Достижение и поддержание контроля атопической бронхиальной астмы с помощью режима единого ингалятора в реальной клинической практике

Бронхиальная астма

Достижение и поддержание контроля атопической бронхиальной астмы с помощью режима единого ингалятора в реальной клинической практике

Н.М. Ненашева, О.В. Себекина

Статья посвящена возможности лечения бронхиальной астмы с помощью фиксированной комбинации будесо-нида и формотерола, применяемой в режиме единого ингалятора. Обсуждаются эффективность, преимущества и безопасность этого режима лечения бронхиальной астмы, удобство для пациента. Приводится клинический случай успешного применения режима единого ингалятора с препаратом будесонид/формотерол у пациента с атопической бронхиальной астмой, начавшейся с тяжелого обострения.

Ключевые слова: бронхиальная астма, режим единого ингалятора (SMART), будесонид/формотерол.

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее широко распространенных заболеваний во всех возрастных группах, включая детей. При недостаточно эффективном лечении БА может вносить значительные ограничения в жизнь больного, а в ряде случаев приводить к госпитализации в реанимационное отделение и даже служить причиной смерти.

В основном документе по ведению пациентов с БА - GINA (Global Initiative for Asthma -Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) пересмотра 2016 г. указано, что целью лечения является достижение хорошего контроля симптомов и поддержание нормального уровня активности больного, минимизация рисков будущих обострений и побочных эффектов лечения [1]. Контроль над симптомами заболевания определяется минимальными (не более 2 случаев в неделю) дневными симптомами и потребностью в препаратах для их облегчения, отсутствием ночных симптомов, ограничений активности пациента, нормальной функцией легких [1]. Важные составляющие общего контроля БА - снижение риска развития обостре-

Кафедра клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" МЗ РФ, Москва.

Наталия Михайловна Ненашева - профессор. Оксана Владимировна Себекина - канд. мед. наук, ассистент.

Контактная информация: Ненашева Наталия Михайловна, 1444031@gmail.com

ний, а также частоты нежелательных побочных эффектов лекарственных средств (рис. 1) [1].

Для достижения этих целей необходимо предпринять ряд мер (рис. 2), значимость которых в отношении контроля БА доказана в клинических исследованиях и реальной практике.

Ингаляционные глюкокортикостероиды и длительнодействующие Р2-агонисты в терапии БА

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в виде монотерапии или в комбинации с длительнодействующими Р2-агонистами (ДДБА) составляют основу базисной терапии персисти-рующей БА, обеспечивая поддержание контроля заболевания.

Применение ИГКС в качестве лекарства первой линии для длительной терапии БА подтверждено в многочисленных исследованиях и имеет высокий уровень доказательности (уровень А). С внедрением ИГКС в практику лечения БА связывают снижение смертности от БА в последние несколько лет [2, 3].

Практически все существующие молекулы ИГКС доступны и применяются в нашей стране: беклометазона дипропионат, будесонид, флу-тиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат.

При отсутствии контроля симптомов БА на фоне монотерапии ИГКС самым эффективным вариантом следующей ступени терапии у взрос-

Контроль сегодня

Общий контроль БА

Снижение риска в будущем

Повседневная активность

Симптомы

Показатели спирометрии

Применение КДБА

Снижение функции легких

Ухудшение состояния

Побочные эффекты от лечения

Обострения

Рис. 1. Современные цели лечения БА. КДБА - короткодействующие Р„-агонисты.

Высокая приверженность лечению и правильное пользование ингаляторами

Контроль сопутствующих заболеваний

Своевременная диагностика БА и сопутствующих заболеваний Обучение больных и сотрудничество врача и пациента

1 Рис. 2. Меры достижения контроля БА.

лых является добавление ДДБА к низким дозам ИГКС [3]. Причем установлено, что такая комбинация более эффективна в контроле симптомов БА, чем увеличение дозы одного ИГКС - будесо-нида или флутиказона.

Появление комбинированных препаратов, составными компонентами которых являются ИГКС и ДДБА, служит отражением эволюции взглядов на терапию БА. В основе комбинированной терапии с использованием ИГКС и ДДБА лежит синергизм этих лекарственных средств. Ингаляционные глюкокортикостероиды повышают активность, а также увеличивают синтез Р2-адренорецепторов, обеспечивая их высокую плотность на мембране клеток-мишеней. Дли-тельнодействующие Р2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, при этом для активации рецептора в присутствии ДДБА требуются более низкие дозы ИГКС. Кроме того, ДДБА повышают транслокацию стероидно-рецепторно-го комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени, что приводит к усилению противовоспалительной активности и повышению синтеза Р2-рецепторов [4, 5].

Давно и успешно используются комбинированные препараты: флутиказона пропионат/сал-метерол, будесонид/формотерол (БУД/ФОР), беклометазона дипропионат/формотерол, моме-тазона фуроат/формотерол, появляются новые комбинации - флутиказона фуроат/вилантерол.

Безусловно, после внедрения в практику комбинированной терапии (ИГКС + ДДБА) эффективность лечения БА значительно повысилась и достижение контроля заболевания стало возможным также у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением БА. Однако даже при применении самых современных лекарственных средств далеко не всегда удается добиться полного контроля заболевания. В исследовании INSPIRE, проведенном одновременно в 8 странах Западной Европы, Канаде, США и Австралии, участвовало 3415 пациентов, которые получали регулярную терапию ИГКС или ИГКС/ДДБА. При оценке у них степени контроля БА подавляющее большинство больных отмечали несколько периодов ухудшения БА в течение предшествующего года, при этом в половине случаев возникала необходимость обращения к врачу для назначения дополнительного лечения; 74% пациентов сообщили, что за последнюю неделю им ежедневно требовались препараты для облегчения симптомов по меньшей мере 1 раз в день (что соответствует потребности в 3 баллончиках сальбутамола в год) [6].

Разные режимы терапии ИГКС/ДДБА

Комбинированный препарат ИГКС/ДДБА в одном ингаляторе более удобен как для больного, так и для врача, ибо увеличивается доля больных, принимающих не только бронходила-

таторы, но и противовоспалительные средства. Кроме того, в результате синергичного действия препаратов пациенты достигают эффекта при использовании более низких доз ИГКС, что снижает риск развития классспецифических побочных эффектов последних. Применение фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА способствует повышению приверженности к лечению, так как за счет ДДБА больной быстрее ощущает улучшение дыхания.

Существуют два режима применения фиксированных комбинаций: стабильное дозирование, когда пациенту назначается препарат ИГКС/ДДБА в подобранной фиксированной дозе утром и вечером, а для купирования симптомов БА применяется ингалятор с короткодействующим Р2-агонистом (КДБА) (сальбутамол, фенотерол и др.), и режим единого ингалятора, когда ИГКС/формотерол назначается и для постоянной базисной терапии, и для купирования симптомов. Режим единого ингалятора одобрен только для двух фиксированных комбинаций: БУД/ФОР (Симбикорт) и беклометазона дипро-пионат/формотерол (Фостер).

Наибольший опыт применения и большее количество клинических исследований по эффективности и безопасности режима единого ингалятора имеется в отношении препарата БУД/ФОР (Симбикорт) в порошковом ингаляторе Турбуха-лер. Этот режим лечения рекомендован GINA, руководствами по БА Европейского респираторного общества, респираторных обществ Великобритании, Канады и Австралии в качестве базисной терапии и терапии по потребности. В Дании, Финляндии и Норвегии терапия Симби-кортом в режиме единого ингалятора (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy - SMART) была изучена у 1835 больных БА. Исследователи пришли к выводу, что она не отличается по безопасности от общепринятой в этих странах терапии (согласно рекомендациям GINA), но при этом позволяет достичь лучшего контроля БА при меньшей суточной дозе ИГКС. Насчитывается 13 контролируемых исследований, которые объединяют более 21 тыс. пациентов, успешно получавших этот вид лечения БА, и результаты этих исследований хорошо согласуются между собой [7].

Режим единого ингалятора БУД/ФОР

Суть режима единого ингалятора, или режима SMART заключается в применении БУД/ФОР (Симбикорт) в дозе 80/4,5 или 160/4,5 мкг по 1-2 ингаляции утром и вечером плюс по потребности. При возникновении симптомов необходимо назначение 1 дополнительной ингаляции.

В случае дальнейшего нарастания симптомов в течение нескольких минут назначают еще 1 дополнительную ингаляцию, но не более 6 ингаляций для купирования 1 приступа. Обычно не требуется назначения более 8 ингаляций в сутки, однако можно увеличить число ингаляций до 12 в сутки на непродолжительное время. У пациентов, которые применяют более 8 ингаляций в сутки, рекомендуется пересмотр терапии. Симбикорт Турбухалер 80/4,5 и 160/4,5 мкг/доза в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Применение Симбикорта в режиме единого ингалятора показано пациентам старше 18 лет с недостаточным контролем БА и потребностью в частом использовании КДБА.

Возможность применения препарата Симби-корт для купирования приступов БА определяется двумя факторами. Во-первых, это скорость наступления бронходилатации после применения формотерола: доказано, что по этому параметру формотерол не уступает сальбутамолу [8]. Вторым фактором служат свойства порошкового ингалятора Турбухалер, результаты оценки которого были опубликованы в 2011 г. в ряде стран. В частности, изучались электростатические свойства частиц формотерола и лактозы, поступающих из Турбухалера при инспиратор-ных потоках в диапазоне от 30 до 90 л/мин. Было отмечено электростатическое взаимодействие этих двух составляющих порошка, которое проявлялось образованием и распадом шаровидных конгломератов, позволяя достичь высокой рес-пирабельной фракции. При сопоставлении Тур-бухалера с дозированными аэрозольными ингаляторами было установлено, что Турбухалер обеспечивает наиболее стабильные дозы препарата на выходе из устройства и наиболее высокую легочную депозицию.

Целью терапии при помощи единого ингалятора, как и при использовании фиксированных дозировок лекарственных препаратов, является достижение контроля БА. Результаты исследований свидетельствуют о том, что режим SMART положительно влияет на контроль заболевания, значимо сокращая вероятность развития обострения и минимизируя как общий объем получаемой терапии, так и необходимость применения системных глюкокортикостероидов (СГКС) [9-13]. Эксперты GINA отмечают, что режим единого ингалятора с ИГКС/формотеролом является первоочередным выбором у пациентов, которым требуется лечение БА, соответствующее ступени 3-4, и у которых имеется в анамнезе >1 обострения за последний год (уровень доказательности А) [1].

Симбикорт SMART

Быстрое купирование симптомов/бронхопротективный эффект (например, стабилизация мембран тучных клеток) Уменьшение числа нейтрофилов (при воздействии вирусов) Уменьшение отека

Будесонид

<э.

Th2

Эозинофилы

Эпителиальные клетки

ш

Сосудосуживающий эффект в течение 30 мин Увеличение активности в2-рецепторов в течение 2 ч Уменьшение числа эозинофилов и снижение уровня оксида азота в течение 6 ч

Рис. 3. Противовоспалительный эффект комбинации БУД/ФОР; Th2 - Т-хелперы 2-го типа (по [16]).

Одной из серьезных проблем в лечении БА является недостаточное использование пациентами ИГКС в результате низкой приверженности к лечению этими препаратами, поэтому обязательный прием ИГКС, сопровождающий каждую ингаляцию БУД/ФОР по потребности, является ключевым преимуществом терапии в режиме единого ингалятора. И хотя будесонид не оказывает немедленного эффекта, как формотерол, но всё же действует достаточно быстро. Установлено, что однократная доза будесонида улучшает функцию дыхания уже в течение 3 ч и значимо уменьшает число эозинофилов в мокроте в течение 6 ч [14, 15]. Таким образом, применение будесонида по потребности согласно стратегии SMART может предотвратить появление последующих симптомов за счет развития противовоспалительного эффекта (рис. 3).

Среди пациентов, находящихся под наблюдением в нашей клинике, отмечается большое число больных, получающих терапию Симбикортом в режиме SMART. Ниже представлен клинический пример достижения и поддержания контроля атопической БА с помощью препарата Симбикорт в режиме единого ингалятора.

Клиническое наблюдение

Пациент И., 26 лет, впервые обратился за консультацией в феврале 2016 г. по поводу приступов удушья, ощущения заложенности в грудной клетке, кашля с мокротой слизисто-гнойного характера, заложенности носа с отделяемым желтого цвета, слабости, одышки при физической нагрузке и ходьбе.

Данные анамнеза: с юношеского возраста чиханье, ринорея, реже кашель при контакте с домашней пылью, холодным воздухом. В октябре 2015 г. после переохлаждения - острый бронхит. Получал терапию отхаркивающими и противовирусными препаратами с временным эффектом. Продолжали беспокоить симптомы дыхательного дискомфорта и кашель при контакте с холодным воздухом и после физической нагрузки.

С конца декабря 2015 г. стал отмечать очерченные приступы затрудненного дыхания и по рекомендации врача-терапевта начал прием Беродуа-ла и Лазолвана с положительным эффектом.

В январе 2016 г. вновь участились приступы затрудненного дыхания, усилились кашель, ощущение заложенности в грудной клетке, общая слабость и одышка при физической нагрузке. Пациент был госпитализирован в терапевтический стационар, где впервые была диагностирована БА и назначена терапия СГКС (преднизолон 30 мг/сут) и антибактериальными препаратами (Амоксиклав 1000 мг 3 раза в день) перорально, ингаляции Атровента и сальбутамола.

Диагноз БА был поставлен на основании данных анамнеза и клинической картины заболевания; результатов физикального обследования (сухие свистящие хрипы при аускультации) и спирометрического исследования (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 82,7% от должной, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 68,6% от должного, ОФВ/ФЖЕЛ 0,65; тест с КДБА на обратимость бронхиальной обструкции положительный: ОФВ1 после ингаляции 78,9% от должного); результатов лабора-

торного исследования (эозинофилы крови от 8,4 до 19,3%; общий иммуноглобулин Е 550 МЕ/мл, в анализе мокроты лейкоциты 40-60-80 в поле зрения, много макрофагов, эозинофилов).

При рентгенологическом исследовании легких патологии не выявлено; компьютерная томография придаточных пазух носа: в среднем носовом ходе справа визуализируется мягкотканное образование продолговатой формы с ровными и четкими контурами 11 х 33 мм (полип).

После нормализации состояния и консультации врача-пульмонолога и оториноларинголога пациенту назначена терапия БУД/ФОР (Симбикорт) 4,5/160 мкг/доза по 1 вдоху 2 раза в день + по потребности (режим единого ингалятора, SMART), мометазона фуроат (Назонекс) по 100 мкг в каждую ноздрю 2 раза в день.

Повторное обследование через 3 мес (май 2016 г.): отмечено значительное улучшение состояния пациента: отсутствие ночных симптомов БА, редкие дневные симптомы (2-3 раза в неделю), однако сохранялись приступообразный кашель и заложенность носа в запыленных помещениях, иногда после физической нагрузки. Потребность в дополнительных ингаляциях Симбикорта -2-3 раза в неделю. Показатель теста по контролю БА (Asthma Control Test - АСТ) - 19 баллов. Спирометрическое исследование: ФЖЕЛ 89,9% от должной, ОФВх 87,3% от должного, ОФВх/ФЖЕЛ 0,8, после приема КДБА - ОФВх 95,2% от должного, ОФВх/ФЖЕЛ 0,9. В анализе крови сохранялась умеренная эозинофилия - 5,8%, при микроскопическом исследовании мокроты - лейкоциты 8-12 в поле зрения, эозинофилы.

Рекомендовано: продолжить применение Симбикорта в тех же дозах в режиме SMART, Назонекс в тех же дозах, консультация аллерголога-иммунолога для определения спектра сенсибилизации.

Результаты специфического аллергологиче-ского обследования: кожные скарификационные тесты положительны с аллергенами домашней и библиотечной пыли, клеща домашней пыли, пера подушки, шерсти овцы, кошки, злаковых и сорных трав.

Клинический диагноз: БА атопической формы, среднетяжелого персистирующего течения, частично контролируемая; аллергический ринит персистирующего течения; полипозный ри-носинусит; аллергия к домашней пыли, клещу домашней пыли, шерсти домашних животных; латентная сенсибилизация к пыльце злаковых и сорных трав.

Рекомендации: элиминационные мероприятия по сокращению контакта с бытовыми аллергенами; продолжать назначенную противоастмати-

ческую терапию (Симбикорт 4,5/160 мкг по 1 ингаляции 2 раза и по потребности, режим SMART); по достижении и при поддержании стойкого контроля БА начать аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) аллергенами клещей домашней пыли; оценить контроль БА через 1 мес.

После проведения элиминационных мероприятий в отношении бытовых аллергенов у пациента был достигнут контроль БА на фоне фармакотерапии Симбикортом в режиме SMART, показатель АСТ - 22 балла.

Обоснование назначения Симбикорта в режиме SMART у данного пациента:

• дебют БА с тяжелого обострения, что потребовало применения короткого курса СГКС и начала базисной терапии со ступени 3-4;

• ежедневные персистирующие симптомы БА в условиях постоянного контакта с бытовыми аллергенами;

• эозинофильный биофенотип БА;

• возраст и образ жизни пациента (молодой человек, ведущий активный образ жизни, регулярно занимающийся спортом, желающий иметь "один ингалятор на все случаи жизни").

Таким образом, назначение фиксированной комбинации БУД/ФОР (Симбикорт) в режиме единого ингалятора пациенту с атопической БА, дебютировавшей с тяжелого обострения, потребовавшего госпитализации и назначения СГКС, привело к достижению вначале частичного, а затем и полного контроля БА на фоне элимина-ционных мероприятий в отношении "виновных" аллергенов (эпидермиса и шерсти домашних животных, клещей домашней пыли). В перспективе у этого пациента планируется проведение АСИТ аллергеном клещей домашней пыли, которую возможно начать после поддержания стойкого контроля БА на фоне фармакотерапии Симби-кортом в режиме SMART по крайней мере на протяжении 3 мес. Успешная АСИТ в перспективе позволит сократить до минимума объем фармакотерапии, что мы неоднократно наблюдали в клинической практике у пациентов с атопиче-ской БА и что было продемонстрировано в исследованиях и в отдельных клинических наблюдениях [17-19]. Вместе с тем базисная противо-астматическая терапия БУД/ФОР (Симбикорт) в режиме единого ингалятора в процессе АСИТ позволяет поддерживать контроль БА и профи-лактировать развитие обострений, обеспечивая возможность успешного проведения АСИТ.

Список литературы

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.

Global Initiative for Asthma (GINA). Updated 2016 //

www.ginasthma.org. Accessed July, 8, 2016.

2. Suissa S., Ernst P. Inhaled corticosteroids impact on asthma morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 937-944.

3. GINA (Global Initiative for Asthma). Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute; 2007: 91.

4. Barnes P.J. Clinical outcome of adding long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001; 95(Suppl B): S12-16.

5. Barnes P.J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182-191.

6. Partridge M.R., van der Molen T., Myrseth S.E., Busse W.W. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm Med 2006; 6: 13.

7. Braido F., Baiardini I., Compalati E., Bordo A., Canonica G.W. Towards the Grade of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation system: methods and results of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy research. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11(4): 361-374.

8. O'Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., Pistolesi M., Palm-qvist M., Zhu Y., Ekstrom T., Bateman E.D. Budesonide/for-moterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 129-136.

9. Kuna P., Peters J., Buhl R. Budesonide/formoterol as maintenance and reliever therapy reduces asthma exacerbations versus a higher maintenance dose of budesonide/formoterol or salmeterol/fluticasone. Abstract presented at the ERS Congress 2006. Eur Respir J 2006; 28(Suppl 50): 205s.

10. Rabe K., Atienza T., Magyar P., Larsson P., Jorup C., Lal-loo U.G. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006; 368: 744-753.

12

13

14

11. Vogelmeier C., D'Urzo A., Pauwels R., Merino J.M., Jas-pal M., Boutet S., Naya I., Price D. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment option? Eur Respir J 2005; 26: 819-828. Scicchitano R., Aalbers R., Ukena D., Manjra A., Fouquert L., Centanni S., Boulet L.P., Naya I.P., Hultquist C. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004; 20(9): 1403-1418. Rabe K.F., Pizzichini E., Ställberg B., Romero S., Balan-zat A.M., Atienza T., Lier P.A., Jorup C. Budesonide/for-moterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006; 129: 246-256.

Engel T., Dirksen A., Heinig J.H., Nielsen N.H., Weeke B., Johansson S.A. Single-dose inhaled budesonide in subjects with chronic asthma. Allergy 1991; 46: 547-553.

15. Gibson P.G., Saltos N., Fakes K. Acute anti-inflammatory effects of inhaled budesonide in asthma: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 32-36.

16. Barnes P.J. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur Respir J 2007; 29(3): 587-595.

17. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология 2011; 6: 87-93.

18. Zhong N., Lin J., Mehta P., Ngamjanyaporn P., Wu T.C., Yunus F. Real-life effectiveness of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma patients across Asia: SMARTASIA study. BMC Pulm Med 2013; 13: 22. Ненашева Н.М. Возможности контроля пыльцевой бронхиальной астмы с помощью режима единого ингалятора: случай из практики. Медицинский совет 2015; 11: 36-40.

19

Achievement and Maintenance of Atopic Asthma Control Using Single Inhaler Therapy in Clinical Practice

N.M. Nenasheva and O.V. Sebyakina

The article deals with asthma treatment using fixed combination of budesonide and formoterol as single inhaler therapy. The efficacy, safety, and advantages of single inhaler therapy are discussed. The authors provide a clinical case of successful treatment of patient with atopic asthma using budesonide and formoterol as single inhaler therapy.

Key words: asthma, single inhaler therapy, SMART, budesonide/formoterol.