МНОГОКОМПОНЕНТНЫЕ КРИСТАЛЛЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДАЗАТИНИБ И ОПРЕДЕЛЕННЫЕ СОКРИСТАЛЛОБРАЗОВАТЕЛИ

1. Многокомпонентная кристаллическая система (сокристалл), содержащая соединение формулы 1
и второе соединение, выбранное из метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ванилина, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола.
2. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1, отличающаяся тем, что мольное соотношение соединения формулы 1 и второго соединения находится в диапазоне от 7:1 до 1:1.
3. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой метил-4-гидроксибензоат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 20±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 6.0, 6.9, 12.0,
12.4, 13.2, 24.3°; в особенности при 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 13.8, 15.3, 16.8, 21.0, 24.3, 24.8, 26.7°.
4. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой никотинамид и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 20±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4°; в особенности при 5.4, 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 15.1, 16.8, 17.7, 21.2, 24.4, 24.9°.
5. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой этилгаллат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 20±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4°; в особенности при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 21.1, 21.8, 24.4, 24.9, 27.8°.
6. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой этилмальтол и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 20±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8°; в особенности при 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 14.9, 16.8, 24.3, 24.9°.
7. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой ванилин и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 26±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4°; в особенности при 5.9, 6.9, 11.2, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 17.7, 24.1, 24.4, 24.9, 27.8°.
8. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой метилгаллат и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 20±0.2° 2θ (CuKα излучение)) 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9°; в особенности при 6.0, 6.8, 12.0, 12.3, 13.1, 13.7, 15.5, 16.7, 18.0, 21.8, 24.3, 24.9°.
9. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол.
10. Многокомпонентная кристаллическая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой (1R,2S,5R)-(-)-ментол и имеет рентгеновскую дифракционную картину порошка с по меньшей мере одним характеристичным пиком (выражен в единицах 20±0.2° 2θ (CuKα излучение)) при 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9°; в
особенности при 5.8, 6.8, 11.7, 12.3, 13.1, 13.7, 14.9, 16.5, 16.7, 17.6, 21.3, 23.9°.
11. Применение многокомпонентной кристаллической системы по одному из пп. 1-10 в качестве средства лечения хронической миелогенной лейкемии, предпочтительно после лечения иматинибом, и/или острого лимфобластного лейкоза с экспрессией Филадельфийской хромосомы.
12. Способ получения кристаллической композиции по одному из пп. 1-10, включающий следующие стадии:
a) подготовка соединения формулы 1 (INN: Dasanitib)
в подходящем растворителе или смеси растворителей
b) добавление метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, или этилмальтола, или ванилина к смеси со стадии а);
c) при необходимости, концентрирование композиции со стадии b);
d) кристаллизация;
e) при необходимости, упаривание досуха или уравновешивание суспензии, полученной на стадии d); и
f) отделение выпавшего осадка.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что мольное соотношение соединения формулы 1 на стадии a) и метил-4-гидроксибензоата, или никотинамида, или этилгаллата, или метилгаллата, или пропилгаллата, или этилмальтола, или ментола, или (1R,2S,5R)-(-)-ментола, или ванилина на стадии b) находится в диапазоне от 7:1 до 1:1.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что на стадии b) метил-4-гидроксибензоат, или никотинамид, или этилгаллат, или метилгаллат, или пропилгаллат, или этилмальтол, или ментол, или (1R,2S,5R)-(-)-ментол, или ванилин вводятся в твердом виде, или в виде раствора в метаноле, или в виде раствора в спирте, кетоне, ацетате, в смеси растворителей, при необходимости содержащей воду.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что на стадии b) добавляют (1R,2S,5R)-(-)-ментол.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что растворитель, использующийся на стадии a), представляет собой смешивающийся с водой органический растворитель, который предпочтительно представляет собой спирт и/или апротонный полярный органический растворитель.
17. Способ согласно одному из пп. 12-16, отличающийся тем, что на стадии d) и/или e) добавляют затравочные кристаллы.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая многокомпонентную кристаллическую систему согласно одному из пп. 1-10 и, при необходимости, одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая иматиниб в качестве действующего вещества.