Позаконазол - текущие возможности и перспективы использования препарата

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Позаконазол - текущие возможности и перспективы использования препарата

Рукавицын O.A.

ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва

В обзоре представлены сведения о применении препарата позаконазол для профилактики и лечения микозов. Приведены данные о фармакодинамике, фармакокинетике препарата, а также результаты рандомизированных исследований, описывающие его эффективность. Охарактеризованы как применяемая в России лекарственная форма (суспензия для перорального приема), так и планирующиеся к регистрации таблетированная форма и раствор для внутривенного введения.

Ключевые слова:

позаконазол, микозы

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 6. С. 129-133.

Статья поступила в редакцию: 09.10.2017. Принята в печать: 07.11.2017.

Posaconazole - current possibilities and perspectives of drug use

Rukavitsyn O.A.

N.N. Burdenko Main Military Clinical Hospital, Moscow

The review presents the data about the application of posaconazole in prevention and treatment of fungal infections. The pharmacodynamyc and pharmacokinetic features of theposaconazole and the results of the randomized trials are described. All types of this drug (oral suspension, tablets and solution for intravenous administration) are characterized.

Keywords:

posaconazole, fungal infections

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (6): 129-33.

Received: 09.10.2017. Accepted: 07.11.2017.

Проблема профилактики инвазивных микозов (ИМ) весьма актуальна для ряда направлений современной клинической медицины: трансплантология, гематология, онкология, где лечение пациентов может сопровождаться развитием длительной иммуносупрессии. Возбудителями ИМ чаще всего являются грибы рода Aspergillus или Candida. При развитии у пациента ИМ возникают как трудности его диагностики, так и необходимость переключения внимания клинициста с лечения основного заболевания на терапию ИМ. Лечение ИМ - длительный и дорогостоящий процесс, исход которого не всегда может быть удовлетворительным.

Существуют 3 основные группы противогрибковых препаратов: полиены (типичный представитель - амфотерицин В), эхинокандины (наиболее часто применяют каспофунгин) и азолы.

Азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол) представляют собой наиболее многочисленную группу препаратов, действующих на абсолютное большинство возбудителей микозов, решая весь спектр задач -от профилактики до лечения ИМ [1].

Позаконазол - азол II поколения с широким спектром активности, он был синтезирован и прошел доклинический и клинический этапы испытаний в 1990-2000 гг. в исследовательском институте компании Шеринг-Плау (Schering-Plough). Как и у других азолов, действие позаконазола реализуется посредством блокады синтеза эргостерола в мембране клетки гриба. Блокируется переход ланостерола в эргостерол, важным компонентом этой реакции является снижение активности цитохрома Р450. Позаконазол обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №Б 2Ü17

129

Aspergillus и фунгистатической в отношении Candida. Фун-гицидная активность позаконазола отмечена и в отношении большинства других возбудителей микозов [2].

Позаконазол абсорбируется из желудочно-кишечного тракта в течение 3-5 ч после его приема. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак AUC (Area Under the Curve - площадь под фармакокинетической кривой) позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза. Метаболизм позаконазола происходит в печени, период его полувыведения составляет 35 ч, экскретируется он почками и желудочно-кишечным трактом [3].

В показаниях к препарату - профилактика инвазивных грибковых инфекций (при снижении иммунитета у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы им-мунодепрессантов). Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату видами грибов: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, устойчивые к амфотерицину В, итрако-назолу, флуконазолу или при их непереносимости; инвазивный аспергиллез, устойчивый к амфотерицину В, итракона-золу или при их непереносимости; зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, устойчивые к другим противогрибковым средствам или при их непереносимости; фузариоз, устойчивый к амфотерицину В или при его непереносимости; хромо-микоз и мицетома, устойчивые к итраконазолу или при его непереносимости; кокцидиоидоз, устойчивый к амфотерицину В, итраконазолу, флуконазолу или при их непереносимости, тяжелый орофарингеальный кандидоз (терапия I линии), в том числе у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной неэффективностью препаратов местного действия. Режим дозирования и длительность курса лечения определяются индивидуально лечащим врачом в соответствии с диагнозом и индивидуальными показателями пациента.

В настоящее время на территории России препарат доступен только в виде суспензии для перорального приема. Для лечения ИМ назначают по 400 мг 2 раза в сутки. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения. Для профилактики ИМ назначают по 200 мг 3 раза в сутки. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности ней-тропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл [4].

Появление позаконазола потребовало проведения ряда рандомизированных исследований, которые сравнили

бы его эффективность с эффективностью уже существующих препаратов - флуконазола и итраконазола для профилактики микозов у иммунокомпрометированных пациентов. Такие работы были опубликованы. Одним из самых масштабных является исследование 0. Comely и соавт. [4]. Работа была проведена в группе больных острым лейкозом и пациентов с миелодиспластическим синдромом с ожидаемой длительностью нейтропении (количество гранулоци-тов менее 500/мкл) не менее 7 дней. В ходе планирования исследования авторы учитывали, что частота доказанных или предполагаемых инфекций, вызванных грибами, может достигать 24%, а показатель летальности от кандидоза или аспергиллеза, согласно данным проведенных исследований, может изменяться в пределах от 40 до 50%. В то же время показатель летальности при микозах, вызванных Fusarium spp. и Zygomycetes spp., достигает 70%. В связи с этим профилактика ИМ представляет собой значимую проблему.

Известно, что применение флуконазола снижало частоту ИМ у пациентов, подвергшихся трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток, и у больных с острыми лейкозами. Токсичность препарата была невысокой, однако его недостаток - отсутствие активности в отношении заболеваний, обусловленных мицелиальными грибами, которые встречаются достаточно часто у этой категории больных. Спектр действия итраконазола был существенно шире. Полученные данные показали, что итраконазол был существенно эффективнее флуконазола, однако обладал непредсказуемой биодоступностью. Позаконазол в исследованиях, проведенных как in vivo, так и in vitro, обладал активностью в отношении Aspergillus, Candida, Fusarium и Zygomycetes [5]. В исследование были включены 340 пациентов, получавших позаконазол, 240 - флуконазол и 58 - итраконазол с целью профилактики ИМ. ИМ были выявлены у 2% пациентов, получавших позаконазол, и у 8% - получавших флуконазол или итраконазол (р<0,001). В группе пациентов, получавших для профилактики микозов итраконазол, было отмечено снижение частоты инвазивного аспергиллеза с 7 до 1% (р<0,001). Однако в группе больных, получавших позаконазол, продолжительность жизни пациентов была достоверно выше (р=0,04). В то же время частота серьезных нежелательных явлений была значительно меньше в группе пациентов, получавших итраконазол или флуконазол (2%), в то время как в группе принимавших позаконазол этот показатель был равен 6% (р=0,01). Наиболее часто в качестве нежелательных явлений регистрировали диспептические расстройства [6].

Проведенное исследование показало, что в группе пациентов с острым миелоидным лейкозом и миелодиспластическим синдромом, получающих полихимиотерапию, позаконазол имеет преимущества в профилактике развития ИМ по сравнению с итраконазолом и флуконазолом. Летальность в группе пациентов, получавших позаконазол, была существенно ниже, чем среди больных, получавших итраконазол или флуконазол. Основываясь на материалах исследования, авторы считают, что снижение летальности в изначально неблагоприятной группе пациентов может быть достигнуто при применении эффективного антимикотического профилак-

^НОКСАФИ Л

^вЩЗЭКОНЭЗОЛ Суспензия для приёма внутрь,

• НОКСАФИЛ - уверенность в результате при профилактике и лечении ИГИ1,2,4

• НОКСАФИЛ - препарат с максимально широким спектром действия и высоким профилем безопасности для профилактики ИГИ4

• НОКСАФИЛ - проверенная эффективность и высокая надежность в лечении рефрактерных инвазивных микозов3

Ссылки:

1. Инструкция по медицинскому применению препарата НОКСАФИЛ.

2.0. A. Comely, M.D., J. Maerten and etc., Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia, N Engl J Med 2007;356:348-59. 3. T. J. Walsh,1 I. Raad and etc., Treatment of Invasive Aspergillosis with Posaconazole in Patients Who Are Refractory to or Intolerant of Conventional Therapy: An Externally Controlled Trial, CID 2007:44 (1 January) 4. Lehrnbecher, T. Current practice of antifungal prophylaxis and treatment in immunocompromised children and adults with malignancies: a single centre approach. Mycoses, 52; 107-117.

Ключевая информация по безопасности препарата Ноксафил

Противопоказания: Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата. Совместное применение с алкалоидами спорыньи, субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цисапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - симвастатином, ловастати-ном и аторвастатином. С осторожностью: При повышенной чувствительности казольным соединениям в анамнезе. При тяжелом нарушении функции печени. При врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc; при кардиомиопатии; при других аритмиях; при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc. Побочные явления: Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (б%) и головная боль (б%). Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение печеночных ферментов, тошноту, сыпь и рвоту, гипербилирубинемию, повышение печеночных ферментов, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту. Регистрационный номер: ЛСР-004329/07 от 25.10.2013. Отпускается по рецепту.

Перед назначением/применением любых препаратов, упоминающихся в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полными инструкциями по медицинскому применению, предоставляемыми производителями. Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкциях по применению.

^MSD

ООО «МСД Фармасьютикалю,

Россия, 115093, г. Москва, Павловская, д. 7, стр. 1, Тел.: +7 (495) 916 71 00, Факс: +7 (495) 916 70 94, www.msd.ru

1ЫРС-1221312-0000,05.2017

тического препарата, а позаконазол более эффективен, чем флуконазол или итраконазол в предотвращении развития ИМ и снижении показателя летальности в группе пациентов с тяжелыми злокачественными заболеваниями системы крови, сопровождающимися длительным агранулоцитозом вследствие проводимой полихимиотерапии [4].

Весьма значительным является исследование A. Ullman и соавт. [7], в котором сравнивали эффективность поза-коназола и флуконазола в профилактике инвазивных микозов у больных с тяжелой реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ). Исследование проведено в группе пациентов (n=600), перенесших трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и страдающих РТПХ II-IV степени. С использованием метода рандомизации были сформированы 2 равные по численности группы. В течение фиксированного периода лечения (112 дней) оценивали частоту доказанных или вероятных инвазив-ных микозов. В результате анализа полученных материалов было выявлено, что позаконазол не уступал флуконазолу по эффективности предотвращения ИМ разной этиологии (частота ИМ в группах 5 и 9% соответственно, р=0,07), однако превосходил его по эффективности профилактики доказанного или вероятного инвазивного аспергиллеза (2,3 и 7% соответственно, р=0,006). Частота прорывных грибковых инфекций, возникающих на фоне профилактической антимикотической терапии) была достоверно ниже в группе пациентов, получавших позаконазол (2,4 и 7,6% соответственно, р=0,004). Общая летальность в группах была сопоставимой, частота нежелательных явлений также была сходной. Таким образом, было показано, что позаконазол не уступал по эффективности флуконазолу в профилактике грибковых инфекций у больных с РТПХ, но превосходил его по эффективности в профилактике инвазивного аспергиллеза [7].

Широкомасштабные исследования позаконазола in vitro показали большое разнообразие патогенных возбудителей грибковых инфекций, чувствительных к препарату [8, 9]. По современным представлениям, позаконазол является наиболее эффективным препаратом в профилактике ИМ у пациентов с острым миелобластным лейкозом и миелоди-спластическим синдромом, находящихся в состоянии длительной нейтропении после курсов полихимиотерапии. У реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, переносящих РТПХ, применение позаконазола эффективно предупреждает развитие ИМ, что подтверждается наивысшим уровнем доказательности AI [10]. Препарат также может быть использован для лечения инвазивных грибковых инфекций у пациентов, резистентных к инициальному лечению, однако данный аспект применения позаконазола продолжает оставаться объектом интенсивных научных исследований [11]. В настоящее время единственной доступной

на территории России лекарственной формой позаконазола является суспензия для перорального приема. Однако в будущем планируется регистрация двух других форм препарата - таблетированной и раствора для внутривенного применения.

Таблетированная форма позаконазола была разработана с использованием рН-зависимого полимерного ма-трикса. Результаты исследований I фазы показали не зависящие от приема пищи показатели биодоступности. Была отмечена меньшая вариабельность фармакокинетических показателей в сравнении с суспензией для перорального приема. Было установлено, что для профилактики ИМ позаконазол в таблетированной форме может применяться 1 раз в сутки и без подавляющих желудочную секрецию препаратов, обычно назначаемых с суспензией для перорального приема [12].

Раствор позаконазола для внутривенного введения вводится в центральный венозный катетер. Рекомендованное время введения 1,5 ч. Препарат вводится в дозе 300 мг 1 раз в сутки (в 1-й день возможно двукратное введение). Рекомендованная длительность лечения составляет 10 дней с последующим переходом на пероральную форму препарата [13].

Применение данной формы предоставляет недоступную ранее опцию для пациентов с невозможностью приема препарата внутрь (искусственная вентиляция легких и другие причины нарушения функционирования желудочно-кишечного тракта). Позаконазол для внутривенного введения, по данным ряда исследований, продемонстрировал эффективность у пациентов с тяжелыми жизнеугрожающими микозами, вызванными Aspergillus и Mucormycetes, однако требуются дальнейшие исследования в этом направлении [1].

В гематологическом центре ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России позаконазол в виде суспензии для перораль-ного приема используется для профилактики ИМ. В течение 2017 г. позаконазол был назначен 53 пациентам с острыми лейкозами, находившимся на курсах полихимиотерапии, которая сопровождалась развитием нейтропении разной степени выраженности. Случаев ИМ в этой группе больных не отмечено.

Согласно рассмотренным в обзоре данным, позакона-зол доказал свою высокую эффективность в отношении широкого спектра возбудителей грибковых инфекций, а также благоприятный профиль безопасности. В основе его высокой эффективности - фармакодинамические и фар-макокинетические характеристики препарата [14]. Проведенные исследования показывают, что позаконазол может с успехом применяться как для профилактики, так и, в отдельных случаях, для лечения инвазивных грибковых инфекций [15, 16].

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Рукавицын Олег Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, начальник гематологического центра ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва E-mail: ngc@list.ru

Рукавицын О.А.

ПОЗАКОНАЗОЛ - ТЕКУЩИЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТА

ЛИТЕРАТУРА

1. Веселов А.В. Новые лекарственные формы позаконазола: краткий клинико-фармакологический обзор // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2016. № 18. С. 249-269.

2. Nagappan V., Deresinski S. PosaconazoLe: a broad-spectrum triazole antifungal agent // Clin. Infect. Dis. 2007. Vol. 45. P. 1610-1617.

3. Инструкция по медицинскому применению препарата НОК-САФИЛ (NOXAFIL). ЛСР-004329/07-281107.

4. Cornely O., Maertens J., Winston D. et al. PosaconazoLe vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. P. 348-359.

5. ULLmann A., Lipton J., Vesole D. et al. PosaconazoLe or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. P. 335-347.

6. Heinz W., Egerer G., LeLLek H., Boehme A. et aL. PosaconazoLe after previous antifungal therapy with voriconazole for therapy of invasive aspergiLLus disease, a retrospective analysis // Mycoses. 2013. VoL. 56. P. 304-310.

7. Kraft W., Chang P., van IerseL M. et aL. PosaconazoLe tabLet pharmacokinetics: Lack of effect of concomitant medications aLtering gastric pH and gastric motiLity in heaLthy subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 2014. VoL. 8. P. 4020-4025.

8. Nassander U., Kersemaekers W., van IerseL M. et aL. Pharmacokinetics and safety study of posaconazoLe IV soLution via peripheraL administration in heaLthy subjects // Proceedings of the 53rd ICAAC,. Denver, September 2013. Abstr. A-455.

REFERENCES

1. VeseLov A.V. New Drug FormuLations of PosaconazoLe: Brief CLinicaL PharmacoLogy Review. KLinicheskaya mikrobioLogiya i antimikrobnaya khimioterapiya [CLinicaL MicrobioLogy and AntimicrobiaL Chemotherapy]. 2016;

2. Nagappan V., Deresinski S. PosaconazoLe: a broad-spectrum triazoLe antifungaL agent // CLin. Infect. Dis. 2007. VoL. 45. P. 1610-1617.

3. Instruction LeafLet for medicaL use of the medicinaL product for NOXAFIL

4. CorneLy O., Maertens J., Winston D. et aL. PosaconazoLe vs flucon-azoLe or itraconazoLe prophyLaxis in patients with neutropenia. N EngL J Med. 2007; 356: 348-59.

5. ULLmann A., Lipton J., VesoLe D., et aL. PosaconazoLe or fLuconazoLe for prophyLaxis in severe graft-versus-host disease. N EngL J Med. 2007; 356: 335-47.

6. Heinz W., Egerer G., LeLLek H., Boehme A., et aL. PosaconazoLe after previous antifungaL therapy with voriconazoLe for therapy of invasive aspergiLLus disease, a retrospective anaLysis. Mycoses. 2013; 56: 304-10.

7. Kraft W., Chang P., van IerseL M., et aL. PosaconazoLe tabLet pharmacokinetics: Lack of effect of concomitant medications aLtering gastric pH and gastric motiLity in heaLthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 8: 4020-5.

8. Nassander U., Kersemaekers W., van IerseL M., et aL. Pharmacokinetics and safety study of posaconazoLe IV soLution via peripheraL administration in heaLthy subjects. Proceedings of the 53rd ICAAC, Denver, September 2013: A-455.

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №6 2017

133