Диагностика, лечение и прогноз некоторых круглоклеточных новообразований кожи у собак

МАТЕРИАЛЫ V IVDS

ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ НЕКОТОРЫХ КРУГЛОКЛЕТОЧНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ КОЖИ

У СОБАК

Н.А. ИГНАТЕНКО,

к.в.н., член ESVD и ESVE, Киев,Украина

Кожа является органом, чаще всего уязвимым для новообразований у собак. И наиболее встречающимися являются круглоклеточные (по морфологии клеток) опухоли. К ним относятся: гистиоцитома, лимфома, трансмиссивная венерическая саркома, мастоцитома (наиболее частая), плазмацитома и меланома. О мас-тоцитоме можно прочесть в моей статье (№1'2015, VetPharma, http:// vetpharma.org).

О первых трех поговорим подробнее. Эти новообразования легко отдают клетки при тонкоигольной аспирации, поэтому их можно назвать самыми часто выявляемыми новообразованиями кожи.

Простым, доступным и распространенным методом диагностики является цитологическое исследование. Однако его одного не всегда может быть достаточно для дифференцировки, а также определения стадии заболевания,

назначения адекватной терапии и определения прогноза. В некоторых случаях требуются гистологические и иммуногистохимические методы диагностики.

ГИСТИОЦИТАРНЫЕ

НОВООБРАЗОВАНИЯ

Наиболее часто мы привыкли сталкиваться с гистиоцитомами у молодых животных - круглыми быстро растущими изъязвляющимися новообразованиями, часто похожими на «клубничку» из-за поверхности без шерсти розового цвета. Другие гистиоцитарные заболевания у собак встречаются значительно реже, но о них также важно помнить. Термин «гистиоцитома» был введен ИМ. МиШдап в 1948 г. для обозначения доброкачественных опухолей кожи собак соединительнотканного происхождения.

Гистиоцит происходит из СД34+ стволовой клетки, которая дифференцируется впоследствии в макрофаги и дендритные клетки (к последним относятся клетки Лангерганса и интерстициальные дендритные клетки).

Клетки Лангерганса располагаются в дыхательной, половой

системах, желудочно-кишечном тракте и коже. На коже клетки Лангерганса располагаются в эпидермисе, дендритные клетки - в дерме.

Кожная гистиоцитома из клеток Лангерганса наиболее часто обнаруживается на голове (40%), причем в основном в области ушной раковины (72% всех случаев гистиоцитом, локализованных на голове). Реже выявляется на туловище (22%), конечностях (25%), шее (8%), хвосте (1%).

Частота встречаемости гистиоцитом колеблется, по данным различных авторов, от 10 до 30% среди всех опухолей кожи у собак. Чаще наблюдается в молодом возрасте - примерно в 50% случаев заболевание описано у собак моложе 2 лет.

Быстрорастущая, куполообразной формы, не инкапсулирована, в среднем 1-2, иногда до 4 см в диаметре, рано изъязвляется. Не причиняет животному беспокойства.

При цитологическом исследовании отмечается мономорфная инфильтрация изолированными округлыми клетками, в 2-3 раза

гистиоцитома в области уха и морды у молодых мопса и хаски

превышающими размер малого лимфоцита.

Ядра клеток гистиоцитомы круглые и овальные, содержат одно ядрышко и более. Цитоплазма слабо ацидофильная, вакуолизирована, край нечеткий, сливающийся с фоном препарата. Нередко выявляется зернистость. Относительно часто встречаются митозы (2,4-8,7 мито-тических фигур на 1000 клеток). Иногда в цитологических препаратах обнаруживаются нейтрофилы, лимфоциты, плазматические клетки. Особенно выражена лимфоид-ная инфильтрация гистиоцитомы в стадии разрешения (что в некоторых случаях может затруднять цитологический диагноз). Имму-ногистохимическое исследование опухоли показывает сильно положительное окрашивание с Е-кад-герином. По мере усиления лим-фоидной инфильтрации гистиоци-томы интенсивность окрашивания Е-кадгерином снижается.

Лечение и прогноз

Наиболее часто наблюдается спонтанная регрессия опухоли после достижения ею максимального размера от 3 недель до 2 месяцев. В случае, если опухоль не

исчезает, показано хирургическое иссечение. Рецидивы при хирургическом иссечении редки. Прогноз благоприятный.

Механизм возникновения регрессии гистиоцитом не известен, предполагают ключевую роль цитотоксических Т-лимфоцитов (СД8+), которые в больших количествах находят в инфильтрате опухолей на стадии разрешения как в цитологических, так и в гистологических препаратах. Нецелесообразно инфильтрировать опухоль стероидами, поскольку они угнетают функцию цитоток-сических Т-лимфоцитов, замедляя процесс регрессии. Кожный гис-тиоцитоз из клеток Лангерганса характеризуется множественными новообразованиями кожи, клетки которых морфологически происходят из клеток Лангерганса. Редко множественные новообразования могут поражать слизистую кайму (размером от маленького узелка до больших новообразований в состоянии изъязвления). По некоторым данным, к этому предрасположены шарпеи. Болеют животные среднего возраста. Как и в случае гистиоцитомы, кожный гистиоцитоз способен к самосто-

ятельной регрессии. Но, согласно литературным данным, животных часто приходится усыплять из-за потери контроля над течением заболевания. Описано лечение им-муносупрессивными препаратами, в частности, циклоспорином, ци-тостатиками - ломустином, а также ингибиторами тирозинкиназы. Однако единой эффективной схемы лечения нет.

Кожный гистиоцитоз из дендритных клеток считается заболеванием воспалительной природы: активированные дендритные клетки инфильтрируют стенки кровеносных сосудов дермы, приводя к лимфогистиоцитарному васкули-ту. Инфильтраты сливаются между собой, образуя опухолеподобные массы. Клинически могут наблюдаться множественные кожные изъязвленные новообразования до 4 см в области шеи и головы. Описано поражение региональных лимфатических узлов. Патология очень редкая. Породной предрасположенности нет. При кожном гистиоцитозе из дендритных клеток наблюдается обширная лимфоидная инфильтрация Т-лимфоцитами, но регрессии не происходит.

Фото: И. Макариной

W ' м*

Рентгенологическая и макроскопическая картина (интраоперативно) гистиоцитарной саркомы у бульмастифа

Терапия

Описано применение системных иммуносупрессантов: циклоспорина, азатиоприна, хлорамбу-цила, преднизолона,кетоконазола в сочетании с ненасыщенными жирными омега-кислотами, антибиотиками, антигистаминными препаратами.

Системный гистиоцитоз встречается еще реже кожного гистио-цитоза, поражает кожу, слизистые

оболочки носа, конъюнктиву, могут вовлекаться лимфатические узлы. К нему предрасположены бернские зенненхунды, крупные и гигантские породы собак: ротвейлеры, ирландские волкодавы, бассеты. Клиническая картина похожа на кожный гистиоцитоз, но сопровождается системными нарушениями: апатией, анорексией, потерей веса, конъюнктивитами, анемией, редко - гиперкальциемией. Описано поражение легких, почек, селезенки, костного мозга. Встречается преимущественно у молодых собак (от 2 до 8 лет). Прогноз осторожный, заболевание носит рецидивирующий характер, что приводит к эвтаназии.

ГИСТИОЦИТАРНАЯ

САРКОМА

Заболевание впервые описано в конце 1970-х гг. Может встречаться на коже, в подкожной жировой клетчатке, лимфатических узлах, легких, костном мозге, суставах. Может быть единичным и множественным. Единичные поражения встречаются в селезенке, суставах и на коже.

Суставная форма гистиоци-тарной саркомы является самой частой опухолью суставов! Клиническая картина: множественные новообразования в пери- и интраартикулярной области, которые сливаются между собой. Очень агрессивное ведение с уровнем метастазирования - 91% и средней продолжительностью жизни 5,3 месяца. Предрасположены: бернские зенненхунды (с

особо злокачественным течением и ранним инвазированием легких). Заболевание часто встречается у ротвейлеров, может наблюдаться у собак других пород. Предрасположены собаки среднего и пожилого возраста, но встречаются отдельные сообщения о гистиоцитарной саркоме у собак младше 3 лет. Описано первичное поражение головного мозга у 5% собак с гистиоцитарной саркомой. Для диагностики и стадирования важны: цитологические и гистологические исследования новообразования. При наличии цито-пении - биопсия костного мозга. Медицинские морфологи (как цитологи, так и гистологи) очень часто путают с синовиальной саркомой. У людей более частая проблема - синовиальная саркома, у собак - гистиоцитарная. В некоторых случаях для дифференциальной диагностики требуется имму-ногистохимическое исследование.

Лечение

На сегодняшний день есть единичные упоминания об эффективности лучевой терапии. Описана ремиссия у 29% собак с периар-тикулярной саркомой, получавших ломустин в режиме монохимиотерапии.

Лечение и прогноз гистиоцитарной саркомы: осторожный. Средняя выживаемость - 108 дней. Протокол комбинирования ломус-тина с доксорубицином вызывал положительный ответ у 58% пациентов. Общая выживаемость -185 суток.

ТАБЛиЦА 1. Общие характеристики эпителиотропной и неэпителиотропной формы лимфомы

Форма Неэпителиотропная Эпителиотропная

Локализация Дерма и подкожная клетчатка Эпидермис

Тип клеток Преимущественно Т-лимфоциты, редко -В-лимфоциты Новообразование из Т-лимфоцитов

ТАБЛиЦА 2. Клинические формы эпителиотропной формы лимфомы

Клиническая форма Область поражения Дерматологические проявления

Эксфолиативная эритродерма обычно генерализована, либо область головы и шеи Чешуйки, эрозии, изъязвления, гипопигментация, алопеция

Бляшки/узловая форма голова, шея Корки, чешуйки, алопеция, узлы, бляшки

поражения слизисто-кожной слизисто-кожные поражения губ, носа, Эритема, алопеция,

каймы век гипопигментация, эрозии, язвы

язвенные поражения слизистой ротовой полости ротовая полость изъязвления

КОЖНАЯ ФОРМА ЛИМФОМЫ

Кожная форма лимфомы - группа заболеваний, характеризующихся пролиферацией кожи злокачественно измененных лимфоцитов. Различают эпителиотроп-ную и неэпителиотропную формы лимфомы. Эпителиотропная форма лимфомы характеризуется инфильтрацией раково-измененных Т-лимфоцитов эпидермиса и придатков кожи. Эта редкая патология кожи составляет менее 1% от всех лимфом. Характерна для собак среднего и пожилого возраста. Породной предрасположенности не наблюдается, но в литературе есть упоминания о большей породной предрасположенности у спаниелей и боксеров.

Диагностика заболевания начинается с характерной клинической картины, но в случае кожной формы лимфомы, как видно из табл. 2, клинические проявления могут быть разнообразны, и в списке дифференциальных диагнозов будут многочисленные аутоиммунные заболевания (волчанка, пузырчатка, мультиформная эритема и др.), аллергические дерматиты, хронические пиодермии и ранее упомянутые круглоклеточ-ные новообразования. Предварительный диагноз ставится на основании цитологического заключения. Цитологически наблюдается мономорфная инфильтрация зрелыми лимфоцитами, зачастую -без признаков атипии, что требует

множественные поражения у стаффордширского терьера с неэпителиотропной формой лимфомы

поражение носовой полости трансмиссивной венерической саркомой

поражение кожи и влагалища у собаки трансмиссивной венерической саркомой

гистологического исследования, а в некоторых случаях - иммуногис-тохимического для подтверждения диагноза.

Лечение и прогноз

В случае единичных узлов и эпителиотропной формы лимфо-мы показано их хирургическое удаление. Описаны случаи длительной клинической ремиссии у собак с единичными узловыми поражениями после лучевой терапии или их хирургического удаления. Эпителиотропные формы лимфомы относятся к вяло текущим медленно прогрессирующим лимфомам. Однако они и дальше хуже отвечают на химиотерапию, чем мультицентрическая и неко-

торые другие формы. Описано использование СОР, АСОР, Висконсин-Мэдисон протоколов, но их эффективность значительно ниже, чем в случае системных лимфом, достичь полной ремиссии, как правило, не удается. Для лечения кожной формы лимфомы применяют также ненасыщенные омега-3 жирные кислоты, ретиноиды. Вариантом первого выбора остается использование ломустина 60-90 мг/м2 1 раз в 3 недели пожизненно при условии обязательного мониторинга гематологических показателей.

Прогноз осторожный, ближе к неблагоприятному, вследствие существенного ухудшения качества жизни животных с множественны-

ми поражениями эпителитропной формой лимфомы, не поддающимися терапии.

Трансмиссивная венерическая саркома

Это новообразование локализуется преимущественно в наружных половых органах у собак, поэтому находка этого поражения на коже может вызывать затруднения в диагностике. Клиническая картина может быть не характерна.

О трансмиссивной венерической саркоме известно чуть более ста лет, но генетические исследования последних лет показывают, что возраст этого новообразования может быть более 4000 лет. В отличие от двух опухолей, которые

H^Há-f.' k ^^^ KM a ¿h "Г V" . • • И í Щ

b c ^ET i <3s9 1 w ^H HKk, 1 I io Y - , щ * /' Гш. лШшгыЪ

Цитологическая картина некоторых круглоклеточных новообразований: а - венерическая саркома, Ь - лимфома, с - мастоцитома

образуются спонтанно, новообразование передается имплантаци-онно: кроме полового пути, могут быть укусы, попадание клеток опухоли на травмированные участки слизистых оболочек (носа в том числе, рис. 6-7) и кожи (рис. 8-9).

Цитология: опухолевые клетки могут располагаться группами или по отдельности, округлы, диаметр от 14 до 30 мкм. Содержат округлые ядра с выраженным хроматином, иногда несколько ядрышек, с многочисленными фигурами митозов. Цитоплазма светлая, в некоторых случаях наблюдаются также лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки.

Диагностика трансмиссивной венерической саркомы заключается в цитологическом исследовании. Следует помнить о том, что медицинские морфологи, не знакомые с этой патологией, не встречающейся у людей, могут ошибочно диагностировать другие круглоклеточные новообразования, включающие: лимфому, мастоцитому и гистиоци-тому, плазмацитозу, беспигментную меланому. Поэтому важно ознакомить морфолога с подобной патологией.

ЛЕЧЕНИЕ

Эффективен режим монохимиотерапии винкристином в дозировке 0,5-0,7 мг/м2 (максимум до 1 мг/м2) с недельным интервалом. Требуется от двух до 7 введений. Описано комбинирование винкристина с циклофосфаном (в дозировке 200 мг/м2). Но некоторые авторы упоминают неэффективность цик-лофосфана в режиме монотерапии и сомневаются в целесообразности его дополнения к более эффективному винкристину. У животных, плохо переносящих винкристин, используют винбластин в дозировке 2 мг/м2. Хирургическое лечение показано в случае ограниченного единичного поражения, а также в

редких случаях неполной эффективности химиотерапии.

Прогноз - благоприятный.

Резюме

Цитологическая диагностика круглоклеточных новообразований кожи является ведущим методом диагностики ввиду простоты и доступности метода, а также легкости получения материала. Однако следует помнить, что в случае гистиоцитарных новообразований отличить доброкачественные новообразования от злокачественных цитологически не представляется возможным.

Лимфоидная инфильтрация кожи может наблюдаться не только при лимфоме, но и вызывать сложность в постановке диагноза гистиоцитомы на стадии разрешения, а также может встречаться при экстрагенитальной форме трансмиссивной венерической

саркомы. Цитологически клетки венерической саркомы, локализованной в наружных половых органах, не отличаются от клеток венерической саркомы, поражающей кожу или слизистую оболочку носа. Для дифференциальной диагностики лимфомы во многих случаях требуется гистологическое исследование, а в некоторых случаях - иммуногистохимичес-кое. Правильная диагностика является залогом успешной терапии, которая различна при различных круглоклеточных новообразованиях: спонтанной регрессии - в случае гистиоцитомы, осторожного прогноза - в случае гистиоци-тарной саркомы; эффективного излечения - посредством монохимиотерапии винкристином в случае трансмиссивной венерической саркомы, и невозможности достичь полной ремиссии - в случае кожной формы лимфомы.