МУЛЬТИМЕРНЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ Fc-РЕЦЕПТОРА, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДИФИЦИРОВАННЫЙ Fc-ДОМЕН

1. Растворимый мультимерный полипептид, способный ингибировать взаимодействие лейкоцитарных Fcγ-рецепторов (FcγR) и иммуноглобулина G (IgG), причем указанный полипептид содержит два или более участков связывания Fc, соединенных по схеме "голова к хвосту", по меньшей мере, один из которых получен из рецептора типа FcγR, и модифицированный домен Fc, который, по существу, не способен связывать указанные участки связывания Fc и позволяет димеризацию указанного полипептида.
2. Полипептид по п.1, где указанный полипептид включает только два соединенных участка связывания Fc, по меньшей мере, один из которых получен из рецептора типа FcγR.
3. Полипептид по п.1 или 2, где указанный, по меньшей мере, один участок связывания Fc, полученный из рецептора типа FcγR, получен из рецептора типа FcγRII.
4. Полипептид по п.3, где указанный, по меньшей мере, один участок связывания Fc получен из FcγRIIa.
5. Полипептид по п.1, где каждый из указанных соединенных участков связывания Fc получен из рецептора типа FcγR.
6. Полипептид по п.5, где каждый из указанных соединенных участков связывания Fc получен из одного и того же рецептора типа FcγRII.
7. Полипептид по п.1, где указанные участки связывания Fc соединены с помощью линкера, включающего от 1 до 20 аминокислот.
8. Полипептид по п.1, где указанный модифицированный Fc-домен демонстрирует измененную эффекторную функцию.
1
234
235
9. Полипептид по п.1, где указанный Fc-домен получен из IgG и модифицирован путем замены Leu и/или Leu.
2a
235
318
320
322
10. Полипептид по п.1, где указанный Fc-домен получен из IgG и модифицирован путем замены одной или более из аминокислот Leu, Glu, Lys и Lys.
4
11. Полипептид по п.1, где указанный Fc-домен получен из IgG и изменен путем аминокислотной модификации одной или более аминокислот в положениях 228, 233, 234, 235 и 236.
12. Полипептид по п.1, дополнительно включающий белок-носитель.
13. Полипептид по п.12, где указанный белок-носитель представляет собой человеческий сывороточный альбумин (HSA).
14. Растворимый мультимерный белок, содержащий димер полипептида по любому из пп.1-13.
15. Белок по п.14 в форме слитого димерного белка Fc, где слитый димерный белок Fc включает первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, причем каждая полипептидная цепь содержит (i) два Fc-связывающих участка, полученных из FcγRIIa, соединенных по схеме "голова к хвосту", и (ii) модифицированный Fc-домен, который, по существу, не имеет FcγRIIa-связывающей способности и позволяет провести димеризацию первой и второй полипептидных цепей.
16. Полинуклеотидная молекула, включающая нуклеотидную последовательность, кодирующую полипептид по любому из пп.1-13 или белок по п.14 или 15.
17. Полинуклеотидная молекула по п.16, где указанная полинуклеотидная молекула состоит из кассеты экспрессии или вектора экспрессии.
18. Рекомбинантная клетка-хозяин, включающая полинуклеотидную молекулу по п.16 или 17.
19. Способ получения полипептида или белка, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) предоставление рекомбинантной клетки-хозяина, включающей указанную полипептидную молекулу по п.16 или 17,
(ii) культивирование указанной клетки-хозяина в соответствующей культуральной среде и в условиях, подходящих для экспрессии указанного полипептида или белка, и
(iii) выделение указанного полипептида или белка из культуры и, по желанию, из культуральной среды.
20. Способ лечения субъекта от воспалительного заболевания, причем указанный способ включает введение указанному субъекту полипептида по любому из пп.1-12 или белка по п.14 или 15, по желанию, в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем или эксципиентом.
21. Способ по п.20, где указанное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание, опосредуемое иммунными комплексами (IC).
22. Способ по п.21, где указанное IC-опосредованное воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ITP), системной красной волчанки (SLE), гломерулонефрита и синдрома гепарининдуцированной тромбоцитопении и тромбоза (HITTS).
23. Способ удаления циркулирующих иммунных комплексов (IC) у субъекта, имеющего воспалительное заболевание, опосредуемое иммунными комплексами, причем указанный способ включает следующие стадии:
(i) предоставление полипептида по любому из пп.1-13 или белка по п.14 или 15, связанного с подходящим субстратом,
ex vivo
(ii) обработка крови, полученной от указанного субъекта, путем приведения крови  в контакт с указанным субстрат-связанным полипептидом или белком, таким образом, что IC, представленный в крови, связывается с субстратом через указанный полипептид или белок,
(iii) отделение обработанной крови от субстрата и
(iv) затем возвращение обработанной крови субъекту.