Применение комбинации мепгформина и росиглитазона при сахарном диабете 2 типа

Лечение

Применение комбинации метформина и росиглитазона при сахарном диабете 2 типа

Т.Ю. Демидова, Е.Н. Ерохина

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) приобрел за последние годы характер пандемии. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн больных сахарным диабетом, из которых более 90% приходится на СД 2, а к 2025 г., по прогнозам экспертов ВОЗ, ожидается увеличение численности больных до 300 млн человек [1].

Тенденция и рост заболеваемости СД 2 наблюдается и в России: если в 2000 г. регистрировалось 8 млн больных, то к 2025 г. ожидается увеличение их численности до 12 млн.

Одновременно нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых осложнений этого заболевания. Известно, что риск развития терминальной нефропатии при СД возрастает в 15-20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии - в 10-25 раз, гангрены - в 20 раз. Лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 занимают сердечно-сосудистые заболевания. Так, риск развития ИБС возрастает в 2-5 раз, а риск развития мозговых инсультов - в 3-4 раза; смертность от ИБС увеличивается в 3-6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний - в 2-3 раза [2, 3].

Многочисленные международные исследования неоспоримо доказали, что именно недостаточный гликемический контроль является ключевым звеном, определяющим развитие микро-макрососудистых осложнений СД и опосредованно влияющим на другие факторы риска (дислипидемию, повышение системного АД, эндотелиальную дисфункцию, окси-дативный стресс, факторы свертываемости и др.). Так, в исследовании UKPDS [4] снижение HbAlc на 1% сопровождалось снижением риска всех осложнений СД на 21%, микроангиопатий - на 37%, инфаркта миокарда - на 14% и инсульта - на 12%. По данным Kumamoto Study [5], компенсация углеводного обмена при СД 2 снижает риск микрососудистых осложнений более чем на 32%. Многофакторный подход к терапии СД 2 с модификацией образа жизни, коррекцией гипергликемии, дислипидемии, МАУ и АД приводит к снижению риска развития всех осложнений данного заболевания, в том числе наиболее опасных макросо-судистых - на 53% [6].

Согласно современным представлениям, патогенез СД 2 связан с двумя основными дефектами: инсулино-резистентностью (ИР) и дисфункцией р-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся нарушением секреции инсулина, развитием компенсаторной гипер-

ГОУДПО РМАПО Росздрава

инсулинемии и хронической гипергликемии. Развитие ИР обусловлено взаимодействием генетических (мутацией генов белков, участвующих в передаче инсулинового сигнала в клетки-мишени) и средовых факторов (в частности, ожирением и дислипидемией) [7, 8].

При разработке современных алгоритмов терапии СД 2 акцент делается на своевременной и адекватной коррекции именно ИР

Американской Диабетической Ассоциацией совместно с Европейской Ассоциацией по изучению СД в июле 2006 г. был разработан Консенсус по управлению СД 2 [9], в котором с целью усиления терапевтического воздействия на ИР рекомендуется применение метформина уже на этапе манифестации заболевания. Метформин применяют в дозе 500 мг 1-2 раза в день во время приема пищи и в течение 1-2 мес его дозу повышают до максимально переносимой.

Метформин - единственный сахароснижающий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в 2 раза. Препарат снижает уровень глюкозы в крови не только натощак, но после приема пищи и не увеличивает риск гипогликемических состояний, что крайне важно для профилактики сердечно-сосудистых осложнений заболевания. Благодаря данному эффекту, а также дополнительным ангиопротекторным свойствам метформина, он является единственным препаратом, снижающим риск смерти от всех осложнений СД на 42%, в том числе риск смертности от инфаркта миокарда - на 39%, инсульта - на 41%[4].

При отсутствии снижения уровня НЬА1с (до <7%) необходимо усиление терапии с присоединением препаратов 2-го ряда, к которым относятся инсулин, перо-ральные сахароснижающие средства из группы сульфо-нилмочевины и тиозолидиндионы. Комбинированная терапия наиболее оправдана, так как воздействует на различные звенья патогенеза СД 2. Консенсус по управлению СД 2 впервые рекомендует более широкое использование тиозолидиндионов.

Наиболее активным и безопасным препаратом из этой группы в настоящее время является росиглитазон (Авандия).

Росиглитазон (Авандия) представляет собой синтетический агонист ядерных рецепторов РРАЯу. Эти рецепторы контролируют экспрессию генов, регулирующих углеводный и липидный обмен в тканях-мишенях (преимущественно мышечной и жировой). Благоприятное воздействие росиглитазона на метаболизм

Сахарный диабет I

Лечение

глюкозы осуществляется, в частности, за счет влияния на механизмы передачи инсулинового сигнала: повышения активности глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4 в тканях. Основные метаболические эффекты в жировой ткани осуществляются за счет угнетения липолиза и снижения уровня СЖК, что благоприятно отражается на чувствительности периферических тканей к инсулину и приводит к уменьшению уровня атерогенных липидов в крови [10, 11]. Снижение выраженности ИР улучшает функциональное состояние р-клеток вследствие уменьшения глюкозо- и липо-токсичности и торможения процессов апоптоза [12]. В настоящее время изучается потенциал препаратов из группы тиозолидиндионов в отношении атерогенеза, включая их воздействие на дислипидемию, процессы тромбообразования и системного воспаления. Положительное воздействие росиглитазона на атерогенез осуществляется за счет снижения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, экспрессии молекул адгезии, миграции моноцитов, а также гиполипидеми-ческого действия. На фоне его приема повышается уровень ЛПВП, снижается содержание ТГ и ЛПНП с изменением состава последних в сторону преобладания менее атерогенных молекул [13].

Росиглитазон и метформин близки по механизму действия: при воздействии на ИР они дополняют друг друга, так как метформин повышает чувствительность к инсулину преимущественно на уровне печени, а росиглитазон - в первую очередь на уровне мышечной и жировой ткани. Метформин снижает ИР преимущественно висцеральной жировой ткани, а росиглитазон уменьшает ИР и висцеральной и периферической жировой ткани [14]. При комбинированной терапии метформином и росиглитазоном снижается также риск прибавки массы тела, характерный для монотерапии глитазонами.

Мы исследовали влияние метформина в сочетании с росиглитазоном на динамику параметров углеводного и липидного обмена, динамику массы тела и распределения жировой ткани у пациентов с СД 2.

Объект и методы исследования

Критериями включения являлось отсутствие компенсации углеводного обмена на фоне приема метфор-мина в суточной дозе 1500 мг, а критериями невключения - тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек со значительным снижением их функции, ОНМК и ОИМ в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония (АД > 200/110 мм рт. ст.) и наличие тяжелых (по мнению исследователя) осложнений СД.

Открытое нерандомизированное исследование включало 30 пациентов (5 мужчин и 25 женщин) с СД 2. Длительность СД 2 типа составила в среднем по группе

Таблица 1

Общая характеристика больных

Параметр Значение параметра ^±m)

Число больных 30

Мужчины 5

Женщины 25

Возраст (годы) 59,05±1,99

Длительность течения СД (годы) 5,28±0,62

Длительность течения АГ (годы) 8,85±0,85

ИМТ (кг/м2) 34,74±0,89

ОТ, см

Мужчины 110,5±5,87

Женщины 103,8±2,17

ОТ/ОБ

Мужчины 0,91±0,01

Женщины 0,9±0,01

Уровень глюкозы натощак (ммоль/л) 7,48±0,24

Уровень глюкозы

постпрандиально (ммоль/л) 9,96±0,3

Уровень гликозилированного гемоглобина (%) 7,47±0,15

ИРИ натощак (мкед/мл) 17,98±1,46

НОМА-т 6,16±0,54

Общий холестерин (ммоль/л) 5,83±0,19

ЛПВП (ммоль/л) 1,27±0,04

ЛПНП (ммоль/л) 3,53±0,16

ЛПОНП (ммоль/л) 1,14±0,12

ТГ (ммоль/л) 2,43±0,23

Апо А1 (ммоль/л) 1,58±0,08

Апо В (ммоль/л) 1,56±0,1

САД (мм рт. ст.) 141,13±1,88

ДАД (мм рт. ст.) 90,25±0,95

5,28±0,б2 года. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

В соответствии с протоколом исследования, все пациенты получали терапию метформином в дозе 1500 мг, к которой впоследствии добавлялся росиглитазон в начальной дозе 4 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. В ходе исследования при сохранении неудовлетворительного контроля ОД дозу росиглитазона повышали до 8 мг 1 раз в сутки (через 8 нед). До включения в исследование все пациенты прошли курс обучения в школе для больных сахарным диабетом, в ходе которого получили необходимые знания по режиму питания и физических нагрузок, навыки по самоконтролю глюкозы крови и АД, сведения о возможных острых и отдаленных осложнениях диабета. Период наблюдения составил 24 нед с ежемесячными контрольными визитами.

Cостояние углеводного обмена оценивали по содержанию глюкозы в капиллярной крови натощак и после приема пищи

28

3/2

Лечение

Сахарный диабет

Таблица 2

Показатели углеводного обмена, ИРИ и индекса Н на фоне терапии (п=30) ЮМА

Показатель Результаты Р

до лечения после лечения

Гликемия натощак, ммоль/л 7,48±0,24 6,43±0,15 <0,001

Гликемия после приема пищи, ммоль/л 9,96±0,3 8,2±0,16 <0,001

НЬД1с,% 7,47±0,15 6,53±0,14 <0,001

ИРИ натощак, мкед/мл 17,98±1,49 13,61±1,24 <0,05

ИРИ после приема пищи, мкед/мл 85,52±11,01 67,53±8,59 >0,05

НОМД-ІІ? 6,16±0,54 3,97±0,38 <0,05

определялся с помощью стандартных лабораторных методик, а ЛПНП и ЛПОНП по формуле Фридвальда. Выраженность гиперинсулинемии оценивали по уровню ИРИ в плазме венозной крови. Для расчета ИР использовалась математическая модель гомеостаза с определением индекса НОМА-Ш, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мкед/мл) X глюкоза натощак (ммоль/л) : 22,5. В норме индекс НОМА не превышает 2,77. Содержание жировой массы тела и ее распределение оценивали с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии (БЕХА).

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ 81аЙ8Иса 6.0. Данные приведены в виде М±т. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону.

Результаты и их обсуждение

Влияние на углеводный обмен. Через 24 нед терапии метформином в сочетании с росиглитазоном отмечено значимое улучшение всех показателей углеводного обмена. У 60% пациентов достижение удовлетворительного гликемического контроля было достигнуто на фоне приема росиглитазона в дозе 4 мг/сутки, а 40%

гликемия н/т

гликемия п/п

ИЬД1с

Рис. 1. Динамика параметров углеводного обмена на фоне терапии

потребовалось увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки. Отмечалось снижение: гликемии натощак с 7,48±0,24 до 6,43±0,15 ммоль/л (Д1,06; р<0,001), гликемии постпрандиальной с 9,96±0,3 до 8,2±0,16 ммоль/л (А1,75; р<0,001) и уровня НЬА1с с 7,47±0,15 до 6,53±0,14% (Д0,94; р<0,001). Целевые уровни контроля гликемии достигнуты по уровню НЬА1с у 63% пациентов, по уровню гликемии натощак - у 23% и постпран-диально - у 40%, а коррекция всех параметров «глике-мической триады» - у 36,7% пациентов.

Коррекция параметров углеводного обмена сопровождалась снижением ИР (табл. 2).

Результаты свидетельствуют о высокой эффективности данной комбинации препаратов в отношении не только коррекции чувствительности периферических тканей к инсулину, но и улучшения функции р-клеток поджелудочной железы.

Влияние на липидный обмен. Комбинированная терапия метформином в сочетании с росиглитазоном благоприятно отразилась и на показателях липидного обмена. Отмечалось значимое уменьшение содержания ТГ - с 2,43 до 1,81 ммоль/л (Д0,63; р<0,005), ЛПОНП - с 1,14 до 0,83 ммоль/л (Д0,31; р<0,005) и белка Апо В - с 1,56 до 1,33 ммоль/л (Д0,23; р<0,005), а также тенденция к снижению уровней ОХ, ЛПНП и повышению уровня ЛПВП (табл. 3).

Таблица 3

До терапии

После терапии

Показатели липидного обмен а на фоне терапии

Показатель Норма Результаты Р

до лечения после лечения

Общий холестерин (ммоль/л) 3,1-5,2 5,83±0,19 5,58±0,14 >0,05

Альфа-холестерин (ЛПВП) (ммоль/л) 0,9-1,9 1,27±0,04 1,39±0,05 >0,05

Пре-бета-холестерин (ЛПОНП) (ммоль/л) 0,2-1,0 1,14±0,12 0,83±0,1 <0,05

Бета-холестерин (ЛПНП) (ммоль/л) 1,5-3,5 3,53±0,16 3,36±0,11 >0,05

Триглицериды (ммоль/л) 0,5-2,0 2,43±0,23 1,81±0,14 <0,05

Апо А-1 (г/л) муж. 1,09-1,84 жен. 1,06-2,28 1,58±0,08 1,42±0,07 >0,05

Апо В (г/л) муж. 0,63-1,88 жен. 0,56-1,82 1,56±0,1 1,33±0,09 <0,05

Сахарный диабет I

Лечение

Таблица 4

Динамика массы жировой ткани на фоне терапии

Показатель Результаты Р

до лечения после лечения

% жировой ткани 40,53±1,07 41,29±1,06 <0,005

% висцеральной жировой ткани 43,39±0,92 42,23±0,84 <0,005

Масса жировой ткани, г 36850,6±2059 37374,9±1797,4 >0,005

Масса висцеральной жировой ткани, г 22160,6±111,3 20969,2±1026,3 >0,005

% жировой ткани (по данным жирометрии) 42,06±0,96 40,76±0,96 <0,005

Широко известно, что сочетание гипертриглицери-демии, низкого уровня ХС-ЛПВП и преобладание в крови малых плотных ЛПНП при близком к нормальному значению ХС ЛПНП характеризует диабетическую дислипидемию, которая приводит к раннему развитию коронарного атеросклероза.

Достигнутое в нашем исследовании снижение основных показателей, характеризующих диабетическую дислипидемию, свидетельствует о положительном влиянии комбинации метформина с росиглитазоном на процессы атерогенеза и риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также об устранении липотоксичности.

Влияние на массу и распределение жировой ткани. В нашем исследовании в среднем по группе была отмечена тенденция к снижению массы тела с 93,83±2,82 до 92,7±2,94 кг и ИМТ с 34,75±0,89 до 34,43±0,95 кг/м2, что сопровождалось уменьшением таких антропометрических показателей, как ОТ и ОТ/ОБ. У мужчин ОТ снижался со 110,5±5,87 до 106,8±6,07 см (р<0,05), а ОТ/ОБ с 0,91±0,01 до 0,89±0,01 см (р<0,001); у женщин эти показатели уменьшались соответственно с 103,8±2,17 до 102,7±2,12 см (р<0,05) и с

0,9±0,01 до 0,89±0,01 см (р<0,001).

Несмотря на незначительное снижение массы тела и увеличение массы и процентного содержания жировой ткани в целом отмечено значимое снижение массы и процентного содержания висцеральной жировой ткани с 43,39±0,92 до 42,23±0,84%. Эти данные свидетельствуют о благоприятном перераспределении жировой ткани с уменьшением ее висцеральной составляющей в пользу периферического жирового депо (табл. 4). Подобный эффект описывался ранее при применении росиглитазона, что несомненно должно улучшить прогноз макрососудистых осложнений СД 2.

Переносимость и безопасность. В ходе исследования большинство пациентов отмечало хорошую переносимость препарата. На фоне приема росиглитазона в течение всего времени не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии. Других нежелательных эффектов препарата также зафиксировано не было. У 9 пациентов произошло увеличение веса в среднем на 2,6±0,24 кг.

Таким образом, можно говорить о хорошей переносимости и безопасности комбинированной терапии метформином и росиглитазоном у пациентов с СД 2.

Наше исследование показало, что уже через 24 нед терапии метформином в сочетании с росиглитазоном улучшились основные параметры углеводного обмена, что проявлялось достоверным снижением гликемии натощак и после приема пищи, а также уровня НЬА1с. Целевые показатели достигнуты по уровню НЬА1с - в 63% случаев, по уровню гликемии натощак - в 23% и после приема пищи - в 40% случаев, а целевые значения по всем параметрам «гликемиче-ской триады» достигнуты у 36,7% пациентов. Снижение уровня НЬА1с на 1% существенно отражается на прогнозе развития как микро- и макрососуди-стых осложнений СД 2 [4, 10, 13].

Значительное улучшение компенсации СД регистрировалось на фоне выраженного повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Судя по критерию НОМА-Ш, ИР уменьшилась на 35,6%; гипер-

> 12 е;

О 3

г

10 8 6 4 2

0

4 мгдо терапии после терапии 8мгдо терапии после терапии

Рис. 2. Динамика параметров углеводного обмена в зависимости от дозы росиглитазона

Лечение

Сахарный диабет

гликемия н/т + гликемия п/п + + HbAlc

| | декомпенсация СД

Рис. 3. Целевые уровни гликумического контроля до терапии

инсулинемия натощак и после приема пищи снизилась в среднем на 24% и 21% соответственно.

Таким образом, максимальное улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину возможно только при назначении взаимодополняющих препаратов: метформина и росиглитазона. Ранее снижение ИР подтверждено как при монотерапии, так и при комбинированной терапии росиглитазоном. Эффект сохранялся на протяжении не менее 30 мес [10].

Особенно важным является перераспределение жирового депо с уменьшением именно висцеральной жировой ткани, что оказывает влияние на параметры липидного обмена. Это связано с особенностями физиологии висцеральной жировой ткани: избыточной продукцией СЖК

вследствие более интенсивного липолиза, обусловленного высокой плотностью кортикостероидных, андрогенных рецепторов и р-адренорецепторов. СЖК служат источником образования ТГ, одного из основных параметров диабетической дислипидемии; кроме того, поступление СЖК через портальный кровоток приводит к усугублению ИР печени, а также мышечной ткани, в которой недоокисленные продукты метаболизма СЖК нарушают инсулинзависимую утилизацию глюкозы [15].

Необходимо подчеркнуть, что достигнутое улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину сопровождается помимо нормализации параметров углеводного обмена и уменьшения ИР, улучшением липидного спектра крови, что неоднократно демонстрировалось в проведенных ранее исследованиях по оценке эффективности росиглитазона [14-18]. Полученные данные требуют подтверждения в более крупных, продолжительных исследованиях по изучению влияния как монотерапии росиглитазоном, так и его комбинаций с различными препаратами на метаболические нарушения при СД 2.

Выводы

1. Сочетание метформина и росиглитазона является наиболее современным подходом ко второму этапу медикаментозного управления СД 2.

2. Преимуществами данной комбинации являются: благоприятное воздействие на углеводный, липидный обмен, снижение ИР, а также сохранение функционального состояния р-клеток поджелудочной железы, вследствие снижения глюкозо- и липотоксичности.

Литература

1. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular disease; Time to Act. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2001.

2. Neaton J.D., Wentworth D.N., Cutler J., Stamler J.,Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3 :493-499.

3. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J., et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141-1147.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with metformin on complications in overweigth patients with type 2 diabetes Lancet 1998:352; 837-885.

5. Long-term results of Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients Diabetes Care;23(suppl.2):B21-B29.

6. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study Lancet1999;353:617-622.

7. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа, Учебное пособие. М,2003г.

8. Кононенко И.В. Смирнова О.М. Роль синтетического лиганда PPAR - росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа Сахарный диабет 2005 №2 с. 66-73.

9. David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davidson, Robert J. Heine,

Rury R. Holman, Robert Sherwin, and Bernard Zinman Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy; Diabetes Care 2006.

10. Jones N.P. et al Long-term efficacy of rosiglitazone as monotherapy or in combination with metformin Diabetologia 2000;43:A192.

11. Werner A.L. Travaglini MT A review of rosiglitazone in type 2 diabetes mellitus Pharmacotherapy 2001; v. 21(9); 1082-1099.

12. Ovalle F., Bell D.S. Clinical evidence of thiazolidindionediones - induced improvement of pancreatic cell function in patients with type 2 diabetes mellitus Diabetes Obes Metab 2002;4: 56-59.

13. Fonseca V.A., Biswas N., Salzman A. Once-daily rosiglitazone

in combination with metformin effectively reduced hyperglycemia in patients with type 2 diabetes Diabetes 1999 ;48: A100.

14. O' Moore-Sullivan T.M., Prins J.B. Thiazolidindiones and type 2 diabetes: new drugs for an old diseases.

15. Despres J. Abdominal obesity is important component

of insulin-resistence sindrom Nutricion 1993;9:452-459.

16. Клебанова Е.М., Креминская В.М., Балаболкин М.И. Розиглитазон и другие тиозолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2 Фарматека; 2005, №3(99),стр. 14-19.

17. Diamant M., Heine R.J. Thiazolidindionediones in type2 diabetes mellitus: current clinical evidence Drugs 2003;63:1373-1405.

18. Miyazaki Y.,He H. Rosiglitazone improves downstream insulin receptor signalling in type 2 diabetic patients Diabetes 2003 v. 52(8):1943-1950.