СОЕДИНЕНИЯ С КОНДЕНСИРОВАННЫМИ КОЛЬЦАМИ
COMPOUNDS WITH CONDENSED RINGS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по международной заявке с серийным номером PCT/CN 2018/114788, поданной 9 ноября 2018 г., полное содержание которой ссылкой включено в данный документ.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Данное изобретение относится к соединениям с конденсированными кольцами формулы (I), как дополнительно подробно описано в данном документе, которые применяют для ингибирования белков Ras, таких как K-Ras, H-Ras и N-Ras, а также к композициям, содержащим эти соединения и способам лечения путем их введения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ГДФ
ГТФ
ГТФ
[0003] Ras представляет собой небольшой ГТФ-связывающий белок, который функционирует как нуклеотид-зависимый переключатель для центральных сигнальных путей роста. В ответ на внеклеточные сигналы Ras переходит из ГДФ-связанного (Ras) в ГТФ-связанное (Ras)) состояние, что катализируется факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), а именно белком SOS1. Активный Ras) опосредует разнообразные стимулирующие рост функции посредством прямых взаимодействий с эффекторами, включая Raf, PI3K и стимулятор диссоциации гуаниновых нуклеотидов Ral. Характерная ГТФазная активность Ras затем гидролизует ГТФ до ГДФ с терминацией сигнализации Ras. ГТФазная активность Ras может быть дополнительно ускорена посредством его взаимодействий с активирующими ГТФазу белками (GAP), включая опухолевый супрессор нейрофибромин 1.
[0004] Мутантный Ras имеет сниженную ГТФазную активность, что продлевает существование его активированной конформации, тем самым способствуя Ras-зависимой сигнализации и выживанию или росту раковых клеток. Мутация в Ras, которая влияет на его способность взаимодействовать с GAP или превращать ГТФ обратно в ГДФ, приведет к продлению активации белка и, следовательно, продлению поступления сигнала в клетку, говорящего ей продолжать расти и делиться. Поскольку эти сигналы приводят к росту и делению клеток, сверхактивная сигнализация RAS может в конечном итоге привести к раку. Мутации в любой из трех, основных изоформ гена RAS (H-Ras, N-Ras или K-Ras) являются распространенными событиями в онкогенезе человека. Среди трех изоформ Ras (K, N и Н) наиболее часто мутирует K-Ras.
[0005] Наиболее распространенные мутации K-Ras встречаются в остатках G12 и G13 в Р-петле и в остатке Q61. G12C является частой мутацией гена K-Ras (глицин-12 на цистеин). G12D и G13D являются другими частыми мутациями. Мутации Ras при раке ассоциируются с плохим прогнозом. Инактивация онкогенного Ras у мышей приводит к уменьшению размеров опухолей. Таким образом, в широком смысле Ras считается онкологической мишенью исключительной важности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] В одном аспекте, настоящее раскрытие направлено на соединение формулы (1):
или его фармацевтически приемлемую соль; где
1
2
3
4
5
R, R, R, R, R, Χ, Y, U, V, W и n описаны в данном документе.
[0007] Другой аспект раскрытия включает соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль;
2
3
4
5
7
8
9
где R, R, R, R, R, R, R, X, Y, U, V, W и n описаны в данном документе.
[0008] Также раскрыто соединение формулы (III):
или его фармацевтически приемлемая соль;
2
3
4
5
10
где R, R, R, R, R, Χ, Y, U, V, W и n описаны в данном документе.
[0009] В другом аспекте, настоящее раскрытие направлено на соединение формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемую соль;
1
11
где R, R, Χ, Y, U, V, W и n описаны в данном документе.
[0010] Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0011] Другой аспект включает способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0012] Другой аспект включает способ регуляции активности мутантного белка K-Ras G12C, включающий осуществление реакции мутантного белка с соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью.
[0013] Другой аспект включает способ лечения нарушения, опосредованного мутацией K-Ras G12C, у нуждающегося в этом индивида, включающий определение, имеет ли индивид мутацию; и в случае определения, что индивид имеет мутацию, введение индивиду терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.
[0014] Другой аспект включает способ ингибирования метастазов опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015] Термин «галоген» или «гало» относится к F, Cl, Br или I. Кроме того, подразумевается, что такие термины, как «галогеналкил», включают моногалогеналкил и полигалогеналкил.
1-18
1-12
1-10
1-8
1-6
1-5
1-4
1-3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
3
3
3
[0016] Термин «алкил» относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью. В одном примере алкильный радикал имеет от одного до восемнадцати атомов углерода (C). В других примерах алкильный радикал представляет собой С, С, С, C, C, C или С. Примеры алкильных групп включают метил (Me, -СН), этил (Et, СНСН), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, СНСНСН), 2-пропил (и-Pr, и-пропил, -СН(СНз)), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СНСНСНСН), 2-метил-1-пропил (и-Bu, и-бутил, СНСН(СН)), 2-бутил (с-Bu, с-бутил, СН(СН)СНСН), 2-метил-2-пропил (т-Bu, т-бутил, -С(СН)), 1-пентил (т-пентил, -СНСНСНСНСН), 2-пентил (-СН(СН)СНСНСН), 3-пентил (-СН(СНСН)), 2-метил-2-бутил (-С(СН)СНСН), 3-метил-2-бутил (-СН(СН)СН(СН)), 3-метил-1-бутил (-СНСНСН(СН)), 2-метил-1-бутил (-СНСН(СН)СНСН), 1-гексил (СНСНСНСНСНСН), 2-гексил (-СН(СН)СНСНСНСН), 3-гексил (-СН(СНСН)(СНСНСН)), 2-метил-2-пентил (-С(СН)СНСНСН), 3-метил-2-пентил (-СН(СН)СН(СН)СНСН), 4-метил-2-пентил (-СН(СН)СНСН(СН)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН)(СНСН)), 2-метил-3-пентил (-СН(СНСН)СН(СН)), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН)СН(СН)), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН)С(СН), 1-гептил и 1-октил.
2
[0017] Термин «амино» относится к -NH.
[0018] Термин «алкиламино» относится к NH алкилу.
[0019] Термин «диалкиламино» относится к -N(алкилу)2.
[0020] Термин «оксо» относится к =O.
[0021] Термин «карбокси» относится к -С(=О)ОН.
2
[0022] Термин «карбамоил» относится к -C(=О)NH.
[0023] Термин «алканоил» относится к -С(=О)-алкилу.
[0024] Термин «гидроксиалканоил» относится к -С(=О)-гидроксиалкилу.
[0025] Термин «алканоиламино» относится к -NH-С(=O)-алкилу.
[0026] Термин «алкокси» относится к -О-алкилу.
[0027] Термин «алкоксиалкил» относится к алкилу, замещенному одним алкокси-заместителем.
[0028] Термин «диалкиламино циклопропил» относится к циклопропилу, замещенному одним диалкиламино-заместителем.
[0029] Термин «алкилсульфанил» относится к S(=O) алкилу.
2
[0030] Термин «алкилсульфонил» относится к -S(=O)-алкилу.
2
[0031] Термин «алкилсульфониламино» относится к -NH-S(=O)-алкилу.
[0032] Термин «алкилтио» относится к -S-алкилу.
[0033] Термин «галогеналкилтио» относится к -S-галогеналкилу.
[0034] Термин «аминоалкил» относится к алкилу, замещенному одним амино-заместителем.
[0035] Термин «карбамоилалкил» относится к алкилу, замещенному одним карбамоил-заместителем.
[0036] Термин «карбоксиалкил» относится к алкилу, замещенному одним карбокси-заместителем.
[0037] Термины «циано» или «нитрил» относятся к -C=N или -CN.
[0038] Термин «цианоалкил» относится к алкилу, замещенному одним циано-заместителем.
[0039] Термин «галогеналкокси» относится к -О-галогеналкилу.
[0040] Термин «гетероциклиламино» относится к -NH- гетероциклилу.
[0041] Термин «гидрокси» относится к -ОН.
[0042] Термин «гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному одним гидрокси-заместителем.
2-18
2-12
2-8
2-6
2-3
2
3
2
2
[0043] Термин «алкенил» относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью с по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью и включает радикалы, имеющие «цис»- и «транс»-ориентации, или, в альтернативном варианте, «Е» и «Z»-ориентации. В одном примере алкенильный радикал имеет от двух до восемнадцати атомов углерода (С)- В других примерах алкенильный радикал представляет собой С, C2-10, С, С или С. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил или винил (-СН=СН), проп-1-енил (-СН=СНСН), проп-2-енил (-СНСН=СН), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.
2-18
2-12
2-10
2-8
2-6
2-3
3
2
[0044] Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связью. В одном примере алкинильный радикал имеет от двух до восемнадцати атомов углерода (С)- В других примерах алкинильный радикал представляет собой С, С, С, С или С. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-С=СН), проп-1-инил (С≡ССН), проп-2-инил (пропаргил, -СНС=СН), бут-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.
1-18
1-12
1-10
1-8
1-6
1-5
1-4
1-3
2
3
2
2
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
[0045] Термин «алкилен» относится к насыщенной, углеводородной группе с разветвленной или неразветвленной цепью, имеющей два одновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода от одного или двух разных атомов углерода исходного алкана. В одном примере двухвалентная алкиленовая группа имеет от одного до восемнадцати атомов углерода (С). В других примерах двухвалентная алкиленовая группа представляет собой С, С, C, С, С, С или С. Примеры алкиленовых групп включают (-СН-), 1,1-этил (-СН(СН)-), (1,2-этил (-СНСН-), 1,1-пропил (-СН(СНСН)-), 2,2-пропил (-С(СН)-), 1,2-пропил (-СН(СН)СН-), 1,3-пропил (СНСНСН), 1,1-диметилэт-1,2-ил (-С(СН)СН-), 1,4-бутил (-СНСНСНСН-) и т.п.
[0046] Термин «арил» относится к карбоциклической ароматической группе, конденсированной с одной или более группами или нет, имеющей указанное число атомов углерода, или, если число не указано, до 14 атомов углерода. Один пример включает арильные группы, имеющие 6-14 атомов углерода. Другой пример включает арильные группы, имеющие 6-10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтаценил, 1Н-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил и т.п. (смотрите, например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. Α., ed.) 13-oe издание, Таблица 7-2 [1985]). Конкретным арилом является фенил.
3-12
3-7
3-8
3-10
5-10
3-8
3-6
5-6
7
12
5-12
[0047] Термин «циклоалкил» относится к насыщенной углеводородной кольцевой группе. Циклоалкил охватывает моно-, би-, трициклические, спиро- и мостиковые насыщенные кольцевые системы. В одном примере циклоалкильная группа имеет от 3-12 атомов углерода (С). В других примерах циклоалкил представляет собой С, С, С или C. В других примерах циклоалкильная группа, как моноцикл, представляет собой С, С или С. В другом примере циклоалкильная группа, как бицикл, представляет собой С-С. В другом примере циклоалкильная группа, как спиро-система, представляет собой С. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Типовые конфигурации бициклических циклоалкилов, имеющих 7-12 кольцевых атомов, включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Типовые мостиковые бициклические циклоалкилы включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры спироциклоалкилов включают спиро[2.2]пентан, спиро[2.3]гексан, спиро[2.4]гептан, спиро[2.5]октан и спиро[4.5]декан.
[0048] Термин «циклоалкенил» относится к неароматической, углеводородной кольцевой группе с по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связью. Циклоалкенил охватывает моно-, би-, трициклические, спиро-или мостиковые насыщенные кольцевые системы. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и циклогексадиенил. Типовые конфигурации бициклических циклоалкенилов, имеющих 7-12 кольцевых атомов, включают, но не ограничиваются этим, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] кольцевые системы. Типовые мостиковые бициклические циклоалкенилы включают, но не ограничиваются этим, бицикло[2.2.1]гептен, бицикло[2.2.2]октен и бицикло[3.2.2]нонен. Примеры спироциклоалкенилов включают спиро[2.2]пентен, спиро[2.3]гексен, спиро[2.4]гептен, спиро[2.5]октен и спиро[4.5]децен.
2
+
-
+
-
[0049] Термины «гетероциклическая группа», «гетероциклический», «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероцикло» используются взаимозаменяемо и относятся к любой моно-, би-, трициклической, спиро- или мостиковой, насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, неароматической кольцевой системе, имеющей 3-20 кольцевых атомов, где кольцевые атомы представляют собой углерод, и по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный из азота, серы или кислорода. Если любой кольцевой атом циклической системы представляет собой гетероатом, эта система является гетероциклом вне зависимости от точки присоединения циклической системы к остальной молекуле. В одном примере гетероциклил содержит 3-11 кольцевых атомов («членов») и включает моноциклы, бициклы, трициклы, спиро- и мостиковые кольцевые системы, где кольцевые атомы представляют собой углерод, где по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный из азота, серы или кислорода. В других примерах гетероциклил содержит 4-10 или 5-10 кольцевых атомов. В одном примере гетероциклил содержит 1-4 гетероатома. В одном примере гетероциклил содержит 1-3 гетероатома. В другом примере гетероциклил включает 3-7-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 4-6-членные моноциклы, имеющие 12, 13 или 14 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 3-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 4-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 5-6-членные моноциклы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один атом азота. В одном примере гетероциклильная группа содержит 0 3 двойные связи. Любой гетероатом азота или серы может, необязательно, быть оксидирован (например, NO, SO, SO), а гетероатом азота может, необязательно, быть кватернизирован (например, [NR4]Cl, [NR4]OH). Примерами гетероциклов являются оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиентанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, дигидро-1Н-пирролил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, гексагидротиопиранил, гексагидропиримидинил, оксазинанил, тиазинанил, тиоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидини, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, оксазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,1-диоксоизотиазолидиноил, 1,1-диоксоизотиазолил, оксазолидиноил, имидазолидиноил, 4,5,6,7-тетрагидро[2Н]индазолил, тетрагидробензоимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]имидазолил, тиазинил, оксазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, тиапиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиримидинонил, пиримидиндионил, пиримидин-2,4-дионил, пиперазинонил, пиперазиндионил, пиразолидинилимидазолинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 2-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-азабицикло[2.2.2]октанил, 8-азабицикло[2.2.2]октанил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан, азаспиро[3.5]нонанил, азаспиро[2.5]октанил, азаспиро[4.5]деканил, 1-азаспиро[4.5]декан-2-онил, азаспиро[5.5]ундеканил, тетрагидроиндолил, октагидроиндолил, тетрагидроизоиндолил, тетрагидроиндазолил, 1,1 -диоксогексагидротиопиранил.
[0050] Термин «метилгетероциклил» относится к гетероциклилу, замещенному метил-группой.
[0051] Термин «гетероарил» относится к любой моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и, в примере варианта осуществления, по меньшей мере один гетероатом представляет собой азот. Смотрите, например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. Α., ed.) 13-oe издание, Таблица 7-2 [1985]. В это определение включены любые бициклические группы, в которых любые из вышеуказанных гетероарильных колец конденсированы с арильным кольцом, где арильное кольцо или гетероарильное кольцо соединено с остальной молекулой. В одном варианте осуществления гетероарил включает 5-6-членные моноциклические ароматические группы, где один или более кольцевых атомов представляют собой азот, серу или кислород. Примеры гетероарильных групп включают тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, тетразоло[1,5-b]пиридазинил, имидазол[1,2-а]пиримидинил и пуринил, а также бензо-конденсированные производные, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил, индазолил и индолил.
[0052] В конкретных вариантах осуществления гетероциклильная группа или гетероарильная группа присоединена в атоме углерода гетероциклильной группы или гетероарильной группы. В качестве примера, углерод-связанные гетероциклильные группы включают конфигурации связывания в положении 2, 3, 4, 5 или 6 кольца пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 кольца пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 кольца пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 кольца пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 кольца фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 кольца оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 кольца изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 кольца азиридина, положении 2, 3 или 4 кольца азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольца хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 кольца изохинолина.
[0053] В определенных вариантах осуществления гетероциклильная группа или гетероарильная группа является N-присоединенной. В качестве примера азот-связанные гетероциклильные или гетероарильные группы включают конфигурации связывания в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
[0054] «Конденсированный» относится к любой кольцевой структуре, описанной в данном документе, которая имеет один или более общих атомов (например, атомов углерода или азота) с существующей кольцевой структурой в соединениях по изобретению.
[0055] Термин «ацил» относится к карбонилу, содержащему заместитель, представленный формулой -C(=O)-R, в котором R представляет собой заместитель, такой как водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил соответствуют определениям в данном документе. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, пиридиноил).
[0056] Термин «галогеналкил» относится к алкильной цепи, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Примеры галогеналкилов включают трифторметил, дифторметил и фторметил.
[0057] Термины «соединение(я) по изобретению» и «соединение(я) по настоящему изобретению» и т.п., если не указано иное, включают соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формул (Ia)-(Ik) и соединения, перечисленные в таблицах в данном документе, включая их стереоизомеры (включая атропоизомеры), геометрические изомеры, таутомеры, изотопы и соли (например, фармацевтически приемлемые соли).
[0058] Термин «необязательно замещенный», если не указано иное, означает, что группа может быть незамещенной или замещенной одним или более (например, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 или более, или любой диапазон, получаемый из этих значений) заместителями, перечисленными для этой группы, в которой указанные заместители могут быть одинаковыми или разными. В варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 2 заместителей. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 3 заместителей. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 4 заместителей. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа имеет 5 заместителей.
[0059] В контексте данного документа волнистая линиякоторая пересекает связь в химической структуре, указывает точку присоединения атома, с которым волнистая связь соединена в химической структуре, с остальной молекулой или с остальным фрагментом молекулы.
1
2
3
2
1
3
1
3
2
2
2
[0060] В определенных вариантах осуществления двухвалентные группы описаны в общем случае без конкретных конфигураций связи. Понятно, что общее описание подразумевает включение обеих конфигураций связи, если не указано иное. Например, в группе R-R-R, если группа R описана как -СНС(О)-, понятно, что эта группа может быть связана как R-CHC(О)-R, так и R-С(О)СН-R, если не указано иное.
[0061] Термин «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые не вызывают побочную, аллергическую или другую нежелательную реакцию при введении животному, такому как, например, человек, в зависимости от ситуации.
[0062] Соединения по изобретению могут находиться в форме соли, такой как фармацевтически приемлемая соль. «Фармацевтически приемлемые соли» включают как соли присоединения кислот, так и соли присоединения оснований. «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислот» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иным образом нежелательными, образуемым с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и п. т., а органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, крбонового и сульфонового классов органических кислот, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавеленая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
[0063] Термин «фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований» включает полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Конкретные соли присоединения оснований представляют собой соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п.Конкретные органические нетоксичные основания включают изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
[0064] В некоторых вариантах осуществления соль выбрана из гидрохлорида, гидробромида, трифторацетата, фосфата, сульфата, ацетата, фумарата, малеата, тартрата, лактата, цитрата, пирувата, сукцината, оксалата, метансульфоната, п-толуолсульфоната, бисульфата, бензолсульфоната, этансульфоната, малоната, ксинафоата, аскорбата, олеата, никотината, сахарината, адипата, формиата, гликолята, пальмитата, L-лактата, D-лактата, аспартата, малата, L-тартрата, D-тартрата, стеарата, фуроата (например, 2-фуроат или 3-фуроат), нападизилата (нафтален-1,5-дисульфонат или нафтален-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилата (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), изотионата (2-гидроксиэтилсульфонат), 2-мезитиленсульфоната, 2-нафталенсульфоната, 2,5-дихлорбензолсульфоната, D-манделата, L-манделата, циннамата, бензоата, адипата, эзилата, малоната, мезитилата (2-мезитиленсульфонат), напзилата (2-нафталенсульфонат), камзилата (камфор-10-сульфонат, например, соль (lS)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты), глутамата, глутарата, гиппурата (2-(бензоиламино)ацетата), оротата, ксилата (п-ксилен-2-сульфонат) и памоевого (2,2'-дигидрокси-1,1'-динафтилметан-3,3'-дикарбоксилата).
[0065] «Стерильный» состав является асептическим или не содержит живые микроорганизмы и их споры.
[0066] Термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но отличаются расположением атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают диастереомеры, энантиомеры, конформеры и т.п.
[0067] Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством не совпадения при наложении с зеркальным отображением, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые совпадают при наложении на зеркальное изображение.
[0068] Термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают отличными физическими свойствами, например, точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и биологической активностью. Смеси диастереомеров можно разделять с помощью аналитических процедур с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография, такая как ВЭЖХ.
[0069] Термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются совмещаемыми зеркальными отображениями друг друга.
[0070] Стереохимические определения и обозначения, используемые в данном документе, в целом соответствуют S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Приставки d и l или (+) и (-) применяют для обозначения направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Также конкретный стереоизомер может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, что может встречаться в химической реакции или процессе, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных соединений без оптической активности.
[0071] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопревращаемыми при переходе через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения в ходе перемещения протона, например, кето-енольная и имин-енаминовая изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращения в ходе перегруппировки некоторых из связывающих электронов.
[0072] «Атропоизомеры» представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за пространственного затруднения вращения вокруг одинарной связи, когда разница в энергии вследствие пространственной деформации или других факторов создает барьер для вращения, который является достаточно высоким, чтобы можно было выделить отдельные конформеры.
[0073] Определенные соединения по изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. «Сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Определенные соединения по изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом подразумевается, что все физические формы включены в объем настоящего изобретения. Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
[0074] «Метаболит» относится к продукту, образуемому посредством метаболизма в организме конкретного соединения или его соли. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п.вводимого соединения.
14
3
[0075] Продукты-метаболиты, как правило, идентифицируют путем получения радиоактивно меченного (например, С или Н) изотопа соединения по изобретению, вводимого в обнаруживаемой дозе (например, более чем около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, ожидания в течение времени, достаточного, чтобы произошел метаболизм (как правило, от около 30 секунд до 30 часов), и выделения продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделять, поскольку они помечены (другие выделяют посредством применения антител, способных связывать эпитопы, оставшиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционным образом, например, с помощью МС, ЖХ/МС или ЯМР анализа. В целом, анализ метаболитов проводят так же, как и традиционные исследования метаболизма лекарственных препаратов, хорошо известные специалистам в данной области техники. Продукты-метаболиты, при условии, что они не встречаются in vivo, применимы в диагностическом анализе для терапевтического дозирования соединений по изобретению.
2
3
11
14
13
15
15
17
18
32
33
35
18
36
123
125
3
14
3
2
15
13
11
18
[0076] Описанное в данном документе изобретение включают меченые изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны перечисленным в данном документе, но за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Подразумевается, что все изотопы любого конкретного указанного атома или элемента входят в объем соединений по изобретению и их применения. Типовые изотопы, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как Н, Н, С, 13С, С, N, N, O, O, O, Р, Р, S, F, Cl, I и I. Определенные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные Н и С) применимы в анализе тканевого распределения соединения и/или субстрата. Тритированные изотопы (Н) и изотопы углерода-14 (/14С) применимы благодаря легкости получения и возможности обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий (т.е. Н), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, повышения in vivo времени полужизни или снижения необходимых дозировок) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение испускающими позитроны изотопами, такими как O, N, С и F, применимо в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстрата. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению в общем случае можно получать, следуя процедурам, аналогичным описанным в данном документе в разделе примеров ниже, путем замещения меченным изотопом реагентом не меченного изотопом реагента.
[0077] В контексте данного документа термин «амино-защитная группа» относится к производному групп, обычно применяемых для блокирования или защиты аминогруппы при проведении реакций в других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы и имины, а также многие производные N-гетероатомов, которые можно удалять с восстановлением необходимой аминной группы. Конкретными амино-защитными группами являются Pmb (п-метоксибензил), Boc (трет-бутоксикарбонил), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил) и Cbz (карбобензилокси). Дополнительные примеры этих групп можно найти в Т. W. Greene and P. G. Μ. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Термин «защищенный амино» относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных амино-защитных групп.
[0078] В контексте данного документа термин «карбокси-защитная группа» относится к тем группам, которые являются стабильными в условиях последующей(их) реакции(ий) в других положениях молекулы, которые можно удалять в соответствующей точке, не разрушая остальную молекулу, с получением карбоксигруппы со снятой защитой. Примеры карбокси-защитных групп включают сложноэфирные группы и гетероциклильные группы. Сложноэфирные производные группы карбоновой кислоты можно применять, чтобы блокировать или защищать группу карбоновой кислоты при проведении реакций в других функциональных группах соединения. Примеры таких сложноэфирных групп включают замещенный арилалкил, включая замещенные бензилы, такие как 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкилоые или замещенные алкиловые сложные эфиры, такие как метил, этил, трет-бутил аллил или трет-амил, трифенилметил (тритил), 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4''-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, сложные тиоэфиры, такие как трет-бутиловый сложный тиоэфир, сложные силиловые эфиры, такие как триметилсилиловые, трет-бутилдиметилсилиловые сложные эфиры, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные фрагменты. Другим примером карбокси-защитных групп являются гетероциклильные группы, такие как 1,3-оксазолинил. Дополнительные примеры этих групп можно найти в Т. W. Greene and P. G. Μ. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999. Термин «защищенный карбокси» относится к карбоксигруппе, замещенной одной из вышеуказанных карбокси-защитных групп.
[0079] Соединения по изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода. Соответственно, соединения могут существовать в виде диастереомеров, энантиомеров и их смесей. При синтезе соединений можно использовать рацематы, диастереомеры или энантиомеры в качестве стартовых материалов или в качестве промежуточных соединений. Смеси конкретных диастереомерных соединений можно разделять или обогащать в отношении одного или более конкретных диастереомеров методами хроматографии или кристаллизации. Аналогично, энантиомерные смеси можно разделять или энантиомерно обогащать, используя те же методики или другие, известные в данной области техники. Каждый из асимметрических атомов углерода или азота может находиться в R- или S-конфигурации, и обе эти конфигурации входят в объем изобретения.
[0080] В проиллюстрированных в данном документе структурах, если стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры предусмотрены и включены как соединения по изобретению. Если стереохимия указана цельным клином или пунктирной линией, представляющими конкретную конфигурацию, то этот стереоизомер указан и определен таким образом. Если не указано иное, при применении цельных клиньев или пунктирных линий подразумевается относительная стереохимия.
[0081] Другой аспект включает пролекарственные препараты соединений по изобретению, включая известные амино-защитные и карбокси-защитные группы, которые в физиологических условиях отделяются, например, гидролизуются, с получением соединения по настоящему изобретению.
[0082] Термин «пролекарственный препарат» относится к форме-предшественнице или производной форме фармацевтически активного вещества, которая является менее эффективной для пациента по сравнению с исходным лекарственным препаратом и подлежит ферментативным или гидролитическим активации или превращению в более активную исходную форму. Смотрите, например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарственные препараты включают, но не ограничиваются этим, фосфат-содержащие пролекарственные препараты, тиофосфат-содержащие пролекарственные препараты, сульфат-содержащие пролекарственные препараты, пептид-содержащие пролекарственные препараты, модифицированные D-аминокислотами пролекарственные препараты, гликозилированные пролекарственные препараты, β-лактам-содержащие пролекарственные препараты, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарственные препараты или содержащие необязательно замещенный фенилацетамид пролекарственные препараты и 5-фторцитозиновые и 5-фторуридиновые пролекарственные препараты.
[0083] Конкретным классом пролекарственных препаратов являются соединения, в которых атом азота в амино-, амидино-, аминоалкиленамино-, иминоалкиленамино- или гуанидиногруппе замещен гидроксигруппой, -CO-R, -CO-OR или -CO-O-R-O-CO-R, где R представляет собой одновалентную или двухвалентную группу, например, алкил, алкилен или арил, или группу, имеющую формулу -С(О-О-СР1Р2 галогеналкил, где Р1 и Р2 являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, алкокси, циано, галоген, алкил или арил. В конкретном варианте осуществления атом азота представляет собой один из атомов азота амидиногруппы соединений по изобретению. Пролекарственные препараты можно получать путем проведения реакции соединения по настоящему изобретению с активированной группой, такой как ацильные группы, чтобы связать, например, атом азота в соединении с типовой карбонильной или активированной ацильной группой. Примерами активированных карбонильных соединений являются содержащие уходящую группу, связанную с карбонильной группой, и включают, например, ацилгалогениды, ациламины, соли ацилпиридиния, ацилалкоксиды, ацилфеноксиды, такие как п-нитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил и дифторфеноксиацил. Реакции в общем случае проводят в инертных растворителях при таких температурах, как от около -78 до около 50°С. Реакции также можно проводить в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия, или органического основания, такого как амин, включая пиридин, триметиламин, триэтиламин, триэтаноламин и т.п.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-4
2
1-6
2
[0084] Также охвачены дополнительные типы пролекарственных препаратов. Например, свободную карбоксильную группу соединения по изобретению можно дериватизировать в виде сложного амидного или алкилового эфира. В качестве другого примера соединения по изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, мжно дериватизировать в виде пролекарственных препаратов путем превращения гидроксигруппы в такую группу, как, без ограничения, сложноэфирная фосфатная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. Также включены карбаматные пролекарственные препараты гидрокси- и аминогрупп, как и карбонатные пролекарственные препараты, сложные сульфонатные эфиры и сложные сульфатные эфиры гидроксигрупп. Также охвачена дериватизация гидроксигрупп, таких как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые эфиры, где ацильная группа может представлять собой сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включая, но не ограничиваясь этим, эфирные, аминные и карбоновокислые функциональные фрагменты, или где ацильная группа представляет собой сложный аминокислотный эфир, как описано выше. Пролекарственные препараты этого типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода в спиртовой группе такой группой, как (C)алканоилоксиметил, 1-((C)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С)алканоилокси)этил, (С)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С)алканоил, альфа-амино(С)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая альфа-аминоацильная группа независимо выбрана из L-аминокислот природного происхождения, Р(О)(ОН), -Р(O)(O(С)алкила) или гликозила (радикала, получаемого в результате удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).
[0085] Термин «уходящая группа» относится к части первого реагента в химической реакции, которая вытесняется из первого реагента в химической реакции. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются этим, атомы галогенов, алкокси- и сульфонилоксигруппы. Примеры сульфонилоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, алкил сульфонилоксигруппы (например, метилсульфонилокси (мезилатная группа) и трифторметилсульфонилокси (трифлатная группа)) и арилсульфонилоксигруппы (например, п-толуолсульфонилокси (тозилатная группа) и п-нитросульфонилокси (нозилатная группа)).
[0086] «Субъект», «индивиду» или «пациент» представляет собой позвоночное. В определенных вариантах осуществления позвоночное представляет собой млекопитающее. Млекопитающие включают, но не ограничиваются этим, сельскохозяйственных животных (таких как коровы), спортивных животных, домашних животных (таких как морские свинки, кошки, собаки, кролики и лошади), приматов, мышей и крыс. В определенных вариантах осуществления млекопитающее представляет собой человека. В вариантах осуществления, включающих введение соединения пациенту, пациент, как правило, нуждается в этом.
[0087] Термины «ингибирование» и «снижение», или любая вариация этих терминов, включают любое поддающееся измерению снижение или полное ингибирование с получением необходимого результата. Например, снижение может составлять около, не больше чем около или по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или более, или любой диапазон, получаемый из этих значений, снижения активности по сравнению с нормой.
[0088] «Терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, такого как соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение или (ii) ослабляет, облегчает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения и, необязательно, (iii) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном документе. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного препарата может снижать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли; или смягчать в некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В тех случаях, когда лекарственный препарат может предотвращать рост или уничтожать существующие раковые клетки, он может быть цитостатическим или цитотоксическим. В случае противораковой терапии эффективность можно определять, например, оценивая время до прогрессирования заболевания (ВДП) или определяя частоту ответа (ЧО).
[0089] «Лечение» (и его вариации, такие как «лечить» или «лечащий») относится к клиническому вмешательству с целью изменения естественного течения заболевания индивида или клетки, лечение которых проводят, и может проводиться как для профилактики, так и во время клинической патологии. Необходимые эффекты лечения включают предотвращение появления или повторного появления заболевания, облегчение симптомов, уменьшение любых прямых или непрямых патологических последствий заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, снижение скорости прогрессирования заболевания, ослабление или временное облегчение состояния заболевания, продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения и улучшение прогноза. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению применяют для задержки развития заболевания или нарушения или для замедления прогрессирования заболевания или нарушения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, у кого уже имеется патологическое состояние или нарушение, а также тех, кто предрасположен к патологическому состоянию или нарушению (например, вследствие генетической мутации), или тех, у кого необходимо предотвратить патологическое состояние или нарушение.
[0090] «Терапевтический эффект» в контексте применения этого термина в данном документе охватывает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как описано выше. Профилактический эффект включает задержку или устранение появления заболевания или патологического состояния, задержку или устранение появления симптомов заболевания или патологического состояния, замедление, приостановку или обращение прогрессирования заболевания или патологического состояния или любую их комбинацию.
[0091] В контексте данного документа выражения «совместное введение», «вводимый в сочетании с» и их грамматические эквиваленты охватывают введение двух или более агентов животному, включая людей, таким образом, что оба агента и/или их метаболиты присутствуют в организме субъекта одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях или введение в композиции, в которой присутствуют оба агента.
[0092] Термины «антагонист» и «ингибитор» используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, обладающему способностью ингибировать биологическую функцию целевого белка, путем ингибирования активности или экспрессии белка, такого как K-Ras, H-Ras или N-Ras G12C. Соответственно, термины «антагонист» и «ингибитор» определены в контексте биологической роли целевого белка. Хотя предпочтительные антагонисты по данному документу специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность целевого белка путем взаимодействия с другими представителями пути передачи сигнала, представителем которого является целевой белок, также явным образом включены в это определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, связана с развитием, ростом или распространением опухоли.
[0093] В контексте данного документа термин «агонист» относится к соединению, обладающему способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка, путем ингибирования активности или экспрессии целевого белка. Соответственно, термин «агонист» определен в контексте биологической роли целевого полипептида. Хотя предпочтительные агонисты по данному документу специфически взаимодействуют (например, связываются) с мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого полипептида путем взаимодействия с другими представителями пути передачи сигнала, представителем которого является целевой полипептид, также явным образом включены в это определение.
[0094] Термины «рак» и «раковый», «новообразование» и «опухоль», а также схожие термины, относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. «Опухоль» содержит одну или более раковых клеток. Примеры рака включают карциному, бластому, саркому, семиному, глиобластому, меланому, лейкоз и миелоидные или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак) и рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («НМРЛ»), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких. Другие раки включают рак кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, волосатоклеточный лейкоз, рак ротовой полости, рак глотки (оральный), рак губы, рак языка, рак ротоглотки, рак слюнной железы, рак пищевода, рак гортани, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, ректальный рак, колоректальный рак, рак мочеполовой системы, рак желчного протока, рак щитовидной железы, папиллярый рак, рак печени, рак эндометрия, рак матки, рак слюнной железы, рак почки, рак предстательной железы, рак яичка, рак вульвы, рак брюшной полости, рак анального канала, рак полового члена, рак костей, множественную миелому, В-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДКВЛ), рак центральной нервной системы, рак головного мозга, рак головы и шеи, лимфому Ходжкина и сопуствующие метастазы. Примеры неопластических нарушений включают миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз, такой как первичный миелофиброз, и хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ).
[0095] «Химиотерапевтический агент» представляет собой агент, применимый при лечении заданного нарушения, например, рака или воспалительных нарушений. Примеры химиотерапевтических агентов хорошо известны в данной области техники и включают такие примеры, как описаны в публикации заявки США №2010/0048557, включенной в данный документ посредством ссылки. Кроме того, химиотерапевтические агенты включают фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из химиотерапевтических агентов, а также комбинации двух или более из них.
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
32
33
35
18
36
123
125
3
14
3
14
2
13
14
15
13
11
18
[0096] Если не указано иное, структуры, изображенные в данном документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более обогащенных изотопами атомов. Типовые изотопы, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как Н, Н, С, С, С, N, N, O, O, O, Р, Р, S, F, Cl, I и I, соответственно. Меченные изотопами соединения (например, меченные Н и С) применимы в анализе тканевого распределения соединения или субстрата. Тритированные изотопы (т.е. Н) и изотопы углерода-14 (т.е. С) применимы благодаря легкости получения и возможности обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий (т.е. Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности (например, повышения in vivo времени полужизни или снижения необходимых дозировок). В некоторых вариантах осуществления в соединениях по изобретению один или более атомов углерода замещены С- или С-обогащенным углеродом. Замещение испускающими позитроны изотопами, такими как O, N, С и F, применимо в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецепторов субстрата. Меченные изотопами соединения в общем случае можно получать, следуя процедурам, аналогичным описанным в данном документе в разделах схем или примеров, путем замещения меченным изотопом реагентом не меченного изотопом реагента.
[0097] Явным образом предусмотрено, что любое ограничение, обсуждаемое в отношении одного варианта осуществления изобретения, может быть применимо к другому варианту осуществления изобретения. Кроме того, любые соединение или композицию по изобретению можно использовать в любом способе по изобретению, а любой способ по изобретению можно применять для получения или для применения любых соединения или композиции по изобретению.
[0098] Использование термина «или» обозначает «и/или», если четко не указано, что он относится только к альтернативным вариантам или же альтернативные варианты являются взаимоисключающими, хотя изобретение поддерживает определение, которое относится к единственным альтернативным вариантам и «и/или».
[0099] В тексте этой заявки термин около» используется для указания того, что значение включает стандартное отклонение ошибки для устройства или способа, применяемых для определения этого значения.
[0100] В контексте данного документа единственное число означает один или более, если явно не указано иное. В контексте данного документа «другой» означает по меньшей мере второй или более.
[0101] Используемые в данном документе заголовки предназначены только для упорядочения.
ИНГИБИТОРЫ RAS
[0102] В одном аспекте в изобретении предложены соединения, которые способны избирательно связывать и/или модулировать белок K-Ras, H-Ras или N-Ras с мутацией G12C, G12D или G13D.
[0103]Как было отмечено, один аспект изобретения включает соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль; где
1
R представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка K-Ras G12C;
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, C алкил а, C галоген алкил а, циклопропила и -NHR, где R выбран из группы, состоящей из С алкила, C алкокеи, C алканоила, C гидроксиалканоила, C цианоалкила, C алкиламино, -(C алкиленил)NH(СН)-(С алкиленил)N(СН) и -(С алкиленил)(3-7-членного гетероциклил а);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, C галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкиламино и циклопропила;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси, C галогеналкокси, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере один из R, R, R и R отличается от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и С галогеналкокси;
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH2, C алкокси, С алкила, C алкиламино, С алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Υ выбран из группы, состоящей из -L-Y или Υ;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Υ выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, С алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, C алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10 членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, C галогеналкилтио, Салкинила, C алкиламино, С арила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
1
[0104] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка K-Ras G12C.
1
[0105] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка H-Ras G12C.
1
[0106] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка N-Ras G12C.
1
[0107] В вышеприведенном определении R, электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина, определяют с помощью исследований алкилирования K-Ras G12C и анализа методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (ГФВР). Мутация G12C гена K-Ras представляет собой замену аминокислоты с глицина на цистеин в 12-ой аминокислоте. Соединения в соответствии с настоящим изобретением были обнаружены с помощью анализа ГФВР и анализа алкилирования K-Ras G12C, как дополнительно подробно описано ниже в данном документе, после чего использовали ЯМР-спектроскопию, чтобы подтвердить специфичность, с которой молекула присоединялась к G12C.
[0108] В другом аспекте изобретение включает соединение формулы (II):
или его фармацевтически приемлемую соль; где
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, циклопропила и -NHR, где R выбран из группы, состоящей из С алкила, C алкокси, C алканоила, C гидроксиалканоила, С цианоалкила, С алкиламино, -(С алкиленил)]NH(СН)-(С алкиленил)N(СН) и -(С алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, С алкокси, C галогеналкокси, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкиламино и циклопропила;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, C алкила, С галогеналкила, C алкокеи, C галогеналкокси, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере один из R, R, R и R отличается от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокеи и C галогеналкокси;
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
R выбран из группы, состоящей из Н, циано и галогена; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, С алкила, C галогеналкила, С гидроксиалкила, циано и галогена; где C алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: метансульфонила (мезила), п-толуолсульфонила (тозила), уходящей группы алкил- или арилсульфоната, С алканоиламино, C алкокеи, С алкиламино, С алкилсульфониламино, С диалкиламино и С галогеналкокси;
или
7
8
7
8
3-7
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
R и R вместе образуют тройную связь между атомами углерода, к которым они присоединены, или R и R вместе с атомами углерода, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями-галогенами; и R выбран из группы, состоящей из Н, С алкила, С галогеналкила, циано и галогена; где С алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: C алканоиламино, С алкокеи, С алкиламино, С алкилсульфониламино, С диалкиламино и C галогеналкокси;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из ΝΗ, C алкокси, C алкила, C алкиламино, С алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Υ выбран из группы, состоящей из -L-Y или Υ;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Υ выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, C алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, CалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой С(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, C галогеналкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
[0109] В другом аспекте изобретение включает соединение формулы (III):
или его фармацевтически приемлемую соль; где
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, ΝΗ, галогена, C алкила, С галогеналкила, циклопропила и -NHR, где R выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкокси, C алканоила, C гидроксиалканоила, С цианоалкила, C алкиламино, -(C алкиленил)NH(СН)-(С алкиленил)]N(СН) и -(C алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси, C галогеналкокси, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкиламино и циклопропила;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Η, NH, галогена, С алкила, C галогеналкила, C алкокси, C галогеналкокси, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере один из R, R, R и R отличается от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси;
10
10a
10a
R выбран из группы, состоящей из R и -C(O)-R;
10a
R выбран из группы, состоящей из оксиранила и азиридинила;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, C алкила, C алкиламино, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Ya, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, C алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо; каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, CалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкинила, C алкиламино, С арила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
2
2
1-6
[0110] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из NH и NHR; a R представляет собой C алкил.
2
2
2
1-6
1-6
2
3
2
3
2
2
3
[0111] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой NH. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой -NHR, где R представляет собой C алкил или C алкокси. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой -NHR, где R представляет собой C(O)CH, С(O)СНОН, СН(СН), CHCN или СН.
3
4
1-6
1-6
3
1-3
1-3
3
2
3
3
4
1-3
1-3
4
4
1-3
4
4
3
4
[0112] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, C алкила, C галогеналкила и циклопропила. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C алкил (например, метил или этил) или C галогеналкил (например, -CF или -CHCF). В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород, галоген, C алкил, C галогеналкил или циклопропил. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород или галоген. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C алкил (например, метил или этил). В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой метил. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой -CF. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород.
5
1-6
1-6
1-6
1-6
5
1-6
5
1-3
5
1-3
5
1-3
5
3
2
3
3
2
3
5
3
[0113] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C алкила, C галогеналкила, C галогеналкокси, C алкиламино и С3-7 циклоалкила. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C галогеналкил. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C галогеналкил. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C алкил. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C галогеналкокси. Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой Н, СН, CHF, CF, OCF, CHCF, галоген или циклопропил. Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой CF.
5
3
2
2
[0114] В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой CF, a R представляет собой NH.
2
2
4
1-3
5
3
[0115] В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой NH, R представляет собой C алкил, a R представляет собой CF.
5
[0116] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой циклопропил.
2
3
4
5
[0117] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере два из R, R, R и R отличаются от Н.
2
3
4
5
[0118] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, по меньшей мере три из R, R, R и R отличаются от Н.
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
[0119] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси.
4
5
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
[0120] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С арил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси.
4
5
6
2
1-3
1-3
1-3
1-3
6
6
[0121] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С арил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, С арил является незамещенным. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, С арил замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галоген.
1
1
2-6
1-6
1-6
1
1-6
1-6
1
1-6
1
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
[0122] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой -L-Y. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, L представляет собой О или N(La). В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, L представляет собой О. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой С алкенил, С алкил или С алкил, замещенный 4-10-членным гетероциклильным или метилгетероциклильным заместителем. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой C алкил или C алкил, замещенный 4-10-членным гетероциклильным или метилгетероциклильным заместителем. Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой C алкил, замещенный 4-10-членным гетероциклильным или метилгетероциклильным заместителем. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой C алкил, замещенный 4-10-членным гетероциклильным или d метилгетероциклильным заместителем, где гетероциклильный или метилгетероциклильный заместитель содержит по меньшей мере 1 атом азота. В одном варианте осуществления гетероциклильный или метилгетероциклильный заместитель представляет собой пирролидиниловый фрагмент. В одном варианте осуществления пирролидинил замещен F. В одном варианте осуществления каждый из гетероциклильного и метилгетероциклильного фрагмента независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, C алкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила или C гидроксиалкила.
[0123] В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой  В одном варианте осуществления Y представляет собой  В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой  Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой  Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой
6a
1-3
6b
1-3
1-3
1-3
6b
1-3
6b
1-3
6b
6b
6b
3
2
6c
6c
6c
6b
3c
ab
6c
[0124] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород, галоген или C алкил. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород, галоген, С алкил, C галогеналкил, C алкокси или циклопропил. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород, галоген или C галогеналкил. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой галоген или C галогеналкил. В другом варианте осуществления R представляет собой галоген (например, Cl или F). Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой Cl. В другом варианте осуществления R представляет собой CF или CHF. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород или галоген. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой водород. В одном варианте осуществления R представляет собой галоген. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, R и R независимо представляют собой галоген. В другом варианте осуществления R представляет собой галоген, а R представляет собой водород.
[0125] В данном документе также предложены соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или их фармацевтически приемлемая соль, где:
2
2
3
4
1-3
5
3
Y представляет собой  X представляет собой  R представляет собой NH; R представляет собой водород; R представляет собой водород или C метил; a R представляет собой CF.
[0126] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, соединение выбрано из группы, состоящей из соединений в Таблице 1, показанной ниже, или их фармацевтически приемлемой соли.
Таблица 1. Типовые соединения по настоящему изобретению. Также предусмотрены соли таких соединений. Смотрите раздел примеров в отношении получения таких соединений. Соединения, для которых явным образом не описаны детали получения в примерах, можно получать, модифицируя детали получения для других соединений, предложенных в данном документе, используя способы, в целом известные в данной области техники.
[0127] В другом варианте осуществления, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли:
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1
6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, циклопропила и -NHR, где R выбран из группы, состоящей из линейного C алкила, C алкокси, C алканоила, C гидроксиалканоила, C цианоалкила, C алкиламино, -(C- алкиленил)]NH(СН)-(С алкиленил)]N(СН) и -(C алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси, C галогеналкокси, C алкилтио, С галогеналкилтио и C алкиламино;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, I, NH, C алкила, C галогеналкила, C алкокси, C галогеналкокси, C алкилтио, C галогеналкилтио, C алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере два из R, R, R и R отличаются от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил или С арил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила и C галогеналкокси;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, C алкила, C алкиламино, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, C алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, Cкарбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкила;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, Cалкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, C галогеналкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
2
3
3
4
4
5
[0128] Следует понимать, что в соответствии с вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II) или формулы (III), или его фармацевтически приемлемой соли, когда один из R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми каждый из них связан, образуют кольцо, заместители, которые не образуют кольцо, определены выше для формулы (I).
[0129] В другом аспекте изобретение включает соединение формулы (IV):
или его фармацевтически приемлемую соль;
где
1
R представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка K-Ras G12C;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, C алкила, C алкиламино, C алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила, С гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, С алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, C алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, Cкарбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замешенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замешенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, CалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкила;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой С(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, C алкенила, С алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С галогеналкилтио, C алкинила, C алкиламино, C арила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила;
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и
11
R выбран из группы, состоящей из:
1
1
1-6
1-6
[0130] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой Y, a Y выбран из группы, состоящей из Н, C алкила и C галогеналкила.
1
[0131] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой Н.
1
1
1-6
1-6
1-6
1-6
a
a
[0132] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой -L-Y; L выбран из группы, состоящей из О и N(L); L представляет собой Н; и Y выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкила, замещенного метилгетероциклильным заместителем, и C алкилом, замещенным C диалкиламино-заместителем.
1
[0133] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой моноциклический арил или моноциклический гетероарил.
1
1
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
a
a
[0134] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой -L-Y; L выбран из группы, состоящей из О и N(L); L представляет собой Н; Y выбран из группы, состоящей из C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, C алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, и 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом; и каждый Ya независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, С галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, С карбоксиалкила, C цианоалкила, С гидроксиалкила и C галогеналкокси.
1
1
1-6
1-6
1-6
a
a
[0135] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой -L-Y; L представляет собой N(L); L представляет собой Н; a Y представляет собой C алкил или C алкил, замещенный C диалкиламино-заместителем.
1
1
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
[0136] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой -L-Y; L представляет собой О; Y выбран из группы, состоящей из C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем С диалкиламино, С алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, и 4-1 0-членного гетероциклила, замешенного метилом; и каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси.
1
1
1-6
a
a
[0137] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой -L-Y; L выбран из группы, состоящей из О и N(L); L представляет собой Н; Y представляет собой C алкил, замещенный 4-10-членным метилгетероциклильным заместителем.
[0138] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y выбран из группы, состоящей из:
и
[0139] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой:
или
[0140] В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой  В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой  Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой
6a
[0141] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой Н.
6b
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
[0142] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C алкокси, C алкилсульфонила, C галогеналкила, С циклоалкила, C галогеналкилтио и 4-10-членного гетероциклила.
6b
1-3
[0143] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C галогеналкила.
6c
6c
[0144] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, W представляет собой C(R), a R выбран из группы, состоящей из Н и галогена.
6c
6c
[0145] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, W представляет собой C(R), a R представляет собой галоген.
6a
6b
6c
[0146] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклического арила и моноциклического гетероарила.
2
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-3
1-3
[0147] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой Сз-7 циклоалкил, 4-7-членный гетероциклил или 4-7-членный гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C галогеналкила и 4-7-членного гетероциклила. В одном варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой С циклоалкил или 4-7-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, C алкила и C галогеналкила. В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой пиперазиниловый или азетидиниловый фрагмент, каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, C алкила и C галогеналкила. Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой пиперазиниловый фрагмент, необязательно замещенный 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C алкила и C галогеналкила.
[0148] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой 4-7-членный гетероциклил.
1-6
1-6
1-6
[0149] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формул (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой 4-10-членный гетероциклил, замещенный 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из циано, С алкила, C цианоалкила и C галогеналкила.
[0150] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формул (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X выбран из группы, состоящей из:
и
[0151] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X выбран из группы, состоящей из:
и
[0152] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X выбран из группы, состоящей из:
и
[0153] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой  или
[0154] В другом варианте осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой
[0155] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, X представляет собой
11
[0156] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой
или
11
[0157] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой:
,  или
11
[0158] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, Rпредставляет собой
[0159] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, n равно 0.
1
[0160] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из:
и
где:
12
1-6
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из C алканоила, C алкила и C алкилсульфонила;
13
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из Н, C алкила и C галогеналкила;
13a
R представляет собой галоген; и
14
R представляет собой галоген.
1
[0161] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из:
и
1
[0162] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой  или
1
[0163] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой
1
[0164] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой
1
[0165] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I) или формулы (IV), или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
[0166] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, R выбран из группы, состоящей из Н, циано и галогена; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, C алкила, C галогеналкила, C гидроксиалкила, циано и галогена; где C алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: метансульфонила (мезила), п-толуолсульфонила (тозила), уходящей группы алкил- или арилсульфоната, C алканоиламино, C алкокси, C алкиламино, C алкилсульфониламино, С диалкиламино и C галоген алкокси.
7
8
7
8
3-7
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
[0167] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, R и R вместе образуют тройную связь между атомами углерода, к которым они присоединены, или R и R вместе с атомами углерода, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями-галогенами; и R выбран из группы, состоящей из Н, C алкила, C галогеналкила, циано и галогена; где C алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: C алканоиламино, C алкокси, C алкиламино, C алкилсульфониламино, С диалкиламино и C галоген алкокси.
7
8
9
[0168] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, R, R и R, каждый, представляют собой Н.
10
10a
10a
[0169] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C(O)-R, a R представляет собой оксиранил.
10
10a
10a
[0170] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, R представляет собой C(O)-R, а R представляет собой азиридинил.
[0171] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления формулы (I), соединение имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
и
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0172] В одном варианте осуществления соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) или (Il), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой  или  В одном варианте осуществления соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) или (Il), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой . В одном варианте осуществления соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) или (Il), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой . В одном варианте осуществления соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) или (Il), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой . Еще в одном другом варианте осуществления соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik) или (Il), или его фармацевтически приемлемой соли, Y представляет собой .
[0173] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), соединение имеет формулу (Ia) или (Ic), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0174] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), соединение имеет формулу (Ib) или (II), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0175] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), соединение имеет формулу (1а), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0176] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), соединение имеет формулу (Ib), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0177] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), соединение имеет формулу (Ic), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0178] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (I), соединение имеет формулу (II), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0179] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, соединение выбрано из группы, состоящей из:
и
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0180] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV), соединение содержит соединение формулы (IVa), (IVb), (IVd) или (IVg), или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV), соединение содержит соединение формулы (IVa) или (IVb), или его фармацевтически приемлемая соль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединения формулы (IV), соединение содержит соединение формулы (IVd) или (IVg), или его фармацевтически приемлемая соль.
[0181] В одном варианте осуществления соединения формулы (I), (II), (III) или (IV), соединение представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, как указано в Таблице 1 в данном документе.
[0182] В другом варианте осуществления соединения формулы (I), (II), (III) или (IV), соединение представляет собой соединение, соответствующее соединению 9, соединению 17а, соединению 17b, соединению 18а, соединению 18b, соединению 19, соединению 44, соединению 83а, соединению 83b, соединению 83с, соединению 83d или соединению 69, или его фармацевтически приемлемую соль.
[0183] В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 9. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 17а. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 17b. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 18а. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 18b. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 19. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 83а. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 83b. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 83с. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 83d. В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 69.
[0184] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления формулы (I), соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 5, 7-10, 13-15, 17а, 17b, 18а, 18b, 19-33, 35, 40-41, 43-45, 46а, 46b, 47-58, 59а, 59b, 60-61, 62а, 62b, 63а, 63b, 64а, 64b, 65, 66, 67а, 67b, 68а, 68b, 69-74, 75а, 75b, 76, 77, 78а, 78b, 79а, 79b, 80, 81а, 81b, 82а, 82b, 83а, 83b, 83 с, 83d, 84а, 84b и 85-97 из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с другими вариантами осуществления формулы (I), соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 5, 7-10, 13-15, 17а, 17b, 18а, 18b, 19-33, 35, 40-41, 43-45, 46а, 46b и 47-54 из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с другим вариантом осуществления формулы (I), соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 55-58, 59а, 59b, 60-61, 62a, 62b, 63а, 63b, 64а, 64b, 65, 66, 67а, 67b, 68а, 68b, 69-74, 75а, 75b, 76, 77, 78а, 78b, 79а, 79b, 80, 81а, 81b, 82а, 82b, 83а, 83b, 83 с, 83d, 84а, 84b и 85-97 из Таблицы 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0185] Соединения по изобретению (например, соединения формулы (I), (II), (III) или (IV)) или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметричных центров и могут, следовательно, давать начало энантиомерами, диастереомерам и другим стереоизометрическим формам, которые определены, в части абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Таким образом, варианты осуществления включают все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-, или (D)- и (b)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделены с использованием традиционных технологий, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Традиционные технологии для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разложение рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ). Когда соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают как Е, так и Z геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы также предназначены для включения.
[0186] Варианты осуществления настоящего изобретения включают все варианты ротамеров и конформационно ограниченных состояний соединения по изобретению. Также включены атропоизомеры, которые представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за пространственного затруднения вращения вокруг одинарной связи, когда разница в энергии вследствие пространственной деформации или других факторов создает барьер для вращения, который является достаточно высоким, чтобы можно было выделить отдельные конформеры. В качестве примера, некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде смесей атропоизомеров или очищены, или обогащены до наличия одного атропоизомера.
[0187] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой смесь атропоизомеров. В других вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по существу очищенный атропоизомер. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по существу очищенный R-атропоизомер. В некоторых других вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой по существу очищенный R-атропоизомер.
СИНТЕЗ ИНГИБИТОРОВ RAS
[0188] Соединения по настоящему изобретению можно получать рядом способов, изображенных на иллюстративных схемах реакций синтеза, показанных и описанных ниже. Стартовые материалы и реагенты, применяемые при получении этих соединений, в целом либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., либо получены способами, известными специалистам в данной области техники, с придерживанием процедур, приведенных в таких ссылках, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; и Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40. Следующие схемы реакций синтеза являются просто иллюстративными для некоторых способов, которыми можно синтезировать соединения по настоящему изобретению, а специалисты в данной области техники могут вносить или предположить различные модификации этих схем реакций синтеза, ссылаясь на изложенное в данном документе изобретение.
[0189] В целях иллюстрации в схемах реакций ниже приведены пути синтеза соединений по изобретению, а также основные промежуточные соединения. Более подробное описание отдельных этапов реакций смотрите в разделе примеров ниже. Специалистам в данной области техники понятно, что можно использовать другие пути синтеза. Хотя некоторые конкретные стартовые материалы и реагенты проиллюстрированы на схемах и обсуждаются ниже, можно проводить их замену другими стартовыми материалами и реагентами, чтобы обеспечить ряд производных или условий реакций. Кроме того, многие соединения, полученные описанными ниже способами, можно дополнительно модифицировать в света этого изобретения, используя традиционные методы химии, хорошо известные специалистам в данной области техники.
[0190] Стартовые материалы и промежуточные соединения схем реакций синтеза можно выделять и очищать при необходимости, используя традиционные методики, включая, но не ограничиваясь этим, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Характеристики таких материалов можно получать, используя традиционные средства, включая физические константы и спектральные данные.
[0191] Если не указано иное, описанные в данном документе реакции предпочтительно проводят в инертной атмосфере при атмосферном давлении в диапазоне температур реакций от около -78°С до около 150°С, более предпочтительно от около 0°С до около 125°С, и наиболее предпочтительно и удобно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды) или при около 20°С.
[0192] Некоторые соединения на следующих схемах проиллюстрированы с обобщенными заместителями; однако специалист в данной области техники сразу поймет, что природу заместителей можно варьировать с получением различных соединений, предусмотренных в этом изобретении. Кроме того, условия реакций являются иллюстративными, а альтернативные условия хорошо известны. Последовательности реакций в следующих примерах не подразумевают ограничения объема изобретения, установленного в формуле изобретения.
[0193] Специалистам в данной области техники будет ясно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения других соединений по настоящему изобретению. Например, синтез не приведенных в примерах соединений по изобретению может быть успешно выполнен путем модификаций, являющихся очевидными для специалистов в данной области техники, например, путем подходящей защиты интерферирующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных из области техники, отличающихся от описанных, или путем выполнения рутинных модификаций условий реакции. Альтернативно, другие реакции, раскрытые в данном документе или известные из области техники, будут поняты, как имеющие применимость для получения других соединений по изобретению.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЕ ИНГИБИТОРАМИ RAS И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
[0194] Соединения по настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов Ras. В одном аспекте соединения по настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов K-Ras. В другом аспекте соединения по настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов N-Ras. В другом аспекте соединения по настоящему изобретению применимы в качестве ингибиторов H-Ras. Соответственно, в одном варианте осуществления предложен способ приведения клетки, такой как ex vivo клетка, в контакт с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью для ингибирования активности Ras (например, активности K-Ras, H-Ras и/или N-Ras) в клетке. Следует понимать, что терапевтические способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать, в некоторых вариантах осуществления, определение наличия или отсутствия мутации G12 Ras перед введением описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
[0195] Дополнительно предложен способ предотвращения, лечения или ослабления тяжести заболевания или патологического состояния, восприимчивого к ингибированию Ras (например, K-Ras, H-Ras и/или N-Ras), у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0196] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или ослабления тяжести заболевания или патологического состояния, восприимчивого к ингибированию K-Ras, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0197] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или ослабления тяжести заболевания или патологического состояния, восприимчивого к ингибированию H-Ras, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0198] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или ослабления тяжести заболевания или патологического состояния, восприимчивого к ингибированию N-Ras, у пациента, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0199] Также предложен способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0200] Также предложен способ ингибирования Ras (например, K-Ras, Н-Ras и/или N-Ras) у пациента, нуждающегося в терапии, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0201] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования K-Ras у пациента, нуждающегося в терапии, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0202] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования H-Ras у пациента, нуждающегося в терапии, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0203] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования N-Ras у пациента, нуждающегося в терапии, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0204] Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Соединения по изобретению, включая фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, можно применять с описанных в данном документе способах.
[0205] В вариантах осуществления настоящего изобретения предложен способ ингибирования Ras-опосредованной клеточной сигнализации, включающий приведение клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством одного или более описанных в данном документе соединений или их фармацевтически приемлемой соли. Ингибирование Ras-опосредованной передачи сигнала можно оценить и продемонстрировать рядом известных в данной области техники способов. Неограничивающие примеры включают демонстрацию (а) снижения ГТФазной активности Ras; (b) снижения аффинности связывания ГТФ или повышения аффинности связывания ГДФ; (с) повышения Кдисс. ГТФ или снижения Кдисс. ГДФ; (d) снижения уровней молекул передачи сигнала после пути Ras, такого, как снижение уровня рМЕК; и/или (е) снижения связывания комплекса Ras с последующими сигнальными молекулами, включая, но не ограничиваясь этим, Raf. Для определения одного или более из вышеперечисленного можно использовать наборы и коммерчески доступные анализы.
[0206] В вариантах осуществления также предложены способы применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению для лечения болезненных состояний, включая, но не ограничиваясь этим, состояния, обусловленные мутацией G12C K-Ras, мутацией G12C H-Ras и/или мутацией G12C N-Ras (например, рака).
[0207] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложен способ лечения нарушения у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает определение, имеет ли субъект мутацию G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras, и, если субъект определен как имеющий мутацию G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras, введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
[0208] Мутации G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras также были идентифицированы при гематологических злокачественных образованиях (например, раках, которые поражают кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы). Соответственно, некоторые варианты осуществления относятся к введению описанного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли (например, в форме фармацевтической композиции) пациенту, нуждающемуся в лечении гематологического злокачественного образования. Такие злокачественные образования включают, но не ограничиваются этим, лейкозы и лимфомы. Например, представленные соединения можно применять для лечения таких заболеваний, как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый моноцитарный лейкоз (ОМоЛ) и/или другие лейкозы. В других вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли применимы для лечения таких лимфом, как все подтипы лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы.
[0209] Определение, содержит ли опухоль или рак мутацию G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras, можно проводить путем оценки нуклеотидной последовательности, кодирующей белок K-Ras, H-Ras или N-Ras, путем оценки аминокислотной последовательности белка K-Ras, H-Ras или N-Ras или путем оценки характеристик предполагаемого мутантного белка K-Ras, H-Ras или N-Ras. Последовательности человеческих K-Ras (например, номер доступа NP203524), H-Ras (например, номер доступа NP001123914) и N-Ras (например, номер доступа NP002515) дикого типа известны в данной области техники.
[0210] Способы обнаружения мутации в нуклеотидной последовательности K-Ras, H-Ras или N-Ras известны специалистам в данной области техники. Эти способы включают, но не ограничиваются этим, анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР-ПДРФ), анализ одноцепочного конформационного полиморфизма методом полимеразной цепной реакции (ПЦР-ОЦКП), анализ методом ПЦР в режиме реального времени, ПЦР-секвенирование, анализ специфической ПЦР-амплификации мутантной аллели (САМА), прямое секвенирование, реакции удлинения праймеров, электрофорез, анализ лигирования олигонуклеотидов, анализ гибридизации, анализ TaqMan, анализ методом генотипирования ОНП, анализ плавления с высоким разрешением и микроматричный анализ. В некоторых вариантах осуществления оценку образцов в отношении мутаций G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras проводят методом ПЦР в режиме реального времени. При проведении ПЦР в режиме реального времени используют флуоресцентные зонды, специфические к мутации G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras. Если мутация присутствует, происходит связывание зонда и обнаружение флуоресценции. В некоторых вариантах осуществления мутацию G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras идентифицируют, применяя метод прямого секвенирования конкретных областей (например, экзона 2 и/или экзона 3) в гене K-Ras, H-Ras или N-Ras. Эта методика позволяет идентифицировать все возможные мутации в секвенируемой области.
[0211] Способы обнаружения мутации в белке K-Ras, H-Ras или N-Ras известны специалистам в данной области техники. Эти способы включают, но не ограничиваются этим, обнаружение мутантного K-Ras, H-Ras или N-Ras с помощью связывающего агента (например, антитела), специфического к мутантному белку, белковый электрофорез и вестерн-блоттинг, а также прямое пептидное секвенирование. В способах определения, содержит ли опухоль или рак мутацию G12C в K-Ras, H-Ras или N-Ras, можно использовать разные образцы. В некоторых вариантах осуществления образец получен от субъекта, имеющего опухоль или рак. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой свежий опухолевый/раковый образец. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой замороженный опухолевый/раковый образец. В некоторых вариантах осуществления образец представляет собой фиксированный формалином и залитый парафином образец. В некоторых вариантах осуществления образец обработан до получения клеточного лизата. В некоторых вариантах осуществления образец обработан до получения ДНК или РНК.
[0212] Варианты осуществления также относятся к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению рака, такого как острый миелоидный лейкоз, рака подростков, адренокортикальная карцинома детей, связанные со СПИДом виды рака (например, лимфома и саркома Капоши), рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль, базальноклеточная карцинома, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак костей, глиома ствола головного мозга, опухоль головного мозга, рак молочной железы, броехиальные опухоли, лимфома Беркитта, карциноидная опухоль, эмбриональные опухоли, герминогенная опухоль, первичная лимфома, рак шейки матки, детский рак, хордома, кардиальные опухоли, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронические миелопролиферативные нарушения, рак ободочной кишки, колоректальный рак, краниофарингеома, кожная Т-клеточная лимфома, внепеченочная протоковая карцинома in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак ЦНС, рак эндометрия, эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластома, саркома Юинга, экстракраниальная герминогенная опухоль, внегонадная герминогенная опухоль, рак глаза, фиброзная гистиоцитома кости, рак желчного пузыря, рак желудка, желудочно-кишечная карциноидная опухоль, желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО), герминогенная опухоль,гестационная трофобластическая опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфома Ходжкина, гипофарингеальный рак, интраокулярная меланома, опухоль из клеток островков поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, рак почки, рак гортани, рак губы и ротовой полости, лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легких, лимфома, метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытым началом, срединная карцинома, рак ротоглотки, синдром множественных эндокринных новообразований, множественная миелома/плазмоклеточная опухоль, фунгоидный микоз, миелодиспластический синдром, миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественная миелома, карцинома из клеток Меркеля, злокачественная мезотелиома, злокачественная фиброзная гистиоцитома костей и остеосаркома, рак носовой полости и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластома, неходжкинская лимфома, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), оральный рак, рак ротоглотки, рак яичника, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиома, рак паращитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, плевролегочная бластома, первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС), рак предстательной железы, ректальный рак, переходно-клеточный рак, ретинобластома, рабдомиосаркома, рак слюнной железы, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкого кишечника, саркома мягких тканей, Т-клеточная лимфома, рак яичка, рак горла, тимома и рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическая опухоль, необычные детские раки, рак уретры, саркома матки, рак вагины, рак вульвы и индуцированный вирусом рак. В некоторых вариантах осуществления указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ).
[0213] В определенных конкретных вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения раков легких, включающих введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли (или содержащей их фармацевтической композиции). В определенных вариантах осуществления рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), например, аденокарциному, плоскоклеточную карциному легких или крупноклеточную карциному легких. В других вариантах осуществления рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких. Другие виды рака, подлежащие лечению описанными соединениями, включают, но не ограничиваются этим, железистые опухоли, карциноидные опухоли и недифференцированные карциномы.
[0214] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C в клетке путем приведения указанной клетки в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C в указанной клетке. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C в ткани путем приведения указанной ткани в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C в указанной ткани. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C в организме путем приведения указанного организма в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C в указанном организме. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C у животного путем приведения указанного животного в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C у указанного животного. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C у млекопитающего путем приведения указанного млекопитающего в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C у указанного млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C у человека путем приведения указанного человека в контакт с количеством соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, достаточным для ингибирования активности K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C у указанного человека. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены способы лечения заболевания, опосредованного активностью K-Ras, H-Ras или N-Ras с G12C, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
[0215] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы лечения рака, включающие введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления индивид представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют пероральным путем. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют путем инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией K-Ras G12C, H-Ras G12C или N-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией K-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы. В одном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой аденокарциному легких.
[0216] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы регуляции активности мутантного белка, выбранного из группы, состоящей из K-Ras G12C, H-Ras G12C и N-Ras G12C, включающие осуществление реакции мутантного белка с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью.
[0217] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования пролиферации клеточной популяции, включающие приведение клеточной популяции в контакт с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления ингибирование пролиферации определяют как снижение жизнеспособности клеток клеточной популяции.
[0218] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы лечения нарушения, опосредованного мутацией, выбранной из группы, состоящей из K-Ras G12C, H-Ras G12C и N-Ras G12C, у нуждающегося в этом индивида, включающие определение, имеет ли индивид мутацию; и, если индивид определен как имеющий мутацию, введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления нарушение опосредовано мутацией K-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы. В одном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой аденокарциному легких.
[0219] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы получения меченного мутантного белка K-Ras G12C, H-Ras G12C или N-Ras G12C, включающие осуществление реакции мутантного белка K-Ras G12C, H-Ras G12C или N-Ras G12C с соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, чтобы в результате получить меченный мутантный белок K-Ras G12C, H-Ras G12C или N-Ras G12C.
[0220] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложены способы ингибирования метастазов опухоли, включающие введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
[0221] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено для инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией K-Ras G12C, H-Ras G12C или N-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией K-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией H-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией N-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы. В одном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой аденокарциному легких. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для ингибирования метастазов опухоли.
[0222] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для применения в способе лечения рака. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией K-Ras G12C, H-Ras G12C или N-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией K-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией H-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак опосредован мутацией N-Ras G12C. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы. В одном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой аденокарциному легких. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для применения в способе ингибирования метастазов опухоли.
[0223] Также в данном документе предложены способы лечения рака легких у пациента с раком легких, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли (или фармацевтической композиции, содержащей его/ее). В одном варианте осуществления рак легких представляет собой немелкоклеточную карциному легких (НМККЛ). НМККЛ может представлять собой, например, аденокарциному, плоскоклеточную карциному легких или крупноклеточную карциному легких. В другом варианте осуществления рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких. Еще в одном другом варианте осуществления рак легких представляет собой железистые опухоли, карциноидные опухоли или недифференцированные карциномы. Рак легких может представлять собой рак легких стадии I или II. В одном варианте осуществления рак легких представляет собой рак легких стадии III или IV. Способы, предложенные в данном документе, включают введение соединения в виде lL-терапии. В одном варианте осуществления рак легких содержит мутацию G12C KRas.
[0224] Кроме того, в данном документе предложены способы лечения рака поджелудочной железы у пациента с раком поджелудочной железы, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления пациент ранее проходил лечение лучевой терапией и одним или более химиотерапевтическими агентами. В одном варианте осуществления рак поджелудочной железы является раком стадии 0, I или II. В другом варианте осуществления рак поджелудочной железы представляет собой рак стадии III или стадии IV. В одном варианте осуществления рак поджелудочной железы содержит мутацию G12C KRas.
[0225] Кроме того, в данном документе предложены способы лечения рака толстой кишки у пациента с раком толстой кишки, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления рак толстой кишки является раком стадии I или II. В другом варианте осуществления рак толстой кишки представляет собой рак стадии III или стадии IV. В одном варианте осуществления рак толстой кишки содержит мутацию G12C KRas.
[0226] Также в данном документе предложены способы лечения рака, опосредованного опухолевой агностической мутацией G12C KRas. В одном варианте осуществления таких способов способ включает:
a. определение отсутствия или наличия мутации G12C KRas в образце, взятом у пациента с подозрением на диагностированный рак; и
b. введение пациенту терапевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
[0227] В одном варианте осуществления таких способов у пациента диагностирован рак, описанный в данном документе. В другом варианте осуществления таких способов образец представляет собой образец опухоли, взятый у субъекта. В одном таком варианте осуществления образец взят перед введением какой-либо терапии. В другом таком варианте осуществления образец взят перед введением описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли и после введения другого химиотерапевтического агента. В другом варианте осуществления таких способов описанное в данном документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят так, как предложено в данном документе (например, перорально).
ДОЗИРОВКИ И ВВЕДЕНИЕ
[0228] В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одно терапевтически инертное вспомогательное вещество, а также способы применения соединений по изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств.
[0229] Следовательно, один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительный вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
[0230] В одном примере терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с необходимой степенью чистоты можно изготовить путем смешивания с физиологически приемлемыми вспомогательными веществами, т.е. вспомогательными веществами, которые являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях, в виде дозированной формы при температуре окружающей среды и при соответствующем рН. рН состава зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но, как правило, находится в диапазоне от около 3 до около 8. В одном примере соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль составлены в ацетатном буфере при рН 5. В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль являются стерильными. Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного состава или в виде водного раствора.
[0231] Композиции составляют, дозируют и вводят способом, соответствующим надлежащей медицинской практике. Факторы, которые необходимо учитывать в этом контексте, включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретного пациента, подлежащего лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Вводимое «терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли будет основано на таких факторах и является минимальным количеством, необходимым для ингибирования активности K-Ras, H-Ras и/или N-Ras. Как правило, такое количество может быть ниже количества, являющегося токсичным для нормальных клеток ил пациента в целом.
[0232] Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована рядом способов в зависимости от способа, применяемого для введения лекарственного препарата. В целом, изделие для распределения содержит контейнер с находящимся в нем фармацевтическим составом в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и т.п.Контейнер также может содержать устройство с индикацией вскрытия для предотвращения непреднамеренного доступа к содержимому контейнера. Кроме того, контейнер может иметь этикетку с описанием содержимого контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предостережения.
[0233] Можно получать препараты с замедленным высвобождением. Подходящие препараты с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которые имеют форму формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды, сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и ацетата лейпролида), и поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
[0234] Доза для лечения пациентов-людей может находиться в диапазоне от около 0,01 мг до около 1000 мг соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Например, при лечении взрослых людей дозировки от 0,01 до 1000 мг, от 0,5 до 100 мг, от 1 до 50 мг в сутки и от 5 до 40 мг в сутки являются примерами дозировок, которые используются в некоторых вариантах осуществления. Типовая дозировка составляет от 10 до 30 мг в сутки. Точная дозировка будет зависеть от пути введения, формы, в которой вводят соединение, подлежащего лечению субъекта, массы тела подлежащего лечению субъекта и предпочтений и опыта лечащего врача. Дозу можно вводить один раз в сутки (р/с), дважды в сутки (д/с) или чаще в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая всасывание, распределение, метаболизм и выведение конкретного соединения. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозировку и схему введения. При пероральном введении пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать раз в сутки или чаще в течение определенного периода времени. Схему можно повторять в течение ряда циклов терапии.
[0235] Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить любым подходящим образом, включая пероральное, местное (включая буккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпидуральное и интраназальное, а также, при необходимости локального лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
[0236] Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, традиционные для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты.
[0237] Типичный состав готовят путем смешивания терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательного вещества. Подходящие вспомогательные вещества включают носители (например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульсификаторы и диспергирующие или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, аскорбиновую кислоту), красители (например, неорганические пигменты, например, оксиды железа) и корректоры вкуса и/или запаха, и хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel, Н. С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, R. C, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Составы также могут содержать один или более буферов, поверхностно-активных веществ, смазывающих агентов, суспендирующих агентов, консервантов, кроющих агентов, глидантов, технологических добавок, подсластителей, ароматизирующих агентов, вкусоароматических агентов, разбавителей или других известных добавок, чтобы обеспечить хороший внешний вид лекарственного препараты (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помочь при производстве фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
[0238] В определенных вариантах осуществления фармацевтические препараты для перорального применения получают путем смешивания одного или более твердых вспомогательных веществ с одним или более соединениями, описанными в данном документе, необязательно, измельчения полученной в результате смеси и обработки смеси гранул после добавления, при необходимости, подходящих вспомогательных ингредиентов для получения таблеток или сердцевины драже. Подходящие вспомогательные вещества представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия; или другие, такие как поливинилпирролидон (ПВП или повидон) или фосфат кальция. В конкретных вариантах осуществления необязательно добавляют дезинтегранты. Дезинтегранты включают, только в качестве примера, перекрестно-сшитую кроскармеллозу натрия, поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия.
[0239] В одном варианте осуществления предложены дозированные формы, такие как сердцевины драже и таблетки, с одним или более подходящими покрытиями. В конкретных вариантах осуществления для покрытия дозированной формы применяют концентрированные сахарные растворы. Сахарные растворы, необязательно, содержат дополнительные компоненты, такие как, только в качестве примера, аравийская камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В целях идентификации в покрытия также необязательно добавляют красители и/или пигменты. Кроме того, красители и/или пигменты, необязательно, используют для указания разных комбинаций доз активного соединения.
[0240] В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного из описанных в данном документе соединений составлены в виде других пероральных дозированных форм. Пероральные дозированный формы включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. В конкретных вариантах осуществления твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с одним или более наполнителями. Наполнители включают, только в качестве примера, лактозу, связующие вещества, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторы. В других вариантах осуществления мягкие капсулы содержат одно или более активных соединений, которые растворены или суспендированы в подходящей жидкости. Подходящие жидкости включают, только в качестве примера, одно или более из жирных масел, жидкого парафина или жидкого полиэтиленгликоля. Кроме того, необязательно добавляют стабилизаторы.
[0241] В других вариантах осуществления терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного из описанных в данном документе соединений составлены для буккального или подъязычного введения. Составы, подходящие для буккального или подъязычного введения, включают, только в качестве примера, таблетки, леденцы или гели. В других вариантах осуществления описанные в данном документе соединения составлены для парентеральной инъекции, включая составы, подходящие для болюсной инъекции или постоянной инфузии. В конкретных вариантах осуществления составы для инъекции представлены в единичной дозированной форме (например, в ампулах) или в многодозовых контейнерах. В составы для инъекции необязательно добавляют консерванты. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсия в масляных или водных носителях. Парентеральный инъекционные составы, необязательно, содержат вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические составы для парентерального введения содержат водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, в дополнительных вариантах осуществления суспензии соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли получают в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители для применения в описанных в данном документе фармацевтических композициях включают, только в качестве примера, жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. В определенных конкретных вариантах осуществления водные инъекционные суспензии содержат вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия содержит подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, для обеспечения получения высококонцентрированных растворов. В альтернативном варианте активный ингредиент может находиться в форме порошка для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
[0242] В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены любым традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых вспомогательных веществ и ингредиентов, которые облегчают процесс обработки активных соединений в препараты, которые можно применять в фармацевтических целях. Надлежащий состав зависит от выбранного пути введения. Необязательно, применяют любые подходящие фармацевтически приемлемые методики и вспомогательные вещества. Фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли производят традиционным образом, таким как, только в качестве примера, посредством традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, отмучивания, эмульгирования, инкапсуляции, заключения или прессования.
[0243] Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, в качестве активного ингредиента. Активный ингредиент находится в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные в данном документе способы и фармацевтические композиции включают использование N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. Все таутомеры описанных в данном документе соединений включены в объем представленных в данном документе соединений. Кроме того, описанные в данном документе соединения охватывают несольватированные, а также сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы представленных в данном документе соединений также описаны в данном документе. Кроме того, фармацевтические композиции, необязательно, содержат другие медицинские или фармацевтические агенты, вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, агенты, способствующие растворению, соли для регуляции осмотического давления, буферы и/или другие терапевтически значимые вещества.
[0244] Способы получения композиций, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данном документе, включают смешивание соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более инертными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами с образованием твердого, полутвердого или жидкого вещества. Твердые композиции включают, но не ограничиваются этим, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которые растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение, описанное в данном документе. Полутвердые композиции включают, но не ограничиваются этим, гели, суспензии и кремы. Форма описанных в данном документе фармацевтических композиций включает жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед применением, или эмульсии. Эти композиции также необязательно содержат незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и т.д.
[0245] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве иллюстрации имеет форму жидкости, в которой агенты находятся в растворе, в суспензии или справедливы оба варианта. Как правило, когда композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая часть агента находится в растворе, а вторая часть агента находится в форме частиц, в суспензии в жидкой матрице. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает гелевый состав. В других вариантах осуществления жидкая композиция является водной.
[0246] В определенных вариантах осуществления применяемые водные суспензии содержат один или более полимеров в качестве суспендирующих агентов. Применимые полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как полимеры на основе целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и водорастворимые полимеры, такие как перекрестно-сшитые карбоксилсодержащие полимеры. Определенные фармацевтические композиции, описанные в данном документе, содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
[0247] Применимые фармацевтические композиции также, необязательно, содержат солюбилизирующие агенты, способствующие растворимости соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Термин «солюбилизирующий агент» в общем случае включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора агента. Определенные приемлемые неионные вспомогательные вещества, например, полисорбат 80, применимы в качестве солюбилизирующих агентов, как и офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например, полиэтиленгликоль 400, или гликолевые эфиры.
[0248] Кроме того, применимые фармацевтические композиции необязательно содержат один или более рН-регулирующих агентов или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
[0249] Кроме того, применимые композиции также, необязательно, содержат одну или более солей в количестве, необходимом для доведения осмоляльности композиции до приемлемого диапазона. Такие соли включают содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорида, цитрата, аскорбата, бората, фосфата, бикарбоната, сульфата, тиосульфата или бисульфита; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
[0250] Другие применимые фармацевтические композиции необязательно содержат один или более консервантов для подавления активности микроорганизмов. Подходящие консерванты включают содержащие ртуть вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые соединения, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния.
[0251] Другие применимые композиции содержат одно или более поверхностно-активных веществ для повышения физической стабильности или в других целях. Подходящие поверхностно-активные вещества включают полиоксиэтиленглицериды жирных кислот и растительные масла, например, полиоксиэтилен (60) гидрированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкиловые эфиры и алкилфениловые эфиры, например октоксинол 10, октоксинол 40.
[0252] Другие применимые композиции содержат один или более антиоксидантов для повышения, при необходимости, химической стабильности. Подходящие антиоксиданты включают, только в качестве примера, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
[0253] В определенных вариантах осуществления композиции на основа водной суспензии упакованы в однодозовые не поддающиеся повторной герметизации контейнеры. В альтернативном варианте используют многодозовые поддающиеся повторной герметизации контейнеры, в случае чего композиция, как правило, содержит консервант.
[0254] В альтернативных вариантах осуществления применяют другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами средств доставки или вспомогательных веществ, применимых в контексте данного документа. В определенных вариантах осуществления также применяют органические растворители, такие как N-метилпирролидон. В дополнительных вариантах осуществления описанные в данном документе соединения доставляют, используя систему для замедленного высвобождения, такую как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. В контексте данного документа применимы различные материалы для замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления капсулы с замедленным высвобождением обеспечивают высвобождение соединений в течение от нескольких недель до более чем 100 суток.
[0255] В изобретении дополнительно предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по определению выше с ветеринарным вспомогательным веществом. Ветеринарные вспомогательные вещества представляют собой материалы, применимые в целях введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные материалы, которые в ином случае являются инертными или приемлемыми в области ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции можно вводить парентерально, перорально или любым другим необходимым путем.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
[0256] Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно применять отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или нарушения, описанного в данном документе. Второе соединение фармацевтического комбинированного состава или схемы дозирования предпочтительно имеет активность, дополняющую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, так, что они не оказывают друг на друга негативного влияния. Комбинированная терапия может обеспечить «синергизм» и оказаться «синергетической», т.е. эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, превышает сумму эффектов, получаемых в результате применения этих соединений по отдельности.
[0257] Комбинированную терапию можно применять в виде одновременной или последовательной схемы. При последовательном введении комбинацию можно вводить за два или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных составов или одного фармацевтического состава и последовательное введение в любом порядке, причем предпочтительно, чтобы существовал период времени, когда оба (или все) активных агента одновременно проявляют свою биологическую активность.
[0258] Таким образом, комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением включает введение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и применение по меньшей мере одного другого способа лечения. Количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительное время введения выбирают с целью достижения необходимого комбинированного терапевтического эффекта.
[0259] В различных вариантах осуществления этого способа дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибитор фосфатидилинозитолкиназы (PI3K), ингибитор рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF1R), ингибитор Янус-киназы (JAK), ингибитор Met-киназы, ингибитор семейства киназ SRC, ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), ингибитор киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), ингибитор топоизомеразы (такой как иринотекан, или такой как этопозид, или такой как доцетаксел), таксан (такой как агент, оказывающий воздействие на микротрубочки, включая паклитаксел и доцетаксел), антиметаболит (такой как 5-FU или такой как гемцитабин) или алкилирующий агент (такой как цисплатин или такой циклофосфамид) или таксан.
[0260] В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), такой как эрлотиниб или такой как афатиниб. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ирессу. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой моноклональное антитело, такое как цетуксимаб (Эрбитукс) или панитумумаб (Вектибикс). В некоторых вариантах осуществления ингибитор GFR представляет собой двойной или пан-HER ингибитор. В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), такой как GDC-0941, MLN1117, BYL719 (Алпелисиб) или ВКМ120 (Бупарлисиб). GDC-0941 относится к 2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин или его соль (например, бисмезилатную соль).
[0261] В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF1R). Например, в некоторых вариантах осуществления ингибитор рецепторов инсулиноподобного фактора роста (IGF1R) представляет собой NVP- AEW541. В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой IGOSI-906 (линзитиниб), BMS-754807 или в других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой нейтрализующее моноклональное антитело, специфическое к IGF1R, такое как AMG-479 (ганитумаб), СР-751,871 (фигитумумаб), IMC-A12 (циксутумумаб), МК-0646 (далотузумаб) или R-1507 (робатумумаб).
[0262] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор Янус-киназы (JAK). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой CYT387, GLPG0634, барицитиниб, лестауртиниб, момелотиниб, пакритиниб, руксолитиниб или TG101348.
[0263] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антитело против глипикана 3. В некоторых вариантах осуществления антитело против глипикана 3 представляет собой кодритузумаб.
[0264] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой конъюгат антитело - лекарственный препарат (ADC). В некоторых вариантах осуществления ADC представляет собой полатузумаб ведотин, RG7986, RG7882, RG6109 или R07172369.
[0265] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент является антагонистом MDM2. В некоторых вариантах осуществления антагонист MDM2 представляет собой идазанутлин.
[0266] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой агонистическое антитело против CD40. В некоторых вариантах осуществления агонистическое антитело против CD40 представляет собой селикрелумаб (RG7876).
[0267] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой биспецифическое антитело. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело представляет собой RG7828 (ВТСТ4465А), RG7802, RG7386 (FAP-DR5), RG6160, RG6026, ERY974 или анти-HER2/CD3.
[0268] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой нацеленный иммуноцитокин. В некоторых вариантах осуществления нацеленный иммуноцитокин представляет собой RG7813 или RG7461.
[0269] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антитело, нацеленное на рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R). В некоторых вариантах осуществления антитело к CSF-1R представляет собой эмактузумаб.
[0270] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой персонализированную противораковую вакцину. В некоторых вариантах осуществления персонализированная противораковая вакцина представляет собой RG6180.
[0271] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор белков BET (семейство бромодомена и экстратерминального домена) (BRD2/3/4/T). В некоторых вариантах осуществления ингибитор BET представляет собой RG6146.
[0272] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антитело, сконструированное для связывания с TIGIT. В некоторых вариантах осуществления анти-TIGIT антитело представляет собой RG6058 (MTIG7192A).
[0273] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой селективный деструктор рецепторов эстрогена (SERD). В некоторых других вариантах осуществления SERD представляет собой RG6047 (GDC-0927) или RG6171 (GDC-9545).
[0274] В некоторых других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор МЕТ-киназы, такой как кризотиниб, тивантиниб, AMG337, кабозантиниб или форетиниб. В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой нейтрализующее моноклинальное антитело к МЕТ, такое как онартузумаб.
[0275] В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор семейства нерецепторных тирозинкиназ SRC. Например, в некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор подсемейства семейства нерецепторных тирозинкиназ SRC. Типовые ингибиторы в этом направлении включают дазатиниб. Другие примеры в этом направлении включают понатиниб, саракатиниб и босутиниб.
[0276] В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK). В некоторых из этих вариантов осуществления ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) представляет собой траметиниб, селуметиниб, Котеллик (кобиметиниб), PD0325901 или RО5126766. В других вариантах осуществления ингибитор MEK представляет собой GSK-1120212, также известный как траметиниб.
[0277] В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). В некоторых из этих вариантов осуществления ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) представляет собой SCH722984 или GDC-0994.
[0278] В других вариантах осуществления ингибитор протеинкиназы представляет собой тазелисиб, ипатасертиб, GDC-0575, GDC-5573 (НМ95573), RG6114 (GDC-0077), CKI27, афатиниб, акситиниб, бевацизумаб, босутиниб, цетуксимаб, кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, фостаматиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, ленватиниб, ибрутиниб, нилотиниб, панитумумаб, пазопаниб, пегаптаниб, ранибизумаб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, SU6656, трастузумаб, тофацитиниб, вандетаниб или вемурафениб. В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор топоизомеразы. В некоторых из этих вариантов осуществления ингибитор топоизомеразы представляет собой иринотекан. В других вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой таксан. Типовые таксаны включают таксол и доцетаксел.
[0279] Помимо вышеуказанных дополнительных терапевтических агентов с соединениями по изобретению можно применять другие химиотерапевтические средства, известные в настоящее время в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормональных средств, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
[0280] Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и непептидные малые молекулы, такие как Гливек (иматиниба мезилат), Велкейд (бортезомиб), Касодекс (бикалутамид), Иресса (гефитиниб) и адриамицин, а также множество других химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклосфосфамид (Цитоксан™); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метилмеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, Касодекс™, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; пополнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахарид K; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-С»); циклофосфамид; тиотепу; таксаны, например паклитаксел (Таксол™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) и доцетаксел (Таксотер™; Rhone -Poulenc Rorer, Antony, France); ретиноевую кислоту; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленного. Также в качестве подходящих химиотерапевтических клеточных кондиционеров включены антигормональные агенты, действие которых состоит в регуляции или ингибировании действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (Нолвадекс™, ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; Кселода; ибандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; и дифторметилорнитин (DMFO). При необходимости, соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в комбинации с обычно прописываемыми противораковыми лекарственными препаратами, такими как Герцептин, Авастин, Газива, Тецентрик, Алеценза, Перьета, Венклекста™, Эрбитукс, Ритуксан, Таксол, Аримидекс, Таксотер, ABVD, Авицин, абаговомаб, акридин карбоксамид, адекатумумаб, 17-N-аллиамино-17-деметоксигелданамицин, альфарадин, альвоцидиб, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, амонафид, антрацендион, анти-CD22 иммунотоксины, антинеопластические средства, антитуморогенные травы, апазиквон, атипримод, азатиоприн, белотекан, бендамустин, BIBW 2992, бирикодар, бросталлицин, бриостатин, бутионина сульфоксимин, CBV (химиотерапия), каликулин, неспецифические в отношении клеточного цикла антинеопластические агенты, дихлоруксусная кислота, дискодермолид, элсамитруцин, эноцитабин, эпотилон, эрибулин, эверолимус, экзатекан, эксисулинд, ферругинол, фородезин, фосфэстрол, химиотерапевтическая схема ICE, IT-101, имексон, имиквимод, индолокарбазол, ирофульвен, ланиквидар, ларотаксел, леналидомид, лукантон, луртотекан, мафосфамид, митозоломид, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, РАС-1, папайя, пиксантрон, ингибитор протеасом, ребеккамицин, резиквимод, рубитекан, SN-38, салиноспорамид А, сапацитабин, стэнфорд V, свайнсонин, талапорфин, тариквидар, тегафур-урацил, темодар, тезетаксел, триплатина тетранитрат, трис(2-хлорэтил)амин, троксацитабин, урамустин, вадимезан, винфлунин, ZD6126 или зосуквидар.
[0281] Точный способ введения соединения и дополнительного терапевтического агента будет очевиден для специалиста в данной области техники. В некоторых типовых вариантах осуществления соединение и дополнительный терапевтический агент вводят совместно. В других вариантах осуществления соединение и дополнительный терапевтический агент вводят отдельно.
[0282] В некоторых вариантах осуществления соединение и дополнительный терапевтический агент вводят со вторым агентом одновременно или отдельно. Такие введение в комбинации может включать одновременное введение двух агентов в одной дозированной форме, одновременное введение в отдельных дозированных формах и отдельное введение. Это означает, что соединение и любой из дополнительных терапевтических агентов, описанных в данном документе, можно смешивать вместе в одной дозированной форме и вводить одновременно. В альтернативном варианте соединение и любой из дополнительных терапевтических агентов, описанных в данном документе, можно вводить одновременно, при этом оба агента находятся в отдельных составах. В другом альтернативном варианте можно вводить соединение, а сразу после него - любой из дополнительных терапевтических агентов, описанных в данном документе, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления отдельного протокола введения соединение и любой из дополнительных терапевтических агентов, описанных в данном документе, вводят с интервалом в несколько минут, или несколько часов, или несколько суток.
ГОТОВЫЕ ИЗДЕЛИЯ
[0283] В другом варианте осуществления предложены готовое изделие или «набор», содержащие материалы, применяемые для лечения заболеваний и нарушений, описанных выше. В одном варианте осуществления набор содержит контейнер, содержащий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. Набор может дополнительно содержать этикетку или вкладыш в упаковку, находящиеся на нем или связанные с ним. Термин «вкладыш в упаковку» используется для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях относительно применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть изготовлен из ряда материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, или его состав, которые эффективны для лечения патологического состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, прокалываемую гиподермической иглой для инъекций). По меньшей мере один активный ингредиент в композиции представляет собой соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль. В альтернативном или дополнительном варианте готовое изделие может дополнительно содержать второй контейнер, содержащий фармацевтический разбавитель, такой как бактериостатическая вода для инъекций (БВДИ), фосфатно-солевой буферный раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы. Оно также может содержать другие материалы, необходимые с коммерческой и пользовательской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
[0284] В другом варианте осуществления наборы подходят для доставки твердых пероральных форм соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, таких как таблетки или капсулы. Такой набор может содержать некоторое число единичных дозировок. Примером такого набора является «блистерная упаковка». Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко применимы для упаковки фармацевтических, единичных дотированных, форм.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0285] Дополнительные варианты осуществления приведены ниже.
[0286] Вариант осуществления 1: Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль; где
1
R представляет собой хтектрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка K-Ras G12C;
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, С алкила, Cгалогеналкила, циклопропила и -NHR, где R выбран из группы, состоящей из С алкила, С алкокси, С алканоила, С гидроксиалканоила, С цианоалкила С алкиламино, -(С алкиленил)NH(СН)-(С алкиленил)N[(СН) и -(С алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, C алкиламино и циклопропила;
5
2
1-6
-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере один из R, R, R и R отличается от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и С галогеналкокси;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, C алкила, C алкиламино, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, С алкила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С галогеналкила, С гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, С алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С гидроксиалкила и С галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
cb
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой С(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, C алкила, С алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С галогеналкилтио, Салкинила, С алкиламино, С арила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, С карбоксиалкила, С цианоалкила, С циклоалкила, С галогеналкокси, С галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетеро циклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
[0287] Вариант осуществления 2: Соединение по варианту осуществления 1, имеющее формулу (II):
или его фармацевтически приемлемая соль;
где
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, C алкила, С галогеналкила, циклопропила и - NHR, где R выбран из группы, состоящей из C алкила, С алкокси, С алканоила, С гидроксиалканоила, С цианоалкила, С алкиламино, -(С алкиленил)NH(СН)-(С алкилленил)N(CH) и -(C алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, C галогеналкилтио, С алкиламино и циклопропила;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере один из R, R, R и R отличается от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и С галогеналкокси;
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
R выбран из группы, состоящей из Н, циано и галогена; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, С алкила, C галогеналкила, С гидроксиалкила, циано и галогена; где С алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: метансульфонила (мезила), n-толуолсульфонила (тозила), уходящей группы алкил- или арилсульфоната, С алканоиламино, C алкокси, C алкиламино, С алкилсульфониламино, С диалкиламино и С галогеналкокси;
или
7
8
7
3-7
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
R и R вместе образуют тройную связь между атомами углерода, к которым они присоединены, или R и Rs вместе с атомами углерода, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями-галогенами; и R выбран из группы, состоящей из Н, C алкила, С галогеналкила, циано и галогена; где С алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: С алканоиламино, С алкокси, С алкиламино, С алкилсульфониламино, С диалкиламино и С галогеналкокси;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, С алкила, С алкиламино, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, C аминоалкила, С карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C галогеналкила, С гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, С алкила, замещенного заместителем С диалкиламино, С алкила, замещенного C диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, C алкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, С арила, замещенного C алкилом, C аминоалкила, С карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного С диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С алкила, С алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, С галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, С алкила, С алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, Cалкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С галогеналкилтио, Cалкинила, С алкиламино, C арила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, С карбоксиалкила, С цианоалкила, С циклоалкила, С галогеналкокси, С галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетеро циклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
[0288] Вариант осуществления 3: Соединение по варианту осуществления 1, имеющее формулу (III):
или его фармацевтически приемлемая соль; где
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, циклопропила и - NHR, где R выбран из группы, состоящей из С алкила, Салкокси, С алканоила, С гидроксиалканоила, С цианоалкила, С алкиламино, -(С алкиленил)NH(СН)-(C алкиленил)N(СН) и -(C алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, Салкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкиламино и циклопропила;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере один из R, R, R и R отличается от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и С галогеналкокси;
10
10a
10a
R выбран из группы, состоящей из R и -C(O)-R;
10a
R выбран из группы, состоящей из оксиранила и азиридинила;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, C алкила, C алкиламино, C алкилсульфанила, C алкилсульфонила, С алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, C алкила, С аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С галогеналкила, С гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем С диалкиламино, C алкила, замещенного С диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С алкинила, С алкиламино, С арила, С арила, замещенного С алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, С цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, C алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, Cгалогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, С карбоксиалкила, С цианоалкила, С гидроксиалкила и С галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой С(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, С алкила, С алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкинила, С алкиламино, С арила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, C карбоксиалкила, С цианоалкила, С циклоалкила, С галогеналкокси, С галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
2
2
1-6
[0289] Вариант осуществления 4: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, состоящей из NH и -NHR; a R представляет собой С алкил.
2
2
[0290] Вариант осуществления 5: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой NH.
3
4
1-6
1-6
[0291] Вариант осуществления 6: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, С алкила, С галогеналкила и циклопропила.
5
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
[0292] Вариант осуществления 7: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С алкила, С галогеналкила, С галогеналкокси, С алкиламино и С циклоалкила.
5
1-3
[0293] Вариант осуществления 8: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой C галогеналкил.
5
3
2
2
[0294] Вариант осуществления 9: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой CF, a R представляет собой NH.
5
[0295] Вариант осуществления 10: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой циклопропил.
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
[0296] Вариант осуществления 11: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С арил или 5-10-членный гетероарил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси.
4
5
6-14
2
1-3
1-3
1-3
1-3
[0297] Вариант осуществления 12: Соединение по варианту реализации 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С арил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси.
4
5
6
2
1-3
1-3
1-3
1-3
[0298] Вариант осуществления 13: Соединение по варианту реализации 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С арил, который необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, C алкокси и C галогеналкокси.
6
[0299] Вариант осуществления 14: Соединение по варианту осуществления 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где С арил является незамещенным.
6
[0300]Вариант осуществления 15: Соединение по варианту осуществления 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где С арил замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой галоген.
[0301] Вариант осуществления 16: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
2
1-3
R выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила, циклопропила и -NHR, где R выбран из группы, состоящей из линейного С алкила, С алкокси, С алканоила, С гидроксиалканоила, С цианоалкила, С алкиламино, -(С алкиленил)NH(СН)-(С алкиленил)N(СН) и -(C алкиленил)(3-7-членного гетероциклила);
3
4
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио и С алкиламино;
5
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
R выбран из группы, состоящей из Н, Cl, Br, I, NH, С алкила, С галогеналкила, С алкокси, С галогеналкокси, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкиламино и С циклоалкила,
2
3
4
5
где по меньшей мере два из R, R, R и R отличаются от Н; или
2
3
3
4
4
5
3-7
6-14
2
1-3
1-3
1-3
R и R, R и R, или R и R, вместе с атомами, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил или С арил; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, C алкила, C галогеналкила и C галогеналкокси;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, C алкокси, С алкила, С алкиламино, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых необязательно замещен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, С алкила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, С карбоксиалкила, С цианоалкила, С галогеналкила, С гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из -L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, С алкила, С алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, С алкила, замещенного С диалкиламиноциклопропилом, C алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С алкинила, C алкиламино, C арила, С арила, замещенного С алкилом, C аминоалкила, C карбамоилалкила, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С алкила, С алкокси, 3-7-членного гетероциклила, CалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, С карбоксиалкила, С цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой С(R);
6c
W представляет собой С(R) или N;
6a
6b
6c
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, С алкила, С алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкинила, С алкиламино, С арила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, С карбоксиалкила, С цианоалкила, С циклоалкила, С галогеналкокси, С галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила; и
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
[0302]Вариант осуществления 17: Соединение формулы (I), имеющее формулу (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль;
где
1
R представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина в позиции 12 мутантного белка K-Ras G12C;
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
X выбран из группы, состоящей из NH, С алкокси, С алкила, С алкиламино, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С циклоалкила, 4-7-членного гетероциклила и 4-7-членного гетероциклиламино; каждый из которых, необязательно замешен 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NH, галогена, циано, карбокси, карбамоила, С алкила, С аминоалкила, С карбамоилалкила, С карбоксиалкила, С цианоалкила, С галогеналкила, С гидроксиалкила и 4-7-членного гетероциклила; где два геминальных заместителя могут быть взяты вместе с образованием С спироциклоалкила или 4-7-членного спирогетероциклила;
1
1
Y выбран из группы, состоящей из L-Y или Y;
1
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
Y выбран из группы, состоящей из Н, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, С алкокси, С алкила, С алкила, замешенного 4-10-членным гетероциклилом, необязательно замещенного 1-4 заместителями Y, C алкила, замешенного заместителем С диалкиламино, С алкила, замешенного С диалкиламиноциклопропилом, С алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С алкинила, С алкиламино, С арила, С арила, замешенного С алкилом, С аминоалкила, С карбамоилалкила, С карбоксиалкила, Cцианоалкила, С циклоалкила, С циклоалкила, замещенного C диалкиламино, C галогеналкокси, C галогеналкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила, 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом, гидрокси и оксо;
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, С алкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, C галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, C гидроксиалкила, C галогеналкокси;
a
L выбран из группы, состоящей из связи, О, S и N(L);
a
1-3
L выбран из группы, состоящей из водорода и C алкила;
6a
U представляет собой C(R);
6b
V представляет собой C(R);
6c
W представляет собой C(R) или N;
6a
6b
6c
2
2-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2-6
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
каждый из R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, NH, галогена, циано, карбамоила, С алкенила, C алкокси, C алкила, C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклильным заместителем, C алкилсульфанила, С алкилсульфонила, С алкилтио, С галогеналкилтио, С алкинила, C алкиламино, С арила, C аминоалкила, C карбамоилалкила, С карбоксиалкила, C цианоалкила, С циклоалкила, C галогеналкокси, С галогеналкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклила;
n выбрано из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и
11
R выбран из группы, состоящей из:
1
1
1-6
1-6
[0303] Вариант осуществления 18: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой Y, a Y выбран из группы, состоящей из Н, C алкила и С галогеналкила.
[0304] Вариант осуществления 19: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
1
Y представляет собой -L-Y;
a
L выбран из группы, состоящей из О и N(L);
a
L представляет собой Н; и
1
1-6
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
Y выбран из группы, состоящей из С алкила, С алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, C алкила, замещенного заместителем C диалкиламино, С алкила, замещенного С диалкиламиноциклопропилом, С циклоалкила, замещенного С диалкиламино, и 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом; и
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С алкила, Cалкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, С галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, С карбоксиалкила, С цианоалкила, C гидроксиалкила и C галогеналкокси.
a
a
1
1-6
1-6
1-6
[0305] Вариант осуществления 20: Соединение по варианту осуществления 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где L представляет собой N(L), L представляет собой Н, a Y представляет собой C алкил или C алкил, замещенный С диалкиламино-заместителем.
[0306] Вариант осуществления 21: Соединение по варианту осуществления 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где:
L представляет собой О;
1
1-6
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
Y выбран из группы, состоящей из C алкила, замещенного 4-10-членным гетероциклилом, который необязательно замещен 1-4 заместителями Y, С алкила, замещенного заместителем С диалкиламино, С алкила, замещенного С диалкиламиноциклопропилом, С циклоалкила, замещенного С диалкиламино, и 4-10-членного гетероциклила, замещенного метилом; и
1a
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C алкила, Cалкокси, 3-7-членного гетероциклила, СалкоксиСалкила, С галогеналкила, оксо, гидрокси, NH, циано, C карбоксиалкила, C цианоалкила, С гидроксиалкила и С галогеналкокси.
1
1-6
[0307] Вариант осуществления 22: Соединение по варианту осуществления 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой C алкил, замещенный 4-10-членным метилгетероциклильным заместителем.
[0308] Вариант осуществления 23: Соединение по варианту осуществления 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y выбран из группы, состоящей из:
[0309] Вариант осуществления 24: Соединение по варианту осуществления 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой
11
[0310] Вариант осуществления 25: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 17-24 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой
11
[0311] Вариант осуществления 26: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 17-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой
11
[0312] Вариант осуществления 27: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 17-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой
6a
[0313] Вариант осуществления 28: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой Н.
6b
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
[0314] Вариант осуществления 29: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C алкокси, C алкилсульфонила, C галогеналкила, С циклоалкила, C галогеналкилтио и 4-10-членного гетероциклила.
6b
1-3
[0315] Вариант осуществления 30: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой водород, галоген или C галогеналкил.
6c
6c
[0316] Вариант осуществления 31: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой С(R), а R представляет собой водород или галоген.
6c
6c
[0317] Вариант осуществления 32: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-31 или его фармацевтически приемлемая соль, где W представляет собой C(R), а R представляет собой галоген.
[0318] Вариант осуществления 33: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой 4-7-членный гетероциклил.
1-6
1-6
1-6
[0319] Вариант осуществления 34: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой 4-7-членный гетероциклил, замешенный 1-4 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из циано, С алкила, C цианоалкила и C галогеналкила.
[0320] Вариант осуществления 35: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из группы, состоящей из:
[0321] Вариант осуществления 36: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из группы, состоящей из:
[0322]Вариант осуществления 37: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из группы, состоящей из:
[0323] Вариант осуществления 38: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-32 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой
[0324] Вариант осуществления 39: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-38 или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 0.
1
[0325] Вариант осуществления 40: Соединение по варианту осуществления 1 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, состоящей из:
где:
12
1-6
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из C алканоила, C алкила и C алкилсульфонила;
13
1-6
1-6
R выбран из группы, состоящей из Н, C алкила и C галогеналкила;
13a
R представляет собой галоген; и
14
R представляет собой галоген.
1
[0326] Вариант осуществления 41: Соединение по варианту осуществления 40 или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, состоящей из:
1
[0327] Вариант осуществления 42: Соединение по варианту осуществления 41 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
[0328] Вариант осуществления 43: Соединение по варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, состоящей из Н, циано и галогена; и каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, С алкила, С галогеналкила, C гидроксиалкила, циано и галогена; где С алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: метансульфонила (мезила), п-толуолсульфонила (тозила), уходящей группы алкил- или арилсульфоната, C алканоиламино, C алкокси, C алкиламино, C алкилсульфониламино, С диалкиламино и C галогеналкокси.
[0329]Вариант осуществления 44: Соединение по варианту осуществления 1 или 17 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
[0330] Вариант осуществления 45: Соединение по варианту осуществления 44 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из формулы (Ib) или (Il).
[0331] Вариант осуществления 46: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 17-41, где соединение формулы (IV) имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
[0332] Вариант осуществления 47: Соединение по варианту осуществления 46, где соединение формулы (IV) содержит соединение формулы (IVa), (IVb), (IVd) или (IVg), или его фармацевтически приемлемую соль.
[0333] Вариант осуществления 48: Соединение по варианту осуществления 46, где соединение формулы (IV) содержит соединение формулы (IVa) или (IVb), или его фармацевтически приемлемую соль.
[0334] Вариант осуществления 49: Соединение по варианту осуществления 46, где соединение формулы (IV) содержит соединение формулы (IVd) или (IVg), или его фармацевтически приемлемую соль.
7
8
7
8
3-7
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
6-12
1-6
[0335] Вариант осуществления 50: Соединение по варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R вместе образуют тройную связь между атомами углерода, к которым они присоединены, или R и R вместе с атомами углерода, с которыми связан каждый из них, образуют С циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями-галогенами; и R выбран из группы, состоящей из Н, C алкила, C галогеналкила, циано и галогена; где C алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из: C алканоиламино, C алкокси, C алкиламино, C алкилсульфониламино, С диалкиламино и C галогеналкокси.
7
8
9
[0336] Вариант осуществления 51: Соединение по варианту осуществления 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R, R и R представляют собой Н.
[0337] Вариант осуществления 52: Соединение или его фармацевтически приемлемая соль из приведенных в Таблице 1.
[0338] Вариант осуществления 53: Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0339] Вариант осуществления 54: Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 53, где фармацевтическая композиция составлена для перорального введения.
[0340] Вариант осуществления 55: Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 53, где фармацевтическая композиция составлена для инъекции.
[0341] Вариант осуществления 56: Способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом индивиду терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из вариантов осуществления 53-55.
[0342] Вариант осуществления 57: Способ по варианту осуществления 56, где индивид представляет собой человека.
[0343] Вариант осуществления 58: Способ по варианту осуществления 55 или 56, где введение осуществляют пероральным путем.
[0344] Вариант осуществления 59: Способ по варианту осуществления 55 или 56, где введение осуществляют путем инъекции.
[0345] Вариант осуществления 60: Способ по любому одному из вариантов осуществления 56-59, где рак опосредован мутацией K-Ras G12C.
[0346] Вариант осуществления 61: Способ по любому одному из вариантов осуществления 56-60, где рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких.
[0347] Вариант осуществления 62: Способ по любому одному из вариантов реализации 56-61, где рак представляет собой аденокарциному легких.
[0348] Вариант осуществления 63: Способ регуляции активности мутантного белка K-Ras G12C, причем указанный способ включает осуществление реакции мутантного белка с соединением по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой солью.
[0349] Вариант осуществления 64: Способ ингибирования пролиферации клеточной популяции, включающий приведение клеточной популяции в контакт с соединением по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой солью.
[0350] Вариант осуществления 65: Способ по варианту осуществления 64, где ингибирование пролиферации определяют как снижение жизнеспособности клеток клеточной популяции.
[0351] Вариант осуществления 66: Способ лечения нарушения, опосредованного мутацией K-Ras G12C, у нуждающегося в этом индивида, включающий:
определение, имеет ли индивид мутацию; и
в случае определения, что индивид имеет мутацию, введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из вариантов осуществления 53-55.
[0352] Вариант осуществления 67: Способ по варианту осуществления 66, где нарушение представляет собой рак.
[0353] Вариант осуществления 68: Способ по варианту осуществления 67, где рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких.
[0354] Вариант осуществления 69: Способ по варианту осуществления 66, где рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы.
[0355] Вариант осуществления 70: Способ по любому одному из вариантов реализации 66-69, где рак представляет собой аденокарциному легких.
[0356] Вариант осуществления 71: Способ получения меченного мутантного белка K-Ras G12C, включающий осуществление реакции мутантного белка K-Ras G12C с меченным соединением по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой солью для получения меченного мутантного белка K-Ras G12C.
[0357] Вариант осуществления 72: Способ ингибирования метастазов опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по любому одному из вариантов осуществления 53-55.
[0358] Вариант осуществления 73: Применение соединения по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения рака.
[0359] Вариант осуществления 74: Применение по варианту осуществления 73, где лекарственное средство составлено для перорального введения.
[0360] Вариант осуществления 75: Применение по варианту осуществления 73, где лекарственное средство составлено для инъекции.
[0361] Вариант осуществления 76: Применение по любому одному из вариантов осуществления 73-75, где рак опосредован мутацией K-Ras G12C.
[0362] Вариант осуществления 77: Применение по любому одному из вариантов осуществления 73-76, где рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких.
[0363] Вариант осуществления 78: Применение по любому одному из вариантов осуществления 73-76, где рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы.
[0364] Вариант осуществления 79: Применение по любому одному из вариантов осуществления 73-78, где рак представляет собой аденокарциному легких.
[0365] Вариант осуществления 80: Применение соединения по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для ингибирования метастазов опухоли.
[0366] Вариант осуществления 81: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 53-55 для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного.
[0367] Вариант осуществления 82: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 53-55 для применения в способе лечения рака.
[0368] Вариант осуществления 83: Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по варианту осуществления 82, где рак опосредован мутацией K-Ras G12C.
[0369] Вариант осуществления 84: Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по варианту осуществления 82 или 83, где рак представляет собой гемобластоз, рак поджелудочной железы, MYH-ассоциированный полипоз, колоректальный рак или рак легких.
[0370] Вариант осуществления 85: Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по варианту осуществления 82 или 83, где рак представляет собой рак легких, колоректальный рак, рак аппендикса или рак поджелудочной железы.
[0371] Вариант осуществления 86: Соединение, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 82-85, где рак представляет собой аденокарциному легких.
[0372] Вариант осуществления 87: Соединение по любому одному из вариантов осуществления 1-52 или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по любому одному из вариантов осуществления 53-55 для применения в способе ингибирования метастазов опухоли.
ПРИМЕРЫ
[0373] Следующие примеры иллюстрируют получение и биологическую оценку соединений в рамках объема изобретения. Эти нижеприведенные примеры и способы получения приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники могли более четко понять и реализовать на практике настоящее изобретение. Их не следует воспринимать как ограничивающие объем изобретения, а только как иллюстрирующие и представляющие его.
[0374] В примерах используются следующие сокращения:
АЦН - ацетонитрил
2
АсО - ацетилацетат
BINAP - (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
2
ВосО - ди-трет-бутил дикарбонат
ВОР - (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
3
i
3
CHTi(O-Pr) - метилтитан(IV)триизофосфат
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХЭ - 1,2-дихлорэтан
ДХМ - дихлорметан
ДИЭА или ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин
ДМА - N,N-диметилацетамид
ДМАц - N,N-диметилацетамид
ДМАП - 4-диметиламинопиридин
ДМФ - N,N-диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ЭА - этилацетат
EtOAc - этилацетат
EtOH - этанол
HATU - 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ГФИП - гексафторизопропанол
НОАс - уксусная кислота
iPrOAc - изопропилацетат
KF - фторид калия
KOAc - ацетат калия
ДАЛ - диизопропиламид лития
LiHMDS - литий бис(триметилсилил)амид
LCMS - а
mCPBA - 3-хлорпероксибензойная кислота
MeCN - ацетонитрил
MeI - йодметан
МеОН - метанол
MeONa - метоксид натрия или метанолат натрия
МТВЕ - метил трет-бутиловый эфир
MB - микроволновой
3
NaBH(OAc) - натрия триацетоксиборгидрид
NIS - N-йодосукцинимид
3
3
Р(Су) или РСу - трициклогексилфосфин
3
4
P(t-Bu)HBF - три-трет-бутилфосфония тетрафторборат
Pd/C - палладий на углероде
2
3
Pd(dba) - трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
2
3
3
Pd(dba)CHCl - трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) хлороформ
2
2
2
Pd(dppf)Cl⋅CHCl - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) или дихлор[1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II), в комплексе с дихлорметаном
3
4
Pd(PPh) - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
3
2
2
Pd(PPh)Cl - бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид
ПЭ - петролейный эфир
PMBCl - 4-метоксибензилхлорид
pTsA - n-толуолсульфоновая кислота
к. т. - комнатная температура
2
6
Sn(n-Bu) - гексабутилдитин
TBSCl - трет-бутилдиметилсилил хлорид или трет-бутилдиметилхлорсилан
2
[Rh(COD)Cl] - димер хлор(1,5-циклооктадиен)родия (I)
ТЭА - триэтиламин
ТФУ - трифторуксусная кислота или 2,2,2-трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
ТГП или ТНР - тетрагидропиран
TsOH - п-толуолсульфоновая кислота
Примеры соединения
Промежуточное соединение 1: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[0375] Промежуточное соединение трет-бутил 4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Этап 1: 7-бром-4,6-дихлорхиназолин
+
[0376] К раствору 7-бром-6-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (330 г, 1,28 моль) в тионил хлориде (4,0 л) добавляли N,N-диметилформамид (4 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 7-бром-4,6-дихлорхиназолина (350 г, необработанный) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 277,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[0377] Раствор 7-бром-4,6-дихлорхиназолина (330 г, 1,20 моль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (340 г, 1,80 моль, 1,50 эквив.) и ДИПЭЛ (586 мл, 3,60 моль) в 1,4-диоксане (3,0 л) перемешивали в течение 60 мин при 110°С. После завершения, твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали ПЭ (500 мл) и водой (500 мл), а затем сушили с получением трет-бутил 4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (446 г, 87,4%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1
+
3
[0378] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.71 (s, 1Н), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.76 (dd, J=6.2, 3.7 Гц, 4H), 3.65 (dd, J=6.4, 3.8 Гц, 4H), 1.50 (s, 9H). ЖХМС (ИЭР, m/z): 429,2 [M+H].
Промежуточное соединение 2: 2((2R)-5-метилпиперизин-2-ил)ацетонитрил
[0379] Промежуточное соединение 2((2R)-5-метилпиперизин-2-ил)ацетонитрил получали в соответствии со следующей схемой реакции:
Этап 1: трет-бутил (2-((4-метоксибензил)амино)пропил)карбамат
2
3
+
[0380] К раствору трет-бутил N-(2-аминопропил)карбамата (8,3 г, 47,6 ммоль) и п-анисальдегида (5,8 мл, 47,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (175 мл) добавляли натрия триацетоксиборгидрид (15 г, 71,5 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к. т. в течение 18 часов. Реакцию разводили ДХМ, затем промывали насыщ. NaCO. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт сушили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием с iPrOAc/Hep) с получением трет-бутил (2-((4-метоксибензил)амино)пропил)карбамата (10,2 г, 71%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 295,5 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил (E)-(2-((3-цианоаллил)(4-метоксибензил)амино)пропил)карбамат
+
[0381] Раствор трет-бутил (2-((4-метоксибензил)амино)пропил)карбамата (2,9 г, 9,8 ммоль), (Е)-4-бробут-2-еннитрил (1,2 мг, 8,22 ммоль) и натрия карбонат (2,8 г, 26,3 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 часов. Реакцию концентрировали, затем разводили в EtOAc. Органический слой промывали водой. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт сушили флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием с iPrOAc/Hep), затем (с элюированием с МеОН/ДХМ)) с получением трет-бутил (Е)-(2-((3-цианоаллил)(4-метоксибензил)амино)пропил)карбамата. ЖХМС (ИЭР, m/z): 360,6 [М+Н].
Этап 3: 2-((2R)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрил и 2-((2S)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрил
4
+
[0382] Раствор трет-бутил (Е)-(2-((3-цианоаллил)(4-метоксибензил)амино)пропил)карбамата (2,3 г, 6,4 ммоль) в 5% трифторуксусной кислоты в гексафтор-2-пропаноле (75 мл, 49,3 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 18 часов. Реакцию концентрировали, затем добавляли 1,4-диоксан (80 мл) и триэтиламин (5,75 мл, 41,1 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к. т.в течение 60 минут. Неочищенный продукт концентрировали и очищали путем ВЭЖХ (NHOH 5-50%) с получением 2-((2R)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрила в виде пика 1 ВЭЖХ (1,05 г, 49%) и 2-((2S)-4-(4-метоксибензил)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрила в виде пика 2 ВЭЖХ (0,76 г, 35%). Стереохимию случайным образом присваивали. ЖХМС (ИЭР, m/z): 260,1 [М+Н].
Этап 4: 2-((2R)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрил и 2-((2S)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрил
+
[0383] К раствору 2-((2R)-4-(4-метокеибензил)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрила (600 мг, 2,313 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (17,5 мл, 231,3 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 50°С в течение 48 часов. Реакцию концентрировали, а неочищенный продукт переносили на следующий этап. ЖХМС (ИЭР, m/z): 140,1 [М+Н].
Промежуточное соединение 3: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[0384] Соединение трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Этап 1: 2-амино-4-бром-5-хлор-бензамид
+
[0385] Раствор 2-амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (10,0 г, 39,92 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (15,45 г, 119,77 ммоль) и аммония хлорида (6,41 г, 119,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли HATU (18,22 г, 47,91 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакцию гасили водой. Реакционную систему фильтровали, а фильтрационный осадок собирали и сушили в вакууме с получением 2-амино-4-бром-5-хлор-бензамида (8 г, 32,0 ммоль, 80,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 248,9 [М+Н].
Этап 2: 7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ол
+
[0386] В раствор 2-амино-4-бром-5-хлор-бензамида (20,0 г, 80,16 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) затем добавляли тиофосген (20,3 г, 176,52 ммоль) по каплям при перемешивании. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 1 часа при 105°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Органический слой промывали диэтиловым эфиром с получением 7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ола (20 г, 68,043 ммоль, 84,9% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 292,9 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-(7-6ром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0387] Раствор 7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ола (15,0 г, 51,03 ммоль), метансульфонового ангидрида (35,6 г, 204,1 1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (26,3 г, 203,88 ммоль) в дихлорметане (200 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Потом добавляли трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (14,2 г, 76,24 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (13,2 г, 102,33 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения полученный в результате раствор разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/6) с получением трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (13 г, 28,13 ммоль, выход 55,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 461,0 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0388] Раствор трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (15,6 г, 33,75 ммоль) и KF (40,0 г, 688,47 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) перемешивали при 140°С в течение 4 часов. После завершения реакционную систему охлаждали до комнатной температуры, разводили водой и экстрагировали этил ацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (3/1) с получением трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10 г, 22,44 ммоль, выход 66,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 445,0 [М+Н].
Этап 5: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0389] В азоте, раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (50,0 г, 104,66 ммоль), (6-(бис(4-метоксифенил)амино)пиридин-2-ил)бороновой кислоты (90,0 г, 229,44 ммоль), калия фосфат (45,0 г, 212,26 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (11,5 г, 15,73 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 л) и воде (300 мл) перемешивали при 65°С в течение 3 часов. После завершения полученный в результате раствор разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/6) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (52 г, 69,77 ммоль, выход 66,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 713,3 [М+Н].
Этап 6: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йодпиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0390] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (9,61 г, 12,9 ммоль), N-йодсукцинимида (14,45 г, 64,49 ммоль) и n-толуолсульфоновой кислоты (0,09 г, 0,52 ммоль) в ацетонитриле (180 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 часов. После завершения полученный в результате раствор разводили этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/7) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йодпиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (7,71 г, 8,85 ммоль, выход 68,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 839,2 [М+Н].
Этап 7: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0391] К раствору трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йодпиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (15,35 г, 17,62 ммоль) и медь(I) йодида (40,17 г, 21 1,44 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (380 мл) добавляли метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (84,63 г, 440,51 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 6 часов. После завершения полученный в результате раствор разводили этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (11,8 г, 14,51 ммоль, выход 82,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 781,3 [М+Н].
Промежуточное соединение 4: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
[0392] Соединение трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Этап 1: 7-бром-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-дион
2
[0393] В 3000-мл колбу с круглым дном помещали 2-амино-4-бром-5-хлорбензойную кислоту (200 г, 0,8 моль) и мочевину (720 г, 12 моль). Полученный в результате раствор перемешивали при 160°С в течение 12 часов. Смесь охлаждали до 80°С и гасили водой, затем нагревали с обратным холодильником в течение 5-10 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры с образованием осадка. Твердые вещества собирали путем фильтрации и промывали с помощью НО, и сушили в печи с получением 200 г (90%) неочищенного 7-бром-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона в виде желтого твердого вещества. Неочищенный материал брали на следующий этап без дополнительной очистки.
Этап 2: 7-бром-2,4,6-трихлорхиназолин
3
[0394] Раствор 7-бром-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона (200 г, 0,72 моль) и N,N-диметиланилина (264 г, 2,16 моль) в POCl (750 мл) перемешивали при 120°С в течение 8 часов и концентрировали в вакууме, и брали на следующий этап без дополнительной очистки.
Этап 3: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 4)
[0395] Раствор 7-бром-2,4,6-трихлорхиназолина (200 г, 0,64 моль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (178 г, 0,92 моль) и ДИЭА (3 эквив.) в 1,4-диоксане (2000 мл) перемешивали при 25°С в течение 8 часов. Полученный в результате раствор разводили 2000 мл воды, затем экстрагировали с 3×3000 мл этилацетата. Комбинированный органический слой промывали солевым раствором (1×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки, элюировали с этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) с получением 126 г (43%) трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
1
+
6
[0396] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.20-8.14 (m, 1Н), 8.16-8.10 (m, 1Н), 3.95-3.87 (m, 4Н), 3.60-3.52 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 461,1 [М+Н].
Промежуточное соединение 5: трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
[0397] Соединение трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 5) получали в соответстии с протоколом, представленным для Промежуточного соединении 4, за исключением того, что на Этапе 3 трет-бутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата.
Пример 1: 1-[4-[7-(3-амино-1-изохинолил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0398] Соединение 1-[4-[7-(3-амино-1-изохинолил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Этап 1: трет-бутил 4-(6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0399] К раствору трет-бутил 4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (550 мг, 1,29 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (733 мг, 2,83 ммоль) в 1,4-диоксане (25,0 мл) добавляли калия ацетат (189,3 мг, 0,121 мл, 1,929 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (95,0 мг, 0,129 ммоль). Реакционную систему дегазировали, затем нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную систему фильтровали через целит, концентрировали, и неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием с МеОН/ДХМ) с получением трет-бутил 4-(6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (514 мг, 84%). ЖХМС показывает массу бороновой кислоты. ЖХМС (ИЭР, m/z): 393,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0400] Раствор 1-бромизохинолин-3-амина (196 мг, 0,85 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (270 мг, 0,57 ммоль), цезий карбонат (371 мг, 1,14 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) дихлорметановый аддукт (47 мг, 0,057 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и воде (3 мл, 157,8 ммоль) дегазировали. Реакционную систему нагревали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную систему фильтровали через целит, и неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием с МеОН/ДХМ) с получением 235 мг трет-бутил 4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 491,2 [М+Н].
Этап 3: 1-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амин
+
[0401] К раствору трет-бутил 4-[7-(3-амино-1-изохинолил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (235 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (1,2 мл, 4,8 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакцию концентрировали с получением 136 мг неочищенного 1-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амина. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без очистки. ЖХМС (ИЭР, m/z): 391,1 [М+Н].
Этап 4: 1-[4-[7-(3-амино-1-изохинолил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0402] К раствору 1-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амина (136 мг, 0,35 ммоль) и акриловой кислоты (0,026 мл, 0,3 83 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,30 мл, 1,74 ммоль) и HATU (203 мг, 0,52 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ), затем подавали на ВЭЖХ с обратимой фазой с получением 8 мг 1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества.
1
+
6
[0403] Пример 1: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.70 (s, 1Н), 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1Н), 7.63 (dd, J=8.5, 1.0 Гц, 1Н), 7.47 (ddd, J=8.3, 6.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (dq, J=8.5, 0.9 Гц, 1Н), 7.07 (ddd, J=8.5, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.75 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 6.10 (s, 2Н), 5.75 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.01-3.73 (m, 8Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 445,1 [М+Н].
Пример 2: 1-[4-[6-хлор-7-(3-метил-2-пиридил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0404] Процедура является такой же, как и Пример 1, за исключением того, что на Этапе 2 Примера 2, коммерчески доступный 2-бром-3-метилпиридин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента
1
+
6
[0405] Пример 2: Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (ddd, J=4.8, 1.6, 0.7 Гц, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 7.81 (ddd, J=7.8, 1.7, 0.8 Гц, 1Н), 7.76 (s, 1H), 7.42 (dd, J=7.7, 4.7 Гц, 1Н), 6.84 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.95-3.75 (m, 8Н), 2.14 (d, J=0.8 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 394,1 [М+Н].
Пример 3: 1-[4-[7-(6-амино-1,7-нафтиридин-8-ил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0406] Процедура является такой же, как и Пример 1, за исключением того, что на Этапе 2 Примера 3, коммерчески доступный 8-бром-1,7-нафтиридин-6-амин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента
1
+
6
[0407] Пример 3: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8,69 (s, 1H), 8,44 (dd, J=4.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=8.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.44 (dd, J=8.5, 4.0 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 6.32 (s, 2Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (dd, J=10.5, 2.3 Гц, 1H), 3.85 (d, J=43.6 Гц, 8Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 446,1 [М+Н].
Пример 4: 1-[4-[7-(3-амино-2,6-нафтиридин-1-ил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0408] Процедура является такой же, как и Пример 1, за исключением того, что на Этапе 2 Примера 4, коммерчески доступный 1-бром-2,6-нафтиридин-3-амин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента
1
+
6
[0409] Пример 4: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 9.13 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1Н), 8.09 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.09 (dt, J=5.9, 1.1 Гц, 1Н), 6.88 (t, J=1.1 Гц, 1Н), 6.87-6.79 (m, 1Н), 6.49 (s, 2Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 3.99-3.74 (m, 8Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 446,1 [М+Н].
Пример 5: 1-[4-[7-(3-амино-5-хлор-1-изохинолил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0410] Процедура является такой же, как и Пример 1, за исключением того, что на Этапе 2 Примера 5, коммерчески доступный 1-бром-5-хлор-изохинолин-3-амин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента
1
+
6
[0411] Пример 5: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1Н), 7.88 (s, 1H), 7.67 (dd, J=7.4, 1.1 Гц, 1H), 7.25 (dt, J=8.5, 1.0 Гц, 1H), 7.03 (dd, J=8.5, 7.3 Гц, 1H), 6.98 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.49 (s, 2Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 3.99-3.75 (m, 8Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 479,1 [М+Н].
Пример 6: 1-[4-[7-(3-амино-6-метокси-1-изохинолил)-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0412] Процедура является такой же, как и Пример 1, за исключением того, что на Этапе 2 Примера 6, коммерчески доступный 1-бром-6-метоксиизохинолин-3-амин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента
1
+
6
[0413] Пример 6: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.14 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 6.98 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.74-6.63 (m, 2Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 6.03 (s, 2Н), 5.75 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 3.78-3.99 (m, 11Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 475,1 [М+Н].
Пример 7: (S)-1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0414] Соединение (S)-1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она получали в соответствии со следующей схемой синтеза
Этап 1: 1-(трибутилстаннил)изохинолин-3-амин
+
[0415] К раствору 1-бромизохинолин-3-амина (500 мг, 2,17 ммоль), бис(трибутилтин) (1,21 мл, 2,39 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (205 мг, 0,217 ммоль), трициклогекеилфосфину (122 мг, 0,435 ммоль) и литий хлориду (460 мг, 10,9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали. Реакционную систему перемешивали при 115°С в течение 18 ч. Реакцию фильтровали через целит. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе. ЖХМС (ИЭР, m/z): 434,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиреразин-1-карбоксилат
+
[0416]Раствор 1-трибутилетаннилизохинолин-3-амина (300 мг, 0,693 ммоль), трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (617 мг, 1,39 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (80,0 мг, 0,069 ммоль), йодид меди (39,6 мг, 0,21 ммоль) и лития хлорид (124 мг, 2,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (14 мл) дегазировали. Реакционную систему нагревали при 150°С в течение 15 мин при микроволнах. Реакционную систему фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный продукт концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ) с получением трет-бутил 4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (94 мг, 27%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 444,9 [М+Н].
Этап 3: 1-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амин
+
[0417] К раствору трет-бутил 4-[7-(3-амино-1-изохинолил)-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (410 мг, 0,806 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (2,0 мл, 8,1 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакцию концентрировали с получением 329 мг неочищенного 1-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амина. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без очистки. ЖХМС (ИЭР, m/z): 409,1 [М+Н].
Этап 4: (S)-1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0418] К раствору 1-(6-хлор-8-фтор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амина (329 мг, 0,805 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,70 мл, 4,02 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) добавляли акриловую кислоту (0,061 мл, 0,885 ммоль) и HATU (468,3 мг, 1,21 ммоль) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ) с получением 1-(4-(7-(3-аминоизолинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она, затем подавали на хиральную SFC-очистку с получением 30,6 мг (S)-1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества (выход 8,2%).
1
+
6
[0419] Пример 7: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.73 (s, 1Н), 8.08 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.65 (dt, J=8.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.49 (ddd, J=8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1 Н), 7.25 (dt, J=8.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.09 (ddd, J=8.5, 6.7, 1.1 Гц, 1Н), 6.84 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.79 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 6.24-6.08 (m, 3Н), 5.75 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.04-3.90 (m, 4Н), 3.90-3.74 (m, 4Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 463,1 [М+Н].
Пример 8: (R)-1-(4-(7-(3-аминоизолинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0420] Хиральное отделение 1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она дало пример 8.
1
+
6
[0421] Пример 8: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.73 (s, 1Н), 8.08 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.65 (dt, J=8.5, 0.9 Гц, 1Н), 7.49 (ddd, J=8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1 Н), 7.25 (dt, J=8.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.09 (ddd, J=8.5, 6.7, 1.2 Гц, 1Н), 6.84 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.80-6.76 (m, 1Н), 6.23-6.10 (m, 3Н), 5.75 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.05-3.90 (m, 4Н), 3.82 (d, J=29.0 Гц, 4Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 463,1 [М+Н].
Пример 9: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0422] Процедура является такой же, как и Пример 7, за исключением того, что на Этапе 1 Примера 9, коммерчески доступный 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента
1
+
6
[0423] Пример 9: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.70 (s, 1Н), 8.01 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 7.00 (s, 2Н), 6.82 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1H), 6.69-6.61 (m, 1H), 6.17 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 3.92 (t, J=5.2 Гц, 4Н), 3.84 (s, 2Н), 3.77 (s, 2Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 481,1 [М+Н].
Пример 10: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0424] Процедура является такой же, как и Пример 7, за исключением того, что на Этапе 1 Примера 10, коммерчески доступный 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин использовали вместо 1-бромизохинолин-3-амина в качестве альтернативного реагента.
1
+
6
[0425] Пример 10: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.70 (s, 1Н), 8.01 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 7.00 (s, 2Н), 6.82 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.69-6.61 (m, 1H), 6.17 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 3.91 (dd, J=6.5, 4.0 Гц, 4Н), 3.84 (s, 2Н), 3.77 (s, 2Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 481,1 [М+Н].
Пример 11: 1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0426] Соединение 1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Этап 1: 2-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
+
[0427] Раствор 2-амино-5-фтор-4-пиколина (500 мг, 3,77 ммоль) и фталевый ангидрид (836 мг, 5,65 ммоль) в уксусной кислоте (9,5 мл) нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщ. бикарбонатом натрия, затем экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием iPrOAc/Hep) с получением 2-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)изоиндоли-1,3-диона (834 мг, 86,5%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 257,1 [М+Н].
Этап 2: 2-(6-хлор-5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)изоиндолин-1,3-дион
2
2
3
[0428] К раствору 2-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (964 мг, 3,76 ммоль) в дихлорметане (37 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1,30 г, 7,53 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaSO и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя с получением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-5-фтор-4-метилпиридин 1-оксида (945 мг, 92,3%).
3
+
[0429] Раствор 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-5-фтор-4-метилпиридин 1-оксида (550 мг, 2,02 ммоль) в фосфорном оксихлориде (5,0 мл, 50,51 ммоль) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакцию гасили ледяной водой и насыщ. NaHCO, затем экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (элюирование iPrOAc/Hep) с получением 2-(6-хлор-5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (234 мг, 39,8%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 290,9 [М+Н].
Этап 3: 6-хлор-5-фтор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин
+
[0430] Раствор 2-(6-хлор-5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (633 мг, 2,18 ммоль) в аммиаке (7 моль/л) в метаноле 3,1 мл) перемешивали при 45°С в течение 5 ч. Твердое вещество фильтровали с получением 136 мг неочищенного 6-хлор-5-фтор-4-метилпиридин-2-амина. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без очистки. ЖХМС (ИЭР, m/z): 161,1 [М+Н].
+
[0431] К раствору 6-хлор-5-фтор-4-метил-пиридин-2-амина (250 мг, 1,56 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (6,0 мл) при 0°С добавляли натрия гидрид (60 масс. %) в масле (75,0 мг, 1,87 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 4-метоксибензил хлорид (0,24 мл, 1,71 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т.в течение 18 ч. реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием iPrOAc/Hep) с получением 6-хлор-5-фтор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амина (521 мг, 83,4%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 401,9 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0432] Суспензию трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,527 ммоль) 6-хлор-5-фтор-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амина (190,0 мг, 0,474 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(ii) дихлорид (37,3 мг, 0,053 ммоль) и калия фторид (92 мг, 1,58 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) и воду (1,0 мл) дегазировали. Реакционную систему нагревали в микроволнах при 125°С в течение 30 мин. Реакцию фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ) с получением трет-бутил. 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (145 мг, 38,6%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 657,1 [М+Н].
Этап 5: 6-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-фтор-4-метилпиридин-2-амин
3
+
[0433] К раствору mpem-бутил. 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,280 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,106 мл, 1,40 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакцию концентрировали и разводили в EtOAc. Раствор промывали насыщ. NaHCO. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя с получением 105 мг неочищенного 6-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-фтор-4-метилпиридин-2-амина. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без очистки. ЖХМС (ИЭР, m/z): 373,1 [М+Н].
Этап 6: 1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0434] К раствору 6-(6-хлор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-фтор-4-метил-пиридин-2-амин (210 мг, 0,563 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,50 мл, 2,82 ммоль) в дихлорметане (5,5 мл) добавляли акриловую кислоту (0,042 мл, 0,620 ммоль) и HATU (328 мг, 0,845 ммоль) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали HtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ), затем подавали на ВЭЖХ с обратимой фазой с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (54,1 мг, 20,7%).
1
+
6
[0435] Пример 11: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.67 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 6.83 (dd, J=16.7, 10.4 Гц, 1Н), 6.45 (dd, J=4.7, 1.0 Гц, 1 Н), 6.17 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1 Н), 5.93 (s, 2Н), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.91-3.73 (m, 8Н), 2.21 (dd, J=1.7, 0.9 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 427,1 [М+Н].
Пример 12: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0436] Соединение (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она получали в соответствии со следующей схемой синтеза:
Этап 1: трет-бутил (R)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0437] К раствору трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (Промежуточное соединение 4) (500 мг, 1,08 ммоль) и (3R)-4-амино-3-фтор-2-метил-бутан-2-ол гидрохлориду (375 мг, 2,38 ммоль) в 2-пропаноле (10,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,90 мл, 10,8 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакцию концентрировали, и неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием с МеОН/ДХМ) с получением трет-бутил (R)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (558 мг, 94,3%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 548,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил (R)-4-(6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0438] К раствору трет-бутил (R)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,183 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (142 мг, 0,549 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) добавляли комплекс калия ацетата (54 мг, 0,548 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметана (9,0 мг, 0,0091 ммоль). Реакционную систему дегазировали, затем перемешивали при 125°С в течение 1 ч. Реакцию фильтровали через целит и концентрировали с получением 108 мг неочищенного трет-бутил (R)-4-(6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата. Неочищенный материал использовали для следующего этапа без очистки. ЖХМС (ИЭР, m/z): 595,1 [М+Н].
Этап 3: (R)-2-((6-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-7-ил)-5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)карбамоил)бензойная кислота
+
[0439] Раствор трет-бутил (R)-4-(6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (108 мг, 0,182 ммоль), 2-(6-хлор-5-фтор-4-метил-2-пиридил)изоиндолин-1,3-дион (74,0 мг, 0,255 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (13,0 мг, 0,01 82 ммоль) и калия фторид (42,0 мг, 0,727 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали. Реакционную систему нагревали в микроволнах при 125°С в течение 30 мин. Реакцию фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ) с получением (R)-2-((6-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-7-ил)-5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)карбамоил)бензойной кислоты (38 мг, 28,2%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 741,1 [М+Н].
Этап 4: (R)-4-((7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ол
+
[0440] К раствору (R)-2-((6-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-7-ил)-5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)карбамоил)бензойной кислоты (270 мг, 0,365 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (0,32 мл, 1,80 ммоль) в дихлорметане (3,5 мл) добавляли HATU (212,0 мг, 0,547 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 ч. реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ) с получением трет-бутил. 4-[6-хлор-7-[6-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фтор-4-метил-2-пиридил]-2-[[(2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метил-бутил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (151 мг, 57,3%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 723,1 [М+Н].
[0441] Раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-[6-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фтор-4-метил-2-пиридил]-2-[[(2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метил-бутил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (190 мг, 0,263 ммоль) в аммиаке(7 моль/л) в метаноле (1,90 мл, 13,2 ммоль) перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Реакцию концентрировали, а неочищенный продукт переносили на следующий этап без дополнительной очистки.
+
[0442] К раствору трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-фтор-4-метил-2-пиридил)-6-хлор-2-[[(2R)-2-фтор-3-гидрокси-3-метил-бутил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (156 мг, 0,263 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (4 моль/л) в 1,4-диоксане (0,65 мл, 2,63 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакцию концентрировали с получением 129 мг неочищенного (R)-4-((7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ола. Неочищенный продукт использовали для следующего этапа без очистки. ЖХМС (ИЭР, m/z): 493,1 [М+Н].
Этап 5: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0443] К раствору (R)-4-((7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-ил)амино)-3-фтор-2-метилбутан-2-ола (129 мг, 0,262 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,23 мл, 1,31 ммоль) в дихлорметане 2,5 мл) добавляли акриловую кислоту (0,020 мл, 0,290 ммоль) и HATU (153 мг, 0,393 ммоль) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с элюированием МеОН/ДХМ), затем подавали на ВЭЖХ с обратимой фазой с получением (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-фтор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-фтор-3-гидрокси-3-метилбутил)амино)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (25 мг, 17,3%).
1
+
6
[0444] Пример 12: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 7.84 (s, 1Н), 7.25 (d, J=58.3 Гц, 2Н), 6.84 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.41 (dd, J=4.7, 1.0 Гц, 1H), 6.16 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.88 (s, 2Н), 5.73 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.77 (s, 1Н), 4.36 (s, 1H), 3.90-3.59 (m, 10Н), 2.19 (dd, J=1.7, 0.8 Гц, 3Н), 1.20-1.09 (m, 6Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 526,2 [М+Н].
Пример 13: 1-(4-(7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0445] Процедура является такой же, как и Пример 11, за исключением того, что на Этапе 1 Примера 12, коммерчески доступный 4,5-диметилпиридин-2-амин использовали вместо 2-амино-5-фтор-4-пиколина в качестве альтернативного реагента.
1
+
6
[0446] Пример 13: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.12 (s, 1Н), 7.64 (s, 1H), 6.83 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 6.17 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1H), 5.79-5.69 (m, 3Н), 3.90-3.74 (m, 8Н), 2.18 (d, J=0.8 Гц, 3Н), 1.83 (s, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 423,1 [М+Н].
Пример 14: 1-(4-(7-(6-амино-3-хлор-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0447] Процедура является такой же, как и Пример 11, за исключением того, что на Этапе 1 Примера 13, коммерчески доступный 2-амино-5-хлор-4-пиколин использовали вместо 2-амино-5-фтор-4-пиколина в качестве альтернативного реагента.
1
+
6
[0448] Пример 14: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.83 (dd, J=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.51 (d, J=0.9 Гц, 1H), 6.23-6.14 (m, 3Н), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.83 (dd, J=39.2, 5.3 Гц, 8Н), 2.28 (d, J=0.7 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 443,1 [М+Н].
Пример 15: 1-(4-(7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0449] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 5,2 ммоль), комплекс 6-бром-5-метилпиридин-2-амин (1 г, 5,3 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид дихлорметана (432 мг, 0,52 ммоль), натрия гидроксид (430 мг, 10,75 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. После завершения, раствор разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевуюколонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 1,6 г (67%) трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,6 г, 3,5 ммоль, выход 67%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 455,2 [М+Н]
Этап 2: 6-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-метилпиридин-2-амин
+
[0450] Раствор трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,29 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,12 г, 9,82 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 1,8 г (неочищенного) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-метилпиридин-2-амина в виде коричневого масла, которое использовали для следующего этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 355,1 [М+Н]
Этап 3: 1-[4-[7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
3
+
[0451] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-метилпиридин-2-амина (600 мг, 1,69 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (140 мг, 1,94 ммоль), HATU (1,3 г, 3,41 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (877 мг, 6,78 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения, раствор гасили водой (5 мл), разводили дихлорметаном (50 мл) и промывали солевым раствором (3×10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями, колонна: CHIRALPAK IE, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:MTBE (10 мМ NH-метанол)--ВЭЖХ, подвижная фаза В: метанол - ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 1 5 В до 15 В за 27 мин; 220/254 нм; RT1:17,672; RT2:23,294 с получением 1-[4-[7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (20,2 мг, 0,048 ммоль, выход 3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 409,1 [М+Н]
1
4
[0452] Пример 15: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.68 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 7.48 (dd, J=8.4, 0.4 Гц, 1 Н), 6.88-6.81 (m, 1Н), 6.66 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.83 (dd, J=10.8, 2.0 Гц, 1 Н), 4.02 (s, 4Н), 3.94 (s, 4Н), 2.00 (s, 3Н).
Пример 16: N-(6-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-метилпиридин-2-ил)ацетамид
Синтетический путь
Этап 1: N-(6-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-метилпиридин-2-ил)ацетамид
3
+
[0453] Раствор 1-[4-[7-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (300 мг, 0,73 ммоль), ацетилацетат (112 мг, 1,09 ммоль), триэтиламин (221 мг, 2,18 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение 9 ч при 25°С. После завершения, раствор гасили водой (5 мл), разводили дихлорметаном (50 мл) и промывали солевым раствором (3×10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями, колонна: CHIRALPAK IE, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза A:МТВЕ (10 мМ NH-метанол)--ВЭЖХ, подвижная фаза В: метанол-ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 15 В до 15 В за 27 мин; 220/254 нм; RT1:17,672; RT2:23,294 с получением N-(6-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-метилпиридин-2-ил)ацетамида (10,2 мг, 0,023 ммоль, выход 3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 451,2 [М+Н]
1
4
[0454] Пример 16: H ЯМР (400 МГц, Метанол-d), ppm) δ 8.68 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.13-8.08 (m, 1Н), 7.76-7.74 (m, 2Н), 6.86-6.79 (m, 1Н), 6.27 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.80 (dd, J=14.4, 2.0 Гц, 1Н), 4.00 (s, 4Н), 3.92 (s, 4Н), 2.16 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н).
Примеры 17а и 17b: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокеи)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 17а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 17b)
Синтетический путь
Этап 1: 6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амин
2
4
+
[0455] К раствору 6-бром-4-метилпиридин-2-амина (30,0 г, 160 ммоль) в N,N-диметилформамиде (500 мл) медленно добавляли натрия гидрид (19,0 г, 792 ммоль) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем в реакционную систему добавляли 4-метоксибензилхлорид (56,0 г, 359 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения, реакционную систему гасили насыщенным раствором хлорида аммония (500 мл) и разводили этилацетатом (2,5 л). Смесь промывали солевым раствором (5×500 мл), и органические слои объединяли, сушили с помощью NaSO, выпаривали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (15%) с получением 6-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилпиридин-2-амина (60 г, 140 ммоль, выход 87,5%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 427,1 [М+Н].
Этап 2: N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-трибутилстаннил-пиридин-2-амин
+
[0456] В азоте, раствор 6-бром-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-пиридин-2-амина (35,0 г, 82 ммоль), гексабутилдитин (143,0 г, 247 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (7,53 г, 8,2 ммоль), трициклогексил фосфин (4,6 г, 16,4 ммоль) и лития хлорид (17,3 г, 412 ммоль) в 1,4-диоксане (220 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 часов. После завершения реакционную систему концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/1) с получением N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-трибутилстаннил-пиридин-2-амина (45 г, 71 ммоль, выход 86,2%) в виде красного масла. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 639,3 [М+Н].
Этап 3: 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фтор-бензойная кислота
+
[0457] Раствор 2-амино-4-бром-3-фтор-бензойной кислоты (100,0 г, 427 ммоль) и N-хлорсукцинимида (66,0 г, 494 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 л) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После завершения, систему выливали в воду (2,0 л), большое количество твердых веществ было осаждено. Затем, твердые вещества собирали после фильтрации. Твердые вещества промывали горячей водой (1 л). Затем, твердые вещества сушили под инфракрасной лампой с получением 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фтор-безойной кислоты (100 г, 373 ммоль, выход 87,2%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 265,9 [М-Н].
Этап 4: 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
+
[0458] Раствор 2-амино-4-бром-5-хлор-3-фтор-бензойной кислоты (120,0 г, 447 ммоль) в мочевине (806,0 г, 13,4 моль) перемешивали при 200°С в течение 1,5 часа. После завершения, реакционную систему охлаждали до 80°С, и добавляли воду (1,5 л) в систему при перемешивании в течение 20 мин. После фильтрации, твердые вещества собирали и промывали горячей водой (1 л). Затем, твердые вещества сушили под инфракрасной лампой с получением 7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (120 г, 409 ммоль, выход 91,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 290,9 [М-Н].
Этап 5: трет-бутил (3S)-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
3
+
[0459] Раствор 7-бром-6-хлор-8-фтор-хиназолин-2,4-диола (65,0 г, 222 ммоль) и ДМФ (500,0 мг, 6,85 ммоль) в POCl (1,0 л) перемешивали при 110°С в течение 60 часов. После полного перемешивали исходного материала, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Затем, 1,4-диоксан (1,0 л), N,N-диизопропилэтиламин (286,0 г, 2217 ммоль) и трет-бутил (3S)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (90,0 г, 449 ммоль) добавляли в реакционную систему и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (20%) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (65 г, 132 ммоль, выход 59,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 493,0 [М+Н].
Этап 6: трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0460] Смесь трет-бутил (3S)-4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (30,0 г, 61 ммоль) и калия фторида (71,0 г, 1224 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (300 мл) перемешивали при 120°С в течение 18 часов. После завершения, реакционную систему охлаждали до комнатной температуры. Затем, этилацетат (1,5 л) добавляли в систему, и смесь промывали водой (3×500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (20%) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (23 г, 48 ммоль, выход 79,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 477,0 [М+Н].
Этап 7: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0461] В азоте, раствор трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (23,0 г, 48 ммоль), N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-трибутилстаннил-пиридин-2-амин (62,0 г, 97 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (11,2 г, 9,7 ммоль), йодид меди (2,8 г, 15 ммоль) и лития хлорид (5,0 г, 119 ммоль) в 1,4-диоксане (320 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. После завершения, реакционную систему разводили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Потом органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (30%) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (18,5 г, 25 ммоль, выход 51,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 745,3 [М+Н].
Этап 8: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0462] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (18,5 г, 25 ммоль), n-толуолсульфоновую кислоту (171,0 мг, 0,99 ммоль) и N-йодсукцинимид (28,0 г, 125 ммоль) в N,N-диметилформамиде (350 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 часов. После завершения, реакционную систему разводили этилацетатом (1,5 л) и промывали насыщенным раствором натрия тиосульфата (4×350 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (25%) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (16 г, 18,4 ммоль, выход 74%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 871,2 [М+Н].
Этап 9: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
[0463] В азоте, раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1 6,0 г, 18,4 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (88,3 г, 460 ммоль) и йодид меди (42,0 г, 221 ммоль) в N,N-диметилформамиде (400 мл) перемешивали при 90°С в течение 18 часов. После завершения, реакционную систему разводили этилацетатом (2,0 л) и промывали солевым раствором (4×350 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
+
Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (30%) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (12,2 г, 15 ммоль, выход 81,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 813,3 [М+Н].
Этап 10: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0464] К раствору (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метанола (4,32 г, 37,5 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) медленно добавляли натрия гидрид (2,1 г, 87,5 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Затем, трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (12,2 г, 15 ммоль) добавляли в реакционную систему и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакционную систему гасили метанолом (50 мл). Затем, смесь концентрировали в вакууме, а остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (6/94) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (8,6 г, 9,5 ммоль, выход 63,1%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 908,4 [М+Н].
Этап 11: 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0465] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-кабоксилата (8,6 г, 9,5 ммоль) в трифторуксусной кислоте (100 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После завершения, реакционную систему концентрировали в вакууме. Остаток разводили дихлорметаном (50 мл) и РН регулировали до рН=9 N,N-диизопропилэтиламином. После концентрации в вакууме, остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии непосредственно со следующими условиями: Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:ACN, В% (5% ~ 40% за 30 мин); Детектор, УФ 254 нм с получением 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (3,5 г, 6,17 ммоль, выход 65,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 568,2 [М+Н].
Этап 12: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 17а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперзин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 17b)
[0466] К раствору 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (2,5 г, 4,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,9 г, 22,5 ммоль) в дихлорметане (120 мл) добавляли акрилоил хлорид (359,0 мг, 3,97 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 25 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии непосредственно со следующими условиями: Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, A: вода, B:ACN, В% (5% ~ 60% за 30 мин); Детектор, УФ 254 нм с получением 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (1,3 г, 2,09 ммоль, выход 47,5%) в виде коричневого твердого вещества. Смесь диастереоизомеров разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, CHFRALPAK IC-3 0.46*5 см 3 мкм; подвижная фаза, (гексан : дихлорметан=3:1) (0,1% ДЭА):EtOH=50:50; Детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/мин; Температура: 25°С с получением 657,7 мг 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пример 17а) в виде белого твердого вещества и 352,1 мг 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пример 17b) в виде белого твердого вещества.
+
1
3
[0467] Пример 17а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 622,2 [М+Н], H ЯМP: (400 МГц, CDCl, частей пи миллион) δ 7.64 (s, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1Н), 5.82-5.75 (m, 1Н), 4.90-4.79 (m, 2Н), 4.78-4.40 (m, 3Н), 4.35-4.28 (m, 1Н), 4.18-4.00 (m, 1Н), 3.99-3.76 (m, 1Н), 3.72-3.45 (m, 2Н), 3.31-2.98 (m, 2Н), 2.81-2.70 (m, 1Н), 2.55-2.45 (m, 6Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 2.11-2.01 (m, 1Н), 1.95-1.72 (m, 3Н), 1.36-1.34 (m, 3Н).
+
1
3
[0468] Пример 17b: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 622,2 [М+Н], H ЯМP: (400 МГц, CDCl, частей па миллион) δ 7.63 (и, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.42-6.35 (m, 1Н), 5.82-5.75 (m, 1Н), 4.85-4.70 (m, 2Н), 4.78-4.68 (m, 2Н), 4.65-4.55 (m, 1Н), 4.50-4.40 (m, 1Н), 4.30-4.10 (m, 1Н), 4.05-3.75 (m, 1Н), 3.80-3.76 (m, 2Н), 3.25-3.08 (m, 2Н), 2.85-2.75 (m, 1Н), 2.60-2.45 (m, 6Н), 2.40-2.25 (m, 1Н), 2.15-2.05 (m, 1Н), 1.95-1.72 (m, 3Н), 1.45-1.32 (m, 3Н).
Примеры 18а и 18b: (Е)-1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-фторбутил-2-ен-1-он и (Е)-1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-фторбут-2-ен-1-он
Синтетический путь
[0469] К раствору 6-[6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-[[(2S)-1-метил пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (500 мг, 0,88 ммоль), HATU (401 мг, 1,06 ммоль) и N,N-диизопропил)тиламину (228 мг, 0,96 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли (E)-4-фторбут-2-еновую кислоту (100 мг, 3,97 ммоль) при 25°С, и раствор смеси перемешивали в течение 0,5 ч. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии непосредственно со следующими условиями: Колонна, С1 8 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:ACN, В% (5% ~ 60% за 30 мин); Детектор, УФ 254 нм с получением смеси (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-фторбут-2-ен-1-она и (E)-1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-фторбут-2-ен-1-она (130 мг, 0,20 ммоль, выход 23%) в виде белого твердого вещества. Смесь диастереоизомеров разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна: CHIRAL Cellulose-SB, Размер колонны: 0.46*10 см; 3 мкм, Подвижная фаза гексан: EtOH=50:50, Поток: 1,0 мл/мин, Температура: 25°С с получением 32 мг (E)-1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-фторбут-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества и 29,9 мг (Е)-1-((S)-4-(((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-фторбут-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества.
+
1
6
[0470] Пример 18а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 654,2 [М+Н], H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.82 (s, 1Н), 6.85 (s, 2Н), 6.83-6.68 (m. 2Н), 6.50 (s, 1Н), 5.20 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 5.08 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 4.75 (s, 1H), 4.41-4.23 (m, 2Н), 4.19-3.94 (m, 3Н), 3.73-3.65 (m, 1Н), 3.43-3.07 (m, 2Н), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1Н), 2.37-2.36 (m, 6Н), 2.18 (dd, J=16.4, 8.0 Гц, 1Н), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3Н), 1.27 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
+
1
6
[0471] Пример 18b: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 654,2 [М+Н], Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.80 (s, 1Н), 6.85 (s, 2Н), 6.83-6.68 (m, 2Н), 6.50 (s, 1H), 5.20 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 5.08 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 4.71 (s, 1Н), 4.39-4.23 (m, 2Н), 4.20-3.93 (m, 3Н), 3.70-3.60 (m, 1Н), 3.51-3.09 (m, 2Н), 2.96-2.93 (m, 1Н), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.37-2.36 (m, 6Н), 2.18 (dd, J=16.4, 8.0 Гц, 1Н), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3Н), 1.30 (t, J=8.0 Гц, 3Н).
Пример 19: 1-((3S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0472] В азоте, раствор N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-трибутилстаннил-пиридин-2-амина (4,0 г, 6,27 ммоль) и трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (2,31 г, 5,02 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,72 г, 0,63 ммоль), лития хлорид (0,66 г, 15,69 ммоль) и йодид меди (0,12 г, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 часов. После завершения раствор разводили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Потом органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические слои концентрировали в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/20) с получением трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 1,54 ммоль, выход 24,6%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 713,3 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-йод-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-пл]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0473] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2 г, 3 ммоль) и N-йодосукцинимида (1 г, 3,00 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После завершения раствор разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл), и органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/20) с получением трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-йод-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (1,3 г, 1,55 ммоль, выход 656,5%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 839,2 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0474] В атмосфере азота, раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (0,1 г, 0,12 ммоль), (1,10-фенантролин)(трифторметил)медь(I) (0,73 г, 2,34 ммоль) и йодид меди (0,45 г, 2,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. После завершения раствор разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×350 мл), и органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) с получением трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,075 ммоль, выход 64,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 781,3 [М+Н]
Этап 4: 6-[6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0475] Раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (0,1 г, 0,13 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После завершения раствор разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/9) с получением 6-[6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (40 мг, 0,08 ммоль, выход 69,9%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 441,1 [М+Н]
Этап 5: 1-((3S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
3
+
[0476] Раствор 6-[6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (0,04 г, 0,09 ммоль) и HATU (0,07 г, 0,18 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,03 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Потом добавляли акриловую кислоту (0,01 г, 0,13 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 4 часов. После завершения раствор разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), и органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями, колонна: CHIRALPAK IE, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: МТВЕ(10 мМ NH- метанол)--ВЭЖХ, подвижная фаза В: метанол --ВЭЖХ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 15 В до 15 В за 27 мин; 220/254 нм; RT1:17,672; RT2:23,294 с получением 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (10 мг, 0,019 ммоль, выход 22,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 509,1 [М+Н]
1
4
[0477] Пример 19: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.67 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 6.89-6.82 (m, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 6.32-6.26 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1Н), 4.56-4.39 (m, 1H), 4.38-4.30 (m, 1Н), 4.20-4.02 (m, 1Н), 3.80-3.52 (m, 2Н), 3.33-3.30 (m, 1Н), 3.22-3.13 (m, 1Н), 2.45 (s, 3Н), 1.42 (d, J=1.6 Гц, 3Н).
Пример 20: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(азетидин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[6-(азетидин-1-ил)-7-бром-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0478] В азоте, раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-йод-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5,5 г, 10,59 ммоль), азетидин (1,2 г, 21,19 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (609,15 мг, 1,06 ммоль), ксантфос (1,22 г, 2,12 ммоль) и цезий карбонат (6,9 г, 21,19 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После завершения, раствор разводили этилацетатом (200 мл) и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (45/55) с получением mpem-бутил 4-[6-(азетидин-1-ил)-7-бром-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,24 ммоль, выход 21,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 448,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил 4-[6-(азетидин-1-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0479] В атмосфере азота раствор трет-бутил 4-[6-(азетидин-1-ил)-7-бром-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,23 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,66 г, 22,3 ммоль), дихлорметанового комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (182,0 мг, 0,22 ммоль) и ацетата калия (437,15 мг, 4,46 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После завершения, раствор разводили дихлорметаном (100 мл). После завершения, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили петролейным эфиром (100 мл). После фильтрации, фильтрационный осадок очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) с получением трет-бутил 4-[6-(азетидин-1-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,01 ммоль, выход 45,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 496,3 [М+Н]
Этап 3; mpem-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(азетидин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0480] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-(азетидин-1-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,01 ммоль), 6-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (243,24 мг, 1,01 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (70,85 мг, 0,10 ммоль) и калия фторид (117,07 мг, 2,02 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (3/97) с получением трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(азетидин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (280 мг, 0,53 ммоль, выход 52,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 530,2 [М+Н]
Этап 4: 6-[6-(азетидин-1-ил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0481] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(азетидин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,38 ммоль) и силикагель (1,0 г) в толуоле (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/9) с получением 6-[6-(азетидин-1-ил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (150 мг, 0,35 ммоль, выход 92,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 430,2 [М+Н]
Этап 5: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(азетидин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0482] Раствор 6-[6-(азетидин-1-ил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (150,0 мг, 0,35 ммоль), акриловую кислоту (25,17 мг, 0,35 ммоль), HATU (159,37 мг, 0,42 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (45 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. После завершения, раствор разводили дихлорметаном и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием ацетонитрилом/водой (1/1) с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(азетидин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (5,9 мг, выход 3,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 484,2 [М+Н]
1
4
[0483] Пример 20: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.50 (s, 1Н), 7.83 (d,J=9.0 Гц, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 6.91-6.82 (m, 1Н), 6.75-6.70 (m, 2Н), 6.30 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.83 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 3.99-3.81 (m, 8Н), 3.78-3.61 (m, 4Н), 2.29-2.19 (m, 2Н).
Пример 21: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(6-ацетил-7-бромхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0484] В азоте, раствор mpem-бутил 4-(7-бром-6-йод-хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 3,47 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)тин (2,5 г, 6,93 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (243,4 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали при 65°С в течение 30 часов. После завершения, в раствор добавляли хлористоводородную кислоту (40 мл, 2 М), перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Потом растворитель концентрировали в вакууме. Остаток разводили водой (40 мл) и рН полученного в результате раствора регулировали до рН=9 калий карбонатом. Потом добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1,67 г, 7,61 ммоль) и раствор перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения, раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазового элюирования ацетонитрилом/водой (1:1) с получением трет-бутил 4-(6-ацетил-7-бромхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,30 ммоль, выход 66,3%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 435,1, 437,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-[7-бром-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0485] Раствор трет-бутил 4-(6-ацетил-7-бромхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,8 ммоль), диэтиламиносеры трифторид (3,6 мл, 27,6 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивали при 25°С в течение 36 часов. После завершения, раствор гасили водой (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью элюирования на колонне с обращенной фазой ацетонитрилом/водой (5/1) с получением трет-бутил 4-[7-бром-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (570 мг, 1,2 ммоль, выход 45,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 457,1, 459,1 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[6-(1,1-дифторэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0486] В атмосфере азота, раствор трет-бутил 4-[7-бром-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (550,0 мг, 1,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,5 г, 6,0 ммоль), дихлорметанового комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (88,0 мг, 0,1 ммоль), ацетата калия (353,6 мг, 3,6 ммоль) в толуоле (20,0 мл) перемешивали при 95°С в течение 4 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовым элюированием ацетонитрилом/водой (4/1) с получением трет-бутил 4-[6-(1,1-дифторэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (350,0 мг, 0,7 ммоль, выход 57,7%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 505,3 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
[0487] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-(1,1-дифторэтил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (350,0 мг, 0,7 ммоль), 6-бром-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (167,2 мг, 0,7 ммоль), калия карбонат (287,3 мг, 2,1 ммоль) и
+
бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (48,7 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 4 ч при 95°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали ацетонитрилом/водой (6:1) с обращенной фазой с получением трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (170 мг, 0,3 ммоль, выход 45,5%) в виде светло-коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 539,2 [М+Н].
Этап 5: 6-[6-(1,1-дифторэтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0488] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (160,0 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 часов. После завершения раствор концентрировали в вакууме с получением 6-[6-(1,1-дифторэтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (неочищенных 170 мг) в виде светло-коричневого масла, которое использовали для следующего этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 439,2 [М+Н]
Этап 6: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0489] Раствор (6-[6-(1,1-дифторэтил)-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (160,0 мг, 0,4 ммоль), HATU (346,9 мг, 0,9 ммоль), акриловую кислоту (52,6 мг, 0,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (235,4 мг, 1,8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 1,0 ч. После завершения, раствор гасили водой (5 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазового элюирования ацетонитрилом/водой (6/1) с получением 100 мг неочищенного продукта. Потом неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-(1,1-дифторэтил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (22,1 мг, 0,04 ммоль, выход 12,3%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 493,2 [М+Н].
1
4
[0490] Пример 21: H ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.69 (s, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 7.78 (d, J=7.2 Гц, 1 Н), 7.67 (s, 1Н), 6.84 (dd, J=16.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.67 (d,J=8.8 Гц, 1 Н), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.4, 2.0 Гц, 1H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.99-3.86 (m, 4H), 2.02 (dd, J=19.2, 18.4 Гц, 3Н).
Пример 22: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-проп-2-еноил-пиперидин-4-карбонитрил
Синтетический путь
Этап 1: 7-бром-4,6-дихлорхиназолин
[0491] Раствор 7-бром-6-хлор-3Н-хиназолин-4-она (50 г, 38,5 ммоль), N,N-диметилформамид (1,0 мл) в тионил хлориде (500 мл, 192,7 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 3 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Потом остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) с получением 7-бром-4,6-дихлор-хиназолина (26 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
Этап 2: 7 трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-хиназолин-4-ил)-4-циано-пиперидин-1-карбоксилат
+
[0492] В азоте, к раствору 1 -Вос-4-цианопиперидина (1 8,9 г, 90,0 ммоль) и 7-бром-4,6-дихлор-хиназолина (5,0 г, 18,0 ммоль) в сухом толуоле (100 мл) добавляли TMPMgCl⋅LiCl (54,0 мл, 54,0 ммоль, 1,0 М в ТГФ) при -78°С в течение 0,5 ч. После завершения, раствор гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), и органические слои объединяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный материал повторно очищали обрашенно-фазовой хроматографией с элюированием ацетонитрилом/водой (7/3) с получением трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-хиназолин-4-ил)-4-циано-пиперидин-1-карбоксилата (1,6 г, 3,5 ммоль, выход 19,7%). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 451,0 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-4-циано-пипери дин-1-карбоксилат
+
[0493] В атмосфере азота раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-хиназолин-4-ил)-4-циано-пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,2 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,8 г, 11,1 ммоль), дихлорметанового комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорида (310,4 мг, 0,4 ммоль) и ацетата калия (650,8 мг, 6,6 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 часов. После завершения, раствор разводили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием ацетонитрилом/водой (7/3) с получением трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-4-циано-пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,6 ммоль, выход 27,2%) в виде грязно-белого твердого вещества, ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 499,2 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-4-циано-пиперидин-1-карбоксилат
+
[0494] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-4-циано-пиперидин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,48 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (134,7 мг, 0,5 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (33,7 мг, 0,05 ммоль), калия фторид (83,5 мг, 1,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. После завершения, раствор разводили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (2/1) с получением трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-4-циано-пиперидин-1-карбоксилата (140 мг, 0,26 ммоль, выход 53,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 547,2 [М+Н].
Этап 5: 4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил 2,2,2-трифторацетат
+
[0495] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-4-циано-пиперидин-1-карбоксилата (140,0 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусной кислоте (0,5 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме с получением 150 мг неочищенного продукта, который использовали для следующего этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 447,1 [М+Н].
Этап 6: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-проп-2-еноил-пиперидин-4-карбонитрил
+
[0496] Раствор акриловой кислоты (32,3 мг, 0,5 ммоль), HATU (85,1 мг, 0,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (86,6 мг, 0,7 ммоль) и 4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперидин-4-карбонитрил 2,2,2-трифторацетат в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 20 мин. После завершения, раствор гасили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (1/49) с получением неочищенного продукта. Потом неочищенный материал очищали обращенно-фазовым элюированием ацетонитрилом/водой (6/1) с получением 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-проп-2-еноил-пиперидин-4-карбонитрила (2,1 мг, 0,0042 ммоль, выход 1,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 501,1 [М+Н].
1
4
[0497] Пример 22 Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 9.34 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1Н), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.63 (s, 1Н), 6.27 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.8, 2.0 Гц, 1Н), 4.82-4.78 (m, 1Н), 4.65(m, 1Н), 4.44-4.35 (m, 1Н), 3.81-3.72 (m, 1Н), 3.40-3.35 (m, 1Н), 2.69-2.60 (m, 2Н), 2.48 (s, 3Н), 2.45-2.35 (m, 1Н).
Пример 23: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-(циклобутен-1-карбонил)пиперазин-2-карбонитрил
Синтетический путь
Этап 1: циклобутен-1-карбонил хлорид
[0498] Раствор циклобутен-1-карбоновой кислоты (300,0 мг, 3,1 ммоль), N,N-диметилформамид (22,3 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Потом добавляли хлорид оксаловой кислоты (582,3 мг, 4,6 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 3 ч. После завершения раствор концентрировали в вакууме с получением 350 мг неочищенного продукта, который непосредственно использовали для следующего этапа.
Этап 2: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-(циклобутен-1-карбонил)пиперазин-2-карбонитрил
4
3
+
[0499] Раствор 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрил (150,0 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (507,4 мг, 5,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Потом добавляли циклобутен-1-карбонил хлорид (195,2 мг, неочищенный) и перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакцию гасили метанолом. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, XBridge Shield RP18 OBD Колонна 30*150 мм, 5 мкм; Фаза Л: Вода (10 ммоль/л NHHCO), Фаза В: ACN.скорость потока: 60 мл/мин, RT: 6,15 мин с получением 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-(циклобутен-1-карбонил)пиперазин-2-карбонитрила (50,6 мг, 0,0958 ммоль, выход 28,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 528,1 [М+Н].
1
3
[0500] Пример 23 Н ЯМР (300 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 8.88 (s, 1Н), 8.15 (d, J=12.3 Гц, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 6.69 (d,J=0.9 Гц, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.82 (s, 1Н), 4.85 (s, 2Н), 4.47 (dd, J=13.8, 7.8 Гц, 2Н), 4.28 (d,J=12.9 Гц, 1Н), 3.88 (s, 1Н), 3.40 (t, J=15.8 Гц, 1Н), 3.32-3.14 (m, 1Н), 2.94 (s, 2Н), 2.66-2.57 (m, 2Н), 2.51 (s, 3Н).
Пример 24: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-(оксиран-2-карбонил)пиперазин-2-карбонитрил
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0501] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (4,3 мг, 9,0 ммоль), 6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (1,5 мг, 7,2 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (504,1 мг, 0,7 ммоль), калия хлорид (1,6 мг, 26,9 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и воду (1,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (10/1) с получением трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,8 г, 5,4 ммоль, выход 59,8%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 523,2 [М+Н].
Этап 2: 7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ол
+
[0502] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 4,8 ммоль), натрия гидроксид (573,7 мг, 14,3 ммоль) в этаноле (30 мл) и воду (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 16 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/1) с получением 7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ола (1,5 г, 4,2 ммоль, выход 88,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 355,0 [М+Н].
Этап 3: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрил
+
[0503] Раствор пиперазин-2-карбонитрил дигидрохлорида (3,6 мг, 19,7 ммоль), 7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ол (1,4 г, 4,0 ммоль), ВОР (1,0 г, 23,7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (5,1 г, 39,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрила (950 мг, 2,1 ммоль, выход 53,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 448,1 [М+Н].
Этап 4: 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-(оксиран-2-карбонил)пиперазин-2-карбонитрил
4
3
+
[0504] Раствор 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрила (300,0 мг, 0,7 ммоль), оксиран-2-карбоновую кислоту (88,5 мг, 1,0 ммоль), ВОР (592,6 мг, 1,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (432,1 мг, 3,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 часов. После завершения раствор гасили водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 220 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, X Bridge С18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: Вода/0,05%NHHCO, подвижная фаза В: ACN; (условия); Детектор, УФ 254 нм. 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-1-(оксиран-2-карбонил)пиперазин-2-карбонитрил (10,6 мг, 0,02 ммоль, выход 3,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 518,1 [М+Н].
1
3
[0505] Пример 24: Н ЯМР (300 МГц, CDCl, ppm) δ 8.90 (s, 1H), 8.21-8.09 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 4.82 (s, 2Н), 4.47-4.21 (m, 3Н), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.73 (t, J=3.4 Hz, 1Н), 3.59-3.09 (m, 4H), 2.51 (s, 3H).
Пример 25: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0506] Раствор 6-[6-хлор-4-[3-(трифторметил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (200,0 мг, 0,4 ммоль) и акрилоил хлорид (45,6 мг, 0,5 ммоль), пиридин (0,07 мл, 0,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 3 часов. После завершения раствор гасили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/10) с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-2-(трифторметил)пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (19,4 мг, 0,04 ммоль, выход 8,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 531,1 [М+Н].
1
6
[0507] Пример 25: Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.73 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.86-7.75 (m, 2Н), 6.96 (s, 2Н), 6.93-6.88 (m, 1Н), 6.63 (d, 0.9 Гц, 1Н), 6.27 (t, J=12 Гц, 1H), 5.90 -5.80 (m, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 4.55-4.20 (m, 3H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 1H).
Пример 26: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он
+
[0508] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (240,0 мг, 0,6 ммоль), 2-фторпроп-2-еноевую кислоту (60 мг, 0,7 ммоль), HATU (260 мг, 0,7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (150 мг, 1,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 108 мг (38%) 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 495,1 [М+Н].
1
4
[0509] Пример 26: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.68 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 5.38-5.32 (dd, J=18.8, 3.6 Гц, 1Н), 5.29-5.25 (dd, J=13.2, 4.0 Гц, 1Н), 4.09-3.96 (m, 4Н), 3.92 (s, 4Н), 2.47 (s, 3Н).
Пример 27: 1-[4-[7-(3-амино-8-фтор-1-изохинолил)-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(трибутилстаннил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0510] В азоте, раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 4,5 ммоль), гексабутилдитин (5,2 г, 9,0 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (413 мг, 0,45 ммоль), трициклогексил фосфин (230 мг, 0,9 ммоль) и лития хлорид (565 мг, 13,5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 5 часов. После завершения реакционную систему концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (10/1) с получением трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(трибутилстаннил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -карооксилата (1,5 г, 2,3 ммоль) в виде красного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 657,2 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиреразин-1-карбоксилат
+
[0511] В азоте, раствор трет-бутил 4-(6-хлор-8-фтор-7-(трибутилстаннил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 0,76 ммоль), 1-бром-8-фторизохинолин-3-амин (183 мг, 0,76 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (88 мг, 0,076 ммоль), йодид меди (14,4 мг, 0,076 ммоль) и лития хлорид (96 г, 2,28 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 часов. После завершения реакционную систему разводили водой (10 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3×20 мл). Потом органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (2/1) с получением трет-бутил 4-(7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиреразин-1-карбоксилата (40 мг, 0,076 ммоль, выход 10%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 527,2 [М+Н].
Этап 3: 1-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-8-фторизохинолин-3-амин
+
[0512] Раствор трет-бутил 4-(7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)пиреразин-1-карбоксилата (60 мг, 0,1 ммоль), трифторуксусную кислоту (1,0 мл) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Потом остаток разводили дихлорметаном (10 мл), а значение рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8 с помощью N,N-диизопропилэтиламина и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 30 мг 1-(6-хлор-8-фтор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-8-фторизохинолин-3-амина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 427,1 [М+Н].
Этап 4: 1-[4-[7-(3-амино-8-фтор-1-изохинолил)-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0513] Раствор 1-(6-хлор-8-фтор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-8-фтор-изохинолин-3-амина (30,0 мг, 0,07 ммоль), акриловую кислоту (5,1 мг, 0,07 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (18,1 мг, 0,14 ммоль) и HATU (32,1 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при -78°С в течение 30 мин. После завершения, реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (4/96) с получением 50 мг неочищенного вещества. Потом неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями с получением 1-[4-[7-(3-амино-8-фтор-1-изохинолил)-6-хлор-8-фтор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (4,2 мг, 0,0087 ммоль, выход 12,4%) в виде белого твердого вещества.
[0514] Условия колонны для препаративной ВЭЖХ: XBridge Prep CI8 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза А: Вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 35% В до 49% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 5,68 мин
+
1
[0515] Пример 27: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 481,1 [М+Н]. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, частей на миллион) δ 8.71 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.51-7.45 (m, 2Н), 6.87-6.80 (m, 3Н), 6.41 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 6.18 (d, J=16.4, 2.0 Гц, 1H), 5.75(dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 3.94-3.77 (m, 8Н).
Пример 28: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-метилсульфонил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-метилсульфонил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0516] В азоте, раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 1,96 ммоль), натрия метансульфинат (810,3 мг, 7,86 ммоль) и йодид меди(1) (74,8 мг, 0,39 ммоль) в диметил сульфоксиде (20 мл) перемешивали в течение 10 часов при 80°С. После завершения реакционную систему разводили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (4/96) с получением трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-метилсульфонил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,45 ммоль, выход 23%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 553,2 [М+Н]
Этап 2: 6-(6-метилеульфонил-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0517] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-метилсульфонил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (240,0 мг, 0,43 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток разводили дихлорметаном (5 мл) и рН полученного в результате раствора регулировали до рН=9 N,N-диизопропилэтиламином. После концентрации в вакууме, остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колонки с элюированием водой/ацетонитрилом (62/38) с получением 6-(6-метилсульфонил-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (1 50 мг, 0,33 ммоль, выход 76,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 453,1 [М+Н]
Этап 3: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-метилсульфонил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0518] Раствор 6-(6-метилсульфонил-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (140,0 мг, 0,31 ммоль), HATU (141,2 мг, 0,37 ммоль), акриловую кислоту (22,3 мг, 0,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колонны с элюированием водой/ацетонитрилом (75/25) с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-метилсульфонил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (20,5 мг, 0,0405 ммоль, выход 13,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 507,1 [М+Н].
1
6
[0519] Пример 28: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.74 (s, 1H), 8.68 (s, 1Н), 7.79 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.66 (s, 1H), 6.89 (s, 2Н), 6.86-6.80 (m, 1Н),6.60 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.19 (dd, J=16.8, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.05 (m, 4Н), 3.86-3.72 (m, 4Н), 3.42 (s, 3Н).
Пример 29: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-циклопропил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-циклопропил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0520] Раствор 6-(6-циклопропил-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (50,0 мг, 0,12 ммоль), акриловую кислоту (8,7 мг, 0,12 ммоль), HATU (45,87 мг, 0,12 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (15,6 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 20 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (4/96) с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием водой/ацетонитрилом (3/2) с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-циклопропил-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (2,8 мг, 0,006 ммоль, выход 5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 469,2 [М+Н].
1
4
[0521] Пример 29: H ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.62 (s, 1Н), 7.85 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=11.4 Гц, 2Н), 6.85 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.71 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.6, 1.9 Гц, 1Н), 3.94 (s, 8Н), 1.82 (t, J=5.8 Гц, 1Н),0.97-0.83 (m, 3Н), 0.71 (d, J=5.6 Гц, 1Н).
Пример 30: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-он
+
[0522] К раствору 2-амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (10 г, 39,9 ммоль) в смеси хлороформа (100 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (7,5 мл) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (84 г, 399,2 ммоль). После завершения добавления, реакционную систему нагревали до температуры кипения, где ее перемешивали в течение 3 часов. Затем реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного материала. Неочищенный материал разводили в хлороформе (100 мл), насыщенным аммониевым газом, и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения, смесь концентрировали в вакууме и полученное в результате твердое вещество промывали водой (100 мл). После фильтрации, фильтрационный осадок собирали и подвергали повторной кристаллизации из толуола с получением 2,1 г (16%) 7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-она в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 326,9 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0523] Раствор 7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4(3Н)-она (4,0 г, 12,2 ммоль, 1,00 эквив.), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (4,6 г, 24,4 ммоль), ВОР (8,1 г, 18,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,7 г, 36,5 ммоль) в хлороформе (100 мл) перемешивали в течение 15 ч при 80°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с хешированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) с получением 5,2 г (85%) трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 495,0 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-(6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0524] В атмосфере азота, раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,0 г, 6,0 ммоль), бис(пинаколато)дибор (7,6 г, 30,3 ммоль), дихлорметанового комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорида (490,2 мг, 0,6 ммоль) и ацетата калия (1,8 г, 18,0 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (50 мл) и фильтровали. Фильтр собирали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром (3*30 мл) и собирали путем фильтрации с получением 2,0 неочищенного (80% чистоты) трет-бутил 4-(6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещеетва. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 543,2 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0525] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г неочищенного, 80% чистоты, 1,5 ммоль), 6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (300 мг, 1,4 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (50 мг, 0,07 ммоль), калия фторид (250 мг, 4,3 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при 100°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Затем, органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3×20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) с получением 400 мг (46%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 591,2 [М+Н].
Этап 5: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0526] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (490 мг, 0,8 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток разводили дихлорметаном (5 мл) и рН полученного в результате раствора регулировали до рН=9 N,N-диизопропилэтиламином. После концентрации в вакууме, остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (85/15) с получением 230 мг (57%) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 491,1 [М+Н].
Этап 6: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0527] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (210 мг, 0,4 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (40 мг, 0,6 ммоль), HATU (200 мг, 0,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (300 мг, 2,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Затем, остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием водой/ацетонитрилом (3/2) с получением 49,6 мг (21%) 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 545,1 [М+Н].
1
6
[0528] Пример 30: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.24 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 6.85-6.78 (m, 3Н), 6.49 (s, 1Н), 6.22-6.15 (m, 1Н), 5.78-5.72 (m, 1Н), 4.08-4.00 (m, 4Н), 3.88-3.70 (m, 4Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 31: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0529] Раствор трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3 г, 6,5 ммоль), метиламин гидрохлорид (900 мг, 13,3 ммоль), калия карбонат (2,3 г, 16,6 ммоль), N,N-диметилацетамид (60 мл) перемешивали в течение 12 ч при 100°С. После завершения, раствор разводили водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Затем, органические слои объединяли и промывали солевым раствором (3×100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 1,5 г (51%) трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 456,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-[6-хлор-2-(метиламино)-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0530] В азоте, раствор трет-бутил 4-[7-бром-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,1 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,4 г, 5,5 ммоль), калий ацетат (323,1 мг, 3,3 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (89,8 мг, 0,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) облучали микроволновым облучением в течение 2 ч при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (20 мл и фильтровали. Фильтр собирали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром (3×30 мл) и собирали путем фильтрации 600 мг (неочищенного) трет-бутил 4-(6-хлор-2-(метиламино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 504,2 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0531] В азоте, раствор трет-бутил 4-(6-хлор-2-(метиламино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)паладий(II) хлорид (69,8 мг, 0,1 ммоль), калия фторид (115,5 мг, 2,0 ммоль) и 6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (229,9 мг, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при 110°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (50 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3×50 мл). Затем, органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3×20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 300 мг (55%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 552,2 [М+Н].
Этап 4: 7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-7^г-метил-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-амин
+
[0532] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (110 мг, 0,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме с получением 110 мг (неочищенного) 7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-N-метил-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-амина в виде темно-красного твердого вещества, которое использовали для следующего этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 452,1 [М+Н].
Этап 5: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0533] Раствор 7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-N-метил-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-2-амина (110 мг неочищенного), проп-2-еноевую кислоту (17,5 мг, 0,2 ммоль), HATU (92,6 мг, 0,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (125,6 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку силикагеля с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением неочищенного продукта. Потом неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: XSelect CSH Prep С18 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза А: Вода (0,05% ТФА), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 15% В до 58% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,15 мин с получением 32,8 мг (27%) 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(метиламино)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 506,2 [М+Н].
1
4
[0534] Пример 31: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.16 (s, 1Н), 7.59-7.25 (m, 1Н), 6.79 (dd, J=16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 6.30 (dd, J=16.5, 1.8 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.8, 2.1 Гц, 1Н), 4.27 (s, 4Н), 3.94 (s, 4Н), 3.09 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н).
Пример 32: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 7-бром-6-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-он
+
[0535] Раствор 2-амино-4-бром-5-хлорбензойной кислоты (10 г, 39,9 ммоль) и ацетилацетат (50 мл) перемешивали в течение 3 ч при 130°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали. Затем, остаток разводили в хлороформе (100 мл), насыщенном аммониевым газом, а затем перемешивали в течение 2 часов при 80°С. После завершения полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, и полученное в результате твердое вещество промывали водой (100 мл). После фильтрации, фильтрационный осадок собирали и подвергали повторной кристаллизации из толуола с получением 8,4 г (77%) 7-бром-6-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 272,9 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0536]Раствор 7-бром-6-хлор-2-метил-3,4-дигидрохиназолин-4-она (1 г, 3,66 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (1,37 г, 7,36 ммоль), ВОР (2,45 г, 5,54 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,8 мл, 10,89 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивали в течение 15 часов при 8°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) с получением 850 мг (53%) трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 441,1 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[6-хлор-2-метил-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0537] В азоте, раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2 г, 4,5 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,3 г, 13,0 ммоль), калия ацетат (1,3 г, 13,6 ммоль, 3,0 эквив.) и дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (196 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали в течение 12 часов при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (30 мл) и фильтровали. Фильтр собирали и концентрировали в вакууме. Твердое вещество промывали петролейным эфиром (3×30 мл) и собирали путем фильтрации с получением 1,9 г неочищенного (85% чистоты) трет-бутил 4-[6-хлор-2-метил-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 489,2 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0538] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-2-метил-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,1 ммоль), 6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (430 мг, 2,04 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (144 мг, 0,2 ммоль) и калия фторид (195 мг, 3,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и воду (4 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С.После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Затем, органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3×30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 460 мг (42%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 537,2 [М+Н].
Этап 5: 6-[6-хлор-2-метил-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0539]Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 0,65 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) и дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме с получением 700 мг (неочищенного) 6-[6-хлор-2-метил-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 431,1 [М+Н].
Этап 6: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0540]Раствор 6-[6-хлор-2-метил-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (285 мг, неочищенный), проп-2-еноевую кислоту (94 мг, 1,30 ммоль), HATU (370 мг, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2 мл) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: X Bridge С18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФА, подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30%В до 70%В за 10 мин; 254 нм с получением 79,2 мг (12%) 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-метилхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 491,1 [М+Н]
1
4
[0541] Пример 32: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.12 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 6.84 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.64-6.57 (m, 1Н), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 3.98-3.89 (m, 8Н), 2.63 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 33: 1-(4-[7-[6-амино-3-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-(4-[7-[6-амино-3-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0542] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина (290,0 мг, 0,7 ммоль), HATU (312,9 мг, 0,8 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (177,3 мг, 1,4 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (49,4 мг, 0,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой колонной с элюированием ацетонитрилом/водой (3/7) с получением 50,8 мг (16%) 1-(4-[7-[6-амино-3-метил-4-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 411,1 [М+Н].
1
6
[0543] Пример 33: Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) 8.68 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.76 (s, 1Н), 6.89-6.70 (m, 2Н), 6.50 (s, 2Н), 6.21-6.15 (m, 1Н), 5.78-5.72 (m, 1Н), 3.88-3.78 (m, 8Н), 1.99 (s, 3Н)
Пример 34: 1-(4-(7-(6-амино-4-циклопропил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 2,6-дихлор-4-циклопропилпиридин
+
[0544] В азоте, к раствору 2,6-дихлор-4-йодпиридина (3,6 г, 13,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,5 г, 1,3 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли раствор бром(циклопропил)цинка (26,4 мл, 26,4 ммоль, 1,0 М в ТГФ), затем раствор перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (10/1) с получением 2,2 г (79%) 2,6-дихлор-4-циклопропилпиридина в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 188,0 [М+Н].
Этап 2: 6-хлор-4-циклопропилпиридин-2-амин
+
[0545] В азоте, раствор 2,6-дихлор-4-циклопропилпиридина (1,2 г, 6,4 ммоль), дифенилметанимин (1,16 г, 6,4 ммоль), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий хлороформа (662 мг, 0,64 ммоль), ксантфос (370 мг, 0,64 ммоль), цезий карбонат (4,2 г, 12,8 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) перемешивали в течение 2 ч при 90°С. После завершения, раствор разводили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток разводили хлоридом водорода (10 мл, 3М в 1,4-диоксане) и перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Затем, остаток разводили дихлорметаном (50 мл) и рН полученного в результате раствора регулировали до рН - 9 N,N-диизопропилэтиламином. Затем, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали силикагелевой колонной с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/3) с получением 690 мг (64%) 6-хлор-4-циклопропилпиридин-2-амина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 169,0 [М+Н].
Этап 3: 6-хлор-4-циклопропил-5-йодпиридин-2-амин
+
[0546] Раствор 6-хлор-4-циклопропилпиридин-2-амина (690 мг, 4,1 ммоль), N-йодсукцинимид (1,2 г, 5,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 50°С. После завершения, раствор разводили насыщенным раствором натрия тиосульфата (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Потом органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/4) с получением 950 мг (79%) 6-хлор-4-циклопропил-5-йодпиридин-2-амина в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 294,9 [М+Н].
Этап 4: 6-хлор-4-циклопропил-5-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)пиридин-2-амин
+
[0547] Раствор 6-хлор-4-циклопропил-5-йодпиридин-2-амина (690 мг, 2,3 ммоль), калий карбонат (1,3 г, 9,4 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,5 г, 9,6 ммоль), калий йодид (200 мг, 1,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С. После завершения, раствор разводили водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (3/97) с получением 1,2 г (96%) 6-хлор-4-циклопропил-5-йод-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 535,1 [М+Н].
Этап 5: 6-хлор-4-циклопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0548] В азоте, раствор 6-хлор-4-циклопропил-5-йод-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина (1,2 г, 2,2 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (960 мг, 4,9 ммоль) и йодид меди (880 мг, 4,621 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. После завершения, раствор разводили водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (3/97) с получением 1,0 г (93%) 6-хлор-4-циклопропил-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде светло-желтого масла. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 477,1 [М+Н].
Этап 6: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-циклопропил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0549] В азоте, раствор трет-бутил 4-(6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,05 ммоль), 6-хлор-4-циклопропил-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (553 мг, 1,16 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (77,2 мг, 0,1 ммоль) и калия фторид (122 мг, 2,1 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при 100°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Затем, органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3×20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/2) с получением 491 мг (59%) трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-циклопропил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 789,3 [М+Н].
Этап 7: 6-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-4-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0550] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-циклопропил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (491 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток разводили дихлорметаном (5 мл) и рН полученного в результате раствора регулировали до рН=9 N,N-диизопропилэтиламином. После концентрации в вакууме, остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (83/17) с получением 205 мг (74%) 6-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-4-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 449,1 [М+Н].
Этап 8: 1-(4-(7-(6-амино-4-циклопропил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0551] Раствор 6-(6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-4-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (205 мг, 0,46 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (33 мг, 0,46 ммоль), HATU (210 мг, 0,55 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (89 мг, 0,69 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Затем, остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с элюированием водой/ацетонитрилом (3/2) с получением 49,6 мг (21%) 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-(трифторметил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 503,1 [М+Н].
1
3
[0552] Пример 34: Н ЯМР (400 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 8.75 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 6.75-6.65 (m, 1Н), 6.42-6.37 (m, 1Н), 6.22 (s, 1Н), 5.81 (dd, J=7.2, 2.4 Гц, 1Н), 4.98 (s, 1Н), 4.05-3.80 (m, 8Н), 2.19 (s, 1Н), 1.25 (s, 1Н), 1.14-1.07 (m, 2Н), 0.88 (s, 2Н).
Пример 35: 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
3
4
+
[0553] Раствор 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (400,0 мг, 2,04 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,11 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (164,1 мг, 0,20 ммоль) и KPO (848,0 мг, 3,99 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воду (0,5 мл) перемешивали в течение 60 мин при 100°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали, разводили дихлорметаном (150 мл), промывали водой (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 200,0 мг (19%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 509,2 [М+Н]
Этап 2: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0554] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,98 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) и дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали. Это дало 600,0 мг (неочищенного) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 409,1 [М+Н]
Этап 3: 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0555] Раствор проп-2-еновой кислоты (10,0 мг, 0,14 ммоль), 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (60,0 мг, 0,15 ммоль), HATU (56,0 мг, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1 мл, 5,69 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали и разводили дихлорметаном (150 мл), промывали солевым раствором (40 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1). Продукт получали путем ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: X Bridge С18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% ТФА, подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм. Это дало 9,7 мг (15%) 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 463,1 [М+Н]
1
6
[0556] Пример 35: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.68 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.81 (d,J=8.9 Гц, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 6.95 (s, 2Н), 6.84 (dd, J=16.5, 10.2 Гц, 1Н), 6.62 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.18 (dd, J=16.8, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 3.87-3.79 (m, 8H).
Пример 36: N-(1-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
Синтетический путь
Этап 1: N-(1-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
+
[0557] К раствору 1-(4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (160 мг, 0,36 ммоль), пиридину (57 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли циклопропанкарбонил хлорид (41 мг, 0,4 ммоль), затем раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой (30 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл), промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, XBridge Shield R.P18 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, Вода (0,05% NH3 вода) и АЦН (10% АЦН до 45% за 10 мин); Детектор, УФ 254/220 нм. Это дало 53,9 мг (29,3%) N-(1-(4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил)изохинолин-3-ил)циклопропанкарбоксамида в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 513,2 [М+Н].
1
4
[0558] Пример 36: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.71 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.95-7.92 (m, 2Н), 7.74-7.69(m, 1Н), 7.55 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (m, 1Н), 6.85 (dd, J=16.8, 10.8 Гц, 1Н), 6.30 (dd, J=16.8, 1.8 Гц, 1Н), 5.83 (dd, J=10.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.08-4.04 (m, 4Н), 3.98 -3.92 (m, 4Н), 1.95-1.92 (m, 1Н), 1.05-1.01 (m, 2Н), 0.94-0.89 (m, 2Н).
Пример 37: N-(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)-2-гидроксиацетамид
Синтетический путь
Этап 1: N-(1-бромизохинолин-3-ил)-2-хлорацетамид
+
[0559] К раствору 1-бромизохинолин-3-амина (200,0 мг, 0,9 ммоль) и пиридину (100,0 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 2-хлорацетил хлорид (150,0 мг, 1,3 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (5/1) с получением 210,0 мг (78%) N-(1-бромизохинолин-3-ил)-2-хлорацетамида в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 299,0 [М+Н]
Этап 2: 2-((1-бромизохинолин-3-ил)амино)-2-оксоэтилацетат
+
[0560] Раствор N-(1-бромизохинолин-3-ил)-2-хлорацетамида (150,0 мг, 0,50 ммоль) и калия ацетата (75,0 мг, 0,76 ммоль) в N,N-диметил форм амиде (5 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°С. После завершения, полученный в результате раствор охлаждали до комнатной температуры и разводили водой (50 мл). После фильтрации, твердые вещества собирали и сушили в вакууме с получением 120 мг (66%) 2-((1-бромизохинолин-3-ил)амино)-2-оксоэтилацетата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 323,0 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[6-хлор-7-[3-(2-гидроксиацетамидо)изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0561] В азоте, раствор 2-((1-бромизохинолин-3-ил)амино)-2-оксоэтилацетата (150,0 мг, 0,46 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (250,0 мг, 0,53 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (75,0 мг, 0,10 ммоль) и цезий карбонат (400,0 мг, 1,20 ммоль) в воде (1 мл) и ацетонитрил (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали, разводили 150 мл дихлорметана, промывали водой (3×80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 200,0 мг (78%) трет-бутил 4-[6-хлор-7-[3-(2-гидроксиацетамидо)изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 549,2 [М+Н]
Этап 4: N-[1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил]-2-гидроксиацетамид
+
[0562] Раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-[3-(2-гидроксиацетамидо)изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусную кислоту (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Потом остаток разводили дихлорметаном (20 мл) значение рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8 с помощью N,N-диизопропилэтиламина и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (85/15) с получением 100,0 мг (61%) N-[1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил]-2-гидроксиацетамида в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 449,1 [М+Н].
Этап 5: N-(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)-2-гидроксиацетамид
+
[0563]К раствору N-[1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил]-2-гидроксиацетамида (50,0 мг, 0,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (1 мл) в ТГФ (5 мл) добавляли проп-2-еноила хлорид (11,0 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, XBridge Shield RP1 8 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, Вода (0,05% NH3 вода) и АЦН (20% АЦН до 45% за 7 мин). Это дало 6,0 мг (11%) N-(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)-2-гидрокеиацетамида в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 503,2 [М+Н].
1
4
[0564] Пример 37: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион): δ 8.71 (d, J=4.6 Гц, 2Н), 8.33 (s, 1Н), 8.01 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.80-7.74 (m, 1Н), 7.60-7.57 (m, 1Н), 7.53-7.47 (m, 1Н), 6.86 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.31 (dd, J=16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.84 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.23 (s, 2Н), 4.10-4.06 (m, 4Н), 3.99-3.94 (m, 4Н).
Пример 38: 1-[4-(6-хлор-7-[3-[(пропан-2-ил)амино]изолинолин-1-ил]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(6-хлор-7-[3-[(пропан-2-ил)амино]изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
3
+
[0565] Раствор трет-бутил 4-[7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,82 ммоль), AcOH (1 мл, 17,45 ммоль), пропан-2-он (60,0 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли NaBH(OAc) (500 мг, 2,4 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (150 мл), промывали водой (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 350 мг (81%) трет-бутил 4-(6-хлор-7-[3-[(пропан-2-ил)амино]изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 533,2 [М+Н]
Этап 2: 1-[6-хлор-4-(пипепазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-N-(пропан-2-ил)изохинолин-3-амин
+
[0566] Раствор трет-бутил 4-(6-хлор-7-[3-[(пропан-2-ил)амино]изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (350,0 мг, 0,66 ммоль) в ТФА (2 мл) и дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Потом остаток разводили дихлорметаном (10 мл), а значение рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8 с помощью N,N-диизопропилэтиламина и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (85/15) с получением 230,0 мг (81%) 1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-N-(пропан-2-ил)изохинолин-3-амина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 433,2 [М+Н]
Этап 3: 1-[4-(6-хлор-7-[3-[(пропан-2-ил)амино]изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0567] К раствору 1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-N-(пропан-2-ил)изохинолин-3-амина (200,0 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (120,0 мг, 0,93 ммоль) и проп-2-еонила хлорид (42,0 мг, 0,46 ммоль), перемешивали в течение 60 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1). Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, XBridge Shield RP18 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, Вода (0,05% NH3 вода) и АЦН (28,0% АЦН до 70,0% за 7 мин); Детектор, УФ 220 нм. Это дало 10,3 мг (4,6%) 1-[4-(6-хлор-7-[3-[(пропан-2-ил)амино]изохинолин-1-ил]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 487,2 [М+Н]
1
3
[0568] Пример 38: Н ЯМР (400 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 8.80 (s, 1Н), 8.18-8.06 (s, 2Н), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1Н), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 2H), 6.39 (dd, J=16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=10.5, 1.8 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 9H), 1.35-1.34 (m, 6H).
Пример 39: 2-[(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)амино]ацетонитрил
Этап 1: трет-бутил N-(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)-N-(цианометил)карбамат
+
[0569]В азоте, раствор [6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]бороновой кислоты (200,0 мг, 0,58 ммоль), трет-бутил N-(1-бромизохинолин-3-ил)-N-(цианометил)карбамат (167,0 мг, 0,46 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (47,0 мг, 0,06 ммоль) и цезий карбонат (373,0 мг, 1,14 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) облучали микроволновым облучением в течение 1,5 ч при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (150 мл), промывали водой (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 150 мг (45%) трет-бутил N-(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)-N-(цианометил)карбамата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 584,2 [М+Н]
Этап 2: 2-[(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)амино]ацетонитрил
+
[0570] Раствор трет-бутил N-(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)-N-(цианометил)карбамата (200,0 мг, 0,34 ммоль) и силикагель (205,0 мг, 3,41 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/10) с получением 15,7 мг (9%) 2-[(1-[6-хлор-4-[4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]изохинолин-3-ил)амино]ацетонитрила в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 484,2 [М+Н]
1
4
[0571] Пример 39: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.71 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.93 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.4 1ц, 1H), 7.58 (ddd, J=8.3, 6.7, 1.2 Гц, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.23 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.2 Гц, 1 H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1H), 6.31 (dd, J=16.8, 1.9 Гц, 1H), 5.84 (dd, J=10.6, 1.9 Гц, 1H), 4.44 (d, J=1.9 Гц, 2H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.97-3.95 (m, 4H).
Пример 40: 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметокси)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 3-(бромдифторметокси)-2-хлор-6-йодпиридин
+
[0572] К раствору 2-хлор-6-йодпиридин-3-ола (2,0 г, 7,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли натрия гидрид (1,0 г, 41,7 ммоль) с последующим перемешиванием раствора дибромдифторметана (5,0 г, 23,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) в течение 3 ч при 25°С. После завершения, полученный в результате раствор гасили путем добавления воды (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3), промывали водой (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну и очищали с элюированием петролейным эфиром с получением 1,8 г (60%) 3-(бромдифторметокси)-2-хлор-6-йодпиридина в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 383,8 [М+Н]
Этап 2: 2-хлор-6-йод-3-(трифторметокси)пиридин
+
[0573] В азоте, к раствору 3-(бромдифторметокси)-2-хлор-6-йодпиридина (1,8 г, 4,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли тетрафторборат серебра (2,00 г, 10,30 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при -78°С. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1,0 г (неочищенного) 2-хлор-6-йод-3-(трифторметокси)пиридина в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 323,9 [М+Н]
Этап 3: N-(6-хлор-5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)ацетамид
[0574] В азоте, раствор 2-хлор-6-йод-3-(трифторметокси)пиридина (500,0 мг, 1,50 ммоль), ацетамид (100,0 мг, 1,7 ммоль), аддукт
+
трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (80,0 мг, 0,1 ммоль), ксантфос (90,0 мг, 0,2 ммоль) и цезий карбонат (1,0 г, 3,1 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение 20 мин при 50°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили этилацетатом (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (93/7) с получением 300,0 мг (76%) N-[6-хлор-5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]ацетамида в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 255,0 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[6-хлор-7-[6-ацетамидо-3-(трифторметокси)пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0575] В азоте, раствор N-[6-хлор-5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)ацетамида (200,0 мг, 0,79 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (400,0 мг, 0,84 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (40,0 мг, 0,06 ммоль) и калия фторид (100,0 мг, 1,70 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 20 мин при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор разводили:)тилацетатом (200 мл), промывали водой (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с хтюированием дихлорметаном/метанолом (97/3) с получением 420 мг (94%) трет-бутил 4-[6-хлор-7-[6-ацетамидо-3-(трифторметокси)пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 567,2 [М+Н].
Этап 5: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(трифторметокеи)пиридин-2-амин
+
[0576] Раствор 4-[6-хлор-7-[6-ацетамидо-3-(трифторметокеи)пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,70 ммоль) в хлористоводородной кислоте (5 мл, 3 М в метаноле) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток разводили водой (2 мл) и pH полученного в результате раствора регулировали до рН=10 раствором, насыщенным калий карбонатом. Затем, смесь экстрагировали н-бутанолом (60 мл × 3) и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (9:1) с получением 150,0 мг (50%) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(трифторметокси)пиридин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 425,1 [М+H].
Этап 6: 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметокси)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0577] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(трифторметокси)пиридин-2-амина (100,0 мг, 0,24 ммоль), HATU (150,0 мг, 0,39 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (20,0 мг, 0,28 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (100,0 мг, 0,80 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 68,0 мг (60%) 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметокси)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)пропоен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 479,1 [М+Н].
1
4
[0578] Пример 40: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.68 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.64-7.55 (m, 1Н), 6.84 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1H), 6.74 (d, J=9.1 Гц, 1H), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1H), 5.82 (dd, J=10.7, 2.0 Гц, 1H), 4.04-4.00 (m, 4H), 3.95-3.92 (m, 4H).
Пример 41: 1-(4-[7-[6-амино-3-(дифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 2,6-дихлор-3-(дифторметил) пиридин
+
[0579] К раствору 2,6-дихлорпиридин-3-карбальдегида (20,00 г, 113,64 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли диэтиламиносеры трифторид (55,27 г, 342,86 ммоль) и перемешивали в течение 60 мин при 0°С. После завершения, реакцию гасили путем добавления 400 мл водного раствора, насыщенного карбонатом натрия, экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:10) с получением 15,7 г (70%) 2,6-дихлор-3-(дифторметил)пиридина в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 198,0 [М+Н].
Этап 2: 6-хлор-5-(дифторметил)-N-[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амин
+
[0580] Раствор (4-метоксифенил)метанамина (459,0 мг, 3,35 ммоль) и 2,6-дихлор-3-(дифторметил)пиридин (600,0 мг, 3,03 ммоль) в н-бутаноле (5 мл) перемешивали в течение 60 мин при 100°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) с получением 100,0 мг (10%) 6-хлор-5-(дифторметил)-N-[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 299,1 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[6-хлор-7-[3-(дифторметил)-6-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0581] В азоте, раствор 6-хлор-5-(дифторметил)-N-[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина (300,0 мг, 1,00 ммоль), калия фторид (116,2 мг, 2,00 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (568,0 мг, 1,20 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (70,7 мг, 0,10 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 60 мин при 110°С. Полученную в результате смесь концетрировали в вакууме, разводили этилацетатом (200 мл), промывали солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевуш колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) с получением 280,0 мг (46%) трет-бутил 4-[6-хлор-7-[3-(дифторметил)-6-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 6 11,2 [М+Н].
Этап 4: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(дифторметил)пиридин-2-амин
+
[0582] Раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-[3-(дифторметил)-6-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (280,0 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) перемешивали в течение 60 мин при 40°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Остаток разводили водой (2 мл) и рН полученного в результате раствора регулировали до рН=10 раствором, насыщенным калий карбонатом. Затем, смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) с получением 150,0 мг (84%) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(дифторметил)пиридин-2-амина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 391,1 [М+Н]
Этап 5: 1-(4-[7-[6-амино-3-(дифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0583] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(дифторметил)пиридин-2-амина (100,0 мг, 0,26 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (33,0 мг, 0,26 ммоль), HATU (97,44 мг, 0,26 ммоль) и проп-2-еноевую кислоту (18,48 мг, 0,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 60 мин при 0°С. После завершения, раствор гасили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/10) с получением неочищенного продукта. Затем, неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой колонной с элюированием ацетонитрилом/водой (3/7) с получением 3,2 мг (3%) 1-(4-[7-[6-амино-3-(дифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 445,1 [М+Н]
1
4
[0584] Пример 41: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2Н), 6.87-6.73 (m, 2Н), 6.53-6.16 (m, 2Н), 5.81 (dd,./=10.6, 1.9 Гц, 1H), 4.03-3.99 (m, 4Н), 3.93-3.91 (m, 4Н).
Пример 42: 1-[4-[7-(6-амино-3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 2,6-дихлор-3-(метилсульфанил)пиридин
+
[0585] В азоте, к раствору 2,6-дихлорпиридина (10,00 г, 67,57 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) медленно добавляли н-бутиллитий (35,0 мл, 81,96 ммоль, 2,5 М раствор в гексане) и перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Затем, медленно добавляли (метилсульфанил)метан (6,50 г, 69,00 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор гасили раствором, насыщенным аммоний хлоридом, концентрировали в вакууме, разводили дихлорметаном (200 мл), промывали водой (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5)с получением 5,0 г (38%) 2,6-дихлор-3-(метилсульфанил)пиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 194,0 [М+Н].
Этап 2: 2,6-дихлор-3-метансульфонилпиридин
+
[0586] К раствору 2,6-дихлор-3-(метилсульфанил)пиридина (1,00 г, 5,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли л/-хлор-пероксибензойную кислоту (3,50 г, 20,28 ммоль), перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения, полученную в результате смесь гасили раствором, насыщенным сульфитом натрия (40 мл), и экстрагировали дихлорметаном (80 мл × 3). Потом органические слои собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Это давало 1,6 г (неочищенного) 2,6-дихлор-3-метансульфонилпиридина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 225,9 [М+Н].
Этап 3: 6-хлор-5-метансульфонилпиридин-2-амин
+
[0587] В аммиаке, раствор 2,6-дихлор-3-метансульфонилпиридина (1,80 г, 7,96 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 1,50 г (неочищенного) 6-хлор-5-метансульфонилпиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 207,0 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0588] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (400,0 мг, 0,84 ммоль), 6-хлор-5-метансульфонилпиридин-2-амин (200,0 мг, 0,97 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (80,0 мг, 0,10 ммоль) и натрия карбонат (200,0 мг, 1,89 ммоль) в диоксане (10 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при 100°С. После завершения, полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (30 мл × 3). Затем, органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 250 мг (57%) трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 519,2 [М+Н].
Этап 5: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-метансульфонилпиридин-2-амин
+
[0589] Раствор трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (240,0 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (3 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Это дало 200 мг (неочищенного) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-метансульфонилпиридин-2-амина в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 419,1 [М+Н].
Этап 6: 1-[4-[7-(6-амино-3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
3
+
[0590] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-метансульфонилпиридин-2-амина (100,0 мг неочищенного), HATU (110,0 мг, 0,29 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (20,0 мг, 0,28 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (60 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения, реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 40 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: Колонна, XBridge Shield RP18 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза, Вода (0,05% NH вода) и АЦН (28,0% АЦН до 70,0% за 7 мин); Детектор, УФ 220 нм. Это дало 2,6 мг (2%) 1-[4-[7-(6-амино-3-метансульфонилпиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 473,1 [М+Н].
1
4
[0591] Пример 42: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d,частей на миллион) δ 8.68 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1H), 6.84 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.76 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1H), 5.82 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.05-3.92 (m, 8Н), 2.99 (s, 3Н).
Пример 43: 1-(4-[7-[6-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 3-(бромметил)-2,6-дихлорпиридин
+
[0592] Раствор 2,6-дихлор-3-метилпиридина (3,00 г, 18,52 ммоль), 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (300,0 мг, 1,83 ммоль) и N-бромсукцинимид (3,50 г, 19,44 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при 80°С. После завершения, полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (10/1) с получением 2,5 г (56%) 3-(бромметил)-2,6-дихлорпиридина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 239,9 [М+Н].
Этап 2: 2,6-дихлор-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин
+
[0593] В азоте, раствор 3-(бромметил)-2,6-дихлорпиридина (1,00 г, 4,15 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (1,00 г, 5,21 ммоль) и йодид меди (79,05 мг, 0,42 ммол) в N,N-диметилформамиде (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°С. После завершения, полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (20 мл × 3). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром:этилацетатом (50:1)с получением 560,0 мг (59%) 2,6-дихлор-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридина в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 230,0 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил N-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил]карбамат
+
[0594] В азоте, раствор 2,6-дихлор-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридина (560,0 мг, 2,44 ммоль), трет-бутил карбамат (570,4 мг, 4,87 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформа (126,0 мг, 0,12 ммоль), ксантфос (140,9 мг, 0,24 ммоль) и цезий карбонат (1,59 г, 4,87 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при 110°С. После завершения, полученную в результате смесь разводили этилацетатом (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл × 3). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (50/1) с получением 230,0 мг (30%) трет-бутил N-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил]карбамата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 311,1 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-(6-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0595] В азоте, раствор трет-бутил N-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил]карбамата (200,0 мг, 0,64 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (305,6 мг, 0,64 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (49,7 мг, 0,07 ммоль) и калия фторид (1 12,2 мг, 1,93 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при 110°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 200,0 мг (50%) трет-бутил 4-[7-(6-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 623,2 [М+Н].
Этап 5: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амин
+
[0596] Раствор трет-бутил 4-[7-(6-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100,0 мг, 0,16 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 100 мг (неочищенного) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амина в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 423,1 [М+Н].
Этап 6: 1-(4-[7-[6-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0597] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амина (60,0 мг неочищенного), проп-2-еноевую кислоту (10,2 мг, 0,14 ммоль), HATU (64,7 мг, 0,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (36,7 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 20 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 22,0 мг (33%) 1-(4-[7-[6-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 477,1 [М+Н].
1
3
[0598] Пример 43: Н ЯМР (300 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=16.8, 10.5 Гц, 1H), 6.40 (dd, J=16.8, 1.9 Гц, 1H), 5.80 (dd, J=10.5, 1.9 Гц, 1H), 5.12 (brs, 2Н), 3.94-3.85 (m, 8Н), 3.34-2.99 (m, 2Н).
Пример 44: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0599] В азоте, раствор 6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (2,00 г, 9,50 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (5,40 г, 11,42 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (666,6 мг, 0,95 ммоль) и калия фторид (1,60 г, 28,50 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и воду (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при 100°С. После завершения, твердые вещества отфильтровывали. Полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 3,1 г (62%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 523,2 [М+Н].
Этап 2: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
1
+
4
[0600] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (4,00 г, 7,67 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) и дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 4,10 г (неочищенного) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде желтого масла. Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.70 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 3.95-3.81 (m, 4Н), 3.10-3.00 (т, 4Н), 2.46 (s, 3Н) ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 423,1 [М+Н].
Этап 3: 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0601] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (3,00 г, 7,10 ммоль), проп-2-еноевую кислоту (600,3 мг, 8,33 ммоль), HATU (4,20 мг, 11,05 ммоль) и А^-диизопропилэтиламин (4,60 г, 35,47 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, раствор гасили водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 80 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением неочищенного продукта. Затем, неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (ацетонитрил 0-40/0,1% аммония бикарбонат в воде) с получением 2,1 г (62%) 1-(4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 477,1 [М+Н]
1
4
[0602] Пример 44: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) е 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 6.84 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.61 (m, 1H), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1H), 5.82 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1H), 4.03-3.91 (m, 8H), 2.48-2.46 (m, 3H).
Пример 45: 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он.соль трифторуксусной кислоты
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-[[-2-(диметиламино)этил]амино]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0603] Раствор трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (4,00 г, 8,65 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (2,20 г, 17,38 ммоль) и (2-аминоэтил)диаметиламин (3,80 г, 43,40 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 2,70 г (неочищенного) трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-[[-2-(диметиламино)этил]амино]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 513,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-бром-2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0604] Раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-[[-2-(диметиламино)этил]амино]хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,70 г неочищенного), ди-трет-бутил дикарбонат (1,70 г, 7,88 ммоль) N,N-диизопропилэтиламин (1,40 г, 10,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 1,50 мг (46%) трет-бутил 4-(7-бром-2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 613,2 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-(2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0605] В азоте, раствор трет-бутил 4-(7-бром-2-[[(трем-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлорхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,81 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,00 г, 4,08 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (66,7 мг, 0,09 ммоль), калия ацетат (240,2 мг, 2,45 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) облучали микроволновым облучением в течение 2 ч при 80°С. После завершения, полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (200 мл) и промывали солевым раствором (80 мл × 3). Затем, органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме с получением 480 мг (неочищенного) трет-бутил 4-(2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде темно-красного твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 661,4 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0606] В азоте, раствор трет-бутил 4-(2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,76 ммоль), калия фторид (88,0 мг, 1,52 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (53,18 мг, 0,08 ммоль) и 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (178,0 мг, 0,91 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 60 мин при 110°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением 200,0 мг (38%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде черного твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 695,3 [М+Н]
Этап 5: 6-(6-хлор-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0607] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-[[(трет-бутокси)карбонил][2-(диметиламино)этил]амино]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением 200,0 мг (неочищенного) 6-(6-хлор-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 495,2 [М+Н].
Этап 6: 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он; соль трифторуксусной кислоты
+
[0608] Раствор 6-(6-хлор-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (1 50,0 мг, 0,30 ммоль), HATU (138,4 мг, 0,36 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (469,8 мг, 3,63 ммоль) и проп-2-еноевую кислоту (21,9 мг, 0,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°С. После завершения, реакцию гасили водой (60 мл), экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением неочищенного продукта. Потом неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: XSelect CSH Prep С 18 OBD Колонна, 5 мкм, 19*150 мм; подвижная фаза А:Вода (0,05%ТФА), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 15% В до 26% В за 7 мин; 254/220 нм; К.т.: 5,92 мин с получением 22,5 мг (11%) 1-(4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он; трифторуксусной кислоты в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 549,2 [М+Н].
1
4
[0609] Пример 45: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.22 (s, 1Н), 7.85 (d, J - 9.0 Гц; 1Н); 7.56 (s. 1Н); 6.84-6.75 (m. 2Н); 6.31 (dd; J=16.8. 1.9 Гц; 1H). 5.84 (dd. J  - 10.6, 1.9 Гц, 1H). 4.31 (brs. 1H), 4.04-3.92 (m. 6H). 3.49 (t, J - 5.9 Гц; 2H). 2.99 (s, 6H).
Пример 46a: (2S)-4-[7-[6-амнино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрил
Пример 46b: (2R)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пипиридин-2-ил]-6- хлорхиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрил
Синтетический путь
Этап 1: 7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-он
+
[0610] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,98 ммоль) и натрия гидроксид (80,0 мг, 2,00 ммоль) в этаноле (10 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После завершения, рН полученного в результате раствора регулировали до рН=7,0 с помощьюхлористоводородной кислоты в растворе 1,4-диоксана, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением 150,0 мг (45%) 7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 341,0 [М+Н].
Этап 2: 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрил
+
[0611] Раствор пиперазин-2-карбонитрил (94,0 мг, 0.85 ммоль), 7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (150,0 мг, 0,44 ммоль), ВОР (234,0 мг, 0,53 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,4 мл, 2,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали и разводили дихлорметаном (150 мл), промывали солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 70,0 мг (37%) 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 434,1 [M+H].
Этап 3: (2S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрили
(2R)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрил
+
+
[0612] Раствор 4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-2-карбонитрила (70,0 мг, 0,16 ммоль), 2-фторпроп-2-еновую кислоту (15,0 мг, 0,17 ммоль), BOP (85,0 мг, 0,19 ммоль) и ДЖ-диизопропилэтиламин (62,0 мг, 0,48 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. После завершения, реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 30 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением неочищенного продукта. Потом неочищенный продукт получали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: X Bridge C18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А:Вода/0,05% ТФА, подвижная фаза B: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% B до 70% B за 10 мин; 254 нм. Продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Prep-HPLC-009): Колонна, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан--ВЭЖХ и этанол-ВЭЖХ (удержание 40% этанол--ВЭЖХ за 10 мин); Детектор, УФ 220/254 нм. Это дало 5,6 мг (7%) (2S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрила (предположительно) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 506,1 [М+Н] и 6,0 мг (7%) (2R)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-карбонитрила (предположительно) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 506,1 [М+Н]
1
4
[0613]Пример 46а: H ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.79 (s, 1Н), 8.31 (d,J=1.8 Гц, 1Н), 7.85-7.83 (m, 2Н), 6.74 (dd, J=8.9, 0.9 Гц, 1Н), 5.67 (brs, 1Н), 5.55 (dd, J=4.0, 1.3 Гц, 1Н), 5.45-5.40 (m, 1Н), 4.71 (dq, J=14.1, 2.3 Гц, 1Н), 4.52-4.47 (m, 1Н), 4.38-4.34 (m, 1Н), 3.83 (brs, 1Н), 3.72 (ddd, J=13.9, 10.2, 3.6 Гц, 1H), 3.54-3.43 (m, 1Н).
1
4
[0614] Пример 46b: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.79 (s, 1Н), 8.31 (d,J=1.8 Гц, 1Н), 7.85-7.83 (m, 2Н), 6.74 (dd, J=8.9, 0.9 Гц, 1Н), 5.67 (brs, 1Н), 5.55 (dd, J=4.0, 1.3 Гц, 1Н), 5.45-5.40 (m, 1Н), 4.71 (dq, J=14.1, 2.3 Гц, 1Н), 4.52-4.47 (m, 1Н), 4.38-4.34 (m, 1Н), 3.83 (brs, 1Н), 3.72 (ddd, J=13.9, 10.2, 3.6 Гц, 1Н), 3.54-3.43 (m, 1Н).
Пример 47: 1-[4-[7-(6-амино-3-циклопропилпиридин-2-ил)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Этап 1: трет-бутил 4-(7-бром-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0615] Раствор 7-бром-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она (5,00 г, 19,60 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (7,30 г, 39,19 ммоль), ВОР (17,30 г, 39,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,07 г, 39,23 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) перемешивали в течение 4 ч при 25°С. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме и разводили этилацетатом (150 мл), промывали солевым раствором (40 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку силикагеля с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/1). Это дало 5,00 г (60%) трет-бутил 4-(7-бром-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 506,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-[6-метокси-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0616] В азоте, раствор трет-бутил 4-(7-бром-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (2,00 г, 4,73 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диокаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (4,80 г, 18,90 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (139,3 мг, 0,24 ммоль), калия ацетат (927,4 мг, 9,45 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали и разводили этилацетатом (150 мл), промывали солевым раствором (40 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1). Это дало 700,0 мг (31%) трет-бутил 4-[6-метокси-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 471,3 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-циклопропилпиридин-2-ил)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
2
3
+
[0617] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-метокси-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,43 ммоль), 6-хлор-5-циклопропилпиридин-2-амин (71,6 мг, 0,43 ммоль), Pd(dba) (19,5 мг, 0,02 ммоль), трициклогексил фосфин (12,0 мг, 0,04 ммоль) и калия карбонат (117,5 мг, 0,85 ммоль) в диоксане (5 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 30 мин при 110°C. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1). Это дало 100,0 мг (49%) трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-циклопропилпиридин-2-ил)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде грязно-белого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 477,3 [М+Н].
Этап 4: 5-циклопропил-6-[6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]пиридин-2-амин
+
[0618] Раствор трет-бутил 4-[7-(6-амино-3-циклопропилпиридин-2-ил)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100,0 мг, 0,21 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и дихлорметан (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°C. После завершения, полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Это дало 100 мг (неочищенного) 5-циклопропил-6-[6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]пиридин-2-амина в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 377,2 [М+Н]
Этап 5: 1-[4-[7-(6-амино-3-циклопропилпиридин-2-ил)-6-метокеихиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0619] Раствор 5-циклопропил-6-[6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]пиридин-2-амина (50,0 мг, 0,13 ммоль), проп-2-еновую кислоту (10,0 мг, 0,14 ммоль), HATU (60,6 мг, 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (20,6 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при -78°C. После завершения, полученный в результате раствор гасили (1 мл) и разводили дихлорметаном (150 мл), промывали солевым раствором (40 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1). Это дало 19,6 мг (34%) 1-[4-[7-(6-амино-3-циклопропилпиридин-2-ил)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 431,2 [М+Н].
1
[0620] Пример 47: Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8.77 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.22-7.18 (m, 2Н), 6.66 (dd, J=16.8, 10.5 Гц, 1Н), 6.56 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.38 (dd, J=16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.79 (dd, J=10.5, 1.9 Гц, 1Н), 4.65 (brs, 2Н), 3.92-3.78 (m, 11Н), 1.65-1.55 (m, 1Н), 0.69-0.66 (m, 2Н), 0.55-0.49 (m, 2Н).
Пример 48 1-[4-[7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: метил 2-циано-2-(2-циано-3-фторфенил)ацетат
+
[0621] Раствор 2,6-дифторбензонитрила (10,00 г, 71,89 ммоль), метил 2-цианоацетат (7,50 г, 75,69 ммоль) и калия карбонат (20,00 г, 144,71 ммоль) в ДМСО (50 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (100 мл). Твердые вещества собирали фильтрованием. Это дало 11,5 г (73%) метил 2-циано-2-(2-циано-3-фторфенил)ацетата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 219,0 [М+Н]
Этап 2: 2-(цианометил)-6-фторбензонитрил
+
[0622] Раствор метил 2-циано-2-(2-циано-3-фторфенил)ацетата (1,00 г, 4,58 ммоль) в ДМСО (8 мл) и раствор хлорида водорода (6М) (2 мл) перемешивали в течение 12 часов при 70°C. После завершения, рН полученного в результате раствора регулировали до рН=9,0 с помощью раствора натрий карбоната. Твердые вещества собирали фильтрованием. Это дало 700,0 мг (95%) 2-(цианометил)-6-фторбензонитрила в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 161,0 [М+Н].
Этап 3: 1-бром-8-фторизохинолин-3-амин
+
[0623] Раствор 2-(цианометил)-6-фторбензонитрила (3,00 г, 18,73 ммоль) в HBr/АсОН (40%) (15 мл) перемешивали в течение 30 мин при 0°C. После завершения, рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8,0 с помощью водного раствора, насыщенногонатрий карбонатом. Твердые вещества собирали фильтрованием. Это дало 1,70 г (38%) 1-бром-8-фторизохинолин-3-амина в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 241,0 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
2
3
4
+
[0624] Суспензию 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,48 ммоль), 1-бром-8-фторизохинолин-3-амин (600,0 мг, 2,49 ммоль), Pd(dppf)Cl (183,0 мг, 0,25 ммоль) и KPO (1,00 г, 4,71 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (0.2 мл) перемешивали в течение 60 мин при 100°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали и разводили этилацетатом (250 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 200,0 мг (9%) трет-бутил 4-[7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 509,2 [М+Н].
Этап 5: 1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-8-фторизохинолин-3-амин
+
[0625] Раствор трет-бутил 4-[7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,39 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и дихлорметан (6 мл) перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. После завершения полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Это дало 300 мг (неочищенного) 1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-8-фторизохинолин-3-амина в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 409,2 [М+Н].
Этап 6: 1-[4-[7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0626] Раствор 1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-8-фторизохинолин-3-амин (100,0 мг неочищенного), проп-2-еновую кислоту (53,0 мг, 0,73 ммоль), HATU (109,0 мг, 0,29 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (155,0 мг, 1,20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°C. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой (1 мл), разводили дихлорметаном (150 мл), промывали солевым раствором (40 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: X Bridge С18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза Λ: Вода/0,05% ТФЛ, подвижная фаза В: ЛЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм. Это дало 9,1 мг(8%) 1 -[4-[7-(3-амино-8-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 463,1 [М+Н].
1
6
[0627] Пример 48: Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.69 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.83 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2Н), 6.89-6.76 (m, 3Н), 6.35 (s, 2Н), 6.18 (dd, 3=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (dd, 3=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.88 (brs, 6Н), 3.79 (brs, 2Н).
Пример 49: 1-[4-[7-(3-амино-7-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-[4-[7-(3-амино-7-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0628] Раствор 1-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-7-фторизохинолин-3-амина (100,0 мг, 0,24 ммоль), HATU (111,6 мг, 0,29 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (63,2 мг, 0,49 ммоль) и проп-2-еновую кислоту (17,6 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения реакцию гасили водой (1 мл), разводили дихлорметаном (150 мл), промывали солевым раствором (40 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: X Bridge С18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФА, подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм. Это дало 3,8 мг (3%) 1-[4-[7-(3-амино-7-фторизохинолин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 463,1 [М+Н].
1
4
[0629] Пример 49: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (dd, J=9.2, 5.4 Гц, 1H), 7.42-7.35 (m, 1Н), 6.99-6.93 (m, 2Н), 6.85 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.29 (dd, J=16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.09-4.04 (m, 4Н), 3.96-3.93(m, 4Н).
Пример 50: 1-(3-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 3-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)азетидин-1-карбоксилат
+
[0630] В азоте, раствор 7-бром-4,6-дихлорхиназолина (6,00 г, 21,59 ммоль), [1-[(трет-бутокси)карбонил]азетидин-3-ил](йод)цинк (30 мл, 15,49 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформа (998,0 мг, 0,96 ммоль) и три-2-фурилфосфин (500,0 мг, 2,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), промывали солевым раствором (100 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/5) с получением 3,3 г (42%) трет-бутил 3-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 398,0 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 3-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]азетидин-1-карбоксилат
+
[0631] В азоте, раствор трет-бутил 3-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)азетидин-1-карбоксилата (2,00 г, 5,02 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (400,6 мг, 0,55 ммоль), калия ацетат (1,48 г, 15,08 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (3,88 г, 15,28 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили дихлорметаном (150 мл). После фильтрации, фильтрат собирали, концентрировали в вакууме, промывали петролейным эфиром (10 мл×3). Это дало 1,4 г (неочищенного) трет-бутил 3-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 446,2 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 3-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]азетидин-1-карбоксилат
+
[0632] В азоте, раствор трет-бутил 3-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]азетидин-1-карбоксилата (1,40 г, 3,14 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (220,5 мг, 0,31 ммоль), калия фторид (380,0 мг, 6,54 ммоль) и 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (620,0 мг, 3,15 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и воду (5 мл) перемешивали в течение 60 мин при 110°C. После завершения, полученный в результате раствор разводили этилацетатом (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1). Это дало 600,0 мг (40%) трет-бутил 3-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]азетидин-1-карбокеилата в виде темно-красного твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 480,1 [М+Н].
Этап 4: 6-[4-(азетидин-3-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0633]Раствор трет-бутил 3-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]азетидин-1-карбокеилата (300,0 мг, 0,63 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) и дихлорметан (15 мл) перемешивали в течение 20 мин при 25°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Это дало 320 мг (неочищенного) 6-[4-(азетидин-3-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде темно-красного твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 3 80,1 [М+Н].
Этап 5: 1-(3-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0634] Раствор 6-[4-(азетидин-3-ил)-6-хлорхиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (300,0 мг, 0,79 ммоль), HATU (300,8 мг, 0,79 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (408,4 мг, 3,16 ммоль) и проп-2-еновую кислоту (57,0 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметане (15 мл) перемешивали в течение 60 мин при -78°C. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой (1 мл), разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1). Потом неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: колонка XBridge Prep OBD С18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 60 мл/мин; градиент: от 20% В до 50% В за 7 мин; 254/220 нм; Rt: 6,62 мин с получением 141,2 мг (41%) 1-(3-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 434,1 [М+Н].
1
4
[0635] Пример 50: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) 3 9.33 (s, 1H), 8.33 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.73 (dd, J=9.0, 1.1 Гц, 1H), 6.47-6.38 (m, 1Н), 6.29 (dd, J=17.0, 2.1 Гц, 1H), 5.78 (ddd, J=10.2, 2.3, 1.0 Гц, 1H), 5.00-4.88 (m, 2Н), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 2Н).
Пример 51: 1-[4-[7-[6-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил] пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил N-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]карбамат
+
[0636] Раствор 6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-карбоновой кислоты (300,0 мг, 1,25 ммоль), дифенилфосфорилазид (0,27 мл, 1,25 ммоль) и триэтиламин (0,17 мл, 1,25 ммоль) в 2-метил-1-пропаноле (10 мл) перемешивали при 85°C в течение 2 часов. После завершения растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (90/10) с получением трет-бутил N-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]карбамата (100,0 мг, 0,32 ммоль, 25,7% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 311,1 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-[7-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0637] В азоте, раствор трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (183,4 мг, 0,39 ммоль), трет-бутил N-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]карбамат (1 00,0 мг, 0,32 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(м)дихлорид (22,7 мг, 0,03 ммоль) и калия фторид (56,0 мг, 0,97 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воду (0,5 мл) перемешивали при 110°C в течение 20 мин. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с хтюированием дихлорметаном/метанолом (95/5) с получением трет-бутил 4-[7-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,13 ммоль, выход 39,9%) в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 623,1 [М+Н].
Этап 3: 6-(6-хлор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амин
+
[0638] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбокеилата (50,0 мг, 0,08 ммоль) в ТФК (2 мл) и дихлорметан (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 часов. После завершения, растворитель концентрировали в вакууме. Материал брали на следующий этап без дополнительной очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 423,1 [М+Н].
Этап 4: 1-[4-[7-[6-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0639] Раствор 6-(6-хлор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-амина (50,0 мг, 0.12 ммоль), акриловую кислоту (8,5 мг, 0,12 ммоль), HATU (54,0 мг, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (22,9 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при -78°C в течение 30 мин. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой (1 мл), разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с хтюированием дихлорметаном/метанолом (95/5) с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (7,6 мг, 13,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 477,1 [М+Н].
1
4
[0640] Пример 51: Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 8.68 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 6.84 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.72 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 6.29 (dd, J=16.8, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 {66, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.06-4.01 (m, 4Н), 3.98-3.93 (m, 4Н), 3.43-3.36 (m, 1Н), 3.16-3.00 (m, 1Н).
Пример 52: 1-[4-[7-[6-амино-4-этил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 2,6-дихлор-4-этилпиридин
+
[0641] В азоте, раствор 2,6-дихлор-4-йодпиридина (10,00 г, 36,51 ммоль), триэтилборан (36,0 мл, 36,00 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорид (2,67 г, 3,65 ммоль) и калия карбонат (10,00 г, 72,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) перемешивали в течение 60 мин при 80°C. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (150 мл×3), промывали солевым раствором (150 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (3/97) с получением 6,3 г (98%) 2,6-дихлор-4-этилпиридина в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 176,0 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил N-(6-хлор-4-этилпиридин-2-ил)карбамат
+
[0642] Раствор 2,6-дихлор-4-этилпиридина (3,00 г, 17,04 ммоль), трет-бутил карбамат (2,20 г, 18,78 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформа (880,0 мг, 0,85 ммоль), ксантфос (985,0 мг, 1.70 ммоль) и цезий карбонат (11,00 г, 33,76 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали в течение 60 мин при 90°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/10). Это дало 3,3 г (69%) трет-бутил N-(6-хлор-4-этилпиридин-2-ил)карбамата в виде твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 257,1 [М+Н].
Этап 3: 6-хлор-4-этилпиридин-2-амин
+
[0643] Раствор трет-бутил N-(6-хлор-4-этилпиридин-2-ил)карбамата (3,00 г, 11,68 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) и дихлорметан (70 мл) перемешивали в течение 60 мин при 25°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили водой (30 мл), рН полученного в результате раствора регулировали до рН=7,0 с помощью водного раствора, насыщенного натрий карбонатом, экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/3) с получением 1,52 г (83%) 6-хлор-4-этилпиридин-2-амина в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 157,0 [М+Н].
Этап 4: 6-хлор-4-этил-5-йодпиридин-2-амин
+
[0644] Раствор 6-хлор-4-этилпиридин-2-амин (1,50 г, 9.58 ммоль) и NIS (2,16 г, 9,60 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) с получением 1,73 г (64%) 6-хлор-4-этил-5-йодпиридин-2-амина в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 282,9 [М+Н].
Этап 5: 6-хлор-4-этил-5-йод-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амин
+
[0645] Раствор 6-хлор-4-этил-5-йодпиридин-2-амин (1,05 г, 3,72 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,75 г, 11,17 ммоль) и натрия гидрид (270,0 мг, 11,25 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,00 мл) перемешивали в течение 60 мин при 25°C. После завершения, полученный в результате раствор гасилираствором, насыщенным аммоний хлоридом, экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) с получением 1,10 г (57%) 6-хлор-4-этил-5-йод-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 523,1 [М+Н].
Этап 6: 6-хлор-4-этил-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0646] Раствор 6-хлор-4-этил-5-йод-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]пиридин-2-амина (1,20 г, 2,30 ммоль), йодид меди(I) (0,87 г, 4,60 ммоль) и метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (0,58 мл, 4,59 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/10) с получением 0,70 г (70%) 6-хлор-4-этил-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 465,1 [М+Н]
Этап 7: 6-хлор-4-этил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0647] Раствор 6-хлор-4-этил-N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (1,20 г, 2,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл) перемешивали при 40°C в течение 2 часов. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили водой (50 мл), рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8 с помощью водного раствора, насыщенного натрий карбонатом, экстрагировали этил ацетатом (100 мл×3), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/10) с получением 0,59 г (89,6%) 6-хлор-4-этил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 225,0 [М+Н].
Этап 8: трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-этил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0648] В азоте, раствор 6-хлор-4-этил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (560,0 мг, 2.49 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (1,42 г, 2,99 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (175,5 мг, 0,25 ммоль) и калия фторид (289,7 мг, 4,99 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (2 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/20) с получением 250,0 мг (18,7%) трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-этил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 537,2 [М+Н].
Этап 9: 6-(6-хлор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-4-этил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0649] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-амино-4-этил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (250,0 мг, 0.47 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили водой (50 мл), рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8 с помощью водного раствора, насыщенного натрий карбонатом, экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/5) с получением 142,0 мг (70%) 6-(6-хлор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-4-этил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 437,1 [М+Н]
Этап 10: 1-[4-[7-[6-амино-4-этил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолпн-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0650] Раствор 6-(6-хлор-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил)-4-этил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (21 1,0 мг, 0,48 ммоль), акриловую кислоту (0,05 мл, 0,72 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,74 ммоль) и HATU (220,4 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (7 мл) перемешивали при -78°C в течение 0,5 часа. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 48,4 мг (20,1%) 1-[4-[7-[6-амино-4-этил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 491,1 [М+Н]
1
6
[0651] Пример 52: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) 6 8.67 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 6.88-6.81 (m, 3Н), 6.54 (s, 1Н), 6.18 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 3.86 (brs, 7Н), 3.78 (brs, 1Н), 2.74-2.68 (m, 2Н), 1.24 (t, J=7.4 Гц, 3Н).
Пример 53: 1-(4-[6-хлор-7-[6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил N-[(трет-бутокси)карбонил]-N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамат
+
[0652] Раствор 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (1,04 г, 5,29 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (2,30 г, 10,54 ммоль), триэтиламин (1,55 г, 15,32 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (70 мг, 0,57 ммоль) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение 120 мин при 60°C. После завершения, полученный в результате раствор разводили этилацетатом (200 мл), промывали водой (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (0-20%) с получением 1,37 г (65%) трет-бутил N-[(трет-бутокси)карбонил]-N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамата в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 397,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамат
+
[0653] Раствор трет-бутил N-[(трет-бутокси)карбонил]-N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамата (1,37 г, 3.45 ммоль) и натрия гидроксид (848,0 мг, 21,20 ммоль) в воде (7 мл) и тетрагидрофуран (7 мл) перемешивали в течение 120 мин при 70°C. После завершения, рН полученного в результате раствора регулировали до рН=7,0 с помощью HCl/1,4-диоксана, разводили этилацетатом (200 мл), промывали водой (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (0~30%) с получением 523,0 мг (70%) трет-бутил N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамата в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 297,1 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-N-метилкарбамат
+
[0654] К раствору трет-бутил N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбамата (1,00 г, 3,37 ммоль) в N,N-диметилформамиде (11 мл) добавляли натрия гидрид (206,0 мг, 8,58 ммоль), перемешивали в течение 5 мин при 0°C. Затем, добавляли йодметан (1,00 г, 7,04 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 0°C. После завершения, полученный в результате раствор гасилираствором, насыщенным аммоний хлоридом, экстрагировали (80 мл×3), промывали (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (0-30%) с получением 1,00 г (95%) трет-бутил N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-N-метилкарбамата в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 311,1 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-(6-[[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино]-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0655] В азоте, раствор трет-бутил N-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-N-метилкарбамата (200,0 мг, 0,64 ммоль), трет-бутил 4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат (360,0 мг, 0,76 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (45,0 мг, 0,064 ммоль) и калия фторид (120,0 мг, 2,07 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и воду (0,6 мл) перемешивали в течение 30 мин при 80°C. После завершения, полученный в результате раствор разводили этилацетатом (200 мл), промывали водой (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (0~10%) с получением 380 мг (95%)трет-бутил 4-[7-(6-[[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино]-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбокеилата в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 623,2 [М+Н]
Этап 5: 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-N-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0656] Раствор трет-бутил 4-[7-(6-[[(трет-бутокси)карбонил](метил)амино]-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (380,0 мг, 0,61 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл) и дихлорметан (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при 25°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме с получением 450,0 мг (неочищенного) 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-N-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 523,2 [М+Н]
Этап 6: 1-(4-[6-хлор-7-[6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0657] Раствор 6-[6-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил]-N-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (420,0 мг, 0,99 ммоль), проп-2-еновую кислоту (97,0 мг, 1,35 ммоль), HATU (410,0 мг, 1,08 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1 мл, 6,05 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°C. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой (1 мл), разводили дихлорметаном (200 мл), промывали водой (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (0-10%) с получением 40,1 мг (8%) 1-(4-[6-хлор-7-[6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она в виде твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 477,1 [М+Н].
1
4
[0658] Пример 53: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) 6 8.68 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.80-7.76 (m, 2Н), 6.85 (dd, J=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.65 (dd, J=9.0, 0.9 Гц, 1Н), 6.30 (dd, J=16.8, 1.9 Гц, 1Н), 5.83 (dd, J=10.6, 2.0 Гц, 1Н), 4.03-4.01 (m, 4Н), 3.96-3.91 (m, 4Н), 2.91 (s, 3Н).
Пример 54: 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 7-бром-4,6-дихлорхиназолин
+
[0659] К раствору 7-бром-6-хлор-3,4-дигидрохиназолин-4-она (10,00 г, 38,54 ммоль) в тионил хлориде (40 мл) добавляли N,N-диметилформамид (0,2 мл) и перемешивали в течение 3 ч при 90°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме. Это дало 11,00 г (неочищенного) 7-бром-4,6-дихлорхиназолина в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 276,9 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0660] Раствор 7-бром-4,6-дихлорхиназолина (10,00 г, 35,98 ммоль), трет-бутил (3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (10,90 г, 54,424 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (9,3 г, 71,96 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при 90°C. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили дихлорметаном (300 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 10,00 г (63%) трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 441,1 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (3S)-4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
В азоте, раствор трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлорхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,26 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,73 г, 6,81 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (186,0 мг, 0,23 ммоль) и калия ацетат (450 мг, 4,585 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали в течение 1 ч при 90°C. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток применяли к обратной фазе с водой : ацетонитрилом (5%~60%). Это дало 1,2 г (36%) трет-бутил (3S)-4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 489,2 [М+Н]
Этап 4: трет-бутил (3S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0661] В азоте, раствор трет-бутил (3S)-4-[6-хлор-7-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (800,0 мг, 1,64 ммоль), 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (257,0 мг, 1,31 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (115,0 мг, 0,16 ммоль) и калия фторид (190,0 мг, 3,27 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 1 ч при 110°C. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметан (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием метанолом/дихлорметаном (1/20) с получением 80,0 мг (9%)трет-бутил (3S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 523,2 [М+Н]
Этап 5: 6-[6-хлор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0662] Раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (100,0 мг, 0,19 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметан (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали в вакууме, разводили водой (50 мл), рН полученного в результате раствора регулировали до рН=8 с помощью водного раствора, насыщенного натрий карбонатом, экстрагировали этилацетатом (100 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это дало 90 мг (неочищенного) 6-[6-хлор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 423,1 [М+Н]
Этап 6: 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0663] Раствор 6-[6-хлор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (200,0 мг, 0,47 ммоль), проп-2-еновую кислоту (41,0 мг, 0,57 ммоль), HATU (270,0 мг, 0,71 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (122,0 мг, 0,94 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 30 мин при -78°C. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой (1 мл), разводили дихлорметаном (200 мл), промывали солевым раствором (80 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1). Продукт получали с помощью препаративной ВЭЖХ со следующими условиями: колонка: X Bridge С18, 19*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: Вода/0,05% ТФА, подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В за 10 мин; 254 нм. Это дало 30,5 мг (14%) 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-6-хлорхиназолин-4-ил]-3-метилпиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 477,1 [М+Н].
1
4
[0664] Пример 54: Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 8.69 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 7.84 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.77 (s, 1Н), 6.92-6.80 (m, 1H), 6.74 (dd, J=8.9, 0.8 Гц, 1Н), 6.31 (dd, J=16.9, 5.7 Гц, 1Н), 5.84 (dd, J=10.7, 1.9 Гц, 1Н), 4.59-4.41 (m, 1Н), 4.34-4.29 (m, 1Н), 4.23-4.05 (m, 1Н), 3.85-3.60 (m, 2Н), 3.39-3.37 (m, 1Н), 3.26-3.19 (m, 1Н), 1.44 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 55: 2-[4-|7-|6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси[хиназолин-4-ил]1-(2-фторнрон-2-споил)пиперазин-2-ил]ацетонитрил
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(7-6ром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0665] К раствору 7-бром-2,4,6-трихлорхиназолина (536,5 мл; 1,67 ммоль) в 1,4-диоксане (7.5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,00 мл, 6,00 ммоль) и 2-пиперазин-2-плацетонитрил дигидрохлорид (300 мг; 1,50 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную систему охлаждали до к.т., затем добавляли 4-диметиламинопиридин (37,5 мг; 0,303 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (1022 мг, 4,54 ммоль). Реакционную систему перемешивали при к.т. в течение 18 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием MeOH/DCM) с получением трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (562 мг, 74%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 501,9 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0666] К раствору [(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метанола (0,334 мл, 2,70 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) добавляли натрия гидрид (60 мас. %) в масле (108 мг, 2,70 ммоль) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 20 минут. Реакцию охлаждали до 0°C и добавляли раствор трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (450 мг, 0,90 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную систему оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную систему гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием MeOH/DCM) с получением трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (224 мг, 43%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 579,1 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-(6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0667] К раствору трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат (220 мг, 0,379 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (147 мг, 0,570 ммоль) в 1,4-диоксане (7,0 мл) добавляли калия ацетат (55,9 мг, 0,570 ммоль) и дихлорметановый комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (2S,0 мг, 0,038 ммоль). Реакционную систему дегазировали, затем нагревали при 95°С в течение 2 часов. Реакцию фильтровали через целит, концентрировали с получением трет-бутил 4-(6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата. Неочищенный продукт переносили на следующий этап. ЖХМС (ИЭР, m/z): 545,1 [М+Н] (ЖХМС показывает массу бороновой кислоты).
Этап 4: трет-бутил 4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0668] Суспензию трет-бутил 4-(6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (240 мг, 0,383 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (195,0 мг, 0,766 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (27,0 мг, 0,038 ммоль), калия фторид (223 мг, 3,83 ммоль) в 1,4-диоксане (7,0 мл) и воду (3,5 мл) дегазировали. Реакционную систему нагревали микроволнами при 125°С в течение 25 минут. Реакцию фильтровали через целит. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния (с элюированием MeOH/DCM) с получением трет-бутил 4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (112 мг, 43%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 675,4 [М+Н].
Этап 5: 2-(4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил
+
[0669] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (112 мг, 0,166 ммоль) в 5% трифторуксусной кислоте в гексафторизопропаноле (2,509 мл, 1,66 ммоль) перемешивали при к.т. в течение 4 часов. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Реакцию концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2-(4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила (50 мг, 52%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 575,2 [М+Н].
Этап 6: 2-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-ил]ацетонитрил
[0670] К раствору 2-(4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила (60 мг, 0,10 ммоль), 2-фторпроп-2-еноилоксинатрию (14 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (0,09 мл, 0,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли HATU (83,5 мг, 0,21 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 20 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЕtOАс. Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с помощью роторного вакуумного испарителя. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ FA 5-50% 15 мин с получением 2-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-ил]ацетонитрила (34 мг, 50%).
1
+
[0671] Пример 55: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.17 - 8.06 (m, 1Н), 7.42 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 6.77 (d, J=2.9 Гц, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 5.48-5.18 (m, 2Н), 4.86 (s, 1H), 4.36 (dt, J=11.3, 5.7 Гц, 1H), 4.21 (qd, J=10.4, 9.0, 6.0 Гц, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 2Н), 2.63 (s, 1Н), 2.40 - 2.34 (m, 6Н), 2.23 (q, J=8.4 Гц, 2Н), 2.02 -1.88 (m, 1H), 1.67 (tdd, J=16.1, 9.6, 4.8 Гц, 3H). ЖХМС (ИЭР, m/z): 647,3 [М+Н].
Пример 56: 2-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)пиперазин-2-ил]ацетонитрил
[0672] Пример 56 получали в соответствии с тем же протоколом, что и Пример 55, за исключением того, что на Этапе 2 Примера 56 ((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метанол использовали вместо [(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метанола в качестве альтернативного реагента.
1
+
[0673] Пример 56: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.10 (d, J=3.9 Гц, 1H), 7.43 (d, J=3.1 Гц, 1H), 6.77 (d, J=2.8 Гц, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 5.41 (dd, J=18.0, 4.1 Гц, 1H), 5.37-5.08 (m, 2Н), 4.39 (ddd, J=11.5, 7.6, 4.7 Гц, 1Н), 4.25 (ddq, J=24.9, 12.6, 5.3 Гц, 3H), 2.92 (dd, J=10.2, 5.3 Гц, 2Н), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 1Н), 1.91 (dddd, J=33.6, 14.8, 9.8, 5.9 Гц, 1Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 665,3 [М+Н].
Пример 57: 1-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-2-(фторметил)пиперазин-1-ил]-2-фтор-проп-2-ен-1-он
[0674] Пример 57 получали в соответствии с тем же протоколом, что и Пример 55, за исключением того, что на Этапе 1 Примера 57 трет-бутил 2-(фторметил)пиперазин-1-карбоксилат гидрохлорид использовали вместо 2-пиперазин-2-илацетонитрил дигидрохлорида в качестве альтернативного реагента.
1
+
[0675] Пример 57: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.04 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=1.7 Гц, 1H), 6.78 (d, J=2.9 Гц, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 5.43 - 5.18 (m, 2Н), 4.74 (d, J=43.0 Гц, 3H), 4.43 - 4.12 (m, 5Н), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1Н), 2.36 (s, 6Н), 2.18 (q, J=8.6 Гц, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1Н), 1.74 - 1.56 (m, 4Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 640,3 [М+Н].
Пример 58: 2-[(2R)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-1-(2-фторпроп-2-еноил)-5-метил-пиперазин-2-ил]ацетонитрил:
[0676] Пример 58 получали в соответствии с тем же протоколом, что и Пример 55 за исключением того, что на Этапе 1 Примера 58, 2-((2R)-5-метилпиперазин-2-ил)ацетонитрил (Промежуточное соединение 2) использовали вместо 2-пиперазин-2-илацетонитрил дигидрохлорида, и на Этапе 2 Примера 58 вместо [(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метанола использовали ((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метанол в качестве альтернативного реагента.
1
+
[0677] Пример 58: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.08 (d, J=10.5 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.77 (s, 2Н), 6.46 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 5.49 - 4.92 (m, 4Н), 4.64 (s, 1H), 4.38 (dt, J=10.6, 5.1 Гц, 1Н), 4.34 - 4.22 (m, 1Н), 4.21 - 3.93 (m, 2Н), 3.71 (d, J=29.2 Гц, 2Н), 3.53 - 3.37 (m, 2Н), 3.07 - 2.84 (m, 2Н), 2.40 (dd, J=2.4, 1.1 Гц, 4Н), 2.38 - 2.34 (m, 3H), 2.13 (ddd, J=25.1, 10.7, 4.0 Гц, 1Н), 2.02 -1.80 (m, 1H), 1.15 (d, J=8.5 Гц, 3H). ЖХМС (ИЭР, m/z): 679,3 [М+Н].
Примеры 59а и 59b: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилинрролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-мстилинпераин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 59а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилинперазин-1-ил)прон-2-ен-1-он (Пример 59b)
Синтетический путь
Этап 1: 2-амино-4-бром-3-фтор-5-йодбензойная кислота
+
[0678] Раствор 2-амино-4-бром-3-фторбензойной кислоты (31,0 г, 132,47 ммоль) и N-йодсукцинимид (32,86 г, 146,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показывала образование желаемого продукта. Полученный в результате раствор разводили водой (2 л), фильтровали, и твердые вещества собирали и промывали водой с получением 2-амино-4-бром-3-фтор-5-йод-бензойной кислоты (45 г, 125,03 ммоль, 94,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 357,9 [М+Н]
Этап 2: 7-бром-8-фтор-6-йодхиназолин-2,4(1H,3H)-дион
+
[0679] Раствор мочевины (352,0 г, 5860,8 ммоль) и 2-амино-4-бром-3-фтор-5-йодбензойную кислоту (44,0 г, 122,25 ммоль) перемешивали при 200°С в течение 1 часа. ЖХ-МС показывала образование желаемого продукта. Реакцию охлаждали до 80°С и далее разводили водой. После фильтрации, твердые вещества собирали и промывали водой (-50°С) с получением 7-бром-8-фтор-6-йодхиназолин-2,4(1H,3H)-диона (45 г, 116,9 ммоль, 95,6% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 382,8 [М+Н]
Этап 3: 7-бром-2,4-дихлор-8-фтор-6-йодхиназолин
[0680] Раствор 7-бром-8-фтор-6-йодхиназолин-2,4(1H,3H)-диона (1,0 г, 2,6 ммоль) и N,N-диметиланилин (0,99 мл, 7,79 ммоль) в оксихлориде фосфора (10 мл, 107,28 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После завершения, неочищенный продукт использовали непосредственно на следующем этапе.
Этап 4: трет-бутил (S)-4-(7-бром-2-хлор-8-фтор-6-йодхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0681] Раствор 7-бром-2,4-дихлор-8-фтор-6-йодхиназолина (2,2 г, 5,22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,58 мл, 26,31 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 минут. Добавляли трет-бутил (3S)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (3,1 г, 15,48 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали в вакууме и Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (85:15) с получением трет-бутил (S)-4-(7-бром-2-хлор-8-фтор-6-йодхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,1953 ммоль, выход 22,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 584,9 [М+Н]
Этап 5: трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-йодхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0682] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-бром-2-хлор-8-фтор-6-йодхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (5,0 г, 8,54 ммоль) и калия фторид (2,5 г, 43,03 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После завершения, раствор разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (9:1) с получением трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-йодхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (3,1 г, 5,4 ммоль, 63,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 569,0 [М+Н]
Этап 6: трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0683] В азоте, раствор трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-йодхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 1,76 ммоль), йодид меди(1) (3400 мг, 17,85 ммоль) и трифторметантиолат серебра(I) (1,1 г, 5,26 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 часов в микроволнах. После завершения, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (97:3) с получением трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 543,1 [М+Н]
Этап 7: трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0684] В азоте, раствор трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 3,68 ммоль), N,N-бис[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-6-трибутилстаннил-пиридин-2-амин (3,5 г, 5,49 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,1 г, 1,82 ммоль), йодид меди(I) (400 мг, 2,1 ммоль) и лития хлорид (400,0 мг, 9,22 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли и перемешивали при 90°С в течение 16 часов. После завершения, реакцию фильтровали, фильтрат разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (80:20) с получением трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,6 г, 1,9 ммоль, 53,6% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 811,3 [М+Н]
Этап 8: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0685] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (3,7 г, 4,56 ммоль), N-йодсукцинимид (1,25 г, 5,59 ммоль) и моногидрат n-толуолсульфоновой кислоты (44,0 мг, 0,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, раствор разводили этилацетатом, переносили в сортировочную воронку и промывали водой. Органический слой объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (75:25) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 1,1 ммоль, 25,7% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 937,1 [М+Н]
Этап 9: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0686] В азоте, раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,21 ммоль), метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (1000,0 мг, 5,21 ммоль) и йодид меди(I) (404 мг, 2,12 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли и перемешивали при 90°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (80:20) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (160 мг, 0,18 ммоль, 85,3% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 879,2 [М+Н]
Этап 10: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0687] Раствор натрий гидрида (165,0 мг, 4,12 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 минут. Добавляли N-метил-1-пролинол (412,5 мг, 3,58 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,8-дифтор-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (1650,0 мг, 1,88 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 10 минут. После завершения, реакцию концентрировали с получением неочищенного трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 1,54 ммоль, 82% выход), который использовали непосредственно на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 974,4 [М+Н].
Этап 11: 6-(8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0688] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,3 г, 1,33 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. После завершения, реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/водой (25/75) и (60/40) с получением 6-(8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (410 мг, 0,6 ммоль, 48,5% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 634,2 [М+Н]
Этап 12: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 59а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 59b)
3
[0689] Раствор N,N-диизопропилэтиламина (288,0 мг, 2,23 ммоль) и 6-(8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)иназолин-7-ил)-4-метил-5-трифторметил)пиридин-2-амин (720,0 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (108,0 мг, 1,19 ммоль) и реакцию перемешивали при -78°С в течение 30 минут. После завершения, реакцию гасили метанолом и разводили дихлорметаном. Полученную в результате смесь выливали в сортировочную воронку и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (65:35) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xselect CSH OBD Колонна 30*150 мм 5 мкм, n; подвижная фаза А:Вода(0,1%FА), подвижная фаза B:ACN; скорость потока:60 мл/мин. Неочищенный продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ - Колонна: CHIRALPAK IС, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А:гексан:ДХМ=3:1(10 мМ NH-MeOH)--ВЭЖХ, подвижная фаза B:EtOH--ВЭЖХ; скорость потока: 15 мл/мин; с получением 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин- 1-ил)проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-6-((трифторметил)тио)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (44,5 мг, 0,06 ммоль, 5,7% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
[0690] Пример 59а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 688.2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частей на миллион) δ 8.12 (d, J=21 Гц, 1H), 6.84 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.18 (d, J=36.0 Гц, 1Н), 5.75 (dd, J=2.4, 10.2 Гц, 1Н), 4.75-4.63 (m, 1Н), 4.47-4.00 (m, 5Н), 3.67-3.55 (m, 2Н), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1Н), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 6Н), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 1Н), 1.75-1.55 (m, 3Н), 1.45-1.26 (m, 3Н). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; н-гексан / дихлорметан =3/1(0,1% диэтиламина); скорость потока=1,0 мл/мин; Время удержания: 0,9 мин (более быстрый пик).
+
1
[0691] Пример 59b: ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 688.2 [М+Н]H ЯМР (300 МГц. ДМСО, частей на миллион) δ 8.13 (s, 1Н), 6.92-6.84 (m, 3Н), 6.51 (s, 1Н), 6.20 (d, J = 30.0 Гц, 1H). 5.75 (dd, J = 2.4. 10.2 Гц, 1H), 4.75 (s. 1H), 4.45-4.35 (m, 1Н), 4.30-3.90 (m, 4Н), 3.80-3.55 (m, 2Н), 3.28-3.04 (m, 1Н), 3.01-2.90 (m, 1Н), 2.65-2.55 (m, 1Н), 2.43-2.31 (m, 6Н), 2.23-2.11 (m, 1Н), 2.04-1.87 (m, 1Н), 1.75-1.55 (m, 3Н), 1.34 (d, J = 6.6 Гц. 3H). Хиральная ВЭЖХ: СНIRALPAK IС-3 (0,46*5 см; 3 мкм): обнаружение на 254 нм; н-гексан/дихлорметан - 3/1 (0,1% диэтиламина): скорость потока - 1.0 мл/мин; Время удержания: 1.8 мин (более медленный пик).
Пример 60: 1-[(3S,5S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил[-6-хлор-хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]проп-2-eн-1-он
Синтетический путь
Этан I: трет-бутил (3S,5S)-4-(7-бром-6-хлop-хиназолин-4-ил)-3,5-диметил-пиперазил-1-карбоксилат
+
[0692] Смесь 7-бром-4,6-дихлор-хиназолина (см. Пример 22, Этап 1) (1,0 г, 3,6 ммоль), трет-бутил (3S,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 5,4 ммоль) и натрий карбоната (1,1 г, 10,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. После завершения, реакцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (9:1) с получением трет-бутил (3S,5S)-4-(7-бром-6-хлор-хиназолин-4-ил)-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилата (0,50 г, 1,0 ммоль, 30,5% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 455,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил (3S,5S)-4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0693] В азоте, раствор трет-бутил (3S,5S)-4-(7-бром-6-хлор-хиназолин-4-ил)-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилата (900,0 мг, 1,9 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,0 г, 19,7 ммоль), дихлорметановый комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (144,3 мг, 0,20 ммоль) и калия ацетат (387,0 мг, 3,9 ммоль) в 1,4-диоксане (90 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию фильтровали и полученное в результате твердое вещество промывали гексаном. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 503,3 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (3S,5S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0694] Раствор трет-бутил (3S,5S)-4-[6-хлор-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 1,9 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (1,0 г, 3,9 ммоль), калия фторид (230,6 мг, 3,9 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (139,4 мг, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и воду (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа в азоте. После завершения, реакцию разводили дихлорметаном, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (20:1) с получением трет-бутил (3S,5S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,5 ммоль, 27,4% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 551,2 [М+Н]
Этап 4: 1-[(3S,5S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
4
3
[0695] К раствору трет-бутил (3S,5S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксилата (300,0 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл, 15,7 ммоль). Реакцию перемешивали при 25°С в течение 30 минут и концентрировали. Полученную в результате смесь разводили дихлорметаном (6 мл) и к ней добавляли N,N-диизопропилэтиламин (343,3 мг, 2,6 ммоль). Акрилоил хлорид (48,1 мг, 0,5 ммоль) добавляли при -78°С и реакцию перемешивали в течение 30 минут. После завершения, реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-[(3S,5S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-хиназолин-4-ил]-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (90,1 мг, 0,18 ммоль, 33,5% выход) в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: XBridge Prep C18 OBD Колонна 19×150 мм 5 мкм; подвижная фаза А:Вода(10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 60 мл/мин.
1
+
[0696] Пример 60: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, частей на миллион) δ 8.97 (d, J=4.9 Гц, 1H), 8.22 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 6.97 - 6.71 (m, 3H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 6.20 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 4.15 - 3.89 (m, 4Н), 3.65 (s, 2Н), 2.38 (d, J=2.5 Гц, 3H), 1.01 (d, J=6.4 Гц, 6Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 505,1 [М+Н]
Пример 61: 1-((S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0697] Натрия гидрид (1,01 г, 42,00 ммоль) добавляли к раствору (S)-(1-метилпирролидин-2-ил) метанола (4,84 г, 42,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 минут. Затем, добавляли трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,6-дихлорхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 5) (10,00 г, 21,00 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водным хлоридом аммония, разводили водой, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки с элюированием дихлорметаном/метанолом (20:1) с получением трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хипазолип-4-ил)-3-метилинперазин-1-карбоксилата (10.50 г, 17,98 ммоль. 85,6% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 556,4 [М+Н]
Этап 2: 4-((S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-илбороновая кислота
+
[0698] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,00 г, 3,60 ммоль), бис(пинаколато)дибор (2,75 г, 10,81 ммоль), калия ацетат (1,06 г, 10,81 ммоль) и дихлорметановый комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,27 г, 0,36 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в азоте. После завершения, полученный в результате раствор концентрировали, разводили дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-((S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-илбороновой кислоты (3,00 г, неочищенной) в виде черного масла. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 520,2 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0699] Раствор 4-((S)-4-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-илбороновой кислоты (2,20 г, 2,12 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (0,54 г, 2,12 ммоль), калия фторид (0,25 г, 4,23 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (0,15 г, 0,21 ммоль) в смешанном растворителе ацетонитрила (35 мл) и воды (7 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в азоте. После завершения, полученный в результате раствор разводили дихлорметаном, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюированием дихлорметаном/метанолом (10: 1) с получением трет-бутил (S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,50 г, 0,72 ммоль, 34,2% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 650,3 [М+Н]
Этап 4: 1-((S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0700] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,46 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,6 мл, 7,79 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакционную систему концентрировали, разводили дихлорметаном регулировали до рН>7 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Потом добавляли акрилоилхлорид (0,03 г, 0,37 ммоль) и реакцию перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-((S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (28,7 мг, 0,05 ммоль, 15,1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 604,2 [М+Н]. Условия препаративной ВЭЖХ: колонка: XBridge Prep C18 OBD Column; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (от 33% до 50% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм
1
[0701] Пример 61: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, частей на миллион) δ 7.94 (d, J=3.9 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.95 - 6.72 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.18 (d, J=18.3 Гц, 1Н), 5.75 (d, J=10.5, 2.4 Гц, 1Н), 4.70 (s, 1Н), 4.46 - 4.31 (m, 2Н), 4.31 - 3.92 (m, 4Н), 3.73 - 3.51 (m, 2Н), 3.01 - 2.91 (m, 1Н), 2.64 - 2.53 (m, 1Н), 2.36 (s, 6Н), 2.25 -2.12 (m, 1Н), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 3H), 1.26 (d,J=6.0 Гц, 3H).
Примеры 62а и 62b: 1-((S)-4-((R)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 62а) и 1-((S)-4-((S)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 62b) (2 атропизомера)
Синтетический путь
Этан 1: трет-бутил (S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метилпиперазин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0702] Раствор N-[(4-метоксифенил)метил]-N,4-диметил-6-трибутилетаннил-пиридин-2-амина (5,5 г, 10,35 ммоль). трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил)-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат (2,47 г, 5,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,2 мл, 1.03 ммоль). йодид меди (296,1 мл, 1,55 ммоль) и лития хлорид (548.4 мл, 12.94 ммоль) в 1.4-диоксане (100 мл) перемешивали в течение ночи при 150°С в азоте. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (7/3) с получением трет-бутил (S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 3,48 ммоль, 67,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 639,3 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(3-йод-6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0703] Раствор трет-бутил (S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (2,22 г, 3,48 ммоль), N-йодсукцинимид (1,57 г, 6,96 ммоль) и n-толуолсульфоновую кислоту (129,5 мг, 0,75 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную систему разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (75/25) с получением трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(3-йод-6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,53 г, 2,00 ммоль, 57,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 765,1 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0704] Раствор метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетата (4,39 г, 22,85 ммоль), трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(3-йод-6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (3,5 г, 4,57 ммоль) и йодид меди (870,0 мг, 4,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл) перемешивали в течение 6 часов при 90°С в азоте. Реакцию разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (75/25) с получением трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 3,54 ммоль, 77,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 707,3 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0705] К раствору N-метил-1-пролинола (70 мг, 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли натрия гидрид (23 мг, 0,57 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Реакцию перемешивали в течение 0,5 часа. К полученной в результате смеси добавляли трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2,8-дифтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,28 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 0,5 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (30%) с получением трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,12 ммоль, 44,1% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 802,1 [М+Н].
Этап 5: 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-N,4-диметил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0706] Раствор трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-8-фтор-7-(6-((4-метоксибензил)(метил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,1 г, 2,66 ммоль) в трифторуксусной кислоте (40 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (2/10) с получением 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-N,4-диметил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (1,2 г, 2,11 ммоль, 79,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 582,1 [М+Н].
Этап 6: 1-((S)-4-((R)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 62а) и 1-((S)-4-((S)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 62b) (2 атропизомера)
[0707] Раствор 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-N,4-диметил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (400,0 мг, 0,69 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (177,3 мг, 1,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) охлаждали до -78°С. К реакции добавляли акрилоил хлорид (62 мг, 0,69 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан --ВЭЖХ и этанол-ВЭЖХ (выдержка 40% этанол -ВЭЖХ за 10 мин); детектор, УФ 220/254 нм) с получением указанных в заголовке соединений. Стереохимия указанных в заголовке соединений была приписана на основании активности.
1
4
[0708] Пример 62а: 1-((S)-4-((R)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (70,9 мг, 0,11 ммоль, 16,2% выход, белое твердое вещество). Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.84 (d,J=1.7 Гц, 1Н), 6.93 - 6.76 (m, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 6.31 (d, J=16.8 Гц, 1Н), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 2Н), 4.20 - 4.15 (m, 2Н), 4.05 (d, J=14.1 Гц, 1Н), 3.76 - 3.72 (m, 1Н), 3.61 (s, 1Н), 3.40 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1Н), 2.54 - 2.50 (m, 1Н), 2.49 - 2.44 (m, 3H), 1.43 (s, 3H).
1
+
4
[0709] Пример 62b: 1-((S)-4-((S)-6-хлор-8-фтор-7-(4-метил-6-(метиламино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (65,1 мг, 0,10 ммоль, 14,9% выход, белое твердое вещество). Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d) δ 7.84 (d, J=1.7 Гц, 1H), 6.85 (d, J=10.7 Гц, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 6.31 (d, J=17.5 Гц, 1H), 5.83 (d, J=10.6 Гц, 1Н), 4.51-4.48 (m, 3H), 4.31 (d, J=13.9 Гц, 2Н), 4.05 (d, J=13.2 Гц, 1H), 3.76 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 3.18 - 3.09 (m, 1Н), 2.88 (s, 4Н), 2.56 (s, 4Н), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 2Н), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Гц, 3H). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 636,1 [М+Н].
Примеры 63а и 63b: 1-((S)-4-((R)-7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 63а) и 1-((S)-4-((S)-7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 63b)
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0710] Раствор N-метил-1-пролинол (3,5 г; 30.39 ммоль) и калия карбонат (5,6 г, 40,58 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-2.8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (10,0 г, 20,24 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 1 часа. После завершения, реакционную систему разводили водой. Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (94:6) с получением трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилинперазин-1-карбоксилата (6.5 г, 11.3 ммоль. 56.1% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 572,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(трибутилетаннил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0711] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-бром-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 1,75 ммоль), гексабутилдитин (2,9 г, 8,85 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформа (181,0 мг, 0,1700 ммоль), трициклогексилфосфин (100,0 мг, 0,3600 ммоль) и лития хлорид (189,0 мг, 4,35 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 105°С в течение 2 часов в азоте. После завершения, реакционную систему разводили дихлорметаном. Полученный в результате раствор промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (19:1) с получением трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(трибутилстаннил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (340 мг, 0,4 ммоль, 24,9% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 784,3 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (3S)-4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0712] Раствор трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-7-(трибутилстаннил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (212,5 мг, 0,27 ммоль), 1-бромизохинолин-3-амин (50,0 мг, 0,2200 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (130,0 мг, 0,1100 ммоль), йодид меди(I) (22,5 мг, 0,1200 ммоль) и лития хлорид (22,5 мг, 0,5200 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 часа в азоте. После завершения, раствор концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (97:3) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,15 ммоль, 70,1% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 636,2 [М+Н]
Этап 4: 1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амин
+
[0713] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(3-аминоизохинолин- 1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (600,0 мг, 0,94 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл, 129,8 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/вод ой (40:60) с получением 1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амина (410 мг, 0,76 ммоль, 81,1% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 536,2 [М+Н]
Этап 5: 1-((S)-4-((R)-7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 63а) и 1-((S)-4-((S)-7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 63b)
4
3
[0714] Раствор 1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)изохинолин-3-амина (410,0 мг, 0,76 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,77 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (76,0 мг, 0,84 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. После завершения, реакцию гасили водой и реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (9:1) и дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xcelect CSH F-pheny OBD Колонна 19*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А:вода(10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В: метанол; скорость потока: 25 мл/мин. Продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ-Колонна: CHIRALPAK IС, 3*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: гексан:ДХМ=3:1 (10 мМ NH3-МеОН)--ВЭЖХ, подвижная фаза В: ЕtOН -ВЭЖХ; скорость потока: 18 мл/мин. Остаток сушили сублимационной сушкой с получением 1-((S)-4-((R)-7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пример 63) (39,7 мг, 0,06 ммоль, 8,8% выход) в виде желтого твердого вещества и 1-((S)-4-((S)-7-(3-аминоизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пример 63b) (47,0 мг, 0,079 ммоль, 10,4% выход) в виде желтого твердого вещества.
+
1
3
[0715] Пример 63а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 590.2 [М+Н], H ЯМР (300 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.54-7.49 (m,1H), 7.39 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 6.88 (s, 1Н), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.39 (dd,J=1.8, 16.5 Гц, 1Н), 5.79 (dd, J=1.8, 10.5 Гц, 1Н), 4.90-4.70 (m, 1Н), 4.67-4.50 (m, 3H), 4.39-4.27(m, 1Н), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1Н), 3.72-3.41 (m, 2Н), 3.40-2.95 (m, 2Н), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.42-1.95 (m, 3H), 1.95-1.69 (m, 3H), 1.50-1.25 (m, 3H). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IG-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (п-гексан / дихлорметан =1/1)(0,1% диэтиламина) / этанол=1/1; скорость потока =1,0 мл/мин; Время удержания: 1,5 мин (более быстрый пик).
+
1
3
[0716]Пример 63b: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 590,2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 7.73 (s, 1Н), 7.65 (d,J=8.1 Гц, 1Н), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.78-6.50 (m, 1H), 6.40 (dd, J=2.l, 16.8 Гц, 1Н), 5.80 (d,J=11.1 Гц, 1Н), 4.80-4.67 (m, 1Н), 4.65-4.45 (m, 3H), 4.45-4.32(m, 1Н), 4.32-4.17 (m, 1Н), 4.12-3.75 (m, 1Н), 3.78-3.43 (m, 2Н), 3.30-3.00 (m, 2Н), 2.97-2.70 (m, 1Н), 2.55(s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1Н), 2.17-2.03 (m, 1Н), 1.99-1.66 (m, 4Н), 1.54-1.35 (m, 3H). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IG-3 (0,46*5 см;3 мкм); обнаружение на 254 нм; (п-гексан / дихлорметан =1/1)(0,1% диэтиламина) / этанол=1/1; скорость потока =1,0 мл/мин; Время удержания: 2,5 мин (более медленный пик).
Примеры 64а и 64b: (S)-5-((((S)-4-((S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-он (Пример 64а) и (S)-5-((((R)-4-((S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-он (Пример 64b) (2 атропизомера)
Синтетический путь
Этап 1: (5S)-5-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]пирролидин-2-он
+
[0717] Раствор (5S)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинола (15,0 г, 130,29 ммоль), имидазол (17,74 г, 260,58 ммоль) и трет-бутил диметилсилил хлорид (29,31 г, 195,43 ммоль) в дихлорметане (300 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (97/3) с получением 25 г (83,6%) (5S)-5-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]пирролидин-2-она в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 230,1 [М+Н]
Этап 2: (5S)-5-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-2-он
+
[0718] К раствору (5S)-5-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]пирролидин-2-он (18,0 г, 78,47 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли натрия гидрид (10,99 г, 274,64 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Потом добавляли йодметан (22,29 г, 156,94 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой и смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 10 г (52,4%) (5S)-5-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-2-она в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 244,1 [М+Н]
Этап 3: (5S)-5-(гидроксиметил)-1-метил-пирролидин-2-он
+
[0719] Раствор (5S)-5-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-2-он (1,06 г, 4,35 ммоль) в HCl/диоксане (30 мл, 4,35 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию концентрировали, рН регулировали до 7~8 с помощью водного натрий бикарбоната. Реакцию концентрировали и полученную в результате смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметан/метанол (95/5) с получением 550 мг (97,8%) (5S)-5-(гидроксиметил)-1-метил-пирролидин-2-она в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 130,1 [М+Н]
Этап 4: трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S)-1-метил-5-оксо-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0720] Раствор (5S)-5-(гидроксиметил)-1-метил-пирролидин-2-она (0,54 г, 4,18 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли натрия гидрид (292,65 мг, 7,32 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат (см. Этап 9 Примера 17а/17b) (1,7 г, 2,09 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (95/5) с получением 1,676 г (86,9%) трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S)-1-метил-5-оксо-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 922,3 [М+Н]
Этап 5: (5S)-5-[[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-2-он
+
[0721] Раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил[амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S)-1-метил-5-оксо-пирролидин-2-ил[метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (1,63 г, 1.77 ммоль) в трифторуксусной кислоте (8 мл) перемешивали при 50°С в течение 24 часов. После завершения, реакцию концентрировали. рН регулировали до 8 с помощью N,N-динзопропилэтиламина. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, C18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (5%~70% за 30 мии); детектор, УФ 254 нм с получением 785 мг (76,1%) (5S)-5-[[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-2-ил[оксиметил]-1-метил-пирролидин-2-она в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 582,2 [М+Н]
Этап 6: (S)-5-((((S)-4-((S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-он (Пример 64а) и (S)-5-((((R)-4-((S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-он (Пример 64b) (2 атронизомера)
+
[0722] К раствору (5S)-5-[[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридин]-6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-2-ил]оксиметил]-1-метил-пирролидин-2-она (463,0 мг, 0,80 ммоль) и N,N-динзопропилэтиламину (513,13 мг, 3,98 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли акрилоил хлорид (57,6 мг, 0.6400 ммоль) при -78°C и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (5%~70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 251 мг неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Смесь диастереоизомеров отделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ - Колонна, CHIRALPAK IE-3 0,46*5 см 3 мкм; подвижная фаза, (Гексан : дихлорметан = 3:1) (0,1% ДЭА) : EtOH = 50:50; детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/мин; Температура: 25°С с получением 96,5 мг (19,1%) (S)-5-((((S)-4-((S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-она в виде белого твердого вещества и 95,1 мг (18,8%) (S)-5-((((R)-4-((S)-4-акрилоил-2-метилпиперазин-1-ил)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фторхиназолин-2-ил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 636,2 [М+Н]
1
+
4
[0723] Пример 64а: Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d, частей на миллион) δ 7.85 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 6.92-6.77 (m, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 6.30 (dd, J=16.8, 3.2 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J=10.8, 8.8 Гц, 1Н), 4.82-4.78 (m, 1Н), 4.52-4.48 (m, 2Н), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.28-4.01 (m, 2Н), 3.87-3.52 (m, 2Н), 3.40-3.44 (m, 1Н), 3.32-3.17 (m, 1Н), 2.92 (s, 3Н), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.46 (d, J=1.2 Гц, 3Н), 2.37-2.27 (m, 2Н), 2.10-2.05 (m, 1Н), 1.43 (d, J=6.8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 636,2 [М+Н] хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IE-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (гексан : ДХМ = 3:1) (0,1% ДЭА)/EtOH = 50/50; скорость потока = 1 мл/мин; время удержания: 1,74 мин (более быстрый пик).
1
+
4
[0724] Пример 64b: Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.85 (d, J=1.6 Гц, 1H), 6.92-6.77 (m, 1H), 6.62 (s, 1Н), 6.30 (dd, J=16.8, 3.2 Гц, 1Н), 5.81 (dd, J=10.8, 8.8 Гц, 1Н), 4.85-4.77 (m, 1Н), 4.53-4.49 (m, 2Н), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.28-4.01 (m, 2Н), 3.87-3.52 (m, 2Н), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 1Н), 2.92 (s, 3Н), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.46 (d, J=1.2 Гц, 3Н), 2.37-2.27 (m, 2Н), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.8 Гц, 3Н). ЖХМС: (ИЭР, m/z): 636,2 [М+Н] хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IE-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (гексан : ДХМ = 3:1) (0,1% ДЭА)/EtOH = 50/50; скорость потока = 1 мл/мин; время удержания: 3,48 мин (более медленный пик).
Пример 65: (E)-1-((S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1ил)-4,4-дифторбут-2-ен-1-он
Синтетический путь
+
[0725] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (см. Этан 3, Пример 61) (0,29 г, 0,53 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,6 мл, 7,79 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 часа. После завершения, реакционную систему концентрировали. Полученную в результате смесь повторно разводили в дихлорметане (3 мл) и добавляли N,N-динзопропилэтиламин (0,18 мл, 1,05 ммоль), (Е)-4,4-дифторбут-2-еновую кислоту (0,07 г,; 0,58 ммоль) и 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,26 г, 0,69 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонны с элюнрованием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 23 мг (E)-1-((S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4,4-дифторбут-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 654,3 [М+Н]. Условия препаративной ВЭЖХ: колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (40%~62% за 7 мин); детектор, УФ 220 нм.
1
[0726] Пример 65: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, частей на миллион) δ 7.94 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 1H), 6.78 (s, 2Н), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 4.84-4.63 (m, 1Н), 4.43-4.22 (m, 2Н), 4.19-3.98 (m, 3Н), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.78-3.42 (m, 2Н), 3.28-3.08 (m, 1Н), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 6Н), 2.18 (q, J=8.4 Гц, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3Н), 1.35-1.23 (m, 3Н).
Пример 66: 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[2-(диметиламино)циклопентокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 2-(диметиламино)циклонсилан-1-ол
+
[0727] К раствору 2-аминоциклонсилан-1-ала (5,0 г, 49,4 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (10 мл) при комнатной температуре в азоте. Добавляли формальдегид (2,8 г) и реакцию перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, разводили водой, и рН раствора регулировали до 9 с помощью бикарбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметан, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-(диметиламино)циклонсилан-1-ола (5 г, неочищенного) в виде желтого масла, который использовал и для следующею этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 129,2 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклонситил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0728] К раствору 2-(диметиламино)циклопентан-1-ола (1,0 г, 7,7 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30 мл) добавляли натрия гидрид (584 мг, 14,6 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-(7-бром-2,6-дихлор-хиназолин-4-ил)-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 5) (2,0 г, 4,2 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Затем, органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1/8) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2 г, 3,52 ммоль, 83% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 568,9 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0729] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-бром-6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (2,0 г, 3,52 ммоль), бис(пинаколато)дибор (8,0 г, 31,3 ммоль), дихлор[1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) (256 мг, 0,35 ммоль) и калия ацетат (1400 мг, 10,9 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в азоте. Реакционную систему разводили этилацетатом (100 мл) и промывали водой (3×100 мл) с получением трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,6 ммоль, 5,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 616,0 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0730] Раствор трет-бутил (3S)-4-(6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1000 мг, 1,8 ммоль), 6-бром-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (500 мг, 1,9 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (120 мг, 0,2 ммоль) и калия фторид (300 мг, 6,5 ммоль) в ацетонитрил (10 мл) и воду (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 часов в азоте. Реакционную систему разводили дихлорметаном (50 мл). Смесь фильтровали через целитовую прокладку и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метиловым спиртом/дихлорметаном (1:13) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,2 ммоль, 14,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 650,1 [М+Н]
Этап 5: 6-[6-хлор-2-[2-(диметиламино)циклопентокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0731] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-(диметиламино)циклопентил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,3 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (5 мл) и дихлорметан (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель концентрировали в вакууме с получением 6-[6-хлор-2-[2-(диметиламино)циклопентокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (150 мг, 0,3 ммоль, 79,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 564,1 [М+Н]
Этап 6: 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[2-(диметиламино)циклопентокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
[0732] Раствор 6-[6-хлор-2-[2-(диметиламино)циклопентокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (250 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и DIEA (171 мг, 1,3 ммоль) добавляли акрилоил хлорид (32 мг, 0,3 ммоль) при -78°С и течение 1 часа. Растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[2-(диметиламино)циклонсинтокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]|прон-2-он-1-она (32 мг, 0,1 ммоль, 11,6% выход) в виде белого твердого вещества.
1
+
6
[0733] Пример 66: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.93 (s, 1Н), 7.42 (d, J-3.4 Гц; 1Н); 6.89 6.80 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.19 (d, J-16.4 Гц, 1H), 5.75 (dd, J-10.4, 2.4 Гц, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.40 4.19 (m, 1H), 4.15-3.89 (m, 2H), 3.62-3.40 (m, 2H), 3.25-3.05 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 8H), 2.13 1.97 (m, 3H), 1.68 1.52 (s, 4H), 1.39 1.25 (m, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 618,2 [M+H]
Примеры 67a и 67b: 1-((S)-4-((R)-7-(3-амино-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4ил)-3-метилпиперазнин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 67а) и 1-((S)-4-((S)-7-(3-амино-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 67b) (2 атронизомера)
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (3S)-4-(7-(3-ацетамидо-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазил-1-карбоксилат
+
[0734] Раствор трет-бутил (S)-4-(6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метоксин)-7-(трибутилетанил)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (см. Пример 63а/63b, Этап 2) (138,0 мг, 0,18 ммоль), N-(1-бром-4-фтор-3-изохинолил)ацетамид (50,0 мг, 0,18 ммоль), тетраксис(трифенилфосфин)палладий (0) (102,0 мг, 0,09 ммоль), йодид меди (I) (17,0 мг, 0,09 ммоль) и лития хлорид (19,0 мг, 0,4400 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 105°С в течение 16 часов в азоте. После завершения, реакцию фильтровали, фильтрат разводили этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (92:8) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(3-ацетамидо-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,08 ммоль, 48,8% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 696,3 [М+Н]
Этап 2: N-(1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-фторизохинолин-3-ил)ацетамид
+
[0735] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(3-ацетамидо-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (800,0 мг, 1,15 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) и дихлорметан (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали и полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (3:7) с получением N-(1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-фторизохинолин-3-ил)ацетамида (500 мг, 0,83 ммоль, 73% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 596,2 [М+Н]
Этап 3: 1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-фторизохинолин-3-амин
+
[0736] Раствор N-(1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпиперолидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-фторизохинолин-3-ил)ацетамида (400,0 мг, 0,67 ммоль) в метиловом спирте (20 мл) и хлористоводородную кислоту (1 мл, 10 ммоль) перемешивали при 25°C в течение 16 часов. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт 1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-фторизохинолин-3-амина (350 мг, 0,63 ммоль, 94,1% выход) непосредственно использовали на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 554,3 [М+Н]
Этап 4: 1-((S)-4-((R)-7-(3-амино-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-местилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 67а) и 1-((S)-4-((S)-7-(3-амино-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 67b) (2 атронизомера)
[0737] Раствор 1-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-фторизохинолин-3-амина (220,0 мг, 0,4000 ммоль) и N,N-динзопропилэтиламин (1 мл, 5,74 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилонлхлорид (36,0 мг, 0,4000 ммоль) и реакцию перемешивали при -78°С в течение дополнительных 30 минут. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на C18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (7:3) с получением неочищенного продукта. Продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ - Колонна: CHIRALPAK IC, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А : гексаган : ДХМ - 1:1 (10 мМ NH3-MeOH) - ВЭЖХ, подвижная фаза В:EtOH - ВЭЖХ; скорость потока: 17 мл/мин с получением 1-((S)-4-((R)-7-(3-амино-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (36,9 мг, 0,060 ммоль, 15,3% выход) в виде белого твердого вещества и 1-((S)-4-((S)-7-(3-амино-4-фторизохинолин-1-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (41,4 мг, 0,068 ммоль, 17,1% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
[0738] Пример 67а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608.2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частей на миллион) δ 8.01-7.74 (m, 2Н), 7.73-7.60 (m, 1Н), 7.40-7.30 (m, 1Н), 7.25-7.17 (m, 1Н), 6.75-7.00 (m, 1Н), 6.33 (s, 2Н), 6.22-6.09 (m, 1H), 5.74 (dd, J=2.4, 10.5 Гц, 1Н), 4.80 (s, 1Н), 4.42-3.95 (m, 5Н), 3.87-3.37 (m, 2Н), 3.29-3.02 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 1Н), 2.68-2.54 (m, 1Н), 2.32 (s, 3Н), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3Н), 1.38-1.25 (m, 3Н). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (n-гексан / дихлорметан = 1/1) (0,1% диэтиламина) / этанол = 1/1; скорость потока = 1,0 мл/мин; Время удержания: 1,4 мин (более быстрый пик).
+
1
[0739] Пример 67b: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608.2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частей на миллион) δ 8.05-7.75 (m, 2Н), 7.73-7.53 (m, 1Н), 7.51-7.30 (m, 1H), 7.27-7.10 (m, 1Н), 7.00-6.6.63 (m, 1H), 6.33 (s, 2Н), 6.22-6.15 (d, J=21, 1Н), 5.74 (dd, J=2.4, 10.5 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.42-3.95 (m, 5H), 3.87-3.37 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.80-1.53 (m, 3H), 1.33-1.17 (m, 3Н). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (n-гексан / дихлорметан = 1/1) (0,1% диэтиламина) / этанол = 1/1; скорость потока = 1,0 мл/мин; Время удержания: 2,4 мин (более медленный пик).
Примеры 68а и 68b: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он (Пример 68а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-он (Пример 68b) (2 атропизомера)
Синтетический путь
+
[0740] Раствор 6-[6-хлор-8-фтор-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хинзолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (см. Этап II, Пример 17) (450,0 мг, 0,79 ммоль), 2-фторакриловую кислоту (64,21 мг, 0,71 ммоль), HATU (451,85 мг, 1,19 ммоль) и N,N-динзопропилэтиламин (408,8 мг, 3,17 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершении, реакцию разводили дихлорметаном и промывали водой. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, C18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (5%~70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 150 мг 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-фтор-проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep С18 OBD Колонна 19*15 мм, 5 мкм, С-0013; подвижная фаза, А: 10 ммоль НСООН в воде, В: АЦН и В% (51%~73% за 7 мии); детектор, УФ 254 нм с получением неочищенного продукта (130 мг) в виде белого твердого вещества. Смесь диастерсоизомеров отделили с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ - Колонна, CHIRALPAK IC-3 0,45*5 см 3 мкм; подвижная фаза, (гексан :дихлорметан = 3:1) (0,1% ДЭА) : EtOH = 50:50; детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/мин; Температура:  25°С с получением 32 мг (6,3%) 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((8)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (при 1,01 мин) в виде белого твердого вещества и 48 мг (9,5%) 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (при 1,41 мин) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 640,2 [М+Н]
1
+
6
[0741] Пример 68а: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.81 (s, 1H), 6.85 (s, 2Н), 6.49 (s, 1Н), 5.37-5.20 (m, 2Н), 4.76 (s, 1H), 4.39 (dd, J=10.8, 6.0 Гц, 1H), 4.18-4.11 (m, 3Н), 4.11-3.93 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 2Н), 3.20-3.03 (m, 1Н), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1Н), 2.37-2.35 (m, 6Н), 2.19-2.14 (m, 1Н), 1.96-1.92 (m, 1Н), 1.70-1.62 (m, 3Н), 1.28 (d, J=6.8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 640,2 [М+Н] хиральная ВЭЖХ CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (гексан : ДХМ = 3:1) (0,1% ДЭА)/EtOH = 50/50; скорость потока = 1 мл/мин; время удержания: 1,00 мин (более быстрый пик).
1
+
6
[0742] Пример 68b: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.79 (s, 1Н), 6.84 (s, 2Н), 6.49 (s, 1Н), 5.37-5.19 (m, 2Н), 4.73 (s, 1Н), 4.37 (dd, J=10.8, 6.0 Гц, 1H), 4.18-4.01 (m, 3Н), 4.01-3.79 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2Н), 3.31-3.03 (m, 1Н), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1Н), 2.37-2.35 (m, 6Н), 2.18-2.14 (m, 1Н), 1.97-1.93 (m, 1Н), 1.70-1.62 (m, 3Н), 1.31 (d, J=6.8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 640,2 [М+Н] хиральная ВЭЖХ CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (гексан : ДХМ = 3:1) (0,1% ДЭА)/EtOH = 50/50; скорость потока = 1 мл/мин; время удержания: 1,41 мин (более медленный пик).
Пример 69: 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-l-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0743] Раствор [(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метанола (300 мг, 2,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли натрия гидрид (206 мг, 1,9 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат (см. Этап 9 Примера 17а/17b) (1,6 г, 1,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа. Реакцию гасили водой. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (30%) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (900 мг, 0,8 ммоль, 44,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 926,4 [М+Н]
Этап 2: 1-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0744] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (900 мг, 0,9 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Реакцию концентрировали с получением 6-[6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (500 мг, 0,7 ммоль, 79% выход) в виде желтого твердого вещества. Затем, к раствору 6-[6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (500 мг, 0,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (1,2 г, 2,7 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли акрилоил хлорид (70 мг, 0,7 ммоль) при -78°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 часа при -78°С, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Органические слои объединяли и концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, CHIRALPAK IC-3 0,46*5 см 3 мкм; подвижная фаза, (гексан : ДХМ = 3:1) (0,1% ДЭА) : EtOH = 50:50; детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/мин; температура: 25°С с получением l-[(3S)-4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (53 мг, 0,1 ммоль, 9,5% выход) (за 1,058 мин) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 640,2 [М+Н]
1
6
[0745] Пример 69: Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-d, частей на миллион) δ 7.80 (s, 1Н), 6.85 (s, 3Н), 6.50 (s, 1Н), 6.25-6.12 (m, 1Н), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.19 (d, J=56.6 Гц, 1Н), 4.71 (s, 1H), 4.51-4.19 (m, 3Н), 4.19-3.91 (m, 2Н), 3.61 (d, J=12.3 Гц, 2Н), 3.45 (m, J=25.6, 11.5, 5.3 Гц, 1H), 3.25-3.02 (m, 1Н), 2.93 (dd, J=10.1, 5.3 Гц, 1Н), 2.42-2.34 (m, 7Н), 2.24-2.05 (m, 1Н), 1.92 (m, J=33.7, 14.9, 10.0, 6.0 Гц, 1Н), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
Пример 70: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0746] К раствору N-метил-1-пролинола (45.0 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (22,0 мг, 0,54 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и смесь перемешивали при 25°C в течение 5 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакционный раствор гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Затем, органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хромматографии на силикагеле с элюированием нетролейным эфиром/этилацетатом (7/3) с получением трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (210 мг, 0,24 ммоль, 93,4% выход). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 862,2 [М+Н]
Этап 2: (S)-6-(6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0747] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,2300 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения растворитель концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (7/3) с получением (S)-6-(6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (90 мг, 0,17 ммоль, 74,3% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 522,2 [М+Н]
Этап 3: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0748] Раствор (5)-6-(6-хлор-2-((1 -метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (100,0 мг, 0,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,74 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (17,0 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. После завершения растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (19,3 мг, 0,034 ммоль, 17,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 576,2 [М+Н]
1
+
6
[0749] Пример 70: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 6.90 (s, 2Н), 6.82 (dd, J=10.0, 16.4 Гц, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.17 (dd, J=2.4, 16.8 Гц, 1Н), 5.74 (dd, J=2.0, 10.4 Гц, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 8Н), 2.96-2.95 (m, 1Н), 2.68-2.65 (s, 1H), 2.35 (s, 3Н), 2.19-2.13 (m, 1Н), 1.97-1.88 (m, 1Н), 1.68-1.60 (m, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 576,2 [М+Н].
Пример 71: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: ((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метанол
+
[0750] Раствор (2S,4R)-1-трет-бутоксикарбонил-4-этокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (600,0 мг, 2,31 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли алюмогидрид лития (352,0 мг, 9,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 6 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением ((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метанола (150 мг, неочищенного) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 160,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0751] К раствору ((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метанол (84,0 мг, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли натрия гидрид (21,6 мг, 0,54 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 6 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (4/1) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,18 ммоль, 67,7% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 906,4 [М+Н]
Этап 3: 6-(6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0752] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (150,0 мг, 0,17 ммоль) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью С18 флэш-хроматографии с элюированием ацетонитрилом/водой (7/3) с получением 6-(6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 0,14 ммоль, 85,4% выход) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 566,2 [М+Н]
Этап 4: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0753] Раствор 6-(6-хлор-2-(((28,4К)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (70,1 мг, 0,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (48,1 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Затем, акрилоил хлорид (12,0 мг, 0,13 ммоль) добавляли по каплям в реакционную систему и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. После завершения, реакцию гасили водой и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-этокси-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (32,9 мг, 0,053 ммоль, 42,9% выход) в виде белого твердого вещества.
1
+
4
[0754] Пример 71: Н ЯМР (300 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 8.09 (s, 1Н), 7.80 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.54 (s, 1Н), 6.89-6.77 (m, 1Н), 6.71-6.66 (m, 1Н), 6.31-6.25 (m, 1Н), 5.86-5.75 (m, 1Н), 4.52-4.48 (m, 2Н), 4.10 (s, 1Н), 3.98 (s, 4Н), 3.93 (s, 4Н), 3.56-3.36 (m, 3Н), 3.17 (s, 1Н), 2.60 (s, 3Н), 2.56-2.47 (m, 1Н), 2.12 (s, 1H), 2.00 (d, J-8.2 Гц, 1H), 1.18 (t, J-7.0 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 620,3 [М+Н].
Пример 72: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]-гентан-5-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил-4-азаспиро[2.4]гентан
3
3
+
[0755] Раствор (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-метилпирролидин-2-он (см. Этап 2 Примеров 64а и 64b) (3,0 г, 12,32 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли CHTi(Oi-Pr) (13,96 г, 49,3 ммоль) при 25°С в азоте. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 0,5 часов. При 0°С добавляли этилмагний бромид (13,14 г, 98,6 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 6 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (7/1) с получением (S)-5-(((третш-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил-4-азаспиро[2,4]гептан (1,5 г, 5,87 ммоль, 47,6% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 256,2 [М+Н]
Этап 2: (S)-(4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанол
+
[0756] Раствор (S)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан (1,4 г, 5,48 ммоль) в HCl/1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (5/1) с получением (S)-(4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанола (300 мг, 2,12 ммоль, 38,8% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 142,1 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0757] Раствор (S)-(4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метанола (148,0 мг, 1,05 ммоль) и натрия гидрид (60%) (50,0 мг, 2,08 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 6 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (8/1) с получением трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (96 мг, 0,11 ммоль, 41,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 888,5 [М+Н]
Этап 4: (S)-6-(6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0758] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (80,0 мг, 0,09 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на силикагелевую колонну с элюированием дихлорметаном/метанолом (7/1) с получением (S)-6-(6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (40 мг, 0,073 ммоль, 81,1% выход). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 548,2 [М+Н]
Этап 5: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0759] Раствор (S)-6-(6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (30,0 мг, 0,05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (22,0 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (5,0 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4-метил-4-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (10,8 мг, 0,018 ммоль, 32,8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 602,3 [М+Н]. Условия препаративной ВЭЖХ: колонка: XBridge Shield RP18 OBD Column; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (40%~62% за 7 мин); детектор, УФ 220 нм.
1
3
[0760] Пример 72: Н ЯМР (400 МГц, CDCl, частей на миллион) δ 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 6.72-6.50 (m, 2Н), 6.48-6.23 (m, 1H), 5.89-5.68 (m, 1Н), 5.03-4.82 (m, 2Н), 4.56 (s, 1Н), 4.34 (s, 1Н), 4.02-3.73 (m, 8Н), 3.17 (s, 1Н), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1Н), 1.89-1.72 (m, 2Н), 0.91 (s, 1Н), 0.67 (s, 1Н), 0.52 (s, 1Н), 0.31 (s, 1Н).
Пример 73: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-(трет-бутил) 2-метил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
+
[0761] Раствор 1-бутил 2-метил (2S)-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (3,0 г, 11,31 ммоль) и лития динзопропиламид (6,8 мл, 13,57 ммоль, 2М в тетрагидрофуране) в тетрагидрофуране (25 мл) перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа в азоте. Йодметан (2,09 г, 14,7 ммоль) добавляли по каплям в реакционную систему и перемешивали при -78°С в течение 5 часов. После завершении, раствор разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали желаемый неочищенный продукт 1-(трет-бутил) 2-метил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,6 г, 9,3097 ммоль, 82,3% выход). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 280,1 [М+Н]
Этап 2: (4,4-дпфтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метанол
+
[0762] Раствор 1-(трет-бутил) 2-метил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (2,5 г, 8,95 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Потом в реакционную систему добавляли алюмогидрид лития (1,36 г, 35,81 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 5 часов. После завершения, раствор разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта (4,4-дифтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил)метанола (1,3 г, 7,87 ммоль, 87,9% выход). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 166,1 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0763] Раствор (4,4-дифтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил)метанола (130,0 мг, 0,79 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Добавляли натрия гидрид (19,0 мг, 0,79 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа, затем добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (400,0 мг, 0,52 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 5 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (9:1) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (286 мг, 0,31 ммоль, 60,1% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 912,4 [М+Н]
Этап 4: 6-(6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0764] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (276,0 мг, 0,30 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (25 мл) перемешивали при 50°С в течение 8 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (97:3) с получением 6-(6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (120 мг, 0,21 ммоль, 69,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 572,2 [М+Н]
Этап 5: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0765] Раствор 6-(6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (110,0 мг, 0,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (75,0 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Затем, в реакционную систему по каплям добавляли акрилоил хлорид (18,0 мг, 0,20 ммоль) добавляли и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((4,4-дифтор-1,2-диметилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (54,5 мг, 0,09 ммоль, 45,3% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
4
[0766] Пример 73: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 626,2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J=9 Гц, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 6.91-6.75 (m, 1Н), 6.70 (d, J=9 Гц, 1Н), 6.34-6.18 (m, 1H), 5.86-5.74 (m, 1Н), 4.49-4.31 (m, 2Н), 4.06-3.84 (m, 8Н), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.01 (m, 1H), 2.69-2.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3Н), 2.30-2.12 (m, 1Н), 1.26 (s, 3Н).
Пример 74: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[1-метил-1-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 2-[(2S)-1 -метилпирролидин-2-ил]пропан-2-ол
[0767] 2-[(2S)-пирролидин-2-ил]пропан-2-ол (1,0 г, 7,74 ммоль) добавляли в 0,2 мл муравьиной кислоты при 0°С с последующими 0,15 мл 40% водного формальдегида. Смесь кипятили с обратным холодильником при 120°C в течение 24 часов. После завершения, смесь подкисляли с помощью 5N хлористоводородной кислоты и выπаривали. Остаток растворили в минимальном количестве воды, насыщали натрия гидроксидом и экстрагировали хлороформом.
+
Объединенные экстракты сушили над карбонатом калия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 510 мг (46%) 2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пропан-2-ола в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, /и/г): 144,3 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0768] К раствору 2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]пропан-2-ола (112,01 мг, 0,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (22 мл) добавляли натрия гидрид (125,13 мг, 3,13 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (300,0 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (4%) с получением 105 мг (30,2%) трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 890,4 [М+Н]
Этап 3: (S)-6-(6-хлор-2-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0769] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (96,0 мг, 0,11 ммоль) в трифторуксусной кислоте (21 мл, 0,11 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. После завершения, реакцию концентрировали. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 550,4 [М+Н]
Этап 4: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[1-метил-1-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0770] К раствору (S)-6-(6-хлор-2-((2-(1-метилпирролидин-2-ил)пропан-2-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (59,0 мг, 0,11 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (55,35 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (19 мл) добавляли акрилоил хлорид (6,8 мг, 0,08 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Потом органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (5%~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep C18 OBD Колонна 19*15 мм, 5 мкм, С-0013; подвижная фаза, А: 10 ммоль аммония бикарбонат в воде, В: АЦН и В% (51%~73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 8 мг (12,3%) 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[1-метил-1-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 604,4 [М+Н].
1
+
6
[0771] Пример 74: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (d,J=9.2 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.59 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.16 (dd, J=16.4, 2.0 Гц, 1H), 5.73 (dd,J=10.8, 2.4 Гц, 1H), 3.83-3.79 (m, 8H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.37 (d, J=9.6 Гц, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.52 (m, 6H). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 604,4 [M+H].
Примеры 75a и 75b: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 75а) и (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 75b)
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридинил]-6-хлор-2-[(1-метилазетидин-2-ил)метокси]хиназолин-4-ил]пинеразин-1-карбоксилат
+
[0772] Раствор (1-метилазетидин-2-ил)метанола (39;5 мг, 0.3 ммоль) и натриия гидрид (60% чистоты) (23,4 мг, 0,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис-(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (150,0 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения, реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония. Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом и объединили органические слои. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением трет-бутил 4-[7-[6-[бис(4-метоксифенил)метил]амино|-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[(1-метилазетидин-2-ил)метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (120,0 мг, 0,1 ммоль, 72% выход) в виде желтой жидкости. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 848,3 [М+Н]
Этап 2: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 75а) и (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 ил)проп-2-ен-1-он (Пример 75b)
4
3
[0773] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[(1-метилазетидин-2-ил)метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (100,0 мг, 0,1 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,6 мл, 35,3 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 12 часов. После завершения, реакцию концентрировали. Полученную в результате смесь повторно разводили в дихлорметане (1 мл) и последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (76,1 мг, 0.5 ммоль) и акрилоил хлорид (17,8 мг, 0,2 ммоль). Реакцию перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Полученный в результате раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: XBridge Prep OBD C18 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: Вода (10 ммоль/л NHHCO), Подвижная фаза В: АЦН; Скорость потока: 60 мл/мин; с получением диастереоизомеров в виде бесцветного масла. Диастереоизомеры выделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (Колонна: CHIRALPAKIE-3, 4,6*50 мм 3 мкм; подвижная фаза А:(гексан:ДХМ=3:1)(0,1%ДЭА): 1РА=80:20) с получением (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пример 75а) (6,1 мг, 0,01 ммоль, 5,5% выход) в виде белого твердого вещества и (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-метилазетидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (Пример 75b) (6,6 мг, 0,01 ммоль, 6% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
6
[0774] Пример 75а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 562.2 [М+Н], H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.05 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.82 (dd, J=16.5, 10.2 Гц, 1H), 6.60 (d, J=8.7 Гц, 1H), 6.17 (dd, J=16.8, 2.4 Гц, 1H), 5.74 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.33 (d, J=5.4 Гц, 2H), 3.85-3.77 (m, 8H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H). Хиральная ВЭЖХ: колонка: CHIRALPAK IE-3 (4,6*50 мм, 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (гексан/ДХМ=3:1) (0,1% ДЭА): 1РА=80:20; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 3,723 мин (более быстрый пик).
+
1
6
[0775] Пример 75b: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 562.2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.60 (d, J=8.7 Гц, 1H), 6.17 (dd, J=16.8, 2.4 Гц, 1H), 5.74 (dd, J=10.5, 2.4 Гц, 1H), 4.30 (d, J=5.4 Гц, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 8H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H). Хиральная ВЭЖХ: колонка: CHIRALPAK IE-3 (4,6*50 мм, 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (гексан/ДХМ=3:1) (0,1% ДЭА): IPA=80:20; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 4,650 мин (более медленный пик).
Пример 76: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(7-(6-(5ис(4-метоксибензил)амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0776] Добавляли раствор 2-[3-(фторметил)азетидин-1-ил]этанола (70,0 мг, 0,5300 ммоль) и натрия гидрид (20,0 мг, 0,5 ммоль, 60% чистоты) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при 25°С в течение 5 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 минут. После завершения, растворитель концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт непосредственно использовали па следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 880,3 [М+Н]
Этап 2: 6-(6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0777] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (241,0 мг, 0,27 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (25:75) с получением 6-(6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (140 мг, 0,25 ммоль, 94,7% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ПЭР, m/z): 540,2 [М+Н]
Этап 3: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1 -ил)проп-2-ен-1-он
[0778] Раствор 6-(6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (140,0 мг, 0,26 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,09 мл, 0.52 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (24,0 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (25:75) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xselect CSH OBD Колонна 30*150 мкм 5 мкм, n; подвижная фаза А: Вода(0,1%ГА), подвижная фаза В: АНН; скорость потока: 60 мл/мин с получением соли муравьиной кислоты 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (16,8 мг, 0,026 ммоль, 10,1% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
[0779] Пример 76: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 594.2 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1Н), 7.78 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.00-6.67 (m, 3H), 6.60 (d, J=8.7 Гц, 1H), 6.17 (dd, J=2.1, 16.5 Гц, 1H), 5.74 (dd, J=2.1, 10.5 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.3 Гц, 1H), 4.42 (d, J=6.3 Гц, 1H), 4.31-4.15 (m, 2H), 3.93-3.70 (m, 8H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 3H).
Пример 77: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2R, 3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: [(2R, 3S)-3-фтор-1 -метил-пирролидин-2-ил]|метанол
+
[0780] Алюмогидрид лития (146,63 мг, 3,86 ммоль) добавляли к раствору (2R,3S)-1-трет-бутоксикарбонил-3-фтор-пирролидин-2-карбоновой кислоты (450,0 мг, 1,93 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) при 0°C. Реакцию затем нагревали до 60°C в течение 1,5 часа. Реакцию охлаждали и гасили водой, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 80 мг (31%) [(2R, 3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метанол в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 134,3 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пипреразин-1-карбоксилат
+
[0781] К раствору [(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метанол (138,85 мг, 1,04 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли натрия гидрид (166,84 мг, 4,17 ммоль) при 0°С. Реакцию нагревали до 25°С и перемешивали в течение 1 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (400,0 мг, 0.52 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/1) с получением 69 мг (15%) трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 880,5 [М+Н].
Этап 3: 6-[6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0782] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (61,0 мг, 0,07 ммоль) в трифторуксусной кислоте (16 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После завершения, реакцию концентрировали. рН регулировали до 10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B: MeCN, В% (5%~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 37 мг 6-[6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 540,3 [М+Н]
Этап 4: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил] проп-2-ен-1-он
+
[0783] К раствору 6-[6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (37,0 мг, 0,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (35,36 мг, 0,27 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) добавляли акрилоил хлорид (3,72 мг, 0,04 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridgePrep С18 OBD Колонна 19*15 мм, 5 мкм, С-0013; подвижная фаза, А: ТФК в воде, В: АЦН и В% (51%~73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 7,5 мг (18,4%) 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2R,3S)-3-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 594,2 [М+Н]
1
+
6
[0784] Пример 77: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.05 (s, 1Н), 7.78 (d, J-8.0 Гц, IH); 7.46 (s, 1Η), 6.91 (s, 2H), 6.98-6.78 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.8, 1H), 6.17 (dd, J- 16.8. 2.0 Гц, 1H); 5.74 (dd; J- 8.8. 2.0 Гц, 1H). 5.09 (d. J=52.0, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.90-3.86 (rn, 6H), 3.76 (s, 2H), 2.94 (d, J - 6.8. 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.49-2.43 (m; 4H), 1.96-1.90 (m, 2H). ЖХ-МС: (ИЭР, mfz): 594,2 [M+H].
Пример 78a: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: ((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метанол
+
[0785] Раствор (1S,2S,5R)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (200,0 мг, 0,88 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Потом добавляли алюмогидрид лития (67,0 мг, 1,77 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 6 часов. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме с получением ((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метанола (90 мг, 0,71 ммоль, 80,4% выход), который переносили непосредственно на следующий этап. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 128,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S, 5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0786] Раствор ((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метанола (100,0 мг, 0,7900 ммоль) и натрия гидрид (32,0 мг, 1,33 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и реакцию перемешивали при 25°С в течение 3 часов. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (97:3) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (56 мг, 0,06 ммоль, 24,6% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 874,4 [М+Н].
Этап 3: 6-(6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0787] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (83,0 мг, 0,09 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Реакцию концентрировали с получением 6-(6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (25 мг, 0,05 ммоль, 89% выход). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 534,2 [М+Н]
Этап 4: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0788] Раствор 6-(6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (50,0 мг, 0,09 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (37,0 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (9,0 мг, 0,10 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. После завершения, раствор гасили водой (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×5 мл). Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xselect CSH OBD Колонна 30*150 мм 5 мкм, n; подвижная фаза А: Вода(0,1%РА), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 60 мл/мин; с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S,5R)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин- 1-ил)проп-2-ен-1-она (15,2 мг, 0,03 ммоль, 46% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
4
[0789]Пример 78а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 588,3 [М+Н], H ЯМР (300 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 8.09 (s, 1Н), 7.80 (d, J=9 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (dd, J=16.8, 10.8 Гц, 1H), 6.71 (d, J=8.7, 1H), 6.29 (dd,7=16.8, 2.1 Гц, 1H), 5.82 (dd, J=10.5, 1.8 Гц, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.05-3.86 (m, 8H), 3.13 (d, J=9 Гц, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.58 (dd, J=9, 3.9 Гц, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.58-1.39 (m, 1H), 0.82-0.63 (m, 1H), 0.45-0.26 (m, 1H).
Пример 78b: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1S,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: ((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метанол
+
[0790] Раствор (1R,2S,5S)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицнкло[3.1.0]гскеан-2-карбоновой кислоты (200,0 мг, 0,88 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 5 минут. Потом добавляли алюмогидрид лития (67,0 мг, 1,77 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 6 часов. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме с получением ((1R, 2S, 5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метанола (86 мг, 0,68 ммоль, 76.8% выход), который переносили далее на следующий этап без очистки. ЖХМС: (ИЭР. m/z): 128,1 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-мстил-3-азабнцнкло[3.1.0]|гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0791] Раствор ((1R, 2S, 5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метанола (100,0 мг, 0,79 ммоль) и натрия гидрид (32,0 мг, 1,33 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (97:3) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (93 мг, 0,11 ммоль, 40,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 874,4 [М+Н]
Этап 3: 6-(6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0792] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (83,0 мг, 0,09 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Реакцию концентрировали с получением 6-(6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (40 мг, 0,09 ммоль, 70,2% выход). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 534,2 [М+Н]
Этап 4: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0793] Раствор 6-(6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (50,0 мг, 0.09 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (37,0 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. Потом добавляли акрилоилхлорид (10 мг, 0,10 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. После завершения, раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. Неочищенный продукт дополнительно выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xselect CSH OBD Колонна 30*150 мм 5 мкм, n; подвижная фаза А: Вода(0,1%FA), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 60 мл/мин; с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((1R,2S,5S)-3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (15,4 мг, 0,026 ммоль, 37,8% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
4
[0794] Пример 78b: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 588,2 [М+Н], H ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 8.11 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.83 (dd, J=10.8, 10.4 Гц, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.29 (dd, J=16.8, 1.6 Гц, 1H), 5.82 (dd, J=10.6, 2 Гц, 1H), 4.72-4.56 (m, 1H), 4.55-4.37 (m, 1H), 4.14-3.68 (m, 8H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.79 (d, J=9.6 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 2H), 0.83-0.69 (m, 1H), 0.63-0.47 (m, 1H).
Примеры 79а и 79b: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-си-1-он и (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-си-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбокситат
+
[0795] Раствор 1-диметиламино-2-пропанол (40,0 мг, 0,39 ммоль) и натрия гидрид (10,0 мг, 0,4200 ммоль, 60% чистоты) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 15 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию концентрировали. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 850,2 [М+Н]
Этап 2: 6-(6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0796] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (243,0 мг, 0,29 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию концентрировали в вакууме и полученный в результате продукт использовали непосредственно на следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 510,2 [М+Н]
Этап 3: (R)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он и (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
3
[0797] Раствор 6-(6-хлор-2-((1-(диметиламино)пропан-2-ил)окси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (60,0 мг, 0.12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина(0,06 мл, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при -78°C в течение 5 минут. Потом добавляли акрилонлхлорид (11,0 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. После завершения, реакцию концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xsclect CSH OBD Колонна 30*150 мкм 5 мкм, n; подвижная фаза А: Вода(0,1%FA), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 60 мл/мин. Полученный продукт очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ - Колонна: CHIRALPAK [С, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: гекеан:ДХМ-3:1 (10 мМ NH-МеОН)-ВЭЖХ; подвижная фаза В: МеОН-ВЭЖХ; скорость потока: 18 мл/мин с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[1S)-2-(диметиламино)-1-метил-этокси[хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (8,1 мг, 0,014 ммоль, 12,2% выход) в виде белого твердого вещества и 1-[4-[7-[6-амино-3 (трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[(1R)-2-(диметиламино)-1-метил-этокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (9,5 мг, 0,016 ммоль, 14,3% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
[0798] Пример 79а: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 564,2 [М+Н], Н ЯМР (400 МГц, ДМСО), частей на миллион) δ 8.03 (s, 1Н), 7.79 (d, J=8.0, 1Η), 7.43 (s, 1H), 6.89 (s, 2Η), 6.89-6.72 (m,1H), 6.58 (d, J=12.0, 1H), 6.17 (dd, J - 2.4, 16.8 Гц, 1Η), 5.74 (dd, J - 2.4, 10.4 Гц, 1Η), 5.41-5.23 (m, 1H), 3.95-3.62 (m, 8H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.35-1.20 (m, 3Н). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK [C-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (n-гексан/дихлорметан - 3/1)(0,1% дилтиламина) / метанол - 7/3; скорость потока - 1,0 мл/мин: Время удержании: 2.2 мин (более быстрый пик).
+
1
[0799] Пример 79b: ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 564,2 [М+Н], Н ЯМР (400 МГц. ДМСО. частей на миллион) δ 8.03 (s, 1Н), 7.78 (d, J=В. В, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 6.89 (s, 2Н), 6.85-6.72 (m, 1Н), 6.60 (d, J=8.8, 1Н), 6.17 (dd, J-2.4, 16,8 Гц, 1Η). 5.74 (dd, J- 2.4, 10.4 Гц; 1H); 5.41-5.23 (m. 1H); 3.93-3.65 (m, 8H); 2.64-2.54 (m, 1H). 2.40-2.28 (m, 1H); 2.19 (s. 6H). 1.40-1.29 (m, 3Н). Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IC-3 (0,46*5 см; 3 мкм); обнаружение на 254 нм; (n-гексан / дихлорметан - 3/1)(0,1% диэтиламина) / метанол - 7/3: скорость потока - 1.0 мл/мин; Время удержания: 3,0 мин (более медленный пик).
Пример 80: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: (1-метилпирролидин-2,5-диил)диметанол
+
[0800] Раствор трет-бутил 2,5-бис(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1500,0 мг, 6,49 ммоль) и алюмогидрид лития (369,0 мг, 9,72 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали при 25°С в течение 8 часов. После завершения, реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (1:4) с получением (1-метилпирролидин-2,5-диил)диметанола (500 мг, 3,44 ммоль, 53,1% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 146,2 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(гидроксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0801] Раствор (1-метилпирролидин-2,5-диил)диметанола (76,0 мг, 0,52 ммоль) и натрия гидрид (40,0 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию гасили водой и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (5:95) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(гидроксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,13 ммоль, 51,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 892,4 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0802] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(гидроксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин- 1-карбоксилата (100,0 мг, 0,11 ммоль) и натрия гидрид (9,0 мг, 0,23 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 5 минут. Потом добавляли йодметан (32,0 г, 0,23 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (97:3) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг, 0,055 ммоль, 49,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 906,4 [М+Н].
Этап 4: 6-(6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0803] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (10,0 мг, 0,01 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (0,8 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. После завершения, реакцию концентрировали в вакууме и неочищенный продукт использовали непосредственно на следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 566,3 [М+Н]
Этап 5: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
4
3
[0804] Раствор 6-(6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (100,0 мг, 0,17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,06 мл, 0,33 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (15,0 мг, 0,17 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. После завершения, реакцию гасили водой и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (95:5) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: XBridge Prep OBD C18 Колонна, 30×150 мкм 5 мкм; подвижная фаза А: Вода (10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В: АЦН; скорость потока: 60 мл/мин с получением формата 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((5-(метоксиметил)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (34,4 мг, 0,051 ммоль, 30,2% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
[0805] Пример 80: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 620,4 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, MeOD, частей на миллион) δ 8.09 (s, 1Н), 7.80 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.82 (dd, J=10.5, 16.8 Гц, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.27 (dd, J=1.8, 16.8 Гц, 1H), 5.80 (dd, J=1.8, 10.5 Гц, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.10-3.89 (m, 10H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.78-2.53 (m, 3H), 2.20-1.87 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 2H).S
Примеры 81a и 81b: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 81а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 81b) (2 атропизомера)
Синтетический путь
Этап 1: 3-бром-2,4-дифтор-6-йоданилин
+
[0806] Раствор 3-бром-2,4-дифторанилина (10,0 г., 48,08 ммоль) и сульфат серебра (14,98 г, 48,32 ммоль) и йод (13,5 г, 53,15 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 часов. Реакцию фильтровали, и фильтрат концентрировали на силикагеле. Полученную в результате смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием петролейным эфиром с получением 3-бром-2,4-дифтор-6-йоданилина (15 г, 44,92 ммоль, 93,4% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 333,9 [М+Н]
Этап 2: метил 2-амино-4-бром-3,5-дифторбензоат
+
[0807] В моноксиде углерода, раствор 3-бром-2,4-дифтор-6-йоданилина (15,0 г, 44,92 ммоль) и дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (3,3 г, 4,51 ммоль) в метаноле (500 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 минут. Потом добавляли триэтиламин (21 мл, 314,47 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 8 часов. Растворитель концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (3/97) с получением метил 2-амино-4-бром-3,5-дифтор-бензоата (8,6 г, 32,3 ммоль) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 266,0 [М+Н]
Этап 3: 7-бром-6,8-дифторхиназолин-2,4-диол
+
[0808] Раствор метил 2-амино-4-бром-3,5-дифтор-бензоата (15,0 г, 56,4 ммоль) и NaOH (4,5 г, 112,8 ммоль) в воде (300 мл) и метанол (300 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 часов. После исчезновения метил 2-амино-4-бром-3,5-дифтор-бензоата, реакционную систему промывали диэтиловым эфиром. Затем, рН раствора регулировали до 4 с помощью НОАс (30 мл, 56,4 ммоль). К полученному в результате раствору добавляли KOCN (11,4 г, 140,53 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 3 часов. Эту операцию повторяли три раза до тех пор, пока на ЖХМС не была образована большая часть промежуточного соединения. Потом добавляли NaOH (90 г, 2256 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения, рН реакционной системы регулировали до 4 с помощью концентрированной хлористоводородной кислоты. Твердые вещества собирали после фильтрации и промывали водой с получением 7-бром-6,8-дифторхиназолин-2,4-диола (5 г, 18,049 ммоль, 32% выход) в виде красного твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 276,9 [М+Н]
Этап 4: 7-бром-2,4-дихлор-6,8-дифторхиназолин
3
+
[0809] Раствор 7-бром-6,8-дифтор-хиназолин-2,4-диола (5,0 г, 18,05 ммоль) в POCl (150 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 минут. Потом добавляли N,N-диизопропилэтиламин (46,7 мг, 361,0 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 3 часов. После завершения, растворитель концентрировали в вакууме с получением 7-бром-2,4-дихлор-6,8-дифтор-хиназолина (4 г, желтое масло, неочищенный), который использовали для следующего этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 312,9 [М+Н]
Этап 5: трет-бутил (S)-4-(7-бром-2-хлор-6,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0810] К раствору 7-бром-2,4-дихлор-6,8-дифтор-хиназолина (4 г, неочищенный) в дихлорметане (120 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (10 мл), полученный в результате раствор перемешивали при 20°С в течение 5 минут, затем добавляли трет-бутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (5,96 г, 29,8 ммоль) и реакцию перемешивали при 20°С в течение 5 часов. После завершения, полученный в результате раствор промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/4) с получением трет-бутил (S)-4-(7-бром-2-хлор-6,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (4,6 г, 9,6 ммоль, 65% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 477,0 [М+Н]
Этап 6: трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0811] Смесь трет-бутил (S)-4-(7-бром-2-хлор-6,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,1 ммоль) и калия фторида (2,5 г, 43,0 ммоль) в ДМСО (25 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 часов в азоте. Реакцию фильтровали, фильтрат разводили этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (10/1) с получением трет-бутип (S)-4-(7-бром-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1,3 ммоль, 62,1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 461,1 [М+Н]
Этап 7: трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0812] К раствору трет-бутил (S)-4-(7-бром-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,08 ммоль), (6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)бороновой кислоте (850,0 мг, 2,17 ммоль), дихлорметановому комплексу 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида (90,0 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и воде (6 мл) добавляли калия фосфат (460,0 мг, 2,17 ммоль) при 65°С в азоте. Полученный в результате раствор перемешивали при 65°С в течение 3 часов. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (9/1) с получением трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (650 мг, 0,89 ммоль, 82,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 729,3 [М+Н].
Этап 8: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0813] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,69 ммоль) и n-толуолсульфоновую кислоту (12,0 мг, 0,07 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 минут. Потом добавляли NIS (309,0 мг, 1,37 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (30/1) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (200,0 мг, 0,23 ммоль, выход 34,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 855,2 [М+Н].
Этап 9: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0814] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-йод-4-метилпиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 0,59 ммоль) и CuI (450,0 мг, 2,36 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 минут. Затем, добавляли метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (1130,0 мг, 5,88 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 3 часов в азоте. Реакцию концентрировали и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (20/1) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (430 мг, 0,54 ммоль, 92,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 797,3 [М+Н].
Этап 10: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0815] Раствор ((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метанола (168,0 мг, 1,26 ммоль) и NaH (101,6 мг, 2,54 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,6,8-трифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (500,0 мг, 0,63 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (4/1) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 0,38 ммоль, 61,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 910,4 [М+Н]
Этап 11: 6-(6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
[0816] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (350,0 мг, 0,38 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 часов. После завершения, растворитель концентрировали в вакууме с получением 6-(6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (200 мг, неочищенного), который использовали для следующего этапа без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 570,2 [М+Н]+
Этап 12: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 81а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 81b) (2 атропизомера)
[0817] Раствор 6-(6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (400,0 мг, 0,70 ммоль) и DIEA (274,0 мг, 2,12 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 мин. Потом добавляли акрилоилхлорид (64,0 мг, 0,71 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. После завершения, раствор гасили водой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью последовательной препаративной ВЭЖХ и хиральной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений. Стереохимия указанных в заголовке соединений была приписана на основании активности.
1
4
[0818] Пример 81а: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R-)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (67,7 мг, 0,11 ммоль, 15,5% выход, белое твердое вещество). Н ЯМР (300 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.53 (dd, J=9.9, 8.1 Гц, 1Н), 6.89 - 6.72 (m, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.31 - 6.25 (m, 1Н), 5.81 (dd, J=18, 10.5 Гц, 1Н), 5.35 - 5.03 (m, 1Н), 4.81 (s, 1Н), 4.64 - 4.31 (m, 3H), 4.31 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.45 (m, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1Н), 2.55 (s, 3H), 2.45 (d, J=1.5, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 1H),2.17 - 1.98(m, 1Н), 1.40 (d, J=6.6 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 624,3 [M+H]+. Хиральная ВЭЖХ: колонка: CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 мм 3 мкм; подвижная фаза: (гексан:ДХМ=3:1)(0,1%ДЭА):EtOH=80:20, скорость потока: 1,0 мл/мин; время удержания: 1,836 мин (более быстрый пик).
1
4
[0819] Пример 81b: 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он H ЯМР (300 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.53 (dd, J=9.9, 8.1 Гц, 1Н), 6.94 - 6.71 (m, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.38 - 6.20 (m, 1Н), 5.81 (dd, J=18, 10.5 Гц, 1Н), 5.45 - 5.03 (m, 1Н), 4.81 (s, 1Н), 4.64 - 4.31 (m, 3H), 4.31 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.45 (m, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 1Н), 2.55 (s, 3H), 2.45 (d, J - 1.5, 3H), 2.39 - 2.20 (m, 1Н), 2.17 - 1.78 (m, 1Н), 1.40 (d, J=6.6 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 624,3 [М+Н]+. Хиральная ВЭЖХ: колонка: CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 мм 3 мкм; подвижная фаза: (гексан:ДХМ=3:1)(0,1%ДЭА):EtOH=80:20, скорость потока: 1,0 мл/мин; время удержания: 2,322 мин (более быстрый пик). Примеры 82a и 82b: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифтометил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хипазолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторирон-2-он-1-он (Пример 82a) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амио-4-метил-3-(трифтометил)придин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S;4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-он-1-он (Пример 82b)
Синтетический путь
+
4
3
3
[0820] Раствор 6-|6-хлор-8-фтор-2-||(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил|метокси|-4 -|(2S)-2-метилпиперазин-1-ил|хипазолин-7-ил|-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (полученный в качестве промежуточного соединения на Этапе 2 Примера 69) (0,6 г, 1,02 ммоль), 2-фторакриловую кислоту (0,09 г, 1,02 ммоль), HATU (0,58 г, 1,54 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (397 мг, 3,07 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при к.т.в течение 2 часов. После завершения, реакционную систему разводили водой и экстрагировали дихлорметаном. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и хиральной ВЭЖХ с получением 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (55,2 мг, 0,084 ммоль, 8,2% выход) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-фторпроп-2-ен-1-она (42,8 мг, 0,065 ммоль, 6,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 658,3 [М+Н]. Условия препаративной ВЭЖХ: колонка: XBridge Shield RP18 OBD Колонна, 30*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А:Вода(10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В:АЦН; скорость потока:60 мл/мин;, хиральная ВЭЖХ CHIRALPAK IC, 3*25 см,5 мкм; подвижная фаза А:гексан:ДХМ=3:1(10 мМ NH-МеОН)-ВЭЖХ, подвижная фаза В:EtOH-ВЭЖХ; скорость потока:2 мл/мин.
1
4
[0821] Пример 82а H ЯМР (300 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.82 (s, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 5.42 - 5.02 (m, 3Н), 4.82 (s, 1Н), 4.50 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 4.42 - 3.93 (m, 3Н), 3.86 - 3.39 (m, 4H), 3.21-3.00 (m, 1H), 2.77 - 2.51 (s, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 1.92 (m, 2Н), 1.43 (d, J=6.7 Гц, 3Н).
1
4
[0822] Пример 82b H ЯМР (300 МГц, метанол-d, частей на миллион) 5 7.82 (s, 1Н), 6.60 (s, 1H), 5.51 - 5.00 (m, 3Н), 4.82 (s, 1H), 4.50 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 4.46 - 3.93 (m, 3Н), 3.88 - 3.39 (m, 4H), 3.26 - 3.00 (m, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 3Н), 2.40 - 1.90 (m, 2Н), 1.43 (d, J=6.7 Гц, 3Н). Примеры 83а, 83b, 83 с и 83d: 2-((R)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83а); 2-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S;4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хипазолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетопитрил (Пример 83b),
2-((R)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83 с); и
2-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S;4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилопил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83d)
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0823] Раствор 7-бром-2,6-дихлор-8-фторхиназолин-4(3Н)-она (3,9 г, 12,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,5 г, 50,3 ммоль) в дихлорметане (80 мл) перемешивали при 20°С в течение 5 минут. Добавляли метансульфоновый ангидрид (8,8 г, 50,3 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 20 минут. Затем, добавляли 2-пиперазин-2-илапетонитрил (5,0 г, 40,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (9,7 г, 75,5 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение дополнительного 1 часа. После полного преобразования в желаемый продукт, добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (32,7 г, 150 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Реакцию выливали в сортировочную воронку и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/4) с получением трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (4,9 г, 9,4 ммоль, 75,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 518,0, 520,0 [М+Н].
Этап 2: трет-бутл 4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0824] Раствор трет-бутил 4-(7-бром-2,6-дихлор-8-фтор-хиназолин-4-ил)-2-(цианометил) пиперазин-1-карбоксилата (9,7 г, 18,7 ммоль) и калия фторид (43,7 г, 752,6 ммоль) в DMA (200 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 часов. Реакцию фильтровали, разводили этилацетатом (1 л) и промывали солевым раствором (200 мл*5). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/5) с получением трет-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (6,6 г, 13,1 ммоль, 70,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 502,0, 504,0 [М+Н]
Этап 3: mpem-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0825] Раствор mpem-бутил 4-(7-бром-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил)-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (5,5 г, 10,9 ммоль), [6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]бороновую кислоту (12,0 г, 30,6 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферронен-палладий(11)дихлорид (1,32 г, 1,8 ммоль) и калия фосфат (5,12 г, 24,1 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) и воду (80 мл) перемешивали при 65°С в течение 2 часов в азоте. Реакционную систему фильтровали, и фильтрат разводили дихлорметаном (500 мл) и промывали солевым раствором (50 мл × 5). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/3) с получением трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 6,5 ммоль, 59,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 770,3 [М+Н].
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-йод-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(пианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0826] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (5,0 г, 6,5 ммоль) и ацетат серебра (2,7 г, 16,3 ммоль) и йод (4,97 г, 19,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 4 часов. Реакцию фильтровали. Фильтрат разводили этилацетатом (250 мл) и промывали раствором, насыщенным тиосульфатом натрия (100 мл × 5). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/3) с получением трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-йод-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (4,8 г, 5,4 ммоль, 82,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 896,2 [М+Н].
Этап 5: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0827] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-йод-4-метил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (2,5 г, 2,8 ммоль) и метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (13,4 г, 69,8 ммоль), и йодид меди (5,3 г, 27,9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (80 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 часов. Реакцию фильтровали. Фильтрат разводили этилацетатом (400 мл) и промывали солевым раствором (100 мл × 5). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (1/3) с получением трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 2,6 ммоль, 94,1% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 838,4 [М+Н].
Этап 6: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-фтор-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-2-проп-2-инил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0828] Раствор [(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метанол (420,37 мг, 3,16 ммоль) в тетрагидрофуране (43 мл) добавляли натрия гидрид (180,39 мг, 4,51 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-2-(цианометил)пиперазин-1-карбоксилата (944,0 мг, 1,13 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (4%) с получением трет-бути л 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-фтор-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-2-проп-2-инил-пиперазин-1-карбоксилата (929 мг, 0,98 ммоль, 86,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, miz): 951,3 [М+Н].
Этап 7: 2-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрил
+
[0829] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-фтор-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-2-проп-2-инил-пиперазин-1-карбоксилат (909,0 мг, 0,96 ммоль) в трифторуксусной кислоте (91 мл, 0,96 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После завершения, реакцию концентрировали и остаток разводили дихлорметаном и рН регулировали до 10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Смесь концентрировали и Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, B% (5% ~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 2-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (373 мг, 0,61 ммоль, 63,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 611.2 [М+Н].
Этап 8: 2-((R)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83а); 2-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83b); 2-((R)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1 -метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1 -(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83c); и 2-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1 -(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (Пример 83d)
[0830] Раствор 2-[4-[7-[6-амино-4-метил-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-2-ил]ацетонитрила (373,0 мг, 0,61 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (393,75 мг, 3,05 ммоль), HATU (232,12 мг, 0,61 ммоль) и 2-фторакриловую кислоту (71,46 мг, 0,79 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, полученную в результате реакцию концентрировали. Неочищенный продукт очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep С18 OBD Колонна 19*15 мм, 5 мкм, С-0013; подвижная фаза, А: 1 ммоль FA в воде, В: АЦН и B% (51%~73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 480 мг 2-(4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрила в виде белого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ со следующими условиями (Колонна, CHIRALPAK IE-3 4,6*50 мм 3 мкм; подвижная фаза, гексан (0,1%ДЭА):EtOH=50:50; детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/мин; Температура: 25°С) и (Колонна, CHIRAL Cellulose-SB4,6*100 мм 3 мкм; подвижная фаза, MtBE (0,1%ДЭА):EtOH=70:30; детектор, 254 нм; Поток, 1,0 мл/мин; Температуре: 25°С) с получением указанных в заголовке соединений. Стереохимия указанных в заголовке соединений была приписана на основании данных активности.
1
+
4
[0831] Пример 83а: 2-((R)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)апетонитрил; (62,4 мг, 0,09 ммоль, 15% выход, белое твердое вещество). H ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.96 (d, J=1.6 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.42 - 5.12 (m, 3H), 5.11 - 4.90 (m, 1Н), 4.58 - 4.40 (m, 4H), 4.35 - 4.01 (m, 1Н), 3.91 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1Н), 3.18 - 3.07 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 1Н), 2.57 (s, 3H), 2.46 (d, J=1.2 Гц, 3H), 2.36 -2.25 (m, 1Н), 2.12 - 1.96 (m, 1H). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 683,3 [М+Н]. Хиральная ВЭЖХ: CHIRAL Cellulose-SB, 4,6*100 мм, 3 мкм; обнаружение на 214 нм; MtBE (0,1% ДЭА): EtOH=70:30; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 2,041 мин (первый пик).
1
+
4
[0832] Пример 83b: 2-((S)-4-((S)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2s,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)апетонитрил (64 мг, 0,09 ммоль, 15,3% выход, белое твердое вещество). Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.96 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.42 - 5.12 (m, 3H), 5.11 - 4.92 (m, 1Н), 4.53 - 4.40 (m, 4H), 4.38 - 4.00 (m, 1Н), 3.89 - 3.59 (m, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 1Н), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 1Н), 2.73 - 2.62 (m, 1Н), 2.57 (s, 3H), 2.46 (d, J=1.6 Гц, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 2.15 1.91 (m, 1H). ЖХМС: (ИЭР, m/z): 683,3 [М+Н]. Хиральная ВЭЖХ: CHIRAL Cellulose-SB, 4,6*100 мм, 3 мкм; обнаружение на 214 нм; MtBE (0,1% ДЭА): EtOH=70:30; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 2,704 мин (второй пик)
1
+
4
[0833] Пример 83 с: 2-((R)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил (40,2 мг, 0,0589 ммоль, 9,6% выход, белое твердое вещество). H ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.96 (d,J=1.6 Гц, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.42 - 5.11 (m,3H),5.08 - 4.93 (m, 1Н), 4.66 - 4.39 (m, 4H), 4.38 - 4.10 (m, 1Н), 3.89 - 3.49 (m, 4H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.76 - 2.63 (m, 1Н), 2.59 (s, 3H), 2.46 (d, J=1.2 Гц, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1Н), 2.16 - 1.98 (m, 1Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 683,3 [М+Н]. Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 мм, 3 мкм; обнаружение на 254 нм; гексан (0,1% ДЭА): EtOH=50:50; скорость потока = 1 мл/мин; время удержания: 2,395 мин (третий пик).
1
+
4
[0834] Пример 83d: 2-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-1-(2-фторакрилоил)пиперазин-2-ил)ацетонитрил. (92,1 мг, 0,13 ммоль, 22,1% выход, белое твердое вещество). H ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.96 (d, J=1.6 Гц, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.43 - 5.14 (m, 3H), 5.11 - 4.91 (m, 1Н), 4.62 - 4.40 (m, 4H), 4.37 - 3.98 (m, 1Н), 3.90 - 3.47 (m, 4H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 1Н), 2.61 (s, 3H), 2.46 (d, J=4.0 Гц, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 1Н), 2.15 - 1.99 (m, 1Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 683,3 [М+Н]. Хиральная ВЭЖХ: CHIRALPAK IE-3, 4,6*50 мм, 3 мкм; обнаружение на 254 нм; гексан (0,1% ДЭА): EtOH=50:50; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 3,052 мин (четвертый пик)
Примеры 84а и 84b: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 84а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 84b) (2 атропизомера)
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис](4-метоксифенил)метил[амино]-3,4-диметил-2-пиридил|-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил-|-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0835] Раствор трет-бутил (3S)-4-|7-|6-|бис|(4-метоксифенил)метил|амино|-3-йод-4-метил-2-пиридил|-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил|-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (4,00; 4;5 ммоль) и бис(трифенилфосфил)палладий([[)хлорид (321,8 м; 0,4 ммоль) в 1,4-диоксанс (40 мл) перемешивали при 25°С в течение 5 минут в азоте. Потом добавляли диметилцинк в толуоле (1,2 М) (7,6 мл, 9,1 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 20 часов. После завершения, реакцию гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматограф и на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (10/1) с получением трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3,4-диметил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (3,00 г, 3,9 ммоль, 86,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС (ПЭР, m/z): 759,3 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3,4-диметил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат
+
[0836] Раствор [(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил] метанола (1052,2 мг, 7,9 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 минут. Затем, добавляли натрия гидрид (60% чистоты) (632,1 мг, 15,8 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3,4-диметил-2-пиридил]-6-хлор-2,8-дифтор-хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилат (3,0 г, 3,9 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3,4-диметил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (2,4 г, 2,7 ммоль, 69,6% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 872,4 [М+Н].
Этап 3: 6-[6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1 -метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4,5-диметил-пиридин-2-амин
+
[0837] Раствор трет-бутил (3S)-4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3,4-диметил-2-пиридил]-6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]-3-метил-пиперазин-1-карбоксилата (2,4 г, 2,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (9 г, 82,5 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием ацетонитрилом/водой (40:60) с получением 6-[6-хлор-8-фтор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хиназолин-7-ил]-4,5-диметил-пиридин-2-амина (1,2 г, 2,2 ммоль, 82% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 532,2 [М+Н].
Этап 4: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 84а) и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 84b) (2 атропизомера)
4
3
[0838] Раствор 6-|6-хлор-8-фтор-2-||(2S;4R)-4-фтор-1-метил-пирролидин-2-ил |метокси|-4-|(2S)-2-метилпиперазин-1-ил|хиназолин-7-ил |-4,5-диметл-пиридин-2-амин (900,0 мг; 1,6 ммоль), акриловую кислоту (97,5 мг; 1,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (654,6 мг; 5,0 ммоль) в дихлорметанс (9 мл) перемешивали при -78°C в течение 2 минут. Затем, добавляли HATU (643,2 мг; 1,6 ммоль) при -78°C в течение 1 часа. После завершения, реакцию гасили водой, экстрапировали этилацетоном, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10/1) с получением 197 мг неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: XBridge Prep OBD C18 Колонна; 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза А:Вода (10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В:ЛЦН; скорость потока: 60 т мл/мин; с получением 117 мл желаемого продукта. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ - Колонна, CHIRALPAK [С-3, 0,46*5 см; 3 мкм; подвижная фаза; MIBE (0,3% IPAmic):МеОН-50:50; детектор; УФ 254 нм. Более быстрый ник получали при 1,142 мин. Более медленный пик получали при 1,629 мин с получением 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S;4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (38 мг; 0,06 ммоль; 3,8% выход) в виде белого твердого вещества и 1-((S)-4-((S)-7-(6-амино-3,4-диметилпиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((2S,4R)-4-фтор-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (35,1 мг; 0,06 ммоль; 3,5% выход) в виде белого твердого вещества.
1
+
6
[0839] Пример 84а: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.82 (s, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.26 - 6.11 (m, 1H), 5.81 - 5.66 (m, 3Н), 5.18 (d,J=56.2 Гц, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 3Н), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.38 (m, 3Н), 3.26 - 2.85 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.87(m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.28 (d,.7=6.5 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 586,3 [M+H]. Хиральная ВЭЖХ: колонка: CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 мм 3 мкм; обнаружение на 254 им; МТБЭ (0,3% IPAmine):MeOH=50:50; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 1,136 мин; (более быстрый пик).
1
+
6
[0840] Пример 84b: H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.82 (s, 1H), 6.95 - 6.74 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 1H), 5.84 - 5.65 (m, 3H), 5.19 (d, J=56.1 Гц, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.49 - 4.22 (m, 3Н), 4.21 - 3.88 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 1H), 2.41 (s, 3Н), 2.20 (s, 3Н), 2.13 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 3Н), 1.30 (d, J=6.5 Гц, 3Н). ЖХМС (ИЭР, m/z): 586,3 [М+Н]. Хиральная ВЭЖХ: колонка: CHIRALPAK IC-3, 4,6*50 мм 3 мкм; обнаружение на 254 нм; МТБЭ (0,3% IPAmine):MeOH=50:50; скорость потока=1 мл/мин; время удержания: 1,629 мин (более медленный пик).
Пример 85: (Е)-1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-гидроксибут-2-ен-1-он
Синтетический путь
[0841] Раствор 6-((R)-6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазил-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (см. Этап 11 Примера 17а/17b) (156,0 мг; 0,27 ммоль); 4-гидрокси-бут-2-словую кислоту (42,06 мг; 0,41 ммоль); N,N-диизопропмлэтиламин (141.72 мг; 1,1 ммоль) и HATU (156,64 мг; 0,4100 ммоль) в дихлорметане (6,5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию разводили дихлорметаном и промывали солевым раствором. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, C18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:McCN, B% (5%~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 им с получением 117 мг (65,3%) желаемого атропизомера (Е)-1 -((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-гидроксибут-2-еи-1-она в виде белого твердого вещества.
+
1
6
[0842] Пример S5: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 652,3 [М+Н], H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 7.83 (s, 1Н), 6.83 - 6.79 (m, 3Н), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.03 - 5.01 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.47 - 4.23 (m, 3Н), 4.15 - 3.88 (m, 4H), 3.65 - 3.30 (m, 3Н), 3.24 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 3Н), 2.37 - 2.32 (m, 3Н), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 3Н), 1.27 (s, 3Н).
Пример 86: (Е)-1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифтометил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-хлорбут-2-он-1-он
Синтетический путь
[0843] Раствор желаемого атропизомера 6-((R)-6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метпл-5-(трифторметил)пиридин-2-ампиа (см. Этап II Примера 17а/17b) (108,0 мг; 0,190 ммоль); (Е)-4-хлорбут-2-оповую кислоту (20,63 мг; 0,1700 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (98,11 мг; 0,7600 ммоль) и HATU (108,44 мг; 0,2900 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию примывали водой и экстрагировали дихлорметоном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии. Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, В% (5%Е 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep C18OBD Колонна 19*15 мм; 5 мкм; С-0013; подвижная фаза, А: 0,1% мм FA в воде, В: АЦН и В% (51%~73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 44 мг (34,5%) (Е)-1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-1-метилпирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-4-хлорбут-2-он-1-она в виде белого твердого вещества.
+
1
6
[0844] Пример 86: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 670,3 [М+Н], H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 3Н), 6.49 (s, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 4.30 - 4.06 (m, 3H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.13 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 6H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 3H).
Пример 87: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил-диметил-||(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил[метокси]силан
+
[0845] Смесь трет-бутил-диметил-||(2S)-пирролидин-2-ил[метокси]силана (1600,0 мг; 7,43 ммоль); 3-оксетанола (2700,0 мг; 37,47 ммоль) и натрия цианоборгидрида (500,0 мг; 7,94 ммоль) в метиловом спирте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Полученный в результате раствор разводили водой, экстрагировали дихлорметаном и объединяли органические слои. Полученную в результате смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил-диметил-|| (2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил[метокси]силана (1200 мг; 4,41 ммоль 59,5% выход) в виде желтого масла. ЖХ-MC: (ИЭР; m/z): 272,2 [M+H].
Этап 2: [(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил] метанол
+
[0846] В смеси трет-бутил-диметил-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]силана (1800,0 мг, 6,63 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл, 40,39 ммоль), смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°С. После завершения, рН регулировали до -8,0 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением [(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метанола (880 мг, 5,57 ммоль, 84,4% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 158,1 [М+Н].
Этап 3: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0847] К смеси натрия гидрида (36,0 мг, 1.5 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли [(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метанол (90,0 мг, 0,57 ммоль), смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°С .Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (300,0 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения, реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 904Д [М+Н]
Этап 4: 6-[6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0848] В смеси трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (250,0 мг, 0,28 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл, 40,39 ммоль), смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°С. Реакционную систему регулировали до рН8 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Полученный в результате раствор разводили водой, экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 6-[6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (150 мг, 0,27 ммоль, 96,2% выход) в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 564,2 [М+Н]
Этап 5: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
4
3
[0849] К смеси [(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метанол (60,0 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламина (25,0 мг, 0,19 ммоль), 6-[6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (60,0 мг, 0,11 ммоль), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при -78°С. После завершения, органический слой концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна: Xselect CSH F-фенил OBD колонна, 19*250, 5 мкм; подвижная фаза А:Вода(10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В:EtOH; скорость потока:25 мл/мин; с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (14,2 мг, 0,023 ммоль 21,6% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
6
[0850] Пример 87: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 618,3 [М+Н], H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.05 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 6.98 - 6.75 (m, 3Н), 6.60 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 6.17 (dd, J=16.7, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1Н), 4.65 - 4.15 (m, 2H), 3.95 - 3.60(m, 10H), 3.29-3.07 (m, 3Н), 2.97 - 2.69 (m, 1Н), 2.65 - 2.55 (m, 1Н), 2.18 - 2.01 (m, 1H), 1.77 - 1.46 (m, 3Н), 1.38 - 1.13 (m, 1H).
Пример 88: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: (1 -аминоциклопропил)метанол
+
[0851] Раствор трет-бутил (1-(гидроксиметил)циклопропил)карбамат (10,0 г; 53,41 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (200 мл, 2M в тетрагидрофуранс). Смесь перемешали при 25°С в течение 16 часов. После завершения, реакцию концентрировали и очищали с помощью флэш-хромотографии, используя силикагель, с элюированием дихлорметаном/метанолом (4:1) с получением (1-аминоциклопропил)метанола (4 г; 45,9 ммоль, 86% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 88,3 [M+H]
Этап 2: (1-(диметиламино)циклопропил)метанол
+
[0852] Раствор (1-аминоциклопропил)метанола (500,0 мг, 5,74 ммоль), формальдегид (16,7 мл, 66,6 ммоль) и муравьиную кислоту (500,0 мг, 10,86 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 8 часов. После завершения, реакцию концентрировали и добавляли натрия гидроксид для регулирования рН до 13. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/дихлорметаном (3:7) с получением (1-(диметиламино)никлопропил)метанола (150 мг, 1,3 ммоль, 22,7% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 116,2 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил. 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)никлопропил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0853] Раствор (1-(диметиламино)циклопропил)метанола (60 мг, 0,50 ммоль) и натрия гидрид (25,0 мг, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 5 минут.Затем, добавляли трет-бутип 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,3 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 1 часа. После завершения, реакцию концентрировали с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,17 ммоль, 56,7% выход, 60% чистота) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующем этапе. ЖХ-МС: (ИЭР, w/z): 862,4 [М+Н]
Этап 4: 6-(6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0854] Раствор трет-бутип 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,17 ммоль, 60% чистота) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (5 мл) и дихлорметан (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакцию концентрировали и полученную в результате смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием метанолом/водой (3:7) с получением 6-(6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 0,15 ммоль, 90,3% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, w/z): 522,3 [М+Н]
Этап 5: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)пиклопропил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
4
3
[0855] Раствор 6-(6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (30,0 мг, 0,057 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (10,0 мг, 0,077 ммоль) и дихлорметан (5 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (5,2 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 30 минут. Реакцию концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на С18-геле с элюированием ацетонитрилом/водой (7:3) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ - Колонна: XBridge Prep OBD С 18 Колонна, 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза А: вода (10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза B:ACN; скорость потока: 60 мл/мин; с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(диметиламино)циклопропил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (17,3 мг, 0,03 ммоль, 52,3% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
[0856] Пример 88: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 576.2 [М+Н], H ЯМР (300 МГц, ДМСО, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (d,.7=9.0 Гц, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.79 (dd, J=12.0, 18.0 Гц, 1H), 6.58 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.15 (dd, J=3.0, 18.0 Гц, 1H), 5.72 (dd, J=3.0, 9.0 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=12.0, 27.0 Гц, 2Н), 3.93-3.80 (m, 6H), 3.81-3.72 (m, 2Н), 2.34 (s, 6H), 0.75-0.53 (m, 4H).
Пример 89: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S, 4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: метил (2S, 4R)-4-фторипрролидин-2-карбоксилат
+
[0857] Раствор 1-(трет-бутил) 2-метил (2S, 4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,0 г; 20,22 ммоль) в трифторуксусной кислоте (192 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 часа. После завершения, растворитель концентрировали pH регулировали до 10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина, и смесь концентрировали и использовали непосредственно в следующей реакции ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 148,0 [М+Н]
Этап 2: метил (2S, 4R)-4-фтор-1 -(2-метоксиэтил)пирролидин-2-карбоксилат
+
[0858] Раствор метил (2S,4R)-4-фторпирролидин-2-карбоксилат (2,8 г; 19,03 ммоль); метиловый эфир 2-бромэтила (5,8 г; 41,86 ммоль) и калия карбонат (5,78 г; 41,86 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,8 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После завершения, реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 206,1 [М+H]
Этап 3: [(2S, 4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метанол
+
[0859] Раствор метил (2S, 4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-карбоксилата (1,45 г, 7,07 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) перемешивали при 0°С. Добавляли алюмогидрид лития (0,54 г, 14,13 ммоль) и реакцию перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой (0,5 мл), раствор натрия гидроксида (15%) (0,5 мл), воду (1,5 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Смесь разводили метанолом (50 мл) и перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Затем, смесь фильтровали и концентрировали. Полученное в результате масло повторно разводили дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который переносили далее на следующий этап. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 178,3 [М+Н]
Этап 4: трет-бутил. 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0860] К раствору [(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метанола (250,86 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (27,84 мл) добавляли натрия гидрид (188,74 мг, 4,72 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (362,0 мг, 0,4700 ммоль) и реакцию перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, B% (5%~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 180 мг (41,3%) трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, w/z): 924,5 [М+Н]
Этап 5: 6-[6-хлор-2-[[(2S, 4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0861] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (164,0 мг, 0,18 ммоль) в трифторуксусной кислоте (23 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. После завершения, реакцию концентрировали. рН регулировали до 10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, B% (5%~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 60 мг (57,9%) 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 584,2 [М+Н]
Этап 6: 1 -[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
3
2
+
[0862] К раствору 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (48,0 мг, 0,0800 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (42,41 мг, 0,3300 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли акрилоил хлорид (4,46 мг, 0,0500 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep С18 OBD Колонна 19*15 мкм 5 мкм С-0013; подвижная фаза, А: бикарбонат аммония и NHHO в воде, В: АЦН и В% (51%~73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 17 мг (32,4%) 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-фтор-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил] метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил] проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 638,2 [М+Н]
1
+
6
[0863] Пример 89 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.46 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.86-6.72 (m, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.19 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.73 (dd, J=12.4, 2.0 Гц, 1H), 5.18 (d, J=48 Гц, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.98 - 3.58 (m, 8H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 4H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 1H). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 638,2 [М+Н].
Пример 90: |-|4-|7-|6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил|-6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-димтил-пирролидин-2-ил |метокси|хиназолин-4-ил [цинеразин-1-пл]проп-2-cn-1-ол
Синтетический путь
Этап 1: 1(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил[метанол]
+
[0864] Алюмогидрид лития (310 мг; 8,1 ммоль) добавляли к раствору (2S,4R,5S)-1-трет-бутоксикарбонил-4-фтор-5-метил-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофурале (25 мл) 0°С. Затем, реакцию нагревали до 60°С в течение 1,5 часа. После завершения, реакцию гасили водой. После заверщения, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 139 мг (15%) [(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метанола в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 148,3 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0865] К раствору [(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метанола (95,9 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли натрия гидрид (62,56 мг, 1,56 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали 30 минут. Добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (97/3) с получением 170 мг (72,9%) трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 894,5 [М+Н]
Этап 3: 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0866] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (170,0 мг, 0,19 ммоль) в трифторуксусной кислоте (26 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После завершения, реакцию концентрировали. рН регулировали до 10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, В% (5% ~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 105 мг 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 554,2 [М+Н]
Этап 4: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0867] К раствору 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (105,0 мг, 0,19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (122,25 мг, 0,95 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляли акрилоил хлорид (10,29 мг, 0,11 ммоль) при -78°С и смесь перемешивали в течение 1 часа (-78°С). Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, В% (40%); детектор, УФ 254 нм с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep C18 OBD Колонна 19*15 мкм 5 мкм С-0013; подвижная фаза, A: FA в воде, В: АЦН и В% (51% ~ 73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 25 мг (21,7%) 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R,5S)-4-фтор-1,5-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608,2 [М+Н]
1
+
4
[0868] Пример 90: Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 8.10 (s, 1Н), 7.81 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Гц, 1Н), 5.82 (dd, J = 10.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.88-4.62 (m, 1Н), 4.54-4.44 (m, 2Н), 4.00-3.93 (m, 8Н), 3.15-3.11 (m, 1Н), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3Н), 2.26-1.98 (m, 2Н), 1.21 (d, J = 6.4 Гц, 3Н. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608,2 [М+Н].
Пример 91: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил-диметил-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]силан
+
[0869] К смеси L-пролинола (20 г, 193,73 ммоль), имидазола (4 г, 587,54 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли трет-бутил диметилхлорсилан (45 г, 298,57 ммоль), смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения, полученный в результате раствор разводили водой, экстрагировали дихлорметаном, и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 216,2 [М+Н]
Этап 2: трет-бутил-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-диметил-силан
+
[0870] Смесь трет-бутил-диметил-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]силана (3,8 г, 13,93 ммоль), метилового эфира 2-бромэтила (3,85 г, 27,7 ммоль) и калия карбоната (5,77 г, 41,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения, реакцию разводили водой, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующем этапе без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 274,2 [М+Н]
Этап 3: [(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метанол
+
[0871] Смесь трет-бутил-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-диметил-силана (2,0 г, 7,31 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл, 26,93 ммоль) перемешивали в течение 4 часов при 50°С. Реакционную систему регулировали до рН 8 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением [(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метанол (800 мг, 5,0 ммоль, 68,7% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 160,1 [М+Н]
Этап 4: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0872] К раствору [(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метанола (62,0 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли натрия гидрид (20,0 мг, 0,83 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (200,0 мг, 0,26 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (19:1) с получением трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, 0,125 ммоль 50,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 906,4 [М+Н]
Этап 5а: 6-[6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0873] К трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилату (150,0 мг, 0,17 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 13,23 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Реакционную систему регулировали до рН 8 с помощью N,N-диизопропилэтиламина. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием метанолом/водой (3/1) с получением 6-[6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (80 мг, 0,14 ммоль 85,4% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 566,2 [М+Н]
Этап 5b: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
4
3
[0874] К смеси 6-[6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (80,0 мг, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (54 мг, 0,42 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли акрилоил хлорид (14,0 мг, 0,15 ммоль), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при -78°С. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна: XBridge Prep OBD С18 Колонна, 19*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А:Вода (10 ммоль/л NHHCO), подвижная фаза В:МеОН--ВЭЖХ; скорость потока: 25 мл/мин; с получением 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она (15,1 мг, 0,024 ммоль, 17,2% выход) в виде белого твердого вещества.
+
1
6
[0875] Пример 91: ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 620.3 [М+Н], Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1Н), 7.78 (d, J = 8.9 Гц, 1Н), 7.46 (s, 1H), 6.96-6.74 (m, 3Н), 6.60 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.17 (dd, J = 16.6, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.4 Гц, 1H), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.94-3.70 (m, 8Н), 3.42 (t, J = 6.2 Гц, 3Н), 3.21 (s, 3Н), 3.09-2.95 (m, 2Н), 2.84 (s, 1Н), 2.31-2.18 (m, 1Н), 1.95-1.80 (m, 1Н), 1.75-1.54 (m, 3Н).
Пример 92: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-(дифторметокси)пирролидин-1,2-дикарбоксилат
+
[0876] В азоте, к раствору 1-(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (4,8 г, 19.57 ммоль) в ацетонитриле (66 мл) добавляли йодид меди (0,74 г, 3,91 ммоль) при 25°С и перемешивали при 50°С. Затем, добавляли раствор дифтор(фторсульфонил)уксусной кислоты (4,18 г, 23,48 ммоль) в ацетонитриле (19,8 мл) и перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Реакцию концентрировали, и остаток перемешивали в этилацетате. После завершении, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали в следующей реакции. ЖХ-МС: (ИЭР. m/z): 296,3 [М+Н]
Этап 2: ((2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метанол
+
[0877] К раствору 1-(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-(дифторметокси)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,0 г, 16,93 ммоль) в тетрагидрофуране (66 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,29 г, 33,87 ммоль) при 0°С и перемешивали при 60°С в течние 30 минут. Реакцию гасили водой и фильтровали. Фильтрат концентрировали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (96/4), с получением 320 мг (10,4%) ((2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метилпирролидин-2-ил)метанола в виде желтого масла. ЖХМС: (ИЭР, m/z): 182,3 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
[0878] К раствору [(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метанола (183,02 мг, 1,01 ммоль) в тетрагидрофуране (16,5 мл) добавляли натрия гидрид (80,81 мг, 2,02 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (310,0 мг, 0,40 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 245 мг (65,3%) трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата
+
в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 928,5 [М+Н].
Этап 4: 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0879] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (229,0 мг, 0,25 ммоль) в трифторуксусной кислоте (29 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакцию концентрировали, рН регулировали до ~10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина и смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, В:МеОН, В% (5% ~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 93 мг 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 588,4 [М+Н]
Этап 5: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
+
[0880] К раствору 6-[6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (87,0 мг, 0,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (95,44 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметане (14,5 мл) добавляли акрилоил хлорид (10,71 мг, 0,12 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. После завершения, полученный в результате раствор гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, B:MeCN, В% (40%); детектор, УФ 254 нм. Смесь повторно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep С18 OBD Колонна 19*15 мм 5 мкм С-0013; подвижная фаза, А: ТФК в воде, В: АЦН и В% (51% ~ 73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 30 мг (31,6%) 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(2S,4R)-4-(дифторметокси)-1-метил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 642,1 [М+Н]
1
+
4
[0881] Пример 92: Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 8.14 (s, 1Н), 7.82 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 6.86-6.79 (m, 1Н), 6.73-6.71 (m, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 6.33-6.27 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.4, 1.6 Гц, 1Н), 4.99-4.98 (m, 1Н), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1Н), 3.98 (d, J = 3.6 Гц, 8Н), 3.83-3.79 (m, 2Н), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.93 (s, 3Н), 2.43-2.33 (m, 2Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 642,1 [М+Н].
Пример 93: 1-((3S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0882] Раствор трет-бутил (S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (149,0 мг, 0,74 ммоль) и натрия гидрид (30,0 мг, 0,75 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (см. Этап 9 Примера 17а/17b) (300,0 мг, 0,37 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/этилацетатом (10/1) с получением трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (298 мг, 0,30 ммоль, выход 81,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 994,4 [М+Н]
Этап 2: 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0883] Раствор трет-бутил (3S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-(((5)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)-6-хлор-8-фторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (283,0 мг, 0,28 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 6 часов. Реакцию концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (20/1) с получением 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (140 мг, 0,25 ммоль, 88,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 554,2 [М+Н]
Этап 3: 1-((3S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0884] Раствор 6-(6-хлор-8-фтор-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-(((S)-пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-7-ил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (70,0 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (49,0 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (12,0 мг, 0,13 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа. После завершения, раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-((3S)-4-(7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-(((S)-пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (4,3 мг, 0,0071 ммоль, 5,6% выход) в виде белого твердого вещества.
1
+
4
[0885] Пример 93: Н ЯМР (400 МГц, метанол-d, частей на миллион) δ 7.67 (d, J = 1.6 Гц, 1Н), 6.92-6.73 (m. 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.29 (d, J = 18.0 Гц, 1Н), 5.87-5.76 (m, 1Н), 4.69 (s, 1Н), 4.54 (d, J = 16.2 Гц, 1H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.22-3.96 (m, 2Н), 3.95-3.81 (m, 1Н), 3.80-3.52 (m, 6Н), 2.46 (s, 3Н), 2.28-1.77 (m, 4Н), 1.37 (d, J = 6.6 Гц, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608,2 [М+Н].
Пример 94: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: (S)-2,2-дифтор-1-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этан-1-он
2
4
+
[0886] Раствор (S)-пирролидин-2-илметанола (5.0 г, 49,4 ммоль), 2.2-дифторуксусную кислоту (7,1 г, 74.1 ммоль), HATU (28,2 г, 74,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (19,1 г, 148,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакционную систему промывали насыщенным хлоридом натрия (200 мл), сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением (S)-2,2-дифтор-1-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этан-1-она (8,0 г, 44,7 ммоль, 90,3% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 178,1 [М+Н]
Этап 2: (S)-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метанол
+
[0887] Раствор (S)-2,2-дифтор-1-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)этан-1-она (5,0 г, 27,9 ммоль) и алюмогидрид лития (4,2 г, 111,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (40 мл). Смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (5 × 40 мл). Органические слои объединяли, сушили сульфатом натрия и концентрировали с получением (S)-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метанола (380 мг, 2,3005 ммоль, 8,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 166,1 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0888] Натрия гидрид (124,0 мг, 3,1 ммоль) добавляли к раствору (S)-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метанола (320,0 мг, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (297 мг, 0,4 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (20 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (10/1), с получением трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (320 мг, 0,35 ммоль, 18,1% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 912,3 [М+Н].
Этап 4: (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0889] Раствор трет-бутил (S)-4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (150,0 мг, 0,16 ммоль) в трифторуксусной кислоте (16 мл) перемешивали при 50°С в течение 12 часов и концентрировали. Затем, полученное в результате масло разводили в дихлорметане (9 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (424,0 мг, 3,3 ммоль). К полученной в результате смеси добавляли акрилоил хлорид (13,0 мг, 0,14 ммоль) при -78°С и реакцию перемешивали в течение 15 минут. Реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония (30 мл). Реакционную систему экстрагировали дихлорметаном (5 × 25 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (S)-1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (33,9 мг, 0,05 ммоль, 32,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 626,3 [М+Н]
1
6
[0890] Пример 94: Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1Н), 7.78 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 6.90 (s, 2Н), 6.82 (dd, J = 10.4, 10.8 Гц, 1Н), 6.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 6.24-5.88 (m, 2Н), 5.79-5.68 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 1Н), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.92-3.68 (m, 8H), 3.39-3.21 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H).
Пример 95: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1; 1-(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
+
[0891] Раствор 1(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (30,0 г, 122,3 ммоль) и натрия гидрид (5,88 г, 245 ммоль) в тетрагидрофуране (1,3 л) перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Добавляли йодметан (34,74 г, 244,7 ммоль) и реакцию перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (300 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (22 г, 84,8 ммоль, 69,4% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 260,3 [М+Н]
Этап 2: метил (2S,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоксилат
+
[0892] Раствор 1-(трет-бутил)2-метил(2S,4R)-4-метоксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (30,0 г, 115,7 ммоль) и хлорид водорода в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали при 20°С в течение 1,5 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением метил (2S,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоксилата (12 г, 75,4 ммоль) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 160,2 [М+Н]
Этап 3: метил (2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-карбоксилат
+
[0893] Раствор метил (2S,4R)-4-метоксипирролидин-2-карбоксилата (5,0 г, 31,4 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (6,51 г, 46,8 ммоль) и цезий карбонат (20,5 г, 62,9 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. После фильтрации, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил (2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-карбоксилата (4,4 г, 20,252 ммоль, 64,5% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 218,3 [М+Н]
Этап 4: ((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метанол
+
[0894] Раствор метил (2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-карбоксилат (2,0 г, 9,2 ммоль) и алюмогидрид лития (700,0 мг, 18,42 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением ((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метанола (750 мг, 3,963 ммоль, 43,1% выход) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 190,3 [М+Н]
Этап 5: трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат
+
[0895] Раствор ((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метанол (650,0 мг, 3,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и натрия гидрид (275,0 мг, 6,9 ммоль) добавляли при 0°С.Полученный в результате раствор перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (300,0 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (15 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метиловым спиртом (10/1) с получением трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (240 мг, 0,26 ммоль, 7,5% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 936,6 [М+Н]
Этап 6: 6-(6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0896] Раствор трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (230,0 мг, 0,250 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Полученную в результате смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 6-(6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (120 мг, 0,20 ммоль, 81,9% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 596,2 [М+Н]
Этап 7: 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0897] Раствор 6-(6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)-4-(пиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (110 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (71,0 мг, 0,55 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при -78°С в течение 5 мин. Потом добавляли акрилоилхлорид (15,0 мг, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (5 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали дихлорметаном (5×8 мл) и объединяли органические слои. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(7-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-(((2S,4R)-4-метокси-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-2-ил)метокси)хиназолин-4-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (22,2 мг, 0,034 ммоль, 18,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 650,4 [М+Н]
1
4
[0898] Пример 95: Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57 (m, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 6.31-6.23 (m, 1H), 5.84-5.77 (m, 1Н), 4.63-4.48 (m, 2Н), 4.05-3.99 (m, 5Н), 3.92 (s, 4Н), 3.66-3.36 (m, 5Н), 3.33 (s, 5Н), 3.29 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 3.05-2.78 (m, 2Н), 2.55-1.88 (m, 2Н).
Пример 96: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
Этап 1: 1-(трет-бутил)2-метил(4R)-4-фтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилат
+
[0899] Раствор 1-(трет-бутил)2-метил(4R)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (5,00 г, 20.22 ммоль) в тетрагидрофуране (19 мл) добавлял и диизопропиламид лития (12,1 мл, 24,27 ммоль. 2,0М в тетрагидрофуране) и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Добавляли йодметан (4,31 г, 30.33 ммоль) при -78°С и реакцию перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Реакцию концентрировали, а неочищенный продукт использовали в следующей реакции. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z)=206,1 [М-55].
Этап 2: [(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метанол
+
[0900] К раствору 1-(трет-бутил)2-метил(4R)-4-фтор-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (4,00 г, неочищенный) в тетрагидрофуране (75 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,45 к 38,27 ммоль) при 0°С и перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученную в результате смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 700 мг (31,1%) [(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метанола в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 148,1 [М+Н]
Этап 3: трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
+
[0901] К раствору [(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метанола (479,6 мг, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли натрия гидрид (208,5 мг, 5,21 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем, добавляли трет-бутил 4-(7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2-фторхиназолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 3) (500,0 мг, 0,65 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Затем, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (96/4) с получением 450 мг (80%) трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 894,5 [М+Н]
Этап 4: 6-[6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0902] Раствор трет-бутил 4-[7-[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата (420,0 мг, 0,47 ммоль) в трифторуксусной кислоте (42 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 часов. После завершения, реакцию концентрировали. рН регулировали до 10 с помощью N,N-диизопропилэтиламина и смесь концентрировали. Неочищенное вещество использовали в следующей реакции без очистки. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 554,2 [М+Н]
Этап 5: 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он
4
3
+
[0903] К раствору 6-[6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]-4-пиперазин-1-ил-хиназолин-7-ил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (160,0 мг, 0,29 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (149,03 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (14,76 мл) добавляли акрилоил хлорид (18,3 мг, 0,20 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии - Колонна, С18 силикагель; подвижная фаза, А: вода, В: ацетонитрил, В% (5% ~ 70% за 30 мин); детектор, УФ 254 нм. Полученную в результате смесь повторно очищали непосредственно с помощью препаративной ВЭЖХ - Колонна, XBridge Prep С18 OBD Колонна 19*15 мм 5 мкм С-0013; подвижная фаза, А: 10 ммоль/л NHHCO в воде, В: АЦН и В% (51% ~ 73% за 7 мин); детектор, УФ 254 нм с получением 47 мг (26,8%) 1-[4-[7-[6-амино-3-(трифторметил)-2-пиридил]-6-хлор-2-[[(4R)-4-фтор-1,2-диметил-пирролидин-2-ил]метокси]хиназолин-4-ил]пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-она в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608,2 [М+Н]
1
+
6
[0904] Пример 96: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) δ 8.04 (s, 1Н), 7.78 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 6.90 (s, 2Н), 6.85-6.82 (m, 1Н), 6.59 (d, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.19 (d, J = 2.4 Гц, 1Н), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.4 Гц, 1Н), 5.26 (d, J = 56 Гц, 1H), 4.26-4.16 (m, 2Н), 3.88-3.85 (m, 6Н), 3.85-3.70 (m, 2Н), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.27 (s, 3Н), 2.19-2.00 (m, 2Н), 1.02 (s, 3Н). ЖХ-МС: (ИЭР, m/z): 608,2 [М+Н]
Пример 97: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Синтетический путь
3 таи 1: 2-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-5-ол
+
[0905] Раствор 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ола (1,0 г, 6,7 ммоль) и формальдегид (0,4 г, 13,4 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 10 минут. Потом добавляли цианоборгидрид натрия (1,3 г, 20,1 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 минут. После завершения, смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением 2-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-5-ола (0,8 г, 4,5 ммоль, 67,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР. m/z): 164.2 [М+Н].
Этап 2: трет-бутил (S)-4-((R)-7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
+
[0906] Раствор 2-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-5-ола (0,8 г, 4,92 ммоль) и натрия гидрид (0,4 г, 9,84 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем, добавляли трет-бутил (S)-4-((R)-7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-2,8-дифторхиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (см. Этап 9 Примера 17а/17b) (2,0 г, 2,46 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 30 минут. Реакцию гасили водой (10 мл), разводили дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали водой (30 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением трет-бутил (S)-4-((R)-7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,8 г, 0,77 ммоль, выход 31,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 956,3 [М+Н].
Этап 3: 6-((R)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
+
[0907] Раствор трет-бутил (S)-4-((R)-7-(6-(бис(4-метоксибензил)амино)-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (0,8 г, 0,78 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 5 часов. После концентрации, рН регулировали до ~7 с помощью N,N-диизопропилэтиламина (10 мл). Полученный в результате остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил 0-40/ в воде) с получением 6-((R)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)-4-((S)-2-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (0,23 г, 0,34 ммоль, 43,8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР, m/z): 616,2 [М+Н].
Этап 4: 1-((S)-4-((R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он
+
[0908] Раствор 6-((R)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)-4-((8)-2-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-7-ил)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (0,23 г, 0,37 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,1 г, 0,75 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при -78°С в течение 2 минут. Потом добавляли акрилоилхлорид (0,03 мг, 0,37 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 20 минут. Реакцию гасили водой (5 мл). Реакционную систему разводили дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (20 мл × 3). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с элюированием дихлорметаном/метанолом (10:1) с получением неочищенного продукта. Смесь очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ - Колонна: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2*25 см, 5 мкм; подвижная фаза А: Гексан (8 ммоль/л аммоний, метанол), подвижная фаза В: EtOH; скорость потока: 18 мл/мин с получением 1-((S)-4-(R)-7-(6-амино-4-метил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-хлор-8-фтор-2-((2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)окси)хиназолин-4-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-она (38,9 мг, 0,0575 ммоль, 15,4% выход) при 6,942 мин. ЖХМС (ИЭР, m/z): 670,3 [М+Н]
1
6
[0909] Пример 97: H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d, частей на миллион) 7.84 (s, 1Н), 7.19 (t, J = 7.8 Гц, 1Н), 6.99 (t, J = 8.5 Гц, 2Н), 6.87 (s, 2Н), 6.83-6.74 (m, 1H), 6.50 (s, 1Н), 6.22-6.12 (m, 1Н), 5.78-5.70 (m, 1H), 4.54 (d, J = 29.3 Гц, 1H), 4.30-3.86 (m, 3Н), 3.55 (td, J = 24.5, 23.0, 13.2 Гц, 4Н), 3.24-3.02 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.0 Гц, 2Н), 2.57-2.52 (m, 2Н), 2.37 (d, J = 2.3 Гц, 3Н), 2.32 (s, 3Н), 1.19 (t, J = 5.8 Гц, 3Н).
[0910] Данные из примеров 1-97 обобщены в Таблице 2.
Биологические примеры
Анализ методом гомогенной флуоресценции с временным разрешением (ГФВР) K-Ras G12C, SOS1, Raf RBD в отношении ингибирования ГТФ-обмена
[0911] Чтобы определить активность соединений в отношении ингибирования обмена нуклеотидов, инкубировали различные концентрации с K-Ras G12C (25 нМ в реакции, 12,5 нМ конечная). Через 18 часов при комнатной температуре добавляли фактор ГТФ-обмена SOS1 GTP (1,67 нМ во время обмена, 1,25 нМ конечная) для инициации обмена нуклеотидов на ГТФ (200 мкМ во время обмена, 150 мкМ конечная). Уровень обмена ГТФ оценивали путем добавления Ras-связывающего домена, полученного из C-Raf, и антител обнаружения ГФВР Tb-анти-FLAG и D2-анти-his (Cis-Bio) в концентрации 50 нМ, 1 нМ м 12,5 нМ, соответственно. Через 2 часа измеряли отношение испускания на 665 и 615 нм с возбуждением на 320 нм на планшет-ридере Envision (Perkin Elmer).
[0912] Конечный реакционный объем составлял 20 мкл в планшете ProxiPlate-384F Plus (Perkin Elmer) в буфере, содержащем 20 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 1 мМ MgC12, 0,1% БСА, 0,03% Твин-20 и 1 мМ ДТТ. K-Ras G12C (остатки 2-188) и SOS1 (остатки 564-1049) имели N-концевую метку 6-His, а конструкция Raf-RBD (остатки 51-186 RAF1) имела N-концевую Flag-метку. Все конструкции экспрессировали в Е. coli и имели сайт расщепления Tev между меткой и представляющим интерес белком, который не использовался во время очистки. Данные ГФВР представлены ниже в Таблице 3.
Вестерн-блот-анализ для клеточного алкилирования K-Ras G12C
(алкилированный)
(алкилированный)
(нсалкилированный)
[0913] Клетки НСС1171 поддерживали в среде RPMI1640, дополненной 10% ФБС. Клетки высевали в 96-луночный планшет при 20000 клеток/лунка, и на следующие сутки в клетки добавляли соединения. Через 18 часов при 37°С клетки лизировали в буфере RIPA (Sigma R0278) с 0,5% ДСН и коктейлем ингибиторов протеазы/фосфатазы. После тщательного перемешивания для обеспечения полного лизиса лизаты просветляли путем центрифугирования перед тем, как перенести из каждой лунки по 20 мкл и объединить с загрузочным буфером и восстанавливающим агентом. После нагревания в течение 10 минут при 95°С по 15 мкл каждого образца загружали в 4-20% трис-глициновый гель и проводили электрофорез при 110 В в течение 165 минут в подвижном буфере ДСН-ПААГ. Гели переносили на нитроцеллюлозную мембрану, блокировали в течение 1 часа и окрашивали в течение ночи при 4°С первичным антителом против K-Ras (поликлональное Proteintech 12063-1-АР). Потом мембрану тщательно промывали и проводили контрокрашивание анти-кроличьим красителем IRDye 800CW (LI-COR 926-32211) в течение одного часа при комнатной температуре. После конечных промывок мембрану визуализировали на LI-COR Odyssey CLx при среднем разрешении. Алкилированный K-Ras был виден по электрофоретическому сдвигу относительно немодифицированного K-Ras. Для количественной оценки этого эффекта использовали программное обеспечение LICOR для того, чтобы очертить прямоугольник вокруг алкилированных и неалкилированных полос для каждой лунки, и измеряли общую интенсивность флуоресценции (ИФ) в каждой из этих полос. После этого для расчета % алкилирования использовали следующую формулу: ИФ/(ИФ+ИФ)*100 для каждой лунки.
50
[0914] Для определения IC для каждого соединения использовали 7-точечную кривую доза - ответ. Данные клеточного алкилирования представлены ниже в Таблице 3.
[0915] В Таблице 3 приведены результаты описанных выше анализа ГФВР и Вестерн-блот-анализа.
Анализ стабильности цельной крови
[0916] Анализ стабильности цельной крови проводили, используя свежую кровь с конечной концентрацией лекарственного препарата 1 мкМ. Смеси лекарственный препарат - кровь перемешивали при 37°С в течение 180 минут. Время полужизни приведенных в примерах соединений приведено в Таблице 4.
Таблица 4.
CTG-анализ жизнеспособности и избирательности K-Ras G12C в 3D культуре
[0917] Оценка пролиферации может позволить оценить эффект соединений на жизнеспособность и специфичность для обусловленных K-Ras G12C раковых клеточных линий. Оценку пролиферации проводили, используя 3 G12C-обусловленные (Н358, НСС1171 и НСС1792) и 2 не-G12C-обусловленные (РС-9 и А427) линии в ультранизких планшетах для присоединения, чтобы стимулировать рост 3D-сфероидов. На 1 сутки в 384-луночные черные ультранизкие планшеты для присоединения с прозрачным круглым дном (Corning 3830) высевали по 1000 клеток на лунку в 50 мкл среды RPMI1640, дополненной 10% ФБС и 2 мМ L-глутамина. На следующие сутки добавляли различные концентрации соединений, используя титрование по типу доза - ответ, начиная с 20 мкМ и поддерживая конечное количество ДМСО постоянным на 0,3%. Через семь суток после добавления соединений определяли количество жизнеспособных клеток путем добавления 40 мкл 3D-реагента CTG (Promega G9683), который лизирует клетки и генерирует сигнал люциферазы, пропорциональный количеству высвобождаемого АТФ. Планшеты интенсивно встряхивали в течение 25 минут. Потом планшеты инкубировали в течение дополнительных 10 минут. Потом планшеты кратко центрифугировали перед считыванием люминесценции на планшет-ридере Envision (Perkin Elmer). Люминесценцию из лунок, обработанных одним ДМСО, использовали для определения общей пролиферации, а 1 мкМ стауроспорина использовали для определения 100% ингибирования.
[0918] Признаки, раскрытые в вышеизложенном описании или нижеприведенной формуле изобретения, выраженные в конкретных формах или в терминах средств для осуществления раскрытой функции, или способа или процесса для достижения раскрытого результата, при необходимости, можно отдельно или в виде комбинации таких признаков использовать для реализации изобретения в его разнообразных формах.
[0919] Вышеизложенное изобретение было подробно описано посредством иллюстрации и примера в целях ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что на практике можно реализовать изменения и модификации в рамках объема прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения. Следовательно, объем изобретения следует определять не со ссылкой на вышеприведенное описание, но вместо этого его следует определять со ссылкой на нижеприведенную прилагаемую формулу изобретения наряду с полным объемом эквивалентов, на которые имеет право такая формула изобретения.
Патенты, опубликованные заявки и научная литература, цитируемые в данном документе, составляют объем знаний специалистов в данной области техники и в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы были включены явным образом и по отдельности.