СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНОГО ЭПИЗОДА
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL EFFECTIVENESS IN DEPRESSIVE EPISODE

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности фармакотерапии аффективных расстройств.
Данный способ направлен на изучение биологических показателей, характеризующих стресс-реализующую и стресс-лимитирующую системы организма, мобилизацию организма при аффективных расстройствах и обусловливающих клиническую эффективность фармакотерапии.
Известен способ прогнозирования эффективности лечения депрессивных расстройств коаксилом на основе определения уровня активности аминооксидазы сыворотки крови до начала лечения [1]. Способы прогноза эффективности лечения золофтом депрессивных расстройств включают определение эффективной и общей концентрации альбумина в сыворотке крови [2] и активность моноаминоксидазы тромбоцитов в плазме крови до и через 2 недели лечения [3]. Известен способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептиками до начала лечения на основе определения концентрации дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) и кортизола и показателя апоптоза нейтрофилов [4]. Эффективность терапии ладастеном органических астенических расстройств прогнозируют по содержанию кортизола и дегидроэпианростерона сульфата в сыворотке крови до начала терапии [5].
Адекватного прототипа предложенного изобретения, позволяющего до начала лечения определить эффективность фармакотерапии текущего депрессивного эпизода, в проанализированной литературе не обнаружено.
Задачей предлагаемого изобретения является повышение точности прогнозирования эффективности фармакотерапии депрессивного эпизода до начала лечения.
Поставленная задача решается путем определения нейрогуморальных показателей крови: концентрации гормона кортизола, нейростероида дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и нейромедиатора серотонина у пациентов до проведения фармакотерапии. При высокой концентрации кортизола (выше 650 нмоль/л), пониженном содержании дегидроэпиандростерона (ниже 7,8 нг/мл) и повышенной концентрации серотонина (выше 115 нг/мл) прогнозируют высокую эффективность фармакотерапии текущего депрессивного эпизода.
Новым в предполагаемом способе являются использование определения концентраций кортизола и ДГЭА в совокупности с определением содержания серотонина сыворотки крови в качестве биологических предикторов эффективной фармакотерапии текущего депрессивного эпизода.
Исследование уровня гормонов гипофизарно-адреналовой системы (в частности, кортизола), нейростероидов (дегидроэпиандростерона) и нейромедиаторов (серотонина) было выбрано в связи с тем, что эти показатели, характеризуя состояние стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем организма, играют важную роль в этиопатогенезе аффективных расстройств и динамично изменяются в процессе лечения.
В настоящее время считается наиболее обоснованным, что ключевые патогенетические механизмы депрессивных расстройств связаны с нарушениями ряда нейрохимических систем, в том числе дисрегуляцией серотонинергической системы. Депрессивные расстройства сопровождаются уменьшением активности серотонинергической системы, а также взаимодействиями полиморфных локусов генов серотонинового обмена, детерминирующими предрасположенность к развитию аффективных расстройств [6]. Одним из наиболее распространенных объяснений нарушения нейрональной пластичности при депрессии является гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и, соответственно, гиперактивность кортикотропин-рилизинг фактора (КТРФ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола [7]. Защищая нейроны гиппокампа от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола и регулируя глюкокортикоидную активность в мозге, ДГЭА оказывает нейропротективное и стресс-протективное действие [8].
Новые признаки проявили в заявленной совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для прогнозирования ответа на антидепрессивную фармакотерапию у пациентов с текущим депрессивным эпизодом.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Предлагаемые критерии (содержание кортизола, ДГЭА и серотонина в сыворотке крови) прогнозирования высокоэффективного ответа на фармакотерапию были получены в результате клинико-биологического обследования пациентов с текущим депрессивным эпизодом различной степени тяжести, проходивших курс лечения в отделении аффективных состояний ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.
Обследовано 46 больных с аффективными расстройствами, проходивших курс лечения в клиниках ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Диагностическая оценка и клиническая верификация проводилась врачами-психиатрами, диагноз расстройств - в рамках рубрик F32-F33 согласно МКБ-10 (единственный депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство). Средний возраст пациентов составил 56±7,6 лет. Исследование проводилось согласно этическим принципам ведения исследований человека согласно протоколу, утвержденному комитетом по Биомедицинской этике ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Клиническая симптоматика оценивалась по 17-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17), эффективность фармакотерапии по шкале общего клинического впечатления (подшкала, оценивающая динамику улучшения - CGI-I, The Clinical Global Impression-Improvement scale).
Для лабораторных обследований у пациентов утром (между 8 и 9 часами), натощак, до начала лекарственной терапии брали кровь из локтевой вены в пробирки фирмы «Вакутейнер» с активатором свертывания крови (инертными силиконовыми частицами - SiO2, нанесенными на внутренние стенки пробирки). Концентрации кортизола, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и серотонина определяли в сыворотке крови. Для получения сыворотки пробирку с венозной кровью центрифугировали при 1500 об/мин в течение 20 мин. После центрифугирования полученную сыворотку отбирали с помощью пипетки.
Определение концентрации стероидных гормонов и серотонина проводили методом иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями по применению наборов реактивов для иммуноферментного определения исследуемых метаболитов в сыворотке крови (фирмы ЗАО «Алкор Био», Санкт-Петербург, «Diagnostics Biochem», Canada и «IBL HAMBURG», ФРГ). Постановку реакции проводили согласно прилагаемым к наборам инструкциям с обязательным контролем стандартных позитивных и негативных сывороток, входящих в состав тест-системы. Результаты ИФА оценивали на автоматическом микропланшетном спектрофотометре Epoch BioTek Instruments (США) при длине волны 450 нм. Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмами-изготовителями для построения калибровочных графиков из стандартных навесок определяемых веществ (кортизол - нмоль/л, ДГЭА - нг/мл, серотонин - нг/мл).
В соответствии с динамикой улучшения состояния в ходе лечения, которая регистрировалась с использованием 17-пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (HDRS-17) и шкалы общего клинического впечатления (подшкала CGI-I), пациенты были распределены на 2 группы: 1-я группа респондеры (38 человек, 82,6%); 2-я группа нонреспондеры (8 чел, 17,4%). Критериями терапевтического ответа (респондирования) являлись: редукция в ходе фармакотерапии стартового суммарного балла по HDRS-17 ≥50%, 1-2 балла по CGI-I («значительное» или «существенное» улучшение).
Оценив статистически и экспертным методом нейрогуморальные показатели до лечения, в исследуемой совокупности определили предикторы эффективности фармакотерапии. Результаты иммуноферментного исследования нейрогуморальных факторов у пациентов при поступлении в клинику на фоне выраженной клинической симптоматики представлены в таблице 1.
Таблица 1
Нейрогуморальные показатели больных с текущим депрессивным эпизодом при поступлении в клинику до назначения фармакотерапии в группах респондеров и нонреспондеров
Показатели
Респондеры N=38
Нонреспондеры N=8
Р
Кортизол нмоль/л
719,35±30,73
575,63±35,24
0,046
Серотонин нг/мл
136,2±9,27
89,3±12,97
0,03
ДГЭА нг/мл
6,75±0,4
8,6±0,29
0,04
Примечание: Р - достоверность различий между группой респондеров и нонреспондеров по критерию Манна-Уитни.
Изучение нейрогуморальных признаков в сыворотке крови показало, что уровень концентрации кортизола в группе респондеров составил 719,35 нмоль/мл. Концентрация серотонина у пациентов со значительным улучшением психического состояния составила 136,2 нг/мл. Содержание ДГЭА в группе респондеров составило 6,75 нг/мл.
В группе пациентов с незначительным улучшением психического состояния концентрация кортизола составила 575,63 нмоль/л, что ниже уровня данного показателя в первой группе (р=0,04). Содержание серотонина у нонреспондеров отличается от концентрации нейромедиатора в группе респондеров (р=0,03). Уровень ДГЭА в группе нонреспондеров значимо ниже соответствующего показателя респондеров (р=0,04; 8,6 нг/мл).
Определение содержания в сыворотке крови пациентов гормона кортизола, нейростероида дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и нейромедиатора серотонина до начала терапии позволяет прогнозировать эффективность фармакотерапии текущего депрессивного эпизода.
В качестве иллюстрации приводим клинические примеры.
Пример 1
Пациентка К.Т.П., 1945 г.р. (история болезни №1516)
Диагноз: Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий легкий депрессивный эпизод F33.0; Другое органическое расстройство личности вследствие заболевания головного мозга сосудистого генеза F07.8
Жалобы на неустойчивое настроение (к сниженному), тоску, апатию, усиление тревоги, поверхностный сон, иногда пониженный интерес к окружающему и слезливость, а также на нестабильное артериальное давление, метеочувствительность, шум в голове, ухудшение памяти.
Анамнез: Наследственность отягощена алкогольной зависимостью и эпилепсией (брат), отец страдал сердечно-сосудистым заболеванием.
Пациентка родилась старшим ребенком в полной семье. Росла здоровым ребенком, развивалась в соответствии с возрастом. Имеет средне-специальное образование, профессию бухгалтера. С 19 лет замужем. Отношения с мужем ровные дружеские. В браке родила здоровых сына и дочь. Дети проживают отдельно от родителей со своими семьями. В акушерском анамнезе 5 медицинских абортов. Менопауза с 54 лет, протекала без выраженных вегетативных проявлений.
Впервые в поле зрения психиатров попала осенью 2006 г. В прошлом неоднократно переносила депрессивные эпизоды легкой и умеренной степени тяжести, по поводу чего проходила лечение у психиатров. Данное поступление в клиники ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН пятое по счету, повторное в этом году.
Психический статус при поступлении: Внешне выглядит опрятной, ухоженной, но несколько уставшей. В беседу вступает охотно. Мимические реакции бедные, невыразительные. Сидит в закрытой позе, жестикулирует редко. Голос достаточной громкости, речь в среднем темпе. Не торопясь, рассказывает о своем состоянии, зачастую с застреванием на малосущественных деталях. Предъявляет жалобы на колебания настроения с преобладанием сниженного настроения, периодическое повышение тревоги, понижение интереса к окружающему, чувство тоски, слезливость, поверхностный сон. Аппетит оценивает как нормальный или чуть повышенный. Фон настроения снижен, но в течение дня могут присутствовать и периоды ровного хорошего настроения. Суицидальные мысли отрицает. Отмечает нестабильное артериальное давление, с тенденцией к повышенному, метеочувствительность, иногда шум в голове. Ведущий синдром - тревожно-депрессивный.
В таблице 2 отражена динамика показателей по HDRS-17 и CGI-I.
Таблица 2
Динамика показателей по HDRS-17 и CGI-I в ходе антидепрессивной терапии
0 день
14 день
28 день
CGI-I
-
2 (существенное улучшение)
2 (существенное улучшение)
HDRS-17
14 (легкая выраж. депрессии)
7 (отсутствие депрессии)
5 (отсутствие депрессии)
Лечение: леривон 60 мг/сут, эглонил 100 мг в/м, затем эглонил 300 мг/сут пероралыю. Конкор, диротон, аспирин, витамины В1, винпоцетин в/в капельно, пирацетам в\м, фезам.
Психическое состояние при выписке: На фоне лечения выровнялось эмоциональное состояние, редуцировалось чувство тревоги, восстановился сон, стабилизировалось артериальное давление. Исчезли слабость, вялость. Выписывается из отделения с улучшением.
Лабораторное обследование: кортизол 690,38 нмоль/л, серотонин 156,08 нг/мл, ДГЭА 7,03 нг/мл.
В связи с тем, что нейрогуморальные показатели соответствуют критериям высокоэффективного ответа на фармакотерапию (концентрация кортизола в сыворотке крови пациентки выше 650 нмоль/л, уровень серотонина выше 115 нг/мл и содержат ДГЭА ниже 7,8 нг/мл), у данной пациентки прогнозируем высокую клиническую эффективность фармакотерапии.
Пример 2
Пациентка Б.А.В., 1974 г.р. (история болезни №724)
Диагноз: Депрессивный эпизод умеренной степени тяжести с соматическими симптомами (F 32.11); Дистимия (F 34.1); Другие смешанные тревожные расстройства (F 41.3).
Жалобы на подавленное настроение, частую слезливость, нежелание общаться, сниженный аппетит, поверхностный сон с отсутствием чувства отдыха, а также приступы тревоги, страха, возникающие в ночное время с учащенным сердцебиением и ощущением нехватки воздуха, высказывает недоверие врачам.
Анамнез: Наследственность отягощена суицидальным поведением и аффективными расстройствами: двоюродный брат матери совершил суицид в молодом возрасте; мать пациентки страдает рекуррентным депрессивным расстройством, смешанным тревожным расстройством, лечилась в клиниках НИИПЗ, наблюдается в связи с гипертонической болезнью; тетя матери страдала психическим расстройством (диагноз не известен), была странной в поведении, «разговаривала сама с собой».
Пациентка родилась от второй беременности, вторых родов, младшей из двух сестер в семье. Раннее развитие соответственно возрасту, часто болела острыми респираторными заболеваниями. В школу пошла своевременно, успевала на «отлично». По характеру была спокойной, упрямой, стремилась к совершенству. По окончании средней школы поступила в педагогический институт на факультет иностранных языков.
В возрасте 19 лет после непродолжительного знакомства вышла замуж. От брака родила сына; беременность протекала физиологично. С 23 лет пациентка стала проживать с родителями. В 25 лет успешно защитила кандидатскую диссертацию. В 27 лет оформила официальный развод. Занималась научной и преподавательской деятельностью, часто ездила в командировки, в том числе за границу.
В 2004 г. у отца пациентки был выявлен гепатит «В» и «С», по рекомендации обследовались все члены семьи, был обнаружен гепатит «В» у матери пациентки и гепатит «С» у самой пациентки. В марте 2006 г. от печеночной недостаточности умер отец пациентки. Это событие чрезвычайно ее травмировало: испытывала тревогу, страх смерти. Сразу после его смерти начала противовирусное лечение, которое прекратила в январе 2007 г. На фоне лечения была подавленной, слезливой, похудела на 12 кг, при этом сохраняла надежду на излечение. В течение нескольких лет после указанных событий сохраняется несколько подавленное, раздражительное настроение. Появились сложности в общении с сыном, достигшим пубертатного возраста. Ребенок с детства рос возбудимым, гиперактивным, до 11 лет страдал энурезом; после смерти деда стал неуправляемым, вспыльчивым. В настоящее время ребенок живет у отца, время от времени встречается с матерью, отношения с ним выровнялись. В марте 2010 г. пережила стрессовую ситуацию на работе, степень подавленности настроения еще более усугубилась, стали беспокоить приступы тревоги в ночное время с чувством нехватки воздуха, сердцебиением, повышением артериального давления, дважды вызывала бригаду «Скорой помощи», между приступами беспокоило ощущение «постоянной, разлитой тревоги». Обращалась за консультативной помощью в клиники СибГМУ, было рекомендовано лечение в клиниках НИИ психического здоровья.
Психическое состояние при поступлении: Выглядит согласно паспортному возрасту. Опрятна. Умеренно пользуется декоративной косметикой. Выражение лица безрадостное, взгляд направлен в одну точку прямо перед собой, иногда несколько вызывающе смотрит в глаза собеседнику. Говорит тихим голосом. Темп речи замедленный, тщательно подбирает слова. Мимические реакции сглажены. В беседе пациентка напряжена, подавлена. Фиксирована на состоянии здоровья, убеждена в том, что «жить осталось недолго», «интересуется у врачей (инфекционистов, терапевтов) сроком оставшейся жизни». Видение будущего пессимистическое. Высказывает опасения, что о болезни могут узнать на работе, и тогда к ней изменится отношение. Тяготится одиночеством, невозможностью поделиться своими переживаниями. Темп психических процессов замедлен. Функции памяти не нарушены. Ведущий синдром - тревожно-депрессивный.
В таблице 3 отражена динамика показателей по HDRS-17 и CGI-I.
Таблица 3
Динамика показателей по HDRS-17 и CGI-I в ходе антидепрессивной терапии
0 день
14 день
28 день
CGI-I
-
3 (незнач. улучшение)
3 (незнач. улучшение)
HDRS-17
24 (умеренно выраж. депрессия)
19 (умеренно выраж. депрессия)
13 (легкая депрессия)
Лечение: стимулотон 100 мг/сут, флюанксол 1 мг/сут, реланиум 10 мг/сут, гептрал, фолиевая к-та, супрастин.
Психическое состояние при выписке: На фоне терапии немного улучшилось настроение, стала несколько спокойнее, уменьшилась фиксация на психотравмирующей ситуации. Сон, аппетит достаточные.
Лабораторное обследование: кортизол 617,02 нмоль/л, серотонин 67,7 нг/мл, ДГЭА 9,34 нг/мл.
Таким образом, в результате клинико-биологического обследования определили, что концентрация кортизола в сыворотке крови пациентки ниже 650 нмоль/л, содержание серотонина ниже 115 нг/мл и уровень ДГЭА выше 7,8 нг/мл, в связи с чем прогнозируем у данной пациентки низкую клиническую эффективность фармакотерапии.
Способ прост в осуществлении и на основе определения ряда нейрогуморальных показателей позволяет прогнозировать до лечения эффективность фармакотерапии депрессивного эпизода и целенаправленно проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.
Источники информации
1. Пат. 2176087 Российская Федерация, МПК G01N 33. Способ прогнозирования эффективности лечения коаксилом депрессивных расстройств / Максимова Н.М., Мисионжник Э.Ю., Вертоградова О.П., Узбеков М.Г., Карпачевская И.К. - № заявки 2000110694/14; заявл. 28.04.2000; опубл. 20.11.2001, Бюл. №32. - 3 с.: ил.
2. Пат. 2002120296 Российская Федерация, МПК G01N 33. Способ прогнозирования эффективности лечения золофтом депрессивных состояний / Максимова Н.М., Мисионжник Э.Ю., Вертоградова О.П., Узбеков М.Г. - № заявки 2002120296/15; заявл. 31.07.2002; опубл. 20.03.2004, Бюл. №35. - 3 с.: ил.
3. Пат.2235330 Российская Федерация, МПК G01N 33. Способ оценки эффективности лечения золофтом депрессивных состояний / Максимова Н.М., Мисионжник Э.Ю., Вертоградова О.П., Узбеков М.Г. - № заявки 2002120295/15; заявл. 31.07.2002; опубл. 20.03.2004, Бюл. №34. - 3 с.: ил.
4. Пат. 2319155 Российская Федерация, МПК G01N 33. Способ прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичными нейролептихами / Иванова С.А., Семке А.В., Ракитина Н.М., Корнетова Е.Г., Федоренко O.Ю., Рядовая Л.А., Гуткевич Е.В. - № заявки 2006108350/15; заявл. 16.03.2006; опубл. 10.03.2008, Бюл. №7. - 9 с.: ил.
5. Пат. 2459208 Российская Федерация, МПК G01N 33. Способ прогнозирования эффективности терапии ладастеном органических астенических / Левчук Л.А., Иванова С.А., Семке В.Я., Аксенов М.М. - № заявки 2011121539/15; заявл. 27.05.2011; опубл. 20.08.2012, Бюл. №23. - 8 с.: ил.
6. Левчук Л.А., Шмиголь М.В., Иванова С.А. Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств (обзор литературы) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - №2. - С.75-79.
7. Sapolsky R.M. The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major depression: a primer on neuron death // Biol. Psychiatry. - 2000. - V.48. - P.755-765.
8. Гончаров Н.П. Дегидроэпиандростерон и функции мозга / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник // Вестник Российской АМН. - №8. - 2005. - С.37-43.