СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
METHODS FOR PRODUCING CYTOTOXIC BENZODIAZEPINE DERIVATIVES

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящей заявке испрашивается приоритет по дате подачи заявки в соответствии с 35 U.S.C §119 (е) предварительной заявки США №62/327973, поданной 26 апреля 2016 года, и предварительной заявки США №62/195023, поданной 21 июля, 2015 года. Содержимое каждой из вышеперечисленных заявок включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым способам получения цитотоксических производных индолинобензодиазепина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Было показано, что конъюгаты димерных индолинобензодиазепинов с агентами, которые связываются с клетками, содержащие одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу, демонстрируют in vivo гораздо более высокий терапевтический индекс (соотношение максимально переносимой дозы к минимальной эффективной дозе) по сравнению с ранее описанными производными бензодиазепина, содержащими две иминные функциональные группы. См., например, WO 2012/128868. Ранее описанный способ получения димеров индолинобензодиазепина с одной иминной функциональной группой и одной аминной функциональной группой включает частичное восстановление димеров индолинобензодиазепина, содержащих две иминные функциональные группы. Стадия частичного восстановления обычно приводит к образованию полностью восстановленного побочного продукта и непрореагировавшего исходного материала, что требует громоздкой стадии очистки и приводит к низкому выходу.
Таким образом, существует потребность в улучшенных способах получения димеров индолинобензодиазепина, которые были бы более эффективными и пригодными для крупномасштабного производственного процесса.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены различные способы получения димерных индолинобензодиазепиновых соединений и их синтетических предшественников. По сравнению с ранее описанным способом, способы по настоящему изобретению могут давать желаемые димерные соединения с более высоким выходом без необходимости в громоздких стадиях очистки. Эти способы лучше подходят для крупномасштабного производственного процесса.
В первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (2d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d) путем введения соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы,
1
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Во втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (3d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
1
1
1
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (4d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (а),
1
1
1
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (5d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
1
100
1
3
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (6d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d),
1
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6d),
2
2
100
1
3
где Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d'')
1
2
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где Р' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х' представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
100
1
3
2
2
где R представляет собой (С-С)алкокси; и Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир).
В девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ образования соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
1
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d),
(5) введение соединения формулы (5d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6d),
(6) введение соединения формулы (6d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d),
и
1
(7) введение соединения формулы (7d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
2
1
2
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'); где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X и Х независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, каждый X и Х независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В десятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d''),
(2) введение соединения формулы (2d'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d''),
1
(3) введение соединения формулы (3d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (4d''),
(4) введение соединения формулы (4d'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d''),
(5) введение соединения формулы (5d'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d''),
1
(6) введение соединения формулы (7d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
2
с образованием соединения формулы (Id'), где Х' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в девятом варианте осуществления изобретения.
В одиннадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (9d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
1
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В двенадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (9d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
2
2
100
1
3
где Х представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В тринадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
2
2
3
2
2
100
1
3
где Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р представляет собой Н или Р; Р представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В четырнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
2
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, где Р представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-С)алкокси.
В пятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
1
(3) введение соединения формулы (3d) с мономерным соединением формулы (a),
в реакцию с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9d),
(5) введение соединения формулы (9d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (10d),
1
(6) введение соединения формулы (10d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d)
с образованием соединения формулы (18d),
и
3
1
1
2
1
3
100
1
3
(7) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X и Х независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В шестнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (12d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1d),
1
1
100
1
3
в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, где X представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В семнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d),
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
100
1
3
где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В восемнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d'),
1
1
100
1
3
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (C-С)алкокси.
В девятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (1d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
с образованием соединения формулы (12d),
1
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (10d'),
1
(3) введение соединения формулы (10d') в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
с образованием соединения формулы (18d),
и
3
1
1
3
100
1
3
(4) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В двадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
1
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения (10d') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7d'),
1
(4) введение соединения формулы (7d') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id') или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R представляет собой (C-С)алкокси.
В двадцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
1
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
с образованием соединения формулы (7d1'),
1
(3) введение соединения формулы (7d1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (18d),
и
3
1
1
3
100
1
3
(4) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В двадцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (13d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
1
3
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В двадцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (14d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13d)
1
3
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (C-С)алкокси.
В двадцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (15d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
3
4
4
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; X представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой сульфоновый эфир); и R представляет собой (С-С)алкокси.
В двадцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (20d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
3
5
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (C-С)алкокси.
В двадцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
3
4
4
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой сульфоновый эфир); и R представляет собой (C-С)алкокси.
В двадцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
3
5
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (C-С)алкокси.
В двадцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
3
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В двадцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d):
1
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
3
100
1
3
где X представляет собой -Cl; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В тридцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
3
4
4
3
100
1
3
где X представляет собой -Cl; X представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, Х представляет собой сульфоновый эфир); Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-C)алкокси.
В тридцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
3
3
100
1
3
где X представляет собой -Cl; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В тридцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
3
5
3
100
1
3
где X представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В тридцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d)
3
100
1
3
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X представляет собой -Cl; и R представляет собой (С-C)алкокси.
В тридцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17d):
1
в реакцию с мономером формулы (a):
3
3
100
1
3
где X представляет собой -Cl; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В тридцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
4
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В тридцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
1
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
1
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-C)алкокси.
В тридцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
5
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Cl; X представляет собой -Br или -I; P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-C)алкокси.
В тридцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a):
3
4
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В тридцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
1
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
1
(2) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a):
3
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В сороковом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a):
3
5
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Cl; X представляет собой -Br или -I; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В сорок первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
1
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a):
3
4
1
2
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'); где X представляет собой -Cl; X представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; P представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В сорок втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
1
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a):
3
1
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'); где X представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (C-C)алкокси.
В сорок третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (16d):
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
1
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a):
3
1
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'); где X представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-C)алкокси.
В сорок четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом, с образованием соединения формулы (IB):
и
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1):
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id), где Е представляет собой -OH, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный эфир; и R представляет собой (C-C)алкокси.
Дополнительно, в данное изобретение включены соединения, описанные в способах по данному изобретению.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1-13 проиллюстрированы типичные схемы для способов по данному изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже будет сделана ссылка на некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами осуществления изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничивается этими вариантами осуществления изобретения. Напротив, изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем данного изобретения, определенный формулой изобретения. Для специалиста в данной области техники будут очевидны многие способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть применены в практике данного изобретения.
Следует понимать, что любой из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, может быть объединен с одним или большим количеством других вариантов осуществления изобретения, если явно не отклонено или не является неправильным. Комбинация вариантов осуществления изобретения не ограничивается конкретными комбинациями, заявленными в многочисленных зависимых пунктах формулы изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
2
3
2
«Алкил», как используется в данном документе, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода. Примеры алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, -CHCH(CH)), 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 1-пентил, 2-пентил-3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил), 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил и т.п. Предпочтительно алкил содержит от одного до десяти атомов углерода. Более предпочтительно алкил содержит от одного до четырех атомов углерода.
«Арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-18 атомов углерода, который получен путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода исходной ароматической системы колец. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваясь этим, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п. Предпочтительно арил является фенильной группой.
Термин «гало» или «галоген» относится к F, Cl, Br или I. В одном варианте осуществления изобретения галоген представляет собой Br или I.
Термины «соединение» или «цитотоксическое соединение», «цитотоксический димер» и «димерное цитотоксическое соединение» используются взаимозаменяемо. Они включают соединения, для которых структура или формула или любое их производное раскрыты в данном изобретении, или структура или формула или любое их производное включено путем ссылки. Кроме того, термин включает стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства и соли пролекарств соединения всех формул, раскрытых в данном изобретении. Термин дополнительно включает любые сольваты, гидраты и полиморфы любого из вышеперечисленного. Конкретное указание «стереоизомеров», «геометрических изомеров», «таутомеров», «сольватов», «метаболитов», «соли», «пролекарства», «соли пролекарства», «конъюгатов», «соли конъюгатов», «сольвата», «гидрата» или «полиморфа» в определенных аспектах изобретения, описанных в данной заявке, не должны интерпретироваться как предполагаемое опущение этих форм в других аспектах изобретения, в которых термин «соединение» используется без указания таких других форм.
Термин «предшественник» указанной группы относится к любой группе, которая может образовывать указанную группу посредством любого снятия защиты, химической модификации или введения в реакцию сочетания.
Термин «хиральный» относится к молекулам, изображение которых обладает свойством не совмещаться с зеркальным партнером, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, изображение которых совмещается с их зеркальным партнером.
Термин «стереоизомер» относится к соединениям, обладающим идентичным химическим строением и конфигурацией связей, но разной ориентацией атомов в пространстве, которая не может быть взаимно преобразована вращением вокруг одиночных связей.
«Диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или большим количеством центров хиральности, молекулы которых не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают разными физическими свойствами, например, температура плавления, температура кипения, спектральные свойства и реакционная способность. Смеси диастереомеров можно разделять в методиках анализа с высоким разрешением, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
«Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми зеркальными изображениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном документе, обычно соответствуют S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в разных стереоизомерных формах, Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е., обладают способностью вращать плоскость плоско поляризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L или R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака поворота плоско поляризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. В случае конкретной химической структуры эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Конкретный стереоизомер можно также назвать энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, который может возникать, если не применялась стереоселекция или стереоспецифичность в ходе химической реакции или способа. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных форм, лишенной оптической активности.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые взаимопревращаются через барьер с низкой энергией. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения путем миграции протона, такие как кето-енольная и имино-енаминовая изомеризация. Таутомеры валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых электронов, принимающих участие в образовании связей.
4
4
Как используется в данном документе, термин «восстанавливающий имин реагент» относится к реагенту, который способен восстанавливать иминную функциональную группу до аминной функциональной группы. В некоторых вариантах осуществления изобретения восстанавливающий имин реагент представляет собой гидридный восстановительный реагент. Примеры таких восстановительных реагентов для имина включают, но не ограничиваясь этим, боргидриды (например, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид лития (LiBH), боргидрид калия (KBH)), газообразный водород и алюмогидрид лития, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН (9-ББН)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (ДИБАЛ)) и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Red-Al). В некоторых вариантах осуществления изобретения восстановительный реагент для имина представляет собой триацетоксиборгидрид натрия.
Термин «защитная группа» или «защитный фрагмент» относится к заместителю, который обычно используется для блокирования или защиты с определенной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп в соединении, его производном или его конъюгате. Например, «защитная группа для аминогруппы» или «защитный фрагмент для аминогруппы» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Такие группы хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ), их примерами являются карбаматы, такие как метил- и этилкарбамат, 9-флуоренилметоксикарбонил, ФМОК (FMOC), замещенные этилкарбаматы, расщепленные 1,6-β-элиминированием карбаматы (также называемые «саморасщепляющимися»), производные мочевины, амиды, пептиды, алкильные и арильные производные. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (БОК (ВОС)), бензилоксикарбонил (БЗК (CBZ)) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (ФМОК (Fmoc)), 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Общее описание защитных групп и их применение см. в P. G.M. Wuts & Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007.
«Защитная группа для спиртовой группы» или «защитный фрагмент для спиртовой группы» представляет собой заместитель, присоединенный к спиртовой группе, который блокирует или защищает функциональную группу спирта в соединении. Такие группы хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Подходящая защитная группа для спиртовой группы включает, но не ограничиваясь этим, пивалоил, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, 3,4-диметиоксибензил, 2,6-диметиоксибензил, дифенилметил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бензил, бензоил, пара-фенилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, пара-бромбензоил, пара-нитробензоил, пиколиноил, никотиноил, 5-дибензосуберил, тритил/трифенилметил, или трис(4-трет-бутилфенил)метил и различные силильные защитные группы (например, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТМЭС (ТЭОС)) или [2-(триметилсилил)этокси]метил). В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы является пространственно затрудненной. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы предпочтительно представляет собой метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, бензилоксиметил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу, предпочтительно триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
«Защитный реагент для спиртовой группы», как используется в данном документе, относится к реагенту, который вводит защитную группу для спиртовой группы в спиртовую группу.
«Неустойчивая в кислой среде защитная группа для спиртовой группы» представляет собой защитную группу для спиртовой группы, которая является лабильной в кислой среде и высвобождает защитную группу из спиртовой группы с образованием свободного спирта. Примеры кислотолабильной защитной группы для спиртовой группы включают, но не ограничиваясь этим, ацетат, аллил, метоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 5-дибензосуберил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксилэтил, 2-(фенилселенил)этил, тритил/трифенилметил, трис(4-трет-бутилфенил)метил и различную силильную защитную группу (например, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или 2-триметиэтилсилил (ТМЭС (ТЭОС)), [2-(триметилсилил)этокси]метил). В некоторых вариантах осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу, предпочтительно триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
Как используется в данном документе, термин «реагент для снятия защиты со спиртовой группы» относится к реагенту, который способен отщеплять защитную группу спиртовой группы с образованием свободного спирта. Такие реагенты хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Примеры таких реагентов для снятия защиты со спиртовой группы включают, но не ограничиваясь этим, фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту, иодную кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретения реагент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой хлористоводородную кислоту или фторид тетра-н-бутиламмония (ТБАФ (TBAF)). В некоторых вариантах осуществления изобретения средство для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой гидрофторид пиридина (HF-пиридин).
Как используется в данном документе, термин «группа для снятия защиты с аминогруппы» относится к реагенту, который способен отщеплять защитную группу аминогруппы с образованием свободного амина. Такие реагенты хорошо известны в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ). Примеры таких реагентов для снятия защиты с аминогруппы включают, но не ограничиваясь этим, фторид тетра-н-бутиламмония, уксусную кислоту, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусную кислоту.
Как используется в данном документе, термин «активирующий спирт агент» относится к реагенту, который повышает реакционную способность гидроксильной группы, тем самым делая гидроксильную группу лучшей уходящей группой. Примеры таких активирующих спирт агентов включают п-толуолсульфонилхлорид, тионилхлорид, трифлатный ангидрид, мезилхлорид, мезиловый ангидрид, трифенилфосфин, хлорангидрид кислоты, 4-диметиламинопиридин и др. В некоторых вариантах осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой тионилхлорид. В определенном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин.
Как используется в данном документе, выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваясь этим, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат «мезилат», этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоатные соли (т.е., 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония. Фармацевтически приемлемая соль может включать введение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоионом может быть любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд на исходном соединении. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать в своей структуре более одного заряженного атома. В случаях, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, может присутствовать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или большее количество заряженных атомов и/или один или большее количество противоионов.
Если соединение по изобретению является основанием, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфокислота, такая как п-толуолсульфокислота или этансульфоновая кислота и т.п.
Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла и т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваясь этим, органические соли, полученные с аминокислотами, такими как глицин и аргинин, аммиаком, первичным, вторичным и третичным аминами и циклическими аминами, такими как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные с натрием, кальцием, калием, магнием, марганцем, железом, медью, цинком, алюминием и литием.
Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция с химической и/или токсикологической точки зрения должны быть совместимы с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или с организмом млекопитающего, подлежащего лечению ими.
Термин «уходящая группа» относится к группе заряженного или незаряженного фрагмента, которая уходит во время нуклеофильного замещения или вытеснения. Такие уходящие группы хорошо известны в данной области техники и включают, но не ограничиваясь этим, галогены, сложные эфиры, алкокси, гидроксил, тозилаты, трифлаты, мезилаты, нитрилы, азид, карбамат, дисульфиды, тиоэфиры, тиоэфиры и соединения диазония.
Как используется в данном документе, термин «галогенирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в галогенидную группу. «Бромирующий реагент» представляет собой реагент, который превращает спиртовую группу в бромидную группу. «Иодирующий реагент» представляет собой реагент, который превращает спиртовую группу в иодидную группу. «Хлорирующий реагент» представляет собой реагент, который превращает спиртовую группу в хлоридную группу. Типичные бромирующие реагенты включают, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора и бромид калия. Типичный иодирующий реагент включает, но не ограничиваясь этим, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия. Типичный хлорирующий реагент включает, но не ограничиваясь этим, четыреххлористый углерод, метансульфонилхлорид, сульфурилхлорид, тионилхлорид, циануровый хлорид, N-хлорсукцинимид, оксихлорид фосфора (V), пентахлорид фосфора и трихлорид фосфора. В конкретном варианте осуществления изобретения хлорирующим реагентом является метансульфонилхлорид.
Как используется в данном документе, термин «сульфонирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в группу сульфонового эфира. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как ангидрид метансульфокислоты, или сульфонийхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
Как используется в данном документе, термин «активированный сложный эфир» относится к сложноэфирной группе, которая легко вытесняется гидроксильной или аминной группой. Типичные активированные сложные эфиры включают, но не ограничиваясь этим, нитрофениловый эфир {например, 2 или 4-нитрофенил), динитрофениловый эфир (например, 2,4-динитрофенил), сульфотетрафторфениловый эфир (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторфенил), пентафторфениловый эфир, нитропиридиловый эфир (например, 4-нитропиридил), трифторацетат и ацетат.
Как используется в данном документе, термин «эстерифицирующий реагент» относится к реагенту, который превращает спиртовую группу в сложноэфирную группу. Типичный эстерифицирующий реагент включает, но не ограничиваясь этим, нитробензойную кислоту (например, 2 или 4-нитробензойную кислоту), динитробензойную кислоту (например, 2,4-динитробензойную кислоту), сульфотетрафторбензойную кислоту (например, 4-сульфо-2,3,5,6-тетрафторбензойную кислоту), пентафторбензойную кислоту, нитропиридинкарбоновую кислоту (например, 4-нитро-2-пиридинкарбоновую кислоту), трифторуксусную кислоту и уксусную кислоту или хлорангидрид кислоты, ангидрид кислоты или другие активированные производные карбоновых кислот.
СПОСОБЫ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
В данном изобретении предложены новые способы получения димерных индолинобензодиазепиновых соединений, которые содержат одну иминную функциональную группу и одну аминную функциональную группу. По сравнению со способами, известными в данной области техники, представленные способы могут давать желаемые димерные соединения с более высоким выходом и без применения ВЭЖХ очистки.
В первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (2d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d) путем введения соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы,
1
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (2А),
или его соли, который включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А) путем введения в реакцию соединения формулы (1А) с защитным реагентом для спиртовой группы,
1
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (2d) или (2А), описанных выше, защитная группа для спиртовой группы является стерически затрудненной.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой пивалоил, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, 3,4-диметиоксибензил, 2,6-диметиоксибензил, дифенилметил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бензил, бензоил, пара-фенилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, пара-бромбензоил, пара-нитробензоил, пиколиноил, никотиноил, 5-дибензосуберил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил. Предпочтительно защитная группа для спиртовой группы представляет собой метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, бензилоксиметил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Даже более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу. Например, силильная защитная группа представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Предпочтительно силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
3
3
3
3
3
2
3
Силильная защитная группа может быть введена путем введения соединения формулы (1d) или (1А) в реакцию с R-Cl, R-Br, R-I или R-OSOCF (коллективно называются защитным реагентом для спиртовой группы) в присутствии основания, где R представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или [2-(триметилсилил)этокси]метил. В конкретных вариантах осуществления изобретения молярное соотношение защитного реагента для спиртовой группы и соединения формулы (1d) или (1А) находится в диапазоне 0,8-1,2, от 1 до 5, от 1 до 2, от 1 до 1,5, от 1 до 1,4, от 1 до 1,3, от 1 до 1,2 или от 1 до 1,1. В определенном варианте осуществления изобретения применяют менее чем 2 эквивалента вещества защитного реагента для спиртовой группы относительно соединения формулы (1d) или (1А). Предпочтительно применяют 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1 или 1,0 эквивалента вещества защитного реагента для спиртовой группы относительно соединения формулы (1d) или (1А).
В одном варианте осуществления изобретения основание может быть ненуклеофильным основанием. Примеры ненуклеофильного основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, 1,8-диазабициклоундец-7-ен или тетраметилпиперидин. Предпочтительно ненуклеофильное основание представляет собой имидазол. Можно применять молярный избыток основания. В конкретных вариантах осуществления изобретения применяют более чем 2 эквивалента вещества основания (например, ненуклеофильного основания) относительно соединения формулы (1d) или (1А).
3
3
3
3
2
3
В другом варианте осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (1d) или (1А) и R-Cl, R-Br, R-I или R-OSOCF проводят в присутствии катализатора, который облегчает введение силильной защитной группы. В реакции можно применять любые подходящие катализаторы, известные в данной области техники (см., например, P. Wuts and Т. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, J. Wiley & Sons, NJ). Типичные катализаторы включают в себя, но не ограничиваясь этим, 4-диметиламинопиридин (ДМАП (DMAP)), 1,1,3,3-тетраметилгуанидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)).
2
2
Для способов согласно первому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CHCl, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют ДМФА.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ получения соединения формулы (2d) или (2А) включает в себя введение соединения (1d) или (1А) в реакцию с ТБCCl в присутствии ненуклеофильного основания. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой имидазол или ДИПЭА. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой имидазол. В другом конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой ДИПЭА.
Во втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (3d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
1
1
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R100 представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, во втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (3А),
или его соли, который включает в себя введение соединения формулы (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
1
100
1
где P и R являются такими, как определено в первом варианте осуществления изобретения, a X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl сульфоновый эфир и активированный эфир.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (3d) или (3А), описанных выше, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
1
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (3d) или (3А), описанных выше, X является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно X является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно второму варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (2d) или (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом. Типичные галогенирующие реагенты включают в себя, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно второму варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (2d) или (2А) в реакцию с сульфонирующим реагентом. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
В определенном варианте осуществления изобретения реакция между соединением формулы (2d) или (2А) и сульфонирующим реагентом может быть проведена в присутствии основания. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой ненуклеофильное основание. Типичные ненуклеофильные основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В способе согласно второму варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорметан.
В третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (4d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -О, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (4А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и X представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно третьему варианту осуществления изобретения, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способа получения соединения формулы (4d) или (4А), соединение формулы (3d) или (3А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a) в присутствии основания. Можно применять любое подходящее основание. Типичные основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
В способе согласно третьему варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой диметилацетамид (ДМА (DMA)).
1
В конкретном варианте осуществления изобретения способ получения соединения формулы (4d) или (4А), описанных выше, включает в себя введение в реакцию соединения формулы (3d) или (3А) с мономерным соединением (a) в присутствии карбоната калия в ДМА. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в присутствии иодида калия.
В четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (5d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
1
100
1
3
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в четвертом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (5А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4А),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где переменные являются такими, как описано выше в третьем варианте осуществления изобретения.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (5d) или (5А), описанных выше, восстанавливающий имин реагент представляет собой гидридный восстановительный реагент.
4
4
3
В другом конкретном варианте осуществления изобретения восстанавливающий имин реагент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН(9-BBN)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (DIBAL)), боргидрид лития (LiBH), боргидрид калия (KBH) или бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид натрия (Red-Al). Предпочтительно восстанавливающий имин реагент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(ОАс)).
В способе согласно четвертому варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорэтан.
В пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (6d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d),
1
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в пятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (6А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5А),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где переменные являются такими, как описано выше в четвертом вариант
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (6d) или (6А), описанных выше, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту или иодную кислоту. Предпочтительно реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой хлористоводородную кислоту или фторид тетра-н-бутиламмония. В более конкретном варианте осуществления изобретения реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой водную хлористоводородную кислоту.
В реакциях снятия защиты, описанных выше, можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ТГФ.
В шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6d),
2
100
1
3
где Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в шестом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6А),
2
где Х представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и остальные переменные являются такими, как описано выше в пятом варианте осуществления изобретения.
2
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (7d) или (7А), Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
2
2
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов получения соединения формулы (7d) или (7А), Х является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно Х является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно шестому варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (6d) или (6А) в реакцию с галогенирующим реагентом. Типичные галогенирующие реагенты включают в себя, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно шестому варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (6d) или (6А) в реакцию с сульфонирующим реагентом. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
В одном варианте осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (6d) или (6А) и сульфонирующим реагентом проводят в присутствии основания. Предпочтительно основание представляет собой ненуклеофильное основание. Типичное ненуклеофильное основание включает в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В реакциях, описанных в шестом варианте осуществления изобретения выше, можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорметан. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА. В еще другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой смесь дихлорметана и ДМФА.
В седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d'')
1
2
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где Р' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х' представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в седьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А''):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5А'')
1
2
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где Р' представляет собой неустойчивую в кислой среде защитную группу для спиртовой группы; Х' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в шестом варианте осуществления изобретения.
В способе согласно седьмому варианту осуществления изобретения стадия снятия защиты со спиртовой группы, описанная в пятом варианте осуществления изобретения, и реакция галогенирования полученного спирта, описанная в шестом варианте осуществления изобретения, объединены в одну стадию.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способа согласно седьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (7d'') представлено следующей формулой:
и способ включает в себя введение в реакцию соединения формулы (5d'') с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и бромирующим реагентом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способа согласно седьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (7А''') представлено следующей формулой:
и способ включает в себя введение соединения формулы (5А''),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и бромирующим реагентом.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов, описанных в седьмом варианте осуществления изобретения, неустойчивая в кислой среде защитная группа для спиртовой группы представляет собой ацетат, аллил, метоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 5-дибензосуберил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксилэтил, 2-(фенилселенил)этил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил.
В другом варианте осуществления изобретения неустойчивая в кислой среде защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу. Типичные силильные защитные группы включают в себя, но не ограничиваясь этим, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси] метил. Предпочтительно силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В одном варианте осуществления изобретения реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, муравьиную кислоту, иодную кислоту, трифторуксусную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH). Предпочтительно реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой уксусную кислоту.
В еще другом варианте осуществления изобретения бромирующий реагент представляет собой HBr.
В одном конкретном варианте осуществления изобретения способы согласно седьмому варианту осуществления изобретения включают в себя введение соединения формулы (5d'') в реакцию со смесью уксусной кислоты и HBr с получением соединения формулы (7d''').
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способы согласно седьмому варианту осуществления изобретения включают в себя введение соединения формулы (5А'') в реакцию со смесью уксусной кислоты и HBr с получением соединения формулы (7А''')
В восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
100
1
3
2
где R представляет собой (С-С)алкокси; и Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
Кроме того, в восьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
100
1
3
2
где R представляет собой (C-С)алкокси; и Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
2
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восьмому варианту осуществления изобретения Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
1
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (7d) или (7А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a) в присутствии основания. Примеры основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
В способах согласно восьмому варианту осуществления изобретения, описанных выше, можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМА.
В девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
1
(3) введение соединения формулы (3d) с мономерным соединением формулы (a),
в реакцию с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d),
(5) введение соединения формулы (5d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6d),
(6) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (6d), с образованием соединения формулы (7d),
и
1
(7) введение соединения формулы (7d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
2
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'), где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X и Х независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в девятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А),
с образованием соединения формулы (2А),
(2) введение соединения формулы (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3А),
1
(3) введение соединения формулы (3А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (4А),
(4) введение соединения формулы (4А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5А),
(5) введение соединения формулы (5А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6А),
(6) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (6А) с образованием соединения формулы (7А),
и
1
(7) введение соединения формулы (7А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
1
2
с образованием соединения формулы (IA), где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и каждый X и Х независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир.
1
2
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятому варианту осуществления изобретения, каждый X и Х независимо представляет собой -Br, -Cl или сульфоновый эфир.
Условия реакции и реагенты для каждой стадии в способе согласно девятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом и/или восьмом варианте осуществления изобретения или любых конкретных вариантах, описанных в данном документе.
В десятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d''),
(2) введение соединения формулы (2d'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d''),
1
(3) введение соединения формулы (3d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (4d''),
(4) введение соединения формулы (4d'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d''),
(5) введение соединения формулы (5d'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d''),
1
(6) введение соединения формулы (7d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
2
с образованием соединения формулы (Id'), где Х' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в девятом варианте осуществления изобретения.
Кроме того, в десятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А),
с образованием соединения формулы (2А''),
(2) введение соединения формулы (2А'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (3А''),
1
(3) введение соединения формулы (3А'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (4А''),
;
(4) введение соединения формулы (4А'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5А''),
;
(5) введение соединения формулы (5А'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7А''),
;
1
(6) введение соединения формулы (7А'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
2
с образованием соединения формулы (IA), где Х' представляет собой -Br или -I; а остальные переменные являются такими, как описано выше в девятом варианте осуществления изобретения.
Условия и реагенты для способов согласно десятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в первом, втором, третьем, четвертом, седьмом и/или восьмом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В одиннадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (9d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
1
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в одиннадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения (9А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4А),
1
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно одиннадцатому варианту осуществления изобретения, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, муравьиную кислоту, йодную кислоту, трифторуксусную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH). Более конкретно, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой хлористоводородную кислоту или фторид тетра-н-бутиламмония.
В двенадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (9d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
2
100
1
3
где Х представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двенадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (10А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (9А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
2
где Х представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
2
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двенадцатому варианту осуществления изобретения Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
2
2
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двенадцатому варианту осуществления изобретения Х является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно Х является мезилатом.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения способ, описанный в двенадцатом варианте осуществления изобретения, включает в себя введение соединения формулы (9d) или (9А) в реакцию с галогенирующим реагентом. Типичные галогенирующие реагенты включают в себя, но не ограничиваясь этим, бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способ согласно двенадцатому варианту осуществления изобретения включает в себя введение соединения формулы (9d) или (9А) в реакцию с сульфонирующим реагентом. Предпочтительно сульфонирующий реагент представляет собой сульфоновый ангидрид, такой как метансульфоновый ангидрид, или сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид (MsCl).
В одном варианте осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (9d) или (9А) и сульфонирующим реагентом проводят в присутствии основания. Предпочтительно основание представляет собой ненуклеофильное основание. Типичное ненуклеофильное основание включает в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин.
В тринадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
2
3
2
2
100
1
3
2
где Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; Р представляет собой Н или Р; Р представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
Кроме того, в тринадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
2
3
2
2
2
где Х представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и Р представляет собой Н или Р; и Р представляет собой защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
3
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тринадцатому варианту осуществления изобретения, Р представляет собой Н, а соединение (10d) или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением (d), с образованием соединения (Id') или (IA), соответственно:
;
.
3
2
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, представленную Р; мономерное соединение представлено формулой (c):
;
и соединение формулы (18d) или (18А) представлено формулой (11d) или (11А), соответственно,
;
.
В способах согласно тринадцатому варианту осуществления изобретения, описанному выше, можно применять любую защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения защитная группа для аминогруппы представляет собой 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
1
1
В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы (10d) или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d) или (c) в присутствии основания. Примеры основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
В описанной выше реакции можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА.
В четырнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
2
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, где Р представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в четырнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
2
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, где Р представляет собой защитную группу для аминогруппы.
В описанном выше способе можно применять любой подходящий реагент для снятия защиты с аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения реагент для снятия защиты с аминогруппы представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, уксусную кислоту, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусную кислоту.
В пятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
;
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
;
1
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
;
с образованием соединения формулы (4d),
;
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9d),
(5) введение соединения формулы (9d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (10d),
;
1
(6) введение соединения формулы (10d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d)
с образованием соединения формулы (18d),
; и
3
1
1
2
3
100
1
3
(7) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X и Х независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в пятнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1А),
с образованием соединения формулы (2А),
;
(2) введение соединения формулы (2А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3А),
1
(3) введение соединения формулы (3А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (4А),
;
(4) введение соединения формулы (4А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9А),
(5) введение соединения формулы (9А) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (10А),
;
1
(6) введение соединения формулы (10А) в реакцию с мономерным соединением формулы (d)
с образованием соединения формулы (18А),
; и
1
1
2
3
(7) введение соединения формулы (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (IA), где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X и Х независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
1
2
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения, каждый X и Х независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
3
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р представляет собой Н, а соединение (10d) или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением (d) с образованием соединения (Id') или (IA), соответственно.
3
2
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р представляет собой Р; мономерное соединение представлено формулой (c):
;
и соединение формулы (18d) или (18А) представлено формулой (11d) или (11А), соответственно:
;
2
где Р представляет собой защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способов согласно пятнадцатому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в первом, втором, третьем, одиннадцатом, двенадцатом, тринадцатом и/или четырнадцатом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В шестнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (12d),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1d),
1
100
1
3
в реакцию с галогенирующим реагентом или сульфонирующим реагентом, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в шестнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (12А):
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1А),
1
в реакцию с галогенирующим реагентом или сульфонирующим реагентом, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
1
1
1
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно шестнадцатому варианту осуществления изобретения X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X представляет собой -Br или -I. В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения X представляет собой сульфоновый эфир, предпочтительно мезилат. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X представляет собой -Cl.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения галогенирующий реагент вводят в реакцию с первичными спиртами соединения формулы (1d) или (1А) в присутствии активирующего спирт агента. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой тионилхлорид. В другом конкретном варианте осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой бромид лития, бромид натрия, бромид калия, иодид калия или иодид натрия. В другом конкретном варианте осуществления изобретения галогенирующий реагент представляет собой тетрахлорид углерода/трифенилфосфин, метансульфонил (мезил) хлорид/хлорид лития или метансульфонил (мезил) хлорид/пиридин.
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения способы согласно шестнадцатому варианту включают в себя введение соединения формулы (1d) или (1А) в реакцию с LiBr в присутствии тионилхлорида.
2
2
В способах согласно шестнадцатому варианту, описанных выше, можно применять любые подходящие растворители. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CHCl, ТГФ, дихлорэтан и т.д.
В семнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (10d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d),
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
100
1
3
где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в семнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (10А')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12А),
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
Кроме того, в семнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d1'),
1
1
3
100
1
3
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d в реакцию) с мономерным соединением формулы (d), где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в семнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А1'),
1
1
3
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (d), где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
3
3
В конкретном варианте осуществления изобретения, для формулы (7d1') или (7А1'), Р представляет собой Н. В другом конкретном варианте осуществления изобретения Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, как описано в данном описании.
1
1
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно семнадцатому варианту осуществления изобретения, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X представляет собой сульфоновый эфир. В более конкретном варианте осуществления изобретения X является мезилатом.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы (12d) или (12А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a) в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (12d) или (12А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d) в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат калия.
Для способов согласно семнадцатому варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА.
1
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения в реакции применяют избыток молярных эквивалентов соединения формулы (12d) или (12А) относительно мономера соединения формулы (a) или (d).
В восемнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (7d'),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d'),
1
100
1
3
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в восемнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (7А'),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10А'),
1
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
1
1
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восемнадцатому варианту осуществления изобретения, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир. В другом конкретном варианте осуществления изобретения X представляет собой сульфоновый эфир. Предпочтительно X является мезилатом.
4
4
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно восемнадцатому варианту осуществления изобретения, восстанавливающий имин реагент представляет собой гидридный восстановительный реагент. В более конкретном варианте осуществления изобретения восстанавливающий имин реагент представляет собой боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН(9-BBN)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (DIBAL)), боргидрид лития (LiBH), боргидрид калия (KBH) или бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид натрия (Red-Al). Даже более конкретно, восстанавливающий имин реагент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(OAc)3).
В способах согласно восемнадцатому варианту осуществления изобретения можно применять любые подходящие растворители. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой дихлорэтан.
В девятнадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (1d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
с образованием соединения формулы (12d),
;
1
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (10d'),
;
1
(3) введение соединения формулы (10d') в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
с образованием соединения формулы (18d),
; и
3
1
3
100
1
3
(4) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'), где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в девятнадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (1А) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом,
с образованием соединения формулы (12А),
;
1
(2) введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (10А'),
;
1
(3) введение соединения формулы (10А') в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
с образованием соединения формулы (18А),
; и
1
3
(4) введение соединения формулы (11А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (IA), где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
3
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р представляет собой Н, а соединение (10d') или (10А) вводят в реакцию с мономерным соединением (d), с образованием соединения (Id') или (IA), соответственно.
3
2
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения, Р представляет собой Р; мономерное соединение представлено формулой (c):
;
и соединение формулы (18d) или (18А) представлено формулой (11d) или (11А), соответственно:
;
2
где Р представляет собой защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно девятнадцатому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в шестнадцатом, семнадцатом, тринадцатом и/или четырнадцатом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В двадцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения соединение формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
;
1
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (10d'),
;
(3) введение соединения (10d') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7d'),
,
1
(4) введение соединения формулы (7d') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id') или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1А),
с образованием соединения формулы (12А),
;
1
(2) введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (10А'),
;
(3) введение соединения (10А') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7А'),
,
1
(4) введение соединения формулы (7А') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
1
с образованием соединения формулы (IA') или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцатому варианту осуществления изобретения, X представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно двадцатому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в шестнадцатом, семнадцатом, восемнадцатом и/или восьмом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В двадцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
;
1
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
с образованием соединения формулы (7d1'),
;
1
(3) введение соединения формулы (7d1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (18d),
; и
3
1
3
(4) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Кроме того, в двадцать первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1А),
с образованием соединения формулы (12А),
;
1
(2) введение соединения формулы (12А) в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
с образованием соединения формулы (7А1'),
;
1
(3) введение соединения формулы (7А1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
с образованием соединения формулы (18А),
; и
3
1
3
(4) если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение соединения формулы (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (IA); где X представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
3
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать первому варианту осуществления изобретения, Р представляет собой Н.
1
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать первому варианту осуществления изобретения, X представляет собой -Br, -Cl или сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способов согласно двадцать первому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в шестнадцатом, семнадцатом, восемнадцатом, восьмом и/или четырнадцатом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В двадцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (13d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
1
3
100
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (13А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2А),
1
3
где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы и Х представляет собой -Cl.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать второму варианту осуществления изобретения, защитная группа для спиртовой группы представляет собой пивалоил, метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, 3,4-диметиоксибензил, 2,6-диметиоксибензил, дифенилметил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бензил, бензоил, пара-фенилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил, пара-бромбензоил, пара-нитробензоил, пиколиноил, никотиноил, 5-дибензосуберил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил. Предпочтительно защитная группа для спиртовой группы представляет собой метоксиметил, тетрагидропиранил, 2-метоксиэтоксиметил, п-метоксибензил, бензилоксиметил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Даже более предпочтительно, защитная группа для спиртовой группы представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу. Например, силильная защитная группа представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Предпочтительно силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. Более предпочтительно, силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
В одном варианте осуществления изобретения применяют основание. Основание может быть ненуклеофильным основанием. Примеры ненуклеофильного основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, диизопропилэтиламин (ДИПЭА), пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно ненуклеофильное основание представляет собой пиридин.
2
2
Для способов согласно двадцать второму варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CHCl, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют ДМФА.
В двадцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (14d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13d)
1
3
100
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (14А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13А)
1
3
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Х представляет собой -Cl.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать третьему варианту осуществления изобретения, реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, пиридина гидрофторид, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту или иодную кислоту. Предпочтительно реагент, снимающий защиту соспиртовой группы, представляет собой пиридина гидрофторид.
В двадцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (15d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
,
3
4
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать четвертом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (15А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А),
,
3
4
где Х представляет собой -Cl; и Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир.
4
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертому варианту осуществления изобретения, X представляет собой сульфоновый эфир.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертому варианту осуществления изобретения, сульфонирующий реагент представляет собой метансуфонильный ангидрид, метансуфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, 4-бромбензолсульфонилхлорид или трифторметансульфонильный ангидрид.
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертому варианту осуществления изобретения, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Предпочтительно сульфоновый эфир является мезилатом.
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать четвертом варианте осуществления изобретения применяют основание. Основание может быть ненуклеофильным основанием. Примеры ненуклеофильного основания включают в себя, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, имидазол, диизопропилэтиламин, пиридин, 2,6-лутидин, диметилформамид, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ (DBU)) или тетраметилпиперидин. Предпочтительно ненуклеофильное основание представляет собой диизопропилэтиламин.
В двадцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (20d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
3
5
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать пятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (20А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А),
3
5
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (С-С)алкокси.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать пятому варианту осуществления изобретения бромирующий или иодирующий реагент представляет собой бром, бромистоводородную кислоту, тетрабромид углерода, трибромид фосфора, бромид калия, иодистоводородную кислоту, иод, тетраиодид углерода, трииодид фосфора, иодид натрия или иодид калия.
В двадцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d):
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
3
4
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать шестом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (16А),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
3
4
где Х представляет собой -Cl; и Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир.
4
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать шестому варианту осуществления изобретения, Х представляет собой сульфоновый эфир.
В варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать шестому варианту осуществления изобретения, применяют основание. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
2
2
Для способов согласно двадцать шестому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CHCl, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилацетамид.
В двадцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
3
5
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать седьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (16А),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
3
5
где Х представляет собой -Cl и Х представляет собой -Br или -I.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать седьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (20d) или (20А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a) в присутствии основания. Можно применять любое подходящее основание. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Более конкретно, основание представляет собой карбонат калия.
1
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать седьмому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий растворитель для реакций соединений формулы (20d) или (20А) с мономерным соединением формулы (a). В конкретном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в полярном апротонном растворителе. Более конкретно, апротонный растворитель является диметилацетамидом.
В двадцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (16d),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
3
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать восьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (16А),
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
3
где Х представляет собой -Cl.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (a) в присутствии активирующего спирт агента. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой триалкилфосфин, триарилфосфин или тригетероарилфосфин. В конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой триметилфосфин, трибутилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(м-толил)фосфин, три(п-толил)фосфин, три(2-пиридил)фосфин, три(3-пиридил)фосфин, три(4-пиридил)фосфин или [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-гептадекафтордецил)фенил]дифенилфосфин. В другом варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть фосфинподобным реагентом, таким как (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил, (цианометилен)трибутилфосфоран (ЦМБФ (СМВР)) или (цианометилен)триметилфосфоран (ЦММФ (СММР)). В более конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть связан с полимером или полимерной подложкой, такой как связанный с полимером или полимерной подложкой триалкилфосфин, триарилфосфин (например, трифенилфосфин) или тригетероарилфосфин.
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (a) в присутствии азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)), ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (ДХАД (DCAD)), азодикарбоксилдиморфолид, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД (TMAD)), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (ТИПА (TIPA)), 4,4'-азопиридин, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, о-(трет-бутилдиметилсилил)-N-тозилгидроксиламин, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат, циклический 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), диметилацетилендикарбоксилат (ДМАД (DMAD)), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и бис(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)азодикарбоксилат. Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD). В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат связан с полимером или полимерной подложкой, такой как алкилазодикарбоксилат на полимерной подложке (например, связанный с полимером ДЭАД (DEAD), ДИАД (DIAD), ДТАД (DTAD) или АДДП (ADDP)).
1
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать восьмому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (a) в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)). Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD).
В двадцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d):
,
его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d):
1
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
,
3
3
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в двадцать девятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
,
его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16А):
1
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
,
3
3
где Х представляет собой -Cl; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
1
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно двадцать девятому варианту осуществления изобретения, реакцию между соединением формулы (16d) или (16А) и восстановленным мономером формулы (d) проводят в присутствии основания. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
2
2
Для способов согласно двадцать девятому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, диметилформамид (ДМФА), CHCl, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилформамид или диметилацетамид.
1
3
В конкретном варианте двадцать девятого варианта осуществления изобретения соединение формулы (16d) или (16А) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (d), где Р представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно:
;
.
3
В другом конкретном варианте двадцать девятого варианта осуществления изобретения Р представляет собой защитную группу для аминогруппы. В описанном выше способе можно применять любую защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения защитная группа для аминогруппы представляет собой 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
3
Если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то соединение формулы (18d) или (18А) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцатом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
,
3
4
3
100
1
3
4
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой активированный эфир.
Кроме того, в тридцатом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
3
4
3
4
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой активированный эфир.
В варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцатому варианту осуществления изобретения применяют основание. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
2
2
Для способов согласно тридцатому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, ДМФА, CHCl, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид, и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилацетамид.
3
1
В конкретном варианте тридцатого варианта осуществления изобретения, Р представляет собой Н, а соединение формулы (15d) или (15А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d), с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
; .
3
В другом конкретном варианте тридцатого варианта осуществления изобретения Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, и способ дополнительно включает в себя стадию введения соединения формулы (17d) или (17А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцать первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
3
3
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
3
3
где Х представляет собой -Cl; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать первому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (d) в присутствии активирующего спирт агента. В конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой триметилфосфин, трибутилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(м-толил)фосфин, три(п-толил)фосфин, три(2-пиридил)фосфин, три(3-пиридил)фосфин, три(4-пиридил)фосфин или [4-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-гептадекафтордецил)фенил]дифенилфосфин. В другом варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть фосфинподобным реагентом, таким как (трибутилфосфоранилиден)ацетонитрил, (цианометилен)трибутилфосфоран (ЦМБФ (СМВР)) или (цианометилен)триметилфосфоран (ЦММФ (СММР)). В более конкретном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин. В одном варианте осуществления изобретения активирующий спирт агент может быть связан с полимером или полимерной подложкой, такой как связанный с полимером или полимерной подложкой триалкилфосфин, триарилфосфин (например, трифенилфосфин) или тригетероарилфосфин.
1
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать первому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (d) в присутствии азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)), ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)), 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат (ДХАД (DCAD)), азодикарбоксилдиморфолид, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (ТМАД (TMAD)), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамид (ТИПА (TIPA)), 4,4'-азопиридин, бис(2,2,2-трихлорэтил)азодикарбоксилат, о-(трет-бутилдиметилсилил)-N-тозилгидроксиламин, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат, циклический 1,6-диметил-1,5,7-гексагидро-1,4,6,7-тетразоцин-2,5-дион (ДГТД (DHTD)), диметилацетилендикарбоксилат (ДМАД (DMAD)), ди-2-метоксиэтилазодикарбоксилат, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилат и бис(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонил)азодикарбоксилат. Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD). В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат связан с полимером или полимерной подложкой, такой как алкилазодикарбоксилат на полимерной подложке (например, связанный с полимером ДЭАД (DEAD), ДИАД (DIAD), ДТАД (DTAD) или АДДП (ADDP)).
1
В еще другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать первому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (14d) или (14А) вводят в реакцию с мономером формулы (d) в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилата. В одном варианте осуществления изобретения азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)). Более конкретно, азодикарбоксилат представляет собой ДИАД (DIAD).
В тридцать втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
,
3
5
3
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (C-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20А)
1
в реакцию с мономерным соединением формулы (d),
,
3
5
3
где Х представляет собой -Cl; X представляет собой -Br или -I; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
1
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать второму варианту осуществления изобретения, соединение формулы (20d) или (20А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d) в присутствии основания. Можно применять любое подходящее основание. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Более конкретно, основание представляет собой карбонат калия.
1
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать второму варианту осуществления изобретения, можно применять любой подходящий растворитель для реакций соединений формулы (20d) или (20А) с мономерным соединением формулы (d). В конкретном варианте осуществления изобретения реакцию проводят в полярном апротонном растворителе. Более конкретно, апротонный растворитель является диметилацетамидом.
3
1
В конкретном варианте тридцать второго варианта осуществления изобретения Р представляет собой Н, а соединение формулы (20d) или (20А) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d), с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
; .
3
В другом конкретном варианте тридцать второго варианта осуществления изобретения Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, а способ дополнительно включает в себя стадию введения соединения формулы (17d) или (17А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17d') или (17А'), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцать третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (17d'):
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d)
3
100
1
3
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х представляет собой -Cl; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (17А'):
,
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16А)
3
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х представляет собой -Cl.
4
4
3
В одном конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать третьему варианту осуществления изобретения, восстанавливающий имин агент представляет собой гидридный восстановительный агент. Примеры подходящих гидридных восстанавливающих агентов включают в себя, но не ограничиваясь этим, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, алюмогидрид лития, газообразный водород, формиат аммония, боран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН(9-BBN)), диизобутилалюминия гидрид (ДИБАЛ (DIBAL)), боргидрид лития (LiBH), боргидрид калия (KBH) или бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид натрия (Red-Al). В одном конкретном варианте осуществления изобретения гидридный восстановительный агент представляет собой триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(ОАс)).
В тридцать четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17d):
1
в реакцию с мономером формулы (a):
3
3
100
1
3
где Х представляет собой -Cl; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать четвертом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17А):
1
в реакцию с мономером формулы (a):
3
3
где Х представляет собой -Cl; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
1
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать четвертому варианту осуществления изобретения реакцию между соединением формулы (17d) или (17А) и мономером формулы (a) проводят в присутствии основания. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия. Предпочтительно основание представляет собой карбонат калия.
2
2
Для способов согласно тридцать четвертому варианту осуществления изобретения можно применять любой подходящий органический растворитель. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель. Типичные растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, диметилформамид (ДМФА), CHCl, дихлорэтан, ТГФ, диметилацетамид и т.д. В конкретных вариантах осуществления изобретения в качестве растворителя применяют диметилформамид или диметилацетамид.
1
3
В конкретном варианте тридцать четвертого варианта осуществления изобретения, соединение формулы (17d) или (17А) вводят в реакцию с мономером формулы (a), где Р представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
3
В другом конкретном варианте тридцать четвертого варианта осуществления изобретения Р представляет собой защитную группу для аминогруппы. В описанном выше способе можно применять любую защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения защитная группа для аминогруппы представляет собой 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
3
Если Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, то соединение формулы (18d) или (18А) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
Примеры подходящего реагента для снятия защиты с аминогруппы включают в себя, но не ограничиваясь этим, реагент для снятия защиты с аминогруппы, который выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, пиридина гидрофторид, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
В тридцать пятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15а) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
4
1
3
100
1
3
4
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой сульфоновый эфир.
Кроме того, в тридцать пятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (15А):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16А):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
4
1
3
4
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать пятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать четвертом, двадцать шестом и/или двадцать девятом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В тридцать шестом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
,
1
в реакцию или его соли с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
или его соли; и
1
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать шестом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14А):
,
1
в реакцию или его соли с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16А):
,
или его соли; и
1
(2) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
1
3
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать шестому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать восьмом и/или двадцать девятом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В тридцать седьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
5
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать седьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (20А):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20А) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16А):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d):
3
5
3
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; X представляет собой -Br или -I; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать седьмому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, двадцать седьмом и/или двадцать девятом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
3
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому и тридцать седьмому вариантам осуществления изобретения, Р представляет собой Н, а соединение формулы (16d) или (16А) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (d), с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно:
;
.
3
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому и тридцать седьмому вариантам осуществления изобретения, Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, и способы дополнительно включают в себя введение соединения формулы (18d) или (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
В тридцать восьмом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
,
с образованием соединения формулы (17d):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a):
3
4
1
3
100
1
3
4
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой сульфоновый эфир.
Кроме того, в тридцать восьмом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А), причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (15А):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15А) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
,
с образованием соединения формулы (17А):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17А) в реакцию с мономером формулы (a):
3
4
1
3
4
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать восьмому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, тридцатом и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В тридцать девятом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
,
1
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
,
с образованием соединения формулы (17d):
,
или его соли; и
1
(2) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a):
3
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в тридцать девятом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14А):
,
1
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
,
с образованием соединения формулы (17А):
,
или его соли; и
1
(2) введение соединения формулы (17А) в реакцию с мономером формулы (a):
3
1
3
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно тридцать девятому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в тридцать первом и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сороковом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
,
с образованием соединения формулы (17d):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a):
3
5
1
3
100
1
3
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; X представляет собой -Br или -I; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в сороковом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (18А),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (20А):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20А) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d),
,
с образованием соединения формулы (17А):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17А) в реакцию с мономером формулы (a):
3
5
1
3
с образованием соединения формулы (18А) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой -Cl; Х представляет собой -Br или -I; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы.
Условия и реагенты для способа согласно сороковому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, тридцать втором и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
3
1
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать восьмому, тридцать девятому и сороковому вариантам осуществления изобретения, Р представляет собой Н, а соединение формулы (17d) или (17А) вводят в реакцию с мономером формулы (a), с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
3
В другом конкретном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать восьмому, тридцать девятому и сороковому вариантам осуществления изобретения, Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, и способы дополнительно включают в себя введение соединения формулы (18d) или (18А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id') или (IA), соответственно.
В сорок первом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом, с образованием соединения формулы (17d'):
,
или его соли; и
1
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a):
,
3
4
1
2
100
1
3
4
с образованием соединения формулы (Id'); где Х представляет собой -Cl; X представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R представляет собой (С-С)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения Х представляет собой сульфоновый эфир.
Кроме того, в сорок первом варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (15А):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (15А) в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом, с образованием соединения формулы (17А'):
,
или его соли; и
1
(4) введение соединения формулы (17А') в реакцию с мономером формулы (a):
,
3
4
1
2
4
с образованием соединения формулы (IA); где Х представляет собой -Cl; X представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и Р представляет собой защитную группу для аминогруппы. В одном варианте осуществления изобретения X представляет собой сульфоновый эфир.
Условия и реагенты для способа согласно сорок первому варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать четвертом, двадцать шестом и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сорок втором варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
,
1
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a):
,
3
1
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'); где Х представляет собой -Cl; P представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в сорок втором варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14А):
,
1
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16А):
,
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17А'):
,
или его соли; и
1
(3) введение соединения формулы (17А') в реакцию с мономером формулы (a):
,
3
1
с образованием соединения формулы (IA); где Х представляет собой -Cl; и P представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
Условия и реагенты для способа согласно сорок второму варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать восьмом, тридцать третьем и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сорок третьем варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'),
,
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16d):
,
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом, с образованием соединения формулы (17d'):
,
или его соли; и
1
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a):
,
3
5
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id'); где Х представляет собой -Cl; X представляет собой -Br или -I; и R представляет собой (С-С)алкокси.
Кроме того, в сорок третьем варианте осуществления изобретения предложен способ получения соединения формулы (IA),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14А):
,
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
,
или его соли;
1
(2) введение соединения формулы (20А) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a),
,
с образованием соединения формулы (16А):
,
(3) введение соединения формулы (16А) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17А'):
,
или его соли; и
1
(4) введение соединения формулы (17А') в реакцию с мономером формулы (a):
,
3
с образованием соединения формулы (IA); где Х представляет собой -Cl.
Условия и реагенты для способа согласно сорок третьему варианту осуществления изобретения являются такими, как описано выше в двадцать пятом, двадцать седьмом, тридцать третьем и/или тридцать четвертом вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В одном варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому, тридцать седьмому, тридцать восьмому, тридцать девятому, сороковому, сорок первому, сорок второму и сорок третьему вариантам осуществления изобретения, описанным выше, соединение (14d) или его соль получают по способу, включающему в себя следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
с образованием соединения соединение формулы (13d),
,
или его соли; и
3
1
(2) введение соединения формулы (13d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14d) или его соли, где Х представляет собой -Cl; и P представляет собой защитную группу для спиртовой группы.
В другом варианте осуществления изобретения, для способов согласно тридцать пятому, тридцать шестому, тридцать седьмому, тридцать восьмому, тридцать девятому, сороковому, сорок первому, сорок второму и сорок третьему вариантам осуществления изобретения, описанным выше, соединение (14А) или его соль получают по способу, включающему в себя следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2А),
с образованием соединения формулы (13А),
,
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (13А) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14А) или его соли.
Условия и реагенты для способа получения соединения формулы (14d) или (14А) выше являются такими, как описано выше в двадцать втором и/или двадцать третьем вариантах осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В другом варианте осуществления изобретения, для описанных выше способов, соединение формулы (2d) получают введением соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы.
В другом варианте осуществления изобретения, для описанных выше способов, соединение формулы (2А) получают введением соединения формулы (1А) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы.
Условия и реагенты для способа получения соединения формулы (2d) или (2А) выше являются такими, как описано выше в первом варианте осуществления изобретения и любых конкретных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе.
В сорок четвертом варианте осуществления данного изобретения предложен способ получения соединения формулы (Id'):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
,
в реакцию с восстанавливающим агентом, с образованием соединения формулы (IB):
; и
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1):
100
1
3
с образованием соединения формулы (Id), где Е представляет собой -ОН, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный эфир; и R представляет собой (С-С)алкокси.
2
2
4
4
На стадии (1) можно применять любой восстановительный реагент, способный превращать нитрогруппу (-NO) в аминогруппу (-NH). В одном варианте осуществления изобретения восстановительный реагент выбран из группы, состоящей из следующего: газообразный водород, гидросульфит натрия, сульфид натрия, хлорид олова, хлорид титана (II), цинк, железо и иодид самария. В конкретном варианте осуществления изобретения восстановительный реагент представляет собой Fe/NHCl или Zn/NHCl.
В конкретном варианте осуществления изобретения, для способа согласно сорок четвертому варианту осуществления изобретения, Е представляет собой -ОН, а реакцию соединения формулы (IB) и соединения формулы (L1) проводят в присутствии активирующего агента.
В одном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат. В конкретном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой карбодиимид. В более конкретном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой дициклогексилкарбодиимид (ДЦК (DCC)), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДК (EDC)) или диизопропилкарбодиимид (ДИК (DIC)). В другом конкретном варианте осуществления изобретения активирующий агент представляет собой N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин.
100
В одном варианте осуществления изобретения, для описанных выше способов, R представляет собой метокси.
Кроме того, способ по данному изобретению может быть любой комбинацией описанных выше способов (например, способов согласно первому, второму, третьему, четвертому, пятому, шестому, седьмому, восьмому, девятому, десятому, одиннадцатому, двенадцатому, тринадцатому, четырнадцатому, пятнадцатому, шестнадцатому, семнадцатому, восемнадцатому, девятнадцатому, двадцатому, двадцать первому, двадцать второму, двадцать третьему, двадцать четвертому, двадцать пятому, двадцать шестому, двадцать седьмому, двадцать восьмому, двадцать девятому, тридцатому, тридцать первому, тридцать второму, тридцать третьему, тридцать четвертому, тридцать пятому, тридцать шестому, тридцать седьмому, тридцать восьмому, тридцать девятому, сороковому, сорок первому, сорок второму, сорок третьему и сорок четвертому варианту осуществления изобретения). Например, комбинация способов согласно первому и второму вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно первому, второму и третьему вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно четвертому и пятому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно четвертому, пятому и шестому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно шестому и восьмому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно тринадцатому и четырнадцатому вариантам осуществления изобретения, комбинация способов согласно тринадцатому, четырнадцатому и пятнадцатому вариантам осуществления изобретения и комбинация способов согласно семнадцатому и восемнадцатому вариантам осуществления изобретения также включены в данное изобретение. Кроме того, определения переменных, описанные в любом из конкретных вариантов осуществления изобретения ниже, применимы к любой комбинации описанных выше способов.
Реакции, описанные в данном описании в способах по данному изобретению, можно проводить в любом(ых) подходящем(их) растворителе(ях). В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой органический растворитель. Типичные органические растворители включают в себя, но не ограничиваясь этим, дихлорметан, дихлорэтан, ДМФА, ДМА, ацетон, ацетонитрил, ТГФ, ДМСО, этилацетат и т.д. или их комбинацию.
Реакции, описанные в данном описании в способах по данному изобретению, можно проводить при любой подходящей температуре. В одном варианте осуществления изобретения реакцию можно проводить при комнатной температуре. В другом варианте осуществления изобретения реакцию можно проводить при низкой температуре, такой как 0°С. В еще другом варианте осуществления изобретения реакцию можно проводить при повышенной температуре, такой как приблизительно 40°С, приблизительно 50°С и т.д.
2
100
В определенном варианте осуществления изобретения димерное индолинобензодиазепиновое соединение формулы (Id') и (IA) может быть получено в соответствии со Схемами 1-10, проиллюстрированными ниже, где L' представляет собой  для формулы (Id'); и -NO для формулы (IA). В одном варианте осуществления изобретения R представляет собой -ОМе.
СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
1
1
В данном изобретении дополнительно предлагаются новые соединения, описанные в данном описании. В конкретных вариантах осуществления изобретения соединения по данному изобретению представляют собой соединения формул (1d), (1А), (2d), (2А), (2d''), (2А''), (3d), (3А), (3d''), (3А''), (4d), (4А), (4d''), (4А''), (5d), (5А), (5d''), (5A''), (6d), (6A), (7d), (7A), (7d'), (7A'), (7d1'), (7А1'), (7d''), (7A''), (7d'''), (7A'''), (9d), (9A), (10d), (10A), (10d'), (10A'), (11d), (11A), (12d), (12A), (13d), (13A), (14d), (14A), (15d), (15A), (16d), (16A), (17d), (17A), (17d'), (17A'), (18d), (18A), (20d), (20A), (c), (d), (Id'), (IA) и (IB), где переменные являются такими, как описано выше.
100
В 1-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (1d), (2d), (2d''), (3d), (3d''), (4d), (4d''), (5d), (5d''), (6d), (7d), (7d'), (7d1'), (7d''), (7d'''), (9d), (10d), (10d'), (11d), (12d), (13d), (14d), (15d), (16d), (17d), (17d'), (18d), (20d) или (Id'), R представляет собой -OMe.
1
Во 2-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (2d), (3d), (4d), (5d), (13d), (2А), (3А), (4А), (5А), (13А), P представляет собой силильную защитную группу; а остальные переменные являются такими, собой описано в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или 1-м конкретном варианте осуществления изобретения выше. Более конкретно, силильная защитная группа представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Даже более конкретно, силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. В другом, даже более конкретном варианте осуществления изобретения силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
1
В 3-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (3d), (3d''), (7d'), (7dl'), (12d), (10d'), (3А), (3А''), (7А'), (7А1'), (12А) или (10А'), X представляет собой сульфоновый эфир; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 2-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Даже более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом.
1
1
В 4-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (3d), (3d''), (7d'), (7d1'), (12d), (10d'), (3А), (3А''), (7А'), (7А1'), (12А) или (10А'), X представляет собой -Br или -I; и остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 2-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, X представляет собой -Br.
2
В 5-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (7d), (10d), (7А) или (10А), Х представляет собой сульфоновый эфир; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Даже более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом.
2
В 6-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения (7d'') или (7А''), Х' представляет собой -В или -I, а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м конкретном варианте осуществления изобретения.
1
1
1
1
В 7-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (2d''), (3d''), (4d''), (5d''), (2А''), (3А''), (4А'') или (5А''), P' представляет собой ацетат, аллил, метоксиметил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 5-дибензосуберил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксилэтил, 2-(фенилселенил)этил, тритил/трифенилметил или трис(4-трет-бутилфенил)метил; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м, 3-м или 4-м конкретном варианте осуществления изобретения. В другом конкретном варианте осуществления изобретения Р1' представляет собой сил ильную защитную группу; остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м, 3-м или 4-м конкретном варианте осуществления изобретения. В более конкретном варианте осуществления изобретения P' представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил. Даже более конкретно, P' представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил. В другом, более конкретном варианте осуществления изобретения, P' представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
3
В 8-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (13d), (14d), (15d), (16d), (17d), (17d'), (20d), (13A), (14A), (15A), (16A), (17A), (17A') или (20А), Х представляет собой хлор; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 2-м конкретном варианте осуществления изобретения.
4
В 9-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (15d) или (15А), Х представляет собой сульфоновый эфир; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 8-м конкретном варианте осуществления изобретения. Более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом, тозилатом, брозилатом или трифлатом. Даже более конкретно, сульфоновый эфир является мезилатом.
1
2
В 10-м конкретном варианте осуществления изобретения для соединения формулы (c), (11d) или (11А), Р представляет собой защитную группу для аминогруппы, выбранную из 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м конкретном варианте осуществления изобретения.
1
3
В 11-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения формулы (d), (7d1'), (17d), (18d), (7А1'), (17A) или (18A), P представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы, выбранную из 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил или 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 8-м конкретном варианте осуществления изобретения.
5
В 12-м конкретном варианте осуществления изобретения, для соединения (20d) или (20А), Х представляет собой -Br; а остальные переменные являются такими, как описано выше в вариантах осуществления изобретения с первого по сорок четвертый или в 1-м или 8-м конкретном варианте осуществления изобретения.
Все ссылки, процитированные в данном описании и в приведенных ниже примерах явно включены путем ссылки в полном объеме.
ПРИМЕРЫ
1
Далее изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на неограничивающие примеры. Если в тексте прямо не указано обратное, все значения процентов, соотношений, частей и т.д. приведены по массе. Все реагенты были приобретены у Aldrich Chemical Co., штат Нью-Джерси, или из других коммерческих источников. Спектры ядерного магнитного резонанса (Н ЯМР) зарегистрированы на приборе Bruker 400 МГц. Масс-спектры зарегистрированы на приборе Bruker Daltonics Esquire 3000, ЖХМС зарегистрированы на Agilent 1260 Infinity LC с МС Agilent 6120 с одной квадрупольной линзой с применением ионизации электрораспылением, а СВЭЖХ зарегистрированы в системе Waters, Acquity с одной квадрупольной линзой МС Zspray™ (колонка: Acquity ВЕН С18, 2,1×50 мм, 1,7 мкм, способ: 2,5 мин, скорость потока 0,8 мл/мин, растворитель А: вода, растворитель В: MeCN, от 5 до 95% MeCN на протяжении 2,0 мин, и 95% MeCN на протяжении 0,5 мин).
Следующие растворители, реагенты, защитные группы, фрагменты и другие обозначения могут быть приведены в виде сокращений в скобках:
Me = метил; Et = этил; Pr = пропил; i-Pr = изопропил; Bu = бутил; трет-Bu = трет-бутил; Ph = фенил и Ас = ацетил
АсОН или НОАс - уксусная кислота
3
ACN или CHCN = ацетонитрил
Ala = аланин
Ar = аргон
водн. = водный
Bn = бензил
Boc или ВОС = трет-бутоксикарбонил
4
CBr = тетрабромид углерода
Cbz или Z = бензилоксикарбонил
2
2
ДХМ или CHCl = дихлорметан
ДХЭ = 1,2-дихлорэтан
ДМАП = 4-диметиламинопиридин
вода ДМ = вода деминерализованная
ДИБАЛ = диизобутилалюминия гидрид
ДИЭА или ДИПЭА = N,N'-диизопропилэтиламин
ДМА = N,N-диметилацетамид
ДМФА = N,N-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ДТТ = дитиотрейтол
ЭДК = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЭЭДХ = N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин
ИЭР или ЭР = ионизация электрораспылением
EtOAc = этилацетат
Gly = глицин
г = граммы
час = час
ГАТУ = N,N,N'N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафосфат
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
HOBt или НОВТ = 1-гидроксибензотриазол
ЛАГ = лития алюминия гидрид
ЖХ = жидкостная хроматографии
ЖХМС = жидкостная хроматографии масс-спектрометрия
мин = минуты
мг = милиграммы
мл = милилитры
ммоль = милимоль
мкг = микрограммы
мкл = микролитры
мкмоль = микромоль
Me = метил
МеОН = метанол
MeI = метилиодид
МС = масс-спектрометрия
MsCl = метансульфонилхлорид (мезилхлорид)
2
MsO = метансульфоновый ангидрид
МТБЭ = метил-трет-бутиловый эфир
3
NaBH(OAc) = триацетоксиборгидрид натрия
NHS = N-гидроксисукцинамид
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса
3
PPh = трифенилфосфин
ПТСХ = препаративная тонкослойная хроматография
рац = рацемическая смесь
f
R = коэффициент удерживания
ОФВЭЖХ или ОФ-ВЭЖХ = обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
КТ или кт = комнатная температура (окружающей среды, около 25°С)
насыщ. = насыщенный
3
НТАБ = триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(ОАс))
ТБССl или ТБДМССl = трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТБС = трет-бутилдиметилсилил
ТКЭФ⋅HCl = трис(2-карбоксиэтил)фосфина гидрохлоридная соль
3
ТЭА = триэтиламин (EtN)
ТФУ = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Пример 1.
1
3
(S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропановую кислоту (5 г, 22,40 ммоль) и (S)-трет-бутил-2-аминопропаноата гидрохлорид (4,48 г, 24,64 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (44,8 мл). Добавляют ЭДК⋅HCl (4,72 г, 24,64 ммоль), HOBt (3,43 г, 22,40 ммоль) и ДИПЭА (9,75 мл, 56,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, и затем промывают насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенное масло очищают хроматографией на силикагеле (гексаны/этилацетат) с получением соединения 2а (6,7 г, выход 85%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,38-7,31 (м, 5Н), 6,53-6,42 (м, 1H), 5,42-5,33 (м, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,32-4,20 (м, 1H), 1,49 (с, 9Н), 1,42 (д, 3Н, J=6,8 Гц), 1,38 (д, 3Н, J=7,2 Гц).
1
3
Соединение 2а (6,7 г, 19,12 ммоль) растворяют в метаноле (60,7 мл) и воде (3,03 мл). Раствор продувают аргоном в течение пяти минут. Медленно добавляют палладий на угле (влажный, 10%) (1,017 г, 0,956 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Раствор фильтруют сквозь броунмиллерит, промывают метанолом и концентрируют. Осуществляют азеотропную перегонку с метанолом и ацетонитрилом, и полученное масло помещают непосредственно под глубокий вакуум с получением соединения 2b (4,02 г, выход 97%) которое используют непосредственно на следующей стадии. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,78-7,63 (м, 1H), 4,49-4,42 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H), 1,73 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,39 (д, 3Н, J=7,2 Гц), 1,36 (д, 3Н, J=6,8 Гц).
1
3
Соединение 2b (4,02 г, 18,59 ммоль) и монометиладипат (3,03 мл, 20,45 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (62,0 мл). Добавляют ЭДК⋅HCl (3,92 г, 20,45 ммоль), HOBt (2,85 г, 18,59 ммоль) и ДИПЭА (6,49 мл, 37,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном/метанолом (150 мл, 5:1) и промывают насыщенным раствором хлорида аммония, насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором хлорида натрия. Затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Осуществляют азеотропную перегонку соединения с ацетонитрилом (5х), затем с помощью насоса помещают под глубокий вакуум при 35°С, с получением соединения 2с (6,66 г, выход 100%). Неочищенный материал переносят на следующую стадию без очистки. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6,75 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,44 (д, 1H, J=6,8 Гц), 4,52-4,44 (м, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 3,65 (с, 3Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,25-2,18 (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,36 (т, 6Н, J -6,0 Гц).
1
3
Соединение 2с (5,91 г, 16,5 ммоль) перемешивают в ТФУ (28,6 мл, 372 ммоль) и воде деминерализованной (1,5 мл) при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную смесь концентрируют с ацетонитрилом и помещают под глубокий вакуум с получением неочищенного соединения 2d в виде клейкого твердого вещества (5,88 г, выход 100%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,21 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 6,81 (д, 1Н, J=7,6 Гц), 4,69-4,60 (м, 1H), 4,59-4,51 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,40-2,33 (м, 2Н), 2,31-2,24 (м, 2Н), 1,72-1,63 (м, 4Н), 1,51-1,45 (м, 3Н), 1,42-1,37 (м, 3Н).
2
1
Соединение 2d (5,6 г, 18,52 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (118 мл) и безводном метаноле (58,8 мл). (5-амино-1,3-фенилен)диметаноле (2,70 г, 17,64 ммоль), добавляют ЭЭДХ (8,72 г, 35,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрируют, и добавляют этилацетат. Полученную суспензию фильтруют, промывают этилацетатом и сушат под вакуумом/N с получением соединения 2е (2,79 г, выход 36%). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,82 (с, 1Н), 8,05, (д, 1Н, J=9,2 Гц), 8,01 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,46 (с, 2Н), 6,95 (3, 1Н), 5,21-5,12 (м, 2Н), 4,47-4,42 (м, 4Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1H), 3,58 (с, 3Н), 2,33-2,26 (м, 2Н), 2,16-2,09 (м, 2Н), 1,54-1,46 (м, 4Н), 1,30 (д, 3Н, J=7,2 Гц), 1,22 (д, 3Н, J=4,4 Гц).
+
+
Диол 2е (1,0 г, 2,286 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (7,6 мл). Добавляют ТБССl (0,482 г, 3,20 ммоль) и имидазол (0,467 г, 6,86 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляют водой и EtOAc. Водную фракцию один раз экстрагируют EtOAc, объединенные органические фракции промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединение 2f (360 мг, выход 28%). ЖХМС (способ 8 мин, 40-98%) = 2,35 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 574,4 (M+Na).
-
-
Соединение 2f (360 мг, 0,652 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (6,52 мл) и охлаждают на бане с ацетоном/льдом. Добавляют триэтиламин (227 мкл, 1,631 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (146 мг, 0,816 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -10°С на бане с ацетоном/льдом в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют холодным EtOAc и гасят ледяной водой. Органическую фракцию промывают ледяной водой и затем сушат над сульфатом натрия и сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного соединения 2g в виде хлопьевидного твердого вещества (390 мг, выход 95%). ЖХМС (способ 8 мин, 40-98%) = 2,81 мин; 5,86 мин (способ 8 мин, 5-98%). Наблюдаемая масса (ИЭР): 628,0 (М-Н).
+
+
Мезилат 2g (390 мг, 0,619 ммоль) и IGN мономер А (264 мг, 0,897 ммоль) растворяют в безводном DMA (7,47 мл). Добавляют карбонат калия (207 мг, 1,495 ммоль) и иодид калия (51,4 мг, 0,310 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь осаждают водой, фильтруют, и остаток на фильтре промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением неочищенного соединения 2h (568 мг, выход 111%). Продукт переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) - 6,23 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 827,8 (М+Н).
3
Соединение 2h (0,513 г, 0,619 ммоль) растворяют в ДХЭ (7,74 мл). Добавляют NaBH(OAc) (0,276 г, 1,239 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, гасят насыщенным раствором хлорида аммония и промывают раствором хлорида натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 2i. ЖХМС (способ 15 мин) = 9,93 мин.
+
+
Соединение 2i (514 мг, 0,619 ммоль) растворяют в ТГФ (3,44 мл). При комнатной температуре добавляют 5 М водный HCl (1,24 мл, 6,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ/МеОН (20:1), органическую фракцию промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединения 2j (210 мг, выход 47%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 4,56 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 715,8 (М+Н).
-
-
Соединение 2j (210 мг, 0,293 ммоль) растворяют в ДХМ (3,95 мл) и ДМФА (500 мкл) и охлаждают до -10°С (баня со льдом-ацетоном). Добавляют ТЭА (57,2 мкл, 0,411 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (46,6 мг, 0,260 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение 3 часов. Реакцию гасят холодной водой при -5°С и разбавляют EtOAc. Водную фракцию экстрагируют холодным EtOAc (2х), и объединенные органические фракции промывают холодной водой (2х). Органическую фракцию сушат над безводным сульфатом натрия/магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт 2k с помощью насоса помещают под глубокий вакуум и переносят на следующую стадию без очистки. ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,06 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 791,8 (М-Н).
2
+
+
Соединение 2k (233 мг, 0,293 ммоль) растворяют в ДМА (1,95 мл). IGN мономер А (103 мг, 0,352 ммоль), при комнатной температуре добавляют карбонат калия (60,7 мг, 0,440 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Воду деминерализованную добавляют к реакционной смеси, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/HO) с получением 2l (44 мг, выход 15%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 2.
+
+
1
6
К раствору IGN мономера А (1,0 г, 3,4 ммоль) в ДХЭ (10 мл) и ДМФА (4 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,1 г, 5,1 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивают до полного расходования исходного материала. После полного расходования исходного материала по прохождении 2 час при комнатной температуре, реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (10 мл), и затем фракции разделяют. Водную фракцию один раз экстрагируют дихлорметаном (10 мл), и объединенные органические фракции промывают водой (2×10 мл) и раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением белого/коричневого порошка. Порошок промывают EtOAc (2×10 мл) и сушат под вакуумом с получением восстановленного IGN мономера А в виде твердого вещества белого цвета (0,87 г, 2,9 ммоль, выход 87%) которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,34 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 297,4 (М+Н). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): δ 9,44 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 7,01 (тд, J=7,4, 1,1 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,17 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,37 (тдд, J=10,1, 4,4, 1,9 Гц, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,58-3,39 (м, 2Н), 3,31-3,15 (м, 2Н), 2,88 (дд, J=16,9, 4,4 Гц, 1H).
+
+
Раствор 2е (5,53 г, 12,6 ммоль) в ДХМ (81 мл) и ДМФА (64,9 мл) охлаждают до 0°С, и затем добавляют ДИПЭА (6,13 мл, 37,9 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением по каплям раствора метансульфонового ангидрида (5,06 г, 29,1 ммоль, 2,3 экв.) в ДХМ (15 мл)/ДМФА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час перед гашением холодной водой. После промывания водой и раствором хлорида натрия раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением оранжевого масла, которое растирают с диэтиловым эфиром с получением бисмезилата 2m (6,4 г, 10,8 ммоль, выход 85%). ЖХМС (способ 8 мин) = 4,019 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 594,8 (М+Н). Неочищенный материал переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
+
+
К раствору 2m (0,52 г, 0,88 ммоль) и IGN мономера А (0,18 г, 0,61 ммоль, 0,7 экв.) в ДМФА (7 мл) добавляют карбонат калия (0,24 г, 1,75 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час,. Реакцию гасят водой (30 мл) и экстрагируют ДХМ (3×15 мл). Органические фракции объединяют и промывают водой (3×60 мл), раствором хлорида натрия (60 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного желтого масла. Материал очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/(MeCN/МеОН (4/1) от 100/0 до 65/35) с получением желаемого продукта 2n (0,09 г, 0,12 ммоль, выход 13%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,46 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 792,6 (М+Н).
2
К раствору 2n (0,05 г, 0,06 ммоль) в ДМФА (0,48 мл, 6,2 ммоль) добавляют карбонат калия (0,02 г, 0,12 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением восстановленного IGN мономера А (0,02 г, 0,07 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/HO) с получением 2l (0,03 г, 0,04 ммоль, выход 55%).
+
+
1
6
ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, зарегистрирован как смесь аддуктов воды): δ 10,10 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,21-8,10 (м, 1H), 8,05 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,78 (дт, J=8,5, 1,8 Гц, 2Н), 7,43-7,13 (м, 7Н), 7,16-6,98 (м, 2Н), 6,49 (с, 1H), 6,36 (д, J=13,1 Гц, 0,4Н), 6,16 (д, J=6,2 Гц, 0,4Н), 5,80 (с, 0,4Н), 5,67 (с, 0,4Н), 5,57 (д, J=5,6 Гц, 0,4Н), 5,35-5,09 (м, 2Н), 5,03 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,81-4,72 (м, 0,4Н), 4,60 (дт, J=9,7, 5,0 Гц, 0,2Н), 4,51-4,36 (м, 2Н), 4,39-4,23 (м, 1H), 4,17 (тд, J=9,7, 2,9 Гц, 0,4Н), 3,93 (с, 0,4Н), 3,83-3,74 (м, 5Н), 3,62 (с, 2Н), 3,75-3,44 (м, 2Н), 3,32 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,19-3,07 (м, 1Н), 2,95 (дд, J=17,1, 4,3 Гц, 1H), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 1,56 (м, J=3,9 Гц, 4Н), 1,41-1,31 (м, 3Н), 1,30-1,14 (м, 3Н).
Пример 3.
+
+
К раствору 2m (0,88 г, 1,47 ммоль) в ДМФА (11 мл) добавляют восстановленный IGN мономер А (0,26 г, 0,88 ммоль, 0,6 экв.), с последующим добавлением карбоната калия (0,41 мг, 2,95 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 час, разбавляют водой (50 мл) и EtOAc (30 мл). Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют, и неочищенную смесь очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением желаемого продукта 2k (0,11 г, 0,14 ммоль, выход 10%). ЖХМС (способ 8 мин) = 5,013 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 794,3 (М+Н).
2
+
+
К раствору 2k (0,11 г, 0,14 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют карбонат калия (0,04 г, 0,29 ммоль, 2,0 экв.). Добавляют IGN мономер А (0,04 г, 0,14 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 12 час. Реакцию гасят водой (10 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой (10 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/НО) с получением 2l (0,08 г, 0,09 ммоль, выход 59%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 4.
+
+
К раствору 2n (0,1 г, 0,13 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,03 г, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 час. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония (2 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (5 мл), объединенные органические фракции промывают водой, раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Неочищенное твердое вещество желтого цвета очищают с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/MeOH (95/5)) с получением желаемого восстановленного продукта 2k (0,035 г, 0,044 ммоль, 35% выход). ЖХМС (способ 8 мин) = 5,021 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 794,3 (М+Н).
2
+
+
К раствору 2k (0,035 г, 0,044 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляют карбонат калия (0,013 г, 0,09 ммоль, 2,0 экв.). Добавляют IGN мономер А (0,013 г, 0,04 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой (10 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 20 мл), промывают водой (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/HO) с получением 2l (0,017 г, 0,01 ммоль, выход 38%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 5.
+
+
К раствору 2f (8,8 г, 16,0 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют пиридин (4,51 мл, 55,8 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь охлаждают до 0°С, затем по каплям добавляют метансульфонилхлорид (2,5 мл, 31,9 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Смесь гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (30 мл), добавляют EtOAc, и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×50 мл), объединенные органические фракции промывают водой, раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют, и неочищенное твердое вещество белого цвета 2о используют на следующей стадии без очистки (6,2 г, 10,9 ммоль, 68%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,96 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 570,7 (М+Н).
+
+
К раствору 2о (1,7 г, 2,98 ммоль) в ТГФ (36,6 мл) добавляют ДИПЭА (2,1 мл, 11,9 ммоль, 4,0 экв.), с последующим добавлением HF-пиридина (0,84 мл, 6,0 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (20 мл), и затем фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного белого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением желаемого продукта 2р в виде твердого вещества белого цвета (0,75 г, 1,6 ммоль, выход 55%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,23 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 456,4 (М+Н).
+
+
К раствору 2p (0,65 г, 1,43 ммоль) в ДХМ (10 мл) и ДМФА (2 мл) добавляют ДИПЭА (0,51 мл, 2,85 ммоль, 2,0 экв.), и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Медленно добавляют раствор метансульфонового ангидрида (0,3 г, 1,71 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакция завершается через 30 мин, реакционную смесь гасят водой (20 мл), фракции экстрагируют, водную фракцию промывают ДХМ (2×10 мл). Органические фракции объединяют, промывают водой (20 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом с получением желаемого продукта 2q (0,76 г, 1,42 ммоль, выход 100%), который переносят в неочищенном виде на следующую стадию, без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,37 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 534,4 (М+Н).
+
+
К раствору 2q (0,76 г, 1,42 ммоль) в ДМА (13 мл) добавляют карбонат калия (0,59 г, 4,27 ммоль), с последующим добавлением раствора IGN мономера А (0,5 г, 1,71 ммоль) в ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой (30 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, затем растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 20 мл) и промывают раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета 2r (0,76 г, 1,04 ммоль, выход 73%), которое переносят в неочищенном виде на следующую стадию, без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,55 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 732,9 (М+Н).
2
+
+
К раствору 2r (0,26 г, 0,36 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляют иодид калия (0,06 г, 0,355 ммоль, 1,0 экв.), восстановленный IGN мономер А (0,1 г, 0,37 ммоль, 1,05 экв.) и карбонат калия (0,15 г, 1,06 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение 4 час. Реакцию гасят водой (20 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 20 мл), промывают водой (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/HO) с получением 2l (0,097 г, 0,097 ммоль, выход 28%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 6.
+
+
К раствору 2r (0,76 г, 1,04 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляют ДМФА (3,0 мл), с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,33 г, 1,56 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (20 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (3×10 мл), и объединенные органические фракции промывают водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом с получением желаемого неочищенного материала 2s в виде масла (0,65 г, 0,88 ммоль, выход 85%) которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,80 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 735,3 (М+Н).
2
+
+
К раствору 2s (0,65 г, 0,88 ммоль) в ДМА (15 мл) добавляют карбонат калия (0,25 г, 1,78 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,073 г, 0,44 ммоль, 0,5 экв.), и раствор IGN мономера А (0,29 г, 0,974 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 5 час. Реакцию гасят водой (30 мл), и затем твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 30 мл), промывают водой (20 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток (0,78 г) очищают ОФВЭЖХ (ACN/НО) с получением 2l (0,43 г, 0,43 ммоль, выход 49%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 7.
+
+
К раствору 2q (0,14 г, 0,27 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляют карбонат калия (0,11 г, 0,81 ммоль) с последующим добавлением раствора восстановленного IGN мономера А (0,084 г, 0,28 ммоль) в ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию гасят водой (20 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, затем растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 20 мл) и промывают раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с применением ДХМ (МеОН/EtOAc, 1/4), с получением желаемого продукта 2s (0,08 г, 0,11 ммоль, выход 40%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,63 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 735,2 (М+Н)
2
+
+
К раствору 2s (0,06 г, 0,09 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют карбонат калия (0,025 г, 0,18 ммоль), с последующим добавлением иодида калия (0,007 г, 0,044 ммоль). Раствор IGN мономера А (0,03 г, 0,097 ммоль) в ДМА (1 мл) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 40°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 час. Реакционную смесь охлаждают, гасят водой (20 мл), и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 20 мл), промывают водой (10 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток (0,07 г) очищают ОФВЭЖХ (ACN/НО) с получением 2l (0,035 г, 0,035 ммоль, выход 51%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%)=5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 8.
+
+
К раствору 2h (0,85 г, 1,027 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляют ДИПЭА (0,54 мл, 3,1 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением HF-пиридина (0,3 мл, 2,053 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (10 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое промывают EtOAc с получением желаемого продукта 2t (0,64 г, 0,89 ммоль, выход 87%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,36 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 714,6 (М+Н).
+
+
К раствору 2t (0,23 г, 0,322 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют ДИПЭА (0,11 мл, 0,644 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением метансульфонового ангидрида (0,084 г, 0,48 ммоль, 1,5 экв.) в виде раствора в ДХМ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакцию гасят водой (3 мл) и разбавляют ДХМ (3 мл). Фракции разделяют, органическую фракцию промывают раствором хлорида натрия (3 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал 2n (0,25 г, 0,31 ммоль, выход 98%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,45 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 792,5 (М+Н).
2
+
+
К раствору 2n (0,02 г, 0,027 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) добавляют карбонат калия (0,007 г, 0,053 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением восстановленного IGN мономера А (0,009 г, 0,029 ммоль, 1,1 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Воду (3 мл) добавляют к реакционной смеси, и полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 5 мл), промывают водой (5 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/HO) с получением 2l (0,005 г, 0,005 ммоль, выход 19%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 9.
+
+
К раствору 2t (0,02 г, 0,031 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют ДИПЭА (0,016 мл, 0,092 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением раствора дибромтрифенилфосфорана (0,03 г, 0,062 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Реакцию останавливают выпариванием растворителя, и затем неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с получением 2u (0,006 г, 0,007 ммоль, выход 25%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,56 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 778,2 (М+Н).
2
+
+
К раствору 2u (0,006 г, 7,73 мкмоль) в ДМА (1 мл) добавляют восстановленный IGN мономер А (0,003 г, 9,27 мкмоль), с последующим добавлением карбоната калия (0,002 г, 0,015 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Воду (3 мл) добавляют к реакционной смеси, полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1, 5 мл), промывают водой (5 мл), сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (ACN/HO) с получением 2l (0,001 г, 0,001 ммоль, выход 13%). ЖХМС (способ 8 мин, 5-98%) = 5,4 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 991,7 (М+Н).
Пример 10.
+
+
К раствору (5-нитро-1,3-фенилен)диметанола 3а (4,0 г, 21,84 ммоль) в ДХМ (40 мл) и ДМФА (5 мл) добавляют ДИПЭА (3,86 мл, 21,84 ммоль, 1,0 экв.), с последующим добавлением ТБССl (3,29 г, 21,84 ммоль, 1,0 экв.) в виде раствора в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час. Реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (20 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл), объединенные органические фракции промывают водой (2×50 мл), раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного желтого масла. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением желаемого продукта 3b (3,69 г, 12,41 ммоль, 57% выход). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,96 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 298,5 (М+Н).
+
+
К раствору 3b (2,0 г, 6,72 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют пиридин (1,6 мл, 20,17 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением метансульфонилхлорида (1,1 мл, 13,45 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 час. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (20 мл), и фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (2×100 мл), раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал 3с (2,0 г, 6,7 ммоль, выход 94%) переносят на следующую стадию, без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 2,22 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 316,7 (М+Н).
+
+
К раствору 3с (2,0 г, 6,33 ммоль) в ТГФ (38,9 мл) добавляют ДИПЭА (5,5 мл, 31,6 ммоль, 5,0 экв.), с последующим добавлением HF-пиридина (2,7 мл, 19,0 ммоль, 3,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем реакционную смесь гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (100 мл). Фракции разделяют, и затем водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Далее объединенные органические фракции промывают водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Избыток растворителя удаляют под вакуумом с получением желаемого продукта 3d (1,1 г, 5,46 ммоль, выход 86%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,31 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 202,4 (М+Н).
+
+
К раствору 3d (1,0 г, 4,96 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (2,6 мл, 14,9 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С, затем раствор метансульфонового ангидрида (1,1 г, 6,45 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Реакцию гасят водой (10 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия (10 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал 3е (1,3 г, 4,65 ммоль, выход 94%) используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,51 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 280,6 (М+Н).
+
+
К раствору 3е (0,4 г, 1,43 ммоль) и карбоната калия (0,6 г, 4,29 ммоль, 3,0 экв.) в ДМА (13,4 мл) при комнатной температуре добавляют раствор IGN мономер А (0,46 г, 1,57 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 5 час. Реакцию гасят водой (30 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фракции промывают водой (30 мл), раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенное масло очищают хроматографией на силикагеле с применением ДХМ/МеОН, с получением соединения 3f (0,37 г, 0,77 ммоль, выход 54%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,69 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 478,3 (М+Н).
2
6
+
+
1
1
К раствору 3f (0,11 г, 0,23 ммоль) в ДМА (3,0 мл) добавляют карбонат калия (0,095 г, 0,69 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,02 г, 0,11 ммоль, 0,5 экв.). Добавляют раствор восстановленного IGN мономер А (0,07 г, 0,25 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (1 мл). Затем реакционную смесь осторожно нагревают при 35°С в течение 5 час. Реакцию гасят водой, и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество снова растворяют в ДХМ/МеОН (20:1), промывают водой, сушат с помощью сульфата магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток (0,13 г) очищают ОФВЭЖХ (ACN/НО) с получением 3г (0,063 г, 0,085 ммоль, выход 36%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,79 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 738,3 (М+Н). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, зарегистрирован как смесь аддуктов воды) Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,43-8,36 (м, 2Н), 8,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,44-7,14 (м, 6Н), 7,14-6,99 (м, 2Н), 6,79 (с, 0,5Н), 6,56 (с, 0,5Н), 6,50 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,17 (д, J=6,8 Гц, 0,5Н), 5,69 (с, 0,5Н), 5,59 (д, J=5,7 Гц, 0,5Н), 5,47-5,27 (м, 4Н), 5,03 (т, J=6,1 Гц, 0,5Н), 4,77 (дд, J=9,1, 6,8 Гц, 0,5Н), 4,61 (дт, J=9,7, 5,1 Гц, 0,15Н), 4,50-4,39 (м, 0,5Н), 4,27 (дд, J=10,9, 4,2 Гц, 0,5Н), 4,16 (тд, J=9,6, 2,9 Гц, 0,5Н), 3,95 (с, 0,5Н), 3,89-3,76 (м, 6Н), 3,76-3,44 (м, 4Н), 3,20-3,08 (м, 1Н), 2,96 (дд, J=17,0, 4,4 Гц, 1Н).
Пример 11.
+
+
К раствору 3е (0,45 г, 1,61 ммоль) в ДМА (15,1 мл) добавляют карбонат калия (0,67 г, 4,83 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением раствора восстановленного IGN мономера А (0,5 г, 1,69 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакцию гасят водой (30 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают, затем растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 30 мл) и промывают раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фракцию отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с применением гексана/EtOAc, с получением соединения 3h (0,28 г, 0,58 ммоль, выход 36%) в виде бесцветного масла. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,82 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 480,3 (М+Н).
+
+
К раствору 3h (0,27 г, 0,56 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляют карбонат калия (0,16 г, 1,12 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,05 г, 0,28 ммоль, 0,05 экв.). Раствор IGN мономера А (0,18 г, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (2 мл) добавляют к реакционной смеси при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при 40°С, выдерживая при этой температуре в течение 3 час. Реакцию гасят водой (20 мл), твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Неочищенное твердое вещество желтого цвета растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 30 мл), и затем промывают водой (10 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом с получением неочищенного твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН (до 0% до 5% МеОН/ДХМ) с получением продукта 3г в виде желтого порошка (0,35 г, 0,48 ммоль, выход 86%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин)=1,79 мин (способ 2,5 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР): 738,4 (М+Н).
Пример 12.
+
+
К раствору 3f (0,15 г, 0,31 ммоль) в ДХЭ (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,067 г, 0,31 ммоль, 1,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакцию гасят насыщ. раствором хлорида аммония (1 мл), и затем фракции разделяют. Водную фракцию экстрагируют ДХМ (3×10 мл), объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенное масло коричневого цвета очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта 3h (0,08 г, 0,16 ммоль, выход 52%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,80 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 480,5 (М+Н).
+
+
К раствору 3h (0,07 г, 0,16 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют карбонат калия (0,07 г, 0,47 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением иодида калия (0,013 г, 0,08 ммоль, 0,05 экв.), и затем добавляют раствор IGN мономера А (0,05 г, 0,17 ммоль, 1,1 экв.) в ДМА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Воду (20 мл) добавляют к смеси, и смесь перемешивают в течение 10 мин, в этой точке твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество солюбилизируют в ДХМ (10 мл), и затем промывают раствором хлорида натрия (10 мл). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют с получением желтого масла (0,09 г, 0,12 ммоль, выход 80%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,79 мин (способ 2,5 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР): 738,5 (М+Н).
Пример 13.
+
+
К раствору 3b (1,00 г, 3,4 ммоль) в ДХМ (33 мл) добавляют ДИПЭА (1,781 мл, 10,09 ммоль, 3,0 экв.), с последующим добавлением раствора метансульфонового ангидрида (0,703 г, 4,03 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. Растворитель выпаривают с получением неочищенного продукта 3j (1,2 г, 3,2 ммоль, выход 95%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 2,04 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 376,5 (М+Н).
+
+
К раствору 3j (1,24 г, 3,30 ммоль) в ДМФА (26 мл) добавляют карбонат калия (0,91 г, 6,60 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением IGN мономера А (0,97 г, 3,30 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре на протяжении 12 час. Реакцию гасят водой (60 мл), твердое вещество отфильтровывают, и затем растворяют в ДХМ/МеОН (20/1, 20 мл). Органическую фракцию промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле с получением желаемого продукта 3k (1,3 г, 2,27 ммоль, выход 69%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 2,12 мин (способ 2,5 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР): 574,4 (М+Н).
+
+
3k (0,63 г, 1,1 ммоль) растворяют в безводном ДХЭ (11 мл). Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,70 г, 3,3 ммоль, 3,0 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Смесь гасят насыщ. раствором хлорида аммония (10 мл). Фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 3l (0,58 г, 1,0 ммоль, выход 92%). СВЭЖХМС (способ 8,0 мин) = 7,797 мин (способ 8,0 мин). Наблюдаемая масса (ИЭР): 576,3 (М+Н).
Раствор 3l (0,58 г, 1,0 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и добавляют 5 М водный раствор хлористоводородной кислоты (2,01 мл, 10,07 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакцию гасят насыщ. раствором бикарбоната натрия (5 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фракции промывают раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением ярко-оранжевого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН), с получением соединения 3m (0,33 г, 0,71 ммоль, выход 71%).
+
+
СВЭЖХМС (способ 8,0 мин) = 5,166 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 462,1 (М+Н).
+
+
3m (0,1 г, 0,22 ммоль) растворяют в безводном ДХМ (1,5 мл) и безводном ДМФА (0,7 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,12 мл, 0,88 ммоль) и метансульфоновый ангидрид (0,08 г, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 час. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают водой (2×20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Соединение вначале очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc), с последующей дополнительной очисткой ОФВЭЖХ (MeCN/вода) с получением желаемого продукта 3n (0,041 г, 0,076 ммоль, выход 34%). Наблюдаемая масса (ИЭР): 540,3 (М+Н).
2
+
+
Соединение 3n (0,041 г, 0,076 ммоль) и IGN мономер А (0,027 г, 0,091 ммоль) растворяют в безводном DMA (0,5 мл). Добавляют калия карбонат (0,012 г, 0,091 ммоль) и иодид калия (0,006 г, 0,038 ммоль), и смесь перемешивают в течение 12 час. Воду (5 мл) добавляют к реакционной смеси. Твердое вещество отфильтровывают, затем снова растворяют его в ДХМ (20 мл) и промывают водой (10 мл). После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования твердое вещество очищают ОФВЭЖХ (ACN/НО) с получением 3г (0,012 г, 0,016 ммоль, выход 21%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,79 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 738,5 (М+Н).
+
+
1
Соединение 3g (0,017 г, 0,023 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (1 мл), безводном МеОН (0,5 мл) и воде (0,1 мл). Добавляют хлорид аммония (0,012 г, 0,23 ммоль, 10,0 экв.) и железо (0,006 г, 0,115 ммоль, 5,0 экв.). Смесь перемешивают при 60°С, выдерживая при этой температуре в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной темп., фильтруют сквозь броунмиллерит и промывают 20% МеОН/ДХМ (10 мл). Фильтрат концентрируют, и неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН) с получением соединения 3о в виде твердого вещества белого цвета (0,012 г, 0,018 ммоль, выход 76%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,84 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР): 708,5 (М+Н). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, зарегистрирован как смесь аддуктов воды, Т = 330K): δ 8,26 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,42-7,33 (м, 2Н), 7,36-7,08 (м, 4Н), 7,09-6,95 (м, 2Н), 6,76-6,64 (м, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 6,15 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 5,11 (м, 2Н), 4,98 (м, 2Н), 4,58 (дт, J=9,9, 4,7 Гц, 1H), 4,47-4,36 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,76 (с, 3Н). 3,71-3,46 (м, 4Н), 3,39-3,28 (м, 1Н), 2,93 (дд, J=16,8, 4,7 Гц, 1Н).
Пример 14.
+
+
Соединение 2р (0,03 г, 0,066 ммоль, 1,0 экв.) и IGN мономер А (0,021 г, 0,072 ммоль, 1,1 экв.) растворяют в ТГФ (0,65 мл) и ДМФА (0,3 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,021 г, 0,079 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,015 мл, 0,079 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют, и добавляют воду (~2 мл) с растиранием продукта. Осадок отфильтровывают, и остаток твердого вещества промывают водой. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода, градиент, от 40% до 60%), с получением соединения 2r в виде хлопьевидного белого твердого вещества (0,015 г, 0,02 ммоль, выход 31%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,62 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР)=732,9 (М+Н).
Пример 15.
+
+
Соединение 2р (0,03 г, 0,066 ммоль, 1,0 экв.) и восстановленный IGN мономер А (0,02 г, 0,072 ммоль, 1,1 экв.) растворяют в ТГФ (0,66 мл) и ДМФА (0,1 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,021 г, 0,079 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,015 мл, 0,079 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляют ДХМ и промывают водой (2х). Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода, градиент, от 40% до 65%) с получением 2s в виде хлопьевидного белого твердого вещества (0,017 г, 0,02 ммоль, выход 35%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,71 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР)=735,4 (М+Н).
Пример 16.
+
+
Соединение 3d (0,03 г, 0,149 ммоль, 1,0 экв.) и IGN мономер А (0,046 г, 0,156 ммоль, 1,05 экв.) растворяют в ТГФ (1,5 мл) и ДМФА (0,3 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,047 г, 0,179 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,032 мл, 0,164 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 12 час. Реакционную смесь концентрируют и добавляют воду (~2 мл) с растиранием продукта. Осадок отфильтровывают, и остаток твердого вещества промывают водой. Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 3f в виде бело-желтого твердого вещества (0,013 г, 0,027 ммоль, выход 18%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,80 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР) = 478,4 (М+Н).
Пример 17.
+
+
Соединение 3d (0,03 г, 0,149 ммоль, 1,0 экв.) и восстановленный IGN мономер А (0,046 г, 0,156 ммоль, 1,05 экв.) растворяют в ТГФ (1,5 мл). Добавляют трифенилфосфин (0,047 г, 0,179 ммоль, 1,2 экв.), с последующим медленным добавлением ДИАД (0,032 мл, 0,164 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при кт в атмосфере аргона в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют и упаривают с толуолом (2 x). Неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением соединения 3h в виде оранжево-желтого твердого вещества (0,055 г, 0,115 ммоль, выход 77%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин)=1,90 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР) = 480,5 (М+Н).
Пример 18.
+
+
К раствору 2d (0,024 г, 0,078 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (1 мл) добавляют ЭЭДХ (0,019 г, 0,078 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и добавляют МеОН (0,1 мл), с последующим добавлением раствора 3о (0,05 г, 0,071 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при кт в течение 2 час или до тех пор, пока исходный материал полностью израсходуется. Реакционную смесь концентрируют с получением белого осадка, к которому добавляют МТБЭ (5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают с получением соединения 2l, которое затем очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода) с получением 2l (0,023 г, 0,023 ммоль, выход 33%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,75 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР)=993,2 (М+Н).
Пример 19.
+
+
К раствору 2р (0,05 г, 0,110 ммоль, 1,0 экв.) в ДМА (1 мл), добавляют тетрабромид углерода (0,044 г, 0,132 ммоль, 1,2 экв.), с последующим добавлением трифенилфосфина (0,043 г, 0,164 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Растворитель удаляют с получением твердого вещества белого цвета, которое растирают с МТБЭ, и твердое вещество отфильтровывают с получением соединения 2v. (0,03 г, 0,058 ммоль, выход 57%, чистота 52%), которое переносят на следующую стадию без дополнительной очистки. СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,59 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР)=518,2 (М+Н).
+
+
К раствору 2v (0,03 г, 0,043 ммоль, 1,0 экв.) в ДМА (0,5 мл) добавляют карбонат калия (0,012 г, 0,087 ммоль, 2,0 экв.), с последующим добавлением IGN мономера А (0,013 г, 0,046 ммоль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл), и твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в ДХМ/МеОН (9/1, 2 мл). Органическую фракцию промывают водой (10 мл), раствором хлорида натрия (10 мл) и сушат над сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителя неочищенный продукт очищают ОФВЭЖХ (колонка С18, MeCN/вода) с получением 2r (0,011 г, 0,015 ммоль, выход 35%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин)=1,62 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР) = 733,2 (М+Н).
Пример 20
2
2
2
2
3
1
К суспензии соединения 2v (14,7 г, 0,052 моль, 1,0 экв., получено, как описано в литературе, см.: Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 535-543) в ДХМ и (100 мл) ДМФА (1 мл) добавляют SOCl (12,6 г, 0,104 моль, 2,0 экв.) в виде одной порции. Полученный раствор перемешивают при 35°С в течение ночи, что приводит к образованию густой суспензии рыжеватого цвета. Суспензию фильтруют, и твердое вещество сушат с получением 7,5 г твердого вещества практически белого цвета. ЯМР показывает отщепление защитной группы Boc. К фильтрату темного цвета добавляют твердый карбонат натрия (10,6 г, 0,1 моль) с последующим буферизацией до рН ~6-7 добавлением дополнительного количества бикарбоната натрия. К полученному раствору добавляют ВосО (12,7 г, 0,058 моль, 1,1 экв.) и перемешивают в течение 0,5 час. Отфильтрованное твердое вещество (7,5 г) добавляют к реакционной смеси, с последующим добавлением ВосО (6,5 г, 0,030 моль, 1,7 экв.) (рН~ 6) и продолжают перемешивание при кт в течение ночи. Затем добавляют насыщ. раствор бикарбоната натрия (10 мл) до рН~ 6-7. Добавляют дополнительное количество BocO (9,3 г, 42,6 ммоль) и ДМАП (0,2 г, 1,63 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь темного цвета фильтруют для удаления некоторого количества осадка. Фракцию ДХМ промывают 1 н HCl для удаления не содержащего Boc продукта, который подщелачивают и экстрагируют ДХМ с выделением 3,0 г бесцветного хрустящего твердого вещества (не содержащий Вое продукт). Фракцию ДХМ промывают раствором хлорида натрия и концентрируют с получением жидкой суспензии темного цвета. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны) с получением 2w в виде бледно-коричневого твердого вещества (9,5 г, 0,031 ммоль, выход 62%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,84 (м, 2Н), 7,75 (м, 1H), 6,60 (с, 1Н, NH), 4,58 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,53 (с, 9Н).
1
3
Раствор ЛАГ/ТГФ (0,6 М, 60 мл, 1,15 экв.) перемешивают при кт в течение 30 мин и затем охлаждают до -65°С на бане, содержащей ацетон-сухой лед. Соединение 2w (9,3 г, 0,031 моль, 1,0 экв.) медленно добавляют порциями (Ti ~-60°С) с образованием желто-коричневой суспензии, которую перемешивают в течение 4 час. Реакцию гасят водой (1,3 мл), 15% раствором NaOH (1,3 мл) и водой (4 мл) и перемешивают в течение 20 мин (Ti ~5°С). Реакционную смесь фильтруют и промывают этилацетатом (~90 мл). Фильтрат промывают раствором хлорида натрия и концентрируют с получением 2х (8,0 г, 0,029 моль, выход 93%) в виде коричневого масла. Н ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,45 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,60 (с, 1H, NH), 4,75 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
1
Соединение 2х (8,0 г, 0,029 моль, 1,0 экв.) растворяют в ДХМ (20 мл) и охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. Добавляют 4 н HCl/диоксан (15 мл, 1,5 экв.), и полученную смесь нагревают до 50°С, выдерживая при этой температуре в течение 1 час, и затем охлаждают до комнатной температуры. Суспензию концентрируют, и растворитель заменяют на гептан. Суспензию фильтруют, промывают гексаном и сушат в печи (60°С) с получением 2у (5,4 г, 0,026 моль, выход 88%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,45 (с, 1Н), 7,25 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н).
+
+
К раствору 2d (0,969 г, 3,20 ммоль, 1,1 экв.) в ДХМ (25 мл) при комнатной температуре добавляют ЭЭДХ (0,79 г, 3,2 ммоль, 1,1 экв.). Через 8 мин раствор 2у (0,5 г, 2,91 ммоль, 1,0 экв.), ДИПЭА (0,51 мл, 2,91 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (5 мл) добавляют по каплям на протяжении 1 минуты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь гасят водой (30 мл), фракции разделяют, и водную фракцию экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщ. раствором бикарбоната натрия (20 мл), раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, оставляя минимальное количество растворителя. Полученное твердое вещество белого цвета разбавляют МТБЭ и фильтруют с получением желаемого продукта 2р в виде твердого вещества белого цвета (0,64 г, 1,40 ммоль, выход 48%). СВЭЖХМС (способ 2,5 мин) = 1,30 мин. Наблюдаемая масса (ИЭР) = 456,3 (М+Н).