СПОСОБ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ПРОИЗВОДСТВА МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
METHOD OF EVALUATING QUALITY OF MEDICAL IMMUNOBIOLOGICAL DRUGS PRODUCTION

Изобретение относится к медицинской биотехнологии и может использоваться в качестве способа оценки качества производства медицинских иммунобиологических препаратов.
Традиционный подход к производству медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) - это изготовление и оценка качества готовых препаратов на соответствие требованиям нормативной документации [10]. Такая стратегия часто приводит к потерям и неэкономична, поскольку построена на проверке пост-фактум, когда некачественные препараты уже созданы. Более эффективна стратегия предупреждения потерь, позволяющая избежать производства брака. Такая стратегия предполагает сбор информации о конкретных процессах производства МИБП, ее анализ и действия по отношению к ним, а не к готовым препаратам [6].
Современные тенденции управления качеством отражены в последней версии стандартов ИСО серии 9000. В них сформулированы восемь принципов управления качеством, один из которых - «Принятие решений, основанных на фактах. Эффективные решения основываются на анализе данных и информации» [5].
Сбор необходимой информации, ее обработка и анализ с целью принятия адекватных решений, связанных с оценкой качества МИБП, возможны только с использованием статистических методов.
Качество продукта закладывается и формируется практически на всех этапах его жизненного цикла: в процессе анализа рынка при выявлении спроса и требований потребителя, при разработке продукции, при материально-техническом снабжении, при разработке технологических процессов и производстве продукции и т.д. На результат выполнения каждого из этих этапов влияет множество различных факторов, и это приводит к вариабельности его свойств. Теория вариабельности исходит из того, что все виды продукции и процессы, в которых они создаются или преобразуются, подвержены вариациям - отклонениям от заданных значений [8].
Статистические методы позволяют проводить измерение и анализ вариаций с целью их сокращения, и таким путем обеспечивают снижение дефектности продукции до приемлемого уровня.
В настоящее время при производстве МИБП используют маршрутные карты технологического процесса производства МИБП, в которых фиксируются его основные параметры (температура инкубации и лиофилизации, pH среды и т.д.) [10]. Однако данные карты только фиксируют конкретные параметры технологического процесса [3]. В них не проводится анализ протекания отдельных технологических операций, которые влияют на качество готового препарата.
Сущность предлагаемого способа заключается в применении статистических методов для оценки качества производства МИБП, который включает сбор необходимой информации, ее обработку и анализ с последующей выдачей результатов. Предлагается использовать следующие виды статистических методов обработки данных, которые образуют единый алгоритм оценки качества производства МИБП: причинно-следственную диаграмму (Исикавы), диаграмму Парето, контрольный листок и контрольные карты Шухарта [1, 2, 8].
Под задачей статистического управления процессом оценки качества МИБП понимают обеспечение и поддержание технологического процесса на приемлемом и стабильном уровне, гарантируя соответствие продукции требованиям нормативной документации. Статистическое управление дает возможность активно вмешиваться в технологический процесс, добиваясь требуемого качества путем целенаправленного изменения исходных параметров [6].
Предложенные выше статистические методы широко известны и используются по отдельности в машиностроении и электронике, которые требуют обязательного применения данных методов при оценке качества [8].
В связи с внедрением правил GMP (Good Manufacturing Practice) требования к производству МИБП возросли и требуют новых подходов в области оценки качества [6].
Предлагаемый способ оценки качества производства МИБП представляет собой алгоритм, включающий анализ данных маршрутной карты, построение причинно-следственной диаграммы (Исикавы), построение диаграммы Парето, выбор процесса, наиболее влияющего на качество готового препарата, составление контрольного листка регистрации параметра процесса, построение контрольных карт Шухарта, анализ стабильности параметра процесса и анализ качества производства препарата (фиг.1). Если контрольные карты Шухарта показывают, что процесс нестабилен, то оценка качества производства возвращается на этап причинно-следственной диаграммы для выяснения причин дефекта и корректировки процесса.
Государственным стандартом Российской Федерации определен главный статистический инструмент управления процессами - контрольная карта Шухарта [1].
Контрольная карта - это графическое средство, основанное на последовательности выборок, отражающих текущее состояние процесса, с границами, установленными на основе внутренне присущей процессу изменчивости.
Цель контрольной карты - обнаружить неестественные изменения в данных из повторяющихся процессов и дать критерии обнаружения статистической управляемости. Процесс находится в статистически управляемом состоянии, если изменчивость вызвана только случайными причинами. При определении этого приемлемого уровня изменчивости любое отклонение от него считают результатом действия особых причин, которые следует выявить, исключить или ослабить [1]. Если процесс находится в статистически управляемом состоянии, качество МИБП предсказуемо, следовательно, технологический процесс производства соответствует требованиям нормативной документации.
Возможность практического применения предлагаемого способа показана на примере производства диагностикума бруцеллезного жидкого для реакции агглютинации (далее - диагностикума бруцеллезного) в 2008 г.
В ФГУЗ СтавНИПЧИ Роспотребнадзора на первом этапе использования предлагаемого способа устанавливаются наиболее «узкие» места производства диагностикума бруцеллезного - критические контрольные точки технологического процесса, которые наиболее влияют на качество готового препарата. Для этого используются: причинно-следственная диаграмма, диаграмма Парето и контрольный листок.
Причинно-следственная диаграмма, предложенная К.Исикавой (1987), показывает связь между качеством готового препарата (следствием) и воздействующими на него факторами (возможными причинами брака) (фиг.2).
Вначале выбираются главные причины, влияющие на качество готового препарата, в нашем случае - основные технологические операции производства диагностикума бруцеллезного. Для каждой главной причины выявляются вторичные факторы - опай ампул, этикетировка и т.д.
При построении такой диаграммы предполагается участие специалистов, связанных с производством и обеспечением качества производства диагностикума бруцеллезного. При необходимости факторы могут быть проранжированы - определена доля влияния каждого фактора на качество готового препарата. Ранжирование осуществляется на основе предварительно собранных статистических данных и анализа технологических процессов.
Для определения доли влияния фактора на качество готового препарата предлагается использовать диаграмму Парето, которая иллюстрирует немногочисленные существенно важные дефекты. Часто можно устранить почти все потери, сосредоточив усилия на ликвидации именно этих факторов и отложив пока рассмотрение факторов, приводящих к остальным многочисленным, но не слишком существенным дефектам. Это следует из принципа Парето, который применительно к вопросам дефектности препаратов может быть сформулирован так: подавляющее число дефектов и связанных с ними потерь (примерно 80%) возникает из-за относительно небольшого числа причин (20%) [11].
По результатам оценки технологического процесса производства диагностикума бруцеллезного использовалась диаграмма Парето, которая отражает существенно важные дефекты - возможное нарушение режима инкубации (t, °C, время, час) или контаминация производственной среды (лабораторной посуды, технологического оборудования, питательных сред, производственных помещений и т.д.) (фиг.3).
Контрольный листок предназначен для сбора данных о качестве технологического процесса, в который заносится информация о контролируемом показателе. Анализ предыдущих диаграмм показывает, что одним из важных показателей является температура культивирования штамма Brucella abortus 19, которая должна соответствовать 37°С. Для пяти серий препарата в течение 72 часов от начала культивирования фиксировалась температура внутри термостата каждые 8 часов, результаты которых заносились в контрольный листок (Таблица 1).
Для проведения оценки контролируемого показателя рассчитывались среднее арифметическое значение отклонения () и размах (R) - разность максимального и минимального значений температуры культивирования.
Расчет контрольных карт Шухарта производится согласно ГОСТ Р 50779.42-99 «Статистические методы. Контрольные карты Шухарта».
Регламентируемая температура культивирования штамма Brucella abortus 19 соответствует 37°С, и даже незначительное отклонение на 2-3°С может повлиять на выход биомассы и качество диагностикума бруцеллезного [9]. Поэтому только контрольные карты способны показать, действительно ли процесс культивирования достиг статистически управляемого состояния или процесс выходит из под контроля.
Карта Шухарта имеет центральную линию (CL - Control Limit), соответствующую эталонному значению характеристики (температуры - ), и две статистические определяемые контрольные границы, которые называются верхней контрольной границей (UCL - Upper Control Limit) и нижней контрольной границей (LCL - Lower Control Limit) (фиг.4).
Границы карты средних значений можно найти по формулам:
для верхней контрольной границы (UCL)
,
2
где А - коэффициент, определяемый по таблице 2 из ГОСТ Р 50779.42-99 в зависимости от объема выборки (у нас исследуемый объем выборки n=5: всего 5 серий диагностикума бруцеллезного).
UCL=36,28+0,577·1,33=37,05,
для нижней контрольной границы (LCL):
,
LCL=36,28-0,577·1,33=35,51,
Границы карты размахов R (размах - разность максимального и минимального значений):
4
cp
UCL=D·R,
3
cp
LCL=D·R,
3
4
4
где коэффициенты D и D также определяются по таблице 2 из ГОСТ Р 50779.42-99 в зависимости от объема выборки. При n<7 граница карты размахов нулевая. Имеем D=2,115, тогда
UCL=2,115·1,33=2,81,
LCL=0.
На основании анализа контрольных карт Шухарта делается заключение о стабильности или нестабильности протекания процесса. В случае нестабильности процесса оценка качества производства возвращается для выяснения причин его нестабильности на стадию причинно-следственной диаграммы (Исикавы), и проводятся соответствующие корректирующие мероприятия для поддержания стабильности процесса.
В нашем случае при анализе карт Шухарта ни одной точки не вышло за верхний и нижний предел карты, поэтому можно констатировать стабильность протекания процесса культивирования Brucella abortus 19 с погрешностью ±3σ (сигма).
Контрольные границы на картах Шухарта находятся на расстоянии 3σ от центральной линии, где σ - генеральное стандартное отклонение статистики. Границы ±3σ указывают, что 99,7% значений характеристики значений температуры культивирования попадут в эти пределы при условии, что процесс находится в статистически управляемом состоянии. Другими словами, есть риск, равный 0,3% (или в среднем три на тысячу случаев), что нанесенная точка окажется вне контрольных границ, когда процесс культивирования стабилен.
На заключительной стадии, на основании данных маршрутной карты и результатов анализа на основе статистических методов, производится оценка качества производства диагностикума бруцеллезного (медицинских иммунобиологических препаратов), результаты которой фиксируются в виде отчета с приложением соответствующих диаграмм и контрольных карт.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет оценить качество производства МИБП путем выявления возможных нарушений на самых ранних стадиях технологического процесса и может использоваться для количественного определения стабильности производства медицинских иммунобиологических препаратов.
Список использованной литературы
1. ГОСТ Р 50779.42-99 Статистические методы. Контрольные карты Шухарта. - М.: ИПК Издательство стандартов, 1999. - 32 с.
2. ГОСТ Р 50779.44-2001 Статистические методы. Показатели возможностей процессов. Основные методы расчета. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2001. - 16 с.
3. ГОСТ Р 52249-2004 Правила производства и контроля качества лекарственных средств. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2006. - 110 с.
4. ГОСТ Р 52537-2006 Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2006. - 75 с.
5. ГОСТ Р ИСО 9004-2001 Система менеджмента качества. Рекомендации по улучшению деятельности. - М.: ИПК Издательство стандартов, 2001. - 24 с.
6. Ефимов В.В., Барт Т.В. Статистические методы в управлении качеством продукции. - М.: Издательство КНОРУС, 2006. - 240 с.
7. Исикава Каэру. Японские методы управления качеством. М.: Экономика, 1987. - 215 с.
8. Клячкин В.Н. Статистические методы в управлении качеством: компьютерные технологии. - М.: Финансы и статистика, 2007. - 304 с.
9. Патент РФ №2159808. Лямкин Г.И., Дальвадянц В.Г., Таран И.Ф., Ляпустина Л.В., Соколова И.А., Панченко В.П. Штамм бактерий В. Abortus, используемый при получении моноспецифической сыворотки для идентификации бруцелл в R-форме // Бюл. №33, опубл. 27.11.2000.
10. СП 3.3.2.1288-03 «Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов». - М.: Минздрав России. - 2003. - 80 с.
11. Montgomery D.C. Introduction to statistical quality control // N.Y.: John and Wiley and Sons, 1996. - 782 p.