ПРЕПАРАТ МАТРИЧНОГО ТИПА С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЙ ОСНОВНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ИЛИ ЕГО СОЛЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
SLOW-RELEASE MATRIX PREPARATION CONTAINING BASE AGENT OR ITS SALT AND METHOD FOR MAKING THEREOF

Область техники
Настоящее изобретение относится к препарату матричного типа с замедленным высвобождением, содержащему основное лекарственное средство или его соль, более конкретно, относится к препарату, который не только ингибирует начальный пик лекарственного средства (быстрое высвобождение лекарственного средства непосредственно после растворения) в тесте на растворимость, но также в тесте на растворимость обеспечивает растворение с небольшой зависимостью от pH основного лекарственного средства или его соли на ранней стадии растворения. Настоящее изобретение также относится к препарату матричного типа с замедленным высвобождением, содержащему основное лекарственное средство или его соль, в котором отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) уменьшается по мере растворения на поздней стадии растворения по сравнению с ранней стадией растворения.
Уровень техники
По сравнению с обычными быстрорастворимыми препаратами препарат с замедленным высвобождением, содержащий физиологически активное лекарственное средство, позволяет концентрациям лекарственного средства в крови в течение длительного времени находиться на уровне эффективной терапевтической концентрации или выше. Таким образом, при достижении свойств замедленного высвобождения лекарственного средства возможно уменьшить количество введений при обеспечении того же или лучшего терапевтического эффекта, потенциально улучшая восприимчивость пациента к проводимому лечению. При наличии свойств замедленного высвобождения лекарственного средства можно избежать быстрого увеличения концентрации лекарственного средства в крови непосредственно после введения, таким образом, потенциально снижая неблагоприятные воздействия, токсичность и т.п. вследствие действия лекарственного средства.
В основном, препараты с замедленным высвобождением, содержащие лекарственное средство, которое является физиологически активным, можно разделить на два типа препаратов: (1) препарат замедленного высвобождения с покрытием, в котором высвобождение лекарственного средства контролируется покрытием поверхности основной частицы или основной таблетки, содержащей физиологически активное лекарственное средство покрытием для замедленного высвобождения; (2) препарат матричного типа, в котором лекарственное средство и основа для замедленного высвобождения равномерно распределены в препарате.
Так как однородность нанесения покрытия в препаратах с покрытием для замедленного высвобождения влияет на высвобождение лекарственного средства, параметры нанесения покрытия для замедленного высвобождения необходимо строго контролировать, и часто производительность является низкой вследствие длительного времени нанесения покрытия. Кроме того, когда покрытие для замедленного высвобождения наносят на гранулы, покрытие для замедленного высвобождения, как правило, наносят после того, как лекарственное средство нанесено на основную частицу, как правило, содержащую кристаллическую целлюлозу или сахарозу. Поэтому, когда наносят несколько слоев покрытия для замедленного высвобождения или когда препарат содержит большое количество лекарственного средства, размер препарата, как правило, бывает большим, затрудняя его пероральное применение.
С другой стороны, препараты матричного типа с замедленным высвобождением обладают структурой, в которой лекарственное средство и основа для замедленного высвобождения равномерно распределены в препарате и не требуют таких строгих условий производства, как препараты с покрытием для замедленного высвобождения, и их можно получать технологией производства, сходной с технологией производства обычных быстрорастворимых препаратов. Таким образом, для препаратов матричного типа с замедленным высвобождением можно ожидать высокой производительности. Кроме того, препарат матричного типа с замедленным высвобождением легко получать, даже если он содержит большое количество лекарственного средства, и размер препарата не обязательно должен быть большим. Таким образом, с точки зрения производительности и меньшего размера препаратов, препараты матричного типа с замедленным высвобождением являются более пригодными, чем препараты с покрытием для замедленного высвобождения.
Однако когда физиологически активное лекарственное средство представляет собой основное лекарственное средство или его соль, при получении препарата матричного типа с замедленным высвобождением с применением водонерастворимого основания, как правило, существуют следующие проблемы:
Первая проблема состоит в том, что в тесте на растворимость препарата матричного типа с замедленным высвобождением, содержащего основное лекарственное средство или его соль, скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в основном тестовом растворе по мере растворения, как правило, становится намного меньшей, чем в кислом тестовом растворе. Это происходит вследствие того, что растворимость основного лекарственного средства или его соли в водном растворителе в нейтральном или щелочном диапазоне pH меньше, чем в кислотном диапазоне pH. Вследствие того, что препараты с замедленным высвобождением, как правило, содержат большие количества лекарственного средства, чем количество лекарственного средства в быстрорастворимых препаратах, если время удерживания препарата с замедленным высвобождением в желудке увеличено, существует риск неожиданного увеличения концентрации основного лекарственного средства или его соли в крови и появления побочных эффектов. Риск появления побочных эффектов особенно серьезен в случае основного лекарственного средства или его соли с сильными побочными эффектами и основного лекарственного средства и его соли с узким безопасным диапазоном концентрации в крови.
Второй проблемой является то, что в тесте на растворимость скорость высвобождения основного лекарственного средства или его соли из препарата матричного типа с замедленным высвобождением на поздней стадии растворения меньше, чем на ранней стадии растворения. Если с целью устранения описанной выше первой проблемы (т.е. быстрого увеличения концентрации в крови вследствие длительного времени удерживания лекарственного средства или его соли в желудке) контролируют скорость растворения основного лекарственного средства или его соли из препарата с замедленным высвобождением в кислом тестовом растворе, в случае препарата с замедленным высвобождением с коротким временем выведения из желудка, этот препарат выводится с экскрементами с большинством лекарственного средства, остающимся в препарате, таким образом, уменьшая биодоступность и формируя другой риск того, что не будут достигнуты фармакологически эффективные концентрации.
Это происходит вследствие того, что водонерастворимый матрикс не растворяется в растворе в тесте на растворимость и, следовательно, диффузионная длина в матриксе, которую для высвобождения должно пройти лекарственное средство по мере растворения, становится длиннее. Таким образом, если скорость высвобождения основного лекарственного средства или его соли на ранней стадии растворения замедлять слишком сильно, может существовать повышенный риск того, что препарат матричного типа с замедленным высвобождением будет выводиться с экскрементами из организма с большинством лекарственного средства, остающимся в препарате. Кроме того, так как препарат матричного типа с замедленным высвобождением попадает из желудка в тонкий кишечник, скорость высвобождение лекарственного средства падает, так как окружающий препарат pH становится нейтральным или слабощелочным, таким образом, увеличивая риск того, что этот препарат выводится с экскрементами из организма с большинством лекарственного средства, оставшимся в препарате. Это нежелательно, так как уменьшает биодоступность лекарственного средства и приводит к неопределенности фармакологических эффектов.
К документам, описывающим препараты матричного типа с замедленным высвобождением, содержащим основное лекарственное средство или его соль, относятся следующие документы. Например, в патенте США № 4792452 описан матричный препарат, содержащий основное лекарственное средство или его соль, альгиновую кислоту или ее соль, не зависящее от pH водорастворимое желатинизирующее средство и связывающее средство. Например, в патенте США № 4968508 описан матричный препарат, содержащий цефаклор, полимер акриловой кислоты, растворяющийся при pH от 5,0 до 7,4 и гидрофильный полимер. Например, в японской выложенной патентной заявке № H6-199657 описано, что зависимое от pH растворение лекарственного средства с более высокой растворимостью в уксуснокислом буфере, pH 4,0, чем в 1-й жидкости и 2-й жидкости по японской фармакопее, можно улучшить посредством получения матричных таблеток, содержащих водорастворимый полимер, "карбоксивинильный полимер или сополимер метилвинилового эфира-малеинового ангидрида" и растворимое в кишечнике основание. Например, в патенте США № 6287599 описан матричный препарат, содержащий основное лекарственное средство или его соль с зависящей от pH растворимостью, независящую от pH основу для замедленного высвобождения и зависящую от pH добавку, такую как растворимое в кишечнике основание, органическая кислота и т.п. (что увеличивает скорость растворения лекарственного средства из таблетки при pH, большем 5,5).
Однако эти документы из области изобретения относятся к препаратам матричного типа с замедленным высвобождением, предназначенным только для не зависящего от pH высвобождения лекарственного средства, и их изобретатели необязательно изучали, как устранить или предотвратить указанные выше риски возникновения нежелательных явлений (первая описанная выше проблема) и сниженной биодоступности вследствие свойств замедленного высвобождения (вторая описанная выше проблема). Таким образом, не существует описания препарата, который не только ингибирует растворение основного лекарственного средства или его соли в соответствии со средой в организме так, чтобы происходило подавление начального пика лекарственного средства (быстрое высвобождение лекарственного средства непосредственно после растворения), но также надежно обеспечивает растворение с низкой зависимостью от pH на ранней стадии теста на растворимость, и где по мере растворения на поздней стадии растворения по сравнению с ранней стадией растворения уменьшается отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе).
Описание изобретения
Проблемы, которые будут устранены при применении изобретения
Принимая во внимание среду pH в организме, существует потребность в содержащих основное лекарственное средство препаратах с замедленным высвобождением, которые подавляют неожиданные увеличения концентраций в крови, связанные с быстрым растворением основного лекарственного средства из препаратов и которые обеспечивают сниженный риск уменьшенной биодоступности, связанной со свойствами замедленного высвобождения. Таким образом, существует потребность в препарате матричного типа с замедленным высвобождением, содержащем основное лекарственное средство или его соль, который не только подавляет начальный пик лекарственного средства (быстрое высвобождение лекарственного средства непосредственно после растворения) в тесте на растворимость, но также обеспечивает растворение основного лекарственного средства или его соли с низкой зависимостью от pH на ранней стадии растворения, и где по мере прохождения теста на растворимость скорость растворения в нейтральном тестовом растворе на поздней стадии растворения остается высокой. Таким образом, существует потребность в содержащем основное лекарственное средство или его соль препарате матричного типа с замедленным высвобождением, в котором по мере растворения на поздней стадии растворения по сравнению с ранней стадией растворения отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) снижается. В частности, существует потребность в препарате матричного типа с замедленным высвобождением, который способен контролировать растворение основного лекарственного средства или его соли так, чтобы растворимость основного лекарственного средства или его соли с увеличением pH от близкого к нейтральному к слабощелочному сильно снижалась.
Средства устранения проблем
Ввиду этих обстоятельств авторы настоящего изобретения в результате всесторонних исследований обнаружили, что желаемых целей для осуществления настоящего изобретения можно достичь с применением указанной ниже конструкции:
Другими словами, в одном из аспектов настоящего изобретения предоставлен (I) препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий (1) основное лекарственное средство или его соль с большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0; и (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер. В этом аспекте нейтральный водный раствор представляет собой 50 мМ фосфатный буфер и основной водный раствор представляет собой 50 мМ фосфатный буфер.
Настоящее изобретение также относится к (II) препарату матричного типа с замедленным высвобождением по пункту (I), где в тесте на растворимость в соответствии со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для тестов на растворимость, отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, уменьшается по мере растворения до времени растворения, при котором скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, составляет 90%.
По предпочтительному аспекту настоящего изобретения предоставлен (III) препарат матричного типа с замедленным высвобождением по пунктам (I) или (II), где в тесте на растворимость в соответствии со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для тестов на растворимость, скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты при времени растворения 1 час не превышает 60%. Более предпочтительно, скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты при времени растворения 1 час не превышает 50%, а более предпочтительно - не превышает 40%.
По более предпочтительному аспекту настоящего изобретения предоставлен (IV) препарат матричного типа с замедленным высвобождением по любому из пунктов с (I) по (III), где в тесте на растворимость со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для теста на растворимость скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, при времени растворения 3 часа составляет от 0,3 до 1,5. Более предпочтительно отношение скоростей растворения составляет от 0,3 до 1,4, еще более предпочтительно - от 0,3 до 1,3, наиболее предпочтительно от 0,3 до 1,2.
По еще более предпочтительному аспекту настоящего изобретения предоставлен (V) препарат матричного типа с замедленным высвобождением по любому из пунктов от (I) до(IV), где в тесте на растворимость со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для теста на растворимость, скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты при времени растворения 1 час не превышает 60%, а отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, при времени растворения 3 часа составляет от 0,3 до 1,5. Более предпочтительно скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты при времени растворения 1 час не превышает 50%, а отношение скоростей растворения составляет от 0,3 до 1,4, еще более предпочтительно скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты не превышает 40%, а отношение скоростей растворения составляет от 0,3 до 1,2.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению также может содержать, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер. Например, настоящее изобретение относится к препарату матричного типа с замедленным высвобождением, содержащему: (1) основное лекарственное средство или его соль с более высокой растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, чем в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0; (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер; и (3) по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
По более предпочтительному аспекту настоящего изобретения предоставлен препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий (1) основное лекарственное средство или его соль, в котором растворимость основного лекарственного средства или его соли в нейтральном водном растворе, pH 6,8, по меньшей мере, вдвое больше его растворимости в основном водном растворе, pH 8,0 и не превышает половины его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0; и (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер. Альтернативно препарат матричного типа с замедленным высвобождением также содержит (3) по меньшей мере, один водонерастворимый полимер. По особенно предпочтительному аспекту настоящего изобретения предоставлен препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий (1) основное лекарственное средство или его соль, в котором растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, вдвое больше его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0; и (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер. Альтернативно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением также содержит (3) по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
По особенно предпочтительному аспекту настоящего изобретения также предоставлен препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий (1) основное лекарственное средство или его соль, в котором растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляет 1 мг/мл или более, а растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляет 0,2 мг/мл или менее; (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер. Альтернативно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением также содержит (3) по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
По особенно предпочтительному аспекту настоящего изобретения также предоставлен препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий (1) основное лекарственное средство или его соль, в котором растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляет 1 мг/мл или более, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляет 0,2 мг/мл или менее, а растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, вдвое больше его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает половины его раствримости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0; (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер. Альтернативно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением также содержит (3) по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
По особенно предпочтительному аспекту настоящего изобретения также предоставлен препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий: (1) основное лекарственное средство или его соль, в котором растворимость основного лекарственного средства или его соли составляет 1 мг/мл или более в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, и составляет 0,2 мг/мл или менее в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, а растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, вдвое больше его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0; и (2) по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер. Альтернативно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением также содержит (3) по меньшей мере, один водонерастворимый полимер.
Благоприятные эффекты по изобретению
По настоящему изобретению в содержащем основное лекарственное средство или его соль препарате матричного типа с замедленным высвобождением с большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0, снижена зависимость растворения лекарственного средства или его соли от pH на ранней стадии растворения, и при прохождении теста на растворимость отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) снижается по мере растворения (отношение становится ниже на поздней стадии, чем на ранней стадии теста на растворимость). Вследствие такого режима растворения можно снизить риск неблагоприятных событий вследствие свойств замедленного высвобождения на ранней стадии растворения, а также можно снизить риск уменьшенной биодоступности. Кроме того, так как 90% или более лекарственного средства, содержащегося в препарате по настоящему изобретению, могут высвободиться в нейтральном тестовом растворе в пределах 8 часов, которые рассчитаны как верхний предел достижения толстого кишечника у людей, риск снижения биодоступности вследствие свойств замедленного высвобождения является небольшим, и полагают, что препараты по настоящему изобретению являются очень полезными. Благоприятные эффекты по настоящему изобретению продемонстрированы ниже.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты из примеров 2 и 4 по настоящему изобретению (контрольный эксперимент: сравнительный пример 1);
На фигуре 2 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в матричных препаратах с замедленным высвобождением в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, из примеров 2 и 4 по настоящему изобретению (контрольный эксперимент: сравнительный пример 1);
На фигуре 3 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты из примеров 14-17 по настоящему изобретению;
На фигуре 4 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, из примеров 14-17 по настоящему изобретению;
На фигуре 5 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты из примеров 12 и 13 по настоящему изобретению (контрольный эксперимент:сравнительный пример 2);
На фигуре 6 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, из примеров 12 и 13 по настоящему изобретению (контрольный эксперимент:сравнительный пример 2).
На фигуре 7 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в тестовом растворе A и тестовом растворе B из примера 27 по настоящему изобретению.
На фигуре 8 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в тестовом растворе A и тестовом растворе B из примеров 28 и 29 по настоящему изобретению.
На фигуре 9 показаны результаты профилей растворения гидрохлорида донепезила в препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в тестовом растворе A и тестовом растворе B из примеров 30 и 31 по настоящему изобретению.
Лучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет подробно описано ниже посредством примеров и сравнительных примеров, но настоящее изобретение не ограничено ими.
Конкретных ограничений на используемое в настоящем изобретении основное лекарственное средство или его соль нет. Например, соль основного лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, может представлять собой соль органической или неорганической кислоты. Примеры соли включают в качестве неограничивающих примеров, гидрохлориды, сульфаты, ацетаты, фосфаты, карбонаты, мезилаты, тартраты, цитраты, тозилаты и т.п. Примеры основного лекарственного средства или его соли, используемых в настоящем изобретении, включают в качестве неограничивающих примеров, лекарственные средства против деменции, такие как гидрохлорид донепезила, гидробромид галантамина, тартрат ривастигмина, гидрохлорид мемантина, такрин и т.п.; противотревожные лекарственные средства, такие как гидрохлорид флуразепама, алпразолам, цитрат тандоспирона, гидрохлорид рилмазафона и т.п.; антигистаминные средства, такие как гидрохлорид дифенилпиралина, малеат хлорфенирамина, циметидин, гидрохлорид изотипендила и т.п.; лекарственные средства, воздействующие на кровеносную систему, такие как гидрохлорид фенилэфрина, гидрохлорид прокаинамида, сульфат хинидина, динитрат изосорбида, никорандил и т.п.; антигипертензивные лекарственные средства, такие как безилат амлодипина, нифедипин, гидрохлорид никардипина, нилвадипин, гидрохлорид атенолола и т.п.; нейролептические лекарственные средства, такие как гидрохлорид пероспирона и т.п.; антибактериальные средства, такие как левофлоксацин и т.п.; антибиотики, такие как цефалексин, гидрохлорид цефкапена-пивоксила, ампициллин и т.п., а также сульфаметоксазол, тетрациклин, метронидазол, индапамид, диазепам, гидрохлорид папаверина, гидрохлорид бромгексина, гидрохлорид тиклопидина, цитрат карбетапентана, гидрохлорид фенилпропаноламина, гидрохлорид цетиризина и другие лекарственные средства и макролидные антибиотики, такие как эритромицин, диритромицин, джозамицин, мидекамицин, китасамицин, рокситромицин, рокитамицин, олеандомицин, миокамицин, флуритромицин, розарамицин, азитромицин, кларитромицин и т.п. В препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут содержаться одно или два или более из этих основных лекарственных средств или их солей.
Из этих лекарственных средств или их солей предпочтительны лекарственные средства против деменции, а особенно предпочтительны гидрохлорид донепезила и/или гидрохлорид мемантина. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может подходить для основных лекарственных средств или их солей, которые обладают узким безопасным диапазоном лекарственного средства или которые оказывают неблагоприятные воздействия в зависимости от максимума концентрации лекарственного средства в крови. Конкретных ограничений на лекарственное средство против деменции, содержащееся в препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, нет, но с точки зрения контролируемого высвобождения он эффективен для основных лекарственных средств или их солей, которые менее растворимы в щелочном водном растворе, чем в кислых водных растворах и растворимость основных лекарственных средств или их солей для pH водного раствора изменяется вблизи нейтрального pH. Примеры включают основные лекарственные средства или их соли с pKa от 7,0 до 12, предпочтительно - от 7,5 до 11, более предпочтительно - от 8,0 до 10,5, еще более предпочтительно - от 8,5 до 10,5. Например, гидрохлорид донепезила представляет собой основное лекарственное средство с pKa 8,90, а гидрохлорид мемантина представляет собой основное лекарственное средство с pKa 10,27.
Конкретных ограничений на растворимость основного лекарственного средства или его соли, используемых в настоящем изобретении, в отношении кислых водных растворов, нейтральных водных растворов или основных водных растворов нет, но растворимость основного лекарственного средства или его соли в кислом водном растворе и нейтральном водном растворе выше, чем их растворимость в основном водном растворе. В настоящем документе для применения в получении этих водных растворах примеры для такого применения включают в качестве неограничивающих примеров фосфатный буфер (например, буферы, полученные с раствором 50 мМ фосфатом натрия и хлористоводородной кислоты), такие буферы как буфер G. L. Miller, буфер Atkins-Pantin, буфер Good или т.п., 0,1н. хлористоводородную кислоту, 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия или т.п. Следует отметить, что используемая в настоящем изобретении растворимость относится к растворимости, где температура раствора составляет 25°C.
Используемый в настоящем изобретении термин "растворимость в кислом водном растворе" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в растворе, проявляющем кислотные свойства при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере или т.п. Подобным образом используемый в настоящем изобретении термин "растворимость в нейтральном (основном) водном растворе означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в растворе, проявляющем нейтральные (основные) свойства при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере или т.п.
В качестве примера основное лекарственное средство или его соль, используемые в настоящем изобретении, обладают большей растворимостью в кислом водном растворе, pH 3,0, и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0. Используемый в настоящем документе термин "растворимость в кислом водном растворе, pH 3,0" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в кислом растворе с pH 3,0 при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере или т.п. Используемый в настоящем документе термин "растворимость в нейтральном водном растворе, pH 6,0" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в растворе с pH 6,0 при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере или т.п. Подобным образом, используемый в настоящем документе термин "растворимость в основном водном растворе, pH 8,0" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в растворе с pH 8,0 при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере или т.п.
В качестве другого примера основное лекарственное средство или его соль, используемые в настоящем изобретении, обладают большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0. Используемый в настоящем документе термин "растворимость в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли при растворении основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты. Например, растворы гидрохлорида донепезила и гидрохлорида мемантина, которые растворяются в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты, демонстрируют диапазон pH приблизительно от 1 до приблизительно 2.
Предпочтительно основное лекарственное средство или его соль, используемые в настоящем изобретении, обладают растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, более высокой, чем в основном водном растворе, pH 8,0 и растворимостью в нейтральном водном растворе, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза больше их растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышающей половины его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0. Используемый в настоящем документе термин "растворимость в нейтральном водном растворе, pH 6,8" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в раствор с pH 6,8 при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере или т.п.
Более конкретно, конкретных ограничений нет, пока растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, составляет 1 мг/мл или более, растворимость основного лекарственного средства или его соли в основном водном растворе, pH 8,0, составляет 0,2 мг/мл или менее, и растворимость основного лекарственного средства или его соли в нейтральном водном растворе, pH 6,8, в два или более раз больше его растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышает половины его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0. Таким образом, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, конкретно не ограничена, при условии, что указанная выше растворимость составляет 1 мг/мл или более. Указанная выше растворимость, как правило, составляет от 1 до 1000 мг/мл, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл, более предпочтительно - от 5 до 100 мг/мл, еще более предпочтительно - от 10 до 80 мг/мл. Растворимость основного лекарственного средства или его соли в основном водном растворе, pH 8,0, конкретно не ограничена, при условии, что указанная выше растворимость составляет 0,2 мг/мл или менее. Указанная выше растворимость, как правило, составляет от 0,0001 до 0,2 мг/мл, предпочтительно - от 0,0005 до 0,1 мг/мл, более предпочтительно - от 0,001 до 0,05 мг/мл, еще более предпочтительно - от 0,002 до 0,03 мг/мл. Кроме того, растворимость основного лекарственного средства или его соли в нейтральном водном растворе, pH 6,8 конкретно не ограничена, при условии, что указанная выше растворимость, по меньшей мере, вдвое больше его растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышает 1/2 растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0. Указанная выше растворимость предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза больше растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышает 1/3 растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0, более предпочтительно - по меньшей мере, в 5 раз больше растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышает 1/5 растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0, еще более предпочтительно - по меньшей мере, в 10 больше растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышает 1/10 растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0.
В качестве еще одного примера растворимость основного лекарственного средства или его соли, используемых в настоящем изобретении, в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, выше, чем их растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0. Используемый в настоящем документе термин "растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере с pH 6,0 при растворении основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере. Подобным образом, используемый в настоящем документе термин "растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0" означает растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере с pH 8,0 при растворении основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере.
Предпочтительно растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, выше, чем их растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, а растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в два или более раз больше их растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0. Более конкретно, не существует конкретных ограничений, при условии, что растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляет 1 мг/мл или более, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляет 0,2 мг/мл или менее, и растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в два или более раз больше их растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0. Таким образом, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, конкретно не ограничена, при условии, что указанная выше растворимость составляет 1 мг/мл или более. Указанная выше растворимость, как правило, составляет от 1 до 1000 мг/мл, предпочтительно - от 5 до 200 мг/мл, более предпочтительно - от 5 до 100 мг/мл, еще более предпочтительно - от 10 до 80 мг/мл. Растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, конкретно не ограничена, при условии, что указанная выше растворимость составляет 0,2 мг/мл или менее. Указанная выше растворимость, как правило, составляет от 0,0001 до 0,2 мг/мл, предпочтительно - от 0,0005 до 0,1 мг/мл, более предпочтительно - от 0,001 до 0,05 мг/мл, еще более предпочтительно - от 0,002 до 0,03 мг/мл. Кроме того, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, конкретно не ограничена, при условии, что указанная выше растворимость, по меньшей мере, вдвое больше его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает 1/2 растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0. Указанная выше растворимость предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза больше растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает 1/3 растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, более предпочтительно - по меньшей мере, в 5 раз больше растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает 1/5 растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, еще более предпочтительно - по меньшей мере, в 10 раз больше растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышает 1/10 растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0.
Например, гидрохлорид донепезила характеризуется его растворимостью от 11 до 16 мг/мл в кислом водном растворе, pH 3,0, и нейтральном водном растворе, pH 6,0, и 0,1 мг/мл или менее в основном водном растворе, pH 8,0. Кроме того, гидрохлорид донепезила представляет собой слабоосновное лекарственное средство или его соль с одной четвертичной аминогруппой, которое широко используют при деменции вследствие болезни Альцгеймера, и характеризуется его растворимостью в нейтральном водном растворе, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей растворимости в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышающей 1/2 растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0.
Альтернативно, гидрохлорид донепезила представляет собой слабоосновное лекарственное средство или его соль с одной четвертичной аминогруппой, которое широко используют при деменции вследствие болезни Альцгеймера. Гидрохлорид донепезила характеризуется его растворимостью от 11 до 16 мг/мл в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, и 0,1 мг/мл или менее в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, с растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышающей 1/2 растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0.
Конкретных ограничений на дозу используемых в настоящем изобретении слабоосновного лекарственного средства или его соли в зависимости от вида слабоосновного лекарственного средства и характеристики пациента при каждом заболевании нет, но в случае ингибитора ацетилхолинэстеразы при деменции по типу болезни Альцгеймера, доза составляет от 0,01 до 50 мг/сутки. Более конкретно, доза донепезила или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,01 до 50 мг/сутки, предпочтительно - от 0,1 до 40 мг/сутки, более предпочтительно - от 1 до 30 мг/сутки, еще более предпочтительно - от 5 до 25 мг/сутки. Доза ривастигмина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,01 до 50 мг/сутки, предпочтительно - от 0,1 до 30 мг/сутки, более предпочтительно - от 1 до 20 мг/сутки, еще более предпочтительно - от 1 до 15 мг/сутки. Доза галантамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,01 до 50 мг/сутки, предпочтительно - от 0,1 до 40 мг/сутки, более предпочтительно - от 1 до 30 мг/сутки, еще более предпочтительно - от 2 до 25 мг/сутки.
N
Кроме того, в случае мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, которые действуют как антагонист рецептора -метил-D-аспартата (NMDA), доза составляет от 0,5 до 100 мг/сутки, предпочтительно - от 1 до 100 мг/сутки, более предпочтительно - от 1 до 40 мг/сутки, еще более предпочтительно - от 5 до 25 мг/сутки.
Конкретных ограничений на используемый в настоящем изобретении растворимый в кишечнике полимер нет, но предпочтительно он должен растворяться в некоторых водных буферных растворах при pH в диапазоне приблизительно от 5,0 до 8,0, хотя растворимый в кишечнике полимер не растворяется в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты. Можно использовать, по меньшей мере, один растворимый в кишечнике полимер, и можно смешивать два или более растворимых в кишечнике полимера. Примеры растворимых в кишечнике полимеров включают в качестве неограничивающих примеров сополимер метакриловой кислоты-метилметакрилата (эудрагит L100, эудрагит S100 и т.д.: Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата (эудрагит L100-55, эудрагит L30D-55 и т.д.: Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-55, HP-50 и т.д.: Shin-Etsu Chemical, Japan), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT и т.д.: Shin-Etsu Chemical, Japan), карбоксиметилэтилцеллюлоза (CMEC: Freund Corporation, Japan), ацетат фталат целлюлозы и т.п., с сополимером метакриловой кислоты-этилактилата, сополимером метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетатом сукцинатом гидроксипропилметилцеллюлозы, являющимися предпочтительными. Наиболее предпочтителен растворимый в кишечнике полимер, который может растворяться в буферном растворе при pH в диапазоне от 5,0 до 6,8. Примеры таких растворимых в кишечнике полимеров включают в качестве неограничивающих примеров, сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата и ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В частности, особенно предпочтительно, чтобы сополимер метакриловая кислота-этилакрилат представлял собой эудрагит L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), который представляет собой порошок и который может растворяться в буферном растворе при pH в диапазоне не менее, чем 5,5. Кроме того, особенно предпочтительно, чтобы ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы представлял собой AQOAT LF (который может растворяться при pH в диапазоне не менее чем 5,5; Shin-Etsu Chemical, Japan) или AQOAT MF (который может растворяться при pH в диапазоне не менее чем 6,0; Shin-Etsu Chemical, Japan), которые представляют собой тонкодисперсные порошки и средний размер частиц, которых составляет приблизительно 5 мкм. Следует отметить, что конкретных ограничений на средний размер частицы используемого в настоящем изобретении растворимого в кишечнике полимера нет, но, как правило, чем меньше, тем лучше, и средний размер частицы предпочтительно составляет от 0,05 до 100 мкм, более предпочтительно - от 0,05 до 70 мкм, еще более предпочтительно - от 0,05 до 50 мкм.
Используемый в настоящем изобретении водонерастворимый полимер относится к основе для замедленного высвобождения, которая не растворяется в водном буферном растворе при любом pH в диапазоне от 1,0 до 8,0, и конкретно не ограничен. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер, и в препарате матричного типа с замедленным высвобождением могут содержаться два или более водонерастворимых полимера.
Примеры водонерастворимых полимеров включают в качестве неограничивающих примеров, простые эфиры целлюлозы (алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза, изопропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п.; аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.), сложные эфиры целлюлозы (эфиры целлюлозы и органической кислоты, такие как ацетат бутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и т.п.), сополимеры метакриловой кислоты-акриловой кислоты (торговые марки: эудрагит RS, эудрагит RL, эудрагит NE, Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и т.п. Из этих полимеров предпочтительны этилцеллюлоза, сополимер аминоалкилметакрилата RS (эудрагит RL, эудрагит RS) и сополимер этилакрилата-метилметакрилата (эудрагит NE), а наиболее предпочтительна этилцеллюлоза (ETHOCEL, The Dow Chemical Company, U.S. и т.п.). Конкретных ограничений на средний размер частицы используемого в настоящем изобретении водонерастворимого полимера нет, но, как правило, чем меньше, тем лучше. Средний размер частицы предпочтительно составляет от 0,1 до 100 мкм, более предпочтительно - от 1 до 50 мкм, еще более предпочтительно - от 3 до 15 мкм, наиболее предпочтительно - от 5 до 15 мкм.
Количество растворимого в кишечнике полимера в препарате матричного типа с замедленным высвобождением конкретно не ограничено, но, как правило, составляет от 5 до 90 мас.%, предпочтительно - от 8 до 70 мас.%, более предпочтительно - от 10 до 60 мас.%, наиболее предпочтительно - от 15 до 50 мас.%, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Общее количество водонерастворимого полимера и растворимого в кишечнике полимера в препарате матричного типа с замедленным высвобождением конкретно не ограничено, но, как правило, составляет от 25 до 95 мас.%, предпочтительно - от 35 до 95 мас.%, более предпочтительно - от 35 до 90 мас.%, наиболее предпочтительно - от 35 до 75 мас.%, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
В препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно, чтобы водонерастворимый полимер представлял собой этилцеллюлозу и чтобы растворимый в кишечнике полимер являлся, по меньшей мере, одним, выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Более предпочтительно, чтобы водонерастворимый полимер представлял собой этилцеллюлозу и чтобы растворимый в кишечнике полимер являлся сополимером метакриловой кислоты-этилакрилата и/или ацетатом сукцинатом гидроксипропилметилцеллюлозы.
Количество водонерастворимого полимера в препарате матричного типа с замедленным высвобождением конкретно не ограничено, но, как правило, составляет от 1 до 90 мас.%, предпочтительно - от 3 до 70 мас.%, более предпочтительно - от 5 до 50 мас.%, еще более предпочтительно - от 5 до 35 мас.%, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению обуславливает такие необычные свойства, что в тесте на растворимость можно обеспечить растворение основного лекарственного средства или его соли с низкой зависимостью от pH на ранней стадии растворения и что по мере прохождения теста на растворимость, отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом растворе в тесте на растворимость (ниже в настоящем документе обозначаемом как кислый тестовый раствор) к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в нейтральном растворе в тесте на растворимость (ниже в настоящем документе обозначаемом как нейтральный тестовый раствор) (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) по сравнению с ранней стадией растворения по мере растворения на поздней стадии растворения снижается. В препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению посредством смешивания растворимого в кишечнике полимера с основным лекарственным средством или его солью с большей растворимостью в кислом водном растворе и нейтральном водном растворе, чем в основном водном растворе, как описано выше, можно замедлить растворение основного лекарственного средства или его соли в кислых и нейтральных растворах в тесте на растворимость. При смешивании с водонерастворимым полимером и растворимым в кишечнике полимером, чем больше количество растворимого в кишечнике полимера, смешанного с водонерастворимым полимером, тем больше снижается скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом и нейтральном растворах в тесте на растворимость, таким образом, легко обеспечивая препарат матричного типа с замедленным высвобождением, где в тесте на растворимость можно обеспечить растворение основного лекарственного средства или его соли с низкой зависимостью от pH на ранней стадии растворения, и где по мере прохождения теста на растворимость отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) снижается по мере растворения (в частности, отношение снижается на поздней стадии растворения по сравнению с ранней стадией растворения).
В настоящем документе характерные признаки препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно конкретно продемонстрировать посредством профиля растворения в тесте на растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в качестве нейтрального раствора в тесте на растворимость и в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты кислого раствора в тесте на растворимость. Таким образом, более конкретно, когда основное лекарственное средство или его соль высвобождается из препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению в тесте на растворимость в соответствии со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для тестов на растворимость, отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, снижается по мере растворения до времени растворения, при котором скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, составляет 90%. Кроме того, настоящее изобретение относится к препарату матричного типа с замедленным высвобождением, где в тесте на растворимость в соответствии со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для тестов на растворимость скорость растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты при времени растворения 1 час не превышает 60%, предпочтительно не превышает 50%, более предпочтительно не превышает 40%. Кроме того, на ранней стадии растворения в тесте на растворимость в соответствии со способом с применением мешалки по фармакопее Японии для тестов на растворимость, отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, при времени растворения 3 часа составляет от 0,3 до 1,5, предпочтительно - от 0,3 до 1,4, более предпочтительно - от 0,3 до 1,3, еще более предпочтительно - от 0,3 до 1,2. Следует отметить, что способ с применением мешалки по фармакопее Японии для тестов на растворимость описан в 14 издании фармакопеи Японии и тест можно проводить, например, при скорости мешалки 50 об./мин.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно также содержит водорастворимый сахар и/или водорастворимый сахарный спирт. Конкретных ограничений на водорастворимый сахар и/или водорастворимый сахарный спирт нет. Примеры водорастворимых сахаров включают в качестве неограничивающих примеров лактозу, сахарозу, глюкозу, декстрин, пуллулан и т.п. Примеры водорастворимых сахарных спиртов включают в качестве неограничивающих примеров маннит, эритрит, ксилит, сорбит и т.п., где лактоза и маннит являются предпочтительными. Конкретных ограничений на количество водорастворимого сахара или водорастворимого сахарного спирта в препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению нет, но приблизительное количество, как правило, составляет от 3 до 70 мас.%, предпочтительно - от 5 до 60 мас.%, более предпочтительно - от 10 до 60 мас.%, еще более предпочтительно - от 12 до 60 мас.%, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, если необходимо, дополнительно содержит ряд фармакологически приемлемых носителей, таких как разбавители, лубриканты, связующие средства, дезинтегрирующие средства и т.п., а также другие добавки к препаратам, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, пластификаторы и т.п. Готовый препарат матричного типа с замедленным высвобождением по мере необходимости также можно предоставлять с пленочным покрытием. Примеры разбавителей включают в качестве неограничивающих примеров крахмал, прежелатинированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, бесцветную безводную кремниевую кислоту, синтетический силикат алюминия, метасиликат алюмината магния и т.п. Примеры лубрикантов включают в качестве неограничивающих примеров стеарат магния (Mallinckrodt Baker, Inc. USA), стеарат кальция, тальк, стеарилфумарат натрия и т.п. Примеры связующих средств включают гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Примеры дезинтегрирующих средств включают в качестве неограничивающих примеров карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п. Примеры консервантов включают в качестве неограничивающих примеров сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроацетовую кислоту, сорбиновую кислоту и т.п. Примеры антиоксидантов включают в качестве неограничивающих примеров сульфиты, аскорбаты и т.п. Подходящие примеры красителей включают в качестве неограничивающих примеров водонерастворимые красочные лаки, природные пигменты (такие как β-каротин, хлорофилл и красный оксид железа), желтый оксид железа, красный оксид железа, черный железооксидный краситель и т.п. Примеры подсластителей включают в качестве неограничивающих примеров сахаринат натрия, двухосновный глициризинат калия, аспартам, посконник крапиволистный и т.п. Примеры пластификаторов включают в качестве неограничивающих примеров сложные эфиры глицерина и жирных кислот (торговая марка Мивацет), триэтилцитрат (торговая марка Цитрофлекс 2), пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. Примеры основ для пленочного покрытия включают в качестве неограничивающих примеров гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
Количество носителя, содержащегося в препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, конкретно не ограничено, но, например, количество смазывающего средства, как правило, составляет от 0 до 5 мас.%, предпочтительно - от 0,01 до 4 мас.%, более предпочтительно - от 0,1 до 3 мас.%, еще более предпочтительно - от 0,3 до 1 мас.%, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Кроме того, количество связывающего средства, как правило, составляет от 0 до 10 мас.%, предпочтительно - от 0,1 до 8 мас.%, более предпочтительно - от 0,5 до 6 мас.%, еще более предпочтительно - от 1 до 3 мас.%, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит, например, (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) от 5 до 90 мас.% растворимого в кишечнике полимера и (c) от 3 до 70 мас.% водорастворимого сахарного спирта, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Предпочтительно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) от 8 до 70 мас.% растворимого в кишечнике полимера и (c) от 5 до 60 мас.% водорастворимого сахарного спирта, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Более предпочтительно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) 10 до 60 мас.% растворимого в кишечнике полимера и (c) 10 до 60 мас.% водорастворимого сахарного спирта, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Еще более предпочтительно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) 15 до 50 мас.% растворимого в кишечнике полимера и (c) 12 до 60 мас.% водорастворимого сахарного спирта, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
Альтернативно препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит, например, (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) от 5 до 90 мас.% растворимого в кишечнике полимера, (c) от 3 до 70 мас.% водорастворимого сахарного спирта и (d) от 1 до 90 мас.% водонерастворимого полимера, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Предпочтительно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит, например, (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) от 8 до 70 мас.% растворимого в кишечнике полимера, (c) от 5 до 60 мас.% водорастворимого сахарного спирта и (d) от 3 до 70 мас.% водонерастворимого полимера, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Более предпочтительно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит, например, (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) 10 до 60 мас.% растворимого в кишечнике полимера, (c) 10 до 60 мас.% водорастворимого сахарного спирта и (d) от 5 до 50 мас.% водонерастворимого полимера, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Еще более предпочтительно, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержит, например, (a) основное лекарственное средство или его соль, (b) 15 до 50 мас.% растворимого в кишечнике полимера, (c) 12 до 60 мас.% водорастворимого сахарного спирта и (d) от 5 до 35 мас.% водонерастворимого полимера, от 100 мас.% препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
По другому аспекту настоящего изобретения также предоставлен способ получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением, включающий стадии: смешивания основного лекарственного средства или его соли c большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, чем в нейтральном водном растворе, pH 8,0, по меньшей мере, с одним растворимым в кишечнике полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания. Настоящее изобретение также относится к другому способу получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением, включающему стадии: смешивания (1) основного лекарственного средства или его соли с растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, составляющей 1 мг/мл или более, растворимостью в основном водном растворе, pH 8,0, составляющей 0,2 мг/мл или менее, и с растворимостью в нейтральном водном растворе, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей, чем его растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и не превышающей половины его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0, с (2) по меньшей мере, одним растворимым в кишечнике полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания. В предпочтительном аспекте способа получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению на стадии смешивания также примешивают водонерастворимый полимер.
По еще одному аспекту настоящего изобретения также предоставлен способ получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением, включающий стадии: смешивания основного лекарственного средства или его соли с большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, чем в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, по меньшей мере, с одним растворимым в кишечнике полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания. Настоящее изобретение также относится к другому способу получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением, включающему стадии: смешивания (1) основного лекарственного средства или его соли с растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляющей 1 мг/мл или более, растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляющей 0,2 мг/мл или менее, и с растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышающей половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, с (2) по меньшей мере, одним растворимым в кишечнике полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания. В предпочтительном аспекте способа получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению на стадии смешивания также примешивают водонерастворимый полимер.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением, включающему стадии: смешивания (A) основного лекарственного средства или его соли с большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, чем в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, растворимостью основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышающей половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, с (B), по меньшей мере, одним растворимым в кишечнике полимером и (C), по меньшей мере, одним водонерастворимым полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением, включающему стадии: смешивания (1) основного лекарственного средства или его соли с растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляющей 1 мг/мл или более, растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляющей 0,2 мг/мл или менее, и с растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышающей половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, с (2) по меньшей мере, одним растворимым в кишечнике полимером и (3) по меньшей мере, с одним водонерастворимым полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания.
По предпочтительному аспекту настоящего изобретения указанный выше способ получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением дополнительно включает гранулирование полученной на стадии смешивания смеси до стадии компрессионного формования. Альтернативно на стадии смешивания можно смешивать основное лекарственное средство или его соль, растворимый в кишечнике полимер и водонерастворимый полимер. Ясно, что на стадии смешивания также можно примешивать другие фармацевтически приемлемые добавки. В более предпочтительном аспекте настоящего изобретения стадия гранулирования представляет собой стадию влажной грануляции, более предпочтительно стадия влажной грануляции включает применение водорастворимого связывающего средства.
В способе получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению в препарате матричного типа с замедленным высвобождением по мере необходимости можно примешивать водорастворимый сахар и/или водорастворимый сахарный спирт, а также можно примешивать другие фармакологически приемлемые добавки. Смешивание и компрессионное (прессовое) формование проводят общепринятыми способами, обычно применяемыми в области получения, без конкретных ограничений. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением можно получать способом прямого компрессионного формования с применением таблетирующего устройства после стадии смешивания. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением также можно получать способом изготовления, который включает стадии: гранулирования смеси после смешивания и перед компрессионным формованием. Например, можно использовать любой способ гранулирования, включающий способ влажного гранулирования, способ сухого гранулирования, способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ влажного экструдирования, способ распыления и отверждения и т.п.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением конкретно не ограничен, пока он представляет собой пероральный препарат. Например, по настоящему изобретению можно получать таблетки, гранулы, высокодисперсные гранулы, капсулы и т.п. Капсулы можно заполнять одной или несколькими таблетками, гранулами или высокодисперсными гранулами на основе препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению. Например, твердые капсулы можно заполнять несколькими мини-таблетками с малыми диаметром на основе препарата матричного типа с замедленным высвобождением, или указанными выше гранулами или высокодисперсными гранулами на основе препарата матричного типа с замедленным высвобождением, или таблетками на основе матричного препарата с замедленным высвобождением и гранулами или высокодисперсными гранулами на основе препарат матричного типа с замедленным высвобождением. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по мере необходимости также можно предоставлять с пленочным покрытием. Следует отметить, что присутствие или отсутствие на матричном препарате с замедленным высвобождением по настоящему изобретению водорастворимого пленочного покрытия оказывает очень небольшой эффект на профиль растворения основного лекарственного средства или его соли из препарата матричного типа с замедленным высвобождением.
Настоящее изобретение также относится к способу снижения зависимости растворения основного лекарственного средства или его соли от pH при времени растворения от 2 до 3 часов, соответствующем времени выведения содержимого желудка (на ранней стадии теста на растворимость), посредством смешивания основного лекарственного средства или его соли, растворимость которых выше в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0, по меньшей мере, с одним растворимым в кишечнике полимером, а затем компрессионного формования смеси. Способ получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению также может включать добавление, по меньшей мере, одного водонерастворимого полимера. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу снижения зависимости растворения основного лекарственного средства или его соли от pH при времени растворения от 2 до 3 часов, соответствующему времени выведения содержимого желудка (на ранней стадии теста на растворимость), посредством смешивания основного лекарственного средства или его соли, растворимость которых выше в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0, по меньшей мере, с одним растворимым в кишечнике полимером и, по меньшей мере, с одним водонерастворимым полимером, а затем компрессионного формования смеси.
Альтернативно, настоящее изобретение относится к способу снижения зависимости растворения основного лекарственного средства или его соли от pH при времени растворения от 2 до 3 часов, соответствующему времени выведения содержимого желудка (на ранней стадии теста на растворимость), посредством смешивания основного лекарственного средства или его соли, растворимость которых выше в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, чем в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, по меньшей мере, с одним растворимым в кишечнике полимером, а затем компрессионного формования смеси. Способ получения препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению также может включать добавление, по меньшей мере, одного водонерастворимого полимера. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу снижения зависимости растворения основного лекарственного средства или его соли от pH при времени растворения от 2 до 3 часов, соответствующему времени выведения содержимого желудка (на ранней стадии теста на растворимость), посредством смешивания основного лекарственного средства или его соли, растворимость которых выше в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, чем в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, по меньшей мере, с одним растворимым в кишечнике полимером и, по меньшей мере, с одним водонерастворимым полимером, а затем компрессионного формования смеси.
В настоящем изобретении предоставлен способ контролируемого высвобождения основного лекарственного средства или его соли с низкой зависимостью от pH, включающий стадии: смешивания (1) основного лекарственного средства или его соли с растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляющей 1 мг/мл или более, растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляющей 0,2 мг/мл или менее, и с растворимостью в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза большей его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и не превышающей половины его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, с (2) по меньшей мере, одним растворимым в кишечнике полимером и (3) по меньшей мере, с одним водонерастворимым полимером; и компрессионное формование смеси, полученной на стадии смешивания.
Например, препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению можно получать следующими способами. 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 624 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 780 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 988 г лактозы смешивают в грануляторе. Проводят влажное гранулирование посредством добавления водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы, растворенной в подходящем количестве очищенной воды, а полученные гранулы подвергают тепловой сушке с применением центробежной сушилки и просеивают с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивают, а затем можно использовать ротационное таблетирующее устройство с получением таблеток диаметром 8 мм, содержащих 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки. Также можно использовать устройство для нанесения покрытия для покрытия этих таблеток водорастворимой пленкой, содержащей в качестве ее главного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу или т.п.
Препарат матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению также можно получать, например, следующими способами. 20 г гидрохлорида мемантина (Lachema s.r.o. Czech Republic), 48 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 60 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 66 г лактозы смешивают в грануляторе. Проводят влажное гранулирование посредством добавления водного раствора 4 г гидроксипропилцеллюлозы, растворенной в подходящем количестве очищенной воды, и полученные гранулы подвергают тепловой сушке с применением центробежной сушилки, и просеивают с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивают, а затем можно использовать ротационное таблетирующее устройство с получением таблеток диаметром 8 мм, содержащих 20 мг гидрохлорида мемантина в 200 мг гранулы. Также можно использовать устройство для нанесения покрытия для покрытия этих таблеток водорастворимой пленкой, содержащей в качестве ее главного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу или т.п.
Экспериментальный пример 1
В препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению эффекты растворимого в кишечнике полимера в присутствии водонерастворимого на свойство растворения оценивают, как указано ниже.
Препараты матричного типа с замедленным высвобождением получали с использованием гидрохлорида донепезила в соответствии со сравнительным примером 1 и примерами 2 и 4, которые приведены ниже, а затем проводили тесты на растворимость. Следует отметить, что препараты матричного типа с замедленным высвобождением получали с использованием в качестве водонерастворимого полимера этилцеллюлозы, а в качестве растворимого в кишечнике полимера эудрагита L100-55. Отношения этилцеллюлозы к эудрагиту L100-55 в сравнительном примере 1 и примерах 2 и 4 составляли 25%:0 мас.%, 25%:25 мас.% и 25%:50 мас.%, соответственно. Кроме того, тесты на растворимость проводили в следующих двух типах тестовых растворов при частоте оборотов мешалки 50 об/мин в соответствии со способами тестирования растворимости по фармакопее Японии, изд. 14. Тесты на растворимость проводили с применением тестового раствора A в качестве кислого тестового раствора и оставшегося раствора B в качестве нейтрального тестового раствора, как указано ниже.
Тестовый раствор A: 0,1н. раствор хлористоводородной кислоты
Тестовый раствор B: 50 мМ фосфатный буфер, pH 6,8 (буфер из раствора 50 мМ фосфат натрия с pH, доведенным хлористоводородной кислотой до pH от pH 6,75 до pH 6,84)
Следует отметить, что скорость растворения рассчитывали на основе концентрации гидрохлорида донепезила в образцах растворов, отбираемых по мере растворения и анализируемых спектрофотометрическим методом или методом анализа ВЭЖХ. Спектрофотометрический способ проводили в условиях измерения при длине волны измерения 315 нм, референсной длине волны 650 нм. Метод анализа ВЭЖХ проводили в условиях измерения с измерительной колонкой: Inertsil ODS-2 (GL Science), подвижной фазой: вода/ацетонитрил/70% раствор водной перхлорной кислоты=смесь 650/350/1, при длине волны детекции 271 нм. Сравнительные результаты тестов на растворимость показаны на фигурах 1 и 2, и результаты сравнительного примера 1 и примеров 2 и 4 в таблицах 1 и 2.
<b>Таблица 1</b>
Сравнительный пример 1
Пример 1
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
27%
19%
1,41
1 час
22%
15%
1,52
2 час
41%
27%
1,50
2 час
32%
29%
1,13
3 час
50%
33%
1,52
3 час
39%
40%
0,97
4 час
57%
37%
1,54
4 час
44%
50%
0,87
5 час
63%
41%
1,54
5 час
47%
58%
0,81
6 час
67%
44%
1,54
6 час
50%
65%
0,76
8 час
73%
48%
1,53
8 час
55%
78%
0,71
<b>Таблица 2</b>
Пример 2
Пример 3
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
18%
14%
1,28
1 час
19%
13%
1,42
2 час
27%
21%
1,29
2 час
25%
19%
1,36
3 час
33%
26%
1,27
3 час
30%
23%
1,33
4 час
37%
30%
1,26
4 час
34%
26%
1,31
5 час
41%
33%
1,25
5 час
37%
29%
1,29
6 час
44%
36%
1,24
6 час
40%
31%
1,28
8 час
50%
41%
1,23
8 час
45%
36%
1,24
Пример 4
Пример 5
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
8%
10%
0,75
1 час
14%
13%
1,07
2 час
11%
15%
0,69
2 час
20%
20%
0,96
3 час
12%
19%
0,64
3 час
23%
25%
0,92
4 час
14%
23%
0,61
4 час
26%
29%
0,88
5 час
15%
25%
0,59
5 час
28%
34%
0,84
6 час
16%
28%
0,57
6 час
30%
41%
0,74
8 час
17%
31%
0,54
8 час
33%
56%
0,59
Пример 6
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
17%
15%
1,15
2 час
24%
29%
0,83
3 час
29%
41%
0,70
4 час
33%
51%
0,63
5 час
35%
60%
0,59
6 час
38%
67%
0,57
8 час
42%
77%
0,55
В сравнительном примере 1 и примерах 2 и 4 массовая доля эудрагита L100-55 в таблетках при постоянных 25 мас.% этилцеллюлозы на 100 мас.% таблеток варьирует (0%, 25%, 50 мас.% эудрагита L100-55 на 100 мас.% таблеток, соответственно). Как показано на фигурах 1 и 2, подтверждено, что в тестах на растворимость с применением одинаковых тестовых растворов в одинаковых условиях, чем больше содержание (процент содержания) растворимого в кишечнике полимера (эудрагит L100-55), тем медленнее происходит растворение гидрохлорида донепезила из матричного препарата с замедленным высвобождением по настоящему изобретению.
В матричном препарате с замедленным высвобождением по настоящему изобретению, когда в препарате смешаны и растворимый в кишечнике полимер, и водонерастворимый полимер, чем больше количество растворимого в кишечнике полимера, смешанного с водонерастворимым полимером, тем больше снижается скорость растворения, таким образом, делая возможным получение препарата пролонгированного действия препарат с замедленным высвобождением.
Экспериментальный пример 2
Ниже изложены действия по обеспечению растворения с низкой зависимостью от pH для препарата матричного типа с замедленным высвобождением, и в то же время снижения отношения скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) в тесте на растворимость по мере прохождения тестов на растворимость.
Сначала в матричном препарате с замедленным высвобождением в качестве растворимого в кишечнике полимера использовали эудрагит L100-55, а в качестве водонерастворимого полимера использовали этилцеллюлозу.
Препараты матричного типа с замедленным высвобождением получали с использованием гидрохлорида донепезила в соответствии со сравнительным примером 1 и примерами 1-11 и 14-17 ниже, а затем проводили тесты на растворимость. Тесты на растворимость проводили для оценки препаратов, в которых изменялись количества гидрохлорида донепезила, растворимого в кишечнике полимера и водонерастворимого полимера (в примерах 1-6), в которых изменялся тип разбавителей (в примерах 5 и 7), в которых влажное гранулирование проводили с применением связывающего средства (в примерах 8, 11 и 14-17 и 20), в которых изменяли тип этилцеллюлозы (в примерах 5, 9 и 10) и в которых проводили увеличение производства (в примерах 11, 14 до 17). Следует отметить, что как сравнительный пример 1 использовали препарат, содержащий в качестве главных компонентов гидрохлорид донепезила и водонерастворимый полимер без какого-либо растворимого в кишечнике полимера. Результаты для сравнительного примера 1 и примеров 1, 2-6, 7-11 и 14-17 и 20 представлены в таблицах 1, 2, 3 и 4, соответственно. Результаты сравнительного теста на растворимость для примеров 14-17 представлены на фигурах 3 и 4.
<b>Таблица 3</b>
Пример 7
Пример 8
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
15%
16%
0,98
1 час
17%
13%
1,35
2 час
22%
24%
0,92
2 час
25%
26%
0,98
3 час
26%
30%
0,86
3 час
32%
39%
0,83
4 час
29%
36%
0,81
4 час
37%
51%
0,73
5 час
31%
45%
0,68
5 час
42%
62%
0,68
6 час
33%
57%
0,59
6 час
45%
71%
0,63
8 час
36%
69%
0,53
8 час
51%
87%
0,59
Пример 9
Пример 10
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
16%
15%
1,06
1 час
16%
14%
1,11
2 час
22%
28%
0,80
2 час
22%
27%
0,82
3 час
26%
39%
0,68
3 час
26%
37%
0,70
4 час
30%
49%
0,61
4 час
30%
46%
0,64
5 час
33%
57%
0,57
5 час
33%
53%
0,61
6 час
35%
64%
0,55
6 час
35%
60%
0,58
8 час
39%
76%
0,51
8 час
39%
71%
0,55
Пример 11
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
25%
16%
1,56
2 час
37%
33%
1,12
3 час
46%
52%
0,88
4 час
53%
69%
0,77
5 час
59%
83%
0,71
6 час
64%
92%
0,69
8 час
70%
99%
0,71
<b>Таблица 4</b>
Пример 14
Пример 15
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
36%
32%
1,13
1 час
21%
13%
1,60
2 час
56%
65%
0,87
2 час
31%
27%
1,16
3 час
69%
87%
0,79
3 час
40%
47%
0,85
4 час
76%
99%
0,77
4 час
46%
63%
0,73
5 час
81%
101%
0,80
5 час
52%
76%
0,68
6 час
84%
101%
0,83
6 час
57%
86%
0,66
8 час
63%
95%
0,66
10 час
68%
97%
0,71
Пример 16
Пример 17
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
17%
11%
1,49
1 час
14%
10%
1,37
2 час
25%
21%
1,17
2 час
21%
16%
1,27
3 час
31%
34%
0,90
3 час
26%
22%
1,18
4 час
36%
50%
0,72
4 час
30%
28%
1,08
5 час
41%
63%
0,64
5 час
34%
36%
0,94
6 час
45%
75%
0,60
6 час
37%
47%
0,79
8 час
51%
90%
0,56
8 час
43%
68%
0,63
10 час
56%
97%
0,58
10 час
-
82%
-
12 час
60%
97%
0,61
12 час
-
92%
-
14 час
63%
97%
0,65
14 час
-
98%
-
Пример 20
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
32,0
16,7
1,92
2 час
43,0
27,0
1,59
3 час
52,0
46,0
1,13
4 час
58,0
65,3
0,89
5 час
65,0
80,3
0,81
6 час
72,0
92,3
0,78
8 час
79,0
103,0
0,77
10 час
84,0
104,0
0,81
12 час
87,0
103,3
0,84
14 час
90,0
103,7
0,87
В случае препарата матричного типа с замедленным высвобождением из сравнительного примера 1, который не содержит растворимого в кишечнике полимера, отношение скорости растворения в кислом тестовом растворе к скорости растворения в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) на ранней стадии немного увеличивается в промежутке от времени растворения 1 час до времени растворения от 2 до 3 часов, и впоследствии отношение остается в размере приблизительно 1,5 с его небольшим изменением на поздней стадии растворения. С другой стороны, в препаратах из всех примеров (примеры 1-11, примеры 14-17), в которых содержался растворимый в кишечнике полимер эудрагит L100-55, отношение скорости растворения в промежутке от времени растворения 1 час до времени растворения от 2 до 3 часов уменьшалось и продолжало постепенно уменьшаться по мере прохождения теста на растворимость до завершения теста на растворимость или до времени растворения, при котором скорость растворения в нейтральном тестовом растворе составляла 90% или более. В этих случаях отношение скоростей растворения составляло от 0,6 до 1,3 при времени растворения 3 часа. Таким образом, посредством примешивания растворимого в кишечнике полимера в препарат, получение по настоящему изобретению может обеспечить препарат, в котором скорость растворения в кислом тестовом растворе на ранней стадии растворения замедлена (в соответствии с периодом удержания в желудке), при уменьшении зависимости основного лекарственного средства или его соли от pH, и при применении которого на поздней стадии растворения (которую считают соответствующей стадии удержания в тонком кишечнике) можно достичь большей скорости растворения в нейтральном тестовом растворе относительно скорости растворения в кислом тестовом растворе. Оба эффекта на ранней и поздней стадиях растворения подтверждены для всех препаратов, в которых варьировали количества гидрохлорида донепезила, растворимого в кишечнике полимера и водонерастворимого полимера (в примерах от 1 до 6), в которых варьировали тип разбавителей (в примерах 5 и 7), в которых влажное гранулирование проводили со связывающим средством (в примерах 8, 11, 14-17 и 20), в которых варьировали тип этилцеллюлозы (в примерах 5, 9, 10) и для которых изменяли масштаб производства (в примерах 11, 14-17 и 20). В частности, в примерах 11 и 14-16, вследствие того, что 90% или более лекарственного средства высвобождалось в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в пределах 8 часов, которые рассчитаны как верхний предел достижения толстого кишечника у людей (Int. J. Pharm. Vol. 53, 1989, 107 to 117), риск снижения биодоступности вследствие свойств замедленного высвобождения является небольшим, и полагают, что эти препараты являются очень полезными.
Экспериментальный пример 3
В этом экспериментальном примере оценивали типы растворимых в кишечнике и водонерастворимых полимеров для препарата матричного типа с замедленным высвобождением. Сначала ниже изложены экспериментальные примеры препаратов матричного типа с замедленным высвобождением, в которых в качестве растворимого в кишечнике полимера использовали ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, а в качестве водонерастворимого полимера использовали этилцеллюлозу. Препараты матричного типа с замедленным высвобождением получали с использованием гидрохлорида донепезила в соответствии со сравнительным примером 2 и примерами 12 и 13, которые изложены ниже, а затем проводили тесты на растворимость. В препаратах матричного типа с замедленным высвобождением в качестве растворимого в кишечнике полимера использовали ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT LF или AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical), а в качестве водонерастворимого полимера использовали этилцеллюлозу. Следует отметить, что количество ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве растворимого в кишечнике полимера в препаратах составляло 50% от общей массы препарата.
В качестве сравнительных примеров 2 использовали препарат, содержащий такие же количества гидрохлорида донепезила и водонерастворимого полимера, как в примерах 12 и 13, но нерастворимый в кишечнике полимер. Сравнительные результаты тестов на растворимость показаны на фигурах 5 и 6, а результаты для сравнительного примера 2 и примеров 12 и 13 показаны в таблицах 5.
<b>Таблица 5</b>
Пример 12
Пример 13
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
12%
22%
0,55
1 час
14%
27%
0,52
2 час
17%
44%
0,38
2 час
19%
50%
0,38
3 час
20%
61%
0,32
3 час
23%
67%
0,34
4 час
22%
75%
0,30
4 час
26%
78%
0,34
5 час
25%
85%
0,29
5 час
29%
86%
0,33
6 час
27%
91%
0,29
6 час
31%
91%
0,34
8 час
30%
94%
0,32
8 час
35%
93%
0,38
Сравнительный пример 2
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
71%
53%
0,34
2 час
92%
70%
0,32
3 час
96%
76%
1,26
4 час
97%
80%
1,20
5 час
97%
83%
1,16
6 час
97%
86%
1,13
8 час
97%
88%
1,09
Как показано на фигурах 5 и 6, получило подтверждение то, что в результате добавления к препарату матричного типа с замедленным высвобождением 50% растворимого в кишечнике полимера (AQOAT LF или AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical) существенно снижается скорость растворения гидрохлорида донепезила в кислом растворе. Чем больше в препарате матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению количество растворимого в кишечнике полимера, смешанного с водонерастворимым полимером в препарате, содержащем растворимый в кишечнике полимер и водонерастворимый полимер, тем сильнее можно снизить скорость растворения, таким образом, делая возможным получение препарата пролонгированного действия с замедленным высвобождением.
С препаратом матричного типа с замедленным высвобождением из сравнительного примера 2, не содержащим растворимого в кишечнике полимера, скорость растворения в кислом тестовом растворе при времени растворения 2 часа достигала 90%, а отношение скорости растворения в кислом тестовом растворе к скорости растворения в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) на ранней стадии растворения оставалась приблизительно постоянной, равной 1,3 (от 1 до 3 часов), хотя в препаратах (примеры 12 и 13), в которые в качестве растворимого в кишечнике полимера примешивали 50,0% ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT LF или AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical), отношение скоростей растворения регистрировали от 0,38 до 0,55, что было ниже, чем отношение скоростей растворения в сравнительном примере 2. Таким образом, смесь растворимого в кишечнике полимера обладала эффектом снижения скорости растворения лекарственного средства в кислом и нейтральном тестовых растворах на ранней стадии растворения, а конкретно - существенного снижения скорость растворения лекарственного средства в кислом тестовом растворе, таким образом, приводя скорости растворения в двух растворах ближе друг к другу и снижая зависимость от pH. Кроме того, на поздней стадии растворения она также обладала эффектом замедления растворения в кислом тестовом растворе при усилении растворения в нейтральном тестовом растворе. Это означает, что можно снизить риск нежелательных событий на ранней стадии растворения вследствие свойств замедленного высвобождения, и в этих препаратах можно снизить риск уменьшенной биодоступности. Таким образом, подтвердилось то, что посредством установления добавленного количества ацетата сукцината гидроксипропилцеллюлозы (AQOAT LF или AQOAT MF; Shin-Etsu Chemical) до соответствующего значения от 0 до 50%, возможно разработать препарат, в котором на ранней стадии растворения можно достичь режима растворения с отношением скорости растворения в кислом тестовом растворе к скорости растворения в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе), составляющим 1 и в котором отношение скоростей растворения можно снижать до достижения на поздней стадии растворения скорости растворения в нейтральном растворе 90% или более.
Далее, в таблице 6 показаны эффекты сочетания этилцеллюлозы и эудрагит L100 на режим растворения препарата. По сравнению со сравнительным примером 1, в котором содержится 25% этилцеллюлозы, в случае примера 21, где содержится 25% этилцеллюлозы и 50% эудрагита L100 подтвердилось, что отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) по мере растворения уменьшается.
<b>Таблица 6</b>
Пример 21
Сравнительный пример 13
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
12%
8%
1,50
1 час
27%
19%
1,41
2 час
19%
13%
1,46
2 час
41%
27%
1,50
3 час
25%
19%
1,32
3 час
50%
33%
1,52
4 час
29%
23%
1,26
4 час
57%
37%
1,54
5 час
32%
26%
1,23
5 час
63%
41%
1,54
6 час
35%
29%
1,21
6 час
67%
44%
1,54
8 час
39%
34%
1,15
8 час
73%
48%
1,53
10 час
43%
38%
1,13
12 час
46%
41%
1,12
14 час
49%
44%
1,11
Кроме того, также оценивали эффекты эудрагита RSPO в качестве водонерастворимого полимера на режим растворения препарата следующим образом: как показано в таблице 7, в сравнительном примере 3, где не содержится растворимого в кишечнике полимера, но содержится эудрагит RSPO, продемонстрированы режим пика лекарственного средства и отсутствие эффекта свойств замедленного высвобождения лекарственного средства. Однако в примерах 22 и 23, где содержится эудрагит L100 и AQOAT LF, соответственно, подтверждено, что в тестовом растворе A и тестовом растворе B увеличивалось время растворения, и посредством примешивания в препарат в этих примерах растворимого в кишечнике полимера достигался эффект свойств замедленного высвобождения. Кроме того, в примерах 22 и 23, отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) при времени растворения 3 часа составляло 0,34 и 0,7, соответственно, и подтверждено, что указанное выше отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном растворе после времени растворения 3 часа снижалось по мере растворения. В частности, в примере 23 показано, что 90% или более лекарственного средства высвобождалось в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в пределах 8 часов, которые рассчитаны как верхний предел достижения толстого кишечника у людей и полагают, что препараты по примеру 23 являются очень полезными.
<b>Таблица 7</b>
Пример 22
Пример 23
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
11%
12%
0,92
1 час
10%
21%
0,48
2 час
17%
22%
0,77
2 час
16%
41%
0,39
3 час
21%
30%
0,70
3 час
19%
56%
0,34
4 час
25%
38%
0,66
4 час
21%
71%
0,30
5 час
28%
46%
0,61
5 час
23%
82%
0,28
6 час
30%
52%
0,58
6 час
26%
91%
0,29
8 час
34%
64%
0,53
8 час
29%
105%
0,28
10 час
37%
74%
0,50
10 час
32%
108%
0,30
12 час
40%
82%
0,49
12 час
35%
109%
0,32
14 час
42%
88%
0,48
14 час
38%
109%
0,35
Сравнительный пример 30
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
68%
88%
0,77
2 час
94%
98%
0,96
3 час
97%
101%
0,96
4 час
97%
101%
0,96
5 час
97%
102%
0,95
6 час
98%
102%
0,96
8 час
97%
102%
0,95
10 час
98%
102%
0,96
12 час
98%
102%
0,96
14 час
98%
103%
0,95
Экспериментальный пример 4
С использованием таблеток, полученных в примерах 27-31, проводили тесты на растворимость. Результаты тестов на растворимость приведены в таблице 8 и на фигурах 7-9. По настоящему изобретению очевидно, что препарат матричного типа с замедленным высвобождением обладает свойствами, обеспечивающими растворение основного лекарственного средства или его соли на ранней стадии растворения с низкой зависимостью от pH и позволяющими снижать отношение скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения основного лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) на поздней стадии растворения, по мере прохождения теста на растворимость. Эти препараты продемонстрировали, что 90% или более лекарственного средства высвобождалось в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в пределах 8 часов, которые рассчитаны как верхний предел достижения толстого кишечника у людей и полагают, что эти препараты являются очень полезными.
<b>Таблица 8</b>
Пример 27
Пример 28
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
29%
22%
1,30
1 час
29%
15%
1,87
2 час
42%
35%
1,20
2 час
41%
31%
1,32
3 час
53%
52%
1,01
3 час
50%
47%
1,06
4 час
61%
71%
0,86
4 час
56%
61%
0,93
5 час
68%
87%
00,78
5 час
61%
72%
0,85
6 час
73%
97%
0,75
6 час
66%
84%
0,78
8 час
81%
103%
0,78
8 час
74%
96%
0,77
10 час
86%
104%
0,83
10 час
79%
97%
0,81
12 час
89%
104%
0,86
12 час
82%
97%
0,84
14 час
92%
104%
0,88
14 час
84%
98%
0,86
Пример 29
Пример 30
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
31%
20%
1,51
1 час
29%
20%
1,45
2 час
44%
34%
1,29
2 час
43%
33%
1,30
3 час
53%
47%
1,14
3 час
54%
47%
1,14
4 час
60%
59%
1,02
4 час
62%
61%
1,01
5 час
66%
70%
0,94
5 час
70%
77%
0,90
6 час
72%
81%
0,89
6 час
76%
92%
0,82
8 час
80%
96%
0,83
8 час
85%
99%
0,85
10 час
85%
97%
0,87
10 час
90%
99%
0,90
12 час
89%
97%
0,91
12 час
94%
100%
0,94
14 час
91%
97%
0,94
14 час
96%
100%
0,96
Пример 31
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
29%
21%
1,39
2 час
43%
36%
1,20
3 час
52%
51%
1,03
4 час
61%
66%
0,93
5 час
69%
80%
0,86
6 час
75%
91%
0,82
8 час
83%
100%
0,83
10 час
88%
100%
0,88
12 час
91%
100%
0,91
14 час
94%
100%
0,94
Экспериментальный пример 5
Для оценки режима растворения фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид мемантина, проводили тесты на растворимость с использованием препаратов, полученных в следующих примерах и сравнительных примерах. Тесты на растворимость проводили в следующих двух типах тестовых растворов при частоте оборотов мешалки 50 об/мин в соответствии со способами тестирования растворимости по фармакопее Японии, изд. 14. Тесты на растворимость проводили с применением тестового раствора A в качестве кислого тестового раствора и тестового раствора B в качестве нейтрального тестового раствора, как указано ниже.
Тестовый раствор A: 0,1н. раствор хлористоводородной кислоты
Тестовый раствор B: 50 мМ фосфатный буфер, pH 6,8 (буфер из раствора 50 мМ фосфат натрия с pH, доведенным хлористоводородной кислотой до pH от pH 6,75 до pH 6,84)
Следует отметить, что скорость растворения рассчитывали на основе концентрации гидрохлорида мемантина в образцах растворов, отбираемых по мере растворения и анализируемых посредством анализа ВЭЖХ после флуоресцентного мечения гидрохлорида мемантина флуорескамином. Условия для флуоресцентного мечения и анализа ВЭЖХ, как правило, являются следующими: После отбора по мере растворения образцы растворов (1 мл) смешивали с боратным буфером, pH 9,0 (USP, 9 мл), добавляли раствор ацетона (5 мл), содержащий флуорескамин (1,2 мг/мл), и достаточно перемешивали. В указанный выше раствор также добавляли воды (10 мл) и смешивали с получением тестового образца. Тестовый образец анализировали посредством ВЭЖХ. Анализ ВЭЖХ проводили в условиях измерения с измерительной колонкой: CAPCELL PAK UG120 C18 (Shiseido) или подобной колонкой, с температурой колонки: 40°C, подвижной фазой: боратный буфер, pH 9,0, (USP)/ацетонитрил=смесь 60/40, и условия детекции: флуоресцентный детектор (длина волны возбуждения/ длина волны детекции=391 нм/474 нм).
Для оценки действия растворимого в кишечнике полимера на препараты, содержащие гидрохлорид мемантина и этилцеллюлозу в качестве водонерастворимого полимера проводили тесты на растворимость с использованием таблеток, полученных в примерах 40-42 и сравнительном примере 4.
В сравнительном примере 4, где не содержится растворимого в кишечнике полимера, но содержится глюкоза, показано, что скорость растворения гидрохлорида мемантина замедлялась, до значений от 30 до 40% при времени растворения 1 час, но отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) оставалась постоянной без изменений во время растворения. С другой стороны, в примерах 40-42, где содержится растворимый в кишечнике полимер, показано, что скорость растворения гидрохлорида мемантина на ранней стадии растворения была намного ниже, чем скорость растворения гидрохлорида мемантина в сравнительном примере 4, и подтверждено, что скорость растворения гидрохлорида мемантина на ранней стадии растворения можно замедлить. Кроме того, в этих примерах также подтверждено, что отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) по мере растворения уменьшалась.
Таблица 9
Пример 40
Пример 41
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
10%
12%
0,91
1 час
26%
20%
1,33
2 час
14%
18%
0,81
2 час
39%
30%
1,32
3 час
18%
22%
0,80
3 час
49%
39%
1,25
4 час
19%
27%
0,70
4 час
57%
46%
1,23
6 час
22%
34%
0,64
6 час
67%
56%
1,20
8 час
23%
41%
0,57
8 час
77%
63%
1,22
12 час
28%
49%
0,57
12 час
87%
70%
1,24
Пример 42
Сравнительный пример 4
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
10%
21%
0,49
1 час
40%
37%
1,09
2 час
14%
32%
0,44
2 час
57%
51%
1,12
3 час
18%
39%
0,46
3 час
66%
60%
1,10
4 час
20%
44%
0,46
4 час
74%
69%
1,08
6 час
25%
59%
0,42
6 час
86%
80%
1,07
8 час
29%
64%
0,46
8 час
91%
84%
1,08
12 час
35%
68%
0,51
12 час
97%
94%
1,03
Далее, для оценки действия растворимого в кишечнике полимера на режим растворения препаратов, содержащих гидрохлорид мемантина и эудрагит RSPO в качестве водонерастворимого полимера, проводили тесты на растворимость с использованием таблеток, полученных в примере 43 и сравнительном примере 5.
В сравнительном примере 5, где не содержится растворимого в кишечнике полимера, но содержится эудрагит RSPO, показано, что скорость растворения гидрохлорида мемантина в кислом и нейтральном тестовых растворах составляла не менее чем 90% при 2 часах, a отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) оставалась постоянной без изменения во время растворения. С другой стороны, в примере 43, где содержался растворимый в кишечнике полимер, показано, что скорость растворения гидрохлорида мемантина на ранней стадии растворения была намного меньше, чем скорость растворения гидрохлорида мемантина в сравнительном примере 5, и подтверждено, что скорость растворения гидрохлорида мемантина на ранней стадии растворения можно замедлить. Кроме того, в примере 43 также подтверждено, что отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) по мере растворения уменьшалась.
Таблица 10
Пример 43
Сравнительный пример 5
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
Часы
Тестовый раствор А
Тестовый раствор В
Тестовый раствор А/ Тестовый раствор В
1 час
31%
26%
1,16
1 час
67%
87%
0,77
2 час
46%
44%
1,04
2 час
95%
90%
1,06
3 час
57%
59%
0,96
3 час
96%
94%
1,02
4 час
64%
68%
0,94
4 час
96%
95%
1,01
6 час
74%
86%
0,86
6 час
97%
94%
1,03
8 час
83%
90%
0,92
8 час
95%
93%
1,02
12 час
91%
97%
0,94
12 час
94%
93%
1,01
Пример 1
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1170 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 1.
Пример 2
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 750 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 750 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1170 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 2.
Пример 3
В ступке смешивали 75 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 750 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 750 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1395 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 5 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 2.
Пример 4
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 750 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 420 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 2.
Пример 5
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 795 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 2.
Пример 6
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 183 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 987 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 2.
Пример 7
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 795 мг D-маннита и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 3.
Пример 8
Добавляли подходящее количество очищенной воды и смешивали с 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 705 мг лактозы и 90 мг гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), и смесь подвергали тепловой сушке в термостатической камере. Добавляли 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) и смешивали с высушенными гранулами. 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 3.
Пример 9
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10STD (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 795 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 3.
Пример 10
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 100FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 795 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 3.
Пример 11
Смешивали 70 г гидрохлорида донепезила (Eisai), 336 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 364 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 588 г лактозы. Проводили влажное гранулирование посредством добавления к этой смеси водного раствора 28 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды. Полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивали. Для формования гранул в таблетки с диаметром 8 мм, содержащие 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 3.
Пример 12
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг AQOAT LF (ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, Shin-Etsu Chemical), 795 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 5.
Пример 13
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1500 мг AQOAT MF (ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, Shin-Etsu Chemical), 795 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 5.
Пример 14
В грануляторе смешивали 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 312 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 624 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 1456 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование. Полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетки водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry желтый (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 4.
Пример 15
В грануляторе смешивали 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 624 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 780 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 988 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование. Полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетки водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry желтый (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 4.
Пример 16
В грануляторе смешивали 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 780 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 858 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 754 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование. Полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетки водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry желтый (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 4.
Пример 17
В грануляторе смешивали 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 832 г этоцелаl 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 962 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 598 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетки водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry желтый (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 4.
Пример 18
В грануляторе смешивали 12 г гидрохлорида мемантина (Lachema s.r.o. Czech Republic), 28,8 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 39,6 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида мемантина в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство.
Пример 19
В грануляторе смешивали 6 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 12 г гидрохлорида мемантина (Lachema s.r.o.), 28,8 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 36 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 45,6 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 2,4 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 109 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 10 мг гидрохлорида донепезила и 20 мг гидрохлорида мемантина в 220 мг продукта использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на этот полученный компрессионным формованием продукт водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry желтый (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку.
Следующие сравнительные примеры 1 и 2 приведены для иллюстрации превосходного действия препарата матричного типа с замедленным высвобождением по настоящему изобретению.
Сравнительный пример 1
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 750 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1920 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 1.
Сравнительный пример 2
В ступке смешивали 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 375 мг этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2295 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.). 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 5.
Пример 20
В грануляторе смешивали 7 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 37,8 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 22,4 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 68,18 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 4,2 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 10 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали одноштамповое устройство для таблетирования. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 4.
Примеры с 21 по 23 и сравнительный пример 3
Каждый компонент смешивали в ступке в соответствии с количеством компонентов в таблице 11. 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки (масса таблетки: 200 мг) с диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила. Результаты теста на растворимость приведены в таблицах 6 и 7.
Таблица 11
Название компонента
Продавец
пример 21
пример 22
пример 23
сравнит. пример 3
Донепезил-HCl
Eisai
300
300
300
300
Этоцел 10 FP
Dow Chemical
750
-
-
-
Эудрагит RS PO
Röhm
-
750
750
750
Эудрагит L100-55
Röhm
-
1500
-
-
Эудрагит L100
Röhm
1500
-
-
-
AQOAT LF
SHIN-ETSU CHEMICAL
-
-
1500
-
Лактоза (FlowLac 100)
Meggle
420
435
435
1935
Стеарат магния
Mallinckrodt
30
15
15
15
Всего (мг)
3000
3000
3000
3000
Пример 24
В грануляторе смешивали 3,5 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 37,8 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 22,4 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 73,5 г лактозы (Pharmatose 200M, производимая DMV Corporation). Посредством добавления к этой смеси водного раствора 2,8 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в центробежной сушилке и просеивали с получением гранул желаемого размера посредством электрической дробилки. После подбора размера добавляли 50 мг стеарата кальция (Merck KGaA, Darmstadt, Germany) на 5000 мг гранул и смешивали, и для получения компрессионным формованием продукта с диаметром 8 мм, содержащего 5 мг гидрохлорида донепезила в 202 мг продукта, использовали Autograph AG5000A (Shimazu Corporation), с давлением прессования 1200 кгс.
Пример 25
В грануляторе смешивали 700 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 2700 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2100 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 4250 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 220 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 14 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry пурпурный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку.
Пример 26
В грануляторе смешивали 700 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 2700 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1900 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 4450 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 220 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 14 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry пурпурный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку.
Пример 27
В грануляторе смешивали 700 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 2700 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1900 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 4420 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 250 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 14 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry пурпурный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 8 и на фигуре 7.
Пример 28
В грануляторе смешивали 1050 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 3780 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2240 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 6538 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 350 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 15 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry пурпурный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 8 и на фигуре 8.
Пример 29
В грануляторе смешивали 1400 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 3500 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2520 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 6118 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 420 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry красный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 8 и на фигуре 8.
Пример 30
В грануляторе смешивали 1150 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 2500 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 1800 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 4220 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 300 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 23 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry красный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 8 и на фигуре 9.
Пример 31
В грануляторе смешивали 1150 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd), 2200 г этоцела 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2100 г эудрагита L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 4220 г лактозы. Посредством добавления к этой смеси водного раствора 300 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, проводили влажное гранулирование, и полученные в результате гранулы подвергали тепловой сушке в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивали с получением гранул желаемого размера. После подбора размера добавляли 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул и смешивали, и для получения таблетки с диаметром 8 мм, содержащей 23 мг гидрохлорида донепезила в 200 мг таблетки, использовали ротационное таблетирующее устройство. Для нанесения на полученную в результате таблетку водорастворимого пленочного покрытия, содержащего в качестве его основного компонента гидроксипропилметилцеллюлозу (количество покрытия: 8 мг/таблетку) использовали Opadry красный (Colorcon Japan Limited), получая в результате покрытую пленкой таблетку. Результаты теста на растворимость приведены в таблице 8 и на фигуре 9.
Примеры 32-38
Покрытые пленкой таблетки, приведенные в таблице 12 можно получать описанными выше способами. В таблице 12 показаны количества (мг) каждого компонента в покрытой пленкой таблетке.
Таблица 12
Название компонента
Продавец
пример 32
пример 33
пример 34
пример 35
пример 36
пример 37
пример 38
Донепезил-HCl
Eisai
12
12
14
18
18
30
30
Этоцел 10 FP
Dow Chemical
54
54
48
54
44
50
44
Эудрагит L100-55
Röhm
32
38
44
38
42
36
42
Лактоза (Pharmatose 200M)
DMV International
97,4
91,4
88,4
84,4
90,4
77,4
77,4
HPC-L
Nippon Soda
4
4
5
5
5
6
6
Стеарат магния
Mallinckrodt
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
Всего в таблетке (мг)
200
200
8
8
8
8
8
пурпурный (мг/таблетку)
Colorcon Japan
8
8
8
8
8
8
8
Всего с пленочным покрытием (мг)
208
208
208
208
208
208
208
Примеры 39-44 и сравнительные примеры 4 и 5
Каждый компонент смешивали в ступке в соответствии с количествами компонентов по таблице 13. 200 мг этой смеси отбирали и формировали в таблетку с применением Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) с получением таблетки (масса таблетки: 200 мг) с диаметром 8 мм, содержащей 20 мг гидрохлорида мемантина.
Таблица 13
Название компонента
Продавец
пример 39
пример 40
пример 41
пример 42
пример 43
пример 44
Сравнит. пример 4
Сравнит. пример 4
Мемантин
Lachema s.r.o.
300
300
300
300
300
300
300
300
Этоцел 10 FP
Dow Chemical
-
750
750
750
-
-
750
-
Эудрагит RS PO
Röhm
-
-
-
-
750
750
-
750
Эудрагит L100-55
Röhm
1500
1500
-
-
1500
-
-
-
Эудрагит L100
Röhm
-
-
1500
-
-
-
-
-
AQOAT LF
SHIN-ETSU CHEMICAL
-
-
-
1500
-
1500
-
Лактоза (FlowLec)
Meggle
1170
420
420
420
435
435
1920
1935
Стеарат магния
Mallinckrodt
30
30
30
30
15
15
30
15
Всего (мг)
3000
3000
3000
3000
3000
3000
3000
3000
Промышленная применимость
По настоящему изобретению в содержащем основное лекарственное средство или его соль препарате матричного типа с замедленным высвобождением с большей растворимостью в 0,1н. растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, чем в основном водном растворе, pH 8,0, на ранней стадии растворения снижена зависимость растворения лекарственного средства или его соли от pH, а отношение скорости растворения лекарственного средства или его соли в кислом тестовом растворе к скорости растворения лекарственного средства или его соли в нейтральном тестовом растворе (скорость растворения в кислом тестовом растворе/скорость растворения в нейтральном тестовом растворе) при растворении по мере прохождения теста на растворимость уменьшается (на поздней стадии теста на растворимость отношение становится меньше, чем на ранней стадии).