СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ НАРУШЕНИЯ СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ И ВЫРАЖЕННОСТИ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ
METHOD FOR DETERMINING DEGREE OF STRUCTURAL LIVER DAMAGE AND INTENSITY OF PORTAL HYPERTENSION IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, а именно к детской гастроэнтерологии и гепатологии, и может быть использовано для диагностики степени поражения структуры печени, изменений их в динамике на фоне проводимой терапии, а также для определения показаний к трансплантации печени у детей.
Портальная гипертензия - синдром, развивающийся вследствие нарушения кровотока и повышения кровяного давления в бассейне воротной вены. Портальная гипертензия характеризуется варикозным расширением вен пищевода и желудка, спленомегалией, асцитом, желудочно-кишечными кровотечениями и проявлениями диспепсии. В диагностике портальной гипертензии ведущее место занимают рентгеновские методы: рентгенография пищевода и желудка, кавография, портография, мезентерикография, спленопортография, целиакография, а также чрескожная спленоманометрия, ЭГДС, УЗИ и др. Радикальное лечение портальной гипертензии - оперативное.
Известен способ оценки метаболической функции печени по анаприлиновому тесту, проводимому с использованием слюны. Концентрацию пропранолола в слюне определяют путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с твердофазной экстракцией на картриджах со сверхсшитым полистиролом. С помощью теста определяли функцию печени у 47 больных разными формами вирусных гепатитов, циррозом печени и 16 здоровых лиц. Доказана чувствительность анаприлинового теста при неизмененных биохимических показателях крови пациентов [Пруткина Е.В., А.А. Дутов, Н.Н. Цыбиков / Возможность анаприлинового теста как метода оценки детоксикационной функции печени // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - №3. - С. 44-47].
Недостатком способа является то, что способ является узкоспециализированным и используется для определения нарушения функции печени, а не ее структуры.
Известен способ определения активности системы мононуклеарных фагоцитов с помощью меченых соединений (патент РФ №2325849). Недостатком способа является то, что он не отражает степень нарушения структуры органа.
Известен способ дифференциальной диагностики функциональных и органических нарушений гепатобилиарной системы у новорожденных и детей раннего возраста из группы перинатального риска путем исследования сыворотки крови, согласно которому в сыворотке детей в первые двенадцать месяцев жизни определяют активность печеночно-специфического фермента - сорбитолдегидрогеназы и при ее значениях в раннем неонатальном  периоде - 13,4 нмоль/л и выше; в возрасте 1 месяца - 14,5 нмоль/л и выше; в возрасте 3 месяцев - 14,1 нмоль/л и выше; в возрасте 6 месяцев - 12,9 нмоль/л и выше; в возрасте 12 месяцев 10,2 нмоль/л и выше диагностируют органические нарушения гепатобилиарной системы, обусловленные поражением паренхимы печени (патент РФ №2393775). Недостатком этих способов является то, что они не отражают состояние функции печени в целом и степень их нарушения и не отражают степень нарушения структуры органа.
Известен способ оценки степени тяжести функциональных нарушений печени с помощью бальной системы, согласно которому оценку функционального состояния печени проводят путем доплерографии воротной вены, определяя диаметр воротной вены, скорость линейного кровотока и объемного кровотока, при этом каждое увеличение на 0,1 см диаметра воротной вены в пределах от нормы до 1,4 см оценивают в 1 балл, а более 1,4 см - в 3 балла, каждое увеличение на 4 см/с скорости линейного кровотока в пределах от нормы до 33 см/с оценивают в 1 балл, а более 33 см/с - в 3 балла и каждое увеличение на 300 мл/мин скорости объемного кровотока в пределах от нормы до 2000 мл/мин оценивают в 1 балл, а более 2000 мл/мин и при снижении ее в случаях функционирующих портокавальных анастомозов и регистрации факта регургитации крови у ворот печени в 3 балла, при сумме баллов до 3 оценивают степень тяжести как легкую, при сумме баллов 4-6 - как среднюю, а при сумме баллов 7-9 - как тяжелую (патент РФ №2372852). Недостатком способа является недостаточная достоверность и информативность способа.
Известен способ экспресс-диагностики структурных изменений в печени при хроническом вирусном гепатите В, согласно которому диагностику осуществляют путем регистрации излучения печени, при этом в зону проекции печени на поверхность кожи правого подреберья помещают ряд стеклянных пластин, на которые нанесена биологическая тест-система, состоящая из композиции 0,1%-ного водного раствора аминокислот - аспарагиновой, глутаминовой, глицина, триптофана, валина, лейцина, пролина, аргинина, треонина, серина; 0,5%-ного водного раствора нейромедиатора дофамина; водной 1 мМ смеси нуклеотидных оснований ДНК (гуанин, цитозин, тимин, аденин); 25%-ного водного раствора сернокислой магнезии в соотношении 4:1:1:4, выдерживают 2-3 мин, затем сушат при Т=+18-20°C на протяжении 2-3 мин, исследуют в поляризованном свете с кварцевым компенсатором и при наличии в пробах деформированных камер: фрагментированных, или мозаичных, или вытянутых пестрой окраски диагностируют структурные изменения в печени при хроническом вирусном гепатите В (патент РФ №2377948).
Известен способ оценки степени тяжести нарушений функций печени у детей, который включает оценку функционального состояния печени путем определения биохимических показателей крови, таких как: глюкоза, лактат, альбумин, церулоплазмин, фибриноген, протромбин по Квику, трансферрин, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, коэффициент де Ритиса, аммиак, мочевина, билирубин общий, холестерин. Оценивают степень тяжести функциональных нарушений печени по 5-ти бальной системе, в которой каждому значению показателя присваивают соответствующий балл. Затем суммируют эти баллы. При сумме баллов 56-54 делают заключение об отсутствии нарушений функций печени, при сумме 53-43 - о незначительном нарушении, при сумме 42-29 - об умеренном нарушении, при сумме 28-3 - о тяжелом нарушении, а при сумме 2-0 - об абсолютном нарушении (патент РФ №2473904). Недостатком способа является то, что он отражает степень нарушения функции печени, а не степень нарушения ее структуры.
Этот способ балльной оценки выбран в качестве прототипа.
Задачей изобретения является разработка достоверного способа бальной оценки степени тяжести нарушений структуры печени и выраженности портальной гипертензии у детей.
Техническим результатом является определение степени нарушения структуры печени при ее хронических болезнях у детей.
Для оценки степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии при хронических заболеваниях печени у детей проведен анализ клинико-лабораторных и инструментальных исследований у 200 детей (возраст 11,9±3,5 лет) с хроническими заболеваниями печени: болезнь Вильсона - 117 детей (58,5%), аутоиммунный гепатит 72 ребенка (36%), гликогеновая болезнь - 2 ребенка (1%), хронический гепатит В - 1 ребенок (0,5%), альфа-1-антитрипсиновая недостаточность - 1 ребенок (0,5%), цирроз печени в исходе криптогенного гепатита - 7 детей (3,5%) с последующим статистическим анализом результатов, который выполняли с использованием программы SPSS 16,0. При описании качественных и порядковых признаков проводили анализ абсолютных и относительных частот признака в группе; полученный результат выражали в процентах от общего числа значений. Для сравнения двух независимых групп количественных данных применяли критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. На основании полученных данных были выделены показатели, совокупность изменений которых может быть использована для оценки степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии:
- показатели, отражающие выраженность фиброза и наличие цирроза печени: оценка по шкале METAVIR при фиброэластометрии и оценка по шкале Desmet при морфологическом исследовании печени;
- показатели, отражающие выраженность портальной гипертензии: диаметр воротной вены, диаметр селезеночной вены, длина селезенки, реканализация пупочной вены, варикозное расширение вен пищевода, асцит, гидроперикард, гидроторакс.
Для осуществления способа проводят ультразвуковое исследование и фиброэзофагогастродуоденоскопию.
Ультразвуковое исследование проводят с определением диаметра воротной вены, диаметра селезеночной вены, размер селезенки, наличие реканализации пупочной вены, асцита, гидроторакса, гидроперикарда. При этом увеличение диаметра печеночной и селезеночной вен оценивалось в % от максимально допустимой нормы, которая определялась по росту ребенка. Размер селезенки оценивался по ее длине, а увеличение ее размера оценивалось в % от максимально допустимой нормы, которая определялась по росту ребенка [Дворяковский И.В. Ультразвуковая анатомия здорового ребенка. - Фирма СТРОМ. - 2009 г. - 384 с.]. Максимально допустимая норма диаметра воротной, селезеночной вен и длины селезенки, которая определялась по росту ребенка, рассчитывались как 100%.
Таблица зависимости размера селезенки, диаметра селезеночной вены и диаметра воротной вены от роста ребенка.
Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья (МКФ) предлагает расценивать нарушение структуры на 0-4% как отсутствие нарушений, на 5-24% - как незначительные нарушения, на 25-49% - как умеренно выраженные нарушения, на 50-95% - как тяжелые нарушения, на 96-100% - как абсолютные нарушения [Международная классификация функционирования, ограничений жизнедеятельности и здоровья. // Перевод Г.Д. Шостка, В.Ю. Ряснянский, А.В. Квашин и др. / ВОЗ, Женева. 2001, 342 с.].
В соответствии с рекомендациями МКФ, увеличение диаметра воротной вены и селезеночной вены на 0-4% от максимально допустимой нормы оценивают в «4» балла, на 5-24% - в «3» балла, на 25-49% - в «2» балла, на 50-95% - в «1» бал, на ≥96% - в «0» баллов.
Отсутствие реканализации пупочной вены, асцита, гидроторакса и гидроперикарда оценивалось - в «4» балла, а их наличие - в «0» баллов, т.к. эти параметры оценки степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии встречались в 78% случаев у пациентов, имеющих ≥20 баллов по шкале MELD/PELD [Wiesner RH, McDiar-mid SV, Kamath PS, Edwards EB, Malinchoc M, Kremers WK, Krom RAF, Kim WR. MELD and PELD: application of survival models to liver allocation. Liver Transplant 2001; 7: 567-580.], что свидетельствовало о необходимости проведения срочной трансплантации печени в связи с плохим прогнозом 3-х месячной выживаемости, а нарушение функции печени было ≥50%, что соответствовало тяжелым нарушениям [Г.В. Волынец, А.С. Потапов, С.И. Полякова, А.Е. Александров, В.М. Сенякович, А.Н. Сурков, Т.С. Четкина, Н.Н. Евлюхина, Т.А. Скворцова «Определение степени нарушения функции печени у детей» // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - №4. - С. 47-51]. У пациентов, имеющих степень нарушения функции печени ≤50%, а по шкале MELD/PELD <20 баллов, что свидетельствовало о хорошем прогнозе 3-х месячной выживаемости, реканализации пупочной вены, асцита, гидроторакса и гидроперикарда не встречалось ни в одном случае.
Выраженность фиброза или наличие цирроза печени определялись методом фиброэластометрии и оценивались по шкале Metavir [Sandrin L, Fourquet В, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol. 2003; 29: 1705-1713].
Показатели эластографии в соответствии с морфологическими стадиями фиброза печени по Metavir:
Оценка стадии фиброза при морфологическом исследовании биоптатов печени производилась по методу R.G. Knodell с модификацией V. Desmet и соавт. [Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, D′Amico G, Dickson ER,
Kim WR. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001; 33: 464-470.]
Полуколичественные системы учета степени фиброза печени при определении стадии хронического гепатита (по V. Desmet и соавт. 1994)
При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС) оценивали наличие варикозного расширения вен пищевода и степень его выраженности. Первичную эндоскопическую диагностику варикозного расширения вен пищевода мы проводили с учетом их структурных и функциональных изменений. Структурная характеристика осуществлялась раздельно: по цвету, размеру, форме, протяженности и сужению просвета органа с последующим присвоением баллов каждому признаку от нуля до трех. Среди структурной разновидности варикозной трансформации вен цветовая окраска была представлена: розовые или серовато-голубые тяжи - 1 балл, красные стволы или узлы - 2 балла и багрово-синюшные - 3 балла; размер до 0,3 см - 1 балл, от 0,4 до 0,5 - 2 балла, свыше 0,6 - 3 балла; протяженность от кардио-эзофагеального перехода до нижней трети - 1 балл, до средней трети - 2 балла, до верхней трети - 3 балла. По форме выделяли линейные или узловатые, и если они выступали, суживая просвет органа на 1/3 (поражение 1-2 стенок), - 1 балл, перекрывающие просвет органа наполовину с частичным зиянием кардии (поражение 2-3 стенок) - 2 балла, широко выступающий сосудистый конгломерат, уменьшающий просвет органа на 2/3, с зиянием кардии (поражение 3-4 стенок) - 3 балла. Сумма баллов подразделяется на четыре степени: I степень 3-6 баллов, II - 7-8 баллов, III - 9-10 баллов, IV - 11-12 баллов [Шавров А.А. Изменения верхнего отдела пищеварительного тракта при хронических болезнях печени и портальной гипертензии у детей. - Дисс. докт. мед. наук - М. - 1998]. Варикозное расширение вен пищевода устанавливалось по данным ФЭГДС и оценивалось по 5-ти балльной шкале, в которой отсутствие варикозного расширения вен пищевода оценивалось в 4 балла, варикозное расширение вен пищевода 1 степени оценивалось в 3 балла, 2 степени - в 2 балла, 3 степени - в 1 балла, 4 степени - в 0 баллов.
Учитывая, что заболевания печени могут сопровождаться изменениями различных параметров, используемых при оценке степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии, целесообразно использовать 5-ти балльную систему оценки, в которой каждый показатель при отсутствии нарушений оценивается в «4» балла, при незначительных нарушениях - в «3» балла, при умеренно выраженных нарушениях - в «2» балла, при тяжелых нарушениях - в «1» балл, при абсолютных нарушениях - в «0» баллов.
Суммарная цифра баллов служит оценкой степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии. При отсутствии нарушений структуры печени (нарушение структуры на 0-4%) суммарное количество набранных баллов равно 38-40, при незначительных нарушениях структуры печени (нарушение структуры на 5-24%) - суммарное количество набранных баллов равно 30-37, при умеренных нарушениях структуры печени (нарушение структуры на 25-49%) суммарное количество набранных баллов равно 20-29, при тяжелых нарушениях структуры печени (нарушение структуры на 3-12%) суммарное количество набранных баллов равно 3-19, при абсолютных нарушениях структуры печени (нарушение структуры на 96-100%) суммарное количество набранных баллов равно 0-2. Балльная система оценки степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии представлена в Таблице 1.
Примеры осуществления способа
Клинический пример №1. Мальчик Дима С., 14 лет. Диагноз: Цирроз печени в исходе болезни Вильсона. Рост ребенка 157 см. По данным УЗИ диаметр воротной вены составил 14,7 мм (что составляет увеличение на 94% от максимально допустимой нормы; максимально допустимая норма по росту 10,3 мм), селезеночной вены - 14,4 мм (что составляет увеличение на 96% от максимально допустимой нормы; максимально допустимая норма по росту 7,9 мм), длина селезенки - 150,2 мм (что составляет увеличение на 62% от максимально допустимой нормы; максимально допустимая норма по росту 126,9 мм), определено наличие асцита по данным УЗИ. Реканализации пупочной вены, гидроторакса и гидроперикарда по данным УЗИ не выявлено. По данным ЭГДС определено варикозное расширение вен пищевода 2 степени. По данным морфологического исследования ткани печени выявлен фиброз печени 4 степени по шкале Desmet. Проведение фиброэластометрии печени определило фиброз 4 степени по шкале Metavir.
Заключение: сумма набранных баллов - 16, что свидетельствует о тяжелых нарушениях структуры печени и тяжелой портальной гипертензии (нарушение структуры на 60%).
Клинический пример №2. Девочка Надя О., 8 лет 8 мес. Диагноз: Аутоиммунный гепатит, 1 тип. Рост ребенка 125 см. По данным УЗИ диаметр воротной вены составил 5,7 мм (что соответствует увеличению на 0% от максимально допустимой нормы по росту; максимально допустимая норма по росту 7,7 мм), селезеночной вены - 4,2 мм (что соответствует увеличению на 0% от максимально допустимой нормы по росту; максимально допустимая норма по росту 6,9 мм), длина селезенки - 88,1 мм (что соответствует увеличению на 0% от максимально допустимой нормы по росту; максимально допустимая норма по росту 106,3 мм). Реканализации пупочной вены, асцита, гидроторакса и гидроперикарда по данным УЗИ не выявлено. По данным ЭГДС данных за варикозное расширение вен пищевода нет. По данным морфологического исследования ткани печени выявлен фиброз печени 2 степени по шкале Desmet. Проведенная фиброэластометрия печени определила фиброз 2 степени по шкале Metavir.
Заключение: сумма набранных баллов - 36, что свидетельствует о незначительных нарушениях структуры печени и незначительной портальной гипертензии (нарушение структуры на 10%).
Клинический пример №3. Мальчик Ваня К., 13 лет 9 мес. Диагноз: Цирроз печени в исходе болезни Вильсона. Рост ребенка 148 см. По данным УЗИ диаметр воротной вены составил 9,5 мм (что составляет увеличение на 6% от максимально допустимой нормы; максимально допустимая норма по росту 9,2 мм), селезеночной вены - 8,2 мм (что составляет увеличение на 13% от максимально допустимой нормы; максимально допустимая норма по росту 7.4 мм), длина селезенки - 137,4 мм (что составляет увеличение на 49% от максимально допустимой нормы; максимально допустимая норма по росту 119,8 мм). Реканализации пупочной вены, асцита, гидроторакса и гидроперикарда по данным УЗИ не выявлено. По данным ЭГДС данных за варикозное расширение вен пищевода нет. По данным морфологического исследования ткани печени выявлен фиброз печени 4 степени по шкале Desmet. Проведенная фиброэластометрия печени определила фиброз 4 степени по шкале Metavir.
Заключение: сумма набранных баллов - 28, что свидетельствует об умеренных нарушениях структуры печени и умеренной портальной гипертензии (нарушение структуры на 30%).
Балльная система может быть объективным критерием оценки степени нарушения структуры печени и выраженности портальной гипертензии и может использоваться в диагностике заболеваний печени, оценке степени тяжести патологического процесса, быть критерием показаний для трансплантации печени, а также может использоваться при проведении медико-социальной экспертизы для оценки степени нарушений структуры печени и выраженности портальной гипертензии.