Значение метаболического миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения в реабилитации и вторичной профилактике после перенесенного инфаркта миокарда

Значение метаболического миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения в реабилитации и вторичной профилактике после перенесенного инфаркта миокарда

Д.М.Аронов

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ

Резюме. В статье представлен обзор данных об использовании цитопротектора триметазидина (Предуктал МВ) при реабилитации больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Протективные свойства триметазидина в отношении к кардиомиоцитам позволяют применять его при различных формах ИБС, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда. Установлено, что триметазидин достоверно уменьшает число приступов стенокардии и количество таблеток для ее купирования, увеличивает продолжительность нагрузки при ЭКГ-пробе с физической нагрузкой, уменьшает дефект перфузии миокарда, особенно в сегментах со сниженной перфузией, и улучшает качество жизни больных. Ключевые слова: триметазидин, реабилитация, физические тренировки, ишемическая болезнь сердца.

Value of the cytoprotector trimetazidine in the rehabilitation and secondary prevention following myocardial infarction

D.M.Aronov

State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Summary. The paper reviews data on the use of the cytoprotector trimetazidine (Preductal MB) in the rehabilitation of patients with coronary heart disease (CHD). The cardiomyocyte-protective properties of trimetazidine allow it to be used in different forms of CHD, including postmyocardial infarction. Trimetazidine has been found to significantly reduce the number of attacks of angina pectoris and that of tablets for its arrest, to increase the duration of exercise during exercise ECG testing, to diminish myocardial perfusion defect, particularly that in the segments with lower perfusion, and to improve the quality of life in patients. Key words: trimetazidine, rehabilitation, physical trainings, coronary heart disease.

Сведения об авторе

Аронов Давид Меирович - д-р мед. наук, проф., засл. деятель науки РФ, руководитель лаб. кардиологической реабилитации ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ. E-mail: aro-novdm@mail.ru

Стабильная стенокардия - наиболее распространенный в России синдром среди других проявлений ишемической болезни сердца (ИБС). В 2003 г. были опубликованы результаты международного исследования Angina Treatment Pattern (ATP), в котором были представлены сведения о российской когорте, состоявшей из 1653 больных с диагнозом «ИБС, стабильная стенокардия». Больных включали в исследование безвыборочно в 40 городах России. Эту когорту сравнивали с объединенной когортой подобных больных из европейских стран. Откровенно говоря, картина представилась в невыгодном свете для наших больных. Количество приступов стенокардии за 1 нед в европейских странах равнялось 5,6, а у россиян в 2 раза больше - 10,3 раза. Другие характеристики больных российской когорты указывали на худший статус по сравнению с европейскими больными. Число получавших лечение

нитратами медленного высвобождения было в 1,6 раза больше у российских больных. Все это - свидетельство малоэффективного лечения наших пациентов [1].

В 2010 г. появилось исследование ПЕРСПЕКТИВА с новыми данными о характеристике больных со стенокардией по критериям исследования ATP [2] (находится в печати). По данным этого исследования больные со стабильной стенокардией в 2010 г. отмечали ее приступы не 10,3 раза в неделю, как это было в 2001 г., а в 2 раза реже - 5,02 раза (напомним, что у европейцев в 2001 г. возникало 5,3 приступа стенокардии за неделю). Соответственно у них уменьшилось количество таблеток нитроглицерина для купирования приступов (почти в 2 раза), стало меньше больных III и IV функционального класса (ФК) и значительно больше I и II ФК. Существенно возросло число больных, подвергнутых транслюминальной

| www.con-med.com | КАРДИОСОМАТИКА | ТОМ 2 | № 3 | 35

баллонной коронарной ангиопластике и стентиро-ванию, - с 0,5 до 6,9 (в 2001 г. у европейских больных - 9,06%).

Выявлены и другие изменения в лечении. Статины стали получать 71,8% больных против 10,8% в 2001 г., пролонгированные нитраты - 53,3 вместо 87,3% больных в 2001 г. Изменилось и число пациентов, получавших триметазидин модифицированного высвобождения (Предуктал МВ, Лаборатории Сервье, Франция), т.е. метаболическую цитопротективную терапию (34,6 против 22,3%).

Указанная динамика свидетельствует об улучшении ФК больных с ИБС, вследствие чего потребность в нитропрепаратах снизилась. В связи со значительно возросшим применением Предуктала МВ в России за последнее десятилетие можно допустить, что определенную роль в уменьшении приема нитратов мог играть Предуктал МВ, который принимала треть больных с ИБС.

Однако было бы упрощением считать, что Предуктал МВ является одним из антиангинальных средств, применяемых в качестве симптоматического лечения. Фактически его роль более сложна, поскольку он активно вмешивается в процессы энергообразования в миокарде.

Известно, что в миокарде постоянно происходит синтез аденозинтрифосфата, - самого богатого источника энергии. Это позволяет обеспечить достаточной энергией сократительную функцию миокарда. Говоря упрощенно, «топливом» для энергообразования служат свободные жирные кислоты (СЖК), поступающие в кровоток из жировых депо при возрастающей потребности миокарда в кислороде. У взрослых здоровых людей и особенно у высокотренированных спортсменов этот путь - главный. Дело в том, что именно жир является источником большого количества энергии - 1 г жира при окислении дает 9,3 ккал. При этом затраты кислорода составляют 2019 мл. Окисление сахаров (углеводов) и белков на 1 г дает 4,1 и 4,2 ккал, т.е. в 2 раза меньше. Соответственно и расход кислорода при этом значительно меньше (829 и 966 мл).

У здоровых людей подавление малоэффективного пути энергообразования за счет окисления углеводов является ценным приспособительным механизмом. Здоровым людям в условиях возрастающих физических нагрузок углеводный путь энергообразования не нужен. При физическом напряжении необходимо обеспечить энергией не только миокард, но и большие мышечные группы. Только утилизация жиров, обладающих самыми большими запасами энергии, может удовлетворить возрастающую потребность в ней.

Филогенетически сложилось так, что энергообеспечение миокарда возможно из двух источников - за счет окисления жирных кислот и/или глюкозы.

Глюкоза через образование пируватов используется организмом во внутриутробном состоянии, в раннем детском возрасте, а у взрослых - при преимущественно углеводном питании. Однако у подавляющего числа взрослых людей преобладает механизм окисления жирных кислот, тем более что их запасов в организме всегда достаточно. Особенно важен этот путь энергообразования при физических нагрузках, когда потребность в энергетическом обеспечении резко возрастает.

При физической нагрузке и спонтанно развившемся приступе стенокардии наступает гиперкатехола-минемия (преимущественно за счет адреналина), которая стимулирует быстрый выброс в кровоток большого количества СЖК.

Для их окисления требуется возрастающее потребление кислорода. У здорового и тренированного человека это не представляет затруднений. Но в условиях коронарного атеросклероза возможности удовлетворения потребности миокарда в кислороде ограничены. Тем более что повышение потребности в кислороде стимулирует образование ацетил-КоА и далее 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ). Активация этих коферментов имеет цель увеличить количество используемых СЖК. Но в условиях недостаточности кровоснабжения миокарда их активация приводит к подавлению активности пируватдегидрогеназы, избыточному накоплению в мышцах лактата, что способствует развитию внутриклеточного ацидоза, избыточному накоплению Са++ в кардиомиоцитах. В организме нарастает так называемый кислородный долг, провоцирующий ишемию и далее снижение сократимости миокарда.

Будучи ингибитором 3-КАТ, Предуктал МВ подавляет его активность. Вследствие этого происходит переключение энергообразования на путь использования менее кислородзатратного механизма - использования глюкозы. При этом должно прекратиться или существенно снизиться окисление СЖК. Те скромные количества кислорода, которые при окислении СЖК приводили к ишемии миокарда, вполне достаточны для утилизации гликогена. В результате ишемия миокарда прекращается, тканевый ацидоз кардиомиоцитов нивелируется, так же как избыток внутриклеточного Са++. Последнее способствует восстановлению и сократимости кардиомиоцитов [3].

Благодаря этому механизму в организме больного, принимающего Предуктал МВ, создаются условия для предупреждения развития ишемии миокарда и, следовательно, сохранения кардиомиоцитов. Иначе говоря, речь идет о кардиопротективном эффекте наряду с антиангинальным.

Один из главных инструментов кардиореабилита-ции - применение программы тренировок умеренной интенсивности (50-60% от пороговой мощности, достигнутой при ЭКГ-пробе с нагрузкой). Подобные тренировки в конечном счете приводят к значительным изменениям тканевого обмена в миокарде. При этом увеличивается экстракция кислорода миокардом, уменьшается потребление кислорода на единицу произведенной работы. В результате увеличивается экономичность функционирования сердца, т.е. один из механизмов положительного действия тренировок - цитопротекция [4].

К сожалению, система кардиореабилитации в России после развала СССР очень сильно пострадала. Длительные тренировки, необходимые для диспансерного этапа реабилитации, вообще недоступны. В этих условиях Предуктал МВ становится естественной альтернативой программе реабилитации, хотя его эффекты распространяются на гораздо более широкий круг больных. Это положение было закреплено в пособии для врачей «Современные методы реабилитации больных ИБС на постстационарном (диспансерно-поликлиническом) этапе», утвержденном Минздравом России в 2003 г.

Рис. 1. Время до возникновения ишемической депрессии сегмента ST.

В пособии указано, что «...при отсутствии реальной возможности предоставить реабилитационную помощь больному с инфарктом миокарда (ИМ) триметазидин (Предуктал МВ) может служить частичной альтернативой программе физической реабилитации».

Имеется большое число клинических исследований, результаты которых однозначно показывают, что Предуктал МВ у больных с хронической ИБС выступает как антиишемическое и антиангинальное средство.

Под его влиянием достоверно уменьшаются частота приступов стенокардии и количество таблеток нитроглицерина для их купирования, снижаются число ишемических событий при мониторировании ЭКГ и потребность в лечении нитратами замедленного высвобождения. Предуктал МВ влияет на увеличение времени до появления признаков ишемии миокарда при ЭКГ-пробе с нагрузкой, общего времени выполнения нагрузочной пробы, объема выполняемой работы и повышение толерантности к нагрузке [5, 6, 11-15].

Представляют интерес работы, сравнивающие эффективность программ тренировок больных, перенесших ИМ, и Предуктала МВ [5, 7].

В исследовании Д.М.Аронова и соавт. [5] сравнивали 3 одинаковые группы больных, перенесших острый ИМ: 1 - занимавшиеся 6-месячными тренировками; 2 - получавшие триметазидин; 3 - получавшие и то, и другое. Все больные находились на базовом лечении, которое осуществлял участковый врач. Под влиянием тренировок время до появления ишемической депрессии сегмента ST при ВЭМ-пробе достоверно возросло на 12%, под влиянием Предуктала МВ - на 27%, при их сочетании - на 29%. Эффективность Предуктала МВ в 2 превысила эффективность тренировок (рис. 1).

Нами впервые было обращено внимание на то, что Предуктал МВ производил антиаритмический эффект: число желудочковых экстрасистол у больных, получавших Предуктал МВ, сократилось на 57%, наджелу-дочковых - на 41%. Тренировки не оказали влияния на экстрасистолию. Однако при сочетанном применении тренировок и Предуктала МВ антиаритмический эффект Предуктала МВ сохранился (рис. 2).

Весьма интересны результаты изучения перфузии миокарда с помощью радиоактивного изотопа при повторных нагрузочных пробах (рис. 3). Через 6 мес

| www.con-med.com | ТОМ 2 | № 3 | КАРДИОСОМАТИКА

Рис. 2. Влияние тренировок и Предуктала МВ на желудочковую экстрасистолию.

Желудочковые

Н аджелудочко вые

I"

5

S

Я too В>

В

п ао £ i

П I

Ü До

После *-р<0,05

Тренировки Предуктал Тренировки + Предуктал

>0,05

Тренировки

Предуктал Тренировки * Преду+гтал

Рис. 3. Влияние тренировок и Предуктала МВ на показатели перфузии миокарда при пробе с физической нагрузкой.

после лечения величина дефекта перфузии миокарда под влиянием тренировок не изменилась достоверно. Но у больных 2-й (триметазидин) и 3-й (тримета-зидин + тренировки) групп, получавших Предуктал МВ, произошло достоверное уменьшение дефекта перфузии на 23 и 27%. Кроме того, в 3-й группе больных на 44% увеличилось накопление радиофармпрепарата при физической нагрузке, свидетельствующее об усилении перфузии миокарда, особенно в сегментах гипоперфузии. Аналогичные результаты получены также в исследовании Е.М.Орлова [6]. По их данным лечение триметазидином у больных с ИБС в течение 3 мес привело к снижению глубины дефектов перфузии миокарда на 24,2% и площади дефекта перфузии на 20,3% (р<0,001 в обоих случаях).

Конечно, эти и другие положительные эффекты не могли не сказаться на показателях качества жизни. И программа физических тренировок больных, и Предуктал МВ достоверно снижали баллы неудовлетворительных показателей качества жизни. При этом под влиянием комбинированного действия тренировок и Предуктала МВ произошло более значимое улучшение качества жизни [5].

КВе1агШпеШ и соавт. [7] сравнивали эффекты тренировок и Предуктала МВ у больных, перенесших ИМ, по результатам спироэргометрической пробы. Установлено, что Предуктал МВ достоверно увеличивал максимальное потребление кислорода при нагрузочной пробе в большей степени, чем программа тренировок. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) сердца под влиянием Предуктала МВ возрастала в большей степени, чем под влиянием тренировок (рис. 4).

Приведенные данные этих двух исследований стали основанием для предположения о том, что под влиянием Предуктала МВ восстанавливалась функциональная активность кардиомиоцитов, находившихся в состоянии гибернации.

При введении больным с ишемической кардиопа-тией и низкой ФВ ЛЖ малых доз добутамина через 2 мес лечения Предукталом МВ происходило существенное увеличение ФВ (с 33,5 до 43%, р<0,001) и увеличение индекса систолического утолщения ЛЖ.

Предуктал МВ занял место в ряду средств, применяемых при хронической сердечной недостаточности (ХСН). В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (100 и 100 больных с ИБС с дисфункцией ЛЖ и множественным поражением коро-

Рис. 4. Влияние Предуктала МВ и его сочетания с тренировками на больных, перенесших ИМ.

УОгмакс

1 Р-Я.С01 '

1 *

Предуктал MB-t- Тренировки Контрольная Предуктал МВ+ Тренировки Контрольная тренировки группа тренировки группа

Рандомизация в 3 группы

1 - Предуктал МВ + тренировки 2-тренировки 3- контроль

Belarüinelti R et al. Am J Cardiol 2006.

нарных артерий) изучали влияние триметазидина на перфузию и сократительную способность миокарда при приеме плацебо или триметазидина у больных с ишемической кардиомиопатией и ХСН [8]. Через 24 мес при окончательной оценке лечения оказалось, что в группе триметазидина значительно возросла длительность выполнения нагрузки (+73%, р<0,001), время до развития стенокардии при нагрузочной пробе (+31%, р<0,0001), значительно уменьшились частота приступов стенокардии и число таблеток нитроглицерина за 1 нед. По данным повторной одномоментной эмиссионной компьютерной томографии ФВ ЛЖ возросла с 35,6±17,1 до 43,9±21,2% (р<0,0001 при сравнении с данными плацебо-группы в конце исследования). Систолическое утолщение стенки ЛЖ по сравнению с данными группы плацебо увеличивалось на 23% (р<0,001). К окончанию 24-месячного периода в группе триметазидина были живы 92% больных, а в группе плацебо - 62%. Последние цифры чрезвычайно важны. Получается, что риск смерти в основной группе за 2 года снизился на 65,2% (р<0,0001).

Положительное влияние Предуктала МВ при ХСН продемонстрировано в ряде клинических исследований.

Di №роЦ и соавт. [9] наблюдали 2 группы больных с ишемической дилатационной кардиомиопатией и низкой ФВ (30 и 32% соответственно в основной и контрольной группах). У 1/3 больных обеих групп было трехсосудистое поражение венечных артерий. Известно, что прогноз у подобных больных крайне неблагоприятный. Тем не менее при длительном постоянном лечении в группе Предуктала у больных

выживаемость оказалась более чем в 2 раза лучше (на 56%, p<0,004), чем у больных контрольной группы без Предуктала. В группе Предуктала госпитализации больных в связи с обострением сердечной недостаточности (СН) происходили реже (на 47%, p=0,002).

Благоприятное течение СН могло сформироваться только при условии реального улучшения гемодинамики и сократимости миокарда. И действительно, у больных, получавших Предуктал, через 1 год наблюдалось достоверное снижение тяжести ФК, которое сохранялось в течение последующих лет. У больных контрольной группы класс тяжести СН нарастал [9]. Таким образом, Предуктал в этом исследовании выступил в качестве средства стратегического назначения, поскольку он реально сократил смертность у группы тяжелых больных с очень высоким риском смертности в ближайшие 10 лет.

Установлено, что Предуктал обладает плейотро-пными свойствами. Он усиливает вазодилатирую-щий эффект ацетилхолина у лиц с высокой степенью оксидативного стресса [7]. Улучшение состояния больных сопровождалось снижением малонового альдегида и ростом антиоксидантных субстратов (глютатионпероксидазы, каталазы и супероксиддис-мутазы мембран эритроцитов).

Другим важным дополнительным (плейотропным) эффектом Предуктала МВ является противовоспалительный. Роль асептического воспаления интимы и самой атероматозной бляшки при ИБС в развитии ее тяжелых клинических осложнений (например, развитие острого коронарного синдрома) чрезвычайно важна. Без эффективного воздействия на воспаление терапевтический эффект немыслим. Общеизвестные нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные и антипротозойные средства при этом виде воспаления неэффективны. Наилучшим противовоспалительным свойством при ИБС обладают статины, в меньшей степени - ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента. Оказывается, что триметазидин также подавляет воспаление интимы артерий [7]. Это неожиданное дополнительное свойство должно быть особенно ценно в лечении ИБС при наличии в артериях нестабильной атероматоз-ной бляшки, при обострениях ИБС, при хронической СН [8-10]. Он весьма эффективен в качестве премедикации при баллонировании и/или стенти-ровании венечных артерий, а также после аортоко-ронарного шунтирования [11] .

Таким образом, имеются разносторонние и обоснованные доказательства того, что Предуктал МВ, будучи доступным, безопасным, удобным в использовании для больного, вполне может быть применен при реабилитации больных c ИБС, перенесших серьезные сосудистые инциденты, включая операции по реваскуляризации сердца. При этом Предуктал МВ можно применять и в дополнение к указанной выше реабилитации, потенцируя ее положительный эффект. Он может выступить и как ее альтернатива при невозможности предоставления больному реабилитационной помощи.

В России выполнено много клинических исследований с применением Предуктала МВ в широкой

клинической практике, показавших его безопасность и клиническую эффективность при различных формах ИБС - нестабильной стенокардии, у больных, перенесших ИМ, при выраженной ХСН, до и после хирургических и эндоваскулярных вмешательств на сосудах сердца [11-15].

Тем не менее думается, что терапевтические эффекты (особенно плеотропные) Предуктала МВ исследованы еще недостаточно, как и механизмы его действия. Поэтому не будет неожиданностью выявление у препарата новых свойств, которые позволят поднять его терапевтический рейтинг еще выше.

Литература

1. Оганов РГ,Лепахин ВК, Фитилев СБ. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP - Angina Treatment Pattern). Кардиология. 2003; 5:9-15.

2. Бубнова МГ, Аронов ДМ., Оганов РГ. Эволюция антианги-нальной терапии в России за 10 лет. Российское кооперативное исследование ПЕРСПЕКТИВА (в печати).

3. Асташкин ЕИ. Коррекция энергетического обмена в миокарде - новое направление в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Сердце и метаболизм. 2008; 21:1-3.

4. Аронов ДМ., Николаева Л.Ф., Крамер АА Физические тренировки у больных ишемической болезнью сердца: основные недостатки и перспективы. Кардиология. 1985; 2:5-11.

5. Аронов ДМ, ТартаковскийЛб, Новикова НК и др. Сравнительная оценка влияния физических тренировок и триметазидина на динамику ишемии миокарда и показатели физической работоспособности больных ишемической болезнью сердца. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2002; 4:32-40.

6. Орлова Ем, Миронова ИЮ.. Матвеева МА и др. Оценка анти-ангинального и антиишемического эффекта триметазиди-на и его влияния на перфузию миокарда у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2004; 9:23-8.

7. Belardinelli R, Purcaro A Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose do-butamine in ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J2001; 22 (23): 2164-70.

8. El-Kady T et al. Effects of Trimetazidine on Myocardial Perfusion and the Contractile Response of Chronically Dysfunctional Myocardium in Ischemic Cardiomyopathy.AmJ CardiovascDrugs2005; 5:271-8.

9. Di Napoli P et al. Trimetazidine and Reduction in Mortality and Hospitalizationin Patients with Ischemic Dilated Cardiomyopathy: A Post Hoc Analysis of the Villa Pini D'Abruzzo Trimetazidine Trial.J of Cardiovascular Pharmacol2007; 50 (5): 585-9.

10. Fradasso G, Palloshi A, PuccettiP et al. A Randomized Clinical Trial of Trimetazidine, a Partial Free Fatty Acid Oxidation Inhibitor, in Patients with Heart Failure.JACC2006; 48:992-8.

11. Лопатин ЮМ,,Дронова ЕП. Клинико-фармакоэкономиче-ские аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию. Кардиология. 2009; 2:15-21.

12. Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy - the TACT study: Trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebo-controlled, multicenter study. AmJ Ther2005; 12 (1): 35-42.

13. Сыркин АЛ.,Лепахин ВК, Фитилев СБ. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет. Исследование TRIMEР (Trimetazidine in Elderly People). Кардиология. 2002; 6:24-31.

14. Маколкин ВИ, Осадчий КК. Эффективность и переносимость триметазидина при лечении стабильной стенокардии напряжения в течении 8 недель (российское исследование ТРИУМФ). Кардиология. 2003; 6:18-22.

15. Васюк ЮА, Школьник ЕЛ, Куликов КГ. и др. Влияние терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА. Сердеч. недостаточность. 2009; 10 (1): 34-6.

| www.con-med.com | КАРДИОСОМАТИКА | ТОМ 2 | № 3 | 39