2(3)-
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДЕЗОКСИ-ΔЭКДИСТЕРОИДОВ
2(3)-
METHOD FOR PRODUCING 2,3-DEOXY-ΔECDYSTEROIDS

2(3)
Изобретение относится к химии природных соединений, конкретно - синтезу 2,3-дезокси-Δ-экдистероидов следующей формулы:
Экдистероиды - гормоны линьки и метаморфоза насекомых, впервые выделенные в нанограммовых количествах из насекомых, а затем обнаруженные во многих видах растений в более высоких концентрациях (1-3% от воздушно-сухой массы растений). Эти природные соединения в настоящее время составляют обширную группу соединений (>500), обладающих родственной химической структурой. Наиболее доступными и хорошо изученными экдистероидами являются 20-гидроксиэкдизон (20Е) и его 25-дезоксипроизводное - понастерон А, для которых выявлен широкий спектр биологической активности [Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды: Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника. 1989, 325]. В синтезе некоторых труднодоступных экдистероидов [R. Lafont, J. Harmatha, F. Marion-Poll, L. Dinan, I. D. Wilson, The Ecdysone Handbook. Third Edition, http://ecdybase.org, 2002, (accessed 02 April 2020)], а также структурно-родственных им стероидов [Т. Amagata, Μ. Doi, Μ. Tohgo, K. Minoura, Α. Numata. Chem. Commun. 1999, 14, 1321] бывает необходимым изменение ориентации 2,3-дигидроксильных групп. В природной молекуле цис-гликольная фрагмент кольца А имеет 2β,3β-ориентацию, тогда как в понастероне В, в морских стероидах и в брассиностероидах цис-диольный фрагмент α-ориентирован. Стратегия синтеза такого рода структур базируется на гидроксилировании двойной связи кольца А стероидной структуры, генерированной при 2,3-дезоксигенировании.
2(3)
2(3)
Известный метод генерации Δ-связи в ряду экдистероидов описан единственным примером, описанном в реакции дидезоксигенирования 2,3-димезилата 20Е (1) [S. Homvisasevongsa, A. Chuaynugul, N. Chimnoi, A. Suksamrarn. Tetrahedron, 2004, 60, 3433]. Для этого, согласно приведенной методике, гетерогенную смесь, содержащую раствор производного 20Е в диметилформамиде (ДМФА), Zn, NaI нагревают (80°С) в течение 72 ч. Затем, в результате водной обработки реакционной смеси и разделения продуктов с помощью колоночной хроматографии получают целевой Δ-экдистероид (2) с выходом 75%.
Однако, использование данного метода для генерации двойной связи в кольце А для других экдистероидов дает очень низкие выходы целевых продуктов.
2(3)
Задачей предлагаемого изобретения является разработка селективного и эффективного метода синтеза известных и новых 2,3-дезокси-Δ-экдистероидов.
2(3)
Это достигается тем, что синтез целевых Δ-стероидов (2) и (4) осуществляют посредством проведения реакции дидезоксигенирования стартовых 2,3-О-димезилатов (1) и (3) в условиях ультразвукового сопровождения их реакционных растворов в ДМФА с NaI и Zn (цинковая пыль) в течение 3 ч.
2(3)
2(3)
Сокращение времени воздействия ультразвука приводит к уменьшению конверсии и выхода целевого 2,3-дезокси-Δ-экдистероида. Длительное термическое воздействие (80°С, 72 ч) приводит к снижению целевого Δ-стероида, увеличению выхода побочных продуктов.
Заявляемый метод и его воспроизводимость продемонстрирована на следующих примерах синтеза (20R,22R)-14α,25-дигидрокси-20,22-(изопропилидендиокси)-5β-холеста-2,7-диен-6-она (2) и (20R,22R)-14α-гидрокси-20,22-(изопропилидендиокси)-5β-холеста-2,7-диен-6-она (4) из 25-ангидропроизводного 20Е (3) по следующей схеме реакции:
Преимущества разработанного способа перед известным заключаются в следующем.
2(3)
1. Высокая хемоселективность реакции с удовлетворительным выходом целевого 2,3-дезокси-Δ-экдистероида (75-80%).
2. Существенно меньшее время реакции (в 24 раза).
Сущность способа демонстрируется следующими примерами.
3
2
ƒ
3
D
3
20
Пример 1. Получение (20R,22R)-14α,25-дигидрокси-20,22-(изопропилидендиокси) -5β-холеста-2,7-диен-6-она (2). На раствор 2,3-OMs производного экдистероида (1) (0.68 г, 1 мМ) в 4 мл диметилформамида в присутствии йодистого натрия (0.6 г, 4 мМ) и цинка (цинковой пыли) (0.26 г, 4 мМ) воздействовали ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в течение 3 ч. Далее в реакционную смесь добавляли 8 мл дистиллированной воды и экстрагировали СНСl (3×30 мл), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, упаривали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (12 г SiO, элюент хлороформ). Выделяли 0.57 г (82%) соединения (2) (R 0.53, Sorbfil, CHCl-МеОН, 10:1), т. пл. 117-119°С, [α]+80.9° (с 0.77, CHCl).
1
13
18
11
21
16
23
19
26
27
15
12
9
4
1
10
24
5
13
17
25
22
20
14
7
2
3
6
20
14
3
2
2
Спектральные характеристики соединения (2): Спектр ЯМР Н [S. Homvisasevongsa, A. Chuaynugul, N. Chimnoi, A. Suksamrarn. Tetrahedron, 2004, 60, 3433]. ЯМР C (500 МГц, CDCl), δ , м.д.: 17.17 (C), 21.43 (C), 21.83 (С), 23.48 (С, С), 23.57 (С), 26.85 и 28.98 (20,22-МеС), 29,17 (С), 29,68 (С), 30.93 (С), 31.14 (С), 31.90 (С), 31.92 (С), 34.64 (С), 35.30 (С), 41.40 (С), 49.07 (С, С, С), 70.37 (С), 82.00 (С), 84.43 (С), 85.70 (С), 106.96 (20,22-МеС), 120.42 (С), 124.82 (С), 125.73 (С), 207.94 (С), 209.89 (С), 213.10 (С).
2(3)
Примеры №2-3, приведенные в таблице, демонстрируют влияние соотношения реагентов и времени реакции на выход целевого Δ-экдистероида (2), эксперименты реализованы при ультразвуковом сопровождении, аналогично примеру 1.
Полученные данные (таблица) демонстрируют уменьшение выхода целевого продукта при уменьшении реагентов (Пример 2) или времени реакции (Пример 3).
3
2
ƒ
D
3
20
Пример 4. Получение (20R,22R)-14α-гидрокси-20,22-(изопропилидендиокси) -5β-холеста-2,7-диен-6-она (4). На раствор 2,3-OMs производного экдистероида (3) (0.66 г, 1 мМ) в 4 мл диметилформамида в присутствии йодистого натрия (0.6 г, 4 мМ) и цинка (цинковой пыли) (0.26 г, 4 мМ) воздействовали ультразвуком (22 кГц, 20 Вт) в течение 3 ч. Далее в реакционную смесь добавляли 8 мл дистиллированной воды и экстрагировали CHCl(3×30 мл), органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, упаривали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (10 г SiO, элюент хлороформ). Выделяли 0.35 г (75%) соединения (4) (R 0.57, Sorbfil, -МеОН, 20:1), т. пл. 170-172°С, [α]+116.0° (с 0.14, CHCl).
1
18
19
27
26
19
21
17
22
2
3
7
13
18
11
16
21
27
26
19
23
25
4
15
12
1
9
10
24
13
17
5
22
20
14
7
2
2
8
6
+
3
3
3
3
3
3
3
2
2
3
2
2
30
46
4
Спектр ЯМР H, CDCl, δ, м.д.: 0.80 с (3Н, НС), 1.02 с (3Н, НС), 0.91 д (3Н, НС, J 6.5 Гц), 0.92 д (3Н, НС, J 6.5 Гц), 1.07 с (3Н, НС), 1.13 с (3Н, НС), 1.33 с и 1.42 (6Н, 20,22-МеС), 1.58-2.25 м (18Н, СН, СН), 2.27 м (1Н, Н), 3.63 дд (1Н, Н, J 9.5 Гц, 2.5 Гц), 5.54 д (1Н, Н, J 9.5 Гц), 5.71 д (1H, Н, J 10 Гц), 5.79 с (1Н, Н). Спектр ЯМР С, CDCl, δ , м.д.: 17.21 (С), 21.44 (С, С), 21.85 (С), 22.50 (С), 22.62 (С), 23.48 (С), 26.84 (С), 26.88 и 28.29 (20,22-МеС), 29.05 (С), 31.02 (С, С), 31.98 (С), 34.65 (С, С), 35.30 (С), 36.46 (С), 49.15 (С, С), 49.25 (С), 81.71 (С), 83.14 (С), 85.76 (С), 106.73 (20,22-МеС), 120.40 (С), 124.81 (С), 125.73 (С), 163.87 (С), 202.17 (С). Масс-спектр MALDI TOF, m/z: 509.321 [М+K](вычислено: CHOK 509.334).