1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-B]ПИРИДИНЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
1H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS

Родственные заявки
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 61/642915, зарегистрированной 4 мая 2012 года, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки.
Предшествующая область техники
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к ингибиторам одного или более белков Wnt пути, включая ингибиторы одного или более белков Wnt, и композициям, включающим то же самое. Более конкретно, оно относится к применению соединения 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина или его солей или аналогов при лечении нарушений, характеризующихся активацией передачи сигналов Wnt пути (например, рак, патологическая клеточная пролиферация, ангиогенез, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит и идиопатический легочный фиброз), модуляцией клеточных процессов, опосредованных передачей сигналов Wnt пути, а также генетических заболеваний и неврологических состояний/нарушений/заболеваний. Также предоставлены способы лечения Wnt-связанных болезненных состояний.
Описание родственной области техники
[0003] Формирование паттернов является действием, посредством которого эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные расположения дифференцированных тканей. Предположения о механизмах, лежащих в основе этих эффектов паттернообразования, как правило, сосредоточены вокруг секреции сигнальной молекулы, которая выявляет соответствующий отклик от тканей, образующих паттерн. Более новая работа, направленная на идентификацию таких сигнальных молекул, вовлекает секретируемые белки, кодируемые индивидуальными членами небольшого количества генетических семейств.
[0004] Давно устоявшаяся идея в биологии рака состоит в том, что раковая опухоль возникает и растет из-за образования опухолевых стволовых клеток, которые могут составлять только небольшую часть клеток в пределах опухоли, но, несмотря на это, являться критически важными для ее распространения. Стволовые клетки считают клетками происхождения рака из-за их предшествующей способности к самовозобновлению и неограниченной ауторепликации. Кроме того, стволовые клетки являются относительно долговечными по сравнению с другими клетками в тканях, обеспечивающими большую возможность для накопления множественных дополнительных мутаций, которые могут быть необходимы для увеличения скорости пролиферации клеток и образования клинически значимых раковых опухолей. В частности, в последнее время интерес в происхождении рака составляет наблюдение того, что Wnt сигнальный путь, который вовлечен в самовозобновление стволовых клеток в нормальных тканях при непрерывной активации, также связан с инициированием и ростом многих типов раковых опухолей. Этот путь, таким образом, обеспечивает потенциальную связь между нормальным самовозобновлением стволовых клеток и аберрантно регулируемой пролиферации раковых стволовых клеток.
[0005] Факторы роста семейства Wnt включают более 10 генов, идентифицированных у мыши, и по меньшей мере 19 генов, идентифицированных у человека. Члены семейства Wnt сигнальных молекул опосредуют много важных коротко- и дальнедействующих процессов паттернообразования во время развития беспозвоночных и позвоночных. Сигнальный путь Wnt известен за его важную роль в индуктивных взаимодействиях, которые регулируют рост и дифференцирование, и играет важную роль в гомеостатическом поддержании постэмбриональной целостности ткани. Wnt стабилизирует цитоплазматический β-катенин, который стимулирует экспрессию генов, включая c-myc, c jun, fra-l и cyclin Dl. Кроме того, неправильное регулирование передачи сигналов в пути Wnt может вызывать дефекты развития, и оно вовлечено в происхождение нескольких видов рака у человека. Совсем недавно путь Wnt оказался вовлечен в поддержание стволовых клеток или клеток-предшественников в возрастающем списке тканей у взрослых, который теперь включает кожу, кровь, кишку, простату, мышцу и нервную систему.
[0006] Также считается, что патологическая активация пути Wnt является исходным событием, приводящим к раку толстой и прямой кишок в более чем 85% всех спорадических случаев в Америке. Об активации пути Wnt также экстенсивно сообщали в связи с гепатоцеллюлярным раком, раком молочной железы, раком яичников, раком поджелудочной железы, меланомой, мезотелиомой, лимфомой и лейкозом. В дополнение к раку ингибиторы пути Wnt могут быть применены для исследования стволовых клеток или для лечения любых заболеваний, характеризующихся аберрантной активацией Wnt, таких как идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, ревматоидный артрит, псориаз, а также грибковые и вирусные инфекции и заболевания костей и хрящей. Как таковая, терапевтическая цель сама является интересной для этой области.
[0007] Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является разрушающим состоянием прогрессивного рубцевания и деструкции легких. Это хроническое, прогрессивное, как правило, фатальное, заболевание легких, характеризующееся чрезмерным фиброзом, который вызывает досрочную детериорацию структуры легких [Nature Reviews Drug Discovery (2010), 9(2), 129-140]. Недавно путь Wnt/β-катенин оказался вовлечен в этиологию заболевания [Annals of the Rheumatic Diseases (2012), 71(5), 761-767; Respiratory Research (2012), 13(3), с. 9]. На клеточном уровне было показано, что β-катенин перепродуцируется в бронхиальных эпителиоцитах, что способствует переходу клетки от эпителиальной к мезенхимальной (EMT). Это приводит к повышенному присутствию пролиферирующих фибробластов и миофибробластов, что приводит к избыточному отложению коллагена в легких [Respiratory Research (2012), 13(3), с. 9]. Образование этих фибропластических очагов и повышенное накопление внеклеточного матрикса являются отличительными патологическими признаками ИЛФ.
[0008] Также существует множество случаев генетических заболеваний из-за мутаций в компонентах сигнального пути Wnt. Примерами некоторых из многих заболеваний является болезнь Альцгеймера [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], остеоартрит, коли-полипоз [Science (1991), 253(5020), 665-669], дефекты плотности костей и сосудов глаза (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346 (20), 1513-21], семейная экссудативная форма витреоретинопатии [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], retinal angiogenesis [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], раннее коронарное заболевание [Science (2007), 315 (5816), 1278-82], синдром тетра-амелии [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74 (3), 558-63], регрессия Мюллеровых протоков и вирилизация [Engl. J. Med (2004), 351 (8), 792-8], синдром SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82 (1), 39-47], сахарный диабет типа 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75 (5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355 (3), 241-50], синдром Фурмана [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (2), 402-8], синдром фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (2), 402-8], одонто-онихо-дермальная дисплазия [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81 (4), 821-8], ожирение [Diabetologia (2006), 49 (4), 678-84], мальформация расщепление кистей/стоп [Hum. Mol. Genet. (2008), 17 (17), 2644-53], синдром дупликации хвостовой части [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79 (1), 155-62], агенез зубов [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74 (5), 1043-50], опухоль Вильмса [Science (2007), 315 (5812), 642-5], скелетная дисплазия [Nat. Genet. (2009), 41 (1), 95-100], фокальная гипоплазия кожи [Nat. Genet. (2007), 39 (7), 836-8], аутосомная рецессивная анонихия [Nat. Genet. (2006), 38 (11), 1245-7], дефекты нервной трубки [N. Engl. J. Med. (2007), 356 (14), 1432-7], синдром альфа-талассемии (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28 (47), 12570-12580], синдром ломкой Х-хромосомы [PLoS Genetics (2010), 6 (4), e1000898], синдром ICF, синдром Ангельмана [Brain Research Bulletin (2002), 57 (1), 109-119], синдром Прадера-Вилли [The Journal of Neuroscience (2006), 26 (20), 5383-5392], cиндром Беквита-Видеманна [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6 (4), 299-306] и синдром Ретта.
[0009] Регулирование сигнальной системы клетки посредством сигнального пути Wnt является важным для образования нейронных цепей. Wnt путь модулирует в невральной ткани, среди прочего, аксональное наведение, дендритное развитие и синаптическую сборку. Посредством различных рецепторов путь Wnt активирует и/или регулирует различные сигнальные пути и другие процессы, которые приводят к локальным изменениям на цитоскелете или к общим клеточным изменениям, включающим функцию ядра. Недавно обнаружена связь между нейронной активностью, необходимой для образования и отладки нейронных соединений, и передачей сигналов по Wnt. Действительносто, нейронная активность регулирует выпуск различных белков Wnt и локализацию их рецепторов. Путь Wnt опосредует синаптические структурные изменения, вызываемые нейронной активностью или experience. Есть свидетельства, указывающие на то, что дисфункция в передаче сигналов по Wnt вносит вклад в неврологические расстройства [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 and Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
Сущность изобретения
[0010] Настоящее изобретение делает доступными способы и реагенты, включая приведение в контакт клетки с агентом, таким как соединения 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина, в достаточном количестве, чтобы вызывать противодействие активности Wnt, например, чтобы изменить направление или регулировать аберрантное состояние роста или исправить генетическое нарушение в результате мутаций в компонентах сигнального пути Wnt.
[0011] Некоторые варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, включают Wnt ингибиторы, содержащие ядро из 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина. Другие варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, включают фармацевтические композиции и способы лечения с применением этих соединений.
[0012] Один вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, включает соединение структуры формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:
[0013] В некоторых вариантах осуществления формулы (I):
1
2
6
7
8
9
10
11
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
2
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)гетероарил(R), -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R), -OR и -NHC(=O)R;
3
R выбран из группы, состоящей из H, галогенида и низшего алкила;
1
2
3
при условии, что по меньшей мере два из R, R и R представляют собой H;
4
5
12
13
14
15
2
q
q
q
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, -C(=O)N(R), -арил(R), -гетероциклил(R) и -гетероарил(R);
4
5
при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет собой H;
6
1-9
3
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN;
7
1-9
3
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN;
8
6
1-3
n
q
1-4
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
9
6
16
1-9
1-3
n
q
1-3
n
1-9
2
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила и -(С алкил)N(R);
9
12
17
q
альтернативно, два смежных R или два смежных R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R);
10
6
3
1-3
n
q
1-9
R выбран из группы, состоящей из H, -CF, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
11
6
1-3
n
q
1-3
n
1-9
3
R выбран из группы, состоящей из -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила, -Cалкила и -CF;
12
6
1-9
n
q
1-9
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
13
8
9
18
3
1-3
n
q
1-9
n
2
1-9
n
2
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -CF, CN, -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR;
14
3
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF и CN;
15
9
18
3
1-3
1-9
n
2
1-9
n
2
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF, CN, -C(=O)(С алкил), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR;
16
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H и низшего алкила;
17
6
1-9
n
q
1-9
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
18
каждый R представляет собой низший алкил;
A представляет собой N или C;
2
при условии, что A представляет собой N, когда R отсутствует;
каждый q является целым числом от 1 до 5;
каждый n является целым числом 0 или 1; и
при условии, что формула I не является структурой, выбранной из группы, состоящей из:
[0014] Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, включает соединение структуры формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
[0015] В некоторых вариантах осуществления формулы (II):
1
2
6
7
8
9
10
11
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
2
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)гетероарил(R), -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R), -OR и -NHC(=O)R;
3
R выбран из группы, состоящей из H, галогенида и низшего алкила;
1
2
3
при условии, что по меньшей мере два из R, R и R представляют собой H;
4
5
12
13
14
15
2
q
q
q
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, -C(=O)N(R), -арил(R), -гетероциклил(R) и -гетероарил(R);
4
5
при условии, что по меньшей мере один из R и R представляет собой H;
6
1-9
3
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN;
7
1-9
3
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN;
8
6
1-3
n
q
1-4
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
9
6
16
1-9
1-3
n
q
1-3
n
1-9
2
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила и -(С алкил)N(R);
9
12
17
q
альтернативно, два смежных R или два смежных R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R);
10
6
3
1-3
n
q
1-9
R выбран из группы, состоящей из H, -CF, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
11
6
1-3
n
q
1-3
n
1-9
3
R выбран из группы, состоящей из -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила, -Cалкила и -CF;
12
6
1-9
n
q
1-9
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
13
8
9
18
3
1-3
n
q
1-9
n
2
1-9
n
2
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -CF, CN, -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR;
14
3
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF и CN;
15
9
18
3
1-3
1-9
n
2
1-9
n
2
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF, CN, -C(=O)(С алкил), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR;
16
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H и низшего алкила;
17
6
1-9
n
q
1-9
каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила;
18
каждый R представляет собой низший алкил;
A представляет собой N или C;
2
при условии, что A представляет собой N, когда R отсутствует;
каждый q является целым числом от 1 до 5;
каждый n является целым числом 0 или 1; и
при условии, что формула II не является структурой, выбранной из группы, состоящей из:
[0016] Некоторые варианты осуществления включают стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) или (II).
[0017] Некоторые варианты осуществления включают пролекарства соединения общей формулы (I) или (II).
[0018] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают фармацевтические композиции, включающие соединение общей формулы (I) или (II) и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент.
[0019] Другие варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, включают способы ингибирования одного или более членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt, путем введения пациенту, страдающему нарушением или заболеванием, в которое вовлечена аберрантная передача сигналов Wnt пути, таким как рак и другие заболевания, связанные с патологическим ангиогенезом, клеточной пролиферацией, циркуляцией клетки и мутациями в компонентах сигнального пути Wnt, соединения согласно формулам (I) или (II). Соответственно, соединения и композиции, приведенные здесь, могут быть применены для лечения рака, снижения или остановки ангиогенеза, снижения или ингибирования клеточной пролиферации и исправления генетического отклонения в результате мутаций в компонентах сигнального пути Wnt. Неограничивающие примеры заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями, приведенными в настоящем описании, включают многие виды рака, диабетическую ретинопатию, легочный фиброз, идиопатический легочный фиброз, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, остеохондродисплазию, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит, коли-полипоз, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейную экссудативную витреоретинопатию, сетчаточный ангиогенез, раннее коронарное заболевание, синдром тетра-амелия, регрессию Мюллеровых протоков и вирилизацию, синдром SERKAL, сахарный диабет типа 2, синдром Фурмана, синдром фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, одонто-онихо-дермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепление кистей/стоп, синдром дупликации хвостовой части, агенез зубов, опухоль Вильмса, скелетную дисплазию, фокальную гипоплазию кожи, аутосомную рецессивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, Синдром Беквита-Видеманна, болезнь Норри и синдром Ретта.
[0020] Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящем описании, включает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение согласно любой из вышеуказанных формул и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент.
[0021] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединения общей формулы (I) или (II).
[0022] Необходимо понимать, что и предшествующее общее описание и следующее подробное описание являются типовыми и предусмотрены только для объяснения и не ограничивают патентуемое изобретение.
Подробное описание изобретения
[0023] Композиции и способы ингибирования одного или более членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt, давали бы огромный благоприятный эффект. Определенные варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают такие композиции и способы. Определенные родственные соединения и способы раскрыты в заявке США серийный № 12/968505, зарегистрированной 15 декабря 2010 года, которая испрашивает приоритет предварительной заявки США серийный № 61/288544, все из которых включены полностью в настоящее описание посредством ссылки.
[0024] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения заболевания, включая, но не ограничивая ими, рак, диабетическую ретинопатию, идиопатический легочный фиброз, легочный фиброз, ревматоидный артрит, склеродермию, грибковые и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит, коли-полипоз, дефекты плотности костей и сосудов глаза (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейную экссудативную витреоретинопатию, сетчаточный ангиогенез, раннее коронарное заболевание, тетра-амелию, регрессию Мюллеровых протоков и вирилизацию, синдром SERKAL, диабет типа II, синдром Фурмана, синдром фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, одонто-онихо-дермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепление кистей/стоп, дупликацию хвостовой части, агенез зубов, опухоль Вильмса, скелетную дисплазию, фокальную гипоплазию кожи, аутосомную рецессивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видеманна, болезнь Норри и синдром Ретта.
[0025] В некоторых вариантах осуществления предоставлены фармацевтические композиции, которые являются эффективными для лечения заболевания животного, например, млекопитающего, вызываемого патологической активацией или мутациями пути Wnt. Композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и ингибитор пути Wnt, как приведено в настоящем описании.
Определения
[0026] Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем описании, имеют то же самое значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, которой принадлежит это раскрытие. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены полностью посредством ссылки. В случае, когда существует множество определений для термина в настоящем описании, преобладают те, которые приведены в этом разделе, если не заявлено иначе.
[0027] В этой спецификации и в формуле изобретения следующие термины имеют такие значения, как определено. Как применено в настоящем описании, «алкил» означает химическую группу с разветвленной или неразветвленной цепочкой, содержащей только атомы углерода и водорода, такую как метил, этил, изопропил н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, неопентил, изопентил и втор-пентил. Алкильные группы могут быть как незамещенными, так и замещенными одним или более заместителями, например, галогенидом, алкоксильной группой, ацилоксильной группой, аминогруппой, амидогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксилом, тиогруппой, карбоксильной группой, карбонилом, бензилоксильной группой, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, карбоциклилом или другой функциональной группой, которая может быть соответственно заблокирована, в случае необходимости, в целях настоящего изобретения посредством блокирующей группы. Алкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными (например, содержащими подгруппы -C=C- или -C≡C-) в одном или нескольких положениях. Как правило, алкильные группы включают 1-9 углеродных атомов, предпочтительно, 1-6, более предпочтительно, 1-4 и, наиболее предпочтительно, 1-2 углеродных атома.
[0028] Как применено в настоящем описании, «карбоциклил» означает циклическую кольцевую систему, содержащую только углеродные атомы в основе кольцевой системы, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклилы могут включать множество конденсированных ядер. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщенности при условии, что по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Карбоциклильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или более заместителями, например, алкилом, галогеном, алкоксильной группой, ацилоксильной группой, аминогруппой, амидогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксильной группой, меркаптогруппой, карбоксильной группой, карбонильной группой, бензилоксигруппой, арилом, гетероарилом или другой функциональной группой, которая может быть, соответственно, заблокирована, в случае необходимости, в целях настоящего изобретения посредством блокирующей группы. Как правило, карбоциклильные группы включают 3-10 углеродных атомов, предпочтительно, 3-6.
[0029] Как применено в настоящем описании, «низший алкил» означает подгруппу алкилов и, таким образом, представляет собой углеводородный заместитель, который является линейным или разветвленным. Предпочтительно, низшие алкилы содержат от 1 до приблизительно 3 атомов углерода и могут быть разветвленными или линейными. Примеры низших алкилов включают н-пропил, изопропил, этил и метил. Аналогично, применительно к радикалам терминология «низший» относятся к радикалам, содержащим, предпочтительно, от 1 до приблизительно 3 атомов углерода в алкильной части радикала.
[0030] Как применено в настоящем описании, «амидогруппа» означает группу H-CON- или алкил-CON-, карбоциклил-CON-, арил-CON-, гетероарил-CON- или гетероциклил-CON, в которой алкил, карбоциклил, гетероарил, арил или гетероциклил является таким, как приведено в настоящем описании.
[0031] Как применено в настоящем описании, «арил» означает ароматический радикал, содержащий единичное кольцо (например, фенил) или много конденсированных колец (например, нафтил или антрил) с одними только атомами углерода в кольцевой структуре. Арильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или более заместителями, например, алкилом, аминогруппой, цианогруппой, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкоксигруппой, нитрогруппой, галогруппой, меркаптогруппой и другими заместителями. Предпочтительным карбоциклическим арилом является фенил.
[0032] Как применено в настоящем описании, термин «гетероарил» означает ароматический радикал, содержащий один или более гетероатомов (например, N, O или S) в кольцевой структуре и может включать одно кольцо (например, пиридин) или много конденсированных колец (например, хинолин). Гетероарильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или более заместителями, например, аминогруппой, цианогруппой, гидроксилом, низшим алкилом, галогеналкилом, алкоксильной группой, нитрогруппой, галогруппой, меркаптогруппой и другими заместителями. Примеры гетероарилов включают тиенил, пиридинил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолила бензотиенил, бензоксадиазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, циннолинил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, пуринил, тиенопиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пиролло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, тиено[2,3-c]пиридинил, пиразоло[3,4-b]пиридинил, пиразоло[3,4-c]пиридинил, пиразоло[4,3-c]пиридин, пиразоло[4,3-b]пиридинил, тетразолил и другие.
[0033] В этих определениях ясно подразумевается, что замещение в арильных и гетероарильных кольцах входит в объем конкретных вариантов осуществления. Там, где имеет место замещение, радикал называют замещенным арилом или замещенным гетероарилом. Предпочтительно, от одного до трех и, более предпочтительно, один или два заместителя имеют место на арильном или гетероарильном кольце. Несмотря на то, что многие заместители будут полезными, предпочтительные заместители включают такие, которые обычно обнаруживаются в соединениях арила или гетероарила, такие как алкил, циклоалкил, гидроксильная группа, алкоксильная группа, цианогруппа, галогруппа, галогеналкил, меркаптогруппа и тому подобные.
[0034] Как применено в настоящем описании, «амид» включает и RNR’CO-, и RCONR’-. R может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный карбоциклил. R’ может представлять собой H или замещенный или незамещенный алкил.
[0035] Как применено в настоящем описании, «галогруппа», «галогенид» или «галоген» представляют собой радикал атома хлора, брома, фтора или йода. Хлор-, бром- и фторпроизводные являются предпочтительными галогенидами. Наиболее предпочтительным галогенидом является фторпроизводное.
[0036] Как применено в настоящем описании, «галогеналкил» означает углеводородный заместитель, который является линейным или разветвленным, или циклическим алкилом, алкенилом или алкинилом, замещенным атомом(-ами) хлора, брома, фтора или йода. Наиболее предпочтительными из них являются фторалкилы, в которых один или несколько водородных атомов замещены фтором. Предпочтительные галогеналкилы имеют от 1 до приблизительно 3 атомов углерода в длину, более предпочтительно, галогеналкилы содержат от 1 до приблизительно 2 атомов углерода и, наиболее предпочтительно, 1 атом углерода в длину. Специалист признает, что, как применено в настоящем описании, «галогеналкилен» означает дирадикальный вариант галогеналкила, такие дирадикалы могут действовать как разделители между радикалами, другими атомами или между материнским кольцом и другой функциональной группой.
[0037] Как применено в настоящем описании, «гетероциклил» означает циклическую кольцевую систему, включающую по меньшей мере один гетероатом в кольцевой структуре системы. Гетероциклилы могут включать множество конденсированных колец. Гетероциклилы могут иметь любую степень насыщенности при условии, что по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Гетероциклилы могут быть замещенными или незамещенными одним или более заместителями, например, алкилом, галогенидом, алкоксильной группой, ацилоксильной группой, аминогруппой, амидогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксилом, меркаптогруппой, карбоксильной группой, карбонилом, бензилоксильной группой, арилом, гетероарилом и другими заместителями, и присоединяются к другим группам через любую доступную валентность, предпочтительно, любой доступный углерод или азот. Более предпочтительными гетероциклами являются 5-7-членные. В шестичленных моноциклических гетероциклах гетероатом(-ы) выбран(-ы) из от одного до трех из O, N или S, и тогда, когда гетероцикл является пятичленным, предпочтительно, он содержит один или два гетероатома, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклила включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изооксазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил имидазолидинил, тиоморфолинил и другие.
[0038] Как применено в настоящем описании, «замещенная аминогруппа» означает аминорадикал, который замещен одним или двумя алкильными, карбоциклильными, арильными, гетероарильными или гетероциклильными группами, в которых алкил, карбоциклил, арил, гетероарил или гетероциклил являются такими, как определено выше.
2
2
2
2
2
[0039] Как применено в настоящем описании, «сульфонамидогруппа» означает группу алкил-S(O)N-, арил-S(O)N-, гетероарил-S(O)N-, карбоциклил-S(O)N- или гетероциклил-S(O)N-, в которой алкильная, карбоциклильная, арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа являются такими, как приведено в настоящем описании.
[0040] Как применено в настоящем описании, когда указано, что две группы «связаны» или «соединены химической связью» с образованием «кольца», необходимо понимать, что связь образуется между этими двумя группами и может включать замену водородного атома в одной или обеих группах связью, таким образом, создавая карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо. Специалист в области техники признает, что такие кольца могут быть и легко образуются путем обыкновенных химических реакций, и специалист в области техники в силах предположить существование таких колец и способы их получения. Предпочтенными являются кольца, содержащие 3-7 членов, более предпочтительно, 5 или 6 членов. Как применено в настоящем описании, термин «кольцо» или «кольца» при образовании путем комбинации двух радикалов относится к гетероциклическим, карбоциклическим, арильным или гетероарильным кольцам.
[0041] Специалист в области техники признает, что некоторые структуры, приведенные в настоящем описании, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые могут быть точно представлены при помощи других химических структур, даже кинетически; специалист в области техники признает, что такие структуры являются только очень небольшой частью образца такого соединения(-й). Такие соединения ясно рассмотрены в рамках настоящего изобретения, хотя такие резонансные формы или таутомеры в настоящем описании не представлены.
[0042] Соединения, приведенные в настоящем писании, могут охватывать различные стереохимические формы. Соединения охватывают диастереоизомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры, которые возникают как следствие структурной асимметрии в определенных соединениях. Разделение индивидуальных изомеров или избирательный синтез индивидуальных изомеров достигают применением различных способов, которые известны специалистам в области техники. Если иначе не указано, когда раскрытое соединение названо или изображено при помощи структуры без указания стереохимии и имеет один или более хиральных центров, его необходимо понимать как представление всех возможных стереоизомеров соединения.
[0043] Термин «введение» или «вводить» относится к способу введения дозы соединения или фармацевтической композиции, включающей одно и то же, позвоночному или беспозвоночному, включая млекопитающее, птицу, рыбу или амфибию, где способ является, например, пероральным, подкожным, внутривенным, внутриназальным, местным, внутрикожным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутрилегочным, вагинальным, ректальным, онтологическим, нейро-отологическим, интраокулярный, субконъюнктивальным, инъекцией в переднюю камеру глаза, интравитреальным, интраперитонеальным, интратекальным, внутрикистозным, интраплевральным, через орошение раны, интрабуккальным, интраабдоминальным, интраартикулярным, внутриушным, эндобронхиальным, интракапсулярным, интраменингеальным, через ингаляцию, через эндотрахеальную или эндобронхиальную инстилляцию, через прямую инстилляцию в легочные полости, интраспинальным, внутрисуставным, интраторакальным, через орошение торакостомии, эперидуральным, интратимпанальным, интрацистернальным, интраваскулярным, интравентрикулярным, внутрикостным, через орошение зараженной кости или через введение в виде примеси с протезными устройствами. Предпочтительный способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, участка заболевания, конкретного заболевания и тяжести заболевания.
[0044] «Диагностика», как применено в настоящем описании, представляет собой соединение, способ, систему или устройство, которое помогает в идентификации и исследовании здоровья или болезненного состояния. Диагностика может быть применена в стандартных анализах, как известно, в области техники.
[0045] Термин «млекопитающее» применяется в своем обычном биологическом смысле. Таким образом, он конкретно включает людей, рогатый скот, лошадей, собак и кошек, но также и включает многие другие виды.
[0046] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» включает любой и все растворители, вспомогательные растворители, комплексообразующие агенты, дисперсионные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие поглощение агенты и тому подобные, которые не являются биологически или иначе нежелательными. Применение такой среды и агентов для фармацевтически активных веществ известно в области техники. Кроме случаев, когда какая-либо стандартная среда или агент несовместим с активным ингредиентом, его применение в терапевтических композициях рассматривается. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции. Кроме того, различные адьюванты, такие как традиционно применяемые в области техники, могут быть включены. Эти и другие такие соединения описаны в литературе, например, в Merck Index, Merck & Company, Рэуэй, Нью-Джерси. Соображения для включения различных компонентов в фармацевтические композиции описаны, например, в Gilman et al. (Редакторы.) (2010); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12-е издание, The McGraw-Hill Companies.
[0047] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений, приведенных в настоящем описании, и которые не являются биологически или иначе нежелательными. Во многих случаях соединения, приведенные в настоящем описании, способны к образованию кислотных и/или основных солей в силу присутствия амино- и или карбоксильных групп, или групп, схожих с ними. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с минеральными кислотами и органическими кислотами. Минеральные кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, соляную кислоту, бромводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобные. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и тому подобные. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и тому подобные; в частности, предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, основные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая естественные замещенные амины, циклические амины, катионообменные смолы и тому подобные, в частности, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. Многие такие соли известны в области техники, как описано в WO 87/05297.
[0048] «Сольват» относится к соединению, образованному взаимодействием растворителя и ингибитора пути Wnt, метаболиту или их соли. Подходящие сольваты являются фармацевтически приемлемыми сольватами, включая гидраты.
[0049] «Пациент», как применено в настоящем описании, обозначает человека или отличного от человека млекопитающего, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, отличного от человека примата или птицу, например, цыпленка, а также любого другого позвоночного или беспозвоночного.
[0050] «Терапевтически эффективным количеством» или «фармацевтически эффективным количеством» соединения, как предусмотрено в настоящем описании, является такое, которое достаточно для достижения желаемого эффекта и может изменяться согласно природе и тяжести состояния заболевания и потенциалу соединения. Также подразумевается, что «терапевтически эффективное количество» включает одно или более соединений формулы (I) в комбинации с одним или более других агентов, которые являются эффективными для ингибирования связанных с Wnt заболеваний и/или состояний. Комбинация соединений, предпочтительно, является синергической комбинацией. Синергия, как описано, например, Chou, Cancer Research (2010), 70(2), 440-446, встречается, когда эффект соединений при применении в комбинации оказывается больше, чем аддитивный эффект соединений при их применении в качестве отдельного агента. В общем синергический эффект больше ясно демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Будет оценено, что различные концентрации могут быть применены скорее для профилактики, чем для лечения активного заболевания. Это количество может дополнительно зависеть от роста пациента, веса, пола, возраста и истории болезни.
[0051] Терапевтический эффект облегчает, до некоторой степени, один или несколько симптомов заболевания, и включает лечение заболевания. «Лечение» обозначает, что симптомы активного заболевания исчезают. Однако, определенные продолжительные или постоянные эффекты от заболевания могут иметь место даже после того, как лечение достигнуто (такие как обширное повреждение тканей).
[0052] «Врачевать», «терапия» или «обрабатывать», как применено в настоящем описании, относятся к введению соединения или фармацевтической композиции, как предусмотрено в настоящем описании, в терапевтических целях. Термин «терапевтическое воздействие» относится к применению терапии к пациенту, уже страдающему заболеванием, таким образом, вызывая терапевтически благоприятное воздействие, такое как облегчение имеющихся симптомов, предотвращение появления дополнительных симптомов, снятие или предотвращение основных метаболических причин симптомов, задержка или предотвращение дальнейшего развития нарушения и/или снижение тяжести симптомов, которые будут или, как ожидается, могут развиваться.
[0053] «Выделяющий лекарственное средство» и/или контролируемое высвобождение, как применено в настоящем описании, относится к любому и всем механизмам, например, диффузии, миграции, проникновения и/или десорбции, посредством которых лекарственное средство(-а), заключенное в выделяющий лекарственное средство материал, поступает из него со временем в окружающую ткань тела.
[0054] «Выделяющий лекарственное средство материал» и/или материал с контролируемым высвобождением, как применено в настоящем описании, относится к любому синтетическому или полусинтетическому материалу, способному приобретать и сохранять желаемую форму или конфигурацию и в который могут быть включены один или более лекарственных средств и из которого включенное в него лекарственное средство(-а) может высвобождаться с течением времени.
[0055] «Высвобождаемое лекарственное средство», как применено в настоящем описании, относится к любому лекарственному средству или комбинации лекарственных средств, обладающих способностью поступать со временем из выделяющего лекарственное средство материала, в который оно заключено, в окружающие области тела.
Соединения
[0056] Соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут быть применены в качестве антипролиферативных агентов, например, антираковых агентов и агентов антиангиогенеза и/или в качестве ингибиторов сигнального пути Wnt, например, для лечения заболеваний или нарушений, связанных с аберрантной передачей сигналов Wnt. Кроме того, соединения могут быть применены в качестве ингибиторов одной или более киназ, рецепторов киназ или киназных комплексов. Такие соединения и композиции также полезны для регулирования клеточной пролиферации, дифференцирования и/или апоптоза.
[0057] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, соли, фармацевтически приемлемые соли или их пролекарства формулы (I):
1
2
6
7
8
9
10
11
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
2
[0058] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)гетероарил(R), -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R), -OR и -NHC(=O)R.
3
[0059] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R выбран из группы, состоящей из H, галогенида и низшего алкила.
1
2
3
[0060] В некоторых вариантах осуществления формулы I есть условие, что по меньшей мере два из R, R и R представляют собой H.
4
5
12
13
14
15
3
4
2
q
q
q
[0061] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, -C(=O)N(R), -арил(R), -гетероциклил(R) и -гетероарил(R) при условии, что или R, или R представляет собой H, но не оба.
6
1-9
3
[0062] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN.
7
1-9
3
[0063] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN.
8
6
1-3
n
1-4
[0064] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -(С алкил)арилR и -Cалкила.
9
6
16
1-9
1-3
n
q
1-3
n
1-9
2
[0065] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила и -(С алкил)N(R).
9
12
17
q
[0066] В некоторых вариантах осуществления формулы I два смежных R или два смежных R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R).
10
6
3
1-3
n
q
1-9
[0067] В некоторых вариантах осуществления R выбран из группы, состоящей из H, -CF, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
11
6
1-3
n
q
1-3
n
1-9
3
[0068] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R выбран из группы, состоящей из -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила, -Cалкила и -CF.
12
6
1-9
n
q
1-9
[0069] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
13
8
9
18
3
1-3
n
q
1-9
n
2
1-9
n
2
[0070] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -CF, CN, -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR.
14
3
[0071] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF и CN.
15
9
18
3
1-3
1-9
n
2
1-9
n
2
[0072] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF, CN, -C(=O)(С алкил), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR.
16
[0073] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H и низшего алкила.
17
6
1-9
n
q
1-9
[0074] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
18
[0075] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый R представляет собой низший алкил.
[0076] В некоторых вариантах осуществления формулы I, A представляет собой N или C.
2
[0077] В некоторых вариантах осуществления формулы I есть условие, что, если A представляет собой N, то R отсутствует.
[0078] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый q является целым числом от 1 до 5.
[0079] В некоторых вариантах осуществления формулы I каждый n является целым числом 0 или 1.
[0080] В некоторых вариантах осуществления есть условие, что формула I не является структурой, выбранной из группы, состоящей из:
[0081] В некоторых вариантах осуществления любой формулы I, A представляет собой C.
2
[0082] В некоторых вариантах осуществления формулы I, A представляет собой N, и R отсутствует.
1
3
[0083] В некоторых вариантах осуществления формулы I, A представляет собой N; и R и R, оба представляют собой H.
[0084] В некоторых вариантах осуществления формулы I арил представляет собой фенил.
[0085] В некоторых вариантах осуществления формулы I гетероарил представляет собой пиридинил.
[0086] В некоторых вариантах осуществления формулы I гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, морфолинила, пиперазинила и пиперидинила.
2
8
11
9
1
3
1-9
n
q
1-9
n
2
[0087] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)гетероциклил(R), -NHC(=O)Rи -(С алкил)N(R), и R и R, оба представляют собой H.
2
9
9
2
2
2
[0088] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой -CHN(R) или -N(R).
9
2
2
[0089] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R независимо выбран из группы, состоящей из H, Me, Et, -CHфенила и -CHкарбоциклила.
2
11
[0090] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой -NHC(=O)R.
11
6
6
1-5
q
2
q
[0091] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R выбран из группы, состоящей из C алкила, карбоциклила, фенил(R) и -CHфенил(R).
4
13
q
[0092] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой фенил(R).
4
14
q
[0093] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой -гетероциклил(R).
4
15
q
[0094] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой -гетероарил(R).
13
[0095] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой один заместитель, присоединенный к фенилу, включающему атом фтора.
13
5
18
2
n
2
2
n
2
[0096] В некоторых вариантах осуществления формулы I, R представляет собой два заместителя, каждый из которых присоединен к фенилу, включающему атом фтора и или -(CH)N(R), или -(CH)NHSOR.
14
[0097] В некоторых вариантах осуществления формулы I гетероциклил выбран из группы, состоящей из пиперазинила и пиперидинила; и R представляет собой H или Ме.
15
[0098] В некоторых вариантах осуществления формулы I гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фурила, тиофенил и имидазолила; и R представляет собой низший алкил или галогенид.
[0099] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, соли, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства формулы (II):
1
2
6
7
8
9
10
11
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
q
1-9
n
2
[0100] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)гетероарил(R), -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R), -OR и -NHC(=O)R.
3
[0101] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R выбран из группы, состоящей из H, галогенида и низшего алкила.
1
2
3
[0102] В некоторых вариантах осуществления формулы II есть условие, что по меньшей мере два из R, R и R представляют собой H.
2
[0103] В некоторых вариантах осуществления формулы II есть условие, что, если A представляет собой N, то R отсутствует.
4
5
12
13
14
15
3
4
2
q
q
q
[0104] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из H, -C(=O)N(R), -арил(R), -гетероциклил(R) и -гетероарил(R) при условии, что или R, или R представляет собой H, но не оба.
6
1-9
3
[0105] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN.
7
1-9
3
[0106] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, галогенида, CF и CN.
8
6
1-3
n
q
1-4
[0107] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
9
6
16
1-9
1-3
n
q
1-3
n
1-9
2
[0108] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -Cалкила, -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила и -(С алкил) N(R).
9
12
17
q
[0109] В некоторых вариантах осуществления формулы II два смежных R или два смежных R могут вместе с атомами, к которым они присоединены, образовывать гетероциклил(R).
10
6
3
1-3
n
q
1-9
[0110] В некоторых вариантах осуществления формулы II R выбран из группы, состоящей из H, -CF, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
11
6
1-3
n
q
1-3
n
1-9
3
[0111] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R выбран из группы, состоящей из -(С алкил)арил(R), -(С алкил)карбоциклила, -Cалкила и -CF.
12
6
1-9
n
q
1-9
[0112] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
13
8
9
18
3
1-3
n
q
1-9
n
2
1-9
n
2
[0113] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к арильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, галогенида, -CF, CN, -(С алкил)гетероциклил(R), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR.
14
3
[0114] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF и CN.
15
9
18
3
1-3
1-9
n
2
1-9
n
2
[0115] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероарильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, низшего алкила, галогенида, -CF, CN, -C(=O)(С алкил), -(С алкил)N(R) и -(С алкил)NHSOR.
16
[0116] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R независимо выбран из группы, состоящей из H и низшего алкила.
17
6
1-9
n
q
1-9
[0117] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой заместитель, присоединенный к гетероциклильному кольцу, и независимо выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)арил(R) и -Cалкила.
18
[0118] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый R представляет собой низший алкил.
[0119] В некоторых вариантах осуществления формулы II, A представляет собой N или C.
2
[0120] В некоторых вариантах осуществления формулы II есть условие, что, если A представляет собой N, то R отсутствует.
[0121] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый q является целым числом от 1 до 5.
[0122] В некоторых вариантах осуществления формулы II каждый n является целым числом 0 или 1.
[0123] В некоторых вариантах осуществления формула II не является структурой, выбранной из группы, состоящей из:
[0124] В некоторых вариантах осуществления формулы II, A представляет собой C.
2
[0125] В некоторых вариантах осуществления формулы II, A представляет собой N, и R отсутствует.
1
3
[0126] В некоторых вариантах осуществления формулы II, A представляет собой N; и R и R, оба представляют собой H.
[0127] В некоторых вариантах осуществления формулы II арил представляет собой фенил.
[0128] В некоторых вариантах осуществления формулы II, гетероарил представляет собой пиридинил.
[0129] В некоторых вариантах осуществления формулы II гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, морфолинила, пиперазинила и пиперидинила.
2
8
11
9
1
3
1-9
n
q
1-9
n
2
[0130] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R выбран из группы, состоящей из H, -(С алкил)гетероциклил(R), -NHC(=O)Rи -(С алкил)N(R), и R и R, оба представляют собой H.
2
9
9
2
2
2
[0131] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой -CHN(R) или -N(R).
9
2
2
[0132] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R независимо выбран из группы, состоящей из H, Me, Et, -CHфенила и -CHкарбоциклила.
2
11
[0133] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой -NHC(=O)R.
11
6
6
1-5
2
2
q
[0134] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R выбран из группы, состоящей из C алкила, карбоциклила, фенил(R) и -CHфенил(R).
4
13
q
[0135] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой фенил(R).
4
14
q
[0136] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой -гетероциклил(R).
4
15
q
[0137] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой -гетероарил(R).
13
[0138] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой один заместитель, присоединенный к фенилу, включающему атом фтора.
13
5
18
2
n
2
2
n
2
[0139] В некоторых вариантах осуществления формулы II, R представляет собой два заместителя, каждый из которых присоединен к фенилу, включающему атом фтора и или -(CH)N(R), или -(CH)NHSOR.
14
[0140] В некоторых вариантах осуществления формулы II гетероциклил выбран из группы, состоящей из пиперазинила и пиперидинила; и R представляет собой H или Ме.
15
[0141] В некоторых вариантах осуществления формулы II гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, фурила, тиофенил и имидазолила; и R представляет собой низший алкил или галогенид.
3
1
2
[0142] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой низший алкил; и R и R, оба представляют собой H.
2
1-2
[0143] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -NHC(=O)(алкил C).
2
1-3
[0144] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -NHC(=O)(С алкил).
2
1-4
[0145] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -NHC(=O)(алкил C).
2
1-5
[0146] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -NHC(=O)(алкил C).
2
[0147] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -NHC(=O)карбоциклил.
2
[0148] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой.
2
1-3
[0149] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -NH(С алкил).
2
1-3
2
[0150] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -N(С алкил).
2
2
[0151] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой-NH.
4
[0152] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой пиридинил.
4
[0153] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой фурил.
4
[0154] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой тиофенил.
4
[0155] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой имидазолил.
4
[0156] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой пиперазинил
4
[0157] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой пиперидинил.
4
[0158] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой 1-метилпиперазинил.
4
[0159] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R выбран из группы, состоящей из:
11
[0160] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой циклопропил.
11
[0161] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой циклобутил.
11
[0162] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой циклопентил.
11
[0163] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой циклогексил.
13
[0164] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой 1-2 атома фтора.
13
11
1-6
2
[0165] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -(алкил C)NHSOR.
13
11
1-4
2
[0166] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -(алкил C)NHSOR.
13
11
1-2
2
[0167] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -(алкил C)NHSOR.
13
11
2
2
[0168] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -CHNHSOR.
13
2
2
3
[0169] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -CHNHSOCH.
13
12
11
12
1-6
[0170] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой-NR(алкил C)NRR.
13
12
11
12
1-4
[0171] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой-NR(алкил C)NRR.
13
12
11
12
2
2
[0172] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой-NRCHCHNRR.
13
11
12
2
2
[0173] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой-NHCHCHNRR.
13
2
2
2
[0174] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой-NHCHCHN(CH3).
13
12
11
12
1-6
[0175] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой2 заместителя, состоящих из 1 атома фтора и -NR(алкил C)NRR.
13
11
12
2
2
[0176] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой2 заместителя, состоящих из 1 атома фтора и -NHCHCHNRR.
13
11
1-6
2
[0177] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой2 заместителя, состоящих из 1 атома фтора и -(алкил C)NHSOR.
13
11
2
2
[0178] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой2 заместителя, состоящие из 1 атома фтора и -CHNHSOR.
15
[0179] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой Me.
15
[0180] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой галогенид.
15
[0181] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой фтор.
15
1-3
[0182] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, R представляет собой -C(=O)(С алкил).
[0183] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, q представляет собой целое число в пределах от 1-5, предпочтительно, 1 или 3, более предпочтительно, 1-2.
1
2
3
4
14
14
q
1-4
[0184] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, A представляет собой C; R, R и R, все представляют собой H; R выбран из группы, состоящей из пиридина и -гетероциклил(R); q равно 1 или 2, и R выбран из группы, состоящей из H, F и -(алкил C).
1
3
2
4
13
14
15
15
14
13
q
q
q
1-4
[0185] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, A представляет собой C; R и R представляют собой H; R представляет собой амино; R выбран из группы, состоящей из -фенил(R) и -гетероциклил(R), -гетероарил(R); q равно 1 или 2; R представляет собой H; R выбран из группы, состоящей из H, F и -(алкил C); R представляет собой 1-2 атома фтора; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридина, фурана и тиофена.
1
3
2
11
11
4
15
13
14
15
14
13
18
q
q
q
1-4
2
2
[0186] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, A представляет собой C; R и R представляют собой H; R представляет собой -NHC(=O)R; R выбран из группы, состоящей из этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и фенила; R выбран из группы, состоящей из H, -гетероарил(R), -фенил(R) и - гетероциклил(R); q равно 1 или 2; R представляет собой H или F; R выбран из группы, состоящей из H, F и -(алкил C); R выбран из группы, состоящей из 1-2 атомов фтора и -CHNHSOR; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридина, фурана и тиофена.
1
3
2
9
4
15
13
14
15
14
13
9
2
2
q
q
q
1-4
[0187] В некоторых вариантах осуществления как формулы I, так и II, A представляет собой C; R и R представляют собой H; R представляет собой -CHN(R); R выбран из группы, состоящей из H, -гетероарил(R), -фенил(R) и -гетероциклил(R); q равно 1 или 2; R выбран из группы, состоящей из H, F, Me и -C(=O)Me; R выбран из группы, состоящей из H, F и -(алкил C); R представляет собой 1-2 атома фтора; два R связаны с образованием пятичленного гетероциклильного кольца; гетероциклильное кольцо замещено 1-2 атомами фтора; и гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридина, фурана и тиофена.
[0188] Фармацевтически приемлемые соли всех вышеуказанных вариантов осуществления также рассматриваются.
[0189] Иллюстративные соединения формул (I) и (II) показаны в таблице 1.
Введение и фармацевтические композиции
[0190] Некоторые варианты осуществления включают фармацевтические композиции, включающие: (a) безопасное и терапевтически эффективное количество соединения 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина или его соответствующего энантиомера, диастереоизомера или таутомера или фармацевтически приемлемой соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.
[0191] Соединения понастоящему изобретению могут также быть полезными в комбинации (применяемые вместе или последовательно) с другими известными агентами.
[0192] Неограничивающими примерами заболеваний, которые можно лечить посредством комбинации соединения формулы (I) или (II) и других известных агентов, являются рак ободочной и прямой кишок, овариальный рак, пигментный ретинит, дегенерация желтого пятна, идиопатический легочный фиброз и остеоартрит.
[0193] В некоторых вариантах осуществления рак ободочной и прямой кишок можно лечить комбинацией соединения любой из формул (I) или (II) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: 5-фтороурацил (5-FU), который часто вводят вместе с витаминоподобным лекарственным средством лейковорином (также называемый фолиновая кислота); капецитабин (Xeloda), иринотекан (Camptosar), оксалиплатин (Eloxatin). Примерами комбинаций этих лекарственных средств, которые могут быть дополнительно объединены с соединением любой из формул (I) или (II), являются FOLFOX (5-FU, лейковорин и оксалиплатин), FOLFIRI (5-FU, лейковорин и иринотекан), FOLFOXIRI (лейковорин, 5-FU, оксалиплатин и иринотекан) и CapeOx (капецитабин и оксалиплатин). В случае рака прямой кишки химиотерапия с 5-FU или капецитабин в комбинации с облучением могут быть применены до хирургического вмешательства (неоадьювантная терапия).
[0194] В некоторых вариантах осуществления рак яичников можно лечить комбинацией соединения любой из формул (I) или (II) и одного или нескольких препаратов из следующих: топотекан, липосомальный доксорубицин (Doxil), гемцитабин (Gemzar), циклофосфамид (Cytoxan), винорелбин (Navelbine), ифосфамид (Ifex), этопозид (VP-16), алтретамин (Hexalen), капецитабин (Xeloda), иринотекан (CPT-11, Camptosar), мелфалан, пеметрексед (Alimta) и альбумин-связанный паклитаксел (наб-паклитаксел, Abraxane). Примерами комбинаций этих лекарственных средств, которые могут быть дополнительно объединены с соединением любой из формул (I) или (II), являются TIP (паклитаксел [Таксол], ифосфамид и цисплатин), VeIP (винбластин, ифосфамид и цисплатин) и VIP (этопозид [VP-16], ифосфамид и цисплатин).
[0195] В некоторых вариантах осуществления соединение любой из формул (I) или (II) может быть применено для лечения рака в комбинации с любыми способами из следующих: (a) гормональная терапия, такая как терапия ингибиторами ароматазы, LHRH [лютеинизирующий гормон-выпускающий гормон] аналоги и ингибиторы и другие; (b) процедуры абляции или эмболизации, такие как радиочастотная абляция (RFA), этаноловая (спиртовая) абляция, микроволновая термотерапия и криохирургия (криотерапия); (c) химиотерапия с применением алкилирующих агентов, таких как цисплатин и карбоплатин, оксалиплатин, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид; (d) химиотерапия с применением антиметаболитов, таких как имуран и меркаптопурин; (e) химиотерапия с применением растительных алкалоидов и терпеноидов, таких как алкалоиды барвинка (т.е. винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин) и таксаны; (f) химиотерапия с применением подофиллотоксина, этопозида, тенипозида и доцетаксела; (g) химиотерапия с применением ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид, этопозида фосфат и тенипозид; (h) химиотерапия с применением цитотоксических антибиотиков, таких как актиномицин, антрациклины, доксорубицин, даунорубицин, валрубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; (i) химиотерапия с применением ингибиторов тирозин-киназы, таких как иматиниба мезилат (Gleevec, также известный как STI-571), гефитиниб (Iressa, также известный как ZD1839), эрлотиниб (продаваемый как Tarceva), бортезомиб (Velcade), тамоксифен, тофацитиниб, кризотиниб, ингибиторы Bcl-2 (например, обатоклакс в клинических испытаниях, ABT 263 и госсипол), ингибиторы PARP (например, инипариб, олапариб в клинических испытаниях), ингибиторы PI3K (например, перифозин в фазе III испытания), ингибиторы VEGF рецептора 2 (например, апатиниб), AN 152, (AEZS-108), ингибиторы Braf (например, вемурафениб, дабрафениб и LGX818), ингибиторы MEK (например, траметиниб и MEK162), ингибиторы CDK, (например, PD 0332991), салиномицин и сорафениб; (j) химиотерапия с применением моноклональных антител, таких как ритуксимаб (продаваемый как MabThera или Rituxan), трастузумаб (герцептин, также известный как ErbB2), цетуксимаб (продаваемый как Erbitux) и бевацизумаб (продаваемый как Avastin); и (k) лучевая терапия.
[0196] В некоторых вариантах осуществления идиопатический легочный фиброз можно лечить комбинацией соединения любой из формул (I) или (II) и одного или нескольких из следующих лекарственных средств: пирфенидон (пирфенидон был одобрен для применения в 2011 в Европе под зарегистрированным патентованным названием Esbriet), преднизон, имуран, н-ацетилцистеин, интерферон-γ 1b, бозентан (бозентан в настоящее время изучается у пациентов с ИЛФ, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184 (1), 92-9]), нинтеданиб (BIBF 1120 и варгатеф), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163 (1), 141-172] и противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды.
[0197] В некоторых вариантах осуществления соединения любой из формул (I) или (II) могут быть применены для лечения идиопатического легочного фиброза в комбинации с любыми способами из следующих: кислородотерапия, легочная реабилитация и хирургия.
[0198] В некоторых вариантах осуществления соединения любой из формул (I) или (II) могут быть применены для лечения остеоартрита в комбинации с любыми способами из следующих: (a) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВПы), такие как ибупрофен, напроксен, аспирин и параоксиацетанилид; (b) физиотерапия; (c) инъекции кортикостероидных лекарств; (d) инъекции производных соединений гиалуроновой кислоты (например, Hyalgan, Synvisc); (e) наркотики, такие как кодеин; (f) в комбинации с ортодонтическими скобами и или обувными вставками, или любым устройством, которое может обездвижить или поддержать ваш сустав, чтобы облегчить давление на него (например, шины, ортодонтические скобы, обувные вставки или другие медицинские устройства); (g) выравнивание костей (остеотомия); (h) замена сустава (артропластика); и (i) в комбинации с классом хронической боли.
[0199] В некоторых вариантах осуществления дегенерацию желтого пятна можно лечить комбинацией соединения любой из формул (I) или (II) и одного или нескольких лекарственных препаратов из следующих: бевацизумаб (Avastin), ранибизумаб (Lucentis), пегабтаниб (Macugen), афлиберцепт (Eylea), вертепорфин (Visudyne) в комбинации с фотодинамической терапией (PDT) или с любыми способами из следующих: (a) в комбинации с лазером для разрушения патологических кровеносных сосудов (фотокоагуляция); и (b) в комбинации с увеличенным поглощением витамином антиокислительных витаминов и цинка.
[0200] В некоторых вариантах осуществления пигментный ретинит можно лечить комбинацией соединения любой из формул (I) или (II) и одного или нескольких лекарственных препаратов из следующих: UF-021 (OCuseva™), пальмитат витамина А и пикачурин или любыми способами из следующих: (a) при помощи сетчаточого имплантата Argus II; и (b) при помощи стволовых клеток и/или генотерапии.
[0201] Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Фармацевтические композиции, как предусмотрено в настоящем описании, могут быть составлены в композицию в виде твердых частиц, полутвердых частиц, жидкостей, растворов, коллоидных растворов, липосом, эмульсий, суспензий, комплексных соединений, коацерватов или аэрозолей. Лекарственные формы, такие как, например, таблетки, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, свечи, аэрозоли, имплантаты, формы с регулируемым высвобождением и тому подобные также приведены в настоящем описании. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, измельчение, размол, обработка надкритической жидкости, коацервация, сложная коацервация, капсулирование, эмульгирование, комплексообразование, сушка при температуре ниже нуля градусов, сушка распылением или испарительная сушка. Микроволновая сушка или сушка при высокой частоте могут быть применены с этой целью. Соединения также могут быть применены в дозировочных формах с постоянным или регулируемым высвобождением, включая инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, таблетки (таблетки и или капсулы), трансдермальный (включая электроперенос) пластыри, имплантаты и тому подобные, для длительного и/или периодического пульсирующего введения с предопределенной скоростью. Предпочтительно, композиции предоставлены в единичных дозировочных формах, подходящих для одноразового введения точной дозы.
[0202] Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Фармацевтически приемлемые композиции могут включать твердые вещества, полутвердые, жидкости, растворы, коллоидные растворы, липосомы, эмульсии, суспензии, комплексные соединения, коацерваты и аэрозоли. Лекарственные формы, такие как, например, таблетки, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, свечи, аэрозоли, имплантаты, формы с регулируемым высвобождением и тому подобные. Они могут быть получены, например, в виде твердых пробок, порошков или пленок способами, такими как осаждение, кристаллизация, измельчение, размол, обработка надкритической жидкости, коацервация, сложная коацервация, капсулирование, эмульгирование, комплексообразование, сушка при температуре ниже нуля градусов, сушка распылением или испарительная сушка. Микроволновая сушка или сушка при высокой частоте может быть применена с этой целью. Соединения также могут быть применены в дозировочных формах с постоянным или регулируемым высвобождением, включая инъекции вещества замедленного всасывания, осмотические насосы, таблетки (таблетки и или капсулы), трансдермальные (включая электроперенос) пластыри, имплантаты и тому подобные, для длительного и/или периодического, пульсирующего введения с предопределенной скоростью. Предпочтительно, композиции предоставлены в дозировочных формах единичной дозы, подходящих для одноразового введения точной дозы.
[0203] Соединения могут быть введены либо по отдельности, либо, более типично, в комбинации с обычным фармацевтическим носителем, эксципиентом и тому подобными. Термин «эксципиент» применен в настоящем описании для описания любого ингредиента кроме соединения(-й) по настоящему изобретению. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители включают, но не ограничены ими, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), таких как d-α-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических формах дозировки лекарств, такие как твины, полоксамеры или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, трис, аминоуксусная кислота, сорбиновая кислота, сорбат калия, парциальные смеси глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двунатриевый гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиоксипропилена и полиэтилена и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин или химически модифицированные производные соединения, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-b-циклодекстрины или другие растворенные производные соединения также могут быть с преимуществом применены для усиления доставки соединений, приведенных в настоящем описании. Могут быть получены дозировочные формы или композиции, содержащие соединение как приведено в настоящем описании в диапазоне от 0,005% до 100%, сбалансированные нетоксическим носителем. Рассмотренные композиции могут содержать 0,001-100% активного ингредиента, в одном варианте осуществления 0,1-95%, в другом варианте осуществления 75-85%, в дополнительном варианте осуществления 20-80%. Фактические способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в этой области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22-ое издание (Pharmaceutical Press, Лондок, Соединенное Королевство, 2012).
[0204] В одном предпочтительном варианте осуществления композиции имеют единичную дозировочную форму, такую как пилюля или таблетка, и, таким образом, композиция может содержать, наряду с активным ингредиентом, растворитель, такой как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и тому подобные; смазку, такую как стеарат магния и тому подобные; и связующий компонент, такой как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы и тому подобные. В другой твердой лекарственной форме порошок, микросферы, раствор или суспензия (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, ПЭГях, полоксамере 124 или триглицеридах) заключены в капсулу (желатиновую или капсулу на основе целлюлозы). Также рассматриваются формы единичной дозы, в которых два активных ингредиента физически разделены; например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; двухкамерные колпачки с гелем и т.д. Также рассматриваются формы единичной дозы с покрытием кишечнорастворимой оболочкой или дозировочные формы с замедленным высвобождением в полости рта.
[0205] Жидкие фармацевтически вводимые композиции могут, например, быть получены путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения как определено выше и дополнительных фармацевтических адьювантов в носителе (например, вода, солевая вода, водный раствор декстрозы, глицерин, гликоли, этанол и тому подобные) для создания раствора, коллоидного раствора, липосомы, эмульсии, комплексного соединения, коацервата или суспензии. При желании, фармацевтическая композиция может также содержать незначительное количество нетоксичных дополнительных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, сорастворители, солюбилизирующие агенты, буферизующие агенты pH и тому подобные (например, ацетат натрия, цитрат натрия, производные соединения циклодекстрина, монолаурат сорбитана, ацетат триэтаноламина, олеат триэтаноламина и тому подобные).
[0206] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 0,25 мг/кг до 50 мг/кг у людей.
[0207] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 0,25 мг/кг до 20 мг/кг у людей.
[0208] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 0,50 мг/кг до 19 мг/кг у людей.
[0209] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 0,75 мг/кг до 18 мг/кг у людей.
[0210] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 1,0 мг/кг до 17 мг/кг у людей.
[0211] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 1,25 мг/кг до 16 мг/кг у людей.
[0212] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 1,50 мг/кг до 15 мг/кг у людей.
[0213] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 1,75 мг/кг до 14 мг/кг у людей.
[0214] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 2,0 мг/кг до 13 мг/кг у людей.
[0215] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 3,0 мг/кг до 12 мг/кг у людей.
[0216] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) составляет от 4,0 мг/кг до 11 мг/кг у людей.
[0217] В некоторых вариантах осуществления единичная дозировка соединений формулы (I) или (II) составляет от 5,0 мг/кг до 10 мг/кг у людей.
[0218] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в формах единичной дозировки, подходящих для одноразового введения точной дозы.
[0219] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в формах единичной дозировки, подходящих для двухразового введения в день точной дозы.
[0220] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в формах единичной дозировки, подходящих для трехразового введения в день точной дозы.
[0221] Впрыскиваемые продукты могут быть получены в обычных формах, как в виде жидких растворов, коллоидных растворов, липосом, комплексных соединений, коацервата или в виде суспензий, в виде эмульсий, так и в твердых формах, подходящих для восстановления в жидкости перд инъекцией. Процент активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, сильно зависит от их специфического характера, а также от активности соединения и потребностей пациента. Тем не менее, процентное содержание активного ингредиента от 0,01% до 10% в растворе является применимым, и может быть выше, если композиция является твердой или суспензией, которая может быть затем разбавлена до вышеуказанного процентного содержания.
[0222] В некоторых вариантах осуществления композиция включает 0,1-10% активного агента в растворе.
[0223] В некоторых вариантах осуществления композиция включает 0,1-5% активного агента в растворе.
[0224] В некоторых вариантах осуществления композиция включает 0,1-4% активного агента в растворе.
[0225] В некоторых вариантах осуществления композиция включает 0,15-3% активного агента в растворе.
[0226] В некоторых вариантах осуществления композиция включает 0,2-2% активного агента в растворе.
[0227] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в дозировочных формах, подходящих для непрерывного введения дозы путем внутривенной инфузии в течение 1-96 часов.
[0228] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в дозировочных формах, подходящих для непрерывного введения дозы путем внутривенной инфузии в течение 1-72 часов.
[0229] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в дозировочных формах, подходящих для непрерывного введения дозы путем внутривенной инфузии в течение 1-48 часов.
[0230] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в дозировочных формах, подходящих для непрерывного введения дозы путем внутривенной инфузии в течение 1-24 часов.
[0231] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в дозировочных формах, подходящих для непрерывного введения дозы путем внутривенной инфузии в течение 1-12 часов.
[0232] В некоторых вариантах осуществления композиции предоставлены в дозировочных формах, подходящих для непрерывного введения дозы путем внутривенной инфузии в течение 1-6 часов.
2
2
[0233] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 5 мг/м до 300 мг/м.
2
2
[0234] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 5 мг/м до 200 мг/м.
2
2
[0235] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 5 мг/м до 100 мг/м.
2
2
[0236] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 10 мг/м до 50 мг/м.
2
2
[0237] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 50 мг/м до 200 мг/м.
2
2
[0238] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 75 мг/м до 175 мг/м.
2
2
[0239] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут быть введены путем внутривенной инфузии людям в дозах от 100 мг/м до 150 мг/м.
[0240] Нужно указать, что концентрации и значения дозировки могут также изменяться в зависимости от конкретного соединения и тяжести состояния, которое необходимо облегчить. Нужно дополнительно понимать, что для любого частного пациента следует подбирать определенный режим дозировки во времени согласно индивидуальной потребности и профессиональному мнению специалиста, назначающего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентрации, сформулированные в настоящем описании, являются только типовыми и не предназначены для ограничения объема или практики патентуемых композиций.
[0241] В одном предпочтительном варианте осуществления композиции могут быть введены в дыхательные пути (включая назальный и легочный), например, посредством распылителя, ингаляторов с дозатором, атомизатора, туманообразователя, аэрозоля, ингалятора с сухим порошком, инсуффлятора, жидкой инстилляции или других подходящих устройств или технических средств.
[0242] В некоторых вариантах осуществления аэрозоли, предназначенные для доставки в слизистую оболочку носа, предоставляются для ингаляции через нос. Для оптимальной доставки в носовую полость полезным является размер вдыхаемых частиц приблизительно от 5 до приблизительно 100 микрон с предпочтительным размером частиц приблизительно от 10 до приблизительно 60 микрон. Для доставки в носовую полость желательны частицы более крупного размера, чтобы максимизировать импакцию на слизистой оболочке носа и минимизировать или предотвратить отложение вводимой композиции в легких. В некоторых вариантах осуществления аэрозоли, предназначенные для доставки к легкие, предоставлены для форме для ингаляции через нос или рот. Для оптимальной доставки в легкие полезными являются размеры вдыхаемых аэродинамических частиц приблизительно менее 10 мкм с предпочтительным размером аэродинамических частиц от приблизительно 1 до приблизительно 10 микрон. Вдыхаемые частицы могут быть определены как жидкие капельки, содержащие растворенное лекарственное средство, жидкие капельки, содержащие суспендированные частицы лекарственного средства (в случаях, когда лекарственное средство нерастворимо в суспензионной среде), сухие частицы чистого лекарственного вещества, лекарственное вещество, включенное в эксципиенты, липосомы, эмульсии, коллоидные системы, коацерваты, агрегаты наночастиц лекарственного средства или сухие частицы разбавителя, которые содержит внедренные наночастицы лекарственного средства.
[0243] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или (II), раскрытые в настоящем описании, предназначенные для доставки в дыхательную систему (как системно, так и локально), могут быть введены как водные композиции, неводные растворы или суспензии, суспензии или растворы в галоидированных углеводородных газах-вытеснителях с или без спирта, в виде коллоидной системы, в виде эмульсии, коацерватов или в виде сухих порошков. Водные композиции могут быть превращены в аэрозоли посредством распылителей жидкости работающих на основе либо гидравлической, либо ультразвуковой атомизации или посредством модифицированной микронасосной системы (как мягкотуманные ингаляторы, системы Aerodose или AERx). В системах на основе газа-вытеснителя могут применяться подходящие ингаляторы с дозатором под высоким давлением (pMDI). С сухими порошками могут применятся ингаляторные устройства для сухих порошков (DPI), которые способны эффективно диспергировать лекарственное вещество. Желаемый размер частиц и распределение могут быть получены путем выбора соответствующего устройства.
[0244] В некоторых вариантах осуществления композиции формулы (I) или (II), раскрытые в настоящем описании, могут быть введены в ухо различными способами. Например, может быть применен катетер с круглым отверстием (например, патенты США номера 6440102 и 6648873).
[0245] Альтернативно, композиции могут быть включены в фитиль для применения между наружным и средним ухом (например, пПатент США № 6120484) или адсорбированы на коллагеновой губке или другой твердой подложке (например, патент США № 4164559).
[0246] При желании композиции по настоящему изобретению могут быть включены в гелевую композицию (например, патент США № 4474752 и 6911211).
[0247] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или (II), раскрытые в настоящем описании, предназначенные для доставки в ухо, могут быть применены при помощи имплантированного насоса и системы доставки через иглу напрямую в среднее или внутреннее ухо (улитка) или через электродный канал тонкого зонда кохлеарного имплантата или альтернативно полученного канала доставки лекарственных средств, но не ограничены доставкой через иглу через височную кость в улитку.
[0248] Другие варианты включают доставку насосом через тонкую пленку, нанесенную на многоканальный электрод или электрод со специально утопленным каналом доставки лекарственных средств (путь), вырезанным в тонкой пленке с этой целью. В других вариантах осуществления соединения формулы (I) или (II) могут подаватсья из резервуара внешней или внутренней встроенной насосной системы.
[0249] Композиции по настоящему изобретению также могут быть введены в ухо путем внутрибарабанной инъекции в среднее ухо, внутреннее ухо или улитку (например, патент США № 6377849 и серийный № 11/337815).
[0250] Внутрибарабанная инъекция терапевтических агентов является техникой впрыскивания терапевтического агента за барабанной перепонкой в среднее и/или внутреннее ухо. В одном варианте осуществления композиции, приведенные в настоящем описании, вводят непосредственно во вторичную мембранную перепонку путем трансбарабанной инъекции. В другом варианте осуществления приемлемые для уха композиции модулирующего ионный канал агента, приведенные в настоящем описании, вводят во вторичную мембранную перепонку нетрансбарабанным путем во внутреннее ухо. В дополнительных вариантах осуществления композицию, приведенную в настоящем описании, вводят во вторичную мембранную перепонку хирургическим путем введения во вторичную мембранную перепонку, включающим модификацию гребня окна улитки.
[0251] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или (II) составляют в композиции в ректальные композиции, такие как клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, свечи, гелевые свечи или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для свечей, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ (как ПЭГ мази) и тому подобные.
[0252] Свечи для ректального введения лекарственного средства (либо в виде раствора, коллоидного раствора, суспензии, либо в виде комплексного соединения) могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим инертным наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре прямой кишки, и поэтому плавится или разрушается/растворяется в прямой кишке и высвобождает лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, глицеринсодержащий желатин, гидрированные растительные масла, полоксамеры, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля. В композициях в форме свеч первым плавится легкоплавкий воск, такой как, но не ограничивая ими, смесь глицеридов жирных кислот, по желанию, в комбинации с маслом какао.
[0253] Твердые композиции могут быть предоставлены во всевозможных типах дозировочных форм, в зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства, желаемой скорости растворения, с учетом стоимости и других критериев. В одном из вариантов осуществления твердая композиция представляет собой одну единицу. Это подразумевает, что одна единичная доза лекарственного средства состоит в единой твердой физической форме или продукте. Другими словами, твердая композиция являестя связной, что противоположно дозировочной форме из множества единиц, в которой единицы несвязны.
[0254] Примеры отдельных единиц, которые могут быть применены в качестве дозировочной формы для твердой композиции, включают таблетки, такие как прессованные таблетки, пленко-подобные единицы, фольга-подобные единицы, пластинки, единицы лиофилизированной матрицы и тому подобные. В предпочтительном варианте осуществления твердая композиция имеет высокопроницаемую лиофилизированную форму. Такие лиофилизаты, иногда также называемые пластинками или лиофилизированными таблетками, в частности, полезны благодаря их легкому измельчению, что также позволяет быстрое растворение активного соединения.
[0255] С другой стороны, для некоторых применений твердая композиция также может быть получена в виде дозировочной формы из множества единиц, как определено выше. Примерами дозировочной формы из множества единиц являются порошки, гранулы, микрочастицы, таблетки, минитаблетки, шарики, лиофилизированные порошки и тому подобные. В одном варианте осуществления твердая композиция является лиофилизированным порошком. Такая диспергированная лиофилизированная система включает множество частиц порошка, и в результате лиофилизации, применяемой для получения порошка, каждая частица имеет нерегулярную, пористую микроструктуру, благодаря которой порошок способен абсорбировать воду очень быстро, приводя к быстрому растворению. Шипучие композиции также рассматриваются для улучшения быстрой диспергации и поглощения соединения.
[0256] Другими типом многочастичной системы, которая также способна быстро достигать растворения лекарственного средства, являются порошки, гранулы или таблетки из водорастворимых инертных наполнителей, которые покрыты лекарственным средством, так, что лекарственное средство находится в наружной поверхности индивидуальных частиц. В этом типе системы водорастворимый низкомолекулярный эксципиент является полезным для получения ядер таких частиц с покрытием, которые могут быть затем покрыты композицией оболочки, включающей лекарственное средство и, предпочтительно, один или более дополнительных инертных наполнителей, таких как связующий агент, порообразующий агент, сахарид, сахарный спирт, пленкообразующий полимер, пластификатор или другие эксципиенты, применяемые в фармацевтических композициях для покрытия оболочкой.
[0257] Также в настоящем описании приведены наборы. Как правило, набор включает одно или более соединений или композиций как приведено в настоящем описании. В определенных вариантах осуществления набор может включать одну или более систем доставки, например, для доставки или введения соединения как предусмотрено выше, и инструкция по применению набора (например, инструкции для лечения пациента). В другом варианте осуществления набор может включать соединение или композицию как приведено в настоящем описании и отметку, указывающую на то, что содержание предполагается для введения пациенту с раком. В другом варианте осуществления набор может включать соединение или композицию как приведено в настоящем описании и отметку, указывающую на то, что содержание предполагается для введения пациенту с одним или более из гепатоцеллюлярного рака, рака толстой кишки, лейкоза, лимфомы, саркомы, овариального рака, диабетической ретинопатии, идиопатического легочного фиброза (ИЛФ), легочного фиброза, ревматоидного артрита, склеродермии, грибковых и вирусных инфекций, заболеваний костей и хрящей, болезни Альцгеймера, заболеваний легких, остеоартрита, коли-полипоза, дефектов плотности кости и сосудов глаза (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейной экссудативной витреоретинопатии, сетчаточного ангиогенеза, раннего коронарного заболевания, тетра-амелии, регрессии Мюллеровых протоков и вирилизации, синдрома SERKAL, диабета типа II, синдрома Фурмана, синдрома фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, одонто-онихо-дермальной дисплазии, ожирения, мальформации расщепления кистей/стоп, дупликации хвостовой части, агенеза зубов, опухоли Вильмса, скелетной дисплазии, фокальной гипоплазии кожи, аутосомной рецессивной анонихии, дефектов нервной трубки, синдра альфа-талассемии (ATRX), синдрома ломкой Х-хромосомы, синдрома ICF, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Беквита-Видеманна, болезни Норри и синдрома Ретта
[0258] Фактическая доза активных соединений по настоящему изобретению зависит от конкреного соединения и от состояния, которое требует лечения; выбор соответствующей дозы входит в объем знаний специалиста в области техникиа.
Способы лечения
[0259] Соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут быть применены в качестве ингибиторов и/или модуляторов одного или более членов пути Wnt, который может включать один или более белков Wnt, и таким образом, может быть применен для лечения множества нарушений и заболеваний, в которых вовлечена аберрантная передача сигналов Wnt пути, таких как рак и другие заболевания, связанные с патологическим ангиогенезом, клеточной пролиферацией и циркуляцией клетки. Соответственно, соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут быть применены для лечения рака, снижения или остановки ангиогенеза, снижения или остановки клеточной пролиферации, исправления генетического отклонения и/или лечения неврологического состояния/нарушения/заболевания в результате мутаций или дисрегуляции пути Wnt и или одного, или более компонентов сигнального пути Wnt. Неограничивающие примеры заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями, приведенными в настоящем описании, включают множество видов рака, диабетическую ретинопатию, идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), легочный фиброз, ревматоидный артрит, склеродермию, саркоидозу, грибковые и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, неврологические состояния/заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз (ALS), заболевание мотонейрона, синдром Дауна, лобно-височную деменцию (FTDP-17), синдром Пика, супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию, рассеянный склероз или аутизм, заболевание легких, остеоартрит, коли-полипоз, дефекты плотности кости и сосудов глаза (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейная экссудативная витреоретинопатия, сетчаточный ангиогенез, сетчаточные опухоли, раннее коронарное заболевание, тетра-амелия, регрессия Мюллеровых протоков и вирилизация, синдром SERKAL, диабет типа II, синдром Фурмана, синдром фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепление кистей/стоп, дупликация хвостовой части, агенез зубов, опухоль Вильмса, скелетная дисплазия, фокальная гипоплазия кожи, аутосомная рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видеманна, болезнь Норри и синдром Ретта.
[0260] В отношении рака путь Wnt, как известно, является постоянно активируемым во множестве видов рака, включая, например, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярный рак, рак легких, рак яичников, рак простаты, рак поджелудочной железы и лейкозы, такие как CML, CLL, T-ALL, миелодиспластические синдромы и лимфомы из клеток мантийной зоны. Постоянная активация происходит из-за постоянно активного β-катенина, возможно, из-за его стабилизации путем взаимодействия факторов или ингибирования пути разложения. Соответственно, соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут быть применены для лечения этих видов рака, в которых постоянно активируется Wnt путь. В определенных вариантах осуществления рак выбран из гепатоцеллюлярного рака, рака толстой кишки, лейкоза, лимфомы, саркомы и овариального рака.
[0261] Другие виды рака также можно лечить соединениями и композициями, приведенными в настоящем описании.
[0262] Более конкретно, виды рака, которые можно лечить соединением, композициями и способами, приведенными в настоящем описании, включают, но не ограничены ими, следующие:
+
-
-
+
-
-
[0263] 1) Рак груди, включая, например, рак груди ER, рак груди ER, рак грудиher2, рак груди her2, стромальные опухоли, такие как фиброаденомы, филлодные опухоли и саркомы, и эпителиальные опухоли, такие как папилломы больших молочных протоков; карциномы молочной железы, включая in situ (атравматичную) карциному, которая включает протоковую карциному in situ (включая заболевание Пэджета) и лобулярную карциному in situ и инвазивную (инфильтративную) карциному включая, но не ограничивая ими, инвазивную протоковую карциному, инвазивную лобулярную карциному, медуллярный рак, коллоидный (муцинозный) рак, тубулярный рак и инвазивную папиллярную карциному; и различные злокачественные новообразования. Дополнительные примеры рака молочной железы могут включать luminal A, luminal B, basal A, basal B и трижды негативный рак груди, который имеет отрицательную реакцию с эстрогенными рецепторами (ER), отрицательную реакцию с прогестеронными рецепторами и отрицательную реакцию с her2 (her2). В некоторых вариантах осуществления рак груди может иметь высокий балл риска онкотипа.
[0264] 2) Рак сердца, включая, например, саркому, например, ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому и липосаркому; миксому; рабдомиому; фиброму; липому и тератому.
[0265] 3) Рак легких, включая, например, бронхогенную карциному, например, плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную карциному, недифференцированную крупноклеточную и аденокарциному; альвеолярную и бронхиолярную карциному; бронхиальную аденому; саркому; лимфому; хондроматозную гамартому; и мезотелиому.
[0266] 4) Рак желудочно-кишечного тракта, включая, например, рак пищевода, например, плоскоклеточный рак, аденокарциному, лейомисаркому и лимфому; рак желудка, например, карциному, лимфому и лейомисаркому; рак поджелудочной железы, например, протоковую аденокарциному, инсулиному, глюкагоному, гастриному, карциноидные опухоли и випому; рак тонкой кишки, например, аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши, лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму и фиброму; рак толстой кишки, например, аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому и лейомиому.
[0267] 5) Рак мочеполовой системы, включая, например, рак почки, например, аденокарциному, опухоль Вильма (аденосаркома почки), лимфому и лейкоз; рак мочевого пузыря и мочетока, например, плоскоклеточный рак, переходно-клеточный рак и аденокарциному; рак простаты, например, аденокарциному и саркому; рак яичка, например, семиному, тератому, эмбриональный рак, тератокарциному, хориокарциному, саркому, карциному интерстициальной клетки, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли и липому.
[0268] 6) Рак печени, включая, например, гепатому, например, гепатоцеллюлярный рак; холангиокарциному; гептобластому; ангиосаркому; гепатоцеллюлярную аденому; и гемангиому.
[0269] 7) Рак кости, включая, например, остеогенную саркому (остеогенную саркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гитиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (саркому клеток ретикулярной ткани), множественную миелому, хордому гигантоклеточную саркому, остеохрондрому (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли.
[0270] 8) Рак нервной системы, включая, например, рак черепа, например, остеому, гемангиому, гранулемы, ксантому и деформирующий остит; рак мягкой оболочки мозга, например, менингиому, менингиосаркому и глиоматоз; рак мозга, например, астроцитому, медулобластому, глиому, эпендимому, герминому (пинеалому), полимрфную глиобластому, олигодендроглиому, шванному, ретинобластому и врожденные опухоли; и рак спинного мозга, например, нейрофиброму, менингиому, глиому и саркому.
[0271] 9) Гинекологические онкологии, включая, например, рак матки, например, внутриматочную карциному; рак шейки, например, цервикальную карциному и предопухолевую цервикальную дисплазию; рак яичников, например, карциному яичников, включая серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неопределенный рак, гранулезные текаклеточные опухоли, опухоли из клеток Лейдига Сертоли, дисгерминому и злокачественную тератому; рак вульвы, например, плоскоклеточный рак, интраэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому и меланому; вагинальный рак, например, светлоклеточный рак, плоскоклеточный рак, смешанную мезодермальную опухоль, ботроидную саркому и эмбриональную рабдомиосаркому; и рак маточных труб, например, карциному.
[0272] 10) Гематологические онкологии, включая, например, рак крови, например, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфообластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома и миелодиспластический синдром, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома) и макроглобулинемия Вальденстрема.
[0273] 11) Рак кожи и кожне нарушения, включая, например, злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, пятна диспластического невуса, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, десмоидные опухоли и склеродермию.
[0274] 12) Рак надпочечника, включая, например, нейробластому.
[0275] Рак может представлять собой твердые опухоли, которые могут быть или могут не быть метастатическими. Рак может также встречаться, как при лейкозе, в виде диффузной ткани. Таким образом, термин «опухолевая клетка», как предусмотрено в настоящем описании, включает клетку, испытавшую влияние любого из вышеуказанных идентифицированных нарушений.
[0276] Способ лечения рака с применением соединения или композиции, как приведено в настоящем описании, может быть объединен с существующими способами лечения рака, например, химиотерапией, облучением или хирургией (например, овариэктомия). В некоторых вариантах осуществления соединение или композиция могут быть применены до, во время или после другого противоракового агента или терапии.
[0277] Соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут быть применены в качестве агентов антиангиогенеза и в качестве агентов модуляции и/или ингибирования активности протеинкиназ, таким образом, обеспечивая лечение рака и других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, опосредованно протеинкиназами. Соответственно, в настоящем описании приведен способ лечения рака или предотвращения или снижения ангиогенеза путем ингибирования киназы.
[0278] Кроме того, и включая лечение рака, соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут функционировать в качестве агентов регуляции клеточного цикла для лечения пролиферативных нарушений у пациента. Нарушения, связанные с чрезмерной пролиферацией, включают, например, рак, склеродермию, иммунологические нарушения, включающие нежелательную пролиферацию лейкоцитов, и рестеноз и другие гладкомышечные нарушения. Кроме того, такие соединения могут быть применены для предотвращения де-дифференцирования постмитотической ткани и/или клеток
[0279] Заболевания или нарушения, связанные с нерегулируемой или патологической клеточной пролиферацией, включают, но не ограничены ими, следующие:
- множество видов рака, включая, но не ограничивая ими, карциному, гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы и другие опухоли включая меланому, семиному и саркому Капоши;
- течение заболевания с проявлением патологической клеточной пролиферации, например, доброкачественная предстательная гиперплазия, семейный аденоматоз толстой кишки, нейрофиброматоз, атеросклероз, артрит, гломерулонефрит, рестеноз после пластической операции на сосудах или сосудистой хирургии, воспалительное заболевание кишечника, отторжения при трансплантации, эндотоксиновый шок и грибковые инфекции. Фиброзные нарушения, такие как фиброз кожи; склеродермия; прогрессивный системный фиброз; фиброз легкого; фиброз мышцы; почечный фиброз; гломерулосклероз; гломерулонефрит; гипертрофическое образование шрама; утробный фиброз; почечный фиброз; цирроз печени, фиброз печени; спайки, такие как встречающиеся в брюшной полости, тазу, позвоночном столбе или сухожилиях; хроническая обструктивная болезнь легких; фиброз после инфаркта миокарда; легочный фиброз; идиопатический легочный фиброз (ИЛФ); фиброз и рубцевание связанное с рассеянным/интерстициальным заболеванием легких; фиброз центральной нервной системы, такой как фиброз после инсульта; фиброз, связанный с нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз; фиброз, связанный с пролиферативной витреоретинопатией (PVR); рестеноз; эндометриоз; ишемическое заболевание и лучевой фиброз;
- дефектные апоптоз-ассоциированные состояния, такие как рак (включая, но не ограничивая этими типами, указанными в настоящем описании), вирусные инфекции (включая, но не ограничивая вирусом герпеса, поксвирусом, вирусом Эпштейна-Барра, вирусом Синдбис и аденовирусом), предотвращение развития спида у вич-инфицированных людей, аутоиммунные заболевания (включая, но не ограничивая ими, системная эритематозная волчанка, ревматоидный артрит, склеродермия, аутоиммунно-опосредованный гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративные нарушения (включая, но не ограничивая ими, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, амиотрофический боковой склероз, пигментный ретинит, болезнь Паркинсона, спид-связанная деменция, атрофия мышц спины и дегенерация мозжечка), миелодиспластические синдромы, апластическая анемия, связанное с инфарктами миокарда ишемические повреждения, инсульт и реперфузионное повреждение, аритмия, атеросклероз, вызываемые токсином или связанные с алкоголем заболевания печени, гематологические заболевания (включая, но не ограничивая хронической анемией и апластической анемией), дегенеративные заболевания скелетно-мышечной системы (включая, но не ограничивая ими, остеопороз и артрит), аспирин-чувствительный риносинусит, муковисцедоз, рассеянный склероз, заболевания почек и боль при раке;
- генетические заболевания из-за мутаций в компонентах сигнального пути Wnt, такие как коли-полипоз, дефекты плотности кости и сосудов глаза (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейная экссудативная витреоретинопатия, сетчаточный ангиогенез, раннее коронарное заболевание, тетра-амелия, регрессия Мюллеровых протоков и вирилизация, синдром SERKAL, диабет типа II, синдром Фурмана, синдром фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепление кистей/стоп, дупликация хвостовой части, агенез зубов, опухоль Вильмса, скелетная дисплазия, фокальная гипоплазия кожи, аутосомная рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, Синдром Беквита-Видеманна и синдром Ретта.
[0280] Кроме того, соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут быть применены для лечения неврологических сотояний, нарушений и/или заболеваний, вызываемых дисфункцией в сигнальном пути Wnt. Неограничивающие примеры неврологических состояний/нарушений/заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями, приведенными в настоящем описании, включают болезнь Альцгеймера, афазию, апраксию, арахноидит, телеангиэктатическую атаксию, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, нарушение слухового аппарата, аутизм, хронический алкоголизм, паралич Белла, биполярное расстройство, повреждение плечевого сплетения, болезнь Канавана, карпальный туннельный синдром, каузальгия, таламический синдром, центральный понтинный миелинолиз, миопатия центрального стержня, головное нарушение, мозговая аневризма, мозговой артериосклероз, мозговая атрофия, мозговой гигантизм, церебральный паралич, мозговой васкулит, цервикальный спинальный стеноз, болезнь Шарко-Мари-Тута, порок развития Киари, хронический синдром усталости, хроническая воспалительная демиелинизирующая многоневропатия (CIDP), хроническая боль, синдром Коффина-Лоури, комплексный регионарный болевой синдром, компрессионная невропатия, врожденная лицевая диплегия, кортико-базальная дегенерация, черепной артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивное травматическое расстройство, синдром Кушинга, инклюзионная цитомегалия (CIBD), синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, паралич Дежерин-Клюмпке, болезнь Дежерина-Сотта, синдром «совы», деменция, дерматомиозит, диспраксия развития, диабетическая невропатия, рассеянный склероз, синдром Дравета, вегетативная дистония, «дискалкулия», дисграфия, дислексия, дистония, синдром пустого турецкого седла, энцефалит, энцефалоцеле, энцефалотригеминальный ангиоматоз, недержание кала, эпилепсия, паралич Эрба, эритромелалгия, эссенциальное дрожание, болезнб Фабри, синдром Фара, семейный спастический паралич, фебрильная судорога, синдром Фишера, наследственная атаксия Фридрейха, фибромиалгия, синдром Фовилля, болезнь Гоше, синдром Герстманна, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточная инклюзионная болезнь, глобоидно-клеточная лейкодистрофия, дистопия серого вещества, синдром Гийена-Барре, HTLV-1-ассоциированная миелопатия, болезнь Галлервордена-Шпатца, гемифациальный спазм, наследственная спастическая параплегия, наследственная полиневропатическая атаксия, невралгия узла коленца, опоясывающий герпес, синдром Хираямы, голопрозэнцефалия, болезнь Хантингтона, гидроанэнцефалия, гидроцефалия, повышенный уровень кортизона, гипоксия, иммуно-опосредованный энцефаломиелит, миозит с включенными тельцами, пигментный дерматоз, детское заболевание накопления фитановой кислоты, детская болезнь Рефсума, детские спазмы, воспалительная миопатия, внутричерепная киста, внутричерепная артериальная гипертензия, синдром Жубера, синдром Карака, синдром Кирнса-Сейра, болезнь Кеннеди, синдром Кинсбурна, синдром Клиппеля-Фейля, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, болезнь Лафора, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клеффнера, боковой мозговой (Wallenberg) синдром, болезнь Лея, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-НАйхана, лейкодистрофия, деменция с тельцами Леви, лиссэнефалия, синдром «запертого внутри», болезнь Лу Герига, заболевание поясничного диска, поясничный спинальный стеноз, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа (спинально-церебеллярная атаксия типа 3), макроэнцефалия, макропсия, мегалэнцефалия, синдром Мелькерссона-Розенталя, болезнь Меньера, менингит, болезнь Менкеса, метахроматическая лейкодистрофия, микроцефлия, микропсия, синдром Миллера-Фишера, мизофония, митохондриальная миопатия, синдром Мебиуса, амиотрофия одной конечности, заболевание двигательных нейронов, нарушение двигательных навыков, болезнь Моямоя, мукополисахаридозы, мультиинфарктная деменция, мультифокальная моторная невропатия, рассеянный склероз, множественная системная атрофия, мышечная дистрофия, миалгический энцефаломиелит, миастения гравис, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническая энцефалопатия у младенцев, миоклонус, миопатия, миотубулярная миопатия, врожденная миотония, нарколепсия, нейрофиброматоз, нейролептический злокачественный синдром, эритематозная волчанка, нейромиотония, неврональный цероид-липофусциноз, болезнь Ниманна-Пика, синдром О’Салливана-Маклауда, затылочная невралгия, скрытая дизрафия спинного мозна, синдром Охтахара, оливопонтоцеребеллярная атрофия, опсомиоклональный синдром, оптический неврит, ортостатическая гипотензия, палинопсия, парестезия, болезнь Паркинсона, врожденная парамиотония, паранеопластический синдром, пароксизмальный приступ, синдром Парри-Ромберга, болезнь Перицеусса-Мерцбахера, периодические параличи, периферическая невропатия, световой чихательный рефлекс, заболевание накопления фитановой кислоты, Синдром Пика, полимикрогирия (ПМГ), многомиозит, порэнцефалия, постполиомиелитный синдром, постгерпетическая невралгия (ПГН), постуральная гипотензия, синдром Прадера-Вилли, первичный латеральный склероз, прионная болезнь, прогрессирующая гемифациальная атрофия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, прогрессирующий синдром супрануклеарного паралича, идиопатическая внутричерепная гипертензия, синдром Рамсея-Ханта типа I, синдром Рамсея-Ханта типа II, синдрома Рамсея-Ханта типа III, энцефалит Расмуссена, рефлекторная нейроваскулярная дистрофия, болезнь Рефсума, синдром усталых ног, ретровирус-опосредованная пиелопатия, синдром Ретта, синдром Рейе, расстройство ритмичных движений, синдром Ромберга, виттова пляка, болезнь Сандгоффа, шизофрения, болезнь Шильдера, шизэнцефалия, нарушение сенсорной интеграции, септо-оптическая дисплазия, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, насыщение, синдром Сотоса, спастичность, расщелина позвоночника, опухоли спинного мозга, спинная мышечная атрофия, спинно-цребеллярная атаксия, синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского, синдром скованного человека, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий лейкоэнцефалит, субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия, поверхностный сидероз, хорея Сиденгама, обморок, синестезия, сирингомиелия, синдром предплюсневого канала, поздняя дискинезия, поздняя дисфрения, киста Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, столбняк, скрытая дизрафия спинного мозга, болезнь Томсена, синдром лестничной мышцы, невралгия тройничного нерва, паралич Тодда, синдром Туретта, токсическая энцефалопатия, переходящая ишемическая атака, трансмиссивные спогиформные энцефалопатии, поперечный миелит, тремор, тройничная невралгия, тропический спастический парапарез, трипаносомоз, туберозный склероз, ubisiosis, болезнь Гиппеля-Линдау (VHL), вилюйский энцефаломиелит (VE), синдром Валленберга, болезнь Вердинга-Гоффмана, синдром Веста, синдром Вильямса, болезнь Вильсона и синдром Цельвегера.
[0281] Соединения и композиции также могут быть полезными для ингибирования развития инвазивного рака, ангиогенеза опухоли и метастаза.
[0282] В некотором варианте осуществления настоящее изобретение предеставляет способ лечения заболевания или нарушения, связанного с аберрантной клеточной пролиферацией, путем введения нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества одного или более соединений формулы (I) или (II) в комбинации (одновременно или последовательно) по меньшей мере с одним другим агентом.
[0283] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого эксципиента.
[0284] В некоторых вариантах осуществления способом можно лечить нарушение или заболевание, в котором у пациента имеется аберрантная передача сигналов Wnt пути, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемой соли.
[0285] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является рак.
[0286] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является диабетическая ретинопатия.
[0287] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является легочный фиброз.
[0288] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является идиопатический легочный фиброз (ИЛФ).
[0289] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является ревматоидный артрит.
[0290] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является склеродермия.
[0291] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является грибковая или вирусная инфекция.
[0292] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является заболевание хряща или кости.
[0293] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является болезнь Альцгеймера.
[0294] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является деменция.
[0295] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является болезнь Паркинсона.
[0296] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является остеоартрит.
[0297] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является заболевание легких
[0298] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является генетическое заболевание, вызванное мутацией в компонентах сигнального пути Wnt, где генетическое заболевание выбрано из следующих: коли-полипоз, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейная экссудативная витреоретинопатия, сетчаточный ангиогенез, раннее коронарное заболевание, синдром тетра-амелии, регрессия Мюллеровых протоков и вирилизация, синдром SERKAL, сахарный диабет типа 2, синдром Фурмана, синдром фокомелии Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, одонто-онихо-дермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепление кистей/стоп, синдром дупликации хвостовой части, агенез зубов, опухоль Вильмса, скелетная дисплазия, фокальная гипоплазия кожи, аутосомная рецессивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ATRX), синдром ломкой Х-хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видеманна, болезнь Норри и синдром Ретта.
[0299] В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.
[0300] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из следующих: гепатоцеллюлярный рак, рак толстой кишки, рак груди, рак поджелудочной железы, хронический миелобластный лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый миелобластный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина, лимфома, саркома и рак яичников.
[0301] В некоторых вариантах осуществления рак выбран из следующих: рак легких - немелкоклеточный, рак легких - мелкоклеточный, мнодественная миелома, носоглоточный рак, нейробластома, остеогенная саркома, рак полового члена, гипофизарные опухоли, рак простаты, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, кожи рак - базальный и плоскоклеточный, рак кожи - меланома, рак тонкой кишки, рак желудка, тестикулярный рак, рак тимуса, рак щитовидной железы, утробная саркома, вагинальный рак, вульварный рак, гортанный или подглоточный рак, рак почек, саркома Капоши, гестационная трофобластическая опухоль, желудочно-кишечная стромальная опухоль, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, рак желчного пузыря, рак глаза (меланома и лимфома), опухоль Юинга, рак пищевода, внутриматочный рак, рак ободочной и прямой кишки, рак шейки матки, опухоль головного мозга или спинного мозга, костный метастаз, рак кости, рак мочевого пузыря, рак желчного протока, рак анального канала и рак коры надпочечников.
[0302] В некоторых вариантах осуществления рак является гепатоцеллюлярным раком.
[0303] В некоторых вариантах осуществления рак является раком толстой кишки.
[0304] В некоторых вариантах осуществления рак является раком молочной железы.
[0305] В некоторых вариантах осуществления рак является раком поджелудочной железы.
[0306] В некоторых вариантах осуществления рак является хроническим миелобластным лейкозом (CML).
[0307] В некоторых вариантах осуществления рак является хроническим миеломоноцитарным лейкозом.
[0308] В некоторых вариантах осуществления рак является хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL).
[0309] В некоторых вариантах осуществления рак является острым миелобластным лейкозом.
[0310] В некоторых вариантах осуществления рак является острым лимфоцитарным лейкозом.
[0311] В некоторых вариантах осуществления рак является лимфомой Ходжкина.
[0312] В некоторых вариантах осуществления рак является лимфомой.
[0313] В некоторых вариантах осуществления рак является саркомой.
[0314] В некоторых вариантах осуществления рак является овариальным раком.
[0315] В некоторых вариантах осуществления рак является раком легких - немелкоклеточным.
[0316] В некоторых вариантах осуществления рак является раком легких - мелкоклеточным.
[0317] В некоторых вариантах осуществления рак является мнодественной миеломой.
[0318] В некоторых вариантах осуществления рак является носоглоточным раком.
[0319] В некоторых вариантах осуществления рак является нейробластомой.
[0320] В некоторых вариантах осуществления рак является остеогенной саркомой.
[0321] В некоторых вариантах осуществления рак является раком полового члена.
[0322] В некоторых вариантах осуществления рак является опухолями гипофиза.
[0323] В некоторых вариантах осуществления рак является раком простаты.
[0324] В некоторых вариантах осуществления рак является ретинобластомой.
[0325] В некоторых вариантах осуществления рак является рабдомиосаркомой.
[0326] В некоторых вариантах осуществления рак является раком слюнной железы.
[0327] В некоторых вариантах осуществления рак является раком кожи - базальным и плоскоклеточным.
[0328] В некоторых вариантах осуществления рак является раком кожи - меланомой.
[0329] В некоторых вариантах осуществления рак является раком тонкой кишки.
[0330] В некоторых вариантах осуществления рак является раком желудка.
[0331] В некоторых вариантах осуществления рак является тестикулярным раком.
[0332] В некоторых вариантах осуществления рак является раком тимуса.
[0333] В некоторых вариантах осуществления рак является раком щитовидной железы.
[0334] В некоторых вариантах осуществления рак является утробной саркомой.
[0335] В некоторых вариантах осуществления рак является вагинальным раком.
[0336] В некоторых вариантах осуществления рак является вульварным раком.
[0337] В некоторых вариантах осуществления рак является опухолью Вильмса.
[0338] В некоторых вариантах осуществления рак является гортанным или подглоточным раком.
[0339] В некоторых вариантах осуществления рак является раком почек.
[0340] В некоторых вариантах осуществления рак является саркомой Капоши.
[0341] В некоторых вариантах осуществления рак является гестационной трофобластической опухолью.
[0342] В некоторых вариантах осуществления рак является желудочно-кишечной стромальной опухолью.
[0343] В некоторых вариантах осуществления рак является желудочно-кишечной карциноидной опухолью.
[0344] В некоторых вариантах осуществления рак является раком желчного пузыря.
[0345] В некоторых вариантах осуществления рак является раком глаза (меланома и лимфома).
[0346] В некоторых вариантах осуществления рак является опухолью Юинга.
[0347] В некоторых вариантах осуществления рак является раком пищевода.
[0348] В некоторых вариантах осуществления рак является внутриматочным раком.
[0349] В некоторых вариантах осуществления рак является раком ободочной и прямой кишки.
[0350] В некоторых вариантах осуществления рак является раком шейки матки.
[0351] В некоторых вариантах осуществления рак является опухолью головного мозга или спинного мозга.
[0352] В некоторых вариантах осуществления рак является костным метастазом.
[0353] В некоторых вариантах осуществления рак является раком кости.
[0354] В некоторых вариантах осуществления рак является раком мочевого пузыря.
[0355] В некоторых вариантах осуществления рак является раком желчного протока.
[0356] В некоторых вариантах осуществления рак является раком анального канала.
[0357] В некоторых вариантах осуществления рак является раком коры надпочечников.
[0358] В некоторых вариантах осуществления нарушением или заболеванием является неврологическое состояние, нарушение или заболевание, где неврологическое состояние/нарушение/заболевание выбрано из следующих: болезнь Альцгеймера, фронтотемпоральная деменция, деменция с тельцами Леви, прионная болезнь, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прогрессирующий надядерный паралич, кортико-базальная дегенерация, множественная системная атрофия, амиотрофический латеральный склероз (ALS), миозит с включенными тельцами, аутизм, дегенеративные миопатии, диабетическая невропатия, другие метаболические невропатии, эндокринные невропатии, ортостатическая гипотензия, рассеянный склероз и болезнь Шарко-Мари-Тута.
[0359] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) ингибирует один или более белков Wnt пути.
[0360] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) ингибирует передачу сигналов, индуцируемых одним или несколькими белками Wnt.
[0361] В некоторых вариантах осуществления белки Wnt выбраны из: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.
[0362] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) ингибирует киназную активность.
[0363] В некоторых вариантах осуществления способом можно лечить заболевание или нарушение, опосредованное путем Wnt у пациента, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемой соли.
[0364] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) ингибирует один или более белков Wnt.
[0365] В некоторых вариантах осуществления способом можно лечить заболевание или нарушение, опосредованное действием киназы у пациента, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0366] В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение включает рост опухоли, пролиферацию клеток или ангиогенез.
[0367] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирует активность рецептора протеинкиназы, способ включает приведение в контакт рецептора с эффективным количеством соединения (или соединений) формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0368] В некоторых вариантах осуществления способом можно лечить заболевание или нарушение, связанное с аберрантной клеточной пролиферацией у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0369] В некоторых вариантах осуществления способ предотвращает или снижает ангиогенез у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0370] В некоторых вариантах осуществления способ предотвращает или снижает патологическую клеточную пролиферацию у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
[0371] В некоторых вариантах осуществления способом можно лечить заболевание или нарушение, связанное с аберрантной клеточной пролиферацией у пациента, способ, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей одно или несколько соединений формулы (I) или (II) в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и одним или более другими агентами.
[0372] Кроме того, соединения и композиции, например, в качестве ингибиторов циклин-зависимых киназ (CDK), могут модулировать уровень клеточного синтеза РНК и ДНК, и поэтому ожидается, что они полезны при лечении вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барра, аденовирус, вирус Синдбиса, поксвирус и тому подобных.
0
1
[0373] Соединения и композиции, приведенные в настоящем описании, могут ингибировать киназную активность, например, комплексных соединений CDK/циклин, такие как активные в G, G или митотической стадии клеточного цикла, например, CDK1, CDK2, CDK4 и/или комплексных соединений CDK6.
Оценка биологической активности
[0374] Биологическая активность соединений, приведенных в настоящем описании, может быть протестирована с применением любого подходящего испытания, известного специалистам в области техники, например, WO 2001/053268 или WO 2005/009997. Например, активность соединения может быть протестирована с применением одного или нескольких способов испытаний, изложенных в общих чертах ниже.
[0375] В одном примере опухолевые клетки могут быть скринированы на независимость роста от Wnt. В таком способе представляющие интерес опухолевые клетки приводят в контакт с соединением (т.е. ингибитором) и наблюдают пролиферацию клеток, например, по поглощению меченного тритием тимидина. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки могут быть выделены у пациента-кандидата, который прошел скринирование на наличие рака, ассоциированного с мутацией в сигнальном пути Wnt. Кандидаты на рак включают, без ограничения, указанные выше.
[0376] В другом примере можно применять in vitro испытания на биологическую активность Wnt, например, стабилизацию β-катенина и усиление роста стволовых клеток. Испытания на биологическую активность Wnt включают стабилизацию β-катенина, которая может быть измерена, например, путем серийного разведения композиции ингибитора-кандидата. В типовом испытаним на биологическую активность Wnt приводят в контакт с композицией Wnt в присутствии ингибитора-кандидата с клетками, например, мышиными L-клетками. Клетки культивируют в течение достаточного периода времени для стабилизации β-катенина, как правило, по меньшей мере приблизительно в течение 1 часа, и подвергают лизису. Клеточный лизат повторно растворяют при помощи SDS-PAGE, затем переносят к нитроцеллюлозе и исследуют с помощью антител, специфичных к β-катенину.
[0377] В следующем примере активность соединения-кандидата может быть измерена биотестом с побочной осью на Xenopus (Leyns L. Et al. Cell (1997), 88 (6), 747-756).
[0378] Следующие примеры включены для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение. Примеры, конечно, не должны быть рассмотрены как специфическое ограничение настоящего изобретения. Вариации этих примеров в рамках формулы изобретения находятся в пределах области знаний специалиста в области техники, и считается, что они входят в объем настоящего изобретения, как описано и патентуется настоящим описанием. Читатель признает, что квалифицированный специалист в области техники, при помощи настоящего раскрытия и умения в области техники в состоянии получить и применить настоящее изобретение без помощи исчерпывающих примеров.
Примеры
Получение соединения
[0379] Исходные материалы, примененные при получении соединений по настоящему изобретению, известны, получены известными способами или являются коммерчески доступными. Для квалифицированного специалист в области техники будет очевидно, что способы получения предшественников и функционально связанных соединений, патентуемых настоящим описанием, в целом, описаны в литературе. Квалифицированный специалист в области техники при помощи литературы и настоящего раскрытия может легко получить любое из соединений.
[0380] Считается, что квалифицированный специалист в области органической химии может легко осуществить манипуляции без дополнительных указаний, то есть выполнение этих манипляций входит в объем и практику квалифицированного специалиста в области техникиа. Они включают восстановление карбонильных соединений до соответствующих им спиртов, окисления, ацилирования, замещения в ароматическом кольце, как электрофильные, так и нуклеофильные, этерификации, эстерификацию и сапонификацию и тому подобные. Эти манипуляции рассмотрены в стандартных текстах, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7е издание, John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5е издание, Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2-е издание, John Wiley & Sons (1999) (полностью включенные в настоящее описание посредством ссылки) и тому подобные.
[0381] Квалифицированный специалист в области техники легко оценит, что определенные реакции лучше всего осуществяются тогда, когда другие функциональные группы в молекуле скрыты или защищены, таким образом, позволяя избежать любых нежелательных побочных реакций и/или увеличения выхода реакции. Часто квалифицированный специалист в области техники применяет блокирующие группы для того, чтобы достичь таких повышенных выходов или избежать нежелательных реакций. Такие реакции обнаруживаются в литературе и также находятся вполне в рамках возможностей квалифицированного специалиста в области техники. Примеры многих из этих манипуляций могут быть найдены, например, в публикации T. Greene и P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4-е издание, John Wiley & Sons (2007), полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки.
[0382] Торговые марки, примененные в настоящем описании, являются только примерами и отражают иллюстративные материалы, примененные во время изобретения. Квалифицированный специалист в области техники признает, что вариации в лотах, способах изготовления и тому подобных, ожидаемы. Следовательно, примеры и торговые марки, примененные в них, не являются ограничивающими, и они не предназначены для ограничения, но являются просто иллюстрацией того, что квалифицированный специалист в области техники может выбрать для выполнения одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения.
1
1
1
1
[0383] (H) спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряли в указанных растворителях на ЯМР спектрометре фирмы Bruker (Avance TM DRX300, 300 МГц для H или Avance TM DRX500, 500 МГц для H) или ЯМР спектрометре фирмы Varian (Mercury 400BB, 400 МГц для H). Положения максимумов выражены в миллионных долях (м.д.) в нижнем поле от тетраметилсилана. Мультиплетность пиков указана следующим образом, с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв., квартет; ABq, AB квартет; квин., квинтет; сек., секстет; сеп., септет; нон., нонет; дд, двойной дублет; d/ABq, двойной AB квартет; дт, двойной триплет; тд, двойной триплет; м, мультиплет.
[0384] Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:
n-BuOH = н-бутиловый спирт
brine = насыщенный водный раствор хлорида натрия
3
CDCl = дейтеризованный хлороформ
CDI = 1,1'-карбонилдиимидазол
DCE = дихлорэтан
ДХМ = дихлорметан
DIPEA = диизопропилэтиламин
ДМФА = N,N-диметилформамид
6
ДМСО-d = дейтеризованный диметилсульфоксид
EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ESIMS = масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением
EtOAc = этилацетат
EtOH = этиловый спирт
HCl = соляная кислота
HOAc = уксусная кислота
2
4
HSO = серная кислота
3
4
KCO = карбонат калия
4
KMnO = перманганат калия
KOAc = ацетат калия
t
KOBu = трет-бутоксид калия
3
4
KPO = фосфат калия
LDA = литий диизопропиламид
MeOH = метанол
4
MgSO = сульфат магния
3
NaBH(OAc) = триацетоксиборгидрид натрия
aC
BH3
NN = натрий цианоборгидрид
3
NaHCO = гидрокарбонат натрия
4
NaHSO = бисульфат натрия
NaOAc = ацетат натрия
NaOCl = гипохлорит натрия
NaOH = гидроксид натрия
2
2
3
2
NaSO⋅7HO = пентагидрат тиосульфата натрия
4
NHOH = гидроксид аммония
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
Pd/C = палладий(0) на углероде
2
2
Pd(dppf)Cl = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорид
3
4
Pd(PPh) = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
3
2
2
Pd(PPh)Cl = бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид
PPTS = пиридиния п-толуолсульфонат
r.t. = комнатная температура
S(0) = элементная сера
TEA = триэтиламин
TEMPO = (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил или (2,2,6,6-тетраметил пиперидин-1-ил)оксиданил
TFA = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
TrCl = трифенилметил хлорид или трифенилхлорметан
[0385] Следующие схемы в качестве примера предоставлены в качестве руководства для читателя, и все вместе представляют в качестве примера способ получения соединений, приведнных в настоящем описании. Кроме того, другие способы получения соединений по настоящему изобретению будут с легкостью очевидны специалисту в области техники в свете следующих схем реакций и примеров. Квалифицированный специалист в области техники полностью снабжен всем для того, чтобы получить эти соединения способами, приведенными в литературе и настоящем раскрытии. Нумерация соединений, примененная в схемах синтеза, изображенных ниже, предназначена только для конкретных схем, и не должна быть рассмотрена как такая же или перепутана с такими же нумерациями в других секциях заявки. Если иначе не указано, все переменные являются такими, как определено выше.
Общие процедуры
[0386] Соединения формулы (I) или (II) настоящего изобретения могут быть получены так, как изображено на схеме 1.
[0387] Схема 1 описывает способ получения производных соединений 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (VIII) путем приведения в реакцию альдегида (III) с различными производными соединениями бороновой кислоты (XII) в условиях реакции связывания Suzuki с получением альдегида (V). Альдегид (V) приводят в реакцию различными замещенными и незамещенными арил/гетероарил-3,4-диаминами (VI), для получения (VII). Финальное снятие защиты с азота пиразолона приводит к получению желаемого производного соединения 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (VIII).
[0388] Соединения формулы (I) или (II) по настоящему изобретению также могут быть получены так, как изображено на схеме 2.
[0389] Схема 2 описывает альтернативный метод для получения производных соединений 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (VIII) путем приведения в реакцию 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегида (III) с бис(пинаколато)дибороном для получения борнокислого сложного эфира (IX). Реакция связывания Suzuki с различными бромидами (X) или хлоридами приводит к получению производных соединений 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (V). Альдегид (V) приводят в реакцию с различными 1,2-диаминами (VI) для получения (VII). Финальное снятие защиты с азота пиразола приводит к получению желаемых производных соединений 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (VIII).
Иллюстративные примеры соединения
[0390] Синтез промежуточного 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегида (III) изображен ниже на схеме 3.
Стадия 1
4
[0391] Раствор 2-хлорпиридина (XI) (9,39 мл, 0,1 моль) в безводном ТГФ (50 мл) медленно добавляли к раствору LDA (2 М раствор в ТГФ/гексан/этилбензол, 50 мл, 0,1 моль) в ТГФ (200 мл), перемешивали при -78°C в атмосфере азота. Перемешивание продолжали при -78°C еще в течение 3 ч перед добавлением уксусного альдегида (6,17 мл, 0,110 моль). Раствор перемешивали при -78°C еще в течение 2 ч прежде, чем позволяли температуре повыситься до -40°C. Раствор воды (4 мл) в ТГФ (40 мл) медленно добавляли к раствору. Когда температура достигала -10°C, к раствору добавляли дополнительную воду (200 мл). Раствор экстрагировали простым этиловым эфиром (3×100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить коричневый вязкий остаток. Сырой продукт очищали на флеш-колонке из силикагеля (1:1% ДХМ:гексан → 100 ДХМ), чтобы получить 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанол (XII) в виде коричневого вязкого масла (6 г, 38,1 ммоль, выход 38%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 1,52 (д, J=6,41 Гц, 3H), 2,51 (шир. с, 1H), 5,24 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,97 (дд, J=7,72 Гц, J=1,70 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=7,72 Гц, J=1,79 Гц, 1H).
Стадия 2
3
4
[0392] К раствору 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанола (XII) в сухом ацетоне при -30°C в атмосфере азота добавляли порциями оксид хрома (VI) (1,80 г, 18 ммоль). Раствор дополнительно перемешивали в течение 15 минут при -30°C и позволяли нагреться до комнатной температуры. Раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре перед добавлением изопропанола (10 мл). Раствор делали щелочным путем медленного добавления насыщенного водного раствора NaHCO. Раствор фильтровали через слой целита. Твердые частицы промывали посредством ДХМ. Органическую фазу фильтрата отделяли, и водную фазу экстрагировали с ДХМ(2×50 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанон (XIII) в виде коричневой жидкости (0,72 г, 4,63 ммоль, выход 77%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 2,71 (с, 3H), 7,35 (дд, J=7,63 Гц, J=4,80 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,54 Гц, J=1,88 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=4,71 Гц, J=1,88 Гц, 1H).
Стадия 3
4
[0393] К раствору 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (XIII) (0,311 г, 2 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) добавляли гидрат гидразина (1,45 мл, 30 ммоль). Реакцию проводили с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и промывали последовательно водой и солевым раствором. Органические слои высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (XIV) в виде белого твердого вещества (192 мг, 1,44 ммоль, выход 72%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 2,64 (с, 3H), 7,14 (дд, J=8,01 Гц, J=4,62 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,54 Гц, J=1,88 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,52 Гц, J=1,32 Гц, 1H), 11,68 (шир. с, 1H).
Стадия 4
4
2
4
[0394] К раствору NaOH (0,88 г, 22 ммоль) в воде (20 мл) добавляли 3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (XIV) (0,4 г, 3 ммоль). Суспензию нагревали при 80°C до получения прозрачного раствора. Раствор KMnO (1,73 г, 11 ммоль) в воде (180 мл) медленно добавляли в течение более 2 ч, нагревая раствор при 80°C. Раствор нагревали при 90°C еще в течение 2 ч до полного бесследного исчезновения исходного материала, наблюдаемого при помощи ТСХ. Раствор охлаждали до 70°C и фильтровали через слой целита. Твердые частицы промывали кипящей водой. Объединенный фильтрат охлаждали до 0°C, подкисляли концентрированной HSO до pH=2 и экстрагировали н-бутанолом (2×10 мл). Слой н-бутанола концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить белый остаток, который растворяли в ДХМ путем добавления минимального количества MeOH и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, чтобы получить 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (XV) в виде белого твердого вещества (390 мг, 2,39 ммоль, выход 81%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 7,37 (дд, J=8,10 Гц, J=4,52 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=7,54 Гц, J=1,88 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=4,52 Гц, J=1,32 Гц, 1H), 14,37 (шир. с, 1H).
Стадия 5
2
4
3
4
[0395] К раствору 1H-пиразол[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (XV) (0,39 г, 2,4 ммоль) в сухом MeOH (10 мл) добавляли концентрированную HSO (4 капли) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Раствор охлаждали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разделялся между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на флеш-колонке из силикагеля (100% ДХМ → 3:97 MeOH:ДХМ), чтобы получить метил 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат (XVI) в виде белого твердого вещества (382 мг, 2,16 ммоль, выход 90%).
1
3
8
7
3
2
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 4,08 (с, 3H), 7,38 (м, 1H), 8,63 (дд, J=8,10 Гц, J=1,51 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=4,62 Гц, J=1,41 Гц, 1H); ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 178,2 (M+H).
Стадия 6
[0396] Смесь метил 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (XVI) (0,177 г, 1 ммоль), ацетата натрия (0,492 г, 6 ммоль) и брома (0,308 мл, 6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) нагревали в течение ночи при 120°C в герметичной трубке. Раствор охлаждали и вливали в воду. Образованные твердые частицы фильтровали, промывали водой и высушивали при комнатной температуре в вакууме. Сырой продукт очищали на флеш-колонке из силикагеля (100% ДХМ → 2:98 MeOH:ДХМ), чтобы получить метил 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат (XVII) в виде белого твердого вещества (78 мг, 0,31 ммоль, выход 30%).
1
3
8
6
3
2
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 3,95 (с, 3H), 8,62 (д, J=3,01 Гц, 1H), 8,73 (д, J=3,01 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 256,3 (M+H).
Стадия 7
[0397] Суспензию метил 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (XVII) (70 мг, 0,27 ммоль) в 1 н. водном растворе NaOH (20 мл) нагревали при 90°C в течение 3 ч до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. Затем раствор охлаждали до 0°C и подкисляли 10%-ым раствором HCl. Образованные твердые частицы фильтровали, промывали холодной водой и высушивали при комнатной температуре в вакууме, чтобы получить 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (XVIII) в виде белого твердого вещества (60 мг, 0,25 ммоль, выход 92%).
1
3
7
4
3
2
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 8,58 (д, J=3,01 Гц, 1H), 8,66 (д, J=3,01 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 242,1 (M+H).
Стадия 8
3
4
[0398] К раствору 5-бром-1H-пиразол[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (XVIII) (0,242 г, 1 ммоль) в сухом ДМФА (5 мл) добавляли CDI (0,178 г, 1,1 ммоль) и нагревали в течение 3 ч при 65°C в атмосфере азота. Раствор охлаждали при комнатной температуре и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,107 г, 1,1 ммоль) добавляли к раствору. Раствор снова нагревали в течение 3 ч при 65°C в атмосфере азота. Раствор охлаждали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ, промывали последовательно 10%-ым раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 5-бром-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид (XIX) в виде белого твердого вещества (260 мг, 0,91 ммоль, выход 92%).
1
3
9
9
4
2
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 3,55 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 8,59 (д, J=3,01 Гц, 1H), 8,67 (д, J=3,01 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 285,4 (M+H).
Стадия 9
3
4
[0399] К раствору 5-бром-N-метокси-N-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (XIX) (0,250 г, 0,88 ммоль) в сухом ДХМ (10 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (0,179 мл, 1,98 ммоль) и PPTS (22 мг, 0,08 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Еще один эквивалент 3,4-дигидро-2H-пиран (0,179 мл, 1,98 ммоль) и PPTS (22 мг, 0,08 ммоль) добавляли, и раствор дополнительно нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Раствор охлаждали, разбавляли с ДХМ, затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 5-бром-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид (XX) в виде вязкой жидкости (302 мг, 0,82 ммоль, выход 93%).
1
3
14
17
4
3
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 1,51-1,62 (м, 2H), 1,91-2,13 (м, 2H), 2,33-2,44 (м, 2H), 3,40 (с, 3H), 3,66 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,87-3,98 (м, 1H), 6,07 (дд, J=10,07 Гц, J=2,52 Гц, 1H), 8,57 (д, J=3,01 Гц, 1H), 8,73 (д, J=3,01 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 369,4 (M+H).
Стадия 10
4
4
[0400] К раствору 5-бром-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамида (XX) (0,290 г, 0,78) в сухом ТГФ (5 мл), перемешиваемому при 0°C в атмосфере азота, добавляли литий-алюминийгидрид (36 мг, 0,94 ммоль). Раствор дополнительно перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакцию гасили 0,4 Н раствором NaHSO (10 мл). Раствор экстрагировали с ДХМ (3×15 мл). Объединенный органический слой затем промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегид (III) в виде вязкой жидкости (218 мг, 0,70 ммоль, выход 91%).
1
3
12
12
3
2
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 1,52-1,74 (м, 2H), 1,95-2,18 (м, 2H), 2,37-2,49 (м, 2H) 3,87-3,98 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 6,18 (дд, J=10,20 Гц, J=2,39 Гц, 1H), 8,73 (д, J=3,01 Гц, 1H), 8,85 (д, J=3,01 Гц, 1H), 10,16 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 310,4 (M+H).
[0401] Синтез промежуточного 5-бром-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегида (XI) изображен ниже на схеме 4.
Стадия 1-2
3
2
2
3
2
[0402] К раствору 2-хлорпиридина (XI) (31,0 кг, 273 моль) в сухом ТГФ (275 л), охлажденному до -78°C в атмосфере азота, добавляли LDA (113 л, 1220 моль) по каплям, поддерживая температуру при -78°C и перемешивали в течение 5 часов. Затем добавляли уксусный альдегид (16 л, 463 моль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение еще 5 часов прежде, чем нагревали до 0°C и добавляли воду (310 л), чтобы погасить реакцию. Раствор перемешивали в течение 50 минут и затем нагревали до комнатной температуры. Раствор экстрагировали 3×EtOAc (279 л) путем добавления EtOAc, перемешивания в течение 50 минут, оставления в покое в течение 50 минут, разделения слоев и затем дважды повторяя. Объединенный EtOAc концентрировали в вакууме до объема 300-500 л. К сырому 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанолу (XII) добавляли ДХМ (705 л) с последующим добавлением водного раствора KBr (3,3 кг, 27,7 моль), растворенного в воде (33 л). Раствор охлаждали до 0°C прежде, чем добавить TEMPO (1,7 кг, 10,9 моль) и затем перемешивали в течение 50 минут. Во вторую емкость добавляли воду (980 л) с последующим добавлением KHCO (268 кг, 2677 моль) и 10%-ого водного раствора NaClO (233 л, 313 моль). Эту водную смесь затем добавляли по каплям к смеси TEMPO. Эту объединенную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 часов. К этой смеси добавляли по каплям NaSO⋅HO (22,5 кг, 90 моль) в воде (107 л) с перемешиванием в течение 50 минут при 0°C. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры, и отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали в 2×ДХМ (353 л) путем добавления ДХМ, перемешивания в течение 50 минут, оставления в покое в течение 50 минут, разделения слоев и затем повторения. Объединенные органические слои промывали водным раствором 25% NaCl (274 л) и концентрировали в вакууме, чтобы получить сырой 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанон (XIII), который применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
[0403] К раствору вышеуказанного сырого 1-(2-хлорпиридин-3-ил)этанона (XIII) в n-BuOH (512 л) добавляли 85%-ый гидрат гидразина (78 л, 1360 моль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (~120°C) в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме. Сырой материал поглощали в ДХМ (834 л) и вымывали при помощи 2× водный 25% раствор NaCl (214 л) путем добавления водного 25% раствора NaCl, перемешивания в течение 50 минут, оставления в покое в течение 50 минут, разделения слоев и затем повторения. Органический слой выпаривали, чтобы получить 3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (XIV) в виде твердого вещества (13,2 кг, 99 моль, чистота 94,1%, выход анализа 36,3% в 3 стадиях).
1
6
7
7
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 2,50 (с, 3H), 7,13 (дд, J=4,4 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=1,2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=1,6 Гц, J=4,8 Гц, 1H), 13,18 (шир. с, 1H); по ESIMS обнаружено для CHN масса/заряд 133,8 (M+H).
Стадия 4
2
[0404] К раствору 3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (XIV) (12,7 кг, 95,4 моль) в HOAc (57 л) добавляли NaOAc (20,4 кг, 248 моль), воду (13,3 л) и Br (40 л, 780 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем при 115°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с ДХМ (686 л). К этому раствору добавляли воду (508 л) и охлаждали до 0°C с последующим добавлением по каплям водного 30% раствора NaOH, поддерживая температуру <20°C при pH=9. Смесь фильтровали через диатомовую землю (14 кг), с последующим промыванием диатомовой земли 3×ДХМ (50 л). Органический слой отделяли, промывали водным 25% раствором NaCl (200 л) и концентрировали в вакууме до объема 70 л. Продукт кристаллизовали путем введения в раствор 3× н-гептана (88 л), концентрируя объем до 70 л после каждого добавления н-гептана. Твердое вещество фильтровали и промывали 3× н-гептаном (22 л). Твердое вещество высушивали в вакууме при 45°C, чтобы получить 5-бром-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (XXI) (9,8 кг, 46,2 моль, чистота 92,6%, выход анализа 48,4%).
1
6
7
6
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 2,48 (с, 3H), 8,50-8,55 (м, 2H), 13,42 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHBrN масса/заряд 213,7 (M+H).
Стадия 5
4
[0405] К раствору NaOH (27 кг, 675 моль) в воде (617 л) добавляли 5-бром-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (XXI) (9,8 кг, 46,2 моль). Раствор нагревали при 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота прежде, чем медленно добавить раствор KMnO (53,6 кг, 339 моль) в воде (870 л) в течение более 2 часов. Реакционную смесь нагревали при 95°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 75°C и фильтровали через диатомовую землю (11 кг), с последующим промыванием диатомовой земли водой (150 л), нагретой до 75°C. Раствор охлаждали до 0°C в атмосфере азота прежде, чем приводили pH к 1 посредством водного 35%-ого раствора HCl (~75 л). Раствор нагревали до комнатной температуры прежде, чем добавить n-BuOH (473 л), который перемешивали в течение 25 минут, и затем отделяли органический слой. n-BuOH (473 л) снова добавляли к водному слою, перемешивали в течение 25 минут и отделяли. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме до объема ~54 л. n-BuOH удаляли путем добавления к раствору 9× н-гептана (78 л) по каплям в течение более 1 часа и затем концентрирования объема до ~54 л после каждого добавления н-гептана. Твердое вещество фильтровали и промывали 3× н-гептаном (17 л). Твердое вещество высушивали в вакууме при 45°C, чтобы получить 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (XVIII) (3,2 кг, 13,2 моль, чистота 64,4%, выход анализа 29,0%).
1
6
7
4
3
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 8,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2 Гц, 1H), 13,45 (шир. с, 1H), 14,65 (с, 1H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 243,8 (M+H).
Стадия 6
2
4
3
a2
4
[0406] К раствору 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (XVIII) (1,6 кг, 6,6 моль) в безводном MeOH (32 л) добавляли HSO (160 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до 70°C и перемешивали в течение 20 часов. Раствор концентрировали в вакууме до объема 1,6 л. Остаток разделяли между ДХМ (120 л) и водным 10%-ым NaHCO (32 л). Органическую фазу отделяли и промывали водным 25% раствором NaCl (32 л), высушивали над NSO и концентрировали до объема 4,8 л. Продукт кристаллизовали путем введения в раствор 3× н-гептана (8 л), концентрирования объема до 4,8 л после каждого добавления н-гептана. Твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме при 50°C, чтобы получить метил 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат (XVII) (1,53 кг, 6,0 моль, чистота 80,6%, выход анализа 90,4%).
1
6
8
6
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 3,95 (с, 3H), 8,62 (д, J=2 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 14,78 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHBrN3O масса/заряд 256,0 (M+H).
Стадия 7
a2
4
[0407] К раствору метил 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (XVII) (2,92 кг, 11,4 моль) в безводном ДХМ (88 л) добавляли TEA (2,38 л, 17,1 моль). Раствор охлаждали до 0°C прежде, чем добавить по каплям раствор TrCl (4,0 кг, 14,3 моль) в безводном ДХМ (51 л). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь затем промывали один раз водой (29 л), один раз водным 25% раствором NaCl (29 л), высушивали над NSO и концентрировали до объема 3,0 л, чтобы получить метил 5-бром-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилат (XXII) (5,69 кг, 11,4 моль, чистота 77,3%, выход анализа 99,5%).
1
6
27
2
3
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 3,91 (с, 3H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 5H), 7,21-7,32 (м, 10H), 8,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHОBrNO масса/заряд 520,0 (M+Na).
Стадия 8
4
[0408] К раствору метил 5-бром-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксилата (XXII) (4,16 кг, 8,3 моль) в безводном ТГФ (62 л), охлажденному до 10°C, добавляли безводный EtOH (0,97 л, 16,6 моль) и LiBH (271 г, 12,5 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Раствор концентрировали в вакууме до объема 4 л, затем поглощали в ДХМ (80 л). Затем pH приводили к 8,0 путем капельного добавления водного 0,4 н. HCl (~280 л). Органический слой отделяли и промывали водным 25% раствором NaCl (28 л) и затем сконцентрировался в вакууме до объема 4 л, чтобы получить (5-бром-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)метанол (XXIII) (3,9 кг, 8,3 моль, чистота 82,3%, выход анализа 100%).
1
6
26
2
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 4,70 (д, J=6 Гц, 2H), 5,49 (т, J=6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 5H), 7,20-7,35 (м, 10H), 8,31 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,4 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHОBrNO масса/заряд 492,0 (M+Na).
Стадия 9
3
2
2
3
2
a2
4
[0409] К раствору (5-бром-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)метанола (XXIII) (4,05 кг, 8,6 моль) в ДХМ (97 л) добавляли раствор KBr (205 г, 1,72 моль) в воде (4 л). Раствор охлаждали до 0°C прежде, чем добавить TEMPO (107,5 г, 688 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К этому раствору добавляли раствор KHCO (10,8 кг, 107,4 моль) и водный 7% раствор NaClO (13,4 л) в воде (40 л). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 18 часов. Раствор NaSO⋅HO (1,4 кг, 5,7 моль) в воде (9,1 л) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Затем водный слой отделяли и промывали с ДХМ (48 л). Объединенные органические фазы промывали водным 25% раствором NaCl (48 л), высушивали над NSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток выпаривали одновременно с 3× MeOH (20 л), и твердое вещество промывали 2× н-гептаном (8 л). Твердое вещество высушивали в вакууме при 45°C, чтобы получить 5-бром-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегид (XXIV) (3,25 кг, 6,94 моль, чистота 92,3%, выход анализа 80,6%).
1
3
26
18
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ м.д. 7,19 (д, J=6 Гц, 5H), 7,22-7,34 (м, 10H), 8,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,07 (с, 1H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 490,0 (M+Na).
[0410] Получение промежуточного N-(5-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (XXVI) изображено ниже на схеме 5.
Стадия 1
3
4
[0411] К раствору 5-бромпиридин-3-амин (XXV) (1,0 г, 5,78 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) под аргоном добавляли TEA (0,826 мл, 6,35 ммоль) и по каплям трифторуксусный ангидрид (0,902 мл, 6,35 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO, и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, концентрировали и концентрировали в вакууме, чтобы получить на выходе N-(5-бромпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамид (XXVI) в виде серо-белого твердого вещества (1,5 г, 5,60 ммоль, выход 96%).
1
6
7
4
3
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 8,36 (т, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 11,57, (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHBrFNO масса/заряд 269,0 (M+H).
[0412] Следующее промежуточное звено получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 5.
[0413] Трет-бутил 5-бромпиридин-3-илкарбамат (XXVII): коричневое вязкое масло (421 мг, 1,54 ммоль, выход 23%).
1
6
10
13
2
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,48 (с, 9H), 8,17-8,18 (м, 1H), 8,29 (д, J=2 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 273 (M+H).
[0414] Получение промежуточного N-(5-бромпиридин-3-ил)пиваламида (XXIX) изображено ниже на схеме 6.
Стадия 1
3
[0415] К раствору 3-амино-5-бром пиридина (XXV) (1,0 г, 5,78 ммоль) в сухом пиридине (10 мл) добавляли пивалоилхлорид (XXVIII) (769 мг, 6,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию выливали в смесь вода со льдом/насыщенный водный раствор NaHCO и перемешивали в течение 30 минут. Осадок фильтровали, промывали холодной водой и высушивали при комнатной температуре, чтобы получить на выходе N-(5-бромпиридин-3-ил)пиваламид (XXIX) в виде серо-белого твердого вещества (1,082 г, 4,22 ммоль, выход 73,1%).
1
6
10
13
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,23 (с, 9H), 8,37 (д, J=2 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 9,58 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 257,0 (M+H).
[0416] Следующие промежуточные звенья получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 6.
[0417] N-(5-бромпиридин-3-ил)изобутирамид (XXX): серо-белое твердое вещество, (выход 71%).
1
3
9
11
2
H-ЯМР (CDCl) δ м.д. 8,55-8,35 (м, 3H), 7,32 (с, 1H), 2,59-2,48 (м, 1H), 1,28-1,27 (д, 6H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 243,05 (M+H).
[0418] N-(5-бромпиридин-3-ил)пропионамид (XXXI): серо-белое твердое вещество (выход 92%).
1
6
8
9
2
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 1,09 (т, Гц J=7,54, 3H), 2,36 (кв., Гц J=7,54, 2H), 8,36 (м, 2H), 8,65 (д, Гц J=2,07, 1H), 10,26 (с, 1H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 231 (M+H).
9
11
2
[0419] N-(5-бромпиридин-3-ил)бутирамид (XXXII): желтое твердое вещество (2,1 г, 8,64 ммоль, выход 88,8%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 243 (M+H).
10
13
2
[0420] N-(5-бромпиридин-3-ил)пентанамид (XXXIII): желтое твердое вещество (2,0 г, 7,78 ммоль, выход 85,3%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 257 (M+H).
[0421] N-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутанамид (XXXIV): серо-белое твердое вещество, (выход 67%).
1
3
10
13
2
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ м.д. 8,55-8,42 (м, 3H), 7,62 (с, 1H), 2,31-2,18 (м, 3H), 1,02-1,01 (д, J=6 гц, 6H); по ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 258,80 (M+H).
11
15
2
[0422] N-(5-бромпиридин-3-ил)-3,3-диметилбутанамид (XXXV): желтое твердое вещество (1,7 г, 6,27 ммоль, выход 78,6%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 271 (M+H).
13
11
2
[0423] N-(5-бромпиридин-3-ил)-2-фенилацетамид (XXXVI): белое твердое вещество (2,5 г, 8,59 ммоль, выход 77,9%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 291 (M+H).
12
9
2
[0424] N-(5-бромпиридин-3-ил)бензамид (XXXVII): белое твердое вещество (2,7 г, 9,74 ммоль, выход 60%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 277 (M+H).
[0425] N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (XXXVIII): серо-белое твердое вещество, (выход 83%).
1
3
9
9
2
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ м.д. 8,46-8,39 (м, 3H), 7,54 (бакалавр наук, 1H), 1,56-1,50 (м, 1H), 1,13-1,07 (м, 2H), 0,96-0,90 (м, 2H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 240,9 (M+H).
10
11
2
[0426] N-(5-бромпиридин-3-ил)циклобутанeкарбоксамид (XXXIX): желтое твердое вещество (2,1 г, 6,27 ммоль, выход 86,6%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 255 (M+H).
11
13
2
[0427] N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопентанкарбоксамид (XL): желтое твердое вещество (1,9 г, 7,06 ммоль, выход 80,2%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 269 (M+H).
12
15
2
[0428] N-(5-бромпиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид (XLI): желтое твердое вещество (2,0 г, 7,06 ммоль, выход 84,3%). По ESIMS находили для CHBrNO масса/заряд 283 (M+H).
[0429] Получение промежуточного 5-бром-N,N-диметилпиридин-3-амина (XLIII) изображено ниже на схеме 7.
Стадия 1
2
3
4
[0430] К раствору 3,5-дибромпиридина (XLII) (2,37 г, 10,0 ммоль) в сухом ДМФА (20,0 мл) добавляли KCO (4,5 г, 33 ммоль) и диметиламинохлоргидрат (1,79 г, 22 ммоль). Смесь нагревали в течение ночи при 200°C в герметичной трубке. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и лишний ДМФА удаляли в вакууме. Остаток разделялся между EtOAc и водой. Органическую фазу отделяли. Водную фазу промывали EtOAc, и объединенные органические фазы высушивали над MgSOи концентрировали, чтобы получить 5-бром-N,N-диметилпиридин-3-амин (XLIII) в виде серо-белого твердого вещества (1,78 г, 8,85 ммоль, выход 88%).
1
6
7
9
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,94 (с, 6H), 7,25 (т, J=2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHBrN масса/заряд 201,1 (M+H).
[0431] Следующие промежуточные продукты получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 7.
1
2
2
[0432] N-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин (XLIV): коричневое вязкое масло (326 мг, 1,33 ммоль, выход 14%).
1
6
9
14
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,17 (с, 6H), 2,42 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,08-3,12 (м, 2H), 6,03 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,12-7,13 (м, 1H), 7,78 (д, J=2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHBrN масса/заряд 244 (M+H).
[0433] 1-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метилпиперазин (XLV): коричневое вязкое масло (815 мг, 3,18 ммоль, выход 28%).
1
6
10
14
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,21 (с, 3H), 2,41-2,43 (м, 4H), 3,22-3,24 (м, 4H), 7,51-7,52 (м, 1H), 8,02 (д, J=2 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHBrN масса/заряд 256 (M+H).
[0434] Получение промежуточного 5-бром-N-изопропилпиридин-3-амина (XLVI) изображено ниже на схеме 8.
Стадии 1
3
3
4
[0435] К раствору 5-бромпиридин-3-амина (XXV) (535 мг, 3,09 ммоль) в MeOH (62 мл) добавляли ацетон (296 мкл, 4,02 мл). pH приводили к 4 при помощи HOAc и перемешивали в течение 30 минут. NaCNBH (272 мг, 4,33 ммоль) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. MeOH удаляли в вакууме, и остаток разделялся между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой высушивали над MgSO и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке силикагеля (100%-ый гексан → 90:10 гексан:EtOAc), чтобы получить 5-бром-N-изопропилпиридин-3-амин (XLVI) в виде масла, которое медленно затвердевало в серо-белое твердое вещество (309 мг, 1,44 ммоль, выход 47%).
1
6
8
11
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,12 (д, J=6,3 Гц, 6H), 3,55-3,59 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,05-7,06 (м, 1H), 7,75 (д, J=2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHBrN масса/заряд 215 (M+H).
[0436] Получение промежуточного 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамина (XLVIII) изображено ниже на схеме 9.
Стадии 1
[0437] Получение 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамина (XLVIII) осуществляли, следуя процедуре, приведенной на схеме 6, стадии 1. Коричневое масло (1,20 г, 5,59 ммоль, выход 45%).
1
Br79
Br81
6
8
11
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,15 (с, 6H), 3,43 (с, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHBrN масса/заряд 215 (M+H) и 217 (M+H).
[0438] Получение промежуточного продукта N-(3-бром-5-фторбензил)метансульфонамида (L) изображено ниже на схеме 10.
Стадии 1
3
4
8
9
2
[0439] Для получения к 3-бром-5-фторбензальдегиду (XLIX) (2,03 г, 10,0 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли метансульфонамид (1,43 г, 15,0 ммоль) и TEA (2,79 мл, 20,0 ммоль). Раствор перемешивали в течение нескольких минут прежде, чем добавляли NaBH(OAc) (3,00 г, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток разделялся между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO и выпаривали в вакууме, чтобы получить N-(3-бром-5-фторбензил)метансульфонамид (L) в виде прозрачного масла (2,65 г, 9,39 ммоль, выход 99%). По ESIMS находили для CHBrFNOS масса/заряд 282 (M+H).
[0440] Следующие промежуточные продукты получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 9 или схеме 10.
[0441] 3-бром-5-(пирролидин-1-илметил)пиридин (LI): золотистая жидкость (1,35 г, выход 97%).
1
6
10
13
2
H-ЯМР (ДМСО-d) 1,68-1,71 (м, 4H), 2,42-2,44 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,48 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrN масса/заряд 242 (M+H).
10
11
2
2
[0442] 3-бром-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин (LII): коричневое масло (6,4 г, выход 81%). На ESIMS обнаружено для масса/заряд CHBrFN 277,0 (M+H).
[0443] 3-бром-5-(пиперидин-1-илметил)пиридин (LIII): коричневая жидкость (13,1 г, выход 94%).
1
6
11
15
2
H-ЯМР (ДМСО-d) 1,36-1,39 (м, 2H), 1,46-1,51 (м, 4H), 2,31-2,32 (м, 4H), 3,46 (с, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,47 (д, J=2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=3 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrN масса/заряд 257 (M+H).
8
11
2
[0444] N-(5-бромпиридин-3-ил)метил)этанамин (LIV): золотистая жидкость (1,29 г, 6,00 ммоль, выход 60%). На ESIMS обнаружено для CHBrN масса/заряд 215 (M+H).
13
13
2
[0445] N-бензил-1-(5-бромпиридин-3-ил)метанамин (LV): золотистая жидкость (77 мг, 0,28 ммоль, выход 25%). На ESIMS обнаружено для CHBrN масса/заряд 277 (M+H).
[0446] Получение промежуточного трет-бутил (5-бромпиридин-3-ил)метил(циклопентилметил)карбамата (LX) изображено ниже на схеме 11.
Стадия 1
4
4
[0447] К раствору 5-бромникотинальдегида (XLVII) (2,0 г, 10,8 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) добавлялиNaBH (2,4 г, 64,9 ммоль, 6 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли водой (15 мл), водную фазу эстрагировали с ДХМ (10 мл ×3). Объединенные органические слои высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировались в вакууме, чтобы получить (5-бромпиридин-3-ил)метанол (LVI) (1,8 г, 9,57 ммоль, выход 90,0%) в виде бесцветного масла.
1
3
6
6
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц) δ м.д. 4,73 (с, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,57 (с, 1H). На ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 188 (M+H).
Стадия 2
3
2
3
4
14
9
2
2
[0448] К перемешиваемому раствору (5-бромпиридин-3-ил)метанола (LVI) (1,60 г, 8,5 ммоль, 1 экв.), имида фталевой кислоты (1,24 г, 8,5 ммоль, 1 экв.) и PPh (3,33 г, 12,75 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли DEAD (2,21 г, 12,75 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при 0°C в атмосфере N. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO (15 мл), последовательно водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органические слои высушивали над MgSO, концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали путем флеш-хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc=4:1), чтобы получить 2-(5-бромпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (LVII) (2,5 г, 7,88 ммоль, выход 82,3%) в виде белого твердого вещества. На ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 317 (M+H).
Стадия 3
[0449] Раствор 2-(5-бромпиридин-3-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (LVII) (1,9 г, 6,0 ммоль, 1 экв.) и гидрат гидразина (2,0 г, 40 ммоль, 6 экв.) в EtOH (20 мл) нагревали при 70°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой Celite, и фильтрат концентрировали в вакууме, сырой продукт растворяли в 1 н. растворе HCl (15 мл) и концентрировали до высушивания, затем его промывали ацетоном (10 мл ×3), осадок собирали путем фильтрации, высушивания в вакууме, чтобы получить (5-бромпиридин-3-ил) метанамин (LVIII) (1,3 г, 6,95 ммоль, выход 97,7%) в виде белого твердого вещества.
1
2
6
7
2
H-ЯМР (DO, 500 МГц) δ м.д. 4,34 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 8,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,6 Гц, 1H). На ESIMS обнаружено для CHBrN масса/заряд 187 (M+H).
Стадия 4
3
4
12
17
2
[0450] Раствор (5-бромпиридин-3-ил)метанамина (LVIII) (1,30 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.), циклопентанcarbальдегида (0,57 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) и TEA (0,60 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли NaBHCN (1,98 г, 34,6 ммоль, 6,0 экв.), и смесь перемешивали при той же самой температуре еще в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с ДХМ (10 мл ×3), объединенные органические слои высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, чтобы получить 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N-(циклопентилметил)метанамин (LIX) (1,23 г, 4,57 ммоль, выход 79,3%) в виде коричневого масла. На ESIMS обнаружено для CHBrN масса/заряд 269 (M+H).
Стадия 5
2
4
17
25
2
2
[0451] К раствору 1-(5-бромпиридин-3-ил)-N-(циклопентилметил)метанамина (LIX) (1,00 г, 3,7 ммоль, 1 экв.) и TEA (0,93 г, 9,2 ммоль, 2,5 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли порциями (Boc)O (0,85 г, 4,0 ммоль, 1,1 экв.) при 0°C, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), органический слой отделяли, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, чтобы получить трет-бутил(5-бромпиридин-3-ил)метил(циклопентилметил)карбамат (LX) (1,25 г, 3,38 ммоль, выход 91,9%) в виде белого твердого вещества. На ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 369 (M+H).
[0452] Получение промежуточного 1-(3-бром-5-фторфенил)-4-метилпиперазина (LXII) изображено ниже на схеме 12.
Стадия 1
4
3
3
[0453] К раствору 1,3-дибром-5-фторбензола (LXI) (2,0 г, 7,88 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (2,65 г, 23,6 ммоль) и 1-метилпиперазин (1,75 мл, 15,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 105°C в течение ночи. Толуол удаляли в вакууме, и остаток растворяли в воде и экстрагировали с EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали до высушивания. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (1:99 MeOH:CHCl→ 7:93 MeOH:CHCl), чтобы получить 1-(3-бром-5-фторфенил)-4-метилпиперазин (LXII) в виде оранжевого масла (800 мг, 2,93 ммоль, выход 37,2%).
1
6
11
14
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 3H), 2,39 (т, J=5 Гц, 4H), 3,33 (т, J=5 Гц, 4H), 6,74-6,81 (м, 2H), 6,91 (с, 1H); по ESIMS обнаружено для CHBrFN масса/заряд 273 (M+H).
[0454] Следующие промежуточные продукты получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 12.
1
2
2
[0455] N-(3-бром-5-фторфенил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин (LXIII) в виде оранжевого масла (800 мг, 3,06 ммоль, выход 38,9%).
1
81Br
6
10
14
2
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 1,28 (с, 6H), 2,39 (т, J=4 Гц, 2H), 3,07 (кв., J=6 Гц, 2H), 6,10 (т, J=5 Гц, 1H), 6,38 (тд, J=12 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,51 (тд, J=8,6 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,61 (т, J=2 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHBrFN масса/заряд 262,9 (M+H).
[0456] 4-(3-бром-5-фторфенил)морфолин (LXIV) в виде желтого масла (1,14 г, 4,38 ммоль, выход 55,6%).
1
81Br
6
10
11
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 3,16 (т, J=5 Гц, 4H), 3,70 (т, J=5 Гц, 4H), 6,79 (тд, J=12,8 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,83 (тд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H); по ESIMS находили для CHBrFNO масса/заряд 261,8 (M+H).
13
18
2
79Br
[0457] 1-(3-бром-5-фторфенил)-4-изопропилпиперазин (LXV) в виде светло-желтого масла (200 мг, 0,66 ммоль, выход 34,1%). По ESIMS находили для CHBrFN масса/заряд 301,1 (M+H).
[0458] 1-(3-бром-5-фторфенил)-4-метилпиперидин (LXVI) в виде коричневого твердого вещества (870 мг, 3,20 ммоль, выход 40,6%).
1
79Br
6
12
15
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д.; по ESIMS находили для CHBrFN масса/заряд 272,0 (M+H).
15
2
2
2
81Br
[0459] Трет-бутил 4-(3-бром-5-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилат (LXVII) в виде желтого масла (232 мг, 0,65 ммоль, выход 16,4%). По ESIMS находили для CHОBrFNO масса/заряд 361,0 (M+H).
[0460] Получение промежуточного 5'-фтор-3,3'-бипиридин-4,5-диамин (LXXII) изображено ниже на схеме 13.
Стадия 1
3
[0461] Смесь 3-нитропиридин-4-амина (LXVIII) (10 г, 71,88 ммоль) и уксусной кислоты (100 мл) добавляли в герметичную трубку с последующим добавлением NaOAc (29,50 г, 359 ммоль) и капельным добавлением брома (4,43 мл, 86,3 ммоль) при перемешивании. Герметичную трубку нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, чтобы получить твердое вещество, которое растворяли в воде, подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали с ДХМ. Объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали, чтобы получить 3-бром-5-нитропиридин-4-амин (LXIX) в виде желтого твердого вещества (13,7 г, 62,8 ммоль, выход 87%).
1
6
5
4
3
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 8,58 (с, 1H), 9,19 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 218,1 (M+H).
Стадия 2
3
4
3
4
3
3
3
[0462] Раствор 3-бром-5-нитропиридин-4-амина (LXIX) (790 мг, 3,62 ммоль), 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (LXX) (1,01 г, 4,35 ммоль), KPO (1,15 г, 5,44 ммоль), воды (10 мл) и ДМФА (10 мл) дегазировали с аргоном трижды. Pd(PPh) (209 мг, 0,18 ммоль) добавляли к реакции, и раствор нагревали при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь пропускали через слой целита и затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь концентрировали, и остаток поглощали в EtOAc. Органический экстракт промывали водой, высушивали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl → 1,5:98,5 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 5'-фтор-5-нитро-3,3'-бипиридин-4-амин (LXXI) в виде желтого твердого вещества (626 мг, 2,67 ммоль, выход 74%).
1
6
10
7
4
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,62 (шир. с, 2H), 7,86-7,89 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,47-8,48 (м, 1H), 8,67 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 235 (M+H).
Стадия 3
3
3
3
[0463] К раствору 5'-фтор-5-нитро-3,3'-бипиридин-4-амина (LXXI) (621 мг, 2,65 ммоль) в EtOH (18 мл) добавляли 10%-ый Pd/C (93 мг, 15% по весу). Раствор продували водородом и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке силикагеля (100% CHCl → 3:97 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 5’-фтор-3,3’-бипиридин-4,5-диамин (LXXII) в виде серо-белого твердого вещества (542 мг, 2,65 ммоль, выход 100%).
1
6
10
9
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 4,78 (шир. с, 2H), 5,28 (шир. с, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,73-7,76 (м, 1H), 8,44-8,45 (м, 1H), 8,56 (д, J=2,8 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 205 (M+H).
[0464] Получение промежуточного 3,3’-бипиридин-4,5-диамина (LXXIV) изображено ниже на схеме 14.
Стадия 1
3
[0465] Смесь 3-нитропиридин-4-амина (LXVIII) (10 г, 71,94 ммоль) и уксусной кислоты (120 мл) добавляли в герметичную трубку с последующим добавление NaOAc (29,50 г, 93,52 ммоль) и капельным добавлением брома (4,7 мл 359,7 ммоль) при перемешивании. Герметичную трубку нагревали при 100°C в течение 28 ч до тех пор, пока ТСХ не показывала потребление исходного материала. Реакционную смесь концентрировали, чтобы получить твердое вещество, которое растворяли в воде, подщелачивали посредством NaHCO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали и концентрировали, чтобы получить 3-бром-5-нитропиридин-4-амин (LXIX) в виде желтого твердого вещества (12 г, 55 ммоль, выход 77%).
1
6
5
4
3
2
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 9,19 (с, 1H), 8,58 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 217, 219 (М+, M+2).
Стадия 2
2
3
3
2
2
[0466] Раствор 3-бром-5-нитропиридин-4-амина (LXIX) (6 г, 26 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (3,54 г, 29 ммоль), 1 н. раствор NaCO (78 мл) и 1,4-диоксана (150 мл) дегазировали аргоном трижды. Pd(PPh)Cl (927 мг, 5% ммоль) добавляли к реакционной смеси, и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч до тех пор, пока ТСХ не показывала, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite и затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь концентрировали, и остаток поглощали EtOAc. Органический экстракт промывали водой, высушивали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (100% EtOAc → 2:98 MeOH:ДХМ), чтобы получить 5-нитро-3,3’-бипиридин-4-амин (LXXIII) в виде желтого твердого вещества (5 г, 23,1 ммоль, выход 87%).
1
3
10
8
4
2
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц,) δ м.д. 9,31 (с, 1H), 8,80-8,79 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,80-7,73 (м, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H). По ESIMS находили для CHNO масса/заряд 216,95 (M+H).
Стадия 3
[0467] К раствору 5-нитро-3,3’-бипиридин-4-амина (LXXIII) (5 г, 23 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 10%-ый Pd/C. Раствор продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 ч. Суспензию фильтровали через Celite, и концентрировали в вакууме, чтобы получить 3,3’-бипиридин-4,5-диамин (LXXIV) в виде серо-белого твердого вещества (3,3 г, 17,7 ммоль, выход 76%).
1
6
10
10
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц,): δ м.д. 8,63-8,53 (м, 1H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,48-7,43 (м, 2H), 6,13 (шир. с, 2H), 5,31 (шир. с, 2H). По ESIMS находили для CHN масса/заряд 187,10 (M+H).
[0468] Следующие промежуточные продукты получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 13 или схеме 14.
[0469] 5-(3-фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXXV) в виде коричневого твердого вещества (2,03 г, 9,99 ммоль, выход 50%).
1
6
11
10
3
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 7,16-7,27 (м, 2H), 4,86 (шир. с, 2H), 5,34 (шир. с, 2H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,70 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 203,6 (M+H).
11
10
3
[0470] 5-(4-фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXXVI): светло-желтое твердое вещество (выход 97%). По ESIMS находили для CHFN масса/заряд 204,3 (M+H).
11
10
3
[0471] 5-(2-фторфенил)пиридин-3,4-диамин (LXXVII): светло-красное твердое вещество (выход 44%). По ESIMS находили для CHFN масса/заряд 204,4 (M+H).
10
10
4
[0472] 3,4’-бипиридин-4,5-диамин (LXXVIII): светло-коричневое твердое вещество (выход 84%). По ESIMS находили для CHN масса/заряд 187,0 (M+H).
10
10
4
[0473] 2,3’-бипиридин-4',5’-диаминов (LXXIX): дубильного цвета аморфное твердое вещество (выход 76%). По ESIMS находили для CHN масса/заряд 187,0 (M+H).
9
9
3
[0474] 5-(фуран-3-ил)пиридин-3,4-диамин (LXXX): светло-розовое твердое вещество (выход 68%). По ESIMS находили для CHNO масса/заряд 176,0 (M+H).
9
9
3
[0475] 5-(тиофен-3-ил)пиридин-3,4-диамин (LXXXI): светло-коричневое аморфное твердое вещество (выход 100%). По ESIMS находили для CHNS масса/заряд 192,0 (M+H).
9
9
3
[0476] 5-(тиофен-2-ил)пиридин-3,4-диамин (LXXXII): белое аморфное твердое вещество (1,257 г, 6,57 ммоль, выход 100%). По ESIMS находили для CHNS масса/заряд 192,2 (M+H).
10
10
2
[0477] 3-(тиофен-2-ил)бензол-1,2-диамин (LXXXIII): коричневое масло (925,5 мг, 4,86 ммоль, выход 60,9%). По ESIMS находили для CHNS масса/заряд 191,1 (M+H).
[0478] 2’-фторбифенил-2,3-диамин (LXXXIV): черное твердое вещество (0,8 г, 3,96 ммоль, выход 92%).
1
6
12
11
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 3,99 (с, 2H), 4,62 (с, 2H), 6,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,49 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21-7,35 (м, 3H), 7,35-7,45 (м, 1H); на ESIMS обнаружено для CHFN масса/заряд 203 (M+H).
[0479] 3’-фторбифенил-2,3-диамин (LXXXV): Белое твердое вещество (2,0 г, 9,89 ммоль, выход 81%).
1
6
12
11
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 4,16 (с, 2H), 4,64 (с, 2H), 6,38 (дд, J=7,6 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 6,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,60 (д, J=6 Гц, 1H), 7,11-7,26 (м, 3H), 7,48 (кв., J=6,4 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHFN масса/заряд 203 (M+H).
[0480] 4’-фторбифенил-2,3-диамин (LXXXVI): белое твердое вещество (2,4 г, 11,87 ммоль, выход 98%).
1
6
12
11
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 4,07 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 6,34 (дд, J=7,6 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 6,50 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=7,6 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,40 (кв., J=5,6 Гц, 2H); на ESIMS обнаружено для CHFN масса/заряд 203 (M+H).
[0481] 3-(пиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин (LXXXVII): белое твердое вещество (1,36 г, 7,34 ммоль, выход 92,5%).
1
3
11
11
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ м.д. 1,57 (шир. с, 2H), 3,42 (шир. с, 2H), 6,66 (дд, J=6 Гц, J=3,2 Гц, 1H), 6,68-6,72 (м, 2H), 7,31 (дд, J=8 Гц, J=4,8 Гц, 1H), 7,71 (тд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=4,8 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,6 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHN масса/заряд 186 (M+H).
[0482] 3-(тиофен-3-ил)бензол-1,2-диамин (LXXXVIII): белое твердое вещество (1,2 г, 6,31 ммоль, выход 94%).
1
6
10
10
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 4,19 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 6,47 (дд, J=4,8 Гц, J=1 Гц, 2H), 6,55 (кв., J=4,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=4,8 Гц, J=1 Гц, 1H), 7,50 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=4,8 Гц, J=2,8 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHNS масса/заряд 191 (M+H).
[0483] 3-(фуран-3-ил)бензол-1,2-диамин (LXXXIX): белое твердое вещество (1,3 г, 7,46 ммоль, выход 85%).
1
6
10
10
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 4,24 (шир. с, 2H), 4,57 (шир. с, 2H), 6,46-6,50 (м, 1H), 6,50-6,56 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,74 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для масса/заряд CHNO 175 (M+H).
[0484] Получение промежуточного 3-(пиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (XCV) изображено ниже на схеме 15.
Стадия 1
[0485] К раствору 2-броманилина (XC) (50 г, 0,29 моль, 1 экв.) в уксусном ангидриде (265 мл) добавляли по каплям азотную кислоту (кипячение) (36,75 мл, 0,93 моль, 3,2 экв.) при 0°C и затем перемешивали при этой температуре, когда исходный материал был потреблен, смесь фильтровали, фильтрат выливали в воду со льдом. Водную фазу подщелачивали водным раствором гидрокарбоната натрия до pH=7, затем смесь экстрагировали с EtOAc (30 мл ×3). Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали в вакууме, чтобы получить N-(2-бром-6-нитрофенил)ацетамид (XCI) (12,6 г, 48,6 ммоль, выход 16,7%) в виде белого твердого вещества.
1
6
8
7
2
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 2,06 (с, 3H), 7,43 (т, J=8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H); на ESIMS обнаружено для CHBrNO масса/заряд 259 (M+H).
Стадия 2
2
3
3
4
2
2
4
[0486] Дегазированную смесь N-(2-бром-6-нитрофенил)ацетамида (XCI) (2,59 г, 10 ммоль, 1,0 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (XCII) (2,05 г, 10 ммоль, 1,3 экв.), NaCO(2,12 г, 20 ммоль, 2 экв.) и Pd(PPh)(1,16 г, 1 ммоль, 0,1 экв.) в смешанном растворителе DME (30 мл) и HO (10 мл) нагревали, чтобы нагреть с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи, смесь выливали на воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, очищали, полученный остаток очищали при помощи хроматографии на колонках (EtOAc:PE=1:4 → 100% EtOAc), чтобы получить N-(2-нитро-6-(пиридин-4-ил)фенил)ацетамид (XCIII) (1,42 г, 5,52 ммоль, выход 55%) в виде желтого твердого вещества.
1
6
13
11
3
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 1,92 (с, 3H), 7,46 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,69 (т, J=8 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=7,6 Гц, J=1,2 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=8 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 8,73 (д, J=6 Гц, 2H), 9,96 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 258 (M+H).
Стадия 3
11
9
3
2
[0487] К раствору N-(2-нитро-6-(пиридин-4-ил)фенил)ацетамида (XCIII) (3,94 г, 15 ммоль, 1 экв.) в метаноле (20 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (50 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником, пока исходный материал не был полностью потреблен, осадок собирали путем фильтрации, чтобы получить 2-нитро-6-(пиридин-4-ил)анилин (XCIV) (3,0 г, 13,9 ммоль, выход 91%) в виде желтого твердого вещества. На ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 216 (M+H).
Стадия 4
2
[0488] К раствору 2-нитро-6-(пиридин-4-ил)анилина (XCIV) (3 г, 14 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (350 мл) добавляли Pd/C (0,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре менее при давлении Н 1 атм. в течение ночи, смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить продукт 3-(пиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин (XCV) (2,4 г, 13,0 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
1
6
11
11
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 4,35 (с, 2H), 4,75 (с, 2H), 6,45 (дд, J=7,6 Гц, J=1 Гц, 1H), 6,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=6 Гц, 2H), 8,65 (д, J=6 Гц, 2H); на ESIMS обнаружено для CHN масса/заряд 186 (M+H).
[0489] Получение промежуточного 3-(пиридин-2-ил)бензол-1,2-диамина 3HCl (LXII) изображено ниже на схеме 16.
Стадия 1
3
2
4
[0490] К раствору 2-бромпиридина (XCVI) (10 г, 63 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (150 мл) добавляли n-BuLi (25,3 мл, 63 ммоль, 1,00 экв.), и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем n-BuSnCl (21,7 г, 67 ммоль, 1,06 экв.) добавляли, и смесь перемешивали при той же самой температуре еще в течение 2 ч. Насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл) добавляли к раствору и экстрагировали этилацетатом (150 мл ×3). Объединенные органические слои высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить сырой 2-(трибутилстаннил)пиридин (XCVII) (25,9 г, 63 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла. Сырой продукт применяли без дополнительной очистки.
Стадия 2
4
a2
4
[0491] Дегазированную смесь N-(2-бром-6-нитрофенил)ацетамида (XCI) (4,8 г, 19 ммоль, 1,00 экв.), 2-(трибутилстаннил)пиридина (XCVII) (7,5 г, 20 ммоль, 1,05 экв.) и Pd(PPh3)(2,1 г, 1,8 ммоль, 0,01 экв.) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), и проводили экстракцию этилацетатом (50 мл ×3). Объединенные органические слои высушивали над NSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток очищали посредством хроматографии на колонках силикагеля (EtOAc:PE=1:2 → 100% EtOAc), чтобы получить N-(2-нитро-6-(пиридин-2-ил)фенил)ацетамид (XCVIII) (4,4 г, 17,1 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
1
6
13
11
3
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 1,93 (с, 3H), 7,43-7,51 (м, 1H), 7,51-7,65 (м, 1H), 7,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=7,6 Гц, J=2,4 Гц, 3H), 8,75 (д, J=4,4 Гц, 1H), 10,52 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 258 (M+H).
Стадия 3
11
9
3
2
[0492] К раствору N-(2-нитро-6-(пиридин-2-ил)фенил)ацетамида (XCVIII) (4,41 г, 17 ммоль, 1 экв.) в MeOH (20 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (50 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока перемешиваемый материал не расходовался полностью. Смесь концентрировали в вакууме, чтобы удалить MeOH, и осадок собирали путем фильтрации, чтобы получить 2-нитро-6-(пиридин-2-ил)анилин (XCIX) (2,4 г, 11,2 ммоль, выход 65%) в виде желтого твердого вещества. На ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 216 (M+H).
Стадия 4
11
11
3
[0493] К раствору 2-нитро-6-(пиридин-2-ил)анилина (XCIX) (2,4 г, 0,01 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (350 мл) добавляли Pd/C (1 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали и затем концентрировали в вакууме, чтобы получить 3-(пиридин-2-ил)бензол-1,2-диамин (1,9 г, 10,3 ммоль, выход 89%) в виде желтого масла. На ESIMS обнаружено для CHN масса/заряд 186 (M+H).
Стадия 5
[0494] К раствору 3-(пиридин-2-ил)бензол-1,2-диамина (1,86 г, 0,01 ммоль) в EtOAc (200 мл) добавляли HCl в EtOAc (40 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Осадок собирали путем фильтрации, чтобы получить 3-(пиридин-2-ил)бензол-1,2-диамин-3HCl (C) в виде желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц) δ м.д. 6,89 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (шир. с, 1H), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,54-7,66 (м, 2H), 7,97 (д, J=8 Гц, 1H), 8,16 (шир. с, 1H), 8,75 (шир. с, 1H).
[0495] Получение промежуточного 5-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-3,4-диамина (XLV) изображено ниже на схеме 17.
Стадия 1
3
3
3
4
3
3
3
[0496] К раствору 3-бром-5-фторбензальдегида (CI) (2,12 г, 10,42 ммоль) в MeOH (200 мл) добавляли 1-метилпиперазин (2,3 мл, 20,84 мл). pH приводили к 6 посредством HOAc и перемешивали в течение 1 ч. NaCNBH (917 мг, 14,59 ммоль) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. MeOH удаляли в вакууме, и остаток разделялся между CHCl и насыщенным водным NaHCO. Органический слой высушивали над MgSO и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl → 3:97 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 1-(3-бром-5-фторбензил)-4-метилпиперазин (CII) в виде желтого масла (1,52 г, 5,29 ммоль, выход 51%).
1
6
12
16
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,14 (с, 3H), 2,28-2,40 (м, 8H), 3,46 (с, 2H), 7,15-7,17 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,40-7,42 (м, 1H); по ESIMS находили для CHBrFN масса/заряд 287 (M+H).
Стадия 2-3
2
2
3
4
3
4
3
3
4,
3
3
3
[0497] Раствор 1-(3-бром-5-фторбензил)-4-метилпиперазина (CII) (528 мг, 1,84 ммоль), бис(пинаколато)диборона (560 мг, 2,21 ммоль), KOAc (541 мг, 5,51 ммоль) и сухого ДМФА (26 мл) продували аргоном. PdCl(dppf) (90 мг, 0,11 ммоль) добавляли к реакционной смеси и снова очищали аргоном. Раствор нагревали при 90°C в течение 2 ч. Как только ТСХ показывала исчезновение (CII), раствор охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли KPO (588 мг, 2,76 ммоль), 3-бром-5-нитропиридин-4-амин (LXIX) (400 мг, 1,84 ммоль), Pd(PPh) (106 мг, 0,09 ммоль) и воду (5 мл). Раствор продували аргоном и нагревали при 90°C в течение 4 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделялся между CHCl и водой. Водную фазу отделяли и промывали 2×CHCl. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSOфильтровали и затем выпаривали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl → 2:98 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 3-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-нитропиридин-4-амин (CIV) в виде желтого аморфного твердого вещества (419 мг, 1,21 ммоль, выход 42% в 2 стадиях).
1
6
17
2
5
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,14 (с, 3H), 2,27-2,41 (м, 8H), 3,52 (с, 2H), 7,16-7,22 (м, 3H), 7,42 (шир. с, 2H), 8,11 (с, 1H), 9,04 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHОFNO масса/заряд 346,0 (M+H).
Стадия 4
[0498] К раствору 3-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-5-нитропиридин-4-амина (CIV) (265 мг, 0,77 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 10%-ый Pd/C (40 мг, 15% по весу). Раствор продували водородом и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через слой цеолита и концентрировали в вакууме, чтобы получить 5-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-3,4-диамин (CV) в виде бежевого твердого вещества (210 мг, 0,66 ммоль, выход 86%).
1
6
17
22
5
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,14 (с, 3H), 2,32-2,40 (м, 8H), 3,51 (с, 2H), 4,71 (шир. с, 2H), 5,05 (шир. с, 2H), 7,06-7,10 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,67 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 316 (M+H).
[0499] Следующие промежуточные продукты получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 17.
[0500] 5-(3-метил(диметиламино))-5-фторфенил)пиридин-3,4-диамин (CVI): светло-коричневое твердое вещество (551 мг, 2,11 ммоль, выход 71%).
1
6
14
17
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,18 (с, 6H), 3,44 (с, 2H), 4,71 (шир. с, 2H), 5,04 (шир. с, 2H), 7,07-7,10 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,67 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 261 (M+H).
[0501] 5-(3-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)фенил)пиридин-3,4-диамин (CVII): светло-коричневое твердое вещество (551 мг, 2,11 ммоль, выход 71%).
1
6
16
19
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,69-1,71 (м, 4H), 2,45-2,48 (м, 4H), 3,63 (с, 2H), 4,71 (шир. с, 2H), 5,04 (шир. с, 2H), 7,05-7,07 (м, 1H), 7,09-7,11 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,67 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 287 (M+H).
[0502] 5-(3-(диизопропиламино)метил)-5-фторфенил)пиридин-3,4-диамин (CVIII): светло-коричневое твердое вещество (551 мг, 2,11 ммоль, выход 71%).
1
6
18
25
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,00 (д, J=6,6 Гц, 12H), 2,99 (с, J=6,6 Гц, 2H), 3,67 (с, 2H), 4,71 (шир. с, 2H), 5,03 (шир. с, 2H), 6,99-7,01 (м, 1H), 7,13-7,15 (м, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,67 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 317 (M+H).
[0503] Получение 5’-(трифторметил)-3,3’-бипиридин-4,5-диамина (CIX) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Серо-белое твердое вещество (378 мг, 1,49 ммоль, выход 98%).
1
6
11
9
3
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 4,78 (шир. с, 2H), 5,30 (шир. с, 2H), 7,46 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,13-8,14 (м, 1H), 8,86 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 255 (M+H).
[0504] Получение 5-(3-фтор-5-морфолинoфенил)пиридин-3,4-диамина (CX) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Желтое твердое вещество (156 мг, 0,54 ммоль, выход 86%).
1
6
15
17
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,18 (т, J=5 Гц, 4H), 3,72 (т, J=5 Гц, 4H), 4,69 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 6,57 (д, J=9 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,76 (тд, J=12 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,73 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 288,6 (M+H).
[0505] Получение 5-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиридин-3,4-диамина (CXI) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Аморфное твердое вещество (170 мг, 0,56 ммоль, выход 98,4%).
1
6
16
2
5
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,22 (с, 3H), 2,44 (т, J=5 Гц, 4H), 3,21 (т, J=5 Гц, 1H), 4,90 (шир. с, 2H), 5,41 (шир. с, 2H), 6,55 (д, J=9 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,77 (д, J=13 Гц, 1H), 7,12 (т, J=7 Гц, 1H), 7,60-7,71 (м, 1H); по ESIMS находили для CHОFN масса/заряд 302,0 (M+H).
[0506] Получение 5-(3-(2-(диметиламино)этиламино)-5-фторфенил)пиридин-3,4-диамина (CXII) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Коричневое твердое вещество (148 мг, 0,51 ммоль, выход 94,9%).
1
6
15
2
5
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 6H), 2,46 (т, J=7 Гц, 2H), 3,12 (кв., J=6 Гц, 2H), 4,79 (с, 2H), 5,21 (с, 2H), 5,91 (т, J=5 Гц, 1H), 6,28 (дд, J=9 Гц, J=1 Гц, 1H), 6,36 (т, J=2 Гц, 1H), 6,37-6,42 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,64 (с, 1H); по ESIMS находили для CHОFN масса/заряд 290,0 (M+H).
[0507] Получение N-(3-(4,5-диаминопиридин-3-ил)-5-фторбензил)метансульфонамида (CXIII) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Светло-коричневое твердое вещество (428,4 мг, 1,38 ммоль, количественный выход).
1
6
13
15
4
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,92 (с, 3H), 4,24 (д, J=6,3 Гц, 2H), 4,80 (с, 2H), 5,23 (с, 2H), 7,11-7,13 (м, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,64 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNOS масса/заряд 311 (M+H).
[0508] Получение 5-(3-фтор-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)пиридин-3,4-диамина (CXIV) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Светло-желтое аморфное твердое вещество (100 мг, 0,30 ммоль, выход 99%).
1
6
18
24
5
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,99 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,52-2,58 (м, 4H), 2,67 (с, J=6,5 Гц, 1H), 3,14-3,23 (м, 4H), 4,74 (шир. с, 2H), 5,11 (с, 2H), 6,53 (д, J=9 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,74 (д, J=13 Гц, 1H), 7,45 (шир. с, 1H), 7,66 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 330,0 (M+H).
[0509] Получение трет-бутила 4-(3-(4,5-диаминопиридин-3-ил)-5-фторфенил)пиперазин-1-карбоксилата (CXV) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Светло-коричневое аморфное твердое вещество (376 мг, 0,97 ммоль, выход 87,4%).
1
6
20
26
5
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,42 (с, 9H), 3,20 (т, J=5 Гц, 4H), 3,44 (т, J=5 Гц, 4H), 4,69 (с, 2H), 5,02 (с, 2H), 6,56 (д, J=9 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,77 (тд, J=13 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,66 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 388,1 (M+H).
[0510] Получение 5-(3-фтор-5-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил)пиридин-3,4-диамина (CXVI) осуществляли, следуя процедуре, описанной на схеме 11, стадиям 2-4. Светло- коричневое аморфное твердое вещество (150 мг, 0,50 ммоль, выход 99%).
1
6
17
21
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,93 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,20 (дкв., J=12 Гц, J=4 Гц, 2H), 1,46-1,58 (м, 1H), 1,67 (д, J=11 гц, 2H), 2,71 (дт, J=12 Гц, J=2 Гц, 2H), 3,74 (д, J=12,7 Гц, 2H), 4,68 (с, 2H), 5,00 (с, 2H), 6,48 (дд, J=8,7 Гц, J=1 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,72 (тд, J=13 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,65 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 301,0 (M+H).
[0511] Получение промежуточного 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3,4-диамина (CXVIII) изображено ниже на схеме 18.
Стадия 1
2
4
3
3
3
[0512] Раствор 3-бром-5-нитропиридин-4-амина (LXIX) (618 мг, 2,83 ммоль) в 1-метилпиперазине (1 мл, 8,51 ммоль) нагревали при 140°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/HO; органический слой отделяли, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl → 3:97 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-амин (CXVII) в виде желтого твердого вещества (382 мг, 1,61 ммоль, выход 56,7%).
1
3
10
15
5
2
H-ЯМР (CDCl, 500 МГц,) δ м.д. 2,20 (с, 3H), 2,35-2,37 (м, 4H), 4,52-3,54 (м, 4H), 5,96 (с, 1H), 7,42 (с, 2H), 8,78 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 238 (M+H).
Стадия 2
[0513] К раствору 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-амина (CXVII) (382 мг, 1,61 ммоль) в MeOH (11 мл) добавляли 10%-ый Pd/C. Раствор продували водородом и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 ч. Суспензию фильтровали через слой Celite и концентрировали в вакууме, чтобы получить 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3,4-диамин (CXVIII) в виде фиолетового твердого вещества (330 мг, 1,59 ммоль, выход 99%).
1
6
10
17
5
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц,): δ 2,18 (с, 3H), 2,34-2,36 (м, 4H), 3,13-3,16 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 5,94 (с, 1H), 7,31 (с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 208 (M+H).
[0514] Следующие промежуточные продукты получали в соответствии с процедурой, описанной на вышеуказанной схеме 18.
10
16
4
[0515] 5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3,4-диамин (CXIX): фиолетовое твердое вещество (выход 83%). По ESIMS находили для CHN масса/заряд 193,1 (M+H).
[0516] 5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3,4-диамин (CXX): черное твердое вещество (1,31 г, 6,35 ммоль, выход 92%).
1
3
11
18
4
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ м.д. 2,30 (с, 3H), 3,30 (шир. с, 2H), 3,68 (шир. с, 2H), 6,46 (дд, J=7,2 Гц, J=2 Гц, 1H), 6,54-6,63 (м, 2H); на ESIMS обнаружено для CHN масса/заряд 207 (M+H).
[0517] Получение промежуточного 3-(пиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамина (CXXIII) изображено ниже на схеме 19.
Стадия 1
2
3
3
2
4
11
15
3
2
[0518] К раствору 3-хлор-2-нитроанилина (CXXI) (2,00 г, 11,6 ммоль, 1 экв.) и пиперидина (2,95 г, 34,7 ммоль, 3 экв.) в ДМФА (60 мл) добавлялиKCO (4,78 г, 34,4 ммоль, 3 экв.) в одной части, и смеси перемешивали при 120°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO (50 мл). Органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали в вакууме, получаемый остаток очищали путем хроматографии на колонках силикагеля (PE:EtOAc=5:1 → 1:1), чтобы получить 2-нитро-3-(пиперидин-1-ил)анилин (CXXII) (1,8 г, 8,14 ммоль, выход 70,3%) в виде черного твердого вещества. На ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 222 (M+H).
Стадия 2
2
[0519] Смесь 2-нитро-3-(пиперидин-1-ил)анилина (CXXII) (1,64 г, 6,9 ммоль, 1 экв.) и Pd/C (0,50 г) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре под давлением 30 фунт/кв.дюйм H в течение ночи. После того, как исходный материал полностью расходовался, смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме, чтобы получить 3-(пиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин (CXXIII) (1,1 г, 5,75 ммоль, выход 76%) в виде желтого твердого вещества.
1
3
11
17
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ м.д. 1,59 (шир. с, 2H), 1,73 (квин., J=5,6 Гц, 4H), 2,84 (шир. с, 4H), 3,50 (шир. с, 4H), 6,52 (дд, J=6,4 Гц, J=1,6 Гц, 1H), 6,59-6,75 (м, 2H); на ESIMS обнаружено для CHN масса/заряд 192 (M+H).
[0520] Получение 4,5-диамино-N-этилникотинамида (LX) изображено ниже на схеме 20.
Стадия 1
4
7
6
2
4
[0521] К раствору концентрированной серной кислоты (2 мл) медленно добавляли 2-аминобензойную кислоту (CXXIV) (1,0 г, 7,24 ммоль). Затем медленно добавляли смесь концентрированной серной кислоты (1,5 мл) и дымящей азотной кислоты (1,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в измельченный лед и обрабатывали водным раствором NHOH до pH 3,0. Желто-оранжевое твердое вещество промывали холодной водой и высушивали, чтобы получить 2-(нитроамино)бензойную кислоту (CXXV) в виде желтого твердого вещества (1,0 г, 5,46 ммоль, выход 75,4%). Сырой продукт применяли в следующей стадии без дополнительной очистки. На ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 183,9 (M+H).
Стадия 2
4
[0522] К раствору концентрированной серной кислоты (2 мл) медленно добавляли 2-(нитроамино)бензойную кислоту (CXXV) (183 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Раствор охлаждали, вливали измельченный лед и обрабатывали водным раствором NHOH до pH 3,0, поддерживая температуру при 20°C. Твердое вещество промывали холодной водой и высушивали, чтобы получить 2-амино-3-нитробензойную кислоту (CXXVI) в виде желтого твердого вещества (55 мг, 0,30 ммоль, выход 30,2%). Сырой продукт применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
1
6
7
6
2
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 8,50 (шир. с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,99 (шир. с, 1H), 9,14 (с, 1H), 13,88 (шир. с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 184,1 (M+H).
Стадия 3
4
3
3
3
[0523] К раствору 2-амино-3-нитробензойной кислоты (CXXVI) (366 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) и ДМФА (1 мл) добавляли этиламина хлоргидрат и EDC. Смесь охлаждали до 0°C под аргоном перед добавлением DIPEA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме, растворяли в воде и экстрагировали с EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl → 5:95 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 4-амино-N-этил-5-нитроникотинамид (CXXVII) в виде желтого твердого вещества (200 мг, 0,95 ммоль, выход 47,6%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,14 (т, J=7 Гц, 3H), 3,28 (кв., Гц J=6, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,06 (с, 1H).
Стадия 4
3
3
3
[0524] К раствору 4-амино-N-этил-5-нитроникотинамида (CXXVII) (180 мг, 0,856 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 10%-ый Pd/C (27 мг, 15% по весу). Раствор продували водородом и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре под водородом. Суспензию фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (100% CHCl → 10:90 MeOH[7 н. NH]:CHCl), чтобы получить 4,5-диамино-N-этилникотинамид (CXXVIII) в виде темно-желтого твердого вещества (80 мг, 0,44 ммоль, выход 51,9%).
1
6
8
12
4
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,14 (т, J=7 Гц, 3H), 3,92 (кв., J=7 Гц, 2H) 5,56 (шир. с, 2H), 6,60 (шир. с, 1H), 7,66 (с, 1H), 8,30 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 181 (M+H).
[0525] Получение промежуточного 3-(4-метил-имидазол-1-ил)-бензол-1,2-диамина (CXXX) изображено ниже на схеме 21.
Стадия 1
3
2
2
4
[0526] Раствор 3-хлор-2-нитро-анилина (CXXI) (1,0 г, 5,8 ммоль), карбоната калия (2,4 г, 17,4 ммоль) и 4-метилимидазола в сухом ДМФА нагревали в течение ночи при 120°C в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в насыщенном растворе NaHCO и экстрагировали с CHCl. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем флеш-хроматографии, чтобы получить 3-(4-метил-имидазол-1-ил)-2-нитро-фениламин (CXXIX).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ м.д. 2,19 (с, 3H), 6,53 (м, 1H), 6,79 (м, 1H), 6,93 (м, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,60 (м, 1H).
Стадия 2
[0527] К раствору 3-(4-метил-имидазол-1-ил)-2-нитро-фениламина (CXXIX) в метаноле добавляли 5%-ый Pd/C. Смесь перемешивали под давлением баллона водорода при 40°C в течение 6 часов. Затем раствор фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, чтобы получить 3-(4-метил-имидазол-1-ил)-бензол-1,2-диамин (CXXX).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) δ м.д. 2,17 (с, 3H), 6,54 (м, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,56 (м, 1H).
Пример 1
[0528] Получение 3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (3) изображено ниже на схеме 22.
Стадия 1
3
4
4
4
[0529] К гетерогенному раствору 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегида (III) (328 мг, 1,05 ммоль) и KPO (334 мг, 1,57 ммоль) в ДМФА (10 мл) и воде (2 мл) добавляли пиридин-3-илбороновую кислоту (143 мг, 1,16 ммоль). Раствор продували аргоном с применением цикла аргон/вакуум (3×). Pd(PPh3) (36 мг, 0,03 ммоль) добавляли к раствору и снова продували аргоном. Раствор нагревали при 90°C в течение 4 ч в атмосфере аргона. ДМФА удаляли в вакууме. Остаток разделялся между EtOAc и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали с EtOAc. Объединенный EtOAc высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали через колонку силикагеля (10:90 EtOAc:гексан → 50:50 EtOAc:гексан), чтобы получить 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегид (CXXXI) в виде серо-белого воскообразного твердого вещества (283 мг, 0,92 ммоль, выход 91%).
1
6
17
16
4
2
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 1,57-1,68 (м, 3H), 1,75-1,89 (м, 1H), 2,01-2,13 (м, 2H), 2,49-2,56 (м, 1H), 3,78 (дт, J=11 Гц, J=4 Гц, 1H), 3,94-4,03 (м, 1H), 6,25 (дд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 8,25 (тд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 10,21 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHNO масса/заряд 309,4 (M+H).
Стадия 2-3
4
[0530] Раствор 5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбальдегида (CXXXI) (65 мг, 0,21 ммоль), 5-(3-фторфенил)пиридин-3,4-диамина (LXXV) (45 мг, 0,22 ммоль) и серы (7 мг, 0,22 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, чтобы получить сырой 3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (CXXXII). CXXXII растворяли в сухом ДХМ (5 мл) перед добавлением триэтилсилана (84 мкл, 0,52 ммоль) и TFA (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали при пониженном давлении; остаток поглощали водой (10 мл) и подщелачивали посредством 5 н. NHOH. Осадки фильтровали, промывали холодной водой и высушивали в вакууме при комнатной температуре. Сырой продукт суспендировали в ДХМ (10 мл), разрушали клетки кратковременным применением ультразвука и затем нагревали до кипения в течение 5 минут. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и твердые частицы фильтровали, промывали ДХМ и высушивали в вакууме при комнатной температуре, чтобы получить 3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (3) в виде желтого твердого вещества (53 мг, 0,13 ммоль, выход 62%).
1
6
23
14
7
H-ЯМР (ДМСО-d) δ м.д. 7,25-7,34 (м, 1H), 7,54-7,65 (м, 2H), 8,11-8,21 (м, 1H), 8,23-8,30 (м, 1H), 8,37-8,50 (м, 1H), 8,63-8,70 (м, 1H), 8,70-8,80 (м, 1H), 9,02-9,09 (м, 2H), 9,09-9,15 (м, 1H), 13,94 (шир. с, 1H), 14,59 (с, 1H); на ESIMS обнаружено для CHFN масса/заряд 408,1 (M+H).
[0531] Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, описанной в вышеуказанном примере 1.
[0532] N-этил-2-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-7-карбоксамид 8.
[0533] Коричневое твердое вещество (4,4 мг, 0,01 ммоль, выход 35,8%).
1
6
20
16
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,23-1,34 (м, 3H), 3,48-3,59 (м, 2H), 5,76 (с, 1H), 7,58 (кв., J=5 Гц, 1H), 8,27-8,33 (м, 1H), 8,67 (д, J=5 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,33 (шир. с, 1H), 14,19 (шир. с, 1H), 14,75 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHNO 385,0 (M+H).
[0534] 3-(7-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 10.
[0535] Серо-белое твердое вещество (62 мг, 0,12 ммоль, выход 73%).
1
6
29
26
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,21 (шир. с, 3H), 2,30-2,47 (м, 8H), 3,59 (с, 2H), 7,21 (д, J=9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,13-8,29 (м, 2H), 8,25 (д, J=8 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=5 Гц, J=1,4 Гц, 1H), 8,75 (шир. с, 1H), 8,89 (шир. с, 1H), 9,04 (дд, J=9 Гц, J=2 Гц, 2H), 9,08 (с, 1H), 13,91 (шир. с, 1H), 14,61 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 520,3 (M+H).
[0536] 3-(7-(3-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 11.
[0537] Серо-белое твердое вещество (72 мг, 0,14 ммоль, выход 75%).
1
6
28
24
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,16 (шир. с, 3H), 2,23-2,40 (м, 4H), 3,19-3,30 (м, 4H), 6,84 (д, J=12 Гц, 1H), 7,54-7,65 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,21 (д, J=8 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2 Гц, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,97-9,05 (м, 2H), 13,86 (шир. с, 1H), 14,61 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 506,3 (M+H).
1
2
2
[0538] N-(3-фтор-5-(2-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-7-ил)фенил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин 12.
[0539] Серо-белое твердое вещество (21 мг, 0,04 ммоль, выход 50%).
1
6
27
24
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,14 (с, 6H), 2,40 (шир. с, 2H), 3,17 (т, J=6 Гц, 2H), 5,94 (шир. с, 1H), 6,48 (д, J=12 Гц, 1H), 7,32-7,47 (м, 2H), 7,58 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,25 (д, J=8 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,68 (дд, J=5 Гц, J=1,5 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 2H), 9,11 (с, 1H), 13,83 (шир. с, 1H), 14,58 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 494 (M+H).
[0540] 4-(3-фтор-5-(2-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-7-ил)фенил)морфолин 13.
[0541] Серо-белое твердое вещество (38 мг, 0,08 ммоль, выход 77%).
1
6
27
21
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,14-3,21 (м, 4H), 3,51-3,59 (м, 4H), 6,86 (д, J=12 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=10 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,22 (д, J=8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=5 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 2H), 9,04 (с, 1H), 13,87 (с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 493,1 (M+H).
[0542] 1-(3-фтор-5-(2-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-7-ил)фенил)-N,N--диметилметанамин 14.
[0543] Серо-белое твердое вещество (38 мг, 0,08 ммоль, выход 62,9%).
1
6
26
21
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,10 (с, 6H), 3,51 (с, 2H), 7,20 (шир. д, 1H), 7,59 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,13 (шир. д, 1H), 8,20-8,27 (м, 2H), 8,69 (д, J=3 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,03 (д, J=2 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 13,90 (с, 1H), 14,62 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 465,3 (M+H).
[0544] 3-(7-(3-фтор-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 15.
[0545] Серо-белое твердое вещество (41 мг, 0,08 ммоль, выход 57,3%).
1
6
30
28
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,93 (шир. с, 6H), 2,32-2,41 (м, 4H), 2,51-2,60 (м, 1H), 3,13-3,23 (м, 4H), 6,84 (шир. д, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,58 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,77 (шир. с, 1H), 8,22 (шир. д, 1H), 8,68 (д, J=5 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 9,02 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02-9,06 (м, 2H), 13,87 (с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 534,5 (M+H).
[0546] 3-(7-(3-фтор-5-(пирролидин-1-илметил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 16.
[0547] Серо-белое твердое вещество (24 мг, 0,05 ммоль, выход 33,5%).
1
6
28
23
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,54-1,67 (м, 4H), 2,33-2,47 (м, 4H), 3,69 (шир. с, 2H), 7,21 (шир. д, 1H), 7,59 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,12 (шир. д, 1H), 8,22-8,30 (м, 2H), 8,69 (д, J=5 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,01-9,05 (м, 2H), 9,08 (с, 1H), 13,90 (шир. с, 1H), 14,61 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 491,1 (M+H).
[0548] N-(3-фтор-5-(2-(5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-7-ил)бензил)-N-изопропилпропан-2-амин 17.
[0549] Белое твердое вещество (61 мг, 0,12 ммоль, выход 65,1%).
1
6
30
29
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,93 (д, J=6 Гц, 12H), 2,90-3,00 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 7,25 (д, J=9 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,14 (шир. д, 1H), 8,24 (д, J=8 Гц, 2H), 8,67 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 9,03 (д, J=2 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 13,88 (шир. с, 1H), 14,58 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 521,3 (M+H).
[0550] 3-(7-(3-фтор-5-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 19.
[0551] Желтое твердое вещество (72 мг, 0,14 ммоль, выход 100%).
1
6
29
25
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,79 (шир. д, 3H), 0,96-1,09 (м, 2H), 1,12-1,23 (м, 1H), 1,34-1,44 (м, 2H), 2,55-2,66 (м, 2H), 3,77 (шир. д, 2H), 6,81 (шир. д, 1H), 7,38-7,47 (м, 1H), 7,59 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,22 (шир. д, 1H), 8,68 (д, J=4 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 13,92 (шир. с, 1H), 14,62 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 505,1 (M+H).
[0552] 3-(7-(3-фтор-5-(пиперазин-1-ил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 21.
[0553] Желтое твердое вещество (68 мг, 0,14 ммоль, выход 86,5%).
1
6
27
22
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,69-2,77 (м, 4H), 3,13-3,21 (м, 4H), 6,82 (дд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,56-7,67 (м, 2H), 8,20 (тд, J=8 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=5 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,87 (с, 1H), 8,99 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02 (с, 2H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 492,4 (M+H).
[0554] 3-(7-(5-фторпиридин-3-илов)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 23.
[0555] Серо-белое твердое вещество (69 мг, 0,17 ммоль, выход 93,9%).
1
6
22
13
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,60 (дд, J=8 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 8,64-8,71 (м, 2H), 8,83-8,92 (м, 2H), 8,94 (с, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 14,00 (шир. с, 1H), 14,63 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 409,1 (M+H).
[0556] 5-(пиридин-3-ил)-3-(7-(тиофен-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 443.
[0557] Бежевое твердое вещество (3,4 мг, 0,009 ммоль, выход 40,9%).
1
6
21
13
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,27 (т, J=4 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=5 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8 Гц, 1H), 8,70 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 9,09 (д, J=1,5 Гц, 2H), 9,26 (с, 1H), 13,87 (с, 1H), 14,60 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 396,1 (M+H).
[0558] 3-(4-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 590.
[0559] Коричневое твердое вещество (39,5 мг, 0,10 ммоль, выход 30,0%).
1
6
24
15
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,31-7,40 (м, 4H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,54-7,63 (м, 2H), 8,09 (дт, J=1,5 Гц, J=7 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 8,67 (д, J=4 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 9,03 (с, 2H), 13,36 (шир. с, 1H), 14,35 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 407,2 (M+H).
[0560] 5-(пиридин-3-ил)-3-(4-(тиофен-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 888.
[0561] Серо-белое твердое вещество (32,3 мг, 0,08 ммоль, выход 25,3%).
1
6
22
14
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,23 (дд, J=3,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,62-7,68 (м, 3H), 8,16 (д, J=3 Гц, 1H), 8,29 (тд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,70 (дд, J=1 Гц, J=4,5 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2 Гц, 1H), 9,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 13,41 (с, 1H), 14,39 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 395,1 (M+H).
Пример 2
[0562] Получение N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламида (2) изображено ниже на схеме 23.
Стадии 1-2
2
2
4
[0563] Раствор 5-бром-1-(тетрагидро-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-карбальдегида (XI) (436 мг, 1,4 ммоль), бис(пинаколато)диборона (426 мг, 1,6 ммоль) и KOAc (412 мг, 4,2 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) продували аргоном. PdCl(dppf) (68 мг, 0,08 ммоль) добавляли к раствору и снова продували аргоном. Раствор нагревали при 90°C в течение 2 ч в атмосфере аргона и охлаждался до комнатной температуры. N-(5-бромпиридин-3-ил)пиваламид (XVII) (358 мг, 1,4 ммоль), фосфорнокислый калий (446 мг, 2,1 ммоль) и воду (2 мл) добавляли к раствору и продували аргоном. Затем добавляли Pd(PPh3), и раствор снова продували аргоном. Раствор нагревали при 90°C в течение 4 ч в атмосфере аргона. Раствор фильтровали через слой целита, и растворитель дистиллировали в вакууме. Сырой продукт суспендировали в воде, разрушали клетки кратковременным воздействием ультразвука. Твердые частицы фильтровали, высушивали в вакууме и очищали посредством флеш-хроматографии (100% ДХМ → 3:97 MeOH:ДХМ), чтобы получить N-(5-(3-формил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид (LXV) в виде коричневого твердого вещества (390 мг, 0,96 ммоль, выход 68%).
1
6
22
25
5
3
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,27 (с, 9H), 1,58-1,69 (м, 2H), 1,78-1,90 (м, 1H), 2,02-2,14 (м, 2H), 2,49-2,57 (м, 1H), 3,78 (дт, J=11 Гц, J=4 Гц, 1H), 3,94-4,03 (д, J=11 гц, 1H), 6,25 (дд, J=10 Гц, J=2 Гц, 1H), 8,44 (т, J=2 Гц, 1H), 8,72 (дд, J=4 Гц, J=2 Гц, 2H), 8,98 (д, J=2 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H), 10,21 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHNO 408 (M+H).
Стадии 3-4
4
[0564] Раствор N-(5-(3-формил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламида (LXV) (75 мг, 0,18 ммоль), серы (64 мг, 0,20 ммоль) и 5-(3-фторфенил)пиридин-3,4-диамина (XL) (41 мг, 0,20 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Раствор охлаждали и фильтровали и высушивали в вакууме в течение 1 ч. Остаток поглощали сухим ДХМ (5 мл). К раствору добавляли триэтилсилан (72 мкл, 0,45 ммоль) с последующим добавлением TFA (2,5 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Воду добавляли к остатку, клетки разрушали кратковременным воздействием ультразвука и подщелачивали 5 н. раствором NHOH. Образованные твердые частицы фильтровали, промывали холодной водой и высушивали при комнатной температуре. Твердые частицы кипятили в ДХМ, охлаждали до комнатной температуры и клетки разрушали кратковременным воздействием ультразвука. Твердые частицы фильтровали, промывали ДХМ и высушивали в вакууме, чтобы получить N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид (2) в в виде коричневого твердого вещества (66 мг, 0,13 ммоль, выход 72%).
1
6
28
23
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 7,22 (т, 1H), 7,57-7,66 (м, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 13,92 (шир. с, 1H), 14,63 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 507,5 (M+H).
[0565] Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, описанной в вышеуказанном примере 2.
[0566] 2,2,2-трифтор-N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил) ацетамид 1.
[0567] Желтое твердое вещество (22 мг, 0,04 ммоль, выход 92,3%).
1
6
25
14
4
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,20 (т, 1H), 7,60 (кв., J=7 Гц, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 13,94 (шир. с, 1H), 14,64 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 519,3 (M+H).
[0568] 3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 4.
[0569] Коричневое твердое вещество (72 мг, 0,14 ммоль, выход 53%).
1
6
28
24
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,29 (с, 3H), 2,52-2,58 (м, 4H), 3,29-3,38 (м, 4H), 7,29 (т, 1H), 7,58 (кв., J=7 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,17 (д, J=8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=11 Гц, 1H), 8,41 (д, J=6 Гц, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 13,89 (шир. с, 1H), 14,59 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 506,4 (M+H).
[0570] 5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 5.
[0571] Коричневое твердое вещество (68 мг, 0,16 ммоль, выход 85%).
1
6
23
15
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 5,51 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,61 (кв., J=8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8 Гц, 1H), 8,35 (д, J=11 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,93 (д, J=2 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 13,89 (с, 1H), 14,57 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 423,1 (M+H).
1
2
2
[0572] N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилэтан-1,2-диамин 6.
[0573] Коричневое твердое вещество (68 мг, 0,14 ммоль, выход 53%).
1
6
27
24
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,26 (с, 6H), 2,53-2,61 (м, 2H), 3,22-3,31 (м, 2H), 5,91 (шир. с, 1H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,59 (кв., J=8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=2 Гц, 2H), 8,37 (шир. д, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 13,87 (шир. с, 1H), 14,56 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 494,4 (M+H).
[0574] 5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилпиридин-3-амин 7.
[0575] Коричневое твердое вещество (68 мг, 0,15 ммоль, выход 63%).
1
6
25
19
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,05 (с, 6H), 7,30 (т, J=7 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,57 (кв., J=7 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,35 (д, J=11 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 13,89 (с, 1H), 14,58 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 451,1 (M+H).
[0576] 5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-изопропилпиридин-3-амин 9.
[0577] Коричневое твердое вещество (79 мг, 0,17 ммоль, выход 68%).
1
6
26
21
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,18 (д, J=6 Гц, 6H), 3,71 (с, J=7 Гц, 1H), 5,91 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,28 (т, J=8 Гц, 1H), 7,58 (кв., J=8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8 Гц, 1H), 8,32 (д, J=10 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 13,89 (с, 1H), 14,57 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 465,3 (M+H).
[0578] 1-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 18.
[0579] Серо-белое твердое вещество (39 мг, 0,08 ммоль, выход 76,4%).
1
6
26
21
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,25 (с, 6H), 3,58 (с, 2H), 7,31 (т, J=8 Гц, 1H), 7,61 (кв., J=7 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,20 (д, J=8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=10 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 13,91 (с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 465,3 (M+H).
[0580] 1-(5-(3-(7-(5-фторпиридин-3-илов)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 20.
[0581] Серо-белое твердое вещество (14 мг, 0,03 ммоль, выход 21,5%).
1
6
25
20
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,22 (с, 6H), 3,58 (с, 2H), 8,11 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,77-8,90 (м, 2H), 8,95 (с, 2H), 9,07 (с, 2H), 9,43 (шир. с, 1H), 13,99 (шир. с, 1H), 14,63 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 466 (M+H).
[0582] N-(3-(2-(5-(5-метил(диметиламино))пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-7-ил)-5-фторбензил)метансульфонамид 22.
[0583] Серо-белое твердое вещество (49 мг, 0,09 ммоль, выход 62,6%).
1
6
28
26
9
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,23 (шир. с, 6H), 2,90 (с, 3H), 3,58 (шир. с, 2H), 4,32 (д, J=6 Гц, 2H), 7,28 (д, J=9 Гц, 1H), 7,73 (т, J=8 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,35 (д, J=10 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 13,92 (с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNOS масса/заряд 572,0 (M+H).
[0584] 1-(5-(3-(7-(3-фтор-5-морфолинoфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N--диметилметанамин 24.
[0585] Серо-белое твердое вещество (52 мг, 0,09 ммоль, выход 72,8%).
1
6
30
28
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,22 (с, 6H), 3,14-3,21 (м, 4H), 3,47-3,56 (м, 4H), 3,57 (с, 2H), 6,85 (д, J=12 Гц, 1H), 7,62 (д, J=10 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 13,86 (шир. с, 1H), 14,60 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 550,5 (M+H).
[0586] N,N-диметил-1-(5-(3-(7-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил) метанамин 25.
[0587] Серо-белое твердое вещество (51 мг, 0,10 ммоль, выход 91,6%).
1
6
26
20
3
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,20 (с, 6H), 3,56 (с, 2H), 8,03 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,91-9,00 (м, 3H), 9,02 (д, J=2 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 14,01 (шир. с, 1H), 14,65 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 516,3 (M+H).
[0588] 3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 27.
[0589] Бежевое твердое вещество (13,5 мг, 0,028 ммоль, выход 15,1%).
1
6
28
23
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,75 (шир. с, 4H), 2,62 (шир. с, 4H), 3,84 (шир. с, 2H), 7,39 (т, J=9 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,41 (шир. с, 2H), 8,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,65 (шир. с, 1H), 8,86 (шир. с, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 13,84 (шир. с, 1H), 14,57 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 491,2 (M+H).
[0590] 3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 28.
[0591] Желтое твердое вещество (23 мг, 0,046 ммоль, выход 35,1%).
1
6
29
25
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,40 (шир. с, 2H), 1,50 (шир. с, 4H), 2,40 (шир. с, 4H), 3,60 (с, 2H), 7,28 (т, J=7 Гц, 1H), 7,60 (кв., J=7 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,17 (шир. с, 1H), 8,39 (шир. д, J=9 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,75 (шир. с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 13,90 (шир. с, 1H), 14,58 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 505,5 (M+H).
[0592] N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил) циклопропанкарбоксамид 114.
[0593] Серо-белое твердое вещество (6,8 мг, 0,014 ммоль, выход 12,7%).
1
6
27
19
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,81-0,92 (м, 4H), 1,82-1,91 (м, 1H), 7,27 (шир. с, 1H), 7,61 (ABq, J=8 Гц, 1H), 8,25 (шир. с, 1H), 8,30 (шир. с, 1H), 8,55 (шир. с, 1H), 8,72 (д, J=2 Гц, 1H), 8,77 (шир. с, 2H), 8,91 (шир. с, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 10,62 (с, 1H), 13,96 (шир. с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 491,2 (M+H).
[0594] N-(5-(3-(7-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид 128.
[0595] Коричневое твердое вещество (42,6 мг, 0,08 ммоль, выход 42,4%).
1
6
31
21
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,78 (с, 2H), 7,26 (т, J=7 Гц, 1H), 7,34 (т, J=8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7 Гц, 2H), 7,45 (т, J=8,5 Гц, 2H), 8,32 (шир. с, 2H), 8,60 (с, 1H), 8,74 (шир. с, 1H), 8,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (шир. с, 1H), 10,67 (с, 1H), 14,76 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 541,4 (M+H).
[0596] 1-циклопентил-N-((5-(3-(7-(4-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)метанамин 142.
[0597] Бежевое твердое вещество (6,4 мг, 0,012 ммоль, выход 7,1%).
1
6
30
27
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,13-1,26 (м, 2H), 1,39-1,55 (м, 4H), 1,58-1,76 (м, 2H), 2,56 (д, J=5,5 Гц, 2H), 2,03 (квин., J=7,5 Гц, 1H), 3,93 (шир. с, 2H), 7,40 (т, J=9 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,43 (шир. с, 2H), 8,64 (с, 2H), 8,88 (шир. с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,11 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 519,1 (M+H).
[0598] N-(5-(3-(7-(2-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бутирамид 158.
[0599] Коричневое твердое вещество (36,4 мг, 0,074 ммоль, выход 40,8%).
1
6
27
21
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,92-1,02 (м, 3H), 1,69 (шир. с, 2H), 2,35-2,44 (м, 2H), 7,33-7,45 (м, 2H), 7,45-7,59 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,73 (д, J=13 Гц, 1H), 8,91 (т, J=6,5 Гц, 2H), 8,99 (с, 2H), 10,31 (с, 1H), 13,84 (с, 1H), 14,48-14,63 (м, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 493,4 (M+H).
[0600] N,N-диметил-1-(5-(3-(7-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 176.
[0601] Темно-коричневое твердое вещество (24,5 мг, 0,055 ммоль, выход 28,7%).
1
6
25
21
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,26 (с, 6H), 3,60 (с, 2H), 7,59 (дд, J=5,5 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,66 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,73 (шир. с, 2H), 8,91 (шир. с, 1H), 8,96 (д, J=2 Гц, 1H), 9,06 (шир. с, 2H), 9,49 (шир. с, 1H), 13,91 (шир. с, 1H), 14,58 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 448,1 (M+H).
[0602] 5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-3-(7-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 178.
[0603] Коричневое твердое вещество (1,2 мг, 0,002 ммоль, выход 0,9%).
1
6
28
25
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,36-1,79 (м, 6H), 2,42-251 (м, 4H), 3,62 (с, 2H), 7,60 (дд, J=7,5 Гц, J=4,5 Гц, 2H), 8,66 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 9,09 (шир. с, 3H), 9,58 (шир. с, 1H), 13,94 (с, 1H), 14,64 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 488,3 (M+H).
[0604] 3,3-диметил-N-(5-(3-(7-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бутанамид 179.
[0605] Коричневое твердое вещество (4,1 мг, 0,008 ммоль, выход 4,7%).
1
6
28
25
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,07 (с, 9H), 2,30 (с, 2H), 7,65 (дд, J=5 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,66 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2 Гц, 1H), 8,77 (шир. с, 1H), 8,81 (с, 2H), 8,99 (д, J=2 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 1H), 9,05 (шир. с, 1H), 9,39 (шир. с, 1H), 10,27 (с, 1H), 14,71 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 504,3 (M+H).
[0606] N-(5-(3-(7-(пиридин-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 185.
[0607] Коричневое твердое вещество (16,2 мг, 0,03 ммоль, выход 18,6%).
1
6
29
25
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,20-1,38 (м, 3H), 1,47 (dq, J=2,5 Гц, J=12 Гц, 2H), 1,69 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,81 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,90 (д, J=10,5 Гц, 2H), 2,43 (тт, J=3,5 Гц, J=11,5 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=4,5 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,56 (шир. с, 1H), 8,63 (шир. с, 1H), 8,70 (д, J=2 Гц, 1H), 8,80 (шир. с, 3H), 8,96 (шир. с, 1H), 9,00 (с, 2H), 9,41 (шир. с, 1H), 10,26 (с, 1H), 13,98 (шир. с, 1H), 14,63 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 516,3 (M+H).
[0608] 5-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(7-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 192.
[0609] Бежевое твердое вещество (25,6 мг, 0,06 ммоль, выход 71,1%).
1
6
23
16
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,42 (с, 3H), 7,49 (д, J=5 Гц, 1H), 8,34 (шир. с, 2H), 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,69 (д, J=4,5 Гц, 2H), 8,78 (с, 2H), 8,87 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 13,99 (шир. с, 1H), 14,63 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHN 405,2 (M+H).
[0610] N-изопропил-5-(3-(7-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 198.
[0611] Бежевое твердое вещество (1,3 мг, 0,003 ммоль, выход 1,5%).
1
6
25
21
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,04 (д, J=6,5 Гц, 6H), 3,76 (с, J=6,5 Гц, 1H), 6,06 (шир. с, 1H), 7,34 (с, 1H), 8,06 (д, J=2 Гц, 1H), 8,21 (шир. с, 1H), 8,40 (шир. с, 2H), 8,69 (д, J=6 Гц, 2H), 8,83 (шир. с, 1H), 8,97 (шир. с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 14,03 (шир. с, 1H), 14,60 (с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 448,0 (M+H).
[0612] N-бензил-1-(5-(3-(7-(пиридин-4-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 209.
[0613] Бежевое твердое вещество (17,2 мг, 0,034 ммоль, выход 33,8%).
1
6
30
23
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 4,01 (с, 2H), 4,09 (с, 2H), 7,30 (т, J=7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,33 (д, J=5 Гц, 2H), 8,67 (с, 1H), 8,68 (дд, J=1,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=1,5 Гц, J=4,5 Гц, 2H), 8,76 (д, J=6 Гц, 2H), 9,15 (с, 2H), 14,65 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 510,2 (M+H).
[0614] N-(5-(3-(7-(пиридин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклобутанeкарбоксамид 229.
[0615] Бежевое твердое вещество (8,5 мг, 0,017 ммоль, выход 5,1%).
1
6
27
21
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,82-1,93 (м, 1H), 1,95-2,06 (м, 1H), 2,15-2,25 (м, 2H), 2,26-2,34 (м, 2H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,95 (дт, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,77 (д, J=1 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 10,20 (с, 1H), 13,05 (шир. с, 1H), 14,65 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 488,2 (M+H).
[0616] 5-(3-(7-(пиперидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 238.
[0617] Бежевое твердое вещество (7,5 мг, 0,018 ммоль, выход 8,9%).
1
6
22
21
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,61 (шир. с, 6H), 3,49 (шир. с, 4H), 5,65 (шир. с, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,92 (д, J=2 Гц, 1H), 13,04 (с, 1H), 14,36 (с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 412,3 (M+H).
[0618] N-((5-(3-(7-(пиперидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)этанамин 241.
[0619] Коричневое твердое вещество (9,9 мг, 0,022 ммоль, выход 11,4%).
1
6
25
27
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,08 (т, J=7 Гц, 3H), 1,60 (шир. с, 6H), 2,61 (кв., J=7 Гц, 2H), 3,48 (шир. с, 4H), 3,85 (с, 2H), 6,67 (шир. с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,64 (шир. с, 1H), 8,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 12,95 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 454,2 (M+H).
[0620] N-(5-(3-(7-(пиперидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бензамид 246.
[0621] Коричневое твердое вещество (33,1 мг, 0,064 ммоль, выход 37,6%).
1
6
29
25
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,60 (шир. с, 6H), 3,49 (шир. с, 4H), 6,67 (с, 1H), 7,59 (т, J=7 Гц, 2H), 7,65 (т, J=7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 2H), 8,58 (т, J=2 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,79 (д, J=2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2 Гц, 1H), 10,65 (с, 1H), 13,01 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 516,4 (M+H).
[0622] 3-(7-(пиперидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 249.
[0623] Бежевое твердое вещество (26,5 мг, 0,055 ммоль, выход 30,4%).
1
6
27
29
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,61 (шир. с, 6H), 1,74 (шир. с, 4H), 2,54 (шир. с, 4H), 3,49 (шир. с, 4H), 3,76 (шир. с, 2H), 6,67 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,91 (д, J=2 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 12,99 (с, 1H), 14,37 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 480,1 (M+H).
[0624] N-(5-(3-(7-(пиперидин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил) циклопропанкарбоксамид 254.
[0625] Желто-белое твердое вещество (8,6 мг, 0,018 ммоль, выход 8,2%).
1
6
26
25
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,82-0,92 (м, 4H), 1,61 (шир. с, 6H), 1,81-1,88 (м, 1H), 3,49 (шир. с, 4H), 6,67 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,71 (д, J=2 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2 Гц, 1H), 10,63 (с, 1H), 13,00 (с, 1H), 14,38 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 480,1 (M+H).
[0626] N-(5-(3-(7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пентанамид 305.
[0627] Коричневое твердое вещество (30,4 мг, 0,06 ммоль, выход 33,7%).
1
3
27
30
10
H-ЯМР (CDOD, 500 МГц) δ м.д. 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,46 (сек., J=7,5 Гц, 2H), 1,74 (квин., J=7,5 Гц, 2H), 2,48 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 3,19 (шир. с, 4H), 3,72 (шир. с, 4H), 6,94 (шир. с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,65 (шир. с, 1H), 8,70 (д, J=2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=1,5 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 511,5 (M+H).
[0628] N-(5-(3-(7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 309.
[0629] Коричневое твердое вещество (25,9 мг, 0,05 ммоль, выход 28,6%).
1
6
29
32
10
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,15-1,36 (м, 3H), 1,45 (дкв., J=3 Гц, J=12 Гц, 2H), 1,67 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,78 (д, J=12 Гц, 2H), 1,87 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,34-2,45 (м, 4H), 2,66 (шир. с, 4H), 3,52 (шир. с, 4H), 6,73 (с, 1H), 8,42 (т, J=2 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,70 (д, J=2 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2 Гц, 1H), 10,24 (с, 1H), 13,13 (с, 1H), 14,42 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 537,4 (M+H).
[0630] 5-(3-(3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-изопропилпиридин-3-амин 325.
[0631] Бежевое твердое вещество (11,8 мг, 0,032 ммоль, выход 16,7%).
1
6
20
18
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,20 (д, J=6 Гц, 6H), 3,75 (с, J=6,5 Гц, 1H), 5,91 (д, J=8 Гц, 1H), 7,27 (т, J=2,5 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,01 (шир. с, 1H), 13,63 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHN 370,9 (M+H).
[0632] 1-(5-(3-(3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N-бензилметанамин 336.
[0633] Бежевое твердое вещество (12,0 мг, 0,028 ммоль, выход 27,7%).
1
6
25
20
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,77 (с, 2H), 3,85 (с, 2H), 7,23 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=7 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,02 (дд, J=2 Гц, J=6,5 Гц, 3H), 13,60 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 433,1 (M+H).
[0634] N,N-диметил-5-(3-(7-(тиофен-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 346.
[0635] Бежевое твердое вещество (5,8 мг, 0,013 ммоль, выход 6,7%).
1
6
23
18
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,14 (с, 6H), 7,74 (с, 1H), 7,78 (дд, J=3 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,25 (д, J=3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,92 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 9,13 (д, J=2 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 14,83 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 439,1 (M+H).
[0636] N,N-диметил-1-(5-(3-(7-(тиофен-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 352.
[0637] Темно-коричневое твердое вещество (24,4 мг, 0,054 ммоль, выход 28,2%).
1
6
24
20
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,28 (с, 6H), 3,62 (шир. с, 2H), 7,74 (дд, J=3 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,12-8,18 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,78 (шир. с, 1H), 8,81 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 13,80 (шир. с, 1H), 14,59 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 453,0 (M+H).
[0638] 5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-3-(7-(тиофен-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 354.
[0639] Коричневое твердое вещество (17,8 мг, 0,04 ммоль, выход 52,4%).
1
6
27
24
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,40 (шир. с, 2H), 1,52 (шир. с, 4H), 2,43 (шир. с, 4H), 3,63 (с, 2H), 7,74 (дд, J=3 Гц, J=4,5 Гц, 1H), 8,11-8,18 (м, 2H), 8,60 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,81 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 13,81 (шир. с, 1H), 14,59 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 493,3 (M+H).
[0640] N-(5-(3-(7-(фуран-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид 373.
[0641] Бежевое твердое вещество (21,6 мг, 0,045 ммоль, выход 25,5%).
1
6
26
22
8
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 7,43 (шир. с, 1H), 7,85 (с, 1H), 8,59 (шир. с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,78 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,83 (шир. с, 2H), 8,95 (д, J=2 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 13,86 (шир. с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 479,0 (M+H).
[0642] N-(5-(3-(7-(фуран-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бензамид 376.
[0643] Коричневое твердое вещество (49,9 мг, 0,10 ммоль, выход 58,6%).
1
6
28
18
8
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,47 (шир. с, 1H), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7 Гц, 1H), 7,86 (т, J=2 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8 Гц, 2H), 8,76 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,85 (д, J=2 Гц, 1H), 8,90 (шир. с, 1H), 8,93 (шир. с, 1H), 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 9,13 (д, J=2 Гц, 1H), 10,68 (с, 1H), 14,74 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 499,3 (M+H).
[0644] N-(5-(3-(7-(фуран-3-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бутирамид 382.
[0645] Коричневое твердое вещество (32,2 мг, 0,069 ммоль, выход 38,3%).
1
6
25
20
8
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,96 (т, J=7 Гц, 3H), 1,67 (пол, J=7 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,86 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,75 (д, J=2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2 Гц, 1H), 10,32 (с, 1H), 13,92 (шир. с, 1H), 14,62 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 465,0 (M+H).
[0646] N-(5-(3-(7-(тиофен-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пропионамид 440.
[0647] Темно-коричневое твердое вещество (33,7 мг, 0,07 ммоль, выход 38,8%).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,48 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 7,29 (дд, J=4 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,69-7,76 (м, 2H), 8,21 (шир. с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 9,07 (д, J=2 Гц, 1H), 9,21 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 14,65 (с, 1H); по ESIMS находили для C24H18N8OS масса/заряд 466,9 (M+H).
[0648] N,N-диметил-1-(5-(3-(7-(тиофен-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил) метанамин 452.
[0649] Бежевое твердое вещество (100,3 мг, 0,22 ммоль, выход 29,0%).
1
6
24
20
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 6H), 3,58 (с, 2H), 7,27 (дд, J=3,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,69 (д, J=5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,22 (шир. с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 13,87 (шир. с, 1H), 14,59 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 453,1 (M+H).
[0650] N-(5-(3-(7-(тиофен-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 458.
[0651] Темно-желтое твердое вещество (15 мг, 0,03 ммоль, выход 36,0%).
1
6
25
18
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,90 (д, J=6 Гц, 4H), 1,90 (квин., J=6 Гц, 1H), 7,27 (т, J=5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5 Гц, 1H), 8,22 (д, J=3 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 10,67 (с, 1H), 13,88 (шир. с, 1H), 14,61 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNOS масса/заряд 479,1 (M+H).
[0652] 1-циклопентил-N-((5-(3-(7-(тиофен-2-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)метанамин 463.
[0653] Бежевое твердое вещество (15,0 мг, 0,03 ммоль, выход 17,1%).
1
6
28
26
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,12-1,21 (м, 2H), 1,40-1,55 (м, 4H), 1,65-1,74 (м, 2H), 2,01 (квин., J=7,5 Гц, 1H), 2,52 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,90 (с, 2H), 2,27 (дд, J=3,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,71 (д, J=5 Гц, 1H), 8,22 (шир. с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,64 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,97 (д, J=2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2 Гц, 1H), 9,27 (д, J=1,5 Гц, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 507,1 (M+H).
[0654] N-((5-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)этанамин 547.
[0655] Бежевое твердое вещество (9,4 мг, 0,02 ммоль, выход 10,6%).
1
6
27
22
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,60 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,85 (с, 2H), 7,23 (дт, J=2,5 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,53-7,65 (м, 3H), 8,14 (д, J=8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,39 (д, J=11 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H), 13,43 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 464,0 (M+H).
[0656] 5-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N-изопропилпиридин-3-амин 551.
[0657] Темно-желтое твердое вещество (15,6 мг, 0,03 ммоль, выход 17,6%).
1
6
27
22
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,19 (д, J=6,5 Гц, 6H), 3,72 (с, J=6,5 Гц, 1H), 5,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=5 Гц, J=2,5 Гц, 2H), 7,37 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,54 (кв., J=8 Гц, 1H), 7,55-7,61 (м, 2H), 8,04 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 13,41 (с, 1H), 14,35 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 464,2 (M+H).
[0658] 1-(5-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 552.
[0659] Коричневое твердое вещество (23,6 мг, 0,051 ммоль, выход 26,7%).
1
6
27
22
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,22 (с, 6H), 3,56 (с, 2H), 7,24 (дт, J=2,5 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8 Гц, 1H), 7,53-7,61 (м, 3H), 8,09 (с, 1H), 8,13 (д, J=8 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=2 Гц, J=11,5 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2,5 Гц, 1H), 13,43 (шир. с, 1H), 14,39 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 464,3 (M+H).
[0660] 3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 554.
[0661] Светло-коричневое твердое вещество (57,4 мг, 0,11 ммоль, выход 43,7%).
1
6
30
26
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,39 (шир. с, 2H), 1,50 (шир. с, 4H), 2,40 (шир. с, 4H), 3,60 (с, 2H), 7,22 (дт, J=3 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 3,78 (т, J=8 Гц, 1H), 7,51-7,62 (м, 3H), 8,09 (с, 1H), 8,11 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=11 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2 Гц, 1H), 13,44 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 504,1 (M+H).
[0662] N-(5-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пентанамид 557.
[0663] Коричневое твердое вещество (36,9 мг, 0,073 ммоль, выход 41,3%).
1
6
29
24
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,38 (сек., J=7,5 Гц, 2H), 1,64 (квин., J=7,5 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,17 (дт, J=2 Гц, J=8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,51-7,63 (м, 3H), 8,16 (шир. с, 1H), 8,31 (шир. с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,72 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,30 (с, 1H), 13,44 (шир. с, 1H), 14,41 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 506,3 (M+H).
[0664] N-(5-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклопентанкарбоксамид 560.
[0665] Коричневое твердое вещество (14,8 мг, 0,029 ммоль, выход 16,5%).
1
6
30
24
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,55-1,64 (м, 2H), 1,64-1,73 (м, 2H), 1,73-1,83 (м, 2H), 1,86-1,96 (м, 2H), 2,88 (квин., J=8 Гц, 1H), 7,16 (дт, J=2,5 Гц, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,51-7,61 (м, 3H), 8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=2 Гц, J=10 Гц, 1H), 8,55 (т, J=2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,27 (с, 1H), 13,44 (с, 1H), 14,41 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHFNO 518,0 (M+H).
[0666] N-(5-(3-(4-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 561.
[0667] Коричневое твердое вещество (14,0 мг, 0,026 ммоль, выход 15,6%).
1
6
31
26
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,15-1,36 (м, 3H), 1,46 (dq, J=3 Гц, J=12,5 Гц, 2H), 1,68 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,80 (дд, J=2,5 Гц, J=11,5 Гц, 2H), 1,90 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,42 (тт, J=3,5 Гц, J=11,5 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,53-7,65 (м, 3H), 8,19 (д, J=7 Гц, 1H), 8,32 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,70 (д, J=2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 13,44 (с, 1H), 14,41 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 532,2 (M+H).
[0668] N-(5-(3-(4-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бензамид 573.
[0669] Бежевое твердое вещество (37,9 мг, 0,072 ммоль, выход 42,2%).
1
6
31
20
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 7,32-7,41 (м, 3H), 7,50 (шир. д, J=6,5 Гц, 1H), 7,55 (шир. д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,40 (шир. с, 2H), 8,79 (шир. с, 1H), 8,82 (д, J=2 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,71 (с, 1H), 13,39 (шир. с, 1H), 14,41 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 526,1 (M+H).
[0670] N-(5-(3-(4-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 581.
[0671] Коричневое твердое вещество (34,5 мг, 0,07 ммоль, выход 40,0%).
1
6
28
20
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,85-0,96 (м, 4H), 1,85-1,93 (м, 1H), 7,26-7,29 (м, 3H), 7,50 (д, J=7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7 Гц, 1H), 8,39 (шир. с, 2H), 8,66 (с, 1H), 8,73 (д, J=2 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,5 Гц, 1H), 10,69 (с, 1H), 13,38 (шир. с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHFNO 490,2 (M+H).
[0672] 1-циклопентил-N-((5-(3-(4-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)метанамин 586.
[0673] Бежевое твердое вещество (13,8 мг, 0,027 ммоль, выход 15,4%).
1
6
31
28
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,11-1,23 (м, 2H), 1,40-1,58 (м, 4H), 1,65-1,74 (м, 2H), 2,04 (квин., J=7,5 Гц, 1H), 2,58 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,94 (с, 2H), 7,36 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,34-8,42 (м, 3H), 8,65 (с, 1H), 8,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,13 (д, J=2 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2 Гц, 1H), 13,38 (шир. с, 1H), 14,36 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHFN 518,0 (M+H).
[0674] N-(5-(3-(4-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид 594.
[0675] Бежевое твердое вещество (54,7 мг, 0,108 ммоль, выход 61,2%).
1
6
29
24
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,32 (с, 9H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8 Гц, 1H), 8,41 (дд, 6 Гц, J=9 Гц, 2H), 8,67 (т, J=2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 9,66 (с, 1H), 13,38 (с, 1H), 14,41 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 506,0 (M+H).
[0676] N-(5-(3-(4-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-2-фенилацетамид 595.
[0677] Бежевое твердое вещество (15,5 мг, 0,029 ммоль, выход 15,4%).
1
6
32
22
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,78 (с, 2H), 7,23-7,29 (м, 4H), 7,29-7,42 (м, 6H), 7,52-7,61 (м, 1H), 8,00-8,07 (м, 1H), 8,51 (т, J=2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), ABq, J=2 Гц, J=11 Гц, 2H), 10,61 (с, 1H), 13,34 (с, 1H), 14,36 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 540,3 (M+H).
[0678] 3-(4-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 599.
[0679] Бежевое твердое вещество (6,2 мг, 0,013 ммоль, выход 7,0%).
1
6
29
24
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,73 (шир. с, 4H), 2,54 (шир. с, 4H), 3,75 (с, 2H), 7,30-7,41 (м, 4H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,60 (дд, J=2,5 Гц, J=7 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,08 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,89 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2 Гц, 1H), 13,35 (с, 1H), 14,59 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 490,0 (M+H).
[0680] N-(5-(3-(4-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бутирамид 602.
[0681] Бежевое твердое вещество (31,9 мг, 0,065 ммоль, выход 35,8%).
1
6
28
22
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,98 (т, J=7 Гц, 3H), 1,69 (пол, J=7 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,30-7,46 (м, 5H), 7,59 (д, J=7 Гц, 1H), 8,09 (т, J=7 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,95 (с, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (с, 1H), 14,37 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 492,1 (M+H).
[0682] N-(5-(3-(4-(2-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклобутанeкарбоксамид 605.
[0683] Бежевое твердое вещество (60,3 мг, 0,12 ммоль, выход 35,1%).
1
6
29
22
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,81-1,91 (м, 1H), 1,93-2,07 (м, 1H), 2,13-2,25 (м, 2H), 2,25-2,37 (м, 2H), 7,31-7,45 (м, 5H), 7,59 (дд, J=1,5 Гц, J=7 Гц, 1H), 8,10 (дт, J=2 Гц, J=7,5 Гц, 1H), 8,53 (т, J=2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2 Гц, 1H), 8,92-8,97 (м, 2H), 10,16 (с, 1H), 13,35 (с, 1H), 14,37 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFNO масса/заряд 504,2 (M+H).
[0684] N,N-диметил-5-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 616.
[0685] Бежевое твердое вещество (11,4 мг, 0,026 ммоль, выход 13,4%).
1
6
25
20
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,09 (с, 6H), 7,59 (д, J=4,58 Гц, 2H), 7,72 (дд, J=3 Гц, J=5 Гц, 2H), 8,03 (шир. с, 2H), 8,32 (с, 2H), 8,48 (с, 2H), 8,81 (шир. с, 2H), 13,79 (шир. с, 1H), 14,56 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 433,0 (M+H).
[0686] N,N-диметил-1-(5-(3-(4-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 621.
[0687] Темно-коричневое твердое вещество (19,6 мг, 0,044 ммоль, выход 23,0%).
1
6
26
22
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 6H), 3,57 (с, 2H), 7,36 (т, J=8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 8,11 (д, J=2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=7,5 Гц, 2H), 8,58 (д, 1,5 гц, 1H), 8,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2 Гц, 1H), 13,36 (шир. с, 1H), 14,33 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 447,2 (M+H).
[0688] 5-(3-(4-(пиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 635.
[0689] Коричневое твердое вещество (3,3 мг, 0,008 ммоль, выход 4,0%).
1
6
23
16
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 5,65 (шир. с, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,41 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,73 (д, J=5 Гц, 2H), 8,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 13,51 (с, 1H), 14,39 (с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 405,1 (M+H).
[0690] 5-(4-метилпиридин-3-ил)-3-(4-(пиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 637.
[0691] Бежевое твердое вещество (6,8 мг, 0,017 ммоль, выход 18,9%).
1
6
24
17
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,43 (с, 3H), 7,42 (т, J=4,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,5 Гц, 3H), 8,30 (д, J=6 Гц, 2H), 8,55 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,62 (д, J=6,5 Гц, 2H), 8,76 (д, J=2 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2 Гц, 1H), 13,49 (с, 1H), 14,42 (с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 404,2 (M+H).
[0692] N-изопропил-5-(3-(4-(пиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 643.
[0693] Коричневое твердое вещество (2,9 мг, 0,06 ммоль, выход 3,4%).
1
6
26
22
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,20 (д, J=6 Гц, 6H), 3,74 (с, J=6,5 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,41 (т, J=8 Гц, 1H), 7,63,74 (с, J=6,5 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,41 (т, J=8 Гц, 1H), 7,6 (дд, J=15 Гц, J=7,5 Гц, 2H), 8,05 (д, J=2 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,36 (д, J=6 Гц, 2H), 8,68 (д, J=6 Гц, 2H), 8,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 13,49 (с, 1H), 14,38 (с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 447,0 (M+H).
[0694] 3,3-диметил-N-(5-(3-(4-(пиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бутанамид 647.
[0695] Бежевое твердое вещество (1,2 мг, 0,002 ммоль, выход 1,4%).
1
6
29
26
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,08 (с, 9H), 2,32 (с, 2H), 7,42 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,5 Гц, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,72 (д, J=6 Гц, 2H), 8,74 (д, J=2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 10,28 (с, 1H), 13,52 (с, 1H), 14,45 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 503,3 (M+H).
[0696] N-бензил-1-(5-(3-(4-(пиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 654.
[0697] Бежевое твердое вещество (26,1 мг, 0,051 ммоль, выход 51,3%).
1
6
31
24
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,77 (с, 2H), 3,85 (с, 2H), 7,23 (т, J=7 Гц, 1H), 7,32 (т, J=8 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 3H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,39 (дд, J=1,5 Гц, J=4,5 Гц, 2H), 8,64 (с, 1H), 8,73 (дд, J=1,5 Гц, J=4,5 Гц, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 9,18 (д, J=2 Гц, 1H), 13,51 (с, 1H), 14,42 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 509,6 (M+H).
[0698] 5-(5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-3-(4-(пиридин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 680.
[0699] Бежевое твердое вещество (26,4 мг, 0,052 ммоль, выход 30,4%).
1
6
28
22
2
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,30 (квин., J=7 Гц, J=8 Гц, 2H), 2,84 (шир. с, 2H), 3,03 (шир. с, 2H), 3,87 (с, 2H), 7,35 (с, 1H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,72 (шир. с, 1H), 7,97 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,79 (шир. с, 1H), 9,01 (с, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 9,14 (шир. с, 1H), 14,47 (с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 509,4 (M+H).
[0700] N-(5-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бензамид 691.
[0701] Коричневое твердое вещество (14,8 мг, 0,029 ммоль, выход 16,8%).
1
6
30
26
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,74 (шир. с, 6H), 3,56 (шир. с, 4H), 6,53 (шир. д, J=7 Гц, 1H), 7,02 (шир. д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8 Гц, 1H), 7,59 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,81 (д, J=2 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 9,14 (с, 1H), 10,64 (с, 1H), 13,06 (с, 1H), 14,26 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 515,2 (M+H).
[0702] N-(5-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пентанамид 698.
[0703] Коричневое твердое вещество (47,0 мг, 0,095 ммоль, выход 53,7%).
1
28
6
30
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,36 (пол, J=7,5 Гц, 2H), 1,55-167 (м, 4H), 1,68-1,81 (м, 4H), 2,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,59 (шир. с, 4H), 6,56 (шир. с, 1H), 7,04 (шир. с, 1H), 7,10 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,70 (д, J=2 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,99 (д, J=2 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 10,29 (с, 1H), 13,06 (шир. с, 1H), 14,27 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 495,4 (M+H).
[0704] N-(5-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклопентанкарбоксамид 701.
[0705] Коричневое твердое вещество (3,9 мг, 0,008 ммоль, выход 4,4%).
1
6
29
30
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,54-1,63 (м, 4H), 1,63-1,73 (м, 2H), 1,72-1,83 (м, 6H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,87 (квин., J=6,5 Гц, 1H), 3,58 (т, J=5 Гц, 4H), 6,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8 Гц, 1H), 8,64 (т, J=2 Гц, 1H), 8,71 (дд, J=3,5 Гц, J=2 Гц, 2H), 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 10,28 (с, 1H), 13,03 (с, 1H), 14,25 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 507,1 (M+H).
[0706] 1-циклопентил-N-((5-(3-(4-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)метанамин 704.
[0707] Коричневое твердое вещество (10,1 мг, 0,02 ммоль, выход 11,5%).
1
6
30
34
8
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,15-1,25 (м, 2H), 1,43-1,83 (м, 12H), 2,04 (квин., J=7,5 Гц, 1H), 2,63 (д, J=6 Гц, 2H), 3,55-3,62 (м, 4H), 3,97 (шир. с, 2H), 6,54 (д, J=8 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8 Гц, 1H), 8,24 (шир. с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,05 (д, J=2 Гц, 1H), 9,13 (д, J=2 Гц, 1H), 13,05 (с, 1H), 14,27 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 507,0 (M+H).
[0708] N,N-диметил-1-(5-(3-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 719.
[0709] Светло-коричневое твердое вещество (12,3 мг, 0,027 ммоль, выход 14,3%).
1
6
25
23
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,24 (с, 6H), 2,25 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 7,35 (т, J=8 Гц, 1H), 7,48 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,96 (д, J=2 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2,5 Гц, 1H), 13,58 (шир. с, 1H), 14,44 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 450,2 (M+H).
[0710] N-(5-(3-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклогексанкарбоксамид 728.
[0711] Коричневое твердое вещество (30,7 мг, 0,06 ммоль, выход 35,1%).
1
6
29
27
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,15-1,36 (м, 3H), 1,45 (dq, J=2,5 Гц, J=12 Гц, 2H), 1,67 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,78 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,88 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,41 (тт, J=3 Гц, J=11,5 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,47 (т, J=2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=1,5 Гц, 2H), 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,23 (с, 1H), 13,59 (с, 1H), 14,46 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 518,4 (M+H).
[0712] N-((5-(3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метил)этанамин 738.
[0713] Коричневое твердое вещество (15,2 мг, 0,033 ммоль, выход 17,0%).
1
6
26
29
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,54-2,66 (м, 6H), 3,63 (шир. с, 4H), 3,86 (с, 2H), 6,54 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2 Гц, 1H), 13,08 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 468,2 (M+H).
[0714] N-(5-(3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклобутанeкарбоксамид 752.
[0715] Темно-желтое твердое вещество (4,1 мг, 0,008 ммоль, выход 2,4%).
1
6
28
29
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,78-1,89 (м, 1H), 1,92-2,05 (м, 1H), 2,11-2,21 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,23-2,34 (м, 2H), 2,58 (шир. с, 4H), 3,63 (шир. с, 4H), 6,54 (д, J=8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (д, J=2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 1H), 10,15 (с, 1H), 13,08 (с, 1H), 14,27 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 507,9 (M+H).
[0716] 5-(5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 758.
[0717] Бежевое твердое вещество (39,6 мг, 0,075 ммоль, выход 43,8%).
1
6
28
29
2
9
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,27 (квин., J=8,5 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,61 (шир. с, 4H), 2,78 (т, J=7 Гц, 2H), 2,96 (т, J=13 Гц, 2H), 3,63 (шир. с, 4H), 3,81 (с, 2H), 6,54 (д, J=8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,61 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2 Гц, 1H), 9,05 (с, 2H), 13,08 (с, 1H), 14,27 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHFN масса/заряд 530,4 (M+H).
[0718] 5-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-амин 761.
[0719] Коричневое твердое вещество (7,9 мг, 0,024 ммоль, выход 11,8%).
1
6
18
13
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 6,01 (шир. с, 1H), 7,20-7,31 (м, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,66 (шир. с, 2H), 8,05 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,94 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 13,24 (шир. с, 1H), 14,41 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHN 327,6 (M+H).
[0720] 5-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-N,N-диметилпиридин-3-амин 765.
[0721] Бежевое твердое вещество (19,6 мг, 0,055 ммоль, выход 28,1%).
1
6
20
17
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,09 (с, 6H), 7,25 (дд, J=3 Гц, J=6 Гц, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,67 (д, J=3,5 Гц, 2H), 8,22 (д, J=3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2 Гц, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHN 356,0 (M+H).
[0722] N-(5-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-3,3-диметилбутанамид 774.
[0723] Коричневое твердое вещество (22,3 мг, 0,05 ммоль, выход 30,3%).
1
6
24
23
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,07 (с, 9H), 2,29 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,68 (шир. с, 2H), 8,46 (т, J=2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,99 (д, J=2 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,29 (с, 1H), 14,47 (с, 1H); по ESIMS находили для масса/заряд CHNO 426,2 (M+H).
[0724] 1-(5-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)-N-бензилметанамин 781.
[0725] Бежевое твердое вещество (21,0 мг, 0,049 ммоль, выход 48,7%).
1
6
26
21
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 3,77 (с, 2H), 3,85 (с, 2H), 7,18-7,29 (м, 3H), 7,33 (т, J=8 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2 Гц, 1H), 13,17 (с, 1H), 14,27 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHN масса/заряд 432,1 (M+H).
[0726] N-(5-(3-(4-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пропионамид 785.
[0727] Коричневое твердое вещество (33,5 мг, 0,072 ммоль, выход 38,7%).
1
6
25
19
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,46 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=3,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=1 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,65 (т, J=2 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=1 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2 Гц, 2H), 9,02 (д, J=2 Гц, 1H), 9,12 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,32 (с, 1H), 13,35 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNOS масса/заряд 466,1 (M+H).
[0728] N-(5-(3-(4-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)изобутирамид 793.
[0729] Бежевое твердое вещество (17,0 мг, 0,035 ммоль, выход 19,6%).
1
6
26
21
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,20 (д, J=6,5 Гц, 6H), 2,71 (с, J=6,5 Гц, 1H), 7,32 (т, J=8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=3,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,12 (д, J=2 Гц, 1H), 10,28 (с, 1H), 13,35 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNOS масса/заряд 479,8 (M+H).
[0730] N,N-диметил-1-(5-(3-(4-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)метанамин 797.
[0731] Коричневое твердое вещество (26,7 мг, 0,059 ммоль, выход 31,0%).
1
6
25
21
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 2,25 (с, 6H), 3,59 (с, 2H), 7,32 (т, J=8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=3 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1 Гц, J=5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,74 (дд, J=1,5 Гц, J=3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2,5 Гц, 1H), 13,35 (шир. с, 1H), 14,38 (шир. с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 452,1 (M+H).
[0732] 5-(5-(пиперидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-3-(4-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 799.
[0733] Бежевое твердое вещество (55,8 мг, 0,11 ммоль, выход 43,5%).
1
6
28
25
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,40 (шир. с, 2H), 1,47-1,56 (м, 4H), 2,42 (шир. с, 1H), 3,63 (с, 2H), 7,32 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (d; J=8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=5 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1 Гц, J=5,5 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,59 (д, J=1 Гц, 1H), 8,74 (дд, J=1 Гц, J=3 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2 Гц, 1H), 9,07 (д, J=2 Гц, 1H), 9,16 (д, J=2 Гц, 1H), 13,35 (с, 1H), 14,38 (с, 1H). По ESIMS находили для CHNS масса/заряд 492,2 (M+H).
[0734] N-(5-(3-(4-(тиофен-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид 803.
[0735] Желто-белое твердое вещество (20,2 мг, 0,04 ммоль, выход 56,4%).
1
6
26
19
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,85-0,95 (м, 4H), 1,85-1,92 (м, 1H), 7,32 (т, J=8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,60-7,69 (м, 2H), 8,11 (шир. с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 9,01 (д, J=2 Гц, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,65 (с, 1H), 13,35 (шир. с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNOS масса/заряд 478,1 (M+H).
[0736] N-(5-(3-(4-(фуран-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)пиваламид 818.
[0737] Коричневое твердое вещество (36,0 мг, 0,075 ммоль, выход 42,6%).
1
6
27
23
7
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,30 (с, 9H), 7,30 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,78 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,59 (т, J=2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,96 (д, J=2 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2 Гц, 1H), 9,62 (с, 1H), 13,32 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 478,1 (M+H).
[0738] N-(5-(3-(4-(фуран-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)пиридин-3-ил)бутирамид 827.
[0739] Коричневое твердое вещество (29,6 мг, 0,064 ммоль, выход 36,9%).
1
6
26
21
7
2
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,68 (сек., J=7,5 Гц, 2H), 2,39 (т, J=7 Гц, 1H), 7,29 (т, J=8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (т, J=1,5 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2 Гц, 1H), 10,31 (с, 1H), 13,32 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNO масса/заряд 464,2 (M+H).
[0740] 5-(5-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-3-(4-(тиофен-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин 898.
[0741] Бежевое твердое вещество (15,4 мг, 0,032 ммоль, выход 17,7%).
1
6
27
23
7
H-ЯМР (ДМСО-d, 500 МГц) δ м.д. 1,74 (шир. с, 4H), 2,52 (шир. с, 4H), 3,80 (шир. с, 2H), 7,23 (дд, J=3,5 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,31 (т, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=1 Гц, J=5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=1 Гц, J=3,5 Гц, 1H), 8,19 (шир. с, 1H), 8,63 (шир. с, 1H), 9,01 (шир. с, 1H), 9,09 (д, J=2 Гц, 1H), 9,32 (д, J=2 Гц, 1H), 13,42 (с, 1H), 14,40 (с, 1H); по ESIMS находили для CHNS масса/заряд 478,0 (M+H).
Пример 3
[0742] Вышеуказанные синтезированные соединения скринировали с применением испытательной процедуры на активность Wnt, описанной ниже.
[0743] Клеточные линии репортера могут быть образованы устойчивой трансдукции клеток линий раковых клеток (например, рак толстой кишки) лентивирусным конструктом, который включает wnt-чувствительный промотор управляющий экспрессией гена люциферазы светлячка.
[0744] Могут быть созданы лентивирусные конструкты, в которых ромотор SP5, промотор, содержащий восемь связывающих участков TCF/LEF, полученных от промотора SP5, связан выше по гену люциферазы светлячка. Лентивирусные конструкты также могут включать ген устойчивости к гигромицину в качестве селективного маркера. Конструккт промотора SP5 может быть применен для трансдукции клеток SW480 клеточной линии рака толстой кишки, содержащих мутированный APC ген, который вырабатывает укороченный белок APC, приводя к разрегулированному накоплению β-катенин. Контрольная клеточная линия может быть получена с применением другого лентивирусого конструкта, содержащего ген люциферазы, регулируемый промотором SV40, который не требует β-катенин для активации.
50
[0745] Культивируемые клетки SW480, имеющие конструкт репортера, могут быть распределены приблизительно по 10000 клеток на лунку в 96-луночных или 384-луночных планшетах. Затем в лунки могут быть добавлены соединения из библиотеки соединений небольших молекул с полулогарифмическим разведением с применением десяти микромолярной максимальной концентрации. Серия контрольных лунок для каждого типа клетки получает только буфер и растворитель соединения. Через двадцать четыре - сорок часов после добавления соединения активность репортера в отношении люциферазы может быть оценена, например, путем добавления люминесцентного реагента BrightGlo (Promega) и планшетного ридера Victor3 (Perkin Elmer). Резльтаты могут быть нормализованы по клеткам, обработанным только с ДМСО, и нормализованные значения активности затем могут быть применены в вычислениях IC. Таблица 2 показывает активность выбранных соединений по настоящему изобретению.
Таблица 2
Соединение
Wnt ингибирование (мкМ)
Соединение
Wnt ингибирование (мкМ)
Соединение
Wnt ингибирование (мкМ)
1
0,006
192
1,05
594
0,12
2
0,038
198
1,13
595
0,354
2
0,006
209
9,8
599
0,22
4
0,333
229
0,012
602
0,018
5
0,0039
238
0,35
605
0,018
6
0,55
241
0,19
616
1,41
7
0,006
246
1,27
621
0,036
8
8,25
249
10
635
0,034
9
0,0012
254
0,235
637
0,11
10
0,263
305
7,35
643
0,03
11
0,099
309
1,02
647
1,52
12
0,021
325
0,058
654
1,5
13
0,172
336
0,79
680
0,17
14
0,138
346
0,056
691
0,187
15
0,326
352
0,057
698
0,3
16
0,384
354
0,293
701
0,625
17
0,55
373
0,07
704
0,81
18
0,013
376
0,051
719
0,2
19
0,499
382
0,003
728
0,039
20
10
440
0,004
738
0,55
21
0,167
443
0,001
752
0,226
22
0,032
452
0,048
758
0,048
23
10
458
0,022
761
0,32
24
0,021
463
0,098
765
0,027
25
10
547
0,097
774
0,2
27
1,78
551
0,033
781
1,44
28
0,72
552
0,022
785
0,01
114
0,011
554
0,2
793
0,016
128
0,09
557
0,053
797
0,032
142
0,645
560
0,09
799
0,082
158
0,008
561
0,143
803
0,017
176
1,55
573
0,082
818
0,05
178
0,392
581
0,048
827
0,063
179
1,45
586
0,42
888
0,012
185
1,32
590
0,02
898
0,12
Пример 3
[0746] Получение парентеральной суспензии с соединением формулы (I) или (II) для лечения заболеваний костей/хрящей.
Таблица 3Приблизительная растворимость соединения формулы (I) или (II)
Образец
мг/мл
pH
вода
0,12
1 мМ HCl
0,72
5,8
2 мМ HCl
1,38
5,5
3 мМ HCl
1,84
5,4
EtOH
0,56
Пропиленгликоль
2,17
[0747] Получение суспензии с концентрацией 220 мкг/мл в 0,5% КМЦ/0,05% твин-80 начинается с отмеривания 597 г ±1 г Gibco 1× PBS в 1-л стеклянную бутыль. При помощи 1-мл стерильного шприца отмеряли 0,3 мл твин-80. На блюдце весов взвешивали 3 г ±0,1 г карбоксилметилцеллюлозы 7LXF PH (КМЦ). Смешивали с раствором твин-80/PBS и медленно впрыскивали КМЦ в 1-л бутыль, содержащую смесь PBS/Твин (увеличвая скорость смешивания, по мере необходимости). После того, как визуально диспергирование произошло и полимер гидратировался, начинали нагревать емкость на нагревательной тарелке для ускорения инверсии фаз (мутность). Как только раствор охладиться до примелемой на ощупь температуры, профильтровывали не менее, чем 120 мл в стеклянную бутыль на 250 мл. Взвешивали 27 мг соединения формулы (I) или (II) и суспендировали путем смешивания с помощью 120 г стерильного фильтрованного раствора КМЦ/твин. Наполняли 2-мл стеклянные флаконы с 13-мм герметичными пробками Flurotec (West Pharma) и автоклавировали флаконы при 260°F в течение не менее 25 минут.
Пример 4
[0748] Получение парентерального препарата с соединением формулы (I) или (II).
[0749] 10 мг соединения формулы (I) или (II) (или его соль) растворяли при помощи 10 мл пропиленгликоля (реагент фармацевтической чистоты) при помощи асептической техники, стерильно профильтровывали раствор с применением шприцевого фильтра millex GP в стерильную стеклянную (тип II) емкость. Перед парентеральным введением добавляли 10 мл вышеуказанного раствора в пропиленгликоле во флаконе, содержащем 90 мл стерилизованной воды, хорошо смешивали.
Пример 5
[0750] Получение суспензии для интравитреальной инъекции с соединением формулы (I) или (II).
[0751] Взвешивали 10 мг тонкоизмельченного соединения формулы (I) или (II) (средняя величина частиц 5 мкм) и добавляли медленно, при перемешивании к 100 мл 0,5% раствора карбоксилметилцеллюлозы (Aqualon 7LXF) и 0,05% твина-80 HP-LQ-MH (Croda), растворенных в PBS (Gibco, pH 7,4). Полученную суспензию загружали в стеклянные флаконы на 2 мл и заключительно стерилизовали путем обработки в автоклаве.
[0752] Также рассматривается стерилизация нагреванием тонкоизмельченного соединения формулы (I) или (II) и асептическое смешивание со стерильным отфильтрованным раствором 0,5% карбоксилметилцеллюлозы (Aqualon 7LXF) и 0,05% твин-80 HP-LQ-MH (Croda), растворенных в PBS (Gibco, pH 7,4).
[0753] Введение осуществляли с применением 30G иглы и объема приблизительно 50 мкл для интравитреальной инъекции кроликам.
Пример 6
[0754] Композиция для интратимпанальной инъекции соединения формулы (I) или (II).
[0755] 10 мг соединения формулы (I) или (II) растворяли при помощи 100 мл пропиленгликоля (фармацевтической чистоты) с применением асептической техники, стерильно профильтровывали раствор с применением шприцевого фильтра millex GP в стерильную стеклянную (тип II) емкость. Перед парентеральным введением добавляли 10 мл вышеуказанного раствора в пропиленгликоле во флакон, содержащий 90 мл стерилизованной воды, хорошо смешивали.
[0756] Введение осуществляли с применением иглы 25G и объема приблизительно 200 мкл для интратимпанального введения, нацеленного на мембрану окна улитки.
Пример 7
[0757] Первичное скрининговое испытание на идиопатический легочный фиброз (ИЛФ).
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A
, 107(32)
[0758] Соединения формулы (I) или (II) скринировали в анализе по гену-репортеру на основе β-катенина в линии трансформированных бронхиальных эпителиоцитах человека (NL 20). Результаты, показанные в таблице 4, продемонстрировали, что соединения формулы (I) или (II) способны ингибировать активность β-катенина в этих клетках, поддерживая механизм действия лекарственного средства для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Соединения формулы (I) или (II) являются значительно более мощными, чем ICG-001, ингибитор β-катенин с небольшим размером молекулы [(2010), 14309-14314].
Таблица 4
Соединение
Анализ по гену-репортеру NL 20 β-катенин(IC<sub>50</sub>, мкМ)
Соединение
Анализ по гену-репортеру NL 20 β-катенин(IC<sub>50</sub>, мкМ)
ICG-001 (ингибитор β-катенин)
7
11
0,21
5
0,175
12
0,31
7
1,9
14
2,03
9
0,067
18
0,44
10
0,247
452
1,09
Пример 8
[0759] Получение композиции для легочной доставки с соединением формул (I) или (II) для лечения легочного фиброза.
[0760] Взвешивали 100 мг cоединения формулы (I) или (II) (или его соль) и медленно добавляли при перемешивании к 100 мл 1,5% раствора декстрозы (или лактозы)+0,05% тилоксапола. Итоговый стерильный раствор профильтровывали при помощи шприцевого фильтра millex GP.
[0761] Введение осуществляли с применением струйного распылителя (Pari LC plus) или распылителя аэродозатором.
[0762] Мышам C57Bl/6 вводили дозу в течение 30 минут через камеру, предназначенную только для носа (CH Technology) при скорости потока 15 литров в минуту, распределение частиц по размерам и дозу измеряли посредством 7-каскадного импактора (1 литр в минуту), помещенного в одно из отверстий. Получали средний размер частиц аэрозоля 1,2 мкм с GSD 1,8 мкм и скорость дозирования 1,5 мкМ/мин/мышь.
Таблица 5
Концентрации соединения формулы (I) или (II) у мышей (C57Bl/6)
Ингаляция
Концентрация (нг/мл)
Момент времени (ч)
Плазма
Легкие
Соотношение
0,25
21,9
467,2
21,3
2
0,8
400,1
500,1
6
8,8
392,5
44,6
23
0,03
260,7
8690
[0763] Разбавленную композицию 0,5 мг/мл соединения формулы (I) или (II) небулизировали в течение 10 и 30 минут мышам C57Bl/6 с блеомицин-инициированным легочным фиброзом. Блеомицин является химиотерапевтическим агентом, который, как показано, вызывает легочный фиброз у людей. В результате, он стал широко применяемым в качестве инструмента для исследования для инициирования и изучения легочного фиброза у животных [Walters, D.M. and Kleeberger, S.R., "Mouse models of bleomycin-induced pulmonary fibrosis" Current Protocols in Pharmacology (2008) Chapter 5: Unit 5.46, 1-17]. Мышам C57Bl/6 мужского пола делали анестезию, и 2 Ед./кг блеомицина (Henry Schien) вводили орофарингеально. Через 7 дней соединение формулы (I) или (II) вводили при помощи камеры, предназначенной только для носа (CH Technology), при скорости потока 20 литров в минуту ежедневно в течение 30 минут в течение 13 дней. После последней дозы, 13 дней, животных умерщвляли, и их легкие обрызгивали 10% буферным формалином и подгатавливали для гистологического анализа ткани. Получали плазму и оценивали опубликованные биомаркеры заболевания, MMP-7, TIMP-1 и TGF-β, 1 по ELISA [British Journal of Pharmacology (2010), 160(7), 1699-1713; American journal of respiratory and critical care medicine (2012), 185(1), 67-76]. Делали срезы легких с окрашиванием гематоксилином и эозином и присваивали баллы по шкале слепым тестированием согласно системе Ashcroft, чтобы оценить легочный фиброз [Biotechniques (2008), 44 (4), 507-517]. Сокращение количества биомаркеров легочного фиброза и плазмы продемонстрировано у животных, прошедших лечение соединением по настоящему изобретению (таблица 6).
Таблица 6
Терапия
Оценка фиброза - балл по Ashcroft
Уровни MMP-7 (нг/мл)
Уровни TIMP-1 (нг/мл)
Уровни TGF-β (нг/мл)
PBS/нет дозы
0,25
10,0
1203
10,0
Блеомицин/носитель
3,04
13,6
2763
14,5
Блеомицин/10 мин аэрозоль соединения формулы (I) или (II)
3,52
10,7
2023
14,2
Блеомицин/30 мин аэрозоль соединения формулы (I) или (II)
2,08*
9,4**
1958
9,7
*p<0,05 при сравнении блеомицин/носитель, **p=0,035 при сравнении блеомицин/носитель
Пример 9
[0764] Получение суспензии материала, элюирующего лекарственное средство, с соединением формулы (I) или (II).
[0765] Раствор 1 (PLGA содержащий активный): взвешивали 425 мг PLGA 50:50 (PLGA 0,55-0,75, Lactel B6010-2P) +4,5 мг соединения формулы (I) или (II) +4 мл дихлорметана, хорошо смешивали для растворения.
[0766] Раствор 2 (1% раствор PVA): добавляли 40 мл деионизированной воды, затем добавляли 413 мг поливинилового спирта (Sigma 87-89% гидролизованного, PN 363170-25), смешивали для растворения затем стерильным образом профильтровывали через шприцевой фильтр с 0,22 мкм PES (Millipore Millex GP).
[0767] Образование микрочастиц PLGA: добавляли 20 мл раствора 2 в чистую стерильную емкость при перемешивании (высокоскоростное смешивание), медленно добавляли все 4 мл раствора 1 в раствор 2.
[0768] Термин «охватывающий», как применено в настоящем описании, синонимичен с «включающий», «содержащий» или «характеризующийся» и являются объемлющим или открытым и не исключает дополнительные, нераскрытые элементы или стадии способа.