ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HETEROCYCLIC COMPOUNDS, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области лекарственной химии. В частности, настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, представленным общей формулой (I), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Психическое заболевание или расстройство представляет собой группу неврологических расстройств, главным образом проявляющихся в нарушении поведения и умственной активности, клинически проявляющихся в патологической умственной активности, в частности проявляющихся в расстройствах в различной степени восприятия, мышления, внимания, памяти, эмоций, поведения, интеллекта и умственных способностей.
Возможности обычных нейролептиков в лечении заболеваний центральной нервной системы ограничиваются сложностью последней. Например, клинические препараты для лечения беспокойства, тревоги, страха и других расстройств при глубокой депрессии (MDD) обладают замедленным началом действия и слабой эффективностью; существующие нейролептические средства по большей части неэффективны в снижении отрицательных симптомов и когнитивных нарушений при шизофрении, и, как правило, их применение связано с побочными эффектами, такими как экстрапирамидные реакции (EPS) и нарушение обмена веществ. По этим причинам, в настоящее время существует потребность в новых нейролептиках, обладающих высокой эффективностью, небольшим побочным эффектом и широким спектром действия.
Допаминовая система вовлекается в регулирование многих физиологических функций, таких как движение, эмоции, поощрение и познание. Серотонин (5-НТ) также вызывает регулирование многих физиологических функций, таких как терморегуляция тела, эмоциональная активность, боль, сон и пробуждение. Поэтому, терапевтические действия существующих лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы близко сопоставимы с регуляцией нейромедиаторов, таких как допамин и 5-НТ в головном мозге.
2
2A
2
2
2A
Антагонисты D рецепторов разрабатываются как типичные нейролептики, и они также используются в лечении бессонницы; антагонизм к 5-HT рецепторам может уменьшить EPS, снизить отрицательные симптомы, когнитивные расстройства, депрессию, беспокойство, тревогу, страх и бессонницу (Европейский Журнал Фармакологии, 2000, 407: 39-46). Несмотря на это, даже чистые D антагонисты или D/5-HT антагонисты обладают побочными эффектами в различной степени.
1A
1A
2
1A
Агонисты 5-HT рецепторов демонстрируют хорошие перспективы в клиническом лечении тяжелой депрессии, беспокойства, тревоги, страха, депрессивного синдрома и положительную динамику в снижении отрицательных симптомов и познавательной функции у больных с шизофренией (CNS Drugs, 2013 Sep, 27: 703-16). Например, BAY-3702 агонист 5-HT рецепторов показывает нейрозащитные, седативный и антидепрессивные действия на животных (Европейский Журнал Фармакологии, 1998, 357: 1-8); гепирон (gepirone) может применяться для смягчения определенных первичных депрессивных расстройств (US 4,771,053), таких как тяжелая депрессия, эндогенная депрессия и атипичная депрессия; буспирон (buspirone) может использоваться для лечения различных симптомов, связанных с дефицитом внимания и нарушением гиперфункции (ADHD). Агонист D рецептора в комбинации с агонистом 5-HT рецептора может быть эффективным при лечении ADHD и болезни Паркинсона (WO 200016777A); иксабепилон (ixabepilone) может быть эффективно применен при лечении когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона посредством улучшения памяти (US 5,824,680).
2
2
2A
Частичные агонисты допаминовых рецепторов могут улучшить положительные симптомы, уменьшить отрицательные симптомы, депрессию, беспокойство, тревогу, страх и нарушения познавательных способностей, связанные с шизофренией, в то время как они редко вызывают повышение уровня гормона пролактина в сыворотке крови, как например антагонисты D рецепторов, редко вызывают увеличение массы тела и нарушение обмена веществ, как например антагонисты D/5-HT рецепторов. В основном, они являются безопасными и хорошо переносимыми.
2
1A
2A
Таким образом, лекарственное средство, обладающее множеством фармакологических действий на DA/5-HT рецепторы, способствует лучшему регулированию DA/5-HT системы в головном мозге с целью лечения заболеваний центральной нервной системы. Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, обладающих активностями D/5-HT/5-HT мультирецепторов, которые эффективны при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности депрессии, маниакальной депрессии, шизофрении, беспокойства, тревоги, страха, фобии, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного нарушения, истерии, одержимо-компульсивного нарушения, гиперкинетического синдрома и т.п.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
2A
2
1A
Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового класса соединений, обладающих антагонистической активностью к серотониновым 2А (5-HT) рецепторам и/или высокой активностью на рецептор допамина D и/или высокой активностью на серотониновый 1А (5-HT) рецептор. Объектом настоящего изобретения является гетероциклическое соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ получения гетероциклического соединения, представленного общей формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Следующим объектом настоящего изобретения является применение гетероциклического соединения общей формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:
в которой:
А означает С, В и D каждый означают независимо С или N;
представляет собой одинарную или двойную связь;
Е означает СН, N или С; когда Е является СН или N, связь , соединенная с Е, представляет собой одинарную связь; когда Е является С, связь , соединенная с Е, представляет собой двойную связь;
1
2
R означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;
1
2
предпочтительно, R означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил, циано, карбамоил (-CONH), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;
1
3
2
3
более предпочтительно, R означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, оксо (=O), метокси, этокси, -SCH, -SCHCH, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил;
2
2
R отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;
2
2
предпочтительно, R отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил группы, циано, карбамоил (-CONH), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;
2
3
2
3
более предпочтительно, R отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, этокси, -SCH, -SCHCH, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил,;
3
3
3
R означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы; предпочтительно R означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С4 алкил группы; более предпочтительно R означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, метил и этил группы;
L отсутствует или является С1~С5 алкилен группой (например, С1 алкилен, С2 алкилен, С3 алкилен, С4 алкилен, С5 алкилен группы), и когда L означает С1~С5 алкилен группу, алкилен группа произвольно замещена одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (О=) группы; Предпочтительно, L отсутствует или является С1~С4 алкилен группой, и когда L означает С1~С4 алкилен группу, алкилен группа произвольно замещена одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (О=) группы;
кольцо G является гетеробициклической группой, указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, в котором указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О;
предпочтительно кольцо G является соединенной с фенилом 3-10-членной гетеромоноциклической группой или соединенной с 3-10-членным гетеромоноциклом 3-10-членной гетеромоноциклической группой;
более предпочтительно, кольцо G является соединенной с фенилом 5-7-членной гетеромоноциклической группой или соединенной с 5-7-членным гетеромоноциклом 5-7-членной гетеромоноциклической группой;
более предпочтительно, кольцо G является гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей
и ;
кольцо G соединено с L через атом углерода на кольце G, а не другие атомы;
и кольцо G произвольно замещено одним или несколько заместителями, которые являются одинаковыми или разными;
2
заместитель на кольце G выбран из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алкилом замещенную амино, С1~С6 алканоил, карбамоил (-CONH), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С6 алкил, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С6 алкилсульфонил, амино С1~С6 алкил, С3~С10 циклогидрокарбил, С3~С10 циклогидрокарбилформамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил и фенил С1~С6 алканоилокси группы;
указанные С3~С10 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил или фенил С1~С6 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, галогенированную С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алканоил, галогенированную С1~С6 алканоил, карбамоил и карбоксильную группы;
2
предпочтительно, заместитель на кольце G выбран из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, галогенированную С1~С4 алкокси, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алкилом замещенную амино, С1~С4 алканоил, карбамоил (-CONH), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С4 алкил группы, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С4 алкилсульфонил, С3~С7 циклогидрокарбил, С3~С7 циклогидрокарбил формамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил и фенил С1~С4 алканоилокси группы;
указанные С3~С7 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил или фенил С1~С4 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, галогенированную С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С4 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алканоил, галогенированную С1~С4 алканоил, карбамоил и карбоксильную группы;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
более предпочтительно, заместитель на кольце G выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, формил, ацетил, пропионил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, -СНОН, -СНСНОН, оксо (=O), тио (=S), -CHNH, -CHCHNH, фенил, фенокси, фенилсульфонил, -CHPh, -CHCHPh, -OCHPh, -OCHCHPh, -COPh, -COCHPh и -CHPh(OMe) группы;
при условии, что следующие соединения исключены:
1) 1-(2-(4-(2-циано-7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)-изохроман-6-карбоксамид;
2) 1-(2-(4-(7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)изохроман-6-карбоксамид
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, группа  в гетероциклическом соединении формулы (I) настоящего изобретения выбрана из группы, включающей ,  и ,; предпочтительно,  представляет собой .
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, гетероциклическое соединение формулы (I) настоящего изобретения представлено соединениями, выбранными из следующих:
и ;
более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы (I) настоящего изобретения представлено соединением, выбранным из следующих:
и ;
1
2
3
в которых R, R, R, L и кольцо G представляют собой и являются предпочтительными как указано выше.
Среди гетероциклических соединений общей формулы (I), их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, самыми предпочтительными являются соединения, которые включают соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбранные из:
(1) 6-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(2) 3-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(3) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4а) (+)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4b) (-)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(5) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-7,8-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4,9(6Н)-дион;
(6) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(7) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(8) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(9) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(10) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(11) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(12) 7-(5-(4-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(13) 7-(5-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(14) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(15) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;
(16) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(17) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-(бензилокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(18) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(19) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(20) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(21) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-3,4-дигидро-хинолин-2(1Н)-он;
(22) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;
(23) 7-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(24) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(25) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9,9-дифтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(26) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;
(27) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(28) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;
(29) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)хинолин-2(1Н)-он;
(30) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хиназолин-4(3Н)-он;
(31) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хиназолин-4(3Н)-он;
(32) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(33) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;
(34) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(35) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(36) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он;
(37) 9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(38) 6-хлор-5-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(39) 7-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(40) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)хинолин-2(1Н)-он;
(41) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(42) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-индол;
(43) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(44) 5-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)индолин-2-он;
(45) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-он;
(46) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(47) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-он;
(48) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-хлор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(49) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-тион;
(50) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-тион;
(51) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(52) 2-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;
(53) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол;
(54) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(55) N-(7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(56) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(57) N-(5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(58) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(59) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(60) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-7-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(61) 7-(2-(4-(3-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(62) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;
(63) 4-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он;
(64) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(65) 7-(5-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(66) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(67) 1-(бензо[b]тиофен-4-ил)-4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин;
(68) 6-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(69) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол;
(70) N-(6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(71) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(72) 6-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(73) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(74) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;
(75) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,1-диоксид-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]тиазин;
(76) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(77) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(78) 5-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(79) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(80) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(81) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(82) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(83) 6-(2-(4-(2-метоксибензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(84) 3-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(85) 7-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(86) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(87) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(88) 6-фтор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(89) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-фториндолин-2-он;
(90) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-бензил-3-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(91) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(92) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(93) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(94) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(95) 5-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;
(96) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(97) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-6,7-диметокси-4Н-хромен-4-он;
(98) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(99) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1Н-индол;
(100) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1Н-индол;
(101) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1Н-индол;
(102) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(103) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(104) 1-ацетил-3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(105) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(106) 5-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;
(107) 6-хлор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(108) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4-метил-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(109) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(110) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(111) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(112) N-(5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(113) N-(7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(114) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(115) N-(4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(116) 7-(2-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(117) 3-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-индол;
(118) 1-(3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-1ил)этанон;
(119) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;
(120) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;
(121) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(122) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(123) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(124) 6-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(125) 3-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(126) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(127) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-тион;
(128) (3aR,4R,6aS)-4-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)тетрагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2(3Н)-он;
(129) пентил(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамат;
(130) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоат;
(131) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(132) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он;
(133) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(134) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;
(135) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)индолин-2-он;
(136) 8-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-метоксиэтил)-2Н-бензо[1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(137) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)индолин-2-он;
(138) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;
(139) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(140) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(141) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентаноил)хинолин-2(1Н)-он;
(142) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопентанкарбоксамид;
(143) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(144) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин.
Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, представленного формулой (I), как показано ниже способами 1-5.
Способ 1: способ включает стадию получения соединения формулы (I) или его соли реакцией N-алкилирования соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его солью, как показано формулой реакции 1:
1
2
3
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R, R и R представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше;
X представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, указанные С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С6 алканоил группы; предпочтительно X представляет собой галоген, С1~С4 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилокси группы, указанные С1~С4 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С4 алканоил; наиболее предпочтительно, X представляет собой хлор, бром, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, метилфенилсульфонилокси, нитрофенилсульфонилокси, аминофенилсульфонилокси, хлорфенилсульфонилокси, бромфенилсульфонилокси или метоксифенилсульфонилокси группы.
Указанную реакцию N-алкилирования соединения формулы (II) или его соли и соединения формулы (III) или его соли проводят в растворителях при наличии или отсутствии основания, или она может осуществляться без растворителей. Указанные растворители включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диглим, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол, хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат, этилформиат, метилацетат, изопропилацетат; другие растворители, такие как диметилсульфоксид, ацетонитрил. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями.
Указанное основание может быть неорганическим или органическим основанием, неорганическое основание выбирают из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид лития); карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития); бикарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат лития; щелочной металл такой как калий, натрий; другие основания, такие как амид натрия, амид калия, гидрид натрия, гидрид калия; органическое основание выбирают из группы, включающей метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, трипропиламин, диэтиламин, пиримидин, хинолин, пиперидин, пиперазин, имидазол, диметиламинопиридин, триметиламин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин, диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Эти основания могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми основаниями.
Вышеупомянутая реакция, в случае необходимости, может осуществляться в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия и йодид натрия в качестве катализатора.
Температура реакции находится от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Время реакции составляет от 1 часа до 30 часов, предпочтительно от 5 часов до 20 часов.
Способ 2: способ включает стадию получения соединения формулы (Ia) или его соли реакцией присоединения соединения формулы (IV) или его соли к соединению формулы (V) или его соли, как показано формулой реакции 2:
1
2
3
1
1
1
в которой кольцо G, L, А, В, D, R, R и R представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше, E является атомом азота; X является галогеном или трифторметилсульфонилокси группой, предпочтительно, X выбирают из группы, включающей бром, йод, хлор и трифторметилсульфонилокси группу;
реакция присоединения выполняется в присутствии основания и катализатора палладия, и соединения формулы (Ia) являются частным случаем соединения формулы (I).
2
3
2
2
2
2
3
4
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
3
Указанный катализатор палладия выбирают из группы, включающей ацетат палладия (Pd(ОАс)), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PhP)PdCl), хлорид бис(бензонитрил)палладия(II) ((PhCN)PdCl), тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh)), ацетат бис(трифенилфосфин)палладия ((PhP)Pd(ОАс)), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорпалладия(II) (PdCl(dppe)), бис(1,2-бис(дифенилфосфино)этан)палладия (Pd(dppe)), бис(дибензилиденацетон)палладия (Pd(dba)), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd(dba)), дихлорид[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладия (PdCl(dippp)) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (Pd(dppf)Cl); указанное основание является одним или несколько, выбранными из группы, включающей бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фторид калия, фторид натрия, фторид третбутиламмония (TBAF), ацетат натрия, ацетат калия, карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия. Растворитель реакции особо не ограничивается и включает воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол; спирты, такие как трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид; другие растворители, такие как диметилсульфоксид, ацетонитрил; или смесь вышеупомянутых растворителей; в случае необходимости, к реагентам может быть добавлен подходящий лиганд в качестве катализатора реакции. Примерами указанных подходящих лигандов являются 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (BINAP), три-трет-бутил фосфин (P(t-Bu)), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (x-phos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат и три(орто-толил)фосфин (Р(о-толил)).
Способ 3: способ включает стадию получения соединения формулы (VII) или его соли реакцией амидирования соединения формулы (VI) или его соли с соединением формулы (III) или его солью, при последующем восстановлении с получением соединения формулы (I), как показано формулой реакции 3:
1
2
3
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R, R и R представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше.
Реакция амидирования может быть выполнена двумя способами.
Первый способ амидирования осуществляется при наличии или отсутствии катализатора, активированием карбоксильной группы соединения формулы (VI) с последующей реакцией аммонолиза с соединением формулы (III). Активатором может быть одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей тионилхлорид, оксалилхлорид, тионилбромид, фосфорный хлорангидрид, пентахлорид фосфора, пивалоил хлорид, этил хлорформиат, изобутил хлорформиат, карбонилдиимидазол (CDI), метансульфонил хлорид, п-толуенсульфонил хлорид, п-нитробензолсульфонил хлорид и т.п. Катализатор может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей N,N-диметилформамид (DMF), диэтиланилин, диметиланилин, N-метилморфолин и т.п. Растворитель для реакции активации карбоксильной группы особо не ограничивается, например, может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей дихлорметан, дихлорэтан, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, тетрахлорметан, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п. Реакция аминолиза проводится в присутствии основания в приемлемом растворителе. Указанное основание может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей пиридин, пиперидин, пирролидин, морфолин, N-метилморфолин, хинолин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин, диэтиламин, три-н-бутиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, бутил лития, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия и карбонат калия. Растворитель реакции аммонолиза является одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей ароматические углеводородные растворители, эфирные растворители, галогенированные углеводородные растворители и другие растворители. При этом указанные ароматические углеводородные растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей бензол, толуол, ксилол и т.п.; указанные эфирные растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, 1,4 диоксан и т.п.; указанные галогенированные углеводородные растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан и т.п.; указанные другие растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей метанол, этанол, этиленгликоль, гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидон, ацетон, ацетонитрил, этилацетат и т.п.; но настоящее изобретение не ограничивается вышеупомянутыми растворителями. Температура реакции аммонолиза особо не ограничивается, но предпочтительно находится в интервале -30°С ~ 150°С, более предпочтительно -10°С ~ 120°С. Время взаимодействия для реакции аммонолиза особо не ограничивается, но предпочтительно составляет от 10 минут до 24 часов.
Второй способ амидирования проводится в присутствии конденсирующего средства, с или без катализатора, с или без основания. Указанное конденсирующее средство может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР). Указанный катализатор может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей 1-гидрокси-бензотриазол (HOBt) и 4-диметиламинопиридин (DMAP). Указанное основание может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей триэтиламин, диэтиламин, н-бутиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триметиламин, пиридин, 2,6-диметилпиридин, 4-диметиламинопиридин, пиперидин, пирролидин, хинолин, морфолин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7 (DBU) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и т.п. Растворитель второго способа амидирования может быть выбран из группы, включающей углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, дихлорметан или хлороформ; эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или 1,4 диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид или N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил; другие растворители, такие как диметилсульфоксид; эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями. Предпочтительно, растворитель реакции выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или диметилсульфоксид. Температура реакции второго способа амидирования особо не ограничивается, но предпочтительно составляет -20°С ~ 80°С, более предпочтительно 0°С ~ 50°С.
Указанное восстанавливающее средство является одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей боран, водород/палладий на углероде, литиевоалюминиевый тетрагидрид, триацетоксиборогидрид натрия, диизобутил гидрид алюминия, трифторид бора, трибромид бора, борогидрид натрия и борогидрид калия.
Способ 4: соединение формулы (I) получают реакцией восстанавливающего аминирования соединения формулы (VIII) или его соли и соединения формулы (III) или его соли, как показано формулой реакции 4:
1
2
3
3
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R, R и R представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше. Реакция восстанавливающего аминирования выполняется в присутствии восстановителя, восстановитель включает, но не ограничивается: борогидрид натрия, борогидрид калия, триацетокси борогидрид натрия (NaBH(OAc)), тетраметиламмоний триацетоксиборогидрид и цианоборогидрид натрия.
Указанный растворитель реакции выбирают из группы, включающей воду; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диглим, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол, хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат, этилформиат, метилацетат, изопропилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил; другие растворители, такие как диметилсульфоксид. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями. Температура реакции в общем находится в интервале от 10°С до 100°С, предпочтительно от 20°С до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от 1 часа до 30 часов.
Способ 5: соединение формулы (I) получают преобразованием функциональной группы продукта, полученного способами 1-4, например, реакцией окисления, реакцией Гриньяра, гидролитической реакцией, реакцией фторирования, реакцией хлорирования или реакцией тиосульфата.
Указанная реакция окисления выполняется в присутствии окислителя, окислитель включает, но не ограничивается: реактив Десс-Мартина (Dess-Martin), реактив Джонса (Jones), реактивы Сверна (Swern) (диметилсульфоксид и оксалилхлорид) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.п.
Указанная реакция Гриньяра выполняется в присутствии реактива Гриньяра, реактив Гриньяра включает, но не ограничивается: хлорид метилмагния, бромид метилмагния, йодид метилмагния или бромид этилмагния и т.п.
Указанная гидролитическая реакция может быть выполнена в присутствии кислоты или основания, кислоты или основания включают, но не ограничиваются: соляную кислоту, серную кислоту, гидроксид натрия или гидроксид калия и т.п.
Указанная реакция фторирования выполняется в присутствии фторирующего средства, фторирующее средство включает, но не ограничивается: диэтиламино трифторид серы (DAST), тетрафторид серы или пентафторид йода и т.п.
Указанная реакция хлорирования выполняется в присутствии хлорирующих средств, хлорирующие средства включают, но не ограничиваются: тионилхлорид, пентахлорид фосфора или N-хлорсукцинимид (NCS) и т.п.
Указанная реакция тиосульфата выполняется в присутствии тиосульфатного средства, тиосульфатные средства включают, но не ограничиваются: пентасульфид фосфора или реактив Лоессона (Lawesson) и т.п.
Соединения формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), и формулы (VIII) являются коммерчески доступными или их получают согласно известным способам, или их получают согласно известным способам получения их аналогов.
Исходные соединения, используемые в вышеупомянутой реакции, могут находиться в форме подходящих солей, подходящие соли включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и т.п.; органические основные соли, такие как соль пиридина, соль триэтиламина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, пропионат, гликолят, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, пикрат, глутамат, метансульфонат и бензосульфонат.
Далее, исходное соединение, используемое в вышеупомянутых реакциях, может находиться в форме сольватов, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Гетероциклические соединения, представленные общей формулой (I), и их стереоизомеры в настоящем изобретении также включают соединения в форме сольватов, такие как гидраты, алкоголяты, и сольваты включаются в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемую соль гетероциклического соединения, представленного формулой (I), или его стереоизомера, получают преобразованием гетероциклического соединения, представленного формулой (I), или его стереоизомера в нетоксичные дополнительные формы солей с терапевтической активностью с помощью подходящей кислоты. Частные примеры указанных солей включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислотный фосфат, перхлорат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, пируват, гликолят, оксалат, малонат, сукцинат, глутарат, малеат, фумарат, лактат, малат, цитрат, тартрат, пикрат, глутамат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, п-толуенсульфонат, салицилат, аскорбат, кислую соль камфоры или камфорсульфоновую кислую соль. И наоборот, кислые дополнительные соли могут также быть преобразованы в свободные основные формы с помощью основания.
Используемый выше термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает сольваты соединений формулы (I), и сольваты включаются в объем настоящего изобретения. Примеры сольватов включают гидраты, алкоголяты и т.п.
Предложенные соединения, полученные по вышеупомянутым формулам реакций, могут быть выделены и очищены от реакционной смеси следующими способами: реакционную смесь охлаждают и фильтруют или экстрагируют, или концентрируют с получением сырого продукта, затем сырой продукт очищают методами хроматографии, перекристаллизации или суспендирования.
Настоящее изобретение также относится к применению гетероциклических соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы. Такой способ включает введение человеку или животному гетероциклического соединения, представленного формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения, представленного формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция очень эффективна в лечении или профилактике заболеваний центральной нервной системы.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание гетероциклического соединения, представленного формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли с одним или несколько фармацевтически приемлемыми носителями.
Различные фармацевтические препаративные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения могут быть выбраны в зависимости от назначения или введения, и в основном включают: таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, кремы, эмульсии, мази, порошки, свечи, аэрозоли и инъекции.
Указанные заболевания центральной нервной системы выбирают из группы, включающей шизофрению; резистентную к лечению, трудноизлечимую или хроническую шизофрению; нарушение эмоциональной сферы; психотическое расстройство; нарушение настроения; биполярное нарушение I типа; биполярное нарушение II типа; депрессию; эндогенную депрессию; глубокую депрессию; рефрактерную к лечению депрессию; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; паническую атаку; панические расстройства; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; нарушения импульса; посттравматическое стрессовое расстройство; состояние беспокойства; острое стрессовое расстройство; истерию; анорексию невроза; расстройство сна; расстройство адаптации; когнитивное нарушение; аутизм; нейропатическую головную боль; манию; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; болезнь Альцгеймера; деменцию; нарушение памяти; гиперкинетический синдром; синдром дефицита внимания и гиперактивности, нервный тик и т.п.
Группы заместителей в общей формуле (I) определяются следующим образом:
Термин галоген, в общем, относится к фтору, хлору, брому и йоду; предпочтительно к фтору, хлору или брому; более предпочтительно к фтору или хлору;
Термин С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил или н-гексил группа и т.п., предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил группа;
Термин галогенированная С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, трифторметил, фторметил, дифторметил, хлорметил, бромметил, дихлорфторметил, хлорэтил, бромпропил, 2-хлор-бутил или пентафторэтил группа;
Термин С1~С6 алкокси группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси или н-гексилокси группа и т.п., предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группа;
3
2
2
2
2
3
Термин галогенированная С1~С6 алкокси группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, -OCF, -OCHCHCl, -OCHBrCHCl или -OCFCF и т.п.;
Термин С1~С6 алкилтио группа относится к линейной или разветвленной алкилтио группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио или н-гексилтио и т.п., предпочтительно метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изо-бутилтио или трет-бутилтио группа;
Термин С2~С6 алкенил группа относится к ненасыщенной линейной или разветвленной алкенильной группе, имеющей 1-3 двойные связи и 2-6 атомов углерода, и включающей цис- и транс-конфигурацию, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 3,3-диметил-1-пропенил или 2-этил-1-пропенил группа и т.п.;
Термин С2~С6 алкинил группа относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, например, этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил или 2-гексинил группа и т.п.;
Термин фенил С1~С6 алкил группа относится к насыщенной линейной или разветвленной группе углеводорода, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с фенильной группой через атомы углерода, например, бензил, фенилэтил или фенилпропил группа и т.п.;
3
Термин фенил-С1~С6 алкокси группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с фенильной группой через атомы углерода, например, бензилокси, -ОСН(СН)Ph, фенилэтокси или фенилпропокси группа и т.п.;
Термин фенил С1~С6 алканоил группа относится к линейной или разветвленной алканоил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с фенильной группой через атомы углерода, например, бензоил, фенилацетил или фенилпропионил и т.п.;
Термин С2~С6 алкенилокси группа относится к линейной или разветвленной алкенилокси группе, содержащей 1-3 двойных связи и 2-6 атомов углерода, такой как винилокси, 1-пропенилокси, 1-метил-1-пропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 1-пентенилокси, 1,3-пентадиенилокси или 2-пентенилокси группа и т.п.;
Термин С2~С6 алкинил группа относится к линейной или разветвленной алкинил группе, имеющей 2-6 атомов углерода, например, этинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 1-метил-2-пропинилокси, 2-пентинилокси или 2-гексинилокси группа и т.п.;
Термин С1~С6 алканоил группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутирил или гексаноил группа и т.п.;
Термин галогенированная С1~С6 алканоил группа относится к линейной или разветвленной алканоил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, трифторацетил группа и т.п.;
2
2
Термин С1~С6 алкилом замещенная карбамоил группа относится к карбамоил группе, замещенной одним или двумя одинаковыми или разными С1~С6 алкил группами, например, -CONHMe, -CON(Me)Et, -CONEt или -CONMe и т.п.;
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин гидрокси С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с гидроксильной группой через атом углерода, например, -СНОН, -СНСНОН, -СН(O)СН, -СНСНСНОН, -СНСНСНСНОН или -СНСН(СН)СНОН и т.п.;
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин амино С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с аминогруппой через атом углерода, например, -CHNH, -CHCHNH, -CH(NH)CH, -CHCHCHNH или -CHCHCHCHNH и т.п.;
2
2
2
2
Термин С1~С6 алкилом замещенная амино С1~С6 алкил группа относится к амино C1~С6 алкил группе, в которой атом водорода в амино части замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1~С6 алкил группами, например, -CHNHMe или -CHCHNEt и т.п.
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
Термин карбамоил С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с карбамоил группой через атом углерода карбонила, например, -CHCONH, -CHCHCONH, -CH(CONH)CH или -CHCHCHCONH и т.п.;
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин С1~С6 алкилом замещенная карбамоил С1~С6 алкил группа относится к карбамоил С1~С6 алкил группе, в которой атомы водорода на карбамоильных частях замещены одним или двумя одинаковыми или разными С1~С6 алкил группами, например, -CHCONHMe, -CHCHCONHEt, -CHCHCONMe или -CHCONEt и т.п.;
Термин циано С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с циано группой через атом углерода, например, цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил или 5 цианопентил группа и т.п.;
Термин карбокси С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с карбоксильной группой через атом углерода, например, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4-карбоксибутил или 5-карбоксипентил группа и т.п.;
Термин С1~С6 алкилсульфонил группа относится к линейной или разветвленной алкилсульфонил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил и т.п.;
Термин галогенированная С1~С6 алкилсульфонил группа относится к линейной или разветвленной алкилсульфонил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, трифторметилсульфонил группа;
2
Термин С1~С6 алкилом замещенная аминогруппа относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя одинаковыми или разными С1~С6 алкил группами, например, -NHMe или -NEt и т.п.;
Термин С3~С10 циклогидрокарбил группа относится к насыщенной или ненасыщенной циклоалкил группе, имеющей 3-10 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклобутенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклопентенил, или циклопентадиенил группа и т.п.;
Термин 3-10 членная гетеромоноциклическая группа относится к 3-10 членным моноциклическим группам, содержащим по крайней мере один атом гетероатом, выбранный из N, S и О, таким как оксиранил, азетидинил, фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, пирролил, дигидропирролил, пирролидинил, пиразолил, дигидропиразолил, пиразолидинил, триазолил, дигидротриазол, триазолидинил, тиазолил, дигидротиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, дигидроизотиазолил, изотиазолидинил, оксазолил, дигидрооксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, изоксазолидинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиразинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил,
Соединения настоящего изобретения обладают следующими преимуществами:
1A
2
2A
1A
50
1) Соединения настоящего изобретения показывают высокую активность в отношении серотониновых 1А (5-HT) рецепторов и/или рецепторов D допамина и/или серотониновых 2А (5-HT) рецепторов, в частности в отношении рецепторов подтипа 5-HT, значение ЕС некоторых соединений даже достигает уровня 1~0,1 нМ.
2
1A
2А
2
1А
2А
2
1A
2A
2
1A
2А
50
50
-9
-10
2) Соединения настоящего изобретения обладают многоцелевым действием и одновременно воздействуют на множество подтипов рецепторов допамина/серотонина, в частности, они обладают высокой активностью на допаминовый рецептор подтипа D, рецептор подтипа 5-HT и рецептор подтипа 5-НТ. Как показывают результаты фармакологических экспериментов, большинство соединений обладает антагонистической активностью в отношении D рецепторов/агонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-НТ/антагонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-НТ или частичной агонистической активностью в отношении D рецепторов/агонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-HT/антагонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-HT. В частности, некоторые соединения обладают очень сильной антагонистической активностью в отношении D рецепторов/агонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-HT/антагонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-НТ и значения IC/EC достигают уровня 10~10 М. Многоцелевая эффективность соединений изобретения позволяет использовать их для поддержания и сохранения баланса рецепторов в головном мозге, в частности баланса 5-НТ и DA системы, для того чтобы эффективно лечить заболевания центральной нервной системы.
2
2
2A
3) Поскольку соединения настоящего изобретения являются многоцелевыми модуляторами в отношении рецепторов центральной нервной системы, они не имеют побочных эффектов, связанных с антагонистами D рецепторов или антагонистами рецепторов D/5-HT, таких как экстрапирамидный симптом (EPS) и нарушения обмена веществ.
4) Соединения настоящего изобретения обладают очень сильной пероральной активностью при небольшой эффективной дозе и низкой токсичности. Они чрезвычайно эффективны для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности расстройств при глубокой депрессии (MDD), тревожных расстройств, отрицательных симптомов шизофрении, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, ADHD и т.п.
Суммируя вышеуказанное, соединения настоящего изобретения обладают такими преимуществами, как многоцелевое действие, низкая эффективная доза, незначительные побочные эффекты, лучшая безопасность и толерантность по сравнению с обычными нейролептиками, и показывают хорошую клиническую перспективу.
Пример
Ниже, настоящее изобретение описывается со ссылками на исходные примеры, примеры и фармакологические экспериментальные примеры. Следует отметить, что следующие ниже примеры предназначаются только для демонстрации настоящего изобретения без какого-либо ограничения его границ.
Исходный пример 1
Получение гидрохлорида 1-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
1
6
2-хлор-6-фторбензальдегид (соединение 1-а) (500 мг, 3,15 ммоль) и 1-бок-пиперазин (646 мг, 3,47 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), к полученной смеси добавляют карбонат калия (2,18 г, 15,77 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 80°С в течение 4 часов, охлаждают и фильтруют. Смесь экстрагируют этилацетатом (5 мл × 3 раза) и водой (20 мл), промывают 1Н соляной кислотой (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток суспендируют в петролейном эфире (50 мл) в течение 1 часа, фильтруют с получением соединения 1-b в виде светло-желтого твердого вещества (1,0 г, выход: 90%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,19 (s, 1Н), 7,52 (t, 1H), 7,18 (d, 2Н), 3,46 (t, 4Н), 2,94 (t, 4Н), 1,39 (s, 9Н).
Стадия 2:
+
1
3
Соединение 1-b (5 г, 15,3 ммоль), этилтиогликолят (1,8 г, 15,3 ммоль), карбонат калия (6,2 г, 44,9 ммоль) добавляют к N,N-диметилформамиду (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 80°С в течение 5 часов, охлаждают, фильтруют после добавления этилацетата (50 мл). Фильтрат экстрагируют этилацетатом и водой (200 мл). Органическую фазу сушат и концентрируют с получением красно-коричневого масла, которое суспендируют в петролейном эфире, фильтруют с получением соединения 1-c (5,9 г, выход: 98%). ESI-MS (m/z): 391,4 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 8,10 (s, 1Н), 7,52 (d, 1Н), 7,37 (t, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 4,40 (q, 2Н), 3,68 (t, 4Н), 3,10 (t, 4Н), 1,49 (s, 9Н), 1,41 (t, 3Н).
Стадия 3:
1
6
Соединение 1-c (1,0 г, 2,5 ммоль) растворяют в 1,4 диоксане (5 мл), добавляют 4Н водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл, 7,2 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Значение рН водной фазы доводят до 4,0 с помощью 1Н соляной кислоты, полученное твердое вещество фильтруют, сушат с получением соединения 1-d в виде светло-желтого твердого вещества (0,83 г, выход: 90%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 13,51 (brs, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,65 (d, 1Н), 7,40 (t, 1H), 6,95 (d, 1Н), 3,55 (s, 4Н), 3,00 (s, 4Н), 1,41 (s, 9Н).
Стадия 4:
+
1
3
Соединение 1-d (20 г, 54 ммоль) и оксид меди (1 г) растворяют в хинолине (50 мл). Смесь быстро перемешивают при 140°С и фильтруют после охлаждения. Смесь экстрагируют этилацетатом и водой, промывают последовательно 1Н соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в петролейном эфире и затем фильтруют с получением соединения 1-е в виде белого твердого вещества (10 г). ESI-MS (m/z): 319,2 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц; CDCl): δ ppm 7,57 (d, 1Н), 7,41 (s, 2Н), 7,27 (t, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 3,66 (t, 4Н), 3,09 (t, 4Н), 1,50 (s, 9Н).
Стадия 5:
+
Соединение 1-е (1 г, 3,14 ммоль) добавляют в метанольный раствор соляной кислоты (5 мл), и смесь перемешивают при 50°С в течение получаса. Реакционную смесь концентрируют досуха, суспендируют в ацетонитриле и фильтруют с получением грязно-белого твердого вещества (800 мг, выход: 100%). ESI-MS (m/z): 219,2 [М+Н].
Исходный пример 2
Получение 5-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пентилметансульфоната
Стадия 1:
Реакционную колбу заполняют соединением 2-а, 7-гидрокси-3,4-дигидро-хинолин-2(1Н)-он, (10 г, 61,3 ммоль), к нему добавляют хлороформ (100 мл) и пиридин (10,6 г, 134 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и затем охлаждают до 0°С. Трифторметансульфоновый ангидрид (17,2 г, 60,99 ммоль) медленно добавляют по каплям в ледяной ванне, и затем перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтруют, фильтрат промывают дважды водным раствором бисульфата калия (1М) и водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 2-b в виде светло-желтого твердого вещества (12 г, выход: 67%).
Стадия 2:
Соединение 2-b (18 г, 61,0 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия (3,6 г, 5,12 ммоль) и йодид меди (3,96 г, 20,8 ммоль) добавляют в реакционную колбу в атмосфере азота. Добавляют 4-пентин-1-ол (5 г, 59,5 ммоль), триэтиламин (26 г, 25,7 ммоль) и N,N-диметилформамид (100 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют этилацетат (300 мл). Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, фильтрат промывают дважды 1Н соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с получением соединения 2-c в виде белого твердого вещества (5,5 г, выход: 39%).
Стадия 3:
Одногорлую колбу заполняют соединением 2-c (5,5 г, 24,0 ммоль), добавляют метанол (55 мл) и 10% Pd/C (150 мг), и смесь перемешивают при 55°С в атмосфере водорода в течение 15 часов. Смесь охлаждают, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 2d в виде белого твердого вещества (3,3 г, выход: 60%).
Стадия 4:
+
Соединение 2-d (0,5 г, 2,14 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), и добавляют триэтиламин (0,6 мл, 4,28 ммоль). Метансульфонилхлорид (0,2 мл, 2,56 ммоль) медленно вводят в вышеупомянутый раствор в условиях ледяной ванны через 15 минут. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г, выход: 90%). ESI-MS (m/z): 312,1 [М+Н].
Исходный пример 3
Получение 5-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)пентилметансульфоната
+
1,4 Диоксан (5 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (0,875 мг, 3,85 ммоль) добавляют в продукт исходного примера 2 (0,8 г, 2,57 ммоль), и смесь перемешивают при 95°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат экстрагируют дихлорметаном, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором тиосульфата натрия и соляным раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (0,6 г, выход: 75%). ESI-MS (m/z): 310,1 [М+Н].
Исходный пример 4
Получение 4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бутилметансульфоната
+
1
3
Способом, подобным описанному в исходном примере 2, 4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бутилметансульфонат получают из 3-бутин-1-ола в виде светло-желтого масла, выход 34%. ESI-MS (m/z): 298,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 8,43 (s, 1Н), 7,07 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,75 (m, 4H).
Исходный пример 5
Получение 4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)бутилметансульфоната
+
1
3
Способом, подобным описанному в исходном примере 3, 4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)бутилметансульфонат получают из продукта исходного примера 4 в виде серого твердого вещества, выход 61%. ESI-MS (m/z): 296,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 12,37 (s, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 1,79 (m, 4H).
Исходный пример 6
Получение 2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
Стадия 1:
Хлорид лития (8,7 г, 203,1 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия (5,7 г, 8,12 ммоль) и N,N-диметилформамид (200 мл) добавляют в соединение 2-b (20 г, 67,7 ммоль). Трибутилвинилтин (21 мл, 74,4 ммоль) добавляют к полученной смеси в атмосфере азота, и затем быстро перемешивают при 100°С. Смесь фильтруют, экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 6-а (8,0 г, выход: 68%).
Стадия 2:
+
1
3
Пероксомоносульфат калия (оксон, 43,6 г, 69,3 ммоль), бикарбонат натрия (29,2 г) и раствор ацетона в воде (400 мл : 400 мл) добавляют в соединение 6-а (8 г, 46,2 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют, экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения 6-b (5,7 г, выход: 65%). ESI-MS (m/z): 190,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 8,42 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,66 (t, 2H).
Стадия 3:
+
1
3
Смесь соединения 6-b (3,6 г, 19,0 ммоль), формиата аммония (3,0 г, 47,6 ммоль), этилацетата (100 мл), метанола (100 мл) и 10% Pd/C (460 мг) быстро перемешивают при рефлюксе в атмосфере азота. Смесь фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 6-с (1,5 г, выход: 41%). ESI-MS (m/z): 192,0 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 8,87 (brs, 1Н), 7,07 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).
Стадия 4:
1
3
Соединение 6-с (1,5 г, 7,85 ммоль) растворяют в дихлорметане (60 мл), и добавляют триэтиламин (3 мл, 23,55 ммоль). Метансульфонилхлорид (0,92 мл, 11,77 ммоль) добавляют по каплям в ледяной ванне и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (1,3 г, выход: 61%). Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 8,97 (brs, 1Н), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,63 (t, 2H).
Исходный пример 7
Получение 2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
+
1
6
Способом, подобным описанному в исходном примере 3, 2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)этилметансульфонат получают из продукта исходного примера 6 в виде белого твердого вещества, выход 75%. ESI-MS (m/z): 268,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц; диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,74 (brs, 1Н), 7,87 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (t, 2H).
Исходный пример 8
Получение 1-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
Соединение 1-е (1 г, 3,14 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране, перемешивают при -78°С в атмосфере азота в течение 30 минут. 2,5 М н-бутиллития в н-гексане (1,65 мл, 4,08 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. N-Фторбензолсульфонимид (1,5 г, 4,71 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям в систему. Смесь оставляют при -78°С в течение одного часа и затем быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 8-а в виде масла (600 мг, выход: 57%).
Стадия 2:
+
Соединение 8-а (600 мг) растворяют в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (400 мг, выход: 95%). ESI-MS (m/z): 237,1 [М+Н].
Исходный пример 9
Получение 1-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
Соединение 1-е (900 мг, 2,83 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в трехгорлой колбе в атмосфере азота. Смесь охлаждают до -78°С, добавляют 2,5 М н-бутиллития в н-гексане (1,47 мл, 3,67 ммоль), и смесь перемешивают при -78°С в течение 3 часов. N-Хлорсукцинимид (677 мг, 5,09 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (3 мл), медленно вводят в реакционную систему в течение 0,5 часа. Затем смесь быстро перемешивают при комнатной температуре и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 9-а в виде масла (540 мг, выход: 54%).
Стадия 2:
+
1
6
Соединение 9-а (540 мг, 1,53 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, суспендируют в ацетонитриле с получением белого твердого вещества (210 мг, выход: 54%). ESI-MS (m/z): 253,2 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 8,19 (brs, 1Н), 7,46-7,68 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,25 (s, 4H), 3,16 (s, 4H).
Исходный пример 10
Получение 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Стадия 1:
Триэтиламин (0,85 мл, 6,19 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляют в соединение 10-а (1 г, 4,13 ммоль), затем добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,38 мл, 4,95 ммоль) в условиях ледяной ванны. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, и концентрируют с получением соединения 10-b в виде масла (1,23 г, выход: 93%).
Стадия 2:
+
1
3
Бромид лития (418 мг, 4,86 ммоль), карбонат литий (358 мг, 4,86 ммоль) и N,N-диметилформамид (5 мл) добавляют в соединение 10-b (520 мг, 1,62 ммоль), смесь перемешивают при 115°С в течение 2 часов и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и концентрируют с получением желтого твердого вещества (400 мг, выход: 100%). ESI-MS (m/z): 225,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 2,35 (s, 3Н), 2,54 (m, 2Н), 3,01 (t, 2Н), 3,76 (t, 2Н), 4,14 (t, 2Н), 6,35 (dt, 1H), 6,64 (m, 1Н).
Исходный пример 11
Получение 6-(5-хлорпентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-она
Стадия 1:
Водный раствор гидроксида калия (13,8 г, 248 ммоль, 40 мл) добавляют в 5-хлор-2-нитробензойную кислоту (соединение 11-а) (5 г, 24,8 ммоль), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 24 часов. Значение рН реакционной смеси доводят до 2 концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом, осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением соединения 11-b в виде белого твердого вещества (4,1 г, выход: 90%).
Стадия 2:
Тионилхлорид (26,8 ммоль) и метанол (10 мл) добавляют в соединение 11-b (4,1 г, 22,4 ммоль), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют, экстрагируют этилацетатом и водой, промывают соляным раствором, сушат и концентрируют с получением целевого соединения 11-с (3,19 г, выход: 72%).
Стадия 3:
Пиридин (67,5 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляют в соединение 11-с (2,66 г, 13,5 ммоль). Трифторметансульфоновый ангидрид (20,2 ммоль) медленно по каплям добавляют к упомянутой смеси при охлаждении льдом, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают 1Н соляной кислотой (70 мл) и соляным раствором, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением соединения 11-d в виде желто-коричневого твердого вещества (3,86 г, выход: 87%).
Стадия 4:
1
3
Смесь соединения 11-d (2,83 г, 8,6 ммоль), 4-пентин-1-ола (789 мг, 9,4 ммоль), бис(трифенилфосфин)дихлорид палладия (603 мг, 0,86 ммоль), йодида меди (245 мг, 1,29 ммоль), триэтиламина (5,9 мл, 43 ммоль) и N,N-диметилформамида (10 мл) быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают дважды разбавленной соляной кислотой, органическую фазу сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 11-е в виде масла (2,2 г, выход: 97%). Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 7,88 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (t, 1H).
Стадия 5:
+
Этанол (5 мл) и Pd/C (150 мг) добавляют в соединение 11-е (1,04 г, 3,95 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в атмосфере водорода в течение 24 часов. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Затем добавляют раствор этанола с хлоридом водорода, полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе ацетон/метил-трет-бутиловый эфир, фильтруют и сушат с получением соединения 11-f в виде желтого твердого вещества (840 мг, выход: 89%). ESI-MS (m/z): 238,1 [М+Н].
Стадия 6:
+
1
6
Соединение 11-f (455 мг, 1,91 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл) и растворе хлорида водорода/1,4-диоксана (3 мл) в запаянной трубке, и смесь быстро перемешивают при 70°С. Реакционную смесь концентрируют, значение рН смеси доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до приблизительно 7. Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (280 мг, выход: 55%). ESI-MS (m/z): 265,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,11 (brs, 1H), 7,86 (d, 1Н), 7,60 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,61 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Исходный пример 12
Получение гидрохлорида 1-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
Алюмогидрид лития (4,6 г, 121 ммоль) добавляют в колбу, содержащую сухой тетрагидрофуран (20 мл). Соединение 12-а (10 г, 53,2 ммоль), растворенное в тетрагидрофуране (100 мл), добавляют по каплям в условиях ледяной ванны. Смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре, затем при рефлюксе в течение 3 часов. Десятиводный сульфат натрия медленно добавляют до прекращения выделения пузырьков газа. Смесь фильтруют, фильтрат сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением продукта 12-b (7,8 г, выход: 85%).
Стадия 2:
Соединение 12-b (6,7 г, 38,5 ммоль), триэтиламин (4,66 г, 46,2 ммоль) и дихлорметан (80 мл) добавляют в колбу, п-толуенсульфонил хлорид (7,34 г, 38,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре, и смесь перемешивают. После завершения реакции, добавляют воду и 1Н соляную кислоту, смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют с получением продукта 12-с (10 г, выход: 80%).
Стадия 3:
Соединение 12-с (10 г, 30,4 ммоль), нонагидрат сульфида натрия (8,75 г, 36,4 ммоль) и N-метилпирролидинон (50 мл) добавляют в колбу, и смесь перемешивают при 150°С в течение 4 часов. Смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (80 мл × 2 раза) и водой (100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2 раза), сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением продукта 12-d (1,8 г, выход: 35%)
Стадия 4:
+
Соединение 12-d (500 мг, 2,94 ммоль), безводный пиперазин (379 мг, 4,41 ммоль), трет-бутоксид натрия (423 мг, 4,41 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафтил) (83 мг, 0,13 ммоль), ацетат палладия (10 мг, 0,044 ммоль) и сухой толуол (10 мл) добавляют в колбу в атмосфере азота, и смесь перемешивают при 115°С в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Затем добавляют раствор этанола с хлоридом водорода, полученную соль гидрохлорида суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением белого твердого вещества (280 мг, выход: 43%). ESI-MS (m/z): 221,1 [М+Н].
Исходный пример 13
Получение 4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидинтрифторацетата
Стадия 1:
+
1
6
Метил 2-амино-тиофен-3-карбоксилат (2,0 г, 12,7 ммоль) растворяют в формамиде (60 мл), и смесь перемешивают при 190°С в течение 4 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду (200 мл) и экстрагируют н-бутанолом (50 мл × 4 раза). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 13-b в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, выход: 63%). ESI-MS (m/z): 153,0 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 7,39 (d, 1Н), 7,57 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,49 (brs, 1H).
Стадия 2:
+
1
3
Оксихлорид фосфора (10 мл) добавляют в соединение 13-b (500 мг, 3,23 ммоль), после чего быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, энергично вливают в размешиваемую смесь воды со льдом, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением соединения 13-с в виде желтого твердого вещества (600 мг, выход: 100%). ESI-MS (m/z): 170,9 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 7,46 (d, 1Н), 7,64 (d, 1H), 8,87 (s, 1H).
Стадия 3:
+
1
3
Соединение 13-c (600 мг, 3,53 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к нему добавляют 1-бок-пиперазин (984 мг, 5,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (910 мг, 7,06 ммоль), после чего перемешивают при рефлюксе в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 13-d в виде белого твердого вещества (900 мг, выход: 79,4%). ESI-MS (m/z): 321,2 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 1,48 (s, 9Н), 3,61 (m, 4Н), 3,92 (m, 4Н), 7,32 (m, 2Н), 8,50 (s, 1Н).
Стадия 4:
Соединение 13-d (900 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°С, и смесь перемешивают быстро при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха под приведенным давлением, остаток суспендируют в системе метил-трет-бутиловой эфир/метанол (V:V=15 мл : 1 мл), фильтруют и сушат с получением желтого твердого вещества (606 мг, выход: 98%).
Исходный пример 14
Получение гидрохлорид 4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Стадия 1:
Трехгорлую колбу на 500 мл заполняют тетрагидрофураном (250 мл) и диизопропиламином (28 мл), н-бутиллитий (78 мл) добавляют по каплям при -10°С ~ 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем охлаждают до -78°С. 3-Бромфторбензол (21 мл) добавляют по каплям, после перемешивания при -78°С в течение 1 часа, добавляют N,N-диметилформамид (17 мл), после чего перемешивают в течение 20 минут при той же температуре. Затем быстро добавляют ледяную уксусную кислоту (28 мл) и воду (200 мл), и смесь нагревают до 15°С. Смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл × 2 раза), органическую фазу промывают водой (300 мл × 2 раза) и соляным раствором (200 мл × 1 раз), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения 14-b (32 г, выход: 81%).
Стадия 2:
Трехгорлую колбу заполняют N,N-диметилформамидом (250 мл) и карбонатом калия (51,5 г, 373 ммоль). Этилтиогликолят (13,7 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота, затем быстро добавляют соединение 14-b (25,2 г, 124 ммоль). Смесь быстро перемешивают при 60°С, разбавляют этилацетатом (300 мл), фильтруют, и фильтрат промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 14-с (23 г, выход: 66%).
Стадия 3:
Одногорлую колбу на 500 мл заполняют соединением 14-с (20 г, 70,4 ммоль), тетрагидрофураном (120 мл) и водой (100 мл). 4Н водный раствор гидроксида натрия (40 мл) добавляют при перемешивании, после чего перемешивание продолжают при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (70 мл × 2 раза), рН водной фазы доводят концентрированной соляной кислотой до 1~2, осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением соединения 14-d (16 г, выход: 88%).
Стадия 4:
Соединение 14-d (14 г, 54,6 ммоль) и диметилсульфоксид (140 мл) помещают в одногорлую колбу на 25 мл, к ним при перемешивании добавляют карбонат серебра (15 г, 54,3 ммоль) и уксусную кислоту (163 мг). Смесь быстро перемешивают при 120°С, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют после добавления этилацетата (100 мл). Фильтрат экстрагируют этилацетатом (200 мл × 3 раза) и водой, органическую фазу сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 14-е в виде бесцветного прозрачного масла (11 г, выход: 95%).
Стадия 5:
Обломки магния (113 мг, 4,7 ммоль) добавляют к тетрагидрофурану (5 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают в течение 5 минут и затем нагревают до 60°С. Часть раствора (1,0 г, 4,7 ммоль, 5 мл) соединения 14-е (2 мл) в тетрагидрофуране добавляют по каплям к вышеупомянутым системам и перемешивают при 60°С. Реакция Гриньяра начинается, как только система приобретет сине-голубой цвет. Оставшийся раствор соединения 14-е в тетрагидрофуране добавляют по каплям под рефлюксом, и система приобретает светло-желтый цвет. Реакция продолжается при рефлюксе до исчезновения обломков магния (приблизительно 2 часа), что указывает на окончание реакции Гриньяра.
Стадия 6:
Трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям в новый реактив Гриньяра с соединением 14-f при 0°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 14-g (700 мг, выход двух стадий: 44%).
Стадия 7:
+
1
4
Соединение 14-g (120 мг, 0,36 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и 6Н соляной кислоте (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, значение рН водной фазы доводят 10% раствором гидроксида натрия до 9,0 при 0°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и добавляют раствор этанола с хлоридом водорода. Полученную соль фильтруют с получением целевого соединения (50 мг, выход: 65%). ESI-MS (m/z): 216,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, МеОН-d): δ ppm 7,89 (d, 1Н), 7,64 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 5,96 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,85 (m, 2H).
Исходный пример 15
Получение 5-(2-хлорэтил)индолин-2-она
Стадия 1:
Соединение 15-а (индолин-2-он) (2 г, 15,03 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют трихлорид алюминия (7 г, 52,60 ммоль), затем хлорацетилхлорид (2,26 мл, 30,06 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), медленно добавляют по каплям в ледяной ванне, смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа и при рефлюксе в течение 2 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду со льдом, водный слой доводят до сильно кислого состояния, осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением серовато-белого твердого вещества (2,811 г, выход: 90%).
Стадия 2:
+
1
3
Соединение 15-b (1 г, 4,78 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл), триэтилсилан (1,5 мл) добавляют по каплям при охлаждении льдом, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в воду, экстрагируют дважды этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат и концентрируют с получением твердого вещества цвета хаки (0,9 г, выход: 96%). ESI-MS (m/z): 195,9 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 7,69 (brs, 1H), 7,10 (s, 1Н), 7,07 (d, 1Н), 6,80 (d, 1H), 3,68 (t, 2Н), 3,52 (s, 2Н), 3,02 (t, 2Н).
Исходный пример 16
Получение 2-(6-хлор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
+
N,N-диметилформамид (8 мл) и N-хлорсукцинимид (228 мг, 1,71 ммоль) добавляют в продукт исходного примера 6 (440 мг, 1,63 ммоль), и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (330 мг, выход: 67%). ESI-MS (m/z): 304,0 [М+Н].
Исходный пример 17
Получение 3-(2-хлорэтил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
+
1
6
Соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (500 мг, 2,06 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), диэтиламиносульфотрифторид (0,32 мл, 2,47 ммоль), растворенный в дихлорметане (8 мл), добавляют к нему по каплям в ледяной ванне, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасят водой, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения значения рН до 7. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением продукта в виде белых кристаллов (370 мг, выход: 74%). ESI-MS (m/z): 245,1 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 2,90 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 4,00 (dt, 1H), 5,26-5,47 (dt, 1H).
Исходный пример 18
Получение 5-(2-хлорэтил)-4-метилтиазола
+
Соединение 18-а (2-(4-метил-тиазол-5-ил)этанол) (500 мг, 3,49 ммоль) добавляют в тионилхлорид (4 мл), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 3 часов. Смесь концентрируют досуха с получением светло-желтого твердого вещества (680 мг, выход: 98%). ESI-MS (m/z): 162,0 [М+Н].
Исходный пример 19
Получение 5-(2-хлорэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она
Стадия 1:
Соединение 19-а (1Н-бензимидазол-2(3Н)-он) (500 мг, 3,73 ммоль) добавляют в безводный хлорид алюминия (1,98 г, 14,9 ммоль) и тетрахлорэтан (3 мл). Хлорацетилхлорид (843 мг, 7,46 ммоль), растворенный в тетрахлорэтане (3 мл), добавляют по каплям к нему в ледяной ванне, и затем перемешивают при 100°С в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют лед и 4Н соляную кислоту (20 мл), после чего перемешивают в течение 6 часов, осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок суспендируют в изопропаноле, фильтруют и сушат с получением соединения 19-b в виде грязно-белого твердого вещества (730 мг, выход: 93%). EI-MS (m/z): 210.
Стадия 2:
Соединение 19-b (350 мг, 1,67 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл), триэтилсилан (0,66 мл, 4,17 ммоль) добавляют по каплям при охлаждении льдом, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают три раза водой со льдом и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (310 мг, выход: 95%). EI-MS (m/z): 196.
Исходный пример 20
Получение 6-(2-хлорэтил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-она
Стадия 1:
+
1
6
Соединение 20-а (бензотиазол-2(3Н)-он) (500 мг, 3,307 ммоль) суспендируют в сероуглероде (8 мл), добавляют безводный хлорид алюминия (2,65 г, 19,841 ммоль) порциями в ледяной ванне, затем хлорацетилхлорид (324 мкл, 4,299 ммоль) медленно добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и при рефлюксе в течение 1,5 часов. Реакцию гасят водой со льдом и концентрируют. Воду со льдом (15 мл) и 4Н соляную кислоту (10 мл) добавляют к нему. Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, фильтруют, отфильтрованный осадок промывают дважды водой со льдом, сушат с получением соединения 20-b в виде розового твердого вещества (740 мг, выход: 98%). ESI-MS (m/z): 221,9 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,35 (s, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 7,89 (dd, 1Н), 7,20 (d, 1H), 5,13 (s, 2Н).
Стадия 2:
Соединение 20-b (360 мг, 1,586 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл), триэтилсилан (630 мл, 3,965 ммоль) добавляют по каплям, после чего быстро перемешивают при 10°С. Реакционную смесь концентрируют, экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта (385 мг), который очищают колоночной хроматографией с получением целевого соединения (280 мг, выход: 82,5%).
Исходный пример 21
Получение 6-(2-хлорэтил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-она
Стадия 1:
Соединение 21-а (2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он) (500 мг, 3,356 ммоль) суспендируют в дихлорметане (8 мл). Безводный хлорид алюминия (895 мг, 6,712 ммоль) добавляют порциями в ледяной ванне, затем хлорацетилхлорид (330 мкл, 4,363 ммоль) добавляют медленно по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем при рефлюксе в течение 5 часов. Реакцию гасят водой, концентрируют. К остатку добавляют воду со льдом (10 мл), 4Н соляную кислоту (5 мл) и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем фильтруют, отфильтрованный осадок промывают дважды водой со льдом, сушат с получением соединения 21-b в виде светло-желтого твердого вещества (690 мг, выход: 91%).
Стадия 2:
1
6
Соединение 21-b (370 мг, 1,637 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (4 мл), триэтилсилан (640 мкл, 4,093 ммоль) добавляют по каплям в ледяной ванне, и затем быстро перемешивают при 10°С. Реакционный раствор концентрируют и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта (375 мг). Сырой продукт суспендируют в петролейном эфире, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (316 мг, выход: 91%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,68 (brs, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,81 (dd, 1Н), 6,74 (d, 1Н), 4,51 (s, 2Н), 3,75 (t, 2Н), 2,90 (t, 2Н).
Исходный пример 22
Получение 6-(2-хлорэтил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-она
Стадия 1:
1
6
Безводный трихлорид алюминия (1,62 г, 12,15 ммоль) добавляют порциями в хлорацетилхлорид (912 мкл, 12,11 ммоль), растворенный в метиленхлориде (6 мл), в ледяной ванне и затем перемешивают в течение 10 минут при этой температуре. Затем соединение 22-а (2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-он) (500 мг, 3,027 ммоль) добавляют порциями к нему, реакционную смесь перемешивают в ледяной ванне в течение 4 часов и быстро при комнатной температуре. Последовательно добавляют воду со льдом (10 мл) и 4Н соляную кислоту (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают дважды водой со льдом, сушат с получением соединения 22-b в виде светло-желтого твердого вещества (700 мг, выход: 95,6%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,76 (brs, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).
Стадия 2:
Соединение 22-b (350 мг, 1,446 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (4 мл), триэтилсилан (578 мкл, 3,615 ммоль) добавляют по каплям к нему в условиях ледяной ванны, после чего быстро перемешивают при 30°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (285 мг, выход: 86,8%). EI-MS (m/z): 227.
Исходный пример 23
Получение 5-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)пентилметансульфоната
Стадия 1:
+
1
6
Смесь соединения 11-f (395 мг, 1,66 ммоль), формиата аммония (1,04 г, 16,6 ммоль) и формамида (5 мл) перемешивают при 135°С в течение 60 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения 23-а (150 мг, выход: 38%). ESI-MS (m/z): 233,2 [М+Н]. Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,17 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
Стадия 2:
+
Триэтиламин (125 мкл, 0,87 ммоль) добавляют к соединению 23-а (100 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Метансульфонилхлорид (51 мкл, 0,65 ммоль) добавляют к нему в ледяной ванне, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (71 мг, выход: 53%). ESI-MS (m/z): 311,1 [М+Н].
Исходный пример 24
Получение 2-(2-хлорэтил)хиназолин-4(3Н)-она
+
Соединение 24-а (о-аминобензоат) (1,0 г, 6,62 ммоль), акрилонитрил (0,88 мл, 13,24 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане, к нему медленно добавляют раствор хлорида водорода с 1,4-диоксаном (10 мл) в условиях ледяной ванны. Смесь перемешивают в запаянной трубке при 80°С быстро и концентрируют. Воду и дихлорметан добавляют к нему, и значение рН водного слоя доводят аммиаком до 7-8. Смесь фильтруют, отфильтрованный осадок суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (660 мг, выход: 52%). ESI-MS (m/z): 209,1 [М+Н].
Исходный пример 25
Получение 3-(2-оксоиндолин-5-ил)пропилметансульфоната
Стадия 1:
1
6
3-хлорпропионилхлорид (538 мкл, 5,63 ммоль) добавляют по каплям к безводному хлориду алюминия (2 г, 15,02 ммоль), суспендированному в сероуглероде, в условиях ледяной ванны и перемешивают в течение 10 минут, к нему добавляют соединение 15-а (индолин-2-он) (500 мг, 3,75 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и при рефлюксе в течение 3 часов. Сероуглерод удаляют, в реакционную смесь добавляют лед и 4Н соляную кислоту (5 мл) при перемешивании. Полученное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют и сушат с получением соединения 25-а в виде светло-розового твердого вещества (777 мг, выход: 92,4%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,77 (s, 1Н), 7,86 (d, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 3,89 (t, 2Н), 3,54 (s, 2Н), 3,44 (t, 2Н).
Стадия 2:
Триэтилсилан (900 мкл, 5,58 ммоль) добавляют по каплям к соединению 25-а (500 мг, 2,32 ммоль), растворенному в трифторуксусной кислоте, и смесь быстро перемешивают при 30°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, и экстрагируют три раза дихлорметаном, объединенную органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток суспендируют в системе петролейный эфир/ацетон (V:V=30:1), фильтруют и сушат с получением светло-розового твердого вещества (430 мг, выход: 92%).
Исходный пример 26
Получение 4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридинтрифторацетата
Стадия 1:
1
6
Диизопропиламин (2,4 г, 24,0 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота, н-бутиллитий в н-гексане (9,6 мл, 24,0 ммоль) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего перемешивают при этой температуре в течение 30 минут, сухой тетрагидрофуран (30 мл) добавляют, и смесь охлаждают до -78°С, соединение 26-а (3,5-дибромпиридин) (4,7 г, 20 ммл) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям к нему, после чего перемешивают в течение 30 минут. Метилформиат (2,4 г, 40 ммл) добавляют, после чего перемешивают в течение 30 минут, смесь нагревают до комнатной температуры, экстрагируют насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл) и этилацетатом (50 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 26-b в виде светло-желтого твердого вещества (4,0 г, выход: 75%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,06 (s, 1Н), 8,87 (s, 2H).
Стадия 2:
+
1
6
Соединение 26-b (2,0 г, 7,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), этилтиогликолят (0,68 мл, 7,5 ммоль) добавляют к нему при 0°С, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Карбонат цезия (2,46 г, 7,5 ммоль) добавляют к нему, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 26-с в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход: 74%). ESI-MS (m/z): 286,1 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,36 (s, 1Н), 8,71 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,39 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
Стадия 3:
1
6
Соединение 26-c (2,0 г, 7,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), к нему добавляют моногидрат гидроксида лития (588 мг, 14,0 ммоль) и метанол (5 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Значение рН смеси доводят 2Н соляной кислотой до 4. Смесь концентрируют, чтобы удалить тетрагидрофуран и метанол, фильтруют и сушат в вакууме с получением соединения 26-d в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход: 55%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,33 (s, 1Н), 8,69 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
Стадия 4:
+
1
3
Соединение 26-d (500 мг, 1,9 моль) добавляют в дифениловый эфир (6 мл) и перемешивают при 230°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 26-е в виде белого твердого вещества (300 мг, выход: 73%). ESI-MS (m/z): 213,8 [М+Н]. HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 9,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
Стадия 5:
+
Соединение 26-е (1,5 г, 7,0 ммоль), 1-бок-пиперазин (2,6 г, 14,0 ммл), 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафтил) (436 мг, 0,7 ммл), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (320,3 мг, 0,35 ммоль) и трет-бутилат натрия (1,34 г, 14,0 ммл) диспергируют в безводном толуоле (50 мл) и быстро перемешивают при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 26-f в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, выход: 77%). ESI-MS (m/z): 320,3 [М+Н].
Стадия 6;
1
3
Соединение 26-f (687 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл), к нему добавляют трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при 0°С, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха под приведенным давлением, остаточное масло суспендируют в системе метил-трет-бутиловый эфир/метанол (V:V=15 мл : 1 мл), фильтруют и сушат с получением желтого твердого вещества (941 мг, выход: 98%). HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 8,90 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 1,49 (s, 9H).
Исходный пример 27
Получение 3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пропилметансульфоната
Стадия 1:
+
1
6
Соединение 2-b (10,0 г, 33,9 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия (1,2 г, 1,7 ммоль), трифенилфосфин (888,2 мг, 3,39 ммоль), йодид меди (644 мг, 3,39 моля) и диизопропиламин (17,17 г, 170,0 ммоль) диспергируют в N,N-диметилформамиде (100 мл) и смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота. Пропаргиловый спирт (9,5 г, 170,0 ммоль) добавляют по каплям, после чего перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (4,0 г, выход: 58%). ESI-MS (m/z): 202,1 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,14 (s, 1Н), 7,14 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,30 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,42 (t, 2H).
Стадия 2:
+
1
6
Соединение 27-a (2,0 г, 10,0 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), 10% Pd/C (200 мг) добавляют, и смесь быстро перемешивают в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 27-b в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход: 58%). ESI-MS (m/z): 206,2 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,98 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,44 (t, 1H), 3,37 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,63 (m, 2H).
Стадия 3:
+
1
3
Соединение 27-b (600 мг, 2,93 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), и триметиламин (443,9 мг, 4,4 ммоль) добавляют. Метансульфонилхлорид (404 мг, 3,51 ммоль) добавляют по каплям в условиях ледяной ванны, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К нему добавляют дихлорметан (100 мл), органическую фазу отделяют, промывают 1Н соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества (745 мг, выход: 90,5%). ESI-MS (m/z): 284,1 [М+Н]. HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 8,76 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,04 (m, 2H).
Исходный пример 28
Получение 3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)пропилметансульфоната
+
1
6
Способом, подобным описанному в исходном примере 3, 3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)пропилметансульфонат получают из продукта исходного примера 27 в виде серого твердого вещества, выход 37,5%. ESI-MS (m/z): 282,2 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,67 (s, 1Н), 7,83 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
Исходный пример 29
Получение 7-(2-хлорэтил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-она
Стадия 1:
1
3
Хлорацетилхлорид (470 мкл, 6,20 ммоль) добавляют по каплям в безводный хлорид алюминия (2,48 г, 18,60 ммоль), суспендированный в сероуглероде, в условиях ледяной ванны и перемешивают в течение 10 минут. Соединение 29-а (4,5-дигидро-бензо-1Н-азепин-2(3Н)-он) (500 мг, 3,10 ммоль) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и при рефлюксе в течение 3 часов. Сероуглерод удаляют, последовательно добавляют лед и 4Н соляную кислоту (5 мл) при перемешивании. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтруют, промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовывают в водно-метанольной системе (11 мл: 11 мл) с получением продукта в виде желто-коричневых игл (640 мг, выход: 86,7%). HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,29 (m, 2H).
Стадия 2:
Триэтилсилан (840 мкл, 5,25 ммоль) добавляют по каплям в соединение 29-b (500 мг, 2,10 ммоль), растворенный в трифторуксусной кислоте (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток суспендируют в изопропиловом эфире, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (430 мг, выход: 91,4%).
Исходный пример 30
Получение 2-(2-оксоиндолин-6-ил)этилметансульфоната
Стадия 1:
+
Реакционную колбу заполняют соединением 30-а (2,2'-(1,4-фенилен)диуксусная кислота) (9,2 г, 47,4 ммоль) и этанолом (50 мл), концентрированную серную кислоту (5 мл, 94,8 ммоль) медленно добавляют по каплям при перемешивании. Смесь быстро перемешивают при 80°С и затем концентрируют под приведенным давлением, чтобы удалить этанол. Дихлорметан добавляют, и значение рН водного слоя доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до 8. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат и концентрируют с получением соединения 30-b в виде твердого вещества (10,3 г, выход: 87%). ESI-MS (m/z): 251,2 [М+Н].
Стадия 2:
Реакционную колбу заполняют соединением 30-b (10 г, 40 ммоль) и концентрированной серной кислотой (30 мл), дымящуюся азотную кислоту (1,7 мл, 40,4 ммоль) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением соединения 30-с в виде твердого вещества (11 г, выход: 93%).
Стадия 3:
1
3
Этанол (25 мл) и 10% Pd/C (850 мг) добавляют в соединение 30-с (4,7 г, 15,9 ммоль), и смесь быстро перемешивают при 40°С в атмосфере водорода. Смесь фильтруют при 40°С, фильтрат концентрируют с получением сырого продукта (3,1 г). Сырой продукт суспендируют в системе петролейный эфир/этилацетат (V:V=6:1), фильтруют с получением соединения 30-d (2,4 г, выход: 71%). EI-MS (m/z): 219. HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 8,80 (brs, 1Н), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,28 (t, 3H).
Стадия 4:
+
1
6
Реакционную колбу заполняют соединением 30-d (2,86 г, 13,0 ммоль) и тетрагидрофураном (200 мл), литий-алюминийгидрид (2,5 г, 65,3 ммоль) добавляют порциями при 0°С, после чего перемешивают в течение 30 минут. Воду (1,24 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1,24 мл) и воду (3,72 мл) медленно последовательно добавляют по каплям. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в дихлорметане, фильтруют с получением сырого продукта (1,28 г). Сырой продукт суспендируют в системе петролейный эфир/дихлорметан, фильтруют и сушат с получением соединения 30-е в виде белого твердого вещества (1,17 г, выход: 50%). ESI-MS (m/z): 178,1 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,31 (brs, 1H), 7,07 (d, 1Н), 6,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,64 (t, 1H), 3,57 (q, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,67 (t, 2H).
Стадия 5:
+
Соединение 30-е (200 мг, 1,1 ммоль) и пиридин (0,24 мл, 3,3 ммоль) суспендируют в дихлорметане. Метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,21 ммоль) медленно добавляют к нему по каплям в ледяной ванне, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду, промывают 1Н соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют с получением целевого соединения (220 мг, выход: 76%). ESI-MS (m/z): 256,0 [М+Н].
Исходный пример 31
Получение 4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидинтрифторацетата
Стадия 1:
Диизопропиламин (5,14 г, 50,8 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота, н-бутиллитий в гексане (20,3 мл, 50,8 ммл) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -78°С, к нему добавляют по каплям соединение 31-а (1-бром-3-фторбензол) (10,0 г, 42,4 ммл) в растворе сухого тетрагидрофурана (100 мл), после чего перемешивают в течение 30 минут. Метилформиат (7,63 г, 127,2 ммл) добавляют по каплям к нему, после чего перемешивают в течение 30 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3 раза) и 1Н соляной кислотой (100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-b в виде белого твердого вещества (8,0 г, выход: 93%).
Стадия 2:
2
2
2
3
1
Соединение 31-b (4,1 г, 20,4 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксат (6,3 г, 20,4 ммоль), комплексное соединение дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) и дихлорметана (Pd(dppf)Cl⋅CHCl, 1,7 г, 2,04 ммоль), и карбонат калия (7,04 г, 51,0 ммоль) диспергируют в безводном N,N-диметилформамиде (80 мл) и быстро перемешивают при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-с в виде бесцветного масла (3,5 г, выход: 55,5%). HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 10,26 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Стадия 3:
+
1
6
Соединение 31-с (3,5 г, 11,5 ммоль) растворяют в этилацетате (50 мл), 10% Pd/C (1,0 г) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют с получением соединения 31-d в виде бесцветного масла (3,5 г, 100%). ESI-MS (m/z): 310,1 [М+Н]. HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 7,26 (dd, 1H), 7,04 (d, 1Н), 6,93 (t, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,24 (d, 2Н), 3,08 (t, 1Н), 2,82 (t, 2Н), 1,78 (d, 2Н), 1,72-1,53 (m, 4Н), 1,47 (s, 9Н).
Стадия 4:
+
1
3
Соединение 31-d (3,5 г, 11,5 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), пиридин хлорхромат (РСС, 3,0 г, 13,8 ммоль) добавляют к нему при комнатной температуре, и затем перемешивают в течение 1 часа. Смесь фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-е в виде белого твердого вещества (3,0 г, выход: 85%). ESI-MS (m/z): 308,1 [М+Н]. HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 10,54 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,78 (t, 1H), 2,86 (t, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Стадия 5:
+
1
3
Соединение 31-е (3,0 г, 9,4 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл), к нему добавляют карбонат калия (1,95 г, 14,1 ммоль) и этилтиогликолят (0,85 мл, 9,4 ммоль), после чего быстро перемешивают при 80°С. Смесь фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-f в виде белого твердого вещества (3,3 г, выход: 90,1%). ESI-MS (m/z): 390,0 [М+Н]. HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,71 (d, 1Н), 7,41 (t, 1Н), 7,22 (d, 1Н), 4,41 (q, 2Н), 4,30 (d, 2Н), 3,22 (m, 1Н), 2,90 (t, 2Н), 1,91 (d, 2Н), 1,75 (m, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,42 (t, 3Н).
Стадия 6:
Моногидрат гидроксида лития (698 мг, 16,6 ммоль) и метанол (10 мл) добавляют в соединение 31-f (3,24 г, 8,3 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН реакционной смеси доводят 1Н соляной кислотой до 4-5, осажденное твердое вещество фильтруют, сушат в вакууме с получением соединения 31-g в виде белого твердого вещества (2,8 г, выход: 96,5%).
Стадия 7:
+
1
3
Оксид меди (966 мг, 0,676 ммл) добавляют в соединение 31-g (2,44 г, 6,76 ммоль), диспергированный в хинолине (30 мл), и смесь перемешивают при 140°С в течение 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Значение рН смеси доводят 1Н соляной кислотой до 4-5. Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-h в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход: 46,7%). ESI-MS (m/z): 318,2 [М+Н]. HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 7,76 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,20 (t, 1H), 2,89 (t, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Стадия 8:
+
Соединение 31-h (400 мг, 1,26 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаточное масло суспендируют в системе метил-трет-бутиловый эфир/метанол (V:V=15 мл : 1 мл), фильтруют и сушат с получением желтого твердого вещества (219 мг, выход: 80%). ESI-MS (m/z): 218,0 [М+Н].
Исходный пример 32
Получение 2-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
+
Реакционную колбу заполняют продуктом исходного примера 16 (2-(6-хлор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил)этилметансульфонат) (330 мг, 1,09 ммоль), к нему добавляют 1,4-диоксан (5 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ, 740 мг, 3,26 ммоль), после чего быстро перемешивают прив рефлюксе. После завершения реакции смесь концентрируют, и добавляют дихлорметан (25 мл). Смесь промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором тиосульфата натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением целевого соединения (180 мг, выход: 55%). ESI-MS (m/z): 301,9 [М+Н].
Исходный пример 33
Получение 6-(2-хлорэтил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-она
Стадия 1:
1
6
Хлорацетилхлорид (460 мкл, 6,16 ммоль) добавляют в безводный хлорид алюминия (1,03 г, 7,7 ммоль), суспендированный в 1,2 дихлорэтане, в условиях ледяной ванны и перемешивают в течение 10 минут. Соединение 33-а (3-метил-3,4-дигидро-хиназолин-2(1Н)-он) (500 мг, 3,08 ммоль) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут при 48°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением соединения 33-b в виде светло-желтого твердого вещества (710 мг, выход: 97%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,72 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Стадия 2:
Триэтилсилан (587 мкл, 3,68 ммоль) добавляют по каплям в соединение 33-b (350 мг, 1,47 ммоль), растворенное в трифторуксусной кислоте (4 мл), и смесь перемешивают при 35°С в течение 2,5 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом, осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (320 мг, выход: 97%).
Исходный пример 34
Получение 2-(1Н-индол-3-ил)этилметансульфоната
+
Соединение 34-а (200 мг, 1,24 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), добавляют триэтиламин (0,206 мл, 1,49 ммоль), метансульфонил хлорид (0,105 мл, 1,36 ммоль) добавляют по каплям в условиях ледяной ванны, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и концентрируют с получением целевого соединения (260 мг, выход: 87%). ESI-MS (m/z): 240,0 [М+Н].
Исходный пример 35
Получение 6-(2-хлорэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она
Стадия 1:
1
6
Хлорацетилхлорид (640 мкл, 8,49 ммоль) добавляют к безводному хлориду алюминия (2,72 г, 20,38 ммоль), суспендированному в сероуглероде (10 мл), в ледяной ванне. Смесь перемешивают в течение 10 минут и добавляют соединение 35-а (3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он) (500 мг, 3,40 ммоль). Систему перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и при рефлюксе в течение 9 часов. Сероуглерод удаляют, лед и 4Н соляную кислоту (5 мл) добавляют при перемешивании. Осажденное твердое вещество фильтруют, сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют, сушат с получением грязно-белого твердого вещества (710 мг, выход: 93%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,46 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,78 (dd, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 5,07 (s, 2Н), 2,93 (t, 2Н), 2,48 (t, 2Н).
Стадия 2:
Триэтилсилан (900 мкл, 5,58 ммоль) добавляют по каплям в соединение 35-b (500 мг, 2,32 ммоль), растворенный в трифторуксусной кислоте (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 30°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (15 мл × 3 раза) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в петролейном эфире, фильтруют, сушат с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (417 мг, выход: 89%).
Исходный пример 36
Получение 2-(2-оксоиндолин-4-ил)этилметансульфоната
+
Соединение 36-а (4-(2-гидроксиэтил)индолин-2-он) (500 мг, 2,822 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл), и добавляют пиридин (335 мг, 4,233 ммоль). Метансульфонилхлорид (356 мг, 3,104 ммоль) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют дихлорметаном (15 мл), промывают последовательно 1Н соляной кислотой, водой и соляным раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением желтого твердого вещества (460 мг, выход: 64%). ESI-MS (m/z): 256,0 [М+Н].
Исходный пример 37
Получение трет-бутил-4,5-диэтил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-карбоксилата
Стадия 1:
1
6
Смесь соединения 37-а (2,0 г, 16,3 ммоль), соединения 37-b (этил-2-этил-3-оксопентаноат) (6,0 г, 19,5 ммоль), карбоната калия (9,4 г, 48,9 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивают при рефлюксе в течение 15 часов, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения (198 мг). H-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,09 (brs, 1Н), 4,75 (brs, 1H), 3,72 (t, 2Н), 2,61 (t, 2Н), 2,45 (q, 2Н), 2,37 (q, 2Н), 1,11 (t, 3Н), 0,98 (t, 3Н).
Стадия 2:
Ди-трет-бутилбикарбонат (317 мг, 1,45 ммоль) добавляют в соединение 37-с (250 мг, 1,32 ммоль), суспендированное в тетрагидрофуране (15 мл), и реакционную смесь быстро перемешивают при 25 ~ 30°С. Смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого масла (494 мг).
Стадия 3:
+
Соединение 37-d (494 мг, 1,667 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), и добавляют триэтиламин (253 мг, 2,5 ммоль). Метансульфонилхлорид (210 мг, 1,834 ммоль) добавляют к нему при 0 ~ 5°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывают водой и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения (520 мг). ESI-MS (m/z): 374,3 [М+Н].
Исходный пример 38
Получение трет-бутил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-карбоксилата
+
Способом, подобным описанному в исходном примере 37, трет-бутил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-карбоксилат получают из этилпропиолата. ESI-MS (m/z): 319,1 [М+Н].
Пример
Пример 1
6-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
1
+
6
6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-он (120 мг, 0,52 ммоль), продукт исходного примера 12 (115 мг, 0,52 ммоль), карбонат калия (215 мг, 1,56 ммоль), йодид калия (86 мг, 0,52 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 56%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,42 (brs, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,07 (t, 1H), 6,90 (d, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 6,69 (d, 1H), 3,45 (s, 2Н), 3,30 (t, 2Н), 3,14 (t, 2Н), 2,74-2,95 (m, 6Н), 2,59 (brs, 4Н), 2,50 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 414,2 [М+Н].
Пример 2
3-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (120 мг, 0,49 ммоль), продукт исходного примера 12 (109 мг, 0,49 ммоль), карбонат калия (202 мг, 1,47 ммоль), йодид калия (81 мг, 0,49 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (120 мг, выход: 56%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 7,07 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,69 (d, 1Н), 5,68 (d, 1H), 4,44 (m, 1Н), 3,89 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (t, 2Н), 3,14 (t, 2Н), 2,87 (brt, 4Н), 2,53-2,67 (m, 6Н), 2,39 (t, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,73-2,06 (m, 4Н), ESI-MS (m/z): 427,2 [М+Н].
Пример 3
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (120 мг, 0,53 ммоль), продукт исходного примера 1 (116 мг, 0,53 ммоль), карбонат калия (219 мг, 1,59 ммоль), йодид калия (88 мг, 0,53 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 55%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 6,89 (d, 1H), 3,78 (t, 2Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,75 (t, 2Н), 2,68 (brs, 4Н), 2,63 (t, 2Н), 2,42 (t, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 1,85 (m, 2Н), 1,76 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 409,1 [М+Н].
Пример 4
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Смесь соединения 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (1 г, 4,13 ммоль), продукт исходного примера 1 (1,05 г, 4,13 ммоль), карбонат калия (1,7 г, 12,3 ммоль), йодид калия (0,68 г, 4,13 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) быстро перемешивают при 85°С, реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (1 г, выход: 58%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 5,69 (d, 1Н), 4,44 (q, 1Н), 3,91 (m, 1Н), 3,68 (m, 1H), 3,08 (brs, 4Н), 2,69 (brs, 4Н), 2,66 (t, 2Н), 2,45 (t, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,74-2,04 (m, 4Н). ESI-MS (m/z): 425,3 [М+Н].
Каждый из изомеров 4а и 4b получают соответственно хиральным разделением HPLC, время удерживания составляет 13,2 и 16,3 минуты, соответственно. Колонка типа AY-H 4,6×250 мм; мобильная фаза: этанол : гексан = 30:70 (v/v); скорость потока: 1,0 мл/мин.; длина волны обнаружения: 277 нм.
2
2
Соединение 4а: (+)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, удельное вращение: +8,82° (С=0,17, CHCl).
2
2
Соединение 4b: (-)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, удельное вращение: -7,98° (С=0,17, CHCl).
Пример 5
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-7,8-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4,9(6Н)-дион
1
+
3
Продукт примера 4 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к нему порциями добавляют реактив Десс-Мартина (Dess-Martin) (359 мг, 0,84 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и раствор тиосульфата натрия (1 мл), после чего перемешивают в течение 10 минут. Смесь экстрагируют дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (70 мг, выход: 58%). HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 7,54 (d, 1Н), 7,39 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,20 (brs, 4H), 2,92-2,74 (m, 8H), 2,62 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 423,2 [M+H].
Пример 6
гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она
1
6
Продукт примера 5 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (3 мл), метилбромид магния (2 мл, 1,99 ммоль, 1M в THF) добавляют по каплям к нему в условиях охлаждения льдом, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным хлоридом аммония, концентрируют, экстрагируют дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (40 мг, выход: 32%). HNMR (300 МГц, MeOH-d): δ ppm 7,65 (d, 1Н), 7,58 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,93-2,49 (m, 4H), 2,22-1,60 (m, 6H), 1,52 (s, 3H).
Пример 7
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
3
Продукт исходного примера 17 (125 мг, 0,51 ммоль), продукт исходного примера 1 (112 мг, 0,51 ммоль), карбонат калия (213 мг, 1,54 ммоль), йодид калия (85 мг, 0,51 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (150 мг, выход: 68%). HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 7,54 (d, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,25-5,46 (dt, 1H), 4,18 (dt, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,21 (brt, 4H), 2,82 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,46 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,96-2,25 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 427,2 [M+H].
Пример 8
5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
1
+
6
Продукт исходного примера 15 (79 мг, 0,40 ммоль), продукт исходного примера 1 (104 мг, 0,40 ммоль), карбонат натрий (108 мг, 0,81 ммоль), йодид натрия (60 мг, 0,40 ммоль) и воду (3 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 100°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением белого порошка (90 мг, выход: 58%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d); δ ppm 10,28 (brs; 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,07 (brs, 4H), 2,72 (t, 2H), 2,70 (brs, 4H), 2,57 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 378,3 [M+H].
Пример 9
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 7 (440 мг, 1,64 ммоль), продукт исходного примера 1 (418 мг, 1,64 ммоль), карбонат калия (682 мг, 4,94 ммоль), йодид калия (272 мг, 1,64 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют дважды этилацетатом, объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют с получением сырого продукта, который далее очищают колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества (200 мг, выход: 31%). HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,70 (brs, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 3,08 (brs, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,64 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 390,2 [M+H].
Пример 10
7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 2 (250 мг, 0,80 ммоль), продукт исходного примера 1 (140 мг, 0,80 ммоль), карбонат калия (221 мг, 1,6 ммоль), йодид калия (132 мг, 0,80 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого порошка (270 мг, выход: 77%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,98 (brs, 1Н), 7,68 (d, 1Н), 7,60 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 7,04 (d, 1Н), 6,88 (d, 1H), 6,74 (d, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 3,05 (brs, 4Н), 2,80 (t, 2Н), 2,58 (brs, 4Н), 2,49 (t, 2Н), 2,40 (t, 2Н), 2,34 (t, 2Н), 1,51 (m, 4Н), 1,30 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 434,3 [М+Н].
Пример 11
7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 3 (180 мг, 0,58 ммоль), продукт исходного примера 1 (148 г, 0,58 ммоль), безводный карбонат калия (241 мг, 1,74 ммоль), иодид калия (96 мг, 0,58 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого порошка (200 мг, выход: 79%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,65 (s, 1H), 7,84 (d, 1Н), 7,68 (d, 1Н), 7,60 (d, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,03 (dd, 1Н), 6,87 (d, 1Н), 6,41 (d, 1Н), 3,03 (brs, 4Н), 2,65 (t, 2Н), 2,57 (brs, 4Н), 2,34 (t, 2Н), 1,62 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,33 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 432,3 [М+Н].
Пример 12
7-(5-(4-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1H)-он
1
+
6
Смесь продукта исходного примера 3 (108 мг, 0,35 ммоль), продукта исходного примера 9 (90 мг, 0,35 ммоль), карбонат калия (147 мг, 1,07 ммоль), йодид калия (58 мг, 0,35 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционный раствор концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого порошка (75 мг, выход: 45%). HNMR (500 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,66 (brs, 1Н), 7,84 (d, 1Н), 7,55 (m, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 7,29 (t, 1Н), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,00 (brs, 4Н), 2,64 (t, 2Н), 2,56 (brs, 4Н), 2,33 (t, 2Н), 1,61 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,32 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 466,2 [М+Н].
Пример 13
Гидрохлорид 7-(5-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-она
1
+
6
Смесь продукта исходного примера 3 (104 мг, 0,33 ммоль), продукта исходного примера 8 (80 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (140 мг, 1,01 ммоль), йодид калия (56 мг, 0,33 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением белого твердого вещества (95 мг, выход: 62%). HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,70 (s, 1Н), 10,67 (brs, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,57 (d, 1Н), 7,31 (t, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 1Н), 7,01 (d, 1H), 6,42 (d, 1Н), 3,55 (d, 1Н), 3,44 (d, 1H), 3,05-3,29 (m, 6Н), 2,67 (t, 2Н), 1,77 (m, 2Н), 1,64 (m, 2Н), 1,35 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 450,2 [М+Н].
Пример 14
7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Смесь продукта исходного примера 3 (114 мг, 0,37 ммоль), продукта исходного примера 14 (80 мг, 0,37 ммоль), карбонат калия (154 мг, 1,11 ммоль), йодид калия (61 мг, 0,37 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, и подвергают колоночной хроматографии с получением белого порошка (66 мг, выход: 60%). HNMR (500 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,65 (brs, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55 (d, 1Н), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1Н), 7,21 (d, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,04 (d, 1Н), 6,41 (d, 1Н), 5,86 (s, 1H), 3,09 (s, 2Н), 2,65 (m, 4Н); 2,49; t, 2Н;; 2,40; t, 2Н;, 1,63 (m, 2Н), 1,53 (m, 2Н), 1,35 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 429,3 [М+Н].
Пример 15
Гидрохлорид 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-она
1
+
6
Смесь 6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-она (332 мг, 1,45 ммоль), продукта исходного примера 1 (370 мг, 1,45 ммоль), карбонат натрий (461 мг, 4,35 ммоль), йодид натрия (216 мг, 1,45 ммоль) и воду (5 мл) перемешивают под рефлюксом в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлористым метиленом и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в изопропаноле, фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (308 мг, выход: 51%). HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,04 (brs, 1H), 10,55 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,71 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 412,2 [M+H].
Пример 16
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
1
+
6
Смесь продукта исходного примера 10 (100 мг, 0,44 ммоль), продукта исходного примера 1 (113 мг, 0,44 ммоль), карбонат калия (184 мг, 1,33 ммоль), йодид калия (74 мг, 0,44 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в изопропаноле, фильтруют с получением белого порошка (60 мг, выход: 33%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,34 (brs, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,14-3,47 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,42 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 407,1 [M+H].
Пример 17
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-(бензилокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
1
+
3
Продукт исходного примера 1 (155 мг, 0,60 ммоль), 9-(бензилокси)-3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (200 мг, 0,60 ммоль), карбонат калия (673 мг, 4,87 ммоль), йодид калия (101 мг, 0,60 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь перемешивают при 85°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют дихлорметаном и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением белого порошка (200 мг, выход: 64%). HNMR (300 МГц, CDCl): δ ppm 8,61 (dd, 1Н), 7,54 (d, 1H), 7,24-7,49 (m, 8H), 6,86-6,93 (m, 3H), 5,39 (s, 2Н), 3,23 (brs, 4Н), 3,01 (t, 2Н), 2,87 (brs, 4Н), 2,69 (t, 2Н), 2,64 (s, 3Н). ESI-MS (m/z): 511,3 [M+H].
Пример 18
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Продукт примера 17 (180 мг, 0,35 ммоль) добавляют в концентрированную соляную кислоту (5 мл) и перемешивают при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, и к нему добавляют по каплям изопропанол (5 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (130 мг, выдать 87%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,64 (brs, 1Н), 8,63 (d, 1Н), 7,88 (m, 1Н), 7,77 (d, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,57 (td, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,31 (t, 1Н), 6,96 (d, 1Н), 3,75 (d, 1Н), 3,56 (d, 1Н), 3,50-3,12 (m, 8Н), 2,70 (s, 3Н). ESI-MS (m/z): 421,2 [М+Н].
Пример 19
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 6 (100 мг, 0,37 ммоль), продукт исходного примера 1 (95 мг, 0,37 ммоль), карбонат калия (153 мг, 1,11 ммоль), йодид калия (61 мг, 0,37 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют, остаток подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (70 мг, выход 48%). HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,02 (brs, 1Н), 7,70 (d, 1Н), 7,62 (d, 1Н), 7,41 (d, 1H), 7,28 (t, 1Н), 7,07 (d, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 6,80 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,08 (brs, 4Н), 2,82 (t, 2Н), 2,69 (m, 6Н), 2,58 (t, 2Н), 2,43 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 392,1 [М+Н].
Пример 20
9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Продукт исходного примера 13 (77 мг, 0,30 ммоль), соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (73 мг, 0,30 ммоль), карбонат калия (145 мг, 1,05 ммоль), йодид калия (50 мг, 0,30 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (53 мг, выход: 41%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 8,40 (s, 1Н), 7,63 (s, 2Н), 5,71 (d, 1H), 4,44 (m, 1Н), 3,87 (brs, 5Н), 3,66 (m, 1Н), 2,53-2,70 (m, 6Н), 2,39 (t, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,73-2,06 (m, 4Н). ESI-MS (m/z): 427,2 [М+Н].
Пример 21
2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Продукт исходного примера 13 (93 мг, 0,36 ммоль), 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (82 мг, 0,36 ммоль), карбонат калия (173 мг, 1,26 ммоль), йодид калия (60 мг, 0,36 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7,5 мл) и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (80 мг, выход: 54%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ pmm 8,40 (s, 1H), 7,62 (s, 2H); 3,87 (brs, 4H), 3,77 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,58 (brs, 6H), 2,38 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 411,1 [M+H].
Пример 22
7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 4 (154 мг, 0,52 ммоль), продукт исходного примера 1 (133 мг, 0,52 ммоль), карбонат калия (215 мг, 1,56 ммоль) и йодид калия (86 мг, 0,52 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением желтого твердого вещества (110 мг, выход: 50%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,02 (brs, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,05 (brs, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,58 (brs, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,41 (t, 4H), 1,39-1,64 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 420,2 [M+H].
Пример 23
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 16 (100 мг, 0,33 ммоль), продукт исходного примера 1 (84 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (114 мг, 0,82 ммоль), йодид калия (55 мг, 0,33 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (45 мг, выход: 32%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,17 (brs, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20-7,33 (m, 2Н), 6,90 (d, 1Н), 6,84 (s, 1H), 3,08 (brs, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,70 (brs, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,42 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 426,3 [M+H].
Пример 24
6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он
1
+
3
Продукт исходного примера 11 (77 мг, 0,29 ммоль), продукт исходного примера 1 (74 мг, 0,29 ммоль), карбонат калия (120 мг, 0,87 ммоль), йодид калия (48 мг, 0,29 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (3 мл), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 50 часов. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (35 мг, выход: 27%). Н-ЯМР (300 гц, CDCl): δ ppm 10,84 (brs, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,27 (brs, 4H), 2,83 (brs, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,41 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 447,3 [M+H].
Пример 25
7-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 12 (85 мг, 0,38 ммоль), продукт исходного примера 7 (103 мг, 0,38 ммоль), карбонат калия (157 мг, 1,14 ммоль), йодид калия (63 мг, 0,38 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, выход: 46%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,67 (brs, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,88 (brs, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,61 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 392,2 [M+H].
Пример 26
Гидрохлорид 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4-метилтиазола
1
+
6
Продукт исходного примера 18, продукт исходного примера 1, карбонат калия (836 мг, 6,058 ммоль), йодид калия (87 мг, 0,529 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (6 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла (140 мг). Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют и сушат с получением белого твердого вещества (78 мг, выход: 39%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 8,79 (s, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1Н), 7,40 (d, 1H), 7,28 (t, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 3,09 (brs, 4Н), 2,95 (t, 2Н), 2,70 (brs, 4Н), 2,60 (t, 2Н), 2,33 (s, 3Н). ESI-MS (m/z): 344,2 [М+Н].
Пример 27
5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 19 (150 мг, 0,76 ммоль), продукт исходного примера 1 (178 мг, 0,61 ммоль), карбонат калия (42 мг, 3,04 ммоль), йодид калия (126 мг, 0,76 ммоль) добавляют к N,N-диметилформамиду (6 мл) и смесь быстро перемешивают при 105°С. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (59 мг, выход: 20%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,53 (s, 1Н), 10,49 (s, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1Н), 7,28 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 6,81 (m, 3Н), 3,08 (brs, 4Н), 2,75 (t, 2Н), 2,69 (brs, 4Н), 2,58 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 379,2 [М+Н].
Пример 28
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9,9-дифтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
1
+
6
Продукт примера 5 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл), диэтиламиносульфотрифторид (0,079 мл, 0,59 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) добавляют по каплям к нему в условиях ледяной ванны, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Смесь экстрагируют дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (50 мг, выход: 39%). HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,91 (brs, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 1Н), 7,51 (d, 1H), 7,32 (t, 1Н), 6,98 (d, 1Н), 3,88 (t, 2Н), 3,73 (d, 2Н), 3,58 (d, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 3,23 (m, 4Н), 3,02 (m, 2Н), 2,43 (m, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,07 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 445,3 [М+Н].
Пример 29
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-она
1
+
6
Продукт исходного примера 1 (228 мг, 0,784 ммоль), продукт исходного примера 20 (186 мг, 0,869 ммоль), карбонат натрий (333 мг, 3,142 ммоль), йодид натрия (5 мг) добавляют к 4-метил-2-пентанону (MIBK, 6 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением желтого масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе ацетон/изопропиловый эфир (V:V=1:1), фильтруют и сушат с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (58 мг, выход: 17%). Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,98 (s, 1H), 11,05 (brs, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,68 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,14 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 396,2 [M+H].
Пример 30
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-она
1
+
6
Продукт исходного примера 1 (224 мг, 0,77 ммоль), продукт исходного примера 22 (196 мг, 0,925 ммоль), карбонат натрия (328 мг, 3,094 ммоль), йодид натрия (5 мг) добавляют к N-метилпирролидону (NMP, 6 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при 120°С в течение 11 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом, осажденное красно-коричневое твердое вещество фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают три раза водой со льдом, сушат и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением сырого продукта (112 мг). Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в ацетоне, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (105 мг, выход: 31,7%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,67 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,88-6,76 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,08 (brt, 4H), 2,69 (m, 6H), 2,56 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 394,3 [M+H].
Пример 31
6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 1 (204 мг, 0,701 ммоль), продукт исходного примера 22 (200 мг, 0,881 ммоль), карбонат натрий (300 мг, 2,83 ммоль), йодид натрия (132 мг, 0,881 ммоль) добавляют к N-метилпирролидону (NMP, 6 мл) в атмосфере азота, и смесь быстро перемешивают при 120°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом при перемешивании, осажденное желто-коричневое твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают три раза водой со льдом, сушат, подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением масла. Масло суспендируют в этилацетате, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (43 мг, выход: 15%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,54 (brs, 1Н), 7,71 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,90 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,11 (brt, 4H), 2,74 (m, 6H), 2,50 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 410,2 [M+H].
Пример 32
7-(2-(4-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1H)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 7 (40 мг, 0,15 ммоль), продукт исходного примера 13 (50 мг, 0,15 ммоль), карбонат калия (41 мг, 0,3 ммоль), йодид калия (25 мг, 0,15 ммоль) суспендируют в воде (3 мл) и быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой и сушат с получением серого твердого вещества (30 мг, выход: 51%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,68 (s, 1Н), 8,41 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,89 (brt, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,60 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 392,3 [M+H].
Пример 33
7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
Продукт исходного примера 5 (100 мг, 0,34 ммоль), продукт исходного примера 1 (87 мг, 0,34 ммоль), карбонат калия (117 мг, 0,85 ммоль), йодид калия (56 мг, 0,34 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире, фильтруют и сушат с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (40 мг, выход: 28%). Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,70 (brs, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,70 (brs, 4H), 1,64 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 418,4 [M+H].
Пример 34
Гидрохлорид 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хиназолин-4(3Н)-она
1
+
6
Продукт исходного примера 1 (60 мг, 0,206 ммоль), продукт исходного примера 23 (71 мг, 0,229 ммоль), карбонат калия (95 мг, 0,688 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (3 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением масла (60 мг). Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в ацетоне, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (55 мг, выход: 56,9%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,15 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, 1Н), 7,68 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 6,87 (d, 1Н), 3,03 (brs, 4Н), 2,74 (t, 2Н), 2,58 (brs, 4Н), 2,35 (t, 2Н), 1,65 (m, 2Н), 1,51 (m, 2Н), 1,33 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 433,4 [М+Н].
Пример 35
2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хиназолин-4(3Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 24 (120 мг, 0,57 ммоль), продукт исходного примера 1 (145 мг, 0,57 ммоль), карбонат калия (236 мг, 1,71 ммоль), йодид калия (95 мг, 0,57 ммоль) и воду (10 мл) добавляют в колбу. Смесь быстро перемешивают при рефлюксе, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением целевого продукта (100 мг, выход: 44%). Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,29 (s, 1H), 8,09 (dd, 1Н), 7,79 (td, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 2Н), 7,47 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,87 (m, 4Н), 2,73 (brs, 4Н). ESI-MS (m/z): 391,3 [М+Н].
Пример 36
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (133 мг, 0,55 ммоль), продукт исходного примера 31 (120 мг, 0,55 ммоль), карбонат калия (229 мг, 1,65 ммоль), йодид калия (92 мг, 0,55 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу. Смесь перемешивают при рефлюксе в течение 12 часов, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества (115 мг, выход: 49%). Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 7,84 (d, 1Н), 7,76 (d, 1Н), 7,62 (d, 1Н), 7,33 (t, 1Н), 7,26 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,45 (q, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,68 (m, 1Н), 3,08 (m, 3Н), 2,65 (m, 2Н), 2,41 (t, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,21 (t, 2Н), 2,06-1,70 (m, 8Н). ESI-MS (m/z): 424,4 [М+Н].
Пример 37
5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он
1
+
6
Продукт исходного примера 31 (120 мг, 0,553 ммоль), 6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-он (150 мг, 0,663 ммоль), карбонат калия (230 мг, 1,66 ммоль), йодид калия (90 мг, 0,553 ммоль) и воду (5 мл) добавляют в колбу. Смесь перемешивают при 105°С в течение 12 часов, охлаждают, фильтруют. Отфильтрованный осадок суспендируют в ацетонитриле и фильтруют с получением целевого продукта (155 мг, выход: 58%). Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,43 (s, 1Н), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,08 (d, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,79 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 411,3 [M+H].
Пример 38
4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
1
+
6
Продукт исходного примера 36 (180 мг, 0,706 ммоль), продукт исходного примера 1 (180 мг, 0,706 ммоль), карбонат калия (243 мг, 1,77 ммоль), йодид калия (176 мг, 1,06 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением желтого твердого вещества (126 мг, выход: 47%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,35 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,07 (brs, 4H), 2,70 (m, 6H), 2,60 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 378,4 [M+H].
Пример 39
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-она
1
+
6
Продукт исходного примера 30 (110 мг, 0,412 ммоль), продукт исходного примера 1 (100 мг, 0,344 ммоль), карбонат калия (200 мг, 1,376 ммоль), йодид калия (73 мг, 0,344 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением грязно-белого твердого вещества (100 мг, выход: 61%). Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,05 (brs, 1Н), 10,52 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,69 (d, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,09 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 378,2 [M+H].
Пример 40
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 32 (24 мг, 0,079 ммоль), продукт исходного примера 1 (20 мг, 0,079 ммоль), карбонат калия (22 мг, 0,158 ммоль), йодид калия (13 мг) суспендируют в воде (3 мл), и реакционную смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, отфильтрованный осадок промывают водой и сушат с получением серого твердого вещества (23 мг, выход: 69%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,77 (brs, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,08 (brs, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,63 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 424,2 [M+H].
Пример 41
9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
6
Продукт исходного примера 26 (200 мг, 0,632 ммоль), соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (158 мг, 0,695 ммоль), карбонат калия (218 мг, 1,58 ммоль), йодид калия (157 мг, 0,948 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением желтого твердого вещества (125 мг, выход: 46,6%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 8,91 (s, 1Н), 8,06 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,45 (q, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,21 (brs, 4H), 2,95-2,61 (m, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 426,3 [M+H].
Пример 42
6-хлор-5-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
1
+
6
Продукт исходного примера 26 (200 мг, 0,632 ммоль), 6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-он (160 мг, 0,695 ммоль), карбонат калия (218 мг, 1,58 ммоль), йодид калия (157 мг, 0,948 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (25 мг, выход: 8,7%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,41 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,18 (brs, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,56 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 413,3 [M+H].
Пример 43
7-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 26 (177 мг, 0,56 ммоль), продукт исходного примера 7 (150 мг, 0,56 ммоль), карбонат калия (271 мг, 1,96 ммоль), йодид калия (140 мг, 0,84 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (75 мг, выход: 34,4%). Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,68 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,05 (s, 2Н), 7,85 (d, 1Н), 7,54 (m, 2Н), 7,18 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, 1Н), 3,19 (brs, 4Н), 2,86 (t, 2Н), 2,74 (brs, 6Н). ESI-MS (m/z): 391,3 [М+Н].
Пример 44
7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)хинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 28 (100 мг, 0,355 ммоль), продукт исходного примера 1 (91 мг, 0,355 ммоль), карбонат калия (172 мг, 1,24 ммоль), йодид калия (88 мг, 0,53 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в этилацетате (2,0 мл), фильтруют, сушат с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (88 мг, выход: 61,5%). Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d): δ ppm 11,68 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 7,14 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,42 (d, 1Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,69 (t, 2Н), 2,60 (brs, 4Н), 2,38 (t, 2Н), 1,79 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 404,4 [М+Н].
Пример 45
7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 27 (120 мг, 0,424 ммоль), продукт исходного примера 1 (108 мг, 0,424 ммоль), карбонат калия (205 мг, 1,484 ммоль), йодид калия (106 мг, 0,636 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в системе петролейный эфир-этилацетат, фильтруют, сушат с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (58 мг, выход: 34%). Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,01 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,39 (d, 1Н), 7,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 6,76 (d, 1Н), 6,70 (s, 1H), 3,07 (brs, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,72 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 406,3 [M+H].
Пример 46
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-индол
1
+
6
Продукт исходного примера 34 (200 мг, 0,83 ммоль), продукт исходного примера 1 (182 мг, 0,83 ммоль), карбонат калия (347 мг, 2,5 ммоль), йодид калия (139 мг, 0,83 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 39%). Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,85 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,16 (brs, 4H), 3,04-2,63 (m, 8H). ESI-MS (m/z): 362,1 [M+H].
Пример 47
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она
1
+
6
Продукт исходного примера 35 (120 мг, 0,57 ммоль), продукт исходного примера 1 (163 мг, 0,56 ммоль), карбонат натрий (238 мг, 2,23 ммоль), йодид натрия (2 мг) добавляют к N,N-диметилформамиду (3 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают при 120°С в течение 9 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтруют, промывают три раза водой со льдом, сушат, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе ацетонитрил/метанол, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (80 мг, выход: 33%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,99 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,07 (brt, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,69 (m, 6H), 2,56 (t, 2H), 2,42 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 392,1 [M+H].
Пример 48
Гидрохлорид 5-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)индолин-2-он
1
+
6
Продукт исходного примера 25 (100 мг, 0,48 ммоль), продукт исходного примера 1 (136 мг, 0,47 ммоль), карбонат натрий (198 мг, 1,87 ммоль), йодид натрия (71 мг, 0,48 ммоль) добавляют в воду (4 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 9 часов. Реакционную смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе этилацетат-метанол, фильтруют, сушат с получением белого твердого вещества (135 мг, выход: 68%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 10,27 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (t, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 7,00 (d, 1Н), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1Н), 3,43 (s, 2Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,59 (brs, 4Н), 2,55 (t, 2Н), 2,37 (t, 2Н), 1,73 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 392,2 [М+Н].
Пример 49
Гидрохлорид 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-она
1
+
6
Продукт исходного примера 29 (100 мг, 0,45 ммоль), продукт исходного примера 1 (130 мг, 0,45 ммоль), карбонат калия (246 мг, 1,79 ммоль), йодид калия (74 мг, 0,45 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (4 мл), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 20 часов. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Объединенный органический слой сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в этилацетате, фильтруют, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (90 мг, выход: 45,6%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,45 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 7,11 (m, 2Н), 6,89 (m, 2Н), 3,08 (brs, 4Н), 2,80-2,54 (m, 10Н), 2,11 (m, 4Н). ESI-MS (m/z): 406,3 [М+Н].
Пример 50
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
1
+
6
Продукт исходного примера 1 (50 мг, 0,17 ммоль), 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (40 мг, 0,18 ммоль), карбонат калия (82 мг, 0,60 ммоль), йодид калия (2 мг) добавляют к ацетонитрилу (2 мл) и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органический слой объединяют, сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе этилацетат/н-гексан, фильтруют, сушат с получением белого твердого вещества (40 мг, выход: 49%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 8,89 (d, 1Н), 7,85 (t, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,09 (brs, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,73 (brs, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,50 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 405,3 [M+H].
Пример 51
6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-он
1
+
6
Продукт исходного примера 33 (180 мг, 0,80 ммоль), продукт исходного примера 1 (230 мг, 0,79 ммоль), карбонат натрий (335 мг, 3,16 ммоль), йодид натрия (4 мг) добавляют к N,N-диметилформамиду (4 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают при 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, осажденное твердое вещество фильтруют, промывают 3 раза водой со льдом, сушат, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта (110 мг). Сырой продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (80 мг, выход: 25%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,12 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 7,00 (d, 1H), 6,96 (s, 1Н), 6,89 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,36 (s, 2Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,84 (s, 3Н), 2,67 (m, 6Н), 2,55 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 407,3 [М+Н].
Пример 52
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-хлор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
1
+
4
Тионилхлорид (6,8 мкл, 0,094 ммоль) в дихлорметане добавляют по каплям к продукту примера 4 (20 мг, 0,047 ммоль), растворенному в дихлорметане, в ледяной ванне, и затем перемешивают при 10°С в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения (19 мг, выход: 91%). Н-ЯМР (300 гц, МеОН-d): δ ppm 7,66 (d, 1Н), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (brs, 4H), 3,41 (brs, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,14 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 443,3 [M+H].
Пример 53
Гидрохлорид 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-тиона
1
6
Продукт примера 8 (500 мг, 1,325 ммоль) суспендируют в толуоле (15 мл), добавляют реактив Лоессона (Lawesson) (642 мг, 1,59 ммоль), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в системе изопропиловый эфир-метанол, фильтруют с получением желтого твердого вещества (40 мг, выход: 7,6%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,66 (s, 1Н), 10,96 (brs, 1Н), 7,77 (d, 1Н), 7,71 (d, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,32 (t, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,19 (d, 1Н), 6,99 (d, 1H), 6,96 (d, 1Н), 4,06 (s, 2Н), 3,02-3,74 (m, 12Н).
Пример 54
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-тион
1
+
Продукт примера 9 (200 мг, 0,51 ммоль) суспендируют в толуоле (20 мл), добавляют реактив Лоессона (416 мг, 1,02 ммоль), и смесь перемешивают при 80°С в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением желтого твердого вещества (60 мг, выход: 28,8%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 13,64 (s, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,72 (m, 2Н), 7,63 (d, 1H), 7,51 (s, 1Н), 7,43 (d, 1H), 7,28 (m, 2Н), 7,21 (d, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 3,14 (brt, 4Н), 2,64-3,06 (m, 8Н). ESI-MS (m/z): 406,2 [М+Н].
Пример 55
Гидрохлорид 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5,6-диэтилпиримидин-4(3Н)-она
1
+
6
Продукт исходного примера 37 (270 мг, 0,72 ммоль), продукт исходного примера 1 (314 мг, 1,44 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота, и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта (160 мг). Сырой продукт растворяют в метаноле (5 мл), добавляют раствор метанола с хлоридом водорода (1,0 мл), перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением целевого соединения (35 мг, выход: 12,2%). Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 12,23 (brs, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,05 (brt, 4Н), 2,61-2,86 (m, 8Н), 2,31-2,57 (m, 4Н), 1,13 (t, 3Н), 0,99 (t, 3Н). ESI-MS (m/z): 397,2 [М+Н].
Пример 56
Гидрохлорид 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиримидин-4(3Н)-она
1
+
6
Способом, подобным описанному в примере 55, гидрохлорид 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиримидин-4(3Н)-он получают из исходного примера 38 и исходного примера 1. Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d): δ ppm 9,45 (brs, 1H), 7,96 (d, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1Н), 6,96 (d, 1Н), 6,36 (d, 1H), 3,63 (t, 2Н), 3,17-3,57 (m, 10Н). ESI-MS (m/z): 341,0 [М+Н].
Таблица ниже представляет соединения Примеров 57-154, эти соединения могут быть получены способами, подобным описанным в примерах 1-55, при использовании соответствующих исходных материалов и промежуточных веществ.
Фармакологические испытания
1A
1) Испытание агонистической активности в отношении рецептора подтипа 5-HT
1A
1A
1A
50
Тест на агонистическую активность в отношении рецептора подтипа 5-HT (агонистическая активность тестируемых соединений в отношении 5-HT рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий 5-HT рецептор в клетках HEK293) выполняют с помощью тест-набора LANCE™ cAMP 384 Kit (продукция PerkinElmer Inc., США). Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении 5-НТ1А рецептора оценивают посредством ингибирования соединениями выработки сАМР в клетках HEK293. Тест на концентрацию сАМР выполняют по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ-10000 нМ, в качестве положительного контроля используют 8-OH-DPAT, значение ЕС вычисляют программным обеспечением Excelfit, и результаты представлены в Таблице 1.
2
2) Испытание антагонистической активности в отношении D рецептора
2
2
2
2
50
Тест на антагонистическую активность в отношении D рецептора (антагонистическая активность тестируемых соединений в отношении D рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий D рецептор в клетках HEK293) выполняют с помощью тест-набора LANCE™ сАМР 384 Kit (продукция PerkinElmer Inc., США). Антагонистическую активность тестируемых соединений в отношении D рецептора оценивают посредством ингибирования соединениями вызванного допамином уменьшения выработки cAMP в клетках HEK293. Тест на концентрацию сАМР выполняют по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ-10000 нМ, в качестве положительного контроля используют рисперидон (risperidone), значение IC вычисляют программным обеспечением Excelfit, и результаты представлены в Таблице 1.
2A
3) Испытание антагонистической активности в отношении 5-HT рецептора
2А
2A
2A
2
2
2
2
50
Тест на антагонистическую активность в отношении 5-НТ рецептора (антагонистическая активность тестируемых соединений в отношении 5-HT рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий 5-HT рецептор в клетках СНО-K1) выполняют с помощью тест-набора FLIPR Calcium 5 Assay Kit (продукция Molecular Devices USA Inc., США) по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ - 10000 нМ, и в качестве положительного контроля используют рисперидон. Методика тестирования заключается в следующем: В первый день ячейки высевающего диска помещают в колбу Т-175, содержащую 25 мл питательной среды (питательная смесь F-12 + 10% FBS + 1% пенициллин/стрептомицин + 1,2% 50 мг/мл генетицина (Geneticin)) при плотности 14 миллионов на колбу, клетки культивируют при 37°С/5% СО/влажных условиях в течение 24 часов; на следующий день ячейки высевающего диска инокулируют в лунки 384-луночной плашки (каждый лунка содержит 20000 клеток), питательную среду замещают 50 мкл регистрирующей среды (питательная смесь F-12 + 1,5% обработанного активированным углем FBS), клетки культивируют при 37°С/5% СО/влажных условиях в течение 16 часов; на третий день среду удаляют, в каждую лунку плашки добавляют 24 мкл свежеприготовленного густого раствора красителя (приготовленного согласно инструкциям), плашки помещают в термостат и выращивают при 37°С/5% СО/влажных условиях в течение 120 минут; переносят 6 мкл раствора тестируемого соединения в лунки плашки и осторожно перемешивают в течение одной минуты, выращивают при 37°С/5% СО/влажных условиях в течение 30 минут; в каждую лунку аналитического планшета добавляют 10 мкл свежеприготовленного раствора α-метил-5-гидрокситриптамина (1,2 мкМ, конечная концентрация α-метил-5-гидрокситриптамина составляет 300 нМ), данные регистрируют и анализируют с помощью FLIPR (продукция корпорации Molecular Devices, США). Вычисляют скорость ингибирования соединений при различных концентрациях, значение IC вычисляют при помощи программного обеспечения Excelfit, и результаты представляют в Таблице 1.
2
4) Испытание агонистической активности в отношении D рецептора
2
2
2
2
50
Тест на агонистическую активность в отношении D рецептора (агонистическая активность тестируемых соединений в отношении D рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий D рецептор в клетках HEK293) выполняют с помощью тест-набора LANCE™ cAMP 384 Kit (продукция PerkinElmer Inc., США). Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении D рецептора оценивают посредством ингибирования соединениями выработки сАМР в клетках HEK293. Тест на концентрацию cAMP выполняют по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ-10000 нМ, в качестве положительного контроля используют допамин, значение ЕС вычисляют программным обеспечением Excelfit, и результаты представлены в Таблице 2.
5) Испытание in vivo эффективности (РСР-индуцированная высокая двигательная активность мышей)
Раствор РСР готовят в подходящей концентрации для 7 мг/кг дозировки при помощи солевого раствора. Растворы арипипразола и всех тестируемых соединений в подходящей концентрации готовят с помощью 0,5% раствора CMC-Na, соответственно. В качестве подопытных животных используют мужские особи мышей линии ICR (18-22 г). Всех подопытных мышей произвольно делят на подвижную контрольную группу, модельную контрольную группу, положительную контрольную группу и обрабатываемую группу (по 8 мышей в группе). Мышам каждой группы перорально вводят тестируемые соединения или среду для приготовления растворов тестируемых соединений (солевой раствор). По истечении 45 минут вводят раствор РСР (7 мг/кг) посредством внутрибрюшинной инъекции. После введения лекарственного средства или солевого раствора регистрируют траекторию движения мышей и анализируют при помощи видеосистемы автоматизированного распознавания движений. Далее записывают траекторию движения мышей в течение 75 минут после введения РСР. Траекторию движения мышей регистрируют и анализируют с помощью видеосистемы автоматизированного распознавания движений. Общее пройденное расстояние в каждой группе вычисляют и выражают как среднее значение ± SD, и выполняют статистическую оценку однофакторным анализом ANOVA. После введения РСР, наблюдается значительное увеличение двигательной активности по сравнению с группой, получившей солевой раствор. Тестируемые соединения позволяют значительно снизить РСР-индуцированную гиперреактивность мышей при дозах, указанных в Таблице 3, и демонстрируют статистическую значимость и достоверность полученных результатов по сравнению с модельной группой.