Гены и ферменты метаболической активации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе

МУТАГЕНЕЗ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

В.В. Худолей

НИИ онкологии

им. Н.И. Петрова М3 РФ,

Санкт-Петербург

Первым ключевым событием в инициации канцерогенеза является метаболическая активация экзогенных канцерогенов. Охарактеризованы основные ферменты биотрансформации (микросомное окисление, реакции коньюгации) канцерогенов и гены, контролирующие активность этих ферментов. Показаны тканеспецифичность экспрессии генных продуктов (соответствующие изоформы суперсемейств СУР« и ЄЗТв, семейства NATs), а также генный полиморфизм ферментов биотрансформации канцерогенных ксенобиотиков.

Ключевые слова: канцерогенез, биотрансформация, метаболическая активация, экспрессия, полиморфизм, микросомное окисление, СУРб, вБІє, КАТв, АЬЯ.

ГЕНЫ И ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ В ХИМИЧЕСКОМ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Значительное достижение последних двух десятилетий в теоретической онкологии — признание того факта, что канцерогенез представляет собой многоступенчатый процесс, включающий последовательно стадии инициации, промоции и прогрессии [2]. Этот феномен установлен на экспериментальных моделях развития новообразований и подтвержден убедительными данными онкоэпидемиологии [3]. Образующиеся на стадии инициации реактивные метаболиты канцерогенов взаимодействуют с «критическими генами», контролирующими клеточный рост — онкогенами, что приводит к возникновению инициированных клеток. Деление таких с измененным генотипом клеток и передача генетических дефектов потомству составляет суть второй стадии — промоции. И наконец, при прогрессии в результате накопления подобных изменений происходит потеря свойств, присущих нормальной клетке и приобретение способности к неконтролируемому росту [5].

Большинство канцерогенов являются лишь «проканцерогенами», т. е. приобретают реакционную способность после ряда метаболических превращений в организме. Биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе и канцерогенов, в которой принимает участие большое количество энзиматических реакций, принято рассматривать как этапный процесс, включающий в себя по крайней мере две фазы. Биохимические реакции, протекающие в фазе I, приводят к образованию новых (гидроксилироваиие ароматического кольца, алифатических цепей, аминов и амидов; Б-, И- и Р-окисление; эпоксидация ароматического кольца или ненасыщенных олефинов) или модификации уже имеющихся функциональных группировок (О-, X- и Б-деалкилирование; гидролиз эфиров или амидов; окислительное деаминирование; редукция эпоксидов, гидроксиламинов, нитрозосоединений, и 5-оксидов; Ы- и С-трансоксигенирование). Фаза II объе-

диняет реакции конъюгирования, обеспечивающие транспорт и экскрецию метаболитов (перенос ацетильных, глюкуронильных, сульфурильных, фосфориль-ных и метальных групп; конъюгация с глютатионом). Несмотря на то что реакции фаз I и II направлены в целом на обезвреживание ксенобиотиков, в ряде случаев может наблюдаться и активация последних [17]. Наиболее общим свойством канцерогенных метаболитов является их электрофильность (электрофилами называют соединения, содержащие в своей молекуле электрон-де-фицитные атомы). Образовавшиеся агенты высокореактивны и способны связываться с несущими атомы с повышенной электронной плотностью нуклеофильными центрами клеточных макромолекул — ДНК, РНК и белками [6]. Настоящая статья посвящена характеристике генов, контролирующих ферменты, вовлеченные в процессы биотрансформации канцерогенов.

В биохимических реакциях, катализирующих фазу I метаболических превращений, основное место принадлежит системе микросомного окисления

(СМО), а именно микросомным (многоцелевым) моноок-сигеназам, находящихся в мембранах эндоплазматическо-го регикулума и ядерной оболочке, а также митохондриях. Эта система представляет собой комплекс ферментов, состоящий из трех основных компонентов — флавопротеи-да (НАДФН — цитохром Р-450-редуктаза), фосфолипида (фосфорилхолин) и гемопротеида (цитохром Р-450). Первые два осуществляют транспорт электронов, а последний функционирует как терминальная оксидаза; при этом с помощью фосфорилхолина происходит прикрепление ее компонентов к микросомной мембране, поддержание каталитической и спектральной активности цитохрома Р-450. Скорость окислительного метаболизма как эндо-, так и экзогенных веществ зависит от степени липофильности их молекул. СМО катализируют реакции, которые в общем виде описываются следующим уравнением:

ЯН + НАДФН + Н+ + 02 —> КОН + НАДФ+.

Востановленный под влиянием флавопротеина цитохром Р-450 связывает молекулу кислорода в липо-фильный субстрат, окисляя последний путем присоединения к нему атома кислорода. Различные липидорастворимые ксенобиотики превращаются микросомными монооксигеназами в более полярные гидроксилирован-ные дериваты, способные к выведению из организма. В этом смысле монооксигеназы принято считать ферментами детоксикации. Однако эта же энзиматическая система может вызывать потенцирование биологических эффектов изначально инертных ксенобиотиков путем превращения их в реактивные продукты [9].

Существующее в виде множественных изоформ с различной, но частично перекрывающейся субстратной специфичностью, суперсемейство цитохрома Р-450 (СУРв) связывает и метаболизирует неполярные химические соединения, представляя собой первый барьер, определяющий характер и выраженность воздействия ксенобиотиков. Ферменты этого суперсемейства (а их насчитывается почти 500 членов) являются филогенетически наиболее древней системой детоксикации, обнаруживаются у всех видов животных и возникли около 3,5 млрд лет назад, очевидно перед разделением про- и эукариотов [13]. Несмотря на обилие изоформ, существенную роль в метаболической активации канцерогенов играют лишь гены трех групп — СУР1, СУР2, СУРЗ [14]. Так, ген СУР1А1 вовлечен в метаболизм убиквитар-но распространенных в окружающей среде полицикли-ческих ароматических углеводородов (например, бензо-

(а)пирена), ген СУР1А2 — нитрозоаминов, гетероциклических аминов и афлатоксина В1, а относительно недавно выявленный ген СУР1В1 — полихлорированных дибензо-/>диоксинов. Для многих известных изоформ ферментов метаболической активации обнаружены высокоспецифичные субстраты (табл. 1). Важно отметить, что для таких энзимов обнаружены индикаторные неканцерогенные суб-

страты, что представляет возможность определения индивидуальной активности этих изоформ и, таким образом, формировать по этому показателю группы повышенной чувствительности к канцерогенам [9].

Имеется еще ряд других энзимов, способных осуществлять реакции фазы I биотрансформации ксенобиотиков, хотя эти ферментные системы имеют меньшее значение в метаболической активации канцерогенов, чем охарактеризованные выше. К ним относят: флавопротеин-ТУ-оксигеназу (катализ образования //-оксидов гидразинов), гидролазы (эстеразы и амида-зы, гидролизующие связи N-0 и О-С в ароматических аминах), эпоксидгидролазы (гидролиз связи О-С в эпоксидах), нитро- и азоредуктазы (разрыв азо-, диазо-и нитросвязей). Роль и место этих ферментных систем в активации канцерогенов во многом еще не ясны. Вместе с тем из немонооксигеназных ферментов, метабо-лизирующих ксенобиотики в реакционно-способные генотоксические соединения, следует выделить про-стагландинсинтетазы (ПГС), которые принимают участие в биосинтезе широкого спектра простагландинов из полиненасыщенных жирных кислот и обладают цик-лооксигеназной и пероксидазной активностями, имеющими разную субстратную специфичность. Высокой ге-нотоксичностью после совместной окислительной активации ПГС обладает ряд ароматических аминов и других соединений. Несмотря на недостаточную изученность механизма совместного окисления ксенобиотиков ПГС, предполагается, что в результате переокислительных ре-

Таблица 1

Основные изоформы и гены цитохрома Р-450

у людей, участвующие в метаболической активации канцерогенов [2, 6,16]

Изоформы и гены Канцерогенные субстраты Неканцерогенные субстраты

СУР1А1 Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) Неканцерогенные ПАУ

СУР1А2 Гетероциклические амины, афлатоксины Кофеин

СУР1В1 Полихлорированные дибен-30-/7-диоксины Эстрогены

СУР2А6 Циклофосфамид, никотин Кумарин

СУР2В6 Нитрозамины, афлатоксины Кумарин

СУР206 Табакоспецифичные нитрозамины Дебризоквин

СУР2Е1 Бензол, винилхлорид Г алогенизированные анестетики

СУРЗА4 Дигиродиолы нитрополиаре-нов Нифедипин, эстрогены

СУРЗА5 6-аминохризен Мидазолам

акций формируются свободные радикалы, обладающие высокой реактивностью. Поскольку ряд органов-мишеней для действия канцерогенов имеет относительно низкий уровень цитохрома Р-450, не способный обеспечить конверсию ксенобиотиков в реактивные агенты, то очевидно, что генерированные ПГС гидроперекиси играют важную роль в метаболической активации химических канцерогенов [9].

Реакции второй фазы метаболизма ксенобиотиков, включающие в себя связывание продуктов первой фазы биотрансформации с эндогенными конъюгирующими агентами, приводят к изменению физико-химических свойств реактивных соединений, что ограничивает их дальнейшие превращения. Однако некоторые реакции конъюгации играют существенную роль в метаболической активации. Наиболее важный процесс фазы II в организме большинства животных и человека — связывание с глютатионом. Этот процесс переноса нуклеофильного трипептида — глютатиона на активные метаболиты катализируют глютатион-Б-трансферазы. Представители суперсемейства последних (СЯТя) найдены у большинства живых организмов, начиная с бактерий, дрожжей, грибов и растений. У млекопитающих известно 5 классов глютатион-8-трансфераз: вБТа (С8ТА), СЗТц (ОЗТМ), в8Тр (08ТР), С8Тт (08ТТ) и ОБТанс с широким спектром субстратной специфичности. Каждый класс кодируется различными генами, количество которых варьируется от одного (ОЯТР) до 5 (ОБТА и ОБ ГМ) [10].

Особое внимание исследователей в последние годы привлечено к семейству М-ацетилтрансфераз (ЫАТв), обусловленное обнаружением у люден выраженного полиморфизма генов ЫАТв и участием этих ферментов в метаболизме таких сильных канцерогенов, как гетероциклические и ароматические амины, а также гидразинов. Большинство из них широко распространены в быту (образуются при курении и приготовлении пищи) и в промышленных процессах (производство красителей, резиновая промышленность). Ы-ацетил-трансфераза существует в двух различных формах, обладающих разной субстратной специфичностью и активирует аминоарены до Ы-ацетоксиаминоаренов, разлагающихся и дающих электрофильный агент — нит-рениевый катион [13].

Относительно меньшее значение для активации канцерогенов имеют реакции конъюгации метаболитов с глюкуроновой кислотой (ГК). Этот процесс стадиен: сначала синтезируется активированный промежуточный продукт — уридинфосфатГК, затем фермент — УДФ-глюкуронилтрансфераза (УДФГТ) переносит ГК из ее комплекса с УДФ на субстраты. Последними для УДФГТ служат продукты монооксигеназных реакций и таким образом УДФГТ катализирует конъюгацию многих эндогенных и экзогенных соединений, содер-

жащих гидроксильные, карбонильные, амино-, имино-и сульфгидрильные группы [5]. Например, О- и N-глю-курониды являются активными метаболитами канцерогенных гидроксиламинов. Последние весьма устойчивы и циркулируют в организме, однако в кислой среде эти конъюгаты расщепляются (3-глюкуронидазой (в частности, в мочевом пузыре с образованием свободных N-гидроксилариламинов, связывающихся с клетками слизистой, что объясняет частое возникновение опухолей в этом органе у лиц, имеющих контакт с ароматическими аминами). Показано также, что у безмикроб-ных животных (в отсутствии кишечной микрофлоры, продуцирующей (3-глюкуронидазу), частота опухолей кишечника и мочевого пузыря весьма низка. Кроме [i-глюкуронидазы, к ферментам, расщепляющим конъюгаты, относятся (3-гликозидазы, сульфатазы, ацетилазы. Так, мутагенность циказина (р-гликозид металазоксиметанола) проявляется только в присутствии (3-глюкозидазы.

На активность обеих фаз биотрансформации ксенобиотиков существенное влияние оказывает ряд эндогенных (например, возраст, гормональный и иммунный статус) и экзогенных факторов. К последним относят такие факторы среды, как: изменения светового режима, наличие различных заболеваний, особенности питания. стрессорные воздействия, но наиболее важное значение имеют индукторы систем метаболической активации. Индуцибельность, являющаяся одним из основных свойств ферментов биотрансформации ксенобиотиков, характеризует активность этих ферментов

[6]. Связанные с этим феноменом изменения активности увеличиваются в десятки раз. Возможный механизм индукции обусловлен активацией клеточного генома и последующим синтезом специфических белков или ковалентным связыванием молекулы индуктора непосредственно с рецепторами микросомных мембран, что приводит к стимуляции синтеза компонентов цепи транспорта электронов de novo и/или активации каталитических свойств различных изоформ ферментов биотрансформации [5].

11ндукторы принадлежат к самым различным классам химических соединений. Это полициклические углеводороды, хлорированные гетероциклические алифатические и ароматические соединения, психотропные препараты и анестетики, некоторые барбитураты, галогенированные бифенилы, пестициды, стероиды и ряд других. Несмотря на многообразие и многочисленность индукторов (в основном речь идет о первой фазе биотрансформации), различают два основных типа индукции, повышающих в микросомах концентрацию различных форм цитохрома Р-450. Тип I характерен для введения метилхолантрена. При этом отмечается увеличение активности моноокси-геназ по отношению к ограниченному спектру субстра-

тов (например, зоксазоламиногидроксилазы), однако это повышение регистрируется не только в печени, но и в почках, легких, коже, кишечнике. Индукторы, действующие по этому типу, характеризуются большой специфичностью своего эффекта на энзиматические системы, избирательно усиливая гидроксилирование полицикли-ческих ароматических углеводородов, канцерогенных азокрасителей и ряда других химических агентов. Индукторы типа II (характерный представитель — фенобарбитал) неспецифически повышают окислительный метаболизм практически всех липидорастворимых ксенобиотиков и эндогенных субстратов монооксигеназ и, таким образом, вызывают увеличение активности ферментов с широкой субстратной специфичностью (например, А'-де-метилазы аминопирина, этилморфина, бензнафетамина), однако активность этих ферментов возрастает в основном в печени и в проксимальных отделах кишечника.

Смешанным механизмом индукции, сочетающим в себе оба типа, обладают полихлорированные бифенилы, в частности Ароклор 1254. При его введении в организме индуцируются арилгидрокарбонгидроксилазы, НАДФ-цитохром-с-редуктазы, деметилазы этилморфина, увеличивается содержание в микросомах печени гемопротеида. Все это приводит к возникновению метаболической «сверхкомпетености» у некоторых монооксигеназ, смещающих баланс между активацией и деактивацией в сторону первого процесса. Существует и ряд других типов индукции. Например, при введении ирегнино-лон-16-а-карбонитрила наблюдаются такие изменения ферментов, которые нельзя отнести ни к одному из указанных типов: по спектральным особенностям индуцируется форма цитохрома Р-450, характерная для типа II индукции, но при этом активируется не свойственная этому типу арилгидрокарбонгидроксилаза. При индукции изосафролом, этанолом, диэлдрином происходит активация других форм цитохрома Р-450, не характерных для основных типов, что было установлено по результатам оценки субстратной и антигенной специфичности, а также пептидного картирования [3].

Экспрессия генных продуктов — соответствующих изоформ суперсемейств СУРб и ОЗТв, семейства ЫАТв, а также многих других энзиматических систем — имеет тканеспецифический характер. Большинство из ферментов метаболической активации канцерогенов как I, так II фазы экспрессируются в печени (исключение из рассматриваемых в настоящей статье представляют СУР1А1 и СУР1В1). Далее, по мере убывания следуют почки, органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, головной мозг, лимфоциты [1]. В табл. 2 в качестве примера представлены данные об экспрессии охарактеризованных выше изоформ. Тканеспецифическая токсичность ксенобиотиков, а возможно и троп-ность канцерогенов к определенным тканям, может быть обьяснена различными профилями экспрессии участву-

ющих в метаболической активации ферментов, высокой субстратной специфичностью и девиациях в регуляции индивидуальных генов.

В регуляции экспрессии ферментов метаболической активации канцерогенов много не ясного. Так, для семейства СУР I доказано участие АЬ-рецептора (АЬЯ), но механизмы регуляции экспрессии отдельных форм различны. Установлено, что для СУР1А2 доминирующую роль возможно играют посттранскрипционные события, тогда как регуляция экспрессии СУР 1А1 иСУР1В1 происходит на уровне транскрипции [8]. В семействе СУР2 для СУР2Е1, где идентифицирован лишь один ген, показаны более сложные механизмы регуляции, которые включают как транскрипционные, так и посттранскрипционные явления; то же можно сказать и о регуляции экспрессии генов ОБТв и ИАТб [18]. Показательным примером может служить механизм активации маркерного диоксина — 2,3,7,8-тетрахлордибензо-/>-диоксина (ТХДД) [4; рис. 1]. ТХДД имеет высокое сродство по отношению к АНЯ, который представляет собой высококонсервативную структуру, т. е. филогенетически весьма древнюю ключевую точку в ферментных систе-

Таблща 2

Экспрессия у людей основных изоформ СУРэ, С8Тв и NATs, участвующие в метаболической активации канцерогенов [1,13,16]

Локализация (ткань, орган) Наиболее часто обнаруживаемые изоформы

Почки СУР1А1, СУРЗА4, СУРЗА5, вБТА, СЭТР, вБТМ

Органы дыхания

Полость носа СУР1А1, СУР2А6, СУР2Е1, вЗТА, С5ТР

Бронхи СУР1А1, СУР2А6, СУР2В6, СУР2Е1, СУРЗА5, С8'ГМ^АТ1

Периферическая ткань легких СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2Е1, СУРЗА5, СЭТМ, ЫА'П, МТ2

Желудочно-кишечный тракт

Ротовая полость СУР1А1, СУР1А2, СУР2Е1, СУРЗА4

Пищевод СУР1А1, СУР1А2, СУР2В6, СУР2Е1, СУРЗА4, вБТР, С8ТМ

Желудок СУРЗА4

Кишечник СУР1А1, СУР1А2, СУР206, СУР2Е1, СУРЗА4, вЗТР, С8ТМ, МТ1

Головной мозг СУР1А1, СУР1А2, СУР1В1, СУР206, вБТА, вЗТР, СБТМ, С8ТТ

Молочная железа СУР1А1, СУР1А2, СУР1В1, СУР206, СУРЗА4, СУРЗА5, вЭТА, вЭТМ, ^Т1

Мочевой пузырь вБТА, вЭТМ, ОЭТР, СЭТТ

Лимфоциты СУР1В1, СУР2Е1, СУРЗА5

Рис. 1. Механизм включения каскада событий при воздействии диоксина

мах у всех аэробных организмов) и является регуляторным фактором, связывающим диоксины. При проникновении лигандаДХДД + AhR в ядро клетки, происходит его связывание с белком Amt (ядерный переносчик AhR) и этот комплекс взаимодействует с ДНК, вызывая экспрессию гена CYP1A1 и нарушая окислительный метаболизм [7, 12].

Важнейшим фактором межиндивидуальной вариабельности в метаболической активации канцерогенов является генетический полиморфизм ферментов биотрансформации. Под этим термином понимается наличие различных последовательностей данного локуса у разных индивидуумов (несколько аллелей определенного гена). В основе этого явления лежат: а) точковые мутации, которые обусловливают степень активности энзима или изменение его субстратной специфичности; б) делеция гена, приводящая к невозможности синтеза фермента; в) амплификация копий генов, результатом которой является увеличение концентрации специфических генных продуктов. Полиморфизм регуляторных участков гена может служить причиной полиморфизма активности и усиления экспрессии. Примером является в нифедипинзависимой регуляторной части гена CYP3A4 транзиция «аденин-гуанин», подобная же тразиция, ведущая к изменению кинетических параметров, характерна для GSTP1 [1]. Два варианта полиморфизма транскрипционных факторов обнаружены в гене AhR. Один из них в экзоне 10 приводит к замене аргинина на лизин, второй же в экзоне 2 — к валину на изолейцин, что очевидно связано с высокой индуцибельностью [15]. При этом установлено, что у людей полиморфизм гена этого рецептора не ассоциирован с раком легкого [11]. Наиболее детально исследован генетический полиморфизм структурной части генов, кодирующих функциональные проявления ферментов биотрансформации; это касается как генов се-

мейств CYP1 и CYP2 (особенно CYP2D6), так и второй фазы метаболических превращений в организме. Установлено, что делеция в гене GSTM1, приводящая к отсутствию активности фермента, обусловливает повышенный риск рака легкого по сравнению с носителями нормального генотипа GSTM(+) [11]. Данные о полиморфизме генов NATI и NAT2 и большого количества вариантных аллелей в этих локусах позволили выделить в человеческой популяции носителей мутаций, обладающих фенотипом медленных и быстрых ацетиляторов. У лиц, относящихся к первой группе и контактирующих на производстве с ароматическими аминами (2-нафтиламин, бензидин), повышен риск заболеваемости раком мочевого пузыря (вероятно, и рака молочной железы, печени, легких), что обусловлено накоплением в моче неконъюгированных N-гидрокси-дериватов. У быстрых же ацетиляторов скорость инактивации и выведения канцерогенных метаболитов существенно выше. Однако именно в этой группе чаще регистрируется рак толстого кишечника, вызванный, очевидно, гетероциклическими аминами, образующимися при традиционной термической обработке пищи и активирующимися ферментами NAT2 с высоким уровнем полиморфизма [2].

Приведенные в настоящей статье сведения и соображения дают прекрасные примеры того, как результаты фундаментальных исследований в области молекулярной биологии и генетики могут быть использованы в экологии и биомедицине для практической разработки современных и научно обоснованных мер предупреждения и лечения онкологических заболеваний.

Литература

1. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. — Новосибирск: СО РАН, 2000.

2. Турусов B.C., Белицкий Г.А. Механизмы действия химических канцерогенов // Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. — М.: Научный мир, 2000. — С. 106-121.

3. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. — СПб.: НИИХ СПбГУ, 1999.

4. Худолей В.В. Токсикология диоксинов (Курс лекций).— М.: Джеймс, Фонд Дж. и К. Мак-Артуров, 2000.

5. Худолей В.В. Химический канцерогенез // Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского и В.А. Филова. — М.: Медицина,

2002. — С. 407-444.

6. Franks L.M., Teich N.M. Cellular and Molecular Biology of Cancer. Oxford, Ncw-York, Tokyo: Oxford University Press, 1997.

7. Fujii-Kuriyams Y., Erna M., Mimura J. et al. Polymorphic forms of the Ah receptor and induction of the CYP1A1 gene // Pharmacogenetics. — 1995.— N 5.— P. 149-153.

8. Garte S., Sogawa K. Ah-receptor gene polymorphisms and human cancer susccp-tibihty // Metabolic Polymorphisms and Susceptibility to Cancer / Eds. P. Vincis ct al. Lyon: IARC Scientific Publication. — 1999, —N 148, —P. 149-158.

9. Guengerich F.P. Metabolism of chcmical carcinogcns // Carcino-gcncsis. — 2000. — Vol. 21. — N 3. — P. 345-351.

10. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transfcrasc supcrgcnc family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to canccr chemoprcvention and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. — 1995. — Vol. 30. — N 3. — P. 445-600.

11. Kuwajiri K., Watanabe J., Eguchi H. ct al. Polymorphisms of human Ah rcceptor gene arc not involved in lung cancer // Pharmacogencties. — 1995. — N 5. — P. 151-158.

12. Kobayashi A., Sogawa K., Fujii-Kuriyams Y Coopcrctivc interaction between AhR/Arnt and Spl for the drug-induciblc expression of CYP1A1 gene. Hi. Biol. Chcm.— 1996. — Vol. 271, — P. 12310-12316.

13. Lang M., Pelkonen O. Metabolism of xenobiotics and chcmical carcinogcnesis // Mctabolic Polymorphisms and Susceptibility to Canccr / Eds. P. Vincis ct al. Lyon: 1ARC Scientific Publication. — 1999. — N 148, — P. 13-32.

14. Nelson D R., Koymans L„ Kamataki T. ct al. P-450 supcrfamily: update on new sequcnccs, gene mapping, accession numbers and nomenclature // Pharmacogcnctics. — 1996. — N 6. — P. 1-*12.

15. Perdew G.H., Hullenback C.E. Evidence for two functionally distinct forms of the human Ah rcccptor // J. Biochem. Toxicol. — 1995. — N 10, — P. 95-102.

16. Smith G., Stanley L.A., Sim F. et al. Mctabolic polymorphisms and canccr susceptibility // Canccr Surv. — 1995. — Vol. 25. — P. 27-65.

17. Stewart B. W., Kleihues P. World Canccr Report. Lyon: 1ARC Press. —

2003.

18. Strange R.C., Fryer A.A. The glutathione S-transfcrascs: influence of polymorphism on canccr susceptibility // Mctabolic Polymorphisms and Susceptibility to Canccr / Eds. P. Vineis et al. Lyon: IARC Scicntific Publication. — 1999. — N 148. — P. 231-250.

Genes and enzymes of metabolic activation of xenobiotics in chemical carcinogenesis

V.V. Khudoley

The N.I. Petrov Scicncc Research Institute of oncology of MHP RF, Saint Petersburg.

THE SUMMARY: In the initial stage of chemical carcinogenesis the primary key event is metabolic activation of exogenic carcinogenic substances. The main enzymes of carcinogen’s biotransformation (microsomal hydroxylation, reactions of conjugation) and genes which controlling the activity of these enzymes, has been characterized. The tissue(organ)specificity of expression of gene products (isoforms of superfamilies of CYPs and GSTs, family of NATs) as well as genetic polymorphism of enzymes involving into the biotransformation of carcinogenic xenobiotics were demonstrated.

K.EY WORDS: carcinogenesis, biotransformation, metabolie activation, expression, polymorphism, microsomaloxidation, CYPs, GSTs, NATs, AhR.