АНТИ-LAG3 АНТИТЕЛА И АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ ФРАГМЕНТЫ

1. Антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывает LAG3 человека, содержащее:
(a) CDR1, CDR2 и CDR3 домена VL цепи иммуноглобулина, содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3 или 4; и/или
(b) CDR1, CDR2 и CDR3 домена VH цепи иммуноглобулина, содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 или 2.
2. Антитело, или фрагмент, по п. 1, содержащее:
(1)
вариабельный домен легкой цепи, содержащий:
CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность: 8;
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность: 9; и
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность: 10; и
вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность: 5;
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность: 6; и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность: 7; или
(2)
вариабельный домен легкой цепи, содержащий:
CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность: 14;
CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность: 15; и
CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность: 16; и
вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:
CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность: 11;
CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность: 12; и
CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность: 13.
3. Антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, специфически связывающее LAG3 человека, которое содержит легкую цепь иммуноглобулина и тяжелую цепь иммуноглобулина, выбранные из группы, состоящей из:
(1)
легкой цепи иммуноглобулина, содержащей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 3, и
тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1; или
(2)
легкой цепи иммуноглобулина, содержащей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 4, и
тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащей аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 2.
4. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п. 3, содержащее:
(1)
легкую цепь иммуноглобулина, включающую CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, и имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 3; и
тяжелую цепь иммуноглобулина, включающую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 1; или
(2)
легкую цепь иммуноглобулина, включающую CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 4; и
тяжелую цепь иммуноглобулина, включающую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и имеющую по меньшей мере 90% идентичности аминокислотной последовательности с аминокислотной последовательностью, приведенной в SEQ ID NO: 2.
5. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по любому из пп. 3-4, отличающееся тем, что указанная идентичность последовательности составляет по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%.
6. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент, по п. 5, содержащее:
(1)
легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 3; и
тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1; или
(2)
легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4; и
тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 2; или
(3)
легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 22; и
тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 21; или
(4)
легкую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 24; и
тяжелую цепь иммуноглобулина, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 23.
7. Антитело, или фрагмент, по любому из пп. 1-6, которое гликозилировано N-связанными гликанами рекомбинантных дрожжей или N-связанными гликанами CHO.
8. Антитело, или фрагмент, по любому из пп. 1-7, представляющее собой антитело.
9. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 80% идентичности последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 1-16 и 21-24.
10. Полинуклеотид, кодирующий полипептид по п. 9.
11. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 10.
12. Клетка-хозяин, содержащая антитело, фрагмент, полипептид, полинуклеотид или вектор по любому из пп. 1-11.
13. Композиция или набор, содержащие антитело, антигенсвязывающий фрагмент, полипептид, полинуклеотид или вектор по любому из пп. 1-11 и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; необязательно, в сочетании с дополнительным терапевтическим средством.
14. Вакцина, содержащая антиген и фармацевтически приемлемый носитель в сочетании с антителом или фрагментом, или композицией, или набором по любому из пп. 1-8 или 13.
15. Сосуд или инъекционное устройство, содержащее антитело, антигенсвязывающий фрагмент, композицию, полипептид, полинуклеотид, вектор или вакцину по любому из пп. 1-11, 13 или 14; необязательно, при этом сосуд или устройство содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Mycobacterium obuense
16. Композиция или набор по п. 13, при этом дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство, выбранное из группы, состоящей из: вакцины, противоракового терапевтического средства, ингибитора иммуномодулирующего рецептора, противорвотного средства, ингибитора MTOR (мишени рапамицина у млекопитающих), цитотоксического средства, препарата платины, ингибитора EGFR, ингибитора VEGF, стабилизатора микротрубочек, таксана, ингибитора CD20, ингибитора CD52, ингибитора CD30, ингибитора RANK (рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B), ингибитора RANKL (лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B), ингибитора ERK, ингибитора MAP-киназы, ингибитора AKT, ингибитора MEK, ингибитора PI3K, ингибитора HER1, ингибитора HER2, ингибитора HER3, ингибитора HER4, ингибитора Bcl2, ингибитора CD22, ингибитора CD79b, ингибитора ErbB2, ингибитора фарнезил-протеинтрансферазы, анти-PD1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, пембролизумаба, ниволумаба, CT-011, анти-CTLA4 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-TIM3 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-CS1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, элотузумаба, анти-KIR2DL1/2/3 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, лирилумаба, анти-CD137 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, урелумаба, анти-GITR антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, TRX518, анти-PD-L1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, BMS-936559, MSB0010718C, MPDL3280A, анти-PD-L2 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT2 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-CEACAM1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT3 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT4 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT5 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT6 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT7 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-ILT8 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-CD40 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-OX40 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-CD137 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR2DL1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR2DL2/3 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR2DL4 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR2DL5A антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR2DL5B антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR3DL1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR3DL2 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-KIR3DL3 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-NKG2A антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-NKG2C антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, анти-NKG2E антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, IL-10, анти-IL10, анти-TSLP, пегилированного IL-10, 13-цис-ретиноевой кислоты, 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолона, 4-гидрокситамоксифена, 5-дезоксиуридина, 5'-дезокси-5-фторуридина, 5-фторурацила, 6-мекаптопурина, 7-гидроксистауроспорина, A-443654, абиратеронацетата, абраксана, ABT-578, аколбифена, ADS-100380, афлиберцепта, ALT-110, алтретамина, амифостина, аминоглутетимида, амрубицина, амсакрина, анагрелида, анастрозола, ангиостатина, AP-23573, ARQ-197, арзоксифена, AS-252424, AS-605240, аспарагиназы, AT-9263, ATI3387, атрасентана, акситиниба, AZD1152, вакцины бациллы Кальметта-Герена (BCG), батабулина, BC-210, BGJ398, бесодутокса, бевацизумаба, бикалутамида, Bio111, BIO140, BKM120, блеомицина, BMS-214662, BMS-247550, BMS-275291, BMS-310705, бортезимиба, бузерелина, бусульфана, кальцитриола, камптотецина, канертиниба, капецитабина, карбоплатина, кармустина, CC8490, вакцины CEA, цедираниба, CG-1521, CG-781, хламидоцина, хлорамбуцила, хлортоксина, циленгитида, циметидина, цисплатина, кладрибина, клодроната, кобиметиниба, COL-3, CP-724714, циклофосфамида, ципротерона, ципротеронацетата, цитарабина, цитозинарабинозида, дабрафениба, дакарбазина, дациностата, дактиномицина, далотузумаба, данусертиба, дазатаниба, даунорубицина, декатаниба, дегуелина, денилейкина, дезоксикоформицина, депсипептида, диарилпропионитрила, диэтилстилбестрола, дифтитокса, DNE03, доцетаксела, довитиниба, доксорубицина, дролоксифена, эдотекарина, меченого иттрием-90 эдотреотида, эдотреотида, EKB-569, EMD121974, энкорафениба, эндостатина, энзалутамида, энзастаурина, эпирубицина, эпитилона B, ERA-923, эрбитукса, эрлотиниба, эстрадиола, эстрамустина, этопозида, эверолимуса, экземестана, фиклатузумаба, финастерида, флавопиридола, флоксуридина, флударабина, флудрокортизона, флуоксиместерона, флутамида, режима фолфокса, фулвестранта, галетерона, ганетеспиба, гефитиниба, гемцитабина, гиматекана, глюкопиранозила липида A, гозерелина, гозерелина ацетата, госсипола, GSK461364, GSK690693, HMR-3339, гидроксипрогестеронкапроата, гидроксимочевины, IC87114, идарубицина, идоксифена, ифосфамида, IM862, иматиниба, имиквимода, IMC-1C11, INCB24360, INC280, INO1001, интерферона, интерлейкина-2, интерлейкина-12, ипилимумаба, иринотекана, JNJ-16241199, кетоконазола, KRX-0402, лапатиниба, лазофоксифена, LEE011, лектрозола, лейковорина, леупролида, леупролида ацетата, левамизола, заключенного в липосомы паклитаксела, ломустина, лонафарниба, лукантона, LY292223, LY292696, LY293646, LY293684, LY294002, LY3009120, LY317615, маримастата, мехлорэтамина, медроксипрогестеронацетата, мегестролацетата, MEK162, мелфалана, меркаптопурина, месны, метотрексата, митрамицина, митомицина, митотана, митоксантрона, тозасертиба, MLN8054, суспензии убитой нагреванием , навитоклакса, неовастата, нератиниба, нейрадиаба, нилотиниба, нилутамида, нолатрекседа, NVP-BEZ235, облимерсена, октреотида, офатумумаба, ореговомаба, онартузумаба, ортеронела, оксалиплатина, паклитаксела, палбоциклиба, памидроната, панитумумаба, пазопаниба, PD0325901, PD184352, ПЭГ-интерферона, пеметрекседа, пентостатина, перифозина, фенилаланин-иприта, PI-103, пиктилизиба, PIK-75, пипендоксифена, PKI-166, пликамицина, PLX8394, поли-ICLC, порфимера, преднизона, прокарбазина, прогестинов, PSK, PX-866, R-763, ралоксифена, ралтитрексида, разоксина, ридафоролимуса, ритуксимаба, ромидепсина, RTA744, рубитекана, скриптаида, Sdx102, селициклиба, селуметиниба, семаксаниба, SF1126, сиролимуса, SN36093, сорафениба, спиронолактона, скваламина, SR13668, стрептозоцина, SU6668, субероиланилидгидроксамовой кислоты, сунитиниба, синтетического эстрогена, талампанела, талимоген лагерпарепвека, тамоксифена, темозоломида, темсиролимуса, тенипозида, тесмилифена, тестостерона, тетрандрина, TGX-221, талидомида, 6-тиогуанина, тиотепы, тицилимумаба, типифарниба, тивозаниба, TKI-258, TLK286, TNFα, топотекана, торемифена цитрата, трабектедина, траметиниба, трастузумаба, третиноина, трихостатина A, трицирибинфосфата моногидрата, трипторелина памоата, TSE-424, урамустина, вальпроевой кислоты, валрубицина, вандетаниба, ваталаниба, ловушки VEGF, вемурафениба, винбластина, винкристина, виндезина, винорелбина, витаксина, витеспана, вориностата, VX-745, вортманнина, Xr311, занолимумаба, ZK186619, ZK-304709, ZM336372, ZSTK474, Z-100, касопитанта, нетупитанта, палоносетрона, апрепитанта, дифенгидрамина, гидроксизина, метоклопрамида, лоразепама, альпразолама, галоперидола, дроперидола, дронабинола, дексаметазона, метилпреднизолона, прохлорперазина, гранизетрона, ондансетрона, доласетрона, трописетрона, GCSF, ПЭГ-GCSF, эритропоэтина, эпоэтина альфа, дарбэпоэтина альфа, ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK), вакцины простатспецифического антигена, азацитидина, эрибулина мезилата, ленватиниба мезилата, эпакадостата, агонистического анти-4-1BB антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, кризотиниба, ингибитора киназного рецептора CSF1, энтиностата, биринапанта и нирапариба.
17. Способ противодействия активности LAG3 у пациента-человека, который нуждается в этом, включающий введение субъекту эффективного количества антитела, или фрагмента, по любому из пп. 1-8.
18. Способ лечения рака или инфекционного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, по любому из пп. 1-8, необязательно, в сочетании с терапевтической процедурой и/или дополнительным терапевтическим средством.
19. Способ по п. 18, при этом рак представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из метастатической формы рака, солидной опухоли, гематологического рака, лейкоза, лимфомы, остеосаркомы, рабдомиосаркомы, нейробластомы, рака почки, лейкоза, переходно-клеточного рака почки, рака мочевого пузыря, опухоли Вильмса, рака яичника, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака кости, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака желудка, колоректального рака, рака шейки матки, синовиальной саркомы, рака головы и шеи, плоскоклеточной карциномы, множественной миеломы, почечно-клеточного рака, ретинобластомы, гепатобластомы, печеночно-клеточной карциномы, меланомы, рабдоидной опухоли почки, саркомы Юинга, хондросаркомы, рака головного мозга, глиобластомы, менингиомы, аденомы гипофиза, вестибулярной шванномы, примитивной нейроэктодермальной опухоли, медуллобластомы, астроцитомы, анапластической астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, папилломы сосудистого сплетения, истинной полицитемии, тромбоцитемии, идиопатического миелофиброза, саркомы мягких тканей, рака щитовидной железы, рака эндометрия, карциноидного рака или рака печени, рака молочной железы и рака желудка.
20. Способ введения антитела, или антигенсвязывающего фрагмента, по любому из пп. 1-8 субъекту, включающий инъекцию антитела, или фрагмента, в тело субъекта с использованием инъекционного устройства; и, необязательно, также введение субъекту дополнительного терапевтического средства, или применение терапевтической процедуры.
21. Способ получения антитела, или его антигенсвязывающего фрагмента, или полипептида по любому из пп. 1-9, включающий:
a. культивирование клетки-хозяина, содержащей полинуклеотид, кодирующий полипептид или иммуноглобулиновую цепь антитела, или антигенсвязывающий фрагмент, в культуральной среде в условиях, благоприятных для экспрессии полинуклеотида; и
b. необязательно, извлечение антитела, антигенсвязывающего фрагмента или полипептида из клетки-хозяина и/или культуральной среды.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что клетка-хозяин представляет собой клетку яичника китайского хомяка.
23. Антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфически связывает LAG3, или полипептид, полученные способом по любому из пп. 21-22.
24. Способ образования комплекса между антителом, или его антигенсвязывающим фрагментом, по любому из пп. 1-8 и полипептидом LAG3, включающий создание контакта антитела, или фрагмента, с полипептидом LAG3 в условиях, благоприятных для связывания антитела, или фрагмента, и полипептида LAG3.