СИЛИКОН-ГИДРОГЕЛИ, ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ И КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ
SILICONE HYDROGELS, OPHTHALMIC AND CONTACT LENSES

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 13/048252, поданной 15 марта 2011 года, и в предварительной заявке на патент Японии № JP2010-061991, поданной 18 марта 2010 года.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелям. Силикон-гидрогель пригоден для использования в таких медицинских устройствах, как офтальмологические линзы, эндоскопы, катетеры, трубки для переливания крови, воздуховодные трубки, стенты, проводники для ввода катетера, манжет, медицинские соединители, порты для сосудистого доступа, дренажные мешки, контуры кровообращения, материалов для покрытия ран и различных видов медицинских носителей, но он особенно подходит для контактных линз, офтальмологических линз и искусственных роговиц.
Описание материалов, использованных при экспертизе заявки
В последние годы силикон-гидрогели стали известны как материалы для изготовления контактных линз, использующихся для длительного ношения. Силикон-гидрогели получаются путем комбинирования, по меньшей мере, одного силиконового компонента с, по меньшей мере, одним гидрофильным компонентом. Например, в патентах США № 7396890 и № 7214809 описываются силикон-гидрогели, получаемые путем полимеризации полимеризационной смеси, содержащей мономер (мет)акриламида силикона и гидрофильные компоненты, которые могут включать гидрофильные акриламидные мономеры, такие как N,N-диметилакриламид, гидрофильный эфир метакриловой кислоты, такой как 2-гидроксиэтилметакрилат, и внутреннее смачивающее вещество.
Однако в композициях имеется относительно высокое содержание эфира метакриловой кислоты. Если акриламидный мономер имеет более высокую константу скорости полимеризации, чем эфир метакриловой кислоты во время гомополимеризации, то скорость сополимеризации акриламида и метакрилата достоверно ниже, и, как следствие, скорость полимеризации во всей системе будет снижена.
С другой стороны, в патенте США № 4711943 и японской нерассмотренной патентной заявке № H10-212355 описываются силикон-гидрогели, содержащие мономер акриламида силикона и гидрофильный акриламидный мономер. Акриламидные мономеры составляют большую часть этих композиций, что позволяет ожидать более высокую скорость полимеризации во всей системе. Однако амидная связь акриламидной группы обладает высокой гидрофильностью, и поэтому существуют проблемы с обеспечением прозрачности линзы с точки зрения достижения как желаемой проницаемости для кислорода, так и обеспечения достаточного содержания влаги, необходимого для придания линзе эластичности. В частности, получение прозрачной линзы является особенно сложным, если для повышения смачиваемости ее поверхности добавляется внутреннее смачивающее вещество.
С другой стороны, Andre Laschewsky et al., Macromol. Chem. Phys. 2001, 202, 276 286, описал полимер, в котором используется гидрофильный акриламидный мономер с двумя или более гидроксильными группами в одной молекуле. Однако при этом не была приведена информация ни о его сополимеризации с силиконовым мономером, ни о прозрачности и других физических свойствах этого сополимера.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелям с высоким содержанием акриламидного мономера и превосходным балансом между влажностью, эластичностью, смачиваемостью и прозрачностью. Этот силикон-гидрогель пригоден для использования в различных видах медицинских устройств, в частности для изготовления таких офтальмологических линз, как контактные линзы, интраокулярные линзы и искусственные роговицы, и в особенности подходит для контактных линз.
Для достижения вышеупомянутых целей настоящее изобретение имеет следующий состав. А именно,
(1) силикон-гидрогель, полученный путем полимеризации полимеризационной смеси, содержащей множество мономеров, содержащих приблизительно от 30 до 98% по массе по меньшей мере одного силиконового мономера; и приблизительно 1 до 50% вес. по меньшей мере одного несиликонового (мет)акриламидного мономера, представленного в
[Формуле 1]
1
где R означает водород или метил;
14
15
по меньшей мере один из R и R замещен по меньшей мере одним C1-C20 алкилом, замещенным по меньшей мере одной гидроксильной группой, и
при условии, если
14
15
i) один из R и R представлен водородом
14
15
ii) и другой из R и R замещен по меньшей мере двумя гидроксильными группами,
где упомянутые массовые проценты, основывающиеся на общем содержании мономерных компонентов и полимерных компонентов в мономерной смеси.
Кроме того, настоящее изобретение относится к медицинским устройствам, изготовленным из описанных выше силикон-гидрогелей, которые представляют собой контактные линзы, искусственные роговицы, эндоскопы, катетеры, трубки для переливания крови, воздуховодные трубки, стенты, проводники для ввода катетера, манжеты, медицинские соединители, порты для сосудистого доступа, дренажные мешки, контуры кровообращения, материалы для покрытия ран и медицинские носители.
Кроме того, настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелям с высоким содержанием акриламидного мономера и превосходным балансом между влажностью, эластичностью, смачиваемостью и прозрачностью. Этот силикон-гидрогель пригоден для использования в различных видах медицинских устройств, в частности для изготовления таких офтальмологических линз, как контактные линзы, интраокулярные линзы и искусственные роговицы, и в особенности подходит для контактных линз.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемый здесь термин (мет) или (метил) означает необязательный метильный заместитель. Так, термин «(мет)акрилат» относится одновременно и к метакриловому, и к акриловому радикалам.
Силикон-гидрогель настоящего изобретения получают путем полимеризации смеси мономеров, состоящей из
(A) от 30 до 98% вес., по меньшей мере, одного силиконового мономера относительно общего содержания мономерного и полимерного компонента.
(B) от 1 до 50% вес. несиликонового (мет)акриламидного мономера, имеющего две или более гидроксильные группы в молекуле, относительно общего содержания мономерного и полимерного компонента.
В настоящем изобретении силиконовый мономер относится к мономеру, содержащему полимеризуемую группу и силоксанильную группу. Силоксанильная группа относится к группе, имеющей, по меньшей мере, одну связь Si-O-Si.
Примерами силиконовых мономеров, используемых для получения силикон-гидрогелей настоящего изобретения, являются силиконовые мономеры, относящиеся к следующим общим формулам (a1)-(a4).
[Формула 6]
1
В формулах (a1)-(a4), R независимо обозначает атом водорода или метильную группу. В этом случае атомы водорода более предпочтительны с точки зрения дополнительного увеличения скорости полимеризации.
2
2
2
R означает алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения от 1 до 10 атомов углерода, и в других вариантах осуществления настоящего изобретения от 1 до 6 атомов углерода, любой из которых может быть замещен, по меньшей мере, одной гидроксильной группой. Примеры включают 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 2,3-дигидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4-гидроксиметилфенильные группы и тому подобное. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R выбирается из 2-гидроксиэтильных групп, 2-гидроксипропильных групп и 2,3-дигидроксипропильных групп, и в другом варианте осуществления настоящего изобретения R обозначает 2,3-дигидроксипропильную группу.
3
3
2
2
2
1-5
2-5
3
R обозначает алкиленовую группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, или ариленовую группу, имеющую от 6 до 20 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или независимо иметь такие заместители, как гидроксильная группа, кислота, сложный эфир, простой эфир, тиоловая группа, или их комбинации. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R обозначает C1-10 алкилен, который может быть незамещенным или независимо иметь такие заместители, как гидроксильная группа, кислота, сложный эфир, простой эфир, тиоловая группа, или их комбинации. Их примеры включают метиленовые группы, этиленовые группы, пропиленовые группы, бутиленовые группы, пенталеновые группы, окталеновые группы, дециленовые группы и фениленовые группы и тому подобное. Эти алкиленовые и ариленовые группы могут быть прямыми или разветвленными. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R выбирается из C алкиленовых групп, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксильной группой, эфирной группой или их комбинациями. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R выбирается из Cалкиленовых групп, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксильными, эфирными группами или их комбинациями, и в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, R обозначает C алкиленовые группы, которые могут быть незамещенными или замещенными гидроксильными, эфирными группами или их комбинациями.
4
4
R обозначает атом водорода или алкильную или арильную группу, которая имеет от 1 до 20 атомов углерода, которые могут быть замещены гидроксильной группой, кислотой, сложным эфиром, простым эфиром, тиоловой группой или их комбинациями. Их примеры включают атомы водорода, метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, S-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, S-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы и тому подобное. Эти алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Если количество атомов углерода в R слишком велико, содержание силикона будет относительно низким, то более предпочтительно наличие атома водорода или алкильной или арильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, и наиболее предпочтительно наличие атома водорода или алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
A обозначает силоксанильную группу. Предпочтительные примеры этих групп включают силиконовые группы, соответствующие следующей общей формуле (f):
[Формула 7]
1
11
В общей формуле (f), E-E независимо обозначают атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения она содержит от 1 до 10 атомов углерода, и в других вариантах осуществления настоящего изобретения она содержит от 1 до 6 атомов углерода, любой из которых может быть замещен фтором, гидроксильной группой, кислотой, сложным эфиром, простым эфиром, тиольной группой и их комбинациями, или арильную группу, содержащую от 6 до 20 атомов углерода, которые могут быть замещены фтором, гидроксильной группой, кислотой, сложным эфиром, простым эфиром, тиольной группой и их комбинациями.
В общей формуле (f), h обозначает целое число от 0 до 200, и i, j и k независимо обозначают целые числа от 0 до 20 (исключая случаи, когда h=i=j=k=0). Если сумма h+i+j+k слишком мала, то достаточная проницаемость для кислорода не будет достигнута, но если эта сумма слишком велика, то снизится совместимость с гидрофильным мономером. Поэтому предпочтительна сумма от 2 до 100, более предпочтительна - от 2 до 10, и наиболее предпочтительна - от 3 до 10. Более того, i=j=k=0 предпочтительна с точки зрения получения полимера с памятью формы путем полимеризации полученного силиконового форполимера.
В соответствии с вышеизложенным, (мет)акриламидный мономер силикона, обозначенный в общей формуле (a1) и (a2), предпочтителен с точки зрения повышения скорости полимеризации во всей системе.
Более конкретные примеры структуры (мет)акриламидных мономеров силикона, обозначенных в общих формулах (a1) и (a2), представлены (мет)акриламидными мономерами силикона, обозначенными в общих формулах (b1)-(b4).
[Формула 8]
1
В химических формулах (b1)-(b4), R независимо обозначает атом водорода или метильную группу. Из них более предпочтительны атомы водорода с точки зрения повышения скорости полимеризации.
5
13
5
8
9
9
13
R-R независимо обозначают алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, или арильные группы, содержащие от 6 до 20 атомов углерода. Если количество атомов углерода в R-R будет слишком велико, а содержание силикона относительно низким, то это приведет к снижению проницаемости силикон-гидрогеля для кислорода. Поэтому более предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительна метильная группа, состоящая из 1 атома углерода. Если количество атомов углерода в R будет слишком малым, полисилоксановая цепь будет легко гидролизоваться, если это количество будет слишком большим, то силикон-гидрогель будет иметь низкую проницаемость для кислорода. Поэтому более предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Если количество атомов углерода в R-R будет слишком большим, то силикон-гидрогель будет иметь слишком низкую проницаемость для кислорода, и поэтому более предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, или арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительна метильная или этильная группа.
n означает натуральное число в диапазоне от 1 до 50. Если n будет слишком малым, то не может быть достигнута достаточная проницаемость для кислорода, но если оно будет слишком большим, то будет снижаться совместимость с гидрофильным мономером. Поэтому предпочтительны значения от 2 до 30, более предпочтительны - от 3 до 10, и наиболее предпочтительны - от 3 до 10.
m означает натуральное число от 0 до 2. Для получения достаточной проницаемости для кислорода более предпочтительные значения m-0 или 1.
Из мономеров (мет)акриламида силикона, соответствующих общим формулам (b1)-(b4), мономеры (мет)акриламида силикона, соответствующие общим формулам (b1) и (b2), являются предпочтительными с точки зрения памяти формы полученного силикон-гидрогеля, что является положительным фактором, поскольку силоксанильная группа имеет прямую цепь, и мономеры (мет)акриламида силикона, соответствующие общей формуле (b2), более предпочтительны с точки зрения прозрачности полученного силикон-гидрогеля.
Если количество силиконового мономера, используемого для получения силикон-гидрогеля настоящего изобретения, будет слишком малым, то проницаемость этого силикон-гидрогеля для кислорода будет недостаточной, но если его количество будет слишком велико, то гидрофильность станет недостаточной, поэтому мономерные и полимерные компоненты в смеси мономеров должны составлять приблизительно от 30 до 98% по массе, предпочтительно от 40 до 80% по массе, и наиболее предпочтительно - от 50 до 70% по массе. Нижняя граница содержания составляет предпочтительно 30% по массе, более предпочтительно - 40% по массе, и еще более предпочтительно - 50% по массе. Верхняя граница содержания составляет предпочтительно 98% по массе, более предпочтительно - 80% по массе, и еще более предпочтительно - 70% по массе. Любая из предпочтительных нижних границ содержания может быть объединена с любой предпочтительной верхней границей содержания.
В силикон-гидрогеле настоящего изобретения мономерный и полимерный компонент в мономерной смеси составляет от 1 до 50% по массе от несиликонового (мет)акриламидного мономера, соответствующего следующей формуле (c0)
[Формула 9]
1
14
15
14
15
14
15
В химической формуле (c0), R обозначает водород или метил. По меньшей мере один из R и R замещен по меньшей мере C1-C20 алкилом, замещенным по меньшей мере одной гидроксильной группой, и при условии, если i) один из R и R является водородом, ii) другой из R и R является C1-C20 алкильной группой, замещенной двумя или более гидроксильными группами, замещенными одной гидроксильной группой, весовой процент, приведенный в настоящей заявке, основан на общем содержании мономерных и полимерных компонентов в мономерной смеси. В данном случае, в настоящем изобретении, несиликоновый (мет)акриламидный мономер относится к (мет)акриламидным мономерам, которые не содержат в своей молекуле силоксанильных групп.
1
14
15
14
15
14
15
14
15
В одном варианте осуществления настоящего изобретения несиликоновый (мет)акриламидный мономер содержит в молекуле две или более гидроксильные группы. В химической формуле (c0) настоящего изобретения R обозначает водород или метильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения атомы водорода более предпочтительны с точки зрения повышения скорости полимеризации. В этом варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из R и R выбирается из водорода, необязательно замещенной C1-C20 алкильной группы или необязательно замещенной C6-C20 арильной группы при условии, если общее количество гидроксильных групп в R и R составляет две или более. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R и R независимо выбираются из C1-C10 алкильной группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной гидроксильной группой, и, в другом варианте осуществления настоящего изобретения, из C1-C6 алкильной группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной гидроксильной группой, до тех пор, пока несиликоновый (мет)акриламид соответствует приведенным выше условиям. Примеры R и R включают атомы водорода, метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, S-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, S-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 2,3-дигидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4-гидроксиметилфенильные группы и тому подобное. Эти алкильные и гидроксиалкильные группы могут иметь прямую и разветвленную цепь. Особенно предпочтительные примеры несиликоновых (мет)акриламидных мономеров, содержащих две или более гидроксильные группы в молекуле, включают мономеры, соответствующие следующим общим формулам (c1)-(c3).
[Формула 10]
1
В химической формуле (c1)-(c3) R независимо обозначает водород или метильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения атомы водорода более предпочтительны с точки зрения повышения скорости полимеризации. Более того, из этих мономеров мономеры, соответствующие формуле (c1), применяются для изготовления контактных линз повышенной прозрачности при полимеризации с другими компонентами, которые используются в настоящих примерах.
1
14
15
14
15
14
15
В другом варианте осуществления настоящего изобретения несиликоновый (мет)акриламидный мономер содержит в своей молекуле одну гидроксильную группу и не содержит амидного водорода. В химической формуле (c0) настоящего изобретения R обозначает водород или метильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения атомы водорода более предпочтительны с точки зрения повышения скорости полимеризации. Предпочтительно, чтобы R и R независимым образом выбирается из необязательно замещенной C1-C20 алкильной группы, или необязательно замещенной C6-C20 арильной группы при условии, если один из R и R замещен по меньшей мере одной гидроксильной группой. Примеры R и R включают метильные группы, этильные группы, пропильные группы, н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, S-бутильные группы, трет-бутильные группы, н-пентильные группы, изопентильные группы, S-пентильные группы, неопентильные группы, гексильные группы, гептильные группы, октильные группы, нонильные группы, децильные группы, додецильные группы, эйкозильные группы, фенильные группы, нафтильные группы, 2-гидроксиэтильные группы, 2-гидроксипропильные группы, 3-гидроксипропильные группы, 4-гидроксибутильные группы, 2-гидроксиметилфенильные группы, 3-гидроксиметилфенильные группы, 4-гидроксиметилфенильные группы и тому подобное. Эти алкильные группы могут иметь прямую и разветвленную цепь. Примеры несиликоновых (мет)акриламидных мономеров с гидроксильной группой и без амидного водорода в молекуле включают мономеры, соответствующие следующим общим формулам (c11)-(c13).
[Формула 11]
1
В химической формуле (c11)-(c13) R независимо обозначает водород или метильную группу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения атомы водорода более предпочтительны с точки зрения повышения скорости полимеризации. Более того, из этих мономеров мономеры, соответствующие формуле (c11), являются более предпочтительными с точки зрения прозрачности полученного силикон-гидрогеля.
С учетом того, что полученный силикон-гидрогель является низкомодульным, предпочтителен акриламидный мономер, содержащий одну гидроксильную группу и один амидный водород в своей молекуле. Примеры акриламидных мономеров, содержащих в своей молекуле одну гидроксильную группу и один амидный водород, включают N-(моногидроксизамещенный C1-C20 алкил)акриламид и N-(моногидроксизамещенный C6-C20 арил)акриламид. Более конкретные примеры включают N-(2-гидроксиэтил)акриламид, N-(2-гидроксипропил)акриламид, N-(3-гидроксипропил)акриламид, N-(2-гидроксибутил)акриламид, N-(3-гидроксибутил)акриламид, N-(4-гидроксибутил)акриламид, N-(2-гидроксиметилфенил)акриламид, N-(3-гидроксиметилфенил)акриламид, N-(4-гидроксиметилфенил)акриламид и тому подобное. Эти алкильные и арильные группы могут иметь прямую и разветвленную цепь. С учетом того, что полученный силикон-гидрогель является низкомодульным, более предпочтителен N-(моногидроксизамещенный C2-C4 алкил)акриламид, и наиболее предпочтителен N-(2-гидроксиэтил)акриламид.
Если количество несиликонового (мет)акриламидного мономера будет слишком малым, то силикон-гидрогель будет иметь или низкую прозрачность, или высокий модуль упругости, или и то, и другое, однако если это количество будет слишком большим, то силикон-гидрогель будет иметь низкую проницаемость для кислорода, и поэтому это количество должно составлять от 1 до 50% вес., в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - от 2 до 30% вес., и в других вариантах осуществления настоящего изобретения - от 3 до 20% вес., и в еще одних вариантах - от приблизительно 5 до приблизительно 15% вес., основываясь на содержании мономерного и полимерного компонента в мономерной смеси. Подходящие значения нижней границы содержания включают около 1% вес., около 2% вес., около 3% вес. и около 5% вес. Подходящие значения верхней границы содержания включают около 50% вес., около 30% вес., около 20% вес. и около 15% вес. Любое из значений предпочтительной нижней границы содержания может быть объединено с любым из значений предпочтительной верхней границы содержания.
Мономерная смесь для получения силикон-гидрогелей настоящего изобретения может также содержать реакционноспособные и нереакционноспособные смачивающие вещества.
Подходящие смачивающие вещества включают гидрофильные полимеры с молекулярной массой около 1000 и более. Гидрофильные полимеры могут быть включены в мономерную смесь в количестве от около 1 до около 30% вес. относительно общего количества мономерных и полимерных компонентов.
Примеры гидрофильных полимеров, которые могут быть использованы при получении силикон-гидрогеля настоящего изобретения, включают поли-N-винилпиррролидон, поли-N-винил-2-пиперидон, поли-N-винил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-пиперидон, поли-N-винил-4-метил-2-капролактам, поли-N-винил-3-этил-2-пирролидон, поли-N-винил-4,5-диметил-2-пирролидон, поливинилимидазол, поли-N-винилформамид, поли-N-винил(метил)ацетамид, поли-N-метил-N-винил(метил)ацетамид, поли-N-винил-N-(метил)пропионамид, поли-N-винил-N-метил-2-(метил)пропионамид, поли-N-винил-2-(метил)пропионамид, поли-N-винил-N,N'-диметилмочевина, поли-N,N-диметилакриламид, поли-N,N-диэтилакриламид, поли-N-изопропилакриламид, поливиниловый спирт, полиакрилат, полиэтиленоксид, поли-2-этилоксазолин, гепарин, полисахарид, полиакрилоилморфолин и их смеси и сополимеры. Гидрофильные полимеры, выбираемые из поливинилпирролидона, поли-N,N-диметилакриламида, полиакриловой кислоты, поливинилового спирта, поли-N-метил-N-винил(метил)ацетамида и их смесей и сополимеров, могут быть особенно эффективны для усиления смачиваемости некоторых силикон-гидрогелей. Поливинилпирролидон и поли-N,N-диметилакриламид обеспечивают баланс между смачиваемостью силикон-гидрогеля и совместимостью с мономерной смесью в некоторых составах. Примеры подходящих смачивающих веществ описываются в патентах США № 2006-0072069A1, № 6367929 и № 2008-0045612A1.
Если количество гидрофильного полимера, используемого для получения силикон-гидрогеля настоящего изобретения, будет слишком мало, то не будет достигнута желаемая смачиваемость, однако если это количество будет слишком велико, гидрофильный полимер не будет легко растворяться в мономерной смеси, и поэтому это количество должно составлять от около 1 до около 30% вес., в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - от около 2 до около 25% вес., других вариантах осуществления настоящего изобретения - от около 3 до около 20% вес., и в еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения - от около 6 до около 20% вес. мономерного и полимерного компонента в мономерной смеси. Значения нижней границы содержания включают около 1% вес., около 2% вес., предпочтительно около 3% вес. и около 6% вес. Значения верхней границы содержания включают около 30% вес., около 25% вес., около 20% вес. и около 9% вес. Любое из значений нижней границы содержания может быть объединено с любым из значений верхней границы содержания.
Если молекулярная масса гидрофильного полимера, используемого для получения силикон-гидрогеля настоящего изобретения, слишком мала, то не будет достигнута желаемая смачиваемость, но если эта масса будет слишком большой, то снизится растворимость в мономерной смеси и повысится ее вязкость. В одном варианте осуществления настоящего изобретения молекулярная масса предпочтительно составляет от 1000 дальтон до 10 миллионов дальтон, некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - от 100000 дальтондо 1 миллиона дальтон, и в других вариантах осуществления настоящего изобретения - от 200000 до 800000. В вариантах осуществления настоящего изобретения, где гидрофильный полимер содержит по меньшей мере одну реакционноспособную группу, способную к образованию ковалентной связи с силикон-гидрогелевой матрицей, молекулярная масса должна составлять по меньшей мере около 2000 дальтон, по меньшей мере около 5000 дальтон; и в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения она составляет от около 5000 до около 180000 дальтон, или от около 5000 до около 150000 дальтон. Значения нижней границы молекулярной массы включают около 1000 дальтон, около 100000 дальтон и около 200000 дальтон. Значения верхней границы молекулярной массы включают около 10 миллионов дальтон, около 1 миллиона дальтон и около 800000 дальтон. Любое из предпочтительных значений нижней границы может быть объединено с любым из предпочтительных значений верхней границы. Молекулярная масса гидрофильного полимера настоящего изобретения выражается в виде средневзвешенной молекулярной массы (Mw), измеренной при помощи хроматографии на проницаемом геле (колонка: TSK gel GMPWXL, производство компании Tosoh Corporation, подвижная фаза: вода/метанол = 50/50 с добавлением 0,1 Н нитрата лития, скорость потока: 0,5 мл/мин, детектор: дифференциальный рефрактометрический детектор, стандартный образец молекулярной массы: полиэтиленгликоль).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения мономерная смесь для получения силикон-гидрогеля настоящего изобретения предпочтительно также удовлетворяет следующим условиям (D).
(D) По меньшей мере часть силиконовых мономеров является силиконовыми (мет)акриламидными мономерами, и общее количество всех (мет)акриламидных мономеров (силиконовых и несиликоновых (мет)акриламидных мономеров) составляет около 90% или более по массе относительно общего содержания мономерных компонентов в мономерной смеси.
Для мономерных компонентов, используемых при полимеризации силикон-гидрогеля настоящего изобретения, закономерно, что если количество неакриламидных мономеров слишком велико, общая скорость полимеризации снизится, поэтому общее количество всех (мет)акриламидных мономеров (силиконовых и несиликоновых (мет)акриламидных мономеров) в одном варианте осуществления настоящего изобретения составляет около 90% вес. или более, в другом варианте - около 95% вес. или более.
Силикон-гидрогель настоящего изобретения также может содержать второй несиликоновый мономер амидного типа в дополнение к акриламидному мономеру несиликонового типа, который содержит в своей молекуле две или более гидроксильные группы. Их примеры включают (мет)акриламид, N,N-диметил(мет)акриламид, N,N-диэтил(мет)акриламид, N-изопропил(мет)акриламид, (мет)акрилоилморфолин, N-метоксиметил(мет)акриламид, N-гидроксиметил(мет)акриламид, N-(2-гидроксиэтил)(мет)акриламид и тому подобное. Из них N,N-диметилакриламид является предпочтительным с точки зрения баланса между гидрофильностью, совместимостью с силиконовым мономером и скоростью полимеризации.
Если количество используемого второго несиликонового (мет)акриламидного мономера будет слишком велико, то это снизит проницаемость для кислорода, однако если оно будет слишком малым, силикон-гидрогели будут слишком твердыми, и поэтому количество второго несиликонового (мет)акриламидного мономера в этом варианте осуществления настоящего изобретения составляет от около 1 до около 50% вес., более предпочтительно - от около 10 до около 40% вес., и наиболее предпочтительно - от 15 до 35% вес., основываясь на содержании мономерного и полимерного компонента в мономерной смеси. Значение нижней границы содержания составляет около 1% вес., около 10% вес. и около 15% вес. Значение верхней границы содержания составляет около 50% вес., около 40% вес. и около 35% вес. Любое из значений нижней границы может быть объединено с любым из значений верхней границы.
Силикон-гидрогель настоящего изобретения также может включать мономер с двумя или более полимеризационными группами в качестве сополимеризационного компонента. В этом случае силикон-гидрогель настоящего изобретения создается устойчивым к действию растворителей. Предпочтительные примеры мономеров с двумя или более полимеризационными группами включают бифункциональные и полифункциональные акрилаты, такие как этиленгликоль(мет)акрилат, диэтиленгликольди(мет)акрилат, триэтиленгликольди(мет)акрилат, неопентилгликольди(мет)акрилат, тетраэтиленгликольди(мет)акрилат, глицерилтри(мет)акрилат, пентаэритритолтетра(мет)акрилат, триметилолпропантри(мет)акрилат и бисакриламиды, такие как N,N'-метиленбисакриламид, N,N'-этиленбисакриламид , N,N'-пропиленбисакриламид и тому подобное. Из них бисакриламиды являются предпочтительными с точки зрения повышения скорости полимеризации, и из них предпочтительными являются N,N'-метиленбисакриламид и N,N'-этиленбисакриламид. Количество используемого мономера, содержащего две или более полимеризационные группы, составляет от около 0,1 до около 10% вес., в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - от около 0,5 до около 8% вес., и в других вариантах осуществления настоящего изобретения - от около 0,8 до около 5% вес. Значения нижней границы содержания составляют около 0,1% вес., около 0,5% вес. и около 0,8% вес. Значения верхней границы содержания составляют около 10% вес., около 8% вес. и около 5% вес. Любое из предпочтительных значений нижней границы может быть объединено с любым из предпочтительных значений верхней границы.
nd
При получении силикон-гидрогеля настоящего изобретения путем полимеризации также может быть добавлен инициатор полимеризации для ее ускорения. Подходящие инициаторы включают в себя инициаторы термической полимеризации, такие как перекисные соединения или азосоединения, инициаторы фотополимеризации (которая может производиться под действием ультрафиолетовых лучей, света в видимой области спектра или их сочетания) или их смеси. При применении термической полимеризации выбирается и используется такой инициатор термической полимеризации, который обладает оптимальными параметрами разложения при желаемой температуре реакции. Как правило, для инициаторов, представленных азосоединением или перекисным соединением, предпочтительно, чтобы температура полураспада продолжительностью 10 часов составляла приблизительно от 40°C до 120°C . Примеры инициаторов фотополимеризации включают карбонильные соединения, перекисные соединения, азосоединения, соединения серы, галогенированные соединения, соли металлов и тому подобное. Более конкретные примеры фотоинициаторов включают ароматические альфагидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третричные амины с дикетонами, их смеси и тому подобное. Показательными примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфина оксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)-фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфина оксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфина оксид, метиловый эфир бензоина и комбинация камфорохинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. В продаже имеются инициаторные системы, активируемые светом видимой области спектра, они включают системы Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все производятся компанией BASF) и инициатор Lucirin TPO (поставляется на рынок компанией BASF). Имеющиеся в продаже УФ фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 (компания BASF). Эти и другие фотоинициаторы, которые могли бы использоваться в этих целях, описываются в Томе III "Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization", 2 Edition by J.V. Crivello & K. Dietliker; edited by G. Bradley; John Wiley and Sons; New York; 1998, который включен в данный документ в виде ссылки. Эти инициаторы полимеризации могут использоваться как отдельно друг от друга, так и в смеси, и используемое количество приблизительно составляет 1% вес. от 100% вес. мономерного компонента.
Другие компоненты, которые могут присутствовать в реакционной смеси, используемой для получения контактных линз настоящего изобретения, включают соединения, поглощающие ультрафиолет, лекарственные соединения, нутрицевтики, противомикробные соединения, сополимеризующиеся и неполимеризующиеся красители, включая красители и соединения, которые способны обратимо менять цвет или отражать свет при воздействии света с различными длинами волн, разделительные вещества, реакционноспособные красители, пигменты, их комбинации и тому подобное.
При получении силикон-гидрогеля настоящего изобретения путем полимеризации может использоваться растворитель. Растворитель может быть органическим или неорганическим растворителем любого вида. К примерам используемых растворителей относятся вода, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 3,7-диметил-3-октанол, тетрагидролиналоол и другие спиртовые растворители; бензол, толуол, ксилол и другие виды ароматических углеводородных растворителей; гексан, гептан, октан, декан, петролейный эфир, керосин, лигроин, парафин и другие виды алифатических углеводородных растворителей; ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и другие кетонные растворители; этилацетат, бутилацетат, метилбензоат, диоктилфталат, этиленгликольдиацетат и другие сложноэфирные растворители; диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диалькильный эфир этиленгликоля, диалькильный эфир диэтиленгликоля, диалькильный эфир триэтиленгликоля, диалькильный эфир тетраэтиленгликоля, диалькильный эфир полиэтиленгликоля, блок-сополимер полиэтиленгликоля/полипропиленгликоля, нестатистический сополимер полиэтиленгликоля/полипропиленгликоля и другие виды растворителей на основе гликолевых эфиров. Растворители могут использоваться как по отдельности, так и в комбинации. Из них спиртовые растворители и растворители на основе гликолевых эфиров являются предпочтительными с точки зрения того, что растворитель может быть легко удален из полученного силикон-гидрогеля промыванием водой. Растворители, используемые для подготовки устройств данного изобретения, включают в себя простые эфиры, сложные эфиры, алканы, галоидные алкилы, силаны и спирты. К примерам простых эфиров, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относится тетрагидрофуран. К примерам сложных эфиров, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относится этилацетат. К примерам алкилгалидов, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относится метиленхлорид. К примерам силанов, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относится октаметилциклотетрасилоксан. К примерам спиртов, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относятся гексанол, гептанол, октанол, нонанол, деканол, трет-бутиловый спирт, 3-метил-3-пентанол, изопропанол и 3,7-диметил-3-октанол. Дополнительные разбавители, используемые в данном изобретении, описываются в патенте США № 6020445, который включен в данный документ в виде ссылки.
Силикон-гидрогель настоящего изобретения может использоваться независимым образом формованием до получения желаемой формы, но он также может быть смешан с другими веществами и затем отформован. Более того, на поверхность формованных частей может быть нанесено покрытие.
Области применения силикон-гидрогелей настоящего изобретения включают изготовление офтальмологических линз, эндоскопов, катетеров, трубок для переливания крови, воздуховодных трубок, стентов, проводников для ввода катетера, манжет, медицинских соединителей, портов для сосудистого доступа, дренажных мешков, контуров кровообращения, материалов для покрытия ран и различных видов медицинских носителей, но он особенно подходит для контактных линз, интраокулярных линз, искусственных роговиц, вкладок и накладок для роговиц, и больше всего подходит для изготовления контактных линз.
Когда силикон-гидрогель настоящего изобретения подвергается формовке и используется для изготовления офтальмологических линз, методика его полимеризации и методика формования может быть представлена следующими стандартными методиками. Примеры включают методы первичной формовки силикон-гидрогеля в круглые заготовки или пластины и методы последующей обработки для придания желаемой формы путем обрезания или токарной обработки и т.п., метод полимеризации формовочной массы, метод центробежного литья в резиновые формы и тому подобное.
В качестве примера приводится следующее описание метода, применимого в случае, если офтальмологические линзы изготавливаются из силикон-гидрогеля настоящего изобретения при помощи метода полимеризации формовочной массы.
Мономерная композиция вводится в пространство между двумя формами для литья, которые имеют форму линзы. После этого для получения формы линзы проводится фотополимеризация или термическая полимеризация. Формы могут быть изготовлены из пластика, стекла, керамики, металла и т.п., однако для фотополимеризации используются материалы, которые являются прозрачными для фотополимеризационного света с определенной длиной волны, и обычно для этого применяется стекло или пластик. При производстве силикон-гидрогеля пространство образуется двумя обращенными друг к другу формами для литья, и мономерная композиция вводится в это пространство. После этого формы для литья с пространством, заполненным мономерной композицией, облучаются активирующим светом, таким как ультрафиолетовые лучи, свет видимой области спектра или их комбинацией, или помещаются в печь или в ванну и нагреваются для полимеризации мономера. Также возможно использование обоих методов: сначала проводится фотополимеризация, после фотополимеризации проводится термической полимеризация или наоборот, когда после термической полимеризации проводится фотополимеризация. Обычно в случае фотополимеризации происходит облучение интенсивным потоком света из такого источника, как ртутная или флуоресцентная лампа, в течение короткого отрезка времени (обычно 1 час или менее). Проведение термической полимеризации в условиях, когда температура постепенно повышается от приблизительно комнатной до высоких температур от около 60°C до около 200°C в течение нескольких часов или нескольких десятков часов, является предпочтительным с точки зрения обеспечения оптической плотности, качества полимера и повышения воспроизводимости.
Силикон-гидрогель настоящего изобретения может быть модифицирован различными способами. Если он будет использоваться для создания офтальмологических линз, и гидрофильный полимер не был использован в качестве внутренней добавки, должен быть проведен процесс модификации с целью улучшения смачивающих свойств линзы.
Специальные методы модификации включают электромагнитное (включая световое) облучение, облучение плазмой, вакуумное напыление, обработка химическим вакуумным напылением, таким как металлизация напылением, термообработка, направляемое нанесение покрытия, загрузка формы с покрытием, обработка основаниями, обработка кислотами и обработка другими веществами, которые подходят для обработки поверхностей, также могут использоваться их комбинации.
Примеры обработки основаниями или кислотами включают методы обработки отформованного изделия растворами оснований и кислот или методы обработки отформованного изделия газообразными основаниями и кислотами. Более конкретные методы включают, например, метод погружения отформованного изделия в основный или кислотный раствор, метод распыления основного или кислотного раствора или основного или кислотного газа на отформованное изделие, метод нанесения основного или кислотного раствора на отформованное изделие при помощи лопастной мешалки, кисти и т.п., метод нанесения покрытия на отформованное изделие методом центрифугирования с основным или кислотным раствором, метод нанесения покровного слоя окунанием и тому подобное. Наиболее простым методом, обладающим большим модифицирующим действием, является метод погружения отформованного изделия в основный или кислотный раствор.
Температура, при которой силикон-гидрогель погружается в основный или кислотный раствор, обычно не нормируется, но обычно температура находится в диапазоне от приблизительно -50°C до приблизительно 300°C. С точки зрения удобства работы более предпочтителен температурный диапазон от около -10°C до 150°C, и наиболее предпочтителен температурный диапазон от около -5°C до около 60°C.
Оптимальное время, в течение которого силикон-гидрогель остается погруженным в основный или кислотный раствор, варьируется в зависимости от температуры, но оно обычно предпочтительно составляет 100 часов или менее, более предпочтительно - 24 часа или менее, и наиболее предпочтительно - 12 часов или менее. Если этот контакт будет длиться слишком долго, то пострадает не только удобство работы или снизится ее продуктивность, но и также могут появиться такие негативные эффекты, как снижение проницаемости для кислорода и ухудшение механических свойств.
Примеры оснований, которые могут быть использованы, включают гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, различные виды карбонатов, различные виды боратов, различные виды фосфатов, аммиак, различные соли аммония, различные амины и полимерные основания, такие как полиэтиленимин, поливиниламин и тому подобное. Из них наиболее предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов, поскольку они дешевы и оказывают сильное воздействие.
Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают различные виды неорганических кислот, таких как серная кислота, фосфорная кислота, хлороводородная кислота и азотная кислота; различные виды органических кислот, таких как уксусная кислота, муравьиная кислота, бензойная кислота и фенол; а также различные виды полимерных кислот, таких как полиакриловая кислота, полистироловая кислота и тому подобное. Из них наиболее предпочтительными являются полимерные кислоты, поскольку они оказывают сильное воздействие и их негативное влияние на физические свойства минимально.
Растворители в основных или кислотных растворах могут быть неорганическими или органическими растворителями любого вида. К примерам относятся вода, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и другие спирты, бензол, толуол, ксилол и другие ароматические углеводороды, гексан, гептан, октан, декан, петролейный эфир, керосин, лигроин, парафин и другие алифатические углеводороды, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и другие кетоны, этилацетат, бутилацетат, метилбензоат, диоктилфталат и другие сложноэфирные растворители, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диалькильный эфир этиленгликоля, диалькильный эфир диэтиленгликоля, диалькильный эфир триэтиленгликоля, диалькильный эфир тетраэтиленгликоля, диалькильный эфир полиэтиленгликоля и другие простые эфиры; диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, диметилимидазолидинон, гексаметилфосфорный триамид, диметилсульфоксид и другие апротонные полярные растворители, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, трихлорэтилен и другие виды галогенсодержащих растворителей, и растворители фреонового типа. Из них вода является наиболее предпочтительной с точки зрения экономичности, простоты в использовании, химической стабильности и тому подобное. Растворитель также может быть смесью двух или более видов растворителей.
В настоящем изобретении используемый основный или щелочной растворитель может содержать компоненты, которые могут отличаться от основных или кислотных веществ в растворителе.
Основные или кислотные соединения могут быть удалены из силикон-гидрогеля промыванием после обработки этим основанием или кислотой.
Растворитель для промывания может быть неорганическим или органическим растворителем любого вида. К примерам относятся вода, метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и другие спирты, бензол, толуол, ксилол и другие ароматические углеводороды, гексан, гептан, октан, декан, петролейный эфир, керосин, лигроин, парафин и другие алифатические углеводороды, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и другие кетоны, этилацетат, бутилацетат, метилбензоат, диоктилфталат и другие сложноэфирные растворители, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диалькильный эфир этиленгликоля, диалькильный эфир диэтиленгликоля, диалькильный эфир триэтиленгликоля, диалькильный эфир тетраэтиленгликоля, диалькильный эфир полиэтиленгликоля и другие простые эфиры; диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, диметилимидазолидинон, гексаметилфосфорный триамид, диметилсульфоксид и другие апротонные полярные растворители, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтан, трихлорэтилен и другие виды галогенсодержащих растворителей, и растворители фреонового типа.
Растворитель для промывания может быть смесью двух или более видов растворителей. Растворитель для промывания может содержать компоненты, которые могут отличаться от самого растворителя, такие как неорганические соли, поверхностно-активные и очищающие вещества.
Описанная выше модификация может затрагивать как весь силикон-гидрогель, так и проводиться только на его части, такой как поверхность силикон-гидрогеля. Если модификации проводились только на поверхности, то смачиваемость одной лишь поверхности может быть повышена без значительного изменения физических свойств всего силикон-гидрогеля.
Если водосодержание силикон-гидрогеля настоящего изобретения будет слишком низким, то силикон-гидрогель будет слишком жестким, однако если водосодержание будет слишком большим, то вода может испаряться с поверхности силикон-гидрогеля, из-за чего во время ношения линзы пользователь может ощущать ее сухость, поэтому желательно, чтобы водосодержание составляло от около 20 до около 50% вес., более предпочтительно - от около 25 до около 45% вес., и наиболее предпочтительно - от около 30 до около 40% вес. Нижняя граница значений составляет около 20% вес., около 25% вес. и около 30% вес. Верхняя граница значений составляет около 50% вес., около 45% вес. и около 40% вес. Любое из предпочтительных значений нижней границы может быть объединено с любым из предпочтительных значений верхней границы.
Модуль упругости силикон-гидрогеля настоящего изобретения предпочтительно составляет около 1379,0 кПа (200 фунтов на квадратный дюйм) или менее, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - около 689,58 кПа (100 фунтов на квадратный дюйм) или менее, с точки зрения достижения ощущения комфорта при ношении офтальмологических линз, в особенности при ношении мягких контактных линз. Модуль упругости и удлинение полимера измеряются путем обрезания отформованной массы образца до тех пор, пока его ширина в наиболее тонкой части не составит 5 мм, после чего он растягивается со скоростью 100 мм в минуту при помощи прибора для испытания на растяжение до разрыва полимера. Измеряются исходная стандартная длина образца (Lo) и длина образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждого состава, и представлено среднее значение. Модуль растяжения измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение. Процентное удлинение = [(Lf-Lo)/Lo]×100,
Удлинение силикон-гидрогеля настоящего изобретения желательно составляет около 100% или более, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения - около 150% или более, и в наиболее предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения - около 200% или более. Более высокие значения говорят о том, что силикон-гидрогель обладает прочностью на разрыв.
Если этот материал применяется для изготовления офтальмологических линз, то угол смачивания при натекании силикон-гидрогеля настоящего изобретения предпочтительно составляет около 70° или менее, около 60° или менее, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения он составляет около 50° или менее.
-11
2
-11
2
2
2
Для кислородной проницаемости силикон-гидрогеля настоящего изобретения желательно, чтобы коэффициент кислородной проницаемости составлял около 50×10(см/сек)мл O/(мл·гПа) или более, и в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения он составляет 50×10(см/сек)мл O/(мл·гПа) или более. Коэффициент кислородной проницаемости полимера настоящего изобретения является значением, которое измеряется полярографическим методом.
Если этот материал применяется для изготовления офтальмологических линз, то для прозрачности силикон-гидрогеля настоящего изобретения предпочтительно, чтобы общий коэффициент пропускания света в видимой области спектра составлял около 85% или более, более предпочтительно - около 90% или более, и наиболее предпочтительно - около 95% или более.
Силикон-гидрогель настоящего изобретения пригоден для использования в таких медицинских устройствах, как офтальмологические линзы, эндоскопы, катетеры, трубки для переливания крови, воздуховодные трубки, стенты, проводники для ввода катетера, манжет, медицинские соединители, порты для сосудистого доступа, дренажные мешки, контуры кровообращения, материалов для покрытия ран и различных видов медицинских носителей, но он особенно подходит для контактных линз, офтальмологических линз и искусственных роговиц.
Далее настоящее изобретение подробно описывается ниже с использованием рабочих примеров, однако настоящее изобретение не ограничивается этими рабочими примерами.
Методы измерения для примеров 1-17
(1) Общий коэффициент пропускания света
Общий коэффициент пропускания света был измерен при помощи SM color computer (модель SM-7-CH, произведен компанией Suga Test Instruments Co. Ltd.). Вода на поверхности образца линзы была немного высушена, после чего образец был установлен под поток света и было проведено измерение. Толщина была измерена при помощи ABC Digimatic Indicator (ID-C112, произведен компанией Mitsutoyo Corporation), и образцы с толщиной 0,14-0,15 мм были измерены.
(2) Модуль упругости и удлинение
От образца линзы была отрезана отформованная масса с шириной в наиболее тонкой части 5 мм, толщина была измерена при помощи ABC Digimatic Indicator (ID-C112, произведен компанией Mitsutoyo Corp.), затем модуль упругости и удлинение были измерены при помощи Tensilon (RTM-100, произведен компанией Toyo Baldwin Co. Ltd., скорость поперечной головки 100 мм/мин).
(3) Содержание воды
Был измерен вес содержащего воду силикон-гидрогеля (W1) и его вес в сухом виде (W2), и содержание воды было рассчитано по следующей формуле.
Содержание воды (%)=(W1-W2)/W1×100
Однако, в соответствии с настоящим изобретением, состояние, когда силикон-гидрогель содержит воду, соответствует состоянию, когда силикон-гидрогель погружается в физиологический раствор при 25°C в течение 6 часов или более. Более того, сухое состояние силикон-гидрогеля соответствует состоянию, когда высушивание проводится в течение 16 часов или более в вакуумной печи для сушки при 40°C.
(4) Динамический контактный угол
От образца линзы была отрезана короткая полоска с шириной 5 мм, и динамический контактный угол был измерен при помощи прибора для измерения динамического контактного угла WET-6000, выпущенного компанией Rhesca Corporation (скорость погружения 7 мм/мин).
(5) Механическое напряжение в начальный момент времени
Длинная полоска образца шириной 5 мм и длиной 1,5 см была отрезана от центральной части линзы, и измерение было проведено при помощи пластометра CR-500DX, произведенного компанией Sun Scientific Co. Ltd. Образец был установлен в зажим шириной 5 мм, и после растяжения на 5 мм со скоростью 100 мм/мин этот образец был с этой же скоростью возвращен к своей исходной длине (5 мм), и этот цикл был повторен три раза. Момент времени, когда напряжение отсутствовало, отрезок времени, за который образец второй раз возвращается к своей исходной длине, отрезок времени до того, как было приложено напряжение (когда напряжение не равно нулю) после начала третьего цикла растяжения было определено как механическое напряжение начального момента времени. Менее продолжительное механическое напряжение в начальный момент времени на то, что силикон-гидрогель обладает хорошей способностью к восстановлению формы, и значение, равное 2 секундам или менее, является предпочтительным, более предпочтительным - равное 1,5 секундам или менее, и наиболее предпочтительным - равное 1,2 секундам или менее.
Рабочий пример 1
Силиконовый мономер, соответствующий следующей формуле (s1)
[Формула 13]
(0,925 г, 56,06% вес.), N,N-диметилакриламид (0,510 г, 31,27% вес.), и несиликоновый акриламидный мономер, соответствующий следующей формуле (h1)
[Формула 14]
2
(0,017 г, 1% вес.), поливинилпирролидон (ПВП K90, 0,132 г, 8% вес.), N,N'-метиленбисакриламид (МБА, 0,018 г, 1,1% вес.), поглотитель ультрафиолетовых лучей 2-(2'-гидрокси-5'-метакрилоилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазол (0,036 г, 2,22% вес.), 3-метил-3-пентанол (3M3P, 1,350 г) и фотоинициатор Irgacure 819 (0,004 г, 0,25% вес.) были смешаны вместе и перемешаны. Полученная мономерная смесь была дегазирована в среде аргона. Мономерная смесь была введена в полость в прозрачной пластиковой (передняя поверхность формы: Zeonor, основа формы: полипропилен) форме для литья в виде линзы в защитной камере с перчатками в среде азота, и линза была получена при помощи облучения светом (Philips TL03, 1,6 мВт/см, 15 минут) до затвердения. Полученная линза была отделена от формы для литья, и такие примеси, как остаточный мономер, были экстрагированы путем погружения линзы на 70 минут при комнатной температуре в 70% (объемное соотношение) водный раствор 2-пропанола (изопропилового спирта). После погружения в воду на 10 минут образец был погружен в буферный раствор борной кислоты (pH 7,1-7,3) во флаконе объемом 5 мл, и флакон был помещен в автоклав, где образец выпаривался в течение 30 минут при 120°C.
Полученный общий коэффициент пропускания света, содержание воды, модуль упругости и удлинение образца линзы приведены в Таблице 1, и поэтому полученная линза была прозрачной и обладала балансом между желаемыми физическими свойствами.
<b>[Таблица 1]</b>
Силиконовый мономер
Несиликоновый акриламид
Диметил-ацетамид(% вес.)
%T
Содержание воды (%)
Модуль упругости (кПа (фунт на квадратный дюйм))
Удли-нение (%)
Механическое напряжение в начальный момент времени (с)
Динамический контактный угол (градусы)
мономер
% по массе
мономер
% по массе
Рабочий пример 1
(s1)
56,06
(h1)
1
31,27
92,0
40,7
656,4 (95,2)
254
0,81
36,5
Рабочий пример 2
(s1)
56,06
(h1)
2
30,27
92,0
37,0
592,9 (86,0)
293
0,97
43,8
Рабочий пример 3
(s1)
56,06
(h1)
3
29,27
91,7
38,0
743,9 (107,9)
306
0,99
45,2
Рабочий пример 4
(s1)
56,06
(h1)
5
27,27
91,6
36,1
657,8 (95,4)
364
0,93
47,5
Рабочий пример 5
(s1)
56,06
(h1)
7
25,27
91,5
37,3
806,0 (116,9)
370
0,85
50,1
Рабочий пример 6
(s1)
56,06
(h1)
12
20,27
91,8
34,7
934,2 (135,5)
295
0,91
50,2
Рабочий пример 7
(s1)
56,06
(h2)
1
31,27
91,2
40,0
710,2 (103,0)
232
1,01
35,2
Рабочий пример 8
(s1)
56,06
(h2)
2
30,27
91,1
37,7
675,0 (97,9)
276
1,01
35,9
Рабочий пример 9
(s1)
56,06
(h2)
3
29,27
91,6
37,6
663,3 (96,2)
282
0,95
28,5
Рабочий пример 10
(s1)
56,06
(h2)
5
27,27
91,1
37,0
782,6 (113,5)
309
0,97
33,9
Рабочий пример 11
(s1)
56,06
(h2)
7
25,27
91,6
36,3
988,0 (143,3)
292
1,09
34,5
Сравнительный пример 1
(s1)
56,06
HEAA
1
31,27
82,0
41,0
589,5 (85,5)
369
1,05
30,2
Сравнительный пример 2
(s1)
56,06
HEAA
2
30,27
43,8
42,0
561,2 (81,4)
306
0,93
33,9
Сравнительный пример 3
(s1)
56,06
HEAA
3
29,27
18,7
43,6
611,6 (88,7)
324
0,93
36,6
Сравнительный пример 4
(s1)
56,06
HEAA
5
27,27
17,7
42,2
599,8 (87,0)
302
0,91
27,8
Сравнительный пример 5
(s1)
56,06
HEAA
7
25,27
11,8
41,1
614,3 (89,1)
292
0,81
32,4
Сравнительный пример 6
(s1)
56,06
HEAA
12
20,27
8,6
41,1
706,7 (102,5)
186
0,85
38,6
Рабочие примеры 2-6
Образцы линз были получены путем полимеризации аналогично рабочему примеру 1 за исключением того, что состав был изменен, как показано в Таблице 1. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание воды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 1.
Рабочий пример 7
Образец линзы был изготовлен аналогично рабочему образцу 1 за исключением того, что мономер соответствует следующей формуле (h2)
[Формула 15]
была использована вместо мономера, соответствующего формуле (h1), в качестве несиликонового акриламидного мономера. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание воды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 1.
Рабочие примеры 8-11
Образец линзы был получен путем полимеризации аналогично рабочему примеру 7 за исключением того, что состав был изменен, как показано в Таблице 1. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание воды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 1.
Сравнительные примеры 1-6
Образцы линз были получены путем полимеризации аналогично рабочему примеру 1 за исключением того, что 2-гидроксиэтилакриламид (HEAA), соответствующий следующей формуле (h0)
[Формула 16]
был использован вместо мономера, соответствующего формуле (h1), в качестве несиликонового акриламидного мономера, и состав был приведен в Таблице 1. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание воды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 1. По данным Таблицы 1 можно увидеть, что общий коэффициент пропускаемости света линзой был нежелательно низким. Поэтому несиликоновые акриламидные мономеры, имеющие водород у атома азота и только одну гидроксильную группу, не могут обеспечить желаемый уровень совместимости компонентов в составе. Сравнительные примеры 1-5 показали желаемые значения модуля упругости.
Рабочие примеры 12-16
Образцы линз были получены аналогично рабочему примеру 1 с использованием мономера, соответствующего следующей формуле (s2),
[Формула 17]
в качестве силиконового акриламидного мономера, и мономера, соответствующего формуле (h1) или (h2), в качестве несиликонового акриламидного мономера в составе, который был приведен в Таблице 2. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание воды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 2.
<b>[Таблица 2]</b>
Силиконовый мономер
Несиликоновыйакриламид
Диметил-ацетамид(% вес.)
%T
Содер-жание воды(%)
Модуль упругости (кПа (фунт на квадратный дюйм))
Удли-нение (%)
Механическое напряжение в начальный момент времени (с)
Динамический контактный угол (градусы)
мономер
% по массе
мономер
% по массе
Рабочий пример 12
(s2)
56,06
(h1)
5
27,27
88,9
40,9
648,1 (94,0)
272
0,94
47,4
Рабочий пример 13
(s2)
56,06
(h1)
7
25,27
88,9
40,1
601,2 (87,2)
220
1,00
53,5
Рабочий пример 14
(s2)
56,06
(h1)
12
20,27
89,4
39,5
573,0 (83,1)
232
0,87
47,5
Рабочий пример 15
(s2)
56,06
(h1)
20
12,27
87,1
40,3
550,2 (79,8)
217
0,83
55,4
Рабочий пример 16
(s2)
56,06
(h2)
7
25,27
87,3
39,9
613,6 (89,0)
297
0,88
44,8
Сравнительный пример 7
(s2)
56,06
HEAA
5
27,27
3,2
44,1
472,3 (68,5)
253
1,15
53,5
Сравнительный пример 8
(s2)
56,06
HEAA
7
25,27
3,3
44,0
469,5 (68,1)
213
1,02
54,4
Сравнительный пример 9
(s2)
56,06
HEAA
12
20,27
3,9
43,6
450,2 (65,3)
256
1,01
61,7
Сравнительные примеры 7-9
Образцы линз были получены аналогично рабочему примеру 1 с использованием мономера, соответствующего формуле (s2), в качестве несиликонового акриламидного мономера, и HEAA, соответствующего формуле (h0), в качестве силиконового акриламидного мономера в составе, показанном в Таблице 2. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание воды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 2. Сравнивая результаты сравнительных примеров 6-9 с примерами 12-16 можно увидеть, что HEAA не оказывает существенного воздействия в этих системах в качестве компатибилизатора. Удивительно, что соединение метакрилата, 2-гидроксиэтилметакрилат, играет в силикон-гидрогелях роль вещества, который улучшает совместимость компонентов. Несмотря на это, составы сравнительных примеров 6-9, в которых использовался HEAA, показали желаемый низкий модуль упругости.
Рабочий пример 17
Компоненты, показанные в Таблице 3, были смешаны с N,N'-метиленбисакриламидом (МБА, 1,1% вес.), 2-(2'-гидрокси-5'-метаккрилоилоксиэтилфенил)-2H-бензотриазолом (Norbloc, 2,2% вес.), фотоинициатором Irgacure 819 (0,25% вес.) и третичным амиловым спиртом (ТАС) в качестве растворителя в соотношении 45% вес. разбавителей к 55% вес. компонентов, и перемешали. Следующие акронимы используются в Таблице 3.
(s1) обозначает силиконовый мономер формулы:
[Формула 18]
(h1) обозначает несиликоновый акриламидный мономер (НСА в Таблице 3), соответствующий следующей формуле:
[Формула 19]
ДМАN,N-диметилакриламид
ПВПполивинилпирролидон (ПВП K90).
2
Полученная мономерная смесь была дегазирована в вакууме. Мономерная смесь была введена в полость в прозрачной пластиковой (передняя поверхность формы: Zeonor, основа формы: полипропилен) форме для литья в виде линзы в защитной камере с перчатками в среде азота, и линза была получена при помощи облучения светом (Philips TL03, 1,5 мВт/см, 15 минут) до отверждения. Эта линза была отделена от формы для литья, и такие примеси, как остаточный мономер, были экстрагированы путем погружения линзы в 70/30 (объем/объем) смеси изопропилового спирта (ИПС) и деионизированной воды в течение ~90 минут при комнатной температуре. После экстрагирования линзы были погружены в деионизированную воду на ~90 минут для удаления ИПС, после чего хранились в стандартном растворе для хранения для приведения в состояние равновесия. Отдельные линзы помещались во флаконы объемом ~5 мл с раствором для хранения и автоклавировались при ~120°C в течение 30 минут. Измеренные значения помутнения, содержания воды, динамического контактного угла и модуля упругости перечислены в Таблице 3. Таким образом, полученная линза была достаточно прозрачной и обладала балансом желаемых физических свойств.
Угол смачивания при натекании в примерах 17-19 и примерах 31-36 был измерен следующим образом. Для каждого набора готовили по четыре образца, вырезая полоску шириной приблизительно 5 мм из центральной части линзы и выдерживая ее в растворе для хранения до достижения равновесного состояния. Затем, используя микровесы Вильгельми, при температуре 23°C измерили силу смачивания между поверхностью материала линзы и боратным буферным раствором при погружении образца в раствор и при изъятии образца из раствора. Для обработки результатов использовали следующее уравнение:
где F обозначает смачивающую способность, γ обозначает поверхностное натяжение исследуемой жидкости, p обозначает периметр выпукло-вогнутого образца, и d θ обозначает угол смачивания. Угол смачивания при натекании определяется из той части эксперимента по смачиванию, в которой образец погружается в раствор для хранения. С каждым образцом провели по четыре цикла измерения и результаты усреднили, получив углы смачивания при натекании для анализируемых линз.
Помутнение в примерах 17-19 и примерах 31-36 было измерено путем помещения гидратированной испытываемой линзы в борный буферный раствор в чистой стеклянной ячейке размером 20×40×10 мм при температуре окружающей среды над плоским черным фоном, после чего производилось облучение ячейки с линзой оптоволоконной лампой (Titna Tool Supply Co. оптоволоконная лампа с набором световодов диаметром 0,5” и мощностью 4-5,4) под углом 66° к нормали, захват изображения линзы сверху, перпендикулярно плоскости ячейки с линзой, при помощи видеокамеры (RGB камера DVC 1300C:19130 с объективом с переменным фокусным расстоянием Navitar TV Zoom 7000), размещенной на расстоянии 14 мм над платформой с линзой. Фоновое рассеивание было удалено из рассеивания линзы путем вычитания изображения пустой ячейки при помощи программного обеспечения EPIX XCAP V 1.0. Изображение вычтенного рассеянного света было подвергнуто количественному анализу путем интегрирования центральных 10 мм линзы, а затем сравнения с -1,00 Д линзами CSI Thin Lens, при произвольной установке которых помутнение принимает значение 100, а при их отсутствии составляет 0. Был проведен анализ пяти линз, и результаты были приведены к средним значениям для получения процентного значения помутнения для стандартных линз CSI.
Модуль упругости в примерах 17-19 и примерах 31-36 был измерен при помощи машины для испытания на растяжение с поперечной головкой с постоянной скоростью перемещения, которая оборудована датчиком напряжения, который снижен до высоты начального уровня воды по мерке. Подходящей испытательной машиной является Instron, модель 1122. Образец в форме "собачьей кости" с длиной 1,33 см (0,522 дюйма), шириной на уровне зажима 0,701 см (0,276 дюймов) и шириной в наиболее узком месте 0,541 см (0,213 дюйма) был помещен в зажим и удлинен с постоянной скоростью и напряжением 2 дюйма в минуту до разрыва. Измеряются исходная стандартная длина образца (Lo) и длина образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждого состава, и представлено среднее значение. Модуль растяжения измеряется на начальном линейном фрагменте кривой нагрузка/растяжение. Процентное удлинение = [(Lf-Lo)/Lo]×100.
Рабочие примеры 18 и 19
Образцы линз были получены путем полимеризации аналогично рабочему примеру 17 за исключением того, что состав был изменен, как показано в Таблице 3. Измеренные значения помутнения, содержания воды, динамического контактного угла и модуля упругости перечислены в Таблице 3.
Рабочие примеры 20-24
Образцы линз были получены аналогично рабочему примеру 17 за исключением того, что состав был изменен, как показано в Таблице 3. Измеренные значения помутнения, содержания воды, динамического контактного угла и модуля упругости перечислены в Таблице 3. Сравнивая примеры 20-22 с примером 17, можно увидеть, что содержание ПВП снизилось, а полученные линзы стали более прозрачными, но менее смачиваемыми. Сравнивая примеры 23-25 с примером 17, можно увидеть, что содержание ПВП повысилось или несиликоновый мономер был заменен на (h2), что сделало линзы смачиваемыми, но менее прозрачными.
Рабочий пример 25
Образец линзы был получен аналогично рабочему примеру 17 за исключением того, что был использован несиликоновый (мет)акриламидный мономер формулы (h2).
[Формула 20]
Измеренные значения помутнения, содержания воды, динамического контактного угла и модуля упругости перечислены в Таблице 3.
<b>Таблица 3</b>
№ примера
[s1] % вес.
[НСА]% вес.
[ДМА] % вес.
[ПВП] % вес.
Помутнение% CSI
% H<sub>2</sub>O
Модуль упругостикПа (фунты на квадратный дюйм)
Динамический контактный угол
17
56
3
30
8
21±2
45
827,4±68,9 (120±10)
51±5
18
45
3,4
40
8
18±1
53
779,1±62,1 (113±9)
48±16
19
48
3,4
39
7
33±1
51
827,4±68,9 (120±10)
54±13
20
55
3
36
2
17±1
39
1130,7±110,3 (164±16)
мс*
21
40
3
51
2
16±1
55
896,3±48,3 (130±7)
мс*
22
51
3
38
5
23±1
44
841,2±75,8 (122±11)
мс*
23
55
3
26
12
75±1
48
910,1±41,4 (132±6)
75±14
24
45
3
40
10
42+2
55
710,1±48,3 (103±7)
50±8
25
56
3
30
8
83±33
45
806,7±48,3 (117±7)
57±4
мс= меньшая смачиваемость
Синтез мономера 1
2-(N-метиламино)этанол (7,88 г, 0,105 моль) и тетрагидрофуран (100 мл) были помещены в колбу с тремя горлышками объемом 300 мл, после чего в ледяной бане (от -10 до -5°C) по каплям при помощи капельной воронки в течение приблизительно 20 минут добавляют хлорид акриловой кислоты (4,1 мл, 0,05 моль).
Через 2 часа после начала добавления по каплям реакционный раствор был отфильтрован, и преципитат был промыт гексаном, который был охлажден в холодильнике. Раствор для промывания был смешан с фильтратом и затем сконцентрирован при помощи выпарного аппарата. Неочищенное вещество было очищено при помощи колоночной хроматографии с силикагелем (элюент - тетрагидрофуран). Был получен мономер, соответствующий следующей формуле (h3)
[Формула 21]
Синтез мономера 2
Мономер был синтезирован аналогично синтезу мономера 1 за исключением того, что вместо 2-(N-метиламино)этанола был использован 1-(N-метиламино)-2,3-дигидроксипропан. Был получен мономер, соответствующий следующей формуле (h4)
[Формула 22]
Рабочий образец 26-27
Образец линзы был получен аналогично рабочему примеру 1 за исключением того, что мономер, соответствующий формуле (h3) и (h4), был использован вместо мономера, соответствующего формуле (h1), в качестве несиликонового акриламидного мономера, и за исключением того, что состав был изменен, как показано в Таблице 4. Внешний вид, общий коэффициент пропускаемости света, содержание соды, модуль упругости и удлинение полученного образца показаны в Таблице 4.
<b>Таблица 4</b>
силиконовый акриламид
несиликоновый акриламид
N,N-диметилакриламид(% вес.)
Пропускаемость света (%)
Содержание воды (%)
Модуль упругости(кПа (фунты на квадратный дюйм))
Удлинение(%)
Механическое напряжение в начальный момент времениВремя(с)
Контактный угол смачивания при натекании(градусы)
Формула
(% вес.)
Формула
(% вес.)
Рабочий пример 26
(s1)
56,06
(h3)
7
25,27
90,3
Н/Д
Н/Д
Н/Д
Н/Д
Н/Д
Рабочий образец 27
(s1)
56,06
(h4)
7
25,27
91,9
37,4
1041,1 (151)
151
0,80
58,5
Н/Д = нет данных
Таким образом, настоящее изобретение относится к силикон-гидрогелю, и этот силикон-гидрогель подходит для использования в медицинских устройствах и особенно подходит для использования в контактных линзах, интраокулярных линзах, искусственных роговицах и т.п.