СПОСОБ КРОСС-СОЧЕТАНИЯ ИНДОЛОВ
INDOLE CROSS-COUPLING METHOD

Родственные заявки на изобретения
В настоящей заявке на изобретение заявлено преимущество по отношению к предварительной заявке на патент США №60/551,107, зарегистрированной 8 марта 2004 года, содержание которой включено в настоящую заявку.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических средств и, более конкретно, к способам получения индолов, дизамещенных по положениям 2 и 3.
Предпосылки создания изобретения
Замещенные индолы применяются в качестве фармацевтических средств. Примеры замещенных индолов, применяемых в качестве фармацевтических средств, и препаратов на их основе включают противовоспалительные средства индометацин и тропезин, антигистаминный препарат мебгидролин и сосудорасширяющее средство винпоцетин. Другими примерами производных индола, применяемых в качестве фармацевтических средств, являются такие производные индола, как раскрываемые в заявке на патент США №10/198,384 (US 2004/0024190), содержание которой включено в настоящую заявку посредством цитирования, применяемые в качестве ингибиторов полимеразы вируса гепатита С (HCV) при лечении инфекций вируса гепатита С.
2
2
2
2
Удобным способ получения арилзамещенных производных индола является реакция кросс-сочетания на палладиевом катализаторе, такая как, например, кросс-сочетание по Негиши (Е.Negishi, S.Baba, J.Chem.Soc.Chem. Communications, 1976, 596-597; S.Baba, Е.Negishi, J.Am.Chem.Soc., 1976, 98, 6729-6731) или кросс-сочетание по Сузуки (J.Hassan и др., Chem Rev., 2002, 102, 1359 и N.Miyaura и A.Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457). Методология сочетания по Негиши была разработана для случаев образования связи типа Csp-Csp или Csp-Csp между алкенил- или арилгалогенидами и металлоорганическими реагентами, включая алюминийорганические и цинкорганические реагенты (Csp или Csp), посредством кросс-сочетания на палладиевом катализаторе (Схема I).
Схема I
3
3
3
3
2
2
3
Известно, что в реакциях кросс-сочетания имеются определенные требования к субстратам, возможно вследствие стерических и электронных ограничений, обуславливаемых катализаторами. Вследствие требований к субстратам не существует одинаковых оптимальных условий, подходящих для широкого диапазона субстратов. Поэтому для разработки практичного и экономичного способа получения веществ, основанного на данной методологии, зачастую необходим обширный скрининг варьируемых параметров и их комбинаций. Важные варьируемые параметры часто включают, не ограничиваясь нижеперечисленными, подбор металлического катализатора, такого как Pd, Ni, Pt и т.п., лигандов, таких как монодентатные трифенилфосфин (РhР), три-n-толилфосфин (n-ТоlР), трициклогексилфосфин (РСу), три-трет-бутилфосфин (трет-ВuР), (CуP(Ph-Ph)) и бидентатные 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1,4-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppb) и т.п., растворителей, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан (ДМЭ), диметилформамид (ДМФ), 1-метил-2-пирролидон (НМП) и т.п., и температуры, а также оснований, таких как КСО, в случае реакции Сузуки.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения производных индола, дизамещенных по положениям 2 и 3. Более конкретно, объектом настоящего изобретения также является способ получения производных индола, дизамещенных по положениям 2 и 3, раскрываемых в заявке на патент США №10/198,384, и промежуточных соединений, задействованных в данном способе.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения соединения общей формулы I
каковой способ включает введение замещенного производного индола I'
в реакцию с гетероарил- или арилцинкгалогенидом
или дигетероарил- или диарилцинком
в которых
L является Br или Cl,
1
8
R является Н или (C-C)алкилом,
3
8
1
8
X является (С-С)циклоалкилом, арилом или Н, (C-C)алкилом,
Y является гетероарилом или арилом,
2
1
8
2
1
6
Z является Н, НOС-, (C-C)алкил-OC-, (С-С)алкил-НNС(O)-,
или ,
, ,
где Q выбран из группы, включающей
, , , ,
, , , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,  и ,
3
3
3
3
2
в присутствии металлического катализатора, выбранного среди Pd и Ni, лиганда, выбранного среди РhР, n-ТоlР, три(2-фурил)фосфина, СуР, трет-ВuР, CуP(Ph-Ph), dppf и dppb, в растворителе, выбранном среди ТГФ, ДМФ, НМП или какого-либо их сочетания, при температуре между температурой внешней среды и 100°С, с целью получения искомого соединения формулы I.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления, в котором соотношение искомого продукта в 2,5 раза выше в сравнении с 2Н-индольным продуктом.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления, в котором катализатор является Pd.
3
3
2
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления, в котором лигандом является какой-либо из РhР, СуР или CуP(Ph-Ph).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления, в котором растворитель является смесью ТГФ и НМП.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления для изготовления соединения формулы I, как оно описано выше, в котором
L является Вr или Сl,
R является H или метилом,
3
8
Х является (С-С)циклоалкилом,
Y является гетероарилом или арилом,
2
1
8
2
Z является Н, НОС-, (C-C)алкил-OC-,
или ,
, ,
где Q выбран из группы, включающей
, , , ,
, , , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,  и ,
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления для изготовления соединения формулы I, в котором
L является Br или Cl,
R является Н или метилом,
Х является циклопентилом,
Y является пиридилом,
2
1
8
2
Z является Н, НOС-, (С-С)алкил-OС-,
или ,
, ,
где Q выбран из группы, включающей
, , , ,
, , , , , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , ,  и ,
2
3
3
3
3
в присутствии Pd(OAc) и лиганда, выбранного среди РhР, (2-фурил)Р, n-ТоlР, dppb и СуР в смеси НМП и ТГФ в соотношении 2:1 при температуре между 70°С и 90°С.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ согласно первому варианту осуществления для изготовления соединения формулы I, в котором
L является Вr или Сl,
R является Н или метилом,
Z является
,
Х является циклопентилом,
Y является пиридилом,
2
3
3
3
3
в присутствии Pd(OAc) и лиганда, выбранного среди РhР, (2-фурил)Р, n-ТоlР, dppb и СуР в смеси НМП и ТГФ в соотношении 2:1 при температуре между 70°С и 90°С.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы
,
в котором L является Вr или Сl.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является соединение формулы
,
в котором L является Вr или Сl, a R является Н или метилом.
Подробное описание изобретения
Термины и определения
Термины, определения которых не приведены специально в контексте, следует понимать в тех значениях, которые подразумевал бы специалист в соответствующей области в свете раскрытия изобретения и контекста. Однако, как это принимается в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, нижеприведенные термины принимают указанные для них значения и соблюдаются нижеприведенные договоренности, если специально не оговорено иначе.
Термин «арил» означает 6-12-членный ароматический карбоцикл, который может являться одиночным циклом или несколькими конденсированными или ковалентно связанными циклами. Термин «арил» включает, например, фенил и нафтил. Иные термины, включающие составляющую «арил», отвечают в части арильной составляющей тому же определению; примеры таких остатков включают арилалкил, арилоксигруппу или арилтиогруппу.
Термин «алкил» относится к насыщенному алифатическому радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода или моно- или полиненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода, если не оговорено иначе. Моно- или полиненасыщенный алифатический углеводородный радикал содержит хотя бы одну двойную или тройную связь, соответственно. Термин «алкил» относится как к разветвленным, так и к неразветвленным алкильным группам. Примеры «алкила» включают такие алкильные группы, которые являются неразветвленными алкильными группами, содержащими от одного до восьми атомов углерода, и разветвленными алкильными группами, содержащими от трех до десяти атомов углерода. Другие примеры включают низшие алкильные группы, которые являются неразветвленными алкильными группами, содержащими от одного до шести атомов углерода, и разветвленными алкильными группами, содержащими от трех до шести атомов углерода. Следует понимать, что любой составной термин, включающий приставку «алк» или «алкил», относится к аналогам согласно вышеприведенному определению «алкила». Например, такие термины, как «алкоксигруппа», «алкилтиогруппа», относятся к алкильной группе, связанной с другой группой через атом кислорода или серы. Термин «алканоил» относится к алкильной группе, связанной с карбонильной группой (С=O). Следует понимать, что всякий алкил или алкильный аналог, описанный в контексте, может быть необязательно частично или полностью галогенированным.
Термин «циклоалкил» относится к циклическому аналогу алкильной группы, как она определена выше. Примерами циклоалкильных групп являются насыщенные или ненасыщенные неароматические циклоалкильные группы, содержащие от трех до восьми атомов углерода, другие же примеры включают циклоалкильные группы, содержащие от трех до шести атомов углерода.
Термин «гетероарил» относится к стабильному 5-8-членному (но предпочтительно 5- или 6-членному) моноциклическому или 8-11-членному бициклическому ароматическому гетероциклическому радикалу. Всякий гетероцикл состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому атому цикла, если это приводит к образованию стабильной структуры. Примеры «гетероарила» включают такие радикалы, как фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.
Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описываемые вслед за ним событие или обстоятельства могут как иметь место, так и не иметь места и что описание включает и те случаи, когда событие или обстоятельства имеют место, и те случаи, когда они не имеют места. Например, термин «необязательно замещенный циклоалкил» означает, что циклоалкильный радикал может быть как замещен, так и незамещен и что описание включает как замещенные циклоалкильные радикалы, так и циклоалкильные радикалы, не имеющие заместителей.
Термин «замещенный» означает, что какой-либо один или несколько атомов водорода, связанных с атомом, принадлежащим группе или остатку, имеющим конкретное обозначение или нет, заменены заместителем, выбранным из указанного набора, причем валентность атома не превышает нормальную, а замещение приводит к стабильному соединению. Если связь, направленная к заместителю, изображена таким образом, что она пересекает связь, соединяющую два атома, принадлежащих циклу, то такой заместитель может быть связан с любым атомом, принадлежащим циклу. Если заместитель указан без указания атома, по которому заместитель присоединен к остальной части соединения, такой заместитель может быть присоединен по любому из своих атомов. В общем случае, если какой-либо заместитель или группа встречаются более одного раза в какой-либо составляющей части или соединении, его определение в каждом случае независимо от его определений для всех остальных случаев. Однако подобные сочетания заместителей и/или варьируемых параметров допустимы лишь в тех случаях, когда такие сочетания приводят к устойчивым соединениям.
В описанном ниже способе согласно настоящему изобретению реакцию кросс-сочетания на палладиевом катализаторе применяли для кросс-сочетания промежуточного соединения, представляющего собой производное индола
,
3
2
3
с коммерчески доступным 2-пиридинилцинкбромидом или генерируемым in situ ди(2-пиридил)цинком в присутствии катализатора Рd(PhР)4, генерируемого in situ из Pd(OAc) и РhР. Результаты приведены в таблице I.
Исходные вещества, такие как входящие в определение «Z», могут быть получены с помощью способов, описанных в предварительной заявке на патент США №60/551,107.
Лиганды
3
4
3
2
Как было обнаружено, выбор лиганда также оказывает влияние на реакцию кросс-сочетания по настоящему изобретению. Скрининг реакционных лигандов был осуществлен с использованием вышеупомянутых исходных веществ. Результаты представлены в таблице I. Было обнаружено, что Рd(РhР) или Рd(РСу) приводят к хорошим результатам в терминах соотношения искомого продукта в сравнении с нежелательным побочным продуктом, получаемым в результате протекания дегалогенирования вместо сочетания (Продукт/2Н-индол) (см. пункты 5, 11, 12).
Таблица I
№ п.п.
Pd
мол.% Pd
Растворитель
Температура (°С)
Время (ч)
Степень конверсии (%)
Продукт/2Н-индол<sup>a</sup>
1
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
5
ТГФ
Кипячение с обратным холодильником
2
46
37/63
2
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
5
ТГФ
Кипячение с обратным холодильником
20
100
52/48
3
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
2
ТГФ
Кипячение с обратным холодильником
2
52/48<sup>б</sup>
4
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
5
ТГФ
Кипячение с обратным холодильником
5
53
52/48<sup>в</sup>
5
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
5
ТГФ-НМП
КТ
20
24
74/26
6
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
5
ТГФ-НМП
Кипячение с обратным холодильником
4
~100
74/26
7
POPd<sup>г</sup>
10
ТГФ-НМП
Кипячение с обратным холодильником
1
100
24/76
8
POPd
5
ТГФ-НМП
Кипячение с обратным холодильником
2
100
37/63
9
POPd
5
ТГФ-НМП
КТ
20
45
10/90
10
POPd
5
ТГФ-НМП
Кипячение с обратным холодильником
2
100
33/67
11
PXPd<sup>д</sup>
5
ТГФ-НМП
Кипячение с обратным холодильником
4
68
45/55
12
Pd(PCу<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
КТ
20
45
82/18
13
Pd(PCу<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
Кипячение с обратным холодильником
2
85
78/22
14
Pd(PCу<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
40
20
67
76/24
15
Pd(PCу<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
40
96
92
75/25
16
Pd(PCу<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
КТ
96
59
82/18
17
Pd(P(<sup>t</sup>Bu<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
40
20
32
30/70
18
Pd(P(<sup>t</sup>Bu<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
5
ТГФ-НМП
КТ
96
26
38/62
19
PdCl<sub>2</sub>(dppf)
5
ТГФ-НМП
"
20
40
65/35
20
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>/РСу<sub>3</sub>(1:2)
5
ТГФ-НМП
"
3
60
59/41
21
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>/РСу<sub>3</sub>(1:4)
5
ТГФ-НМП
"
3
51
67/33
22
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>/РСу<sub>3</sub>(1:6)
5
ТГФ-НМП
"
3
55
68/32
23
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>/L(1:4)<sup>e</sup>
5
ТГФ-НМП
"
20
54
27/73
dba-дибензилиденацетон
а) Все реакции осуществляют с применением 2 эквивалентов 2-пиридилцинкбромида в атмосфере аргона, а соотношение между продуктом и побочным продуктом, 2Н-индолом, определяют посредством интегрирования пиков на хроматограмме ВЭЖХ.
б) Применяют индолцинковый реагент и 2-бромпиридин.
4
2
2
в) Исходное вещество предварительно обрабатывают над MgSO в CHCl.
2
2
2
г) POPd является PdCl[(трет-Bu]P(OH)].
2
2
2
д) PXPd является PdCl[(трет-Bu]PCl)].
е) L является 1,3-бис(адамантил)имидазол-2-илиденом, карбеновым лигандом.
Растворители
Одним из главных соображений при оптимизации процесса в случае вышеприведенной реакции кросс-сочетания на палладиевом катализаторе является минимизация выхода побочного продукта, 2Н-индола. Было обнаружено, что на соотношение между искомым продуктом и 2Н-индолом, образующимся в качестве побочного продукта, влияет выбор растворителя (растворителей). Как показано в таблице I, в тех случаях, когда ТГФ применялся в качестве единственного растворителя, соотношение между искомым продуктом и побочным продуктом составляло 52:48 (пункты 1-3). В то же время, применение в качестве растворителя сочетания НМП-ТГФ (2:1) приводило к улучшению вышеуказанного соотношения. Соотношение 1,5:1 является предпочтительным. Оптимальные условия, указанные на схеме II, обеспечивают соотношение 94:6.
Схема II
Предпочтительными растворителями являются диметилсульфоксид (ДМСО), ДМФ, N,N-диметилацетамид (ДМА), НМП, N-этил-пирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон. Наиболее предпочтительным растворителем является НМП. Наиболее предпочтительным сочетанием растворителей является НМП-ТГФ (2:1).
Температура
Как было обнаружено, температура также оказывает влияние на реакцию кросс-сочетания по настоящему изобретению. Например, при температуре 70°C для завершения реакции потребовалось 24 часа, тогда как при температуре 90°С только 3 часа. Предпочтительная температура находится в пределах между 70 и 90°С.
Настоящее изобретение раскрывает способ, который может применяться для крупномасштабного (25 кг) получения производных индола, образующихся по реакциям кросс-сочетания, посредством сочетания 2-броминдола с арилцинковыми или гетероарилцинковыми промежуточными соединениями. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения тризамещенных индолов, таких как 3-циклопентил-6-метоксикарбонил-2-(2-пиридил)индол посредством сочетания 1-метил-2-бром-3-циклопентил-6-метоксикарбонилиндола либо с 2-пиридилцинкбромидом, либо с ди(2-пиридил)цинком (схема II).
Применение арилхлоридов
В другом варианте осуществления настоящего изобретения было обнаружено, что 2-хлориндол может применяться в качестве промежуточного соединения в реакции кросс-сочетания арилхлоридов на палладиевом катализаторе, как это показано на схеме III. Стоимость арилхлоридов зачастую существенно ниже, чем стоимость соответствующих бром- или иодсодержащих аналогов. Учитывая легкодоступность исходного 2-хлориндола, объектом настоящего изобретения является экономичный путь получения разнообразных 2, 3-дизамещенных производных индола, имеющих важное значение для медицины.
Схема III
Результаты для вышеприведенной реакции в различных иных условиях проиллюстрированы в нижеприведенной таблице II.
Таблица II
Катализатор
Условия
Продукт/2Н-индол
Выход выделенного продукта
5 мол.% Pd(PCy<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
8 об. НМП, 16 об. ТГФ, 66°С, 7 ч
~75:25
46%
7,5 мол.% Pd(OAc)<sub>2</sub>, 25 мол.% РСу<sub>3</sub>, (2 порции)
8 об. НМП, 16 об. ТГФ, 66°С, 24 ч
75:25
56%
10 мол.% Pd(OAc)<sub>2</sub>, 40 мол.% РСу<sub>3</sub>
8 об. НМП, 16 об. ТГФ, 66°С, 26 ч
75:25
69%
6 мол.% Pd(OAc)<sub>2</sub>, 24 мол.% РСу<sub>3</sub>, (2 порции)
8 об. НМП, 16 об. ТГФ, 66°С, 30 ч (степень превращения 90%)
83:17
72% (соль с НСl)
10 мол. % Pd(ОАс)<sub>2</sub>, 40 мол. % РСу<sub>3</sub>
8 об. НМП, 16 об. ТГФ, 66°С, 24 ч
80:20
62%
Примеры синтезов
Пример 1: Получение 3-циклопентил-1-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
2
3
4
Загружают 1448 г (2,97 моля, 2,0 экв.) изопропилмагнийхлорида (2 М раствор в ТГФ) в осушенный реактор в атмосфере азота. Затем загружают в реактор в течение часа 474 г (3,0 моля, 2,02 экв.) 2-бромпиридина, поддерживая при этом температуру содержимого в пределах 35-45°C. Смесь перемешивают при температуре 40°C в течение 1 часа. После охлаждения до температуры 35-40°C к реакционной смеси добавляют 368 г (1,634 моля, 1,1 экв.) ZnBr, поддерживая при этом температуру не выше 65°C. После добавления смесь нагревают до температуры 65°C в течение 1 часа. После этого реакционную смесь охлаждают до температуры 35-40°C и добавляют к ней сначала 3046 г НМП, а затем 202,4 г (1,487 моля, 1,0 экв.) метилбензоата. Реакционную смесь снова нагревают до температуры 65°C еще в течение 1 часа, а затем охлаждают до температуры 35°C. После этого к смеси последовательно добавляют 6,66 г (0,029 моля, 0.02 экв.) ацетата палладия, 31,14 г (0,119 моля, 0,08 экв.) РРh и 500,0 г (1,487 моля, 1,0 экв.) метилового эфира 2-бром-3-циклопентил-1-метил-1H-индолкарбоновой кислоты. После добавления реакционную смесь нагревают до температуры 70°C в течение 1 часа, затем нагревают до температуры 90°C и перемешивают при температуре 90°C в течение 3 часов. По завершении этого к реакционной смеси последовательно добавляют 25,2 г (0,124 моля, 0,083 экв.) трибутилфосфина, 2600 г изопропилацетата и 3270 г насыщенного аммиачного раствора. После перемешивания в течение 1 часа загруженную смесь фильтруют и промывают твердое вещество изопропилацетатом (2×670 г). Органическую фазу отделяют, промывают 10% водным раствором NНСl (2×2230 г), а затем обрабатывают 1484 мл 4 М водного раствора НСl. Нижележащую водную фазу отделяют и дважды экстрагируют органический слой 744 мл 4 М водного раствора НСl. Водные фазы объединяют, после чего добавляют 602 г 1-пропанола и 0,2176 г (16,32 моля, 11,0 экв.) 50% раствора гидроксида натрия. Получаемую таким образом смесь нагревают до температуры 89°С в течение 2 часов до полного прохождения реакции гидролиза. После этого смесь охлаждают до температуры 25°С и фильтруют через 0,5-микронный проходной фильтр. К фильтрату добавляют 322 г (5,36 моля, 3,6 экв.) уксусной кислоты. После этого смесь нагревают до температуры 60°С в течение 1 часа, а затем постепенно охлаждают в течение 2 часов до температуры 25°С. Твердое вещество отфильтровывают и промывают непросохший осадок на фильтре сначала 2×1000 мл смеси 1-пропанола и воды (1:2), а затем 2×500 г воды. После высушивания при температуре 40°С под вакуумом при продувании азотом получают 365 г указанного в заглавии соединения (выход 77%).
Пример 2: Получение 1-[(3-циклопентил-1-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
1
6
Суспендируют 2-бром-3-циклопентил-1-метил-1H-индол-6-карбоновую кислоту (32,22 г, 100,0 ммоля) в безводном ТГФ (322 мл). Затем добавляют триэтиламин (62,72 мл, 450,0 ммоля). Раствор охлаждают до температуры 5°С на бане со смесью льда и воды. После этого медленно добавляют при интенсивном перемешивании хлористый тионил (8,73 мл, 120,0 ммоля). После добавления суспензию перемешивают сначала при температуре 5°С в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение ночи. По данным ВЭЖХ степень превращения исходного вещества составляет 74% (остаток реагентов разлагают диэтиламином). После этого добавляют при перемешивании сначала дополнительную порцию триэтиламина (32,06 мл, 230,0 ммоля), а затем медленно добавляют хлористый тионил (3,64 мл, 50,0 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре (приблизительно 25°С) в течение 4 часов. По данным ВЭЖХ степень превращения исходного вещества остается практически неизменной. После этого добавляют хлорид 1-метоксикарбонилциклобутил-аммония (17,39 г, 105,0 ммоля) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. По данным ВЭЖХ образуется 77% продукта сочетания и остается 22% исходного вещества. После этого добавляют уксусную кислоту (74,42 мл, 1300 ммолей) и воду (322 мл), что приводит к раствору коричневатого цвета (рН~6). Отгоняют при нормальном давлении ТГФ (~250 мл). Осадок собирают посредством фильтрования, промывают смесью ацетонитрила и воды 1/1 (2×150 мл) и водой (150 мл) и высушивают, что приводит к твердому веществу (37,00 г). Неочищенный продукт суспендируют в этилацетате (450 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение получаса. После этого смеси дают охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество собирают посредством фильтрования, промывают этилацетатом (3×50 мл) и высушивают, что приводит к метиловому эфиру 1-[(2-бром-3-циклопентил-1-метил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты (17,26 г, 40%). Фильтрат выпаривают досуха под вакуумом. Твердый остаток растворяют в ТГФ (50 мл). Раствор пропускают через короткую колонку с нейтральным оксидом алюминия (активированный, по Брокману I, 150 г) и элюируют с помощью ТГФ (300 мл). После отгонки растворителя получают вторую порцию продукта (11,20 г, 26%). Выход объединенного продукта по отношению к подвергнувшемуся превращению исходному веществу составляет приблизительно 86%. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9,02 (s, 1Н), 8,09 (s, 1H), 7,61 (ушир. s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,30-3,26 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 8H), 1,81-1,62(m, 2H).
2
6
1
К раствору изопропилмагнийхлорида в ТГФ (10 мл, 20 ммолей) добавляют единой порцией при комнатной температуре 2-бромпиридин (1,93 г, 20,2 ммоля). Смесь перемешивают при температуре 35°C в течение получаса. К образовавшемуся раствору темно-красного цвета добавляют в атмосфере аргона ZnBr (4,50 г, 20 ммолей) и перемешивают получаемую таким образом смесь при температуре 70°C в течение получаса, что приводит к густой суспензии грязно-белого цвета. Затем добавляют сначала 1-метил-2-пирролидинон (20 мл), а потом метилбензоат (1,1 мл, 8,7 ммоля). Смесь перемешивают при температуре 70°С в течение получаса, а затем охлаждают до комнатной температуры. После этого добавляют ацетат палладия (39,1 мг, 0,17 ммоля), трифенилфосфин (182,6 мг, 0,70 ммоля) и метиловый эфир 1-[(2-бром-3-циклопентил-1-метил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты (3,768 г, 8,70 ммоля). Смесь перемешивают при температуре 90°C до полного израсходования исходного вещества (~3 ч), отслеживаемого с помощью ВЭЖХ. После этого добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл), изопропилацетат (20 мл) и ТГФ (10 мл). Доводят рН смеси до 4-5 с помощью 4 н. раствора НСl (~3 мл) и перемешивают смесь при температуре 60°C в течение 5 минут, а затем переносят ее в делительную воронку. Водный слой отделяют и экстрагируют изопропилацетатом (20 мл) при температуре 60°C. Объединенные органические фазы промывают смесью насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и воды (10 мл) при температуре 60°C. Органический слой экстрагируют 4 н. раствором НСl (15 и 10 мл). К охлаждаемым на бане со смесью льда и воды объединенным органическим экстрактам медленно добавляют 50% NaOH (9,40 г, 117,5 ммоля). Смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока температура внутри смеси не достигнет 89-90°C. После этого добавляют н-пропанол (10 мл) и перемешивают смесь при температуре 90°C в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают до температуры 60°C, после чего доводят рН до 5-6, медленно добавляя уксусную кислоту (1,57 г, 26,1 ммоля). Получаемую таким образом суспензию белого цвета перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа, а затем дают охладиться в течение 2 часов до комнатной температуры. Белый осадок собирают с помощью фильтрования и промывают непросохший осадок на фильтре смесью воды и н-пропанола 2:1 (15 мл) и водой (50 мл). Твердое вещество высушивают под вакуумом до достижения постоянной массы (2,67 г, 74%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12,25 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (dt, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,5, 1H), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,21-3,08 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,42-2,28 (m, 2H), 2,05-1,80 (m, 8H), 1,70-1,55 (m, 2H).
Пример 3: Получение 1-[(3-циклопентил-1-метил-2-пиридин-2-ил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты
К суспензии метилового эфира 1-[(2-бром-3-циклопентил-1-метил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты (20,00 г, 46,15 ммоля) в н-пропаноле (100 мл) и воде (100 мл) добавляют 50% раствор NaOH (4,06 г, 50,77 ммоля). Смесь нагревают до температуры 89°C до полного израсходования исходного вещества (0,5 ч). Прозрачный раствор охлаждают до температуры 50°C и доводят рН до 5-6, добавляя по каплям уксусную кислоту (4,23 мл, 73,85 ммоля). Продукт выпадает в осадок в виде твердого вещества белого цвета. Получаемую суспензию кипятят с обратным холодильником в течение получаса, а затем дают охладиться до комнатной температуры в течение по крайней мере одного часа. Твердое вещество собирают с помощью фильтрования, промывают смесью воды и н-пропанола 1:1 (100 мл) и водой (200 мл). Получаемую в виде твердого вещества белого цвета 1-[(2-бром-3-циклопентил-1 -метил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновую кислоту высушивают под вакуумом до достижения постоянной массы (17,78 г, 97%).
2
К раствору изопропилмагнийхлорида в ТГФ (10 мл, 20 ммолей) добавляют единой порцией при комнатной температуре 2-бромпиридин (1,93 г, 20,2 ммоля). Смесь перемешивают при температуре 35°C в течение получаса. К получаемому раствору темно-красного цвета добавляют в атмосфере аргона ZnBr (2,477 г, 11 ммолей) и перемешивают получаемую таким образом смесь при температуре 70°С в течение получаса до приобретения раствором коричнево-красного цвета. Затем добавляют 1-метил-2-пирролидинон (20 мл) и перемешивают смесь при температуре 70°C в течение 10 минут. После этого добавляют ацетат палладия (11,2 мг, 0,05 ммоля), трифенилфосфин (52,5 мг, 0,20 ммоля) и 1-[(2-бром-3-циклопентил-1-метил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновую кислоту (2,097 г, 5 ммолей). Смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 6 часов. После этого добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) и ТГФ (20 мл). Доводят рН смеси до 4-5 с помощью 4 н. раствора НСl (~3 мл) и перемешивают смесь при температуре 60°C в течение 5 минут. Водный слой отделяют и экстрагируют изопропилацетатом (20 мл) при температуре 60°C. Объединенные органические фазы объединяют и промывают смесью насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и воды (10 мл) при температуре 60°C. Органический слой экстрагируют 4 н., раствором НСl (10 и 5 мл). К объединенным экстрактам, охлаждаемым на бане со льдом и водой, медленно добавляют 50% раствор NaOH (5,60 г, 70 ммолей). Смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока температура внутри смеси не достигнет 89-90°C. После этого смесь охлаждают до температуры 60°C и добавляют н-пропанол (10 мл). Доводят рН до 5-6, добавляя при перемешивании уксусную кислоту (1,14 мл, 20 ммолей). Получаемую таким образом суспензию белого цвета перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры (около 20°С). Осадок белого цвета собирают с помощью фильтрования и промывают непросохший осадок на фильтре смесью н-пропанола и воды 2:1 (15 мл) и водой (50 мл). Получаемое твердое вещество высушивают под вакуумом, что приводит к указанному в заглавии соединению (1,65 г, 79%).
Пример 4: Получение метилового эфира 1-[(3-циклопентил-1-метил-2-пиpидин-2-ил-1H-индoл-6-кapбoнил)aминo]циклoбутaнкapбoнoвoй кислоты
2
К раствору изопропилмагнийхлорида в ТГФ (10 мл, 20 ммолей) добавляют единой порцией при комнатной температуре 2-бромпиридин (1,93 г, 20,2 ммоля). Смесь перемешивают при температуре 35°C в течение получаса. К получаемому раствору темно-красного цвета добавляют в атмосфере аргона ZnBr (4,50 г, 20 ммолей) и перемешивают получаемую таким образом смесь при температуре 70°C в течение получаса до образования густой суспензии белого цвета. После этого добавляют сначала 1-метил-2-пирролидинон (20 мл), а затем метилбензоат (2,5 мл, 20 ммолей). Смесь перемешивают при температуре 70°C в течение получаса. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. После этого добавляют ацетат палладия (56,1 мг, 0,25 ммоля), 2-дициклогексилфосфино-бифенил (350,5 мг, 1 ммоль) и метиловый эфир 1-[(2-хлор-3-циклопентил-1-метил-1H-индол-6-карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты (1,944 г, 5 ммолей). Смесь перемешивают при температуре 90°C до полного израсходования исходного вещества (~4 ч), отслеживаемого с помощью ВЭЖХ. Соотношение между продуктом сочетания и исходным веществом, оцененное с помощью ВЭЖХ, составляет 78/22.