КОМПОЗИЦИЯ ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ ШАРИКОВ
BALL-SHAPED LIPOIC ACID COMPOSITION

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой композиции на основе шариков (гранул) липоевой кислоты в липофильной среде, необязательно в комбинации с другими активными ингредиентами.
Уровень техники
Липоевая кислота, 1,2-дитиолан-3-пентановая кислота, известная также как тиоктовая кислота, является активным ингредиентом с антиокислительной активностью, ее применяют при лечении различных патологий, например, заболеваний печени и желчных заболеваний, невропатий различного происхождения, гиперхолестеринемии, дислипидемии, отравления грибами, рака и других заболеваний. Существуют значительные проблемы при изготовлении препарата липоевой кислоты вследствие ее химических-физических характеристик: она является желтым порошком с точкой плавления 60-61°C и с характерным и "агрессивным" запахом и вкусом и имеет тенденцию полимеризоваться посредством разрыва связи -S-S- с образованием клея; она практически нерастворима в воде и относительно растворима в этаноле.
Поэтому трудно изготовить стабильные фармацевтические композиции, содержащие липоевую кислоту.
Заявка на патент EP 1325747 относится к биологически активной добавке к пище на основе многочисленных компонентов, включающих в себя липоевую кислоту. В этом документе не указывается предварительная обработка липоевой кислоты и, следовательно, ее применяют без обработки, в форме порошка. Как уже отмечалось, обработка липоевой кислоты является трудной вследствие указанных выше серьезных проблем, и стабильность композиций, которые содержат ее, совсем не гарантирована. Кроме того, вследствие многочисленных компонентов, содержащихся в добавке указанного выше применения, имеет место взаимодействие между липоевой кислотой и различными компонентами, и эти взаимодействия не только ухудшают стабильность композиции, но также приводят к деструкции значительной части липоевой кислоты с последующим снижением ее титра. Титр липоевой кислоты в композиции оценивали на рынке, выполняющем реализацию продукта, описанного и заявленного в EP 1325747 и обнаружили, что качество присутствующей липоевой кислоты хуже, чем заявленное качество, это является доказательством того факта, что композиция совсем не является стабильной и что присутствующая в ней липоевая кислота подвергается деструкции. Ни природа, ни фармакологические эффекты этих продуктов деструкции не известны.
В указанном выше патенте EP 1325747 описана также комбинация липоевой кислоты с гамма-линоленовой кислотой и селеном или его производными. Селен или его производные считаются важными компонентами для устойчивости композиции в желудке. Было отмечено также, что концентрация применяемой гамма-линоленовой кислоты не указывается, и поскольку известно, что эта кислота является коммерчески доступной в виде смесей, содержащих кислоту при различных концентрациях, например, от 9 масс./масс.% до приблизительно 40 масс./масс.%., количество гамма-линоленовой кислоты, фактически применяемой в описанных композициях, не установлено.
Раскрытие изобретения
Недавно автором настоящей заявки была зарегистрирована заявка на патент (MI2006A001024-PCT/EP2007/055124), заявляющая новые шарики на основе липоевой кислоты, причем указанные шарики покрыты так, что они являются стабильными и их можно легко изготовить, и поэтому они являются подходящими для получения, например, фармацевтических композиций или пищевых и/или диетических продуктов.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение новых композиций на основе липоевой кислоты, которые устраняют недостатки известного уровня техники, легко изготовляются и являются стабильными в течение длительного времени.
Следующей задачей настоящего изобретения является обеспечение композиций на основе комбинаций липоевой кислоты и других активных ингредиентов, стабильных в липофильной окружающей среде.
Было обнаружено, что шарики, содержащие липоевую кислоту, согласно заявкам на патенты MI2006A001024 и РСТ7ЕР2007/055124, являются особенно стабильными в липофильной среде. Эти результаты исследования привели авторов настоящей заявки на патент к исследованию для разработки композиции для перорального введения, содержащей липоевую кислоту, которая является стабильной, которую легко изготовить и которая является подходящей для комбинирования нескольких активных ингредиентов, тем самым исключая взаимодействия и химические реакции между ними и таким образом повышая стабильность композиции.
Осуществление изобретения
Таким образом, согласно одному из его аспектов, изобретение относится к композиции, содержащей шарики липоевой кислоты или одной из ее солей, введенные по меньшей мере в одну липофильную окружающую среду.
Выражение "шарики липоевой кислоты" означает, согласно настоящему изобретению, частицы, состоящие из инертной сердцевины (ядра), покрытой липоевой кислотой, в свою очередь далее покрытой первым слоем изолирующего полимерного вещества и вторым полимерным слоем, резистентным при желудочном значении pH.
Указанные шарики описаны подробно в заявках на патенты MI2006A001024 и РСТ/EP2007/055124, зарегистрированных 25 мая 2006 и 25 мая 2007, соответственно, и включенных в контекст путем ссылки. Некоторые подробности указанных шариков тем не менее предоставлены также в нижеследующем описании.
Липоевая кислота согласно настоящему изобретению находится в рацемической форме или энантиомерной R- и/или S-форме при любой степени чистоты. Применение смесей двух энантиомеров в любом взаимном отношении также включено в настоящее изобретение.
Согласно настоящему изобретению, можно также применять соли липоевой кислоты. В настоящем описании ссылка на липоевую кислоту включает в себя также ее соли, при условии, что они являются приемлемыми с фармацевтической и/или пищевой точки зрения. Указанные в контексте количества липоевой кислоты относятся к кислотной форме, а не к форме ее соли.
"Липофильная среда" в контексте означает по меньшей мере один наполнитель или по меньшей мере один липофильный компонент, фармацевтически приемлемый или в любом случае съедобный. Можно также применять смеси наполнителей или липофильных компонентов.
Согласно предпочтительному аспекту настоящего изобретения, липофильной средой является липофильный компонент, имеющий благоприятные свойства для организма человека или животного, например, антиокислительные свойства или свойства, которые регулируют метаболизм жиров. В альтернативном случае, липофильной средой может быть инертная среда, которая должна быть фармацевтически приемлемой или в любом случае съедобной, единственной целью применения которой является действие в качестве носителя для шариков липоевой кислоты и любых других активных ингредиентов и добавок. Если липофильной средой является инертный липофильный компонент, например, съедобное масло, композиция изобретения будет предпочтительно содержать также по меньшей мере один другой активный ингредиент.
"Активный ингредиент" в контексте означает компонент, понимаемый как одна молекула или смесь разных молекул, имеющих активность, благоприятную для организма, например, лекарственное средство или пищевую добавку.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, липофильная среда содержит EPA ((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновую кислоту) и DHA ((4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) - 4,7,10,13,16,19-докозагексаеновую кислоту). В этом случае липофильной средой может быть либо инертный липофильный компонент, в любом случае фармацевтически приемлемый и съедобный, либо липофильная среда, которая по своей природе содержит EPA и DHA.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, липофильной средой является рыбий жир или жир тресковой печени. Указанные жиры можно купить в очищенной форме и форме, обогащенной кислотами Омега 3, в частности EPA и DHA.
Рыбий жир или жир тресковой печени содержат полиненасыщенные жирные кислоты, названные Омега 3 и включающие в себя EPA и DHA.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, липофильной средой является рыбий жир или жир тресковой печени в очищенной форме и форме, обогащенной Омега 3, особенно обогащенной EPA и DHA.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, липофильная среда содержит EPA, DHA или в общем кислоты Омега 3 в очищенной форме.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, липофильная среда содержит линоленовую кислоту, особенно гамма-линоленовую кислоту. Гамма-линоленовая кислота является важной жирной кислотой, называемой также ALA или 18:3;
ALA также является членом семейства кислот Омега 3. Согласно другому варианту осуществления, липофильная среда содержит гамма-линоленовую кислоту в качестве единственного другого активного ингредиента (в добавлении к липоевой кислоте) или в комбинации с другими активными ингредиентами, указанными выше (EPA, DHA или в общем Омега 3, рыбий жир или жир тресковой печени).
Выражение "липофильная среда, которая содержит гамма-линоленовую кислоту", включает в себя масла, полученные из растительных экстрактов, богатых гамма-линоленовой кислотой, такие как масло бурачника и масло энотеры и другие масла.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, липофильная среда содержит также бенфотиамин.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, липофильная среда содержит гамма-линоленовую кислоту и содержит также бенфотиамин.
Композиция изобретения может содержать также другие активные ингредиенты, указываемые выше. Указанные дополнительные активные агенты могут быть в жидкой или твердой форме.
Что касается известного уровня техники, изобретение обладает очень ценным преимуществом в предотвращении взаимодействия между липоевой кислотой, очень реакционноспособным компонентом, который трудно обработать, и липофильной средой и любыми другими присутствующими компонентами. Фактически, шарики отделяют липоевую кислоту от других ингредиентов созданием физического барьера.
Кроме того, применение шариков и являющееся результатом этого физическое отделение липоевой кислоты от остальной части композиции позволяет применять компоненты препарата при высокой чистоте и концентрации.
Фактически, физическое отделение, обеспечиваемое шариками, позволяет применять один или несколько липофильных компонентов с высокой степенью чистоты, т.е. без необходимости диспергировать компоненты в пределах инертных твердых и/или жидких масс, чтобы ограничить взаимодействия их внутри композиции.
Например, в случае гамма-линоленовой кислоты, выбранной для композиции изобретения, можно применять гамма-линоленовую кислоту, содержащуюся в маслах (обычно природных экстрактах, например, бурачника или энотеры), при концентрациях, равных максимальной чистоте, в настоящее время доступной на рынке (от 20% до 40% или больше) с добавлением или без добавления следов стабилизаторов, таких как витамин E и витамин C.
Шарики липоевой кислоты являются также очень применимыми в особых случаях, в которых возможные комбинации предусматривают применение активных ингредиентов, доступных только в жидкой форме и при относительно высоких концентрациях. В качестве только примера авторы могли указать (помимо указанных выше липофильных компонентов, т.е. рыбьих жиров, DHA, EPA и гамма-линоленовой кислоты) масло энотеры, природный источник гамма-линоленовой кислоты, конъюгированную линоленовую кислоту, льняное масло, гамма-токоферол, конопляное масло, токотриенолы и некоторые витамины.
Должно быть понятно, что применение компонентов с высокой чистотой является основой для ограничения размера лекарственной формы, фактически размер капсулы должен всегда рассматриваться как критический параметр применения композиции изобретения, чем больше возможность применения в препаратах активных ингредиентов с высокой чистотой в условиях сравнимой стабильности, тем меньше размер капсул, которые можно применять, поскольку жидкие компоненты при высокой чистоте позволяют применять капсулы меньшего размера, чем размер капсул, который требуется для того, чтобы они содержали такое же количество компонентов при нанесении на инертные носители.
Как указано, предпочтительно применяемыми шариками липоевой кислоты являются шарики, описанные в MI2006A001024 и РСТ/EP2007/055124. Указанные шарики предпочтительно являются шариками, состоящими из инертных сердцевин, покрытых липоевой кислотой, в свою очередь, далее покрытой первым слоем изолирующего полимерного вещества и вторым полимерным слоем, резистентным при желудочном значении pH.
Указанная инертная сердцевина предпочтительно состоит из сахарозы, микрокристаллической целлюлозы или других инертных веществ. Первый полимерный слой предпочтительно образован из гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, тогда как второй слой содержит одно или несколько соединений, выбранных из сложных эфиров целлюлозы, поливинилацетатфталата, сополимеров метакриловой кислоты и метилакрилатных эфиров, ацетат-фталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, эвдрагита и шеллака. Детали способа получения шариков, описанных выше, и различных типов шариков, которые можно получать, представлены в указанных выше заявках на патенты.
Шарики преимущественно содержат от 5 до 60% липоевой кислоты, предпочтительно около 50% (масс./масс.).
Размер шариков также является достаточно критическим параметром, поскольку предпочтительной является работа со средними диаметрами меньше, чем один миллиметр (1000 микрон), чтобы тем самым минимизировать риск случайного улавливания шарика в стенке желатина во время фазы закрытия, в результате чего она подвергается разрыву или потери содержимого. Преимущественно применяют шарики с диаметрами между 100 и 1000 микрон, предпочтительно между 300 и 600 микрон.
Композиции изобретения преимущественно изготавливают в виде унифицированных доз, например, в форме желатиновых капсул, твердых или мягких, причем последние являются особенно предпочтительными.
Мягкие желатиновые капсулы способны содержать в герметизированной защищенной окружающей среде все компоненты, которые могут быть включены в матрицу, образующую капсулу. В общем, желатиновые капсулы можно заполнить, как известно в данной области, при помощи одной или нескольких систем заполнения одновременно. В первом случае, обычной практикой является приготовление суспензий и/или эмульсий, в которых равномерно растворены или суспендированы все ингредиенты, перед проведением объемного заполнения и дозирования, т.е. применяют один насос, который загружает суспензию шариков и липофильной среды плюс любые другие вещества, предварительно полученные и смешанные для обеспечения однородности, что тем самым позволяет получить требуемую объемную дозу активных ингредиентов.
В альтернативном случае, когда применяют несколько систем заполнения, можно применять две отдельные линии, которые синхронно загружают масляный компонент и твердый компонент (шарики или гранулы), соответственно, чтобы обеспечить требуемую дозу.
Препараты с унифицированными дозами согласно изобретению могут содержать, например, от 10 до 1000 мг липоевой кислоты, предпочтительно от 100 до 800 мг, например, приблизительно 200, 300, 400, 500 или 600 мг.
Липофильная среда может содержаться в указанных препаратах с унифицированными дозами в варьируемых количествах, например, в случае капсул в соответствии с размерами капсулы, если липофильная среда является инертной, или в соответствии с концентрацией активных ингредиентов, содержащихся в ней, чтобы получить требуемую дозу внутри капсулы. Следовательно, когда липофильной средой является липофильный компонент, имеющий благоприятные свойства для организма человека или животного, указанный компонент присутствует в количествах, обычно применяемых в общепринятой практике пищевой и терапевтической областей. Указанные количества можно вводить в виде одной унифицированной дозы или нескольких унифицированных доз на протяжении дня.
Как указано выше, применение шариков предотвращает взаимодействия липоевой кислоты с липофильным компонентом(ами), который можно таким образом применять практически в чистой и эффективной форме. Например, когда липофильной средой является рыбий жир или жир тресковой печени, этот компонент может присутствовать в количествах между 100 и 1000 мг, предпочтительно между 500 и 800 мг, например, 400-600 мг. Рыбий жир или жир тресковой печени преимущественно может содержать не менее чем 60% EPA и DHA в варьируемом взаимном отношении, например, в отношении приблизительно 2:1.
Когда липофильная среда состоит из Омега 3, по существу из смеси EPA и DHA, она присутствует в количествах между 100 и 3000 мг или даже больше. Когда липофильный компонент содержит гамма-линоленовую кислоту, этот компонент применяют в таких количествах, чтобы приблизительно 300-1000 мг, например, приблизительно 400-600 мг, например, приблизительно 500 мг чистой гамма-линоленовой кислоты, вводить в день. Такое количество может содержаться в одной унифицированной дозе или может быть разделено на несколько унифицированных доз. Такие препараты с унифицированными дозами предпочтительно вводят перорально, один или несколько раз в день.
В композиции изобретения шарики липоевой кислоты диспергированы в липофильной среде при сохранении их физической целостности, причем образовавшаяся композиция является особенно стабильной. Полученная композиция, следовательно, является смесью шариков липоевой кислоты и липофильной среды (состоящей из одного или нескольких липофильных компонентов).
Согласно особенно предпочтительному аспекту, изобретение относится к композиции в форме желатиновых капсул, предпочтительно мягких, содержащих шарики липоевой кислоты или ее соли, как указано выше, и липофильный компонент, выбранный из рыбьего жира, кислоты Омега 3 и их смесей.
Согласно следующему особенно предпочтительному аспекту, изобретение относится к композиции в форме желатиновой капсулы, предпочтительно мягкой, содержащей шарики липоевой кислоты или ее солей, указываемых выше, и липофильный компонент, который является гамма-линоленовой кислотой, если необходимо, в комбинации с бенфотиамином. Бенфотиамин и любые другие твердые активные ингредиенты можно добавлять непосредственным смешиванием в композиции изобретения. Однако, согласно преимущественному варианту осуществления настоящего изобретения, бенфотиамин и любые дополнительные твердые активные ингредиенты применяют после гранулирования, если необходимо, в комбинации с инертными добавками, хорошо известными в данной области. Согласно предпочтительному варианту осуществления, изготовляют шарики, которые имеют физические свойства (объемная плотность, сыпучесть и т.д.), подобные физическим свойствам шариков липоевой кислоты, применяемых в композиции изобретения. Это позволяет получать даже более стабильную композицию, которую можно легче гомогенизировать.
Композиция изобретения обладает антиокислительным действием и является применимой для лечения окислительного стресса и, в любом случае, всех патологий, для которых показана липоевая кислота.
Применение композиции изобретения для получения лекарственного средства для лечения окислительного стресса составляет следующий предмет настоящего изобретения. Доказано, что композиция изобретения является эффективной и также хорошо переносится в отсутствие селена или его производных.
Композиция изобретения может содержать также другие активные ингредиенты в жидкой или твердой форме, преимущественно один или два дополнительных активных ингредиента, при условии, что они являются стабильными в липофильной среде.
Вследствие присутствия липофильной среды, взаимодействия между шариками липоевой кислоты и любыми другими присутствующими активными ингредиентами значительно уменьшается с огромной пользой для стабильности композиции. То, что липоевая кислота находится в форме покрытых шариков, следовательно, дополнительно уменьшает риск взаимодействий и деструкции компонентов. Это явно представляет собой важный технический шаг в направлении изготовления препаратов активных ингредиентов, которые, например, имеют низкую стабильность, низкую растворимость и/или являются очень реакционноспособными.
Упомянутые дополнительные активные ингредиенты, в твердой или жидкой форме, выбраны, например, из болеутоляющих средств, лекарственных средств, активных при лечении диабетической невропатии, гепатозащитных средств, лекарственных средств, активных при предупреждении злоупотребления алкоголем, лекарственных средств, активных в поддерживающей терапии для окислительного стресса, вызванного химиотерапией, антагонистов ангиотензина II, ингибиторов ACE, противовирусных лекарственных средств, противоопухолевых лекарственных средств, и антидепрессантов, при условии что, как указано выше, они являются стабильными в липофильной среде.
Активные ингредиенты могут быть, например, выбраны из габапентина, прегабалина, олмесартана каптоприла, интерферона, акампросата и мегестрола.
Композиции изобретения могут включать в себя также компоненты с антиокислительным действием, например, ацетилцистеин, ацетил-1-карнитин, ацетат альфа-токоферола (витамина E), бета-каротин, биотин, бор, хлорофилл, хризин, Lycopodium и его экстракты, флаваноиды какао, кофермент Q10, конъюгированная линоленовая кислота, медь, Coptis chinensis, называемый также huang lian, куркуминоиды, дайдзеин, солодку, включая ее экстракты, лишенные глицирризина, диметилсульфоксид, рыбьи жиры в общем (трески, сельди, тунца, семги и т.д.), масло энотеры (Oenothera Biennis, природный источник гамма-линоленовой кислоты), льняное масло, фолаты, гамма-токоферол, чеснок, генистеин, германий, женьшень, глюкозамин, пептидные производные глутамина, глутатион, глицин, глицитеин, виноградное масло, проантоцианидины винограда, катехины зеленого чая, экстракты или части Viola tricolor, конопляное масло, гесперетин, гесперидин, гидроксиэтилрутозиды, индол-3-карбинол, гексафосфат инозита, лактоферрин, лактулозу, 1-аргинин, 1-карнитин, 1-цистеин, 1-цистидин, 1-метионин, 1-теанин, ликопен, марганец, мелатонин, экстракты или части артишока (Sylibum marianum), никотинамид, пантетин, пантотеновую кислоту, прополис, семена тыквы, пикногенол (экстракт коры сосны), пируват, квертицин, ресвератрол, рибофлавин витамин B2, рутин, секоизоларицирезинол, диглюкозид (sdg), хрящ акулы, изофлавоны сои, белки сои, спирулин, сульфорафан (производное глюкорафанина), таурин, тиамин (витамин B1), токотриенолы, винпроцетин, витамин A, витамин B6, витамин C, витамин D, витамин E, витамин K, пшеничный солод и его производные, сывороточные белки и цинк. Композиции изобретения могут включать в себя также следующие компоненты: L-аланин, L-аргинина HCl, L-цистин, L-креатин, DL-фенилаланин, L-фенилаланин, L-глутамин, L-изолейцин, L-гистидин, L-гистидина HCl, L-лейцин, L-лизина HCl, L-мелатонин, L-орнитин, альфа-кетоглутарат, L-орнитина HCl, L-пролин, L-серин, L-тирозин, L-триптофан, L-валин, ацетилкарнитин, пропионилкарнитин, фолиевую кислоту, лютеин, зеаксантин, рисовое масло, терпены, токоферолы, токотриенолы, женьшень, гаммаоризанол, поликозанолы, керамиды, сеннозиды, поливитаминные комплексы, сахара, мальтодекстрины, флаваноиды, гесперидин, нарингин, диосмин, гесперидина метилхалькон, троксерутин, ликопен, ресвератрол, гидросмин и прополис.
Композиции изобретения могут также содержать общепринятые добавки и эксципиенты, известные в данной области, например, стабилизирующие агенты и суспендирующие агенты. Препараты с унифицированными дозами, содержащие композицию изобретения, составляют следующий предмет настоящего изобретения.
Композиции и препараты с унифицированными дозами изобретения получают согласно способам, известным специалисту в данной области.
Композиции изобретения можно получить смешиванием различных компонентов, например, добавлением различных компонентов к выбранной липофильной среде.
Препараты с унифицированными дозами согласно изобретению получают с применением композиции изобретения согласно методикам, хорошо известным в данной области.
Экспериментальная часть
Получение 1
Получение шариков липоевой кислоты
Шарики липоевой кислоты получают, как описано в MI2006A001024 и РСТ/EP2007/055124.
Короче говоря, шарики получают посредством следующих стадий:
(i) липоевую кислоту наносят на инертные сердцевины, получая при этом "активные" сердцевины;
(ii) на указанные инертные сердцевины наносят слой полимерного, изолирующего вещества;
(iii) на активные, покрытые слоем сердцевины, полученные на стадии (ii), наносят второй полимерный слой и
(iv) полученные таким образом сердцевины сушат и извлекают.
Подробности применяемых веществ и методик представлены в предыдущем описании и вышеуказанных заявках на патенты.
В нижеследующих примерах применяют шарики липоевой кислоты, содержащие 50 масс./масс.% активного ингредиента (липоевой кислоты).
Пример 1
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
рыбий жир
500 мг
Пример 2
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
500 мг
рыбий жир
800 мг
Пример 3
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
400 мг
Омега 3
2000 мг
Пример 4
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
рыбий жир
700 мг
гобапептин
300 мг
Пример 5
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
рыбий жир
700 мг
прегабалин
120 мг
Пример 6
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
рыбий жир
700 мг
габапентин
300 мг
кофермент Q10
30 мг
Пример 7
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
200 мг
кофермент Q10
30 мг
растительное масло (до баланса)
В нижеследующих примерах применяют шарики липоевой кислоты, содержащие 50% активного ингредиента (липоевой кислоты), и липофильную среду, содержащую гамма-линоленовую кислоту при концентрации 20-40% активного ингредиента (все концентрации выражены в масс./масс.%).
Пример 8
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
гамма-линоленовую кислоту, 40%
312,5 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 4 раза в день.
Пример 9
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
400 мг
гамма-линоленовую кислоту, 40%
416 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 3 раза в день.
Пример 10
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
гамма-линоленовую кислоту, 20%
625 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 4 раза в день.
Пример 11
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
400 мг
гамма-линоленовую кислоту, 20%
832 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 3 раза в день.
В нижеследующих примерах применяют шарики липоевой кислоты, содержащие 50% активного ингредиента (липоевой кислоты), липофильную среду, содержащую гамма-линоленовую кислоту при концентрации 20-40% активного ингредиента, и шарики бенфотиамина, имеющие концентрацию 50-80% активного ингредиента (все концентрации выражены в масс./масс.%).
Пример 12
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
гамма-линоленовую кислоту, 40%
312,5 мг
бенфотиамин, 80%
62,5 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 4 раза в день.
Пример 13
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
400 мг
гамма-линоленовую кислоту, 40%
416 мг
бенфотиамин, 80%
83 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 3 раза в день.
Пример 14
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
300 мг
гамма-линоленовую кислоту, 20%
625 мг
бенфотиамин, 50%
100 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 4 раза в день.
Пример 15
Получают мягкую желатиновую капсулу, содержащую
липоевую кислоту в форме шарика
400 мг
гамма-линоленовую кислоту, 40%
832 мг
бенфотиамин, 80%
133 мг
стабилизирующие и суспендирующие агенты (до баланса),
которую предпочтительно вводят 3 раза в день.