Связь полиморфизма C1858T гена ptpn22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска

Оригинальные работы

СВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМА а858Г ГЕНА PTPN22 С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ С ИСХОДОМ В ГИПОТИРЕОЗ В ПОПУЛЯЦИИ НОВОСИБИРСКА

Ю.П. Никитин1, О.Д. Рымар1, В.Н. Максимов1, Г.И. Симонова1, С.В. Мустафина1, Л.В. Щербакова1, М.А. Занкина1, Н.Н. Чернова2, М.И. Воевода1

1 Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН (директор — член-корр. РАМН М.И. Воевода);

2 НУЗ “«Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск-Главный» ОАО «РЖД»”

(главный врач — засл. врач РФ Н.Я. Демиденко), Новосибирск

Полиморфизм 1858 С/Т (Л^620Тгр) гена РТРИ22 ассоциируется с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний. Цель исследования. Анализ ассоциаций полиморфизма С1858Т гена РТРИ22 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в популяции Новосибирска.

Материал и методы. Обследовано 358 человек: 108 пациентов (средний возраст — 41,67 ± 1,22 года) С ДТЗ, длительностью заболевания 4,04 ± 0,53 года; 107 больных (средний возраст — 44,11 ± 1,18 года) с АИТ с исходом в гипотиреоз, длительностью заболевания 5,00 ± 0,48 года. Группа сравнения — 143 человека (53,0 ± 0,5 года) без функциональной и структурной патологии ЩЖ.

Результаты. В группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз выявлена ассоциация с полиморфным маркером С1858Т гена РТРШ2: гомозиготный генотип ТТ встречается чаще, чем в группе здоровых: 5,6 против 0,7%; X2 = 6,94; р = 0,008. Носительст-во Т-аллеля достоверно чаще, чем в группе здоровых: 24,3 против 12,9%; X2 = 10,8; р = 0,001 Носительство Т-аллеля ассоциировано с повышенным риском развития АИТ с исходом в гипотиреоз у взрослых новосибирской популяции; ОШ = 2,16; 95% ДИ 1,36—3,44. В группе больных с АИТ у женщин носительство Т-аллеля встречается достоверно чаще, чем в группе здоровых: 24,7 против 12,1%; X2 = 7,62; р = 0,006. Носительство Т-аллеля ассоциировано с повышенным риском АИТ у женщин: ОШ = 2,39; 95% ДИ 1,27—4,89. У больных ДТЗ, как у мужчин, так и у женщин, не обнаружено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена РТРИ22 по сравнению с контрольной группой.

Ключевые слова: диффузный токсический зоб, аутоиммунный тиреоидит, гены-кандидаты, полиморфизм С1858Тгена РТРШ2, популяция Новосибирска.

Association of PTPN22 Haplotypes with Hashimotos Thyroiditis in Population of Novosibirsk

Yu. Nikitin1, O. Rymar1, V. Maksimov1, G. Simonova1, M. Zankina1, S. Mustafina1, L. Sherbakova1, N. Chernova2, M. Voevoda1

1 SI RI (research institute) for internal medicine of the Siberian

2 Branch of the Russian Academy of Medical Sciences

The single nucleotide polymorphism (SNP) C1858T within the PTPN22 gene was recently associated with autoimmune thyroid disease (AITD). The purpose of this study was to examine the joint association of this polymorphism with the AITD. Materials and methods: In this association study 358 subjects were genotyped for the C1858T polymorphism PTPN22 gene. The study population included 215 patients with both autoimmune thyroid diseases (AITD): 108 Novosibirsk patients with Graves' disease (GD) and 107 Hashimotos thyroiditis (HT), and 143 healthy controls. Results. No differences in genotype frequencies were observed between GD and controls for the C1858T polymorphism PTPN22 gene in population of Novosibirsk. The PTPN221858 T-allele frequency was strongly increased in patients with HT 24,3% versus controls 12.9%; X2 = 10.8, (p = 0.001, OR = 2.16, 95% CI 1.36—3.44). The T-allele frequency was 24.7% in women with HT and 12,1% in the control group; X2 = 7.62, p = 0.006. The T-allele were associated with the increased risk for HT in women (odds ratio OR = 2.39 95% CI 1.27-4.89). Conclusion: The PTPN22 gene is a joint susceptibility locus for HT.

Key words: autoimmune thyroid disease, PTPN22 gene polymorphisms, Hashimoto's thyroiditis, Graves' disease.

Адрес для корреспонденции: Рымар Оксана Дмитриевна, 630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова 175/1, Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН. Email: rootnii@online.nsk.su

Введение

Для многих органоспецифических аутоиммунных заболеваний известен факт связи с генетической предрасположенностью, которая отчасти определяется полиморфизмом двух генов, обеспечивающих регуляцию функции Т-клеток: CTLA4 и PTPN22 [1, 22, 29]. Возможно, их особенности и определяют в какой-то мере гетерогенность аутоиммунных заболеваний. В патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИЗ ЩЖ) играют роль как генетические, так и средовые факторы [34]. Ген CTLA4 рассматривается как один из наиболее вероятных ге-нов-“кандидатов”, ассоциированных с АИЗ ЩЖ [1]. Ранее нами представлены данные по анализу ассоциаций полиморфного маркера A49G гена CTLA4 с болезнью Грейвса (БГ) и АИТ с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска [3]. У больных БГ гомозиготный генотип GG и аллель G встречаются достоверно чаще, чем в группе здоровых (32 против 19%, р = 0,032 и 56 против 45%, р = 0,016 соответственно). Аллель G и генотип GG ассоциированы с повышенным риском наличия БГ в новосибирской популяции: ОШ = 1,6, 95% ДИ, 1,1-2,2 и ОШ = 2,4, 95% ДИ 1,2—5,0 соответственно. Выявлены гендерные различия в частоте генотипов и аллелей A49G гена CTLA4 у больных БГ. В группе больных мужчин гомозиготный генотип GG встречается достоверно чаще, чем в группе здоровых: 34 против 13%; %2 = 7,9; р = 0,005, носительство аллеля G также достоверно чаще, чем в группе здоровых: 61 против 41%; %2 = 6,31; р = 0,012. Выявленные особенности в ассоциации аллеля G и генотипа GG с повышенным риском БГ отмечены лишь у мужчин (ОШ = 2,2 и 9,1 соответственно). У женщин подобных связей не обнаружено. У больных с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз, как у мужчин, так и у женщин, по сравнению с контрольной группой не выявлено достоверной разницы в частотах генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4.

Ген PTPN22 расположен на коротком плече 1 хромосомы (1р13) и кодирует 2 изоформы цитоплазматических энзимов: LYP1 и LYP2. Эти белки содержат N-терминальный каталитический домен, а аминокислотная последовательность вне каталитического домена определяет их внутриклеточное положение. Белок LYP1 состоит из 808 аминокислот и имеет молекулярную массу 105кДа, LYP2 — 692 аминокислоты, 85кДа. LYP1 экспрессируется только в лимфатических тканях, LYP2 обнаружен в высоком содержании еще и в эмбриональной печени. Неактивные T-лимфоциты экспрессируют обе изоформы фосфатазы, и при их активации содержание LYP1 повышается, а LYP2 — понижается. Оверэкспрессия LYP ингибирует транскрипционную активность

в Т-клетках, инициированную антителами к Т-кле-точному рецептору и костимуляторной молекулой СБ28 [1, 24, 25]. Внутриклеточная тирозиновая фосфатаза является мощным ингибитором активации Т-лимфоцитов [16]. В серии исследований идентифицирован полиморфизм 1858 С/Т гена РТРЫ22, приводящий к замене аргинина (А^) на триптофан (Тгр) в позиции 620. Эта замена возникает в богатом пролином участке некаталитического сегмента энзима и приводит к образованию более активной тиро-зиновой фосфатазы по сравнению с энзимом дикого типа. Однако механизм, с помощью которого эта замена в некаталитическом сегменте ведет к активации фосфатазы, еще не изучен. Предполагается, что такая активирующая мутация в РТРЫ22 может вызывать предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям в результате неспособности делетировать аутореактивные Т-клетки или из-за снижения активности Т-супрессоров (32). Полиморфизм 1858 С/Т (А^620Тгр) гена РТРЫ22 во многих популяциях ассоциируется с повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний: сахарного диабета 1-го типа, ревматоидного артрита, системной красной волчанки [7-10, 14, 15, 17, 20, 21, 23, 26-28, 30, 33, 35, 37-39].

Цель исследования. Анализ ассоциаций полиморфизма С1858Т гена РТРЫ22 с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз) в популяции Новосибирска.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 215 пациентов в возрасте от 16 до 77 лет (средний возраст — 43 ± 1 год), в том числе 38 мужчин и 177 женщин. Выборка сформирована из больных с АИЗ ЩЖ, находившихся на обследовании и лечении в эндокринологическом отделении НУЗ ”«Дорожная клиническая больница на станции Новосибирск-Главный» ОАО «РЖД»” и в поликлиническом отделении клиники ГУ “НИИ терапии СО РАМН”. Группу больных с ДТЗ составили 108 человек, средний возраст -41,67 ± 1,22 года, длительность заболевания — 4,04 ± 0,53 года, в том числе 28 мужчин (средний возраст — 44,21 ± 2,21 года, длительность заболевания — 4,21 ± 1,13 года) и 80 женщин (средний возраст —

40,76 ± 1,46 года, длительность заболевания — 3,98 ± 0,60 года). Диагноз ДТЗ устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, клинических симптомов тиреотоксикоза, диффузного увеличения ЩЖ, повышения уровня тиреоидных гормонов, наряду со снижением уровня тиреотроп-ного гормона (ТТГ) ниже 0,1 мМЕ/л. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) учитывали

увеличение объема ЩЖ, низкую эхогенность, неоднородность эхоструктуры ткани ЩЖ. Имели значение сочетание ДТЗ с эндокринной офтальмопатией, повышение уровня антител к компонентам ткани ЩЖ [1, 2].

Группу больных с АИТ с исходом в гипотиреоз составили 107 человек (средний возраст — 44,11 ± ± 1,18 года, длительность заболевания — 5,00 ± 0,48 года), в том числе 10 мужчин (средний возраст — 47,50 ± 3,76 года, длительность заболевания — 3,30 ± 1,38 года) и 97 женщин (средний возраст —

43,76 ± 1,24 года, длительность заболевания — 5,18 ± ±0,51 года). Диагноз АИТ с исходом в гипотиреоз устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, повышения уровня ТТГ, в случае сочетания “классической” ультразвуковой картины АИТ (снижение эхогенности или изменение структуры за счет гипоэхогенных очагов различной формы и размеров на фоне нормальной эхогенности) с патологическим повышением уровня к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) [1, 2]. Группу сравнения составили 143 человека (62 женщин и 81 мужчины, средний возраст — 53,0 ± 0,5 года) без функциональной и структурной патологии ЩЖ, обследованных в рамках популяционного скрининга по проекту HAPIEE. Для исключения патологии ЩЖ всем лицам в группе контроля было проведено гормональное обследование и выполнено УЗИ ЩЖ.

Выделение ДНК из образцов крови осуществляли методом фенол-хлороформной экстракции [3, 5]. Генотипирование полиморфизма C1858T гена PTPN22 выполняли по методике L. Michou и соавт. [23]. Для верификации методики генотипирования часть образцов была секвенирована на автоматическом секвенаторе ABI Prism 310. Исследования соответствовали этическим стандартам биоэтического комитета НИИ терапии СО РАМН, разработанным в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации “Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека” с поправками 2000 г. и “Правилами клинической практики в Российской Федерации”, утвержденными Приказом Минздрава Российской Федерации от 19.06.2003 г. № 266. Все лица, участвующие в исследовании, дали информированное согласие на участие.

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью пакета SPSS v.11,5. Значимость различий по частотам аллелей и генотипов исследованного полиморфного маркера между группами оценивали по критерию %2. Различия рассматривали как статистически значимые при р < 0,05. Для оценки роли генетического маркера (аллеля или генотипа) в развитии ДТЗ и АИТ рассчитывали от-

ношение шансов (ОШ). ОШ более 1 рассматривали как фактор риска.

Результаты и их обсуждение

Результаты генотипирования по полиморфизму С1858Т гена РТРК22 здоровых лиц и больных АИЗ ЩЖ представлены в табл. 1.

В контрольной группе (143 человека), то есть в группе пациентов, не имеющих заболеваний ЩЖ, генотип ТТ определен у 0,7%, Т-аллель — у 12,9%. Подобные данные получены в исследовании Н. КаЫеБ и соавт. (2005), проведенном в Германии: в контрольной группе (239 человек) генотип ТТ определен у 0,8% и Т-аллель — у 11,3%. Данные для сравнения получены для женщин и мужчин в нашей работе и в работе немецких авторов. В контрольной группе в русской и немецкой популяциях женщин генотип ТТ не определен ни в одном случае, Т-ал-лель — у 12,1 и 9,1% соответственно. В контрольной группе мужчин в русской и немецкой популяциях генотип ТТ определен у 1,2 и 1,7% соответственно, Т-аллель — у 13,6 и 11,6%.

В нашем исследовании у больных ДТЗ (как у мужчин, так и у женщин) по сравнению с контрольной группой не получено достоверной разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена РТРЫ22. Среди оперированных мужчин и женщин с ДТЗ 80% мужчин и 82% женщин имеют гомозиготный генотип СС полиморфного маркера С1858Т гена РТРЫ22 (табл. 2).

В группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз гомозиготный генотип ТТ встречается достоверно чаще, чем в группе здоровых: 5,6 против 0,7%; %2 = 6,94; р = 0,008. Также в группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз носительство Г-аллеля значимо чаще, чем в группе здоровых: 24,3 против 12,9%; %2 = 10,8; р = 0,001 (табл. 1). Носительство Т-аллеля ассоциировано с повышенным риском наличия АИТ с исходом в гипотиреоз в новосибирской популяции взрослых: ОШ = 2,16; 95% ДИ 1,36—3,44. В группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз гомозиготный генотип СС встречается значимо реже, чем в группе здоровых: 57 против 74,8%; р = 0,003. Также в группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз носительство С-аллеля достоверно реже, чем в группе здоровых: 75,7 против 87,1%; р = 0,001. В группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз среди женщин гомозиготный генотип определен в 5,4% случаев, в группе здоровых женщин гомозиготный генотип ТТ не определен ни в одном случае. Доля Т-аллеля в группе женщин с гипотиреозом составила 24,7%, в группе здоровых — 12,1% (различия статистически значимы: %2 = 7,62; р = 0,006). Носительство Т-аллеля ассоциировано с повышенным риском АИТ с исходом в гипотиреоз

Таблица 1. Частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров С1858Т гена РТРШ2 в группах больных ДТЗ и АИТ с исходом в гипотиреоз

Обследо- ванные Аллели и генотипы Больные ДТЗ I Больные АИТ с исходом в гипотиреоз II Группа сравнения III Р

Пі % Піі % Пііі % рі-ііі Ріі-Ш рі-іі

Все ТТ 3 2,8 6 5,6 1 0,7 0,194 0,023 N8

СТ 35 32,4 40 37,4 35 24,5 0,167 0,046 N8

СС 70 64,8 61 57 107 74,8 0,086 0,000 N8

Т 41 19,0 52 24,3 37 12,9 0,115 0,004 N8

С 175 81,0 162 75,7 249 87,1 0,115 0,004 N8

Мужчины ТТ 2 7,1 1 10,0 1 1,2 0,102 0,078 N8

СТ 8 28,6 2 20,0 20 24,7 0,686 0,745 N8

СС 18 64,3 7 70,0 60 74,1 0,325 0,783 N8

Т 12 21,4 4 20,0 22 13,6 0,164 0,439 N8

С 44 78,6 16 80,0 140 86,4 0,164 0,439 N8

Женщины ТТ 1 1,3 5 5,15 0 0 0,378 0,065 N8

СТ 27 33,8 38 39,2 15 24,2 0,218 0,045 N8

СС 52 65,0 54 55,7 47 75,8 0,167 0,008 N8

Т 29 18,1 48 24,7 15 12,1 0,165 0,005 N8

С 131 81,9 146 75,3 109 87,9 0,165 0,005 N8

Примечание: % = 108 (м/ж = 28/81) - пациенты с ДТЗ; = 103 (м/ж = 10/97) - пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз; пш = 143 (м/ж = 81/62) - группа сравнения (без патологии ЩЖ).

Таблица 2. Генотипы полиморфных маркеров С1858Т гена РТРШ2 у оперированных мужчин и женщин с ДТЗ

ТТ I Т/С II СС III рі-іі рі-ііі ріі-ш

Мужчины и женщины, П = 16 1 (6,3%)** 2 (12,5%)А 13 (81,3%)**А 0,548 0,000 0,000

Мужчины, п = 5 1 (20%) 0 4 (80%) - 0,094 -

Женщины, П = 11 0 2 (18,2%)** 9 (81,8%)** - - 0,007

в новосибирской популяции женщин: ОШ = 2,39, 95% ДИ 1,27-4,89. У мужчин с АИТ с исходом в гипотиреоз по сравнению с контролем не получено достоверной разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена РТРЫ22, что может быть связано с небольшим числом мужчин с гипотиреозом.

Представленные данные литературы по изучению связи полиморфизма 1858 С/Т гена РТРЫ22 с развитием АИЗ ЩЖ различаются в разных популяциях. В исследовании М. 1еЫшига и соавт. (2008) при обследовании 414 больных с БГ и 231 человека контрольной группы, не имеющих заболеваний ЩЖ, не получено достоверной разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма С1858Т гена

РТРЫ22 [18]. В некоторых проведенных исследованиях подтверждена связь этого полиморфизма с предрасположенностью к БГ. В работе М. Velaga и соавт. (2004), проведенной в Великобритании при обследовании 549 пациентов с БГ и 429 человек в контрольной группе, говорится, что Т-аллель был определен в 13,8% (151 из 1098 аллелей) случаев упа-циентов с БГ ив 7,8% — в контрольной группе (67 из 858 аллелей) (ОШ = 1,88; 5-95% ДИ 1,39-2,55) [36]. А. Бкогка и соавт. (2004) обследовали в Польше 290 пациентов с БГ и 310 человек в контрольной группе. Получена достоверная связь между БГ и наличием Г-аллеля (ОШ = 1,7; р < 0,008). Кроме того, была установлена связь между генотипом и возрастом начала болезни. Медиана возраста начала заболева-

ния при наличие генотипа TT меньше, чем при наличие генотипа CCгена PTPN22 (20,8 года и 42 года; р < 0,003), генотип CT ассоциировался с промежуточным показателем (35 лет) [31]. Y.H. Lee и соавт. (2007) по результатам мета-анализа установили, что 1858 T-аллель гена PTPN22 — маркер предрасположенности к БГ, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, сахарному диабету 1-го типа [22].

По данным исследования, проведенного Ban Y. и соавт. (2005) в японской популяции, не выявлено 1858 T-аллеля в группе больных Aro ЩЖ, как и в группе контроля [6]. В работе H. Kahles и соавт. (2005) при обследовании 94 человек с тиреоидитом Хашимото и 239 человек контрольной группы, проживающих в Германии, не подтверэжено связи полиморфизма 1858 СД гена PTPN22 и тиреоидита Ха-шимото [19]. Но в представленной работе в группу пациентов с тиреоидитом Хашимото были включены пациенты как с повышенным уровнем TIT (с гипотиреозом), так и с нормальными значениями TTE В некоторых исследованиях ассоциация полиморфизма 1858 СД гена PTPN22 выявлена для тиреоидита Хашимото. Tак, в исследовании L.A. Criswell и соавт. (2005) ассоциация полиморфизма 1858 СД гена PTPN22 подтвердилась для тиреоидита Хашимото: было обследовано 194 человека, Т-аллель был определен у 14,2%; ОШ = 1,77 (5—95% ДИ 1,31—2,40) [12]. G. Dultz и соавт. (2009) обследовали 310 человек, проживающих в Германии. Из них 70 пациентов были с сахарным диабетом 1-го типа и Aro ЩЖ (Aro ЩЖ + СД 1-го типа), 70 — только с Aro ЩЖ, 70 — только с СД 1-го типа и 100 человек, включенные в контрольную группу. По результатам обследования T-аллель был определен у 23,6% пациентов с ЛИЗ ЩЖ + СД 1-го типа и у 8,0% в контрольной группе (p < 0,001), у пациентов только с Aro ЩЖ — 8,6% (p = 0,006), только с СД 1-го типа — 10,7% (p = 0,028). Наибольшее носительство T-аллеля также было определено в группе больных Aro ЩЖ + СД 1-го типа против группы контроля (41,4 против 14,0%; OШ = 4,35; 95% ДИ 2,08—9,09), у пациентов только с Aro ЩЖ (17,1%; OШ = 3,42; 95% ДИ 1,56—7,48), только с СД 1 типа (21,4%; OШ = = 2,59; 95% ДИ; OШ = 1,23—5,45). У пациентов с ти-реоидитом Хашимото + СД 1-го типа также наиболее часто определялось носительство T-аллеля (50 против 14%; OШ = 6,14; 95% ДИ 2,62—14,38; p < 0,001). Двторы пришли к заключению, что ген PTPN22 — локус, ассоциированный с ДИЗ ЩЖ (особенно с тиреоидитом Хашимото) и СД 1-го типа [13].

Выводы

В группе больных AMT с исходом в гипотиреоз выявлена ассоциация с полиморфным маркером ClS5ST

гена PTPN22: гомозиготный генотип TT встречается чаще, чем в группе здоровых: 5,6 против 0,7%; %2= 6,94; р = 0,008. Также в группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз носительство T-аллеля достоверно чаще, чем в группе здоровых: 24,3 против 12,9%; X2 = 10,8; р = 0,001. Носительство T-аллеля ассоциировано с повышенным риском развития АИТ с исходом в гипотиреоз у взрослых новосибирской популяции: ОШ = 2,16; 95% ДИ 1,36—3,44.

В группе больных АИТ с исходом в гипотиреоз женщин носительство T-аллеля достоверно чаще, чем в группе здоровых: 24,7 против 12,1%; %2 = 7,62; р = 0,006. Носительство T-аллеля у женщин в новосибирской популяции ассоциировано с повышенным риском АИТ с исходом в гипотиреоз: ОШ = 2,39; 95% ДИ 1,27-4,89.

У больных ДТЗ, как у мужчин, так и у женщин, не выявлено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22 по сравнению с контрольной группой.

Список литературы

1. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тиреоидо-логия: Руководство / Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. М.: Медицина, 2007. 816 с.

2. Дедов И.И., Мельничеко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник / М.: Медицина, 2000. 632 с.

3. Маниатис Т., Фрич Э, Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование // М.: Мир, 1984. 357 с.

4. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., Симонова Г.И. и др. Полиморфизм A49G гена цитотоксического Т-лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Клин. и экспер. тиреоидол. 2008. № 4. С. 41-45.

5. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома: Пер. с англ. / Под ред. К. Дейвиса. М.: Мир. 1990. С. 58-94.

6. Ban Y, Tozaki T, Taniyama M. et al. The codon 620 single nucleotide polymorphism of the protein tyrosine phosphatase-22 gene does not contribute to autoimmune thyroid disease susceptibility in the Japanese // Thyroid. 2005. V. 15(10). P. 1115-1118.

7. Begovich A.B., Carlton V.E., Honigberg L.A. et al. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 75. P. 330-337.

8. Bottini N., Musumeci L, Alonso A. et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes // Nat. Genet. 2004. V. 36. P. 337-338.

9. Bottini N, Vang T., Cucca F. et al. Role of PTPN22 in type 1 diabetes and other autoimmune diseases // Semin. Immunol. 2006 V. 18(4). P. 207-213.

10. Carlton V.E., Hu X., Chokkalingam A.P. et al. PTPN22 Genetic variation: evidence for multiple variants associated with rheumatoid arthritis // Am. J. Hum. Genet. 2005. (1999) 77. P. 567-581.

11. Cohen S., Dadi H, Shaoul E. et al. Cloning and characterization of a lymphoid-specific, inducible human protein tyrosine phosphatase // Lyp. Blood. 1999. V. 93. P. 2013-2024.

12. Criswell L.A, Pfeiffer K.A., Lum R.F. et al. Analysis of families in the multiple autoimmune disease genetics consortium (MADGC) collection: the PTPN22 620W allele associates with multiple autoimmune phenotypes // Am. J. Hum. Genet. 2005. V. 76. P. 561-571.

13. Dultz G, Matheis N, Dittmar M. et al. The protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 C1858T polymorphism is a joint susceptibility locus for immunthyroiditis and autoimmune diabetes // Thyroid. 2009. V. 19(2). P. 143-148.

14. Fedetz M, Matesanz F., Caro-Maldonado A. et al. The 1858T PTPN22 gene variant contributes to a genetic risk of type 1 diabetes in a Ukrainian population // Tissue Antigens. 2006. V. 67(5). P. 430-433.

15. Gomez L.M, Anaya J.M., Gonzalez C.I. et al. PTPN22 C1858T polymorphism in Colombian patients with autoimmune diseases // Genes. Immun. 2005. V. 6. P. 628-631.

16. Hasegawa K, Martin F, Huang G, Tumas D. et al. PEST domain-enriched tyrosine phosphatase (PEP) regulation of effector/memory T cells // Science. 2004. V. 303. P. 685-689.

17. Hinks A, Barton A, John S. et al. Association between the PTPN22 gene and rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis in a UK population: further support that PTPN22 is an autoimmunity gene // Arthritis Rheum. 2005. V. 52. P. 1694-1699.

18. Ichimura M, Kaku H, Fukutani T. et al. Associations of protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 (PTPN22) gene polymorphisms with susceptibility to Graves’ disease in a Japanese population // Thyroid. 2008. V. 18(6). P. 625-630.

19. Kahles H, Ramos-Lopez E, Lange B. Sex-specific association of PTPN221858T with type 1 diabetes but not with Hashimoto’s thyroiditis or Addison’s disease in the German population // Eur. J. Endocrinol. 2005. V.153. P. 895-899.

20. Kyogoku C, Langefeld C.D., Ortmann W.A. et al. Genetic association of the R620W polymorphism of protein tyrosine phosphatase PTPN22 with human SLE // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 75. P. 504-507.

21. Ladner M.B., Bottini N, Valdes A.M. et al. Association of the single nucleotide polymorphism C1858T of the PTPN22 gene with type 1 diabetes // Hum. Immunol. 2005. V. 66. P. 60-64.

22. Lee Y.H., Rho Y.H., Choi S.J. et al. The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases - a meta-analysis // Rheumatol. 2007. V. 46(1). P. 49-56.

23. Michou L., Lasbleiz S., Rat A.C., Migliorini P. et al. European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families. Linkage proof for PTPN22, a rheumatoid arthritis susceptibility gene and a human autoimmunity gene // Proc. Natl. Acad. Sci. Am. 2007. V. 104 (5). P. 1649-1654.

24. Mustelin T., Feng G.S., Bottini N. et al. Protein tyrosine phosphatases // Front Biosci. 2002. V. 1 (7). P. 85-142.

25. Mustelin T., Alonso A., Bottini N. et al. Protein tyrosine phosphatases in T cell physiology // Mol. Immunol. 2004. V. 41. P. 687-700.

26. Orozco G., Sanchez E., Gonzalez-Gay M.A. et al. Association of a functional single-nucleotide polymorphism of PTPN22, encoding lymphoid protein phosphatase, with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2005. V. 52. P. 219-224.

27. Santiago J.L., MartHnez A., de la Calle H. et al. Susceptibility to type 1 diabetes conferred by the PTPN22 C1858T polymorphism in the Spanish population // BMC Med. Genet. 2007. V. 8. P. 54.

28. Seldin M.F., Shigeta R., Laiho K. et al. Finnish case-control and family studies support PTPN22 R620W polymorphism as a risk factor in rheumatoid arthritis, but suggest only minimal or no effect in juvenile idiopathic arthritis // Genes. Immun. 2005. V. 6. P. 720-722.

29. Siminovitch K.A. PTPN22and autoimmune disease // Nat. Genet.

2004. V. 36. P. 1248-1249.

30. Simkins H.M., Merriman M.E., Highton J. et al. Association of the PTPN22 locus with rheumatoid arthritis in a New Zealand Caucasian cohort // Arthrit. Rheum. 2005. V. 52. P. 2222-2225.

31. Skorka A., Bednarczuk T., Bar-Andziak E. et al. Lymphoid tyrosine phosphatase (PTPN22/LYP) variant and Graves’ disease in a Polish population: association and gene dose-dependent correlation with age of onset // Clin. Endocrinol. 2005. V. 62. P. 679-682.

32. Smyth D., Cooper J.D., Collins J.E. et al. Replication of an association between the lymphoid tyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 1 diabetes, and evidence for its role as ageneral autoimmunity locus // Diabetes. 2004. V. 53. P. 3020-3023.

33. Steer S., Lad B., Grumley J.A. et al. Association of R602W in apro-tein tyrosine phosphatase gene with a high risk of rheumatoid arthritis in a British population: evidence for an early onset/disease severity effect // Arthrit. Rheum. 2005. V. 52. P. 358-360.

34. Strieder T.G., Prummel M.F., Tijssen J.G. et al. Risk factors for and prevalence of thyroid disorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patients with autoimmune thyroid disease // Clin. Endocrinol. 2003. V. 59. P. 396-401.

35. Van Oene M., Wintle R.F., Liu X. et al. Association of the lymphoid tyrosine phosphatase R620W variant with rheumatoid arthritis, but not Crohn’s disease, in Canadian populations // Arthrit. Rheum.

2005. V. 52. P. 1993-1998.

36. Velaga M.R., Wilson V., Jennings C.E. et al. The codon 620 tryptophan allele of the lymphoid tyrosine phosphatase (LYP) gene is a major determinant of Graves’ disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. V. 89. P. 5862-5865.

37. Viken M.K., Amundsen S.S., Kvien T.K. et al. Association analysis of the 1858C > T polymorphism in the PTPN22 gene in juvenile idiopathic arthritis and other autoimmune diseases // Gen. Immun. V. 6. P. 271-273.

38. Wesoly J., van der Helm-van Mil A.H., Toes R.E. et al. Association of the PTPN22 C1858T single-nucleotide polymorphism with rheumatoid arthritis phenotypes in an inception cohort // Arthritis Rheum. 2005. V. 52. P. 2948-2950.

39. Zhernakova A., Eerligh P., Wijmenga C. et al. Differential association of the PTPN22 coding variant with autoimmune diseases ina Dutch population // Gen. Immun. 2005. V. 6. P. 459-461.