СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА (СРК)
METHODS FOR TREATING IRRITABLE BOWEL SYNDROME (IBS)

Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки US 61/241945, поданной 13 сентября 2009 года; US 61/262475, поданной 18 ноября 2009 года; и US 61/329511, поданной 29 апреля 2010 года; и является частичным продолжением заявки 12/393979, поданной 26 февраля 2009 года, все содержание которой прямо включено в настоящую заявку путем ссылки.
Уровень техники
14
Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, (2), 51-56, (1994)
Рифаксимин (МНН; см. The Merck Index, XIII Ed., 8304) является антибиотиком, который относится к группе антибиотика рифамицина, например пиридо-имидазо-рифамицин. Рифаксимин проявляет свое антибактериальное действие широкого спектра, например, в желудочно-кишечном тракте против локализованных желудочно-кишечных бактерий, которые вызывают инфекционную диарею, синдром раздраженного кишечника, чрезмерное развитие микрофлоры в тонком кишечнике, болезнь Крона и/или недостаточность поджелудочной железы. Сообщали, что рифаксимин характеризуется незначительной системной абсорбцией благодаря его химическим и физическим свойствам ().
Сущность изобретения
В настоящей заявке раскрыты способы предотвращения, уменьшения интенсивности и/или лечения заболеваний кишечника (ЗК). Как правило, субъекты, которые могут извлечь пользу из лечения антибиотиком группы рифамицина (например, рифаксимином), включают лиц, восприимчивых к ЗК, имеющих заболевания в активной или острой фазе, а также лиц в состоянии ремиссии одного или более ЗК. ЗК включают, например, синдром раздраженного кишечника (СРК), синдром раздраженного кишечника с преобладающей диареей (СРКд), болезнь Крона, диарею путешественников, язвенный колит, энтерит, чрезмерное развитие микрофлоры в тонком кишечнике, хронический панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, колит, дивертикулез и/или энцефалопатию печени. Субъекты, которые могут извлекать особую пользу из такого лечения, включают лиц, страдающих или которые могут страдать, или восприимчивых к СРК.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения заболевания кишечника (ЗК) с длительным сохранением реакции на антибиотик, включающие введение терапевтически эффективного количества антибиотика группы рифамицина субъекту, испытывающему в этом потребность, отбор субъектов, чувствительных к терапии после лечения в течение приблизительно от 1 до приблизительно 24 недель, и прекращение терапии у чувствительного субъекта, где после прекращения терапии длительно сохраняется реакция.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения заболевания кишечника (ЗК), включающие введение субъекту, испытывающему в этом потребность, 550 мг рифаксимина TID (три раза в день), с осуществлением, таким образом, лечения ЗК.
В одном варианте осуществления заболевание кишечника включает синдром раздраженного кишечника (СРК).
В одном варианте осуществления заболевание кишечника включает синдром раздраженного кишечника, ассоциированный с диареей (СРКд).
В одном варианте осуществления заболевание кишечника включает энцефалопатию печени.
В другом варианте осуществления при энцефалопатии печени (ЭП) вводят антибиотик группы рифамицина в течение приблизительно 28 дней, недель и 24 месяцев. При лечении ЭП антибиотик группы рифамицина можно вводить так долго, сколько это необходимо, например в течение 12 месяцев и дольше, или в течение всей продолжительности жизни субъекта, например, подозреваемого на наличие ЭП или с диагнозом наличия ЭП.
В одном варианте осуществления чувствительны по меньшей мере 50% пациентов.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает от приблизительно 25 мг до приблизительно 6000 мг.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает 550 мг TID.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает 550 мг BID.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает 600 мг TID.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает 600 мг BID.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает 1650 мг/день.
В одном варианте осуществления ЗК включает синдром раздраженного кишечника с преобладающей диареей (СРКд). В одном варианте осуществления ЗК включает синдром раздраженного кишечника с чередованием диареи и запора.
В одном варианте осуществления антибиотик группы рифамицина включает соединение Формулы I.
В одном варианте осуществления антибиотик группы рифамицина включает рифаксимин. В одном варианте осуществления ЗК включает синдром раздраженного кишечника с чередованием диареи и запора.
В одном варианте осуществления субъекты проходят лечение в течение от приблизительно 7 дней до приблизительно 4 недель перед отбором.
В одном варианте осуществления субъекта отбирают при наличии реакции на антибиотик группы рифамицина.
В одном варианте осуществления субъекта отбирают, когда установлена реакция на антибиотик группы рифамицина.
В одном варианте осуществления длительность сохранения реакции включает по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 24 недель достаточного ослабления симптомов.
В одном варианте осуществления длительность сохранения реакции включает по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 5 недель достаточного ослабления симптомов.
В одном варианте осуществления симптомы включают один или более общих симптомов ЗК или вздутие.
В одном варианте осуществления достаточное ослабление симптомов ЗК включает уменьшение симптомов ЗК.
В одном варианте осуществления уменьшение симптомов ЗК является уменьшением относительно исходных симптомов.
В одном варианте осуществления исходные симптомы устанавливают до лечения.
В одном варианте осуществления достаточное ослабление симптомов ЗК включает ответ субъекта 'да' на вопрос, включающий следующую или подобную фразу: "За последние 7 дней вы испытывали достаточное ослабление вашего симптома из ваших симптомов ЗК?" В одном варианте осуществления достаточное ослабление симптомов ЗК включает утвердительный ответ (например, да), полученный от субъекта на вопрос, испытывал ли он достаточное ослабление симптома ЗК.
В одном варианте осуществления симптомы ЗК включают одно или более из спазмов, боли, диареи, запора, комковатого стула, водянистого стула, частого стула, боли в области живота, дискомфорта в области живота и/или неотложного позыва.
В одном варианте осуществления достаточное ослабление симптомов вздутия включает уменьшение симптомов вздутия.
В одном варианте осуществления уменьшение симптомов вздутия является уменьшением относительно исходных симптомов.
В одном варианте осуществления исходные симптомы устанавливают до лечения.
В одном варианте осуществления достаточное ослабление симптомов вздутия включает ответ субъекта 'да' на вопрос, включающий следующую или подобную фразу: "За последние 7 дней вы испытывали достаточное ослабление вашего симптома вздутия?" В одном варианте осуществления достаточное ослабление симптомов ЗК включает утвердительный ответ (например, да), полученный от субъекта на вопрос, испытывал ли он достаточное ослабление вздутия.
В одном варианте осуществления симптомы вздутия включают один или более симптомов тяжести в желудке, вздутия, газов или вспучивания.
В одном варианте осуществления ЗК включает одно или более из синдрома раздраженного кишечника (СРК), синдрома раздраженного кишечника с неконтролируемой диареей (СРКд), болезни Крона, диареи путешественников, язвенного колита, энтерита, чрезмерного развития микрофлоры в тонком кишечнике, хронического панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, колита, дивертикулеза, энцефалопатии печени и/или паучита.
В одном варианте осуществления ЗК также может включать одно или более из фибромиалгии (FM), синдрома хронической усталости (СХУ), депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), рассеянного склероза (РС) и/или системной красной волчанки (СКВ).
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения заболевания кишечника (ЗК) у мужчин, включающие введение терапевтически эффективного количества рифаксимина мужчине, испытывающему в этом потребность.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения заболевания кишечника (ЗК) у женщин, включающие введение терапевтически эффективного количества рифаксимина женщине, испытывающей в этом потребность.
В одном варианте осуществления способы дополнительно включают определение пола субъекта и введение терапевтически эффективного количества субъекту мужского пола.
В одном варианте осуществления способы дополнительно включают определение пола субъекта и введение терапевтически эффективного количества субъекту женского пола.
В одном варианте осуществления способы дополнительно включают ослабление симптома у субъекта мужского пола и назначение второго курса терапии рифаксимином, если симптомы остаются неустраненными.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения вздутия вследствие ЗК у мужчин, включающие введение терапевтически эффективного количества рифаксимина мужчине, испытывающему в этом потребность.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения ЗК у пожилых субъектов, включающие введение терапевтически эффективного количества рифаксимина пожилому субъекту, испытывающему в этом потребность, определение ослабления симптома у пожилого субъекта и назначение второго курса терапии рифаксимином, если симптомы не были устранены. Используемый в настоящей заявке термин «пожилой субъект» относится, например, к субъекту возрастом больше 65 лет, субъекту возрастом приблизительно 50 лет или старше, субъекту возрастом приблизительно 55 лет или старше, субъекту возрастом приблизительно 60 лет или старше или субъекту возрастом приблизительно 70 лет или старше. "Большая продолжительность болезни", используемая в настоящей заявке, относится, например, к субъекту, страдающему заболеванием в течение от приблизительно 4 до приблизительно 10 или более лет, или к субъекту, страдающему заболеванием от приблизительно 5 лет до приблизительно 10 лет, или к субъекту, страдающему заболеванием от приблизительно 5 лет до приблизительно 20 лет или более.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы прогноза реакции на терапию ЗК с применением рифаксимина, включающие: оценку субъекта, страдающего ЗК, и введение терапевтически эффективного количества рифаксимина одному или более субъектам, определенным как пожилые, с большой продолжительностью ЗК, мужчинам или лицам, которые имеют заболевание с исходной тяжестью от мягкой до умеренной.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения ЗК у пожилых субъектов, включающие введение терапевтически эффективного количества рифаксимина пожилому субъекту, испытывающему в этом потребность. Используемый в настоящей заявке термин «пожилой субъект» относится, например, к субъекту возрастом 65 лет или старше.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает определение, на основе клинических данных, будет ли субъект иметь положительную реакцию на терапию. В одном варианте осуществления определение выполняют на основе одного или более из возраста субъекта, продолжительности ЗК у субъекта, пола или исходной тяжести ЗК. В одном варианте осуществления клинические данные представлены на этикетке лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает определение, на основе клинических данных, будет ли субъект иметь положительную реакцию на терапию. В одном варианте осуществления определение выполняют на основе одного или более из возраста субъекта, расы или пола. В одном варианте осуществления клинические данные представлены на этикетке лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления, если субъект является субъектом мужского пола, то имеется прогноз реакции.
В одном варианте осуществления, если субъект является пожилым, то имеется прогноз реакции.
В одном варианте осуществления, если субъект имеет большую продолжительность болезни, то имеется прогноз реакции.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает определение, на основе клинических данных, будет ли субъект иметь положительную реакцию на терапию. В одном варианте осуществления определение выполняют на основе одного или более из возраста субъекта, расы или пола. В одном варианте осуществления клинические данные представлены на этикетке лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления определение исходной тяжести включает 7-балльную шкалу Ликерта.
В одном варианте осуществления способы дополнительно включают уведомление субъекта о вероятности реакции.
В одном варианте осуществления вероятность реакции субъекта повышается с возрастом и продолжительностью ЗК.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество включает от приблизительно 100 мг до приблизительно 6000 мг; 550 мг TID; 550 мг BID; 600 мг TID; 600 мг BID или 1650 мг.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения ЗК, включающие: предоставление контейнера, включающего антибиотик группы рифамицина, где контейнер включает отпечатанный вкладыш, в котором описана длительность реакции на антибиотик и предложено выбирать субъектов, чувствительных к терапии, у которых сохраняется длительная реакция после прекращения терапии; и введение рифаксимина из контейнера субъекту.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены способы лечения ЗК, включающие: предоставление контейнера, включающего рифаксимин, где контейнер включает отпечатанный вкладыш, в котором описаны инструкции по применению; и введение рифаксимина из контейнера субъекту для лечения ЗК. В одном варианте осуществления антибиотик группы рифамицина включает рифаксимин.
В одном аспекте, в настоящей заявке представлены наборы для лечения ЗК, включающие контейнер, включающий антибиотик группы рифамицина и вкладыш, в котором описано, что введение терапевтически эффективного количества антибиотика приводит к длительному сохранению реакции у субъекта, который чувствителен к терапии. В одном варианте осуществления антибиотик группы рифамицина является рифаксимином.
В одном варианте осуществления во вкладыше описаны побочные действия, включающие одно или более из инфекций и инвазий, желудочно-кишечных расстройств, расстройств нервной системы и нарушений со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
В одном варианте осуществления во вкладыше описана длительность терапии антибиотиком группы рифамицина, в соответствии с которой субъекта отбирают как чувствительного к терапии, если медицинский работник назначает антибиотик группы рифамицина согласно инструкциям во вкладыше.
В одном варианте осуществления во вкладыше описана длительность терапии рифаксимином, в соответствии с которой субъекта отбирают как чувствительного к терапии, если медицинский работник назначает антибиотик группы рифамицина согласно инструкциям во вкладыше.
В одном варианте осуществления во вкладыше описана длительность терапии антибиотиком группы рифамицина, в соответствии с которой терапию у субъекта прекращают, если медицинский работник назначает антибиотик группы рифамицина согласно инструкциям во вкладыше.
В одном варианте осуществления во вкладыше описана длительность терапии рифаксимином, в соответствии с которой терапию у субъекта прекращают, если медицинский работник назначает антибиотик группы рифамицина согласно инструкциям во вкладыше.
В одном аспекте антибиотик группы рифамицина включает одно или более из рифаксимина или Формы α, Формы β, Формы γ, Формы δ, Формы ε, Формы ζ, Формы η, Формы α-сухой, Формы ι, Формы β-1, Формы β-2, Формы ε-сухой, мезилатной Формы или аморфных Форм рифаксимина и фармацевтически приемлемого носителя. Рифаксимин может быть приготовлен в форме фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления антибиотик группы рифамицина включает рифаксимин.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает вспомогательные вещества.
Согласно другому варианту осуществления наполнители включают одно или более из разбавителя, связующего вещества, скользящего вещества, разрыхлителя, красителя, ароматизатора или подсластителя.
В другом варианте осуществления композиция приготовлена в форме выбранных таблеток с оболочкой и без оболочки, твердых и мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, пастилок, вафельных листов, гранул и порошков в запечатанной упаковке. В одном варианте осуществления композиция приготовлена в форме для местного применения.
Согласно другому варианту осуществления связанное с кишечником расстройство является одним или более из синдрома раздраженного кишечника (СРК), синдрома раздраженного кишечника с преобладающий диареей (СРКд), болезни Крона, диареи путешественников, язвенного колита, энтерита, чрезмерного развития микрофлоры в тонком кишечнике, хронического панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, колита, дивертикулеза, энцефалопатии печени и/или паучита.
Согласно одному аспекту в настоящей заявке предложены способы улучшения параметров QOL у субъекта с ЗК, включающие введение рифаксимина.
Согласно одному аспекту в настоящей заявке предложены способы улучшения параметров QOL у субъекта с ЗК, включающие введение антибиотика группы рифамицина.
В одном варианте осуществления рифаксимин вводят в течение 14 дней.
В одном варианте осуществления один или более параметров качества жизни (QOL), включающих дисфорию, внешний вид тела, беспокойство по поводу здоровья, социальная реакция и взаимоотношения, улучшаются при введении рифаксимина.
В одном варианте осуществления отбор включает следующие инструкции по дозировке во вкладыше в упаковку лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления вкладыш в упаковку содержит инструкции по применению антибиотика группы рифамицина в течение 14 дней.
В одном варианте осуществления прекращение включает инструктирование субъекта согласно следующим инструкциям по дозировке во вкладыше в упаковку лекарственного препарата.
В одном варианте осуществления вкладыш в упаковку содержит инструкции по применению антибиотика группы рифамицина в течение 14 дней.
В одном варианте осуществления вкладыш в упаковку содержит инструкции по применению рифаксимина в течение 14 дней.
В одном варианте осуществления препарат включает 550 мг рифаксимина, согласно инструкции предназначенного для лечения синдрома раздраженного кишечника.
В одном варианте осуществления препарат включает 550 мг рифаксимина, согласно инструкции предназначенного для лечения энцефалопатии печени.
В одном варианте осуществления препарат включает 600 мг рифаксимина, согласно инструкции предназначенного для лечения синдрома раздраженного кишечника.
В одном варианте осуществления препарат включает 600 мг рифаксимина, согласно инструкции предназначенного для лечения энцефалопатии печени.
В одном варианте осуществления препарат включает 550 мг рифаксимина, согласно инструкции предназначенного для лечения одного или более из синдрома раздраженного кишечника, диареи путешественников или энцефалопатии печени.
В одном варианте осуществления препарат включает 550 мг рифаксимина.
В одном варианте осуществления препарат включает 600 мг рифаксимина.
В одном варианте осуществления препарат включает 200 мг рифаксимина.
В одном варианте осуществления препарат включает 400 мг рифаксимина.
В одном варианте осуществления препарат включает 400 мг рифаксимина BID.
В одном варианте осуществления препарат включает 400 мг рифаксимина TID.
В одном варианте осуществления способ дополнительно включает определение риска развития ЗК у субъекта до введения антибиотика группы рифамицина, посредством анализа генетического профиля риска развития ЗК у субъекта и отбора с целью введения антибиотика группы рифамицина субъекту с риском.
В одном варианте осуществления определение риска включает определение полиморфизмов в одной или нескольких из следующего: области Nod2, CFTR, CARD15, rs6822844, rs2305767, rs6822844, 8q24; маркер:rs6983267, LOC727677, IL23R(1), NKX2-3, область 5p13, PTPN2, MST1, IRGM, IL23R(2) или область 10q21.
Согласно одному аспекту в настоящей заявке предложены способы обеспечения срочного лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладающей симптоматической диареей (СРКд), включающие: введение 1650 мг/день рифаксимина в течение 14 дней субъекту, испытывающему в этом потребность, где прекращение лечения субъекта через 14 дней приводит к длительному сохранению реакции.
В одном варианте осуществления 1650 мг вводят как 550 мг три раза в день.
Согласно одному аспекту в настоящей заявке предложены способы обеспечения срочного лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладающей неконтролируемой диареей (СРКд), включающие: введение 550 мг рифаксимина два или три раза в день в течение двух недель субъекту, испытывающему в этом потребность, где прекращение лечения субъекта через две недели приводит к длительному сохранению реакции.
В одном варианте осуществления лечение обеспечивает ослабление симптомов СРКд.
В одном варианте осуществления во вкладыше в упаковку лекарственного препарата содержатся предупреждения относительно побочных действий, включающих, например, инфекции и инвазии, желудочно-кишечные расстройства, расстройства нервной системы и нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
В другом варианте осуществления изобретение предоставляет способы лечения боли в области живота, связанной с синдромом раздраженного кишечника (СРК), посредством введения 550 мг рифаксимина TID субъекту, испытывающему в этом потребность, с осуществлением, таким образом, лечения синдрома раздраженного кишечника (СРК) с болью в области живота.
В одном варианте осуществления СРК является СРК с преобладающей диареей. В другом варианте осуществления СРК является СРК с чередованием диареи и запора.
В одном варианте осуществления лечение СРК включает лечение симптома боли при СРК.
В одном варианте осуществления симптом боли при СРК включает боль в области живота.
В одном варианте осуществления лечение симптома боли при СРК включают достаточное ослабление боли.
В одном варианте осуществления достаточное ослабление боли включает уменьшение симптомов боли.
В одном варианте осуществления уменьшение боли включает уменьшение относительно исходных симптомов.
В одном варианте осуществления исходные симптомы устанавливают до лечения.
В одном варианте осуществления субъект, страдающий диабетом более 20 лет, прогнозируется как чувствительный к терапии рифаксимином.
Другие варианты осуществления изобретения раскрыты ниже.
Описание фигур
На Фигуре 1 показан график продолжительного достаточного ослабления симптомов СРК в ходе последующего наблюдения без лечения.
На Фигуре 2 показан график продолжительного достаточного ослабления симптомов вздутия в течение последующего наблюдения без лечения.
На Фигуре 3 показана схема предполагаемого исследования для лечения рифаксимином с целью выявления длительности сохранения реакции.
На Фигуре 4 показаны графические результаты достаточного ослабления симптомов СРК.
На Фигуре 5 показаны результаты достаточного ослабления симптомов вздутия.
На Фигуре 6 показаны результаты изменения относительно исходного уровня симптомов вздутия после лечения рифаксимином.
На Фигуре 7 показан анализ СРК для недель 3-6.
На Фигуре 8 показаны данные по вздутию СРК для недель 3-6.
На Фигуре 9 показана согласованность данных СРК для недель 3-6.
На Фигуре 10 показаны данные СРК для всего исследования в течение 3 месяцев.
На Фигуре 11 показано ослабление симптомов СРК для первых 4 недель.
На Фигуре 12 показано ослабление симптомов СРК для первых двух месяцев.
На Фигуре 13 показаны ежедневные симптомы СРК для недели 1-12.
Подробное описание
Рифаксимин (USAN, МНН; см. Merck Index, XIII Ed., 8304, CAS No.80621-81-4),(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-пентагидрокси-27-метокси-2,4,11,16,20,22,24,26-октаметил-2,7-(эпоксипентадека-(1,11,13)триенимино)бензо-фуро(4,5-e)пиридо(1,2,-a)бензимидазол-1,15(2H)-дион,25-ацетат) является полусинтетическим антибиотиком, полученным из рифамицина O. Рифаксимин является молекулой, относящейся к антибиотикам группы рифамицина, например, пиридо-имидазо-рифамицин. Рифаксимин проявляет антибактериальное действие широкого спектра, например, в желудочно-кишечном тракте против локализованных желудочно-кишечных бактерий, которые вызывают инфекционную диарею, синдром раздраженного кишечника, чрезмерное развитие микрофлоры в тонком кишечнике, болезнь Крона и/или недостаточность поджелудочной железы.
Рифаксимин также описан в патенте Италии IT 1154655 и EP 0161534. В патенте EP 0161534 раскрыт способ получения рифаксимина с применением рифамицина О в качестве исходного материала (Merck Index, XIII Ed., 8301). В US 7045620 B1 раскрыты полиморфные формы рифаксимина, как и в USSN 11/658702; USSN 61/031329; USSN 12/119622; USSN 12/119630; USSN 12/119612; USSN 12/119600; USSN 11/873841; публикации WO 2006/094662 и USSN 12/393012. Заявки и патенты, указанные в настоящем описании, полностью включены в настоящую заявку путем ссылки во всех отношениях.
Антибиотик группы рифамицина является, например, соединением, имеющим структуру Формулы I:
,
1
в которой A может быть структурой A:
2
или структурой A:
где -х- является ковалентной химической связью или отсутствует; R является водородом или ацетилом;
1
2
1-4
1-3
1-4
1-3
1-4
2-4
1
2
3
1
3
2
3
R и R независимо обозначают водород, (C)алкил, бензилокси, моно- и ди-(C)алкиламино-(C)алкил, (C)алкокси-(C)алкил, гидроксиметил, гидрокси-(C)алкил, нитро, или R и R, вместе с двумя последовательными атомами углерода пиридинового ядра, формируют бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одной или двумя метильными или этильными группами; R является атомом водорода или отсутствует; при условии, что когда A является A, -x- отсутствует, а R является атомом водорода; при дополнительном условии, что когда A является A, -x- является ковалентной химической связью, а R отсутствует.
1
2
1
2
1-4
2-4
1-3
1-4
1
2
3
1
3
2
3
Также в настоящей заявке описано соединение, как определено выше, где A является A или A, как обозначено выше, -x- является ковалентной химической связью или отсутствует, R является водородом или ацетилом, R и R независимо обозначают водород, (С)алкил, бензилокси, гидрокси-(C)алкил, ди-(C)алкиламино-(С)алкил, нитро, или R и R, вместе с двумя последовательными атомами углерода пиридинового ядра, формируют бензольное кольцо, и R является атомом водорода или отсутствует; при условии, что когда A является A, -x- отсутствует, а R является атомом водорода; при дополнительном условии, что когда A является A, -x- является ковалентной химической связью, а R отсутствует.
1
2
1
2
1-4
1
2
3
1
3
2
3
Также в настоящей заявке описано соединение, как определено выше, где A является A или A, как обозначено выше, -x- является ковалентной химической связью или отсутствует, R является ацетилом, R и R независимо обозначают водород, (С)алкил, или R и R, вместе с двумя последовательными атомами углерода пиридинового ядра, формируют бензольное кольцо, и R является атомом водорода или отсутствует; при условии, что когда A является A, -x- отсутствует, а R является атомом водорода; при дополнительном условии, что когда A является A, -x- является ковалентной химической связью, а R отсутствует.
Также в настоящей заявке описано соединение, как определено выше, которое представляет собой 4-дезокси-4'-метил-пиридо[1',2'-1,2]имидазо[5,4-c]рифамицин SV. Также в настоящей заявке описано соединение, как определено выше, которое представляет собой 4-дезокси-пиридо[1',2':1,2]имидазо[5,4-c]рифамицин SV.
1
2
1-4
1-3
1-4
1-3
1-4
2-4
1
2
3
1
3
2
3
Также в настоящей заявке описано соединение, как определено выше, где A описано выше, -x- является ковалентной химической связью или отсутствует; R является водородом или ацетилом; R и R независимо обозначают водород, (C)алкил, бензилокси, моно- и ди-(C)алкиламино(C)алкил, (C)алкокси-(C)алкил, гидроксиметил, гидрокси-(C)алкил, нитро, или R и R, вместе с двумя последовательными атомами углерода пиридинового ядра, формируют бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одной или двумя метильными или этильными группами; R является атомом водорода или отсутствует; при условии, что когда A является A, -x- отсутствует, а R является атомом водорода; при дополнительном условии, что когда A является A, -x- является ковалентной химической связью, а R отсутствует.
Рифаксимин является соединением, имеющим структуру формулы II:
В некоторых вариантах осуществления антибиотик включает один или более из антибиотиков группы рифамицина, аминогликозида, амфеникола, ансамицина, β-лактама, карбапенема, цефалоспорина, цефамицина, монобактама, оксацефема, линкозамида, макролида, полипептида, тетрациклина или 2,4-диаминопиримидина. Примеры антибиотиков указанных групп перечислены ниже.
Не желая быть связанными с какими-либо конкретными научными теориями, рифаксимин действует, связываясь с бета-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразой, что приводит к ингибированию синтеза бактериальной РНК. Он активен в отношении многих грам(+) и (-) бактерий, аэробных и анаэробных. Данные, полученные in vitro, указывают, что рифаксимин активен против видов Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus и Enterobacteriaceae.
"Рифаксимин", используемый в настоящей заявке, включает сольваты и полиморфные формы молекулы, включая, например, Форму α, Форму β, Форму γ, Форму δ, Форму ε, Форму ζ, Форму η, Форму α-сухую, Форму ι, Форму β-1, Форму β-2, Форму ε-сухую, мезилатную Форму или аморфные Формы рифаксимина. Указанные формы более подробно описаны, например, в USSN 11/873841; USSN 11/658702; EP 05 004 635.2, поданной 03 мая 2005 года; USPN 7045620; US 61/031,329; G. С Viscomi, et al., CrystEngComm, 2008, 10, 1074-1081 (апрель 2008), в патентной публикации США 2010/0174064, патентной публикации США 2009/0234114; патентной публикации США 2009/0262012, патентной публикации США 2009/0130201, патентной публикации США 2009/0082558, патентной публикации США 2009/0028940, патентной публикации США 2005/0272754. Каждый из указанных документов настоящим полностью включен путем ссылки.
Лекарственные препараты могут содержать желудочно-кишечные специфичные антибиотики вместе с обычными вспомогательными веществами, описанными ниже.
"Полиморфы" или "полиморфные формы", используемые в настоящей заявке, относятся к существованию различных кристаллических форм одного соединения с определенным гидратным статусом, например, свойством некоторых соединений и комплексов. Таким образом, полиморфы представляют собой определенные твердые вещества, имеющие такую же молекулярную формулу, но при этом каждый полиморф может иметь различные физические свойства. Поэтому одно соединение может дать начало ряду полиморфных форм, где каждая форма имеет различные и определенные физические свойства, такие как профили растворимости, температуры плавления, гигроскопичность, форма частиц, плотность, текучесть, совместимость и/или рентгенодифракционные пики. Растворимость каждого полиморфа может изменяться, определяя, таким образом, что существование фармацевтических полиморфов существенно для получения лекарственных препаратов с прогнозируемыми профилями растворимости. Желательно исследовать все твердые формы препарата, включая все полиморфные формы, и определить свойства устойчивости, растворения и текучести каждой полиморфной формы. Полиморфные формы соединения можно отличить в лаборатории с помощью рентгенодифракционной спектроскопии и других методов, таких как, ИК-спектрометрия. По поводу общего обзора полиморфов и фармацевтических применений полиморфов см. G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969); а также J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), которые включены в настоящую заявку путем ссылки. Используемый в настоящей заявке термин «полиморф» периодически используется как общий термин в отношении форм рифаксимина и включает, в рамках контекста, соль, гидрат, полиморфные и аморфные формы рифаксимина, раскрытого в настоящей заявке. Такое применение зависит от контекста и будет очевидно специалисту в данной области. Примерные полиморфные формы рифаксимина, применяемые в способах и наборах изобретения, описаны в опубликованных заявках на патенты, указанных выше.
"ЖК-специфичный антибиотик" и "ЖК антибиотик", используемые в настоящих заявках, включает антибиотик, который, как известно, оказывает действие в отношении ЖК заболевания. Например, антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин), неомицин, метронидазол, тейкопланин, ципрофлоксацин, доксициклин, тетрациклин, аугментин, цефалексин, пенициллин, ампициллин, канамицин, рифамицин, ванкомицин и их комбинации являются применяемыми ЖК-специфичными антибиотиками. Еще более предпочтительными являются ЖК-специфичные антибиотики с низкой системной абсорбцией, например рифаксимин. Низкая системная абсорбция включает, например, абсорбцию меньше 10%, абсорбцию меньше 5%, абсорбцию меньше 1% и абсорбцию меньше 0,5%. Низкая системная абсорбция также включает, например, абсорбцию от приблизительно 0,01-1%, абсорбцию от приблизительно 0,05-1%, абсорбцию от приблизительно 0,1-1%, абсорбцию от приблизительно 1-10% или абсорбцию от приблизительно 5-20%.
"Уменьшить интенсивность", "уменьшение интенсивности", "улучшение" или подобное относится, например, к обнаруживаемому улучшению или обнаруживаемому изменению, согласуемому с улучшением, которое наблюдается у субъекта или, по меньшей мере, у меньшего числа субъектов, например, по меньшей мере, приблизительно у 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100% или в диапазоне приблизительно между любыми двумя из указанных значений. Такое улучшение или изменение могут наблюдаться у прошедших лечение субъектов по сравнению с субъектами, не проходившими лечение рифаксимином, где не проходившие лечение субъекты имеют или подвержены развитию такой же или подобной болезни, состояния, симптома или подобного. Уменьшение интенсивности болезни, состояния, симптома или параметра анализа может быть определено субъективно или объективно, например самостоятельно оценено субъектом(ами), оценено врачом или посредством проведения подходящего анализа или измерения, включающего, например, оценку качества жизни, замедление прогрессии болезни(ей) или состояния(й), уменьшение тяжести болезни(ей) или состояния(й), или подходящего анализа(ов) уровня или активности(ей) биомолекулы (биомолекул), клетки (клеток), или посредством выявления случаев ЗК у субъекта. Уменьшение интенсивности может быть временным, длительным или постоянным, или оно может изменяться в определенные периоды времени в течение или после введения ЖК-специфичного антибиотика субъекту, или применяется в анализе или другом способе, описанном в настоящей заявке или приведенной ссылке, например в рамках периодов времени, описанных ниже, или через приблизительно 1 час после введения или применения ЖК-специфичного антибиотика до приблизительно 7 дней, 2 недель, 28 дней или 1, 3, 6, 9 месяцев или больше после получения субъектом(ами) такой терапии.
"Модуляция", например, симптома, уровня или биологической активности молекулы или подобного относится, например, к обнаруживаемому увеличению или уменьшению симптома или активности или подобного. Такое увеличение или уменьшение могут наблюдаться у прошедших лечение субъектов по сравнению с субъектами, не проходившими лечение с применением ЖК-специфичного антибиотика, где не проходившие лечение субъекты имеют, или подвержены развитию, такой же или подобной болезни, состояния, симптома или подобного. Такие увеличения или уменьшения могут составлять, по меньшей мере, приблизительно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 1000% или больше или находиться в пределах любого диапазона между любыми двумя из указанных значений. Модуляция может быть определена субъективно или объективно, например самостоятельно оценена субъектом, оценена врачом или посредством проведения подходящего анализа или измерения, включая, например, оценку качества жизни или подходящие анализы уровня или активности молекул в организме субъекта. Модуляция может быть временной, длительной или постоянной, или она может изменяться в определенные периоды времени в течение или после введения ЖК-специфичного антибиотика субъекту, или применяется в анализе или другом способе, описанном в настоящей заявке или приведенной ссылке, например в рамках периодов времени, описанных ниже, или через приблизительно 1 час после введения или применения ЖК-специфичного антибиотика до приблизительно 2 недель, 28 дней или 3, 6, 9 месяцев или больше после получения субъектом(ами) ЖК-специфичного антибиотика.
Термин "модулирует" также может относиться к увеличению или уменьшению активности клетки в ответ на воздействие ЖК-специфичного антибиотика, например к ингибированию пролиферации и/или индукции дифференцировки, по меньшей мере, субпопуляции клеток в организме животного, в результате чего достигается требуемый конечный результат, например терапевтический результат применения ЖК-специфичного антибиотика для лечения может увеличиваться или уменьшаться в течение конкретного лечения.
Выражение "профилактически эффективное количество" соединения относится к количеству соединения изобретения формулы I, формулы II или другого, описанного в настоящей заявке, которое является эффективным, при разовом или многократном введении дозы субъекту, при профилактике или лечении ЗК.
Используемый в настоящей заявке "субъект" включает организмы, которые способны страдать заболеванием кишечника или другим нарушением, поддающимся лечению антибиотиком группы рифамицина (например, рифаксимином), или которые могут извлекать иную выгоду из введения антибиотика группы рифамицина (например, рифаксимина), как описано в настоящей заявке, например животных, относящихся и не относящихся к человеку. Предпочтительные относящиеся к человеку животные включают относящихся к человеку субъектов. Термин "не относящиеся к человеку животные" изобретения включает всех позвоночных животных, например млекопитающих, например грызунов, например мышей, а также немлекопитающих, таких как не относящиеся к человеку приматы, например овец, собак, коров, кур, амфибий, рептилий и т.д. «Восприимчивый к кишечному расстройству», как предполагается, включает субъекта с риском развития кишечного расстройства или лицо, которое находится в состоянии ремиссии ЗК, или лицо, которое может перенести рецидив ЗК, например субъекта, страдающего иммуносупрессией, субъекта, который подвергался контакту с бактериальной инфекцией, врачей, медсестер, субъекта, едущего в отдаленные области, в которых, как известно, распространены бактерии, которые вызывают диарею путешественников, семейный анамнез ЗК, пожилое лицо, лицо с поражением печени, субъекта в состоянии ремиссии СРК, субъекта, имевшего случаи ЭП в прошлом, субъекта с предполагаемым ЭП, субъекта с неконтролируемой диареей, субъекта с СРКд и т.д.
Выражение "профилактически эффективное количество" соединения относится к количеству соединения изобретения формулы I, формулы II или другого, описанного в настоящей заявке, которое является эффективным, при разовом или многократном введении дозы субъекту, при профилактике или лечении ЗК или СРК.
in vivo
Термин "введение" включает пути введения ЖК-специфичного антибиотика субъекту для выполнения его предполагаемой функции. Примеры путей введения, которые могут применяться, включают инъекцию, пероральное введение, ингаляцию, вагинальное, ректальное и трансдермальное введение. Лекарственные препараты можно давать в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, такие препараты вводят в форме таблеток или капсул, инъекцией, ингаляцией, глазной примочки, глазных капель, мази, суппозиториев и т.д., введение производят посредством инъекцией, инфузий или ингаляции; местно применяют лосьон или мазь; и ректально применяют суппозитории. Предпочтительно пероральное введение. Инъекция может быть болюсной или может быть непрерывной инфузией. В зависимости от пути введения, ЖК-специфичный антибиотик может быть покрыт или распределен в выбранном материале для защиты его от условий окружающей среды, которые могут произвести неблагоприятный эффект на его способность выполнять свою предполагаемую функцию. ЖК-специфичный антибиотик можно вводить отдельно или в сочетании с другим средством или средствами, как описано выше, или с фармацевтически приемлемым носителем, или обоими. ЖК-специфичный антибиотик можно вводить до введения другого средства, одновременно со средством или после введения средства. Кроме того, ЖК-специфичный антибиотик также можно вводить в форме пролекарства, которое превращается в соответствующий активный метаболит или более активный метаболит .
Введение "в комбинации с" одним или более дополнительными терапевтическими средствами включает одновременное (параллельное) и последовательное введение в любом порядке.
in vivo
Как будет очевидно квалифицированному специалисту, применяемая вводимая дозировка  и конкретная схема введения будут изменяться в зависимости от возраста, веса и вида млекопитающего, подвергаемого лечению, от конкретных применяемых соединений и/или определенного назначения, для которого применяются данные соединения. Определение эффективных уровней дозировки, которые являются уровнями дозировки, необходимыми для достижения требуемого результата, может быть выполнено квалифицированным специалистом при использовании стандартных фармакологических методов. Как правило, клиническое применение препаратов на человеке начинают с более низких уровней дозировки с увеличением уровня дозировки до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект.
Предполагается, что термин "получение", как в "получении ЖК-специфичного антибиотика", включает приобретение, синтез или иное получение ЖК-специфичного антибиотика.
Выражение "профилактически эффективное количество" соединения относится к количеству ЖК-специфичного антибиотика, которое является эффективным, при разовом или многократном введении дозы субъекту, при профилактике или лечении СРК.
Термин "композиция лекарственного средства" (или «средство», или «лекарственное средство»), используемый в настоящей заявке, относится к химическому соединению, композиции, средству или лекарственному средству, способному вызывать требуемый терапевтический эффект при надлежащем введении пациенту. Она не требует обязательно содержания в ней более чем одного типа компонента.
Используемая в настоящей заявке "длительность сохранения реакции" включает, например, достаточное ослабление симптомов после прекращения лечения, непрерывное достаточное ослабление симптомов после прекращения лечения или реакцию, которая превышает или превосходит реакцию на плацебо. Реакцию субъекта можно считать длительной, например, если у него сохраняется реакция на антибиотик группы рифамицина после прекращения терапии. Продолжительность реакции может составлять, например, 2 дня, 7 дней, две недели, 3 недели, 4 недели, 12 недель, приблизительно от 1 недели до приблизительно 24 недель или больше. Реакцию можно измерить, например, с применением одного или нескольких способов, описанных ниже, включающих, например, субъективную оценку субъекта своих симптомов или оценку симптомов субъекта, выполненную медицинскими работниками или ухаживающим персоналом.
Используемый в настоящей заявке "отбор реагирующего субъекта", или подобное, включает, например, определение того, что субъект прореагировал на терапию, на основании уменьшения симптомов ЗК или СРК и/или в соответствии с прилагаемыми инструкциями по применению препарата (например, антибиотика группы рифамицина) в течение некоторого периода времени и т.п. Определение или отбор могут быть основаны на прилагаемых (например, на упаковке или во вкладыше в упаковку) инструкциях или на субъективной оценке субъекта собственных симптомов или оценке симптомов субъекта, выполненной медицинскими работниками или ухаживающим персоналом.
Способы лечения
В настоящем изобретении предложены способы лечения, профилактики или уменьшения интенсивности расстройств, связанных с кишечником, включающие введение субъекту, испытывающему в этом потребность, эффективного количества рифаксимина. Связанные с кишечником расстройства (например, заболевания кишечника) включают одно или более из синдрома раздраженного кишечника (СРК), СРК с чередованием диареи и запора, синдрома раздраженного кишечника с преобладающей диареей (СРКд), болезни Крона, диареи путешественников, язвенного колита, энтерита, чрезмерного развития микрофлоры в тонком кишечнике, хронического панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, колита, дивертикулеза, энцефалопатии печени, боли в области живота, связанной с СРК, и/или паучита.
В Таблице 1 ниже продемонстрирована дифференцированная реакция на терапию рифаксимином в зависимости от пола, возраста и типа СРК. В Таблице 2 продемонстрировано, что реакция на терапию коррелирует с продолжительностью болезни.
<b>Таблица 1</b>
Пороговые параметры
Эффект терапии(симптомы СРК, вздутие)
Пол
М в сравн. с Ж
21%*, 13,6%3,5%, 3,9%
Возраст
<65 в сравн. с ≥65
6,9%, 6,8%19,1%, 3,2%
Тип СРКд
только СРКд в сравн. с СРКч
6,3%, 4,5%31,4%*, 31,4%
* p-значение <0,05
<b>Таблица 2</b>
Пороговые параметры
Эффект терапии (симптомы СРК, вздутие)
Наличие диабета
Y в сравн. с N
-12,7%, -5,6%9,5%, 7,4%
Продолжительность болезни
≤10 лет
1,8%, 2,8%
10-20 лет
20,1%, 11,7%
>20 лет
46,6%*, 35,1%
* p-значение <0,05
Неожиданно было показано, что антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин) особенно эффективен у мужчин для лечения СРК.
Длительность сохранения реакции
Варианты осуществления изобретения относятся к открытию того, что режимы дозирования рифаксимина, описанные в настоящем изобретении, приводят к длительному сохранению реакции и уменьшению интенсивности симптомов СРК у субъектов, испытывающих в этом потребность. Один вариант осуществления изобретения представляет собой способ лечения заболевания кишечника (ЗК) с длительным сохранением реакции на антибиотик посредством введения терапевтически эффективного количества антибиотика группы рифамицина субъекту, испытывающему в этом потребность, отбора субъектов, реагирующих на терапию после прохождения лечения в течение приблизительно от 1 до приблизительно 24 недель, и прекращения лечения реагирующего субъекта, где после прекращения лечения длительно сохраняется реакция. Отбор может быть выполнен медицинским работником, посредством самостоятельного выбора субъекта или выбора лица, способного определять или различать симптомы или диагностировать реакцию на антибиотик. Прекращение лечения включает, например, прекращение введения, прекращение назначения введения антибиотика и/или рекомендацию реагирующим субъектам прекратить прием антибиотика.
В одном варианте осуществления рекомендация (например, отбор) приведена на этикетке лекарственного препарата, на которой указано, что препарат нужно вводить в течение 14 дней (например, две недели). Например, субъекту, испытывающему потребность в лечении, вводят 550 мг рифаксимина TID в течение двух недель и дают инструкции на этикетке. В одном варианте осуществления рекомендация (например, отбор) приведена на этикетке лекарственного препарата, на которой указано, что препарат нужно вводить в течение двух недель. Например, субъекту, испытывающему потребность в лечении, вводят 550 мг рифаксимина TID в течение двух недель, как описано в инструкции на этикетке. В одном варианте осуществления отбор проводят согласно инструкциям по дозировке во вкладыше в упаковку лекарственного препарата.
Также в настоящем изобретении описаны способы поддержания ремиссии заболевания кишечника у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества рифаксимина в течение по меньшей мере 25 недель субъекту, испытывающему в этом потребность.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рифаксимином субъекта (например, млекопитающего, человека, лошади, собаки, кошки), который испытывает в этом потребность. Идентификация субъекта, испытывающего потребность в таком лечении, может быть выполнена на основании оценки субъекта или медицинского работника и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, измеряемой с помощью теста или диагностического способа).
Рифаксимин может применяться в различных схемах лечения. Указанные схемы могут изменяться в зависимости от субъекта и типа лечения.
Рифаксимин можно вводить, например, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день, или более часто, по мере необходимости. Рифаксимин можно вводить в дозах, например, от приблизительно 25 мг BID до приблизительно 3000 мг TID. Другой пример включает введение рифаксимина в количестве от приблизительно 4,0 г/день до приблизительно 7,25 г/день. Рифаксимин можно вводить, например, в форме таблетки, в форме порошка, в форме жидкости или в капсулах.
Субъекты, испытывающие потребность в лечении, включают субъектов с наличием или восприимчивых к ЗК, находящихся в состоянии ремиссии ЗК, мужчин и/или пожилых субъектов с большой продолжительностью болезни, как дополнительно описано ниже.
Используемое в настоящем описании терапевтически эффективное количество означает эффективное количество, которое при введении относящемуся к человеку или не относящемуся к человеку субъекту, обеспечивает требуемый терапевтический эффект, такой как уменьшение интенсивности симптомов, например количество, эффективное для уменьшения симптомов СРК или поддерживающее ремиссию СРК.
В некоторых вариантах осуществления рифаксимин вводят субъекту в течение от приблизительно 1 недели до приблизительно 6 недель, в течение от приблизительно 8 недель до приблизительно 12 недель или в течение от 1 дня до приблизительно 7 дней. Рифаксимин можно вводить в течение от приблизительно 1 дня до приблизительно 1 года или от 1 недели до приблизительно 24 недель. Рифаксимин можно вводить, например, в течение всей оставшейся жизни субъекта. Рифаксимин можно вводить периодически или непрерывно в течение лечения. Продолжительность лечения может изменяться в зависимости от типа и длительности болезни, при этом необходимая продолжительность лечения может быть легко определена специалистом в данной области, пользующимся настоящим описанием.
В рамках любого из вариантов осуществления рифаксимин можно вводить субъекту, например, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день (или чаще, по мере необходимости для конкретного субъекта). В некоторых способах настоящего изобретения, которые включают введение рифаксимина субъекту один раз в день, это может, например, минимизировать побочные эффекты и повышать соблюдение пациентом схемы лечения. Также предпочтительно введение рифаксимина два и три раза в день.
Дозировки, согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществлениям, изменяются в пределах от приблизительно 50 до приблизительно 6000 мг рифаксимина, вводимых ежедневно. Например, дозу 550 мг можно вводить субъекту два раза в день. Другие подходящие дозировки для способов согласно настоящему изобретению могут быть определены медицинскими работниками или субъектом. Количество рифаксимина, вводимое ежедневно, может быть увеличено или уменьшено в зависимости от веса, возраста, состояния здоровья, пола или медицинского показания субъекта. Специалист в данной области сумеет определить надлежащую дозу для субъекта на основе данного описания.
Согласно некоторым вариантам осуществления рифаксимин можно вводить в комбинации с другими соединениями, включающими, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, жаропонижающие средства, радиосенсибилизирующие средства, радиопротекторные средства, урологические средства, противорвотные средства и/или противодиарейные средства. Например, цисплатин, карбоплатин, доцетаксел, паклитаксел, фторурацил, капецитабин, гемцитабин, иринотекан, топотекан, этопозид, митомицин, гефинитиб, винкристин, винбластин, доксорубицин, циклофосфамид, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, дексаметазон, преднизон, преднизолон, гидрокортизон, ацетаминофен, мизонидазол, амифостин, тамсулозин, феназопиридин, ондансетрон, гранисетрон, алосетрон, палоносетрон, прометазин, прохлорперазин, триметобензамид, апрепитант, дифеноксилат с атропином и/или лоперамид.
Способы выбора риска
Способы, описанные в настоящем изобретении, могут также дополнительно включать анализ генетического профиля на наличие генетического риска развития ЗК и выбор для лечения субъекта с риском. Например, риск развития заболевания кишечника у субъекта с риском может быть определен с помощью генетического скрининга, семейного анамнеза, образа жизни, планов путешествий и т.п. Генетический скрининг, например, может быть выполнен для генов и профилей экспрессии или эпигенетических модификаторов, которые, как показано, влияют на развитие заболевания кишечника или прогнозируют заболевание кишечника или восприимчивость к заболеваниям кишечника. Мутации, на которые может быть направлен скрининг, включают мутации или полиморфизмы, например, в Nod2, CFTR или CARD15. Nod2, ген, включенный в первичный ответ иммунной системы на бактериальную инфекцию, значительно повышает риск развития болезни Крона. Белок CFTR присутствует на поверхности клеток, выстилающих пищеварительную систему, легкие и потовые железы. В нормальных клетках он действует как ионный канал, который транспортирует хлорид в клетки и из клеток. Он также управляет регуляцией других транспортных путей, регулирующих проход жидкости и бикарбоната через клеточные мембраны. Изменения последовательности ДНК (или мутации) сами по себе не объясняют CFTR-связанный характер желудочно-кишечных заболеваний; скорее эпигенетические модификаторы, или изменения, которые оставляют последовательность ДНК гена интактной, влияют на экспрессию CFTR.
Например, субъект может быть типирован по rs6822844 и/или rs2305767 для определения риска глютеновой энтеропатии. В одном исследовании тестировали 778 лиц с глютеновой энтеропатией и 1422 здоровых контрольных пациентов. Авторы обнаружили, что каждый T в rs6822844 понижал у субъектов риск глютеновой энтеропатии примерно в 1,6 раз. См. Zhernakova A et al. (2007) "Novel association in chromosome 4q27 region with rheumatoid arthritis and confirmation of type 1 diabetes point to a general risk locus for autoimmune diseases." Am J Hum Genet 81(6):1284-8; а также van Heel DA et al. (2007) "A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21." Nat Genet 39(7):827-9. В другом исследовании тестировали 463 лиц с глютеновой энтеропатией и 686 здоровых контрольных пациентов. Авторы обнаружили, что люди с C в обеих копиях имели в 2,3 раза более низкую частоту глютеновой энтеропатии, чем пациенты с генотипом TT. См. Hunt KA et al. (2006) "Lack of association of MYO9B genetic variants with coeliac disease in a British cohort." Gut 55(7):969-72; Nunez С et al. (2006) "No evidence of association of the MYO9B polymorphisms with celiac disease in the Spanish population." Tissue Antigens 68(6):489-92; Cirillo G et al. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G et al. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31; Cirillo G et al. (2007) "Do MYO9B genetic variants predispose to coeliac disease? An association study in a cohort of South Italian children." Dig Liver Dis 39(3):228-31.
Например, субъект может быть типирован по области 8q24; маркер:rs6983267, для определения риска развития рака толстой кишки. Данный SNP присутствует в предполагаемом гене, обозначенном LOC727677. Предположили, что представляющий более высокий риск вариант данного SNP связан не только с повышенным риском развития колоректального рака, но также и с формированием предраковых аденоматозных полипов. Представляющий более высокий риск вариант данного SNP в некоторых исследованиях также связывали с раком предстательной железы, хотя для подтверждения подобной связи необходимы дополнительные исследования. См. Haiman et al. (2007) "A common genetic risk factor colorectal and prostate cancer." Nat Genet 39(8):954-6; а также Tomlinson et al. (2007) "A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21." Nat Genet 39(8):984-988; и Zanke et al. (2007) "Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24." Nat Genet 39(8):989-994.
Например, субъект может быть типирован по NOD2(1) SNP: rs2066844; NOD2(2) SNP: rs2066845; NOD2(3) SNP: rs2066847; IL23R (1) SNP: rs11209026; NKX2-3 SNP: rs11190140; области 5p13 SNP: rs17234657; PTPN2 SNP: rs1893217; MST1 SNP: rs3197999; IRGM SNP: rs7714584; IL23R(2) SNP: rs1l805303; и/или области 10q21 SNP: rs10761659 для определения риска развития болезни Крона. См. Hugot et al. (2001) "Association of NOD2 leucinc-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837):599-603; Ogura et al. (2001) "A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease." Nature 411(6837):603-6; Rioux et al. (2007) "Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis." Nat Genet 39(5):596-604; Libioulle et al. (2007) "Novel Crohn's disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4." PLoS Genet 3(4):e58; Hampe et al. (2007) "A genome-wide association scan of non-synonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1." Nat Genet 39(2):207-11; Duerr et al. (2006) "A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene." Science 314(5804): 1461-1463; van Limbergen et al. (2007) "IL23R Arg381Gln is associated with childhood onset inflammatory bowel disease in Scotland." Gut 56(8): 1173-4; Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) "Genome-wide association study of 14000 cases of seven common diseases and 3000 shared controls." Nature 447(7145):661-78; Parkes et al. (2007) "Sequence variants in the autophagy gene IRGM and multiple other replicating loci contribute to Crohn's disease susceptibility." Nat Genet 39(7):830-2; Sheibanie et al. (2007) "The proinflammatory effect of prostaglandin E2 in experimental inflammatory bowel disease is mediated through the IL-23->IL-17 axis." J Immunol 178(12):8138-47; Simoncic et al. (2007) "The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3." Curr Biol 12(6):446-53; You-Ten et al. (1997) "Impaired bone marrow microenvironment and immune function in T cell protein tyrosine phosphatase-deficient mice." J Exp Med 22(16):5662-8; Barrett et al. (2008) "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; Goyette er al. (2008) "Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis" Mucosal Immunology 1:131-138; Barrett et al. (2008). "Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease." Nat Genet 40(8):955-62; McCarroll et al (2008) "Deletion polymorphism upstream of IRGM associated with altered IRGM expression and Crohn's disease." Nat Genet 40(9): 1107-1112; а также Singh et al. (2006) "Human IRGM induces autophagy to eliminate intracellular mycobacteria." Science 313(5792): 1438-41.
Лекарственные препараты
Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, включающие эффективное количество антибиотика группы рифамицина (например, рифаксимина или полиморфа рифаксимина), описанного в настоящем изобретении, а также фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления эффективное количество является эффективным для лечения бактериальной инфекции, например чрезмерного развития микрофлоры в тонком кишечнике, болезни Крона, энцефалопатии печени, связанного с применением антибиотиков колита и/или дивертикулеза.
В отношении примеров применения рифаксимина и его композиций для лечения диареи путешественников см. Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepalology. 2004;2:135-138; а также Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5, которые полностью включены в настоящее изобретение путем ссылки.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции включают рифаксимин или его любую полиморфную форму и фармацевтически приемлемый носитель. Таким образом, лекарственные формы могут содержать только один полиморф или могут содержать смесь более чем одного полиморфа. Полиморф в данном контексте относится к любой физической форме, гидрату, кислоте, соли и т.п. рифаксимина. Смеси могут быть выбраны, например, на основе требуемых уровней системной адсорбции, профиля растворения, требуемого участка в пищеварительном тракте, подвергаемого лечению и т.п. Фармацевтическая композиция дополнительно включает вспомогательные вещества, например один или более разбавителей, связующих веществ, скользящих веществ, разрыхлителей, красителей, ароматизаторов или подсластителей. Композиции могут быть приготовлены для выбранных таблеток с оболочкой и без оболочки, твердых и мягких желатиновых капсул, покрытых сахаром пилюль, пастилок, вафельных листов, гранул и порошков в запечатанной упаковке. Например, композиции могут быть приготовлены в форме для местного применения, например мазей, помад, кремов, гелей и лосьонов.
В варианте осуществления антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин) вводят субъекту с применением фармацевтически приемлемой лекарственной формы, например, фармацевтически приемлемой лекарственной формы, которая обеспечивает длительное высвобождение антибиотика группы рифамицина (например, рифаксимина) в организме субъекта в течение по меньшей мере 12 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, одной недели, двух недель, трех недель или четырех недель после введения фармацевтически приемлемой лекарственной формы субъекту.
В некоторых вариантах осуществления указанные фармацевтические композиции подходят для местного применения или перорального введения субъекту. В других вариантах осуществления, как подробно описано ниже, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть специально приготовлены для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, предназначенные для следующего: (1) пероральное введение, например растворы для животных (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, болюсы, порошки, гранулы, пасты; (2) парентеральное введение, например, путем подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например стерильный раствор или суспензия; (3) местное применение, например, в виде крема, мази или спрея, наносимых на кожу; (4) интравагинальное или внутриректальное введение, например, в виде суппозитория, крема или пены; или (5) аэрозоль, например водный аэрозоль, липосомный препарат или твердые частицы, содержащие соединение.
Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к антибиотику группы рифамицина (например, рифаксимин), описанному в настоящем изобретении, композициям, содержащим такие соединения, и/или лекарственным формам, которые, в рамках тщательной медицинской оценки, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без превышающей норму токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, согласуемых с разумным соотношением выгоды/риска.
Фраза "фармацевтически приемлемый носитель" включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, например жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспорте рассматриваемого химического вещества из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместимым с другими компонентами лекарственной формы и не наносить вред пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; (9) масло, такое как арахисовое масло, хлопковое масло, масло сафлора, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в лекарственных формах.
В композициях также могут присутствовать смачивающие вещества, эмульгаторы и скользящие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, посредники высвобождения, вещества для нанесения покрытия, подсластители, вкусовые и ароматические добавки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, гидросульфат натрия, матабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) металло-хелатирующее вещество, такое как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Композиции, содержащие антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин), включают композиции, подходящие для перорального, назального, местного (включая буккальный или подязычный), ректального, вагинального, аэрозольного и/или парентерального введения. Композиции предпочтительно могут быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть приготовлены любыми методами, известными в области фармацевтики. Количество активного компонента, которое может быть объединено с материалом-носителем для получения единичной лекарственной формы, изменяется в зависимости от реципиента, проходящего терапию, конкретного способа введения. Количество активного вещества, которое может быть объединено с материалом-носителем для получения единичной лекарственной формы, как правило, является таким количеством соединения, которое производит терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов, такое количество изменяется в пределах от приблизительно 1% до приблизительно 99% активного компонента, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 70%, наиболее предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 30%.
Жидкие лекарственные формы для перорального или ректального введения антибиотика группы рифамицина (например, рифаксимина) включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному веществу, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, стандартные в данной области, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масло (в частности хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбитана и жирных кислот, а также смеси перечисленного.
В дополнение к инертным разбавителям, пероральные композиции могут включать вспомогательные добавки, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители, ароматизаторы и консерванты.
Суспензии, в дополнение к активному антибиотику группы рифамицина (например, рифаксимину) могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси перечисленного.
Фармацевтические композиции изобретения для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который может быть приготовлен путем смешивания одного или более антибиотиков группы рифамицина (например, рифаксимина) с одним или более подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, включающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкостями при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или влагалище и высвобождают активное вещество. Композиции, которые подходят для вагинального введения, могут включать вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые, как известно из уровня техники, являются подходящими.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения антибиотика группы рифамицина (например, рифаксимина) могут включать порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активный антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин) может быть смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем, а также любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к антибиотику группы рифамицина (например, рифаксимину), вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воска, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут, в дополнение к антибиотику группы рифамицина (например, рифаксимину), содержать вспомогательные вещества, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать стандартные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин) альтернативно можно вводить посредством аэрозоля. Это достигается, например, с помощью приготовления водного аэрозоля, липосомного препарата или твердых частиц, содержащих соединение. Может использоваться неводная (например, с фторуглеродным пропеллентом) суспензия. Ультразвуковые небулайзеры предпочтительны, поскольку они минимизируют воздействие сдвигающего усилия на средство, что может привести к деградации соединения.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут использоваться в фармацевтических композициях, могут включать воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, а также органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрывающих материалов, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии, а также при помощи поверхностно-активных веществ.
Указанные композиции также могут содержать вспомогательные добавки, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие вещества. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено путем включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Может быть также желательно включать в композиции изотонические вещества, такие как сахар, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированная абсорбция лекарственной формы для инъекций может достигаться включением агентов, которые задерживают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для пролонгации эффекта лекарственного средства желательно изменить его абсорбцию. Это может быть достигнуто при помощи жидкой суспензии кристаллического, солевого или аморфного материала, имеющего низкую растворимость в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства при этом может зависеть от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативе, замедленная абсорбция формы лекарственного средства достигается путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляной основе.
Когда антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин) вводят в качестве лекарственных препаратов людям и животным, их можно вводить в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99,5% (более предпочтительно 0,5-90%) активного вещества в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Независимо от выбранного пути введения, антибиотик группы рифамицина (например, рифаксимин), который может применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции настоящего изобретения приготавливают в виде фармацевтически приемлемой лекарственной формы стандартными методами, известными специалистам в данной области техники.
Фактические уровни дозировки и временной режим введения активных компонентов в фармацевтических композициях изобретения могут быть различными, чтобы получить количество активного компонента, которое является эффективным для достижения требуемой терапевтической реакции для конкретного пациента, композиции и способа введении, без превышения порога токсичности для пациента. Примерный диапазон дозы составляет от 25 до 3000 мг в день.
При лечении с применением комбинированной терапии соединения настоящего изобретения и другое средство(ва) вводят млекопитающим (например, людям, мужчинам или женщинам) стандартными методами. Средства можно вводить в виде единичной лекарственной формы или в раздельных лекарственных формах. Эффективные количества других терапевтических средств известны квалифицированным специалистам. Впрочем, определение оптимального диапазона эффективного количества другого терапевтического средства хорошо известно специалисту, квалифицированному в данной области. В одном варианте осуществления изобретения, в котором другое терапевтическое средство вводят животному, эффективное количество соединения настоящего изобретения меньше. чем его эффективное количество в том случае, если другое терапевтическое средство не вводят. В другом варианте осуществления эффективное количество обычного средства меньше, чем его эффективное количество в том случае, если соединение настоящего изобретения не вводят. Таким образом, можно свести к минимуму нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами любого средства. Другие потенциальные преимущества (включающие без ограничения улучшенные режимы введения и/или сниженную стоимость лекарственного средства) будут очевидны специалистам, квалифицированным в данной области техники.
В различных вариантах осуществления терапию (например, профилактические или терапевтические средства) вводят с интервалом меньше 5 минут, с интервалом меньше 30 минут, с интервалом 1 час, с интервалом приблизительно 1 час, с интервалом от приблизительно 1 до приблизительно 2 часов, с интервалом от приблизительно 2 часов до приблизительно 3 часов, с интервалом от приблизительно 3 часов до приблизительно 4 часов, с интервалом от приблизительно 4 часов до приблизительно 5 часов, с интервалом от приблизительно 5 часов до приблизительно 6 часов, с интервалом от приблизительно 6 часов до приблизительно 7 часов, с интервалом от приблизительно 7 часов до приблизительно 8 часов, с интервалом от приблизительно 8 часов до приблизительно 9 часов, с интервалом от приблизительно 9 часов до приблизительно 10 часов, с интервалом от приблизительно 10 часов до приблизительно 11 часов, с интервалом от приблизительно 11 часов до приблизительно 12 часов, с интервалом от приблизительно 12 часов до 18 часов, с интервалом от 18 часов до 24 часов, с интервалом от 24 часов до 36 часов, с интервалом от 36 часов до 48 часов, с интервалом от 48 часов до 52 часов, с интервалом от 52 часов до 60 часов, с интервалом от 60 часов до 72 часов, с интервалом от 72 часов до 84 часов, с интервалом от 84 часов до 96 часов или с интервалом от 96 часов до 120 часов. В предпочтительных вариантах осуществления две или более терапий вводят в рамках одного посещения пациента.
В некоторых вариантах осуществления один или несколько антибиотиков группы рифамицина (например, рифаксимин) и одну или несколько других терапий (например, профилактических или терапевтических средств) вводят циклически. Циклическая терапия включает введение первой терапии (например, первого профилактического или терапевтического средства) в течение некоторого периода времени, с последующим введением второй терапии (например, второго профилактического или терапевтического средства) в течение некоторого периода времени, необязательно с последующим введением третьей терапии (например, профилактического или терапевтического средства) в течение некоторого периода времени и т.д., и повтор данного последовательного введения, то есть цикла, с целью уменьшения развития резистентности к одной из терапий, предотвращения или уменьшения побочных эффектов одной из терапий и/или повышения эффективности терапий.
В некоторых вариантах осуществления введение одних и тех же соединений может быть повторено, при этом введения могут быть разделены по меньшей мере на приблизительно 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, 45 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 12 недель, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или по меньшей мере на 6 месяцев. В других вариантах осуществления введение одной и той же терапии (например, профилактического или терапевтического средства), отличной от антибиотика группы рифамицина (например, рифаксимина), может быть повторено, при этом введение может быть разделено по меньшей мере на 1 день, 2 дня, 3 дня, 5 дней, 10 дней, 15 дней, 30 дней, 45 дней, 2 месяца, 75 дней, 3 месяца или по меньшей мере на 6 месяцев. В одном варианте осуществления этикетка на антибиотике группы рифамицина может содержать инструкции, предписывающие, например, не повторять введение чаще, чем каждые 6 недель. В другом варианте осуществления этикетка на антибиотике группы рифамицина может содержать инструкции, предписывающие, например, не повторять введение чаще, чем каждые 3 недели. В другом варианте осуществления этикетка на антибиотике группы рифамицина может содержать инструкции, предписывающие, например, не повторять введение чаще, чем каждые 3-12 недель. В диапазоны дозировки или введения, приведенные в настоящей заявке, включены любые значения в пределах диапазона.
В некоторых вариантах осуществления повторная терапия эффективна в комбинации со способами, раскрытыми в настоящей заявке. См. например, Rifaximin versus Other Antibiotics in the Primary Treatment and Retreatment of Bacterial Overgrowth in IBS, Janet Yang, Hyo-Rang Lee, Kimberly Low, Soumya Chatterjee, and Mark Pimentel, Dig Dis Sci (2008) 53:169-174. Например, способы, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно включать определение ослабления симптома у субъекта и назначение второго курса терапии рифаксимином, если симптомы остаются неустраненными. Способы могут также дополнительно включать, например, определение пола субъекта и введение терапевтически эффективного количества субъекту мужского пола.
Некоторые показания могут потребовать более продолжительного лечения. Например, лечение диареи путешественников может продолжаться в течение всего лишь от приблизительно 12 часов до приблизительно 72 часов, тогда как лечение болезни Крона может продолжаться от приблизительно 1 дня до приблизительно 3 месяцев, а лечение энцефалопатии печени может продолжаться от 1 дня до 12 месяцев. Например, ЭП может потребовать длительной терапии в течение всей оставшейся жизни субъекта. Субъектам с болезнью Крона также может требоваться длительная терапия.
Наборы
Также в настоящей заявке предложены наборы, например наборы для лечения кишечного расстройства у субъекта, лечения заболевания кишечника (ЗК) с длительным сохранением реакции на антибиотик; способы лечения заболевания кишечника (ЗК) у женщин, способы лечения заболевания кишечника (ЗК) у мужчин; способы лечения вздутия вследствие ЗК у мужчин; способы лечения вздутия вследствие ЗК; способы лечения субъектов неевропейской расы, имеющих ЗК; и/или способы лечения ЗК у пожилых субъектов; способы лечения ЗК у пожилых субъектов с большой продолжительностью болезни; и/или способы прогноза реакции на лечение ЗК рифаксимином. Наборы могут содержать, например, полиморфную или аморфную форму рифаксимина и инструкции по применению. Инструкции по применению могут содержать информацию по приему, информацию по дозировке, информацию по хранению и т.п.
В одном варианте осуществления на этикетке описаны побочные действия, включающие одну или несколько инфекций и инвазий, желудочно-кишечных расстройств, нарушений нервной системы и нарушений со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.
В одном варианте осуществления на этикетке описана продолжительность терапии антибиотиком группы рифамицина, в соответствии с которой субъект отбирается как реагирующий на терапию, если медицинский работник назначает антибиотик группы рифамицина согласно инструкциям на этикетке.
В одном варианте осуществления на этикетке описана продолжительность терапии антибиотиком группы рифамицина, в соответствии с которой субъект прекращает терапию, если медицинский работник назначает антибиотик группы рифамицина согласно инструкциям ярлыка.
Инструкции на этикетке включают, например, инструкции по применению антибиотика группы рифамицина в течение 14 дней для лечения СРК. Инструкции также могут предписывать, например, принимать 1650 мг/день рифаксимина в течение 14 дней для лечения острого синдрома раздраженного кишечника (СРК).
Инструкции на этикетке также могут включать инструкции, информирующие о том, что более высокий процент субъектов неевропейской расы, субъектов женского пола и субъектов возрастом 65 лет или старше имеет адекватное ослабление симптомов СРК или достаточное ослабление такого симптома СРК, как вздутие.
Также предложены упакованные композиции, которые могут включать терапевтически эффективное количество одного или более из аморфной формы, Формы α, Формы β, Формы γ, Формы δ, Формы ε, Формы ζ или Формы η полиморфа рифаксимина, а также фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где композиция приготовлена в форме для лечения субъекта, страдающего кишечным расстройством или восприимчивого к нему и упакована вместе с инструкциями по применению для лечения субъекта, страдающего кишечным расстройством или восприимчивого к нему.
ПРИМЕРЫ
Необходимо понимать, что изобретение не следует считать ограниченным описываемым примером; скорее изобретение следует рассматривать, как включающее все без исключения указанные в настоящем описании заявки, а также все эквивалентные изменения в рамках компетенции среднего специалиста.
ПРИМЕР 1
Данный пример относится к исследованию рифаксимина на субъектах с СРКд. Субъекты ежедневно получали одну из доз BID плацебо, 275 мг рифаксимина, 550 мг или 1100 мг в течение 14 дней. Пятая группа субъектов получала 550 мг рифаксимина BID на протяжении 28 дней. Оценивали два параметра эффективности. Субъектов опрашивали на предмет ослабления общих симптомов СРК и вздутия. Оценивали достаточное ослабление ассоциированных с СРК симптомов (SGA) и связанного с СРК вздутия (СРК-В), при этом доза 550 мг BID в течение 2 недель демонстрировала статистически значимое ослабление симптомов. Анализы определяли успех как ответ "да" на вопросы, касающиеся достаточного ослабления симптомов.
Прогностические факторы анализов реакции показали, что реакция была аналогичной в некоторых подгруппах, однако имелись различия. Анализы на предмет прогностических факторов продемонстрировали, что прогностическими факторами являлись возраст (пожилые субъекты и субъекты с большей продолжительностью СРК); пол (мужчины) и исходная тяжесть симптомов (от мягких до умеренных). Все субпопуляции в исследовании реагировали на терапию. Исходную тяжесть определяли с использованием 7-балльной шкалы Ликерта в процессе скрининга на предмет боли/дискомфорта и вздутия в области живота, а также частоты, типа (нормальный, твердый, неоформленный) и неотложности опорожнения.
Продолжительность эффекта оценивали в период последующего наблюдения. Субъекты, которые реагировали в 4-недельный период терапии, наблюдались в течение 3 дополнительных месяцев. Субъекты в группе плацебо имели более высокую частоту снижения реакции, чем в группе 2 недель 550 мг BID, демонстрируя, что субъекты, получавшие рифаксимин, имели более высокий шанс на сохранение ослабления симптома по сравнению с субъектами, получавшими плацебо.
Процент субъектов с достаточным ослаблением симптомов СРК и вздутия
Эффект терапии в отношении процента субъектов, сообщавших о достаточном ослаблении симптомов СРК и вздутия по меньшей мере за две из трех заключительных недель в течение фазы терапии (Недели 1-4), представлен в Таблицах 3-5 и на Фигурах 4-6 ниже.
В течение фазы терапии 52,4% субъектов на RFX 550 мг BID удовлетворяли критерию респондера по симптомам СРК, по сравнению с 44,2% субъектов плацебо (коэффициент несогласия 1,6 и p-значение = 0,0314). Аналогично, 46,1% субъектов в группе 550 мг BID удовлетворяли критерию респондера по симптому вздутия, по сравнению с 39,6% в группе плацебо (коэффициент несогласия 1,6 и p-значение = 0,0402).
<b>Таблица 3</b><b>Процент субъектов с достаточным ослаблением Симптомов СРК и вздутия - ITT популяция</b>
Параметр
Плацебо[N=197]
RFX 550 мг BID[N=191]
Средний коэффициент несогласия(95% CI)
P-значение
Симптомы СРК
44,2%
52,4%
1,60(1,04, 2,45)
0,0314
Симптом вздутия
39,6%
46,1%
1,58(1,02, 2,45)
0,0402
<b>Таблица 4</b><b>Процент субъектов с числом недель, характеризуемых достаточным ослаблением симптомов СРК - ITT популяция</b>
Плацебо[N=197]
RFX 550 мг BID[N=191]
Средний коэффициент несогласия
P-значение
Число недель - симптомы СРК
1,54(1,07, 2,24)
0,0216
0
45%
33%
1
7%
11%
2
15%
15%
3
16%
23%
4
15%
16%
<b>Таблица 5</b><b>Процент субъектов с числом недель, характеризуемых достаточным ослаблением симптомов вздутия - ITT популяция</b>
Плацебо[N=197]
RFX 550 мгBID [N=191]
Средний коэффициент несогласия
P-значение
Число недель - симптом вздутия
1,57(1,08, 2,29)
0,0182
0
47%
35%
1
10%
14%
2
12%
15%
3
15%
20%
4
13%
14%
Ежедневная оценка симптомов
Субъекты регистрировали следующую информацию относительно симптомов СРКд в течение всей продолжительности исследования:
- нормальный стул, раз в день;
- твердый и комковатый стул, раз в день;
- неоформленный или водянистый стул, раз в день;
- неоформленный или водянистый стул, раз в день, с симптомом неотложных позывов;
- насколько беспокоит боль и дискомфорт в области живота? [7-балльная шкала: от 0 (совсем не беспокоит) до 6 (очень сильно)];
- Насколько беспокоит вздутие? [(7-балльная шкала: от 0 (совсем не беспокоит) до 6 (очень сильно)].
Изменения исходных параметров вычисляли для каждой еженедельной итоговой оценки.
Долговременное наблюдение достаточного ослабления симптомов
В исследовании оценивали эффект в течение 12 недель наблюдения долговременного ослабления симптомов. Субъектов, имевших достаточное ослабление симптомов к 4 неделе и показавших отсутствие симптомов к 5 неделе, наблюдали в течение послелечебной фазы, результаты показаны на Фигурах 1 и 2. Превосходство над плацебо сохранялось в течение 12 недель послелечебного наблюдения. Результатами по симптомам СРК для RFX 550 мг BID составили 62,3% в сравнении с 49,2% для плацебо, и для RFX 550 мг BID 59,3% в сравнении с 50,9% для плацебо по симптомам вздутия на 16 неделе. При оценке данных последующего наблюдения для симптомов вздутия и СРК при дозе RFX 550 мг BID в сравнении с плацебо присутствовала статистическая значимость (p<0,05).
<b>Таблица 6</b>
Достаточное ослабление вздутия, после лечения
PBO 4н (N=57) n(%)
RFX 550 2н(N=54) n(%)
Неделя 6
Успех
47 (82,5%)
49 (90,7%)
Неудача
10 (17,5%)
5 (9,3%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с плацебо (PBO) p-значение: 0,1303, коэффициент несогласия: 3,840 (0,672, 21,95)
Неделя 7
Успех
47 (82,5%)
45 (83,3%)
Неудача
10 (17,5%)
9 (16,7%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,1311, коэффициент несогласия: 2,931 (0,726, 11,84)
Неделя 8
Успех
46 (80,7%)
47 (87,0%)
Неудача
11 (19,3%)
7 (13,0%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,2858, коэффициент несогласия: 2,107 (0,536, 8,276)
Неделя 9
Успех
36 (63,2%)
39 (72,2%)
Неудача
21 (36,8%)
15 (27,8%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0814, коэффициент несогласия: 2,737 (0,882, 8,492)
Неделя 10
Успех
32 (56,1%)
39 (72,2%)
Неудача
25 (43,9%)
15 (27,8%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0217, коэффициент несогласия: 3,828 (1,217, 12,04)
Неделя 11
Успех
31 (54,4%)
35 (64,8%)
Неудача
26 (45,6%)
19 (35,2%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0398, коэффициент несогласия: 3,115 (1,054, 9,205)
<b>Таблица 7</b>
Достаточное ослабление вздутия, после лечения
PBO 4w(N=57) n(%)
RFX 550 2w(N=54) n(%)
Неделя 12
Успех
32 (56,1%)
36 (66,7%)
Неудача
25 (43,9%)
18 (33,3%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0596, коэффициент несогласия: 2,891 (0,958, 8,726)
Неделя 13
Успех
29 (50,9%)
33 (61,1%)
Неудача
28 (49,1%)
21 (38,9%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0142, коэффициент несогласия: 4,187 (1,333, 13,15)
Неделя 14
Успех
29 (50,9%)
34 (63,0%)
Неудача
28 (49,1%)
20 (37,0%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0121, коэффициент несогласия: 4,230 (1,372, 13,05)
Неделя 15
Успех
30 (52,6%)
31 (57,4%)
Неудача
27 (47,4%)
23 (42,6%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0391, коэффициент несогласия: 3,323 (1,062, 10,40)
Неделя 16
Успех
29 (50,9%)
32 (59,3%)
Неудача
28 (49,1%)
22 (40,7%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0212, коэффициент несогласия: 3,700 (1,216, 11,25)
<b>Таблица 8</b><b>Исходные показатели болезни во всех группах лечения</b>
Ежедневный симптом
Среднее
Мин, Макс
Кол-во опорожнений/день
3,0
1, 15
Кол-во опорожнений/день с неоформленным/водянистым стулом
2,0
0, 10
Кол-во опорожнений с неоформленным/водянистым стулом, с неотложными позывами
1,6
0, 10
Боль/дискомфорт в животе*
3,4
0, 6
Вздутие*
3,4
0, 6
* 7-балльная шкала с вопросом "Насколько беспокоит..." [от 0 = совсем не беспокоит до 6 = очень сильно]
Независимо оценивали два параметра эффективности. Первым параметром был процент субъектов, давших ответ 'да' на еженедельный вопрос SGA (Субъективная глобальная оценка): "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК? (да/нет)". Вторым конечным критерием был процент субъектов, давших ответ 'да' на еженедельный вопрос об индивидуальных симптомах: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома вздутия? (да/нет)". Длительность была основана на проценте субъектов, имевших достаточное ослабление симптомов на протяжении всей фазы лечения.
<b>Таблица 9</b><b>Результаты по корреляции между субъектами, удовлетворенными ослаблением дискомфорта</b><b>при вздутии и ослаблением симптомов СРК</b>
Момент времени
Кол-во субъектов
Ослабление(1)
Респондер(2)
Нереспондер(2)
Коэффициент корреляции Спирмана
Неделя 1
680
Да
49/169 (29,0%)
48/511 (8,8%)
0,2508
Нет
120/169 (71,0%)
458/511 (89,6%)
Отсутствующий
8/511 (1,6%)
Неделя 2
680
Да
113/274 (41,2%)
50/406 (12,3%)
0,3218
Нет
159/274 (58,0%)
327/406 (80,5%)
Отсутствующий
2/274 (0,7%)
29/406 (7,1%)
Неделя 3
680
Да
180/303 (42,9%)
48/377 (12,7%)
0,3201
Нет
169/303 (55,8%)
281/377 (74,5%)
Отсутствующий
4/303 (1,3%)
48/377 (12,7%)
Неделя 4
680
Да
145/309 (46,9%)
52/371 (14,0%)
0,3362
Нет
153/309 (49,5%)
252/371 (67,9%)
Отсутствующий
11/309 (3,6%)
67/371 (18,1%)
[1] Ответы на вопросы 'Насколько беспокоило вас вздутие сегодня?' включали: 0 = совсем не беспокоило, 1 = почти не беспокоило, 2 = немного, 3 = умеренно, 4 = довольно сильно, 5 = сильно, 6 = очень сильно; Ослабление соответствовало баллу 0 или 1. [2] Респондера определяли при ослаблении симптомов СРК.
<b>Таблица 10</b><b>Анализ эффективности</b><b>Достаточное ослабление симптомов СРК и вздутия</b><b>в конце фазы лечения</b>
Катего-рия
PBO 4н(N=197) n(%)
RFX 275 2н (N=95) n(%)
RFX 550 2н(N=191) n(%)
RFX 1100 2н (N=99) n(%)
RFX 550 4н (N=98) n(%)
Пол
Мужчина
Достаточное ослабление симптомов СРК [1]
Успех
17 (32,7%)
5 (35,7%)
29 (53,7%)
12 (46,2%)
7 (31,8%)
Неудача
35 (67,3%)
9 (64,3%)
26 (46,3%)
14 (53,8%)
15 (68,2%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0326, коэффициент несогласия: 2,511 (1,079, 5,842)
Достаточное ослабление вздутия [2]
Успех
17 (32,7%)
6 (42,9%)
25 (46,3%)
10 (38,5%)
6 (27,3%)
Неудача
35 (67,3%)
8 (57,1%)
29 (53,7%)
16 (61,5%)
16 (72,7%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,0802, коэффициент несогласия: 2,148 (0,912, 5,057)
Женщина
Достаточное ослабление симптомов СРК [1]
Успех
70 (48,3%)
38 (43,2%)
71 (51,8%)
29 (39,7%)
34 (44,7%)
Неудача
75 (51,7%)
46 (56,8%)
66 (48,2%)
44 (60,3%)
42 (55,3%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,7608, коэффициент несогласия: 1,078 (0,665, 1,747)
Достаточное ослабление вздутия [2]
Успех
61 (42,1%)
29 (35,8%)
63 (46,0%)
28 (38,4%)
32 (42,1%)
Неудача
84 (57,9%)
52 (64,2%)
74 (54,0%)
45 (61,6%)
44 (57,9%)
Сравнение RFX 550 2н в сравн. с PBO p-значение: 0,5366, коэффициент несогласия: 1,166 (0,716, 1,898)
[1] Субъекты достигали успеха, если они давали ответ 'да' на какой-либо вопрос о симптомах СРК, заданный системой IVR (то есть достаточное ослабление или контроль) в 2 из 3 заключительных недель лечения.[2] Субъекты достигали успеха, если они давали ответ 'да' на какой-либо вопрос о симптомах вздутия, заданный системой IVR (то есть достаточное ослабление или контроль) в 2 из 3 заключительных недель лечения.
Эффект лечения более выражен в случае менее тяжелой болезни, то есть вздутия, боли/дискомфорта в животе и опорожнений.
ПРИМЕР 2
Подготовили исследование (Фигура 3) для оценки эффективности 14-дневного курса перорального приема рифаксимина в дозе 550 мг TID при обеспечении достаточного ослабления симптомов связанного с диареей СРК (СРКд) в течение четырех недель. Критерий эффективности был основан на ответах субъектов на еженедельные вопросы Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение 4 недель исследования, касавшиеся их симптомов СРК. Вопрос SGA задавали еженедельно следующим образом: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК?" (Да/Нет). Субъекты в группе лечения, принимавшие пероральный рифаксимин, чаще отвечали "Да", чем субъекты, не принимавшие пероральный рифаксимин. Другой критерий эффективности был основан на ответах субъектов на Еженедельный вопрос Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение 4 недель исследования, касавшиеся их симптома вздутия при СРК. Вопрос SGA задавали еженедельно следующим образом: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома вздутия при СРК?" (Да/Нет). Субъекты в группе лечения, принимавшие пероральный рифаксимин, чаще отвечали "Да", чем субъекты, не принимавшие пероральный рифаксимин. Другие критерии эффективности включают изменения симптомов СРКд относительно исходного уровня в каждой недели из указанных 4 недель в исследовании (например, боль и дискомфорт в животе, вздутие, количество опорожнений в день, консиситенция стула, неотложность позывов при неоформленном или водянистом стуле).
ПРИМЕР 3
Улучшение качества жизни
Исследование показало, что 550 мг рифаксимина два раза в день (BID) значительно улучшили симптомы СРК в сравнении с плацебо у пациентов с СРК с преобладающей диареей (СРКд). Анализы данного исследования оценивали эффективность рифаксимина при улучшении параметров качества жизни (QOL) у пациентов с СРКд.
Взрослые с диагнозом СРКд (Римские критерии II) получали 550 мг рифаксимина BID или плацебо в течение 14 дней. Обе группы получали плацебо в течение дополнительных 14 дней после первоначальной 2-недельной терапии. Качество жизни оценивали с помощью вопросника IBS-QOL с 34 пунктами перед началом и через 4 недели после начала лечения. Каждый пункт оценивали по 5-балльной шкале (1=совсем не; 2=слегка; 3=умеренно; 4=существенно и 5=очень или очень сильно). Результаты для суммарных и дополнительных баллов преобразовывали в шкалу от 0 до 100, в которой более высокие баллы указывали более высокий уровень QOL.
В общей сложности лечение проходили 388 пациентов; 191 пациент получал рифаксимин и 197 пациентов получали плацебо в течение 2-недельного первоначального периода лечения. Среднее улучшение общего балла QOL относительно исходного уровня в 4 неделю в случае рифаксимина было значительно выше, чем для плацебо (Таблица 11). Пациенты в группе рифаксимина сообщали о значительно более сильном улучшении относительно исходного уровня с учетом балла QOL для показателей дисфории, восприятия собственного внешнего вида, беспокойства по поводу здоровья, социальной реакции и взаимоотношений, по сравнению с плацебо (Таблица 11). Рифаксимин хорошо переносился, характеризуясь при этом аналогичной частотой побочных эффектов по сравнению с плацебо.
У пациентов с СРКд прием 1100 мг/день рифаксимина в течение 14 дней значительно повышал балл QOL по сравнению с плацебо. Полученные данные указывают на потенциальную терапевтическую роль рифаксимина 550 мг BID при улучшении симптомов и QOL у пациентов с СРКд и представлены в Таблице 11.
<b>Таблица 11</b><b>Среднее изменение, относительно исходного уровня, балла IBS-QOL на 4 неделе</b>
Сфера активности
Рифаксимин 1100 мг/день (n=191)
Плацебо (n=197)
Улучшение с рифаксимином в сравн. с плацебо,%
P значение
Общий балл
20,4
15,8
28,7
0,020
Дисфория
24,8
19,8
25,3
0,027
Влияние на активность
22,2
18,1
22,2
0,083
Образ тела
20,1
14,6
37,4
0,012
Беспокойство о здоровье
16,0
12,2
30,6
0,047
Неудача от пищи
25,0
20,5
22,1
0,088
Социальная реакция
17,3
13,2
31,6
0,047
Сексуальная активность
13,6
10,9
24,9
0,199
Взаимоотношения
14,9
10,7
39,5
0,030
2-недельный курс рифаксимина (1100 мг/дни) значительно повышал показатели качества жизни (QOL) по сравнению с плацебо.
В исследовании 191 взрослого пациента с диагнозом СРК с преобладающей диареей (СРКд) по Римским критериям II рандомизировали для приема 550 мг рифаксимина два раза в день (BID) и 197 пациентов рандомизировали в группу плацебо. После 2-недельного периода первоначального лечения обе группы пациентов получали плацебо в течение дополнительных 14 дней. Качество жизни оценивали с помощью вопросника IBS-QOL с 34 пунктами перед началом и через 4 недели после начала лечения. Каждый пункт оценивали по 5-балльной шкале (1=совсем не; 2=слегка; 3=умеренно; 4=существенно; 5=очень или очень сильно); результаты для суммарных и дополнительных баллов преобразовывали в шкалу от 0 до 100, в которой более высокие баллы указывали более высокий уровень QOL.
На 4 неделе среднее улучшение, относительно исходного уровня, общего балла QOL было значительно выше с рифаксимином по сравнению с плацебо (20,4 и 15,8, соответственно; p=0,020). Пациенты в группе рифаксимина также сообщали о значительно большем среднем улучшении, относительно исходного уровня, балла в QOL по показателям дисфории (беспокойства или возбуждения, 24,8 и 19,8; p=0,027), восприятия собственного внешнего вида (20,1 и 14,6; p=0,012), беспокойства по поводу здоровья (16,0 и 12,2; p=0,047), социальной реакции (17,3 и 13,2; p=0,047) и взаимоотношений (14,9 и 10,7; p=0,030), по сравнению с плацебо. Рифаксимин хорошо переносился в исследовании, характеризуясь при этом аналогичной частотой побочных эффектов по сравнению с плацебо.
ПРИМЕР 4
Тяжесть исходных симптомов в качестве прогностического фактора клинической эффективности
В настоящем описании сообщается, что тяжесть исходных симптомов боли и вздутия в животе влияла на реакцию на лечение рифаксимином. Комбинированные первичные критерии эффективности в данном анализе были основаны на еженедельной оценке ответов да/нет, полученных на вопросы относительно достаточного ослабления общих симптомов СРК и связанного с СРК вздутия. Тяжесть исходных симптомов СРК оценивали как потенциальный искажающий фактор клинической эффективности и распределяли по категориям как слабые/умеренные или тяжелые на основании среднего балла ≤4 в сравнении с >4 (по 7-балльной шкале) для вздутия и боли в животе.
Значительно больший процент пациентов, получавших рифаксимин, сообщал о достаточном ослаблении общих симптомов СРК (52% и 44% для плацебо; p=0,03) и вздутия (46% и 40%; p=0,04), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов со слабой/умеренной болью в животе рифаксимин вызывал более сильное улучшение по сравнению с плацебо в отношении общих симптомов СРК (50% и 39%, соответственно; p=0,04) и вздутия (44% и 35%; p=0,09). Аналогично, у пациентов со слабым/умеренным вздутием, лечение рифаксимином было связано с более сильным, чем в случае плацебо, улучшением общих симптомов СРК (56% и 41%, соответственно; p=0,006) и вздутия (47% и 36%; p=0,03). Это демонстрирует, что пациенты со слабыми/умеренными симптомами СРК с более высокой вероятностью, чем пациенты с тяжелой болезнью, достигают облегчения симптомов с помощью рифаксимина.
Приведенные результаты показывают, что рифаксимин улучшает желудочно-кишечные (ЖК) симптомы, связанные с СРК. В данном исследовании рифаксимина в сравнении с плацебо тестировали пациентов с СРК с преобладающей диареей (СРКд), дополнительный анализ определял связь между тяжестью исходных симптомов СРК и клинической эффективностью рифаксимина.
Сравнение включало 2 группы взрослых пациентов с СРКд (Рим II), которые получали 550 мг рифаксимина два раза в день или плацебо в течение 14 дней, с последующим приемом плацебо в течение дополнительных 14 дней в обеих группах. Еженедельно оценивали ответы да/нет на вопросы относительно достаточного ослабления общих симптомов СРК и связанного с СРК вздутия. Клиническую эффективность определяли как достаточное ослабление в 2 из 3 заключительных недель лечения (wk 2, 3 или 4). Тяжесть исходных симптомов СРК оценивали как потенциальный искажающий фактор клинической эффективности и распределяли в категории как слабые/умеренные или тяжелые на основании среднего балла ≤4 в сравнении с >4 (по 7-балльной шкале (0=не беспокоило; 6=очень беспокоило)) для вздутия и боли в животе.
Значительно больший процент пациентов, которые получали рифаксимин, сообщал о достаточном ослаблении общих симптомов СРК (52% и 44%, соответственно; P=0,03) и вздутия (46% и 40%, соответственно; P=0,04) по сравнению с плацебо. У пациентов со слабой/умеренной болью в животе рифаксимин вызывал более сильное, чем в случае плацебо, улучшение симптомов СРК (50% и 39%, соответственно; P=0,04) и вздутия (44% и 35%, соответственно; P=0,09). У пациентов со слабым/умеренным вздутием рифаксимин также обеспечивал более сильное, по сравнению с плацебо, улучшение общих симптомов СРК (56% и 41%, соответственно; P=0,006) и вздутия (47% и 36%, соответственно; P=0,03). Тяжесть исходных симптомов основания боли и вздутия в животе влияли на реакцию на 1100 мг/день рифаксимина в течение 14 дней. Пациенты со слабыми/умеренными симптомами СРК имели большую вероятность ослабления общих симптомов, связанных с СРК, при лечении рифаксимином, чем лица с тяжелыми симптомами СРК.
ПРИМЕР 5
Подготовили исследование для оценки эффективности 14-дневного курса перорального приема рифаксимина в дозе 550 мг TID при обеспечении достаточного ослабления симптомов СРК с преобладающей диареей (СРКд) в течение четырех недель. Критерий эффективности был основан на ответах субъектов на еженедельные вопросы Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение 4 недель исследования относительно их симптомов СРК. Вопрос SGA задавали еженедельно следующим образом: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК?" (Да/Нет). Субъекты в группе лечения, принимавшие пероральный рифаксимин, чаще отвечали "Да", чем субъекты, не принимавшие пероральный рифаксимин. Другой критерий эффективности был основан на ответах субъектов на еженедельный вопрос Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение 4 недель исследования относительно их симптома вздутия при СРК. Вопрос SGA задавали еженедельно следующим образом: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома вздутия при СРК?" (Да/Нет). Субъекты в группе лечения, принимавшие пероральный рифаксимин, чаще отвечали "Да", чем субъекты, не принимавшие пероральный рифаксимин. Другие критерии эффективности включали изменения симптомов СРКд относительно исходного уровня в каждой неделе из указанных 4 недель в исследовании (например, боль и дискомфорт в животе, вздутие, количество опорожнений в день, консистенция стула, неотложность позывов при неоформленном или водянистом стуле).
Рандомизированное, двойное слепое, с контролем плацебо, многоцентровое исследование разработали для оценки эффективности и безопасности 550 мг рифаксимина TID при лечении пациентов синдромом раздраженного кишечника с отсутствием запоров (СРКо). В исследовании лечение пациентов рифаксимином в сравнении с плацебо продемонстрировало статистически значимое улучшение для первичного конечного критерия достаточного ослабления симптомов СРК при оценке в течение одного месяца (недели 3, 4, 5 и 6) после завершения 14-дневного курса терапии (недели 1 и 2). В соответствии с первичным конечным критерием в каждом исследовании, ключевой вторичный конечный критерий ослабления, связанного с СРК вздутия также демонстрировал статистическую значимость рифаксимина в сравнении с плацебо в каждом исследовании.
Разработали исследование для оценки клинической эффективности и безопасности схемы дозирования рифаксимина 550 мг TID (1650 мг/дни) по сравнению с плацебо в широкой выборке, включавшей мужчин и женщин возрастом 18 лет и старше с диагнозом СРК с отсутствием запоров, например СРК с преобладающей диареей или СРК с чередованием диареи и констипации. Первичный конечный критерий эффективности исследования являлся процентом субъектов, достигших достаточного ослабления симптомов СРК в течение по меньшей мере 2 недель из первых 4 недель 10-недельной фазы последующего наблюдения.
Субъекты получали 550 мг рифаксимина три раза в день (TID) в течение 14 дней, после чего наблюдались 10 недель в течение 12 недель исследования. Оценивали два критерия эффективности.
Субъектов опрашивали на предмет ослабления общих симптомов СРК и вздутия. Оценивали достаточное ослабление связанных с СРК симптомов (SGA) и связанного с СРК вздутия (IBS-B), при этом доза 550 мг TID в течение 2 недель демонстрировала статистически значимое ослабление симптомов. Анализы определяли успех как ответ "да", полученный на вопросы, касающиеся достаточного ослабления симптомов.
Критерий эффективности был основан на ответах субъектов на еженедельные вопросы Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение 4 недель исследования относительно их симптомов СРК. Вопрос SGA задавали еженедельно следующим образом: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК?" (Да/Нет). Субъекты в группе лечения, принимавшие пероральный рифаксимин, чаще отвечали "Да", чем субъекты, не принимавшие пероральный рифаксимин. Другой критерий эффективности был основан на ответах субъектов на еженедельные вопросы Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение 4 недель исследования относительно их симптома вздутия при СРК. Вопрос SGA задавали еженедельно следующим образом: "За последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома вздутия при СРК?" (Да/Нет). Субъекты в группе лечения, принимавшие пероральный рифаксимин, чаще отвечали "Да", чем субъекты, не принимавшие пероральный рифаксимин.
Все субпопуляции в исследовании реагировали на терапию. Исходную тяжесть определяли в процессе скрининга боли/дискомфорта и вздутия в животе, а также количества опорожнений, типа стула (нормальный, твердый, неоформленный) и неотложности позывов. Продолжительность эффекта оценивали в десятинедельном периоде последующего наблюдения.
Демографические данные участников исследования
Субъекты, зарегистрированные в исследовании, подробно описаны в Таблице 13. Демографические данные выборки приведены в Таблицах 14, 15 и 16.
Экспозиция рифаксимина
Экспозиция рифаксимина у субъектов с СРК аналогична уровням экспозиции у здоровых субъектов и более чем в 520 раз ниже, чем экспозиция рифампина, а также более чем в 66 раз ниже, чем экспозиция неомицина. Как ранее было раскрыто настоящими заявителями, экспозиция рифаксимин у здоровых субъектов значительно ниже, чем уровень экспозиции у субъектов, имеющих энцефалопатию печени.
Процент субъектов с достаточным ослаблением симптомов СРК и вздутия
Первичным и вторичным конечными критериями, оцениваемыми в данном исследовании, являлось влияние лечения на процент субъектов, которые сообщали о достаточном ослаблении СРК и достаточном ослаблении симптома вздутия при СРК. Указанные результаты приведены в Таблицах 17, 18, 19 и 20. Данные демонстрируют, что большее число субъектов, принимавших рифаксимин, имели достаточное ослабление симптомов СРК и вздутия.
Для дальнейшей оценки результатов исследования оценивали эффективность терапии рифаксимином в подгруппах участников исследования.
Первичный и вторичный конечные критерии оценивали для групп мужчин и женщин независимо. Данный анализ показал, что более высокий процент субъектов женского пола, принимавших рифаксимин, имели достаточное ослабление симптомов СРК и симптома вздутия при СРК. См. Таблицу 21.
Первичный и вторичный конечные критерии оценивали в подгруппах участников исследования на основе их возраста. Анализ субъектов возрастом меньше 65 лет и 65-летних субъектов и старше продемонстрировал, что более высокий процент субъектов возрастом 65 лет или старше, получавших рифаксимин, имели достаточное ослабление симптома СРК вздутия. См. Таблицу 22.
Эффективность лечения рифаксимином участников исследования европейской и неевропейской расы показала, что более высокий процент участников неевропейской расы, получавших рифаксимин, имели достаточное ослабление симптомов СРК. См. Таблицу 23.
Эффективность лечения рифаксимином также оценивали для субъектов, имеющих СРК с преобладающей диареей и СРК с чередованием диареи и запора. Данные указывают, что более высокий процент субъектов, имеющих СРК с чередованием диареи и запора, имели достаточное ослабление симптомов СРК и достаточное ослабление симптома СРК вздутия, чем субъекты с преобладанием диареи. См. Таблицу 24.
В исследовании также оценивали влияния введения рифаксимина на среднее количество опорожнений в день относительно исходного уровня для каждого субъекта. Данные показывают, что рифаксимин эффективно уменьшал еженедельную среднюю частоту стула по меньшей мере на один случай для субъектов в исследовании. В частности последние четыре недели исследования показывают существенное уменьшение частоты стула у субъектов, получавших рифаксимин, по сравнению с субъектами, получавшими плацебо. См. Таблицу 12.
<b>Таблица 12</b><b>Частота стула (SF)</b>
Неделя
Плацебо, % с уменьшением SF
Рифаксимин (550 мг TID), % с уменьшением SF
P-значение
1
16,9
14,4
.3853
2
21,6
20,6
.7562
3
23,1
22,2
.7677
4
24,1
21,6
.4464
5
21,3
25,7
.1901
6
23,4
22,9
.8402
7
23,8
23,8
.9945
8
20,9
24,4
.3029
9
24,7
25,4
.8581
10
21,6
26,7
.1360
11
24,1
25,4
.6994
12
25,3
27,0
.6390
Примечательно, что субъекты, получавшие 550 мг рифаксимина TID, показали уменьшение поражений кожи и подкожной ткани по сравнению с группой плацебо. В группе плацебо 3,8% имели поражения кожи и подкожной ткани по сравнению с 1,3% в группе, получавшей рифаксимин.
<b>Таблица 13</b><b>Распределение субъектов в выборке по группам лечения: рандомизированные субъекты</b>
Плацебо n(%)
Рифаксимин550 мг TIDn(%)
Всего n
(%)
Рандомизированные субъекты
321
316
637
Субъекты, которым назначили лечение [1]
320 (99,7%)
315 (99,7%)
635
(99,70%)
Субъекты, прошедшиефазу лечения
313 (97,5%)
310 (98,1%)
623
(97,80%)
Субъекты, участвовавшие до 6 недели
307 (95,6%)
308 (97,5%)
615
(96,50%)
Субъекты, полностью прошедшие исследование
302 (94,1%)
301 (95,3%)
603
(94,70%)
Субъекты, досрочно прекратившие участие
19 (5,9%)
15 (4,7%)
34
(5,30%)
Основная причина досрочного прекращения исследования
Побочный эффект/тяжелый побочный эффект
2 (0,6%)
0
2
(0,30%)
Просьба субъекта
8 (2,5%)
6 (1,9%)
14
(2,20%)
Выбыли из наблюдения
6 (1,9%)
6 (1,9%)
12
(1,90%)
Нарушение режима лечения
2 (0,6%)
1 (0,3%)
3
(0,50%)
Беременность
0
0
0
Другое
1 (0,3%)
2 (0,6%)
3
(0,50%)
Примечание: Вычисление процентов основано на количестве рандомизированных субъектов.[1] Группа, которой назначили лечение, включает всех рандомизированных субъектов, принявших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.
<b>Таблица 14</b><b>Демографические данные по группам лечения</b><b> Выборка: ITT</b>
мг TID(N=320)
Всего(N=315)
(N=635)
Возраст (лет)
n
320
315
635
Среднее значение
46,3
45,9
46,1
SD
14,57
13,87
14,22
Срединное
46
45
46
Мин
18
19
18
Макс
82
88
88
Возрастная группа - n(%)
<65
283 (88,4%)
285 (90,5%)
568 (89,4%)
≥65
37 (11,6%)
30 (9,5%)
67 (10,6%)
Пол-n(%)
Мужчины
95 (29,7%)
88 (27,9%)
183 (28,8%)
Женщины
225 (70,3%)
227 (72,1%)
452 (71,2%)
Раса [1]-n(%)
Американские индейцы или алеуты
2 (0,6%)
1 (0,3%)
3 (0,5%)
Азиаты
2 (0,6%)
6 (1,9%)
8 (1,3%)
Черные или афроамериканцы
14 (4,4%)
21 (6,7%)
35 (5,5%)
Гавайцы или представители других островов Тихого океана
0
3 (1,0%)
3 (0,5%)
Европейцы
302 (94,4%)
282 (89,5%)
584 (92,0%)
Прочие
0
2 (0,6%)
2 (0,3%)
<b>Таблица 15</b><b>Демографические данные по группам лечения </b><b>ITT-выборка</b>
Плацебо(N=320)
Рифаксимин550 мг TID(N=315)
Всего(N=635)
Этническая принадлежность - n(%)
Испанцы или латиноамериканцы
29 (9,1%)
29 (9,2%)
58 (9,1%)
Неиспанцы или латиноамериканцы
291 (90,9%)
286 (90,8%)
577 (90,9%)
Рост (см)
n
320
315
635
Среднее
167,85
167,32
167,59
SD
9,684
10,342
10,011
Срединное
167,60
165,50
167,60
Мин
147,3
104,8
104,8
Макс
193,0
198,1
198,1
Вес - n
320
315
635
Среднее
81,30
80,91
81,11
SD
19,715
20,233
19,959
Срединное
78,95
78,90
78,90
Мин
40,8
46,7
40,8
Макс
161,5
166,9
166,9
Примечание: Проценты основаны на количестве субъектов в ITT-выборке в каждой группе лечения. [1] Если тестировали более одной расы, субъекта включали только в категорию 'Прочие'.
<b>Таблица 16</b><b>Демографические данные по группам лечения </b><b>ITT-выборка</b>
Плацебо N=320
Рифаксимин550 мг TIDN=315
ВсегоN=635
ИМТ (кг/м<sup>2</sup>)
n
320
315
635
Среднее
28,8
28,92
28,86
SD
6,546
6,872
6,705
Срединное
27,6
27,8
27,7
Мин
15,7
17,3
15,7
Макс
55,7
55,8
55,8
ИМТ (кг/м<sup>2</sup>) - Мужчины
n
95
88
183
Среднее
28,09
28,45
28,27
SD
4,903
5,526
5,2
Срединное
27,7
27,55
27,7
Мин
18,9
19,4
18,9
Макс
46,6
54,3
54,3
ИМТ (кг/м<sup>2</sup>) - Женщины
n
225
227
452
Среднее
29,1
29,11
29,1
SD
7,116
7,33
7,216
Срединное
27,5
27,9
27,75
Мин
15,7
17,3
15,7
Макс
55,7
55,8
55,8
<b>Таблица 17</b><b>Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома вздутия по Группе Обработки</b>
Плацебо
Рифаксимин 550 мг TID
(N=320)
(N=315)
p-значение
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
n(%)
n(%)
0,0256
Успех
100 (31,3%)
125 (39,7%)
Неудача
220 (68,8%)
190 (60,3%)
Достаточное ослабление симптома вздутия при СРК [3]
0,0198
Успех
99 (30,9%)
125 (39,7%)
Неудача
221 (69,1%)
190 (60,3%)
Примечание: Для обработки недостающих реакций использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Исходные реакции вперед не переносили.[1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения и центром анализа.[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
<b>Таблица 18</b><b>Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК вздутия по группам лечения</b>
Выборка: PP
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=310)
(N=311)
p-значение
N(%)
N(%)
0,0159
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
Успех
95 (30,6%)
124 (39,9%)
Неудача
215 (69,4%)
187 (60,1%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,012
Успех
94 (30,3%)
124 (39,9%)
Неудача
216 (69,7%)
187 (60,1%)
Примечание: Субъекты, не соответствовавшие критериям включения 3, 4, 5 или критериям исключения 1 или 8, были исключены из этой таблицы.Примечание: Для обработки недостающих реакций использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Исходные реакции вперед не переносили.[1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения и центром анализа.[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
<b>Таблица 19</b><b>Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК вздутия на основе ежедневных показателей по группам лечения </b><b>Выборка: ITT</b>
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=320)
(N=315)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,0139
Успех
88 (27,5%)
115 (36,5%)
Неудача
232 (72,5%)
200 (63,5%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,0139
Успех
95 (29,7%)
133 (42,2%)
Неудача
225 (70,3%)
182 (57,8%)
Примечание:
[1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения и центром анализа.
[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
<b>Таблица 20</b><b>Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК Вздутия на основе ежедневных показателей по группам лечения Выборка: PP</b>
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=310)
(N=311)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,0075
Успех
84 (27,1%)
115 (37,0%)
Неудача
226 (72,9%)
196 (63,0%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,0012
Успех
92 (29,7%)
131 (42,1%)
Неудача
218 (70,3%)
180 (57,9%)
Примечание:[1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения и центром анализа.[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
Результаты каждого исследования демонстрируют, что каждый из ежедневных показателей связанных с СРК симптомов, вздутия и боли в животе показывает значительное ослабление в период первичной оценки (недели 3-6), как и достоверные результаты на протяжении всех периодов времени. Это наблюдение дополняет несколько ключевых данных к известной информации о длительном действии рифаксимина на СРК. То есть ежедневный опрос, который уменьшает ошибки памяти, учитываемые в первичных и ключевых вторичных конечных критериях, демонстрирует значимое и надежное наблюдение. Во-вторых, указанные наблюдения существенно коррелируют с результатами первичных и ключевых вторичных, обеспечивая межгрупповые корреляции, что является очень сильным свидетельством правильности конструкции (например, ежедневные показатели демонстрируют сильное отношение и являются показателем активности болезни для СРК, еженедельная SGA). В-третьих, все ежедневные показатели сильно коррелировали друг с другом (коэффициент корреляции по меньшей мере 80%). В совокупности, результаты первичных, ключевых вторичных, ежедневных показателей симптомов, вздутия и боли в животе четко поддерживают надежность, правильность, чувствительность и применимость данных результатов, используемых в качестве конечных критериев в исследованиях, что указывает на то, что каждый из опросов подтверждает результаты другого.
Кроме того, при использовании первичного конечного критерия для оценки эффекта за все 3 месяца исследования, достаточное ослабление общих симптомов СРК было выше у пациентов, получавших рифаксимин, чем у пациентов, получавших плацебо, в каждом из исследований, соответственно. Данный конечный критерий предварительно тестировали и принимали в контрольном отделении, в частности с применением лотронекса, то есть число месяцев с достаточным ослаблением симптомов СРК в течение всей продолжительности исследования (типичные ответы включают 0 месяцев, 1 месяц, 2 месяца или 3 месяца с достаточным ослаблением). В данном подходе используются все данные, полученные в течение периода (12 недель/3 месяца), при этом показано, что 2 недели лечения дают 3 месяца ослабления симптомов.
Два исследования независимо демонстрируют, что 550 мг рифаксимина TID в течение 14 дней обеспечивают статистически значимое ослабление симптомов СРК в течение периода первичной оценки (дни 15-42), как определено в следующем.
Еженедельные общие симптомы СРК (Первичный конечный критерий);
еженедельный симптом СРК вздутия (Ключевой вторичный конечный критерий);
ежедневная оценка симптомов СРК;
ежедневные общие симптомы СРК;
ежедневный симптом СРК вздутия; и
ежедневный симптом СРК боли в животе.
Два исследования независимо демонстрируют, что 550 мг рифаксимина TID в течение 14 дней обеспечивают статистически значимое ослабление симптомов СРК в течение всех 3 месяцев, как продемонстрировано.
Еженедельными общими симптомами СРК; и
ежедневными общими симптомами СРК.
<b>Таблица 21</b><b>Анализ подгрупп </b><b>Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК вздутия по группам лечения и полу</b>
Пол: Мужчины
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=91)
(N=85)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,2636
Успех
23 (25,3%)
28 (32,9%)
Неудача
68 (74,7%)
57 (67,1%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,7695
Успех
26 (28,6%)
26 (30,6%)
Неудача
65 (71,4%)
59 (69,4%)
Пол: Женщины
Плацебо
Рифаксимин 550 мг TID
(N=219)
(N=226)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,0371
Успех
72 (32,9%)
96 (42,5%)
Неудача
147 (67,1%)
130 (57,5%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,0075
Успех
68 (31,1%)
98 (43,4%)
Неудача
151 (68,9%)
128 (56,6%)
Примечание: Для обработки недостающих реакций использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Исходные реакции вперед не переносили. [1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения.[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
<b>Таблица 22</b><b>Анализ подгрупп: Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК вздутия по группам лечения и возрастным группам</b>
Возрастная группа: <65
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=274)
(N=281)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,0228
Успех
82 (29,9%)
110 (39,1%)
Неудача
192 (70,1%)
171 (60,9%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,0106
Успех
79 (28,8%)
110 (39,1%)
Неудача
195 (71,2%)
171 (60,9%)
Возрастная группа: ≥65
Плацебо
Рифаксимин 550 мг TID
(N=274)
(N=281)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,3862
Успех
13 (36,1%)
14 (46,7%)
Неудача
23 (63,9%)
16 (53,3%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,6838
Успех
15 (41,7%)
14 (46,7%)
Неудача
21 (58,3%)
16 (53,3%)
Примечание: Для обработки недостающих реакций использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Исходные реакции вперед не переносили.[1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения.[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
<b>Таблица 23</b><b>Анализ Подгруппы: Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК вздутия по группам лечения и расе</b>
Раса: европейская
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=292)
(N=280)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,0341
Успех
89 (30,5%)
109 (38,9%)
Неудача
203 (69,5%)
171 (61,1%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,0172
Успех
87 (29,8%)
110 (39,3%)
Неудача
205 (70,2%)
170 (60,7%)
Раса: неевропейская
Плацебо
Рифаксимин 550 мг TID
(N=18)
(N=31)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,3074
Успех
6 (33,3%)
15 (48,4%)
Неудача
12 (66,7%)
16 (51,6%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,6691
Успех
7 (38,9%)
14 (45,2%)
Неудача
11 (61,1%)
17 (54,8%)
Примечание: Для обработки недостающих реакций использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Исходные реакции вперед не переносили. [1] pзначение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения и центром анализа. [2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 36).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 36).
<b>Таблица 24</b><b>Анализ Подгруппы: Достаточное ослабление симптомов СРК и симптома СРК вздутия по группам лечения и подтипу СРК, подтип СРК: с преобладающей диареей</b>
Подтип СРК:
С преобладающей диареей
Плацебо
Рифаксимин550 мг TID
(N=292)
(N=280)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,0337
Успех
87 (31,4%)
111 (40,1%)
Неудача
190 (68,6%)
166 (59,9%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,0928
Успех
90 (32,5%)
109 (39,4%)
Неудача
187 (67,5%)
168 (60,6%)
Подтип СРК:
С чередованием диареи и запора
Плацебо
Рифаксимин 550 мг TID
(N=18)
(N=31)
p-значение
N(%)
N(%)
Достаточное ослабление симптомов СРК [2]
0,2202
Успех
8 (24,2%)
13 (38,2%)
Неудача
25 (75,8%)
21 (61,8%)
Достаточное ослабление симптома СРК вздутия [3]
0,006
Успех
4 (12,1%)
15 (44,1%)
Неудача
29 (87,9%)
19 (55,9%)
Примечание: Для обработки недостающих реакций использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Исходные реакции вперед не переносили.[1] p-значение получали из Модели логистической регрессии с постоянными эффектами в группе лечения.[2] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптомов СРК' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).[3] Субъекты достигли успеха, если они отвечали 'Да' на еженедельный вопрос SGA: 'В последние 7 дней Вы отмечали у себя достаточное ослабление симптома СРК вздутия' в течение по меньшей мере 2 из первых 4 недель в фазе последующего наблюдения (то есть, недели 3-6).
ПРИМЕР 6
Анализ двух исследований через 3 месяца
Исследования разработали для оценки эффективности перорального введения 550 мг рифаксимина TID при обеспечении достаточного ослабления симптомов СРК с преобладающей диареей (СРКд) в течение трех месяцев. Критерий эффективности был основан на ответах субъектов на еженедельные вопросы Субъективной Глобальной Оценки (SGA) в течение всей продолжительности исследования относительно их симптомов СРК.
Два исследования независимо демонстрируют, что 550 мг рифаксимина TID в течение 14 дней обеспечивают статистически значимое ослабление симптомов СРК в течение периода первичной оценки и 10 недель наблюдения по окончании периода введения. Результаты представлены в Таблице 25 ниже.
<b>Таблица 25A</b><b>Конечные критерии</b>
Общие симптомы СРК
31% и 41%(p=0,0125)
32% и 41%(p=0,0263)
32% и 41%(p=0,0008)
По меньшей мере 2 из 4 недель с достаточным ослаблением симптомов СРК в течение недель 3 - 6 (еженедельный вопрос)
AUC при боли в животе в течение PEP
P=0,0128
P=0,0328
P=0,0017
<b>Таблица 25B</b><b>Конечные критерии для боли в животе (Изменение срединного значения относительно исходного уровня)</b>
Конечный критерий
Исследование
Исследование 2
Общее
Описание
Уменьшение боли в животе на 1 пункт в срединном значении
52% и 63%(p=0,0039)
53% и 62%(p=0,0382)
53% и 63%(p=0,0005)
Респондера определяли, как имеющего уменьшение на 1 пункт еженедельного срединного балла боли в животе по сравнению с исходным уровнем в течение по меньшей мере 2 недель в течение PEP.- Исходное срединное значение основано на последних трех записях в карте до даты приема первой дозы.- Еженедельное срединное значение после исходного основано на всех записях в карте на данной неделе.
Уменьшение боли в животе на 2 пункта в срединном значении
33% и 37%(p=0,3155)
30% и 41%(p=0,0049)
32% и 39%(p=0,0064)
См. выше
Уменьшение боли в животе на 3 пункта в срединном значении
19% и 22%(p=0,3443)
17% и 21%(p=0,2329)
18% и 21%(p=0,1333)
См. выше
Ежедневная боль в животе <2
32% и 40%(p=0,0373)
31% и 39%(p=0,0383)
31% и 39%(p=0,0036)
Респондера определяли, как ежедневно имеющего боль в животе <2 в течение по меньшей мере 50% дней на данной неделе, в течение по меньшей мере 2 недель в течение PEP.
Общее уменьшение срединного значения еженедельной боли в животе ≥25%
52% и 63%(p=0,0051)
52% и 62%(p=0,0170)
52% и 62%(p=0,0003)
Респондера определяли, как имеющего снижение еженедельного срединного балла боли в животе по меньшей мере на 25% по сравнению с исходным срединным баллом боли в течение по меньшей мере 2 недель в течение PEP.- Исходное срединное значение основано на последних трех записях в карте до даты приема первой дозы.- Еженедельное срединное значение после исходного основано на всех записях в карте на данной неделе.
Общее уменьшение срединного значения еженедельной боли в животе ≥50%
34% и 44%(p=0,0080)
35% и 44%(p=0,0117)
34% и 44%(p=0,0003)
См. выше
Общее уменьшение срединного значения еженедельной боли в животе ≥75%
19% и 23%(p=0,2169)
17% и 20%(p=0,3648)
18% и 21%(p=0,1334)
См. выше
Уменьшение боли в животе на 1 пункт в среднем значении
41% и 52%(p=0,0065)
43% и 52%(p=0,0156)
42% и 52%(p=0,0003)
Респондера определяли, как имеющего уменьшение на 1 пункт еженедельного среднего балла боли в животе по сравнению с исходным уровнем в течение по меньшей мере 2 недель в течение PEP.
Уменьшение боли в животе на 2 пункта в среднем значении
18% и 26%(р=0,0181)
18% и 25%(p=0,0198)
18% и 25%(p=0,001)
См. выше
Уменьшение боли в животе на 3 пункта в среднем значении
6% и 7%(p=0,4475)
6% и 7%(p=0,4828)
6% и 7%(p=0,3676)
См. выше
Ежедневная боль в животе <2
32% и 40%(p=0,0373)
31% и 39%(p=0,0383)
31% и 39%(p=0,0036)
Респондера определяли, как ежедневно имеющего боль в животе <2 в течение по меньшей мере 50% дней на данной неделе в течение по меньшей мере 2 недель в течение PEP.
Общее уменьшение среднего значения еженедельной боли в животе ≥25%
47% и 56%(p=0,0125)
47% и 58%(p=0,0036)
47% и 57%(p=0,0001)
Респондера определяли, как еженедельно имеющего снижение среднего балла боли в животе по меньшей мере на 25% по сравнению с исходным средним баллом боли в животе в течение по меньшей мере 2 недель в течение PEP.
Общее уменьшение среднего значения еженедельной боли в животе ≥50%
28% и 36%(p=0,0280)
29% и 35%(p=0,1101)
28% и 35%(p=0,0075)
См. выше
Общее уменьшение среднего значения еженедельной боли в животе ≥75
10% и 14%(p=0,1045)
11% и 14%(p=0,3617)
11% и 14%(p=0,0780)
См. выше
Симптом СРКвздутия
29% и 40%(p=0,0045)
32% и 41%(p=0,0167)
30% и 40%(p=0,0002)
По меньшей мере 2 из 4 недель с достаточным ослаблением симптома СРК вздутия в течение недель 3 - 6 (еженедельный вопрос)
Длительная реакция в течение всего 3-месячного периода исследования
- Общие симптомы СРК(еженедельно)
P=0.0477(См. Таблицу 14.2.5a)
P=0.0053(См. Таблицу 14.2.5a)
P=0.0007(См. Таблицу 3.05a)
Число месяцев, в которые субъекты являлись ежемесячными респондерами в течение 3-месячного периода исследования. Ежемесячных респондеров определяли, как имеющих достаточное ослабление в течение по меньшей мере 2 из 4 недель.
- Симптом СРК вздутия(еженедельно)
P=0,1042(См. Таблицу 14.2.5a)
P=0,0031(См. Таблицу 14.2.5a)
P=0,0011(См. Таблицу 3.05 a)
См. выше
- Боль в животе(ежедневно)
P=0,0495(См. Таблицу 14.2.6a)
P=0,0435(См. Таблицу 14.2.6a)
P=0,0118(См. Таблицу 3.06a)
Число месяцев, в которые субъекты являлись ежемесячными респондерами в течение 3-месячного периода исследования. Ежемесячных респондеров определяли, как имеющих достаточное ослабление боли в животе в течение по меньшей мере 2 из 4 недель. Еженедельное ослабление определяли как субъектов, которые:- 0 (совсем не имели) или 1 (почти не имели) 50% дней в течение данной недели, ИЛИ0, 1 или 2 (немного) имели 100% дней в течение данной недели.
<b>Таблица 25</b><b>Определения</b>
Выборка исследования
Исследование 1
Исследование 2
Определение
Начавшая лечение (ITT)
623
635
Рандомизированные субъекты, принявшие по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.
Модифицированная ITT
461 (73%)
501 (78%)
Рандомизированные субъекты, принявшие по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и удовлетворявшие следующим критериям:- Уровень соблюдения режима по меньшей мере 90%- Проходили наблюдение по меньшей мере 4 недели после окончания лечения.
Конечными критериями исследований являлись Общие симптомы СРК и AUC при боли в животе в ходе исследования.
Другими оцениваемыми конечными критериями являлись:
уменьшение боли в животе на 1 пункт относительно исходного уровня в среднем;
уменьшение боли в животе на 2 пункта относительно исходного уровня в среднем;
уменьшение боли в животе на 3 пункта относительно исходного уровня в среднем;
ежедневная боль в животе <2 относительно исходного уровня в среднем;
общее уменьшение срединного еженедельного значения боли в животе на ≥25% относительно исходного уровня в среднем;
общее уменьшение срединного еженедельного значения боли в животе на ≥50% относительно исходного уровня в среднем;
общее уменьшение срединного еженедельного значения боли в животе на ≥75% относительно исходного уровня в среднем;
уменьшение боли в животе на 1 пункт относительно исходного уровня в среднем;
уменьшение боли в животе на 2 пункта относительно исходного уровня в среднем;
уменьшение боли в животе на 3 пункта относительно исходного уровня в среднем;
ежедневная брюшная боль <2 относительно исходного уровня в среднем;
общее уменьшение срединного еженедельного значения боли в животе на ≥25% относительно исходного уровня в среднем;
общее уменьшение срединного еженедельного значения боли в животе на ≥50% относительно исходного уровня в среднем;
общее уменьшение срединного еженедельного значения боли в животе на ≥75% относительно исходного уровня в среднем;
Симптом СРК вздутия;
длительная реакция в течение трех месяцев исследования;
Общие симптомы СРК (еженедельно);
симптом СРК вздутия (еженедельно);
боль в животе (ежедневно).
Кроме того, проценты субъектов с достаточным ослаблением приведены в Таблицах 25, 25A и 25B.
Два исследования демонстрируют, что 550 мг рифаксимина TID в течение 14 дней обеспечивают статистически значимое ослабление симптомов СРК за трехмесячный период, как показано при оценке первичного и вторичного конечных критериев.
Первичный и вторичный конечные критерии, оцениваемые в данном исследовании, являлись влиянием лечения на процент субъектов, сообщивших о достаточном ослаблении Общих симптомов СРК, уменьшении боли в животе и достаточном ослаблении симптома СРК вздутия. Эти результаты показаны в Приложениях. Данные демонстрируют, что большее количество субъектов, принимавших рифаксимин, имело достаточное ослабление Общих симптомов СРК, боли в животе и вздутия.
Включение путем отсылки
Содержание всех ссылок, патентов, находящихся в процессе рассмотрения заявок на патенты и опубликованных патентов, цитируемых по всему тексту настоящей заявки, в прямой форме включено путем ссылки.
Эквиваленты
Специалисты, квалифицированные в данной области, оценят или смогут установить с помощью стандартного экспериментирования многие эквиваленты определенных вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящей заявке. Предполагается, что такие эквиваленты включены в следующую формулу изобретения.