Участие свободных радикалов в функции сперматозоидов

80. Van Leeuwen E. M., Remmerswaal E. B., Vossen M. T., Rowshani A. T., Wertheim-van Dillen P. M., Lier R. A., Berge I. J. Emergence of a CD4+CD28- granzyme B+, cytomegalovirus-specific T cell subset after recovery of primary cytomegalovirus infection. J. Immunol., 2004, vol. 173, no. 3, pp. 1834-1841.

81. Varani S., Frascaroli G., Homman-Loudiyi M., Feld S., Landini M. P., Soderberg-Naucler C. Human cytomegalovirus inhibits the migration of immature dendritic cells by down-regulating cell-surface CCR1 and CCR5. J. Leukoc. Biol., 2005, vol. 77, no. 2, pp. 219-228.

82. Yoshimura T., Matsushima K., Oppenheim J. J., Leonard E. J. Purification of a human monocyte-derived neutrophil chemotactic factor that shares sequence homology with other host defense cytokines. Proc. Nat. Acad. Sci., 1987, vol. 84, no. 24, pp. 9233-9237.

83. Yu Y., Alwine J. C. Human cytomegalovirus major immediate-early proteins and simian virus 40 large T antigen can inhibit apoptosis through activation of the phosphatidylinositide 3 '-OH kinase pathway and the cellular kinase Akt. J. Virol., 2002, vol. 76, no. 8, pp. 3731-3738.

84. Zanghellini F., Boppana S. B., Emery V. C., Griffiths P. D., Pass R. F. Asymptomatic primary cytomegalovirus infection: virologic and immunologic features. J. Infect. Dis., 1999, vol. 180, no. 3, pp. 702-707.

УДК 612.616.2+541.515

© А.А. Николаев, П.В. Логинов, Р.В. Ветошкин, 2014

УЧАСТИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ В ФУНКЦИИ СПЕРМАТОЗОИДОВ

Николаев Александр Аркадьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой химии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Логинов Павел Вадимович, кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры химии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Ветошкин Роман Валерьевич, врач-уролог, ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 3 им. С.М. Кирова», Россия, 414038, г. Астрахань, ул. Хибинская, д. 2, тел. (8512) 58-76-64, e-mail: gkb3@mail.ru.

Представленный обзор описывает участие свободных радикалов в физиологических функциях спермы. Свободные радикалы - атом или молекула, имеющие на внешней оболочке один или несколько неспаренных электронов, в норме постоянно встречаются в семенной плазме. Первичный супероксид-радикал дает начало активным формам кислорода, участвующим в регуляции физиологических процессов. Активные формы кислорода генерируются эндогенно и за счет экзогенных факторов. Антиокислители действуют как антагонисты свободных радикалов, помогая поддерживать свободнорадикальный метаболизм на уровне гомеостаза. Физиологически свободные радикалы участвуют в созревании спермы, управляют капацитацией, гиперактивацией, ак-росомальной реакцией и проникновением сперматозоида в ооцит. В условиях интенсификации процессов пере-кисного окисления липидов и белков возникают патологические состояния, ведущие к повреждению ДНК и апоптозу сперматозоидов. Равновесие между окислительным и антиокислительным компонентами в мужской репродуктивной системе является залогом ее нормального функционирования.

Ключевые слова: перекисное окисление липидов, активные формы кислорода, антиокислители, свободные радикалы, функция спермы, сперматозоиды, акросомальная реакция, капацитация, оплодотворение.

FREE RADICAL PARTICIPATION IN SPERMATOZOID FUNCTION

Nikolaev Aleksandr A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Loginov Pavel V., Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.

Vetoshkin Roman V., Urologist, Municipal Clinical Hospital No 3 n. a. S.M. Kirov, 2 Khibinskaya St., Astrakhan, 414038, Russia, tel: (8512) 58-76-64, e-mail: gkb3@mail.ru.

The survey deals with free radical participation in sperm physiology. Free radicals are atoms or molecules with unpaired electrons in the outer shell. Normally they are present constantly in the seminal plasma. Primary superoxide radical gives rise to reactive oxygen species participating in regulating physiological processes. Reactive oxygen species are generated endogenously and owing to exogenous factors. Antioxidants act as antagonists of free radicals, help-

ing to maintain free radical metabolism at the level of homeostasis. Phisiologically free radicals participate in sperm maturation, control capacitation, hyperactivation, the acrosome reaction and spermatozoid penetration into oocyte. At the same time under conditions of intensification of lipid and protein peroxidation processes, pathological states emerge which lead to DNA damage and spermatozoon apoptosis. Equilibrium between oxidative and antioxidative components in male reproductive system is the condition of its normal functioning.

Key words: lipid peroxidation, active oxygen species, antioxidants, free radicals, sperm function, spermatozoa, acrosome reaction, capacitation, fertilization.

Все радикалы, образующиеся в живом организме, можно разделить на природные и чужеродные. В свою очередь, природные радикалы подразделяются на первичные, вторичные и третичные [3]. Первичными можно назвать радикалы, образование которых осуществляется при участии определенных ферментных систем. Прежде всего, к ним относятся радикалы (семихиноны), образующиеся в реакциях таких переносчиков электронов, как коэнзим Q (обозначим радикал как Q) и флаво-протеины. Два других радикала - супероксид (OO-) и монооксид азота (NO) также выполняют полезные для организма функции.

Из первичного радикала - супероксида, а также в результате других реакций в организме образуются весьма активные молекулярные соединения: перекись водорода, гипохлорит и гидроперекиси липидов [3]. Такие молекулы наряду с радикалами получили в англоязычной литературе название «reactive species», что в русской литературе чаще всего переводится как «активные формы». Чтобы провести водораздел между радикалами и молекулярными продуктами, предлагаются термины «активные формы кислорода, азота и хлора» [5]. К активным формам кислорода относятся супероксид, радикал гидроксила, перекись водорода и синглетный кислород. Окись азота и результат ее взаимодействия с супероксидом - пероксинитрит предлагается называть активными формами азота. Активной формой хлора можно назвать гипохлорит, образуемый в реакции перекиси водорода с ионом хлорида, которую катализирует фермент миелопероксидаза [3].

Супероксидный анион-радикал О2:, а также его кислая форма НО2 являются основными формами активизированных кислородных метаболитов (АКМ), от наличия которых зависит степень активации ПОЛ. Вместе с тем радикалы НО2 и О2: способны взаимодействовать между собой с образованием соединений нерадикальной природы, что очень важно с точки зрения регуляции свободнора-дикальных процессов. О роли радикального окисления применительно к биологическим системам стали серьезно говорить в последние десятилетия [1, 4].

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) как выражение процессов свободнорадикального окисления (СРО) - физиологически необходимый процесс, который непрерывно протекает в норме во всех тканях живых организмов [3]. Зарождение цепи липопероксидации происходит под действием супероксидного анион-радикала О2, либо его кислой формы НО2, которые, в свою очередь, могут возникнуть в присутствии ионов металлов переменной валентности, например, Fe2+ [2] :

Процесс липопероксидации можно схематично представить следующим образом:

В этой схеме RH - ненасыщенный фосфолипид, RO2 - пероксидный радикал, ROOH - гидроперекись, ROH - гидроксипроизводный продукт первичного окисления фосфолипида.

Антиокислители действуют как антагонисты свободных радикалов и помогают удержать свобод-

ные радикалы на уровне гомеостаза, чтобы поддержать физиологическую функцию и предотвратить патологические эффекты из-за развития окислительного стресса (ОС) [8, 19]. ОС - это состояние, когда развивается дисбаланс между активными формами кислорода и антиокислительной активностью.

Такая ситуация может развиться в трех случаях, когда:

1) концентрация активных форм кислорода значительно возрастает;

2) существенно снижается уровень антиоксидантов;

3) происходит комбинация первых двух вариантов [7, 18].

В физиологических условиях свободные радикалы влияют на созревание спермы, капацитацию, гиперактивацию и акросомальную реакцию.

Данный обзор описывает участие свободных радикалов в физиологических функциях спермы. Активные формы кислорода, которые, в конечном счете, оказываются в семенной плазме и проявляют свои эффекты на сперматозоиды, могут возникать из различных источников, которые могут быть эндогенными или внешними.

Эндогенные источники активных форм кислорода. Сперма состоит из различных типов клеток, таких, как зрелые и незрелые сперматозоиды, круглые клетки различных стадий сперматогенеза, лейкоцитов и эпителиальных клеток. Из них лейкоциты (нейтрофилы и макрофаги) и незрелые сперматозоиды являются двумя главными источниками активных форм кислорода (АФК) [16, 28]. Поли-морфноядерные лейкоциты (РМ^ (50-60 % всех лейкоцитов) и макрофаги (20-30 % всех лейкоцитов) происходят из простаты и семенных пузырьков [28]. Как один из основных инструментов борьбы с болезнетворными микроорганизмами лейкоциты производят высокие уровни АФК [26]. Конкретнее, когда лейкоциты сталкиваются с микроорганизмом, в них через систему никотин-адениндинуклеотидфосфата (NADPH) начинается продукция активных форм кислорода. Во время инфекции значительно увеличенные уровни лейкоцитов приводят к производству большого количества АФК с неблагоприятным воздействием на сперму. Кроме того, увеличение провоспалительных белков-регуляторов и снижение активности ферментативного звена антиоксидантной системы приводит к увеличенным уровням АФК [6, 28].

Внешние источники активных форм кислорода. Наряду с эндогенными источниками АФК есть многочисленные внешние источники, которые производят АФК в патологическом количестве. К этим источникам относят индустриальные поллютанты, курение, алкоголь, повреждение спинного мозга и варикозное расширение вен семенного канатика.

Физиологическая роль активных форм кислорода. Помимо известных патологических эффектов, которые являются последствием лишнего производства активных форм кислорода, физиологические уровни АФК крайне важны для нормальной функции спермы. Активные формы кислорода играют важную роль в преобразовании сигналов в сложных биохимических каскадах сперматозоидов. Хорошо исследованы положительные эффекты активных форм кислорода на созревание, капацитацию и сплав ооцита и сперматозоидов. Вовлечение некоторых активных форм кислорода в эти процессы все еще остается спорным. Наблюдаемые некоторыми авторами эффекты расцениваются как проявления действия активных форм азота в сперме [30].

Созревание сперматозоидов. Плотная упаковка хроматина, происходящая в процессе созревания сперматозоидов, в значительной степени является результатом действия активных форм кислорода. Во время сперматогенеза гистоны заменяются на меньшие по размеру белки - протамины. Большинство остатков цистеина в протаминах при определенных окислительных условиях в придатке яичка, формируют дисульфидные связи, что приводит к формированию сжатой, стабилизированной формы ДНК [8, 23]. Это объясняется тем, что сперматозоиды по сравнению с соматическими клетками практически не содержат систем репарации нуклеиновых кислот, но нуждаются в увеличенной стабильности ДНК. Кроме того, активные формы кислорода вызывают изменения в митохон-дриальной мембране, способные повысить эффективность работы главного производителя энергии сперматозоида. Зрелые сперматозоиды содержат митохондрии с кератин-подобным покрытием, которое получило название митохондриальной капсулы [24]. Во время сперматогенеза пероксиды, такие, как Н202, могут вызвать формирование этого покрытия через окисление пероксидазы глутатион-гидропероксид-фосфолипида (PHPGx). После этого окисленный PHGPx формирует промежуточный продукт, который может реагировать с восстановленными тиоловыми группами белка капсулы и создавать селен-дисульфидную связь. Окисление тиоловых групп приводит к образованию устойчивой белковой сети митохондриальной капсулы [11].

Капацитация - это приобретение сперматозоидами млекопитающих способности к проникновению через яйцевую оболочку в яйцеклетку. Предполагают, что сущность физиологических измене-

ний при капацитации заключается в удалении с поверхности сперматозоидов веществ, блокирующих осуществление акросомальной реакции [10]. Процесс включает в себя множество молекулярных изменений, наиболее важные из которых - утечка холестерина из мембраны. Потоки бикарбоната кальция и других маленьких ионов являются причиной гиперполяризации мембраны и увеличения pH. Кроме того, повышается концентрация цАМФ и усиливается фосфорилирование белков [21].

Гиперактивацию, представляющую собой существенно важный процесс для успешного оплодотворения, считают подкатегорией капацитации. В нереактивном сперматозоиде низкоамплитудные движения жгутиков связаны с медленными линейными движениями клетки. Напротив, гиперактивные сперматозоиды показывают высоко-амплитудные, асимметричные движения жгутиков, вызывающие нелинейное движение сперматозоидов. В женском половом тракте сперматозоиды с гиперактивизированной подвижностью меньше задерживаются в овидуктальном эпителии. Кроме того, гиперактивная подвижность предоставляет сперматозоидам необходимый толчок, чтобы пенет-рировать зону pellucida ооцитов [25]. Результаты, подтверждающие механизмы гиперактивации, хорошо известны. Продукция активных форм кислорода может быть произведена множеством способов, включая добавление ксантин + ксантин-оксидазы (X + XO), глюкозоксидаз, суперокись калия, H2O2, NADPH и эмбриональной сыворотки [29]. Исследование in vivo привело к предположению, что O2 крайне важен для гиперактивной подвижности. В эпидидимальных сперматозоидах хомяка NO также регулировал гиперактивацию. Гиперактивация, вызванная эмбриональной сывороткой, была ингибирована в присутствии супероксиддисмутазы, указывая на потенциальную активность O2 in vivo [29].

Принимая во внимание предположение об участии кислорода в регуляции гиперактивации, главная роль в процессах капацитации отводят перекиси водорода [15]. Однако при низких концентрациях оксид азота также вовлечен в этот процесс. Каталаза предотвращает NO-зависимую капаци-тацию, и это служит признаком сложного комплексного механизма участия перекиси водорода в ка-пацитации и гиперактивации [15]. Известно, что присутствие поглотителей активных форм кислорода и ингибиторов синтетазы оксида азота снижает уровень цАМФ, которая необходима для капацитации [30]. Во многом молекулярные события, сопровождающие капацитацию, неотличимы от происходящих при акросомальной реакции, за исключением того, что процесс обратим, и период времени значительно более длителен. Из-за общих черт довольно трудно найти показатели, которые окончательно различают два процесса. Так, два наиболее распространенных метода оценки статуса капа-цитации включают в себя измерение фосфорилирования тирозина и способности подвергнуться ак-росомальной реакции в ответ на внешние стимулы. Капацитация как заключительный процесс созревания гарантирует, что только фертильные сперматозоиды в состоянии достигнуть, связаться и проникнуть в ооцит [21]. Общая биохимическая схема включает протеинкиназа А-зависимый механизм, который может регулироваться уровнем активного кислорода. Предполагается, что процесс инициируется потоком ионов Ca2+ и HCO3-, которые активируют аденилатциклазу. Аденилатциклаза, в свою очередь, преобразует АТФ в цАМФ, которая активизирует протеинкиназу-А, что, в конечном счете, приводит к фосфорилированию тирозина, участвующего в капацитации. Активные формы кислорода ускоряют капацитацию, стимулируя аденилатциклазу, подавляя фосфотирозинфосфатазу и активируя киназы тирозина. Таким образом, активные формы кислорода способствуют увеличению количества фосфорилированного тирозина. Конкретно кислород может активизировать аденилатциклазу через окисление тиоловых групп в ее молекуле. С другой стороны, как предполагается, кислород продвигает фосфорилирование тирозина посредством активации протеинкиназы-А и ингибирования фосфоти-розиназы [13].

Акросомальная реакция. Когда активный сперматозоид достигает яйцеклетки, он связывается с zona pellucida и начинает выделение протеолитических ферментов. Ферменты акросомы создают пору во внеклеточной матрице zona pellucida и позволяют сперматозоидам проникать через этот физический барьер и соединиться с ооцитом. Как отмечено выше, молекулярные процессы акросомальной реакции во многом совпадают с капацитацией. В этот список можно включить фосфорилирование тирозина, приток Ca2+ и активацию аденилатциклазы, протеинкиназы-А [12]. В естественных условиях процесс начинается после связывания с zona pellucida. Активные формы кислорода, как показано, увеличивали сродство сперматозоидов к zona pellucida, возможно, через фосфорилирование трех мембранных белков в акросоме сперматозоида: фертилин-бета (ADAM2), один из белков семейства спермадгезинов (включая AZN-3 и другие) и P47 (гомолог SED1) [12]. In vitro активация акросомальной реакции наблюдается после добавления активных форм кислорода [15]. В низкой концентрации O2-, H2O2, и NO могут усилить все компоненты акросомальной реакции [14, 17, 20]. Дополнительным

доказательством участия NO в акросомальной реакции является подавление этого феномена ингибитором синтетазы оксида азота в человеческой сперме [30].

Оплодотворение. После прохода барьера zona pellucida сперматозоид может слиться с ооцитом и произойдет успешное оплодотворение [10]. Для этого необходима высокая степень текучести мембраны сперматозоида. Такая степень текучести мембраны обеспечивается высоким содержанием в ней полиненасыщенных жирных кислот [27]. При исследовании человеческих сперматозоидов активные формы кислорода способствовали повышению числа проникновений сперматозоидов в яйцеклетки [9]. Считается, что активные формы кислорода, ингибируя активность фосфотирозинфосфата-зы, тормозят дефосфорилирование и тем самым повышают активность фосфолипазы A2 (PLA2), которая отщепляет от мембранного фосфолипида жирную кислоту в положении 2 и увеличивает тем самым текучесть мембраны. Кроме того, активные формы кислорода могут и непосредственно активировать фосфолипазу-2 [22].

Таким образом, в настоящее время исследована физиологическая роль свободных радикалов в мужской репродуктивной системе. Очевидно, что уровни свободных радикалов должны быть поддержаны на соответствующих уровнях, чтобы гарантировать физиологическую функцию и предотвратить патологическое повреждение. Антиооксиданты представляют естественный механизм сдерживания уровней свободных радикалов. Равновесие окислительной и антиокислительной компоненты в мужской репродуктивной системе залог ее нормального функционирования, в то же время дисбаланс этой системы - причина многочисленных патологических процессов, ведущих к мужскому бесплодию.

Список литературы

1. Дюмаев, К. М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС / К. М. Дюмаев. - М. : Институт биомед. химии РАМН, 1995. - 189 с.

2. Кайнова, Г. М. Активация эндогенного перекисного окисления липидов в мозге при окислительном стрессе, вызванном введением железа и ее предотвращение витамином E / Г. М. Кайнова, Д. Марковска, Д. Станева, В. Е. Каган // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1990. - Т. 109, № 1. -С. 35-36.

3. Меньщикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньщикова,

B. З. Ланкин, Н. К. Зенков, И. А. Бондарь, Н. Ф. Круговых, В. А. Труфакин. - М. : Фирма «Слово», 2006. -556 с.

4. Agarwal, A. Mechanism, measurement, and prevention of oxidative stress in male reproductive physiology / A. Agarwal, S. A. Prabakaran // Indian Journal of Experimental Biology. - 2005. - Vol. 43, № 11. - P. 963-974.

5. Agarwal, A. Oxidative stress management in patients with male or female factor infertility / A. Agarwal, M. Cocuzza, H. Abdelrazik, R. K. Sharma // Handbook of Chemiluminescent Methods in Oxidative Stress Assessment / Ed. I. Popov and G. Lewin. - Kerala : Transworld Research Network, 2008. - P. 195-218.

6. Agarwal, A. Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of the literature / A. Agarwal, K. P. Nallella, S. S. Allamaneni, T. M. Said // Reprod. Biomed. Online. - 2004. - Vol. 8, № 6. - P. 616-627.

7. Agarwal, A. Role of oxidants in male infertility: rationale, significance, and treatment / A. Agarwal, R. A. Saleh // Urol. Clin. North. Am. - 2002. - Vol. 29, № 4. - P. 817-827.

8. Aitken, R. J. Redox activity associated with the maturation and capacitation of mammalian spermatozoa / R. J. Aitken, A. L. Ryan, M. A. Baker, E. A. McLaughlin // Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - Vol. 36, № 8. - P. 994-1010.

9. Aitken, R. J. Redox regulation of tyrosine phosphorylation in human spermatozoa and its role in the control of human sperm function / R. J. Aitken, M. Paterson, H. Fisher, D. W. Buckingham, M. van Duin // Journal of Cell Science. - 1995. - Vol. 108, № 5. - P. 2017-2025.

10. Andrology / Ed. F. P. Miller, A. F. Vandome, J. McBrewster. - Saarbrücken : LAP Lambert Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2010. - 92 р.

11. Baker, M. A. The importance of redox regulated pathways in sperm cell biology / M. A. Baker, R. J. Aitken // Mol. Cell. Endocrinol. - 2004. - Vol. 216, № 1-2. - P. 47-54.

12. Breitbart, H. Protein kinases in mammalian sperm capacitation and the acrosome reaction / H. Breitbart, Z. Naor // Reviews of Reproduction. - 1999. - Vol. 4, № 3. - P. 151-159.

13. de Lamirande, E. Sperm activation: role of reactive oxygen species and kinases / E. de Lamirande,

C. O'Flaherty // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1784, № 1. - P. 106-115.

14. de Lamirande, E. Involvement of reactive oxygen species in human sperm acrosome reaction induced by A23187, lysophosphatidylcholine, and biological fluid ultrafiltrates / E. deLamirande, C. Tsai, A. Harakat, C. Gagnon // Journal of Andrology. - 1998. - Vol. 19, № 5. - P. 585-594.

15. Griveau, J. F. An in vitro promoting role for hydrogen peroxide in human sperm capacitation / J. F. Griveau, P. Renard, D. Le Lannou // Int. J. Androl. - 2004. - Vol. 17, № 6. - P. 300-307.

16. Hendin, B. N. Varicocele is associated with elevated spermatozoa reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity / B. N. Hendin, P. N. Kolettis, R. K. Sharma, A. J. Jr. Thomas, A. Agarwal // Journal of Urology. - 1999. - Vol. 161, № 6. - P. 1831-1834.

17. Herrero, M. B. Nitric oxide is a signaling molecule in spermatozoa / M. B. Herrero, E. de Lamirande,

C. Gagnon // Current Pharmaceutical Design. - 2003. - Vol. 9, № 5. - P. 419-425.

18. Lewis, S. E. Total antioxidant capacity of seminal plasma is different in fertile and infertile men / S. E. Lewis, P. M. Boyle, K. A. McKinney, I. S. Young, W. Thompson // Fertility and Sterility. - 1995. - Vol. 64, № 4.

- P. 868-870.

19. Mancini, A. Hormonal regulation of total antioxidant capacity in seminal plasma / A. Mancini, R. Festa, A. Silvestrini, N. Nicolotti, V. Di Donna, G. La Torre, A. Pontecorvi, E. Meucci // Journal of Andrology. - 2009. -Vol. 30, № 5. - P. 534-540.

20. O'Flaherty, C. M. Reactive oxygen species requirements for bovine sperm capacitation and acrosome reaction / C. M. O'Flaherty, N. B. Beorlegui, M. T. Beconi // Theriogenology. - 1999. - Vol. 52, № 2. - P. 289-301.

21. O'Flaherty, C. Positive role of reactive oxygen species in mammalian sperm capacitation: triggering and modulation of phosphorylation events / C. O'Flaherty, E. de Lamirande, C. Gagnon // Free Radical Biology and Medicine. - 2006. - Vol. 41, № 4. - P. 528-540.

22. Roldan, E. R. S. Sperm phospholipases and acrosomal exocytosis / E. R. S. Roldan, Q. X. Shi // Frontiers in Bioscience. - 2007. - Vol. 12, № 1. - P. 89-104.

23. Rousseaux, J. Molecular localization of free thiols in human sperm chromatin / J. Rousseaux, R. Rousseaux-Prevost // Biol. Reprod. - 2005. - Vol. 62. - P. 1062-1070.

24. Roveri, A. PHGPx and spermatogenesis / A. Roveri, F. Ursini, L. Flohe, M. Maiorino // Biofactors. - 2001.

- Vol. 14, № 1-4. - P. 213-222.

25. Suarez, S. S. Control of hyperactivation in sperm / S. S. Suarez // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14, № 6. - P. 647-657.

26. Tremellen, K. Oxidative stress and male infertility - a clinical perspective / K. Tremellen // Human Reproduction Update. - 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 243-258.

27. Wathes, D. C. Polyunsaturated fatty acids in male and female reproduction / D. C. Wathes,

D. R. Abayasekara, R. J. Aitken // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 77, № 2. - P. 190-201.

28. Wolff, H. The biologic significance of white blood cells in semen / H. Wolff // Fertility and Sterility. - 1995.

- Vol. 63, № 6. - P. 1143-1157.

29. Yeoman, R. R. Evidence for nitric oxide regulation of hamster sperm hyperactivation / R. R. Yeoman, W. D. Jones, B. M. Rizk // J. Androl. - 1998. - Vol. 19, № 1. - P. 58-64.

30. Zini, A., Al-Hathal N. Antioxidant therapy in male infertility: fact or fiction? / A. Zini, N. Al-Hathal // Asian J. Androl. - 2011. - Vol. 13, № 3. - P. 374-381.

References

1. Dyumaev K. M. Antioksidanty v profilaktike i terapii patologii CNS [Antioxidants in prophylaxis and therapy of CNS pathologies]. Moscow, Institute of Biomedical Chemistry, 1995, 189 p.

2. Kainova G. M., Markovska D., Staneva D., Kagan V. E. Aktivacija jendogennogo perekisnogo okislenija lipidov v mozge pri okislitel'nom stresse, vyzvannom vvedeniem zheleza i ejo predotvrashhenie vitaminom E [Activation of endogenous lipid peroxidation in the brain in oxidation stress caused by iron and its prevention by vitamin E]. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine], 1990, vol. 109, no. 1, pp. 35-36.

3. Menshhikova E. B., Lankin V. Z., Zenkov N. K., Bondar I. A., Krugovykh N. F., Trufakin V. A. Okis-litel'nyj stress. Prooksidanty i antioksidanty [Oxidative stress. Pro-oxidants and antioxidants]. Moscow, Firma «Slovo», 2006, 556 p.

4. Agarwal A., Prabakaran S. A. Mechanism, measurement, and prevention of oxidative stress in male reproductive physiology. Indian Journal of Experimental Biology, 2005, vol. 43, no. 11, pp. 963-974.

5. Agarwal A., Cocuzza M., Abdelrazik H., Sharma R. K. Oxidative stress management in patients with male or female factor infertility. In: Popov I., Lewin G., editors. Handbook of Chemiluminescent Methods in Oxidative Stress Assessment. Kerala, Transworld Research Network, 2008, pp. 195-218.

6. Agarwal A., Nallella K. P., Allamaneni S. S., Said T. M. Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of the literature. Reprod. Biomed. Online, 2004, vol. 8, no. 6, pp. 616-627.

7. Agarwal A., Saleh R. A. Role of oxidants in male infertility: rationale, significance, and treatment. Urol. Clin. North. Am., 2002, vol. 29, no. 4, pp. 817-827.

8. Aitken R. J., Ryan A. L., Baker M. A., McLaughlin E. A. Redox activity associated with the maturation and capacitation of mammalian spermatozoa. Free Radical Biology and Medicine, 2004, vol. 36, no. 8, pp. 994-1010.

9. Aitken R. J., Paterson M., Fisher H., Buckingham D.W., van Duin M. Redox regulation of tyrosine phosphorylation in human spermatozoa and its role in the control of human sperm function. Journal of Cell Science, 1995, vol. 108, no. 5, pp. 2017-2025.

10. Andrology. Ed. F. P. Miller, A. F. Vandome, J. McBrewster. Saarbrücken, LAP Lambert Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2010, 92 p.

11. Baker M. A., Aitken R. J. The importance of redox regulated pathways in sperm cell biology. Mol. Cell. Endocrinol., 2004, vol. 216, no. 1-2, pp. 47-54.

12. Breitbart H., Naor Z. Protein kinases in mammalian sperm capacitation and the acrosome reaction. Reviews of Reproduction, 1999, vol. 4, no. 3, pp. 151-159.

13. de Lamirande E., O'Flaherty C. Sperm activation: role of reactive oxygen species and kinases. Biochim. Biophys. Acta, 2008, vol. 1784, no. 1, pp. 106-115.

14. de Lamirande E., Tsai C., Harakat A., Gagnon C. Involvement of reactive oxygen species in human sperm acrosome reaction induced by A23187, lysophosphatidylcholine, and biological fluid ultrafiltrates. Journal of Andrology, 1998, vol. 19, no. 5, pp. 585-594.

15. Griveau J. F., Renard P., Le Lannou D. An in vitro promoting role for hydrogen peroxide in human sperm capacitation. Int. J. Androl., 2004, vol. 17, no. 6, pp. 300-307.

16. Hendin B. N., Kolettis P. N., Sharma R. K., Thomas A. J. Jr., Agarwal A. Varicocele is associated with elevated spermatozoa reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity. Journal of Urology, 1999, vol. 161, no. 6, pp. 1831-1834.

17. Herrero M. B., de Lamirande E., Gagnon C. Nitric oxide is a signaling molecule in spermatozoa. Current Pharmaceutical Design, 2003, vol. 9, no. 5, рр. 419-425.

18. Lewis S. E., Boyle P. M., McKinney K. A., Young I. S., Thompson W. Total antioxidant capacity of seminal plasma is different in fertile and infertile men. Fertility and Sterility, 1995, vol. 64, no. 4, pp. 868-870.

19. Mancini A., Festa R., Silvestrini A., Nicolotti N., Di Donna V., La Torre G., Pontecorvi A., Meucci E. Hormonal regulation of total antioxidant capacity in seminal plasma. Journal of Andrology, 2009, vol. 30, no. 5, pp. 534-540.

20. O'Flaherty C. M., Beorlegui N. B., Beconi M. T. Reactive oxygen species requirements for bovine sperm capacitation and acrosome reaction. Theriogenology, 1999, vol. 52, no. 2, pp. 289-301.

21. O'Flaherty C., de Lamirande E., Gagnon C. Positive role of reactive oxygen species in mammalian sperm capacitation: triggering and modulation of phosphorylation events. Free Radical Biology and Medicine, 2006, vol. 41, no. 4, pp. 528-540.

22. Roldan E. R. S., Shi Q. X. Sperm phospholipases and acrosomal exocytosis. Frontiers in Bioscience, 2007, vol. 12, no. 1, pp. 89-104.

23. Rousseaux J., Rousseaux-Prevost R. Molecular localization of free thiols in human sperm chromatin. Biol. Reprod., 2005, vol. 62, pp. 1062-1070.

24. Roveri A., Ursini F., Flohe L., Maiorino M. PHGPx and spermatogenesis. Biofactors, 2001, vol. 14, no. 1-4, pp. 213-222.

25. Suarez S. S. Control of hyperactivation in sperm. Hum. Reprod. Update, 2008, vol. 14, no. 6, pp. 647-657.

26. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility - a clinical perspective. Human Reproduction Update, 2008, vol. 14, no. 3, pp. 243-258.

27. Wathes D. C., Abayasekara D. R., Aitken R. J. Polyunsaturated fatty acids in male and female reproduction. Biol. Reprod., 2007, vol. 77, no. 2, pp. 190-201.

28. Wolff H. The biologic significance of white blood cells in semen. Fertility and Sterility, 1995, vol. 63, no. 6, pp. 1143-1157.

29. Yeoman R. R., Jones W. D., Rizk B. M. Evidence for nitric oxide regulation of hamster sperm hyperactivation. J. Androl., 1998, vol. 19, no. 1, pp. 58-64.

30. Zini A., Al-Hathal N. Antioxidant therapy in male infertility: fact or fiction? Asian J. Androl., 2011, vol. 13, no. 3, pp. 374-381.

УДК 616.233-002-053.4

© Н.Д. Савенкова, А.А. Джумагазиев, Д.А. Безрукова, 2014

РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ БРОНХИТ У ДЕТЕЙ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Савенкова Наталья Дмитриевна, заведующая отделением педиатрии, ГБУЗ АО «Детская городская клиническая больница № 2», Россия, 414052, г. Астрахань, ул. Ихтиологическая, д. 1, тел. : (8512) 31-76-07, e-mail: dgkb2@astrakhan.ru.

Джумагазиев Анвар Абдрашитович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующий кафедрой поликлинической и неотложной педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел. : (8512) 52-41-43, е-mail: anver_d@mail.ru.