Причины развития резистентности к ингибиторам фно а и пути ее преодоления

Обзор литературы

Е.И. Алексеева, А.А. Григорьева, Р.В. Денисова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Причины развития резистентности к ингибиторам ФНО а и пути ее преодоления

Контактная информация:

Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-14-94 Статья поступила: 20.10.2009 г., принята к печати: 07.12.2009 г.

В статье представлен обзор литературных данных, посвященных проблеме вторичной неэффективности инфликсимаба у больных ревматоидным артритом. Анализ доступного нам материала показал, что основной причиной резистентности к ингибиторам фактора некроза опухоли (ФНО) а является синтез антител к препарату. Факторами риска продукции антител являются отсутствие в лечении фазы индукции, удлинение интервала между инфузиями больше 8 недель, применение монотерапии инфликсимабом. Соблюдение инструкции по применению химерных антител к ФНО а: инфузии на 0-й, 2-й и 6-й нед и далее — не более чем через 8 нед, обязательно в сочетании с метотрексатом в стандартных дозах, может снизить риск развития первичной и вторичной неэффективности инфликсимаба.

Ключевые слова: дети, инфликсимаб, ФНО а, ювенильный ревматоидный артрит, ревматоидный артрит, вторичная неэффективность.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — это имму-ноагрессивное заболевание с полигенным типом наследования, проявляющееся развитием деструктивного артрита, экстраартикулярных проявлений, увеита [1].

Существует множество факторов, запускающих механизм развития болезни. Наиболее частыми являются травмы суставов, инсоляция или переохлаждение,

вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция. При этом инфекция не является непосредственной причиной развития артрита, а имеет значение триггерного фактора аутоиммунного процесса. Роль наследственности в развитии ЮРА подтверждают семейные случаи этого заболевания, исследования близнецовых пар, иммуногенетические данные [2].

Ye.I. Alekseyeva, A.A. Grigor'yeva, R.V. Denisova

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The reasons of resistance to the TNF a inhibitors and ways of its overcoming

The article presents a review of literature data, dedicated to problems of secondary ineffectiveness of infliximab in patients with rheumatoid arthritis. An analysis of available data showed that the main reason of resistance to the TNF a inhibitors is a synthesis of antibodies to the drug. Risk factors of antibodies production are absence of induction phase in treatment, prolongation of interval between infusions longer than 8 weeks, infliximab monotherapy. Treatment with chimerical antibodies to TNF a according an instruction: infusion on 0, 2 and 6 weeks and further not longer than in 8 weeks with necessary combinations with methotrexate in standard dose, — may decrease the risk of development of primary and secondary ineffectiveness of infliximab.

Key words: children, infliximab, TNF a, juvenile rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, secondary ineffectiveness.

В основе патогенеза ревматоидного артрита взрослых и детей лежит иммунное воспаление. В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении некоторых звеньев его патогенеза. Признана центральная роль провоспалительного цитокина — фактора некроза опухоли (ФНО) а в развитии событий, происходящих в суставах. ФНО а секретируется активными Т клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами, эндо-телиоцитами в ответ на воздействие воспалительных агентов [3]. ФНО а представляет собой гомотример, который существует в двух формах: трансмембранной и циркулирующей. Цитокин связывается со специфическими мембранными рецепторами ФНО р55 (TNF-RI; CD 120a) и p75 (TNF-RII; CD 120b). Рецепторы I типа (TNF-RI) представлены на клеточной мембране многих клеток, включая полиморфноядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки, фибробласты, кератиноциты [4]. Связывание ФНО а с рецепторами активирует межклеточные взаимодействия, которые контролируют апоптоз, воспаление, клеточную пролиферацию и иммунный ответ [5, 6]. ФНО а играет ключевую роль в развитии и поддержании воспаления при различных аутоиммунных заболеваниях, в том числе и при ревматоидном артрите. ФНО а способствует развитию хронического воспаления, деструкции хряща и кости, потере костной массы за счет активации эндотелиальных клеток, повышения тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла [7]. «Провоспалительное» действие обеспечивается активацией NF-kB, что приводит к активации клеток синовиальной ткани, синтезу других провоспалительных цитокинов, перемещению лейкоцитов в зону воспаления. ФНО а индуцирует продукцию металлопротеиназы — фермента, участвующего в разрушении хряща и костной матрицы [8]. Блокирование синтеза ФНО а приводит к подавлению продукции других провоспалительных медиаторов — интерлейкинов (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8), гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора и др., что подтверждает ключевую роль этого цитокина в развитии аутоиммунного воспаления при ревматоидном артрите.

Учитывая центральную роль ФНО а в развитии воспалительного процесса, была разработана группа препаратов, нацеленных на его блокирование. Одним из первых ингибиторов ФНО а, разрешенных к применению в клинической практике, является инфликсимаб. Инфликсимаб представляет собой химерные IgG± моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% — из мышиного. Мышиный фрагмент содержит место связывания ФНО а, человеческий — обеспечивает эффекторные функции. Инфликсимаб специфически связывается и нейтрализует как свободный, так и трансмембранный ФНО а, вызывает лизис ФНО-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или в результате антителозависимой цитотоксичности [9].

Наиболее крупным исследованием эффективности инфликсимаба было двойное слепое исследование — ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concominant Therapy). В исследование было включено 428 больных с активным ревматоидным артри-

том. Пациентам проводилось внутривенное введение инфликсимаба в дозе 3 или 10 мг/кг массы тела, либо плацебо по схеме 0-я, 2-я, 6-я нед, далее каждые 8 нед в течение 1 года. В результате исследования была отмечена высокая клиническая эффективность инфлик-симаба, а также достоверное торможение прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов по рентгенологическим данным. Снижение активности болезни в 3 раза наблюдалось у 51,8% больных с ревматоидным артритом при применении комбинации инфликсимаба и метотрексата и только у 17% пациентов на фоне монотерапии метотрексатом [10].

Имеются отдельные исследования эффективности инфликсимаба при ЮРА. Опубликованы данные двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового исследования, в которое вошли 122 пациента с полиартикулярным вариантом ювенильного артрита. Полученные данные показали эффективность инфлик-симаба в дозе 3 и 6 мг/кг массы тела у 63,8 и 72,2% пациентов, соответственно [11].

В ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН оценка эффективности и безопасности инфликсимаба проводится в течение 5 лет [12-19]. Всего обследовано и пролечено 172 пациента с различными вариантами ювенильного артрита, из них 122 (71%) ребенка с ЮРА и 50 (29%) детей с юношеским анки-лозирующим спондилоартритом. В исследование вошло 30 (17%) детей с системным, 46 (27%) — с полиартикулярным, 46 (27%) — с олигоартикулярным вариантом ЮРА. Инфликсимаб назначался в дозе 7,4 ± 3,7 мг/кг массы тела на введение по стандартной схеме — 0-я, 2-я, 6-я нед, далее каждые 8 нед в сочетании с метотрексатом в дозе 25 мг/м2/нед. Сравнительный анализ эффективности и безопасности терапии инфликсимабом и стандартной иммуносупрессивной терапии проводился через 6, 30, 54, 78 и 102 нед от начала лечения. В результате многолетнего исследования были получены следующие данные: через год минимальный кумулятивный процент больных, продолживших лечение инфликсимабом, был в группе с системным вариантом ювенильного артрита — 33%, средний — в группах с полиартритом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом — 72% и 77%, соответственно, и самый высокий — у больных с олигоартритом — 85%. Через 2 года кумулятивный процент больных всеми вариантами ювенильного артрита, продолживших терапию ингибитором ФНО а, составил 59%; из них самым низким он оставался у детей с системным вариантом ЮРА — 12%, средним (по 60%) — у пациентов с полиартритом и юношеским анкилозирующим спондилоартритом, и высоким (78%) — у больных с олигоартритом. У 58 (34%) больных инфликсимаб был отменен. Основными причинами отмены препарата были тяжелые аллергические реакции — у 11 (6,4%) и вторичная резистентность к терапии — у 40 (23,5%) детей. У 5 больных препарат отменен по другим причинам. Лечение инфликсимабом было прекращено в связи с развитием вторичной неэффективности и тяжелыми побочными реакциями — у 20 из 30 (67%) детей с системным вариантом ювенильного артрита, у 16 из 46 (35%) — с полиартритом, у 8 из 48 (17%) — с олигоартритом и у 14 из 50 (28%) больных — с юношеским анкилозирующим спондилоартритом.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ В/ № 6

Таким образом, наиболее частой причиной отмены являлась вторичная неэффективность инфликсимаба, развивавшаяся на разных сроках лечения.

Одной из причин развития вторичной неэффективности инфликсимаба является образование специфических антител, что является следствием особенности его строения. Антитела синтезируются к мышиному фрагменту ^ в ответ на введение препарата. Синтез антител является ключевым звеном в развитии аллергических реакций немедленного типа, развивающихся во время инфузии ингибитора ФНО а, с одной стороны, и «ускользания» эффекта с течением времени, с другой.

Наличие феномена «ускользания» эффекта явилось основанием для проведения исследований его возможных причин. В многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у 147 больных с активным ревматоидным артритом помимо оценки эффективности и безопасности инфликсимаба в сочетании с низкими дозами метотрексата определялись антитела к инфликсимабу в сыворотке крови на разных этапах лечения. Все больные были разделены на 3 группы: пациенты первой группы лечились инфликсимабом в дозе 3 мг/кг массы тела, второй группы — в дозе 10 мг/кг массы тела, пациенты 3 группы получали плацебо. Внутривенные инфузии проводились на фоне приема метотрексата в средней дозе 7,2 ± 2,0 мг/кг. Исследование состояло из двух фаз: двойной слепой и открытой. Концентрация инфликсимаба в сыворотке определялась до и через 1 ч после инфу-зии на 10 и 14 нед в первой фазе исследования и на 28, 32 и 36 нед — во второй фазе. Анализ сыворотки на наличие антител к инфликсимабу проводился до первой инфузии, на 14 и 20 нед после введений (в первой фазе), во второй фазе — до первой инфузии и далее — на 32 и 36 нед. Через 14 нед двойной слепой фазы 20% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) было зарегистрировано у 61,2% и 52,5% больных, лечившихся инфликсимабом в дозе 3 и 10 мг/кг, соответственно, и у 23,4% больных из группы плацебо. Антитела к инфликсимабу через 14 нед наблюдения выявлялись у 4,1% и 8,0% пациентов, лечившихся препаратом в дозе 3 и 10 мг/кг массы тела, соответственно. Во вторую фазу исследования были включены 129 пациентов: 41 — из группы плацебо, 45 и 43 — из 1 и 2 групп больных, получавших инфликсимаб, соответственно. Учитывая, что терапевтический эффект двух дозовых режимов инфликсимаба в данном исследовании был одинаковым, всем больным во второй фазе препарат вводился в дозе 3 мг/кг массы тела. Необходимо отметить, что интервал между последней инфузией препарата в слепой фазе и первой инфузией в открытой фазе был больше 8 нед и составил 12 ± 1 недель. Анализ сывороточной концентрации инфликсимаба показал, что в конце 12-недельного перерыва в терапии у 38% пациентов инфликсимаб в крови не определялся, при этом антитела к препарату выявлялись у 62,2% из них и лишь у 11,6% больных, у которых инфликсимаб циркулировал в крови в конце интервала между слепой и открытой фазой. Также необходимо отметить, что антитела во второй фазе исследования выявлялись чаще у больных, которые

в двойной слепой фазе лечились плацебо, а в открытой фазе — инфликсимабом по схеме — инфузия каждые 8 нед. У пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг на введение по схеме 0-я, 2-я, 6-я нед в первой фазе исследования, антитела синтезировались реже. Результаты дали основание предположить, что увеличение интервала между введениями инфликсимаба способствует усилению продукции антител к препарату. Присутствие антител к инфликсимабу снижает его концентрацию в крови, что является причиной снижения его эффективности. Об этом свидетельствует тот факт, что во второй фазе исследования у пациентов с наличием антител к инфликсимабу, отмечался более низкий клинический ответ на анти-ФНО терапию, а частота развития инфузионных реакций у них была выше, чем у больных, в сыворотке которых специфические антитела не определялись [20-22].

В другом исследовании 101 больной активным ревматоидным артритом был разделен на 7 групп, получавших монотерапию инфликсимабом в дозе 1, 3 или 10 мг/кг массы тела, или в сочетании с метотрексатом, а также плацебо в комбинации с метотрексатом. В исследование были включены пациенты, лечившиеся метотрексатом в течение минимум 6 нед в дозе 7,5-15 мг/нед. Инфликсимаб вводился внутривенно по схеме 0-я, 2-я, 6-я, 10-я и 14-я нед. У 60% пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 3 и 10 мг/кг в качестве монотерапии и в сочетании с метотрексатом, к 18 нед наблюдения было зарегистрировано 20% улучшение состояния. У больных, лечившихся инфликсимабом в дозе 1 мг/кг, сохранялась активность болезни. Однако при сочетании инфликсимаба в дозе 1 мг/кг с метотрексатом отмечалось относительное улучшение состояния к 12 нед наблюдения. У пациентов из группы плацебо положительной динамики не было. К 26 нед наблюдения у 70-90% больных, получавших инфлик-симаб в дозе 10 мг/кг в сочетании с метотрексатом в дозе 7,5 мг/нед, было зарегистрировано улучшение состояния. В исследовании определялся сывороточный уровень антител к инфликсимабу. Антитела выявлялись у 17,4% больных, из них у 53, 21 и 7% пациентов, лечившихся препаратом в дозе 1, 3 и 10 мг/кг массы тела, соответственно. При применении комбинации инфликсимаба с метотрексатом доля больных с положительными антителами к ингибитору ФНО а уменьшалась и составила 15, 7 и 0% при введении препарата в дозовых режимах 1, 3, и 10 мг/кг массы тела, соответственно. Результаты исследования позволили авторам сделать вывод о том, что эффективность инфликсимаба дозозависима и обратно коррелирует с наличием к нему в крови антител [23].

G. Wolbink и M. Vis представили результаты исследования, в котором изучалась взаимосвязь между образованием антител к инфликсимабу и степенью терапевтического ответа на анти-ФНО терапию. В исследование был включен 51 пациент с активным ревматоидным артритом (DAS28 6,0 ± 1,3). Показатель DAS28 используется для определения активности болезни и представляет собой индекс, учитывающий число опухших суставов (по 28 суставам), число болезненных суставов (по 28 суставам), СОЭ и оценку пациентом

(родителями) состояния здоровья (с помощью визуальной аналоговой шкалы). Согласно критериям EULAR (Европейская лига борьбы против ревматизма) активность болезни может быть высокой (DAS28 > 5,1), умеренной (3,2 < DAS28 ^ 5,1), низкой (DAS28 ^ 3,2). Ремиссия устанавливается при значении DAS28 < 2,8. В исследовании 44 больных получали метотрексат в средней дозе 15 мг/нед, трое — азатиоприн, 1 — циклоспорин. Трое больных противоревматическими препаратами не лечились. Всем пациентам внутривенно вводился инфликсимаб в дозе 3 мг/кг по схеме 0-я, 2-я, 6-я нед, далее каждые В нед. Эффективность терапии оценивали по критериям EULAR [24]. Лечение инфликсимабом до окончания первого года наблюдения было прекращено у В (15,6%) больных в связи с развитием нежелательных явлений, из них у троих — трансфузионных реакций, у двоих — кожных проявлений. У троих — препарат был отменен вследствие вторичной неэффективности. У 6 пациентов доза инфликсимаба была увеличена. Через год наблюдения у 2В (55%) больных был зарегистрирован клинический ответ на терапию инфликсимабом. У 22 (43%) обследуемых через год после начала терапии в сыворотке крови выявлялись специфические антитела к инфликсимабу. У 29 (57%) пациентов антител не было. Анализ эффективности инфликсимаба показал, что улучшение состояния по DAS28 отмечалось у 69% (20/29) больных, у которых антитела не определялись, и лишь у 38% пациентов (8/22) с положительными антителами к инфликсимабу. У троих пациентов с максимальной концентрацией антител в сыворотке крови развилась трансфузионная реакция в виде тахикардии, покраснения лица и затруднения дыхания.

Таким образом, результаты исследования показали, что практически у половины пациентов с ревматоидным артритом, лечившихся инфликсимабом, наблюдалось образование антител к препарату в течение первого года наблюдения, что напрямую коррелировало с более низким эффектом ингибитора ФНО a и развитием аллергических реакций [25].

В исследовании R. Radstake и соавт. (2009), была выявлена взаимосвязь между формированием антител к инфликсимабу и степенью клинического ответа на анти-ФНО терапию [26]. Анализировались результаты лечения 69 пациентов с активным ревматоидным артритом. Средний возраст больных составил 57 лет. До начала терапии инфликсимабом или адалимумабом у всех больных была умеренная активность болезни (индекс DAS28 > 3,2), 71% были позитивны по ревматоидному фактору. Терапию инфликсимабом в дозе 3 мг/кг массы тела по стандартной схеме в сочетании с метотрексатом в дозе 25 мг/нед получали 35 пациентов, адалимумабом в дозе 40 мг подкожно 1 раз в 14 дней — 34 больных. К 6-му мес наблюдения у 43% больных, лечившихся инфликсимабом, был зарегистрирован хороший ответ на анти-ФНО-терапию, у 17% — умеренный ответ, у 40% эффекта не было. У больных с хорошим клиническим ответом на терапию в сыворотке крови регистрировалась достаточная концентрация инфликсимаба после 3-х и 6-ти мес наблюдения. Только у 3 пациентов из 6 с умеренным

ответом на инфликсимаб после 6 мес терапии препарат определялся в сыворотке крови. В тот же период у больных с отсутствием эффекта, инфликсимаб в сыворотке крови не выявлялся. Было показано, что степень ответа на анти-ФНО терапию строго взаимосвязана с формированием антител к инфликсимабу и его концентрацией в сыворотке крови. К примеру, у 14 из 15 пациентов (93%) с хорошим клиническим ответом антител в сыворотке крови к инфликсимабу к 6 мес наблюдения не было. При этом, у 50% больных с умеренным ответом они выявлялись в низком, а у всех пациентов с отсутствием эффекта — в высоком титре. Схожая динамика наблюдалась у больных, лечившихся адалимумабом. У 17 (50%) отмечался хороший клинический ответ, у 7 (21%) — средний, у 10 (29%) пациентов эффекта не было. Концентрация адалимумаба в сыворотке крови прямо коррелировала со степенью ответа на терапию. При хорошем клиническом ответе концентрация адалимумаба была выше, по сравнению с аналогичным показателем у больных с низким и плохим ответом на терапию. Также выявлялась взаимосвязь между формированием антител к адалимумабу и эффективностью терапии. У всех пациентов с отсутствием ответа на адалимумаб выявлялись высокие титры антител к препарату в сыворотке крови [1В].

Таким образом, данное исследование демонстрирует взаимосвязь между развитием резистентности к анти-ФНО терапии и образованием антител к блока-торам ФНО a.

В исследовании K. Bendtzen и соавт. (2006) проводился мониторинг концентрации специфических антител к инфликсимабу у 106 пациентов с ревматоидным артритом. Все больные лечились инфликсимабом в дозе 3 мг/кг массы тела, по схеме 0-я, 2-я, 6-я нед, далее каждые В нед; 20% пациентов получали монотерапию ингибитором ФНО a, 63% — его комбинацию с метотрексатом, остальные — комбинированную терапию инфликсимабом с другими противоревматическими препаратами (сульфасалазином, циклоспорином, азатиоприном, преднизолоном). У всех больных в ходе исследования проводилось определение концентрации инфликсимаба и титра антител к препарату в сыворотке крови через 1,5; 3 и 6 мес от начала терапии. Через 1 мес антитела выявлялись у 13% больных, через 3 мес — у 30%, через 6 мес — у 40% пациентов. У больных, лечившихся инфликсимабом с метотрексатом, уровень специфических антител несколько снижался к 6 мес наблюдения по сравнению с пациентами, не получавшими иммунодепрессанты. На основании проведенного исследования были сделаны выводы о том, что низкая концентрация инфликсимаба в сыворотке крови в начале лечения (1,5 мес) являлась предиктором образования специфических антител к инфликсимабу и развития вторичной неэффективности анти-ФНО терапии; применение инфликсимаба в комбинации с метотрексатом предотвращало образование антител к инфликсимабу. При введении инфликсимаба в комбинации с другими противоревматическими препаратами подобного эффекта не отмечено [27-29].

Таким образом, анализ литературных данных показал, что одной из причин резистентности к анти-ФНО терапии является синтез антител к препарату. Этому может способствовать отсутствие в лечении фазы индукции и удлинение интервалов между инфузиями инфликсимаба. Уменьшить риск развития первичной

и вторичной резистентности к ингибиторам ФНО а может соблюдение инструкции по применению с обязательным введением препарата на 0-й, 2-й и 6-й нед и далее каждые 8 нед в сочетании с метотрексатом в стандартных дозах, который подавляет продукцию антител к ингибитору ФНО а.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Cassidy J. T., Petty R. E., Laxer R. M., Lindsley C. B. Textbook of Pediatric Rheumatology 5th ed. — Philadelphia, W. B. Saunders, 2005.

2. Lee D. M., Weinblatt M. E. Rheumatoid arthritis // Lanoet. — 2001. — V. 358. — P. 903-911.

3. Hehlgans T., Mannel D. N. The TNF-TNF receptors system // Biol. Chem. — 2002. — V. 383. — P 1581-1585.

4. Ruuls S. R., Hoek R. M., Ngo V. N. Membran-bound TNF supports secondary lymfoid organ structure but is subservient to secreted TNF in driving autoimune inflammation // Immunity. — 2001. — V. 15. — P. 533-543.

5. MacEwan D. J. TNF receptor subtype signaling: differences and cellular consequences // Cell Signal. — 2002. — V. 14. — P 477-492.

6. Chen G., Goeddel D. V. TNF-RI signaling: a beautiful

pathway // Scince. — 2002. — V. 296. — P 1634-1635.

7. Mikuls T. R., Weaver A. L. Lessons learned in use of tumor necrosis factor-alfa inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis // Curr. Rheumatol. Rep. — 2003. — V. 5. — P. 270-277.

8. Black R. A., Rauch C. T., Kozlosky C. J. A metalloproteinase disinterring that releases tumor-necrosis factor-а from cell // Nature. — 1997. — V. 385. — P. 729-733.

9. Anderson P., Louie J., Lau A. Mechanisms of differential immunogenicity of tumor necrosis factor inhibitors // Curr. Rheumatol. Rep. — 2005. — V. 7. — P. 3-9.

10. Maini R., Ciair E. W., Breedveld F. et al. For the ATTRACT Study Group. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial // Lancet. — 1999. — V. 354. — P 1932-1939.

11. Ruperto N., Lovell D.J., Cuttica R. et al. A randomized, placebo-controller trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 2007. — V. 56. — P 3096-3106.

12. Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И. и др. Перспективы анти-ФНО-терапии в ревматологической практике // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 1 — С. 56-66.

13. Денисова Р.В., Алексеева Е.И., Альбицкий В.Ю., Винярская И.В. и др. Динамика качества жизни на фоне лечения инфликсима-бом детей 2-4 лет, старадающих ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 6. — С. 30-39.

14. Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Афонина Е.Ю. Эффективность лечения инфликсимабом резистентных форм ювенильного ревматоидного артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 20-30.

15. Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.В. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 2. — С. 42-54.

16. Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова РВ., Михалева Г.В. Влияние инфликсимаба на динамику функционального класса и рентгенологические изменения хрящевой и костной ткани суставов у больных с различными вариантами ювенильного артрита // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 4. — С. 30-44.

17. Алексеева Е.И., Козлова А.Л., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Чомахидзе А.М. и др. Эффективность инфликсимаба у больных

ювенильным анкилозирующим спондилоартритом // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. В, № 2. — С. 20-26.

1В. Алексеева E.K, Слепцова Т.В., Валиева С.И. Бзарова Т.М. Денисова РВ. и др. Эффективность и безопасность инфликсимаба у больных ранним ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. В, № 4. — С. 42-50.

19. Алексеева E.K, Денисова Р.В., Альбицкий В.Ю., Винярская И.В., Валиева С.И. Качество жизни больных ювенильным артритом в условиях лечения химерными моноклональными антителами к ФНОa // Вопросы современной педиатрии. — 2009. — Т. В, № 3. — С. 18-26.

20. Abe T., Takeuchi T., Miyasaka N. A multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled trial of infliximab combined with low dose methotrexate in Japanese patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2006. — V. 33, № 1. — Р 37-43.

21. Van der Laken C.J., Voskuyl A. E., Roos J. C. Imaging and serum analysis of immune complex formation of radiolabelled infliximab and anti-infliximab in responders and non-responders to therapy for rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. — 2007. — V. 66. — P. 253-256.

22. Bukhari M. A., Wiles N. J., Lunt M. et al. Influence of disease-modifying therapy on radiographic outcome in inflammatory polyarthritis at five years: results from a large observational inception study // Arthritis Rheum. — 2003. — V. 48. — P 46-53.

23. Maini R. N., Breedveld F. C., Kalden J. R. et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1998. — V. 41. — P. 1552-1563.

24. Van Gestel A. M., Prevoo M. L., van't Hof M. A. et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis: comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League Against Rheumatism criteria // Arthritis Rheum. — 1996. — V. 39. — P. 34-40.

25. Wolbink G. J., Vis M., Lems W. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheumatol. — 2006. — V. 54, № 3. — P 711-715.

26. Radstake R. T., Svenson M., Eijsbouts A. M. et al. Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in reumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 2009. — V. 68. — P. 1739-1745.

27. Bendtzen K., Geborek P., Svenson M. Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogeicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor a inhibitor infliximab // Arthritis Rheumatol. — 2006. — V. 54, № 12. — P. 37В2-37В9.

28. Mottonen T., Hannonen P, Leirisalo-Repo M. et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial grou p // Lancet. — 1999. — V. 353. — P. 156В-1573.

29. Maini R., Clair E. W., Breedveld F. et al. Infliximab (chimeric antitumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group // Lancet. — 1999. — V. 354. — P 1932-1939.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2009/ ТОМ В/ № 6