Эволокумаб и регрессия атеросклеротического поражения по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий

Эволокумаб и регрессия атеросклеротического поражения по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования коронарных артерий

Ю.А. Карпов

Обсуждаются проблемы лечения атеросклероза, новые концепции максимального снижения уровня холестерина ли-попротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), опыт применения статинов, новые мишени в снижении уровня ХС ЛПНП, а именно возможность ингибирования пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (Р^К9). Основное внимание уделено новому классу гиполипидемических препаратов-ингибиторов PCSK9 и его представителю эволо-кумабу, который является моноклональными человеческими антителами к PCSK9. Подробно рассмотрены результаты клинического исследования 01_А00\\, позволяющие доказать преимущества эволокумаба в сравнении со статинами при лечении атеросклеротического поражения коронарных артерий, а также демонстрирующие эффективность и безопасность достижения значительно более низких уровней ХС ЛПНП.

Ключевые слова: атеросклероз, лечение, целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности, статины, ингибиторы PCSK9, эволокумаб.

Одним из самых эффективных классов препаратов, используемых для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, являются статины [1-4]. Указанные препараты представляют собой ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэн-зим А-редуктаза), применение которых не только сопровождается значительным снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), основного атерогенного липопротеида, но и обеспечивает профилактику развития и торможение прогрессирования атеро-склеротических бляшек и улучшение прогноза пациентов с заболеваниями, связанными с атеросклерозом, такими как острые и хронические формы ишемической болезни сердца (ИБС), ишемический инсульт, сахарный диабет и др. Следует отметить, что в крупномасштабных клинических исследованиях, а в последующем и в метаанализе была установлена прямая связь между степенью снижения уровня ХС ЛПНП и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [1, 2, 5]. В метаанализе 26 исследований, которые включали более 170 тыс. больных, получавших ста-тины, было выявлено, что снижение риска сосудистых событий прямо пропорционально степени снижения уровня ХС ЛПНП. Так, снижение уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождалось уменьшением общей смертности на 10% и риска сердечно-сосудистых осложнений - на 22% [2].

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: yuri_karpov@inbox.ru

Концепция о необходимости большего снижения уровня ХС ЛПНП была подтверждена и результатами работ с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) коронарных артерий, в которых более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП на фоне приема статинов ассоциировалось не только с отсутствием про-грессирования атеросклеротического процесса, но и с его регрессией [6, 7]. В частности, в исследовании REVERSAL, в котором больные ИБС были рандомизированы в группы правастатина 40 мг/сут либо аторвастатина 80 мг/сут, средний уровень ЛПНП снизился с 3,88 до 2,85 и 2,05 ммоль/л соответственно [6]. Средний объем атеромы по данным ВСУЗИ за 18 мес лечения у получавших правастатин увеличился на 5,4% по сравнению с исходными значениями, а в группе аторвастатина достоверно не изменился. Динамика изменения объема атеромы достоверно различалась между группами (p = 0,02), однако регрессии объема бляшки отмечено не было.

В клиническом исследовании ASTEROID 507 больных ИБС в течение 2 лет получали розувастатин 40 мг/сут либо плацебо. В группе активной терапии средний уровень ХС ЛПНП снизился на 53,2%: со 130,4 мг/дл (3,39 ммоль/л) до 60,8 мг/дл (1,58 ммоль/л), что сопровождалось уменьшением средней величины стеноза с 35,7 до 34,5% диаметра сосуда по данным количественной коронароангиографии и уменьшением объема атеромы на 14,7% по данным ВСУЗИ [7]. В этом исследовании впервые была доказана регрессия атеросклеротического процесса в виде уменьшения объема атеромы. При анализе результатов ASTEROID была

выявлена значимая корреляция между показателями ХС ЛПНП и динамикой изменения параметров проходимости сосуда.

Приведенные данные наряду с результатами других исследований послужили основанием для использования нового целевого уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л при лечении пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, включая больных ИБС, в соответствии с европейскими рекомендациями или использования высокоинтенсивной терапии статинами (аторвастатин и розувастатин в максимальных дозах) в соответствии с американскими рекомендациями [8, 9]. Однако уже в этот период имелись доказательства эффективности и безопасности еще более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП. В исследование JUPITER было включено 17 092 пациента старше 50 лет (мужчины) и старше 60 лет (женщины) без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета, у которых имел место уровень ХС ЛПНП менее 3,36 ммоль/л, но повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) - 2 мг/л и более. Больных рандомизировали в группы розувастатина 20 мг/сут или плацебо [10]. В группе статинотерапии наблюдалось снижение уровня ХС ЛПНП на 50% и вч-СРБ - на 37%, а частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, любая реваску-ляризация, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) уменьшилась на 44% в сравнении с группой плацебо. В этом исследовании средний уровень ХС ЛПНП на фоне терапии розувастатином составлял 1,43 ммоль/л.

В настоящее время не существует указаний на какой-либо "нижний предел" уровня ХС ЛПНП, после которого дальнейшее снижение риска связанных с атеросклерозом осложнений прекратится. В недавно проведенном мета-анализе наибольшее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений отмечалось в подгруппе пациентов, у которых был достигнут уровень ХС ЛПНП менее 50 мг/дл (1,30 ммоль/л) [11]. Эти данные обосновывают необходимость поиска новых возможностей для еще более выраженного снижения уровня ХС ЛПНП, что должно сопровождаться дополнительными преимуществами в улучшении прогноза пациентов с заболеваниями, связанными с атеросклерозом. Результаты крупного международного исследования IMPROVE-IT, завершившегося в 2015 г., подтвердили правильность этого направления. В исследовании изучали влияние на прогноз более агрессивного снижения уровня ХС ЛПНП по сравнению с ранее рекомендованным целевым уровнем 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) у больных с острым коронарным синдромом [12]. В исследование было включено более 18 тыс. больных в первые 10 дней после развития острого коронарного синдрома. Пациентов рандомизировали в группу монотерапии статинами (сим-вастатин 40-80 мг) и группу комбинированной терапии (симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг). В группе моноте-

рапии уровень ХС ЛПНП снизился в среднем с 93,8 мг/дл (2,44 ммоль/л) до 69,5 мг/дл (1,81 ммоль/л), а в группе комбинированной терапии - с 93,8 мг/дл (2,44 ммоль) до 53,7 мг/дл (1,39 ммоль/л). Частота комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт, коронарная реваскуляри-зация) в группе комбинированной терапии была на 6,4% ниже, чем в группе монотерапии (32,7 против 34,7%). В этом исследовании впервые было установлено, что более значительное снижение уровня ХС ЛПНП по сравнению с целевым уровнем, указанным в рекомендациях, сопровождается большим снижением риска осложнений и, что не менее важно, является безопасным. Представляют интерес также результаты недавно проведенного метаанализа трех исследований с оценкой динамики размера и объема атеромы по данным ВСУЗИ коронарных артерий на фоне статинотерапии различной интенсивности или в сравнении с плацебо - REVERSAL, ASTEROID и SATURN [13]. Оказалось, что у женщин на фоне высокоинтенсивной статино-терапии отмечалась более выраженная степень регрессии коронарных атером в сравнении с мужчинами, что, скорее всего, было связано с более выраженным снижением уровня ХС ЛПНП. Эти данные еще раз подтверждают клиническую значимость более жесткого контроля уровня ХС ЛПНП.

Новая мишень в контроле

атерогенных липопротеидов

Еще одним направлением является использование новых мишеней в снижении уровня ХС ЛПНП. В этом плане особое внимание привлекает возможность ингибирова-ния пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексиново-го типа 9 (PCSK9). Этот белок (сериновая протеиназа), который секретируется гепатоцитами и связывается с ЛПНП-рецепторами, приводя в последующем к их лизосо-мальной деградации, является наиболее перспективной новой целью в дополнительном снижении уровня ХС ЛПНП [14]. Оказалось, что у индивидуумов, у которых имеется мутация, сопровождающаяся потерей функции гена PCSK9, отмечается меньшая лизосомальная деградация ЛПНП-ре-цепторов, большая поверхность экспрессии ЛПНП-рецеп-торов, более низкая концентрация ХС ЛПНП в плазме и низкий сердечно-сосудистый риск на протяжении жизни. И наоборот, мутации, приводящие к функциональному усилению PCSK9, ассоциируются с аутосомно-доминантными формами семейной гиперхолестеринемии.

Эволокумаб относится к новому классу гиполипидеми-ческих препаратов-ингибиторов PCSK9. Эволокумаб представляет собой моноклональные человеческие антитела к PCSK9, при системном введении препарат эффективно инактивирует фермент, предотвращая его связывание с ЛПНП-рецепторами, удлиняет время функционирования ЛПНП-рецепторов, способствует увеличению захвата ХС ЛПНП гепатоцитами. Обладая длительным периодом

Площадь атеросклеротических бляшек рассчитывали как площадь между двумя основными контурами. Для каждого пациента рассчитывали два показателя, отражающих объем атеросклеротических бляшек 1) ООА - доля объема внутри ВЭМ, которая занята атеросклеротической бляшкой:

ООА =

£

х 100:

АОА

£

2) АОА - сумма площадей бляшек для каждого поперечного среза в пределах сегмента, нормализованная по медиане количества изображений во всей когорте с целью поправки на гетерогенность длины сегмента среди пациентов:

2

'нормализованный

Количество изображений за 1 обратный проход катетера

х Медиана количества изображений для когорты

Рис. 1. Анализ изображений, полученных в ходе ВСУЗИ коронарных артерий. АОА -абсолютный объем атеромы, ВЭМ - внешняя эластичная мембрана.

Контур ВЭМ Контур просвета сосуда

действия, эволокумаб сохраняет терапевтический уровень в течение 2 нед после подкожного введения в дозе 140 мг и в течение 1 мес - при дозе 420 мг. В исследованиях II-III фазы у пациентов с гиперхолестеринемией и сердечно-сосудистым риском разной степени эволокумаб снижал уровень ХС ЛПНП на 50-75% в сравнении с плацебо [15, 16]. Высокая эффективность препарата как в монотерапии, так и, особенно, в комбинации со статинами, которые, в свою очередь, приводят к увеличению экспрессии PCSK9, открывает новые возможности в предупреждении прогрес-сирования атеросклероза и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений [16, 17]. В 2015 г. первые ингибиторы PCSK9 (эволокумаб и алирокумаб) были зарегистрированы в Европе и США, а затем и в Российской Федерации для лечения гиперхолестеринемии у пациентов с непереносимостью статинов, семейными формами заболевания, а также при невозможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП на фоне статинотерапии у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском.

Вместе с тем отсутствовали данные о влиянии такой терапии на изменения атером в коронарных артериях и о значимости влияния снижения уровня атерогенных фракций ХС на клиническое течение атеросклеротической болезни. Целью исследования GLAGOV (Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound) явилась проверка гипотезы о том, что снижение уровня ХС ЛПНП при применении эволокума-ба в дозе 420 мг подкожно 1 раз в месяц в течение 78 нед приведет к значительно более выраженному уменьшению относительного объема атеросклеротической бляшки, или атеромы (ООА) от его исходных значений в сравнении с плацебо у пациентов, получающих базисную терапию статинами [18]. Исследование GLAGOV было запланировано как международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое III фазы продолжительностью 78 нед. Критерии включения в исследование: лица обоего пола старше 18 лет; клинические показания для проведения ангиографии коронарных сосудов в связи с признаками ИБС; уровень ХС ЛПНП в течение 4 нед

от скрининга к концу периода стабилизации уровня липи-дов >2,07 ммоль/л или >1,56, но <2,07 ммоль/л при наличии таких крупных факторов риска (необходимо наличие по крайней мере одного фактора), как атеросклероз других сосудов помимо коронарных; наличие в анамнезе документально подтвержденных ИМ или госпитализации по причине нестабильной стенокардии в последние 2 года или наличие в анамнезе документально подтвержденного сахарного диабета 2-го типа; либо наличие по крайней мере трех из малых факторов риска: возраст >50 лет у мужчин, >55 лет у женщин; артериальная гипертония - артериальное давление >140/90 мм рт. ст. или текущая антигипертензивная терапия; низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности (мужчины: <1,04 ммоль/л, женщины: <1,30 ммоль/л); наличие в семейном анамнезе случаев ИБС в раннем возрасте (<55 лет для мужчин или <65 лет для женщин) у родственников первой линии; уровень вч-СРБ >2,0 мг/л; курение на данный момент.

Основным методом оценки эффективности снижения уровня ХС ЛПНП при помощи эволокумаба было выбрано ВСУЗИ коронарных артерий, которое проводили при включении в исследование и через 78 нед терапии. Этот метод является одним из наиболее точных в оценке размеров (объема) атеросклеротической бляшки (атеромы) и их динамики в ходе гиполипидемической терапии, имеет доказанные преимущества по сравнению с методом количественной коронарной ангиографии [19, 20]. На рис. 1 приведен пример расчета основных показателей ВСУЗИ, которые использовались в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности эволокумаба.

В качестве первичной конечной точки эффективности была выбрана номинальная величина (численное выражение параметра) изменения ООА к 78-й неделе по сравнению с исходным показателем по данным ВСУЗИ коронарных артерий.

В качестве вторичных конечных точек эффективности были установлены номинальная величина (численное выражение параметра) изменения абсолютного объема атеромы (АОА) к 78-й неделе по сравнению с исходным по-

Q с о и

VO <

0,2

0

"0,2

^ -0,4

л

ц о 5 -0,6

2

О О -0,8

X ^

о g -1,0

S

5 -1,2

-1,4

-1,6

"1,8

Количество пациентов Плацебо 484 Эволокумаб 484

2,41 ммоль/л

0,95 ммоль/л; -59,8%

_1_

_L

_L

_L_

_L

_L_

_L

_L_

_L

_L_

_L

_L_

_L

_L_

_L_

_L_

_L_

_L_

J

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80

Срок наблюдения, нед

446 456

441

452

447 444

441 449

425 418

426 434

Монотерапия статинами

Статины + эволокумаб

Рис. 2. Среднее абсолютное изменение уровня ХС ЛПНП

казателем по данным ВСУЗИ коронарных артерий; доля пациентов, у которых наблюдалось любое снижение показателя ООА по сравнению с исходным, и доля пациентов, у которых наблюдалось любое снижение АОА по сравнению с исходным.

Кроме того, наряду с изменением липидных показателей учитывалась частота клинических событий - смерть от любой причины, смерть от сердечно-сосудистого события, ИМ, госпитализация по причине нестабильной стенокардии, коронарная реваскуляризация, инсульт, транзиторная ишемическая атака, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью в период исследования.

В соответствии с критериями включения/исключения были включены и получили лечение 968 пациентов с ИБС (средний возраст 59,8 года; 27,8% женщин; средний уровень ХС ЛПНП при включении 2,39 ммоль/л, средний уровень вч-СРБ 1,6 мг/л) в 197 центрах, участвующих в исследовании. Во время рандомизации 58,9% пациентов получали высокоинтенсивную и 39,4% - умеренно интенсивную терапию статинами; не принимали статины 1,4% пациентов. В группы эволокумаба и плацебо было рандомизи-ровано по 484 пациента. У 87,6% пациентов ВСУЗИ коронарных артерий было проведено как исходно, так и в конце исследования; завершили исследование 846 пациентов из

числа включенных (по 423 пациента в группах эволокумаба и плацебо). По всем исходным показателям обе группы были сопоставимы, статистических различий не было. 0,5

0,05

<

о о

аз

ш 2

-0,5

-1,0

-1,5

Монотерапия статинами Статины + эволокумаб

Рис. 3. Первичная конечная точка: изменение ООА к 78-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Различие между группами: -1,0% (-1,8 ... -0,64%; р < 0,001). (По [18].) Здесь и на рис. 5: данные представлены в виде среднего значения, рассчитанного по методу наименьших квадратов (95% ДИ). Различия по сравнению с исходным уровнем: * - недостоверно; ** - р < 0,001.

(а) # 100 г

б О

э

и: <§

5

0)

X

0} Э

л х ш

2 >.

О

СО

£

I

о

2 ш

СВ

Л X

си

2 >.

и

3 Л

Монотерапия статинами Статины + эволокумаб

Монотерапия статинами Статины + эволокумаб

Рис. 4. Вторичная конечная точка: доля пациентов (95% ДИ), у которых наблюдалась регрессия по ООА (а) и АОА (б). (По [18]. Здесь и на рис. 6: р < 0,001 между группами монотерапии статинами и терапии статинами + эволокумаб.

Изменения уровня ХС ЛПНП за период исследования в обеих группах представлены на рис. 2. Добавление эволокумаба в дозе 420 мг 1 раз в месяц на протяжении 18 мес у получающих статины больных ИБС, имеющих показания к чрескожному коронарному вмешательству, сопровождалось снижением уровня ХС ЛПНП в среднем до 0,95 ммоль/л, или на 59,8% от исходного (р < 0,001). В группе монотерапии статинами (статин + плацебо) средний уровень ХС ЛПНП повысился с 2,39 до 2,41 ммоль/л. Таким образом, абсолютная разница по среднему достиг-

2,0 г

2 2

I

си

<и 2 (Ч

"2,0

-4,0

-6,0

-8,0

-10,0

Монотерапия статинами Статины + эволокумаб

Рис. 5. Вторичная конечная точка: изменение АОА к 78-й неделе по сравнению с исходным. Различие между группами: -4,9 мм3

нутому уровню ХС ЛПНП между группами лечения составила 1,46 ммоль/л. Следует отметить, что липидоснижающий эффект эволокумаба на протяжении всего исследования оставался стабильным.

Изменения показателей ВСУЗИ, которые были выбраны в качестве первичной конечной точки эффективности, представлены на рис. 3. Показатель ООА не изменился в группе статин + плацебо (0,05%; р = 0,78 по сравнению с исходным) и уменьшился на 0,95% в группе статин + эволокумаб (р < 0,001 по сравнению с исходным; различие между группами 1,0%). Таким образом, было доказано, что длительное применение эволокумаба сопровождается регрессией атеромы. Это было подтверждено и при анализе вторичных конечных точек (рис. 4 и 5). У большего числа пациентов, получавших эволокумаб, отмечалась регрессия ООА (64,3 против 47,3%; р < 0,001) и регрессия АОА (61,5 против 48,9%; р < 0,001). Следует отметить, что, несмотря на значительное снижение уровня ХС ЛПНП, регрессия атером имела место только у 2/3 пациентов. С одной стороны, это может быть связано с относительно небольшой продолжительностью исследования - 18 мес, тогда как другие подобные исследования продолжались 24 мес, и соответственно, можно рассчитывать на увеличение эффективности при более длительном лечении. С другой стороны, это может быть следствием действия на развитие атеросклероза других, еще не изученных факторов.

Вторичный показатель эффективности АОА не изменился в группе статин + плацебо (-0,9 мм3; р = 0,45 по сравнению с исходным) и уменьшился на 5,8 мм3 в группе статин + эволокумаб (р < 0,001 по сравнению с исходным; различие между группами -4,9 мм3; р < 0,001).

é о

03

CD 2

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-0,35

é О

к с; \о

2

ш s х

<13

3 .0 х ш

s

>.

и

<0

§ CI

Монотерапия статинами Статины + эволокумаб

Монотерапия статинами Статины + эволокумаб

Рис. 6. Подгруппа поискового анализа: изменение ООА

1,0

с;

О 2 s

с[ о

s

с;

О X

m о

Q.

>-

03 2 m

0,5

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5 -

\

1,70 ммоль/л

\

0,39 ммоль/л; -58,3%

16

24

32

40

48

56

64

72

80

88

Срок наблюдения, нед

Монотерапия статинами

Статины + эволокумаб

Рис. 7. Подгруппа поискового анализа: изменение уровня ХС ЛПНП у 144 пациентов с исходным его уровнем <1,81 ммоль/л при монотерапии статинами

При поисковом post hoc анализе была выделена группа из 144 пациентов, у которых исходный уровень ХС ЛПНП был менее 1,81 ммоль/л. У этих пациентов терапия эволокумабом также сопровождалась положительными

изменениями ООА и АОА, причем у достоверно большего количества пациентов отмечалась регрессия атероскле-ротической бляшки в коронарных артериях (рис. 6). Эти результаты свидетельствуют о значительном антиате-

Подтвержденные сердечно-сосудистые события*

Событие Плацебо

Летальный исход 4

Нефатальный ИМ 14

Нефатальный инсульт 3

Госпитализация по причине нестабильной стенокардии 4

Коронарная реваскуляризация 66

Первое тяжелое нежелательное сердечно-сосудистое событие 74

* В общее число событий со стороны сердечно-сосудистой системы было включено 2 события, случившихся в период между последним запланированным визитом и окончанием периода оценки безопасности. ** Для анализа безопасности использовали данные по всем пациентам, получившим как минимум 1 дозу препарата (п = 968).

росклеротическом действии эволокумаба, в том числе у пациентов с уровнями ХС ЛПНП, которые сегодня указываются в качестве целевых (<1,8 ммоль/л) в международных клинических рекомендациях [1, 22]. На рис. 7 представлена динамика уровня ХС ЛПНП в группе пациентов с исходным его уровнем (до начала лечения эволокумабом) менее 1,81 ммоль/л. Обращает на себя внимание, что у пациентов группы эволокумаба средний уровень ХС ЛПНП на фоне лечения составил 0,62 ммоль/л. Как показало исследование, достижение таких низких уровней ХС ЛПНП было безопасным (была продемонстрирована одинаковая переносимость, включая лабораторные данные и нейро-когнитивные события, лечения в группе эволокумаба и плацебо) и сопровождалось в численном выражении явным уменьшением количества клинических событий (таблица). Это исследование по количеству включенных пациентов и длительности наблюдения не было предназначено для оценки достоверности динамики риска осложнений атеро-склеротической болезни. В настоящее время уже известны результаты специально организованного исследования FOURIER по оценке влияния эволокумаба на клинические исходы у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, получающих базовую терапию статинами, в котором значительное снижение уровня ХС ЛПНП привело к достоверному уменьшению сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом [23].

Заключение

Результаты исследования GLAGOV имеют огромное научное и клиническое значение. Впервые было установлено, что подкожное введение эволокумаба в дозе 420 мг 1 раз в месяц в течение 78 нед пациентам с ангиографически доказанным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, получающим статинотерапию в рекомендуемых дозах, в сравнении с плацебо приводит к более значительному снижению уровня ХС ЛПНП и уменьшению объема атеромы в процентном выражении. Принципиально

важным является тот факт, что были продемонстрированы эффективность и безопасность достижения значительно более низких уровней ХС ЛПНП. Полученные данные найдут отражение в будущих рекомендациях по ведению пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском, что будет способствовать дальнейшему снижению заболеваемости и смертности от заболеваний, связанных с атеросклерозом.

Список литературы

1. Catapano A.L., Graham I., DeBacker G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozo-glu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamora-no J.L.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058.

2. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Emberson J., Holland L.E., Reith C., Bhala N., Peto R., Barnes E.H., Keech A., Simes J., Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670-1681.

3. Brugts J.J., Yetgin T., Hoeks S.E., Gotto A.M., Shepherd J., Westendorp R.G., de Craen A.J., Knopp R.H., Nakamura H., Ridker P., van Domburg R., Deckers J.W. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376.

4. Mills E.J., Rachlis B., Wu P., Devereaux P.J., Arora P., Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52(22): 1769-1781.

5. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D., Shear C., Barter P., Fruchart J.C., Gotto A.M., Greten H., Kastelein J.J., Shepherd J., Wenger N.K.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352(14): 1425-1435.

6. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., Brown B.G., Ganz P., Vogel R.A., Crowe T., Howard G., Cooper C.J., Brodie B., Grines C.L., DeMaria A.N.; REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071-1080.

7. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J.S., Ballan-tyne C.M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J.C., Tardif J.C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E.M.; ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295(13): 1556-1565.

8. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation; Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R., Wiklund O., Agewall S., Alegria E., Chapman M.J., Durrington P., Erdine S., Halcox J., Hobbs R., Kjekshus J., Filardi P.P., Riccardi G., Storey R.F., Wood D.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32(14): 1769-1818.

9. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., Bairey Merz C.N., Blum C.B., Eckel R.H., Goldberg A.C., Gordon D., Levy D., LloydJones D.M., McBride P., Schwartz J.S., Shero S.T., Smith S.C. Jr., Watson K., Wilson P.W., Eddleman K.M., Jarrett N.M., LaBresh K., Nevo L., Wnek J., Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., Boz-kurt B., Brindis R.G., Curtis L.H., DeMets D., Hochman J.S.,

Kovacs R.J., Ohman E.M., Pressler S.J., Sellke F.W., Shen W.K., Smith S.C. Jr., Tomaselli G.F.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25 Suppl. 2): S1-S45.

10. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A., Genest J., Gotto A.M. Jr., Kastelein J.J., Koenig W., Libby P., Lorenzatti A.J., MacFadyen J.G., Nordestgaard B.G., Shepherd J., Willerson J.T., Glynn R.J.; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359(21): 2195-2207.

11. Boekholdt S.M., Hovingh G.K., Mora S., Arsenault B.J., Amaren-co P., Pedersen T.R., LaRosa J.C., Waters D.D., DeMicco D.A., Simes R.J., Keech A.C., Colquhoun D., Hitman G.A., Betteridge D.J., Clearfield M.B., Downs J.R., Colhoun H.M., Gotto A.M. Jr., Ridker P.M., Grundy S.M., Kastelein J.J. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014; 64(5): 485-494.

12. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Theroux P., Darius H., Lewis B.S., Ophuis T.O., Jukema J.W., De Ferrari G.M., Ruzyllo W., De Lucca P., Im K., Bohula E.A., Reist C., Wiviott S.D., Tershakovec A.M., Musliner T.A., Braunwald E., Califf R.M.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387-2397.

13. Stegman B., Shao M., Nicholls S.J., Elshazly M., Cho L., King P., Kapadia S., Tuzcu M., Nissen S.E., Puri R. Coronary atheroma progression rates in men and women following high-intensity statin therapy: a pooled analysis of REVERSAL, ASTEROID and SATURN. Atherosclerosis 2016; 254: 78-84.

14. Mombelli G., Castelnuovo S., Pavanello C. Potential of PCSK9 as a new target for the management of LDL cholesterol. Res Rep Clin Cardiol 2015; 6: 73-86.

15. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J., Fialkow J., Neu-tel J.M., Ramstad D., Somaratne R., Legg J.C., Nelson P., Scott R., Wasserman S.M., Weiss R.; LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholes-terolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 2014; 311(18): 1870-1882.

16. Blom D.J., Hala T., Bolognese M., Lillestol M.J., Toth P.D., Burgess L., Ceska R., Roth E., Koren M.J., Ballantyne C.M., Mon-salvo M.L., Tsirtsonis K., Kim J.B., Scott R., Wasserman S.M.,

Stein E.A.; DESCARTES Investigators. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med 2014; 370(19): 1809-1819.

17. Navarese E.P., Kolodziejczak M., Schulze V., Gurbel P.A., Tantry U., Lin Y., Brockmeyer M., Kandzari D.E., Kubica J.M., D'Agosti-no R.B. Sr., Kubica J., Volpe M., Agewall S., Kereiakes D.J., Kelm M. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2015; 163(1): 40-51.

18. Nicholls S.J., Puri R., Anderson T., Ballantyne C.M., Cho L., Kastelein J.J., Koenig W., Somaratne R., Kassahun H., Yang J., Wasserman S.M., Scott R., Ungi I., Podolec J., Ophuis A.O., Cornel J.H., Borgman M., Brennan D.M., Nissen S.E. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016; 316(22): 2373-2384.

19. Nicholls S.J., Ballantyne C.M., Barter P.J., Chapman M.J., Er-bel R.M., Libby P., Raichlen J.S., Uno K., Borgman M., Wolski K., Nissen S.E. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N Engl J Med 2011; 365(22): 2078-2087.

20. Puri R., Nissen S.E., Shao M., Ballantyne C.M., Barter P.J., Chapman M.J., Erbel R., Libby P., Raichlen J.S., Uno K., Kataoka Y., Nicholls S.J. Coronary atheroma volume and cardiovascular events during maximally intensive statin therapy. Eur Heart J 2013; 34(41): 3182-3190.

21. Puri R., Nissen S.E., Somaratne R., Cho L., Kastelein J.J., Ballantyne C.M., Koenig W., Anderson T.J., Yang J., Kassahun H., Wasserman S.M., Scott R., Borgman M., Nicholls S.J. Impact of PCSK9 inhibition on coronary atheroma progression: Rationale and design of Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV). Am Heart J 2016; 176: 83-92.

22. Writing Committee; Lloyd-Jones D.M., Morris P.B., Ballantyne C.M., Birtcher K.K., Daly D.D. Jr., DePalma S.M., Minis-sian M.B., Orringer C.E., Smith S.C. Jr. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of nonstatin therapies for the LDL-lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on clinical expert consensus documents. J Am Coll Cardiol 2016; 68(1): 92-125.

23. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F., Wang H., Liu T., Wasserman S.M., Sever P.S., Pedersen T.R.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-1722.

с