Применять ли антибиотики в комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний пародонта? (обзор литературы)

единения дентального импланта с абатментом // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2015. №1. С. 46-49. [Yakovlev A.T., Badrak E.Yu., Mikhal'chenko D.V. The study of microflora in the area of the connection of the dental implant with the abutment. Volgogradskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2015; 1: 46-49. (In Russ.)]

42. Wenz H. J., Bartsch J., Wolfart S. & Kern M. Osseointegration and clinical success of zirconia dental implants: a systematic review. International Journal of Prosthodontics. 2008; 21: 27-30.

43. Михальченко Д.В., Яковлев А.Т., Бадрак Е.Ю., Михальченко А.В. Проблема воспаления в периимплантитных тканях и факторы, влияющие на его течение // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2015. № 4(48). С. 15-17. [Mikhal'chenko D.V., Yakovlev A.T., Badrak E.Yu., Mikhal'chenko A.V. The problem of inflammation in periimplantitnyh tissues and factors affecting its course. Volgogradskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2015; 4 (48): 15-17. (In Russ.)]

44. Каламкаров А.Э., Саввиди К.Г., Костин И.О. Основные закономерности возникновения патологических изменений в костной ткани при ортопедическом лечении пациентов с использованием ден-

тальных внутрикостных имплантатов // Институт Стоматологии. 2014. № 2(63). С. 45-47. [Kalamkarov A.E., Savvidi K.G., Kostin I.O. The main patterns of the occurrence of pathological changes in bone tissue in orthopedic treatment of patients using dental intraosseous implants. Институт Стоматологии. 2014; 2 (63): 45-47. (In Russ.)]

45. Богачева Н.В., Тунева Н.А. Изучение микробной ассоциации зубодесневых карманов у больных хеликобактериозом // Вятский медицинский вестник. 2018. № 3 (59). С. 85-90. [Bogacheva N.V., Tuneva N.A. Study of the microbial association of tooth-pocket pockets in patients with helikobacteriosis. Vyatskii meditsinskii vestnik. 2018; 3 (59): 85-90. (In Russ.)]

46. Зекий А.О. Анализ маркеров воспаления и остеорезорбциив ротовой жидкости для оценки адаптации к дентальным имплантатам // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2015. № 4 (56). С. 63-66. [Zekii A.O. Analysis of markers of inflammation and osteoresorption of oral fluid to assess adaptation to dental implants. Vestnik Volgogradskogo Gosudarstvennogo Meditsinskogo Universiteta. 2015; 4 (56): 63-66. (In Russ.)]

УДК 616.24-002.363

ПРИМЕНЯТЬ ЛИ АНТИБИОТИКИ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА?

Цепов Л.М., Николаев А.И., Нестерова М.М., Петрова Е.В., Орехова Н.С., Щербакова Т.Е., Левченкова Н.С.

ФГБОУ ВО Смоленский государственный медицинский университет Минздрава России, Смоленск, Россия (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28), e-mail: anicolaev@inbox.ru

Статья посвящена актуальным вопросам применения антибиотиков в комплексном лечении больных хроническими воспалительными заболеваниями пародонта.

Целью работы стал всесторонний анализ проблемы целесообразности и эффективности применения антибиотиков с точки зрения этиологии и патогенеза хронических воспалительных заболеваний паро-донта.

Рассмотрена концепция этиологии и патогенеза хронического генерализованного пародонтита как мультифакторного системного заболевания, являющегося результатом нарушения баланса между факторами агрессии (пародонтопатогенами) и факторами защиты организма, полости рта и пародонталь-ного комплекса. На основе современных научных данных проанализирована взаимодействие организма человека и микрофлоры полости рта в норме при патологии, отражена проблема нерационального применения антибиотиков в пародонтологии, рассмотрены механизмы развития антибиотикорези-стентности пародонтопатогенных микроорганизмов.

Приведены современные принципы антибиотикотерапии и данные о способах применения антибиотиков в пародонтологии. Отмечено, что обязательным мероприятием в определении пародонтопатоге-нов, обнаруживаемых в пародонтальных карманах пациентов, является идентификация микрофлоры и определение ее чувствительности к антибиотикам.

Ключевые слова: воспалительные заболевания пародонта, антибиотикотерапия, антибиотикорезистентность.

SHOULD ANTIBIOTICS BE USED IN COMPLEX THERAPY OF CHRONIC INFLAMMATORY PERIODONTAL DISEASES?

Tsepov L.M., Nikolaev A.I., Nesterova M.M., Petrova E.V., Orekhova N.S, Shcherbakova T.E., Levchenkova N.S.

Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia (214019, Smolensk, Krupskaya St., 28), e-mail: anicolaev@inbox.ru

The article is devoted to the topical issues of including antibiotics in complex treatment of patients with chronic inflammatory periodontal diseases.

The aim of the work is to give an extensive analysis of the problem of applicability and effectiveness of antibiotics in terms of etiology and pathogenesis of chronic inflammatory periodontal diseases.

The concept of etiology and pathogenesis of chronic generalized periodontitis as a multifactorial systemic disease resulting from imbalance between aggressive factors (periodontal pathogens) and body protection factors, oral cavity and periodontal complex, is discussed. On the basis of modern scientific data, the interaction of the human body and oral microflora in normal pathology has been analyzed. The problem of irrational use of antibiotics in Periodontology has been shown and the mechanisms of development of antibiotic resistance of periodontopathogenic microorganisms have been described.

The modern principles of antibiotic therapy and methods of using antibiotics in treatment of periodontics have been discussed. It is noted that identification of microflora and its sensitivity to antibiotics is necessary in determining periodontal pathogens found in the periodontal pockets.

Keywords: inflammatory periodontal diseases, antibiotic therapy, antibiotic resistance.

Введение

Многообразие ряда симптомов и характеристик течения воспалительных заболеваний пародонта, наличие сочетанных форм патологии (коморбидных состояний) у современного человека осложняет проблему четкого разграничения указанных заболеваний. Необходимой предпосылкой хронического воспаления пародонта является невозможность завершения острого воспаления пародонта регенерацией, что обусловливается особенностями реакции макроорганизма, анатомо-физиологическими характеристиками пародонта и спецификой болезнетворных факторов, оказывающих неблагоприятное воздействие на него. К сожалению, нынешний этап учения о воспалении характеризуется явно недостаточными знаниями о природе хронического воспаления, особенно пародонта [1, 2]. С дальнейшим прогрессированием воспаления десны происходит разрушение зубодес-невого соединения, формирование пародонтальных карманов, резорбтивные изменения в альвеолярном отростке (части) нижней (верхней) челюсти, заболевание приобретает типичные клинические и морфологические черты хронического пародонтита различной степени тяжести. Главное, чем различаются между собой гингивит и пародонтит, как считают некоторые авторы [3], это топика, тяжесть и выраженность воспаления, степень вовлечения в него различных структур пародонта.

По мнению авторов данной статьи, хронический генерализованный пародонтит - это, во-первых, мультифакторное системное (а не инфекционное в классическом понимании) заболевание, возникающее под влиянием неблагоприятного кумулятивного воздействия экзогенных общих и местных факторов (инфекционных агентов биопленки - по современным воззрениям, биопленки - трехмерные структуры, образуемые бактериями на поверхности субстратов, весьма устойчивые к антибиотикам; аномалий прикрепления уздечек; дефектов пломбирования, протезирования; аномалий положения зубов; нарушения прикуса) и эндогенных влияний (заболеваний желудочно-кишечного тракта, гормональных нарушений, болезней крови), инфекционно-индуциро-ванное иммунным повреждением пародонтального комплекса с большой вероятностью генетической предрасположенности; во-вторых, хронический генерализованный пародонтит - это заболевание, являющееся результатом нарушения равновесия (баланса) между факторами агрессии (пародонтопатогенами) и факторами защиты макроорганизма, рта и пародон-тального комплекса, протекающее с инициальным

(первоначальным) поражением десны (гингивит) и последующим (и/или параллельно текущим) вовлечением в патологический процесс других структур пародонта (пародонтит); в-третьих, хронический генерализованный пародонтит - это заболевание, характеризующееся прогрессирующим волнообразным течением (т.е. повторяющимися периодами обострений и ремиссий) с исходом в резорбцию костной ткани в альвеолярном отростке (части) нижней (верхней) челюсти, разрушением удерживающего аппарата зуба, образованием пародонтального кармана и заканчивающееся (как правило, без своевременного и адекватного лечения) выпадением или удалением зубов, ликвидацией пародонта и несомненным нарушением функции зубочелюстной системы и организма в целом.

В процессе эволюции на протяжении многих тысячелетий в результате естественного отбора в селекции микроорганизмов возникла и утвердилась эндоэкологическая система функционирования «ма-кроорганизм-эндосимбионтные бактерии». В своем историческом развитии она прошла (условно) несколько этапов, последний из которых начался в середине XX века в «эру антибиотиков» и сопровождался частичным уничтожением эндосимбионтной микрофлоры [4].

Если предположить, что и гингивит, и пародон-тит у человека вызывается внедрившимся в организм человека микроорганизмом, то следуя постулатам («триаде») Р. Коха, должны иметь место: 1) микроб-возбудитель конкретной болезни должен быть всегда обнаружен в организме больного, но не должен встречаться у здоровых людей или при других болезнях; 2) микроб-возбудитель болезни может быть выделен из организма больного в чистой культуре и культивироваться вне его (на бактериальных средах); 3) микроб-возбудитель болезни, выделенный в чистой культуре, при введении в организм восприимчивого к нему человека должен вызывать у него аналогичное заболевание. И, следовательно, эрадикация (уничтожение) микроба-возбудителя болезни должна приводить к выздоровлению больного. В связи с этим уместно напомнить утверждение И.В. Давыдовского (1962): «Причина, которая не действует, не есть вовсе причина» [5].

В свете современных знаний хронический генерализованный пародонтит рассматривается как мультифакторное заболевание, тем самым подчеркивается отсутствие определенного этиологического фактора. «Зубной» налет - необходимый компонент для развития заболеваний пародонта, но его абсолют-

ная роль как первопричины воспаления пародонта может быть подвергнута сомнению [6]. В патогенезе пародонтита многое решает иммунная система [7, 8], также доказано активное участие в воспалительном процессе пародонтопатогенной микрофлоры [9], расстройство микроциркуляции в пародонте.

Важнейшей особенностью полости рта является то, что происходящие в ней процессы осуществляются в присутствии микробов. Считается, что и воспалительные заболевания пародонта возникают при участии представителей постоянной микрофлоры организма, которые являются слабопатогенными или полными сапрофитами [10]. Наличие свыше 500 видов микроорганизмов в полости рта, возможность их сочетанного действия, изменчивость состава сапрофитной микрофлоры представляют значительные трудности при оценке роли бактерий как этиологического и патогенетического факторов в развитии и дальнейшем прогрессировании воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта [11]. Многие положения «инфекционного происхождения» воспалительных заболеваний пародонта бездоказательны и пока лишь принимаются «на веру».

При оказании лечебной помощи больным с патологией пародонта до сих пор имеют место определенные трудности. Если еще несколько лет тому назад в авангарде методов лечения развившегося (и активно текущего) пародонтита находились устранение биопленки (эрадикация, или уменьшение числа пародонтопатогенных бактерий) и пародонтальных карманов, то в настоящее время лечебный арсенал пополнился множеством других подходов и возможностей борьбы с пародонтитом: подсадка костной ткани и искусственных материалов; техника направленной регенерации тканей; применение матричных протеинов и факторов роста; фотодинамическая терапия; подавление биопленки (микробной инициации воспаления) и др. [12-15].

Следует отметить, что пока не предложено стандартов медикаментозной терапии воспалительных заболеваний пародонта, в том числе и с применением антибиотиков, хотя арсенал средств антибактериальной терапии достаточно широк (гели, ополаскиватели, растворы, эмульсии, дипленовые пленки, бальзамы, десневые повязки и др.) [16]. Исследователями и клиницистами признается тот очевидный факт, что нерациональная антибиотикотера-пия (назначение «на всякий случай», неподходящая доза, препарат или длительность курса, неоправданные комбинации антибиотиков и т.п.) является распространенной проблемой [17]. В результате возрастает угроза развития резистентности микроорганизмов к стандартно применяемым антибиотикам, что в свою очередь вызывает необходимость применения новых и, как правило, более дорогих препаратов с нередко повышенным уровнем побочных эффектов. Отмечается [18], что в отечественной литературе нет недостатка в публикациях по данной проблеме, но они, к сожалению, «разбросаны» по большому числу «научных» журналов, «спрятаны» между статьями на иные темы и рекламными материалами. И за пределами России - картина аналогичная. Так, согласно данным исследования К. Fleming-Dutra и соавт., в США при оказании амбулаторной помощи около 30% назначений антибиотиков являются ненужными.

Чувствительность и резистентность к антибиотикам.

Антибиотикорезистентность микроорганизмов - одна из наиболее острых проблем современной медицины. Бактерии с лекарственной устойчивостью стремительно распространяются по планете. По данным Минздрава РФ, около 16% россиян на сегодняшний день имеют антибиотикорезистент-ность к различным препаратам. При этом 46% населения России убеждены в том, что антибиотики «убивают» вирусы так же, как и бактерии [19]. В России вопрос предупреждения развития устойчивости бактерий к существующим антибактериальным препаратам стоит особенно остро в связи с безрецептурным отпуском антибиотиков и отсутствием достаточной информированности населения по этой проблеме [12]. Авторы этого исследования представили данные почти по 20 видам медицинских ошибок при применении, например, бета-лактам-ных антибиотиков. Более половины таких ошибок - следствие различных нарушений режима дозирования, назначений при наличии противопоказаний, нарушений кратности применения.

При лечении больных с воспалительными заболеваниями пародонта назначение антибактериальной терапии обусловлено тем, что бактериальные патогены находятся в костной и мягкой тканях, а также в биопленке (поверхностной и субгингивальной), а не только на поверхности слизистой оболочки рта или в экссудате пародонтального кармана [20].

Главная проблема заключается в том, что современная стратегия борьбы с бактериальными инфекциями ориентирована на уничтожение отдельных микробов, а не биопленок, которые обладают невероятной способностью не только ускользать от воздействия защитных факторов организма, но иногда перестают реагировать на применяемые антибиотики. Такую сверхвыносливость придает биопленкам матрикс, присутствие в котором ДНК можно разрушить, например, с помощью фермента ДНКазы [21]. Для контроля за эффективностью лечения больных пародонтитом рекомендуются молекулярно-биологи-ческие методы микробиологического исследования содержимого пародонтальных карманов [22].

Арсенал средств антибактериального действия огромен. Системное введение антимикробных средств в обычных дозах не позволяет достичь их концентрации, достаточной для уничтожения бактерий, защищенных биопленкой в поддесневом пространстве и в пародонтальных карманах. При воспалительных заболеваниях пародонта местную антимикробную терапию пытаются проводить с помощью ирригации карманов или введения в них мазей, гелей, содержащих антибиотики, а также средств пролонгированного действия, рассчитанных на создание высокой концентрации в течение определенного времени [23]. Не всегда учитывается то обстоятельство, что для эффективной антибактериальной терапии рекомендуется обеспечить доступ к пародонтопатогенным микроорганизмам, в том числе и в глубоко структурированной биопленке, т.е. вне тканей, снабжаемых кровью, и эффективно снизить их концентрацию [24].

Принципы антибиотикотерапии

Рекомендуется строго придерживаться десяти принципов стратегии и тактики рационального применения антимикробных средств в амбулаторной

практике в соответствии с Евразийскими клиническими рекомендациями 2016 года [25]:

1. Антимикробные препараты (АМП) следует назначать только при наличии обоснованных показаний - наличии документированной или предполагаемой бактериальной инфекции (кроме ограниченных случаев антибиотикопрофилактики).

2. Выбор оптимального режима антибактериальной терапии (АБТ) следует осуществлять с учетом фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика и подразумевает назначение адекватного антибиотика в адекватной дозе при планируемой адекватной длительности терапии.

3. При выборе АМП необходимо знать региональную ситуацию с антибиотикорезистентностью наиболее актуальных возбудителей и учитывать наличие у пациента риска инфицирования данным устойчивым возбудителем.

4. Избегать назначения АМП низкого качества и с недоказанной эффективностью.

5. Избегать необоснованного профилактического назначения антибактериальных, антифунгальных и противовирусных средств.

6. Первичную оценку эффективности АМТ следует проводить в интервале 48-72 часов после начала лечения.

7. Объяснять пациентам вред несоблюдения предписанного режима АБТ и опасность самолечения антибиотиками.

8. Способствовать соблюдению пациентами предписанного режима применения АМП (препарат, суточная доза, кратность приема, длительность применения).

9. Использовать в практической работе возможности микробиологической лаборатории и активно внедрять экспресс-методы по этиологической диагностике инфекций.

10. Использовать в качестве руководства практические рекомендации экспертов, основанные на доказательной медицине.

В стоматологической практике используется около 20 различных групп антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, тетрациклины, линкомицины, нитроимидазолы, хи-нолоны), каждый из которых обладает хорошо изученным механизмом действия, фармакологическими свойствами и антимикробным спектром и имеет различные пути введения (перорально, внутримышечно, внутривенно, местно) и частотой (однократно, один/ несколько раз в день) введения. Местная доставка антимикробных препаратов требует такой же осторожности, как и системное их назначение.

Определение микробиологического спектра содержимого пародонтальных карманов позволяет подобрать наиболее эффективное средство. Системную антибактериальную терапию рекомендуют [26] проводить только при распространении одонтогенной инфекции за пределы пародонта (под надкостницу, в кости, мягкие ткани лица и шеи), при наличии повышенной температуры тела, регионарного лимфаденита, интоксикации и недостаточности/неадекватности хирургического вмешательства (например, вскрытии пародонтального абсцесса при обострении пародон-тита). В стоматологической практике при лечении таких «инфекционных заболеваний», как пародонтит, после установления диагноза (анамнез, клиническое обследование, коморбидные состояния, рентгено-

графическое исследование) определяются показания к системной антимикробной терапии (местная или системная инфекция) [27]. Параллельно проводятся восстановительные и санационные (например, по поводу кариеса, его осложнений) мероприятия.

В доступной нам литературе мы не нашли данных, доказывающих, что применение антибиотиков одновременно с хирургическими вмешательствами на пародонте (кюретаж, лоскутные операции и т.п.) улучшают исход проводимого лечения. Однако специальный режим борьбы с инфекцией, обычно включающий в себя назначение антибиотиков, рекомендуется при установке имплантатов, резорбируемых и нерезорбируемых мембран [28]. Для профилактики инфекций, связанных с бактериемией, у пациентов высокого риска (инфекционный эндокардит, протезы клапанов сердца, пороки сердца, гемодиализ, нарушения иммунитета), предложены разные схемы назначения антибиотиков [29].

Заключение

Обязательным мероприятием в определении па-родонтопатогенов, обнаруживаемых в пародонталь-ных карманах пациентов, является идентификация микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам. Это во многом зависит от взаимодействия между стоматологом (строго соблюдающим правила забора микробиологического материала из пародонтально-го кармана) и лабораторией [30]. Исследования показывают, что после отмены антибактериальной терапии положительный эффект ее заканчивается [31, 32]. К тому же не всеми клиницистами учитывается тот факт, что назначение антибактериальной терапии, даже с учетом чувствительности микрофлоры, не приносит ожидаемого эффекта. Видимо, это обусловлено особенностями связи между иммунной, нервной, кроветворной и другими системами, регулирующими защитные реакции организма и тканей пародонта при воспалении последнего [33, 34]. В публикациях последнего времени [35] подчеркивается, что всякая лекарственная терапия таит в себе потенциальный риск нежелательных лекарственных реакций, являющихся ятрогенным событием со всеми вытекающими отсюда негативными последствиями (клиническими, экономическими, юридическими и др.). Антибактериальные препараты занимают лидирующие позиции среди лекарственных средств, вызывающих нежелательные реакции, в том числе и в нашей стране. Поиски более эффективных фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов на их основе продолжаются [24, 36].

Литература/References

1. Пауков В.С. Хроническое воспаление. Патология: руководство / Под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова, Э.Г. Улумбекова. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. С. 103-105. [Paukov V.S. Hronicheskoe vospalenie. Patologiya: rukovodstvo. Pal'tsev M.A., Paukov V.S., Ulumbekov E.G., editors. Moscow: GEOTAR-Med, 2002. (In Russ.)]

2. Цепов Л.М. Заболевания пародонта: взгляд на проблему. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 192 с. [Tsepov L.M. Zabolevaniya parodonta: vzglyad na problemu. Moscow: MEDpress-inform; 2006. 192 p. (In Russ.)]

3. Горбунова И.Л., Ивашкеева И.П., Ефимен-ко К.А. и др. Обоснование эффективности местной

антибактериальной терапии в комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонти-том // Уральский медицинский журнал. 2018. № 1. С. 34-38. [Gorbunova I.L., Ivashkeeva I.P., Efimenko K.A. et al. The local antibiotic therapy efficiency ground for the complex treatment of patients suffering from chronic generalized periodontitis. Ural 'skii meditsinskii zhurnal. 2018; 1: 34-38. (In Russ.)]

4. Циммерман Я.С. Антибактериальная терапия и ее влияние на эндоэкологическую систему «макро-организм-эндосимбионтные бактерии» (на примере Helikobacter pylori-ассоциированных заболеваний) // Клиническая фармакология и терапия. 2015. Т. 24, № 2. С. 5-12. [Cimmerman Ya.S. Effect of antibacterial treatment on interrelationship between human organism and endosimbionts in context of Helicobacter pylori-associated diseases. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2015; 24 (2): 5-12. (In Russ.)]

5. Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине. Этиология. М., 1962. 176 с. [Davydovskij I.V. Problemy prichinnosti v meditsine. Etiologiya. Moscow, 1962. 176 p. (In Russ.)]

6. Bartold P.V., Marshall R.I., Georgiou T., Mercado F.B. Заболевания пародонта и здоровье. Па-родонтология. 2003. № 3. 3-9. [Bartold P.V., Marshall R.I., Georgiou T., Mercado F.B. Periodontal diseases and health condition. Periodontology. 2003; 3: 3-9. (In Russ.)]

7. Микробиология и иммунология для стоматологов / Под ред. Р.Дж. Ламонта, М.С. Лантц, Р. А. Берне, Д. Дж. Лебланка; пер. с англ. / Под ред. В.К. Леонтьева. М.: Практическая медицина, 2010. 504 с. [Lamont. R. Dzh., Lants M.S., Berne R.A., Leblank D. Dzh., editors. Mikrobiologiya i immunologiya dlya stomatologov; transl. from Engl., Leont'ev V.K., editor. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2010. 504 p. (In Russ.)]

8. Орехова Л.Ю. Иммунологические механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта: aвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1997. 34 с. [Orekhova L.Yu. Immunologicheskie mekhanizmy v patogeneze vospalitel'nykh zabolevanii parodonta [dissertation]. St-Petersburg, 1997. 34 p. (In Russ.)]

9. Царев В.Н., Николаева Е.Н., Саркисян Н.А. Выявление маркеров пародонтопатогенных бактерий у пациентов с инфекционным эндокардитом // Российский стоматологический журнал. 2009. № 2. С. 32-34. [Tsarev V.N., Nikolaeva E.N., Sarkisyan N.A. Detection of periodontopathogenic bacterial markers in patients with infective endocarditis. Russian Dental Journal. 2009; 2: 32-34. (In Russ.)]

10. Зорина О.А., Кулаков А.А., Грудянов А.И. Микробиоценоз полости рта в норме и при воспалительных заболеваниях пародонта // Стоматология. 2011. № 1. С. 73-78. [Zorina O.A., Kulakov A.A., Grudyanov A.I. Oral cavity microbiocenosis in norm and at periodontal inflammatory diseases. Stomatologiya. 2011; 1:73-78. (In Russ.)]

11. Socransky S.S., Haffajee A.D. The bacterial etiology of destructive periodontal disease: current concepts. J. Periodontol. 1992. 63(4). P. 322-331.

12. Кузьмина А.В. Медицинские ошибки при применении бета-лактамных антибиотиков: автореф. дис. .канд. мед. наук. М.: 2018. 24 с. [Kuz'mina A.V Meditsinskie oshibki pri primenenii beta-laktamnykh antibiotikov [dissertation]. Moscow: 2018. 24 p. (In Russ.)]

13. Макеева И.М., Даурова Ф.Ю., Бякова С.Ф. и др. Чувствительность микробных ассоциаций экссудата пародонтального кармана и одонтогенного очага к антибактериальным препаратам // Стоматология. 2016. Т. 95. № 3. С. 26-30. [Makeeva I.M., Daurova F.Yu., Byakova S.F. et al. Sensitivity of microbial associations of periodontal lesions to antibacterial agents. Stomatologiya. 2016; 95 (3): 26-30. (In Russ.)]

14. Наконечный Д.А. Консервативные методы в профилактике и комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний пародонта: автореф. . дис. канд. мед. наук. М., 2017. 24 с. [Nakonechnyj, D.A. Konservativnye metody v profilaktike i kompleksnoi terapii khronicheskikh vospalitel'nykh zabolevanii parodonta [dissertation]. Moscow, 2017. 24 p. (In Russ.)]

15. Орехова Л.Ю., Лобода Е.С., Обоева М.Л. Фотодинамическая терапия в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта // Паро-донтология. 2015. № 1. С. 44-49. [Orekhova L.Yu., Loboda E.S., Oboeva M.L. Photodynamic therapy in complex treatment of inflammatory periodontal diseases. Periodontology. 2015; 1: 44-49. (In Russ.)]

16. Майкл Ньюман, Арье ван Винкельхофф. Антимикробные препараты в стоматологической практике; пер. с англ. Азбука, 2004. 328 с. [Maikl N'yuman, Arn'e van Vinkel'hoff. Antimikrobnye preparaty v stomatologicheskoi praktike; transl. from Engl. Azbuka; 2004. 328 p. (In Russ.)]

17. Ильина С.В. Нерациональное использование антибиотиков в медицине // Педиатрическая фармакология. 2017. Т. 14. № 6. С. 508-514. [Il'ina S.V. Irrational Use of Antibiotics in Medicine: Crisis of Antibiotic Resistance and what We Can Do. Pediatricheskaya farmakologiya. 2017; 14 (6): 508-514. (In Russ.)]

18. Таточенко В.К. Резистентность к антибиотикам и как ее преодолеть. Комментарий к статье С.В. Ильиной «Нерациональное использование антибиотиков в медицине: кризис антибиотикорези-стентности, и что мы можем сделать» // Педиатрическая фармакология. 2017. Т.14, №6. С. 514-519. [Tatochenko V.K. Antibiotic Resistance and Ways to Overcome It. Commentary on the Article of Svetlana V. Ilyina «Irrational Use of Antibiotics in Medicine: Crisis of Antibiotic Resistance and what We Can Do». Pediatricheskaya farmakologiya. 2017; 14 (6): 514-519. (In Russ.)]

19. Вольф Г.Ф., Ратейцхак Э.М., Ратейцхак К. Пародонтология; пер. с нем. / Под ред. проф. Г.М. Ба-рера. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 548 с. [Vol'f G.F., Ratejckhak EH.M., Ratejckhak K. Parodontologiya; transl. from German., prof. Barer G.M., editor. Moscow: MEDpress-inform; 2008. 548 p. (In Russ.)]

20. Григорьян А.С., Грудянов А.И., Рабухи-на Н.А., Фролова О.А. Болезни пародонта. Патогенез, диагностика, лечение. М.: МИА, 2004. 320 с. [Grigor'yan A.S., Grudyanov A.I., Rabuhina N.A., Frolova O.A. Bolezni parodonta. Patogenez, diagnostika, lechenie. Moscow: MIA; 2004. 320 p. (In Russ.)]

21. Зауэр К. Скользкая ситуация // В мире науки. Scientific American. 2018. №1-2. С. 145-150. [Zauer K. Skol'zkaya situatsiya. V mire nauki .Scientific American. 2018; 1-2: 145-150. (In Russ.)]

22. Дворецкий Л.И., Суворова М.П., Яковлев С.В. Ятрогенные события при антибактериальной терапии (Поражение легких) // Антибиотики и химиотерапия. 2017. Т. 62. № 7-8. С. 80-88. [Dvoretskij L.I.,

Suvorova M.P., Yakovlev S.V. Iatrogenic Events During Antibiotic Therapy (Pulmonary Disease). Antibiotics and Chemotherapy. 2017; 62 (7-8): 80-88. (In Russ.)]

23. Hanssler F., Salenbauch N. Пародонтология как основа концепции лечения // Новое в стоматологии. 2015. № 4. С. 20-29. [Hanssler F., Salenbauch N. Parodontologiya kak osnova koncepcii lecheniya. Novoe v stomatologii. 2015; 4: 20-29. (In Russ.)]

24. Neugebauer J., Kistler F., Kistler S., Scheer M. Открытая деконтаминация // Новое в стоматологии. 2016. № 7. С. 2-10. [Neugebauer J., Kistler F., Kistler S., Scheer M. Otkrytaya dekontaminatsiya. Novoye v stomatologii. 2016; 7: 2-10. (In Russ.)]

25. Яковлев С.В., Рафальский В.В., Сидоренко С.В. и др. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Евразийские клинические рекомендации. 2016 год // Справочник поликлинического врача. 2017. № 1. С. 6-53. [Yakovlev S.V., Rafal'skij VV, Sidorenko S.V. et al. Strategy and tactics of the rational use of antimicrobial drugs in outpatient practice. Eurasian clinical guidelines. 2016. Directory polyclinic doctor. 2017; 1: 6-53. (In Russ.)]

26. Зузова А.П., Забелин А.С. Инфекции полости рта и челюстно-лицевой области : практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: Макмах, 2007. [Zuzova A.P., Zabelin A.S. Infektsii polosti rta i chelyustno-litsevoi oblasti: prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoi khimioterapii. Strachunsky L.S., Belousov Yu.B., Kozlov S.N., editors. Smolensk: Makmakh; 2007. (In Russ.)]

27. Slots J., Rams T.E. Rational use of antibiotic. J. Calif. Dent. Assoc.1990. 18 (5). P. 21-23.

28. Fleming-Dutra K.E., Hersh A.L., Shapiro D.J. et al. Prevalence of inappropriate antibiotic prescriptions among US ambulatory care visits, 2010-2011. JAMA. 2016; 315 (17): 1864-1873.

29. Ciancio S.G., van Winkelhoff A.J. Антибиотики в терапии заболеваний пародонта / В кн.: Антимикробные препараты в стоматологической практике. Майкл Ньюман, Арье ван Винкельхофф; пер.

с англ. Азбука, 2004. [Ciancio S.G., van Winkelhoff A.J. Antibiotiki v terapii zabolevanii parodonta. In: Antimikrobnye preparaty v stomatologicheskoi praktike . Maikl N'yuman, Arn'e van Vinkel'khoff; transl. from Engl. Azbuka; 2004. (In Russ.)]

30. Почтаренко В.А., Янушевич О.О. Генетика и пародонтология. Трудности большого пути // Стоматология для всех. International Dental Review. 2008. № 4. С. 4-6. [Pochtarenko V A., Yanushevich O.O. Genetic and Periodontology. Long way to success. Stomatologiya dlya vsekh. International Dental Review. 2008; 4: 4-6. (In Russ.)]

31. Цепов Л.М., Николаев А.И., Михеева Е.А. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний пародонта. 3-е изд., испр. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2008. 272 с. [Tsepov L.M., Nikolaev A.I., Mikheeva E.A. Diagnostika, lechenie i profilaktika zabolevanii parodonta. 3-rd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2008. 272 p. (In Russ.)]

32. Шаталов Д.О., Кедик С.А., Айдакова А.В. и др. Заболевания полости рта: методы лечения и перспективы создания эффективных лекарственных препаратов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2018. Т. 21. № 3. С. 11-15. [Shatalov D.O., Kedik S.A., Ajdakova A.V. et al. The diseases of the oral cavity: treatment options and prospects for the creation of effective drugs. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2018; 21 (3): 11-15. (In Russ.)]

33. Cochran D.L. Inflammation and bone loss in periodontal disease. J. Periodontology. 2008; 79 (8): 1569-1576.

34. Goodson J.M. Pharmacokinetic principles controlling efficacy of oral therapy. J. dent Res. 1989; 68: 1625-1832.

35. Hanssler F., Salenbauch N. Пародонтология как основа концепции лечения // Новое в стоматологии. 2015. № 4. С. 20-29. [Hanssler F., Salenbauch N. Parodontologiya kak osnova kontseptsii lecheniya. Novoe v stomatologii. 2015;4:20-29. (In Russ.)]

36. Pallasch T.J. Antibiotic prophylaxis: theory and reality. J. Calif. Dent. Association. 1989. 17 (6). P. 27-39.