НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ С ЭФФЕКТАМИ ТРОМБОЛИЗИСА, АКЦЕПТИРОВАНИЯ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ И НАПРАВЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ТРОМБ, А ТАКЖЕ СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

1. Трехкомпонентный конъюгат, состоящий из
имидазолина, характеризующегося способностью к акцептированию свободных радикалов NO,
пептида, характеризующегося тромболитической активностью, и
пептида с направленным действием на тромб,
которые связаны вместе посредством подходящего связующего звена.
2. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1, представленный формулой I:
,
1
2
3
в которой NN представляет собой имидазолин, характеризующийся способностью к акцептированию свободных радикалов NO; AA представляет собой связующее звено, содержащее, по меньшей мере, три группы для связывания; АА представляет собой пептид, характеризующийся тромболитической активностью; и АА представляет собой пептид с направленным действием на тромб.
3. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1 или 2, где имидазолин, характеризующийся способностью к акцептированию свободных радикалов NO, представляет собой 1,3-диоксо-2-[(4-оксиацетокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметилимидазолин.
4. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1 или 2, где группы для связывания выбирают из группы, состоящей из карбоксильной группы и аминогруппы.
5. Трехкомпонентный конъюгат по п. 4, где связующее звено представляет собой натуральную аминокислоту, в частности L-Lys, L-Asp или L-Glu.
6. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1 или 2, где пептид, характеризующийся тромболитической активностью, представляет собой олигопептид, содержащий последовательность РАК (Pro-Ala-Lys), последовательность АКР (Ala-Lys-Pro) или последовательность КАР (Lys-Ala-Pro), или пептид, содержащий повторяющиеся элементы последовательности РАК, последовательности АКР или последовательности КАР.
7. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1 или 2, где пептид с направленным действием на тромб представляет собой олигопептид, содержащий последовательность RGD (Arg-Gly-Asp).
8. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1 или 2, где пептид с направленным действием на тромб представляет собой полипептид, полученный в результате модификации путем конъюгирования пептида RGD (Arg-Gly-Asp) с пептидом YIGS (Tyr-Ile-Gly-Ser).
9. Трехкомпонентный конъюгат по п. 1 или 2, где имидазолин, характеризующийся способностью к акцептированию свободных радикалов NO, представляет собой 1,3-диоксо-2-[(4-оксиацетокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметилимидазолин, связующее звено представляет собой L-Lys, L-Asp или L-Glu, пептид, характеризующийся тромболитической активностью, представляет собой олигопептид, содержащий последовательность РАК (Pro-Ala-Lys), и пептид с направленным действием на тромб представляет собой олигопептид, содержащий последовательность RGD (Arg-Gly-Asp).
10. Фармацевтическая композиция, содержащая трехкомпонентный конъюгат по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где трехкомпонентный конъюгат находится в форме наносферической структуры.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10 для применения в качестве тромболитического лекарства, лекарства для акцептирования свободных радикалов NO или антитромботического лекарства.
13. Фармацевтическая композиция по п. 10 для применения в качестве лекарства при лечении инсульта или инфаркта головного мозга.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения при лечении инсульта или инфаркта головного мозга спустя 3 часа после возникновения симптомов.
15. Способ получения трехкомпонентного конъюгата по п. 1, где трехкомпонентный конъюгат представлен формулой I
,
1
2
3
в которой NN представляет собой имидазолин, характеризующийся способностью к акцептированию свободных радикалов NO; AA представляет собой связующее звено, содержащее, по меньшей мере, три группы для связывания; АА представляет собой пептид, характеризующийся тромболитической активностью; и АА представляет собой пептид с направленным действием на тромб;
причем упомянутый способ включает стадии:
1
2
3
(1) получения имидазолина, характеризующегося способностью к акцептированию свободных радикалов NO, связующего звена, содержащего, по меньшей мере, три группы для связывания (AA), пептида, характеризующегося тромболитической активностью (АА), и пептида с направленным действием на тромб (АА), где связующее звено содержит первую группу для связывания, вторую группу для связывания и третью группу для связывания;
1
(2) связывание в соответствующих реакционных условиях имидазолина, характеризующегося способностью к акцептированию свободных радикалов NO (NN), с первой группой для связывания на связующем звене (AA) с образованием соединения общей формулы IM-1:
2
(3) связывание в соответствующих реакционных условиях пептида, характеризующегося тромболитической активностью (АА), с соединением общей формулы IM-1, где один конец пептида, характеризующегося тромболитической активностью, связан со второй группой для связывания на связующем звене, с образованием соединения общей формулы IM-2:
3
(4) связывание в соответствующих реакционных условиях пептида с направленным действием на тромб (АА), с соединением общей формулы IM-2, где один конец пептида с направленным действием на тромб связан с третьей группой для связывания на связующем звене, с образованием соединения общей формулы I;
где стадии (3) и (4) взаимозаменяемы по порядку проведения.
1
2
3
2
3
16. Способ по п. 15, где стадия (1) дополнительно включает защиту защитными группами второй и третьей группы для связывания на связующем звене (AA), и защиту защитными группами активных групп пептида, характеризующегося тромболитической активностью (АА), и пептида с направленным действием на тромб (АА), отличных от групп, используемых для связывания; стадия (3) дополнительно включает сначала снятие защиты с защищенной второй группы для связывания, а затем связывание пептида, характеризующегося тромболитической активностью, с второй группой для связывания со снятой защитой; стадия (4) дополнительно включает сначала снятие защиты с защищенной третьей группы для связывания, а затем связывание пептида с направленным действием на тромб с третьей группой для связывания со снятой защитой; и после стадии (4) дополнительно присутствует стадия снятия защиты с защищенных активных групп пептида, характеризующегося тромболитической активностью (АА), и пептида с направленным действием на тромб (АА).
17. Способ по п. 15 или 16, где первая группа для связывания представляет собой аминогруппу, вторую и третью группы для связывания выбирают из группы, состоящей из карбоксильной группы и аминогруппы.
18. Способ по п. 17, где связующее звено представляет собой натуральную аминокислоту, в частности L-Lys, L-Asp или L-Glu.
19. Способ по п. 17, где пептид, характеризующийся тромболитической активностью, представляет собой олигопептид, содержащий последовательность РАК (Pro-Ala-Lys), последовательность АКР (Ala-Lys-Pro) или последовательность КАР (Lys-Ala-Pro), или пептид, содержащий повторяющиеся элементы последовательности РАК, последовательности АКР или последовательности КАР.
20. Способ по п. 17, пептид с направленным действием на тромб представляет собой олигопептид, содержащий последовательность RGD (Arg-Gly-Asp).
21. Способ по п. 15 или 16, где имидазолин, характеризующийся способностью к акцептированию свободных радикалов NO, представляет собой 1,3-диоксо-2-[(4-оксиацетокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметилимидазолин, связующее звено представляет собой L-Lys, L-Asp или L-Glu, пептид, характеризующийся тромболитической активностью, представляет собой олигопептид, содержащий последовательность РАК (Pro-Ala-Lys), и пептид с направленным действием на тромб представляет собой олигопептид, содержащий последовательность RGD (Arg-Gly-Asp).