ТЕРАПИЯ АНТИБИОТИКАМИ
THERAPY WITH ANTIBIOTICS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Антибактериальная композиция, содержащая комбинацию арил-содержащего антибиотика или его фармацевтически приемлимую соль и антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, полезная для лечения или профилактики бактериальной инфекции, контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов, а также для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Комбинированная антибактериальная терапия может иметь ряд преимуществ сравнительно с традиционной монотерапией, включая, но не ограничиваясь, более высоким уровнем успешного лечения и более медленным развитием резистентности. Более медленное возникновение резистентности является прямым следствием меньшей вероятности того, что патогены развивают устойчивость к двум различным препаратам, особенно когда они имеют разный механизм действия и независимые мишени.
[0003] В некоторых случаях патоген может развивать множественную лекарственную устойчивость к ряду антибиотиков, и, комбинированная терапия затем становится предпочтительным вариантом лечения из-за неэффективности каждого антибиотика в отдельности. В таких случаях аддитивный или субаддитивный эффект является достаточным для начала комбинированной терапии антибиотиками, поскольку варианты лечения становятся ограниченными.
[0004] Однако трудно предсказать, какие антибиотики могут использоваться в комбинации. Например, Johansenetal (2000) [J.Antimicrob. Chemother. 46: 973-980) обнаружили, что сочетание пенициллина и эритромицина вызывает повышенную смертность из-за антагонизма между антибиотиками; и Thauvinetal. (1985) [Antimicrob. AgentsChemother. 28: 78-83] обнаружили, что комбинация пенициллин-амикацин была антагонистической по активности.
[0005] Последнее время, штаммы Staphylococcus aureus приобрели устойчивость к даптомицину и линезолиду, двум из новейших антибиотиков, одобренных FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), которые ранее были способны успешно бороться с серьезными инфекциями, вызванными S. aureus.
[0006] Нет никаких признаков того, что бактериальная устойчивость к антибиотикам прекратится, и по этой причине необходимы новые антибиотики и новые варианты лечения для достижения желаемого результата лечения у пациентов.
[0007] Вышеупомянутое обсуждение уровня техники предназначено для облегчения понимания данного изобретения. Обсуждение не является подтверждением или признанием того, что любой из упомянутых материалов является или был частью общих знаний, как на дату приоритета подачи заявки.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика, содержащего соединение, имеющее структуру, выбранную из группы I, где группа I состоит из:
, и
где
1
2
3
4
2-4
2-4
2
каждый из W, W, W и W является одним и тем же и выбран из группы, состоящей из Салкила, замещенного С алкила; и С алкена;
1
2
3
4
каждый из Z, Z, Z и Z является одним и тем же, и каждый выбран из группы, состоящей из:
, и
1
2
3
4
5
1-8
1-8
2
1
2
3
4
5
1-8
каждый из R, R, R, R и R независимо представлет собой С гетероалкил и С гетероалкил включает СОН или его сложный эфир, при условии, что по меньшей мере один из R, R, R, R и RC гетероалкил, или его фармацевтически приемлемая соль; и(ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам, или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0009] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика любого из:
Формула А
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы В:
Формула В
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы С:
Формула С
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы D:
Формула D
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы Е:
Формула Е
или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0010] Предпочтительно, комбинация арил-содержащего антибиотика, по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, обладает аддитивной или синергической активностью; более предпочтительна синергетическая активность.
[0011] Данное изобретение дополнительно предлагает способ подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:
а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
[0012] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0013] Данное изобретение дополнительно обеспечивает способ контроля или манипулирования популяцией бактерий-комменсалов, причем способ включает этап:
а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и, (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
[0014] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0015] Данное изобретение дополнительно предлагает способ задержки или предотвращения развития устойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам группы I или их фармацевтически приемлемым солям и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, причем способ включает этап:
а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
[0016] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0017] Данное изобретение дополнительно предлагает способ предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения, причем способ включает этап:
а) применения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
[0018] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0019] Данное изобретение дополнительно предлагает использование по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0020] Предпочтительно, бактерии являются видами Staphylococcus.
[0021] Данное изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, и один или нескольконаполнителей. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0022] Предпочтительно, пенициллин или его производное представляет собой оксациллин.
[0023] Предпочтительно, цефам или его производное представляет собой цефепим.
ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Подробное описание сущности изобретения
[0024] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию антибиотиков, действующих вместе для контроля роста бактерий, например, для лечения бактериальных инфекций или для удаления бактериального загрязнения.
[0025] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика, содержащего соединение, имеющее структуру, выбранную из группы I, где группа I состоит из:
, и
где
1
2
3
4
2-4
2-4
2
каждый из W, W, W и W является одним и тем же и выбран из группы, состоящей из С алкила, замещенного С алкила; и С алкена;
1
2
3
4
каждый из Z, Z, Z и Z является одним и тем же, и каждый выбран из группы, состоящей из:
, и
1
2
3
4
5
1-8
1-8
2
1
2
3
4
5
1-8
каждый R, R, R, R и R независимо представлет собой C гетероалкил, a C гетероалкил включает СОН или его сложный эфир, при условии, что по меньшей мере один из R, R, R, R и R представляет собой C гетероалкил или его фармацевтически приемлемую соль; и(ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
1
2
3
4
2
[0026] Предпочтительно, в соединениях группы I каждый из W, W, W и W представляет собой С алкен.
2
[0027] Предпочтительно, в соединениях группы I, Cалкен находится в конфигурации Е.
2
[0028] Предпочтительно, в соединениях группы I, Cалкен находится в конфигурации Z.
[0029] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу А:
Формула А
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0030] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу В:
Формула В
или его фармацевтически приемлемые соли.
[0031] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу С:
Формула С
или его фармацевтически приемлемые соли.
[0032] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу D:
Формула D
или его фармацевтически приемлемые соли.
[0033] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу Е:
Формула Е
или его фармацевтически приемлемые соли.
[0034] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика любого из:
Формула А
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы В:
Формула В
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы С:
Формула С
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы D:
Формула D
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы Е:
Формула Е
или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0035] Предпочтительно, данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего: пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0036] Предпочтительно, комбинация арил-содержащего антибиотика по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, обладает аддитивной или синергической активностью для подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции, контроля или манипулирования бактериальной популяцией, задержки или предотвращения развития устойчивости к антибиотикам у бактерий и/или предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения, сравнительно с арил-содержащим антибиотиком или пенициллином, или производными пенициллина, цефамом или производными цефама, ванкомицином, линезолидом, даптомицином или мупироцином, при использовании в той же дозе.
[0037] Композиция, в соответствии с данным изобретением, может характеризоваться синергическим эффектом. Без привлечения теории отмечается, что аддитивная или синергически усиленная активность арил-содержащим антибиотиком может быть объяснена его способом действия, включающим открытие канала MscL микроорганизмов.
[0038] Такие композиции полезны для подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, более конкретно, бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями. Термины «подавление», «ингибирование», «предотвращение», «облегчение» или «лечение», определяются в данном изобретении для обозначения задержки появления симптомов, снижения тяжести симптомов, снижения тяжести острого эпизода, уменьшения количества случаев, связанных с симптомами заболевания, уменьшения латентного периода симптомов, ослабления симптомов, снижения вторичных симптомов, снижения вторичных инфекций, предотвращения рецидива заболевания, уменьшения числа или частоты рецидивов, увеличения латентности между симптоматическими эпизодами, увеличения времени для стабильного прогрессирования, ускорения ремиссии, стимулирования ремиссии, увеличения ремиссии, ускорения выздоровления или повышение эффективности или снижения устойчивости к альтернативным терапевтическим средствам.
[0039] Композиции могут дополнительно способствовать или дополнительно использоваться для контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов. Например, композиции могут использоваться для контроля или манипулирования бактериальной популяцией у субъекта, который подвергается хирургическому вмешательству или стал иммунокомпрометированным, например, путем химиотерапии. Такие субъекты могут не иметь активной инфекции, но могут нести нормальную микробную популяцию, которая включает бактерии, которые могут стать проблематичными и вызывать инфекции после операции или ослабления иммунитета. Может быть выгодным исключить или по меньшей мере уменьшить количество одного или нескольких видов бактерий, которые формируют нормальную флору тела субъекта, до операции или ослабления иммунитета, для того, чтобы бактерии не могли использовать возможность осложнения для развития инфекции. Популяция бактерий-комменсалов представляет собой обычную микрофлору или местную микробиоту субъекта, состоящую из тех микроорганизмов, которые обычно присутствуют на поверхностях тела, покрытых эпителиальными клетками, и подвергаются воздействию внешней среды (желудочно-кишечные и дыхательные пути, влагалище, кожа и т.д.). Элиминированием или уменьшением подразумевается, что количество одного или нескольких выбранных видов бактерий уменьшается, по сравнению с количествами, до введения композиций изобретения, преимущественно до уровня, на котором они либо больше не присутствуют, либо по меньшей мере присутствуют в очень малых количествах, преимущественно ниже, чем количество бактерий, необходимых для установления инфекции.
[0040] Развитие устойчивостик антибиотикам является все более актуальной проблемой в области терапевтического лечения субъектов и контроля загрязнения окружающей среды. Одним из способов контроля развития устойчивости является совместное введение двух или более антибиотиков, для уменьшения вероятности того, что бактерии смогут развить устойчивость к активному агенту.
[0041] Композиции могут дополнительно способствовать или дополнительно использоваться в способах предотвращения бактериального роста, остановки бактериального роста и/или уничтожения бактериальных клеток и предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Способы, использующие композиции изобретения, могут выполняться in vivo, ex vivo, in vitro и т.д. Например, композиции изобретения могут использоваться для стерилизации устройств и или составов (таких как медицинское и/или стоматологическое оборудование, устройства и/или композиции) для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Способы, использующие композиции изобретения, также могут быть полезны для стерилизации оборудования в медицинских и/или стоматологических центрах (например, в больничных палатах, операционных, отделениях неотложной помощи и т.д.) для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения.
[0042] Арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли; и/или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, в данном изобретении, могут упоминаться как «соединения», «антибиотики», «антибиотические соединения», «активы» и/или «активные агенты». Ссылка на соединения и т.д. может относиться к антибиотикам группы I, антибиотикам формулы А, антибиотикам формулы В, антибиотикам формулы С, антибиотикам формулы D, антибиотикам формулы Е, пенициллину или производным пенициллина, цефаму или производным цефама, ванкомицину, линезолиду, даптомицину или мупироцину, единично, либо их комбинации из двух или более.
[0043] Предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, соответственно, работают в аддитивном или синергетическом способе подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0044] Аддитивностью подразумевается, что влияние сочетания двух или более компонентов, по крайней мере, совпадает с суммой их влияний при индивидуальном использовании. Синергизм или синергетический эффект относятся к явлению, при котором влияние двух или более компонентов вместе превышает сумму их влияний при индивидуальном использовании.
[0045] Существует много способов проверить относительную активность двух или более соединений в комбинации. Например, значения ФИК (фракционная ингибирующая концентрация) и ФИК индекса (ФИКИ) для каждого условия теста и средние значения ФИКИ для всех парных комбинаций могут быть рассчитаны для определения наличия синергии или антагонизма между двумя веществами. ФИКИ может определяться путем расчета суммы отношений минимальных ингибирующих концентраций (МИК) для обоих веществ. Арифметически, ФИК индекс комбинации вещества 1 и вещества 2 может быть определен следующим образом: ФИКИ = Σ [ФИК (вещество 1) + ФИК (вещество 2)] = [(МИК вещество 1 в комбинации/МИК только вещества 1) + (МИК вещества 2 в комбинации/МИК только вещества 2)]. Настоящим, синергия определяется как ФИКИ (Σ)≤0,5; аддитивность как ФИКИ (Σ)>0,5 до ≤1; индифферентность как ФИКИ (Σ)>1 до ≤4; и антагонизм определяется как ФИКИ (Σ)>4.
[0046] Более предпочтительно, арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергически, для подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0047] (I) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин действуют аддитивным или синергетическим способом, для контроля или манипулирования бактериальной популяции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0048] Более предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергетически, для контроля или манипулирования бактериальной популяции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0049] (I) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют аддитивным или синергическим способом для задержки или предотвращения развития устойчивости к антибиотикам в популяции бактерий. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0050] Более предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергетическим способом, чтобы задержать или предотвратить развитие устойчивости к антибиотикам в популяции бактерий. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0051] (I) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют аддитивным или синергетическим способом, для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0052] Более предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергетическим способом, для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[0053] Эта аддитивная или синергитически усиленная антибактериальная активность позволяет композиции иметь мощную эффективность против широкого спектра бактерий. Предпочтительно, антибактериальная активность может быть повышена до уровней, где антибиотики, используемые индивидуально, могут быть не такими эффективными.
[0054] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[0055] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемлимых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлимых солей; и (ii) линезолида;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлимых солей; и (ii) мупироцина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[0056] Механочувствительный ионный канал большой проводимости (MscL) представляет собой высоко консервативный трансмембранный белок, обнаруженный у большинства видов бактерий. Он действует как предохранительный клапан во время осмотического пониженного шока и тем самым предотвращает лизирование клетки. Немало важно, что он отсутствует в геноме человека, что делает его идеальной мишенью лекарственного препарата. Международная патентная заявка WO 2011/075766 описывает серию новых арил-содержащих соединений и их использование в качестве антибиотиков для лечения бактериальных инфекций или болезней, которые действуют частично через MscL. Не ограничиваясь теорией, считается, что арил-содержащие антибиотики работают, понижая порог, чтобы открыть канал и в то же время продлить открытие канала. Результатом является потеря осмолитов и растворенных веществ через открытый канал, что в конечном итоге приводит к гибели бактериальных клеток. Кроме того, более частое открытие канала MscL может способствовать прохождению других антибиотиков в бактериальную клетку.
[0057] Арил-содержащий антибиотик группы I, который должен быть объединен с антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, в композициях данного изобретения, выбирают из соединений формулы А:
Формула А
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы В:
Формула В
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы С:
Формула С
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы D:
Формула D
или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы Е:
Формула Е
или его фармацевтически приемлемые соли.
[0058] Соединения формулы А, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться под любым из следующих названий: 1,3,5-трис[(1Е)-2'-(4''-бензойная кислота)винил]бензол; Рамизол. Соединение формулы А в приведенных примерах будет называться Рамизолом.
[0059] Соединения формулы В, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 2,2',2''-{[(1Е,1'Е,1''Е)бензол-1,3,5-триилтрис(этен-2,1-диил)]трис(бензол-4,1диил}}триацетильной кислоты; Хлопам. Соединение формулы В будет упоминаться как хлопам в приведенных примерах.
[0060] Соединения формулы С, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 1,2,4-трис[2'-(4''-бензойной кислоты)этил]бензол. Соединение формулы С будет упоминаться, как соединение формулы С, в приведенных примерах.
[0061] Соединения формулы D, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 1,2,4-трис[2'-(4''-бензойной кислоты)винил]бензо. Соединение формулы D будет называться соединением формулы D в приведенных примерах.
[0062] Соединения формулы Е, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 1,2,4,5-тетракис[2'-(4''-бензойная кислота)винил]бензол. Соединение формулы Е будет обозначаться как соединение формулы E в приведенных примерах.
[0063] Фармацевтически приемлемые соли для целей данного изобретения включают нетоксичные катионы и анионные соли. Примеры включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и таких оснований, как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилдиамин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмоний, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битрарат, меарат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камцилат, муцинат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, гидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эсилат, пантотенат, фумарат, фосфат, дифосфат, глюцепат, плигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолилларсанилат, сульфат, гексилрезорцинт, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, тартрат, гидроксинафталат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, панаат и валерат.
Цефем и производные цефема
[0064] Производные цефема и цефама являются подгруппой β-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины и цефамицины. Термин цефем и производные цефама включают фармацевтически приемлемые соли цефема и производные цефама.
3
3
3
3
3
3
[0065] Цефемы представляют собой соединения с общей формулой G. Когда V представляет собой серу и R представляет собой водород, цефемы называются цефалоспоринами; и когда V представляет собой серу и R представляет собой -O-СН(метокси), цефемы называются цефамицинами; когда V представляет собой углерод и R представляет собой водород, цефемы называются карбацефемами; когда V представляет собой кислород, a R представляет -О-СН (метокси), цефемы называются оксацефемами.
Формула G
[0066] Преимущественно, цефем или производное цефема выбирают из списка, включающего:
а) Цефалоспорин и его производные: Цефацетрил (цефацетрил), Цефадроксил (цефадроксил; Дурицеф), Цефалексин (цефалексин; Кефлекс), Цефалоглицин (цефалоглицин), Цефалониум (цефалониум), Цефалоридин (цефалорадин), Цефалотин (цефалотин; Кефлин), Цефарипин (цефарипин; Цефадрил), Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефазолин (цефазолин, Анцеф, Кефзол), Цефрадин (цефрадин, Велосеф), Цефроксадин, Цефтезол, Цефклидин, цефепим (Максипим), цефлюпренам, цефоселис, цефозопран, цефпиром (Цефром), цефкином, цефматилен, Цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан, Цефаклор (Цеклор, Дистаклор, Кефлор, Раниклор), Цефоницид (Моноцид), Цефпрозил (цефпроксил;Цефзил), Цефуроксим (Зефу, Зиннат, Зинацеф, Цефтин, Биофуроксим, Ксоримакс), Цефузонам, Цефметазол, Цефотетан, Цефокситин, цефминокс, Цефотиам (Понспорин), Цефкапен, Цефдалоксим, Цефдинир (Сефдин, Зинир, Омницеф, Кефнир), Цефдиторен, Цефетамет, Цефиксим (Фикс, Зифи, Супракс), Цефменоксим, Цефодизим, Цефотаксим (Клафоран), Цефовецин (Конвения), Цефпимизол, Цефподиксим (Вантин, ПЕЦЕФ), Цефтерам, Цефтамер (Эншорт), Цефтибутен (Цедакс), Цефтиофур, Цефтиолен, Цефтизоксим (Цефизокс), Цефтриаксон (Роцефин), Цефоперазон (Цефобид), Цефтазидим (Мизат, Фортум, Фортаз), Цефбуперазон, Цефалорам, Цефапарол, Цефканел, Цефедролор, Цефемпидон, Цефетризол, Цефивитрил, Цефмепидиум, Цефоксазол, Цефтротил, Цефсумид, Цефтиоксид, Цефурацетим и Нитроцефин;
b) Цефамицин и его производные: Цефметазол (Зефазон), Цефотетан (Цефотан), Цефокситин (Мефосин);
c) Карбацефем и его производные: Лоракарбеф (Лорабид); и
d) Оксацефем и производные: Фломоксеф, Латамаксеф (моксалактам).
[0067] Также предусмотрены фармацевтически приемлемые соли цефама и производных цефама.
[0068] Более предпочтительно, выбранные цефем или производные цефема, проявляют повышенную активность против грамположительных бактерий, по сравнению с другими цефемами и производными цефема. Например, цефем или производное цефема могут быть выбраны из списка, включающего: Цефацетрил (цефацетрил), Цефадроксил (цефадроксил; Дурицеф), Цефалексин (цефалексин; Кефлекс), Цефалоглицин (цефалоглицин), Цефалониум (цефалониум), Цефалоридин (цефалоридин), Цефалотин (цефалотин; Кефлин), Цефапирин (цефапирин; Цефадрил), Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефалозин (цефалозин; Анцеф, Кефзол), Цефрадин (цефрадин; Велосеф), Цефроксадин, Цефтезол, Цефклидин, цефепим (Максипим), цефлюпренам, цефоселис, цефозопран, цефпиром (Цефром), цефкином, цефматилен, Цефтобипроль, цефтаролин, цефтолозан, фломоксеф, Цефаклор (Цеклор, Дистаклор, Кефлор, Раниклор), Цефоницид (Моноцид), Цефпрозил (цефпроксил;Цефзил), Цефуроксим (Зефу, Зиннат, Зинацеф, Цефтин, Биофуроксим, Ксоримакс), Цефузонам, Цефметазол, Цефотетан, Цефокситин. Карбацефемы: лоракарбеф (Лорабид), цефбуперазон, цефметазол (Цефазон), цефминокс, цефотетан (Цефотан), цефокситин (Мефоксин), цефотиам (Панспорин), Цефкапен, Цефдалоксим, Цефдинир (Сефдин, Зинир, Омницеф, Кефнир), Цефдиторен, Цефетамет, Цефиксим (Фикс, Зифи, Супракс), Цефменоксим, Цефодизим, Цефотаксим (Клафоран), Цефовецин (Конвения), Цефпимизол, Цефподоксим (Ватин, ПЕЦЕФ), Цефтерам (Эншорт), Цефтибутен (Цедакс), Цефтиофур, Цефтиолен, Цефтизоксим (Цефизокс), Цефтриаксон (Роцефин), Цефоперазон (Цефобид), лотамоксеф (моксалактам) и Цефтазидим (Мизат, Фортум, Фортаз).
[0069] Более предпочтительно, цефем или производное цефема, демонстрирует повышенную активность против грамположительных бактерий Staphylococcus, по сравнению с другими цефемами и производными цефема. Например, цефем или производное цефема могут быть выбраны из списка, включающего: Цефацетрил (цефацетрил), Цефадроксил (цефадроксил; Дурицеф), Цефалексин (Цефалексин; Кефлекс), Цефалоглицин (цефалоглицин), Цефалониум (цефалониум), Цефалоридин (цефалорадин), Цефалотин (цефалотин; Кефлин), Цефапирин (цефапирин; Цефадрил), Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефазолин (цефазолин; Анцеф, Кефзол), Цефрадин (цефрадин; Велосеф), Цефроксадин, Цефтезол, Цефклидин, Цефепим (Максипим), Цефлюпренам, цефоселис, цефозопран, цефпиром (Цефром), цефкином, цефматилен, Цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан и фломоксеф.
[0070] Более предпочтительно, производное цефема представляет собой цефепим.
Пенициллин и производные пенициллина
[0071] Пенициллин и производные пенициллина представляют собой подгруппу β-лактамных антибиотиков, содержащих ядро 6-аминопенициллановой кислоты (лактам плюс тиазолидиновое кольцо) и другие кольцевые боковые цепи. Пенициллины представляют собой соединения с общей формулой Н, с различными R группами, представляющими различные антибиотики. Например, если R-группа представляет собой диметоксибензол, то это метициллин, если R-группа представляет собой бензил, это пенициллин G. Термин пенициллин или производное пенициллина включает фармацевтически приемлемые соли пенициллина и производных пенициллина.
Формула Н
[0072] Предпочтительно, пенициллин или производное пенициллина, выбирают из списка, включающего: пенициллин G, пенициллин V, метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, мез лоци ллинипиперациллин.
[0073] Более предпочтительно, что пенициллин или производное пенициллина, представляет собой β-лактамаз-устойчивый пенициллин или производное пенициллина. Предпочтительно, пенициллин или производное пенициллина представляют собой метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин или диклоксациллин.
[0074] Наиболее предпочтительно, что производное пенициллина представляет собой оксациллин.
[0075] Данное изобретение относится к композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина.
[0076] Ванкомицин и даптомицин (макролидные антибиотики), линезолид (антибиотик оксазолидинона) и мупироцин (антибиотик моноксикарболовой кислоты) представляют собой антибиотики, которые часто используются для лечения инфекций, вызванных полиустойчивыми бактериями, включая штаммы Streptococcus и Staphylococcus, особенно устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). Также включены фармацевтически приемлемые соли ванкомицина, линезолида, даптомицина и мупироцина.
[0077] Фармацевтически приемлемые соли пенициллина и производных пенициллина или цефема и производных цефама, ванкомицина, линезолида, даптомицина и мупироцина включают нетоксичные катионы и анионные соли. Примеры включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк и основания, такие как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилдиамин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмоний, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битрарат, меарат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камцилат, муцинат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, гидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эсилат, пантотенат, фумарат, фосфат, дифосфат, глуцепат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолилларсанилат, сульфат, гексилрезорцинт, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, тартрат, гидроксинафталат, теоклал, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат и соли валерата.
[0078] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима.
[0079] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина; и/или
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима.
[0080] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется в этих соотношениях.
[0081] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл, и 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется в этих соотношениях.
[0082] В одном варианте изобретения комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 2 мкг/мл, 0,0078125 и 2 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 2 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется при этих соотношениях.
[0083] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется в этих соотношениях.
[0084] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,25 мкг/мл, и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется в этих соотношениях.
[0085] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется в этих соотношениях.
[0086] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,25 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется в этих соотношениях.
[0087] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется в этих соотношениях.
[0088] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина, используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл и 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина используется при этих соотношениях.
[0089] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,031 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина используется при этих соотношениях.
[0090] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 4 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 4 мкг/мл, 0,0625 и 4 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 4 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется при этих соотношениях.
[0091] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл и 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется при этих соотношениях.
[0092] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,25 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,125 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,063 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,031 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина, используется при этих соотношениях.
[0093] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина, используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина, используется при этих соотношениях.
[0094] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина, используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина, используется при этих соотношениях.
[0095] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина используется при этих соотношениях.
[0096] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и оксациллина, используется следующим образом: 0,0125 мкг/мл и 0,125 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и оксациллина используется в этих соотношениях.
[0097] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и цефепима используется следующим образом: 0,25 мкг/мл и 64 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 32 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 16 мкг/мл и 0,50 мкг/мл и 8 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и цефепима используется в этих соотношениях. [0098] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и цефепима используется следующим образом: 0,125 мкг/мл и 128 мкг/мл, 1 мкг/мл и 64 мкг/мл и 2 мкг/мл и 8 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и цефепима используется в этих соотношениях.
[0099] Особенности изобретения также относятся к антибактериальным способам. Предпочтительно, композиции в соответствии с данным изобретением, активны против множества бактериальных организмов, в частности против грамположительных бактерий.
[00100] В одном варианте реализации изобретения, особенности изобретения включают способы предотвращения роста бактерий. В другом варианте реализации изобретения, особенности изобретения включают способы остановки роста бактерий. В дополнительном варианте реализации изобретения, особенности изобретения включают способы уничтожения бактериальных клеток. Способы изобретения могут выполняться in vivo, ex vivo, in vitro и т.д. Способы изобретения могут быть особенно полезными для уничтожения или ингибирования (например, для предотвращения или остановки роста) лекарственно-устойчивых бактериальных клеток (например, антибиотикорезистентных бактериальных клеток). Способы и композиции изобретения могут быть особенно полезны для уничтожения или ингибирования лекарственно-устойчивых бактериальных клеток с использованием комбинированных доз, особенно низких доз по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации изобретения, комбинации изобретения могут быть полезны для уничтожения или ингибирования лекарственно-устойчивых бактериальных клеток, с использованием низких доз по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
[00101] Композиции могут использоваться в способе подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения инфекционных заболеваний, включая, например, нозокомиальные инфекции, бытовые инфекции, кожные инфекции (например, импетиго и/или флегмона), пневмонию, пищевое отравление, токсический шок, заражение крови (бактериемия) и сепсис, вызванные бактериальными организмами. Бактериальные организмы, преимущественно, могут быть антибиотико-устойчивыми бактериями.
[00102] Данное изобретение относится к способу подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:
а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и, (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[00103] Данное изобретение относится к способу подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00104] Данное изобретение относится к способу подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мереодного пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- введения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00105] Композиции могут дополнительно способствовать или дополнительно использоваться для контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов у субъектов, у которых нет инфекции, но которые несут нормальную микробную популяцию, которая включает в себя бактерии, которые могут стать проблематичными и вызывать инфекции после операции или ослабления иммунитета. Например, композиции могут использоваться для контроля или манипулирования бактериальной популяцией субъекта, который подвергается хирургическому вмешательству или стал иммунокомпрометированным, например, путем химиотерапии. Выгодно исключить или по меньшей мере уменьшить количество одного или нескольких видов бактерий, которые образуют нормальную флору тела субъекта до операции или ослабления иммунитета.
[00106] Данное изобретение предлагает способ контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов, причем способ включает этап:
а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и, (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[00107] Данное изобретение предлагает способ контроля или манипулирования бактериальной популяцией, причем способ включает этап:
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00108] Данное изобретение предлагает способ контроля или манипулирования бактериальной популяцией, причем способ включает этап:
- введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мереодного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере, одного цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00109] Композиции данного изобретения могут быть использованы в способах задержки или предотвращения развития устойчивости к антибиотикам у бактерий. Устойчивость к антибиотикам может быть устойчивостью к антибиотикам, которая развивается в бактериальной популяции, заражающей субъекта. В соответствии с другим вариантом, устойчивость к антибиотикам может развиваться в бактериальной популяции, присутствующей в условиях загрязнения окружающей среды, например, в приборах и/или составах (например, в медицинском и/или стоматологическом оборудовании, устройствах и/или композициях) и/или оборудовании в медицинских и/или стоматологических центрах (например, больничные палаты, операционные, отделения неотложной помощи и т.д.). Либо при инфицировани, либо при заражении среды, предотвращение развития устойчивости к антибиотикам может быть увеличено (во времени или в силе) с использованием способа по данному изобретению. Например, способ, согласно данному изобретению, может задерживать развитие устойчивости к антибиотикам в течение определенного периода времени и/или способ, согласно данному изобретению, может снизить эффективность устойчивости к антибиотикам, так что антибиотики остаются эффективными, хотя и в более высокой дозе, по сравнению с которой, они были эффективны ранее.
[00110] Данное изобретение предлагает способ задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам формулы А или формулы В, или их фармацевтически приемлемым солям и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, причем способ включает этап:
а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собойпенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[00111] Данное изобретение беспечивает способ задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам группы I или их фармацевтически приемлемым солям и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, причем способ включает этап:
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00112] Данное изобретение предлагает способ задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам формулы А и/или формулы В, или их фармацевтически приемлемым солям, и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, и/или цефам или его производное, причем способ включает этап:
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- введения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного.
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00113] Особенность изобретения также относятся к стерилизационным устройствам и/или композициям для предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения. В одном варианте реализации изобретения, способ может быть использован для предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения на медицинском и/или стоматологическом оборудовании, устройствах и/или композициях. В другом варианте реализации изобретения, способ можно использовать для предотвращения, удаления или контролябактериального загрязнения на объектах в медицинских и/или стоматологических центрах (например, в больничных палатах, операционных, отделениях неотложной помощи и т.д.).
[00114] Данное изобретение предлагает способ предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения, причем способ включает этап:
а) применения композиции, содержащей, (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.
Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[00115] Данное изобретение предлагает способ предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения, причем способ включает этап:
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00116] Данное изобретение предлагает способ предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения, причем способ включает этап:
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- применения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00117] Предпочтительно, композиции, содержащие комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное, активны против видов Staphylococcus.
[00118] Таким образом, композиции и способы данного изобретения, используются в способах, предусмотренных для:
- подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции;
- контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов;
- задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам группы I или их фармацевтически приемлемым солям;
- задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам, или его производное; и/или
- предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения
причем бактерии, подлежащие подавлению, ингибированию, предотвращению, уменьшению или лечению; контролю или манипулированию; предотвращению или задержке развития устойчивости к антибиотикам; или предотвращению бактериального загрязнения, удалению или контролю, является видами Staphylococcus.
[00119] Бактерии, подлежащие подавлению, ингибированию, предотвращению, уменьшению или лечению; контролю, или манипулированию; предотвращению, или задержке развития устойчивости к антибиотикам; или предотвращению бактериального загрязнение, удалению, или контролю, могут быть единственным видом Staphylococcus, или могут представлять собой смесь двух или более видов.
[00120] Виды Staphylococcus могут быть выбраны из списка, включающего: S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. carnosus, S. caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. croceolyticus, S. delphini, S. devriesei, S. epidermidis, S. equorum, S. faecalis, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. lugdunensis, S. lutrae, S. lyticans, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. pulvereri, S. rostri, S. roseus, S. saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleiferi, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri, и S. xylosus.
[00121] Более преимущественно, виды Staphylococcus представляют собой виды, которые могут инфицировать людей. Например, вид может быть выбран из списка, включающего: S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. capitis, S. caprae, S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hyicus, S. leei, S. lugdunensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. saprophyticus, S. schleiferi, S. sciuri, S. simulans, S. warneri, и S. xylosus. Более преимущественно, вид может быть выбран из списка, включающего: S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hyicus, S. lugdunensis, S. saprophyticus, S. sciuri, S. simulansH S. warneri.
[00122] В соответствии с другим вариантом, виды Staphylococcus могут быть видами, которые могут заражать животное экономической, сельскохозяйственной или общественной значимости. Например, считается, что следующие виды Staphylococcus заражают животных экономической, сельскохозяйственной или общественно значимости: S. arlattae - кур, коз; S. aureus - крупный рогатый скот; S. auricularis - оленей, собак; S. caprae - коз; S. cohnii - кур; S. devriesei - крупный рогатый скот; S. equorum - лошадей; S. felis - кошек; S. fleurettii - коз; S. gallinarum - кур, коз, фазанов; S. hyicus - свиней; S. lentus - коз, кроликов, овец; S. lugdunensis - коз; S. nepalensis - коз; S. pasteuri - коз; S. pseudintermedius - собак; S. rostri - свиней; и S. sciuri - собак, коз.
[00123] Преимущественно, вид Staphylococcus представляет собой Staphylococcus aureus. Этот вид часто называют «золотистым стафилококком» и представляет собой основную причину бытовых и нозокомиальных инфекций у людей.
[00124] Бактерии Staphylococcus, подлежащие подавлению, ингибированию, предотвращению, уменьшению или лечению; контролю или манипулированию; предотвращению или задержке развития устойчивости к антибиотикам; или предотвращению бактериального загрязнения, удалению или контролю, могут происходить из одного штамма вида Staphylococcus. В соответствии с другим вариантом, бактерии, подлежащие подавлению, ингибированию, предотвращению, уменьшению или лечению; контролю или манипулированию; предотвращению или задержке развития устойчивости к антибиотикам; предотвращению бактериального загрязнения, удалению или контролю, могут представлять собой смесь двух или более штаммов тех же видов Staphylococcus.
[00125] Преимущественно, по меньшей мере один из штаммов Staphylococcus представляет собой устойчивый к антибиотикам штамм Staphylococcus. Это может быть штамм, устойчивый к метициллину и/или ванкомицину. Под устойчивостью подразумевается, что бактерии менее поддаются лечению одним или несколькими антибиотиками, ранее использовавшимися для лечения или предотвращения инфицирования этими бактериями.
[00126] Преимущественно, устойчивый к лекарственным средствам штамм Staphylococcus, устойчив к более чем одному антибиотику, что представляет собой множественно-устойчивый к лекарственным средствам штамм Staphylococcus.
[00127] Преимущественно, Staphylococcus представляет собой S. aureus, устойчивый к метициллину и/или ванкомицину. Наиболее преимущественно, что вид Staphylococcus представляет собой устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA). MRSA представляет собой любой штамм S. aureus, который развился в процессе естественного отбора и/или приобрел устойчивость к β-лактамным антибиотикам, которые включают пенициллины (метициллин, диклоксациллин, нафциллин, оксациллин и т.д.), и цефалоспорины, хотя они могут быть восприимчивы к новейшему классу MRSA-активных цефалоспоринов (например, цефтаролину). Штаммы MRSA, вызывающие внутрибольничные инфекции, часто множественно устойчивы к другим широко используемым антибактериальным агентам, включая эритромицин, клиндамицин, фторхинолоны и тетрациклин, тогда как штаммы, вызывающие бытовые инфекции, часто устойчивы только к β-лактамным агентам и эритромицину, и могут быть устойчивыми к фторхинолонам. Сообщалось о штаммах MRSA со сниженной восприимчивостью к ванкомицину (минимальная ингибирующая концентрация [МИК] 4-8 мкг/мл) и штаммах, полностью устойчивых к ванкомицину (МИК≥32 мкг/мл).
[00128] Например, S. aureus может быть выбран из штаммов следующего списка: АТССВАА-1707, АТССВАА-1717, АТССВАА-1747, АТССВАА-1754, АТССВАА-1720, АТССВАА-1761, АТССВАА-1763, АТССВАА-1764, АТССВАА-1766, АТССВАА-1768, АТСС 33591, АТСС 33592, АТСС 33591, АТСС 33592, ATCCR136, АТСС 700699, АТСС 10390, АТСС 13709, АТСС 27660, АТСС 29213, АТСС 33594, АТСС 49230, АТСС 6538Р, АТСС 19636.
[00129] Более преимущественно, S. aureus может быть выбран из штаммов следующего списка: АТССВАА-1707, АТССВАА-1717, АТССВАА-1747, АТССВАА-1754, АТССВАА-1720, АТССВАА-1761, АТССВАА-1763, АТССВАА-1764, АТССВАА-1766, АТССВАА-1768, АТСС 33591, АТСС 33592, АТСС 33591, АТСС 33592, ATCCR136, АТСС 700699. Эти штаммы S. aureus классифицируются как MRSA.
[00130] Изобретение дополнительно предлагает использование, (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании, (ii) по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[00131] Изобретение предлагает использование:
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции, в сочетании с пенициллином или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в комбинации с цефамом, или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с ванкомицином;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с линезолидом;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции в сочетании с даптомицином; и/или
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с мупироцином.
[00132] Изобретение дополнительно предлагает использование:
- по меньшей мере, одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции, в сочетании с пенициллином или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в комбинации с цефамом или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства для, лечения бактериальной инфекции в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции, в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции, в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин, или его производное, или цефам, или его производное;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции, в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции, в сочетании с пенициллином или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в комбинации с цефамом, или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с пенициллином или его производным, или цефамом или его производным;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей для, изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в комбинации с цефамом или его производным;
- по меньшей мере одного арильный антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с ванкомицином;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с линезолидом;
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с даптомицином; и/или
- по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства, для лечения бактериальной инфекции в сочетании с мупироцином.
Преимущественно, бактериальная инфекция представляет собой грамположительную бактериальную инфекцию, более преимущественно, бактериальную инфекцию, вызванную видами Staphylococcus.
[00133] Виды Staphylococcus могут быть выбраны из списка, включающего: S. arlettae, S. agnetis, S. aureus, S. auricularis, S. capitis, S. caprae, S. carnosus, S. caseolyticus, S. chromogenes, S. cohnii, S. condimenti, S. croceolyticus, S. delphini, S. devriesei, S. epidermidis, S. equorum, S. faecalis, S. felis, S. fleurettii, S. gallinarum, S. haemolyticus, S. hominis, S. hyicus, S. intermedius, S. kloosii, S. leei, S. lentus, S. lugdunensis, S. lutrae, S. lyticans, S. massiliensis, S. microti, S. muscae, S. nepalensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. piscifermentans, S. pseudintermedius, S. pseudolugdunensis, S. pulvereri, S. rostri, S. roseus, S. saccharolyticus, S. saprophyticus, S. schleiferi, S. sciuri, S. simiae, S. simulans, S. stepanovicii, S. succinus, S. vitulinus, S. warneri, и S. xylosus.
[00134] Более преимущественно, виды Staphylococcus представляют собой виды, которые могут инфицировать людей. Например, из списка могут быть выбраны ниже перечисленные: S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. capitis, S. caprae, S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hyicus, S. leei, S. lugdunensis, S. pasteuri, S. pettenkoferi, S. saprophyticus, S. schleiferi, S. sciuri, S. simulans, S. warneri, и S. xylosus. Более преимущественно, вид может быть выбран из списка, включающего: S. aureus, S. auricularis, S. carnosus, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hyicus, S. lugdunensis, S. saprophyticus, S. sciuri, S. simulans и S. warneri.
[00135] В соответствии с другим вариантом, виды Staphylococcus могут быть видами, которые могут заражать животное экономической, сельскохозяйственной или общественной значимости. Например, виды Staphylococcus могут быть выбраны из списка, включающего: S. arlattae; S. aureus; S. auricularis; S. caprae; S. cohnii; S. devriesei; S. equorum; S. felis; S. fleurettii; S. gallinarum; S. hyicus; S. lentus; S. lugdunensis; S. nepalensis; S. pasteuri; S. pseudintermedius; S. rostri; и S. sciuri.
[00136] Staphylococcus может происходить из одного штамма вида Staphylococcus. Преимущественно, штамм Staphylococcus представляет собой штамм Staphylococcus, устойчивый к лекарственным средствам. В соответствии с другим вариантом, Staphylococcus может представлять собой смесь двух или более штаммов тех же видов Staphylococcus. По меньшей мере один из штаммов может быть устойчивым к метициллину и/или ванкомицину. Преимущественно, устойчивый к лекарственным средствам штамм Staphylococcus, устойчив к более чем одному антибиотику, что представляет собой множественно-устойчивый к лекарственным средствам штамм Staphylococcus.
[00137] Преимущественно, вид Staphylococcus представляет собой Staphylococcus aureus. Преимущественно, S. аигеизустойчив к метициллину и/или ванкомицину. Наиболее преимущественно, S. aureus представляет собой устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA).
[00138] Арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить в соответствии с изобретением до, одновременно с, или после введения пенициллина, или его производного, цефама или его производного, ванкомицина, линезолида, даптомицина или мупироцина. Предпочтительным является по существу одновременное или точно одновременное введение комбинированных агентов.
[00139] Арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли и пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин можно вводить любым способом введения, преимущественно в форме фармацевтической композиции, адаптированной к такому способу ведения. Дозировка и способ введения должны определяться восприимчивостью возбудителей, тяжестью и местом заражения, а также конкретным состоянием пациента и отбираться соответствующим образом. Предпочтительными типами фармацевтических композиций являются, например, пероральные, парентеральные, энтеральные, внутривенные, суппозиторальные, внутрибрюшинные, местные, трансдермальные (например, с использованием любого стандартного пластыря), офтальмологические, назальные, местные, не предназначенные для перорального применения, такие как аэрозоль, ингаляция, подкожный, внутримышечный, трансбуккальный, сублингвальный, ректальный, вагинальный, внутриартериальный и интратекальный и т.д. Их можно вводить отдельно или в комбинации с любым компонентом (компонентами), активным или неактивным. Предпочтительным способом введения является пероральный или трансдермальный.
[00140] Фармацевтическую композицию можно вводить в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка, пластина, пленка, капсула, пилюля, гранула, гранулы, порошок и тому подобное. Твердая лекарственная форма согласно данному изобретению может содержать покрытие, которое устойчиво к ротовым и/или желудочным сокам и растворяется в зависимости от значения рН, действующей среды.
[00141] Фармацевтическую композицию можно также вводить в виде жидкой лекарственной формы, такой как растворы, суспензии, золи, эмульсии, пены, гели, масла и тому подобное.
[00142] Фармацевтическую композицию данного изобретения можно вводить внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата. Подходящие жидкие композиции включают растворы, суспензии, золи, эмульсии, масла и тому подобное.
[00143] Фармацевтическая композиция может вводиться наружно на поверхность тела и, таким образом, формироваться в форме, подходящей для наружного введения. Подходящие композиции для наружного применения включают липосомальные шарики, гели, мази, кремы, лосьоны, капли и тому подобное. Для наружного применения, антиандрогенный агент и антибиотик/противовоспалительный агент готовят и наносят в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом растворителе с фармацевтическим носителем или без него. Для наружного применения, приемлемо смешивание с соединениями обычных кремов, лосьонов или пластырей с замедленным действием. Такой крем или лосьон может содержать любой агент, описанный в данном изобретении, и может использоваться для лечения дерматологического расстройства.
[00144] Преимущественно, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин, и мупироцин, и один или нескольконаполнителей. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.
[00145] Эта усиленная антибактериальная активность позволяет композиции иметь сильную эффективность против широкого спектра бактерий на уровнях, где антибиотики, используемые индивидуально, могут быть не такими эффективными.
[00146] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (1) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.
[00147] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина, и одного или нескольких наполнителейов;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтичесую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мереодного пенициллина или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композиция, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина, и одного или нескольких наполнителей;
- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина, и одного или нескольких наполнителей;
[00148] Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области техники, например, путем смешивания, гранулирования или процессов формирования таблеток. Активный агент часто смешивают с наполнителями, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным агентом.
[00149] Для перорального введения, арильные антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли, и/или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, в данном изобретение, смешивают с наполнителями и добавками, обычными для этой цели, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и трансформируются обычными способами в подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы.
[00150] Для парентерального введения, арильные антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли, и/или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если желательно, с наполнителями и веществами, обычными, и подходящими для этой цели, например солюбилизаторами или другими аналогичными агентами.
[00151] Фармацевтический препарат, согласно изобретению, может содержать, например, одну или несколько единиц дозировки по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей, и отдельно одну, или несколько других единиц дозировкипенициллина или его производного, цефама или его производного, ванкомицина, линезолида, даптомицина или мупироцина. В качестве примера, фармацевтический препарат согласно изобретению, может содержать две отдельные упаковки, каждая из которых содержит фармацевтическую композицию, содержащую только одну комбинацию агентов в соответствующей лекарственной форме.
[00152] Другой вариант осуществления фармацевтического препарата, согласно изобретению, содержит одну или несколько единиц дозировки, и каждая дозированная единица содержит по меньшей мере как один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, так и пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин. Таким образом, отдельный фармацевтический препарат содержит оба комбинированных агента, в соответствующей лекарственной форме. Такая комбинация фиксированных доз обычно включает по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, а также фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, подходящие дополнительные наполнители, типичные для соответствующей лекарственной формы.
[00153] Фармацевтические препараты, согласно данному изобретению, содержат по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли и пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцинин, с соответствующим весовым соотношением, например, в массовом отношении от 1024:1 до 1:1024, преимущественно от 256:1 до 1:256, более преимущественно от 64:1 до 1:64.
[00154] Дозировка по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы 1 или его фармацевтически приемлемых солей и пенициллина или его производного, цефама или его производного, ванкомицина, линезолида, даптомицина или мупироцина для указанного отношения, может варьировать в широких пределах, и будет устанавливаться для каждого конкретного случае при индивидуальных потребностях пациента, подлежащего лечению, и манипулированию бактериальными популяциями. В общем, дозировка должна соответствовать около от 0,01 до около 4 г, например, от 0,5 до 2 г, общего антибиотика, вводимого от одного до четырех раз в течение 24 часов.
[00155] Композиция может содержать от 0,1 до 99% от массы, преимущественно, от 10 до 90% от массы каждого активного компонента. Если композиции содержат дозированные единицы, каждая единица, преимущественно, содержит от 50 мг до 4 г каждого активного вещества.
[00156] Композицию можно вводить один раз в день, два раза в день, три раза в день или чаще. В соответствии с другим вариантом, композицию можно вводить еженедельно, ежемесячно и т.д., в частности, если композицию вводят в виде дозировки с медленным высвобождением. В соответствии с другим вариантом, если композицию вводят парентерально, ее можно вводить непрерывно в течение нескольких часов, дней или недель. Выбор времени введения дозы зависит от таких факторов, как путь введения (например, пероральный, парентеральный, местный, инфузия и т.д.), скорость высвобождения дозы (например, медленное высвобождение, быстрое высвобождение), место инфекции, характер бактерий, подлежащих лечению, и/или субъекта, которому вводится доза. Каждый из этих факторов будет учитываться при разработке режима дозировки.
[00157] Как правило, примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают по меньшей мере воду, физиологический раствор, этанол, декстрозу, глицерин, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфаты кальция, альгинат, трагакант, желатин, кальций силикат, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, сироп, метилцеллюлозу, метил и пропилгидроксибензоаты, полисорбаты, тальк стеарата магния, минеральное масло или их комбинации. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, буферные агенты рН, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие агенты или ароматизаторы.
- Композиции для местного применения
[00158] Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для местного применения. В соответствии с этим, различные местные системы доставки могут быть подходящими для введения композиций данного изобретения в зависимости от предпочтительного режима лечения. Местные композиции могут быть получены путем растворения или комбинирования антибиотиков данного изобретения в водном или безводном носителе. В общем, любая жидкость, крем или гель, или подобное вещество, которое не вступает в реакцию с соединением или любым другим активным компонентом, которое может быть введено в композицию, и которое не раздражает, является подходящим. Также могут быть использованы подходящие непромываемовязкие, полутвердые или твердые формы, которые включают носитель, совместимый с местным применением и имеющий динамическую вязкость, предпочтительно, превышающую воду.
[00159] Подходящие композиции хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, растворы, суспензии, эмульсии, кремы, гели, мази, порошки, линименты, мази, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т.д., которые при желании, стерилизуют или смешивают со вспомогательными агентами, например консервантами, стабилизаторами, эмульгаторами, смачивающими агентами, ароматизатороми, красителями, регуляторами запаха, загустителями, такими как натуральные смолы и т.д. В частности, предпочтительные композиции для местного применения включают мази, кремы или гели.
[00160] Мази обычно готовят с использованием (1) маслянистого основания, то есть одного, состоящего из фиксированных масел или углеводородов, таких как белая нефть, минеральное масло или (2) абсорбирующего основания, то есть одного, состоящего из безводного вещества или веществ, которые могут поглощать воду, например безводный ланолин. Обычно, после образования основания, будь то маслянистого или абсорбурующего, антибиотики добавляют в количестве, обеспечивающем желаемую концентрацию.
[00161] Кремы представляют собой эмульсии масла/воды. Они состоят из масляной фазы (внутренней фазы), содержащей обычно жирные масла, углеводороды и т.п., воски, нефть, минеральное масло и т.п. и водной фазы (непрерывной фазы), включающей воду и любые водорастворимые вещества, такие как добавленные соли. Две фазы стабилизируются с использованием эмульгатора, например, поверхностно-активного агента, такого как лаурилсульфит натрия; гидрофильные коллоиды, такие как коллоидные глины акации, вегум и тому подобное. При образовании эмульсии антибиотики можно добавлять в количестве для достижения желаемой концентрации.
[00162] Гели включают основание, выбранное из маслянистого основания, воды или основания эмульсионной суспензии. К основанию добавляют гелеобразующий агент, который образует матрицу в основе, увеличивая ее вязкость. Примерами гелеобразующих агентов являются гидроксипропилцеллюлоза, полимеры акриловой кислоты и тому подобное. Обычно антибиотики добавляют к композиции при желательной концентрации в момент, предшествующий добавлению гелеобразующего агента.
[00163] Количество антибиотических соединений, включенных в местную композицию, не является критическим; концентрация должна быть в пределах диапазона, достаточного для обеспечения готовности нанесения композиции таким образом, чтобы доставлялось эффективное количество антибиотика.
- Пероральные композиции
[00164] Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для пероральной доставки. В соответствии с этим, антибиотики можно вводить в виде перорального препарата, адаптированного таким образом, который облегчает доставку терапевтически эффективной концентрации антибиотиков.
[00165] Эффективные дозы антибиотиков при пероральном введении должны учитывать разбавитель, предпочтительно воду. Композиция предпочтительно содержит от 0,05 до около 100% активного вещества, и более предпочтительно, примерно, от 10%, примерно, до 80% массы. Когда композиции попадают внутрь, желательно, чтобы их принимали натощак.
[00166] Рассматриваемые для использования в данном документе твердые пероральные дозированные формы, включают таблетки, капсулы, пилюли, пленки, тонкие пластинки, пастилки или леденцы, таблетки или гранулы. Кроме того, липосомальная или протеиноидная инкапсуляция может быть использована для создания данных композиций. Может быть использована липосомальная инкапсуляция, и липосомы могут быть дериватизированы различными полимерами. В общем, композиция будет включать соединения антибиотиков и инертные ингредиенты, которые обеспечивают защиту от желудочной среды и высвобождение биологически активного вещества в кишечнике.
[00167] Местом высвобождения может быть желудок, тонкий кишечник (двенадцатиперстная кишка, тощая кишка или подвздошная кишка) или толстый кишечник. У специалиста в данной области техники имеются доступные композиции, которые не будут растворяться в желудке, но будут высвобождать материал в двенадцатиперстной кишке или в другом месте в кишечнике. Преимущественно, высвобождение предотвратит вредные эффекты среды желудка либо путем защиты антибиотиков, либо путем высвобождения антибиотиков за пределами желудочной среды, например, в кишечнике.
[00168] Для обеспечения полной устойчивости к действию желудочного сока можно использовать покрытие, непроницаемое по меньшей мере для рН 5,0. Примерами более распространенных инертных ингредиентов, используемых в качестве энтеросолюбильных покрытий, являются тримеллитат ацетата целлюлозы (CAT), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), НРМСР 50, НРМСР 55, поливинилацетатфталат (PVAP), Эудрагит L30D, Aquateric, ацетатфталат целлюлозы (САР), Эудрагит L, Эудрагит S и Шеллак. Эти покрытия могут быть использованы в качестве смешанных пленок.
[00169] Покрытие или смесь покрытий, которые не предназначены для защиты от действия желудочного сока, также могут использоваться для таблеток. Это может включать сахарные покрытия или покрытия, которые облегчают проглатывание твердой лекарственной формы. Капсулы могут состоять из твердой оболочки (такой как желатин) для доставки сухого терапевтического средства, т.е. порошка; для жидких форм можно использовать мягкую желатиновую оболочку. Материал оболочки капсул может быть толстым крахмалом или другой съедобной бумагой. Для таблеток, леденцов, сформированных таблеток или пилюль можно использовать способ грануляции влажной массы.
[00170] Можно разбавить или увеличить объем композиции инертным материалом. Эти разбавители могут включать углеводы, особенно маннит, альфа-лактозу, безводную лактозу, целлюлозу, сахарозу, модифицированные декстраны и крахмал. Некоторые неорганические соли также могут быть использованы в качестве наполнителей, включая трифосфат кальция, карбонат магния и хлорид натрия. Некоторые коммерчески доступные разбавители представляют собой Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress и Avicell.
[00171] Разрыхлители могут быть включены в состав антибиотических соединений в твердую лекарственную форму. Материалы, используемые в качестве разрыхлителей, включают, но не ограничиваются ими, крахмал, включая коммерческий разрыхлитель на основе крахмала, Explotab. Можно использовать гликолят крахмала натрия, амберлит, натрий карбоксиметилцеллюлозу, ультрамилопектин, альгинат натрия, желатин, апельсиновую кожуру, карбоксиметилцеллюлозу, природную губку и бентонит. Другой формой разрыхлителей является нерастворимая катионообменная смола. Порошкообразные смолы могут использоваться в качестве разрыхлителей и в качестве связующих, и они могут включать порошкообразные смолы, такие как агар, камедь карайи или трагакант. Альгиновая кислота и ее натриевая соль также полезны в качестве разрыхлителей.
[00172] Связующие вещества могут быть использованы для удержания композиции вместе для образования твердой таблетки и включают материалы из натуральных продуктов, таких как аравийская камедь, трагакант, крахмал и желатин. Другие включают метилцеллюлозу (МС), этилцеллюлозу (ЕС) и карбоксиметилцеллюлозу (CMC). Поливинилпирролидон (ПВП) и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) можно использовать в спиртовых растворах для гранулирования соединения.
[00173] Антифрикционный агент может быть включен в композицию для предотвращения прилипания во время производственного процесса. Смазывающие вещества можно использовать в качестве слоя между соединением и стенкой матрицы, и они могут включать, но не ограничиваются ими, стеариновую кислоту, включая ее соли магния и кальция, политетрафторэтилен (ПТФЭ), жидкий парафин, растительные масла и воска. Также могут быть использованы растворимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, полиэтиленгликоль различной молекулярной массы и Carbowax 4000 и 6000.
[00174] Глиданты могут добавляться для улучшения скользящих свойств композиции во время ее образования и способствовать комбинированию во время сжатия. Скользящие вещества могут включать крахмал, тальк, коллоидную двуокись кремния и гидратированный силикоалюминат.
[00175] Для содействия растворению соединения в качестве смачивающего агента может быть добавлено поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активные вещества могут включать анионные детергенты, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия и диоктилсульфонат натрия. Могут быть использованы катионные детергенты и могут включать хлорид бензалкония или хлорид бензета. Список потенциальных неионогенных детергентов, которые могут быть включены в состав в качестве поверхностно-активных веществ, представляет собой лауромакрогол 400, полиоксил-40-стеарат, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, 50 и 60, моностеарат глицерина, полисорбат 20, 40, 60, 65 и 80, сложный эфир сахарозы, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Эти поверхностно-активные вещества могут присутствовать в композиции либо отдельно, либо в виде смеси в разных соотношениях.
[00176] Оптимальными, могут быть композиции с контролируемым высвобождением. Контролируемое высвобождение имеет несколько различных вариантов, таких как пролонгированное высвобождение, где подразумевается длительное высвобождение, прерывистое высвобождение, отсроченное высвобождение (например, для нацеливания на разные области ЖКТ) и т.д. Различие контролируемого высвобождения заключается в том, что оно не только продлевает действие, но и пытается поддерживать уровни лекарственного средства в терапевтическом диапазоне, чтобы избежать потенциально опасных пиков концентрации лекарственного средства после приема внутрь или инъекции, и максимизировать терапевтическую эффективность. Соединения могут быть включены в инертную матрицу, которая позволяет высвобождать либо посредством диффузионных, либо выщелачивающих механизмов, то есть камеди. Медленно вырождающиеся матрицы также могут быть включены в композицию. Другой формой композиции с контролируемым высвобождением является способ, основанный на терапевтической системе Oros (AlzaCorp.), т.е. композиция заключена в полупроницаемую мембрану, которая позволяет воде проникать и выталкивать композицию через одно небольшое отверстие из-за осмотических влияний. Некоторые энтеросолюбильные покрытия также имеют эффект отсроченного высвобождения.
[00177] Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может быть составлена для замедленного высвобождения. Замедленное высвобождение в данном изобретении означает, что арильные антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, доступны для биоабсорбции в желудочно-кишечном тракте в течение длительного периода времени. Скорость высвобождения активных агентов, в основном, контролируется путем растворения активных агентов в жидкости желудочно-кишечного тракта и последующая диффузия из таблетки или капсулы, не зависит от рН, но также может зависеть от физических процессов разрыхления и разрушения таблетки или капсулы. Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, достигают терапевтической концентрации в крови/плазме среди арильных антибиотиков I группы или их фармацевтически приемлемых солей, и/или антибиотиков, выбранных из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин у индивидуума в течение по меньшей мере от 8 до 14 часов из разовой дозы. Арильные антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и/или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам, или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, могут высвобождаться из таблетки, или капсулы, для получения терапевтической концентрации в крови/плазме в течение, примерно, 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14 часов из разовой дозы.
[00178] Фармацевтическая композиция может представлять собой композицию с немедленным высвобождением, то есть композицию, в которой все количество арильных антибиотиков группы I или их фармацевтически приемлемых солей и/или антибиотиков, выбранных из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, высвобождаются сразу же после введения. Такие композиции с немедленным высвобождением легко разрыхляется с образованием суспензии или раствора активных агентов после смешивания со слюной, которая легко проглатывается пациентами. Они особенно подходят для детей или пожилых пациентов, которые испытывают трудности при жевании и/или глотании интактной таблетки/капсулы.
[00179] Арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и/или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам, или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, могут быть скомбинированы в виде микронизированных или немикронизированных частиц. Немикронизированные частицы относятся к частицам, имеющим размер частиц от 20 до 90 мкм. Микронизированные частицы относятся к частицам с размером от 1 до 20 мкм. Частицы могут быть приготовлены в виде твердых или жидких дозированных форм для перорального введения.
[00180] Для обеспечения оптимальной пленочной оболочки можно использовать смесь материалов. Пленочная оболочка может быть выполнена в дражировочном котле или в реакторе с псевдоожиженным слоем, или путем прессования.
[00181] Соединения антибиотиков могут быть включены в композицию в виде мелких мультичастиц в форме гранул или гранул размером частиц около 1 мм. Состав материала для введения капсул также может быть в виде порошка, слегка сжатых пробок или даже в виде таблеток. Соединение может быть получено путем прессования.
- Инъекционные композиции
[0001] Соединения антибиотиков также могут быть приготовлены для парентеральной доставки. Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают: стерильные водные растворы (причем водорастворимые) или суспензии, и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов для инъекций, или суспензии, включая наносуспензии и нанокристаллы. Эти растворы или суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул или лиофилизатов. Фармацевтические композиции для парентерального введения могут также включать концентраты или растворы для дальнейших разведений (например, для инфузий). В соответствии с другим вариантом, соединения антибиотиков согласно изобретению могут быть инкапсулированы в липосомы и доставлены в растворах для инъекций, чтобы способствовать их переносу через клеточную мембрану. Раствор может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), подходящей их смесью и растительным маслом. Соединения антибиотиков могут быть растворены в стерильной воде или в различных стерильных буферах, которые могут содержать, но не ограничиваются ими, хлорид натрия, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этанол, сахарозу, глюкозу, аргинин, лизин, лимонную кислоту, молочную и фосфорную кислоту и соответствующие соли. Оптимальная текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае суспензии и с использованием поверхностно-активных веществ. Длительная абсорбция инъекционных композиций, содержащих антибиотики, может быть вызвана использованием в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
[00182] Стерильные растворы для инъекций могут быть получены путем включения соединений антибиотиков в требуемом количестве в подходящем растворителе с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, суспензии получают путем включения соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие ингредиенты. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами получения являются способы вакуумной сушки и лиофилизации, которые дают порошок соединения плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из ранее стерильно-фильтрованного раствора.
[00183] Таким образом, данное изобретение также предлагает инъецируемую, стабильную, стерильную композицию, включающую (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли, и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, в одной или нескольких стандартных дозированных формах в герметичном контейнере. Композиция может быть обеспечена в лиофилизированной форме, способной восстанавливаться подходящим фармацевтически приемлемым носителем для образования жидкой композиции, подходящей для инъекции ее субъекту. Единичная лекарственная форма обычно содержит, примерно, от 10 мг, примерно, до 10 г антибиотика или антибиотиков. Когда антибиотик или антибиотики по существу нерастворимы в воде, достаточное количество эмульгирующего агента, который является физиологически приемлемым, можно использовать в достаточном количестве для эмульгирования антибиотика или антибиотиков в водном носителе. Одним из таких полезных эмульгаторов является фосфатидилхолин.
- Аэрозоли
[00184] Также обеспечиваются фармацевтические композиции, которые пригодны для введения в виде аэрозоля путем ингаляции. Эти композиции включают раствор или суспензию антибиотика или антибиотиков или множество твердых частиц антибиотика или антибиотиков. Антибиотиком или антибиотиками являются (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Желаемую композицию можно помещать в небольшую камеру и распылять. Распыление может осуществляться сжатым воздухом или ультразвуковой энергией для образования множества капель жидкости или твердых частиц, содержащих антибиотик или антибиотики.
[00185] Твердые частицы могут быть получены путем обработки твердого антибиотика или антибиотиков любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как микронизация. Коммерческие распылители также доступны для обеспечения капель жидкости любого желаемого размера.
[00186] Капли жидкости или твердые частицы должны иметь размер частиц в диапазоне от около 0,5 до около 5 микрон, предпочтительно, от около 1 до около 2 микрон. Наиболее преимущественно, размер твердых частиц или капель будет составлять примерно от 1 до примерно 2 мкм. Такие частицы или капли могут выдаваться коммерчески доступными распылителями или другими способами, известными специалисту.
[00187] Когда фармацевтическая композиция, подходящая для введения в виде аэрозоля, находится в форме жидкости, композиция будет содержать водорастворимую форму антибиотика или антибиотиков в носителе, который содержит воду. Может присутствовать поверхностно-активное вещество, которое снижает поверхностное натяжение композиции в достаточной степени, чтобы привести к образованию капель в желательном диапазоне размеров при распылении.
[00188] Кроме того, фармацевтическая композиция может также включать другие агенты. Например, могут быть использованы консерванты, сорастворители, поверхностно-активные вещества, масла, увлажнители, смягчающие вещества, хелатирующие агенты, красители, стабилизаторы или антиоксиданты. Водорастворимые консерванты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, бензалконий хлорид, хлорбутанол, тимеросал, бисульфат натрия, ацетат фенилртути, нитрат фенилтрути, этиловый спирт, метилпарабен, поливиниловый спирт, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт. Поверхностно-активное вещество может, преимущественно, представлять собой полисорбат 80. Другие подходящие добавки включают смазывающие вещества и агенты скольжения, такие как, например, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и бентониты, вещества, способствующие разрыхлению, такие как крахмал или структурированный поливинилпирролидон, связующие вещества, такие как, например, крахмал, желатин или линейный поливинилпирролидон и сухие связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза.
[00189] Другие носители, которые могут использоваться, включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропил метилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметил целлюлоза, гидроксиэтил целлюлоза, очищенная вода и т.д. Могут быть включены регуляторы тоничности, например, хлорид натрия, хлорид калия, маннит, глицерин и т.д. Антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксицианизол, бутилированный гидрокситолуол и т.д. Показания, эффективные дозы, композиции, противопоказания, поставщики и т.д. соединений антибиотиков в композициях доступны или известны специалистам в данной области техники. Эти соединения антибиотиков могут присутствовать в отдельных количествах примерно от 0,001 до, примерно, 5% массы, и, преимущественно, примерно от 0,01% до примерно 2%.
[00190] Электролиты, такие как, но не ограничиваясь этим, хлорид натрия и хлорид калия также могут быть включены в состав.
[00191] Дополнительно, композиции могут содержать микробные консерванты. Полезные микробные консерванты включают метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт, феноксиэтанол и гидроксиацетофенон. Микробный консервант обычно используют, когда композицию помещают во флакон, предназначенный для многодозового использования.
[00192] Наполнителями, которые могут быть использованы, являются все физиологически приемлемые твердые инертные вещества, неорганического или органического происхождения. Неорганические вещества представляют собой, например, хлорид натрия, карбонаты, такие как карбонат кальция, бикарбонаты, оксиды алюминия, кремниевые кислоты, оксиды алюминия, осажденный или коллоидный диоксид кремния и фосфаты. Органические вещества представляют собой, например, сахара, целлюлозу, пищевые продукты и корма, такие как сухое молоко, мука для животных, мука из зерновых культур и измельченные злаки и крахмалы.
[00193] Наконец, будет понятно, что композиции, согласно данному изобретению, могут содержать множество соединений антибиотиков, как описано в данном изобретении.
[00194] Фармацевтическая композиция может быть приготовлена с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, наполнителями, полимерами, скользящими веществами и смазывающими веществами, но не ограничиваясь ими.
[00195] Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются ими, вода, солевые растворы, спирты, аравийская камедь, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, вязкий парафин, белый парафин, глицерин, альгинаты, гиалуроновая кислота, коллаген, парфюмерное масло, моноглицериды жирных кислот и диглицериды, пентаэритриновый сложный эфир жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Носитель может также содержать любое из веществ, описанных в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et al., eds., 3.sup.rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002).
[00196] Наполнители могут быть выбраны из порошкообразной целлюлозы, сорбита, маннита, различных типов лактозы, фосфатов и т.п., но не ограничиваются ими.
[00197] Полимеры могут быть выбраны из, но не ограничиваясь ими, гидрофильных или гидрофобных полимеров, таких как производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, этилцеллюлоза); поливинилпиролидон (например, повидон, кросповидон, коповидон); полиметакрилаты (например, Эудрагит RS, RL); липофильные компоненты (например, глицерилмоностеарат, глицерилбегенат); и различные другие вещества, такие как, например, гидроксипропилкрахмал, полиэтиленоксид, каррагенан и тому подобное. Чаще всего используют гидрофильные набухающие полимеры с подходящей вязкостью, такие как гипромеллоза, преимущественно в количествах выше 5%, и более преимущественно выше 8%.
[00198] Глиданты могут быть выбраны из, но не ограничиваясь ими, коллоидного диоксида кремния, талька, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, стеарола, цетанола, полиэтиленгликоля и тому подобного.
[00199] Смазочные материалы могут быть выбраны из, но не ограничиваясь ими, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата алюминия, стеарилфумарата натрия, талька, гидрированного касторового масла, полиэтиленгликолей и тому подобного.
[00200] Специалисту в данной области техники понятно, что отдельные компоненты данного изобретения могут изменяться в зависимости от физических и химических свойств, необходимых для фармацевтических композиций в данном процессе и/или применения, к которому будут применяться фармацевтические композиции.
Общее
[00201] Специалистам в данной области техники будет понятно, что описанное изобретение, может изменяться и модифицироваться другими способами, отличными от тех, что были описаны в данном документе. Следует понимать, что изобретение включает все такие варианты и модификации. Изобретение также включает в себя все этапы, признаки, композиции и соединения, упомянутые или указанные в описании, индивидуально или коллективно, и любые и все комбинации, или любые два или более этапов, или признаков.
[00202] Данное изобретение не должно ограничиваться в объеме конкретными вариантами реализации изобретения, описанными в данном изобретении, которые предназначены только для примера. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы полностью входят в объем изобретения, как описано в данном изобретении.
[00203] Все описания изобретений во всех публикациях (в том числе патентах, патентных заявках, научных статях, лабораторных руководствах, книгах или других документах), приведенных в данном изобретении, включены путем ссылки. Не было сделано допущений, что любая ссылка отражает существующий уровень техники или является частью общих знаний специалистов в данной области техники, к которой относится данное изобретение.
[00204] Каждый материал, ссылка, патентная заявка или патент, приведенные в данном изобретении, полностью включены посредством ссылки, что должно читаться и рассматриваться как часть данного изобретения. Материал, ссылка, патентная заявка или патент, приведенные в данном изобретении не повторяются лишь по соображениям краткости.
[00205] Любые инструкции изготовления, описания, спецификации продукта и описание продукта для любых изделий, упомянутых в данном изобретении или в любом документе, включенном посредством ссылки, включены в изобретение посредством ссылки и могут быть использованы при осуществлении изобретения.
[00206] Используемый в данном документе термин «производный» и «полученный из» следует использовать только для подтверждения того, что конкретное целое число может быть получено из конкретного источника, хотя и не обязательно непосредственно из этого источника.
[00207] Использованные в данном документе формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное.
[00208] В данном описании, если контекст не требует иного, слово "содержит" и его вариации, такие как "включает" и "содержащий", следует понимать как включающее указанное целое значение или этап, или группу целых значений или этапов, но не исключающее любое другое целое значение, или этап или группу целых значений или этапов.
[00209] За исключением случаев, описанных в указанном примере, или если не указано иное, все числа, выражающие количество ингредиентов, условия реакции и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как модифицированные во всех возможных случаях термином «около». Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, указанные в описании и формуле изобретения, являются аппроксимациями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены в соответствии с данным изобретением. Следовательно, «около 80%» означает «около 80%», а также «80%». По меньшей мере каждый численный параметр должен толковаться с учетом количества значащих цифр и обычных приближений округления.
[00210] Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, определяющие широкий объем изобретения, являются приблизительными, численные значения, указанные в конкретных примерах, сообщаются как можно точнее. Любое числовое значение; так или иначе, по своей сути содержит определенные ошибки, неизбежно возникающие в результате стандартного отклонения, обнаруженного в их соответствующих тестовых измерениях
[00211] Другие определения для выбранных терминов, используемых в документе, могут быть найдены в подробном описании изобретения и применяться повсеместно. Если не указано иное, все другие используемые в данной области научные и технические термины имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники, к которому относится изобретение.
[00212] Следующие примеры служат для более полного описания способа использования вышеописанного изобретения, а также для определения наилучших вариантов, предусмотренных для осуществления различных аспектов изобретения. Понимается, что эти способы никоим образом не ограничивают истинный объем настоящего изобретения, а скорее представлены в иллюстративных целях.
ПРИМЕРЫ
Материалы и оборудование
1. Тестируемые вещества и растворы
[00213] Тестируемые вещества, рамизол и хлопам, в виде порошка были предоставлены Boulos & Cooper Pharmaceuticals Pty Ltd. Тестируемые вещества из Boulos & Cooper Pharmaceuticals были растворены и разбавлены в 100% ДМСО в 2-кратных разведениях. Коммерческие антибиотики растворяли и разбавляли в указанном CLSI разбавителе.
2. Среды и химические вещества
[00214] Бакто-агар (Cat # 214040, BD DIFCO, США), среда Миллера-Хинтона II состандартизированным содержанием катионов (Cat # 212322, BD DIFCO, США), Цефепим гидрохлорид (Cat # А3737, Sigma, США), Даптомицин (Cat # 35710, Chempacific, США), Диметилсульфоксид (Cat # 1.02931.1000, Merck, Германия), Линезолид (ZYVOX, Pfizer, США), Мупироцин (Cat # М7694, Sigma, США), Оксациллин (лот №26Р720, chemical & Pharmaceutical, Китай), Ванкомицин (Cat # V2002, Sigma, США) и Вода для инъекций (WFI) (Tai-Yu, Тайвань).
3. Оборудование и лабораторный пластик
[00215] 96-луночные планшеты из полистирола с круглым дном (NUNC, США), фотометры для микропланшета (Tecan, Infinite F50, США), ламинарный бокс биологической защиты (NuAire, США), инкубатор (Firstek Scientific, Тайвань), чашка Петри (Gelman, США) дозаторы Pipetman (Rainin, США) и морозильник с ультранизкой температурой (NuAire, США).
Методы
Подготовка инокулята
6
5
[00216] Staphylococcus aureus (АТСС 29213) и Staphylococcus aureus (ВАА-1717), выращенные на твердой агаризованной среде, указаны в следующей таблице. Колонии суспендировали в ФСБ. Абсорбцию каждой суспензии измеряли спектрофотометром, а затем суспензию доводили до 1×10 КОЕ/мл. Тестируемый инокулят готовили в течение 20 минут перед добавлением в лунки контрольного микропланшета. Конечная плотность клеток в тестах «шахматной доски» составляла 5×10 КОЕ/мл.
Тестирование по методу «шахматной доски»
[00217] Комбинированный эффект антибактериальных веществ, вводимых вместе, оценивали in vitro путем комбинированного метода «шахматной доски» с Staphylococcus aureus (АТСС 29213) и Staphylococcus aureus (ВАА-1717). Рамизол и хлопам испытывали по одному путем двухкратного серийного титрования до 11 разведения, и в сочетании с различными коммерческими антибиотиками, которые были испытаны только в 7-кратном разведении, и в сочетании с рамизолом и хлопамом, с использованием метода «шахматной доски», как рекомендовано Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам (CLSI. Methods for Dilution In Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M07-A8 (ISBN 1-56238-689-1). Vol. 29 No. 2. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2009). Коммерческие антибиотики также тестировали по отдельности. Было проведено двадцать четыре теста «шахматной доски».
[00218] Начальная концентрация рамизола, хлопама и коммерческих антибиотиков была в четыре раза выше, чем в МИК. Диапазон тестирования для каждой комбинации был описан в следующих сводных таблицах.
5
[00219] Растворение соединений рамизола и хлопама проводили в 100% ДМСО, а конечная концентрация ДМСО во всех испытательных лунках составляла 2%. Контрольные ростовые лунки также включали 2% ДМСО. Протокол CLSI применялся для подготовки среды, подготовки инокулята и считывания конечных разведений. Коммерческие антибиотики растворяли и разбавляли в указанном CLSI разбавителе. Конечное количество инокулята для каждого штамма составляло 5×10 КОЕ/мл.
«Шахматная доска», группа 1: Тест со Staphylococcus aureus (АТСС 29213)
6
5
[00220] Хлопам и рамизол испытывали в одиннадцатикратном разведении (сначала с 4х МИК) по одному и в сочетании с цефепимом, даптомицином, линезолидом, мупироцином, оксациллином и ванкомицином (сначала с 4х МИК, 7-кратном разведении). Цефепим, даптомицин, линезолид, мупироцин, оксациллин и ванкомицин также тестировали по отдельности. Каждое исследуемое вещество растворяли и разбавляли в 100% ДМСО или указанном растворителе. Каждое разбавление испытуемого вещества (2 мкл) добавляли к 96 мкл бульона КСМХБ. КСМХБ, инокулированный S. aureus АТСС 29213 при 1×10 КОЕ/мл (100 мкл), затем добавляли в планшет для получения конечного количества клеток при 5×10 КОЕ/мл.
«Шахматная доска», группа 2: Тест со Staphylococcus aureus (ВАА-1717)
6
5
[00221] Хлопам и рамизол испытывали в одиннадцатикратном разведении (сначала с 4х МИК) в одиночку и в сочетании с цефепимом, оксациллином, ванкомицином, линезолидом, даптомицином и мупироцином (сначала с 4х МИК, 7-кратном разведении). Цефепим, оксациллин, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин также тестировали по отдельности. Каждое исследуемое вещество растворяли и разбавляли в 100% ДМСО или указанном растворителе. Каждое разбавление испытуемого вещества (2 мкл) добавляли к 96 мкл среды КСМХБ. КСМХБ, инокулированный S. aureus ВАА-1717 при 1×10 КОЕ/мл (100 мкл), затем добавляли в планшет для получения конечного количества клеток при 5×10 КОЕ/мл.
[00222] Аналитические планшеты инкубировали, и конечные точки МИК считывали, как описано в анализе МИК. ФИК (Фракционная ингибирующая концентрация) и ФИК индекс (ФИКИ) для каждого условия испытания и средние значения ФИКИ для всех парных комбинаций рассчитывались для определения наличия синергии или антагонизма между этими двумя веществами. Индекс ФИК определялся путем расчета суммы отношений МИК для обоих веществ. Арифметически, ФИК индекс комбинации вещества 1 и вещества 2 может быть определен следующим образом: ФИКИ = Σ [ФИК (вещество 1) + ФИК (вещество 2)] = [(МИК вещество 1 в комбинации/МИК только вещества 1) + (МИК вещества 2 в комбинации/МИК только вещества 2)]. Синергия определяется как ФИКИ (Σ)≤0,5; аддитивность как ФИКИ (Σ)>0,5 до ≤1; индифферентность как ФИКИ (Σ)>1 до ≤4; антагонизм определяется как ФИКИ (Σ)>4; (Zinner and Blaser, J. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1986), 17, 1-5; Amin, et al BMC Complementary & Alternative Medicine (2015), 15, 59; Zuo, et al. Molecules (2011), 16, 9819-9826).
Сокращения: CHL (хлопам), CEF (цефепим), OXA (оксациллин), VAN (ванкомицин), LIN (линезолид), DAP (даптомицин), MUP (мупироцин), RZL (рамизол)
Результаты
Хлопам
Рамизол
Обсуждение
[00223] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях рамизола и цефепима против S. aureus АТСС 29213 со средним значением (Σ) ФИКИ 1,0, табл. 10.2.
[00224] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях рамизола и даптомицина против S. aureus АТСС 29213 со средним значением (Σ) ФИКИ 1,0, табл. 14.2.
[00225] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях хлопама и оксациллина против S. aureus АТСС 29213 со средним значением (Σ) ФИКИ 1,0, табл. 17.2.
[00226] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях хлопама и ванкомицина против S. aureus АТСС 29213 со средним значением (Σ) ФИКИ 1,0, табл. 18.2.
[00227] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях хлопама и линезолида против S. aureus АТСС 29213 со средним значением (Σ) ФИКИ 0,9, таблица 19.2.
[00228] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях хлопама и цефепима против S. aureus ВАА-1717 со средним значением (Σ) ФИКИ 0,8, таблица 28.2.
[00229] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях рамизола и цефепима против S. aureus ВАА-1717 со средним значением (Σ) ФИКИ 0,696, табл. 22.2.
[00230] Результаты показывают аддитивный эффект в комбинациях рамизола и оксациллина против S. aureus ВАА-1717 со средним значением (Е) ФИКИ 0,9, табл. 23.2.
[00231] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и ванкомицина, а именно: 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл (таблица 18-2, табличные данные 2-4, 7-8) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00232] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и ванкомицина, а именно: 0,001953 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл (таблица 30-2, табличные данные 2-5) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00233] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и линезолида, а именно: 0,003901 мкг/мл и 2 мкг/мл, 0,0078125 и 2 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 2 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл (таблица 19-2, табличные данные 2-4, 7-9) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ATCC 29213.
[00234] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и линезолида, а именно: 0,001953 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл (таблица 31-2, табличные данные 2-5) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus BAA-1717.
[00235] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и даптомицина, а именно: 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл (таблица 20-2, табличные данные 2-4, 8,12) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00236] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и даптомицина, а именно: 0,001953 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл (таблица 32-2, табличные данные 2-5, 14) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00237] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и мупироцина, а именно: 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,25 мкг/мл (таблица 21-2, табличные данные 2-4, 8) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00238] Индивидуальные комбинации антибиотиков хлопама и мупироцина, а именно: 0,001953 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл (таблица 33-2, табличные данные 2-5, 14) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00239] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и ванкомицина, а именно: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл и 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл (таблица 12-2, табличные данные 2-5) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00240] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и ванкомицина, а именно: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,031 мкг/мл (таблица 24-2, табличные данные 2-5, 14) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00241] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и линезолида, а именно: 0,015625 мкг/мл и 4 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 4 мкг/мл, 0,0625 и 4 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 4 мкг/мл (таблица 13-2, табличные данные 2-6) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00242] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и линезолида, а именно: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл и 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл (таблица 25-2, табличные данные 2-5) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00243] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и даптомицина, а именно: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,25 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,125 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,063 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,031 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл (таблица 14-2, табличные данные 2-5, 9-13), приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00244] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и даптомицина, а именно: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл (таблица 26-2, табличные данные 2-5, 9, 13) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00245] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и мупироцина, а именно: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл (таблица 15-2, табличные данные 2-6) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00246] Индивидуальные комбинации антибиотиков рамизола и мупироцина, а именно: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл (таблица 27-2, табличные данные 2-5,14) приводили к аддитивному эффекту против S. aureus ВАА-1717.
[00247] Индивидуальные комбинации антибиотиков с более низкими концентрациями хлопама и оксацилиина, а именно: 0,0125 мкг/мл и 0,125 мкг/мл (таблица 11-2, табличные данные 8), приводили к синергическому эффекту против S. aureus АТСС 29213.
[00248] Индивидуальные комбинации антибиотиков с более низкими концентрациями хлопама и цефепима, а именно: 0,25 мкг/мл и 64 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 32 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 16 мкг/мл и 0,50 мкг/мл и 8 мкг/мл (таблица 28-2, табличные данные 9-12) приводили к синергическому эффекту против S. aureus АТССВАА-1717.
[00249] Индивидуальные комбинации антибиотиков с более низкими концентрациями рамизола и цефепима, а именно: 0,125 мкг/мл и 128 мкг/мл, 1 мкг/мл и 64 мкг/мл и 2 мкг/мл и 8 мкг/мл (табл. 22-2, табличные данные 5, 8, 11), приводили к синергическому эффекту против S. aureus АТССВАА-1717.
Ссылки
CLSI. Methods for Dilution In Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition. CLSI document M07-A8 (ISBN 1-56238-689-1). Vol. 29 No. 2. Clinical and Laboratory Standards Institute, USA, 2009.