Способ оценки состояния центральной нервной системы у пациенток с постмастэктомическим синдромом
METHOD FOR ASSESSING STATE OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM IN PATIENTS WITH POSTMASTECTOMY SYNDROME

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской визуализации и может быть использовано для оценки функциональных изменений центральной нервной системы (ЦНС) у пациенток с постмастэктомическим синдромом путем функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ).
Постмастэктомический синдром (ПМЭС) - симптомокомплекс нарушений органического и функционального характера, возникающий у пациенток после перенесенной радикальной операции по поводу рака молочной железы, встречающийся до 90% случаев в позднем послеоперационном периоде. Современная концепция ПМЭС определяет его как совокупность нарушений со стороны сердечно-сосудистой, опорно-двигательной и нервной систем, патогенез которых обусловлен как местными фиброзно-рубцовыми и атрофическими изменениями тканей на стороне оперативного лечения, так и нарушениями периферической нервной системы, а также проявлениями со стороны центральной нервной системы, в настоящее время до конца не исследованными. Самым сложным для диагностики и коррекции является церебральный вариант ПМЭС. Предполагаемая причина симптомов со стороны центральной нервной системы - вовлечение в патологический процесс передней лестничной мышцы и ее влияние на подключичную артерию, приводящее к вертебрально-базилярной недостаточности.
Объективизация церебрального ПМЭС - актуальная и малоисследованная тема. Описаны способы объективной оценки, которые затрагивают только особенности гемодинамики подключичной и позвоночной артерий на стороне выполненной мастэктомии методом ультразвуковой допплерографии при проведении позиционной пробы, направленной на выявление гипертонии передней лестничной мышцы (Шихкеримов Р.К., Савин А.А., Велыпер Л.З., Стаханов М.Л., Стулин И.Д., Савин Л.А., Стражев С.В. Патология плечевого сосудисто-нервного пучка в клинических проявлениях постмастэктомического синдрома. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова 2011, т. 6, 4: 86-90. https://doi.org/616.833.34:618.19-089.87) или КТ-ангиографии (Савин Л.А., Стулин И.Д. и др. Влияние лучевой терапии на развитие цереброваскулярных нарушений у женщин, перенесших радикальную мастэктомию. Материалы научно-практической конференции «Совершенствование оказания помощи больным с острыми сосудистыми заболеваниями». М., 2009. С. 27-28.).
Недостатком этих способов является отсутствие данных о состоянии центральной нервной системы.
Косвенная оценка состояния ЦНС у пациенток с ПМЭС приведена в способе исследования акустических стволовых вызванных потенциалов, где по удлинению интервала III-V, увеличению латентности пика III можно утверждать о наличии у пациенток вертебрально-базилярной недостаточности (Вавилов М.П., Гойденко B.C., Кижаев Е.В., Кусевич М.Н. Концепция сдавления верхней апертуры грудной клетки в мануальной диагностике и лечении пострадиационно-мастэктомического синдрома // Рефлексология, - М. - 2005. - №4 (8). - 5-8).
Недостатком данного способа является его низкая валидность, трудность воспроизводимости.
Известен способ изучения ЦНС у пациенток с ПМЭС путем проведения электроэнцефалографии (Шихкеримов Р.К., Савин А.А., Стулин И.Д., Велыпер Л.З., Стаханов М.Л., Стражев СВ., Савин Л.А., Лочан Н.В., Антонюк М.В. Неврологические расстройства у женщин после мастэктомии. Клиническая геронтология. 2008; т. 14, №8, с. 15-18.), где обнаруживаются признаки дезорганизации корковой ритмики в фоновой записи, признаки раздражения срединных структур головного мозга.
Недостатком данного способа является неспецифичность изменений электроэнцефалографии и его низкая валидность.
В медицинской науке 21 века расширяется представление о механизмах неврологических заболеваний благодаря изучению функциональных связей (коннектома) головного мозга. Одним из самых перспективных способов оценки функциональных нарушений головного мозга является фМРТ - методика, основанная на режиме BOLD («blood oxygenation level dependent»), позволяющем определить активацию различных зон головного мозга на основании гемодинамических изменений, возникающих в ответ на предъявление того или иного стимула или в покое. Наиболее распространенным вариантом фМРТ является выполнение ее в состоянии покоя (resting state fMRI, фМРТ покоя), что позволяет оценить функциональную связность (коннективность) различных областей головного мозга, составляющих так называемые нейронные сети покоя. Среди нейронных сетей покоя особое значение имеет так называемая «default mode network», или сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ), в состав которой входят обширные зоны медиальной префронатальной коры (МПФК), кора задней части поясной извилины и предклинье (Lv Н., Wang Z., Tong Е., Williams L.M., Zaharchuk G., Zeineh M., Goldstein-Piekarski A.N., Ball T.M., Liao C, Wintermark M. Resting-State Functional MRI: Everything That Nonexperts Have Always Wanted to Know. ANJR. American Journal of Neuroradiology. 2018. V. 39. No. 8. P. 390-1399. https://doi.org/10.3174/ajnr.A5527).
СПРРМ представляет собой динамическую систему, которая связана с различными областями головного мозга и выполняет множество функций, участвуя в когнитивных процессах памяти, внимания, регуляции эмоций; доказана роль ее функциональных нарушений в патогенезе многих неврологических и психических заболеваний, а также хронического болевого синдрома (Мак L.E., Minuzzi L., MacQueen G., Hall G., Kennedy S.H., Milev R. The Default Mode Network in Healthy Individuals: A Systematic Review and Meta-Analysis. Brain Connect. 2017. V. 7. No. 1. P. 25-33. https://doi.org/10.1089/brain.2016.0438).
Описан прототип в котором проводится измерение изменений рабочих сетей головного мозга в областях, входящих в систему вознаграждения и ответственных за формирование симптомов депрессии (орбитальная фронтальная кора, скорлупа, хвостатое ядро, субкаллезная кора, кора поясной извилины), при использовании пассивной парадигмы фМРТ (звуковой парадигмы) у пациенток с диагностированной депрессией в позднем послеоперационном периоде после тотальной мастэктомии (Gawrysiak M.J., Carvalho J.P., Rogers В.Р., Nicholas C.R., Dougherty J.H., Hopko D.R. Neural Changes following Behavioral Activation for a Depressed Breast Cancer Patient: A Functional MRI Case Study. Case Rep Psychiatry. 2012. V. 2012. P. 152916. https://doi.org/10.1155/2012/152916).
Недостатком этого способа является акцент исключительно на депрессию и изменение рабочих сетей головного мозга, вовлеченных в патогенез депрессивных расстройств, при отсутствии изучения состояния коннектома пациенток в целом и сети пассивного режима работы мозга в частности, а также использование пассивной парадигмы, которая не позволяет оценить состояние коннектома в покое и оценивает лишь активацию в зонах, ассоциированных со стимулом.
Техническим результатом изобретения является объективность оценки центральной нервной системы у пациенток с ПМЭС, полная идентификация изменений в активности головного мозга путем анализа коннективности головного мозга в зоне МПФК сети пассивного режима работы мозга.
Указанный технический результат достигается в способе оценки функциональных изменений центральной нервной системы у пациенток с ПМЭС, включающем проведение фМРТ в покое, согласно которому проводят исследования медиальной префронтальной коры, правого и левого гиппокампа, субкаллезной коры, мозжечка, медиальных ядер правого и левого таламуса, передних отделов правой и левой средней височной извилины, сравнивают их с результатами, полученными в группе здоровых женщин того же возраста, принятыми за норму, проводят совмещение полученных изображений с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных, проводят сравнительный анализ карт функциональных связей пациентки относительно нормы и при выявлении снижения функциональной коннективности между медиальной префронтальной корой и/или правым и левым гиппокампом, и/или субкаллезной корой, и/или мозжечком, и/или медиальными ядрами правого и левого таламуса, и/или с передними отделами правой и левой средней височной извилиной считают функциональные изменения центральной нервной системы значимыми, способными индуцировать нейродегенеративный процесс, требующий лечения.
Заявляемый способ основан на результатах обследования 20 пациенток с ПМЭС и 20 здоровых женщин-добровольцев. Средний возраст пациенток составил 46,0±4,8 лет (от 32 до 50 лет), средний возраст здоровых женщин-добровольцев составил 38,0±7,2 лет (от 27 до 42 лет). Все пациентки находились в позднем послеоперационном периоде (>6 месяцев) после тотальной мастэктомии (одно- или двусторонней) по поводу рака молочной железы. У всех участвующих в исследовании пациенток был проведен осмотр невролога, сбор анамнеза - дата операции, наличие химиотерапии, лучевой терапии и жалоб - на отек верхней конечности на стороне оперативного лечения, нарушения чувствительности верхней конечности, парестезии, мышечную слабость, ограничение движения в плечевом суставе, болевой синдром в верхней конечности и надплечье, головные боли, головокружения, нарушения сна. Во время осмотра производили оценку подвижности в плечевом суставе, пробу Адсона, используемую для оценки синдрома верхней апертуры грудной клетки и заключающуюся в пальпации пульса на правой и левой лучевой артериях при повороте головы вправо и влево с одновременным глубоким вдохом, кистевую динамометрию для оценки силы кистей рук с двух сторон. Производили сравнительное измерение окружности рук в 5 точках для оценки отека.
Критериями включения пациенток в исследование были:
1. Женщины, в возрасте от 25 до 50 лет.
2. Наличие факта радикального лечения рака молочной железы.
3. Сформированный в различные сроки после операции ПМЭС.
4. Жалобы и клинические проявления, связанные с ПМЭС, а не с первичным онкологическим процессом.
5. Подписанное информированное согласие. Критериями исключения пациенток из исследования были:
1. Признаки прогрессирования основного онкологического заболевания.
2. Наличие отдаленных метастазов рака молочной железы, в том числе с поражением нервной системы.
3. Наличие протрузий и/или грыж межпозвонковых дисков позвоночника, анкилозирующего спондилоартрита, патологических переломов тел позвонков, острых травм позвоночника, состояний после операции на позвоночнике.
4. Наличие гемодинамически значимых атеросклеротических стенозов магистральных артерий головы и шеи.
5. Острые инфекционные и психические заболевания, а также другие состояния, препятствующие неврологическому исследованию и мануальной диагностике.
6. Беременность.
7. Декомпенсированная соматическая патология (тяжелые формы дыхательной, почечной, печеночной, сердечно-сосудистой недостаточности, декомпенсированный сахарный диабет и т.п.).
8. Противопоказания к проведению МРТ (ферромагнитные конструкции в теле, клаустрофобия, установленный кардиостимулятор, протезы клапанов сердца, имплантаты среднего уха (электронные или ферромагнитные), вшитые инсулиновые помпы и стимуляторы).
Всем больным проводили комплексную МРТ головного мозга, включавшую традиционный протокол МРТ в 3-х взаимно перпендикулярных плоскостях с использованием стандартных импульсных последовательностей Т1-, Т2-, TIRM, MPRAGE для исключения новообразований головного мозга и других выраженных патологических морфологических изменений, а также фМРТ в состоянии покоя последовательность BOLD, направленную на визуализацию функциональной активности нейронных сетей головного мозга в состоянии покоя. Исследование проводили на MP-томографе Siemens Magnetom Trio A Tim 3,0 Т. Пациенты были проинструктированы лежать с открытыми глазами, без фиксации взора. Таким образом, для всех были одинаковые условия состояния покоя, и это оказывало минимальное влияние на зрительную и слуховую рабочие сети головного мозга.
Для статистического анализа использовали непараметрический критерий Мак-Немара для зависимых бинарных показателей. Статистическую обработку и оценку результатов нейровизуализационных исследований как каждого пациента в отдельности, так и их групповой совокупности (данных фМРТ покоя) осуществляли с помощью программного пакета CONN v. 18 (Functional connectivity toolbox), предназначенного для определения взаимосвязей между различными отделами головного мозга, в том числе в динамическом режиме, статистического картирования зон активации, определения структуры различных сетей покоя и рабочих функциональных сетей головного мозга.
Плагин CONN v. 18, работающий на базе программы MATLAB, позволяет провести индивидуальный и межгрупповой анализ сетей пассивного режима работы головного мозга. Использовали анализ roi-to-roi и seed-to-voxel на основе выбора зоны интереса. В дальнейшем проводили постпроцессинг и анализ полученных данных.
У всех пациенток были отмечены те или иные клинические проявления ПМЭС: отек верхней конечности на стороне оперативного лечения (n=18, 90%), нарушения чувствительности верхней конечности (n=12, 60%), парестезии (n=11, 55%), мышечная слабость (n=14, 70%), ограничение движения в плечевом суставе (n=8, 40%), болевой синдром в верхней конечности (n=12, 60%) и надплечье (n=9, 45%), головные боли (n=11, 55%), головокружения (n=4, 20%), нарушения сна (n=5, 25%). При выполнении функциональных проб положительная проба Адсона была выявлена у 12 пациенток (60%). У 14 из 20 пациенток (70%) отмечалось снижение силы кисти на стороне оперативного лечения при выполнении кистевой динамометрии.
В исследовании анализировали изменения функциональных связей МПФК с другими отделами головного мозга. Выбор МПФК в качестве ключевой точки в исследовании обусловлен ее значением как одного из центральных звеньев СПРРМ.
По результатам исследования данных фМРТ в покое у пациенток с ПМЭС в отличие от группы здоровых женщин-добровольцев, того же возраста определялись значимые изменения функциональной коннективности головного мозга при выполнении межгруппового статистического анализа (р<0,005) (two-sample t-test, seed-to-voxel). При этом результаты исследования в группе здоровых женщин приняты за норму.
В табл. представлен результат межгруппового сравнения, который демонстрирует изменения функциональной коннективности между различными областями ЦНС у пациенток с ПМЭС.
Как видно из табл., у пациенток с ПМЭС отмечалось угасание функциональной связанности МПФК с другими структурами СПРРМ. Наблюдалось значимое уменьшение числа функциональных связей между МПФК и гиппокампом (с двух сторон), мозжечком, субкаллезной корой, билатеральное ослабление связей со средней височной извилиной и медиальными ядрами таламуса у пациенток с ПМЭС в сравнении с контрольной группой.
У пациенток происходила функциональная реорганизация нейронных сетей с вовлечением СПРРМ с преобладанием процессов разобщения внутри и межполушарных связей, то есть, значимо нарастали процессы дезорганизации и нейродегенерации (р<0,001) (фиг. 1, 2).
В целом, полученные результаты фМРТ покоя у пациенток с ПМЭС свидетельствуют о реорганизации СПРРМ со снижением общей коннективности, а также уменьшением числа функциональных связей МПФК с важнейшими зонами головного мозга, участвующими в регуляции когнитивных процессов памяти, внимания, эмоций.
Способ осуществляют, например, следующим образом.
Пациентке с ПМЭС выполняют стандартную комплексную МРТ головного мозга в 3-х взаимно перпендикулярных плоскостях с использованием стандартных импульсных последовательностей Т1-, Т2-, TIRM, MPRAGE для исключения новообразований головного мозга и других выраженных патологических морфологических изменений, а также фМРТ в состоянии покоя (последовательность BOLD), направленную на визуализацию функциональной активности нейронных сетей головного мозга в состоянии покоя. Исследование проводят на MP-томографе Siemens Magnetom Trio A Tim 3,0 Т. Пациентку инструктируют лежать с открытыми глазами, без фиксации взора. Область исследования: гиппокамп, правый и левый, субкаллезная кора, мозжечок, передние отделы средней височной извилины, правая и левая, медиальные ядра правого и левого таламуса. Результаты исследования сравнивают с аналогичными результатами, полученными в группе здоровых женщин, которые принимают за норму. Для этого проводят сравнительный анализ карт функциональных связей пациентки и здоровых женщин. При выявлении снижения функциональной коннективности между медиальной префронтальной корой и/или гиппокампом, и/или мозжечком, и/или субкаллезной корой, и/или медиальными ядрами таламуса, и/или со средней височной извилиной относительно нормы считают функциональные изменения центральной нервной системы значимыми, способными индуцировать нейродегенеративный процесс, требующий лечения.
Способ подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Больная К., 41 год обратилась с жалобами на появление и дальнейшее прогрессирование отека правой руки спустя полгода после тотальной правосторонней мастэктомии, наличие чувства онемения правой подмышечной области и правого плеча. Пациентка отмечала появление головных болей в затылочной области, головокружения, снижения памяти. Данные жалобы появились после проведенной мастэктомии слева. Для купирования данных симптомов проводился курс противоотечной терапии, который включал в себя лимфодренажный массаж и бандажирование верхней конечности слева, а также приводился комплекс лечебной физкультуры (ЛФК) курсами 3 раза в год. На постоянной основе пациентка носит компрессионный трикотаж 2 класса компрессии.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Индекс Карновского - 80%, ECOG - 1, определялась положительная проба Адсона - отмечено резкое урежение пульса на лучевой артерии, проба Ланге отрицательная, ограничение в движении в плечевом суставе при разгибании. При периметрии обеих верхних конечностей определялось увеличение окружностей плеча, предплечья и кисти левой верхней конечности по сравнению с правой. При проведении кистевой динамометрии: правая рука - 20, левая - 12. МРТ головного мозга - патологических образований не выявлено. Диагноз: ПМЭС.
Выполнена фМРТ по описанной выше методике: полученные изображения совмещены с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Во время исследования пациентка находилась в состоянии покоя в положении лежа с открытыми глазами без фиксации взора.
Анализ карт функциональных связей показал снижение функциональной коннективности между медиальной префронтальной корой и правым и левым гиппокампом, мозжечком, медиальными ядрами правого и левого таламуса, передними отделами правой и левой средней височной извилины. По результатам фМРТ пациентке рекомендован в дополнение противоотечной терапии прием нейропротекторных препаратов. При повторном приеме пациентка отмечает улучшение состояния - уменьшились головные боли, исчезло головокружение.
Пример 2. Больная Б., 46 лет, обратилась с жалобами на умеренно выраженный отек левой верхней конечности, периодически возникающие боли в левой верхней конечности в области предплечья, онемение в области левого плеча, боли в плечевом суставе возникающие при движении руки и в покое, а также боли в области шейного отдела позвоночника, снижение памяти, плаксивость и тревожность. Данные жалобы пациентка начала предъявлять после перенесенной мастэктомии слева по поводу рака молочной железы. Пациентке проводилось комплексное лечение, которое включало в себя хирургическое лечение, химиотерапию и лучевую терапию. На данный момент пациентка получает тамоксифен. Была рекомендована противоотечная терапия, которая включала в себя лимфодренажный массаж и бандажирование верхней конечности слева, лечебную физкультуру (ЛФК) курсами 3 раза в год, ношение компрессионного трикотажа 2 класса компрессии, посещение бассейна.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Индекс Карновского - 70%, ECOG-1, определялась положительная проба Адсона - отмечено резкое урежение пульса на лучевой артерии, проба Ланге положительная, ограничение в движении в плечевом суставе при разгибании. Снижение поверхностной чувствительности и мышечной силы левой руки. При периметрии обеих верхних конечностей определялось незначительное увеличение окружностей плеча, предплечья и кисти левой верхней конечности по сравнению с правой. При проведении кистевой динамометрии: правая рука - 25, левая - 6. МРТ головного мозга - патологических образований не выявлено. Диагноз: ПМЭС.
Выполнена фМРТ по описанной выше методике: полученные изображения совмещены с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Во время исследования пациентка находилась в состоянии покоя в положении лежа с открытыми глазами без фиксации взора.
Анализ карт функциональных связей показал снижения функциональной коннективности между медиальной префронтальной корой и правым и левым гиппокампом, субкаллезной корой, медиальными ядрами правого и левого таламуса, передними отделами правой и левой средней височной извилины. По результатам фМРТ пациентке рекомендован в дополнение противоотечной терапии прием нейропротекторных препаратов. При повторном приеме пациентка отмечает улучшение состояния - исчезла тревожность и плаксивость.
Пример 3. Больная К., 44 года, обратилась с жалобами отек левой верхней конечности, возникший после левосторонней тотальной мастэктомии и усилившийся спустя 6 месяцев, онемение в подмышечной области и в области левого плеча, периодические слабые боли при нагрузке в области левого плеча, надплечье. Помимо этого, пациентка жаловалась на периодические головные боли, повышение тревожности, снижение памяти и нарушения сна. Пациентке проводилось комплексное лечение, включающее, помимо хирургического, химиотерапию и лучевую терапию. На данный момент пациентка получает тамоксифен. Пациентке была рекомендована противоотечная терапия, которая включала в себя лимфодренажный массаж и бандажирование верхней конечности слева, лечебную физкультуру (ЛФК) курсами 3 раза в год, ношение компрессионного трикотажа 2 класса компрессии, посещение бассейна.
При осмотре: состояние удовлетворительное. Индекс Карновского - 70%, ECOG-1, определялась положительная проба Адсона - отмечено резкое урежение пульса на лучевой артерии, проба Ланге отрицательная, ограничений в плечевом суставе не выявлено. Умеренное снижение поверхностной чувствительности и мышечной силы левой руки. При периметрии обеих верхних конечностей определялось умеренное увеличение окружностей плеча, предплечья и кисти левой верхней конечности по сравнению с правой. При проведении кистевой динамометрии: правая рука - 20, левая - 15. МРТ головного мозга - патологических образований не выявлено. Диагноз: ПМЭС.
Выполнена фМРТ по описанной выше методике: полученные изображения совмещены с анатомическими структурами головного мозга путем проведения импульсной последовательности Т1-взвешенного градиентного эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных. Во время исследования пациентка находилась в состоянии покоя в положении лежа с открытыми глазами без фиксации взора.
Анализ карт функциональных связей показал снижение функциональной коннективности между медиальной префронтальной корой и правым и левым гиппокампом, субкаллезной корой, мозжечком, медиальными ядрами правого и левого таламуса, передними отделами правой и левой средней височной извилины. По результатам фМРТ пациентке рекомендован прием нейропротекторных препаратов в дополнение к противоотечной терапии. Через 2 месяца при повторном приеме отмечает улучшение состояния в виде уменьшения головных болей и нормализации сна.
Заявляемый способ обеспечивает объективность оценки центральной нервной системы у пациенток с ПМЭС, дает полную идентификацию изменений в активности головного мозга путем анализа коннективности головного мозга.