Полинуклеотиды, кодирующие релаксин

1. Композиция, содержащая РНК-полинуклеотид, имеющий открытую рамку считывания, кодирующую по меньшей мере один белок релаксин человека, составленный в ионизируемой липидной наночастице, где ионизируемая липидная наночастица содержит ионизируемый липид, представляющий собой соединение 18, имеющее структуру:
его соль или стереоизомеры или любую их комбинацию.
2. Композиция по п. 1, где белок релаксин представляет собой слитый белок на основе релаксина.
3. Композиция по п. 2, где слитый белок на основе релаксина содержит фрагмент иммуноглобулина (Ig).
4. Композиция по п. 3, где фрагмент Ig представляет собой вариабельный фрагмент цепи.
5. Композиция по п. 3, где фрагмент Ig представляет собой константный фрагмент цепи.
6. Композиция по п. 3, где фрагмент Ig представляет собой вариабельный фрагмент легкой цепи.
7. Композиция по п. 6, где слитый белок на основе релаксина содержит вариабельный фрагмент легкой цепи, представляющий собой VLκ-участок IgG.
8. Композиция по п. 1, где белок релаксин характеризуется нуклеотидной последовательностью, которая на 70%-100% идентична последовательности под SEQ ID NO: 1.
9. Композиция по п. 1, где белок релаксин характеризуется нуклеотидной последовательностью, которая на 85%-100% идентична последовательности под SEQ ID NO: 1.
10. Композиция по п. 1, где композиция представляет собой стандартную лекарственную форму с дозировкой 25 микрограмм - 400 микрограмм РНК-полинуклеотида для обеспечения дозы до 2 мг/кг у субъекта-человека.
11. Композиция по п. 1, где открытая рамка считывания является кодон-оптимизированной.
12. Композиция по п. 1, где РНК содержит по меньшей мере одну химическую модификацию.
13. Композиция по п. 12, где химическая модификация выбрана из псевдоуридина, 1-метилпсевдоуридина, 1-этилпсевдоуридина, 2-тиоуридина, 4'-тиоуридина, 5-метилцитозина, 2-тио-1-метил-1-дезазапсевдоуридина, 2-тио-1-метилпсевдоуридина, 2-тио-5-азауридина, 2-тиодигидропсевдоуридина, 2-тиодигидроуридина, 2-тиопсевдоуридина, 4-метокси-2-тиопсевдоуридина, 4-метоксипсевдоуридина, 4-тио-1-метилпсевдоуридина, 4-тиопсевдоуридина, 5-азауридина, дигидропсевдоуридина, 5-метилуридина, 5-метоксиуридина и 2'-O-метилуридина.
14. Композиция по п. 1, где РНК-полинуклеотид, составленный в ионизируемой липидной наночастице, имеет терапевтический индекс, составляющий более 60% от терапевтического индекса РНК-полинуклеотида в отдельности.
15. Композиция по п. 1, где РНК-полинуклеотид, составленный в ионизируемой липидной наночастице, имеет терапевтический индекс, составляющий более 80% от терапевтического индекса РНК-полинуклеотида в отдельности.
16. Композиция, содержащая РНК-полинуклеотид, имеющий открытую рамку считывания, кодирующую по меньшей мере один слитый белок на основе релаксина человека, составленный в ионизируемой липидной наночастице, где ионизируемая липидная наночастица характеризуется молярным соотношением, составляющим приблизительно 20-60% ионизируемого липида : приблизительно 5-25% некатионного липида : приблизительно 25-55% стерина и приблизительно 0,5-15% PEG-модифицированного липида.
17. Композиция по п. 16, где ионизируемый липид представляет собой липид формулы (I):
или его соль или изомер, где
1
5-30
5-20
R выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкенила, -R*YR'', -YR'' и -R''M'R';
2
3
1-14
2-14
2
3
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Cалкила, Салкенила, -R*YR'', -YR'' и -R*OR'', или R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или карбоцикл;
4
3-6
2
n
2
n
2
1-6
2
n
2
3
2
2
2
2
2
2
2
8
2
n
9
2
9
2
2
2
2
2
9
2
9
2
9
2
9
2
R выбран из группы, состоящей из Скарбоцикла, -(CH)Q, -(CH)CHQR, -CHQR, -CQ(R) и незамещенного Салкила, где Q выбран из карбоцикла, гетероцикла, -OR, -O(CH)N(R), -C(O)OR, -OC(O)R, -CX, -CXH, -CXH, -CN, -N(R), -C(O)N(R), -N(R)C(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)C(O)N(R), -N(R)C(S)N(R), -N(R)R, -O(CH)OR, -N(R)C(=NR)N(R), -N(R)C(=CHR)N(R), -OC(O)N(R), -N(R)C(O)OR, -N(OR)C(O)R, -N(OR)S(O)R, -N(OR)C(O)OR, -N(OR)C(O)N(R), -N(OR)C(S)N(R), -N(OR)C(=NR)N(R), -N(OR)C(=CHR)N(R), -C(=NR)N(R), -C(=NR)R, -C(O)N(R)OR и -C(R)N(R)C(O)OR, и каждое n независимо выбрано из 1, 2, 3, 4 и 5;
5
1-3
2-3
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Cалкила, Салкенила и Н;
6
1-3
2-3
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Cалкила, Салкенила и Н;
2
М и М' независимо выбраны из -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)N(R')-, -N(R')C(O)-, -С(О)-, -C(S)-, -C(S)S-, -SC(S)-, -CH(OH)-, -P(O)(OR')O-, -S(O)-, -S-S-, арильной группы и гетероарильной группы;
7
1-3
2-3
R выбран из группы, состоящей из Cалкила, Салкенила и Н;
8
3-6
R выбран из группы, состоящей из Скарбоцикла и гетероцикла;
9
2
1-6
2
2
2
2-6
3-6
R выбран из группы, состоящей из Н, CN, NO, Салкила, -OR, -S(O)R, -S(O)N(R), Салкенила, Скарбоцикла и гетероцикла;
1-3
2-3
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из Cалкила, Салкенила и Н;
1-18
2-18
каждый R' независимо выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкенила, -R*YR'', -YR'' и Н;
3-14
3-14
каждый R'' независимо выбран из группы, состоящей из Салкила и Салкенила;
1-12
2-12
каждый R* независимо выбран из группы, состоящей из Салкила и Салкенила;
3-6
каждый Y независимо представляет собой Скарбоцикл;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; и
m выбрано из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13.
18. Композиция по п. 16, где наночастица имеет показатель полидисперсности, составляющий менее 0,4.
19. Композиция по п. 16, где наночастица имеет суммарный нейтральный заряд при нейтральном рН.
20. Композиция по п. 16, где РНК содержит по меньшей мере одну химическую модификацию, и где химическая модификация представляет собой N1-метилпсевдоуридин.
21. Композиция по п. 16, где слитый белок на основе релаксина содержит фрагмент иммуноглобулина (Ig).
22. Композиция по п. 21, где фрагмент Ig представляет собой вариабельный фрагмент цепи.
23. Композиция по п. 21, где фрагмент Ig представляет собой константный фрагмент цепи.
24. Композиция по п. 21, где фрагмент Ig представляет собой вариабельный фрагмент легкой цепи.
25. Композиция по п. 21, где вариабельный фрагмент легкой цепи представляет собой VLκ-участок IgG.
26. Композиция по п. 16, где белок релаксин характеризуется нуклеотидной последовательностью, которая на 90%-100% идентична последовательности под SEQ ID NO: 1.