Бронхиальная астма

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПЕДИАТРИИ, ОСНОВАННЫЕ НА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ

Бронхиальная астма

Авторский коллектив:

Л. С. Намазова, докт. мед. наук, проф.; Л.М. Огородова, докт. мед. наук, проф.; Ю. Г. Левина, канд. мед. наук; А. Г. Сурков;

К. Е. Эфендиева, канд. мед. наук;

И. И. Балаболкин, докт. мед. наук, проф., чл.-корр. РАМН (рецензент);

Н. И. Вознесенская, канд. мед. наук;

H.A. Геппе, докт. мед. наук, проф. (рецензент);

Д. С. Коростовцев, докт. мед. наук, проф.;

Ф. И. Петровский, канд. мед. наук;

И. В. Рылеева, докт мед. наук;

И. В. Сидоренко, канд. мед. наук;

Ю. С. Смолкин, докт. мед. наук;

A.A. Чебуркин, докт. мед. наук, проф.

Бронхиальная астма (БА) — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей [1], которое проявляется:

• полной или частичной обратимой обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладкой мускулатуры бронхов, отека слизистой оболочки, инфильтрации подслизистой оболочки воспалительными клетками, гиперсекреции слизи, утолщения базальной мембраны;

• эпизодами кашля, свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди, которые, как правило, бывают связаны с воздействием специфических триггерных факторов и возникают преимущественно в ночное время или ранним утром;

• гиперреактивностью дыхательных путей.

МКБ: J45 Астма; J46 Астматический статус [status asthmaticus].

Аббревиатуры: БА — бронхиальная астма; ПСВ — пиковая скорость выдоха; Cxt^ — объем форсированного выдоха за 1 с; ИГК — ингаляционные ГК; ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких; ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор; ДЛИ — дозированный порошковый ингалятор; ЛС — лекарственные средства.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

БА — наиболее распространенное заболевание детского возраста, частота которого в США составляет 5-12% [2]. Чаще болеют мальчики, чем девочки (6% по сравнению с 3,7%), однако с наступлением пубертатного периода частота заболевания становится одинаковой у обоих полов [2]. БА чаще наблюдают у городских жителей, чем у сельских (7,1% и 5,7% соответственно) [3]. Заболевание тяжелее протекает у детей из семей с низким социальным статусом [4].

ПРОФИЛАКТИКА

Первичная профилактика

Первичная профилактика направлена на предотвращение возникновения заболевания у лиц из группы высокого риска. В настоящее время не существует пренатальных мероприятий, которые можно было бы порекомендовать для первичной профилактики БА [5].

Постнатальная профилактика предусматривает проведение следующих мероприятий.

• Следует поощрять грудное вскармливание, его преимущества включают защитный эффект относительно возникновения свистящих хрипов в раннем возрасте [6, 7].

• Курящих родителей детей необходимо предупредить о побочных воздействиях курения на ребенка, в т.ч. об увеличении частоты возникновения свистящих хрипов в грудном возрасте; им необходимо оказать адекватную поддержку в процессе отказа от курения [8—13]. Воздействие табачного дыма как пренатально, так и постнатально, оказывает неблагоприятное влияние на течение заболеваний, сопровождающихся бронхиальной обструкциейА [5].

Вторичная профилактика

Мероприятия по вторичной профилактике ориентированы на детей, у которых доказано наличие сенсибилизации, но симптомов БА еще нет. Это дети из групп риска, для формирования которых рекомендовано использование следующих предикторов (признаков, характеризующих высокий риск развития БА):

• Семейный анамнез БА или аллергии (риск БА до 50%, особенно если наследственность отягощена по линии матери).

• Наличие у ребенка других аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит, риск БА - 10-20%).

• Повышение уровня общего IgE более 30 МЕ/мл в сочетании с выявлением специфических IgE-AT к белкам коровьего молока/куриного яйца, к аэроаллергенам более 0,35 МЕ/мл (у ребенка с атопическим дерматитом или аллергическим ринитом риск возрастает до 70%).

В целях вторичной профилактики БА в группах риска предлагается превентивная терапия цетиризином (ЕТАС, X). Единственное доказанное профилактическое противоаллергическое действие показано в исследовании ЕТАС, продемонстрировавшем, что назначение цетиризина в дозе 0,25 мг/кг/сут в течение 18 мес детям из группы высокого риска (с отягощенным аллергоанамнезом и кожными проявлениями аллергии) с бытовой или пыльцевой сенсибилизацией приводит к снижению частоты бронхообструкции с 40 до 20%. В других более ранних исследованиях (X) была установлена протективная роль специфической иммунотерапии в группах риска, однако наиболее значительное эпидемиологическое исследование («Preventive Allergy Treatment Study») еще не завершено.

Третичная профилактика

Третичная профилактика направлена на уменьшение воздействия провоцирующих факторов для улучшения контроля БА и уменьшения потребности в лекарственной терапии.

Элиминационный режим

Соблюдение элиминационного режима может способствовать уменьшению тяжести течения уже существующего заболевания. Частый контакт с аллергенами у сенсибилизированных пациентов способствует усилению симптомов БА, бронхиальной гиперреактивности, ухудшению функции легких [14-16].

Из аллергенов, с которыми человек контактирует в быту, следует выделить аллергены клещей домашней пыли, животных (имеющих шерсть или мех), тараканов и грибов.

• Мероприятия для уменьшения воздействия аллергенов клещей домашней пыли. * '

о Необходимо надевать непроницаемое покрытие на матрасы, подушки и одеяла6 [17, 18]. о Ковры или ковровые покрытия следует заменить на линолеум или деревянные полы либо паркет [19]. о Все постельные принадлежности нужно еженедельно стирать в горячей (55-60 °С) воде [20]. о Ковры необходимо обрабатывать акарицидами и/или таниновой кислотой [21]. о Для уборки желательно использовать пылесос со встроенным НЕРА-фильтром и пылесборником с толстыми стенками [22].

о Мягкие игрушки нужно стирать в горячей воде или периодически замораживать [23, 24]. Применение

домашних ионизаторов воздуха не приводит к уменьшению выраженности симптомов БА [25]. о Необходимо устранить очаги плесени и не допускать высокой влажности в квартире в течение всего года.

• Мероприятия для уменьшения контакта с аллергенами домашних животных. гт--; о Не следует пускать животное в спальню или основную жилую комнату [26].

о Нужно заменить ковры или ковровые покрытия на линолеум или деревянные полы либо паркет, о Для уборки желательно использовать пылесос со встроенным НЕРА-фильтром и пылесборником с толстыми стенками [27].

о Даже после полного удаления животных из дома может пройти много месяцев, прежде чем концентрация аллергена снизится до приемлемых величин [28].

• Заселение квартиры тараканами — важная причина аллергической сенсибилизации, особенно в городских домах [29]. Однако мероприятия по борьбе с тараканами оказывают лишь частичный эффект [30].

Пищевая аллергия редко является фактором обострения БА, главным образом, у детей раннего возраста.

Риск аллергической сенсибилизации у детей увеличивает пассивное курение [31, 32]. Оно также повышает частоту и тяжесть симптоматики у детей, страдающих БА. Всем пациентам с БА и родителям детей с БА следует воздерживаться от курения8.

Важным в плане профилактики БА является ограничение контакта с поллютантами внутри и вне помещений. Адекватная вентиляция и вытяжные устройства позволяют снизить концентрацию оксидов азота, угарного и углекислого газа, бытовых аэрозолей. Для ограничения воздействия летучих эфирных соединений не следует проводить ремонт помещений в присутствии больных детей или допускать их в только что отремонтированные квартиры. Необходимо помнить, что иногда в результате погодных и атмосферных условий создаются периоды особо интенсивного загрязнения атмосферного воздуха, когда более предпочтительным является нахождение дома в чистом, хорошо кондиционируемом помещении.

Пищевые факторы, как триггеры БА, могут быть актуальными в группе детей раннего возраста или у больных с пыльцевой сенсибилизацией. Из питания больных должны быть исключены все продукты, являющиеся причиной обострения болезни, после проведения элиминационно-провокационных тестов. Подлежат полному исключению из применения лекарственные препараты: ацетилсалициловая кислота и другие НПВП, в связи с их способностью запускать особые механизмы аллергии, которые могут привести к тяжелым и угрожающим жизни обострениям БА. Важным является анамнестическое выявление аллергии на пенициллин с последующим исключением этой группы препаратов ввиду угрозы развития анафилактических реакций.

Одной из причин обострений и неконтролируемого тяжелого течения БА могут быть частые вирусные респираторные инфекции, а также сопутствующие риносинуситы. В связи с этим полезной может быть ежегодная противогриппозная вакцинация, хотя доказательных данных относительно этих рекомендаций недостаточно.

СКРИНИНГ

Всем детям старше 5 лет с рецидивирующими свистящими хрипами нужно проводить:

• спирометрию;

• пробы с бронхолитиком, физической нагрузкой;

• пикфлоуметрию с ведением дневника самоконтроля.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация тяжести БА по клиническим признакам (следует учитывать количество дневных симптомов в день/неделю, количество ночных симптомов в неделю, кратность применения бета2-адреномиметиков короткого действия, значения ПСВ или ОФВ^ и суточные колебания ПСВ (вариабельность).

• Ступень 1: интермиттирующая БА.

о Симптомы возникают реже 1 раза в неделю, о Короткие обострения.

о Ночные симптомы возникают не чаще 2 раз в месяц.

- ОФВт или ПСВ ^ 80% от должных величин.

- Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ-1 < 20%.

• Ступень 2: легкая персистирующая БА.

о Симптомы возникают чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, о Обострения могут влиять на физическую активность, сон. о Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц.

- ОФВт или ПСВ ^ 80% от должных величин.

- Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ! — 20-30%.

• Ступень 3: персистирующая БА средней тяжести, о Симптомы возникают ежедневно.

о Обострения могут влиять на физическую активность и сон. о Ночные симптомы возникают чаще 1 раза в неделю, о Ежедневный прием ингаляционных рг-агонистов короткого действия.

- ОФВт или ПСВ от 60 до 80% от должных величин.

- Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 > 30%.

• Ступень 4: тяжелая персистирующая БА. о Симптомы возникают ежедневно.

о Частые обострения, о Частые ночные симптомы.

2-2214

о Ограничение физической активности.

- ОФВ1 или ПСВ ^ 60% от должных величин.

- Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 > 30%.

Наличие хотя бы одного признака тяжести состояния позволяет определить ребенка в данную категорию. Дети с интермиттирующим течением БА, но с тяжелыми обострениями должны получать терапию, как при персистирующей БА средней тяжести.

У детей с любой степенью тяжести, даже с интермиттирующей БА, могут быть тяжелые обострения. Такой тип классификации, основанный на степени тяжести, важен в ситуации, когда необходимо решить вопрос о стартовой терапии при оценке состояния пациента.

ДИАГНОСТИКА

Анамнез и физикальное обследование

При сборе анамнеза необходимо уточнить следующие детали.

• Наличие атопического дерматита, аллергического риноконъюнктивита либо отягощенный семейный анамнез по БА или другим атопическим заболеваниям.

• Наличие хотя бы одного из следующих симптомов:

о кашель, усиливающийся преимущественно в ночное время; -

о рецидивирующие свистящие хрипы; о повторные эпизоды затрудненного дыхания; о рецидивирующее чувство стеснения в грудной клетке.

• Появление или усиление симптомов:

о в ночное время; ,

о при контакте с: •..,.- >..

- животными;

- химическими аэрозолями;

- клещами домашней пыли;

- пыльцой;

- табачным дымом;

о при перепадах температуры окружающей среды; о при приеме ЛС (ацетилсалициловая кислота, р-адреноблокаторы); о при физической нагрузке; о при ОРВИ;

о при сильных эмоциональных нагрузках; При физикальном обследовании необходимо обратить внимание на следующие признаки, характерные для БА.

• Гиперэкспансия грудной клетки.

• Удлинение выдоха или свистящие хрипы при аускультации.

• Сухой кашель.

• Ринит.

• Периорбитальный цианоз — так называемые аллергические тени (темные круги под глазами из-за венозного застоя, возникающего на фоне назальной обструкции).

• Поперечная складка на спинке носа. " %

• Атопический дерматит.

Следует учитывать, что в стадии ремиссии патологическая симптоматика может отсутствовать (нормальная физикальная картина не исключает диагноза БА).

У детей в возрасте до 5 лет диагноз БА основывается главным образом на результатах клинического обследования. У детей грудного возраста, имевших 3 и более эпизода свистящих хрипов, связанных с воздействием триггеров, следует подозревать БА, проводить обследования и дифференциальную диагностику.

Лабораторные и инструментальные исследования

Спирометрия  >. к ; и ...

У детей старше 5 лет необходимо определить ОФВ^ ФЖЕЛ и отношение ОФВ^ФЖЕЛ. Спирометрия позволяет оценить степень обструкции, ее обратимость и вариабельность, а также тяжесть течения заболевания. При оценке показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ важно учитывать этнические особенности и возрастные градации. При нормальной функции легких отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ составляет более 80%, а у детей, возможно, более 90%. Любые значения ниже приведенных могут предполагать бронхиальную обструкцию. В пользу диагноза БА также свидетельствует увеличение ОФВ1, по крайней мере на 12% после ингаляции бронхолитика либо в ответ на пробную терапию ГК [33].

Пикфлоуметрия

Пикфлоуметрия (определение пиковой скорости выдоха) — важный метод диагностики и последующего контроля за лечением БА. Последние модели пикфлоуметров относительно недороги, портативны, выполнены из пластика и идеально подходят для использования пациентами старше 5 лет в домашних условиях с целью ежедневного объективного мониторинга течения БА. При оценке показателей ПСВ у детей обязательно учитывают рост ребенка (существуют специальные нормограммы), но более информативен ежедневный мониторинг ПСВ в течение 2-3 нед для определения индивидуального показателя [34]. ПСВ измеряют утром, когда показатель находится на наиболее низком уровне, и вечером перед сном, когда ПСВ обычно наиболее высокая, а в случае применения бронхолитиков — до и после их приема. Ведение дневников для записи симптомов, результатов пикфлоуметрии и лечения играет важную роль в стратегии лечения БА. Мониторинг ПСВ может быть информативен для определения ранних симптомов обострения заболевания. Дневной разброс показателей ПСВ более чем на 20% рассматривается как диагностический признак БА, а величина отклонений прямо пропорциональна тяжести заболевания [35]. Результаты пикфлоуметрии свидетельствуют в пользу диагноза БА, если ПСВ увеличивается, по крайней мере на 15% после ингаляции бронхолитика или при пробном назначении ГК [36].

Выявление гиперреактивности дыхательных путей -

У пациентов с симптомами, характерными для БА, но с нормальными показателями функции легких, в постановке диагноза БА могут помочь исследования реакции дыхательных путей на воздействие метахолина, гистамина или физической нагрузки [37]. При диагностике БА эти тесты имеют высокую чувствительность, но низкую специфичность [38].

У некоторых детей симптомы БА провоцирует только физическая нагрузка. В этой группе полезно проведение нагрузочного теста (6-минутный протокол нагрузки бегом). Использование этого теста совместно с определением ОФВ-, или ПСВ может быть полезно для постановки точного диагноза БА [39].

Лабораторные исследования

Кожные тесты или определение специфических 1дЕ в сыворотке крови мало информативны для диагностики БА, но эти исследования помогают выявить факторы риска и триггеры, на основании чего может быть рекомендован соответствующий контроль факторов окружающей среды [40].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику БА чаще всего приходится проводить со следующими заболеваниями.

• Дисфункция голосовых связок (псевдоастма).

• Бронхиолит.

• Аспирация инородного тела или молока у детей грудного возраста. . :

• Муковисцидоз.

• Первичные иммунодефициты.

• Синдром первичной цилиарной дискинезии.

• Трахео- или бронхомаляция.

• Пороки развития сосудов, вызывающие внешнее сдавление дыхательных путей.

• Стеноз или сужение дыхательных путей, связанные с наличием гемангиом или других опухолей, гранулем или кист. ...............

• Облитерирующий бронхиолит ^ V; ^ " " '

• Интерстициальные заболевания легких. '/ " * . *

• Застойные пороки сердца. ""

• Туберкулез.

• Бронхолегочная дисплазия.

• Долевая эмфизема.

При наличии следующих симптомов следует заподозрить отличное от БА заболевание [41].

• Данные анамнеза:

о появление симптомов заболевания в возрасте до 2 лет; , о респираторный дистресс синдром и/или применение ИВЛ; ^ . .

о неврологическая дисфункция в неонатальном периоде; о отсутствие эффекта от применения бронхолитиков; о свистящие хрипы, связанные с кормлением или рвотой; о затруднение глотания и/или рецидивирующая рвота; О диарея; г- О .^.-.й;» .-•:

о плохая прибавка массы тела;

о сохранение потребности в оксигенотерапии более чем 1 нед после обострения заболевания.

• Физикальные данные:

о деформация пальцев рук в виде «барабанных палочек»; о шумы в сердце;

о стридор;

- очаговые изменения в легких;

- крепитация при аускультации; - - v , , ; л ^ ; О ЦИаНОЗ. v ,

• Результаты лабораторных и инструментальных исследований:

о очаговые или инфильтративные изменения на рентгенограмме органов грудной клетки; о анемия; ...4 „ . -

о необратимая обструкция дыхательных путей; s. - ---. *

о гипоксемия. .<-..- • м .:• --

Показания к консультации других специалистов ».-

• Сомнительный или не уточненный диагноз. м о

• Наличие симптомов с рождения или перинатальные заболевания легких. - г

• Неукротимая рвота.

• Тяжелые инфекции верхних дыхательных путей. .

• Персистирующий влажный кашель.

• Наличие в семейном анамнезе необычного заболевания органов грудной клетки.

• Плохое прибавление массы тела.

• Неожиданные клинические находки (очаговые изменения в легких, дисфагия, патологический голос или крик, инспираторный стридор).

• Отсутствие ответа на терапию (особенно при терапии ингаляционными ГК в дозе более 400 мкг/сут или необходимость частого применения пероральных ГК).

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения [5, 40]. Целями терапии БА являются достижение и поддержание контроля над заболеванием. Контроль БА является комплексным понятием, включающим, согласно рекомендациям GINA (Global Initiative For Asthma, www.ginasthma.com), совокупность следующих показателей.

• Минимальное количество хронических симптомов, включая ночные (в идеале симптомов нет).

• Минимальное количество обострений (или нечастые обострения).

• Отсутствие необходимости в скорой помощи.

• Минимальная потребность в (3-адреномиметиках и других препаратах скорой помощи (в идеале не применяют).

• Отсутствие ограничений активности, включая физическую нагрузку.

• Циркадные вариации ПСВ менее 20%.

• Нормальная (близкая к нормальной) ПСВ.

• Отсутствие нежелательных лекарственных явлений или их минимальные проявления. Достижение контроля БА должно быть целью терапии для всех пациентов вне зависимости от степени тяжести. Поскольку некоторые показатели, определяющие контроль БА неоднозначны и открыты для интерпретации, были разработаны более строгие и четкие характеристики контроля и выделено 2 его уровня (табл. 1). В исследовании GOAL было показано, что при терапии, направленной на достижение полного контроля, у значительной части пациентов (более 40%) возможно достижение полного контроля, а у большинства — достижение хорошего. Поскольку в исследование GOAL включались дети 12 лет и старше, неизвестно, можно ли экстраполировать полученные данные на младшие возрастные группы.

Показания к госпитализации

• Тяжелое обострение:

о затрудненное дыхание в покое, вынужденное положение, речь словами (отказ от еды у младенцев), возбуждение, сонливость или спутанное сознание, брадикардия или одышка (ЧДЦ более 30 в минуту), о Наличие громких свистящих хрипов или их отсутствие, о ЧСС более 120 в минуту (у детей грудного возраста более 160 в минуту).

о ПСВ менее 60% от должной или наилучшей индивидуальной величины, даже после начальной терапии.

о Истощение ребенка. v^ -- = » -

• Отсутствие быстрой и сохраняющейся на протяжении не менее 3 ч явной реакции на бронхолитик.

• Отсутствие улучшения после начала лечения ГК в течение 2-6 ч.

• Дальнейшее ухудшение состояния. 5 - ^ • ' .

• Социальное неблагополучие. . . . - ...... г

Критерии контроля БА

Показатели Контроль заболевания

Хороший* Полный*

2 и более из приведенных ниже признаков Все из приведенных ниже признаков

Дневные симптомы < 2 дней с оценкой по бальной шкале > 1 Нет

Использование рг-адреномиметика < 2 дней и < 4 раз всего Нет

Утренний показатель ПСВ > 80 % от должного значения каждый день ^ 80 % от должного значения каждый день

Все из приведенных ниже признаков Все из приведенных ниже признаков

Пробуждения ночью Нет Нет

Обострения Нет Нет

Обращения за неотложной помощью Нет Нет

Побочные эффекты от лечения Не требующие изменения терапии Не требующие изменения терапии

* Необходимо, чтобы пациент соответствовал указанным критериям на протяжении, по меньшей мере, 7 из 8 последовательных недель.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ,

Симптомы БА и их выраженность зависят от степени бронхиальной обструкции, являющейся следствием текущего или остро развившегося воспаления в слизистой бронхиального дерева, а также бронхиальной гиперреактивности, поэтому препараты, применяемые для терапии БА, направлены на обеспечение проходимости дыхательных путей (препараты, облегчающие симптомы или «средства скорой помощи»), а также на угнетение воспаления и контроль заболевания (препараты базисной терапии).

К средствам базисной терапии относят ЛС с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (ГК, кромоны, антилейкотриеновые, анти-1дЕ и антицитокиновые препараты) и длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие р2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением). Наиболее эффективные средства базисной терапии в настоящее время — ИГК.

К средствам, облегчающим симптомы, относят ингаляционные короткодействующие р-адреномимети-ки (наиболее эффективные бронходилататоры), антихолинэргические препараты, препараты теофиллина с немедленным высвобождением и пероральные короткодействующие (3-адреномиметики.

Выбор терапии основывается на тяжести БА, доступности антиастматических препаратов, особенностях системы здравоохранения, соотношении риск/польза от применения препарата, культуре, личных обстоятельствах пациента и его семьи.

• ЛС для контроля заболевания принимают ежедневно длительно для достижения и поддержания контроля БА.

• Препараты неотложной помощи действуют быстро, устраняя бронхоконстрикцию и сопутствующие ей острые симптомы, такие как свистящие хрипы, чувство стеснения в груди и кашель.

Препараты для лечения БА вводят различными путями: пероральным, парентеральным и ингаляционным. Последний предпочтительнее, его основные преимущества следующие. , . . .

• Обеспечивает непосредственное поступление ЛС в дыхательные пути.

• Быстрое начало действия. Например, бронхолитики при ингаляционном пути введения начинают действовать гораздо быстрее, чем после приема внутрь [42, 43].

• Снижение системной биодоступности сводит к минимуму побочные эффекты.

При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность доставки Л С, стоимость/эффективность и удобство применения [44]. У детей применяют три типа устройств для ингаляции: небулайзеры, ДАИ и ДПИ.

Небулайзеры

Существует два типа небулайзеров: компрессорные и ультразвуковые. Их клиническая эффективность практически одинакова [45]. Доставку ЛС с помощью небулайзера осуществляют в течение 5 мин [46]. Небольшой дополнительный эффект достигается при удлинении времени ингаляции от 5 до 10 мин [47]. При обострении тяжелой БА у всех детей грудного возраста и большинства остальных детей лучше применять небулайзер.

• ДАИ — наиболее широко распространенное устройство для ингаляционного введения бронхолитиков и противовоспалительных препаратов [48, 49]. При неправильной технике ингаляции рекомендуют применение ДАИ со спейсером, это способствует быстрому купированию симптомов у детей при обострении БА [50-54]. Использование спейсера значительно снижает депозицию ЛС в полости рта и глотки,

улучшает его доставку в легкие, снижает количество местных и системных побочных эффектов, особенно при применении ингаляционных ГК [55-57]. Таким образом, применение спейсера рекомендуют всем пациентам, неспособным скоординировать вдох с активацией ингалятора, а также всем пациентам, применяющим ингаляционные ГК через ДАИ. Существуют специализированные спейсеры (бэбихалеры), снабженные односторонним клапаном, препятствующим потере аэрозоля на вдохе и удерживающим частицы аэрозоля в спейсере на выдохе [58]. Эти спейсеры используют со специальной маской, подобранной по размеру рта, плотно прилегающей к лицу, что позволяет применять их у детей раннего возраста [59]. Назначение бронхолитиков через ДАИ со спейсером также или даже более эффективно, чем доставка этих препаратов через компрессорный небулайзер для купирования острого бронхос-пазма у детей [60-75]. Для решения проблемы синхронизации вдоха и ингаляции предложены ДАИ, активируемые вдохом. Для активации ингалятора оказывается достаточной объемная скорость вдоха 10-25 л/мин. Такие характеристики устройства делают его доступным для большинства больных БА даже при тяжелой обструкции дыхательных путей.

• Применение ДПИ не требует синхронизации вдоха с активированием ингалятора. Клинический эффект при назначении ЛС через ДПИ и ДАИ одинаковый, даже при назначении бронхолитиков при обострении БА [76]. Более того, местные побочные эффекты возникают реже при назначении ингаляционных ГК через ДПИ [77]. В настоящее время существуют следующие виды ДПИ: Турбухалер, Дискус, Дискхалер, Аэролайзер.

Рекомендации по выбору ингаляционного устройства у детей суммированны в табл. 2.

•••-•• Таблица 2

Выбор устройства для ингаляции у детей [78, 79]

Возрастная группа Предпочтительное устройство Альтернативное устройство

Младше 4 лет ДАИ и соответствующий спейсер с лицевой маской Небулайзер с лицевой маской

4-6 лет ДАИ и соответствующий спейсер с мундштуком Небулайзер с лицевой маской

Старше 6 лет ДПИ или ДАИ, активируемый дыханием, или ДАИ со спейсером Небулайзер с мундштуком

Препараты, контролирующие течение заболевания

Кремоны ../V к V- <-•.'.,

Кромоглициевую кислоту и недокромил применяют для лечения легкой интермиттирующей и персисти-рующей БА, БА физического усилия у детей [80, 81]. Кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ингаляционные ГК [82-89] в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кромоглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебоА [90-91].

Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею бронхоконстрикции [92]. Недокромил так же, как и кромоглициевая кислота, менее эффективен, чем ингаляционные ГК [93-95]. Кромоны противопоказаны при астматическом статусе и приступах БА, когда требуется интенсивная бронходилатационная терапия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей ограничена, особенно у детей дошкольного возраста, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведенный в 2000 г. метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей6.

При неэффективности кромонов в течение 4-8 нед следует пересмотреть степень тяжести БА и перейти на ингаляционные стероиды.

Ингаляционные глюкокортикоиды

В настоящее время ИГК являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжестиА [5, 96]. У детей школьного возраста поддерживающая терапия ИГК позволяет контролировать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузкеА [97-101]. Применение ИГК у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению результатов оценки состояния здоровья, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохраненияА [102-106]. В настоящее время ИГК являются единственными препаратами базисной терапии у детей младше 3 лет, эффективность которых доказана исследованиями, проведенными в течение длительного периода времениА. У детей применяют следующие ИГК: беклометазон, флутиказон, будесонид (табл. 3, 4).

При длительной терапии ИГК (в средней дозе 450 мкг/сут) никаких побочных эффектов на плотность костной ткани не выявилиА [108-116]. У больных с легкой БА применение ИГК в дозе 400 мкг/сут или меньше

Расчетные эквипотентные дозы ИГК, мкг [107]

Препарат Низкая доза Средняя доза Высокая доза

Беклометазон 100-400 400-600 >800

Будесонид 100-200 200-400 >400

Флутиказон 100-200 200-500 >500

Таблица 4

Эквивалентные суточные дозы ингаляционных кортикостероидов в зависимости от возраста, мкг

Препарат Возраст

Старше 12 лет Младше 12 лет Старше 12 лет Младше 12 лет Старше 12 лет Младше 12 лет

Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы

Беклометазон* 200-600 100-400 600-1000 400-600 Более 1000 Более 800

Будесонид 200-600 100-400 600-1200 400-800 Более 1200 Более 800

Будесонид суспензия для небулайзера 500 1000 2000

Флутиказон 100-300 100-200 300-750 200-500 Более 750 Более 500

* Дозы беклометазона на гидрофторалкановой (бесфреоновой) основе в 2 раза ниже.

не влияет на метаболизм костной ткани, однако применение более высоких доз (800 мкг/сут) приводит к торможению как процесса образования кости, так и ее деградацииА [117-122].

Применение ИГК в дозе 100-200 мкг/сут не оказывает никаких статистически или клинически значимых побочных эффектов на рост пациентов [123, 124]. Задержка роста может возникнуть при применении любого ИГК, если он назначен в достаточно высокой дозе и доза не соответствует тяжести заболевания [125, 126]. Больные БА дети, получающие лечение ИГК, во взрослом возрасте достигают нормальных итоговых показателей роста [127-129].

Лечение ИГК в дозе менее 400 мкг/сут обычно не сопровождается значимым угнетением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у детей [130-132]. Длительная терапия ИГК детей (в возрасте от 1 года до 15 лет), страдающих БА, также не сопровождалась повышением частоты развития катаракты [133-137]. Клинически проявляющаяся молочница редко становится значительной проблемой у детей, получающих ингаляционные или системные ГК. Применение спейсеров уменьшает частоту кандидоза полости рта [138, 139].

Системные глюкокортикоиды

Использование пероральных ГК у детей с БА ограничено обострениями, вызванными вирусными инфекциями [140-142]. Несмотря на то, что системные ГК эффективны в отношении БА, необходимо учитывать нежелательные явления при длительной терапии, такие как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, психические расстройства [143, 144].

Ингаляционные рг -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА, их применяют в комбинации с ИГК [161] и перед интенсивной физической нагрузкой в тех случаях, когда стандартные начальные дозы не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 ч.

• Формотерол в виде ингаляций начинает оказывать действие через 3 мин, максимальный эффект развивается через 30-60 мин после ингаляции [162, 163].

• Салметерол в виде ингаляций начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10-20 мин после ингаляции однократной дозы 50 мкг [164], а эффект сопоставимый с таковым сальбутамола развивается через 30 мин [165]. Из-за медленного начала действия салметерол не следует назначать для купирования острых симптомов БА.

Дети хорошо переносят лечение ингаляционными рг-адреномиметиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковым р2-адреномиметиков короткого действия (в случае их применения по требованию).

Пероральные $2-адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы включают лекарственные формы сальбутамола и тербуталина длительного действия. Эти препараты могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополне-

нии к ИГК, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов [166, 167]. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы, тревогу и тремор.

Комбинированные препараты

Комбинация длительно действующего р2-адреномиметика и ИГК в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего [168,169]. Комбинированная терапия салметеролом+ флутиказоном через один ингалятор способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий Рг-адреномиметик и ИГК в отдельных ингаляторах [170]. На фоне терапии салметеролом+флутиказоном практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА. Отмечают значительное улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВ^ частоты обострений, качества жизни) [171].

Терапия будесонидом+формотеролом в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГК не поддерживали адекватного контроля симптомов [172].

Дозировки и побочные эффекты препаратов для контроля симптомов БА рассмотрены в табл. 5.

Метилксантины

Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, в плане контроля симптомов БА и улучшения функции легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазонаА [152-154]. Однократный прием лекарственной формы теофиллина с замедленным высвобождением в дозе 15 мг/кг перед сном эффективно предотвращает развитие ночных симптомов БА [154], длительная поддерживающая терапия оказывает незначительный эффект при БА физического усилия [155, 156]. Дозу теофиллина всегда следует подбирать индивидуально, а при использовании высоких доз необходим мониторинг концентрации теофиллина в крови за 2 ч перед приемом следующей дозы [157]. Применение теофиллинов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжелых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушения поведения, проблемы в обучении и пр.) побочных эффектов [158-160].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) можно использовать в качестве альтернативного усиления терапии у детей при среднетяжелой и тяжелой БА в тех случаях, когда заболевание недостаточно контролируется применением низких доз ИГК. Несмотря на то что антилейкотриеновые препараты не изучались как средства монотерапии при легкой персистирующей БА у детей, GINA (2002) рекомендует их использование как альтернативный вариант монотерапии при легкой персистирующей БА у детей0. Мнение группы экспертов основано на улучшении функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) при применении антилейкотриеновых препаратов в случае тяжелого течения заболевания. Рекомендованные для детей дозы основаны на показателях фармакокинетики, поэтому оптимальная дозировка остается неопределенной. Безопасность зафирлукаста у детей младше 12 лет и безопасность и эффективность монтелукаста у детей младше 2 лет не изучены.

При применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжелой [145-147] и среднетяжелой [148] БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше)6 [5]. Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БАА [149-151].

Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (ипратропия бромид) при применении отдельно или в комбинации с другими бронходилататорами (в основном Рг-адреномиметиками) показаны для терапии бронхоспазма, ассоциированного с БА. Однако препараты этой группы в педиатрической практике применяют крайне ограниченно. Несмотря на большое количество исследований, подтвердивших преимущества комбинации антихолинерги-ческий препарат + р2-адреномиметик по сравнению с монотерапией р2-адреномиметиком, данные рандомизированного исследования, сравнившего эффективность этих двух подходов у детей, заставляют сомневаться в абсолютной целесообразности комбинирования антихолинергических препаратов и Рг-адреномиметиков при терапии тяжелых обострений.

Безопасность и эффективность ипратропия бромида у детей младше 6 лет не установлены. У детей дошкольного возраста применение ипратропия бромида имеет лишь незначительное влияние на уровень контроля БА, рутинное применение антихолинергических препаратов в дополнение к рг-адреномиметикам не оправдано.

Средства неотложной терапии

Ингаляционные р2-адреномиметики быстрого действия — самые эффективные из существующих бронхо-литиков, их считают препаратами выбора для лечения острого бронхоспазмаА [173, 174].

Антихолинергические препараты имеют ограниченную роль в лечении БА у детей. Расширение бронхов после применения ипратропия бромида у детей школьного возраста очень вариабельно, но всегда меньше,

ЛС для контроля симптомов БА

Препарат Дозировка Побочные эффекты Комментарии

Кромоглициевая кислота (ДАИ) Кромоглициевая кислота (раствор для ингаляций) (5 мг) По 2-4 ингаляции 3-4 раза в день По 20 мг 3-4 раза в день через небулайзер Минимальные побочные эффекты. Возможен кашель после ингаляции Для достижения максимального эффекта может потребоваться 4-6 нед Необходим частый режим дозирования

Недокромил (ДАИ) (2 мг) по 2-4 ингаляции 2-4 раза в день Возможен кашель после ингаляции Некоторые дети не переносят вкус препарата

ИГК: Беклометазон (ДАИ) Будесонид (ДПИ) Будесонид (Небулайзер) Флутиказон (ДАИ) 50, 100, 250 мкг 50, 200 мкг 250 мкг/1 мл, 500 мкг/1 мл 25, 50, 125, 250 мкг Начальная доза зависит от тяжести заболевания; при достижении контроля дозу постепенно снижают (через 2-3 месяца) до минимальной эффективной При применении высоких доз возможно истончение кожи, экхимозы. Местные побочные эффекты: осиплость голоса и кандидоз полости рта и глотки Применение спейсера с ДАИ снижает риск развития кандидоза полости рта

Системные ГК: Метилпреднизолон (табл.) Преднизолон (табл.) Преднизон (табл.) Дозировка при ежедневном приеме для контроля симптомов 0,25-2 мг/кг/сут Короткий курс 1-2 мг/кг/сутки, максимально 60 мг/сутки, 3-10 дней Увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, истончение кожи, мышечная слабость; возможно обострение вирусных заболеваний При длительном применении рекомендуют утренний прием ЛС Короткий курс (3-10 дней) эффективен для быстрого достижения контроля БА

Метилксантины: Теофиллин (табл., капсулы) Начальная доза 10 мг/кг/сут, максимальная — 800 мг/сут в 1-2 приема Часто — тошнота, рвота. При больших концентрациях в сыворотке возможны тахикардия, аритмии Часто необходим мониторинг концентрации теофил-лина в крови. На абсорбцию и метаболизм влияет много факторов, в т. ч. лихорадка

Антагонисты лейкотриено-вых рецепторов: Монтелукаст Зафирлукаст 6-14 лет: 5 мг перед сном >15 лет: 10 мг перед сном 12 лет 20 мг 2 раза в день При применении зафирлу-каста возможно повышение активности трансаминаз печени Оказывают положительный эффект при добавлении к ГК, но менее значимый чем рг-адреномиметики длительного действия

Рг-Адреномиметики длительного действия: Формотерол (ДПИ) Салметерол (ДАИ) Сальбутамол (таблетки) >6 лет: 4,5 мкг/1 доза, 9 мкг/1 доза 1-2 раза в сутки >4 лет 25 мкг/1 доза 2инг 2 раза в день Дети: 3-6 мг/сут, максимальная доза — 8 мг/сут Подростки: 4 мг 1 раз в 12 ч Возможны тахикардия, головная боль, беспокойство, тремор, гипокалиемия. У ингаляционных р2-адреноми-метики побочные эффекты менее выраженный Применяют в дополнение к противовоспалительной терапии. Сочетание с ИГК всегда эффективнее, чем повышение дозы последних Также эффективны как пролонгированные теофил-лины

Комбинированные препараты: Салметерол+флутиказон (ДПИ) Салметерол+флутиказон (ДАИ) Формотерол+будесонид (ДПИ) 50+100, 50+250, 50+500 мкг 25+50, 25+125, 25+250 мкг Поддерживающая доза зависит от степени тяжести заболевания. >12 лет: 4,5+80; 4,5+160 мкг Аналогичны таковым для отдельных препаратов. Одновременное применение ЛС не вызывает дополнительных побочных эффектов

чем после применения Рг-адреномиметика [175]. Основные препараты неотложной помощи при БА приведены в табл. 6.

Таблица 6

Препараты неотложной помощи при БА

Препарат Доза Побочные эффекты Комментарии

рг-Адреномиметики: Сальбутамол (ДАИ) Сальбутамол (Небулайзер) Фенотерол (ДАИ) Фенотерол фл. р-р для небулайзерной терапии 1 доза — 100 мкг По 1-2 ингаляции до 4 раз в день 2,5 мг/2,5 мл 1 доза — 100 мкг По 1-2 ингаляции до 4 раз в день 1 мг/1 мл Тахикардия, тремор, головная боль, раздражительность При ингаляционном применении более быстрое начало действия по сравнению с пероральными формами. При использовании 1 баллончика за 1 месяц можно предположить плохой контроль БА, при использовании 2 баллончиков — тяжелый угрожающий жизни приступ

Антихолинергические препараты: Ипратропия бромид (ДАИ) Ипратропия бромид фл. р-р для небулайзерной терапии 1 доза — 20 мкг По 2-3 ингаляции до 4 раз в день 250 мкг/1 мл Минимальная сухость и неприятный вкус во рту Более медленное начало действия, применяют при непереносимости р2-адре-номиметиков

Фенотерол + ипратропия бромид ДАИ Фенотерол + ипратропия бромид фл р-р для небулайзерной терапии По 2 инг до 4 раз в день 1-2 мл. Тахикардия, тремор скелетных мышц, головная боль, раздражительность. Минимальная сухость и неприятный вкус во рту

Теофиллины короткого действия: Аминофиллин (табл.) 150 мг; >3 лет по 12-24 мг/кг/сут Тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, нарушения ритма Необходим мониторинг концентрации теофиллина в сыворотке крови

Комбинация ингаляционного р2-агониста быстрого действия и антихолинергического препарата обеспечивает более выраженный бронхорасширяющий эффект и должна быть назначена до лечения метилксантина-ми. Применение комбинации сопровождается снижением потребности в госпитализации.

Принципы диагностики обострений приведены в табл. 7.

Ступенчатый подход к лечению БА

Ступень 1, легкая интермиттирующая БА

У больных с легкой интермиттирующей формой БА симптоматика возникает только при контакте с аллергеном или триггером, однако в отсутствие контакта симптомы болезни у них полностью отсутствуют, а показатели функции легких находятся в пределах нормы. Интермиттирующую форму БА также диагностируют у больных с эпизодами БА физического усилия. Низкая частота появления симптомов и тот факт, что вне обострений показатели функции легких нормальные, являются обоснованием для того, чтобы не рекомендовать при этой форме БА длительную терапию противовоспалительными препаратами (табл. 8, 9). Нужно купировать только обострения болезни как таковые в зависимости от их тяжести (см. табл. 7).

В качестве средств неотложной помощи используют ингаляционные (32-адреномиметики быстрого действияА. Однако в некоторых случаях лечение по потребности может быть недостаточным, например у физически активных детей, у которых двигательная активность идет не по запланированному графику. Таким детям можно назначать регулярный прием препаратов для контроля БА (в частности, ИГК)°.

Если у пациента необходимость в приеме ЛС появляется чаще одного раза в неделю на протяжении более 3 мес, его следует расценивать как больного с легкой персистирующей БА. Дети с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны расцениваться как имеющие персистирующую БА средней степени тяжести0.

Определение тяжести обострений БА

Показатель Легкое обострение Среднетяжелое обострение Тяжелое обострение Стадия немого легкого

Одышка При ходьбе; может лежать При разговоре; плач тише и короче, трудности при кормлении В покое; прекращает принимать пищу

Речь Предложения Отдельные фразы Отдельные слова Спутанность или заторможенность сознания

чдд* Повышена Повышена Высокая (> 30/ мин) Парадоксальное дыхание

Участие дополнительной мускулатуры, втяжение над-грудинной ямки Обычно нет Обычно есть Обычно есть Парадоксальное то- ракоабдоминальное движение

Сухие хрипы Умеренные Громкие Обычно громкие Отсутствуют

ЧСС* <100/мин 100-120/мин >120/мин Брадикардия

пев >80% 60-80 % <60%

Ра02 Обычно нет необходимости измерять > 60 мм рт. ст. < 60 мм рт. ст.

РаСОг < 45 мм рт. ст. < 45 мм рт. ст. > 45 мм рт. ст.

ЭаОг >95% 91-95% <90%

Таблица 8

Объем базисной терапии у детей 5 лет и старше в зависимости от степени тяжести БА

На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии должен использоваться короткодействующий р2-адреномиметик* по потребности для облегчения симптомов, но не чаще 3-4 раз в день

Степень тяжести Препараты базисной терапии

Препараты выбора Альтернативные препараты

Ступень 1, интермиттирующая БА Нет необходимости

Ступень 2, легкая персистирующая БА Низкие дозы ИГК Теофиллин с медленным высвобождением Кромоны Антилейкотриеновый препарат

Ступень 3, среднетяжелая персистирующая БА Низкие/средние дозы ИГК + дли-тельнодействующий ингаляционный рг-адреномиметик Средние дозы ИГК + теофиллин с медленным высвобождением Средние дозы ИГК + пероральный длитель-нодействующий р2-адреномиметик . Высокие дозы ИГК Средние дозы ИГК + антилейкотриеновый препарат

Ступень 4, тяжелая персистирующая БА Высокие дозы ИГК + длительнодей-ствующий ингаляционный рг-адрено-миметик + один или более следующих препаратов при необходимости: — теофиллин с медленным высвобождением; — антилейкотриеновый препарат; — пероральный длительнодействую-щий рг-адреномиметик; — системный ГК

Таблица 9

Объем базисной терапии у детей младше 5 лет в зависимости от степени тяжести БА

На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии должен использоваться короткодействующий р2-адреномиметик* по потребности для облегчения симптомов, но не чаще 3-4 раз в день

Степень тяжести Препараты базисной терапии

Препараты выбора Альтернативные препараты

Ступень 1, интермиттирующая БА Нет необходимости

Ступень 2, легкая персистирующая БА Низкие дозы ИГК Теофиллин с медленным высвобождением Кромоны Антилейкотриеновый препарат

Ступень 3, среднетяжелая персистирующая БА Средние дозы ИГК Средние дозы ИГК + теофиллин с медленным высвобождением Средние дозы ИГК + ингаляционный дли-тельнодействующий р2-адреномиметик Высокие дозы ИГК Средние дозы ИГК + антилейкотриеновый препарат

Ступень 4, тяжелая персистирующая БА Высокие дозы ИГК + один или более следующих препаратов при необходимости: — теофиллин с медленным высвобождением; — ингаляционный длительнодейст-вующий Рг-адреномиметик; — антилейкотриеновый препарат; — системный ГК

Ступень 2, легкая персистирующая БА

Препараты выбора у детей любого возраста — ИГК в низких дозах (беклометазон, флутиказон, будесонид)А (см. табл. 8, 9). В качестве альтернативных препаратов для контроля БА рассматривают теофиллины замедленного высвобождения0 и кромоныс. Монотерапия другими препаратами (кроме ГК) менее эффективно контролирует воспалительный процесс, лежащий в основе БА. Если пациент начал длительную терапию с теофиллина медленного высвобождения, кромонов, а симптомы спустя 4 нед лечения все еще сохраняются, следует назначить ИГК.

Исследования монотерапии р2-адреномиметиками длительного действия у детей выявили некоторую эффективность этих препаратов, однако результаты исследований противоречивы. Применение антилейко-триеновых препаратов у детей с легкой персистирующей БА не изучалось. У больных с более тяжелыми формами заболевания препараты этой группы обладают умеренной эффективностью, поэтому можно сделать обобщение, что их можно использовать у некоторых пациентов для контроля БА°.

У детей старше 12 лет в качестве стартовой терапии может быть выбрана комбинация ИГК и длительно действующего рг-адреномиметика. Как было показано в исследовании GOAL, такой подход способен обеспечить полный контроль БА у большего количества пациентов при меньшей дозе ГК по сравнению с монотерапией ИГК.

Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, пациенту должен быть доступен ингаляционный рг-адреномиметик, для купирования симптомов при необходимости, однако частота его применения не должна превышать 3-4 раз в сутки. Применение симптоматических препаратов более 4 раз в сутки указывает на плохой контроль БА на данной схеме терапии, в таких случаях следует считать, что пациент имеет более тяжелую степень БА.

Ступень 3, среднетяжелая персистирующая БА

При среднетяжелой персистирующей БА симптоматика возникает ежедневно в течение длительного времени или ночью, чаще 1 раза в неделю. Диагноз персистирующей БА средней тяжести ставят пациенту с исходным значением ПСВ до приема ЛС более 60%, но менее 80% от должного или индивидуального лучшего значения и вариабельностью ПСВ от 20 до 30%. Если течение БА не удается контролировать низкими дозами ИГК (ступень 2), то такую БА следует расценивать как персистирующую средней степени тяжести.

Больные со среднетяжелой персистирующей БА должны ежедневно принимать противовоспалительные препараты, контролирующие течение заболевания (см. табл. 8, 9). Препаратами выбора у детей старше 5 лет являются ИГК (беклометазон, флутиказон, будесонид) в низких/средних дозах и р2-адреномиметики

длительного действия, а у детей младше 5 лет — ИГК в средних дозах. Лучше всего в качестве средств усиливающей терапии изучены ингаляционные р2-адреномиметики длительного действия6. Кроме того, можно также применять теофиллин медленного высвобождения8 и антилейкотриеновые препараты (монтелукаст, зафирлукаст)6. Эффективность этих препаратов варьирует у отдельных пациентов, поэтому дополнительную терапию следует выбирать индивидуально.

Помимо регулярного применения препаратов для контроля БА, у пациента должен быть ингаляционный р2-адреномиметик короткого действия, который он должен использовать при необходимости для купирования симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки.

Если контроля БА достичь не удается, что выражается более частыми симптомами, увеличением потребности в бронходилататорах или падением ПСВ, следует начать лечение, соответствующее ступени 4.

Ступень 4, тяжелая персистирующая БА

Терапией первого ряда при тяжелой персистирующей БА у детей является комбинация ИГК (флутиказон, будесонид) в высоких дозах и ингаляционных длительно действующих рг-адреномиметиков (салметерол, формотерол) (табл. 8, 9). С этой целью рекомендованы также препараты комбинированной терапии, так называемые фиксированные комбинации (флутиказон + салметерол, будесонид + формотерол). Клинические исследования показали, что пациентам с неадекватным контролем симптомов дополнительное назначение Рг-адреномиметика длительного действия к базисной терапии ИГК дает больший клинический эффект, чем увеличение дозы ИГК в 2 раза и болееА. Хотя ингаляционные рг-адреномиметики длительного действия лучше всего изучены и наиболее предпочтительны в качестве дополнительной терапии, однако можно использовать теофиллин медленного высвобождения0, антилейкотриеновые препараты8. В некоторых случаях на 2-4-х ступенях терапии может потребоваться применение короткого курса системных ГК для быстрого достижения контроля заболевания. По материалам Executive Summary of the NAEPP Expert Panel Report (2002), рекомендуемая доза пероральных ГК для короткого курса составляет 1-2 мг/кг/сут (по преднизону) и не должна превышать 60 мг/сут. Длительное лечение пероральными ГК следует начинать в минимально возможных дозахс, лучше всего в виде однократного приема утром для сведения к минимуму возможных побочных эффектов. При переводе больных с пероральных ГК на ИГК необходимо наблюдать их на предмет развития симптомов надпочечниковой недостаточности. Как и всегда, необходимо мониторировать реакцию больного на разных схемах лечения и принимать индивидуальные терапевтические решения. Необходимо помнить, что у больных, получающих комбинированную терапию, снижение интенсивности терапии должно начинаться с уменьшения дозы ИГК примерно на 25% каждые 3 мес. После того как доза ГК составит менее 800 мкг будесонида в сутки (для детей младше 12 лет) или эквивалента, следует отменить дополнительную терапию0. На этапе уменьшения интенсивности терапии рекомендуется наблюдать пациента не реже 1 раза в 3 месяца.

При тяжелой БА контроль над симптомами достигается далеко не всегда, в таком случае цель лечения заключается в получении наилучших возможных результатов.

В дополнение к базисной терапии используется р2-адреномиметик короткого действия по потребности для облегчения симптомов, но, желательно, не чаще 3-4 раз в сутки.

Ступенчатый подход лечения БА подразумевает увеличение уровня терапии при возрастании степени тяжести заболевания. Если пациент уже получает лечение, классификация тяжести БА должна основываться на имеющихся клинических признаках и дозах ежедневно принимаемых ЛС (табл. 10). Например, пациенты с сохраняющимися (несмотря на проведение терапии, соответствующей данной ступени) симптомами легкой персистирующей БА должны рассматриваться как имеющие персистирующую БА средней тяжести. То есть при ступенчатом подходе к терапии переход на более высокую ступень показан в том случае, если контроля не удается достичь или контроль теряется на фоне проводимой терапии, причем необходимо быть уверенным, что пациент правильно принимает препараты. Целью лечения является достижение контроля над симптомами болезни с применением наименьшего количества препаратов.

Таким образом, комбинация текущего уровня симптомов и текущей ступени лечения дает возможность установить тяжесть БА для пациента и назначить соответствующее лечение. После того как контроль над заболеванием установлен и поддерживается в течение не менее 3 мес, следует провести попытку уменьшения объема терапии и определить минимальное лечение, необходимое для сохранения контроля. Если контроль поддерживается не менее 3 мес, степень тяжести должна быть пересмотрена в соответствии с новым лечением. . j-мо-.-« . "..  ,

Ведение больных с обострением бронхиальной астмы ..,

Алгоритм ведения больных с обострением БА рассмотрен в табл. 11.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА"" ^г-.

Обучение пациента подразумевает установление партнерства между ним, его семьей и медицинским работником. Хорошее взаимопонимание очень важно как основа для дальнейшей хорошей подверженности лечению (комплаентности)6 [176-179]. Пациентов необходимо обучить:

• избегать факторов риска;

Таблица 10

Классификация тяжести БА по объему ежедневной базисной терапии и реакции на лечение

Симптомы и функция легких на текущей терапии Текущая ступень лечения

Ступень 1

Ступень 1 (интермиттирующая) Интермиттирующая Легкая персистирующая Персистирующая средней степени тяжести

Ступень 2 (легкая персистирующая) Легкая персистирующая Персистирующая средней степени тяжести Тяжелая персистирующая

Ступень 3 (персистирующая средней степени тяжести) Персистирующая средней степени тяжести Тяжелая персистирующая Тяжелая персистирующая

Ступень 4 (тяжелая персистирующая) Тяжелая персистирующая Тяжелая персистирующая Тяжелая персистирующая

Таблица 11

Ведение больных с обострением БА

Оценить тяжесть ПСВ стойко <80% от наилучшего индивидуального или должного показателя (в течение 2 дней подряд) или больше 70%, если нет ответа на введение бронхолитика. Клинические признаки: кашель, одышка, свистящие хрипы, чувство стеснения в грудной клетке, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, западение надключичных ямок

Начальная терапия: ингаляционный р2-адреномиметик быстрого действия до 3 раз за 1 час

Хороший эффект Легкое обострение, если ПСВ более 80 % от должного или наилучшего индивидуального значения. Ответ на Рг-адреномиметик сохраняется в течение 4 часов: можно продолжать применение р2-адреномиметика каждые 3-4 ч в течение 24-48 ч Неполный эффект Обострение средней тяжести, если ПСВ составляет 60-80 % от должного или наилучшего индивидуального значения: — добавить пероральный ГК; — добавить ингаляционный антихо-линергический препарат; — продолжать применение р2-адре-номиметика Плохой ответ Тяжелое обострение, если ПСВ составляет ПСВ< 60 % от должного или наилучшего индивидуального значения: — добавить пероральный ГК; — немедленно повторить введение р2-адреномиметика; — добавить ингаляционный антихо-линергический препарат

Обратиться к врачу за дальнейшими рекомендациями Немедленно (в этот же день) обратиться к врачу за рекомендациями Необходима срочная госпитализация в отделение неотложной помощи

• правильно принимать ЛС;

• различать ЛС для контроля заболевания и для купирования симптомов обострения;

• мониторингу симптомов заболевания, ПСВ (у детей старше 5 лет);

• распознавать признаки, предполагающие ухудшение БА, и предпринимать соответствующие действия;

• обратиться за медицинской помощью при необходимости.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ 'Ч:!<ч""'Л; "

Персистирующую БА более эффективно контролировать длительной противовоспалительной терапией, чем лечением только симптомов обострения заболевания.

Существует два подхода для достижения контроля над БА.

• Быстрое достижение контроля путем начала лечения с более высокого уровня (например, короткий курс пероральных ГК и/или применение более высоких доз ИГК в сочетании с р2-адреномиметиком длительного действия в дополнение к терапии, соответствующей степени тяжести БА у пациента).

• Начало лечение со ступени, соответствующей степени тяжести заболевания с последующим поднятием на ступень вверх при необходимости, vtr^r-"^^--п--: » td- : u :

Первый подход более предпочтителен.

Ступень вверх («step up»): если контроль над заболеванием не достигнут. Улучшение состояния должно наступить в течение месяца (обязательно нужно проверить технику ингаляции ребенка, комплаентность, исключить факторы риска).

Ступень вниз («step down»): если контроль над заболеванием сохраняется в течение 3 мес; уменьшение количества ЛС и их дозировки (препаратов базисной терапии — примерно на 25%) в соответствии со ступенчатым подходом для достижения минимального объема лечения, необходимого для сохранения

контроля. При комбинированной терапии снижение объема терапии должно начинаться с ИГК до достижения дозы, эквивалентной 500 мкг по беклометазону, затем может быть рассмотрена возможность отмены второго препарата комбинации.

Терапию необходимо пересматривать каждые 3-6 месяцев (если контроль БА достигнут). Дополнительными и крайне важными компонентами ведения пациентов с БА являются постоянный мониторинг симптомов и ПСВ с ведением дневника самоконтроля и разработка индивидуального плана действий.

Мониторинг симптомов и ПСВ (для детей старше 5 лет, способных выполнять технику пикфлоуметрии) позволяет врачу и пациенту получать более объективную оценку течения заболевания и уровня контроля БА. Индивидуальный план действий, разрабатываемый врачом совместно с пациентом, представляет собой алгоритм действий, которые могут быть выполнены самим пациентом до обращения к врачу, в случае увеличения количества симптомов или значительном падении ПСВ. Эти действия обычно включают (в случае симптоматики легкого или среднетяжелого обострения) удвоение дозы базисного противовоспалительного препарата, начало использования системных ГК, а также рекомендации немедленного обращения за неотложной помощью, если течение заболевания соответствует тяжелому (среднетяжелому) обострению.

ПРОГНОЗ

У детей с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов на фоне острой вирусной инфекции, не имеющих признаков атопии и атопических заболеваний в семейном анамнезе, симптоматика обычно исчезает в дошкольном возрасте и БА в дальнейшем не развивается, хотя могут сохраняться минимальные изменения функции легких и бронхиальная гиперреактивность. При возникновении свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) вероятность того, что симптоматика будет сохраняться и в более позднем возрасте, невелика [180-182]. У детей раннего возраста с частыми эпизодами свистящих хрипов, БА в семейном анамнезе и проявлениями атопии риск развития БА в возрасте 6 лет значительно увеличивается [183]. Мужской пол является фактором риска для возникновения БА в препубертатном периоде, однако существует большая вероятность того, что БА по достижению взрослого возраста исчезнет. Женский пол является фактором риска персистирования БА во взрослом возрасте.

Список литературы

1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel fteport-ll: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, Bethesda, MD,1997.

2. Coultas D.B., Samet J.M. Epidemiology and natural history of childhood asthma. In: Childhood Asthma — Pathophysiology and Treatment, Tinkelman, DG, Naspitz, CK (Eds.), second edition, Marcel Dekker, New York, 1993, p. 71-114.

3. Gergen P.J., Mullally D.I., Evans R. III. National survey on prevalence of asthma among children in the United States, 1976-1980. Pediatrics 1988; 81:1.

4. Gottlieb D.J., BeiserA.S., O'Conner G.T. Poverty, race, and medication use are correlates of asthma hospitalization rates. Chest 1995; 108:28.

5. Global Initiative for asthma. Asthma management and prevention. NIH Publication 02-3659, 2002.

6. Gdalevich M., Mimouni D., David M. et al. Breast feeding and the risk of bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis and prospective studies. J. Pediatr. 2001;139:261-6.

7. Wright A.I., Holberg C.J., Taussig L.M. et al. Factors influencing the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in childhood. Thorax 2001; 56:192-7.

8. Cook D.G., Stachan D.P. Health effects of passive smoking-10: Summary of effects of parental smoking on the respiratory health of children and implications for research. Thorax 1999; 54: 357-66

9. Dezateau C., Stocks G., Dundas I. et al. Impaired airway function and wheezing in infancy: the influence of the maternal smoking and the genetic predisposition to asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159:403-10.

10. Gilliland F.D., Berhane K., McConnell R. et al. Maternal smoking during pregnancy, environmental tobacco smoke exposure and childhood lung function. Thorax 2000:55:271-6.

11. Lodrup Cartsen K.C., Jaakkola J.J., Nafstad P. et al. In utero exposure to cigarette smoking influences lung function in birth. Eur. Resp. J. 1997;10:1774-9.

12. Lodrup Cartsen K.C., Cartsen K.H., Nafstad P. et al. Perinatal risk factors for recurrent wheeze in early life. Pediatr. Allergy Immunol. 1999;10:89-95.

13. Young S., Le ScuefPN., Geelhoed G.C. et al. The influence of a family history of asthma and parental smoking on airway responsiveness in early infancy. N. Engl. J. Med. 1991;324:1168-73.

14. Sporik R., Holgate S.T., Platts-Mills T.A. et al. Exposure to house-dust mite allergen (Der p 1) and the development of asthma in childhood N. Engl. J. Med. 1990; 323:502-7.

15. Peat J.K., Salome C.M., Woolcock A.J. Longitudinal changes in atopy during a 4-year period: relation to bronchial hyperresponsiveness and respiratory symptoms in a population sample of Australian schoolchildren. J. Allergy Clin. Immunol. 1990; 85:65-74.

16. Shirrel D., Stein R., Kurzius-Spencer M. et al. Early sensitization to allergens and development of respiratory symptoms. Clin. Exp. Allergy 1992; 29:905-11.

17. Ehnert В., Lau-Schadendorf S„ Weber A., Buettner P., Schou C., Wahn U. Reducing domestic exposure to dust mite allergen reduces bronchial hyperreactivity in sensitive children with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1992;90:135-8.

18. Carswell F., Birmingham K., Oliver J., Crewes A., Weeks J. The respiratory effects of reduction of mite allergen in the bedrooms of asthmatic children—a double-blind controlled trial. Clin. Exp. Allergy 1996; 26:386-96.

19. Warner J.A. Controlling indoor allergens. Pediatr. Allergy Immunol. 2000; 11:208-19.

20. McDonald L.G., Tovey E. The role of water temperature and laundry procedures in reducing house dust mite populations and allergen content of bedding. J. Allergy Clin. Immunol. 1992; 90:599-608.

21. Woodfolk J.A., Hayden M.L., Miller J.D., Rose G., Chapman M.D., Platts-Mills T.A. Chemical treatment of carpets to reduce allergen: a detailed study of the effects of tannic acid on indoor a'tergens. J. Allergy Clin. Immunol. 1994; 94:19-26.

22. Kalra S., Owen S.J., Hepworth J., Woodcock A. Airborne house dust mite antigen after vacuum cleaning [letter]. Lancet 1990; 336:449.

23. Colloff M.J. Use of liquid nitrogen in the controi of house dust mite populations. Clin. Allergy 1986; 16:41-7.

24. Colloff M.J., Taylor C„ Merrett T.G. The use of domestic steam cleaning for the control of house dust mites. Clin Exp Allergy 1995; 25:1061-6.

25. Blackhall K., Appleton S., Cates C.J. Ionisers for chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd).

26. Custovic A., Green R., Fletcher A., Smith A., Pickering C.A., Chapman MD et al. Aerodynamic properties of the major dog allergen Can f 1: distribution in homes, concentration, and particle size of allergen in the air. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155:94-8.

27. Green R„ Simpson A., Custovic A., Faragher B., Chapman M„ Woodcock A. The effect of air filtration on airborne dog allergen. Allergy 1999; 54:484-8.

28. Wood R.A., Chapman M.D., Adkinson N.F.Jr., Eggleston PA. The effect of cat removal on allergen content in household-dust samples. J. Allergy Clin. Immunol. 1989;83:730-4.

29. Rosenstreich D.L., Eggleston P., Kattan M., Baker D., Slavin R.G., Gergen P. et al. The role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity among inner-city children with asthma. N. Engl. J. Med. 1997;336:1356-63.

30. Eggleston P.A., Wood R.A., Rand C., Nixon W.J., Chen PH., Lukk P. Removal of cockroach allergen from inner-city homes. J. Allergy Clin. Immunol. 1999;104:842-6).

31. Strachan D.P., Cook D.G. Health effects of passive smoking. 5. Parental smoking and allergic sensitisation in children. Thorax 1998; 53:117-23.

32. Strachan D.P, Cook D.G. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax 1997;52:905-14.

33. Lung function testing: selection of reference values and interpretive strategies. American Thoracic Society. Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 144: 1202-18).

34. UMHS

35. Quackenboss J.J., Lebowitz M.D., Kryzanowski M. The normal range of diurnal changes in peak expiratory flow rates. Relationship to symptoms and respiratory disease/ Am. Rev. Respir. Dis. 1991; 143:323-30.

36. Quanjer PH., Lebowitz M.D., Gregg I., Miller M.R., Pedersen O F. Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of a Working Party of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1997; 24 Suppl:2S-8S.

37. Quanjer PH., Lebowitz M.D., Gregg I., Miller M.R., Pedersen O.F. Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of a Working Party of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1997; 24 Suppl:2S-8S.

38. O'Byme P. Bronchial challenges by pharmacologic agents. In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, Godfrey S, Lee TH, Thomson NC, eds. Asthma, 4th edition. London: Arnold; 2000. P.92-103.

39. Eggleston PA. Exercise-induced asthma. In: Tmkelman Dg, Naspitz CK, eds. Childhood asthma: pathophisiology and treatment. New York: Marcel Dekker; 1992. P.429-46.

40. GINA PED GUIDE FINAL, 2003.

41. Canny G.J., Levison H., Ann Allergy, 1990; 64:406.

42. Anderson S.D., Rozea P.J., Dolton R„ Lindsay D.A. Inhaled and oral bronchodilator therapy in exercise induced asthma. Aust. N. Z. J. Med. 1975;5:544-50.

43. Shaw R.J., Waller J.F., Hetzel M.R., Clark T.J. Do oral and inhaled terbutaline have different effects on the lung? Br. J. Dis. Chest. 1982; 76:171-6.

44. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to children. J. Asthma 1997;34:443-67.

45. Nakanishi A.K., Lamb B.M., Foster C., Rubin B.K. Ultrasonic nebulization of albuterol is no more effective than jet nebulization for the treatment of acute asthma in children. Chest. 1997; 111:1505

46. O'Callaghan C., Clark A.R., MilnerA.D. Why nebulise for more than five minutes? Arch. Dis. Child 1989; 64:1270.

47. O'Callaghan C., Barry PW. The science of nebulised drug delivery. Thorax 1997; 52 Suppl 2:S31.

48. Brocklebank D., Wright J., Cates C. Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering corti-costeroids in asthma. BMJ 2001; 323:896.

49. Fink J.B. Aerosol device selection: evidence to practice. Respir Care 2000; 45:874.

50. Fink J.B. Aerosol device selection: evidence to practice. Respir Care 2000; 45:874.

51. Newman S.P., Newhouse M. T. Effect of add-on devices for aerosol drug delivery: deposition studies and clinical aspects. J. Aerosol Med. 1996; 9:55.

52. Konig P. Spacer devices used with metered-dose inhalers. Breakthrough or gimmick? Chest 1985; 88:276.

53. Pedersen S. Aerosol treatment of bronchoconstriction in children, with or without a tube spacer. N. Engl. J. Med. 1983; 308:1328.

54. Cunningham S.J., Crain E.F. Reduction of morbidity in asthmatic children given a spacer device. Chest 1994; 106:753).

55. Newman S.P., Newhouse M. T. Effect of add-on devices for aerosol drug delivery: deposition studies and clinical aspects. J. Aerosol Med. 1996; 9:55.

56. Toogood J.H., Baskerville J., Jennings B. et al. Use of spacers to facilitate inhaled corticosteroid treatment of asthma. Am. Rev. Respir Dis. 1984; 129:723.

57. Kim C.S., Eldridge M.A., Sackner M.A. Oropharyngeal deposition and delivery aspects of metered-dose inhaler aerosols. Am. Rev. Respir Dis. 1987; 135:157.

58. Rubin B.K, Fink J.B. Aerosol therapy for children. Respir Care Clin. N. Am. 2001; 7:175.

59. Amirav /., Newhouse М.Т. Aerosol therapy with valved holding chambers in young children: importance of the facemask seal. Pediatrics 2001; 108:389.

60. Cunningham S.J., Crain E.F. Reduction of morbidity in asthmatic children given a spacer device. Chest 1994; 106:753.

61. Newman K.B., Milne S., Hamilton C., Hall K. A comparison of albuterol administered by metered-dose inhaler and spacer with albuterol by nebulizer in adults presenting to an urban emergency department with acute asthma. Chest 2002; 121:1036.

62. Turner M.O., Patel A., Ginsburg S., FitzGerald J.M. Bronchodilator delivery in acute airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern. Med. 1997; 157:1736.

63. Lin Y.Z., Hsieh K.H. Metered dose inhaler and nebuliser in acute asthma. Arch. Dis. Child 1995; 72:214.

64. Levitt M.A., Gambrioli E.F, Fink J.B. Comparative trial of continuous nebulization versus metered-dose inhaler in the treatment of acute bronchospasm. Ann. Emerg. Med. 1995; 26:273.

65. Leversha A.M., Campanella S.G., Aickin R.P., Asher M.I. Costs and effectiveness of spacer versus nebulizer in young children with moderate and severe acute asthma. J. Pediatr. 2000; 136:497.

66. Rubiiar L., Castro-Rodriguez J.A., Girardi G. Randomized trial of salbutamol via metered-dose inhaler with spacer versus nebulizer for acute wheezing in children less than 2 years of age. Pediatr. Pulmonol. 2000; 29:264.

67. Schuh S., Johnson D.W., Stephens D. et at. Comparison of albuterol delivered by a metered dose inhaler with spacer versus a nebulizer in children with mild acute asthma. J Pediatr 1999; 135:22.

68. Kerem E., Levison H., Schuh S. et at. Efficacy of albuterol administered by nebulizer versus spacer device in children with acute asthma. J. Pediatr. 1993; 123:313.

69. WildhaberJ.H., Devadason S.G., Hayden M.J. et at. Aerosol delivery to wheezy infants: a comparison between a nebulizer and two small volume spacers. Pediatr. Pulmonol. 1997; 23:212.

70. Williams J.R., Bothner J.P., Swanton R.D. Delivery of albuterol in a pediatric emergency department. Pediatr. Emerg. Care 1996; 12:263.

71. Benton G., Thomas R.C., Nickerson B.G. et al. Experience with a metered-dose inhaler with a spacer in the pediatric emergency department. Am. J. Dis. Child. 1989; 143:678.

72. Mandelberg A., Tsehori S., Houri S. et al. Is nebulized aerosol treatment necessary in the pediatric emergency department? Chest. 2000; 117:1309.

73. Ciosa R.M., Ceballos J.M., Gomez-Papi A., et al. Efficacy of bronchodilators administered by nebulizers versus spacer devices in infants with acute wheezing. Pediatr. Pulmonol. 1998; 26:344.

74. chou K.J., Cunningham S.J., Crain E.F. Metered-dose inhalers with spacers vs nebulizers for pediatric asthma. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1995; 149:201.

75. Mandelberg A., Chen E., Noviski N., Priel I.E. Nebulized wet aerosol treatment in emergency department—is it essential? Comparison with large spacer device for metered-dose inhaler. Chest. 1997; 112:1501.

76. Nana A., Youngchaiyud P., Maranetra N. et al. Beta 2-agonists administered by a dry powder inhaler can be used in acute asthma. Respir. Med. 1998; 92:167.

77. Selroos O., Backman R„ Forsen K.O. et al. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids—a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy. 1994; 49:888

78. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to children. J. Asthma. 1997;34:443-67

79. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respir. Med. 1996;90:69-77

80. Expert Panel Report 2. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. US Department of Health and Human Services, NIH Publication No 97-4051, April 1997.

81. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). NHLBI/WHO Workshop Report. National Institutes of Health Publication No. 96-3659A, December 1995.

82. Price J.F., Weller PH. Comparison of fluticasone propionate and sodium cromoglycate for the treatment of childhood asthma (an open parallel group study). Respir. Med. 1995;89:363-8.

83. Kraemer R., Sennhauser F., Reinhardt M. Effects of regular inhalation of beclomethasone dipropionate and sodium cromoglycate on bronchial hyperreactivity in asthmatic children. Acta Paediatr. Scand. 1987;76:119-23.

84. Ostergaard P., Pedersen S. The effect of inhaled disodium cromoglycate and budesonide on bronchial responsiveness to histamine and exercise asthmatic children: a clinical comparison. In: Godfrey S, ed. Glucocortiocosteroids in childhood asthma. 1987. p. 55-65.

85. Kuzemko J.A., Bedford S., Wilson L., Walker S.R. A comparison of betamethasone valerate aerosol and sodium cromoglycate in children with reversible airways obstruction. Postgrad. Med. J. 1974;50 Suppl 4:53-9S.

86. Ng S.H., Dash C.H., Savage S.J. Betamethasone valerate compared with sodium cromoglycate in asthmatic children. Postgrad. Med. J. 1977;53:315-20.

87. Francis R.S., McEnery G. Disodium cromoglycate compared with beclomethasone dipropionate in juvenile asthma. Clin. Allergy. 1984; 14:537-40.

88. Sarsfield J.K., Sugden E. A comparative study of betamethasone valerate aerosol and sodium cromoglycate in children with severe asthma. Practitioner 1977;218:128-32.

89. Hiller E.J., MilnerA.D. Betamethasone 17 valerate aerosol and disodium chromoglycate in severe childhood asthma. Br. J. Dis. Chest. 1975;69:103-6.

90. Tasche M.J., Uijen J.H., Bernsen R.M., de Jongste J.C., van Der Wouden J.C. Inhaled disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a systematic review. Thorax 2000; 55:913-20.

91. Van der Wouden J.C., Tasche M.J.A., Bernsen R.M.D., Uijen JHJM, de Jongste J.C., Ducharme F.M. Inhaled sodium cromoglycate for asthma in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

92. Spooner C.H., Saunders L.D., Rowe B.H. Nedocromil sodium for preventing exercise-induced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst. Rev. 2000;2.

93. Furukawa C.T., Shapiro G.G., Bierman C.W. et al. A double-blind study comparing the effectiveness of cromolyn sodium and sustained-release theophylline in childhood asthma. Pediatrics. 1984; 74:453.

94. Holgate S.T. The efficacy and therapeutic position of nedocromil sodium. Respir. Med. 1996; 90:391.

Grigg C.F. Responders and nonresponders to cromolyn sodium. Current Issues in Resp. Med. 1998; 2:2

96. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Executive Summary Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Update on Selected Topics 2002. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Publication No. 02-5075, 2002

97. van Essen-Zandvliet £.£., Hughes M.D., Waalkens H.J., Duiverman E.J., Pocock S.J., Kerrebijn K.F. Effects of 22 months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta-2-agonists on lung function, airway responsiveness, and symptoms children with asthma. The Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease Study Group. Am. Rev. Respir. Dis. 1992;146:547-54.

98. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000;343:1054-63.

99. Tinkelman D.G., Reed C.E., Nelson H.S., Offord K.P. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993;92:64-77.

100. Price J.F., Weller PH. Comparison of fluticasone propionate and sodium cromoglycate for the treatment of childhood asthma (an open parallel group study). Respir. Med. 1995;89:363-8.

101. MeltzerE.O., Orgel H.A., Ellis E.F., Eigen H.N., Hemstreet M.P. Long-term comparison of three combinations of albuterol, theophylline, and beclomethasone in children with chronic asthma. Allergy Clin. Immunol. 1992;90:2-11

102. BisgaardH., MunckS.L., Nielsen J.P., Petersen W., Ohlsson S.V. Inhaled budesonide for treatment of recurrent wheezing in early childhood. Lancet 1990;336:649-51.

103. Noble V., Ruggins N.R., Everard M.L., Milner A.D. Inhaled budesonide for chronic wheezing under 18 months of age. Arch. Dis. Child. 1992;67:285-8. Connett G.J., Warde C., Wooler E., Lenney W. Use of budesonide in severe asthmatics aged 1-3 years. Arch. Dis. Child. 1993; 69:351-5.

104. de Blic J., Delacourt C„ Le Bourgeois M., Mahut В., Ostinelli J., Caswell C. et at. Efficacy of nebulized budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double-blind study. J. Allergy. Clin. Immunol. 1996;98:14-20.

105. Bisgaard H., Gillies J., Groenewald M., Maden C. The effect of inhaled fluticasone propionate in the treatment of young asthmatic children: a dose comparison study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160:126-31.

106. Gleeson J.G., Price J.F. Controlled trial of budesonide given by the nebuhaler in preschool children with asthma. BMJ 1988; 297:163-6.

107. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethes-da, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997. Available from http://www.nhlbi.nih.gov.

108. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000;343:1054-63.

109. Konig P., Hillman L, Cervantes C., Levine C., Maloney C„ Douglass B. et al. Bone metabolism in children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J. Pediatr 1993;122:219-26.

110. Agertoft L., Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998;157:178-83.

111. Kraemer R., Sennhauser F, Reinhardt M. Effects of regular inhalation of beclomethasone dipropionate and sodium cromoglycate on bronchial hyperreactivity in asthmatic children. Acta Paediatr. Scand. 1987;76:119-23.

112. Hopp R.J., Degan J.A., Phelan J., Lappe J., Gallagher G.C. Cross-sectional study of bone density in asthmatic children. Pediatr. Pulmonol. 1995;20:189-92.

113. Kinberg K.A., Hopp R.J., Biven R.E., Gallagher J.C. Bone mineral density in normal and asthmatic children. J. Allergy. Clin. Immunol. 1994;94:490-7.

114. Boot A.M., de Jongste J.C., Verberne A.A., Pols H.A., de Muinck Keizer-Schrama S.M. Bone mineral density and bone metabolism of prepubertal children with asthma after long-term treatment with inhaled corticosteroids. Pediatr. Pulmonol. 1997;24:379-84.

115. Baraldi £., Bollini M.C., De Marchi A., Zacchello F. Effect of beclomethasone dipropionate on bone mineral content assessed by X-ray densitometry in asthmatic children: a longitudinal evaluation. Eur Respir. J. 1994;7:710-4.

116. Hopp R.J., Degan J.A., Biven R.E., Kinberg K, Gallagher G.C. Longitudinal assessment of bone mineral density in children with chronic asthma. Ann. Allergy. Asthma. Immunol. 1995;75:143-8

117. Konig P., Hillman L., Cervantes C., Levine C., Maloney C., Douglass B. et al. Bone metabolism In children with asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. J. Pediatr. 1993;122:219-26.

118. Martinati L.C., Sette L„ Chiocca £., Zaninotto M., Plebani M., Boner A.L. Effect of beclomethasone dipropionate nasal aerosol on serum markers of bone metabolism in children with seasonal allergic rhinitis. Clin. Exp. Allergy. 1993;23:986-91.

119. Wolthers O.D., Juul A., Hansen M., Muller J., Pedersen S. The insulin-like growth factor axis and collagen turnover in asthmatic children treated with inhaled budesonide. Acta Paediatr. 1995;84:393-7.

120. Wolthers O.D., Riis B.J., Pedersen S. Bone turnover in asthmatic children treated with oral prednisolone or inhaled budesonide. Pediatr. Pulmonol. 1993;16:341-6.

121. Sorva R., Turpeinen M., Juntunen-Backman K, Karonen S.L., Sorva A. Effects of inhaled budesonide on serum markers of bone metabolism in children with asthma. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992;90:808-15.

122. Birkebaek N.H., Esberg G., Andersen K, Wolthers 0., Hassager C. Bone and collagen turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and beclomethasone dipropionate. Arch. Dis. Child. 1995;73:524-7

123. Allen D.B., Bronsky E.A., LaForce C.F, Nathan R.A., Tinkelman D.G., Vandewalker M.L. et al. Growth in asthmatic children treated with fluticasone propionate. Fluticasone Propionate Asthma Study Group. J. Pediatr. 1998;132:472-7.

124. Price J.F, Russell G., Hindmarsh P.C., Weller P., Heaf DP., Williams J. Growth during one year of treatment with fluticasone propionate or sodium cromoglycate in children with asthma. Pediatr. Pulmonol. 1997;24:178-86

125. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000;343:1054-63.

126. Doull I.J., Freezer N.J., Holgate S.T. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 995;151:1715-9

127. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000;343:1064-9.

128. Silverstein M.D., Yunginger J.W., Reed C.E., Petterson T., Zimmerman D., Li J.T. et at. Attained adult height after childhood asthma: effect of glucocorticoid therapy. J. Allergy. Clin. Immunol. 1997;99:466-74.

129. van BeverH.R, Desager K.N., Lijssens N., WeylerJ.J., Du Caju M.V. Does treatment of asthmatic children with inhaled corticosteroids affect their adult height? Pediatr. Pulmonol. 1999;27:369-75.

130. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000;343:1054-63.

131. Goldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with asthma. Pediatrics. 1983;72:60-4.

132. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenocortical function in children on high-dose steroid aerosol therapy. Results of serum Cortisol, ACTH stimulation test and 24 hour urinary free cortical excretion. Allergy 1987;42:541-4.

133. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N. Engl. J. Med. 2000;343:1054-63.

134. Goldstein D.E., Konig P. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on hypothalamicpituitary-adrenal axis function in children with asthma. Pediatrics. 1983;72:60-4.

135. Agertoft L., Larsen F.E., Pedersen S. Posterior subcapsular cataracts, bruises and hoarseness in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Eur. Respir. J. 1998;12:130-5.

136. Simons F.E., Persaud M.P., Gillespie C.A., Cheang M„ Shuckett E.P. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet. 1993;342:776-8.

137. Abuekteish F., Kirkpatrick J.N., Russell G. Posterior subcapsular cataract and inhaled corticosteroid therapy. Thorax. 1995;50:674-6.

138. Selroos O., Backman R., Forsen K.O., Lofroos A.B., Niemisto M„ Pietinalho A. et at. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids—a comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy. 1994;49:888-90.

139. Muns G., Bergmann K.C. [Local and systemic side effects of inhaled corticosteroids—what is reliable?]. Pneumologie. 1993;47:201-8.

140. Daugbjerg P., Brenoe E., Forchhammer H., Frederiksen B., Glazowski M.J., Ibsen K.K. et at. A comparison between nebulized terbutaline, nebulized corticosteroid and systemic corticosteroid for acute wheezing in children up to 18 months of age. Acta Paediatr 1993;82:547-51.

141. Brunette M.G., Lands L., Thibodeau L.P. Childhood asthma: prevention of attacks with short-term corticosteroid treatment of upper respiratory tract infection. Pediatrics. 1988; 81:624-9

142. Tal A., Levy N., Bearman J.E. Methylprednisolone therapy for acute asthma in infants and toddlers: a controlled clinical trial. Pediatrics. 1990;86:350-6.

143. Szefler S.J. Glucocorticoid therapy for asthma: Clinical pharmacology. J. Allergy. Clin. Immunol. 1991; 88:147.

144. Milgrom H., Bender B.G. Psychologic side effects of therapy with corticosteroids. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 147:471.

145. Pearlman D.S., Lampl K.L., Dowling P.J. Jr., Miller C.J., Bonuccelli C.M. Effectiveness and tolerability of zafiriukast for the treatment of asthma in children. Clin. Ther. 2000;22:732-47.

146. Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G., Nguyen H.H., Reiss T.F., Seidenberg B.C. etal. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J. Pediatr. 1998; 133:424-8.

147. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A., Nguyen H., Seidenberg B.C., Reiss T.F. et at. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA 1998;279:1181-6.

148. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H„ Vermeulen J.H., LeSouefP, Santanello N. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics. 2001;108 (3):1-10.

149. Spector S.L., Smith L.J., Glass M. Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219, a leukotriene D4 receptor antagonist, in subjects with bronchial asthma. ACCOLATE Asthma Trialists Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994;150:618-23.

150. Fish J.E., Kemp J.P., Lockey R.F., Glass M., Hanby L.A., Bonuccelli C.M. Zafiriukast for symptomatic mild-tomoderate asthma: a 13-week multicenter study. The Zafiriukast Trialists Group. Clin. Ther. 1997;19:675-90.

151. Nathan R.A., Bernstein J.A., Bielory L., Bonuccelli C.M., Calhoun W.J., Galant S.P. et al. Zafiriukast improves asthma symptoms and quality of life in patients with moderate reversible airflow obstruction. J. Allergy. Clin. Immunol. 1998;102:935-42.

152. Katz R.M., Rachelefsky G.S., Siegel S. The effectiveness of the short- and long-term use of crystallized theophylline in asthmatic children. J. Pediatr. 1978;92:663-7.

153. Bierman C.W., Pierson W.E., Shapiro G.G., Furukawa C.T. Is a uniform round-the-clock theophylline blood level necessary for optimal asthma therapy in the adolescent patient? Am. J. Med. 1988;85:17-20.

154. Pedersen S. Treatment of nocturnal asthma in children with a single dose of sustained-release theophylline taken after supper. Clin. Allergy. 1985;15:79-85.

155. Magnussen H., Reuss G., Jorres R. Methylxanthines inhibit exercise-induced bronchoconstriction at low serum theophylline concentration and in a dosedependent fashion. J. Allergy. Clin. Immunol. 1988;81:531-7.

156. Bierman C.W., Shapiro G.G., Pierson W.E., Dorsett C.S. Acute and chronic theophylline therapy in exerciseinduced bronchospasm. Pediatrics. 1977;60:845-9.

157. Hendeles L., lafrate R.P., Weinberger M. A clinical and pharmacokinetic basis for the selection and use of slow release theophylline products. Clin. Pharmacokinet. 1984;9:95-135.

158. Hendeles L., Weinberger M., Szefler S., Ellis E. Safety and efficacy of theophylline in children with asthma. J. Pediatr. 1992; 120:177-83.

159. Baker M.D. Theophylline toxicity in children. J. Pediatr. 1986; 109:538-42.

160. Tsiu S.J., Self T.H., Burns R. Theophylline toxicity: update. Ann Allergy 1990;64:241-57. Ellis E.F. Theophylline toxicity. J. Allergy. Clin. Immunol. 1985;76:297-301.

161. Walters E.H., Walters J.A.E., Gibson M.D.P. Inhaled long acting beta agonists for stable chronic asthma (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.

162. von Berg A., Berdel D. Formoterol and salbutamol metered aerosols: comparison of a new and an established beta-2-agonist for their bronchodilating efficacy in the treatment of childhood bronchial asthma. Pediatr. Pulmonol. 1989;7:89-93.

163. Graff-Lonnevig V., Browaldh L. Twelve hours' bronchodilating effect of inhaled formoterol in children with asthma: a double-blind cross-over study versus salbutamol. Clin. Exp. Allergy. 1990; 20:429-32.

164. Barbato A., Cracco A., Tormena F., Novello A. Jr. The first 20 minutes after a single dose of inhaled salmeterol In asthmatic children. Allergy. 1995;50:506-10.

165. Simons F.E., Soni N.R., Watson W.T., Becker A.B. Bronchodilator and bronchoprotective effects of salmeterol in young patients with asthma. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992;90:840-6.

166. Kuusela A.L., Marenk M., Sandahl G„ Sanderud J., Nikolajev K, Persson B. Comparative study using oral solutions of bambuterol once daily or terbutaline three times daily in 2-5-year-old children with asthma. Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr. Pulmonol. 2000;29:194-201.

167. Zarkovic J.P., Marenk M., Valovirta E., Kuusela A.L., Sandahl G., Persson B. et al. One-year safety study with bambuterol once daily and terbutaline three times daily in 2-12-year-old children with asthma. The Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr. Pulmonol. 2000;29:424-9.

168. Greening A.P., Ind P.W., Northfield M. et al. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen and Hanburys Ltd UK Study Group. Lancet. 1994; 344:219-224.

169. WoolcockA., Landback B., Ringdall N. et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153:1481-1488.

170. Nelson H.S., Chapman K.R., Pyke S.D., Johnson M., Prichard J.N. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers. J. Allergy. Clin. Immunol. 2003; 112(1):29-36.

171. GOAL 2002.

172. Zettersrem O., Buhl R., Mellem H. et al. Eur Respir J 2001; 18: 262-8.

173. Pedersen S. Aerosol treatment of bronchoconstriction in children, with or without tube spacer. N. Engl. J. Med. 1983;308:1328-30.

174. Pedersen S. Treatment of acute bronchoconstriction in children with use of a tube spacer aerosol and a dry powder inhaler. Allergy. 1985;40:300-4.

175. Svenonius E., Arborelius M. Jr., Wiberg R„ Ekberg P. Prevention of exercise-induced asthma by drugs inhaled from metered aerosols. Allergy. 1988;43:252-7.

176. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T., Kiviranta K, Koskinen S., Lehtonen K. et al. Comparison of a beta 2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N. Engl. J. Med. 1991;325:388-92.

177. Reddel H.K, Salome C.M., Peat J.K, Woolcock A.J. Which index of peak expiratory flow is most useful in the management of stable asthma? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995;151:1320-5.

178. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997. Available from http://www. nhlbi. nih.gov.

179. Asher I., Boner A., Chuchalin A., Custovic A., Dagli E., Haus M. et al. Prevention of allergy and asthma: interim report. Allergy. 2000;55:1069-88.

180. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma. Nature 1999; 402:B2-4.

181. Rosenthal M., Cramer D., Bain S.H., Denison D., Bush A., Warner J.O. Lung function in white children aged 4 to 19 years: II—single breath analysis and plethysmography. Thorax. 1993;48:803-8.

182. de Marco R., Locatelli F, Sunyer J., Burney P. Differences in incidence of reported asthma related to age in men and women. A retrospective analysis of the data of the European Respiratory Health Survey. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000;162:68-74.

183. Litonjua A.A., Carey V.J., Weiss S. T., Gold D.R. Race, socioeconomic factors, and area of residence are associated with asthma prevalence. Pediatr. Pulmonol. 1999;28:394-401.