Флавоноиды как перспективные природные антиоксиданты

УДК 615.322 :615.015.44

ФЛАВОНОИДЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПРИРОДНЫЕ АНТИОКСИДАНТЫ

Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул Зверев Я.Ф., Брюханов В.М.

В статье представлено описание основных механизмов антиоксидантного эффекта флавоноидов. Многочисленные исследования, проведённые в основном in vitro, показали, что флавоноиды могут быть отнесены к неферментным антиоксидантам, способным прямо или косвенно ослаблять или предупреждать клеточные повреждения, вызываемые свободными радикалами. Ключевые слова: флавоноиды, антиоксиданты, фармакология.

The article presents the description of the main mechanisms of the antioxidant effect of flavonoids. Numerous in vitro experiments showed that can be classified as non-enzymatic antioxidants capable of direct or indirect reducing or preventing cell damage caused by free radicals. Key words: flavonoids, antioxidants, pharmacology

Флавоноиды - полифенольные соединения, содержащие, как видно из рисунка 1, 15 углеродных атомов, образующих два ароматических кольца (А и В), соединённых с помощью трёхуглеродного мостика (кольцо С).

3'

5 4

Рисунок 1.

Химическая структура флавоноидов

Эти соединения, являющиеся вторичными метаболитами, чаще в виде гликозидных форм выявляются во всех частях растений, где они выполняют ряд важных функций, определяя пигментацию, запах, вкус, рост и репродукцию. Флавоноиды участвуют в обеспечении природного иммунитета и резистентности растений к различным патогенным факторам бактериального, грибкового и вирусного происхождения, а также защиты от травоядных и насекомых. Кроме того, некоторые флавоноиды, продуцируемые в хлоропластах, вовлечены в перенос электронов в ходе фотосинтеза, проявляя ан-тиоксидантные свойства, направленные против воздействия ультрафиолетового облучения. Сегодня идентифицировано около 10 ООО флавоноидов, основная часть которых делится на шесть подклассов: флавонолы, флавоны, фла-ван-3-олы (включая проантоцианидины), анто-цианидины, флавононы и изофлавоны (рисунок 2).

Рисунок 2.

Химическая структура активных подклассов флавоноидов

Интерес к флавоноидам как к антиоксидант-ным средствам возник в середине 1990-х годов и в значительной степени был обусловлен появлением такого пищевого феномена, как «французский парадокс», который позднее был распространён и на народы других средиземноморских стран [1]. Целый ряд эпидемиологических исследований показал, что у жителей этих стран, несмотря на потребление жирной пищи, зачастую невысокую физическую активность и распространённость курения, особенности питания прямо коррелируют с относительно невысоким процентом сердечно-сосудистых заболеваний и высокой продолжительностью жизни. Изучение диеты людей, населяющих эти страны, показало наличие в их рационе значительного количества разнообразных фла-воноидных соединений, главным образом в овощах, фруктах, красном вине и красном винограде [2-7]. В последние годы появились основания говорить об аналогичном «азиатском парадоксе», характерном для народов, населяющих Японию и другие страны Юго-Восточной Азии, который обусловлен потреблением рыбы и морепродуктов, а также ряда пищевых продуктов растительного происхождения, в первую оче-

о

Флаваноны

Изофлавоны

редь - сои [8,9]. При этом принято считать, что наибольшую роль в многообразном влиянии флавоноидов на организм человека играют их антиоксидантные свойства.

Многочисленные исследования, проведённые в основном in vitro, показывают, что фла-воноиды могут быть отнесены к неферментным антиоксидантам, способным прямо или косвенно ослаблять или предупреждать клеточные повреждения, вызываемые свободными радикалами [6]. По предположению приведённых авторов, флавоноиды могут осуществлять свой антиоксидантный эффект с помощью следующих механизмов:

1. Прямое скавенирование реактивных форм кислорода (РФК);

2. Активация антиоксидантных ферментов организма;

3. Хелатирование переходных металлов;

4. Редукция альфа-токоферильных радикалов;

5. Ингибирование оксидаз;

6. Ослабление оксидативного стресса, вызываемого оксидом азота и реактивными формами азота (РФА);

7. Повышение плазменного уровня мочевой кислоты;

8. Усиление антиоксидантных свойств низко-молекулярных антиоксидантов.

Не отвергая всех перечисленных выше возможностей, остановимся, по нашему мнению, на основных.

Способность ряда флавоноидов «гасить» РФК связана с особенностями их химического строения и обусловлена необходимостью либо отдавать атом водорода, либо выступать в качестве доноров электрона. В результате этих реакций происходит нейтрализация биологической активности свободных радикалов. Сами же антиоксиданты, отдав атом водорода или электрон, приобретают радикальные свойства. Правда, образовавшиеся при этом радикальные молекулы значительно более стабильны в сравнении с нейтрализуемыми радикалами, что делает их взаимодействие с субстратом маловероятным [10-12]. Хотя существует и иная точка зрения, согласно которой образующийся промежуточный феноксильный радикал не стабилен, и одной из особенностей этого соединения является способность к делокализации не-спаренного электрона, т.е. к его перемещению в ароматическое кольцо с образованием ряда резонансных структур. Так что образовавшийся радикал может реагировать с другими свободными радикалами [13]. Не исключено, что это обусловливает возникновение у ряда флавоноидов прооксидантных свойств. Существует мнение, согласно которому большое значение имеет механизм отдачи водорода, поскольку

процесс переноса электрона требует привлечения более высокой энергии [14]. При этом способность скавенировать свободные радикалы во многом определяется количеством гидроксильных групп и их расположением в молекуле флавоноида. Учитывая изложенное, отметим, что принятый сегодня консенсус относительно связывания флавоноидами свободных радикалов впервые в виде гипотезы был пред-

Рисунок 3.

Механизм связывания флавоноидами свободных радикалов кислорода

ложен W.Bors и соавторами ещё в 1990 году и впоследствии поддержан многими исследователями [6,15-18]. Предложенная гипотеза включает три основных момента, представленных на рисунке 3.

Из рисунка 3 следует: 1. Гидроксильные группы З'и 4', связанные с кольцом В (катехольная структура), являются основной характеристикой флавоноидов, необходимой для «гашения» свободных радикалов. При этом гидроксильные группы именно у В-кольца, очевидно, играют наиболее значимую роль в скавенировании РФК, тогда как аналогичные заместители в кольцах А и С оказывают значительно меньшее антиоксидантное действие [19-21].

2. Двойная связь 2, 3 в конъюгации с 4-оксо (кетоновой) группой в кольце С обеспечивает делокализацию электрона от кольца В. Делока-лизация электронов ароматических колец, как известно, стабилизирует образующиеся радикалы (по-видимому, благодаря резонансу), когда флавоноид взаимодействует с РФК [17].

3. Гидроксильные группы, связанные с кольцами АиСвЗ, 5и7 положениях, вместе с 4-оксо группой также повышают антиоксидантную активность флавоноидов, вероятно, обеспечивая связывание водорода с оксо-группой [6,22].

В экспериментах in vitro установлено, что именно те флавоноиды, которые обладают всеми отмеченными особенностями химической структуры, обладают наибольшей способностью гасить свободные радикалы. К таким полифенолам относятся флавонолы кверцетин и мирицетин, а также флаван-3-олы эпикатехи-на-галлат, эпигаллокатехин и особенно эпи-

Основная мишень

для связывания радикалов

Усиление

антиоксидантной

активности

Усиление  антиоксидантной активности

Облегчение

делокализации электрона

галлокатехина-галлат. При этом важную роль в усилении антирадикальной активности играет гидроксильная группа в положении 3, которая придаёт дополнительную активность флавоно-лам и флаван-3-олам [10].

В то же время можно считать установленным, что антиоксидантная активность присуща агликонам, но не гликозилированным или конъюгированным дериватам флавоноидов. По-видимому, такое различие обусловлено тем, что в процессе гликозилирования, глюку-ронизации, сульфатирования и метилирования происходит замещение гидроксильных групп у ароматических колец, ответственных за взаимодействие со свободными радикалами, что, вероятно, снижает антиоксидантную активность [23].

Важное значение в механизме антиоксидант-ного действия флавоноидов имеет хелатирова-ние металлов переменной валентности. Флаво-ноиды легко связывают ионы таких переходных металлов, как железо и медь, которые, инициируя перекисное окисление, способствуют образованию свободных радикалов. По мнению многих исследователей, хелатирование металлов является наиболее эффективным путём подавления процессов перекисного окисления флавоноидами [10].

Хорошо известно, что генерация супероксидного радикала 02" происходит под влиянием металлсодержащих МАО(Р)Н-зависимых окси-даз и цитоплазматической ксантиноксидазы, локализованных во многих клетках. При этом кислород может превращаться в супероксидный радикал по уравнению:

02 + Бе2+или Си+^02" + Бе3+или Си2+ Образовавшийся супероксидный радикал быстро дисмутируется с образованием перекиси водорода Н2О2, которая, не являясь свободным радикалом, быстро превращается в самый реактивный из оксирадикалов гидроксильный радикал НОв соответствии с известной реакцией Фентона:

Бе2+или Си+ + Н202 ->Бе3+или Си2+ + ОН" + НО-Исходным материалом для этой же реакции является избыток железа, превышающий количество Бе3+, находящееся в связанном состоянии с трансферрином, протеином, транспортирующим железо [24]. Кроме того, супероксидный радикал обеспечивает высвобождение Бе2+ из ферритина и содержащих кластеры железо-сера дегидратаз путём редуцирования БеЗ+, а также способен редуцировать железо или медь в реакции:

02-' + Бе3+или Си2+^ 02 + Бе2+или Си+, поставляя редуцированные ионы переходных металлов для реагирования с Н202 [17,25].

Индуцируемый ионами переменной валентности оксидативный стресс ведёт к массивному

повреждению белков, липидов и особенно ядер клеток, где молекулы ДНК координантно связаны с различными переходными металлами. Это приводит к разделению нитей ДНК, повреждению нуклеотидов с последующей злокачественной трансформацией, генным мутациям либо к апоптозу. При этом наибольшее неблагоприятное воздействие производит инициируемое металлами образование гидроксильного радикала НО- [25-31].

Исходя из вышеизложенного, связывание переходных металлов, главным образом железа и меди, катализирующих образование свободных радикалов и за счёт этого инициирующих оксидативный стресс, является важной антиокси-дантной стратегией. Поэтому способность флавоноидов хелатировать металлы переменной валентности представляется весьма важной.

Сегодня хорошо известно, что многие фла-воноиды способны хелатировать переходные металлы, хотя этот механизм менее изучен, чем прямое скавенирование свободных радикалов. Несмотря на существенные различия в хелати-рующей металлы активности, выявлен ряд общих молекулярных аспектов рассматриваемого

Рисунок 4.

Хелатирование переходных металлов флавоноидами

эффекта [25,32]. Интересно, что в этих реакциях задействованы те же компоненты химической структуры (главным образом катехольная структура кольца В), что и при скавенировании свободных радикалов (рисунок 4):

1. По-видимому, важную роль играют ги-дроксильные группы 3' и 4' в кольце В.

2. Отмечается значение гидроксильных групп в положениях 3 и 5 и присутствия 4-оксо группы в кольце С [10,32,33].

В качестве доказательства приведённых закономерностей отметим, что при использовании циклической вольтметрии флавоноиды лютео-лин и кверцетин, содержащие в молекуле кате-хольный фрагмент, оказались более мощными ингибиторами реакции Фентона, чем байци-леин и нарингенин, в структуре которых этот

фрагмент отсутствует [34]. Ведущая роль в связывании железа катехольной группы у кольца В в сравнении с кольцом А была подтверждена и другими исследователями [35-37]. Роль гидрок-силов в 3 и 5 положениях в комплексе с 4-оксо группой в процессе хелатирования железа также была продемонстрирована в эксперименте [38]. Из изученных флавоноидов наибольшей способностью хелатировать металлы, по-видимому, обладает кверцетин. Это полифенольное соединение, как и его сульфоновые водорастворимые дериваты, оказалось способным образовывать комплексы не только с железом и медью, но и с другими металлами, в том числе с кадмием и хромом, что позволяет считать кверцетин не только антиоксидантом, но и потенциальным антидотом при интоксикации солями соответствующих металлов [6,39-41]. Достаточно высокая антиоксидантная активность была обнаружена также при образовании металло-комплексов у рутина, катехина, нарингенина, морина и ряда других флавоноидов [10].

Другим механизмом, обеспечивающим благоприятное воздействие флавоноидов на течение оксидативного стресса, является повышение активности антиоксидантных ферментов, которые, как известно, представляют собой основной фактор защиты от электрофильных токсикантов. В многочисленных экспериментах in vitro показана способность этих растительных полифенолов активировать NAD(P)H:xhhoh оксиредуктазу (NQOl), супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (КАТ), гемоксигеназу-1 (НО-1), а также три связанные с глутатионом фермента: глутатионпероксидазу (GPx), глутатионре-дуктазу (GR), глутатион-Э-трансферазу (GST). Это обеспечивает наличие у флавоноидов непрямого антиоксидантного эффекта [42]. Такое действие было выявлено у представителей всех подклассов флавоноидов [43-46]. Чёткий анти-оксидантный эффект в разнообразных клеточных культурах, экспрессирующих такие анти-оксидантные ферменты, как GPx, GR, GST, SOD, КАТ, был зафиксирован при использовании кверцетина, катехина, мирицетина, лютеолина, нарингенина, апигенина, тангеретина, генисте-ина, флавоноидов какао [47-52].

Сегодня доминирует мнение, согласно которому стимуляция флавоноидами активности антиоксидантных ферментов обусловлена главным образом взаимодействием с таким транскрипционным фактором, как Nrf2. Редокс-чув-ствительная сигнальная система Keapl/Nr£2/ ARE контролирует внутриклеточный гомеос-таз через экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, обеспечивая участие в процессах воспаления, канцерогенеза и защиты от различных стрессовых воздействий, в том числе - активных форм кислорода [53-63].

Через вовлечение этого сигнального пути происходит активация экспрессии генов антиоксидантных ферментов за счёт взаимодействия транскрипционного фактора Nrf2 с цис-регуляторным антиоксидант-респонсив-ным элементом (ARE). Цистеиновые остатки, присутствующие в структуре Keapl, по-видимому, функционируют как редокс-сенсоры, а некоторые флавоноиды, возможно, могут химически модифицировать цистеиновые тиолы. Это облегчает диссоциацию Nrf2 от Keapl и последующую его ядерную транслокацию [42,64]. Попав в ядро, фактор Nrf2, как установлено, связывается с ARE в промотерном регионе многих генов, в том числе и кодирующих экспрессию антиоксидантных ферментов в некоторых типах клеток и тканей [53,54,65-68]. В экспериментах на нокаутных по Nrf2 мышах была зафиксирована нарушенная индукция детоксицирующих ферментов и редокс-регулирующих протеинов [69].

В то же время нельзя не отметить, что одновременно многие флавоноиды обладают определённой прооксидантной активностью. Не исключено, что эта активность пропорциональна количеству гидроксильных групп в молекулах флавоноидов [70]. Именно наличие гидроксильных групп у ароматических колец, по-видимому, способствует повышенному образованию гидроксильного радикала из перекиси водорода через реакцию Фентона [6]. Кроме того, показано, что ряд флавоноидов способен редуцировать переходные металлы: Fe3+ в Fe2+ и Си2+ в Си+, что, как известно, обеспечивает поставку редуцированных металлов для последующего взаимодействия с Н202 [31,70,71]. Проокси-дантные свойства были выявлены у байкалеина, эпигаллокатехина (EGC), эпигаллокатехина галлата (EGCG), кверцетина, морина, мирицетина, катехина и других флавоноидов [25,7274]. Интересно, что одни и те же флавоноиды могут проявлять как антиоксидантные, так и прооксидантные свойства, что, по-видимому, определяется используемой концентрацией и различными условиями окружающей среды [6,25,31,74-76].

Как относиться к выявленным проокси-дантным свойствам флавоноидов? Этот вопрос остается недостаточно изученным и весьма дискуссионным. При этом высказываемые мнения колеблются от необходимости относиться с осторожностью к использованию больших доз флавоноидов до довольно спокойного отношения к их прооксидантной активности [6,77,78]. Нельзя не отметить, что существует точка зрения, согласно которой небольшая степень оксидативного стресса, индуцируемая некоторыми флавоноидами, активирует антиоксидантную защиту организма путём стимулирования

экспрессии антиоксидантных ферментов и таким образом усиливает процессы клеточной трансдукции и общей цитопротекции [6,79,80].

Список литературы

1. Burr М. L. Explaining the French paradox. // J. R. Soc. Health. - 1995. - Vol. 115. - P. 217-219.

2. Renaud S., de Lorgeril M. Wine, alcohol, platelets, and French paradox for coronary heart disease. // Lancet. -1992. - Vol. 339. -P. 1523-1526.

3. De Lange D. W., Verhoef S., Gorter G. et al. Polyphenolic grape extract inhibits platelet activation through PECAM-1: An explanation for the French paradox. // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2007. - Vol. 31. - P. 1308-1314.

4. Lachman J., Sulc M., Schilla M. Comparison of the total antioxidant status of Bohemian wines during the wine-making process. // Food Chem. - 2007. - Vol. 103. - P. 802-807.

5. Lachman J., Sulc M. Antioxidants and antioxidant activity of red and white wines affected by winemaking and other extrinsic and intrinsic factors. // Red wine and health / Ed. by P. O'Byrne. Nova Science Publishers; New York, 2009. - P. 91-141.

6. Prochazkova D., Bousova I., Wilhelmova N. Antioxidant and prooxidant properties of flavonoids. // Fitoterapia. - 2011. - Vol. 82.-P. 513-523.

7. Galinski C. N., Zwicker J. I., Kennedy D. R. Revisiting the mechanistic basis of the French Paradox: Red wine inhibits the activity of protein disulfide isomerase in vitro. // Thromb. Res. - 2016. - Vol. 137. - P. 169-173.

8. Yamori Y. Food factors for atherosclerosis prevention: Asian perspective derived from analyses of worldwide dietary biomarkers. // Exp. Clin. Cardiol. - 2006. - Vol. 11, N 2. -P. 94-98.

9. Nagura J., Iso H., Watanabe Y. et al. Fruit, vegetable and bean intake and mortality from cardiovascular disease among Japanese men and women: The JACC Study. // Br. J. Nutr. - 2009. - Vol. 102. - P. 285-292.

10. Тараховский Ю. С., Ким Ю. А., Абдраси-лов Б. С., Музафаров Е. Н. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина. Пу-щино, 2013. 310 с.

11. Leopoldini М., Marino Т., Russo N., Toscano М. Antioxidant properties of phenolic compounds: H-atom versus electron transfer. // J. Phys. Chem. A. - 2004. - Vol. 108. - P. 4916-4922.

12. Leopoldini M., Russo N., Toscano M. The molecular basis of working mechanism of

natural polyphenolic antioxidants. // Food Chem. - 2011. - Vol. 125, N 2. - P. 288-306.

13. Азарова O.B., Галактионова Л. П. Флавоноиды: механизм противовоспалительного действия. // Химия растит, сырья. -2012,-N4.-С. 61-78.

14. Li A-N., Li S., Zhang Y-J. et al. Resources and biological activities of natural polyphenols. // Nutrients. - 2014. - Vol. 6, N 12. - P. 60206047.

15. Bors W., Heller W., Michel C„ Saran M. Flavonoids as antioxidants: Determination of radical-scavenging efficiencies. // Methods in Enzymology / Ed. by Packer I., Glazer A. N. Academic Press; San Diego, 1990. - Vol. 186. - P. 343-355.

16. Landete J. M. Updated knowledge about polyphenols: Functions, bioavailability, metabolism, and health. // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2012. - Vol. 52, N 10. - P. 936948.

17. Bubols G. В., da Rocha V. D., Medina-Remon A. et al. The antioxidant activity of coumarins and flavonoids. // Mini-Rev. Med. Chem. - 2013. - Vol. 13. - P. 318-334.

18. Lago J. H. G., Toledo-Arruda A. C., Mernak M. et al. Structure-activity association of flavonoids in lung diseases. // Molecules. -2014. - Vol. 19. - P. 3570-3595.

19. Burda S., Oleczek W. Antioxidant and antiradical activities of flavonoids. // Agric. Food Chem. - 2001. - Vol. 49. - P. 2774-2779.

20. 20. Taubert D., Breitenbach Т., Lazar A. et al. Reaction rate constants of superoxide scavenging by plant antioxidants. // Free Radic. Biol. Med. - 2003. - Vol. 35. - P. 15991607.

21. Amic D., Davidovic-Amic D., Beslo D. et al. SAR and QSAR of the antioxidant activity of flavonoids. // Curr. Med. Chem. - 2007. -Vol. 14.-P. 827-845.

22. Croft K. D. The chemistry and biological effects of flavonoids and phenolic acids. // Ann. NY Acad. Sci. - 2006. - Vol. 854. - P. 435-442.

23. Rice-Evans C. A., Miller N. J., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids. // Free Radic. Biol. Med. -1996. - Vol. 20. - P. 933956.

24. Hentze M. W., Muckenthaler M. U., Galy В., Camaschella C. Two to tango: Regulation of Mammalian iron metabolism. // Cell. -2010. - Vol. 142, N 1. - P. 24-38.

25. Perron N. R., Brumaghim J. L. A review of the antioxidant mechanisms of polyphenol compounds related to iron binding. // Cell. Biochem. Biophys. 2009. - Vol. 53. - P. 75100.

26. Hoffmann M. E., Mello-Filho A. C., Meneghini R. Correlation between cytotoxic effect of hydrogen peroxide and yield of DNA strand breaks in cells of different species. // Biochim. Biophys. Acta. -1984. -Vol. 781.-P. 234-238.

27. Imlay J. A., Linn S. DNA damage and oxygen radical toxicity. // Science. - 1988. -Vol. 240.-P. 1302-1309.

28. Mello-Filho A. C., Meneghini R. Iron is the intracellular metal involved in the production of DNA damage by oxygen radicals. // Mutat. Res. - 1991. - Vol. 251. -P. 109-113.

29. Henle E. S., Han Z., Tang N. et al. Sequence-specific DNA cleavage by Fe2+-mediated Fenton reaction has possible biological implications. // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274.-P. 962-971.

30. Rai P., Wemmer D. E., Linn S. Preferential binding and structural distortion by Fe2+ at RGGG-containing DNA sequences correlates with enhanced oxidative cleavage at such sequences. // Nucl. Acid. Res. - 2005. -Vol. 33.-P. 497-510.

31. Perron N. R., Garcia C. R., Pinzon J. R. et al. Antioxidant and prooxidant effects of polyphenol compounds on copper-mediated DNA damage. //J. Inorg. Biochem. - 2011. - Vol. 105. - P. 745-753.

32. Galleano M., Verstraeten S. V., Oteiza P. I., Fraga C. G. Antioxidant actions of flavonoids: Thermodynamic and kinetic analysis. // Arch. Biochem. Biophys. - 2010. -Vol. 501.-P. 23-30.

33. van Acker S. A., van den Berg D. J., Tromp M. N. et al. Structural aspects of antioxidant activity of flavonoids. // Free Radic. Biol. Med. -1996. - Vol. 20, N 3. - P. 331-342.

34. 34. Cheng I. F., Breen K. On the ability of four flavonoids, baicilein, luteolin, naringenin, and quercetin, to suppress the Fenton reaction of the iron-ATP complex. // BioMetals. - 2000. - Vol. 13. - P. 77-83.

35. Jovanovic S. V., Steenken S., Hara Y., Simic M. G. Reduction potentials of flavonoid and model phenoxyl radicals. Which ring in flavonoids is responsible for antioxidant activity? // J. Chem. Soc. Perkin Transactions. -1996. - Vol. 2. - P. 2497-2504.

36. Arora A., Nair M. G., Strasburg G. M. Structure-activity relationships for antioxidant activities of a series of flavonoids in a liposomal system. // Free Rad. Biol. Med. - 1998. Vol. 24. - P. 1355-1363.

37. Brown J. E., Khodr H., Hider R. C., Rice-Evans C. Structural dependence of flavonoid interactions with Cu2+ ions: Implications

for their antioxidant properties. // Biochem. J. -1998. - Vol. 330. - P. 1173-1178.

38. Khokhar S., Apenten R. K. O. Iron binding characteristics of phenolic compounds: Some tentative structure-activity relations. // Food Chem. - 2003. - Vol. 81. - P. 133-140.

39. Kopacz M., Kuzniar A. Complexes of cadmium (II), mercury (II), and lead (II) with quercetin-5'-sulfonic acid (QSA). // Pol. J. Chem. - 2003. - Vol. 77. - P. 1777-1786.

40. Szelag A., Magdalan J., Kopacz M. et al. Assessment of efficacy of quercetin-5'-sulfonic acid sodium salt in the treatment of acute chromium poisoning: Experimental studies. // Pol. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 55.-P. 1097-1103.

41. Chlebda E., Magdalan J., Merwid-Lad A. et al. Influence of water-soluble flavonoids, quercetin-5'-sulfonic acid sodium salt and morin-5'-sulfonic acid sodium salt, on antioxidant parameters in the subacute cadmium intoxication mouse model. // Exp. Toxicol. Pathol. - 2010. - Vol. 62. - P. 105-108.

42. Hu M-L. Dietary polyphenols as antioxidants and anticancer agents: More questions than answers. // Chang Gung Med. J. - 2011. - Vol. 34. - P. 449-460.

43. Shih P. H., Yeh C. T., Yen G. C. Anthocyanins induce activation of phase II enzymes through the antioxidant response element pathway against oxidative stress-induced apoptosis. // J. Agric. Food Chem. - 2007. -Vol. 55, N 23. - P. 9427-9435.

44. Bhamre S., Sahoo D., Tibshirani R. et al. Gene expression changes induced by genistein in the prostate cancer cell line LNCaP. // Open Prost. Cancer J. - 2010. - Vol. 3. - P. 86-98.

45. Ding W., Liu Y. Genistein attenuates genioglossus muscle fatigue under chronic intermittent hypoxia by down-regulation of oxidative stress level and up-regulation antioxidant enzyme activity through ERK1/2 signaling pathway. // Oral. Dis. -2011. - Vol. 17. - P. 677-684.

46. Lionetto M. G., Giordano M. E., Calisi A. et al. Effect of the daily ingestion of a purified anthocyanin extract from grape skin on rat serum antioxidant capacity. // Physiol. Res. - 2011. - Vol. 26. - P. 106-112.

47. Khan S. G., Katiyar S. K., Agarwal R., Mukhtar H. Enhancement of antioxidant and phase II enzymes by oral feeding of green tea polyphenols in drinking water to SKH-1 hair less mice: Possible role of cancer chemoprevention. // Cancer Res. - 1992. -Vol. 52. - P. 4050-4052.

48. Breinholt V., Leuridsen S. T., Dragsted L. D. Differential effects of dietary flavonoids

on drug metabolizing and antioxidant enzymes in female rat. // Xenobiotica. -1999. - Vol. 29. - P. 1227-1240.

49. Nagata H., Takekoshi S., Takagi T. et al. Antioxidative action of flavonoids, quercetin and catechin, mediated by the activation of glutathione peroxidase. // Tokai J. Exp. Clin. Med. -1999. - Vol. 24, N 1,-P. 1-11.

50. Jung U. J., Kim H. J., Lee J. S. et al. Naringin supplementation lowers plasma lipids and enhances erytrocyte antioxidant enzyme activities in hypercholesterolemic subjects. // Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 22. - P. 561-568.

51. Leung H. W. C„ Kuo C. L„ Yang W. H. et al. Antioxidant enzymes activity involvement in luteolin-induced human lung squamous carcinoma CH27 cell apoptosis. // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 534. - P. 12-18.

52. Martin M. A., Serrano A. B. G., Ramos S. et al. Cocoa flavonoids up-regulate antioxidant enzyme activity via the ERK1/2 pathway to protect against oxidative stress-induced apoptosis in HepG2 cells. // J. Nutr. Biochem. - 2010. - Vol. 21. - P. 196-205.

53. Лехович В. В., Вавилин В. А., Зенков Н. К., Меныцикова Е. Б. Активная защита при окислительном стрессе. Антиокси-дант-респонсивный элемент. Обзор. // Биохимия. - 2006. - Т. 71, №9. - С. 11831198.

54. Турпаев К. Т. Роль фактора транскрипции АР-1 в интеграции внутриклеточных сигнальных систем. // Мол. биол. - 2006. - №40. - С. 945-961.

55. Меныцикова Е. Б., Ткачев В. О., Зенков Н. К. Редокс-чувствительная сигнальная система Nrf2/ARE и её роль при воспалении. // Мол. биол. - 2010. - Т. 44, №2. - С. 1-17.

56. Чечушков А. В., Ткачев В. О., Зенков Н. К., Меныцикова Е. Б. Участие редокс-чув-ствительной сигнальной системы Keapl/ Nrf2/ARE в дифференцировке и активации Т-лимфоцитов. // Бюллетень СО РАМН. - 2012. - Т. 32, №5. - С. 21-27.

57. Герштейн Е. С., Щербаков А. М., Ош-кина Н. Е. и др. Ключевые компоненты NF-кВ-сигнального пути в опухолях больных раком молочной железы. // Вестник ТТУ. - 2013. - Т. 18, вып. 6. - С. 3292-3297.

58. Зенков Н. К., Меныцикова Е. Б., Ткачев В. О. Редокс-чувствительная сигнальная система Keapl/Nrf2/ARE как фармакологическая мишень. Обзор. // Биохимия. -2013. - Т. 78, вып. 1. - С. 27—47.

59. Лемза А.Е. Роль сигнальной системы антиоксидант-респонсивный элемент в

механизмах модулирования воспаления фенольными антиоксидантами: Авто-реф. ...канд. биол. наук. Новосибирск, 2014.-22 с.

60. Flohe L., Brigelius-Flohe R., Saliou С. et al. Redox regulation of NF-kappa В activation. // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - Vol. 22. -P. 1115-1126.

61. Chen L. F., Greene W. C. Shaping the nuclear action of NF-kappaB. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 5. - P. 392-401.

62. Surh Y. J. NF-kappa В and Nrf2 as potential chemopreventive targets of some anti-inflammatory and antioxidative phytonutrients with anti-inflammatory and antioxidative activities. // Asia Рас. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 17, Suppl. 1. - P. 269-272.

63. Tusi S. K, Ansari N., Amini M. et al. Attenuation of NF-kappaB and activation of Nrf2 signaling by 1,2,4-triazine derivatives, protects neuron-like PC12 cells against apoptosis. // Apoptosis. - 2010. - Vol. 15. -P. 738-751.

64. Dinkova-Kostova A. T. Sulfhydryl groups of Keap 1 are the sensor regulating induction of phase 2 enzymes that protect against carcinogens and oxidants. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. - Vol. 99. - P. 10908-10913.

65. Kobayashi Т., Ohta Т., Yamamoto M. Unique function of the Nrf2-Keapl pathway in the inducible expression of antioxidant and detoxifying enzymes. // Methods Enzymol.

- 2004. - Vol. 378. - P. 273-286.

66. Zhang D. D. The Nrf2-Keapl-ARE signaling pathway: The regulation and dual function of Nrf2 in cancer. // Antioxid. Redox Signal.

- 2010. - Vol. 13, N 11. - P. 1623-1626.

67. Malloy M. Т., Mcintosh D. J., Walters T. S. et al. Trafficking of the transcription factor Nrf2 to promyelocytic leukemia-nuclear bodies implications for degradation of NRF2 in the nucleus. // J. Biol. Chem. - 2013.

- Vol. 288, N 20. - P. 14569-14583.

68. Atia A., Alrawaiq N., Abdullah A. A review of NAD(P)H:quinine oxidoreductase 1 (NQOl); a multifunctional antioxidant enzyme. // J. Appl. Pharm. Sci. - 2014. - Vol. 4, N12.-P. 118-122.

69. Ramos-Gomez M., Kwak M. K, Dolan P. M. et al. Sensitivity of carcinogenesis in increased and chemoprotective efficacy of enzyme inducers is lost in nrf2 transcription factor-deficient mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001. - Vol. 98. - P. 3410-3415.

70. Cao S., Sofic E., Prior R. L. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: Structure - activity relationships. // Free Radic. Biol. Med. -1997. - Vol. 22. - P. 749760.

71. Ryan R, Hynes М. J. The kinetics and mechanisms of the complex formation and antioxidant behaviour of the polyphenols EGCg and ECG with iron (III). // J. Inorg. Biochem. - 2007. - Vol. 101. - P. 585-593.

72. Puppo A. Effect of flavonoids on hydroxyl radical formation by Fenton-type reactions: Influence of the iron chelator. // Phytochemistry. -1992. - Vol. 31. - P. 85-88.

73. Schweigert N., Zehnder A. J. В., Eggen R. I. L. Clinical properties of catechol and their molecular modes of toxic action in cells, from microorganisms to mammals. // Envir. Microbiol. - 2001. - Vol. 3. - P. 81-91.

74. Yen G. C., Duh P. D., Tsai H. L., Huang S. L. Pro-oxidative properties of flavonoids in human lymphocytes. // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2003. - Vol. 67. - P. 1215-1222.

75. Laughton M. J., Halliwell В., Evans P. J. et al. Antioxidant and pro-oxidant actions of the plant phenolics quercetin, gossypol and myricetin: Effects of lipid peroxidation, hydroxyl radical generation and bleomycin-dependent damage to DNA. // Biochem. Pharmacol. -1989. - Vol. 38. - P. 2859-2864.

76. Wilms L. C., Kleinjans J. C., Moonen E. J., Briede J. J. Discriminative protection against hydroxyl and superoxide anion radicals by quercetin in human leucocytes in vitro. // Toxicol, in Vitro. - 2008. - Vol. 22.-P. 301-307.

77. Elbling L., Weiss R. M., Teufelhofer O. et al. Green tea extract and (-)-epigallocatechin-3 gallate, the major tea catechin, exert oxidant but lack antioxidant activities. // FASEB J. -2005. - Vol. 19, N 7. - P. 807-809.

78. Lambert J. D., Sang S., Yang C. S. Possible controversy over dietary polyphenols: Benefits vs risks. // Chem. Res. Toxicol. -2007. - Vol. 20, N 4. - P. 583-585.

79. Оксидативный стресс и воспаление: патогенетическое партнерство / Под ред. О. Г. Хурцилавы, Н. Н. Плужникова, Я. А. Накатиса. СПб., 2012. - 340 с.

80. Halliwell В. Are polyphenols antioxidants or pro-oxidants? What do we learn from cell culture and in vivo studies? // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - Vol. 476. - P. 107-112.

Контактные данные:

656058, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

Алтайский государственный медицинский

университет.

Тел.: (3852) 241868.

Email: zver@agmu.ru