ЦИНКОРГАНИЧЕСКИЕ КОМПЛЕКСЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
ORGANOZINC COMPLEX, PREPARATION AND APPLICATION THEREOF

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к цинкорганическим реагентам и их применению указанных реагентов в реакциях кросс-сочетания, особенно в реакции Негиши.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Реакции кросс-сочетания металлоорганических соединений, катализируемые переходными металлами, представляют собой ключевые превращения в органическом синтезе. Широкий спектр применения указанных соединений включает от синтеза малых молекулярных звеньев до создания органических материалов и сложных природных продуктов. Помимо сочетания Кумада-Корриу, для различного применения на химических и фармацевтических производствах большую важность представляют реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура и Негиши.
Цинкорганические реагенты, применяемые в реакции Негиши, можно получить легким и дешевым путем при помощи прямого окислительного введения металлического цинка в органические галогениды. Различные функционализированные арильные, гетероарильные и бензильные цинксодержащие реагенты можно получить посредством указанных реакций кросс-сочетания с хорошими выходами. Реакции кросс-сочетания с металлоорганическими соединениями цинка можно проводить в мягких условиях и с хорошими выходами с широким рядом электрофилов. Следовательно, цинкорганические реагенты представляют значительный интерес для промышленного применения. Их можно хранить в виде растворов в ТГФ в атмосфере инертного газа в течение нескольких недель без значительной потери активности.
2
Тем не менее, было бы предпочтительным с точки зрения хранения, а также транспортировки и обращения в промышленном масштабе, применять цинкорганические соединения 6 виде твердых материалов. К настоящему моменту цинксодержащие реагенты состава RZnX, RZnX⋅LiCl и RZnX⋅MgCl⋅LiCl (R = арил, гетероарил, бензил, алкил и X=Cl, Br, I) были получены только в виде высоковязких масел после выпаривания растворителя и, следовательно, недоступны в виде твердых веществ.
Также желательно увеличить селективность реакций кросс-сочетания, чтобы обеспечить возможность присутствия в электрофилах таких чувствительных функциональных групп, как сложноэфирная, альдегидная, нитрильная и нитро.
Настоящее изобретение направлено на преодоление указанного и других недостатков металлированных реагентов, подходящих для применения в реакциях кросс-сочетания коммерческого масштаба, как описано далее и обсуждается ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ получения цинкорганических реагентов, включающий взаимодействие (A) по меньшей мере одного магнийорганического комплекса или цинкорганического комплекса с (B) по меньшей мере одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп необязательно в комбинации с ионами цинка, и/или ионами лития, и/или галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида, цинкорганический комплекс содержит арильную группу, гетероарильную группу или бензильную группу, если координирующееся соединение представляет собой хелатирующий полиамин, и реакцию проводят в присутствии цинка в комплексе по меньшей мере с одним координирующимся соединением, если реагент (A) содержит по меньшей мере один магнийорганический комплекс.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения цинкорганических реагентов, включающий осуществление контакта органических соединений, содержащих по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим магнием и координационным комплектом цинка необязательно в присутствии галогенида лития, где галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, а координационный комплекс цинка содержит по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения цинкорганических реагентов, включающий взаимодействие (A) по меньшей мере одного цинкорганического соединения с (B) по меньшей мере одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп необязательно в комбинации с ионами цинка, и/или ионами лития, и/или галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения цинкорганического реагента, включающий комплексообразование, такое как путем осуществления контакта, по меньшей мере одного магнийорганического комплекса или цинкорганического комплекса по меньшей мере с одним координирующимся соединением и, необязательно, выпаривание растворителя с образованием твердого цинкорганического реагента, причем указанное координирующееся соединение предпочтительно содержит одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп.
Другим аспектом настоящего изобретения является координационный комплекс цинка, содержащий ионы цинка, по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, ионы лития и галогенидные ионы, причем указанный галогенид представляет собой хлорид, бромид или йодид.
Другим аспектом настоящего изобретения являются композиции цинкорганических реагентов, содержащие (a) по меньшей мере одно цинкорганическое соединение в комплексе по меньшей мере с одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, (b) необязательно ионы магния, необязательно (c) ионы лития и необязательно (d) галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, а цинкорганическое соединение содержит арильную группу, гетероарильную группу или бензильную группу, причем координирующееся соединение представляет собой хелатирующий полиамин.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения органических соединений, включающий взаимодействие органических соединений, замещенных нуклеофильной уходящей группой (т.е. электрофилов), по меньшей мере с одним цинкорганическим реагентом, содержащим (a) по меньшей мере одно цинкорганическое соединение, (b) по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, (c) необязательно ионы магния, (d) необязательно, ионы лития, необязательно галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, и (e) по меньшей мере один катализатор кросс-сочетания, с получением органических соединений путем кросс-сочетания.
Другим аспектом настоящего изобретения является способ получения органических соединений, включающий взаимодействие органического соединения, замещенного альдегидом и/или кетоном, с цинкорганическим реагентом, содержащим (a) по меньшей мере одно цинкорганическое соединение, (b) по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, необязательно ионы магния, необязательно ионы лития и необязательно галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, в отсутствие катализатора кросс-сочетания, с получением органического соединения путем реакции присоединения альдегида и/или кетона.
Цинкорганический реагент может взаимодействовать с органическими соединениями, замещенными нуклеофильной уходящей группой (т.е. электрофилами), в присутствии катализатора кросс-сочетания с получением органических соединений путем кросс-сочетания или цинкорганический реагент может взаимодействовать с органическим соединением, замещенным альдегидом и/или кетоном, в отсутствие катализатора кросс-сочетания, с получением органических соединений путем реакции присоединения альдегида и/или кетона.
Каждый аспект настоящего изобретения более подробно описан в следующем разделе и в приложенной формуле изобретения, которые включены в настоящее описание посредством ссылок.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
1
2
На чертеже, обозначенном как «Фигура», показаны некоторые пути реакций согласно настоящему изобретению в схематической форме, исходя из общих обозначений для групп R, R, T, X, Z, q и k, приведенных в следующем подробном описании настоящего изобретения. Некоторые подробности, касающиеся материального баланса, ионов солей и побочных продуктов, не показаны для упрощения схематического представления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Определения для выражений и сокращенных обозначений, применяемых в настоящем описании, приведены ниже:
«AcOEt» обозначает «этилацетат».
«Boc» обозначает «трет-бутоксикарбонил».
«Хелатирующий полиамин» в настоящем описании обозначает органический фрагмент, содержащий две или более третичных аминогруппы, способных к координации с ионами цинка с образованием координационного соединения или комплекса с ионами цинка, где атом азота является донором электронной пары. Хелатирующие полиамины являются полидентатными, такими как бидентатный, тридентатный или тетрадентатный.
«Координирующееся соединение» в настоящем описании обозначает соединение, которое образует комплекс или координационное соединение с ионами цинка посредством по меньшей мере одного лиганда. Координирующееся соединение предпочтительно представляет собой основание Льюиса, причем атомы-доноры электронов предпочтительно выбраны из N, P, O и S. Координирующееся соединение может быть монодентатным или полидентатным, таким как бидентатное, тридентатное, тетрадентатное и т.д. Если координирующееся соединение содержит одну или более алкоголятных групп и/или третичных аминогрупп, координирующееся соединение в одном из вариантов реализации может предпочтительно образовывать хелатирующий комплекс при помощи полидентатного лиганда, такого как бидентатный лиганд, с ионом цинка, такой как 1,2-лиганды. Предпочтительные координирующиеся соединения, содержащие третичные амины, включают полиамины, включая диамины и более предпочтительно включая алифатические диамины, такие как ТМЭДА (определение см. ниже).
«ДМСО» обозначает «диметилсульфоксид», который можно применять как координирующееся соединение.
«HMDS» обозначает «гексаметилдисилазид».
«изогексан» обозначает смесь изомеров гексана, применяемую в жидкостной хроматографии.
«iPr» обозначает изопропильную группу.
«Me» обозначает «метальную группу».
«Me-ТГФ» обозначает «2-метилтетрагидрофуран», который можно применять в качестве растворителя.
«NMP» обозначает «N-метил-2-пирролидон», который можно применять в качестве растворителя.
«OPiv» обозначает «пивалат», координированный с ионом металла, таким как ион цинка или ион магния, через карбоксилатную группу пивалата.
«Магнийорганический комплекс» обозначает органическое соединение, в котором атом магния непосредственно связан или координирован с атомом углерода органического соединения посредством координационной связи комплекса металла. Указанное выражение включает необязательное присутствие координирующихся соединений, предпочтительно оснований Льюиса, и, необязательно, ионов, таких как ионы Li, ионы Mg и ионы галогенидов.
«Цинкорганический комплекс» и «цинкорганическое соединение» обозначает органическое соединение, содержащее по меньшей мере один атом цинка, непосредственно связанный или координированный с атомом углерода органического соединения (Zn<-C) посредством координационной связи комплекса металла. Выражение «цинкорганическое соединение» относится только к цинкорганическому фрагменту, который может быть катионным или нейтральным, тогда как выражение «цинкорганический комплекс» включает необязательное присутствие ионов, таких как ионы Li, ионы Mg и ионы галогенидов, и координирующихся соединений. Выражение «цинкорганический комплекс» предпочтительно не включает координирующиеся соединения цинкорганического реагента.
P
E
P
P
S
I
3
3
«PEPPSI™-iPr» обозначает «стабилизация и инициирование препарата прекатализатора, улучшенного пиридином» («yridine-nhanced recatalyst reparation tabilization and nitiation))), каталитическую систему палладий-N-гетероциклического-карбена (NHC), разработанную профессором Mike Organ Йоркского Университета, с сотрудниками Dr. Chris O'Brien и Dr. Eric Kantchev (Organ, M.G., Rational catalyst design and its application in sp–sp couplings, представленный на 230-ем Национальном совещании Американского химического общества (230th National Meeting of the American Chemical Society), Washington, DC, 2005; Реферат 308) имеющую формулу дихлорид [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия (II) и химическую структуру:
Указанный катализатор можно получить в Sigma Aldrich.
«Пивалат» обозначает «триметил ацетат», также известный как «2,2-диметилпропаноат» или «триметилуксусная кислота».
«Pr» обозначает «пропильную» группу.
«S-Phos» обозначает 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил.
«трет-бутилат» в настоящем описании обозначает 2-метил-2-пропанолат (также известный как трет-бутанолат и трет-бутоксид).
«ТГФ» обозначает растворитель «тетрагидрофуран», который можно применять в качестве растворителя.
«ТИПС» обозначает «триизопропилсилил», который можно применять в качестве защитной группы для защищенных спиртов.
3
2
2
2
3
2
«ТМЭДА» обозначает «N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамин», также известный как тетраметилэтилендиамин, т.е. (CH)NCHCHN(CH), координирующийся растворитель.
«ТМП» обозначает «2,2,6,6-тетраметилпиперидил», координирующийся амид.
-
Алкоголятный комплекс цинка означает, что один или более ионов цинка образуют комплекс, или координированы, с одним или более органическими соединениями, содержащими одну или более алкоголятных групп, через алкоголятную (O) группу.
Карбоксилатный комплекс цинка означает, что один или более ионов цинка образуют комплекс, или координированы, с одним или более органическими соединениями, содержащими одну или более карбоксилатных групп, через карбоксилатную группу.
Третичный аминный комплекс цинка означает, что один или более ионов цинка образуют комплекс, или координированы, с одним или более органическими соединениями, содержащими одну или более третичных аминогрупп групп, через неподеленную электронную пару одного или более аминных атомов азота.
Координационные комплексы цинка
В способе получения цинкорганического реагента согласно настоящему изобретению магнийорганический комплекс может взаимодействовать с координационным комплексом цинка. Координационный комплекс содержит по меньшей мере один ион цинка и по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп. Координирующееся соединение предпочтительно представлено формулой (I):
,
где
-
каждый Т независимо представляет собой , -O, или -NR'Rʺ, где каждый R' и Rʺ независимо представляет собой гидрокарбильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, причем гидрокарбильная группа предпочтительно выбрана из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила, более предпочтительно метила, которая может, необязательно, дополнительно содержать один или более гетероатомов, таких как атомы О, N или S, причем указанные гетероатомы предпочтительно не протонированы, и R' и Rʺ могут образовывать замещенное или незамещенное пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, вместе с атомом азота из -NR'Rʺ;
1
R представляет собой органический фрагмент, содержащий один или более атомов углерода и, необязательно, один или более гетероатомов, причем указанный органический фрагмент предпочтительно не содержит протонированных O, N или S, и предпочтительно не содержит T; и
-
«q» представляет собой целое положительное число, причем указанное целое число предпочтительно равно по меньшей мере 1, в некоторых вариантах реализации более предпочтительно равно по меньшей мере 2, до 6, более предпочтительно до 4, еще более предпочтительно до 3, еще более предпочтительно до 2 и, в некоторых вариантах реализации, еще более предпочтительно q равно 1. Если Т представляет собой –O или -NR'Rʺ, «q» в некоторых вариантах реализации предпочтительно равно по меньшей мере 2.
1
1
Если q равно 2 или более, минимальное число атомов R, связывающих каждый из T со следующим соседним T в Формуле (I) при помощи ковалентных связей, предпочтительно равно по меньшей мере 1, более предпочтительно по меньшей мере 2, а максимальное число атомов R, связывающих каждый из Т со следующим соседним T в Формуле (I) при помощи ковалентных связей, предпочтительно равно 6, более предпочтительно 4, еще более предпочтительно 3 и еще более предпочтительно 2. Промежуточные связывающие атомы предпочтительно представляют собой атомы углерода, а рассматриваемые ковалентные связи предпочтительно представляют собой насыщенные ковалентные связи.
1
R предпочтительно содержит одну или более циклических групп и/или одну или более алифатических групп.
Циклические группы могут содержать карбоциклические группы, такие как циклоалкильные группы и арильные группы, и гетероциклические группы, такие как гетероарильные группы и частично или полностью насыщенные гетероциклические соединения. Предпочтительные циклические группы содержат по меньшей мере 4, более предпочтительно по меньшей мере 5, и еще более предпочтительно по меньшей мере 6, и до 20, более предпочтительно до 15, и еще более предпочтительно до 10 атомов углерода и, необязательно, от 1 гетероатома предпочтительно до количества гетероатомов, равного количеству атомов углерода в гетероциклической группе. Гетероатомы предпочтительно выбраны из B, O, N, S, Se, P и Si и более предпочтительно выбраны из O, N и S. Циклическая группа может содержать моноциклическую или полициклическую кольцевую систему. Полициклическая кольцевая система может содержать конденсированные кольцевые системы, мостиковые кольцевые системы и кольца, имеющие один общий атом.
Алифатическая группа предпочтительно содержит по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 3, и еще более предпочтительно по меньшей мере 4, и до 20, более предпочтительно до 12, еще более предпочтительно до 8 и еще более предпочтительно до 6 атомов углерода. Алифатическая группа может быть линейной или разветвленной, может содержать один или более гетероатомов, составляющих до половины, более предпочтительно до четверти, от общего числа атомов алифатической группы, и может содержать одну или более ненасыщенных связей. Гетероатомы предпочтительно выбраны из B, O, N, S, Se, P и Si и более предпочтительно выбраны из O, N и S. Ненасыщенные связи предпочтительно представляют собой двойные связи и тройные связи. Предпочтительные алифатические группы включают алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы. Алифатические группы могут предпочтительно быть насыщенными (т.е. не содержать ненасыщенных связей).
1
Заместители предпочтительно выбраны из указанных выше предпочтительных R циклических и алифатических групп, F и непротонированных функциональных групп.
1
1
3
3
В предпочтительном варианте реализации, R представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую по меньшей мере 4, и предпочтительно до 8, атомов углерода. В особенно предпочтительном варианте реализации, R представляет собой -С(CH) (т.е. трет-бутил), T предпочтительно представляет собой карбоксилат или алкоголят, и/или q предпочтительно равно 1, так что анионы Формулы (I) предпочтительно представляют собой пивалат и/или 2-метил-2-пропанолат (также известный как трет-бутанолат, трет-бутилат и трет-бутоксид) и/или лактат.
Таким образом, предпочтительные координационные комплексы цинка могут в общем быть представлены Формулой (IA):
,
1
где Т и R такие, как определено в Формуле (I).
Для содействия взаимодействию с магнийорганическим комплексом координационный комплекс цинка предпочтительно содержит галогенид лития, где указанный галогенид предпочтительно представляет собой Cl, Br или I и наиболее предпочтительно Cl. Комплекс с солью галогенида лития можно получить путем депротонирования кислоты или спирта, соответствующего вышеописанному карбоксилату или алкоголяту, представленному Формулой (I), при помощи метиллития в ТГФ, а затем переметаллированием депротонированной кислоты или спирта галогенидом цинка, причем указанный галогенид представляет собой галогенид, выбранный в качестве галогенида лития (например, О, если желателен комплекс с солью LiCl). Указанная реакция подробнее проиллюстрирована в описании получения комплекса пивалата цинка 2a и комплекса  трет-бутилата цинка 2b в примерах ниже.
Полученный предпочтительный комплекс с солью лития содержит звенья, которые могут быть представлены Формулой (IB):
,
1
1
q
где Т, R и q имеют такое же значение, включая предпочтительные значения, как в Формуле (I) и k представляет собой целое положительное число, соответствующее числу звеньев TR, координированных с Zn. Индекс k предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 3, более предпочтительно 2. В предпочтительном варианте реализации, q равно 1 и к равно 2. Звенья Формулы (IB) могут быть нейтральными или иметь отрицательный заряд, а зависимости от природы и числа групп Т. Заряженные звенья Формулы (IB) могут быть уравновешены катионами в композиции комплекса соли лития.
Комплекс лития предпочтительно содержит LiX, где X представляет собой Cl, Br или I.
Координационные комплексы лития
1
1
В способе получения цинкорганического реагента согласно настоящему изобретению цинкорганический комплекс может взаимодействовать с координационным комплексом лития. Координационный комплекс лития содержит по меньшей мере один ион лития и по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп и/или алкоголятных групп и/или третичных аминогрупп. Координирующееся соединение предпочтительно представлено формулой RT, где R и T имеют такие же значения, как определено выше в формуле (I), включая предпочтительные значения.
Предпочтительные координационные соединения лития могут, таким образом, в общем быть представлены Формулой (IC):
,
1
1
q
где T, R, q и k такие, как определено в Формуле (I), где q и k каждый предпочтительно равен целому числу в диапазоне от 1 до 3, более предпочтительно, целому числу 1 или 2, и q+k предпочтительно равно 1 или 2. RT предпочтительно представляет собой карбоксилат или алкоголят, более предпочтительно карбоксилат, еще более предпочтительно лактат или пивалат, и еще более предпочтительно пивалат. Звенья Формулы (IC) могут быть нейтральными, иметь отрицательный заряд или иметь положительный заряд, а зависимости от природы и числа групп Т. Заряженные звенья Формулы (IC) могут быть уравновешены катионами или анионами в композиции комплекса соли лития.
Цинкорганический комплекс может содержать одну или более функциональных групп, таких как функциональные группы, которые могут присутствовать в магнийорганическом комплексе, описанном ниже. В частности, функциональные группы могут содержать такие группы, как нитрилы, нитро, сложные эфиры, кетоны, защищенные спирты, защищенные альдегиды, защищенные амины и защищенные амиды.
Магнийорганический комплекс
Магнийорганический комплекс представляет собой органическое соединение, металлированное Mg. Металлирование можно проводить при помощи (1) взаимодействия органического соединения, содержащего по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим магнием для введения атома магния путем окислительного присоединения, (2) обмена галогена на магний, или (3) C-Н активации.
Окислительное присоединение можно осуществлять согласно следующей схеме:
,
обмен галогена на магний можно осуществлять согласно следующей схеме:
и
C-Н активацию можно осуществлять согласно следующей схеме:
,
H
2
G
G
H
где LiX может присутствовать и может быть координирован с MgX в RMgX, где R представляет собой органический фрагмент, R представляет собой гидрокарбильную группу, предпочтительно содержащую от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно содержащую до 8 атомов углерода, такую как алкильная группа, арильная группа или аралкильная группа, которая может, необязательно, быть замещенной одной или более, предпочтительно до 4, более предпочтительно до двух, гидрокарбильными группами, такими как алкильные группы, арильные группы или аралкильные группы, содержащими от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, RH представляет собой амидный фрагмент, каждый X независимо представляет собой галогенид, выбранный из Cl, Br и I, и Z представляет собой уходящую группу. Предпочтительные гидрокарбильные группы R, включают гидрокарбильные группы, в которых общее число атомов углерода, включая заместители, находится в диапазоне от 3 до 12, более предпочтительно в диапазоне от 3 до 8, такие как iPr, втор-бутил, бис-втор-бутил и бис-iPr. Предпочтительные амидные фрагменты, R, включают диизопропиламид, ТМП и HMDS. Предпочтительные уходящие группы Z представляют собой Cl, Br, I, трифлат, мезилат, нонафлат, тозилат, сульфонат и/или фосфат, и, в случае если атом магния введен путем обмена галогена на магний, предпочтительные уходящие группы дополнительно включают пространственно затрудненные сульфоксиды, такие как диарилсульфоксиды.
2
1
4
24
3
24
2
20
2
20
3
20
Предпочтительные органические фрагменты, представленные R, включают все и каждое предпочтительное органическое соединение R в Формулах (I), описанных выше. Из указанных соединений предпочтительными являются циклические соединения, такие как арил, циклоалкил, и гетероциклы, такие как гетероарил, и ненасыщенные алифатические соединения, такие как алкенил, например, аллил(овые) и алкинильные соединения. Примеры включают замещенный или незамещенный бензил, C-Cарил или C-Cгетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из B, O, N, S, Se, P и Si; замещенный или незамещенный линейный или разветвленный C-Cалкенил или C-Cалкинил; или замещенный или незамещенный C-Cциклоалкил.
В дополнение к вышеуказанному, органический фрагмент может содержать заместители с функциональными группами. Примеры заместителей с функциональными группами включают простые эфиры, амины, азо, триазены, простые тиоэфиры, галогены, менее нуклеофильные, чем галогены, участвующие в указанных выше реакциях, сульфоны, сульфоксиды, олефины, алкины, аллилы, силаны, силиловые простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, такие как аллиловые сложные эфиры, амиды, карбонаты, карбаматы, альдегиды, нитрилы, имины, ацетаты, нитро, нитрозо, оксиран, дитиолан, фосфаты, фосфонаты, сульфаты, сульфонаты, боронаты и гидрокси.
3
3
1
-e
Функциональные группы предпочтительно не содержат протонированных атомов O, N или S. Предпочтительными заместителями с функциональными группами являются нитрил, нитро, сложный эфир, защищенный спирт, защищенный альдегид, защищенный амин и защищенный амид. Сложноэфирная группа предпочтительно представлена формулой -C(O)OR, где R представляет собой органический фрагмент, который может быть выбран из всех без исключения возможностей, представленных для R в Формуле (I) выше. Защищенный спирт, защищенный альдегид, защищенный амин и защищенный амид представляют собой спиртовую, альдегидную, аминную и амидную группы, в которых каждый протон, связанный с атомом кислорода, атомом углерода или атомом азота, был замещен группой, менее реакционно-способной чем протон, но все еще способной отщепляться для обеспечения возможности протекания реакций, затрагивающих соответствующие группы. Защитные группы для указанных функциональных групп хорошо известны на современном уровне техники. Примеры подходящих защитных групп описаны в работе Т.W. Greene и P.G.М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 издание (Wiley, 1999), часть содержания которой, относящаяся к данному вопросу, включена в настоящую заявку посредством ссылки. Примером защитных групп для спиртовых и фенольных групп OH является ТИПС.
Магнийорганический комплекс может, таким образом, содержать функциональные группы, такие как описанные выше функциональные группы.
Синтез магнийорганического комплекса предпочтительно проводят в присутствии LiX, где X представляет собой галогенид, выбранный из Cl, Br и I. X предпочтительно представляет собой Cl. LiX обладает ускоряющим действием на синтез магнийорганического комплекса, особенно если синтез магнийорганического комплекса проводят одновременно с синтезом цинкорганического комплекса по однореакторной методике, которая представляет собой предпочтительный способ синтеза цинкорганического комплекса. В особенно предпочтительном способе синтеза цинкорганического комплекса, LiX обеспечивают в комбинации с вышеописанным карбоксилатом цинка и/или алкоголятом цинка для проведения синтеза цинкорганического комплекса в одну стадию.
2
Однореакторная методика получения цинкорганических реагентов может быть, как вариант, охарактеризована как включающая осуществление контакта органического соединения, содержащего по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим магнием и координационным комплектом цинка необязательно в присутствии галогенида лития, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида, а координационный комплекс цинка содержит по меньшей мере одно координирующееся соединение, содержащее одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп. Органическое соединение, содержащее по меньшей мере одну уходящую группу, может быть выбрано из предшествующего описания, включая RZ, как определено выше, включая предпочтительные аспекты указанного соединения. Координационный комплекс цинка может быть выбран из предшествующего описания, включая варианты реализации, описанные выше в отношении Формул (I), (IA) и (IB).
В одностадийной или однореакторной методике реакции предпочтительно проводят в присутствии , где X' имеет то же значение, что и X, представленный выше, и также предпочтительно представляет собой Q.
Как указано выше, металлирование органического соединения с получением магнийорганического комплекса можно также осуществлять посредством C-H активации путем взаимодействия амида магния с органическим соединением в присутствии по меньшей мере одного галогенида и необязательно в присутствии ионов Li. Конкретные примеры подходящих амидов металлов включают хлорид-диизопропиламид магния, tmpMgCl⋅LiCl и ClMgHMDS.
Вышеуказанные амиды металлов коммерчески доступны или могут быть получены квалифицированным химиком без лишних усилий. Амид металла tmpMgCl⋅LiCl коммерчески доступен у таких поставщиков, как Sigma Aldrich и Acros Organics. В следующей таблице приведены примеры источников, в которых описаны методики получения других амидов металлов. Указанные источники включены в настоящую заявку посредством ссылок в части содержания, относящегося к данному вопросу.
Амид металла
Источник
(HMDS)MgCl
"Silylamino-substituted Grignard compounds", Angewandte Chemie (1963), 75, (1), 95
iPR<sub>2</sub>NMgCl⋅LiCl
"New mixed Li/Mg/Zn Amides for the Chemoselective Metallation of Arenes and Heteroarenes", Eur. J. Org. Chem. (2009), 1781-1795
*PR<sub>2</sub>NMgX
"Magnesium amide bases and amido-Grignards. 1. Ortho magnesiation", Journal of the American Chemical Society (1989), 111, (20), 8016-18
Цинкорганический комплекс
Цинкорганический комплекс представляет собой органическое соединение, металлированное Zn. Металлирование можно осуществлять при помощи (1) взаимодействия органического соединения, содержащего по меньшей мере одну уходящую группу, с металлическим цинком для введения атома цинка путем окислительного присоединения, (2) обмена галогена на цинк, или (3) C-H активации.
Окислительное присоединение можно проводить согласно следующей схеме:
,
обмен галогена на цинк можно проводить согласно следующей схеме:
, и
C-H активацию можно проводить согласно следующей схеме:
,
H
2
G
H
где может присутствовать LiX, который может быть координирован с ZnX в RZnX, где каждый R, R, R, X и Z определены так же, как в Формулах IIA-IIC выше.
Условия реакции
Синтез магнийорганического комплекса, цинкорганического комплекса и цинкорганического реагента предпочтительно проводят при температуре в диапазоне от -30°C до, но не включительно, температуры разложения реагента, имеющего самую низкую температуру разложения. В большинстве случаев реакцию можно предпочтительно проводить при температурах в диапазоне от 10°C, более предпочтительно от 20°C до 50°C, более предпочтительно до 30°C, таких как температура окружающей среды (т.е. комнатная температура).
2
Реакцию в целом проводят в отсутствие кислорода, или воздуха, в апротонном растворителе в инертной атмосфере, такой как аргон, до полной конверсии. Подходящие апротонные растворители включают, без ограничения, циклические, линейные или разветвленные простые моно- или полиэфиры, такие как ТГФ, Me-ТГФ, дибутиловый эфир, диэтиловый эфир, трет-бутил-метиловый эфир и диметоксиэфир; простые тиоэфиры, такие как диметилсульфид и дибутилсульфид; третичные амины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; фосфины; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; гетероароматические углеводороды, такие как пиридин, N-метил-2-пирролидон (НМП), N-этил-2-пирролидон (НЭП), N-бутил-2-пирролидон (НБП); алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан или гептан; циклоалкилы, такие как циклогексан; диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; амиды, такие как диметилформамид, N,N-диметилацетамид и гексаметилфосфортриамид (ГМФА); циклические, линейные или разветвленные алканы, в которых один или более атомов водорода замещены атомами галогена, такие как дихлорметан, тетрахлорметан, гексахлорэтан; производные мочевины, такие как N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ) и N,N,N',N'-тетраметилмочевина; ацетонитрил; и CS по отдельности или в комбинации из двух или более соединений. Предпочтительными являются циклические простые эфиры, такие как ТГФ и Me-ТГФ.
Растворитель может представлять собой инертный растворитель или координирующийся растворитель по отношению к вышеуказанным реагентам и синтезированному продукту. Примером координирующегося растворителя является ТМЭДА. Если реакцию проводят в присутствии координирующегося растворителя, координирующийся растворитель может обмениваться с анионами карбоксилата и/или алкоголята, координированными с ионами цинка, так что некоторые или все ионы цинка координируются с координирующимся растворителем, в дополнение или вместо карбоксилата и/или алкоголята, соответственно.
Указанную реакцию предпочтительно проводят по существу в отсутствие протонных растворителей, таких как вода. Если не указано иное, растворители были высушены для минимизации наличия протонных растворителей, таких как вода. Реакционный сосуд, реагенты и растворители предпочтительно высушивают или дистиллируют перед применением, чтобы гарантировать, что во время реакции не присутствует вода.
Для увеличения кристалличности полученного цинкорганического реагента, отношение эквивалентов координационного комплекса цинка к эквивалентам магнийорганического комплекса или цинкорганического комплекса предпочтительно находимся в диапазоне от 1 до 3, более предпочтительно от 1,1 до 2,8.
Цинкорганический реагент можно получить с использованием магнийорганического комплекса, как определено выше, как, например, путем взаимодействия по меньшей мере одного магнийорганического комплекса по меньшей мере с одним координационным комплексом цинка, как определено выше. Указанная реакция может быть проиллюстрирована следующей предпочтительной схемой:
,
1
2
где R, R, T, Z, q и k имеют те же значение, которые определены выше, включая предпочтительные значения. Если T содержит карбоксилатные или алкоголятные группы, схему (IV) предпочтительно осуществляют в присутствии галогенида лития, такого как хлорид лития.
В одном из вариантов реализации синтез магнийорганического комплекса и цинкорганического реагента предпочтительно проводят совместно по однореакторной методике. По однореакторной методике означает, что указанные реакции проводят параллельно, т.е. одновременно в одном реакционном сосуде. Таким образом, магнийорганический комплекс, применяемый в качестве реагента для получения цинкорганического реагента, получают in situ во время получения цинкорганического реагента, т.е. синтез магнийорганического комплекса проводят в присутствии координационного комплекса цинка, применяемого для получения цинкорганического реагента. Таким образом упрощается общий способ получения.
Цинкорганический реагент
+
Цинкорганические реагенты, которые могут быть получены при помощи вышеописанных способов синтеза, можно охарактеризовать как композиции, содержащие по меньшей мере одно цинкорганическое соединение, по меньшей мере одно координирующееся соединение, необязательно, ионы магния, необязательно, ионы лития и, необязательно, галогенидные ионы, причем указанный галогенид выбран из хлорида, бромида и йодида. Если реакцию проводят в присутствии координирующегося растворителя, координирующееся соединение может быть частично или полностью заменено координирующимся растворителем. Цинкорганическое соединение предпочтительно содержит арил, гетероарил или бензил, необязательно, содержащие один или более заместителей с функциональными группами. Заместители с функциональными группами, при наличии, предпочтительно содержат по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из нитрила, нитро и сложного эфира. Композиции предпочтительно содержат Li, и предпочтительно содержат по меньшей мере один галогенид, выбранный из хлорида, бромида и йодида.
2
1
1
2
1
2
2
1
1
q
q
q
В предпочтительном варианте реализации, цинкорганический реагент предпочтительно содержит по меньшей мере один цинкорганический кластер, представленный RZnA, необязательно комплекс магния, содержащий фрагмент, представленный MgAA', соль лития, содержащую фрагмент, представленный LiA, и необязательно соль цинка, содержащую фрагмент, представленный ZnAA', где каждый из A и А' независимо выбран из Cl, Br, I и RT, где каждый из R, R, T и q независимо имеют такие же значения, включая предпочтительные значения, как определено в Формуле (I) выше, с условием, что по меньшей мере один из А и А' представляет собой RT. В особенно предпочтительном варианте реализации цинкорганический реагент предпочтительно содержит цинкорганический кластер, представленный RZnA, комплекс магния, представленный MgAA', соль лития, представленную LiA и, необязательно, соль цинка, представленную ZnAA', где каждый из R, A и A' имеют те же самые значения, как определено выше, с условием, что по меньшей мере один из А и A' представляет собой RT., где R, T и q имеют такие же значения, включая предпочтительные значения, как определено выше в Формуле (I).
1
2
1
2
4
24
3
24
2
20
2
20
2
20
3
20
В частности, каждый из R и R может независимо предпочтительно представлять собой замещенный или незамещенный бензил, C-Cарил или C-Cгетероарил, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из В, O, N, S, Se, P и Si; линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C-Cалкил, C-Cалкенил или C-Cалкинил; или замещенный или незамещенный C-Cциклоалкил. Заместители могут быть выбраны из групп, указанных выше для R и R.
2
3
3
1
Заместители при R могут содержать такие функциональные группы, как нитрил, нитро, сложный эфир, защищенный спирт, защищенный амин и защищенный амид. Как описано выше, сложноэфирная группа предпочтительно представлена формулой -C(O)OR, где R представляет собой органический фрагмент, который может быть выбран из абсолютно всех возможностей, представленных для R в Формуле (I) выше.
Мольное отношение Mg к цинкорганическому комплексу RZnA в вышеописанных композициях цинкорганического реагента предпочтительно составляет 1:1.
Мольное отношение Li к RZnA вышеописанных композициях цинкорганического реагента предпочтительно составляет по меньшей мере 1:1 и предпочтительно до 5:1.
При наличии ZnAA' мольное отношение ZnAA' к RZnA предпочтительно составляет не более 5:1.
Цинкорганические реагенты также могут быть получены или модифицированы при помощи способа, включающего комплексообразование цинкорганического комплекса с координирующимся соединением в растворителе, таком как растворитель согласно настоящему описанию, и, необязательно, выпаривание растворителя с получением твердого продукта. Реакцию можно, например, проводить в условиях окружающей среды.
2
Цинкорганические комплексы, применяемые для получения комплексов с координирующимися соединениями, могут быть представлены химической формулой , где R и A имеют те же значения, которые определены выше, и n представляет собой число 1 или 2. Цинкорганические комплексы могут быть получены при помощи способа, описанного выше, или могут, например, быть получены путем проведения реакции обмена галогена на магний, как описано выше, с получением магнийорганических комплексов, переметаллированием продукта указанной реакции при помощи , где X' имеет те же значения, которые определены выше, (такое как Cl), и, необязательно, осаждением солей магния, таким как путем осуществления контакта реакционной смеси с диоксаном, перед взаимодействием полученного продукта с координирующимся соединением. Координирующееся соединение предпочтительно представляет собой основание Льюиса, которое предпочтительно представляет собой более сильное основание Льюиса, чем R и A, при наличии.
Указанная реакция может быть проиллюстрирована следующими схемами:
,
1
2
где R, R, T, R', Rʺ и q имеют те же значения, которые определены выше, включая предпочтительные значения. Схему (VA) предпочтительно осуществляют в присутствии галогенида лития, такого как хлорид лития.
2
2
2
, указанный выше, может быть получен путем взаимодействия по меньшей мере одного магнийорганического соединения RMgZ по меньшей мере с одним соединением цинка, имеющим формулу ZnZ, где R и Z имеют те же значения, которые определены выше, что иллюстрирует следующая предпочтительная схема (VC):
,
2
где R и Z имеют те же значения, которые определены выше, включая предпочтительные значения.
Цинкорганические реагенты можно также получить при помощи способа, включающего взаимодействие (А) по меньшей мере одного цинкорганического комплекса с (B) по меньшей мере одним координирующимся соединением, содержащим одну или более карбоксилатных групп, и/или алкоголятных групп, и/или третичных аминогрупп, в комбинации с ионами цинка и/или ионами лития, необязательно в комбинации с галогенидными ионами, причем указанные галогенидные ионы выбраны из хлорида, бромида и йодида, а цинкорганический комплекс содержит арильную группу, гетероарильную группу или бензильную группу, если координирующееся соединение представляет собой хелатирующий полиамин. Предпочтительные цинкорганические комплексы и предпочтительные координирующиеся соединения могут быть выбраны из предпочтительных цинкорганических комплексов и предпочтительных координирующихся соединений, определенных выше.
В частности, цинкорганический реагент можно получить путем взаимодействия по меньшей мере одного цинкорганического комплекса с по меньшей мере одним координирующимся комплексом лития. Указанную реакцию можно проиллюстрировать следующей предпочтительной схемой (VI):
,
1
2
где R, R, T и Z имеют те же значения, которые определены выше, включая предпочтительные значения. На указанной схеме, Z предпочтительно представляет собой X, как определено выше, и Т предпочтительно представляет собой карбоксилат, такой как пивалат, и/или алкоголят, такой как трет-бутоксилат.
Цинкорганические реагенты также могут быть получены или модифицированы при помощи способа, включающего комплексообразование цинкорганического комплекса с координирующимся соединением в растворителе, таком как растворитель согласно настоящему описанию, и, необязательно, выпаривание растворителя с получением твердого продукта. Указанную реакцию можно проводить, например, в условиях окружающей среды.
2
2
2
n
2-n
n
2-n
Последний способ, в котором начинают с цинкорганического комплекса, можно осуществлять в отсутствие, или по существу в отсутствие, Mg и/или магнийорганического комплекса. Указанные способы предпочтительны для получения цинкорганических реагентов, содержащих чувствительные функциональные группы, такие как нитрилы, нитро, сложные эфиры, кетоны, защищенные спирты, защищенные амины, защищенные амиды и альдегиды, из цинкорганических комплексов, содержащих одну или более из указанных групп. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сохранению чувствительных функциональных групп в цинкорганическом реагенте может способствовать проведение реакции в отсутствие, или по существу в отсутствие, Mg и/или магнийорганических комплексов. Цинкорганические реагенты, полученные при помощи указанных способов, могут быть представлены химической формулой RZnAQ, где R, А, и n имеют те же значения, которые определены выше для RZnA и каждый Q представляет собой молекулу координирующегося соединения. Продукт может быть, необязательно, выделен из растворителя путем выпаривания растворителя, таким как путем применения осторожного нагревания и вакуума. См. примечания «d» и «f» к Таблице 2, например. Согласно одному из вариантов реализации органический растворитель удаляют после получения цинкорганического реагента с выделением цинкорганического комплекса из растворителя в виде твердого остатка.
Важное преимущество цинкорганических реагентов согласно настоящему изобретению заключается в том, что они могут легко быть переведены в твердое состояние путем удаления растворителя, такого как выпаривание растворителя из композиции. Удаление растворителя уменьшает стоимость и потенциальную опасность при транспортировке и хранении промышленных количеств цинкорганического реагента, и уменьшает изменчивость концентрации активного компонента из-за испарения растворителя. В гранулированном виде твердую форму легко вводить в реакционный сосуд в точно отмеренном количестве, благодаря чему преодолеваются трудности в обращении, связанные с жидкостями, особенно с вязкими жидкостями, образующимися из цинкорганического реагента согласно современному уровню техники при выпаривании растворителя. Твердая композиция, включая способ получения указанной композиции, следовательно, является значительным усовершенствованием современного уровня техники.
Конечные применения
Цинкорганические реагенты, получаемые согласно настоящему изобретению, подходят для проведения реакций кросс-сочетания с электрофилами. В предпочтительном варианте реализации электрофил выбран из органических соединений, содержащих одну или более (нуклеофильных) уходящих групп, определенных выше. В предпочтительном варианте реализации, электрофил выбран из органических соединений, замещенных галогенидом, трифлатом, мезилатом, нонафлатом, тозилатом, сульфонатом и/или фосфатом, причем галогенид может быть выбран из Cl, Br и I. Электрофил может взаимодействовать с вышеописанным цинкорганическим реагентом в присутствии катализатора кросс-сочетания для сочетания электрофильного фрагмента с органической частью цинкорганического реагента.
Электрофил может, необязательно, содержать одну или более функциональных групп, включая функциональные группы, ранее считавшиеся слишком чувствительными (т.е. слишком активными) к металлоорганическому комплексу для применения в указанных реакциях сочетания из-за побочных реакций между металлом и функциональной группой. Примеры таких функциональных групп включают нитрилы, включая енолизируемые бензильные нитрилы, нитро, сложные эфиры, кетоны, защищенные спирты, защищенные амины, защищенные амиды и альдегиды. Способность проводить сочетание в присутствии альдегидных групп электрофила представляет собой редкое и неожиданное преимущество настоящего изобретения.
Катализатор предпочтительно представляет собой катализатор типа, применяемого в реакциях кросс-сочетания Негиши. Соответствующие катализаторы хорошо известны. Предпочтительным катализатором является PEPPSI™-iPr.
Реакцию кросс-сочетания предпочтительно проводят в растворителе, описанном выше как подходящий или предпочтительный для применения в синтезе цинкорганического реагента, и кроме того можно проводить в других растворителях, таких как сложные эфиры карбоновой кислоты или ангидриды карбоновой кислоты. В отличие от растворителей, применяемых на современном уровне техники, растворители можно применять без перегонки или предварительного высушивания.
Предпочтительные сложноэфирные растворители включают алифатические углеводородные сложные эфиры карбоновых кислот, предпочтительно содержащие по меньшей мере 1, более предпочтительно, по меньшей мере 2, предпочтительно до 12, более предпочтительно до 8, еще более предпочтительно до 6 атомов углерода в сложноэфирной группе, предпочтительно содержащие до 12, более предпочтительно до 8, еще более предпочтительно до 4 атомов углерода в карбоновой кислоте, и предпочтительно до 4, более предпочтительно до 2, еще более предпочтительно 1 группу карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте реализации сложный эфир карбоновой кислоты содержит по меньшей мере 4 атома углерода, более предпочтительно по меньшей мере 5 атомов углерода, и до 10 атомов углерода, более предпочтительно до 8 атомов углерода. Примером предпочтительного растворителя является этилацетат. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сложноэфирные растворители, особенно предпочтительные сложноэфирные растворители, могут повышать выход.
Температурным диапазоном для сочетания также является температурный диапазон, описанный выше как подходящий или предпочтительный для синтеза цинкорганического реагента.
-e
Информацию, касающуюся соответствующих катализаторов и условии реакции, можно найти в Metal Catalyzed Cross Coupling Reactions, 2 издание (A. de Meijere, F. Diederich, eds.), Wiley-VCH, Weinheim, 2005, A. Krasovskiy, V. Malakhov, A. Gavryushin, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6040, N. Boudet, S. Sase, P. Sinha, C.-Y. Liu, A. Krasovskiy, P. Knochel, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12358, и A. Metzger, M. Schade, P. Knochel, Org. Lett. 2008, 10, 1108.
Цинкорганические реагенты, получаемые согласно настоящему изобретению, могут также взаимодействовать с альдегидом или органическими соединениям, замещенными альдегидами, для синтеза органических соединений посредством реакции присоединения альдегида. Если цинкорганический реагент применяют указанным образом, органическое соединение, замещенное альдегидом, не содержит электрофильной уходящей группы, такой как описанные выше электрофилы, или реакцию проводят в отсутствие вышеописанного катализатора сочетания.
Последнюю реакцию можно проводить в растворителях и при условиях реакции (например, диапазонах температур и бескислородной атмосфере), совпадающих или аналогичных описанным выше для синтеза цинкорганического реагента и/или для проведения реакций кросс-сочетания.
Если органическое соединение, замещенное альдегидом, содержит нуклеофильную уходящую группу, такую как, Cl, Br, I, трифлат, мезилат, нонафлат и/или фосфат, реакцию можно «регулировать» посредством присутствия или отсутствия катализатора сочетания, для осуществления замещения или уходящей группы, или альдегида. В присутствии катализатора сочетания органическая часть цинкорганического реагента замещает уходящие группы. В отсутствие катализатора сочетания органическая часть цинкорганического реагента вводится в органическое соединение, замещенное альдегидом, посредством реакции присоединения к альдегиду.
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
ПРИМЕРЫ
Получение пивалата цинка⋅2LiCl (2a)
2
Пивалиновую кислоту (20,4 г, 22,6 мл, 200 ммоль) помещали в сухой продутый аргоном сосуд Шленка объемом 500 мл, снабженный якорем магнитной мешалки и затвором, и растворяли пивалиновую кислоту в сухом ТГФ (100 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям метиллитий (135 мл, 1,63 М в диэтиловом эфире, 220 ммоль). Когда прекращалось выделение газообразного метана, добавляли ZnCl в ТГФ (100 мл, 1,0 М, 100 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч при 25°C. Растворитель удаляли в вакууме и получали пивалат цинка⋅2LiCl (2a) в виде бесцветного твердого вещества с количественным выходом.
Получение трет-бутилата цинка⋅2LiCl (2b)
2
Трет-бутанол (1,85 г, 2,39 мл, 25,0 ммоль) помещали в сухой продутый аргоном сосуд Шленка объемом 250 мл, снабженный якорем магнитной мешалки и затвором, и растворяли трет-бутанол в сухом ТГФ (25,0 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям метиллитий (15,0 мл, 1,83 М в диэтиловом эфире, 27,5 ммоль). Когда прекращалось выделение газообразного метана, добавляли ZnCl в ТГФ (12,5 мл, 1,00 М, 12,5 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч при 25°C. Растворитель удаляли в вакууме и получали трет-бутилат  (2b) в виде бесцветного твердого вещества с количественным выходом.
Пример 1 - получение пивалата 3-(трифторметил)фенилцинка (1c)
Пивалат цинка⋅2LiCl (2a полученный выше; 2,64 г, 7,50 ммоль) помещали в сосуд Шленка объемом 25 мл, высушивали в течение 5 мин при 400°C (термофен) в высоком вакууме, а затем растворяли в сухом ТГФ (10,0 мл). Добавляли 1-бром-3-(трифторметил)бензол (3d; 1,13 г, 5,00 ммоль) и магниевую стружку (304 мг, 12,5 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч при 25°C. Раствор переносили в сухой продутый аргоном сосуд Шленка объемом 50 мл через шприцевой фильтр и удаляли растворитель в вакууме. Получали пивалат 3-(трифторметил)фенилцинка (1d) в виде серого твердого вещества (3,72 г).
Содержание активных соединений цинка определяли титрованием 300 мг реагента исходным раствором йода (1,0 М в ТГФ). Была определена концентрация 882 мг/ммоль, что соответствовало выходу 84%.
Продукт пивалат 3-(трифторметил)фенилцинка (1d) можно хранить в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение недели без потери активности (пункт 1, Таблица 1 ниже). Через 5 минут хранения на воздухе 95% активных соединений цинка можно было определить путем титрования (Таблица 1, пункт 2). Через 15 минут активность падала до 58% (Таблица 1, пункт 3), и через 30 и 45 минут получали активности 43% и 40% (Таблица 1, пункты 4-5). После хранения на воздухе в течение 60 минут активных соединений цинка обнаружено не было (Таблица 1, пункт 6).
Таблица 1
Стабильность пивалата 3-(трифторметил)фенилцинка (1d)
Пункт
Обработка
Активный комплекс цинка 1d(%)<sup>[a]</sup>
1
Хранение в атмосфере инертного газа (7 дней)
100
2
Хранение на воздухе (5 мин)
95
3
Хранение на воздухе (15 мин)
58
4
Хранение на воздухе (30 мин)
43
5
Хранение на воздухе (45 мин)
40
6
Хранение на воздухе (60 мин)
0
[а] определено титрованием исходным раствором йода (1,0 М в ТГФ)
Пример 2 - Получение трет-бутилата (4-метоксифенил)цинка (1r)
Трет-бутилат⋅2LiCl (2b полученный выше; 2,22 г, 7,50 ммоль) помещали в сосуд Шленка объемом 25 мл, высушивали в течение 5 мин при 400°C (термофен) в высоком вакууме, а затем растворяли в сухом ТГФ (10,0 мл). Добавляли 4-броманизол (3a; 935 мг, 5,00 ммоль) и магниевую стружку (304 мг, 12,5 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч при 25°C. Раствор переносили в сухой продутый аргоном сосуд Шленка объемом 50 мл через шприцевой фильтр и удаляли растворитель в вакууме. Получали трет-бутилат (4-метоксифенил)цинка (1r) в виде серого твердого вещества (3,33 г).
Содержание активных соединений цинка определяли титрованием 293 мг реагента исходным раствором йода (1,0 М в ТГФ). Была определена концентрация 977 мг/ммоль, что соответствовало выходу 68%.
Пример 3 - Дополнительные примеры цинкорганических комплексов
Используя 4-броманизол (3a) и защищенный ТИПС 4-бромфенол 3b в качестве исходных веществ, получали соответствующие цинкорганические реагенты 1a и 1b аналогично Примеру 1 в присутствии 1,0 эквивалента пивалата цинка⋅2LiCl (2a), полученного выше, с выходом 78-84% (Таблица 2, пункты 1-2).
2
Введение магния в присутствии 1,5 эквивалентов Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a) в 1-бром-4-фторбензол (3c) и 1-бром-3-(трифторметил)бензол (3d) приводило к цинкорганическим соединениям 1c (Пример 1 выше) и 1d, с выходом 70-84% (Таблица 2, пункты 3-4).
2
Кроме того, получали пивалат пара-триметилсилилфенилцинка (1e) в присутствии 1,5 эквивалентов Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a) с выходом 81% (пункт 5).
При применении указанной методики допустимы чувствительные функциональные группы, такие как нитрильная или сложноэфирная группы. Применяя 4-бромбензоат (3f) и 4-бромбензонитрил (3h), получали пара-замещенные цинкорганические соединения 1f и 1g в присутствии 1,5 эквивалента соли пивалата цинка 2a с выходом 59-64% (пункты 6-7) по однореакторной методике окислительного присоединения.
2
Модифицированная методика синтеза на основе обмена галогена на магний с использованием iPrMgCl⋅LiCl и последующим переметаллированием при помощи Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a; 1,5 экв.) улучшала выходы до 71-89%. Осаждение и отделение солей магния перед выпариванием растворителя приводило к сравнимому выходу 71% в случае реагента координационного комплекса цинка 1f и к более низкому выходу (59%) для реагента координационного комплекса 1g (пункты 6-7).
2
Гетероароматические бромиды 3i и 3j позволяли получить пивалат (пиридин-3-ил)цинка (1h) и пивалат (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)цинка (1i) с выходом 65-70% (пункты 8 и 9) в присутствии 1,5 эквивалента Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a).
2
Кроме того, возможно получить пивалат (3,5-диметилизоксазол-4-ил)цинка (1j) и пивалат (3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)цинка (1k) с выходом 50-71% в присутствии 1,5 эквивалента Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a) (пункты 10-11).
2
2
Бензильные цинковые реагенты также можно получить в виде твердых материалов, используя соответствующие бензилхлориды в качестве исходных веществ. Так, пивалат 4-фторбензилцинка (1l; в присутствии 1,5 эквивалента (OPiv)⋅2LiCl (2a)) и пивалат 2-хлорбензилцинка (1m; в присутствии 2,0 эквивалента Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a)) синтезировали с выходом 68-80% (пункты 12-13).
2
Мета-трифторметил-, мета-этилэфир- и мета-метокси-замещенные пивалаты бензилцинка 1n, 1o и 1p получали с выходом 67-68% в присутствии 1,5 эквивалента Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a) (пункты 14-16).
2
Наконец, гетеробензильный пивалат ((6-хлорпиридин-3-ил)метил)цинка (1q) получали с выходом 59% в присутствии 1,5 эквивалента Zn(OPiv)⋅2LiCl (2a) (пункт 17).
2
Кроме того, в качестве агента переметаллирования можно также применять Zn(O-tert-Bu)⋅2LiCl. Используя 4-броманизол (3a) в качестве исходного вещества, получали соответствующий реагент цинкорганического координационного комплекса 1r аналогично Примеру 3 в присутствии 1,5 эквивалента трет-бутоксилата цинка⋅2LiCl (2b) с выходом 68% (Таблица 2, пункт 18).
Пример 4 - Получение реагента бис-[4-этоксикарбонил]фенил]цинк-ТМЭДА (1s)
2
В указанном примере реакцию обмена йода на магний в этил-4-йодбензоате (3g) проводили с использованием iPrMgCl⋅LiCl. После переметаллирования 0,5 экв ZnCl и осаждения образованных солей магния диоксаном, получали соответствующий реагент бисарилцинка. После добавления 0,5 экв ТМЭДА и выпаривания растворителя получали твердый реагент цинкорганическое соединение-ТМЭДА 1s с выходом 70% (Схема VII).
Схема VII: Получение твердого комплекса цинкорганическое соединение-ТМЭДА 1s. Бис-[4-этоксикарбонил]фенил]цинк (10,0 мл, 0,34 М в ТГФ, 3,40 ммоль) добавляли к ТМЭДА (0,51 мл, 3,40 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 21°C. Растворитель удаляли в вакууме. Получали реагент бис-[4-этоксикарбонил]фенил]цинк-ТМЭДА (1s) в виде серого твердого вещества (1,92 г).
Содержание активных соединений цинка определяли титрованием 121 мг реагента исходным раствором йода (1,0 М в ТГФ). Была определена концентрация 807 мг/ммоль, что соответствовало выходу 70%.
Пример 4A - Получение реагента пивалата 2-цианоэтилцинка (1t)
Пивалиновую кислоту (5,11 г, 5,74 мл, 50,0 ммоль) помещали в сухой продутый аргоном сосуд Шленка объемом 250 мл, снабженный якорем магнитной мешалки и затвором, и растворяли в сухом ТГФ (30 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°C и добавляли метиллитий (32,4 мл, 1,70 М в диэтиловом эфире, 55,0 ммоль) по каплям в течение 45 минут. Растворитель удаляли в вакууме и получали LiOPiv в виде слабо-желтого твердого вещества с количественным выходом.
Цинковую пыль (490 мг, 7,5 ммоль) и LiCl (318 мг, 7,5 ммоль) помещали в сосуд Шленка, снабженный якорем магнитной мешалки и затвором, высушивали в течение 5 мин при 400°C (термофен) в высоком вакууме и растворяли в 7,0 мл сухого ТГФ. Добавляли 4 капли 1,2-дибромэтана и нагревали полученную смесь до кипения для активации цинковой пыли. После охлаждения до 22°C добавляли по каплям 3-йодпропионитрил (905 мг, 5,0 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 2 ч при 22°C. Перемешивание реакционной смеси прекращали, и избыток цинковой пыли оседал на дно. Надосадочный раствор переносили в другой сосуд Шленка, содержащий раствор пивалата лития (811 мг, 1,50 ммоль), полученный как описано выше, в 5,0 мл сухого ТГФ. Полученную смесь перемешивали в течение 15 минут при 22°C, а затем удаляли растворитель в вакууме. Получали пивалат (2-цианоэтил)цинка в виде желтого твердого вещества (2,94 г). Содержание активных соединений цинка определяли титрованием 398 мг реагента исходным раствором йода (1,0 М в ТГФ). Была определена концентрация 1020 мг/ммоль, что соответствовало выходу 58%.
Пример 4B - Получение пивалата (2-((трет-бутоксикарбонил)окси)-6-(этоксикарбонил)фенил)цинка (1u)
2
В сухом продутом аргоном сосуде Шленка, снабженном якорем магнитной мешалки и затвором, растворяли этил 3-((трет-бутоксикарбонил)окси)бензоат (266 мг, 1,00 ммоль) в сухом ТГФ (3,0 мл). Добавляли по каплям TMPMgCl⋅LiCl (1,00 мл, 1,2 М в ТГФ, 1,20 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч при 0°C. Добавляли раствор Zn(OPiv)⋅2LiCl (529 мг, 1,50 ммоль) в 1,5 мл сухого ТГФ и медленно нагревали полученную смесь до 22°C. Удаляли растворитель в вакууме и получали пивалат (2-((трет-бутоксикарбонил)окси)-6-(этоксикарбонил)фенил)цинка в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 5 - Получение 6-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбонитрила (4b)
В указанном примере показана активность твердых цинковых реагентов по отношению к реакциям кросс-сочетания Негиши, катализируемым палладием.
4
В сухом продутом аргоном сосуде Шленка, объемом 25 мл, снабженном якорем магнитной мешалки и затвором, растворяли пивалат 3-(трифторметил)фенилцинка (1d полученный выше; 780 мг, 882 мг/ммоль, 0,88 ммоль) в сухом ТГФ (1,8 мл). Добавляли 6-бромпиридин-2-карбонитрил (5e; 135 мг, 0,74 ммоль) и PEPPSI-iPr (14 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч при 25°C. Добавляли насыщенный водный раствор NHCl (10 мл) и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром (3×15 мл), объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворитель в вакууме.
2
Очистка при помощи флэш-хроматографии (силикагель, пентан / EtO=1:1) давала 6-[3-(трифторметил)фенил]пиридин-2-карбонитрил (6f; 144 мг, 0,58 ммоль, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 6 - Дополнительные примеры кросс-сочетания Негиши
В присутствии 2% мольн. катализатора PEPPSI, можно проводить реакции кросс-сочетания в мягких условиях с различными электрофилами, с выходами от хороших до превосходных (Таблица 3).
Так, сочетание пивалата 4-метоксифенилцинка (1a) с 4-бромбензонитрилом (3h) при 25°C в течение 2 ч давало бифенил 6a с выходом 86% (пункт 1).
Пивалат (4-((триизопропилсилил)окси)фенил)цинка (1b) реагировал в течение 2 ч при 50°C с 4-бром-3-фторбензонитрилом (5a), давая карбонитрил 6b с выходом 89% (пункт 2).
Пивалат 4-фторцинка 1 с может благополучно вступать в сочетание при комнатной температуре с различными галокарбонитрилами с хорошими выходами (пункты 3-4). Так, сочетание с 4-хлорбензонитрилом (5b) дает продукт сочетания 6c с выходом 80%.
Примечательно, что незащищенная аминогруппа в 4-амино-3-бромбензонитриле (5c) хорошо сохраняется в однореакторной методике кросс-сочетания, и бифенил 6d был выделен с выходом 79%.
3-(4-фторфенил)хинолин (6e) был получен с количественным выходом при сочетании с 3-бромхинолином (5d; пункт 5).
Пивалат 3-(трифторметил)фенилцинка (1d) также взаимодействует при комнатной температуре с 6-бромпиридин-2-карбонитрилом (5e) и этил 4-бромбензоатом (3f), давая продукты кросс-сочетания 6f и 6g с выходом 78-98% (пункты 6-7).
Пивалат пара-триметилсилилфенилцинка (1e) показал четкое взаимодействие с 4-бромацетофеноном (5f) с образованием 1-(4'-(триметилсилил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этанона (6h) с выходом 83%. Никаких побочных продуктов из-за возможного образования енолята или присоединения к кетонной функциональной группе не наблюдалось (пункт 8).
Реагент, содержащий замещенное сложным эфиром ароматическое соединение цинка 1f, мог благополучно вступать в сочетание с гетероароматическим хлоридом 5g и незащищенным амидом 5h при 22°C с выходом 84-87% (пункты 9-10).
Пивалат (4-цианофенил)цинка (1g) хорошо взаимодействовал с различными гетероароматическими бромидами и соответствующие продукты кросс-сочетания были получены с выходом 56-88% (пункты 11-13).
Взаимодействие пивалата (пиридин-3-ил)цинка 1h с 2-хлорникотинонитрилом (5g) давало 2,3'-бипиридин 6n при 50°C с выходом 91% (пункт 14).
Гетероарильный цинковый реагент 1i взаимодействовал с 4-бромфенилпивалатом (5k) и 4-бромнитробензолом (5l) с образованием арилированных пиримидинов 6o и 6p с выходом 71-80% (пункты 15-16).
Как пивалат (3,5-диметилизоксазол-4-ил)цинка (1j), так и пивалат (3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)цинка (1k) вступали в сочетание с 4-бром-3-фторбензонитрилом (5a) при 50°C с количественными выходами (пункты 17-18).
Пивалат (4-фторбензил)цинка (1l) показал четкую реакцию сочетания с 3-бром-4-метоксибензальдегидом (5m), с образованием 3-(4-фторбензил)-4-метоксибензальдегида (6s) с выходом 82%, причем не наблюдалось никаких продуктов присоединения к альдегидной функциональной группе (пункт 19).
Крое того, сочетание с 2-(4-бромфенил)ацетонитрилом (5n) давало 2-(4-(4-фторбензил)фенил)ацетонитрил (6t) с выходом 78% (пункт 20).
Пивалат (2-хлорбензил)цинка (1m) вступал в сочетание с производным бензонитрила 6u с выходом 70% (пункт 21).
Пивалат (3-(трифторметил)бензил)цинка (1n) благополучно взаимодействовал с 3-бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индолом (5o) и производным бензокаина 5j, содержащим незащищенную аминную функциональную группу, с хорошим выходом (66-86%; пункты 22-23).
Пивалат (3-(этоксикарбонил)бензил)цинка (1o) взаимодействовал с броминдолом 5o и 5-бром-2,4-диметоксипиримидином (3j) с выходом 55-78% (пункты 24-25).
4
2
4
2
В сухом продутом аргоном сосуде Шленка, снабженном якорем магнитной мешалки и затвором, растворяли пивалат (2-цианоэтил)цинка (1t) (2,35 г, 2150 мг/ммоль, 1,09 ммоль) в смеси ТГФ (3,0 мл) и НМП (1,0 мл). Добавляли 4-бромбензонитрил (168 мг, 0,92 ммоль) с последующим добавлением PEPPSI-iPr (14 мг, 0,02 ммоль) и перемешивали смесь в течение 12 ч при 50°C. Затем добавляли насыщ. водн. NHCl (10 мл) и экстрагировали водный слой EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали (NaSO). Выпаривание растворителя в вакууме и очистка при помощи флэш-хроматографии (силикагель, изо-гексан / EtO = 3:1) давало 4-(2-цианоэтил)бензонитрил (пункт 26) (113 мг, 80%) в виде бледно-желтого масла.
2
4
2
4
Кроме того, пивалат (2-((трет-бутоксикарбонил)окси)-6-(этоксикарбонил)фенил)цинка (1u) растворяли в 2,0 мл сухого ТГФ, добавляли 4-бромбензонитрил (164 мг, 0,91 ммоль) и Pd(OAc) (4 мг, 0,02 ммоль), а также S-Phos (16 мг, 0,04 ммоль), и перемешивали смесь при 22°C в течение 12 ч. Затем добавляли насыщ. водн. NHCl (10 мл) и экстрагировали водный слой ЕЮ Ас (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали (NaSO). Выпаривание растворителя в вакууме и очистка при помощи флэш-хроматографии (силикагель, изо-гексан / EtOAc = от 12:1 до 6:1) давало бензонитрил этил 4'-циано-6-((трет-бутоксикарбонил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат (262 мг, 79%) в виде бледно-желтого масла (пункт 27).
Кроме того, кросс-сочетание цинкорганических пивалатов также можно проводить в сложноэфирном растворителе, таком как этилацетат. Так, пивалат (4-(этоксикарбонил)фенил)цинка (1f) взаимодействовал с хлорпиридином 5g и броминдолом 5o в техническом этилацетате, полученном от Sigma-Aldrich, заявленной чистотой 99% без предварительного высушивания или перегонки, с образованием соответствующих продуктов кросс-сочетания 6ab и 6ac при 25°C в течение 2 ч с выходом 96-99% (пункты 28-29).
Аналогичные результаты были получены при взаимодействии пивалата (4-(этоксикарбонил)фенил)цинка (1f) с этил 4-бромбензоатом (3f) в техническом этилацетате с образованием соответствующего продукта кросс-сочетания 6ad при 25°C в течение 2 ч с выходом 94% (пункт 30).
[a] Комплексные соли цинка и магния, а также LiCl, исключали для полной ясности.
[b] Выделенный выход аналитически чистого продукта.
Кроме того, активность цинкорганических реагентов по отношению к ароматическим галогенидам с карбонильными функциональными группами можно дополнительно настраивать при помощи присутствия или отсутствия катализатора PEPPSI. Так, возможно проводить реакцию сочетания пивалата 4-метоксифенилцинка (3а) с 2-бромбензальдегидом (5р) при 22°С в течение 2 ч в присутствии 2% мольн. PEPPSI, и соответствующий бифенильный альдегид zc1 можно выделить с выходом 87%. В отсутствие PEPPSI в тех же условиях реакции, пивалат 4-метоксифенилцинка (1а) присоединяется к альдегидной функциональной группе 5р, и вторичный спирт za1 можно выделить с выходом 72% (Схема VIII, уравнение 1).
Аналогично, пивалат 3-метоксибензилцинка (1р) может вступать в сочетание с 4-хлорбензофеноном (5q) с образованием бензилированного производного бензофенона (zc2) с выходом 72% в присутствии 2% мольн. PEPPSI. Повторение реакции в AcOEt приводит к улучшенному выходу 93%. Без PEPPSI происходит четкая реакция присоединения по альдегидной функциональной группе, и соответствующее производное спирта za2 можно выделить с выходом 80% (Схема VIII, уравнение 2).
Схема VIII: Регулируемая активность цинкорганических реагентов по отношению к бромбензальдегидам.
2
2
t
Указанные примеры показывают, что твердые арильные, гетероарильные и бензильные реагенты цинка можно получить посредством легкого и экономичного введения магния в присутствии Zn(OPiv)⋅2LiCl (2) и Zn(OBu)⋅2LiCl согласно настоящему изобретению. После выпаривания растворителя соответствующие реагенты цинка можно хранить в виде твердых веществ в атмосфере инертного газа, и они достаточно стабильны для кратковременных манипуляций на воздухе. Кроме того, твердые реагенты цинка могут взаимодействовать с широким спектром электрофилов в реакциях кросс-сочетания Негиши, катализируемых палладием. Продукты кросс-сочетания получают в мягких условиях с выходами от хороших до превосходных. Кроме того, указанные реагенты также можно применять для реакций присоединения к карбонильным производным.