Способ определения необходимости использования психофармакотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра на момент их обследования
METHOD OF DETERMINING THE NECESSITY OF USING PSYCHO PHARMACOTHERAPY AMONG THE PATIENTS WITH DISORDERS OF AUTIST SPECTRUM AT THE MOMENT OF THEIR EXAMINATION

Изобретение относится к области медицины, в частности к психиатрии, и может быть использовано для качественной и количественной клинико-биологической оценки необходимости введения психофармакотерапии на момент осмотра пациента с расстройством аутистического спектра (РАС).
Расстройства аутистического спектра в детском возрасте являются одной из актуальнейших проблем современной психиатрии в связи с их высокой распространенностью (62:10000 детского населения), трудностями диагностики, а также недостаточной изученностью патогенетических механизмов развития этих состояний.
Аутизм, как негативный симптом болезни, наблюдается в той или иной степени при разных нозологиях, в том числе и болезнях объединенных в группу РАС. Аутизм способствует остановке психического развития пациента, нарушению социализации, коммуникации, сопровождается стереотипным поведением.
Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой нозологически гетерогенную группу заболеваний, в которую входят: непсихотический эволютивно-конституциональный аутизм при синдроме Аспергера (F84.5), детский эволютивно-процессуальный аутизм Каннера (F84.0), инфантильный психоз (F84.02), атипичный детский психоз (F84.11) и другие типы расстройств.
Для диагностики аутистического расстройства, на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра первоначально используют скрининг, дифференциальную диагностику аутизма, которую проводит врач-психиатр (МКБ-10, F84.0-F84.8), клиническое (психопатологическое) исследование, физикальное исследование (соматическое и неврологическое).
В качестве основного инструментария при клиническом исследовании во всем мире используется количественная шкала оценки выраженности детского аутизма («Childhood Autism Rating Scale» - CARS) [Schopler E. et al., 1988]. CARS - Рейтинговая шкала детского аутизма, стандартизированный инструмент, основанный на непосредственном наблюдении за поведением ребенка
Следующий этап - диагностика развития: экспериментально-психологическое (патопсихологическое) исследование, которое дает информацию об индивидуально-психологических свойствах и психическом состоянии больного с РАС. Она необходима для уточнения диагноза и подбора психотерапевтической тактики. При этом используют шкалы измерения интеллекта Векслера (оригинальный вариант WISC-IV, и его отечественные модификации для детей от 5 лет до 15 лет 11 месяцев и для дошкольников от 4 до 6,5 лет).
Нейропсихологическое диагностическое исследование направлено на выявление отклонений высших психических функций с анализом сформированности т.н. регуляторных функций (программирования, регуляции и контроля). Это позволяет провести оценку когнитивной деятельности ребенка и разработать индивидуальную программу коррекции.
В числе параклинических методов используют электроэнцефалографию (ЭЭГ).
[«Расстройства аутистического спектра: диагностика, лечение, наблюдение». Клинические рекомендации (протокол лечения) 2015].
Известен также способ диагностики аутизма посредством определения наличия высоких концентраций определенных пептидов в пробе крови и/или плазмы крови, и/или сыворотки. Способ предусматривает выявление определенных, имеющих аминокислотные последовательности SKITHRIHWESASLL, SSKITHRIHWESASLL и SSKITHRIHWESASLLR, с молекулярной массой соответственно 1779±1 Да, 1865±1 Да и 2022±1 Да. Превышение концентраций данных пептидов в 10 и более раз по сравнению с нормой является маркером для диагностики аутизма. (RU №2340900, 2004)
При этом авторы указывают на то, что проведено мало биохимических исследований, касающихся аутизма и имеется очень мало результатов, поскольку отсутствуют доступные модели на животных, и имеется практическая проблема сбора материала от пациентов.
Описанные источники не содержат информации о необходимости (или об отсутствии необходимости) использования психофармакотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра на момент их обследования.
На основании результатов многочисленных исследований, проведенных в последние годы в ФГНБУ НЦПЗ была выявлена вовлеченность врожденного (воспалительные реакции) и приобретенного (аутоантитела к нейроантигенам) иммунитета в патогенез эндогенных психических заболеваний. При исследовании клинико-биологических корреляций из широкого спектра воспалительных медиаторов был выделен ряд показателей, тесно взаимосвязанных с клиническими особенностями психического состояния пациента и степенью активности патологического процесса [Каледа В.Г., Клюшник Т.П., Сармаиова З.В., Отман И.П., Дупин A.M. Корреляция клинических и иммунологических показателей при первом приступе юношеского эндогенного психоза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109(1). - С. 16-19; Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Сармаиова З.В., Отман И.Н., Дупин A.M. Иммунологические реакции при различных формах психической патологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109(4). - С. 55-58; Щербакова И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития: Дис. … доктора мед. наук. - М., 2006].
В частности, была показана высокая энзиматическая активность лейкоцитарной эластазы - протеолитического фермента, принимающего участие в развертывании воспалительных реакций, что имеет место при обострении эндогенных психических заболеваний, но в ремиссии активность этого фермента снижается. Повышение энзиматической активности ЛЭ в острой стадии заболевания в большинстве случаев сопровождается также повышением функциональной активности α1-ПИ, синтезирующегося печенью белка острой фазы воспаления, который связывается с ЛЭ и снижает ее деструктивный потенциал, что в свою очередь способствует ограничению и разрешению воспалительного процесса. Низкая активность этого ингибитора может приводить к неконтролируемому протеолизу тканевых белков и развитию вторичных метаболических повреждений, что является неблагоприятным фактором в ходе дальнейшего развития заболевания [Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин A.M. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108(1). - С. 31-35].
Были также получены данные, свидетельствующие о том, что активация приобретенного иммунитета (появление в крови аутоантител к белкам нервной ткани) сопровождает наиболее тяжелые патологические процессы в головном мозге, преимущественно характерные для прогредиентных форм психических заболеваний [Каледа В.Г., Клюшник Т.П., Сармаиова З.В., Отман И.П., Дупин A.M. Корреляция клинических и иммунологических показателей при первом приступе юношеского эндогенного психоза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109(1). - С. 16-19; Клюшник Т.П., Сиряченко Т.М., Брусов О.С., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин A.M. Поиск предикторов эффективности антипсихотической терапии шизофрении по иммунологическим показателям сыворотки крови // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108(1). - С. 31-35; Щербакова И.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - Т. 105(3). - С. 43-46].
Также было показано, что изменения значений вышеперечисленных показателей врожденного иммунитета могут не только возникать синхронно с изменениями клинических проявлений психического состояния больных, но и порой опережать их по времени возникновения. В последнем случае изменения показателей врожденного иммунитета будут предшествовать по времени клиническим изменениям психического состояния [Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин A.M., Пантелеева Т.П., Олейчик И.В. и др. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 2. - С. 31-35], то есть определение иммунологических показателей в динамике может быть использовано для объективного прогноза дальнейшего развития заболевания и степени выздоровления больного при его клиническом обследовании.
Выявленные закономерности послужили основой для создания новой медицинской технологии «Нейро-иммуно-тест», объективно дополняющей клиническое обследование пациента в динамике. Технология заключается в комплексном определении клинических параметров и показателей врожденного и приобретенного иммунитета в сыворотке крови пациента в течение эндогенного психического заболевания.
Характер изменения этих показателей по сравнению с контрольными значениями позволяет определить активность течения патологического процесса в мозге пациента, оценить степень его остроты и тяжести. Анализ изменения показателей врожденного и приобретенного иммунитета в динамике позволяет вероятностно предсказывать закономерный ход дальнейшего развития заболевания.
Известен способ прогнозирования психомоторного развития детей с перинатальным поражением центральной нервной системы, (патент РФ №2475747, 2011 г); способ лабораторного выявления последствий перинатальных поражений центральной нервной системы и определения степени их тяжести у детей, (патент РФ №2425371, 2010 г); способ определения характера патофизиологических нарушений психомоторного развития детей первого года жизни, патент РФ №2231074, 2003 г); способ выявления групп риска развития нервно-психических заболеваний, патент РФ №2218569, 2002 г), в которых частично описано определение ряда иммунологических показателей, однако ни один из них не описывает, не подразумевает и не предвосхищает предложенный способ определения необходимости использования психофармакотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра на момент их обследования.
В связи с вопросом об использовании фармакотерапии, важно оценить, какой группы препараты наиболее подходят для лечения пациентов с РАС (с доказательных патогенетических позиций).
Распространенным заблуждением при лечении расстройств аутистического спектра является назначение исключительно нейрометаболической терапии детям и подросткам, нуждающимися в проведении специфического лечения, т.к. монотерапия только ноотропными препаратами не оказывает должного эффекта на психотическую составляющую, недостаточна для преодоления когнитивного дефицита, способна вызвать и парадоксальные эффекты. Комбинированная терапия препаратами с психотропной активностью (нейролептики) в сочетании с ноотропами, нейропептидами, корректорами нарушений мозгового кровообращения при лечении больных с расстройствами аутистического спектра эффективна более чем в 80% случаев. С осторожностью следует относиться к назначению препаратов с психостимулирующей активностью.
Основными методами оценки выраженности аутизма во всем мире являются психометрические шкалы, которые не предусматривают точность диагностики конкретных форм РАС и не могут свидетельствовать о степени активности течения процесса. Следовательно, данные психометрического обследования не способствуют решению вопроса о необходимости введения психофармакотерапии на момент осмотра пациента врачом психиатром.
Так, аутизм в тяжелой форме, определяемый в 37-60 баллов по рейтинговой шкале аутизма у детей - CARS, прослеживается на разных стадиях течения болезни практически при всех гетерогенных формах РАС (детском аутизме, атипичном аутизме, синдромальном аутизме). Опора только на психометрическую количественную шкалу CARS не эффективна, так как «тяжелый» аутизм в ней представлен слишком широким разбросом баллов в отличие от легкого/умеренного (30-36 баллов), что не способствует верификации состояния больного.
Для оценки тяжести РАС используются также клинические маркеры болезни. Однако единого перечня симптомов и синдромов РАС в мире не существует.«Глоссарий психических расстройств детского возраста» (Ковалев В.В., Когловская Г.В., 1967), «Основные симптомы и синдромы детской шизофрении» (Башина В.М., 1989).
Описанные способы не нашли широкого применения при РАС из-за того, что они не содержат подробный перечень симптомов для РАС, не предполагают количественного метода оценки, не могут быть использованы в качестве формализованной схемы истории болезни. Кроме того, за прошедшее время были получены новые данные о нозологически разных формах гетерогенной группы РАС, проведена их дифференциация с детской шизофренией и другими заболеваниями, которые в данных глоссариях не учитываются, что влияет непосредственно на точность оценки психического состояния на момент осмотра ребенка.
В МКБ-10 (Международная классификация болезней 10 пересмотра), ДСМ-5 (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5 пересмотра), наряду с основными проявлениями аутизма в форме нарушения вербальной и невербальной коммуникации, социализации, стереотипного поведения, выделены «неспецифические» продуктивные симптомы (возбуждение, фобии, нарушения пищевого поведения и др.). Опора на присущие РАС «неспецифические» кататонические симптомы в качественном и количественном выражении осуществляется по шкале оценки кататонических расстройств - BFCRS (кататония менее 25 баллов определяется как легкая; 25-35 баллов - умеренная и более 35 баллов - тяжелая). Шкала BFCRS позволяет качественно оценить характер кататонических расстройств с помощью условного разделения опросника на 3 субшкалы: BFCRS_1 - «гиперкинетическая кататония», BFCRS_2 - «гипокинетическая кататония», BFCRS_3 - «симптомы малой кататонии», а также оценка соматовегетативных нарушений - BFCRS_4.
Данные баллы по указанным психометрическим шкалам дают возможность оценить тяжесть психического состояния ребенка на момент осмотра, но не свидетельствуют об активности текущего процесса и необходимости назначения психофармакотерапии на конкретный момент осмотра пациента.
Таким образом, трудности диагностики, недостаточная изученность патогенетических механизмов развития болезни и патогенетических подходов к терапии диктуют необходимость поиска биологических маркеров, сопряженных с характеристиками заболевания и объективно отражающих особенности клинического состояния пациентов.
Необходимо отметить, что в современной дифференциальной диагностике патологии, после постановки диагноза доминирующим остается подход, направленный на лечение «болезни», как комплекса симптомов без учета особенностей физиологии пациента, его психосоциального контекста.
И, тем не менее, в настоящее время все более широкое распространение получает метод персонализированной медицины - оказание комплексной медицинской помощи, осуществляемое в соответствии с характеристиками конкретного пациента, в том числе и с учетом его биологических особенностей.
Таким образом, проблемой, решаемой в данном изобретении, является оценка степени активности текущего патологического процесса в мозге больных с РАС на момент осмотра психиатра и обоснование необходимости введения персонализированной психофармакотерапии.
Технический результат изобретения состоит в том, что при проведении комплексной клинико-биологической оценки психического состояния больного РАС учитываются не только нарушения в ведущих сферах психической деятельности, но и активность течения патологического процесса по клиническим и биологическим параметрам. Это позволяет наряду с клиническими, использовать биологические маркеры - нейрофизиологические и нейроиммунологические, которые с доказательных патогенетических позиций могут служить для мультидисциплинарного подтверждения диагноза, тяжести и активности текущего процесса, а главное - необходимости введения медикаментозной терапии на конкретном этапе течения болезни.
Для решения указанной проблемы предложен способ определения необходимости использования психофармакотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра на момент их обследования, включающий клиническое обследование пациентов, определение нозологической принадлежности заболевания по МКБ-10 и DSM-5 и назначение соответствующей психофармакотерапии, при этом, дополнительно осуществляют нейрофизиологическое обследование путем определения спектральной мощности биоэлектрической активности мозга пациента при электроэнцефалографии, преимущественно бета- и тета- ритмов, и иммунологическое исследование пациентов путем определения в сыворотке периферической крови ферментативной активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и уровня аутоантител (аАТ) к нейроспецифическим антигенам - S-100b и основному белку миелина (ОБМ), а психофармакотерапию пациенту назначают по результатам клинического обследования при достоверном превышении значений исследуемых биологических показателей по сравнению с аналогичными показателями здоровых детей соответствующего возраста.
Заявленный способ клинико-биологической оценки степени активности текущего патологического процесса у больных РАС и определения необходимости использования психофармакотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра на момент их обследования был апробирован в ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» в течение 5 лет при обследовании 250 пациентов с детским и атипичным аутизмом.
Многочисленными исследованиями была показана вовлеченность иммунных (как воспалительных, так и аутоиммунных) реакций в патогенез расстройств аутистического спектра (см. например, Клюшник Т.П., Сергиенко Н.С., Даниловская Е.В., Горюнова А.В., Маслова О.И. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях психического развития детей раннего возраста. Журн. неврологии и психиатрии 1999; 99(6): 44-46). В крови пациентов выявлены различные маркеры воспаления: повышенный уровень провоспалительных цитокинов (Ashwood Р, Krakowiak Р, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah IN, Van de Water J. Associations of impaired behaviors with elevated plasma chemokines in autism spectrum disorders. J Neuroimmunol. 2011; 232(1-2): 196-199. doi: 10.1016/j.jneuroim.2010.10.025), белков острой фазы воспаления (Brown AS, Sourander A,  S, McKeague IW, Sundvall J, Surcel HM. Elevated maternal Creactive protein and autism in a national birth cohort. Mol Psychiatry. 2014; 19(2):259-264. doi: 10.1038/mp.2012.197); изменение активности протеолитических ферментов, ответственных за сосудистую проницаемость (Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Симашкова Н.В., Зозуля С.А., Отман И.Н., Коваль-Зайцев А.А. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра. Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 111 (8): 41-45.), а также повышенный уровень аутоантител к нейроантигенам (Шмакова О.А., Андросова Л.В., Шмакова А.А., Отман И.Н., Клюшник Т.П. Клинико-иммунологические корреляции у детей и подростков с хроническими психическими расстройствами вне обострения. Психиатрия. 2015; 65 (1): 17-23.)
Были выявлены корреляционные связи между стадией заболевания (обострение или ремиссия), выраженностью аутистических расстройств по шкале CARS, выраженностью кататонических расстройств по шкале BFCRS, оценкой тяжести состояния по шкале CGI-S и комплексной оценкой состояния иммунной системы (r=0,49; r=0,48; r=0,42; r=0,60, р<0,05, соответственно).
К настоящему времени также были получены многочисленные данные, подтверждающие существование ЭЭГ-нарушений, связанных с РАС. Заметное повышение интереса к нейрофизиологическим аспектам изучения аутизма у детей возникло в связи с разработкой новых концепций патогенеза аутистических расстройств. Так, согласно одной из гипотез, в основе аутистических расстройств может лежать дисфункция системы зеркальных нейронов, отвечающей за подражание, формирование социальных и коммуникативных навыков. Значительное место отводится ЭЭГ-исследованиям также в концепции о ведущей роли в патогенезе аутизма бессудорожной эпилептической энцефалопатии.
Проведенные в ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» исследования показали связь параметров ЭЭГ с особенностями структуры клинических состояний при разных формах аутистических расстройств.
Были обследованы 195 детей с разными формами РАС - эволютивными, психотическими, с аутистической симтоматикой при генетических заболеваниях. Выявлено, что на разных стадиях болезни (обострение, ремиссия) при разных видах РАС имеет место своя картина нарушения соотношения ритмов ЭЭГ. Так, наибольшие изменения отмечены при тяжелой форме РАС - атипичном детском психозе (АДП) в клинической стадии регресса, когда в ЭЭГ 70% пациентов наблюдалось доминирование ритмической тета-активности и достоверное снижение мощности альфа-ритма. При более легкой форме РАС - инфантильном психозе с кататоническими расстройствами у 78% детей во время приступа сохранялся организованный характер ЭЭГ с регулярным альфа-ритмом, а в период ремиссии присутствовал выраженный мю-ритм, мощность которого достоверно превышала возрастные нормативы. При эволютивной форме РАС - высоко функциональном синдроме Аспергера уже в младшем возрасте (3-4 года) наблюдалось достоверное усиление спектральной мощности высокочастотных компонентов альфа-ритма (у 40% детей в виде его доминирования). При эволютивно-процессуальном синдроме Каннера, наоборот, выявлялась задержка в формировании альфа-ритма, что отчетливо прослеживалось в младшем возрасте.
Динамические наблюдения изменений биопотенциалов мозга на разных стадиях болезни, анализ параметров ЭЭГ с учетом клинического состояния пациентов позволили выявить корреляции отдельных параметров ЭЭГ с особенностями структуры клинических проявлений, что позволяет использовать их наряду с другими исследованиями в качестве нейрофизиологических маркеров.
Таким образом, в ФГНБУ НЦПЗ впервые для оценки активности патологического процесса были использованы наряду с клиническими биологические маркеры - нейрофизиологические и нейроиммунологические, которые с доказательных патогенетических позиций могут служить для мультидисциплинарного подтверждения диагноза, тяжести и активности текущего процесса, а главное - необходимости введения медикаментозной терапии на конкретном этапе течения болезни.
Назначение психофармакотерапии является персонолизированным, соотносится со степенью активности течения заболевания на момент осмотра пациента, подтвержденной с клинико-биологических позиций, что является доказательным и понятным для общества в целом. Немедикаментозная коррекция сочетается с медикаментозной в активном периоде течения болезни, актуальна на протяжении болезни при всех формах РАС, и является ядерной при эволютивных формах РАС.
Способ осуществляют следующим образом:
При клиническом обследовании пациентов с РАС используют шкалу количественной оценки выраженности детского аутизма (Childhood Autism Rating Scale - CARS) 23 Schopler E, Reichler RJ, DeVellis RF, Daly K. Toward objective classification of childhood autism: Chilhood Autism Rating Scale (CARS). J Autism Dev Disord. 1980; 10(1): 91-103). Оценка по шкале CARS основывается на анализе 15 аспектов поведения, каждый оценивается от 1 до 4 баллов; возможные итоговые суммарные оценки могут варьировать от 15 до 60 баллов. Итоговая оценка в диапазоне от 15 до 29 баллов соответствует отсутствию клинической картины аутизма, 30-36 баллов - легкому/умеренно выраженному аутизму, 37-60 баллов - тяжелому аутизму.
По шкале кататонии BFCRS (Bush-Francis Catatonia Rating Scale) 11 Bush G, Fink M, Petrides G, Dowling F, Francis A. Catatonia. I. Rating scale and standardized examination. Acta Psychiatr Scand. 1996; 93(2): 129-136) оценивают выраженность кататонических расстройств, что позволяет оценить их динамику по мере течения приступа. Кататония менее 25 баллов определяется как легкая; 25-35 баллов - умеренная; и свыше 35 баллов, как тяжелая.
Тяжесть клинической симптоматики оценивают по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression scale - CGI-S) 24 Spearing MK, Post RM, Leverich GS, Brandt D, Nolen W. Modification of the Clinical Global Impressions (CGI) Scale for use in bipolar illness (BP): the CGI-BP. Psychiatry Res. 1997; 73(3): 159-171). По шкале CGI-S баллы 1 и 2 соответствуют легким, баллы 3 и 4 - умеренным, баллы 5-6 - тяжелым; балл 7 - крайне тяжелым расстройствам.
Нейрофизиологическое исследование включает регистрацию электроэнцефалограмм (ЭЭГ) от 16 областей (затылочных, теменных, центральных, лобных и трех височных обоих полушарий, а также двух сагиттальных - центральных и теменных). Электроды располагались по стандартной международной системе 10-20%. Использовали монополярную схему регистрации с референтными объединенными ушными электродами. Запись ЭЭГ и дальнейший статистический анализ осуществляли с помощью компьютерной системы NeuroKM (Россия). Анализировались очищенные от артефактов участки записи у пациентов, находящихся в состоянии бодрствования с закрытыми глазами. Обработка данных включала спектральный анализ и ЭЭГ-картирование в диапазоне от 0.5 до 30 Гц с использованием метода быстрого преобразования Фурье. Проводилось сравнение спектров мощности ЭЭГ каждою ребенка с нормативной базой данных своего возраста (Z-критерий).
Иммунологические показатели определяют в сыворотке периферической крови, забор которой осуществляли из пальца в сухую пробирку типа Эппендорф. Форменные элементы после свертывания крови осаждали центрифугированием при 750 g в течение 15 минут при 22°С, затем отбирали сыворотку, которая использовалась для анализа либо сразу после получения, либо хранилась при +2 - +8°С не более суток или в замороженном состоянии при температуре от -18 до -24°С в течение месяца до проведения анализа.
Энзиматический метод определения активности ЛЭ.
Эластазную активность сыворотки крови, обусловленную на 90% присутствием в сыворотке комплекса эластазы нейтрофилов (ЛЭ) с α1-ПИ, определяли ферментативным методом, предложенным Доценко В.Л Активность ЛЭ измеряли по скорости расщепления эластазой специфического хромогенного субстрата N-терт-бутоксикарбонил-L-аланин-паранитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) (ICN Biomedical Inc.) в условиях, подобранных для полного высвобождения фермента из комплекса ЛЭ-α1-ПИ, при 25°С. Регистрировали изменение оптической плотности с помощью компьютерной программы SWIFT 1000 Reaction Kinetics (Version 2.03, Biochrom Ltd) на спектрофотометре Ultrospec 1100 (Amercham) в течение 3 мин при длине волны 347 нм, соответствующей максимуму поглощения продукта реакции. Активность эластазы выражали в нмоль/мин × мл. Чувствительность метода 40 нмоль/мин × мл, коэффициент вариации результатов определения активности ЛЭ в одном и том же образце (10 повторений) не превышает 8%.
Метод определения активности α1-ПИ.
Измерение активности α1-ПИ в сыворотке крови проводили с помощью спектрофотометрического метода. Метод основан на взаимодействии этого ингибитора с трипсином при использовании в качестве субстрата N-α-бензоил-L-аргининэтиловый эфир гидрохлорид (BAEE) (ICN Biomedical Inc): α1-ПИ образует с трипсином комплекс, не гидролизующий ВАЕЕ. Активность α1-ПИ в сыворотке определяли по степени торможения ВАЕЕ-эстеразной активности трипсина определенным количеством исследуемой сыворотки. Регистрировали изменение оптической плотности с помощью компьютерной программы SWIFT 1000 Reaction Kinetics (Version 2.03, Biochrom Ltd) на спектрофотометре Ultrospec 1100 (Amercham) в течение 3 мин при длине волны 253 нм. Активность α1-ПИ выражали в ингибиторных единицах на мл (ИЕ/мл). Чувствительность метода 5 ИЕ/мл, коэффициент вариации результатов определения функциональной активности α1-ПИ в одном и том же образце не превышает 5%.
Определение уровня аAT к S100b и ОБМ.
Определение уровня aАТ к S100b и ОБМ в сыворотке крови проводили методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).
Для активации иммунологического планшета (Costar, США) использовали белок S100b или ОБМ (Sigma, США). Для идентификации связавшихся aАТ использовали конъюгат кроличьих антител, меченных пероксидазой хрена к IgG и IgM человека (ИМТЕК, Россия). Измерение оптической плотности проводили через 2-3 мин после остановки реакции при длине волны 492 нм на спектрофотометре Multiskan RC (Labsystems, Финляндия). Уровень aАТ оценивали в единицах оптической плотности (ОП), прямо пропорциональной интенсивности окраски.
На основе определения обозначенных выше воспалительных и аутоиммунных маркеров проводилась также комплексная оценка состояния иммунной системы пациентов, учитывающая корпоративное взаимодействие врожденного и приобретенного иммунитета в ходе иммунной активации (Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child, 1943, 2, p. 217-250). Условно было выделено 3 уровня состояния иммунной системы: 1-й уровень - «нормальный». Активность/уровень определяемых иммунных показателей в диапазоне значений контрольной группы. 2-й уровень - «активация врожденного иммунитета» (повышение активности ЛЭ и α1-ПИ выше 75 перцентиля контрольной группы), 3-й уровень - «активация врожденного и приобретенного иммунитета» (повышение активности ЛЭ и α1-ПИ, а также уровня аутоантител выше 75 перцентиля контрольной группы).
Если при клиническом обследовании нозологически верифицирован диагноз РАС, наблюдаются «умеренные и тяжелые» аутистические расстройства по шкале CARS, «неспецифические» кататонические симптомы по шкале BFCRS в качественном и количественном выражении отсутствуют или определяются как «умеренные», дополнительные нейрофизиологические показатели (спектральные характеристики альфа-, бета-ритмов ЭЭГ достоверно не отклоняются от нормы, тета-ритм не выражен), иммунологические показатели (врожденного и приобретенного иммунитета) не превышают нормативные, то больные не нуждаются в назначении психотропной терапии. Абилитация ограничивается немедикаментозной коррекцией.
Если при клиническом обследовании нозологически верифицирован диагноз РАС, наблюдаются аутистические расстройства «тяжелой» степени выраженности по шкале CARS и «неспецифические» «тяжелые» кататонические симптомы по шкале BFCRS и при этом в ЭЭГ значимо усилена выраженность тета- и/или бета-ритмов, а при иммунологическом обследовании наблюдается повышение активности ЛЭ и α1-ПИ, уровня AT выше 75 перцентиля контрольной группы, то больные нуждаются в назначении психотропной терапии. Длительность этой терапии определяется динамикой клинических и биологических показателей.
В каждом случае при назначении медикаментозной терапии требуется проведение детальной диагностики. Выбор препарата проводится с учетом психопатологической структуры расстройства, наличия или отсутствия сопутствующих психологических, неврологических и соматических нарушений.
При разных видах РАС медикаментозная терапия кардинально отличается. Кроме того, медикаментозная терапия незаменима при действии внешних и внутренних неблагоприятных факторов (изменения в окружающей среде, микросоциальном окружении, критические периоды развития). Медикаментозная коррекция обязательно сочетается с развивающим обучением. Существует корреляция между возрастом начала лечебно-коррекционных воздействий и клинико-социальным прогнозом для больных с РАС. Для предотвращения формирования тяжелых личностных и олигофреноподобных дефектов, необходимы ранние и адекватные профилактические мероприятия (скрининг, нозологическая верификация, клиническая типология, абилитация).
Лечение проводится с учетом психопатологической структуры обострения болезни, которая определяет выбор психотропных средств, а также с учетом особенностей терапевтической или спонтанной трансформации синдрома в процессе лечения, с чем может быть связана замена или присоединение других методов лечения. Выбор конкретного препарата осуществляют с учетом спектра психотропной активности антипсихотика и характера возникающих побочных эффектов, а также противопоказаний к применению и возможных лекарственных взаимодействий. Режим дозирования, средние и максимально допустимые суточные дозы и возможный путь введения конкретного нейролептика определяется характером и выраженностью имеющейся психопатологической симптоматики, соматическим состоянием и возрастом больного. Следует избегать полипрогмазии. Эффективность проводимой терапии оценивается на основании положительной динамики клинических проявлений. Основными показателями являются быстрота развития и стойкость эффекта, а также безопасность терапии.
В случае развития инфантильного психоза, атипичного детского психоза с преобладанием неспецифических аутистических проявлений (фобии, тревога, психомоторное возбуждение, агрессивность) следует прибегать к назначению нейролептиков с седативным компонентом действия (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен, алимемазин, галоперидол, перициазин и др.), в том числе парентерально (убедительность доказательств В).
Дезингибирующие антипсихотики (сульпирид) назначают с учетом растормаживающего, активирующего действия (убедительность доказательств В).
Для улучшения когнитивных функций рекомендуется использовать как типичные (трифлюоперазин, перфеназин - убедительность доказательств В), так и атипичные нейролептики (рисперидон, клозапин, палиперидон) - убедительность доказательств В.
Для улучшения когнитивных функций при у больных с РАС используются ноотропы (гопотеновая кислота, кортексин, церебролизин и др.) - убедительность доказательств В.
Клинико-биологические показатели у детей с разными типами РАС, использующиеся для назначения (или исключения) психофармакотерапии приведены в таблице 1.
Обозначения: N - показатели не превышают значения, полученные для здоровых детей соответствующего возраста; «плюс» - показатели достоверно выше возрастных нормативов; «минус» - показатели ниже возрастных границ.
Примечание. Для оценки степени отклонения биологических показателей от нормы использовались экспертные системы на основании анализа аналогичных показателей у здоровых детей соответствующего возраста.
Как следует из таблицы 1, при 4-х типах РАС наблюдаются разные варианты корреляции клинических и биологических показателей. При эволютивно-конституциональном аутизме - синдроме Аспергера (F84.5), и клинические и биологические маркеры не превышают нормативные показатели, что свидетельствует об отсутствии активного течения болезни, и не требует назначения психофармакотерапии. Выраженность аутизма в рамках «легкого/умеренного». Больные СА нуждаются в проведении психосоциальной коррекции.
При других типах РАС (синдроме Каннера, детском и атипичном аутизме) на момент обследования психометрические показатели количественной выраженности аутизма попадают в широкие границы бальной оценки «тяжелого аутизма» по шкале CARS (37-60 баллов). Неспецифическая продуктивная кататоническая симптоматика выраженная, по шкале BFCRS (от 25 до 38 баллов). Казалось бы, но клиническим показателям все больные нуждаются в назначении психофармакотерапии.
Но при непсихотическом эволютивно-процессуальном синдроме Каннера (F84.0), дополнительные биологические показатели не превышают нормативные, что свидетельствует об отсутствии активности патологического процесса в мозге. Т.о. больные СК не нуждаются в назначении психофармакотерапии нейролептиками, снимающими остроту состояния. Для улучшения когнитивных функций (маркер - отставание формирования альфа-ритма в ЭЭГ) вводятся ноотропы. Мультидисциплинарная немедикаментозная коррекция и социальное сопровождение необходимы им на протяжении жизни.
Больные психотическими формами РАС: детским аутизмом, переносящие инфантильный психоз, и атипичным аутизмом, переносящие атипичный детский психоз, имеют такие же выраженные клинические маркеры в форме «тяжелого аутизма» и «тяжелой кататонии». Но, в отличие от предыдущего случая, при этих формах РАС «активны» биологические маркеры - повышены показатели иммунитета и избирательно выходят за рамки нормативных значений отдельные компоненты ЭЭГ.
Больные ИП с клинико-биологических позиций нуждаются в назначении комбинированной психофармакотерапии (нейролептиками и ноотропами) в активном периоде течения болезни. Продолжительность терапии соотносится с длительностью активного периода, рамки которого определяются по дополнительным биологическим показателям. По минование активного периода болезни, приоритет в лечении больного остается за немедикаментозной коррекцией.
При АДП «тяжелый» аутизм, «тяжелая» кататония сохраняются, останавливают психическое развитие больного. Дополнительным маркером активности процесса, наряду с высокими показателями врожденного воспалительного иммунитета, является повышение показателей приобретенного иммунитета. Появление в крови аутоантител к белкам нервной ткани свидетельствует о прогредиентном, деструктивном течении заболевания. Об этом свидетельствует и замедление активности на ЭЭГ (выраженный тета-ритм). Активность текущего процесса не утрачивается. Больные АДП нуждаются в длительной психофармакотерапии нейролептиками и немедикаментозной коррекции, социальном сопровождении.
Варианты применения фармакотерапии с учетом клинико-биологических показателей приведены в таблице 2.
Ниже приведены примеры историй болезней 4-х детей с разными формами РАС (психотическими и непсихотическими), которым назначалась (или не назначалась) фармакотерапия с учетом психометрических, клинико-психопатологических, нейрофизиологических и иммунных показателей.
Пример 1. Клиническая иллюстрация больного с эволютивно-конституциональным аутизмом - сидромом Аспергера.
Больной М., 2000 г. рождения. Наблюдение проводилось в 6-летнего возраста, катамнез 10 лет.
Психозов у родственников не выявлено.
Ребенок от 1-й беременности, протекавшей в первой половине с небольшими проявлениями токсикоза. Роды в срок. Закричал сразу. Масса тела 3200 г, длина 50 см. К груди приложили на 2-й день, сосал активно, из роддома выписали на 5-е сутки. В грудном возрасте спокойный, не требовал, чтобы его брали на руки, выделял мать, не шел к незнакомым людям. Раннее моторное развитие своевременное. Речевое развитие: гулил с 2 мес., лепет с 7 мес., к 12 мес. произносил 20 слов, после года - короткие фразы, к 1.5 годам отмечалась правильная фразовая речь. Навыки опрятности сформированы до 2 лет. Всегда был избирательным в пище, плохо переносил ее новые виды. После года любил все движущееся, собирал пирамидку, складывал башню из кубиков, играл в машинки, рассматривал, катал их, показывал основные части. Следил за движением машин на улице. Рос моторно неловким. Болел редко. В 4 года сам научился читать, а затем увлекся рисованием, забросил машинки, занимался только этим. Попытка посещения детсада в 4 года не увенчалась успехом. На детской площадке играл преимущественно один, тяготился, если дети подходили к нему. Когда ему было 5 лет, родилась сестра. Ревности не испытывал, привязался к ребенку, опекал ее, никогда не обижал. В 6 лет пошел в мини-школу в целях социальной адаптации. Ходил с желанием, хорошо запоминал объяснения педагогов. Воспитатели обратили внимание родителей на то, что ребенок не играет с детьми, замкнут, часто отвлекается, задумывается. Рекомендовали обратиться к психиатру. Помимо школы, с 6 лет 4 мес. с интересом занимался в кружке технического моделирования, успешно мастерил авиамодели. В 6,5 года был амбулаторно проконсультирован психиатром ФГБНУ НЦПЗ.
Психический статус. В кабинет вошел без слез. Черты лица тонкие, грацильного телосложения. Сидел в углу кабинета, на вопросы отвечал тихим голосом, односложно. Движения были замедленными, неуклюжими. Спустя некоторое время освоился, начал строить из кубиков замок, скороговоркой комментировал постройку, вступал в диалог. С предложенными заданиями справлялся, запас знаний по возрасту. При этом осмысление сюжетных картинок в книге и составленный по серии картин рассказ носили формальный характер. Прочитанный текст анализирует правильно, пересказывает. Механический счет до 1000. Решает задачи в пределах 20-30. Со слов отца, склонен к запорам, аппетит избирательный. Аутизм легкий/умеренный по шкале CARS.
Консультация психолога: на первый план выступает наличие диссоциации познавательного развития по типу искаженного когнитивного дизонтогенеза, аутистические черты, недостаточная сформированность произвольной регуляции деятельности, инфантилизм. Можно рекомендовать обучение по программе массовой школы с сохранением особого режима труда и отдыха, наблюдение в динамике и коррекционно-развивающие занятия с психологом по улучшению регуляторной и коммуникативной функций ребенка.
На ЭЭГ альфа-ритм высокой частоты (11-13 Гц), бета- и тета-активности не усилены. Нейро-иммуно-тест: Показатели врожденного иммунитета (ЛЭ - 179 нмоль/мл*мин; α1-ПИ 28,0 ИЕ/мл) и приобретенного иммунитета (аАТ к S-100-0,6 ОП; аАТ ОБМ 0,58 ОП) не превышают нормативные значения.
Диагноз: СА (F84.5). Рекомендована психолого-педагогическая коррекция. Разработан маршрут социальной адаптации.
Катамнез в 9 лет. С 8 лет обучается в массовой школе. Лучший ученик в классе, учится на отлично. С III четверти стал самостоятельно готовить домашние задания. На переменах прячется от детей, так как те ловят его, бьют. Отец был вынужден дежурить в школе. Мальчик боится детей, и хочет дружить с ними одновременно. Имеет дополнительный свободный день в середине учебной недели.
На ЭЭГ наблюдается положительная динамика, частота альфа-ритма в границах возрастной нормы. Иммунологические показатели соответствуют нормативным. Диагноз: СА (F84.5). Рекомендована социальная коррекция, групповые занятия с психологом.
Катамнез в 16 лет: учится в школе-лицее. В летнее время ходит с отцом в экспедиции. Дома пристрастился к поделкам украшений, с удовольствием занимается огранкой и резьбой по камню. Учится на отлично. Отец помогает адаптации ребенка в школьном коллективе. Сохраняются сензитивность, трудности социализации. Нейрофизиологические показатели в пределах возрастных границ.
Иммунологические показатели не превышают нормативные.
Анализ случая. Классический пример эволютивного - конституционального аутизма - СА (F84.5). Начало заболевания с рождения. Количественная выраженность аутизма по шкале CARS «легкий/умеренный». Продуктивные психопатологические расстройства отсутствуют. Дополнительные биологические исследования подтвердили отсутствие активности текущего процесса и, следовательно, отсутствие необходимости в назначении психофармакотераиии. Больному показана социальная коррекция.
Пример 2. Клиническая иллюстрация больного с детским аутизмом, сидромом Каннера.
Больной Д., 2001 г.р. Наблюдение проводилось с 3-летнего возраста. Катамнез 13 лет.
Сведения о наследственности: Мать - инженер, спокойная, подчиняемая, замкнутая. Двоюродный дядя по линии матери с трудом закончил школу, замкнутый, «фантазер».
Отец - врач. В отношениях с людьми рационален. На работе его ценят. В семье - деспот, с женой холоден. Сам остается в полной зависимости от матери. Был против рождения ребенка. С годами стал подозрительным, считает себя тяжелобольным, заботится о своем здоровье, пунктуально соблюдает диету, режим дня. Бабка по линии отца жестокая, деспотичная, замкнутая, заботится только о своем здоровье, внуком не интересуется, невестку не любит.
Ребенок от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом, гипертонусом матки. Мать лежала на сохранении. Роды в срок. Масса тела новорожденного 3500 г, длина 52 см. Был вялый, кормить принесли на 2-е сутки. Отказывался от груди. Раннее моторное развитие: голову держал с 5 мес., сидел в 8 мес., ходить начал в 12 мес. Со времени становления ходьбы, наряду с обычной походкой, периодически наступал на носки, прыгал, играл пальцами рук. Речевое развитие: не гулил, лепет появился к 1 году, первые слова в 13 мес., фразовая речь к 2,5 годам. Не пользовался речью для коммуникации. На 1-м году жизни чрезмерно спокойный, «удобный» ребенок, недостаточно реагирующий на мать и игрушки. Не было реакции на голод, мокрые пеленки. Ел хорошо. Родных не отличал от посторонних. Педиатр считал ребенка здоровым, но мать с раннего возраста обращала внимание на его пассивность. Видя детей, кричал, бежал от них. Любил смотреть на струю воды, играть с ней, открывать краны в ванной. С 2,5 лет слушал чтение стихов, запоминал страницу, на которой они напечатаны. Если очень нуждался в чем-либо, произносил неуместное слово, больше жестикулировал. Когда его звали поиграть, сердился, взмахивал руками, убегал.
Вел себя «странно»: игрушки перекладывал с места на место, выстраивал в ряды, бегал на цыпочках, потряхивал кистями рук. На улице ни во что не играл. Увидев собак, кричал: «Не бойся!». В грудном возрасте перенес пневмонию, в 3-5 лет - частые ангины, острые респираторные заболевания. Неврологи заподозрили отставание в развитии ребенка, в 3 года был проконсультирован амбулаторно в ФГБНУ НЦПЗ у психиатра.
Психический статус: Ходил по кабинету, наступая на полную стопу и с опорой на пальцы, широко расставив ноги, раскачивался, не сел на предложенный стул. Периодически гримасничал, вертел пальцами, тряс кистями рук, подпрыгивал. Вопросов и просьб врача словно не слышал, но отдельные просьбы матери исполнял правильно. Говорил о себе в 3-м лице: «Мальчик хочет», на вопросы не отвечал и ничего не просил. Тяжело переносил смену обстановки, испуганно оглядывался по сторонам, говорил сам себе: «Куда идешь, куда идем?», плакал, не отпускал мать. Мог четко произносить слова, и тут же с лепетными интонациями, присутствовала эхолалия, не вдумывался в смысл сказанного, пропускал в словах звуки, слоги. Игрушки от врача не брал, мимоходом сбрасывал их со стола. Нуждался в постоянном побуждении к деятельности, быстро пресыщался. Физически развит по возрасту. Аутизм тяжелый - 45 баллов по шкале CARS.
ЭЭГ: замедление частоты альфа-ритма, тета-ритм не выражен.
Нейро-иммуно-тест: Показатели врожденного иммунитета (ЛЭ - 205 нмоль/мл*мин; α1-ПИ 37,4 ИЕ/мл) и приобретенного иммунитета (aАТ к S-100-0,8 ОП; aАТ ОБМ 0,68 ОП) не превышают нормативные значения. Т.о. у больного отмечается «тяжелый» аутизм и неспецифические кататонические проявления, по клиническим показателям он нуждается в назначении психофармакотерапии. Несмотря на это. дополнительные биологические показатели оказались в пределах нормы, что подтверждает отсутствие активного течения патологического процесса в мозге. Психофармакотерапия нейролептиками не назначена. Рекомендовано проведение психолого-педагогической коррекции.
Диагноз: Детский аутизм, сидром Каннера (F84.0).
Катамнез: в возрасте 8 лет. При попытке лечения нейролептиками врачом по месту жительства, становился вялым, хуже занимался, поэтому в последующие годы медикаментозного лечения не получал. Занимался с дефектологом, психологом. С 6 лет 8 мес. воспитывался в детском саду. Там смог подчиняться требованиям педагога. В общих играх участвовал вначале с помощью, старался держаться рядом со взрослыми. Полюбил музыкальные занятия, пел вместе со всеми детьми. Появилось игровое перевоплощение: в течение нескольких месяцев представлял себя «собачкой», «мышонком».
Психический статус: Вошел в кабинет врача с легкой настороженностью; осмотревшись, успокоился. Смотрел в глаза и мимо собеседника. Отставлено отвечал на вопросы развернутыми фразами. При этом отмечался атетоз в пальцах рук. От игрушек отказывался. О своих увлечениях говорил монотонным голосом, показывал однотипные рисунки с изображением героев мультфильмов, оживился, когда его попросили почитать. Проговаривал все буквы в словах так, как они звучали в алфавите. Обращался к врачу то на «ты», то на «вы», задавал вопросы, застревал на них, пока ему не отвечали в нужной форме. Не всегда разграничивал игровую ситуацию и действительность. При усложнении заданий усиливалось двигательное беспокойство, появлялись гримасы. Предложенные игрушки брал и вертел ими перед глазами, раскладывал геометрические фигуры на доске Сегена, считал в пределах первого десятка.
Патопсихологическое обследование: на первый план выступает сложная картина психической деятельности мальчика с диссоциированным познавательным развитием, нарушениями мышления, имеют место инфантилизм, специфика эмоционально-личностной сферы, недостаточность произвольной регуляции деятельности, особенности контактов и социализации.
Аутизм тяжелый - 42 балла по шкале CARS.
ЭЭГ: сохраняется замедление альфа-ритма, тета-ритм не выражен.
Нейро-иммуно-тест: Показатели врожденного иммунитета (ЛЭ-200 нмоль/мл*мин; α1-ПИ-36 ИЕ/мл) и приобретенного иммунитета (aАТ к S-100- 0,8 ОП; аАТ ОБМ - 0,8 ОП), не превышают нормативные значения.
Диагноз: Детский аутизм, сидром Каннера (F84.0)
Психофармакотерапия нейролептиками не назначалась с опорой на дополнительные биологические показатели. Рекомендованы ноотропы с учетом снижения частоты альфа ритма на ЭЭГ для улучшения когнитивных функций (гопотеновая кислота 500 мг/сут). Рекомендовано обучение по программе коррекционной школы VIII вида, психокоррекционная работа по улучшению социальной адаптации мальчика, развитие когнитивных функций и обязательное наблюдение в динамике.
Катамнез: в возрасте 16 лет. Закончил 10 классов коррекционной школы VIII вида. «Работает» помощником младшего корректора в редакции журнала (редактором которого является его мать), абсолютно грамотен. Молчалив, неловок, манерен, чудаковат, во всем зависит от матери.
По шкале CARS выраженность аутизма 40 баллов, что соответствует тяжелому аутизму.
Нейрофизиологические и иммунологические показатели не превышают нормативные. Психофармакотерапия не назначена. Рекомендована комплексная немедикаментозная коррекция.
Анализ случая. Пациент болен с рождения детским аутизмом, эволютивно-процессуальным синдром Каннера. Во время последнего катамнестического обследования в состоянии больного сохраняются продуктивные кататонические расстройства в форме двигательных стереотипии, тяжелый аутизм, когнитивный дефицит, нарушения социализации. Однако, дополнительные иммунологические и нейрофизиологические исследования подтверждают отсутствие активности процесса и, соответственно, отсутствие необходимости назначения психофармакотерапии. Больной нуждается в социальном сопровождении.
Пример 3. Клиническая иллюстация больного детским аутизмом, инфантильным психозом.
Больной А., 2007 г.рождения. Катамнестическое наблюдение 13 лет.
Наследственность: бабка по линии матери покончила с собой в возрасте 47 лет. У матери и сибса - депрессивные состояния.
Анамнез: ребенок от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом в первой половине. Роды физиологические, в срок. Масса тела - 2700 г, длина 48 см. Закричал сразу. Из роддома выписан на 6-й день. До 1 мес. жизни находился на грудном вскармливании, затем был переведен на искусственное. У пациента отмечались запоры, беспокойство, частый плач. Рос «удобным ребенком», не стремился на руки к матери, часами спокойно лежал один в кроватке. Раннее моторное развитие: голову держал с 3 мес., сидел с 6 мес., ходил с 12 мес. с опорой на полную стопу. Раннее речевое развитие: гулил с 3 мес., лепетал с 8 мес., первые слова начал произносить в 10 мес. К году словарный запас состоял из 10 слов. В 14 мес. жизни стал отрешенным, смотрел «мимо собеседника». Начал бояться шума машин, поездов, телевизора, пылесоса. Игра была однообразной, с предметами обихода, подолгу играл пальцами рук, близко подносил их к глазам, вертел крышки, но чаще просто выбрасывал их из кровати. Перенесенные заболевания: с 3 мес. до 1 года 3 мес. - частые острые респираторные заболевания с астматическим компонентом, затем болел редко. С 18 мес. жизни привставал на пальцы, кружился, бегал из угла в угол. К детям не стремился, даже если его подводили к ним, не замечал их. Книги перелистывал, не фиксируя внимания на картинках. Чаще рвал их на полоски, бросал на пол, становился на колени и головой передвигал полоски бумаги. Лежа на полу, возил машинки, вертел колеса. Без видимой причины возбуждался, бегал кругами или от стены к стене с опорой на пальцы ног, пронзительно кричал. Слогами слов пользовался только в момент эмоционального напряжения, затем замолчал.
Первые слова у пациента появились вновь в 2,5 года, простые фразы - с 3,5 лет. Речь была эгоцентрической, постепенно накапливал словарный запас, слова не соотносил с предметами, объектами. Сохранялось гиперкинетическое возбуждение. Часто болел простудными заболеваниями. В 4 года пошел в детский сад, плохо адаптировался, не отпускал мать, не принимал участия в занятиях, перемещался с опорой на пальцы, отставлено выполнял команды воспитателей. Держался в стороне от детей. По рекомендации психолога направлен на консультацию к психиатру. Осмотрен психиатром в 4 года в ФГБНУ НЦПЗ. Для уточнения диагноза и решения вопроса о назначении психофармакотерапии был госпитализирован в дневной стационар 7 детского отделения указанного учреждения.
Психический статус. При расставании с матерью плакал, настроение в течение дня было неустойчивым, держался рядом с персоналом, в стороне от детей, играл с машинками. Периодами смотрел вдаль, «мимо собеседника». Не переносил замкнутого пространства, кричал, лицо искажалось гримасой. Перемещался по группе кругами с опорой на пальцы ног и на полную стопу. Потряхивал кистями рук, чему-то смеялся, не переносил телесного контакта. Требования персонала выполнял после неоднократного повтора одних и тех же просьб, а нередко и наглядного показа нужных действий. Безразлично относился к одобрению, похвале. Внимание привлекалось на короткие промежутки времени, мышление было разлаженным. Вопросов не задавал. Собственная речь эгоцентрическая, короткими фразами, опуская подлежащее, с использованием местоимений во II и I лице, с множественными аграмматизмами.
Соматический статус: правильного «грацильного» телосложения, невысокий, пониженного питания. По органам без патологии. В анализах крови и мочи, биохимическом анализе крови патология не отмечена.
Неврологический статус: патологии не выявлена.
Заключение логопеда: фонетико-фонематическое недоразвитие речи III уровня.
Консультация психолога: на первый план выступает диссоциация психического развития с элементами ретардации в развитии экспрессивной речи, наблюдается недостаточная сформированность произвольной регуляции деятельности и произвольного внимания. Непроизвольные формы внимания сохранны в большей степени. Отмечаются особенности социальной перцепции и социального взаимодействия, недостаточность коммуникации.
Консультация окулиста: глазное дно без патологии.
Глубина аутизма по шкале CARC - 46 баллов, что соответствует тяжелому аутизму.
Степень тяжести кататонии по шкале BFCRS составляла 36 баллов, что можно было расценить как тяжелую «гиперкинетическую» кататонию.
ЭЭГ: Достоверно увеличена спектральная мощность бета-активности, альфа-ритм достаточно регулярный, выражен сенсомоторный ритм.
Нейро-иммуно-тест: показатели врожденного иммунитета повышены (ЛЭ - 261,4 нмоль/ мл*мин (N-150-200); α1-антитрипсин - 39,4 ИЕ/мл); приобретенного иммунитета (aАТ к S-100 - 0,72 ОП; аАТ ОБМ - 0,75 ОП) в пределах нормотивных значений.
Диагноз: детский аутизм, инфантильный психоз, активное течение, кататонический синдром, когнитивный дизонтогенез (F84.02).
Назначена психофармакотерапия: трифлюоперазин (10 мг/сут); бипериден (4 мг/сут);, алимемазин 7,5 мг/сут), карбамазепин (200 мг/сут), гопотеновая кислота (500 мг/сут).
Психический статус в динамике. Больной постепенно привык к отделению, освоился с распорядком, подходил к врачу, складывал разрезные картины из 4 частей, различал основные цвета, считал до 20, довольно легко оперируя числами. Выучил буквы, расширился словарный запас. Периодически речь была тихой, невнятной с сюсюкающими интонациями. Пассивный словарь был шире активного, обобщающие понятия сформированы. Экспрессивная речь - периодами смазанная, тихая, невнятная, с нарушениями звукопроизношения и интонирования. Наблюдалась походка «буратино», движения были отрывистыми, дискоординированными, «механическими», при ходьбе наступал с носка на пятку. Тонкие движения в пальцах рук сформированы недостаточно, захватывал предметы двумя пальцами или всей кистью, плохо удерживал карандаш, рисовал с едва заметным нажимом. Сформировались навыки самообслуживания. Навыки опрятности были сформированы, но обслуживал себя не полностью. Предложенную пищу ел выборочно. На фоне медикаментозной и немедикаментозной терапии улучшились крупная и мелкая моторика, координация движений. У пациента пополнился словарный запас, чаще пользовался фразовой речью, стремился на занятия с логопедом и психологом. Возобновилась познавательная активность. Больной находился рядом с детьми, наблюдал за их игрой, временами подчинялся им. Выровнялось настроение, купировались фобии, восстановился дневной и ночной сон.
Катамнез: в возрасте 12 лет. Учится в частном лицее, с программой справляется. Попросил завести собаку, «заставил» себя выходить с ней на улицу для прогулок. Катается на велосипеде рядом с детьми. Во время депрессивных состояний у матери, готовит пищу, жалеет мать. Самостоятельно записался в секцию бокса, совершает утренние пробежки. Сложные задания по математике выполняет с помощью матери, остальное - самостоятельно. Сон, аппетит без особенностей. Психофармакотерапию не получает с 9 лет.
Выраженность аутизма уменьшилась (по шкале CARS 40 баллов). Степень тяжести кататонии по шкале BFCRS - 26 баллов.
ЭЭГ: значительно уменьшилась бета-активность, сохраняется регулярный альфа-ритм, тета-ритм не выражен.
Нейроиммунологические показатели не отличаются от нормы.
Психофармакотерапия не показана. Рекомендовано обучение по программе общеобразовательной школы, групповые занятия с психологом.
Катамнез в возрасте 17 лет. Больной обучается в медицинском коледже. Отношения с одноклассниками ровные, имеет одного друга. Стал проявлять интерес к лицам противоположного пола, нравится девушка. В течение последних 5 лет занимается сценическим искусством, боксом. После занятий в медицинском коледже испытывает необходимость побыть одному, не любит шумных компаний. Увлекается биологией, легко даются иностранные языки, справляется с программой. Готовится к поступлению в медицинский институт, занимается с репетиторами, хочет стать хирургом. В весенне-осенние периоды в течение 2-3 недель отмечается смазанность в речи. Настроение на момент осмотра близкое к ровному, аппетит и сон не нарушены. Строит планы на ближайшее будущее. Самостоятельно ведет хозяйство. Глубина аутизма по шкале CARS - 29 баллов. Нейрофизиологические и иммунологические показатели в норме. Психофармакотерапию не получает.
Анализ случая. Пациент болен детским аутизмом, перенес ИП (F84.02) с ведущей кататонической «гиперкинетической» симптоматикой, остановкой в развитии речи, в возрасте 1 г 2 мес. - 4,5 лет. На фоне проведенной психофармакотерапии и немедикаментозной коррекции восстановилась вербальная коммуникация, моторика, развивается эмоциональная сфера, познавательная активность, смягчился аутизм («высокофункциональный»). После 8 лет нормализовались биологические показатели. Улучшилась социальная адаптация. Сохраняются трудности коммуникации.
Больной нуждался в комбинированной психофармакотерапии в активном периоде течения заболевания. После нормализации дополнительных биологических показателей психофармакотерапия не назначалась. Проводилась психологическая коррекция.
Пример 4. Клиническая иллюстрация больного атипичным аутизмом, перенесшим атипичный детский психоз.
Больной А., 2003 г.рождения. Катамнез 10 лет.
Наследственность манифестными психозами не отягощена.
Анамнез. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей с токсикозом первой половины. Роды в срок, физиологические. Масса тела 3200 г, длина 50 см. Закричал сразу. К груди приложили на 2-й день, сосал активно. Из роддома выписан на 5-й день.
Раннее моторное развитие своевременное. Первые слова после года, к 2 годам - короткие фразы. Мог подолгу лежать в кроватке. Отторгал тактильное общение с матерью, отстранялся от нее при кормлении, при попытке взять на руки. Детей не замечал, играл с машинками. К 2 годам сформировались навыки опрятности.
В 2,5 года без видимой причины перестал откликаться на голос матери, не замечал перемен в ситуации, смотрел вдаль, выглядел «отрешенным». Оси глазных яблок были то сведены к носу, то заведены вверх, что напоминало страбизм. Начал подолгу играть с пальцами рук, близко подносил их к глазам, щурился, наклонял голову. Больной подолгу вертел крышки, банки, но чаще просто сбрасывал их со стола. Лежа на полу, стереотипно возил машинку, смотрел на вращающиеся колеса. Книги перелистывал, не фиксируя внимание на картинках. Перестал реагировать на обращенную речь, начал утрачивать слова, произносил слоги, фонемы и полностью утратил речь. Пациент с опорой на пальцы ног часами бегал из угла в угол комнаты, кружился вокруг себя. Периодами опускал голову вниз, касался ею пола, приподнимал нижнюю часть тела и «застывал» в такой позе. Потряхивал пальцами рук, взмахивал ими как крыльями, закладывал пальцы друг на друга, разводил их веером. Перестал жевать твердую пищу, сосал ее, закладывал за щеку, но белый хлеб глотал кусками. Нарушился сон, утратил навыки самообслуживания и опрятности. Развитие остановилось. Больной наблюдался у невролога. В 3 года был госпитализирован в детскую неврологическую больницу №18 с диагнозом «органическое поражение головного мозга, гидроцефально-гипертензионный синдром, задержка психического развития». Получал терапию ноотропами (когитум. кортексин). дегидратационными средствами. На фоне проводимой терапии усилились возбуждение, агрессия к окружающим, разладился сон. В 4 года впервые проконсультирован в амбулаторном отделе ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» и с диагнозом АДП (F84.11) госпитализирован в дневной стационар для больных с аутистическими расстройствами.
Психический статус: в глаза не смотрит, не фиксирует внимание на происходящем в кабинете, задания не выполняет, создается впечатление, что не слышит вопросов врача. Больной не замечает присутствия детей в отделении. Отмечается выраженное двигательное возбуждение с бегом по кругу, прыжками, криком, карабканьем наверх, негативизмом. В кистях рук атетоз, двигательные стереотипии. Жестикулирует, смеется. Речь отсутствует, кричит, издает гортанные звуки. На вопросы не отвечает, сжимает губы, играет сам с собой, вмешательство в игру отвергает, разбрасывает игрушки. Сопротивляется перемене места проведения занятий. Грызет, облизывает игрушки, карандаши, проглатывает кусочки мыла, дерева, ест траву на участке. Неопрятен мочой и калом. Ночной и дневной сон прерывистые.
Соматический статус: больной отстает в массе тела и росте. Выражение лица миловидное. Кожные покровы бледные, синева под глазами, губы запекшиеся, видимые слизистые оболочки сухие, язык обложен коричневым налетом у корня. Со стороны внутренних органов патология не отмечена. Запоры. Клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови - в норме.
Неврологический статус: очаговой неврологической симптоматики не обнаружено. Отмечаются мышечная дистония, питекоидная осанка.
По данным патопсихологического обследования, на первый план выступает выраженное отставание в психическом и интеллектуальном развитии с элементами диссоциации, характерное для регрессивного вида когнитивного дефекта. Отмечаются аутизация, элементы протопатических форм реагирования и направленной агрессии, инфантилизм, социальная неприспособленность и неадекватность.
Выраженность аутизма по шкале CARS - 59 баллов, что соответствует крайне тяжелому аутизму. Степень тяжести кататонии по шкале BFCRS - 38 баллов.
ЭЭГ-исследование: альфа-ритм практически не регистрируется, в записи преобладает тета-активность, значительно выражен бета-ритм (достоверно выше возрастных нормативов).
Нейро-иммуно-тест: Активация врожденного иммунитета (ЛЭ-286 нмоль/мл*мин, α1-ПТ-43 ИЕ/мл), что является показателем остроты состояния. Отмечается активация приобретенного иммунитета - повышенный уровень аутоантител к антигенам мозга (αАТ ФРН-1,2 ОП; αАТ ОБМ-1,0 ОП), что характерно для тяжелых форм РАС.
С опорой на клинико-биологические маркеры больному назначена комбинированная медикаментозная терапия нейролептиками с сосудистыми средствами (хлорпромазин (50 мг/сут), алимемазин (10 мг/сут), перициозин (9 мг/сут), трифлюоперазин (5 мг/сут), бипериден (6 мг/сут), глиатилин (400 мг/сут).
Диагноз: Атипичный детский психоз (F84.11)
Катамнез: в возрасте 14 лет. Учится в IV-м классе коррекционной школы VIII вида для больных с нарушениями психического развития. В течение 6 лет получает психофармакотерапию нейролептиками (палиперидон 3 мг/сут, трифлюоперазин до 10 мг/сут, алимемазин до 15 мг/сут; галопедидол 1,5 мг/сут), нормотимиками (конвулекс до 300 мг/сут). Ведущими среди продуктивных расстройств являются двигательные стереотипии. Периодами возникает кратковременное возбуждение с дурашливостью. У больного присутствуют отдельные слова в речи, но речью как средством коммуникации не пользуется. Не может писать, читает по слогам. Больной привязан к матери, эмоционален, нуждается в побуждении к деятельности. Социализация грубо нарушена. Сохраняется моторная неуклюжесть, познавательная активность низкая.
Аутизм тяжелый (42 балла по шкале CARS). Степень тяжести кататонии по шкале BFCRS - 36 баллов.
ЭЭГ: в затылочных зонах регистрируется сниженный по частоте альфа-ритм, спектральная мощность тета-ритма достоверно уменьшилась, мощность бета-ритма сохраняется на прежнем высоком уровне.
Нейро-иммуно-тест: Показатели врожденного иммунитета: ЛЭ - 242 нмоль/мл*мин; α1-антитрипсин - 39,4 ИЕ/мл; показатели приобретенного иммунитета aАТ к S-100-0,89 ОП; aАТ ОБМ - 0,82 ОП, что свидетельствует о текущем процессе.
На амбулаторном приеме ФГБНУ НЦПЗ: скорректирована и продолжена психофармакотерапия, введен левомепромазин 37,5 мг/сут; конвулекс до 450 мг/сут, гопантеновая кислота 500 мг/сут.
Диагноз: Диагноз: атипичный детский психоз (F84.11)
Анализ случая. Манифестация эндогенного АДП наступила в 2,5 года, когда на фоне аутистического дизонтогенеза аутохтонно развился регрессивно-кататонический приступ. Течение заболевания непрерывное с сохраняющейся неспецифической кататонической симптоматикой в форме двигательных стереотипий протопатического уровня. Аутизм тяжелый. Когнитивный дефект. Дополнительные биологические показатели значительно превышают нормативные и свидетельствуют, наряду с клиническими, об активности текущего процесса в мозге. Больной нуждается в продолжении психофармакотерапии нейролептиками, немедикаментозной коррекции, социальном сопровождении.
Таким образом, как показывают приведенные примеры, использование дополнительных исследований - нейрофизиологического обследования (выявление нарушений в ЭЭГ в виде доминирования тета- и/или бета-ритмов) и иммунологического исследования пациентов - выявление в сыворотке периферической крови ферментативной активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и уровня аутоантител (аАТ) к нейроспецифическим антигенам - S-100b и основному белку миелина (ОБМ) позволяет подтвердить активность текущего патологического процесса в мозге и определить необходимость использования психофармакотерапии у пациентов с расстройствами аутистического спектра на момент их обследования.