Значение исследования семейного анамнеза при антифосфолипидном синдроме

Значение исследования семейного анамнеза при антифосфолипидном синдроме

Чапаева Н.Н., Трифонова М.А.

The role of family anamnesis investigation in antiphospholipid syndrome

Chapayeva N.N., Trifonova M.A.

Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск

© Чапаева Н.Н., Трифонова М.А.

Проведено исследование 82 семей больных антифосфолипидным синдромом (АФС). АФС чаще диагностировался у родственников первой степени родства и у женщин. Малые проявления АФС обнаружены у половины родственников, волчаночный антикоагулянт (ВА) - у трети из них. При наличии АФС в семейном анамнезе, малых проявлений АФС и (или) ВА возможно выделение пре-АФС и проведение первичной профилактики тромбозов.

Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, пре-АФС, семейный анамнез.

The investigation of 82 families of patients with antiphospholipid syndrome (APS) was performed. APS was diagnosed in 1st-degree relatives and woman more frequently. Minor features of APS were revealed in half of relatives, lupus anticoagulant (LA) — in a third of them. If person has APS in family anamnesis, minor features of APS or (and) LA, pre-APS can be diagnosed and primary prevention of thrombosis can be conducted.

Key words: antiphospholipid syndrome, pre-APS, family anamnesis.

УДК 616-008.9:577.125]-071.1

Введение

Антифосфолипидный синдром (АФС), впервые описанный G. Hughes и соавт. в 1986 г. [11], представляет собой приобретенную тромбофи-лию, при которой происходит образование аутоантител к различным фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам [13, 21]. Согласно современным классификационным критериям [14], у пациента с достоверным АФС должны наблюдаться венозные и (или) артериальные тромбозы и (или) акушерская патология (преимущественно привычное невынашивание беременности) в сочетании с персистенци-ей антифосфолипидных антител (АФЛ) — вол-чаночного антикоагулянта (ВА), антител к кар-диолипину (АКЛ) и р2-гликопротеину i.

Наряду с основными признаками АФС — тромбозами и АП выделяют дополнительные, или малые: сетчатое ливедо, поражение

клапанного аппарата сердца, трофические язвы, неврологические проявления (мигрень, эпилептический синдром, хорея, поперечный миелит), тромбоцитопению и гемолитическую анемию [8— ю]. Хотя ассоциация данных нарушений с АФС известна, их включение в критерии достоверного АФС может привести к снижению диагностической специфичности последних [14]. Прогностическая роль некритериальных проявлений в развитии АФС окончательно не ясна. Выделение вероятного и возможного вариантов АФС с применением указанных признаков может быть полезно для более ранней диагностики синдрома [2, 17]. Однако семейные исследования АФС немногочисленны, и распространенность малых проявлений в семьях больных АФС не изучена. Кроме того, требуют уточнения и систематизации данные о формах наследования и распространенности АФЛ, АФС среди родственников больных, взаимосвязи семейного анамнеза с

течением АФС у пробанда.

Цель настоящей работы — семейное исследование антифосфолипидного синдрома.

Материал и методы

Проведено исследование семей 82 больных АФС. Средний возраст больных составил (47,2 ± 12,1) года (от 16 до 73 лет), преобладали женщины: соотношение мужчин и женщин 1 : 10,7 соответственно. АФС диагностировался согласно классификационным критериям s. и со-авт. [14]. Основные варианты сердечно-сосудистой патологии у больных АФС включали острый инфаркт миокарда (ИМ) (9 человек, 11%), тромбофлебит верхних (нижних) конечностей (23 человека, 28%), тромбоз глубоких вен (7 человек, 8,5%), легочную гипертензию (20 человек, 25%) и эмболию (10 человек, 12%), инфаркт легких (4 человека, 5%), поражение клапанов сердца (утолщение, уплотнение, склероз створок, небактериальный тромботический эндокардит, клапанная дисфункция различной степени) (60 человек, 73%). К поражению нервной системы относились мигрень и мигрене-подобные головные боли (49 человек, 60%), транзиторные ишемические атаки (14 человек, 17%), ишемические инсульты (15 человек, 18%), редко диагностировались псевдорассеянный склероз и тромбоз синусов твердой мозговой оболочки (4 человека, 5%). Наиболее распространенным кожным проявлением было сетчатое ливедо (64 человека, 78%). Различные формы акушерской патологии ( преимущественно привычное невынашивание беременности) встречались приблизительно у трети пациенток.

Присутствие ВА в плазме крови определялось по удлинению времени свертывания крови в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах согласно рекомендациям Международного общества тромбозов и гемостаза [4, 24]. Положительный ВА определялся у 68 (83%) больных АФС. Определение АКЛ де/1дм в сыворотке крови проводилось стандартным иммунофермент-ным методом [6] в единицах GPL/MPL; диагностически значимым считался титр более 40 GPL/MPL. Антитела к кардиолипину обнаруживались в

диагностически значимом титре у 30 (36,6%) больных. У 32 (39%) человек обнаруживалась тромбоцитопения (менее 120 тыс. в 1 мкл).

Первичный АФС (ПАФС) был диагностирован у 45 (55%) пациентов, вторичный АФС (ВАФС) — у 37 (45%). Заболевания, ассоциированные с АФС, при ВАФС включали системную красную волчанку (СКВ) (26 человек), смешанное заболевание соединительной ткани (8 человек), ревматоидный артрит (РА) (1 человек), анкилозирующий спондилоартрит (1 человек), синдром Charg-Strauss (1 человек).

В отличие от других мультифакториальных заболеваний при АФС отсутствует разделение на степени, стадии, функциональные классы, субклинические и манифестные формы и так далее, что затрудняет объективизацию и анализ данных, касающихся взаимосвязи течения АФС с особенностями семейного анамнеза. Тем не менее для изучения взаимосвязи тяжести АФС с различными фактами семейного анамнеза и выделения прогностических маркеров неблагоприятного течения АФС была условно выделена подгруппа (43 человека) с тяжелым течением синдрома, которое характеризовалось как наличие у пациента тромбозов нескольких типов (например, артериальный и венозный) и локализаций ( например, сосуды центральной нервной системы и коронарные сосуды) и (или) рецидивирование тромботических нарушений.

Всем пациентам проводились общеклинические, лабораторные, функциональные и инструментальные методы исследования. Семейное исследование включало анализ родословных и личный осмотр родственников больных АФС. Общее число родственников в родословных составило 615 человек, среднее число поколений в родословной — 3,4, среднее число родственников в родословной одного пробанда — (7,6 ± 3,0) человека. К первой степени кровного родства относились родители, дети, сибсы, ко второй степени — дяди, тети, племянники, племянницы, бабушки, дедушки, внуки, полусибсы, к третьей степени — двоюродные сибсы (кузены). О родственниках была получена следующая информация: степень родства с пробандом, пол, год рождения

(или возраст смерти), наличие аутоиммунных заболеваний (АИЗ), в том числе АФС, акушерской патологии, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (ишемическая болезнь сердца, ише-мический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, тромбофлебит и тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия), возраст их возникновения. К ранним ССЗ относили случаи их возникновения в возрасте не более 55 лет.

Было обследовано 46 человек, которые являлись родственниками 26 больных АФС: 37 (80,4%) человек первой степени родства и 9 (19,6%) человек второй степени родства. Средний возраст (29,5 ± 16,4) года (от 12 до 60 лет), соотношение мужчин и женщин 1 : 2,3 соответственно, длительность наблюдения — 4 года. Изучение малых признаков (сетчатое ливедо, мигрень, клапанная патология сердца, тромбоцитопения) и исследование ВА проводились только в данной группе родственников. Целесообразность выделения указанной группы связана с необходимостью личного осмотра для констатации большинства малых проявлений. Информация об остальных родственниках была получена при расспросе пробандов, телефонном опросе родственников и анализе соответствующей медицинской документации.

Достоверность различий между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Для статистической обработки результатов также применялась логистическая регрессия с оценкой индекса шансов or и учетом 95%-го доверительного интервала ci в одновариантной и мультивариантной моделях (SPSS for Windows Release

11.5.0).

Результаты и обсуждение

Среди всех родственников, включенных в родословные, аутоиммунной патологией страдали 7,3%. Наследственный анамнез, отягощенный по аутоиммунным заболеваниям, имели 25 больных АФС (30,5%), при этом в семьях 11 из них имелось 2 больных какой-либо аутоиммунной патологией. Наиболее распространенным АИЗ среди родственников была СКВ. Все АИЗ почти в 2 раза чаще встречались у женщин (соотношение мужчин и женщин 1 : 1,9 соответ-

ственно) и родственников первой степени родства ( соотношение родственников первой, второй и третьей линии родства 37:7 : 1 соответственно) (табл. 1).

Достоверный АФС был диагностирован у 7 человек — родственников первой степени родства. Самой частой формой внутрисемейной заболеваемости была пара мать и дочь или мать и сын, где АФС встречался соответственно в 4 и 1 случае. В 2 случаях АФС диагностировался в паре сестра и сестра. У больных и родственников с АФС в 4 случаях наблюдалось совпадение типа тромбоза.

АФС был заподозрен у 26 родственников на основании ранних ССЗ и акушерской патологии (28 случаев). Серологическая верификация диагноза АФС не проводилась у данной группы родственников ввиду различных причин (отдаленность проживания, смерть родственника и др.). Ранний инфаркт миокарда перенесли 13 человек (10 мужчин и з женщины) в среднем возрасте (44,0 ± 8,1) года (табл. 2) с летальным исходом в 2 случаях. Ишемические инсульты наблюдались в возрасте (47,7 ± 6,6) года у 8 человек, 4 из которых были мужчины. Летальный исход также отмечался у 2 человек. Мать одной из пациенток перенесла мезентериальный тромбоз в 49 лет, другой пациентки — тромбоэмболию легочной артерии в 31 год, третьей пациентки — тромбоз глубоких вен таза в 46 лет. У двух женщин наблюдалось более трех эпизодов последовательно развившихся спонтанных аборта до 10 нед беременности с исключением анатомических, гормональных нарушений и других причин; у трех женщин — один эпизод гибели морфологически нормального плода в 14, 22 и 24 нед беременности.

При обследовании родственников больных АФС сетчатое ливедо встречалось в 58,7% случаев ( у 27 из 46 человек), мигрень и мигрене-подобные головные боли — в 47,8% (22 человека), клапанная патология сердца ( уплотнение створок митрального клапана с минимальной клапанной дисфункцией) — в 28,з% (13 человек), умеренная тромбоцитопения, а также эпилептический синдром и обмороки — в 13% (6 человек).

Таблица i

Аутоиммунная патология у родственников больных АФС

Критерий

Первая степень родства, человек

м ж

Вторая степень родства, человек

м ж

Третья степень родства, человек

м ж

Заболевание

АФС СКВ РА РеА ББ БР УП БА АИТ

Итого

2 2 112 2 — — — 4

10 27

Примечание. АФС — антифосфолипидный синдром, СКВ — системная красная волчанка,

РА — ревматоидный артрит, РеА — реактивный артрит, ББ — болезнь Бехтерева, БР — болезнь Рейно, УП — узелковый периартериит, БА — бронхиальная астма, АИТ — аутоиммунный тиреоидит, м — мужчины, ж — женщины.

Таблица 2

Ранние тромбозы и акушерская патология у родственников больных АФС

Патология

Критерий Острый ИМ Ишемический инсульт Акушерская патология Другие тромбозы Итого

Первая степень родства, человек 9 5 5 3 22

м 7 3 — — 10

ж 2 2 5 3 12

Вторая степень родства, человек 4 2 — — 6

м 3 1 — — 4

ж 1 1 — — 2

Примечание. ИМ — инфаркт миокарда.

Кроме того, у 28,3% (13 человек) родственников наблюдались признаки синдрома Рейно, у 11% (5 человек) тромбофлебит нижних конечностей. У 18,8% женщин

(6 человек) в анамнезе имелись однократные выкидыши на ранних сроках беременности. У 30,4% обследованных (14 человек) отмечались носовые кровотечения, петехиальные высыпания и беспричинное образование экхимозов, а у 4,4% (2 человек) — линейные подногтевые геморрагии. В целом отдельные малые признаки и их сочетания встречались в половине случаев.

Сравнительная характеристика частоты малых проявлений АФС у родственников больных первичной и вторичной формами АФС не вы-

явила существенных различий, кроме клапанной патологии, которая статистически значимо чаще встречалась при наследственной отяго-щенности по ВАФС (р < 0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика частоты малых признаков АФС

у родственников больных ПАФС

Родственники Родственники

больных больных

Малый признак ПАФС ВАФС t Р

Сетчатое ливедо Мигрень

Клапанная патология Геморрагический син-

10 8 1

62,5 50,0 6,25

17 14 12

56,7 0,38 0,71 46,7 0,22 0,83 40,0 2,42 0,02*

7

9

4

21

6

5

5

21

7

21

дром** 6 37,5 9 30,0 0,52 0,61

Признаки синдрома

Рейно 5 31,3 8 26,7 0,33 0,75

Эпилептический син- 1 6,25 2 6,7 0,06 0,96

дром

Синкопальные состоя- 0 0 2 6,7 1,06 0,30

ния

Тромбоцитопения 1 6,25 5 16,7 1,0 0,22

* Статистически достоверные различия при р < 0,05. ** Кровоточивость петехиально-пятнистого типа.

ВА обнаруживался у 21 (80,7%) больного АФС и у 18 (39,1%) родственников. При этом из 35 родственников ВА-позитивных больных ВА был найден у 17, что составило 48,5%, тогда как среди 11 родственников ВА-негативных больных АФС ВА выявлялся только у 1 (9,1%) человека (р < 0,05). В табл. 4 представлено распределение частоты ВА среди родственников в зависимости от формы наследования. Обращает на себя внимание наибольшая частота обнаружения ВА у родственников первой степени родства, особенно в паре мать и сын.

Табл и ца 4

Распределение частоты обнаружения ВА в зависимости от

< ормы наследования

Форма наследования Число пар Волчаночный антикоагулянт

Мать и дочь Мать и сын Сестра и сестра Тетя и племянница Бабушка и внучка 15 5 33,3 13 8 61,5 9 4 44,4 7 1 14,3 2 0 0

При сравнении частоты малых признаков АФС у ВА-позитивных и ВА-негативных родственников оказалось, что единственным признаком, который статистически значимо чаще обнаруживался у ВА-позитивных лиц, была тромбоцитопения.

Всем лицам с положительными результатами определения ВА и (или) малыми признаками АФС проводилась первичная профилактика тромбозов. Она включала рекомендации по устранению других факторов риска тромбооб-разования ( курение, ожирение, прием гормональных контрацептивов), медикаментозную коррекцию выявляемых нарушений в системе гемостаза (дезагреганты, сулодексид, низкомолекулярные гепарины). В течение периода наблюдения за родственниками больных АФС ни

у одного из них не развились тромботические осложнения.

Для оценки взаимосвязи тяжести течения АФС с отдельными фактами семейного анамнеза были выделены пять подгрупп пробандов: имеющие родственников ( независимо от степени родства) с достоверным АФС, с ранними тромбозами, с ранними тромбозами и привычным невынашиванием беременности, с тромбозами в возрасте старше 55 лет и с любыми ССЗ. В семьях больных с тяжелым течением АФС чаще встречались лица, страдающие разнообразной сердечно-сосудистой патологией и перенесшие тромбозы в молодом и среднем возрасте: соответственно, в 86,1 и 27,9% случаев в семьях больных с тяжелым течением АФС и в 66,7 и 10,3% случаев в семьях больных с нетяжелым течением АФС (р < 0,05). По результатам логистического регрессионного анализа наличие ССЗ среди родственников больных было достоверно ассоциировано с неблагоприятным течением АФС: oR = 0,32 (95%-й а 0,11 —0,97; р < 0,05) в одно- и мультивариантной моделях.

Наследственный анамнез, отягощенный по АИЗ, имели около трети пробандов. Другие исследователи также отмечали агрегацию аутоиммунной патологии в семьях больных АФС [19, 22, 23], что может указывать на наличие общего генетического дефекта для многих АИЗ, который предположил F.c. Атеи более 20 лет назад [3]. В исследовании семейного ПАФС, выполненном N. Goel и соавт., наличие ревматологической патологии у членов семьи наряду сетчатым ливедо, клапанной патологией, язвами ног, мигренью и другими проявлениями рассматривалось как малый признак АФС [7]. J.c. иеие также предлагал включить наследственную отягощенность по СКВ или АФС в малые признаки АФС, что подчеркивает больший риск возникновения АФС среди родственников таких больных [16].

Другие малые проявления были обнаружены более чем у половины родственников, а ВА — более чем у трети. Распространенность волча-ночного антикоагулянта среди здоровых лиц составляет, по результатам разных исследований, от 0 до 4% (в среднем 1—2%) [12, 15, 18, 20] и с воз-

растом может увеличиваться до 5% [5]. ВА среди обследованных родственников встречался у 39,1%, т.е. с частотой, превышающей в десятки раз среднепопуляционную, что может свидетельствовать о наследуемой природе данного коагуляци-онного феномена. Преобладающее влияние наследственных, а не средовых факторов на синтез ВА подтверждает его обнаружение более чем в 5 раз чаще у родственников ВА-позитив-ных больных по сравнению с родственниками больных с отрицательными результатами исследования ВА.

Вероятно, малые проявления АФС и (или) АФЛ у родственников больных АФС могут рассматриваться в рамках пре-АФС и использоваться как критерий отбора лиц с риском развития АФС для проведения профилактики, направленной на конвенциональные факторы риска тромбозов и все звенья системы гемостаза в зависимости от выявляемых изменений.

На основании анализа различных описаний семейных случаев АФС и (или) АФЛ L.R. Sammar-^апо и J.c. Piette сделали ряд выводов: 1) семейный АФС обычно относится к группе первичного АФС; 2) преимущественно страдают женщины; 3) наиболее частой формой внутрисемейной заболеваемости выступает пара сибсов, как правило, сестра и сестра; 4) в одних семьях АФС проявляется артериальными тромбозами, в других — венозными [19]. В представленном исследовании самой частой формой наследования АФС была пара мать и дочь, наиболее часто поражались женщины. Случаи достоверного АФС установлены только среди родственников первой степени родства. Совпадение типа тромбоза отмечалось в половине семей.

Заключение

Большинство болезней являются результатом взаимодействия многих генов и факторов окружающей среды. Семейный анамнез представляет собой хорошо доказанный, персонифицированный геномный инструмент, который захватывает многие из этих взаимодействий и может служить краеугольным камнем для индивидуализированной профилактики болезни [1]. Хотя описаны ^А-аллели, наиболее часто свя-

занные с развитием АФС, они вносят только частичный вклад в генетическую предрасположенность к АФС, что затрудняет их использование в рутинной практике в качестве диагностических и прогностических маркеров АФС. В настоящее время семейный анамнез остается важным фактором, который необходимо учитывать для оценки риска развития АФС, прогнозирования течения заболевания и индивидуализированной профилактики.

В представленном исследовании показано, что АФС чаще диагностируется у родственников первой степени родства и лиц женского пола. Следовательно, вероятность поражения девочек и ближайших кровных родственников при наличии АФС в семье превышает таковую среди мальчиков и родственников второй и третьей степеней родства. Высокая частота ВА (39,1%) среди родственников больных АФС, вероятно, свидетельствует о его наследуемой природе.

При наличии доказанного или подозреваемого АФС в семейном анамнезе, малых проявлений АФС и (или) АФЛ у пациента возможно выделение пре-АФС и проведение первичной профилактики тромбозов, наблюдения и мониторинга системы гемостаза. Отсутствие тромбозов среди родственников больных АФС с положи -тельными результатами исследования ВА и (или) малыми признаками в течение 4 лет при проведении первичной профилактики тромбозов, по-видимому, может служить доказательством необходимости и эффективности подобной профилактики.

Целесообразность выделения пре-АФС требует уточнения в дальнейших проспективных исследованиях. Кроме того, исследование семейного анамнеза может применяться для прогнозирования тяжести течения АФС, что позволит формировать группы повышенного риска возникновения новых эпизодов тромбозов и проводить активную вторичную профилактику с контролем факторов, поддающихся коррекции.

Литература

1. Воевода М.И., Максимов В.Н., Малютина С.К. Семейный анамнез и его связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями в мужской популяции Ново-

сибирска // Бюл. СО РАМН. 2006. Т. 4. № 122. С. 56

—62.

2. Насонов Е.Л. Критерии диагностики и дифференциальной диагностики антифосфолипидного синдрома // Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра,

2004. С. 249—266.

3.Arnett F.C., Reveille J.D., Wilson R.W. et al. Systemic

lupus erythematosus: current state of the genetic hypothesis // Semin. Arthritis Rheum. 1984. V. 14. P. 24—35.

4. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for Identification of Lupus Anticoagulants. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Antiphospholipid Antibodies of the ISTH // Thromb. Haemost. 1995 V. 74. № 6. P. 1597—1603.

5. D'CrUZ. Antiphospholipid (Hughes) syndrome: an overview // Hughes syndrome: antiphospholipid syndrome / M.A. Khamashta (ed.). London: Springer-Verlag, 2006. P. 9—21.

6. Gharavi A.E., Harris E.N., Asherson R.A., Hughes G.R.

Anticardiolipin antibodies: isotype distribution and phospholipid specificity // Ann. Rheum. Dis. 1987. V. 46. P. 1—6.

7. Goel N., Ortel T.L., Bali D. et al. Familial antiphospholipid antibody syndrome: criteria for disease and evidence for autosomal dominant inheritance // Arthritis Rheum. 1999. V. 42. P. 318—327.

8. Harris E.N. Syndrome of the black swan // Br. J. Rheum. 1987. V. 26. № 5. P. 324—325.

9.Harris E.N., Pierangeli S.S. Antiphospholipid antibodies and anti-phospholipid syndrome // Systemic lupus erythematosus / P.A. Miescher (ed.). Springer, 1995. P. 93—115.

10. Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant // BMJ. 1983. V. 287. P. 1088—1089.

11.Hughes G., Harris E.N., Gharavi A. The anticardiolipin syndrome // Rheumatol. 1986. V. 13. P. 486—489.

12. Infante R.C., David M., Gauthier R. et al. Lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies, and fetal loss. A case-control study // N. Eng. J. Med. 1991. V. 325. P. 1063—1066.

Сведения об авторах

13.Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome // N. Eng. J. Med. 2002. V. 346. P. 752—763.

14.Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International

consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J. of Thromb. and Haemost. 2006. V. 4. P. 295—306.

15.Pattison N.S., Chamley L.W., McKay E.J. et al. Anti-

phospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical associations // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1993. V. 100. P. 909—913.

16. Piette J.C. Diagnostic and classification criteria for the antiphospholipid syndrome: a «mission» impossible // Lupus. 1996. V. 5. P. 354—363.

17. Piette J. C. Towards improved criteria for the antiphospholipid syndrome // Lupus. 1998. V. 7. Suppl 2. P. 149—157.

18. Rix P., Stentoft J., Aunsholt N.A. et al. Lupus anticoagulant

and anticardiolipin antibodies in an obstetric population // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1992. V. 71. P. 605—609.

19. Sammaritano L.R., Piette J.C. Pediatric and familial antiphos-pholipid syndromes // The antiphospholipid syndrome II: autoimmune thrombosis / Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Shoenfeld Y. (eds). Elsevier, 2002. V. 297—316.

20.Shi W., Krilis S.A., Chong B.H. et al. Prevalence of lupus

anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a healthy population. Aust. N. Z. J. Med. 1990. V. 20. № 3. P. 231—236.

21. Roubey R.A.S. Immunology of antiphospholipid antibody syndrome // Arthritis Rheum. 1996. V. 39. P. 1444—1454.

22. Weber M., Hayem G., DeBandt M. et al. The family history

of patients with primary or secondary antiphospholipid syndrome (APS) // Lupus. 2000. V. 9. P. 258—263.

23. Wilson W.A., Scopelitis E., Michalski J.P. et al. Familial

anticardiolipin antibodies and C4 deficiency genotypes that coexist with MHC DQB1 risk factors // J. Rheumatol. 1995. V. 22. № 2. P. 227 —235.

24. Wisloff F., Jacobsen E.N., Liestol S. Laboratory diagnosis of the antiphospholipid syndrome // Thromb. Res. 2002. V. 108. P. 263— 267.

Поступила в редакцию 02.02.2009 г. Утверждена к печати 19.03.2009 г.

Н.Н. Чапаева - д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета (г. Новосибирск).

М.А. Трифонова - клинический ординатор кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета (г. Новосибирск).

Для корреспонденции

Чапаева Наталья Николаевна, тел.:

8-905-959-2655, 8-913-912-2345, e-mail: n.chapaeva@mail.ru