СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ ПРИ ПЕРВИЧНОМ МРТ ИССЛЕДОВАНИИ
METHOD FOR PREDICTING EFFICIENCY OF NEOADJUVANT CHEMIO-RADIATION THERAPY IN PATIENTS WITH RECTAL CANCER DURING PRIMARY MRI STUDIES

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования результата лечения онкологических больных, в частности, при использовании неоадьювантной химиолучевой терапии (далее - НХЛТ) у больных раком прямой кишки.
Клинические данные, на которые ориентируются назначая НХЛТ больным местнораспространенным раком прямой кишки (далее - РПК), не могут обеспечить отбор пациентов, у которых лечение будет потенциально эффективным. В международной и отечественной практике известны способы прогнозирования эффективности НХЛТ у больных раком прямой кишки, основанные на оценке значения измеряемого коэффициента диффузии (далее - ИКД), на динамике объема опухоли в результате лечения и оценке значения k-trans при проведении МРТ перфузии.
Известен способ оценки эффективности НХЛТ по данным измерения значения ИКД исходной опухоли, в котором для оценки ответа опухоли на НХЛТ по данным МРТ исследования используют диффузионно-взвешенные изображения (DWI). При этом на ИКД картах исходной опухоли проводят измерение значения ИКД. В группе ответивших определялись более низкие значения исходного ИКД  (SunYS, Zhang XP, Tang L, Ji JF, Gu J, Cai Y, et al. Locally advanced rectal carcinoma treated with preoperative chemotherapy and radiation therapy: preliminary analysis of diffusion-weighted MR imaging for early detection of tumor histopathologic down staging. Radiology 2010; 254:170-8).
Однако в данном способе не установлено единых критериев для прогнозирования ответа на лечение, кроме того значение ИКД может различаться в зависимости от условий получения и измерения, и, соответственно,  результаты оценки могут варьировать.
Известен способ оценки эффективности НХЛТ по данным измерения значения k-trans при проведении МРТ перфузии. При этом проводят МРТ исследование с внутривенным введением контрастного вещества и на МР-перфузионных картах измеряют значения k-trans. В группе ответивших определялись более низкие значения исходного k-trans (Lim JS, Kim D, Baek SE, Myoung S, Choi J, Shin SJ, et al. Perfusion MRI for the prediction of treatment response after preoperative chemo radiotherapy in locally advanced rectal cancer. EurRadiol 2012; 22:1693-700).
Однако в данном способе не установлено единых критериев для прогнозирования ответа на лечение, кроме того полученные данные противоречивы.
Известен способ оценки ответа опухоли на основе измерения исходного объема опухоли и оценки уменьшения опухоли после НХЛТ. На основе МР-изображений опухоли до лечения проводят измерения объема опухоли; затем повторно определяют объем опухоли после НХЛТ и рассчитывают уменьшение опухоли в результате лечении.
3
При этом в группе ответивших определялся исходный размер опухоли ≤ 50 см и уменьшения ее объема в результате НХЛТ на ≥ 75% (Dresen RC, Beets GL, Rutten HJ, Engelen SM, Lahaye MJ, Vliegen RF, et al. Locally advanced rectal cancer: MR imaging for restaging after neoadjuvant radiation therapy with concomitant chemotherapy. Part I. Are we able to predict tumor confined to the rectal wall? Radiology 2009; 252:71-80).
Однако у данного способа низкая воспроизводимость измерения объема опухоли. Кроме того, не установлено количественных критериев для оценки ответа в полых органах, к которым относится прямая кишка. Важно также, что уменьшение размера новообразования не всегда является достоверным признаком опухолевой регрессии и может быть обусловлено уменьшением перифокального отека окружающих тканей.
Прототипом предложенного технического решения является МРТ прогнозирование бессобытийной выживаемости (прогрессирование или смерть) после химиолучевой терапии (ХЛТ) у больных раком анального канала на основе текстурного анализа МР-изображений до начала лечения. При проведении текстурного анализа аксиальных Т2-ВИ в трехмерных областях интереса, включающих весь объем опухоли, использовали характеристики текстуры первого и второго порядков, а также двухмерные текстурные карты. Анализ текстуры проводился  с помощью программного обеспечения OSIRIX методом матрицы совместной встречаемости уровней серого на расстоянии 6 пикселей. Затем с помощью однофакторного и многофакторного анализа были определены параметры структуры, асимметрия (skewness) и  кластерный shade_d1, связанные с бессобытийной выживаемостью после ХЛТ (Arnaud Hocquelet, Thibaut Auriac, Cynthia Perier, Clarisse Dromain et al. Pre-treatment magnetic resonance-based texture features as potential imaging biomarkers for predicting event free survival in anal cancer treated by chemo radiotherapy. Radiology (2018) 28:2801-2811).
Однако в данном способе прогнозировалась бессобытийная выживаемость у больных раком анального канала, которые получают ХЛТ в качестве единственного компонента радикального лечения, не предполагающего последующей операции.
Технический результат заявляемого изобретения заключается в дихотомическом прогнозировании эффективности НХЛТ, которое проводится на основе количественной оценки параметров исходной текстуры опухоли по данным МРТ.
Технический результат достигается тем, что также как и в известном способе, используют текстурный анализ МРТ аксиального изображения первичной опухоли в режиме T2-ВИ методом матрицы совместной встречаемости уровней серого.
Особенность заявляемого способа заключается в том, что для анализа используют двухмерную область интереса на уровне центра опухоли, а для текстурного анализа применяется программа Mazda ver.4.6, определяющая параметры текстуры второго порядка методом матрицы совместной встречаемости уровней серого GLCM на расстоянии 2 пикселя и в четырех разных направлениях  - 0°, 45°, 90°,135°, по 11 параметрам текстурного анализа, пять из которых используют для прогнозирования эффективности НХЛТ на основе балльной системы, а именно:
AngScMom – если больше или равно 0,0016, то 1 балл, если меньше 0,0016 – 0 баллов,
SumofSqs – если меньше или равно 101,88, то 1 балл, если больше 101,88 – 0 баллов,
SumVarnc– если меньше или равно 277,51, то 1 балл, если больше 277,51 – 0 баллов,
SumEntrp – если меньше или равно 1,81, то 1 балл, если больше 1,81 – 0 баллов,
Entropy – если меньше или равно 2,88, то 1 балл, если больше 2,88 – 0 баллов,
и если:
- сумма полученных баллов больше или равна 3, то прогнозируется хороший ответ на  НХЛТ,
- если сумма полученных баллов меньше 3, то прогнозируется отсутствие ответа наНХЛТ.
Изобретение иллюстрируется подробным описанием, примерами, таблицами и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг. 1 – диаграмма: Roc-кривые для параметров текстурного анализа: a) AngScMom (AUC=0,70);б) SumofSqs (AUC=0,77), SumofVarnc (AUC=0,72), SumEntrp (AUC=0,77), Entropy (AUC=0,69);
Фиг.2 - диаграмма: Roc-кривая балльной системы для обучающей выборки (AUC=0,79).
Фиг.3 - диаграмма:Roc-кривая балльной системы для контрольной выборки(AUC=0,71).
–
Фиг.4 МРТ малого таза пациента А., до НХЛТ, режим T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Опухоль по левой полуокружности прямой кишки. По данным патоморфологического исследования операционного препарата – патоморфоз III степени.
Фиг.5 – МРТ малого таза (пациент А.),после сегментации,T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Белым цветом выделена область для автоматического расчета параметров текстуры.
–
Фиг.6 МРТ малого таза (пациентка Г.), режим T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение до НХЛТ. Опухоль по правой полуокружности прямой кишки. Пациент из группы не ответивших на лечение, по данным патоморфологического исследования – патоморфоз II степени.
–
Фиг.7 МРТ малого таза (пациентка Г.),T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после сегментации. Белым цветом выделена область для автоматического расчета параметров текстуры.
Фиг.8 - МРТ малого таза (пациент С.), режим T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение до НХЛТ. Опухоль по передней полуокружности прямой кишки. Пациент из группы ответивших на лечение, по данным патоморфологического исследования – патоморфоз III степени.
Фиг.9 – МРТ малого таза (пациент С.),T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после сегментации. Белым цветом выделена область для автоматического расчета параметров текстуры.
–
Фиг.10 МРТ малого таза (пациент З.), режим T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение до НХЛТ. Опухоль по правой полуокружности прямой кишки. Пациент из группы не ответивших на лечение, по данным патоморфологического исследования – патоморфоз II степени.
–
Фиг.11 МРТ малого таза (пациент З.), T2-ВИ, косо-аксиальный срез. Изображение после сегментации. Белым цветом выделена область для автоматического расчета параметров текстуры.
Способ осуществляют следующим образом.
Пациентам с впервые установленным диагнозом рак прямой кишки проводится МРТ исследование малого таза на томографе Siemens MAGNETOM Symphony 1,5T с получением Т2-ВИ с высоким пространственным разрешением в косо-аксиальной плоскости, перпендикулярно стенке кишки на уровне опухоли. Используют импульсную последовательность FSE (FastSpinEcho) со следующими параметрами:TR (период повторения последовательности) - 4020 мс, TE (время появления эхосигнала) - 97 мс, толщина среза/ шаг – 3,0/ 0,3 мм, FoV (размер поля обзора) - 250 мм, MTX (размер матрицы/пиксели) – 286х512, размер пикселя 0,87х0,49 мм. Для текстурного анализа из серии изображений, полученных с помощью указанной последовательности, выбирают изображение на уровне центра опухоли (Фиг.4, Фиг.6, Фиг.8, Фиг. 10), вручную выполняют сегментирование изображения (Фиг.5, Фиг.7, Фиг.9, Фиг.11) и загружают в компьютерную программу Mazdaver.4.6. В этой программе параметры текстуры определяются методом матрицы совместной встречаемости уровней серого (GLCM) на расстоянии 2 пикселя и в четырех разных направлениях (0°, 45°, 90°, 135°); значения, полученные в четырех разных направлениях, усредняются. Глубина серого цвета изображений составляет 6 бит/пиксель, а нормализация яркости изображения проводится в диапазоне [μ-3σ, μ + 3σ],  , где μ – среднее значение уровня серого, а σ – стандартное отклонение. Для каждой опухоли рассчитывается 11 параметров текстуры: Второй угловой момент (AngScMom), Однородность (InvDfMom), Контраст (Contrast), Корреляция (Correlat), Дисперсия (SumofSqs), Суммарное среднее (SumAverg), Энтропия (Entropy), Суммарная дисперсия (SumVarnc), Суммарная энтропия (SumEntrp), Дифференциальная дисперсия (DifVarnc), Дифференциальная энтропия (DifEntrp).
Для прогнозирования ответа опухоли на НХЛТ используют балльную систему. Если показатели текстурного анализа отвечают следующим условиям:
AngScMom больше или равно 0,0016, то 1 балл, если меньше 0,0016 – 0 баллов,
SumofSqs меньше или равно 101,88, то 1 балл, если больше 101,88 – 0 баллов,
SumVarnc меньше или равно 277,51, то 1 балл, если больше 277,51 – 0 баллов,
SumEntrp меньше или равно 1,81, то 1 балл, если больше 1,81 – 0 баллов,
Entropy меньше или равно 2,88, то 1 балл, если больше 2,88 – 0 баллов.
Причем если сумма полученных баллов оказалась больше или равна 3, то в этом случае пациент  имеет высокие шансы ответить на НХЛТ, если меньше 3, то пациент с высокой вероятностью не ответит на НХЛТ.
Подтверждение достижения технического результата.
Данный способ выполнен у 65 больных, имевших на момент исследования верифицированный рак прямой кишки, в том числе 42 пациента обучающей и  23 пациента  тестовой выборки. Все больные получили НХЛТ с последующим хирургическим лечением и патоморфологической оценкой операционных препаратов. Результаты текстурного анализа во всех случаях были верифицированы патоморфологически при гистологическом исследовании операционных препаратов, включавшем определение степени лечебного патоморфоза опухоли по Лушникову с выделением четырех степеней патоморфоза, характеризующихся следующими признаками: I степень (слабый) – дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток; II степень (умеренный) – появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток; III степень (выраженный) – обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки; IV степень (резко выраженный, полный) – отсутствие опухолевых элементов. Ответившими, по данным патоморфологического исследования, считали пациентов, имевших степень патоморфоза III и IV, не ответившими – пациентов с патоморфозом опухоли I и II степени.
Предлагаемые критерии оценки эффективности НХЛТ были подобраны на основании результатов статистического анализа данных обучающей выборки. Для создания балльной системы оценки были использованы результаты текстурного анализа в обучающей выборке, включавшей первичные МРТ-исследования 22 больных, в последствии ответивших на лечение и 20 больных, не ответивших на НХЛТ по данным патоморфологической оценки операционных препаратов.
Было установлено, что в обучающей выборке текстура опухоли у больных, в последствии ответивших на лечение, достоверно отличалась от таковой у не ответивших по 5 из 11 определяемых параметров: AngScMom (р=0,0212),  SumofSqs (р=0,0028), SumVarnc (р=0,015), Entropy (р=0,0377) и SumEntrp (р=0,003).
Установлена умеренная обратная корреляционная связь между степенью лечебного патоморфоза опухоли, в дальнейшем достигнутого при НХЛТ, и показателями SumofSqs  (rs= -0,5), SumVarnc (rs=-0,45), SumEntrp (rs= -0,54), Entropy (rs= -0,46) и умеренная прямая корреляция с показателем AngScMom (rs=0,48).
Для каждого из указанных параметров была оценена информативность диагностического теста методом характеристических кривых (ROC-анализ), который показывает зависимость между чувствительностью и специфичностью диагностики (Фиг.1 а, б).
Площадь под кривой, отражающая общую диагностическую эффективности теста, имела следующие значения:
AngScMom - 0,70,
SumofSqs - 0,77,
SumVarnc-0,72,
SumEntrp-0,77,
Entropy–0,69.
Таким образом, в систему балльной оценки вошли количественные значения 5параметров текстуры AngScMom, SumofSqs, SumVarnc, SumEntrp, Entropy, для каждого из которых была найдена точка разделения, определявшая присвоение 0 или 1 балла. Выбор точки разделения с помощью ROC-кривой для каждого параметра базировался на пороговом значении параметра, при котором достигалось оптимальное соотношение чувствительности и специфичности, которое составило:
AngScMom -0,0016, ( 77%, 60%),
SumofSqs – 101,88, ( 85%, 68 %),
SumVarnc -277,51, (70 %, 60 %),
SumEntrp -1,81( 75%, 68 %),
Entrоpу– 2,88 , (75 %, 64 %).
Исходя из этого, критериями для присвоения 1 балла по каждому параметру стали следующие значения:
AngScMom больше или равно 0,0016;
SumofSqs меньше или равно 101,88;
SumVarnc меньше или равно 277,51;
SumEntrp меньше или равно 1,81.
Entropy меньше или равно 2,88.
Если сумма полученных баллов оказалась больше или равна 3, то пациента относили к группе с высокой вероятностью ответа на НХЛТ, если меньше  3, то пациент с высокой вероятностью не получит эффекта от НХЛТ.
Результаты МРТ стратификации пациентов в зависимости от прогнозируемого эффекта НХЛТ при использовании балльной системы в обучающей выборке представлены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты стратификации пациентов по прогнозируемому ответу или отсутствию ответа при использовании предложенных критериев балльной системы в обучающей выборке
Прогноз МРТ
Данные патоморфологии
Всего
Ответившие
Не ответившие
Ответ
17
4
21
Отсутствие ответа
6
15
21
Итого
23
19
42
Площадь под ROC-кривой (Фиг.2) для обучающей выборки составила 0,79.
Параметры диагностики в обучающей выборке представлены в таблице 2.
Таблица 2
Параметры диагностики в обучающей выборке
Параметры диагностики
Значение, %
Нижняя граница95%-ного доверительного ин-ла
Верхняя граница95%-ного доверительного ин-ла
Чувствительность
83
60
85
Специфичность
79
63
92
Прогностичность положительного результата
91
66
93
Прогностичность отрицательного результата
71
57
83
Полученные результаты свидетельствуют о хороших диагностических возможностях предложенной балльной системы на основе параметров текстуры Т2-ВИ, в связи с чем она была протестирована на 23 пациентах контрольной выборки. Текстурный анализ МРТ изображения и разделение пациентов на его основе с помощью балльной системы прогноза ответа на НХЛТ проводились без знания информации о результатах постоперационной гистологической оценки лечебного патоморфоза у этих пациентов. При использовании предложенных критериев балльной системы получены результаты, представленные в таблице 3.
Таблица 3
Результаты стратификации пациентов по прогнозируемому ответу или отсутствию ответа при использовании предложенных критериев балльной системы в контрольной выборке
Прогноз МРТ
Данные патоморфологии
Всего
Ответившие
Не ответившие
Ответ
7
3
10
Отсутствие ответа
4
9
13
Итого
11
12
23
Площадь под ROC-кривой в контрольной (тестовой) выборке (Фиг.3) составила 0,71.
Параметры диагностики представлены в таблице 4.
Таблица 4
Параметры диагностики в контрольной выборке
Параметры диагностики
Значение, %
Нижняя граница95%-ного доверительного ин-ла
Верхняя граница95%-ного доверительного ин-ла
Чувствительность
63
38
82
Специфичность
75
52
92
Прогностичность положительного результата
70
42
90
Прогностичность отрицательного результата
69
48
85
Таким образом, результаты тестирования балльной системы в контрольной выборке показали, что она достаточно надежна для дифференциации пациентов,  ответивших и не ответивших на НХЛТ.
Примеры использования предложенного способа оценки эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии больных раком прямой кишки.
Пример 1.
Больной А., 1954 года рождения, с диагнозом рак среднеампулярного отдела прямой кишки, T3N0M0.
Проведено МРТ исследование и стадирование первичной опухоли (Фиг.4).
Получены данные об экстрамуральном распространении опухоли, в связи с чем рассматривался вопрос о назначении НХЛТ. На основе выбранных МР-изображений в режиме T2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли (Фиг.5).
Получены следующие значения прогностических критериев:
- AngScMom – 0,0019;
- SumofSqs  – 106,58;
- SumVarnc –303,67;
- SumEntrp – 1,8;
- Entropy – 2,81.
Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа на соответствие значениям:
- AngScMom больше или равно 0,0016;
- SumofSqs меньше или равно 101,88;
- SumVarnc меньше или равно 277,51;
- SumEntrp меньше или равно 1,81.
- Entropy меньше или равно 2,88.
Только три значения параметров текстуры AngScMom, Entropy, SumEntrp удовлетворяют данным условиям, соответственно только в трех случаях присваиваем один балл, итоговая сумма баллов - 3. Соответственно у данного пациента прогнозируется хороший ответ на лечение.
Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае получен патоморфоз III степени. Что подтверждает эффективность прогноза.
Пример 2.
Больная Г., 1963 года рождения, с диагнозом рак среднеампулярного отдела прямой кишки, T3N1M0.
Проведено МРТ исследование и стадирование первичной опухоли (Фиг. 6). Получены данные об экстрамуральном распространении опухоли с вовлечением мезоректальной фасции, в связи с чем рассматривался вопрос о назначении НХЛТ.
На основе выбранных МР-изображений в режиме T2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли (Фиг.7).
Получены следующие значения прогностических критериев:
AngScMom– 0,00110,
SumofSqs –109,1;
SumVarnc– 290,09;
SumEntrp– 1,84;
Entropy – 3,08.
Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа на соответствие значениям:
AngScMom больше или равно 0,0016;
SumofSqs меньше или равно 101,88;
SumVarnc меньше или равно 277,51;
SumEntrp меньше или равно 1,81.
Entropy меньше или равно 2,88.
Каждое из полученных значений параметров текстуры не удовлетворяет заданным условиям, соответственно сумма баллов - 0. Соответственно было прогнозировано отсутствие  ответа на НХЛТ
Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае установлен патоморфоз II степени, что подтверждает правильность сделанного прогноза.
Пример 3.
Больной С., 1952 года рождения, с диагнозом рак нижнеампулярного отдела прямой кишки, T2N1M0. В связи с расположением опухоли в нижнеампуярном отделе и наличием подозрительных мезоректальных лимфоузлов, рассматривался вопрос о назначении НХЛТ. Проведено первичное МРТ исследование и стадирование опухоли (Фиг.8).
На основе выбранных МР-изображений в режиме T2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли (Фиг.9).
Получены следующие значения прогностических критериев:
AngScMom– 0,0018,
SumofSqs – 98,26;
SumVarnc– 245,8;
SumEntrp– 1,76;
Entropy – 2,83.
Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа на соответствие значениям:
AngScMom больше или равно 0,0016;
SumofSqs меньше или равно 101,88;
SumVarnc меньше или равно 277,51;
SumEntrp меньше или равно 1,81.
Entropy меньше или равно 2,88.
Все пять параметров текстуры AngScMom, SumofSqs, SumVarnc, SumEntrp, Entropy, удовлетворяют данным условиям, соответственно во всех пяти случаях присваиваем один балл, итоговая сумма – 5 баллов. Соответственно прогнозируется хороший ответ на лечение.
Больному проведено комбинированное лечение.  После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае получен патоморфоз III степени, что подтвердило прогноз.
Пример 4.
Больной З., 1959 года рождения, с диагнозом рак средненеампулярного отдела прямой кишки, T3N1M0. Получены данные об экстрамуральном распространении опухоли на 6 мми визуализировались подозрительные мезоректальные лимфоузлы, в связи с чем рассматривался вопрос о назначении НХЛТ.
Выполнено МРТ исследование и стадирование первичной опухоли (Фиг.10).
По полученным данным у пациента имелись показания к проведению НХЛТ. На основе выбранных МР-изображений в режиме T2-ВИ проведен текстурный анализ опухоли (Фиг.11)
Получены следующие значения прогностических критериев:
AngScMom– 0,002,
SumofSqs –109,51;
SumVarnc– 311,99;
SumEntrp– 1,82;
Entropy – 2,78.
Проводили оценку полученных показателей текстурного анализа на соответствие значениям:
AngScMom больше или равно 0,0016;
SumofSqs меньше или равно 101,88;
SumVarnc меньше или равно 277,51;
SumEntrp меньше или равно 1,81.
Entropy меньше или равно 2,88.
Только два значения параметров текстуры AngScMom, Entropy удовлетворяют данным условиям, соответственно только в двух случаях присваиваем один балл, итоговая сумма баллов - 2. Соответственно прогнозируется отсутствие ответа на лечение.
Больному проведено комбинированное лечение. После операции проведено патоморфологическое исследование с определением степени патоморфоза по Лушникову. В данном случае получен патоморфоз I степени, что подтверждает правильность прогноза.
Предложенный способ позволяет объективно, на основе количественных данных, прогнозировать эффективность НХЛТ, используя балльную систему для 5 параметров текстурного анализа (AngScMom, SumVarnc, SumofSqs, Entropy, SumEntrp) Т2-ВИ магнитно-резонансного изображения опухоли при первичном МРТ исследовании.
Использование изобретения в клинической практике позволит индивидуализировать дальнейшую тактику лечения, на основе комплексной клинической оценки состояния пациента, и, в ряде случаев, отказаться от заведомо неэффективного стандартного курса НХЛТ или заменить его ускоренным курсом, сокращающим отсрочку хирургического лечения.