Синтез и исследование 2-тио-6-метилимидазо-[2,1-в]-1,3,4-тиадиазолов

ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ______________________________________2010, том 53, №11____________________________________

ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

УДК 547.854.1.789

К.С.Шарипова, Ю.Ходжибаев, А.А.Абдиразоков, член-корреспондент АН Республики Таджикистан М.А.Куканиев

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ 2-ТИО-6-МЕТИЛИМИДАЗО- [2,1-В] -1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ

Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибн Сино, Институт химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан

В статье приведены методики синтеза 2-гетерилтиопроизводных-6-метилимидазо-[2, 1-Ь]-

1,3,4-тиадиазола и изучено их строение.

Ключевые слова: синтез - реакция - 2-гетерилтио-6-метилимидазо-[2,1-b] 1,3,4-тиадиазол - тиолы - имидазолы.

Введение новых функциональных групп в заведомо известные гетероциклические соединения, и изучение в дальнейшем их влияния на изменение биологической активности, является одной из приоритетных проблем современной органической химии. Кроме того, гетероциклические соединения обладают высокой реакционной способностью и вступают в различные химические превращения и являются более активными биопрепаратами.

Из литературных данных известно, что отдельные производные имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола обладают антимикробной [1-3], противотуберкулёзной [4], противовоспалительной [5,6], противоопухолевой [7-9], гипотензивной [10] активностью.

В связи с этим было интересно синтезировать 2-гетерилпроизводные имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, так как введение третьего гетероцикла в эти молекулы через сульфидные связи должно сильно отрарЬться на биологической активности новых соединений. До настоящего времени отсутствовали данные о синтезе 2-гетерилтио-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов. В связи с этим представлялось интересным изучить реакции 2-бром-6-метил-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (1) с различными гетероциклическими соединениями. С этой целью впервые разработаны удобные методы синтеза 2-гетерилпроизводных 6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, исходя из 2-бром-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и тиолятов гетероциклических соединений.

Реакции проводили в водно-спиртовом растворе в присутствии эквимольных количеств реагирующих веществ и гидроксида натрия. В этой реакции мы использовали также бифункциональные тиолы, содержащие КИ2, 8И-группы. Установлено, что в данных условиях в реакцию нуклеофильного замещения брома вступает только тиолят-анион, остальные группы остаются незатронутыми. Реакция протекает при температуре кипения растворителя в течение 2-4 ч. Выход целевых продуктов не ниже 88%, а в случае использования 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола - 77.7 % .

Адрес для корреспонденции: Ходжибаев Юлдош. 734002, Республика Таджикистан, г. Душанбе, пр.Рудаки, 139, Таджикский государственный медицинский университет. E-mail: Yul-hoj@rambler.ru

Л N—14 Не1-5Н +о^ Г—N N

1 2-6

Ий = 1,3,4-триазол (2), 5-метил-1,3,4-триазол (3),2-амино-1,3,4-тиадиазол (4), 5-меркапто-1,3,4-тиадиазол (5), 5-

тион-4-фенил-1,3,4- тиадиазолидин (6).

Состав и структура соединений (2-6) подтверждены данными элементного анализа, ПМР-и ИК-спектроскопией.

В ПМР-спектрах при 7.76-7.74 м.д. имеется сигнал в виде синглета, соответствующий протону, находящемуся в пятом положении имидазотиадиазолового кольца. Сигнал метильных протонов проявляется в виде синглета при 2.15-2.12 м.д.

В ИК-спектре соединений имеются полосы поглощения в области 1510-1555 см-1, которые соответствуют валентным колебаниям С=К и С=С и свидетельствуют о наличии сопряженной системы в конденсированных гетероциклах, полосы поглощения в области 3390-3305 см-1 показывают на присутствие КИ и КИ2-групп..

При взаимодействии 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола и гидроксида натрия с 2-бром-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолом при мольном соотношении 1:1:1 удалось синтезировать только (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфид. Реакция по сравнению с 2-амино-5-меркапто-1, 3,4-тиадиазолами протекает быстрее.

Синтезированные сульфиды с такими функциональными группами, как амино и меркапто, широко применяются в органическом синтезе для получения различных биологически активных веществ. С этой же целью мы их использовали в дальнейших исследованиях.

Таким образом, разработан новый способ получения 2-сульфидных производных 6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Далее были проведены реакции соединения 1 с натриевыми солями N(R)2-дитиокарбаматов в водно-спиртовой среде при температуре кипения растворителя и при эквимольном соотношении субстрата и реагента 1:1.

Б

N---N II ✓ Я

Г--N---N II

нДЛз^Вг + - С -1ЧК

1

и-N-----N Б

з^^4 Б ^ § - С -КГ 7-9

Я = Я = С2И5 (7), Я + Я = ( -СИ2- )5 (8), Я + Я = ( -СИ2-СИ2-)20 (9).

Я

Я

Нами обнаружено, что в результате реакции при данных условиях реакции, 2-бром-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с солями К(Я)2 дитиокарбоната с хорошим выходом получаются 8-эфиры дитиокарбаминовой кислоты.

Состав и структура соединений 1-9 подтверждены данными элементного анализа, ПМР- и ИК-спектроскопией, которые приведены в табл. 1 и 2.

Экспериментальная часть

Спектры ПМР сняты на приборе "Tesla BS-487 С" с рабочей частотой 100 МГц. Химические сдвиги приведены в 5-шкале (м.д.) относительно ГМДС в качестве внутреннего стандарта. Концентрация исследуемых образцов составляла 5%. ИК-спектры сняты на приборе UR-20 в таблетках с KBr в концентрации 1: 200 мг. Чистоту полученных соединений контролировали тонкослойной хроматографией на стандартных пластинках Silufol UV 254. Пятна на хроматограммах проявляли парами йода. Температуру плавления определяли на приборе Boetius (ГДР) при скорости плавления 4°С/мин.

Таблица 1

Характеристики 2-гетерилтио-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов

№ Выход, % Т.пл., °С % С найд. выч. %Н найд. выч. %N найд. выч. % S найд. выч. Брутто -фopмyла

1 70.6 119-120 27.31 27.52 1.71 1.83 18.96 19.25 14.61 14.78 C5H4BrN3S

2 88.2 205-206 35.11 35.29 2.44 2.52 35.04 35.29 26.72 26.89 C7H6N6S2

3 96.4 218-220 37.89 38.10 3.12 3.17 33.15 33.33 25.18 25.39 C8H8N6S2

4 77.8 228-229 30.86 31.11 2.21 2.17 30.92 31.11 35.31 35.55 C7H6N6S2

5 95.8 198-200 29.05 29.27 1.71 1.75 24.58 24.82 45.16 45.39 c7h5n5s4

6 88.1 183-184 42.73 42.97 2.43 2.48 19.04 19.28 35.10 35.26 c13h9n5s4

7 83.5 153-154 41.74 41.96 4.82 4.90 19.27 19.58 33.29 33.57 C10H14N4S3

8 85.1 167-168 44.08 44.30 4.58 4.69 18.55 18.79 32.12 32.21 C11H14N4S3

9 80.7 197-198 39.87 40.00 4.06 4.00 18.39 18.67 31.71 32.00 C10H12N4OS

Примечание: найд. - найдено, выч. - вычислено.

Таблица 2

Спектральные характеристики 2-гетерилтио-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов

№ ПМР-спектр

1 7.76 (H, с, СН); 2.12 (3Н, с, СН3) 1570 C=N; 778 C-Br

2 8.72 (H, c, CH); 7.76 (H, c, CH); 2.14 (3H, c, CH3) 1510 C=N; 1580 C=N; 3390 N-H

3 7.74 (H, c, CH); 2.30 (3H, c, CH3); 2.14 (3H, c, CH3) 1545 C=N; 3430 H-N

4 2.12 (3H, c, CH3); 7.74 (H, c, CH); 7.58 (2H, c, NH2) 1500 C=N; 1554 C=N; 3305 N-H

5 7.86 (H, c, CH); 2.14 (3H, c, CH3) 1508 C=N; 1568 C=N

6 7.78 (3H, m, ph); 7.50 (2H, m, ph); 2.14 (3H, c, CH3); 7.76 (H, c, CH) 1515 C=N; 1 C=S; 3070 ph

7 7.66 (H, c, CH); 3.56 (2H, k, CH2); 2.20 (3H, c, CH3); 1.34 (3H, t, CH3) 1555 C=N; 1145 C=S; 1570 C=C

8 7.75 (H, c, CH); 3.60 (4H, m, CH2); 1.52(6H, m, CH2); 2.16 (3H, c, CH3) 1565 C=N; 1150 C=S; 1580 C=C

9 7.77 (H, c, CH); 3.64 (4H, t, CH2); 3.46 (4H, t, CH2); 2.17 (3H, c, CH3) 1550 C=N; 1140 C=S; 1565 C=C

Общая методика синтеза

2 - гетерилтио - 6 - метилимидазо - [2,1-b]-1,3,4 - тиадиазол

В колбе с обратным холодильником растворяют 2.18 г (0,01 моля) 2-бром-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола в 30 мл изопропилого спирта и при постоянном перемешивании добавляют 0.01 моля монотиолята 2,5-димеркапто-1, 3, 4-тиадиазола (1.5 г димеркапто-1, 3, 4-тиадиазола растворяют в 7 мл воды и 0.4 г NaOH), заранее приготовленного в водно-спиртовом растворе и при перемешивании кипятят в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и добавляют 50 мл ледяной воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (3х25 мл), высушивают и перекристал-лизовывают.

Синтез S - ( 6 - метилимидазо - [2,1-b]-1,3,4 - тиадиазол - 2- ил ) - N,

N-д и э т и л д и т и о к а р б о м а т а

В колбе с обратным холодильником растворяют 1.6 г (0. 01 моля) N, N-диэтилдитиокарбамата натрия в 25 мл диоксана и 5 мл воды. После чего добавляют 2. 18г (0. 01 моля) 2-бром-6- метилимидазо- [2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и кипятят в течение 5 ч. Затем реакционную массу переносят в стакан с ледяной водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают, высушивают и перекристаллизовы-вают.

Поступило

ЛИТЕРАТУРА

1. Desai K., Baxi A.J. - Pharm. Sci., 1992, v.54, p. 183.

2. Gadad A.K., Mahajanshetti C.S. et al. - Eur. J. Med. Chem., 2000, v.35, p. 853.

3. Alireza F., Fatemeh S. et al. - II Farmaco, 2003, v.58, p. 1023.

4. Gadad A.K., Noolvi N.N., Rajshekhar V.K. - Bioorg. Med. Chem., 2004, №12, p. 5651.

5. Song Y., Connor D.T. et al. - J. Med. Chem., 1999, v.42, p. 1161.

6. Labanauskas L., Kalcas V. et al. - Pharmazie, 2001, v.56, p. 617.

7. Chapleo C.B., Myers P.L. et al. - J. Med. Chem., 1988, v.31, p. 7.

8. Miyamoto K., Koshiura R. et al. - Chem. Pharm. Bull., 1985, v.33, p. 5216.

9. Chou J.Y., Lai S.Y. et al. - Biochem. Pharmacol., 2003, v.66, p. 115.

10. Nalan T., Aysel G. - Eur. J. Med. Chem., 2004, v.47, p. 6760.

К.С.Шарипова, Ю.Х,очибоев, А.А.Абдиразоков, М.А.Куканиев*

СИНТЕЗ ВА ТАДЦИЦОТИ 2-ГЕТЕРИЛТИО-6-МЕТИЛИМИДАЗО-[2,1-В]-1,Э,4-ТИАДИАЗОЛ^О

Донишго^и давлатии тиббии Тоцикистон ба номи Абуали ибни Сино,

*Институти химияи ба номи В.И.Никитини Академияи илмх;ои Цум^урии Тоцикистон

Дар мак;ола усули синтез ва тадкикоти пайвастахои 2-гетерилтио доштаи 6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол омухта шудааст.

Калима^ои калиди: синтез - реаксия - 2-гетерилтио-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол -тиолуо - имидазолуо.

K.S.Sharipova, U.H.Hojiboev, A.A.Abdirazokov, M.A.Kukaniev*

STUDY OF THE SYNTHESIS OF 2- HETERYLTHIO-6-METHYLIMIDAZO-[2,1-B]-1,3,4-THIADIAZOLES

Abuali ibn Sino Tajik State Medical University,

V.I.Nikitin Institute of Chemistry, Academy of Scinces of the Republic of Tajikistan

In this article have investigated synthesis of 2-heterylthiocontaining of 6-methylimidazo-[2,1-b]-

1,3,4-thiadiazol.

Key words: synthesis - reaction - 2-heterylthio-6-methylimidazo-[2,1-b]-1,3,4-thiadiazol - thiols - imida-zols.