ИНГИБИТОРЫ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ
INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES

Данное изобретение относится к новым химическим соединениям, способам их получения, к содержащим их фармацевтическим препаратам и их применению в лечении.
Соединения по изобретению представляют собой ингибиторы ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР).
Ферменты, матриксные металлопротеиназы, играют главную роль в разрушении и трансформации компонентов внеклеточного матрикса. Примеры ММР включают коллагеназу 1, 2 и 3, желатиназу А и В, стромелизин 1, 2 и 3, матрилизин, металлоэластазу макрофагов, энамелизин и мембранные ММР 1, 2, 3 и 4 типа. Эти ферменты секретируются клетками соединительной ткани и воспалительными клетками. Активация фермента может не только инициировать повреждение ткани, но и индуцировать увеличение инфильтрации воспалительных клеток в ткань, что приводит к дополнительному синтезу фермента и последующему повреждению ткани. Например, полагают, что фрагменты эластина, образующиеся при разрушении, опосредованном ММР, стимулируют воспаление путем привлечении макрофагов в сайт активности ММР. Ингибирование ММР обеспечивает средство лечения болезненных состояний, при которых несоответствующая металлопротеиназная активность приводит к разрушению соединительной ткани и воспалению.
В первом воплощении настоящего изобретения предложены соединения формулы (I):
где
1-6
1-4
А представляет собой связь, Салкил или СН=СН-Салкил;
2
2
2
7
8
14
14
15
14
15
14
15
14
15
В представляет собой связь, О, S, SO, SO, CO, CRR, COR, CONRR, N(COR)(COR), N(SOR)(COR) или NRR;
1-6
D представляет собой связь или Cалкил;
Е представляет собой замещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Q представляет собой возможно замещенное 5- или 6-членное арильное или гетероарильное кольцо;
2
5
5
5
6
11
7
8
Х представляет собой О, S, SO, SO, СО, CNR, CNOR, CNNRR, NRили CRR;
5
11
5
11
5
5
5
11
5
5
2
Y представляет собой CRR, CRR, NOR, CRRR, SO, SO, CO, CNR, CNOR или CS;
1
1'
1-6
1-4
R и R каждый независимо представляет собой Н, Cалкил или Салкиларил;
2
12
12
12
13
12
13
12
13
12
12
12
2
2
2
R представляет собой COR, CHOR или CONRR, CONROR, NRCOR, SR, PO(OH), PONHR или SONHR;
3
1-6
1-4
R представляет собой Н, Cалкил или Салкиларил;
4
R представляет собой возможно замещенный арил или гетероарил;
2
2
5
5
6
9
10
4
Z представляет собой связь, CH, О, S, SO, SO, NR, OCRR, CRRO или Z, R и О вместе образуют возможно замещенную конденсированную трициклическую группу;
5
6
1-6
1-4
R и R каждый независимо представляет собой Н, Cалкил или Салкиларил;
7
8
1-6
1-4
R и R каждый независимо представляет собой Н, галогено, Cалкил или Салкиларил;
9
10
11
6
11
11
6
11
11
9
10
1-6
1-4
R и R каждый независимо представляет собой Н, Cалкил, возможно замещенный галогено, циано, OR или NRR, Салкиларил, возможно замещенный галогено, циано, OR или NRR, OR, или вместе с N, к которому они присоединены, R и R образуют гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный гетероатом, выбранный из О, N и S;
11
1-4
5
1-6
R представляет собой Н, Cалкил, Салкиларил или COR;
12
13
12
13
1-3
1-3
1-3
R и R каждый независимо представляет собой Н, Cалкил, Салкиларил или Cалкилгетероарил, или вместе с функциональной группой, к которой они присоединены, R и R образуют гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный атом, выбранный из С, О, N и S;
14
15
14
15
1-6
1-4
1-4
R и R каждый независимо представляет собой Н, Салкил, Салкиларил или Салкилгетероарил, или вместе с функциональной группой, к которой они присоединены, R и R образуют гетероциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, которая может содержать один или более чем один дополнительный атом, выбранный из С, О, N и S;
и их физиологически функциональные производные.
1-6
2-6
1-6
3
2
1-6
2
3
1-6
2
3
2
3
2
2
3
3
6
7
Ссылки на "арил" включают ссылки на моноциклические карбоциклические ароматические кольца (например фенил) и бициклические карбоциклические ароматические кольца (например нафтил), а ссылки на "гетероарил" включают ссылки на моно- и бициклические гетероциклические ароматические кольца, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В бициклической гетероциклической ароматической группе может содержаться один или более чем один гетероатом в каждом из колец или только в одном кольце. Примеры моноциклических гетероциклических ароматических колец включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, урацил или имидазолил, а примеры бициклических гетероциклических ароматических колец включают бензофуранил, бензимидазолил, хинолинил или индолил. Карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца возможно могут быть замещены, например, одной или более группами Салкил, Салкенил, галоген, Cалкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(CH), -NHCOCалкил, -OCF, -СF, -СООСалкил, -OCHCF, -SСF, -CONRR, -SON(СН), -SOСН или -SСН или конденсированными циклоалкильными или гетероциклическими кольцами, которые сами могут быть замещены, например, карбонильными группами.
Ссылки на "алкил" включают ссылки на алифатические изомеры соответствующего алкила как с прямой, так и с разветвленной цепью. Очевидно, что ссылки на алкилен и алкокси следует интерпретировать аналогично.
1-6
2
3
Подходящий А представляет собой связь или Салкил, такой как С-или С-алкил.
Подходящий В представляет собой связь.
Подходящий D представляет собой метилен или связь, предпочтительно связь.
2
2
Например A-B-D может подходящим образом представлять собой -CHCH-.
1-6
2-6
1-6
3
2
1-6
3
3
1-6
2
3
2
3
2
2
3
3
5
6
Возможные заместители Е включают одну или более чем одну группу Cалкил, Салкенил, галоген, Cалкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН), -NHCOCалкил, -ОСF, -СF, -COOCалкил, -OCHCF, -SСF, -CONRR, -SON(СН), -SOСН или -SСН, или конденсированные циклоалкильные или гетероциклические кольца, которые сами могут быть замещены, например карбонильными группами.
В первой подгруппе соединений по изобретению Е представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6- членный гетероарил, такой как азотсодержащая гетероароматическая группа, например урацил.
В еще одной подгруппе соединений по изобретению Е представляет собой арил, такой как фенил, замещенный конденсированным замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, таким как азотсодержащее гетероциклическое кольцо. Примеры этой подгруппы представляют собой соединения по изобретению, где Е представляет собой фталимидо.
1-6
2-6
1-6
3
2
1-6
3
3
1-6
2
3
2
3
2
2
3
3
5
6
Подходящие возможные заместители Q включают одну или более чем одну группу Cалкил, Салкенил, галоген, Cалкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН), -NHCOCалкил, -ОСF, -СF, -COOCалкил, -OCHCF, -SСF, -CONRR, -SON(CH), -SOCH или -SСН. Наиболее соответствующий Q представляет собой незамещенный фенил.
1
1'
2
12
3
4
4
5
6
4
2
2
1-6
2-6
1-6
3
2
1-6
3
3
1-6
2
3
2
3
2
2
3
3
Подходящим образом R и R каждый представляет собой водород. Подходящим образом R представляет собой COR, такую как СOН. Подходящим образом R представляет собой водород. Подходящим образом R представляет собой бензофуранил, фенил или пиримидинил. Подходящие возможные заместители R включают одну или более чем одну группу Салкил, Салкенил, галоген, Салкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН), -NHCOCалкил, -ОСF, -СF, -COOCалкил, -OCHCF, -SСF, -CONRR -SON(СН), -SOСН или -SСН. Предпочтительно R представляет собой возможно замещенный фенил или возможно замещенный пиримидинил.
2
Подходящий Х представляет собой CH.
11
11
5
11
5
1-6
1-6
Подходящий Y представляет собой CHOR, где R подходящим образом представляет собой Н, Салкил или COR. Предпочтительно R представляет собой Н. R предпочтительно представляет собой Cалкил.
4
Подходящий Z представляет собой связь, или Z, R и Q вместе представляют собой конденсированную трициклическую группу. Предпочтительно Z представляет собой связь.
Подгруппа соединений формулы (I) представлена формулой (Iа) и формулой (Iб):
где
16
16
17
Т отсутствует или представляет собой О, S, NR или CRR;
---- представляет собой возможные связи;
1
2
G и G каждый независимо представляет собой СН или N;
1-6
1-4
А представляет собой связь, Салкил или СН=СН-Салкил;
2
2
2
7
8
14
14
15
14
15
14
15
14
15
В представляет собой связь, О, S, SO, SO, CO, CRR, COR, CONRR, N(COR)(COR), N(SOR)(COR), NRR;
1-6
D представляет собой связь или Cалкил;
Е представляет собой замещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
16
1-6
1-4
R представляет собой Н, Cалкил или Салкиларил;
17
1-6
R представляет собой Н или Салкил;
18
19
16
16
16
15
16
16
17
16
1-6
R и R каждый независимо представляет собой галогено, циано, нитро, OR, SR, COR, NRCOR, CONRR, возможно замещенный фенокси, или Cалкил, возможно замещенный OR;
m и n каждый независимо представляет собой 0 или целое число 1, 2 или 3;
и их физиологически функциональными производными.
1-4
В соединениях формул (Iа) и (Iб), А подходящим образом представляет собой алкил, такой как Салкил, например этил. Подходящий В представляет собой связь. Подходящий D представляет собой связь. Подходящий Е представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, такой как азотсодержащий гетероарил, например урацил, или Е представляет собой фенил, замещенный конденсированным замещенным или незамещенным гетероциклическим кольцом, таким как фталимидо.
Предпочтительно n равно 0, и m равно 1.
18
2
1-6
1-6
1-6
1-6
Предпочтительно R представляет собой заместитель в пара-положении, выбранный из NO, Cалкила, Салкокси, галогено, SCалкила, CN и СОСалкила.
1
2
Предпочтительно G и G оба представляют собой СН или оба представляют собой N.
Еще одна подгруппа соединений по изобретению представлена соединениями формулы (Iв):
18
где А, В, D, Е, R и m такие, как определено для формул (Ia) и (16) выше;
и их физиологически функциональными производными.
2
2
2
1-6
1-6
1-6
3
1-6
18
В соединениях формулы (Iв), A-B-D подходящим образом представляет собой -СН-СН-. Подходящее m равно 0 или 1. Когда m равно 1, R подходящим образом представляет собой заместитель в пара-положении, выбранный из NO, Cалкила, Cалкокси, галогено, SCалкила, CN, ОСF или СОСалкила.
Еще одна подгруппа соединений по изобретению представлена соединениями формулы (Iг):
20
где R представляет собой замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, бензофуранила и пиримидинила; и
представляет собой замещенную арильную, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота;
и их физиологически функциональными производными.
20
20
5
6
1-6
2-6
1-6
3
2
1-6
3
3
2
1-6
2
3
2
3
2
2
3
3
3
3
3
В соединениях формулы (Iг), R подходящим образом представляет собой незамещенный или замещенный фенил, незамещенный бензофуранил или незамещенный пиримидинил. Когда R представляет собой замещенный фенил, фенильное кольцо подходящим образом замещено одним заместителем в пара-положении. Подходящие заместители включают Cалкил, Салкенил, галоген, Салкокси, циано, гидрокси, нитро, амино, -N(СН), -NHCOCалкил, -ОСF, -СF, -СOСалкил, OCHCF, -SCF, -CONRR, -SON(CH), -SOСН или -SСН, такие как циано, СОСН, ОСF и SСН.
Термин "физиологически функциональное производное" подразумевает химическое производное соединения формулы (I), имеющего такую же физиологическую функцию, что соединение формулы (I) в свободном состоянии, например посредством того, что это производное превращается в организме в данное соединение, и включает любые фармацевтически приемлемые эфиры, амиды и карбаматы, соли и сольваты соединений формулы (I), которые при введении реципиенту способны обеспечить (прямо или косвенно) соединения формулы (I) или их активный метаболит или остаток.
Подходящие соли соединений формулы (I) включают физиологически приемлемые соли и соли, которые могут не быть физиологически приемлемыми, но могут быть полезными при получении соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей. Если целесообразно, соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических или органических кислот, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, сукцинаты, лактаты, тартраты, фумараты, малеаты, 1-гидрокси-2-нафтоаты, пальмоаты, метансульфонаты, формиаты или трифторацетаты.
Примеры сольватов включают гидраты.
Когда соединения формулы (I) содержат хиральные центры, изобретение распространяется на смеси энантиомеров (включающие рацемические смеси) и диастереоизомеров, а также на индивидуальные знантиомеры. В общем случае предпочтительно применять соединение формулы (I) в форме одного очищенного энантиомера. Энантиомерно чистые соединения формулы (I) получают путем хирально селективного синтеза или путем хирального разделения.
Соединения формулы (I), и их соли, и сольваты могут быть получены при помощи описанной здесь методологии, составляющей еще один аспект данного изобретения.
Первый (А) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой связь, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (II):
1
1'
2
3
3'
4
4
2
где R, R, R, R, R, А, В, D, Е, Q, Х и Y такие, как определено выше для формулы (I), и L представляет собой уходящую группу, с реагентом, подходящим для введения группы R, таким как соединение RB(OH), подходящим образом в присутствии катализатора, такого как катализатор из благородного металла, например палладия, и подходящего основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат цезия. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как полярный органический растворитель, например диметилформамид. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
4
Например, для синтеза (возможно замещенного)бифенильного соединения по изобретению (т.е. Q и R оба представляют собой фенил) фенилбороновая кислота может взаимодействовать с [(4-бромфенил)(метилсульфонил)амино]уксусной кислотой в присутствии подходящего катализатора:
2
5
Второй (Б) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой О, S, SO, SO или NR, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (III):
1
1'
2
3
6
4
4
5
где Q, X, Y, R, R, R, R, A, B, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), и Т представляет собой ОН, SH или NRh, с реагентом, подходящим для введения группы R, таким как соединение R-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как растворитель, содержащий гетероатом, например пиридин, в присутствии подходящего катализатора, например палладиевого катализатора (предпочтительного для T=NRH), или медного катализатора (предпочтительного для Т=ОН или SH). Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
2

Для соединений, в которых Z представляет собой SO или SO, соединение формулы (I) может быть удобным образом получено путем первоначального получения соединения, в котором Z представляет собой S, с последующим окислением сульфида до сульфоксида или сульфона. Стадию окисления можно осуществить, используя способы, известные в данной области техники, такие как окисление перекисью водорода в случае сульфона, или окисление с помощью Oxone (пероксимоносульфата калия) в случае сульфоксида.
5
6
Третий (В) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой OCRR, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (IV):
1
1'
2
3
5
6
4
4
где Q, X, Y, R, R, R, R, R, R, A, B, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы R-O, таким как соединение R-OH. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как спиртовой растворитель, например этанол, в щелочных условиях, например в присутствии водного гидроксида, такого как гидроксид натрия. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
5
6
Четвертый (Г) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой CRRO, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (V):
1
1'
2
3
4
5
6
4
5
6
где Q, X, Y, R, R, R, R, А, В, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы RCRR, таким как соединение RCRRL-, где L представляет собой подходящую уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как спиртовой растворитель, например этанол, в щелочных условиях, например в присутствии водного гидроксида, такого как гидроксид натрия. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, особенно бромид или йодид.
2
Пятый (Д) способ получения соединения формулы (I), где Z представляет собой CH, в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (VI):
1
1'
2
3
4
4
2
2
3
где Q, X, Y, R, R, R, R, А, В, D и Е такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы RCH, таким как соединение RCH-L, где L представляет собой подходящую уходящую группу, например галогенид, целесообразно в присутствии катализатора, например катализатора, представляющего собой кислоту Льюиса, такого как АlСl. Соответственно может быть подходящей реакция Фриделя-Крафтса.
Шестой (Е) способ получения соединения формулы (I) в соответствии с изобретением включает взаимодействие соединения формулы (VII):
1
1
2
3
4
где Q, X, Y, R, R, R, R, R, А, В и D такие, как определено выше для формулы (I), с реагентом, подходящим для введения группы Е, таким как соединение Н-Е. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например диметилформамид, в щелочных условиях, например в присутствии основания, такого как гидрид калия. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, такие как бромид или йодид, и группы метилсульфонилокси.
Седьмой (Ж) способ по изобретению включает осуществление способа, выбранного из способов (А)-(Е), с последующим взаимным превращением одной или более функциональных групп. Способы взаимного превращения включают такие способы, как окисление, восстановление, замещение, удаление защиты и т.п., стандартные в области синтетической химии.
Соединения формулы (II), (III), (IV), (V) и (VI) могут быть получены путем реакции соединений формулы (VIII):
1
1'
2
3
5
6
2
-
+
2
2
-
+
2
где Q, X, Y, R, R, R, R, А, В и D такие, как определено выше для формулы (I), и U представляет собой L в случае соединения (II), Т в случае соединения (III), L(R)(R)CH в случае соединения (IV), ОН в случае соединения (V) и Н в случае соединения (VI), и L представляет собой уходящую группу, более лабильную чем L, с соединением формулы Е-Н или с солью формулы EM. Подходящие уходящие группы, представленные L, включают галогениды, такие как бромид или йодид, и группы метилсульфонилокси. Альтернативно, активированная уходящая группа L типа Мицунобу, может быть получена путем взаимодействия соответствующего спирта с диизопропилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином; эта уходящая группа затем может быть замещена анионом EM с получением продукта.
Соединения формулы (VIII) в свою очередь могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (IX):
1
1'
2
3
3
2
где Q, X, Y, R, R, R и R такие, как определено выше для формулы (I), U такой, как определено выше для формулы (VIII), и L представляет собой уходящую группу, с соединением формулы H-A-B-D-L. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например диметилформамид, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Соединения формулы (IX) в свою очередь могут быть получены путем реакции соединений формулы (X) с соединениями формулы (XI):
1
1'
2
3
3
4
где Q, X, Y, R, R, R и R такие, как определено выше для формулы (I), U такой, как определено выше для формулы (VIII), L такой, как определено выше для формулы (IX), и L представляет собой уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например тетрагидрофуран, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Аналогично, соединения формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XII):
1
1'
2
3
4
3
где Q, X, Y, R, R, R, R и R такие, как определено выше для формулы (VII), и L представляет собой уходящую группу, с соединением формулы H-A-B-D-L. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например диметилформамид, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
Соединения формулы (XII) в свою очередь могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (XIII) с соединениями формулы (XIV):
1
1'
2
3
4
3
4
где Q, X, Y, R, R, R, R и R такие, как определено выше для формулы (I), L такой, как определено выше для формулы (XII), и L представляет собой уходящую группу. Реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как апротонный растворитель, например тетрагидрофуран, в присутствии подходящего катализатора, например гидрида металла.
4
4
4
4
5
6
4
2
2
2
Соединения формулы RB(OH), R-L, R-OH, RCRRL, RCH-L, H-E, H-A-B-D-L, (X), (XI), (XIII) и (XIV) известны или могут быть получены из известных соединений способами, привычными специалистам в данной области техники.
2
2
3
4
В зависимости от природы группы X, группы Y, группы R, L, L, L и L, может быть предпочтительно защитить одну или более чем одну такую группу в процессе одной или более стадий синтеза соединения формулы (I). Подходящие защитные группы известны специалистам в данной области техники. Защитные группы могут представлять собой любые обычные защитные группы, например как описано в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora Greene and Peter G.M.Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999).
Энантиомерные соединения по изобретению могут быть получены (а) путем разделения компонентов соответствующей рацемической смеси, например посредством хиральной хроматографии, методов ферментативного разделения или получения и разделения подходящих диастереоизомеров, (б) путем прямого синтеза из подходящих хиральных исходных веществ описанными выше способами, или (в) способами, аналогичными описанным выше, с использованием хиральных реагентов.
Оптическое превращение соединения формулы (I) в соответствующую соль можно удобно осуществить путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием. Возможное превращение соединения формулы (I) в соответствующий сольват или другое физиологически функциональное производное может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (I) могут быть полезны для лечения любых состояний, при которых полезно ингибирование матриксных металлопротеиназ, особенно в лечении воспалительных состояний и аутоиммунных расстройств.
Примеры воспалительных состояний и аутоиммунных расстройств, при которых соединения по изобретению потенциально обладают полезными действиями, включают заболевания респираторного тракта, такие как астма (включая астматические реакции, вызванные аллергеном), кистозный фиброз, бронхит (включающий хронический бронхит), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), хроническое легочное воспаление, ринит и воспалительные расстройства верхних отделов респираторного тракта (URID), вентиляторное повреждение легких, силикоз, легочный саркоидоз, идиопатический легочный фиброз, бронхолегочная дисплазия, артрит, например ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, синдром Рейтера, подагрический артрит и протезное повреждение суставов, подагру, острый синовит, спондилит и несуставные воспалительные состояния, например синдром грыжи/повреждения/выпадения межпозвоночных дисков, бурсит, тендонит, теносиновит, фибромиалгический синдром и другие воспалительные состояния, ассоциированные с растяжением связок и регионарным мышечно-скелетным растяжением, воспалительные расстройства желудочно-кишечного тракта, например неспецифический язвенный колит, дивертикулит, болезнь Крона, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженной кишки и гастрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, склеродерму, аутоиммунную экзокринопатию, аутоиммунный энцефаломиелит, диабет, ангиогенез и метастазирование опухоли, рак, включая рак молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, легких, почки, яичников, желудка, матки, поджелудочной железы, печени, рта, гортани и предстательной железы, меланому, острую и хроническую лейкемию, периодонтальное заболевание, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, мышечную дегенерацию, паховую грыжу, дегенерацию сетчатки, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, глазное воспаление, костные резорбтивные заболевания, остеопороз, остеопетроз, реакцию трансплантат против хозяина, отторжения аллотрансплантата, сепсис, эндотоксемию, синдром токсического шока, туберкулез, обычную интерстициальную и криптогенную организующуюся пневмонию, бактериальный менингит, системную кахексию, кахексию, вторичную по отношению к инфекции или злокачественности, кахексию, вторичную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита (AIDS), малярию, лепру, лейшманиоз, болезнь Лиме, гломерулонефрит, гломерулосклероз, почечный фиброз, печеночный фиброз, панкреатит, гепатит, эндометриоз, боль, например ассоциированную с воспалением и/или травмой, воспалительные заболевания кожи, например дерматит, дерматоз, кожные язвы, псориаз, экзему, системный васкулит, мультиинфарктную деменцию, тромбоз, атеросклероз, рестеноз, реперфузионное повреждение, кальцификацию бляшек, миокардит, аневризму, инсульт, легочную гипертензию, ремоделирование левого желудочка и сердечную недостаточность.
Заболевания, представляющие особенный интерес, включают COPD и воспалительные заболевания респираторного тракта и суставов, а также сосудистые заболевания.
Специалисту в данной области техники очевидно, что ссылка на лечение распространяется на профилактику, а также на лечение установленных состояний.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предложено соединение формулы (I) или его физиологически приемлемое производное для применения в медицине.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его физиологически приемлемого производного для изготовления лекарства для лечения воспалительных состояний или аутоиммунных расстройств.
В еще одном или альтернативном аспекте предложен способ лечения человека или животного, страдающего аутоиммунным расстройством или воспалительным состоянием, или предрасположенного к ним, включающий введение указанному человеку или животному эффективного количества соединения формулы (I) или его физиологически функционального производного.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для введения любым удобным путем, и, таким образом, в объем изобретения также входят фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его физиологически приемлемое производное вместе, если желательно, с одним или более физиологически приемлемыми разбавителями или носителями.
Также предложен способ изготовления такого фармацевтического препарата, включающий смешивание ингредиентов.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для, например, перорального, ингаляционного, интраназального, местного, трансбуккального, парентерального или ректального введения, предпочтительно для перорального введения.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь, крахмальный клейстер, целлюлозу или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например картофельный крахмал, кроскармеллозу натрия или натрия крахмал гликолят; или увлажнители, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкозный/сахарный сироп, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийскую камедь; неводные разбавители (которые могут включать пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры масел, пропиленгликоль или этиловый спирт; или консерванты, например метил- или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту. Препараты также могут содержать буферные соли, корригенты, красители и/или подсластители (например маннит), когда это целесообразно.
Соединения по изобретению для местного введения могут быть приготовлены в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Такие композиции могут быть приготовлены, например, в виде препарата с водной или масляной основой с добавлением подходящих загущающих, желатинирующих, эмульгирующих, стабилизирующих, диспергирующих, суспендирующих и/или красящих агентов.
Лосьоны могут быть приготовлены с водным или масляным основанием и, как правило, также содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, загуститель или краситель. Они также могут содержать консервант.
Для трансбуккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, изготовленных обычным способом.
Соединения также могут быть приготовлены в виде суппозиториев, например содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
Соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения путем болюсной инъекции или длительного вливания, и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в виде ампул, флаконов, инфузий небольшого объема или предварительно заполненных шприцов, или в виде многодозовых контейнеров с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как растворы, суспензии или эмульсии в водных или неводных разбавителях, и могут содержать агенты, используемые при изготовлении препарата, такие как антиоксиданты, буферы, противомикробные агенты и/или агенты, регулирующие тоничность. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для разведения перед применением подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой. Сухая твердая форма может быть приготовлена путем асептического заполнения стерильного порошка в индивидуальные стерильные контейнеры или путем асептического заполнения стерильного раствора в каждый контейнер и сушки замораживанием.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть использованы в комбинации с другими терапевтическими агентами, например противовоспалительными агентами (такими как кортикостероиды (например пропионат флутиказона, дипропионат беклометазона, фуроат мометазона, триамцинолона ацетонид или будесонид) или нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID) (например хромогликатом натрия, недокромилом натрия, ингибиторами фосфодиэстеразы-4 (PDE-4), антагонистами лейкотриена, антагонистами хемокинового рецептора-3 (CCR-3), ингибиторами индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), ингибиторами триптазы и эластазы, бета-2-интегриновыми антагонистами и 2а-агонистами аденозина)) или бета-адренергическими агентами (такими как сальметерол, сальбутамол, формотерол, фенотерол или тербуталин и их солями) или противоинфекционными агентами (например антибиотиками, противовирусными агентами).
Следует понимать, что когда соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с другими терапевтическими агентами, обычно вводимыми путем ингаляции или интраназальным путем, то получающаяся в результате фармацевтическая композиция может быть введена путем ингаляции или интраназальным путем.
Соединения по изобретению можно удобно вводить в количествах, например, от 0,01 до 100 мг/кг массы организма, предпочтительно от 0,1 до 25 мг/кг массы организма, более предпочтительно от 0,3 до 5 мг/кг массы организма. Соединения могут быть введены более чем один раз в сутки для достижения эквивалентности суммарной суточной дозе. Точная доза, безусловно, будет зависеть от возраста и состояния пациента и конкретного выбранного пути введения и окончательно остается на усмотрение лечащего врача.
Не ожидается никаких токсикологических эффектов при введении соединения по настоящему изобретению в вышеупомянутом интервале доз.
Соединения по изобретению могут быть испытаны в отношении их in vitro активности в соответствии со следующим анализом:
2
50
50
^
Флюоресцентный пептидный субстрат, используемый в анализе ММР-12, представляет собой FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg-Lys(TAMRA), где FAM представляет собой карбоксифлюоресцеин, и TAMRA представляет собой тетраметилродамин. Каталитический белковый домен ММР12 (остатки 106-268) экспрессировали в Е.соli в форме нерастворимых телец включения и хранили в концентрированном растворе в денатурирующих условиях (8М гуанидина гидрохлорид). Фермент рефолдировали в активную форму in situ путем непосредственного разбавления в реакционных смесях для анализа. 51 мкл реакционной смеси вносят в NUNC-brand темные квадратные 384-луночные планшеты, каждая лунка которого содержит 2 мкМ субстрата, 20 нМ фермента и 0,001-100 мкМ ингибитора в 50 мМ HEPES, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ CaCl, 1 мкМ ZnAc, 0,6 мМ CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната гидрат) и 2% диметилсульфоксида (DMSO). В лунках с положительным контролем ингибитор отсутствовал. Лунки с отрицательным контролем обрабатывают или путем предварительного внесения этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) для гашения (смотри ниже) или путем исключения фермента. Реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 120 мин, затем гасят добавлений 15 мкл 100 мМ EDTA. Образование продукта в каждой лунке количественно оценивают путем измерения флюоресценции при помощи Molecular Devices Acquest. Длину волны возбуждения устанавливают на 485 нм, а длина волны испускания составляет 530 нм. Значения средней ингибирующей концентрации (ICao) были получены сначала путем расчета процентного ингибирования (%I) при каждой концентрации ингибитора (%I=100·(1-(I-С2)/(С1-С2)), где С1 представляет собой средние значение для положительных контролей, а С2 представляет собой среднее значение для отрицательных контролей), и затем аппроксимации данных зависимости %I от концентрации ингибитора [1] в соответствии с уравнением: %I=A+((B-A)/(1+((C/[I]D))), где А представляет собой нижнюю асимптоту, В представляет собой верхнюю асимптоту, С представляет собой значение IС и D представляет собой угловой коэффициент. При тестировании в данном анализе соединения из Примеров 1-12 имели значения IC менее 100 микромоль.
Изобретение может быть проиллюстрировано путем ссылки на следующие примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Общие подробности экспериментов
Данные LC/MS (жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии) были получены в следующих условиях.
Колонка: 3,3 см × 4,6 мм внутренний диаметр (ВД), 3 мкм ABZ+PLUS
- Скорость потока: 3 мл/мин.
- Инъецируемый объем: 5 мкл.
- Температура: комнатная температура (КТ).
- Диапазон ультрафиолетового детектирования: 215-330 нм.
1
Спектры H ЯМР были получены при 400 МГц с использованием спектрофотометра Bruker-Spectrospin Ultrashield 400.
Пример 1: 5-Бифенил-4-ил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-бифенилил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата
1
3
(28,4 мг, 50 мкмоль) в диметилформамиде (0,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре одной порцией добавляли фталимид калия (8,8 мг, 60 мкмоль). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали, и остаток переносили в дихлорметан (0,5 мл). Одной порцией добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества выпаривали и остаток очищали при помощи автопрепаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с управлением по массе с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,0 мг, 27%). LC/MS: 3,43 мин; z/e 444, рассчитано (М+1) 444. H ЯМР (400 МГц: СDСl): 7.85 (2Н), 7.70 (2Н), 7.55 (1Н), 7.50 (1Н), 7.45 (2Н). 7.30 (1Н), 7.25 (4Н), 3.85 (3Н), 2.95 (1Н), 2.75 (1Н), 2.60 (1Н), 2.20 (1Н), 2.05 (1Н), 1.90 (2Н).
Пример 2: 5-Бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,6-диоксо-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной последовательности реакций в Примере 1. LC/MS: 2,96 мин; z/e 423, рассчит. (М+1) 423.
Пример 3: 5-Бифенил-4-ил-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной последовательности реакций в Примере 1. LC/MS: 2,98 мин; z/e 423, рассчит. (М+1) 423.
Пример 4: 5-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-3-гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)-ил)этил]пентановая кислота
1
6
К смеси пара-ацетилбензолбороновой кислоты (4,0 мг, 25 мкмоль) и фибреката FC1001 (2,71% Pd; 8,3 мг, 2,0 мкмоль) в реакционном сосуде микроволнового реактора Смита одной порцией добавляли раствор 3-гидрокси-5-(4-йодфенил)-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил)этил]пентановой кислоты (10 мг, 21 мкмоль) в диметилформамиде (0,5 мл). Добавляли водный раствор карбоната натрия (1,0М; 53 мкл, 53 мкмоль) и флакон закрывали. Неочищенную реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин, используя микроволновый реактор-синтезатора Смита. После охлаждения сосуд открывали, и содержимое фильтровали через фильтровальную трубку Whatman 5 мкм, промывая остаток на фильтре метанолом (2×1 мл). Фильтрат упаривали и полученный остаток очищали, используя автопрепаративную ВЭЖХ на обращенной фазе с управлением по массе с получением указанного в заголовке соединения (6,0 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. LC/MS: 2,82 мин; z/e 465, рассчит. (М+1) 465. Н ЯМР (400 МГц: диметилсульфоксид (DMSO)-d): 8.00 (2Н), 7.80 (2Н), 7.60 (4Н), 7.30 (2Н), 6.65 (1Н), 3.70 (3Н), 3.10 (3Н), 2.80 (1Н), 2.60 (2Н), 2.30 (1Н), 1.85 (2Н), 1.60 (1Н).
Пример 5: 3-Гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3;4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 4. LC/MS: 2,27 мин; z/e 425, рассчит. (М+1) 425.
Пример 6: 3-Гидрокси-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)этил]-5-[4'-(трифторметокси)бифенил-4-ил]пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 4. LC/MS: 3,28 мин; z/e 506, рассчит. (М+1) 506.
Пример 7: 5-[4-(1-Бензофуран-2-ил)фенил]-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота.
1
6
К смеси бензофуран-2-илбороновой кислоты (11 мг, 70 мкмоль) и фибреката FC1001 (2,71% Pd; 20 мг, 5,0 мкмоль) в реакционном сосуде для микроволнового реактора Смита одной порцией добавляли раствор 2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)-пентановой кислоты (25 мг, 50 мкмоль) в диметилформамиде (1,0 мл). Добавляли карбонат цезия (41,0 мг, 125 мкмоль), и сосуд закрывали. Неочищенную реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин с использованием микроволнового реактора-синтезатора Смита. После охлаждения сосуд открывали и содержимое распределяли между метанолом/дихлорметаном (10:90; 10 мл) и водным раствором соляной кислоты (2,0М; 10 мл). Органическую фазу отделяли и фильтровали через фильтровальную трубку Whatman 5 мкм, промывая остаток на фильтре метанолом (2×1 мл). Фильтрат упаривали и полученный остаток очищали с использованием автопрепаративной ВЭЖХ на обращенной фазе с управлением по массе с получением указанного в заголовке соединения (3,0 мг, 12%) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS: 3,69 мин; z/e 484, рассчит. (М+1) 484. H ЯМР (400 МГц: DMSO-d): 7.80 (6Н), 7.65 (2Н), 7.30 (5Н), 3.65 (1Н), 3.60 (2Н), 2.75 (1Н), 2.55 (1Н), 2.40 (1Н основной), 2.25 (1Н минорный), 1.85(2Н), 1.65 (2Н).
Пример 8: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(трифторметокси)бифеиил-4-ил]пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,72 мин; z/e 528, рассчит. (М+1) 528.
Пример 9: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-[4'-(метилтио)бифенил-4-ил]пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,61 мин; z/e 490, рассчит. (М+1) 490.
Пример 10: 5-(4'-Цианобифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,34 мин; z/e 469, рассчит. (М+1) 469.
Пример 11: 5-(4'-Ацетилбифенил-4-ил)-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидроксипентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 3,28 мин; z/e 486, рассчит. (М+1) 486.
Пример 12: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-пиримидин-5-илфенил)пентановая кислота
Получали при помощи последовательности реакций, аналогичной Примеру 7. LC/MS: 2,70 мин; z/e 446, рассчит. (М+1) 446.
Промежуточное соединение 1: 4-Бромметилбифенил
1
3
К перемешиваемому раствору бифенил-4-ил-метанола (5,00 г, 27,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли четырехбромистый углерод (8,99 г, 27,1 ммоль) и трифенилфосфин (7,11 г, 27,1 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем растворитель удаляли путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:20 диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,37 г, 95%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.6 (4Н), 7.45 (4Н), 7.35 (1Н), 4.55 (2Н).
Промежуточное соединение 2: Трет-бутиловый эфир 5-бифенил-4-ил-3-оксопентановой кислоты
4
4
3
1
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (488 мг, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор трет-бутилацетоацетата (1,84 мл, 11,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение 10 минут по каплям в течение 2 минут добавляли н-бутиллитий (1,6М в гексанах; 7,3 мл, 11,6 ммоль), затем перемешивание продолжали в течение еще 10 минут. По каплям в течение 10 минут добавляли раствор 4-бромметилбифенила (Промежуточное соединение 1, 3,00 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов. Добавляли 6М соляную кислоту (15 мл); затем неочищенную реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO), затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (1:20 диэтиловый эфир: циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 38%) в виде желтого твердого вещества. LC/MS: 3,78 мин; z/e 342, рассчит. (М+N) 342. H ЯМР (400 МГц: СDCl): 7.55 (2Н), 7.50 (2Н), 7.43 (2Н), 7.32 (1Н), 7.25 (2Н). 3.34 (2Н), 2.95 (4Н), 1.45 (9Н).
Промежуточное соединение 3: Трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-оксопентаноат
1
3
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 1,78 г, 44,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли раствор mpem-бутилового эфира 5-бифенил-4-ил-3-оксопентановой кислоты (13,7 г, 42,4 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). После перемешивания в течение 20 минут по каплям в течение 20 минут при 0°С добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (10,0 г, 46,4 ммоль), затем реакционную смесь в течение 2,5 ч нагревали до 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем осторожного добавления воды (5 мл), затем летучие вещества выпаривали. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и дихлорметаном (200 мл) и фазы отделяли. Водную фазу промывали дихлорметаном (3×200 мл), затем органические фазы объединяли, промывали рассолом (200 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (10%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г, 59%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,70 мин; z/e 483, рассчит. (М+1) 483. Н ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.55 (2Н), 7.50 (2Н), 7.40 (2Н), 7.35 (1Н), 7.25 (2Н), 3.60 (2Н), 2.95 (3H), 2.20 (1Н минорный), 2.0 (1Н основной), 1.55 (1Н), 1.45 (11Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 4: Трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-гидроксипентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-оксопентаноата (12,1 г, 25,2 ммоль) в метаноле (80 мл) при 0°С в атмосфере азота порциями добавляли боргидрид натрия (1,05 г, 27,7 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (80 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл), затем органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат магния) и растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (10%-50%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,47 г, 69%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4.49 мин; z/e 485, рассчит. (М+1) 485. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.60 (2Н), 7.50 (2Н), 7.45 (2Н), 3.90 (1Н минорный), 3.80 (1Н минорный), 3.70 (1Н основной), 3.65 (1Н основной), 3.25 (1Н минорный), 3.00 (1Н основной), 2.90 (1Н), 2.75 (1Н), 2.60 (1Н основной), 2.55 (1Н минорный), 1.90 (1Н), 1.85 (2Н), 1.45 (10 Н), 0.90 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 5: 4-Метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоат
4-Метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоат получали, используя методику Smith, Amos В. lii; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto, Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J. "Preparation of intermediates for the synthesis of discodermolides and their polyhydroxy dienyl lactone derivatives for pharmaceutical use" - WO 0004865.
Промежуточное соединение 6: 1,1-Диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-{1(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-бифенил-4-ил-2-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-гидроксипентаноата (7,88 г, 16,3 ммоль) и 4-метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоата (6,88 г, 24,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторида бора эфират (8,0 мкл, 65 мкмоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительную порцию трифторида бора эфирата (8,0 мкл, 65 мкмоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Осуществляли еще два добавления трифторида бора эфирата (8,0 мкл, 65 мкмоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч, затем растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (5%-10%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,39 г, 34%) в виде бледно-желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,81 мин; z/e 605, рассчит. (М+1) 605. Н ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.55 (2Н), 7.45 (4Н), 7.35-6.80 (7Н), 4.50 (2Н), 3,80 (3Н), 3.60 (3Н), 2.95 (1Н), 2.80 (1Н), 2.65 (1Н), 185 (4Н), 1.45 (9Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 7: 1,1-Диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-гидроксиэтил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}-окси)пентаноата (3,39 г, 5,61 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляли раствор фторида тетра-н-бутиламмония (1,ОМ в THF (тетрагидрофуран); 6,2 мл, 6.2 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой продолжали перемешивание в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Фазы отделяли и водный слой промывали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат магния) и растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (50%-75%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 58%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,98 мин; z/e 491, рассчит. (М+1) 491. Н ЯМР (400 МГц: СDСl): 7.55 (2Н), 7.45 (4Н), 7.30 (5Н), 6.90 (2Н). 4.50 (2Н), 3.80 (3Н), 3.65 (2Н), 2.80 (2Н), 2.65 (1Н основной), 2.05 (1Н минорный), 1.85 (3Н), 1.60-1.35 (11 Н).
Промежуточное соединение 8: 1,1-Диметилэтил-5-(4-бифенилил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-{(метилсульфонил)окси]этил}-пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-бифенилил)-2-(2-гидроксиэтил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата (368 мг, 0,751 ммоль) и триэтиламина (15,4 мг, 209 мкл, 1,52 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,83 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч неочищенную смесь распределяли между насыщенным водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Фазы разделяли и органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 79%) в виде желтого масла, которое представляло собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,08 мин; z/e 586, рассчит. (М+1) 586. H ЯМР (400 МГц: СDСl): 7.50 (6Н), 7.25 (4Н), 7.15 (1Н), 6.90 (2Н), 4.50 (2Н), 4.25 (2Н), 3.80 (3Н), 3.75 (1Н). 2.95 (3Н), 2.90-2.50 (3Н), 2.05 (2Н), 1.95-1.65 (2Н), 1.55-1.35 (9Н).
Промежуточное соединение 9: Tpeт-бутиловый эфир 5-(4-йодфенил)-3-оксопентановой кислоты
4
3
1
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 400 мг, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°С в атмосфере азота по каплям в течение 2 минут добавляли трет-бутилацетоацетат (1,5 мл, 9,2 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли н-бутиллитий в гексане (1,6М; 6,0 мл, 9,6 ммоль), затем перемешивание продолжали в течение еще десяти минут. Полученный раствор обрабатывали по каплям раствором 4-йодбензилбромида (2,97 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре и затем гасили 6М HCl (5 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (50 мл) и сушили (MgSO), затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (от 1:20 до 1:10 этилацетат/циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,88 г, 54%) в виде желтого масла. LC/MS: 3,66 мин; z/e 375, рассчит. (М+1) 375. H ЯМР (400 МГц; CDCl): 7.6 (2Н), 6.93 (2Н), 3.33 (2Н), 2.85 (4Н), 1.45(91-1).
Промежуточное соединение 10: 1,1-Диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-оксопентаноат
1
3
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 1,12 г, 28,0 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям в течение 20 минут добавляли раствор тpeт-бутилового эфира 5-(4-йодфенил)-3-оксопентановой кислоты (10,0 г, 26,7 ммоль) в диметилформамиде (25 мл). После перемешивания в течение 20 мин по каплям в течение 20 минут при 0°С добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (7,03 г, 6,31 мл, 29,4 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили путем осторожного добавления воды (2 мл), затем летучие вещества выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл) и дихлорметаном (150 мл), и фазы разделяли. Водную фазу промывали дихлорметаном (3×150 мл), затем органические фазы объединяли, промывали рассолом (150 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (25%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г, 70%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,55 мин; z/e 533, рассчит. (М+1) 533. H ЯМР (400 МГц: СDСl): 7.55 (2Н), 6.90 (2Н), 3.55 (3Н), 2.85 (4Н), 2.15 (2Н минорный), 1.95 (2Н основной), 1.40 (9Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 11: 1,1-Диметилэтил-2-(2-[[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-оксопентаноата (7,55 г, 14,2 ммоль) в метаноле (100 мл) при 0°С в атмосфере азота порциями добавляли боргидрид натрия (0,59 г, 15,6 ммоль). После завершения добавления перемешивание продолжали в течение 1,5 ч, затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл), затем органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат натрия) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (25%-50%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,14 г, 68%) в виде бесцветного масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,72 мин; z/e 535, рассчит. (М+1) 535. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.55 (2Н), 6.95 (2Н), 3.85-3.55 (3Н), 3.30 (1Н минорный), 3.00 (1Н основной), 2.80 (1Н), 2.65 (1Н), 2.55 (1Н основной), 2.50 (1Н минорный), 1.95-1.65 (4Н), 1.45 (9Н), 0.90 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 12: 1,1-Диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)пентаноата (5,14 г, 9,63 ммоль) и 4-метоксибензил-2,2,2-трихлорэтанимидоата (4,05 г, 14,4 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторида бора эфират (5,0 мкл, 39 мкмоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой продолжали перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительную порцию трифторида бора эфирата (5,0 мкл, 39 мкмоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Осуществляли еще два добавления трифторида бора эфирата (5,0 мкл, 39 мкмоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (0%-10%-ный диэтиловый эфир:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,14 г, 66%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,78 мин; z/e 655, рассчит. (М+1) 655. Н ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.55 (2Н), 7.25 (2Н), 6.90 (2Н), 6.80 (2Н), 4.55 (1Н), 4.35 (1Н), 3.80 (3Н), 3.65 (1Н), 3.55 (1Н), 2.95 (1Н основной), 2.80 (1Н минорный), 2.70 (1Н), 2.55 (1Н), 1.95-1.60 (4Н), 1.45 (9Н), 0.85 (9Н), 0.5 (6Н).
Промежуточное соединение 13: 1,1-Диметилэтил-2-(2-гидроксиэтил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}этил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата (4,14 г, 6,33 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляли раствор фторида тетра-н-бутиламмония (1,0М в THF; 7,0 мл, 7,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой продолжали перемешивание в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали, и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Фазы разделяли и водный слой промывали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили (сульфат магния) и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (25%-50%-ный этилацетатциклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,87 г, 84%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,86 мин; z/e 541, рассчит. (М+1) 541. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.55-7.25 (4Н), 6.90-6.75 (4Н), 4.55-4.35 (2Н), 3.80 (3Н), 3.65 (3Н), 2.90-2.45 (3Н), 1.90-1.60 (4Н), 1.35 (9Н).
Промежуточное соединение 14: 1,1-Диметилэтил-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-(2-гидроксиэтил)-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноата (2,00 г, 3,70 ммоль) и триэтиламина (1,03 мл, 7,39 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли метансульфонилхлорид (315 мкл, 5,91 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч неочищенную смесь распределяли между насыщенным водным раствором лимонной кислоты (40 мл) и дихлорметаном (40 мл). Фазы разделяли и органический слой упаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 100%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,00 мин; z/e 636, рассчит. (М+18) 636. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.60-7.20 (4Н), 6.90-6.75 (4Н), 4.60-4.20 (5Н), 3.80 (3Н), 2.95 (3Н), 2.90-2.45 (3Н), 2.10-1.70 (4Н), 1.40 (9Н).
Промежуточное соединение 15: 1,1-Диметилэтил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата (1,15 г, 1,86 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли фталимид калия (0,33 г, 2,2 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (50%-ный этилацетат:циклогексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 21%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 4,29 мин; z/e 687, рассчит. (М+18) 687. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.85 (2Н), 7.70 (2Н), 7.55-7.20 (4Н), 6.90-6.75 (4Н), 4.55-4.30 (2Н), 3.80 (3Н), 3.75 (1Н), 3.65 (2Н), 2.80-2.45 (3Н), 2.10-1.50 (4Н), 1.40 (9Н).
Промежуточное соединение 16: 1,1-Диметилэтил-5-(4-йодфенил)-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил)этил]-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)пентаноат
1
3
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле; 80 мг, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли 3-метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион (0,28 г, 2,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин, затем одной порцией добавляли раствор 1,1-диметилэтил-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-2-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}пентаноата (1,15 г, 1,86 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). Полученный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (10%-ный метанол:дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 27%) в виде желтого масла, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,87 мин; z/e 649, рассчит. (М+1) 649. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.55 (2Н), 7.25 (2Н), 7.10 (1Н), 6.90-6.75 (4Н), 5.70 (1Н), 4.40 (2Н), 3.85-3.60 (6Н), 3.75-2.45 (3Н), 2.00-1.70 (4Н), 1.40 (9Н).
Промежуточное соединение 17: 2-[2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил]-3-гидрокси-5-(4-йодфенил)пентановая кислота
1
3
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил]-5-(4-йодфенил)-3-({[4-(метилокси)фенил]-метил}окси)пентаноата (261 мг, 0.390 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота одной порцией добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 45 мин, затем летучие вещества выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества, представляющего собой смесь диастереоизомеров. LC/MS: 3,32 мин; z/e 493, рассчит. (М+1) 493. H ЯМР (400 МГц: CDCl): 7.85 (4Н), 7.55 (2Н), 6.95 (2Н), 4.90 (1Н), 3.80-3.50 (3Н), 2.70-2.20 (3Н), 1.85 (2Н), 1.55 (2Н).
Промежуточное соединение 18: 3-Гидрокси-5-(4-йодфенил)-2-[2-(3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-1(2Н)-пиримидинил)этил]пентановая кислота
Получали при помощи реакции, аналогичной реакции получения Промежуточного соединения 17. LC/MS: 2,85 мин; z/e 473, рассчит. (М+1) 473.