Основные аспекты разработки термореверсивных поликомплексов полоксамеров

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-103-106

УДК 615.1:615.45:615.07

ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ ТЕРМОРЕВЕРСИВНЫХ ПОЛИКОМПЛЕКСОВ ПОЛОКСАМЕРОВ

Бахрушина Е.О., Никифорова Д.А., Демина Н.Б.

ФГАОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация

Аннотация. Термореверсивное гелеобразование позволяет разрабатывать лекарственные препараты и системы доставки, обладающие улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Обратимое температурозависимое увеличение вязкости растворов полимеров широко используется в технологии современных лекарственных форм для парентерального, интраназального, вагинального, ректального, офтальмологического применения для создания препаратов различных фармакологических групп. К преимуществам термореверсивных фармацевтических композиций относятся высокая приверженность пациентов лечению, удобство применения, простота производства, стандартизации и анализа, возможность достижения модифицированного высвобождения, высокие биоадгезивные свойства.

Среди термореверсивных гелеобразователей наиболее широко известны полоксамеры (Pluronics), которые представляют собой группу полимеров, разработанных в 1950-ых годах и состоящих из звеньев этиленоксида и пропиленоксида. Существует несколько видов полоксамеров, которые различаются по длине полимерных блоков и их комбинаций, свойства этих полимеров и их способность к термореверсивному гелеобразованию могут существенно отличаться. В настоящее время, наиболее широко используемым полимером для создания термореверсивных лекарственных форм является полоксамер с содержанием этиленоксидных звеньев от 54 до 60 и пропиленоксидных - от 95 до 105, более известный как Poloxamer 407 (Lutrol F 127, Kolliphor P 407, Pluronic F127). Несмотря на то, что технологические свойства фармацевтических композиций на основе Poloxamer 407 уже достаточно хорошо изучены, представляет интерес разработка и изучение характеристик поликомплексов с другими гелеобразователями, для создания термореверсивных матриц, обладающих улучшенными биофармацевтическими свойствами.

На основе анализа публикационной активности на портале PubMed.com были проанализированы опубликованные результаты разработок поликомпонентных матриц на основе полоксамеров, обладающих способностью к термореверсивному гелеобразованию, определены наиболее эффективные комбинации, сферы фармацевтического применения композиций, специфические испытания для определения термореверсивного обратимого гелеобразования.

Ключевые слова: полоксамер, термореверсивные гели, карбопол, гиалуроновая кислота, альгинаты, производные целлюло-

зы

Введение. Термин «полоксамер» впервые был использован в 1973 году, когда американский ученый Ирвинг Р. Шмолка получил патент на синтезированный им в середине 50-ых годов XX века полимер, состоящий из звеньев этиленоксида и пропиленоксида [1]. Полоксамеры в научной литературе фигурируют под различными торговыми наименованиями (Pluronic/Lutrol/Kolliphor (BASF), Synperonic (Croda), Antarox (Rhodia)), а также существует специальная номенклатура этих полимеров, связывающая название с составом. Трехзначный код, фигурирующий в торговых наименованиях этих полимеров, связан с молекулярной массой ядра полиоксипропилена и процентным содержанием полиоксиэтена в полимере [2], что, в свою очередь, являются определяющими факторами для гелеобразования - полимеры с более высокой мо-

лекулярной массой оказывают более выраженный гелеобразующий эффект при более низких концентрациях [3].

Все полоксамеры, кроме Poloxamer 124, являются твердыми веществами и представляют собой мелко-дисперстный гранулированный порошок белого цвета, не имеющий вкуса и запаха, pH 10% растворов находится в диапазоне 5,0-7,5 [3, 4]. Полоксамеры растворимы в воде, полярных и неполярных органических растворителях. Растворы полоксамеров стабильны в присутствии кислот, щелочей и ионов металлов. Это аспект играет большую роль в использовании полоксамеров в фармацевтической промышленности.

В настоящее время фармакопейные статьи на по-локсамеры представлены во всех ведущих фармако-

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 5 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5

пеях мира. Американское агентство FDA характеризует Poloxamer 407 как «неактивный» компонент ряда препаратов: аэрозольных, оральных, суспензий, офтальмологических или местнодействующих. Водные растворы Poloxamer 407 в массовой концентрации 2030% образуют гели при повышении температуры, а при понижении температуры образуют снова жидкие растворы, демонстрируя так называемую «термореверсивность». Данное свойство и низкая токсичность делают Poloxamer 407 распространенным полимером в системах доставки лекарственных средств [5].

В водных растворах полоксамеры с повышением температуры образуют мицеллы с целью снижения свободной энергии раствора. При довольно высоких температурах некоторые растворы полоксамеров проявляют термореверсивное (обратимое) гелеобразова-ние, то есть происходит дезагрегация мицелл.

На основе реологического анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК-спектроскопии растворов полоксамеров было определено, что температура мицеллообразования уменьшается с повышением концентрации полимера; взаиморасположение мицелл обуславливает механизм геле-образования полоксамеров; при достижении определенной температурной точки мицеллы не способны двигаться в растворе и находятся в контакте друг с другом, что формирует прочный гель. Процесс взаимодействия мицелл характеризуется резким повышением вязкости. Данный механизм соответствует минимальной концентрации полимера (критическая концентрация мицеллообразования), требуемой для

Составы термореверсивных поли]

гелеобразования (примерно 20% Ро1охатег 407), так как мицеллы должны занять большой объем раствора, чтобы вступить во взаимодействие друг с другом [6].

Несмотря на очевидные преимущества, монокомпонентные гели на основе полоксамеров обладают и рядом недостатков: высокими окклюзионными свойствами, сравнительно низкими температурой гелеоб-разования и пределом текучести, средней осмотической активностью, низкой мукоадгезивной способностью и очень низкой адсорбционной активностью [3, 4, 5, 6]. Как было сказано выше, в сухом виде полок-самеры не обладают выраженным вкусом и запахом, однако гелевые композиции с высоким содержанием полимера зачастую требуют коррекции органолепти-ческих показателей, при применении их орально, пе-рорально или интраназально. Из-за узкого диапазона концентраций, использующихся для получения тер-вореверсивных лекарственных форм, варьировать технологические характеристики готовой лекарственной формы можно путем введения в состав дополнительного гелеобразователя. Получаемые при этом поликомплексы на основе полоксамеров могут как обладать термореверсивными свойствами, так и утрачивать их [7].

По данным портала PubMed.com, на основе анализа международной публикационной активности, были выбраны наиболее широко используемые составы поликомплексов полоксамера, сохраняющих термореверсивный эффект, и проранжированы по частоте применения в составе разрабатываемых лекарственных форм (таблица 1).

Таблица 1

мплексов на основе полоксамеров

П.п. Состав поликомплекса

1 Poloxamer 407 + Carbopol

2 Poloxamer 407+Poloxamer 188

3 Poloxamer 407+Poloxamer 188+ПЭГ400

4 Poloxamer 407+аэросил

5 Poloxamer 407+гиалуроновая кислота

6 Poloxamer 407 + гидроксипропилметилцеллюлоза

7 Poloxamer 407+метилцеллюлоза

8 Poloxamer 407+гидроксиметилпропилцеллюлоза+хитозан

9 Poloxamer 407+ПЭГ5000+ПЭГ2000

10 Poloxamer 407+Carbopol+гидроксипропилметилцеллюлоза

11 Poloxamer 407+гидроксиметилпропилцеллюлоза+поливинилпирролидон

12 Poloxamer 407+Poloxamer 403

13 Poloxamer 407+Poloxamer 188+гидроксиметилцеллюлоза

14 Poloxamer 407+гидроксипропилметилцеллюлоза+метилцеллюлоза+ПЭГ400

15 Poloxamer 407+хитозан

16 Poloxamer 407 + гидроксиэтилцеллюлоза + гидроксипропилметилцеллюлоза + поли-винилпирролидон

17 Poloxamer 407 + Poloxamer 188 + альгинат

Совместимость компонентов матрицы для сохра- стимостью условий их гелеобразования. Так как в нения термореверсивного эффекта во многом опреде- основе реверсивного гелеобразования полоксамеров ляется концентрацией вводимых полимеров, совме- лежит мицелообразование, трехмерная гелевая струк-

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 5

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5 —--—

тура второго компонента матрицы не должна препятствовать деагрегации мицелл при повышении температуры и их обратимому соединению.

Поликомплексы полоксамеров с различными геле-образователями, обладающие оптимальными биофармацевтическими характеристиками, находят применение в качестве основ для создания различных лекарственных форм (рисунок 1), среди которых преобладают интраназальные, вагинальные, ректальные и лекарственные формы для парентерального введения.

Термореверсивные комплексы на основе полокса-меров используются в качестве систем доставки противоопухолевых лекарственных веществ, лежат в основе интраназальных препаратов для лечения широкого спектра заболеваний, среди которых антидепрес-

санты, антигистаминные препараты, противоэпилеп-тические, кровоостанавливающие, анальгетики, противовоспалительные, антихолинэстаразные, для лечения болезни Паркинсона; перорально - для лечения язвенного колита, в стоматологической практике - в качестве инъекций для поддесневой доставки симва-статина, в терапии раневых процессов для местного гелеобразования и модифицированного высвобождения действующих веществ [8-12]. Перспективно применение термореверсивных поликомплексов в гинекологической и проктологической практике - на их основе создаются новые лекарственные препараты в инновационной лекарственной форме «жидких суппозиториев» [13, 14].

Офтальмологическое

Парентеральное

18%

Рис. 1. Медицинское применение поликомпонентных термореверсивных матриц на основе полоксамеров

Критериями оценки термореверсивного эффекта являются время и температура гелеобразования, прочность геля, механические свойства, реологические характеристики. С точки зрения удобства и эффективности термореверсивные гели для местного применения должны также соответствовать ряду физиологических параметров, таких как рН, осмомоляр-ность, осмотическая активность, мукоадгезия [5, 7, 9].

Температура гелеобразования напрямую зависит от локализации применения разрабатываемой фармацевтической композиции. Температура тела в прямой кишке составляет 37,3-37,7°С, во влагалище - 37,5-37,9°С, следовательно, термореверсивные гели для ректального и вагинального применения должны гарантировать термореверсивный эффект при достижении 37°С, а в связи с удобством применения оставаться жидкими при комнатной температуре. Таким образом, оптимальным диапазоном для термореверсивного эффекта является интервал температур 30-36°С. Для офтальмологических и интраназальных лекар-

ственных форм температура гелеобразования составляет 33-34°С [7, 9, 11].

Прочность геля характеризует пролонгированный эффект лекарственного вещества и точную фиксацию лекарственной формы в месте нанесения. Время геле-образования характеризует удобство и эффективность применения термореверсивного геля и соответствует времени, при котором в организме после введения препарата будет достигнут термореверсивный эффект. Реологические характеристики наиболее полно характеризуют состав термореверсивных гелей, температурный диапазон гелеобразования и влияние дополнительных компонентов.

Таким образом, комплексная оценка специфических показателей качества, позволяет прогнозировать температурозависимые обратимые изменения, происходящие с разрабатываемым составом при введении пациенту.

Выводы. Термореверсивные характеристики по-локсамеров позволяют создавать лекарственные формы направленной доставки, обладающие оптималь-

The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2018. Vol. 20. No 5

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5 —--—

ными биофармацевтическими характеристиками и удобством применения, обеспечивающим высокую приверженность пациентов терапии. Варьировать технологические параметры, приближая их к физиологическим нормам и требованиям, в зависимости от места нанесения, позволяет реализация принципа комбинирования матриц полоксамеров с другими ге-леобразователями, сохраняя при этом термореверсивные свойства лекарственной формы.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1] Schmolka I.R. Physical basis for poloxamer interactions //Ann N Y Acad Sci. 1994. 720. Pp.92-7.

[2] Dumortier G., Grossiord J.L., Agnely F., Chaumeil G.C. A Review of Poloxamer 407 Pharmaceutical and Pharmacological Characteristics // Pharmaceutical Research, 2006, vol. 23, no. 12, pp. 2709-2728.

[3] Anurova M.N., Bakhrushina E.O., Demina N.B. Review of Contemporary Gel-Forming Agents in the Technology of Dosage Forms //Pharmaceutical Chemistry Journal. Volume 49, Issue 9, December 2015. Pp. 627-634

[4] European Pharmacopoeia 8.0, Strasbourg. 2014.

[5] Almeida H., Amaral M.H., Lobao P., Lobo J.S. M. Applications of poloxamers in ophthalmic pharmaceutical formulations: an overview // Expert Opin. Drug Deliv. 2013, no. 10(8).

[6] Cabana A., AiF-Kadi A., Juhasz J. Study of the Gelation Process of Polyethylene Oxidea-Polypropylene Oxideb-Polyethylene Oxidea Copolymer (Poloxamer 407) Aqueous Solutions // Journal of colloid and interface science, 1997, no. 190, pp. 307-312.

[7] Bhalerao A.V., Lonkar S.L., Deshkar S.S., Shirolkar S.V., Deshpande A.D. Nasal mucoadhesive in situ gel of

ondransetron hydrochloride // Indian J Pharm Sci. 2009. 71. Pp.711-3.

[8] Sridhar V., Wairkar S., Gaud R., Bajaj A., Meshram P. Brain targeted delivery of mucoadhesive thermosensitive nasal gel of selegiline hydrochloride for treatment of Parkinson's disease // J Drug Target. 2018. 26(2). Pp.150-161. doi: 10.1080/1061186X.2017.1350858

[9] Mura P., Mennini N., Nativi C., Richichi B. In situ mucoad-hesive-thermosensitive liposomal gel as a novel vehicle for nasal extended delivery of opiorphin // Eur. J. Pharm Bio-pharm. 2018. 122. pp. 54-61. doi: 10.1016/j.ejpb.2017.10.008

[10] Rajendran S., Kumar K.S., Ramesh S., Rao S.R. Ther-moreversible in situ gel for subgingival delivery of simvas-tatin for treatment of periodontal disease //Int .J. Pharm Inves-tig. 2017.7(2). Pp.101-106. doi: 10.4103/jphiJPHI 26 17.

[11] Babickaite L., Ramanauskiene K., Grigonis A., Ivaskiene M., Daunoras G., Klimiene I., Virgailis M., Zamokas G., Inken-iene A.M., Matusevicius A.P. DETERMINATION OF ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF CHLORHEXIDINE GEL //Acta. Pol. Pharm. 2016. 73(6). Pp.1623-1630.

[12] Rarokar N.R., Saoji S.D., Raut N.A., Taksande J.B., Khedekar P.B., Dave V.S. Nanostructured Cubosomes in a Thermoresponsive Depot System: An Alternative Approach for the Controlled Delivery of Docetaxel //AAPS PharmSciTech. 2016.17(2). Pp.436-45. doi: 10.1208/s12249-015-0369-y.

[13] Ozgüney I., Kardhiqi A. Properties of bioadhesive ketoprofen liquid suppositories: preparation, determination of gelation temperature, viscosity studies and evaluation of mechanical properties using texture analyzer by 4^4 factorial design //Pharm. Dev. Technol. 2014.19(8). Pp. 968-75. doi: 10.3109/10837450.2013.846373.

[14] Ban E., Kim C.K. Design and evaluation of ondansetron liquid suppository for the treatment of emesis //Arch. Pharm. Res. 2013. 36(5). Pp.586-92. doi: 10.1007/s12272-013-0049-

y.

THE MAIN ASPECTS OF THE THERMORREVERSIBLE POLYCOMPLEXES

OF POLOXAMERS DEVELOPING

Bakhrushina E.O., Nikiforova D.A., Demina N.B.

First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation

Annotation. Thermoreversible gellants allows developing drug forms and the systems of delivery with upgraded biopharmaceutical properties. Reversive temperature depended increasing of viscosity of the polymer solutions are widely used in the modern technology of drug form for parenteral, intranasal vaginal, rectal, ophthalmological application for the creating drugs of different groups. The advantages of thermoreversible drug forms are the high efficacy of treatment, convenience, the simplicity of manufacturing, standardisation and analysis, possibility to achieve modified release, high bioadhesive properties.

Among thermoreversible gellants the most popular are Pluronics, the group ofpolymers, developed in the 1950s. Pluronics consist of links ethyleneoxide and propyleneoxide. The are several types of Pluronics, which vary in the length of polymeric blocks and it's combinations. Properties of these polymers and their thermoreversible gelation ability can be significantly different. Nowadays the most widely used polymer for the creating of thermoreversible drug forms is Pluronic with the content of ethylene oxide units from 54 up to 60 andpolyethyleneoxide from 95 up to 105, the known as Poloxamer 407 (Lutrol F127, Kolliphor P 407, Pluronic F127). Despite the fact, that technical properties ofpharmaceutical compositions based on Poloxamer 407 are well studied, developing and studying the properties with another gel is yet an object of interest so it can lead us to create a thermoreversible matrix with upgraded biopharmaceutical properties.

Recent pubmedpublications on the poloxamer basedpolycomponent matrices with the thermoreversible gelation property have been analysed, determined the most effective combinations, pharmaceutical applications, specific trials for determination of thermoreversible gellants.

Key words: poloxamer, thermoreversible gel, carbopol, hyaluronic acid, alginates, cellulose derivatives.

—---

Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК