ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МИОРЕЛАКСАНТОВ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
a) покрытие инертных частиц композицией наслаивания лекарственного средства, включающей циклобензаприн или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или сложный эфир и фармацевтически приемлемый растворитель, с формированием, таким образом, IR гранул; и
b) покрытие IR гранул ER кроющей композицией, включающей фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер, в атмосфере с точкой росы в диапазоне приблизительно 5-20°С, с формированием, таким образом, ER гранул.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий:
c) выдерживание ER гранул при приблизительно 60°С в течение приблизительно 4-12 часов в атмосфере с точкой росы в диапазоне приблизительно 5-20°С.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий покрытие IR гранул этапа а) изолирующей кроющей композицией, включающей фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер, перед указанным этапом b) ER покрытия.
4. Способ по п.3, где указанные инертные частицы имеют размер частиц приблизительно 20-25 меш.
5. Способ по п.1, где указанная изолирующая кроющая композиция дополнительно включает воду.
6. Способ по п.1, где указанные этапы покрытия а) и b) осуществляют в атмосфере с точкой росы в диапазоне приблизительно 5-20°С.
7. Способ по п.1, где ER кроющая композиция дополнительно включает пластификатор.
8. Способ по п.7, где ER кроющую композицию получают перемешиванием фармацевтически приемлемого водонерастворимого полимера, пластификатора и фармацевтически приемлемого растворителя в течение, по меньшей мере, приблизительно 1 часа после добавления пластификатора к фармацевтически приемлемому водонерастворимому полимеру и фармацевтически приемлемому растворителю.
9. Способ по п.8, где фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер, пластификатор и фармацевтически приемлемый растворитель перемешивают в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов после добавления пластификатора к фармацевтически приемлемому водонерастворимому полимеру и фармацевтически приемлемому растворителю.
10. Способ по п.1, где композиция наслаивания лекарственного средства дополнительно включает циклобензаприна гидрохлорид и приблизительно 50:50 ацетон: вода.
11. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер включает гидроксипропилметилцеллюлозу.
12. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер выбирают из группы, включающей этилцеллюлозу, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, ацетилцеллюлозу, бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, поливинилацетат, нейтральные сополимеры на основе этилакрилата и метилметакрилата, сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония, нечувствительные к рН сополимеры аммонио и метакриловой кислоты, воски, ацетилированные полисахариды, полиуретаны, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакрилатные и полиметакрилатные полимеры и их смеси.
13. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер включает этилцеллюлозу.
14. Способ по п.7, где пластификатор выбирают из группы, включающей диэтилфталат, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтри-n-бутилцитрат, дибутилсебацат, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, касторовое масло, ацетилированные моно- и диглицериды, глицерилмоностеарат, глицерилтриацетат, глицерилтрибутират, фталаты, цитраты, глицеринтрибутират; себацаты, адипаты, азелаинаты, бензоаты, хлорбутанол, полиэтиленгликоли, растительные масла, оливковое масло, касторовое масло, минеральное масло, фумараты, малаты, оксалаты, сукцинаты, бутираты, сложные эфиры цетилового спирта, малонаты, полисорбаты, глицерин, N-бутилбензолсульфонамид, N-метилпирролидон и их смеси.
15. Способ по п.7, где пластификатор включает диэтилфталат.
16. Способ по п.7, где ER кроющая композиция включает этилцеллюлозу и диэтилфталат, растворенные в растворителе, включающем ацетон и воду в весовом соотношении ацетон/вода в диапазоне от приблизительно 85/15 до приблизительно 98/2.
17. Способ по п.7, где соотношение водонерастворимого полимера к пластификатору составляет приблизительно 9:1.
18. Способ по п.1, где композиция наслаивания лекарственного средства включает циклобензаприна гидрохлорид, и после высушивания гранулы с наслоенным лекарственным средством включают от приблизительно 20 вес.% до приблизительно 30 вес.% циклобензаприна гидрохлорида.
19. Способ по п.18, где композиция наслаивания лекарственного средства включает циклобензаприна гидрохлорид, и после высушивание гранулы с наслоенным лекарственным средством включают приблизительно 25 вес.% циклобензаприна гидрохлорида.
20. Способ по п.1, где IR гранулы включают приблизительно 2% фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера.
21. Способ по п.1, где ER гранулы включают от приблизительно 7% до приблизительно 12% фармацевтически приемлемого водонерастворимого полимера.
22. Способ по п.7, где ER гранулы включают приблизительно 9% фармацевтически приемлемого водонерастворимого полимера и пластификатор.
23. Способ по п.1, где ER гранулы обеспечивают профиль высвобождения лекарственного средства, который не отклоняется более чем на приблизительно 10% в любой момент времени в следующей схеме растворения:
через 2 ч высвобождается не более чем приблизительно 40% общего активного;
через 4 ч высвобождается от приблизительно 40-65% общего активного;
через 8 ч высвобождается от приблизительно 60-85% общего активного;
и
факультативно через 12 ч высвобождается от приблизительно 75-85% общего активного,
при тестировании с помощью Аппарата 2 по Фармакопее США (перемешивает при 50 rpm) в 900 мл 0,1 N НСl при 37°С.
24. Способ по п.1, где ER гранулы обеспечивают высвобождение лекарственного средства от приблизительно 20% до приблизительно 50% через 2 ч при тестировании с помощью Аппарата 2 по Фармакопее США (перемешивает при 50 rpm) в 900 мл 0,1 N НСl при 37°С.
25. Способ по п.1, где указанный этап покрытия b) осуществляют в атмосфере с точкой росы в диапазоне приблизительно 6-17°С.
26. Способ по п.2, где указанный этап выдерживания с) осуществляют в атмосфере с точкой росы в диапазоне приблизительно 6-17°С.
27. Способ по п.1, где указанный этап покрытия а) осуществляют в атмосфере с точкой росы в диапазоне приблизительно 6-17°С.
max
0-168
28. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает 30 мг циклобензаприна НСl и обеспечивает максимальную концентрацию в плазме крови (C) в диапазоне приблизительно 80%-125% приблизительно 19,9 нг/мл циклобензаприна НСl и AUC в диапазоне приблизительно 80%-125% приблизительно 736,6 нг·ч/мл после ее единичного перорального введения.
max
0-168
29. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция включает 15 мг циклобензаприна НСl и обеспечивает максимальную концентрацию в плазме крови (C) в диапазоне приблизительно 80%-125% приблизительно 8,3 нг/мл циклобензаприна НСl и AUC в диапазоне приблизительно 80%-125% приблизительно 318,3 нг·ч/мл после ее единичного перорального введения.