Эффективность иммуномодулирующего препарата Кипферон® в комплексной терапии острых пневмоний у детей

что, хотя сывороточные концентрации цефтази-дина у детей с муковисцидозом были существенно выше при непрерывной инфузии, чем при интер-миттирующем введении, средние концентрации АБ в мокроте достоверно не различались при обоих режимах дозирования, подтвердив тем самым еще раз положение о том, что не существует полного соответствия между сывороточной концентрацией и концентрацией в очаге воспаления (мокрота - главное место пребывания основного патогена муковисцидоза P. aeruginosa). Отсутствие концентрационной разницы АБ в мокроте при обоих режимах дозирования авторы объясняют тем, что пиковые концентрации, возникающие во время коротких (20-минутных) инфузий цефтази-

дима, могут сопровождаться и более высокими концентрациями в интерстициальной жидкости и мокроте.

Таким образом, существует некое единодушие в отношении необходимости перехода к однократной инфузии АМГ не только при острой, но и хронической инфекции.

При сравнительном изучении интермиттирую-щего и непрерывного введения р-лактамов пока не получено убедительных данных в пользу последнего, хотя он и обладает целым рядом преимуществ. Нет также ясности и в том, как влияет не-прерывная инфузия на длительность и стоимость лечения, продолжительность жизни и смертность, минимально эффективное время инфузии, что требует дальнейшего изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fish D. et al. // Infection in medicine. - 1994.

- Vol. 9, №1. - P. 2-10.

2. Lacy M., Nicolau D., Nightingale C., Guantiliani P. // Clin. Inf. Dis. - 1998. - Vol. 27. - P. 23-27.

3. Nicolau D. // Antimicrobial agents and Chemotherapy. - 1995. - P. 650-655.

4. Kruger K. et al. // 24th European CF Conference.

- Vienna, 2001. - P. 191.

5. Shroeter T. et al. // 24th European CF Conference.

- Vienna, 2001. - P. 190.

6. Prins J.M., Buller H.P., Kuijper I.J. // Lancet. -1993. - Vol. 341. - P. 335-339.

7. Джекобе M. // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6, №1. -С. 22-31.

8. Зайцев ЛЛ., Карпов О.И.,Суиееи Р. // Качественная клин. практика. - 2003. - №2. - С. 80-86.

9. Reithmueller J. et al. // 24th European Cystic Fibrosis Conference. - Vienna, 2001. - A 192.

10. Bernard E. et al. // Clin. Microbiol. Infect. -2003. - Vol. 9. - P. 339-348.

11. David T., Devlin J. // Lancet. - 1989. - Vol. 1.

- P. 1454-1455.

© Коллектив авторов, 2007

12. Kuzemko J.,Crawford C. // Lancet. - 1989. -Vol. 2. - P. 385.

13. Turnidge J. // Clin. Inf. Dis. - 1998. - Vol. 27. - P. 10-22.

14. Страчунский Л.С., Мягков A.E. // Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. -Т. 6, №1. - С. 32-50.

15. Servais H., Tulkens P. // Antimicrob. Agents and Chemother. - 2001. - P. 2643-2647.

16. Hanberger H., Nilsson L. // Antimicrob. Agents and Chemother. - 1994. - P. 159-161.

17. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. Справочное руководство для врачей. - М., 2001. - С. 104-105.

18. Сорокина E.B. // ВОМИД. - 1987. - №10. -С. 39.

19. Vondracek T. // The Annals of Pharmakotherapy. - 1995. - Vol. 29. - P. 415-423.

20. Rappaz J. et al. // Eur. J. Pediat. - 2000. -Vol. 159. - P. 919-925.

В.А. Алешкин1, С.С. Афанасьев1, А.А. Калмыков2, А.К. Денисов3

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ПРЕПАРАТА КИПФЕРОН В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ

1 ФГУ Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора,

2 ООО «Алфарм», 3 Ассоциация АПФ, Москва

В последние десятилетия бурное развитие фундаментальной и прикладной иммунологии превосходило по значимости полученные результаты множества других медицинских дисциплин.

Было установлено, что иммунные нарушения лежат в основе таких распространенных заболеваний, как инфекционные, аллергические, аутоиммунные, онкологические, системные и др. В то же

время при развитии острых патологических процессов были выявлены изменения иммунной реакции организма, которые явились определяющими не только для течения, но и исхода патологического процесса. Все это послужило основанием для изыскания и разработки новых иммунотроп-ных средств, оказывающих эффективное воздействие, направленное на восстановление иммунного статуса человека в целом или же на отдельное звено в иммунной системе [1-5].

По характеру действия иммунотропных препаратов стали выделять иммуномодулирующие, им-мунокоррегирующие и иммуносупрессивные (им-мунодепрессивные) лекарственные средства (ЛС).

Иммуномодуляторы - ЛС, восстанавливающие функции иммунной системы при применении в терапевтических дозах.

Иммунокорректоры - ЛС, изменяющие общую или местную реакцию иммунной системы до уровня, обеспечивающего необходимую защиту организма.

Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) -ЛС, подавляющие естественный уровень иммунного ответа организма.

Само собой разумеется, что такая градация иммунотропных препаратов является достаточно условной, так как их эффекты во многом зависят от функционального состояния иммунной системы, организма в целом, а также других не менее важных условий.

У иммунотропных ЛС, разработанных на основе рекомбинантного человеческого интерферона а2 (ИФНа2), ранее открытого как противовирусный препарат, на сегодняшний день дополнительно выявлены антипролиферативное, иммуномодулиру-ющее, антибактериальное, антириккетсиозное, антихламидийное, антиуреаплазмозное, антиаллергическое, противовоспалительное и адаптоген-ное действия. Отдельные пептиды, продуцируемые при образовании ИФН, обладают выраженными опиоидными свойствами. ИФНа2 необходим для становления и развития головного мозга при внутриутробном развитии и в онтогенезе у детей. Одновременно было установлено, что выявленные ранее побочные эффекты, возникающие вследствие интерферонотерапии, могут быть надежно предотвращены, если использовать такие препараты не парентеральным методом введения, а ректально или интравагинально, со строгим обоснованием разовой и суточной дозы препарата, учитывающей поликомпонентность его состава.

Главной мишенью в организме для иммуно-тропных препаратов микробного происхождения

являются фагоцитарные клетки, а тимического происхождения - Т-лимфоциты. Под воздействием этих препаратов происходит усиление или повышение функциональной активности иммуно-компетентного клеточного звена, опосредующего стимуляцию синтеза цитокинов, ИФН, интерлей-кинов, хемокинов, фактора некроза опухоли и др. ИФН являются важнейшими короткодистантны-ми медиаторами иммунного гомеостаза, ответственными за индукцию неспецифического иммунитета. Воздействие ИФН распространяется не только на вирусы и бактерии, но и на внутриклеточные паразиты (риккетсии, хламидии, токсо-плазмы), патогенные грибы. Причем этот эффект осуществляется фактически одновременно как внутри клетки, так и вне ее. При вирусных инфекциях ИФН участвуют в процессах подавления развития острой фазы воспаления, реализуемой на уровне активации специфической внутриклеточной рибонуклеазы, приводящей к быстрой деградации матричных РНК-вирусов и разрушению их генома. Ингибирование процессов транскрипции и трансляции препятствует репликации вирусов в клеточном аппарате. ИФНа2 повышает активность естественных киллеров и является модулятором естественной цитотоксичности. кроме того, под его влиянием на мембранах макрофагов увеличивается число Fc-рецепторов, специфичных к IgG, что ведет к усилению антителозависимой ци-тотоксичности. Перечисленные эффекты ИФНа2 позволяют считать его универсальным и эффективным фактором неспецифической резистентности организма [1, 2, 4-12].

Наиболее ярким представителем иммуномоду-лирующих ЛС является отечественный препарат Кипферон, суппозитории для ректального или вагинального применения*. Кипферон представляет собой композицию из комплексного иммуноглобу-линового препарата (КИП) 60 мг, ИФН человеческого рекомбинантного а2 500 тыс МЕ и кондитерского жира, используемого в качестве наполнителя**.

КИП содержит три основных класса ^ человека - G, М и А, выделенных из плазмы или сыворотки крови человека, проверенных на отсутствие антител к вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2, гепатита В и С и поверхностного антигена вируса гепатита В. Концентрация IgG в КИП достигает 50%, а ^М и ^А -15-25%, что соответствует естественному распределению этих ^ в материнском грудном молоке. КИП содержит вы-соспецифические антитела к широкому спектру вирусов и бактерий, в том числе таких, как гер-песвирусы, цитомегаловирусы, ротавирусы, хла-

* Регистрационное удостоверение Р № 000126/01. Фармстатья ФСП 42-0137-0365-05. Разработчик препарата - ГУ «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора», 125212, г. Москва, ул. Адмирала Макарова, д. 10, тел.: (495) 708-02-62, (495) 452-18-16. Эксклюзивный производитель препарата - ООО «Алфарм»: г. Москва, тел.: (495) 459-10-46, тел/факс: (495) 459-10-46, www.alfarm.ru, E-mail: alfarmltd@mtu-net.ru.

**Суппозитории Кипферона отпускаются из аптек без рецепта врача. Срок годности препарата 1 год.

мидии, стафилакокки, энтеробактерии (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии) и другие патогенные микроорганизмы. КИП оказывает прямое воздействие на возбудителей, обеспечивает ускоренное их выведение из организма, а также иммуномоду-лирующее действие, свойственное иммуноглобу-линовым препаратам.

ИФН человеческий рекомбинантный а2 подавляет развитие вирусов, хламидий, риккетсий, обладает иммунокоррегирующими и противоопухолевыми свойствами, стимулирует антибактериальный, антивирусный и антипротозойный иммунитет.

Отмечается, что использование суппозиториев Кипферона в сочетании с антибактериальной терапией ведет к получению более значимого терапевтического эффекта, агрессивному воздействию на состав микрофлоры открытых полостей организма, в том числе слизистых оболочек верхних дыхательных путей, способствуя резкому снижению роста патогенной флоры. Ректальный способ введение препарата способствует быстрому (через 5 ч) повышению содержания ИФН в крови, которое сохраняется на высоком уровне в течение 12 ч. При таком способе его введения, как правило, не возникает гриппоподобного синдрома, характерного для парентерального пути поступления в организм ИФН-содержащих средств.

Сочетанное действие обоих компонентов обусловливает возникновение мощного иммуномоду-лирующего эффекта со стимуляцией местного и общего иммунитета, эффективное устранение первичных и возможных вторичных очагов воспаления и восстановление в открытых локусах ребенка нормальной микрофлоры [3, 5, 8-14].

Одним из основных показаний к применению суппозиториев Кипферона для терапии детей и подростков являются частые воспалительные заболевания респираторного тракта (пневмонии различного генеза, рецидивирующие бронхиты, бронхообструктивный синдром) [2-6, 8, 12-14].

Актуальность проблемы распространенности и частоты возникновения острых пневмоний (ОП) среди детского населения и применения новых высокоэффективных средств терапии с целью их снижения не вызывает сомнения. Заболеваемость ОП составляет около 10-15 на 1000 детей первого года жизни, 15-20 на 1000 детей 1-3 лет и около 5-6 на 1000 детей старше 5 лет. В последние годы в стране наиболее частой причиной смерти детей от респираторных заболеваний является ОП (около 7-9% от всех причин смерти детей до 5 лет).

В детской городской клинической больнице №7 г. Воронеж были проведены исследования по оценке терапевтической эффективности применения в условиях стационара суппозиториев Кипфе-рона, включенных в комплексную терапию 43 детей, больных ОП. Дети по возрасту были распределены на группы следующим образом: до 1 года - 5 (11,7%), от 1 года до 3 лет - 9 (20,9%), от

3 до 7 лет - 12 (27,9%) и старше 7 лет - 17 (39,5%).

У большинства детей (76,7%) установлено отягощение преморбидного статуса, в том числе 60,4% пациентов были отнесены к группе часто болеющих детей, 51,2% имели измененный ал-лергологический статус, у 20,7% в анамнезе отмечалось перинатальное поражение головного мозга, у 19,5% имела место хроническая патология ЛОР-органов. Большинство детей (48,8%) поступило в стационар в ранние сроки заболевания (до

4-х суток от начала заболевания) и по 25,6% на

5-7-е сутки, а также позже 7-го дня.

ОП в основном протекала в среднетяжелой форме (72,1%), реже - в тяжелой (27,9%). Тяжесть состояния была обусловлена лихорадкой, интоксикацией, дыхательной недостаточностью, катаральным синдромом. По характеру локализации заболевания ОП чаще были односторонними (74%) и носили очаговый характер (47,4%). При изучении состояния микрофлоры верхних дыхательных путей из зева детей чаще (55%) высевали стрептококки с преобладанием Str. pyogenes и Str. viridans. Реже в посевах (14,7%) обнаруживались стафилококки типа St. aureus. Из носа выделялись микроорганизмы в монокультуре: коагулазо-отрицательный стафилококк (26,5%), St. aureus (5,9%) и St. epidermidis (2,9%). У 19 детей отмечался обструктивный синдром, у 2 - плевропневмония, у 2 - ателектазы различной локализации.

В зависимости от вида терапии больные дети были распределены на 2 группы. В 1-й группе 25 детей получали комплексное традиционное лечение, содержащее антибиотикотерапию, бронхо-литики, муколитики и физиопроцедуры. Во 2-й группе 18 детям в острый период болезни наряду с традиционной терапией назначали ректально Кипферон, суппозитории для ректального или вагинального применения. Доза препарата с учетом содержания ИФН человеческого рекомбина-нтного а2 детям до 1 года составляла 150 000250 000 МЕ в сутки, от года до 5 лет - по 300 000-500 000 МЕ в сутки, старше 5 лет - по 500 000 МЕ 2 раза в сутки.

Всем больным детям проводили общеклиническое исследование, рентгенографию грудной клетки, бактериологический посев из носа, зева, биохимическое исследование крови. Типирование лимфоцитов периферической крови у больных осуществляли с использованием моноклональных антител в иммунофлюоресцентном тесте к рецепторам Т-клеток (CD3), Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8) и В-клеток (CD20) (В.Х. Хавинсон, 1989; К.А. Лебедев, И.Д. Понякин, 1990). Определяли уровень трех основных классов Ig в сыворотке крови детей методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (1965). Фагоцитарную активность нейтрофи-лов крови оценивали по фагоцитарному показателю и фагоцитарному числу. Одновременно определялась степень иммунных расстройств (А.М. Земскова, 1986), про-

водили частотный анализ с определением частоты регистрации показателей иммунного статуса с выраженностью отклонений I—III степени от нормативных данных. Полученные результаты оценивали по методам вариационной статистики. Математическую обработку проводили стандартными статистическими алгоритмами с применением лицензионных программных средств.

В результате введения суппозиториев Кипфе-рона п комплексную терапию были установлены более быстрые купирование интоксикации (2,8-l0,6 и 4,7±0,6 дней) и одышки (5,1±0,8 и 3,6±0,6 дней), нормализация аускультативной картины в легких (9,1±0,4 и 7,1+0,8 дней), достоверно более короткие сроки выздоровления детей (па 1-2 дня) (р<0,05).

При проведении динамического исследования гемограммы у больных обеих групп были выявлены однотипные отличия, заключающиеся в уменьшении проявлений воспалительного процесса к окончании терапии (снижение содержания лейкоцитов, их палочкоядерных форм, уменьшение СОЭ).

В группе больных, получавших комплексную терапию с суппозиториями Кипферона, отмечена также тенденция к повышению содержания уровня гемоглобина. Причем по окончанию терапии уровень гемоглобина менее 110 г/л не регистрировался, тогда как в контрольной группе он обнаруживался в 20% случаев.

Анализ показателей иммунного статуса больных обеих групп больных позволил установить следующие изменения. Начальный период ОП характеризовался достоверным однонаправленным снижением как абсолютного содержания общих лимфоцитов (62,1±2,2% и 58,8+2,7% соответственно у детей 1 -й и 2-й групп), так и Т-хелперов (46,2±3,1% и 40,3+2,9%) и В-лимфоцитов (13,1 + 1,6% и 8,8±1,0%). При этом, несмотря на то что наиболее демонстративные изменения были отмечены в Т-клеточном звене иммунитета, индекс иммуноре-гуляции не отразил выраженной тенденции к снижению (3,0±0,3 и 2,4±0,7). Одновременно было отмечено повышение в плазме крови уровня IgM (2,6±0,3 г/л и 2,0±0,5 г/л), что свидетельствует об активности и остроте патологического процесса.

При оценке данных частотного анализа иммунологических показателей были отмечены следующие закономерности: у 60,7% больных выявлена I-III степень иммунологической недостаточности по содержанию Т-лимфоцитов; у 46,6% Т-суп-р ее со ров, у 71,4% - B-лимфоцитов соответственно, а у 50% - IgA. В то же время повышение до II-III степени выраженности IgM, которое регистрировалось у 53,5% пациентов, также является свидетельством острого периода развития заболевания.

В период реконвалесценции у детей 1-й группы, пролеченных традиционной схемой терапии, отмечалось повышение абсолютного и относительного содержания Т-супрессоров (20,2±1,5%; 0,5+0,08 г/л), но при этом сохранялся дефицит

I—III степени по Т-лимфоцитам у 62,5% детей, но Т-хелперам - у 31,3%, по Т-супрессорам - у 62,5% и по В-клеткам - у 68,8% детей.

Во 2-й группе пациентов, получавших в комплексной терапии суппозитории Кипферона, отмечалась положительная динамика в изменении иммунологических показателей: достоверно повышалось относительное содержание Т-хелперов (до лечения 40,3±2,9%, после лечения 49,4±3,4%), снижалось относительное (18,4+2,4% и 9,6+1,8% соответственно) и абсолютное (0,7±0,2 г/л и 0,3±0,08 г/л соответственно) количество Т-супрессоров, компенсировался дефицит содержания лимфоцитов по всему Т-клеточному звену.

По результатам анализа частотного распределения иммунокомпетентных клеток после проведения комплексной терапии с применением суппозиториев Кипферона удалось выявить снижение частоты регистрации недостаточности I-III степени, частоты выраженности распределения общих Т-лимфоцитов (30%), Т-хелперов (10%), В-лимфоцитов (60%), а также показателей фагоцитоза. В ходе изучения биохимических показателей крови в контрольной группе больных, получавших традиционную терапию, достоверно повышался лишь уровень АЛТ, тогда как во 2-й группе позитивная реакция отмечалась но всему перечню биохимических показателей (ACT, тимоловая проба, холестерин, общий белок, альбуми-

ны, все глобулиновые фракции и др.). При этом у пациентов, пролеченных без Кипферона, частота регистрации АЛТ>189 нмоль/л увеличилась с 21% в начальном периоде болезни до 33,3% после окончания терапии, а во 2-й группе наблюдалась обратная динамика: снижение частоты регистрации этого фермента с 40% до 0%.

Таким образом, включение отечественного имму-номодулирующего препарата Кипферон, суппозитории для ректального или вагинального применения, в комплексную терапию ОП у детей способствует быстрому купированию клинических симптомов болезни, подвержденному клинико-лабораторными исследованиями, надежной коррекции в сжатые сроки измененных показателей иммунного статуса (особенно в Т-клеточном звене), оказывает достоверное противо-

воспалительное действие без выраженного негативного влияния на биохимические показатели крови.

Ни в одном случае использования Кипферон, суппозитории для ректального или вагинального применения, не было зарегистрировано побочных отрицательных реакций.

Препарат по своим фармацевтическим свойствам высокоэффективен, безопасен и прост в применении у больных детей различных возрастных групп, в том числе у детей первых месяцев жизни с наличием выраженного интоксикационного синдрома.

Кипферон, суппозитории для ректального или вагинального применения, может быть рекомендован для широкого использования в педиатрии с целью лечения острых заболеваний органов дыхания вирусно-бактериального генеза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Онищенко Г.Г., Алешкин ВА., Афанасьев С.С., Поспелова В.В. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии. - ГОУ ВУНЦ МЗРФ, М., 2002. - С. 303, 343, 450.

2. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин ВА. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. - М., Триада-Х, 2005. - С. 25, 37, 38, 58, 69, 73, 318, 324, 327.

3. Башкина ОА., Афанасьев С.С., Алешкин ВА. и др. // Журн. микробиол. - 2005. - №3. - С. 99-102.

4. Сенцова Т.Б. Современные иммуномодуляторы. Справочник поликлинического врача. - Т. 03, №5. -М., 2004.

5. Феклисова Л.В.,Новокшонова ВА.,Мескина Е.Р. и др. Рекомбинантные интерфероны в лечении вирусных и вирусно-бактериальных инфекций у детей. Методические рекомендации. - М., 1996. - 11 с.

6. Афанасьев С.С., Алешкин ВА., Феклисова Л.В. и др. //Вестн. РАМН. - 2003. - №1. - С. 44-48.

7. Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Галкина Л.А. и

др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2003. - №4. - С. 54-57.

8. Мирошник ОА., Редькин Ю.В. Иммуномодуля-торы в России. Справочник 2006. - Омск, 2006.

9. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. // Медицинские новости. - 2006. - №6. - С. 1-6.

10. Попов В.Ф.,Попов О.В. Лекарственные формы интерферонов. Справочник врача. - М., Триада-Х, 2002. - 232 с.

11. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С., Алешкин ВА. и др. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний. - М., 2000. - 106 с.

12. Феклисова Л.В., Афанасьев С.С., Мескина Е.Р. и др. // Вопр. совр. пед. - 2003. - Т. 2, №2. - С. 40-44.

13. Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Покатилова А.И. и др. Новые комбинированные иммунобиологические препараты в лечении вирусно-бактериальных инфекций у детей. Пособие для врачей. - М., 2002. - 16 с.

14. Феклисова Л.В.,Шебекова В.И.,Целипанова Е.Е. и др. // Вопр. совр. пед. - 2003. - Т. 2, №6. - С. 81-84.