Возможности дополнительной ангиопротекции и коррекция метаболических нарушений при лечении фиксированной комбинацией периндоприл+индапамид пациентов с артериальной гипертензией, достигших целевого артериального давления

ВОЗМОЖНОСТИ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ АНГИОПРОТЕКЦИИ И КОРРЕКЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИЕЙ ПЕРИНДОПРИЛ+ИНДАПАМИД ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ДОСТИГШИХ ЦЕЛЕВОГО АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Недогода С. В., Ледяева А. А., Чумачек Е. В., Цома В. В., Саласюк А. С., Смирнова В. О., Хрипаева В. Ю., Палашкин Р. В., Попова Е. А.

Цель. Оценка возможности фиксированной комбинации периндоприл+инда-памид (Нолипрел Би Форте) в достижении дополнительной ангиопротекции у пациентов с артериальной гипертензией, достигших целевого артериального давления (АД) на фоне предшествующей комбинированной антигипер-тензивной терапии лозартан+гидрохлортиазид (ГХТЗ). Материал и методы. В открытое наблюдательное исследование длительностью 12 нед. было включено 25 пациентов, получавших ранее терапию лозартан+ГХТЗ 100/12,5 мг.

Результаты. В ходе исследования всем пациентам проведены суточное мониторирование АД, аппланационная тонометрия (определение индекса аугментации и центрального АД), измерение скорости распространения пульсовой волны (СПВ), лабораторные тесты (липидный спектр, глюкоза натощак, индекс НОМА, гомоцистеин, лептин, адипонектин, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), определение сосудистого возраста). После перевода пациентов с терапии лозартан+ГХТЗ на фиксированную комбинацию периндоприл+индапамид дополнительное снижение систолического АД составило 3,9%, диастолического АД — 5,4% (р<0,05). Отмечено уменьшение индекса аугментации на 9,4% и сосудистого возраста на 6,0% (р<0,05). Наблюдалось снижение уровня лептина на 14,4%, вчСРБ на 11,0%, повышение адипонектина на 9,9% (р<0,05).

Заключение. Фиксированная комбинация периндоприл+индапамид обладает преимуществами перед комбинацией лозартан+ГХТЗ в достижении контроля АД, улучшении эластичности сосудов, способствует снижению индекса массы тела, инсулинорезистентности и неинфекционного воспаления.

Российский кардиологический журнал 2018, 4 (156): 67-74

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4-67-74

Ключевые слова: артериальная гипертензия, скорость пульсовой волны, центральное АД, индекс аугментации, комбинированная антигипертензивная терапия, периндоприл, индапамид,адипокины.

ФГБОУ ВО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, Волгоград, Россия.

Недогода С. В.* — д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФУВ, Ледяева А.А. — к.м.н., ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Чумачек Е. В. — к.м.н., ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Цома В. В. — к.м.н., ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Саласюк А. С. — к.м.н., ассистент кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Смирнова В. О. — аспирант кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Хрипаева В. Ю. — аспирант кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Палашкин Р. В. — аспирант кафедры терапии и эндокринологии ФУВ, Попова Е. А. — аспирант кафедры терапии и эндокринологии ФУВ.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): nedogodasv@rambler.ru

АГ — артериальная гипертензия, АГТ — антигипертензивная терапия, АД — артериальное давление, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ГХТЗ — гидрохлортиазид, ДАД — диастолическое артериальное давление, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИМТ — индекс массы тела, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липо-протеиды низкой плотности, ОХ — общий холестерин, ПД — пульсовое давление, САД — систолическое артериальное давление, СМАД — суточное мониторирование АД, СПВ — скорость пульсовой волны, СРБ — С-реактивный белок, ЧСС — частота сердечных сокращений, ТГ — триглицериды, ТИМ — толщина комплекса интима-медиа.

Рукопись получена 13.03.2018 Рецензия получена 16.03.2018 Принята к публикации 23.03.2018

ADDITIONAL ANGIOPROTECTION AND METABOLIC DISORDERS CORRECTION IN TREATMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION PATIENTS REACHED TARGET BLOOD PRESSURE LEVELS, WITH FIXED COMBINATION OF PERINDOPRIL AND INDAPAMIDE

Nedogoda S. V., Ledyaeva A. A., Chumachek E. V., Tsoma V. V., Salasyuk A. S., Smirnova V. O., Khripaeva V.Yu., Palashkin R. V., Popova E. A.

Aim. Evaluation of the ability of fixed combination of perindopril and indapamide (Noliprel Bi Forte) to achieve additional angioprotection in patients with arterial hypertension already reached target blood pressure (BP) at previous antihypertension therapy with losartan and hydrochlorothiazide (HCT).

Material and methods. To open observational study, lasting 12 weeks, 25 patients included, those who had been taking losartan+HCT 100/12,5 mg. Results. During the study, all patients underwent 24 hour BP monitoring, applanation tonometry (augmentation index assessment and of central BP), measurement of pulse wave velocity (PWV), laboratory tests (lipids, fasting glucose, HOMA index, homocystein, leptin, adiponectin, high-sensitive C-reactive protein (hsCRP), vascular age assessment).

After shifting the therapy with losartan and HCT to combination perindopril and indapamide, BP decreased additionally by 3,9%, and diastolic BP — 5,4% (p<0,05). There was decrease of augmentation index by 9,4% and vascular age by 6,0%

(p<0,05). There was also decrease of leptin level by 14,5%, hsCRP by 11,0%, and increase of adiponectin by 9,9% (p<0,05).

Conclusion. The fixed combination perindopril and indapamide does have advantages for losartan and HCT combination in BP control, vascular elasticity improvement, and facilitates the decrease of body mass index, insulin resistance and non-infectious inflammation.

Russ J Cardiol 2018, 4 (156): 67-74

http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4-67-74

Key words: arterial hypertension, pulse wave velocity, central BP, augmentation index, combination antihypertension therapy, perindopril, indapamide, adipokines.

Volgograd State Medical University of the Ministry of Health, Volgograd, Russia.

Достижение целевого артериального давления (АД) остается главной задачей антигипертензивной терапии (АГТ), причем в последнее время рассматриваются все более низкие значения [1]. Вместе с тем, органопротекция остается важным аспектом при лечении артериальной гипертензии (АГ). В последнее время все большую значимость приобретает необходимость коррекции центрального АД, улучшения эластичности сосудов и влияния на так называемые "новые" факторы риска (С-реактивный белок (СРБ), гомоцистеин, лептин и адипонектин) [2-5]. Выявлены существенные различия между классами антигипертензивных препаратов и их отдельными представителями по влиянию на показатели эластичности сосудов различного калибра [6-13]. В исследованиях CAFÉ [14], EXPLOR [15], J-CORE [16] убедительно доказано более значимое снижение центрального АД при назначении комбинаций периндоприл+амлодипин, валсартан+амлодипин и олмесартан+азелнидипин, чем атенолол+гидро-хлортиазид, атенолол+амлодипин и олмесартан+ гидрохлортиазид. Более того, в исследовании ASCOT меньшая частота развития первичной конечной точки при использовании комбинации периндо-прил+амлодипин по сравнению с атенолол+гидро-хлортиазид в значительной мере связана с их различным влиянием на показатели эластичности (индекс аугментации, центральное систолическое и пульсовое давление) крупных сосудов [17, 18]. Приобретают новое значение результаты исследования о снижении смертности пациентов с АГ при улучшении у них эластичности артерий (оценивался показатель скорости пульсовой волны (СПВ)) при одинаковом достигнутом уровне АД [18].

Представляется практически важным найти оптимальную комбинацию антигипертензивных препаратов для обеспечения наилучшей ангиопротекции и влияния на факторы риска у пациентов с АГ.

Целью проведенного исследования стала оценка возможности фиксированной комбинации периндо-прил+индапамид (Нолипрел Би Форте) в достижении дополнительной ангиопротекции у пациентов с АГ, достигших целевого АД (<140/90 мм рт.ст.) на фоне предшествующей комбинированной АГТ лозартан+гидрохлортиазид (ГХТЗ). Задачей исследования была оценка изменений показателей, характе-

0 нед.

4 нед.

12 нед.

Визит 1

Визит 2

Лозартан/

ГХТЗ 100/12,5 мг

Наблюдательный период

Визит 3

Периндоприл/ индапамид 10/2,5 мг

Рис. 1. Дизайн исследования.

ризующих эластичность сосудов различного калибра (СПВ, индекс отраженной волны (аугментации), центральное АД, толщина комплекса интима-медиа (ТИМ), поток-зависимая вазодилатация), метаболических параметров углеводного и липидного обмена, адипокинов, маркеров воспаления при переводе пациентов с комбинации лозартан+ГХТЗ на фиксированную комбинацию периндоприл+индапамид. Исследование было открытым неконтролируемым наблюдательным.

В исследование включались пациенты, удовлетворяющие всем следующим критериям:

♦ возраст от 18 до 60 лет.

♦ предшествующая комбинированная АГТ комбинацией лозартан 100 мг+ГХТЗ 12,5 мг продолжительностью не менее 3 мес.

♦ достигнутая на предшествующей терапии медикаментозная коррекция АГ

♦ подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

В исследование не могли включаться пациенты, имеющие хотя бы один из следующих критериев:

♦ повышенная чувствительность к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блока-торам рецепторов ангиотензина, индапамиду и гидро-хлортиазиду.

♦ нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда давностью менее месяца, клинически значимый аортальный стеноз.

♦ сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.

♦ АГ 3 степени (АД >180/110 мм рт.ст.), требующая тройной комбинированной терапии.

♦ тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе психические.

♦ злоупотребление алкоголем.

♦ серьезные нарушения функции почек (креати-нин в 2 раза выше верхней границы нормы).

♦ серьезные нарушения функции печени (АЛТ и АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы).

♦ злокачественные новообразования.

♦ беременность или лактация.

♦ неспособность понять суть программы и дать обоснованное согласие на участие в ней.

В исследование было включено 25 пациентов на предшествующей комбинированной АГТ лозар-тан+ГХТЗ (рис. 1).

В ходе исследования было предусмотрено 3 визита пациента к врачу:

♦ В1 — визит включения.

♦ В2 — первый контрольный визит через 4 нед. после визита включения.

♦ В3 — третий контрольный визит через 12 нед. после визита включения.

На визите включения (В1) пациенту вместо комбинации лозартан 100 мг+ГХТЗ 12,5 мг назначалась

ГАРМОНИЯ

артериального давления

НолипрелА

Ши]

•

Нолипрел А, Нолипрел А-форте, Нолипрел А Би-форте

СОСТАВ* Нолипрел А 0,625 чгЦЬ мг таблетки: индзгимид 0,625 «г и периндоприл 2,5 мг. Н лепре л А форте 1,25 иг/5 мг таблетки: индапамид 1,25 мг и пермндоприл 5 мг. Нолипрел А Ьи-форте 2,5 мг/10 мг таблетки: индапамид 23 шя периндоприя 10 «г ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ". Мсшрм J 2,5/5,625 и Но,чипрея А форте 5/Ц5: хсенциалнзя гипертензия. У пациентов с артериальной гигтертензией и сахарным диабетам 2 типа для снижения риска развития микрососудистьа осложнений (со стсроны почек) и ма«рососу дистых осла*>«ний от сердечно-сосудистых заболевании. Нак-крел А Ьи форте 10/2,5: | эссенциальная гипертензия (пациентам, которым требуется терапия геринлоприлом вдозе 10мг и индапзмидом в дозе 2,5 мг). СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ*. Внутрь, 1 табпетка 1 раз в сутки, утрой, перед приемом пкщи. Пациенты по*что еозросто. НотреяА 0,625/2,5 и Нтпрея А форах 1,255: назначать лечение посте контроля функции почек и АД. Наторея А Ьи-форте ¿5/1$. клиренс креатиника (И) рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола. Почечная недоста,точность. Необходим эегулириый контроль концентраций «реатинжа и калия в плазме крови. Пациентам с КХгбО мл/мин коррекции дозы не требуется. НомюреяА 0,625/2,5 иНътреяА форте /,25/5: для пациентов с умеренно сраженной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) рекомендую начинать терапию с необходимых доз препаратов (в виде монотерапии), входящих в состав Номлреяа АЛолипрепа А форте; противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мдЛиин). Ммипрел А Ьи-форпг.

противопоказан пациентам с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью №60 мл/м»н). ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ'. Повьькмыя чувствительность к периндопркпу и друтим иАПО, индапамиду. другим сульфснамидам, а также к вспомогательным веществам. Ангионевротическмй отек (отек Квинке) в анамнезе на фоне приема ингибиторов АЛО (см. «Особые указания«). Наследствежый/идиопатический ангионецютичесхий отек. Одновременное применение с алискиреиом и лекарственными препаратами, содержащим/ алискирен, у пациентов с сахарным диабетом м'или умеренсуми и.-и тяжелыми нарушениями С)к<ции почек (скорость кяубочковсй фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мич/1,73м' площади поверхности тела). Гипокагиемия. Тяжелая почечная недостаточность (КК^ЗО мл/мин) для Номпрел А 0,625/2,5 и Нолипрел А форте 1,25/5. Умеренная и тяжёлая почечная недостаточность (КК<;60 мл/мин) для Нолипрел А Би-форте 1,25/5. (вневременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией. Печеночная энцефалопатия Тяжелая печеночная недостаточность. Одновременное применение с неантиаритмическими средствами, способными вызвать попиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими гекарственными средствами»). Беременность и период грудного вскарммвакия Из-за отсугтвия достаточного клинического опыта препарат не следует применять у пациентов, находящихся ю гемодиализе, а та«*е у пациентов с нелеченой «компенсированной сердечной недостаточностью. Возраст до 18 лет. Наличие ыктазж* недостаточности, галактоземия или синдром глюкозо-гаыктозной мальабсорбции, непереносимость лактозы. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ*. Совместное применение с препаратами лития, калийсберегающих диуретиков, сатей калия. Двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АЛО с АРА II или алискереном не рекомендуется, так как имеются данные об увеличении рисха возникновения артериалыюй ипотеизии, гиперкалиемии и нарушений функции точек (включая острую почечную недостаточность). Применение ингибиторов АПФ в сочетании с антагонистами рецепторов АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. Нейтропения/аграиу,Щ1тз/тро*6ошяое!ения/ангми!г. у пациентсв с системными заболеваниями соединительной тхани, на фоне приема иммунодепрессивных средств, авдосуриноза рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в «рови. Повышенна) чущ]витешость/ангионевротичети отек, приём препарата должен быть прекращен, а пациент должен набшадаться до полного исчезновения признаков отека. Ангионевротичеоом отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Одновременное применение ингибиторов тШ (ммиени ртищино ишшющм) (например, скрояимус. меракшус, тенарош/сУ. может повышаться риск развития ангионевротичесшо отека (в том числе отека дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания). ДмфимапоиДя* реакции при проведении десеисибилизацм/: имеются отдельные сообщения о развитии длительны», угрожающих жизни анафклактоидньа реакции I пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у склонных к алгергичеекмм реакциям пациентов и избегать назначения пациентам, получающим иммунотерапию. Реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до начала процедуры. Анофияяяюодныеретции яро проведет/ афереза 1ШП-. следует временно прекращать терапию ингибитором перед каждой процедурой афереза. В редма случаях при проведении афереза ЛПНЛ с использованием декстрана сулфта развивались угрожающие жизни аюфмпактоцдные реакции. Следует временно грекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза. Геиодмыг. при проведен»« гемодиализа с использованием вькежопроточньи мембран были отмечены анафипактоидные реакции. Желательно использовать мембрану другого типа или применять антигипертензивное средство другой фармакотерапевтической группы. Печеночная тефажсти*. следует прекратить терапию. Оото-щтвитемотъ: следует прекратить лечение. Нарушение функции почет, у некоторых пациентсв без предшествующоочевидного нарушения функции почек метут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. Лечение следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы препаратов, либо применять только один из препаратов. Необходим регулярный контрогь уровня калия и креатинина в сыворотке крови - через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца. Двуапороннии стеноз гхмечныхартерий ияу нашим одной функционирующей почки. не показан. Печенош* недостаточноеть: при появлении желтухи или значительном повышении активнкти печеночных ферментов следует прекратить приём препарата. В редких случаях на фоне приема ингибитсрсв АПФ возникает хместатичесхая желтуха. При прогрессирсвании этого синдрома возможно развитие фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. 1ранзторная фрлщшмшм»почечнаянедооыточность: лечение следует прекратить. В дальнейшем младо восстановить комбинированию терапию, иаюльзуя низ«ие дозы препаратов, либо испльзовать препараты в режиме монотерапии. Необходим регулярный контроль уровня калия и креатинина в сыворотке. Реноваскулярная гипертензия-. начинать лечение с чизхой дозы препарата в условиях стационара. Риа артериальной гиккшт и/или почечной недостаточности (у пациентов с исходно низким АД, у пациентов с сердечной недостаточностью, со стенозом точечных артерий, нарушением водно-электролитного баланса, с циррозом печени с отеком и асцитом и щ.): применять препарат в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу. Артериальная гипатензия и нарушение водно-хлектреттного баланса-, необюдим регулярный контроль уровня электролитов плазмы крови. После восстановления ОЦКиАД можно возобновить тератию, используя низкие дозы препаратов, гибо использовать препараты в режиме монотерапии. Лоциемт» с тяжьтои сердечной недостаточностью (IVстадия): лечение начинать с низ»« доз и под тщательным врачебным контролем Аортаяьтй стеноз/иитравьный стеню/гипертрофочесгая кардиомиштия. с осторожностью пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка. Атеросмераг. у пациентов с ишемической болезнью сердца и недостатолостыо мозгового кровообращения лечение следует начинать с низких доз. Кошек, (одерхмм ионов «иия в плат крови-. необходим регу^рный контроль. Гиперылиемия: на фоне регулярного контроля содержания »нов калия в сыворотке крови у пациентов с факторами риска: почечная недостаточность, нарушение функции почек, похипой возраст (старше 70 пет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких, как спиронолактон, зплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой сопи. Гилеркалиемм может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Гипотиемия-. группа высокого риска: пациенты пожмого возраста, истощенные пациенты (как поя/чающие, так и не получающие сочетакную медикаментозн)Ю терапию), пациенты с циррозом печени (с отеками и асцитом), ишемической болезнью сердца, хронической сер^ной недостаточностью, пациенты с увеличенным интервалом ОТ. Необходим регулярный контрол> содержания ионов калия в плазме крови. Способствует развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, особенно аритмии типа «пируэт», которая может быть фатально*. Содержание ионов натрия в пшие крови: необходимо определить до начала лечения. Более частый контроль показан пациентам с циррозом печен* и жцам пожилого возраста. Содержание ионов хоодив в лчазме крови: перед исследованием функции паратциговиднеи железы следует отменить прием диуретических средств. Мочевая киштс. может увеличиваться частота возникновения приступов подагры. Хирургическое биеиатеяьстес.'о6щоя онестет. рекомендуется прекратить прием препарата за сутки до хирургической операции. Лоцман* с лошззной недостаточностью, гаяоктонмией или синдромом гто»-гаштиной мальобсорбции, непереносимостью лактозы противопоказан. Пациенты с сахарный диабетом: необходимо контролировать концентрат» глюкозы в крови, особенно при налами гмпокалиемм. Дшническке ратш. йвчэ менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы. Спортсмены: препарат может дать положительную реакцию три проведении допинг-контрол». Острая миолияи вторичная закрытоугсльная тукеш. как мо»ю скорее прекратить прием лекарственного препарата. В случае если внутриглазное давление продолжает оставаться высоким, может потребоваться немедленное терапевтическое или хирургическое лечение. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ*. Одновременное применение противонжазаю. алискирен и лекарственные препараты, содержащие алискирен у пациентсв с сахарчым диабетом лили умеренней или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ<60 ыл/мин/1,73мг пю^ади поверхности тела). Коибинации, не рекомендуемые к применению-, алискирен у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарпиения функции почек, препараты лития, калийсберегающие диуретики, препараты калия, одновременное назначение ингибиторов АПФ и АРА II, хтрамустин, калийсберегаюцие диуретики (например, триамтерен, амилорид) и соли калия, /амбинош требующие особого вм;мачи?: баклофен, нестероидные протзевхпштмьные препараты (НПВЛ), еоючая высокие дозы ацетилсапициловой кислоты, гипог**«*мичесы* средства, препараты, способные вызвать аритмию типа «пируэт», препараты, способные вызывать гипокалиемию, яекарственхые препараты, вызывающие гиперкалиемию, калийнесберегающие диуретики, сердечные гликокды, рацекадотрид, ингибиторы тТОЙ (мишени рапамицина млекопитающие«) (например, сиролимус, звероллмус темсиролимус). Комбинации, требующие внимания: трициклические антидепрессаиты, антипсихотические средства (нейролептики), гипотензивные средства и вазодилататоры, адлопуриноп. цитостатические и иммуносупрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и проиинамид или тетракозактид, средства для общей анестезии, гмптины, симлатомиметики, препараты золота, метформим, йодсодержащие контрастные вещества, сопи кальция, циклоспорин, такролимус. БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ*. Противопоказан. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ ИЛИ МЕХАНИЧЕСКИМИ УСТРОЙСТВАМИ*. В ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реахции. Способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть снижена. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ*. Часто, гиперчувствительность (в основном кожные реакции у пациентов с предрасположенностью к амергическим и астматическим реа«циям), головокружение, головная боль, парестезии, нарушение вкусового восприятия, нарушения зрения, вертиго, звон в уша«. артериальная гипотеизия, кашель, бол» в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, кожная сыпь, кожный зуд макулопалулезная сыпь, спазмы ммац, астения. Нечасто-, зозинофилия, гипогликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, лабильность настроения, нарушение сна, сонливость, обморок, ощущение сердцебиения, тахикардия, васкулит, брогаоспазм, сухость слизистой облючки полости рта, крапивница, ангионевротический отек, пурпура, повьиемюе потоотделение, реакция фоточувствительности, пемфигоид. артралгия, миалгия, почечная недостаточность, зректильная дисфункция, боль в грудной клетке, недомогания, периферические отеки, лимрадка, повышетие концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови, падения. Редко, обострение псориаза, повышенная утомге^мость, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов. Очень рей»: ринит, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитоления, тромб^итопения. лейкопения, нейтро->ения, гемлтитическая анемия, гиперкальциемлч, спутанность сознания, инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, стенокардия, нарушения ритма сердца (в том числе брадикард*». желудоч«лвая тахикардия и фибрилляция предсердий), инфаркт миокард), возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска, зозинофильная пневмония, панкреатит, нарушение функции печени, многоформная эритема, холестатическая желтуха, гепатит цитолитичеочкй мни холестагичеожй, мулынформная зритема, токсический зпидермальный некролиз. синдром Сгивенса-Джонсона, острая почечная недостаточность, снижение гемоглобина и гематокрита. Неутоленной частоты-, снижение содержания калия и гипокапиемия. особемю значимая для пациентов, относящихся к группе риска, печеночная энцефалопатия у пациентов с гоночной недостаточностью, мжития, нечеткость зрения, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (возможно, со смертельным исходом), возможно обострение уже имеющейся системной красной волчанки, повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, удлинение ОТ-интервалз на ЭКГ. ПЕРЕДОЗИРОВКА*. СВОЙСТВА*. Нолипрел А.'фортеД>1-форте - комбинированный препарат, содержащий периндлрила аргинин - ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в акгиотензин II, и индагимид, который относится к группе су пьфонамидов и по фармаклтогическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Комбинация периндетрила аргинина и инд>пам<да ушивает антигипертензивное действие каждого из них. ФОРМА ВЫПУСКА. Нолипрел АУфортеУБи-форте: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг+0,625мг/5 мг +1^5 мг/10 мг + 2^ мг (флакон) 14/29/30x1 (пачка картонная). РУ № ЛСР-010489^, ЛСР-010490/08, ЛСР-0^47/10.

•Для «мучения полной инфрмащл/, пояаяуйста, обратитесь к инструкции по «е&цинсих/у применению лекарственного препарата.

АО «Сервье». 125047, РФ, Москва, ул. Лесная, д. 7. Тел.: +7 (4951937-07-00, факс: +7 (495) 937-07-01. www.servier.ru

SERVIER

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика пациентов

Показатель Пациенты,исходно на терапии

Лозартан+ГХТЗ

Возраст, годы 54,8±6,6

Пол (М/Ж) 12/13

Рост, см 172,8±5,4

Вес, кг 91,3±11,5

ИМТ, кг/м2 32,5±3,2

ОТ, см 101,5±10,0

% жировой ткани 34,2±5,7

САД офисное, мм рт.ст. 134,3±4,1

ДАД офисное, мм рт.ст. 85,8±4,8

ЧСС, уд./мин 70,9±7,2

СПВ, м/с 9,3±2,8

ОХ, ммоль/л 5,8±1,3

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5,4±0,7

Сокращения: ОТ — окружность талии.

фиксированная комбинация периндоприл 10 мг+ индапамид 2,5 мг. Продолжительность лечения фиксированной комбинацией периндоприл+индапамид (Нолипрел Би форте) для каждого пациента составляла 12 нед.

Материал и методы

В исследование было включено 25 пациентов (12 мужчин и 13 женщин) средний возраст которых составил 54,8±6,6 года и индексом массы тела (ИМТ) 32,5±3,2 кг/м2.

Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводилось физикальное обследование с определением содержания жировой ткани (импедансный метод), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), исследование сосудистой эластичности (СПВ; аппланационная тонометрия с определением центрального САД и пульсового давления (ПД), индекса аугментации; поток-зависимой вазодилатации), эхокардиографическое исследование, ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий (с определением ТИМ — толщины интима-медиа каротидной артерии, мм) и лабораторное обследование.

СМАД проводили на аппарате "SpaceLabs 90207" (США). В дневные часы (7:00-23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (23:007:00) — каждые 30 мин. Использовалась специальная манжета для измерения АД у тучных пациентов.

Измерение СПВ проведено с помощью компьютеризированного устройства Сокоп (протокол исследования и оборудование аналогичное таковому в исследовании СотрИог, который автоматически рассчитывал СПВ). Индекс аугментации и центральное давление в аорте определяли на приборе Sphygmocor

[19, 20].

Определение адипоцитокинов в сыворотке проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы Mediagnost Лептин высокочувствительный (0,05-5 нг/мл) и BCM Diagnostics Адипонектин. Кровь забирали в пластиковую пробирку без стабилизатора. После центрифугирования в течение 10 мин при 1000 оборотов отбирали 1 мл сыворотки. До момента определения уровней леп-тина и адипонектина образцы хранили при температуре -20° С. Инсулин плазмы определен с помощью иммуноферментного анализа (Insulin ELISA (Mercodia AB, Швеция). Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле : HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5. СРБ определен с помощью иммунотурбидиметрического анализа (hs-CRP ELISA (Biomerica, США). Для определения уровня гомоцистеина использован иммуно-ферментный метод (Axis-Shield).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы простым t-критерием для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, был использован критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney). Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера (Fisher), либо тест хи-квадрат, в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где М — среднее, m — стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента.

Результаты

Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1.

Как видно из представленных в таблице 2 данных, у 87% пациентов, исходно достигших целевого уровня АД на терапии лозартан+ГХТЗ, фиксированная комбинация периндоприл+индапамид обеспечила дополнительное снижение систолического АД (САД) на 3,9%, диастолического (ДАД) — на 5,4% и частоты сердечных сокращений (ЧСС) — на 4,4% (везде p<0,05).

Данные СМАД свидетельствуют, что применение фиксированной комбинации периндоприл+индапа-мид приводит к дополнительному снижению средне-ночного уровня САД на 7,4% ДАД на 13,3% (везде p<0,05), уменьшению нагрузки повышенным САД и ДАД и вариабельности АД (табл. 3).

В таблице 4 представлена динамика показателей, характеризующих состояние сосудов эластического, мышечного типа и амортизирующих сосудов в процессе исследования. После перевода пациентов

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями.

Таблица 3

Динамика показателей СМАД через 12 нед. терапии исследования

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

САД день, мм рт.ст. 146,1±7,3 141,7±5,2 -3,0

ДАД день, мм рт.ст. 90,4±6,8 89,5±5,7 -1,0

ЧСС день, в мин 72,6±5,8 71,0±4,4 -2,3

Индекс времени САД день, % 61,0±19,0 52,7±14,3 -13,7*

Индекс времени ДАД день, % 51,9±25,6 47,0±22,2 -9,4*

САД ночь, мм рт.ст. 130,6±13,7 120,9±11,1 -7,4*

ДАД ночь, мм рт.ст. 80,0±10,8 75,4±8,4 -13,3*

ЧСС ночь, в мин 68,8±6,6 67,4±5,7 -2,0

Индекс времени САД ночь, % 58,7±30,2 50,9±21,5 -13,3*

Индекс времени ДАД ночь, % 59,7±31,6 49,4±24,2 -17,3*

Индекс времени САД сут., % 59,8±20,3 51,8±14,1 -13,4*

Индекс времени ДАД сут., % 55,8±23,8 48,2±17,6 -13,6*

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями.

Таблица 4

Динамика показателей эластичности сосудов

Таблица 2

Офисные показатели АД и ЧСС исходно и через 12 нед. лечения

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

САД, мм рт.ст. 134,3±4,1 129,1±4,8 -3,9*

ДАД, мм рт.ст. 85,8±4,8 81,2±10,0 -5,4*

ЧСС, в мин 70,9±7,2 67,8±5,1 -4,4*

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

ТИМ, мм 0,80±0,18 0,79±0,18 -0,3

ПЗВД,% 6,2±2,1 6,8±1,6 8,8*

СПВ, м/с 9,3±2,8 9,1±2,8 -2,2

цСАД, мм рт.ст. 133,0±12,0 130,2±10,2 -2,1

цПАД, мм рт.ст. 47,4±8,7 46,4±8,7 -2,1

Индекс аугментации, % 18,7±9,1 16,9±8,1 -9,4*

Сосудистый возраст, годы 54,9±10,3 51,6±8,6 -6,0*

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями.

Сокращения: ПЗВД — поток-зависимая вазодилатация, цСАД — центральное аортальное систолическое АД, цПАД — центральное аортальное пульсовое АД.

на фиксированную комбинацию периндоприл+ индапамид наблюдалось снижение СПВ на 2,2%, индекса аугментации на 9,4% (р<0,05) и сосудистого возраста на 6,0% (р<0,05). Улучшились и показатели центральной гемодинамики: цСАД и цПАД уменьшились на 2,1% (р <0,05).

После перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+индапамид наблюдалась позитивная динамика показателей липидного обмена: снижение уровня триглицеридов (ТГ) на 13,5% (р<0,05) и повышение липопротеидов высокой плот-

ности (ЛПВП) на 9,6% (р<0,05). Стоит отметить и наметившуюся тенденцию к улучшению показателей общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), мочевой кислоты, креатинина (табл. 5). Обращают на себя внимание положительные изменения показателей углеводного обмена при использовании фиксированной комбинации пе-риндоприл+индапамид. Уровень гликемии натощак, инсулинемии, индекса НОМА достоверно уменьшились на 4,9% (р<0,05), 6,0% (р<0,05) и 10,3% (р<0,05), соответственно (табл. 6).

Таблица 5

Динамика изменений биохимических показателей

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

ОХ, ммоль/л 5,8±1,3 5,7±1,2 -3,3

ЛПВП, ммоль/л 0,9±0,2 1,0±0,1 9,6*

ТГ, ммоль/л 2,4±1,2 2,1±1,3 -13,5*

ЛПНП, ммоль/л 4,0±1,1 3,8±1,1 -6,0

АлАТ, мЕ/л 31,2±13,4 27,6±9,3 -11,6

АсАТ, мЕ/л 24,8±8,6 23,3±8,1 -6,0

Мочевая кислота, мкмоль/л 368,6±57,7 345,1±40,0 -6,4

Креатинин, мкмоль/л 84,4±16,0 82,7±13,2 -2,1

СКФ по С^-ЕР1, мл/мин/1,73 м2 92,3±13,2 93,6±11,4 1,4

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями.

Сокращения: СКФ — скорость клубочковой фильтрации, АлАТ — аланинаминотрансфераза, АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

Таблица 6

Динамика показателей углеводного обмена

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5,4±0,7 5,2±0,7 -4,9*

НЬА , % 1с' 5,7±0,5 5,5±0,4 -3,7

Инсулин, мкЕд/мл 12,4±4,0 11,7±4,9 -6,0*

Индекс НОМА 3,2±1,2 2,9±1,4 -10,3*

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями. Сокращение: НЬА1с — гликированный гемоглобин.

Таблица 7

Динамика показателей адипокинового статуса

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

Лептин, нг/мл 44,5±20,0 38,1±12,3 -14,4*

Адипонектин, мкг/мл 7,0±2,8 7,7±2,7 9,9*

вчСРБ, мг/л 4,9±1,80 4,36±2,75 -11,0*

Гомоцистеин, мкмоль/л 10,9±3,5 10,3±2,8 -6,0

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями.

Таблица 8

Динамика антропометрических показателей

Показатель Пациенты, на терапии периндоприл+индапамид

Исходно 12 нед. А %

Вес, кг 91,3±11,5 85,8±12,3 -6,0*

ИМТ, кг/м2 31,0±3,4 30,6±3,8 -1,2

ОТ, см 101,5±10,0 99,6±10,0 -1,9

ОБ, см 109,8±11,3 108,6±10,5 -1,1

ОТ/ОБ 1,02±0,06 1,01±0,07 -0,63

% жировой ткани 34,2±5,7 33,4±5,9 -2,4

Примечание: * — р<0,05 в сравнении с исходными значениями.

Сокращения: ОТ — окружность талии, ОБ — окружность бедер, ОТ/ОБ — отношение окружности талии к окружности бедер.

Применение фиксированной комбинации периндоприл+индапамид позволяет значимо улучшить состояние адипокинового статуса, снизить интенсивность неинфекционного воспаления. В ходе исследования подтверждено снижение уровня леп-

тина на 14,4% (р<0,05), вчСРБ на 11,0% (р<0,05), повышение адипонектина на 9,9% (р<0,05) (табл. 7).

Клинически важными результатами представляются уменьшение ИМТ и тенденция к улучшению ряда других антропометрических показателей после

перевода пациентов на фиксированную комбинацию периндоприл+индапамид (табл. 8).

Обсуждение

Достижение целевого АД и обеспечение ангио-протекции у пациентов с АГ являются важнейшими задачами АГТ [3], что подтверждается началом крупного исследования Targeted LOWering of Central Blood Pressure in patients with hypertension: a randomised controlled trial (The LOW CBP study). К настоящему времени доказано, что иАПФ оказывают лучшее влияние на индекс аугментации, центральное систолическое АД, аортальную жесткость, чем сартаны и антагонисты кальция, которые, в свою очередь, оказываются более эффективными, чем бета-адрено-блокаторы и диуретики [21]. Установлено, что комбинации периндоприл+амлодипин, валсартан+ам-лодипин, олмесартан+азелнидипин оказывают лучшее влияние на показатели эластичности аорты, чем комбинации атенолол+ГХТЗ, атенолол+амлодипин, олмезартан+ГХТЗ, соответственно [14-16]. В тоже время, в исследовании REASON [22] была продемонстрирована принципиальная возможность положительного влияния индапамида и его комбинации с периндоприлом на показатели эластичности крупных сосудов. В связи с этим, представлялось актуальным оценить возможность дополнительной ангио-протекции при использовании фиксированной комбинации периндоприл+индапамид у пациентов с АГ, достигших на двухкомпонентной АГТ лозар-тан+ГХТЗ целевое АД. Важно было получить информацию и о влиянии различных комбинаций на параметры углеводного, липидного обмена, воспаление и адипокины, поскольку они являются не только факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, но и обусловливают раннее сосудистое старение.

Прежде всего, стоит отметить, что перевод с комбинации лозартан+ГХТЗ, на терапии которой пациенты находились не менее 3 мес. перед включением в исследование, на фиксированную комбинацию периндоприл+индапамид обеспечил дополнительное снижение АД, что важно в связи с имеющейся тенденцией к определению более низкого (<120/80 мм рт.ст.) уровня целевого АД.

Улучшение контроля АД на фиксированной комбинации периндоприл+индапамид сопровождалось выраженными положительными изменениями показателей, характеризующих сосудистую эластичность (снижение индекса аугментации).

Перевод пациентов с комбинации лозартан+ГХТЗ на фиксированную комбинацию периндоприл+ индапамид благоприятно влиял на показатели углеводного, липидного (ТГ и ЛПВП) и пуринового обмена. Все эти изменения происходили на фоне уменьшения неинфекционного воспаления и инсу-линорезистентности.

Необходимо также отметить снижение ИМТ и тенденцию к улучшению других антропометрических показателей на комбинации периндоприл+индапамид, что может быть объяснено ее положительным влиянием на уровень лептина и адипонектина.

По-видимому, именно сочетание периндоприла и индапамида в составе фиксированной комбинации обеспечивает ее большую антигипертензивную активность [23-25], ангиопротекцию [26-31], положительное влияние на инсулинорезистентность и воспаление по сравнению с тиазидсодержащей комбинацией.

Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, превосходя при этом другие средства, подавляющие активность ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС), что является важным не только с позиции улучшения жирового обмена, но и служит дополнительным фактором ангиопротекции [25-27].

Максимальная среди всех иАПФ липофильность периндоприла обеспечивает в наибольшей степени подавление гиперактивации РААС, снижение продукции атерогенных адипокинов и воспаления [27, 28].

Совокупность всех указанных изменений позволяет на терапии периндоприл+индапамид добиться дополнительного снижения сосудистого возраста.

Таким образом, можно констатировать, что перевод пациентов с комбинации лозартан+ГХТЗ на фиксированную комбинацию периндоприл+индапамид позволяет обеспечить не только улучшение контроля АД, но и усилить ангиопротекцию, уменьшить воспаление и инсулинорезистентность, оказать положительное влияние на углеводный, липидный обмен и адипокины.

Заключение

Перевод пациентов, достигших целевого АД, на фиксированную комбинацию периндоприл+ индапамид с комбинации лозартан+ГХТЗ обеспечивает дополнительное снижение АД, улучшение показателей эластичности сосудов, способствует снижению ИМТ, уровня лептина и повышению — адипо-нектина, уменьшает инсулинорезистентность и неинфекционное воспаление.

Литература

1. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, et al. SPRINT Research Group Control A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J med 2015; 373: 2103-16. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939.

2. Adel M, ELSheikh A, Sameer S, et al. Arterial stiffness in metabolic syndrome. J Saudi Heart Assoc. 2016; 28 (4): 249-56. DOI: 10.1016/j.jsha.2015.12.005.

3. Nemcsik J, Cseprekal O, Tisler A. Measurement of Arterial Stiffness: A Novel Tool of Risk Stratification in Hypertension. Adv Exp Med Biol, 2016. DOI: 10.1007/5584_2016_78.

4. Kotsis V, Stabouli S, Karafillis I, Nilsson PM. Early vascular aging and the role of central blood pressure. J Hypertens. 2011; 29: 1847-53. DOI: 10.1097/HJH.0b013e32834a4d9f.

5. Peter MN. Early Vascular Ageing — A Concept in Development. European Endocrinology, 2015; 11 (1): 26-31.

6. Chen X, Huang B, Liu M, Li X. Effects of different types of antihypertensive agents on arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Thorac Dis. 2015; 7 (12): 2339-47. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.12.58.

7. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004; 17: 118-23.

8. Mackenzie IS, McEniery CM, Dhakam Z, et al. Comparison of the effects of antihypertensive agents on central blood pressure and arterial stiffness in isolated systolic hypertension. Hypertension 2009; 54: 409-13.

9. Elliott WJ, Childers WK. Should beta blockers no longer be considered first-line therapy for the treatment of essential hypertension without comorbidities? Curr Cardiol Rep 2011; 13: 507-16. DOI: 10.1007/s11886-011-0216-z.

10. Hirata K, Vlachopoulos C, Adji A, O'Rourke MF. Benefits from angiotensinconverting enzyme inhibitor 'beyond blood pressure lowering': beyond blood pressure or beyond the brachial artery? J Hypertens 2005; 23: 551-6.

11. London GM, Pannier B, Guerin AP, et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance, and wave reflection in end-stage renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994; 90: 2786-96.

12. Dhakam Z, McEniery CM, Yasmin, et al. Atenolol and eprosartan: differential effects on central blood pressure and aortic pulse wave velocity. Am J Hypertens 2006; 19: 214-9.

13. Mahmud A, Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. J Hum Hypertens 2000; 14: 541-6.

14. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.

15. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension 2010; 55: 1314-22.

16. Matsui Y O'Rourke MF, Hoshide S, et al. Association between aldosterone induced by antihypertensive medication and arterial stiffness reduction: the J-CORE Study. Atherosclerosis 2011; 215: 184-8.

17. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

18. Manisty CH, Zambanini A, Parker KH, et al. Differences in the magnitude ofwave reflection account for differential effects of amlodipine- versus atenolol-based regimens on central blood pressure: an Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial substudy. Hypertension 2009; 54: 724-30.

19. Doupis J, Papanas N, Cohen A, et al. Pulse Wave Analysis by Applanation Tonometry for the Measurement of Arterial Stiffness. Open Cardiovasc Med J.2016; 31; 10: 188-95.

20. Van Bortel LM, De Backer T, Segers P. Standardization of Arterial Stiffness Measurements Make Them Ready for Use in Clinical Practice. Am J Hypertens 2016; 5.

21. McEniery CM. Antihypertensive drugs and central blood pressure. Curr Hypertens Rep 2009;11:253-9.

22. Laurent S. Very-low-dose combination of perindopril and indapamide: efficacy on blood pressure and target-organ damage.J Hypertens Suppl. 2003 Jun; 21 (3): S11-8.

23. London GM, Asmar RG, O'Rourke MF, Safar ME. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 92-9.

24. Karpov YuA, Deev AD; Participants of the PRIVILEGIYA Study. PRIVILEGIYA (Privilige) Study — Prestarium in the treatment of arterial hypertension: antihypertensive efficacy and safety in comparison with enalapril. Kardiologiia 2007; 47: 35-40. (In Russ.) Исследование ПРИВИЛЕГИЯ — ПРестарИум В леченИи артериальной гипЕртонии: антигипертензивная эффективность и безопасность в сравнении с эналаприлом. Кардиология 2007; 47: 35-40.

25. Ionescu DD. PREFER Investigators. Antihypertensive efficacy of perindopril 5-10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Investig 2009; 29 (12): 767-76.

26. Fennessy PA, Campbell JH, Mendelsohn FA, Campbell GR. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23 (8): S30-2.

27. Koz C, Baysan O, Yokusoglu M, et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit 2009; 15 (7): PI 41-5.

28. Nedogoda S, Ledyaeva AA, Chumachok EV, et al. Randomized Trial of Perindopril, Enalapril, Losartan And Telmisartan in Overweight or Obese Patients With Hypertension. Clin Drug Investig 2013; 33: 553-61. DOI: 10.1007/s40261-013-0094-9.

29. The Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study on behalf of the EUROPA-PERTINENT Investigators. PERTINENT-perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17: 83-91.

30. Tropeano A, Boutouyrie P, Pannier B, et al. Brachial Pressure-Independent Reduction in Carotid Stiffness After Long-Term Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Diabetic Hypertensives. Hypertension 2006; 48: 80-6.

31. Nedogoda SV, Smirnova VO, Hripaeva VJu, et al. Angioprotective possibilities of indapamide in patients with metabolic syndrome after thiazide-based combinations therapy. Serdze: zhurnal dlja praktikujuschih vrachei 2016; 15 (3): 193-7. (In Russ.) Недогода С. В., Смирнова В.О., Хрипаева В. Ю., Палашкин Р. В., Ледяева А. А.,Чумачек Е. В. и др. Возможности индапамида в ангиопротекции у пациентов с метаболическим синдромом после терапии тиазидсодержащими комбинациями. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016; 15 (3): 193-7.