Диабетическая полинейропатия: от науки к практике

В.А. ГОЛОВАЧЕВА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., профессор

Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ:

ОТ НАУКИ К ПРАКТИКЕ

Сахарный диабет (СД) - одна из самых распространенных причин развития полинейропатии. В соответствии с современной классификацией выделяют типичные и атипичные формы генерализованной диабетической полинейропатии (ДПН), которые имеют различный патогенез и клинические проявления. Рассматриваются вопросы патогенеза и принципы диагностики наиболее распространенной формы - типичной ДПН. Обсуждаются основные подходы к лечению пациентов с ДПН: 1) контроль уровня гликемии, 2) рекомендации по образу жизни, 3) патогенетическая терапия, 4) симптоматическая терапия. К патогенетической терапии относят использование препаратов альфа-липоевой кислоты (АЛК). Берлитион - препарат АЛК, широко применяемый в неврологической практике, доказавший свою эффективность и высокий профиль безопасности в лечении ДПН.

Ключевые слова:

диабетическая полинейропатия

патогенез

диагностика

лечение

альфа-липоевая кислота

Частота поражения периферической нервной системы при сахарном диабете (СД), по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95% [1, 2]. Столь значительный разброс обусловлен особенностями обследованного контингента пациентов, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической нейро-патии (ДН) наблюдалась в исследованиях, где в качестве диагностических методов использовались электронейро-миография (ЭНМГ) и биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) [1, 3]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) значимо влияет на качество жизни, снижает трудоспособность пациентов и нередко приводит к инвалидности [3].

Нейропатии, возникающие вследствие СД, различаются по клиническим проявлениям, течению, а также патогенетическим механизмам развития [1]. P.K. Thomas и AJ. BouLton и соавт. выделяют генерализованные, фокальные и мультифокальные формы ДН [1, 4]. В 2009 г. на 19-м Ежегодном съезде экспертов по изучению ДН Европейской ассоциации по изучению СД и 8-м Международном симпозиуме по ДН было принято решение разделить группу генерализованных форм ДН на две подгруппы: типичную и атипичную ДПН [3]. К типичной ДПН относится диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДСПН), которая встречается примерно в 50% всех случаев ДПН [3, 5]. Основу патогенеза ДСПН составляют нарушения метаболизма и микроциркуляции. К атипичной ДПН относят острую болевую нейропатию Элленберга, острую болевую нейропатию, связанную с нормализацией углеводного обмена [3]. Предполагают,

что в основе развития атипичной ДПН лежат другие, в т. ч. дизиммунные, патогенетические механизмы [6].

В настоящей статье анализируется ДСПН - самая распространенная и наиболее изученная форма ДПН.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

Для практикующего врача знание патогенетических механизмов развития ДПН необходимо для определения тактики ведения пациентов.

В 80-х гг. ХХ в. основоположник отечественной нейро-диабетологии Владимир Михайлович Прихожан объединил сосудистую и метаболическую теорию развития ДПН, тем самым предвосхитив современные представления о патогенезе ДПН [7]. Лишь в 2001 г. американский ученый Майкл Браунли опубликовал статью в журнале Nature, в которой проанализировал экспериментальные и клинические данные о биохимических основах патогенеза ДПН и рассмотрел конкретные механизмы нарушения метаболизма, лежащие в основе поражения микроциркуляторно-го сосудистого русла и нервных волокон [8]. В дальнейшем коллектив американских и немецких ученых развил теорию М. Браунли, опубликовав в 2003 г. результаты экспериментальных исследований, посвященных сложным метаболическим, сосудистым и дизиммунным нарушениям при СД 1-го и 2-го типа, после чего теория патогенеза ДПН приняла современную структурированную форму [9].

В настоящее время не вызывает сомнений многофакторность патогенеза ДПН [5]. Хроническая гипергликемия - пусковое звено развития ДПН. В условиях гипергликемии активируется трансмембранный транспорт глюкозы в клетки эндотелия и нервной ткани, повышается ее внутриклеточная концентрация и активируется полиоловый путь утилизации глюкозы [10]. К другим значимым патогенетическим механизмам ДПН относится повышение продукции свободно-радикального супероксидного аниона, образование активных форм кислорода, развитие оксидативного стресса, блокада гексозаминового пути утилизации

глюкозы, образование и накопление конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) в нервных волокнах, недостаточность эндоневрального кровотока [3, 7].

Выделяют четыре основных патогенетических пути повреждения клетки, индуцируемых гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, путь активации протеинки-назы С и путь образования КПИГ. Хроническая гипергликемия внутри клеток, в нейронах и эндотелиоцитах приводит к нарушению энергетического обмена, повышенной продукции активных свободных радикалов (супероксиды), которые повреждают митохондриальную ДНК, что, в свою очередь, активирует специальные полимеразы (PARP), которые уменьшают активность ключевого фермента гликолиза - глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (ГАФДГ). В подобных условиях утилизация глюкозы становится невозможной, происходит накопление глицеральдегид-3-фосфата и его метаболитов, активируются альтернативные пути метаболизма глюкозы [10]. Промежуточные продукты обмена глюкозы токсичны, их накопление в нейронах и эндотелиоцитах приводит к развитию нейропатии и ангио-патии. Оксидативный стресс, вызванный избыточным образованием свободных радикалов на фоне недостаточной активности эндогенной антиоксидантной системы, ответственен за нарушение обмена глюкозы [11, 12]. Длительное нарушение метаболизма глюкозы - один из основных патогенетических механизмов развития ДПН [10].

К факторам, способствующим формированию ДПН, относятся возраст, длительность сахарного диабета, уровень гликированного гемоглобина в крови (НЬА1с). Обсуждается роль артериальной гипертензии и гиперли-пидемии в развитии ДПН [5].

ДИАГНОСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

Своевременно начатое лечение осложнений СД улучшает качество жизни пациентов и предупреждает инва-лидизацию. В связи с этим ранняя диагностика ДПН имеет большое практическое значение.

В клинической картине ДСПН доминируют нарушения поверхностной чувствительности в ногах (боль, жжение, онемение, парестезии), позже присоединяются нарушения глубокой чувствительности и снижение рефлексов. Как правило, двигательные нарушения минимальны и проявляются легкой слабостью и гипотрофией мышц голеней и стоп. По результатам ЭНМГ выявляется поражение чувствительных и двигательных волокон в дисталь-ных сегментах нервов конечностей. ДПН может дебютировать с поражения тонких волокон, которое не выявляется при ЭНМГ. В этом случае полезным оказывается проведение ортостатической пробы или количественного вегетативного тестирования (исследования функции вегетативных волокон), а также количественного сенсорного тестирования (исследование тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность) [3].

С целью объективизации функционального состояния периферических нервов у пациентов с ДПН и оценки его динамики на фоне проводимого лечения могут быть

использованы шкала TSS (Total Symptom Score - общая оценка симптомов) и модифицированная, краткая шкала NISS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb - оценка нейропатии в нижних конечностях). С помощью TSS оценивают такие неврологические симптомы, как боль, жжение, онемение и парестезии, с помощью NISS-LL - мышечную силу в стопах, ахиллов рефлекс и болевую чувствительность [11]. Важно отметить, что использование указанных шкал позволяет получить объективную информацию о состоянии различных волокон периферических нервов, а время их заполнения не превышает нескольких минут.

Установлено, что в 10% случаев у пациентов с СД наблюдаются полинейропатии недиабетической природы - воспалительные дизиммунные, дистиреоидные, В12-дефицитные, наследственные. Диагноз ДПН может быть поставлен после исключения других причин поражения периферических нервов.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ

Контроль гликемии. Первый этап терапии пациентов с ДПН - достижение показателей гликемии, близких к норме. Необходимо нормализовать показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) до начала лекарственной терапии ДПН [5]. По результатам проведенных исследований поддержание нормального уровня гликемии у пациентов с СД 1-го типа предупреждает развитие как нейропатии, так и других осложнений - ретинопатии и нефропатии [11]. В отношении пациентов с СД 2-го типа выводы неоднозначны. Результаты одних исследований подтверждают гипотезу, что контроль уровня гликемии предупреждает развитие соматической и вегетативной ДПН, другие же свидетельствуют о развитии ДПН и после достижения нормогликемии (в связи с этим можно говорить о феномене гликемической памяти) [5].

Нелекарственная терапия ДПН включает: соблюдение диеты, поддержание физической активности и лечебную гимнастику. Отмечается важность коррекции сердечно-сосудистых факторов риска развития осложнений СД, таких как артериальная гипертензия, ожирение, гиперхо-лестеринемия, курение [17].

Симптоматическая терапия. Для симптоматической терапии болевой формы ДПН применяют ряд препаратов, эффективность которых доказана в контролируемых исследованиях. Однако следует иметь в виду, что рекомендуемые лекарственные средства уменьшают интенсивность боли, не замедляя процесс прогрессирования ДПН [17].

Для лечения болевой формы ДПН рекомендуются [3, 18]:

1. Антиконвульсанты: прегабалин (уровень доказательности А), габапентин, вальпроаты (уровень доказательности В).

2. Антидепрессанты: амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин (уровень доказательности В). Применение амитриптилина может быть ограниченно в связи с его возможными побочными действиями в виде сухости во рту, задержки стула и мочи, седативного эффекта, ухудшения когнитивных функций у пожилых пациен-

тов. Рекомендуется проводить постепенное титрование дозы амитриптилина для снижения вероятности развития побочных эффектов.

3. Опиоиды: трамадол (уровень доказательности В).

4. Крем с капсаицином (уровень доказательности В).

По результатам контролируемого клинического исследования у % пациентов с болевой формой ДПН диагностируется тревожное или депрессивное расстройство, а у 95% - нарушения сна [17]. Таким образом, очевидна целесообразность оказания квалифицированной психологической или психотерапевтической помощи пациентам с ДПН [19].

Патогенетическая терапия. Доказано, что одним из ключевых патогенетических механизмов формирования ДПН является оксидативный стресс, приводящий к повреждению эндотелия сосудов и нервных волокон [8]. На сегодняшний день среди всех лекарственных средств, позиционируемых как антиоксиданты, только препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК) имеют доказательную базу клинической эффективности при ДПН [2, 11].

АЛК - липофильный антиоксидант, восстанавливающийся при введении в организм до дигидролипоевой кислоты, которая, в частности, нейтрализует свободные радикалы, супероксиды (рис. 1) [6, 26, 28].

Результаты метаанализа клинических исследований подтвердили эффективность АЛК при ДПН в дозе 600 мг/сут в форме внутривенных инфузий в течение 3 нед. [16]. По

итогам совещания экспертов в области лечения ДПН в Торонто в 2009 г. АЛК - единственный препарат, который можно отнести к патогенетической терапии ДПН [6, 17]. Обсуждается возможность внесения АЛК в клинические рекомендации по ведению пациентов с ДПН [20].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИЕЙ

Альфа-липоевая кислота в форме раствора для внутривенных инфузий

ALADIN

- первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности АЛК в лечении ДПН при внутривенном введении, проведенное в Германии. По результатам исследования были сделаны выводы: 1) АЛК - эффективное и безопасное средство лечения ДПН; 2) оптимальная терапевтическая доза АЛК

- 600 мг, т. к. доза 1 200 мг не повышала эффективность лечения, но увеличивала риск развития побочных эффектов (головная боль, тошнота, рвота); 3) шкала TSS признана основным инструментом для оценки эффективности лечения препаратами АЛК [21].

ALADIN III - второе исследование оценки эффективности внутривенного введения АЛК при ДПН, также про-

веденное в Германии. По его результатам через 3 нед. лечения отмечалось статистически значимое снижение баллов по шкале NIS-LL, уменьшение выраженности позитивной нейропатической симптоматики (боль, жжение, парестезии) и неврологического дефицита [22].

SYDNEY I (Symptomatic Diabetic Neuropathy - симптоматическая диабетическая нейропатия) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводимое в России. Результаты исследования показали, что на 4-й нед. от начала лечения было получено статистически значимое уменьшение выраженности симптомов ДПН по шкалам TSS и NIS-LL в сравнении с исходными показателями. Подтверждена клиническая эффективность трехнедельного курса внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг/сут [23].

NATHAN II (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy - неврологическая оценка эффективности применения тиоктовой кислоты при диабетической нейропатии) - крупное рандомизированное плаце-бо-контролируемое исследование, проводимое на базе 33 диабетологических центров США, Канады и Европы. Исследование также подтвердило эффективность трехнедельного курса внутривенного введения АПК [8].

На сегодняшний день остается нерешенным вопрос о продолжительности эффекта и оптимальной длительности курса внутривенных инфузий АЛК [10]. По результатам российского исследования дальнейшее улучшение состояния пациентов наблюдалось в течение первого месяца после окончания трехнедельной терапии АЛК, а эффект от лечения существенно снижался через 6 мес. [24].

Альфа-липоевая кислота в таблетированной форме

Внутривенное введение препарата АЛК возможно не у всех пациентов с СД, например, из-за плохого состояния вен, местных кожных реакций или невозможности со стороны пациента проходить амбулаторный или стационарный курс инфузий. Таким образом, особую актуальность приобретает изучение эффективности таблетированной формы АЛК и оценка целесообразности длительной терапии препаратами АЛК с целью профилактики прогресси-рования ДПН.

По результатам исследований ALADIN II, SYDNEY II, NATHAN I на фоне применения таблетированной формы АЛК отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности симптомов ДПН [10]. Оптимальная доза АЛК 600 мг/сут. По данным рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования NATHAN I, длительная терапия АЛК в дозе 600 мг/сут в течение 4 лет предупреждает прогрессирование ДПН и развитие синдрома диабетической стопы [25]. Результаты исследования DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie - исследование кардиальной автономной нейропатии) показали положительное влияние АЛК на функцию вегетативных волокон, обеспечивающих иннервацию сердца [22].

Эффективность таблетированной формы АЛК доказана в ряде зарубежных и российских исследований, однако продолжительность терапевтического эффекта и необходимость длительного приема препарата продолжают обсуждаться [10, 16, 19, 26, 27]. Отмечается необходи-

Берлитион

т тиоктовая кислота

ЭНДОГЕННЫЙ АНТИОКСИД АНТ ПРЯМОГО И НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ'

Теперь 3 формы: 600 мг ампулы .

300 мг таблетки ддддд

Широкая линейка доз и лекарственных форм1

О Патогенетическое лечение диабетической полинейропатии*

О Антиоксидантная защита нервных волокон от воздействия свободных радикалов1

О Способствует восстановлению болевой и тактильной чувствительности при диабетической полинейропатии3

<е: тиоктовая кислота Показания диабетическая голи нейропатия; алкогольная пол и нейропатия. Противопоказания повышенная чувствительность к тиоктовой (а-липоевой) кислоте или другим компонентам препарата; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; дефицит лакгазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для таблетированной формы). Способ применения и дозы. В начале лечения препарат назначают внутривенно капельно в суточной дозе 300-600 мг. Перед применением содержимое ампул разводят в 250 мл

0.9. раствора натрия хлорида и вводят внутривенно капельно медленно, в течение не менее 30 мин. Поскольку действующее вещество чувствительно к свету, раствор для инфузии готовят непосредственно перед применением. Защищенный от света раствор может храниться примерно в течение 6 часов. Курс лечения составляет 2-4 недели. Затем переходят на поддерживающую терапию таблетированной формой препарата (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) в дозе 300-600 мг в сутки.

Таблетки принимают натощак, приблизительно за 30 минут до приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости. Возможно длительное применение препарата. Продолжительность курса лечения и необходимость его повторения определяется врачом.

Побочные эффекты. Со стороны нервной системы: изменение или нарушение вкусовых ощущений, диплопия, судороги. Со стороны системы гемостаза: пурпура, тромбоцитопатия. Со стороны обмена веществ: снижение уровня глюкозы в плазме крови (из-за улучшения усвоения глюкозы). Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница (уртикарная сыпь), зуд, в единичных случаях - анафилактический шок. Местные реакции (при применении парентеральных форм): чувство жжения в месте введения. Прочие (при применении парентеральных форм): при быстром внутривенном введении наблюдались самопроизвольно проходящие повышение внутричерепного давления (чувство тяжести в ] голове) и затруднение дыхания. J

Условия хранения: при температуре не выше 25*С, в защищенном от света месте. |

Не замораживать. |

Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте. е

Условия отпуска из аптек по рецепту. а

Литература:

1. Инструкции по применению препарата БерлитиоН300 таб. (26.09.14); Берлитион300 р-р (06.06.12); БерлитиоН600 р-р (28.03.12).

2. Diabetic Neuropathies: Update on Definitions, Diagnostics Criteria, Estimation of Severity, and Treatments. Diabetes Care 2010: 33:2285-2293.

3. Ziegler D., Nowak H., Kempler P et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid // Diabetic Medicine, 2004, Vol.21, P114-121

Подробная информация о препаратах содержится в инструкциях по применению от 26.09.14, 06.06.12, 28.03.12. Информация для специалистов здравоохранения. Отпускается по рецепту. ,

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини»

123317, Москва, Пресненская набережная, д.10

БЦ «Башня на Набережной», блок Б

Тел.: (495) 785-01-00, факс: (495) 785-01-01

http://www.berlin-chemie.ru

мость проведения новых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности таблети-рованных форм АЛК при ДПН с длительным периодом наблюдения за пациентами [16].

БЕРЛИТИОН - ПРЕПАРАТ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ

Берлитион выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий (300 или 600 мг) и таблеток (300 мг).

Терапия препаратом Берлитион приводит к значительному снижению выраженности позитивных (боль, жжение, парестезии) и негативных (онемение, гипесте-зия) симптомов ДПН, о чем свидетельствуют результаты открытого исследования, включавшего 24 пациента с ДПН [12]. В ходе исследования все пациенты получали терапию препаратом Берлитион по схеме: ежедневно в течение 3 нед. по 600 мг внутривенно капельно, затем в течение 1 мес. также по 600 мг ежедневно, но уже в таблетированной форме. По окончании лечения достоверная клиническая эффективность (по результатам шкалы ТББ) отмечалась у 95,5% пациентов. Наблюдалась тенденция к улучшению вибрационной чувствительности. Побочные эффекты отмечались у одной пациентки в виде аллергической кожной сыпи. При сравнении полученных данных с результатами предыдущих исследований авто-

ры сделали вывод, что более длительное назначение препарата Берлитион в форме внутривенно капельных инфузий - до 20 дней - эффективнее 10-дневного курса инфузий.

У пациентов с ДПН, получающих терапию препаратом Берлитион, отмечается улучшение проводимости по чувствительным и двигательным волокнам нервов ног [13]. Оптимальная терапевтическая доза препарата 600 мг/сут [14]. Рекомендуемая схема лечения: 600 мг внутривенно капельно ежедневно в течение 2-3 нед., в дальнейшем - 600 мг перорально ежедневно в течение 2-4 мес. [15].

Таким образом, для современной неврологии остается актуальным изучение патогенеза, диагностических критериев и методов лечения ДПН. Доказана эффективность антиконвульсантов (прегабалин, габапентин), антидепрессантов (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин), трамадола, крема с капсаицином в лечении болевой ДПН. В связи с высокой распространенностью нарушений сна, тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с болевой ДПН важную роль в терапии играет психологическая и психотерапевтическая помощь. Препараты АЛК, в частности Берлитион, - единственные лекарственные средства, рекомендованные в качестве патогенетической терапии ДПН, эффективность и высокий профиль безопасности которых доказаны в контролируемых клинических исследованиях.

Статья опубликована при поддержке Вег1т-СИет1е/Мепамт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Thomas PK. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes. 1997. 46. 2. 54-57.

2. Зиновьева О.Е. Препараты альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии. Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2009. 1. 58-62.

3. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ et al. Diabetic Neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments on behalf of the Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetes Care. 2010. 33. 2285-2293.

4. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005. 28. 956-962.

5. Kasznicki J. Advances in the diagnosis and management of diabetic distal symmetric polyneuropathy. Arch Med Sci. 2014. 10, 2. 345-354.

6. Строков И.А., Фокина А.С., Строков К.И. и др. Современные принципы диагностики и лечения диабетической полинейропатии. Медицинский совет. 2014. 5. 38-42.

7. Строков И.А., Строков К.И., Афонина Ж.А. Патогенетическая терапия диабетической полинейропатии. Лечащий врач. 2008. 3. 10-14.

8. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001. 414. 813-820.

9. Hammes HP, Du X, Edelstein D et al. Benfotia-mine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med. 2003. 9. 1-6.

10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes. 2005. 54, 6. 1615-1625.

11. Строков И.А., Головачева В.А., Фокина А.С. Эффективность препаратов альфа-липоевой кислоты при диабетической полинейропатии. Эффективная фармакотерапия. 3. 38-46.

12. Храмилин В.Н., Чазова Т.Е. Опыт клинического применения Берлитиона при диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет. 2001. 4. 46-50.

13. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия диабетической нейропатии. РМЖ 2006. 9. Available at: http://Www.rmj.ru/articles_4230.htm.

14. Аметов А.С., Строков ИА. Диабетическая поли-нейропатия: настоящее и будущее. Российские медицинские вести. 2001. 4, 1. 35-40.

15. Бойко А.Н., Камчатнов П.Р. Возможности применения Берлитиона при диабетической полинейропатии. Справочник поликлинического врача. 2013; 10: Available at: http//con-med.ru/magazines/physician/physician-10-2013 /vozmozhnosti_primeneniya_berlitiona_pri_dia-beticheskoy_polineyropatii/?PAGEN_1=2.

16. Suzuki Y, Taniyama M, Muramatsu T. Influence of alcohol and aldehyde dehydrogenase 2 phe-notype on peripheral neuropathy of diabetes. Diabetes Care. 2003. 26. 249.

17. Tesfaye S, Vileikyte L, Rayman G et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011. 27. 629-638.

18. Bril V, England J, Franklin GM et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy. Report of American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the AmericanAcademy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011. 76. 17581765.

19. ZiegLer D. Современные принципы ведения больных с диабетической полинейропатией. Нервно-мышечные болезни. 2012. 2. 7-19.

20. Han T, Bai J, Liu W et aL. A systematic review and meta-analysis of a-Lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. European Journal of Endocrinology. 2012. 167. 465-471.

21. ZiegLer D, HanefeLd M, Ruhnau KJ et aL. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant aLpha-Lipoic acid. A 3-week muLticentre randomized controLLed triaL (ALADIN Study). Diabetologia. 1995. 38. 2. 1425-1433.

22. ZiegLe rD, ReLjanovic M, Mehner H et aL. Аlpha-Lipoic acid in the treatment of diabetic poLy-neuropathy in Germany: current evidence from cLinicaL triaLs. Exp. Clinic. Endocrinol. Diabetes. 1999. 107. 7. 421-430.

23. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ et aL. The sensory symptoms of diabetic poLyneuropathy are improved with aLpha-Lipoic acid: the SYDNEY triaL. Diabetes Care. 2003. 26. 3. 770-776.

24. Strokov IA, Novosadov MV, Lavrova IN et aL. The proLonged cLinicaL effect of tioctic acid in symptomatic distaL diabetic poLyneuropathy. Abst Of the 14th AnnuaL Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany, 2004. 195.

25. ZiegLer D, Low PA, Litchy WJ et aL. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-Lipoic acid over 4 year in diabetic poLyneuropathy: the NATHAN 1 triaL. Diabetes Care. 2011. 34. 9. 2054-2060.

26. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия в лечении диабетической и алкогольной полинейропатии. Consilium medicum. 2006. 8. 120-124.

27. Строков И.А., Фокина А.С., Головачева В.А. Эффективность Тиолепты при диабетической полинейропатии (по данным исследования ЭТИКА). Журнал неврологии и психиатрии. 2013. 113, 5. 36-41.