ПРОИЗВОДНЫЕ N-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)-СУЛЬФОНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ
DERIVATIVES OF N-(SUBSTITUTED PHENYL)-SULFONAMIDE AS KINASE INHIBITORS

Настоящее изобретение относится к соединениям N-(замещенный фенил)-сульфонамида, которые могут применяться в основном в качестве ингибиторов протеинкиназ (например, PERK) и, соответственно, могут применяться для лечения нарушений клеточной пролиферации, таких как рак, или заболеваний, связанных с активацией путей протекания реакции несвернутых белков, таких как болезнь Альцгеймера. В настоящем изобретении также предлагаются способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие соединения, и способы лечения заболеваний, в которых используются фармацевтические композиции, включающие эти соединения.
Эндоплазматический ретикулум (ER) представляет собой основной субклеточный компартмент, вовлеченный в упаковку и созревание белков, поступающих в органеллу и во внеклеточное пространство. Несколько типов стрессов могут изменить функцию ER, в том числе гипоксия, изменение гликозилирования белка, истощение запасов кальция в просвете ER или изменения редокс-статуса ER (Wang M. and Kaufman RJ, Nat Rev Cancer. 2014 (9): 581-97). Эти условия вызывают накопление упакованных и или неправильно упакованных белков внутри ER, что приводит к активации ряда адаптивных механизмов, которые называют ответом неупакованных белков (UPR) (Hetz C., Chevet E. и Harding HP, Nat. Rev. Drug Disc., 2013, 12, 703-719), ответ неупакованных белков восстанавливает гомеостаз упаковки белков. Эти механизмы включают повышение уровня белков теплового шока, для того чтобы способствовать повторной упаковки белка, деградации неправильно упакованных белков и остановке трансляции для снижения нагрузки на белки, входящие в ER. Однако, если повреждение клеток является достаточно тяжелым или продолжительным, сигнализация UPR приводит к гибели клеток в результате апоптоза (Kim I., Xu W. и Reed J. C., Nat Rev Drug Disc., 2008 (7): 1013-1030).
UPR обычно связан с поддержанием клеточного гомеостаза в специализированных секреторных клетках, таких как β клетки поджелудочной железы, В-клетки слюнных желез и плазмы, где высокая потребность в синтезе и секреции белка делает необходимым эффективный и строгий контроль гомеостаза белка. Однако UPR вовлечен и во многие другие физиологические процессы, включающие метаболизм липидов и холестерина, контроль за потреблением энергии, воспаление и дифференцировку клеток (Wang M. and Kaufman R.J., Nat Rev Cancer. 2014 (9): 581-97). Большое число воздействий, опосредуемых UPR, объясняет роль стресса эндоплазматического ретикулума (ER) в прогрессировании таких заболеваний, как рак, нейродегенеративные расстройства и диабет.
У млекопитающих существует три класса сенсоров стресса ER (Hetz C., Chevet E. и Harding HP, Nat. Rev. Drug Discov., 2013, 12, 703-719): инозитол-требующий фермент 1α (IRE1 или ERN1, обе α и β изоформы), активирующий фактор транскрипции 6 (ATF6, обе α и β изоформы) и протеинкиназа РНК-подобная ER-киназа (PERK или EIF2AK3). Димеризация и аутофосфорилирование IRE1α свидетельствуют о конформационном изменении, которое активирует активность его рибонуклеазы, что приводит к удалению 26-нуклеотидного интрона мРНК, который кодирует фактор транскрипции X-box-связывающий белок 1 (XBP1). Это, в конечном счете, приводит к экспрессии более стабильной и активной формы этого белка, известного как XBP1s, которая трансактивирует разновидность целевых генов, участвующих в упаковке белка, деградации ER-ассоциированного белка (ERAD), транслокации белка в ER и секреции белка (Chen, Y. and Brandizzi, F. Trends Cell Biol., 2013, 547-555). ATF6α представляет собой трансмембранный белок, расположенный в ER, который при стрессе ER перемещается в комплекс Гольджи, где он подвергается процессированию, высвобождая цитозольный фрагмент ATF6f. Он является фактором транскрипции, который регулирует экспрессию генов пути ERAD (Haze, K., Yoshida, H., Yanagi, H., Yura, T. & Mori, K., Mol. Biol. Cell, 1999, 10, 3787-3799).
Активация PERK, так же, как и активация IRE1, вовлечена в димеризацию, транс-автофосфорилирование и образование крупных кластеров. После активации, PERK фосфорилирует эукариотический фактор инициации трансляции 2α (eIF2α), что приводит к ингибированию синтеза белка, тем самым уменьшая количество образующихся белков, которые проникают в ER. Это само по себе оказывает важное воздействие, способствующее выживанию клетки, но, кроме того, это также делает возможным трансляцию мРНК с активированием фактора транскрипции 4 ((ATF4), который контролирует экспрессию генов, кодирующих белки, принимающих участие в окислительно-восстановительных процессах и метаболизме аминокислот. ATF4 также регулирует экспрессию важных генов, участвующих в апоптозе, в том числе транскрипционный фактор C/EBP-гомологичный белок (CHOP) и индуцибельный белок-34 (GADD34), задерживающий пролиферацию и повреждающий ДНК, которые принимают участие в цикле обратной связи с дефосфорилатом eIF2α, восстанавливая синтез белка. (Pytel D., Majsterek I. and Diehl J.A., Oncogene 2015 (35): 1207-1215).
Опухолевые клетки, по-видимому, зависят от активной передачи сигналов UPR, так как во время их роста они часто испытывают гипоксию и недостаток питательных веществ вследствие недостаточного кровоснабжения и анормальной функции кровеносных сосудов (Rzymski T. and Harris AL, Clin. Cancer Res., 2007, 13 (9): 2537-2540). И в действительности, активация UPR наблюдалась в клинических образцах. Опухоли человека, в том числе опухоли, возникающие при карциномах шейки матки, глиобластомах (Bi M., Naczki C., Koritzinsky M., Fels D., Blais J., Hu N., Harding H., Novoa l., Varia M., Raleigh J., et al., EMBO J. 2005 (24): 3470-81), гепатоцеллюлярных карциномах (Nakagawa H., Umemura A., Taniguchi K., Burgada J.F., Dhar D., Ogata H., Zhong Z., Valasek M.A., Seki E., Hidalgo J., Koike K. and Kaufman R.J., Cancer Cell 2014(26): 331-343) и при раке молочной железы (Andruska N., Zheng X., Yang X., Helferich W.G., and Shapiro D.J., Oncogene 2015, 34(29): 3760-3769), характеризуются более высокими уровнями белков, вовлеченных в UPR, чем в нормальных тканях, что, возможно, указывает на более сильную зависимость выживаемости раковых клеток от гомеостаза белка и функционального ER.
Кроме того, аберрантная активация ответа неупакованных белков вовлечена в широкий спектр других патологий, таких как глазные заболевания, ожирение, диабет (например, диабет типа 1), инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, аритмии, вирусные инфекции, воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания (такие как прион-связанные заболевания, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона) и другие подобные заболевания. (Wang M. and Kaufman R.J., Nature 2016 (529): 326-335). Следовательно, ингибирование UPR с помощью низкомолекулярных соединений, способных блокировать активность PERK и других компонентов UPR, дает возможность достигать противоракового действия, а также дает возможность лечения заболеваний, при которых происходит активация ответа неупакованных белков
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Три примера классов соединений, ингибирующих PERK, представлены производными замещенного индолина, раскрытыми в патентной заявке WO 2011/119663, и производными замещенного пирролидинона, раскрытыми в патентной заявке WO 2015/136463, обе заявки от имени фирмы Glaxosmithkline LLC, и производными замещенного хиназоламина, раскрытыми в патентной заявке WO 2014/161808 от имени фирмы Janssen Pharmaceutica NV.
Новые классы пирроло[2,3-d]пиримидинов и 4-аминопирроло-пиримидинов, применяемые в качестве ингибиторов серин/треонин или тирозинкиназы, раскрыты, соответственно, в патентной заявке WO 98/41525 от имени фирмы Knoll AG, и в патентной заявке WO 00/17202 от имени фирмы Basf AG.
Другие ингибиторы киназ, представленные гетероарильными соединениями с конденсированным кольцом в описаны в патентной заявке WO 2010/045542 от имени членов правления Калифорнийского университета (University of California).
Однако, существует серьезная необходимость в новых соединениях, ингибирующих активность PERK-киназы, которые могут применяться для лечения или профилактики рака, в частности секреторных типов рака, нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, прион-связанные заболевания, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона) и других подобных заболеваний, а также диабета, ожирения, глазных заболеваний, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний. Соответственно, задачей настоящего изобретения является создание таких соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения формулы (I), описанные ниже, являются ингибиторами киназы и, в частности, являются ингибиторами PERK, и, поэтому, они могут применяться в терапии в качестве противоопухолевых средств.
Соответственно, первой задачей настоящего изобретения является создание N-(замещенный фенил)-сульфонамида, представленного формулой (I),
где
n представляет собой 0, 1 или 2;
1
8
2
8
2
8
3
8
3
8
R1 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, (C-C) циклоалкила, (C-C) циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила;
1
8
2
8
2
8
3
8
R2 и R3 представляют собой независимо галоген, циано, OR4 или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила и (C-C) циклоалкила, где
1
8
2
8
2
8
3
8
R4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила и (C-C) циклоалкила;
E1 и E2 представляют собой независимо CH или N;
A представляет собой O, S или NR5, где
1
8
2
8
2
8
3
8
3
8
R5 представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (C-C) алкила, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, (C-C) циклоалкила, (C-C) циклоалкенила, гетероциклила, арила и гетероарила;
и его таутомеров, гидратов, сольватов, N-оксидов и фармацевтически приемлемых солей.
В настоящем изобретении также предлагаются способы получения соединений N-(замещенный фенил)-сульфонамида, представленных формулой (I), методом, состоящим из стандартных синтетических превращений.
В настоящем изобретении также предлагается способ лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с дисрегуляцией активности протеинкиназы, в частности, протеинкиназа РНК-подобной ER киназы (PERK или EIF2AK3), который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения N-(замещенный фенил)-сульфонамида, представленного формулой (I), описанной выше.
Предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с дисрегуляцией активности протеинкиназы, выбранного из группы, состоящей из рака, нарушений пролиферации клеток, вирусных инфекций, аутоиммунных и нейродегенеративных расстройств.
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения конкретных типов рака, включающих, но этим не ограничивая, карциному, включающую рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, в том числе мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному; гематологических опухолей лимфоидной линии, включающих лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркитта; гематологических опухолей миелоидной линии, включающих острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухолей мезенхимального происхождения, включающих фибросаркому и рабдомиосаркому; опухолей центральной и периферической нервной системы, включающих астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; других опухолей, включающих меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Кроме того, в способе по настоящему изобретению предлагается ингибирование ангиогенеза опухоли и метастазирования, а также лечение отторжения трансплантата органа и болезни "трансплантат против хозяина".
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения конкретных нарушений пролиферации клеток, таких как, например, аденокарцинома предстательной железы, семейный аденоматоз толстой кишки, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация клеток гладкой мускулатуры сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения вирусных инфекций, в частности, для предотвращения развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидуумов.
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, в частности, отторжения трансплантата, заболеваний кожи, включающих псориаз, аллергии, астмы, ревматоидного артрита (RA), рассеянного склероза, системной эритематозной волчанки (SLE), болезни Крона, прион-связанных заболеваний, болезни Альцгеймера, дегенеративных заболеваний нервной системы, энцефалита, инсульта, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, болезни Хантингтона и болезни Пика.
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения болезни Альцгеймера, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения инсульта, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения диабета типа 1, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I).
Другой предпочтительный способ по настоящему изобретению применяется для лечения болезненного состояния, выбранного из инфаркта миокарда, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, аритмий, ожирения, глазных болезней и воспалительных заболеваний, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (l).
Кроме того, способ по настоящему изобретению дополнительно включает применение для лечения млекопитающего, нуждающегося в этом, радиационной терапии или программы химиотерапии в комбинации, по меньшей мере, с одним цитостатическим или цитотоксическим средством.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, определенные выше, и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
В настоящем изобретении дополнительно предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и дополнительно включающая одно или более химиотерапевтических средств, например, цитостатических или цитотоксических средств, средств типа антибиотиков, алкилирующих средств, антиметаболитов, гормональных средств, иммунологических средств, средств типа интерферона, ингибиторов циклооксигеназы (например ингибиторов COX-2), ингибиторов матриксной металлопротеиназы, ингибиторов теломеразы, ингибиторов тирозинкиназы, средств против рецептора фактора роста, средств против HER, средств против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), средств против ангиогенеза (например, ингибиторов ангиогенеза), ингибиторов фарнезилтрансферазы, ингибиторов ras-raf-пути сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов cdks, связывающих бутулин средств, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II и других подобных средств.
in vitro
Кроме того, в изобретении предлагается  способ для ингибирования активности протеинкиназа РНК-подобной ER киназы (PERK or EIF2AK3), который включает контактирование указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I), описанного выше.
Кроме того, в изобретении предлагается продукт, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше, и одно или более химиотерапевтических средств, в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.
А еще одном аспекте, в изобретении предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Кроме того, в изобретении предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, описанные выше, для применения в способе лечения рака.
И наконец, в изобретении предлагается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, описанных выше, в производстве лекарственного средства с противораковой активностью.
Если не указано иначе, то в случаи ссылки на непосредственно соединения формулы (I), а также на любую их фармацевтическую композицию или на любое терапевтическое воздействие, включающее их, настоящее изобретение включает в себя все гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, пролекарства, носители, N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению.
in vivo
Метаболитом соединения формулы (I) является любое соединение, в которое превращается  именно это соединение формулы (I), например, после введения млекопитающему, нуждающемуся в этом. Обычно, но не в качестве ограничивающего примера, после введения соединения формулы (I), это самое производное может быть превращено в ряд соединений, например, включающих более растворимые производные, такие как гидроксилированные производные, которые легко выводятся из организма. Следовательно, в зависимости от возникающего таким образом метаболического пути, любое из этих гидроксилированных производных может считаться метаболитом соединений формулы (I).
in vivo
Пролекарствами являются любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают  активное исходное лекарственное средство согласно формуле (I).
N-оксидами являются соединения формулы (I), в которых азот и кислород связаны через донорно-акцепторную связь.
Если хиральный центр или другая форма изомерного центра присутствует в соединении по настоящему изобретению, то предполагается, что все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, входят в объем настоящего изобретения. Соединения, содержащие хиральный центр, могут использоваться в форме рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическая смесь может быть разделена хорошо известными методами, и может быть использован только индивидуальный изомер. В случаях, когда соединения имеют ненасыщенные двойные связи углерод-углерод, как цис (Z), так и транс (E) изомеры входят в объем этого изобретения.
В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, предполагается, что каждая форма включена в объем этого изобретения, независимо от того, существует ли соединение в находящихся в равновесии формах, или преимущественно в одной форме.
2
В связи с этим, если не указано иначе, то, когда в соединениях формулы (I) E представляет собой азот, A представляет собой NR5 и R5 представляет собой водород, указывают только одну из следующих таутомерных форм формулы (Ia) или (Ib), и, предполагается, что оставшаяся форма также входит в объем изобретения:
В случаях, когда соединения могут существовать в других таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, предполагается, что каждая таутомерная форма включена в объем этого изобретения, независимо от того, существует ли соединение в находящихся в равновесии формах, или преимущественно в одной форме.
1
8
Под термином "линейный или разветвленный (C-C) алкил" подразумевают любую из групп, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, вторбутил, н-пентил, н-гексил и другие подобные алкилы.
3
8
Под термином "(C-C) циклоалкил" подразумевают, если не указано иначе, 3-8-членное состоящее только из углеродных атомов моноциклическое кольцо, которое может содержать одну или более двойных связей, но не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Примерами циклоалкильных групп, без ограничения, являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен и циклогексадиен.
Под термином "гетероциклил" подразумевают 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, в котором один или более углеродных атомов заменены на гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, пиран, пирролидин пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и другие подобные гетероциклильные группы. Гетероциклильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами.
2
8
2
8
Под термином "(C-C) алкенил" подразумевают алифатическую (C-C) углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной. Типичные примеры включают, но этим не ограничивая, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил или 2-бутенил и другие подобные алкенилы.
2
8
2
8
Под термином "(C-C) алкинил" подразумевают алифатическую (C-C) углеводородную цепь, содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной. Типичные примеры включают, но этим не ограничивая, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил или 2-бутинил и другие подобные алкинилы.
Термин "арил" относится к моно-, би- или поликарбоциклическому углеводороду, включающему от 1 до 4 кольцевых систем, необязательно дополнительно конденсированных связанных друг с другом одинарными связями, в котором, по меньшей мере, одно из карбоциклических колец является "ароматическим", где термин "ароматическая" относится к системе с полностью сопряженными π-электронными связями. Неограничивающими примерами таких арильных групп являются фенильная, α- или β-нафтильная или бифенильная группы.
Термин "гетероарил" относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, обычно к 5-7-членным гетероциклам, включающим от 1 до 3 гетероатом, выбранных из N, O или S; гетероарильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсированным или связанным с ароматическими и неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами. Неограничивающими примерами таких гетероарильных групп являются, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, фенилпирролил, фурил, фенилфурил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, бензотиенил, изоиндолинил, бензоимидазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-тиофенил, бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2,3-дигидро-хиноксалинил и другие подобные гетероарилы.
1
8
1
8
1
8
2
8
2
8
3
8
1
8
Согласно настоящему изобретении, и если не указано иначе, то любая из упомянутых выше групп R1, R2, R3,R4 и R5 может быть необязательно замещена в любом из ее свободных положениях с помощью одной или более групп, например, от 1 до 6 групп, независимо выбранных из галогена, нитро, оксогрупп (=O), циано, (C-C) алкила, полифторированного (C-C) алкила, полифторированного (C-C) алкокси, (C-C) алкенила, (C-C) алкинила, гидроксиалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, (C-C) циклоалкила, гидрокси, (C-C) алкокси, арилокси, гетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилиденаминоокси, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, гетероциклилалкилоксикарбониламино, уреидо, алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, гетероциклиламино, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, гидроксиаминокарбонил алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, формил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, гетероциклиламиносульфонил, арилтио, алкилтио, фосфонат и алкилрфосфонат. В свою очередь, по возможности, каждый из упомянутых выше заместителей может быть дополнительно замещен с помощью одной или более упомянутых выше групп.
Под термином "атом галогена" подразумевают атом фтора, хлора, брома или йода.
Под термином циано подразумевают группу -CN.
2
Под термином нитро подразумевают группу -NO.
1
8
Под термином полифторированный алкил или полифторированный алкокси подразумевают любую из упомянутых выше линейных или разветвленных (C-C) алкильных или алкоксильных групп, которые замещены с помощью более чем одного атома фтора, такие как, например, трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, трифторметокси и другие полифторированные алкилы или алкокси.
1
8
Под термином гидроксиалкил подразумевают любой из упомянутых выше (C-C) алкилов, несущих гидроксильную группу, такой как, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и другие подобные гидроксиалкилы.
Из всего вышеизложенного, для специалиста в этой области является очевидным, что любую группу, название которой является составным названием, например, ариламино, следует традиционно истолковывать как группу, содержащую части, из которых она образована, например, аминогруппа, которая дополнительно замещена арилом, где арил определен выше.
Аналогично этому, любой из терминов, такой как, например, алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклил-карбониламино, циклоалкилоксикарбонил и другие подобные, включают группу, в которой алкильный, алкоксильный, арильный, циклоалкильный и гетероциклильный фрагменты определены выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты с неорганическими или органическими кислотами, например, с азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изэтиновой и салициловой кислотой.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например, с щелочными или щелочноземельными металлами, в частности, с гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами натрия, калия, кальция, аммония или магния, с ациклическими или циклическими аминами.
3
8
1
8
1
2
Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где n представляет собой 0 или 1; R1 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из (C-C) циклоалкила, арила и гетероарила; R2 представляет собой галоген или (C-C) алкил; A представляет собой S или NR5, и R3, R4, E, E и R5 определены выше.
1
2
Более предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где n представляет собой 0; R1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил; R2 представляет собой галоген; A представляет собой NR5, и R3, R4, E, E и R5 определены выше.
1
2
1
8
3
8
Еще более предпочтительно, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где n представляет собой 0; R1 представляет собой необязательно замещенный арил; R2 представляет собой галоген; E представляет собой N; Eпредставляет собой CH; A представляет собой NR5, где R5 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного (C-C)алкила и (C-C)циклоалкила; и R3 и R4 определены выше.
Конкретными, неограничивающими, предпочтительными соединениями (соед.) по изобретению, или же, когда это возможно, соединениями в форме их фармацевтически приемлемых солей, являются следующие:
1) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 1);
2) N-[3-(4-Амино-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 2);
3) N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид (соед. 3);
4) N-{3-[4-Амино-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензол-сульфонамид (соед. 4);
5) N-{3-[4-Амино-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метокси-бензолсульфонамид (соед. 5);
6) N-{3-[4-Амино-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метокси-бензолсульфонамид (соед. 6);
7) N-[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фтор-фенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 9);
8) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид (соед. 12);
9) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлорбензолсульфонамид (соед. 13);
10) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-2-фторбензолсульфонамид (соед. 22);
11) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 24);
12) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,4-дихлорбензолсульфонамид (соед. 25);
13) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,5-дихлорбензолсульфонамид (соед. 26);
14) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3,5-диметилбензолсульфонамид (соед. 29);
15) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,4,5-трифторбензолсульфонамид (соед. 32);
16) 5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид (соед. 33);
17) N-[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид (соед. 34);
18) N-[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 35);
19) N-{3-[4-Амино-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфон-амид (соед. 36);
20) N-{3-[4-Амино-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 37);
21) N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензол-сульфонамид (соед. 38);
22) N-{3-[4-Амино-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метил-бензолсульфонамид (соед. 39);
23) N-{3-[4-Амино-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метил-бензолсульфонамид (соед. 40);
24) N-{3-[4-Амино-7-(1-этилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фтор-фенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфон-амид (соед. 41);
25) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2-фтор-4-метокси-5-метилбензолсульфонамид (соед. 44);
26) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-2,5-дифторбензолсульфонамид (соед. 46);
27) 5-Хлортиофен-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид (соед. 47);
28) 5-Бромтиофен-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид (соед. 48);
29) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-3-метилбензолсульфонамид (соед. 52);
30) N-{3-[4-Амино-1-(1-метил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло-[3,4-d]пиримидин-3-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метокси-бензолсульфонамид (соед. 61);
31) N-[3-(4-Амино-1-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид (соед. 62);
32) N-[3-(4-Амино-1-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 63);
33) N-[3-(4-Амино-7-пиперидин-4-ил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид (соед. 64);
34) N-{3-[4-Амино-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3,4-дихлорбензолсульфонамид (соед. 71);
35) N-{3-[4-Амино-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-бром-2-фторбензолсульфон-амид (соед. 72);
36) N-{3-[4-Амино-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-2-фтор-4-метокси-5-метил-бензолсульфонамид (соед. 73);
37) 6-Метоксипиридин-3-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид (соед. 81);
38) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-хлор-2-фторбензолсульфонамид (соед. 85) и
39) N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-бром-4-метоксибензолсульфонамид (соед. 87).
В настоящем изобретении также предлагается способ получения описанного выше соединения формулы (I) путем применения описанных ниже маршрутов реакций и схем синтезов, используя известные в области органического синтеза методы и легко доступные исходные материалы. Исполнение конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения описано в следующих далее примерах, но для специалистов в этой области является очевидным, что описанные синтезы могут быть легко адаптированы для исполнения других вариантов осуществления настоящего изобретения. Например, синтез соединений по изобретению, который не проиллюстрирован в примерах, может быть осуществлен с помощью модификаций, очевидных для специалистов в области органического синтеза, например, путем соответствующей защиты негативно влияющих друг на друга групп, путем замены на другие подходящие известные реагенты, или путем обычных изменений условий проведения реакций. В качестве варианта, упомянутые в изобретении или известные в области органического синтеза другие реакции могут рассматриваться в качестве подходящих для получения других соединений по изобретению.
В одном общем методе синтеза, описанные выше соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со следующей схемой 1:
Схема 1
1
2
2
2
3
2
2
1
8
В приведенной выше схеме 1, A, E, E, R1, R2, R3 и n определены выше; X представляет собой атом галогена, такой как йод или бром, или подходящую уходящую группу, такую как трифлат; M представляет собой металлорганическую группу, такую как B(OH), B(OAlk), Sn(Alk), Al(Alk), ZnX, MgX или ZrCpX, где X представляет собой галоген, и Alk представляет собой (C-C) алкил, и Pg представляет собой подходящую защитную группу для азота, такую как третбутоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил, метоксиметил или другие подобные защитные группы.
В методе синтеза для получения соединения формулы (I), который описан на схеме 1, на стадии "а", соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV), используя любую из реакций кросс-сочетания, подходящих для образования связей углерод-углерод. Указанные реакции, которые хорошо известны в области органического синтеза, подразумевают связывание с подходящим металлорганическим реагентом, таким как, например, борорганическое, оловоорганическое, цинкорганическое, алюминийорганическое или цирконийорганическое соединение и другие подобные соединения. На стадии "b" может быть проведена реакция аналогичного типа для взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (VI) с получением соединения формулы (VII). На стадии "с" может быть проведена реакция аналогичного типа для взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (I). На стадии "d" может быть проведена реакция аналогичного типа для взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (IX) с получением соединения формулы (X). На стадии "е", соединение формулы (V) подвергают реакции селективного удаления группы Pg с получением соединения формулы (VII), которое на стадии "f" подвергают взаимодействию с производным сульфонилхлорида формулы (XI) с получением соединения формулы (I). На стадии "g", селективное удаление защитной группы из соединения формулы (X) дает соединение формулы (I).
На стадии "a1", соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с соединением формулы (IV), используя любую из реакций кросс-сочетания, подходящих для образования связей углерод-углерод, описанных выше для стадии "a" с получением соединения формулы (XII). На стадии "b1" может быть проведена реакция аналогичного типа для взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (VI) с получением соединения формулы (XIII). На стадии "c1" может быть проведена реакция аналогичного типа для взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (XIV). На стадии "d1" может быть проведена реакция аналогичного типа для взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IX) с получением соединения формулы (XV). На стадии "e1", соединение формулы (XII) подвергают реакции селективного удаления группы Pg с получением соединения формулы (XIII), которое на стадии "f1" подвергают взаимодействию с производным сульфонилхлорида формулы (XI) с получением соединения формулы (XIV). На стадии "g1" селективное удаление защитной группы из соединения формулы (XV) дает соединение формулы (XIV).
На стадии "h", взаимодействие соединения формулы (XV) с аммиаком или эквивалентным аммиаку соединением, таким как ацетат аммония, дает соединение общей формулы (X). На стадии "h1", аналогичный тип реакции, проводимый в отношении соединения формулы (XIV), дает соединение формулы (I). На стадии "h2", аналогичный тип реакции, проводимый в отношении соединения формулы (XIII), дает соединение формулы (VII). На стадии "h3", аналогичный тип реакции, проводимый в отношении соединения формулы (XII), дает соединение формулы (V).
2
3
2
3
2
3
В соответствии со стадией "a" схемы 1, соединение формулы (II) взаимодействует с подходящим металлорганическим производным формулы (IV), таким как, например, борорганическое соединение (реакция Сузуки), оловоорганическое соединение (реакция Стилле), цинкорганическое, алюминийорганическое или цирконийорганическое соединение (реакция Негиши) и другие подобные соединения. Указанные реакции хорошо известны обычным специалистам в области органического синтеза. Предпочтительной реакцией является реакция Сузуки, в которой используют соответствующий арил- или гетероарилборонатный эфир или кислоту в присутствии катализатора на основе палладия или никеля, такого как, например, палладий(тетракистрифенил)фосфин, и соответствующего основания, такого как CsCO, KCO, RbCO, NaOH, CsF и другие подобные основания. Указанные реакции могут проводиться в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или другие подобные растворители и их смеси, в условиях нагревания с помощью микроволновых устройств или условиях нагревания с помощью классических методов при температуре в диапазоне от 90 до 120°C и в течение времени в диапазоне от 30 минут до приблизительно 24 часов.
В соответствии со стадиями "b", "c" и "d" схемы 1, соединение формулы (II) превращают в описанные выше соединение формулы (VII), (I) и (X), соответственно, с помощью реакции кросс-сочетания с описанным выше производным формулы (VI), (VIII) и (IX), соответственно, в соответствии со стадией "a" схемы 1.
2
В соответствии со стадией "e" или "g" схемы 1, селективное удаление группы Pg из соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VII) или из соединения формулы (X) с получением соединения формулы (I), соответственно, может быть осуществлено с использованием кислотных или восстановительных условий. Например, реакцию проводят, используя сильные кислоты, такие как трифторуксусная кислота, необязательно, в присутствии подходящего сорастворителя, такого как дихлорметан, при температурах в диапазоне от 20°C до температуры кипения растворителя и в течение времени в диапазоне от 30 минут до приблизительно 48 часов. В качестве варианта, когда Pg представляет собой бензильную или бензилоксильную группу, указанную реакцию проводят, используя восстановительные условия, такие как H в присутствии подходящего катализатора гидрирования. Катализатор гидрирования представляет собой обычно металл, чаще всего палладий, который может быть использован в чистом виде или нанесенным на уголь, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, метанол, этилацетат или их смеси.
В соответствии со стадией "f" схемы 1, соединение формулы (VII) взаимодействует с сульфонилхлоридом формулы (XI) с получением соединения формулы (I). Такую реакцию проводят в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, N-метилморфолин или диизопропилэтиламин, в соответствующем растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя и в течение времени в диапазоне от приблизительно 1 часа до приблизительно 7 дней. В соответствии со стадиями "a1", "b1", "c1" и "d1" схемы 1, превращение соединения формулы (III) в соединение формулы (XII), (XIII), (XIV) и (XV), соответственно, осуществляется, как описано для стадии "a" схемы 1.
В соответствии со стадиями "e1" и "g1" схемы 1, превращение соединения формулы (XII) и (XV) в соединение формулы (XIII) и (XIV), соответственно, осуществляется, как описано для стадии "e" схемы 1.
В соответствии со стадией "f1" схемы 1, превращение соединения формулы (XIII) в соединение формулы (XIV) осуществляется, как описано для стадии "f" схемы 1.
В соответствии со стадией "h" схемы 1, соединение формулы (XV) превращают в соединение формулы (X), используя раствор аммиака в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пиридин, метанол, этанол и другие подобные растворители, или солей аммония, таких как, например, ацетат аммония или гидрохлорид аммоний, в растворителях, таких как вода, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и другие подобные растворители и их смеси, при температурах в диапазоне от 20°C до температуры кипения растворителя при нагревании классическими методами или используя микроволновые устройства, в течение времени в диапазоне от 30 минут до приблизительно 24 часов.
В соответствии со стадиями "h1", "h2" и "h3" схемы 1, соединение формулы (XIV), (XIII) и (XII) превращают в соединение формулы (I), (VII) и (V), соответственно, как описано для стадии "h" схемы 1.
Описанные выше соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно получать в соответствии с описанным выше методом, включающим стадию реакции кросс-сочетания промежуточного соединения формулы (II)
1
2
где E, E, A определены в пункте 1, и X представляет собой галоген или уходящую группу, альтернативно, со следующими соединениями:
стадия a) производное формулы (IV)
где R2, R3 и n определены выше, M представляет собой металлорганическую группу, и Pg представляет собой защитную группу для азота; затем
стадия e) селективное удаление группы Pg из полученного промежуточного соединения формулы (V)
1
2
где E, E, A, R2, R3, n и Pg определены выше; и
стадия f) взаимодействие полученного промежуточного соединения формулы (VII)
1
2
где E, E, A, R2, R3 и n определены выше, с производным формулы (XI)
где R1 определен выше, с получением описанного выше соединения формулы (I);
или:
стадия b) производное формулы (VI)
где R2, R3, n и M определены выше; затем
стадия f) взаимодействие полученного описанного выше промежуточного соединения формулы (VII) с описанным выше производным формулы (XI) с получением описанного выше соединения формулы (I);
или:
стадия c) производное формулы (VIII)
где R1, R2, R3, n и M определены выше;
или:
стадия d) производное формулы (IX)
где R1, R2, R3, n, Pg и M определены выше; затем
стадия г) селективное удаления группы Pg из полученного промежуточного соединения формулы (X)
1
2
где E, E, A, R1, R2, R3, n и Pg определены выше, с получением описанного выше соединения формулы (I);
необязательно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и, при необходимости, превращение соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль или превращение соли в свободную форму соединения (I).
В качестве варианта, описанное выше соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с приведенной далее схемой 2:
Схема 2
1
2
В приведенной выше схеме 2, A, E, E, R1, R2, R3, n, X, M и Pg определены выше.
В методе синтеза для получения соединения формулы (I), который описан на схеме 2, на стадиях "a2", "b2", "c2" или "d2" соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XVIII), (XIX), (XX) или (XXI), соответственно, используя любую из реакций кросс-сочетания, подходящих для образования связей углерод-углерод, с получением соединения формулы (V), (VII), (I) или (X), соответственно. На стадии "e", соединение формулы (V) подвергают реакции селективного удаления группы Pg с получением соединения формулы (VII), которое, на стадии "f", подвергают взаимодействию с производным сульфонилхлорида формулы (XI) с получением соединения формулы (I). На стадии "g", селективное удаление защитной группы из соединения формулы (X) дает соединение формулы (I).
На стадиях "a3", "b3", "c3" или "d3", соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XVIII), (XIX), (XX) или (XXI), соответственно, используя любую из реакций кросс-сочетания, подходящих для образования связей углерод-углерод, с получением соединения формулы (XII), (XIII), (XIV) или (XV), соответственно. На стадии "e1", соединение формулы (XII) подвергают реакции селективного удаления группы Pg с получением соединения формулы (XIII), которое, на стадии "f1", подвергают взаимодействию с производным сульфонилхлорида формулы (XI) с получением соединения формулы (XIV). На стадии "g1", селективное удаление защитной группы из соединения формулы (XV) дает соединение формулы (XIV).
На стадии "h", реакция соединения формулы (XV) с аммиаком или эквивалентным аммиаку соединением, таким как ацетат аммония, дает соединение общей формулы (X). На стадии "h1", аналогичный тип реакции, проводимый в отношении соединения формулы (XIV), дает соединение формулы (I). На стадии "h2", аналогичный тип реакции, проводимый в отношении соединения формулы (XIII), дает соединение формулы (VII). На стадии "h3", аналогичный тип реакции, проводимый в отношении соединения формулы (XII), дает соединение формулы (V),
В соответствии со стадиями "a2", "b2", "c2" и "d2" схемы 2, превращение соединения формулы (XVI) в соединение формулы (V), (VII), (I) и (X), соответственно, осуществляется, как описано на стадии "a" схемы 1.
В соответствии со стадиями "e" и "g" схемы 2, превращение соединения формулы (V) и (X) в соединение формулы (VII) и (I), соответственно, осуществляется как описано на стадии "e" схемы 1.
В соответствии со стадией "f" схемы 2, превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) осуществляется, как описано на стадии "f" схемы 1.
В соответствии со стадиями "a3", "b3", "c3" и "d3" схемы 2, превращение соединения формулы (XVII) в соединение формулы (XII), (XIII), (XIV) и (XV), соответственно, осуществляется, как описано на стадии "a" схемы 1.
В соответствии со стадиями "e1" и "g1" схемы 2, превращение соединения формулы (XII) и (XV) в соединение формулы (XIII) и (XIV), соответственно, осуществляется, как описано на стадии "e" схемы 1.
В соответствии со стадией "f1" схемы 2, превращение соединения формулы (XIII) в соединение формулы (XIV) осуществляется, как описано на стадии "f" схемы 1.
В соответствии со стадиями "h", "h1", "h2" и "h3" схемы 2, превращение соединения формулы (XV), (XIV), (XIII) и (XII) в соединение формулы (X), (I), (VII) и (V), соответственно, осуществляется, как описано на стадии "h" схемы 1.
1
2
В качестве варианта, соединение формулы (II)A, где X, E и E определены выше, и A представляет собой N-R5, где R5 определен выше, может быть получено в соответствии с приведенной далее схемой 3:
Схема 3
1
2
2
В приведенной выше схеме 3, A, E, E, R1, R2, R3, n, X, M определены выше, и L представляет собой OH или группу, которая может служить в качестве уходящей группы, такую как атом галогена, тозилат, мезилат или трифлат, или L представляет собой группу -B(OH).
В методе синтеза для получения соединения формулы (II)A, который описан на схеме 3, на стадии "h5", реакция соединения формулы (III) с аммиаком или эквивалентным аммиаку соединением, дает соединение общей формулы (II). Когда A представляет собой группу NH, на стадии ʺlʺ, N-алкилирование с помощью подходящего алкилирующего реагента формулы L-R5 дает соединение формулы (II)A. В качестве варианта, когда A представляет собой группу NH, на стадии "l1" N-алкилирование соединения формулы (III) с помощью подходящего алкилирующего реагента формулы L-R5 дает соединение формулы (III)A. На стадии "h5A", такое соединение формулы (III)A подвергают взаимодействию с аммиаком или эквивалентным аммиаку соединением с получением соединения общей формулы (II)A. На стадии "i", соединение формулы (II) превращают в металлорганическое производное формулы (XVI), такое как, например, борорганическое или оловоорганическое производное, которое на стадии "l2" подвергают N-алкилированию с помощью подходящего алкилирующего реагента формулы L-R5 с получением соединения формулы (XVI)A. В качестве варианта, на стадии "iA", соединение формулы (II)A превращают в металлорганическое производное формулы (XVI)A. На стадии "i1" соединение формулы (III) превращают в металлорганическое производное формулы (XVII), которое на стадии "l3" подвергают N-алкилированию с помощью подходящего алкилирующего реагента формулы L-R5, с получением соединения формулы (XVI)A. В качестве варианта, на стадии "i1A", соединение формулы (III)A превращают в металлорганическое производное формулы (XVII)A. На стадии "h4", реакция соединения формулы (XVII) с аммиаком или эквивалентным аммиаку соединением дает соединение общей формулы (XVI), в то время как на стадии "h4A", реакция соединения формулы (XVII)A с аммиаком или эквивалентным аммиаку соединением дает соединение общей формулы (XI)A.
В соответствии со стадиями "h5", "h5A", "h4" и "h4A" схемы 3, превращение соединения формулы (III), (III)A, (XVII) и (XVIIA) в соединение формулы (II), (IIA), (XVI) и (XVIA), соответственно, осуществляется, как описано на стадии ʺhʺ схемы 1.
2
3
2
3
В соответствии со стадией "l" схемы 3, превращение соединения формулы (II) в другое соединение формулы (IIA) может быть осуществлено, используя соединение формулы L-R5, где L представляет собой OH, и в этом случае могут быть использованы условия проведения реакции Мицунобу, или L представляет собой группу, которая, необязательно, после реакции, может служить в качестве уходящей группы, такой как атом галогена, тозилат, мезилат или трифлат. В первом случае, то есть, когда используют протокол Мицунобу, реакция может быть осуществлена, используя диалкилазодикарбоксилат, такой как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) или другие подобные соединения, в присутствии триалкил- или триарилфосфина, предпочтительно, трифенилфосфина, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил. Когда L представляет собой атом галогена или группу, такую как тозилат, мезилат или трифлат или другие подобные группы, превращение может быть осуществлено, путем использования подходящего основания, такого как, например, NaH, KCO, CsCO, NaOH, DBU, LiHMDS и другие подобные основания, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, уксусная кислота, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и другие подобные растворители. Указанные реакции могут быть проведены при температурах в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя и в течение времени в диапазоне от 30 минут до приблизительно 48 часов. В случае необходимости, соединения формулы (IIA) могут быть разделены и очищены хроматографией на силикагеле или препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
В соответствии со стадиями "l1", "l2" и "l3" схемы 3, алкилирование соединения формулы (III), (XVI) и (XVII), соответственно, осуществляется, как описано на стадии "l" схемы 3.
2
2
2
2
3
2
2
3
4
2
В соответствии со стадией "i" схемы 3, соединение формулы (II) может быть превращено в подходящее металлорганическое производное формулы (XVI), такое как борорганическое, оловоорганическое производное или другие подобные производные. Борорганические производные могут быть получены, например, реакцией соединения формулы (II) с подходящим соединением бора, таким как бис(пинаколато)дибор, пинаколборан или другие подобные соединения, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (Pd(OAc)), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида с дихлорметаном (Pd(dppf)Cl⋅CHCl) или Pd(CHCN)Cl, и подходящего основания, такого как KOAc, триэтиламин и другие подобные основания, в растворителях, таких как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол или другие подобные растворители, при температуре в диапазоне от 20°C до температуры кипения растворителя и в течение времени в диапазоне от 30 минут до приблизительно 24 часов. Оловоорганические производные могут быть получены, например, реакцией с подходящим оловоорганическим реагентом, таким как гексаметилдиолово или другие подобные оловоорганические реагенты, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как палладий- тетракис(трифенилфосфин) (Pd(PPh)) или ацетат палладия (Pd(OAc)), необязательно, подходящего фосфина, такого как трифенилфосфин, и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как KOAc, триэтиламин и другие подобные основания, в растворителях, таких как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол или другие подобные растворители, при температуре в диапазоне от 20°C до температуры кипения растворителя и в течение времени в диапазоне от 30 минут до приблизительно 24 часов.
В соответствии со стадиями "iA", "i1" и "i1A" схемы 3, превращение соединения формулы (II)A, (III) и (III)A в соединение формулы (XVI)A, (XVII) и (XVII)A, соответственно, осуществляется, как описано на стадии "i" схемы 3.
При получении соединений формулы (I) любым вариантом способа, которые все, как предполагается, включены в объем изобретения, необязательные функциональные группы в исходных материалах, реагентах или в их промежуточных соединениях, которые могут вызывать протекание нежелательных побочных реакций, должны быть соответствующим образом защищены, используя традиционные методы.
Исходные материалы, подвергаемые химическим превращениям по настоящему изобретению, охватывающим любой возможный вариант, а также любой их реагент, являются известными соединениями и, если их не выпускает промышленность, то они могут быть получены с помощью хорошо известных методов.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Биохимическую активность соединений определяли путем инкубации с рекомбинантным ферментом PERK (цитоплазматический домен, соответствующий остаткам 540-1115) и пептидным субстратом eIF2alpha (аминокислотная последовательность: LLSELSRRRIRSINK - SEQ ID Nr: 1, фирмы American Peptide Company, номер по каталогу # 341923). Для этого использовали следующие методы.
2
3
4
Метод 1: количественное определение аденозиндифосфата (ADP), образовавшегося в киназной реакции, с помощью набора для анализа киназы ADP-Glo™ Kinase Assay (фирмы Promega, номер по каталогу 9102). К набору ADP-Glo™ Kinase Assay прилагался особо чистый ATP. Соединения последовательно разбавляли в три раза для получения их конечной концентрации от 3,333 до 0,000169 мкМ, затем инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре в присутствии ATP, субстрата и фермента в конечном объеме 15 мкл киназного буфера в 384-луночных планшетах (фирмы Perkin Elmer, номер по каталогу # 6007290). Конечная концентрация различных реагентов составляет 52 мкМ ATP, 8 нМ PERK, 300 мкМ субстрата, 50 мМ Hepes pH 7,5, 3 мМ MgCl, 1 мМ DTT, 3 мкМ NaVO, 0,2 мг/мл BSA, 1% DMSO.
50
Через 60 минут, в каждую лунку добавляли равный объем (15 мкл) реагента ADP-Glo ™ для прекращения киназной реакции и расходования оставшегося АТФ. Через 40 минут, добавляют 30 мкМ реагента для обнаружения киназы Kinase Detection Reagent, который одновременно превращает ADP в ATP и позволяет измерить вновь синтезированный ATP с использованием сопряженной реакции люциферазы/люциферина. Через еще 40 минут, считывали люминесценцию с помощью прибора ViewLux (фирмы Perkin Elmer). Данные анализируют с помощью программного обеспечения GraphPad Prism, которое позволяет получать сигмоидальные аппроксимации кривых для определения IC, используя 4-параметрическое логистическое уравнение:
∧
50
y = нижнее значение + (верхнее значение - нижнее значение) / (1+10((logIC-x) * наклон))
где x представляет собой логарифм концентрации ингибитора, y представляет собой ответ; значения y изменяются от нижнего значения до верхнего значения по сигмоидальной кривой.
Способ 2: количественное определение фосфорилированного продукта, образовавшегося в киназной реакции в присутствии ATP (фирмы Aldrich, номер по каталогу # A2620-9).
2
3
4
Последовательно разбавленные соединения инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре в присутствии смеси ATP/P33gammaATP, субстрата и фермента в объеме 15 мкл киназного буфера в 384-луночных планшетах (фирмы Thermo Scientific, номер по каталогу # 4312). Реакционный объем содержит конечные концентрации 52 мкМ ATP, 8 нМ PERK и 300 мкМ субстрата в 50 мМ Hepes pH 7,5, 3 мМ MgCl, 1 мМ DTT, 3 мкМ NaVO, 0,2 мг/мл BSA. Конечная концентрация DMSO составляла 1%.
В конце инкубации добавляли 60 мкл ионообменной смолы Dowex (фирмы Sigma, специально изготовленная по заказу смола 1×8 200-400 mesh, номер по каталогу # 13858-U) в буфере 150 мМ формиата натрия с pH=3,0 для остановки реакции и фиксации непрореагировавшего ATP/P33gammaATP, отделяя его от фосфорилированного субстрата в растворе. Через 60 минут выдержки, 22 мкл надосадочной жидкости переносили в 384-луночные микропланшеты 384-Optiplate (фирмы Perkin-Elmer, номер по каталогу # 6007290). После добавления 50 мкл Microscint 40 (фирмы Perkin-Elmer, номер по каталогу # 6013641), измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика TopCount (фирмы Perkin Elmer).
50
Данные для каждого соединения анализируют с помощью разработанной с учетом потребностей заказчика версии SW пакета программного обеспечения "Assay Explorer" или, в качестве варианта, программного обеспечения GraphPad Prizm, которые позволяют получать сигмоидальные аппроксимации кривых для определения IC, используя 4-параметрическое логистическое уравнение:
∧
50
y = нижнее значение + (верхнее значение - нижнее значение) / (1+10(logIC-x) * наклон))
где x представляет собой логарифм концентрации ингибитора, y представляет собой ответ; значения y изменяются от нижнего значения до верхнего значения по сигмоидальной кривой.
50
Соединения исследовали с помощью одного из двух указанных выше анализов фермента PERK, и, по меньшей мере, в одном из экспериментов соединения проявляли активность pIC в отношении PERK, приведенную в таблице A.
Таблица A
№ соединения
pIC<sub>50</sub>
Метод
№ соединения
pIC<sub>50</sub>
Метод
1
A
1
47
A
1
2
AA
1
35
AA
1
3
AA
1
36
A
1
4
AA
1
37
A
1
5
A
1
38
AA
1
6
AA
1
39
A
1
9
AA
1
40
A
1
10
C
2
41
A
1
11
C
2
44
AA
1
12
A
1
46
AA
1
13
AA
1
47
A
1
14
B
1
48
A
1
15
B
1
49
B
1
17
B
1
50
C
1
18
B
1
51
A
1
19
A
1
52
AA
1
20
C
1
59
B
1
21
C
1
60
C
1
22
A
1
61
A
2
23
B
1
62
A
2
24
AA
1
63
A
2
25
A
1
64
A
1
26
A
1
65
B
2
27
AA
1
66
B
2
28
A
1
67
C
1
29
A
1
71
AA
2
30
C
1
72
A
2
32
A
1
73
AA
2
33
A
1
74
B
1
34
A
1
75
A
1
35
AA
1
76
B
1
36
A
1
77
A
2
37
A
1
79
A
2
38
AA
1
81
B
1
39
A
1
85
A
1
40
A
1
86
A
1
41
A
1
87
AA
1
44
AA
1
89
C
2
46
AA
1
90
B
2
50
50
Результаты для каждого соединения регистрировали в виде величины pIC, рассчитанной как отрицательный логарифм величины IC (молярной), и указывали условное обозначение, приведенное в таблице B.
Таблица B
Условное обозначение
ВеличинаpIC<sub>50</sub>
AA
7,8 < pIC<sub>50</sub>
A
7,3 < pIC<sub>50</sub> < 7,8
B
6,8 < pIC<sub>50</sub> < 7,3
C
pIC<sub>50</sub> < 6,8
Из всего вышеизложенного очевидно, что новые соединения формулы (I) по изобретению могут давать положительный эффект, в частности, при терапии заболеваний, вызванных нарушением регуляции активности протеинкиназы, таких как рак.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены или сами по себе, или, в качестве варианта, в комбинации с известными видами противораковой терапии, такими как лучевая терапия или химиотерапия, в комбинации, например, с антигормональными средствами, такими как антиэстрогены, антиандрогены, и ингибиторами ароматазы, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II, средствами, которые таргетированы на микротрубочки, средствами на основе платины, алкилирующими средствами, повреждающими или интеркалирующими ДНК средствами, противоопухолевыми антиметаболитами, другими ингибиторами киназы, другими антиангиогенными средствами, ингибиторами кинезинов, терапевтическими моноклональными антителами, ингибиторами mTOR, ингибиторами гистондезацетилазы, ингибиторами фарнезилтрансферазы и ингибиторами гипоксической реакции.
Если комбинированные препараты приготавливать в форме с фиксированной дозой, то в таких комбинированных препаратах используют соединения по настоящему изобретению в описанном ниже диапазоне доз, а другое фармацевтически активное средство используют в разрешенном диапазоне доз.
Соединения формулы (I) могут применяться последовательно с известными противораковыми средствами, когда комбинированную лекарственную форму невозможно приготовить вследствие несовместимости действующих ингредиентов в смеси.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, подходящие для введения млекопитающему, например, людям, могут быть введены обычными способами, и уровень доз зависит от возраста, массы тела и состояния пациента и способа введения.
Например, подходящая доза, предназначенная для перорального введения соединения формулы (I), может составлять от приблизительно 10 г до приблизительно 1 г на дозу при введении от 1 до 5 раз в день. Соединения по изобретению могут быть введены в различных лекарственных формах, например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий, ректально в форме суппозиториев, парентерально, например, путем внутримышечной или внутривенной и/или интратекальной и/или интраспинальной инъекции или инфузии.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, которое может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно приготавливают общепринятыми методами и вводят в подходящей фармацевтической форме.
Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал, смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли, связующие вещества, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон, дезинтегрирующие средства, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрия крахмалгликолят, шипучие смеси, красители, подсластители, смачивающие средства, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты, и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, традиционно используемые в фармацевтических препаратах. Эти фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным методом, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного или пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве примера, сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителей, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, при необходимости, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных, водных, изотонических, солевых растворов, или они могут содержать в качестве носителя пропиленгликоль.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество на основе эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
Информация по поводу любого конкретного соединения формулы (I) по изобретению, необязательно, в форме фармацевтически приемлемой соли, приведена в экспериментальном разделе и в пунктах формулы изобретения. В приведенных далее примерах, соединения по настоящему изобретению синтезировали с использованием описанных в изобретении методов или других методов, которые хорошо известны в области органического синтеза.
Сокращенные условные обозначения, используемые в изобретении, имеют следующее значение:
г (граммы)
мг (миллиграммы)
мл (миллилитры)
мМ (миллимолярный)
мкМ (микромолярный)
ммоль (миллимоли)
ч (часы)
МГц (мегагерц)
мм (миллиметры)
Гц (герц)
M (молярный)
мин (минуты)
моль (моли)
ТСХ (тонкослойная хроматография)
r.t. (комнатная температура)
TEA (триэтиламин)
TFA (трифторуксусная кислота)
DMF (N,N-диметилформамид)
DIPEA (N,N-диизопропил-N-этил-амин)
DCM (дихлорметан)
THF (тетрагидрофуран)
AcOET (этилацетат)
Hex (гексан)
MeOH (метанол)
DMSO (диметилсульфоксид)
TIPS (триизопропилсилил)
Ac (ацетил)
уш (уширенный синглет)
TBDMS (диметилтретбутилсилил)
ESI (электрораспылительная ионизация)
BOC (третбутилоксикарбонил)
Ac<sub>2</sub>O (уксусный ангидрид)
NaH (гидрид натрий, 60% в минеральном масле)
TBTU (2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат)
RP-ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой)
С целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения, которое никоим образом не ограничивает объем изобретения, далее приводятся примеры.
Применяемые в изобретении символы и условные обозначения, используемые в методах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, используемым в современной научной литературе, например, в журналах Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.
2
2
Если не указано иначе, то все материалы, приобретенные у частных поставщиков, были самой высокой чистоты и использовались без дальнейшей очистки. Безводный растворитель, такой как DMF, THF, CHCl и толуол, приобретали у фирмы Aldrich Chemical Company. Все реакции, в которых принимали участие чувствительные к воздействию воздуха или влаги соединения, проводили в атмосфере азота или аргона.
Общие методы очистки и анализа
Флэш-хроматографию проводили на силикагеле (фирмы Merck марки grade 9395, 60A).
Масс-спектры получали на масс-спектрометре Thermo Finnigan LCQ Deca XP в режиме электрораспыления (ESI) с ионной ловушкой. Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)-спектроскопии в ультрафиолетовой области (УФ)-масс-спектрометрии, используемый для оценки чистоты соединений, проводили путем объединения масс-спектрометра с ионной ловушкой с системой для высокоэффективной жидкостной хроматографии Surveyor (фирмы Thermo Finnigan), оснащенной автоматическим дозатором и детектором на диодной матрице (УФ-детектирование при 215-400 нм). Управление прибором, сбор и обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Xcalibur 1,4 SR1 (фирмы Thermo Finnigan). Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при комнатной температуре и расходе 1 мл/мин, используя колонку Phenomenex Gemini NX C18 (4,6×50 мм, 3 мкм). Подвижная фаза А представляла собой буфер из ацетата аммония 5 мМ (рН 5,5 с уксусной кислотой) : ацетонитрил 95:5, и подвижная фаза В представляла собой буфер из ацетата аммония 5 мМ (рН 5,5 с уксусной кислотой) : ацетонитрил 5:95; градиент составлял от 0 до 100% B за 7 минут, затем поддерживали 100% B в течение 2 минут перед повторным приведением системы в равновесное состояние.
Данные точной массы ESI (+) регистрировали на масс-спектрометре Waters Q-Tof Ultima, непосредственно соединенным с жидкостным хроматографом 1100 Agilent с микро-колонками, как было описано ранее [M. Colombo, F. Riccardi-Sirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass Sectrom. 2004, 18, 511-517]. Времена удерживания (r.t. при ВЭЖХ) приводятся в минутах при 220 нм или при 254 нм. Масса представлена как отношение m/z.
3
При необходимости, соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Waters Symmetry C18 (19×50 мм, 5 мкм) или на колонке Waters X Terra RP 18 (30×150 мм, 5 мкм) с использованием системы для препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии HPLC 600 фирмы Waters, оснащенной детектором с фотодиодной матрицей 996 Waters PDA, и одноквадрупольного масс-спектрометра с ионизацией электрораспылением Micromass ZMD в режиме положительных ионов. Подвижная фаза А представляла собой воду с 0,01% трифторуксусной кислоты, а подвижная фаза В представляла собой ацетонитрил. Градиент от 10 до 90% В за 8 мин, выдержка 90% В 2 минуты. Расход 20 мл/мин. В качестве варианта, подвижная фаза А представляла собой воду с 0,1% NH, а подвижная фаза В представляла собой ацетонитрил. Градиент от 10 до 100% B за 8 мин, выдержка 100% B 2 минуты. Расход 20 мл/мин.
1
Спектрометрию Н-ЯМР проводили на приборе Mercury VX 400, работающем при частоте 400,45 МГц, снабженным 5 мм двойным резонансным зондом [1H (15N-31P) ID_PFG Varian].
Синтез 1
5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
Схема 3
4-Хлор-5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, соединение формулы (III)A
Схема 3, стадия l1
2
2
К 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (2,38 г, 8,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (DMF) (80 мл) при 0°C добавляли порциями 60% NaH (0,59 г, 14,7 ммоль). После прекращения выделения пузырьков H, добавляли йодметан (0,66 мл, 10,6 ммоль), и реакционную смесь подогревали при комнатной температуре. Через 3 часа, реакционную смесь выливали медленно в воду и измельченный лед (приблизительно 400 мл; ОСТОРОЖНО: выделение H вследствие гашения избытка NaH). Полученное белое твердое вещество фильтровали и промывали водой и сушили под вакуумом с получением 4-хлор-5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (2,38 г).
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 8,62 мин.
7
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClIN [M+H] 293,929, обнаружено 293,9296.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,83 (с, 3 H) 7,98 (с, 1 H) 8,65 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
4-Хлор-5-йод-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, соединение формулы (III)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 11,17 мин.
9
9
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClIN [M+H] 321,9603, обнаружено 321,9605.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,47 (д, J=6,71 Гц, 6 H) 4,92-5,15 (м, 1 H) 8,16 (с, 1 H) 8,63 (с, 1 H).
4-Хлор-7-этил-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, соединение формулы (III)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,16 мин.
8
7
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClIN [M+H] 307,9446, обнаружено 307,9455.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,37 (т, J=7,24 Гц, 3 H) 4,29 (кв, J=7,22 Гц, 2 H) 8,07 (с, 1 H) 8,64 (с, 1 H).
5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
Схема 3, стадия h5A
Суспензию 4-хлор-5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,16 г, 3,96 ммоль) в гидроксиде аммония (10 мл, 75,43 ммоль) и диоксане (5 мл) перемешивали в течение 1 дня при 125°C в закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали водой с получением 5-йод-7-метил-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-иламина (0,93 г) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,06 мин.
7
7
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHIN [M+H] 274,9788, обнаружено 274,9796.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,67 (с, 3 H) 6,59 (уш.с, 2 H) 7,42 (с, 1 H) 8,10 (с, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
5-йод-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,99 мин.
9
11
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHIN [M+H] 303,0101, обнаружено 303,0105.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,40 (д, J=6,71 Гц, 6 H) 4,89 (квин, J=6,74 Гц, 1 H) 6,55 (уш.с, 2 H) 7,57 (с, 1 H) 8,08 (с, 1 H).
7-Этил-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,27 мин.
8
9
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHIN [M+H] 288,9945, обнаружено 288,9957.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,31 (т, J=7,26 Гц, 3 H) 4,13 (д, J=7,20 Гц, 2 H) 6,38-6,72 (м, 2 H) 7,47-7,50 (м, 1 H) 8,09 (с, 1 H).
Синтез 2
3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
Схема 3, стадия l
2
3
2
4
2
К раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (550 мг, 2,044 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C добавляли CsCO (770 мг, 2,362 ммоль) и йодметан (0,16 мл, 2,57 ммоль). Реакционную смесь подогревали при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH=95:5, и полученное твердое вещество растирали с EtO с получением 3-йод-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (170 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,55 мин.
6
6
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHIN [M+H] 275,9741, обнаружено 275,9743.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,88 (с, 3 H) 7,49 (с, 2 H) 8,21 (с, 1 H).
Синтез 3
5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
Схема 3
4-(4-Хлор-5-йодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (III)A
Схема 3, стадия l1
2
4
К раствору 4-хлор-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (518 мг, 1,857 ммоль), 4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (1,14 г, 5,671 ммоль) и трифенилфосфина (984 мг, 3,775 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям с помощью шприца DEAD (0,6 мл, 3,669 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли с помощью AcOEt и промывали 1,0N раствором NaOH. Органический слой затем промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=7:3 с получением 4-(4-хлор-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (730 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,38 мин.
16
20
4
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNOICl [M+H] 463,0393, обнаружено 463,04.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,43 (с, 9 H) 1,82-1,92 (м, 2 H) 1,92-2,04 (м, 2 H) 2,94 (уш.с, 2 H) 4,11 (м, J=11,60 Гц, 2 H) 4,72-4,95 (м, 1 H) 8,19 (с, 1 H) 8,64 (с, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
4-Хлор-5-йод-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин, соединение формулы (III)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,97 мин.
11
11
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNOICl [M+H] 363,9708, обнаружено 363,9724.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,87 (дд, J=12,39, 2,26 Гц, 2 H) 2,06-2,24 (м, 2 H) 3,52 (тд, J=11,84, 1,59 Гц, 2 H) 3,99 (дд, J=11,47, 4,39 Гц, 2 H) 4,82-5,00 (м, 1 H) 8,18 (с, 1 H) 8,64 (с, 1 H).
4-Хлор-5-йод-7-пиперидин-4-ил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, соединение формулы (III)A
Схема 3
2
4
К 4-(4-хлор-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловому эфиру (240 мг, 0,519 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли HCl в диоксане 4M (4 мл, 16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали at 45°C в течение ночи. Реакционный растворитель испаряли, и полученное белое твердое вещество разбавляли с помощью DCM и NaOH 1,0N. Водный слой экстрагировали с помощью DCM, и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли с получением 4-хлор-5-йод-7-пиперидин-4-ил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидина (157 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,29 мин.
11
12
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNICl [M+H] 362,9868, обнаружено 362,9874.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,90-2,00 (м, 2 H) 2,00-2,16 (м, 2 H) 2,79-2,94 (м, 2 H) 3,12-3,28 (м, 2 H) 4,74-4,87 (м, 1 H) 8,08 (с, 1 H) 8,65 (с, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
5-йод-7-пиперидин-4-ил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,17 мин.
11
14
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHIN [M+H] 344,0367, обнаружено 344,0369.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,60-1,90 (м, 4 H) 2,55-2,62 (м, 2 H) 3,03 (д, J=12,51 Гц, 2 H) 4,47-4,62 (м, 1 H) 5,71-7,16 (м, 2 H) 7,52 (с, 1 H) 8,07 (с, 1 H).
4-Хлор-5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин, соединение формулы (III)A
Схема 3
3
2
4
К 4-хлор-5-йод-7-пиперидин-4-ил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (518 мг, 1,430 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли AcOH (90 мкл, 1,575 ммоль), раствор формальдегида 37 масс. % в воде (550 мкл, 7,346 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 15 минут, добавляли порциями NaBH(OAc) (1,62 г, 7,412 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM и промывали 2,0N раствором NaOH. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли с получением 4-хлор-5-йод-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (491 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,37 мин.
12
14
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNICl [M+H] 377,0025, обнаружено 377,0042.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,88 (м, J=8,91 Гц, 2 H) 2,03-2,18 (м, 4 H) 2,23 (с, 3 H) 2,91 (м, J=8,67 Гц, 2 H) 4,62 (м, J=11,63, 11,63, 4,33 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 8,63 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
4-Хлор-5-йод-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин, соединение формулы (III)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,63 мин.
14
18
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNICl [M+H] 405,0338, обнаружено 405,0346.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,00 (д, J=6,56 Гц, 6 H) 1,84-1,94 (м, 2 H) 1,98-2,13 (м, 2 H) 2,24-2,35 (м, 2 H) 2,76 (уш.с, 1 H) 2,92 (д, J=10,68 Гц, 2 H) 4,61 (т, J=12,35 Гц, 1 H) 8,16 (с, 1 H) 8,63 (с, 1 H).
4-Хлор-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-5-йод-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин, соединение формулы (III)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,35 мин.
14
16
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNICl [M+H] 403,0181, обнаружено 403,0183.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,28-0,37 (м, 2 H) 0,40-0,48 (м, 2 H) 1,63-1,73 (м, 1 H) 1,81-1,93 (м, 2 H) 2,05 (с, 3 H) 2,31-2,42 (м, 2 H) 3,02-3,12 (м, 1 H) 4,61-4,74 (м, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 8,63 (с, 1 H).
5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
Схема 3, стадия h5A
2
4
2
Во флакон для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 5 мл с загруженным в него диоксаном (4 мл) добавляли 4-хлор-5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (469 мг, 1,247 ммоль), гидроксид аммония (10 мл, 76,46 ммоль), и флакон герметизировали. Реакционный сосуд нагревали при воздействии микроволнового излучения в течение 180 минут при 130°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Полученное твердое вещество растирали с EtO с получением 5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина (374 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,22 мин.
12
16
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNI [M+H] 358,0523, обнаружено 358,0535.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,74-1,87 (м, 2 H) 1,94-2,12 (м, 4 H) 2,23 (с, 3 H) 2,89 (м, J=8,06 Гц, 2 H) 4,31-4,60 (м, 1 H) 6,57 (уш.с, 2 H) 7,56 (с, 1 H) 8,08 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
5-йод-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,50 мин.
14
20
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNI [M+H] 386,0836, обнаружено 386,0845.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,99 (д, J=6,56 Гц, 6 H) 1,82 (дт, J=11,78, 1,81 Гц, 2 H) 1,96 (квд, J=12,20, 3,97 Гц, 2 H) 2,26 (т, J=11,21 Гц, 2 H) 2,74 (спт, J=6,60 Гц, 1 H) 2,89 (д, J=11,44 Гц, 2 H) 4,45 (тт, J=11,93, 3,85 Гц, 1 H) 6,58 (уш.с, 2 H) 7,57 (с, 1 H) 8,08 (с, 1 H).
7-(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)-5-йод-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,04 мин.
14
18
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNI [M+H] 384,068, обнаружено 384,0689.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,27-0,34 (м, 2 H) 0,41-0,48 (м, 2 H) 1,67 (тт, J=6,58, 3,49 Гц, 1 H) 1,79 (д, J=11,59 Гц, 2 H) 1,95 (квд, J=12,23, 3,43 Гц, 2 H) 2,32 (т, J=11,29 Гц, 2 H) 3,04 (д, J=11,90 Гц, 2 H) 4,51 (тт, J=11,95, 3,98 Гц, 1 H) 6,59 (уш.с, 2 H) 7,55 (с, 1 H) 8,08 (с, 1 H).
5-йод-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (II)A
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,42 мин.
11
13
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHINO [M+H] 345,0207, обнаружено 345,0213.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,80 (м, J=12,27, 2,38 Гц, 2 H) 1,98-2,12 (м, 2 H) 3,48 (тд, J=11,93, 1,77 Гц, 2 H) 3,97 (дд, J=11,35, 4,27 Гц, 2 H) 4,63-4,86 (м, 1 H) 6,59 (уш.с, 2 H) 7,60 (с, 1 H) 8,09 (с, 1 H).
4-(4-Амино-5-йод-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (II)A
2
4
Во флакон для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 5 мл с загруженным в него диоксаном (1 мл) добавляли 4-(4-хлор-5-йодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (115 мг, 0,249 ммоль), гидроксид аммония (2 мл, 16,6 ммоль), и флакон герметизировали. Реакционный сосуд нагревали при воздействии микроволнового излучения в течение 120 минут при 100°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH=90:10 с получением 4-(4-амино-5-йодпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (80 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,98 мин.
16
22
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNOI [M+H] 444,0891, обнаружено 444,088.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,42 (с, 9 H) 1,69-1,94 (м, 4 H) 2,75-3,02 (м, 2 H) 4,04-4,23 (м, 2 H) 4,59-4,79 (м, 1 H) 6,59 (уш.с, 2 H) 7,61 (с, 1 H) 8,08 (с, 1 H).
Синтез 4
4-(4-Амино-3-йодпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (II)A
Схема 3, стадия l
2
4
К раствору 3-йод-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламина (300 мг, 1,115 ммоль), 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (680 мг, 3,383 ммоль) и трифенилфосфина (593 мг, 2,263 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям с помощью шприца DEAD (0,37 мл, 2,262 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли с помощью AcOEt и промывали 1,0N раствором NaOH. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=1:1 с получением 4-(4-амино-3-йодпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (300 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,72 мин.
15
21
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHNOI [M+H] 445,0844, обнаружено 445,0839.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,43 (с, 9 H) 1,79-1,93 (м, 4 H) 2,95 (уш.с, 2 H) 3,91-4,20 (м, 2 H) 4,81 (тт, J=10,51, 5,23 Гц, 1 H) 5,91-7,38 (м, 2 H) 8,19 (с, 1 H).
Синтез 5
3-Бромтиено[3,2-c]пиридин-4-иламин, соединение формулы (II)
Схема 3, стадия h5
4
2
4
3-Бром-4-хлортиено[3,2-c]пиридин (300 мг, 1,21 ммоль) растворяли в NMP (3 мл) и загружали во флакон для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 20 мл. Добавляли во флакон насыщенный раствор NHCl (5 мл), и смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при 150°C суммарно в течение 3 часов. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водный раствор затем подщелачивали с помощью NaOH и экстрагировали с помощью AcOEt. Полученный раствор сушили над NaSO и испаряли досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью DCM, с получением 3-бромтиено[3,2-c]пиридин-4-иламина (84 мг).
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,38 мин.
7
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrNS [M+H] 228,9430, обнаружено 228,9441.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 6,49 (с, 2 H) 7,27 (д, J=5,64 Гц, 1 H) 7,78 (с, 1 H) 7,83 (д, J=5,64 Гц, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
3-Бромфуро[3,2-c]пиридин-4-иламин, соединение формулы (II)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,91 мин.
7
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrNS [M+H] 212,9658, обнаружено 212,9659.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 6,19 (уш.с, 2 H) 6,92 (д, J=5,95 Гц, 1 H) 7,85 (д, J=5,95 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H).
Синтез 6
2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламин, соединение формулы (VI)
Схема 1
2
4
Смесь 3-бром-2-фторфениламина (6,52 г, 33,63 ммоль), бис(пинаколато)дибора (10,45 г, 41,14 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) с дихлорметаном (1:1) (1,12 г, 1,37 ммоль) и ацетата калия (10,1 г, 103,06 ммоль) в осушенном DMF (65 мл) нагревали при 100°C в атмосфере азота в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью AcOEt и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=8:2 с получением 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (6,90 г) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,94 мин.
12
17
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBNOF [M+H] 237,1446, обнаружено 237,1453.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,28 (с, 12 H) 4,99 (с, 2 H) 6,67-6,78 (м, 1 H) 6,80-6,92 (м, 2 H).
Аналогично получали следующие соединения:
2-Хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламин, соединение формулы (VI)
12
17
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBNOCl [M+H] 253,115, обнаружено 253,114.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,28 (с, 12 H) 5,27 (с, 2 H) 6,77 (дд, J=7,09, 1,60 Гц, 1 H) 6,86 (дд, J=7,93, 1,68 Гц, 1 H) 6,95-7,03 (м, 1 H).
2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламин, соединение формулы (VI)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,34 мин.
13
20
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBNO [M+H] 233,1696, обнаружено 233,1698.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,28 (с, 12 H) 2,20 (с, 3 H) 4,70 (с, 2 H) 6,67-6,73 (м, 1 H) 6,83-6,90 (м, 2 H).
2-Амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензонитрил, соединение формулы (VI)
13
17
2
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBNO [M+Na] 266,1311, обнаружено 266,1307.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,29 (с, 12 H) 5,93 (с, 2 H) 6,90 (ддд, J=9,72, 7,82, 1,07 Гц, 2 H) 7,24-7,33 (м, 1 H).
Синтез 7
[2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (IV)
Схема 1
(3-Бром-2-фторфенил)карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
2
4
К суспензии 3-бром-2-фторфениламина (5,48 г, 28,84 ммоль) в NaOH 2N (100 мл, 200 ммоль) добавляли дитретбутилдикарбонат (10,07 г, 46,19 ммоль), и смесь механически перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Через 24 часа, реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли с помощью DCM (100 мл), и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM, и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (градиент: гексан:AcOEt=100:0-70:30) для удаления непрореагировавшего исходного материала (1,10 г) и получения названного соединения (6,43 г) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,37 мин.
13
20
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBNO [M+Na] 312,0006, обнаружено 312,0004.
1
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,46 (с, 9 H) 7,09 (т, J=7,69 Гц, 1 H) 7,29-7,44 (м, 1 H) 7,60 (т, J=7,51 Гц, 1 H) 9,16 (с, 1 H).
[2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (IV)
Схема 1
2
В герметизированной пробирке, к (3-бром-2-фторфенил)-карбаминовой кислоты третбутиловому эфиру (4,08 г, 14,07 ммоль), бис(пинаколато)дибору (5,55 г, 21,85 ммоль) и ацетату калия (4,35 г, 44,38 ммоль) добавляли диоксан (100 мл), и смесь подвергали дегазации с помощью N. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (559 мг, 0,684 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли с помощью AcOEt и пропускали через целит. Объединенный органический слой испаряли, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (градиент гексан:AcOEt=100:0-70:30) с получением названного соединения (4,6 г) в виде твердого вещества.
17
25
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBFNO [M+Na] 359,1789, обнаружено 359,1791.
1
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,29 (с, 12 H) 1,46 (с, 9 H) 7,12 (т, J=7,60 Гц, 1 H) 7,33 (ддд, J=7,19, 5,27, 1,65 Гц, 1 H) 7,70 (т, J=7,51 Гц, 1 H) 8,86 (с, 1 H).
Синтез 8
3-Хлор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метокси-N-метоксиметилбензолсульфонамид, соединение формулы (IX)
Схема 1
N-(3-Бром-2-фторфенил)-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (XX)
Схема 3
3
4
2
4
2
К раствору 3-бром-2-фторфениламина (1,10 г, 5,67 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли пиридин (0,68 мл, 8,51 ммоль), 3-хлор-4-метоксибензолсульфонилхлорид (1,37 г, 5,70 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, насыщенным водным раствором NHCl, солевым раствором и сушили над NaSO. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенное вещество растирали с EtO с получением названного соединения (1,63 г) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,74 мин.
13
10
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrClFNOS [M+Na] 415,9129, обнаружено 415,9135.
1
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,93 (с, 3 H) 7,10 (тд, J=8,10, 1,19 Гц, 1 H) 7,22-7,25 (м, 1 H) 7,31 (д, J=8,79 Гц, 1 H) 7,47-7,52 (м, 1 H) 7,66 (дд, J=8,70, 2,29 Гц, 1 H) 7,74 (д, J=2,38 Гц, 1 H) 10,37 (с, 1 H).
N-(3-Бром-2-фторфенил)-3-хлор-4-метокси-N-метоксиметил-бензолсульфонамид, соединение формулы (XXI)
Схема 3
4
2
4
К раствору N-(3-бром-2-фтор-фенил)-3-хлор-4-метоксибензол-сульфонамида (505 мг, 1,282 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли DIPEA (0,35 мл, 2,048 ммоль) и хлорметоксиметан (0,16 мл, 2,055 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NHCl, солевым раствором и сушили над NaSO. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением названного соединения (480 мг) в виде твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,99 мин.
15
14
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrClFNOS [M+Na] 459,9391, обнаружено 459,9391.
1
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,30 (с, 3 H) 3,97 (с, 3 H) 4,99 (с, 2 H) 7,07-7,23 (м, 2 H) 7,34 (д, J=8,79 Гц, 1 H) 7,64 (дд, J=8,79, 2,38 Гц, 1 H) 7,72 (д, J=2,38 Гц, 1 H) 7,74-7,79 (м, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
N-(3-Бром-2-цианофенил)-5-хлор-2-фтор-4-метокси-N-метокси-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (XXI)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,74 мин.
16
13
2
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrClFNOS [M+Na] 484,9344, обнаружено 484,9331.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,40 (с, 3 H) 3,98 (с, 3 H) 5,09 (с, 2 H) 7,37 (д, J=8,08 Гц, 1 H) 7,43 (д, J=12,35 Гц, 1 H) 7,64 (д, J=7,47 Гц, 1 H) 7,67 (т, J=8,16 Гц, 1 H) 7,96 (дд, J=8,24, 0,92 Гц, 1 H).
3-Хлор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метокси-N-метоксиметилбензолсульфонамид, соединение формулы (IX)
Схема 1
2
В сосуде Шленка, к N-(3-бром-2-фторфенил)-3-хлор-4-метокси-N-метоксиметилбензолсульфонамиду (479 мг, 1,093 ммоль), бис(пинаколато)дибору (345 мг, 1,358 ммоль) и ацетату калия (295 мг, 3,010 ммоль) добавляли диоксан (12 мл), и смесь подвергали дегазации с помощью N. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (47 мг, 0,057 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали при комнатной температуре, разбавляли с помощью AcOEt и пропускали через целит. Объединенный органический слой испаряли, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (градиент гексан:AcOEt=80:20-60:40) с получением названного соединения (400 мг) в виде твердого вещества.
21
26
6
+
MS (ESI) для CHBClFNOS (MW:485,77): [M+H] обнаружено 486
Синтез 9
3-Хлор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
Схема 1
3
2
4
К раствору 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диокса-боролан-2-ил)фениламина (163 мг, 0,685 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,28 мл, 3,484 ммоль), 3-хлор-4-метокси-бензолсульфонилхлорид (197 мг, 0,820 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над NaSO. Органический растворитель испаряли под вакуумом, и остаток растирали с гексаном с получением названного соединения (250 мг) в виде твердого вещества.
19
22
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBClFNOS [M+Na] 463,0913, обнаружено 463,0897.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,20-1,31 (м, 12 H) 3,91 (с, 3 H) 7,13 (т, J=7,63 Гц, 1 H) 7,29 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,35-7,42 (м, 1 H) 7,65 (дд, J=8,85, 2,29 Гц, 1 H) 7,69 (д, J=2,14 Гц, 1 H) 7,93 (т, J=7,63 Гц, 1 H) 10,09-10,21 (м, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
5-Хлор-2-фтор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диокса-боролан-2-ил)фенил]-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,27 (с, 12 H) 3,94 (с, 3 H) 7,14 (т, J=7,60 Гц, 1 H) 7,33-7,46 (м, 3 H) 7,63 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 10,38 (с, 1 H).
3-Хлор-N-[2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
19
22
2
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBClNOS [M+Na] 479,0617, обнаружено 479,0607.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,28 (с, 12 H) 3,93 (с, 3 H) 7,24-7,34 (м, 3 H) 7,42 (дд, J=6,94, 2,06 Гц, 1 H) 7,65 (дд, J=8,69, 2,29 Гц, 1 H) 7,74 (д, J=2,44 Гц, 1 H) 9,97 (с, 1 H).
5-Хлор-N-[2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,28 (с, 12 H) 3,95 (с, 3 H) 7,27-7,33 (м, 1 H) 7,34-7,39 (м, 2 H) 7,46 (дд, J=7,32, 1,68 Гц, 1 H) 7,61 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 10,29 (с, 1 H).
3,4-Дихлор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диокса-боролан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,26 (с, 12 H) 7,16 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,38 (тд, J=7,85, 1,68 Гц, 1 H) 7,44 (ддд, J=7,09, 5,49, 1,60 Гц, 1 H) 7,65 (дд, J=8,54, 2,14 Гц, 1 H) 7,82 (д, J=2,14 Гц, 1 H) 7,87 (д, J=8,54 Гц, 1 H) 10,36 (с, 1 H).
4-Бром-2-фтор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диокса-боролан-2-ил)фенил]бензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
18
19
2
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBBrFNOS [M+Na] 495,0208, обнаружено 495,0204.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,27 (с, 12 H) 7,14 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,38 (тд, J=7,82, 1,60 Гц, 1 H) 7,44 (ддд, J=7,21, 5,30, 1,68 Гц, 1 H) 7,57 (дд, J=8,50, 1,80 Гц, 1 H) 7,61 (дд, J=8,20, 7,60 Гц, 1 H) 7,88 (дд, J=9,76, 1,68 Гц, 1 H) 10,54 (с, 1 H).
2-Фтор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метокси-5-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (VIII)
20
24
2
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBFNOS [M+Na] 461,1365, обнаружено 461,1362.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,27 (с, 12 H) 2,08 (с, 3 H) 3,85 (с, 3 H) 7,07 (д, J=12,35 Гц, 1 H) 7,11 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,39 (т, J=6,94 Гц, 2 H) 7,44 (д, J=8,39 Гц, 1 H) 10,19 (с, 1 H).
В случае следующего соединения, выделяли соответствующую бороновую кислоту:
(2-фтор-3-{[(4-фтор-2-йодфенил)сульфонил]амино}фенил)-бороновая кислота, соединение формулы (VIII)
12
9
2
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBFINOS [M+Na] 460,9286, обнаружено 460,9297.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 7,10 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,31 (тд, J=7,85, 1,68 Гц, 1 H) 7,35-7,45 (м, 2 H) 7,83 (ддд, J=7,63, 4,96, 1,14 Гц, 1 H) 7,96 (дд, J=8,92, 5,72 Гц, 1 H) 8,06 (дд, J=8,24, 2,59 Гц, 1 H) 8,80 (д, J=5,03 Гц, 1 H) 10,29 (с, 1 H).
Следующее соединение выделяли в смеси с соответствующей бороновой кислотой:
5-Бромтиофен-2-сульфоновой кислоты [2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амид, соединение формулы (VIII)
16
18
4
2
4
+
MS (ESI) для CHBBrFNOS (MW: 462,17): [M+NH] обнаружено 480.
Синтез 10
5-Хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
Схема 1
1-Хлор-4-фтор-2-метоксибензол
2
3
2
4
К 2-хлор-5-фторфенолу (959 мг, 6,54 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C добавляли порциями 60% NaH (496 мг, 12,4 ммоль). После прекращения выделения пузырьков H, добавляли йодметан (0,43 мл, 6,91 ммоль), и реакционную смесь подогревали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливали в воду и измельченный лед, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали с помощью DCM. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=9:1 с получением 1-хлор-4-фтор-2-метоксибензола (600 мг) в виде прозрачного масла.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,15 мин.
1
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,86 (с, 3 H) 6,76-6,85 (м, 1 H) 7,10 (дд, J=10,90, 2,84 Гц, 1 H) 7,45 (дд, J=8,70, 6,14 Гц, 1 H).
5-Хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
Схема 1
2
4
К 1-хлор-4-фтор-2-метоксибензолу (355 мг, 2,21 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли хлорсульфоновую кислоту (0,59 мл, 8,84 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали водой, солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=8:2 с получением названного соединения (400 мг) в виде белого твердого вещества.
1
H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,86 (с, 3 H) 7,02 (д, J=11,17 Гц, 1 H) 7,59 (д, J=7,33 Гц, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
4,5-Дихлор-2-фторбензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 7,63 (д, J=9,00 Гц, 1 H) 7,76 (д, J=6,71 Гц, 1 H).
2-Фтор-4-метокси-5-метилбензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,07 (с, 3 H) 3,77 (с, 3 H) 6,72 (д, J=11,90 Гц, 1 H) 7,39 (д, J=8,54 Гц, 1 H).
4-Хлор-2-фтор-5-метоксибензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,82 (с, 3 H) 7,33 (д, J=6,10 Гц, 1 H) 7,34 (д, J=8,85 Гц, 1 H).
3-Циано-4-метоксибензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,92 (с, 3 H) 7,21 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,76 (д, J=1,98 Гц, 1 H) 7,84 (дд, J=8,69, 2,14 Гц, 1 H).
3-Бром-4-метоксибензолсульфонилхлорид, соединение формулы (XI)
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,85 (с, 3 H) 7,05 (д, J=8,54 Гц, 1 H) 7,54 (дд, J=8,46, 2,06 Гц, 1 H) 7,69 (д, J=1,98 Гц, 1 H).
Синтез 11
N-(3-Бром-2-цианофенил)-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид,
соединение формулы (XX)
4
2
4
2
К раствору 2-амино-6-бромбензонитрила (501 мг, 2,47 ммоль) в безводном DMF (20 мл) при 0°C добавляли порциями 60% NaH (176 мг, 4,4 ммоль). Через 30 минут, добавляли 2-Фтор-4-метокси-5-метил-бензолсульфонилхлорид (703 мг, 2,72 ммоль), и реакционную смесь подогревали при комнатной температуре. Через 3 часа, реакционную смесь разбавляли с помощью AcOEt, промывали насыщенным водным раствором NHCl, солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=7:3. Полученное твердое вещество растирали со смесью гексан:EtO=1:1 с получением названного соединения (479 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,40 мин.
14
9
2
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrClFNOS [M+Na] 440,9082, обнаружено 440,9075.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,87 (с, 3 H) 6,81 (уш.с, 1 H) 6,97-7,18 (м, 3 H) 7,65-7,71 (м, 1 H).
Синтез 12
4-Хлор-7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, соединение формулы(XVII)A
Схема 3, стадия i1A
i
4
2
4
К раствору 4-хлор-5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,16 г, 3,96 ммоль) в осушенном THF (50 мл) при -10°C медленно добавляли -prMgCl в THF (2,0 N, 2,4 мл, 4,80 ммоль). Через 5 минут, добавляли 1-изопропокси-3,3,4,4-тетраметилборолан (1,2 мл, 5,94 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NHCl и экстрагировали с помощью AcOEt. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью гексан:AcOEt=7:3 с получением 4-хлор-7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидина (850 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,99 мин.
13
17
3
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBClNO [M+H] 293,1212, обнаружено 293,1221.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,30 (с, 12 H) 3,84 (с, 3 H) 8,04 (с, 1 H) 8,65 (с, 1 H).
Пример 1
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 1)
Схема 1
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метокси-N-метоксиметилбензолсульфонамид, соединение формулы (X)
Схема 1, стадия d
2
3
3
2
4
В сосуде Шленка, к 5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламину (88 мг, 0,321 ммоль), 3-хлор-N-[2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-4-метокси-N-метокси-метилбензолсульфонамиду (244 мг, 0,503 ммоль), CsCO (308 мг, 0,945 ммоль) и комплексу 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]- дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (21 мг, 0,026 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (DME) (5 мл) и воду (0,55 мл). Реакционную смесь подвергали дегазации с помощью азота, нагревали до 85°C в течение 5 часов и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат испаряли при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над NaSO. Органический раствор испаряли, и неочищенное вещество очищали кристаллизацией в AcOEt с получением названного соединения (72 мг) в виде белого твердого вещества.
22
21
5
4
+
MS (ESI) для CHClFNOS (MW:505,96): [M+H] обнаружено 506
Аналогично получали следующее соединение:
N-[3-(4-Амино-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метокси-N-метоксиметилбензолсульфонамид, соединение формулы (X)
24
25
5
4
+
MS (ESI) для CHClFNOS (MW:534,01): [M+H] обнаружено 535.
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 1)
Схема 1, стадия g
3
2
4
К раствору N-[3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метокси-N-метоксиметилбензолсульфон-амида (50,5 мг, 0,100 ммоль) в трифторуксусной кислоте (TFA) (1 мл) добавляли воду (0,15 мл) и нагревали до 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали с помощью DCM. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением названного соединения (20 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,59 мин.
20
17
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 462,0798, обнаружено 462,0789.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,91 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 6,98-7,10 (м, 1 H) 7,10-7,20 (м, 2 H) 7,22 (с, 1 H) 7,28 (д, J=8,79 Гц, 1 H) 7,68 (дд, J=8,67, 2,32 Гц, 1 H) 7,75 (д, J=2,32 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
N-[3-(4-Амино-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 2)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,89 мин.
22
21
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 490,1111, обнаружено 490,1114.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.1,44 (д, J=6,71 Гц, 6 H) 3,92 (с, 3 H) 4,95 (спт, J=6,71 Гц, 1 H) 5,95 (уш.с, 2 H) 7,20 (д, J=3,66 Гц, 3 H) 7,28-7,36 (м, 2 H) 7,69 (дд, J=8,67, 2,32 Гц, 1 H) 7,75 (д, J=2,32 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,18 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-гидроксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 67)
Схема 1, стадия g
3
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метокси-N-этоксиметилбензолсульфонамид (9,3 мг, 0,018 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали раствором 1M BBr в DCM (144 мкл, 0,144 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью MeOH и испаряли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH=95:5 с получением названного соединения (6,4 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,94 мин.
19
15
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 448,0641, обнаружено 448,0636.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 7,07 (д, J=8,67 Гц, 1 H) 7,12-7,28 (м, 4 H) 7,53 (дд,
J=8,67, 2,32 Гц, 1 H) 7,69 (д, J=2,20 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,09 (уш.с, 1 H) 11,32 (уш.с, 1 H).
Пример 2
N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 3)
Схема 1, стадия c
2
3
3
2
4
3
В сосуде Шленка, к 5-йод-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламину (36 мг, 0,102 ммоль), 5-хлор-N-[2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-2-фтор-4-метокси-бензолсульфонамиду (90 мг, 0,196 ммоль), CsCO (119 мг, 0,365 ммоль) и комплексу 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (6,7 мг, 0,008 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (DME) (1,8 мл) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь подвергали дегазации с помощью азота, нагревали до 85°C в течение 5 часов и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат испаряли при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над NaSO. Органический раствор испаряли и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH:NH=90:10:0,5% с получением названного соединения (33 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,85 мин.
25
25
2
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 563,1438, обнаружено 563,1445.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,93 (м, J=12,69, 2,56 Гц, 2 H) 2,02-2,16 (м, 2 H) 2,27 (м, J=11,41, 11,41 Гц, 2 H) 2,33 (с, 3 H) 3,00 (м, J=11,35 Гц, 2 H) 3,93 (с, 3 H) 4,58 (тт,
J=11,89, 4,10 Гц, 1 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,01-7,25 (м, 3 H) 7,32 (т, J=5,92 Гц, 2 H) 7,70 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,37 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 4)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,74 мин.
25
26
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 545,1533, обнаружено 545,1547.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,89 (м, J=9,52 Гц, 2 H) 1,98-2,11 (м, 2 H) 2,11-2,21 (м, 2 H) 2,27 (с, 3 H) 2,94 (м, J=11,11 Гц, 2 H) 3,92 (с, 3 H) 4,42-4,67 (м, 1 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 7,10-7,24 (м, 3 H) 7,27-7,34 (м, 2 H) 7,69 (дд, J=8,67, 2,32 Гц, 1 H) 7,74 (д, J=2,32 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H) 9,52-10,46 (м, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензол-сульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 5)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,69 мин.
27
28
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 571,1689, обнаружено 571,1685.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,42-1,04 (м, 4 H) 2,07 (с, 3 H) 2,54 (уш.с, 4 H) 3,92 (с, 3 H) 4,65-4,82 (м, 1 H) 6,09 (уш.с, 2 H) 7,13-7,23 (м, 3 H) 7,28 (уш.с, 1 H) 7,31 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,71 (дд, J=8,77, 2,21 Гц, 1 H) 7,76 (д, J=2,29 Гц, 1 H) 8,15 (с, 2 H) 10,23 (уш.с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензолсульфон-амид, соединение формулы (I), (соед. 6)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,93 мин.
27
30
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 573,1846, обнаружено 573,1859.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,03 (д, J=6,56 Гц, 6 H) 1,82-2,10 (м, 4 H) 2,38 (д, J=14,18 Гц, 2 H) 2,84 (уш.с, 1 H) 2,97 (м, J=9,61 Гц, 2 H) 3,92 (с, 3 H) 4,48-4,61 (м, 1 H) 5,63-6,34 (м, 2 H) 7,05-7,23 (м, 3 H) 7,27-7,35 (м, 2 H) 7,69 (дд, J=8,92, 2,06 Гц, 1 H) 7,74 (д, J=2,14 Гц, 1 H) 8,10-8,17 (м, 1 H) 9,69-10,45 (м, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 7)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,70 мин.
20
16
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 496,0408, обнаружено 496,0417.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 3,94 (с, 3
H) 5,79 (уш.с, 2 H) 7,23 (с, 1 H) 7,25-7,45 (м, 4 H) 7,70 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 10,37 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-хлорфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 8)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,55 мин.
20
17
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClNOS [M+H] 478,0502, обнаружено 478,05.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 3,93 (с, 3 H) 5,28-6,34 (м, 2 H) 7,21 (с, 1 H) 7,24 (д, J=7,47 Гц, 2 H) 7,31 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,33-7,39 (м, 1 H) 7,67 (дд, J=8,85, 2,29 Гц, 1 H) 7,79 (д, J=2,29 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,04 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 9)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,34 мин.
19
15
2
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 481,0656, обнаружено 481,064.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,93 (с, 3 H) 3,94 (с, 3 H) 7,23-7,32 (м, 1 H) 7,33-7,41 (м, 3 H) 7,73 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,25 (с, 1 H) 10,59 (с, 1 H).
4-{4-Амино-3-[3-(5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонил-амино)-2-фторфенил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (I), (соед. 10)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,64 мин.
28
30
2
7
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 650,1759, обнаружено 650,179.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,42 (с, 9 H) 1,83-2,05 (м, 4 H) 3,00 (уш.с, 2 H) 3,93 (с, 3 H) 4,08 (м, J=13,55 Гц, 2 H) 4,89 (тт, J=10,42, 5,14 Гц, 1 H) 7,23-7,42 (м, 4 H) 7,73 (д, J=7,45 Гц, 1 H) 8,24 (с, 1 H) 10,56 (с, 1 H).
4-{4-Амино-3-[3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфониламино)-2-фторфенил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (I), (соед. 11)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,53 мин.
28
31
7
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 632,1853, обнаружено 632,184.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,42 (с, 9 H) 1,77-2,04 (м, 4 H) 2,98 (уш.с, 2 H) 3,92 (с, 3 H) 4,07 (м, J=12,45 Гц, 2 H) 4,89 (м, J=10,44, 5,40, 5,40 Гц, 1 H) 7,21-7,37 (м, 4 H) 7,71 (дд, J=8,79, 2,32 Гц, 1 H) 7,80 (д, J=2,20 Гц, 1 H) 8,23 (с, 1 H) 10,24 (с, 1 H).
N-[3-(4-Аминофуро[3,2-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 69)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,01 мин.
20
14
2
3
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 466,0435, обнаружено 466,0424.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,94 (с, 3 H) 5,42 (с, 2 H) 6,95 (д, J=5,95 Гц, 1 H) 7,22-7,41 (м, 4 H) 7,73 (д, J=7,47 Гц, 1 H) 7,87 (д, J=5,95 Гц, 1 H) 7,94 (с, 1 H) 10,62 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Аминофуро[3,2-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 70)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,83 мин.
20
15
3
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 448,0529, обнаружено 448,0519.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,92 (с, 3 H) 5,40 (с, 2 H) 6,95 (д, J=5,95 Гц, 1 H) 7,20-7,35 (м, 4 H) 7,68 (дд, J=8,69, 2,29 Гц, 1 H) 7,78 (д, J=2,29 Гц, 1 H) 7,87 (д, J=5,95 Гц, 1 H) 7,92 (с, 1 H) 10,31 (уш.с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3,4-дихлорбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 71)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,18 мин.
24
23
2
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 549,1037, обнаружено 549,1042.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,95 (д, J=11,29 Гц, 2 H) 2,11 (квд, J=12,70, 3,00 Гц, 2 H) 2,37 (уш.с, 5 H) 3,06 (д, J=10,68 Гц, 2 H) 4,60 (тт, J=11,84, 4,02 Гц, 1 H) 6,03 (уш.с, 1 H) 7,08 (т, J=6,70 Гц, 1 H) 7,13 (т, J=7,78 Гц, 1 H) 7,17 (тд, J=7,50, 1,70 Гц, 1 H) 7,31 (с, 1 H) 7,69 (дд, J=8,39, 2,14 Гц, 1 H) 7,83 (д, J=8,39 Гц, 1 H) 7,91 (д, J=2,13 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-бром-2-фторбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 72)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,88 мин.
24
23
2
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 577,0828, обнаружено 577,0836.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,95 (д, J=10,83 Гц, 2 H) 2,12 (квд, J=12,20, 3,05 Гц, 2 H) 2,37 (уш.с, 5 H) 3,06 (д, J=10,83 Гц, 2 H) 4,60 (т, J=11,90 Гц, 1 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,06 (уш.с, 1 H) 7,11 (т, J=7,85 Гц, 1 H) 7,19 (тд, J=7,66, 1,60 Гц,
1 H) 7,32 (с, 1 H) 7,55 (дд, J=8,39, 1,68 Гц, 1 H) 7,69 (т, J=8,08 Гц, 1 H) 7,80 (д, J=9,15 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-2-фтор-4-метокси-5-метилбензол-сульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 73)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,97 мин.
26
28
2
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 543,1985, обнаружено 543,1978.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,88 (д, J=11,74 Гц, 2 H) 2,05 (квд, J=12,10, 3,20 Гц, 2 H) 2,10 (с, 3 H) 2,13 (т, J=11,50 Гц, 2 H) 2,25 (с, 3 H) 2,93 (д, J=11,13 Гц, 2 H) 3,85 (с, 3 H) 4,54 (тт, J=11,61, 4,18 Гц, 1 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,07 (д, J=12,51 Гц, 1 H) 7,13-7,19 (м, 2 H) 7,19-7,26 (м, 1 H) 7,33 (с, 1 H) 7,51 (д, J=8,24 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,30 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-изопропил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 74)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,98 мин.
22
20
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 508,1016, обнаружено 508,1014.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,44 (д, J=6,86 Гц, 6 H)
3,94 (с, 3 H) 4,95 (спт, J=6,81 Гц, 1 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,16-7,31 (м, 3 H) 7,35 (с, 1 H) 7,38 (д, J=12,05 Гц, 1 H) 7,71 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,52 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 75)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 8,66 мин.
21
18
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 494,086, обнаружено 494,0859.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,36 (т, J=7,24 Гц, 3 H) 3,94 (с, 3 H) 4,19 (кв, J=7,17 Гц, 2 H) 6,00 (уш.с, 2 H) 7,17-7,28 (м, 3 H) 7,31 (с, 1 H) 7,38 (д, J=11,90 Гц, 1 H) 7,71 (д, J=7,47 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 10,53 (уш.с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 76)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,68 мин.
24
22
2
5
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 550,1122, обнаружено 550,1123.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,87 (дд, J=12,20, 2,59 Гц, 2 H) 1,99-2,14 (м, 2 H) 3,47-3,59 (м, 2 H) 3,94 (с, 3 H) 3,99 (дд, J=11,21, 4,19 Гц, 2 H) 4,82 (тт, J=11,93, 4,08 Гц, 1
H) 6,02 (уш.с, 1 H) 7,17-7,30 (м, 3 H) 7,38 (с, 1 H) 7,38 (д, J=11,90 Гц, 1 H) 7,71 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 10,53 (с, 1 H).
Следующее соединение выделяли в виде соли TFA методом препаративной ВЭЖХ:
5-Бромтиофен-2-сульфоновой кислоты {3-[4-амино-7-(1-метил-пиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-амид, соединение формулы (I) (соед. 77)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,8 мин.
22
22
6
2
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 565,0486, обнаружено 565,0497.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,17-2,26 (м, 2 H) 2,26-2,37 (м, 2 H) 2,83 (уш.с, 3 H) 4,86 (тт, J=11,82, 4,19 Гц, 1 H) 6,88 (уш.с, 2 H) 7,24-7,33 (м, 3 H) 7,35 (д, J=4,12 Гц, 1 H) 7,42 (д, J=4,12 Гц, 1 H) 7,44 (с, 1 H) 8,29 (с, 1 H) 9,57 (уш.с, 1 H) 10,60 (уш.с, 1 H).
Пример 3
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 12)
Схема 1
[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фтор-фенил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (V)
Схема 1, стадия a
2
3
3
2
4
В сосуде Шленка, к 5-йод-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламину (395 мг, 1,442 ммоль), [2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (790 мг, 2,344 ммоль), CsCO (1,42 г, 4,356 ммоль) и комплексу 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (86,3 мг, 0,106 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (DME) (22,5 мл) и воду (2,5 мл). Реакционную смесь подвергали дегазации с помощью азота, нагревали до 85°C в течение 5 часов и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат испаряли при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над NaSO. Растворитель испаряли, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию AcOEt с получением названного соединения (247 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,63 мин.
18
20
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNO [M+H] 358,1674, обнаружено 358,1667.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,47 (с, 9 H) 3,75 (с, 3 H) 5,51-6,34 (м, 2 H) 7,06-7,15 (м, 1 H) 7,20 (т, J=7,85 Гц, 1 H) 7,32 (с, 1 H) 7,58 (т, J=7,17 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 9,05 (с, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (V)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,29 мин.
17
19
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNO [M+H] 359,1627, обнаружено 359,1631.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,48 (с, 9 H) 3,96 (с, 3 H) 6,98-7,36 (м, 2 H) 7,61-7,82 (м, 1 H) 8,25 (с, 1 H) 9,09 (с, 1 H).
5-(3-Амино-2-фтор-фенил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламина гидрохлоридная соль, соединение формулы (VII)
Схема 1, стадия e
2
[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фтор-фенил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир (247 мг, 0,692 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл) и обрабатывали 4M раствором HCl в диоксане (4 мл, 16 ммоль) при 40°C в течение ночи. Растворитель испаряли, и остаток растирали с EtO с получением названного соединения (215 мг) в виде гидрохлоридной соли.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,33 мин.
13
12
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFN [M+H] 258,115, обнаружено 258,1149.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,85 (с, 3 H) 6,58 (т, J=6,94 Гц, 1 H) 6,86 (т, J=8,08 Гц, 1 H) 6,94-7,05 (м, 1 H) 7,63 (с, 1 H) 8,47 (с, 1 H).
Аналогично получали следующее соединение:
3-(3-Амино-2-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
12
11
6
+
MS (ESI) для CHFN (MW: 258,26): [M+H] обнаружено 259.
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 12)
Схема 1, стадия f
3
2
4
2
Во флаконе с завинчивающейся крышкой, гидрохлоридную соль 5-(3-амино-2-фторфенил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил-амина (48 мг, 0,145 ммоль) суспендировали в DCM (4 мл). Добавляли пиридин (232 мкл, 2,887 ммоль) и 4-метокси-3-метилбензол-сульфонилхлорид (64 мг, 0,290 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH=95:5. Полученное твердое вещество растирали с EtO с получением названного соединения (33 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,43 мин.
21
20
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 442,1344, обнаружено 442,1352.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,15 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 3,84 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 7,08 (д, J=8,67 Гц, 1 H) 7,10-7,21 (м, 3 H) 7,22 (с, 1 H) 7,53-7,62 (м, 2 H) 8,14 (с, 1 H) 10,04 (уш.с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлорбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 13)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,46 мин.
19
15
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 432,0692, обнаружено 432,0695.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,76 (с, 3 H) 6,45 (уш.с, 2 H) 7,12-7,26 (м, 3 H) 7,32 (с, 1 H) 7,59-7,64 (м, 1 H) 7,69-7,77 (м, 2 H) 7,78-7,81 (м, 1 H) 8,23 (с, 1 H) 10,40 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 14)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,44 мин.
20
18
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 428,1187, обнаружено 428,1196.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,81 (с, 3 H) 5,95 (уш.с, 2 H) 7,08 (д, J=8,91 Гц, 2 H) 7,13-7,28 (м, 4 H) 7,70 (д, J=8,91 Гц, 2 H) 8,15 (с, 1 H) 10,07 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-трифторметилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 15)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 8,35 мин.
20
15
4
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 466,0956, обнаружено 466,0955.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,70-3,79 (м, 3 H) 6,61 (уш.с, 2 H) 7,14-7,26 (м, 3 H) 7,31 (с, 1 H) 7,90-8,04 (м, 4 H) 8,25 (с, 1 H) 10,52 (уш.с, 1 H).
Пиридин-3-сульфоновая кислота [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 16)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,34 мин.
18
15
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 399,1034, обнаружено 399,1029.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 6,99-7,34 (м, 4 H) 7,63 (ддд, J=8,06, 4,88, 0,73 Гц, 1 H) 8,13 (м, J=2,32, 1,59 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 8,82 (дд, J=4,76, 1,59 Гц, 1 H) 8,86-9,00 (м, 1 H) 10,49 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 17)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,89 мин.
21
20
5
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 458,1293, обнаружено 458,1304.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 3,81 (с, 3 H) 5,95 (уш.с, 2 H) 7,09 (д, J=8,54 Гц, 1 H) 7,13-7,21 (м, 3 H) 7,22 (с, 1 H) 7,27 (д, J=2,20 Гц, 1 H) 7,33 (дд, J=8,48, 2,14 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,03 (с, 1 H).
4-Метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 18)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,24 мин.
22
21
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 469,1453, обнаружено 469,1463.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,78 (с, 3 H) 3,24-3,28 (м, 2 H) 3,73 (с, 3 H) 4,19-4,34 (м, 2 H) 5,95 (уш.с, 2 H) 6,78 (д, J=8,91 Гц, 1 H) 6,96-7,01 (м, 1 H) 6,98 (с, 1 H) 7,12-7,25 (м, 3 H) 7,23 (с, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 9,96 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-нитробензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 19)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,21 мин.
19
15
6
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 443,0933, обнаружено 443,0944.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 7,15-7,29 (м, 4 H) 7,98-8,06 (м, 2 H) 8,14 (с, 1 H) 8,35-8,44 (м, 2 H) 10,63 (уш.с, 1 H).
Нафталин-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 20)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,62 мин.
23
18
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 448,1238, обнаружено 448,1242.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,68 (с, 3 H) 5,92 (уш.с, 2 H) 7,08 (с, 1 H) 7,10-7,27 (м, 3 H) 7,62-7,68 (м, 1 H) 7,68-7,75 (м, 1 H) 7,82 (дд, J=8,73, 1,89 Гц, 1 H) 8,03 (д, J=8,18 Гц, 1 H) 8,13 (т, J=4,27 Гц, 3 H) 8,40 (д, J=1,46 Гц, 1 H) 10,33 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2,5-дифторбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 21)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,21 мин.
19
14
3
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 434,0893, обнаружено 434,0901.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 7,13-7,32 (м, 4 H) 7,51-7,67 (м, 3 H) 8,15 (с, 1 H) 10,70 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-2-фторбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 22)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,57 мин.
19
14
2
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 494,0093, обнаружено 494,0105.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 7,09-7,32 (м, 4 H) 7,59 (дд, J=8,42, 1,59 Гц, 1 H) 7,65-7,73 (м, 1 H) 7,88 (дд, J=10,01, 1,34 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,64 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2,6-дифторбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 23)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,01 мин.
19
14
3
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 434,0893, обнаружено 434,0902.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (уш.с, 3 H) 5,92 (уш.с, 2 H) 7,05-7,37 (м, 6 H) 7,65-7,78 (м, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,82 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 24)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,56 мин.
20
16
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 480,0703, обнаружено 480,0711.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,71-3,76 (м, 3 H) 3,94 (с, 3 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,15-7,28 (м, 4 H) 7,36 (д, J=12,08 Гц, 1 H) 7,71 (д, J=7,45 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,50 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,4-дихлорбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 25)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,85 мин.
19
14
2
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 466,0302, обнаружено 466,0309.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,00 (уш.с, 2 H) 7,10-7,27 (м, 4 H) 7,71 (дд, J=8,48, 2,14 Гц, 1 H) 7,88 (д, J=8,42 Гц, 1 H) 7,95 (д, J=2,07 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,45 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,5-дихлорбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 26)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,91 мин.
19
14
2
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 466,0302, обнаружено 466,0304.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,00 (уш.с, 2 H) 7,13-7,30 (м, 4 H) 7,73 (д, J=1,95 Гц, 2 H) 7,96 (т, J=1,71 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,52 (уш.с, 1 H).
2,3-Дигидро-бензофуран-5-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 27)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,08 мин.
21
18
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 440,1187, обнаружено 440,1205.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,21 (т, J=8,79 Гц, 2 H) 3,73 (с, 3 H) 4,62 (т, J=8,85 Гц, 2 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 6,89 (д, J=8,42 Гц, 1 H) 7,10-7,23 (м, 3 H) 7,24 (с, 1 H) 7,53 (дд, J=8,54, 2,08 Гц, 1 H) 7,63 (д, J=1,71 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,01 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-этокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 28)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 10,44 мин.
22
22
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 456,15, обнаружено 456,1511.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,34 (т, J=6,96 Гц, 3 H) 2,15 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 4,09 (кв, J=6,96 Гц, 2 H) 5,95 (уш.с, 2 H) 7,02-7,09 (м, 1 H) 7,12-7,20 (м, 3 H) 7,22 (с, 1 H) 7,52-7,60 (м, 2 H) 8,15 (с, 1 H) 10,00 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3,5-диметилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 29)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,55 мин.
22
22
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 456,15, обнаружено 456,1505.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,24 (с, 6 H) 3,68 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 7,09-7,21 (м, 3 H) 7,23 (с, 1 H) 7,47 (с, 2 H) 8,15 (с, 1 H) 10,08 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-изопропокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 30)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,93 мин.
23
24
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 470,1657, обнаружено 470,1643.
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,4-диметилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 31)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,55 мин.
21
20
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 426,1395, обнаружено 426,1385.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,25 (с, 3 H) 2,27 (с, 3 H) 3,72 (с, 3 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,06-7,20 (м, 3 H) 7,23 (с, 1 H) 7,32 (д, J=7,93 Гц, 1 H) 7,44-7,51 (м, 1 H) 7,55 (с, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 10,15 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,4,5-трифторбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 32)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,56 мин.
19
13
4
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 452,0799, обнаружено 452,0786.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,04 (уш.с, 2 H) 7,10-7,24 (м, 3 H) 7,27 (с, 1 H) 7,74 (т, J=6,56 Гц, 2 H) 8,15 (с, 1 H) 10,54 (уш.с, 1 H).
5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 33)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,49 мин.
18
13
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrClFNOS [M+H] 510,975, обнаружено 510,9738.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,07 (уш.с, 2 H) 7,12-7,27 (м, 4 H) 8,15 (с, 1 H) 8,49 (д, J=2,14 Гц, 1 H) 8,72 (д, J=2,29 Гц, 1 H) 10,65 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 34)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,23 мин.
20
19
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 443,1296, обнаружено 443,1299.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,15 (с, 3 H) 3,84 (с, 3 H) 3,93 (с, 3 H) 7,07 (д, J=8,67 Гц, 1 H) 7,20-7,26 (м, 1 H) 7,26-7,36 (м, 2 H) 7,57 (д, J=1,59 Гц, 1 H) 7,61 (дд, J=8,54, 2,32 Гц, 1 H) 8,24 (с, 1 H) 10,07 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 35)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,22 мин.
19
16
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 463,075, обнаружено 463,0749.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,92 (с, 3 H) 3,93 (с, 3 H) 7,23-7,28 (м, 1 H) 7,28-7,36 (м, 3 H) 7,71 (дд, J=8,67, 2,32 Гц, 1 H) 7,81 (д, J=2,32 Гц, 1 H) 8,24 (с, 1 H) 10,24 (с, 1 H).
Пример 4
N-{3-[4-Амино-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 36)
Схема 1
5-(3-Амино-2-фторфенил)-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
Схема 1, стадия b
2
3
3
2
4
2
В сосуде Шленка, к 5-йод-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламину (70 мг, 0,203 ммоль), 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламину (104 мг, 0,439 ммоль), CsCO (250 мг, 0,767 ммоль) и комплексу 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (14 мг, 0,017 ммоль) добавляли 1,2-диметоксиэтан (DME) (3,6 мл) и воду (0,4 мл). Реакционную смесь подвергали дегазации с помощью азота, нагревали до 85°C в течение 5 часов и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат испаряли при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над NaSO. Растворитель испаряли, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH=95:5. Полученное твердое вещество растирали с EtO с получением названного соединения (39 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,30 мин.
17
18
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNO [M+H] 328,1568, обнаружено 328,1575.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,87 (дд, J=12,33, 2,44 Гц, 2 H) 2,02-2,18 (м, 2 H) 3,53 (т, J=11,17 Гц, 2 H) 4,00 (дд, J=11,23, 4,03 Гц, 2 H) 4,83 (тт, J=11,93, 3,94 Гц, 1 H) 5,23 (уш.с, 2 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 6,41-6,61 (м, 1 H) 6,77 (тд, J=8,24, 1,59 Гц, 1 H) 6,88-7,02 (м, 1 H) 7,42 (с, 1 H) 8,13 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
5-(3-Амино-2-фторфенил)-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,32 мин.
18
21
6
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFN [M+H] 341,1885, обнаружено 341,1895.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,77-1,96 (м, 2 H) 2,00-2,15 (м, 4 H) 2,22 (с, 3 H) 2,79-3,00 (м, 2 H) 4,42-4,63 (м, 1 H) 5,22 (с, 2 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 6,52 (ддд, J=7,50, 6,70, 1,60 Гц, 1 H) 6,77 (тд, J=8,21, 1,65 Гц, 1 H) 6,95 (ддд, J=7,90, 7,50, 0,60 Гц, 1 H) 7,37 (с, 1 H) 8,12 (с, 1 H).
5-(3-Амино-2-фторфенил)-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
20
25
6
+
MS (ESI) для CHFN (MW: 368,46): [M+H] обнаружено 369.
5-(3-Амино-2-фторфенил)-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
20
26
6
+
MS (ESI) для CHFN (MW: 366,24): [M+H] обнаружено 367.
4-[4-Амино-5-(3-амино-2-фторфенил)пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (VII)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,69 мин.
22
27
6
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNO [M+H] 427,2253, обнаружено 427,2245.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,42 (с, 9 H) 1,84-2,01 (м, 4 H) 2,94 (уш.с, 2 H) 4,11 (уш.с, 2 H) 4,67-4,80 (м, 1 H) 5,25 (с, 2 H) 6,51 (т, J=6,48 Гц, 1 H) 6,76 (т, J=7,55 Гц, 1 H) 6,94 (т, J=7,85 Гц, 1 H) 7,43 (с, 1 H) 8,12 (с, 1 H).
5-(3-Амино-2-фторфенил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,03 мин.
13
12
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFN [M+H] 258,115, обнаружено 258,1154.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (с, 3 H) 5,26 (с, 2 H) 5,76 (с, 2 H) 6,45-6,57 (м, 1 H) 6,76 (тд, J=8,24, 1,53 Гц, 1 H) 6,87-7,00 (м, 1 H) 7,27 (с, 1 H) 8,14 (с, 1 H).
5-(3-Амино-2-метилфенил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,05 мин.
14
15
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHN [M+H] 254,14, обнаружено 254,1397.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,92 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 4,95-5,06 (м, 2 H) 5,11-6,29 (м, 2 H) 6,46 (дд, J=7,32, 0,92 Гц, 1 H) 6,61-6,71 (м, 1 H) 6,87-6,98 (м, 1 H) 7,07 (с, 1 H) 8,11 (с, 1 H).
5-(3-Амино-2-хлорфенил)-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламин, соединение формулы (VII)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,25 мин.
13
12
5
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClN [M+H] 274,0854, обнаружено 274,0852.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (с, 3 H) 5,50 (с, 2 H) 5,55-6,38 (м, 2 H) 6,56 (дд, J=7,47, 1,53 Гц, 1 H) 6,83 (дд, J=8,16, 1,60 Гц, 1 H) 7,08 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,21 (с, 1 H) 8,13 (с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 36)
Схема 1, стадия f
3
2
4
К 5-(3-амино-2-фторфенил)-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-иламину (15 мг, 0,046 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли пиридин (6 мкл, 0,074 ммоль) и 4-метокси-3-метилбензолсульфонилхлорид (14 мг, 0,063 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию с помощью DCM:MeOH=95:5 с получением названного соединения (24 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,54 мин.
25
26
5
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 512,1763, обнаружено 512,1758.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,87 (дд, J=12,14, 2,62 Гц, 2 H) 1,97-2,13 (м, 2 H) 2,15 (с, 3 H) 3,52 (м, J=11,11, 11,11 Гц, 2 H) 3,85 (с, 3 H) 3,99 (дд, J=11,35, 4,15 Гц, 2 H) 4,82 (тт, J=11,92, 3,89 Гц, 1 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 7,09 (д, J=8,79 Гц, 1 H) 7,13-7,24 (м, 3 H) 7,33 (с, 1 H) 7,54 (д, J=1,71 Гц, 1 H) 7,59 (дд, J=8,67, 2,20 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,00 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
N-{3-[4-Амино-7-(тетрагидропиран-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 37)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,55 мин.
24
23
5
4
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 532,1216, обнаружено 532,1213.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,87 (дд, J=12,08, 2,44 Гц, 2 H) 1,96-2,13 (м, 2 H) 3,45-3,61 (м, 2 H) 3,93 (с, 3 H) 3,99 (дд, J=11,29, 4,09 Гц, 2 H) 4,82 (тт, J=11,90, 4,09 Гц, 1 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,11-7,25 (м, 3 H) 7,28-7,36 (м, 2 H) 7,70 (дд, J=8,67, 2,32 Гц, 1 H) 7,75 (д, J=2,32 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,18 (с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 38)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,85 мин.
26
29
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 525,2079, обнаружено 525,207.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,89 (д, J=10,99 Гц, 2 H) 2,05 (квд, J=12,08, 3,28 Гц, 2 H) 2,15 (уш.с, 2 H) 2,15 (с, 3 H) 2,27 (уш.с, 3 H) 2,94 (д, J=9,46 Гц, 2 H) 3,84 (с, 3 H) 4,55 (тт, J=11,88, 4,06 Гц, 1 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,09 (д, J=8,70 Гц, 1 H) 7,13-7,23 (м, 3 H) 7,30 (с, 1 H) 7,54 (дд, J=2,37, 0,69 Гц, 1 H) 7,59 (дд, J=8,62, 2,37 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H) 10,01 (уш.с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло-[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензол-сульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 39)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,69 мин.
28
31
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 551,2235, обнаружено 551,2244.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,27-0,35 (м, 2 H) 0,39-0,51 (м, 2 H) 1,62-1,73 (м, 1 H) 1,79-1,90 (м, 2 H) 1,95 (квд, J=12,02, 3,58 Гц, 2 H) 2,14 (с, 3 H) 2,30-2,42 (м, 2 H) 3,05 (д, J=11,44 Гц, 2 H) 3,83 (с, 3 H) 4,56 (тт, J=11,90, 3,97 Гц, 1 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 7,08 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,11-7,23 (м, 3 H) 7,28 (с, 1 H) 7,52 (дд, J=2,44, 0,76 Гц, 1 H) 7,58 (дд, J=8,54, 2,29 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H) 10,04 (уш.с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфон-амид, соединение формулы (I), (соед. 40)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,03 мин.
28
33
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 553,2392, обнаружено 553,2408.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,00 (д, J=6,56 Гц, 6 H) 1,84-1,93 (м, 2 H) 1,98 (квд, J=11,90, 2,90 Гц, 2 H) 2,14 (с, 3 H) 2,25-2,35 (м, 2 H) 2,76 (спт, J=6,60 Гц, 1 H) 2,92 (д, J=11,59 Гц, 2 H) 3,84 (с, 3 H) 4,51 (тт, J=11,93, 4,31 Гц, 1 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 7,06 (д, J=8,69 Гц, 2 H) 7,11 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,18 (тд, J=7,90, 1,70 Гц, 1 H) 7,29 (с, 1 H) 7,52 (д, J=1,68 Гц, 1 H) 7,58 (дд, J=8,62, 2,21 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H) 9,86 (уш.с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-7-(1-этилпиперидин-4-ил)-7H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-5-ил]-2-фторфенил}-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 41)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,72 мин.
27
31
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 539,2235, обнаружено 539,2239.
4-{4-Амино-5-[2-фтор-3-(4-метокси-3-метилбензолсульфонил-амино)фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир, соединение формулы (I), (соед. 42)
30
35
6
5
+
MS (ESI) для CHFNOS (MW:610,71): [M+H] обнаружено 611.
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4,5-дихлор-2-фторбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 43)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,84 мин.
19
13
2
2
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 484,0208, обнаружено 484,0219.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,05 (уш.с, 2 H) 7,14-7,30 (м, 4 H) 7,93 (д, J=6,86 Гц, 1 H) 8,05 (д, J=9,61 Гц, 1 H) 8,16 (с, 1 H) 10,84 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2-фтор-4-метокси-5-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 44)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,52 мин.
21
19
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 460,125, обнаружено 460,1243.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,10 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 3,85 (с, 3 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,08 (д, J=12,35 Гц, 1 H) 7,14-7,24 (м, 3 H) 7,25 (с, 1 H) 7,51 (д, J=8,08 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,30 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2,5-дихлорбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 45)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,67 мин.
19
14
2
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 466,0302, обнаружено 466,0294.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 7,18-7,25 (м, 3 H) 7,26 (с, 1 H) 7,67-7,78 (м, 2 H) 7,92 (дд, J=2,08, 0,85 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,67 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-2,5-дифторбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 46)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,65 мин.
19
13
3
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 511,9998, обнаружено 511,9978.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,10-7,30 (м, 4 H) 7,73 (дд, J=7,63, 6,04 Гц, 1 H) 8,06 (дд, J=9,03, 5,37 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,77 (уш.с, 1 H).
5-Хлортиофен-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 47)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,46 мин.
17
13
5
2
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 438,0256, обнаружено 438,0244.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (с, 3 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,07-7,33 (м, 5 H) 7,43 (д, J=4,03 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,57 (уш.с, 1 H).
5-Бромтиофен-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I), (соед. 48)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,50 мин.
17
13
5
2
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 481,9751, обнаружено 481,9739.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (с, 3 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,25 (д, J=5,13 Гц, 4 H) 7,31-7,36 (м, 1 H) 7,36-7,41 (м, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,56 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3,5-бистрифторметилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 49)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,17 мин.
21
1
7
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CH4FNOS [M+H] 534,0829, обнаружено 534,0824.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 6,01 (уш.с, 2 H) 7,12-7,30 (м, 4 H) 8,14 (с, 1 H) 8,30 (с, 2 H) 8,51 (с, 1 H) 10,67 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-трифторметоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 50)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,14 мин.
20
14
4
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 516,0515, обнаружено 516,0507.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 6,01 (уш.с, 2 H) 7,04-7,29 (м, 4 H) 7,72-7,88 (м, 2 H) 8,02 (д, J=2,07 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,50 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-3-трифторметилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 51)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,03 мин.
20
14
4
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 544,0061, обнаружено 544,0071.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,01 (уш.с, 2 H) 7,05-7,31 (м, 4 H) 7,91 (дд, J=8,36, 2,26 Гц, 1 H) 8,09 (д, J=2,20 Гц, 1 H) 8,11-8,17 (м, 2 H) 10,53 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бром-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 52)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,83 мин.
20
17
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 490,0343, обнаружено 490,033.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,39 (с, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 6,97-7,34 (м, 4 H) 7,41-7,59 (м, 1 H) 7,74 (д, J=1,95 Гц, 1 H) 7,81 (д, J=8,42 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,29 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 53)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,19 мин.
20
17
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 446,1093, обнаружено 446,1084.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,90 (с, 3 H) 5,97 (уш.с, 2 H) 7,16-7,21 (м, 3 H) 7,23 (с, 1 H) 7,30-7,36 (м, 1 H) 7,53-7,62 (м, 2 H) 8,15 (с, 1 H) 10,18 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-бромбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 54)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,95 мин.
19
15
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H] 476,0187, обнаружено 476,0184.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,14-7,23 (м, 3 H) 7,21 (с, 1 H) 7,65-7,71 (м, 2 H) 7,80 (д, J=8,69 Гц, 2 H) 8,14 (с, 1 H) 10,37 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-хлорбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 55)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 7,70 мин.
19
15
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 432,0692, обнаружено 432,0701.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,22 (с, 1 H) 7,13-7,24 (м, 3 H) 7,62-7,69 (м, 2 H) 7,73-7,80 (м, 2 H) 8,14 (с, 1 H) 10,37 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-йодбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 56)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 8,32 мин.
19
15
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFINOS [M+H] 524,0048, обнаружено 524,0042.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 6,06 (уш.с, 2 H) 7,15-7,23 (м, 3 H) 7,22 (с, 1 H) 7,49-7,54 (м, 2 H) 7,92-8,01 (м, 2 H) 8,16 (с, 1 H) 10,34 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]метансульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 68)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,02 мин.
14
14
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 336,0925, обнаружено 336,0921.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,05 (с, 3 H) 3,75 (с, 3 H) 6,07 (уш.с, 2 H) 7,17-7,23 (м, 1 H) 7,25 (т, J=7,80 Гц, 1 H) 7,34 (с, 1 H) 7,37 (тд, J=7,63, 1,83 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 9,67 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-метилфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 57)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,63 мин.
21
19
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 476,0954, обнаружено 476,095.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,03 (с, 3 H) 3,72 (с, 3 H) 3,95 (с, 3 H) 5,06-6,53 (м, 2 H) 6,99 (дд, J=7,85, 1,45 Гц, 1 H) 7,09-7,18 (м, 2 H) 7,19 (д, J=7,63 Гц, 1 H) 7,37 (д, J=11,90 Гц, 1 H) 7,66 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,13 (с, 1 H) 10,00 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-метилфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 58)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,50 мин.
21
20
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClNOS [M+H] 458,1048, обнаружено 458,105.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,95 (с, 3 H) 3,72 (с, 3 H) 3,93 (с, 3 H) 5,08-6,41 (м, 2 H) 6,91 (дд, J=7,85, 1,30 Гц, 1 H) 7,03-7,15 (м, 2 H) 7,17 (д, J=7,78 Гц, 1 H) 7,31 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,57 (дд, J=8,69, 2,29 Гц, 1 H) 7,70 (д, J=2,14 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H) 9,67 (уш.с, 1 H).
Пропан-1-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 78)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,65 мин.
16
18
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 364,1238, обнаружено 364,1232.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,98 (т, J=7,47 Гц, 3 H) 1,76 (sxt, J=7,53 Гц, 2 H) 3,10-3,18 (м, 2 H) 3,77 (с, 3 H) 6,34 (уш.с, 2 H) 7,19-7,29 (м, 2 H) 7,36-7,44 (м, 2 H) 8,20 (с, 1 H) 9,69 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-хлор-2-фтор-5-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 79)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,43 мин.
20
16
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 480,0703, обнаружено 480,07.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,83 (с, 3 H) 5,65-6,18 (м, 2 H) 7,07-7,21 (м, 1 H) 7,23 (с, 1 H) 7,36-7,43 (м, 1 H) 8,14 (с, 1 H).
5-Метилтиофен-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 80)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,1 мин.
18
16
5
2
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 418,0802, обнаружено 418,0806.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,47 (д, J=0,76 Гц, 3 H) 3,73 (с, 3 H) 5,96 (уш.с, 2 H) 6,87 (dq, J=3,79, 1,02 Гц, 1 H) 7,17-7,30 (м, 3 H) 7,26 (с, 1 H) 7,36 (д, J=3,81 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,35 (с, 1 H).
6-Метоксипиридин-3-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 81)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,84 мин.
19
17
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 429,114, обнаружено 429,1146.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 3,91 (с, 3 H) 6,01 (уш.с, 2 H) 7,01 (дд, J=8,85, 0,61 Гц, 1 H) 7,17-7,25 (м, 3 H) 7,23 (с, 1 H) 8,00 (дд, J=8,77, 2,67 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H) 8,51 (дд, J=2,59, 0,61 Гц, 1 H) 10,32 (с, 1 H).
3-Метил-3H-имидазол-4-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 82)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 3,78 мин.
17
16
7
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 402,1143, обнаружено 402,114.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,67 (с, 3 H) 3,74 (с, 3 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 7,13-7,17 (м, 1 H) 7,16-7,21 (м, 1 H) 7,29 (с, 1 H) 7,36 (тд, J=7,44, 2,21 Гц, 1 H) 7,77 (д, J=1,22 Гц, 1 H) 7,80 (д, J=0,92 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,05 (с, 1 H).
Фуран-2-сульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 83)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,22 мин.
17
14
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 388,0874, обнаружено 388,0884.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (с, 3 H) 5,98 (уш.с, 2 H) 6,66 (дд, J=3,43, 1,75 Гц, 1 H) 7,09 (д, J=3,36 Гц, 1 H) 7,18-7,27 (м, 3 H) 7,28 (с, 1 H) 8,00 (дд, J=1,68, 0,76 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,58 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]бензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 84)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,91 мин.
19
16
5
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 398,1082, обнаружено 398,1087.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,72 (с, 3 H) 5,94 (уш.с, 2 H) 7,12-7,25 (м, 3 H) 7,21 (с, 1 H) 7,53-7,61 (м, 2 H) 7,61-7,69 (м, 1 H) 7,73-7,80 (м, 2 H) 8,14 (с, 1 H) 10,27 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-хлор-2-фторбензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 85)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,47 мин.
19
14
2
5
2
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H]+ 450,0598, обнаружено 450,0593.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 5,99 (уш.с, 2 H) 7,19-7,28 (м, 4 H) 7,46 (дд, J=8,54, 1,83 Гц, 1 H) 7,73-7,81 (м, 2 H) 8,15 (с, 1 H) 10,67 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-циано-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 86)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,01 мин.
21
17
6
3
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H]+ 453,114, обнаружено 453,1136.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,99 (с, 3 H) 6,03 (уш.с, 2 H) 7,13-7,23 (м, 3 H) 7,24 (с, 1 H) 7,43 (д, J=9,15 Гц, 1 H) 8,01 (дд, J=9,00, 2,29 Гц, 1 H) 8,10 (д, J=2,44 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,30 (с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-3-бром-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 87)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,47 мин.
20
17
5
3
HRMS (ESI) рассчитано для CHBrFNOS [M+H]+ 506,0292, обнаружено 506,0297.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,73 (с, 3 H) 3,91 (с, 3 H) 6,01 (уш.с, 2 H) 7,14-7,22 (м, 3 H) 7,23 (с, 1 H) 7,27 (д, J=8,85 Гц, 1 H) 7,73 (дд, J=8,69, 2,29 Гц, 1 H) 7,91 (д, J=2,29 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 10,21 (с, 1 H).
Для следующего соединения в качестве растворителя использовали пиридин:
Циклопропансульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 88)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,43 мин.
16
16
5
2
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H]+ 362,1082, обнаружено 362,1079.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 0,86-0,94 (м, 2 H) 0,93-1,01 (м, 2 H) 2,67-2,75 (м, 1 H) 3,75 (с, 3 H) 6,05 (уш.с, 2 H) 7,21-7,30 (м, 2 H) 7,35 (с, 1 H) 7,37-7,44 (м, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 9,67 (с, 1 H).
Циклогексансульфоновой кислоты [3-(4-амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]амид, соединение формулы (I) (соед. 89)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,3 мин.
19
22
5
2
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H]+ 404,1551, обнаружено 404,1548.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,14 (тт, J=12,80, 3,00 Гц, 1 H) 1,26 (квт, J=12,70, 3,15 Гц, 2 H) 1,42 (квд, J=12,38, 3,13 Гц, 2 H) 1,61 (д, J=12,20 Гц, 1 H) 1,78 (дт, J=12,96, 3,13 Гц, 2 H) 2,11 (д, J=10,83 Гц, 2 H) 3,06 (тт, J=11,71, 3,09 Гц, 1 H) 3,75 (с, 3 H) 6,06 (уш.с, 2 H) 7,18-7,23 (м, 1 H) 7,22-7,26 (м, 1 H) 7,33 (с, 1 H) 7,41 (тд, J=7,51, 2,21 Гц, 1 H) 8,15 (с, 1 H) 9,64 (с, 1 H).
N-[3-(4-Аминотиено[3,2-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 59)
Схема 1
3-(3-Амино-2-фторфенил)тиено[3,2-c]пиридин-4-иламин, соединение формулы (VII)
Схема 1, стадия b
2
3
2
3
2
4
К раствору 3-бромтиено[3,2-c]пиридин-4-иламина (80 мг, 0,35 ммоль) в DME (3,2 мл) и воде (0,32 мл) добавляли CsCO (342 мг, 1,05 ммоль) и 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламин (207 мг, 0,87 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, затем добавляли Pd(dppf)Cl (20 мг) и нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли с помощью AcOEt и промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором. Органический слой сушили с помощью NaSO и испаряли досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью DCM-MeOH 2%. В результате выделяли 3-(3-амино-2-фторфенил)тиено[3,2-c]пиридин-4-иламин (68 мг).
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,55 мин.
13
11
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNS [M+H] 260,0652, обнаружено 260,0654.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д. 5,38 (с, 4 H) 6,52 (ддд, J=7,44, 6,37, 1,45 Гц, 1 H) 6,88 (тд, J=8,27, 1,60 Гц, 1 H) 6,99 (т, J=7,70 Гц, 1 H) 7,26 (д, J=5,64 Гц, 1 H) 7,51 (с, 1 H) 7,81 (д, J=5,64 Гц, 1 H).
N-[3-(4-Аминотиено[3,2-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 59)
Схема 1, стадия f
3
2
4
К раствору 3-(3-амино-2-фторфенил)тиено[3,2-c]пиридин-4-ил-амина (40 мг, 0,15 ммоль) в DCM (2,5 мл) добавляли пиридин (15 microL) и 5-хлор-2-фтор-4-метоксисульфонилхлорид (50 мг, 0,19 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня и затем кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. После разбавления с помощью DCM, раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO и водой. Органический слой затем сушили над NaSO и испаряли досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом 1:1-4:6 гексан/AcOEt, получая названное соединение (12,3 мг).
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,20 мин.
20
15
2
3
3
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 482,0206, обнаружено 482,0202.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д. 3,93 (с, 3 H) 5,15-5,32 (м, 2 H) 7,23-7,33 (м, 3 H) 7,38 (д, J=11,90 Гц, 1 H) 7,39-7,44 (м, 1 H) 7,52 (с, 1 H) 7,73 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 7,83 (д, J=5,64 Гц, 1 H) 10,67 (уш.с, 1 H)
Аналогично получали следующее соединение:
N-[3-(4-Аминотиено[3,2-c]пиридин-3-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 60)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 6,15 мин.
21
19
3
3
2
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 444,0847, обнаружено 444,0847.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д. 2,19 (с, 3 H) 3,87 (с, 3 H) 5,22 (уш.с, 2 H) 7,12 (д, J=8,39 Гц, 1 H) 7,22-7,30 (м, 2 H) 7,32 (д, J=5,64 Гц, 1 H) 7,41 (тд, J=7,32, 2,59 Гц, 1 H) 7,53 (с, 1 H) 7,57-7,61 (м, 2 H) 7,86 (д, J=5,64 Гц, 1 H) 10,19 (уш.с, 1 H).
Пример 5
N-{3-[4-Амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-3-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 61)
Схема 1
N-[3-(4-Амино-1-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 62)
Схема 1
2
К 4-{4-амино-3-[3-(5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонил-амино)-2-фторфенил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловому эфиру (155 мг, 0,239 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 4M HCl в диоксане (4 мл, 16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в воде и добавляли водный 2N раствор NaOH до тех пор, пока величина pH раствора не достигала >9. Полученное твердое вещество фильтровали и растирали с EtO с получением названного соединения (100 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,64 мин.
23
22
2
7
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 550,1234, обнаружено 550,1238.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,92 (м, J=10,74 Гц, 2 H) 2,03-2,24 (м, 2 H) 2,80 (тд, J=12,42, 1,65 Гц, 2 H) 3,18 (м, J=12,57 Гц, 2 H) 3,86 (с, 3 H) 4,81 (тт, J=11,52, 4,23 Гц, 1 H) 6,62 (тд, J=6,87, 1,53 Гц, 1 H) 6,88 (т, J=7,69 Гц, 1 H) 7,05 (д, J=11,35 Гц, 1 H) 7,18 (тд, J=8,27, 1,65 Гц, 1 H) 7,68-7,72 (м, 1 H) 8,21 (с, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
N-[3-(4-Амино-1-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 63)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,57 мин.
23
23
7
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 532,1329, обнаружено 532,1341.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,97-2,07 (м, 2 H) 2,12-2,29 (м, 2 H) 3,01 (тд, J=12,76, 2,56 Гц, 2 H) 3,88 (с, 3 H) 4,94 (тт, J=11,31, 4,32 Гц, 1 H) 6,81 (т, J=6,77 Гц, 1 H) 6,98 (т, J=7,81 Гц, 1 H) 7,18 (д, J=8,67 Гц, 1 H) 7,21-7,27 (м, 1 H) 7,67 (дд, J=8,54, 2,20 Гц, 1 H) 7,69-7,72 (м, 1 H) 8,22-8,24 (м, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-пиперидин-4-ил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-4-метокси-3-метилбензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 64)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,79 мин.
25
27
6
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHFNOS [M+H] 511,1922, обнаружено 511,1918.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 2,11-2,18 (м, 5 H) 2,23-2,34 (м, 2 H) 3,06-3,21 (м, 2 H) 3,85 (с, 3 H) 4,91-5,01 (м, 1 H) 7,09 (д, J=8,69 Гц, 1 H) 7,17-7,28 (м, 4 H) 7,55 (с, 2 H) 7,60 (д, J=1,83 Гц, 1 H) 7,65 (дд, J=8,62, 2,36 Гц, 1 H) 8,45 (с, 1 H) 8,78 (м, J=9,46 Гц, 1 H) 8,99 (д, J=9,91 Гц, 1 H) 10,12 (с, 1 H).
N-{3-[4-Амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-3-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамид, соединение формулы (I) (соед. 61)
Схема 1
3
3
2
4
3
К N-[3-(4-амино-1-пиперидин-4-ил-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-3-ил)-2-фторфенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензол-сульфонамиду (26 мг, 0,047 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 37% раствор формальдегида в воде (21 мкл, 0,280 ммоль), AcOH (3 мкл, 0,052 ммоль) и перемешивали 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляли NaBH(OAc) (66 мг, 0,302 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали с помощью DCM, и объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью DCM:MeOH:NH=95:5:0,5% с получением названного соединения (17 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,75 мин.
24
24
2
7
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 564,1391, обнаружено 564,1385.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,98 (м, J=10,86 Гц, 2 H) 2,14-2,31 (м, 2 H) 2,34-2,48 (м, 5 H) 3,10 (м, J=10,86 Гц, 2 H) 3,91 (с, 3 H) 4,74 (м, J=11,11, 11,11 Гц, 1 H) 4,70-4,70 (м, 0 H) 7,18 (д, J=6,47 Гц, 2 H) 7,22-7,38 (м, 2 H) 7,73 (д, J=7,45 Гц, 1 H) 8,23 (с, 1 H) 9,37-10,81 (м, 1 H).
Аналогично получали следующие соединения:
N-{3-[4-Амино-1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло-[3,4-d]пиримидин-3-ил]-2-фторфенил}-5-хлор-2-фтор-4-метокси-бензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 65)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,99 мин.
26
28
2
7
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 592,1704, обнаружено 592,1702.
1
H ЯМР (401 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,09-1,19 (м, 6 H) 2,07 (уш.с, 2 H) 2,27 (м, J=9,89 Гц, 2 H) 2,70-3,25 (м, 5 H) 3,91 (с, 3 H) 4,84 (уш.с, 1 H) 7,15 (уш.с, 2 H) 7,20-7,35 (м, 2 H) 7,73 (д, J=7,45 Гц, 1 H) 8,13-8,33 (м, 1 H).
N-{3-[4-Амино-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-3-ил]-2-фторфенил}-3-хлор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 66)
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,61 мин.
24
25
7
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 546,1485, обнаружено 546,1485.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 1,93 (м, J=10,98 Гц, 2 H) 2,12-2,24 (м, 2 H) 2,26-2,42 (м, 5 H) 3,02 (м, J=9,00 Гц, 2 H) 3,91 (с, 3 H) 4,59-4,79 (м, 1 H) 7,07-7,36 (м, 4 H) 7,71 (дд, J=8,77, 2,21 Гц, 1 H) 7,79 (д, J=2,29 Гц, 1 H) 8,22 (с, 1 H) 9,58-10,49 (м, 1 H).
Пример 6
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-цианофенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 90)
Схема 2
5-Хлор-N-[3-(4-хлор-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-цианофенил]-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (XIV)
Схема 2, стадия c3
2
3
3
2
4
В сосуде Шленка, к 4-хлор-7-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидину (118 мг, 0,403 ммоль), N-(3-бром-2-цианофенил)-5-хлор-2-фтор-4-метокси-бензолсульфонамиду (85 мг, 0,202 ммоль), CsCO (217 мг, 0,666 ммоль) и комплексу 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с дихлорметаном (1:1) (17 мг, 0,020 ммоль) добавляли DMF (5 мл). Реакционную смесь подвергали дегазации с помощью азота, нагревали до 100°C в течение ночи и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат испаряли при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяли в DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором и сушили над NaSO. Органический растворитель испаряли, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, который подвергали элюированию смесью AcOEt:гексан=7:3 с получением названного соединения (40 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 5,55 мин.
21
14
2
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 506,0251, обнаружено 506,0251.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,92 (с, 3 H) 3,95 (с, 3 H) 7,22-7,35 (м, 1 H) 7,38 (д, J=11,90 Гц, 1 H) 7,44-7,54 (м, 1 H) 7,63 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 7,70 (т, J=7,85 Гц, 1 H) 7,96 (с, 1 H) 8,72 (с, 1 H) 11,00 (уш.с, 1 H).
N-[3-(4-Амино-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-цианофенил]-5-хлор-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид, соединение формулы (I), (соед. 90)
Схема 2, стадия h1
2
4
2
Во флакон для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 5 мл с загруженным в него диоксаном (0,5 мл) добавляли 5-хлор-N-[3-(4-хлор-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)-2-цианофенил]-2-фтор-4-метоксибензолсульфонамид (21 мг, 0,041 ммоль), гидроксид аммония (2,5 мл, 19,11 ммоль) и герметизировали. Реакционный сосуд нагревали при воздействии микроволнового излучения в течение 180 минут при 130°C. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и испаряли. Полученное твердое вещество растирали с EtO с получением названного соединения (6,8 мг) в виде белого твердого вещества.
ВЭЖХ (254 нм): Rt: 4,79 мин.
21
16
5
3
+
HRMS (ESI) рассчитано для CHClFNOS [M+H] 487,075, обнаружено 487,0754.
1
H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ, м.д.: 3,74 (с, 3 H) 3,87 (с, 3 H) 4,93-6,30 (м, 1 H) 6,51 (д, J=6,86 Гц, 1 H) 7,08-7,16 (м, 1 H) 7,16-7,23 (м, 1 H) 7,31 (с, 1 H) 7,74 (д, J=7,32 Гц, 1 H) 8,14 (с, 1 H).
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  Nerviano Medical Sciences S.r.l.
<120>  Производные N-(замещенный фенил)-сульфонамида в качестве
ингибиторов киназы
<130>  NMS 105
<150>  EP 16175386
<151>  2016-06-21
<160>  1
<170>  PatentIn version 3.3
<210>  1
<211>  15
<212>  PRT
<213>  Искусственный
<220>
<223>  пептидный субстрат
<400>  1
Leu Leu Ser Glu Leu Ser Arg Arg Arg Ile Arg Ser Ile Asn Lys
1               5                   10                  15
<---