СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК
METHODS AND COMPOUNDS FOR KIDNEY DISEASES PROPHYLACTICS AND TREATMENT

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 60/709,071, поданной 17 августа 2005 г., описание которой включено сюда в качестве ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится в целом к композициям и способам борьбы с заболеваниями почек и способом улучшения функции почек и, в частности, к применению пищевых композиций для профилактики и лечения заболеваний почек и улучшения функции почек.
Описание предшествующего уровня техники
С 1956 г.известно, что продукция активных видов кислорода или свободных радикалов во время аэробного дыхания приводит к окислительному повреждению, которое ускоряет старение и гибель животных (Beckman, K. et al. “The Free Radicak Theory of Aging Matures,” Phys. Rev., 78: 547-561 (1998)). Активные виды кислорода вызывают старение посредством различных механизмов. Включая прямое повреждение клеточной ДНК (Cutler, R., “Antioxidants and aging”, Am. J. Clin. Nutr., 53: 373S-379S (1991), липидов и белков (Tylicki, L. et al. “Antioxidants: A Posiible Role in Kidney Protection,” Kid. Bl. Press. Res., 26: 303-314 (2003)). Свободные радикалы, часто продуцируемые в митохондриях, где происходит аэробное дыхание, повреждают митохондриальную ДНК, белки и липиды (см., например, заявку на патент США №US 2003/0060503.
Известно также, что активные формы кислорода могут вызывать заболевания почек (Ongajooth L. et al. “Role of Lipid Peroxidaton, Trace Elements and Antioxidant Enzymes in Chronic Renal Disease Patients”, J.Med. Assc. Thai., 79:791-800(1996)). Было предложено несколько механизмов, ответственных за такое увеличение почечной недостаточности, например, Hasselwander et al. “Oxidative Stress in Chronic Renal Failure”, Free Rad. Res. 29:1-11 (1998); Shah, S., “The Role of Reactive Oxygen Metabolites in Glomerular Disease”, Annu. Rev. Physiol., 57:245-62 (1995)), но к настоящему времени научные исследования не пришли к заключению относительно того, благоприятно ли лечение антиоксидантами для пациентов с заболеваниями почек. Некоторые исследования указывают на то, что различные добавки антиоксидантов играют роль в защите против заболеваний почек, например, Kedziora-Kornatowska et al. “Effect of Vitamin E and Vitamin C Supplementation on Antioxidative State and Renal Glomerular Basement Membrane Thickness in Diabetic Kidney”, Nephron Exp. Nephrol., 95:e134-e143 (2003)). Другие исследования отмечают возможные прооксидантные свойства добавок антиоксидантов, делая вывод о том, что существует еще недостаточное количество экспериментальных доказательств для рекомендации добавок антиоксидантов для облегчения заболеваний почек (см., например, Tylicki).
Однако, несмотря на годы исследований и разработок, связанных с заболеваниями почек и функцией почек, заболевания почек и нарушенная функция почек остаются основной проблемой здравоохранения. Поэтому существует необходимость в новых способах и композициях для профилактики и лечения заболеваний почек и улучшения функции почек.
Краткое изложение сущности изобретения
Поэтому целью настоящего изобретения является получение композиций и способы профилактики и лечения заболеваний почек.
Другой целью настоящего изобретения является получение композиций и способов улучшения функции почек.
Еще одной целью изобретения является способ профилактики и лечения заболеваний почек и улучшение функции почек у животных старшего возраста.
Еще одной целью изобретения является получение пищевых композиций для профилактики и лечения заболеваний почек.
Другой целью изобретения является получение изделий производства в виде наборов, которые содержат комбинации композиций и устройства, используемые для профилактики и лечения заболеваний почек.
Еще одной целью изобретения является снижение заболеваемости и смертности, вызванной заболеваниями почек.
Эти и другие цели достигаются использованием новых композиций и способов профилактики или лечения заболеваний почек и улучшения функции почек. Композиции включают, по меньшей мере, 2 ингредиента, выбранных из группы, состоящей из антиоксидантов и митохондриальных кофакторов, в количествах, достаточных для профилактики или лечения заболеваний почек или улучшения функции почек. Предпочтительны пищевые композиции, включающие один или несколько пищевых ингредиентов и композиций. Способы включают введение таких композиций животным, восприимчивым или страдающим заболеваниями почек, или введение композиций животным, проявляющим снижение функции почек, в частности снижение вследствие старения. Также предлагаются наборы, включающие компоненты композиции (по меньшей мере, 2 из антиоксиданта и/или митохондриального кофактора) и один или несколько необязательных пищевых добавок и препаратов для почек.
Другие и дополнительные цели, признаки и преимущества настоящего изобретения будут вполне очевидны для специалистов в данной области.
Подробное описание изобретения
Определения
Термин «животное» означает человека или другое животное с вероятностью развития заболевания почек или снижения функции почек (в частности, вследствие старения) или страдающего ими, включая птиц, коров, собак, лошадей, кошек, куньих, мышей, овец и свиней. Предпочтительно, животное представляет собой собаку или кошку.
Термин «препарат для почек» означает любое соединение, композицию или препарат, применяемые для профилактики или лечения заболеваний почек.
Термин «в сочетании» означает, что одно или несколько композиций и соединений (например, препараты для почек или компоненты композиции) по настоящему изобретению вводятся животному (1) вместе в пищевой композиции или (2) отдельно с одинаковой или различной частотой, используя одинаковые или различные пути введения примерно в одно и то же время или периодически. «Периодически» означает, что композиции, пищевые композиции и соединения вводятся по схеме введения, приемлемой для определенной композиции, пищевой композиции и соединения, и что пищевые композиции вводятся или скармливаются животному обычным образом, как целесообразно для конкретного животного. «Примерно в одно и то же время» в целом означает, что композиции, компоненты композиции, препараты для почек и пищевые композиции вводятся в одно и то же время или в пределах 72 ч друг от друга. «В сочетании», в частности, включает схемы введения, где препараты для почек вводятся в течение предписанного периода, и композиции вводятся неопределенно.
Термин «сопровождающее животное» означает отдельное животное любого вида, за которым ухаживает человек в качестве домашнего животного, или любое отдельное животное разнообразных видов, которые были широко одомашнены в качестве домашних животных, включая собак (Canis familiaris) и кошек (Felis domesticus), независимо от того, содержится ли отдельное животное исключительно или частично в качестве домашнего животного.
Термин «животное старшего возраста» относится к стадии жизни животного. Для маленьких собак обычных пород, а также кошек стадия «старшего возраста» начинается примерно в возрасте 7 лет. Для пород больших собак (взрослой собаки с массой тела более 50 фунтов (22,7 кг) стадия «старшего возраста» начинается приблизительно в возрасте 5 лет.
Термин «улучшить функцию почек» означает, что композиция вводится животному или способ используется для животного в течение периода, эффективного для улучшения функции почек, по данным сравнения с функцией почек у животных, которым не вводится композиции или у которых не используется способ.
Термин «антиоксидант» означает вещество, способное вступать во взаимодействие и нейтрализовать свободные радикалы. Примеры таких веществ включают бета-каротин, селен, кофермент Q10 (убихинон), лютеин, токотриенолы, соевые изофлавоны, S-аденозилметионин, глутатион, N-ацетилцистеин, витамин Е, витамин С и α-липоевую кислоту. Примеры пищевых продуктов, содержащие полезные уровни одного или нескольких антиоксидантов, включают без ограничения гинкго-билобу, зеленый чай, брокколи, мякоть цитрусовых, виноградную выжимку, томатную выжимку, морковь, шпинат и широкое разнообразие фруктовых и овощных блюд.
Настоящее изобретение не ограничивается конкретной методологией, последовательностями операций и реагентами, описанными здесь, потому что они могут варьироваться. Кроме того, терминология, используемая в настоящем описании, используется с целью описания конкретных вариантов осуществления, а не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Если из контекста явно не следует иное, используемая в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа «некий», «некое» и «этот (эта)» включает ссылку на форму множественного числа, например ссылка на «клетку-хозяина» включает множество таких клеток-хозяев.
Пока нет других определений, все технические и научные термины и любые акронимы, используемые в настоящем описании, имеют такие же значения, которые обычно понятны среднему специалисту в области, к которой относится изобретение. Хотя в практике настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем описании, здесь описаны предпочтительные способы, устройства и материалы.
Все указанные в настоящем описании патенты, патентные заявки и публикации включены в него в качестве ссылки в той степени, которая позволяется законодательством с целью описания и раскрытия представленных здесь соединений и методологий, которые можно использовать с настоящим изобретением. Однако ничто из представленного в настоящем описании не должно рассматриваться как допущение того, что изобретение не имеет права претендовать на такое раскрытие изобретения в силу предшествующего изобретения.
В одном аспекте настоящее изобретение представляет композицию для профилактики и лечения заболеваний почек и для улучшения функции почек. Композиция включает, по меньшей мере, 2 ингредиента, выбранных из группы, состоящей из антиоксидантов и митохондриальных кофакторов, в количествах, достаточных для профилактики и лечения заболеваний почек и для улучшения функции почек. Изобретение основано на новом открытии того, что функцию почек можно изменить введением композиции животному и что изменение функции почек можно предотвратить или лечить заболевания почек за счет введения композиции и что можно улучшить функцию почек, в частности, у животных старшего возраста. Без связи с теорией считается, что композиция эффективна при профилактике и лечении заболеваний почек, потому что она снижает окислительный стресс у животного.
Композиция включает, по меньшей мере, приблизительно 100 м.д. одного или нескольких антиоксидантов и/или, по меньшей мере, 25 м.д. одного или нескольких митохондриальных кофакторов. Композиции содержат антиоксиданты и митохондриальные кофакторы в количествах, которые не вредят здоровью животного, например количества, которые не вызывают нежелательных побочных эффектов у животного. В определенных вариантах осуществления композиция включает, по меньшей мере, один ингредиент, который представляет собой антиоксидант, и, по меньшей мере, один ингредиент, который представляет собой митохондриальный кофактор.
Подходящие антиоксиданты и митохондриальные кофакторы для применения в композициях и способах по настоящему изобретению включают без ограничения витамин Е, L-карнитин, α-липоевую кислоту и витамин С. Витамин Е может быть представлен в любой форме, подходящей для употребления животным, включая без ограничения любой токоферол или соединение токоферола, любой его энантиомер или рацемат и любую смесь таких соединений, имеющих активность витамина Е. Витамин Е можно вводить в виде любой из различных форм или их смеси или в форме различных производных, таких как сложные эфиры, включая ацетат, сукцинат, пальмитат витамина Е и им подобные, которые проявляют активность витамина Е после приема внутрь животным. L-карнитин можно вводить в чистом виде или в форме любого из различных производных карнитина, таких как соли, например гидрохлорид, фумарат и сукцинат, ацетилированный карнитин и им подобные. α-Липоевую кислоту можно вводить в чистом виде, в виде производного липоата, например, как описано в патенте США №5621117, или в виде ее рацемической смеси, соли, сложного эфира или амида. В одном варианте осуществления применяется DL-α-липоевая кислота. Витамин С можно вводить в виде аскорбиновой кислоты, например L-аскорбиновой кислоты, или ее различных производных, таких как фосфат кальция, холестериловая соль и аскорбат-2-монофосфат. Соли витамина С включают, например, соль натрия, соль кальция, соль цинка и соль двухвалентного железа. Сложные эфиры включают, например, стеарат, пальмитат и аналогичные производные. Витамин С или его производное может быть в любой физической форме, например жидкости, полутвердого вещества, твердого вещества, или в термоустойчивой форме, которая проявляет активность витамина С после приема внутрь животным. В различных вариантах осуществления композиция включает, по меньшей мере, 2, по меньшей мере, 3 или все 4 из витамина Е, витамина С, L-карнитина и α-липоевой кислоты.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет пищевую композицию для профилактики и лечения заболеваний почек и/или улучшения функции почек. Пищевая композиция включает один или несколько пищевых ингредиентов, смешанных с антиоксидантами и митохондриальными кофакторами, в количествах, достаточных для профилактики и лечения заболеваний почек и/или улучшения функции почек. В целом пищевая композиция включает один или несколько пищевых ингредиентов и, по меньшей мере, приблизительно 100 м.д. одного или нескольких антиоксидантов и/или, по меньшей мере, один или несколько митохондриальных кофакторов. В некоторых вариантах осуществления пищевая композиция включает один или несколько пищевых ингредиентов, антиоксиданты и митохондриальные кофакторы в количествах, по меньшей мере, приблизительно 500 м.д. витамина Е, по меньшей мере, приблизительно 40 м.д. витамина С, по меньшей мере, приблизительно 100 м.д. L-карнитина и, по меньшей мере, приблизительно 25 м.д. α-липоевой кислоты. Предпочтительно, композиция включает один или несколько пищевых ингредиентов и от приблизительно 500 до приблизительно 1500 м.д. витамина Е, от приблизительно 40 до приблизительно 150 м.д. витамина С, от приблизительно 125 до приблизительно 400 м.д. L-карнитина и от приблизительно 25 до приблизительно 200 м.д. α-липоевой кислоты. В кошачьем корме концентрация α-липоевой кислоты, если она присутствует, составляет, по меньшей мере, приблизительно 25 м.д. В собачьем корме концентрация α-липоевой кислоты, если она присутствует, составляет, по меньшей мере, приблизительно 50 м.д. В одном варианте осуществления пищевая композиция, кроме того, включает, по меньшей мере, приблизительно 1 мас.%, по меньшей мере, одного из выжимки томатов, сушеного шпината, сушеной моркови, сушеной мякоти цитрусовых и сушеной выжимки винограда.
В определенных вариантах осуществления пищевая композиция включает один или несколько пищевых ингредиентов, смешанных с, по меньшей мере, одним ингредиентом, который представляет собой антиоксидант, и, по меньшей мере, одним ингредиентом, который представляет собой митохондриальный кофактор.
Пищевые ингредиенты, используемые в настоящем изобретении, включают любые пищевые ингредиенты, подходящие для употребления животным. Типичные пищевые ингредиенты включают без ограничения жиры, углеводы, белки, волокна, питательные балансирующие агенты, такие как витамины, минералы и микроэлементы и их смеси. Опытный специалист в данной области может выбрать количество и тип пищевых ингредиентов для типичного корма на основе потребностей рациона животного, например, в зависимости от вида, возраста, размера, массы, состояния здоровья и функции животного.
Часть пищевого ингредиента пищевой композиции может включать 100% любого конкретного пищевого ингредиента или может включать смесь пищевых ингредиентов в различных пропорциях. В предпочтительных вариантах осуществления пищевая композиция включает комбинацию пищевых ингредиентов в количествах от приблизительно 0% до приблизительно 50% жира, от приблизительно 0% до приблизительно 75% углеводов, от приблизительно 0% до приблизительно 95% белка, от приблизительно 0% до приблизительно 40% пищевых волокон и от приблизительно 0% до приблизительно 15% одного или нескольких питательных балансирующих агентов.
Жировой и углеводный пищевой ингредиент получают из разнообразных источников, таких как животный жир, рыбий жир, растительный жир, мясо, мясные побочные продукты, злаки, другие животные или растительные источники и их смеси. Злаки включают пшеницу, кукурузу, ячмень и рис.
Белковый пищевой ингредиент получают из разнообразных источников, таких как растения, животные или их смеси. Животный белок включает мясо, мясные побочные продукты, молочные продукты и яйца. Мясные продукты включают плоть птицы, рыб и животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, козы и им подобные. Мясные побочные продукты включают легкие, почки, мозги, печень, желудки и кишечники. Белковый пищевой ингредиент может также представлять собой свободные аминокислоты и/или пептиды. Предпочтительно, белковый пищевой ингредиент включает мясо, мясной побочный продукт, молочные продукты или яйца.
Ингредиент пищевых волокон получают из разнообразных источников, таких как источники растительных волокон, например целлюлоза, мякоть свеклы, скорлупа арахиса и соевые волокна.
th
th
Питательные балансирующие агенты получают из разнообразных источников, известных специалистам в данной области, например витаминных или минеральных добавок и пищевых ингредиентов. Витамины и минералы могут быть включены в количествах, требуемых во избежание недостаточности и поддержания здоровья. Эти количества легко доступны в данной области. Национальный Совет по научным исследованиям (NRC) предоставляет рекомендуемые количества таких питательных веществ для сельскохозяйственных животных (см., например, Nutrient Requirements of Swine (10 Rev.Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C., 1998), Nutrient Requirements of Poultry (9 Rev. Ed., Nat'l Academy Press, Wash. D.C. 1989). Сборник Американских Нормативов Кормового Контроля (AAFCO) предоставляет рекомендуемые количества таких питательных веществ для собак и кошек. См. American Feed Control Officials, Inc., Official publication, pp.129-137 (2004). Витамины, в целом применяемые в качестве пищевых добавок, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин D, биотин, витамин К, фолевую кислоту, инозит, ниацин и пантотеновую кислоту. Минералы и микроэлементы, применяемые в качестве пищевых добавок, включают кальций, фосфор, натрий, калий, магний, медь, цинк, хлорид, селен, йод и железо.
Композиции и пищевые композиции могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как витамины, минералы, наполнители, агенты, улучшающие вкусовые свойства, связывающие агенты, отдушки, стабилизаторы, эмульгаторы, подслащивающие агенты, красящие вещества, буферы, соли, покрытия и им подобные, известные специалистам в данной области. Стабилизаторы включают вещества, которые имеют тенденцию к увеличению длительности хранения композиции, такие как консерванты, синергисты и блокаторы, упаковочные газы, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, образующие гель агенты и увлажнители. Примеры эмульгаторов и/или загустителей включают желатин, простые эфиры целлюлозы, крахмал, сложные эфиры крахмала и модифицированные крахмалы. Определенные количества каждого компонента композиции, пищевого ингредиента и других ингредиентов будут зависеть от разнообразных факторов, таких как конкретные компоненты и ингредиенты, включенные в композицию; вид животного; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и рацион животного; скорость потребления животным; тип заболевания почек, подлежащего лечению; и им подобные. Поэтому количества компонентов и ингредиентов могут широко варьироваться и могут отклоняться от описанных здесь пропорций.
Пищевые композиции можно получить в заключенной в консервные банки или влажной форме с использованием обычных способов приготовления пищевых продуктов. Обычно измельченные белковые ткани смешивают с другими ингредиентами, такими как рыбьи жиры, зерна злаков, балансирующие ингредиенты, добавки специального назначения (например, витаминные и минеральные смеси, неорганические соли, целлюлоза и мякоть свеклы, наполнители и им подобные) и вода, в количествах, достаточных для переработки. Эти ингредиенты смешивают в сосуде, подходящем для нагревания при смешивании компонентов. Нагревание смеси осуществляется с использованием любого подходящего способа, например прямой инжекцией пара или с использованием сосуда, оборудованного теплообменником. После добавления последнего ингредиента смесь нагревают до температуры от приблизительно 50°F до приблизительно 212°F. Температуры вне этого интервала приемлемы, но могут быть промышленно неосуществимы без использования других вспомогательных средств переработки. При нагревании до соответствующей температуры материал будет обычно в форме густой жидкости. Густую жидкость заливают в консервные банки. Банки закрывают крышкой и контейнер герметично запаивают. Затем запаянную банку помещают в обычное оборудование, предназначенное для стерилизации содержимого. Стерилизацию обычно осуществляют нагреванием до температур более чем приблизительно 230°F в течение соответствующего времени в зависимости от используемой температуры, композиции и аналогичных факторов. Композиции по настоящему изобретению можно добавлять к пищевым композициям перед, во время или после приготовления.
Пищевые композиции можно получать в сухой форме с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области. Обычно сухие ингредиенты, такие как животный белок, растительный белок, злаки и им подобные, измельчают и смешивают вместе. Затем добавляют влажные или жидкие ингредиенты, включая жиры, масла, животный белок, воду и им подобные, и смешивают с сухой смесью. Затем смесь перерабатывают в овальные кусочки в форме булыжников или аналогичные сухие кусочки. Эти овальные кусочки часто формируют, используя способ экструзии, при котором смесь сухих и влажных ингредиентов подвергают механической обработке при высоком давлении и температуре и продавливают через маленькое отверстие и разрезают на маленькие цилиндрические кусочки вращающимся ножом. Затем влажные кусочки сушат и необязательно покрывают одним или несколькими местными покрытиями, такими как отдушки, жиры, масла, порошки им подобные. Указанные сухие кусочки можно получать из теста, используя способ горячей сушки, а не экструзии, где тесто помещают в форму перед переработкой сухого нагрева. Пищевые композиции могут быть получены в виде «угощений» с использованием способов экструзии или горячей сушки, аналогичных способам, описанным выше, для сухого корма или игрушки, таких как способы, описанные в патентах США №№5339771 и 5419283. Композиции по настоящему изобретению можно добавлять к пищевым композициям перед, во время или после получения.
«Угощения» включают композиции, которые дают животному для привлечения животного к еде в течение времени, не связанного с кормлением, например собачьи косточки для собак. «Угощения» могут быть питательными, где композиция включает одно или несколько питательных компонентов, и/или могут иметь композицию, подобную корму. Непитательные «угощения» охватывают любые другие угощения, которые являются нетоксичными. Композиция или компоненты или и то, и другое наносятся в виде покрытия на «угощение». «Угощения» по настоящему изобретению можно получить способами экструзии или горячей сушки, аналогичными способам, используемым для сухого корма. Другие способы можно также использовать или для нанесения композиции в виде покрытия на наружную поверхность существующих форм «угощений», или инжекции композиции в существующую форму «угощения».
Все массы концентрации для композиций по настоящему изобретению основаны на сухой массе композиции после смешивания компонентов и ингредиентов.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет композиции и пищевые композиции по настоящему изобретению, кроме того, включающие один или несколько препаратов для почек. Препараты для почек, используемые в настоящем изобретении, представляют собой любые препараты для почек, известные специалистам в данной области, как используемые для борьбы с заболеваниями почек. Предпочтительные препараты включают активирующие лизосомы соединения, такие как соединения, описанные в патенте США №6589748, тритерпеновые сапонины, такие как соединения, описанные в патенте США №6784159, ингибиторы активина, такие как ингибиторы, описанные в патенте США №6599876 и заявке на патент США №20020028762, ингибиторы рецепторов интегрина, такие как ингибиторы, описанные в патенте США №6492325, ингибиторы активации TGF (опухолевого ростового фактора), такие как ингибиторы, описанные в патенте США №6458767, и подобного инсулину ростового фактора (IGF), как описано в патенте США №5723441. Большинство предпочтительных препаратов включают ингибиторы превращающих ферментов (АСЕ), андрогены, эритропоэтин и кальцитрол. Ангиотензин и эндотелин представляют собой сильнодействующие системные сосудосуживающие вещества со специфическими внутрипочечными эффектами, которые вносят вклад в прогрессирующее повреждение почек. Разнообразные препараты для почек используются для ослабления эффекта этих сосудосуживающих агентов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (энелаприл-энакард и вазотек и беназеприл-лотензин) были связаны со снижением тяжести протеинурии и замедлением прогрессирования почечной недостаточности. Ингибитор АС энаприл (энакард, вазотек) ограничивает клубочковую и системную гипертензию, протеинурию и клубочковые и канальцево-интерстициальные поражения. Блокаторы ангиотензина и ингибиторы эндотелина оказывали благоприятные эффекты при заболеваниях почек. Ингиторы вазопептидов представляют собой агенты, которые ингибируют и АСЕ, и нейтральную эндопептидазу, фермент, участвующий в разрушении натрийуретических пептидов, адреномедуллина и брадикинина. Такие препараты для почек уменьшают продукцию ангиотензина II и увеличивают накопление сосудорасширяющих агентов. Животные с заболеваниями почек с системной гипертензией реагируют на блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин (норваск). Уремический гастрит (эзофагит, гастрит, изъязвление и кровоизлияния желудка) лечат антагонистами Н2 рецепторов (циметидин-тагамет, фамотидин-пепцид), блокаторами протонового насоса (омепразол-прилосек), цитопротективные агенты (мизопростол-цитотек) и противорвотные препараты, которые воздействуют на рвотный центр (хлорпромазин-торазин, перхлорперазин-компазин, метоклопрамид-реглан). Андрогены или анаболические стероиды (станозол, винстрол-V) используются при лечении анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью. Гормональная заместительная терапия с использованием рекомбинантного человеческого (или других видов) эритропоэтина (эпоэтин альфа, эпоген, прокрит) представляет собой лечение выбора по поводу тяжелой анемии, связанной с почечной недостаточностью. Агенты, связывающие фосфаты (гидроксид алюминия - амфоджел, карбонат алюминия - базаджел), используются для борьбы с гиперфосфатемией и вторичным почечным гиперпаратиреозом. Кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол) (рокалтрол) и аналоги витамина D вызывают независимое от кальция подавление паратиреоидного гормона (РТН). Введение агентов, связывающих фосфат, кальцитриол и родственные соединения, рекомендуются при хронической почечной недостаточности для предотвращения множественной системной токсичности, вызванной РТН. Истощение запасов калия и гипокалиемия часто встречаются у кошек с хронической почечной недостаточностью. Рекомендуется пероральное добавление калия в форме глюконата (Tumil K., RenaKare, Kolyum) или цитрата калия. Холистические (целостные) препараты для почек и композиции также включены в настоящее изобретение. Предпочтительные холистические препараты для почек включают экстракт клюквы и маннозу. Экстракт клюквы предложен для снижения распространенности инфекции мочевых путей, которая представляет собой часто встречающийся фактор риска длительного снижения функции почек. Препараты для почек включают типичные низкомолекулярные фармацевтические средства, маленькие белки, макромолекулярные белки и молекулы и антитела и, кроме того, включают вакцины, предназначенные для предотвращения заболеваний почек. Антитела включают поликлональные и моноклональные антитела и фрагменты иммуноглобулина, такие как Fv, Fab, Fab', F(ab')2 или другие последовательности связывающего антиген антитела, которые взаимодействуют с антигеном и выполняют такую же биологическую функцию, как нативное антитело. Препараты для почек вводятся животному с использованием любого способа, целесообразного препарата для почек, и в количествах, известных специалистам в данной области как достаточные для лечения и предотвращения заболеваний почек.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способы профилактики и лечения заболеваний почек и/или для улучшения функции почек. Один способ включает введение в сочетании с предотвращающим или лечащим заболевание почек количеством композиции, включающей, по меньшей мере, 2 ингредиента, выбранных из группы, состоящей из антиоксидантов и митохондриальных кофакторов. Способ, в частности, применим у животных, которые восприимчивы или страдают заболеваниями почек, вызванными старением, ксенобиотиками или патогенами. В другом аспекте изобретение представляет способы улучшения функции почек введением животному улучшающего функцию почек количества композиции. Способ, в частности, применим у стареющих животных и животных старшего возраста, которые испытывают снижение функции почек вследствие старения. Другие способы осуществления этих аспектов изобретения включают введение композиции в сочетании с пищевой композицией, включающей один или несколько пищевых ингредиентов. В предпочтительном варианте осуществления композиции и пищевые ингредиенты вводятся в пищевой композиции, включающей смесь композиции и пищевых ингредиентов. В предпочтительных вариантах осуществления животное представляет собой кошку или собаку. В одном варианте осуществления животное представляет собой животное-компаньон, такое как рабочая собака, фермерская кошка, содержащаяся для борьбы с грызунами, и домашние кошки. В другом варианте осуществления, животное представляет собой животное старшего возраста. В определенном варианте осуществления способы включают введение животному композиции, где, по меньшей мере, один ингредиент представляет собой антиоксидант и, по меньшей мере, один ингредиент представляет собой митохондриальный кофактор. Способы благоприятны для уменьшения количества альбумина в моче животных старшего возраста и других животных. Умеренное увеличение содержания альбумина в моче, или микроальбуминурия, считается ранним показателем заболевания почечных клубочков. Без связи с какой-либо определенной теорией считается, что описанные выше благоприятные эффекты вызваны физиологическими эффектами добавления антиоксидантов и/или митохондриальных кофакторов к рациону животных, в частности рациону животных старшего возраста, и что эти эффекты связаны с уменьшением продукции токсических свободных радикалов и вызванным ими повреждением. Способы замедляют, останавливают или вызывают обратное развитие возрастного снижения функции почек. Такие эффекты считаются улучшающими функцию почек.
В одном варианте осуществления способ включает введение животному, в частности животному старшего возраста, кормовой композиции, включающей, по меньшей мере, приблизительно 500 м.д., например приблизительно от 500 до приблизительно 1500 м.д., витамина Е; по меньшей мере, приблизительно 100 м.д., например приблизительно от 125 до приблизительно 400 м.д., L-карнитина; по меньшей мере, приблизительно 25 м.д., например приблизительно от 25 до приблизительно 200 м.д., α-липоевой кислоты; и, по меньшей мере, приблизительно 40 м.д., например приблизительно от 40 до приблизительно 150 м.д., витамина С. Такая композиция необязательно, кроме того, включает, по меньшей мере, приблизительно 1 мас.%, по меньшей мере, одного из томатной выжимки, сушеного шпината, сушеной моркови, сушеной мякоти цитрусовых и сушеной выжимки винограда.
Композиции вводятся животному с использованием любого подходящего способа, предпочтительно скармливанием композиции животному.
Способы осуществляются введением композиций животному в различных формах.
Например, один или несколько компонентов композиции и пищевые ингредиенты находятся в отдельных контейнерах и смешиваются непосредственно перед введением. В одном варианте осуществления антиоксиданты и митохондриальные кофакторы смешиваются в одном контейнере, и полученную композицию смешивают с пищевыми ингредиентами непосредственно перед введением, например перемешиванием композиции с пищевыми ингредиентами или высыпанием композиции на них. В другом варианте один или несколько компонентов композиции смешиваются с пищевыми ингредиентами во время изготовления, а остающиеся компоненты композиции смешиваются с такими пищевыми ингредиентами непосредственно перед введением. В другом варианте композиция представляет собой компонент наливаемого состава (предпочтительно, содержащего витамины и минералы), который наносится на пищевые ингредиенты перед введением. В другом варианте композиция смешивается с одним или несколькими пищевыми ингредиентами и такая смесь смешивается с другими пищевыми ингредиентами перед введением. В еще одном варианте композиция наносится в виде покрытия на пищевые ингредиенты во время процесса изготовления или после того, как изготовлена пищевая композиция. В другом варианте композиция вводится перорально, а пищевая композиция скармливается животному.
Композиция вводится перорально с использованием любой подходящей формы для перорального введения, например таблеток, пилюль, суспензий, растворов (возможно, смешанных с питьевой водой), эмульсий, капсул, порошков, сиропов и приятных на вкус пищевых композиций (конфеты для человека или «угощения» или ароматизированные «угощения» для животного). В предпочтительном варианте осуществления компоненты композиции и пищевые ингредиенты смешиваются во время процесса изготовления, используемого для получения пищевой композиции, подходящей для введения в форме пищи для употребления животным.
Еще один способ включает введение композиции или пищевой композиции по настоящему изобретению в сочетании с одним или несколькими препаратами для почек. Обычно медицинские работники, например врачи и ветеринары, диагностируют заболевание почек у животного и назначают препарат для почек (любой, используемый для профилактики или лечения заболевания почек у животного) для лечения заболевания. Животному вводят препарат для почек до тех пор, пока не прекратятся симптомы и заболевание почек не будет считаться излеченным. В целом препарат для почек не вводится после того, как заболевание считается излеченным. Введение препарата для почек возобновляется только, если у животного имеется рецидив заболевания почек. В настоящем изобретении композиции и препараты для почек вводятся животному в сочетании во время лечения. После прекращения введения препарата для почек композиции вводят животному для предотвращения рецидива заболевания. В другом варианте осуществления композиции вводятся животному только после применения препарата для почек для предотвращения рецидива заболевания.
Для определения того, происходит ли улучшение, можно использовать любой подходящий диагностический способ оценки функции почек. В одном варианте осуществления функция почек оценивается по уровню (уровням) одного или нескольких биологических маркеров в образце ткани или биологической жидкости. Особенно полезный диагностический способ в настоящем изобретении включает измерение содержания альбумина в моче. Повышенные уровни альбумина в моче, в частности повышенные уровни от незначительных до умеренных, известные как микроальбуминурия, являются показателем снижения функции почек, как происходит, например, при начальной стадии заболевания почек.
В еще одном аспекте настоящее изобретение представляет набор для введения животному, содержащий предотвращающее или лечащее заболевание почек количество композиции или улучшающее функцию почек количество композиции, содержащий в отдельных контейнерах в одной упаковке, по меньшей мере, один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из антиоксидантов и митохондриальных кофакторов, и, по меньшей мере, один другой ингредиент, выбранный из группы, состоящей из антиоксидантов и митохондриальных кофакторов.
В одном варианте осуществления набор, кроме того, включает один или несколько пищевых ингредиентов в отдельной упаковке. В этом варианте осуществления композиция или отдельные компоненты композиции смешиваются с пищевыми ингредиентами непосредственно перед введением полученной смеси животному. В целом наборы содержат компоненты композиции в количествах, достаточных для доставки животному, по меньшей мере, 100 м.д. одного или нескольких антиоксидантов и/или, по меньшей мере, 25 м.д. одного или нескольких митохондриальных кофакторов. В одном варианте осуществления набор содержит, по меньшей мере, приблизительно 500 м.д. витамина Е, по меньшей мере, приблизительно 40 м.д. витамина С, по меньшей мере, приблизительно 100 м.д. L-карнитина и, по меньшей мере, приблизительно 25 м.д. α-липоевой кислоты.
В других вариантах осуществления наборы, кроме того, включают один или несколько препаратов для почек в отдельной упаковке.
В другом варианте осуществления набор, кроме того, включает в отдельной упаковке одно или несколько почечных диагностических устройств для определения у животного функции почек и оценки присутствия и тяжести заболевания почек. Почечные диагностические устройства, используемые в настоящем изобретении, включают любое устройство, подходящее для определения функции почек и оценки присутствия и тяжести заболевания почек у животного. Предпочтительные диагностические способы включают сывороточный азот мочевины (SUN), уровни креатинина, удельный вес мочи и повреждение ДНК, включая анализы мочи на альбумин, такие как анализы, описанные в патентах США №6589748, 6447989 и заявке на патент США №20050026225 и анализах «хвоста кометы». Диагностические способы основаны на известных методиках, включающих (1) маркеры крови, такие как повышенная концентрация азота мочевины в крови, повышенная сывороточная концентрация креатинина, гиперфосфатемия, гиперкалиемия или гипокалиемия, метаболический ацидоз и гипоальбуминемия, (2) мочевые маркеры, такие как нарушенная концентрирующая способность мочи, протеинурия, цилиндрурия, почечная гематурия, несоответствующий рН мочи, несоответствующая концентрация глюкозы в моче и цистинурия, (3) физические, визуализирующие и диагностические маркеры, такие как размер, форма, локализация и плотность, (4) одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP), такие как те, которые раскрыты в WO 2004113570 A2, (5) генетические профили, которые указывают на заболевание почек, (6) белковые профили, которые указывают на заболевание почек, и (7) метаболические профили, которые указывают на заболевание почек. Эти диагностические способы и устройства (например, тестирующие полоски, анализы ELISA (иммуноферментные анализы), анализы повреждения ДНК), основанные на таких способах, обычно доступны специалистам в данной области, таким как научные работники и медицинские работники, и многие доступны потребителям, например, the Heska Corporation's (Fort Collins Colorado) E.R.D.-HealthScreen Urine Tests that detects small amounts of albumin in the urine (“microalbuminuria”).
В других вариантах осуществления наборы, кроме того, включают информацию о том, что применение композиций и способов по настоящему изобретению может предотвратить или вылечить заболевание почек или улучшить функцию почек.
Наборы по настоящему изобретению содержат композиции, компоненты композиции, пищевые композиции, пищевые ингредиенты, почечные средства и почечные диагностические устройства в любых из различных комбинаций. Например, один набор включает пищевую композицию, включающую смесь одного или нескольких пищевых ингредиентов и композицию в комбинации с почечным диагностическим устройством или препаратом для почек или с обоими. Другой набор содержит компоненты композиции в отдельных упаковках и один или несколько пищевых ингредиентов в одной или нескольких отдельных упаковках с препаратами для почек или без них или почечными диагностическими устройствами в отдельных упаковках. Многочисленные такие комбинации может составить специалист в данной области.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет средство для сообщения информации или инструкции о смешивании и введении одной или нескольких из композиций, компонентов композиций, пищевых композиций, пищевых ингредиентов и препаратов для почек и информации или инструкции по использованию почечных диагностических устройств по настоящему изобретению. Средства связи включают документ, среды хранения цифровой информации, аудиопредставление или визуальное представление, содержащее информацию или инструкцию. Предпочтительно, сообщение представляет собой представленный сайт Интернета или брошюру, этикетку продукта, вкладыш упаковки, рекламу или визуальное представление, содержащее такую информацию или инструкцию. Полезная информация включает один или несколько из (1) способов и методик для объединения и введения композиций, компонентов композиции, пищевых композиций, пищевых ингредиентов и препаратов для почек, (2) информации по использованию почечных диагностических устройств, (3) деталях о побочных эффектах, если они имеют место, вызванных использованием настоящего изобретения, в комбинации с другими препаратами, и (4) контактной информации для животных по использованию, если у них есть вопрос об изобретении и его использовании. Полезные инструкции включают дозировки, количества и частоту введения и пути введения. Средство связи используется для инструкции животного о благоприятных эффектах использования настоящего изобретения и сообщениях об утвержденных способах введения средств по изобретению животному.
Композиции, способы и наборы используются для снижения заболеваемости и смертности животных, восприимчивых или страдающих заболеваниями почек, и для улучшения функции почек, в частности, у стареющих животных и животных старшего возраста.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение можно, кроме того, проиллюстрировать следующими примерами его предпочтительных вариантов осуществления, хотя следует понимать, что пока нет других специальных указаний, эти примеры включены просто в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Образцы мочи от 48 собак старшего возраста, все из которых старше 8 лет, сначала анализировали на содержание альбумина с использованием набора для теста микроальбуминурии, имеющегося в продаже от компании Hesks Corporation, Fort Collins, CO. Затем собак делили на 2 группы, контрольную группу и тестируемую группу, по 24 собаки в каждой. Контрольную группу кормили в течение минимум одного года кормом, составленным в соответствии с рекомендациями AAFCO, по потреблению питательных веществ для взрослых собак в качестве единственного источника их питания. Тестируемую группу кормили минимум в течение одного года обогащенным, но в остальном идентичным кормом, имеющим повышенные уровни витамина Е, витамина С, L-канитина и DL-α-липоевой кислоты. Кроме того, обогащенный корм содержал томатную выжимку 1%, сушеный шпинат 1% , сушеную морковь 1%, сушеную цитрусовую мякоть 1% и сушеную виноградную выжимку 1%. Ингредиенты контрольного и обогащенного корма были идентичными за исключением того, как описано в таблице 1. Томатная выжимка, сушеный шпинат, сушеная морковь, сушеная цитрусовая мякоть и сушеная виноградная выжимка в обогащенном корме замещали кукурузу, использованную в контрольном корме.
<b>Таблица 1</b><b>Композиции контрольного и обогащенного кормов</b>
<b>Ингредиент</b>
<b>Контроль</b>
<b>Обогащенный корм</b>
Витамин Е
Приблизительно 100 м.д.
Приблизительно1000 м.д.
L-карнитин
Не добавлялся
Приблизительно260 м.д.
DL-α-липоевая кислота
Не добавлялась
Приблизительно120 м.д.
Витамин С
Не добавлялся
Приблизительно80 м.д.
Томатная выжимка
Не добавлялась
1%
Сушеный шпинат
Не добавлялся
1%
Сушеная морковь
Не добавлялась
1%
Сушеная цитрусовая мякоть
Не добавлялась
1%
Сушеная виноградная выжимка
Не добавлялась
1%
По меньшей мере, через год образцы мочи брали у каждой из собак и тестировали на присутствие альбумина. Одна собака из контрольной группы выбыла из наблюдения во время исследования. Если, по меньшей мере, через год образец был недоступен, следующий доступный образец брали или перед (в случаях, если собаки погибали до окончания года) или после этой точки времени (с интервалом не более чем 6 мес).
Проводили тесты анализа микроальбуминурии Heska на присутствие в моче альбумина в очень низких концентрациях как указано выше, микроальбуминурия считается ранним показателем поражения почечных клубочков. Результаты считываются в виде категорий (отсутствует, легкая, умеренная, тяжелая) по цветовой шкале.
У собак, которых кормили контрольным кормом без повышенных уровней антиоксидантов или митохондриальных кофакторов, была выше вероятность увеличения тяжести почечной микроальбуминурии, чем у собак, которые получали испытуемый корм. Всего у 9 животных из 23 в контрольной группе, но только у 5 из 24 животных в испытуемой группе, увеличилась тяжесть микроальбуминурии. Кроме того, у 3 животных в испытуемой группе в действительности проявилось снижение тяжести микроальбуминурии, тогда как только у 1 животного в контрольной группе проявилось такое уменьшение.
Кроме того, как показано в таблице 2, всего 50% контрольных животных, которые находились в нормальном диапазоне при предварительном тестировании, в тесте после испытания перешли в диапазон, не укладывающийся в нормальные пределы по данным анализа с использованием теста McNemar. В испытуемой группе только 23% животных, которые находились в нормальном диапазоне при предварительном тестировании, в тесте после испытания перешли в диапазон, не укладывающийся в нормальные пределы.
<b>Таблица 2</b><b>Результаты теста McNemar</b>
<b>Контрольная группа</b>
<b>Испытуемая группа</b>
Перед испытанием
8 нормальных16 за пределами нормы
13 нормальных11 за пределами нормы
После испытания
4 нормальных19 за пределами нормы
10 нормальных14 за пределами нормы
В описании были раскрыты типичные предпочтительные варианты осуществления изобретения, но, хотя используются определенные термины, они используются только в родовом и описательном смысле, а не в целях ограничения, причем объем изобретения изложен в следующей формуле изобретения. Очевидно, что в свете представленных выше положений возможны различные модификации и вариации настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть осуществлено иным образом, чем конкретно описано.