Ранние сроки беременности и пандемический грипп а (H1N1)09

РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ И ПАНДЕМИЧЕСКИЙ ГРИПП А(Н1Ш)09

Т.Е. Белокриницкая, А.О. Золотухина, Е.А. Кошмелева, А.Ю. Трубицына, Е.А. Фесик

Читинская государственная медицинская академия Кафедра акушерства и гинекологии Кафедра патологической анатомии ул. Горького, 39-а, Чита, Россия, 672007

Изучено течение беременности у 159 пациенток, перенесших грипп А(НШ1)09 на ранних сроках гестации. Группу сравнения составили 100 беременных, которые в это же время были в очаге эпидемии в I триместре гестации и не заболели гриппом. Репродуктивные потери в I триместре беременности составили 32,1% (в группе сравнения -0%). Аномалии развития плода и спонтанные аборты чаще возникали при гриппе у матери на 5-8-й неделях гестации. Обнаружена зависимость между лихорадкой у матери и ранними потерями беременности. Не выявлено взаимосвязи между гипертермией у беременной и аномалиями развития плода. У пациенток с гриппом в I триместре геста-ции впоследствии чаще развивались маловодие, синдром задержки развития плода второй степени и преждевременные роды. Профилактика и лечение гриппа противовирусным препаратом Арбидол в ранние сроки беременности снизила частоту спонтанных абортов и не оказывала тератогенного действия на эмбрион.

Ключевые слова: грипп А(НШ1), ранние сроки беременности.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. По данным статистики, их доля в общей структуре инфекционной патологии в России превышает 90%, с ними связан целый ряд медицинских, социальных и экономических проблем. К наиболее значимым ОРВИ относится грипп, эпидемии которого являются частью глобального эпидемического процесса. В течение последних двух лет, как в России, так и в мире в целом, наиболее острой является проблема гриппа, вызванного штаммом высокопатогенного вируса НШ1/Калифор-ния/04/09.

Первая эпидемия пандемического цикла вируса гриппа А(НШ1)09 в Забайкальском крае была объявлена с 5 октября 2009 г. и продлилась 12 нед. В целом в период эпидемии заболели гриппом 27,9% (2394/8570) беременных, из числа состоявших на диспансерном учете в женских консультациях Забайкалья. Эта величина существенно превысила аналогичный показатель в общей популяции забайкальцев - 11,8% (рх2 < 0,05). В административном

центре Забайкальского края г. Чите удельный вес заболевших беременных составил 24%, в то время как у жителей города - 15,5% (рх2 < 0,05). Грипп у беременных протекал тяжелее и в 2,47 раза чаще осложнился пневмониями (9,4% случаев против 3,8% в популяции, рх2 < 0,05). Летальность от гриппа среди заболевших беременных составила 0,12% и была в 2,5 раза выше, чем в общей популяции - 0,05% (рх2 < 0,05). Таким образом, согласно критериям ВОЗ, эпидемия гриппа-2009 в Забайкальском крае расценена как тяжелая.

При изучении влияния сезонного гриппа на плод установлено, что при данных инфекциях редко развивается виремия, а трансплацентарная передача вируса достаточно редка [2; 3; 5; 11]. Имеются весьма противоречивые данные о влиянии гриппа у матери на плод. Одни авторы отмечают, что заболевание матери гриппом может повышать риск врожденных пороков развития у детей, таких как анэнцефалия, атрезия пищевода, анофтальмия/мик-рофтальмия, расщепление губы или неба, дефект нервной трубки и пороки сердечнососудистой системы [3-6]. Другие исследователи не обнаружили никакого риска врожденных аномалий плода, обусловленных вирусом гриппа у матери [10]. Ряд ученых связывают эмбриотоксическое влияние гриппа с лихорадкой у матери, которая часто сопровождает инфекцию [3; 4; 8]. Исследования на животных доказывают, что гипертермия повышает риск развития дефектов нервной трубки [10].

В современной литературе отсутствуют сведения о влиянии гриппа А(НШ1)09 на беременность ранних сроков, что и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования: оценить влияние пандемического гриппа А(НШ1)09 в ранние сроки гестации на течение и исходы беременности.

Материалы и методы. Проведен анализ течения и исходов беременности у 222 женщин, состоявших на диспансерном учете в женских консультациях г. Читы и находившихся в I триместре гестации в период эпидемии гриппа А(НШ1)09. Основную группу составили 122 женщины, заболевшие пандемическим гриппом А, группу сравнения - 100 беременных, которые не заболели гриппом. Дополнительно проанализирована медицинская документация 54 беременных, не состоявших на учете по беременности и поступивших в гинекологические отделения г. Читы в период эпидемии гриппа с самопроизвольными выкидышами в I триместре гестации. Все включенные в исследование пациентки были отобраны сплошным методом.

Морфологические исследования абортивного материала (п = 46) и последов (п = 101) проведены по стандартной методике в лаборатории эмбриофетальной патологии ГУЗ «Краевое патологоанатомическое бюро г. Читы».

Для сравнения групп по качественным бинарным признакам использовались критерий х2, двусторонний точный метод Фишера и ^критерий. Результаты считались статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение. У 7,4% (9/122) беременных, из числа состоявших на учете в женских консультациях, в остром периоде гриппа и раннем постэпидемическом периоде, произошли спонтанные аборты в I триместре гестации (в группе сравнения - 0%, рх2 = 0,00). Пандемический грипп А(ШШ)09 так же был причиной прерывания беременности у 68,5% (37/54) пациенток, поступивших в период эпидемии в гинекологические стационары с самопроизвольными выкидышами в I триместре гестации. При этом у 72% (27/37) женщин на момент госпитализации имелись клинические проявления гриппа А, а 28% (10/37, рх2 < 0,05) больных указали не недавно перенесенную ОРВИ.

При ранжировании сроков гестации, на которых возник грипп А(НШ1)09, установлено, что наибольшее число ранних потерь беременности возникло при инфекции у матери в сроки 5-8 нед.: до 4 нед. - 6,5% (3/46), 5-6 нед. -39,1% (18/46), 7-8 нед. - 39,1% (18/46), 9-10 нед. - 15,3% (7/46), 11-12 нед. -0% (рис. 1).

Сроки гестации, когда возник грипп

% ОАбсол.

Рис. 1. Распределение пациенток со спонтанными абортами по неделям гестации,

когда возник грипп

После гриппа, перенесенного на 5-6-й нед. гестации, 2,5% (3/122) женщин прервали беременность артифициальным абортом в срок 12 нед. в связи с выявленными аномалиями развития плода (гастрошизис, гидроцефалия, аномалии конечностей; в группе сравнения - 0%, рх2 = 0,000); у 1,6% (2/122) женщин, перенесших грипп на 7-8-й нед. гестации, беременности прерваны позже (на 21-22-й неделях) в связи с диагностированными аномалиями раз-

вития плода (в обоих случаях сходные аномалии лицевого черепа, деформации конечностей, умеренная гидроцефалия, spina bifida; в группе сравнения 0%, РХ2 = 0,00).

Следует особо отметить, что ни у одной беременной, получавшей фармакологическую профилактику гриппа Арбидолом (63/222, в том числе 30/122 из числа заболевших гриппом и 33/100 из числа не заболевших гриппом), не было спонтанных прерываний беременности и впоследствии не выявлено аномалий развития эмбрионов и плода. Грубые аномалии развития плодов выявлены у 4,1% (5/122) беременных, спонтанные аборты произошли у 28,9% (46/159) женщин, не проводивших профилактику гриппа противовирусными препаратами и переболевших гриппом, (среди получавших Арбидол, Гриппферон, Виферон и перенесших грипп - 0%, в группе не заболевших гриппом беременных - 0%, все рх2 = 0,00).

В отличие от J.P. Mullooly и соавт. (1986), P.D. Griffiths и соавт. (1989), мы не обнаружили взаимосвязи лихорадки у матери с аномалиями развития плода. Все пациентки с развившимися впоследствии аномалиями плода (5/122) перенесли грипп в легкой форме и имели субфебрильную температуру, которую успешно купировали приемом парацетамола.

В когорте обследованных нами беременных спонтанные аборты, напротив, чаще возникали при среднетяжелом (69,6%, 32/46) и тяжелом (17,4%, 8/46) течении гриппа, который сопровождался фебрильной и гек-тической лихорадкой, не поддающейся коррекции жаропонижающими препаратами.

Гистологические исследования абортивного материала при ранних потерях беременности на фоне гриппа выявили наличие тяжелых нарушений во внезародышевых органах эмбриона. Морфологически вирусное поражение децидуальных клеток и трофобласта характеризовалось резким увеличением размеров клеток (2-4 раза), цитоплазма которых была слабооксифильной с базофильной зернистостью (рис. 2), в части случаев - плотной ацидофильной, ядра крупные, светлые с наличием цитоплазматических включений. В базальной пластинке присутствовали зоны коагуляционного некроза, умеренная лимфоцитарная воспалительная инфильтрация с примесью макрофагов и плазматических клеток (рис. 3), в сосудах - выраженные муфтообразные периваскулярные инфильтраты, деструктивные изменения эндотелия (рис. 4), дезорганизации волокон стромы (базальный децидуит). Строма ворсин с отеком, фибропластической реакцией, лимфоцитарной инфильтрацией. В хори-альном эпителии выявлены скопления клеток с крупными светлыми ядрами и слабооксифильной цитоплазмой. В сосудах ворсин - отек эндотелия с аналогичным укрупнением клеток, слущивание, дистрофические изменения стенок. Во всех случаях определялись кровоизлияния различной степени давности.

Рис. 2. Вирусное поражение децидуальных клеток -крупные клетки со светлыми ядрами

Рис. 3. Лимфоидно-макрофагальная инфильтрация в базальной пластинке и крупные «гриппозные» клетки

Рис. 4. Деструктивные изменения стенок сосудов и периваскулярные инфильтраты

Таким образом, репродуктивные потери у беременных, перенесших грипп А(Н1Ш)09 в ранние сроки гестации, составили 32,1% (51/159, в группе сравнения - 0%, рх2 = 0,00). Исходя из этого, дальнейший анализ течения беременности мы проводили у 108 пациенток, перенесших грипп, и у 100 женщин, не заболевших пандемическим гриппом.

Наблюдения показали, что последующее течение беременности у женщин, перенесших грипп в I триместре гестации, в целом, практически не отличалось от такового в контрольной группе. В сравниваемых группах с одинаковой частотой развились гестозы - 4,6% (5/108) среди переболевших гриппом и 5% (5/100, рх2 > 0,05) в группе сравнения; угроза прерывания беременности соответственно в 25,9% (28/108) и 23% (23/100, рх2 > 0,05); ге-стационные анемии в 7,4% (8/108) и 10% (10/100, рх2 > 0,05); гестационные пиелонефриты в 1,9% (2/108) и 2% (2/100, рх2 > 0,05); многоводие в 2,8% (3/108) и 4% (4/100, рх2 > 0,05). Субкомпенсированная форма хронической фе-топлацентарной недостаточности выявлена у 27,8% (30/108) беременных с гриппом в анамнезе и у 21% (21/100, рх2 > 0,05) беременной группы сравнения; хроническая гипоксия плода соответственно в 25% (27/108) и 21% (21/100, рх2 > 0,05); синдром задержки развития плода - в 3,7% (4/108) и 4% (4/100, рх2 > 0,05). Роды в срок наступили у 99,1% (107/108) женщин с гриппом в анамнезе и у 100% (100/100, рх2 > 0,05) беременных группы сравнения.

У пациенток с гриппом в I триместре гестации впоследствии чаще развивалось маловодие - 4,6% (5/108) против 2% (2/100, рх2 < 0,05) в группе сравнения; преждевременные роды - 0,9% (1/108) против 0% (0/100, рх2 = = 0,00). Кроме того, у беременных, не заболевших гриппом, ни в одном случае не было синдрома задержки развития плода второй степени (0%, 0/100), в то время как в основной группе это осложнение зарегистрировано в 1,9% (2/108, рх2 = 0,00) у матерей с тяжелым гриппом в анамнезе.

Несмотря на отсутствие различий в частоте большинства акушерских осложнений у пациенток с гриппом в I триместре гестации и у не заболевших гриппом женщин, нами выявлены статистически значимые отличия в результатах морфологического исследования их последов. Так, при морфологическом исследовании 48 последов от матерей с легкой формой гриппа в I триместре в 81% (39/48) отмечено поражение базальной децидуальной пластинки с гигантоклеточным патоморфозом, распространенными виллу-зитами, с гиперпластическими и деструктивными изменениями хориального синцития (в группе сравнения - 8%, 4/50, рх2 < 0,001). У 33% (16/48) женщин с гриппом в анамнезе обнаружены выраженные признаки хронической фетоплацентарной недостаточности (в группе сравнения - 8%, 4/50, рх2 < 0,001); у 29% (14/48) - нарушение созревания ворсинчатого хориона (диссоциированный вариант) (в группе сравнения - 2%, 1/50, рх2 < 0,001); у 2% (1/48) - агенезия одной артерии пуповины (в группе сравнения 0%, 0/50, рх2 = 0,00). В 12,5% (6/48) наблюдений в экстраплацентарных плодных оболочках от матерей с гриппом были типированы четкие морфологические признаки вирусного поражения (в группе сравнения - 0%, 0/50, рх2 = 0,00). При исследовании 3 плацент от женщин с тяжелой формой гриппа, у которых впоследствии возникли преждевременные роды (1) и задержка развития плода второй степени (2), отмечены выраженные морфологические призна-

ки декомпенсированной плацентарной недостаточности: строма ворсин бедна клеточными элементами, преобладают явления ее фиброза, выражен пе-риваскулярный фиброз, капилляры в плаценте занимают преимущественно аксиальное положение, уменьшено число синцитиокапилярных мембран, которые чрезвычайно утолщены.

Таким образом, включение компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте при гриппе, перенесенном матерью в I триместре гестации, обеспечили пролонгирование беременности и невысокую частоту развития акушерских осложнений.

Выводы:

1. Грипп А(НШ1)09 в ранние сроки гестации, сопряжен с высокой частотой репродуктивных потерь (32,1%). Неблагоприятные исходы беременности в виде аномалий развития плода и спонтанных абортов возникли при гриппе А(НШ1)09, перенесенном на 5-8-й неделях гестации.

2. Существует зависимость между тяжестью течения гриппа у матери, выраженностью и длительностью лихорадки и ранними потерями беременности. Не выявлено закономерностей между частотой развития лихорадки у беременной и аномалиями развития плода.

3. Морфологически вирусное поражение децидуальных клеток и тро-фобласта при ранних сроках беременности характеризовалось увеличением размеров клеток в 2-4 раза, зонами коагуляционного некроза в базальной пластинке, выраженными периваскулярными инфильтратами в сосудах, деструктивными изменениями эндотелия и дезорганизацией волокон стромы (базальный децидуит).

4. У беременных, перенесших пандемический грипп А(НШ1)09 на ранних сроках гестации, включение компенсаторно-приспособительных реакций в последе, позволило пролонгировать беременность до ее физиологического срока.

5. У пациенток с гриппом в I триместре гестации впоследствии чаще развивались маловодие, синдром задержки развития плода второй степени и преждевременные роды.

6. Профилактика и лечение гриппа противовирусным препаратом Арби-дол в ранние сроки беременности снижает частоту спонтанных абортов и не оказывает тератогенного действия на эмбрион.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна и др. - М., 2007.

2. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Вирусные инфекции у беременных. - М., 2009.

3. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность.- М.: Дипак, 2005.

4. Трифонов И.В. Грипп и беременность // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 6. -С. 35-37.

5. Радзинский В.Е. Руководство к практическим занятиям по акушерству. - М., 2007.

6. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. - 2-е изд. -Петрозаводск, 2007.

7. Acs N., Banhidy F., Puho E.H., Czeizel A.E. Maternal influenza during pregnancy and risk of congenital abnormalities in offspring // Birth. Defects Res.A Clin. Mol. Teratol. -2005. - № 73. - Р. 989-996.

8. Edwards M.J. Review: hyperthermia and fever during pregnancy // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. - 2006. - № 76. - Р. 507-516.

9. Jamieson D.J., Honein M.A., Rasmussen S.A. et al. H1N1-2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA // Lancet. - 2009. - № 374. - Р. 451-458.

10. Moretti M.E., Bar-Oz B., Fried S., Koren G. Maternal hyperthermia and the risk for neural tube defects in offspring: systematic review and meta-analysis // Epidemiology. - 2005. -№ 16. - Р. 216-219.

11. Zou S. Potential impact of pandemic influenza on blood safety and availability // Transfus Med. Rev. - 2006. - № 20. - Р. 181.

EARLY PREGNANCY AND PANDEMIC FLU А (mN1)09

T.E. Belokrinitskaya, A.O. Zolotuhina, E.A. Koshmeleva, A.Y. Trubitcina, E.A. Fesik

Department of Obstetrics & Gynecology Department of Pathology Chita State Medical Academy Gorky Str., 39-a, Chita, Russia, 672007

We studied the course of pregnancy at 159 patients with flu A(H1N1)09 on early pregnancy terms. Control group consisted of 100 pregnants without flu which were in I-st trimester of gestation in the center of a pandemic flu during the same time. Reproductive losses in I trimester of pregnancy complicated by flu A(H1N1)09 were 32,1% (in a control group -0%). Fetus malformations and spontaneous abortions are more often arose at a flu on 5-8th weeks of gestation. There is a dependence between the mother's fever and early losses of pregnancy. There is not interrelation between a hyperthermia at the pregnant and fetus malformations. Oligohydramnion, II-nd stage of fetal hypotrophy and preterm labor are more often developed subsequently at patients with a flu A(H1N1)09 in I trimester of pregnancy. Preventive maintenance and flu treatment by an antiviral drags of Arbidolum in early terms of pregnancy reduces frequency of spontaneous abortions and doesn't render teratogenic influence.

Keywords: flu A(H1N1)09, early pregnancy terms.