Способ N-алкилирования циклических аминов
METHOD OF N-ALKYLATION OF CYCLIC AMINES

Изобретение относится к способу получения третичных аминов, в частности к новому способу восстановительного алкилирования циклических аминов нитрилами, и позволяет получать N-алкилированные циклические амины, которые находят применение как полупродукты в органическом синтезе и для получения фармакологических препаратов.
Известен способ получения третичных аминов восстановительным аминированием нитрилов в реакторе автоклавного типа в присутствии катализатора Pd/C и основания при температуре 100-180°С и избыточном давлении 3,5-138 атм) в течение 15-600 мин с использованием водорода в качестве восстановителя. Выходы продуктов составляют 71-96% при конверсии нитрилов 94-99% [Патент 6248925 В1, США, МПК С07С 209/48. Selective reductive amination of nitriles / M.E. Ford, J.N. Armor - опубл. 19.01.2001].
Недостатками данного способа являются необходимость применения повышенного давления и добавок щелочей для обеспечения высокой селективности процесса.
2
Известен способ получения третичных аминов восстановительным аминированием нитрилов в присутствии медного катализатора, получаемого in situ восстановлением Cu(OTf) при температуре 45°С в течение 20 ч в воде с использованием диметиламин-борана в качестве восстановителя. Выходы продуктов составляют 72-80% при конверсии нитрилов 72-100% [Copper-catalysed reductive amination of nitriles and organic-group reductions using dimethylamine borane / D. van der Waals, A. Pettman, J.M.J. Williams // RSC Adv., 2014, v. 4, p. 51845-51849].
Недостатками данного способа являются применение избытка дорогостоящего восстановителя и длительность процесса.
Известен способ получения третичных аминов восстановительным аминированием нитрилов в присутствии Pt/C в проточном реакторе при температуре 105°С и избыточном давлении 6 атм с использованием толуола в качестве растворителя и водорода в качестве восстановителя. Выходы продуктов составляют 70-74% при конверсии нитрилов 32-99% [Pt/C catalyzed direct reductive amination of nitriles with primary amines in a continuous flow multichannel microreactor / S.K. Sharma, J. Lynch, A.M. Sobolewska, P. Plucinski, R.J. Watson, J.M.J. Williams // Catal. Sci. Technol., 2013, v. 3, p. 85-88].
Недостатками данного способа являются применение растворителя, повышенного давления и дорогого платинового катализатора.
Известен способ получения третичных аминов гидрированием енаминов водородом при атмосферном давлении в присутствии наночастиц никеля, получаемых восстановлением хлорида никеля(II) боргидридом натрия in situ, в среде изопропанола при температуре 40-70°С в течение 5-6 часов. Выходы продуктов составляют 84-93% при полной конверсии нитрилов [Патент 2499793 С1, МПК C07D 211/02. Способ получения третичных аминов / Ю.В. Попов, В.М. Мохов, Д.Н. Небыков. - опубл. 27.11.2013].
Недостатками данного способа является длительность и периодическое осуществление процесса.
Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является способ получения третичных аминов восстановительным аминированием нитрилов в присутствии катализатора, в качестве которого используют наночастицы никеля, получаемые восстановлением хлорида никеля(II) боргидридом натрия in situ при 60-70°С в растворе изопропанола, 1-бутанола или трет-бутанола в течение 10-16 ч. Выходы продуктов составляют 14-54% [Коллоидные и наноразмерные катализаторы в органическом синтезе. XIV. Восстановительное аминирование и амидирование карбонитрилов при катализе наночастицами никеля / В.М. Мохов, Ю.В. Попов, К.В. Щербакова // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, №4. - С. 609-616].
Недостатками данного способа являются длительность и периодическое осуществление процесса, невозможность регенерации катализатора, а также образование наряду с целевыми третичными аминами значительных количеств енаминов (до 46-70%), что затрудняет выделение продукта.
Задачей заявляемого способа является разработка технологичного способа алкилирования циклических аминов с использованием доступных реагентов.
Техническим результатом является упрощение способа алкилирования циклических аминов и повышение выхода целевых продуктов.
кат
кат
Поставленный результат достигается в новом способе N-алкилирования циклических аминов, заключающемся во взаимодействии циклического амина с нитрилом и молекулярным водородом в присутствии наночастиц никеля при нагревании, при этом, в качестве катализатора используют наночастицы никеля, иммобилизованные на активированном угле, реакционную массу подают на катализатор прямоточно двумя потоками, первый из которых - водород, подаваемый с расходом 6000 л/(кг⋅ч), а второй - смесь нитрила и амина, взятых в мольном соотношении 1:2, подаваемый с расходом 3,6 л/(кг⋅ч), а реакцию ведут при температуре 120-150°С.
3
2
3
2
2
3
2
3
R=CHCH-, СН(СН)-, СН(СН)-;
1
2
R=-O, -СН-.
Сущностью метода является реакция алкилирования циклических аминов нитрилами, которая происходит в присутствии иммобилизованного никелевого нанокатализатора и молекулярного водорода в качестве восстановителя. Достоинствами предлагаемого изобретения являются высокая селективность процесса (89-98%), возможность непрерывного проведения процесса в реакторе вытеснения и осуществления рецикла непрореагировавших исходных веществ, что позволяет упростить способ, а также увеличить выход целевых продуктов.
Способ осуществляется следующим образом.
Для получения катализатора активированный уголь пропитывают водным раствором гексагидрата хлорида никеля(II), отфильтровывают уголь от раствора, содержащего избыток соли никеля, и промывают дистиллированной водой с последующим восстановлением адсорбированного на угле хлорида никеля тетрагидроборатом натрия в воде. Катализатор загружают в реактор, представляющий собой реактор вытеснения, во влажном виде, осушают от воды в токе водорода непосредственно перед реакцией.
Наиболее эффективными является осуществление реакции в 2-кратном мольном избытке циклических аминов. При эквимольном соотношении нитрил : амин наблюдается образование побочных симметричных диалкиламинов - продуктов диспропорционирования образующихся при гидрировании нитрилов первичных аминов. Оптимальным расходом смеси амина и нитрила является 3,6 л/ч на 1 кг катализатора, увеличение расхода приводит к уменьшению конверсии исходных веществ, уменьшение - к уменьшению производительности реактора. Оптимальным расходом водорода является 6000 л/ч на 1 кг катализатора (≈20-кратный мольный избыток), так как использование меньшего количества водорода приводит к росту выхода побочных симметричных диалкиламинов. Дальнейшее увеличение избытка водорода нецелесообразно, так как приводит к уменьшению конверсии исходных веществ.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
2
2
Пример 1. Катализатор получают путем пропитки активированного угля (0,5 г) водным раствором гексагидрата хлорида никеля(II) (0,2 г NiCl⋅6HO в 2,5 мл воды) в течение 24 ч. Затем пропитанный уголь отфильтровывают и промывают дистиллированной водой и восстанавливают адсорбированный на угле хлорид никеля тетрагидроборатом натрия (0,2 г) в воде при 20-25°С в течение 20-30 мин. Катализатор загружают в реактор во влажном виде, осушают от воды в токе водорода при 100-120°С непосредственно перед реакцией.
кат
кат
кат
кат
отн
Пример 2. N-пропилморфолин. На катализатор подается водород с расходом 6000 л/(кг⋅ч). Одновременно с водородом прямоточно с ним с расходом 3,6 л/(кг⋅ч) подается смесь пропионитрила (1,5 моль/(кг⋅ч)) и морфолина (3 моль/(кг⋅ч)). Температура синтеза составляет 120°С. Конверсия пропионитрила - 91,99% Селективность - 88,92%. Выход - 81,80%. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/e (I %): 130 (37) [М+1], 128.8 (7) [М], 99.9 (100), 70.0 (17).
кат
кат
кат
кат
Пример 3. N-бутилморфолин. На катализатор подается водород с расходом 6000 л/(кг⋅ч). Одновременно с водородом прямоточно с ним с расходом 3,6 л/(кг⋅ч) подается смесь бутиронитрила (1,4 моль/(кг⋅ч)) и морфолина (2,8 моль/(кг⋅ч)). Температура синтеза составляет 120°С. Конверсия бутиронитрила - 91,11%. Селективность - 98,67%. Выход - 89,9%. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), 143.9 (10) [М+1], 142.7 (3) [М], 99.9 (100), 70.0 (16).
кат
кат
кат
кат
отн
Пример 4. N-бутилпиперидин. На катализатор подается водород с расходом 6000 л/(кг⋅ч). Одновременно с водородом прямоточно с ним с расходом 3,6 л/(кг⋅ч) подается смесь бутиронитрила (1,1 моль/(кг⋅ч)) и пиперидина (2,2 моль/(кг⋅ч)). Температура синтеза составляет 150°С. Конверсия бутиронитрила - 89,75%. Селективность - 88,50%. Выход - 79,41%. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/e (I, %): 141.9 (6) [М+1], 140.7 (2) [М], 139.9 (5), 98.9 (6), 98.0 (100), 70.0 (10), 42.1 (7).
кат
кат
кат
кат
Пример 5. N-пентилпиперидин. На катализатор подается водород с расходом 6000 л/(кг⋅ч). Одновременно с водородом прямоточно с ним с расходом 3,6 л/(кг⋅ч) подается смесь валеронитрила (1,3 моль/(кг⋅ч)) и морфолина (2,6 моль/(кг⋅ч)). Температура синтеза составляет 120°С. Конверсия валеронитрила - 85,23%. Селективность - 93,89%. Выход - 80,02%. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), 146.6 (10) [М+1], 154.8 (1) [М], 99.0 (8), 98.0 (100), 70.0 (15).
кат
кат
кат
кат
Пример 6. N-пентилморфолин. На катализатор подается водород с расходом 6000 л/(кг⋅ч). Одновременно с водородом прямоточно с ним с расходом 3,6 л/(кг⋅ч) подается смесь валеронитрила (1,2 моль/(кг⋅ч)) и морфолина (2,4 моль/(кг⋅ч)). Температура синтеза составляет 120°С. Конверсия валеронитрила - 88,53%. Селективность - 95,76%. Выход - 84,78%. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), 158.1 (28) [М+1], 100.1 (100), 99.2 (7), 70.1 (12)
кат
кат
Таким образом, способ N-алкилирования циклических аминов, при котором взаимодействие циклического амина с нитрилом и молекулярным водородом ведут в присутствии наночастиц никеля при нагревании, иммобилизованных на активированном угле, обеспечивая подачу смесь нитрила и амина, взятых в мольном соотношении 1:2, с расходом 3,6 л/(кг⋅ч), а подачу водорода с расходом 6000 л/(кг⋅ч), является простым и позволяет увеличить выход целевых продуктов.