Способ прогнозирования плацентарной недостаточности, ассоциированной с нарушениями кровотока в венозном протоке плода
METHOD FOR PREDICTING PLACENTAL INSUFFICIENCY ASSOCIATED WITH MALPERFUSIONS IN THE FETAL VENOUS DUCT

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и перинатологии, и может быть использовано для прогнозирования плацентарной недостаточности, а также осложнений беременности, ассоциированных с  плацентарной дисфункцией.
В основе развития фето - плацентарного комплекса лежит ремоделирование спиральных артерий, которое определяет формирование низкорезестентного и низкоскоростного кровотока в плацентарном ложе, а также интенсивного плацентарно - плодового кровотока. Нарушение функционирования плаценты на ранних сроках гестации приводит к развитию тяжелых гестационных осложнений (преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода, отслойка нормально расположенной плаценты и др.) и определяет высокую перинатальную и материнскую заболеваемость.
Важным остается разработка высокоинформативных, объективных способов прогнозирования плацентарной недостаточности и осложнений беременности, ассоциированных с плацентарной дисфункцией в связи с возможностью проведения профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и тяжести перинатальной и материнской патологии.
Известно много способов прогнозирования плацентарной недостаточности на ранних сроках гестации, которые основаны на определении уровня гормонов плацентарно - плодового комплекса, показателей системного и локального иммунного статуса, уровня белков беременности, ангиогенных и плацентарных факторов роста, влияющие на процесс имплантации и формирования ранней плаценты. Для объективной оценки функциональных возможностей уже сформированного хориона/ плаценты значительно больший интерес представляют методы прогнозирования плацентарной недостаточности, основанные на выявлении нарушений плацентарно - плодового кровотока. С этой целью большинство авторов анализировали кривые скоростей кровотока (КСК) сосудов артериального звена: маточных артерий, артерии пуповины, средней мозговой артерии плода. До настоящего времени менее изученным остается венозное звено плацентарно - плодового кровотока, особенно ее периферическая часть - венозный проток, хотя с анатомо-функциональной точки зрения, для кровоснабжения плода венозный проток имеет большое принципиальное значение. Известно, что по вене пуповины течет высоко оксигенированная кровь из плаценты к плоду, а венозный проток, благодаря наличию сфинктера, участвует в регуляции плацентарно - плодового кровотока, обеспечивая потребности плода в зависимости от возможностей плаценты. Следует учитывать то, что на ранних сроках гестации кровоток в венозном протоке в большей степени отражает особенности плацентарно-плодовой гемодинамики, чем еще не до конца сформированная сердечно-сосудистая система плода. Изменение скорости кровотока в венозном протоке является индикатором нарушений как плацентарного, так и плодового кровотока и регистрируется в виде аномальных КСК, которые имеют реверсные или «0» значения кровотока в фазу сокращений предсердий сердца.
Изменения кровотока в вене пуповины и в венозном протоке с прогностической целью использовались для диагностики врожденных пороков развития (ВПР) плода и в частности ВПР сердца плода и хромосомной аномалии в конце 1 триместра гестации.
Близким к заявляемому способу является публикация Н.А. Алтынник, М.В. Медведев, В.Н. Грищенко, В.В. Захаров, О.И. Козлова и соавт. Мультицентровой анализ эхографических маркеров синдрома Дауна в 11-14 недель беременности. Аномальные кривые скоростей кровотока в венозном протоке. - Пренатальная диагностика. 2012.,Т.11. № 1., С.34-39.
Авторы отметили, что для беременных с хромосомной аномалией плода или  врожденными пороками развития (ВПР) сердца плода на сроке 11-14 недель гестации были характерны патологические КСК в венозном протоке с реверсными или нулевыми значениями волны А в фазу поздней диастолы. Такие изменения кровотока в венозном протоке авторы предлагают рассматривать как маркеры хромосомных аномалий или ВПР сердца плода. Поэтому в случае обнаружения патологических КСК в венозном протоке рекомендуется проводить расширенную пренатальную диагностику с включением эхокардиографии плода.
Недостатком данного способа можно считать низкую объективность выделенных предикторов для прогнозирования хромосомной патологии, так как объективным диагностическим критерием хромосомных аномалий является нарушение кариотипа, а не изменение плацентарно - плодового кровотока.
Следует также отметить, что в настоящее время известно большое количество этиологических факторов формирования плацентарной недостаточности, среди которых хромосомные аномалии занимают лишь небольшое место. По этой причине диагностика патологических КСК в венозном протоке в конце 1 триместра беременности является в первую очередь прогностическим критерием плацентарной недостаточности. Попытка рассматривать патологические КСК в венозном протоке только как прогностический критерий хромосомных аномалий или ВПР плода приводит к большому числу ложноположительных результатов, следовательно, имеет низкую прогностическую ценность.
Но в группе беременных, имеющих патологический кровоток в венозном протоке (при отсутствии хромосомных аномалий плода и ВПР),  авторы не рассматривают возможность диагностики плацентарной дисфункции.
Для более точной диагностики ВПР сердца плода авторы предлагают на сроке 20-22 недели повторить эхокардиографическое исследование. На наш взгляд было бы целесообразно на этих сроках гестации повторить оценку КСК в венозном протоке для исключения или подтверждения плацентарной недостаточности.
Наиболее близким к заявляемому способу прогнозирования плацентарной недостаточности является  «Способ диагностики артериальной гипертензии и транзиторной сердечной недостаточности эмбриона в 11-14 недель». - Цывьян П.Б., Ковалев В.В., Косовцова Т.В. и соавт. (патент № 2459583).
Авторы диагностируют транзиторную сердечную недостаточность у эмбриона в срок 11-14 недель, как отражение нарушения плацентарно - плодового кровотока, путем одновременной диагностики реверсного кровотока в венозном протоке, отека тканей плода и снижения сердечного выброса у эмбриона. При наличии реверсного кровотока в венозном протоке, увеличении толщины воротникового пространства более 2,5мм, а также увеличении времени изоволюмического расслабления левого желудочка более 34 мс в срок 11 – 14 недель авторы делают заключение о транзиторных нарушениях гемодинамики плода у беременных с нарушением функции плаценты. Появление транзиторных нарушений плацентарно - плодового кровотока авторы объясняют дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов роста и рассматривают это как прогностические признаки хромосомных аномалий и ВПР сердца плода на сроке 11-14 недель.
Следует отметить, что ангиогенный дисбаланс при плацентарной недостаточности не является специфичным для хромосомных аномалий и пороков развития плода, поскольку он также возникает при других осложнениях гестации, таких как преэклампсия, задержка развития плода, антенатальная гибель плода и др.
К недостаткам рассматриваемого способа следует отнести то, что авторы проводят исследование однократно на сроке 11-14 недель в момент неполной гестационной трансформации спиральных артерий, хотя известно, что окончательное формирование плацентарно - плодового кровотока происходит на сроке 16-19 недель после завершения ремоделирования миометральных отделов спиральных артерий. По этой причине можно получить большое число как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Рассматриваемый «Способ диагностики артериальной гипертензии и транзиторной сердечной недостаточности эмбриона в 11-14 недель» имеет ряд положительных свойств и может использоваться для диагностики нарушений плацентарно - плодового кровотока на сроке 11-14 недель, но обладает низкой специфичностью и низкой прогностической ценностью как способ прогнозирования плацентарной недостаточности и связанных с ней осложнений  беременности.
Техническим результатом изобретения
является повышение объективности и прогностической ценности способа прогнозирования плацентарной недостаточности, ассоциированной с нарушениями плацентарно-плодового кровотока в первой половине беременности  после завершения ремоделирования спиральных артерий и окончательного формирования плацентарно - плодового кровотока.
Технический результат достигается тем
, что выделяют группу риска развития плацентарной недостаточности среди тех беременных, у которых при допплерометрическом исследовании выявили снижение скорости кровотока венозного протока в фазу поздней диастолы  ниже 5 см/с или диагностировали реверсный или нулевой кровоток, при этом все случаи пороков развития плода или хромосомной патологии исключают из дальнейшего наблюдения, затем после второго исследования на сроке 19-21 неделя проводят количественную оценку кривых скоростей кровотока в венозном протоке и по результатам двух исследований вычисляют увеличение скорости кровотока в фазу поздней диастолы и снижение показателя индекса резистентности вены в процентах и, если скорость кровотока в фазу поздней диастолы  увеличивается менее чем на 33%, а величина индекса резистентности вены снижается не более 25%, то прогнозируют плацентарную недостаточность и плацентазависимые осложнения беременности, а если скорость кровотока волны А увеличивается на 33% и более, а индекс резистентности вены снижается более, чем на 25%, то прогнозируют неосложненное течение беременности.
Способ осуществляется следующим образом.
Первое исследование по определению скорости кровотока в венозном протоке плода проводят на сроке 11-14 недель во время первого скрининга беременных. Ультразвуковое исследование осуществляют в импульсном допплеровском режиме с использованием цветного допплеровского картирования (ЦДК). Визуализацию венозного протока проводят при косом поперечном сканировании верхней части живота плода в месте отхождения венозного протока от вены пуповины в сагитальной плоскости плода по общепринятой методике.  При цифровом анализе КСК в каждом сердечном цикле выделяют: желудочковую систолу (S - волна); раннюю диастолу (Д – волна), которая отражает пассивное наполнение желудочков; позднюю диастолу (А – волна) – активное сокращение предсердий; среднюю скорость кровотока (Vср). Кроме того проводят вычисление угол независимых индексов - индекса резистентности вены (ИРВ – (S-A)/S), пульсационного индекса для вены (ПИВ – (S-A)/Vср).
Далее выделяют группу риска развития плацентарной недостаточности среди тех беременных, у которых при допплерометрическом исследовании выявили снижение скорости кровотока венозного протока в фазу поздней диастолы  ниже 5 см/с или диагностировали реверсный или нулевой кровоток, при этом все случаи пороков развития плода или хромосомной патологии исключают из дальнейшего наблюдения.
После второго исследования на сроке 19-21 неделя проводят количественную оценку КСК в венозном протоке. По результатам двух исследований вычисляют увеличение скорости кровотока в фазу поздней диастолы (по волне А) и снижение показателя индекса резистентности вены в процентах.
Если скорость кровотока в фазу поздней диастолы (волны А) увеличивается менее чем на 33%, а величина индекса резистентности вены снижается не более 25%, то прогнозируют плацентарную недостаточность и как следствие этого плацентазависимые осложнения беременности (преэклампсия, задержка развития плода, преждевременные роды и др.).
Если скорость кровотока волны А увеличивается на 33% и более процентов, а индекс резистентности вены снижается более, чем на 25%, то прогнозируют неосложненное течение беременности.
Пример 1.
Пациентка Е. 24 лет, первобеременная без вредных привычек и выраженной экстрагенитальной патологии. До беременности лечилась по поводу бактериального вагиноза. Прошла прегравидарную подготовку. Беременность наступила спонтанно через 1,5 года после начала половой жизни.
Ранние сроки гестации сопровождались умеренно выраженной тошнотой, которая купировалась изменением ритма приема пищи. На учет в женскую консультацию стала на сроке 8 недель. Первый скрининг с включением допплерометрического исследования КСК в венозном протоке прошла на сроке 11 недель 3 дня (КТР – 47мм). Уровень гормона β – ХГЧ составил 1,2.МОМ, а уровень белка РАРР – А - 1,4 МОМ. По данным визуального УЗИ отмечено, что пороки развития плода не выявлены, значения хромосомные маркеров в пределах гестационной нормы (ТВП – 0,9мм, длина носовых костей – 2,0 мм.).
Визуальная оценка КСК в венозном протоке показала, что они представлены трехфазовой кривой с однонаправленными ортоградными волнами. Цифровой анализ скорости кровотока на всем сердечном цикле и индекса резистентности вены соответствуют значениям гестационной нормы (волна А – 6,8 см/сек, индекса резистентности вены – 0,72 отн.ед.). По результатам первого исследования составлен предварительный прогноз: подозрений на наличие хромосомных аномалий и ВПР плода нет, пациентка в расширенной пренатальной диагностике не нуждается.
Повторное визуальное и допплерометрическое УЗИ проведено на сроке 19 недель, при котором отмечено пропорциональное развитие плода, соответствующее сроку гестации, ВПР плода не выявлено. Анализ КСК в венозном протоке показал, что скорость кровотока волны А составила – 11,4 см/сек, индекс резистентности вены – 0,45 отн.ед. По результатам двух допплерометрических исследований отмечено, что в период быстрого роста и формирования плаценты на протяжении второй волны инвазии трофобласта гемодинамическая функция плаценты увеличилась соответственно гестационной норме. Об этом свидетельствует увеличение скорости кровотока венозного протока в фазу поздней диастолы на 40,3% и снижение величины индекса резистентности вены на 37,5%, так как скорости кровотока волны А с 6,8 см/сек (при первом исследовании) возросла до 11,4 см/сек на сроке 19 недель, а величина индекса резистентности вены снизилась с 0,72 до 0,45 отн.ед. Прогнозировали неосложненное течение беременности, так как скорости кровотока волны А увеличивалась более чем на 33 %, а снижение показателя индекса резистентности вены превысило 25 %.
Второй и третий триместр протекал без осложнений. На сроке беременности 39 недель родился здоровый доношенный мальчик с массой тела 3670г, длиной 53 см. Гистологическое исследование плаценты признаков плацентарной недостаточности не выявило. Прогноз, выставленный в первой половине беременности, о неосложненном течении беременности подтвердился.
Пример 2.
Первобеременная пациентка А., 30 лет, обратилась в ОБУЗ «КГКРД» г. Курска по направлению врача женской консультации на сроке 5-6 недель беременности с жалобами на необильные кровянистые выделения из половых путей. Из анамнеза установлено, что в детстве перенесла ветряную оспу, корь, левосторонний пиелонефрит, бронхит, часто болела ОРВИ.
Менструация с 14 лет, цикл регулярный. Половая жизнь началась 12 лет назад, использовала механические и гормональные методы контрацепции, два раза лечилась по поводу кандидозного кольпита. Беременность началась спонтанно, прегравидарную подготовку не проводила. Стационарное лечение было проведено на сроке 5 недель по поводу угрожающего раннего выкидыша и кандидозного кольпита. По результатам 1 скрининга отмечено, что срок беременности 12 нед и 3 дня (КТР – 61мм), аномалий развития плода и ВПР не выявлено, хромосомные маркеры в пределах гестационной нормы (ТВП - 1,7мм, длина носовых костей – 2,2мм, уровень ХГЧ – 0,6 МОМ, РАРР – А – 0,76 МОМ). Расширенная пренатальная диагностика не проводилась, так как индивидуальный риск развития хромосомной патологии у пациентки не превышал популяционный риск (индивидуальный риск по трисомии 21 - 1:13769; трисомии 18 – 1:6246; трисомии 13 – 1:14290)
Визуальная оценка КСК в венозном протоке показала, что они представлены трехфазовой кривой с однонаправленными ортоградными волнами, индекс резистентности вены – 0,86 отн.ед., однако скорость кровотока волны А составила – 4,7 см/сек, что ниже 5 см/сек и соответствовало критериям «патологической КСК венозного протока». Пациентку выделили в группу риска и для окончательного прогнозирования или исключения плацентарной недостаточности рекомендовали провести повторное допплерометрическое исследование КСК в венозном протоке на сроке 19-21 неделя.
На сроке 19 недель скорость кровотока волны А соответствовала – 6,1 см/сек, индекс резистентности вены – 0,69. По результатам двух исследований определили, что скорость кровотока в фазу поздней диастолы (волны А) увеличилась на 22,9% (при гестационной норме более 33%), а индекс резистентности вены снизился только на 19,8% (при гестационной норме более 25%), что является прогностическими критериями плацентарной недостаточности.
Во втором триместре пациентке проводили лечение кольпита и хорио-амнионита, в третьем триместре – умеренной преэклампсии и задержки развития плода.
Беременность закончилась родами на сроке 38-39 недель. Ребенок родился с признаками гипотрофии и незрелости. Гистологическое исследование последа выявило признаки плацентарной недостаточности.
Прогноз о развитии плацентарной недостаточности и осложненного течения беременности подтвердился.
Пример 3.
Повторнобеременная Г. 30 лет находилась на учете в женской консультации по поводу беременности со срока гестации 5-6 недель. Из анамнеза установлено, что было 3 беременности, одна из которых закончилась срочными родами доношенным плодом. Ребенок жив, развивается в соответствии с возрастными особенностями, пороков развития жизненно важных органов не имеет. Две беременности закончились самопроизвольным выкидышем на сроке 8 и 11 недель. Настоящая беременность четвертая, наступила самопроизвольно, прегравидарная подготовка не проводилась. На сроке 11 недель проведен первый пренатальный скрининг и допплерометрическое  исследование КСК в венозном протоке плода. Уровень гормона ХГЧ составил 0,47 МОМ (ниже гестационной нормы),  уровень белка РАРР – А – 0,87 МОМ (нижняя граница гестационной нормы).
Кровоток в венозном протоке характеризовался трехфазовой кривой с однонаправленными ортоградными волнами. Скорость кровотока волна А соответствовала 3,7 см/сек, значения индекса резистентности вены – 0,91 отн.ед. Патологические значения скорости кровотока в венозном протоке плода (ниже 5 см/сек) определили выделение пациентки  в группу риска развития плацентарной недостаточности.
При визуальном УЗИ отмечено, что биометрические параметры эмбриона соответствуют гестационному сроку 10 недель (КТР – 31мм).  Выявлены маркеры аномалии развития эмбриона и экстраэмбриональных структур в виде увеличения размеров воротникового пространства и укорочения длины носовых костей  (ТВП – 2,6мм, длина носовых костей – 1,2 мм.) Индивидуальный риск по трисомии 21 - 1:89; трисомии 18 – 1:3075; трисомии 13 – 1:5316)
С учетом пожеланий женщины данная беременность была прервана. Пациентке рекомендовано дополнительное обследование для уточнения этиологического фактора синдрома потери плода и генетических причин врожденных пороков развития плода.
Таким образом, предложенный способ прогнозирования плацентарной недостаточности позволяет повысить диагностическую ценность допплерометрического метода исследования при выявления нарушений плацентарно - плодового кровотока по показателям КСК в венозном протоке и прогнозировать не только хромосомными аномалиями и ВПР плода, но и развитие плацентарной недостаточности, а также осложнений беременности, ассоциированных с плацентарными нарушениями (преэклампся, задержка роста плода, преждевременные роды, антенатальная гибель плода и др.).