ДЕТЕРМИНАНТЫ ОТВЕТА РАКОВОЙ ОПУХОЛИ НА ИММУНОТЕРАПИЮ

1. Способ, включающий этапы:
обнаружения соматической мутации в раковом образце от субъекта; и
определения субъекта как кандидата на лечение модулятором иммунной контрольной точки.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что этап обнаружения включает секвенирование одного или более экзомов из ракового образца.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соматическая мутация включает неоэпитоп, распознаваемый Т-клеткой.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что неоэпитоп обладает большей аффинностью связывания с молекулой главного комплекса гистосовместимости (МНС) по сравнению с соответствующим эпитопом, который не имеет мутации.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соматическая мутация включает неоэпитоп, содержащий тетрамер, который не экспрессируется в том же типе клеток, которые не имеют соматической мутации.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что неоэпитоп имеет общую консенсусную последовательность с инфекционным агентом.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что тетрамер представляет собой последовательность, выбранную из представленных в Таблице 1.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак представляет собой или включает меланому.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что модулятор иммунной контрольной точки взаимодействует с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA4), программирующим гибель 1 (PD-1), или его лигандами, геном активации лимфоцитов-3 (LAG3), В7-гомологом 3 (В7-Н3), В7-гомологом 4 (В7-Н4), индоламин (2,3)-диоксигеназой (IDO), аденозиновым рецептором А2а, неуритином, аттенюатором В- и Т-лимфоцита (BTLA), иммуноглобулиноподобным рецептором-киллером (KIR), Т-клеточным иммуноглобулином и содержащим муциновый домен белком 3 (TIM-3), индуцируемым Т-клеточным костимулятором (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137 или их комбинациями.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что модулятор иммунной контрольной точки представляет собой антительный агент.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что антительный агент представляет собой или содержит моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что антитело представляет собой ипилумимаб.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект ранее не получал терапию против рака.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект ранее не получал иммунотерапию против рака.
15. Способ по п. 12, дополнительно включающий этап введения субъекту ипилумимаба.
16. Способ, включающий этапы:
обнаружения соматической мутации в раковом образце от субъекта; и
определения субъекта как несоответствующего кандидата на лечение модулятором иммунной контрольной точки.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что субъект определяется как таковой, у которого может развиться одно или более аутоиммунных осложнений при лечении модулятором иммунной контрольной точки.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что аутоиммунное осложнение представляет собой гипотиреоз.
19. Способ, включающий этапы:
определения того, имеет ли субъект рак, содержащий соматическую мутацию, причем такую соматическую мутацию, которая включает неоэпитоп, содержащий тетрамер согласно Таблице 1, и
выбора для субъекта способа лечения рака с применением модулятора иммунной контрольной точки.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что рак включает меланому.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что модулятор иммунной контрольной точки взаимодействует с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA4), программирующим гибель 1 (PD-1), или его лигандами, геном активации лимфоцитов-3 (LAG3), В7-гомологом 3 (В7-Н3), В7-гомологом 4 (В7-Н4), индоламин (2,3)-диоксигеназой (IDO), аденозиновым рецептором А2а, неуритином, аттенюатором В- и Т-лимфоцита (BTLA), иммуноглобулиноподобным рецептором-киллером (KIR), Т-клеточным иммуноглобулином и содержащим муциновымй домен белком 3 (TIM-3), индуцируемым Т-клеточным костимулятором (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137 или их комбинациями.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что модулятор иммунной контрольной точки представляет собой антительный агент.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что антительный агент представляет собой или содержит моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что антитело представляет собой ипилумимаб.
25. Способ по п. 19, отличающийся тем, что субъект ранее не получал терапию против рака.
26. Способ по п. 19, отличающийся тем, что субъект ранее не получал иммунотерапию против рака.
27. Способ лечения субъекта модулятором иммунной контрольной точки, отличающийся тем, что у субъекта ранее был диагностирован рак с одной или более соматическими мутациями, при этом одна или более соматических мутаций содержат неоэпитоп, распознаваемый Т-клеткой.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что рак включает меланому.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что модулятор иммунной контрольной точки взаимодействует с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA4), программирующим гибель 1 (PD-1), или его лигандами, геном активации лимфоцитов-3 (LAG3), В7-гомологом 3 (В7-Н3), В7-гомологом 4 (В7-Н4), индоламин (2,3)-диоксигеназой (IDO), аденозиновым рецептором А2а, неуритином, аттенюатором В- и Т-лимфоцита (BTLA), иммуноглобулиноподобным рецептором-киллером (KIR), Т-клеточным иммуноглобулином и одержащим муциновый домен белком 3 (TIM-3), индуцируемым Т-клеточным костимулятором (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137 или их комбинациями.
30. Способ по п. 27, отличающийся тем, что модулятор иммунной контрольной точки представляет собой антительный агент.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что антительный агент представляет собой или содержит моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что антитело представляет собой ипилумимаб.
33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что субъект ранее не получал терапию против рака.
34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что субъект ранее не получал иммунотерапию против рака.
35. Способ повышения эффективности лечения рака с применением модулятора иммунной контрольной точки, включающий этап:
выбора реципиента для получения терапии, у которого диагностирован рак с одной или более соматическими мутациями, включающими неоэпитоп, распознаваемый Т-клеткой.
36. Способ лечения рака с применением модулятора иммунной контрольной точки, при этом усовершенствование включает:
назначение терапии субъекту, у которого диагностирован рак с одной или более соматическими мутациями, включающими неоэпитоп, распознаваемый Т-клеткой.
37. Способ лечения рака, выбранного из группы, состоящей из карциномы, саркомы, миеломы, лейкоза или лимфомы, причем указанный способ включает этап:
назначения терапии с применением модулятора иммунной контрольной точки субъекту, у которого диагностирован рак с одной или более соматическими мутациями, включающими неоэпитоп, распознаваемый Т-клеткой.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что рак представляет собой или включает меланому.
39. Способ определения профиля ответа на терапию модулятором иммунной контрольной точки, причем указанный способ включает этапы:
сравнения информации о генетической последовательности из первого множества опухолевых образцов, при этом первое множество содержит образцы, которые имеют общие характеристики ответа на терапию модулятором иммунной контрольной точки, с полученной информацией из второго множества опухолевых образцов, при этом второе множество содержит образцы, которые не имеют общих характеристик ответа, но в остальном сопоставимы с таковыми из первого набора, вследствие чего сравнение определяет элементы генетической последовательности, присутствие которых ассоциировано или коррелирует с общей характеристикой ответа; и
определения того, какие из указанных генетических элементов последовательности формируют неоэпитоп; а также
определения наличия неоэпитопа в качестве профиля для общей характеристики ответа.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий этап:
определения того, какие из неоэпитопов изменяют силу связывания пептида с молекулами МНС,
при этом этап определения наличия неоэпитопа в качестве профиля для общей характеристики ответа включает определение в качестве профиля по меньшей мере одного из неоэпитопов, определенного таким, что он изменеют силу связывания пептида с молекулами МНС.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что этап определения наличия неоэпитопа в качестве профиля для общей характеристики ответа включает определение в качестве профиля набора неоэпитопов, определенных такими, что они изменяют силу связывания пептида с молекулами МНС.
42. Способ по любому из пп. 39-41, отличающийся тем, что неоэпитоп представляет собой или содержит тетрамер.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что неоэпитоп представляет собой или содержит тетрамер, указанный в Таблице 1.
44. Способ по п. 42, отличающийся тем, что набор неоэпитопов содержит или состоит из множества неоэпитопов, указанных в Таблице 1.