Тромботические осложнения при хирургическом лечении онкогинекологических больных

А. N. Закарян, А. В. Маджуга, В. В. Кузнецов, О. В. Сомонова, А. Л. Елизарова, Л. П. Кононенко

ТРОМБОТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

НИИ клинической онкологии ГУРОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Цели исследования — выявление факторов риска и разработка профилактики послеоперационных венозных тромботических осложнений у онкогинекологических больных с применением низкомолекулярных гепаринов. В исследование были включены 514 больных, оперированных в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с 1999 по 2002 г. Только хирургическое лечение проведено 152 (29,6%) больным, комбинированное — 336 (65,4%), комплексное — 26 (5,1%). В послеоперационном периоде тромботические осложнения возникли у 43 (8,4%) больных. Определение факторов риска тромбозов у онкогинекологических больных проводилось в несколько этапов. На 1 этапе выявлены наиболее информативные признаки, достоверно различающие сравниваемые группы (с тромботическими осложнениями и без них). На II этапе определялись диагностические коэффициенты, позволяющие качественно оценить индивидуальный прогноз. Многофакторный анализ информативных признаков позволил определить степени риска послеоперационных тромботических осложнений у онкогинекологических больных и разработать их адекватную комплексную профилактику.

Ключевые слова: тромбозы, онкогинекология, хирургия, профилактика.

The purpose of this study was to identify risk factors and to develop prevention measures for postoperative venous thrombotic complications using low molecular weight heparins in patients with gynecological cancer. A total of 514 patients undergoing surgery at the N. N. Blokhin Cancer Research Center during 1999-2002 were enrolled in the study. Surgery was performed in 152 (29.6%), combination treatment in 336 (65.4%) and multimodality treatment in 26 (5.1%) patients. 43 (8.4%) patients developed postoperative thrombotic complications. Identification of thrombosis risk factors was carried out in several steps. Step I included identification of most informative signs differentiating comparison groups (with or without thrombotic morbidity) in a statistically significant manner. Step II included calculation of diagnostic coefficients to assess qualitatively individual prognosis. Basing on results of multivariate analysis of the informative signs we developed a classification system for postoperative thrombosis risk in patients with gynecological cancer and measures for adequate prevention of postoperative thrombosis.

Keywords: thrombosis, gynecology cancer, surgery, prevention.

ОНКОГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

© Закарян A. H., Маджуга А. В., Кузнецов В. В., Сомонова О. В., Елизарова A. JL, Кононенко JI. П., 2003 УДК 618.1-006.6-089-06:616-005.6

Проблема венозных тромбозов является одной из наиболее актуальных в современной клинической онкологии. Венозные тромбоэмболии являются второй по частоте причиной смерти онкологических больных [1; 4; 5; 6; 8]. Послеоперационный тромбоз глубоких вен, диагностируемый радиоизотопным методом, развивается у 67% онкологических больных, что в 2—3 раза чаще, чем у больных общехирургического профиля [3; 7]. При этом в 70% случаев венозные тромбозы протекают бессимптомно и только у 30% больных проявляются клинически [2].

Возраст, сопутствующие заболевания, биологические свойства опухоли, оперативные вмешательства определяют высокий риск развития венозных тромбозов у онкоганекологачес-ких больных. В этой связи особенно актуальной является разработка профилактики тромботических осложнений. Несмотря на успехи в разработке клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики, недостаточно изучены факторы риска венозных тромбозов, нет четких методологических подходов к профилактике послеоперационных тромботических осложнений у онкогинекологических больных. Целями нашего исследования были выявление факторов риска и разработка профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у онкогинекологических. больных с применением низкомолекулярных гепаринов.

Материалы и методы

Настоящая работа является клиническим исследованием и осуществлена на 514 больных с онкологическими заболеваниями органов женской половой системы, находившихся на лечении в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН с 1999 по 2002 г. Средний возраст больных составил 54,9±12,9 года (15—89 лет). Пациенток моложе 50 лет было 140 (27%), 51—60 лет — 170 (33%), старше 60 лет — 204 (40%). Из 514 пациенток 181 (35%) страдала раком тела матки, 169 (33%) — раком яичников, 146 (28%) — раком шейки матки и 18 (4%) — раком вульвы. Основная часть больных раком тела матки, шейки матки и вульвы имели I и И стадии заболевания. У 70% больных раком яичников установлены III—IV стадии болезни. Все больные подверглись хирургическому лечению.

Нами был составлен кодификатор, куда заносились все сведения о больных на разных этапах лечения. Кроме того, исследовались биохимические показатели и показатели свертывающей системы крови до операции, на 1—2, 3—4, 5—6 и 9—10-е сутки после хирургического вмешательства. У больных, которым проводилась химиотерапия, исследования проводились до и после химиотерапии.

Результаты и обсуждение

Прогнозирование венозных тромбозов

Определение факторов риска тромбозов у онкогинекологи-ческих больных проводилось в несколько этапов. На I этапе в соответствии с разработанным кодификатором, куда были внесены сведения о больных по 67 признакам, были выявлены 39 наиболее информативных признаков, достоверно различающих исследуемые группы: I группа — больные без тромботических осложнений (471); II группа — больные с тромботическими осложнениями (43). Затем проводился сравнительный анализ данных анамнеза, клинико-лабораторных исследований, диагностических и лечебных методов в обеих группах до и после хирургических вмешательств. На II этапе формировались диагностические коэффициенты, интерпретирующие различия встречаемости каждого признака. Это позволило качественно оценить индивидуальный прогноз и выделить группы больных для первоочередной медицинской коррекции. Признаки, влияющие на риск венозных тромбозов, приведены в табл. 1.

Средний возраст и длительность постменопаузы у больных с тромботическими осложнениями достоверно (р<0,05) отличались от таковых у больных без тромботических осложнений (58,3±12,2 и 54,6±13,0 года, 15,1+8,9 и 9,2+8,4 года соответственно). Следует отметить, что больные с тромбозами чаще пользовались гормональной контрацепцией (19 по сравнению с 8%, р<0,05) и подвергались хирургическим вмешательствам на гениталиях (19 по сравнению с 7%, р<0,05). У больных с тромботическими осложнениями статистически достоверно чаще отмечались сахарный диабет I и II типа и мультифокальный атеросклероз (р<0,05). Существенные различия обнаружены по наличию в анамнезе тромбозов, варикозной болезни, хронической венозной и сердечно-сосудистой недостаточности, а также ишемической болезни сердца. У больных с тромботическими осложнениями статистически достоверно чаще наблюдался рак яичников (47 и 32% соответственно, р<0,05) и реже рак шейки матки (30 и 16% соответственно, р<0,05). Тромботические осложнения

чаще развивались на фоне распространенного опухолевого процесса (р<0,001).

К другим признакам, по которым исследуемые группы больных различались в послеоперационном периоде, относятся уровень гемоглобина менее 100 г/л и число лейкоцитов более 109л •' (р<0,05). У больных с тромботическими осложнениями статистически достоверно чаще отмечалось повышение уровней фибриногена и Д-димера (р<0,01), снижение уровня антитромбина III (р<0,01), повышение агрегации тромбоцитов (р<0,01) и толерантности плазмы к гепарину (р<0,001).

Анализ лечения больных позволил выделить следующие признаю!, влияющие на риск тромботических осложнений. Так, в группе больных с тромботическими осложнениями статистически достоверно чаще встречались пациентки, получавшие до или после операции химиотерапию. У больных с тромботическими осложнениями чаще наблюдались хирургические осложнения (67 и 13% соответственно, р<0,001). Эндотрахеальная анестезия проводилась 90% больных с тромботическими осложнениями и 79% больных без таких осложнений (р<0,05). Что касается особенностей течения послеоперационного периода, то группа больных с тромботическими осложнениями статистически достоверно отличалась от группы больных без тромботических осложнений по длительности постельного режима, частоте пневмонии, кровотечений, ДВС-синдрома, почечной недостаточности и сепсиса.

Информативность выделенных признаков оценивалась с помощью диагностической байесовской процедуры. При проведении скользящего экзамена точность диагностики для группы больных без тромботических осложнений составила 86%, для группы больных с тромботическими осложнениями — 93%. Дальнейшего уточнения прогноза можно добиться при использовании большей выборки больных или включении в анализ новых признаков, отражающих более точные и специфические методы диагностики.

Определение диагностических коэффициентов для прогноза тромботических осложнений

Для наиболее информативных признаков были получены диагностические коэффициенты. Они отражали вклад каждого признака в различие сравниваемых групп. Диагностические коэффициенты, выявленные нами для наиболее информативных признаков, приведены в табл. 2.

Более детально алгоритм диагностики с использованием полученной методики состоит в следующем. У пациентки определяется наличие или отсутствие признаков, занесенных в таблицу. Затем по таблице отмечаются диагностические коэффициенты (баллы), соответствующие каждому из состояний, и подсчитывается сумма баллов в каждом из столбцов таблицы. Если в одном или обоих столбцах она превышает 23, то наиболее вероятным (с точностью р<0,05) считается диагноз, набравший наибольшую сумму баллов. Если ни один диагноз не набирает требуемую сумму, то либо исследование проведено не полностью и его необходимо продолжить с целью получения дополнительной информации, либо слабо выраженная симптоматика (при полноценном обследовании) не позволяет прийти к диагностическому заключению.

Таблица 1

Признаки, влияющие на риск тромботических осложнений у онкогинекологических больных

№ Признак 1 группа(п=471) II группа (п=43) Р1

1. Возраст, годы 54,6+13,0 58,3+12,2 <0,05

Сопутствующая патология

О Сахарный диабет I типа, % 2 8 <0,05

II типа, % 6 14 <0,05

3. Патология почек, % 10 21 <0,05

4. Сердечная недостаточность, % 2 9 <0,01

5. Ишемическая болезнь сердца, % 32 51 <0,01

6. Мультифокальный атеросклероз, % 20 37 <0,05

7. Длительность постменопаузы, годы 9,2+8,4 15,1 ±8,9 <0,05

8. Гормональная контрацепция, % 8 19 <0,05

9. Гинекологические операции, % 7 19 <0,05

Тромботический анамнез

10. Тромбозы, % 4 28 <0,001

11. Варикозная болезнь, % 36 63 <0,001

12. Хроническая венозная недостаточность, % 4 14 <0,01

13. Флеботромбоз, % 5 28 <0,001

14. ДВС-синдром, % 0 5 <0,05

Диагноз и стадия заболевания

15. Рак шейки матки, % 30 16 <0,05

16. Рак яичников, % 32 47 <0,05

17. I стадия заболевания, % 53 37 <0,05

18. IV стадия заболевания, % 8 26 <0,001

Клинический анализ крови

19. Гемоглобин менее 100 г/л, % 12 26 <0,01

20. Лейкоциты более 10° Л'1, % 9 21 <0,05

Коагулограмма

21. Повышение уровня фибриногена, % 53 93 <0,001

22. Продукты деградации фибриногена, мкг/мл 1,3+0,2 2,2±0,2 <0,05

23. Агрегация тромбоцитов более 75 МА/мм, % 10 57 <0,01

24. Уровень Д-димера, мкг/мл 0,9±0,2 2,9±0,5 <0,001

25. Антитромбин III, % 93,2±7,4 71,5±6,7 <0,01

26. Толерантность плазмы к гепарину менее 10 с, % 15 65 <0,001

Химиотерапия

27. Неоадъювантная, % 5 14 <0,05

28. Адъювантная, % 19 30 <0,05

Таблица 1

Хирургическое лечение

29. Кровопотеря, мл 423,4±128 989,8±230 <0,001

Анестезия эндотрахеальная, % 79 90 <0,05

30.

эпидуральная, % 21 10 <0,05

31. Гемотрансфузия (эритромасса), % 11 30 <0,001

32. Гемотрансфузия (объем), мл 368+210 558+351 <0,05

33. Профилактика антикоагулянтами, % 76 53 <0,05

34. Хирургические осложнения, % 13 67 <0,001

Особенности послеоперационного периода

35. Кровотечение, % 2 14 <0,001

36. Почечная недостаточность, % 0 5 <0,05

37. ДВС-синдром, % 0 16 <0,001

38. Пневмония, % 0 9 <0,001

39. Сепсис, % 0,5 7 <0,05

40. Длительность постельного режима, сут 2,3+0,5 4,1+2,4 <0,001

41. Длительность антикоагулянтной терапии, сут 6,7±0,5 4,1+1,6 <0,05

п — число больных.

'Достоверность различий определялась с использованием точного метода Фишера и критерия Стьюдента.

Классификация степеней риска тромботических осложнений

Выявление факторов риска тромботических осложнений у онкогинекологических больных создает основу для формирования групп риска. Мы предъявляли следующие требования к методике оценки риска осложнений: простота применения, высокая точность, обеспечение выбора эффективной профилактики. На основании проведенных исследований нами была разработана классификация степеней риска тромботических осложнений у онкогинекологических больных.

Группа высокого риска. К этой группе относятся пациентки, у которых имеется отягощенный тромботический анамнез (тромбозы вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, варикозная болезнь), выраженная гиперкоагуляция по данным коагулограммы, кровопотеря более 1 л и длительный постельный режим (более 4 сут).

Труппа относительно высокого риска. К этой группе относятся пациентки, страдающие сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющие III—IV стадии основного заболевания и умеренную гиперкоагуляцию по данным коагулограммы. Важным признаком, позволяющим отнести больную к этой группе, является наличие хирургических и особенно инфекционных осложнений в послеоперационном периоде.

Группа умеренного риска. Эта группа включает больных старше 60 лет, перенесших многократные хирургические вмешательства, неоадъювантную химиотерапию, а также больных, страдающих анемией.

Группа относительно низкого риска. К этой группе относятся пациентки репродуктивного возраста, имеющие начальные

стадии основного заболевания и минимальные изменения в коагулограмме.

Выявление факторов риска и определение их значимости позволило нам рекомендовать следующие диагностические и профилактические мероприятия.

1. Группа высокого риска.

а) Ультразвуковая допплерография или ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей и малого таза до и после хирургического вмешательства.

б) Механические методы ускорения венозного кровотока (компрессионные бандажи, пневматическая компрессия, эластичное бинтование).

в) Низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах: эноксапарин (клексан) — 1 мг/кг/сут, надропарин (фракси- |' парин) — 0,6—0,9 мл/сут или нефракционированный гепарин (7500—10 000 ЕД 3—4 раза в сутки) в течение 15 сут после хирургического лечения с обязательным контролем показателей гемостаза.

г) Непрямые антикоагулянты: варфарин, фениндион (фенилин) не менее 3 мес.

д) Использование антиагрегантов в послеоперационном периоде: аспирин, пентоксифиллин (трентал), клопидогрел (плавике).

2. Группа относительно высокого риска.

а) Ультразвуковая допплерография или ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей и малого таза до и после хирургического вмешательства.

б) Низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах: эноксапарин, 40 мг/сут, надропарин, 0,3—0,6 мл/сут

Таблица 2

Диагностические коэффициенты для оценки риска послеоперационных тромботических осложнений У онкогинекологических больных

№ Признаки Тромботические осложнения

- +

Данные анамнеза

до 60 3 _

1. Возраст, годы

60 и старше 2

нет У -

2. Сахарный диабет I тип - 4

II тип - 5

да 2

3. Патология почек

нет і —

да — 4

4. Сердечно-сосудистая недостаточность

нет 2 —

да 1

5. Мультифокальный атеросклероз

нет ' —

да _ 3

6. ИБС

нет 1 —

ДО 10 2 _

7. Длительность постменопаузы, годы

10 и более — 1

менее 4 1

8. Аборты

4 и более — 3

да 4

9. Гормональная контрацепция

нет 1 —

да _ 2

10. Гинекологические операции в анамнезе

нет 2 —

да _ 8

11. Тромбозы в анамнезе

нет 4 —

да 7

12. Тромбофлебит до операции

нет 5 —

да 2

13. Варикозная болезнь

нет 2 —

да _ 8

14. Хроническая венозная недостаточность

нет 5 —

да _ 3

15. ДВС-синдром

нет 1

Диагноз

рак вульвы - :

рак шейки матки 2

16. Основное заболевание

рак тела матки 1 —

рак яичников - 2

I 3 -

17. Стадия заболевания II III 2

IV - 5

Данные клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования

менее 100 — 3

18. Гемоглобин, г/л

100 и более 1 —

19. Общий белок менее 70 г/л да - 5

нет 2 —

Таблица 2

20. Фибриноген более 3 г/л да нет 8 13

да _ 8

21. Д-димер более 2,5 мкг/мл

нет 4 —

да 5

22. Антитромбин III менее 80%

нет 3 —

да _ 3

23. Агрегация тромбоцитов более 75 МА/мм

нет 2 —

24 Толерантность плазмы к гепарину да - 3

менее 10 с нет 4 -

Методы лечения

да _ 3

25. Химиотерапия

нет 3 —

менее 900 8

26. Кровопотеря, мл

900 и более — !

эндотрахеальная — 2

27. Анестезия

эпидуральная 4 -

да _ 4

28. Гемотрансфузия

нет 1

менее 450 3 -

29. Объем гемотрансфузии, мл 450—750 - 3

750 и более - 6

да 5

чп Специфическая профилактика тромбозов '

нет

гепарин ! -

31. Препарат для профилактики тромбозов надропарин 1 -

эноксапарин 1 -

32 Хирургические и послеоперационные да - 6

осложнения нет 4 -

33 Кровотечения в послеоперационном да - 8

периоде нет 5 -

да 14

34. ДВС-синдром

нет : —

да _ 10

35. Пневмония

нет 6 —

да — 9

36. Сепсис

нет 3 —

да — 7

37. Почечная недостаточность

нет 5

ДОЗ 4

38 Длительность постельного режима после 3—6 3

операции, сут

более 7 -

менее 3 - 2

39. Длительность антикоагулянтной терапии 3—6 _ 1

после операции, сут

6 и более 2 -

или нефракционированный гепарин (5000 ЕД 3 раза в сутки) под контролем коагулограммы в течение не менее 10—15 сут.

в) Непрямые антикоагулянты: варфарин, фенилин в течение 2—3 мес.

г) Механические методы ускорения венозного кровотока: компрессионные бандажи, пневматическая компрессия, эластичное бинтование.

д) Использование антиагрегантов в послеоперационном периоде: аспирин, пентоксифиллин, клопидогрел.

3. Группа умеренного риска.

а) Ультразвуковая допплерография или ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей и малого таза до хирургического лечения.

б) Нефракционированный или низкомолекулярные гепа-рины в профилактических дозах в течение 7—10 сут.

в) Непрямые антикоагулянты в течение всего периода пребывания в стационаре.

г) Механические методы ускорения венозного кровотока.

4. Группа относительно низкого риска.

а) Нефракционированный или низкомолекулярные гепа-рины в профилактических дозах в течение 7 сут.

б) Механические методы ускорения венозного кровотока.

Для сравнения эффективности разных методов профилактики послеоперационных тромботических осложнений больные, включенные в исследование, были разделены на 4 группы. Первая группа (не получавшие профилактику) состояла из 127 (25%), II группа (получавшие нефракционированный гепарин) — из 201 (39%), III группа (получавшие надропарин) — из 143 (28%), IV группа (получавшие энокса-парин) — из 43 (8%) больных. Послеоперационные тромботические осложнения возникли у 43 из 514 пациенток (8,4%): в I группе — у 13%, во II — у 7%, в III — у 6% и в IV — у 5%. Тромбозы глубоких вен наблюдались у 12 (2,3%) больных, тромбозы поверхностных вен — у 33 (6,4%). От тромбоэмболии легочной артерии умерли 3 (0,6%) пациентки. В послеоперационном периоде 52% тромбозов возникли в первые 5 сут после операции, 16% — на 6—10-е сутки, 32% — после 10 сут, т. е. опасность тромботических осложнений сохраняется и в позднем послеоперационном периоде.

Таким образом, нефракционированный гепарин позволяет снизить риск тромботических осложнений у онкогинеко-логических больных с 13 до 7%. При применении надропарина

и эноксапарина частота тромботических осложнений составляет 6 и 5% соответственно. Статистически достоверных различий между группами получавших низкомолекулярные ге-парины и нефракционированный гепарин нет.

Нами проведен анализ геморрагических осложнений, развившихся в результате применения лекарственных средств, входивших в ту или иную профилактическую схему.

1. Гематурия возникла во II группе у 27 (13%), в III — у 7 (5%), в IV — у 3 (7%) пациенток.

2. Гематомы в области послеоперационной раны диагностированы во II группе у 7 (3,5%), в III — у 2 (1%), в IV — у 1 (2,3%) больной.

3. Гематомы в местах инъекций были выявлены во II группе — у 11 (5,5%), в III — у 4 (2,8%), в IV—у 2 (4,5%) пациенток.

Таким образом, низкомолекулярные гепарины (надропарин, эноксапарин) статистически достоверно реже вызывают послеоперационные геморрагические осложнения (образование гематом и гематурию), чем нефракционированный гепарин (р <0,05).

ЛИТЕРА ТУРА

1. Давыдов М. И. Проблема тромбоэмболических осложнений в онкологии // Современная онкология. — 2000. — Т. 2, №4. — С. 135.

2. Маслихова В. Н. Профилактика тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных: Авторе-фер. дис... канд. мед. наук. — М., 1990. — 23 с.

3. Савельев В. С., Яблоков Е. Г., Кириенко А. И. Тромбоэмболия легочных артерий. — М.: Медицина. — 1979. — 263 с.

4. Bergqvist D. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assissment // Br. J. Surg. — 1997. — Vol. 84. — P. 1099—1109.

5. Eikelboom J. W., Mehta S. R., Hughes-Davies Т. H. et al. Venous Thromboembolism and Cancer//N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 1337-1338.

6. Harry F. P. Thrombosis in cancer patients 11 ESMO Ann. of Oncol. — 2000. - Vol. 2 (suppl. 3). - P. 126.

7. Kakkar A. K, WHlamson R. C. N. Prevention of venous thromboembolism in cancer using low-molecular-weight heparins // Haemostasis. — 1997. — Vol. 27 (suppl. 1). - P. 32-37.

8. Moulias S., Bouchon J.-P., Bergqvist D. Prophylaxis against Venous Thromboembolism after Surgery for Cancer // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 220. - P. 347.

Поступила 20.07.2003