Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и глюкагон

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с инсулином, содержащая инсулин и глюкагон.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где заболевание, связанное с инсулином, выбрано из группы, состоящей из инсулинорезистентного заболевания, диабета, гипергликемии и ожирения.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, облегчающая гипогликемю, представляющую собой побочный эффект инсулина, и подавляющая увеличение массы тела.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, содержащая инсулин или его длительно действующий конъюгат и глюкагон или его длительно действующий конъюгатв массовом соотношении от 0,1:1 до 100:1.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где глюкагон представляет собой нативный глюкагон или аналог глюкагона, полученный путем изменения одной или более чем одной аминокислоты нативного глюкагона, выбранного из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность следующей общей формулы 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-Х19-Х20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-T-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO: 46),
где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой альфа-метилглутаминовую кислоту (α-метилглутаминовую кислоту), Aib (аминоизомасляную кислоту), D-аланин, глицин (G), Sar (N-метилглицин), серии (S) или D-серин;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), альфа-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутаминовую кислоту (Е), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), альфа-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), альфа-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует; и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует
(при условии, что, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 является такой же, как SEQ ID NO: 1 или 12, он исключен).
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (K) или цистеин (С);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
12. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
13. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V); Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
14. Фармацевтическая композиция по п. 9, где в общей формуле 1:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой Aib (аминоизомасляную кислоту);
Х7 представляет собой треонин (Т);
Х10 представляет собой тирозин (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);
Х19 представляет собой аланин (А);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R); и
X30 отсутствует.
15. Фармацевтическая композиция по п. 9, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность следующей общей формулы 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO: 47),
где в общей формуле 2:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); и
X30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует,
при условии, что, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 является такой же, как SEQ ID NO: 12, он исключен.
16. Фармацевтическая композиция по п. 9, где каждая из одной или более чем одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и X14, Х12 и X16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 общей формулы 1 образует кольцо между соответствующими аминокислотами.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, где каждая аминокислота одной или более чем одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 общей формулы 1 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, которые способны образовывать кольцо.
18. Фармацевтическая композиция по п. 9, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-11 и 13-45.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где аналог глюкагона содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где инсулин представляет собой нативный инсулин или аналог инсулина, полученный путем изменения одной или более чем одной аминокислоты нативного инсулина, выбранного из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и их комбинации.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где аналог инсулина представляет собой аналог инсулина, полученный путем замены на другую аминокислоту или делеции одной или более чем одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аминокислоты в положении 1, аминокислоты в положении 2, аминокислоты в положении 3, аминокислоты в положении 5, аминокислоты в положении 8, аминокислоты в положении 10, аминокислоты в положении 12, аминокислоты в положении 16, аминокислоты в положении 23, аминокислоты в положении 24, аминокислоты в положении 25, аминокислоты в положении 26, аминокислоты в положении 27, аминокислоты в положении 28, аминокислоты в положении 29 и аминокислоты в положении 30 В-цепи природного инсулина и аминокислоты в положении 1, аминокислоты в положении 2, аминокислоты в положении 5, аминокислоты в положении 8, аминокислоты в положении 10, аминокислоты в положении 12, аминокислоты в положении 14, аминокислоты в положении 16, аминокислоты в положении 17, аминокислоты в положении 18, аминокислоты в положении 19 и аминокислоты в положении 21 А-цепи природного инсулина.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, где аналог инсулина содержит А-цепь с SEQIDNO: 48, представленную следующей общей формулой 3, и В-цепь с SEQ ID NO: 49, представленную следующей общей формулой 4:
[общая формула 3]
Xaal-Xaa2-Val-Glu-Xaa5-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaal2-Leu-Xaal4-Gln-Xaa16-Glu-Asn-Xaa19-Cys-Xaa21 (SEQ ID NO: 48),
где в общей формуле 3:
Xaa1 представляет собой аланин, глицин, глутамин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Хаа2 представляет собой аланин или изолейцин;
Хаа5 представляет собой аланин, глутаминовую кислоту, глутамин, гистидин или аспарагин;
Xaa12 представляет собой аланин, серии, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин или аспарагин;
Xaa14 представляет собой аланин, тирозин, глутаминовую кислоту, гистидин, лизин, аспарагиновую кислоту или аспарагин;
Xaa16 представляет собой аланин, лейцин, тирозин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Xaa19 представляет собой аланин, тирозин, серии, глутаминовую кислоту, гистидин, треонин или аспарагин; и
Хаа21 представляет собой аспарагин, глицин, гистидин или аланин;
[общая формула 4]
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Xaa8-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Xaa16Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Tyr-Xaa27-Xaa28-Lys-Thr (SEQ ID NO: 49),
где в общей формуле 4:
Хаа8 представляет собой аланин или глицин;
Xaa16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту или отсутствует;
Хаа23 представляет собой глицин или аланин; Хаа24 представляет собой аланин или фенилаланин;
Хаа25 представляет собой аланин, фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту или отсутствует;
Хаа27 представляет собой треонин или отсутствует; и
Хаа28 представляет собой пролин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту или отсутствует
(при условии, что, когда пептид содержит А-цепь с SEQ ID NO: 124 и В-цепь с SEQ ID NO: 125, он исключен).
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина получен путем замены на аланин одной или более чем одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из аминокислоты в положении 8, аминокислоты в положении 23, аминокислоты в положении 24 и аминокислоты в положении 25 В-цепи природного инсулина и аминокислоты в положении 1, аминокислоты в положении 2 и аминокислоты в положении 19 А-цепи природного инсулина, или замены на глутаминовую кислоту или аспарагин аминокислоты в положении 14 А-цепи природного инсулина.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где аналог инсулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65 и 67.
25. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина получен путем замены на глутаминовую кислоту аминокислоты в положении 16 В-цепи природного инсулина, делеции аминокислоты в положении 25 В-цепи природного инсулина или замены на глутаминовую кислоту или аланин аминокислоты в положении 14 А-цепи природного инсулина.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где аналог инсулина содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 69 или 71.
27. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина получен путем замены на глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту аминокислоты в положении 16 В-цепи природного инсулина, замены на аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту аминокислоты в положении 25 В-цепи природного инсулина, замены на гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту аминокислоты в положении 14 А-цепи природного инсулина или замены на глутаминовую кислоту, серии или треонин аминокислоты в положении 19 А-цепи природного инсулина.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где аналог инсулина содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQIDNO: 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113, 115, 117, 119, 121 и 123.
29. Фармацевтическая композиция по п. 22, где аналог инсулина представлен в форме двух полипептидных цепей, состоящих из А-цепи с SEQ ID NO: 48, представленной общей формулой 3, и В-цепи с SEQ ID NO: 49, представленной общей формулой 4.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, где А-цепь и В-цепь связаны друг с другом посредством дисульфидной связи.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, где конъюгат представлен следующей химической формулой 1:
[химическая формула 1]
a
X-L-F,
где в химической формуле 1:
X представляет собой инсулин или глюкагон;
L представляет собой линкер;
а представляет собой 0 или натуральное число, при условии, что, когда а представляет собой 2 или более, каждый L независим;
F представляет собой вещество, способное увеличивать период полувыведения X in vivo; и
«-» представляет собой ковалентную или нековалентную связь.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, где F выбрано из группы, состоящей из высокомолекулярного полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагмента, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, вещества, связывающегося с FcRn (неонатальным Fc рецептором), соединительной ткани in vivo, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где высокомолекулярный полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиле нглико ля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
34. Фармацевтическая композиция по п. 31, где F представляет собой Fc-область иммуноглобулина.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где F представляет собой Fc-область IgG (иммуноглобулина G).
36. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина является агликозилированной.
37. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина выбрана из группы, состоящей из: (а) домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4; (б) домена СН1 и домена СН2; (в) домена СН1 и домена СН3; (г) домена СН2 и домена СН3; (д) комбинации одного, или двух, или более доменов из домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4 и шарнирной области иммуноглобулина или части указанной шарнирной области; и (е) димера каждого домена константной области тяжелой цепи и константной области легкой цепи.
38. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область иммуноглобулина, где удалена область, способная образовывать дисульфидную связь, где удалена часть аминокислот(ы) на N-конце нативного Fc, где к N-концу нативного Fc присоединен метиониновый остаток, где удален сайт связывания комплемента или где удален сайт антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC).
39. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина, происходящий из IgG, IgA, IgD, IgE или IgM.
40. Фармацевтическая композиция по п. 34, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой гибрид домена, имеющего разное происхождение, происходящего из иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.
41. Фармацевтическая композиция по п. 31, где L выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, высокомолекулярного полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и их комбинации.
42. Фармацевтическая композиция по п. 41, где высокомолекулярный полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
43. Фармацевтическая композиция по п. 31, где L представляет собой полиэтиле нгликоль.
44. Фармацевтическая композиция по п. 1, где инсулин и глюкагон вводят в комбинации одновременно, последовательно или в обратном порядке.
45. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, содержащая инсулин и глюкагон.
46. Фармацевтическая композиция по п. 45, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
47. Фармацевтическая композиция по п. 45, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
48. Фармацевтическая композиция по п. 45, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
49. Фармацевтическая композиция по п. 45, где инсулин и глюкагон вводят в комбинации одновременно, последовательно или в обратном порядке.
50. Композиция для уменьшения побочных эффектов инсулина, содержащая инсулин и глюкагон.
51. Композиция по п. 50, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
52. Композиция по п. 50, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
53. Композиция по п. 50, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
54. Композиция по п. 50, где инсулин и глюкагон вводят в комбинации одновременно, последовательно или в обратном порядке.
55. Комплексная композиция для уменьшения гипогликемии у пациента с заболеванием, связанным с инсулином, содержащая инсулин и глюкагон.
56. Комплексная композиция по п. 55, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
57. Комплексная композиция по п. 55, где глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
58. Комплексная композиция по п. 55, где инсулин связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата и глюкагон связан с биологически совместимым веществом, способным увеличивать его период полувыведения in vivo, в форме длительно действующего конъюгата.
59. Комплексная композиция по любому из пп. 55-58, где гипогликемия представляет собой побочный эффект инсулина.
60. Комплексная композиция по любому из пп. 55-58, подавляющая увеличение массы тела.
61. Комплексная композиция по любому из пп. 55-58, содержащая инсулин или его длительно действующий конъюгат и глюкагон или его длительно действующий конъюгатв массовом соотношении от 0,1:1 до 100:1.