СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ДАЗАТИНИБА

1. Способ синтеза дазатиниба, включающий:
а) взаимодействие соединения формулы Х
с соединением формулы IX
в апротонном полярном растворителе и в присутствии основания для получения соединения формулы VIII
b) введение защитной группы в соединение формулы VIII для получения соединения формулы VII
где PG представляет собой защитную аминогруппу;
с) проведение гидролиза соединения формулы VII для получения соединения формулы VI
где PG представляет собой защитную аминогруппу;
d) взаимодействие соединения формулы VI с соединением формулы V
для получения соединения формулы IV
где PG представляет собой защитную аминогруппу;
e) реакцию сочетания соединения формулы IV
,
где PG представляет собой защитную аминогруппу,
с соединением формулы III
в присутствии основания в подходящем растворителе для получения соединения формулы II
где PG представляет собой защитную аминогруппу;
и одновременное удаление защитной группы в указанном соединении формулы II для получения дазатиниба формулы I или его соли.
2. Способ по п. 1, где PG представляет собой трет-бутоксикарбонил.
3. Способ по п. 1 или 2, где на этапе а) апротонный полярный растворитель выбран из N-метилпирролидона, диметилацетамида, диметилформамида, тетрагидрофурана, метил-тетрагидрофурана или их смеси; основание выбрано из гидрида натрия, гидрида калия, гидрида лития.
4. Способ по п. 1 или 2, где на этапе b) используют основание, выбранное из N,N-диметиламинопиридина, 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дек-5-ена, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундек-5-ена; в полярном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, метил-тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида или их смеси; или в неполярном растворителе, выбранном из толуола или ксилола или их смеси.
5. Способ по п. 1 или 2, где этап с) проводят в присутствии неорганического основания, выбранного из гидроксида лития,
гидроксида натрия или карбоната натрия, в полярном апротонном растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, диметилформамида, диметилацетамида.
6. Способ по п. 1 или 2, где этап d) проводят через промежуточное соединение формулы VIa
где PG представляет собой защитную аминогруппу;
полученное путем взаимодействия соединения формулы VI с органическим третичным амином, выбранным из триэтиламина, пиридина, N,N- диизопропилэтиламина, с последующим взаимодействием с хлорирующим агентом, выбранным из оксалилхлорида и тионилхлорида, в неполярном растворителе, выбранном из дихлорметана, ксилола или их смеси, путем следующего взаимодействия соединения формулы VIa и соединения формулы V в неполярном растворителе, выбранном из дихлорметана и ксилола или их смеси.
7. Способ по п. 1 или 2, где на этапе е) основание выбрано из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната калия, апротонный полярный растворитель выбран из тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, диметилформамида, диметилацетамида.
8. Соединения
где PG представляет собой защитную аминогруппу.
9. Соединение по п. 8, где PG представляет собой трет-бутоксикарбонил.
10. Применение соединений по п. 8 для синтеза дазатиниба.