АНТИТЕЛА

1. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, содержащее тяжелую цепь, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит по меньшей мере одну из CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4 для CDR-H1, CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5 для CDR-H2, и CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: ID NO: 9 для CDR-H3.
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4 для CDR-H1, последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5 для CDR-H2, и последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9 для CDR-H3.
3. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, содержащее легкую цепь, где вариабельный домен легкой цепи содержит по меньшей мере одну из CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 для CDR-L1, CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2 для CDR-L2, и CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3 для CDR-L3.
4. Антитело по п. 1 или 2, дополнительно содержащее легкую цепь, где вариабельный домен легкой цепи содержит по меньшей мере одну из CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 для CDR-L1, CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2 для CDR-L2, и CDR, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3 для CDR-L3.
5. Антитело по п. 3 или 4, отличающееся тем, что вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 для CDR-L1, последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2 для CDR-L2, и последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3 для CDR-L3.
6. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит три CDR, и последовательность CDR-H1 имеет по меньшей мере 80% идентичности или сходства с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 4, последовательность CDR-H2 имеет по меньшей мере 80% идентичности или сходства с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 5, и последовательность CDR-H3 имеет по меньшей мере 80% идентичности или сходства с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.
7. Антитело по п. 6, дополнительно содержащее легкую цепь, где вариабельный домен легкой цепи содержит три CDR, и последовательность CDR-L1 имеет по меньшей мере 80% идентичности или сходства с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1, последовательность CDR-L2 имеет по меньшей мере 80% идентичности или сходства с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 2, и последовательность CDR-L3 имеет по меньшей мере 80% идентичности или сходства с последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 3.
8. Антитело по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что антитело содержит тяжелую цепь, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 94.
9. Антитело по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что антитело содержит легкую цепь, содержащую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38.
2
10. Антитело по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что молекула антитела выбрана из группы, состоящей из: полной молекулы антитела, имеющей полноразмерные тяжелую и легкую цепи или их фрагменты, например, выбранные из группы, содержащей Fab, модифицированный Fab', Fab', F(ab'), Fv, VH, VL и scFv-фрагмент.
11. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, содержащее тяжелую цепь, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 80 или SEQ ID NO: 94, и легкую цепь, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38.
12. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, где вариабельный домен легкой цепи содержит последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности или сходства с вариабельным доменом легкой цепи антитела по п. 11, и где вариабельный домен тяжелой цепи содержит последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности или сходства с вариабельным доменом тяжелой цепи антитела по п. 11.
13. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, содержащее тяжелую цепь, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 87 или SEQ ID NO: ID NO: 101, и легкую цепь, имеющую последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 45.
14. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, в котором тяжелая и легкая цепи по меньшей мере на 80% идентичны или имеют сходство с соответствующими тяжелой и легкой цепями антитела по п. 13.
15. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, где антитело контактирует с последовательностью, на 90% идентичной аминокислотам 25-34 из SEQ ID NO: 114 и, необязательно, по меньшей мере одной из аминокислот 90-95 из SEQ ID NO: 114.
16. Антитело по п. 15, отличающееся тем, что антитело дополнительно контактирует по меньшей мере с одной из аминокислот 60, 97 и 101 из SEQ ID NO: 114.
17. Антитело по любому из пп. 1-16, содержащее эффекторную или репортерную молекулу, присоединенную к нему.
18. Антагонистическое антитело, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, которое перекрестно блокирует связывание антитела, содержащего CDR, приведенные в последовательности SEQ ID NO: 1 для CDR-L1, SEQ ID NO: 2 для CDR-L2, SEQ ID NO: 3 для CDR-L3, SEQ ID NO: 4 для CDR-H1, SEQ ID NO: 5 для CDR-H2 и SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9 для CDR-H3.
19. Антитело по п. 18, отличающееся тем, что антитело перекрестно блокирует связывание путем связывания с тем же эпитопом, что и антитело, которое оно блокирует.
20. Антитело по любому из пп. 1-19, обладающее аффинностью связывания с человеческим TGF-beta 1 200 пМ или лучше, аффинностью связывания с человеческим TGF-beta 2 300 пМ или лучше и аффинностью связывания с человеческим TGF-beta 3 2500 пМ или лучше.
21. Антитело по п. 20, обладающее аффинностью связывания с человеческим TGF-beta 1 100 пМ или лучше, аффинностьюю связывания с человеческим TGF-beta 2 200 пМ или лучше и аффинностью связывания с человеческим TGF-beta 3 2000 пМ или лучше.
22. Антитело по любому из пп. 1-21, отличающееся тем, что в анализе репортерного гена в клетках HEK-SEAP-SBE с рекомбинантным TGF-beta 1, TGF-beta 2 или TGF-beta 3 антитело ингибирует активность человеческого TGF-beta 1 с IC50 0,5 нМ или лучше, ингибирует активность человеческого TGF-beta2 с IC50 0,05 нМ или лучше и ингибирует активность человеческого TGF-beta 3 с IC50 2 нМ или лучше.
23. Антитело по любому из пп. 1-22, отличающееся тем, что в анализе репортерного гена в клетках HEK-SEAP-SBE с эндогенным TGF-beta антитело ингибирует человеческий TGF-beta с IC50 10 нМ или лучше.
24. Антитело по любому из предыдущих пп. , где указанное антитело или его связывающий фрагмент представляет собой моноклональное гуманизированное антитело.
25. Выделенная последовательность ДНК, кодирующая тяжелую и/или легкую цепь(цепи) антитела по любому из пп. 1-24.
26. Клонирующий или экспрессирующий вектор, содержащий одну или более последовательностей ДНК по п. 25.
27. Вектор по п. 26, отличающийся тем, что он содержит последовательность ДНК легкой цепи, приведенную в SEQ ID NO: 45 или SEQ ID NO: 46, и/или последовательность ДНК тяжелой цепи, приведенную в SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 102 или SEQ ID NO: 103.
28. Клетка-хозяин, содержащая один или более клонирующих или экспрессирующих векторов по п. 27.
29. Способ получения антитела по любому из пп. 1-24, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 28 и выделение антитела.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-24 в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, разбавителя или носителя.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, дополнительно содержащая другие активные ингредиенты.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30 или 31, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция подходит для ингаляционного введения, например, с помощью распыления, аэрозоля и/или сухого порошка.
33. Антитело по любому из пп. 1-24 или композиция по пп. 30-32 для применения при лечении или для профилактики патологического расстройства, которое опосредовано TGF-beta 1, 2 или 3 или которое связано с повышенным уровнем TGF-beta 1, 2 или 3.
34. Применение антитела по любому из пп. 1-24 при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики патологического расстройства, которое опосредовано TGF-beta 1, 2 или 3 или которое связано с повышенным уровнем TGF-beta 1, 2 или 3.
35. Способ лечения пациента, страдающего или подверженного риску патологического расстройства, опосредованного TGF-beta 1, 2 или 3 или связанного с повышенным уровнем TGF-beta 1, 2 или 3, причем способ включает введение пациенту эффективного количества антитела по любому из пп. 1-24.
36. Антагонистическое антитело Fab или Fab'-фрагмент, который связывается человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, для применения путем ингаляционного введения, например, с помощью распыления, аэрозоля и/или сухого порошка при лечении или для профилактики легочного расстройства, которое опосредовано TGF-beta 1, 2 или 3 или которое связано с повышенным уровнем TGF-beta 1, 2 или 3.
37. Применение антагонистического антитела Fab или Fab'-фрагмента, которое связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3, в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики легочного расстройства, которое опосредовано TGF-бета 1, 2 или 3 или которое связано с повышенным уровнем TGF-beta 1, 2 или 3, путем ингаляционного введения, например, с помощью распыления, аэрозоля и/или сухого порошка.
38. Способ лечения пациента, страдающего или подверженного риску легочного расстройства, которое опосредовано TGF-beta 1, 2 или 3 или которое связано с повышенным уровнем TGF-beta 1, 2 или 3, причем способ включает введение пациенту путем ингаляционного введения, например, с помощью распыления, аэрозоля и/или сухого порошка эффективного количества антагонистического антитела Fab или Fab'-фрагмента, который связывается с человеческим TGF-beta 1, человеческим TGF-beta 2 и человеческим TGF-beta 3.
39. Антитело по п. 36, применение по п. 37 или способ по п. 38, отличающиеся тем, что антитело такое как определено по любому из пп. 1-24.
40. Антитело по п. 36, применение по п. 37 или способ по п. 38, отличающиеся тем, что легочное заболевание выбрано из группы, состоящей из фиброза легких, такого как идиопатический фиброз легких, кистозного фиброза или вторичного по отношению к системному склерозу, и легочной гипертензии, такой как легочная артериальная гипертензия.