СРЕДСТВО, СНИЖАЮЩЕЕ ИНТЕНСИВНОСТЬ ГИПЕРАКТИВНОСТИ ДЕТРУЗОРА С НАРУШЕННОЙ СОКРАТИМОСТЬЮ
AGENT REDUCING INTENSITY OF DETRUSOR WITH IMPAIRED CONTRACTILITY

Область техники:
[0001]
Настоящее изобретение относится к способу лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью с использованием 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата в качестве активного компонента.
Уровень техники:
[0002]
3-(15-Гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он (здесь и далее обозначаемый как ʺсоединение 1 по настоящему изобретениюʺ) представляет собой соединение, имеющее структуру, представленную формулой (1) ниже.
[0003]
(1)
[0004]
В патентном документе 1 описано, что циклогексеноновый длинноцепочечный спирт, содержащий соединение, представленное формулой (1), оказывает действие на стимулирование роста нейритов и, таким образом, используется в качестве профилактического и/или терапевтического средства для лечения мозговых нарушений, таких как деменция. В патентном документе 2 описано, что циклогексеноновый длинноцепочечный спирт, содержащий соединение, представленное формулой (1), используется в качестве терапевтического средства для лечения дизурии. В патентном документе 3 описано, что соединение, представленное формулой (1), используется в качестве терапевтического средства для лечения заболеваний, вызываемых везикоуретральной асинергией.
[0005]
Однако эффект терапевтического средства для лечения дизурии, описанный в патентном документе 2, был подтвержден только в отношении дизурии с ослабленной функцией мочевого пузыря (эффект подтверждался увеличением максимального объема мочеиспускания, емкости мочевого пузыря и эффективности мочеиспускания). Более конкретно, эффект соединения 1 по настоящему изобретению в отношении снижения интенсивности гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью был совершенно неизвестен.
[0006]
Кроме того, в патентном документе 3 лишь подтверждены эффекты уменьшения запаздывания (пример 1) и сопутствующие эффекты облегчения максимального объема мочеиспускания (пример 2) на моделях крыс, представляющих временную задержку между сокращением детрузора мочевого пузыря и расслаблением уретрального сфинктера через четыре недели после вызывания дизурии с помощью стрептозотоцина (STZ); в патентном документе 3 нигде не описано или не предполагается, что соединение 1 по настоящему изобретению является эффективным в отношении расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость.
[0007]
Во-первых, как показано в более поздних ссылочных примерах, модель дизурии, описанная в примерах патентного документа 3, представляет собой модель, которая не представляет гиперактивность детрузора; то есть эта модель не может использоваться для оценки терапевтических эффектов в отношении расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость.
[0008]
В патентном документе 3 в пункте [0032] описаны многие заболевания, в качестве заболеваний, вызываемых везикоуретральной асинергией, и описана ʺгиперрефлексия детрузора с нарушенной сократительной функцией (DHIC)ʺ, как одно из этих заболеваний. Однако, это всего лишь пример заболеваний, которые могут впервые развиваться благодаря везикоуретральной асинергии. Кроме того, как ясно из описания   абзаца [0033], определяющего, что заболевания, которые не сопровождаются везикоуретральной асинергией, не входят в ряд заболеваний, поддающихся лечению согласно изобретению, расстройство, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость, в частности, расстройство, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость, вызванную везикоуретральной асинергией, не является целью изобретения патентного документа 3.
[0009]
При нормальном мочеиспускании детрузор не сжимается, а расслабляется во время фазы наполнения (моча может оставаться в мочевом пузыре) и сжимается только во время фазы опорожнения. При функциональном нарушении наполнения (гиперактивный мочевой пузырь), чрезмерная активность детрузора возникает во время фазы хранения, поэтому моча не может полностью оставаться в мочевом пузыре. Лекарственные средства, такие как антихолинергическое средство и агонист β3-рецептора, эффективны при функциональном нарушении наполнения. С другой стороны, нарушение функции выведения мочи (гипоактивный мочевой пузырь) вызывает ухудшение сократительной способности детрузора и вызывает повышенный проблемный объем остаточной мочи. Лекарственные средства, такие как ингибитор холинэстеразы и холинергический агонист, используются для лечения дисфункции мочевыделительной системы. Однако общеизвестно, что эффективное средство в отношении гиперактивного мочевого пузыря является неэффективным или даже вредным в отношении гипоактивного мочевого пузыря (непатентный документ 1, непатентный документ 2). Также известно, что эффективное средство в отношении гипоактивного мочевого пузыря является неэффективным или вредным в отношении гиперактивного мочевого пузыря (непатентный документ 3). Таким образом, хотя существуют некоторые методы терапии отдельных заболеваний гиперактивного мочевого пузыря или гипоактивного мочевого пузыря, ожидается, что фактически ни одно из средств не будет эффективно в отношении болезненного состояния, при котором существует как гиперактивный мочевой пузырь, так и гипоактивный мочевой пузырь. Таким образом, не существует средства для лечения указанного состояния.
[0010]
DHIC является расстройством, которое представляет собой как чрезмерную активность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора в организме одного и того же человека (непатентный документ 4, непатентный документ 5). В последние годы гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью была признана новым заболеванием, отличным от гиперактивного мочевого пузыря или гипоактивного мочевого пузыря. Сообщалось о большом количестве пациентов, имеющих гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью, и известно, что около 20 процентов тех, кто старше 65 лет, страдают гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью (непатентный документ 6). Основываясь на демографической информации, предполагаемое количество пациентов, страдающих гиперактивностью детрузора с нарушенной сократимостью, в Японии в 2025 году составит около 4,4 миллиона. Поскольку увеличение объема остаточной мочи из-за нарушенной сократимости детрузора дополнительно возникает с гиперактивностью детрузора, оно вызывает высокое давление во время фазы наполнения и недержания. Кроме того, если такое состояние остается без лечения и надлежащего ухода, это приводит к тяжелому заболеванию, такому как инфекция мочевыводящих путей, расстройство верхних мочевых путей или почечная дисфункция.
[0011]
DHIC клинически диагностируется, подтверждая совместное присутствие гиперактивности детрузора во время фазы наполнения и нарушенной сократимости детрузора во время фазы опорожнения, с использованием исследование соотношения давление/поток (для диагностики используется анализ номограммы) (непатентный документ 4, непатентный документ 5).
[0012]
Кроме того, поскольку DHIC представляет собой расстройство, которое представляет как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора, диагностика гиперактивного мочевого пузыря и гипоактивного мочевого пузыря может соответствовать диагностике DHIC (непатентный документ 7, непатентный документ 8). Таковыми являются урофлоуметрия, измерение объема остаточной мочи и т. д., при этом гиперактивный мочевой пузырь диагностируется по субъективными симптомами, (неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание, поллакиурия и т.д.), и гипоактивный мочевой пузырь диагностируется по субъективными симптомами (слабый напор мочи, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, замедленное мочеиспускание, болезненное натуживание для мочеиспускания, ощущение остаточной мочи, задержка мочеиспускания и т. д.). После чего DHIC можно диагностировать, подтверждая присутствие обоих расстройств.
[0013]
В стратегии терапии DHIC, поскольку дисфункциональные конфликты гиперактивности детрузора и нарушенной сократимости детрузора сосуществуют в организме одного и того же индивидуума, DHIC является терапевтически трудноизлечиваемой дизурией. Как описано выше, обычно, снижающее интенсивность заболевания средство для лечения либо гиперактивного мочевого пузыря, либо гипоактивного мочевого пузыря, является не только клинически недостаточным для пациентов с DHIC, но также имеет риск обострения симптомов. Принимая во внимание эту ситуацию, требуется терапевтическое средство для DHIC, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора в организме одного и того же человека. Недавно сообщалось, что α1-блокатор, такой как тамсулозин и тому подобное, эффективный для лечения нарушения функции мочеиспускания (гипоактивный мочевой пузырь), также эффективен в отношении гиперактивного мочевого пузыря (непатентный документ 9).
[0014]
Перечень ссылок:
Патентные документы:
Патентный документ 1: International Publication WO1999/008987
Патентный документ 2: International Publication WO2002/066024
Патентный документ 3: International Publication WO2015/046377
Непатентный документ:
[0015]
Непатентный документ 1: J Smooth muscle Res 48, p115-124 (2012)
Непатентный документ 2: Br J Urol 82, p272-277 (1998)
Непатентный документ 3: J Urol 174, p1137-1141 (2005)
Непатентный документ 4: JAMA,257, p3076-3081 (1987)
Непатентный документ 5: Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 59, p206-215 (2004)
Непатентный документ 6: Hainyo-Shogai Practice [Voiding disorders digest], 14, p299-306 (2007)
Непатентный документ 7: Neurourol Urodyn, 29, p4-20 (2010)
Непатентный документ 8: Eur Urol., 65, p389-398 (2014)
Непатентный документ 9: JAMA 296, p2319-2328 (2006)
Сущность изобретения:
Техническая задача:
[0016]
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения DHIC путем снижения интенсивности как гиперактивности детрузора, так и нарушенной сократимости детрузора.
Решение задачи:
[0017]
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, представленный формулой (1) ниже, снижает интенсивность как гиперактивности детрузора, так и нарушенной сократимости детрузора, и, таким образом, используется в качестве терапевтического средства для лечения расстройства на основе DHIC.
[0018]
(1)
[0019]
Более конкретно, настоящее изобретение охватывает следующие пункты.
Пункт 1. Терапевтическое средство для лечения расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии), содержащее 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват.
[0020]
Пункт 2. Терапевтическое средство для лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии), содержащее 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват.
[0021]
Пункт 3. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии), содержащее 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват, и фармацевтический носитель.
[0022]
Пункт 4. Фармацевтическая композиция для лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии), содержащая 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват, и фармацевтический носитель.
[0023]
Пункт 5. Применение 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата для производства терапевтического средства для лечения расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0024]
Пункт 6. Применение 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата для производства терапевтического средства для лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0025]
Пункт 7. 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват для применения в лечении расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0026]
Пункт 8. 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват для применения в лечении гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0027]
Пункт 9. Применение 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата для лечения расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0028]
Пункт 10. Применение 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата для лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0029]
Пункт 11. Способ лечения расстройства, представляющего собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии), включающий стадию введения терапевтически эффективного количества 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата.
[0030]
Пункт 12. Способ лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии), включающий стадию введения терапевтически эффективного количества 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата пациенту с гиперактивностью детрузора с нарушенной сократимостью (в частности, исключая расстройства на основе везикоуретральной асинергии).
[0031]
Пункт 13. Средство для уменьшения интенсивности симптомов расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора, содержащее 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват.
[0032]
Пункт 14. Средство, в соответствии с пунктом 13, где симптомом является любой из следующих симптомов: неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание, поллакиурия, слабый напор мочи, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, замедленное мочеиспускание, болезненное натуживание для мочеиспускания, ощущение остаточной мочи, задержка мочеиспускания, снижение тока мочи и увеличение объема остаточной мочи.
[0033]
Пункт 15. Средство, в соответствии с пунктом 13, где симптомом является любой из следующих симптомов: неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание и поллакиурия, и любой из следующих симптомов: слабый напор мочи, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, замедленное мочеиспускание, болезненное натуживание для мочеиспускания, ощущение остаточной мочи, задержка мочеиспускания, снижение тока мочи и увеличение объема остаточной мочи.
[0034]
Пункт 16. Применение 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата для производства средства для уменьшение интенсивности симптомов расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора.
[0035]
Пункт 17. 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват для применения в уменьшении интенсивности симптомов расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора.
[0036]
Пункт 18. 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он, его соль или его сольват для снижения интенсивности симптомов расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора.
[0037]
Пункт 19. Способ снижения интенсивности симптомов расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора, причем способ включает стадию введения эффективного количества 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она, его соли или его сольвата.
Положительные эффекта изобретения:
[0038]
Настоящее изобретение обеспечивает эффективное лечение DHIC.
[0039]
Краткое описание чертежей:
На фиг.1 показаны репрезентативные цистометрические диаграммы модели дизурии крысы, которая представляет DHIC.
На фиг.2 показаны эффекты соединения 1 по настоящему изобретению и α1-блокатора (тамсулозин) на сократимость детрузора в модели дизурии крысы, которая представляет DHIC.
Ложнооперированная группа: n=11, Контроль (6% гелуцир): n=19, Соединение 1 по настоящему изобретению (10 мг/кг × 2/день перорально): n=8, Тамсулозин (0,3 мг/кг, внутривенно): n=6
На рисунке 3 представлены репрезентативные цистометрические диаграммы модели дизурии крысы, которая представляет везикоуретральную асинергию.
Описание вариантов осуществления:
[0040]
Соединение 1 по настоящему изобретению является известным соединением и его получают, например, способом, описанным в международной публикации WO 979/008987.
[0041]
ʺРасстройство, представляющее собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузораʺ по настоящему изобретению означает заболевание, которое представляет собой как гиперактивность детрузора во время фазы наполнения мочи и нарушенную сократимость детрузора во время фазы опорожнения; в частности, означает гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью (DHIC).
[0042]
Гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью может быть диагностирована путем подтверждения гиперактивности детрузора во время фазы наполнения мочи и сниженной сократимости детрузора во время фазы опорожнения с помощью исследования соотношения давление/поток (используют анализ номограммы) (JAMA, 257, p3076-3081 (1987); Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 59, p206-215 (2004)).
[0043]
Кроме того, поскольку гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью является расстройством, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора, способы диагностики гиперактивного мочевого пузыря и гипоактивного мочевого пузыря могут быть использованы для диагностики гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (Neurourol Urodyn, 29, p4-20 (2010), Eur Urol, 65, p389-398 (2014)). Более конкретно, гиперактивный мочевой пузырь диагностируется по субъективным симптомам (неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание, поллакиурия и так далее), а гипоактивный мочевой пузырь диагностируется по субъективным симптомам (слабый напор мочи, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, замедленное мочеиспускание, болезненное натуживание для мочеиспускания, ощущение остаточной мочи, задержка мочеиспускания и так далее), а также посредством урофлоуметрии, измерения остаточного объема мочи и тому подобное. Далее DHIC можно диагностировать, подтвердив совместное присутствие обоих расстройств.
[0044]
В настоящем изобретении причина гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью (DHIC) не является ограниченной, поскольку заболевание является состоянием с совместным присутствием гиперактивности детрузора во время фазы наполнения мочи и сниженной сократимости детрузора во время фазы опорожнения; однако предпочтительной является гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью (DHIC), которая не вызывается везикоуретральной асинергией.
[0045]
ʺСпособ лечения расстройства, представляющего собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузораʺ по настоящему изобретению, охватывает способ лечения или облегчения расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора, способ уменьшения интенсивности симптомов расстройства, и поддерживающее лечение для предотвращения рецидива расстройства.
[0046]
ʺСпособ лечения гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостьюʺ по настоящему изобретению включает способ лечения или снижения интенсивности гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью, способ снижения интенсивности симптомов расстройства и поддерживающее лечение для предотвращения рецидива расстройства.
[0047]
Примерами ʺсимптомовʺ расстройства, которое представляет собой как гиперактивность детрузора, так и нарушенную сократимость детрузора, и ʺсимптомыʺ гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью, включают субъективные симптомы, такие как неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание и поллакиурия, слабый напор мочи, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, замедленное мочеиспускание, болезненное натуживание для мочеиспускания, ощущение остаточной мочи, задержка мочеиспускания и т. п., а также снижение тока мочи и увеличения объема остаточной мочи. В частности, соединение 1 по настоящему изобретению способно одновременно уменьшать интенсивность любого из симптомов, таких как неотложный позыв к мочеиспусканию, недержание и поллакиурия, которые являются симптомами гиперактивности детрузора, и любого из симптомов, таких как слабый напор мочи, капельное выделение мочи в конце мочеиспускания, замедленное мочеиспускание, болезненное натуживание для мочеиспускания, ощущение остаточной мочи, задержка мочеиспускания, снижение тока мочи и увеличения объема остаточной мочи, которые являются симптомами сниженной сократимости детрузора.
[0048]
Соединение 1 по настоящему изобретению может образовывать соль присоединения кислоты или соль присоединения основания. И настоящее изобретение включает настоящее изобретение в той степени, в которой соль является его фармацевтически приемлемой солью. В частности, оно включает соль присоединения кислоты с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и далее; соль присоединения кислоты с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или глутаминовая кислота и далее; соль с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций или алюминий и так далее; соль с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, меглумин или этаноламин и так далее; и соль с основной аминокислотой, такой как лизин, аргинин или орнитин; аммониевая соль и так далее.
[0049]
Примеры растворителя сольвата соединения 1 по настоящему изобретению включают воду, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, толуол, гексан, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и так далее.
[0050]
3-(15-Гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-ону, его соли или его сольвату по настоящему изобретению могут придаваться различные лекарственные формы известными способами получения с использованием фармацевтически приемлемого носителя. Лекарственная форма не является конкретно ограниченной, и ее примеры включают пероральные средства, такие как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошкообразные лекарственные средства, гранулы, капсулы, жидкости, суспензии или эмульсии; и парентеральные агенты, такие как инъекции или суппозитории.
[0051]
При получении таблеток, примеры носителей включают эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза или кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, кукурузный крахмал, сахарный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фосфат калия или поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошкообразный ламинаран, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты или лактоза; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао или гидрогенизированные масла; вещества, обладающее свойством абсорбции, такие как соли четвертичного аммония или лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин или крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит или коллоидная кремниевая кислота; и смазывающие вещества, такие как тальк очищенный, стеарат, порошок борной кислоты или полиэтиленгликоль. Кроме того, в общем случае таблетки могут представлять собой таблетки с покрытием, такие как таблетки, покрытые сахаром, таблетки с покрытием из желатина, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с двойным покрытием или таблетки с многослойным покрытием.
[0052]
При получении таблеток, примеры носителя включают эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, отвержденное растительное масло, каолин или тальк; связующие, такие как порошкообразный гуммиарабик, порошкообразный трагакант, желатин или этанол; и дезинтеграторы, такие как ламинаран или агар. Капсулы обычно получают стандартным способом путем смешивания лекарственного средства с одним или несколькими носителями, проиллюстрированными выше, и инкапсулирования смеси в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы и так далее.
[0053]
При получении пероральных жидких композиций, жидкое лекарственное средство для приема внутрь, сироп, эликсир или тому подобное могут быть получены стандартным способом с использованием подсластителя/ароматизатора, буфера, стабилизатора и так далее. В этом случае примеры подсластителей/ароматизаторов включают сахарозу, кожуру дикого апельсина, лимонную кислоту и винную кислоту; примеры буферов включают цитрат натрия; и примеры стабилизаторов включают трагакант, гуммиарабик и желатин.
[0054]
При получении суппозиториев, примеры используемых носителей включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды.
[0055]
При получении инъекций, жидкости, эмульсии и суспензии предпочтительно стерилизуются и оказываются изотоническими по отношению к крови. Примеры разбавителей для получения таких лекарственных форм включают воду, водный раствор молочной кислоты, этанол, пропиленгликоль, макроголы, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленированный изостеариловый спирт и полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты.
[0056]
В этом случае в фармацевтическую композицию можно добавлять хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для получения изотонического раствора. Кроме того, к фармацевтической композиции могут также добавляться обычные солюбилизаторы, буферы, анестетики и тому подобное. Кроме того, в фармацевтические композиции могут быть включены, если необходимо, красящие агенты, консерванты, ароматические соединения, ароматизаторы, подсластители или другие лекарственные средства.
[0057]
Способ введения снижающего интенсивность DHIC средства по настоящему изобретению не может быть ограниченным и соответствующим образом выбран в зависимости от его дозировки, возраста, пола и других состояний пациента, тяжести симптомов пациента и тому подобного. Например, таблетки, пилюли, порошкообразные лекарственные средства, гранулы, капсулы, жидкости, суспензии и эмульсии вводят перорально. Инъекции внутривенно вводят отдельно или в виде смеси с обычной инфузионной жидкостью, такой как жидкая глюкоза или аминокислотная жидкость. Кроме того, инъекции, при необходимости, вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Суппозитории вводят ректально.
[0058]
Количество соединения по настоящему или его соли, которое должно быть включено в каждую указанную выше стандартную лекарственную форму, зависит от симптомов конкретного пациента или от лекарственной формы; однако количество на стандартную лекарственную форму обычно предпочтительно составляет приблизительно от 0,005 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 800 мг, еще более предпочтительно от 5 до 500 мг для пероральных средств; приблизительно от 0,001 до 500 мг, более предпочтительно от 0,02 до 400 мг, еще более предпочтительно от 1 до 250 мг для инъекций; и приблизительно от 0,01 до 1000 мг, более предпочтительно от 1 до 800 мг и еще более предпочтительно от 5 до 500 мг для суппозиториев. Кроме того, суточная доза лекарственного средства для взрослого, вводимая в составе вышеуказанной лекарственной формы, обычно составляет от 0,005 до 5000 мг, предпочтительно от 0,01 до 2000 мг, более предпочтительно от 10 до 1600 мг и еще более предпочтительно от 20 до 800 мг, причем дозы зависят от симптомов, массы тела, возраста, пола и так далее, пациента. Каждые сутки, доза предпочтительно принимается за один раз или делится на два-четыре введения.
[0059]
Настоящее изобретение более конкретно описано ниже со ссылкой на примеры исследований; однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Примеры:
[0060]
Пример исследования 1:
Подготовка модели крысы, которая представляет DHIC
Модели готовили путем частичного лигирования (ϕ1,57 мм) уретры крыс (9 недель, самка, Sprague-Dawley). Через шесть недель после подготовки, модели крыс освобождали от лигирования. На следующий день измеряли внутрипузырное давление и объем мочеиспускания в бодрствующем состоянии. А сократимость детрузора во время фазы опорожнения оценивали по анализу номограммы с использованием Qmax (максимальная скорость мочеиспускания) и Pdet (давление детрузора). Кроме того, оценивали гиперактивность детрузора, как показатель гиперактивного мочевого пузыря, и увеличение остаточного объема мочи, как показатель гипоактивного мочевого пузырь.
[0061]
На фиг. 1 показаны репрезентативные цистометрические диаграммы. В модели дизурии крысы (контроль), по сравнению с ложнооперированной крысой, присутствуют характеристики гиперактивности детрузора с нарушенной сократимостью, которые характеризуются значительной гиперактивностью и увеличенным объемом остаточной мочи (табл. 1).
[0062]
Таблица 1
Эффекты соединения 1 по настоящему изобретению и α1-блокатора (тамсулозин) в отношении гиперактивности детрузора и объема остаточной мочи в модели дизурии крысы, представляющей DHIC.
Группа
N
Гиперактивность детрузора(раз/мин)
Объем остаточной мочи(мл)
Ложнооперированная группа
11
0,19±0,09
0,10±0,03
Контроль
19
1,73±0,10
#
0,57±0,06
#
Соединение 1 по настоящему изобретению
8
0,63±0,10
*
0,28±0,13
*
Тамсулозин
6
0,68±0,33
0,64±0,08
#: p<0,05 по сравнению с ложнооперированной группой (непарный t-критерий Стьюдента)
*: p<0,05 по сравнению с группой контроля (непарный t-критерий Стьюдента)
: p<0,05 по сравнению с группой контроля (непарный t-критерий Стьюдента)
[0063]
В рамках оценки сократимости детрузора во время фазы опорожнения со ссылкой на анализ номограммы, который используется в клинических базах (непатентный документ 9: Urol Clin North Am, 17, p553-566 (1990)), поскольку кривая группы контроля позиционируется относительно близко к началу координат, по сравнению с кривой ложнооперированной группы (расстояние от начала координат: ложнооперированная группа 24,75±3,14, группа контроля 4,24±0,53, р <0,05), полагают, что в модели дизурии крысы происходит снижение сократимости детрузора (фиг.2).
[0064]
В модели дизурии крысы эти данные подтверждают, что гиперактивность детрузора во время фазы наполнения и снижение сократимости детрузора во время фазы опорожнения в анализе номограммы одновременно присутствуют в организме одного и того же человека, что является клиническим диагностическим показателем DHIC. Установлено, что модель дизурии крысы может оцениваться как модель DHIC.
[0065]
Пример исследования 2:
Эффекты снижения интенсивности гиперактивности детрузора и сниженной сократимости детрузора в модели дизурии крысы, представляющей DHIC.
Оценивали эффект 3-(15-гидроксипентадецил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она (далее называемое ʺсоединение 1 по настоящему изобретениюʺ) в отношении DHIC.
[0066]
Модели дизурии в этом примере получали таким же образом, как в примере 1. Через две недели после получения моделей, каждой группе перорально вводили экспериментальные препараты (носитель: 6% гелуцир, соединение 1 по настоящему изобретению 10 мг/кг) два раза в день в течение четырех недель. В день последнего введения, крыс освобождали от лигирования уретры. На следующий день измеряли внутрипузырное давление и объем мочеиспускания с использованием цистометрии в сознательном состоянии. Оценивали гиперактивность детрузора, как показатель гиперактивного мочевого пузыря, и увеличение объема остаточной мочи, как показатель гипоактивного мочевого пузырь. Кроме того, сократимость детрузора во время фазы опорожнения оценивали посредством анализа номограммы с использованием Qmax и Pdet.
[0067]
По сравнению с гиперактивностью детрузора (1,73±0,10 раз/мин) и объемом остаточной мочи (0,57±0,06 мл) в группе контроля, принимающей носитель (6% гелуцир), показатели гиперактивности детрузора (0,63±0,14 раз/мин) и объема остаточной мочи (0,28±0,13 мл) в группе, принимающей соединение 1 по настоящему, были значительно улучшены (таблица 1). Кроме того, из результатов оценки с использованием анализа номограмм, поскольку кривая группы соединений 1 по настоящему изобретению находится в положении, относительно отдаленном от начала координат по сравнению с кривой группой контроля (расстояние от начала координат: 10,5±2,3, p<0,05), считается, что сократимость детрузора в группе, принимающей соединение 1 по настоящему изобретению, улучшена по сравнению с группой контроля (рис. 2).
[0068]
В модели DHIC, в которой гиперактивность детрузора и сниженная сократимость детрузора присутствуют одновременно, установлено, что соединение 1 по настоящему изобретению обладает эффектами уменьшения интенсивности как гиперактивности детрузора, так и сниженной сократимости детрузора.
[0069]
Сравнительный пример 1:
Эффекты α1-блокатора (тамсулозин) в отношении гиперактивности детрузора и гипоактивности/сниженной сократимости детрузора в модели дизурии крысы, которая представляет DHIC.
Были исследованы эффекты α1-блокатора (тамсулозин), широко применяемого в качестве средства для терапии дизурии, в отношении гиперактивности детрузора со сниженной сократимостью.
[0070]
Аналогичным образом, в качестве примера исследования 1, крыс освобождали от лигирования уретры через шесть недель после подготовки модели. На следующий день измеряли внутрипузырное давление и объем мочеиспускания с использованием цистометрии в сознательном состоянии. Оценивали гиперактивность детрузора, в качестве показателя гиперактивного мочевого пузыря, и увеличение объема остаточной мочи, как показатель гипоактивного мочевого пузырь. Кроме того, сократимость детрузора во время фазы опорожнения оценивали посредством анализа номограммы с использованием Qmax и Pdet. Тамсулозин (3 мкг/кг) вводили внутривенно крысе с дизурией при оценке (через шесть недель после подготовки модели).
[0071]
Гиперактивность детрузора значительно улучшилась в группе, принимающей тамсулозин (3 мкг/кг) (0,68±0,33 раза/мин), по сравнению с группой контроля (1,73±0,10 раз/мин) (таблица 1). Тем не менее, тамсулозин (3 мкг/кг) не оказывал влияния на объем остаточной мочи (таблица 1) и сократимость детрузора в анализе номограммы (рис. 2).
[0072]
Сравнительный пример 2:
Эффекты α1-блокатора (тамсулозин) в отношении сниженной сократимости детрузора в модели гипоактивного мочевого пузыря крысы
Со ссылкой на WO2013/027806, оценивали эффекты α1-блокатора (тамсулозин) в отношении гипоактивного мочевого пузыря. Модели дизурии в настоящем примере получали обработкой 10-недельных самцов крыс Wistar стрептозотоцином (65 мг/кг, внутрибрюшинно). Через четыре недели после получения моделей, вводили тошносурозин (1 мкг/кг/ч) подкожно, применяя осмотический насос. Через четыре недели после имплантации осмотического насоса, измеряли внутрипузырное давление и объем мочеиспускания с помощью цистометрии под воздействием анестезии уретаном. И оценивали объем остаточной мочи, как показатель гипоактивного мочевого пузыря.
[0073]
В таблице 2 приведены результаты исследований. По сравнению с ложнооперированной группой, значительное увеличение объема остаточной мочи, которое является показателем гипоактивного мочевого пузыря, наблюдали в группе контроля (через восемь недель после развития заболевания в моделях). Тамсулозин показал значительное снижение в увеличении объема остаточной мочи, что наблюдали в группе контроля.
Вышеприведенные результаты свидетельствуют о том, что тамсулозин нормализует гипоактивный мочевой пузырь, то есть нарушенную сократимость детрузора.
[0074]
Таблица 2
Эффекты α1 блокатора (тамсулозин) в отношении объема остаточной мочи в модели гипоактивного мочевого пузыря крысы
Группа
n
Объем остаточной мочи (мл)
Контроль
10
1,11±0,20
Тамсулозин
9
0,47±0,11
: p<0,05 по сравнению с группой контроля (непарный t-критерий Стьюдента)
[0075]
Ссылочный пример: Получение модели дизурии крысы, демонстрирующей везикоуретральную асинергию
Согласно примеру исследования 1 патентного документа 3, через четыре недели после вызывания дизурии стрептозотоцином (STZ) подготавливали модели крыс, обеспечивающих временной интервал между сокращением детрузора мочевого пузыря и расслаблением сфинктера уретры. Используя эту модель дизурии, измеряли внутреннее давление мочевого пузыря и оценивали наличие или отсутствие гиперактивности детрузора под воздействием анестезии уретаном.
[0076]
На фиг. 3 показаны репрезентативные цистометрические диаграммы. У крыс с дизурией (контроль), характеристический непрерывный пик гиперактивности детрузора, который наблюдали у крысы с дизурией (контроль) примера исследования 1, не наблюдали. Таким образом, было показано, что модель дизурии крысы, представляющая везикоуретральную асинергию, используемую в примере исследования 1 патентного документа 3, не показала признаков гиперактивности детрузора, и поэтому эта модель неспособна оценить гиперактивность детрузора с нарушенной сократимостью.
[0077]
Хотя α1-блокатор, который обычно используется в качестве лекарственного средства для лечения дизурии, обладает эффектом в отношении гипоактивного мочевого пузыря (сравнительный пример 2) и, как сообщается, также оказывает эффект в отношении нормализации гиперактивного мочевого пузыря (непатентный документ 10: J Urol, 190, p1116-1122 (2013)), эффект тамсулозина не наблюдали при дизурии (DHIC), в которой гиперактивность детрузора и сниженная сократимость детрузора одновременно присутствуют в организме одного и того же человека (сравнительный пример 1). С другой стороны, соединение 1 по настоящему изобретению демонстрирует эффект в отношении уменьшения интенсивности обеих дисфункций при DHIC, в котором гиперактивность детрузора и сниженная сократимость детрузора присутствуют одновременно (пример исследования 2). Поэтому предполагается, что соединение 1 по настоящему изобретению представляет собой средство для терапии DHIC (пример исследования 2).