СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОНОМЕТИЛЗАМЕЩЕННЫХ ФТАЛОЦИАНИНОВ
METHOD OF OBTAINING PHOSPHONOMETHYL-SUBSTITUTED PHTHALOCYANINES

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу растворимых в воде фталоцианинов, которые могут быть использованы, в частности, в качестве фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии.
Известен синтез фосфонометилзамещенных фталоцианинов (диокси-фосфинилметилфталоцианинов) путем обработки хлорметилзамещенных фталоцианинов триалкилфосфитами с последующим гидролизом полученных эфиров (Патент РФ 2146144 от 10.03 2000 г. А61/К 31/675 31/40, прототип).
2
где n=3-8; M=Zn, Co, Cu, TiO, XA1, XGa, XSi; X=Cl, OH
Такой путь получения фосфонометилзамещенных фталоцианинов имеет существенные недостатки. Во-первых, он связан с необходимостью применения высокотоксичных триалкилфосфитов; во-вторых, в связи с устойчивостью эфиров фосфоновых кислот к гидролизу, необходимо использовать жесткие условия на последней стадии синтеза. Полный гидролиз достигается нагреванием эфиров с бромистоводородной кислотой. В этих условиях некоторые фталоцианины разрушаются, что сильно снижает выход продукта. Например, в случае фталоцианина цинка выход на этой стадии составляет лишь 17%.
Задача данного изобретения состоит в разработке методов синтеза фосфонометилзамещенных фталоцианинов с применением более безопасных реагентов, чем триалкилфосфиты и с высоким выходом продукта.
Задача решается тем, что в качестве фосфорилирующего агента используется треххлористый фосфор, процесс проводят в присутствии хлористого алюминия и третичного амина при температуре 70-80°С в течение 2-20 часов, а полученные хлорангидриды фосфоновых кислот обрабатывают водой, водно-щелочным, солянокислотным раствором.
Известен синтез хлорангидрида бензилфосфоновой кислоты взаимодействием эквимолярных количеств бензилхлорида, треххлористого фосфора и хлористого алюминия (J.Chem. Soc., 1952, 3437). Нами найдено, что при использовании хлорметилзамещенных фталоцианинов в условиях описанного синтеза фосфорилирование идет чрезвычайно медленно, возможно из-за плохой растворимости исходных продуктов. Так, в трис(хлорметил)фталоцианине цинка при нагревании его с тремя молями треххлористого фосфора и хлористого алюминия в течение двенадцати часов заменяется лишь небольшая часть атомов хлора. По данным элементного анализа продукт содержит менее одной фосфорильной группы на молекулу фталоцианина. В результате только часть красителя растворяется в водно-щелочном растворе.
Применение в предлагаемом нами способе смеси хлористого алюминия и третичного амина способствует растворимости исходных фталоцианинов. Это позволяет с высоким выходом и приемлемой скоростью проводить фосфорилирование полихлорметилзамещенных фталоцианинов. Нами было найдено, что через пять часов реакции в гексакис(хлорметил)фталоцианине кобальта пять атомов хлора заменяются на фосфорильные группы. Для замены всех атомов хлора требуется более длительное время. Так, полное фосфорилирование октакис(хлорметил)фталоцианинов проходит через 15-20 часов реакции.
Полученные хлорангидриды гидролизуются при обработке водой, водно-щелочным раствором или соляной кислотой. В этих условиях не происходит разрушения фталоцианинов, поэтому выход фосфонометилзамещенных фталоцианинов оказывается довольно высоким.
Обработка реакционной массы после процесса фосфорилирования спиртами дает возможность с удовлетворительными выходами получать полуэфиры фосфоновых кислот.
2
где n=3-8; М=Zn, Co, Cu, TiO, XA1, XGa, XSi; X=Cl, OH; R=H, Alk
Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
Пример 1
40
40
8
24
8
max
2
К 20,6 г хлористого алюминия добавляют 4 мл триэтиламина (или пиридина). При температуре около 70°С в массу добавляют 14 мл (160 моль) треххлористого фосфора и 6 г (6,2 моль) октакис(хлор-метил)фталоцианина цинка. Смесь при перемешивании нагревают при 70-80°С в течение 11 часов. Массу после охлаждения выгружают на лед, осадок промывают водой, а затем нагревают с 5% раствором соляной кислоты в течение 2 часов. Продукт переосаждают из раствора щелочи соляной кислотой, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис(фосфонометил)фталоцианина цинка 6,39 г (77,6%). Найдено, %: N7,97, PI 7,98. Вычислено для CHNOPZn, %: N 8,42, P 18,6. λ=700 нм (НО, рН=9,5).
Пример 2
По методике примера 1 из октакис(хлорметил)фталоцианина меди получен октакис(фосфонометил)фталоцианин меди.
40
40
8
24
8
max
2
Выход составил 97,6%. Найдено, %: N 8,37, Р 18,28. Вычислено для CHNOPCu, %: N 8,43, Р 18,67. λ=701 нм (HO, pH=9,5).
Пример 3
По методике примера 1 из октакис(хлорметил)фталоцианина хлоргаллия получен октакис(фосфонометил)фталоцианин гидроксигаллия.
40
41
8
25
8
max
2
Выход составил 95,5%. Найдено, %: N7,64, Р 17,82. Вычислено для CHNOPGa, %: N 8,29, Р 17,82. λ=724 нм (HO, pH=9,5).
Пример 4
По методике примера 1 из октакис(хлорметил)фталоцианина титанила при нагревании в течение 10 часов получен гептакис(фосфонометил)-(хлорметил)фталоцианин титанила
40
38
8
22
7
max
2
Выход составил 85,0%. Найдено, %: С1 2,78, N 8,58, Р 15,96. Вычислено для CHClNOPTi, %: С1 2,76, N 8,73, Р 16,80. λ=728 нм (HО, pH=9,5).
Пример 5
38
32
8
15
5
max
2
К 3,3 г хлористого алюминия добавляют 0,86 мл триэтиламина, а затем 1,5 мл (0,0172 моль) треххлористого фосфора и 0,62 г (0,72 ммоль) гексахлорметилфталоцианина кобальта. Смесь нагревают при 70-80°С в течение 5 часов. Массу обрабатывают льдом, осадок нагревают в растворе соляной кислоты в течение часа, затем промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход 0,54 г (69,2%). Найдено, %: Сl 3,50, N 10,24, Р 13,48. Вычислено для пентакис(фосфонометил)(хлорметил)фталоцианина кобальта, СНСlNOРСо, %: Сl 3,25, N 10,28, Р 14,20. λ = 688 нм (НO, pH=9,5).
Пример 6
40
41
8
25
8
max
2
К 19,2 г хлористого алюминия добавляют 5 мл триэтиламина, а затем при температуре около 70°С 12 мл(137 ммоль) треххлористого фосфора и 4 г (4.15 ммоль) октакис(хлорметил)фталоцианина хлоралюминия. Смесь при перемешивании нагревают при 70-80°С в течение 17 часов. Массу после охлаждения выгружают на лед, осадок промывают водой, а затем нагревают в растворе соляной кислоты в течение 2 часов. Продукт промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис(фосфонометил)фталоцианина гидроксиалюминия 4,8 г (88,4%). Найдено, %: N 8,2, Р 18,74. Вычислено для CHNOPAl, %: N 8,56, Р 18,74. λ=713 нм (НO, pH=9,5).
Пример 7
56
73
25
8
mах
2
По примеру 6 проведено фосфорилирование октакис(хлорметил)фталоцианина хлоралюминия. При охлаждении реакционную массу выгружают в этиловый спирт. Раствор при перемешивании и кипении выдерживают 1 час, затем в вакууме отгоняют спирт, добавляют 2-3% гидроокись натрия и отделяют выпавший осадок гидроокиси алюминия. Продукт осаждают из маточника соляной кислотой, переосаждают из раствора щелочи соляной кислотой, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис[(гидроксиэтоксифосфинил)метил]фталоцианина гидроксиалюминия 0,40 г (50,8%). Найдено, %: N 6,85, P 15,71. Вычислено для СHNOРА1, %: N 7,31, Р 16,18. λ=708 нм (HO рН=9,5).
Пример 8
40
40
2
24
8
max
2
К 4,0 гхлористого алюминия добавляют 1,3 мл триэтиламина, а затем при температуре около 70°С 2,5 мл (29 ммоль) треххлористого фосфора и 0,26 г (0,26 ммоль) октакис(хлорметил)офталоцианина дихлоркремния. Смесь при перемешивании нагревают при 70-80°С в течение 15 часов. Массу после охлаждения выгружают на лед, осадок промывают водой, а затем выдерживают в растворе соляной кислоты в течение 2 часов. Продукт промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфора при 100°С. Выход октакис(фосфонометил)фталоцианина дихлоркремния 0,21 г (60,0%). Найдено, %: Сl 5,79, N 7,81, Р 17,56. Вычислено для СНСlOРSi, %: С1 5,19, N 8,21, Р 18,17. λ=717 нм (НО, рН=9,5).
Таким образом, предлагаемый метод позволяет повысить безопасность процесса фосфорилирования хлорметилзамещенных фталопианинов и получать фосфонометилзамещенные фталоцианины и их полуэфиры с хорошими выходами за счет применения треххлористого фосфора вместо триалкилфосфитов.