Диабетический макулярный отек: современные взгляды на патогенез и выбор методов лечения

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М. УДК: 616.379-008.64:617.711-005.98:616-08-035

Национальный Медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова

Резюме

Диабетический макулярный отек (ДМО) - наиболее частая причина снижения зрения у больных сахарным диабетом (СД), наблюдающаяся как в непролиферативную, так и в пролиферативную стадию заболевания. Патогенез ДМО сложен и до сих пор является предметом многочисленных дискуссий и исследований. В работе обсуждается роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и тракционного компонента со стороны измененного стекловидного тела в развитии и прогрессировании ДМО. Показана диагностическая ценность современных методов исследования, а также их влияние на развитие взглядов на патогенез ДМО. Продемонстрирована эффективность фармакологических (стероиды, ингибиторы VEGF, ферментный витреолизис), лазерных и хирургических (витреоретинальная хирургия) методов лечения данной патологии, а также актуальность их комбинированного применения.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

Shishkin M.M. Yuldasheva N.M.

Diabetic macular edema (DME) - the most common cause of vision reduction in patients with diabetes mellitus (DM), observed in both no proliferative and proliferative stage of diabetic retinopathy. The pathogenesis of DME is complex and is still the subject of much debates and researches. The review is shows the role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and traction components of the altered vitreous in the development and progression of DME. Shows the diagnostic value of modern methods of investigation in terms of contemporary views on the pathogenesis of DME. The review demonstrate consequences of pharmacological (steroids, inhibitors of VEGF, an enzyme vitreolizis), laser and surgical (vitreoretinal surgery) treatment of this pathology, as well as the relevance of their combined use.

Диабетический макулярный отек (ДМО) - наиболее частая причина снижения зрения у больных сахарным диабетом (СД), обусловленная экстрацеллюлярным накоплением жидкости во внутренних слоях сетчатки макулы [20]. ДМО наблюдается как в раннюю непролиферативную стадию заболевания, так и в позднюю пролиферативную и составляет почти три четверти случаев снижения зрения у больных СД [20]. По данным Augustin A. et al. (2010) частота развития ДМО зависит от стадии ДР, а также от типа и длительности СД и колеблется от 17 до 29%.

Патогенез ДМО сложен и до сих пор является предметом дискуссий и исследований [20]. Существует большое количество факторов, играющих значительную роль в развитии и прогрессировании ДМО. Согласно мнению Cunha-Vaz J. (2011) преобладание того или иного фактора в развитии патологических изменений определяется генетическим фенотипом пациента. Большинство авторов полагают, что в основе патогенеза ДМО лежит повреждение гематоретинального барьера (ГРБ), обусловленное сложными биохимическими процессами, пусковыми моментами которых являются глюкозотоксичность, оксидативный стресс, инсулинонедостаточность и неферментативное гликирование белков [10, 20].

Одним из основных пусковых моментов развития ранних стадий ДР, и в частности ДМО, как отмечено в работах Ширинского В.П. (2006) и Савельева В.С. с со-авт. (2009), является эндотелиальная дисфункция, развивающаяся в ответ на окислительный стресс, высокие уровни глюкозы и другие повреждающие механизмы. Повреждение гликокаликса эндотелиальных клеток сосудов на ранних стадиях эндотелиальной дисфункции, по мнению Joussen A.M. et al. (2007), сопровождается повышенной адгезией лейкоцитов к поверхности эндотелия

ретинальных сосудов. Результатом чего является гибель эндотелиальных клеток, облитерация капилляров и формирование ишемических зон сетчатки, что отмечено в работе Kern T.S. (2007).

Ключевым моментом инициации заболевания при этом считают повышение выработки сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в ответ на ишемию, что вызывает патологическую проницаемость ретинальных сосудов и развитие ДМО [14].

Согласно данным ряда исследований, предположительно действие VEGF в инициации диабетического поражения ретины запускается гораздо раньше. Так, согласно наблюдениям Aiello L.P. et al. (1994) и Selim K.M. et al. (2010), у больных СД, но без признаков диабетической ретинопатии, регистрируют низкие уровни VEGF во влаге передней камеры в сравнении с пациентами, не болеющими СД. Согласно исследованиям этих же авторов, уровень VEGF во влаге передней камеры коррелирует его с уровнем в витреальной жидкости. Причиной снижения уровня и активности VEGF, по мнению Chad E.N. Reiter et al. (2006), может быть нарушение его выработки в ответ на инсулинонедостаточность или инсулинорезистентность. В работах Barber A.J. et al. (1993) и Antonetti D.A. et al. (2006) отмечено, что снижение уровня VEGF - основного фактора выживания эндотелиальных клеток сосудов, перицитов и нейронов сетчатки, сопровождается усилением апоптоза указанных клеточных элементов, что клинически проявляется появлением ацеллюлярных капилляров, их облитерацией и формированием ишемических зон в сетчатке [17]. Возможно, подобный механизм дополняет нарушения, обусловленные эндотелиальной дисфункцией. Указанный механизм развития ишемической формы ДМО представлен на схеме (рис. 1).

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

Инсулинонедостаточность

Нарушение синтеза VEGF и его рецепторов

Апоптоз эндотелиальных клеток Появление ацеллюлярных капилляров Облитерация капилляров

Формирование ишемических зон I

Повышенная выработка VEGF 1

Повышенная проницаемость сосудов I

Интраретинальный отек

Рис. 1. Схема одного из возможных механизмов патогенеза ишемической формы ДМО

И только несколько позже, в ответ на формирование ишемических зон и повреждающее действие выше перечисленных факторов инициируется повышенная экспрессия VEGF, по данным Aiello L.P. et al. (1994) и Selim K.M. et al. (2010), наблюдающаяся только в пролиферативную стадию заболевания или при клинически значимом макулярном отеке. Повышение VEGF обуславливает повреждение гемато-ретинального барьера, повышенную проницаемость сосудистой стенки, усиленную пролиферацию эндотелиальных клеток с формированием микроаневризм, а несколько позже и рост новообразованных сосудов [14].

В течение длительного времени при изучении патогенеза ДМО основное внимание ученых сосредотачивалось на патологических процессах, протекающих в слоях сетчатки [10, 20]. Сообщения исследователей о резорбции ДМО после витреоретинальной хирургии (ВРХ) (Lewis H. et al., 1992) или спонтанной ЗОСТ (Hendrikse F., Yeo K.T., 1993) послужили толчком к изучению роли СТ в развитии ДМО и ДР. Этому способствовало внедрение новых методов исследования, а также открытия в области анатомии и биохимии СТ. Наиболее современные представления о строении СТ дали морфологические исследования, выполненные Worst J. (1975) и Sebag J. (1989). Так, уникальные 3-х мерные изображения окрашенного СТ, полученные Worst J. (1975), позволили визуализировать такие важные макроструктуры СТ как canalis ciliomacularis и bursa pre-macularis. Изучение структуры СТ in vitro с применением техники биомикроскопии на темном фоне позволило Sebag J. и Balazst E.A. (1989) выявить, что указанный канал состоит из коллагеновых волокон параллельной ориентации, идущих от базального витреума в направлении bursa premacularis. При этом большая часть указанных волокон, согласно наблюдениям Sebag J. (1990, 1993), фиксируется к кортикальным слоям СТ в области маку-лы и имеет прочную биохимическую связь с внутренней пограничной мембраной. В норме волокна СТ тонкие и достаточно подвижные, что исключает возникновение

тракционного воздействия на сетчатку при его инерционных движениях. Однако, при СД, даже при отсутствии признаков поражения сетчатки, они подвергаются необратимым структурным изменениям. Причиной этих изменений является развитие метаболических процессов, характерных для СД: неферементативное гликирование белков и накопление конечных продуктов их окисления [30]. В результате свойства волокон СТ кардинально меняются: они становятся плотными, утолщенными, нарушается их эластичность и подвижность относительно друг друга [13, 30]. Это приводит к постепенному уплотнению и уменьшению объема СТ с ограничением подвижности его макроструктур (Christiansson J., 1958). Вышесказанное позволяет предполагать, что уже на ранних стадиях развития СД, еще до развития ДР, появляется локальное тракционное воздействие СТ на центральные отделы сетчатки, обусловленное особенностями анатомо-топографических взаимоотношений в этой зоне. Sebag J. (1993) наблюдал подобные изменения у 9 летнего ребенка с длительностью СД всего 5 лет и без признаков ДР (рис. 2) [30]. Существование длительного тракционного воздействия СТ на сетчатку у больных СД приводит к механической деформации не только сетчатки, но и питающих ее сосудов. А это в свою очередь может быть одной из причин эндотелиальной дисфункции (Ширинский В.П. с соавт., 2005) и активации воспалительных процессов в зонах естественной адгезии. Это в свою очередь обуславливает, как отмечает Hiscott P. (1993), повышенную секрецию фибронектина и ламинина фибробластопо-добными и макрофагоподобными клетками в ответ на выброс провоспалительных факторов, что может быть причиной патологической витреоретинальной фиксации в указанной области. По мнению Vlahakis N.E. et al. (1999) растяжение стенки сосудов при альвеолярной гипертен-зии способствует усиленной экспрессии проангиогенных факторов окружающими клетками. В работах Balazs E.A. et al. (1964) показано, что гиалоциты, содержащиеся в большом количестве в кортикальных слоях СТ, в т.ч. по ходу сосудистых аркад и в области зрительного нерва, под воздействием провоспалительных цитокинов также начинают продуцировать VEGF. Усиленная экспрессия VEGF сопровождается клиническими проявлениями ДМО: повышенная проницаемость сосудов, интраретинальный отек в макулярной области, появление микроаневризм и т.д. [16]. Кроме того, Pulido J.S. (1996) открыл, что пролиферация эндотелиальных клеток на подвергнутых гликозилированию коллагеновых структурах происходит значительно быстрее, а исчезновение перицитов активнее, чем на структурах, не подвергнутых гликозилированию, что также может быть причиной возникновения микроаневризм.

Особенности диагностики ДМО

На сегодняшний день рутинными и обязательными при обследовании пациентов с ДМО являются методы исследования, оценивающие функции сетчатки.

Эндотелиальная дисфункция

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

Рис. 2. Стекловидное тело ребенка 9 лет с длительностью СД 5 лет и без признаков ДР

Визометрия - позволяет оценить снижение остроты зрения при поражении макулы, хотя и может служить только лишь относительным критерием при оценке состояния макулярной области.

Микропериметрия - метод исследования, позволяющий провести одновременный анализ структурных и функциональных изменений в макулярной области. Методика обеспечивает точную корреляцию между деталями глазного дна и их светочувствительностью благодаря наложению результатов микропериметрии на цветную фотографию глазного дна.

Наиболее полную картину морфологического состояния сетчатки и стекловидного тела в 2-х мерной плоскости позволяют получить: биомикроофтальмоскопия, флюоресцентная ангиография, оптическая когерентная томография и ультразвуковое В-сканирование. Сочетанное применение этих методов дает исследователю Зх-мерное представление о структурных изменениях СТ и сетчатки. Совершенствование методов исследования позволило сделать новые открытия в области патоморфологии ДР и о роли витрео-ретинальных взаимоотношений в ее развитии.

Биомикроофтальмоскопия - несмотря на то, что этот метод является основным в диагностике ДМО, существенным его недостатком является возможность диагностировать в основном только клинически значимый макулярный отек. Классификации, разработанные на основании этого метода, базируются только на площади отека, без учета его объема и особенностей

витреоретинальных взаимоотношений в макулярной области.

Оптическая когерентная томография - метод исследования, который не только определяет структуру и биометрические параметры сетчатки в центральных отделах глазного дна, но и регистрирует особенности витреомакулярных взаимоотношений [28]. Современные аппараты позволяют выявить самые начальные проявления частичной ЗОСТ с локальной фиксацией СТ по периметру премакулярной бурсы. Это в значительной степени расширяет диагностический диапазон при исследовании пациентов с ДМО и в ряде случаев позволяет выявлять признаки витреомакулярного тракционного синдрома (ВМТС) и при непролиферативной стадии ДР.

Кинетическая ультразвуковая биомикроскопия (или кинетическая эхоскопия) - позволяет визуализировать ранние проявления ВМТС даже без явных клинических признаков начальной ЗОСТ. При этом в центральных отделах СТ определяется патологическая V-образная или трапецевидная структура, направленная своей вершиной в сторону макулы и фиксированная к ней; также регистрируется ограничение подвижности центральных отделов СТ, соответствующих ходу цилиомакулярного тракта. Необходимо подчеркнуть, что эти изменения носят не манифестный характер, но достаточно уверенно определяются при анализе цифровой видеозаписи кинетической УБМ.

Флюоресцентная ангиография (ФАГ) - определяет степень нарушения гемато-ретинального барьера и по-

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

зволяет дифференцировать преобладание ишемической или экссудативной формы ДМО [12], а также дает возможность оценить площадь поражения и локализацию экссудации, что имеет немаловажное значение при планировании лазеркоагуляции сетчатки (Klystra J.A. et al.,1999). Локализация участков ликеджа, выявленных по данным ФАГ, соответствует местам патологической витреоретинальной фиксации, определяемых при ультразвуковом В-сканировании.

Данные, полученные с применением вышеуказанных методов исследования, позволяют классифицировать клинические формы макулярного отека, а также определить конкретный метод лечения. В настоящее время наиболее широко используется классификация Американской академии офтальмологии (2002). Однако, в ней отражены изменения, развивающиеся только в плоскости сетчатки. В последнее время предложены классификации, в которых учитывается роль СТ в развитии и прогрессировании ДР [16, 23]. Одной из них является классификация диабетических макулопатий с учетом изменений в зоне витреомакулярного интерфейса (Гацу М.В. и Байбородов Я.В. 2008). В указанной классификации, основанной на данных ОКТ, выделены такие формы заболевания как макулярный отек с наличием и без тракционного компонента, а также с учетом направленности тракций (тангенциальные и передне-задние).

Лечение

Данные рандомизированных многоцентрованных исследований, опубликованные в работе Klein R. et al. (1998), показали, что прогрессирование ДР и развитие ДМО может быть предотвращено применением адекватной фармакотерапии, направленной на нормализацию артериального давления, углеводного и липидного обмена. Применение препаратов, нормализующих метаболические процессы, предотвращает цепь биохимических реакций, как в структурах самой сетчатки, так и в остове СТ. Перспективным направлением в коррекции биохимических изменений в сетчатке и в СТ представляется применение антиоксидантов, которые способны предотвратить или значительно снизить патологические процессы, обусловленные оксидативным стрессом [5]. Их действие эффективно как при начальной, так и при далеко зашедшей стадии ДР в качестве дополнения к хирургическим методам лечения [3,6, 8].

Лазерная коагуляция сетчатки в настоящее время остается основным методом лечения ДР. За более чем 40 летнюю историю лазеркоагуляции (Meyer-Schwick-erath G., Schott K., 1968) при лечении ДМО достигнуты значительные успехи в разработке различных методик выполнения данного вмешательства: от прямой лазер-коагуляции микроаневризм в макулярной области до микроимпульсных и субпороговых методик [11, 25]. За этот период менялись взгляды на механизмы терапевтического воздействия лазеркоагуляции: от прямого разрушения патологических образований и формирования хориоретинальных спаек в плоскости сетчатки,

до инициации ЗОСТ (I. Sebag et а1., 1990) и активации экспрессии факторов роста и цитокинов.

Современный клинический опыт применения лазерных вмешательств свидетельствует о том, что, несмотря на эффективность в целом, в ряде случаев лазерная хирургия имеет ряд существенных недостатков: формирование парацентральных скотом, субфовеоляр-ный фиброз, ползучая атрофия пигментного эпителия, хороидальная неоваскуляризация, усиление макулярного отека и ретинальных тракций [12, 25].

Применение лазеркоагуляции у пациентов с ДМО, по данным широкомасштабного исследования ETDRS, снижает риск потери зрения только на 50%, а повышения остроты зрения более чем на одну строчку удается добиться лишь в 16% наблюдений [12].

Поиски альтернативных методов лечения данной категории пациентов, основанные на современных представлениях о патофизиологии диабетического поражения сетчатки, стали предпосылкой для ряда перспективных исследований о возможности фармакологической терапии, направленной на предотвращение прогрессирования заболевания.

Последние 20 лет в литературе значительное внимание уделяется интравитреальному введению кортико-стероидов при ДМО. Поскольку патогенез ДМО является многофакторным, то преимуществами применения стероидов является их направленность на многие механизмы развития заболевания [19, 24]. Наиболее известным и изучаемым стероидным препаратом для интравитреального введения является Триамцинолона ацетонид (Кеналог). Согласно исследованиям Йакига Н. et а1. (2006) и Ede1-тап 1^. et а1. (2005) механизм его действия обусловлен способностью ингибировать высвобождение провоспа-лительных цитокинов и VEGF, а также стабилизировать гематоретинальный барьер. Guardю1a А.А., Busquets М.А. (2008) отмечают способность Триамцинолона ацетонида (ТА) вызывать апоптоз лейкоцитов и повышать продукцию белков межклеточных контактов, что способствует уменьшению лейкоцитарной адгезии и нормализации проницаемости эндотелия сосудов. Интравитреальное введение ТА в большинстве случаев сопровождается быстрой резорбцией отека макулы, даже при наличии кистозных изменений [18]. Дополнительным преимуществом ТА при применении у больных с ДМО является его способность ингибировать пролиферативный процесс[18, 24]. Результаты проспективного исследования пациентов, которым интравитреально вводили ТА по поводу ДМО, показали, что однократное его введение дает положительный эффект у большинства пациентов сроком до 3-6 месяцев [18]. Однако, интравитреальное применение ТА сопровождается рядом осложнений: развитие катаракты (до 83% у факичных пациентов), некомпенсируемой глаукомы, а также эндофтальмита [1, 7, 24] Необходимость повторных инъекций ТА для достижения терапевтического эффекта еще больше повышает риск осложнений, в том числе и таких как ятрогенные повреждения хрусталика

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

и сетчатки [18]. В связи с этим, в последнее время стали применяться интраокулярные имплантаты с медленным высвобождением стероидов («Retisert», «Posurdex» идр.). Согласно данным, полученным в ходе I и II фазы клинических испытаний по их применению, было отмечено улучшение зрения у 51% пациентов за 3-х летний период наблюдения [20]. В то же время, частота развития таких осложнений как офтальмогипертензия и прогрессирова-ние катаракты остаются на достаточно высоком уровне. Кроме того, ряд носителей (Retisert) нуждается в последующем хирургическом удалении матрицы, что также нередко сопровождается осложнениями [20].

В течение последних 10 лет одним из многообещающих направлений в лечении ДМО и ДР признано применение ингибиторов VEGF [27, 29]. Предпосылкой для подобных исследований стало признание ключевой роли VEGF в развитии патологической проницаемости сосудов и патологического ангиогенеза в сетчатке [15]. Nguyen Q.D. et al. (2010) и Massin P. (2010) показали, что при интравитреальном введении Луцентиса регистрируется значительное уменьшение толщины сетчатки (в среднем на 60%), нормализация проницаемости сосудов и повышение остроты зрения на 2-3 строчки. Низкая частота осложнений при его применении позволяет проводить неоднократные инъекции. Редкие случаи постинъекционных эндофтальмитов при введении Луцентиса авторы связывают с нарушениями правил асептики и антисептики. Необходимость повторных инъекций Луцентиса для поддержания терапевтического эффекта на протяжении длительного времени является одним из существенных недостатков данного метода лечения. Это стимулировало поиск новых лекарственных средств, одним из которых явился Aflibercept - пролонгированная форма антиVEGF препарата. Это уникальный химерный белок, который связывает VEGF-A сильнее, чем моноклональные антитела и обладает относительно длинным периодом полувыведения, равным примерно двум неделям (Brown D.M., 2011).

Применение фармпрепаратов, направленных на подавление проангиогенных и провоспалительных цитоки-нов, хоть и носит патогенетический характер воздействия, однако не может решить проблему кардинально [24].

Открытие роли витреомакулярного тракционного синдрома в патогенезе ДМО позволило расширить показания к его хирургическому лечению. Первое сообщение об эффективности ВРХ при ДМО принадлежит Lewis H et al. (1992). Согласно данным Guardiola A.A., Busquets M.A. (2008) и Kampika А. (2011), проведение ВРХ у пациентов с ДМО в 50% наблюдений способствовало стабилизации и улучшению зрительных функций в течение длительного времени.

До недавнего времени многие исследователи связывали механизм положительного действия ВРХ при макулярном отеке не с устранением витреомакулярных тракций, а с удалением из витреальной полости продуктов метаболизма, провоспалительных и ангиогенных факторов, а также улучшением оксигенации внутренних

оболочек глаза [22, 31]. Однако, сообщения о регрессе ДМО после спонтанной полной ЗОСТ (Roldan M., Serrano J.M., 1989; Nowosielska A. et al., 2003), а также сообще-ниеYoshida S. et al. (2010) об отсутствии тенденции к увеличению уровня проангиогенных и провоспалительных цитокинов в витреальной полости даже через 9 месяцев после проведения ВРХ, подтверждают роль тракций в развитии данного патологического состояния. Применение ОКТ в качестве обязательного метода исследования у пациентов с ДМО подтверждает наличие патологической витреомакулярной фиксации в 40% наблюдений, что также подтверждает роль витреомакулярного тракционного синдрома в развитии ДМО [28].

С целью усовершенствования техники и результатов вмешательств были предложены микроинвазивные технологии (хирургические инструменты 23, 25 и 27G), позволяющие выполнять ВРХ у пациентов с достаточно высокими зрительными функциями и с начальными проявлениями ДМО, а также позволяющие ограничить область вмешательства макулярной зоной, что также значительно уменьшало повреждающий эффект ВРХ [21]. Несмотря на широкое внедрение микроинвазивных технологий, применение ВРХ у пациентов с ДМО остается достаточно агрессивной процедурой с характерными специфическими осложнениями [22, 26, 31].

Это обусловило поиск комбинированных методов лечения таких пациентов. Так, комбинированное применение Луцентиса и лазеркоагуляции сетчатки дает достоверно лучшие результаты при лечении пациентов с ДМО, чем каждый метод в отдельности. Уменьшение ма-кулярного отека после введения Луцентиса обеспечивает выполнение лазерной коагуляции сетчатки в щадящем варианте, что снижает повреждающий эффект излучения и предотвращает ряд характерных осложнений (геморрагии, атрофия хориокапиллярного слоя, хориоретинальная неоваскуляризация и т.д.) [27].

Наблюдаемые многими авторами случаи регресса ДМО после спонтанной полной ЗОСТ, послужили основанием для поиска препаратов, способных индуцировать ЗОСТ [9]. Идея ферментативного витреолизиса была высказана Moorhead L.C., Radtke N. (1985) и Sebag J. (1998). Интравитреальное введение фармпрепарата, способного индуцировать ЗОСТ без токсического влияния на сетчатку, исключает специфические осложнения ВРХ и позволяет предотвратить развитие ДМО и пролиферативной стадии ДР. В отечественной литературе есть отдельные публикации о возможности применения с этой целью препарата коллализин [2, 8]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют об отсутствии необратимых изменений в сетчатке у подопытных животных при интравитреальном введении Коллализина в дозе, не превышающей 10КЕ [8]. В зарубежной литературе также были опубликованы результаты исследований по применению различных ферментных препаратов с подобной целью. Однако, для большинства из них были характерны специфические осложнения. Например: применение

Шишкин М.М., Юлдашева Н.М.

ДИАБЕТИЧЕСКИЙ МАКУЛЯРНЫЙОТЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПАТОГЕНЕЗ И ВЫБОР МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ

гиалуронидазы способствовало разжижжению СТ, но не всегда инициировало ЗОСТ (Gandorfer А., 2008). Низкомолекулярные фрагменты гиалуроновой кислоты сами по себе обладают проангиогенными и провоспалительными свойствами. Применение диспазы, разрушающей не только фибронектин, но коллаген IV типа, сопровождалось повреждением внутренних слоев сетчатки (Gandorfer А., 2008). В работах Stalmans Р. (2008) и Sebag I. et а1. (2007) опубликованы положительные результаты широкомасштабных исследований по применению с этой целью препарата микроплазмин. Отличительной особенностью данного препарата является направленное разрушающее действие на фибронектин и ламинин. Первые экспериментальные и клинические испытания препарата показали его безопасность при интравитреальном введении по отношению к внутренним слоям сетчатки (А иетига et а1., 2005).

Таким образом, в основе развития ДМО лежит многофакторный процесс, ключевыми моментами которого являются эндотелиальная дисфункция, нарушение выработки VEGF и присутствие уже в ранних стадиях заболевания тракционного воздействия со стороны претерпевающего изменения стекловидного тела. В пользу этого свидетельствуют клинические наблюдения развития регресса ДМО после спонтанной полной ЗОСТ, а также данные об отсутствии накопления в витреальной полости проангиогенных факторов после ВРХ в течение длительного времени. Это стало основанием для расширения показаний и активного внедрения хирургических методов при лечении рефрактерных форм ДМО. Несмотря на внедрение микроинвазивных технологий, риск операционных и послеоперационных осложнений, специфичных для подобной микрохирургии остается. Внедрение фармакологических методов лечения ДМО открывает новые горизонты в терапии данной патологии. Однако, в большинстве случаев положительный эффект от их применения носит временный характер, а необходимость в повторных инъекциях и возрастающий при этом риск осложнений негативно сказываются на возможности широкого их применения. В связи с этим на сегодняшний день наиболее актуальными и активно изучаемыми современными методами лечения ДМО являются микро-инвазивная 27G хирургия и фармакологические методы индукции витреолизиса.

Литература

1. Астахов Ю.С., Шадричев Ф.Е., Григорьева Н.Н. и др. Влияние интравитре-ального введения «Кеналога» и «Авастина» на течение диабетического маку-лярного отека // Тезисы докладов III Всероссийского семинара «Макула-2006». - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 345-346.

2. Даниличев В.Ф. Офтальмология, энзимотерапия и экстракорпоральная гемо-коррекция, 2-е изд. - СПб, 2002 г. - 310 с.

3. Кагиров Р.Р. Применение гистохрома с целью профилактики интравитреаль-ных кровоизлияний и антиоксидантной защиты сетчатки при хирургическом лечении ПДР. // Дис. ... к.м.н., Москва. - 2005. - 123 с.

4. Лыскин П.В., Письменская В.А. Интраоперационное применение коллализи-на в хирургическом лечении витреоретинальной патологии. // Офтальмохирур-гия. - 2003. - № 3. - С. 38-42.

5. Мошетова Л.К. и др. Современная антиоксидантная терапия диабетической ретинопатии // Клиническая офтальмология - 2006 - Т. 7, - С. 2-3.

6. Солонина С. Н. Антиоксидантная защита в хирургическом лечении больных с пролиферативной витреоретинопатией // . ... к.м.н., Ст.Петербург, 2003. - 163 с.

7. Шадричев Ф.Е. Протокол офтальмологического ведения больных сахарным диабетом // Офтальмологические ведомости. -2008. -Т. 1., № 2. - С. 54-61.

8. Шишкин М.М., Юлдашева Н.М., Антонюк С.В. Клиника и морфологические изменения интраокулярных структур при интравитреальном введении кол-лализина в эксперименте. //Российский офтальмологический журнал. - 2010.

- № 4. - С. 54-59.

9. Akiba J., Arzabe C.W., Trempe C.L. Posterior vitreous detachment and neovascularization in diabetic retinopathy. //Ophthalmology. - 1990. - Vol. 97. - P. 889-891.

10. Antonetti D.A., Barber A.J., Bronson S.K. Perspectives in Diabetes // Diabetes.

- 2006. - Vol. 55. - P. 2401-2411.

11. Bressler S.B. New Paradigms for Treatment of Center-involved Diabetic Macular Edema // Retina Today. - 2011, July/August. - P. 74-76.

12. ETDRS Research Group. Focal photocoagulation treatment of diabetic macular edema. Relationship of treatment effect to fluorescein angiographic and other retinal characteristics at baseline: ETDRS report no.19. // Arch. Ophthalmol. - 1995.

- Vol. 113. - P. 1144-1155.

13. Faulborn J., Dunker S., Bowald S. Diabetic Vitreopathy - Findings Using the Cel-loidin Embedding Technique //Ophthalmologica. - 1998. - Vol. 212. - P. 369-376.

14. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. //Trends. Cardiovasc. Med. - 1993.

- Vol. 3(6). - P. 244-250.

15. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 581-611.

16. Dubey A.K. et al. A proposed new classification for diabetic retinopathy: The concept of primary and secondary vitreopathy // Indian J. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 56.

- P. 23-29.

17. Durham J.T., Herman I.M. Microvascular modifications in diabetic retinopathy. // Curr.Diab. Rep. - 2011. - Vol. 11(4). - P. 253-264.

18. Gilles M.C. et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema: two-years results of a double-masked, placebo-controlled, randomized clinical trial // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113(9). - P. 1533-1538.

19. Giuliari G. Images in clinical medicine. Intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363(24). - P. 2351.

20. Haller J.A. et al. Update on the pathophisiology, molecular biology, and treatment of macular edema // Adv. stud. ophthalmology. — 2007. - Vol. 4. - N. 7. - P. 178-190.

21. Hernández-Da Mota S.E. et al. Use of triamcinolone and bevacizumab in 25G phaco-vitrectomy surgery for the treatment of cataract and diabetic macular edema //Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2008. - Vol. 83(5). - P. 293-300.

22. Kampik A. Vitrectomy in the Management of Diabetic Macular Edema // Retina Today. - July/August, 2011. - P. 64-66.

23. Kroll P., Rodrigues E.B., Hoerle S. Pathogenesis and Classification of Proliferative Diabetic Vitreoretinopathy //Ophthalmologica. - 2007. - Vol. 221. - P. 78-94.

24. Loewenstein A. Update on Corticosteroids for Treatment of DME. // Retina Today.

- 2011, July/August. - P. 68-71.

25. Luttrull J.K. et al. Subthreshold micropulse photocoagulation for the treatment of diabetic macular edema //Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89. - P. 74-80.

26. Mason J.O., Colagross CT, Vail R. Diabetic vitrectomy: risks, prognosis, future trends. // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2006. - Vol.1 7(3). - P. 281-285.

27. Massin P. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33(11). - P. 2399-405.

28. Massin P. et al. Optical coherence tomography for evaluating diabetic macular edema before and after vitrectomy // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 135. - P. 169-177.

29. Nguyen Q.D. et al. 2-year outcomes of the ranibizumab for edema of the macula in diabetes. READ-2 Study Group // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117(11). - P. 2146-2151.

30. Sebag J. Abnormalities of human vitreous structure in diabetes. // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1993. - Vol. 231. - P. 257-260.

31. Thomas D. et al. A randomised controlled feasibility trial of vitrectomy versus laser for diabetic macular edema // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89. - P. 81-86.

Контактная информация

Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70

e-mail: nmhc@mail.ru