Лекарственные препараты гликазида на рынке Республики Казахстан: сравнительный анализ качества и национальные требования

противоопухолевой резистентности под воздействием проникающей радиации.- Биомедицина, 2008, N.3, с. 13-15; 6. Мамедов Г.М. Аспекты изучения "малых" доз радиации как потенциального патогенного фактора для человека. - Биомедицина, 2009, N.1, c.9-15; 7. Мамедов Г.М., Гамидова Н.А. Изменение показателей иммунологи-чески обусловленной резистентности при длительном иммуно-депрессивном воздействии низкой интенсивности. - Медицинские новости Грузии, 2009, N.1, c.98-101; 8. Мамедов Г.М., Семененко Т. А. Современные взгляды на молекулярно-клеточные механизмы патогенеза дисфункций иммунной системы, обусловленных ионизирующим излучением. - Современнные достижения азербайджанской медицины, 2008, N.4, c.3-7; 9. Рожденственский Л.М. Концепция биологического действия ионизирующей радиации низкого уровня (анализ проблемы в аспектах пороговости эффектов и радиочувствительности/радиореактивности биоструктур различного уровня организации). - Радиационная биология. Радиоэкология, 1999, т.39б N.1, с.127-144; 10. Яриллин А.А. Основы иммуноло-гии.М. Медицина, 1999,607 с.; 11. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных. М. : Высшая школа, 2004, 549 с.; 12. Dainiak N. Hématologie conséquences of exposure to ionizing radiation. - Ехр. Hematology, 2002, v.30, р.513-528.

SUMMARY

Changes in vitro quantitated parameters of non-specific immunologically-mediated resistance at mice irradiated with low doses of ionizing radiation

G.Mamedov, H.Askeiov, N.Gamidova

The authors have carried out experiment on mice performed for determination the character of action of "low" doses (LD) of ionizing irradiation (II) to in vitro quantities immunologic parameters reflected condition of non-specific immunologically mediated resistance (MIR).

Results obtained demonstrated that influence of LD of II till 1 Gy did not cause any substantivial changes of MIR parameters; only irradiation of mice with 1,5 Gy caused depression functional activity of neutrophils and natural killer cells.

Поступила 29.04.2009

Лекарственные препараты гликазида на рынке Республики Казахстан: сравнительный анализ качества и национальные требования

А.У.Тулегенова, Г.К.Жунусова

РГП "Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники" Министерства здравоохранения Республики Казахстан, г. Алматы

Государственной программой реформирования здравоохранения Республики Казахстан (РК) предусмотрено создание национального стандарта качества и безопасности лекарственных средств - Государственной фармакопеи Республики Казахстан (ГФ РК). С целью гармонизации требований в основу ГФ РК положены принципы Европейской фармакопеи (ЕФ). Для приобретения опыта в разработке национальных подходов к качеству лекарственных средств в 2006 году республика вступила в статус официального наблюдателя Европейской фармакопейной комиссии (г. Страсбург).

В соответствии с методологией разработки монографий ГФ РК на лекарственные препараты [1] обязательным этапом является проведение сравнительного анализа качества и безопасности лекарственных препаратов, зарегистрированных в республике. Без результатов такого анализа невозможно последующее установление национальных требований, регламентируемых монографией ГФ РК. Степень жесткости фармакопейных требований определяется особенностями отечественного рынка и зависит от числа торговых на-

именований воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков), широтой варьирования их качества, степенью отличия от качества оригинального препарата, спектром производителей и многими другими факторами. Вполне понятно, что подобным требованиям могут соответствовать далеко не все препараты, присутствующие на рынке. Поэтому выбор фармакопейного уровня требований (уровень допустимости) является ответственным политическим решением со многими неизбежными последствиями для отечественного рынка.

Нами проведен сравнительный анализ качества и безопасности твердых дозированных форм гликлази-да (таблетки) на основании требований спецификаций производителей, представленных в регистрационных досье, и аналитических нормативных документов (АНД РК). В процессе их оценки рассматривались соответствующие монографии фармакопей, признанных действующими на территории РК, - ЕФ, Британской фармакопеи (БФ), Фармакопеи США (ФСША), Немецкой гомеопатической фармакопеи [2]. Кроме того, приняты во внимание фармакопейные требования к

Таблица 1. Фармакопейные требования к качеству и безопасности субстанции и таблеток гликлазида

Родственные примеси

Допустимо е содержание примесей

Фармакопея Идентификация Метод единичная идентифицированная примесь единичная неиден-тифицированная примесь сумма примесей Растворение Количественное определение

Субстанция

Европейская фармакопея (ЕФ) ИКС ВЭЖХ примесь F< 0,1 примесь В <0,0002 <0,1 <0,2 (кроме примесей FHB) Потенциометриче ское титрование в неводной среде, 99,0-101,0%

Субстанция

же ВЭЖХ примесь F< 0,1 примесь В <0,0002 <0,1 <0,2 (кроме примесей FhB) Потенциометриче ское титрование в неводной среде, 99,0-101,0%

Британская фармакопея (БФ) Таблетки

ИКС ВЭЖХ примесь F < 0,2 <0,2 <0,4 (кроме примеси F) УФС, прибор «лопастная мешалка», фосфатный буферный раствор с рН 7,4, нормирование в соответствии с требованиями общей статьи ВЭЖХ, 95,0-105,0%

Субстанция

Государственная фармакопея Республики Казахстан (ГФРК) ИКС или УФС+ТСХ ВЭЖХ примесь F< 0,1 примесь В <0,0002 <0,1 (любая другая примесь) <0,2 (кроме примесей FHB) Потенциометриче ское титрование в неводной среде, 99,0-101,0%

Таблетки

ВЭЖХ В соответствии с требованиями стандарта организации примесь F < 0,2 <0,2 (любая другая примесь) <0,4 (кроме примеси F) В соответствии с требованиями общей статьи ВЭЖХ, 92,5-107,5%

качеству субстанции гликлазида.

Гликлазид относится к перечню лекарственных средств для лечения социально-значимых заболеваний (диабет) в Республике Казахстан. Будучи производным сульфонилмочевины II поколения препарат отличается от аналогов наличием ^содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. При инсулиннезависимом сахарном диабете гликла-зид восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу его секреции. Повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи и введением глюкозы. Понижение уровня глюкозы происходят одновременно со стимуляцией секреции инсулина р-клетками островков Лангерган-са. Препарат повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, таким образом способствуя действию инсулина на мышечную гликогенсинтетазу. Это приводит к существенному улучшению возможности контролирования диабета, снижению образования глюкозы в печени и мышцах. Гликлазид обладает также гемоваскулярной активностью, понижает тром-богенные свойства крови (частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов с уменьшением количества маркеров активации тромбоцитов). К другим

свойствам препарата относятся антиоксидантные свойства, проявляющиеся в снижении уровня липид-ных пероксидов в плазме и возрастании активности эритроцитов.

В настоящее время в Республике Казахстан зарегистрированы субстанции двух производителей, предназначенные для отечественного производства твердых дозированных форм:

- "Shanghai Pharmaceutical Co. Ltd" (Китай), заявитель ТОО "СП Глобал Фарм" (РК);

- "Ningbo Qiling Pharmaceutical & Biochemical Co. Ltd" (Китай), заявитель АО "Химфарм" (РК).

Обе субстанции соответствуют по качеству фармакопейным требованиям (табл. 1), отраженным лишь в гармонизированных монографиях ЕФ и БФ (отсутствуют в ФСША). Спецификации производителей практически идентичны, различие наблюдается лишь в выборе методов для идентификации и определения родственных примесей. Так, подлинность подтверждается в первом случае методом абсорбционной спектрофотометрии в инфракрасной области (ИКС) в соответствии с требованиями БФ, а во втором случае -путем сочетания методов абсорбционной спектрофо-тометрии в видимой и ультрафиолетовой области (УФС) и тонкослойной хроматографии (ТСХ). Опре-

Таблица 2. Лекарственные препараты гликлазида в форме таблеток, зарегистрированные в

Республике Казахстан

№ Торговое Дозировка Производитель АНД РК

наименование

1 Диабетон MR 30 «Les Laboratoires Servier», Франция СП РК 42-2842-06

2 Гликлазид 80 ТОО «СП Глобал Фарм», РК ВФСРК 42-761-05

3 Гликлазид 80 АО «Химфарм», РК ВФСРК 42-1572-05

4 Реклид 80 «Д-р Редци'с Лабораторис Лтд», Индия СП РК 42-3383-07

5 Глюмикрон 80 «Santa Pharma Ilac Sanayii A.S.», Турция СП РК 42-1932-04

деление родственных примесей выполняется в первом случае методом ТСХ, а во втором случае - с помощью высокоспецифичного метода жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в соответствии с фармакопейными требованиями. При этом нормирование примесей (идентифицированных, неидентифицированных и суммы) проводится на одинаковом уровне. Количественное содержание гликлазида в субстанции указанных производителей составляет 99,0-101,0%.

Лекарственной формой гликлазида являются таблетки различной дозировки (30 и 80 мг), зарегистрированные как под международным непатентованным, так и торговыми наименованиями. В Государственный реестр РК внесено 12 позиций таблеток гликлази-да, представленных пятью производителями и отличающихся формой выпуска (табл. 2).

Фармакопейные требования к качеству рассматриваемой лекарственной формы гликлазида отражены лишь в монографии БФ (табл. 1). Сравнение требований спецификаций коммерческих препаратов гликлазида показывает заметное различие в их качестве (табл. 3).

Качество таблеток гликлазида определяется следующими основными показателями в БФ и спецификациях производителей:

- "Идентификация";

- "Родственные примеси";

- "Растворение";

- "Количественное определение".

Показатель "Родственные примеси" определяет

безопасность лекарственного средства. Остальные перечисленные показатели характеризуют его эффективность. Другой показатель эффективности "Однородность содержания" является обязательным для твердых лекарственных форм с низкой дозой активных веществ (например, менее 25 мг по ЕФ). Так как дозировка рассматриваемых препаратов превышает регламентируемый предел, данный показатель не включается в спецификации качества. Остальные показатели качества ("Однородность массы", "Распадаемость", "Микробиологическая чистота") определяются требованиями общих фармакопейных статей.

Определение основных показателей качества таблеток гликлазида проводится следующими методами

ИКС, УФС, ТСХ, ВЭЖХ и потенциометрического титрования в неводной среде. Рационально использование одного метода одновременно в нескольких целях, например, УФС - для идентификации и определения скорости растворения, а ВЭЖХ - для идентификации, определения родственных соединений и количественного определения активного вещества в таблетках.

Идентификация. Наиболее специфичный метод (ИКС) предложен БФ, хотя в большей степени его применяют не для лекарственных форм, а для идентификации фармацевтических субстанций.

Спецификации производителей включают либо традиционное сочетание доступных методов УФС и ТСХ (№ 2, 3), либо ВЭЖХ (№ 1, 4).

Последний вариант представляется более приемлемым с точки зрения специфичности определения, что согласуется с концепцией качества ЕФ. Применение лишь одного метода ТСХ (№ 5) принято считать недостаточным для подтверждения подлинности активного вещества.

Родственные примеси. В общем случае при испытаниях лекарственных форм содержание примесей контролируется лишь монографией БФ, в ФСША данный показатель отсутствует. Однако последнее обусловлено скорее невозможностью разработки унифицированной методики ввиду различия состава широкого ряда препаратов-генериков и влияния плацебо на хроматографическое разделение. Данное обстоятельство не снимает с производителей требование по контролю родственных примесей в лекарственной форме, методика для которого должна быть разработана с учетом заявленного производителем состава препарата.

В спецификациях производителей таблеток глик-лазида для определения родственных примесей использован метод ВЭЖХ, однако регламентированы на его основе различные методики: фармакопейная (БФ) для испытаний препаратов № 1, 2, 3, 5 и оригинальная для препарата № 4.

Нормирование родственных примесей, в основном, проведено согласно фармакопейным требованиям: по содержанию единичной идентифицированной примеси (примесь F), единичной неидентифициро-ванной примеси и сумме примесей (табл. 3). Лишь в

*) Номера препаратов и их производителей соответствуют указанным в таблице.

Таблица 3. Требования к качеству и безопасности таблеток гликлазида в спецификациях

производителей

Родственные примеси

№ Торговое наименование Допустимое содержание примесей (%) Растворение Количественное определение

кация Метод примесь Б единичная неиден-тифицированная примесь сумма примесей

1. ДиабетонШ ВЭЖХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,4 УФС, 17-31% за 2 ч, 35-55 % за 4 ч, >85% за 12 ч ВЭЖХ, 95,0-105,0%

2. Гшпшазид УФС+ТСХ ВЭЖХ Не контролируется <0,5 <1,0 УФС, прибор «лопастная мешалка», фосфатный буферный раствор с рН 7,4, >75% за 45 мин Потенциометрическое титрование в неводных растворителях или ВЭЖХ, 92,5-107,5%

3. Гликлазид УФС+ТСХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,4 УФС, прибор «вращающаяся корзинка», фосфатный буферный раствор с рН 7,4, >75% за 45 мин Потенциометрическое титрование в неводных растворителях, 92,5-107,5%

4. Реклид ВЭЖХ ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,4 УФС, >75% за 45 мин ВЭЖХ, 95,0-105,0%

5. Глюмикрон тех ВЭЖХ <0,2 <0,2 <0,4 УФС, прибор «лопастная мешалка», фосфатный буферный раствор с рН 8,0, >75% за 45 мин УФС, 95,0-105,0%

случае препарата № 2 спецификацией не предусмотрен контроль примеси F, что указывает на снижение уровня требований к качеству по данному показателю. Сравнение допустимых пределов содержания примесей в рассматриваемых препаратах демонстрирует идентичные значения по требуемым позициям. Исключение составляет тот же препарат (№ 2), где допустимый предел примесей расширен в 2,5 раза. Таким образом, наименее жесткие требования к показателю безопасности предъявляются в спецификации препарата № 2.

Растворение. Фармакотехнологический показатель регламентирован БФ в соответствии с общей статьей. БФ приводит методику УФС, которая использована без изменений в спецификациях препаратов № 1-4. Производитель препарата № 5 незначительно модифицирует фармакопейную методику, изменяя значение рН среды растворения (фосфатный буферный раствор) с 7,4 до 8,0.

Нормирование скорости растворения в случае препаратов № 2-5 является традиционным, т.е. не менее 75 % активного вещества за 45 мин. Исключение составляет препарат № 1 с модифицированным высвобождением, предусматривающим трехступенчатый контроль спустя определенные интервалы времени (2, 4 и 12 ч).

Количественное определение. В монографии БФ регламентирован метод ВЭЖХ для определения количественного содержания гликлазида в таблетках. Фармакопейные нормы отклонения содержания активного вещества в единице лекарственной формы являются достаточно жесткими, составляя ±5,0 %.

При выборе метода количественного определения предпочтение в большинстве спецификаций отдано ВЭЖХ (препараты № 1, 2 и 4). Характерно, что определение количественного содержания гликлазида и родственных примесей проводится по одной методике в идентичных условиях, что представляется весьма удобным при контроле качества препарата. Метод УФС предложен в спецификации препарата № 5, что является для данных целей также корректным решением. Потенциометрическое титрование в неводных среде, предложенное ЕФ и БФ в качестве приемлемого метода для количественного анализа субстанции, не представляется рациональным для определения активного вещества в лекарственных формах (спецификации препаратов № 2 и 3,), так как не способно конкурировать с возможностями физико-химических методов.

Нормы отклонения, идентичные требованиям БФ, регламентированы в спецификациях препаратов № 1, 4 и 5. Лишь в случае препаратов отечественного производства (№ 2 и 3) наблюдается незначительное расширение диапазона содержания гликлазида в таблетках до 92,5 - 107,5 %.

Таким образом, на основании сравнительного анализа требований к качеству твердых дозированных форм гликлазида, зарегистрированных на рынке РК, следует считать наиболее жесткими спецификации препаратов № 1 и 4. Для них характерен оптимальный выбор методов контроля (ВЭЖХ) и жесткое нормирование показателей качества и безопасности. Немаловажно, что идентификация, определение родственных примесей и количественное определение активного

вещества в таблетках проводится по одной методике в идентичных условиях. Наиболее мягкие требования к содержанию родственных примесей предъявляются в спецификации препарата № 2.

Результаты сравнительного анализа позволили установить национальные требования, положенные в основу монографии ГФ РК "Гликлазид, таблетки". Сущность этих требований может быть выражена в следующем:

- наиболее приемлемым в контроле качества таблеток является метод ВЭЖХ, который должен быть предложен для идентификации, родственных примесей и количественного определения активного вещества;

- определение родственных примесей должно выполняться по методике производителя, т.е. в соответствии с требованиями стандарта организации;

- регламентирование допустимого содержания примеси F должно быть не более 0,2 %, любой другой примеси - не более 0,2 %, суммы примесей, кроме примеси F, - не более 0,4 %;

- условия выполнения идентификации и количественного определения должны быть идентичными;

- методика ВЭЖХ для контроля качества таблеток гликлазида должна быть гармонизирована с ЕФ путем модификации методики ЕФ на субстанцию гликлазида с последующей ее валидацией и апробацией на образцах лекарственных препаратов, отобранных из сети распределения;

- регламентирование норм отклонения количественного содержания гликлазида в таблетках должно быть установлено на уровне ±7,5 % в соответствии с требованиями общей статьи ГФ РК;

- определение скорости растворения должно выполняться в соответствии с требованиями стандарта организации (методика производителя) без регламентирования допустимых пределов в связи с присут-

ствием на рынке таблеток с модифицированным высвобождением;

- определение остальных показателей качества (например, "Микробиологической чистота") должно проводиться в соответствии с требованиями общих статей ГФ РК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тулегенова А.У Концепция введения монографий на лекарственные препараты в Государственную фармакопею Республики Казахстаню -Фармация Казахстана, 2008, N.10, c.8-12; 2. "О признании международных фармакопей и классификации лекарственных средств на территории Республики Казахстан". Приказ Комитета фармации Министерства здравоохранения Республики Казахстан №21 от 11 февраля 2004 г.

SUMMARY

Medicinal preparations of gliclazide in the market of Kazakhstan Republic: the comparative analysis of quality and national requirements A.Tulegenova, G.Junusova

With the purpose of development of the State pharmacopoeia monography of Kazakhstan Republic, the comparative analysis of quality and safety of gliclazide medical products in the form of the tablets registered under various trade names has been carried out. The requirements regulated by manufacturers and pharmacopoeias are put in a basis of the analysis, recognized working in Kazakhstan Republic. In the result, national requirements to quality and safety of solid dosed gli-clazide preparations was established and published in monography of State pharmacopoeia of Kazakhstan Republic "Gliclazide, tablets". Development of monography of State pharmacopoeia of Kazakhstan Republic will allow to provide the pharmaceutical market of Republic with qualitative and safe preparations of gliclazide.

Поступила 08.05.2009

Эпиднадзор за полиовирусами в постликвидационный период

Ф.М.Мамедли

Азербайджанская Республиканская противочумная станция им.С.Имамалиева, г. Баку

Фундаментальное значение для прекращения циркуляции полиовируса при осуществлении стратегии ликвидации полиомиелита имеют кампании массовой иммунизации, направленные на введение двух доз оральной полиомиелитной вакцины всем детям в возрасте до 5 лет.

В 1995 году были приняты меры к созданию сис-

темы эпиднадзора за случаями острых вялых параличей (ОВП); с января 1996 года начала функционировать новая система регистрации заболеваний.

В Республике Азербайджан в 1996 году под руководством и при содействии Минздрава Азербайджанской Республики и Европейского Регионального Бюро (ЕРБ) ВОЗ была создана Национальная вирусологи-