ИЗОИНДОЛИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ MDM2-P53, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ISOINDOLINONE INHIBITORS OF MDM2-P53 INTERACTION WITH ANTI-CANCER ACTIVITY

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к производным изоиндолин-1-она, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например, рака.
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка относится к заявке на патент Великобритании №1517217.4, поданной 29 сентября 2015 года, содержание которой включено в настоящий документ во всей полноте посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ген белка 53, связанного с трансформацией (TP53), кодирует белок с массой 53 кДа - р53. Белок-супрессор опухолей р53 реагирует на клеточные стрессы, такие как гипоксия, повреждение ДНК и онкогенная активация, посредством ряда посттрансляционных модификаций, включающих фосфорилирование, ацетилирование и метилирование, и выступает в роли сигнального узла для различных сигнальных путей, которые становятся активными. р53 также выполняет дополнительные роли в других физиологических процессах, включая аутофагию, адгезию клеток, метаболизм клеток, фертильность, а также созревание и развитие стволовых клеток. Фосфорилирование р53 вследствие активации киназ, включая ATM, CHK1 и 2, а также ДНК-ПК, приводит к образованию стабилизированной и транскрипционно активной формы указанного белка, продуцируя таким образом ряд генных продуктов. Ответы на активацию р53 включают апоптоз, выживание, остановку клеточного цикла, репарацию ДНК, ангиогенез, инвазию и ауторегуляцию. Конкретная комбинация которых, в сочетании с генетическим фоном клетки, приводит к наблюдаемому клеточному эффекту, т.е. апоптозу, остановке клеточного цикла или старению. Для опухолевых клеток предпочтительным может являться путь апоптоза в связи с утратой белков-опухолевых супрессоров и связанных контрольных точек клеточного цикла, связанных с онкогенным стрессом.
Известно, что в условиях стресса, таких как гипоксия или повреждение ДНК, содержание белка р53 в клетке возрастает. Известно, что р53 инициирует транскрипцию ряда генов, которые управляют прохождением клеточного цикла, запуском репарации ДНК и программируемой клеточной смертью. Это обеспечивает механизм роли р53 как супрессора опухолевого роста, которая подкреплена генетическими исследованиями.
Активность р53 подвергается отрицательной и строгой регуляции путем связывающего взаимодействия с белком MDM2, транскрипция которого сама по себе напрямую регулируется р53. р53 инактивируется, когда его трансактивационный домен связан белком MDM2. При инактивации функции р53 подавляются, и комплекс p53-MDM2 становится мишенью для убиквитинирования.
В нормальных клетках баланс между активным р53 и неактивным MDM2-связанным р53 поддерживается при помощи саморегулируемого цикла отрицательной обратной связи. Это означает, что р53 может активировать экспрессию MDM2, которая в свою очередь приводит к репрессии р53.
Было обнаружено, что инактивация р53 из-за мутации является обычным явлением примерно в половине спорадических случаев рака у взрослых. Более того, примерно при 10% опухолей амплификация генов и сверхэкспрессия MDM2 приводит к потере функционального р53, что делает возможными злокачественную трансформацию и бесконтрольный рост опухоли.
Инактивация р53 путем ряда механизмов является частым случайным событием при развитии и прогрессировании ракового заболевания. Такие механизмы включают инактивацию посредством мутации, направленное воздействие онкогенных вирусов и, в значительной части случаев, амплификацию и/или повышенную скорость транскрипции гена MDM2, что приводит к сверхэкспрессии или повышению активации белка MDM2. Амплификацию гена MDM2, приводящую к сверхэкспрессии белка MDM2, наблюдали в образцах опухолей, взятых у пациентов с обычными видами спорадически возникающего рака. В целом, примерно при 10% случаев опухолей имела место амплификация MDM2, причем наибольшая процентная доля была обнаружена при гепатоклеточной карциноме (44%), раке легкого (15%), саркомах и остеосаркомах (28%), а также болезни Ходжкина (67%) (Danovi et al., Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 5835-5843, Toledo et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 909-923, Gembarska et al., Nat Med 2012, 18, 1239-1247). В норме транскрипционная активация MDM2 активированным р53 приводит к повышению уровней белка MDM2, формируя отрицательный цикл обратной связи. Важнейшая природа регуляции р53 посредством MDM2 и MDMX показана на моделях нокаутирования гена на мышах. Эмбрионы мышей с нокаутированным MDM2-/- умирают примерно на этапе имплантации. Летальность устраняется при двойном нокауте Mdm2 и Trp53. MDM2 ингибирует активность р53 напрямую путем связывания или перекрывания домена трансактивации р53, а также путем стимуляции протеасомного разрушения такого комплекса за счет активности его Е3-убиквитинлигазы. Кроме того, MDM2 является транскрипционной мишенью р53, следовательно, и, таким образом, эти два белка связаны саморегулируемым циклом обратной связи, обеспечивающим временный характер активации р53.
Индукция белка p14ARF, продукта альтернативной рамки считывания (alternate reading frame, ARF) локуса p16INK4a, также является механизмом отрицательной регуляции взаимодействия p53-MDM2. p14ARF напрямую взаимодействует с MDM2 и приводит к стимуляции транскрипционного ответа р53. Утрата p14ARF в результате гомозиготной мутации в гене CDKN2A (INK4A) приведет к повышению уровней MDM2 и, следовательно, утрате функции р53 и контроля клеточного цикла.
Несмотря на то, что показана сильная гомология аминокислотной последовательности и структуры MDMX и MDM2, ни один из этих белков не может служить заменой другого; MDMX-нулевые мыши умирают в утробе, в то время как нокаут MDM2 летален во время раннего эмбриогенеза, при этом в обоих случаях возможно выживание при нокауте р53, что демонстрирует зависимость летальности от р53. MDMX также связывает р53 и ингибирует р53-зависимую транскрипцию, но в отличие от MDM2, он не активируется р53 при транскрипции и поэтому не формирует тот же саморегулируемый цикл. Кроме того, MDMX не обладает Е3-убиквитинлигазной активностью или сигналом ядерной локализации, хотя считается, что он играет роль в разрушении р53 путем формирования гетеродимеров с MDM2 и способствования стабилизации MDM2.
Терапевтическим обоснованием ингибирования MDM2-p53 является то, что мощный ингибитор белок-белкового взаимодействия высвободит р53 из-под подавляющего контроля MDM2 и активирует р53-опосредованную клеточную смерть в опухоли. Предполагают, что в опухолях селективность проистекает из опознавания р53 существующего повреждения ДНК или сигналов онкогенной активации, которые ранее были блокированы действием MDM2 на нормальных или сверхэкспрессированных уровнях. В нормальных клетках, как предполагают, активация р53 приведет к активации неапоптозных путей и, в общем, защитному ответу в виде ингибирования роста. Кроме того, вследствие негенотоксичного механизма действия ингибиторов MDM2-p53, они подходят для лечения рака в частности у педиатрических пациентов.
Примерно у 50% раковых больных содержатся клетки, в которых ТР53, ген, кодирующий р53, имеет мутацию, которая приводит к утрате белком его функции опухолевого супрессора и иногда даже к появлению вариантов белка р53, которые обладают новыми онкогенными функциями.
Виды рака, при которых наблюдается высокий уровень амплификации MDM2, включают липосаркому (88%), саркому мягких тканей (20%), остеосаркому (16%), рак пищевода (13%) и определенные детские злокачественные заболевания, включая злокачественные заболевания В-клеток.
В настоящем изобретении описан новый ряд соединений, которые селективно ингибируют взаимодействие MDM2-p53 и обладают противораковой активностью.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
x
y
x
y
x
y
x
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
0
1
v
2
v
2
1-4
v
1-4
2
2
d
d
d
2
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Салкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -O,-(CRR)-COH, -(CRR)-COCалкила, -(CRR)-CON(Салкил), -P(=O)(R), -S(O)-R, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R);
2
x
y
x
y
x
y
x
y
1-4
2-6
1-4
u
2
u
2
1-4
u
R выбран из водорода, С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила, -(CRR)-COH, -(CRR)-COCалкила и -(CRR)-CONRR;
s выбран из 0 и 1;
3
x
y
t
q
R представляет собой водород или -(A)-(CRR)-X;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
x
y
x
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
d
1-4
d
e
1-4
2-e
2
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -S(O)-R, -С(=O)-Салкила, -S(O)-N(H)(Cалкил), -NRR, -NHSOR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
4
5
1-4
1-4
1-4
1-4
R и R независимо выбраны из галогена, нитрила, С алкила, галогенСалкила, Салкокси и галогенСалкокси;
6
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
j
1-6
2
j
1-6
1-6
p
p
p
2
2
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
2
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, -COOCалкила, -(СН)-О-Салкила, -(СН)-О-(гидроксиСалкил), -Салкил-NRR, -(CRR)-CONRR, -(CRR)-NRCOR, -(CRR)-O-CH-CONRR, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила, -СН-Сциклоалкила, -СН-O-Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
6
7
z
3-6
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные Сциклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R;
8
9
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
k
1-6
1-6
2
k
2
1-6
2
k
2
1-6
е
1-4
2-е
2
j
3-8
2
j
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, -(СН)-O-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), гидроксиСалкокси, -(СН)-COCалкила, -(СН)-COH, -С алкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-Сциклоалкила и -(СН)-Сциклоалкенила;
x
y
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
2
k
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -COOCалкила, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-С(=O)N(Н)(Салкил), Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
x
y
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
x
y
2
или при нахождении на атоме углерода группы R и R могут объединяться с образованием группы =СН;
z
7
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
е
1-4
2-e
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-4
2-е
1-6
e
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
2
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -C(=O)Cалкил-ОН, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)-COCалкила, -(СН)-COH, -N(Н)(Салкил), -Cалкил-N(H)(Cалкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где если R представляет собой пиридин, тогда R не является -NH;
a, j, d, е, n, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2;
u выбран из 0, 1, 2 и 3; и
v и w независимо выбраны из 0 и 1;
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
x
y
x
y
x
y
x
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
v
2
v
2
1-4
v
1-4
2
2
d
d
d
2
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Салкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -(CRR)-COH, -(CRR)-COCалкила, -(CRR)-CON(Салкил), -P(=O)(R), -S(O)-R, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R);
2
x
y
x
y
x
y
x
y
1-4
2-6
1-4
u
2
u
2
1-4
u
R выбран из водорода, C алкила, Салкенила, гидроксиСалкила, -(CRR)-COH, -(CRR)-COCалкила и -(CRR)-CONRR;
s выбран из 0 и 1;
3
x
y
t-
q
R представляет собой водород или -(A)(CRR)-X;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
x
y
x
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
d
1-4
d
e
1-4
2-e
2
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -S(O)-R, -С(=O)-Салкила, -S(O)-N(H)(Cалкил), -NRR, -NHSOR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
4
5
1-4
1-4
1-4
1-4
R и R независимо выбраны из галогена, нитрила, C алкила, галогенCалкила, Салкокси и галогенСалкокси;
6
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
j
1-6
2
j
1-6
1-6
p
p
p
2
2
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
2
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, -СООСалкила, -(СН)-О-Салкила, -(СН)-О-(гидроксиСалкил), -Cалкил-NRR, -(CRR)-CONRR, -(CRR)-NRCOR, -(CRR)-O-CH-CONRR, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила, -СН-Сциклоалкила, -СН-O-Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
6
7
z
3-6
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные Сциклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R;
8
9
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
k
1-6
1-6
2
k
2
1-6
2
k
2
1-6
е
1
4
2-е
2
j
3-8
2
j
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, -(СН)-О-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), гидроксиСалкокси, -(СН)-COCалкила, -(CH)-COH, -C алкил-N(Н)(С-алкил), -(СН)-Сциклоалкила и -(СН)-Сциклоалкенила;
x
y
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
2
k
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -COOCалкила, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-С(=O)N(Н)(Салкил), Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
x
y
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
x
y
2
или при нахождении на атоме углерода группы R и R могут объединяться с образованием группы =СН;
z
7
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
е
1-4
2-е
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
2
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -C(=O)Cалкил-ОН, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)-СОСалкила, -(СН)-COH, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где если R представляет собой пиридин, тогда R не является -NH;
a, j, d, е, n, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2;
u выбран из 0, 1, 2 и 3; и
v и w независимо выбраны из 0 и 1;
Согласно дополнительным аспектам настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, способы профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, включающие введение пациенту соединения формулы (I), фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и способы синтеза соединения формулы (I).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если контекст не указывает на иное, упоминания формулы (I) во всех частях настоящего документа (включая применение, способы и другие аспекты настоящего изобретения) включают упоминания всех других подформул, подгрупп, вариантов реализации и примеров, определенных в настоящем документе.
"Активность" представляет собой меру активности лекарственного средства, выраженную в количестве, требуемом для получения эффекта определенной силы. Высокоактивное лекарственное средство вызывает больший ответ при низких концентрациях. Активность пропорциональна аффинности и эффективности. Аффинность представляет собой способность лекарственного средства связываться с рецептором. Эффективность представляет собой зависимость между занятостью рецепторов и способностью инициировать ответ на молекулярном, клеточном, тканевом или системном уровне.
Термин "антагонист" относится к типу лиганда рецептора или лекарственного средства, которые блокируют или ослабляют опосредованные агонистами биологические ответы. Антагонисты обладают сродством, но не оказывают агонистического действия на родственные рецепторы, а связывание нарушит взаимодействие и ингибирует функцию любого лиганда (например, эндогенные лиганды или субстраты, агонист или обратный агонист) на рецепторах. Антагонизм может возникнуть напрямую или опосредованно, а также может быть опосредован любым механизмом и на любом физиологическом уровне. В связи с этим антагонизм лигандов при различных обстоятельствах может проявляться функционально различными способами. Антагонисты опосредуют свое действие через связывание с активным участком или аллостерическими участками на рецепторах, или они могут взаимодействовать на уникальных участках связывания, которые обычно не вовлечены в биологическую регуляцию активности рецептора. Действие антагонистов может быть обратимым или необратимым в зависимости от периода существования комплекса антагонист-рецептор, который, в свою очередь, зависит от природы связи антагониста и рецептора.
В контексте настоящего документа предполагается, что термин "опосредованный" при использовании в связке, например, с MDM2/p53, как описано в настоящем документе (и применении, например, в отношении различных физиологических процессов, заболеваний, состояний, патологических состояний, вариантов терапии, лечения или вмешательств), используют в ограничительном смысле, так что различные процессы, заболевания, состояния, патологические состояния, варианты лечения и вмешательств, в отношении которых используют данный термин, являются такими, при которых указанный белок играет биологическую роль. В случаях, когда указанный термин используют в отношении заболевания, состояния или патологического состояния, биологическая роль, которую играет белок, может быть прямой или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания, состояния или патологического состояния (или их этологии или прогрессирования). Таким образом, функционирование белка (и в особенности аберрантные уровни функционирования, например, сверх-экспрессия или недостаточная экспрессия) не обязательно является непосредственной причиной заболевания, состояния или патологического состояния: наоборот, предполагают, что опосредуемые заболевания, состояния или патологические состояния включают имеющие мультифакторную этиологию и сочетанное прогрессирование, в которые рассматриваемый белок вовлечен лишь отчасти. В случаях, когда указанный термин используют в отношении лечения, профилактики или вмешательства, роль, которую играет белок, может быть прямой или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для осуществления лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, болезненное состояние или патологическое состояние, опосредованное белком, включает развитие резистентности к любому конкретному лекарственному средству против ракового заболевания или виду его лечения.
Термин "лечение", используемый в настоящем документе в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, нарушения или заболевания, в целом относится к лечению и терапии человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает снижение скорости прогрессирования, остановку прогрессирования, облегчение патологического состояния, уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного патологическим состоянием, подвергающимся лечению, и излечение патологического состояния. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов заболевания или полную ликвидацию заболевания.
Термин "профилактика" (т.е. применение соединения в качестве профилактической меры), используемый в настоящем документе в контексте лечения патологического состояния, т.е. состояния, нарушения или заболевания, в целом относится к профилактике или предотвращению у человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный профилактический эффект, например, предотвращение возникновения заболевания или защита от заболевания. Профилактика включает полную блокировку всех симптомов нарушения на неопределенный период времени, только замедление начала проявления одного или нескольких симптомов заболевания или снижение вероятности возникновения заболевания.
Упоминания профилактики или лечения болезненного состояния или патологического состояния, такого как рак, включают в их объем облегчение или снижение заболеваемости, например, раком.
Комбинации согласно настоящему изобретению могут приводить к более действенному терапевтическому эффекту в сравнении с терапевтическим эффектом отдельных соединений/агентов при их введении по отдельности.
Термин "действенный" включает благоприятные эффекты, такие как аддитивность, синергизм, уменьшение побочных эффектов, уменьшение токсичности, увеличение времени до прогрессирования заболевания, увеличение времени жизни, сенсибилизация или повторная сенсибилизация одного агента в отношении другого или увеличение процента положительного клинического ответа. Предпочтительно, действенный эффект может позволить вводить пациенту меньшие дозы каждого или какого-либо из компонентов, что снизит токсичность химиотерапии, при этом обеспечивая и/или сохраняя тот же терапевтический эффект. "Синергетический" эффект в контексте настоящего документа относится к терапевтическому эффекту, обеспечиваемому комбинацией, который превосходит сумму терапевтических эффектов агентов из комбинации при их отдельном применении. "Аддитивный" эффект в контексте настоящего документа относится к терапевтическому эффекту, обеспечиваемому комбинацией, который превосходит терапевтический эффект любого агента из комбинации при их отдельном применении. Термин "процент положительного клинического ответа" в контексте настоящего документа относится, в случае солидной опухоли, к степени уменьшения размера опухоли в заданный момент времени, например, 12 недель. Таким образом, например, 50% положительный клинический ответ обозначает уменьшение размера опухоли на 50%. Упоминания в настоящем документе "клинического ответа" относятся к значениям процента положительного клинического ответа 50% или более. "Частичный ответ" определяют в настоящем документе как процент положительного клинического ответа менее 50%.
В контексте настоящего документа предполагается, что термин "комбинация" при применении в отношении двух или более соединений и/или агентов определяет материал, в котором ассоциированы указанные два или более агентов. Термины "объединенный" или "объединение" в данном контексте следует понимать соответствующим образом.
Ассоциация двух или более соединений/агентов в комбинации может быть физической или нефизической. Примеры физически ассоциированных комбинированных соединений/агентов включают:
• композиции (например, однодозные составы), содержащие указанные два или более соединений/агентов в смеси (например, в одной однократной дозе);
• композиции, содержащие материал, в котором указанные два или более соединений/агентов химически/физикохимически связаны (например, путем поперечного связывания, молекулярной агломерации или связывания с общим фрагментом-носителем);
• композиции, содержащие материал, в котором указанные два или более соединений/агентов химически/физикохимически совместно упакованы (например, расположены на или внутри липидных везикул, частиц (например, микро- и наночастиц) или капель эмульсии);
• фармацевтические наборы, фармацевтические упаковки или упаковки для пациентов, в которых указанные два или более соединений/агентов совместно упакованы или совместно представлены (например, в качестве части набора однократных доз);
Примеры нефизически ассоциированных комбинированных соединений/агентов включают:
• материал (например, неоднородный состав), содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов, вместе с инструкциями по экстемпоральной ассоциации по меньшей мере одного соединения с образованием физической связи двух или более соединений/агентов;
• материал (например, неоднородный состав), содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов, вместе с инструкциями по комбинированной терапии двумя или более соединениями/агентами;
• материал, содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов, вместе с инструкциями по введению популяции пациентов, которой вводили (или вводят) другое (другие) из двух или более соединений/агентов;
• материал, содержащий по меньшей мере один из двух или более соединений/агентов в количестве или форме, конкретно адаптированной для применения в комбинации с другим(и) из двух или более соединений/агентов.
В контексте настоящего документа предполагается, что термин "комбинированная терапия" определяет виды терапии, которые включают применение комбинации двух или более соединений/агентов (определены выше). Таким образом, упоминания "комбинированной терапии", "комбинаций" и применение соединений/агентов "в комбинации" в настоящей заявке могут относиться к соединениям/агентам, которые вводят в качестве части одной общей схемы лечения. По существу дозировка каждого из двух или более соединений/агентов может различаться: каждое из них можно вводить в одно и то же время или в разное время. Соответственно, следует понимать, что соединения/агенты из комбинации можно вводить последовательно (например, до или после) или одновременно, в одном фармацевтическом составе (т.е. совместно) или в разных фармацевтических составах (т.е. раздельно). Одновременное введение в одном составе означает в качестве единого состава, в то время как одновременное введение в различных фармацевтических составах не является единым. Дозировки каждого из двух или более соединений/агентов в комбинированной терапии также могут различаться в зависимости от пути введения.
В контексте настоящего документа термин "фармацевтический набор" определяет набор из одной или более однократных доз фармацевтической композиции совместно со средствами для дозирования (например, дозатором) и/или средствами для доставки (например, ингалятором или шприцом), все из которых необязательно находятся в общей внешней упаковке. В фармацевтических наборах, содержащих комбинацию двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут представлять собой единые или не единые составы. Однократная доза (дозы) может быть заключена в блистерную упаковку. Фармацевтический набор может необязательно дополнительно включать инструкции по применению.
В контексте настоящего документа термин "фармацевтическая упаковка" определяет набор из одной или более однократных доз фармацевтической композиции, которые необязательно находятся в общей внешней упаковке. В фармацевтических упаковках, содержащих комбинацию двух или более соединений/агентов, отдельные соединения/агенты могут представлять собой единые или не единые составы. Однократная доза (дозы) может быть заключена в блистерную упаковку. Фармацевтическая упаковка может необязательно дополнительно включать инструкции по применению.
Термин "необязательно замещенный" в контексте настоящего документа относится к группе, которая может быть незамещенной или замещенной заместителем, определенным в настоящем документе.
х-у
1-6
3-6
1-4
Префикс "С" (где х и у являются целыми числами) в контексте настоящего документа относится к числу атомов углерода в конкретной группе. Таким образом, С алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, C алкокси-группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, и так далее.
Термин "гало" или "галоген" в контексте настоящего документа относится к фтору, хлору, брому или йоду, в частности фтору или хлору.
1
2
Все до одного атомы водорода в соединении (например, в алкильной группе или при упоминании атома водорода) включают все изотопы водорода, в частности Н и Н (дейтерий).
Термин "оксо" в контексте настоящего документа относится к группе =O.
1-4
Термин "Салкил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода соответственно. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и подобные.
2-4
2-6
3-4
3-6
Термин "Салкенил" или "Салкенил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода соответственно, а также содержащей углерод-углеродную двойную связь. Примеры таких групп включают Салкенильные или Салкенильные группы, такие как этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, бутенил, бута-1,4-диенил, пентенил и гексенил.
2-4
2-6
3-4
3-6
Термин "Салкинил" или "Салкинил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода соответственно, а также содержащей углерод-углеродную тройную связь. Примеры таких групп включают Салкинильные или Салкинильные группы, такие как этинильная и 2 пропинильная (пропаргильная) группы.
1-4
1-4
1-4
Термин "Салкокси" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится к -О-Салкильной группе, где Салкил такой, как определено в настоящем документе. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные.
3-6
Термин "Сциклоалкил" в контексте настоящего документа относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и подобные.
3-6
Термин "Сциклоалкенил" в контексте настоящего документа относится к частично насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода, и содержащему одну или более (обычно одну) углерод-углеродную двойную связь (связи). Примеры таких групп включают циклопентенил, циклогексенил и циклогексадиенил.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Термин "гидроксиСалкил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится Салкильной группе, определенной в настоящем документе, где один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом углерода замещен гидроксильной группой. Следовательно, термин "гидроксиСалкил" включает моногидроксиС алкил, а также полигидроксиС алкил. Гидкросильной группой могут быть замещены один, два, три или более атомов водорода, поэтому гидроксиСалкил может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и подобные.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Термин "галогенСалкил" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится Салкильной группе, определенной в настоящем документе, где один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом углерода замещен галогеном. Следовательно, термин "галогенСалкил" включает моногалогенСалкил и также полигалогенСалкил. Галогеном могут быть замещены один, два, три или более атомов водорода, поэтому галогенСалкил может содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил или трифторэтил и подобные.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
Термин "галогенСалкокси" в контексте настоящего документа в качестве группы или части группы относится -О-Салкильной группе, определенной в настоящем документе, где один или более (например, 1, 2 или 3) чем один атом углерода замещен галогеном. Следовательно, термин "галогенСалкокси" включает моногалогенСалкокси и также полигалогенСалкокси. Галогеном могут быть замещены один, два, три или более атомов водорода, поэтому галогенСалкокси может содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и подобные.
Термин "гетероциклильная группа" в контексте настоящего документа будет, если контекст не указывает на иное, включать ароматические и неароматические системы колец. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные гетероциклильные системы колец. В целом, если контекст не указывает на иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими (включая конденсированные, спиро- и мостиковые бициклические группы) и могут содержать, например, 3-12 членов кольца, чаще 5-10 членов кольца. Упоминание 4-7 членов кольца включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а упоминание 4-6 членов кольца включает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов кольца, чаще 3-7 или 4-7 и предпочтительно 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов кольца, чаще 9 или 10 членов кольца. Гетероциклильные группы могут представлять собой гетероарильные группы, содержащие 5-12 членов кольца, чаще 5-10 членов кольца. При упоминании в настоящем документе гетероциклильной группы, гетероциклильное кольцо может, если контекст не указывает на иное, быть необязательно замещенным, т.е. незамещенным или замещенным, одним или более (например, 1, 2, 3 или 4, в частности одним или двумя) заместителями, определенными в настоящем документе.
Гетероциклильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до пяти гетероатомов, конкретно выбранных из азота, серы и кислорода и оксидов азота или серы. В частности, гетероциклильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более конкретно до 3 гетероатомов, чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте реализации гетероциклильное кольцо будет содержать один или два гетероатома, выбранных из N, О, S и оксидов N или S. В одном варианте реализации гетероциклильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероциклильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом число основных атомов азота, присутствующих в гетероциклильной группе, включая любые заместители кольца в виде аминогрупп, будет менее пяти.
Гетероциклильные группы могут быть присоединены через атом углерода или гетероатом (например, азот). Равным образом гетероциклильные группы могут быть замещены на атоме углерода или гетероатоме (например, азоте).
Примеры пятичленных ароматических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил и тетразолил.
Примеры шестичленных ароматических гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
Термин "гетероарил" в настоящем документе используют для обозначения гетероциклильной группы ароматического характера. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) системы колец, в которых одно или более колец не являются ароматическими, при условии что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена через ароматическое кольцо или через неароматическое кольцо.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, и чаще от пяти до десяти членов кольца.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, тиадиазол, изотиазол, пиразол, триазол и тетразол.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
б) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
в) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
г) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
д) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
е) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
ж) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
з) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
и) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
к) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
л) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
м) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
н) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и
о) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-а]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются ими, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-а]пиримидин), триазолопиримидин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин), бензодиоксол, имидазопиридин и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-а]пиридин).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются ими, хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, изохроман, хромен, изохромен, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензтиофен, дигидробензофуран, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин), хроман, тиохроман, изохроман, хромен, изохромен, бензодиоксан, бензоксазин, бензодиазепин и индолин.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Указанное азотсодержащее гетероарильное кольцо может быть N-сцепленным или С-сцепленным. Каждое кольцо может в дополнение содержать до четырех других гетероатомов, конкретно выбранных из азота, серы и кислорода. В частности, гетероарильное кольцо будет содержать до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, чаще до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители кольца в виде аминогрупп, будет менее пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, а также бициклические группы, такие как хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензотиазолил и бензизотиазол, индолил, 3Н-индолил, изиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазепинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин "неароматический" охватывает, если контекст не указывает на иное, ненасыщенные системы колец неароматического характера, частично насыщенные и насыщенные гетероциклильные системы колец. Термины "ненасыщенный" и "частично насыщенный" относятся к кольцам, в которых структура(-ы) колец содержит атомы, которые делят между собой более одной валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь С=С, C≡С или N=C. Термин "насыщенный" относится к кольцам, в которых между атомами колец нет кратных связей. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидинил, морфолинил и тиоморфолинил. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолинил, например, пиразолин-2-ил и пиразолин-3-ил.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие 3-12 членов кольца, чаще 5-10 членов кольца. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, содержать 3-7 членов кольца, в частности, 4-6 членов кольца. Такие группы в частности содержат от 1 до 5 или от 1 до 4 гетероатомных членов кольца (чаще 1, 2 или 3 гетероатомных члена кольца), обычно выбранных из азота, кислорода и серы и их оксидов. Гетероциклильные группы могут содержать, например, фрагменты циклических простых эфиров (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), фрагменты циклических простых тиоэфиров (например, как в пирролидине), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические сложные тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пиперодинонил, пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, азетидинил, пиранил (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, диоксанил, оксанил (также известный как тетрагидропиранил) (например, оксан-4-ил), имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолин-2-ил, пиразолидинил, пиперазинонил, пиперазинил и N-алкильные пиперазины, такие как N-метилпиперазинил. В целом, типичные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил, пиперазинил и N-алкильные пиперазины, такие как N-метилпиперазинил.
Термины "оксан" и "оксанил" в контексте настоящего документа относятся к группе:
которую также могут называть "тетрагидропиран" или "тетрагидропиранил".
Азотсодержащее неароматическое гетероциклильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Указанное азотсодержащее гетероциклильное кольцо может быть N-сцепленным или С-сцепленным. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как пирролидинил), циклические амиды (такие как пирролидинонил, пиперидинонил или капролактамил), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидинила 1,1-диоксид, [1,2]тиазинанила 1,1-диоксид или [1,2]тиазепанила 1,1-диоксид) и их комбинации.
Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил и пиперидин-4-ил), пирролидинил (например, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил и пирролидин-3-ил), пирролидонил, дигидротиазолил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, пиразолин-2-ил, пиразолин-3-ил, пиразолидинил, пиперазинил и N-алкильные пиперазины, такие как N-метилпиперазинил.
Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные системы колец или мостиковые системы колец, такие как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). Для объяснения различия между конденсированными и мостиковыми системами колец см. издание Advanced Organic Chemistry, автор Jerry March, 4-е издание, Wiley Interscience, страницы 131-133, 1992.
Там, где в определении циклической группы или кольца утверждается, что указанная циклическая группа содержит конкретное количество гетероатомных членов кольца, например, как во фразе "5-6-членное кольцо, содержащее 0, 1 или 2 азотных члена кольца", это утверждение следует понимать как означающее, что за исключением конкретного указанного количества гетероатомных членов кольца, остальные члены кольца представляют собой атомы углерода.
Соединение формулы (I) может содержать насыщенные циклические группы, которые могут быть присоединены к остатку молекулы посредством одной или более связей. В случаях, когда циклическая группа присоединена к остатку молекулы посредством двух или более цепей, указанные связи (или две такие связи) могут быть установлены с одним и тем же атомом (обычно атомом углерода) кольца или с разными атомами кольца. В случаях, когда связи установлены с одним и тем же атомом кольца, это приводит к образованию циклической группы, в которой один атом (обычно четвертичный углерод) связан с двумя группами. Другими словами, когда соединение формулы (I) содержит циклическую группу, эта группа может быть либо связана с остатком молекулы посредством связи, либо циклическая группа и остаток молекулы могут содержать общий атом, например, как в спиросоединении.
Каждая гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более (например, 1, 2 или 3) замещающими группами. Например, гетероциклильные или карбоциклильные группы могут быть незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 заместителями и, конкретно, она является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, определенных в настоящем документе. В случае, когда циклическая группа является насыщенной, могут иметься 2 заместителя, присоединенные к одному атому углерода (когда заместители одинаковы, имеет место так называемое геминальное или "гем"-дизамещение).
Комбинация заместителей допустима только в том случае, если такая комбинация приводит к образованию стабильного или химически возможного соединения (т.е. такого, которое по существу не изменяется при хранении при 40°С или менее в течение по меньшей мере недели).
Различные функциональные группы и заместители, составляющие соединения согласно настоящему изобретению, конкретно отбирают таким образом, чтобы молекулярная масса соединения согласно настоящему изобретению не превышала 1000. Чаще молекулярная масса соединения будет составлять менее 750, например, менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550. Более конкретно, молекулярная масса составляет менее 525 и, например, составляет 500 или менее.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):
1
2
3
4
5
6
7
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, R, R, R, R, a, m, n и s такие, как определено в настоящем документе.
Соединения формулы (I) содержат хиральный центр, обозначенный ниже знаком "*":
Соединения формулы (I) содержат стереоцентр в обозначенном положении (обозначенном здесь как (3)) и являются хиральными нерацемическими. Соединения формулы (I) обладают стереохимией, обозначенной штрихованными и цельными клиновидными связями, и указанный стереоизомер преобладает.
Обычно по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в форме показанного стереоизомера. В одном общем варианте реализации 97% (например, 99%) или более (например, по существу, все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного стереоизомера.
6
7
3
2
Соединения также могут содержать один или более дополнительных хиральных центров (например, в группе CRROH и/или в группе R, и/или в группе -CHR).
Обычно энантиомерная чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 10% (например, по меньшей мере 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, 90% или 95%). В одном общем варианте реализации энантиомерная чистота соединения формулы (I) составляет по меньшей мере 97% (например, 99%) или более.
Для целей данного раздела изоиндолин-1-оновое кольцо пронумеровано, как показано:
Соединения называют в соответствии с протоколами, используемыми пакетами программ для наименования химических соединений.
R
и n
1
1
2
R представляет собой заместитель(-и) на фенильной группе, связанный с -CHR-.
2
1
n равен 0, 1, 2 или 3. Другими словами, фенильная группа, связанная с группой -CHR-, может иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя R.
В одном варианте реализации n равен 1, 2 или 3. В одном варианте реализации n равен 1 или 2. В одном варианте реализации n равен 1.
2
1
1
1
Когда n равен 2 или 3 (т.е. фенильная группа, связанная с группой -CHR-, замещена более чем одним R), заместители R могут быть одинаковыми или различными (т.е. независимо выбраны из определений R).
1
2
R может быть присоединен в орто- (или о-), мета- (или м-) или пара- (или п-) положении фенильной группы, причем положение определяют относительно места присоединения фенильной группы к группе -CHR-.
1
x
y
x
y
x
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
0,1
v
2
v
2
1-4
2
v
1-4
2
2
d
d
d
2
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Салкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -O-(CRR)-COH, -(CRR)-COCалкила,-(CH)-CON(Салкил), -P(=O)(R), -S(O)-R, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R).
1
x
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
0,1
2
v
2
2
v
2
1-4
2
v
1-4
2
2
d
d
d
2
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкил, гидроксиСалкила, Салкенила, Салкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -O-(CH)-COH, -(СН)-COCалкила, -(CH)-CON(Салкил), -P(=O)(R), -S(O)-R, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R).
1
x
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
2
v
2
2
v
2
1-4
2
v
1-4
2
2
d
d
d
2
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Салкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -(CH)-COH, -(СН)-СОСалкила, -(CH)-CON(Cалкил), -P(=O)(R), -S(O)-R, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R).
1
1
1-4
2-4
1-4
В одном варианте реализации R независимо выбран из галогена, гидрокси, нитрила, Салкила, Салкинила или Салкокси, например, R независимо выбран из хлора, гидрокси, нитрила, метила или метокси.
1
x
y
x
1-4
1-4
0,1
v
2
2
2
2
3
2
2
2
2
d
2
3
В одном варианте реализации R независимо выбран из галогена (например, хлора), Салкила (например, метила), Салкокси (например, метокси), -О-(CRR)-COH (например, -COH, -(СН)-COH, -(С(СН))-COH, или -O(СН)-COH) или -S(O)-R (например, SOCH).
1
x
y
0
1
v
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
В одном варианте реализации R представляет собой O,-(CRR)-COH, в частности -COH, -(СН)-COH, -(С(СН))-COH, или -O(СН)-COH), такой как -(С(СН))-COH.
1
В одном варианте реализации R представляет собой хлор или нитрил, в частности хлор.
1
2
В одном варианте реализации R представляет собой нитро (например, п-NO).
1
В одном варианте реализации R представляет собой нитро в орто- или мета-положении.
1
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
2
v
2
2
v
2
1-4
2
v
1-4
2
2
d
1-6
d
d
2
В одном варианте реализации R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Cалкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -(CH)-CON(Cалкил), -P(=O)(R), -S(О)-Салкила, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R).
1
В другом варианте реализации n равен 1 и R представляет собой хлор или нитрил.
1
В другом варианте реализации n равен 1 и R представляет собой хлор.
1
В другом варианте реализации n равен 1 и R представляет собой нитрил.
1
1
1
В одном варианте реализации одна из групп R или группа R (где n=1) находится в пара-положении (т.е. пара относительно места присоединения фенильного кольца). В одном варианте реализации n равен 1, и R представляет собой п-хлор или п-нитрил.
1
1-4
3
1-4
3
В одном варианте реализации n равен 1, и R представляет собой галоген (например, Cl или F), нитрил, Салкокси (например, -ОСН) или Салкил (например, -СН).
1
8
1
d
1-6
d
d
2
1-6
1-6
2
1-6
d
d
1-6
2
В одном варианте реализации R представляет собой -S(O)-Салкил или -S(O)-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R). В одном варианте реализации R представляет собой -S-Cалкил, -S(O)-Салкил, -S(O)-Салкил, -S(O)-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, или -S(O)-N(Салкил).
1
1
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
В другом варианте реализации R представляет собой -S-CH, -S(O)-CH, -S(O)-CH или -S(O)-морфолинил. В другом варианте реализации один или более R представляет собой -SOCH или -SO-гетероциклическую группу, содержащую 6 членов кольца, например, -SO-(морфолинил), в частности -SO-(1-морфолинил).
1
1
1
d
1-4
d
1-4
d
1-4
d
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой о-(-S(O)-Салкил) или о-(-S(O)-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца,). В одном варианте реализации R представляет собой о-S-Салкил, о-(-S(O)-Салкил) или о-(-S(O)-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца,). В одном варианте реализации R представляет собой o-(-S(O)-CH)
1
1
1
1
2
u
2
2
2
u
2
2
u
2
В одном варианте реализации R представляет собой -(СН)-СОН. В одном варианте реализации R представляет собой -COH. В одном варианте реализации R представляет собой -(СН)-СОН в мета- или пара-положении. В одном варианте реализации R представляет собой -(СН)-СОН в орто-положении.
1
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
2
v
2
1-4
2
v
1-4
2
2
d
1-6
d
d
2
В одном варианте реализации R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Cалкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -(СН)-СОСалкила, -(СН)-CON(Салкил), -P(=O)(R), -S(O)-Салкила, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R).
d
1-4
d
В одном варианте реализации n равен 2. В одном варианте реализации, когда n равен 2, фенильная группа замещена (i) о-(-S(O)-Салкил) или o-(-S(O)-гетероциклической группой, содержащей 3-6 членов кольца, и (ii) галогеном (например, Cl или F), нитрилом или алкилом, в частности хлором, нитрилом или метилом.
1
2
3
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой (i) -SOCH и (ii) хлор.
1
2
3
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой (i) -SOCH и (ii) хлор, нитрил или метил.
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой (i) -COH и (ii) хлор.
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой (i) -COH и (ii) хлор или нитрил.
2
В одном варианте реализации, когда n равен 2, фенильная группа, связанная с -CHR-, замещена (i) гидроксилом и (ii) галогеном (например, Cl или F), или нитрилом, в частности хлором, или нитрилом.
2
1
В одном варианте реализации фенильная группа, связанная с -CHR- и R, образует группу:
1
x
1-4
3
1-4
3
где, в частности, R представляет собой галоген (например, хлор), нитрил или Салкил (например, -СН), и R представляет собой Салкил (например, -СН).
2
1
В одном варианте реализации фенильная группа, связанная с -CHR- и R, образует группу:
1
x
1-4
3
1-4
3
где, в частности, R представляет собой Салкил (например, -СН) и R представляет собой Салкил (например, -СН).
2
1-4
В одном варианте реализации, когда n равен 2, фенильная группа замещена (i) о-ОН или о-СНОН и (ii) галогеном (например, Cl или F), нитрилом или C алкилом, в частности хлором, или нитрилом. В одном варианте реализации, когда n равен 2, фенильная группа замещена (i) гидрокси и (ii) галогеном (например, Cl или F) или нитрилом, в частности хлором или нитрилом. В одном варианте реализации, когда n равен 2, фенильная группа замещена (i) о-гидрокси и (ii) п-Cl или п-CN (например, п-Cl).
1
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой фтор (например, в орто- и пара-положениях фенильной группы).
1
1-4
2
v
2
1-4
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой галоген (например, Cl или F), Салкинил (например, -С≡СН), нитрил, -(CH)COOH (например, -СООН) или SOCалкил (например, SOCH) и n равен 1 или 2.
1
x
1-4
1-4
2
2
v
d
1-4
3
3
2
3
2
2
3
2
В одном варианте реализации R представляет собой галоген (например, Cl), Салкинил (например, -С≡СН), нитрил, гидроксиСалкил (например, СНОН), -(CH)COOH (например, -СООН), -S(О)-Салкил (например, SCH, SOCH или SOCH), -SO-(1-морфолинил) или -P(=O)(R), (например, -Р(=O)(СН)).
1
1
2-4
1
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте реализации n равен 1 и R представляет собой Cl (например, p-Cl), CN (например, p-CN), или Салкинил (например, р- Салкинил), или n равен 2, и (i) R представляет собой п-Cl, о-СНОН; (ii) п-CN, о-СНОН; или (iii) п-Cl, о-СООН, (iv) п-Cl, o-SCH, (v) п-Cl, o-S(O)CH, (vi) п-Cl, o-SOCH, (vii) п-Cl, o-SO-(1-морфолинил), или (viii) п-Cl, о-Р(O)(СН).
1
2-4
1
В одном варианте реализации n равен 1 и R представляет собой Cl (например, п-Cl), CN (например, п-CN), или Салкинил (например, п- Салкинил).
1
2
2
3
3
2
3
2
3
2
В одном варианте реализации n равен 2 и (i) R представляет собой п-Cl, о-СНОН; (ii) п-CN, о-СНОН; или (iii) п-Cl, о-СООН, (iv) п-Cl, o-SCH, (v) п-Cl, о-S(O)CH, (vi) п-Cl, o-SOCH, (vii) п-Cl, o-SO-(1-морфолинил) или (viii) п-Cl, o-P(O)(CH).
1
1
В одном варианте реализации n равен 1 и R представляет собой -Cl, -CN или -ОМе (например, п-Cl, п-CN или п-ОМе). В одном варианте реализации n равен 1 и R представляет собой -Cl или -CN (например, п-Cl или п-CN).
1
d
1-4
d
В одном варианте реализации n равен 2. Когда n равен 2, обычно фенильная группа замещена в о- и п-положениях. В частности, n равен 2 и R замещен п-хлором и о-(-S(O)-Салкил) или о-(-S(O)-гетероциклической группой, содержащей 3-6 членов кольца,).
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой о-COH и п-хлор.
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой o-СОН и п-нитрил.
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой o-СНОН и п-хлор.
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой o-СНОН и п-нитрил.
1
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой o-ОН и п-хлор.
1
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой o-ОН и п-нитрил.
1
2
3
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой o-SOCH и п-хлор.
1
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой -SO-(1-морфолинил) и п-хлор.
1
x
y
0,1
v
2
2
3
2
В одном варианте реализации R представляет собой -O(CRR)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -ОСНСООН или -С(СН)СООН.
1
x
y
0,1
v
2
2
3
2
В одном варианте реализации n равен 2 и R представляет собой п-Cl и о-O(CRR)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -ОСНСООН или -С(СН)СООН).
1
x
y
2
1-4
0,1
v
2
2
3
2
2
1-4
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой галоген (например, Cl), гидроксиалкил (например, -СНОН), Салкинил (например, -С≡СН), нитрил, -O(CRR)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -ОСНСООН или -С(СН)СООН) или -SOCалкил (например, -SOCH) и n равен 1 или 2.
1
2
1-4
2
v
2
1-4
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой галоген (например, Cl), гидроксиалкил (например, -СНОН), Салкинил (например, -С≡СН), нитрил, -(CH)COOH (например, -СООН) или -SOCалкил (например, -SOCH) и n равен 1 или 2.
1
x
y
x
8
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
2
v
2
0,1
v
2
1-4
2
v
2
1-4
2
v
1-4
2
2
d
1-6
d
d
2
В одном варианте реализации R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Cалкокси, галогенСалкокси, Салкинила, -(CH)-COH, -O-(CRR)-COCалкила (например, -(СН)-СОСалкила), -(СН)-CON(Салкил), -P(=O)(R), -S(O)-Салкила, -S(O)-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)-N(R).
1
x
y
1
0,1
v
2
1-4
d
1-4
d
1-4
В одном варианте реализации, когда n равен 2, и один R представляет собой -O-(CRR)-COCалкил, о-(-S(O)-Салкил) или o-(-S(O)-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца), и один R представляет собой галоген (например, Cl или F), нитрил или С алкил, в частности хлор, нитрил или метил.
1
1
d
1-4
d
1-4
В одном варианте реализации, когда n равен 2, и один R представляет собой о-(-S(O)-Салкил) или о-(-S(O)-гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца), и один R представляет собой галоген (например, Cl или F), нитрил или С алкил, в частности хлор, нитрил или метил.
1
x
y
1
0,1
v
2
1-4
1-4
В одном варианте реализации, когда n равен 2, и один R представляет собой -O-(CRR)-COCaлкил, и один R представляет собой галоген (например, Cl или F), нитрил или С алкил, в частности хлор, нитрил или метил, такой как хлор.
R
2
2
x
y
x
y
x
y
x
y
1-4
2-6
1-4
u
2
u
2
1-4
u
R выбран из водорода, С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила, -(CRR)-COH, -(CRR)-COCaлкила и -(CRR)-CONRR.
В одном варианте реализации и выбран из 0, 1 или 2. В одном варианте реализации и выбран из 0 или 1.
2
x
y
2
x
y
2
2
1-4
2-6
1-4
u
2
1-4
1-4
u
2
1-4
2-6
1-4
2
u
2
2
2
В одном варианте реализации R выбран из водорода, С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила и -(CRR)-COH. В одном варианте реализации R выбран из водорода, С алкила, гидроксиСалкила и -(CRR)-COH. В одном варианте реализации R выбран из водорода, С алкила, Салкенила и гидроксиСалкила. В другом варианте реализации R выбран из водорода и -(СН)-COH (например, -СН-COH).
2
1-4
3
1-4
2
2
u
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
В одном варианте реализации R представляет собой водород, С алкил (например, -СН), гидроксиСалкил (например, СНОН) или -(СН)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH или -(С(СН)-COH, такой как -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH или -(СН(СН))-COH).
2
1-4
2-6
1-4
В одном варианте реализации R выбран из водорода, C алкила, Салкенила и гидроксиСалкила.
2
2
1-4
3
1-4
2
2
u
2
3
2
2
2
В одном варианте реализации R представляет собой водород, С алкил (например, -СН), гидроксиСалкил (например, СНОН) или -(СН)COOH (например, -СНСООН). В одном варианте реализации R выбран из водорода, -СН, -СНОН, и -CHCOH.
2
3
2
2
2
В одном варианте реализации R выбран из водорода, -СН, -СНОН, -СН=СН и -СН(ОН)СНОН.
2
3
2
2
2
В одном варианте реализации R выбран из водорода, -СН, -СНОН и -CHCOH.
2
1-4
3
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой водород или С алкил (например, -СН или -СНСН).
2
2
3
2
3
В одном варианте реализации R выбран из водорода, -СН и -СНСН. В одном варианте реализации R выбран из водорода и метила.
2
x
y
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
В одном варианте реализации R выбран из водорода и -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH).
2
x
y
u
2
2
2
2
3
2
3
2
2
В одном варианте реализации R представляет собой -(RR)COOH (например, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH (например, ) или -(С(СН)-COH).
2
1-4
3
2
u
2
2
2
2
3
2
В одном варианте реализации R представляет собой водород, С алкил (например, -СН) или -(СН)COOH (например, -СНСООН, -СНСН-COH или -(СН(СН))-COH).
2
1-4
3
2
u
2
В одном варианте реализации R представляет собой водород, С алкил (например, -СН) или -(СН)COOH (например, -СНСООН).
2
x
y
u
2
2
2
В одном варианте реализации R представляет собой -(CRR)-COH (например, -СН-COH).
2
3
2
3
2
2
3
2
2
В другом варианте реализации R выбран из -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH) (например, ,  или -(С(СН)-COH.
2
В другом варианте реализации R представляет собой водород и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ie) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
2
Когда R не является водородом, соединение формулы (I) может существовать в форме по меньшей мере двух диастереизомеров:
2
Во избежание неопределенности, общая формула (I) и все подформулы охватывают отдельные диастереоизомеры и смеси диастереоизомеров, которые связаны как эпимеры в группе -CHR-. В одном варианте реализации соединение формулы I представляет собой диастереоизомер 1А или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте реализации соединение формулы I представляет собой диастереоизомер 1В или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
2
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1А и R выбран из:
1-4
2-6
1-4
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
u
2
1-4
2
u
x
y
x
y
i. С алкила, Салкенила, гидрокси Салкилa, -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH), -(СН)-COCалкила и -(CH)-CONRR; или
1-4
2-6
1-4
ii. С алкила, Салкенила и гидроксиСалкила.
2
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1А и R выбран из:
1-4
2-6
1-4
2
u
2
2
u
2
1-4
2
u
x
y
i. С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила, -(CH)-COH, -(CH)-СОСалкила и -(CH)-CONRR; или
1-4
2-6
1-4
ii. С алкила, Салкенила и гидроксиСалкила.
2
x
y
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
В другом варианте реализации R выбран из водорода и -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH),
2
2
u
2
2
2
В другом варианте реализации R выбран из водорода и -(CH)-COH (например, -СН-СОН).
2
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1А и R выбран из:
3
2
2
2
i. -СН, -СНОН, -СН=СН и -СН(ОН)СНОН; или
1-4
3
2
3
ii. С алкила (например, -СН или -СНСН); или
3
2
3
iii. -СН и -СНСН.
2
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1В и R выбран из:
1-4
2-6
1-4
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
u
2
1-4
2
u
x
y
x
y
i. С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила, -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-СОН, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH), -(СН)-COCалкила и -(CH)-CONRR; или
1-4
2-6
1-4
ii. С алкила, Салкенила и гидроксиСалкила.
2
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1В и R выбран из:
1-4
2-6
1-4
2
u
2
2
u
2
1-4
2
u
x
y
i. С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила, -(CH)-COH, -(CH)-СОСалкила и -(CH)-CONRR; или
1-4
2-6
1-4
ii. С алкила, Салкенила и гидроксиСалкила.
2
2
u
2
2
2
В другом варианте реализации R выбран из водорода и -(СН)-COH (например, -СН-COH).
2
В одном варианте реализации соединение представляет собой диастереоизомер 1В и R выбран из:
3
2
2
2
i. -СН, -СНОН, -СН=СН и -СН(ОН)СНОН; или
1-4
3
2
3
ii. С алкила (например, -СН или -СНСН); или
3
2
3
iii. -СН и -СНСН.
2
x
y
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
В другом варианте реализации R выбран из водорода и -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH),
2
x
y
1-4
1-4
2
u
2
2
u
2
1-4
2
w
2
2
В одном варианте реализации R выбран из С алкила, гидроксиСалкила, -(СН)-COH, -(СН)-COCалкила и -(CH)-CONRR (в частности -СН-COH), и соединение представляет собой диастереоизомер 1А.
2
x
y
1-4
1-4
2
u
2
2
u
2
1-4
2
u
2
2
В одном варианте реализации R выбран из С алкила, гидроксиСалкила, -(СН)-COH, -(СН)-COCалкила и -(CH)-CONRR (в частности -СН-COH), и соединение представляет собой диастереоизомер 1В.
2
1-4
2
В одном варианте реализации R представляет собой гидроксиСалкил (например, -СНОН), и соединение представляет собой диастереоизомер 1А.
2
2
u
2
2
2
В одном варианте реализации R представляет собой -(СН)-COH (например, -СН-COH), и соединение представляет собой диастереоизомер 1А.
2
2
В одном варианте реализации R и атом водорода на атоме углерода, к которому он присоединен, представляют собой Н (т.е. дейтерий).
R
и s
3
3
x
y
t
q
R представляет собой водород или -(A)-(CRR)-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
x
y
x
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
d
1-4
d
e
1-4
2-e
2
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -S(O)-R, -С(=O)-Салкила, -S(O)-N(H)(Cалкил), -NRR, -NHSOR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
9
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
k
1-6
1-6
2
k
2
1-6
2
k
2
1-6
е
1-4
2-e
2
j
3-8
2
j
3-8
R независимо выбран из водорода, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, -(СН)-O-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), гидроксиСалкокси, -(СН)-COCалкила, -(CH)-COH, -C алкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-Сциклоалкила и -(СН)-Сциклоалкенила;
x
y
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
e
1-4
2-e
1-6
е
1-4
2-e
2
k
e
1-4
2-е
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -СООСалкила, -N(H)(Cалкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), -(CH)-C(=O)N(H)(Cалкил), Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
x
y
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца, или могут объединяться с образованием группы =СН;
j, d и е независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k выбран из 1 и 2; и
v независимо выбран из 0 и 1.
x
y
x
y
q
q
В одном варианте реализации, когда t равен 1, группа -(CRR)-X и остаток молекулы присоединены к одному и тому же атому углерода в группе А. В одном варианте реализации, когда t равен 1, группа (CRR)-X и остаток молекулы присоединены к разным атомам углерода в группе А.
3
x
y
t-
q
В одном варианте реализации R представляет собой водород или -(А)(CRR)-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
x
y
x
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
d
1-4
d
e
1-4
2-e
2
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -S(O)-R, -С(=O)-Салкила, -S(O)-N(H)(Cалкил), -NRR, -NHSOR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
9
1-6
R независимо выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Cалкила;
d и е независимо выбраны из 0, 1 и 2;
v независимо выбран из 0 и 1.
3
x
y
t
q
В одном варианте реализации R представляет собой водород или -(А)-(CRR)-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
y
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
1-4
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(СН)-СОСалкила, -С(=O)-Салкила, -NRR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
9
1-6
R независимо выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Салкила;
v независимо выбран из 0 и 1.
3
x
y
t
q
В одном варианте реализации R представляет собой водород или -(А)-(CRR)-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
y
x
y
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
9
1-6
R независимо выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Салкила;
v независимо выбран из 0 и 1.
3
x
y
t
q
В одном варианте реализации R представляет собой водород или -(А)-(CRR)-X;
s выбран из 0 и 1;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
y
x
y
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
9
1-6
R независимо выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Салкила;
v независимо выбран из 0 и 1.
3
3
2
s
3
В одном варианте реализации R представляет собой водород, и s равен 1, т.е. фрагмент -(CH)R представляет собой -СН.
3
3
2
s
В одном варианте реализации R представляет собой водород, и s равен 0, т.е. фрагмент -(CH)R представляет собой -Н.
3-6
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1 или 2) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
3-6
3-5
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой Сциклоалкильную группу. В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу. Например, А выбран из циклопропильной группы, циклобутильной группы и циклопентильной группы. В одном варианте реализации А представляет собой циклопропильную группу. В одном варианте реализации А представляет собой циклобутильную группу.
В частности, t равен 1, и А представляет собой циклопропил.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, в частности, О.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, в частности, О.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолинила, пиперидинила (например, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила), пиперодинонила, пирролидинила (например, пиррол идин-1-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила), пирролидонила, азетидинила, оксетанила, пиранила (2Н-пирана или 4Н-пирана), дигидротиенила, дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, тетрагидрофуранила (например, тетрагидрофуран-3-ила), тетрагидротиенила, диоксанила, оксанила (например, оксан-4-ила), имидазолинила, имидазолидинонила, оксазолинила, тиазолинила, пиразолин-2-ила, пиразолидинила, пиперазинонила, пиперазинила и N-алкильных пиперазинов, таких как N-метилпиперазинил.
В одном варианте реализации t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из морфолинила, пиперидинила (например, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила и пиперидин-4-ила), пиперодинонила, пирролидинила (например, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила и пирролидин-3-ила), пирролидонила, азетидинила, оксетанила, пиранила (2Н-пирана или 4Н-пирана), дигидропиранила, дигидрофуранила, дигидротиазолила, тетрагидрофуранила (например, тетрагидрофуран-3-ила), диоксанила, оксанила (например, оксан-4-ила), имидазолинила, имидазолидинонила, оксазолинила, пиразолин-2-ила, пиразолидинила, пиперазинонила, пиперазинила и N-алкильных пиперазинов, таких как N-метилпиперазинил.
В частности, t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, которая представляет собой оксетанил (например, оксетан-3-ил).
В частности, t равен 1 и А представляет собой гетероциклическую группу, которая представляет собой тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил).
3
3
В одном варианте реализации X представляет собой водород, s равен 0, и R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм. В частности, R представляет собой тетрагидрофуранил (например, тетрагидрофуран-3-ил).
2
В одном варианте реализации s равен 0 и t равен 1, и А присоединен напрямую к атому кислорода, связанному с изоиндолиноном. В одном варианте реализации s равен 1, и циклоалкильная группа присоединена через метиленовую группу (т.е. -СН-) к атому кислорода, связанному с изоиндолиноном.
В одном варианте реализации А представляет собой тетрагидрофуранил, и X представляет собой водород.
В одном варианте реализации А выбран из циклопропила, оксетанила и тетрагидрофуранила.
В одном варианте реализации q равен 0. В одном варианте реализации q равен 1. В одном варианте реализации q равен 2.
В одном варианте реализации А представляет собой оксетанил, и X представляет собой фтор.
x
y
Когда q не равен 0, R и R выбраны из водорода, галогена (например, фтора), гидрокси и метила, например, водорода и метила, в частности, водорода.
x
y
x
y
x
y
В одном варианте реализации q равен 1 и по меньшей мере один R и R представляет собой водород. В одном варианте реализации q равен 2 и по меньшей мере два R и R представляют собой водород, т.е. три R и R представляют собой водород.
x
y
q
2
2
2
В одном варианте реализации -(CRR)- выбран из -СН и -СНСН.
x
y
В одном варианте реализации R и R совместно образуют насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца.
x
y
x
y
q
2
q
2
В одном варианте реализации t равен 0, и -(CRR)- представляет собой -СН-. В одном варианте реализации t равен 0, s равен 0, -(CRR)- представляет собой -СН- и X представляет собой гидрокси.
1-4
1-4
d
1-4
1-4
x
y
x
y
x
y
В одном варианте реализации X выбран из водорода, галогена, -CN, -ОН, -О-Салкила, -О-гидроксиСалкила, -S(О)-Салкила, -С(=O)-Салкила, -NRR, -NRCOR и -C(=O)NRR.
2
2
d
1-4
2
3
2
3
x
y
В одном варианте реализации X выбран из -CN, -ОН, -О-СНСНОН, -S(O)-Салкила и -C(=O)NRR (например, -C(=O)NH или -C(=O)NH(CH)). В одном варианте реализации X выбран из -CN, -ОН, -C(=O)NH или -C(=O)NH(CH).
9
x
y
3
2
2
В одном варианте реализации X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR и -C(=O)NRR. В другом варианте реализации X выбран из водорода, галогена, -CN, -ОН, -ОСН и -C(=O)NH. В другом варианте реализации X выбран из водорода, фтора, -CN, -ОН и -C(=O)NH.
2
2
2
В одном варианте реализации X выбран из водорода, фтора, -CN, -ОН и -C(=O)NH. В одном варианте реализации X выбран из водорода, -CN, -ОН и -C(=O)NH. В одном варианте реализации X выбран из -CN, -ОН и -C(=O)NH.
2
В одном варианте реализации X выбран из -ОН и -C(=O)NH, т.е. -ОН.
x
y
2
3
В одном варианте реализации X представляет собой -C(=O)NRR (например, -C(=O)NH или -C(=O)NH(CH).
x
y
x
y
x
y
В одном варианте реализации R и R выбраны из водорода, галогена (например, фтора), гидрокси и метила. В одном варианте реализации R и R представляют собой водород и метил. В одном варианте реализации R и R совместно образуют насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца.
3-6
В другом варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 0 или 1, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (If) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
В другом варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 1, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ig) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
В другом варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 0, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ig') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ig') и g равен 2.
3-6
q
2
x
y
В другом варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и s равен 1, и указанная циклоалкильная группа является геминально дизамещенной (т.е. группа -(CRR)-X и -СН-O-изоиндолиноновая группа присоединены к одному и тому же атому циклоалкильной группы), и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ih) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропильную группу (т.е. g равен 1), t равен 1 и s равен 1. Следовательно, циклоалкильная группа представляет собой циклопропильную группу, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ii) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой гидрокси, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ij) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
2
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -C(=O)NH, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ik) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -CN, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ik') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
x
y
1
2
В другом варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1, 2 или 3), t равен 1, s равен 1, и R и R представляют собой водород (включая Н и Н), и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IL) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропильную или циклобутильную группу (т.е. g равен 1 или 2), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой гидрокси, и соединение формулы (IL) представляет собой соединение формулы (Im) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации g равен 1, и соединение формулы (Im) представляет собой соединение формулы (Im') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
2
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -C(=O)NH, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (In) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
где n равен 0 или 1. В одном варианте реализации соединения (In) q равен 0.
3-6
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (т.е. g равен 1), t равен 1, s равен 1, и X представляет собой -CN, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (In') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
где q равен 0 или 1. В одном варианте реализации соединения (In) q равен 0.
x
y
3
2
2
x
y
2
2
2
В одном варианте реализации формулы (I) и ее подформул атомы водорода в -(CRR)-группе R представляют собой Н (т.е. дейтерий, D). В одном варианте реализации атомы водорода в группе -СН-O представляют собой Н (т.е. дейтерий, D). В одном варианте реализации атомы водорода в группах -(CRR)- и -СН-O представляют собой Н (т.е. дейтерий, D).
x
y
В одном варианте реализации q равен 0 или 1, и R и R представляют собой водород или дейтерий.
x
y
2
2
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропил (т.е. g равен 1), t равен 1, s равен 1, и атомы водорода в группах -(CRR)- и -СН-O представляют собой Н (или D), и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Io) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iо') или (Iо'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3
x
y
q
В одном варианте реализации R представляет собой -(CRR)-X, и s равен 1, t равен 0 и q равен 1 или 2, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ip):
x
y
В одном варианте реализации R и R представляют собой Н, и соединение формулы (Iр) представляет собой соединение формулы (Iр') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
2
2
В другом варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу или насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где t равен 1, и s равен 1, Y независимо выбран из -СН-, О или SO, i равен 0 или 1, g равен 1, 2, 3 или 4, и i+g равен 1, 2, 3 или 4, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iq) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iq') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
x
y
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 1, и R и R представляют собой водород.
x
y
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 1, R и R представляют собой водород, и X представляет собой гидрокси.
x
y
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 1, R и R представляют собой водород, и X представляет собой фтор.
В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 0. В одном варианте реализации соединения (Iq') q равен 0, и X представляет собой фтор.
В одном варианте реализации q равен 0, и X представляет собой фтор, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iq'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации соединения (Iq') или соединения (Iq'') g равен 1, i равен 1 и Y представляет собой О.
В одном варианте реализации g равен 1, i равен 1, Y представляет собой О, и X представляет собой F, и соединение формулы (Iq') представляет собой соединение формулы (Iq''') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
2
В одном варианте реализации i равен 1, и Y представляет собой О или SO, в частности О. В одном варианте реализации соединение формулы (Iq) представляет собой соединение формулы (Iq'''') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3
В одном варианте реализации s равен 0, t равен 1, А представляет собой тетрагидрофуранил, q равен 0 и X представляет собой водород. В одном варианте реализации R представляет собой тетрагидрофуранил, и s равен 0.
2
s
3
В одном варианте реализации -(CH)R выбран из следующей таблицы (место присоединения к атому кислорода показано пунктирной связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
2
s
3
В одном варианте реализации -(CH)R выбран из следующей таблицы (место присоединения к атому кислорода показано пунктирной связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
x
y
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропил, t равен 1, s равен 1, R и R представляют собой водород, и X представляет собой -ОН.
x
y
В одном варианте реализации А представляет собой циклопропил, t равен 1, s равен 1, R и R представляют собой водород, и X представляет собой -CN.
3
В одном варианте реализации R представляет собой водород, и s равен 1. В одном варианте реализации X представляет собой водород и s, t, и q равны 0.
4
R и а
4
а равен 0, 1, 2 или 3. Другими словами, фенильная группа изоиндолин-1-она может иметь 0, 1, 2 или 3 заместителя R.
В одном варианте реализации а равен 0 или 1. В другом варианте реализации а равен 0. В другом варианте реализации а равен 1.
4
4
4
Когда а равен 2 или 3 (т.е. фенильная группа изоиндолин-1-она замещена более чем одним R), заместители R могут быть одинаковыми или различными (т.е. независимо выбраны из определений R).
4
В одном варианте реализации а равен 1 и заместитель R находится в положении 4 изоиндолин-1-она, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ir) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
4
1-4
1-4
1-4
1-4
R независимо выбран из галогена, нитрила, С алкила, галогенСалкила, Салкокси и галогенСалкокси.
4
4
4
В одном варианте реализации R представляет собой галоген. В одном варианте реализации R представляет собой фтор или хлор. В другом варианте реализации R представляет собой фтор.
4
4
В одном варианте реализации а равен 1, заместитель R находится в положении 4 изоиндолин-1-она, и R представляет собой F, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Is) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации а равен 0, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (It) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
4
1-4
3
В одном варианте реализации R представляет собой С алкил (например, -СН) или галоген (например, F или Cl) и а равен 1.
4
В одном варианте реализации а равен 0, и R отсутствует (т.е. представляет собой водород).
4
В одном варианте реализации а равен 0 или 1 и R представляет собой галоген (например, фтор).
5
R и m
5
m равен 1 или 2. Другими словами, фенильная группа может иметь 1 или 2 заместителя R.
В одном варианте реализации m равен 1, и фенильная группа имеет один заместитель.
5
R может быть присоединен в орто- (или о-), мета- (или м-) или пара- (или п-) положении фенильной группы, причем положение определяют относительно места присоединения фенильной группы к положению 3 изоиндолин-1-онового кольца.
5
5
5
Когда m равен 2 (т.е. фенильная группа замещена более чем одним R), заместители R могут быть одинаковыми или различными (т.е. независимо выбраны из определений R).
4
В одном варианте реализации m равен 1, и заместитель R находится в п-положении фенильной группы, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iu) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
5
1-4
1-4
1-4
1-4
R независимо выбран из галогена, нитрила, С алкила, галогенСалкила, Cалкокси и галогенСалкокси.
5
5
1-4
1-4
1-4
В одном варианте реализации R представляет собой галоген, С алкил, галогенСалкил или Салкокси. В другом варианте реализации R представляет собой галоген (например, хлор).
5
1-4
2
3
1-4
3
2
3
1-4
3
В одном варианте реализации R представляет собой галоген (например, Cl или F), C алкил (например, -СНСН), нитрил, галогенСалкил (например, -CF или -CFCH) или галогенСалкокси (например, -OCF), и m равен 1 или 2.
5
1-4
1-4
1-4
1-4
В одном варианте реализации m равен 1 и R выбран из галогена, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкокси и галогенСалкокси.
5
5
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
3
В одном варианте реализации m=1, и R представляет собой -Cl (например, п-Cl), -F (например, 4-F), -CN (например, п-CN), -CF (например, п-CF), -OCF (например, п-ОСF), CFCH (например, п-CFCH) или -СНСН (например, п-СНСН) или m=2 и R представляет собой п-F или м-F.
5
В одном варианте реализации, m=1, и R представляет собой -Cl (например, п-Cl)
6
7
R и R
6
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
j
1-6
2
j
1-6
1-6
p
p
p
2
2
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
2
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, -СООСалкила, -(CH)-O-Салкила, -(СН)-О-(гидроксиСалкил), -Caлкил-NRR, -(CRR)-CONRR, -(CRR)-NRCOR, -(CRR)-O-CH-CONRR, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-NН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила, -СН-Сциклоалкила, -СН-O-Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
6
7
z
3-6
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные Сциклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R;
x
y
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
2
k
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -COOCалкила, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-С(=O)N(Н)(Салкил), Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
x
y
3-6
или группы R и R совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с ароматической гетероциклильной группой, состоящей из 3-5 членов кольца;
x
y
2
или при нахождении у атома углерода группы R и R могут объединяться с образованием группы =СН;
z
7
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
е
1-4
2-е
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-e
3-8
3-8
2
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -С(=O)Салкил-ОН, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)-СOСалкила, -(СН)-СOН, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где если R представляет собой пиридин, тогда R не является -NH;
j, е, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2; и
k выбран из 1 и 2.
6
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
j
1-6
2
j
1-6
1-6
p
p
p
2
2
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
2
3-8
3-8
В одном варианте реализации R и R независимо выбраны из водорода, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, -COOCалкила, -(СН)-О-Салкила, -(СН)-О-(гидроксиСалкил), -Cалкил-NRR, -(CRR)-CONRR, -(CRR)-NRCOR, -(CRR)-O-CH-CONRR, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила, -СН-Сциклоалкила, -СН-O-Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
7
z
1-6
1-6
1-6
3
В одном варианте реализации R представляет собой циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или более R, выбранных из Cалкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -С(=O)Салкила (например, -С(=O)СН).
7
z
z
В одном варианте реализации R представляет собой циклоалкильную или циклоалкенильную группу, необязательно замещенную одним или более группами R, где R представляет собой гидрокси.
6
7
R и R могут быть одинаковыми или различными.
6
7
Когда R и R являются различными, соединение формулы (I) может существовать в форме по меньшей мере двух диастереизомеров:
6
7
Во избежание неопределенности, общая формула (I) и все подформулы охватывают отдельные диастереоизомеры и смеси диастереоизомеров, которые связаны как эпимеры в группе -CRROH.
6
7
В одном варианте реализации соединения формулы (I) R и R являются различными, и соединение представляет собой диастереоизомер 2А или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
6
7
В одном варианте реализации соединения формулы (I) R и R являются различными, и соединение представляет собой диастереоизомер 2В или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
6
В одном варианте реализации R представляет собой метил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iv) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
6
В одном варианте реализации R представляет собой этил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iv') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
7
7
z
1-6
1-6
3-6
В одном варианте реализации R выбран из Cалкила или галогенСалкила. В одном варианте реализации R представляет собой Сциклоалкил (например, циклопропил, циклобутил или циклогексил), необязательно замещенный одним или более группами R (например, -ОН).
7
х
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2
j
1-6
2
j
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-e
p
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
В одном варианте реализации R выбран из Салкила, гидроксиСалкила, -(СН)-О-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), -Салкил-NRR (например, Салкил-N(Н)(Салкил)), -(CRR)-NRCOR, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила и -СН-Сциклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
7
z
1-6
1-6
2
j
1-6
2
j
1-6
1-6
е
1-4
2-e
2
3-8
2
3-8
8 одном варианте реализации R выбран из Салкила, гидроксиСалкила, -(СН)-О-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила и -СН-Сциклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
7
z
2
3-8
2
3-8
В одном варианте реализации R выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила и -СН-Сциклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
7
z
2
3-8
2
3-8
8 одном варианте реализации R выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила и -СН-Сциклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1 или 2) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
7
2
В одном варианте реализации указанная гетероциклическая группа является насыщенной. В одном варианте реализации R представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, или -СН-(насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца), например, где гетероциклическая группа выбрана из оксетанила, оксанила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, имидазолинила, азетидинила, тиоморфолинила, такого как оксанил, пиперидинила или пиперазинила.
7
z
7
2
2
В одном варианте реализации R выбран из насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -СН-насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S. В одном варианте реализации R выбран из азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -СН-(азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца), и где указанная гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатома, выбранных из N, О, S.
7
z
2
В одном варианте реализации R выбран из азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, или -СН-(азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца), где указанные азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае указанная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S. В одном варианте реализации азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая 3-7 членов кольца, выбрана из пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, имидазолинила, азетидинила, тиоморфолинила, такого как пиперидинил или пиперазинил.
7
z
2
В одном варианте реализации R выбран из азотсодержащей ароматической гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, или -СН-(азотсодержащей ароматической гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца), где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S.
7
z
1-6
1-6
1-6
3
В другом варианте реализации R выбран из азотсодержащей ароматической гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами R, например, выбранными из галогена (например, фтора), Салкила (например, метила), Салкокси (например, метокси) и -С(=O)Салкила (например, -С(=O)СН).
7
z
2
В одном варианте реализации R выбран из кислородсодержащей ароматической гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, или -СН-(кислородсодержащей ароматической гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца), где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где гетероциклическая группа может необязательно содержать один или более (например, 1, 2 или 3) дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О, S.
7
z
z
1-6
1-6
1-6
3
В другом варианте реализации R выбран из кислородсодержащей ароматической гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной одной или более группами R, например, группами R, выбранными из галогена (например, фтора), Салкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -С(=O)Салкила (например, -С(=O)СН).
7
z
В одном варианте реализации R выбран из гетероциклильных групп, содержащих 5 или 6 членов кольца, необязательно замещенных одним или более R.
7
z
7
z
7
В одном варианте реализации R выбран из ароматических гетероциклильных групп, содержащих 5 членов кольца, необязательно замещенных одним или более R. В одном варианте реализации R выбран из ароматической азотсодержащей (например, диаза) гетероциклильной группы, содержащей 5 членов кольца, необязательно замещенных одним или более R. В одном варианте реализации R представляет собой пиразолил (например, пиразол-4-ил или пиразол-3-ил).
7
z
7
z
В одном варианте реализации R выбран из насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 6 членов кольца, необязательно замещенных одним или более R. В одном варианте реализации R выбран из насыщенной кислород- или азотсодержащей гетероциклильной группы, содержащей 6 членов кольца, необязательно замещенных одним или более R.
7
z
7
z
z
1-4
В одном варианте реализации R выбран из оксанила, пиперидинила, пиразолила или имидазолила, необязательно замещенных одним или более R. В одном варианте реализации R выбран из оксанила, пиперидинила, пиразолила или имидазолила, необязательно замещенных одним или более R, где R выбран из галогена (например, -F) или Салкила (например, метила).
7
z
7
z
z
1-4
В одном варианте реализации R выбран из оксанила (также известного как тетрагидропиранил) и пиперидинила, необязательно замещенных одним или более R. В одном варианте реализации R выбран из оксанила или пиперидинила, необязательно замещенных одним или более R, где R выбран из галогена (например, -F) или Cалкила (например, метила), в частности, галогена (например, -F).
7
z
z
7
7
3-8
3-6
В одном варианте реализации R представляет собой Сциклоалкил, такой как Сциклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), необязательно замещенный одним или более R., например, где R представляет собой гидрокси. В одном варианте реализации R представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним или более гидрокси. В одном варианте реализации R представляет собой циклогексил, необязательно замещенный одним или более гидроксилом, в транс-стереохимии (например, транс-4-гидроксициклогексан).
7
z
2
2
2
1-6
2
3
3
В одном варианте реализации R выбран из -СН-NН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца (например, -СН-NН-оксанила и -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, (например, -СНNСН-(пиперидинила), необязательно замещенных одной или более группами R (например, метил, -СОСН).
7
x
y
x
y
7
p
В одном варианте реализации R представляет собой -(CRR)-CONRR или -С(=O)NН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца. В одном варианте реализации R представляет собой -С(=O)NН-гетероциклическую группу, содержащую 4-6 членов кольца (например, пиперидинил, пиразолил или азетидинил).
7
x
y
x
y
7
x
y
p
p
1-4
3
2
3
3
2
В одном варианте реализации R представляет собой -(CRR)-CONRR. В одном варианте реализации R представляет собой -(CRR)-CONH(Caлкил), в частности, -(CO)NHCH, -(CO)NHCHCH или -(CO)NH(CH(CH)).
7
z
3
В одном варианте реализации R представляет собой -C(=O)NH-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца (например, -С(=O)NН-пиперидинил, -С(=O)NH-азетидинил или -С(=O)NН-пиразолил), необязательно замещенную одной или более группами R (например, метил, -СОСН).
7
x
y
7
7
x
y
x
7
1-6
1-6
е
1-4
2-е
2
2
2
3
2
3
2
1-6
3-8
1-2
3-6
2
В одном варианте реализации R представляет собой -Caлкил-NRR (например, -Салкил-N(Н)(Салкил)). В одном варианте реализации R представляет собой -CHNH, -CHNHCH или -CHN(CH). В одном варианте реализации R представляет собой -Салкил-NRR, где R представляет собой Сциклоалкил. В одном варианте реализации R представляет собой -Салкил-NН-Сциклоалкил (например, -СН-NН-циклопропил).
7
x
y
x
y
x
y
1-6
3-6
В одном варианте реализации R представляет собой -Салкил-NRR, где группы R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием Сциклоалкильной или гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца. В одном варианте реализации R и R совместно образуют насыщенную гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, например, пиперазинил.
7
x
y
x
y
7
х
y
x
y
z
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
e
1-4
2-е
е
1-4
2-е
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
В одном варианте реализации R представляет собой -Салкил-NRR, где группы R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются с образованием Сциклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца. В одном варианте реализации R представляет собой -Салкил-NRR, где группы R и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, объединяются с образованием насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которая конденсирована с ароматической гетероциклильной группой, состоящей из 3-5 членов кольца. R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Салкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -С(=O)Салкил-OН, -C(=O)Cалкил-N(H)(Cалкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)СOСалкила, -(СН)СOН, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила.
7
1-6
1-6
1-6
3
В одном варианте реализации R независимо выбран из галогена (например, фтора), Cалкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -С(=О)Салкила (например, -С(=O)СН).
7
1-6
1-6
1-6
3
В одном варианте реализации R независимо выбран из Салкила (например, метила), Салкокси (например, метокси) и -С(=O)Салкила (например, -С(=O)СН).
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
6
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2-6
2
1-6
2
2
2
1-6
2
2
2
3
2
3
2
2
p
3
2
3
2
2
2
3
2
2
j
1-6
2
3
2
2
3
2
3
p
2
3
p
2
2
2
3
2
2
j
1-6
2
2
2
3-6
2
1-6
1-6
1-6
3
1-6
1-6
1-6
p
2
j-
1-6
p
p
2
2
j
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (например, метил или этил), галогенСалкил (например, трифторметил), Салкенил (например, Салкенил), гидроксиСалкил (например, -СНОН, -СНСНОН), -Cалкил-NRR (например, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH), или -CH-NH-циклопропил), -(CRR)-CONRR (например, -(CO)NHCH, -(CO)NHCHCH, -(CO)NHCHCHNH или -(CO)NH(CH(CH)), -(CH)-O-Cалкил (например, -CHOCH, -CHOCHCH или -CHOCD), -(CRR)-NRCOR (например, -CHNHCOCH), -(CRR)-O-CH-CONRR (например, -CH-O-CHCON(CH)), -(СН)-О-(гидроксиСалкил) (например, -СН-O-СНСНОН,), -С(=O)NH-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, Сциклоалкил, гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца (например, оксанил), или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, где указанная циклоалкильная или гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и может быть необязательно замещена одной или более группами R (например, выбранными из Cалкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -С(=O)Салкила (например, -С(=O)СН)). В одном варианте реализации R представляет собой метил или этил, и R представляет собой Салкил (например, метил), гидроксиСалкил, -Салкил-NRR, -(CRR)-CONRR, -(СН)О-Салкил, -(CRR)-NRCOR, -(CRR)-O-CH-CONRR, -(СН)-О-(гидроксиСалкил), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца (например, оксанил), или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и может быть необязательно замещена одной или более группами R, выбранными из Cалкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -C(=O)Cалкила (например, -С(=O)СН)).
6
1-6
3
2
3
2
2
3
2-6
2
1-6
3
В одном варианте реализации R выбран из водорода, Cалкила (например, -СН, -СНСН или -СНСНСН), Салкенила (например, -СН=СН) и галогенСалкила (например, -CF)..
6
1-6
3
2
3
В одном варианте реализации R выбран из водорода или Салкила (например, -СН или -СНСН).
7
x
y
x
y
x
y
1-6
3
2
3
1-6
2
1-6
2
3
2
p
3
2
3
2
j
1-6
2
3
3-8
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (например, -СН или -СНСН), гидроксиСалкил (например, -СНОН), -Cалкил-NRR (например, -CHN(CH)), -(CRR)-CONRR (например, -C(=O)N(CH) или -C(=O)NHCH или ), -(СН)-О-Салкил (например, -СНОСН), Сциклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
2
или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
z
1-6
1-6
3
3
2
r
2
2
2
2
2
r
2
1-6
2
2
3
где когда фрагмент R содержит гетероциклическую или циклоалкильную группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами R, выбранными из Салкила (например, метила), гидрокси, галогена (например, фтора), -С(=O)Салкила (например, -С(=O)С(СН)), -(СН)-СOН (например, -СНСООН или СНСНСООН или -(СН)-СOСалкила (например, СНСНСООСН).
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
6
7
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
x
y
z
1-6
1-6
2-6
2
1-6
2
2
2
1-6
2
2
2
3
2
3
2
2
p
3
2
3
2
2
2
3
2
2
j
1-6
2
3
2
2
3
2
3
p
2
3
p
2
2
2
3
2
2
j
1-6
2
2
2
3-6
2
1-6
1-6
1-6
3
1-6
1-6
1-6
p
2
j
1-6
p
p
2
2
j
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (например, метил или этил), галогенСалкил (например, трифторметил), Салкенил (например, Салкенил), гидроксиСалкил (например, -СНОН, -СНСНОН), -Cалкил-NRR (например, -CHNH, -CHNHCH, -CHN(CH), или -CH-NH-циклопропил), -(CRR)-CONRR (например, -(CO)NHCH, -(CO)NHCHCH, -(CO)NHCHCHNH или -(CO)NH(CH(CH)), -(CH)-O-Cалкил (например, -CHOCH, -CHOCHCH или -CHOCD), -(CRR)-NRCOR (например, -CHNHCOCH), -(CRR)-O-CH-CONRR (например, -CH-O-CHCON(CH)), -(СН)-О-(гидроксиСалкил) (например, -СН-O-СНСНОН,), -С(=O)NН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца,, Сциклоалкил, гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, (например, оксанил), или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, где указанная циклоалкильная или гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и может быть необязательно замещена одной или более группами R (например, выбранными из Салкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -С(=O)Салкила (например, -С(=O)СН)). В одном варианте реализации R представляет собой метил или этил, и R представляет собой Cалкил (например, метил), гидроксиСалкил, -Салкил-NRR, -(CRR)-CONRR, -(СН)-О-Салкил, -(CRR)-NRCOR, -(CRR)-O-CH-CONRR, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, (например, оксанил), или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и может быть необязательно замещена одной или более группами R, выбранными из Cалкила (например, метила), Cалкокси (например, метокси) и -C(=O)Cалкила (например, -С(=O)СН)).
6
1-6
3
2
3
В одном варианте реализации R выбран из водорода или Салкила (например, -СН или -СНСН).
7
x
y
x
y
x
y
1-6
3
2
3
1-6
2
1-6
2
3
2
p
3
2
2
j
1-6
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой Салкил (например, -СН или -СНСН), гидроксиСалкил (например, -СНОН о), -Салкил-NRR (например, -CHN(CH)), -(CRR)-CONRR (например, -C(=O)N(CH) или ), -(СН)-О-Салкил (например, -СНОСН), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
2
или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
z
1-6
где когда фрагмент R содержит гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами R, выбранными из Салкила (например, метила).
7
z
В одном варианте реализации формулы (I) R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
z
В одном варианте реализации формулы (I) R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
z
2
В одном варианте реализации R представляет собой -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
В одном варианте реализации R выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
В одном варианте реализации R выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
6
6
6
6
1-6
1-6
В одном варианте реализации R представляет собой водород или Cалкил. В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил. В одном варианте реализации R представляет собой метил или этил. В одном варианте реализации R представляет собой этил.
6
7
6
7
7
7
7
7
1-6
1-6
2
1-6
2
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой Салкил (такой как метил или этил, например, метил), и R выбран из гидроксиСалкила и -(СН)-О-Салкила. В одном варианте реализации R представляет собой метил, и R выбран из метила, -СН-ОН и -СН-ОСН. В одном варианте реализации R представляет собой метил, и R представляет собой метил, этил или пропил. В одном варианте реализации R представляет собой метил, и R представляет собой метил.
6
1-6
1-6
В одном варианте реализации R представляет собой Салкил или галогенСалкил (например, метил, -монофторметил, трифторметил или этил).
6
3-8
3-6
В одном варианте реализации R представляет собой Сциклоалкил, такой как Сциклоалкил (например, циклопропил).
6
7
1-6
В одном варианте реализации R представляет собой Салкил (такой как метил или этил, например, этил), и R выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
6
7
1-6
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (такой как метил или этил, например, этил), и R выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной "*"):
7
В частности, R представляет собой:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью):
6
7
1-6
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (такой как метил или этил, например, метил), и R представляет собой оксанил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iw):
z
В одном варианте реализации формулы (Iw) R представляет собой водород или фтор.
7
В одном варианте реализации R представляет собой имидазолил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iх) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
7
В одном варианте реализации R представляет собой N-метилпиперидинил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iх') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
7
В одном варианте реализации R представляет собой 4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ix'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
7
z
7
В одном варианте реализации R представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одной или более группами R (например, метилом). В одном варианте реализации R представляет собой N-метилпиразол-3-ил или N-метилпиразол-4-ил.
7
z
В одном варианте реализации R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидроксилом).
7
z
В одном варианте реализации R выбран из пиперидинила, необязательно замещенного одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидроксилом, в частности, метилом и фтором).
6
1-4
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ix) и R представляет собой Салкил.
6
7
z
1-6
3
2
3
2
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой Салкил (например, -СН, -СНСН или -СНСНСН, такой как метил или этил, например, этил), и R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R.
6
7
z
1-6
3
2
3
2
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (например, -СН, -СНСН или -СНСНСН, такой как метил или этил, например, этил), и R представляет собой имидазолил, необязательно замещенный одной или более группами R (например, метилимидазолилом).
6
7
z
1-6
3
2
3
2
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой Салкил (например, -СН, -СНСН или -СНСНСН, такой как метил или этил, например, этил), и R представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный одной или более группами R (например, метилпиперидинилом).
6
7
z
1-6
3
2
3
2
2
3
1-4
1-4
3-6
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (например, -СН, -СНСН или -СНСНСН, такой как метил или этил, например, этил), и R представляет собой Салкил, метоксиСмалкил, гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца, или Сциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более R (например, метилом, галогеном (таким как фтор), С(=O)Ме или -ОН).
6
7
z
1-6
3
2
3
2
2
3
В одном варианте реализации R представляет собой Cалкил (например, -СН, -СНСН или -СНСНСН, такой как метил или этил, например, этил), и R представляет собой метил, этил, гидроксилметил, гидроксиэтил, метоксиметил, пиперидинил, оксанил, имидазолил, пиразолил, циклобутил, циклогексил, необязательно замещенный одним или более R (например, метилом, галогеном (таким как фтор), С(=O)Ме или -ОН).
6
7
6
7
В одном варианте реализации R и R являются одинаковыми. В одном варианте реализации R и R оба представляют собой метил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Iy) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
6
7
7
3
2
В одном варианте реализации группа -CRROH не является -С(СН)ОН. В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из: (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
В одном варианте реализации R выбран из группы, состоящей из: (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
е
1-4
2-е
2
k
2
1-6
2
r
2
1-4
1-4
2
1-6
е
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
В одном варианте реализации R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Cалкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Cалкила, -С(=O)Cалкил-OH, -С(=O)Cалкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(CH)-COCалкил, -(CH)COH, -NH(Cалкил), -N(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила.
z
1-6
2-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-e
е
1-4
2-e
2
r
2
1-6
2
r
2
1-6
е
1-4
2-e
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
В другом варианте реализации R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -С(=O)Салкил-OH, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)-СОСалкила, -(CH)-COH, -Cалкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила.
7
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
е
1-6
2-е
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-6
2-е
1-6
е
1-4
2-e
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
В другом варианте реализации, когда R содержит насыщенную гетероциклическую группу, тогда R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Салкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -С(=O)Cалкил-OH, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)-COCалкила, -(СН)-COH, -N(Н)(Салкил), Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила.
Подформулы
В одном варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
3
4
5
6
7
где R, R, R, R, R, R, R, a, m и s такие, как определено в настоящем документе.
1
1
1-4
В одном варианте реализации R представляет собой хлор, нитрил, метил или метокси. В одном варианте реализации R представляет собой гидрокси или гидроксиСалкил (например, гидроксил)..
1
x
y
0,1
v
2
2
3
2
В одном варианте реализации R представляет собой -O(CRR)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -ОСНСООН или -С(СН)СООН.
1
В другом варианте реализации R представляет собой хлор или нитрил, и соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (IIa) или (IIb), или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
2
3
4
5
7
1
x
x
1
2
2
1-4
2
3
2
2
2
1-4
2
где R, R, R, R, R, m и s такие, как определено в настоящем документе. В одном варианте реализации R представляет собой -SO-R. В частности R представляет собой -SO-Салкил, например, -SO-CH или -SO-гетероциклическую группу, содержащую 5-6 членов кольца (например, -SO-морфолинил, обычно -SO-(1-морфолинил). В другом варианте реализации R представляет собой гидрокси или гидроксиСалкил (например, -СНОН или -ОН).
6
В одном варианте реализации R представляет собой метил или этил, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IIIa) или (IIIb), или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
3
4
5
7
где R, R, R, R, R, R, a, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации а равен 1, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IVa) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
3
4
5
7
где R, R, R, R, R, R, a, m и s такие, как определено в настоящем документе.
В одном варианте реализации а равен 0, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IVb) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
3
4
5
7
где R, R, R, R, R, R, a, m и s такие, как определено в настоящем документе.
4
В одном варианте реализации R представляет собой F, и соединение формулы (IVa) представляет собой соединение формулы (V) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
3
5
7
где R, R, R, R, R, m и s такие, как определено в настоящем документе.
4
В одном варианте реализации m равен 1, и заместитель R находится в положении 4 фенильной группы, и соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VI) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
5
В одном варианте реализации R представляет собой хлор, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIa) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-6
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VII) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
3-8
2
x
y
В одном варианте реализации А представляет собой Сциклоалкильную группу (g равен 1, 2 или 3), и t равен 1, и указанная циклоалкильная группа является геминально дизамещенной (т.е. группа -(CRR)-X и СН группа (где s равен 1) или атом кислорода (где s равен 0) оба присоединены к одному и тому же атому циклоалкильной группы), и соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации g равен 1, и таким образом циклоалкильная группа представляет собой циклопропильную группу, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIb) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации s равен 1, и соединение формулы (VIIb) представляет собой соединение формулы (VIIc) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
x
y
1
2
В одном варианте реализации R и R представляют собой водород (включая Н и Н), и q равен 1, и соединение формулы (VIIc) представляет собой соединение формулы (VIId) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIId') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIId') и X представляет собой гидрокси.
В одном варианте реализации X представляет собой гидрокси, и соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIIe) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
2
В одном варианте реализации X представляет собой -C(=O)NH, и соединение формулы (VIIe) представляет собой соединение формулы (VIIe') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
где q равен 0 или 1, и, в частности, q равен 0.
В одном варианте реализации X представляет собой -CN, и соединение формулы (VIId) представляет собой соединение формулы (VIIe'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
где q равен 0 или 1, и, в частности, q равен 0.
3
В одном варианте реализации R представляет собой метил, и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIIf) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
6
6
В одном варианте реализации Формул (VIIa-e') R представляет собой метил. В одном варианте реализации Формул (VIIa-e') R представляет собой этил.
6
6
В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R представляет собой метил. В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R представляет собой этил.
6
6
В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R представляет собой метил. В одном варианте реализации Формулы (VIIe'') или (VIIf) R представляет собой этил.
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIa-e') R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
7
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIa-e') R выбран из оксанила и метила.
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIe'') или (VIIf) R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
7
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIe'') или (VIIf) R выбран из оксанила и метила.
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (VIIa-f) R выбран из пиперидинила, необязательно замещенного одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (а) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
где R представляет собой хлор или нитрил, когда s равен 1, тогда X представляет собой гидроксил, или когда s равен 0, тогда X представляет собой -C(=O)NH.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (а') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
где R представляет собой хлор или нитрил, когда s равен 1, тогда X представляет собой гидроксил, или когда s равен 0, тогда X представляет собой -CN.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (а'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
где R представляет собой хлор или нитрил, когда s равен 1, тогда X представляет собой гидроксил, или когда s равен 0, тогда X представляет собой -C(=O)NH.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (а') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
где R представляет собой хлор или нитрил, когда s равен 1, тогда X представляет собой гидроксил, или когда s равен 0, тогда X представляет собой -CN.
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (a) R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
7
В одном варианте реализации соединения формулы (a) R представляет собой оксанил или метил.
7
1-6
В одном варианте реализации соединения формулы (a) R представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный С алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (а'), (а'') или (a''') R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
7
В одном варианте реализации соединения формулы (а'), (а'') или (a''') R представляет собой оксанил или метил.
1-6
В одном варианте реализации соединения формулы (а'), (а'') или (a''') R7 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный C алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
В одном варианте реализации А представляет собой гетероциклильную группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм (t равен 1; g равен 1, 2, 3 или 4; Z представляет собой N, О, S и их оксиды; i равен 1, 2 или 3; и i + g = 2, 3, 4 или 5), и соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (b) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации Y представляет собой О, i равен 1, и соединение формулы (b) представляет собой соединение формулы (ba) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации s равен 0, g равен 2, q равен 0 и X представляет собой водород, и соединение формулы (b) представляет собой соединение формулы (bb) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации s равен 0, g равен 1, Y представляет собой О, и i равен 1, и соединение формулы (b) представляет собой соединение формулы (bc) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
В одном варианте реализации соединение (bc) такое, в котором q равен 0 и X представляет собой фтор.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (с) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
где R представляет собой хлор или нитрил, s равен 1, и X представляет собой гидроксил, или s равен 0, и X представляет собой -C(=O)NH.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (c') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
где R представляет собой хлор или нитрил, s равен 1, и X представляет собой гидроксил, или s равен 0, и X представляет собой -CN.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (с'') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
2
где R представляет собой хлор или нитрил, s равен 1, и X представляет собой гидроксил, или s равен 0, и X представляет собой -C(=O)NH.
В другом варианте реализации соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (с''') или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль:
1
где R представляет собой хлор или нитрил, s равен 1, и X представляет собой гидроксил, или s равен 0, и X представляет собой -CN.
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (с) R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
7
В одном варианте реализации соединения формулы (с) R представляет собой океан ил или метил.
7
1-6
В одном варианте реализации соединения формулы (с) R представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный С алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
7
z
В одном варианте реализации соединения формулы (с'), (с'') или (с''') R выбран из метила, оксанила, пиразолила, имидазолила, пиперидинила или циклогексила, где указанные циклоалкильная и гетероциклическая группы необязательно замещены одной или более группами R (например, метилом, фтором или гидрокси).
7
В одном варианте реализации соединения формулы (с'), (с'') или (с''') R представляет собой оксанил или метил.
7
1-6
В одном варианте реализации соединения формулы (с'), (с'') или (с''') R представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный C алкилом (например, метилом) и/или галогеном (например, фтором).
2
x
y
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
В другом варианте реализации подформул, описанных выше в настоящем документе, R выбран из водорода и -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH).
2
3
2
3
2
2
В другом варианте реализации подформул, описанных выше в настоящем документе, R выбран из -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH).
2
3
2
3
2
2
3
2
2
В другом варианте реализации R выбран из -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-СОН) (например, ,  или -(С(СН)-СОН.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1-4
1-4
1-4
2-6
1-4
1-4
2-4
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, Салкенила, Салкокси, галогенСалкокси и Салкинила;
2
1-4
2-6
1-4
2
2
R выбран из водорода, C алкила, Салкенила, гидроксиСалкила и -CHCOH;
3
x
y
t
q
R представляет собой водород или -(A)-(CRR)-X;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
y
x
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
1-4
2
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -С(=O)-Салкила, -NRR, -NHSOR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
4
5
1-4
1-4
1-4
1-4
R и R независимо выбраны из галогена, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкокси и галоген Салкокси;
6
7
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
2
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, -СООСалкила, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-O гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -C(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила, -СН-Сциклоалкила, -СН-O-Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
k
1-6
1-6
2
k
2
1-6
2
k
2
1-6
e
1-4
2-е
2
j
3-8
2
j
3-8
R выбран из водорода, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, -(СН)-O-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), гидроксиСалкокси, -(СН)-COCалкила, -(CH)-COH, -C алкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-Cциклоалкила и -(СН)-Сциклоалкенила;
x
y
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
2
k
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -СООСалкила, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-С(=O)N(Н)(Салкил), Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-e
е
1-4
2-е
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-4
2-е
1-6
е
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Cалкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинил, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Салкокси, -(СН)-O-Cалкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -C(=O)Cалкил-ОН, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(Салкил), -(СН)-COCалкила, -(СН)-COH, -N(Н)(Салкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Салкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОСалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
n, е, r и j независимо выбраны из 0,1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2; и
v и а независимо выбраны из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1-6
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила и -Салкила;
2
1-4
2-6
1-4
2
2
R выбран из водорода, С алкила, Салкенила, гидроксиСалкила и -CHCOH;
3
x
y
t
q
R представляет собой водород или -(A)-(CRR)-X;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
3-6
А представляет собой Сциклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
x
y
x
x
y
x
y
2
v
2
2
v
2
1-4
1-4
2
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR, -(CH)-COH, -(CH)-COCалкила, -С(=O)-Салкила, -NRR, -NHSOR, -NRCOR и -C(=O)NRR;
4
5
1-4
R и R независимо выбраны из галогена, нитрила и С алкила;
6
1-6
1-6
2-6
2-6
R выбран из водорода, Слкила, галогенСалкила, Салкенила и Салкинила;
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
2
2
2
1-6
3-8
2
3-8
2
3-8
3-8
z
R7 выбран из водорода, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, -COOCалкила, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-N(Салкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, Сциклоалкила, -СН-Сциклоалкила, -СН-O-Сциклоалкила и Сциклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
1-6
1-6
1-6
2
k
1-6
2
k
1-6
1-6
2
k
2
1-6
2
k
2
1-6
е
1-4
2-е
2
j
3-8
2
j
3-8
R выбран из водорода, Салкила, галогенСалкила, гидроксиСалкила, -(СН)-O-Салкила, -(СН)-O-(гидроксиСалкил), гидроксиСалкокси, -(СН)-COCалкила, -(CH)-COH, -C алкил-N(Н)(Салкил), -(CH)-Cциклоалкила и -(СН)-Сциклоалкенила;
x
y
1-6
2-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
e
1-4
2-e
1-6
е
1-4
2-е
2
k
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R и R независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, Салкинила, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-O-Салкила, гидроксиСалкокси, -СООСалкила, - N(H)(Cалкил), -Салкил-N(Н)(Салкил), -(СН)-С(=O)N(Н)(Салкил), Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
z
1-6
1-6
2-6
2-6
1-6
1-6
2
k
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
е
1-4
2-е
2
r
2
1-6
2
r
2
е
1-4
2-е
1-6
e
1-4
2-е
1-4
1-4
е
1-4
2-е
3-8
3-8
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенС алкила, Салкенила, Салкинила, =O, гидрокси, гидроксиСалкила, Cалкокси, -(СН)-О-Салкила, гидроксиСалкокси, -С(=O)Салкила, -C(=O)Cалкил-ОН, -С(=O)Салкил-N(Н)(Салкил), -С(=O)N(Н)(С)алкил), -(СН)-COCалкила, -(СН)-COH, -N(Н)(Салкил), -Cалкил-N(H)(Cалкил), гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)Cалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)OCалкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)(Салкил), -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, Сциклоалкила и Сциклоалкенила;
n, е, r и j независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2; и
v и а независимо выбраны из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
1-6
R независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила и -Cалкила;
2
1-4
2-6
1-4
2
2
R выбран из водорода, Салкила, Салкенила, гидроксиСалкила и -CHCOН;
3
x
y
t
q
R представляет собой водород или -(A)-(CRR)-X;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
3
x
y
t
q
где когда R представляет собой -(A)-(CRR)-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
X выбран из водорода, галогена, -CN и -OR;
4
5
1-4
R и R независимо выбраны из галогена, нитрила и Салкила;
6
1-6
R выбран из водорода и -Салкила;
7
z
2
3-8
2
3-8
R выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, Сциклоалкила и -СН-Сциклоалкила, где указанные циклоалкильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
1-6
R выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Салкила;
z
1-6
1-6
2-6
1-6
1-6
1-6
е
1-4
2-е
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, Салкила, галогенСалкила, Салкенила, гидрокси, гидроксиСалкила, Салкокси, -C(=O)Cалкила и -N(Н)(Салкил);
n и е независимо выбраны из 0,1 и 2
m выбран из 1 и 2; и
а выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
R независимо выбран из галогена, гидрокси и нитрила;
2
1-4
2
2
R выбран из водорода, Салкила и -СНСОН;
3
x
y
t
q
R представляет собой -(A)-(CRR)-X;
А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
9
X выбран из водорода, галогена или -OR;
4
5
R и R независимо выбраны из галогена;
6
1-6
R выбран из водорода и -Cалкила;
7
z
2
3-8
2
3-8
R выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН-гетероциклической группы, Сциклоалкила и -СН-Сциклоалкила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами R, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
9
1-6
R выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Салкила;
9
1-6
R независимо выбран из галогена, нитро, нитрила и -Салкила;
n равен 1 и m равен 1; и
а выбран из 0 и 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
R независимо выбран из галогена, гидрокси и нитрила;
2
1-4
2
2
R выбран из водорода, Cалкила и -СНСОН;
3
x
y
t
q
R представляет собой -(A)-(CRR)-X;
А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
s и t независимо выбраны из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
9
X выбран из водорода, галогена и -OR;
4
5
R и R независимо выбраны из галогена;
6
1-6
R выбран из водорода и -Cалкила;
7
z
R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R;
9
1-6
R выбран из водорода и -Салкила;
x
y
1-6
R и R независимо выбраны из водорода и -Салкила;
9
1-6
R независимо выбран из галогена и -Cалкила; и
n равен 1, и m равен 1; и
а равен 1.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
x
y
x
1-4
1-4
2
0,1
v
2
2
3
2
d
1-4
3
3
2
3
2
2
3
2
R представляет собой галоген (например, Cl), Салкинил (например, -С≡СН), нитрил, гидроксиСалкил (например, СНОН), -O(CRR)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -ОСНСООН или -С(СН)СООН, -S(O)-Cалкил (например, SCH, SOCH или SOCH), -SO-(1-морфолинил) или -P(=O)(R), (например, -Р(=O)(СН));
n равен 1 или 2;
2
1-4
3
1-4
2
2
u
2
2
2
2
3
2
R представляет собой водород, С алкил (например, -СН), гидроксиСалкил (например, СНОН) -(СН)COOH (например, -СНСООН, -СНСН-COH или -(СН(СН))-COH);
2
3
фрагмент -(CH)SR выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной *):
4
R представляет собой галоген (например, F);
а равен 0 или 1;
5
R представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
6
1-6
3
2
3
R представляет собой водород или Салкил (например, -СН или -СНСН);
7
x
y
x
y
x
y
1-6
3
2
3
1-6
2
1-6
2
3
2
p
3
2
3
2
j
1-6
2
3
3-8
R представляет собой Cалкил (например, -СН или -СНСН), гидроксиСалкил (например, -СНОН), -Салкил-NRR (например, -CHN(CH)), -(CRR)-CONRR (например, -C(=O)N(CH) или -C(=O)NHCH или  (СН)O-Салкил (например, -СНОСН), Сциклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
2
или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например, (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
z
1-6
1-6
3
3
2
r
2
2
2
2
2
r
2
1-6
2
2
3
где когда фрагмент R содержит гетероциклическую или циклоалкильную группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами R, выбранными из Салкила (например, метила), гидрокси, галогена (например, фтора), -С(=O)Салкила (например, -С(=O)С(СН)), -(СН)-COH (например, -СНСООН или СНСНСООН или -(СН)-СОСалкила (например, СНСНСООСН).
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
x
1-4
1-4
2
2
v
d
1-4
3
3
2
3
2
2
3
2
R представляет собой галоген (например, Cl), Салкинил (например, -С≡СН), нитрил, гидроксиСалкил (например, СНОН), -(CH)COOH (например, -СООН), -S(O)-Cалкил (например, SCH, SOCH или SOCH), -SO-(1-морфолинил) или -P(=O)(R), (например, -Р(=O)(СН));
n равен 1 или 2;
2
1-4
3
1-4
2
2
2
R представляет собой водород, С алкил (например, -СН), гидроксиСалкил (например, СНОН) -(СН) и СООН (например, -СНСООН);
2
s
3
фрагмент -(CH)R выбран из:
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью или конечной точкой связи, обозначенной *):
4
R представляет собой галоген (например, F);
а равен 0 или 1;
5
R представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
6
1-6
3
2
3
R представляет собой водород или Салкил (например, -СН или -СНСН);
7
x
y
x
y
x
y
1-6
3
1-6
2
2
j
1-6
2
3
1-6
2
3
2
p
3
2
3
R представляет собой Салкил (например, -СН), гидроксиСалкил (например, -СНОН), -(СН)-О-Салкил (например, -СНОСН),-Салкил-NRR (например, -CHN(CH)), -(CRR)-CONRR (например, -C(=O)N(CH) или -C(=O)NHCH или ), гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
2
или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например, (место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
z
1-6
где когда R содержит гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более группами R, выбранными из Салкила (например, метила).
7
В одном варианте реализации формулы (I) R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
7
z
В одном варианте реализации формулы, где когда R содержит гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может представлять собой, R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
2
z
или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
7
7
z
В одном варианте реализации формулы, где когда R содержит гетероциклическую группу, указанная гетероциклическая группа может представлять собой, R представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
2
z
или -СН-гетероциклическую группу, содержащую 3-7 членов кольца, необязательно замещенную одной или более группами R, например,
(место присоединения показано обозначенной пунктиром связью)
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
3
R представляет собой -Cl, -CN, -ОН или -ОСН;
n равен 1;
2
R представляет собой водород;
3
x
y
t
q
R представляет собой водород или -(A)-(CRR)-X;
s равен 0 или 1, и t равен 1;
А выбран из циклопропила, оксетанила и тетрагидрофуранила;
2
X выбран из водорода, фтора, -CN, -ОН и -C(=O)NH;
x
y
q равен 0 или 1, и R и R представляют собой водород или дейтерий;
4
а равен 0 или 1, и R представляет собой галоген (например, фтор);
5
R представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
6
1-4
R представляет собой Салкил (например, метил или этил);
7
z
1-4
1-4
1-4
3-6
3-6
R представляет собой Салкил (например, метил или этил), гидроксилСалкил (например, гидроксилметил или гидроксилэтил), метоксиСалкил (например, метоксиметил), гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца (например, пиперидинил, оксанил, имидазолил или пиразолил), или Сциклоалкил (например, циклобутил или циклогексил), где указанная гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 членов кольца, и Сциклоалкильная группа могут быть необязательно замещена одной или двумя группами R, независимо выбранными из метила, галогена (такого как фтор), -С(=O)Ме и -ОН.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
3
R представляет собой -Cl, -CN, -ОН или -ОСН;
n равен 1;
2
2
u
2
R представляет собой водород -(CH)-COH, где u независимо выбран из 0 и 1;
3
3
x
y
t
q
R представляет собой водород, и s равен 1, или R представляет собой -(А)-(CRR)-X, и t равен 1, и q равен 1;
А выбран из циклопропила;
X представляет собой -ОН;
x
y
R и R представляют собой водород или дейтерий;
4
а равен 0 или 1, и R представляет собой галоген (например, фтор);
5
R представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
6
1-4
R представляет собой Салкил (например, метил или этил);
7
1-4
1-4
1-4
3-6
R представляет собой Салкил (например, метил или этил), гидроксилСалкил (например, гидроксилметил или гидроксилэтил), метоксиСалкил (например, метоксиметил), гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца (например, пиперидинил, оксанил, имидазолил или пиразолил), или Сциклоалкил (например, циклобутил или циклогексил);
3-8
z
где указанная гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 членов кольца, и Сциклоалкильная группа могут быть необязательно замещена одной или двумя группами R, независимо выбранными из метила, галогена (такого как фтор), -С(=O)Ме и -ОН.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
R представляет собой галоген (например, Cl) или нитрил;
n равен 1;
2
2
u
2
R представляет собой водород или -(СН)COOH (например, -СНСООН);
3
3
x
y
t
q
R представляет собой водород, и s равен 1, или R представляет собой -(А)-(CRR)-X, и t равен 1, и q равен 1;
А выбран из циклопропила;
X представляет собой -ОН;
x
y
R и R представляют собой водород или дейтерий (например, водород);
4
R представляет собой галоген (например, F);
а равен 0 или 1;
5
R представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
6
1-6
3
2
3
R представляет собой водород или Салкил (например, -СН или -СНСН);
7
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Салкил (например, метил), гидроксилСалкил (например, гидроксил метил), метоксиСалкил (например, метоксиметил), гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца (например, пиперидинил, оксанил, имидазолил или пиразолил);
z
1-4
где указанная гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 членов кольца, может быть необязательно замещена одной или двумя группами R, независимо выбранными из Салкила (например, метила).
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
x
y
0,1
v
2
2
3
2
R представляет собой галоген (например, Cl), нитрил, -O(CRR)COOH (например, -СООН, -СНСООН, -ОСНСООН или -С(СН)СООН;
n равен 1 или 2;
2
x
y
u
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
R выбран из водорода и -(RR)-COH (например, -СООН, -СНСООН, -СНСН-COH, -(СН(СН))-COH и -(С(СН)-COH).
3
R представляет собой водород, и s равен 1.
4
R представляет собой галоген (например, F);
5
R представляет собой галоген (например, Cl);
m равен 1;
6
1-6
3
2
3
R представляет собой водород или Салкил (например, -СН или -СНСН);
7
1-4
1-4
1-4
R представляет собой Салкил (например, метил), гидроксилСалкил (например, гидроксилметил), метоксиСалкил (например, метоксиметил), гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 членов кольца (например, пиперидинил, оксанил, имидазолил или пиразолил);
z
1-4
где указанная гетероциклическая группа, содержащая 5 или 6 членов кольца, может быть необязательно замещена одной или двумя группами R, независимо выбранными из Салкила (например, метила).
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой соединение из Примеров 1-137, или выбрано из Примеров 1-137, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой соединение из Примеров 1-97, или выбрано из Примеров 1-97, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
4-{[(1R)-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил; и
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой диастереоизомер 2А и выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил; и
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой диастереоизомер 2В и выбрано из следующих соединений, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват:
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил; и
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой 2-(5-хлор-2-{[(R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенил)-2-метилпропановую кислоту, или ее таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), которое представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1 S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту, или ее таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Во избежание неопределенности, следует понимать, что каждый общий и конкретный вариант реализации и пример для одного заместителя может быть скомбинирован с каждым общим и конкретным вариантом реализации и примером одного или более, в частности, всех других заместителей, определенных в настоящем документе, и все такие варианты реализации включены в настоящую заявку.
СОЛИ, СОЛЬВАТЫ, ТАУТОМЕРЫ, ИЗОМЕРЫ, N-ОКСИДЫ, СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, ПРОЛЕКАРСТВА И ИЗОТОПЫ
Упоминание соединения формулы (I), ее подгрупп (например, формул (с), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с)) и любого примера также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включая геометрические и стереохимические изомеры, если это не указано), таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, например, как будет показано ниже; в частности, соли или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты указанного соединения, и более конкретно его соли или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты. В одном варианте реализации упоминание соединения формулы (I), ее подгрупп (например, формул (с), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (VIa), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с)) и любого примера также включает его соли или таутомеры, или сольваты.
Соли
Многие соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например, солей присоединения кислот или, в определенных случаях, солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли входят в объем настоящего изобретения, и упоминания соединений формулы (I) включают солевые формы соединений.
Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, при помощи стандартных химических способов, таких как способы, описанные в издании Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, в твердой обложке, 388 страниц, август 2002 г. В целом, такие соли могут быть получены путем проведения реакции между формами свободных кислот или свободных оснований таких соединений и подходящим основанием или кислотой в воде или органическом растворителе, или в их смеси; в целом используют неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли присоединения кислот (моно- или ди-соли) могут быть образованы с широким спектром кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислот включают моно- или ди-соли, образованные с кислотой, выбранной из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, масляной, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), ⋅α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной), изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-виннокаменной, тиоциановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изэтионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Одна конкретная соль представляет собой гидрохлорид.
В одном варианте реализации соединение представляет собой трис(гидроксиметил)аминометановую (TRIS) соль.
-
+
+
+
2+
2+
3+
+
+
+
+
+
+
4+
4
3
2
2
3
4
3
Если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -СОО), тогда может образовываться соль с органическим или неорганическим основанием, с образованием подходящего катиона. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но не ограничиваются ими, ионы щелочных металлов, такие как Li, Na и K, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са и Mg, и другие катионы, такие Al или Zn. Примеры подходящих органических катионов включают, но не ограничиваются ими, ион аммония (т.е. NH) и замещенные ионы аммония (e.g., NHR, NHR, NHR, NR). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются производные: метиламина, этиламина, диэтиламина, пропиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(СН).
Когда соединения формулы (I) содержат аминную функциональную группу, они могут образовывать аммониевые соли, например, посредством реакции с алкилирующим агентом согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области. Такие соединения четвертичного аммония входят в объем формулы (I).
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме моно- и ди-солей в зависимости от константы ионизации кислоты, из которой образована соль.
Солевые формы соединений согласно настоящему изобретению обычно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в издании Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, стр. 1-19. Тем не менее, соли, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, также могут быть приготовлены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли. Такие солевые формы, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, которые можно использовать, например, при очистке или разделении соединений согласно настоящему изобретению, также являются частью настоящего изобретения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая раствор (например, водный раствор), включающий соединение формулы (I), а также ее подгрупп и примеров, описанных в настоящем документе, в форме соли в концентрации выше 10 мг/мл, обычно выше 15 мг/мл, и обычно выше 20 мг/мл.
N-Оксиды
Соединения формулы (I), содержащие аминную функциональную группу, также могут образовывать N-оксиды. Упоминание в настоящем документе соединения формулы (I), содержащего аминную функциональную группу, также включает N-оксид.
Когда соединение содержит несколько аминных функциональных групп, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащей гетероциклической группы.
th
N-оксиды могут быть образованы путем воздействия на соответствующий амин окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или пер-кислотой (например, пероксикарбоновой кислотой), см., например, Advanced Organic Chemistry, автор Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, страницы. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены при помощи методики, описанной в L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), при которой аминное соединение вступает в реакцию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
6
7
В одном варианте реализации настоящего изобретения соединение представляет собой N-оксид, например, атома азота на группе R или R, например, N-оксид пиридина.
Геометрические изомеры и таутомеры
Соединения формулы (I) могут существовать в ряде различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и упоминания соединений формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, когда соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, и конкретно описана или показана только одна из них, формула (I), тем не менее, охватывает все остальные формы.
Например, конкретные гетероарильные кольца могут существовать в двух таутомерных формах, таких как А и В, показанные ниже. Для простоты, формула может иллюстрировать одну форму, но формулу следует считать охватывающей обе таутомерные формы.
Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, такие как, например, следующие таутомерные пары: кето/енол (показан ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокен/ентиол и нитро/аци-нитро.
Стереоизомеры
Если не упоминается или не указано иное, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.
Стереоцентры изображены в обычной манере с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных линий, например
Когда соединение описано как смесь двух диастереоизомеров/эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана и представлена прямыми линиями.
Когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, упоминания соединений формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), как в виде отдельных оптических изомеров или смесей (например, рацемических или скалемических смесей), так и в виде двух или более оптических изомеров, если из контекста не следует иное.
th
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и определены по их оптической активности (т.е. как + и - изомеры или d и I изомеры) или они могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry авт. Jerry March, 4 Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Оптические изомеры могут быть разделены при помощи ряда методик, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-виннокаменная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуол-L-виннокаменная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров путем избирательной кристаллизации и последующей диссоциации солей с получением отдельного энантиомера свободного основания.
В дополнение, энантиомерное разделение можно осуществить путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением и последующего проведения диастереоизомерного разделения с использованием стандартных методов, таких как хроматография. За этим следует разрыв вышеупомянутой ковалентной связи с получением подходящего энантиомерно чистого продукта.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательным применять в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I) с одним или более хиральными центрами, в которых по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в форме одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте реализации 99% или более (например, по существу все) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения, содержащие двойные связи, могут обладать Е- (entgegen) или Z- (zusammen) стереохимией при указанной двойной связи. Заместители на бивалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Термины цис и транс при использовании в настоящем документе находятся в соответствии с номенклатурой Химической реферативной службы (Chemical Abstracts nomenclature, J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), и относятся к положению заместителей на кольцевом фрагменте.
Особенный интерес представляют соединения формулы (I), являющиеся стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (I) обозначают, например, как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомер. Если соединение формулы (I) обозначают, например, как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомер. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области.
Изотопные вариации
В настоящее изобретение включены все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), в которых один или более атомов замещены атомами с тем же атомным числом, но атомной массой или массовым числом, отличающимися от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
2
3
11
13
14
36
18
123
125
131
13
15
15
17
18
32
35
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как Н (D) и Н (Т), углерода, такие как С, С и С, хлора, такие как Cl, фтора, такие как F, йода, такие как I, I и I, азота, такие как N и N, кислорода, такие как O, O и O, фосфора, такие как Р, и серы, такие как S.
3
14
Конкретные изотопно-меченые соединения формулы (I), например, включающие радиоактивный изотоп, подходят для применения в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстрата в тканях. Соединения формулы (I) также могут обладать ценными диагностическими свойствами в том смысле, что они могут быть использованы для детектирования или определения комплексообразования между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами. В методах детектирования или определения могут использовать соединения, меченые при помощи агентов для введения метки, таких как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества (например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люцифераза) и т.д. Радиоактивные изотопы трития, т.е. Н (Т), и углерода-14, т.е. С, являются особенно полезными для данной цели в связи с легкостью их введения и готовыми методами детектирования.
2
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. Н (D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, проистекающие из большей стабильности, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или снижением необходимой дозы, и следовательно, такое замещение можно использовать в некоторых случаях.
1
2
В частности, каждое упоминание водорода в настоящей заявке следует рассматривать как охватывающее Н и Н, вне зависимости от того, определен ли водород явным образом, или присутствует в неявной форме для соблюдения валентности релевантного атома (в частности, углерода).
11
18
15
13
Замещение позитронно-активными изотопами, такими как С, F, O и N, может быть полезным при исследованиях с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения таргетной занятности.
Изотопно-меченые соединения формулы (I) в целом могут быть получены с использованием стандартных методик, известных специалистам в данной области, или способов, аналогичных описанным в прилагаемых Примерах и Веществах, с использованием подходящих изотопно-меченых реагентов вместо ранее использованного немеченого реагента.
Сложные эфиры
1-7
3-12
5-12
1-6
3
2
3
3
3
1-6
3-12
5-12
1-6
3
2
3
3
3
2
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот, ацилокси-эфиры и фосфатные эфиры соединений формулы (I), содержащие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также входят в объем Формулы (I). Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R представляет собой сложноэфирный заместитель, например, С алкильную группу, С гетероциклильную группу или С арильную группу, обычно C алкильную группу. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются ими, -С(=O)ОСН, -C(=O)OCHCH, -С(=O)ОС(СН) и -C(=O)OPh. Примеры ацилокси (обратных сложноэфирных) групп представлены -C(=O)OR, где R представляет собой ацилокси-заместитель, например, C алкильную группу, С гетероциклильную группу или С арильную группу, обычно C алкильную группу. Конкретные примеры ацилокси-групп включают, но не ограничиваются ими, -ОС(=O)СН (ацетокси), -ОС(=O)СНСН, -ОС(=O)С(СН), -OC(=O)Ph и -OC(=O)CHPh. Примерами фосфатных эфиров являются производные фосфорной кислоты.
В одном варианте реализации настоящего изобретения формула (I) включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), содержащие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте реализации настоящего изобретения формула (I) не включает в свой объем сложные эфиры соединений формулы (I), содержащие группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу.
Сольваты и кристаллические формы
Также в объем формулы (I) входят любые полиморфные формы соединений, а также сольваты, такие как гидраты, алкоголяты и подобные.
Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. В контексте настоящего документа термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Такая физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородные связи. В конкретных случаях сольват может быть способен к выделению, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Предполагается, что термин "сольват" охватывает жидкофазные и поддающиеся выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно настоящему изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этил ацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и подобными. Соединения согласно настоящему изобретению могут оказывать свое биологическое действие при нахождении в растворе.
Сольваты хорошо известны в области фармацевтической химии. Они могут быть важны для процессов приготовления вещества (например, в том, что касается их очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом, и часто образуются в ходе стадий выделения или очистки при химическом синтезе. Специалист в данной области может определить при помощи стандартных и давно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват при условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения конкретного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеноструктурную кристаллографию (например, монокристаллическую рентгеноструктурную кристаллографию или порошковую рентгеновскую дифракцию) и ЯМР твердого тела (SS-NMR, также известную как ЯМР с вращением образца под магическим углом, или MAS-NMR). Такие методики являются такой же частью стандартного набора аналитических инструментов специалиста в области химии, как ЯМР, ИС, ВЭЖХ и МС.
В качестве альтернативы, специалист в данной области может намеренно сформировать сольват с использованием условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. После этого могут быть использованы стандартные методы, описанные в настоящем документе, для установления того, образовались ли сольваты.
Более того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных или аморфных кристаллических форм, и как таковые предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Комплексы
Формула (I) также включает в свой объем комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений согласно настоящему изобретению.
Комплексы включения, клатраты и комплексы с металлами могут быть образованы при помощи методов, хорошо известных специалисту в данной области.
Пролекарства
Также в объем формулы (I) входят любые пролекарства соединений формулы (I). Под "пролекарствами" подразумевается, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I).
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически нестабильный сложный эфир). В ходе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) отщепляется с получением активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть получены путем этерификации, например, любой группы карбоновой кислоты (-С(=O)ОН) в исходном соединении, с предварительной защитой любых реактивных групп, присутствующих в исходном соединении, где это необходимо, с последующим снятием защиты при необходимости.
Примеры таких метаболически нестабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, где R представляет собой:
1-7
Салкил (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
1-7
1-7
Саминоалкил (например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-Салкил (например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропоксикарбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексилкарбонилоксиметил; 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; циклогексилоксикарбонилоксиметил; 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил; (4-оксанилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-оксанилокси)карбонилоксиэтил; (4-оксанил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил).
Также некоторые пролекарства активируются при помощи ферментов с получением активного соединения или соединения, которое, после дополнительной химической реакции, приводит к получению активного соединения (например, как при ферментной пролекарственной терапии, направленной на антигены (ADEPT), ферментной пролекарственной терапии, направленной на гены (GDEPT) и ферментной пролекарственной терапии, направленной на лиганды (LIDEPT), и т.д.). Например, пролекарство может представлять собой производное сахара или другой гликозидный конъюгат, или может представлять собой производное сложного эфира аминокислоты. В одном варианте реализации в объем формулы (I) не входят пролекарства соединений формулы (I).
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ (I)
В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, упоминание формулы (I) также включает все другие подформулы (например, формулы (с), I(f), I(g), I(g'), I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId''), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с)) и их примеры, как определено в настоящем документе, если из контекста не следует иное.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно способам синтеза, хорошо известным специалисту в данной области.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), или его таутомера, стереоизомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем указанный способ включает:
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), определенного выше в данном документе, причем указанный способ включает:
7
7
(а) взаимодействие соединения формулы (XV) с органометаллическим реагентом формулы RM (когда М представляет собой металл), например, реактивом Гриньяра формулы RMgBr:
1
2
3
4
5
6
где R, R, R, R, R, R, a, s, m и n такие, как определено в настоящем документе;
(b) взаимопревращение соединения формулы (I) или его защищенного производного в дополнительное соединение формулы (I) или его защищенное производное; и/или
(c) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (I); и/или
(d) получение соединения формулы (I) и образование его фармацевтически приемлемой соли.
Требуемые промежуточные соединения доступны из коммерческих источников, известны из литературных источников, получены способами, аналогичными описанным в литературных источниках, или получены получены способами, аналогичными описанным в экспериментальных методиках, приведенных в примерах ниже. Другие соединения могут быть получены путем взаимного превращения функциональных групп с применением способов, хорошо известных в данной области.
Общий путь синтеза для получения соединений формулы XV, ключевого промежуточного соединения, представлен на Схемах ниже.
2
3
4
2
2
3
3
2
2
2
2
2
S
2
3
3
2
S
3
3
Примеры реагентов и условий для Схемы 1: a) NaOH, HO, CHCl, 85°С; А) АсОН, КТ; В) Pb(ОАс), ТГФ, 0°С; С) NaClO, HNSOH, CHCN, HO, КТ; D) i) SOCl, ДМФА, ТГФ, ii) амин, i-PrEtN, ТГФ; Е) i) SOCl, ДМФА, ТГФ, ii) R(CH)-ОН, KCO, ТГФ; F) InBr, R(CH)-OH, ДХЭ, 85°С; на этой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
1
2
3
4
5
На Схеме 1 R, R, R, R и R такие, как описано в настоящем документе, и W представляет собой уходящую группу, такую как, например, галоген, например, бром, или карбонильную группу, такую как, например, ацетил.
4
3
3
N-ароилгидразон (XI) может быть получен путем конденсации бензальдегида (IX) с бензгидразидом (X). Реакция с Pb(ОАс) приводит к получению альдегида (XII), из которого посредством окисления по Пиннику получают кислоту (XIII). Затем может быть использован подходящий бензиламин для получения 3-гидроксиизоиндолинона (XIV), и может быть добавлена R - содержащая боковая цепь с использованием тионилхлорида или InBr и подходящего спирта.
3
6
7
Промежуточные соединения формулы (XV) могут быть использованы в качестве начальной точки для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, содержащих варьирующую функциональную группу в положениях R, R и R Формулы I.
6
На Схеме 2 ниже приведены примеры методик введения различных фрагментов R, начиная с промежуточных соединений формулы (XVI) (которое представляет собой соединение формулы (XV), в которой W представляет собой Br).
3
4
2
2
3
Примеры реагентов и условий для Схемы 2: G) (i) толуол, 1,4-диоксан, LiCl, трибутил(1-этоксивинил)олово, Pd(PPh), (ii) HCl, HO/ТГФ. Н) MeMgCl, в присутствии ZnCl и/или LaCl-2LiCl, ТГФ. На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
3
4
Бромид (XVI) может быть превращен в метилкетон (XVII), например, с использованием 1,4-диоксана, LiCl, трибутил(1-этоксивинил)олова, Pd(PPh), и затем превращен в спирт XVIII при помощи реакции с метиловым реагентом Гриньяра.
6
7
3
Соединения, в которых R и R представляют собой водород, также могут быть получены согласно общей Схеме синтеза 3. Когда R содержит гидроксильную группу, она может быть защищена во время синтеза при помощи стандартных защитных групп (например, TBDMS, TBDPS). Снятие защиты может быть осуществлено с использованием стандартных условий (например, TBAF).
2
2
3
2
4
Примеры реагентов и условий для Схемы 3: I) HCOOLi⋅HO, AcO, EtN, 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, Pd(OAc), ДМФА; J) LiBH, ТГФ.
6
7
Соединения формулы (XVIII), впервые показанные на Схеме 2, в которых R и R представляют собой метил, также могут быть получены согласно общей Схеме синтеза 4.
3
2
s
3
На Схеме 4, промежуточное соединение формулы (XXIV) получено из промежуточного соединения формулы (XXIII) согласно методике F (InBr с R(CH)-OH). Промежуточное соединение формулы (XXIV) затем превращают в соединение формулы (XVIII) при помощи реакции Гриньяра.
3
3
2
S
2
Примеры реагентов и условий: F) InBr R(CH)-OH, ДХЭ, 85°С; Н) MeMgCl, ZnCl, ТГФ, 0°С. На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-энантиомера при помощи хиральной ВЭЖХ.
Соединения общей формулы XXX также могут быть получены согласно Схемам 5 и 6.
2
2
2
3
2
2
2
2
S
2
3
3
2
S
7
2
3
7
3
2
3
3
Примеры реагентов и условий: L) nBuLi, Het-CHO, ТГФ, -78°С; М) MnO, MeCN или I, KI, KCO; D) i) SOCl, ДМФА, ТГФ, ii) амин, i-PrEtN, ТГФ или HATU, амин, DIPEA, ДМФА; Е) i) SOCl, ДМФА, ТГФ, ii) R(CH)-OH, KCO, ТГФ; F) InBr, R(CH)-OH, ДХЭ, 85°С; N) RMgX в присутствии ZnCl и/или LaCl-2LiCl, ТГФ или Al(R), ТГФ или EtLi, ZnEt, ТГФ. Разделение энантиомеров и/или диастереоизомеров на Стадиях Е, F и N может быть осуществлено путем хиральной и/или ахиральной ВЭЖХ.
2
2
Промежуточное соединение XIII (в котором W представляет собой Br) вступает в реакцию с nBuLi и подходящим альдегидом с получением спирта XXVI, который окисляют до соответствующего кетона (XVII) с использованием MnO либо I/KI. Затем промежуточное соединение XXVII превращают в 3-гидроксииндолинон XXIX, следуя методикам D и Е (или F), описанным выше.
7
Промежуточные соединения формулы XXIX могут быть использованы в качестве начальной точки для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, содержащих варьирующую функциональную группу в положении R Формулы I.
7
В качестве альтернативы, заместители R вводят ранее в ходе синтеза, как показано на Схеме 6. Промежуточные соединения формулы XXVII могут вступать в реакцию с органометаллическими реагентами с получением четвертичного спирта (XXXI), который затем превращают в конечные соединения Формулы (I), следуя методикам D и Е (или F) (Схема 6).
7
2
3
7
3
2
2
2
2
2
S
2
3
3
2
S
3
3
Примеры реагентов и условий: N) RMgX в присутствии ZnCl и/или LaCl-2LiCl, ТГФ или Al(R), ТГФ или EtLi, ZnEt, ТГФ; D) i) SOCl, ДМФА, ТГФ, ii) амин, i-PrEtN, ТГФ или HATU, амин, DIPEA, ДМФА; Е) i) SOCl, ДМФА, ТГФ, ii) R(CH)-OH, KCO, ТГФ; F) InBr, R(CH)-OH, ДХЭ, 85°С. Разделение энантиомеров и/или диастереоизомеров на Стадиях N и E/F может быть осуществлено путем хиральной и/или ахиральной ВЭЖХ.
2
Соединения формулы XVI (впервые показанной на Схеме 2) также могут быть использованы для получения соединений формулы XXIX с использованием способов, обозначенных на Схеме 7. В таком случае XVI может быть превращен в подходящий боронат с использованием, например, условий Мияура. Затем на боронат воздействуют подходящим гетероциклическим йодидом (или гетероциклическим бромидом) в присутствии монооксида углерода, подходящего катализатора (такого как Pd(dppf)Cl.) и растворителя (такого как толуол или анизол).
2
В качестве альтернативы, соединения формулы XVI можно подвергать воздействию подходящего гетероциклического станнана в присутствии монооксида углерода, подходящего катализатора [такого как Pd(dppf)Cl.] и растворителя (такого как ДМФА) с получением соединений формулы XXIX (Схема 7). На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-промежуточного соединения при помощи хиральной ВЭЖХ. Соединения формулы XXIX затем могут быть превращены в соединения формулы XXX (как показано на Схеме 5),
Соединения формулы XVI также могут быть использованы для получения соединений формулы XXIX с использованием способов, обозначенных на Схеме 8. В этом случае соединения формулы XVI могут быть использованы для получения амидного производного Вайнреба с использованием гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина в присутствии монооксида углерода, подходящего палладиевого катализатора (например, катализатора Xantphos G3). Затем может быть проведена реакция между амидом Вайнреба и подходящим металлированным гетероциклом (например, продуктом 4-бром-1-метил-1Н-пиразола и nBuLi в ТГФ) с получением соединений формулы XXIX (Схема 8). На любой стадии можно осуществить отделение и выделение 3(R)-промежуточного соединения при помощи хиральной ВЭЖХ. Соединения формулы XXIX затем могут быть превращены в соединения формулы XXX (как показано на Схеме 5).
Следует понимать, что конкретные соединения могут существовать в различных диастереомерных и/или энантиомерных формах, и что в способах их получения могут быть использованы энантиомерно чистые синтетические вещества-предшественники.
В качестве альтернативы, могут быть использованы рацемические предшественники, и смеси диастереоизомеров, полученные при таких способах, могут быть разделены при помощи способов, хорошо известных специалисту в данной области, например, при помощи нехиральной или хиральной препаративной хроматографии или разделения с использованием диастеремерных производных: например, кристаллизации соли, образованной с энантиомерно чистой кислотой, такой как L-виннокаменная кислота (или энантиомерно чистым основанием, таким как (1R)-1-фенилэтан-1-амин); или энантиомерного разделения диастереомерного производного, образованного путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением, с последующим разделением с использованием стандартных методов, таких как хиральная или нехиральная хроматография. Вышеупомянутую ковалентную связь затем расщепляют с получением подходящего энантиомерно чистого продукта.
Специалисту в данной области известен широкий диапазон хорошо известных взаимопревращений функциональных групп для превращения предшественника соединения в соединение формулы I; такие взаимопревращения описаны в издании Advanced Organic Chemistry авт. Jerry March, 4 издание, John Wiley & Sons, 1992. Например, возможные катализируемые металлами функционализации, такие как применение оловоорганических реагентов (реакция Стилла), реагентов Гриньяра и реакции с азотными нуклеофилами описаны в изданиях 'Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] и Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [том 1, под редакцией Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
При необходимости до или после реакций, описанных ранее, проводят одну или более реакций, известных специалистам в данной области, и реакции проводят в нужном порядке для достижения требуемых замещений, определенных выше, с получением других соединений формулы (I). Неограничивающие примеры таких реакций, условия которых могут быть найдены в литературе, включают:
защиту реакционноспособных функциональных групп,
снятие защиты с реакционноспособных функциональных групп,
галогенирование,
дегалогенирование,
деалкилирование,
алкилирование или арилирование амина, анилина, спирта и фенола,
реакцию Мицунобу на гидроксильных группах,
реакции циклоприсоединения на подходящие группы,
восстановление нитро, сложных эфиров, циано, альдегидов,
реакции сочетания, катализируемые переходным металлом,
ацилирование,
сульфонилирование/введение сульфонильных групп,
сапонификацию/гидролиз сложноэфирных групп,
амидификацию или переэтерификацию сложноэфирных групп,
этерификацию или амидификацию карбоксильных групп,
обмен галогеном,
нуклеофильное замещение амином, тиолом или спиртом,
восстановительное аминирование,
образование оксима на карбонильных и гидроксиламинных группах,
S-окисление,
N-окисление,
солеобразование.
Следует понимать, что конкретные соединения, например, соединения формул (I), (с), I(f), I(g), I(g'). I(h), I(i), I(j), I(k), I(L), I(m), I(m'), I(n), I(o), I(o'), I(o''), I(p), I(p'), I(q), I(q'), I(q''), I(q'''), I(q''''), I(r), I(s), I(t), I(u), I(v), I(v'), I(w), I(x), I(x'), I(y), (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IVa), (IVb), (V), (VI), (Via), (VII), (VIIa), (VIIb), (VIIc), (VIId), (VIId'), (VIIe), (VIIe'), (a), (b), (ba), (bb), (bc) или (с) могут существовать в различных диастеромерных и/или энантиомерных формах, и что в способах их получения могут быть использованы энантиомерно чистые синтетические предшественники.
В качестве альтернативы, могут быть использованы рацемические предшественники, и смеси диастереоизомеров, полученные в таких способах, могут быть разделены при помощи способов, хорошо известных специалисту в данной области, например, при помощи нехиральной или хиральной препаративной хроматографии или разделения с использованием диастеремерных производных: например, кристаллизации соли, образованной с энантиомерно чистой кислотой, такой как L-виннокаменная кислота; или энантиомерного разделения диастереомерного производного, образованного путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением, с последующим разделением с использованием стандартных методов, таких как хиральная хроматография. Вышеупомянутую ковалентную связь затем расщепляют с получением подходящего энантиомерно чистого продукта.
Некоторые из требуемых промежуточных соединений доступны из коммерческих источников, известны из литературных источников, получены способами, аналогичными описанным в литературных источниках, или получены получены способами, аналогичными описанным в экспериментальных методиках, приведенных в примерах ниже. Другие соединения могут быть получены путем взаимного превращения функциональных групп с применением способов, хорошо известных в данной области.
В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения предложено новое промежуточное соединение. В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено новое промежуточное соединение (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIII) и (XXIV).
Защитные группы
Во многих реакциях, описанных в настоящем документе, может потребоваться защита одной или более групп для предотвращения возникновения реакции в нежелательном положении на молекуле. Примеры защитных групп и способов защиты и снятия защиты с функциональных групп приведены в издании Protective Groups in Organic Synthesis (Т. Green и P. Wuts; 3 издание; John Wiley and Sons, 1999).
В частности, соединение может быть синтезировано в защищенных формах, и защитные группы могут быть сняты с получением соединения формулы (I).
3
Гидрокси-группа может быть защищена, например, в форме простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, как: трет-бутиловый эфир; тетрагидропираниловый (ТГП) эфир; бензил, бензгидриловый (дифенилметиловый) или тритиловый (трифенилметиловый) эфир; триметилсилиловый или трет-бутилметилсилиловый эфир; или ацетиловый эфир (-ОС(=O)СН).
2
2
2
Альдегидная или кетоновая группа может быть защищена, например, в форме ацеталя (R-CH(OR)) или кеталя (RC(OR)), соответственно, в которых на карбонильную группу (>С=O) воздействуют, например, первичным спиртом. Альдегидная или кетоновая группа может быть легко регенерирована путем гидролиза с использованием избытка воды в присутствии кислоты.
3
2
6
5
3
3
3
2
6
4
6
5
Аминная группа может быть защищена, например, в форме амида (-NRCO-R) или карбамата (-NRCO-OR), например, как: метиламид (-NHCO-CH); бензилкарбамат (-NHCO-OCHCH, -NH-Cbz или NH-Z); как трет-бутилкарбамат (-NHCO-OC(CH), -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропилкарбамат (-NHCO-ОС(СН)СНСН, -NH-Bpoc), как 9-флуоренилметилкарбамат (-NH-Fmoc), как 6-нитровератрилкарбамат (-NH-Nvoc), как 2-триметилсилилэтилкарбамат (-NH-Теос), как 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (-NH-Troc), как аллилкарбамат (-NH-Alloc) или как 2(-фенилсульфонил)этилкарбамат (-NH-Psec).
Другие защитные группы для аминов, таких как циклические амины и гетероциклические N-H группы, включают толуолсульфонильную (тозил) и метансульфонильную (мезил) группы, бензильные группы, такие как пара-метоксибензильная (ПМБ) группа и тетрагидропиранильные (ТГП) группы.
1-7
1-7
1-7
1-7
1-7
5-20
1-7
2
3
Группа карбоновой кислоты может быть защищена в форме сложного эфира, например, как: С алкиловый эфир (например, метиловый эфир; трет-бутиловый эфир); С галогеналкиловый эфир (например, С тригалогеналкиловый эфир); триС алкилсилил-Салкиловый эфир; или Сарил-С алкиловый эфир (например, бензиловый эфир; нитробензиловый эфир; пара-метоксибензиловый эфир. Тиоловая группа может быть защищена, например, в форме простого тиоэфира (-SR), например, как: бензилтиоэфира; ацетамидометилового эфира (-S-CHNHC(=O)CH).
Выделение и очистка соединений согласно настоящему изобретению
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены и очищены согласно стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области, и примеры таких способов включают хроматографические методики, такие как колоночная хроматография (например, флэш-хроматография) и ВЭЖХ. Особенно полезной методикой для очистки соединений является препаративная жидкостная хроматография с использованием масс-спектрометрии в качестве метода детектирования очищенных соединений, появляющихся на хроматографической колонке.
Препаративная ЖХ-МС является стандартным и эффективным методом, используемым для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящем документе. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно менять для обеспечения лучшего разделения неочищенных веществ и улучшенного детектирования образцов при помощи МС. Оптимизация метода препаративной градиентной ЖХ будет включать перемену колонок, летучих элюентов и модификаторов, а также градиентов. Методы хорошо известны в данной области для оптимизации методов ЖХ-МС и их последующего использования для очистки соединений. Такие методы описаны в изданиях Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9. Пример такой системы для очистки соединений посредством препаративной ЖХ-МС описан ниже в разделе Примеры настоящей заявки (под заголовком "Система ЖХ-МС для масс-направленной очистки").
Методы перекристаллизации соединений формулы (I) и их соли можно осуществлять при помощи методов, хорошо известных специалисту в данной области - см., например, (P. Heinrich Stahl (редактор), Camille G. Wermuth (редактор), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, глава 8, издательство Wiley-VCH). Продукты, полученные в ходе органической реакции, редко являются чистыми при выделении напрямую из реакционной смеси. Если соединение (или его соль) является твердым веществом, оно может быть очищено и/или кристаллизовано посредством перекристаллизации из подходящего растворителя. Хороший растворитель для перекристаллизации должен растворять умеренное количество вещества для очистки при повышенных температурах, но лишь малое количество вещества при меньшей температуре. Он должен легко растворять примеси при низких температурах или вовсе не растворять их. И наконец указанный растворитель должен легко удаляться из очищенного продукта. Обычно это означает, что у растворителя относительно низкая температура кипения, и специалист в данной области будет знать, какие растворители использовать для перекристаллизации конкретного вещества или, если такая информация недоступна, протестирует несколько растворителей. Для обеспечения хорошего выхода очищенного вещества используют минимальное количество горячего растворителя для растворения всего неочищенного вещества. На практике используют на 3-5% больше растворителя, чем необходимо, для того, чтобы раствор не был насыщенным. Если неочищенное соединение содержит примесь, которая нерастворима в растворителе, ее могут далее удалить путем фильтрации, после чего раствор оставят для кристаллизации. Кроме того, если неочищенное соединение содержит следы окрашенного вещества, не являющегося естественным для соединения, его могут удалить путем добавления малого количества обесцвечивающего вещества, например, активированного угля, к горячему раствору, его фильтрации и оставления раствора для кристаллизации. Обычно кристаллизация происходит спонтанно после охлаждения раствора. Если этого не происходит, кристаллизацию можно вызвать путем охлаждения раствора ниже комнатной температуры или путем добавления единичного кристалла чистого вещества (затравочного кристалла). Также перекристаллизацию можно провести и/или оптимизировать выход путем использования антирастворителя или сорастворителя. В этом случае соединение растворяют в подходящем растворителе при повышенной температуре, фильтруют, и затем добавляют дополнительный растворитель, в котором требуемое соединение малорастворимо, для облегчения кристаллизации. Затем кристаллы обычно выделяют при помощи вакуумной фильтрации, промывают и затем высушивают, например, в печи или путем осушки.
Другие примеры методов очистки включают сублимацию, которая включает стадию нагревания под вакуумом, например, с использованием "холодного пальца", и кристаллизацию из расплава (издание Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, под редакцией A. Mersmann, 2001).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Предусмотрена возможность применения соединения согласно настоящему изобретению в медицине или терапии. Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению, их подгруппы и примеры ингибируют взаимодействие р53 с MDM2. Такое ингибирование приводит к остановке пролиферации клеток и апоптозу, что может подходить для применения в предотвращении или лечении болезненных состояний, описанных в настоящем документе, например, заболеваний и состояний, рассмотренных ниже, и заболеваний и состояний, описанных в разделе "Уровень техники" выше, при которых играют роль р53 и MDM2. Таким образом, например, предусматривается возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для облегчения или снижения заболеваемости раковым заболеванием.
Соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения пациентов взрослого возраста. Соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения пациентов детского возраста.
Было показано, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой эффективные ингибиторы образования комплекса MDM2-р53. Соединения формулы (I), обладающие антагонистическим действием, способны связываться с MDM2 и демонстрируют активность в отношении MDM2. Эффективность соединений согласно настоящему изобретению была определена в отношении MDM2/p53 с использованием протокола анализа, описанного в настоящем документе, и других методов, известных в данной области. Более конкретно, соединения формулы (I) и ее подгрупп обладают сродством к MDM2/p53.
50
Конкретными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, обладающие значением IC менее 0,1 мкМ, в частности, менее 0,01 или 0,001 мкМ.
Функция MDM2/p53 вовлечена во многие заболевания в связи с ролью, которую она играет в ряде процессов, например, процессах сосудистого ремоделирования и антиангиогенных процессах, и регуляции метаболических путей, а также в онкогенезе. Вследствие сродства соединений согласно настоящему изобретению к MDM2, предполагают, что они могут оказаться подходящими для лечения или предотвращения ряда заболеваний или состояний, включая аутоиммунные заболевания; сахарный диабет; хронические воспалительные заболевания, например, волчаночный нефрит, системную красную волчанку (СКВ), аутоиммунно-опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный сахарный диабет, реакцию гиперчувствительности при экземе, астму, ХОБЛ, ринит и заболевания верхних дыхательных путей; гиперкератозные заболевания, такие как аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз (АРВИ); заболевания почек, включая клубочковые нарушения, хроническую болезнь почек (ХБП), воспаление почек, потерю подоцитов, гломерулосклероз, протеинурию и прогрессирующее заболевание почек; сердечно-сосудистые заболевания, например, гипертрофию сердца, рестеноз, аритмию, атеросклероз; инфаркты миокарда, связанные с ишемическим повреждением, сосудистое повреждение, инсульт и реперфузионное повреждение; сосудистые пролиферативные заболевания; заболевания глаз, такие как возрастная дегенерация макулы, в частности, влажная форма возрастной дегенерации макулы, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролетальная фиброплазия (РФ) и диабетическая ретинопатия, а также гемангиому.
Вследствие сродства соединений согласно настоящему изобретению к MDM2, предполагают, что они могут оказаться подходящими для лечения или предотвращения пролиферативных заболеваний, таких как раковые заболевания.
Примерами раковых заболеваний (и их доброкачественных аналогов), которые могут подвергаться лечению (или ингибированию), включают, но не ограничиваются ими, опухоли эпителиального происхождения (аденомы и карциномы различных типов, включая аденокарциномы, плоскоклеточные карциномы, переходноклеточные карциномы и другие карциномы), такие как карциномы мочевого пузыря и мочевыводящих путей, молочной железы, желудочно-кишечного тракта (включая пищевод, желудок (желудочный), тонкий кишечник, толстую кишку, кишечник, ободочную и прямую кишку и анус), печени (гепатоклеточная карцинома), желчного пузыря и желчевыделительной системы, экзокринной части поджелудочной железы, почки (например, почечно-клеточная карционома), легкого (например, аденокарциномы, мелкоклеточные карциномы легкого, немелкоклеточные карциномы легкого, бронхоальвеолярные карциномы и мезотелиомы), головы и шеи (например, раковые заболевания языка, полости рта, гортани, глотки, носоглотки, небных миндалин, слюнных желез, полости носа и околоносовых пазух), яичника, фаллопиевых труб, брюшины, влагалища, вульвы, пениса, яичек, шейки матки, миометрия, эндометрия, щитовидной железы (например, фолликулярная тиреоидная карцинома), мозга, надпочечников, предстательной железы, кожи и смежных органов (например, меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, кератоакантома, диспластический невус); злокачественные опухоли системы крови (т.е. лейкозы, лимфомы) и предраковые гематологические нарушения и нарушения пограничной злокачественности, включая злокачественные опухоли системы крови и сходные состояния лимфоидного происхождения (например, острый лимфобластный лейкоз [ALL], хронический лимфолейкоз [CLL], В-клеточные лимфомы, такие как диффузная крупно-В-клеточная лимфома [DLBCL], фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, лимфома клеток мантии, Т-клеточные лимфомы и лейкозы, лимфомы естественных клеток-киллеров [NK], лимфомы Ходжкина, волосатоклеточный лейкоз, моноклональная гаммапатия неясного генеза, плазмацитома, множественная миелома и посттрансплантационные лимфопролиферативные синдромы) и злокачественные опухоли системы крови и родственные состояния миелоидного происхождения (например, острый миелобластный лейкоз [AML], хронический миелоидный лейкоз [CML], хронический миеломоноцитарный лейкоз [CMML], гиперэозинофильный синдром, миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения, например, саркомы мягких тканей, костей или хрящей, такие как остеосаркомы, фибросаркомы, хондросаркомы, рабдомиосаркомы, злокачественные лейомиомы, липосаркомы, ангиосаркомы, саркома Капоши, саркома Юинга, синовиальные саркомы, эпителиоидные саркомы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, доброкачественные и злокачественные гистиоцитомы и возвышающаяся дерматофибросаркома; опухоли центральной и периферической нервной системы (например, астроцитомы (например, глиомы), невромы и глиобластомы, менингиомы, эпендимомы, опухоли шишковидной железы и шванномы); эндокринные опухоли (например, опухоли гипофиза, опухоли надпочечников, опухоли островковых клеток, опухоли паращитовидной железы, карциноидные опухоли и медуллярный рак щитовидной железы); опухоли глаз и их придатков (например, ретинобластома); эмбрионально-клеточные и трофобластические опухоли (например, тератомы, семиномы, дисгерминомы, хорионаденомы и хориокарциномы); а также педиатрические и эмбриональные опухоли (например, медуллобластома, нейробластома, опухоль Вильмса и примитивные нейроэктодермальные опухоли); или синдромы, сопутствующие или прочие, которые делают пациента уязвимым к злокачественным опухолям (например, пигментная ксеродерма).
Рост клеток является тщательно контролируемой функцией. Рак, состояние ненормального роста клеток, случается, когда клетки делятся неконтролируемым образом (увеличение числа), неконтролируемо растут (увеличение размера) и/или подвергаются сокращению смерти клеток посредством апоптоза (программируемой смерти клеток), некроза или аноикоза. В одном варианте реализации ненормальный рост клеток выбран из неконтролируемой клеточной пролиферации, избыточного роста клеток или сокращению программируемой смерти клеток. В частности, состояние или заболевание с ненормальным ростом клеток представляет собой раковое заболевание.
Таким образом, в фармацевтических композициях, способах применения или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего ненормальный рост клеток (т.е. неконтролируемый и/или стремительный рост клеток), указанное заболевание или состояние, включающее ненормальный рост клеток, в одном варианте реализации представляет собой раковое заболевание.
Многие заболевания характеризуются устойчивым и нерегулируемым ангиогенезом. Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются выраженным ангиогенезом, который может оказать влияние или поддержать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к деструкции тканей посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов. Было обнаружено, что рост опухолей и метастазирование являются зависимыми от ангиогенеза. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для предотвращения или прекращения инициации ангиогенеза опухоли.
Ангиогенез обычно используют для описания развития новых или замещения кровеносных сосудов, или неоваскуляризации. Это необходимый и физиологически нормальный процесс, посредством которого у эмбриона закладывается сосудистая система. В целом, ангиогенез не возникает в большинстве нормальных тканей взрослого организма, за исключением мест овуляции, менструации и заживления ран. Тем не менее, многие заболевания характеризуются устойчивым и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артрите новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и уничтожают хрящ. При диабете (и при многих различных заболеваниях глаз) новые сосуды прорастают в желтое пятно или сетчатку, или другие структуры глаза, и могут приводить к слепоте. Процесс атеросклероза связан с ангиогенезом. Было обнаружено, что рост опухолей и метастазирование являются зависимыми от ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть эффективны при лечении заболеваний, таких как рак и метастазирование, заболевания глаз, артрит и гемангиома.
Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения метастазирования и метастатических видов рака. Метастазирование или метастазирующее заболевание представляет собой распространение заболевания от одного органа или части к другому несмежному органу или части. Раковые заболевания, которые можно лечить при помощи соединений согласно настоящему изобретению, включают первичные опухоли (т.е. раковые клетки в месте их возникновения), очаговую инвазию (раковые клетки, которые проникают и инфильтрируют в окружающие нормальные ткани в очаге) и метастазирующие (или вторичные) опухоли, т.е. опухоли, образовавшиеся из злокачественных клеток, которые циркулировали в кровотоке (гематогенное распространение) или посредством лимфатической системы, или через полости тела (трансцеломически) в другие части и ткани организма. В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для применения для лечения метастазирования и метастатических видов рака.
В одном варианте реализации злокачественным заболеванием системы крови является лейкоз. В одном варианте реализации злокачественным заболеванием системы крови является лимфома. В одном варианте реализации раковым заболеванием является AML. В другом варианте реализации раковым заболеванием является CLL.
В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению подходит для применения при профилактике или лечении лейкоза, такого как острый или хронический лейкоз, в частности, острый миелобластный лейкоз (AML), острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL) или хронический миелоидный лейкоз (CML). В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению подходит для применения при профилактике или лечении лимфомы, такой как острая или хроническая лимфома, в частности, лимфома Беркитта, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома или диффузная крупно-В-клеточная лимфома.
В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению подходит для применения при профилактике или лечении острого миелобластного лейкоза (AML) или острого лимфобластного лейкоза (ALL).
Один вариант реализации включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента, выбранного из субпопуляции с раковыми заболеваниями с р53 дикого типа или амплификацией MDM2.
Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания, чувствительные к лечению ингибиторами MDM2. Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания, при которых имеет место сверхэкспрессия MDM2. Раковые заболевания могут представлять собой раковые заболевания с р53 дикого типа.
Конкретные раковые заболевания включают заболевания с амплификацией MDM2 и/или сверхэкспрессией MDM2, например, гепатоклеточную карциному, саркомы легкого, остеосаркомы и болезнь Ходжкина.
Конкретные раковые заболевания включают заболевания с р53 дикого типа. Конкретные раковые заболевания включают раковые клетки с р53 дикого типа, более конкретно, но не только, если MDM2 экспрессируется на высоком уровне.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой р53-функциональные опухоли. В одном варианте реализации данное заболевание, которое будет подвергаться лечению, представляет собой р53-функциональные солидные и гематологические злокачественные опухоли. В другом варианте реализации пациент, который будет подвергаться лечению, имеет мутантную по р53 опухоль, например, пациенты с AML с мутантной по р53 опухолью.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой опухоль мозга, например, глиому или нейробластому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой рак кожи, например, меланому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой рак легкого, например, мезотелиому. В одном варианте реализации указанная мезотелиома представляет собой злокачественную перитонеальную мезотелиому или злокачественную плевральную мезотелиому. В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой рак желудочно-кишечного тракта, например, стромальную опухоль ЖКТ, желудка, колоректальный рак или рак кишечника.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой остеосаркому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой липосаркому.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой саркому Юинга.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой липосаркому, саркому мягких тканей, остеосаркому, рак пищевода, а также определенные детские злокачественные опухоли, включая В-клеточные злокачественные опухоли.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой колоректальный рак, рак молочной железы, легкого и мозга.
В одном варианте реализации раковое заболевание представляет собой детский рак.
То, является ли конкретное раковое заболевание чувствительным к ингибиторам MDM2, можно определить при помощи способа, описанного в разделе под названием "Методы диагностики".
Согласно дополнительному аспекту предложено применение соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, в частности, ракового заболевания.
Определенные раковые заболевания резистентны к лечению конкретными лекарственными средствами. Это может зависеть от типа опухоли (наиболее распространенные эпителиальные злокачественные опухоли по существу хеморезистентны, и рак предстательной железы относительно резистентен к доступным в настоящее время схемам химиотерапии или радиационной терапии), или резистентность может возникнуть спонтанно по мере прогрессирования заболевания или в результате лечения. В этой связи, упоминания рака предстательной железы включают рак предстательной железы с резистентностью в отношении антиандрогенной терапии, в частности, абиратероном или энзалутамидом, или рак предстательной железы с резистентностью к кастрации. Сходным образом, упоминания множественной миеломы включают множественную миелому, нечувствительную к бортезомибу, или рефрактерную множественную миелому, и упоминания хронического миелоидного лейкоза включают хронический миелоидный лейкоз, нечувствительный к имитанибу, и рефрактерный хронический миелоидный лейкоз. В этой связи, упоминания мезотелиомы включают мезотелиому с резистентностью к топоизомеразным ядам, алкилирующим агентам, антитубулинам, антифолатам, соединениям платины и радиационной терапии, в частности, цисплатин-резистентную мезотелиому.
Соединения также могут подходить для применения для лечения роста опухоли, патогенеза, резистентности к химио- и радиационной терапии путем сенсибилизации клеток к химиотерапии, а также в качестве антиметастатического средства.
Терапевтические противораковые вмешательства всех типов неизбежно увеличивают стрессовые воздействия на опухолевые клетки-мишени. Ингибиторы MDM2/p53 представляют собой класс химиотерапевтических средств с возможностью: (i) сенсибилизации злокачественных клеток к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения; (ii) облегчения или снижения возникновения резистентности к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения; (iii) обращения резистентности к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения; (iv) усиления активности противораковых лекарственных средств и/или методов лечения; (v) замедления или предотвращения дебюта резистентности к противораковым лекарственным средствам и/или методам лечения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение для применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного MDM2. В дополнительном варианте реализации заболевание или состояние, опосредованное MDM2, представляет собой рак, который характеризуется сверхэкспрессией и/или повышенной активностью MDM2, или высоким числом копий MDM2 и/или р53 дикого типа.
Согласно дополнительному аспекту предложено применение соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, в частности, ракового заболевания.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение для применения при профилактике или лечении заболевания или состояния, опосредованного MDM2/p53. В одном варианте реализации предложено соединение для ингибирования взаимодействия между белком MDM2 и р53.
В одном варианте реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения, определенного в настоящем документе. Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение, определенное в настоящем документе.
В одном варианте реализации предложен способ профилактики или лечения ракового заболевания, включающий стадии введения млекопитающему лекарственного средства, содержащего по меньшей мере одно соединение, определенное в настоящем документе.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
Перед введением соединения формулы (I) пациенту возможно проведение скрининга для определения того, будет ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, чувствительным к лечению соединением, ингибирующим Mdm2/p53. Термин "пациент" включает человека и ветеринарных субъектов, таких как приматы, в частности, пациентов-людей.
Например, биологический образец, взятый у пациента, может быть проанализирован для определения того, характеризуется ли состояние или заболевание, такое как раковое заболевание, которым страдает или может страдать пациент, генетическими нарушениями или ненормальной экспрессией белка, которая приводит к повышающей регуляции уровней MDM2 или к повышающей регуляции биохимического пути ниже по каскаду от MDM2/p53.
Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации MDM2, утрате или ингибированию регуляторных путей, влияющих на экспрессию MDM2, повышающей регуляции рецепторов или их лигандов, цитогенетическим аберрациям или присутствию мутантных вариантов рецепторов или лигандов. Опухоли с повышающей регуляцией MDM2/p53, в частности, сверхэкспрессией MDM2, или проявленным р53 дикого типа, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам MDM2/p53. Например, амплификация MDM2 и/или удаление его отрицательного регулятора, такого как p14ARF, была установлена при ряде раковых заболеваний, как обсуждается в разделе Введение.
Термин "повышающая регуляция" включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включая амплификацию гена (т.е. множество копий гена), цитогенетическую аберрацию и повышенную экспрессию путем транскрипционного или пост-трансляционного воздействия. Таким образом, пациента могут подвергнуть проведению диагностического теста для выявления маркера, характерного для повышающей регуляции MDM2. Термин "диагноз" включает скрининг. В термин "маркер" включены генетические маркеры, включая, например, анализ состава ДНК для определения присутствия мутаций в р53 или амплификации MDM2 или делеции (утраты) p14ARF. Термин "маркер" также включает маркеры, характерные для повышающей регуляции MDM2/p53, включая уровни белка, состояние белка и уровни мРНК вышеупомянутых белков. Амплификация гена включает более 7 копий, а также прирост от 2 до 7 копий.
Диагностические тесты и скрининги обычно проводят на биологическом образце (т.е. ткани тела или жидкостях тела), выбранном из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и увеличение выделенных клеток опухоли), спинномозговой жидкости, плазмы крови, сыворотки крови, слюны, биопсий стула, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, мазков соскоба щеки, биопсии кожи или мочи.
Методы идентификации и анализа цитогенетической аберрации, амплификации генов, мутаций и повышающей регуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, но не ограничиваются ими, стандартные методы, такие как анализ последовательности ДНК при помощи стандартных методов секвенирования по Сэнгеру или секвенирования нового поколения, полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR), секвенирования РНК (RNAseq), анализов РНК (nanostring hybridisation proximity RNA nCounter assays) или in-situ гибридизации, такой как флуоресцентная in-situ гибридизация (FISH) или аллельспецифическая полимеразная цепная реакция (ПЦР).
rd
При скрининге методом RT-PCR уровень мРНК в опухоли измеряют посредством создания кДНК-копии мРНК с последующей амплификацией кДНК посредством ПЦР. Методы ПЦР-амплификации, выбор праймеров и условия амплификации известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновыми кислотами и ПЦР проводят при помощи стандартных методов, описанных, например, в изданиях Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы работы с нуклеиновыми кислотами, также описаны в издании Sambrook et al., (2001), 3 Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве альтернативы, может быть использован коммерчески доступный набор для RT-PCR (например, Roche Molecular Biochemicals) или методики, изложенные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529, которые включены в настоящий документ посредством ссылки. Примером методики in-situ гибридизации для измерения экспрессии мРНК будет флуоресцентная in-situ гибридизация (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
В целом, in situ гибридизация включает следующие основные стадии: (1) фиксацию ткани, которую будут анализировать; (2) предгибридизационную обработку образца для увеличения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот относительно указанной нуклеиновой кислоты в биологической структуре или ткани; (4) постгибридизационные отмывки для удаления фрагментов нуклеиновых кислот, не связанных при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновых кислот. Пробы, используемые в таких методах, обычно являются мечеными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Конкретные пробы являются достаточно длинными, например, содержат от примерно 50, 100 или 200 нуклеотидов до примерно 1000 или более нуклеотидов, для обеспечения специфической гибридизации с целевой нуклеиновой кислотой (кислотами) в жестких условиях. Стандартные методы проведения FISH описаны в издании Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc и Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett в издании Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, стр. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы определения профиля генной экспрессии описаны в (DePrimo et al. (2003), ВМС Cancer, 3:3). Вкратце, протокол такой: двуцепочечную кДНК синтезируют из цельной РНК при помощи (dT)24-олигомера для инициации синтеза первой цепи кДНК из полиаденилированной мРНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двуцепочечную кДНК используют как матрицу для in vitro транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК подвергают химической фрагментации согласно протоколам, описанным Affymetrix (Santa Clara, СА, USA), и затем гибридизируют в течение ночи в геноспецифичных олигонуклеотидных пробах на Human Genome Arrays. В качестве альтернативы, для детектирования полиморфизмов в популяции могут быть использованы наборы одиночных нуклеотидных полиморфизмов - снипов (SNP), типа микронаборов ДНК.
В качестве альтернативы, белковые продукты, которые были экспрессированы из мРНК, можно анализировать путем иммуногистохимии образцов опухолей, твердофазного иммуноанализа с микротитрационными планшетами, вестерн-блоттинга, двухмерного денатурирующего электрофореза в полиакриламидном геле, иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA), проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для детектирования конкретных белков, например, капиллярного электрофореза. Методы детектирования будут включать применение сайт-специфических антител. Специалисту в данной области будет понятно, что все такие хорошо известные методики могут быть использованы для детектирования повышающей регуляции MDM2 и р53, детектирования вариантов или мутантов MDM2 или р53 или утраты отрицательных регуляторов MDM2 в рассматриваемом случае.
Ненормальные уровни белков, таких как MDM2 или р53, можно измерить при помощи стандартных белковых анализов, например, анализов, описанных в настоящем документе. Повышенные уровни или сверхэкспрессию также можно обнаружить в образце ткани, например, ткани опухоли путем измерения уровней белков при помощи анализа, например, от Chemicon International. Целевой белок будет иммунопреципитирован из образца лизата, и будут замерены его уровни. Методы анализа также включают использование маркеров.
Другими словами, сверхэкспрессия р53 и MDM2 может быть измерена посредством биопсии опухоли.
Методы оценки изменений в копиях гена включают методики, обычно используемые в цитогенетических лабораториях, такие как MLPA (англ. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, мультиплексная амплификация лигированных зондов), метод множественной ПЦР, детектирующий ненормальное число копий, или другие ПЦР-методики, которые могут детектировать амплификацию, прибавки и делеции в генах.
При необходимости могут использовать эксфункциональные анализы, например, измерение количества циркулирующих лейкозных клеток у ракового пациента для оценки ответа, который будет вызван ингибитором MDM2/p53.
Следовательно, все эти методики также могут использовать для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно настоящему изобретению.
Следовательно, дополнительный аспект настоящего изобретения включает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезненного состояния или патологического состояния у пациента, которому провели скрининг, и у которого определили наличие или риск наличия заболевания или состояния, которое будет чувствительно к лечению ингибитором MDM2/p53.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента, выбранного из субпопуляции с амплификацией MDM2.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента, выбранного из субпопуляции с р53 дикого типа.
Другой аспект настоящего изобретения включает соединение согласно настоящему изобретению для применения при профилактике или лечении ракового заболевания у пациента с утратой отрицательного регулятора MDM2, такого как p14ARF.
МРТ-определение нормализации сосудов (например, с использованием при МРТ градиентного эхо, спин-эхо и контрастного усиления для измерения объема крови, относительного размера сосудов и проницаемости сосудов) в комбинации с циркулирующими биомаркерами также может быть использовано для определения пациентов, которым подойдет лечение соединением согласно настоящему изобретению.
Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения включает способ диагностики и лечения болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного MDM2/p53, причем указанный способ включает (i) скрининг пациента для определения того, является ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, чувствительным к лечению ингибитором MDM2/p53; и (ii) в случае, когда выявляют, что указанное заболевание или состояние, которым страдает пациент, является чувствительным, последующее введение указанному пациенту соединения формулы (I) и ее подгрупп или примеров, определенных в настоящем документе.
Преимущества соединений согласно настоящему изобретению
Соединения формулы (I) обладают рядом преимуществ в отношении соединений, известных из уровня техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут обладать конкретным преимуществом в одном или более из следующих аспектов:
(i) Превосходящая активность;
(ii) Превосходящая эффективность in vivo
(iii) Превосходящая ФК;
(iv) Превосходящая метаболическая стабильность;
(v) Превосходящая биодоступность при пероральном применении; и
(vi) Превосходящие физиохимические свойства.
Превосходящая активность и эффективность in vivo
Соединения формулы (I) обладают повышенным сродством к MDM2 и, в частности, повышенной активностью в отношении линий клеток, которые известны своей чувствительностью к антагонистам MDM2.
Улучшенное связывание с мишенью является крайне желательным свойством для фармацевтического соединения, так как оно обеспечивает возможность снижения дозировки и достаточное разделение ("терапевтическое окно") между активностью в отношении MDM2 и токсическими эффектами.
Соединения формулы (I) обладают улучшенной активностью в отношении клеток и/или улучшенной селективностью в отношении линий клеток р53 дикого типа по сравнению с мутантными линиями клеток р53. Вследствие повышенной активности в отношении MDM2 соединения согласно настоящему изобретению могут обладать повышенной эффективностью in vivo в линиях раковых клеток и на моделях in vivo. Кроме того, указанные соединения демонстрируют селективность к MDM2 по сравнению с MDMX, несмотря на близость последовательностей, структурное и функциональное сходство между этими генетическими паралогами.
Превосходящая ФК и метаболическая стабильность
Соединения формулы (I) могут обладать благоприятными свойствами ADMET (всасывание, распределение, метаболизм, выделение и токсичность), например, лучшей метаболической стабильностью (например, по данным, полученным на микросомах печени мыши), лучшим профилем Р450, более коротким периодом полувыведения и/или благоприятным клиренсом (например, высоким или низким клиренсом). Также было обнаружено, что многие соединения формулы (I) обладают улучшенным ФК профилем.
Такие характеристики могут обеспечить преимущество наличия большего количества лекарственного средства, доступного в системном кровотоке, для достижения требуемого места действия для осуществления его терапевтического эффекта. Повышенные концентрации для осуществления фармакологического действия в опухолях потенциально приводят к улучшению эффективности, благодаря чему становится возможным введение уменьшенных доз. Таким образом, соединения формулы (I) должны демонстрировать понижение необходимых дозировок, а также более легкое составление и введение.
Это приводит к достаточному разделению ("терапевтическому окну") между активностью в отношении MDM2 и токсическими эффектами. Многие соединения формулы (I) обладают сниженной Cmax, необходимой для эффективности (благодаря улучшенной активности в отношении MDM2 и/или ФК).
Превосходящая биодоступность при пероральном применении
Потенциально соединения согласно настоящему изобретению обладают физиохимическими свойствами, подходящими для перорального воздействия (пероральное воздействие или AUC (площадь под фармакокинетической кривой)). В частности, соединения формулы (I) могут проявлять улучшенную биодоступность при пероральном применении или улучшенную воспроизводимость пероральной абсорбции. Биодоступность при пероральном применении можно определить как соотношение (F) содержания соединения в плазме крови при дозированном введении пероральным путем к содержанию соединения в плазме крови при дозированном введении внутривенным (в.в.) путем, выраженное в процентах.
Соединения, имеющие значение биодоступности при пероральном применении (значение F) выше 10%, 20% или 30%, более конкретно выше 40%, являются особенно преимущественными в том отношении, что их можно вводить перорально, а не, или а также, парентерально.
Превосходящие физиохимические свойства
Соединения формулы (I) могут обладать преимущественными физиохимическими свойствами, в частности, химической стабильностью в кислотных условиях и пониженной липофильностью.
Липофильность можно измерить при помощи коэффициента распределения (logP) или коэффициента разделения (logD). Коэффициент распределения представляет собой соотношение концентраций неионизированного соединения между двумя несмешивающимися фазами (н-октанол и вода) в равновесии, в то время как коэффициент разделения представляет собой соотношение сумм концентраций всех форм соединения (ионизированной и неионизированной) в каждой из этих двух фаз. Высокая липофильность связана со слабыми лекарствоподобными свойствами, такими как низкая растворимость в воде, слабые фармакокинетические свойства (низкая биодоступность при пероральном применении), нежелательный метаболизм лекарственного средства и высокая разнородность. Соединения с оптимальной липофильностью могут обладать большими шансами на успех при разработке лекарственных средств. Тем не менее, пониженный logP (или вычисленной logP, clogP) может быть труднодостижимым при сопутствующем сохранении приемлемого уровня активности для ингибирования белок-белковых взаимодействий (protein-protein interactions, PPI) в связи с липофильной природой задействованных мишеней.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Несмотря на то, что возможно введение активного соединения в чистом виде, оно обычно представлено в форме фармацевтической композиции (например, состава).
Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предложены фармацевтические композиции, определенные выше, и способы получения фармацевтической композиции, содержащей (например, с добавлением) по меньшей мере одного соединения формулы (I) (и ее подгрупп, определенных в настоящем документе) совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и необязательно с другими терапевтическими или профилактическими агентами, описанными в настоящем документе.
Указанные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, например, из носителей (например, твердого, жидкого или полутвердого носителя), адъювантов, разбавителей, наполнителей или объемообразующих агентов, гранулирующих агентов, покрывающих агентов, регуляторов высвобождения, связывающих агентов, разрыхлителей, смазывающих агентов, консервантов, антиоксидантов, буферных агентов, суспендирующих агентов, загустителей, вкусоароматических агентов, подсластителей, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, стабилизаторов или любых других вспомогательных веществ, обычно используемых в фармацевтических композициях. Примеры вспомогательных веществ для различных типов фармацевтических композиций более подробно изложены ниже.
Термин "фармацевтически приемлемый" в контексте настоящего документа относится к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходят для применения в контакте с тканями субъекта (например, субъекта-человека) без вызывания излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, при разумном соотношении польза/риск. Каждое вспомогательное вещество также должно быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть составлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США.
Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, интрабронхиального, сублингвального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или чрескожного введения. Когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть составлены для внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного введения или для прямой доставки в целевой орган или ткань путем инъекции, инфузии или других способов доставки. Доставку можно осуществлять путем болюсной инъекции, кратковременной инфузии или долговременной инфузии, и можно проводить пассивным путем или посредством использования подходящей инфузионной помпы или шприцевой помпы.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, который могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, сорастворители, поверхностно-активные вещества, смеси органических растворителей, агенты, способствующие комплексообразованию циклодекстрина, эмульгаторы (для образования и стабилизации эмульсионных составов), липосомные компоненты для образования липосом, желатинируемые полимеры для образования полимерных гелей, протективные агенты для лиофилизации и комбинации агентов для, в том числе, стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и сохранения изотоничности состава с кровью предполагаемого реципиента. Фармацевтические составы для парентерального введения также могут находиться в форме водных и неводных стерильных суспензий, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители (R.G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, стр. 201-230).
Составы могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, запаянных ампулах, флаконах и предварительно наполненных шприцах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. В одном варианте реализации состав представлен в виде активного фармацевтического ингредиента в бутылке для последующего разведения подходящим разбавителем.
Фармацевтический состав может быть приготовлен путем лиофилизации соединения формулы (I) или ее подгрупп. Лиофилизация относится к процессу сушки композиции путем сублимации. Сублимация и лиофилизация, следовательно, используются в настоящем документе как синонимы.
Растворы и суспензии для экстемпоральных инъекций могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению для парентеральных инъекций также могут содержать фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для разведения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленглиоль, полиэтиленгликоль и подобные), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как подсолнечное масло, сафлоровое масло, кукурузное масло или оливковое масло) и органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем использования загущающих веществ, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, а также путем использования поверхностно-активных веществ.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено посредством включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательным включить агенты для регуляции тоничности, такие как сахара, хлорид натрия и подобные. Пролонгированной абсорбции инъецируемой фармацевтической формы можно достичь путем включения агентов, откладывающих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В одном типичном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для внутривенного введения, например, путем инъекции или инфузии. Для внутривенного введения раствор могут вводить как есть или его могут ввести при помощи инъекции в инфузионный пакет (содержащий фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как 0,9% солевой раствор или 5% декстрозу) перед введением.
В другом типичном варианте реализации настоящего изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для подкожного (п/к) введения.
Фармацевтические лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (покрытые или не покрытые оболочкой), капсулы (в твердой или мягкой оболочке), каплеты, пилюли, пастилки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, облатки или пластыри, такие как буккальные пластыри.
Таким образом, композиции в форме таблеток могут содержать единичную дозу активного соединения совместно с инертным растворителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например, лактоза, сахароза, сорбитол или маннитол; и/или разбавитель, не являющийся производным сахара, такой как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция или целлюлоза или ее производное, такое как микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать такие стандартные ингредиенты, как связывающие и гранулирующие агенты, такие как поливинилпирролидон, разрыхлители (например, поддающиеся разбуханию сшитые полимеры, такие как сшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие агенты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, ВНТ), буферные агенты (например, фосфатный или цитратный буферы) и шипучие агенты, такие как смеси цитрата/бикарбоната. Такие вспомогательные вещества хорошо известны, и их детальное обсуждение в настоящем документе не требуется.
Таблетки могут быть разработаны таким образом, чтобы высвобождать лекарственное средство либо при контакте с желудочным соком (таблетки с немедленным высвобождением), либо чтобы высвобождать его в контролируемой манере (таблетки с контролируемым высвобождением) в течение длительного периода времени или в конкретном участке ЖКТ.
Составы в форме капсул могут быть выполнены из множества твердых желатинов или мягких желатинов, и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть составлены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.
Твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы и т.д.) могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Оболочки могут выступать в роли защитной пленки (например, полимер, воск или глазирование) или в роли механизма контроля высвобождения лекарственного средства, или служить эстетическим или идентификационным целям. Оболочка (например, полимер типа Eudragit™) может быть разработана таким образом, чтобы высвобождать активный компонент в требуемом месте желудочно-кишечного тракта. Соответственно, оболочка может быть выбрана таким образом, чтобы разрушаться в желудочно-кишечном тракте при определенных условиях рН, тем самым высвобождая соединение в желудок или подвздошную кишку, двенадцатиперстную кишку, тощую кишку или толстую кишку.
Вместо оболочки или в дополнение к ней, лекарственное средство может быть представлено в твердой матрице, содержащей агент, контролирующий высвобождение, например, агент, откладывающий высвобождение, который может быть адаптирован для высвобождения соединения контролируемым образом в желудочно-кишечном тракте. В качестве альтернативы, лекарственное средство может быть представлено в полимерной оболочке, например, полиметакрилатной полимерной оболочке, которая может быть адаптирована для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. В качестве альтернативы, матричный материал или оболочка, замедляющая высвобождение, могут находиться в форме эродируемого полимера (например, малеинового ангидридного полимера), который по существу подвергается постоянной эрозии по мере того, как лекарственная форма проходит по желудочно-кишечному тракту. В качестве другой альтернативы, оболочка может быть разработана таким образом, чтобы распадаться под влиянием микробов в кишечнике. В качестве еще одной альтернативы, активное соединение может быть составлено в виде системы доставки, которая обеспечивает осмотический контроль высвобождения соединения. Составы с осмотическим высвобождением или другим отложенным или замедленным высвобождением (например, составы на основании ионообменных смол) могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Соединение формулы (I) может быть составлено с носителем и введено в форме наночастиц, причем увеличенная площадь поверхности наночастиц способствует их абсорбции. Кроме того, наночастицы предоставляют возможность прямого проникновения в клетку. Системы доставки лекарственных средств в форме наночастиц описаны в издании "Nanoparticle Technology for Drug Delivery", под редакцией Ram В Gupta и Uday В. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, опубликованном 13 марта 2006 г. Наночастицы для доставки лекарственных средств также описаны в J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, и у Sinha et al., Mol. Cancer Ther. 1 августа, (2006) 5, 1909 г.
Фармацевтические композиции обычно содержат от примерно 1% (масс./масс.) до примерно 95% активного ингредиента и от 99% (масс./масс.) до 5% (масс./масс.) фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Обычно композиции обычно от примерно 20% (масс./масс.) до примерно 90% (масс./масс.) активного ингредиента и от 80% (масс./масс.) до 10% фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества или комбинации вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции содержат от примерно 1% до примерно 95%, обычно от примерно 20% до примерно 90% активного ингредиента. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться, например, в единичной дозированной форме, например, в форме ампул, флаконов, суппозиториев, предварительно наполненных шприцов, драже, таблеток или капсул.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны исходя из желательной физической формы состава и могут, например, быть выбраны из разбавителей (например, твердых разбавителей, таких как наполнители или объемообразующие агенты; и жидких разбавителей, таких как растворители и сорастворители), разрыхлителей, буферных агентов, смазывающих агентов, агентов для повышения текучести, агентов, контролирующих высвобождение (например, замедляющих или откладывающих высвобождение полимеров или восков), связующих агентов, гранулирующих агентов, пигментов, смягчителей, антиоксидантов, консервантов, вкусоароматических агентов, веществ, исправляющих вкус лекарственного средства, регуляторов тоничности и покрывающих агентов.
Специалист в данной области обладает достаточными навыками, чтобы выбрать подходящие количества ингредиентов для использования в составах. Например, таблетки и капсулы обычно содержат 0-20% разрыхлителей, 0-5% смазывающих агентов, 0-5% агентов для повышения текучести и/или 0-99% (масс./масс.) наполнителей или объемообразующих агентов (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они также могут содержать 0-10% (масс./масс.) полимерных связующих, 0-5% (масс./масс.) антиоксидантов, 0-5% (масс./масс.) пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением также будут содержать 0-99% (масс./масс.) полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные оболочки таблетки или капсулы обычно содержат 0-10% (масс./масс.) полимеров, контролирующих (например, замедляющих) высвобождение, 0-3% (масс./масс.) пигментов и/или 0-2% (масс./масс.) смягчителей.
Парентеральные составы обычно содержат 0-20% (масс./масс.) буферов, 0-50% (масс./масс.) сорастворителей и/или 0-99% (масс./масс.) воды для инъекций (англ. Water for Injection, WFI) (в зависимости от дозы и того, лиофилизированы они или нет). Составы для внутримышечных депо могут также содержать 0-99% (масс./масс.) масел.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, гранулирования полученной смеси при необходимости и переработки смеси, если желательно или необходимо - после добавления подходящих вспомогательных веществ, - в таблетки, драже или капсулы. Также возможно их включение в полимерную или восковую матрицу, которая позволит активным ингредиентам распространиться или высвобождаться в отмеренных количествах.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть составлены в форме твердых дисперсий. Твердые дисперсии представляют собой очень мелкие однородные дисперсные фазы двух или более твердых веществ. Твердые растворы (молекулярно дисперсные системы), один из типов твердой дисперсии, хорошо известны для применения в фармацевтической технологии (см. (Chiou и Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)) и подходят для увеличения скорости растворения и увеличения биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств.
В настоящем изобретении также предложены твердые лекарственные формы, включающие твердый раствор, описанный в настоящем документе. Твердые лекарственные формы включают таблетки, капсулы, жевательные таблетки и диспергируемые или шипучие таблетки. Известные вспомогательные вещества могут быть объединены с твердым раствором для обеспечения требуемой лекарственной формы. Например, капсула может содержать твердый раствор, объединенный с (а) разрыхлителем и смазывающим агентом или (б) разрыхлителем, смазывающим агентом и поверхностно-активным веществом. Кроме этого капсула может содержать объемообразующий агент, такой как лактозу или микрокристаллическую целлюлозу. Таблетка может содержать твердый раствор, объединенный по меньшей мере с одним разрыхлителем, смазывающим агентом, поверхностно-активным веществом, объемообразующим агентом и веществом, способствующим скольжению. Жевательная таблетка может содержать твердый раствор, объединенный с объемообразующим агентом, смазывающим агентом и, при необходимости, дополнительным подсластителем (таким как искусственный подсластитель) и подходящими вкусо-ароматическими добавками. Твердые растворы также могут быть образованы путем распыления растворов лекарственного средства и подходящего полимера на поверхность инертных носителей, таких как сахарные шарики ("зерна нонпарель"). Такие шарики затем могут быть помещены в капсулы или спрессованы в таблетки.
Фармацевтические составы могут быть предоставлены пациенту в "упаковках для пациента", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке. Упаковки для пациента обладают преимуществом перед традиционными рецептурными препаратами, когда фармацевт отделяет объем фармацевтического средства для пациента от общего объема фармацевтического средства, в том, что у пациента всегда есть доступ к инструкции по применению лекарственного средства, находящейся в упаковке для пациента, которой обычно нет у рецептурных препаратов. Было показано, что включение инструкции по применению лекарственного средства улучшает соблюдение пациентом инструкций врача.
Композиции для местного применения и назальной доставки включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладыши (например, внутриглазные вкладыши). Такие композиции могут быть составлены в соответствии с известными методами.
Примеры составов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, изготовлены из формованного пластичного или восковидного материала, содержащего активное соединение. Растворы активного соединения также могут применяться для ректального введения.
Композиции для введения путем ингаляции могут находиться в форме порошковых композиций для ингаляций или жидких или порошкобразных спреев, и могут вводиться в стандартной форме с использованием порошковых ингаляторов или устройств для аэрозольного распыления. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции, порошкообразные составы обычно содержат активное соединение совместно с инертным твердым порошкованным разбавителем, таким как лактоза.
Соединения формулы (I) обычно будут представлены в единичной дозированной форме и сами по себе обычно будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения требуемого уровня биологической активности. Например, состав может содержать от 1 нанограмма до 2 грамм активного ингредиента, например, от 1 нанограмма до 2 миллиграмм активного ингредиента. В этих диапазонах конкретными поддиапазонами соединения являются от 0,1 миллиграмма до 2 грамм активного ингредиента (чаще от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 500 миллиграмм) или от 1 микрограмма до 20 миллиграмм (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм, например, от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграмм активного ингредиента).
Для пероральных композиций единичная дозированная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 грамм, более типично от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 1 грамма, например, от 100 миллиграмм до 1 грамма активного соединения.
Активное соединение будут вводить пациенту, нуждающемуся в этом (например, пациенту-человеку или животному), в количестве, достаточном для достижения требуемого терапевтического эффекта.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Соединения формулы (I) и ее подгрупп, определенные в настоящем документе, могут подходить для применения при профилактике или лечении ряда болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных MDM2/p53. Примеры таких болезненных состояний и патологических состояний приведены выше.
В целом соединения вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например, пациенту - человеку или животному, обычно человеку.
Обычно соединения будут вводить в количествах, являющихся терапевтически или профилактически полезными и в целом не токсичными. Тем не менее, в конкретных ситуациях (например, в случае заболеваний, угрожающих жизни), польза от введения соединения формулы (I) может перевесить недостатки любых токсических эффектов или побочных эффектов, и в таком случае может быть желательным введение соединений формулы (I) в количествах, которые связаны с некоторой токсичностью.
Соединения можно вводить в течение длительного времени для поддержания благоприятных терапевтических эффектов, или их можно вводить лишь в течение краткого периода. В качестве альтернативы, их можно вводить непрерывным образом или образом, обеспечивающим прерывистое введение (например, пульсирующим образом).
Обычная суточная доза соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 100 пикограмм до 100 миллиграмм на килограмм массы тела, чаще от 5 нанограмм до 25 миллиграмм на килограмм массы тела, и чаще от 10 нанограмм до 15 миллиграмм на килограмм (например, от 10 нанограмм до 10 миллиграмм, и чаще от 1 микрограмма на килограмм до 20 миллиграмм на килограмм, например, от 1 микрограмма до 10 милиграмм на килограмм) массы тела, хотя при необходимости возможно введение более высоких или более низких доз. Соединение формулы (I) можно вводить ежесуточно или с повторами, например, каждые 2 или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10, или 14, или 21, или 28 дней.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Дозировки также могут быть выражены как количество вводимого лекарственного средства относительно площади поверхности тела пациента (мг/м). Обычная суточная доза соединения формулы (I) может находиться в диапазоне от 3700 пг/м до 3700 мг/м, чаще от 185 нг/м до 925 мг/м, и чаще от 370 нг/м до 555 мг/м (например, от 370 нг/м до 370 мг/м, и чаще от 37 мг/м до 740 мг/м, например, от 37 мг/м до 370 мг/м), хотя при необходимости возможно введение более высоких или более низких доз. Соединение формулы (I) можно вводить ежесуточно или с повторами, например, каждые 2 или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10, или 14, или 21, или 28 дней.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить перорально в диапазоне доз, например, от 0,1 до 5000 мг, или от 1 до 1500 мг, от 2 до 800 мг, или от 5 до 500 мг, например, от 2 до 200 мг или от 10 до 1000 мг, причем конкретные примеры доз включают 10, 20, 50 и 80 мг. Соединение можно вводить один раз или более одного раза в сутки. Соединение можно вводить непрерывно (т.е. принимать каждый день без перерыва во время применения схемы лечения). В качестве альтернативы, соединение можно вводить прерывистым образом (т.е. принимать непрерывно в течение установленного срока, например, недели, после этого прекращать прием на срок, например, в неделю, и затем принимать непрерывно в течение еще одного срока, например, недели, и так далее во время применения схемы лечения). Примеры схем лечения, включающих прерывистое введение, включают схемы, при которых введение осуществляют циклами с одной неделей приема и одной неделей отсутствия приема; или с двумя неделями приема и одной неделей отсутствия приема; или с тремя неделями приема и одной неделей отсутствия приема; или с двумя неделями приема и двумя неделями отсутствия приема; или с четырьмя неделями приема и двумя неделями отсутствия приема; или с одной неделей приема и тремя неделями отсутствия приема - с одним или более циклами, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более циклами. Такое прерывистое лечение также может быть основано на количестве дней, а не на целой неделе. Например, лечение может включать ежесуточное дозирование в течение 1-6 дней, отсутствие дозирования в течение 1-6 дней, причем такой порядок повторяется в ходе протокола лечения. Количество дней (или недель), в которые соединения согласно настоящему изобретению не вводят, не обязательно должно быть равно количеству дней (или недель), когда соединения вводят.
В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в количестве от 3 мг/м2 до 125 мг/м2 ежесуточно. Лечение можно осуществлять либо путем непрерывного ежесуточного дозированного введения, либо, чаще, оно состоит из множества циклов лечения, разделенных перерывами в лечении. Одним примером единичного цикла лечения является введение 5 последовательных ежесуточных доз с последующим отсутствием лечения в течение 3 недель.
Один конкретный режим дозированного введения - раз в сутки (например, перорально) в течение недели (например, 5 дней лечения) с последующим перерывом в лечении 1, 2 или 3 недели. Альтернативным режимом дозированного введения является раз в неделю (например, перорально) в течение 1, 2, 3 или 4 недель.
При одной конкретной схеме дозированного введения пациенту будут вводить соединение формулы (I) путем инфузии в течение периодов в один час каждые сутки до десяти дней, в частности, до пяти дней в течение одной недели, и лечение будут повторять с требуемым интервалом, таким как две-четыре недели, в частности, каждые три недели.
Более конкретно, пациенту могут вводить соединение формулы (I) путем инфузии в течение периодов в один час каждые сутки в течение пяти дней, и лечение будут повторять каждые три недели.
При другой конкретной схеме дозированного введения пациенту вводят соединение путем инфузии в течение от 30 минут до 1 часа с последующими поддерживающими инфузиями различной длительности, например, 1-5 часов, например, 3 часа.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить путем болюсной или непрерывной инфузии. Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить с частотой от раза в сутки до раза в неделю или раза в две недели, или раза в три недели, или раза в четыре недели во время цикла лечения. При ежесуточном введении во время цикла лечения, такое ежесуточное дозированное введение может быть прерывистым в ходе ряда недель цикла лечения: например, введение в течение недели (или ряда дней), отсутствие введения в течение недели (или ряда дней), причем такой порядок повторяется в ходе цикла лечения.
При еще одной конкретной схеме дозированного введения пациенту вводят соединение путем непрерывной инфузии в течение периода от 12 часов до 5 дней, и в частности непрерывной инфузии от 24 часов до 72 часов.
В конечном счете, однако, количество вводимого соединения и используемый тип композиции будут соответствовать природе заболевания или физиологического состояния, подвергающихся лечению, и будут оставлены на усмотрение лечащего врача.
Может быть эффективно применять соединение согласно настоящему изобретению в виде единичного агента или комбинировать соединение согласно настоящему изобретению с другим агентом, который действует по другому механизму, для регуляции роста клеток, что позволяет воздействовать на две характерные черты развития рака. Эксперименты по комбинированию можно проводить, например, как описано в издании Chou ТС, Talalay Р. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984; 22: 27-55.
Соединения, определенные в настоящем документе, можно вводить в качестве единственного терапевтического агента или их можно вводить в комбинированной терапии с одним или более другими соединениями (или видами терапии) для лечения конкретного болезненного состояния, например, неопластического заболевания, такого как раковое заболевание, определенного ранее в настоящем документе. Для лечения вышеупомянутых состояний, соединения согласно настоящему изобретению можно эффективно применять в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами, более конкретно, с другими противораковыми агентами или адъювантами (вспомогательными агентами в терапии) в терапии ракового заболевания. Примеры других терапевтических агентов или видов лечения, которые можно вводить совместно (одновременно или в разные временные интервалы) с соединениями формулы (I), включают, но не ограничиваются ими:
- Ингибиторы топоизомеразы I
- Анти метаболиты
- Агенты, целенаправленно воздействующие на тубулин
- Ингибиторы связывания ДНК и топоизомеразы II
- Алкилирующие агенты
- Моноклональные антитела.
- Антигормоны
- Ингибиторы передачи сигнала
- Ингибиторы протеасом
- Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы
- Цитокины и ретиноиды
- Виды терапии, целенаправленно воздействующие на хроматин
- Радиационную терапию и
- Другие терапевтические или профилактические агенты.
Конкретные примеры противораковых агентов или адъювантов (или их солей) включают, но не ограничиваются ими, любые агенты, выбранные из групп (i)-(xlviii) и необязательно группы (xlix), перечисленных ниже:
(i) Соединения платины, например, цисплатин (необязательно в комбинации с амифостином), карбоплатин или оксалиплатин;
(ii) Соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанные с белком (Abraxane™, Абраксан), доцетаксел, кабазитаксел или ларотаксел;
(iii) Ингибиторы топоизомеразы I, например, соединения камтотецина, например, камптотецин, иринотекан (СРТ11), SN-38 или топотекан;
(iv) Ингибиторы топоизомеразы II, например, противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид или тенипозид;
(v) Алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин, липосомальный винкристин (Onco-TCS), винорелбин, виндезин, винфлунин или винвесир;
(vi) Нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил (5-FU, необязательно в комбинации с лейковорином), гемцитабин, капецитабин, тегафур, UFT, S1, кладрибин, цитарабин (Ara-С, арабинозид цитозина), флударабин, клофарабин или неларабин;
(vii) Анти метаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин, тиопурин, 6-меркаптопурин, или гидроксимочевина (гидроксикарбамид);
(viii) Алкилирующие агенты, такие как хлорметин или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин (BCNU), бендамустин, тиотепа, мелфалан, треосульфан, ломустин (CCNU), алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, ифосфамид (необязательно в комбинации с месна), пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил, мехлорэтамин, метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина или нимустин (ACNU);
(ix) Антрациклины, антрацендионы и связанные лекарственные средства, например, даунорубицин, доксорубицин (необязательно в комбинации с дексразоксаном), липосомальные составы доксорубицина (например, Caelyx™, Myocet™, Doxil™), идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, амсакрин или валрубицин;
(x) Эпотилоны, например, иксабепилон, патупилон, BMS-310705, KOS-862 и ZK-EPO, эпотилон А, эпотилон В, дезоксиэпотилон В (также известный как эпотилон D или KOS-862), азаэпотилон В (также известный как BMS-247550), аулималид, изолаулималид или элеутеробин;
(xi) Ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, теозоломид, азацитидин или децитабин;
(xii) Антифолаты, например, метотрексат, пеметрексед динатрия или ралтитрексед;
(xiii) Цитотоксические антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин или митрамицин;
(xiv) Агенты, связывающие тубулин, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;
(xv) Ингибиторы передачи сигнала, такие как ингибиторы киназ, например, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ (например, ингибиторы EGFR (epithelial growth factor receptor, рецептора эпидермального фактора роста), ингибиторы VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста), ингибиторы PDGFR (platelet-derived growth factor receptor, рецептора фактора роста тромбоцитов), ингибиторы Axl, MTKI (multi target kinase inhibitors, многоцелевые ингибиторы киназ), ингибиторы Raf, ингибиторы ROCK, ингибиторы mTOR, ингибиторы МЕК или ингибиторы PI3K), например, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, довотиниб, акситиниб, нилотиниб, вандетаниб, ваталиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, темсиролимус, эверолимус (RAD 001), вемурафениб (PLX4032 или RG7204), дафрафениб, энкорафениб, селуметиниб (AZD6244), траметиниб (GSK121120212), дактолисиб (BEZ235), бупарлисиб (BKM-120; NVP-BKM-120), BYL719, копанлисиб (BAY-80-6946), ZSTK-474, CUDC-907, апитолисиб (GDC-0980; RG-7422), пиктилисиб (пиктрелисиб, GDC-0941, RG-7321), GDC-0032, GDC-0068, GSK-2636771, иделалисиб (ранее CAL-101, GS 1101, GS-1101), MLN1117 (INK1117), MLN0128 (INK128), IPI-145 (INK1197), LY-3023414, ипатасертиб, афуресертиб, МК-2206, МК-8156, LY-3023414, LY294002, SF1126 или PI-103, сонолисиб (РХ-866) или АТ13148.
(xvi) Ингибиторы аврора-киназ, например, АТ9283, барасертиб (AZD1152), TAK-901, MK0457 (VX680), ценисертиб (R-763), данусертиб (РНА-739358), алисертиб (MLN-8237) или МР-470;
(xvii) Ингибиторы CDK, например, АТ7519, росковитин, селициклиб, альвоцидиб (флавопиридол), динациклиб (SCH-727965), 7-гидроксистауроспорин (UCN-01), JNJ-7706621, BMS-387032 (также известный как SNS-032), РНА533533, ZK-304709 или AZD-5438, и включая ингибиторы CDK4, такие как палбоциклиб (PD332991) и рибоциклиб (LEE-011);
(xviii) Ингибиторы путей PKA/В и PKB (akt), например, АТ13148, AZ-5363, Семафор, SF1126 и ингибиторы MTOR, такие как аналоги рапамицина, АР23841 и АР23573, ингибиторы калмодулина (ингибиторы транслокации forkhead), API-2/TCN (трицирибин), RX-0201, энзастаурин HCI (LY317615), NL-71-101, SR-13668, РХ-316 или KRX-0401 (перифосин/ NSC 639966);
(xix) Ингибиторы Hsp90, например, оналеспиб (АТ13387), гербимицин, гелданамицин (GA), 17-аллиламино-17-десметоксигелданамицин (17-AAG), например, NSC-330507, Kos-953 и CNF-1010, 17-диметиламиноэтиламино-17-деметоксигелданамицина гидрохлорид (17-DMAG), например, NSC-707545 и Kos-1022, NVP-AUY922 (VER-52296), NVP-BEP800, CNF-2024 (BIIB-021 пероральный пурин), ганетеспиб (STA-9090), SNX-5422 (SC-102112) или IPI-504;
(xx) Моноклональные антитела (неконъюгированные или конъюгированные с радиоизотопами, токсинами или другими агентами), производные антител и связанные агенты, такие как анти-CD, анти-VEGFR, анти-HER2 или анти-EGFR антитела, например, ритуксимаб (CD20), офатумумаб (CD20), ибритумомаб тиуксетан (CD20), GA101 (CD20), тозитумомаб (CD20), эпратузумаб (CD22), линтузумаб (CD33), гемтузумаб озогамицин (CD33), алемтузумаб (CD52), галиксимаб (CD80), трастузумаб (HER2-антитело), пертузумаб (HER2), трастузумаб-DM1 (HER2), эртумаксомаб (HER2 и CD3), цетуксимаб (EGFR), панитумумаб (EGFR), нецитумумаб (EGFR), нимотузумаб (EGFR), бевацизумаб (VEGF), катумаксумаб (ЕрСАМ и CD3), абаговомаб (СА125), фарлетузумаб (рецептор фолиевой кислоты), элотузумаб (CS1), деносумаб (RANK-лиганд), фигитумумаб (IGF1R), СР751,871 (IGF1R), мапатумумаб (рецептор TRAIL), metMAB (met), митумомаб (ганглиозид GD3), наптумомаб эстафенатокс (5Т4) или силтуксимаб (IL6) или иммуномодулирующие агенты, такие как антитела, блокирующие CTLA-4, и/или антитела против PD-1 и PD-L1 и/или PD-L2, например, ипилимумаб (CTLA4), MK-3475 (пембролизумаб, ранее ламбролизумаб, анти-PD-1), ниволумаб (анти-PD-1), BMS-936559 (анти-PD-L1), MPDL320A, АМР-514 или MEDI4736 (анти-PD-LI) или тремелимумаб (ранее тицилимумаб, СР-675,206, анти-CTLA-4);
(xxi) Антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс или ралоксифен;
(xxii) Ингибиторы ароматазы и связанные лекарственные средства, такие как экземестан, анастрозол, летразол, тестолактона аминоглутетимид, митотан или ворозол;
(xxiii) Антиандрогены (т.е. антагонисты рецепторов андрогена) и связанные агенты, например, бикалутамид, нилутамид, флутамид, ципротерон или кетоконазол;
(xxiv) Гормоны и их аналоги, такие как медроксипрогестерон, диэтилстилбестрол (также известный как диэтилстилбоэстрол) или октреотид;
(xxv) Стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), флуоксиместрон или госсипол,
(xxvi) Ингибитор стероидного цитохрома Р450 17-альфагидроксилаза-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон;
(xxvii) Агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRA), например, абареликс, госерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат, трипторелин, бусерелин или деслорелин;
(xxviii) Глюкокортикоиды, например, преднизон, преднизолон, дексаметазон;
(xxix) Дифференциирующие агенты, такие как ретиноиды, рексиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, а также агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан, алитретиноин, бексаротен или третиноин;
(xxx) Ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;
(xxxi) Виды терапии, целенаправленно воздействующие на хроматин, такие как ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), дациностат (NVP-LAQ824), R306465/JNJ-16241199, JNJ-26481585, трихостатин А, вориностат, хламидоцин, А-173, JNJ-MGCD-0103, PXD-101 или апицидин;
(xxxii) Лекарственные средства, целенаправленно воздействующие на убиквитин-протеасомный путь, включающие ингибиторы протеасом, например, бортезомиб, карфилзомиб, СЕР-18770, MLN-9708 или ONX-0912; ингибиторы NEDD8; антагонист HDM2 и деубиквитиназы (DUB);
(xxxiii) Фотодинамические лекарственные средства, например, порфимер натрия или темопорфин;
(xxxiv) Противораковые агенты, полученные из морских организмов, такие как трабектидин;
(xxxv) Меченые радиоактивными изотопами лекарственные средства для радиоиммунотерапии, например, с изотопом, испускающим бета-частицы (например, йод-131, иттрий-90) или с изотопом, испускающим альфа-частицы (например, висмут-213 или актиний-225), например, ибритумомаб или йод-тозитумомаб, или альфа-радий 223;
(xxxvi) Ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;
(xxxvii) Ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;
(xxxviii) Рекомбинантные интерфероны (такие как интерферон-γ и интерферон-α) и интерлейкины (например, интерлейкин 2), например, альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b или пэгинтерферон альфа-2b;
(xxxix) Селективные модуляторы иммунного ответа, например, талидомид или леналидомид;
(xl) Терапевтические вакцины, такие как сипулейцел-Т (Provenge) или OncoVex;
(xli) Цитокин-активирующие агенты, включая пицибанил, ромуртид, сизофиран, вирулизин или тимозин;
(xlii) Триоксид мышьяка;
(xliii) Ингибиторы рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), например, атрасентан;
(xliv) Ферменты, такие как L-аспарагиназа, пэгаспаргаза, расбуриказа или пэгадемаза;
(xlv) Ингибиторы репарации ДНК, такие как ингибиторы PARP, например, олапариб, велапариб, инипариб, INO-1001, AG-014699 или ONO-2231;
(xlvi) Агонисты клеточной смерти (например, рецептор ФНО-связанного апоптоз-индуцирующего лиганда (TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL), такие как мапатумумаб (ранее HGS-ETR1), конатумумаб (ранее AMG 655), PRO95780, лексатумумаб, дуланермин, CS-1008, апомаб или рекомбинантные лиганды TRAIL, такие как рекомбинантный лиганд TRAIL/Apo2 человека;
(xlvii) Иммунотерапии, такие как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; вакцины против рака и клеточная терапия CAR-T;
(xlviii) Регуляторы клеточной смерти (апоптоза), включая антагонисты Bcl-2 (В-клеточной лимфомы 2), такие как венетоклакс (АВТ-199 или GDC-0199), АВТ-737, АВТ-263, TW-37, сабутоклакс, обатоклакс и MIM1, и антагонисты IAP, включая LCL-161 (Novartis), Debio-1143 (Debiopharma/Ascenta), AZD5582, Birinapant/TL-32711 (TetraLogic), CUDC-427/GDC-0917/RG-7459 (Genentech), JP1201 (Joyant), T-3256336 (Takeda), GDC-0152 (Genentech) или HGS-1029/AEG-40826 (HGS/Aegera);
(xlix) Профилактические агенты (вспомогательные средства); т.е. агенты, снижающие или облегчающие некоторые побочные эффекты, связанные с агентами для химиотерапии, например,
- противорвотные средства;
- агенты, предотвращающие или уменьшающие длительность связанной с химиотерапией нейтропении и предотвращающие осложнения, обусловленные уменьшением уровней тромбоцитов, красных кровяных клеток или белых кровяных клеток, например, интерлейкин-11 (например, опрелвекин), эритропоэтин (ЭПО) и его аналоги (например, дарбэпоэтин альфа), аналоги колониестимулирующего фактора, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) (например, сарграмостим) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и их аналоги (например, филграстим, пэгфилграстим),
- агенты, ингибирующие резорбцию костей, такие как деносумаб или бифосфонаты, например, золедронат, золедроновая кислота, памидронат и ибандронат,
- агенты, подавляющие воспалительные ответы, такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон,
- агенты, используемые для снижения уровней гормона роста и IGF-I (и других гормонов) в крови пациентов с акромегалией или другими редкими гормон-продуцирующими опухолями, такие как синтетические формы гормона соматостатина, например, октреотида ацетат,
- антидоты к лекарственным средствам, уменьшающим уровни фолиевой кислоты, такие как лейковорин или фолиновая кислота,
- агенты для лечения боли, например, опиаты, такие как морфин, диаморфин и фентанил,
- нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб,
- агенты против воспаления слизистой оболочки полости рта, например, палифермин,
- агенты для лечения побочных эффектов, включая анорексию, кахексию, эдему и эпизоды тромбоэмболии, такие как мегестрол ацетат.
Каждое соединение, представленное в комбинациях согласно настоящему изобретению, можно вводить в индивидуально различающихся схемах дозированного введения и через различные пути. По существу дозировка каждого из двух или более агентов может различаться: каждое из них можно вводить в одно и то же время или в разное время. Специалисту в данной области вследствие его или ее общих знаний будет известно, какие режимы дозированного введения и виды комбинированной терапии применять. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или более агентами, которые вводят согласно их существующему режиму комбинации. Примеры стандартных режимов комбинации приведены ниже.
2
2
2
2
Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м, конкретно для паклитаксела в дозировке от примерно 175 до 250 мг/м и для доцетаксела в дозировке от примерно 75 до 150 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м, конкретно для иринотекана в дозировке от примерно 100 до 350 мг/м и для топотекана в дозировке от примерно 1 до 2 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м, конкретно для этопозида в дозировке от примерно 35 до 100 мг/м и для тенипозида в дозировке от примерно 50 до 250 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, конкретно для винбластина в дозировке от 3 до 12 мг/м, для винкристина в дозировке от примерно 1 до 2 мг/м и для винорелбина в дозировке от примерно 10 до 30 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
2
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 700 до 1500 мг/м, конкретно для 5-FU в дозировке от 200 до 500 мг/м, для гемцитабина в дозировке от примерно 800 до 1200 мг/м и для капецитабина от примерно 1000 до 2500 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
2
Алкилирующие агенты, такие как хлорметин или нитрозомочевину, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м, конкретно для циклофосфамида в дозировке от примерно 100 до 500 мг/м, для хлорамбуцила в дозировке от примерно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина в дозировке от примерно 150 до 200 мг/м, и для ломустина в дозировке от примерно 100 до 150 мг/м на курс лечения.
2
2
2
2
2
Противоопухолевое производное антрациклина предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м площади поверхности тела, конкретно для доксорубицина в дозировке от примерно 40 до 75 мг/м, для даунорубицина в дозировке от примерно 25 до 45 мг/м, и для идарубицина в дозировке от примерно 10 до 15 мг/м на курс лечения.
Антиэстрогеновый агент предпочтительно вводят в дозировке от примерно 1 до 100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного агента и состояния, подвергающегося лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, обычно от 10 до 20 мг дважды в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 60 мг один раз в сутки. Экземестан предпочтительно вводят перорально в дозировке примерно 25 мг один раз в сутки.
2
2
2
Антитела предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, или как известно в данной области, при наличии различий. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м на курс лечения.
Когда соединение формулы (I) вводят в комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более терапевтическими агентами (обычно одним или двумя, чаще одним), указанные соединения можно вводить одновременно или последовательно. В последнем случае указанные два или более соединения будут вводить в течение периода и в количестве и образом, достаточным для обеспечения достижения благоприятного или синергетического эффекта. При последовательном введении их можно вводить через интервалы с малым шагом (например, в течение периода в 5-10 минут) или более длительные интервалы (например, с интервалом в 1, 2, 3, 4 или более часов или более длительными интервалами, если это необходимо), причем конкретный режим дозированного ведения находится в соответствии со свойствами терапевтического агента (агентов). Такие дозировки можно вводить, например, один, два или более раз за время курса лечения, который могут повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Следует понимать, что типичный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента из комбинации будут зависеть от конкретного другого лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению для введения, пути их введения, конкретной опухоли, подвергающейся лечению, и конкретного реципиента, подвергающегося лечению. Оптимальный способ и порядок введения, величины доз и режим введения легко могут быть определены специалистами в данной области при помощи стандартных методов, а также ввиду информации, приведенной в настоящем документе.
Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых агентов при введении в виде комбинации может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение и точная доза и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения согласно настоящему изобретению и другого противоракового агента (агентов), конкретного состояния, подвергающегося лечению, тяжести состояния, подвергающегося лечению, возраста, массы тела, пола, режима питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивид, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное ежесуточное количество можно снижать или увеличивать в зависимости от ответа субъекта, подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое соотношение для соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению и другого противоракового агента может варьировать от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить в совокупности с нехимиотерапевтическими вариантами терапии, такими как лучевая терапия, фотодинамическая терапия, генная терапия; хирургические вмешательства и контролируемая диета. Лучевая терапия может проводиться в радикальных, паллиативных, адъвантных, неоадъювантных или профилактических целях.
Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтическое применение для сенсибилизации опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии. Исходя из этого, соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "химиосенсибилизатора", или могут вводиться в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "химиосенсибилизатором". В одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению предназначено для применения в качестве химиосенсибилизатора.
Термин "радиосенсибилизатор" определяют как молекулу, вводимую пациентам в терапевтически эффективных количествах для увеличения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для улучшения терапии заболеваний, которые подвергаются излечению посредством ионизирующего излучения.
Термин "химиосенсибилизатор" определяют как молекулу, вводимую пациентам в терапевтически эффективных количествах для увеличения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для улучшения терапии заболеваний, которые подвергаются излечению посредством химиотерапии.
Многие протоколы лечения раковых заболеваний в настоящее время включают применение радиосенсибилизаторов в совокупности с облучением рентгеновскими лучами. Примеры радиосенсибилизаторов, активируемых рентгеновским излучением, включают, но не ограничиваются ими, следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдеоксиуридин (BUdR), 5-йоддеоксиуридин (IUdR), бромдеоксицитидин, фтордеоксиуридин (FudR), гидроксимочевина, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные этих соединений.
Фотодинамическая терапия (англ. photodynamic therapy, PDT) раковых заболеваний включает применение видимого света в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего агента. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие, но не ограничиваются ими: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные этих соединений.
Радиосенсибилизаторы можно вводить в совокупности с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но не ограничиваясь ими: соединения, которые способствуют внедрению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединения, контролирующие поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтические агенты, которые воздействуют на опухоль с применением или без применения дополнительной радиации; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний.
Химиосенсибилизаторы можно вводить в совокупности с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но не ограничиваясь ими: соединения, которые способствуют внедрению химиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединения, контролирующие поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтические агенты, которые воздействуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или другого заболевания. Антагонисты кальция, например, верапамил, считают полезными в комбинации с антинеопластическими агентами для развития чувствительности к химиотерапии в опухолевых клетках, резистентных к принятым химиотерапевтическим агентам, и для усиления эффективности таких соединений при злокачественных новообразованиях, чувствительных к лекарственным средствам.
Для применения в комбинированной терапии с другим химиотерапевтическим агентом соединение формулы (I) и один, два, три или более других терапевтических агентов могут быть, например, составлены вместе в лекарственной форме, содержащей два, три, четыре или более терапевтических агентов, т.е. единой фармацевтической композиции, содержащей все компоненты. В качестве альтернативы, отдельные терапевтические агенты могут быть составлены раздельно и представлены вместе в форме набора, необязательно с инструкциями по их применению.
В одном варианте реализации фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I совместно с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно одним или более терапевтическими агентами.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к применению комбинации согласно настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
Согласно дополнительному варианту реализации настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы I и один или более противораковых агентов, в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих раковым заболеванием.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано, без ограничения, посредством конкретных вариантов реализации, описанных в следующих примерах. Названия соединениям присвоены посредством автоматической программы для наименования, такой как AutoNom (MDL) или ChemAxon Structure to Name, или присвоены поставщиком химических веществ. В примерах использованы следующие аббревиатуры:
АсОН - уксусная кислота
Boc - трет-бутилоксикарбонил
Boc-Abu-OH - (S)-2-(Вос-амино)масляная кислота
BuLi - бутиллитий
CDI - 1,1-карбонилдиимидазол
DAST - Трифторид диэтиламиносеры
ДХМ - дихлорметан
DCMA - Дициклогексилметиламин
DIPEA - N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропиламин
DMC - диметилкарбонат
ДМФА - N,N-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида
EDC - гидрохлорид
3
EtN - триэтиламин
EtOAc - этилацетат
EtOH - этанол
2
EtO - диэтиловый эфир
HATU - 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат)
HBTU - O-бензотриазол-N,N,N'N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат
HCl - хлористоводородная кислота
НОАс - уксусная кислота
HOAt - 1-гидроксиазабензотриазол
HOBt - 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA - изопропиловый спирт
KHMDS - гексаметилдисилазид калия
LiHMDS - бис(триметилсилил)амид лития
MeCN - ацетонитрил
МеОН - метанол
мин. - минут
МС - масс-спектрометрия
MB - микроволны
3
NaBH(OAc) - триацетоксиборогидрид натрия
NaOtBu - трет-бутоксид калия
NMP - N-метил-2-пирролидинон
ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
2
3
Pd(dba) - трис(дибензилиденацетон)дипалладий (о)
2
Pd(OAc) - ацетат палладия (2)
3
4
Pd(PPh) - тетраксис(трифенилфосфин)палладий (0)
бензин - фракция петролейного эфира с диапазоном температур кипения 40-60°С
PyBrop - гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония
КТ - комнатная температура
2
SiO - диоксид кремния
TBTU - Тетрафторборат N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)урония
ТЭА - триэтиламин
ТФУ - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
УФ - Ультрафиолет
Колоночная хроматография
Очистка при помощи колоночной хроматографии может осуществляться, например, с использованием автоматизированной флэш-системы очистки компании Biotage с УФ детектированием при 298 нм и сбором при 254 нм. В большинстве случаев использовали расфасованные силикагелевые картриджи для автоматизированной хроматографии компании Biotage. Там, где это указано, очистку некоторых соединений производили при помощи обращенно-фазовых колонок с силикагелем Biotage С18, которые содержат октадецил-функционализированный (эндкепированный) силикагель, или для отделения высокополярных соединений использовали картриджи Biotage KP-NH, в которых использован силикагель, связанный с первичным амином.
Там, где это необходимо, можно осуществлять полупрепаративную ВЭЖХ, например, с использованием следующих инструментов: (i) блочная ВЭЖХ-система Varian Prostar с бинарной системой насосов, УФ-детектором и коллектором фракций под управлением программного обеспечения Varian Star, (ii) ВЭЖХ-система Agilent 1200 с бинарным насосом, автоматическим пробоотборником, коллектором фракций и детектором на диодной матрице под управлением программного обеспечения Agilent ChemStation.
Описание аналитической системы ЖХ-МС
35
79
В следующих примерах многие из полученных соединений были охарактеризованы путем масс-спектрометрии с использованием систем и подходящих режимов работы, описанных ниже. В случаях, когда присутствуют атомы с разными изотопами, и указана одна масса, такая масса, указанная для соединения, представляет собой моноизотопную массу (т.е. Cl; Br и т.д.). Могут быть использованы несколько систем, описанных ниже, и такие системы могут быть оборудованы и настроены на работу под управлением очень схожих режимов работы. Возможные режимы работы также описаны ниже.
ЖХ-МС система Agilent 1200SL-6140-RAPID:
ЖХ-МС система Shimadzu Nexera
Второй детектор: детектор на диодной матрице Shimadzu SPD-M20A
Условия эксплуатации МС Shimadzu:
Масс-направленная система очистки ЖХ-МС
Препаративная ЖХ-МС является стандартным и эффективным методом, используемым для очистки малых органических молекул, таких как соединения, описанные в настоящем документе. Методы жидкостной хроматографии (ЖХ) и масс-спектрометрии (МС) можно менять для обеспечения лучшего разделения неочищенных веществ и улучшенного детектирования образцов при помощи МС. Оптимизация метода препаративной градиентной ЖХ будет включать перемену колонок, летучих элюентов и модификаторов, а также градиентов. Методы хорошо известны в данной области для оптимизации методов ЖХ-МС и их последующего использования для очистки соединений. Такие методы описаны в изданиях Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 и Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3). Несколько систем для очистки соединений при помощи препаративной ЖХ-МС описаны ниже, хотя специалисту в данной области будет понятно, что могут быть использованы системы и методы, альтернативные описанным. В частности, могут быть использованы методы, основанные на нормально-фазовой препаративной ЖХ, вместо обращенно-фазовых методов, описанных в настоящем документе. В большинстве систем препаративной ЖХ-МС использованы обращенно-фазовые ЖХ и летучие кислотные модификаторы, так как такой подход является очень эффективным для очистки малых молекул, и так как элюенты подходят для использования в масс-спектрометрии с положительной ионизацией электрораспылением. В качестве альтернативы для очистки соединений возможно применение других хроматографических растворов, например, нормально-фазовой ЖХ, подвижной фазы с альтернативными буферами, основных модификаторов и т.д., что описано в аналитических методах выше.
Описание препаративной системы ЖХ-МС:
Система Waters Fractionlynx:
- Оборудование:
Автоматический пробоотборник/коллектор фракций 2767 Dual Loop
Препаративный насос 2525
CFO (column fluidic organiser, колоночный жидкостный организатор) для выбора колонок
RMA (инструмент управления реагентами Waters) в качестве подпитывающего насоса
Масс-спектрометр Waters ZQ
Фотодиодный детектор на диодной матрице Waters 2996
Масс-спектрометр Waters ZQ
- Программное обеспечение:
Masslynx 4,1
- Условия эксплуатации МС Waters:
Препаративная система ЖХ-МС Agilent 1100:
- Оборудование:
Автоматический пробоотборник: "prepALS" серии 1100
Насос: "PrepPump" серии 1100 для препаративного потокового градиента и "QuatPump" серии 1100 для насосного модификатора в преп. потоке
УФ детектор: Многоволновой детектор "MWD" (Multi Wavelength Detector) серии 1100
МС-детектор: "LC-MSD VL" серии 1100
Коллектор фракций: 2х "Prep-FC"
Подпитывающий насос "Waters RMA"
Активный делитель Agilent Active Splitter
- Программное обеспечение:
Chemstation: Chem32
- Условия эксплуатации МС Agilent:
Колонки: Может быть использован ряд коммерчески доступных колонок - как ахиральных, так и хиральных - таким образом, чтобы в совокупности с изменениями подвижной фазы, органического модификатора и рН, они обеспечивали наилучшее покрытие с точки зрения широкого спектра селективности. Все колонки использовали в соответствии с рекомендуемыми производителем режимами работы. Обычно использовали колонки с размером частиц 5 микрон, при наличии таковых. Например, для скрининга были доступны колонки компании Waters (включая, но не ограничиваясь ими, XBridge Prep Фенил 5μ OBD 100×19 мм, XBridge Prep С18 5μ OBD 100×19 мм, Waters Atlantis Prep Т3 OBD 5μ 100×19 мм и SunFire Prep С18 OBD 5μ 100×19 мм), Phenomenex (включая, но не ограничиваясь ими, Synergy MAX-RP и LUX™ Cellulose-2), Astec (колонки Chirobiotic™, включая, но не ограничиваясь ими, V, V2 и Т2) и Diacel (включая, но не ограничиваясь ими, Chiralpak AD-H).
Элюенты: Элюент подвижной фазы выбирали в соответствии с рекомендованными производителем колонки ограничениями неподвижной фазы для оптимизации показателей разделения.
Методы: Согласно аналитическому следу выбирали наиболее подходящий тип препаративной хроматографии. Обычным алгоритмом было проведение аналитической ЖХ-МС с использованием типа хроматографии (с низким или высоким рН), наиболее подходящего для структуры соединения. Когда аналитический след показывал эффективную хроматографию, выбирали подходящий препаративный метод того же типа.
Растворитель: Все соединения обычно растворяли в 100% МеОН или 100% ДМСО, или 90:10 метаноле : воде + 0,2% муравьиной кислоты.
Сверхкритическая жидкостная хроматография (СЖХ)
В некоторых случаях конечные соединения очищали при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) с использованием препаративной системы СЖХ Waters Thar Prep100 (Р200 CO2-насос, модификаторный насос 2545, детектор ультрафиолетового и видимого диапазонов 2998, жидкостный манипулятор 2767 с модулем Stacked Injection Module). Жидкостный манипулятор Waters 2767 использовали как автоматический пробоотборник и коллектор фракций.
Для препаративной очистки соединений использовали колонку Diacel Chiralpak IA/IB/IC, YMC Amylose/Cellulose С или Phenomenex Lux Cellulose-4 при 5 мкм 20-21,2×250 мм, если не указано иное.
Подходящие изократические методы выбирали на основании систем растворителей метанола, этанола или изопропанола в неизмененных или основных условиях. При стандартном методе обычно использовали модификатор 5-55% / CO2, 100 мл/мин., обратное давление 120 Бар, температуру колонки 40оС.
Все соединения подвергали аналитическому скринингу перед стадией очистки. Каждый образец проводили в неизмененных и основных условиях (5,0 мкл инъекция, 5/95 градиент в течение 5 минут) через этанол, метанол и изопропанол. При необходимости можно рассматривать использование вторичного экрана поверх расширенных растворителей, таких как ацетонитрил, этилацетат и ТГФ. После этого аналитиком принималось решение о том, какой рН и изократическое состояние использовать в зависимости от того, где элюирует требуемый продукт, и достигнутого разделения.
Модификатором, используемым в основных условиях, был диэтиламин (0,1% об./об.). Иногда в качестве кислотного модификатора может быть использована муравьиная кислота (0,1% об./об.).
Процесс очистки контролировали при помощи программного обеспечения Waters Fractionlynx путем мониторинга при 210-400 нм, и запускали пороговое значение сбора при 260 нм, если не указано иное. Собранные фракции анализировали при помощи СЖХ (системы СЖХ Waters/Thar с Waters SQD). Фракции, содержавшие требуемый продукт, концентрировали путем вакуумного центрифугирования.
Исходя из представленной информации, специалист в данной области сможет очистить соединения, описанные в настоящем документе, путем препаративной ЖХ-МС.
Способы синтеза
При помощи следующих способов, сходных и/или аналогичных общим методикам, приведенным ниже, были получены соединения, изложенные ниже.
Следующие методики синтеза представлены для иллюстрации использованных способов; для конкретного вещества или стадии использованный предшественник необязательно может происходить из отдельной партии, синтезированной согласно стадии в приведенном описании.
Когда соединение описано как смесь двух стереоизомеров/эпимеров, конфигурация стереоцентра не указана или представлена прямыми линиями.
Специалисту в данной области понятно, что соединения, синтезированные с использованием приведенных здесь протоколов, могут существовать в форме сольвата, например, гидрата, и/или содержать остаточный растворитель или небольшие примеси. Соединения, выделенные в форме солей, могут представлять собой целые стехиометические, т.е. моно- или дисоли, или обладать промежуточной стехиометрией.
Некоторые из приведенных ниже соединений выделяют в форме соли, например, в зависимости от кислоты, использованной в методе очистки. Некоторые соединения выделяют в форме свободного основания.
Соединения, содержащие один стереоцентр (R-конфигурация) в положении 3 обычно выделяют в форме единичного изомера при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ (как описано в общих методах); на (или ближе к) конечной стадии последовательности синтеза. В таких случаях стереохимию в положении 3 обозначают в соответствии с ИЮПАК, с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных связей. Если не указано иное, прямая линия у стереоцентра означает, что соединение существует в форме смеси обоих изомеров.
Пример (3R)-3-(4-хлофенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она показан на Фигуре А.
Фигура А: В примере показана очистка 3R-изомера при помощи хиральной ВЭЖХ
Соединения, содержащие второй стереоцентр (например, смежный с положением 6) обычно выделяют в форме единичного изомера при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ. В таких случаях стереохимию в положении 3 обозначают обычным образом, с использованием "штрихованных" или "цельных" клиновидных связей. Знак звездочки (*) при втором стереоцентре обозначает, что один (или оба) диастереоизомера, связанных с этим положением, был/были выделены по отдельности. Например, 2 изомера (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она были разделены при помощи препаративной ахиральной и/или хиральной ВЭЖХ с получением двух отдельных Примеров (Фигура В).
Примечание: В зависимости от конкретной схемы замещения, система нумерации в некоторых аналогах может различаться, согласно формальным правилам наименования.
Фигура В: Звездочка (*) обозначает, что два изомера были разделены и выделены с получением двух диастереоизомерных примеров (Примеры 75 и 76)
В других случаях изомеры разделяли на промежуточной стадии синтеза, и только один изомер достигал финального Примера. Рассматриваемые изомеры могут быть охарактеризованы по вращению плоскости поляризованного света и/или относительному времени удерживания на хиральной колонке для ВЭЖХ. В таких случаях звездочка (*) обозначает, что соединение было выделено в форме единичного изомера. Это проиллюстрировано при помощи Примера 80 (Фигура С)
Фигура С: Синтез Примера 80, (3R)-2-[(4-xnop-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она. Пример получен из левовращающего энантиомера соединения (3) с последующим проведением препаративной хиральной ВЭЖХ на финальной стадии.
th
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы по их оптической активности (т.е. как + и - изомеры или d и l-изомеры). Стереоцентр также может быть обозначен как "R или S" согласно номенклатуре, разработанной Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry авт. Jerry March, 4 Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Оптические изомеры могут быть разделены при помощи ряда методик, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры основных соединений могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-виннокаменная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуол-L-виннокаменная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомерных солей путем избирательной кристаллизации и последующей диссоциации солей с получением отдельного энантиомера свободного основания. Сходным образом, оптические изомеры кислотных соединений могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными аминами, таких как бруцин, цинхонидин, хинин и т.д.
В дополнение, энантиомерное разделение можно осуществить путем ковалентного связывания энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества с соединением и последующего проведения диастереоизомерного разделения с использованием стандартных методов, таких как хроматография. За этим следует разрыв вышеупомянутой ковалентной связи с получением подходящего энантиомерно чистого продукта. Примеры могут включать получение ментоловых эфиров кислотного соединения.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Таким образом, при определенных обстоятельствах может быть желательным применять в качестве терапевтического агента только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров.
Соответственно, в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I) с одним или более хиральными центрами, в которых по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в форме одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте реализации 99% или более (например, по существу, все) общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения, содержащие двойные связи, могут обладать Е-(entgegen) или Z-(zusammen) стереохимией по указанной двойной связи. Заместители на бивалентных циклических или (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Термины цис и транс при использовании в настоящем документе находятся в соответствии с номенклатурой Химической реферативной службы (Chemical Abstracts nomenclature, J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), и относятся к положению заместителей на кольцевом фрагменте.
Особенный интерес представляют соединения формулы (I), являющиеся стереохимически чистыми. Когда соединение формулы (I) обозначают, например, как R, это означает, что соединение по существу не содержит S-изомер. Если соединение формулы (I) обозначают, например, как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомер. Термины цис, транс, R, S, Е и Z хорошо известны специалисту в данной области.
ПРИМЕРЫ 1-137
Вещество 1. 4-Фтор-2-гидроксибензальдегид
2
2
4
f
2
2
3
3
1
19
К смеси 3-фторфенола (415 мг, 3,70 ммоль) и безводного порошка MgCl (1,06 г, 11,1 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляли безводный триэтиламин (1,94 мл) и параформальдегид (811 мг, 27,0 ммоль). Смесь нагревали до кипения в течение 4,25 ч, и за это время происходило изменение цвета с белого на розовый и затем на желтый. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 5% водную HCl (20 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (2×50 мл), и объединенные органические экстракты промывали HO (3×50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным MgSO, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [дихлорметан-метанол (100:0)→(97:3)] неочищенного осадка позволила получить титульное Вещество 1 (367 мг, 71%) в виде твердого белого вещества; R 0,83 (10% МеОН:CHCl); Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 11,35 (1Н, d, J=1,6 Гц, СНО), 9,82 (1Н, s), 7,55 (1Н, dd, J=6,3 и 8,6 Гц), 6,71 (1Н, dt, J=2,4 и 8,3 Гц) и 6,66 (1Н, dd, J=2,4 и 10,4 Гц), F ЯМР (470,7 МГц, CDCl) δ -97,53 (m).
Вещество 2: N'-(5'-Бром-2'-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразид -
max
H
-1
Следуя методике, сходной с описанной для получения Вещества 3, с использованием 5-бром-2-гидроксибензальдегида (10 г, 49,7 ммоль) и 4-хлорбензгидразида (8,5 г, 49,7 ммоль) получали Вещество 2 в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (16,5 г, 94%), δ /см 1014, 1266, 1354, 1476, 1642, 3069, 3218; δ(500 МГц; ДМСО) 6,91 (1Н, d, J=8,6, 3'-Н), 7,44 (1Н, dd, J=2,3, 8,7, 4'-Н), 7,61-7,67 (2Н, m, Ar-Н), 7,81 (1Н, d, J=2,3, 6'-Н), 7,94-8,01 (2Н, m, Ar-Н), 8,62 (1Н, s, 1'-СН), 11,2 (1Н, br. s, NH), 12,24 (1Н, br. s, ОН).
Вещество 3: (Е)-N'-(5-Бром-3-фтор-2-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразид
f
2
2
max
-1
1
+
К раствору 5-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (1,06 г, 4,83 ммоль) в уксусной кислоте (23 мл) добавляли 4-хлорбензгидразид (824 мг, 4,83 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Суспензию вливали в воду (20 мл) при 0°С, и полученный осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали водой (3×20 мл), затем бензином (3×20 мл), и продукт высушивали в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу с получением (Е)-N'-(5-бром-3-фтор-2-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразида, Вещества 3 (1,69 г, 94%), в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки; R 0,84 (10% MeOH:CHCl); λ (EtOH)/нм 237,8, 292,6, 303,6 и 333,0; IR (cm) 1098, 1158, 1242, 1463, 1521, 1591, 1660, 2360 и 3261; mp 245°С (разлож.); Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 12,39 (1Н, br.s), 11,64 (1Н, br.s), 8,63 (1Н, s, HC=N), 7,98 (1Н, d, J=8,5 Гц, 2 х ArH), 7,69 (1Н, s, ArH), 7,65 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 х ArH) и 7,60 (1Н, dd, J=2,2 и 10,4 Гц, ArH). LRMS (ИЭР+) m/z 371,2 [М].
Вещество 4: 5-Бром-2-(4-хлорбензоил)бензальдегид
4
max
Н
3
-1
Следуя методике, сходной с описанной для получения Вещества 5, N'-(5'-бром-2'-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразид (Вещество 2) (16,53 г, 46,7 ммоль), Pb(ОАс) (20,7 г, 46,7 ммоль) и ТГФ (492 мл). Очищали на силикагеле, элюируя 20% → 85% EtOAc/Гексаном, с получением Вещества 4 в виде твердого оранжевого вещества (13,41, 88%). δ /см 764, 927, 1189, 1277, 1585, 1663, 1698, 2354, 2840, 3086; δ(500 МГц; CDCl) 7,37 (1Н, d, J=8,2, 3-Н), 7,43-7,46 (1Н, m, Ar-Н), 7,70-7,73 (2Н, m, Ar-Н), 7,82 (1Н, dd, J=2,0, 7,9, 4-Н), 8,14 (1Н, d, J=2,0, 6-Н). m/z (ИЭР+) 323 (М+80%) 325 (100%).
Вещество 5: 5-Бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензальдегид
4
3
2
4
f
max

-1
1
+
К суспензии (Е)-N'-(5-бром-4-фтор-2-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразида (Вещество 3) (1,67 г, 4,49 ммоль) в ТГФ (45 мл) по порциям добавляли Pb(ОАс) (1,99 г, 4,49 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали через Целит, элюируя EtOAc (30 мл). Органические вещества промывали насыщенным водным NaHCO (50 мл), солевым раствором (50 мл,) высушивали над безводным NaSO, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0) → (95:5)] неочищенного осадка позволила получить 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензальдегид, Вещество 5 (1,29 г, 84%), в виде твердого желтого вещества; R 0,87 (40% EtOAc : Бензин); λ (EtOH)/нм 201,8 и 258,4; IR (см) 1095, 1249, 1271, 1586, 1649, 1710, 2920 и 3072; mp 120,6-122,0°С; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 9,87 (1Н, s, СНО), 8,27 (1Н, d, J=1,6 Гц, HCCBr), 8,15 (1Н, dd, J=1,6 и 8,8 Гц, HCCF) 7,75 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x Ar) и 7,59 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x ArH). LRMS (ИЭР+) m/z 341,2 [М].
Вещество 6: 5-Бром-2-(4-хлорбензоил)бензойная кислота
max
H
-1
Следуя методикам, сходным с описанными для получения Вещества 7; 5-бром-2-(4-хлорбензоил)бензальдегид (Вещество 4) (7,4 г, 22,9 ммоль), хлорит натрия (2,9 г, 29,7 ммоль), сульфаминовая кислота (2,77 г, 30,6 ммоль), ацетонитрил (213 мл) и вода (72 мл) позволили получить Вещество 6 в виде твердого бежевого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (7.4g, 95%). δ /см 1014, 1090, 1252, 1270, 1288, 1305, 1423, 1481, 1582, 1671, 2551, 2658, 2800; δ(500 МГц; ДМСО) 7,44 (1Н, d, J=8,0, 4-Н), 7,56-7,60 (2Н, m, Ar-Н), 7,63-7,67 (2Н, m, Ar-Н), 7,96 (1Н, dd, J=2,0, 8,0, 4-Н), 8,11 (1Н, d, J=2,0, 6-Н), 13,64 (1Н, br s, СООН). m/z (ИЭР-) 337(75%) 339 (М+ 100%) 341 (25%).
Вещество 7: 5-Бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
2
4
f
2
2
max
-1
1
-
К раствору 5-Бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензальдегида (Вещество 5) (1,27 г, 3,71 ммоль) в ацетонитриле (48 мл) добавляли раствор хлорита натрия (436 мг, 4,82 ммоль) в воде (5,4 мл) и затем раствор сульфаминовой кислоты (468 мг, 4,82 ммоль) в воде (5,4 мл). Полученный желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, и затем растворитель удаляли под вакуумом. Полученное твердое желтое вещество растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным NaSO, и растворитель удаляли с получением 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты, Вещества 7 (1,33 г, 100%), в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без какой-либо дальнейшей очистки; R 0,23 (10% MeOH:CHCl); λ (EtOH)/нм 207,0 и 258,0; IR (см) 1087, 1269, 1397, 1590, 1678, 1711 и 3072; mp 155°С (разлож.); Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 13,93 (1Н, br. s, СООН), 8,07 (1Н, dd, J=1,5 и 9,0 Гц, HCCF), 8,00 (1Н, d, J=1,5 Гц, HCCBr), 7,74 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x Ar) и 7,59 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x ArH). LRMS (ИЭР-) m/z 357,0 [М].
Вещество 8: 6-Бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
+
+
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты (7,4 г, 21,8 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 9. Продукт получали в виде твердого желтого вещества (6,78 г, 66%) m/z (ИЭР-) 462(100%) (М+Н)
Вещество 9: 6-Бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-он
4
-
К раствору 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 7) (509 мг, 1,42 ммоль) в безводном ТГФ (7,1 мл) добавляли тионилхлорид (0,21 мл, 2,85 ммоль) и каталитическое количество ДМФА (1 капля), и желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в безводном ТГФ (7,1 мл) и добавляли 4-хлорбензиламин (0,19 мл, 1,56 ммоль) и основание Хунига (0,27 мл, 1,56 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл), и раствор промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным MgSO и концентрировали под вакуумом с получением темно-оранжевого масла. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(95:5)→(80:20)] неочищенного осадка позволила получить 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-он, Вещество 9 (624 мг, 91%), в виде бледно-желтого твердого вещества; LRMS (ИЭР-) m/z 480,1 [М-Н].
Вещество 10: 6-Бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он.
3
4
3
К раствору 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 8) (1 г, 2,1 ммоль) и 1,1-Бис(гидроксиметил)циклопропана (0,604 мл, 6,3 ммоль) в ДХЭ (21 мл) добавляли InBr (76 мг, 0,21 ммоль), и полученную смесь нагревали до 95°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего промывали водой, солевым раствором, и органическую фазу высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на силикагеле (Biotage SP4) с элюированием 20% → 95% EtOAc/pet позволила получить Вещество 10 в виде коричневой смолы (921 мг; 80%),. (500 МГц, CDCl) 0,10-0,19 (2Н, m), 0,37-0,46 (2Н, m), 1,53 (1Н, t), 2,65 (1Н, d), 2,81 (1Н, d), 3,36 (1Н, dd), 3,50 (1Н, dd), 4,17 (1Н, d), 4,50 (1Н, d), 7,01 (1Н, d), 7,08-7,22 (8Н, m), 7,63 (1H, dd), 8,02 (1Н, d).
Вещество 11: 6-Бром-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он
1
+
3
Вещество 10 (0,8 г, 1,46 ммоль), имидазол (0,370 г, 5,44 ммоль), TBDMSCI (0,496 г, 3,29 ммоль) в ТГФ (10 мл/0,7 ммоль) нагревали при 85°С в течение 7 часов. После экстракции неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Pet:EtOAc 1:0 to 4:1) с получением требуемого продукта, Вещества 11, в виде бесцветного масла (0,928 г, 1,403 моль) в 96 Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) -0,02 (s, 3Н), 0,00 (s, 3Н), 0,06-0,15 (m, 2Н), 0,30-0,43 (m, 2Н), 0,83 (s, 9Н), 2,61 (d, 1Н), 2,87 (d, 1Н), 3,35 (d, 1Н), 3,65 (d, 1Н), 4,30 (d, 1Н), 4,37 (d, 1Н), 6,97 (d, 1Н), 7,04 (d, 2Н), 7,10 (d, 2Н, J=8,5 Гц, Ar-Н), 7,12-7,20 (m, 4Н, Ar-Н), 7,60 (dd, 1Н), 8,02 (d, 1Н); MS(ES+) m/z 456,4 [М+Н].
Вещество 12: 6-Бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
2
3
2
4
5
9
2
1
+
К раствору 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 9) (603 мг, 1,25 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) добавляли тионилхлорид (0,18 мл, 2,50 ммоль) и каталитическое количество ДМФА (2 капли), и оранжевую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Осадок растворяли в безводном ТГФ, и затем добавляли раствор 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана (0,24 мл, 2,50 ммоль) и KCO (345 мг, 2,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (3×20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(80:20)] неочищенного осадка позволила получить 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он, Вещество 12 (389 мг, 55%), в виде желтой смолы; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 0,13 (2Н, m), 0,34 (2Н, m), 2,81 (1Н, d), 2,86 (1Н, d), 3,28 (1Н, dd), 3,35 (1Н, dd), 4,28 (1Н, d), 4,34 (1Н, d), 7,05 (2Н, d), 7,19 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x ArH), 7,25 (2Н, d, J=8,4 Гц, 2 x ArH), 7,30 (2Н, d), 7,82 (1Н, dd) и 7,89 (1Н, dLRMS (ИЭР+) m/z 464,2 [M-CHO]
Вещество 13: 2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
2
4
Суспензию сложного эфира изопенилбороновой кислоты (239 мкл, 1,27 ммоль), 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (Вещество 10) (465 г, 0,85 ммоль), NaOH (35,7 мг, 0,89 ммоль), и N,N-дициклогексилметиламина (0,191 мл, 0,894 ммоль) в ТГФ (4,63 мл) дегазировали в течение 10 минут перед добавлением Pd(dppf)Cl (62 мг, 0,09 ммоль). Полученную смесь нагревали до быстрого кипения в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и промывали HCl (1М), водой, солевым раствором, высушивали (MgO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на силикагеле с элюированием 30% EtOAc/Гексанами позволила получить Вещество 13 в виде белой пены (316 мг; 73%).; m/z (ИЭР+) 508,4 (10%), 406,3, 408,3 (70%).
Вещество 14: 2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
2
2
2
2
2
2
4
5
9
2

+
6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он (Вещество 12) (194 мг, 0,343 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4,6 мл) и последовательно добавляли порошковый NaOH (14 мг, 0,343 ммоль), ДХМА (0,07 мл, 0,343 ммоль) и сложный пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (0,1 мл, 0,514 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N. Раствор дегазировали N в течение 20 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl⋅CHCl (28 мг, 0,100 ммоль), и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнантной температуры реакционную смесь фильтровали через Целит, промывали EtOAc, затем переносили на разделительную воронку и промывали 1М вод. HCl (20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и удаляли растворитель под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(85:15))→(70:30)] неочищенного осадка с последующей препаративной ВЭЖХ позволила получить 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он, Вещество 14 (150 мг, 83%), в виде бледно-желтой смолы; LRMS (ИЭР+) m/z 426,3 [М-CHO].
Вещество 15: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3'-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
2
4
4
4
К раствору 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она (Вещество 13) (64 мг, 0,125 ммоль) в диоксане/HO (3:1, 1,23 мл) при комнатной температуре добавляли 2,6-Лютидин (30 мкл, 0,251 ммоль), OsO (~1 мг, 0.0025 ммоль) и NalO (106 мг, 0,5 ммоль), и полученную смесь перемешивали, пока ТСХ не показывала полное поглощение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой и ДХМ, и органическую фазу отделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ (x3), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом. Очистка на силикагеле (Biotage SP4) с элюированием 20% → 85% EtOAc/Pet позволила получить Вещество 15 в виде белой пены (37 мг; 60%). HRMS (ИЭР+) 510, 121 (МН+).
Вещество 16: 3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-гидрокси-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали с использованием смеси Веществ 25а и 25b, следуя методике, сходной с описанной для Вещества 13. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Pet:EtOAc от 1:0 до 2:1) с получением требуемых диастереоизомеров в виде твердого бежевого вещества (2,255 г, 5,14 ммоль).
f
Вещество 16а R = 0,30 (Pet:EtOAc/9:1); MC(ES+) m/z 484,3 [M+H
f
Вещество  16b: R = 0,15 (Pet:EtOAc/9:1);
Вещество 17: (Е)-N'-(5-ацетил-2-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразид
+
Титульное соединение получали из 5-ацетил-2-гидроксибензальдегида (500 мг, 3,1 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 3. Продукт получали в виде твердого желтого вещества (923 мг, 96. LRMS (ES) m/z 317,2 [M+H
Вещество 18: 5-Ацетил-2-(4-хлорбензоил)бензальдегид
4
+
+
Титульное соединение получали из (Е)-N'-(5-ацетил-2-гидроксибензилиден)-4-хлорбензогидразида, (Вещество 17), (0,90 г, 2,8 ммоль) и Pb(ОАс) (2,5 г, 5,7 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 5. LRMS (ES) m/z 287,3 [М+Н];
Вещество 19: 5-Ацетил-2-(4-хлорбензоил)бензойная кислота
Титульное соединение получали из 5-ацетил-2-(4-хлорбензоил)бензальдегида,
-
-
Вещества 18, (690 мг, 2,4 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 7. Продукт получали в виде твердого грязно-белого вещества (753 мг, 100%). LRMS (ES) m/z301,2 [М-Н];
Вещество 20: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
4
3
3
1
-
-
К раствору 5-ацетил-2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты, Вещества 19, (2,0 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли тионилхлорид (0,96 мл, 13,2 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в ТГФ (8 мл) и добавляли 4-хлорбензиламин (0,89 мл, 7,3 ммоль) и основание Хунига (1,3 мл, 7,3 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего разбавляли EtOAc (8 мл). Промывали водой (8 мл), солевым раствором (8 мл), высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом. Очистка (SP4, силикагель, EtOAc/бензин, 40%) позволила получить Вещество 20 в виде твердого желтого вещества (1,52 г, 54%). Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 2,61 (3Н, s, СН), 3,21 (1Н, br s, ОН), 4,18 (1Н, d, J=15,0 Гц, NCHH), 4,68 (1Н, d, J=15,0 Гц, NCHH), 7,14-7,26 (8Н, m, Н-Ar), 7,31 (1Н, d, J=8,0 Гц, Н-4), 8,07 (1Н, dd, J=1,6, 8,0 Гц, Н-5), 8,26 (1Н, d, J=1,6 Гц, Н-7). LRMS (ES) m/z 424,2 [М-Н];
Вещество 21: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтокси)изоиндолин-1-он
3
3
1
+
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 10, но с использованием 0,8 моль. экв. InBr и 20 моль. экв. этиленгликоля. Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 1,48-1,55 (m, 1Н,), 2,67 (s, 3Н), 1,62 (s, 6Н), 2,80-2,92 (m, 2Н), 3,32-3,52 (m, 2Н), 4,11 (d, 1Н), 4,67 (d, 1Н), 7,14-7,19 (m, 4Н), 7,20-7,27 (m), 8,14 (dd, 1H,), 8,43-8,46 (m). HMS(ES+) m/z 486,3 [M+H];
Вещество 22: 6-Ацетил-3-(3-бром-2,2-бис(гидроксиметил)пропокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он
2
2
2
3
3
3
2
2
2
1
+
К производному 6-ацетилизоиндолинона (Вещество 20) (0,3 г, 0,704 ммоль) в ТГФ (5 мл) в сухой атмосфере N добавляли SOCl (0,103 мл, 1,41 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего концентрировали под вакуумом. К осадку добавляли 2-(бромметил)-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (0,42 г, 2,11 ммоль) и безводный KCO (0,194 г, 1,41 ммоль) и затем ТГФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После экстракции неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Pet:EtOAc от 1:0 до 0:1) с получением твердого желтого Вещества 22 (0,186 г, 0,306 ммоль. Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 2,67 (s, 3Н, СОСН), 2,78 (d, 1Н, J=9,0 Гц, ОССННС), 3,00 (d, 1Н, J=9,0 Гц, ССННС), 3,45-3,65 (m, 6Н, CCHBr, С(СНОН)), 4,41 (d, 1Н, J=15,1 Гц, NCHH),, 4,45 (d, 1Н, J=15,1 Гц, NCHH), 7,02-7,11 (m, 4Н, Ar-Н), 7,13 (d, 2Н, J=8,5 Гц, Ar-Н), 7,18 (d, 2Н, J=8,7 Гц, Ar-Н), 7,27 (d, 1Н, J=8,0 Гц, изоиндолинон-Н), 8,15 (dd, 1Н, J=7,9, 1,6 Гц, изоиндолинон-Н), 8,45 (d, 1Н, J=1,2 Гц, изоиндолинон-Н; MS(ES+) m/z 456,4 [М+Н];
Вещество 23: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)изоиндолин-1-он
2
4
3
1
+
Бромдиол (Вещество 22) (0,215 г, 0,354 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл). Добавляли KOH (0,023 г, 0,407 ммоль), и смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 6 часов. После возвращения к комнатной температуре добавляли HO (10 мл) с последующим введением водного раствора 1М HCL до достижения рН ~ 2-3. Смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgO, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Pet:EtOAc от 1:0 до 1:3) с получением требуемого продукта в виде твердого белого пенящегося Вещества 23 (0,104 г, 0198 ммоль) в 56 Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 1,73 (bs, 1Н, ОН), 2,67 (s, 3Н,), 2,92 (d, 1Н), 3,05 (d, 1Н), 3,67-3,77 (m, 2Н), 4,22 (d, 1Н), 4,24-4,29 (m, 2Н,), 4,31 (d, 1Н), 4,36 (d, 1Н), 4,57 (d, 1Н), 7,10 (d, 1Н,), 7,12-7,18 (m, 4Н, Н), 7,19-7,24 (m, 3Н), 8,15 (dd, 1Н), 8,46 (d, 1Н,.); MS(ES+) m/z [М+Н]; 456,1624.
Вещество 24: (R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((2-(гидроксиметил)аллил)окси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндол ин-1-он
3
f
3
3
3
2
2
1
+
+
3-(4-Хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-гидрокси-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он, Вещество 16, (250 мг, 0,57 ммоль), 2-метилен-1,3-пропандиол (0,23 мл, 2,85 ммоль), InBr (305 мг, 0,86 ммоль) и ДХЭ (5 мл). Очистка (SP4, силикагель, EtOAc/бензин, 25%) позволила получить Вещество 24 в виде белого глянцевого твердого вещества (88 мг, 30%). R = 0,64 (силикагель, EtOAc/бензин. Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 1,85 (3Н, d, J=7,3 Гц, бензиловый СН), 2,17 (3Н, s, изопропен СН), 3,59 (1Н, d, J=12,2 Гц, -изо-ОСНН), 3,81 (1Н, d, J=12,2 Гц, -изо-ОСНН), 4,16-4,23 (2Н, m, СНОН), 4,40 (1Н, q, J=7,3 Гц, Н-бензиловый), 5,17-5,18 (1Н, m, Н-изопропен), 5,21-5,24 (2Н, m, алкен боковой цепи СН), 5,44-5,45 (1Н, m, Н-изопропен), 6,95-7,10 (9Н, m, Н-Ar), 7,59 (1Н, dd, J=1,7, 7,9 Гц, Н-5), 7,92 (1Н, d, J=1,7 Гц, Н-7). LRMS (ES) m/z 508,4 [М+Н].
Вещество 25а и 25b: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
Из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты (Вещество 6) и (1S)-1-(4-хлорфенил)этан-1-амина получали титульные соединения, Вещества 25а и 25b, с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 9.
Продукты получали в виде твердых грязно-белых веществ.
+
f
25а (S,S): MS (ES+) 477,3 [М+Н]. R = 0,73 (1:1 EtOAc/бензин);
+
f
25b (R,S): MS (ES+) 477,3 [M+H].: R = 0,64 (1:1 EtOAc/бензин
Вещества 26а и 26b: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((1-гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
Вещества 26а и 26b получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 12.
2
2
f
+
26а (S,S):; МС (ES+) 460,2 [M-HOCH(c-Pr)CHO].): R = 0,51 (2:3 EtOAc/бензин);
2
2
f
26b (R,S):; MS (ES+) 460,2 [M-HOCH(c-Pr)CHO, R = 0,42 (2:3 EtOAc/бензин);
Вещество 27: (R)-3-(4-Хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
+
Из промежуточного соединения 26b (500 мг, 0,89 ммоль) получали Вещество 27 с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 13. MS (ES+) 522,5 [М+Н].
Вещество 28: (R)-6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
+
Из Вещества 27 получали Вещество 28 с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 15. MS (ES+) 524,5 [М+Н].
Вещество 29: (R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
4
2
2
+
К раствору (R)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 27 (2,20 г, 4,21 ммоль), в ТГФ (50 мл) добавляли TBDMSCI (1,27 г, 8,42 ммоль) и имидазол (860 мг, 12,6 ммоль), и смесь нагревали при 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, экстрагировали введением в EtOAc (100 мл), промывали 0,3 М водной HCl (150 мл), водой (150 мл), солевым раствором (150 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. ЖХСД (95:5 бензина в EtOAc, затем 99:1 бензин/EtOAc) позволила получить титульное соединение, Вещество 29, в виде бесцветного масла (1,83 г, 68%); MS (ES+) 422,3 [M-(TBDMCOCH(c-Pr)CHO)].
Вещество 30: (3R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-он
3
4
2
2
+
При 0°С к раствору (R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 29 (500 мг, 0,79 ммоль) в ДХМ (43 мл) по порциям добавляли mCPBA (271 мг, 1,57 ммоль), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO (25 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт, Вещество 30, получали в виде бесцветного масла и использовали на следующей стадии без очистки (708 мг); MS (ES+) 436,3 [M-(TBDMCOCH(c-Pr)CHO)].
Вещество 31: (3R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
4
2
2
+
К раствору натрия (249 мг, 10,8 ммоль) в МеОН (1,5 мл) по каплям добавляли раствор (3R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 30 (708 мг, 1,08 ммоль), в МеОН (1,5 мл), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч, затем при 65°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли NaOMe (292 мг, 5,4 ммоль), и смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением воды (100 мл), нейтрализовали водным раствором 1,0 М HCl, экстрагировали введением в EtOAc (2×100 мл), промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. ЖХСД (3:2 бензин/EtOAc) позволила получить титульное соединение, Вещество 31, в виде бесцветного масла в форме смеси диастереоизомеров (151 мг, 20; MS (ES+) 468,3 [M-(TBDMCOCH(c-Pr)CHO)].
Вещество 32: 3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
4
max
3
3
3
3
3
3
3
2
2
-1
1
13
+
К раствору 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 13 (2,73 г, 5,37 ммоль), в ТГФ (68 мл) добавляли TBDMSCI (1,62 г, 10,7 ммоль) и имидазол (1,10 г, 16,1 ммоль), и полученную суспензию нагревали при 85°С в течение 5 ч, затем охлаждали до КТ. Смесь разбавляли EtOAc (150 мл), промывали водной 0,3 М HCl (150 мл), водой (150 мл), солевым раствором (150 мл) и высушивали над MgO. Очистка при помощи ЖХСД (100% бензин к 95:5 бензин/EtOAc) позволила получить титульное соединение, Вещество 32, в виде бесцветного масла (1,12 г, 34%); λ (EtOH/нм) 214; IR (см) 2928, 2855, 1704 (С=O), 1433; Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ -0,11 (3Н, s, SiCH), -0,09 (3Н, s, SiCH), 0,00-0,03 (2Н, m, 2 x с-PrH), 0,25-0,27 (2Н, m, 2 x с-PrH), 0,73 (9Н, s, SiC(CH)), 2,08 (3Н, m, СН), 2,52 (1Н, d, J=9,2 Гц, СНН'), 2,80 (1Н, d, J=9,2 Гц, СНН'), 3,27 (1Н, d, J=10,3 Гц, С'НН'), 3,56 (1Н, d, J=10,3 Гц, С'НН'), 4,22 (1Н, d, J=14,7 Гц, NCHH'), 4,30 (1Н, d, J=14,7 Гц, NCHH'), 5,08 (1Н, m, алкен-СН), 5,35 (1Н, s, алкен-СН'), 6,94 (1Н, d, J=8,0 Гц, ArH), 6,95-7,01 (4Н, m, 4 x ArH), 7,05-7,09 (4Н, m, 4 x ArH), 7,48 (1Н, dd, J=1,7 и 8,0 Гц, ArH), 7,86 (1Н, d, J=1,7 Гц, ArH); С (125 МГц, CDCl) δ -5,2, -5,3, 7,9, 8,1, 18,3, 12,9, 25,9, 42,2, 65,9, 66,1, 94,3, 114,3, 120,4, 122,8, 128,0, 128,2, 128,4, 130,1, 130,5, 131,6, 133,0, 134,3, 136,0, 137,4, 142,1, 168,3; MS (ES+) 408,3 [M-(TBDMCOCH(c-Pr)CHO)].
Вещество 33: 3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-он
3
4
2
2
+
При 0°С к раствору 3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 32 (640 мг, 1,03 ммоль), в ДХМ (50 мл) добавляли mCPBA (355 мг, 2,05 ммоль), и полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO (50 мл) и тщательно перемешивали в течение 4 ч. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт, Вещество 33, использовали на следующей стадии без очистки (650 мг). MS (ES+) 422,3 [M-(TBDMCOCH(c-Pr)CHO)].
Вещество 34: 3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
4
3
В запечатанном флаконе для микроволнового реактора к раствору 3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 33 (1,08 г, 1,69 ммоль), в МеОН (3,04 мл) добавляли диметиламин (8,45 мл, 16,9 ммоль, 2,0 М в МеОН), и полученный раствор нагревали при 60°С в течение 4 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), экстрагировали введением в EtOAc (2×50 мл), промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage с использованием 0-30% МеОН в EtOAc в качестве элюента с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (407 мг, 35%). 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl) -0,02 (3Н, m), 0,00 (3Н, s), 0,03-0,12 (2Н, m), 0,34-0,35 (2Н, m), 0,83-0,84 (9Н, m), 1,51 (3Н, s), 2,19 (6Н, s), 2,61-2,64 (1Н, m), 2,76-2,83 (3Н, m), 3,35-3,39 (1Н, m), 3,63-3,67 (1Н, m), 4,30-4,40 (2Н, m), 7,05-7,10 (5Н, m), 7,15 (4Н, s), 7,68-7,71 (1Н, m), 7,91-7,92 (1Н, m).
Вещество 35: Гидрохлорид (S)-этил-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата
2
3
2
2
1
При 0°С к раствору s-бета-(p-хлорфенил)аланина (1,00 г, 5,0 ммоль) в ЕtOН (10 мл) по каплям добавляли SOCl, и полученный раствор нагревали при 78°С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения, Вещества 35, в виде твердого белого вещества (1,31 г, 99%);; Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 1,08 (3Н, t, J=7,1 Гц, СН), 3,02 (1Н, dd, J=9,5 и 16,1 Гц, СНН'С=O), 3,24 (1Н, dd, J=5,4 и 16,1 Гц, СНН'С=O), 3,96-4,01 (2Н, m, ОСН), 4,59 (1Н, dd, J=5,4 и 9,5 Гц, NHCH), 7,49 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x ArH), 7,62 (2Н, d, J=8,5 Гц, 2 x ArH), 8,91 (3Н, s br,)
Вещество 36; (3S)-Этил-3-(5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноат
-
Из гидрохлорида (S)-этил-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата, Вещество 35 получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 9. Продукт получали в форме смеси диастереоизомеров. MS (ES+) 546,2 [М-Н].
Вещество 37а и 37b: (3S)-Этил-3-(5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноат
2
Из 3-(5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноата получали Вещества 37а и 37b с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 12. Два продукта выделяли при помощи SiO хроматографии.
f
2
2
+
37а (S,S): R = 0,67 (1:1 EtOAc/бензин);; MS (ES+) 532,2 [М-НОСН(с-Pr)CHO].
f
2
2
+
37b (S,R): R = 0,52 (1:1 EtOAc/бензин); MS (ES+) 530,3 [M-HOCH(c-Pr)CHO].
Вещество 38: (S)-Этил-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-2-ил)пропаноат
2
2
+
Из Вещества 37b получали Вещество 38 с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 13. MS (ES+) 492,4 [М-НОСН(с-Pr)CHO].
Вещество 39: (S)-Этил-3-((R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноат
2
2
+
Из Вещества 38 получали Вещество 39 с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 15. MS (ES+) 494,3 [М-НОСН(с-Pr)CHO].
Вещество 40: (S)-3-((R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропановая кислота
2
4
-
К раствору (S)-этил-3-((R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноата, Вещество 39 (130 мг, 0,22 ммоль), в ТГФ/воде (1,9 мл/3,0 мл) добавляли LiOH.HO (183 мг, 4,36 ммоль), и полученный желтый раствор нагревали при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ. Раствор подкисляли до рН 5 при помощи водной 1,0 М HCl, экстрагировали EtOAc (3×25 мл), промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. ЖХСД (1:1 бензин/EtOAc(0,1% АсОН) до 100% EtOAc (0,1% АсОН)) позволила получить титульное соединение, Вещество 40, в виде твердого белого вещества (85 мг, 68%); MS (ES+) 566,2 [М-Н].
Вещество 41: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)изоиндолин-1-он
Из 6-ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она получали Вещество 41 с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 12.
Вещество 42: 4-[(Триизопропилсиланил)-этинил]-бензиламин
Стадия 1: трет-бутиловый эфир (4-хлорбензил)-карбаминовой кислоты
4
9
+
1
4-Хлорбензиламин (10,5 мл, 86 ммоль) добавляли к смеси смолы Amberlyst 15 (1,8 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (18,5 г, 84,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Неочищенную смесь разбавляли ДХМ (200 мл), и катализатор удаляли путем фильтрации. Растворитель удаляли под вакуумом с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (18,9 г). MS: [М - СН] = 186. Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,38-7,30 (2Н, m), 7,23 (2Н, d), 4,87 (1Н, s), 4,29 (2Н, s), 1,48 (9Н, s).
Стадия 2: трет-бутиловый эфир {4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-карбаминовой кислоты
2
3
2
2
3
2
2
4
2
4
Этинилтриизопропилсилан (13,4 мл, 94,1 ммоль) добавляли к суспензии трет-бутилового эфира (4-хлор-бензил)-карбаминовой кислоты (18,9 г, 78,4 ммоль), PdCl(CHCN) (202 мг, 0,78 ммоль), XPhos (1,1 г, 2,3 ммоль) и CsCO (53,6 г, 164,6 ммоль) в MeCN (170 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N при 110°С в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Органические фазы собирали, высушивали над NaSO. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Органические фазы собирали, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество погружали в колонки (градиент 0-20% EtOAc в бензине) с получением 15,7 г желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,45 (2Н, d), 7,23 (2Н, d), 4,83 (1Н, s), 4,32 (2Н, s), 1,48 (9Н, s), 1,20-1,11 (21Н, m).
Стадия 3: 4-[(Триизопропилсиланил)-этинил]-бензиламин
2
4
ТФУ (25 мл, 326 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира {4-[(Триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-карбаминовой кислоты (15,6 г, 40,3 ммоль) в ДХМ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и затем гасили водой (30 мл) и 2 н. NaOH до достижения раствором рН=11. Продукт экстрагировали ДХМ (3x). Органические фазы собирали, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта (12,5 г) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,46 (2Н, d), 7,31-7,24 (2Н, m), 3,87 (2H, s), 1,94 (2Н, s), 1,15 (21Н, s).
Вещество 43: 4-Хлор-2-(метилтио)фенил)метанамин
2
2
4
2
+
+
К раствору 4-хлор-2-(метилтио)бензонитрила (500 мг, 2,72 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) медленно добавляли комплекс боргидрид-ТГФ (1M в ТГФ, 13,6 мл, 13,6 ммоль) при 0°С, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения медленно добавляли 1 М HCl в МеОН (10 мл) при охлаждении льдом. Растворитель удаляли путем концентрации в вакууме, после чего добавляли воду (0,61 ммоль/мл к бензонитрилу), затем промывали EtO (0,61 ммоль/мл к бензонитрилу), после чего подщелачивали 2 М раствором NaOH до рН 12. Добавляли EtO (0,61 ммоль/мл к бензонитрилу), и смесь промывали водой (3×0,61 ммоль/мл к бензонитрилу) и солевым раствором (0,4 моль/мл к бензонитрилу). Органический слой высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом с получением продукта в виде желтого масла (400 мг, 78%). ЖХМС (ИЭР) m/z=171,1 [M-NH].
Вещество 44: (3R)-6-Ацетил-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
+
Титульное соединение получали с использованием методики, сходной с описанной в Примере 41, Стадия 1 и 2; с использованием (3R)-гидрокситетрагидрофурана вместо циклопропан-1,1-диметанола. 3(R)-изомер выделяли в виде более медленно движущейся фракции со Стадии 1 с использованием препаративной хиральной ВЭЖХ. MS(ES+) m/z 630 [М+Н].
Вещество 45: Этил-(3S)-3-[(1R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-3-(4-хлорфенил)пропаноат
-
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 44, но с использованием гидрохлорида этил-(3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата (Вещество 35) вместо (4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)метанамина и (3S)-гидрокситетрагидрофурана вместо (3R)-гидрокси-тетрагидрофурана. MS(ES+) m/z 598 [М-Н]
Вещество 46: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-метил-этил)бензойная кислота
+
Титульное соединение получали сходным образом с Примером 73 и 74, Стадия 1; но с использованием ацетона вместо 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксальдегида. MS: [М+Н] = 337.
Вещество 47: (2-(Аминометил)-5-хлорфенил)диметилфосфиноксид
Стадия 1: 4-Хлор-2-(диметилфосфорил)бензонитрил
2
3
2
2
4
3
1
В круглодонную колбу добавляли 4-хлор-2-йодбензонитрил (2,5 г, 9,50 ммоль), диметилфосфиноксид (1,12 г, 14,30 ммоль), Pd(dba) (435 мг, 0,48 ммоль), Xantphos (550 мг, 0,95 ммоль), и колбу продували N. Твердые вещества разбавляли в диоксане (25 мл), добавляли триэтиламин (2,10 г, 20,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли HO (50 мл), и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали на 50 г SNAP-колонке, элюируя МеОН в ДХМ (от 0 до 10%), с получением титульного соединения (1,07 г при 80% чистоты). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,33-8,29 (1Н, m), 7,76-7,73 (1Н, m), 7,65-7,62 (1Н, m), 1,96 (6Н, d);
Стадия 2: (2-(Аминометил)-5-хлорфенил)диметилфосфиноксид
2
3
3
3
1
К раствору 4-хлор-2-(диметилфосфорил)бензонитрил (960 мг, 4,50 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере N добавляли ВН. ТГФ (23 мл, 23,00 ммоль, 1М ТГФ), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением МеОН (10 мл). Раствор концентрировали под вакуумом, заново растворяли в МеОН и загружали в 10 г картридж SCXII. Картридж последовательно промывали МеОН (3 объема колонки) и затем 2М NH МеОН (3 объема колонки). Аммиачный смыв концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (770 мг). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,46-7,41 (3Н, m), 4,14 (2Н, s), 1,83 (6Н, d).
Вещество 48: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойная кислота
2
+
Стадию 1 проводили с использованием методики, сходной с описанной в Примерах 73 и 74; стадия 1, но с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида вместо 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксальдегида. Также использовали BuMg вместо хлорида метилмагния. MS: [М+Н] = 393.
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойная кислота
4
-
2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензойную кислоту (17,4 г, 44,4 ммоль) перемешивали в ДХМ (400 мл) при КТ, затем добавляли TEMPO (0,69 г, 4,44 ммоль) и хлорид тетра-н-бутиламмония (5,72 г, 17,8 ммоль) с последующим добавлением OKCONE, моноперсульфатного соединения (30 г, 97,7 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ в течение 18 ч. Добавляли TEMPO (0,69 г, 4,44 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при КТ в течение еще 48 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтровальный осадок промывали ДХМ (2×100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали под пониженным давлением, и полученный осадок растворяли в EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои промывали водным 2М раствором HCl (2×500 мл) и солевым раствором (200 мл), высушивали (MgO), фильтровали и концентрировали с получением титульного соединения в виде бледно-желтой пены (16 г, выход 92%). MS: [М-Н] = 389.
Вещество 49: 4-[(1R)-1-Амино-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]бензонитрил
Стадия 1: N-[(1R)-1-(4-Цианофенил)-2-гидроксиэтил]-2,2,2-трифторацетамид
4
-
ТФУА (3,6 мл, 25,2 ммоль) добавляли к раствору 4-[(1R)-1-амино-2-гидроксиэтил]бензонитрила (5,0 г, 25,2 ммоль) в ДХМ (100 мл), содержащему TEA (10,9 мл, 75,6 ммоль), и раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и 2 н. HCl. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x) и EtOAc (2x). Органические фазы собирали, высушивали над MgO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (4,8 г, выход 74%). ЖХМС: [М-Н] = 257.
Стадия 2: N-[(1R)-1-(4-Цианофенил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]-2,2,2-трифторацетамид
+
NaH (60% дисперсия в масле, 1,5 г, 36,9 ммоль) по порциям добавляли к раствору N-[(1R)-1-(4-цианофенил)-2-гидроксиэтил]-2,2,2-трифторацетамида (4,76 г, 18,4 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0°С в инертной атмосфере, и полученную смесь затем перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли 3-йодпроп-1-ен (1,7 мл, 18,4 ммоль, реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем гасили водой. Продукт экстрагировали EtOAc (3x), органическую фазу промывали 3x солевым раствором, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc в бензине) с получением титульного соединения в виде бесцветной жидкости (3,5 г, выход 64%). ЖХМС: [М+Н] = 299.
Стадия 3: 4-[(1R)-1-Амино-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]бензонитрил
2 н. NaOH (10 мл) добавляли к раствору N-[(1R)-1-(4-цианофенил)-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]-2,2,2-трифторацетамида (3,5 г, 11,7 ммоль) в МеОН (10 мл).
3
4
+
Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, после чего к смеси добавляли 4 мл 2 н. NaOH, и перемешивание продолжали в течение еще 2 часов при 45°С. Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок разделяли между EtOAc и NaHCO. Органическую фазу высушивали над MgO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2,3 г (выход 96%) требуемого соединения в виде бледно-желтого масла. ЖХМС: [М+Н] = 203.
Вещество 50: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)бензойная кислота
Стадия 1: 2-(4-хлороензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)бензойная кислота
+
В круглодонную колбу вместимостью 10 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой с большой лопастью, помещали 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (178,25 г; 0,5 моль) и добавляли безводный ТГФ (2610 мл). Указанный раствор охлаждали до -5°С<Т<0°С, и по каплям добавляли 3 М раствор хлорида метилмагния в ТГФ (183 мл; 0,55 моль) при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 0°С. После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор 2,5 М н-бутиллития в гексанах (259 мл; 0,647 моль) при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. Реакционная смесь становилась значительно темнее и гуще, приобретая в итоге консистенцию осадка. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, после чего по каплям добавляли раствор 1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (71,3 г; 0,648 моль) в безводном ТГФ (500 мл) при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, охлаждающую ванну удаляли, и смесь оставляли для достижения комнатной температуры. Смесь гасили 1 М HCl, рН доводили до 7, и целое выпаривали под пониженным давлением. Осадок разделяли на 4 равные порции, и каждую порцию подвергали хроматографии на силикагеле (300 г), элюируя градиентом 0 - 30% МеОН в ДХМ, с получением титульного соединения в виде твердого желтого вещества (151 г; 78%). MS [М+Н] = 389
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)бензойная кислота
+
К перемешиваемой смеси 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил)бензойной кислоты (24,6 г; 63,4 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл) добавляли активированный диоксид марганца (55g; 634 ммоль), и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. ЖХМС показывала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит и фильтровальную бумагу GFA, промывали МеОН. Фильтрат и осадок, полученный при промывании, объединяли и выпаривали под пониженным давлением с получением темного твердого вещества (24g). MS [М+Н] = 387.
Вещество 51: гидрохлорид 3-((аллилокси)метил)-4-(аминометил)бензонитрила (4)
Стадия 1: трет-бутил-N-[(2-бром-4-цианофенил)метил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (2)
4
3
1
3-Бром-4-(бромметил)бензонитрил (1) (8 г, 29,1 ммоль) растворяли в ТГФ (80 мл) и ДМФА (80 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли ди-трет-бутилиминокарбоксилат (9,48 г, 43,6 ммоль) и карбонат калия (6,0 г, 43,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc (250 мл) и водой (250 мл). Органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали EtOAc (250 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (120 мл), высушивали (MgO), фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали путем растирания с минимальным количеством метанола (~20 мл), и твердое вещество собирали путем фильтрации с получением требуемого продукта (10,3 г, 86%) в виде твердого белого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,84 (1Н, d), 7,59 (1Н, dd), 7,23 (1Н, d), 4,88 (2Н, s), 1,46 (18Н, s)
Стадия 2: трет-бутил-N-[[2-(Аллилоксиметил)-4-цианофенил]метил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (3)
1
3
Трет-бутил-N-[(2-бром-4-цианофенил)метил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (2) (5 г, 12,1 ммоль), RuPhos (0,569 г, 1,21 ммоль), [(аллилокси)метил]трифторборат калия (2,6 г, 14,6 ммоль) и карбонат цезия (11,9 г, 36,1 ммоль) растворяли в диоксане (90 мл) и воде (10 мл). Смесь продували азотом в течение 5 минут и затем добавляли ацетат палладия (136 мг, 0,61 ммоль). Смесь продували азотом в течение еще 5 минут и затем нагревали при 100°С в течение 24 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением, и полученный осадок разделяли между EtOAc (150 мл) и водой (150 мл). Органический слой собирали, и водную фазу экстрагировали дополнительным EtOAc (150 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобный входной фильтр в колонке, и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от 0 до 20% EtOAc в изо-Гексане), с получением чистого продукта (3,0 г, 53%) в виде желтого масла. Н ЯМР (400 МГц, CDCl):P 7,68 (1Н, d), 7,59-7,56 (1Н, m), 7,29 (1Н, d), 5,99-5,89 (1Н, m), 5,35-5,22 (2Н, m), 4,86 (2Н, s), 4,56 (2Н, s), 4,07-4,04 (2Н, m), 1,44 (18Н, s), 0,95-0,82 (1H, m)
Стадия 3: гидрохлорид 3-((аллилокси)метил)-4-(аминометил)бензонитрила (4)
1
Трет-бутил-N-[[2-(аллилоксиметил)-4-цианофенил]метил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (3) (2,6 г, 6,46 ммоль) растворяли в ДХМ (83 мл), и добавляли 4 н. HCl в диоксане (28,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворители удаляли под вакуумом, и любые оставшиеся следы растворителей удаляли путем соиспарения из хлороформа. Требуемый продукт (1,6 г) выделяли в виде твердого белого вещества и считали достаточно чистым для использования на последующих стадиях. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,51-8,51 (3Н, m), 7,93 (1Н, dd), 7,88 (1Н, d), 7,71 (1Н, d), 6,02-5,92 (1Н, m), 5,33 (1Н, ddd), 5,22 (1Н, dd), 4,65 (2Н, s), 4,16 (2Н, s), 4,06 (2Н, d);
Вещество 52: (S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойная кислота
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойная кислота
+
К 50 мл ТГФ при -50°С в атмосфере азота добавляли диэтилцинк (62 мл, 1М раствор в гексанах, 62,0 ммоль) и этиллитий (36 мл, 1,72 М раствор в дибутиловом эфире, 62,0 ммоль). Смесь перемешивали при -50°С в течение 1 ч и затем добавляли 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойную кислоту (Вещество 48, 9,7 г, 24,0 ммоль) в виде раствора в ТГФ (100 мл). Смесь сразу же становилась темно-оранжевой, и внутренняя температура достигала -22°С. Смесь перемешивали при -50°С в течение 20 мин, после чего гасили медленным добавлением 2 н. HCl (500 мл) (осторожно). После перемешивания в течение 1 ч, рН доводили до 1-2 при помощи 2М HCl, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали 2М HCl (75 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от 0 до 100% EtOAc в изогексане) с получением титульного соединения (9,03 г, 90%) в виде бесцветной пены. MS: [М+Н] = 421
Стадия 2: Метил-(S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензоат
2
3
В круглодонную колбу, содержащую неочищенную 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойную кислоту (6,32 г, 15 ммоль), KCO (2,69 г, 19 ммоль) и ДМФА (50 мл) добавляли метилйодид (0,934 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего ЖХМС показывала полное превращение в требуемый продукт. Смесь концентрировали под пониженным давлением, и осадок растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали водой (100 мл), затем 4% водным раствором LiCl (2×100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтой пены. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением титульного соединения (8,1 г) в виде бесцветного твердого вещества.
+
20
D
Метил-(S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензоат: Быстро движущийся изомер MS: [М+Н] = 435. [α] = -1,83 (с 1,0, МеОН).
+
20
D
Метил-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензоат: Медленно движущийся изомер MS: [М+Н] = 435. [α] = +1,48 (с 1,0, МеОН).
Стадия 3: (S)-2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойная кислота
4
3
D
1
+
-
20
Метил-(S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензоат (8,2 г, 18,86 ммоль) растворяли в ТГФ (250 мл), метаноле (30 мл) и воде (50 мл). Добавляли безводный LiOH (2,26 г, 94,3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор концентрировали до объема примерно 60 мл, разбавляли водой (500 мл) и промывали диэтиловым эфиром (400 мл). Затем водный слой затем подкисляли 2 н. HCl и экстрагировали ДХМ (3×200 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgO) и выпаривали с получением титульного соединения (8,1 г, колич.) в виде бесцветной пены. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,86 (1Н, s), 7,71 (2Н, d), 7,49-7,41 (3Н, m), 4,05 (1Н, dd), 3,98-3,93 (1Н, m), 3,43-3,28 (2Н, m), 1,97-1,89 (2Н, m), 1,77-1,74 (1Н, m), 1,52-1,40 (2Н, m), 1,20-1,13 (1Н, m), 0,75 (3Н, dd), ОН и СООН не наблюдали. MS: [М-Н] = 419. [α] = -2,3 (с 1,0, МеОН).
Вещество 52b: (R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойная кислота
-
20
D
Титульное соединение получали сходным образом с Примером 52, но с использованием (R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензоата на Стадии 3. MS: [М-Н+] = 419. [α] = +1,8 (с 10, МеОН).
Вещество 53: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойная кислота
Стадия 1: Этил-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензоат
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойной кислоты (Вещество 48, 100 г, 258 ммоль) в ДМФА (800 мл) добавляли карбонат калия (54,8 г, 396 ммоль) и затем йодэтан (26,8 мл, 334 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ и затем выпаривали досуха под пониженным давлением. Осадок растирали с водой (1 л), и твердое вещество собирали путем фильтрации, дополнительно промывая водой (3×500 мл). Твердое вещество растворяли в ДХМ (750 мл), высушивали (MgO), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением титульного соединения (107 г, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,43 (1Н, d), 7,90 (1Н, dd), 7,75-7,72 (2Н, m), 7,47-7,44 (2Н, m), 4,21 (2Н, q), 4,11-4,05 (2Н, m), 3,63-3,48 (3Н, m), 1,97-1,79 (4Н, m), 1,13 (3Н, dd).
Стадия 2: Этил-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензоат
4
+
Трехгорлую колбу оборудовали азотподводящей трубкой, термометром и капельной воронкой для выравнивания давления. В колбу помещали этил-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензоат (54,0 г, 129 ммоль) и сухой ТГФ (560 мл). Затем смесь охлаждали до -78°С и добавляли LHMDS (170 мл. 170 ммоль, 1М в ТГФ) с равномерной скоростью, чтобы внутренняя температура реакции не превысила -60°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, и затем равномерно добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (53,14 г, 169 ммоль) в ТГФ (560 мл), с тем, чтобы внутренняя температура не превысила -60°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем оставляли для нагревания до комнатной температуры (~1 ч). Реакционную смесь гасили водой (500 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgO), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного осадка, который очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (картридж 340 г, градиентное элюирование от 0 до 40% EtOAc в изогексане) с получением титульного соединения (46,2 г, 82%) в виде бесцветного твердого вещества. MS: [М+Н] = 437.
Стадия 3: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойная кислота
4
3
1
К 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензоату (46,2 г, 105 ммоль) в ТГФ (260 мл) и метаноле (260 мл) добавляли 2М раствор NaOH (530 мл). Полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли диэтиловый эфир (500 мл), и слои разделяли. Водную фазу доводили до рН 1 при помощи концентрированной HCl, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgO), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением титульного соединения (37,4 г, 87%) в виде бесцветного твердого вещества. Продукт считали достаточно чистым для использования на последующей стадии. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,62 (1Н, s), 8,08 (1Н, dd), 7,71 (2Н, d), 7,46-7,43 (2Н, m), 4,01-3,84 (4Н, m), 2,41-2,22 (2Н, m), 2,04-1,96 (2Н, m).
Вещество 54: (R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойная кислота
1
20
3
D
Из 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойной кислоты (Вещество 53).Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 52. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,97 (1Н, s), 7,71 (2Н, d), 7,57 (1Н, d), 7,43 (2Н, d), 3,86 (2Н, ddd), 3,71-3,59 (3Н, m), 2,28-2,18 (1Н, m), 2,03-1,60 (5Н, m), 0,76 (3Н, t). [α] = +16,06 (с 1,04, МеОН).
Вещество 55: 2-(4-Хлорбензоил)-5-(циклобутанкарбонил)-3-фторбензойная кислота
-
Титульное соединение получали из циклобутилальдегида с использованием методик, сходных с описанными в Примере 73, стадии 1 и 2. MS: [М-Н] = 359
Вещество 56: транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегид
Стадия 1: транс-4-Гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид
4
3
1
К раствору 4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (25 г, 173 ммоль), EDCI (32 г, 208 ммоль) и N,О-диметилгидроксиламингидрохлорида (19 г, 191 ммоль) в ДХМ (500 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли DIPEA (91 мл, 520 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили 2 н. водной HCl (50 мл), разделяли при помощи воды (400 мл), слои встряхивали и разделяли, водный слой повторно экстрагировали ДХМ (2×150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgO), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением требуемого продукта (21 г) в виде плотного бледно-желтого масла. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 3,70 (3Н, s), 3,68-3,59 (1Н, m), 3,18 (3Н, s), 2,70-2,55 (1Н, m), 2,10-2,02 (2Н, m), 1,88-1,80 (2Н, m), 1,63-1,53 (2Н, m), 1,38-1,26 (2Н, m), ОН отсутствует.
Стадия 2: транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метокси-N-метилциклогексан-1-карбоксамид
+
Гранс-4-гидрокси-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (12,2 г, 65 ммоль) растворяли в ДМФА (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли трет-бутил(хлор)дифенилсилан (19,7 г, 71 ммоль) и затем имидазол (4,88 г, 71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. ДМФА выпаривали под пониженным давлением, и полученный осадок повторно растворяли в EtOAc (250 мл). Органический слой промывали 4% водным раствором LiCl (2×150 мл), и затем высушивали (MgO4), фильтровали, и выпаривали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование от 0 до 60% EtOAc в изо-Гексане), с получением чистого продукта в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется после отстаивания (19,0 г, 69% выход). MS: [М+Н] = 426.
Стадия 3: транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегид
4
3
1
Транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метокси-N-метилциклогексанкарбоксамид (0,5 г, 1,17 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (7,5 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -78°С, и затем по каплям добавляли DIBAL (1М в гексане, 2,11 мл, 2,11 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и затем гасили 10% водным раствором виннокислого калия-натрия (10 мл). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и затем дополнительно разбавляли EtOAc (40 мл) и раствором виннокислого калия-натрия (15 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут, после чего переносили на разделительную воронку. Органическую фазу собирали, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgO), фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного осадка, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 9,56 (1Н, s), 7,67-7,65 (4Н, m), 7,43-7,34 (6Н, m), 3,64-3,55 (1Н, m), 2,20-2,13 (1Н, m), 1,95-1,80 (4Н, m), 1,48-1,37 (2Н, m), 1,28-1,20 (2Н, m), 1,05 (9Н, s).
Вещество 57: (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота (*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1: 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
4
-
Смесь 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Пример 80, стадия 2, 50 г, 0,102 моль) и NaOH (4,32 г, 0,108 моль) перемешивали в безводном ТГФ (250 мл) и безводном МеОН (90 мл) до растворения всего NaOH. Раствор выпаривали под пониженным давлением, и осадок растворяли в безводном ТГФ (400 мл) и добавляли в течение 1 минуты к перемешиваемому раствору 1М LHMDS в гексанах (125 мл) в безводном ТГФ (100 мл) при -40°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 20 минут при -40°С перед добавлением раствора N-фторбензолсульфонимида (48,6 г, 0,154 моль) в безводном ТГФ (400 мл) ровной струей в течение 1 минуты. После завершения добавления смесь перемешивали с охлаждением в ванне при -40°С в течение 20 минут. Смесь гасили водой (500 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, рН доводили до рН2 при помощи 2 н. HCl, и затем водную фазу экстрагировали EtOAc (2×750 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgO) и растворитель выпаривали. Осадок перетирали с ДХМ (500 мл), и твердое вещество фильтровали, промывали ДХМ и высушивали с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (31,3 г, 60%). MS [М-Н] = 506.
Стадия 2: (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
4
-
К безводному ТГФ (130 мл) при -50°С в атмосфере азота добавляли 1,72 М раствор EtLi в дибутиловом эфире (38,4 мл, 65,96 ммоль) и затем 1 М диэтилцинк в гексанах (66,4 мл). Смесь перемешивали при -50°С в течение 70 минут перед добавлением раствора 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (13,4 г, 26,38 ммоль) в безводном ТГФ (130 мл) слабой струей в течение 1 минуты. После завершения добавления смесь перемешивали при -50°С в течение 20 минут, гасили осторожным добавлением воды (200 мл), нагревали до комнатной температуры, подкисляли 1М HCl и экстрагировали введением в EtOAc (2×500 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgO), и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Осадок перетирали с изогексаном (500 мл), растворитель переливали в другой сосуд, и бесцветное твердое вещество высушивали с получением титульного соединения в форме рацемата. (13,9 г, 99%). MS [М-Н] = 536. Рацемат (11,2 г) отделяли при помощи СЖХ с получением титульного соединения в форме медленно движущегося изомера (5,11 г, выход 45%).
1
20
3
D
(+)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: Быстро движущийся изомер* Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,97 (1Н, s), 7,72 (2Н, d), 7,54 (1Н, d), 7,43 (2Н, d), 4,01-4,01 (2Н, m), 3,00-2,89 (2Н, m), 2,28-2,19 (1Н, m), 2,08-1,98 (2Н, m), 1,81-1,50 (3Н, m), 1,43 (9Н, s), 0,75 (3Н, dd), способных к обмену протонов не наблюдали. [α] = +31.41° (с 1, МеОН).
1
20
3
D
(-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: Медленно движущийся изомер* H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,97 (1H, s), 7,72 (2H, d), 7,54 (1H, d), 7,43 (2H, d), 4,01-4,01 (2H, m), 3,00-2,89 (2H, m), 2,28-2,19 (1H, m), 2,08-1,98 (2H, m), 1,81-1,50 (3H, m), 1,43 (9Н, s), 0,75 (3H, dd), способных к обмену протонов не наблюдали. [α]=-31.33° (с 1, MeOH).
Вещество 58: (2-Бром-4-метилфенил)метанамин
1
3
Получали получали образом, сходным с описанным в Примере 33, Стадия 1; из 2-бром-4-метилбензонитрила. H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,37 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,08 (1H, d), 3,86 (2H, s), 2,31 (3H, s).
Вещество 59: (2-Бром-4-метоксифенил)метанамин
1
3
Получали образом, сходным с описанным в Примере 33, Стадия 1; из 2-бром-4-метилбензонитрила. H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,26 (1H, d), 7,11 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 3,85 (2H, s), 3,79 (3H, s), 1,5 (2H, br s).
Вещество 60: (S)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
+
20
D
Стадии 1-2. Из пиперидинкетона (Примеры 80 и 81, стадия 2, 11,0 г, 23 ммоль), Стадии 1 и 2 проводили с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 52, Стадия 1-2, Рацемическую смесь разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением (-)-трет-бутил-(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(метоксикарбонил)фенил)-1-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (3 г). MS: [M+H]=534, [α]=-34,15 (с 1,18, MeOH).
и
+
20
D
(+)-трет-бутил-(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(метоксикарбонил)фенил)-1-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (3,6 г). MS: [M+H]=534, [α]=+24,46 (с 1,02, MeOH).
Стадия 3: (S)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
+
20
D
С использованием методик, сходных с описанными для Вещества 52, стадия 3, из (-)-трет-бутил-(S)-4-(1-(4-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(метоксикарбонил)фенил)-1-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, 5,6 ммоль) получали 3,1 г титульного соединения. MS: [M+H]=518, [α]=-37,51 (0,97 г/100 мл).
Вещество 61: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(пиридин-2-карбонил)бензойная кислота
2
3
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 73 (стадия 1-2), но с использованием пиридин-2-карбоксальдегида на стадии 1. В качестве альтернативных условий окисления на стадии 2 использовали йод (2 мол. экв.), KCO (2 мол. экв.), Ki (0,25 мол. экв.) в воде (90°C). MS: [M+H]=384.
Вещество 62: Проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропаноат
2
3
+
Стадия 1: N-[(1Z)-(4-Хлорфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-(R)сульфинамид. (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (18,1 г, 150 ммоль), 4-хлорбензальдегид (20,0 г, 143 ммоль) и CsCO (51,0 г, 157 ммоль) суспендировали в ДХМ (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали через Целит, и летучие вещества удаляли под вакуумом с получением требуемого продукта в виде твердого белого вещества (26,0 г, 75% выход). ЖХМС: [M+H]=244.
4
2
4
Стадия 2: (4-Метоксифенил)метил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[(2-метилпропан-2-(R)-сульфинил)амино]пропаноат. n-BuLi (2,5 М в гексане, 16,8 мл, 45 моль) медленно добавляли к раствору диизопропиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при той же температуре. Затем смесь охлаждали до -78°C и медленно добавляли, (4-метоксифенил)метилпропаноат (7,2 мл, 40 ммоль) поддерживая температуру ниже -70°C. Спустя 30 мин. к реакционной смеси добавляли хлортриизопропоксититан(IV) (1М в гексане, 80 мл, 84 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. при -78°C. В конечном счете медленно добавляли раствор N-[(1Z)-(4-хлорфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-(R)сульфинамида (5,0 г, 20 ммоль) в ТГФ (15 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при -78°C. К реакционной смеси добавляли NHCl (вод.), воду и EtOAc, смесь нагревали до комнатной температуры и тщательно перемешивали в течение 30 мин. для растворения большей части твердого вещества. Органическую фазу разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3x). Органические фазы собирали, высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи колонок с силикагелем (градиент 0-100% EtOAc в бензине) с получением требуемого продукта в виде желтого масла (5,1 г, выход 58%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,39-7,27 (2H, m), 7,24 (2H, d), 7,00 (2H, t), 6,91-6,80 (2H, m), 5,72-5,63 (1H, m), 4,88-4,73 (2H, m), 4,24 (1H, t), 3,75 (3H, s), 2,99-2,87 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,02-0,90 (9Н, m).
2
4
+
Стадия 3: (2S,3S)-3-(4-Хлорфенил)-2-метил-3-[(2-метилпропан-2-(R)-сульфинил)амино]пропановая кислота. ТФУ (12 мл) добавляли к раствору (4-метоксифенил)метил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[(2-метилпропан-2-(R)-сульфинил)амино]пропаноата (6,0 г, 13,7 ммоль) в ДХМ (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и осадок разделяли между 1М HCl и EtOAc. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x), органические фазы собирали, высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дальнейших очисток. ЖХМС: [M+H]=318.
2
3
2
4
Стадия 4: Проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[(2-метилпропан-2-(R)-сульфинил)амино]пропаноат. Аллилбромид (2,3 мл, 26 ммоль) добавляли к суспензии (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[(2-метилпропан-2-(R)-сульфинил)амино]пропановой кислоты (неочищ. с предыдущей стадии, ок. 13 ммоль) и KCO (5,4 г, 39 ммоль) в ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органическое вещество высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи колонок с силикагелем (градиент 0-100% EtOAc в бензине) с получением требуемого продукта в виде желтого масла (2.8g, выход 57% за 2 стадии). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,40-7,32 (2H, m), 7,29 (2H, d), 5,74-5,58 (2H, m), 5,15-5,02 (2H, m), 4,41-4,31 (2H, m), 4,27 (1H, t), 3,00-2,88 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,01 (9Н, s).
3
2
4
Стадия 5: Проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропаноат. HCl (4М в диоксане, 15 мл) добавляли к раствору проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-2-метил-3-[(2-метилпропан-2-(R)-сульфинил)амино]пропаноата (2,8 г, 7,8 ммоль) в EtOH (20 мл), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и осадок разделяли между NaHCO и EtOAc. Органическое вещество собирали, высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде желтого масла (1,7 г., выход 86%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,34 (4H, s), 5,81-5,68 (1H, m), 5,22-5,06 (2H, m), 4,46-4,33 (2H, m), 4,07-3,94 (1H, m), 2,76-2,60 (1H, m), 1,96 (2H, s), 1,09 (3H, d).
Вещество 63: Гидрохлорид этил-2-[2-(аминометил)-5-хлорфенокси]ацетата
Стадия 1: трет-бутил-N-[(4-хлор-2-гидроксифенил)метил]карбамат
2
2
2
4
3
4
+
К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-гидроксибензонитрила (1,57 г, 10,0 ммоль) в сухом метаноле (70 мл), охлажденному до 0°C, добавляли BocO (4,36 г, 20,0 ммоль) и NiCl⋅6HO (0,24 г, 1,0 ммоль). Затем небольшими порциями добавляли NaBH (2,65 г, 70,0 ммоль) в течение 30 мин. Реакция была экзотермической и проходила с выделением газа. Полученную реакционную смесь, содержащую мелкодисперсный черный осадок, оставляли для нагревания до комнатной температуры и оставляли для перемешивания в течение еще 1 ч, после чего добавляли диэтилентриамин (1,1 мл, 20,0 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 30 мин перед выпариванием растворителя. Осадок растворяли в ДХМ (50 мл), добавляли пиперидин (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин., затем органическую фазу промывали водой и насыщенным NaHCO. Органический слой высушивали (MgO), и растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии с получением титульного соединения (1,47 г, 57%). MS: [M+H]=256.
Стадия 2: Этил-2-[2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-5-хлорфенокси]ацетат
2
3
+
К раствору трет-бутил-N-[(4-хлор-2-гидроксифенил)метил]карбамата (1,47 г, 5,7 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли KCO (0,95 г, 6,9 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли этилбромацетат (1,4 мл, 8,55 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. Добавляли воду, реакционную смесь экстрагировали EtOAc, органическую фазу промывали солевым раствором (3X), высушивали, и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, элюируя петролейным эфиром - EtOAc 0-40%, с получением титульного соединения (1,64 г, 84%). MS: [M+H]=243 (M-Boc).
Стадия 3: гидрохлорид этил-2-[2-(аминометил)-5-хлорфенокси]ацетата
+
К раствору этил-2-[2-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-5-хлорфенокси]ацетата (1,8 г, 5,25 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 4М диоксан -HCl, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали с получением твердого белого вещества (1,3 г, 89%). MS: [M+H]=244.
Вещество 64: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-транс-4-гидроксициклогексил)пропил)бензойная кислота (*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1: 5-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексан-1-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
-
Из транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексанкарбальдегида (Вещество 56), получали титульное соединение с использованием методик, сходных с описанными в Примере 73, стадии 1 и 2. MS: [M-H]=641.
Стадия 2: 5-(1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
Титульное соединение получали с использованием методики, описанной для Вещества 52, стадия 1, и энантиомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ.
1
-
20
3
D
(+)-5-(1-(транс-4-((трет-6утилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: *быстро движущийся изомер H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,8 (1H, s), 7,70-7,63 (6Н, m), 7,43-7,34 (9Н, m), 3,55-3,46 (1H, m), 1,94-1,78 (5Н, m), 1,43-1,24 (3H, m), 1,03 (9Н, s), 0,96-0,83 (3H, m), 0,69 (3H, t), Способных к обмену не наблюдали. MS: [M-H]=671. [α]=+27,65 (с 1,0 MeOH).
1
-
20
3
D
(-)-5-(1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота: *медленно движущийся изомер H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,79 (1H, s), 7,70-7,63 (6Н, m), 7,44-7,33 (9Н, m), 3,54-3,48 (1H, m), 1,96-1,75 (5Н, m), 1,46-1,16 (3H, m), 1,03 (9Н, s), 0,96-0,85 (3H, m), 0,69 (3H, t), Способных к обмену не наблюдали. MS: [M-H]=671. [α]=-24,62 (с 1,0, MeOH).
Стадия 3: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-транс-4-гидроксициклогексил)пропил)бензойная кислота
3
4
-
(-)-5-1-(транс-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклогексил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (3,5 г, 5,2 ммоль) растворяли в ТГФ (70 мл), и на смесь воздействовали TBAF (1M в ТГФ, 20,7 мл, 20,7 ммоль) и нагревали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgO), фильтровали и выпаривали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии (градиентное элюирование, от 20 до 100% этилацетата в изогексане (с 0,1% муравьиной кислоты)) с получением титульного соединения (1,92 г, 85%) в виде бесцветного масла. MS: [M-H]=433.
Вещество 65: 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)бензойная кислота
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 72, Стадия 1 и Стадия 2, но с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида вместо 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксальдегида на стадии 1; и диоксида марганца в 1,4-диоксане при 100°C вместо ТЕМРО/гипохлорита натрия на стадии 2. MS [M+H]=387
Пример 1: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
4
H
3
2
2
3
2
+
К раствору MeMgBr (3М ТГФ, 0,97 мл, 2,91 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) при комнатной температуре добавляли Zn(II)Cl (30 мг, 0,22 ммоль), и полученный раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Раствор охлаждали до 0°C перед добавлением прохладного раствора 6-ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3'-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (Вещество 15) (573 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (4,0 мл), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NHCl, и полученную смесь экстрагировали EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали (MgO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на силикагеле (Biotage SP4) с элюированием 20% → 80% EtOAc/Pet позволила получить продукт в виде прозрачной смолы (320 мг; 54%). Разделение при помощи хиральной ВЭЖХ (Chrialpak IA 250×10 мм i.d., 75% гептан, 2-пропанол, 4,5 мл/мин) позволила получить титульное соединение (Пример 1) (R)-2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3'-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он. δ (500 МГц, CDOD) 0,12-0,23 (2H, m, 3'-CH), 0,37-0,45 (2H, m, 3'-СН' 1,56 (6Н, s, (CH)), 2,76 (1H, d, J=9,0, 2'-Н), 2,88 (1H, d, J=9,0, 2'-H'), 3,42 (1H, d, J=11,2, 4'-Н), 3,58 (1H, d, J=11,2, 4'-Н'), 4,40 (1H, d, J=15,1, N-CH), 4,45 (1H, d, J=15,1, N-CH'), 7,07-7,14 (4H, m, Ar-H), 7,15-7,22 (5H, m, Ar-H & 4-H), 7,76 (1H, dd, J=1,2, 8,1, 5-H), 8,02 (1H, d, J=1,2, 7-H); HRMS, Обнаруж.; M 526, 1540/..
Пример 2: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
2
4
3
3
2
5
9
2

1
+
Во флакон для микроволнового реактора добавляли Hg(OAc) (145 мг, 0,456 ммоль) и воду (0,3 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляли ТГФ (0,25 мл) и затем раствор 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она (Вещество 14) (150 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего добавляли перхлорную кислоту (60%, 7,5 мкл), причем оранжевый цвет светлел до желтого спустя 2,5 ч. Добавляли 1М вод. NaOH (0,8 мл), и раствор становился коричневым, затем вводили NaBH (22 мг, 0,570 ммоль), и цвет менялся на меллаческий серый. Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 16 ч, затем фильтровали через Целит и затем тиоловый картридж, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(80:20)→(50:50)→(20:80)] неочищенного осадка с последующей препаративной ВЭЖХ позволила получить 28 мг, 20%, твердого белого вещества. Разделение двух энантиомеров осуществляли посредством препаративной хиральной ВЭЖХ с получением (R)-2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 2). H ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,77 (1H, d, 7-Н), 7,37 (1H, dd, ArH), 7,20-7,26 (4H, m, 4×ArH), 7,10-7,16 (4H, m, 4×ArH), 4,55 (1H, d, NC-H'), 4,11 (1H, d, NC-H), 3,53 (1H, d, 4'-Н'), 3,34 (1H, d, 4'-Н), 2,96 (1H, d, 2'-Н'), 2,69 (1H, d, 2'-Н), 1,55-1,64 (6Н, 2×s, 2×CH), 0,37-0,44 (2H, m, Су-Ру-Н) и 0,08-0,23 (2H, m, Су-Ру-Н). MS: [М-CHO] 442
Пример 3: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
2
3
1
+
Титульное соединение получали из (Вещества 21) (0,062 г, 0,128 ммоль), ZnCl (0,005 г, 0,035 ммоль) и MeMgCl (3М в ТГФ) (0,15 мл, 0,46 ммоль) с использованием методики, сходной с описанной в Примере 1. Продукт получали в виде твердого белого пенящегося вещества (0,030 г, 0,062 ммоль, 47%). Разделение при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ позволило получить Пример 3. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 1,50 (s, 1Н), 1,62 (s, 6Н), 1,82 (s, 1Н), 2,77-2,83 (m, 1Н), 2,87-2,95 (m, 1Н), 3,33-3,47 (m, 2Н), 4,08 (d, 1Н), 4,64 (d, 1Н), 7,09 (dd, 1Н), 7,13-7,20 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 4H), 7,71 (dd, 1Н), 8,0 (d, 1Н); MS(ES+) m/z 486,3 [M+H];
Пример 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1
-
-
3
3
2
3
2
2
Из Вещества 23. Титульное соединение получали сходным образом с Примером 1, но с использованием 4,5 мол. экв. MeMgCl. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 1,60 (s, 1Н, ОН), 1,62 (s, 3H, С(CH)), 1,63 (s, 3H, С(CH)), 1,92 (s, 1Н, ОН), 2,99 (d, 1Н, J=9,2 Гц, OCHHC), 3,03 (d, 1Н, J=9,2 Гц, OCHHC), 3,67-3,75 (m, 2Н, CCHOH), 4,18 (d, 1Н, J=15,2 Гц, NCHH), 4,25 (d, 1Н, J=6,3 Гц, оксетан CHH), 4,30 (d, 1Н, J=6,2 Гц, оксетан CHH), 4,33 (d, 1Н, J=6,3 Гц, оксетан CHH), 4,36 (d, 1Н, J=6,2 Гц, оксетан CHH), 4,56 (d, 1Н, J=15,2 Гц, NCHH), 7,07 (d, 1Н, J=7,9 Гц, изоиндолинон-Н), 7,09-7,19 (m, 6Н, Ar-H), 7,22 (d, 2Н, J=8,9 Гц, Ar-H), 7,73 (dd, 1Н, J=8,0, 1,7 Гц, изоиндолинон-Н), 8,03 (d, 1Н, J=1,7 Гц, изоиндолинон-Н);; MS(ES+) m/z 586,3 [M+HCOO];
Пример 5: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоновая кислота
3
2
4
3
3
3
1
-
-
К раствору 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (Пример 1) (110 мг, 0,21 ммоль), RuCl⋅HO (10 мг, 0,02 ммоль) в смеси EtOAc (0,7 ммоль/мл спирта), MeCN (0,7 ммоль/мл спирта) и воды (0,4 ммоль/мл спирта), добавляли перйодат натрия (4,1 мол. экв.) и перемешивали при КТ в течение 15 мин, после чего разбавляли EtOAc (0,04 ммоль/мл спирта) и фильтровали через слой целита. Фильтраты промывали водой (0,04 ммоль/мл спирта), и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×0,04 ммоль/мл спирта). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (0,02 ммоль/мл спирта), высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом., перйодат натрия (185 мг, 0,86 ммоль), MeCN (0,6 мл), EtOAc (0,6 мл) и воду (1,0 мл). Очистка (SP4, силикагель, EtOAc/бензин (0,1% АсОН), 60%) и затем полупрепаративная хиральная ВЭЖХ (С-18 силикагель, MeCN/0,1% вод. муравьиная кислота, 40%) позволили получить Пример 5 в виде твердого белого вещества (54 мг, 48%). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,48-0,52 (1H, m, Н-циклопропан), 0,57-0,61 (1H, m, Н-циклопропан), 1,18-1,21 (1H, m, Н-циклопропан), 1,25-1,29 (1H, m, Н-циклопропан), 1,60 (3H, s, CH), 1,62 (3H, s, CH), 2,71 (1H, d, J=9,6 Гц, -изо-OCHH), 3,16 (1H, d, J=9,6 Гц, -изо-OCHH), 4,19 (1H, d, J=15,1 Гц, NCHH), 4,58 (1H, d, J=15,1 Гц, NCHH), 7,09-7,19 (9Н, m, H-Ar), 7,71 (1H, dd, J=1,8, 8,0 Гц, Н-5), 7,98 (1H, d, J=1,8 Гц, Н-7);; LRMS (ES) m/z 538,3 [М-Н];
Пример 6: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-(2,3-дигидрокси-2-метилпропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*в виде смеси изомеров в показанном положении)
2
4
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
2
2
3
3
1
+
+
(S)-3-(4-Хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((2-(гидроксиметил)аллил)окси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он, Вещество 24, (90 мг, 0,18 ммоль), Hg(OAc) (140 мг, 0,44 ммоль), вода (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл), 6 М NaOH (0,2 мл) и NaBH (269 мг, 7,1 ммоль). Очистка (SP4, силикагель, EtOAc/бензин, 80%) позволила получить Пример 6 в виде смеси 2 изомеров (27 мг, 28%). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ смесь диастереоизомеров 0,95 (3H, s, -изо-OCHC(OHCH)CHOH), 1,00 (3H, s, -изо-OCHC(OHCH)CHOH), 1,64 (6Н, s, С(CH)ОН), 1,65 (6Н, s, С(CH)ОН), 1,67 (3H, d, J=7,3 Гц, NCHCH), 1,71 (3H, d, J=7,5 Гц, NCHCH), 1,87 (2H, br s, ОН x2), 2,00 (2H, br s, OH x2), 2,65-2,73 (4H, m, -изо-OCH x2), 3,23-3,36 (4H, m, CHOH x2), 4,24 (1H, q, J=7,5 Гц, NCHCH), 4,28 (1H, q, J=7,3 Гц, NCHCH), 7,01 (1H, d, J=7,9 Гц, H-4), 7,02 (1H, d, J=7,9 Гц, H-4), 7,28-7,36 (6H, m, H-Ar), 7,55-7,57 (2H, m, H-Ar), 7,71-7,74 (2H, m, H-5), 7,98-7,99 (2H, m, H-7). LRMS (ES) m/z 566,4 [M+Na].
Пример 7: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
+
Пример 7 получали из Вещества 28 с использованием методики, сходной с описанными в Примере 1. ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,33-0,36 (1H, m), 0,42-0,45 (1H, m), 0,47-0,54 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s,), 1,84 (3H, d,), 2,89 (1H, d,), 3,21 (1H, d,), 3,56 (2H,), 4,28 (1H, q,)), 6,92-6,98 (9Н, m,), 7,63 (1H, dd,), 7,85 (1H, d,); MS (ES+) 540,5 [M+H]
Примеры 8 и 9: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
*Два раздельных эпимера в показанном положении
4
4
К раствору 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 13 (1,20 г, 2,36 ммоль), в ацетоне/воде (18 мл/7,1 мл) добавляли метилморфолин-N-оксид (318 мг, 2,71 ммоль) и OsO (2.5% масс, в tBuOH, 0,90 мл, 0,09 ммоль), и полученный желтый/оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (125 мл), промывали насыщенным водным сульфитом натрия (125 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. ЖХСД (1:1 бензин/EtOAc до 100% EtOAc) позволила получить продукт в виде твердого белого вещества в виде смеси из 4 диастереоизомеров (592 мг, 46%). Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ (324 мг, Chiralpak IA 250×10 мм, 92,5:7,5 Гептан/Этанол) позволила получить-
H
3
3
Пример 8 (изомер 1): δ (500 МГц, CDCl) 0,13-0,16 (2H, m, 2×с-PrH), 0,40-0,42 (2H, m, 2×с-PrH), 1,57 (3H, s, CH), 2,64 (1H, d, J=9,4 Гц, CHH'), 2,84 (1H, d, J=9,4 Гц, CHH'), 3,35 (1H, d, J=11,3 Гц, CHH'), 3,49 (1H, d, J=11,3 Гц, CHH'), 3,69 (1H, d, J=11,0 Гц, CHH'), 3,79 (1H, d, J=11,0 Гц, CHH'), 4,19 (1H, d, J=14,9 Гц, CHH'), 4,54 (1H, d, J=14,9 Гц, CHH'), 7,12-7,21 (9Н, m, 9×ArH), 7,70 (1H, dd, J=1,7 и 7,9 Гц, ArH), 7,97 (1H, d, J=1,7 Гц, ArH).
Пример 9 (изомер 2): δН (500 МГц, CDCl3) 0,14-0,15 (2H, m, 2×с-PrH), 0,40-0,41 (2H, m, 2×с-PrH), 1,57 (3H, s, CH3), 2,63 (1H, d, J=9,4 Гц, CHH'), 2,85 (1H, d, J=9,4 Гц, CHH'), 3,34 (1H, d, J=11,3 Гц, CHH'), 3,49 (1H, d, J=11,3 Гц, CHH'), 3,69 (1H, d, J=11,0 Гц, CHH'), 3,81 (1H, d, J=11,0 Гц, CHH'), 4,19 (1H, d, J=14,9 Гц, CHH'), 4,54 (1H, d, J=14,9 Гц, CHH'), 7,13-7,21 (9Н, m, 9×ArH), 7,69 (1H, d, J=7,8 Гц, ArH), 7,98 (1H, s, ArH).
Примеры 10 и 11: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
*Два раздельных эпимера в показанном положении
4
+
При 0°C к раствору (3R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-6-(2-гидрокси-1-метокси пропан-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 31 (80 мг, 0,12 ммоль), в ТГФ (4 мл) добавляли TBAF (1,0 М в ТГФ, 0,13 мл, 0,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), нейтрализовали 1,0 М водной HCl, экстрагировали введением в EtOAc (2×25 мл), промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над MgO. ЖХСД (1:1 бензин/EtOAc до 100% EtOAc) и полупрепаративная ВЭЖХ (АСЕ 5 C18-AR 150×4,6 мм i.d., 5 мкм, 55:45 Ацетонитрил/Вода + 0,1% об./об. муравьиная кислота) позволили получить продукт в виде твердого белого вещества в форме смеси диастереоизомеров (36 мг, 53%); MS (ES+) 570,4 [M+H]; Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ (82 мг, Chiralpak IC 250×10 мм Подвижная фаза: Гептан/Этанол 87,5:12,5) позволила получить:-
+
Пример 11 (*изомер 1): δН (500 МГц, CDCl3) 0,32-0,36 (1H, m, с-PrH), 0,42-0,46 (1H, m, с-PrH), 0,47-0,53 (2H, m, 2×с-PrH), 1,44 (3H, s, CH3), 1,83 (3H, d, J=7,3 Гц, CHCH3), 2,89 (1H, d, J=9,5 Гц, CHH'), 3,21 (1H, d, J=9,5 Гц, CHH'), 3,32 (3H, s, OCH3), 3,43 (1H, d, J=9,2 Гц, CHH'), 3,54 (1H, d, J=9,2 Гц, CHH'), 3,56 (2H, s, CH2), 4,28 (1H, q, J=7,3 Гц, CHCH3), 6,92-6,99 (9Н, m, 9×ArH), 7,62 (1H, dd, J=1,7 и 8,0 Гц, ArH), 7,81 (1H, d, J=1,7 Гц, ArH). m/z 468,4 [М-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]
1
+
H
3
3
3
3
2
3
Пример 10 (*изомер 2): Н-ЯМР δ (500 МГц, CDCl) 0,32-0,36 (1H, m, с-PrH), 0,42-0,46 (1H, m, с-PrH), 0,47-0,53 (2H, m, 2×с-PrH), 1,46 (3H, s, CH), 1,83 (3H, d, J=7,3 Гц, CHCH), 2,87 (1H, d, J=9,5 Гц, CHH'), 3,22 (1H, d, J=9,5 Гц, CHH'), 3,32 (3H, s, OCH), 3,41 (1H, d, J=9,2 Гц, CHH'), 3,51 (1H, d, J=9,2 Гц, CHH'), 3,56 (2H, s, CH), 4,28 (1H, q, J=7,3 Гц, CHCH), 6,92-6,99 (9Н, m, 9×ArH), 7,64 (1H, dd, J=1,7 и 7,9 Гц, ArH), 7,79 (1H, d, J=1,7 Гц, ArH).: m/z 468,4 [М-OCH2C(CH2-CH2)CH2OH]
Примеры 12 и 13: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
(*Два изомера в показанном положении)
Снятие защиты с Вещества 34 с использованием методики, сходной с описанной в Примере 10, и последующая очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволили получить два диастереоизомера:
3
+
Пример 12 (*изомер 1): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,12-0,20 (2H, m), 0,36-0,45 (2H, m), 1,83 (3H, s), 2,58 (1H, d), 2,68-2,29 (3H, m), 2,89 (1H, d), 2,99-3,00 (3H, m), 3,29 (1H, d), 3,39-3,42 (1H, m), 3,55 (1H, d), 3,62-3,66 (1H, m), 4,18 (1H, d), 4,54 (1H, d), 7,11-7,22 (9Н, m), 7,86 (1H, d), 7,94 (1H, s). MS: [M+H]=569,5.
Пример 13 (*изомер 2): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 0,12-0,23 (2H, m), 0,36-0,42 (2H, m), 1,80 (3H, s), 2,42 (1H, d), 2,64 (3H, s), 2,92 (1H, d), 2,99-3,00 (3H, m), 3,15 (1H, d), 3,40-3,45 (1H, m), 3,58-3,63 (2H, m), 4,17 (1H, d), 4,53 (1H, d), 7,11-7,15 (4H, m), 7,19-7,23 (5Н, m), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d). MS: [M+H]+=569,5.
Пример 14: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
1
+
-
3
2
Пример 14 получали из Вещества 40 с использованием методик, сходных с описанными в Примере 1. H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 0,40-0,44 (4H, m, 4×с-PrH), 1,47 (6Н, s, 2×CH), 2,91 (1H, d, J=9,2 Гц, CHH'), 3,09-3,21 (2H, m, CHH' и CHCHH'), 3,51 (2H, s, CH), 3,73 (1H, dd, J=11,1 и 16,2 Гц, CHCHH'), 4,64 (1H, dd, J=3,6 и 11,1 Гц, CHCHH'), 6,89-6,97 (8Н, m, 8×ArH), 7,02 (1H, d, J=8,0 Гц, ArH), 7,65 (1H, dd, J=1,7 и 8,0 Гц, ArH), 7,89 (1H, d). MS. 582,1 (М-Н)
Пример 15: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
3
3
3
2
2
-
Пример 15 получали из (R)-3-(4-хлорфенил)-2-((S)-1-(4-хлорфенил)этил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она (Вещество 27) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 8. Продукт получали в виде твердого белого вещества в форме смеси диастереоизомеров (65 мг, 31 (500 МГц, CDCl) δ 0,34-0,36 (1H, m, с-PrH), 0,43-0,52 (3H, m, 3×с-PrH), 1,49-1,50 (3H, m, CH), 1,82-1,84 (3H, m, NCHCH), 2,89-2,92 (1H, m, алкил-CH), 3,18-3,21 (1H, m, алкил-CH), 3,51-3,56 (2H, m, 2×алкил-CH), 3,58-3,63 (1H, m, алкил-CH), 3,71-3,75 (1H, m, алкил-CH), 4,28 (1H, q, J=7,3 Гц, NCHCH), 6,92-6,97 (8Н, m, 8×ArH), 7,00 (1H, d, J=7,9 Гц, ArH), 7,60-7,62 (1H, m, ArH), 7,84-7,85 (1H, m, ArH); MS (ES+) 454,3 [М-HOCH(с-Pr)CHO];
Пример 16: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
1
13
-
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
Пример 16 получали из Вещества 41 с использованием методики, сходной с описанными в Примере 1. Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ (Chiralpak IC 250×10 мм, Подвижная фаза: Гептан/Этанол 80:20): позволила получить Пример 16: (R)-2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он (39 мг). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,98 (3H, s, CH), 1,02 (3H, s, CH), 1,13-1,19 (1H, m, CH), 1,35-1,41 (1H, m, CH), 1,55 (3H, s, CH), 1,56 (3H, s, CH), 2,75-2,80 (1H, m, CH), 2,86-2,91 (1H, m, CH), 3,91 (1H, d, J=14,9 Гц, NCHH'), 4,65 (1H, d, J=14,9 Гц, NCHH'), 7,03 (1H, d, J=7,9 Гц, ArH), 7,11-7,18 (8Н, m, 8×ArH), 7,65 (1H, dd, J=1,7 и 7,9 Гц, ArH), 7,93 (1H, d, J=1,7 Гц, ArH); С (125 МГц, CDCl) δ 29,1, 29,9, 31,9, 32,0, 41,5, 42,4, 60,0, 70,0, 72,6, 95,2, 120,0, 122,7, 127,8, 128,4, 128,8, 129,5, 130,7, 131,4, 133,3, 134,7, 136,2, 137,0, 143,4, 151,7, 168,3; MS (ES+) 424,3 [М-(ОН)С(CH)CHCHO];
Пример 17: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1H-пиразол-4-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 17, Стадия 1: Этил 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
4
NaH (80% в масле, 130 мг, 4,3 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к 4-этоксикарбонил-1H-пиразолу (400 мг, 2,86 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (8 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли SEMCI (556 мкл, 3,14 ммоль, 1,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разделяли между EtOAc (2×30 мл) и вода (20 мл), органические слои высушивали (MgO), и растворитель удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи ЖХСД на силикагеле с градиентным элюированием от 5-20% EtOAc/бензина с получением титульного соединения в виде прозрачного масла (657 мг, 85%); HRMS обнаруж. 271,1468 МН+
Пример 17, Стадия 2: (1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метанол
4
10
21
2
2
LiAlH (1 M в ТГФ, 1,94 мл, 1,94 ммоль, 1,5 экв.) добавляли к этил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-карбоксилату (350 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Добавляли воду (74 мкл) и затем NaOH (15% вод, 220 мкл) и воду (74 мкл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, фильтровали, твердые вещества промывали EtOAc, и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением титульного соединения в виде прозрачного масла (330 мг, >100%); HRMS вычисл. для CHONSi 229,1367, обнаруж. 229,1361. МН+
Пример 17, Стадия 3: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метокси)изоиндолин-1-он
2
Получали сходным образом с Веществом 12 с использованием 6-ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 20) (150 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.), SOCl (51 мкл, 0,70 ммоль, 2 экв.) и (1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)метанола (161 мг, 0,70 ммоль, 2 экв.) Титульное соединение получали в виде прозрачного стекла (105 мг, 47%); HRMS обнаруж. 636,1830. МН+
Пример 17, Стадия 4: 2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-((1-((2-(триметилсилил)этокси) метил)-1H-пиразол-4-ил)метокси)изоиндолин-1-он
2
Получали сходным образом с Примером 1 с использованием MeMgCl (151 мкл, 3 М в ТГФ, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) и ZnCl (8 мг, 0,06 ммоль, 0,2 экв.) в ТГФ (1 мл) и затем 6-ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)метокси)изоиндолин-1-она (192 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.). Титульное соединение получали в виде прозрачной смолы (78 мг, 40%); HRMS 652,2145. МН+
Пример 17, Стадия 5: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1H-пиразол-4-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
4
2
4
3
H
1
EtNF⋅HO (149 мг, 1,0 ммоль, 10 экв.) и 4 молекулярных сита типа А (50 мг) добавляли к 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)метокси)изоиндолин-1-ону (65 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (2 мл), и смесь нагревали до 65°C в течение 3 ч, оставляли для охлаждения до к.т., и разделяли между EtOAc (25 мл) и водой (3×20 мл). Органический слой высушивали (MgO) и растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого белого вещества (25 мг, 48%). Энантиомеры разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ (Daicel Chiralpak IA, 250×10mm i.d., 5 мкм, н-гептан: 2-пропанол 5:1; 4,7 мл/мин) с получением титульного соединения (6 мг). H ЯМР (500 МГц; CDCl) L 1,63 (6Н, 2×s), 3,66 (1H, d), 3,76 Гц (1H, d), 4,00 (1H, d), 4,72 (1H, d), 7,08-7,27 (9Н, m), 7,72 (1H, dd), 8,03 (1H, dd); HRMS обнаруж. 522, 1334. MH+
Пример 18: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
Пример 18, Стадия 1: 1-(Гидроксиметил)циклопропанкарбонитрил
4
3
4
3
1
LiBH (573 мг, 26,3 ммоль, 2 экв.) добавляли к этил-1-цианоциклопропанкарбоксилату (1,7 мл, 13,15 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (18 мл), и смесь нагревали до 50°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли NaHCO (насыщ. вод.) до прекращения выделения газа. Смесь разбавляли солевым раствором (20 мл) и экстрагировали EtOAc (1×60 мл), ДХМ (3×60 мл) и 10% MeOH/ДХМ (2×60 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали (MgO), и растворитель удаляли под вакуумом с получением титульного соединения в виде прозрачного масла (820 мг, 65%); H ЯМР (500 МГц; CDCl): 0,96-1,01 (2H, m), 1,27-1,31 (2H, m), 3,64 (2H, s).
Пример 18, Стадия 2: 1-(((5-Бром-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропан-1-карбонитрил
4
2
2
+
Тионилхлорид (120 мкл, 1,64 ммоль, 2 экв.) добавляли к 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-ону (Вещество 8) (382 мг, 0,82 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (4 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, осадок заново растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли цианоспирт (Пример 18, Стадия 1; 160 мг, 1,64 ммоль, 2 экв.) в ТГФ (2 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разбавляли EtOAc (2×30 мл) и промывали водой. Органические слои объединяли, высушивали над MgO, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную смесь очищали при помощи ЖХСД на SiO с градиентным элюированием от 0-2% EtO/ДХМ с получением титульного соединения в виде прозрачной смолы (390 мг, 87%); MS (ES+) 543,3, 545,3 [M+H].
Пример 18, Стадия 3 и 4: 1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
С использованием продукта из Примера 18, Стадия 2, получали титульное соединение, следуя методикам, сходным с описанными для Вещества 13 и Примера 2: 1H ЯМР (500 МГц; CDCl3): 0,35-0,42 (1H, m), 0,42-0,49 (1H, m), 1,09-1,20 (2H, m), 1,62 (2×3H, 2×s), 2,31 (1H, d), 2,91 (1H, d), 4,02 (1H, d), 4,72 (1H, d), 7,15-7,22 (5Н, m), 7,25-7,30 (4H, m), 7,74 (1H, dd), 8,00 (1H, d); MS (ES+) 521,4, 523,4 [M+H]+.
Пример 19: N-{[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}метансульфонамид
Пример 19, Стадия 1: 1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропанкарбонитрил
4
21
29
1
2
1-(Гидроксиметил)циклопропанкарбонитрил (1,1 г, 11,3 ммоль), TBDPSCI (2,66 мл, 11,3 ммоль, 1 экв.), имидазол (926 мг, 13,6 ммоль, 1,2 экв.) и DMAP (69 мг, 0,57 ммоль, 0,05 экв.) объединяли в ДХМ (15 мл) и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Смесь разделяли между EtOAc (2×20 мл) и водой (20 мл), промывали солевым раствором, высушивали (MgO), и растворитель удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи ЖХСД на силикагеле с градиентным элюированием от 2-40% EtOAc/бензина с получением титульного соединения в виде прозрачного масла (2,05 г, 54%); HRMS вычисл. для CHONSi 353,2044, обнаруж. 353,2034.
Пример 19, Стадия 2: (1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метанамин
1
3
1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропанкарбонитрил (220 мг, 0,66 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и гидрогенизировали через никелевый катализатор Ренея на проточном реакторе Thales H-cube при 20°C, 20 бар, в течение 3 ч, с постоянной рециркуляцией реакционной смеси (скорость потока 1 мл/мин). Растворитель удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи ЖХСД на силикагеле с градиентным элюированием от 0-20% MeOH/EtOAc с получением титульного соединения в виде прозрачной смолы (78 мг, 46%); H ЯМР (500 МГц; CDCl) 0,30-0,41 (4H, m), 1,06 (9Н, s), 2,38 (2H, br s), 2,72 (2H, s), 3,57 (2H, s), 7,35-7,46 (6Н, m), 7,62-7,69 (4H, m).
Пример 19, Стадия 3: N-((1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метил) метансульфонамид
3
4
2
3
1
MsCl (120 мкл, 1,54 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к смеси (1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил) метанамина (480 мг, 1,4 ммоль, 1 экв.) и EtN (236 мкл, 1,69 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч, разделяли между ДХМ (2×30 мл) и водой (20 мл), промывали солевым раствором, высушивали над MgO, и растворитель удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи ЖХСД на SiO с градиентом от 10-35% EtOAc/бензина с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (520 мг, 88%); H ЯМР (500 МГц; CDCl) 0,36-0,40 (2H, m), 0,49-0,54 (2H, m), 1,08 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,15 (2H, d), 3,54 (2H, s), 4,93 (1H, m), 7,36-7,51 (6H, m), 7,62-7,68 (4H, m).
Пример 19, Стадия 4: N-((1-(Гидроксиметил)циклопропил)метил)метансульфонамид
4
4
2
-
N-((1-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)циклопропил)метил)метансульфонамид (500 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) и EtNF (197 мг, 1,32 ммоль, 1,1 экв.) объединяли в ТГФ (10 мл) и перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл) и ДХМ (4×20 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали над MgO, и растворитель удаляли под вакуумом. Очистка при помощи ЖХСД на SiO с градиентом от 70-100% EtOAc/бензина позволила получить титульное соединение в виде прозрачного масла (188 мг, 88%); MS ES-178,1 [М-Н].
Пример 19, Стадия 5: N-((1-(((5-Бром-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропил)метил)метансульфонамид
4
2
-
Тионилхлорид (117 мкл, 1,62 ммоль, 2 экв.) добавляли к 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-ону (Вещество 8) (375 мг, 0,81 ммоль, 1 экв.) и ДМФА (1 капля, кат.) в ТГФ (4 мл) и перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, осадок повторно растворяли в ТГФ (2 мл), и добавляли спирт в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 96 ч, разделяли между EtOAc (2×30 мл) и водой (20 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали над MgO, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали при помощи ЖХСД на SiO с градиентом от 25-50% EtOAc/бензина с получением титульного соединения в виде прозрачной смолы (385 мг, 76%); MS ES- 523,2 [М-Н].
Пример 19, Стадия 6 и 7: N-{[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}метансульфонамид
1
+
3
Пример 19 получали из продукта, полученного на Стадии 5; с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 13 и Примера 2. H ЯМР (500 МГц; CDCl) 0,08-0,17 (2H, m), 0,38-0,47 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,83 (1H, s), 2,53 (1H, d), 2,80 (1H, d), 2,84-2,93 (4H, m), 3,16 (1H, dd), 4,15 (1H, d), 4,30 (1H, t), 4,59 (1H, d), 7,13-7,19 (5Н, m), 7,19-7,27 (4H, m), 7,75 (1H, dd), 8,00 (1H, d); MS ES+ 603,4, 605,3 [M+H].
Пример 20: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
Пример 20, Стадия 1: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-2-(4-((триизопропилсилил)этинил)бензил)изоиндолин-1-он
2
+
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 8, из: 5-ацетил-2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты (Вещество 19) (1 г, 3,303 ммоль), SOCl (0,48 мл, 6,607 ммоль), (4-((триизопропилсилил)этинил)фенил)метанамина (Вещество 42) (1,14 г, 3,964 ммоль) и DIPEA (1,27 мл, 7,27 ммоль) в ТГФ (20 мл). Очищали при помощи Biotage с использованием 0-30% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,283 г, 68%). MS: [M+H]=456,4.
Пример 20, Стадия 2: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-((триизопропилсилил)этинил)бензил)изоиндолин-1-он
2
2
3
3
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 22 из: 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-3-гидрокси-2-(4-((триизопропилсилил)этинил)бензил)изоиндолин-1-она (400 мг, 0,70 ммоль), SOCl (166 мг, 0,10 мл, 1,40 ммоль), 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана (104 мг, 0,14 мл, 1,40 ммоль) и KCO (194 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). Очищали при помощи Biotage с использованием 0-40% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (205 мг, 45%); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,13-0,17 (2H, m) 0,39-0,43 (2H, m), 1,11 (21Н, s), 2,67-2,69 (4H, m), 2,77 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,50 (1H, d), 4,21 (1H, d), 4,59 (1H, d), 7,12-7,13 (2H, m), 7,17-7,26 (5Н, m), 7,28 (2H, m), 8,14-8,15 (1H, m), 8,43-8,44 (1H, m).
Пример 20, Стадия 3: 3-(4-Хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((триизопропилсилил)этинил)бензил)изоиндолин-1-он
2
3
Получали образом, сходным с описанным в Примере 1 из: 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-2-(4-((триизопропилсилил)этинил)бензил)изоиндолин-1-она (180 мг, 0,27 ммоль), Zn(II)Cl (7,5 мг, 0,055 ммоль) и MeMgCl (0,23 мл, 3,0 М в ТГФ, 0,17 ммоль) в ТГФ (1,94 мл). Титульный продукт получали в виде твердого белого вещества (148 мг, 82%); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,12-0,18 (2H, m), 0,36-0,43 (2H, m), 1,11 (21Н, s), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,66 (1H, d), 2,82 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,48 (1H, d), 4,19 (1H, d), 4,57 (1H, d), 7,09-7,13 (3H, m),7,17-7,21 (4H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,71 (1H, dd), 7,99 (1H, d).
Пример 20, Стадия 4: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
3
+
Пример 20 получали из 3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-(4-((триизопропилсилил)этинил)бензил)изоиндолин-1-она путем снятия защиты с использованием методики, сходной с описанной в Примере 10,. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,09-0,18 (2H, m), 0,37-0,42 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,65 (1H, d), 2,82 (1H, d), 3,04 (1H, s), 3,34 (1H, d), 3,47 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,60 (1H, d), 7,11 (1H, d), 7,16-7,22 (6Н, m), 7,31 (2H, d), 7,72 (1H, dd), 7,99 (1H, d). MS: [M+H]=516,4.
Пример 21: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
Пример 21. Стадия 1: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-он
1
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлор-бензоил)-3-фторбензойной кислоты (7,9 г, 22,2 ммоль) и 4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензиламина (7,0 г, 24,4 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 9. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,84-7,72 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,33-7,20 (6Н, m), 7,12 (2H,d), 4,46-4,37 (1H, m), 4,29 (1H, d), 1,13-1,05 (21Н, m).
Пример 21. Стадия 2: 6-Бром-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-он
1
Титульное соединение получали из 6-бром-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-она (5,0 г, 7,9 ммоль) и (1-гидроксиметилциклопропил)-метанола (4,1 г, 39,9 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 10. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,91 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,35-7,12 (6Н, m), 7,03 (2H, d), 4,51-4,27 (3H, m), 3,44-3,33 (2H, m), 2,86 (2H, s), 1,09 (21Н, s), 0,41-0,26 (2H, m), 0,26-0,10 (2H, m).
Пример 21, Стадия 3: 6-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[4-(3,3-диизопропил-4-метилпент-1-инил)-бензил]-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он
3
4
2
3
2
4
3
2
4
Pd(PPh) (84 мг, 0,07 ммоль) и LiCl (178 мг, 4,24 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-она (1,0 г, 1,4 ммоль) в диоксане/толуоле (1:1, 20 мл) в атмосфере N, и полученный раствор дегазировали в течение 10 минут. Добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (475 мкл, 1,41 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество погружали в колонки (градиент 0-50% EtOAc в бензине) с получением 900 мг бледно-желтого твердого вещества, которое растворяли в диоксане (10 мл) и затем в 2М HCl (6 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, гасили NaHCO и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде твердого желтого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8,21 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,37-7,10 (6Н, m), 7,06 (2H, d), 4,51-4,28 (3H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 2,94-2,77 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,08 (21Н, s), 0,41-0,25 (2H, m), 0,23-0,10 (2H, m).
Пример 21. Стадия 4: 3-(4-Хлорфенил)-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-6-(1-гидрокси-1-метил-этил)-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-он
1
Титульное соединение получали из 6-ацетил-3-(4-хлорфенил)-2-[4-(3,3-диизопропил-4-метил-пент-1-инил)-бензил]-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-она (871 мг, 1,29 ммоль) образом, сходным с описанным для Примера 1. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,80 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,36-7,10 (6Н, m), 7,05 (2H, d), 5,36 (1H, s), 4,50-4,25 (3H, m), 3,42-3,32 (2H, m), 2,91-2,75 (2H, m), 1,48 (6Н, s), 1,09 (21Н, s), 0,40-0,25 (2H, m), 0,15 (2H, s).
Пример 21. Стадия 5: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
1
+
6
Титульное соединение получали, следуя методикам, сходным с описанными для Примера 11. Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение (173 мг). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,80 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,37-7,17 (6Н, m), 7,09 (2H, d), 5,36 (1H, s), 4,50-4,35 (2H, m), 4,28 (1H, d), 4,11 (1H, s), 3,38 (1H, dd), 3,28 (1H, dd), 2,89 (1H, d), 2,77 (1H, d), 1,48 (6Н, s), 0,39-0,24 (2H, m), 0,18-0,00 (2H, m). MS: [M+H]=534.
Примеры 22 и 23: (3R)-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он
(*Два изомера в показанном положении)
Пример 22 и Пример 23. Стадия 1: 3-(4-Хлорфенил)-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-6-изопропенил-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-он
1
Титульное соединение получали сходным образом с Веществом 13. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,79 (1H, d), 7,63-7,55 (1H, m), 7,34-7,09 (6Н, m), 7,05 (2H, d), 5,68 (1H, s), 5,30 (1H, s), 4,49-4,28 (3H, m), 3,36 (2H, d), 2,87 (2H, s), 2,17 (3H, s), 1,16-1,03 (21Н, m), 0,42-0,26 (2H, m), 0,17 (2H, d).
Пример 22 и Пример 23. Стадия 2: 3-(4-Хлорфенил)-6-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-он
1
Титульное соединение получали с использованием методики, сходной с описанной в Примере 27, Стадия 4. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,79 (1H, dd), 7,50-7,42 (1H, m), 7,35-7,10 (6Н, m), 7,05 (2H, d), 5,28 (1H, s), 4,86-4,79 (1H, m), 4,42 (1H, t), 4,35 (2H, s), 3,54-3,40 (2H, m), 3,36 (2H, dd), 2,93-2,78 (2H, m), 2,55-2,40 (25Н, m), 1,43 (3H, s), 1,14-1,03 (21Н, m), 0,40-0,27 (2H, m), 0,21-0,09 (2H, m).
Пример 22 и Пример 23. Стадия 3: (3R)-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Изомер А и В)
Титульные соединения получали из 3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидрокси-1-метилэтил)-4-фтор-3-(1-гидроксиметилциклопропилметокси)-2-{4-[(триизопропилсиланил)-этинил]-бензил}-2,3-дигидроизоиндол-1-она (1,0 г, 1,4 ммоль) образом, сходным с описанным в Примере 10. Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволила получить:-
-
Пример 22 (*изомер 1): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,78 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,36-7,16 (6Н, m), 7,09 (2H, d), 5,29 (1H, s), 4,82 (1H, t), 4,50-4,32 (2H, m), 4,28 (1H, d), 4,12 (1H, s), 3,52-3,34 (3H, m), 3,29 (1H, dd), 2,89 (1H, d), 2,78 (1H, d), 1,43 (3H, s), 0,38-0,25 (2H, m), 0,17-0,00 (2H, m). MS: [М-Н]=548.
Пример 23 (*изомер 2): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,79 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,36-7,13 (6Н, m), 7,09 (2H, d), 5,42-5,12 (1H, m), 4,98-4,60 (1H, m), 4,41 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,12 (1H, s), 3,50 (1H, d), 3,44 (1H, d), 3,38 (2H, d), 3,29 (1H, d), 2,89 (1H, d), 2,79 (1H, d), 1,43 (3H, s), 0,39-0,29 (2H, m), 0,18-0,00 (2H, m)
2
2
2
2
Пример 24: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(H)метил]циклопропил}(H)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
Пример 24. Стадия 1: 4-[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-бензонитрил
-
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлор-бензоил)-3-фторбензойной кислоты (4,0 г, 11,2 ммоль) и гидрохлорида 4-аминометилбензонитрила (2,0 г, 11,2 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 9 MS: [М-Н]=470.
Пример 24. Стадия 2: 4-{[5-Бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2H2)метил]циклопропил}(2H2)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
2
2
-
2
2
Титульное соединение получали из 4-[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илметил]-бензонитрила (1,0 г, 2,1 ммоль) и {1-[гидрокси(H)метил]циклопропил}(H)метанола (890 мг, 8,4 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 10 MS: [М-Н]=558.
Пример 24. Стадия 3: 4-{[1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2H2)метил]циклопропил}(2H2)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
2
2
2
2
-
Титульное соединение получали из 4-{[5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(H)метил]циклопропил}(H)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрила (750 мг, 1,33 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 13. MS: [М-Н]=519.
2
2
2
2
Пример 24. Стадия 4: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(H)метил]циклопропил}(H)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
-
Титульное соединение получали из 4-{[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2H2)метил]циклопропил}(2H2)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрила (660 мг, 1,27 ммоль) образом, сходным с описанным для Примера 2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,81 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,57-7,46 (1H, m), 7,34-7,15 (6Н, m), 5,37 (1H, s), 4,44 (2H, s), 4,40-4,30 (1H, m), 1,48 (6Н, s), 0,39-0,26 (2H, m), 0,21-0,03 (2H, m). MS: [М-Н]=537.
Пример 25: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
Пример 25, Стадия 1: 6-Ацетил-2-(4-бромбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
-
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 9, из: 5-ацетил-2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты. MS: [M-H]=470,2.
Пример 25, Стадия 2: 6-Ацетил-2-(4-бромбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
3
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 22, из: 6-ацетил-2-(4-бромбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,09-0,18 (2H, m), 0,40-0,44 (2H, m), 2,67-2,69 (4H, m), 2,78 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,50 (1H, d), 4,19 (1H, d), 4,55 (1H, d), 7,07-7,08 (2H, m), 7,17-7,18 (2H, m), 7,21-7,26 (3H, m), 7,30-7,32 (2H, m), 8,14 (1H, dd), 8,43 (1H, d).
Пример 25, Стадия 3: 2-(4-Бромбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
3
Получали образом, сходным с описанным в Примере 1, из: 6-ацетил-2-(4-бромбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,12-0,20 (2H, m), 0,39-0,44 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,66 (1H, d), 2,83 (1H, d), 3,37 (1H, d), 3,48 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,52 (1H, d), 7,07-7,11 (3H, m), 7,17-7,22 (4H, m), 7,29-2,31 (2H, m), 7,72 (1H, dd), 7,99 (1H, d).
Пример 25, Стадия 4: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
2
2
2
2
4
3
4
+
Во флаконе для микроволнового реактора смесь 2-(4-бромбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (140 мг, 0,25 ммоль), цинковой пыли (3,3 мг, 0,05 ммоль), Pd(OAc) (11,2 мг, 0,05 ммоль), рац-2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (39,8 мг, 0,10 ммоль) и Zn(CN) (32,3 мг, 0,275 ммоль) в MeCN (1,5 мл) дегазировали в атмосфере N в течение 20 мин, затем нагревали до 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc (25 мл) и фильтровали через Целит. Органический слой промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage 0-50% EtOAc в бензине в качестве элюента, затем при помощи полупрепаративной ВЭЖХ с получением рацемической смеси в виде твердого белого вещества (55 мг, 43%). Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение в виде твердого белого вещества (24,4 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CDOD-d) 0,16-0,29 (2H, m), 0,41-0,46 (2H, m), 1,58 (6H, s), 2,84-2,90 (2H, m), 3,48-3,56 (2H, m), 4,44 (1H, d), 4,64 (1H, d), 7,15-7,21 (5H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,47-7,49 (2H, m), 7,78 (1H, dd), 8,04 (1H, d). MS: [M+H]=517,4.
Пример 26: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 26, Стадия 1: 2-(Бромметил)-2-метилпропан-1,3-диол
2
2
4
3
При -10°C к раствору 3-метил-3-оксетанметанола (1,00 г, 9,8 ммоль) в ТГФ (12,3 мл) добавляли водную HBr (48% масс., 3,9 мл), и полученный желтый/коричневый раствор перемешивали в течение 4 ч при -10°C, затем при КТ в течение 12 ч. Смесь разбавляли солевым раствором (100 мл) и экстрагировали введением в EtO (4×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над NaSO и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (1,36 г, 76%); 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,91 (3H, s), 2,73 (2H, s), 3,53 (2H, s), 3,65 (4H, s).
Пример 26, Стадия 2: 6-Бром-3-(3-бром-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он
2
2
3
+
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 22, из: 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 9) (635 мг, 1,37 ммоль), SOCl (325 мг, 0,20 мл, 2,73 ммоль), 2-(бромметил)-2-метилпропан-1,3-диола (500 мг, 2,73 ммоль) и KCO (377 мг, 2,73 ммоль) в ТГФ (2,9 мл). Очищали при помощи Biotage с использованием 0-20% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (302 мг, 35%). MS: [M+H]=628,3.
Пример 26, Стадия 3: 6-Бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)изоиндолин-1-он
4
3
К раствору 6-бром-3-(3-бром-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-она (820 мг, 1,31 ммоль) в EtOH (28 мл) добавляли KOH (88 мг, 1,57 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и подкисляли до pH 6 при помощи 1,0 М водного раствора HCl. Реакционную смесь экстрагировали введением в EtOAc (3×40 мл), промывали солевым раствором, высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage с использованием 0-20% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением титульного соединения в виде твердого белого вещества (516 мг, 72%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 1,13 (3H, s), 2,75-2,81 (2H, m), 4,16-4,22 (2H, m), 4,26-4,27 (1H, m), 4,32-4,34 (2H, m), 4,51 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,07-7,09 (2H, m), 7,13-7,14 (2H, m), 7,17-7,23 (4H, m), 7,65 (1H, dd), 8,06 (1H, d).
Пример 26, Стадия 4: 2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
3
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 13, из: 6-бром-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)изоиндолин-1-она. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 1,13 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,79 (2H, s), 4,16-4,27 (3H, m), 4,32435 (2H, m), 4,52-4,55 (1H, m), 5,21 (1H, s), 5,48 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,09-7,14 (4H, m), 7,17-7,23 (4H, m), 7,63 (1H, dd), 8,00 (1H, d).
Пример 26, Стадия 5: 6-Ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)изоиндолин-1-он
+
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 15, из: 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она. MS: [M+H]=510,4.
Пример 26, Стадия 6: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
3
+
Получали образом, сходным с описанным в Примере 1, из: 6-ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)изоиндолин-1-она. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 1,13 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,78 (2H, s), 4,16-4,22 (2H, m), 4,25-4,27 (1H, m), 4,34-4,36 (2H, m), 4,54 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,10-7,14 (4H, m), 7,19-7,22 (4H, m), 7,73 (1H, dd), 8,02 (1H, d). MS: [M+H]=526,4.
Примеры 27 и 28: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
(*оба изомера в показанном положении)
Пример 27 и Пример 28, Стадия 1: 4-((5-Бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)бензонитрил
-
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 9, из: 5-бром-2-(4-хлорбензоил)бензойной кислоты и 4-(аминометил)бензонитрила. MS: [M-H]=453,1.
Пример 27 и Пример 28, Стадия 2 и 3: 4-((1-(4-Хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-2-ил)метил)бензонитрил
3
Титульное соединение получали из: 4-((5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)бензонитрила образом, сходным с описанным для Вещества 12 и 13. 1H ЯМР (500 МГц, CDOD) 0,19-0,27 (2H, m), 0,41-0,46 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,85-2,91 (2H, m), 3,49-3,56 (2H, m), 4,45 (1H, d), 4,64 (1H, d), 5,23 (1H, s), 5,51 (1H, s), 7,15-7,22 (5Н, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,47-7,48 (2H, m), 7,76 (1H, dd), 7,99 (1H, d).
Пример 27 и Пример 28, Стадия 4: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
2
3
4
При 0°C к раствору трет-бутанола/воды (8,91 мл/8,91 мл) добавляли AD-mix-β (2,49 г) и затем по порциям добавляли 4-((1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-2-ил)метил)бензонитрил (900 мг, 1,80 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 48 ч. Добавляли NaSO (0,98 г, 7,78 ммоль), и реакционную смесь нагревали до КГ и разбавляли водой (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл), высушивали над MgO и концентрировали под вакуумом. Очищали при помощи Biotage с использованием 0-100% EtOAc в бензине в качестве элюента с получением диастереоизомерной смеси продукта (177 мг, 18%). Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения:.
3
+
Пример 27 (*изомер 1): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,13-0,21 (2H, m), 0,42-0,46 (2H, m), 1,58 (3H, s), 2,64 (1H, s), 2,72 (1H, d), 2,88 (1H, d), 3,40 (1H, d), 3,51 (1H, d), 3,71 (1H, d), 3,82 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,50 (1H, d), 7,14-7,18 (5H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 7,72 (1H, dd), 7,99 (1H, d). MS: [M+H]=533,4.
3
+
Пример 28 (*изомер 2): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,13-0,21 (2H, m), 0,42-0,47 (2H, m), 1,59 (3H, s), 2,64 (1H, s), 2,73 (1H, d), 2,86 (1H, d), 3,41 (1H, d), 3,51 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,81 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,50 (1H, d), 7,14-7,18 (5Н, m), 7,27-7,28 (2H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 7,72 (1H, dd), 7,98 (1H, d). MS: [M+H]=533,4.
Пример 29: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 29, Стадия 1: 6-Ацетил-3-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он
3
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 12, из: 6-ацетил-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Вещество 20) и (1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метанол). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,07-0,12 (2H, m), 0,66-0,75 (2H, m), 0,99 (9Н, s), 2,57 (1H, d), 2,67 (3H, s), 2,76 (1H, d), 4,24 (2H, s), 6,83 (1H, d), 6,97-6,98 (2H, m), 7,06-7,14 (5Н, m), 7,25-7,31 (5Н, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,65-7,66 (2H, m), 7,99 (1H, dd), 8,34 (1H, d).
Пример 29, Стадия 2: 3-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
3
Получали образом, сходным с описанным в Примере 1. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,05-0,11 (2Н, m), 0,62-0,72 (2Н, m), 1,00 (9Н, s), 1,61 (6Н, s), 2,56 (1Н, d), 2,84-2,86 (1Н, m), 4,20-4,27 (2Н, m), 6,75-6,77 (1Н, m), 6,96-6,98 (2Н, m), 7,04-7,06 (2Н, m), 7,10-7,13 (4Н, m), 7,28-7,32 (4Н, m), 7,37-7,41 (2Н, m), 7,57-7,61 (3Н, m), 7,66-7,68 (2Н, m), 7,91 (1Н, d).
Пример 29, Стадия 3: (3R-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
3
+
Снятие защиты образом, сходным с описанным для Примера 10, позволило получить Пример 29.. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl) 0,19-0,26 (2Н, m), 0,70-0,76 (2Н, m), 1,61-0,62 (6Н, m), 2,71 (1Н, d), 2,94 (1Н, d), 4,20 (1Н, d), 4,54 (1Н, d), 7,10 (1Н, d), 7,13 (4Н, s), 7,20-7,24 (4Н, m), 7,71 (1Н, dd), 7,99 (1Н, d). MS:[M+H]=512,4.
Пример 30: 2-{[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}N,N-диметилацетамид
Пример 30, Стадия 1: Метил-2-((5-бром-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)ацетат
3
5
3
+
Титульное соединение получали с использованием метилгликолята с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 10. MS: [М-CHO]446.
Пример 30, Стадия 2: 2-((5-Бром-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)-N,N-диметилацетамид
4
8
2
+
Метил-2-((5-бром-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)ацетат (756 мг, 1,41 ммоль) и 40% водный диметиламин в воде (7,6 мл) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и FCC [дихлорметан-метанол (100:0)→(94:6)] неочищенного осадка позволила получить 2-((5-бром-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)-N,N-диметилацетамид (524 мг, 68%) в виде белой пены. MS: [M-CHNO]446.
Пример 30, Стадия 3: (R)-2-((2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)-N,N-диметилацетамид
1
+
3
3
3
3
4
8
2
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 13 и Примера 2. Н ЯМР (500 МГц, CDCl): 7,94 (1Н, d, 7-Н), 7,62 (1Н, dd, ArH), 7,35-7,30 (2Н, m, 2×ArH), 7,24-7,18 (4Н, m, 4×ArH), 7,12-7,07 (3Н, m, 3×ArH), 4,74 (1Н, d, NC-H'), 3,87 (1Н, d, NC-H), 3,20 (1H, d, 4'-H'), 3,08 (1H, d, 4'-Н), 2,76 (3Н, s, NCH), 2,37 (3Н, s, NCH) и 1,56-1,52 (6H, m, 2×СН). MS: [M-CHNO]424.
Пример 31: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(метоксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 31, Стадия 1: 2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(метоксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он
t
+
2
4
6
11
2
К раствору 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-она, Вещества 13 (318 мг, 0,625 ммоль), в безводном ТГФ (3 мл) в атмосфере азота добавляли BuOK (140 мг, 1,25 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 ч перед охлаждением до 0°С. По каплям добавляли Mel (0,08 мл, 1,25 моль) в безводном ТГФ (1 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч. Разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным NaSO, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. FCC [бензин-этилацетат (100:0)→(80:20)] неочищенного осадка позволила получить 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(метоксиметил)циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он (278 мг, 85%) в виде бесцветной смолы. MS: [CHO]406.
Пример 31, Стадия 2: (R-2-(4-Хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-((1-(метоксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
1
+
3
3
3
2
6
11
2
Титульное соединение с использованием методик, сходных с описанными для Примера 2. Н ЯМР (500 МГц, CDCl) 8,00 (1Н, m, 7-Н), 7,73 (1Н, dd, ArH), 7,24-7,17 (4Н, m, 4 × ArH) 7,16-7,10 (4Н, m, 4 × ArH), 7,08 (1Н, d, ArH), 4,46 (1Н, d, NC-Н'), 4,30 (1Н, d, NC-H), 3,43 (1Н, d, 4'-Н'), 3,31 (3Н, s, ОСН), 3,16 (1Н, d, 4'-Н), 2,88 (1Н, d, 2'-Н'), 2,61 (1Н, d, 2'-Н), 1,67-1,62 (6Н, m, 2×СН), 0,45-0,38 (2Н, m, Су-Ру-Н) и 0,25-0,15 (2Н, m, Су-Ру-Н). MS: [М-CHO]424.
Пример 32: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 32, Стадия 1: Циклобутан-1,1-диилдиметанол
4
2
4
3
2
1
К раствору диэтил-1,1-циклобутандикарбоксилата (1,00 г, 4,99 ммоль) в безводном ТГФ (13 мл) при 0°С по порциям добавляли LiBH (239 мг, 11,0 ммоль) в течение 10 мин и затем перемешивали в течение еще 10 мин перед нагреванием до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем до 0°С. Осторожно добавляли воду (2,5 мл) и затем 1 М HCl до прекращения выделения газа, и затем нейтрализовали насыщ. раствором NaOH. Экстрагировали EtOAc (3×10 мл) и затем объединяли. К водному слою добавляли солевой раствор (5 мл), и затем экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения в виде бесцветного плотного масла (523 мг, 90%), которое использовали без очистки. Н ЯМР (500 МГц, CDCl) 3,75 (4Н, s, 2×НСОН), 2,32 (2Н, br s, 2×ОН), 1,96-1,90 (2Н, m, Н-3) и 1,80-1,77 (4Н, m, Н-2, Н-4).
Пример 32, Стадия 2: (R)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклобутил)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
1
+
3
2
2
2
3
2
6
11
2
Титульное соединение получали из Вещества 8 с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 10, Вещества 13 и Примера 2. Н ЯМР (500 МГц, CDCl) 8,01 (1Н, d, 7-Н), 7,72 (1Н, dd, ArH) 7,21-7,11 (8Н, m, 8×ArH), 7,08 (1Н, d, ArH), 4,52 (1Н, d, NC-H'), 4,23 (1Н, d, NC-H), 3,53 (2Н, d, ОСН), 2,88 (1Н, d, СНОН), 2,79 (1Н, d, СНОН) и 1,86-1,51 (12Н, m, 2×СН и 3×СН). MS: [М-CHO]424.
Пример 33: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
Пример 33, Стадия 1; (2-Бром-4-хлорфенил)метанамин
2
2
4
+
+
К раствору 2-бром-4-хлорбензонитрила (500 мг, 2,3 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) медленно добавляли комплекс боргидрид-ТГФ (1 М, 12 мл, 11,5 ммоль) при 0 °С, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения медленно добавляли 1 М HCl в МеОН (20 мл) при охлаждении льдом. Растворитель удаляли путем концентрации в вакууме, после чего добавляли воду (0,61 ммоль/мл к бензонитрилу), затем промывали EtO (0,61 ммоль/мл к бензонитрилу), после чего подщелачивали 2 М раствором NaOH до рН 12. Добавляли EtO (15 мл), и смесь промывали водой (3×15 мл) и солевым раствором (1 мл). Органическую фазу высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла (345 мг, 68%). ЖХМС (ИЭР) m/z=220,1 [М+Н].
Пример 33, Стадия 2; 6-Ацетил-2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
-
-
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 9. ЖХМС (ИЭР) m/z=502,1 [М-Н]
Пример 33, Стадия 3; 6-Ацетил-2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он.
+
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 10. ЖХМС (ИЭР) m/z=588,3 [М+Н].
Пример 33, Стадия 4; 6-Ацетил-2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-3-(4-хлорфенил)изоиндолин-1-он
+
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 29. ЖХМС (ИЭР) m/z=486,2 [М].
Пример 33, Стадия 5, 2-((5-Ацетил-1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)-5-хлорбензойная кислота
2
2
3
2
4
-
-
К раствору предыдущего соединения (306 мг, 0,44 ммоль) в сухом ДМФА (4,0 мл) добавляли Xantphos (104 мг, 0,18 ммоль), Pd(OAc) (20 мг, 0,09 ммоль), HCOOLi⋅HO (122 мг, 1,74 ммоль) и EtN (0,25 мл, 1,74 ммоль) перед дегазированием в течение 15 мин, и затем вводили АсО (0,17 мл, 1,74 ммоль) перед тем, как подвергнуть микроволному облучению в течение 30 мин при 140°С. Смесь пропускали через слой Целита, добавляли EtOAc (30 мл), и смесь промывали водой (3×30 мл) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом. Хроматография (силикагель; EtOAc с 0,1% уксусной кислотой, бензин 20-80%) с получением маслянистого твердого вещества (78 мг, 43%). ЖХМС (ИЭР) m/z=666,3 [М-Н].
Пример 33, Стадия 6; 2-((1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-1-(4-хлорфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)-5-хлорбензойная кислота
-
-
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 1:. ЖХМС (ИЭР) m/z=682,4 [М-Н].
Пример 33, Стадия 7: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
1
-
-
3
2
2
2
2
3
С продукта из Примера 33, Стадия 6, снимали защиту с использованием методик, сходных с описанными в Примере 10, с получением Примера 33. Н-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,26-0,30 (1Н, m, циклопропан СННСН), 0,36-0,40 (1Н, m, циклопропан СННСН), 0,50-0,59 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,63 (6Н, s, СН), 2,50 (1Н, d, С-О-СНН), 3,29 (1Н, d, С-О-СНН), 3,45 (1Н, d, СННОН), 3,86 (1Н, d, СННОН), 5,01 (1Н, d, N-CHH), 5,19 (1Н, d, N-CHH), 7,08 (2Н, , d, H-Ar), 7,12 (1H, d, H-Ar), 7,16 (2H, d, H-Ar), 7,25-7,26 (2H, m, H-4 и H-Ar), 7,73-7,77 (2H, m, H-5 и H-Ar), 8,04 (1H, s, H-7). ЖХМС (ИЭР) m/z=568,3[М-Н].
Пример 34: (3R)-2-{[4-хлор-2-(морфолин-4-сульфонил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 34, Стадия 1, 4-Хлор-2-меркаптобензонитрил
2
2
2
4
3
1
4-Хлор-2-фторбензонитрил (200 мг, 1,29 ммоль) и NaS (110 мг, 1,41 ммоль) добавляли во флакон для микроволнового реактора, ДМФА (1 мл) вводили в смесь перед перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. 1 М раствор NaOH вводили до достижения рН 12, затем промывали EtO (3×10 мл, подкисленная смесь с 1 М HCl до рН 1-2 и экстрагировали EtO (3×10 мл), объединенные экстракты промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали MgO, концентрировали под вакуумом с получением твердого желтого вещества (156 мг, 72%). Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 4,14 (1Н, s, SH), 7,21 (1Н, d, J=8,4 Гц, Н-Ar), 7,42 (1Н, s, Н-Ar), 7,52 (1Н, d, J=8,3 Гц, Н-Ar).
Пример 34, Стадия 2, 4-Хлор-2-(морфолиносульфонил)бензонитрил
2
4
+
+
К перемешиваемой смеси 4-хлор-2-меркаптобензонитрила (50 мг, 0,30 ммоль), t-BuNCl (333 мг, 1,20 ммоль) и HO (0,02 мл) в MeCN (3 мл) добавляли NCS (120 мг, 0,90 ммоль) при 0°С, спустя 30 мин в реакционную смесь вводили морфолин (0,03 мл, 0,30 ммоль) перед перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре, экстрагировали EtOAc (3×10 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали MgO и концентрировали под вакуумом. Хроматография (силикагель; EtOAc, бензин 20 - 50%) позволила получить твердое белое вещество (59 мг, 70%). ЖХМС (ИЭР) m/z=287,2 [М+Н].
Пример 34, Стадия 3, (4-Хлор-2-(морфолиносульфонил)фенил)метанамин
+
+
Получали при помощи того же способа, который описан в Примере 33, Стадия 1 (195 мг, 0,68 ммоль), ТГФ (4 мл), 1 моль/л комплекс боргидрид-ТГФ (3,4 мл, 3,40 ммоль) и 1 М HCl в МеОН (4 мл). Концентрация под вакуумом позволила получить желтое масло (90 мг, 46%). ЖХМС (ИЭР) m/z=291,2 [М+Н].
Пример 34, Стадия 4, 6-Ацетил-2-(4-хлор-2-(морфолиносульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
-
-
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 9. ЖХМС (ИЭР) m/z=573,3 [М-Н].
Пример 34, Стадия 5, 6-Ацетил-2-(4-хлор-2-(морфолиносульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
+
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 22. ЖХМС (ИЭР) m/z=681,4 [M+Na].
Пример 34, Стадия 6, (3R)-2-{[4-хлор-2-(морфолин-4-сульфонил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
1
-
-
3
2
2
2
2
3
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 1. Н-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,21-0,23 (1Н, m, циклопропан СННСН), 0,30-0,32 (1Н, m, циклопропан СННСН), 0,44-0,49 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,65 (6Н, s, СН), 1,85 (2Н, bs, 2Н), 2,66 (1Н, d, С-О-СНН), 2,96-3,01 (2Н, m, Н-морфолин), 3,07-3,11 (2Н, m, Н-морфолин), 3,18 (1Н, d, С-О-СНН), 3,33 (1Н, d, СННОН), 3,64-3,71 (4Н, m, Н-морфолин), 3,82 (1Н, d, СННОН), 4,92 (1Н, d, N-CHH), 5,01 (1Н, d, N-CHH), 7,11 (2Н, d, H-Ar), 7,18-7,24 (5H, m, H-Ar), 7,72 (1H, s, H-Ar), 7,79 (1H, d, H-5), 8,04 (1H, s, H-7). ЖХМС (ИЭР) m/z=673,4 [М-Н].
Пример 35: 1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
Пример 35, Стадия 1: Метил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилат
1
6
Раствор диметилциклопропан-1,1-дикарбоксилата (57,8 г, 0,365 моль) в 7М аммиаке в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 90 ч, затем выпаривали под пониженным давлением с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (52,2 г, 99%). Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 7,82 (1Н, s), 7,35 (1Н, s), 3,63 (3Н, s), 1,34 (4Н, s).
Пример 35, Стадия 2: 1-(Гидроксиметил)циклопропанкарбоксамид
1
6
Алюмогидрид лития (27,2 г, 0,719 моль) по порциям добавляли в течение 0,75 ч к перемешиваемой суспензии метил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилата (51,2 г, 0,358 моль) в ТГФ (1,5 L) при 0°С в атмосфере азота. После завершения добавления смесь перемешивали при 0°С в течение еще 1,25 ч, после чего по каплям последовательно добавляли воду (27 мл), 15% NaOH (27 мл) и воду (82 мл). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры, перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали через Целит. Целит промывали EtOAc, и объединенные фильтрат и смывы выпаривали с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (33,4 г, 71%). Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-d): 7,10-6,85 (2Н, m), 4,97 (1Н, t), 3,48 (2Н, d), 0,90-0,85 (2Н, m), 0,61-0,58 (2Н, m).
Пример 35, Стадия 3: (4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)метанамин
4
3
3
Гексаметилентетрамин (40,8 г, 0,291 моль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 1-(бромметил)-4-хлор-2-(метилсульфонил)бензола (75 г, 0,264 моль) в EtOAc (1 л) комнатной температуры. Спустя 1,5 ч смесь охлаждали во льду, и осадок фильтровали, промывали холодным EtOAc и высушивали на воздухе. Это вещество суспендировали в МеОН (375 мл), по каплям добавляли концентрированную HCl (150 мл) в течение 0,33 ч, и смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, концентрировали под пониженным давлением, и осадок подщелачивали при помощи 5М NaOH, с охлаждением, и экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgO) и выпаривали, и осадок подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 20 - 100% EtOAc в изогексане и затем градиентом 0 -10% МеОН, содержащим 7 н. NH, в EtOAc, с получением титульного соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (27,8 г, 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,02 (1Н, d), 7,58 (1Н, dd), 7,51 (1Н, d), 4,19 (2Н, s), 3,23 (3H, s), 1,64 (2Н, s).
Пример 35, Стадия 4: (4-Хлор-2-(метилсульфонил)фенил)метанамин6-бром-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-он
4
3
HATU (45,6 г, 0,12 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (35,79 г, 0,1 моль) и (4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)метанамина (21,95 г, 0,1 моль) в безводном ДМФА (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, при 60°С в течение 18 ч, затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Остаточное масло выливали в воду (1,5 л), экстрагировали дихлорметаном (4×500 мл) и объединенные экстракты промывали водой (2×1 л), высушивали (MgO) и выпаривали, и осадок подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 20-100% EtOAc в изогексане, с получением титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (42,7 r, 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,88 (1Н, d), 7,70 (1Н, d), 7,57 (1Н, d), 7,49-7,45 (1Н, m), 7,36-7,33 (1Н, m), 7,25 (4Н, s), 5,13 (1Н, d), 4,73 (1Н, d), 5,00-4,20 (1Н, br s), 3,07 (3Н, s).
Пример 35, Стадия 5: 1-(((5-Бром-2-(4-хлор-2(метилсульфонил)бензил)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид
3
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 12. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,99 (1Н, d), 7,93 (1Н, dd), 7,75 (1Н, d), 7,51-7,47 (1Н, m), 7,30-7,19 (5Н, m), 6,98 (1Н, s), 6,76 (1Н, s), 4,99-4,88 (2Н, m), 3,36-3,20 (5Н, m), 1,05-0,90 (2Н, m), 0,63-0,53 (2Н, m).
Пример 35, Стадия 6: 1-(((2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид
6
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 13., Н ЯМР(400 МГц; ДМСО-d): 7,87 (1Н, d), 7,76 (1Н, d), 7,70 (1Н, dd), 7,50(1Н, dd), 7,30-7,20 (5Н, m), 6,98 (1Н, s), 6,70 (1Н, s), 5,73 (1Н, s), 5,33 (1Н, s), 5,00-4,85 (2Н, m), 3,36 - 3,23 (5Н, m), 2,20 (3Н, s), 0,97-0,85 (2Н, m, 0,65-0,45 (2Н, m).
Пример 35, Стадия 7: 1-({[(1R-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1 -карбоксамид
3
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными в Примере 2. Хиральное разделение при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии позволило получить титульное соединение в виде более медленно движущегося изомера (0,245 г). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,91-7,87 (2Н, m 7,53 (1Н, d), 7,37-7,30 (1Н, m, 7,78-7,15 (5Н, m, 6,53 (1Н, s), 5,45 (1Н, s), 5,05-4,95 (2Н, m, 3,36 (1Н, d), 3,00 (3, s), 2,96 (1Н, d), 1,96 (1Н, s), 1,65 (6Н, s), 1,32-1,15 (2Н, m, 0,60-0,30 (2Н, m). MS(ES+) m/z 633,3\635,3 [М+Н].
2
2
2
2
Пример 36: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-3-({1-[гидрокси(Н)метил]циклопропил}(Н)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Пример 36 Стадия 1, 6-Бром-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он
-
-
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 9: ЖХМС (ИЭР) m/z=538,0 [М-Н].
Пример 36 Стадия 2, 6-Бром-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(дейтерированный гидроксиметил)циклопропил)дейтерированный метокси)изоиндолин-1-он
+
+
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 22, но с использованием 1,1-бис(дейтерированный гидроксиметил)циклопропана ЖХМС (ИЭР) m/z=650,2 [M+Na].
2
2
2
2
Пример 36 Стадия 3: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-3-({1-[гидрокси(Н)метил]циклопропил}(Н)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
1
+
+
3
2
2
2
2
3
2
3
3
Титульное соединение получали из Примера 36, Стадия 2, с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 13 и Примера 2. Н-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,22-0,26 (1Н, m, циклопропан СННСН), 0,32-0,36 (1Н, m, циклопропан СННСН), 0,45-0,51 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,65 (6Н, s, СН), 1,83 (2Н, bs, 2Н), 3,06 (3Н, s, SOCH), 5,02 (2Н, s, N-CH), 7,13-7,20 (4Н, m, Н-Ar), 7,24-7,26 (2Н, m, Н-Ar), 7,30 (1Н, d, Н-Ar), 7,79 (1Н, d, Н-5), 7,89 (1Н, s, Н-Ar), 8,02 (1Н, s, Н-Ar). ЖХМС (ИЭР) m/z=608,4 [М+Н]
Пример 37 и 38: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(оксолан-3-илокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными для Веществ 10 и 13 и Примера 2. Два диастереоизомера выделяли при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ.
1
Пример 37 (изомер 1): Спектр Н-ЯМР: δН (500 МГц, CDCl3): 8,01 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,25-7,13 (9Н, m), 4,52 (1Н, d), 4,31 (1Н, d), 3,88-3,83 (2Н, m), 3,59-3,55 (1Н, m), 3,27-3,19 (2Н, m), 1,79-1,74 (1Н, m), 1,59 (6Н, s), 1,53-1,46 (1Н, m).
1
3
Пример 38: (изомер 2): Спектр Н-ЯМР: δн (500 МГц, CDCl): 8,01 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,21-7,13 (9Н, m), 4,49 (1Н, d), 4,43 (1Н, d), 3,88-3,82 (2Н, m), 3,63-3,59 (1Н, m), 3,49 (1Н, dd), 3,14 (1Н, dd), 1,65-1,61 (2Н, m), 1,59 (6Н, s).
Пример 39 и 40: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(оксолан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Стадия 1: 3-(Гидроксиметил)тетрагидрофуран,
1
H
3
К раствору тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (0,247 мл, 2,58 ммоль) в ТГФ (13 мл) при 0°С медленно добавляли алюмогидрид лития (1,0 М в ТГФ, 5,2 мл, 5,16 ммоль), перемешивали в течение 10 минут, затем оставляли для достижения комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли диэтиловым эфиром (15 мл), затем последовательно воздействовали водой (0,2 мл), NaOH (15% раствор, 0,2 мл) и водой (0,6 мл), и перемешивали в течение 30 минут. На белую суспензию затем воздействовали сульфатом натрия, перемешивали в течение еще 20 минут, фильтровали через Целит, промывали диэтиловым эфиром (2×20 мл) и концентрировали под вакуумом с получением 224 мг (85%) титульного соединения в виде бесцветного масла, которое переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки. Н-ЯМР Спектр: δ (500 МГц, CDCl): 3,90-3,84 (2Н, m), 3,78-3,73 (1Н, m), 3,66-3,63 (2Н, m), 3,61-3,57 (1Н, m), 2,51-2,46 (1Н, m), 2,08-2,01 (1Н, m), 1,69-1,62 (1Н, m)
Стадия 2: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(оксолан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Титульные соединения получали из 3-(гидроксиметил)тетрагидрофурана и Вещества 8 с использованием методик, сходных с описанными для Веществ 10 и 13 и Примера 2. Два диастереоизомера выделяли при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ.
1
3
Пример 39 (*изомер 1): Спектр Н-ЯМР: δн (500 МГц, (CDOD): 8,06 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,31-7,22 (8Н, m), 7,16 (1Н, d), 4,67 (1Н, d), 4,15 (1Н, d), 3,77-3,75 (1Н, m), 3,68-3,59 (2Н, m), 3,49-3,47 (1Н, m), 2,79-2,77 (1Н, m), 2,69-2,66 (1Н, m), 2,10-2,02 (1Н, m), 1,83-1,76 (1Н, m), 1,59 (6Н, s), 1,30-1,24 (1Н, m).
1
Н
3
Пример 40 (*изомер 2): Спектр Н-ЯМР: δ (500 МГц, (CDOD): 7,94 (1Н, d), 7,68-7,66 (1Н, m), 7,17-7,14 (4Н, m), 7,07-7,04 (5Н, m), 4,46 (1Н, d), 4,13 (1Н, d), 3,59-3,55 (3Н, m), 3,18-3,15 (1Н, m), 2,68-2,60 (2Н, m), 2,12-2,04 (1Н, m), 1,86-1,79 (1Н, m), 1,47 (6Н, s), 1,44-1,39 (1Н, m).
Примеры 41 и 42: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Стадия 1: 6-Бром-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндол ин-1-он
2
3
Тионилхлорид (3 мл, 42,2 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-бром-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидроксиизоиндолин-1-она (Пример 35, Стадия 4) (4,72 г, 8,44 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°С в атмосфере азота. Добавляли ДМФА (20 капель), и оранжевый раствор оставляли для нагревания до к.т. на 1 день. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в ТГФ (40 мл). Добавляли циклопропан-1,1-диилдиметанол (1,72 г, 16,9 ммоль) и затем KCO (2,33 г, 16,9 ммоль), и оранжевую смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 1 дня. Добавляли ДХМ и воду, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи Biotage (30-35% EtOAc в изогексанах) с получением титульного соединения (3,33 г, 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,01 (1Н, d), 7,95 (1Н, dd), 7,79 (1Н, d), 7,56 (1Н, dd), 7,36 (2Н, d), 7,30-7,26 (3Н, m), 5,01-4,90 (2Н, m), 4,45 (1Н, t), 3,48-3,31 (2Н, m), 3,29 (3Н, s), 3,05-2,96 (2Н, m), 0,42-0,40 (2Н, m), 0,27 (1Н, d), 0,19 (1Н, dd).
Стадия 2: 6-Ацетил-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-он
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным в Примере 21, Стадия 3, с использованием 6-бром-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она.
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,30 (1Н, d), 8,06 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,58 (1Н, dd), 7,38-7,28 (5Н, m), 5,04-4,94 (2Н, m), 3,48-3,30 (2Н, m), 3,30 (3Н, s), 3,06-2,98 (2Н, m), 2,75 (3Н, s), 0,41 (2Н, dd), 0,28-0,25 (1Н, m), 0,16 (1Н, d).
Стадия 3: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
3
4
LaCl.2LiCl (0,6 М в ТГФ, 1,93 мл, 1,16 ммоль) добавляли к раствору 6-ацетил-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (703 мг, 1,16 ммоль) в ТГФ (7 мл) в атмосфере азота, и желтый раствор перемешивали при КТ в течение 50 мин и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли хлорид (Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магния (Novel Compound Solutions, 0,5 М в 2-Ме-ТГФ, 23,2 мл, 11,6 ммоль), и прохладную баню удаляли. Красный раствор оставляли для нагревания до к.т. на 30 мин и гасили насыщенным водным раствором NHCl. Добавляли ДХМ и воду, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали при помощи Biotage (65-100% EtOAc в изогексанах) и подвергали хиральной очистке при помощи СЖХ.
Пример 41, Диастереоизомер 1:
1
+
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,91 (1Н, d), 7,76 (1Н, d), 7,40-7,33 (2Н, m), 7,30-7,27 (2Н, m), 7,24 - 7,17 (3Н, m), 5,06-4,96 (2Н, m), 4,07-3,93 (2Н, m), 3,80 (1Н, dd), 3,42-3,23 (4Н, m), 3,04 (3Н, s), 2,80 (1Н, d), 2,00 (1Н, dd), 1,91-1,82 (1Н, m), 1,79 (1Н, s), 1,61 (3Н, s), 1,53-1,40 (2Н, m), 1,29-1,22 (2Н, m), 0,51 (2Н, s), 0,49-0,39 (1Н, m), 0,22 (1Н, d). MS(ES+) m/z 692 [М+Н]
Пример 42, Диастереоизомер 2:
1
+
Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,91 (1Н, d), 7,72 (1Н, s), 7,43 (1Н, d), 7,36 (1Н, dd), 7,31-7,17 (5Н, m), 5,07-4,96 (2Н, m), 4,07-3,93 (2Н, m), 3,81 (1Н, dd), 3,40-3,22 (4Н, m), 3,03 (3Н, s), 2,77 (1Н, d), 2,01 (1Н, s), 1,86-1,80 (2Н, m), 1,62 (3Н, s), 1,52-1,39 (2Н, m), 1,31-1,25 (2Н, m), 0,51 (2Н, s), 0,49-0,40 (1Н, m), 0,22 (1Н, d). MS(ES+) m/z 692 [М+Н]
Примеры 43 и 44: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Стадия 1
Продукт из Примера 41, Стадия 1, очищали при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ с получением
(3R)-6-бром-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она в виде одиночного энантиомера. Защита с использованием TBDMS (согласно методике, сходной с Веществом 11) позволила получить (R)-6-ацетил-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фторизоиндолин-1-он.
Стадия 2:
4
3
60% Гидрид натрия, растворенный в минеральном масле (0,132 г; 3,44 ммоль), добавляли по порциям в течение 10 минут к перемешиваемому раствору (R)-6-ацетил-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фторизоиндолин-1-она (1,56 г; 2,17 ммоль) и йодида триметилсульфоксония (0,533 г; 2,42 ммоль) в безводном ДМСО (9 мл) и безводном ТГФ (9 мл), при комнатной температуре, в атмосфере азота. Спустя 20 часов добавляли воду (400 мл), смесь экстрагировали EtOAc (2×250 мл), и объединенные органические слои высушивали (MgO) и выпаривали под пониженным давлением. Осадок очищали при помощи хроматографии на силикагеле (100 г), элюируя градиентом 0-50% EtOAc в изогексане, с получением 3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(2-метилоксиран-2-ил)изоиндолин-1-она в виде бледно-желтой пены (0,736 г, 46%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,90 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,40-7,27 (2Н, m), 7,25-7,20 (2Н, m), 7,22-7,10 (3Н, m), 5,10-4,85 (2Н, m), 3,85-3,70 (1Н, m), 3,35-3,20 (2Н, m), 3,10-3,00 (1Н, m), 2,97 (3Н, s), 2,80-2,60 (2Н, m), 1,55 (3Н, s), 0,82 (9Н, s), 0,50-0,35 (2Н, m), 0,25-0,05 (2Н, m), 0,01 (6Н, s).
Стадия 3 и 4:
Стадию 3 проводили, следуя методикам, сходным с описанными для Вещества 34 (но с использованием пиперазина вместо диметиламина). Стадию 4 проводили, следуя методикам, сходным с описанными для Примера 10. Хиральное разделение при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии позволило получить
3
+
Пример 43 (более быстро движущийся изомер) (74 мг, 30%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,90 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,46 (1Н, dd), 7,40-7,30 (1Н, m), 7,30-7,10 (5Н, m), 5,10-4,98 (2Н, m), 3,82 (1Н, d), 3,40-3,30 (1Н, m), 3,30-3.20 (1Н, m), 3,03 (3Н, s), 2,85-2,65 (7Н, m), 2,55-2,45 (2Н, m), 2,38-2,25 (2Н, m), 2,20-1,65 (3Н, m), 1,51 (3Н, s), 0,55-0,45 (2Н, m), 0,45-0,35 (1Н, m), 0,30-0,15 (1Н, m). MS(ES+) m/z 706 [М+Н].
3
+
Пример 44 (более медленно движущийся изомер) (76 мг, 31%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,90 (1Н, d), 7,75 (1Н, d), 7,48 (1Н, dd), 7,40-7,30 (1Н, m), 7,30-7,10 (5Н, m), 5,10-4,90 (2Н, m), 3,82 (1Н, d), 3,40-3,30 (1Н, m), 3,30-3,20 (1Н, m), 3,03 (3Н, s), 2,85-2,65 (7Н, m), 2,55-2,45 (2Н, m), 2,38-2,25 (2Н, m), 2,20-1,65 (3Н, m), 1,51 (3Н, s), 0,55-0,45 (2Н, m), 0,45-0,35 (1Н, m), 0,30-0,15 (1Н, m). MS(ES+) m/z 706 [М+Н].
Примеры 45 и 46: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[(3S,4R)-4-гидроксиоксолан-3-ил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он и (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[(3R,4S)-4-гидроксиоксолан-3-ил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Примеры 45 и 46, Стадия 1:
3-(4-Хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-[(4-гидроксиоксолан-3-ил)окси]-6-(проп-1-ен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение (в виде смеси 4 изомеров) получали с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 10, с использованием 1,4-ангидроэритритола и Вещества 13. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (Pet:EtOAc от 1:0 до 1:2) с получением требуемых продуктов в виде пенистого бесцветного масла. |Продукт (смесь 4 изомеров) использовали напрямую на следующей стадии.
Пример 45 и Пример 46, Стадия 2
Пример 45 и Пример 46 получали с использованием методики, сходной с описанной для Примера 2. Требуемые продукты выделяли с использованием хроматографии на силикагеле (Pet:EtOAc от 2:1 до 0:1).
f
3
3
2
3
2
3
2
3
1
+
Пример 45 (изомер 1): R=0,25 (Pet:EtOAc/1:2). Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 1,61 (s, 3Н, С(СН)), 1,62 (s, 3Н, С(СН)), 1,85 (s, 1Н, С(СН)ОН), 1,91 (d, 3Н, J=7,3 Гц, NCHCH), 2,49 (d, 1Н, J=3,6 Гц, СНОН), 3,27-3,37 (M, 1Н, Н-b), 3,67 (dd, 1Н, J=10,4, 4,0 Гц, Н-а), 3,83 (dd, 1Н, J=10,3, 1,2 Гц, Н'-а), 3,87-4,01 (m, 3Н, H-d, H'-d, Н-с), 4,28 (q, 1Н, J=7,3 Гц, NCH), 6,94 (d, 2Н, J=8,5 Гц, Ar-Н), 6,97-7,09 (m, 6H, Ar-H); 7,20 (d, 1H, J=8,0 Гц, изоиндолинон-Н), 7,73 (d, 1H, J=7,9, 1,5 Гц, изоиндолинон-Н), 7,98 (d, 1H, J=1,3 Гц, изоиндолинон-Н); MS(ES+) m/z 484,3 [M+H];
f
3
3
2
3
3
2
1
+
Пример 46 (изомер 2): R=0,57 (Pet:EtOAc/1:2); H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ (ppm) 1,61 (s, 6H, C(CH)), 1,74 (d, 3H, J=7,2 Гц, NCHCH), 1,82 (s, 1H, C(CH)OH), 2,06 (s, 1H, CHOH), 2,63-2,68 (m, 1H, H-b), 2,71 (dd, 1H, J=8,5, 7,3 Гц, H-d), 3,28 (dd, 1H, J=8,5, 8,4 Гц, H'-d), 3,42 (dd, 1H, J=10,3, 4,1 Гц, H-a), 3,44-3,49 (m, 1H, H-c), 3,53 (dd, 1H, J=10,4, 1,5 Гц, H'-a), 4,19 (q, 1H, J=7,3 Гц, NCH), 6,97 (d, 1H, J=8,0 Гц, изоиндолинон-Н), 7,28 (d, 2H, J=8,4 Гц, Ar-H), 7,31-7,44 (m, 4H, Ar-H), 7,57 (d, 2H, J=8,4 Гц, Ar-H), 7,68 (dd, 1H, J=7,9, 1,6 Гц, изоиндолинон-Н), 7,98 (d, 1H, J=1,3 Гц, изоиндолинон-Н); MS(ES+) m/z 484,3 [M+H];
Пример 47: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из Вещества 8 с использованием (последовательно) методик, сходных с описанными для Вещества 12;
1
+
3
3
2
3
Примера 21, стадия 3, и Примера 1. Спектр Н-ЯМР: (в CDCl) δ (ppm) 1,61 (s, 6Н, С(СН)), 2,12 (s, 1Н, ОН), 2,62 (s, 3Н, ОСН), 4,07 (d, 1Н, J=14,8 Гц, NCHH), 4,58 (d, 1Н, J=14,8 Гц, NCHH), 7,06 (d, 1Н, J=8,0 Гц, Ar-Н), 7,12-7,17 (m, 2Н, Ar-Н), 7,15-7,25 (m, 6Н, Ar-Н), 7,69 (dd, 1Н, J=8,0, 1,7 Гц, Ar-Н), 8,00 (d, 1Н, J=1,6 Гц, Ar-H. ms (М-Н) m/z=456,4.
2
2
2
Пример 48: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-({1-[гидрокси(Н)метил]циклопропил}(2Н)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
1
+
3
Н
3
3
a
b
a
b
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Примера 1. Н ЯМР (500 МГц; CDCl) L 0,10-0,18 (2Н, m, 2×Н-циклопропил), 0,38-0,44 (2Н, m, 2×Н-циклопропил), 1,52 (1Н, br s, ОН), 1,61 (3Н, s, СН), 1,63 (3Н, s, СН), 1,75 (1Н, br s, ОН), 4,18 (1Н, d, J=15,0 Гц, CHHPh), 4,55 (1Н, d, J=15,0 Гц, CHHPh), 7,10 (1Н, d, J=8,0 Гц, H-4), 7,12-7,23 (8Н, m, Н-Ar), 7,72 (1Н, dd, J=1,7 и 8,0 Гц, Н-5), 7,99 (1Н, d, J=1,7 Гц, Н-7). ЖХМС (ES+) m/z 424,3, 426,3 [(боковая цепь М-с3)+Н]
Пример 49: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Примера 1. Спектр 1Н-ЯМР: δН (500 МГц, CDCl3) 1,40-1,55 (2Н, m, CH2CH2CH2OH), 1,60-1,64 (6Н, m, 2×СН3), 2,79-2,85 (1Н, m, CH2CH2CH2OH), 2,85-2,93 (1Н, m, CH2CH2CH2OH), 3,57 (2Н, t, J=6,1 Гц, CH2CH2CH2OH), 4,05 (1Н, d, J=14,8 Гц, NC-H), 4,65 (1H, d, J=14,9 Гц, NC-H'), 7,08 (1H, d, J=7,9 Гц, ArH), 7,14-7,25 (8H, m, 8×ArH), 7,70 (1H, dd, J=1,7 и 7,9 Гц, ArH) и 7,99 (1H, d, J=1,2 Гц, 7-H).; (ES+) m/z 424,3 [М-O(СН-2)3ОН]+
Пример 50: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Примера 36. Спектр 1Н-ЯМР: δН (500 МГц, CDCl3) 0,17-0,25 (1Н, m, Су-Ру-Н), 0,38-0,42 (1Н, m, Су-Ру-Н), 0,46-0,53 (2Н, m, Су-Ру-Н2), 1,60-1,64 (6Н, 2×s, 2×СН3), 2,77 (1Н, d, J=9,1 Гц, 2'-Н), 3,03 (3Н, s, SO2CH3), 3,25 (1Н, J=9,1 Гц, 2'-Н'), 3,36 (1Н, d, J=11,2 Гц, 4'-Н), 3,81 (1Н, d, J=11,1 Гц, 4'-Н'), 4,94-5,04 (2Н, m, NC-H, NC-H'), 7,14-7,21 (3Н, m, 3×ArH), 7,25-7,29 (2Н, m, 2×ArH), 7,32 (1Н, dd, J=2,3 и 8,4 Гц, ArH), 7,45 (1Н, dd, J=1,3 и 10,8 Гц, ArH), 7,81 (1Н, d, J=1,4 Гц, ArH) и 7,89 (1Н, d, J=2,3, 7-H). (ES+) m/z 520,3 [M-C5H9O2]+
Пример 51: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(2,2-дифтор-3-гидроксипропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из Вещества 20 и дифторпропандиола, следуя методикам, сходным с описанными для Вещества 12 и Примера 1. Спектр 1Н-ЯМР: δН (500 МГц, CDCl3) 1,55 (3Н, s, СН3), 1,56 (3Н, s, СН3), 2,93-3,02 (2Н, m, СН2), 3,63-3,78 (2Н, m, СН2), 4,19 (1Н, d, J=15,0 Гц, NCHH'), 4,45 (1Н, d, J=15,0 Гц, NCHH'), 7,04-7,11 (7Н, m, 7×ArH), 7,13-7,15 (2Н, m, 2×ArH), 7,67 (1Н, dd, J=1,7 и 8,0 Гц, ArH), 7,94 (1Н, d, J=1,7 Гц, ArH). m/z 536,4 [М+Н]+
Примеры 52 и 53: (3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[2-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(оба изомера, как показано)
Пример 52 и 53, Стадия 1: (2-Гидроксиметилциклобутил)-метанол
Суспензию циклобутандикарбоновой кислоты (649mg, 4,50 ммоль) в тетрагидрофуране (45 мл) охлаждали до 0°С и подвергали воздействию алюмогидрида лития (1М в ТГФ, 18,0 мл, 18,01 ммоль), и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции согласно ТСХ (SiO2; 30% МеОН в ДХМ) реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (45 мл), и последовательно воздействовали водой (0,68 мл), гидроксидом натрия (15% вод., 0,68 мл) и водой (2,1 мл), затем перемешивали в течение 30 минут. Добавляли сульфат натрия, и смесь растворов перемешивали в течение еще 30 минут. После фильтрования органический слой концентрировали под вакуумом с получением титульного соединения (305 мг, 58%) в виде бесцветного масла, которое использовали без необходимости дальнейшей очистки.
Пример 52 и 53, Стадия 2:
Пример 52 и 53 получали из (2-гидроксиметилциклобутил)-метанола сходным образом с Примером 1. Два требуемых изомера выделяли при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ.
Н
3
Пример 52 (изомер 1): δ (500 МГц, (CDOD): 8,05 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,25-7,21 (4Н, m), 7,19-7,14 (5Н, m), 4,52 (1Н, d), 4,33 (1Н, d), 3,54-3,49 (1Н, m), 3,44-3,40 (1Н, m), 3,06-3,03 (1Н, m), 2,91-2,87 (1Н, m), 2,53-2,49 (1Н, m), 2,37-2,35 (1Н, m), 2,04-1,96 (2Н, m), 1,73-1,63 (2Н, m), 1,59 (6Н, s).
Н
3
Пример 53 (изомер 2): δ (500 МГц, (CDOD): 8,06 (1Н, d), 7,79 (1Н, dd), 7,25-7,21 (4Н, m), 7,19-7,14 (5Н, m), 4,52 (1Н, d), 4,33 (1Н, d), 3,54-3,49 (1Н, m), 3,44-3,40 (1Н, m), 3,06-3,03 (1Н, m), 2,91-2,87 (1Н, m), 2,53-2,48 (1Н, m), 2,39-2,35 (1Н, m), 2,04-1,96 (2Н, m), 1,72-1,63 (2Н, m), 1,59 (6Н, s).
Примеры 54 и 55: (3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-[2-гидрокси-1-оксо-1-(пиррол идин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Пример 54 и Пример 55, Стадия 1: (R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндол ин-1-он
2
4
3
3
3
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
1
TBSCI (2,62 г, 17,4 ммоль, 1,5 экв.), имидазол (1,19 г, 1,5 экв.) и 2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-3-((1-(гидроксиметил) циклопропил)метокси)-6-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-он (R-изомер) (5,9 г, 11,6 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТГФ (100 мл) и нагревали до 50°С в течение 6 ч. Оставляли для охлаждения до к.т., и разделяли между EtOAc (2×70 мл) и НО (70 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали над MgO, и растворитель удаляли под вакуумом. Осадок очищали при помощи ЖХСД (1-5% EtOAc/бензин) с получением прозрачного масла (6,045 г, 84%); Н ЯМР (500 МГц; CDCl) δ -0,02 (3Н, s, CHSi), 0,00 (3Н, s, CHSi), 0,07-0,12 (2Н, m, cPr), 0,33-0,38 (2H, m, cPr), 0,83 (9H, s, tBu), 1,27 (3H, s, Me), 2,16-2,19 (2H, br s,), 2,62 (1H, d, CHHO), 2,89 (1H, d, CHHO), 3,36 (1H, d, CHHO), 3,65 (1H, d, CHHO), 4,32 (1H, d, CHHN), 4,39 (1H, d, CHHN)), 5,18 (1H, m, Н-алкен), 5,44 (1H, m, Н-алкен), 7,01-7,22 (9H, m, H-Ar), 7,58 (1H, dd, H-5), 7,96 (1H, d, H-7).
Пример 54 и Пример 55, Стадия 2:
(3R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
1
+
3
3
3
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Примера 27, с получением продукта в виде смеси двух стереоизомеров. Н ЯМР (500 МГц; CDCl) δ -0,02 (3Н, s, CHSi), 0,00 (3Н, s, CHSi), 0,07-0,13 (2Н, m, cPr), 0,33-0,39 (2H, m, cPr), 0,83 (9H, s, tBu), 1,56 (3H, s, Me), 1,82 (1H, br s, OH), 2,60 (1H, d, CHHO), 2,64 (1H, br s, OH), 2,88 (1H, d, CHHO), 3,36 (1H, d, CHHO), 3,62-3,74 (2H, m, CHHO и CHHOH), 3,81 (1H, d, CHHOH), 4,31 (1H, d, CHHN), 4,40 (1H, d, CHHN)), 7,03-7,13 (5H, m, H-Ar), 7,13-7,20 (4H, m, H-Ar), 7,67 (1H, dd, H-5), 7,94 (1H, d, J=1,5 Гц, H-7); MS ES+440,3, 442,3 [М-боковая цепь].
Пример 54 и Пример 55, Стадия 3:
2-((R)-1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-2-гидроксипропановая кислота
2
2
3
4
3
3
3
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
a
b
1
-
TEMPO (161 мг, 1,03 ммоль, 0,25 экв.), NaClO (744 мг, 8,22 ммоль, 2 экв.) и NaOCl (30 мкл, 0,08 ммоль, 0,02 экв.) добавляли к (3R)-3-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-ону (2,7 г, 4,11 ммоль, 1 экв.) в смеси MeCN (20 мл) и натрий-фосфатного буфера (рН 6,5, 16 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 дней. Добавляли воду, и рН доводили до рН 8 при помощи NaOH (1 М вод.). Добавляли NaSO (вод.), и рН доводили до рН 2 при помощи HCl (1 М вод.). Смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл), высушивали над MgO, и растворитель удаляли под вакуумом. Очистка при помощи ЖХСД на силикагеле с градиентом от 0-10% МеОН/ДХМ позволила получить белую пену (2,27 г, 83%, смесь диастереоизомеров ок. 3:1); Доминирующий диастереоизомер: Н ЯМР (500 МГц; CDCl) δ 0,00 (3Н, s, CHSi), 0,02 (3Н, s, CHSi), 0,10-0,17 (2Н, m, cPr), 0,35-0,42 (2Н, m, cPr), 0,85 (9H, s, tBu), 1,94 (3Н, s, Me), 2,65 (1H, d, CHHO), 2,90 (1H, d, CHHO), 3,39 (1H, d, CHHO), 3,65 (1H, m, CHHO), 3,81 (1H, d, CHHOH), 4,35 (1H, d, CHHN), 4,41 (1H, d, CHHN)), 7,00-7,20 (9H, m, H-Ar), 7,96 (1H, dd, H-5), 8,29 (1H, d, H-7); MS ES - 668,3, 670,3 [M-H]
Пример 54 и Пример 55, Стадия 4:
Титульное соединение получали из 2-((R)-1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-2-гидроксипропановой кислоты, с использованием PyBrop и пирролидина. Снятие защиты с использованием методик, сходных с описанными для Примера 10, с последующей препаративной ВЭЖХ позволило получить два изомера.
1
+
+
3
2
2
2
2
3
Пример 54 (*изомер 1). Спектр Н-ЯМР: (500 МГц, CDCl) δ 0,12-0,18 (2Н, m, циклопропан СНСН), 0,40-0,44 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,55-1,59 (2Н, m, Н-пирролидин), 1,72-1,77 (3Н, m, Н-пирролидин и ОН), 1,85 (3Н, s, СН), 2,56-2,61 (1Н, m, Н-пирролидин), 2,72 (1Н, d, J=9,4 Гц, С-О-СНН), 2,76 (1Н, d, J=9,4 Гц, С-О-СНН), 3,09-3,14 (1Н, m, Н-пирролидин), 3,39 (1Н, d, J=11,4 Гц, СННОН), 3,47 (1Н, d, J=11,4 Гц, СННОН), 3,51-3,56 (2Н, m, Н-пирролидин), 4,24 (1Н, d, J=14,9 Гц, N-CHH), 4,51 (1Н, d, J=14,9 Гц, N-CHH), 5,44 (1Н, s, ОН), 7,11-7,21 (9Н, m, Н-Ar), 7,51 (1Н, d, J=8,0 Гц, Н-5), 8,0 (1Н, s, H-7). MS (ИЭР) m/z=507,4 [М+Н]
1
+
+
3
2
2
2
2
3
Пример 55 (*изомер 2): Н-ЯМР Спектр: (500 МГц, CDCl) δ 0,09-0,13 (2Н, m, циклопропан СНСН), 0,38-0,43 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,51-1,59 (2Н, m, Н-пирролидин), 1,70-1,78 (3Н, m, Н-пирролидин и ОН), 1,85 (3Н, s, СН), 2,59-2,66 (2Н, m, Н-пирролидин и С-О-СНН), 2,74 (1Н, d, J=9,3 Гц, С-О-СНН), 3,05-3,10 (1Н, m, Н-пирролидин), 3,33 (1Н, d, J=11,3 Гц, СННОН), 3,48 (1Н, d, J=11,3 Гц, СННОН), 3,55-3,58 (2Н, m, Н-пирролидин), 4,17 (1Н, d, J=14,8 Гц, N-СНН), 4,54 (1Н, d, J=14,8 Гц, N-CHH), 5,38 (1Н, s, ОН), 7,11-7,22 (9Н, m, H-Ar), 7,53 (1Н, d, J=8,1 Гц, H-5), 8,0 (1Н, s, Н-7). MS (ИЭР) m/z=507,4 [М+Н]
Примеры 56 и 57: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N,N-диметилпропанамида (*оба изомера в показанном положении)
Пример 56 и 57, Стадия 1:
2-((R)-1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-1 -(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-2-гидрокси-N,N-диметилпропанамид
4
+
+
К раствору 2-((R)-1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-2-гидроксипропановой кислоты (Пример 54 и Пример 55, стадия 3) (400 мг, 0,60 ммоль), PyBroP (420 мг, 0,90 ммоль) и пиридина (0,05 мл, 0,60 ммоль) в MeCN (4 мл) добавляли раствор диметиламина (2М в MeCN, 0,75 мл, 1,5 ммоль) перед перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали MgO и концентрировали под вакуумом. Хроматография (силикагель; EtOAc, бензин 20-90%) позволила получить твердое белое вещество (250 мг, 71%). ЖХМС (ИЭР) m/z=719,5 [M+Na].
Пример 56 и 57, Стадия 2
2-((1R)-2-(4-Хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-2-гидрокси-N,N-диметилпропанамид (*оба изомера в показанном положении)
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Примера 10. Очистка при помощи хиральной ВЭЖХ позволила получить титульное соединение:
1
-
-
3
2
2
2
2
3
3
3
Н-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 0,11-0,15 (2Н, m, циклопропан СНСН), 0,39-0,43 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,63 (1Н, brs, ОН), 1,86 (3Н, s, СН), 2,59-2,64 (4Н, m, С-О-СНН и N-СН), 2,80 (1Н, d, С-О-СНН), 3,02 (3Н, brs, N-CH), 3,34 (1Н, d, СННОН), 3,50 (1Н, d, СННОН), 4,18 (1Н, d, N-CHH), 4,54 (1Н, d, N-CHH), 5,39 (1Н, s, ОН), 7,11-7,18 (7Н, m, Н-Ar), 7,21 (2Н, d, Н-Ar), 7,50 (1Н, d, Н-5), 8,0 (1Н, s, Н-7). ЖХМС (МЭР) m/z=627,4 [М+Формиат].
1
+
+
3
2
2
2
2
3
3
3
Пример 56 (*изомер 1): Спектр Н-ЯМР: (500 МГц, CDCl) δ 0,12-0,18 (2Н, m, циклопропан СНСН), 0,40-0,44 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,59 (1Н, brs, ОН), 1,87 (3Н, s, СН), 2,59 (3Н, brs, N-CH), 2,70 (1Н, d, J=9,4 Гц, С-О-СНН), 2,79 (1Н, d, J=9,4 Гц, С-О-СНН), 3,00 (3Н, brs, N-CH), 3,38 (1Н, d, J=11,4 Гц, СННОН), 3,48 (1Н, d, J=11,4 Гц, СННОН), 4,24 (1Н, d, J=14,8 Гц, N-CHH), 4,51 (1Н, d, J=14,8 Гц, N-CHH), 5,44 (1Н, s, ОН), 7,11-7,17 (7Н, m, Н-Ar), 7,20 (2Н, d, J=8,9 Гц, Н-Ar), 7,47 (1Н, d, J=8,0 Гц, Н-5), 8,0 (1Н, s, Н-7). MS (ИЭР) m/z=481,3 [М+Н]
1
+
+
3
2
2
2
2
3
3
3
Пример 57 (*изомер 2): Спектр Н-ЯМР: (500 МГц, CDCl) δ 0,11-0,15 (2Н, m, циклопропан СНСН), 0,39-0,43 (2Н, m, циклопропан СНСН), 1,63 (1Н, brs, ОН), 1,86 (3Н, s, СН), 2,59-2,64 (4Н, m, С-О-СНН и N-CH), 2,80 (1Н, d, J=9,5 Гц, С-О-СНН), 3,02 (3Н, brs, N-CH), 3,34 (1Н, d, J=11,3 Гц, СННОН), 3,50 (1Н, d, J=11,3 Гц, СННОН), 4,18 (1H, d, J=14,8 Гц, N-CHH), 4,54 (1H, d, J=14,8 Гц, N-CHH), 5,39 (1H, s, OH), 7,11-7,18 (7H, m, H-Ar), 7,21 (2H, d, J=8,9 Гц, H-Ar), 7,50 (1H, d, J=8,0 Гц, H-5), 8,0 (1H, s, H-7). MS (ИЭР) m/z=481,3 [M+H]
Примеры 58 и 59: 2-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-метилпропанамид
(*оба изомера в показанном положении)
Титульное соединение получали из 2-((R)-1-((1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)метокси)-2-(4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)-2-гидроксипропановой кислоты, с использованием PyBrop и метиламина. Снятие защиты, с использованием методик, сходных с описанными для Примера 10, с последующей препаративной ВЭЖХ позволило получить два изомера.
1
-
3
Пример 58 (*изомер 1): Н-ЯМР: (500 МГц, CDCl) δ 0,13-0,19 (2Н, m), 0,39-0,44 (2Н, m), 1,67 (1Н, brs,), 1,84 (3Н, s), 2,66 (1Н, d,), 2,79 (3Н, d), 2,83 (1Н, d,), 3,36 (1Н, d), 3,48 (1Н, d,), 4,05 (1Н, s), 4,21 (1Н, d,), 4,50 (1Н, d), 6,88 (1Н, q,), 7,08-7,18 (9Н, m,), 7,82 (1Н, d,), 8,23 (1Н, s). ЖХМС (ИЭР) m/z=567,3 [М-Н]
1
-
3
Пример 59 (*изомер 2): Н-ЯМР: (500 МГц, CDCl) δ 0,12-0,18 (2Н, m), 0,38-0,43 (2Н, m), 1,85 (3Н, s), 2,63 (1Н, d,), 2,79 (3Н, d,), 2,85 (1Н, d,), 3,34 (1Н, d, J=11,4 Гц, СННОН), 3,50 (1Н, d, J=11,4 Гц, СННОН), 4,19 (1Н, d,), 4,52 (1Н, d), 6,90 (1Н, q,), 7,09-7,20 (9Н, m,), 7,81 (1Н, d), 8,23 (1Н). ЖХМС (ИЭР) m/z=567,3 [М-Н]
Примеры 60: (3R)-2-{[4-хлор-2-(метилсульфанил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты и Вещества 43 (4-хлор-2-(метилтио)фенил)метанамин), следуя методикам, сходным с описанными для Вещества 9, Вещества 10, Примера 21, Стадия 3, и Примера 1; в заданной последовательности.
1
-
-
3
Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,81 (1Н, s, Н-7), 7,39 (1Н, d5), 7,23 (2Н, d, 7,16-7,19 (3Н, m), 7,01 (1Н, s), 6,96 (1Н, d), 4,68 (1Н, d), 4,43 (1Н, d), 3,49 (1Н, q), 3,41 (1Н, q), 2,95 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 2,38 (3Н, s), 1,90 (1Н, s), 1,71 (1Н, t), 1,61 (6Н, d), 0,41-0,48 (2Н, m), 0,28-0,31 (1Н, m), 0,14-0,17 (1Н, m). ЖХМС (ИЭР) m/z=634,3 [М+Формиат]
Примеры 61 и 62: (3R)-2-[(4-Хлор-2-метансульфинилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
2
4
К раствору (3R)-2-{[4-хлор-2-(метилсульфанил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она (Пример 60) (140 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (3 мл) по порциям добавляли перйодат натрия (56 мг, 0,26 ммоль) в течение 3 мин при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи, добавляли HO, и экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (MgO) и концентрировали под вакуумом. Хроматография (SP4, силикагель; МеОН/ EtOAc 0-30%) позволила получить продукты в виде твердых белых веществ (70 мг, 48% и 70 мг, 48%).
1
+
+
3
3
Пример 61: *быстро движущийся изомер: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,85 (1Н, d'), 7,81 (1Н, d), 7,48 (1Н, d), 7,40 (1Н, dd), 7,30-7,34 (3Н, m), 7,25-7,26 (2Н, m), 4,71 (1Н, d), 4,28 (1Н, d), 3,62 (1Н, d), 3,33 (1Н, d), 2,82 (1Н, d), 2,72 (1Н, d), 2,62 (3Н, s, СН), 2,27 (1Н, br s), 1,99 (1Н, s), 1,62 (3Н, s), 1,61 (3Н, s), 0,39-0,44 (2Н, m), 0,19-0,21 (1Н, m), 0,01-0,03 (1Н, m). ЖХМС (ИЭР) m/z=682,3 [M+Na];
1
+
+
3
Пример 62: *медленно движущийся изомер: Н ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,82 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,42 (1Н, dd), 7,24 (1Н, dd), 7,15-7,19 (4Н, m), 7,13 (1Н, d), 4,60 (1Н, d), 4,46 (1Н, d), 3,59 (1Н, dd, J=6,1 и 11,5 Гц, СННОН), 3,49 (1Н, dd, J=6,1 и 11,5 Гц, СННОН), 3,04 (1Н, d,), 2,91 (1Н, d), 1,90 (1Н, s), 2,72 (3Н, s), 1,67 (1Н, t), 1,63 (3Н, s), 1,62 (3Н, s), 0,41-0,49 (2Н, m), 0,30-0,33 (1Н, m), 0,05-0,09 (1Н, m). ЖХМС (ИЭР) m/z=628,3 [M+Na]
Примеры 63 и 64: (3R)-2-[(4-Хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Титульные соединения получали с использованием способов, сходных с описанными в Примере 43; но с использованием метоксида натрия вместо пиперазина.
+
Пример 63 (более быстро движущийся изомер) (31 мг, 14%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,85 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,58-7,50 (2Н, m), 7,34-7,23 (5Н, m), 5,49 (1Н, S), 5,02-4,66 (2Н, m), 4,39 (1Н, t), 3,53-3,44 (2Н, m), 3,28 (3Н, s), 3,24 (3Н, s), 3,02 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 1,47 (3Н, s), 0,41-0,32 (2Н, m), 0,26-0,17 (1Н, m), 0,06 (1Н, d). MS(ES+) m/z 652 [M+H].
+
Пример 64 (более медленно движущийся изомер) (11 мг, 5%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,85 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,57-7,50 (2Н, m), 7,33-7,22 (5Н, m), 5,49 (1Н, s), 5,01-4,81 (2Н, m), 4,39 (1Н, t), 3,54-3,44 (2Н, m), 3,28 (3Н, s), 3,24 (3Н, s), 3,02 (1Н, d), 2,90 (1Н, d), 1,47 (3Н, s), 0,37 (2Н, d), 0,27-0,18 (1Н, m), 0,11-0,03 (1Н, m). MS(ES+) m/z 652 [М+Н].
Примеры 65 и 66: (3R)-2-[(4-Хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Титульные соединения получали с использованием способов, сходных с описанными в Примере 41, Стадия 1, и Примере 27; в заданной последовательности.
+
Пример 65 (более быстро движущийся, доминирующий изомер, 174 мг, 26%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,84 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,58-7,50 (2Н, m), 7,32-7,21 (5Н, m), 5,30 (1Н, s), 4,98-4,80 (3Н, m), 4,39 (1Н, t), 3,57-3,40 (3Н, m), 3,25 (3Н, s), 3,03 (1Н, d), 2,90 (1Н, d), 1,46 (3Н, s), 0,37 (2Н, s), 0,27-0,18 (1Н, m), 0,07 (1Н, d). MS(ES+) m/z 638 [М+Н].
+
Пример 66 (более медленно движущийся, меньший изомер, 74 мг, 11%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,85 (1Н, dd), 7,77 (1Н, d), 7,57-7,48 (2Н, m), 7,32-7,23 (5Н, m), 5,30 (1Н, s), 4,99-4,79 (3Н, m), 4,39 (1Н, t), 3,57-3,39 (3Н, m), 3,25 (3Н, s), 3,02 (1Н, d), 2,94-2,87 (1Н, m), 1,46 (3Н, s), 0,37 (2Н, s), 0,28-0,17 (1Н, m), 0,08 (1Н, d). MS(ES+) m/z 638 [М+Н].
Примеры 67 и 68: (3R)-2-[(4-Хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (*оба изомера в показанном положении)
Титульные соединения получали из Вещества 44 с использованием способов, сходных с описанными в Примере 43, стадии 2 и 3 (но с использованием N-метилпиперазина вместо пиперазина).
+
Пример 67 (более быстро движущийся изомер, 132 мг, 28%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,60-7,49 (2Н, m), 7,36-7,19 (5Н, m), 5,26 (1Н, s), 5,09-4,67 (2Н, m), 4,02-3,94 (1Н, m), 3,78 (1Н, q), 3,57-3,48 (1Н, m), 3,27-3,15 (4Н, m), 2,61 (1Н, d), 2,34 (4Н, s), 2,16 (4Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,74-1,62 (1Н, m), 1,59-1,38 (4Н, m). MS(ES+) m/z 706 [М+Н].
+
Пример 68 (более медленно движущийся изомер, 131 мг, 28%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,85 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,62-7,51 (2Н, m), 7,32-7,20 (5Н, m), 5,23 (1Н, s), 4,92 (2Н, s), 3,99-3,92 (1Н, m), 3,78 (1Н, q), 3,58-3,49 (1Н, m), 3,43-3,36 (1Н, m), 3,24 (3Н, s), 2,59 (1Н, d), 2,35 (5Н, d), 2,16 (4Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,74-1,63 (1Н, m), 1,57-1,40 (4Н, m). MS(ES+) m/z 706 [М+Н].
Примеры 69 и 70: (3R)-2-[(4-Хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он (*оба изомера в показанном положении)
Титульные соединения получали с использованием методик, сходных с описанными для Примеров 67 и 68, но с использованием (3S)-гидрокситетрагидрофурана.
+
Пример 69 (более быстро движущийся изомер, 96 мг, 39%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,92 (1Н, d), 7,78 (1Н, d), 7,59-7,50 (2Н, m), 7,34-7,19 (5Н, m), 5,27 (1Н, s), 5,06-4,71 (2Н, m), 4,01-3,93 (1Н, m), 3,75 (1Н, q), 3,60-3,51 (1Н, m), 3,45-3,40 (1Н, m), 3,24 (3Н, s), 3,15 (1Н, dd), 2,61 (1Н, d), 2,41-2,26 (5Н, m), 2,16 (4Н, s), 2,07 (3Н, s), 1,81-1,64 (1Н, m), 1,59 (1Н, d), 1,50 (3Н, s). MS(ES+) m/z 706 [М+Н].
+
Пример 70 (более медленно движущийся изомер, 97 мг, 39%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,84 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,63-7,50 (2Н, m), 7,30-7,19 (5Н, m), 5,23 (1Н, s), 4,98 (2Н, s), 3,99-3,92 (1Н, m), 3,77 (1Н, q), 3,62-3,54 (1Н, m), 3,46-3,40 (1Н, m), 3,25 (3Н, s), 3,17 (1Н, dd), 2,59 (1Н, d), 2,34 (5Н, s), 2,16 (4Н, s), 2,08 (3Н, s), 1,86-1,73 (1Н, m), 1,73-1,61 (1Н, m), 1,53 (3Н, s). MS(ES+) m/z 706 [М+Н].
Пример 71: (3S)-3-(4-Хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
Стадия 1: (3S)-3-[(1R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-3-(4-хлорфенил)пропановая кислота
-
Титульное соединение получали из этил-(3S)-3-[(1R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-3-(4-хлорфенил)пропаноата (Вещество 45) образом, сходным с описанным для Вещества 40. MS(ES+) m/z 570 [М-Н]
Стадия 2: (3S)-3-(4-Хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
Титульное соединение получали с использованием продукта со Стадии 1 сходным образом с Примером 1.
-
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,42 (1Н, s), 7,79 (1Н, s), 7,51 (1Н, d), 7,10 (4Н, dd), 6,99 (4Н, d), 5,36 (1Н, s), 4,62 (1Н, dd), 4,21-4,13 (1Н, m), 3,92 (1Н, q), 3,77-3,63 (2Н, m), 3,50 (1Н, d), 3,23 (1Н, dd), 3,12 (1Н, dd), 2,25-2,09 (1Н, m), 2,09-1,94 (1Н, m), 1,47 (6Н, s); MS(ES+) m/z 570 [М-Н]
Пример 72: 1-({[(1R)-2-{[4-Хлор-2-(гидроксиметил)фенил]метил}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил
4
К раствору 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойной кислоты (Пример 79) (233 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,08 мл, 0,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (0,1 мл) и затем NaBH (0,045 г, 1,2 ммоль) маленькими порциями. Перемешивали в течение 1 ч, добавляли воду (10 мл), и продукт экстрагировали EtOAc. Неочищенный продукт очищали на силикагеле, элюируя бензином - EtOAc 0-80%, с получением титульного соединения (150 мг, 66%).
2
+
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,82 (1Н, d), 7,53 (1Н, dd), 7,37-7,22 (5Н, m), 7,14-7,03 (2Н, m), 5,37 (1Н, s), 5,21 (1Н, t), 4,54-4,36 (3Н, m), 4,33 (1Н, d), 3,02 (1Н, d), 2,80 (1Н, d), 1,48 (6Н, s), 1,23-1,13 (2Н, m), 0,78-0,68 (1Н, m), 0,61-0,52 (1Н, m). MS(ES+) m/z 472 [3[M-CN(c-Pr)CHO)].
Примеры 73 и 74: 1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера в показанном положении)
Стадия 1: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)бензойная кислота
4
+
В круглодонную колбу вместимостью 5 л, оборудованную верхнеприводной мешалкой, помещали 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (100 г, 0,28 моль) и безводный ТГФ (1,5 л). Раствор охлаждали до -3°С, и раствор по каплям добавляли хлорид метилмагния (2.15М в ТГФ, 130 мл, 0,279 моль) при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -1°С (25 мин). После завершения добавления, смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор н-бутиллития (2.2М в гексанах, 152 мл; 0,33 моль) в течение 30 мин при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксальдегида (39,7 г, 0,36 моль) в безводном ТГФ (500 мл) в течение 20 мин при такой скорости, чтобы внутренняя температура оставалась ниже -70°С. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, охлаждающую баню удаляли, и смесь оставляли для достижения КТ. Смесь гасили 1 М HCl, рН доводили до 1-2 и экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgO), и растворитель выпаривали. Осадок разделяли на четыре равные порции, и каждую порцию подвергали хроматографии на силикагеле (300 г), элюируя градиентом 0-20% МеОН в ДХМ, с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества (48,33 г, 44,5%). Неочищенные фракции объединяли, выпаривали и подвергали хроматографии с получением дополнительного количества титульного соединения (11,05 г, 10,2%). MS:[М+Н]=389
Стадия 2: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойная кислота
4
4
+
К перемешиваемой смеси 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)бензойной кислоты (20 г, 51,48 ммоль) в EtOAc (86 мл) при 0°С добавляли 10% водной KBr (29,83 мл, 25 ммоль) и затем TEMPO (0,82 г, 5,23 ммоль). К данной перемешиваемой смеси добавляли раствор бикарбоната натрия (5,40 г, 64,25 ммоль) и гипохлорита натрия (89 мл, 5-20% водный раствор от Fisher, номер в каталоге S/5040/PB17) в воде (47 мл) при такой скорости, чтобы температура реакции оставалась ниже 5°С. Добавление прекращали после завершения окисления по данным ЖХМС (потребовалась примерно половина раствора). Реакционную смесь гасили добавлением разбавленного водного раствора сульфита натрия, и смесь экстрагировали EtOAc (4×500 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgO), и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением титульного соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (15,27 г, 76%). Водный слой подкисляли 2 М HCl и экстрагировали EtOAc (500 мл). Органические вещества высушивали (MgO), и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением дополнительного количества титульного соединения (3,44 г, 17%). MS:[M+Н]=387.
Стадия 3: 2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он
3
4
+
2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)бензойную кислоту (18,20 г, 46,55 ммоль) и (4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)метанамин (Пример 35, стадия 3) (19,4 г, 88,30 ммоль) перемешивали в ДМФА (90 мл) при КТ в атмосфере азота. Добавляли HATU (26,80 г, 70,53 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,25 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, насыщ. вод. раствором NaHCO и EtOAc. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 4% вод. раствором LiCl, высушивали (MgO), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали с использованием 340 г колонки SNAP, элюируя EtOAc в изогексанах (от 0 до 100%), с получением 8,8 г титульного соединения, выход 32%. MS:[M+H]=587.
Стадия 4: (R)-1-(((2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбоксамид
+
Титульное соединение получали из 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-она (2,0 г, 3,40 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 10. Продукт разделяли с использованием хиральной СЖХ. Самый медленно элюирующий изомер.MS:[M+H]=685.
Стадия 5: 1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
4
(R)-1-(((1-(4-Хлорфенил)-2-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-7-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)цикпопропанкарбонитрил (620 мг, 0,90 ммоль) перемешивали в ТГФ (5 мл) при -15°С в атмосфере азота. По каплям добавляли MeMgCl (2.15M в ТГФ, 0,91 мл, 1,96 ммоль) с образованием оранжевого раствора, и затем перемешивали в течение 10 минут при этой температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. вод. раствором NHCl, затем добавляли воду, и реакционную смесь нагревали до КТ. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×50 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали с использованием 25 г колонки SNAP, элюируя МеОН в ДХМ (от 0 до 5%). Фракции, содержащие титульное соединение, концентрировали под вакуумом, и соединение разделяли с использованием хиральной СЖХ.
1
+
3
Пример 73: *более быстро элюирующий изомер. H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,90 (1Н, d), 7,82 (1Н, d), 7,53-7,49 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,37-7,33 (2H, m), 7,25-7,18 (5H, m), 6,52-6,52 (1H, m), 5,42-5,42 (1H, m), 5,04-4,92 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,36 (1H, d), 2,99 (3H, s), 2,91 (1H, d), 2,32 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,32-1,20 (2H, m), 0,53-0,46 (1H, m), 0,39-0,33 (1H, m); MS:[M+Н] = 701.
1
+
3
Пример 74: *более медленно элюирующий изомер. H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,55-7,50 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,37-7,32 (2H, m), 7,25-7,17 (5H, m), 6,52-6,52 (1H, m), 5,42-5,42 (1 H, m), 5,04-4,94 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,36 (1H, d), 3,00 (3H, s), 2,93 (1H, d), 2,34 (1H, s), 1,94 (3H, s), 1,32-1,21 (2H, m), 0,54-0,47 (1H, m), 0,42-0,36 (1 H, m); MS: [M+Н]=701.
Пример 75 и 76: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Стадия 1: (R)-2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-он
+
Титульное соединение получали из 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-она (2,0 г, 3,4 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 12. Продукт разделяли с использованием хиральной СЖХ. Самый медленно элюирующий изомер. MS:[M+Н]=658.
Стадия 2: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из (R)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-((1-гидроксициклопропил)метокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)изоиндолин-1-она (255 мг, 0,39 ммоль) образом, сходным с описанным в Примерах 73 и 74, стадия 5. Продукт разделяли с использованием хиральной СЖХ.
1
+
3
Пример 75: *более медленно элюирующий изомер. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,84 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 7,45 (1H, dd), 7,40 (1H, s), 7,34-7,20 (5H, m), 7,08 (2H, d), 5,22 (1H, d), 5,02 (1H, d), 3,90 (3H, s), 3,34 (1H, d), 3,24 (1H, s), 3,03 (3H, s), 2,90 (1H, d), 2,27 (1H, s), 1,93 (3H, s), 0,93-0,80 (2H, m), 0,63-0,56 (1H, m), 0,43-0,37 (1Н, m); MS: [M+H]=674.
1
+
3
Пример 76: *более быстро элюирующий изомер. H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,84 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,33-7,21 (5H, m), 7,08 (2H, d), 5,21 (1H, d), 5,01 (1H, d), 3,90 (3H, s), 3,32 (1H, d), 3,21 (1H, s), 3,02 (3H, s), 2,91 (1H, d), 2,28 (1H, s), 1,93 (3H, s), 0,93-0,80 (2H, m), 0,62-0,55 (1H, m), 0,43-0,36 (1H, m); MS: [M+H]=674.
Примеры 77 и 78: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульные соединения получали с использованием способов, сходных с описанными в Примере 43.
1
+
3
Пример 77: *быстро движущийся изомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,91 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 7,29 - 7,28 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,17 (2H, d), 5,00 (2H, d), 4,40 (1H, s) 3,83 (1H, d), 3,35 (1H, d), 3,27 (1H, d), 3,04 (3H, s), 2,80 (1H, d), 2,71 (2H, dd), 2,53-2,37 (8H, m), 2,25 (3H, s), 2,01-2,01 (1H, m), 1,51 (3H, s), 0,50 (2H, dd), 0,49-0,37 (1Н, m), 0,21 (1Н, d). MS [М+Н]=720.
1
+
3
Пример 78: *медленно движущийся изомер: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,91 (1H, d), 7,76 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,34 (1H, dd), 7,28 (2H, d), 7,21-7,16 (3H, m), 5,00 (2H, s), 4,47 (1H, d), 3,82 (1H, d), 3,37 (1H, d), 3,26 (1H, d), 3,04 (3H, s), 2,81 (1H, d), 2,73-2,67 (2H, m), 2,52 (2H, s), 2,37 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,00-2,00 (1H, m), 1,51 (3H, s), 0,52-0,37 (3H, m), 0,21-0,17 (1H, m). MS [М+Н] = 720.
Пример 79: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
Стадия 1: 2-(2-Бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-он
+
Титульное соединение получали из Вещества 46 и (2-бром-4-хлорфенил)метанамина (Пример 33, стадия 1) (1,3 г, 6,24 ммоль), с использованием способов, сходных с Примером 35, стадия 4, с получением 2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она в виде бесцветного твердого вещества (2,15 г, 64%). MS [М+Н]=538.
Стадия 2: 1-(((2-(2-Бром-4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-3-оксо-5-(проп-1-ен-2-ил)изоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбонитрил
+
Титульное соединение получали из 2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(2-гидроксипропан-2-ил)изоиндолин-1-она (2,1 г, 3,9 ммоль) и 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбонитрила (3,42 г, 9,6 ммоль) с использованием способа для Вещества 10 с получением (1,7 г, 71%). MS [М+Н]=599.
Стадия 3: (R)-1-(((2-(2-Бром-4-хлорбензил)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-1-ил)окси)метил)циклопропанкарбонитрил
+
Стадию 3 проводили сходным образом с Примером 2 с получением титульного соединения в форме рацемата (1,6 г). Очистка при помощи СЖХ позволила получить титульное соединение в виде быстро движущегося изомера. MS [М+Н]=617.
Стадия 4: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
1
+
Стадию 4 проводили сходным образом с Примером 33, Стадия 5. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ позволила получить (R)-5-хлор-2-((1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)бензойную кислоту (305 мг, 62%). H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,84 (1Н, s), 7,67 (1Н, d), 7,58 (1Н, s), 7,56 (1H, s), 7,41 (1Н, dd), 7,32-7,22 (5H, m), 4,90 (1Н, d), 4,79 (1Н, d), 3,16 (1Н, d), 2,84 (1H, d), 1,48 (6H, s), 1,27-1,15 (2H, m), 0,86-0,79 (1H, m), 0,69-0,62 (1H, m), ОН не наблюдали. MS [M+H]=583.
Примеры 80 и 81: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
2
Стадии 1 и 2 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примеров 73 и 74; но с использованием трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата вместо 1-метил-1H-пиразол-4-карбоксальдегида. Также использовали BuMg вместо хлорида метилмагния.
Стадия 3: 5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойная кислота
2
4
В RB-колбу, содержащую 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (15,57 г, 31,7 ммоль) в атмосфере N добавляли ТГФ (300 мл) и охлаждали до -10°С. Добавляли MeMgCl (34,5 мл, 79,4 ммоль, 2.3М в ТГФ) в течение 5 минут. Сразу после завершения добавления анализ при помощи ЖХМС показывал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь гасили 1 М HCl (200 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл), высушивали при помощи MgO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, Biotage Isolera, 340 г картридж, 0%-60% EtOAc (0,1% муравьиная кислота) в ДХМ (0,1% муравьиная кислота) с получением 5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты в виде грязно-белой пены (15,1 г, 93%). Очистка при помощи хиральной препаративной ЖХМС.
-
20
D
* Быстро движущийся изомер (Изомер A): MS: [M-H]=504, [α] = +28,7 (с 1,9, МеОН)
-
20
D
* Медленно движущийся изомер (Изомер В): MS: [М-Н]=504, [α] = -27,8 (с 1,8, МеОН)
Стадия 4: Гидрохлорид 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты
+
(-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойную кислоту (Изомер В) (6,09 г, 12,0 ммоль) перемешивали в 4 н. HCl в диоксане (70 мл) при КТ в течение 10 мин. Оранжевый раствор концентрировали под вакуумом с получением гидрохлорида 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер В) в виде твердого оранжевого вещества (6,88 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS: [М+Н]=406.
+
Сходным образом, из (+)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксиэтил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Изомер А) (7,50 г, 14,8 ммоль) получали гидрохлорид 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер А), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS: [M+H]=406.
Стадия 5: 2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойная кислота
3
Гидрохлорид (-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер В) (6,88 г, са. 12,0 ммоль) перемешивали в МеОН (100 мл) при КТ в атмосфере азота и добавляли раствор формальдегида (37% масс. в воде, 24 ммоль, 1,95 мл). Оранжевый раствор перемешивали при КТ в течение 5 мин, и добавляли NaBHCN (14,4 ммоль, 905 мг). Желтый раствор перемешивали при КТ в течение 1 дня, после чего в осадок выпадало бесцветное твердое вещество. Смесь концентрировали под вакуумом с получением 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер В) в виде твердого желтого вещества (6 г), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
+
Сходным образом, из гидрохлорида (+)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(пиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер А) (6,00 г, са. 14,8 ммоль) получали 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойную кислоту (Изомер А), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. MS: [М+Н]=419,9.
Стадия 6: 2-(4-Хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-он
+
(-)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер В) (2 г, 4 ммоль) 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-он (Изомер В), 939 мг, 38% в виде бледно-оранжевого твердого вещества. MS: [M+H]=621
+
Сходным образом, из (+)-2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)бензойной кислоты (Изомер А) (1,55 г, ок. 3,70 ммоль) получали 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-он (Изомер А), 1,05 г, 46%. MS: [М+Н]=621.
Стадия 7: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Стадию 7 проводили образом, сходным с Примером 41, Стадия 1, получая из (-)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-она (Изомер В) (847 мг, 1,36 ммоль) 366 мг 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (Изомер В) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ и разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением Примера 80 (55 мг, более медленно движущийся изомер)
1
+
Пример 80 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,91 (1Н, d), 7,72 (1Н, d), 7,46-7,42 (1H, m), 7,36 (1H, dd), 7,30 (2H, d), 7,24-7,17 (3H, m), 5,06-4,96 (2H, m), 3,80 (1Н, d), 3,38 (1Н, d), 3,24 (1Н, d), 3,03 (3H, s), 2,92 (2H, dd), 2,78 (1Н, d), 2,35-2,35 (3H, m), 2,25 (3H, s), 1,96-1,83 (2H, m), 1,74 (1Н, d), 1,61 (3H, s), 1,49-1,35 (3H, m), 0,50 (2H, s), 0,49-0,38 (1H, m), 0,23 (1H, d); MS: [M+Н]=705,4.
Сходным образом, из (+)-2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)изоиндолин-1-она (Изомер А) (787 мг, 1,27 ммоль) получали 138 мг 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил)-3-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метокси)изоиндолин-1-она (Изомер А), который подвергали дополнительной очистке при помощи препаративной ВЭЖХ и разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением Примера 81 (8 мг, более медленно движущийся изомер).
1
+
Пример 81 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,40 (1Н, s), 7,91 (1Н, d), 7,70 (1Н, d), 7,45 (1Н, dd), 7,35 (1Н, dd), 7,30 (2H, d), 7,23 (1Н, d), 7,19 (2H, d), 5,00 (2H, s), 3,73-3,67 (1Н, m), 3,44 (1Н, d), 3,35-3,23 (2H, m), 3,14 (1Н, d), 3,03 (3H, s), 2,88 (1Н, d), 2,51 (3H, s), 2,28-2,24 (3H, m), 1,94-1,77 (4H, m), 1,62 (3H, s), 1,40-1,31 (1H, m), 0,50 (2H, dd), 0,48-0,38 (1H, m), 0,26 (1H, d); MS: [М+H]=705.
Пример 82: (3R)-2-{[4-хлор-2-(диметилфосфорил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
Титульное соединение получали из 5-бром-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты и Вещества 47: (2-(аминометил)-5-хлорфенил)диметилфосфиноксида, с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 9, Вещества 10., Примера 21, Стадия 3, и Примера 41, Стадия 3; в заданной последовательности.
1
3
*быстро движущийся изомер: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,81 (1Н, d), 7,45 (1Н, dd), 7,31 (2H, d), 7,19-7,13 (2H, m), 7,10-7,06 (3H, m), 5,36 (1Н, d), 5,09 (2H, d), 4,37 (1Н, dd), 3,84 (1Н, d), 2,97 (1Н, d), 2,18 (1Н, d), 1,89 (1Н, s), 1,77 (3H, d), 1,74 (3H, d), 1,65 (3H, s), 1,64 (3H, s), 0,58-0,42 (3H, m), 0,27-0,22 (1Н, m). [M+H]+=620.
Примеры 83 и 84: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[гидрокси(оксан-4-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
(*оба изомера в показанном положении)
Стадия 1 и 2: Из Вещества 48, Стадии 1 и 2, проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примеров 73 и 74, Стадия 3 и Стадия 4, но с использованием 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана вместо 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамида. MS: [М-1-(цикпопропан-1,1-диилдиметанол]+=574
Стадия 3: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[гидрокси(оксан-4-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
4
Продукт со Стадии 2 (300 мг, 0,44 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) в атмосфере азота при КТ при перемешивании. К реакционной смеси добавляли борогидрид натрия (25 мг, 0,66 ммоль), и реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре на 10 мин, затем гасили и разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои высушивали (MgO) и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный осадок очищали на 10 г картридже SNAP с силикагелем, элюируя этилацетатом в изогексане (от 10 до 100%). Фракции, содержащие чистый продукт, концентрировали под пониженным давлением с получением твердого белого вещества (247 мг), которое разделяли с использованием хиральной СЖХ.
1
Пример 83 *более медленно элюирующий изомер. Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,91 (1Н, а), 7,72 (1Н, s), 7,35 (1Н, dd), 7,28-7,26 (2H, m), 7,24-7,16 (4H, m), 5,06-4,96 (2H, m), 4,55 (1Н, dd), 4,05-3,93 (2H, m), 3,80 (1Н, dd), 3,42-3,23 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,78 (1Н, d), 2,11 (1Н, d), 2,01-1,96 (1Н, m), 1,94-1,84 (1Н, m), 1,78 (1Н, d), 1,54-1,37 (2H, m), 1,29-1,21 (1Н, m), 0,54-0,48 (2H, m), 0,46-0,38 (1Н, m), 0,22 (1Н, d); MS: [M+H]+=678.
1
Пример 84 *более быстро элюирующий изомер. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,91 (1Н, d), 7,67 (1Н, s), 7,35 (1Н, dd), 7,30-7,26 (3H, m), 7,24-7,17 (3H, m), 5,06-4,96 (2H, m), 4,56 (1Н, dd), 4,06-3,94 (2H, m), 3,82 (1Н, dd), 3,40-3,25 (4H, m), 3,03 (3H, s), 2,75 (1H, d), 2,16 (1H, d), 2,03-1,99 (1H, m), 1,93-1,83 (1Н, m), 1,78 (1Н, d), 1,55-1,37 (2H, m), 1,28 (1Н, d), 0,54-0,47 (2H, m), 0,46-0,40 (1Н, m), 0,23 (1Н, d); MS: [M+H]+=678.
Пример 85 и 86: 1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид
(*оба изомера в показанном положении)
Титульное соединение получали с использованием 2-(4-хлор-2-(метилсульфонил)бензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-гидрокси-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-1-она (Примеры 83 и 84; Стадия 1) с использованием способов, сходных с описанными для Вещества 12 (с использованием 1-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксамида вместо 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана) и Примеров 73 и 74, Стадия 5.
1
Пример 85 *более медленно элюирующий изомер. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,90 (1Н, d), 7,77 (1Н, d), 7,50-7,46 (1H, m), 7,36 (1H, dd), 7,28-7,18 (5H, m), 6,52-6,52 (1H, m), 5,42-5,42 (1H, m), 5,06-4,95 (2H, m), 4,07-3,94 (2H, m), 3,41-3,28 (3H, m), 3,00 (3H, s), 2,93 (1H, d), 1,91-1,84 (1H, m), 1,82 (1H, s), 1,63 (3H, s), 1,56 (1H, s), 1,53-1,40 (2H, m), 1,33-1,22 (3H, m), 0,53-0,47 (1H, m), 0,42-0,35 (1H, m); MS: [M+H]+=705.
1
Пример 86 *более быстро элюирующий изомер. Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,91 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,26-7,19 (5H, m), 6,52-6,52 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,05-4,95 (2H, m), 4,06-3,96 (2H, m), 3,39-3,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 2,92 (1H, d), 1,91-1,84 (2H, m), 1,67-1,56 (4H, m), 1,47 (2H, s), 1,26-1,24 (3H, m), 0,51 (1H, s), 0,37-0,37 (1H, m);; MS: [M+H]+=705
Пример 87: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1метилпиперидин-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
(Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном * положении)
Стадия 1: трет-бутил-4-[1-[2-[(2-бром-4-хлорфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил]-1-гидроксиэтил]пиперидин-1-карбоксилат
2
+
Получали образом, сходным с описанным в Примере 35, стадия 4, из (-)-5-[1-(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-1-гидроксиэтил]-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты и (2-бром-4-хлорфенил)метанамина. MS: [M-HO]=691.
Стадия 2: 2-[(2-Бром-4-хлорфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-он
+
Получали образом, сходным с описанным для Вещества 10, из трет-бутил-4-[1-[2-[(2-бром-4-хлорфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-5-ил]-1-гидроксиэтил]пиперидин-1 -карбоксилата и метанола.MS: [М+H]=623.
Стадия 3: 2-[(2-Бром-4-хлорфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-он
+
Титульное соединение получали из 2-[(2-бром-4-хлорфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-она образом, аналогичным Примеру 81, стадия 5. MS: [M+Н]=637.
Стадия 4: 5-Хлор-2-[[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-4-пиперидил)этил]-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил]метил]бензойная кислота
1
+
Получали образом, сходным с описанным для Примера 33, стадия 5, из 2-[(2-бром-4-хлорфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-4-пиперидил)этил]-3-метоксиизоиндолин-1-она. Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,87 (1Н, s), 7,53 (1Н, d), 7,49 (1Н, d), 7,31 (2Н, d), 7,24 (2H, d), 7,19 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 4,96 (1H, d), 4,81 (1H, d), 3,47 (1H, d), 3,36-3,32 (1H, m), 2,87 (3Н, s), 2,87-2,71 (2H, m), 2,73 (3Н, s), 2,11-2,02 (1Н, m), 1,99-1,90 (1Н, m), 1,80-1,63 (2H, m), 1,62 (3Н, s), 1,51 (1Н, m). MS: [M+H]=601.
Примеры 88 и 89: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1: (3S)-Этил-3-(4-хлорфенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-2-ил)пропаноат
-
Проводили реакцию между 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойной кислотой (Вещество 48) (3,99 г, 10,2 ммоль) и гидрохлоридом (S)-этил-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата (3,5 г, 13,25 ммоль) образом, аналогичным описанному в Примере 35, стадия 4, с получением титульного соединения (3,4 г, 50%) в виде твердого желтого вещества. MS: [М-Н]=598.
Стадия 2: (S)-Этил-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-2-ил)пропаноат
Титульное соединение получали из (3S)-этил-3-(4-хлорфенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-2-ил)пропаноата и метанола образом, сходным с описанным для Вещества 12. Диастереоизомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ. [М+Н]+=614.
Стадия 3: (S)-3-(4-Хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-2-ил)пропановая кислота
+
Титульное соединение получали из (S)-этил-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-2-ил)пропаноата образом, аналогичным описанному для Вещества 40. [М+Н]=586.
Стадия 4: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
Титульное соединение получали из (S)-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)изоиндолин-2-ил)пропановой кислоты образом, сходным с описанным в Примере 1, с получением рацемата, который разделяли при помощи хиральной СЖХ.
1
+
2
Пример 88: *быстро движущийся изомер H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,67 (1Н, d), 7,34-7,29 (1Н, m), 7,03 (4H, s), 7,00 (4H, s), 4,68 (1Н, dd), 4,04-3,90 (2H, m), 3,68 (1Н, dd), 3,36-3,24 (3H, m), 3,08 (3H, s), 1,86-1,77 (1Н, m), 1,61-1,55 (4H, m), 1,47-1,36 (2H, m), 1,26-1,17 (1Н, m), (ОН и COH не заметны). [М+H]=602.
1
+
2
Пример 89: *медленно движущийся изомер Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,68 (1Н, s), 7,29 (1Н, d), 7,03 (4H, s), 7,00 (4H, s), 4,69 (1Н, dd), 4,05-3,90 (2H, m), 3,69-3,61 (1H, m), 3,37-3,24 (3H, m), 3,09 (3H, s), 1,87-1,77 (1H, m), 1,63-1,56 (4H, m), 1,50-1,37 (2H, m), 1,20 (1H, d), (ОН и COH не заметны). [M+Н]=602.
Примеры 90 и 91: 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-гидроксиэтил]бензонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1, 2 и 3: Из Веществ 49 и 50, Стадии 1, 2 и 3 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примера 73, Стадия 3, Стадия 4 и Стадия 5, но с использованием и (3S)-гидрокситетрагидрофурана вместо 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамида на стадии 2 и EtMgCl вместо MeMgCl на стадии 3.
Стадия 4: 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-Хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-гидроксиэтил]бензонитрил
3
4
2
3
Pd(PPh) (56 мг, 0,05 ммоль) и KCO (252 мг, 1,88 ммоль) добавляли к раствору 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-(проп-2-ен-1-илокси)этил]бензонитрила (630 мг, 0,94 ммоль) в МеОН (10 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом, и осадок очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (градиент (0-100% EtOAc в бензине). Два диастереоизомера затем разделяли при помощи хиральной ВЭЖХ.
+
Пример 90, изомер 1 (73 мг, выход 12%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,90 (1Н, s), 7,58-7,50 (2Н, m), 7,47 (2Н, d), 7,18 (2Н, d), 7,07-6,82 (5Н, m), 5,56 (1Н, s), 5,13 (1Н, dd), 4,49-4,40 (1Н, m), 4,35-4,24 (2Н, m), 4,10-3,96 (1Н, m), 3,87 (1Н, q), 3,69-3,62 (1Н, m), 3,61 (3Н, s), 3,48-3,42 (1Н, m), 3,20-3,08 (1Н, m), 2,26-2,05 (4Н, m), 0,70 (3Н, t); ЖХМС: [М+Н]=631.
+
Пример 91, изомер 2 (97 мг, выход 16%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,85 (1Н, s), 7,61-7,51 (2Н, m), 7,46 (2Н, d), 7,18 (2Н, d), 7,10-6,83 (5Н, m), 5,56 (1Н, s), 5,13 (1Н, t), 4,49-4,39 (1Н, m), 4,36-4,24 (2Н, m), 4,09-3,97 (1Н, m), 3,87 (1Н, q), 3,70-3,58 (4Н, m), 3,43-3,37 (1Н, m), 3,11 (1Н, dd), 2,25-2,02 (4Н, m), 0,70 (3Н, t); ЖХМС: [М+Н]= 631.
Примеры 92 и 93: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}-3-(гидроксиметил)бензонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Титульные соединения получали образом, сходным с описанным в Примере 90, но с использованием Вещества 51 вместо 49 на стадии 1.
1
+
Пример 92: *быстро движущийся изомер Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,81 (1Н, d), 7,57 (1Н, d), 7,45-7,38 (2Н, m), 7,36 (1Н, d), 7,28 (1Н, d), 7,20 (4Н, s), 6,83 (1Н, d), 4,74-4,65 (2Н, m), 4,58 (1Н, dd), 4,42 (1Н, d), 3,85-3,70 (2Н, m), 3,69 (3Н, s), 3,62-3,53 (3Н, m), 3,23 (1Н, dd), 2,75-2,66 (1Н, m), 2,23-2,06 (2Н, m), 1,48-1,37 (2Н, m), 0,84 (3Н, dd). [M+H]=631.
1
+
Пример 93: *медленно движущийся изомер Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,69 (1Н, d), 7,58-7,51 (2Н, m), 7,41-7,36 (2Н, m), 7,25-7,23 (1Н, m), 7,19 (4Н, s), 6,85 (1Н, d), 4,73-4,66 (2Н, m), 4,58 (1Н, d), 4,42 (1Н, d), 3,86-3,72 (2Н, m), 3,70 (3Н, s), 3,62-3,54 (3H, m), 3,22 (1H, dd), 2,23-2,06 (2H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,27-1,08 (1H, m), 0,84 (3H, dd). [M+H]=631.
Примеры 94 и 95: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1 и 2: Из Вещества 50, Стадии 1 и 2 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примера 73, Стадия 3 и Стадия 4, но с использованием 4-(аминометил)бензонитрила на стадии 1 и [1-(гидроксиметил)циклопропил]метанола на стадии 2.
Стадия 3: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
2
2
3
4
2
2
2
2
4
Раствор (R)-4-((1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((1-(гидроксиметил)цикпопропил)метокси)-5-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)бензонитрил) (190 мг, 0.325 ммоль) в безводном CHCl (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере азота. По каплям добавляли AlEt (2,5 мл, 1М в гексанах, 2,5 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. вод. NHCl и разбавляли CHCl (10 мл) и водой (7 мл). Твердые вещества удаляли путем фильтрации, и фильтрат экстрагировали CHCl (2×15 мл). Объединенные органические слои высушивали (MgO), и растворитель выпаривали. Неочищенный осадок очищали при помощи колоночной хроматографии, Interchim, 12 г картридж KP-sil, 0-5% МеОН в EtOAc, с получением рацемата (98 мг, 49%). Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульные соединения:
1
+
Пример 94 (более быстро движущийся изомер) H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,71 (1Н, s), 7,47 (3Н, dd), 7,36 (1Н, s), 7,27-7,26 (2Н, m), 7,18 (4H, s), 6,84 (1H, s), 4,49 (1H, d), 4,32 (1Н, d), 3,69 (3Н, s), 3,53 (1Н, d), 3,41 (1Н, d), 2,97 (1Н, d), 2,79 (1Н, d), 2,24-2,07 (2Н, m), 1,25 (1 H, s), 0,86 (3Н, dd), 0,45 (2Н, dd), 0,28-0,23 (1 H, m), 0,15-0,09 (1H, m). MS: [М+Н=615
1
+
Пример 95: (более медленно движущийся изомер) Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,71 (1H, s), 7,49 (3Н, dd), 7,36 (1H, s), 7,28-7,27 (2Н, m), 7,19 (4H, s), 6,85 (1H, s), 4,51 (1H, d), 4,31 (1H, d), 3,69 (3Н, s), 3,55 (1H, s), 3,52-3,47 (1H, m), 3,41 (1H, dd), 2,96 (1H, d), 2,78 (1H, d), 2,22-2,06 (2Н, m), 0,85 (3Н, dd), 0,44 (2Н, dd), 0,29-0,23 (1H, m), 0,15-0,08 (1H, m). MS: [M+H]=615
Примеры 96 и 97: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Титульные соединения получали образом, сходным с описанными в Примере 94 и Примере 95, но с использованием (3S)-гидрокситетрагидрофурана на Стадии 2. Хиральная препаративная ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
1
+
Пример 96: H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,70 (1Н, d), 7,55-7,52 (1H, m), 7,46 (2H, d), 7,36 (1H, s), 7,27-7,24 (2H, m), 7,16 (4H, s), 6,85 (1H, d), 4,50 (1H, d), 4,32 (1H, d), 3,84-3,76 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,63-3,52 (3H, m), 3,23 (1H, dd), 2,24-2,07 (2H, m), 1,51-1,44 (2H, m), 0,84 (3H, t). MS: [М+Н]=601
1
+
Пример 97: H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,81 (1H, d), 7,48-7,42 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,28-7,25 (2H, m), 7,17 (4H, s), 6,83 (1H, d), 4,51 (1H, d), 4,32 (1H, d), 3,82-3,75 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,62-3,54 (3H, m), 3,25 (1H, dd), 2,23-2,07 (2H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 0,84 (3H, t). MS: [М+Н]=601.
Примеры 98 и 99: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1 и 2: Этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
+
Из 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)бензойной кислоты (Вещество 53), гидрохлорида (S)-этил-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата (Вещество 35) и МеОН, Стадии 1-2 проводили, следуя методикам, сходным с описанными для Примера 35, стадия 4, и Вещества 10 соответственно. Диастереоизомеры разделяли с использованием хиральной СЖХ с получением этил-(S)-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата. MS: [М-МеОН]=600.
Стадия 3: (S)-3-(4-Хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропановая кислота
-
Стадию 3 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 52, Стадия 3. MS: [M-Н] = 602.
Стадия 4: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
Стадию 4 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примера 73, Стадия 5.
1
+
3
Пример 98: *быстро движущийся изомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,78 (1Н, s), 7,39 (1Н, d), 7,04 (4H, s), 7,00 (4H, s), 4,68 (1Н, dd), 3,89-3,56 (5H, m), 3,31 (1Н, dd), 3,10 (3H, s), 1,98-1,60 (7H, m), 1,44 (1Н, dd); COOH отсутствует.MS: [M+H]=620.
1
+
3
Пример 99: * Медленно движущийся изомер: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,79 (1Н, s), 7,39 (1Н, d), 7,03 (4H, s), 7,00 (4H, s), 4,69 (1Н, dd); 3,90-3,56 (5H, m), 3,30 (1Н, dd), 3,11 (3H, s), 1,97-1,73 (3H, m), 1,73-1,63 (4H, m), 1,47-1,39 (1Н, m); COOH отсутствует.MS: [M+H]=620.
Пример 100: (4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]бутановая кислота
(*получали в виде смеси эпимеров в показанном положении)
2
3
+
Титульное соединение получали из Вещества 65 и метил-(4S)-4-амино-4-(4-хлорфенил)бутаноата с использованием методик, сходных с описанными в Примере 99; но с использованием EtMgCl/ZnCl вместо MeMgCl на финальной стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,74 (1Н, d), 7,49-7,44 (1Н, m), 7,34 (1H, d), 7,04-7,00 (8H, m), 6,21 (1Н, t), 4,23-4,15 (1Н, m), 3,88 (3H, s), 3,19 (3H, d), 3,11-3,02 (1Н, m), 2,55-2,44 (2H, m), 2,32-2,11 (6H, m), 0,90-0,85 (4H, m). MS: [М+Н]=626.
Пример 101 и 102: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Титульные соединения получали из (S)-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-карбонил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (Пример 99 стадия 3) с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 52, Стадия 1.
Титульные соединения, полученные в виде смеси, последовательно разделяли с использованием хиральной СЖХ.
1
+
3
Пример 101: *быстро движущийся изомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,74 (1Н, s), 7,39 (1Н, d), 7,04 (4H, s), 7,01 (4H, d), 4,68 (1Н, dd), 3,86-3,57 (5H, m), 3,30 (1Н, dd), 3,10 (3H, s), 2,25-2,15 (2H, m), 2,05-1,81 (3H, m), 1,66-1,42 (2H, m), 0,69 (3H, t); COOH отсутствует.MS: [М+Н]=634.
1
+
3
Пример 102: * Медленно движущийся изомер: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,75 (1Н, s), 7,37 (1Н, d), 7,04 (4H, s), 7,01 (4H, s), 4,70 (1Н, dd), 3,87-3,58 (5H, m), 3,29 (1Н, dd), 3,11 (3H, s), 2,25-2,15 (2H, m), 2,02-1,80 (3H, m), 1,71-1,51 (1Н, m), 1,43 (1Н, dd), 0,69 (3H, t); COOH отсутствует.MS: [M+H]=634.
Пример 103 и 104: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Титульное соединение получали из 2-(4-хлорбензоил)-5-(циклобутанкарбонил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 55) с использованием способов, сходных с описанными для Примера 98. За исключением использования 2М водного раствора HCl вместо LiOH на стадии 3.
1
+
3
Пример 103: *быстро движущийся изомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,70 (1Н, s), 7,31 (1Н, d), 7,04-6,99 (4H, m), 6,98 (4H, s), 4,67 (1Н, dd), 3,61-3,60 (1Н, m), 3,33-3,25 (1Н, m), 3,06 (3H, s), 2,74-2,65 (1Н, m), 2,05-1,93 (2H, m), 1,87-1,73 (2H, m), 1,66 (1Н, d), 1,56-1,54 (1Н, m), 1,44 (3H, s); ОН и СООН отсутствует; MS: [M+H]=572.
1
+
3
Пример 104: *Медленно движущийся изомер: H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,71 (1Н, s), 7,29 (1Н, d), 7,05-6,93 (8H, m), 4,70 (1Н, dd), 3,59 (1Н, s), 3,22-3,17 (1Н, m), 3,06 (3H, s), 2,74-2,65 (1H, m), 2,07-1,66 (5H, m), 1,61-1,54 (1H, m), 1,44 (3H, s); ОН и СООН отсутствует; MS: [M+H]=572.
Пример 105: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
Стадия 1: Этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
+
Проводили реакцию между (S)-2-(4-Хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойной кислотой (Вещество 52, 1,43 г, 3,39 ммоль) и гидрохлоридом (S)-этил 3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата (Вещество 35, 1,16 г, 4,41 ммоль) образом, аналогичным описанному в Примере 35, стадия 4, с получением титульного соединения (1,37 г, 64%) в виде бесцветной пены. MS: [M-Н]=628.
Стадия 2: Этил-(S)-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
+
Титульное соединение получали из этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (1,3 г, 2,06 ммоль) и метанола (0,83 мл, 20 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 10. Диастереоизомеры разделяли с использованием хиральной СЖХ с получением титульного соединения (0,39 г) в виде бледно-желтой пены. MS: [M-MeOH]=612.
Стадия 3: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
1
+
3
Титульное соединение получали из этил-(S)-3-(4-хлорфенил)-3-((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноата (0,391 г, 0,6 ммоль) с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 52, Стадия 3. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением чистого титульного соединения (80 мг) в виде твердого белого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,62 (1Н, d), 7,29 (1Н, dd), 7,04 (4H, s), 7,00 (4H, s), 4,68 (1Н, dd), 4,03 (1Н, dd), 3,90 (1Н, dd), 3,74 (1Н, dd), 3,40-3,25 (3H, m), 3,09 (3H, s), 1,97-1,86 (3H, m), 1,73 (1Н, d), 1,49-1,35 (2H, m), 1,07 (1Н, d), 0,68 (3H, t); ОН и СООН отсутствует.MS: [M+H]=616.
3
Следующие Примеры получали из подходящего промежуточного соединения хиральной кислоты (например, Вещества 52, Вещества 52b или Вещества 54) с использованием методик, сходных с описанными для Примера 105, стадии 1-3. Подходящим образом защищенную α- или β-аминокислоту использовали на Стадии 1 [например, метил-(S)-4-амино-4-(4-хлорфенил)бутаноат или гидрохлорид (S)-этил-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата (Вещество 35)], и подходящий спирт (например, MeOH, EtOH, CDOH) использовали на стадии 2.
В некоторых случаях продукт выделяли в форме трис(гидроксиметил)аминометановой (TRIS) соли (путем растворения в MeOH, воздействия трис(гидроксиметил)аминометаном и выпаривания).
Пример 106: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,62 (1Н, d), 7,28 (2Н, d), 7,04 (4H, s), 7,01 (4H, s), 4,68 (1H, dd), 4,03 (1Н, dd), 3,89 (1Н, dd), 3,73 (1Н, dd), 3,42-3,25 (3H, m), 3,10 (3Н, s), 1,96-1,85 (3H, m), 1,74 (1Н, d), 1,49-1,36 (2Н, m), 1,06 (1Н, d), 0,68 (3H, t); СООН отсутствует.MS: [M+H]=616.
Пример 107: (4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]бутановая кислота
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,61 (s, 1Н), 7,06-7,01 (m, 4H), 6,99 (d, 2H), 4,19 (dd, 1Н), 4,02 (dd, 1Н), 3,90 (dd, 1Н), 3,40-3,24 (m, 2Н), 3,19 (s, 3H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 2,32-2,11 (m, 2Н), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 3H), 1,73 (d, 3H), 1,47-1,36 (m, 3H), 1,27-1,16 (m, 1Н), 1,07(d, 1Н), 0,69 (dd, 2Н). MS: [М+Н]=630.
Пример 108: (4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]бутановая кислота
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,62-7,59 (3Н, m), 7,41 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,31-7,26 (3H, m), 4,09-4,00 (2H, m), 3,91 (1H, dd), 3,41-3,27 (2H, m), 2,88-2,77 (1H, m), 2,51-2,42 (4H, m), 2,03-1,97 (2H, m), 1,97-1,85 (3H, m), 1,73 (1H, d), 1,48-1,38 (2H, m), 1,08 (1H, d), 0,70-0,64 (3H, m); ОН и СООН отсутствует.MS: [М+Н]=630.
Пример 109: (4S)-4-(4-Хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]бутановая кислота (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
1
+
H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, d), 7,18-7,12 (4H, m), 7,10-7,02 (4H, m), 4,25 (1H, dd), 3,88 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 3,56-3,50 (1H, m), 3,47-3,39 (1H, m), 3,37 (6H, s), 3,18 (3H, s), 2,84-2,73 (1H, m), 2,48-2,38 (1H, m), 2,26-2,17 (1H, m), 2,05-1,88 (6H, m), 1,07-0,99 (1H, m), 0,63 (3H, t); 7 протонов отсутствует (ОН×4, NH2 и СООН). MS: [M+H]=648.
Пример 110: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-тридейтерометокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,61 (1Н, s), 7,26 (1Н, d), 7,07-6,99 (8H, m), 4,19 (1H, dd), 3,51-3,43 (1Н, m), 3,19 (3H, s), 3,14-3,04 (1Н, m), 2,53-2,44 (1Н, m), 2,30-1,85 (7H, m), 1,67-1,60 (1Н, m), 1,31-1,07 (5H, m), 0,66 (3H, dd). MS: [M+H]=637.
Пример 111: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-этокси-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,73 (1Н, s), 7,36 (1Н, d), 7,06-7,00 (8H, m), 4,69 (1Н, dd), 3,86-3,75 (3H, m), 3,66-3,57 (2H, m), 3,30-3,12 (3H, m), 2,26-2,13 (2H, m), 2,02-1,82 (3H, m), 1,67-1,40 (3H, m), 1,28 (3H, dd), 0,68 (3H, dd). MS: [М+Н]=637.
Пример 113: (4S)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-4-(4-метоксифенил)бутановая кислота
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,73 (1Н, s), 7,35 (1H, d), 7,05-6,93 (6H, m), 6,58 (2H, d), 4,16 (1H, dd), 3,81 (2H, d), 3,73 (3Н, s), 3,66-3,58 (2H, m), 3,17 (3Н, s), 3,11-3,10 (1H, m), 2,51-2,42 (1H, m), 2,31-2,28 (4H, m), 2,27-2,13 (3Н, m), 1,69-1,44 (2H, m), 0,69 (3Н, dd); СООН не наблюдали. MS: [M+H]=644.
Пример 114: (4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]бутановая кислота (*Пример получен и выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
1
+
3
Титульное соединение получали из одиночного изомера 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-транс-4-гидроксициклогексил)пропил)бензойной кислоты (Вещество 64, Стадия 3), следуя методикам, сходным с описанными для Примера 105. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,61 (1Н, s), 7,26 (1H, d), 7,07-6,99 (8H, m), 4,19 (1H, dd), 3,51-3,43 (1H, m), 3,19 (3Н, s), 3,14-3,04 (1H, m), 2,53-2,44 (1H, m), 2,30-1,85 (7H, m), 1,67-1,60 (1H, m), 1,31-1,07 (5H, m), 0,66 (3Н, dd), способных к обмену не наблюдали. MS: [М+Н]=644.
Пример 115: 2-(5-хлор-2-{[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенокси)уксусная кислота (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
1
+
6
2
Титульное соединение получали из (R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-гидроксипропил)бензойной кислоты (Вещество 54) и гидрохлорида этил-2-[2-(аминометил)-5-хлорфенокси]ацетата (Вещество 63), следуя методикам, сходным с описанными для Примера 105.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d-DO): 7,71 (1Н, s), 7,40 (1Н, d), 7,26-7,17 (4H, m), 6,91 (1H, d), 6,67 (1Н, dd), 6,50 (1Н, d), 4,38 (2H, s), 4,19-4,00 (2H, m), 3,84-3,74 (1Н, m), 3,66 (1Н, dd), 3,46 (7H, s), 2,84 (3H, s), 2,19-2,03 (1Н, m), 1,99-1,74 (4H, m), 1,14 (1Н, d), 1,04-0,95 (1Н, m), 0,56 (3H, t).MS:[M+Н]=650.
Пример 116: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
+
Стадия 1 и Стадия 2: Из (-)-(S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойной кислоты (Вещество 52), (2-бром-4-хлорфенил)метанамина (Пример 33, Стадия 1) и МеОН, Стадию 1 и Стадию 2 проводили, следуя методикам, сходным с описанными для Примера 35, стадия 4, и Вещества 10 соответственно. Хиральное разделение при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии позволило получить (R)-2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-3-метоксиизоиндолин-1-он. MS: [M+H]=638
Стадия 3: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
1
+
Титульное соединение получали образом, сходным с описанным для Примера 33, стадия 5. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,78 (1Н, s), 7,69 (1Н, s), 7,50 (1Н, d), 7,37-7,31 (5H, m), 7,24 (1Н, s), 4,98 (1Н, s), 4,94-4,81 (2H, m), 3,98-3,93 (1Н, m), 3,82 (1Н, dd), 3,40-3,30 (1Н, m), 3,28-3,21 (1Н, m), 2,88 (3H, s), 2,05-1,90 (3H, m), 1,73 (1Н, d), 1,48-1,30 (2H, m), 1,02 (1Н, d), 0,65 (3H, t), COOH отсутствует.MS: [M+H]=602.
Следующие Примеры получали из подходящего промежуточного соединения хиральной кислоты (например, Вещества 52, Вещества 54) с использованием методик, сходных с описанными для Примера 116, стадии 1-3. Подходящий бензиламин [например, (2-бром-4-хлорфенил)метанамин, Вещество 58 или Вещество 59] использовали на стадии 1, и подходящий спирт использовали на стадии 2. В некоторых случаях продукт выделяли в форме трис(гидроксиметил)аминометановой (TRIS) соли (путем растворения в МеОН, воздействия трис(гидроксиметил)аминометана и выпаривания). Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ позволила получить продукты в виде одиночных изомеров с показанной конфигурацией.
Пример 117: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота
1
+
3
Получали из (+)-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойной кислоты (Вещество 52b). H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,73 (2H, d), 7,30-7,18 (6H, m, взаимное наложение с CHCl3), 7,14 (1Н, d), 5,12 (1Н, d), 4,64 (1Н, d), 4,01 (1Н, dd), 3,84 (1Н, dd), 3,37-3,19 (2H, m), 2,81 (3H, s), 1,98-1,71 (4H, m), 1,71 (1H, d), 1,45-1,33 (2H, m), 1,05-0,99 (1H, m), 0,64 (3H, t). COOH отсутствует MS: [M+H]=602.
Пример 118: 5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-этокси-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота - (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
1
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,79 (1Н, s), 7,50 (1Н, s), 7,21 (2H, d), 7,08-7,00 (2H, m), 6,82 (1Н, d), 5,02 (2H, s), 4,59-4,59 (3H, m), 3,97-3,94 (1Н, m), 3,85-3,81 (1Н, m), 3,73 (6H, s), 3,33-3,17 (2H, m), 3,06-2,94 (2H, m), 1,84-1,59 (4H, m), 1,43-1,34 (2H, m), 1,00 (4H, dd), 0,55 (3H, t), одного способного к обмену протона не наблюдали. MS: [M+H]=616.
Пример 119: 2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}-5-метилбензойная кислота
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,78 (1Н, s), 7,69 (1Н, s), 7,40-7,31 (4H, m), 7,26-7,19 (3H, m), 4,99 (1Н, d, J=15,4 Гц), 4,83 (1Н, d, J=15,4 Гц), 3,86-3,77 (2H, m), 3,68-3,57 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,25-2,14 (1Н, m), 2,00-1,80 (2H, m), 1,70-1,42 (3H, m), 1,26 (1Н, s), 0,69 (3H, dd); COOH не наблюдали. [М+Н]+=601
Пример 120: 2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}-5-метоксибензойная кислота -трис(гидроксиметил)аминометановая соль
1
H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,83 (1Н, s), 7,32-7,18 (5Н, m), 7,13-7,13 (1H, m), 6,95 (1H, d), 6,68 (1H, d), 4,92 (2H, d), 4,65 (1H, d), 3,82-3,78 (1H, m), 3,72 (6H, s), 3,61-3,48 (4H, m), 2,87 (3H, s), 2,62 (1H, s), 2,08-2,00 (1H, m), 1,94-1,60 (6H, m), 1,26-1,16 (1H, m), 0,55 (3H, s). [M+H]+=616
Пример 121: 2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенил)-2-метилпропановая кислота (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
Стадия 1: Метил-2-(5-хлор-2-(((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)фенил)-2-метилпропаноат
3
3
4
4
+
Диастереомерную смесь при С-3 2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (1 г, получен, как в Примере 116, Стадия 2 (за исключением хирального разделения), метилтриметилсилил диметилкетенацеталя (820 мг, 4,71 ммоль), фторида цинка (486,6 мг, 4,71 ммоль) и ди-u-бромбис(три-т-бутилфосфино) дипалладия (I) {[P(t-Bu)]PdBr} (STREM) (243 мг, 0,314 ммоль) помещали в круглодонную колбу в атмосфере азота, затем добавляли дегазированный ДМФА (20 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение еще 5 минут, затем нагревали (с использованием заранее нагретого набора мешалок при 70°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения и дегазировали в течение 10 мин. В реакционную смесь вводили дополнительный метилтриметилсилилдиметилкетенацеталь (858 мг, 4,92 ммоль), фторид цинка (500 мг, 4,84 ммоль) и {[Р(t-Bu)]PdBr} (250 мг, 0,32 ммоль), затем нагревали (с использованием заранее нагретого набора мешалок при 70°С) в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, и затем ДМФА удаляли под пониженным давлением. Добавляли воду (20 мл) и EtOAc (50 мл), и полученную черную суспензию фильтровали. Слои фильтрата разделяли, и органические вещества удерживали. Водную часть экстрагировали EtOAc (20 мл), затем объединенные органические экстракты высушивали (MgO) и концентрировали под пониженным давлением с получением черного осадка (1,5 г). Осадок растворяли в ТГФ (15 мл) при КТ при перемешивании и добавляли 1М TBAF раствор в ТГФ (7,75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (60 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую часть высушивали (MgO) и концентрировали под пониженным давлением с получением черного осадка (1,4 г). Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии с использованием изократического градиента диэтилового эфира 75% в изогексане, с получением пены (540 мг). Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением титульного соединения в виде быстро движущегося изомера (300 мг). MS [М - С3 Метокси]=626,1
Стадия 2: 2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенил)-2-метилпропановая кислота
Метил-2-(5-хлор-2-(((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)фенил)-2-метилпропаноат (300 мг) растворяли в ТГФ (22 мл), затем добавляли раствор моногидрата гидроокиси лития (109,1 мг, 4,5 ммоль) в воде (7,5 мл) и метаноле (4,5 мл) при КТ при перемешивании. Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 4 дней, затем при 75°С в течение 1 дня.
1
+
3
Реакционную смесь оставляли для охлаждения, затем летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Полученную эмульсию разбавляли простым эфиром (50 мл) и водой (20 мл), и рН изменяли (путем добавления 2М водной HCl) для облегчения экстракции продукта в органический слой. Органическую часть пропускали через картридж для фазового разделения, и летучие вещества удаляли под пониженным давлением с получением неочищенной пены (200 мг). Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии, элюируя градиентом 0-100% диэтилового эфира в изогексане, и затем промывали 100% EtOAc с добавлением 0,1% муравьиной кислоты с получением неочищенной смеси (70 мг). Дополнительная очистка при помощи преп. ВЭЖХ позволила получить титульное соединение (46 мг) в виде бесцветной пены. Продукт затем выделяли в виде TRIS-соли путем растворения в МеОН, воздействия TRIS и выпаривания. 'Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,74 (1Н, s), 7,31 (1Н, s), 7,31-7,28 (1H, m), 7,24 (3H, s), 7,17 (2H, d), 7,08 (1H, d), 7,01 (1Н, dd), 4,50-4,37 (2H, m), 4,04 (1Н, dd), 3,92 (1Н, dd), 3,43 (6H, s), 3,39-3,28 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,73 (1H, dd), 2,01-1,89 (3H, m), 1,73 (1H, s), 1,52-1,50 (6H, m), 1,14-1,07 (1H, m), 0,72 (3H, dd) (7 способных к обмену протонов не наблюдали). MS [M+H]=644.
Пример 122: 2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусной кислотой (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
Стадия 1: Метил-2-(5-хлор-2-(((R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-((3)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)метил)фенил)ацетат
4
+
1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-метоксиэтен (1270,3 мг, 6,75 ммоль), фторид цинка (697,5 мг, 6,75 ммоль), три-т-бутилфосфин (136 мг, 0,67 ммоль) и бис(дибензилиденацетон) палладий(0) (193,9 мг, 0,337 ммоль) поровну разделяли между двумя реакционными пробирками. Дегазированный раствор диастереомерной смеси при С-3 2-(2-бром-4-хлорбензил)-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-((S)-1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)-3-метоксиизоиндолин-1-она (860 мг, 1,35 ммоль, получен, как в Примере 116, Стадия 2, за исключением хирального разделения) в ДМФА (20 мл) поровну разделяли между двумя реакционными пробирками. Смесь в каждой пробирке дегазировали азотом в течение еще 30 с, после чего запечатывали, затем перемешивали при нагревании (с использованием заранее нагретого набора мешалок при 70°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до КТ, и ДМФА удаляли под пониженным давлением. Добавляли воду (20 мл) и EtOAc (50 мл), и полученную черную суспензию фильтровали. Слои фильтрата разделяли, и органические вещества удерживали. Водную часть экстрагировали EtOAc (20 мл), затем объединенные органические экстракты высушивали (MgO) и концентрировали под пониженным давлением с получением черного осадка (1,5 г). Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной хроматографии с градиентом 50-90% диэтилового эфирв в изогексане с получением бесцветной пены (510 мг). Два диастереоизомера разделяли при помощи хиральной СЖХ с получением титульного соединения в виде быстро движущегося изомера (140 мг, выход 33%). MS [M-C3 метокси]=598,1
Стадия 2: 2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусная кислота (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
1
+
3
Стадию 2 проводили с использованием условий, сходных с описанными для Вещества 52, Стадия 3, с получением титульного соединения. Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,78 (1Н, s), 7,25-7,18 (4H, m), 7,14 (1H, d), 7,06-6,97 (3H, m), 4,70 (1H, d), 4,21 (1H, d), 4,00 (1H, d), 3,86 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,59 (6H, s), 3,54 (1H, d), 3,38-3,22 (3H, m), 2,74 (3H, s), 1,89-1,78 (2H, m), 1,69 (1H, d), 1,48-1,34 (2H, m), 1,05 (1Н, d), 0,64 (3H, dd), семь способных к обмену протонов не наблюдали. MS [M+Н]=616
Пример 123: 2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусная кислота
Титульное соединение получали сходным образом с Примером 122, но из (+)-(R)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойной кислоты (получена сходным образом с Веществом 52).
1
-
+
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,67 (s, 2Н), 7,30-7,10 (m, 7H), 4,71 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,37 (t, 1H), 3,25 (t, 1H), 2,72 (s, 3Н), 1,95-1,82 (m), 1,71 (d, 1H), 1,48-1,32 (m, 2Н), 1,10-0,98 (m, 1H), 0,91-0,80 (m, 1H), 0,65 (t, 3Н). MS [M-OMe]=584
Пример 124: (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая кислота
Стадия 1: Проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропаноат
3
-
К раствору (S)-2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(1-гидрокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропил)бензойной кислоты (Вещество 52) (0,686 г, 1,6 ммоль), проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропаноата (Вещество 62) (0,54 г, 2,12 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,83 мл, 4,8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли HATU (0,91 г, 2,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO, солевым раствором, высушивали, и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии с получением титульного соединения (0,75 г, 72%). MS: [М-Н]=654.
Стадия 2: Проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропаноат
+
Титульное соединение получали из этил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропаноата и метанола образом, сходным с описанным для Вещества 10, но с использованием МеОН вместо 1,1-бис(гидроксиметил)циклопропана. Диастереоизомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ, титульное соединение представляло собой более быстро элюирующий изомер. MS: [М+Н]=670.
Стадия 3: (2S,3S)-3-(4-Хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая кислота
+
Титульное соединение получали из проп-2-ен-1-ил-(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]-2-метилпропаноата образом, аналогичным описанному в Примере 90, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12,56-12,00 (1Н, m), 7,71 (1Н, s), 7,42 (1Н, d), 7,02 (4Н, d), 6,88 (3Н, d), 4,91 (1Н, s), 4,23 (1Н, d), 3,99-3,85 (2Н, m), 3,75 (1Н, dd), 3,25-3,10 (5Н, m), 2,02-1,90 (1H, m), 1,90-1,78 (2Н, m), 1,67 (1H, d), 1,43-1,17 (6H, m), 0,95 (1H, d), 0,58 (3H, t). MS: [M+H]=630.
Пример 124a: (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая кислота (трис(гидроксиметил)аминометановая соль)
Пример 124 растворяли в EtOH и добавляли 1 моль. экв. трис(гидроксиметил)аминометана.
1
+
Растворитель удаляли под вакуумом с получением бесцветного твердого вещества. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,69 (s, 1Н), 7,39 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,01 (широкий s, 4Н), 6,96-6,88 (m, 4Н), 4,92 (широкий s, 1Н), 4,34-4,22 (m, 1Н), 3,88 (dd, J=10,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,74 (dd, J=11,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,71-3,61 (m, 1Н), 3,29 (s, 6Н), 3,33-3,22 (m, 1Н), 3,21-3,14 (m, 1Н), 3,13 (s, 3Н), 1,94 (tt, J=12,2, 3,6 Гц, 1Н), 1,89-1,78 (m, 2Н), 1,66 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 1,41-1,24 (m, 2Н), 1,19 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 0,57 (t, J=7,3 Гц, 3Н). MS: [M+Н]=630.
Пример 125 и 126: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота (*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1: Этил-(S)-3-((R)-5-бром-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноат
+
Титульное соединение получали из (3S)-этил-3-(5-бром-1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноата (Вещество 36, 7,19 г, 12,7 ммоль) и (3-фтороксетан-3-ил)метанола (4,00 г, 38 ммоль) образом, сходным с описанным для Вещества 10. Диастереоизомеры разделяли при помощи колоночной хроматографии, элюируя ДХМ. Титульное соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (1,93 г). MS: [М-(3-фтороксетан-3-ил)метанол]=550.
+
Стадия 2: Стадию 2 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примера 21, Стадия 3, с получением этил-(S)-3-((R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноата (1,29 г) в виде твердого желтого вещества. MS: [М-(3-фтороксетан-3-ил)метанол]=512.
Стадия 3: (S)-3-((R)-5-Ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропановая кислота
+
Титульное соединение получали из этил-(S)-3-((R)-5-ацетил-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-3-оксоизоиндолин-2-ил)-3-(4-хлорфенил)пропаноата (1,19 г, 1,92 ммоль) с использованием методик, сходных с описанными для Вещества 52, Стадия 3. Неочищенный продукт получали в виде липкого твердого оранжевого вещества (1,26 г). MS: [М+Н]=590.
Стадия 4: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
Титульное соединение получали с использованием методик, сходных с описанными для Пример 41, Стадия 3; за исключением использования хлорида этилмагния вместо хлорида (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)магния.
1
+
3
Пример 125: *быстро движущийся изомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,73 (1Н, d), 7,38 (1Н, dd), 7,04-6,94 (8Н, m), 4,93-4,72 (3Н, m), 4,68-4,59 (2Н, m), 3,73-3,62 (2Н, m), 3,52-3,36 (2Н, m), 1,89-1,80 (2Н, m), 1,59 (3Н, s), 0,80 (3Н, dd); ОН и СООН отсутствует. MS: [М+Н]=620.
1
+
3
Пример 126: * Медленно движущийся изомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,74 (1Н, s), 7,37 (1Н, d), 7,02-6,95 (8Н, m), 4,93-4,59 (5Н, m), 3,72-3,63 (2Н, m), 3,52-3,37 (2Н, m), 1,89-1,81 (2Н, m), 1,58 (3Н, s), 0,82 (3Н, dd); ОН и СООН отсутствует. MS: [М+Н]=620.
Примеры 127 и 128: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
(*оба изомера разделяли и выделяли)
Стадия 1: Этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-5-(пиридин-2-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропаноат
+
К перемешиваемому раствору 2-(4-хлорбензоил)-3-фтор-5-(пиридин-2-карбонил)бензойной кислоты (Вещество 61) (0,48 г, 1,25 ммоль), гидрохлорида (S)-этил-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноата (0,47 г, 1,87 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,9 мл, 5,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли ангидрид N-пропилфосфоновой кислоты, циклический тример (50% масс./масс., 1,211 мл, 1,87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии, элюируя бензиновым эфиром - этилацетатом 0-50%, с получением титульного соединения (0,36 г, 39%). MS: [М+Н]=384.
Стадия 2: Этил (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(пиридин-2-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропаноат
+
Титульное соединение получали из этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3-оксо-5-(пиридин-2-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропаноата и метанола образом, сходным с описанным для Вещества 10. Диастереоизомеры разделяли при помощи колоночной хроматографии [М+Н]=607.
Стадия 3: (3S)-3-(4-Хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(пиридин-2-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
+
Титульное соединение получали из этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(пиридин-2-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропаноата образом, аналогичным описанному для Вещества 40. [М+Н]=579.
Стадия 4: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
2
4
К раствору (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-5-(пиридин-2-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановой кислоты (0,5 г, 0,86 ммоль) в ТГФ 10 мл) добавляли ZnCl (1,7 мл, 0,5 М в ТГФ, 0,85 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин, охлаждали до -30°С, и добавляли EtMgCl (1,29 мл, 2 М в ТГФ, 2,58 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли насыщенный раствор NHCl, подкисляли до рН=4,5 и экстрагировали этилацетатом. Диастереоизомеры разделяли при помощи хиральной СЖХ.
Пример 127: быстро движущийся изомер
1
+
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 12,36 (1Н, s), 8,61-8,55 (1Н, m), 7,85 (1Н, d), 7,82-7,70 (2Н, m), 7,63-7,56 (1Н, m), 7,30-7,23 (1Н, m), 7,17-7,04 (4Н, m), 7,04-6,88 (4Н, m), 6,08 (1Н, s), 4,60 (1Н, dd), 3,46 (1Н, dd), 3,18 (1Н, dd), 3,08-3,00 (3Н, m), 2,44-2,34 (1Н, m), 2,34-2,24 (1Н, m), 0,71 (3Н, t). MS: [М+Н]=609.
Пример 128: медленно движущийся изомер
1
6
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 12,29 (1Н, d), 8,59-8,53 (1Н, m), 7,86 (1Н, d), 7,83-7,70 (2Н, m), 7,59 (1Н, dd), 7,28-7,22 (1Н, m), 7,17-7,05 (4Н, m), 7,05-6,92 (4Н, m), 6,07 (1Н, s), 4,61 (1Н, dd), 3,49-3,41 (1Н, m), 3,22-3,09 (1Н, m), 3,03 (3Н, s), 2,41 (1Н, dd), 2,34-2,26 (1Н, m), 0,71 (3Н, t).
+
MS: [M+H]=609.
Пример 129: (3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (Пример выделен в виде одиночного изомера в показанном положении*)
1
Титульное соединение получали из (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 57) и (4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил)метанамина (Пример 35, стадия 3) с использованием методик, сходных с описанными в Примере 87 (Стадии 1-2). Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,93 (1Н, d), 7,78 (1Н, s), 7,49 (1Н, d), 7,45-7,38 (2Н, m), 7,32 (2Н, d), 7,24 (2Н, d), 4,96 (2Н, q), 3,02 (3Н, s), 2,96 (3Н, s), 2,95-2,83 (4Н, m), 2,26-2,16 (2Н, m), 2,09-1,95 (2Н, m), 1,86-1,62 (3Н, m), 1,44-1,25 (1Н, m), 0,71 (3Н, dd); MS [М+Н]+=653.
Пример 130: 4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил
1
+
3
Титульное соединение получали из (S)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 60), 4-аминометилбензонитрила и цис-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутан-1-ола с использованием методик, сходных с описанными в Примере 87 (Стадии 1-3). Очистка при помощи хиральной СЖХ позволила получить титульное соединение (медленно движущийся изомер): Н ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,62 (1Н, d), 7,50 (2Н, d), 7,34 (2Н, d), 7,30 (1Н, dd), 7,28-7,24 (4Н, m), 4,62 (1Н, d), 4,12 (1Н, d), 3,61-3,53 (1Н, m), 3,08-3,00 (1Н, m), 2,91 (1Н, d), 2,80 (1Н, d), 2,22 (3Н, s), 1,94-7,75 (9Н, m), 1,73-1,66 (3Н, m), 1,43-1,20 (3Н, m), 0,67 (3Н, dd). MS: [М+Н]=618.
Пример 131: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
(*одиночный изомер разделяли и выделяли)
+
Стадия 1 и 2: Из (-)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 57), Стадии 1 и 2 проводили с использованием способов, сходных с описанными в Примере 105. MS: [М+Н]=661,1.
Стадия 3: этил-(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-(1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-1-метокси-3-оксоизоиндолин-2-ил)пропаноат
+
Стадию 3 проводили с использованием методик, сходных с описанными для Примера 81, Стадия 5. Требуемый диастереоизомер выделяли с использованием хиральной СЖХ в виде самого быстрого элюирующего изомера. MS: [М+Н]=675,1.
Стадия 4: (3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил]пропановая кислота
1
+
Стадию 4 проводили с использованием способов, сходных с описанными для Вещества 52, Стадия 3, с получением титульного соединения, которое выпадало в осадок, и которое собирали путем фильтрации во время экстракции. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,70 (1Н, s), 7,42 (1Н, d), 7,16 (2Н, d), 7,09 (3Н, d), 7,05 (1Н, s), 6,98 (2Н, d), 5,53 (1Н, s), 4,63 (1Н, dd), 3,48 (1Н, dd), 3,18 (1Н, dd), 3,08 (3Н, s), 2,70-2,67 (1Н, m), 2,13 (3Н, s), 2,05-1,99 (1Н, m), 1,95-1,80 (5Н, m), 1,78-1,69 (1Н, m), 1,11-1,05 (1Н, m), 0,55 (3Н, t), ОН и СООН не наблюдали. MS: [М+Н]=647,3.
Пример 132: трет-бутил-2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}ацетат
Пример 133: трет-бутил-2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}ацетат
(*оба изомера разделяли и выделяли)
3
+
Стадии 1-2. Из 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбонил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Примеры 80 и 81, стадия 2), стадии 1-2 проводили с использованием способов, сходных с описанными в Примере 73, Стадии 3 и 4 соответственно, за исключением использования ТР вместо HATU на Стадии 1 и МеОН вместо 1-(гидроксиметил)циклопропан-1-карбоксамида на Стадии 2 с получением 3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-фтор-3-метокси-6-(пиперидин-4-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-она. MS [М+Н]=527
Стадия 3: трет-бутил-2-{4-[1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонил]пиперидин-1-ил}ацетат
2
3
3
2
4
2
В реакционную колбу, содержащую 3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-фтор-3-метокси-6-(пиперидин-4-карбонил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (1,729 г, 3,28 ммоль), KCO (1,80 г, 13,0 ммоль) и ДМФА (30 мл), добавляли трет-бутилбромацетат (0,53 мл, 3,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, когда анализ при помощи ЖХМС показал полное поглощение исходного вещества. Затем растворитель удаляли, и осадок смешивали с EtOAc (10 мл) и насыщ. NaHCO. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические вещества высушивали над безводным NaSO, фильтровали, и концентрировали до маслянистого осадка. Это вещество затем очищали посредством SiO (петролейным эфиром: EtOAc) с получением 1,505 г (72%) рацемического продукта. Рацемическое вещество затем подвергали хиральному препаративному разделению с получением энантиомеров в виде твердых белых веществ.
1
+
3
4
Быстрый энантиомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,22 (1Н, d), 7,75 (1Н, dd), 7,28 (5Н, d), 7,26-7,18 (4Н, m), 4,66 (1Н, d), 4,07 (1Н, d), 3,31-3,20 (1Н, m), 3,19 (2Н, s), 3,04 (2Н, d), 2,77 (3Н, s), 2,50-2,34 (2Н, m), 1,99-1,84 (4Н, m), 1,49 (9Н, s). MS [M+NH]=641.
1
+
3
4
Медленный энантиомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 8,22 (1Н, s), 7,75 (1Н, d), 7,28 (5Н, s), 7,26-7,17 (4Н, m), 4,66 (1Н, d), 4,07 (1Н, d), 3,31-3,21 (1Н, m), 3,19 (2Н, s), 3,04 (2Н, d), 2,77 (3Н, s), 2,50-2,34 (2Н, m), 2,00-1,84 (4Н, m), 1,50 (9Н, s). MS [M+NH]=641.
Стадия 4: С использованием медленно элюирующего изомера со Стадии 3, Стадию 4 проводили с использованием способа, сходного с описанным для Вещества 52, Стадия 1. Очистка при помощи препаративной хиральной ВЭЖХ позволила получить титульные соединения.
1
+
3
Пример 132 - быстрый диастереомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,64 (1Н, s), 7,32-7,15 (9Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,05 (1Н, d), 3,05 (2Н, s), 3,01 (1Н, d), 2,89 (1Н, d), 2,72 (3Н, s), 2,16-1,96 (2Н, m), 1,91 (2Н, q), 1,82 (1Н, d), 1,74 (1Н, s), 1,71-1,54 (2Н, m), 1,44 (10Н, s), 1,41-1,31 (1Н, m), 0,68 (3Н, t). MS [М+Н]=671.
1
+
3
Пример 133 - медленный диастереомер: Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,68 (1Н, s), 7,33-7,17 (9Н, m), 4,64 (1Н, d), 4,06 (1Н, d), 3,07 (2Н, s), 3,04 (1Н, d), 2,90 (1Н, d), 2,75 (3Н, s), 2,19-2,02 (2Н, m), 2,02-1,89 (2Н, m), 1,89-1,77 (2Н, m), 1,77-1,59 (2Н, m), 1,59-1,45 (9Н, m), 1,45-1,36 (2Н, m), 0,70 (3Н, t). MS [М+Н]=671.
Пример 134: 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота
Пример 135: 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота (*получена и выделена в виде одиночных изомеров)
Примеры 134: и 135 были получены из Примеров 132 и 133 соответственно с использованием методик, сходных с описанными для Примера 121, Стадия 2.
1
+
6
Пример 134: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 7,68 (1Н, s), 7,43-7,32 (3Н, m), 7,32-7,21 (4Н, m), 7,17 (2Н, d), 4,93 (1Н, s), 4,45 (1Н, d), 4,14 (1Н, d), 3,12 (1Н, d), 3,00 (1Н, d), 2,92 (2Н, S), 2,73 (3Н, s), 2,33-2,14 (3Н, m), 1,86 (2Н, q), 1,82-1,67 (2Н, m), 1,42-1,23 (2Н, m), 1,16 (1Н, d), 0,58 (3Н, t). MS [М+Н]=615.
+
-
Пример 135 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7,69 (1Н, s), 7,39 (1Н, d), 7,34 (2Н, d), 7,31-7,21 (4Н, m), 7,18 (2Н, d), 5,15-4,87 (1Н, m), 4,46 (1Н, d), 4,13 (1Н, d), 3,19 (1Н, d), 3,03 (3Н, s), 2,73 (3Н, s), 2,45-2,26 (3Н, m), 1,95-1,69 (4Н, m), 1,47-1,31 (2Н, m), 1,16 (1Н, d), 0,59 (3Н, t). MS [М-Н]=613.
Пример 136: Метил-3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}пропаноат
3
3
1
+
Титульное соединение получали из (S)-5-(1-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил)-2-(4-хлорбензоил)-3-фторбензойной кислоты (Вещество 60) и 4-хлорбензиламина с использованием способов, сходных с описанными для Примера 87 (Стадии 1-3), за исключением использования метилметакрилата/DBU вместо NaBHCN на стадии 3. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): 7,63 (1Н, d), 7,31-7,15 (9Н, m), 4,61 (1Н, d), 4,05 (1Н, d), 3,66 (3Н, s), 2,96 (1Н, d), 2,84 (1Н, d), 2,72 (3Н, s), 2,69-2,56 (2Н, m), 2,47 (2Н, t), 2,07-1,79 (5Н, m), 1,79-1,55 (3Н, m), 1,40-1,28 (2Н, m), 0,67 (3Н, t). MS [М+Н]=643.
Пример 137: 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}пропановая кислота
1
-
Титульное соединение получали из Примера 136 с использованием методики, сходной с описанной для Вещества 52 (Стадия 3). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 7,69 (1Н, s), 7,40 (1Н, d), 7,35 (2Н, d), 7,31-7,21 (3Н, m), 7,18 (2Н, d), 4,89 (1Н, s), 4,46 (1Н, d), 4,13 (1Н, d), 3,01 (1Н, d), 2,87 (1Н, d), 2,74 (3Н, s), 2,58-2,52 (3Н, m), 2,36-2,25 (2Н, m), 2,06-1,73 (5Н, m), 1,71 (1Н, d), 1,35-1,18 (2Н, m), 1,09 (1Н, d), 0,57 (3H, t). MS [М-Н]=627.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Взаимодействие MDM2-p53 с применением 96-луночного анализа связывания (ELISA)
-1
Анализ ELISA проводили на покрытых стрептавидином планшетах, которые предварительно инкубировали с 200 мкл на лунку 1 мкг мл биотинилированного белка IP3. Планшеты были готовы к применению для связывания MDM2 после промывания планшетов ФСБ.
50
Соединения и контрольные растворы в ДМСО, разделенные на аликвоты в 96-луночные планшеты, предварительно инкубировали в финальной концентрации ДМСО 2,5-5% (об./об.) при комнатной температуре (например, 20°С) в течение 20 мин. с 190 мкл аликвот оптимизированных концентраций MDM2, транслированного in vitro, перед переносом смеси MDM2-соединение в покрытые стрептавидином планшеты с b-IP3 и инкубацией при 4°С в течение 90 мин. После трехкратного промывания ФСБ для удаления несвязанного MDM2, каждую лунку инкубировали при 20°С в течение 1 часа с TBS-Tween (50 мМ Трис рН 7.5; 150 мМ NaCl; 0,05% неионного детергента Tween 20)-забуферированным раствором первичного моноклонального антитела мыши против MDM2 (Ab-5, Calbiochem, используется в разбавлении 1/10000 или 1/200 в зависимости от используемого маточного раствора антитела), затем трижды промывали TBS-Tween перед инкубацией в течение 45 мин. при 20°С с TBS-Tween-забуферированным раствором вторичных козьих антител против мышиных антигенов, конъюгированных с пероксидазой хрена (HRP) (используется в разбавлении 1/20000 или 1/2000 в зависимости от используемого маточного раствора антитела). Несвязанное вторичное антитело удаляли путем трехкратного промывания TBS-Tween. Связанную HRP-активность измеряли посредством усиленной хемилюминесценции (ECL™, Amersham Biosciences), используя окисление диацилгидразидного субстрата, люминола, для генерации измеримого светового сигнала. Процент ингибирования MDM2 в конкретной концентрации вычисляют как [1 - (RLU (интенсивность сигнала люминесценции), установленная в образце, обработанном соединением - RLU-отрицательный ДМСО-контрольный образец) ÷ (RLU ДМСО-положительного и отрицательного контрольных образцов)] × 100 или как (RLU, установленная в образце, обработанном соединением - RLU ДМСО-контрольных образцов) × 100. IC измеряли с использованием кривой зависимости % ингибирования MDM2 от концентрации, и его значение является средним из двух-трех независимых экспериментов.
Вестерн-блоттинг
Клетки SJSA подвергали воздействию 5, 10 и 20 мкм соединений в 0,5% ДМСО в течение 6 часов. Клетки вместе с контрольными образцами, содержащими только 0,5% ДМСО, промывали ледяным фосфатно-солевым буфером (ФСБ), и готовили экстракты белков путем лизирования клеток в буфере SDS (62,5 мМ Трис рН 6,8; 2% додецилсульфата натрия (SDS); 10% глицерина) с разрушением клеток ультразвуком в течение 2×5 секунд (Soniprep 150МЕ) для разрушения ДНК с большой молекулярной массой и снижения вязкости образцов. Концентрацию белка в образцах оценивали при помощи аналитической системы Pierce ВСА (Pierce, Rockford, IL), и 50 мкг аликвот белка анализировали при помощи стандартных способов денатурирующего электрофореза в полиакриламидном геле (SDS-PAGE) и вестерн-блоттинга. Добавляли β-меркаптоэтанол (5%) и бромфеноловый синий (0,05%) к образцам, которые затем кипятили в течение 5 минут, после чего подвергали короткому центрифугированию, перед тем, как погрузить в готовый SDS-полиакриламидный гель (Invitrogen), забуферированный Трис-глицином с градиентом 4-20%. Эталоны молекулярной массы (SeeBlue™, Invitrogen) включали в каждый гель и проводили электрофорез в резервуаре Novex XL (Invitrogen) при 180 вольт в течение 90 минут. Разделенные белки переносили путем электрофореза в течение ночи из геля на нитроцеллюлозную мембрану Hybond С (Amersham) с использованием резервуара для электрофореза BioRad и трансферного буфера из 25 мМ Трис, 190 мМ глицина и 20% метанола при 30 вольт или в течение двух часов при 70 вольт. Первичными антителами, использованными для иммуноферментного анализа перенесенных белков, были: моноклональные антитела мыши NCL-p53DO-7 (Novocastra) при 1:1000; MDM2 (Ab-1, клон IF2) (Oncogene) при 1:500; WAF1 (Ab-1, клон 4D10) (Oncogene) при 1:100; Actin (АС40) (Sigma) при 1:1000. Вторичным использованным антителом было аффинно очищенное козье антитело против мышиных антигенов, конъюгированное с пероксидазой (Dako) при 1:1000. Детектирование и визуализацию белков проводили посредством усиленной хемилюминесценции (ECL™, Amersham) с детектированием света путем использования чувствительной к синему свету пленки для авторадиографии (Super RX, Fuji).
Протокол А: Анализы SJSA-1 и SN40R2
4
4
2
50
Тестируемые MDM2-амплифицированные клеточные линии представляли собой изогенную подобранную пару из р53 дикого типа и мутировавшей остеосаркомы (SJSA-1 и SN40R2, соответственно). Все клеточные культуры выращивали в среде RPMI 1640 (Gibco, Paisley, UK), обогащенной 10% фетальной бычьей сывороткой, и в плановом порядке тестировали на микоплазмозную инфекцию и подтверждали ее отсутствие. Рост клеток и его ингибирование измеряли при помощи метода с использованием сульфородамина В (SRB), обозначенного ранее. 100 мкл 3×10/мл и 2×10/мл клеток SJSA-1 и SN40R2, соответственно, высевали на 96-луночные культуральные планшеты и инкубировали при 37°С во влажной камере с 5% CO в течение 24 часов, после чего среду заменяли 100 мкл тестовой среды, содержащей диапазон концентраций антагониста MDM2-p53, и инкубировали в течение еще 72 часов для того, чтобы клетки могли расти, перед добавлением 25 мкл 50% трихлоруксусной кислоты (ТХУ) для фиксации клеток в течение 1 ч при 4°С. ТХУ смывали дистиллированной водой, и добавляли 100 мкл красителя SRB (0,4% масс./об. в 1% уксусной кислоте) (Sigma-Aldrich, Poole, Dorset) в каждую лунку планшета. После инкубации с красителем SRB при комнатной температуре в течение 30 минут планшеты промывали 1% уксусной кислотой и оставляли высыхать. Окрашенный SRB белок, который является мерой числа клеток в лунке, затем ресуспендировали в 100 мкл 10 мМ Трис-HCl (рН 10,5), и измеряли абсорбцию в каждой лунке при λ=570 нм при помощи ридера для планшетов FluoStar Omega. Значение GI вычисляли посредством нелинейного регрессионого анализа данных с использованием статистического программного обеспечения Prism v4.0.
Протокол В: Анализы SJSA-1 и SN40R2
2
50
Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo представляет собой гомогенный способ определения числа жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующей АТФ, которая сигнализирует о присутствии метаболически активных клеток. SJSA-1 и SN40R2 выращивали на среде RPMI 1640 (Life Technologies #61870), обогащенной 10% ФБС (РАА #А15-204) и 10 ед./мл пенициллина/стрептомицина. 2000 клеток в 75 мкл высевали в каждую лунку 96-луночного планшета и оставляли при 37°С во влажной камере с 5% CO в течение 24 ч. После этого к клеткам добавляли диапазон концентраций антагониста MDM2-p53 в ДМСО при конечной концентрации ДМСО 0,3%, и инкубировали в течение еще 72 ч для того, чтобы клетки могли расти. Во все лунки добавляли 100 мкл реагента CTG (Promega #G7573), и измеряли люминесценцию в многомерном выражении. Значения ЕС определяли при помощи подбора сигмоидальной 4-параметрической кривой с использованием XLfit совместно с Activity Base (IDBS; Guildford, Surrey, UK).
Антипролиферативная активность
Ингибирование роста клеток измеряют при помощи анализа с аламаровым синим (Nociari, М.М, Shalev, A., Benias, P., Russo, С. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). Метод основан на способности жизнеспособных клеток восстанавливать резазурин до его флуоресцирующего продукта резоруфина. Для каждого анализа пролиферации клетки помещают на 96-луночные планшеты и оставляют для восстановления на 16 часов, после чего добавляют ингибирующие соединения (в 0,1% ДМСО об./об.) на еще 72 часа. В конце периода инкубации добавляют 10% (об./об.) аламарового синего и инкубируют в течение еще 6 часов до определения флуоресцирующего продукта при 535 нМ ех/590 нМ em. Антипролиферативное действие соединений согласно настоящему изобретению можно определить путем оценки способности соединений ингибировать рост в линиях раковых клеток, например, доступных из DSMZ, ЕСАСС или АТСС.
Результаты
Для случаев, когда была получена более чем одна точка данных, в таблице выше показано среднее значение (т.е. геометрическое или арифмитическое среднее) таких точек данных.
Разумеется, следует понимать, что не предполагается ограничение настоящего изобретения деталями вышеперечисленных вариантов реализации, которые описаны исключительно для примера.
Комбинированный протокол для клеточной пролиферации
3
3
3
Эффект соединения формулы (I) (Соединение 1) в комбинации с противораковым агентом (Соединение II) можно измерить при помощи следующей методики. Клетки из клеточных линий человека (например, SJSA-1) высевали на 96-луночные культуральные планшеты в концентрации 2.5×10, 6,0×10 или 4,0×10 клеток/лунку соответственно. Клетки оставляли для восстановления на 24-48 часов перед добавлением соединения (соединений) или контрольного носителя (0,35-0,5% ДМСО), как описано далее:
2
50
50
50
2
Соединения добавляли параллельно в течение 72-96 часов. После полной инкубации соединения в течение 72-96 часов клетки фиксировали при помощи ледяной 10% (масс./об.) трихлоруксусной кислоты в течение 1 часа на льду и затем четырежды промывали dH0 при помощи устройства для промывки планшетов (Labsystems Wellwash Ascent) и высушивали на воздухе. Затем клетки окрашивали при помощи 0,4% (масс./об.) сульфородамина-В (Sigma) в 1% уксусной кислоте в течение 20 мин. при комнатной температуре и затем четырежды промывали 1% (об./об.) уксусной кислотой и высушивали на воздухе перед добавлением 10 мМ буфера Tris для солюбилизации красителя. Производили подсчет колориметрического продукта путем считывания при Abs490 нм или Abs570 нм на ридере для планшетов Wallac Victor (многоканальный ридер 1420, Perkin Elmer Life Sciences). Определяли IC для Соединения II в присутствии варьирующих доз Соединения I. Синергию определяли, когда значение IC снижалось в присутствии субэффективных доз Соединения I. Аддитивность определяли, когда ответ на Соединение II и Соединение I вместе приводил к эффекту, эквивалентному сумме двух соединений по отдельности. Антагонистические эффекты определяли как эффекты, вызывающие сдвиг IC вверх, т.е. такие, при которых ответ на два соединения был меньше суммы эффекта двух соединений по отдельности.
ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВОВ
(i) Состав в форме таблеток
Композицию в форме таблеток, содержащую соединение формулы (I), получают путем смешивания подходящего количества соединения (например, 50-250 мг) с подходящим разбавителем, разрыхлителем, прессующим агентом и/или веществом, способствующим скольжению. Одна возможная таблетка содержит 50 мг соединения и 197 мг лактозы (BP) в качестве разбавителя и 3 мг стеарата магния в качестве смазывающего агента, с прессованием для формирования таблетки известным образом. Прессованная таблетка может быть дополнительно покрыта пленочной оболочкой.
(ii) Состав в форме капсул
Состав в форме капсул получают путем смешивания 100-250 мг соединения формулы (I) с эквивалентным количеством лактозы и наполнения полученной смесью стандартных твердых желатиновых капсул. При необходимости может быть включен подходящий разрыхлитель и/или вещество, способствующее скольжению, в подходящих количествах.
(iii) Состав I для инъекций
Парентеральную композицию для введения путем инъекции можно получить путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей 10% пропиленгликоль, с обеспечением концентрации активного соединения 1,5% масс. Затем раствор делают изотоничным, стерилизуют путем фильтрации или конечной стерилизации, заполняют им ампулу или флакон, или предварительно наполненный шприц и запечатывают.
(iv) Состав II для инъекций
Парентеральную композицию для введения путем инъекции получают путем растворения в воде соединения формулы (I) (например, в форме соли) (2 мг/мл) и маннитола (50 мг/мл), стерильной фильтрации раствора или конечной стерилизации, и заполнения им запечатываемых флаконов или ампул, или предварительно наполненных шприцов вместимостью 1 мл.
(v) Состав III для инъекций
Состав для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии может быть получен путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде при 20 мг/мл и последующей регуляции изотоничности. Затем флакон запечатывают и стерилизуют путем автоклавирования, или состав заполняют в ампулу или флакон, или предварительно наполненный шприц, стерилизуют путем фильтрации и запечатывают.
(vi) Состав IV для инъекций
Состав для внутривенной доставки путем инъекции или инфузии может быть получен путем растворения соединения формулы (I) (например, в форме соли) в воде, содержащей буфер (например, 0,2 М ацетат с рН 4,6) при 20 мг/мл. Затем флакон, ампулу или предварительно наполненный шприц запечатывают и стерилизуют путем автоклавирования или стерилизуют путем фильтрации и запечатывают.
(vii) Состав для подкожных или внутримышечных инъекций
Композицию для подкожного или внутримышечного введения получают путем смешивания соединения формулы (I) с кукурузным маслом фармацевтической степени чистоты с обеспечением концентрации 5-50 мг/мл. Композицию стерилизуют и помещают в подходящий контейнер.
(viii) Лиофилизированный состав I
Аликвоты составленного соединения формулы (I) помещают во флаконы вместимостью 50 мл и лиофилизируют. Во время лиофилизации композиции замораживают с использованием одноэтапного протокола замораживания при (-45°С). Температуру поднимают до -10°С для отжига, затем понижают для замораживания при -45°С с последующей первичной сушкой при +25°С в течение примерно 3400 минут и затем вторичной сушкой с повышением температурных шагов до 50°С. Давление во время первичной и вторичной сушки устанавливают на 80 миллитор.
(ix) Лиофилизированный состав II
Аликвоты составленного соединения формулы (I) или его соли помещают во флаконы вместимостью 50 мл и лиофилизируют. Во время лиофилизации композиции замораживают с использованием одноэтапного протокола замораживания при (-45°С). Температуру поднимают до -10°С для отжига, затем понижают для замораживания при -45°С с последующей первичной сушкой при +25°С в течение примерно 3400 минут и затем вторичной сушкой с повышением температурных шагов до 50°С. Давление во время первичной и вторичной сушки устанавливают на 80 миллитор.
(x) Лиофилизированный состав III для применения для внутривенного введения
Водный забуферированный раствор получают путем растворения соединения формулы I в буфере. Забуферированный раствор помещают, с фильтрацией для удаления взвешенных частиц, в контейнер (такой как стеклянный флакон 1 типа), который затем частично запечатывают (например, при помощи пробки Fluorotec). Если соединение и состав являются достаточно стабильными, состав стерилизуют путем автоклавирования при 121°С в течение нужного периода времени. Если состав нестабилен для автоклавирования, его можно стерилизовать при помощи подходящего фильтра и поместить в стерильные флаконы при стерильных условиях. Раствор высушивают сублимацией с использованием подходящего цикла. После завершения цикла сублимационной сушки флаконы заново заполняют азотом до атмосферного давления, укупоривают и закрепляют (например, при помощи алюминиевого колпачка). Для внутривенного введения сублимированное твердое вещество может быть разведено при помощи фармацевтически приемлемого разбавителя, такого как 0,9% солевой раствор или 5% декстроза. Раствор можно вводить как есть или его можно дополнительно развести в инфузионном пакете (содержащем фармацевтически приемлемый разбавитель, такой как 0,9% солевой раствор или 5% декстроза) перед введением.
(xii) Порошок в бутылке
Композицию для перорального введения получают путем заполнения бутылки или флакона соединением формулы (I). Затем композицию разводят подходящим разбавителем, например, водой, фруктовым соком или коммерчески доступным носителем, таким как OraSweet или Syrspend. Разведенный раствор может быть распределен в мерные стаканчики или пероральные шприцы для введения.