Лекарственная аллергия

© Коллектив авторов, 2007 УДК 615.015:616-089.5

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ

Е.В. Колодийчук, Е.В. Грудина, Т.Е. Малашенкова Ставропольская государственная медицинская академия

В последние годы особую актуальность для практических врачей приобрела безопасность фармакотерапии. Причиной тому является распространенность осложнений лекарственной терапии. Достаточно часто у больных, получающих лекарственные средства, развиваются токсические и аллергические реакции, имеются наследственно обусловленные побочные реакции. Особое место в этой структуре занимает лекарственная аллергия. По данным ВОЗ за 2001 год летальность от медикаментозной аллергии более чем в 5 раз превысила летальность от хирургических вмешательств. Частота аллергических реакций имеет тенденцию к нарастанию и составляет 17% у лиц, которые регулярно принимают лекарственные препараты [1,2].

Многочисленные диагностические ошибки, частота которых достигает 30%, обусловлены и полиморфизмом клинической картины лекарственной аллергии, неправильной оценкой анамнеза и ошибками в интерпретации клинических и лабораторных данных, а также трудностями в идентификации лекарственного аллергена [7,17]. Это может быть связано и с назначением нескольких лекарственных препаратов (ЛП) одновременно, без учета их взаимодействия между собой, изменением реактивности организма пациентов, а также широким, зачастую бесконтрольным применением ЛП самими пациентами.

Этиология, патогенез, классификация Лекарственная аллергия (ЛА) может развиться на любой лекарственный препарат. Чаще всего аллергенами являются антибиотики, витамины, нестероидные противовоспалительные средства, местные анестетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамените-ли, гормоны, вакцины и сыворотки, а также вспомогательные средства, используемые в приготовлении лекарственных препаратов. Известно, что способность к сенсибилизации зависит не столько от химической структуры ЛП, сколько от особенностей его биотрансформации в организме [2,4,5,6,17]. Отсюда понятно, почему лица с нарушениями процессов биотрансформации лекарств, с заболеваниями печени и почек имеют повышенную вероятность развития не только токсических, но и аллергических реакций на лекарственные средства.

Обобщая вышесказанное, можно выделить следующие факторы, обусловливающие высокую вероят-

ность развития лекарственной аллергии:

• рост потребления лекарственных препаратов населением;

• широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарств (возможности приобретения их без рецептов);

• недостаточность или запаздывание медицинской информации о побочных действиях лекарственных средств;

• полипрагмазия;

• загрязнение окружающей среды промышленными отходами;

• заболевания инфекционного, паразитарного, вирусного или другого характера. Которые сами по себе не являются аллергическими, но, в силу особенностей патогенеза создают возможность формирования сенсибилизации и выработки аллергических антител в ответ на самые различные аллергены, в том числе и лекарственные (например, часто возникают аллергические реакции на пенициллин у больных микозами стоп);

• применение для лечения и откорма скота антибиотиков, витаминов, гормональных средств и других препаратов, создающих возможность сенсибилизации населения за счет примесей, содержащихся в пищевых продуктах (мясо, молоко), полученных от этих животных.

Реакция развивается после периода сенсибилизации либо активным веществом, либо «инертной» субстанцией (наполнителями, стабилизаторами), применяемой в технологии приготовления лекарств. Сенсибилизация может произойти при любом способе применения препарата: пероральном, парентеральном или местном. Скорость развития сенсибилизации зависит от пути введения препарата. Местное аппликационное и ингаляционное применение наиболее часто и быстро вызывает сенсибилизацию, но реже приводит к развитию опасных для жизни состояний. Внутривенное введение сенсибилизирует несколько меньше, чем внутримышечное и подкожное. Например, парентеральный прием р-лактамных антибиотиков с большей частотой вызывает развитие анафилаксии, чем перорально применяемые средства [6,8,12,14,21,23].

Важнейшими признаками при истинной аллергии к ЛП являются сенсибилизация и иммунный ответ только при повторном контакте с аллергеном. Исключением может быть так называемая «латентная»

Таблица 1

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ НА МЕДИКАМЕНТЫ

ПРИЗНАКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ реакции НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ реакции

Аллергологический анамнез Отягощен Не отягощен

Механизм Иммунный Не иммунный

Количество «виновных» препаратов Одна или несколько химических групп Множество разных по химическому строению и метаболизму препаратов

Дозовая зависимость клинических проявлений Нет Есть

Реакция на первый прием препарата Нет Может быть

Реакция на повторный прием препарата Да Не обязательна

Реакция на прием плацебо Нет Может быть

Клиника Иммунологические тесты с ал- Характерна для аллергических реакций Часто не характерна для аллергических проявлений

лергенами Положительные Отрицательные

Эозинофилия периферической крови Да Нет

Артериальное давление на высоте реакции Снижено Чаще нормальное или повышено

сенсибилизация, обусловленная тем, что организм, предрасположенный к аллергическим реакциям, имел ранее воздушный или пищевой контакт с этим ЛП или родственными ему в химическом отношении веществами, т.е. речь идет о перекрестных антигенных свойствах ЛП.

Возможна активация системы комплемента по альтернативному пути (минуя стадию иммунологического ответа). В этом случае побочное действие лекарств связано с прямым высвобождением медиаторов без предшествующего периода сенсибилизации, (т.е. при первом приеме препарата), наличием специфических ^Е-антител или образованием комплекса антиген-антитело на мембране тучных клеток/ базофилов (табл. 1). Условно эти реакции назвали неспецифическими реакциями или псевдоаллергическими [7,14,17].

Истинные аллергические реакции проходят три стадии:

I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая) - начинается с первого контакта организма с ЛП и заключается в образовании и накоплении в организме аллергических антител или сенсибилизированных лимфоцитов. При повторном попадании ЛП в организм происходит образование комплекса аллерген-антитело (или аллерген - сенсибилизированный лимфоцит), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.

II. Стадия биохимических реакций (патохимическая). В результате сложных биохимических про-

цессов, запускаемых комплексами аллерген-антитело или аллерген - сенсибилизированный лимфоцит, выделяются готовые и образуются новые биологически активные вещества (медиаторы аллергии). С данной стадии начинает происходить взаимодействие клеток

- мишеней аллергии, несущих комплексы IgE, IgG или антител других классов, со специфическим аллергеном.

III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая). Повышение в крови уровня медиаторов приводит к развитию ряда клинических симптомов (гиперемия кожи, зуд, кожные высыпания, чувство жара, головная боль, затруднение дыхания и др.) [3,5,7,13,18,23].

Широкое распространение получила классификация лекарственной аллергии (ЛА), основанная на патогенетическом принципе P.Gell и R.Coombs (1969). Согласно этой классификации ЛА может протекать по любому из четырех типов иммунологических реакций (табл. 2). Часто у больных ЛА наблюдается сочетание нескольких типов лекарственных аллергических реакций, один из которых превалирует. Это может быть объяснимо общим механизмом инициации В-клет-ками синтеза IgE и IgG. В 1998 г. Snow R. E. с соавт. опубликовали результаты исследований, убедительно показывающих, что у больных с ЛА индивидуальные В-лимфоциты, продуцирующие специфические антитела, способны избирательно интенсифицировать синтез как IgE, так и IgG4. При этом тяжесть протекания

Таблица 2

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ НА МЕДИКАМЕНТЫ

Тип Аллерген Характеристика С* Медиаторы Клиника

I Белковые препараты, пенициллин Аллерген взаимодействует с ^Е на поверхности мембраны тучной клетки, что приводит к выбросу медиаторов - № Гистамин, лейкотрие-ны, простогландины, фактор активации тромбоцитов, хемо-таксические факторы Аллергический ринит и конъюнктивит, бронхоспазм, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок

II Пенициллин, метил-дофа, фуросемид, препараты крови Аллерген на поверхности клеток (периферической крови, эпителия) взаимодействует с сывороточными иммуноглобулинами, активируется система комплемента, происходит цитолиз + ста1 те Лизосомальные ферменты, хемотакси-ческие факторы, ана-филотоксины Синдром Лайелла, синдром Стивенса - Джонсона, цитопении

III Пенициллин, сыворотки, вакцины, фуросемид, сульфаниламиды, барбитураты, препараты золота Повышено содержание иммунных комплексов с аллергеном. Комплексы активируют систему комплемента, что приводит к повреждению сосудистой стенки и образованию периваскулярных клеточных инфильтратов (васку-литы) + ста1 те Лизосомальные ферменты, анафилоток-сины, хемотаксичес-кие факторы Сывороточная болезнь, васкулиты, нефриты, альвеолит, реакция Ар-тюса - Сахарова

IV Антибиотики, анестетики, сульфаниламиды, антигиста-минные препараты, фенотиазины Сенсибилизированные лимфоциты продуцируют интерлейкины, вызывающие клеточную инфильтрацию, повреждение тканей и выброс воспалительными клетками медиаторов - - Интерлейкины, хе-мотаксические факторы, лизосомальные ферменты Контактный дерматит, эозинофильные инфильтраты, гранулемы внутренних органов, реакция на туберкулин

С* - комплемент.

аллергического заболевания зависит от уровня существующего между ними баланса [20,22].

Клиника

Наиболее частыми проявлениями ЛА являются общие аллергические реакции (анафилактический шок, многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, буллезный эпидермолиз, включая эпидермальный некролиз - синдром Лайелла). Нередки различные кожные реакции (крапивница, контактный дерматит, фиксированная эритема, экзема и экземоподобные поражения, акнеформные высыпания, лихеноидная сыпь и др.), поражения слизистых оболочек полости рта, языка, глаз, губ (стоматиты, гингивиты, глосситы, хейли-ты и др.) и желудочно-кишечного тракта (гастрит, гастроэнтерит). Со стороны кроветворной системы при ЛА могут вовлекаться все три звена кроветворения. Чаще всего имеют место аллергическая лейкопения и агранулоцитоз, реже - тромбоцитопения и анемии. Наиболее тяжелой формой этих патологических состояний является панцитопения - тотальное угнетение кроветворения, встречающееся как аллергическое осложнение при терапии ацетилсалициловой кислотой, хинином, аминазином, соединениями тяжелых металлов, препаратами золота, стрептомицином, сульфаниламидами и некоторыми другими препаратами.

Реже ЛА выявляют как причину миокардитов,

нефропатии, системных васкулитов, узелкового пе-риартериита и системной красной волчанки (СКВ). ЛП могут вызывать аутоиммунные реакции. В литературе приводятся примеры Кумбс-положительных гемолитических анемий, вызванных метилдопа и ме-фенаминовой кислотой, СКВ - подобные проявления после применения новокаинамида и апрессина [7,15]. Возможно развитие генерализованной лимфатической гиперплазии с широким спектром аутоантител (к эритроцитам, лимфоцитам, нуклеопротеиду и др.). В этом случае отмечена интерференция лекарственного вещества с мембраной лимфоцита. При применении фу-радонина могут наблюдаться образование аутоантител к альбумину, IgG - волчаночный синдром [16,17,19].

Самым распространенными симптомами ЛА являются поражения сосудов, по-разному проявляющиеся на разных клеточно-органных территориях: в почках они приводят к развитию нефрита, в легких - к пневмонии, в коже - к появлению экзантем. Многие лекарственные препараты способны вызывать форму сосудистой патологии, известную под названием тром-боцитопенической пурпуры Шенлейн - Геноха. Тром-боцитопеническая пурпура может быть следствием применения таких лекарств, как ацетилсалициловая кислота, хинин, аминазин, изониазид, йод, препараты золота, тетрациклин, пенициллин, сульфаниламидные

Таблица 3

Лекарственные вещества, вызывающие перекрестные аллергические реакции

Препарат Препараты, дающие перекрестпые реакции

Пенициллин Все природные, синтетические, полусиптетические пепициллипы, цефалоспорипы, карбапепемы

Левомицетин Сиптомицип, левомеколь, олазоль, левовинизоль

Стрептомицин Гентамицин, мономицин, неомицин, канамицин, гарамицин, гаразон, софрадекс, банеоцин, полижипакс, флуцинар N

Тетрациклин Доксициклип, ропдомицип, вибрамицип, олететрип, оксициклозоль и др. тетрациклипы

Эритромицин Азитромицип, мидекамицип, рокситромицип, олететрип, кларитромицип и др. макролиды

Нитроксолин Хинолоны

Клотримазол Леворип, микопазол, пизорал, флюкопазол, метропидазол

Метронидазол Трихопол, типидазол, клотримазол, микопазол, пизорал, пафтифип

Аспирин Парацетамол, апальгип, бутадиоп, ипдометацип, пироксикам, ибупрофеп

Сульфаниламиды 1. Противомикробные сульфаниламиды: сульфадиметоксин, бисептол, сульфатиазол (норсульфазол), сала-зосульфапиридин (сульфасалазин), сульфаэтидол (этазол), сульфацетамид (сульфацил натрий), 2. Диуретики: ипдапамид (арифоп, лескоприд, лорвас), клопамид (брипальдикс), ксипамид (аквафор), ги-потиазид, фуросемид, триампур, торасемид (диувер), диакарб 3. Производные сульфонмочевины (сахаропонижающие препараты): глипизид (глибенез), гликлазид (диабетон), глибенкламид (манинил), глимепирид (амарил), гликвидон (глюренорм) 4. Другие препараты: новокаинамид, новокаин, анестезин, сульфакарбамид (уросульфан), соталол (сота-лекс), альмагель А, солутан, кристепин,

Пипольфен 1. Нейролептики: аминазин, терален, сонапакс 2. Аптиаритмические средства: этмозип, этацизип 3. Азокрасители: метиленовый синий, толуидиновый синий 4. Антидепрессанты: фторацизин

Барбитураты Теофедрип, пепталгип, корвалол, беллатамипал, пульспорма, пираптел, валокордин, валеокармид, валосер-дин, валеодикрамен

Йод 1. Йод и неорганические йодиды (калия или натрия йодид, спиртовой раствор йода, раствор Люголя) 2. Йодсодержащие рентгенконтрастные средства для внутрисосудистого введения: билископин минор, би-лиграфин форте, билигност, гексабрикс, йогексол, йодамид, йопромид, (ультравист), липиодол ультрафлюид, телебрикс, тразограф, триомбраст, урографин, хромолимфотраст, этиотраст (миодил) 3. Средства, применяемые при заболеваниях щитовидной железы: антиструмин, дийодтирозин, микройод, тиреоидин, тиреокомб (содержит тироксин, трийодтиронин, калия йодид), тиреотом (содержит тироксин, трийодтиронин), L-тироксин (левотироксин, тироксин), трийодтиронин (лиотиронин). 4. Антисептические средства: йодоформ, йодинол, йодонат, йодовидон 5. Йод входит также в состав следующих препаратов: альвогил (содержит йодоформ), амиодарон (корда-рон, седакорон), дермозолон (мазь), идоксуридин (керецид, офтаниду), инадрокс (прилагаемый растворитель содержит натрия йодид), комплан (препарат для парентерального питания), локакортен-виоформ, солутан, фарматовит, хиниофон, энтероседив

Эуфиллин Супрастин, аминофиллин, этамбутол, пентоксифиллин, прометазин

Витамин В! Кокарбоксилаза, бенфотиамин, фосфотиамин, комплексные витаминные препараты

Резерпин Адельфан, раунатин, кристепин, раувазан

Димедрол Тавегил

Новокаин Геморид, геронтикс, гериоптил, солутан, геровитал НЗ, сульфокамфокаин, дикаин, анестезин

Анестезин Диафиллин, меновазин, павестезин, спедиан, фастин, альмагель А, ампровизоль, анестезол, белластезин, гепариновая мазь, гибитан

Лидокаин Ауробин, прокто-гливенол, лидокатон, фенилбутазон для инъекций, ридол

Мепивакаин (скандонест) Эстрадурин

Питуитрин Окситоцин

Производные нитрофуранов Фурацилин, фастин, фулевид, лифузоль, клефурин, фуразолидон, фурагин

Антигельминтные (пиперазин) Блокаторы кальциевых каналов, в частности, циннаризин

препараты и т. д. Аллергические реакции на лекарства могут развиваться в миокарде и в коронарных сосудах, в результате чего возникают преходящие расстройства коронарного кровообращения - вплоть до типичной картины инфаркта, описанного после введения сывороток и стрептомицина. Аллергические миокардиты могут возникать после применения антигистаминных препаратов и ПАСК.

Диагностика

Диагностика ЛА является сложной клинической проблемой. Спектр доступных для клинических лабораторий тестов in vitro весьма ограничен. Считают, что при характерном аллергологическом анамнезе и типичной клинической картине установить диагноз лекарственной аллергии нетрудно. Однако, как уже указывалось, в повседневной практике постановка диагноза усложняется тем, что аллергические, токсические и псевдоаллергические реакции, а также некоторые инфекционные заболевания имеют сходные клинические проявления. Особенно это усугубляется в случаях, когда ЛА развивается на фоне уже имеющихся аллергических заболеваний, что проявляется лишь усилением их симптоматики. Не меньше трудностей возникает при поздних проявлениях ЛА, когда трудно проследить связь между приемом лекарственных средств и возникновением симптомов заболевания.

Институтом иммунологии и клинической аллергологии (ИАКИ, г. Москва) была предложена комплексная поэтапная диагностика ЛА, которую реально можно внедрить в учреждениях здравоохранения [10,17].

Диагностика лекарственной аллергии осуществляется с учетом:

1. Анамнеза:

- наследственный (медико-генетический) анамнез;

- аллергологический анамнез с акцентами на сенсибилизацию к лекарственным препаратам; возможную скрытую сенсибилизацию через пищевые продукты из животных, в корм которым были включены пищевые добавки; возможную скрытую сенсибилизацию, связанную с употреблением пищевых продуктов со стабилизаторами, вкусовыми добавками, др.;

- оценка регулярно используемых пациентом лекарственных препаратов (психотропные, противовоспалительные, сердечно - сосудистые, др.).

2. Клинических проявлений заболевания.

3. Аллергологического обследования (in vivo, in vitro).

Вопросы, которые могут помочь оценить аллергологический анамнез (семейный и персональный):

• страдает ли сам больной или его родственники какими - либо аллергическими заболеваниями;

• были ли раньше аллергические реакции на ЛП, и через какой интервал после приема они развивались (быстрые/замедленные);

• возникали ли аллергические реакции на фоне применения наружных средств (лечебных мазей, кремов и других форм), которые могут быть обусловлены как лекарствами, входящими в их состав, так и мазевой основой или консервантами, красителями;

• как пациент переносил прививки и введение лечебных сывороток, препаратов крови;

• отмечается ли повышенная чувствительность

к бытовым, пыльцевым, пищевым, эпидермальным аллергенам, косметическим средствам и др.;

• изменялись ли аллергические проявления с течением времени (локальные проявления или трансформация в полисистемную реакцию).

В соответствии с международными требованиями (семинар ВОЗ “Контроль безопасности лекарств”, Москва, 2000 г.) для правильного представления о вероятной связи лекарственного препарата с возникновением у конкретного больного ЛА, предложено около 25 тестов, основанных на разработанной еще в 70-х годах шкале Наранхо. Шкала Наранхо предусматривает следующие степени достоверности причинно-следственной связи: определенно, вероятно, возможно, сомнительно.

Анализ аллергологического анамнеза, клиники и перечисленных выше диагностических критериев позволяют установить лишь предварительный клинический диагноз ЛА. При этом важно обращать внимание на возможность перекрестных аллергических реакций (табл.3). Окончательная диагностика ЛА должна проводиться с учетом результатов специфических иммунологических исследований.

Специфические иммунологические исследования

Специфическая диагностика ЛА представляет собой комплекс методов, направленных на выявление лекарства - аллергена (или группы аллергенов), вызывающего заболевание у данного больного [2,9,10,15,17]. К сожалению, большинство иммунологических исследований трудоемки, дороги и недоступны для лечебнодиагностических учреждений. Поэтому, как правило, для этих целей используют вместо специфических иммунологических или биофизических тестов “in vitro” провокационные тесты “in vivo”. Широко применяют поэтапную постановку кожных проб (капельная, аппликационная, скарификационная, внутрикожная), сублингвальных тестов, диагностическая ценность которых до сих пор остается дискутабельной [7,9,10,11]. Даже те, кто ориентируется на их постановку, признают их нецелесообразность, связанную с опасностью для жизни больного и малой информативностью (из-за развития ложноположительных и ложноотрицательных реакций).

Из объективных дифференциально - диагностических критериев рекомендовано полагаться лишь на результаты пробирочных специфических иммунологических тестов, которые при псевдоаллергических реакциях на лекарственные препараты, как правило, отрицательны.

Проведение диагностики лекарственной аллергии «in vitro» является безопасным:

• поскольку для исследования используется только кровь пациента, а не сам пациент;

• возможно проведение исследования в период обострения, тогда как исследование «in vivo» может привести к развитию тяжелых осложнений вплоть до анафилактического шока;

• допустимо обследование детей в раннем возрасте (до 3 лет), тогда как тесты «in vivo» часто дают ложноположительные результаты из-за ана-томо-физиологических особенностей кожи ребенка в раннем возрасте.

Протокол полного комплекса методов, обеспечи-

вающего диагностику всех видов гиперчувствительности, рекомендованный Институтом Иммунологии, включает:

1. определение уровня суммарных (общих) ^Е и ДО4;

2. выявление реакций анафилактического, ^Е

- зависимого типа;

3. регистрацию иммунокомплексных реакций (ДО, ^М);

4. определение реакции цитотоксического и промежуточного (отсроченного) типа (IgG, ^М);

5. диагностику клеточно - опосредованных, Т-клеточных и замедленных реакций.

Общими показаниями для применения лабораторных методов выявления лекарственной аллергии являются:

• больные с непереносимостью лекарств;

• больные с отягощенным аллергоанамнезом;

• больные с профессиональной аллергией (для постановки диагноза и трудоустройства);

• неясные случаи для диагностики, подозрения на висцеральные формы лекарственной аллергии;

• необходимость исключения псевдоаллерги-ческих реакций;

• желание больного и/или врача (например, перед проведением оперативного вмешательства у пациента с ЛА и др.).

Обязательные показания для предварительного лабораторного обследования больных на переносимость лекарств:

• шок, тяжелые токсикодермии в анамнезе на неизвестный препарат и необходимость лекарственной терапии;

• непереносимость лекарств у детей раннего возраста и взрослых, когда кожные пробы не демонстративны или отрицательны на гистамин;

• при обширных поражениях кожи (тяжелые токсикодермии) и необходимости подбора переносимых препаратов (антибиотики и др.);

• при необходимости введения потенциально опасных лекарств и медикаментов.

В интерпретации результатов лабораторных исследований важно помнить, что сенсибилизация (накопление специфических ^Е, IgG при контакте с аллергеном без клинических проявлений) может наступить и сохраняться годами, как от однократного, так и после многократных приемов лекарства (или длительного ингаляционного поступления их в организм, например, у медработников, фармацевтов). Наибольшее количество свободно циркулирующих специфических антител в крови больного появляется через несколько (7-14) дней после контакта с аллергеном. В острый период реакции их уровень обычно снижен, а при затихании обострения - повышается.

Большую роль в диагностике ЛА играют ^Е, IgG и ^М - антитела, выявляемые в высоком титре. Обнаружение антител к лекарствам класса IgG (как, вероятно и ^М) в невысоких титрах может встречаться даже у здоровых лиц, ранее лечившихся этими препаратами. Однако нарастание уровня антител, как в процессе лечения, так и сохранение их длительное время после отмены (иногда годами), обязательно следует учитывать, и данное лекарственное средство лучше не применять [5,14,17].

Литература

1. Астафьева, Н.Г. Лекарственная аллергия. Часть II. / Н.Г. Астафьева, Л.А. Горячкина // Лабораторная диагностика. Аллергология. - 2000. - № 4. - С. 40-50.

2. Горячкина, Л.А. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов / Л.А. Горячкина, ГА. Барышникова, С.В. Тихомирова [и др.]. - М.: Медицина, 1998. - 74 с.

3. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль / И.С. Гущин. - М.: Медицина, 1998. - 251 с.

4. Гущин, И.С. Индукция и регуляция синтеза IgE / И.С. Гущин // Сб. тр. Соврем. проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. - М., 1998. - С. 81-103.

5. Караулов, А.В. Клиническая иммунология и аллергология / А.В. Караулов. - М., 2002. - 651 с.

6. Кошкин, И.В. Лекарственный анафилактический шок: диагностика, лечение, профилактика / И.В. Кошкин.

- Набережные Челны: НЧМК, 2004. - 62 с.

7. Латышева, Т.В. Полипрагмазия как основная причина острых лекарственных осложнений / Т.В. Латышева, В.Д. Прокопенко, Н.И. Ильина, С.Н. Полуэктов // Тр. IV Росс. нац. конгр. “Человек и лекарство”. - Москва, 1997. - С. 71.

8. Латышева, Т.В. Тактика иммунокоррекции в интенсивной терапии аллергических и иммунопатологических состояний: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 1996.

9. Лолор, Г. - младший. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Лолор - младший [и др.]. - Практика, 2000. - 680 с.

10. Лопатин-Бремзен, А.С. Лекарственный шок / А.С. Лопа-тин-Бремзен. - Москва, 2001. - 201 с.

11. Новиков, Д.К. Лекарственная аллергия / Д.К. Новиков, Ю.В. Сергеев, П.Д. Новиков. - Москва, 2001.

- С. 312.

12. Офицеров, В.И. Подклассы иммуноглобулина G: возможности использования в диагностической практике / В.И. Офицеров. - Кольцово, 2004. - 35 с.

13. Паттерсон, Р. Аллергические болезни. Диагностика и лечение / Р. Паттерсон, Л.К. Грэммер, П.А. Гринбергер.

- М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 733 с.

14. Порядин, Т.В. Аллергия и иммунопатология / Т.В. По-рядин, - М., 1999. - С. 152-166.

15. Пухлик, Б.М. Лекарственная аллергия / Б.М. Пухлик.

- Киев, 1989. - 94 с.

16. Скепьян, Н.А. Аллергические болезни / Н.А. Скепьян.

- Минск, 2000. - 286 с.

17. Хаитов, Р.М Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы / Р.М. Хаитов. - Москва, 2001. - 118 с.

18. Хаитов, Р.М. Клиническая аллергология / Р.М. Хаитов.

- М., 2002. - 423 с.

19. Goodman The pharmacological Basis of Therapeutics / Goodman, Gilman’s. - Vol.1. - 2002. - 1236 р.

20. Gueant, J.L. Diagnosis and pathogenesis of the anaphylactic and anaphylactoid reactions to anaesthetics / J.L. Gueant, Aimone, I. Gastin, F. Namour [et al.] // Clin. Exp. Allergy.

- 1998. - Sep. - 28 Suppl 4. - P. 65-70.

21. Patterson, R. Allergic Diseases. Diagnosis And Management / R. Patterson, L.C. Grammer, P.A. Greenberger, C.R. Zeiss.

- Lippincott. - Philadelphia, 1993. - P. 396-551.

22. Patterson, R. Allergic diseases. Diagnosis and management / R. Patterson, L.C. Grammer, P.A. Greenberger. - Lippincott.

- Raven, 1997. - 634 р.

23. Soborg, M. Human lymphocyte migration as a parameter of hypersensitivity / M. Soborg, G. Bendixen // Act. Med. Scand. - 1967. - № 181. - P. 247-256.