Лечение хронической сердечной недостаточности с использованием сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II

Лечение хронической сердечной недостаточности с использованием сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II

1 "2 "I 1

Попонина Т.М. , Нолль Е.С. , ПопонинаЮ.С. , Портнягин Б.Ф. , Симонова Н.М.1

Treatment of chronic heart failure with a very low dose of antibodies to C-fragment of type 1 angiotensin II receptor

Poponina T.M., Noll Ye.S., Poponina Yu.S., Portnyagin B.F., Simonova N.M.

1 Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

2 Томский военно-медицинский институт, г. Томск

3 НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск

© Попонина Т.М., Нолль Е.С., Попонина Ю.С. и др.

Проведено открытое рандомизированное плацебоконтролируемое проспективное сравнительное исследование, в котором приняли участие 60 пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Доказана возможность улучшения глобальной сократимости и диастолической функции левого желудочка, клинического и психологического статуса при 6-месячном приеме сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту рецептора ангиотензина II (препарат «Кардостен»). Выявлена отличная переносимость препарата.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, кардостен, систолическая функция левого желудочка, диастолическая функция левого желудочка.

The open randomized placebo-controlled prospective study was conducted; we documented improvement of global contractility and diastolic function of left ventricle, clinical and psychological status in 60 patients with chronic heart failure receiving a very low dose of antibodies to C-end fragment to AT1 receptors of angiotensin II for 6 months (Cardosten). The drug was well-tolerated.

Key words: chronic heart failure, Cardosten, systolic left ventricular function, diastolic left ventricular function.

УДК 616.12-008.46-036.12-085:615.34

Введение

Как известно, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — широко распространенное заболевание. Несмотря на то что в лечении ХСН достигнуты большие успехи, позволившие улучшить качество жизни и увеличить выживаемость больных, частота осложнений и смертность при ХСН остаются одними из самых высоких среди сердечно-сосудистых заболеваний [8]. В 2002 г. в РФ насчитывалось 8,1 млн больных с признаками ХСН, из них у 40% был выявлен III—IV функциональный класс (ФК) ХСН [1]. В 2003 г. декомпенсация ХСН стала причиной госпитализации каждого второго больного. У 92% госпитализированных больных была диагностирована ХСН. Однолетняя

смертность пациентов с клинически выраженной ХСН достигает 26—29% [9].

Современная метаболическая концепция ХСН, пришедшая на смену гемодинамической, предполагает влияние множества нейрогормональных компенсаторных механизмов, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессированию дисфункции миокарда, гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток.

В последнее время в терапии ХСН предпочтение отдают комбинированной медикаментозной терапии [7]. Одним из возможных объяснений отсутствия значительного снижения смертности больных с ХСН в условиях реальной клинической практики при применении ингибиторов ангиотензинпревращаю-

щего фермента (АПФ) является то, что они не могут полностью подавить повышенную функциональную активность ренин-ангиотензиновой системы [4]. До недавнего времени снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) было возможно через блокаду АПФ (ингибиторы АПФ), рецепторов ангиотензина II (антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)) и рецепторов альдостерона (БРА). Разработка препаратов, содержащих сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II, представляется одним из возможных путей блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (препарат «Кардостен») [6]. Однако на сегодняшний день практически нет клинических исследований, позволяющих судить об эффективности кардостена при ХСН, развившейся как осложнение ишемической болезни сердца (ИБС).

Цель исследования — изучение влияния кардостена на клиническое состояние больных хронической сердечной недостаточностью, находящихся на стандартной терапии ингибиторами АПФ, в-адреноблокаторами, БРА, диуретиками, сердечными гликозидами.

Материал и методы

В открытое рандомизированное проспективное сравнительное плацебоконтролируемое исследование было включено 60 пациентов с ИБС, течение которой осложнилось развитием ХСН.

Для включения в исследование пациенты с ХСН должны были соответствовать следующим критериям: мужчины или женщины в возрасте до 80 лет; ХСН II, III или IV ФК (классификация ОССН, 2002); фракция выброса (ФВ) левого желудочка не более 35% (по данным эхокардиографии, метод Simpson); стабильное течение ХСН в течение последних 7 дней до рандомизации; неизменность терапии диуретиками в течение последних 7 дней до рандомизации; наличие письменного информированного согласия пациента.

Критериями исключения, определенными исследованием, явились: неконтролируемая артериальная гипертония (систолическое артериальное давление (САД) не менее 180 мм рт. ст.; диастолическое артериальное давление (ДАД) не менее 110 мм рт. ст.); острый коронарный синдром в течение 3 мес до рандомизации; планируемые операции реваскуляризации; гемодинамиче-ски значимое органическое заболевание клапанов

сердца, требующее хирургического вмешательства; зависимость от алкоголя и наркотиков в настоящее время; наличие тяжелой печеночной, почечной недостаточности.

Распределение больных при поступлении по группам в зависимости от способа лечения проводили методом случайной выборки («закрытых конвертов»). В 1-ю группу вошли 30 больных, которые получали по 6 таблеток кардостена в сутки дополнительно к общепринятой терапии ХСН, включающей ингибиторы АПФ, в-адреноблокаторы, диуретики и сердечные гликозиды, в течение 6 мес; больные 2-й группы (30 человек) получали по 6 таблеток плацебо в сутки.

Эффективность препарата оценивалась по динамике клинического состояния, толерантности к физической нагрузке и качеству жизни больных ХСН в процессе лечения, а также по динамике морфофунк-циональных параметров сердца. С этой целью больным проводились общеклиническое обследование, электро- и эхокардиографические исследования, шаговая проба — тест 6-минутной ходьбы, позволяющий оценить параметры физической активности и функциональный класс ХСН. Эхокардиография выполнялась исходно и через 6 мес от начала приема препарата в состоянии покоя по стандартной методике [5] на аппарате Асuson 128 XP 10 (США) с помощью линейного датчика с частотой излучения 3,5 МГц.

Клиническое состояние оценивалось по динамике показателей шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) (в модификации В.Ю. Мареева (2000)). Качество жизни больных с ХСН оценивалось с помощью специализированного миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» MLHFQ по количеству набранных баллов. Дополнительно проводилась оценка качества жизни больных ХСН с использованием канзасского опросника качества жизни, т.е. с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессий (ГШТД). Результаты также оценивались по балльной системе. Контроль клинического состояния пациентов, шаговая проба, электрокардиография и оценка качества жизни выполнялись исходно и через 1, 3 и 6 мес от начала приема препарата или плацебо.

Оценка безопасности терапии кардостеном у больных с ХСН осуществлялась по степени выраженности снижения артериального давления после первого приема препарата (на фоне приема ингибитора АПФ эналаприла и в-адреноблокатора бисопролола).

Кроме того, проанализирована степень безопасности длительной терапии кардостеном по результатам лабораторных данных.

Статистический анализ проводился методами описательной статистики, значимость различия между группами для количественных показателей определялась с помощью ^/-критерия Манна—Уитни. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы BioStat 2008 Professional 5.4.0.0. Для оценки нормальности эмпирических распределений использовали критерии Колмогорова—Смирнова, Шапиро— Уилки. Значимыми считали различия при р < 0,05. Количественные показатели представлены в виде среднего значения M и стандартного отклонения т.

Результаты и обсуждение

Возраст больных с ХСН, принимавших участие в исследовании, находился в пределах от 36 до 80 лет, в среднем (60,0 + 1,89) года. Мужчины составили 91,7% (55 человек), а женщины 8,3% (5 человек). Средний функциональный класс ХСН был равен 2,8 + 0,57. При этом численность пациентов со II ФК ХСН составила 17 (28,4%) человек, с III ФК — 38 человек (63,3%), IV ФК — 5 (8,3%) человек. Средняя длительность анамнеза ХСН равнялась (4,75 + 3,7) года (от 1 до 15 лет).

По демографическим и конституциональным характеристикам больные в исследуемых группах стати-

стически значимо не различались (рис. 1). При анализе анамнестических данных (рис. 2), морфофункцио-нальных параметров сердца, исходной толерантности к физической нагрузке выявлено, что группы сравнения сопоставимы.

Через 6 мес в обеих группах функциональный класс ХСН (табл. 1) и толерантность к физической нагрузке не изменились. Хотя результаты теста 6-минутной ходьбы показали отсутствие статистически значимых изменений в обеих группах, следует отметить, что в 1-й группе у большинства больных (22 человека) дистанция увеличилась в среднем на (53,6 + 33,2) м (10—190 м), у 2 больных она не изменилась, а у 4 пациентов уменьшилась в среднем на 62,5 м (20—100 м); во 2-й группе отмечалось некоторое снижение толерантности к физической нагрузке (табл. 2).

При анализе морфофункциональных параметров сердца установлено, что ФВ увеличилась лишь в 1 -й группе с 26,7 до 32,9% (р = 0,00001) и стала статистически значимо выше, чем во 2-й группе (р = 0,009) (табл. 3). У большинства больных (20 человек) группы кардостена отмечалось увеличение ФВ (от 1 до 22%), у 1 больного не было изменения ФВ, а у 7 больных ФВ уменьшилась (от 3 до 15%). В группе сравнения статистически значимых изменений морфофункцио-нальных параметров сердца не наблюдалось (табл. 4).

120

100

80

60

40

20

60

30 чело-

42

45

я

шп

130

\ш

82 81 83 78

Количество Возраст, лет ИМТ, кг/м2 САД,

ДАД,

ЧСС,

Рис. 1. Демографические и ко

иональные характеристики болЫШРХСН в ивдумых групЛахиймт — индекс массы тела; ЧСС — частота сердечных сокращений

Рис. 2. Клиническая характеристика больных ХСН в исследуемых группах: ИМ — инфаркт миокарда; ГБ — гипертоническая болезнь; ИИ — ишемический инсульт; СД — сахарный диабет; п — количество человек

Таблица 1 Группа Исходно Через 6 мес Р

Динамика функционального класса ХСН у больных в Кардостен 2,79 ± 0,02 2,61 ± 0,09 0,311

исследуемых группах (М ± т) Группа

0

сравнения 2,87 ± 0,07 2,83 ± 0,05 0,902

р 0,575 0,281 —

Таблица 2

Динамика изменения дистанции теста 6-минутной ходьбы в исследуемых группах больных с ХСН ^ ± m)

Группа Исходно Через 6 мес р

Кардостен 282,0 ± 112,0 295,0 ± 140,9 0,784

Группа

сравнения 310,0 ± 102,0 290,5 ± 100,5 0,850

р (межгруп.) 0,564 0,439 —

Статистически значимые межгрупповые изменения диастолической функции левого желудочка были выявлены через 6 мес терапии: у больных ХСН, находящихся на терапии кардостеном, интегральный показатель Е/А снизился с 1,56 ± 1,46 до 1,29 ± 0,14 (на 19%), в то время как в группе плацебо он статистически значимо увеличился, что свидетельствовало об ухудшении диастолической функции левого желудочка в группе плацебо. Индекс 1УЯТ статистически значимо уменьшился в 1-й группе (р = 0,004) и увеличился во 2-й группе (р = 0,054) (табл. 3, 4).

Таблица 3

Динамика морфофункциональных параметров сердца в группе кардостена

Показатель Исходно Через 6 мес р

ФВ, % 26,7 ± 4,93 32,9 ± 8,61 0,00001

КДР, см 6,3 ± 0,59 06,3 ± 0,69 0,690

КСР, см 5,4 ± 0,53 5,27 ± 0,86 0,807

МЖП, см 1,1 ± 0,18 1,1 ± 0,20 0,820

ЗСЛЖ, см 1,0 ± 0,21 1,1 ± 0,18 0,969

КДО, мл 195,2 ± 52,9 194,2 ± 50,6 0,846

КСО, мл 142,9 ± 39,6 134,8 ± 48,32 0,334

УО, мл 55,2 ± 13,99 54,8 ± 14,41 0,318

МО, л 4,68 ± 1,51 4,58 ± 1,24 0,857

СИ 2,31 ± 0,61 2,44 ± 0,69 0,840

ММЛЖ, г 355,0 ± 107,9 257,0 ± 86,5 0,0005

ЛП, см 4,9 ± 0,62 4,78 ± 0,65 0,86

ПЖ, см 2,94 ± 0,41 2,9 ± 0,48 0,95

Е/А, усл. ед. 1,56 ± 1,46 1,29 ± 0,14 0,567

ТУЯТ, м • с 117,2 ± 31,0 77,3 ± 21,0 0, 004

Примечание. Здесь и в табл. 4: КДР — конечный диасто-лический размер; КСР — конечный систолический размер; МЖП — межжелудочковая перегородка; ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; УО — ударный объем; МО — минутный объем; СИ — систолический индекс; ЛП — левая перегородка; ПЖ — правый желудочек.

Т аб л и ца 4

Динамика морфофункциональных параметров сердца в группе сравнения

Показатель Исходно Через 6 мес р

ФВ, % 26,40 ± 1,10 28,00 ± 1,40 0,638

КДР, см 6,29 ± 0,92 6,32 ± 0,97 0,744

КСР, см 5,60 ± 0,87 5,70 ± 11,30* 0,421

МЖП, см 1,10 ± 0,16 1,00 ± 0,17 0,317

ЗСЛЖ, см 1,10 ± 0,09 1,00 ± 0,10 0,476

КДО, мл 196,10 ± 49,71 198,20 ± 72,73 0,832

КСО, мл 143,50 ± 48,36 144,80 ± 58,40 0,791

УО, мл 56,20 ± 13,80 53,90 ± 22,81 0,533

МО, л 4,22 ± 1,72 4,17 ± 2,11 0,362

СИ 2,41 ± 0,86 2,42 ± 0,96 0,83

ММЛЖ, г 350,80 ± 106,90 359,90 ± 102,60 0,44

ЛП, см 4,93 ± 0,89 5,20 ± 0,90 0,54

ПЖ, см 3,08 ± 0,61 3,40 ± 0,56 0,44

Е/А, усл. ед. 1,82 ± 1,18 3,21 ± 1,20 0,051

ТУЯТ, м • с 124,60 ± 39,91 169,80 ± 108,30 0,054

Сумма баллов по миннесотскому опроснику у пациентов группы плацебо оставалась практически на том же уровне до конца исследования (исходно — (37,5 ± 6,4) балла, через 6 мес — (38,2 ± 4,8) балла, р = 1,0), а в группе кардостена статистически значимо уменьшалась по сравнению с исходом (с (45,0 ± 7,3) до (37,5 ± 5,5) балла, р = 0,022). Однако межгрупповой разницы к 6-му мес лечения не выявлено (р = 0,721) (табл. 5).

Таблица 5

Динамика оценки клинического состояния в исследовательских группах по миннесотскому опроснику ^ ± m)

Группа Исходно Через 6 мес р

Кардостен 45,0 ± 7,3 37,5 ± 5,5 0,022

Группа сравнения 37,5 ± 6,4 38,2 ± 4,8 1,00

р 0,003 0,721

Существенные отличия между группами установлены по результатам госпитальной шкалы тревоги и депрессии (табл. 6). Улучшение клинического состояния пациентов 1-й группы нашло отражение и на психологическом статусе пациентов. Если исходная сумма баллов составляла 14,8 ± 1,1, то впоследствии она статистически значимо уменьшилась до 11,1 ± 1,4 (р = 0,02). В группе плацебо этот показатель статистически значимо не изменился и не отличался от такового в группе кардостена через 6 мес.

Динамика показателей ШОКС (по В.Ю. Марееву) отражала улучшение клинического состояния только в 1-й группе: с 6,8 балла уменьшилась до 4,9, что составило 26,5% (р = 0,044), в то время как во 2-й группе количество баллов за период наблюдения практически не изменилось: 5,5 (исходно) и 5,6 балла (через 6 мес лечения) (р = 0,661).

Таблица 6

Динамика оценки клинического состояния в исследовательских группах

Группа ШОКС ГШТД

Исходно Через 6 мес р Исходно Через 6 мес р

Кардо-стен Группа сравнения 6,82 ± 0,02 4,94 ± 0,09 5,32 ± 0,07 5,63 ± 0,05 0,044 14,80 ± 1,10 11,40 ± 1,40 0,022 0,661 9,64 ± 0,80 10,8 ± 0,76 0,317

р 0,175 0,257 — 0,03 0,43 —

Следует отметить отличную переносимость препарата: ни у одного из пациентов, принимавших кар-достен, не выявлено побочного действия данного препарата.

Разрабатываемые в настоящее время лекарственные средства на основе сверхмалых доз антител являются уникальной группой препаратов, обладающих модифицирующим действием на соответствующий эндогенный регулятор, восстанавливая его активность и модулируя функционально сопряженные с ним процессы [6]. Молекулярной мишенью кардостена является рецептор, опосредующий ключевые эффекты одного из важнейших нейрогормонов, значимых для патогенеза ХСН [3, 6]. Известно, что внутриклеточный С-концевой фрагмент рецептора ангиотензина II обеспечивает долгосрочные эффекты ангиотензина II (долгосрочную регуляцию сосудистого тонуса и процессы ремоделирования сосудистой стенки). Поэтому модификация его деятельности под влиянием длительного приема кардостена и, как следствие, снижение гиперактивации РААС могут значимо повлиять на процессы прогрессирования сердечно-сосудистого континуума. В экспериментальных работах и пилотных клинических исследованиях были выявлены положительные эффекты этого препарата при артериальной гипертонии, определены терапевтические дозы, исследована токсичность и получены первые результаты, доказывающие его безопасность [6].

В настоящем исследовании доказано, что под влиянием длительного приема сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангио-тензина II наблюдается статистически значимое улучшение глобальной сократимости левого желудочка, диастолической функции левого желудочка, а также клинического состояния, психологического статуса и повышение оценки качества жизни. Таким образом, появляется новая возможность коррекции

гиперактивации РААС при ХСН, причем при этом имеет место отличная переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов. Не вызывает сомнений, что необходимо продолжать исследования влияния кардостена на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего на частоту смертельных исходов от декомпенсации ХСН, внезапной сердечной смерти, развитие фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, мозговых инсультов, а также на частоту госпитализаций по поводу обострения ХСН. Однако можно предполагать уже сегодня, что пути оптимизации лечения больных с тяжелой ХСН — это широкое клиническое применение кардостена, препарата, который имеет оптимальное соотношение подавления РААС и отсутствие побочных эффектов.

Заключение

Таким образом, добавление кардостена к стандартной терапии хронической сердечной недостаточности приводит к статистически значимому улучшению глобальной сократимости левого желудочка, улучшению диастолической функции левого желудочка, а также к повышению клинического состояния, психологического статуса и улучшению оценки качества жизни.

Литература

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. М.: Инсайт, 1997. 80 с.

2. Зернюкова Е.А. Сравнительная эффективность и фарма-кодинамика препарата на основе сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту ATI-рецептора ангиотензина II, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ан-гиотензина II у больных гипертонической болезнью: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2005. 24 с.

3. Названова А.В. Экспериментальное обоснование применение кардоса для лечения гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2006. 26 с.

4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности // Кардиология. 2001. Т. 41, № 5. С. 65—73.

5. Фейгенбаум Х. Эхокардиография. Пер. с англ. / под ред. В.В. Митькова. М.: Видар, 1999. 512 с.

6. Эпштейн О.И., Мартюшев А.В., Кудряшова Д.Р. и др. Потенцированные антитела к ангиотензину II и его рецепторам: изучение гипотензивного эффекта // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. Прил. 4. 2002. С. 69—72.

7. Levy D., Kenchaiah S., Larson M.G. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure // N. Engl. J.

Med. 2002. V. 347. P. 1397—1402. 8.McKeep A., Castlli W., McNamara P. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study // N. Engl. J.

9. Sutton G.C. Epidemiologic aspects of heart failure // Am. Heart. J. 1990. V. 120. P. 1538—1540.

Med. 1971. V. 285. P. 1441—1446.

Поступила в редакцию 09.10.2009 г. Утверждена к печати 28.10.2009 г.

Сведения об авторах

Т.М. Попонина — д-р мед. наук, профессор кафедры кардиологии ФПК и ППС СибГМУ (г. Томск). Е.С. Нолль — ассистент кафедры терапии ТВМИ (г. Томск).

Ю.С. Попонина — канд. мед. наук, врач кардиологического отделения № 1 НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск). Б.Ф. Портнягин — врач отделения функциональной диагностики клиник СибГМУ (г. Томск). Н.М. Симонова — канд. техн. наук, доцент кафедры высшей математики СибГМУ (г. Томск).

Для корреспонденции

Попонина Татьяна Михайловна, тел. 54-07-48, 8-906-948-0647, e-mail: posv@mail.tomsknet.ru