Современные возможности оптимизации антибактериальной терапии

ЭНЗИМОТЕРАПИЯ

Современные возможности оптимизации антибактериальной терапии

Стернин Ю. И., д.м.н., профессор кафедры реабилитации и восстановительной медицины Медицинской Академии последипломного образования; Тец В. В., д.м.н., профессор, академик РАЕН, зав. кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова; Кнорринг Г. Ю., к.м.н., ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии Медицинской Академии последипломного образования; г. Санкт-Петербург

Введение

Известно, что антибиотики являются одними из самых востребованных средств современной медицины. Однако применение их остается серьезной проблемой как фундаментальной науки, так и практической медицины. Более 80 лет назад, в 1928 году, когда Александр Флем-минг впервые описал антибактериальное действие природного пенициллина, началась «эра антибиотиков».

Однако еще в 1913 году на XVII Международном медицинском конгрессе Пауль Эрлих, основываясь на экспериментальных данных, изложил теорию избирательного действия лекарственных веществ, а именно: «Паразитов убивают только те вещества, к которым они имеют определенное сродство; благодаря наличию этого сродства такие вещества фиксируются паразитами; паразиты имеют различные специфические хеморецепторы; вещество ... должно обладать определенной группой, в химическом отношении близкой одному из хеморецеп-торов паразита; если бы удалось найти рецептор у паразита, отсутствующий в организме хозяина, то найдя такую группу, которая связывалась бы только с рецептором паразита, мы бы получили возможность для создания идеального средства».

Очевидно, что только благодаря антибиотикам человечество избавилось от многих смертельно опасных болезней. Однако развитие этой области фармакологии с трудом поспевает за меняющимся микробным миром, который преподносит врачам и ученым все новые сюрпризы.

С особой остротой эта проблема встает в настоящее время, характеризующееся неуклонным ростом числа больных с иммунодефицитными состояниями, широким распространением резистентных к этиотропным препаратам штаммов возбудителей, высокой частотой тяжелых, комбинированных, распространенных, атипичных и осложненных форм заболеваний, микст-инфекций, появлением и быстрым распространением так называемых новых и вновь возникающих инфекций.

Современная стратегия и тактика терапии инфекционных болезней в большинстве случаев предусматривает комплексное лечение больных с использованием разнообразных этиотропных средств, иммуноориенти-рованной и иных видов патогенетической терапии и симптоматического лечения.

Эти соображения вызывают необходимость поиска, изучения и внедрения в повседневную практику вспомогательных средств обеспечения и усиления основного лечения, так называемой сервис- и бустер-терапии (от англ. service — обслуживание и booster — усилитель).

В последние годы в этом качестве с большим успехом стала широко использоваться системная энзимотерапия (СЭТ). Разнообразие полезных действий полиэнзимных

препаратов («Вобэнзим», «Флогэнзим»): противовоспалительное, противоотечное, аналгезирующее, фибрино-литическое, антиагрегантное, иммуномодулирующее, — позволяет использовать их в комплексном лечении широкого круга заболеваний (табл. 1).

Вобэнзим (Mucos Pharma, Gmbh, Германия; рег. номер П № 011530/01 от 19.02.2010) выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Многочисленные фундаментальные и клинические исследования показали фармакологическую эффективность системного воздействия протеолитических энзимов при отсутствии серьезных побочных эффектов. В литературе подробно освещены особенности резорбции перорально назначаемых энзимов, изучено проникновение интактных энзимов в кровь и сохранение их специфической и неспецифической активности, взаимодействие с ингибиторами плазмы крови, фибри-нолитическое и иммунотропное воздействие экзогенных протеиназ. Сочетания системных и местных воздействий протеолитических энзимов лежат в основе ключевых комплексных клинико-фармакологических феноменов и могут служить практическим обоснованием использования полиферментных препаратов в комплексной терапии инфекционных болезней.

Главными механизмами интегрального клинического потенцирования действия этиотропных препаратов являются следующие (Ремезов А. П., Кнорринг Г. Ю., 2004).

Таблица 1

Состав вобэнзима и флогэнзима

Вещество Вобэнзим Флогэнзим

Бромелаин 225 FI.P.-Ед.* (45 мг) 90 мг

Папаин 90 FI.P.-Ед.

Трипсин 360 FI.P.-Ед. (24 мг) 45 мг

Химотрипсин 300 FI.P.-Ед.

Панкреатин 345 прот. Евр. Фарм.-Ед.**

Амилаза 50 FI.P.-Ед.

Липаза 34 FI.P.-Ед.

Рутин 50 мг 100 мг

* F.I.P.-Ед. — единицы Federation International Pharmaceutical

** Прот. Евр. Фарм.-Ед. — протеолитические единицы Европейской Фармакопеи

www.akvarel2002.ru №3(22) • 2010

гжрачА

ЭНЗИМОТЕРАПИЯ

1. Бустер-эффекты

Улучшение условий доставки этиотропных препаратов: улучшение всасывания; улучшение микроциркуляции крови, в том числе в очаге воспаления; конкурентного взаимодействия с транспортными белками крови — альфа-2-макроглобулином и прочими транспортными белками крови; усиление некролиза, расщепления детрита в очаге воспаления, то есть усиление эффекта санации в очаге воспаления; эффект очищения клеточной мембраны как клетки-хозяина (носителя), так и возбудителя; увеличение проницаемости мембран;

Улучшение доступности рецепторного аппарата клетки-носителя и возбудителя (особенно важно для некоторых противовирусных средств);

Снижение кислотности среды в очаге воспаления, особенно в полостях, улучшающее условия для работы антибиотиков;

Изменение свойств микробных биопленок в присутствии ферментов (формирование поверхностной мембраны, межклеточные взаимодействия, передача генетического материала, в том числе факторов резистентности) (Тец В. В. и соавт., 2009).

2. Сервис-эффекты.

Снижение выраженности побочных эффектов этиотропных препаратов: уменьшение токсичности; гепатопротекция; уменьшение выраженности вторичного, ятрогенного, МДК (уменьшение частоты и/или выраженности флатуленции, метеоризма, тошноты, болей в животе, диареи и других эссенциальных побочных эффектов антибиотикотерапии).

В первую очередь, ферментные препараты существенно повышают концентрацию антибактериальных препаратов в тканях и крови (рис. 1).

Помимо повышения концентрации антибиотиков в плазме крови и тканях, показано увеличение продолжительности экспозиции антибиотиков, в том числе при экспериментальных воспалительных процессах (Гости-щев Н. К., Стручков В. И., 1970). Согласно результатам работы J.P. Guggenbichler (1988), вобэнзим способен увеличивать проникновение антибиотиков в стафилококковые абсцессы.

В исследованиях последних лет показано потенцирующее действие отдельных ферментов и их комбинаций на эффекты антибиотиков в экспериментах in vitro на микроорганизмах различных неродственных групп: Staphylococcus aureus АТСС 29213, Escherichia coli АТСС 25922.

Использованы ферменты: папаин, трипсин и ферментный комплекс вобэнзим; антибиотики: ампициллин, гентамицин, линкомицин, цефотаксим, ципрофлокса-цин, канамицин, хлорамфеникол.

Биопленки получали, внося 0,4 мл ночной бульонной культуры (5х108 КОЕ) в стеклянную посуду с покровным стеклом, инкубировали 3 часа при 37°С и после этого добавляли свежую среду. Ферменты в концентрации 0,5—100 мкг/мл вносили в различные сроки формирования биопленки: вместе с микробами, через 3 часа после добавления свежей среды, после 24 часов роста. Формирование биопленки оценивали микроскопически через 4, 6, 24, 48 и 72 часа роста. Состояние биопленок оценивали после промывания фосфатным буфером, окраски генцианвиолетом и учета результатов на риде-ре (Stat-Fax-2100).

Показано, что внесение отдельных ферментов (папа-ин, трипсин) или их смеси (вобэнзим) приводит к изменению формирования биопленок использованных штаммов E. ^li АТСС 25922 (рис. 2 а, б).

Изучение числа жизнеспособных бактерий, растущих диффузно (планктонный рост), показало, что в присутствии только антибиотика оно уменьшает-

Рис. 1.

Повышение концентрации антибиотиков в сыворотке крови после сочетанного приема с вобэнзимом

к + Вобэнзим

Миноциклин Цефрадин Доксициклин Амоксициллин Триметоприм Тетрациклин Ампициллин

№3(22) • 2010

www.akvarel2002.ru

к

энзимотерапия

, 'спеша

Биопленка

ся примерно в 100 раз, а при действии совместно с ферментами — в 1000 раз. Таким образом, ферменты способствуют снижению выживаемости бактерий в присутствии антибиотика. Эффект снижения числа жизнеспособных бактерий сохраняется при увеличении продолжительности инкубации бульонной культуры с антибиотиками и ферментами до 48 часов и более.

Применение ферментов, не влияющих на жизнеспособность или чувствительность отдельных микроорганизмов к антибиотикам, можно считать полезным для эффективной борьбы с патологическими состояниями, обусловленными действием бактерий.

Безусловно важным компонентом СЭТ в комплексной терапии инфекционных болезней является воздействие полиферментных препаратов как иммунноак-тивных средств на иммунитет. К настоящему времени накоплено достаточно много наблюдений в отношении влияния энзимов на иммунную систему, что позволяет комплементарно использовать их в схемах иммуноори-ентированной терапии.

Основные эффекты системной энзимотерапии в отношении иммунной системы

• Стимуляция моноцитов-макрофагов, естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов

и регуляция их уровня.

• Регуляция уровня цитокинов.

• Снижение продукции патогенных иммунных комплексов.

Многие работы последних лет также показали потенцирование вобэнзимом и флогэнзимом эффективности терапии инфекционных заболеваний и урогенитальных инфекций и связанных с ними состояний (урогениталь-ный хламидиоз; реактивные артриты; воспаления добавочных половых желез у мужчин, связанные с уроге-нитальными инфекциями; постхламидийный простатит; пиелонефриты; хронические сальпингоофориты; акти-номикоз гениталий; трихомониаз; распространенные формы мочеполового хламидиоза у лиц молодого возраста; Лайм-боррелиоз; менингококковая инфекция у детей; нейро-боррелиоз; иерсиниоз и псевдотуберкулез; лямблиоз).

Рис. 2.

. соИ АТСС 25922: а — контроль, б — биопленка в присутствии вобэнзима

Заключение

Таким образом, при назначении препаратов СЭТ в комплексном лечении инфекционных больных убедительно показаны:

• эффект потенцирования действия антибактериальных препаратов основных фармакологических групп: пенициллинов (в том числе полусинтетических), цефалоспоринов, аминогликозидов, линкозамидов, макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов, производных имидазола и др., а также противовирусных препаратов. При этом влияние протеолитических энзимов, входящих в состав препаратов системной энзимотерапии, на концентрацию

и, в конечном итоге, на клиническую эффективность различных антибактериальных препаратов следует признать неспецифическим, опосредованным влиянием на процессы всасывания и, возможно, транспорта антибиотиков и вирусостатиков, улучшением состояния микроциркуляторного русла в очаге воспаления и повышением проникновения антибиотиков внутрь микробных сообществ;

• иммуномодулирующее действие препаратов системной энзимотерапии, в первую очередь за счет увеличения количества и активации Т-лимфоцитов и NK-клеток, стимуляции процессов микробицидности, восстановления интерферон-продуцирующей функции лейкоцитов;

• уменьшение степени выраженности побочных эффектов антибактериальной терапии при комбинировании их с препаратами системной энзимотерапии, в том числе и дисбиотических изменений.

Приведенные данные позволяют считать обоснованным включение препаратов системной энзимотера-пии в комплексное лечение больных с использованием антибактериальных препаратов, при этом уточнение тонких механизмов потенцирования эффективности основной терапии, безусловно, требует дальнейших исследований.

www.akvarel2002.ru №3122) • 2010Д19

<еква j

энзимотерапия

Литература

1. Антибиотики и системная энзимотерапия: новые возможности повышения эффективности лечения: сб. реф. науч. статей. — СПб: Изд. дом СПб МАПО, 2006. — 104 с.

2. Гостищев В. К. Энзимотерапия неспецифической хирургической инфекции: автореф. дисс. ... д.м.н. — М, 1972. — 34 с.

3. Ефименко Н. А., Новожилов А. А., Кнорринг Г. Ю. Системная энзимотерапия в гнойной хирургии // Амбулаторная хирургия. — 2005. — С. 51—55.

4. Кошкин В. М., Минаев С. В., Спесивцев Ю. А., Кнорринг Г. Ю. Полиферментные препараты

в хирургической практике. — СПб: Человек, 2004. — 112 с.

5. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них

с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3. — №3. — С. 48—53.

6. Повышение эффективности и снижение побочных эффектов антибактериальной терапии методом системной энзимотерапии // Метод. рек., №32. — М, 2005. — 32 с.

7. Ремезов А. П., Кнорринг Г. Ю. Системная энзимотерапия как способ потенцирования эффекта антибактериальных средств // Антибиотики

и химиотерапия. — 2003. — Т. 48. — №3. — С. 30—33.

8. Системная энзимотерапия в гинекологии // Под ред. М. А. Репиной, Г. Ю. Кнорринга. — СПб: Человек, 2002. — 112 с.

9. Системная энзимотерапия. Опыт и перспективы // Под ред. В. И. Кулакова, В. А. Насоновой,

В. С. Савельева. — СПб: Интер-Медика, 2004. — 264 с.

10. Тец В. В., Кнорринг Г. Ю., Артеменко Н. К. и соавт. Влияние экзогенных протеолитических ферментов

на бактерии // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. — Т. 49. — №12. — С. 9—13.

11. Тец Г. В., Артеменко Н. К., Заславская Н. В. и соавт. Влияние экзогенных протеолитических ферментов

на передачу плазмидных генов в смешанных бактериальных биопленках // Антибиотики и химиотерапия. — 2009. — Т. 54. — №9—10. — С. 3—5.

12. Dittmar F.W. Enzymtherapie in der Gynekologie // Allgemeinmedizin. — 1990. — Vol. 19. — P. 158—162.

13. Klimko N.N., Mirzabalaeva A.K. Wobenzym in complex therapy of actinomycosis of abdominal cavity and small pelvis in women // V Congress of the European confederation of medical mycology: Abstracts. — Dresden, 1999. — P. 196.

14. Menzel E.J., Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren // Allgemeinmedizin. — 1990. — Bd. 19. — №1. —

P. 140—143.

15. Vogler W., Streichhan P. Oral enzymes in the treatment of urinary tract infections, prostatitis and cystitis // Int. J. of Feto-Maternal Medicine. — 1993. — Vol. 6 (3). — P. 37—41.

ФУТЛЯР ДЛЯ МЕДКОМПЛЕКТА ВРАЧА СКОРОЙ ПОМОЩИ: ФМ-2, ФМ-3, ФМ-5, ФМ-7

Материал — кожа искусственная или натуральная; масса 1,8—2,5 кг

ФМ-2 — 383x210x250 мм; ФМ З — 450x240x280 мм; ФМ 5 — 300x215x230 мм; ФМ~7 — 380x140x250 мм

*

+

+

СУМКА СПАСАТЕЛЯ-САНИТАРА (САНДРУЖИННИКА): СМ-1, СМ-1м

Материал — ткань капроновая рюкзачная с водостойкой отделкой СМ-1 — 380x210x200 мм; СМ1м — 300x125x200 мм

СУМКА ДЛЯ МЕДКОМПЛЕКТА СРЕДНЕГО И МЛАДШЕГО МЕДПЕРСОНАЛА: СМ-2, СМ-3

Материал — водоотталкивающая ткань, внутри моющаяся пленка; 330x190x190 мм

СМ-2 с планшетами для режущих инструментов; СМ'З с ампулярием на 40 гнезд и планшетом

для режущих инструментов

СУМКА ВРАЧА ДЛЯ НАБОРА 1-Й ПОМОЩИ: СМ-4, СМ-5

Материал — водоотталкивающая ткань, внутри моющаяся пленка;285х100х215 мм

СМ-4 — 2 съемных планшета на 28 ампул; СМ-5 — 3 съемных планшета на 45 ампул

СУМКА ПОД ШТАТИВЫ ДЛЯ ПРОБ КРОВИ И БАКАНАЛИЗОВ: СПШ-1, СПШ-2, СПШ-3, СПШ-4, СЛС

Материал — водоотталкивающая ткань, внутри моющаяся пленка

СПШ-1 — на 80 гнезд, 280x255x150 мм; СПШ-2 — на 30 гнезд, 230x155x175 мм; СПШ-3 — на 120 гнезд, 500x240x200 мм; СПШ-4 — на 80 гнезд, пробирки высокие 290x200x220 мм; СЛС — на 10 гнезд, 100x110x230 мм СУМКА ДЛЯ ПЕРЕНОСКИ ЛАБОРАТОРНОГО ИНВЕНТАРЯ: СЛ-1, СЛ-2, СЛ-3 Материал — водоотталкивающая ткань, внутри моющаяся пленка

СЛ-1 со сменным вкладышем, 410x185x280 мм; СЛ-2 — 320x150x300; СЛ-3 с плечевым ремнем, 410x185x320

РЮКЗАК СПАСАТЕЛЯ-ВРАЧА (ФЕЛЬДШЕРА): РМ-2 с вкладышем, РМ-3 без вкладыша

Материал — ткань капроновая рюкзачная с водостойкой отделкой, 370x250x470 мм

ФУТЛЯР-УКЛАДКАДЛЯ СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ: УМСП-01-Пм, УМСП-01-П, УМСП-01-М

Материал — высокопрочный хладо- и теплостойкий пищевой пластик УМСП-01-Пм — 440x252x330 мм; УМСП01П — 520x310x390 мм УМСП'01'М — материал — алюминиевый сплав, масса 3,9 кг, 441x220x295 мм АМПУЛЯРИЙ: АМ-72 (на 72 ампулы); АМ-120 (на 120 ампул) Материал — капровинилискожа, 215x155x75 мм; 330x130x70 мм

ПАПКА-УКЛАДКА: ПУ-х

Материал — водоотталкивающая ткань

ПУ-Х — 235x125x40 мм; ПУ в — 255x185x00 мм; ПУ мс — 235x125x40 мм

СУМКА ВРАЧА (ФЕЛЬДШЕРА) СВ, СУМКА ВЫЕЗДНОГО ВРАЧА СВВ,

СУМКА ВРАЧА ОБЩЕЙ ПРАКТИКИ СВОП

Материал — водоотталкивающая ткань, внутри моющаяся пленка

СВ — 420x190x230 мм; СВВ — 430x215x200 мм; СВОП — 385x215x315 мм

СУМКА ДЛЯ ПРОЧЕГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАБОРА СЛ-4 — 410х185х320 мм

ж

№3(22) • 2010 www.akvarel2002.ru