Генетический полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

Генетический полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией

Т.А. Баирова, И.В. Леонтьева, В.В. Долгих, А.Б.-Ж. Бимбаев, И.В. Тугутова, И.И. Киселева, О.Ч.Хойкова

Genetic polymorphism of angiotensin-converting enzyme in adolescents with essential hypertension

T.A. Bairova, I.V. Leontyeva, V.V. Dolgikh, A.B.-Zh. Bimbayev, I.V. Tugutova, I.I. Kiseleva, O.Ch. Khoikova

Бурятский филиал Научного центра медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН, Улан-Удэ; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий; Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН, Иркутск

Молекулярно-генетический анализ инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) в популяции русских и бурятов Восточной Сибири выявил тенденцию превалирования делетированного аллеля в группе подростков, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией. Показано участие делетированного аллеля гена ACE в реализации таких показателей, как нагрузка давлением, вариабельность систолического артериального давления и периферическое сосудистое сопротивление, у подростков обеих изучаемых этнических групп.

Ключевые слова: подростки, эссенциальная артериальная гипертензия, ген ангиотензинпревращающего фермента.

Molecular genetic analysis of the insertion-deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene in the Russian and Buryat populations of Eastern Siberia has revealed a trend in deleted allele predominance in a group of adolescents with essential hypertension. The deleted allele of the ACE gene is shown to be involved in the realization of such parameters, as pressure load, systolic arterial pressure, and peripheral vascular resistance in adolescents from both ethnic groups under study.

Key words: adolescents, essential hypertension, angiotensin-converting enzyme (ACE) gene.

Современные взгляды на этиологию и патогенез эссенциальной артериальной гипертензии весьма разноречивы, тем не менее общепризнано, что в формировании артериальной гипертензии важную роль играет наследственный фактор. К сожалению, до настоящего времени именно данная область является одной из наименее изученных. Сложность поиска генетической природы эссен-циальной артериальной гипертензии определена рядом причин: многокомпонентностью систем регуляции, особенностями законов генетики, муль-тифакторностью наследования изучаемой патологии [1].

Благодаря последним достижениям молекулярной генетики появилась реальная возможность изучить вклад генетической составляющей в реализацию артериальной гипертензии. Одним из направлений изучения данного вопроса является так

© Коллектив авторов, 2007

Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 4:32-40

Адрес для корреспонденции: 670042 Улан-Удэ, пр. Строителей, д. 2а

называемый кандидатный подход, представляющий собой сравнение распространенности частоты аллелей генов-кандидатов среди больных индивидов и здоровых из одной популяции. Генетический маркер (аллель гена) считается ассоциированным с болезнью, если его частота среди больных значимо выше, чем в контрольной выборке. Указанный метод позволяет не только выявить роль наследственной вариабельности кандидатных генов — регуляторов артериального давления, но и понять их вклад в реализацию эссенциальной артериальной гипертензии.

В сложнейшей системе регуляции артериального давления ключевая роль отводится ренин -ангиотензиновой системе. Все ее компоненты генетически детерминированы панелью генов-кандидатов: ген ангиотензиногена, ген ренина, ген ангиотензинпревращающего фермента и др.

Ген ангиотензинпревращающего фермента (angiotensin converting enzyme, ACE) расположен на хромосоме 17 (17q22—q24). В интроне 16 этого гена обнаружен полиморфный участок типа

9 10 11 12 13 14 15 16

100 п.о. 200 п.о.

300 п.о. 400 п.о. 500 п.о.

Рисунок. Идентификация инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента.

1, 3, 7, 8, 10, 13, 14 — генотип II; 2, 4, 6, 9, 11, 12 — генотип ГО; 5, 15 — генотип DD; 16 — маркер молекулярной массы; п.о. — пары оснований.

«вставка/отсутствие вставки» (инсерция/делеция). Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АСЕ определяет проявление при амплификации с одной парой праймеров двух аллелей: длинного I (490 пар нуклеотидов) и короткого D (190 пар ну-клеотидов). Соответственно выделяют три варианта генотипа — II, ГО, DD (см. рисунок). Продукт гена АСЕ — ангиотензинпревращающий фермент, который выделяется клетками легких и кровеносных сосудов и определяет конвертацию ангиотен-зина I в ангиотензин II.

Ангиотензиноген II — белок, обладающий сосудосуживающим свойством и регулирующий рост гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоци-тов. Ангиотензинпревращающий фермент также способен инактивировать брадикинин, отщепляя от его молекулы два карбокситерминальных ди-пептида. Брадикинин является потенциальным вазодилататором, а также ингибирует рост гладко-мышечных клеток сосудов. Таким образом, инициируя производство ангиотензиногена II и деградацию брадикинина, ангиотензинпревращающий фермент потенциально является фактором, способствующим сужению сосудов, пролиферации сосудистых клеток и перестройке артериального русла [2, 3].

Целью работы явилось изучение распространенности инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у подростков двух популяций Восточной Сибири (русская и коренная бурятская), а также поиск ассоциации указанного полиморфизма с клинико-функциональными показателями у подростков, страдающих эссенциальной артериальной гипер-тензией.

Характеристика детей и методы исследования

В 1-ю группу наблюдения вошли 103 больных подростка (86 мальчиков, 17 девочек) русской национальности (средний возраст 16,22+1,14 года). Во

2-ю группу включены 82 пациента (70 мальчиков, 12 девочек) бурятской национальности (средний возраст 16,57+1,62 года).

В группу популяционного контроля вошли 173 здоровых подростка (средний возраст 15,12+2,71 года), в том числе 79 (45,7%) бурятской национальности, 94 (54,3%) русских.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование согласно алгоритмам диагностики и дифференциальной диагностики эссенциальной артериальной гипертензии [4]. Для оценки суточного ритма артериального давления у подростков в естественных условиях проводилось суточное мо-ниторирование артериального давления с использованием переносного монитора ВЯ-102 (<^Ы11ег», Швейцария) по стандартной методике.

Всем детям была проведена эхокардиография на аппарате А1ока 5500 (Япония) с допплерографи-ей в импульсно-волновом режиме. Относительную толщину стенки (ОТС) левого желудочка рассчитывали по формуле [5]: ОТС = [ТЗСЛЖ+ТМЖП) : КДРЛЖ,

где ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки;

ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка;

КДРЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка.

Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Я. Devereux [5]: ММЛЖ=1,04[(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДРЛЖ)3— КДРЛЖ3]-13,6, где 1,04 — коэффициент плотности миокарда. Определяли индекс массы миокарда левого желудочка как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тела.

Выделение ДНК проводили с помощью неэн-зиматического метода. Амплификацию участков ДНК, содержащих полиморфные фрагменты, проводили с помощью полимеразной цепной реакции в автоматическом термоциклере Вюте1га (Герма-

ния). Продукты полимеразной цепной реакции анализировали с помощью электрофореза в 2% агарозном геле в присутствии этидиума бромида. При амплификации (см. рисунок) были получены продукты длиной 490 пар нуклеотидов (аллель I) и 190 пар нуклеотидов (аллель D).

Активность ангиотензинпревращающего фермента определяли энзиматическим методом с использованием реактивов Buhlmann (Германия).

Результаты и обсуждение

Частоты генотипов полиморфного маркера I/D гена ангиотензинпревращающего фермента ACE у здоровых подростков разных этнических групп были следующими: у славян: II — 24,48%, DD — 23,40%, ID — 52,12%; у бурят — соответственно 41,77, 18,99, 39,24%. Достоверные различия в частотах генотипов выявлены среди носителей генотипа II (табл. 1): частота встречаемости данного генотипа в славянской популяции составила 24,48%, в бурятской - 41,77% (р<0,05).

Частота аллеля I в славянской популяции составила 0,5053, среди бурят — 0,6139, т.е. наши результаты сопоставимы с данными исследователей, изучавших частоты аллелей в других популяциях и указывающих на высокую распространенность ал-леля I гена ACE у представителей восточноазиат-ских популяций (табл. 2). Так, в частности, Т. Кузнецова и соавт. сообщили, что распространенность аллеля I данного гена зависит от расы: наибольшая частота (60,9%) регистрируется у монголоидов, наименьшая (39,7%) — у представителей негроидной расы, у европеоидов этот показатель представлен средними значениями — 43,8% [14].

Таблица 2. Частота делеции гена АСЕ в различных популяциях

Выборка Частота делеции

США, Европа [6] 0,52—0,60

Китай [6] 0,33

Пакистан [6] 0,56

Франция [7] 0,57

Норвегия [8] 0,57

Япония [9] 0,37

Москва [10] 0,62

Новгород [10] 0,51

Новосибирск [11] 0,52

Томск [12] 0,493

Тува [3] 0,58

Татары [13] 0,39

Узбеки [13] 0,54

Казахи [13] 0,55

Якуты [10] 0,34

Собственные данные: русские буряты 0,4947 0,3861

Распределение генотипов и частот аллелей гена ACE в группах здоровых подростков соответствовало равновесию Харди—Вейнберга. Выявленное у больных гипертензией подростков обеих этнических групп отклонение от равновесия обусловлено недостатком гомозигот по II и DD полиморфизмам.

Сравнительный анализ распространенности делеции гена ACE среди здоровых и больных арте-

Таблица 1. Распределение генотипов и частот аллелей гена AСЕ в исследованных группах

Выборка Генотип Число обследованных Частота генотипов, % Частота аллелей I D X2 P

Русские II 23 24,48RB **

здоровые, ID 49 52,12BZ 0,5053+0,0365 0,4947+0,0365 0,1712 >0,05

^ (я=94) DD 22 23,40

Буряты II 33 41,77BB**

здоровые, ID 31 39 24RZ* bb*** 0,6139+0,0387 0,3861+0,0387 2,3430 >0,05

В/ (п=79) DD 15 18,99BB**

Русские II 15 11,54RZ**

больные, ID 82 63,08 0,4308+0,0307 0,5692+0,0307 10,6481 <0,01

ЯВ (п=103) DD 33 25,38BB**

Буряты II 18 21,95BZ*

больные, ID 54 65,85BZ* 0,5472+0,0342 0,4528+0,0342 9,1959 <0,01

ВВ (п=82) DD 11 13,41BZ**

Примечание. Критерий х2 использован для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди—Вейнберга. * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р<0,001.

риальной гипертензией подростков коренной национальности не выявило достоверного различия. В контрольной группе этот показатель составил 0,3861, а в группе больных подростков — 0,4528 (р=0,4612). У здоровых подростков русской национальности частота делеции в гене ACE составила 0,4947, аналогичный показатель в группе гипер-тензивных подростков — 0,5704 (р=0,2241).

Таким образом, попарное сравнение двух групп подростков (здоровые и больные) обеих национальностей не выявило статистически достоверных различий распространенности инсерционно-деле-ционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в контрольной группе и группе больных подростков. Показано наличие тенденции к увеличению доли делетированного аллеля в группе больных, что свидетельствует о возможной вовлеченности этого маркера в развитие артериальной гипертензии в исследованной группе.

Относительно ассоциации полиморфного маркера типа I/D гена ACE с артериальной гипертен-зией имеются весьма противоречивые сведения литературы. По данным Фремингемского исследования (обследованы 3145 человек), наличие аллеля D гена АСЕ ассоциируется с более высоким уровнем артериального давления у мужчин; особенно выражена связь аллеля D с уровнем диастолическо-го давления. Для женщин такой закономерности не обнаружено [15]. Известно, что у гипертоников с аллелем D гена АСЕ фактором риска ишемиче-ской болезни сердца является более высокое артериальное давление и большее пульсовое давление, чем у пациентов с протективным аллелем I [16].

Вместе с тем при обследовании группы из 1919 пациентов, в том числе 762 больных гипертонией и 1157 здоровых лиц, проживающих в Японии, не выявлена ассоциация полиморфного маркера типа I/D гена АСЕ с уровнем артериального давления, но обнаружена ассоциация аллеля D этого гена с большей гипертрофией миокарда левого желудочка у женщин, страдающих гипертонией [17].

Не обнаружено ассоциации полиморфного маркера типа I/D гена АСЕ с артериальной ги-пертензией и величиной артериального давления

также среди русских пациентов в Новосибирской области [18]. Более того, существуют данные, указывающие на превалирование II полиморфизма у женщин с тяжелым гестозом, протекающим на фоне легкой артериальной гипертензии [19].

При изучении генетической компоненты артериальной гипертензии представляется интересным провести анализ роли наследственности и изучаемого полиморфизма гена ангиотензинпрев-ращающего фермента. Как следует из табл. 3, среди больных славянской национальности данные о наследуемости в 3 выделенных группах (мать, отец, мать+отец) не различались. Среди подростков коренной этногруппы выявлено достоверное преобладание (56,75%) больных с совокупной наследственной отягощенностью по линии матери и отца, тем не менее именно в этой группе распространенность делетированного аллеля была ниже, чем во всех других.

Таким образом, по изучаемому полиморфизму гена ангиотензинпревращающего фермента нами не выявлено определенной закономерности наследования. Это вполне объяснимо, ведь эссен-циальную артериальную гипертензию относят к мультифакторным заболеваниям, не подчиняющимся менделевским законам моногенного наследования. При этом гены не являются абсолютно «фатальными» и лишь формируют определенный генетический фон, специфический для каждого индивидуума и определяющий взаимоотношение с экзогенными факторами. Лица с наследственной предрасположенностью имеют повышенный по сравнению с популяцией риск развития артериальной гипертонии, однако его степень определяется сложным взаимодействием совокупности генетических и средовых факторов.

Многочисленные данные литературы указывают на взаимосвязь изучаемого полиморфизм гена уровня фермента в плазме: у носителей генотипа II имеют место наиболее низкие показатели активности ангиотензинпревращающего фермента, тогда как наивысшая его активность отмечена у лиц с генотипом DD [20]. Нами проведен анализ активности ангиотензинпревращающего фермен-

Таблица 3. Наследование инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ

Наличие аллеля Русские

у родителей пробанда всего I D всего I D

абс. % % % абс. % % %

Мать 33 34,02 47,05 52,95 17 25,00 28,57 71,43

Отец 31 31,96 46,87 53,13 13 19,12 50,00 50,00

Оба 33 34,02 44,12 55,88 38 55,88 55,56 44,44

Таблица 4. Активность ангиотензинпревращающего фермента

Группа обследованных Генотип

II ГО DD

Русские

Буряты

та у пациентов, являющихся носителями разных генотипов гена АСЕ (табл. 4).

По результатам исследования показана тенденция увеличения активности ангиотензинпревращающего фермента у носителей DD полиморфизма, однако эти данные не были статистически достоверными. Из работы Ф.И. Комарова и соавт. следует, что на суточный ритм компонентов ре-нин-ангиотензиновой системы оказывают влияние содержание натрия в пище, фазы сна, возраст обследованных. Прием лекарств, факторы внешней среды меняют суточный ритм ренин-ангиотензиновой системы даже у здоровых. В целом максимальная функциональная активность ренин-ангиотензиновой системы отмечена в ночные и утренние часы [21].

Артериальному давлению как всем физиологическим параметрам организма свойственны колебания на протяжении суток — показатель вариабельности. Вариабельность считается повышенной, если она превышает нормальные значения

хотя бы за один период времени [22]. Существует мнение о потенциальном неблагополучии избыточной вариабельности артериального давления [23—25]. Высокая вариабельность артериального давления является независимым фактором риска поражения органов-мишеней [26, 27].

При анализе генетического полиморфизма гена АСЕ и вариабельности артериального давления нами выявлена повышенная вариабельность в дневные часы и именно систолического компонента у носителей DD полиморфизма обеих популяций (табл. 5). При этом наименьшие показатели вариабельности демонстрировали подростки — носители II полиморфизма, а гетерозиготы имели промежуточные показатели. Аналогичная закономерность установлена для дневного диастолического давления у когорты подростков коренной популяции. По другим анализируемым показателям суточного мониторирования артериального давления достоверных различий или не выявлено или не обнаружено какой-либо закономерности при наличии достоверных различий.

Таблица 5. Показатели суточного мониторирования артериального давления и их зависимость от полиморфизма гена АСЕ у подростков разных этнических групп

Показатель Русские Буряты

II

днем 9,99+3,06 4,37+2,21* 17,19+1,81* 8,03±2,48 14,90+4,34* 24 ±5,12*

ночью 12,61+2,30 12,99+2,31 10,89+3,02 15,25+5,45 12,19+2,86 13,47+3,66

15,21±5,21 16,70±5,52 17,99±6,12 10,08±3,89* 21,57±6,26* 26,82±5,78

18,65+3,47 15,19+4,12 18,07+4,58 32,47+7,87 22,36+6,89 31,48+7,31

21,81+18,70 18,53+17,55 17,23+14,23 17,01+14,54 19,54+16,23 18,56+13,56

16,21+18,49 15,81+9,16 14,12+14,22 19,02+7,59 17,08+15,69 16,13+13,21

16,91+8,04 22,81+7,97 17,13+7,12 8,37+4,65 15,49+7,99 17,45+8,05 19,47+10,02 22,81+9,87 16,73+6,98 16,12+4,59 18,43+11,46 23,56+9,47

Примечание. * — Различия статистически значимы (р<0,05). КВ САД — коэффициент вариабельности систолического артериального давления. КВ ДАД — коэффициент вариабельности диастолического артериального давления.

КВ ДАД

днем

ночью Подъем САД ДАД

Скорость подъема САД ДАД

Таблица 6. Типы суточного ритма артериального давления больных с разными генотипами полиморфного маркера ^ гена АСЕ

Генотип Dipper Over dipper Non dipper Night peaker

абс. % абс. % абс. % абс. %

II (я=24) 14 58,33 2 8,33 8 33,33 00

ID (n=57) 31 54,39 11 19,29 10 17,54 5 8,77

DD (n=28) 8 28,57 4 14,29 16 57,14 00

Существуют данные о генетической детерминации вариабельности артериального давления кандидатным геном ангиотензинпревращающего фермента. Однако они носят несколько противоречивый характер. Так, при сопоставлении данных о распределении генотипов ангиотензинпревращающего фермента у лиц молодого возраста с артериальной гипертензией с особенностями суточного профиля артериального давления М.А. Карпенко и соавт. показали, что носительство генотипа II является маркером более выраженной нагрузки давлением и повышенной вариабельности артериального давления [28]. С другой стороны, по сведениям И.В. Леонтьевой, среди носителей ID и DD полиморфизмов коэффициент вариации артериального давления превышает нормативные значения [2].

Известны некоторые механизмы повышения риска сердечно-сосудистых осложнений, напрямую связанных с быстрым или значительным колебанием гемодинамической нагрузки: повышение потребности миокарда в кислороде, ухудшение снабжения миокарда из-за повышенной коронарной резистентности и снижения сосудистой реактивности, что усугубляет несоответствие между запросом в кислороде и его доставкой [29]; увеличение напряжения сдвига, направленного на эндотелий сосудов и способствующего усугублению дисфункции [30].

Таким образом, вариабельность артериального давления рассматривается как сильный, независимый от абсолютных среднесуточных значений артериального давления предиктор сердечно-сосудистого риска.

Следующим анализируемым параметром суточного мониторирования артериального давления является суточный индекс, определяемый как разница между средними дневными и ночными значениями артериального давления в процентах от дневной средней величины. Во время ночного сна уровень артериального давления плавно снижается и становится минимальным около полуночи. В зависимости от степени его снижения выделяют четыре типа суточного ритма: dipper (сердечный индекс СИ=10—20%), over dipper (СИ>20%), non dipper (СИ 0-10%), night peaker (СИ<0%).

Анализ особенностей суточного ритма артериального давления в зависимости от генотипа пациентов выявил преобладание пациентов «dipper»: 58,33, 54,39% соответственно среди носителей II и ID полиморфизмов. Среди носителей DD полиморфизма гена АСЕ преобладали (57,14%) пациенты non dipper (табл. 6).

При сравнении основных эхокардиографиче-ских параметров у больных с разными генотипами полиморфного маркера I/D гена ангиотензинпревращающего фермента были выявлены некоторые особенности (табл. 7). Статистически достоверные различия обнаружены при оценке общего периферического сопротивления. У носителей DD полиморфизма в обеих этнических группах были определены наибольшие параметры общего периферического сопротивления, при этом его величина была наименьшей у носителей II полиморфизма, а у гетерозигот этот показатель имел промежуточное значение. Анализ взаимосвязи других гемодинамических параметров (в том числе таких, как масса миокарда левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка) у носителей разных полиморфных маркеров изучаемого гена не выявил достоверного различия.

Ранее исследователями были получены достаточно противоречивые данные о взаимосвязи инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента и массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка. Была продемонстрирована ассоциация аллеля D гена АСЕ с увеличением массы миокарда левого желудочка [31—35]. Согласно данным F. Perticone и соавт., больные гипертонией, являющиеся носителями генотипа DD, имеют большую массу миокарда левого желудочка, чем пациенты с генотипом II [36]. Ассоциация полиморфного маркера типа I/D гена АСЕ с концентрической гипертрофией левого желудочка была обнаружена также у пациентов с артериальной гипертонией из японской популяции [37].

Вместе с тем в ряде работ предположение об ассоциации полиморфного маркера типа I/D гена ангиотензинпревращающего фермента с гипертрофией левого желудочка не было подтверждено. При сравнении частот трех генотипов инсерцион-

Таблица 7. Показатели центральной гемодинамики у больных с разными генотипами полиморфного маркера гена АСЕ

Русские Буряты

Показатель II

УО, мл 90,33+12,26 82,56+12,35 78,33+12,71 92,27+12,86 80,75+12,49 76,23+12,76

МОК, л/мин 6,88+1,38 6,12+1,33 6,47+1,34 8,5+0,55 6,04+1,27 6,04+1,19

ОПС, дин/с/с-5 1268,84+67,64* 1363,27+34,53* 1416,67+296,86* 1165,60+112,43* 1347,94+271,88* 1505,81+381,39*

УПС, усл. ед. 43,81+15,49 46,51+27,49 40,16+28,33 33,64+12,60 37,86+12,76 34,89+13,18

СИ, л/мин/м2 3,76+0,79 3,54+0,76 3, 54+0,77 3,87+0,63 3,41+0,65 3,76+0,61

ТМЖП, мм 0,92+0,08 0,89+0,07 0,90+0,08 0,90+0,06 0,83+0,06 0,90+0,07

ТЗСЛЖ, мм 0,93+0,07 0,89+0,07 0,90+0,07 0,90+0,07 0,91+0,07 0,90+0,06

КДР, мм 5,19+0,34 4,83+0,33 4,83+0,34 5,25+0,91 4,93+0,94 5,10+0,28

ММЛЖ, г 197,25+32,80 168,53+32,38 168,53+32,96 200,65+29,56 179,31+28,77 190,34+30,55

ИММЛЖ, г/м2 105,63+14,19 91,85+14,97 91,85+15,55 109,13+12,68 101,59+18,76 90,32+18,97

ОТС, ед. 0,36+0,03 0,38+0,03 0,34+0,03 0,35+0,03 0,35+0,02 0,36+0,03

Примечание. * — Различия статистически значимы (р<0,05). УО — ударный объем; МОК — минутный объем; ОПС — общее периферическое сопротивление; УПС — удельное периферическое сопротивление; СИ — сердечный индекс; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка; КДР — конечный диастолический размер; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ИМЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ОТС — относительная толщина стенки.

но-делеционного полиморфизма указанного гена у больных гипертонией и пациентов с нормальным уровнем артериального давления не найдено существенных различий в массе миокарда левого желудочка [38, 39]. Ассоциации 1/0 полиморфизма гена АСЕ с артериальной гипертонией, уровнем артериального давления, показателями массы миокарда и частотой гипертрофии левого желудочка не было обнаружено также у русских пациентов в Новосибирской области [18]. В мета-анализе 12 исследований, проведенных с использованием подхода случай—контроль, не обнаружено взаимосвязи аллеля О и гипертрофии левого желудочка. Однако при выделении группы пациентов, не принимавших ранее гипотензивных препаратов, было выявлено, что риск развития гипертрофии левого желудочка оказался выше у носителей генотипа 00, чем у лиц с генотипом II [40]. Согласно результатам нашего исследования, также не найдено ассоци-

ации инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ с гипертрофией левого желудочка.

Таким образом, нами показана частота распространенности инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента подростков с нормо- и гипертензией из двух популяций, проживающих в Восточной Сибири. Выявлено участие делетированного аллеля изучаемого гена в реализации таких показателей, как нагрузка давлением, вариабельность систолического артериального давления и периферическое сосудистое сопротивление. Так, при наличии тенденции преобладания делетированного аллеля гена АСЕ у подростков, страдающих артериальной гипертен-зией, вне этнической зависимости нами показано участие данного полиморфизма в реализации функциональной активности ангиотензинпревра-щающего фермента. Последний, будучи ключевым белком ренин-ангиотензиновой системы, осущест-

вляет конвертацию ангиотензина из неактивной формы (ангиотензин I) в активную (ангиотензин II). Ангиотензин II, являясь мощнейшим вазокон-стриктором, вызывает спазм сосудов, повышение

периферического сосудистого сопротивления со значительным нарушением циркадного ритма артериального давления по типу «non-dipper» у подростков — носителей гомозиготного DD-генотипа.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы. Артериальная гипертензия 2002; 8: 5: 157—160.

2. Леонтьева И.В. Артериальная гипертензия у детей и подростков. Лекция для врачей. Московский НИИ педиатрии и детской хирургии. М 2000; 61.

3. Кучер А.Н., Ондар Э.А., Степанов В.А. и др. Тувинцы: гены, демография, здоровье. Томск: Печатная мануфактура 2003; 232.

4. Автандилов А.Г., Александров А.А., Кисляк О.А., Конь И.Я. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков: Методические рекомендации. Педиатрия (приложение к журналу) 2003; 2: 29.

5. Барсуков А.В., Шустов С.Б. Артериальная гипертензия. Клиническое профилирование и выбор терапии. Ст-Петербург: ЭЛБИ-Ст-Петербург 2004; 255.

6. Stoneking N., Fontius J.J., Clifford S.L. et al. Alu insertion polymorphisms and human evolution: evidence for a larger population size in Africa. Genome Res 1997; 7: 11: 1061— 1071.

7. Cambein F. The angiotensin-converting enzyme (ACE) genetic polymorphism: its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction. Clin Genet 1994; 46: 94— 101.

8. Berge K.., Bohn M., BergK. DNA polymorphism at the an-giotensinogen I-converting enzyme in Norwegian patients with myocardial infarction and controls. Clin Genet 1994; 46: 102-104.

9. Suzuki S., Suzuki Y., Kobayashi Y. et al. Insertion/deletion polymorphism in ACE gene is not associated with renal progression in Japanese patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2000; 33: 6: 1064-1070.

10. Милосердова О.В., Соломинский П.А., Тарская Л.А. и др. Полиморфные маркеры генов ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента у якутов. Отсутствие ассоциации с уровнем кровяного давления. Генетика 2001; 37: 712-715.

11. Долгих М.М., Воевода М.И., Малютина С.К. и др. По-пуляционная частота и возрастная динамика генотипов и аллелей гена ангиотензин-превращающего фермента в популяции города Новосибирск. Биоразнообразие и динамика экосистем Северной Евразии: информационные технологии и моделирование. Международное рабочее совещание, 1-е: Тезисы докладов (9-14 июля 2001 г.). Новосибирск 2001: 108.

12. СпиридоноваМ.Г. Молекулярно-генетическое исследование подверженности к коронарному атеросклерозу: Автореф. дис.......канд. мед. наук. Томск: НИИ медицинской генетики Томского НЦ СО РАМН 1999; 24.

13. Хусаинова Р.И., Ахметова В.Л., Кутуев И.А. и др. Генетическая структура народов Волго-Уральского региона и Средней Азии по данным Alu - полиморфизма. Генетика 2004; 40: 4: 552-559.

14. Кузнецова Т., Staessen J.A., Wang J.G. и др. Полиморфизм (типа вставка/отсутствие вставки) гена ангио-тензинпревращающего фермента и риск сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Кардиология 1998; 7: 61-75.

15. Lindpaintner K., Lee M.A., Larson M.G. et al. Absence of association of genetic linkage the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular mass. N Engl J Med 1996; 334: 1023-1028.

16. Балаболкин М.И. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом. Генетические аспекты и особенности терапии: Пособие для врачей. ГУ Эндокринологический научный центр РАМН. М 2003; 26.

17. Kimura M., Yokota M., Fujimura T. et al. Association of a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left-ventricular hypertrophy in Japanese woman with essential hypertension; multicenter study of 1919 sabjects. Cardiology 1997; 88: 309-314.

18. Никитин Ю.П., Малютин С.Н., Долгих М.М. и др. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и мо-лекулярно-генетическое исследование. Кардиология 1999; 6: 27-32.

19. Мозговая Е.В., Малышева О.В., Иващенко Т.Э. и др. Полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия, и его связь с развитием гестоза. Мед ген 2003; 7: 324-330.

20. Моисеев В.С., Демурова Л.М., Кобалава Ж.Д. и др. Полиморфизм гена ангиотензиногенпревращающего фермента у пациентов с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. Тер архив 1997; 9: 18-23.

21. Комаров Ф.И., Яковлев В.А, Шустов С. Б. Суточный ритм ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в норме и при патологии. Клин мед 1990; 68: 8: 41-45.

22. Иванов С.Ю. Суточное мониторирование артериального давления. Лекция. Ст-Петербург 2003; 34.

23. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варакин Ю.Яи др. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при мягкой артериальной гипертонии. Тер архив 1994; 8: 70-73.

24. Лышова О.В., Повоторов В.М. Клинико-диагностическое значение суточной вариабельности артериального давления и сердечного ритма у больных гипертонической болезнью. Всероссийский научно-практический семинар «Современные возможности холтеровского мониторирования»: Материалы. Ст-Петербург 2000; 53.

25. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J Hypertens 1993; 11: 11331137.

26. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Моисеев В.С. Клиническое значение суточного монитори-рования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальной гипертонией. Кардиология 1997; 9: 98-104.

27. Meredith I., Frieberg P., Jennings G. et al. Exercise training lowers renal but not cardiac sympathetic activity. J Hyper-tens 1991; 18: 575-582.

28. Карпенко М.А., Линчак Р.М., Кириллова Б.В. и др. Роль генотипов ангиотензинпревращающего фермента в развитии артериальной гипертензии у молодых мужчин. Всероссийская научная конференция «Кардио-логия-XXI век»: Материалы. Ст-Петербург 2001; 22.

29. Falk E. Who do plagues rapture? Circulation 1992; 86: 11140-11142.

30. Bassiouny H.S., Zarins C.K., Kadowaki M.N. et al. Hemo-dinamic stress and experimental aortoiliac atherosclerosis. J Vasc Surg 1994; 19: 426-434.

31. IwaiN., OhmichiN., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90: 2622-2628.

32. SchunkertH., Hensen H.-V., Holmer S.R. Association between a deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1994; 330: 1634-1638.

33. Pontremoli M., Sofia A., Tirotta A. et al. The deletion polymorphism of the angiotensin 1-converting enzyme gene is associated with target organ damane in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 2550-2558.

34. Ghavari A.G., Lipkowitz M.S., Diamond J.A. et al. Deletion polymorphism of the ace gene is independently associated with left ventricular mass and geometric remodeling in systemic hypertension. J Am Cardiol 1996; 77: 1315-1319.

35. Бражник В.А., Горашко Н.М., Минушкина Л.О. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, пре-

вращающего ангиотензин I, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2003; 2: 44-49.

36. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene with left ventricular hypertrophy in southem Italian patients. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 365-369.

37. Ueno H., Takata M., Yasumoto K. et al. Angiotensin-con-verting enzyme gene polymorphism and geometric patterns of hypertensive left ventricular hypertrophy. Jpn Heart J 1999; 40: 589-598.

38. West M.J., Sammers K.M., Burstow D.J. et al. Renin and angiotensin-converting enzyme genotypes in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. Clin Exp Pharm Physiol 1994; 21: 207-210.

39. Gomez-Angelats E., de la Sierra A., Enjuto M. et al. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: 47-49.

40. Kuznetsova T., Staessen J.A., Wang J.C. et al. Antihyperte-nsive treatment modulates the association between the I/D ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy: a meta-analysis. J Hum Hypertens 2000; 14: 447-454.

Поступила 13.12.06