СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТИМУСА МЛЕКОПИТАЮЩИХ

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТИМУСА

МЛЕКОПИТАЮЩИХ Хасанов Б.Б.

Хасанов Бахтиор Бурханович - кандидат медицинских наук, доцент,

кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии, Бухарский медицинский институт, г. Бухара, Республика Узбекистан

Аннотация: в работе представлен краткий обзор о структурно-функциональных особенностях тимуса, или так называемой вилочковой железы, - центрального органа иммунитета млекопитающих. Представлены последние литературные данные о структурно-функциональных зонах, их клеточных компонентах и выполняемых ими функциях.

Ключевые слова: тимус, ретикуло-эпителиальные клетки, тимоциты, клетки-няньки, интердигитирующие клетки, макрофаги, лимфоциты.

Тимус, или вилочковая железа, является центральным органом иммунной системы. В настоящее время существуют многочисленные обзоры и монографии, посвященные различным аспектам онто- и филогенеза морфологии, физиологии и патологии тимуса, что подчеркивает исключительную роль этого органа в иммунных реакциях [4, 5, 19, 20].

Огромное количество работ, посвященных этой проблеме, невозможно перечислить в кратком обзоре литературы. Исходя из этого, целесообразно уделить внимание лишь тем вопросам, которые непосредственно связаны с целью и задачей нашей работы. В результате изучения тимуса современными ультраструктурными, радиоавтографическими, иммуногистохимическими и биохимическими методами исследования в настоящее время получены новые данные по структурно-функциональной организации органа. Паренхиму тимуса составляет эпителиальная ткань. Сам тимус имеет трехугольную форму и образован обычно двумя долями. Каждая доля разделена соединительно-тканными прослойками на многочисленные неполные дольки. В них выделяют корковую зону (КЗ) и мозговую зону (М3), отличающиеся по клеточному составу и функциям. КЗ подразделяется на наружную - субкапсулярную и внутреннюю - собственно КЗ [3, 4, 5, 32].

Гистологически тимус млекопитающих представляет как бы трехслойный орган, так как в нем имеются обычная соединительно-тканная строма, эпителиальная строма и лимфоидное содержимое, на долю которого в развитом тимусе приходится основная масса органа [4, 19].

Соединительно-тканная строма представлена междольковыми перегородками - септами и капсулой органа. В септах находятся кровеносные сосуды и нервы. Периваскулярное пространство образовано межклеточным матриксом, фибробластами, волокнами, а также перицитами, лаброцитами или тучными клетками (ТК) и макрофагами (Мф) [3, 17, 19].

Эпителиальные клетки (ЭК) тимуса по своей структуре неоднородны в различных зонах. Корковые эпителиальные клетки имеют звездчатую форму, обусловленную длинными цитоплазматиче-скими отростками, которые соединяются между собой десмо- сом и образуют своеобразную сеть. Отсюда и название этих клеток - ретикуло-эпителиальные клетки (РЭК). В ячейках этой сети располагаются лимфоциты, плазмолемма которых тесно соприкасается с оболочкой РЭК [27].

В цитоплазме кортикальных ретикуло-эпителиальных клеток (РЭК) находятся округлые или овальные секреторные вакуоли (СВ), которые наряду с тонофибриллами, расположенными параллельно к плазмолемме и ядру, являются характерной особенностью корковых РЭК [30].

В наружных и средних частях КЗ обнаружены своеобразные тимусные "клетки-няньки" (ТКН). Это гигантские клетки, которые окружены десятками тимоцитов (Тц). Каждый Тц находится в инвагинациях плазмолеммы ТКН. В тимусе содержится около 2x104 ТКН. В среднем на одну ТКН приходится 80 Тц. Это значит, что около 1% всех Тц находятся в полной изоляции от тимусного микроокружения (ТМО) [31]. "Клетки-няньки" локализуются в основном в субкапсульной и наружной КЗ тимуса. Высказывается предположение, что именно благодаря ТКН происходит созревание Тц. Об эпителиальной природе ТКН свидетельствует наличие в их цитоплазме тонофибрилл и кератина [16].

Ретикулярные клетки кортико-медуллярной зоны (РЭКкм) обладают некоторыми ультраструктурными особенностями. Наряду с типичными звездчатыми клетками здесь встречается группа специализированных РЭК [27]. Ряд авторов выделяет так называемые "миоидные", или "миоэпителиальные" клетки, обладающие несомненными признаками РЭК, и в то же время по своей структуре напоминающие мышечные клетки [32]. Эти клетки чаще овальной или неправильной формы, со слабоацидофильной цитоплазмой и большим светлым ядром. В их цитоплазме в виде клубочков располагаются миофибриллы. Методом иммунофлуоресценции в них обнаружены белки, характерные для скелетных мышц, кардиомиоцитов миокарда и гладких мышечных клеток. Эти белки

обнаруживаются и вокруг миоидных клеток, что свидетельствует об их секреции в межклеточную среду [16,17,31].

Ретикуло-эпителиальные клетки мозговой зоны (РЭКм) представлены в основном "гипертрофированными" РЭК. Эти клетки имеют широкую цитоплазму, богатую органеллами, содержащую значительное число толстых тонофибрилл, а также единичные электронно-плотные гранулы. РЭКм имеют широкие и короткие отростки, которые на значительном расстоянии контактируют с отростками соседних клеток с помощью десмосом. Клетки на всем протяжении окружены базальной мембраной [7, 31].

К эпителиальным компонентам тимуса относят также тельца Гассаля или концентрические слоистые эпителиальные тельца. Это структуры, образованные концентрическими слоями ороговевших РЭК. Функция этих телец изучена недостаточно, предположена их причастность к синтезу некоторых тимусных гормонов, например, альфа-тимозина [23,33]. Локализуются они в основном в М3 тимуса. Они обнаружены только у некоторых представителей класса млекопитающих, в том числе и у человека. Считают, что тельца Гассаля, содержащие ороговевшие РЭК, являются результатом морфологических перестроек в процессе физиологической дегенерации РЭК в тимусе [20]. Имеются многочисленные работы, посвященные тимусу, как эндокринному органу [19].

Эндокринная функция тимуса заключается в том, что тимус продуцирует широкий спектр гормонов, предназначенных для эндо- и экзотимического влияния на дифференцировку Т-лимфоцитов. Установлено, что в секреции тимических гормонов основную роль играют РЭК тимуса [4, 7]. При этом РЭК коры тимуса отводится локальная функция, осуществляемая с помощью короткодистантных тимических факторов, а также путем контакта РЭК с Тц с последующим образованием лимфоэпителиальных комплексов. Ретикуло-эпителиальные клетки мозговой зоны (РЭКм) секретируют и дальнодействующие гормоны, которые в основном идентичны локальным тимическим факторам [2].

Таким образом, тимические РЭК являются важными компонентами ТМО, играющими важную роль в пролиферации и дифференцировке Т-лимфоцитов [2, 4, 7].

В тимусе существует еще и другая группа "вспомогательных" клеток, играющая важную роль в создании ТМО и обеспечении дифференциации Т-лимфоцитов [20]. Одними из таких клеток являются макрофаги (Мф) тимуса, как и другие Мф, относящиеся к системе мононуклеарных фагоцитов и происходящие из стволовых кроветворных клеток (СКК) через стадию моноцитов [4, 31]. Эти клетки характеризуются округлой формой, имеют широкую цитоплазму, содержащую большое количество лизосом.

Мф тимуса участвуют в фагоцитозе деструктивных Тц [3, 27], кроме того, вырабатывают ряд факторов, влияющих на дифференцировку Т-лимфоцитов [34]. Встречаются они, в основном, в наружной трети КЗ, хотя выявляются в достаточном количестве и в других зонах тимуса [36]. Одними из интересных клеток ТМО являются ИДК. Основным местом локализации ИДК является КМЗ [35].

По своим морфологическим признакам эти клетки похожи на другие клетки системы мононуклеарных фагоцитов, но крайне низкие способности этих клеток к фагоцитозу и своеобразная их морфологическая характеристика обусловили необходимость разработки структурно-функциональных критериев их идентификации. Комплексные цитохимические, иммуноцитохимические и ультраструктурные исследования популяции клеток системы мононуклеаров тимуса позволили установить среди них три типа [28, 29, 30]. Первый тип клеток обладает активностью кислой фосфатазы в гранулах, распределенных по всей цитоплазме, и дает положительную реакцию на 1а антиген, второй тип не содержит 1а-антиген, а отличается наличием в цитоплазме большого числа лизосом и фагосом с высокой активностью кислой фосфатазы. Этот тип, по мнению авторов, наиболее близок к Мфк. И, наконец, третий тип клеток характеризуется высоким содержанием 1а-антигена, отсутствием эндогенной пероксидазы и наличием гранул Бирбека в цитоплазме. Как считают авторы, это тип клеток является наиболее вероятным эквивалентом ИДК тимуса. Кроме того, одной из отличительных особенностей ИДК от типичных Мф и РЭК тимуса является присутствие в них специального белка S-100 при отрицательной реакции на лизоцим. В Мф этот белок отсутствует, но в них наблюдается высокое содержание лизоцима.

Многочисленные данные последних лет показали, что ИДК тимуса, как и другие Мф, происходят из СКК, проходя стадии промоноцитов и моноцитов. Аналогичный генез имеют ИДК Т-зависимых зон периферических органов и кожи [31].

В образовании ТМО участвуют также тканевые базофилы (ТК), гранулоциты (Гц), В-лимфоциты и плазматические клетки [16, 17, 32, 33]. ТК выявляются в капсуле, междольковых соединительно-тканных перегородках, а также в периваскулярных пространствах КЗ и КМЗ [7]. Считается, что они участвуют в обеспечении гомеостаза данного микрорайона и оказывают регулирующее влияние на проницаемость сосудов [4]. Гц чаще обнаруживаются в М3, междольковых соединительно-тканных перегородках, а также в составе телец Гассаля [33]. В-лимфоциты и плазматические клетки (ПЗ), как правило, обнаруживаются только в капсуле, междольковой соединительной ткани и в периваскулярных пространствах [8]. Появляются они, в основном при патологических состояниях.

Лимфоидное содержимое тимуса (тимоциты) распределено по органу своеобразно [34, 35]. В наружной субкапсулярной зоне преимущественно находятся лимфобласты и пре-Т-клетки (Птц). Птц, формирующиеся из СКК, мигрируют в тимус с током крови и через посткапиллярные венулы проникают в КЗ и его субкапсулярную часть [4, 7].

Из 50 предшественников Т-лимфоцитов (ПТЛ), оказывающихся в циркуляции, лишь 1-2 имеют возможность проникнуть в тимус. Это связано с их способностью проникать в сосудистое русло тимуса и преодолевать ГТБ, в формировании которого участвуют РЭК, их базальная мембрана, переваскулярное пространство, эндотелий капилляров [4, 16, 17].

Наиболее вероятным местом проникновения ПТЛ в тимус является капиллярное русло КМЗ, где имеется капиллярная сеть и барьер наименее выражен. ПТЛ перемещаются из КМЗ вначале в субкапсулярную зону, а затем в М3, хотя наряду с миграцией клеток из КМЗ допускается независимое поступление туда мигрантов [36]. ПТЛ дифференцируются в Тц, имеющие на поверхности рецепторы к чужеродным ан-тигенам (АГ), и Тц, имеющие рецепторы, воспринимающие свои АГ; последние погибают в тимусе, выбраковываются как опасные для своего организма, а первые выходят в кровоток и заселяют паракортикальные зоны в лимфатических узлах и область вокруг центральной артериолы белой пульпы селезенки. Выраженность этих зон зависит от состояния тимуса [7,16,30].

М3 характеризуется тем, что здесь отсутствует гемато-тимический барьер (ГТБ). Считают, что возможность миграции в тимус покоящихся, а также активированных Т-клеток и Т-клеток памяти обусловлена поступлением их в мозговой слой тимуса, минуя барьер [19, 20].

Из тимуса выходят преимущественно зрелые клетки, но допускается возможность того, что из тимуса выходит и часть незрелых клеток, созревание которых под влиянием гормонов тимуса может продолжаться, составляя регулируемый пул предшественников с умеренными потенциями к самоподдерживанию, мобилизируемый в условиях нарушения нормальных процессов развития Т-лимфоцитов. Основным местом эмиграции Тц является КМЗ тимуса, где завершается развитие Тц. Медуллярные Тц выполняют функцию источников, служащих факторами внутренней среды тимуса, и в основном завершают жизненный цикл внутри этого органа [16, 17, 19].

Созревание Тц происходит под влиянием двух типов контакт-зависимых взаимодействий с нелимфоидными клетками тимуса и набора растворимых медиаторов, секретируемых РЭКк и самими Тц. Далее наступает этап дифференцировки Тц- это процесс формирования разнообразия клеток в результате изменения набора функционирующих генов. Дифференцировке предшествует детерминация - выбор пути развития клетки: для лимфоцитов Т-ряда детерминация осуществляется в костном мозге. Дифференцировку клеток оценивают по изменению их морфологии и мембранных маркеров [2, 3, 4].

Тц субкапсулярной зоны коры тимуса представлены в основном лимфобластами (Лбл), имеют размеры 10-20 мкм, характеризуются небольшим ядерно-цитоплазматическим отношением. Цитоплазма гипербазофильна и широким ободком окружает Я. Я базофильное, содержит мелкодисперсный хроматин и несколько нечетко определенных ядрышек.Таких Тц мало по сравнению со средними и малыми Тц внутренней зоны коры [7, 8].

Тимоциты корковой зоны (Тцк) обладают высокой пролиферативной активностью [7, 17]. Размеры их варьируют, большие - 9-13 мкм, средние - 6-9 мкм, малые - меньше 6 мкм. Эти клетки характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим отношением. Я базофильное, имеет характер мелко-петлистой сетчатой структуры, располагается эксцентрично. Цитоплазма базофильна, тонким ободком окружает Я. По мере уменьшения размера Тц в них снижается общее количество ядрышек. Чаще ядрышки мелкие, плохо различимые.

Часть Тцк здесь же погибают, другая же часть дает начало большим и средним Тц, которые либо мигрируют во вторичные лимфоидные органы, либо дифференцируется в медуллярные Тц. По данным ряда авторов, внутри тимуса гибнет до 90% малых Тц, что рассматривается как процесс селекции незрелых и неполноценных форм [4, 14, 16].

Тимоциты кортико-медуллярной зоны (Тцкм) зоны представлены в основном малыми и средними лимфоцитами. Лбл и Тц в состоянии митотического деления встречаются здесь редко [3, 4, 17, 18].

Тимоциты мозговой зоны (Тцм) составляют всего 5-15% всех лимфоцитов тимуса. По своей ультраструктуре они существенно не отличаются от Тц других зон. Размеры их 8-15 мкм, имеют базофильное Я с мелкопетлистым сетчатым строением. Цитоплазма часто гипербазофильна, хорошо развита эндоплазматическая сеть. Ядрышки крупные, компактные в количество от 3 до 6. Эти клетки высоко-дифференцированы, иммунокомпетентны, оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку полипотентной СКК [3, 16, 17].

Таким образом, в тимусе происходят сложные, взаимосвязанные процессы пролиферации, дифференциации, деструкции, селекции и миграции Т-лимфоцитов [3, 4, 5,15]. В осуществлении этих процессов основная роль принадлежит клеткам ТМО тимуса, генез, структура и функции которых продолжают оставаться предметом дальнейших исследований. В частности, остаются малоизученными вопросы структурно-функционального становления тимуса в период раннего постнатального онтогенеза,

когда иммунная система новорожденного как и всего организма остается еще незрелой [1, 2, 6, 10, 11, 12]. Та кже интересными для изучения, влияния экстрагенитальной патологии матери, в частности гепатитов [3, 9, 10, 12, 13, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26], в патогенезе которых, одним основных механизмов патологического воздействия является возникновение аутоиммунных процессов, на структурно-функциональное становление органов иммунной системы потомства, в том числе и тимуса.

Список литературы

1. Азимова С.Б. & Хасанов Б.Б. Токсический гепатит матери и структурно-функциональное формирование тимуса потомства в динамике раннего постнатального онтогенеза // Eurasian Journal of Academic Research, 2021. (9). С. 426-429.

2. Хасанов Бахтиёр Буртханович. Искусственное вскармливание и особенности развития потомства и становление надпочечников в раннем постнатальном онтогенезе // Проблемы биологии и медицины. 2020. (119). № 3. С. 160-163.

3. Гринцевич И.И. Функциональная морфология тимуса при антигенных и неантигенных воздействиях на организм : автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.16; 14.00.15 / Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова. Ленинград, 1989. 43 с.: ил. РГБ ОД, 9 90-1/689-x.

4. Зуфаров К.А., Тухтаев К.Р. Органы иммунной системы (структурные и функциональные аспекты). Ташкент: Фан, 1987. 184 с., 48 с. ил.

5. Зуфаров К.А., Тухтаев К.Р., Юлдашев А.Ю. Лейкоциты и клетки рыхлой соединительной ткани (ультраструктурно-функциональные аспекты). Ташкент. «Фан» УзССР, 1979. С. 126.

6. Зуфаров К.А., Тухтаев К.Р. & Хасанов Б.Б. Количественные и ультраструктурные характеристики иммунокомпетентных клеток молочной железы в динамике беременности и лактации // Морфология, 2003. 124 (4). С. 74-79.

7. Рахматова М.Х. Структурно-функциональные основы реакции тимуса при экспериментальном хроническом токсическом гепатите и некоторые пути его коррекции: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.23. 2ТашМи. Ташкент, 1998. 18 с.

8. Сапин М.Р. Новое в структурной организации органов иммунной системы человека // Морфология и развитие органов иммунной системы: тез. докл. Всерос. симпозиума, 1988. Пермь. С. 33-35.

9. Хасанов Б.Б., Зокирова Н.Б., Тухтаев К.Р. Влияние токсического гепатита матери на структурно-функциональные взаимоотношения иммунокомпетентных клеток молочной лактирующих крыс и тонкой кишки крысят в период молочного вскармливания // Педиатрия. (2021). 4. С. 225-229. tashmi.uz.ru. science.journal_pediatry.

10.Хасанов Б.Б., Тухтаев К.Р. Морфометрическая характеристика иммунокомпетентных клеток молочной железы при беременности и лактации // Проблемы биологии и медицины, 2001. Узбекистан, Самарканд. 3, 79.

11. Azizova F.X., Tuxtaev K.R. & Khasanov B.B. at al. Structural and functional properties of mesenteric lymph nodes under antigenic influence in early postnatal ontogeny // Uzbekistan Medical Journal, 1997. 10-11. 1416.

12. Khasanov Bakhtiyor Burtkhanovich. Extragenital Pathology and Immunocompetent Cells Relations of Lactating Breast Gland and Offspring Jejunum // American Journal of Internal Medicine, 2022. 10 (2). 28-33.

13. Boehm T. and others. Thymic medullary epithelial cell differentiation, thymocyte emigration, and the control of autoimmunity require lympho-epithelial cross talk via LTbetaR // J Exp Med. 2003. Sep 1;198(5):757-69. doi: 10.1084/jem.20030794. PMID: 12953095

14. Brelinska R., Warchol J.B. Thymic nurse cells: their functional ultrastructure // Microsc Res Tech. Review 1997. Aug 1;38(3):250-66. PMID: 9264337 DOI: 10.1002/(SICI)1097-0029(19970801)38:3<250::AID-JEMT6>3.0.CO;2-Q.

15. Charles J. Kroger and others. Thymic Dendritic Cell Subsets Display Distinct Efficiencies // J Immunol. 2017. January 01; 198(1): 249-256. doi:10.4049/jimmunol.1601516.

16. Ceylan Ahmet, Alabay Belma. Ultrastructure of apoptotic T lymphocytes and thymic epithelial cells in early postnatal pig thymus // Turk J Vet Anim Sci. 2017. 41: 613-620. © TUBÎTAK doi: 10.3906/vet-1701-49.

17. Duijvestijn A.M. and Hoefsmit E.C.M. Ultrastructure of the rat thymus: the micro-environment of T-lymphocyte maturation // Cell Tissue Res., 1981. 218: 279.

18. Duijvestijn A.M., Kohler Y.G. and Hoefsmit E.C.M. Interdigitating cells and macrophages in the acute involuting rat thymus. An electron microscopic study on phagocytic activity and population development // Cell Tissue Res. (1982). 224: 291.

19. Jianmeng Cao and others. Histology and ultrastructure of the thymus during development in tilapia, Oreochromis niloticus // J. Anat., 2017. 230. Pp. 720-733.

20. Koble C. and Kyewski В. The thymic medulla: a unique microenvironment for intercellular self-antigen transfer // J. Exp. Med., 2009. 206: 1505-1513.

21. Khasanov B.B. The influence of extragenital pathology of the mother on the processes of fertility and the formation of the immune system of the offspring // German International Journal of Modern Science, 2022. DOI: 10.5281/zenodo.6954126; (37), 17-24.

22. Khasanov B.B., Azizova F.Kh., Sobirova D.R. Toxic hepatitis of the female and the structural and functional formation of the lean intestine of of the offspring in the period breastfeeding // NeuroQuantology, 2022. 20(6), 3489-3496.

23. Khasanov B. Maternal toxic hepatitis, structural and functional formation of the lean intestine of the offspring in the dynamics of early postnatal ontogenesis. The Scientific Heritage, 2021. (78-2), 33-37.

24. Khasanov B. Maternal toxic hepatitis. structural and functional., 2021.

25. Khasanov B., Duschanova R. Formation of the thymus of the offspring in the early postnatal ontogenesis on the background of toxic hepatitis of the mother // The Scientific Heritage, 2022 (86-2). 14-18.

26. KhIa K., Tukhtaev K.R. & Khasanov B.B. Effect of maternal toxic hepatitis on the functional characteristics of the lactation process // Likars' ka Sprava, 2004. (5-6). 68-71.

27.Martins V.C., Boehm T., Bleul C.C. Libetar signaling does not regulate Aire-dependent transcripts in medullary thymic epithelial cells // J Immunol. 2008. Jul 1;181(1):400-7. doi: 10.4049/jimmunol. 181.1.400. PMID: 18566406

28.Milicevic N.M., Nohroudi K. and others. Metallophilic macrophages are lacking in the thymus of lymphotoxin-beta receptor-deficient mice // Histochem Cell Biol., 2006. Dec;126(6):687-93. doi: 10.1007/s00418-006-0202-5. Epub 2006 Jul 8. PMID: 16830123.

29.Milicevic N.M., Nohroudi K. and others. Activation of cortical and inhibited differentiation of medullary epithelial cells in the thymus of lymphotoxin-beta receptor-deficient mice: an ultrastructural study // J Anat., 2008. Feb.; 212(2):114-24. doi: 10.1111/j.1469-7580.2007.00851.x. Epub 2008 Jan 9. PMID: 18194204.

30.Milicevic N.M. and others. Role of CCL19/21 and its possible signaling through CXCR3 in development of metallophilic macrophages in the mouse thymus // Histochem Cell Biol. 2011. Jun;135(6):593-601. doi: 10.1007/s00418-011-0818-y. Epub ,2011. May 25. PMID: 21611855 Free PMC article.

31. Nitta T., Murata S. and others. Thymic microenvironments for T-cell repertoire formation // Adv Immunol., 2008. 99:59-94. doi: 10.1016/S0065-2776(08)00603-2. PMID: 19117532 Review.

32. Nitta T. and others. Cytokine crosstalk for thymic medulla formation // Curr Opin Immunol. 2011. Apr;23(2):190-7. doi: 10.1016/j.coi.2010.12.002. Epub., 2010 Dec 30. PMID: 21194915 Review.

33.Miku"sova R. et al. What do we know about the structure of human thymic Hassall's corpuscles? A histochemical, immunohistochemical, and electron microscopic study // Annals of Anatomy, 2017. (211) 140-148.

34. Uddin M.N. and others. Autophagic activity in thymus and liver during aging // Age (Dordr). 2012. Feb;34(1):75-85. doi: 10.1007/s11357-011-9221-9. Epub., 2011 Mar. 9. PMID: 21387084 Free PMC article.

35. Yokley B.H., Selby S.T., Posch P.E. A stimulation-dependent alternate core promoter links lymphotoxin a expression with TGF-01 and fibroblast growth factor-7 signaling in primary human T cells // J Immunol. 2013. May 1;190(9):4573-84. doi: 10.4049/jimmunol.1201068. Epub., 2013 Apr 1. PMID: 23547113 Free PMC article.

36. Zhu M., Fu Y. The complicated role of NF-kappaB in T-cell selection // Cell Mol Immunol., 2010. Mar; 7(2):89-93. doi: 10.1038/cmi.2009.112. PMID: 20190822 Free PMC article. Review.