Генетические аспекты в понимании феномена компульсивного переедания у детей с ожирением

Генетические аспекты в понимании феномена компульсивного переедания у детей с ожирением

Солнцева А.В.1, Емельянцева Т.А.2, Аксенова Е.А.3

1Белорусский государственный медицинский университет, Минск

2РНПЦ психического здоровья, Минск

3Институт генетики и цитологии НАН Беларуси, Минск

Solntsava A.1, Yemelyantsava T.2, Aksenova E.3

1 Belarusian State Medical University, Minsk 2 Republican Research and Practice Center of Mental Health, Minsk 3 Institute of Genetics and Cytology of National Academy of Sciences of Belarus, Minsk

Genetic aspects of compulsive overeating in children with obesity

Резюме. Обзор научной литературы посвящен современным представлениям о генетических аспектах патогенеза компульсивного переедания при ожирении у детей. Отражены нейрогенетические механизмы развития осложненных форм ожирения у детей в контексте современной концепции синдрома дефицита удовольствия.

Ключевые слова: дети, осложненные формы ожирения, компульсивное переедание, синдром дефицита удовольствия, генетические аспекты.

Медицинские новости. — 2013. — № 10. — С. 31—33. Summary. The review of the scientific literature devoted to modem ideas about the genetic aspects of the pathogenesis of compulsive overeating in obesity in children. Reflected neurodevelopmental mechanisms for the development of complicated forms of obesity in children in the context of the modern concept of Reward Deficiency Syndrome.

Keywords: children, complicated forms of obesity compulsive overeating, reward deficiency syndrome, genetic aspects. Meditsinskie novosti. - 2013. - N 10. - P. 31-33.

В 1959 г. A. J. Stunkard впервые опубликовал клиническое наблюдение пациентов с ожирением, у которых отмечались эпизоды переедания, находящиеся вне волевого контроля. Описанные состояния вызывались определенными эмоциональными переживаниями, чувством внутреннего дискомфорта и вины [46]. Дальнейшие исследования компульсивного переедания (Binge-eating disorders, BED) поставили вопрос о включении его в рубрику расстройств пищевого поведения, наряду с нервной анорек-сией F50.0 и нервной булимией F50.2.

По мнению большинства исследователей, клинический феномен компуль-сивного переедания (КП) достаточно часто встречается в структуре морбидного ожирения. В популяции взрослых пациентов, посещающих программы снижения массы тела, феномен КП описан с частотой около 30% [27]. Коморбидность КП с симптомами депрессии у взрослых составляет 30-90% [15, 38].

У детей эпизоды КП отмечаются начиная с 10-11 лет. Именно в этом возрасте, с позиций нейрофизиологии, закрепляются механизмы патологических привычных действий, таких как поведенческая реакция на состояние эмоционального дискомфорта. Диетические ограничения, рекомендуемые при алиментарной форме ожирения у детей, усиливают проявле-

ния КП и приводят к увеличению массы тела пациента [46].

Безусловно, феномен КП требует дальнейшего комплексного изучения в контексте сложных системных взаимодействий биологических, включая генетические и нейрогормональные составляющие, и психосоциальных факторов (рис. 1). Особенно актуально изучение феномена КП у детей с позиций приоритетности и эффективности ранних вмешательств, определения целевых точек профилактического и лечебного воздействия.

В настоящее время КП патогенетически рассматривается как клиническое проявление общего состояния, известного как синдром дефицита удовольствия (Reward Deficiency Syndrome, RDS), впервые описанный в 1996 г. K. Blum [3].

Предполагается, что ведущим нейро-медиатором мозга в получении чувства удовольствия является дофамин. Известно пять типов рецепторов дофамина, обозначаемых D1-D5. Рецепторы D1 и D5 стимулируют (рецепторы D1-типа), D2-типа (d2, D3, D4) ингибируют активность аденилалциклазы, влияя на уровень цАМФ в клетке [35].

Наиболее изученным в контексте синдрома дефицита удовольствия является полиморфизм гена D2-рецептора дофамина. В экспериментальной работе

А. Натк^ было показано, что у мышей с ожирением по сравнению с животными контрольной группы, имеющими нормальную массу тела, отмечается возрастное уменьшение в стриатуме D2-рецепторов дофамина [26]. Доказано, что лица с полиморфизмом в гене D2-рецептора дофамина (DRD2), имеют недостаточное количество D2-рецепторов в мозге, чтобы использовать обычное количество дофамина в центрах получения удовольствия. Этот функциональный дефект приводит к компенсаторным девиантным поведенческим механизмам, которые позволяют увеличить уровень дофамина в мозге. Употребление большого количества алкоголя или углеводов стимулирует мозг в высвобождении и использовании дофамина.

В настоящее время с синдромом дефицита удовольствия и полиморфизмом гена D2-рецептора дофамина связан ряд родственных клинических феноменов у детей (см. таблицу).

Ген D2-рецептора дофамина (DRD2) расположен на 11 хромосоме в локусе q23 и кодирует белок длиной 443 аминокислоты массой 50,6 кДа. Структурно ген DRD2 состоит из восьми экзонов, причем первый расположен на расстоянии 250 т.п.о. от остальных семи экзонов [20].

Наиболее часто изучаемый полиморфный локус TaqIA (гв1800497) рас-

№10 • 2013

медицинские новости |з1

Рисунок 1

Комплексная модель компульсивного переедания

Рисунок 2

Схематическое изображение структур ы генов DRD2 и Х-киназы

положен на расстоянии 9400 нуклео-тидов от 8 экзона гена DRD2 (рис. 2) по направлению к 3'-концу в 8 экзоне гена Х-киназы (ankyrin repeat and kinase domain containing 1 protein -ANKK1) [17] и модулирует плотность D2-рецепторов. В исследовании M. Ariza установлено, что у обладателей А1-аллеля плотность рецепторов снижена на 30% по сравнению с гомозиготами А2 [2].

В ряде работ показана связь А1-аллеля (rs1800497) гена DRD2 с различными проявлениями синдрома дефицита удовольствия: замедленная активация дорсального стриатума [45], положительная корреляция со временем приема нутрицевтиков [5], КП [14]. Помимо TaqlA (rs1800497) однонуклео-тидного полиморфизма (SNP) внимание привлекают еще несколько локусов в гене DRD2 в аспекте поведенческих, психических и неврологических расстройств (рис. 2) [17].

Важную роль в регуляции уровня дофамина играют ферменты моноаминок-сидазы А (MAOA) и моноаминоксидазы В (МАОВ) и катехол-О-метилтрансфераза (COMT), транспортер дофамина (DAT) [36]. COMT - фермент о-метилирования дофамина, который наряду с моноами-ноксидазой MAO участвует в метаболизме дофамина. Фермент COMT у которого валин (Val) заменен на метионин (Met) в позиции 158 нестабилен при 37 °С и менее активен [42]. При обследовании выборки бразильских детей выявлена взаимосвязь между пищевыми предпочтениями, в частности, потреблением продуктов, богатых жирами (более 30%) и сахаром (более 50%), и длиной мини-сателлитно-го локуса (VNTR) в промоторной области гена моноаминоксидазы А (MAOA) и Val158Met полиморфизмом (rs4680) гена катехол-О-метилтрансферазы (COMT) [23]. 40-нуклеотидный тандемный повтор

(VNTR) у 3'-нетранслируемой области гена транспортера дофамина встречается от 3 до 13 раз, наиболее распространены 7-, 9-, 10- и 11-кратные повторы, влияющие на экспрессию гена [22]. Для людей, имеющих 9-кратный VNTR повтор аллеля DAT1 и генотип Met/Met COMT зафиксирована повышенная активность в вентральном стриатуме и латеральном префронтальном кортексе в предвкушении удовольствия [16]. В исследовании T Agurs-Collins проанализированы генотипы людей с депрессивными симптомами и потреблением различной по калорийности пищи [1]. Обладатели генотипа 10/10 DAT1 потребляли больше высококалорийной сладкой пищи, тогда как более сильные депрессивные симптомы наблюдались у людей с 9-м аллелем. Автор представленной работы делает вывод, что связь между депрессией и питанием может варьироваться в зависимости от генотипа [1].

Система серотонина мозга также вовлечена в регуляцию аппетита и настроения. Наиболее часто в качестве кандидата изучается ген транспортера серотонина (SLC6A4) - 5-HTTLPR полиморфизм [9]

и полиморфизм СуБ23Бег (гб6318) в гене рецептора серотонина 5-НТ2с, связанного с устойчивостью к стрессу и зависимостью от ощущения удовольствия [18]. Обладатели короткого Б-аллеля 5-HTTLPR гена транспортера серотонина больше подвержены риску нарушения пищевого поведения, в частности анорексии [9]. Установлена связь короткого Б-аллеля этого гена с риском развития ожирения у мужчин (гендерные особенности, вероятно, связаны с локализацией этого гена на Х-хромосоме) [44].

В настоящее время патогенез КП при морбидной форме детского ожирения рассматривается с позиций сочетанного взаимодействия генетических, нейрогор-мональных, нейрофизиологических, сре-довых и психосоциальных факторов. Переедание и метаболические нарушения на этапе внутриутробного развития ребенка, употребление высококалорийной пищи, стресс или заболевания ребенка после рождения повышают экспрессию генов, предрасполагающих к развитию осложненных вариантов ожирения у детей. На сегодняшний день актуальными направлениями в изучении феномена КП

ТаблицЛ Связь синдрома дефицита удовольствия и родственных с ним клинических феноменов у детей с генетическим полиморфизмом гена рецептора дофамина DRD2

Синдром дефицита удовольствия и родственные клинические феномены у детей Исследования, демонстрирующие связь с генетическим полиморфизмом DRD2

Патологический гэмблинг 12, 28, 30, 39

Синдром дефицита внимания и гиперактивности 8, 21, 24, 37, 50

Компульсивное переедание и ожирение 4, 5, 19, 29, 48

Злоупотребление психоактивными веществами 31, 32, 34, 43, 47, 49, 51, 52

Туретта синдром 12, 13, 33

Экстраверсия и креативность 10, 25, 39

медицинские новости

№10^ 2013

32

при ожирении у детей являются определение значимости генетического полиморфизма в клиническом течении заболевания; выявлении генетических рисков морбидного ожирения и сопутствующих расстройств; установление патогенетических механизмов морбидного ожирения во взаимосвязи генетических факторов и гормонального статуса ребенка. Исследования функциональной значимости различных подтипов дофаминовых рецепторов, гена транспортера серотонина и гена рецептора серотонина расширяют понимание механизмов детского ожирения в поиске новых путей профилактического и лечебного воздействия.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Agurs-Collins, T. Dopamine polymorphisms and depressive symptoms predict foods intake. Results from a nationally representative sample / T Agurs-Collins, B.F Fuemmeler // Appetite. - 2011. - Vol. 57, N 2. - P. 339-348.

2. Dopamine Genes (DRD2/ANKK1-TaqA1 and DRD4-7R) and Executive Function: Their Interaction with Obesity / M. Ariza [et al.] // PLoS One - 2012. - Vol. 7, N 7. - E41482.

3. Reward deficiency syndrome / K. Blum [et al.] // J. Am. Sci. - 1996. - Vol. 84. - P.132.

4. Increased prevalence of the Taq1 A1 allele of the dopamine receptor gene in obesity with comorbid substance use disorder / K. Blum [et al.] // J. Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6. - P. 297-305.

5. Anti-obesity effects and polymorphic gene correlates of reward deficiency syndrome / K. Blum [et al.] // J. Adv. Ther. - 2008. - Vol. 25. - P. 894-913.

6. LG839: anti-obesity effects and polymorphic gene correlates of reward deficiency syndrome / K. Blum [et al.] // Adv. Ther. - 2008. - Vol. 25, N 9. - P. 894-913.

7. Blum, K. Generational Association Studies of Dopaminergic Genes in Reward Deficiency Syndrome (RDS) Subjects: Selecting Appropriate Phenotypes for Reward Dependence Behaviors / K. Blum, A.L.C. Chen, M. Oscar-Berman // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2011. - Vol. 8. - P. 4425-4459.

8. Archer, T. Epigenetics in developmental disorder: ADHD and endophenotypes / T. Archer, M. Oscar-Berman, K. Blum // J. Genet. Syndr. Gene Ther. -2011. - Vol. 2, N 104. - pii 1000104.

9. The 5-HTTLPR polymorphism and eating disorders: a meta-analysis / R. Calati [et al.] // Int. J. Eat Disord. -2011. - Vol. 44, N 3. - P. 191-199.

10. Individual differences in extraversion and dopamine genetics predict neural reward responses / M.X. Cohen [et al.] // Brain Res. Cogn. Brain Res. - 2005. -Vol. 25. - P. 851-861.

11. Comings, D.E. Polygenic inheritance of Tourette syndrome, stuttering, attention deficit hyperactivity, conduct, and oppositional defiant disorder: The additive and subtractive effects of the three dopaminergic genes - DRD2, D beta H, and DAT1 / D.E. Comings, S. Wu, C. Chiu // Am. J. Med. Genet. - 1996. -Vol. 67. - P. 264-288.

12. Comings, D.E. The additive effect of neurotransmitter genes in pathological gambling / D.E. Comings, R. Gade-Andavolu, N. Gonzalez // J. Clin. Genet. -2001. - Vol. 60. - P. 107-116.

13. Comings, D.E. Clinical and molecular genetics of ADHD and Tourette syndrome. Two related polygenic disorders / D.E. Comings // Ann. N. Y Acad. Sci. -2001. - Vol. 931. - P. 50-83.

14. Reward sensitivity and the D2 dopamine receptor gene: A case-control study of binge eating disorder / C. Davis [et al.] // J. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol. 32, N 3. - P. 620-628.

15. Didie, E.R. Binge eating and psychological distress: is the degree of obesity a factor / E.R Didie, M. Fitzgibon // Earting Behaviors. - 2005. - Vol.6. - P. 35-41.

16. Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system / J.C. Dreher [et al.] // PNAS U S A. - 2009. - Vol. 106, N 2. - P. 617-622.

17. Dubertret, C. The 3' region of the DRD2 gene is involved in genetic susceptibility to schizophrenia / C. Dubertret, L. Gouya, N. Hanoun // Schizophrenia Research. - 2004. - Vol. 67. - P. 75-85.

18. Ebstein, R.P. 5-HT2c (HTR2C) serotonin receptor gene polymorphism associated with the human personality trait of Reward Dependence: Interaction with dopamine 4 receptor (D4RD) and dopamine D3 receptor (D3DR) polymorphisms / R.P Ebstein, R. Segman., J. Benjamin // Am J. Med Genet. - 1997. -Vol. 74. - P. 65-72.

19. Epstein, L.H. Food reinforcement, the dopamine D2 receptor genotype, and energy intake in obese and nonobese humans / L.H. Epstein, J.L. Temple, B.J. Neaderhiser // Behav. Neurosci. - 2007. -Vol. 121. - P. 877-886.

20. Eubanks, J.H. Evans Structure and linkage of the D2 dopamine receptor and neural cell adhesion molecule genes on human chromosome 11q23 / J.H. Eubanks, M. Djabali, L. Selleri // Genomics. - 1992. - Vol. 14. -P. 1010-1018.

21. Faraone, S.V. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder / S.V. Faraone, R.H. Perlis, A.E. Doyle // Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 57. -P. 1313-1323.

22. The VNTR polymorphism of the human dopamine transporter (DAT1) gene affects gene expression / S. Fuke [et al.] // J. Pharmacogenomics. - 2001. -Vol. 1, N 2. - P. 152-156.

23. Galvao, A.C. Association of MAOA and COMT gene polymorphisms with palatable food intake in children / A.C. Galvao, R.C. Kruger, P.D. Campagnolo // J. Nutr. Biochem. - 2012. - Vol. 23, N 3. - P. 272-277.

24. Gizer, I.R. Candidate gene studies of ADHD: A meta-analytic review / I.R. Gizer, C. Ficks, I.D. Waldman // Hum. Genet. - 2009. - Vol. 126. - P. 51-90.

25. Relationship between dopamine system genes and extraversion and novelty seeking / VE. Golimbet [et al.] // Neurosci. Behav. Physiol. - 2007. - Vol. 37. -P. 601-606.

26. Hamdi, A.. Decreased striatal D2 dopamine receptors in obese Zucker rats: changes during aging / A. Hamdi, J. Porter, C. Prasad // Brain Res. - 1992. -Vol. 589, N 2. - P. 338-340.

27. Hsu, L.K. Binge eating disorder in extremevobesity / L.K. Hsu // Int. J. of Obesity and Related Metabolic Disorder. - 2002. - Vol. 26. - P. 1298-1403.

28. Ibanez, A. Psychiatric comorbidity in pathological gamblers seeking treatment / A. Ibanez, C. Blanco, E. Donahue // Am. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158. -P. 1733-1735.

29. Joranby, L. Addiction to food and brain reward systems / L. Joranby, K. Frost Peneda, M.S. Gold // Sex. Addict. Compul. - 2005. - Vol. 12. - P. 201-217.

30. Dysfunctional reward processing in male alcoholics: An ERP study during a gambling task / C. Kamarajan [et al.] // J. Psychiatr. Res. - 2010. - Vol. 44. - P. 576-590.

31. Kirsch, P. Imaging gene-substance interactions: The effect of the DRD2 TaqIA polymorphism and the dopamine agonist bromocriptine on the brain activation during the anticipation of reward / P. Kirsch, M. Reuter, D. Mier // Neurosci. Lett. - 2006. -Vol. 405. - P. 196-201.

32. Kleiner, K.D. Body mass index and alcohol use / K.D. Kleiner, M.S. Gold, K. Frost-Pineda // J. Addict. Dis. - 2004. - Vol. 23. - P. 105-118.

33. Lee, C.C. Dopamine receptor D2 gene polymorphisms are associated in Taiwanese children with Tourette syndrome / C.C Lee, I.C. Chou, C.H. Tsai // Pediatr. Neurol. - 2005. - Vol. 33. - P. 272-276.

34. Lohoff, FW. Association analysis between polymorphisms in dopamine D2 receptor (DRD2) and dopamine transporter (DAT1) genes with cocaine dependence / F.W. Lohoff, P.J. Bloch, R Hodge // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 473. - P. 87-91.

35. Madias, B.K. History of the Discovery of the Antipsychotic Dopamine D2 Receptor: A Basis for the Dopamine Hypothesis of Schizophrenia / B.K. Madras // Journal of the History of the Neurosciences. - 2013. -Vol. 22, N 1. - P. 62-78.

36. Obesity is associated with genetic variants that alter dopamine availability / A.C. Need [et al.] // Ann. Human Genetics. - 2006. - Vol. 70. - P. 293-303.

37. Nyman, E.S. ADHD candidate gene study in a population-based birth cohort: Association with DBH and DRD2 / E.S. Nyman, M.N. Ogdie, A. Loukola // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. - 2007. -Vol. 46. - P. 1614-1621.

38. Raymond, N.C. Energy intake patterns in obese women with binge eating disorder / N.C. Raymond // Obesity Researcy. - 2003. - Vol. 11. - P.869-879.

39. Pathological gambling is linked to reduced activation of the mesolimbic system / J. Reuter [et al.] // Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8. - P. 147-148.

40. Identification of first candidate genes for creativity: A pilot study / M. Reuter [et al.] // Brain Res. - 2006. -Vol. 1069. - P. 190-197.

41. Seeman, P. Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizophrenia / P. Seeman // Synapse. -1987. - Vol. 1. - P. 133-152.

42. Shield, A.J. Human catechol O-methyltransferase genetic variation: gene resequencing and functional characterization of variant allozymes / A.J. Shield, B.A. Thomae, B.W. Eckloff // Mol. Psychiatry. - 2004. -Vol. 9, N 2. - P. 151-160.

43. Meta-analysis of the association of the Taq1A polymorphism with the risk of alcohol dependency: A HuGE gene-disease association review / L. Smith [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 167. -P. 125-138.

44. Sookoian, S. Contribution of the functional 5-HTTLPR variant of the SLC6A4 gene to obesity risk in male adults / S. Sookoian, T.F. Gianotti, C. Gemma // Obesity (Silver Spring). - 2008. - Vol. 16, N 2. -P. 488-491.

45. Relation between obesity and blunted striatal response to food is moderated by TaqIA A1 allele / E. Stice [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 17, N 322 (5900). - P. 449-452.

46. Stunkard, A.J. Binge eating disorder and night eating syndrome / A.J. Stunkard // Int. J. of Obesity and Related Metabolic Disorder. - 1996. - Vol. 20. - P. 1-6.

47. Vandenbergh, D.J. Dopamine receptor genes (DRD2, DRD3, and DRD4) and gene-gene interactions associated with smoking-related behaviors / D.J. Vandenbergh, R.J. O'Connor, M.D. Grant // Addict. Biol. - 2007. - Vol. 12. - P. 106-116.

48. Volkow, N.D. How can drug addiction help us understand obesity? / N.D Volkow, R.A. Wise // Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8. - P. 555-560.

49. Volkow, N.D. High levels of dopamine D2 receptors in unaffected members of alcoholic families / N.D. Volkow, G.J. Wang, H. Begleiter // Arch. Gen. Psychiatry. - 2006. - Vol. 63. - P. 999-1008.

50. Volkow, N.D. Evaluating dopamine reward pathway in ADHD: Clinical implications / N.D. Volkow, G.J. Wang, S.H. Kollins // JAMA. - 2009. - Vol. 302. -P. 1084-1091.

51. Warren, M. Body mass index and marijuana use / M. Warren, K. Forst-Pineda, M. Gold // J. Addict. Dis. -2005. - Vol. 24. - P. 95-100.

52. Yang, B.Z. Haplotypic variants in DRD2, ANKK1, TTc12, and NCAM1 are associated with comorbid alcohol and drug dependence / B.Z. Yang, H.R. Kranzler, H. Zhao // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2008. -Vol. 32. - P. 2117-2127.

Поступила 29.05.2013 г.

№10 • 2013

медицинские новости |зз