Возможно ли улучшение контроля бронхиальной астмы без увеличения доз глюкокортикостероидов?

Бронхиальная астма

Возможно ли улучшение контроля бронхиальной астмы без увеличения доз глюкокортикостероидов?

О.М. Курбачева, К.С. Павлова

В статье рассматриваются вопросы достижения контроля бронхиальной астмы (БА) и основные причины его отсутствия. На примере клинических случаев показаны различные подходы к выбору лечения в зависимости от фенотипа БА и наличия сопутствующей патологии. Рассмотрен вариант добавления тиотропия к базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами/длительнодействующими Р2-агонистами как универсальная и патогенетически обоснованная стратегия лечения БА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, контроль бронхиальной астмы, антихолинергические препараты, тиотропий.

Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное заболевание, обычно характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей; определяется историей респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей.

Основная цель лечения БА - достижение и поддержание контроля заболевания. Согласно GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы), выделяют два компонента контроля: текущий контроль и минимизацию риска неблагоприятных исходов в будущем. Текущий контроль определяется частотой возникновения дневных и ночных симптомов, использования средств скорой помощи по требованию и ограничением активности за последние 4 нед (таблица). Функция легких не учитывается при оценке контроля симптомов, но снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) учитывается как фактор риска обострений [1].

Будущие риски можно уменьшить путем предотвращения развития обострений и фиксированной обструкции, а также путем минимиза-

Отделение бронхиальной астмы ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, Москва. Оксана Михайловна Курбачева - докт. мед. наук, профессор, зав. отделением.

Ксения Сергеевна Павлова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

Контактная информация: Курбачева Оксана Михайловна, kurbacheva@gmail.com

ции нежелательных явлений (НЯ) от проводимого лечения [1].

К факторам риска развития обострений БА

относятся:

• неконтролируемые симптомы;

• чрезмерное использование короткодействующих Р2-агонистов (КДБА) - 1 ингалятор (200 доз) и более за 1 мес;

• >1 тяжелого обострения за последние 12 мес;

• неадекватная терапия ингаляционными глю-кокортикостероидами (ИГКС), когда они не назначены, или плохая приверженность лечению;

• низкий ОФВх (особенно <60% от должного);

• значительные психологические или социально-экономические проблемы;

• курение;

• воздействие аллергена при сенсибилизации;

Оценка контроля БА по GINA (2017) [1]

Симптомы БА у пациента за последние 4 нед Уровни контроля БА

контролируемая частично контролируемая неконтролируемая

Дневные симптомы чаще 2 раз в неделю Нет 1-2 симптома 3-4 симптома

Любые ночные пробуждения из-за БА

Потребность в препаратах скорой помощи чаще 2 раз в неделю

Любые ограничения активности

• неправильная техника ингаляции;

• контакт с триггерами: курение, аллергены;

• сопутствующие заболевания: ожирение, рино-синусит, подтвержденная пищевая аллергия;

• эозинофилия мокроты или крови;

• беременность.

К факторам риска развития НЯ лекарств относятся:

• системные: частое применение системных глю-кокортикостероидов (СГКС); длительное применение высоких доз ИГКС или применение сильнодействующих ИГКС; применение ингибиторов цитохрома Р450;

• локальные: применение высоких доз ИГКС или сильнодействующих ИГКС; плохая техника ингаляции.

Плохой контроль симптомов и развитие обострений БА могут иметь различные причины и требовать разных терапевтических подходов.

Основные причины отсутствия контроля БА

Основными причинами отсутствия контроля БА являются неадекватность базисной терапии (недостаточный объем фармакотерапии, неправильная техника ингаляции, несоблюдение режима лечения) и наличие сопутствующих заболеваний, течение и терапия которых негативно сказываются на состоянии больного [1-5].

Следует отметить, что ошибки в технике ингаляции характерны для большинства пациентов, в том числе для больных с большим стажем БА и длительным опытом применения ингаляционных устройств. Важную роль в исключении этой проблемы играет устройство доставки лекарственного средства. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать высокую легочную и минимальную орофарингеальную депозицию, быть достаточно простым в освоении и использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелом течении заболевания.

Каждый пациент имеет свои предпочтения в выборе ингалятора, что необходимо учитывать при назначении базисной терапии. Наиболее важными характеристиками являются: доступность и простота использования ингалятора, наличие счетчика доз, ощущение принятой дозы, компактный размер, удобный мундштук, приемлемый вкус. При переводе пациента с одного препарата базисной терапии на другой необходимо учитывать не только эквипотентность доз лекарственного средства, но и выбор устройства доставки. Обязательным является обучение пациента технике ингаляции и мониторинг правильности выполнения ингаляции при помощи назначенного устройства.

Сопутствующая патология иных органов и систем (сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания, заболевания щитовидной железы, гастроэзофагеальный реф-люкс, психические нарушения и др.), а также сопутствующие аллергические заболевания могут послужить причиной отсутствия контроля БА, и в таком случае тактика простого увеличения объема базисной терапии оказывается бессмысленной.

Таким образом, достижение успеха в контроле БА - трудоемкий и многоступенчатый процесс. Увеличение дозировок ИГКС и комбинации ИГКС с другими базисными препаратами - не единственная терапевтическая стратегия для достижения контроля БА. В первую очередь перед врачом стоит такая задача, как учет внешних факторов (аллергены, инфекция), по возможности их исключение или воздействие на них (элиминация аллергенов, аллергенспецифическая иммунотерапия, антибактериальная терапия). Одновременно необходимо выявлять и корригировать сопутствующую патологию. В результате воздействия на все указанные факторы будет возможным достижение контроля БА при помощи меньших доз базисных препаратов и за более короткий срок. После подбора адекватной базисной терапии и коррекции сопутствующей патологии для поддержания контроля необходим продолжительный мониторинг состояния пациента.

Терапевтические возможности достижения контроля БА

В соответствии с ОША (2017) и Федеральными клиническими рекомендациями по бронхиальной астме (2016) [6] рекомендован ступенчатый подход к выбору объема фармакологического лечения БА (рисунок).

Основной группой фармакологических средств для базисной терапии БА являются ИГКС. Они демонстрируют наибольшую эффективность из всех существующих препаратов для поддерживающей терапии. Ингаляционные глюкокорти-костероиды в отличие от СГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. Ингаляционные глюкокортикосте-роиды различаются по активности и биодоступности, что обусловливает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности НЯ у разных препаратов этой группы.

В соответствии с международными рекомендациями пациентам, у которых БА недостаточно контролируется при помощи низких/средних доз ИГКС, к терапии следует добавлять длитель-нодействующие Р2-агонисты (ДДБА). Синергич-

Увеличивайте объем терапии до улучшения контроля

Уменьшайте объем терапии до минимального, поддерживающего контроль

Ступень 1

Ступень 2

Ступень 3

Ступень 4

Ступень 5

КДБА по потребности*

Предпочтительная терапия

Низкие дозы ИГКС/ДДБА***

Другие варианты

Средние или высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + + тиотропий** Низкие дозы ИГКС + анти-лейкотриеновый препарат Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения*

Предпочтительная терапия

Средние

или высокие дозы ИГКС/ДДБА

Другие варианты

Добавить тиотропий** Высокие дозы ИГКС + анти-лейкотриеновый препарат Высокие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения*

Рассмотреть

дополнительную

терапию

Тиотропий Омализумаб

Другие варианты

Добавить низкие дозы пероральных ГКС

По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерола**

* Регулярное назначение как КДБА, так и ДДБА не рекомендуется в отсутствие регулярной терапии ИГКС.

** Тиотропий в ингаляторе, содержащем раствор (Респимат), зарегистрирован в РФ для лечения пациентов старше 6 лет с сохраняющимися симптомами на фоне приема ИГКС или ИГКС/ДДБА.

*** Если пациент получает терапию фиксированными комбинациями будесонид/формотерол или беклометазон/формоте-рол в низких дозах, возможно применение тех же препаратов для купирования симптомов, т.е. в режиме единого ингалятора (только для пациентов старше 18 лет).

* Для детей 6-11 лет теофиллин не рекомендован. Предпочтительная терапия на ступени 3 - средние дозы ИГКС.

Ступенчатая схема терапии БА (по [6]). ГКС - глюкокортикостероиды, ДДБА - длительнодействующие Р2-агонисты.

ность действия ИГКС и ДДБА обусловлена их комплементарным взаимодействием на молекулярном и рецепторном уровнях. Использование фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА в одном ингаляторе позволяет больному почувствовать быстрое облегчение благодаря ДДБА, что увеличивает комплайнс, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, что улучшает контроль заболевания.

При отсутствии контроля БА на ступени терапии 3-5 может быть использовано:

• увеличение дозы ИГКС;

• назначение/увеличение дозы ДДБА;

• назначение тиотропия;

• назначение анти-^Е-терапии (^Е - иммуноглобулин Е);

• назначение СГКС [1].

При этом необходимо учитывать, что примерно у 25% пациентов увеличение дозы ИГКС не приводит к улучшению контроля БА (у курильщиков, при сочетании БА с хронической об-структивной болезнью легких (ХОБЛ), у пациентов с ожирением и др.) [7]. К настоящему времени идентифицировано несколько молекулярных механизмов резистентности к глюкокортикосте-роидам. При курении под воздействием свободных радикалов активность гистондеацетилазы заметно уменьшается, так что воспаление становится устойчивым к противовоспалительному действию глюкокортикостероидов. При ожирении снижение активности митогенактивируе-мой протеинкиназы обусловливает слабый ответ на ИГКС [8]. Кроме того, с повышением дозы ИГКС увеличивается выраженность их систем-

ных НЯ, тогда как при использовании в низких и средних дозах эти препараты редко вызывают клинически значимые НЯ и характеризуются хорошим соотношением риск-польза.

С учетом возможного развития НЯ (нарушения ритма сердца, тремор скелетных мышц, ги-покалиемия), ДДБА нельзя использовать в качестве монотерапии и следует назначать только в комбинации с адекватными дозами ИГКС.

Фенотипспецифическая терапия монокло-нальными антителами (омализумаб и другие препараты) имеет особые показания (атопиче-ская БА, определенный уровень ^Е, наличие эози нофилии периферической крови и др.). Определенное неудобство подобной терапии связано с инъекционным введением препаратов, имеется риск серьезных НЯ, а в связи с высокой стоимостью такая терапия доступна малому числу пациентов. Назначение СГКС существенно повышает риск развития тяжелых НЯ.

Тиотропия бромид - М-холиноблокатор длительного действия, один из основных бронхо-литических препаратов в терапии ХОБЛ. В настоящее время тиотропий в виде раствора для ингаляций (Спирива Респимат) одобрен для лечения БА [1, 6]. Результатом ингибирования преимущественно М3-холинорецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Бронходилатирующий эффект тиотропия зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч.

В проведенных исследованиях был продемонстрирован не только бронхолитический, но и противовоспалительный эффект тиотропия. В модели острой и хронической БА у мышей тиотропий существенно уменьшал воспаление в дыхательных путях и продукцию цитокинов ТИ2-профиля (ТИ - Т-хелперы) в бронхоальвео-лярном лаваже [9]. В этом же исследовании была отмечена распространенная экспрессия М3-ре-цепторов на гладкомышечных и эпителиальных клетках дыхательных путей, бокаловидных клетках и лимфоцитах.

Еще в одном исследовании изучали влияние тиотропия на воспаление и ремоделирование бронхов у морских свинок, индуцированные провокацией аллергеном [10]. Было установлено, что селективная блокада М3-рецепторов тиотропием во время провокации аллергеном предотвращает последующую гиперреактивность дыхательных путей, опосредованную блуждающим нервом. Тиотропий уменьшал ре-моделирование бронхиальной стенки, включая ее утолщение, гипертрофию слизистых желез и гиперреактивность гладких мышц. Он также редуцировал продукцию ТИ2-цитокинов и ле-

гочную эозинофилию, вызванные провокацией аллергеном. Способность тиотропия влиять на воспаление, вероятно, не ограничивается только эозинофильным и индуцированным аллергенами воспалением. В исследовании у мышей тиотропий продемонстрировал уменьшение продукции цитокинов и аккумуляции нейтро-филов, провоцируемых контактом с табачным дымом [11].

Таким образом, механизм действия тиотро-пия при БА заключается не только в блокаде М3-холинорецепторов в дыхательных путях, расслаблении гладкой мускулатуры и снижении бронхиальной гиперреактивности, но и в вероятном противовоспалительном влиянии и уменьшении ремоделирования бронхов.

При ингаляционном способе введения тиотро-пий оказывает топический эффект на бронхи, в терапевтических дозах не вызывая системных М-холиноблокирующих эффектов. Диссоциация от М2-холинорецепторов происходит быстрее, чем от М3-холинорецепторов, что свидетельствует о селективности в отношении М3-рецепторов. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с ними обусловливают выраженный и продолжительный бронхо-дилатирующий эффект.

Тиотропий в виде ингалятора Респимат при БА у взрослых пациентов изучался по крайней мере в 13 рандомизированных контролируемых исследованиях. В наиболее крупных из них - исследовании РпшоТтА при тяжелой неконтролируемой БА (2012) и исследовании Ме22оТтА (2015) при среднетяжелой неконтролируемой БА - суммарно приняло участие более 3000 пациентов [12, 13]. Было установлено, что добавление тиотропия к базисной терапии ИГКС или ИГКС/ДДБА приводит к достоверному улучшению функции внешнего дыхания, причем в этом отношении тиотропий не уступал ДДБА салме-теролу [12, 13]. Терапия тиотропием не только улучшает функцию легких, но и способствует снижению риска тяжелых обострений БА на 21% и увеличению времени до первого тяжелого обострения БА [13].

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по БА, назначение тиотропия является предпочтительным вариантом терапии для взрослых пациентов, у которых не достигается контроль БА на ступени 3-5 (ИГКС, в том числе в сочетании с ДДБА и другими базисными препаратами) [6]. Одним из показаний к назначению тиотропия служат обострения БА - частые (2 и более в течение года) или тяжелые (даже 1 обострение в течение года, потребовавшее назначения СГКС или госпитализации).

В 2017 г. Спирива Респимат зарегистрирован для терапии БА у детей и подростков начиная с возраста 6 лет, что свидетельствует о высокой безопасности препарата [14].

Следует подчеркнуть, что клинические данные по эффективности и безопасности тиотропия при БА получены только для жидкостного ингалятора Респимат и не могут быть экстраполированы на тиотропий в виде порошкового ингалятора. Для лечения БА зарегистрирован только Спирива Респимат.

Для иллюстрации возможностей, которые дает использование тиотропия при неконтролируемой БА, приводим два наблюдения.

Клиническое наблюдение 1

Пациент Ш., 61 год, обратился с жалобами на кашель с мокротой серо-желтого цвета, особенно в утренние часы, одышку при незначительной физической нагрузке, ощущение заложенности в груди, ночные пробуждения из-за ощущения нехватки воздуха.

Анамнез заболевания.. Страдает БА с детского возраста, атопии нет, обострения возникают преимущественно на фоне простудных заболеваний и при физической нагрузке. Базисной противо-астматической терапии долгое время не получал, использовал сальбутамол ситуационно. Курит с 18 лет в среднем по 1 пачке сигарет в день. В последние 5 лет отмечает частые простудные заболевания, бронхиты 2-3 раза в год. В качестве базисной терапии получает будесонид/фор-мотерол (160/4,5 мкг, порошковый ингалятор Турбухалер по 2 дозы 2 раза в день), при этом сохраняются вышеперечисленные жалобы. Показатель при оценке контроля БА по АСQ (Asthma Control Questionnaire - опросник по контролю БА) - 3,4 балла.

Данные объективного осмотра. На момент осмотра состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, высыпаний нет. При аускультации дыхание жесткое, при форсированном выдохе выслушиваются сухие дискант-ные хрипы над нижними и средними отделами. Частота дыхания (ЧД) 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 76 в 1 мин. Артериальное давление (АД) 120/70 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.

Лабораторно-инстру ментальные данные. Показатели спирометрии: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 3,61 л (78% от должной), ОФВ1 2,32 л (64% от должного), индекс Тиффно 64%. Прирост ОФВ1 после ингаляции 400 мкг сальбутамола составил более 12%: ОФВ1 2,62 л (73% от должного), индекс

Тиффно 73%. Пиковая скорость выдоха (ПСВ) 540 л/мин.

При обследовании в анализе крови клинически значимых изменений не выявлено. Компьютерная томография органов грудной клетки: усиление легочного рисунка, прослеживается до кортикальных отделов. Стенки субсегментарных бронхов утолщены, просветы их неравномерно сужены. Трахея и крупные бронхи без патологических изменений. Лимфатические узлы корней легких и средостения не увеличены.

Отсутствие полного контроля над симптомами БА на фоне приема высоких доз ИГКС/ДДБА послужило основанием для добавления к текущей терапии тиотропия Респимат (2 дозы по 2,5 мкг 1 раз в сутки).

Через 2 нед от начала лечения пациент отметил значительное улучшение самочувствия, кашель уменьшился, средние показатели ПСВ достигли 610 л/мин. Показатель по ACQ - 2,5 балла. Показатели спирометрии: ФЖЕЛ 3,68 л (80% от должной), ОФВ1 2,53 л (70% от должного), индекс Тиффно 69%.

Пациенту была продолжена терапия будесо-нидом/формотеролом в прежней дозе и тиотро-пием Респимат 5 мкг/сут. При мониторирова-нии состояния пациента через 1, 3, 6 и 12 мес от начала терапии отмечалось дальнейшее улучшение контроля симптомов БА, увеличение толерантности к физической нагрузке. За 12 мес наблюдения от начала применения тиотропия обострений БА не было. Таким образом, добавление тиотропия к базисной терапии ИГКС/ДДБА позволило достичь контроля БА без увеличения дозы ИГКС.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Л., 56 лет, обратилась с жалобами на одышку, приступы затруднения дыхания, сопровождающиеся дистантными хрипами.

Анамнез заболевания.. Страдает БА с 20 лет, не курит, обострения БА преимущественно на фоне простудных заболеваний и при контакте с домашними животными, в качестве базисной терапии получала средние/высокие дозы ИГКС. В последние 5 лет в качестве базисной терапии получает флутиказона пропионат/салметерол 250/50 мкг в виде порошкового ингалятора Мультидиск по 1 дозе 2 раза в день. В связи с отсутствием контроля симптомов БА в последние 3 мес к терапии добавлен тиотропий Респимат 5 мкг/сут. Несмотря на это, у пациентки сохранялась потребность в ингаляциях сальбутамола 1-2 раза в сутки, возникало затруднение дыхания при незначительной физической нагрузке.

Данные объективного осмотра. На момент осмотра состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые. При аускультации дыхание жесткое, при форсированном выдохе выслушиваются сухие дискантные хрипы над нижними и средними полями аускультации; ЧД 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритм правильный; ЧСС 76 в 1 мин; АД 130/90 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.

Лабораторно-инструментальные данные. Показатели спирометрии: ФЖЕЛ 2,82 л (95% от должной), ОФВ1 1,89 л (75% от должного), индекс Тиффно 67%. Прирост ОФВ1 после ингаляции сальбутамола 400 мкг составил более 12%: ОФВ1 2,24 л (89% от должного), индекс Тиффно 79%.

В клиническом анализе крови обнаружена эозинофилия (13%). На рентгенограмме органов грудной клетки - легочные поля эмфизематозные, патологических теней нет.

При уточнении анамнеза было выявлено, что пациентка страдает деформирующим остеоарт-розом с преимущественным поражением коленных суставов, в связи с чем ежедневно на протяжении последних 2 лет принимает нестероидные противовоспалительные препараты (нимесулид, мелоксикам или целекоксиб). Для определения лекарственной непереносимости пациентке был проведен тест естественной миграции лейкоцитов, который оказался положительным с ниме-сулидом, мелоксикамом и целекоксибом, отрицательным - с парацетамолом.

Пациентке были даны рекомендации исключить прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2; в качестве обезболивающего средства разрешено применение парацетамола или трамадола (по показаниям). Была продолжена терапия флутиказоном/салме-теролом в прежней дозе, тиотропий был отменен.

Через 2 нед пациентка отметила значительное улучшение самочувствия, дополнительной потребности в сальбутамоле не возникало, приступов затруднения дыхания не было. При повторном приеме аускультативно дыхание жесткое, хрипов нет. Показатели спирометрии: ФЖЕЛ 2,85 л (96% от должной), ОФВ1 2,06 л (82% от должного), индекс Тиффно 72%. При монито-рировании состояния пациентки через 3 и 6 мес контроль симптомов БА сохранялся. Таким образом, отсутствие контроля БА у этой пациентки было обусловлено приемом препаратов для терапии сопутствующей патологии, к которым имелась гиперчувствительность. Проведение эли-минационных мероприятий позволило достичь контроля без увеличения объема фармакологической нагрузки.

Заключение

Добавление тиотропия Респимат к базисной противоастматической терапии средними/высокими дозами ИГКС/ДДБА в случае неполного контроля над симптомами БА позволяет улучшить функцию легких и снизить частоту обострений БА. Тиотропий эффективен независимо от фенотипа БА, в том числе у пациентов с трудными для терапии фенотипами, при которых увеличение дозы ИГКС не приводит к существенному улучшению контроля. Анализ причин отсутствия контроля БА в каждом индивидуальном случае и мониторирование выполнения назначений позволяют избегать чрезмерной эскалации фармакотерапии, минимизировать риск нежелательных эффектов и достигать лучших результатов.

Список литературы

1. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Update 2017. http://www. ginasthma.org Acessed August, 7, 2017.

2. Хаитов Р.М., Ильина Н.И. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. М.: Гэотар-Медиа 2009; 656с.

3. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 3-е издание, испр. и доп. М.: Атмосфера 2008; 108с.

4. Назарова Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Алгоритм оценки контроля бронхиальной астмы. Российский аллер-гологический журнал 2011; 2: 18-23.

5. Juniper E.F., Bousquet J., Abetz L., Bateman E.D.; GOAL Committee. Identifying well-controlled and not well-controlled asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2006; 100(4): 616-621.

6. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. 2016. Доступно по: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/ federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Ссылка активна на 07.08.2017.

7. Malmstrom K., Rodriguez-Gomez G., Guerra J., Villaran C., Pineiro A., Wei L.X., Seidenberg B.C., Reiss T.F. Oral mon-telukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Montelukast/Bec-lomethasone Study Group. Ann Intern Med 1999; 130(6): 487-495.

8. Barnes P.J. Mechanisms and resistance in glucocorticoid control of inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 120(2-3): 76-85.

9. Ohta S., Oda N., Yokoe T., Tanaka A., Yamamoto Y., Wata-nabe Y., Minoguchi K., Ohnishi T., Hirose T., Nagase H., Ohta K., Adachi M. Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodelling in a mouse model of asthma. Clin Exp Allergy 2010; 40(8): 1266-1275.

10. Buels K.S., Jacoby D.B., Fryer A.D. Non-bronchodilating mechanisms of tiotropium prevent airway hyperreactivity in a guinea-pig model of allergic asthma. Br J Pharmacol 2012; 165(5): 1501-1514.

11. Wollin L., Pieper M.P. Tiotropium bromide exerts anti-inflammatory activity in a cigarette smoke mouse model of COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010; 23(4): 345-354.

12. Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R., Paggiaro P., Beck E., Vandewalker M., Sigmund R., Seibold W., Moroni-Zent-graf P., Bateman E.D. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367(13): 1198-1207.

13. Kerstjens H.A., Casale T.B., Bleecker E.R., Meltzer E.O., Pizzichini E., Schmidt O., Engel M., Bour L., Verkleij C.B.,

Moroni-Zentgraf P., Bateman E.D. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet Respir Med 2015; 3(5): 367-376.

14. Спирива Респимат. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. Доступно по: http://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7a97dcdc-3976-4032-a0ad-c76362ee12b0&t=5470c5b5-8dac-4f94-83a5-aa3445eaa89b Ссылка активна на 07.08.2017.

Improving Asthma Control without Increased Dose of Corticosteroid

O.M. Kurbacheva and K.S. Pavlova

The article deals with methods of achievement of asthma control and causes of failure. The authors provide clinical cases with different approaches to asthma treatment depending on asthma phenotype and comorbidities. Tiotropium bromide can be added to background therapy with inhaled corticosteroids/long-acting P2-agonists as universal and reasonable strategy of asthma treatment.

Key words: asthma, asthma control, anticholinergic drugs, tiotropium bromide.