Роль ультразвукового излучения в синтезе дифениламин-2-карбоновых кислот и акридонов

11.J. W. Ralls, B. Riegel/ Preparation of Modified Squalenes // J. Am. Chem. Soc.-1955,- V. 77(22),-P-6073 -6075.

12. Development and application of an analytical method for the determination of squalene in formulations of anthrax vaccine adsorbed/ R. J. Spanggord, B. Wu, M. Sun, P. Lim, W. Y. Ellis// J. Pharm.Biomed. Anal.- 2002,-V. 29.-P-183-193.

13. Solid phase extraction in the analysis of squalene and tocopherols in olive oil/D. Grigoriadoua, A. Androulaki, E. Psomiadoub, M.Z. Tsimidou//Food Chemistry-2007,-V. 105.-P.- 675-680.

14. Sulpice J. C., Ferezou J./ Squalene isolation by HPLC and quantitative comparison by HPLC and GLC//Lipids- 1984.-V. 19.-P- 631-635.

15. A Simplified Squalene Epoxidase Assay Based on an HPLC Separation and Time-Dependent UV. Visible Determination of Squalene /Grieveson L., Ono T., Sakakibara J., Derrick J., Dickinson J., McMahon A., Higson S./ /Anal. Biochem.- 1997.-V. 252.-P- 19-23.

16. Ronald J /Development and application of an analytical method for the determination of squalene in formulations of anthrax vaccine adsorbed/ / J. of Pharm. Biomed. Anal. -2002,V. 29.-P- 183-193.

17. Enhancement of an analytical method for the determination of squalene in anthrax vaccine adsorbed formulations / R. J. Spanggorda,, M. Suna, P. Lima, W. Y. Ellisb // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2006, - V. 42. - P - 494-499.

18.Фурсова А.В., Офицеров Е.Н/ К синтезу ингибиторов 1,2-оксидоскваленэпоксидазы на основе сквалена реакцией Михаэлиса-Беккера// Бутлеровские сообщения.- 2011, т.25, №7, стр. 76-80.

19. Фурсова А.В., Офицеров Е.Н/ Ингибирование биосинтеза и метаболизма сквалена//Бутлеровские сообщения.-2011, т. 25, №7, стр. 50-75

УДК 547.835.5:54.03

Яр Зар Хтун, Т.Н. Кудрявцева

Курский государственный университет, Курск, Россия

РОЛЬ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ДИФЕНИЛАМИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И АКРИДОНОВ

Исследованы синтез дифениламин-2-карбоновых кислот и их циклизация в акридоны в условиях ультразвукового излучения. Определены кинетические параметры циклизации и показано, что применение ультразвукового излучения приводит к снижению энергии активации.

The synthesis of diphenylamine-2-carboxylic acids and their cyclization under the conditions of ultrasonic radiation are investigated. The kinetic parameters of cyclization were determinated. It is set that application of ultrasonic radiation assists the decline of energy of activating of reaction.

Поиск и разработка новых энергосберегающих, экономичных и экологически безопасных химико-технологических процессов является одной из важнейших задач. В связи с этим поиск новых путей активации химических реакций приобретает большое значение. В частности, значительный интерес проявляется к химическим реакциям, протекающим в условиях ультразвукового излучения (УЗИ).

Применение таких методов может сопровождаться протеканием побочных реакций и приводить к образованию примесей, отсутствующих в продуктах, полученных традиционными способами. Это особенно важно для синтеза биологически

активных соединений и лекарственных препаратов, когда наличие примеси может либо значительно снизить активность действующего вещества, либо, напротив, привести к появлению новых, до сих пор неизвестных свойств.

Известно, что энергия упругих волн может быть использована для воздействия на вещества с целью изменения их структуры и свойств. Считается, что рабочим эффектом служит кавитация - образование в жидкой среде массы пульсирующих пузырьков, приводящая к возникновению микроударных давлений, локальному повышению температур, электрических разрядов, ионизации [1].

Акридоны используются в качестве исходных соединений в синтезе различных лекарственных форм [2], многие производные акридона активно изучаются в качестве противогрибковых [3], антимикробных [4], противовирусных [5] и др. средств. Основным сырьем для синтеза акридонов с различными заместителями в ядре остаются соответствующие ди-фениламин-о-карбоновые (N-фенилантраниловые) кислоты, причем некоторые из них имеют самостоятельное широкое практическое применение в качестве эффективных ингибиторов коррозии, ингибитора окисления свинца при изготовлении аккумуляторов, а также в качестве лекарственных препаратов (например, мефенамовая и нифлумовая кислоты) [6]. Поэтому совершенствование способов синтеза различных дифениламин-2-карбоновых кислот и циклизации их в акридоны до сегодняшнего дня не потеряло своей актуальности.

Нами исследовано влияние ультразвукового излучения (УЗИ) на синтез дифенила-мин-о-карбоновых кислот и их циклизацию в соответствующие акридоны. В качестве источника ультразвука использовали лабораторную ультразвуковую установку ИЛ100-6/1 с рабочей частотой излучения 23500 Гц, выходной мощностью 630 Вт со ступенчатой регулировкой выходной мощности 50%, 75%, 100% номинальной выходной мощности.

Чистоту всех соединений и контролировали методом ТСХ и ВЭЖХ, состав и структуру веществ подтверждали методами ИК-, УФ-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии (ИК-Фурье спектрометр типа IR-200, фирма Nicolet) и хромато-масс-спектрометрии (система ВЭЖХ-МС Thermo Scientific и система ACQUITY UPLC H-Class с УФ/масс-детекторами ACQUITY SQD компании Waters) с использованием библиотечной базы данных масс-спектров «NIST2005».

Синтез дифениламин-2-карбоновых кислот осуществляли взаимодействием о-

хлорбензойной кислоты (о-ХБК) с первичными

присутствии хлорида меди (I) (уравнение 1):

NH2

ароматическими аминами в

COOH

R2

гппн

R-i

Cu2Cl

R

R2

+

-

Найдено, что проведение реакции в условиях УЗИ на максимальной номинальной выходной мощности позволяет сократить время проведения процесса по сравнению с термическими условиями на 15-20 %, одновременно снизив содержание салициловой кислоты, являющейся продуктом гидролиза исходной о-ХБК. Полученные дифениламин-о-карбоновые кислоты были подвергнуты циклизации в соответствующие акридоны в среде полифосфорной кислоты (ПФК) с содержанием Р2О5 80±% при соотношении кислота : ПФК = 1 : 4 (по массе) в условиях УЗИ (уравнение 2):

о

со^"'

I: Rl,R2 - Н; II Rl- F, R2 - Н; III - Rl- Н, R2 -Вг; IV - СНз, R2 - Н; V Н, R2 -СНз; VI ОСНз, R2 - Н; VII Rl- Н, R2 - СООН; VIII - Rl, R2 - СНз

Для выявления влияния УЗИ на внутримолекулярную конденсацию замещенных ДФАКК были определены кинетические характеристики реакции.

Кинетические исследования проводили методом тонкослойной хроматографии с денситометрией. Полученные хроматограммы обрабатывали на видеоденситометре «ДенСкан» при длине волны 254 нм по программе «Сорбфил 1.8» [7].

По результатам обработки хроматограмм рассчитывали степень расходования исходной ДФКК и степень накопления соответствующего акридона (адфКК=СдфКК/СдфКК;0). Полученные данные позволили определить значения констант скорости реакций, на их основе рассчитать энергии активации при проведении процессов в условиях УЗИ и сравнить результаты с данными, полученными при традиционном способе нагрева (таблица 1). Как видно из таблицы, применение УЗИ сопровождается увеличением скорости процесса в случае метилзамещенных акридонов и практически во всех исследованных случаях приводит к снижению энергии активации реакции циклизации.

Полученные акридоны были выделены, структура их подтверждена данными ИК-спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии. Показано, что спектры акридонов, синтезированных в условиях УЗИ и при традиционном способе нагрева, идентичны [9].

Методом хроматомасс-спектрометрии выявлено, что циклизация 2',4'-диметилдифениламин-о-карбоновой кислоты в ПФК сопровождается реакциями деалкилирования -алкилирования. В составе продуктов реакции, полученных в условиях УЗИ, помимо основного продукта (2,4-диметилакридона) также обнаружены примеси изомеров монометил- и триметилзамещенных акридонов. Однако, в условиях УЗИ вклад этих процессов значительно снижается по сравнению с термическими условиями.

Табл.1. Кинетические параметры циклизации дифениламин-2-карбоновой кислоты в

полифосфорной кислоте

Исход ная ДФКК В термических условиях В условиях УЗИ

Константа скорости, к х 10-4, с-1, при Еа, кДж/м оль Константа скорости, к х 10-4, с-1, при СС Еа, кДж/ моль

70°С 80°С 90 оС 100 оС 110 оС 70°С 80°С 90 оС 100 оС

I [8] 1,52± 0,07 4,13± 0,02 10,5± 0,50 25,90± 1,26 - 100,00 2,32± 0,11 3,34± 0,16 7,96± 0,38 14,00± 0,67 66,30

II - 6,48± 0,03 12,24 ±0,61 16,76± 0,81 28,92± 1,36 53,95 1,74± 0,41 4,84± 0,24 8,64± 0,45 13,12± 0,62 70,49

III [8] 1,88± 0,07 4,06± 0,02 11,98 ±0,58 26,10± 1,25 - 95,00 2,70± 0,11 6,40± 0,31 8,01± 0,40 17,16± 0,81 61,38

IV [8] 0,70± 0,03 1,93± 0,01 4,52± 0,20 11,20± 0,55 - 93,00 1,89± 0,09 5,94± 0,29 10,43± 0,50 26,67± 1,32 90,46

V [8] 0,74± 0,03 3,19± 0,02 5,51± 0,22 15,40± 0,76 - 103,00 3,69± 0,17 4,71± 0,23 8,32± 0,41 20,79± 1,02 57,49

VI [8] 1,11± 0,05 1,89± 0,01 5,85± 0,26 13,25± 0,63 - 91,00 2,92± 0,14 4,39± 0,22 6,47± 0,32 30,48± 1,45 79,01

VII [8] 6,90± 0,3 18,7± 0,80 38,60 ±1,91 - - 87,00 4,94± 0,24 5,99± 0,30 14,67± 0,72 25,94± 1,23 61,11

VIII [8] 0,28± 0,01 1,85± 0,07 3,71± 0,17 6,99± 0,37 - 111,0 4,19± 0,20 11,39 ± 0,56 13,79± 0,63 43,22± 2,12 76,36

Таким образом, использование УЗИ в качестве активатора процесса получения ряда замещенных акридонов сопровождается снижением энергии активации процесса.

Библиографический список

1. Мейсон Т., Линдли Дж., Дэвидсон Р. Химия и ультразвук: Монография / Пер. с англ. Л.И. Кирковского; Под ред. А.С. Козьмина. - М.: Мир, 1993.- 190 с.

2. Antimalarial drug quinacrine binds to C-terminal helix of cellular prion protein / M. Vogtherr, [a.o.] //J. Med. Chem.-№46.-2003.- Р.3563-3564.

3. Antileishmanial and antifungal acridone derivatives from the roots of Thamnosma rhodesica / Ahua K M. [a.o.] // Phytochemistry. 2004. V. 65. № 7. P. 963-968.

4. Synthesis and pharmacological evaluation of 9(10H)-acridone bearing 1,3,4-oxadiazole derivatives as antimicrobial agents / Salimon J., [a.o.]// Arab. J. Chem. 2010. V. 3. № 4. P. 205-210.

5. Anti-herpesvirus activity of citrusinine-I, a new acridone alkaloid, and related compounds / Yamamoto N. [a.o.] // Antiviral Res. 1989. V. 12. № 1. P. 21-36.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. Издание 14. Том 1. - ООО»Изд-во Новая Волна» 2001.- С. 174.

7. Изучение кинетики реакций циклизации дифениламин-2-карбоновых кислот с использованием тонкослойной хроматографии с денситометрией / Маркович Ю.Д. и др. // Зав. лабор. Диагностика материалов. 2008. № 4. С. 7-10.

8. Изучение кинетики реакций внутримолекулярной кондесации дифениламин-2-карбоновых кислот / Пелевин Н.А. и др. // Материалы междунар. науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов «Перспектива-2008». Нальчик: КБГУ. 2008. Т. III. С. 214-218.

9. Преч Э., Бюльман Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. - М.: Мир, 2006.-.438 с.

УДК 547.835.8:615.28

К.В. Богатырев 1, Т.Н. Кудрявцева 1, Л.Г. Климова 2

1 Курский государственный университет, Курск, Россия

2 Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия

ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗА И АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДОНА

Синтезирован ряд новых производных акридонуксусных кислот и карбоксиакридонов, проведена оценка их антибактериальной активности по отношению к группе тест-штаммов микроорганизмов.

Some new derivatives of acridoneacetic acids and carboxyacridones were synthesized, their antibacterial activity against a group of test microorganism strains were investigated.

Среди различных биологически-активных производных акридонового ряда к настоящему времени можно выделить целую серию продуктов, обладающих ценными фармакологическими свойствами, например противоопухолевой [1, 2] и противовирусной активностью [3, 4], противогрибковым [5, 6], антимикробным [7] и антипаразитарным [8] действием. Производные акридонуксусной кислоты (АУК) успешно применяются в медицине в качестве противовирусных,