СПОСОБ СИНТЕЗА ПОЛИГИДРОКСИСТИЛЬБЕНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ
METHOD FOR SYNTHESIS OF POLYHYDROXY STILBENE COMPOUNDS

Область техники, к которой относится изобретение
Объектом настоящего изобретения является новый способ синтеза полигидроксистильбеновых соединений.
Более конкретно, изобретение относится к способу синтеза ресвератрола и пицеатаннола.
Уровень техники
Полигидроксистильбены представляют собой соединения, которые встречаются в различных растениях и которые привлекли особое внимание, т.к. они проявляют многообразие терапевтических свойств.
Эти производные включают ресвератрол (E-3,5,4'-тригидроксистильбен) и пицеатаннол (E-3,5,3',4'-тетрагидроксистильбен) с формулами:
ресвератрол
пицеатаннол
Ресвератрол и пицеатаннол являются соединениями, принадлежащими к классу полифенолов, которые, как известно, проявляют антиоксидантный эффект, допускающий предотвращение или замедление вредоносного воздействия окислительного стресса.
В терапевтической области ресвератрол числится как антиагрегант тромбоцитов, противовоспалительное или сосудорасширяющее средство или как ингибитор клеточной пролиферации.
Большинство путей, используемых для получения полигидроксистильбенов, требуют защиты фенольных функциональных групп в форме эфирных производных. Защиту наиболее часто получают с помощью метильной, метиленовой, изопропильной или бензильной групп. Для синтеза полигидроксистильбенов требуется, наконец, стадия снятия защиты для того, чтобы освободить фенольные функциональные группы. Стадию снятия эфирной защиты с фенолов обычно легко осуществляют в случае простых производных, таких как анизол, с помощью хлорида алюминия, как в J.Chem.Soc. (1944), 330. Однако эта реакция является сложной в случае, в частности, производных стильбена, благодаря присутствию двойной связи, и в особенности, если молекула имеет активирующие группы (иными словами, электронодонорные группы) в ароматических кольцах молекулы, такие как эфирные группы. Применение сильных кислот, таких как бромистоводородная кислота или хлорид алюминия, широко распространенная и наиболее дешевая из кислот Льюиса, приводит к значительному разложению молекулы во время этих реакций снятия защиты. В более конкретном случае бензиловых эфиров, снятие защиты осуществляют путем гидрогенолиза, который приводит, в конкретном случае стильбеновых производных, к гидрированию двойной связи.
3
3
Для того чтобы преодолеть эти недостатки, в случае этих стильбеновых производных в реакциях O-деметилирования или O-дебензилирования обычно используют трибромид бора, как в WO2003/086414, или трихлорид бора в присутствии тетрабутиламмонийиодида, как в Tetrahedron Lett., 44, 1 (2003), 193-98, и, в конкретном случае изопропильной группы, трихлорид бора в чистом виде, как в Tetrahedron, 59 (2003), 3315-21. Однако BCI, а также BBr являются дорогими реагентами, которые опасно применять в промышленности.
В случае других реагентов, таких как метилмагнийиодид, как в J. Org. Chem., 62, 2 (1997), 417-21, или гидрохлорид пиридина, как в J. Agric. Food Chem., 47, 10 (1999), 3974-77, применяют большие количества реагентов и жесткие условия реакции (высокая температура) для выходов, которые являются обычно весьма средними.
Некоторые авторы используют хлорид алюминия в пиридине в качестве реагента и растворителя для того, чтобы получить ресвератрол при температурах 165-170°C, как в Патенте CN 1663939. Однако, в дополнение к весьма специфическим условиям реакции, этот растворитель является токсичным, и необходимо избегать его применения в промышленности. То же самое относится к реакции Akiyama et al., (конкретно, к реакциям O-дебензилирования), в которой используют хлорид алюминия и N,N-диметиланилин в качестве реагентов и которая описана, например, в J. Med. Chem. (2003), 46 (16), 3547 для синтеза, в частности, ресвератрола и пицеатаннола. Однако ароматический амин является дорогим, высокотоксичным и трудноудалимым, что делает этот способ малоинтересным для промышленности.
Учитывая, что ни одно из решений, описанных выше, не является истинно удовлетворительным с промышленной точки зрения, Компания-Заявитель подыскивала способ, который является более подходящим для снятия защиты с алкоксистильбеновых или аралкоксистильбеновых производных, более конкретно, для цели синтеза ресвератрола и пицеатаннола.
Раскрытие изобретения
Объектом настоящего изобретения является, таким образом, способ синтеза производного (E)-стильбена формулы (I)-(E) или производного (Z)-стильбена формулы (I)-(Z):
в которой:
4
5
6
7
8
9
R представляет собой водород или OH-группу, R, R, R, R, R и R, независимо, представляют собой водород или заместитель, выбранный из:
- галогена;
- нитро-группы;
1
6
- линейной или разветвленной C-C-алкильной группы;
2
6
- линейной или разветвленной C-C-алкенильной группы;
3
10
- C-C-циклоалкильной группы;
- циклоалкилалкильной группы, в которой циклоалкильная и алкильная группы являются такими, как определено выше;
6
14
- моноциклической, бициклической или трициклической C-C-арильной группы;
7
16
- C-C-аралкильной группы;
10
10
1
6
3
10
6
14
7
16
11
11
1
6
3
10
6
16
7
16
12
13
12
13
1
6
3
10
6
14
7
16
- группы C(=O)R, в которой R представляет собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу, C-C-циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы являются такими, как определено выше, моноциклическую, бициклическую или трициклическую C-C-арильные группы, C-C-аралкильную группу, группу OR, в которой R представляет собой водород, линейную или разветвленную C-C-алкильную группу, C-C циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы являются такими, как определено выше, моноциклическую, бициклическую или трициклическую C-C-арильную группу или C-C-аралкильную группу, или группу NRR, в которой R и R, независимо, представляют собой водород, линейную или разветвленную C-C-алкильную группу, C-C циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы являются такими, как определено выше, моноциклическую, бициклическую или трициклическую C-C-арильную группу или C-C-аралкильную группу;
причем все вышеупомянутые алкильные, алкенильные, циклоалкильные, циклоалкилалкильные, арильные или аралкильные радикалы являются незамещенными или замещенными,
путем снятия защиты с соединения формулы (II)-(E) или (II)-(Z):
1
2
3
1
6
7
16
1
4
в которой A представляет собой водород или группу , и R, R, R и  независимо представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу или C-C-аралкильную группу, необязательно, замещенную по арильной части одной или более C-C-алкоксигруппами или галогеновыми группами,
a
b
c
a
b
c
1
4
характеризующийся тем, что снятие защиты осуществляют путем применения галогенида алюминия и третичного амина формулы NRRR, где R, R и R, независимо, представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу.
По предпочтительному объекту изобретение также относится к способу синтеза производного (E)-стильбена формулы (I):
(I),
в которой R представляет собой водород или OH-группу,
путем снятия защиты с соединения формулы (II):
(II),
1
2
3
1
6
7
16
1
4
в которой A представляет собой водород или группу , и R, R, R и  независимо представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу или C-C-аралкильную группу, необязательно, замещенную по арильной части одной или более C-C-алкоксигруппой или галогеновой группой,
a
b
c
a
b
c
1
4
характеризующийся тем, что снятие защиты осуществляют путем применения галогенида алюминия и третичного амина формулы NRRR, в котором R, R и R, независимо, представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу.
1
6
В настоящем описании подразумевают, что термин “линейная или разветвленная C-C-алкильная группа” означает, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную или гексильную группу.
Галогеновый радикал означает Cl, Br, F или I.
1
4
Подразумевают, что термин “линейная или разветвленная C-C алкильная группа” означает, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группу.
2
6
Подразумевают, что термин "линейная или разветвленная C-C-алкенильная группа" означает, например, этенильную или винильную, пропенильную или аллильную, 1-пропенильную, н-бутенильную, изобутенильную, 3-метилбут-2-енильную, н-пентенильную или гексенильную группу.
1
4
Термин “C-C-алкоксигруппа” обозначает, например, метокси-, этокси-, пропокси- или бутоксигруппу.
3
10
Подразумевают, что термин “C-C-циклоалкильная группа” означает, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.
Подразумевают, что термин “циклоалкилалкильная группа” означает, например, циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную, циклогексилметильную, циклогептилметильную, циклопропилэтильную или циклогексилэтильную группу.
6
14
Подразумевают, что термин “моноциклическая, бициклическая или трициклическая C-C-арильная группа” означает, например, фенильную, нафтильную, инденильную или антраценильную группу.
7
16
Подразумевают, что термин “C-C-аралкильная группа” означает, например, бензильную, 1-фенилэтильную, нафталенилметильную или 1-нафталенилэтильную группу.
1
2
3
1
3
1
4
1
2
3
4
5
6
7
3
9
Способ изобретения распространяется, в частности, на применение соединений формулы (II)-(E) или (II)-(Z), где R R, R и , независимо, представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу или бензильную группу, необязательно, замещенную по фенильной части одной или более C-C-алкоксигруппами и, в особенности, к применению соединений формулы (II)-(E) или (II)-(Z), где R, R, R и , независимо, представляют собой метильную группу или бензильную группу, a R, R, R, R, R и R являются такими, как определено выше.
1
2
3
1
3
1
4
1
2
3
По предпочтительному объекту, способ изобретения распространяется на применение соединений формулы (II), где R, R, R и , независимо, представляют собой линейную или разветвленную C-C-алкильную группу или бензильную группу, необязательно, замещенную по фенильной части одной или более C-C-алкоксигруппами, и, в особенности, к применению соединений формулы (II), где R, R, R и , независимо, представляют собой метильную группу или бензильную группу.
В настоящем изобретении применяют галогенид алюминия, который может быть выбран из хлорида алюминия, бромида алюминия и иодида алюминия, причем хлорид алюминия является предпочтительным.
По предпочтительному объекту изобретения применяют третичный амин, который может быть выбран из триэтиламина, трипропиламина, трибутиламина, N,N-диметилэтиламина, N,N-диэтилметиламина и N,N-диметилбутиламина, причем триэтиламин является предпочтительным.
Молярное соотношение реагентов галогенид алюминия:третичный амин, используемое в способе по изобретению, можно варьировать между 1:1 и 1:4, предпочтительно между 1:1 и 1:2 и в особенности между 1:1,5 и 1:1,6.
Обычно применяют 1-10 мольных эквивалентов галогенида алюминия и 1-20 мольных эквивалентов третичного амина на эфирную группу, подлежащую снятию в соединениях формулы (II)-(E), (II)-(Z) или (II), предпочтительно 1-4 мольных эквивалента галогенида алюминия и 1-6 мольных эквивалентов третичного амина на эфирную группу, подлежащую снятию, и в особенности, 2-2,2 мольных эквивалента галогенида алюминия и 3-3,5 мольных эквивалента третичного амина на эфирную группу, подлежащую снятию.
В соответствии с изобретением способ по изобретению может быть осуществлен без растворителя или с использованием растворителей, не содержащих гидроксильных групп и не содержащих кислородных атомов. Предпочтительно используют растворитель или смесь растворителей. Более конкретно, в качестве примеров растворителей, подходящих для настоящего изобретения, можно упомянуть галогенированные алифатические углеводороды или галогенированные или негалогенированные ароматические углеводороды. Более конкретно, в качестве примеров галогенированных алифатических углеводородов можно упомянуть дихлорометан или 1,2-дихлороэтан.
Более конкретно, в качестве примеров галогенированных или негалогенированных ароматических углеводородов можно упомянуть толуол или хлорбензол.
Предпочтительными растворителями являются толуол и хлорбензол, в частности хлорбензол.
Согласно первой альтернативной форме изобретения нет никаких ограничений по использованию галогенида алюминия и третичного амина. Галогенид алюминия и третичный амин можно вводить в любом порядке.
Согласно предпочтительному воплощению изобретения галогенид алюминия прибавляют к третичному амину, а затем вводят соединения формулы (II)-(E), (II)-(Z) или (II).
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения соединения формулы (II)-(E), (II)-(Z) или (II) прибавляют к третичному амину, а затем вводят галогенид алюминия.
Согласно второй альтернативной форме изобретения предварительно получают комплекс галогенид алюминия/третичный амин и его, необязательно, выделяют перед введением соединения формулы (II)-(E), (II)-(Z) или (II). Предпочтительно проводят реакцию галогенида алюминия и третичного амина при температуре между 50°C-60°C в течение 1-4 ч, необязательно, в растворителе, таком как описанный выше.
Температура, при которой осуществляют способ изобретения, составляет обычно между 50°C и 120°C. Предпочтительно используют диапазон температур между 80°C и 100°C.
Время реакции можно варьировать в соответствии с условиями реакции, в частности температурой, и составляющими. Анализ реакционной среды с помощью ВЭЖХ позволяет подтвердить исчезновение соединений формулы (II)-(E), (II)-(Z) или (II).
Соединения формулы (II)-(E), (II)-(Z) или (II) могут быть получены с помощью способов, известных на существующем уровне техники, например в EP 1466884, WO 2003/086414 и US 2004/0015020.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение и не имеют ограничивающего характера.
Осуществление изобретения
Пример 1
56,2 г триэтиламина (555,4 ммоль) вводят в 20 мл хлорбензола в трехгорлой круглодонной колбе. Используют атмосферу азота, реакционную среду охлаждают до 0-5°C и прибавляют 45 г безводного хлорида алюминия (337,5 ммоль) мелкими порциями на протяжении 30 мин. Среду выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин при перемешивании, а затем доводят до 60°C, причем эту температуру поддерживают в течение 1 ч. Затем в течение 1 ч добавляют 10 г (E)-3,5,4'-триметоксистильбена (37 ммоль), растворенного в 20 мл хлорбензола. Смесь выдерживают при 60°C при перемешивании в течение 4 ч, а затем при 80°C в течение 4 ч. Ее доводят обратно до комнатной температуры, проводят разделение путем отстаивания и верхнюю хлорбензольную фазу отделяют. Нижнюю фазу медленно прибавляют к 100 г смеси лед/вода (50/50). Среду выдерживают при перемешивании в течение 1 ч и экстрагируют несколько раз этилацетатом.
Объединенные органические фазы промывают водой и концентрируют с образованием 7,6 г (E)-ресвератрола, т.е. с выходом сырого продукта 90%. Сырой продукт растворяют в этаноле при 60°C и ресвератрол осаждают путем прибавления воды для того, чтобы получить 6 г осадка, показывающего точку плавления 262-264°C.
13
Протонные и C спектры ЯМР согласуются со структурой (E)-ресвератрола.
Пример 2
4,5 г безводного хлорида алюминия (33,7 ммоль) вводят в атмосфере азота при комнатной температуре и при перемешивании в 10,37 г трибутиламина (56 ммоль) в трехгорлой круглодонной колбе. Среду доводят до 60°C и выдерживают на этом уровне в течение 4 ч. Затем вводят 1 г (E)-3,5,4'-триметоксистильбена (3,7 ммоль) и реакционную среду доводят до 80°C в течение 2 ч и до 100°C в течение 2 ч. Ее доводят обратно до комнатной температуры, а затем прибавляют 10 г смеси вода/лед (50/50). Ее выдерживают при 0-5°C при перемешивании в течение 3 ч и экстрагируют 4-5 раз 10 мл метилэтилкетона. Объединенные органические фазы промывают 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, а затем 10 мл воды. После концентрирования органической фазы количественное определение с помощью ВЭЖХ (внешняя калибровка) дает выход (E)-ресвератрола 75%.
Пример 3
4 мл хлорбензола и 6 г триэтиламина (59,3 ммоль) вводят в трехгорлую круглодонную колбу. Используют атмосферу азота, реакционную среду охлаждают до 0-5°C и 4,9 г безводного хлорида алюминия (36,7 ммоль) вводят мелкими порциями при этой температуре. Среду доводят до 50°C и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, а затем 2 г (E)-3,5,4'-трибензилоксистильбена (4 ммоль), растворенного в 5 мл хлорбензола, прибавляют в течение 1 ч при этой температуре. Эту температуру поддерживают в течение 4 ч и затем в течение 4 ч поддерживают температуру 80°C. Среду доводят обратно до комнатной температуры, проводят разделение путем отстаивания, тяжелую фазу отделяют и выливают на 20 мл смеси лед/вода (50/50). Среду выдерживают при перемешивании в течение 2 ч и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой и затем концентрируют с образованием 0,93 г сырого (E)-ресвератрола, т.е. практически с количественным выходом по отношению к исходному трибензилресвератролу.
Пример 4
4,5 мл хлорбензола и 15,7 г триэтиламина (155,1 ммоль; 21 мол. экв.) вводят в трехгорлую круглодонную колбу. Используют атмосферу азота, реакционную среду охлаждают до 0-5°C и 12,8 г безводного хлорида алюминия (95 ммоль; 13 мол. экв.) прибавляют в течение 30 мин. Среду доводят до 60°C в течение 1 ч. При этой температуре в течение 1 ч вводят 2,2 г тетраметилпицеатаннола (7,3 ммоль), растворенного в 4,5 мл хлорбензола, и реакционную среду выдерживают при этой температуре в течение 4 ч, а затем при 80°C в течение 4 ч. Ее доводят обратно до комнатной температуры, проводят разделение путем отстаивания, тяжелую фазу отделяют и гидролизуют путем выливания по каплям на 40 г смеси вода/лед (50/50). Смесь выдерживают при перемешивании при этой температуре в течение 1 ч 30 мин. Среду экстрагируют 4 раза по 25 мл метилэтилкетона и органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. 1,62 г сырого (E)-пицеатаннола выделяют в форме коричневого твердого вещества.
Продукт очищают из смеси (5/95) метанол/вода для того, чтобы получить пицеатаннол, показывающий точку плавления 233-234°C.
13
Протонные и C спектры ЯМР согласуются со структурой (E)- пицеатаннола.
Пример 5
5 г (E)-3,5,4'-триметоксистильбена (18,5 ммоль) вводят в 20 г триэтиламина (197,6 ммоль) в трехгорлой круглодонной колбе объемом 100 мл. Смесь нагревают до 50°C в атмосфере азота и 16 г безводного хлорида алюминия (120 ммоль) прибавляют мелкими порциями в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную среду затем доводят до 80°C в течение 2 ч, а затем до 100°C в течение 2 ч. Ее охлаждают до приблизительно 75°C, медленно прибавляют 10 мл безводного этанола, а затем при этой температуре 75°C прибавляют 50 мл воды в течение 30 мин. Реакционную среду затем охлаждают до комнатной температуры, при которой ее выдерживают в течение 3 ч, и среду экстрагируют 1 раз 35 мл и 3 раза 30 мл метилэтилкетона. Объединенные органические фазы промывают 30 мл воды, затем 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл воды. После концентрирования органических фаз прибавляют 15 мл абсолютного этанола, смесь нагревают с обратным холодильником, а затем прибавляют 46 г воды в течение приблизительно 1 ч также при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 9 г смеси вода/этанол (80/20 по массе).
После высушивания при 40°C в вакууме в течение 24 ч получают 3,1 г (E)-ресвератрола, т.е. выход 73,4%.
Анализы методами ВЭЖХ и ЯМР согласуются со структурой (E)-ресвератрола.
Пример 6
3
5,6 г триэтиламина (55,5 ммоль) вводят в 4 мл метиленхлорида. Среду охлаждают до 0-5°C и 4,5 г безводного хлорида алюминия (33,5 ммоль) прибавляют мелкими порциями в течение 15 мин при перемешивании и в атмосфере азота. Реакционную среду затем доводят до 50°C в течение 4 ч. Ее охлаждают, и растворитель, и избыток амина концентрируют при комнатной температуре для того, чтобы получить приблизительно 8,5 г слегка дымящего розоватого твердого вещества, образованного комплексом AICI/триэтиламин. К твердому веществу прибавляют 2 мл хлорбензола и смесь доводят до 60°C. При этой температуре в течение одного часа прибавляют 1 г 3,5,4'-триметоксистильбена (3,7 ммоль), растворенного в 2 мл хлорбензола. Смесь выдерживают при 60°C в течение 4 ч, а затем при 80°C в течение 2 ч. Реакционную среду доводят обратно до комнатной температуры, а затем гидролизуют путем прибавления 10 г смеси вода/лед (50/50). Выдерживают температуру 0-5°C в течение 1 ч и среду экстрагируют несколько раз этилацетатом. После концентрирования органической фазы полученный осадок промывают 6 мл хлорбензола и высушивают в вакууме с образованием 0,6 г сырого (E)-ресвератрола.