Основные принципы диагностики и лечения онкологических заболеваний во время беременности

ОНКОПАТОЛОГИЯ В АКУШЕРСТВЕ

Основные принципы

диагностики и лечения онкологических заболеваний во время беременности

В.А. Паукер1, Р. Г. Шмаков2

1 Клиническая больница Бремен-Норд, Германия

2 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова» Минздрава России, Москва

В последние годы рождение ребенка откладывают на период достижения профессиональной карьеры, поэтому частота деторождения после 30 лет значительно увеличивается, что ассоциировано с повышением уровня диагностики онкологических заболеваний во время беременности. Долго считалось, что при диагностике злокачественного заболевания во время беременности

требуется прерывание беременности, но, как показали последние исследования, в большинстве случаев соответствующее лечение можно проводить во время беременности, не подвергая риску мать и плод. В обзоре освещены дискуссионные вопросы диагностики, тактики ведения и лечения с применением химиотерапии во время беременности.

Basic principles of oncology diseases diagnosis and treatment during pregnancy

V.A. Pauker1, R.G. Shmakov2

1 Clinical Hospital Bremen North, Germany

2 The Kulakov Obstetrics, Gynaecology and Perinatilogy Research Center, Moscow

Ключевые слова:

рак, беременность, химиотерапия, лучевая терапия

Over the last years the birth of the child defer over a period of professional career achievement. Therefore child-child-bearing frequency for parents aged after 30 years seriously increases. That is associated with more frequent diagnosis of oncological diseases during pregnancy. For a long time it was considered necessity of pregnancy interruption in case of

oncology diseases diagnosis during pregnancy. But according to resent researches data in most cases corresponding treatment can be carried out during pregnancy without any harm for mother or fetus. In this review diagnosis debating points, management and treatment tactics via use of chemotherapy during pregnancy are elucidated.

Key words:

cancer, pregnancy, chemotherapy, X-ray therapy

Отсутствие мультицентровых рандомизированных исследований при единичном числе когортных и проспективных исследований с коротким периодом наблюдений влияния беременности как на течение онкологического заболевания, так и на состояние здоровья новорожденного при проведении химиотерапии, ставит практикующих врачей перед сложной задачей выбора оптимальных методов диагностики и лечения, требуют дальнейших исследований и методических разработок по ведению беременности, осложненной онкологическим заболеванием [1-4].

Рак и беременность, новая жизнь и опасность смерти, радость и отчаяние - сильнейшее потрясение для женщины, плода, семьи и врачей, которое по силе своего эмоционального столкновения, наверное, схоже с метеоритным

ударом. После постановки такого диагноза пациентка не в состоянии сама справиться с ситуацией, находясь в смертельном страхе перед болезнью, что требует от лечащих врачей, помимо профессиональной компетенции, еще и достаточно высокого уровня знания в области психологии.

Лечение беременной пациентки со злокачественным заболеванием представляет этический конфликт -перед врачом стоит сложная задача: с одной стороны, отсроченная диагностика и недостаточно агрессивное, соответственно стадии заболевания, лечение, с другой -возможное токсичное влияние определенных методов диагностики и лечения на внутриутробное развитие плода и дальнейшее развитие ребенка. В основу тактики ведения беременности должно быть включено обсуждение

врачей-специалистов, беременной пациентки и ее семьи, оно должно зависеть от срока беременности, стадии злокачественного заболевания, методов лечения и желания пациентки. Поэтому необходима совместная работа специалистов из разных дисциплин медицины: онкологии, акушерства, перинатологии, онкогематологии, психологии и репродуктивной медицины, а при необходимости хирургии и лучевой диагностики [5].

Наиболее часто встречающиеся в сочетании с беременностью онкологические заболевания: рак шейки матки, рак молочной железы, меланома, лимфомы, лейкозы, карциномы яичника и толстой кишки.

ДИАГНОСТИКА

Во время беременности часто необходимо применение лучевой диагностики и радиоактивных веществ, для чего нужен взвешенный подход при определении показаний и возможного негативного влияния радиации на внутриутробное развитие плода. Помимо дозы и вида лучевой энергии, нужно также учитывать подвергающуюся исследованию часть тела беременной и стадию развития эмбриона [6]. При этом, помимо возможного риска нарушения органогенеза для плода, существует также риск развития карциногеза в детском и подростковом возрасте, который возрастает уже при дозе ионизирующего облучения 10 мГр [7]. На основании Кокрановского систематического обзора, проведенного в 2008 г., в который вошли только работы, опубликованные в период с января 1990 по декабрь 2006 г., не было установлено статистически достоверной связи между пренатальным воздействием рентгеновских лучей и развитием рака (в частности, лейкоза) у детей (RR=0,99, 95% CI 0,78-1,13) [8]. Другое исследование проведено относительно недавно в Швеции, в 2007 г., - сравнение 652 детей, матерям которых во время беременности проводилось диагностическое рентгенологическое исследование, не выявило статистической достоверности повышения частоты лейкоза у этих детей [9].

В большом популяционном долгосрочном исследовании, опубликованном в 2010 г. [10], определялся риск карциногенеза у детей, подвергшихся радиологической экспозиции в эмбриофетальном периоде, в частности компьютерной томографии (КТ) или радионуклидной диагностике, с 1991 по 2008 г., проведенном в Онтарио. При этом не выявлено статистической зависимости между лучевой экспозицией во время беременности и развитием карциногенеза в детстве (RR=0,69, 95% CI 0,26-1,82), а абсолютный риск составил 0,07%.

Помимо этого была установлена возросшая частота радиологических исследований во время беременности - с 1,1 до 6,3 на 1000 беременностей за 9 лет наблюдения, причем 73% из всех радиологических исследований составила КТ [10]. С другой стороны, по данным Международной комиссии по радиологической защите [International Commission on RadioLogicaL Protection (ICRP)], количественная оценка риска составляет около 1 случая онкопатологии на 500 плодов, подвергшихся излучению в дозе 30 мГр [11].

Наиболее распространенным типом диагностического неионизирующего излучения во время беременности является ультразвуковое исследование (УЗИ). Эпидемиологические исследования не обнаружили причинно-следственной связи между пренатальным УЗИ плода и неблагоприятными эффектами (например, детские злокачественные опухоли, низкий вес при рождении, неврологическое развитие) [12]. Поэтому при постановке диагноза во время беременности целесообразно применять УЗИ как первый и начальный метод визуальной диагностики.

В большинстве случаев, в частности при диагностике рака молочной железы (РМЖ) во время беременности, такие физиологические изменения, как пролиферация железистой ткани, повышенная васкуляризация и увеличение молочных желез приводят к запоздалой диагностике, в среднем на 11 мес позже, чем вне беременности, причем более 90% беременных обнаруживают у себя опухоль сами [13]. Поэтому все пальпируемые новообразования, возникшие во время беременности, должны без временной отсрочки подвергаться диагностике с помощью УЗИ. В случае подозрения на злокачественность трансдермальная биопсия является надежным методом для постановки диагноза во время беременности. Также оправданно применение УЗИ с целью контроля размеров опухоли в период проведения неоадъювантной химиотерапии. Маммография является дополнительным методом исследования, так как ее чувствительность при РМЖ во время беременности значительно ниже, чем УЗИ [14].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - еще одна форма неионизирующего излучения, применяемая в медицинской диагностике, также используемая во время беременности, особенно, когда результаты УЗИ остаются неясными и требуется дальнейшее диагностическое разъяснение. Использование МРТ во время беременности не показало отрицательных результатов на здоровье новорожденных, в том числе на функцию органов слуха [15, 16].

Применение контрастных веществ в визуальной радиологии необходимо для лучшего представления морфологических тканевых структур. Низкомолекулярные, водорастворимые вещества, такие как йодсодержащие (КТ) и гадолиниум (МРТ), переходят трансплацентарный барьер и определяются в незначительных количествах в фетальной крови. Мутагенного или тератогенного действий при апликации общепринятых доз (0,1 ммоль/кг) не было зафиксировано. При парентеральном применении йодсодержащего контрастного вещества после 12-й недели беременности рекомендуется исследование функции щитовидной железы у новорожденного сразу после родов. При применении контрастных веществ в период лактации меньше чем 1% введенного контраста выделяется с материнским молоком и около 1% резорбируется кишечником новорожденного, поэтому не требуется прерывать режим кормления [17].

Еще один вид диагностических исследований, применяемый у пациенток с РМЖ, - это радионуклидная диагностика: сцинтиграфия сторожевого лимфатического

узла; сцинтиграфия скелета с целью выявления метастазов в костях, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ).

Безопасность сцинтиграфии сторожевого лимфатического узла (SLN) во время беременности пока достоверно не доказана, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что доза облучения для плода является минимальной с использованием радиоколлоида технеция во время SLN [6]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) в своих рекомендациях от 2011 г. и общество гинекологов-онкологов Германии в переработанном выпуске рекомендаций в 2012 г. заключают, что применение этого радионуклида во время беременности безопасно [18]. Радиоактивная нагрузка для взрослого пациента при сцинтиграфии костного скелета составляет около 4 мЗв, и применение ее во время беременности также возможно [6].

ПЭТ-КТ с изотопом фтор-18-фтордезоксиглюкоза (18-ФДГ) нашла свое основное применение в онкологической практике при поиске метастазов, определении первичной опухоли, так называемого CUP-синдрома (cancer unknown primary), или для контроля результатов противоопухолевого лечения. На сегодняшний день в литературе описаны единичные случаи применения ПЭТ-КТ во время беременности. В одной работе авторы применили ^F-ФДГ ПЭТ без КТ у 5 беременных с онкологическим заболеванием, установив при этом, что доза излучения для плода составила в среднем 1,1-2,43 мГр, что значительно ниже пороговой дозы для детерминированных эффектов, связанных с воздействием радиации на плод [19]. Это немногочисленное обнадеживающее исследование открывает дальнейшие перспективы в применении ПЭТ у беременных с онкозаболеваниями как с целью контроля роста опухоли, распространения метастазов, так и возможного количественного контроля трансплацентарного перехода цитостатика и его концентрации в околоплодных водах.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Так как лучевая терапия при многих опухолевых заболеваниях является важным компонентом стандартной терапии, но при этом представляет определенный риск развития генетических и соматических нарушений у эмбриона или плода, для принятия решения нужно противопоставлять риск выгоде, к которой может привести данная терапевтическая процедура.

В предимплантационный период при воздействии радиации, когда зародыш состоит всего из нескольких клеток, как правило, происходит его гибель, и мальформации на этом этапе крайне редки [5, 7, 20].

Международная комиссия по радиологической защите (МКРЗ) считает, что пороки развития могут возникать при дозе в диапазоне 100-200 мГр и выше и обычно связаны с проблемами центральной нервной системы. Вероятность после внутриутробной лучевой экспозиции дозой 0,1 Гр избежать нарушения развития плода и не получить

развития опухоли в детском или юношеском составляет, по оценке МКРЗ, около 97% (т.е. нет повышенного риска нарушений внутриутробного развития). Поэтому доза <0,1 Гр не может служить показанием для прерывания беременности [21].

Дозы облучения, применяемые в лучевой терапии рака, находятся в диапазоне от 30 до 70 Гр, т.е. превышают диагностические в 100-1000 раз. При этом не всегда возможно отложить лучевую терапию на весь срок беременности, учитывая высокую радиогенную чувствительность эмбриона, особенно в период 8-15 нед. Поэтому с целью защиты плода в план лечения должны быть включены методы экранирования. При этом вес этих дополнительных защитных экранов может иногда достигать 100 кг. Важным требованием является необходимость соблюдения расстояния между областью облучения и дном матки более 30 см, что гарантирует периферическую дозу облучения 0,04-0,2 Гр, которая для плода не является существенной. При высокостоящем уровне дна матки, например в III триместре, крупном плоде, многоплодной беременности, периферическая доза облучения на плод может превысить 2 Гр [5, 7, 21, 22].

Из этого следует, что лучевая терапия во время беременности с учетом минимального риска для здоровья плода возможна при облучении опухолей, находящихся по своей локализации наддиафрагмально, как, например, рак молочной железы, лимфома Ходжкина, опухоли головы, шеи и головного мозга, в то время как при раке шейки матки она не совместима с жизнеспособностью плода [21, 22].

Luis и соавт. [20] обобщили и проанализировали данные 109 случаев применения лучевой терапии при лечении злокачественных заболеваний во время беременности, со средним периодом наблюдения за детьми 37 мес, при максимальном периоде наблюдения 31 год. Из 13 случаев с неблагоприятным течением было зафиксировано 2 самопроизвольных аборта, 6 случаев перинатальной смертности, 1 случай нейросенсорной тугоухости, случай затруднения в обучении и сколиоза, случай крипторхиз-ма и дефекта межжелудочковой перегородки, 1 случай гипоспадии, а также случай нарушения психомоторного развития и роста, сопровождающегося синдромом дефицита внимания. Причем в 4 случаях из них пренатальная лучевая экспозиция на плод составила 0,1 Гр, и, по данным МКРЗ, вероятность возникновения пороков развития не отличается от спонтанной частоты в нормальной популяции. С одной стороны, на основании полученных результатов, из-за отсутствия статистической достоверности невозможно сделать окончательные выводы относительно безопасности применения лучевой терапии во время беременности, с другой стороны, сложно установить связь между выявленными нарушениями и пренатальной экспозицией ионизирующей радиации.

Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что решение о применении лучевой терапии во время беременности должно быть мультидисциплинарным после детального обсуждения с пациенткой возможного риска для плода.

ХИМИОТЕРАПИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Научные знания и клинический опыт по применению химиотерапии во время беременности базируются на единичных случаях и малых, в основном ретроспективных, сериях исследований и характеризуются неоднородностью качества данных с различным временным периодом наблюдений [1-4, 7]. Отсутствие крупных рандомизированных и когортных исследований создает врачам сложную задачу по выбору оптимального лечения у беременных женщин с онкологическим заболеванием, а доказательность при выборе определенного режима химиотерапии во время беременности недостаточна и, как правило, не проверена проспективными исследованиями [23].

Во время беременности изменяются основные параметры гемодинамики: происходит повышение объема плазмы на 40-45% и сердечного выброса, увеличение почечной и печеночной перфузии, повышение клубочковой фильтрации на 50%. Все эти изменения ведут к снижению концентрации цитостатиков в плазме [23-25]. Так, недавно установлено изменение фармакокинетики лекарственных препаратов (доксорубицина, эпирубицина, паклитаксела и доцетаксела) в плазме у беременных женщин по сравнению с небеременными. Поэтому неизвестно, приведет ли коррекция дозы цитостатика во время беременности к увеличению эффективности лечения онкологического заболевания и тератогенного эффекта [26].

Другим важным обстоятельством является то, что, помимо химиотерапевтических средств, приводящих к нарушению развития плода или его гибели, есть много других факторов, приводящих к тем же последствиям. К ним относятся: инфекционные (например, сифилис, краснуха, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция и т.д.), физические (излучение, патология матки), материнские -метаболические, генетические, возрастные (сахарный диабет, фенилкетонурия и т.д.) и отцовские факторы [27], а также прием различных медикаментов во время беременности для лечения острых и хронических заболеваний, таких как инфекции мочевыводящих путей, гипертонии, депрессии и бронхиальной астмы [28, 29]. Согласно исследованию, проведенному Центром эпидемиологии врожденных дефектов с 1976 по 2008 г., базирующемуся на опросе и обработке данных 30 тыс. женщин, количество медикаментов, применяемых во время беременности, возросло с 2,5 до 4,2 за беременность за последние 3 десятилетия, при этом использование лекарств в I триместре увеличилось на 63% [30].

Тератогенность цитостатиков известна, и большинство из этих препаратов могут в 2-3 и более раз увеличить риск врожденных пороков развития по сравнению с нормальной популяцией [5, 31, 32]. При этом в одних ситуациях пренатальное воздействие противоопухолевой терапии может не иметь заметного влияния на плод и дальнейшее здоровье ребенка [2, 4, 33-35, 36], а в других возникают тяжелые аномалии, самопроизвольные аборты или перинатальная гибель плода [5, 31, 37].

Поэтому всегда необходимо учитывать факторы, которые влияют на риск возникновения пороков развития

плода и других неблагоприятных исходов беременности. Основные факторы - это стадия развития плода, характеристика химиотерапевтического воздействия (схема ПХТ, продолжительность и доза препаратов), а также генетическая изменчивость (индивидуальные различия в плацентарном транспорте, метаболизме и распределение химиопрепарата).

Восприимчивость к тератогенным факторам меняется от срока беременности [23, 31]. Воздействие химиотерапии в имплантационную фазу, т.е. в первые 5 нед беременности, когда дифференциация клеток минимальна и органогенеза почти не происходит, может привести или к прерыванию беременности, или к ее нормальному развитию, в соответствии с правилом «все или ничего». Следующие 7 нед беременности, период органогенеза, сопровождаются закладкой органов и систем и поэтому являются особо восприимчивыми к тератогенному воздействию химиотерапии [5, 31, 38]. Так, большинство мертворожденных младенцев и детей с хромосомными или врожденными аномалиями было зафиксировано при антенатальной экспозиции химиотерапии именно в I триместре [23, 38]. Применение же определенных режимов химиотерапии во II и III триместрах относительно безопасно и, как это было показано на примере 150 женщин, получивших химиотерапию в этом сроке беременности, частота мальформаций составила 1,3%, что не превышает риска пороков развития в нормальной популяции [7].

Следующим важным, ограничивающим тератогенность фактором является наличие плацентарного барьера. Gaillard и соавт. и Grohard и соавт. исследовали трансплацентарный переход антрациклинов in vitro и обнаружили ограниченный переход для антрациклинов в 2,96-3,66% от исходно введенной дозы [24]. Marnitz и соавт. in vivo определяли концентрацию цисплатина в пуповинной крови и амниотической жидкости у 7 беременных пациенток с онкопатологией шейки матки [39]. Концентрация медикамента была низкой в крови пуповины (в среднем 48%) и в околоплодных водах (в среднем 27%) от концентрации в материнской плазмы.

На сегодняшний день очень сложно определить все механизмы воздействия химиотерапии на плод. Так, например, непонятно, почему при применении одних и тех же химиопрепаратов, в одни и те же сроки беременности у женщин с двойнями у одного ребенка находили множественные пороки развития плода, с развитием злокачественного заболевания в последующие годы, а другой был без отклонений, с нормальным интеллектуальным и половым развитием [37, 50].

Aviles и соавт. опубликовали исследование, где сообщается о клиническом результате 58 беременностей с острыми гемобластозами и антенатальной экспозицией химиотерапии уже в I триместре [41]. В 2 случаях были зафиксированы выкидыши на 19-й и 20-й неделях, в двух мертворожденность на 5-м и 6-м месяцах беременности. Врожденных аномалий не наблюдалось ни в одном из случаев, и только 4 новорожденных родились в сроке 29-32 нед беременности, в остальных случаях беременность закончилась рождением детей с массой тела,

соответствующей сроку гестации. Период наблюдения за детьми составил в среднем 20 лет (от 8 до 32 лет). Физическое, неврологическое развитие, в том числе интеллект, были нормальными, и 24 ребенка впоследствии достигли ученой степени, ни у кого из обследованных детей не зафиксировано никаких изменений в функции сердца, не наблюдалось хромосомных аномалий, а также развития злокачественных заболеваний. В 12 случаях эти дети стали родителями, и здоровье детей второго поколения было нормальным [41].

Таким образом, позднее обнаружение онкологического заболевания во время беременности и откладывание

адекватной терапии могут привести к быстрому прогрессу основного заболевания с трагическими последствиями как для матери, так и для плода. Прерывание же беременности (которая может быть последней в связи с истощением яичников после противоопухолевого лечения) может и не улучшить прогноз заболевания. В связи с этим требуется дальнейшее изучение механизмов действия противоопухолевых препаратов во время беременности на плод, изучение тератогенности различных классов химиопрепаратов и создание четких алгоритмов ведения беременных с различными онкологическими заболеваниями.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Паукер Владимир Александрович - кандидат медицинских наук, директор клиники акушерства и гинекологии клинической больницы Бремен-Норд, Германия E-mail: wladimir.pauker@klinikum-bremen-nord.de

Шмаков Роман Георгиевич - доктор медицинских наук, руководитель акушерского физиологического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства и гинекологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: mdshmakov@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Stensheim H., Moller B., van Dijk T. et al. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: A registry-based cohort study // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, N 1. - P. 45-51.

2. Hahn K.M., Johnson P.H., Gordon N. et aL Treatment of pregnant breast cancer patients and outcomes of children exposed to chemotherapy in utero // Cancer. - 2006. -Vol. 107, N 6. - P. 1219-1226.

3. Abdel-Hady E.-S., Hemida R.A.-H., Gamal A. et al. Cancer during pregnancy: perinatal outcome after in utero exposure to chemotherapy // Arch. Gynecol. Obstet. -2012. - Vol. 286, N 2. - P. 283-286.

4. Amant F., Van Calsteren K., Halaska M.J. et al. Long-term cognitive and cardiac outcomes after prenatal exposure to chemotherapy in children aged 18 months or older: an observational study // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13, N 3. - P. 256-264.

5. Pentheroudakis G, Pavlidis N. Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore // Eur.J. Cancer. - 2006. -Vol. 42, N 2. - P. 126-140.

6. Wunderlich P., Zphel K. Diagnostic imaging in pregnancy // Onkologe. - 2012. - Vol. 18, N 4. - P. 308-315.

7. Voulgaris E., Pentheroudakis G., Pavlidis N. Cancer and preganacy: A comprehensive review // Surg. Oncol. -2011. - Vol. 20, N 4. - P. 175-185.

8. Schulze-Rath R., Hammer G.P., Blettner M. Are pre-or postnatal diagnostic X-rays a risk factor for childhood cancer? A systematic review // Radiat. Environ. Biophys. -2008. - Vol. 47, N 1-3. - P. 301-312.

9. Helmrot E., Pettersson H., Sandborg M., Alten J.N. Estimation dose to the unborn child at diagnostic

X-ray examinations based on data registered in RIS /PACS // Eur. Radiol. - 2007. - Vol. 17, N 1. - P. 205-209.

10. Ray J., Schull M., Urquia M. et al. Major radiodiagnostic imaging in pregnancy and the risk of childhood malignancy: A population-based cohort study in Ontario // PLoS Med. -2010. - Vol. 7, N 9. - P. 1000-1337.

11. Valentin J. Effects of in utero irradiation // Ann. ICRP. - 2000. - Vol. 30. - P. 9-12.

12. Salvesen K.A. Epidemiological prenatal ultrasound studies // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 93, N 3. -P. 295-300.

13. Loibl S. Mammakarzinom in der Schwangerschaft. Interdisziplinäres Vorgehen und Behandlungsoptionen // Gynäkologie. - 2010. - Vol. 6. - P. 8-12.

14. Vashi R., Hooley R., Butler R. et al. Breast Imaging of the Pregnant and Lactating Patient: Imaging Modalities and Pregnancy- Associated Breast Cancer // AJR. - 2013. -Vol. 200, N 2. - P. 321-328.

15. Kok R.D., de Vries M.M., Heerschap A., van den Berg P.P. Absence of harmful effects of magnetic resonance exposure at 1.5 T in utero during the third trimester of pregnancy: a follow-up study // Magn. Reson. Imaging. -2004. - Vol. 22, N 6. - P. 851-854.

16. Reeves M.J. et al. Neonatal cochlear function: measurement after exposure to acoustic noise during in utero MR imaging // Radiology. - 2010. - Vol. 257, N 3. -P. 802-809.

17. Fröhlich J.M., Kubik-Huch R.A. Radiographic, MR or Ultrasound Contrast Media in Pregnant or Breast-Feeding Women: What are the Key Issues? // Fortschr. Röntgenstr. -2013. - Vol. 185, N 1. - P. 13-25.

18. Interdisziplinäre S3-Leitlinie für Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms / Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO). - D-München, 2012. - 382 s.

19. Takalkar A.M., Khandelwal A., Lokitz S. et al. 18F-FDG PET in Pregnancy and Fetal Radiation Dose Estimates // J. Nucl. Med. - 2011. - Vol. 52, N 7. - P. 1035-1040.

20. Luis S.A., Christie D.R., Kaminski A. et al. Pregnancy and radiotherapy: Management options for minimising risk, case series and comprehensive literature review // J.Med. Imaging Radiat. Oncol. - 2009. - Vol. 53, N 6. -P. 559-568.

21. Stuschke M., Müller W.-U. Radiation therapy during pregnancy // Onkologe. - 2012. - Vol. 18, N 4. - P. 316-329.

22. Kal H.B., Struikmans H. Radiotherapy during pregnancy: fact and fiction // Lancet Oncol. - 2005. -Vol. 6, N 5. - P. 328-333.

23. McGrath S. E., Ring A. Chemotherapy for breast cancer in pregnancy: evidence and guidance for oncologists // Ther.Adv. Med. Oncol. - 2011. - Vol. 3, N 2. - P. 73-83.

24. Heyns L., Van Calsteren K., Han S.N. et al. Practice Guidelines: Chemotherapy during pregnancy // Belg.J. Hematol. - 2011. - Vol. 2, N 3. - P. 101-106.

25. Bölling C., Schuster S., Pfeiffer J. Hematological and non-gynecological malignancies in pregnancy. Treatment options, problems and challenges // Gynäkologe. - 2012. -Vol. 45, N 12. - P. 951-958.

26. Van Calsteren K., Verbesselt R., Ottevanger P. et al. Pharmacokinetics of chemotherapeutic agents in pregnancy: a preclinical and clinical study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2010. - Vol. 89, N 10. - P. 1338-1345.

27. ParisiM.A., Spong C. Y., Zajicek A., GuttmacherA. E. We don't know what we don't study: The case for research on medication effects in pregnancy // Am.J. Med. Genet. Part C. - 2011. - Vol. 157, N 3. - P. 247-250.

28. Andrade S.E. et al. Prescription drug use in pregnancy // Am.J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 191. -P. 398-407.

29. ChambersC.D., Polifka J.E., Friedman J.M. Drug safety in pregnant women and their babies: Ignorance not bliss // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83, N 1. - P. 181-183.

30. Mitchell A.A., Gilboa S.M., Werler M.M. et al. Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription

drugs: 1976-2008 // Am.J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 205, N 1. - P. 51-58.

31. Hoellen F., Reibke R., Hornemann K. et al. Cancer in pregnancy. Part I: basic diagnostic and therapeutic principles and treatment of gynecological malignancies // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 285, N 1. - P. 195-205.

32. Brewer M., Kueck A., Runowicz Cd. Chemotherapy in Pregnancy // Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 54, N 4.

- P. 602-618.

33. Van Calsteren K., Heyns L., De Smet F. et al. Cancer during pregnancy: an analysis of 215 patients emphasizing the obstetrical and the neonatal outcomes // J. Clin. Oncol.

- 2010. - Vol. 28, N 4. - P. 683-689.

34. Serkies K., Wegrzynowicz E., Jasem J. Paclitaxel and cisplatin chemotherapy for ovarian cancer during pregnancy: case report and review of the literature // Arch. Gynecol. Obstet. - 2011. - Vol. 283, N 1. - P. 97-100.

35. Mir O., Berveiller P., Goffinet F. et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, N 2. - P. 425-426.

36. Aviles A., Neri N., Nambo M.J. Long-term evaluation of cardiac function in children who received anthracyclines during pregnancy // Ann. Oncol. - 2006. - Vol. 17, N 2. -P. 286-288.

37. Reynoso E.E., Shephard F.A., Messner H.A. et al. Acute leukemia during pregnancy: The Toronto Leukemia Study group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agent // J. Clin. Oncol. - 1987. -Vol. 5, N 7. - P. 1098-l106.

38. Backes C.H. et al. Cancer in pregnancy: fetal and neonatal outcomes // Clin. Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 54, N 4. - P. 574-590.

39. Marnitz S., Kohler C., Oppelt P. et al. Cisplatin application in pregnancy: first in vivo analysis of 7 patients // Oncology. - 2010. - Vol. 79, N 1-2. - P. 72-77.

40. Schafer A.I. Teratogenic effects of antileukemia chemotherapy // Arch. Intern. Med. - 1981. - Vol. 141. -P. 514-515.

41. Aviles A., Neri N., Nambo M.J. Hematological malignancies and pregnancy: Treat or no treat during first trimester // Int.J. Cancer. - 2012. - Vol. 131, N 11. -P. 2678-2683.