Способ получения эритрулозы из дигидроксиацетона и формальдегида
METHOD OF PRODUCING ERYTHRULOSE FROM DIHYDROXYACETONE AND FORMALDEHYDE

Изобретение относится к синтезу природных моносахаридов, а именно, к синтезу эритрулозы (S-1,3,4-тригидрокси-2-бутанон, L-глицеро-2-тетрулоза) из несахароподобного сырья - дигидроксиацетона (ДГА) и формальдегида в присутствии цеолитоподобных имидазолятных каркасов. В природе эритрулоза встречается в спелых красных ягодах (например, малины), поэтому ее называют малиновым сахаром. Эритрулоза используется в косметических средствах для автозагара, чаще всего в комбинации с дигидроксиацетоном благодаря тому, что может вступать в реакцию с аминокислотой кератинсульфата наружного слоя кожи, придавая коже коричневый оттенок. Эритрулоза также используется как интермедиат для синтеза некоторых противоинфекционных препаратов.
Промышленно эритрулозу выделяют из натурального сырья (ягод малины) или получают биотехнологическим методом из молекул полисахаридов в присутствии бактерии Gluconobacter senedeus [T.K. Lindhorst, Essentials of carbohydrate chemistry and biochemistry - 1st. Wiley-VCH, 2007. ISBN 3-527-31528-4]. С применением бактерий и ферментов в качестве катализаторов возможно получение эритрулозы также из других органических соединений [US 2019136278, C12N 9/04, 09.05.2019; WO 0142483, C12P 19/02, 14.06.2001; DE 102008006101, C12P 19/02, 30.07.2009]. Например, описан синтез L-эритрулозы из эритрола ((2R,3S)-бутан-1,2,3,4-тетрол, мезоэритрит, эритриол, эритритол, E968)
в присутствии бактерий Acetobacter suboxydans (ATCC 621) в среде, содержащей пептон и дрожжевой экстракт, или дрожжевой экстракт и карбонат кальция [CN 103952334, C12N 1/20, 25.03.2014]. Недостатком этого способа является низкий выход 23% L-эритрулозы.
Показана возможность получения эритрулозы из смеси эритрола и глицерина в присутствии дрожжей Yarrowia lipolytica (W29 RIY210) [WO 2017194424, C12N 9/32, 16.11.2017]. В результате катаболизма эритрола (процесса метаболического распада) конверсия эритритола в эритрулозу может достигать 65% с производительностью по эритролу 0,59-1,05 г/(л·ч), а по эритрулозе – 0,20 г/(л·ч).
Общими недостатками биотехнологических методов является низкие скорости реакции, высокая стоимость исходных соединений, а также необходимость отделения продуктов от дрожжевой или бактериальной биомассы.
2
3
2
3
Из гидроксипирувата литиевой соли и гликолевого альдегида в присутствии биогибридного катализатора, состоящего из ферментов (транскетолазы), иммобилизованных на слоистые двойные гидроксиды ZnAl-NO и MgAl-NO, эритрулоза получается с выходом 56%
[K. Benaissi, V. Helaine, V. Prevot, C. Forano, L. Hecqueta, Efficient immobilization of yeast transketolase on layered double hydroxides and application for ketose synthesis, Adv. Synth. Catal., 353 (2011) 1497-1509].
Описаны примеры селективного синтеза эритрулозы из формальдегида в неводных растворителях, таких как ДМФА и ДМСО, в присутствии в качестве катализаторов органических соединений - 2-диметиламиноэтанола и тиамингидрохлорида [Y. Shigemasa, A. Okano, H. Saimoto, R. Nakashima, The favored Formation DL-glycero-tetrulose in the Formose reaction, Carbohydr. Res., 162 (1987) С1-С3]. Однако выход эритрулозы в их присутствии не превышает 23%.
Показано [A.L. Weber, The sugar model: Catalysis by amines and amino acid products, Origins of Life and Evolution of the Biosphere, 31 (2001) 71-86], что проведение реакции альдольной конденсации 30 мМ формальдегида и 20-30 мМ гликолевого альдегида в течение 5-6 дней при 50°С в присутствии 10 мМ аммиака или аминов (включая аминокислоты, например, аланин) и 200 мМ ацетата натрия (рН реакционной смеси 5.5) эритрулоза образуется в количестве 2.5-3%
.
Альдольная конденсация формальдегида и дигидроксиацетона также позволяет получать эритрулозу
.
В качестве катализаторов этой реакции предлагают использовать никельфосфатные цеолитоподобные структуры (VSB-5) [.V. Delidovich, M.N. Timofeeva, A. Yu. Orlov, V.N. Panchenko, Zubair Hasan, S.H. Jhung, O.P. Tarana, V.N. Parmon, Nickel phosphate molecular sieves VSB-5 as heterogeneous catalysts for synthesis of monosaccharides from formaldehyde and dihydroxyacetone, New J. Chem., 36 (2012) 2201-2204]. В присутствии 0,03 мас.% VSB-5 при 80°С за 2 ч реакции конверсия дигидроксиацетона составляет 39%, а выход эритрулозы - 49%.
2
4
2
4
3
4
2
Наиболее близким решением к предлагаемому изобретению является синтез эритрулозы из формальдегида и дигидроксиацетона в присутствии фосфатных катализаторов в нейтральных водных средах (pH 7,0-7,7) при 80°С [A.N. Simonov, L.G. Matvienko, O.P. Pestunova, V.N. Parmon, N.A. Komandrova, V.A. Denisenko and V.E. Vas'kovskii, Selective synthesis of erythrulose and 3-pentulose from formaldehyde and dihydroxyacetone catalyzed by phosphates in a neutral aqueous medium, Kinet. Catal., 48 (2007) 550-555]. В цитированной работе показана возможность применения как гомогенного, так и гетерогенного катализаторов (таблица 1). Альдольная конденсация формальдегида и дигидроксиацетона в растворе фосфатного буфера (NaHPO+KHPO), рН 7.3, позволяет получать эритрулозу за 0.75 ч с выходом 46%. Недостатком этого метода является проблема отделения фосфатов от продуктов реакции. В присутствии гетерогенных фосфатных катализаторов, таких как Сa(PO)и природный гидроксиапатит, эритрулоза также образуется с высоким выходом [A.N. Simonov, L.G. Matvienko, O.P. Pestunova, V.N. Parmon, N.A. Komandrova, V.A. Denisenko and V.E. Vas'kovskii, Selective synthesis of erythrulose and 3-pentulose from formaldehyde and dihydroxyacetone catalyzed by phosphates in a neutral aqueous medium, Kinet. Catal., 48 (2007) 550-555]. Стоит отметить, что рН раствора 7,3 достигается за счет частичного гидролиза и вымывания фосфатных солей. В присутствии этих катализаторов в количестве 1 мас.% при 40°С за 100 ч реакции выход эритрулузы составляет 45-50% при 70-85% конверсии ДГА (табл. 1).
Способы по прототипу обладают следующими недостатками:
- Необходимость проведения процесса в гомогенных условиях.
- Необходимость проведения процесса при высоких загрузках катализатора.
- Необходимость проведения процесса при длительных временах контакта.
- Значительное количество побочных продуктов.
Задачей изобретения является разработка каталитического способа получения эритрулозы из дигидроксиацетона и формальдегида в присутствии гетерогенных каталитических систем.
Поставленная задача решается тем, что процесс альдольной конденсации формальдегида и дигидроксиацетона проводят при температуре не выше 80°С, предпочтительно при 60°С, в водном растворе при рН 7,54-8,71, который регулируется количеством введенного катализатора, представляющего собой цеолитоподобный имидазолятный каркас (ZIF), образованный катионами Zn(II), Co(II), Fe(II), Cd(II) и органическими линкерами, такими как имидазол (Im), 2-метилимидазол (mIm), 2-этилимидазол (eIm) и имидазол-2-карбоксиальдегид (ica) (таблица 2), причем концентрацию катализатора берут в пределах 0,01-0,035 мас.%, предпочтительно 0.01 мас.%, процесс ведут в течение 0.5-5 ч, предпочтительно 0.5 ч.
Цеолитоподобный имидазолятный каркас (ZIF) может быть получен в соответствии с известными в литературе способами [Y.-R. Lee, M.-S. Jang, H.-Y. Cho, H.-J. Kwon, S. Kim, W.-S. Ahn, ZIF-8: A comparison of synthesis methods, Chem. Eng. J., 271 (2015) 276-280; B.N. Bhadra, P.W. Seo, N.A. Khan, S.H. Jhung, Hydrophobic cobalt-ethylimidazolate frameworks: phase-pure syntheses and possible application in cleaning of contaminated water, Inorg. Chem., 55 (2016) 11362-11371; J. Qian, F. Sun, L. Qin, Hydrothermal synthesis of zeolitic imidazolate framework-67 (ZIF-67) nanocrystals, Mater. Lett., 82 (2012) 220-223; W. Morris, C.J. Doonan, H. Furukawa, R. Banerjee, O.M. Yaghi, Crystals as molecules: Postsynthesis covalent functionalization of zeolitic imidazolate frameworks, J. Am. Chem. Soc., 130 (2008) 12626-12627].
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. В стеклянный реактор объемом 250 мл, снабженный магнитной мешалкой и обратным холодильником, загружают 1,35 мл (7.5 М) раствора формальдегида, 45 мг (0,5 мМ) дигидроксиацетона, 100 мл воды, очищенной с помощью установки Milli-Q (Millipore, США), 35 мг (0.035 мас.%) катализатора ZIF-8 и смесь нагревают до 80°С. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 8,36. Реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании (1000 об/мин) в течение 0,5 ч. ZIF-8 получают из нитрата цинка и 2-метилимидазола по методике, описанной в работе [Y.-R. Lee, M.-S. Jang, H.-Y. Cho, H.-J. Kwon, S. Kim, W.-S. Ahn, ZIF-8: A comparison of synthesis methods, Chem. Eng. J., 271 (2015) 276-280]. Реакционный раствор анализируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе Shimadzu Prominence LC-20. Концентрацию формальдегида определяют спектрофотометрическим методом с предварительной дериватизацией хромотроповой кислотой. Конверсия дигидроксиацетона составляет 43%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 45, 24 и 3%, соответственно.
Пример 2. Аналогичен примеру 1, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 60%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 38, 33 и 9%, соответственно.
Пример 3. Аналогичен примеру 1, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 86%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 21, 27 и 46%, соответственно.
Пример 4. Аналогичен примеру 1, отличие состоит в том, что в реактор загружают 10 мг (0,01 мас.%) катализатора. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 7,54. Конверсия дигидроксиацетона составляет 26%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 40, 22 и 0%, соответственно.
Пример 5. Аналогичен примеру 4, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 31%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 41, 25 и 3%, соответственно.
Пример 6. Аналогичен примеру 4, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 2 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 53%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 49, 27 и 5%, соответственно.
Пример 7. Аналогичен примеру 1, отличие состоит в том, что реакцию проводят при 65°С. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 8,36. Конверсия дигидроксиацетона составляет 26%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 56, 23 и 0%, соответственно.
Пример 8. Аналогичен примеру 7, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 42%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 54, 22 и 1%, соответственно.
Пример 9. Аналогичен примеру 6, отличие состоит в том, что реакцию проводят при 65°С. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 7,54. Конверсия дигидроксиацетона составляет 22%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 52, 21 и 2%, соответственно
Пример 10. Аналогичен примеру 9, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 4 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 38%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 49, 23 и 0%, соответственно
Пример 11. Аналогичен примеру 1, отличие состоит в том, что в качестве катализатора используют ZIF-14, полученный из нитрата цинка и 2-этилимидазола по методике, описанной в работе [B.N. Bhadra, P.W. Seo, N.A. Khan, S.H. Jhung, Hydrophobic cobalt-ethylimidazolate frameworks: phase-pure syntheses and possible application in cleaning of contaminated water, Inorg. Chem., 55 (2016) 11362-11371]. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 8.60. Конверсия дигидроксиацетона составляет 50%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 38, 27 и 12%, соответственно.
Пример 12. Аналогичен примеру 11, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 57%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 35, 31 и 14%, соответственно.
Пример 13. Аналогичен примеру 1, отличие состоит в том, что в качестве катализатора использовали ZIF-71, полученный из нитрата цинка и 2-этилимидазола по методике, описанной в работе [B.N. Bhadra, P.W. Seo, N.A. Khan, S.H. Jhung, Hydrophobic cobalt-ethylimidazolate frameworks: phase-pure syntheses and possible application in cleaning of contaminated water, Inorg. Chem., 55 (2016) 11362-11371]. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 8.71. Конверсия дигидроксиацетона составляет 66%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 33, 28 и 14%, соответственно.
Пример 14. Аналогичен примеру 13, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 74%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 30, 28 и 15%, соответственно.
Пример 15. Аналогичен примеру 13, отличие состоит в том, что в реактор загружают 10 мг (0,01 мас.%) катализатора и реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 0,5 ч при 65°С. В этих условиях рН раствора составляет 7.54. Конверсия дигидроксиацетона составляет 15%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 60, 19 и 0%, соответственно.
Пример 16. Аналогичен примеру 15, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 1 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 21%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 54, 22 и 0%, соответственно.
Пример 17. Аналогичен примеру 15, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 2 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 26%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 50, 24 и 1%, соответственно.
Пример 18. Аналогичен примеру 2, отличие состоит в том, что в качестве катализатора использовали ZIF-67, полученный из нитрата кобальта и 2-метилимидазола по методике, описанной в работе [J. Qian, F. Sun, L. Qin, Hydrothermal synthesis of zeolitic imidazolate framework-67 (ZIF-67) nanocrystals, Mater. Lett., 82 (2012) 220-223]. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 8.32. Конверсия дигидроксиацетона составляет 13%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 35, 23 и 2%, соответственно.
Пример 19. Аналогичен примеру 18, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 21%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 28, 27 и 9%, соответственно.
Пример 20. Аналогичен примеру 2, отличие состоит в том, что в качестве катализатора использовали ZIF-90, полученный из нитрата кобальта и имидазол-2-карбоксиальдегида по методике, описанной в работе [W. Morris, C.J. Doonan, H. Furukawa, R. Banerjee, O.M. Yaghi, Crystals as molecules: Postsynthesis covalent functionalization of zeolitic imidazolate frameworks, J. Am. Chem. Soc., 130 (2008) 12626-12627]. В этих условиях рН реакционного раствора составляет 8,34. Конверсия дигидроксиацетона составляет 25%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 33, 31 и 8%, соответственно.
Пример 21. Аналогичен примеру 20, отличие состоит в том, что реакционную массу выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 5 ч. Конверсия дигидроксиацетона составляет 36%, выход эритрулозы, пентоз (арабинозы и рибозы) и гексоз (фруктозы и глюкозы) - 25, 35 и 17%, соответственно.
Обобщенные данные по результатам проведения процесса по примерам 1-21 приведены в таблице 3. Конверсия ДГА рассчитана как выход продукта на количество прореагировавшего дигидроксиацетона.
Приведенные в таблице 3 результаты демонстрируют:
1. Влияние продолжительности процесса и температуры реакции на конверсию дигидроксиацетона и выход эритрулозы концентрации катализатора;
2. Возможность регулирования выхода эритрулозы изменением структуры цеолитоподобного имидазолятного каркаса, а также варьированием концентрации выбранного катализатора.
Таким образом, предлагаемый гетерогенный способ получения эритрулозы из ДГА и формальдегида в присутствии цеолитоподобных имидазолятных каркасов позволяет сделать процесс более технологичным, при этом сохраняется выход целевого продукта, что может быть использовано в промышленном применении.
Таблица 1 - Получение эритрулозы из формальдегида (0.1 моль/л) и ДГА (5 ммоль/л) в присутствии фосфатных каталитических систем [A.N. Simonov, L.G. Matvienko, O.P. Pestunova, V.N. Parmon, N.A. Komandrova, V.A. Denisenko and V.E. Vas'kovskii, Selective synthesis of erythrulose and 3-pentulose from formaldehyde and dihydroxyacetone catalyzed by phosphates in a neutral aqueous medium, Kinet. Catal., 48 (2007) 550-555].
Катализатор
Т, °С
рН
Время, ч
Конверсия ДГА, %
Выход, %
Тип
Концентрация, мас.%
Эритрулоза
С<sub>5</sub>
С<sub>6</sub>
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>+KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>
0.02M
80
7.3
0.75
87
46
31
11
Гидроксиапатит
1.0
40
7.3
100
80-85
45-50
35-40
н.д.
Ca<sub>3</sub>(PO<sub>4</sub>)<sub>2</sub>
1.0
40
7.3
100
70
45-50
35-40
н.д.
Таблица 2 - Структуры органических линкеров, используемых для синтеза ZIF
Название
Обозначение
Структура
Имидазол
Im
<img file="00000005.jpg" he="15" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-Метилимидазол
mIm
<img file="00000006.jpg" he="14" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-Этилимидазол
eIm
<img file="00000007.jpg" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Имидазол-2-карбоксиальдегид
ica
<img file="00000008.jpg" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Таблица 3 - Примеры получения эритрулозы из формальдегида (0,1 моль/л ) и ДГА (5 ммоль/л) с использованием ZIF в качестве катализаторов.
Пример
Катализатор
Условия
Конверсия ДГА, %
Выход, %
Концентрация катализатора, мас.%
Время, ч
Т, °С
рН
Гликолевый альдегид
Эритрулоза
Арабиноза
Рибоза
Фруктоза (Глюкоза)
1
ZIF-8
0.035
0.5
80
8.36
43
28
45
4
20
3 (0)
2
0.035
1
80
8.36
60
20
38
6
27
9 (0)
3
0.035
5
80
8.36
86
6
21
7
20
41 (5)
4
0.010
0.5
80
7.54
26
38
40
1
21
0 (0)
5
0.010
1
80
7.54
31
31
41
5
20
3 (0)
6
0.010
2
80
7.54
53
19
49
5
22
5 (0)
7
0.035
0.5
65
8.36
26
21
56
5
18
0 (0)
8
0.035
1
65
8.36
42
23
54
2
20
1 (0)
9
0.010
2
65
7.54
22
25
52
2
19
2 (0)
10
0.010
4
65
7.54
38
28
49
2
21
0 (0)
11
ZIF-14
0.035
0.5
80
8.60
50
23
38
6
21
12 (0)
12
0.035
1
80
8.60
57
20
35
7
24
14 (0)
Таблица 3 - Примеры получения эритрулозы из формальдегида (0,1 моль/л) и ДГА (5 ммоль/л) с использованием в качестве катализаторов ZIF. (продолжение)
Пример
Катализатор
Условия
Конверсия ДГА, %
Выход, %
Концентрация катализатора, мас.%
Время, ч
Т, °С
рН
Гликолевый альдегид
Эритрулоза
Арабиноза
Рибоза
Фруктоза (Глюкоза)
13
ZIF-71
0.035
0.5
80
8.71
66
25
33
6
22
8 (6)
14
0.035
1
80
8.71
74
27
30
6
22
9 (6)
15
0.010
0.5
65
7.54
15
21
60
1
18
0 (0)
16
0.010
1
65
7.54
21
24
54
1
21
0 (0)
17
0.010
2
65
7.54
26
25
50
1
23
1 (0)
18
ZIF-67
0.035
1
80
8.32
13
40
35
6
17
2 (0)
19
0.035
5
80
8.32
21
36
28
7
20
5 (4)
20
ZIF-90
0.035
1
80
8.34
25
28
33
6
25
4 (4)
21
0.035
5
80
8.34
36
23
25
7
28
12 (5)