СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ ПРИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ
METHOD FOR PREDICTION OF DEVELOPING SYMPTOMATIC EPILEPSY ACCOMPANYING NEUROINFECTIONS IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к прогнозированию развития симптоматической эпилепсии (СЭ) при нейроинфекциях у детей и может быть использовано в клинической практике инфекционистов и неврологов для прогнозирования развития СЭ после перенесенных менингитов и энцефалитов.
Под термином нейроинфекции подразумевается группа инфекционных заболеваний с инвазией возбудителя в центральную нервную систему и клиническими признаками поражения каких-либо ее отделов: менингит - при поражении мягкой и твердой мозговых оболочек, энцефалит - при поражении вещества головного мозга.
Актуальность острых нейроинфекций определяется известной тяжестью их течения, вовлечением в эпидпроцесс детей младших возрастных групп (до 50%), частым развитием угрожающих жизни церебральных и экстрацеребральных осложнений и стойких резидуальных последствий, а также сохраняющейся высокой летальностью, достигающей в различных возрастных группах при ряде нозологических форм от 15% до 70%.
Энцефалит - одно из тяжелых заболеваний у детей и составляет 10 случаев на 100000 жителей детского возраста (Koskiniemi M, Korppi M, Mustonen K, et al. Epidemiology of encephalitis in children: a prospective multicentre study \\ Eur J Pediatr. - 1997. - Vol.156, №7. - P.541-545). Последствия энцефалита в виде нарушения двигательных, чувствительных высших мозговых функций составляют от 30% до 60% (Åsa Fowler et al., 2010). Восстановительный период после перенесенного энцефалита у детей составляет 6-12 месяцев (Åsa Fowler et al., 2010). В восстановительный период пострадавшие функции восстанавливаются, патологические синдромы регрессируют. Однако полное восстановление происходит редко, ряд патологических синдромов остаются, хотя и ослабевают по своей выраженности. В течение этого периода, как последствие болезни, может сформироваться и СЭ (Åsa Fowler et al., 2010). Симптоматическая эпилепсия является достаточно частым и тяжелым осложнением энцефалита у детей. СЭ, формирующаяся в отдаленном периоде перенесенного энцефалита, представлена различными формами проявлений и степенью тяжести: (1)фокальные проявления с частыми и постоянными подергиваниями мышц при клещевом энцефалите, а также, как правило, (2) вторично генерализованные судорожные приступы, достигающие частоты нескольких раз в день, ведущие к задержке развития мозга, нарушению свойств личности. СЭ может быть резистентной к терапии и иметь агрессивное течение. Это значительно снижает уровень жизнедеятельности пациентов, перенесших энцефалит (ЭЛ). Риск развития СЭ определяется рядом факторов развития и проявления заболевания в острый период. Знание факторов риска развития симптоматической эпилепсии позволяет корректировать тактику лечения и уменьшить или предупредить развитие этого синдрома у детей.
Считается, что риск развития СЭ возрастает у детей, имевших эпилептические припадки в острый период заболевания, а также по тяжести состояния прошедшие лечение в отделении интенсивной терапии (ОИТ) (Fowler A, Stödberg T, Eriksson M. Wickström R. Long-term outcomes of acute encephalitis in childhood \\ Pediatrics. - 2010. - Vol.26, №4. - P.828-835.). B 30%-60% случаев в острый период ЭЛ развиваются эпилептические припадки (U.K. Misra et al. Seizures in viral encephalitis // Epilepsia. - 2008. - Vol.49(Suppl. 6). - P.13-18). Но значительно в большем числе случаев (до 90%) в острый период ЭЛ имеют место изменения на ЭЭГ в виде фокальной или генерализованной медленной активности с наличием или отсутствием эпилептиформных разрядов (Lahat E, Barr J, Barkai G, Paret G, Brand N, Barzilai A. Long term neurological outcome of herpes encephalitis \\ Arch Dis Child. - 1999. - Vol.80, №1. - P.69-71). Поэтому использование только ЭЭГ данных в прогнозировании развития СЭ в исходах ЭЛ представляется недостаточно обоснованным.
Известен способ прогнозирования течения энцефалитов путем регистрации и оценки данных возраста, уровня C-реактивного белка крови, цитоза цереброспинальной жидкости, наличия комы (A. Schmidt, R. BÜhler, K. MÜhlemann, C.W. Hess, M.G. Täuber. Long-term outcome of acute encephalitis of unknown aetiology in adults // Clinical Microbiology and Infection. - 2011. - Vol.17, №4. - P.621-626). Однако при использовании данного способа не учитываются данные МРТ, ЭЭГ. Оценка прогноза предназначена для взрослых и не учитывает развитие СЭ как наиболее тяжелого и, в некоторых случаях, малокурабельного последствия перенесенного энцефалита.
Известен способ прогнозирования течения острых нейроинфекций у детей путем регистрации и оценки данных МРТ и вызванных потенциалов головного мозга. В соответствии с этим способом прогнозирования определяется исход течения заболевания (Скрипченко Н.В., Савина М.В., Иванова Г.П., Григорьев С.Г. Способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов у детей. Патент №2372839). Однако при использовании данного способа не предлагаются подходы к оценке возможности развития СЭ.
Известен способ прогнозирования развития СЭ при острых нейроинфекциях у детей путем учета клинических показателей (Åsa Fowler et al., 2010). В данном способе осуществляют учет только двух клинических параметров: наличие судорог в острый период заболевания, а также тяжесть заболевания, характеристикой которой является нахождение больного в отделении интенсивной терапии.
При данном способе не учитывается объем поражения головного мозга с помощью различных способов нейровизуализации, не учитывается этиологический фактор болезни и данные ЭЭГ.
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогноза СЭ у детей, перенесших энцефалит, основанный на клинико-энцефалографических и вирусологических данных (Chen YJ, Fang PC, Chow JC. Clinical characteristics and prognostic factors of postencephalitic epilepsy in children \\ J Child Neurol. - 2006. - Vol.21, №12. - P.1047-51.). Авторы предлагают прогнозировать развитие СЭ путем учета развития в остром периоде эпилептического статуса, наличия на ЭЭГ медленноволновой активности и мульфокальных спайков и развитие энцефалита вирусом простого герпеса. Недостатком описанного метода является то, что авторы учитывают только нейрофизиологические, вирусологические данные и наличие эпилептического статуса, в то время как неучтенными являются тяжесть клинических проявлений в виде длительности пребывания в отделении интенсивной терапии или длительность коматозного состояния, а также степень структурных нарушений мозга. Это может приводить к недооценке тяжести функциональных нарушений ЦНС при исследовании в острый период заболевания. Кроме того, использование только функциональных показателей при энцефалите без оценки тяжести клинических нарушений и данных нейровизуализации не обеспечивает достаточной точности развития симптоматической эпилепсии.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в повышении точности прогноза развития СЭ у детей за счет оценки коматозного состояния и структурного поражения мозга по данным МРТ.
Этот результат достигается тем, что в известном способе, включающем определение наличия этиологического агента-возбудителя заболевания, очагов головного мозга на МРТ, наличие коматозного состояния, оценку на энцефалограмме эпилептиформной активности дополнительно, регистрацию ЭЭГ осуществляют в первые 5 дней после выхода ребенка из комы или в первые 10 дней заболевания в случаях без развития коматозного состояния, оценивают на энцефалограмме ирритативную активность и по полученным данным строят линейно-классификационные функции, специфичные для благоприятного (ЛКФ1) исхода энцефалита без развития СЭ и неблагоприятного (ЛКФ 2) исхода энцефалита с развитием СЭ по формулам:
ЛКФ1 = -12,1-0,1∗X1+10,1∗X2-1,9∗X3+5,3∗X4+8,4∗X5
ЛКФ2 = -20,1-0,5∗X1+4.0∗X2+2,1∗X3+8,2∗X4+10,9∗X5
где
X1 - наличие коматозного состояния в днях, 0 - отсутствие коматозного состояния;
X2 - очаги головного мозга на МРТ: отсутствие очагов оценивается в 0 баллов; наличие очагов - 1 балл;
X3 - эпилептиформная активность на ЭЭГ: отсутствие - 1 балл; диффузные острые волны - 2 балла; острые волны, спайки, редуцированные комплексы, высокоамплитудные пароксизмы медленной активности - 3 балла; частые пароксизмы комплексов «пик-медленная волна», «спайк-медленная волна») - 4;
X4 - ирритативная активность на ЭЭГ: отсутствие - 1 балл; локальная непостоянная высокочастотная бета-активность - 2 балла; распространенная непостоянная низкоамплитудная высокочастотная активность - 3 балла; распространенная длительная высокоамплитудная высокочастотная активность - 4 балла;
X5 - этиологический агент-возбудитель заболевания: энцефалит, вызванный вирусом клещевого энцефалита - 1 балл; энцефалит другой и невыясненной этиологии - 0 баллов;
и при ЛКФ1>ЛКФ2 прогнозируют исход энцефалита без развития СЭ, а при ЛКФ2>ЛКФ1 - неблагоприятный исход энцефалита с развитием СЭ.
В результате многолетнего опыта работы в области лечения острых форм нейроинфекционных заболеваний, таких как энцефалит, менингит, мы нередко отмечали возникновение тяжелых последствий в виде неврологических осложнений. Мы обнаружили, что симптоматическая эпилепсия является достаточно частым и тяжелым осложнением энцефалита у детей, вплоть до летального исхода. Проанализировав особенности течения СЭ и результаты лечения в восстановительный период после перенесенного энцефалита у детей, у авторов стала очевидной необходимость раннего прогноза для выбора правильной тактики терапии. В процессе анализа многочисленных клинических, инструментальных и лабораторных данных были обнаружены наиболее информативные, значимые для прогнозирования исходов энцефалита показатели, обеспечивающие точность прогноза на ранних сроках заболевания, что и легло в основу изобретения. Мы показали, что у детей с тяжелой нейроинфекцией наличие ЭЭГ показателей не только эпилептиформной, но и ирритативной активности в первые 5 дней после выхода из комы или в первые 10 дней болезни в случаях без развития коматозного состояния являлись наиболее неблагоприятными в прогнозировании развития СЭ. Более ранняя регистрация ЭЭГ детей, находящихся в коматозном состоянии, не позволяла судить о реальной биоэлектрической активности, так как больным проводилась достаточная седативная и миорелаксантная терапия.
Нами было установлено, что учет длительности коматозного состояния, а не обычная продолжительность нахождения детей в отделении интенсивной терапии, характеризовал истинную тяжесть состояния в острый период. Длительность пребывания в отделении интенсивной терапии в ряде случаев была связана с соматическими осложнениями и не имела достаточной корреляции с тяжестью пациентов.
Авторы впервые установили, что при наличии в качестве возбудителя нейроинфекции вируса клещевого энцефалита повышает риск развития СЭ, что связано с возможностью формирования хронического течения клещевого энцефалита. Меньшую роль в риске развития СЭ в нашем наблюдении играли вирусы простого герпеса и вирусы герпеса 6 типа, что, по-видимому, связано с достаточно оперативной и адекватной проводимой нами противогерпетической терапией.
Авторы впервые установили, что именно комплексный анализ с учетом тяжести клинико-неврологических нарушений, распространенности структурных изменений ЦНС по данным МРТ, тяжести функциональных нарушений по данным ЭЭГ приводит к повышению точности прогноза развития СЭ, который составил 88,9% и превышает точность других известных способов.
Принципиально новым является то, что в результате пошагового дискриминантного анализа авторы получили статистически достоверные (p<0,001) и информативные формулы линейно-классификационных функций, в которые были включены наиболее значимые для прогнозирования исходов энцефалита показатели, а именно: наличие коматозного состояния, распространенность очагов на МРТ, наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ, наличие ирритативной активности на ЭЭГ, этиологический агент-возбудитель заболевания
Выявлена наибольшая чувствительность способа в прогнозировании благоприятных исходов энцефалита без СЭ 93%, меньшая чувствительность - в прогнозировании неблагоприятных исходов энцефалита с развитием СЭ - 81,8%. Достаточно высокая информативная способность метода в прогнозировании неблагоприятных исходов энцефалита (81,8%) позволяет своевременно проводить направленную по продолжительности и объему нейрометаболическую терапию для снижения риска развития СЭ.
Способ осуществляется следующим образом: после госпитализации пациента с подозрением на энцефалит проводится клинико-неврологическое обследование с определением тяжести состояния, длительности пребывания в коме (в днях), уточнение этиологического фактора заболевания. Для уточнения распространенности, характера очаговых изменений проводится МРТ головного мозга.
Параллельно с клиническими и МРТ исследованиями в первые 5 дней после выхода ребенка из комы или в первые 10 дней заболевания в случаях без развития коматозного состояния проводят ЭЭГ исследования в стандартных отведениях в первые дни заболевания.
После скринингового клиничесокго, МРТ и нейрофизиологического обследования проводится кодирование используемых признаков, предложенных в формуле. Проводят вычисление на калькуляторе. Полученные суммы по формулам ЛКФ1 и ЛКФ2 сравнивают между собой и исход определяют по преобладающему абсолютному значению одной из ЛКФ, т.е при ЛКФ1>ЛКФ2 прогнозируют благоприятный исход энцефалита без развития СЭ, при ЛКФК<ЛКФ2 - неблагоприятный с развитием СЭ.
Эффективность данного способа прогнозирования может быть подтверждена следующими примерами.
Пример 1. Ребенок М., 1 год. Диагноз: цитомегаловирусный энцефалит, тяжелое течение. Симптоматическая эпилепсия. Ребенок заболел на фоне субфебрильной температуры, появления разжиженного стула до 3 раз в сутки, рвоты после еды 1-2 раза в сутки. На 3 день болезни ухудшение состояния в виде подъема температуры до 38.2°C, на фоне которой развились генерализованные тонико-клонические судороги в течение 2 минут, купировавшиеся самостоятельно. Ребенок экстренно госпитализирован в ДГБ №5 с диагнозом острый гастроэнтерит, фебрильные судороги. Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 1 беременности на фоне токсикоза 1 триместра, уреаплазмоза (мать получала лечение во время беременности), роды 1 срочные, крик ребенка сразу, масса при рождении 4840, длина 56 см, Апгар 8/9 баллов. На грудном вскармливании до 3 месяцев. На первом году жизни 6 раз перенес острую респираторную вирусную инфекцию, не обследован. Привит по индивидуальному графику. Наследственность не отягощена. В первые сутки пребывания в стационаре отмечалось ухудшение состояния ребенка в связи с развитием эпистатуса на фоне субфебрильной температуры тела. В неврологическом статусе: уровень сознания - оглушение (X1=0), сглаженность носогубной складки справа, полуптоз, язык в ротовой полости по средней линии, мышечный тонус S>D, глубокие рефлексы в конечностях вызываются с расширением рефлексогенных зон S>D. Менингеальные симптомы отрицательные. По результатам КТ головного мозга на 3 день болезни данных за объемное образование головного мозга не получено, имеются признаки отека головного мозга (X2=0). На ЭЭГ на 3 день болезни - выраженные нарушения БЭА с наличием медленноволновой, эпилептиформной и ирритативной активности. По стабилизации состояния больного проведена люмбальная пункция: цитоз 6/3 лимфоцитарный. белок 0.06 г/л. Данных за менингит не получено. Из ликвора методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделена ДНК цитомегаловируса (X5=0). С целью купирования эпистатуса ребенок переведен на ИВЛ с медикаментозной седацией. использованием миорелаксантов. На фоне назначения депакина в дозе 15 мг/кг/сут. судороги не повторялись, ребенок экстубирован, однако через 12 часов вновь серия вторично-генерализованных судорог с фокальным компонентом, что потребовало повторного проведения ИВЛ, назначения 2 противосудорожного препарата. С первых дней госпитализации ребенок получал зовиракс 10 мг/кг/раз, после установления этиологического фактора - цитотект 2 мг/кг/разово №3, дексазон 1 мг/кг/сут. 5 дней, депакин сироп с 3 дня болезни в дозе 15 мг/кг/сут. с дальнейшим титрованием дозы до 40 мг/кг/сут., с 11 дня болезни - финлепсин 5 мг/кг/сут., диакарб, аспаркам, курс актовегина в/в №10, цитофлавина, пантогам в дозе 50 мг/кг/сут., элькар перорально в дозе 100 мг/кг/сут. Восстановление неврологического статуса проходило постепенно: эпистатус купирован к 10 дню болезни, гемисиндром сохранялся в течение 10 дней с постепенным регрессом. На МРТ на 20 день болезни патологических объемных образований и очагов изменений в ткани мозга не выявлено. Смешанная гидроцефалия заместительного типа (X2=0). При повторном ЭЭГ исследовании на 10 день болезни выявлены умеренные нарушения в виде медленноволновой активности без ирритации (X4=1), очаговых пароксизмов и эпикомплексов (X3=1). Для прогнозирования возможности развития СЭ был проведен расчет по формулам.
ЛКФ1 = -12,1-0,1∗0+10,1∗0-1,9∗1+5,3∗1+8,4∗0=-8,7
ЛКФ2 = -20,1-0,5∗0+4.0∗0+2,1∗1+8,2∗1+10,9∗0=-9,8
В данном случае получено, что ЛКФ1>ЛКФ2, следовательно, был прогнозирован благоприятный исход. В катамнестическом наблюдении за ребенком отмечается отсутствие судорог через 1.5 года после выписки из стационара, произведена отмена противосудорожной терапии под контролем рутинной ЭЭГ, судороги не повторялись.
Приведенный пример показывает, что, несмотря на тяжесть течения заболевания в остром периоде, расчет на основании предложенной формулы был прогнозирован благоприятный исход заболевания,  который подтвердился в дальнейшем клинико-инструментальными данными.
Пример 2. Больной А., 3 месяца. Диагноз. Герпетический менингоэнцефалит. Симптоматическая эпилепсия. Заболел остро с подъема температуры до 38.5, появления жидкого стула, частых срыгиваний, повторной рвоты. При поступлении в стационар состояние ребенка средней тяжести. В неврологическом статусе менингеальной и очаговой симптоматики не выявлено. На 2-е сутки пребывания состояние ухудшилось, отмечалось развитие вторично-генерализованных судорожных приступов с развитием коматозного состояния. В неврологическом статусе: уровень сознания - кома, большой родничок размером 2×2 см выбухает, не пульсирует, сглаженность носогубной складки справа, зрачки узкие, фотореакция отсутствует, мышечный тонус диффузно снижен, сухожильные рефлексы с конечностей низкие S>D, симптом Бабинского с 2-х сторон положителен. По тяжести состояния ребенок находился в ОРИТ в течение 10 дней, выход из комы к 6 дню (Х1=5), ИВЛ - 7 дней. По стабилизации состояния проведена люмбальная пункция: цитоз 256/3 (182 - лимфоциты, 74 - нейтрофилы), белок - 1.2 г/л, из ликвора методом ПЦР выделена ДНК вируса простого герпеса 1-2 типа (X5=0). При проведении КТ головного мозга в остром периоде заболевания выявлен отек, снижение плотности вещества головного мозга в височных отделах с обеих сторон (X2=1). При проведении ЭЭГ на 2 день после выхода из комы выявлены грубые диффузные изменения БЭА головного мозга с наличием очаговой медленноволновой, пароксизмальной активности и выраженной ирратации структур головного мозга (X3=3, X4=3). С первых дней нахождения в стационаре ребенок получал зовиракс в/в капельно в дозе 10 мг/кг/сут. в течение 21 дня, противосудорожную терапию - депакин 30 мг/кг/сут., дексазон 1 мг/кг/сут.7 дней, дегидратационную терапию, нейрометаболическую терапию: актовегин №15, пантогам 50 мг/кг/сут. - 1,5 мес, элькар 100 мг/кг/сут. - 1 месяц. При проведении повторных ЭЭГ исследований сохранялись умеренные нарушения БЭА с наличием очаговой медленноволновой активности и легкие проявления ирритации структур головного мозга. На серии МРТ в периоде реконвалесценции проведено МРТ головного мозга: MP-картина последствия герпетического менингоэнцефалита. Кистозно-глиозные изменения височных долей с обеих сторон.
Для прогнозирования возможности развития СЭ был проведен расчет по формулам:
ЛКФ1 = -12,1-0,1∗5+10,1∗1-1,9∗3+5,3∗3+8,4∗0=7.8
ЛКФ2 = -20,1-0,5∗5+4.0∗1+2,1∗3+8,2∗3+10,9∗0=12.4
Учитывая, что ЛКФ1<ЛКФ2, прогнозирован неблагоприятный исход заболевания. При выписке из стационара у ребенка в неврологическом статусе отмечается гемипарез слева, несмотря на проводимую противосудорожную терапию, сохраняются фокальные судороги лицевой мускулатуры без нарушения дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности. При катамнестическом наблюдении за ребенком отмечается грубая задержка психо-моторного, речевого развития, сохраняется гемипарез слева, ребенок продолжает получать комбинированную противосудорожную терапию, на фоне интеркуррентых заболеваний отмечаются фокальные судороги.
Благодаря применению предложенного способа возрастет точность прогнозирования развития симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях у детей. Высокая информативная способность метода в прогнозировании развития СЭ способствует повышению прогноза развития именно неблагоприятных исходов СЭ, что позволяет своевременно проводить направленную по продолжительности и объему нейрометаболическую терапию для снижения риска развития СЭ, соответственно уменьшить сроки пребывания в стационаре пациентов. Данный способ может найти широкое применение в клинической практике, в инфекционных стационарах, неврологических, реанимационных отделениях.