МЯГКИЕ ЖВАЧКИ, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ КРАХМАЛА
STARCH-FREE SOFT CHEWING GUMS

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение в общем случае относится к мягким жвачкам, особенно приемлемым для доставки активных ингредиентов животным, и способам их получения.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Мягкие жвачки, содержащие крахмал, в общем случае являются известными в области техники. Экструдаты на основе крахмала, содержащие лекарственные вещества, специфические ароматические агенты и уплотняющие агенты описываются в европейском патенте 1296655 В1 (Kalbe и др.) Kalbe и др. также описывают способы получения содержащих крахмал экструдатов при температуре менее чем 150°С. Примеры этого патента описывают мягкие жвачки, содержащие либо 55% пшеничной муки, либо 45% кукурузного крахмала в качестве компонента первичного матрикса. Температура экструзии, которая упоминается в этих примерах, составляет 120°С, и эта температура является очень высокой для практических целей, особенно тогда, когда активный ингредиент является термолабильным.
Эластичные мягкие жвачки, содержащие предварительно частично клейстеризованный крахмал в качестве материала первичного матрикса являются описанными в публикации патентной заявки США №2006/0222684 (Isele). Isele упоминает, что предварительно частично клейстеризованный крахмал является необходимым для получения желаемой эластичности заключительного продукта. В соответствии с этим, примеры 1-3 Isele описывают жвачки, содержащие 41%, 31,9% и 36,7% клейстеризованного крахмала, соответственно. Жвачки получают путем процесса экструзии, который требует оборудования для предварительного охлаждения ниже комнатной температуры (то есть, <10°С). Смесь, которую подвергают экструзии, также постоянно охлаждают во время осуществления процесса экструзии с помощью внешних охлаждающих устройств так, чтобы температура продукта не превышала 40°С.Жвачки помещаются в коробки и выдерживаются для дозревания в течение 24 часов при комнатной температуре и относительной влажности менее чем 60%. Каждая композиция содержит 1,5% хлорида натрия для улучшения вкусовых качеств продукта и для связывания влаги.
Мягкие жвачки для лошадей и собак описываются в публикации международной заявки WO 2004/014143 (Huron). Жвачки по существу содержат ароматизирующее вещество, крахмал, сахар и масляный компонент. Содержание влаги составляет менее чем 15%. Мягкие жвачки для лошадей, упомянутые в примере 1В в публикации, не содержат мясных вкусовых веществ. Упомянутое время полного распада составляет 14,45 минут. Однако жвачки для собак на основе мяса, которые приводятся в примере 2, демонстрируют время полного распада более чем 60 минут. Для обоих примеров использовали расплавленный полиэтиленгликоль (70°С) для получения смеси для влажной грануляции.
Патент Великобритании №2300103 В (Gilberston) описывает галеты для собак с приятным вкусом, содержащие клейстеризованный крахмал и креатин, полученные с помощью процесса экструзии при температурах вплоть до 130°С.
Этот процесс является неприемлемым для термолабильных лекарственных агентов.
Традиционное применение крахмальных материалов (например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала и частично клейстеризованного крахмала) в качестве связывающих агентов, агентов для удержания влаги и/или уплотняющих агентов для обеспечения мягкой жевательной композиции может ингибировать желательную дезинтеграцию мягкой жвачки и профиль растворения активного ингредиента. В частности, крахмальный материал набухает при контакте с водой и может препятствовать быстрому распаду мягкого жевательного продукта, а также последующему растворению активного ингредиента из мягкого матрикса жвачки в течение целесообразного периода времени. Другие традиционные ингредиенты, которые используются в мягких жевательных композициях, могут также оказывать вредное влияние на желательный профиль распада и растворения продукта. Например, масла и воски часто используются в качестве смачивающих агентов для предотвращения высушивания и улучшения стабильности при хранении такой мягкой жвачки. Однако эти гидрофобные ингредиенты могут тонким слоем покрывать активный ингредиент, образуя влагоотталкивающий барьер и, таким образом, ингибируя растворение активного ингредиента при введении.
Другие материалы, используемые в традиционных мягких жевательных композициях, также могут иметь недостатки. Соевые продукты (например, гидролизованный соевый белок) используются в качестве добавки для удержания влаги и/или как наполнитель или разбавитель, а также для улучшения вкусовых качеств. Однако соевые продукты имеют тенденцию демонстрировать некоторое отсутствие однородности и, в результате этого, в том случае, когда они используются как наполнители, нежелательным образом способствовать вариациям в пределах партии и негативно влиять на контроль качества Гликоли (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)) представляют собой другой пример увлажняющего агента или удерживающей влагу добавки. Гликоли с более высоким молекулярным весом типично прибавляют к композиции в виде расплава, и полученная мягкая жвачка должна подвергаться умягчению в течение достаточного периода времени для того, чтобы позволить гликолю вновь затвердеть, что усложняет и нежелательным образом удлиняет процесс обработки.
Таким образом, несмотря на то, что мягкие жевательные композиции являются известными, все еще существует необходимость в улучшенной мягкой жвачке для доставки лекарственных агентов и других активных ингредиентов животным, которая является приятной на вкус, стабильной при хранении и распадается относительно быстро при введении, и в то время как дает возможность избежать некоторых побочных эффектов, ассоциированных с традиционными мягкими жевательными композициями и их обработкой.
Кроме того, существует потребность в способах получения улучшенных мягких жвачек, которые могут экономично использоваться в коммерческом масштабе при температуре окружающей среды или при комнатной температуре и которые являются приемлемыми для применения с термолабильными лекарственными агентами.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кратко, в соответствии с этим настоящее изобретение является направленным на мягкие жвачки, особенно приемлемые для доставки активных ингредиентов животным. В соответствии с одним воплощением обеспечивается мягкая жвачка, включающая (а) фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного ингредиента, (b) ароматизирующий агент, (с) дезинтегрирующий агент, (d) увлажняющий агент, (е) связывающий агент, (f) антиоксидант, (g) консервант; и (h) воду.
Настоящее изобретение дополнительно является направленным на способы получения мягкой жвачки. В одном воплощении процесс включает (а) приготовление при комнатной температуре (приблизительно 20-25°С), смеси, включающей, по крайней мере, один активный ингредиент, ароматизирующий агент, антиоксидант, консервант и дезинтегрирующий агент; (b) получение гранулирующей жидкости, включающей увлажняющий агент, воду и связывающий агент; (с) соединение при перемешивании гранулирующей жидкости и смеси с образованием пастообразной массы; (d) формирование мягкой жвачки из пастообразной смеси; и (е) уменьшение содержание влаги в мягкой жвачке.
Другие объекты и признаки будут в некоторой мере очевидными и частично являются указанными в данной заявке ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Фиг.1 показывает кривую времени полного распада для лакомств в виде мягкой жвачки, содержащих различные дезинтегрирующие агенты, как описывается в Примере 1.
Фиг.2 показывает кривую времени полного распада для лакомств в виде мягкой жвачки, содержащих различные дезинтегрирующие агенты, как описывается в Примере 1.
Фиг.3 показывает кривую времени полного распада для лакомств в виде мягкой жвачки, содержащих различные дезинтегрирующие агенты, как описывается в Примере 1.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Настоящее изобретение является направленным на мягкий жевательный продукт (то есть, на мягкую жвачку), приемлемый для доставки одного или более активных ингредиентов животному.
Настоящее изобретение является также направленным на способ получения мягкой жвачки. Как описывается более подробно ниже, способ включает соединение сухих компонентов композиции с гранулирующей жидкостью с образованием влажной гомогенной пастообразной массы.
В соответствии с настоящим изобретением мягкие жвачки были разработаны так, что преодолевают некоторые недостатки содержащих крахмал мягких жвачек и других традиционных композиций. Мягкие жвачки в соответствии с настоящим изобретением включают, по крайней мере, один активный ингредиент, ароматизирующий агент, увлажняющий агент, антиоксидант, консервант, связывающий агент и воду наряду с компонентом дезинтегрирующего агента, включающими один или более дезинтегрирующих агентов или так называемые супер-дезинтегрирующие агенты в количестве, которое превышает традиционные концентрации, при которых дезинтегрирующие агенты типично используются. В частности, заявители обнаружили, что путем использования компонента дезинтегрирующего агента, включающего выбранные дезинтегрирующие агенты в более высокой концентрации, компонент дезинтегрирующего агента может эффективно обеспечивать плотную часть матрикса мягкой жвачки, которая быстро распадается при введении. Мягкие жвачки являются приятными на вкус и преимущественно сохраняют свои характеристики дезинтеграции даже после длительного хранения. В соответствии с предпочтительными воплощениями мягкие жвачки настоящего изобретения являются свободными или существенно свободными от ингредиентов, которые могут нарушать желаемый профиль дезинтеграции мягкой жвачки и/или профиль растворения активного(ых) ингредиента(ов), такого(их), как крахмальные материалы, масла и воски. Кроме того, путем правильного подбора других ингредиентов мягкие жвачки, раскрытые в данной заявке, являются свободными или существенно свободными от соевых продуктов и гликолей, таких, как полиэтиленгликоль. Как используется в данной заявке, фраза ʺсущественно свободный(означает количество ингредиента, которое не более чем таковое, которое будет демонстрировать нежелательные свойства ингредиентов в мягкой жвачке. Типично, это количество составляет менее чем приблизительно 2% по весу, более типично менее чем приблизительно 1% по весу.
Мягкие жвачки настоящего изобретения остаются мягкими и пластичными в течение длительных периодов времени и легко адаптируются для производства с помощью упрощенных и экономичных процессов.
Настоящее изобретение и его воплощения:
1. Мягкая жвачка, которая включает:
(a) фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного ингредиента;
(b) ароматизирующий агент;
(c) дезинтегрирующий агент;
(d) увлажняющий агент;
(e) связывающий агент;
(f) антиоксидант;
(g) необязательно, консервант; и
(h) воду.
2. Мягкая жвачка по пункту 1, включающая (g) консервант.
3. Мягкая жвачка по пункту 1 или 2, где мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 25 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
4. Мягкая жвачка по пункту 1 или 2, где мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 20 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
5. Мягкая жвачка по пункту 1 или 2, где мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 15 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
6. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-5, где дезинтегрирующий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 12 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.%, по крайней мере, приблизительно 17 вес.%, по крайней мере, приблизительно 20 вес.%, по крайней мере, приблизительно 25 вес.%, по крайней мере, приблизительно 30 вес.%, по крайней мере, приблизительно 40 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 50 вес.% мягкой жвачки.
7. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-6, где дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 60 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 50 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 35 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 30 вес.%, от приблизительно 12 вес.% до приблизительно 30 вес.%, или от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 30 вес.% мягкой жвачки.
8. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-7, где дезинтегрирующий агент является выбранным из группы, которая состоит из кармеллозы кальция, прямопрессуемого маннитола, поперечносшитого повидона, кросскармеллозы натрия, смеси прямопрессуемого маннитола и кросскармеллозы натрия, и их комбинации.
9. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-8, где дезинтегрирующий агент является выбранным из группы, которая состоит из смеси кросскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола, смеси кросскармеллозы натрия и привитого сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, смеси кросскармеллозы натрия и поперечносшитого повидона, смеси крахмал гликолата натрия и микрокристаллической целлюлозы, и их комбинации.
10. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-9, где дезинтегрирующий агент включает кармеллозу кальция.
11. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-10, где дезинтегрирующий агент включает прямопрессуемый маннитол.
12. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-11, где дезинтегрирующий агент включает смесь кросскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола.
13. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-12, где дезинтегрирующий агент включает прямопрессуемый маннитол, который имеет средний размер частиц приблизительно 200 мкм.
14. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-13, где ароматизирующий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.%, по крайней мере, приблизительно 20 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 25 вес.% мягкой жвачки.
15. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-14, где ароматизирующий агент составляет от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительного вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 35 вес.%, или от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 30 вес.% мягкой жвачки.
16. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-15, где ароматизирующий агент включает продукт животного происхождения.
17. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-16, где - увлажняющий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 20 вес.% мягкой жвачки.
18. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-17, где увлажняющий агент составляет от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 50 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 45 вес.%, от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 35 вес.%, от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 30 вес.%, или приблизительно 25 вес.% мягкой жвачки.
19. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-18, где увлажняющий агент включает глицерин.
20. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-19, где антиоксидант составляет, по крайней мере, приблизительно 0,01 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 2 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 5 вес.% мягкой жвачки.
21. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-20, где антиоксидант составляет от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от 0,1 вес.% до 15 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до 10 вес.%, от 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, или от приблизительно 5 вес.% до 10 вес.% мягкой жвачки.
22. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-21, где антиоксидант включает лимонную кислоту.
23. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-22, где антиоксидант включает пропил галлат.
24. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-23, где антиоксидант включает бутилгидрокситолуол.
25. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-24, где консервант составляет, по крайней мере, приблизительно 0,01 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,05 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,1 вес.%, или, по крайней мере, приблизительно 0,5 вес.% мягкой жвачки.
26. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-25, где консервант составляет от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 2,0 вес.% или от приблизительно 0,05 вес.% до приблизительно 1,0 вес.% мягкой жвачки.
27. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-26, где консервант включает парабен.
28. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-27, где связывающий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 0,5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 2 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 3 вес.% мягкой жвачки.
29. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-28, где связывающий агент составляет от приблизительно 0,5 вес.% до приблизительно 10 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 8 вес.%, от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 6 вес.%, или от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 5 вес.% мягкой жвачки.
30. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-29, где связывающий агент включает поливинилпирролидон.
31. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-30, где вода составляет, по крайней мере, приблизительно 2,5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 5 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 10 вес.% мягкой жвачки.
32. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-31, где вода составляет от приблизительно 2,5 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 20 вес.% или от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 15 вес.% мягкой жвачки.
33. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-32, где мягкая жвачка является существенно свободной от крахмала.
34. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-33, где мягкая жвачка является существенно свободной от масла.
35. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-34, где мягкая жвачка является существенно свободной от соевых продуктов.
36. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-35, где мягкая жвачка является существенно свободной от полиэтиленгликоля.
37. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-36, где мягкая жвачка является существенно свободной от воска.
38. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-37, где мягкая жвачка дополнительно включает один или более компонентов, выбранных из группы, которая состоит из поверхностно-активных агентов или смачивающих агентов, подсластителей, стабилизаторов рН и красящих агентов.
39. Мягкая жвачка по пункту 38, где подсластитель включает сахарин натрия.
40. Мягкая жвачка по пункту 38 или 39, где поверхностно-активный агент включает лаурилсульфат натрия.
41. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-40, где, по крайней мере, один активный ингредиент является выбранным из группы, которая состоит из празиквантела, пиранатела памоата, фебантела и их комбинации.
42. Мягкая жвачка в соответствии с любым из пунктов 1-41, где после хранения мягкой жвачки в течение приблизительно 5 дней, приблизительно 10 дней, приблизительно 20 дней, приблизительно 30 дней, приблизительно 40 дней или приблизительно 60 дней при 40°С мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 25 минут, менее чем приблизительно 20 минут, или менее чем приблизительно 15 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
43. Способ получения мягкой жвачки, где способ включает:
(a) приготовление при комнатной температуре смеси, включающей, по крайней мере, один активный ингредиент, ароматизирующий агент и дезинтегрирующий агент;
(b) получение гранулирующей жидкости, включающей увлажняющий агент, воду и связывающий агент;
(c) соединение при перемешивании гранулирующей жидкости и смеси с образованием пастообразной массы;
(d) формирование мягкой жвачки из пастообразной смеси; и
(e) уменьшение содержание влаги в мягкой жвачке.
44. Способ по пункту 43, где смесь дополнительно включает антиоксидант.
45. Способ по пункту 43 или 44, где смесь дополнительно включает консервант.
46. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-45, где гранулирующая жидкость дополнительно включает антиоксидант.
47. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-46, где гранулирующая жидкость дополнительно включает консервант.
48. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-47, где формирование мягкой жвачки из слоя пастообразной смеси включает выбивание мягкой жвачки из слоя пастообразной смеси.
49. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-47, где формирование мягкой жвачки из слоя пастообразной смеси включает формование мягкой жвачки из слоя пастообразной смеси.
50. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-49, где мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 25 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
51. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-50, где мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 20 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
52. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-51, где мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 15 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
53. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-52, где дезинтегрирующий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 12 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.%, по крайней мере, приблизительно 17 вес.%, по крайней мере, приблизительно 20 вес.%, по крайней мере, приблизительно 25 вес.%, по крайней мере, приблизительно 30 вес.%, по крайней мере, приблизительно 40 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 50 вес.% мягкой жвачки.
54. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-53, где дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 60 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 50 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 35 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 30 вес.%, от приблизительно 12 вес.% до приблизительно 30 вес.%, или от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 30 вес.% мягкой жвачки.
55. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-54, где дезинтегрирующий агент является выбранным из группы, которая состоит из кармеллозы кальция, прямопрессуемого маннитола, поперечносшитого повидона, кросскармеллозы натрия, смеси прямопрессуемого маннитола и кросскармеллозы натрия, и их комбинации.
56. Способ о соответствии с любым из пунктов 43-55, где дезинтегрирующий агент является выбранным из группы, которая состоит из смеси кросскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола, смеси кросскармеллозы натрия и привитого сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, смеси кросскармеллозы натрия и поперечносшитого повидона, смеси крахмал гликолата натрия и микрокристаллической целлюлозы, и их комбинации.
57. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-56, где дезинтегрирующий агент включает кармеллозу кальция.
58. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-57, где дезинтегрирующий агент включает прямопрессуемый маннитол.
59. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-58, где дезинтегрирующий агент включает смесь кросскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола.
60. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-59, где дезинтегрирующий агент включает прямопрессуемый маннитол, который имеет средний размер частиц приблизительно 200 мкм.
61. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-60, где ароматизирующий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.%, по крайней мере, приблизительно 20 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 25 вес.% мягкой жвачки.
62. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-61, где ароматизирующий агент составляет от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 35 вес.%, или от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 30 вес.% мягкой жвачки.
63. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-62, где ароматизирующий агент включает продукт животного происхождения.
64. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-63, где увлажняющий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 20 вес.% мягкой жвачки.
65. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-64, где увлажняющий агент составляет от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 50 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 45 вес.%, от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 35 вес.%, от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 30 вес.%, или приблизительно 25 вес.% мягкой жвачки.
66. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-65, где увлажняющий агент включает глицерин.
67. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-66, где антиоксидант составляет, по крайней мере, приблизительно 0,01 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 2 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 5 вес.% мягкой жвачки.
68. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-67, где антиоксидант составляет от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от 0,1 вес.% до 15 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до 10 вес.%, 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, или от приблизительно 5 вес.% до 10 вес.% мягкой жвачки.
69. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-68, где антиоксидант включает лимонную кислоту.
70. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-69, где антиоксидант включает пропил галлат.
71. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-70, где антиоксидант включает бутил гид рокситолуол.
72. Способ в соответствии с любым из пунктов 45-71, где консервант составляет, по крайней мере, приблизительно 0,01 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,05 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,1 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 0,5 вес.% мягкой жвачки.
73. Способ в соответствии с любым из пунктов 45-72, где консервант составляет от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 2,0 вес.% или от приблизительно 0,05 вес.% до приблизительно 1,0 вес.% мягкой жвачки.
74. Способ в соответствии с любым из пунктов 45 - 73, где консервант включает парабен.
75. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-74, где связывающий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 0,5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 2 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 3 вес.% мягкой жвачки.
76. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-75, где связывающий агент составляет от приблизительно 0,5 вес.% до приблизительно 10 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 8 вес.%, от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 6 вес.%, или от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 5 вес.% мягкой жвачки.
77. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-76, где связывающий агент включает поливинилпирролидон.
78. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-77, где вода составляет, по крайней мере, приблизительно 2,5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 5 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 10 вес.% мягкой жвачки.
79. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-78, где вода составляет от приблизительно 2,5 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 20 вес.% или от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 15 вес.% мягкой жвачки.
80. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-79, где мягкая жвачка является существенно свободной от крахмала.
81. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-80, где мягкая жвачка является существенно свободной от масла.
82. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-81, где мягкая жвачка является существенно свободной от соевых продуктов.
83. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-82, где мягкая жвачка является существенно свободной от полиэтиленгликоля.
84. Способ в соответствии с любым из пунктов 43 t - 83, где мягкая жвачка является существенно свободной от воска.
85. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-84, где мягкая жвачка дополнительно включает один или более компонентов, выбранных из группы, которая состоит из поверхностно-активных агентов или смачивающих агентов, подсластителей, стабилизаторов рН и красящих агентов.
86. Способ в соответствии с пунктом 85, где подсластитель включает сахарин натрия.
87. Способ по пункту 85 или 86, где поверхностно-активный агент включает лаурилсульфат натрия.
88. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-87, где, по крайней мере, один активный ингредиент является выбранным из группы, которая состоит из празиквантела, пиранатела памоата, фебантела и их комбинации.
89. Способ в соответствии с любым из пунктов 43-88, где после хранения мягкой жвачки в течение приблизительно 5 дней, приблизительно 10 дней, приблизительно 20 дней, приблизительно 30 дней, приблизительно 40 дней, или приблизительно 60 дней, при температуре 40°С, мягкая жвачка подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 25 минут, менее чем приблизительно 20 минут, или менее чем приблизительно 15 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
I. Мягкая жвачка
Активные ингредиенты
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка включает, по крайней мере, один активный ингредиент. По крайней мере, один активный ингредиент включает любой фармацевтический агент, который является известным в области фармацевтики и является приемлемым для перорального введения. По крайней мере, один активный ингредиент может включать агенты, которые представляют собой, например, антипаразитические агенты (эндо- или экто-), акарицидные, антигельминтные, инсектицидные, антимикробные, противовирусные, антибиотические, противовоспалительные, психотропные агенты, ингибиторы протонного насоса и т.п.
Такой активный ингредиент может представлять собой, например, один или более из следующих хорошо известных классов акарицидов, включая: антибиотические акарициды, такие, как абамектин, дорамектин, эприномектин, ивермектин, мильбемектин, мниккомицины, селамектин, тетранактин и тюрингиензин; акарициды, соединенные с помощью дифенильного мостика, такие как, азобензен, бензоксимат, бензил бензоат, бромопропилат, хлорбензид, хлорфенетол, хлорфензон, хлорфенсульфид, хлоробензилат, хлоропропилат, дикофол, дифенил сульфон, дофенапин, фензон, фентрифанил, флуорбензид, проклонол, тетрадифон и тетрасул; карбаматные акарициды, такие, как беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, фенотиокарб, метиокарб, метолакарб, промацил и пропоксур; акарициды на основе оксим карбамата, такие, как алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс; динитрофенольные акарициды, такие, как бинапакрил, динекс, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динопентон, диносульфон, динотербон и ДНОК; акарициды на основе формамидина, такие, как амитраз, хлордимеформ, хлоромебуформ, форметанат и формпаранат, регуляторы роста клещей, такие, как клофентезин, дофенапин, флуазурон, флубензимин, флуциклоксурон, флуфеноксурон и гекситиазокс; акарициды на основе органохлорина, такие, как бромоциклен, камфехлор, диенохлор и эндосульфан; акарициды на основе органотина, такие, как азоциклотин, цигексатин и фенбутатин оксид; акарициды на основе пиразола, такие, как ацетопрол, фипронил и его аналоги и производные, тебуфенпирад и ванилипрол; пиретроидные акарициды, включая: акарициды на основе пиретроидного эстера, подобные акринатрину, бифентрину, цигалотрину, циперметрину, альфа-циперметрину, фенпропатрину, фенвалерату, флуцитринату, флуметрину, флувалинату, тау-флувалинату и перметрину, и акарициды на основе пиретроидного этера, подобные галфенпроксу; хиноксалиновые акарициды, такие, как хинометионат и тиоквинокс; акарициды на основе сульфитного эстера, такие, как пропаргит; акарициды на основе тетроновой кислоты, такие, как спиродиклофен; и формы неклассифицированных акарицидов, такие, как ацеквиноцил, амидофлумет, мышьяковистый оксид, хлорометиурон, клосантел, кротамитон, диафентиурон, кротамитон, диафентиурон, диклофлуанид, дисульфирам, феназафлор, феназаквин, фенпироксимат, флуакрипирим, флуенетил, месульфен, MNAF, нифлуридид, пиридабен, пиримидифен, сульфирам,сульфурамид, сульфур и триаратен.
Приемлемые инсектициды могут быть выбраны из разнообразных хорошо известных классов, таких, как хлорированные углеводороды, органофосфаты, карбаматы, пиретроиды, формамидины, бораты, фенилпиразолы и макроциклические лактоны. Известные инсектициды представляют собой имидаклоприд, фентион, фипронил, аллетрин, ресметрин, фенвалерат, перметрин, малатион и их производные. В соответствии с одним воплощением предпочтительные инсектициды представляют собой такие класса неоникотиноидов, например, ацетамиприд, клотианидин, динотефуран, имидаклоприд (упомянутый выше), нитенпирам, тиаклоприд и тиаметоксам. Широко используемые регуляторы роста насекомых (IGR) представляют собой, например, бензоилфенилмочевины, такие, как дифлубензурон, луфенурон, повифлумурон, гексафлумурон, трифлумурон и тефлубензурон, или вещества, подобные феноксикарбу, пирипроксифену, метопрену, кинопрену, гидропрену, циромазину, бупрофезину, пиметрозину, и их производные.
Приемлемые антигельминтные агенты могут быть выбраны из эндопаразитицидов и эндектицидов, включая любую из следующих хорошо известных групп, таких, как макроциклические лактоны, бензимидазолы, про-бензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидропиримидины, органофосфаты, пиперазины, салициланилиды и циклические депсипептиды.
Предпочтительные противогельминтные агенты включают широкий спектр макроциклических лактонов, таких как авермектины, мильбемицины и их производные, включая ивермектин, дорамектин, моксидектин, селамектин, эмамектин, эприномектин, мильбемектин, абамектин, мильбемицин оксим, немадектин и их производные, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Бензимидазолы, бензимидазолкарбаматы и про-карбамидазолы включают мощные соединения, такие, как тиабендазол, мебендазол, фенбендазол, оксфендазол, оксибендазол, албендазол, луксабендазол, нетобимин, парбендазол, флубендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и их производные. Имидазотиазолы включают высокоактивные соединения такие, как тетрамизол, левамизол и их производные. Тетрагидропиримидины включают высокоактивные соединения такие, как морантел, пирантел и их производные. Органофосфаты включают мощные соединения, такие, как дихлорфос, галоксон, трихлорфонг, и их производные. Салициланилиды представляют собой высокоактивные соединения такие, как клосантел, трибромсалан, дибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и их производные. Циклические депсипептиды включают соединения, которые состоят из аминокислот и гидрокарбоновых кислот в виде кольцевых структурных единиц и 6-30 кольцевых атомов, такие, как PF 1022A, эмодепсид и другие, они описываются в патенте №6,159,932, который является введенным в данную заявку в качестве ссылки для всех релевантных целей.
Приемлемые активные ингредиенты представляют собой, например, различные пенициллины, тетрациклины, сульфонамиды, цефалоспорины, цефамицин, аминогликозиды, триметоприм, диметридазолы, эритромицин, фрамицетин, фруазолидон, различные плейромутилины, такие, как тиамулин, валнемулин, различные макролиды, стрептомицин, клопидол, слиномицин, монензин, галофугинон, наразин, робенидин, хинолиноны, и т.д. Хинолиноны, предпочтительно фторхинолоны, включают соединения, такие, как те, что раскрыты в патентах США №№4,670,444; 4,472,405; 4,730,000; 4,861,779; 4,382,892; и 4,704,459; которые являются введенными в данную заявку в качестве ссылки. Специфические примеры фторхинолонов включают бенофлоксацин, бинфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксацин, флероксацин, ибафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, марбофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин орбифлоксацин, перфлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксацин сарафлоксацин и спарфлоксацин. В качестве дополнительного примера антибактериального фторхинолона для применения у животных можно упомянуть прадофлоксацин. Специфические примеры других хинолонов включают пипемидовую кислоту и налидиксовую кислоту.
Другие фармацевтические агенты, известные в области ветеринарии, такие, как витамины и минеральные добавки являются также приемлемыми в качестве активных ингредиентов.
Если это является приемлемым, то фармацевтически приемлемые соли любых активных ингредиентов могут использоваться в мягкой жвачке. Кроме того, пролекарственные агенты активного(ых) ингредиента(ов) может(могут) также использоваться в мягкой жвачке.
В различных воплощениях активный ингредиент включает комбинацию макроциклического лактона и антигельминтных агентов, выбранные из группы, которая состоит из альбендазола, клорсулона, цидектина, диэтилкарбамазина, фебантела, фенбендазола, галоксона, левамизола, мебендазола, морантела, оксиклозанида, оксибендазола, оксфендазола, оксамниквина, пирантела, пиперазина, празиквантела, тиабендазола, тетрамизола, трихлорфона, тиабендазола и их производных.
В различных воплощениях мягкая жвачка включает активный ингредиент, выбранный из группы, которая состоит из празиквантела, пирантела памоата, фебантела, их фармацевтически приемлемых солей, и их комбинации. В различных предпочтительных воплощениях активный ингредиент включает празиквантел. В различных воплощениях активный ингредиент включает фебантел. Для расширения спектра активности по отношению к эктопаразитам мягкая жвачка может также содержать комбинацию антигельминтных агентов, инсектицидов и/или акарицидов. Например, в различных воплощениях мягкая жвачка включает празиквантел и пирантел памоат. В различных других воплощениях активные ингредиенты включает празиквантел, пирантел памоат и фебантел.
В различных воплощениях активный ингредиент включает депсипептид, выбранный из группы, которая состоит из PF 1022A, и эмодепсида. В этих и различных других воплощениях активный ингредиент включает ивермектин.
В различных воплощениях активный ингредиент включает антимикробный фторхинолон, который предпочтительно является выбранным из группы, которая состоит из энрофлоксациан и прадофлоксацина.
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка содержит фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного активного ингредиента. Как используется в данной заявке, термин ʺфармацевтически эффективное количество(относится к нетоксическому количеству активного ингредиента, который является способным вызывать желательный эффект. Количество активного ингредиента зависит от активного(ых) ингредиента(ов), который(ые) подвергается(ются) обработке, состояния заболевания и тяжести заболевания. Определение этих факторов находится в пределах уровня специалиста в области ветеринарии.
В общем случае, однако, мягкая жвачка содержит приблизительно от 0,0001 вес.% до приблизительно 50 вес.% активного(ых) ингредиента(ов) мягкой жвачки. В различных воплощениях мягкая жвачка содержит активные ингредиенты в количестве от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 0,1 вес.% до приблизительно 35 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 30 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 30 вес.%, или от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 30 вес.%.
Количество активного ингредиента в мягкой жвачке может также быть указано, как это является типичным в данной области техники, в пересчете веса активного ингредиента на дозированную форму (в данном случае на мягкую жвачку). Например, в различных воплощениях мягкая жвачка содержит, по крайней мере, приблизительно 5 мг, по крайней мере, приблизительно 10 мг, по крайней мере, приблизительно 20 мг, по крайней мере, приблизительно 30 мг, по крайней мере, приблизительно 40 мг, по крайней мере, приблизительно 50 мг или, по крайней мере, приблизительно 100 мг активного(ых) ингредиента(ов). В этих и других воплощениях мягкая жвачка содержит от приблизительно 5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, или от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг активного(ых) ингредиента(ов).
Мягкая жвачка может вводиться теплокровным животным, таким, как люди, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, коты, собаки, кони, ламы, олень, кролики, скунсы, еноты, верблюды и т.п., или птицы. В различных воплощениях мягкая жвачка является предназначенной для введения собакам, котам и другим домашним животным.
Дезинтегрирующие агенты
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка включает дезинтегрирующий агент для оказания помощи в дезинтеграции мягкой жвачки при введении. Как используется в данной заявке, термин «дезинтегрирующий агент» (включает традиционные дезинтегрирующие агенты и другие дезинтегрирующие агенты, известные в области техники в качестве супер-дезинтегрирующих агентов. В общем случае, мягкая жвачка в соответствии с настоящим изобретением подвергается распаду в течение менее чем приблизительно 25 минут, менее чем приблизительно 20 минут, или менее чем приблизительно 15 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0, которая является введенной в данную заявку в качестве ссылки для всех релевантных целей. В различных воплощениях мягкие жвачки, которые были высушены (например, содержание влаги было снижено до приблизительно 10 вес.% - приблизительно 20 вес.%), распадаются в течение менее чем приблизительно 25 минут, менее чем приблизительно 20 минут, или менее чем приблизительно 15 минут, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0. Дополнительно или альтернативно, в различных воплощениях мягкие жвачки распадаются в течение менее чем приблизительно 25 минут, менее чем приблизительно 20 минут, или менее чем приблизительно 15 минут после высушивания и хранения при 40°С и атмосферном давлении в пакетиках из алюминиевой фольги, алюминиевых блистерных упаковках или подобных емкостях для хранения в течение, по крайней мере, приблизительно 5 дней, по крайней мере, приблизительно 10 дней, по крайней мере, приблизительно 15 дней, по крайней мере, приблизительно 20 дней, по крайней мере, приблизительно 25 дней, по крайней мере, приблизительно 30 дней, по крайней мере, приблизительно 35 дней, по крайней мере, приблизительно 40 дней, по крайней мере, приблизительно 45 дней или, по крайней мере, приблизительно 50 дней, как определяется в соответствии со способом 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0.
В различных воплощениях мягкая жвачка включает, по крайней мере, один дезинтегрирующий агент, выбранный из группы, которая состоит из кармеллозы кальция (карбоксиметил целлюлоза кальция), прямопрессуемого маннитола (например, PARTECK М 200, доступного от Merck; PEARLITOL SD 200, доступного от Roquette и как описывается в патенте США №5,573,777, содержание которого является введенным в данную заявку в качестве ссылки), поперечносшитого повидона (например, Kollidon CL, доступного от BASF), кросскармеллозы натрия (например, AC-DI-SOL, доступный от FMC), и их комбинаций. Неожиданно было обнаружено, что кармеллоза кальция является особенно приемлемой в качестве дезинтегрирующего агента для мягкой жвачки в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, в различных воплощениях дезинтегрирующий агент включает кармеллозу кальция. Прямопрессуемый маннитол также был обнаружен как особенно предпочтительный в качестве дезинтегрирующего агента для мягкой жвачки. В соответствии с этим в различных воплощениях дезинтегрирующий агент включает Прямопрессуемый маннитол. В различных предпочтительных воплощениях Прямопрессуемый маннитол имеет среднее значение размера частиц приблизительно 200 мкм.
Кроме того, различные смеси дезинтегрирующих агентов являются приемлемыми для настоящего изобретения, включая смесь кросскармеллозы натрия и прямопрессуемого маннитола (например, PARTECK ODT, доступный от Merck), смесь кросскармеллозы натрия (например, AC-DI-SOL, доступный от FMC) и привитого сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (например, SOLUPLUS, доступный от BASF), смесь кросскармеллозы натрия (например, AC-DI-SOL, доступный от FMC) и поперечносшитого повидона (например, KOLLIDON CL, доступный от BASF), смесь крахмал гликолата натрия (например, PRIMOJEL, доступный от DMV-Fonterra) и микрокристаллической целлюлозы (например, MICROCEL МС-500) и их комбинации.
Неожиданно заявители обнаружили, что путем использования выбранных дезинтегрирующих агентов и при их использовании в более высокой концентрации, дезинтегрирующий агент может эффективно обеспечивать существенную часть матрикса мягкой жвачки, что способствует быстрому распаду мягкой жвачки при введении. Существенным является то, что заявители обнаружили, что тогда, когда используется высокая концентрация дезинтегрирующего агента, необходимость в дополнительных уплотняющих агентах снижается или даже полностью устраняется. В соответствии с этим в различных воплощениях дезинтегрирующий(ие) агент(ы) составляет(ют), по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 12 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.%, по крайней мере, приблизительно 17 вес.%, по крайней мере, приблизительно 20 вес.%, по крайней мере, приблизительно 25 вес.%, по крайней мере, приблизительно 30 вес.%, по крайней мере, приблизительно 40 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 50 вес.% мягкой жвачки. В этих и различных других воплощениях дезинтегрирующий(ие) агент(ы) составляет(ют) от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 60 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 50 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 35 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 30 вес.%, от приблизительно 12 вес.% до приблизительно 30 вес.%, или от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 30 вес.% мягкой жвачки.
Важно отметить, что в различных воплощениях в соответствии с настоящим изобретением, мягкая жвачка является свободной или существенно свободной от крахмалов, которые негативно влияют на желаемый распад мягкой жвачки и/или профиль растворения активного(ых) ингредиента(ов), таких, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, маниоковый крахмал, картофельный крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, частично клейстеризованный крахмал, и т.д.
Ароматизирующие агенты
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка включает ароматизирующий агент для улучшения вкусовых качеств. Ароматизирующий агент может иметь животное происхождение или быть синтетическим. В различных воплощениях ароматизирующий агент представляет собой агент животного происхождения, типично имеющий вкус мяса. Например, приемлемые ароматизирующие агенты включают порошок из куриной печенки, порошок из свиной печенки, говядины, ветчины, рыбы или продуктов, имеющих происхождение от сыромятной кожи. В различных воплощениях мягкая жвачка включает ароматизирующий агент на основе порошка из свиной печенки. В различных воплощениях ароматизирующий агент включает синтетический ароматизирующий агент.
В общем случае, ароматизирующий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.%, по крайней мере, приблизительно 20 вес.%, по крайней мере, приблизительно 25 вес.% мягкой жвачки. Типично, ароматизирующий агент составляет от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 40 вес.%, более типично от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 35 вес.%, и еще более типично от приблизительно 15 вес.% до 30 вес.% мягкой жвачки.
Если это является необходимым, то может использоваться агент, такой, как дрожжи, дрожжевой экстракт или глутамат мононатрия при условии, что он не оказывает негативного влияния на химическую стабильность активного ингредиента или желаемые характеристики распада мягкой жвачки.
Однако является важным, что в различных воплощениях в соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка является свободной или существенно свободной от соевых продуктов. В общем случае, соевые продукты в некоторой степени характеризуются отсутствие однородности и, как результат, при использовании в качестве наполнителей неблагоприятным образом сказываются на вариациях в пределах партии. Таким образом, мягкая жвачка, которая является свободной или существенно свободной от соевых продуктов, благоприятным образом способствует однородности в пределах партии.
Смачивающие агенты
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка включает, по крайней мере, один увлажняющий агент, который служит для умягчения мягкой жвачки путем поддержания ее влагосодержания. В различных воплощениях увлажняющий агент включает глицерин. Другие приемлемые смачивающие агенты включают глицерин триацетат, полидекстрозу и молочную кислоту.
В общем случае, увлажняющий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%, по крайней мере, приблизительно 15 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 20 вес.% мягкой жвачки. Типично, увлажняющий агент составляет от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 50 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 45 вес.%, от приблизительно 15 вес.% до приблизительно 40 вес.%, от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 35 вес.%, или от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 30 вес.% (например, приблизительно 25 вес.%) мягкой жвачки.
В различных воплощениях гранулирующая жидкость включает увлажняющий агент и является введенной в композицию мягкой жвачки при соединении с сухими ингредиентами.
Однако важно отметить, что в различные воплощениях в соответствии с настоящим изобретением композиция мягкой жвачки является свободной или существенно свободной от полиэтиленгликоля (ПЭГ) и/или пропиленгликоля. Не будучи связанным с теорией, предполагается, что некоторые активные ингредиенты с горьким привкусом (например, празиквантел) растворяются в гранулирующей жидкости, содержащей ПЭГ или пропиленгликоль. В результате этого горькие активные ингредиенты нежелательным образом распределяются неоднородно в мягкой жвачке и делают мягкую жвачку менее приятной на вкус.
Кроме того, мягкая жвачка включает воду. Воду типично прибавляют в качестве компонента гранулирующей жидкости. В общем случае, исходное содержание влаги в мягкой жвачке перед высушиванием составляет, по крайней мере, приблизительно 5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 10 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 15 вес.% (например, 14%±3 вес.%). Типично содержание влаги в мягкой жвачке составляет от приблизительно 2,5 вес.% до приблизительно 25 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 25 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 20 вес.%, или от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 15 вес.%.
После высушивания (например, в течение 20 минут при 60°С и атмосферном давлении) содержание влаги мягкой жвачки составляет, по крайней мере, приблизительно 2,5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 5 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 10 вес.%. Типично содержание влаги мягкой жвачки после высушивания составляет от приблизительно 2,5 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 20 вес.%, от приблизительно 10 вес.% до приблизительно 15 вес.% (например, приблизительно 13 вес.%), или от приблизительно 5 вес.% до приблизительно 15 вес.% (например, приблизительно 10 вес.%).
Содержание влаги в мягкой жвачке может быть определено, например, с помощью титрования по методу Карла Фишера.
Связывающие агенты
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка включает, по крайней мере, один связывающий агент, такой, как поливинилпирролидон, НРМС с низким молекулярным весом, альгинат и другие агенты, хорошо известные в области техники и описанные в фармацевтических текстах. В различных воплощениях связывающий агент включает поливинилпирролидон (например, Повидон 25).
Типично, связывающий агент составляет, по крайней мере, приблизительно 0,5 вес.%, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 2 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 3 вес.% мягкой жвачки. В различных воплощениях связывающий агент составляет от приблизительно 0,5 вес.% до приблизительно 10 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до приблизительно 8 вес.%, от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 6 вес.%, или от приблизительно 2 вес.% до приблизительно 5 вес.% мягкой жвачки.
В различных воплощениях гранулирующая жидкость включает связывающий агент и, подобно увлажняющему агенту, является введенной в мягкую жвачку при рецептировании с сухими ингредиентами.
Важно отметить, что в различные воплощениях в соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка является свободной или существенно свободной от крахмалов, которые отрицательно влияют на желаемую дезинтеграцию мягкой жвачки и/или профиль растворения активного(ых) ингредиента(ов), таких, как кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, маниоковый крахмал, картофельный крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, частично клейстеризованный крахмал, и т.п.
Антиоксиданты
В соответствии с настоящим изобретением мягкая жвачка также включает, по крайней мере, один антиоксидант. Антиоксиданты повышают длительность хранения мягких жвачек (например, путем ограничения распада и/или окисления ароматизирующего агента). Различные антиоксиданты, известные в области техники, являются приемлемыми для данного изобретения. Например, антиоксиданты включают соединения, такие как ВНТ (бутилированный гидрокситолуол), пропилгаллат, аскорбиновая кислота, аскорбил пальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, эдетовая кислота и их соли, лецитин, винная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, ВНА (бутилированный гидроксианизол), монотиоглицерин, Тепох 2, Tenox PG, Tenox s-1, токоферолы (альфа-, бета- или дельта-токоферол, токофероловые эстеры, альфа-токоферол ацетат), другие алкилгаллаты, ресвератрол, кверцетин, бензойная кислота, Тролокс (N-ацетилцистеин, 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота), диметилтиомочевина (DMTU), геспертин, тетрагидрокуркумин, тетрагидродеметоксикуркумин и тому подобное. В общем случае, антиоксидант составляет, по крайней мере, приблизительно 0,01 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 1 вес.%, по крайней мере, приблизительно 2 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 5 вес.% мягкой жвачки. В различных воплощениях антиоксидант составляет от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 15 вес.%, от 0,1 вес.% до 15 вес.%, от приблизительно 1 вес.% до 10 вес.%, от 5 вес.% до приблизительно 15 вес.%, или от приблизительно 5 вес.% до 10 вес.% мягкой жвачки.
В различных воплощениях антиоксидант включает пропилгаллат и/или лимонную кислоту. В этих и различных других воплощениях гранулирующая жидкость включает антиоксидант и является введенной в композицию рецептуры мягкой жвачки при соединении с сухими ингредиентами. Включение антиоксиданта в гранулирующую жидкость способствует гомогенному распределению антиоксиданта в жвачке.
Консерванты
В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения мягкая жвачка также включает, по крайней мере, один консервант. Консерванты также повышают длительность хранения мягких жвачек (например, путем ограничения роста грибов). Различные консерванты, известные в области техники, являются приемлемыми для данного изобретения. Консерванты включают, например, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, парабены (например, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен), цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилртуть ацетат, фенилртуть борат, фенилртуть нитрат, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, миристил гамма-пиколиний хлорид, четвертичные соединения аммония, и тому подобное. Консервант(ы) в общем случае составляет(ют), по крайней мере, приблизительно 0,01 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,05 вес.%, по крайней мере, приблизительно 0,1 вес.% или, по крайней мере, приблизительно 0,5 вес.% мягкой жвачки. В различных воплощениях консервант(ы) составляет(ют) от приблизительно 0,01 вес.% до приблизительно 2,0 вес.% или от приблизительно 0,05 вес.% до приблизительно 1,0 вес.% мягкой жвачки.
В различных воплощениях консервант включает парабен. В различных воплощениях гранулирующая жидкость включает консервант, который вводится в композицию мягкой жвачки при соединении с сухими компонентами. Включение консерванта в гранулирующую жидкость способствует гомогенному распределению антиоксиданта в жвачке.
Другие ингредиенты
Кроме того, мягкая жвачка может содержать другие ингредиенты, известные в области техники, такие как поверхностно-активные агенты/смачивающие агенты, рН стабилизаторы, подсластители и красящие агенты.
Поверхностно-активные агенты или смачивающие агенты могут прибавляться к мягкой жвачке для того, чтобы способствовать солюбилизации активного ингредиента, для предотвращения кристаллизации и для предотвращения разделения фаз. Приемлемые поверхностно-активные агенты включают, например, лаурилсульфат натрия, эстеры сорбитана, поливиниловый спирт, полисорбат 80, полоксамеры (например, Полоксамер 124, 188, 338 и 407) и т.д. В различных воплощениях мягкая жвачка включает лаурилсульфат натрия. Кроме того витамин Е TPGS (D-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) обладает эмульгирующими и солюбилизирующими свойствами в дополнение к другим свойствам (вещество, способствующее абсорбции, источник витамина Е) и может прибавляться к мягкой жвачке в соответствии с настоящим изобретением.
В различных воплощениях гранулирующая жидкость включает поверхностно-активный агент (например, лаурилсульфат натрия), который вводится в состав мягкой жвачки при соединении с сухими ингредиентами.
Однако важно отметить, что в различных воплощениях в соответствии с настоящим изобретением композиция мягкой жвачки является свободной или существенно свободной от масла, такого, как касторовое масло, минеральное масло, растительное масло, такое, как кукурузное масло, арахисовое масло, оливковое масло или соевое масло и т.д. Кроме того, в этом и различных других воплощениях композиция мягкой жвачки является свободной или существенно свободной от восков.
Мягкая жвачка может также включать рН стабилизаторы. Такие соединения являются хорошо известными в области техники и включают, например, уксусную кислоту/ацетат, яблочную кислоту/малат, лимонную кислоту/цитрат, винную кислоту/тартрат, молочную кислоту/лактат, фосфорную кислоту/фосфат, глицин/глицимат, трис, глутаминовую кислоту/глутаматы и карбонат натрия.
Мягкая жвачка может включать различные красящие агенты. Красящие агенты являются известными в области техники и включают, например, органические красители, красочные пигменты, природные красители, такие как карамель, и минеральные пигменты, например, на основе оксида железа или диоксида титана.
Мягкая жвачка может также включать различные подсластители, такие как сахарин натрия, ксилитол, мальтитол, аспартам, цикламат натрия и сукралозу. В различных воплощениях мягкая жвачка включает сахарин натрия.
В различных воплощениях гранулирующая жидкость включает подсластитель (например, сахарин натрия) и вводится в состав мягкой жвачки при соединении с сухими ингредиентами.
В частности мягкая жвачка включает лаурилсульфат натрия и сахарин натрия. В различных воплощениях мягкая жвачка включает пропилгаллат, лимонную кислоту, лаурилсульфат натрия и сахарин натрия.
II. Процесс получения
Настоящее изобретение является также направленным на процесс получения улучшенной мягкой жвачки, описанной выше.
В соответствии с настоящим изобретением способ включает приготовление смеси, включающей сухие компоненты. В различных воплощениях сухие компоненты включают, по крайней мере, один активный ингредиент, дезинтегрирующий агент и ароматизирующий агент. В этом и различных других воплощениях сухие компоненты включают, по крайней мере, один активный ингредиент, дезинтегрирующий агент, ароматизирующий агент, антиоксидант и консервант. Получение смеси включает смешивание сухих компонентов в смешивающем устройстве при комнатной температуре (то есть, при температуре от приблизительно 20°С до 25°С) без нагревания до достижения получения гомогенной смеси.
Способ также включает получение гранулирующей жидкости. В различных воплощениях гранулирующая жидкость включает воду, увлажняющий агент и связывающий агент. В этом и различных других воплощениях гранулирующая жидкость включает воду, увлажняющий агент, связывающий агент, антиоксидант и консервант. Кроме того, гранулирующая жидкость может дополнительно включать поверхностно-активное вещество или смачивающий агент, подсластитель и/или красящий агент.
После получения смеси, включающей сухие компоненты и гранулирующую жидкость, смесь и жидкость соединяют в смешивающем устройстве (например, планетарный смеситель низкого сдвига) в относительных соотношениях, достаточных для получения сырой гомогенной пасты, которая имеет желательное исходное содержание влаги.
Гомогенную пасту потом формируют в мягкие жвачки. Приемлемые способы формирования мягких жвачек из пастообразной смеси включают способы, известные в области техники и пищевой промышленности. С помощью способов штамповки и выбивания пасту размещают в виде тонкого слоя. Типично, слой пасты имеет толщину от приблизительно 2 мм до приблизительно 10 мм, от приблизительно 2 мм до приблизительно 8 мм, от приблизительно 2 мм до приблизительно 6 мм, или от приблизительно 2,5 мм до приблизительно 5 мм. Слой пасты может быть сформирован при использовании устройств, хорошо известных в области техники и пищевой промышленности, таких как раскатыватели для теста, прессы, распылители и т.д. Когда сформирован слой пасты, мягкие жвачки штампуются из слоя пастообразной смеси (например, при использовании диаметра приблизительно 20-30 мм, если используется кольцевая экструзионная головка). Другие приемлемые способы формирования мягкой жвачки из пастообразной смеси включают, например, методики формования (например, с помощью формовочного устройства, такого, как модель FORMAX F6, доступная от Formax Corporation). В некоторых воплощениях, однако, способ формирования мягкой жвачки не включают экструзию. Вне зависимости от способа формования мягкой жвачке может придаваться любая форма (например, круглая, в виде рыбы, кости и т.д.).
В соответствии с формованием мягкие жвачки высушивают до снижения содержания влаги (например, снижение приблизительно до 12 вес.% (±5%) или, например, до приблизительно 10 вес.% (±5%). После высушивания мягкие жвачки могут упаковываться для хранения (например, в пакеты из алюминиевой фольги, блистерные алюминиевые упаковки и тому подобное).
Приведенные ниже примеры являются предназначенными для дополнительной иллюстрации и объяснения настоящего изобретения. Таким образом, эти примеры не должны рассматриваться как такие, которые ограничивают объем изобретения или способ, с помощью которого они осуществляются.
ПРИМЕР 1
В этом примере получают лакомства в виде мягкой жвачки, включающие различные активные ингредиенты и дезинтегрирующие агенты, и измеряют время распада в соответствии с прописью стандартизованного анализа.
Активный(ые) ингредиент(ы) (1) празиквантел, (2) пирантел эбонат, и (3) фебантел (сверхчистый) гомогенно смешивают с порошком из печени свиньи, дезинтегрирующим агентом, любыми консервантами и любыми антиоксидантами в соотношениях, приведенных в Таблицах 1-4, в устройстве для смешивания при комнатной температуре (от 20°С до 25°С) без нагревания. Гранулирующую жидкость, которая состоит из глицерина, очищенной воды, Повидона 25, сахарина натрия, лаурилсульфата натрия в соотношениях, приведенных в Таблицах 1-4, медленно добавляют в устройство для смешивания (например, планетарный смеситель низкого сдвига, доступный от Kenwood) и смешивают в течение короткого периода времени (приблизительно 1-2 мин.) до формирования влажной гомогенной пасты. Пасту потом распределяют в виде листа путем пропускания через лабораторное устройство (например, Haussler L30 шпрединг устройство для получения пасты).
Лакомства в виде мягкой жвачки с диаметром, указанным в Таблицах 1-4, выбивают из слоя пастообразной смеси и высушивают при приблизительно 60°С до снижения содержания влаги до 12±5 вес.% (то есть в течение приблизительно 20 минут). Содержание влаги каждого высушенного лакомства определяют с помощью титрационного метода Карла Фишера (K.F.).
Лакомства подвергают анализу с помощью метода распада 2.9.1 (Анализ В) Европейской Фармакопеи 6.0 на различных стадиях после формирования лакомств. Таблицы 1-4 показывают результаты анализов распада для лакомств, которые подвергали анализу перед их высушиванием. Фигуры 1-3 показывают результаты анализов распада для лакомств после высушивания при 60°С в течение приблизительно 20 минут до хранения и по истечении нескольких дней хранения в пакетах из алюминиевой фольги при 40°С. Результаты анализов распада для композиций лакомств 3, 4, 11, 3 и 33 не обеспечиваются на Фигурах 1-3. Время распада для этих композиций лакомств превышало 45 минут.
Примечательным является то, что среди дезинтегрирующих агентов, которые подвергали анализу, кармеллоза кальция была выявлена как лучший дезинтегрирующий агент, так как время полного распада оставалось практически без изменений даже при хранении при 40°С в пакете из алюминиевой фольги. Время распада для лакомств в виде мягкой жвачки с использованием PARTECK М 200 и PARTECK ODT также было обнаружено как такое, которое является вполне постоянным при хранении.
Таблица 3
Ингредиент
Состав мягкой жвачки
29
30
31
32
33
34
35
Празиквантел
мг/лакомство
50
50
50
50
50
50
50
Пирантел эмбонат
мг/лакомство
144
144
144
144
144
144
144
Фебантела сверхчистый
мг/лакомство
150
150
150
150
150
150
150
Порошок из печени свиньи
мг/лакомство
380
380
380
380
380
380
380
Лимонная кислота
мг/лакомство
-
-
100
100
100
-
-
Пропилгаллат
мг/лакомство
-
-
50
50
50
-
-
НРМС 5 ср (Гидроксипропилцеллюлоза с вязкостью 5 ср (2% раствор при 25°С))
мг/лакомство
-
-
200
-
-
-
HPC-L (Гидрокси пропилцеллюлоза с низкой вязкостью)
мг/лакомство
-
-
-
200
-
-
-
Авицель РН 101 (Микрокристаллическая целлюлоза)
мг/лакомство
200
-
-
-
-
400
-
Микроцель МС-500 (Микрокристаллическая целлюлоза)
мг/лакомство
-
-
-
-
-
-
-
Кукурузный крахмал (сырой)
мг/лакомство
-
-
-
-
-
-
200
непресованный безводный (Гидрофосфат кальция)
мг/лакомство
-
-
-
-
200
-
-
Витамин Е TPGS
мг/лакомство
-
200
-
-
-
-
-
Глицерин
мг/лакомство
541,9
206,5
386,8
331,5
331,5
592,8
387,1
Повидон 25
мг/лакомство
76,0
29,0
54,3
46,5
46,5
83,2
54,3
Сахарин натрия
мг/лакомство
3,1
1,2
2,2
1,9
1,9
3,4
2,2
Лаурилсульфат
натрия
мг/лакомство
2,2
0,9
1,6
1,4
1,4
2,4
1,6
Очищенная вода
мг/лакомство
270,9
103,2
193,4
165,8
165,8
296,4
193,6
Общий вес, мг
1818,2
1264,7
1712,2
1621,1
1621,1
2102,3
1562,8
Диметр, мм
26
26
26
26
26
26
26
Толщина, мм
4,013
нет данных нет данных
3,210
2,910
2,910
4,014
нет данных 11
Влажность после высушивания (K.F.), %
17/1
22/2
16/1
12/1
13/1
26/2
10/1
Время распада перед высушиванием, 3лакомства(мин./мин./мин.)
7/18
2/22
6/16
2/13
3/14
6/26
0/11
нет данных: не измеряли.
Таблица 4
Ингредиент
Состав мягкой жвачки
36
37
Энрофлоксацин
мг/лакомство
50
-
Прадофлоксацин
мг/лакомство
-
50
Порошок из печени свиньи
мг/лакомство
380
380
Пропил галлат
мг/лакомство
3,26
3,26
Метил парабен
мг/лакомство
1,46
1,46
Пропил парабен
мг/лакомство
0,16
0,16
Партек ODT (Комбинация высушенного распылением маннитола (ВЕТ>2 м<sup>2</sup>/г) и кросскармеллозы натрия)
мг/лакомство
494
494
Глицерин
мг/лакомство
389,65
389,65
Повидон 25
мг/лакомство
54,68
54,68
Сахарин натрия
мг/лакомство
2,24
2,24
Лаурилсульфат натрия
мг/лакомство
1,61
1,61
Очищенная вода
мг/лакомство
194,83
194,83
Общий вес, мг
1571,9
1571,9
Диаметр, мм
26
26
Толщина, мм
2,3
2,3
Влажность после высушивания, (K.F.), %
11
11
Время полного распада (мин.)
9
9
С учетом указанного выше можно увидеть, что достигаются некоторые задачи изобретения и получены другие предпочтительные результаты.
Поскольку могут осуществлять различные изменения указанных выше композиций, продуктов и способов при сохранении объема изобретения, предполагается, что все материалы, которые содержаться в приведенном выше описании и показанные в сопровождающих данную заявку фигурах, будут интерпретироваться как иллюстративные, а не ограничивающие.
При введении элементов в соответствии с настоящим изобретением или предпочтительными воплощениями «какой-либо», «любой», «этот» и «указанный» являются предназначенными для обозначения одного или более элементов. Термины «включающий» и «содержащий» являются предназначенными для того, чтобы быть охватывающими и означают, что могут существовать дополнительные элементы, отличные от приведенных элементов.