Сахарный диабет типа 2 и атеросклероз: тактика терапии - применение стволовых клеток костного мозга

43. Сабко О.М., Кузнецова Е.Г, Саломатина Л.А., Гончарова Т.Н., Севастьянова В.И., Шумакова В.И. Первый опыт клинического применения трансдермальной терапевтической системы инсулина// Вестник трансплантологии и искусственных органов.-2005, №2.-С. 45-46.

44. Guiseppi-Elie A., S. Brahim, D. Narinesingh. A chemically synthesized artificial pancreas:release of insulin from glucose-responsive hydrogels// Adv. Mater.-2002, №10.-P.743-746.

45. Варпаховская И. Новые системы доставки лекарственных средств (обзор)// Ремедиум.-1997, №9.-С.62-70.

46. Batyrbekov E.O., Iskakov R., Zhubanov B.A. Synthetic and natural polymers as drug carriers for tuberculosis treatment // Macromol. Symp.-1998, V.127. - P.251 -255.

47. Batyrbekov E.O., Rukhina L.B., Zhubanov B.A. et al. Drug delivery systems for tuberculosis treatment. // Polymer International. - 1997, Vol.43. - P.317-320.

48. Дорофеева О. А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия разных лекарственных форм феназепама у больных с тревожными расстройствами: Дисс. ... канд. мед. наук:. 14.00.25.- Москва, 2009.-143 с.

49. Тохмахчи В. Н. Трансдермальные терапевтические системы на основе полимерной гидрофильной матрицы: Дисс. ... канд. фарм. наук:.15.00.01.-Москва, 2008.-235 с.

УДК 616.43;616-008.9;616.39

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ ТИПА 2 И АТЕРОСКЛЕРОЗ: ТАКТИКА ТЕРАПИИ - ПРИМЕНЕНИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА

Г.Ш. Темиргалиева АО «Национальный научный медицинский центр», г. Астана

Сахарный диабет типа 2(СД2) является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости. Установлено, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается в 2-4 раза чаще у больных СД 2, чем среди людей того же возраста без СД 2 (1). Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой - часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск коронарных осложнений у больных СД 2 без ИБС сопоставим с риском у больных, уже имеющих клинические проявления ИБС. Так, при 7-летнем наблюдении инфаркт миокарда (ИМ) или коронарная смерть встречались у 20% пациентов с СД 2 и лишь у 3,5% пациентов без СД 2 (2). В группе больных, страдающих СД 2 и перенесших первичный ИМ, повторный ИМ или смерть наблюдались в 45% случаев в отличие от больных без СД 2, у которых подобные состояния встречались в 18,8% случаев. Таким образом, пациенты с СД 2 без предшествующего ИМ имеют такой же риск развития основных коронарных осложнений, как пациенты, пережившие ИМ и не имеющие СД 2. Эти статистические данные находят отражение в современных международных рекомендациях по лечению атеросклероза. В Третьем отчете совета экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ, 2001) пациенты с СД 2 по степени риска развития осложнений и, соответственно, стратегии гиполипидемической терапии приравнены к больным, уже имеющим ИБС. СД 2 приравнивается к ИБС по степени риска не только вследствие высокого риска первичной заболеваемости ИБС, но и из-за типичной для него ассоциации с множественными факторами риска. Кроме того, ИМ у больных СД 2 часто протекает с осложнениями, характеризуется высоким уровнем смертности, как ближайшей, так и отдаленной (3,4), и, следовательно, эти пациенты нуждаются в более мощной превентивной стратегии.

Для пациентов, у которых традиционное лечение неэффективно или противопоказано, потребность в альтернативной терапевтической стратегии не вызывает сомнений. Наиболее перспективным подходом является применение методов относительно новой отрасли медицины - регенерационной. Еще в 60-х годах прошлого века было показано, что можно стимулировать образование бластопо-добных клеток в поврежденном миокарде [5]. Недавние исследования показали наличие в миокарде млекопитающих популяции незрелых регионарных клеток со свойствами стволовых [6,7,8,9]. В 2003 году были найдены C-kit+ клетки в биоптатах сердец пожилых людей с гипертрофией миокарда и у больных идиопатической дилатационной кардиомиопатией [10], а в 2004 году были выделены и описаны регионарные стволовые клетки (СК) из миокарда человека [11].

Метод клеточной трансплантации в настоящее время считается наиболее перспективным для стимуляции регенерационно-репаративных процессов в миокарде. Выделяют 3 основных подхода к решению данной задачи:

1. Трансплантация (ТП) клеток в миокард с целью привнести клетки, которые могут заместить недостаток сократительных элементов в сердечной мыщце. С 1995 года в научной литературе стали появляться публикации, описывающие на экспериментальных

моделях положительный эффект трансплантированных в миокард клеток, призванных активно участвовать в систоле сердца: эмбриональных кардиомиоцитов [12,13,14], скелетных миобластов [15,16,17] гладкомышечных клеток [20,21], предифференцированных в кардиомиогенном направлении мезенхимальных стволовых клеток костного мозга [18,19], ген-модифицированных клеток [22].

2. ТП клеток с целью стимулировать репаративные процессы в миокарде. Возможность с помощью метода клеточной ТП добиться уменьшения размеров постинфарктного рубца, уменьшить образование постинфарктной аневризмы показана в экспериментальных работах [13,21,23,24]. Показано, что улучшаются эластические свойства рубца:он становится менее ригидным, улучшая кровенаполнение ЛЖ в диастолу, и меньше мешает полноценной систоле; уменьшает интенсивность рубцевания (это предотвращает экспансию рубцовой ткани) и размеры рубца. Клеточная ТП способствовала также профилактике дилатации левого желудочка.

3. ТП клеток с целью стимулировать рост новых сосудов для ликвидации ишемии миокарда (неоангиогенез). Интерес исследователей к стимуляции развития новых кровеносных сосудов в миокарде значительно вырос в последние годы. Рост новых сосудов -т.н. «неоангиогенез» - процесс, который может компенсировать дефицит гемоперфузии ишемизированных областей. Неоангиогенез может быть реализован путем введения различных факторов роста, генной терапией, а также трансплантацией клеток-предшественников сосудистого эндотелия и клеток, принимающих участие в регуляции роста капиллярных сетей.

В экспериментах было показано, что привнесенные в миокард клетки выделяют различные биоактивные вещества: ростовые факторы, цитокины и др. Особенно это касается стволовых (в том числе и фетальных) клеток, основные эффекты от имплантации которых выражаются в мощной индукции репаративных процессов в месте повреждения [13,23]. В то же время, микроокружение, в которое попадают введенные клетки, также оказывает влияние на их развитие. Так, мезенхималь-ные стволовые клетки (МСК) под влиянием микроокружения развиваются в фенотип КМЦ [15,25], однако механизмы и сигналы такой трансформации пока не расшифрованы.

Обнадеживающие результаты экспериментальных исследований не всегда могут быть экстраполированы на человека. Например, было показано, что мобилизация стволовых клеток костного мозга с помощью гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора дает возможность стволовым клеткам костного мозга (КМ), используя эффект «хоминга», восстанавливать функцию поврежденного сердца [26]. Однако клинические испытания этого нового метода не подтвердили эффективность такого подхода. Использование аллогенных фетальных КМЦ в клинической практике ограничено по этическим соображениям и из-за необходимости использовать иммуносупрессию, которая к тому же не гарантирует длительного переживания пересаженного материала. Поэтому считают, что наиболее приемлемым источником является аутологичный костный мозг, в котором имеется значительное количество стволовых гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток (ГСК и МСК).

Ранее в экспериментах на животных было показано, что ГСК обладают свойством пластичности, обеспечивающее им трансдифференцировку в кардиомиогенном направлении при попадании в специфическое микроокружение [26,27,28,29]. Однако рядом авторов это утверждение было опровергнуто: была показана возможность слияния ГСК с взрослыми кардиомиоцитами и образования химерных клеток; при этом у исследователя создается впечатление, что ГСК транс-дифференцируются в кардиомиоциты [30,31]. Возможность дифференцировки МСК костного мозга в кардиомиоциты после обработки клеток in vitro 5-азацитидином подтверждается многими авторами [18, 25,32,33]. Кроме того, применение клеток КМ достоверно улучшает перфузию миокарда путем стимуляции неоангиогенеза [34,35,36,37,38]. Важнейшим свойством СК КМ является секреция биологически активных веществ, обладающих антиапоптотическим и ангиогенетическим эффектом [39,40,41]. Также из костного мозга можно получить фракции клеток с выраженным свойством стимулировать неоангиогенез и активно участвовать в росте новых сосудов - т.н. эндотелиальных прогениторных клеток. Экспериментальные [46,47,48] и клинические [45] исследования показали высокую эффективность применения этих клеток.

Полагают, что СК КМ могут влиять на восстановление функции миокарда несколькими путями:

Стимулировать неоангиогенез и развитие коллатерального кровотока в миокарде;

Увеличивать количество сократительных и/или проводниковых клеточных элементов в миокарде за счет трансдифференцировки СК КМ и/или их слияния (fusion);

Секретировать цитокины, которые оказывают терапевтическое воздействие на структуру и функцию миокарда.

Таким образом, в настоящее время метод клеточной трансплантации рассматривается большинством исследователей как перспективный и применяется в клинической практике. В Германии, России, Франции, США и Китае уже проводятся ТП клеток костного мозга [27,36,38,44], аутологичных

миобластов [42,43,45] пациентам с ИБС и кардиомиопатиями. Отмечают улучшение результатов традиционных методов лечения и безопасность применения.

Литература

1. Feskens E, Kromhout D. J Clin Epidemiol 1992; 45: 1327-34. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T. et al. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.

2. Kjaergaard S, Hansen H, Fog L. et al. Scand Cardiovasc J 1999; 33: 166-70. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein H. et al. Circulation 2000; 102: 1014-9.

3. Полежаев Л.В., Ахабадзе Л.В., Музлаева Н.А., Явич М.П. Стимуляция регенерации мышцы сердца. М.: Наука, 1965.- 396 с.

4. Hierlihya AM, Sealea P,Lobeb CG et al. The post-natal heart contains a myocardial stem cell population. FEBS Letters. 2002; 530:239-243.

5. Hierlihya AM, Sealea P,Lobeb CG et al. The post-natal heart contains a myocardial stem cell population. FEBS Letters. 2002; 530:239-243.

6. Beltrami AP, Barlucchi L, Torella D etal. Adult cardiac stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. Cell. 2003;114:763-776.

7. Ohab H, Bradfutecd SB, Gallardoe TD et al. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction. PNAS 2003; 100(21):12313-18

8. Kajstura J, Torella D, Urbanek К et al. Senescence and death of primitive cells and myocytes leads to premature cardiac aging and heart failure. Circ Res. 2003; 93:604-613.

9. Messina E, Angelis LD, Frati G et al. Isolation and Expansion of Adult Cardiac Stem Cells From Human and Murine Heart. Circ Res. 2004;95:911-921.

10. Koh GY, Soonpaa MH, Klug MG et al. Stable fetal cardiomyocyte grafts in the hearts of dystrophic mice and dogs. // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 96. - P. 2034-2042.

11. Leor J, Patterson M, Qumones MJ et al. Transplantation of Fetal Myocardial Tissue Into the Infarcted Myocardium of Rat A Potential Method for Repair of Infarcted Myocardium?// Circulation. - 1996.

- Vol. 94[suppl II] . - P. H-332-^336

12. Li RK, Jia ZQ, Weisel RD et al. Cardiomyocyte transplantation improves heart function. // Ann Thorac Surg. - 1996. - Vol. 62. - P. 654-660

13. Chiu RC, Zibaitis A, Kao RL. Cellular cardiomyoplasty: myocardial regeneration with satellite cell implantation. // Ann Thorac Surg. - 1995. - Vol. 60. - P. 12-18

14. Murry CE, Wiseman RW Schwartz SM et al. Skeletal Myoblast Transplantation for Repair of Myocardial Necrosis. // JClin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 2512-2523.

15. Atkins BZ, Lewis CW, Kraus WE et al. Intracardiac Transplantation of Skeletal Myoblasts Yields Two Populations of Striated Cells In Situ. // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 67. - P. 124-129

16. Tomita S, Li RK, Weisel RD et al. Autologous transplantation of bone marrow cell inproves damaged heart function. // Circulation. - 1999. - Vol. 100(suppl II) . - P. II-247-II-256.

17. Потапов И.В. "Трансплантация фетальных кардиомиоцитов и мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в криоповрежденный миокард». Дисс... к.м.н. - М., - 2003 г. - 114 с.

18. Yoo KJ, Li RK, Weisel RD et al. Autologous Smooth Muscle Cell Transplantation Improved Heart Function in Dilated Cardiomyopathy. // Ann Thorac Surg. - 2000. - Vol. 70. - P. 859 -865

19. Li RK, Jia ZQ, Weisel RD et al. Smooth Muscle Cell Transplantation into Myocardial Scar Tissue Improves Heart Function. // J Mol Cell Cardiol. - 1999. - Vol. 31. - P. 513-522.

20. Murry CE, Kay MA, Bartosek T et al. Muscle Differentiation during Repair of Myocardial Necrosis in Rats via Gene Transfer with MyoD. // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 2209-2217

21. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология. - М.: РАМН Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998. - 200 с.

22. Sakai T, Li RK, Weisel RD. Autologous Heart Cell Transplantation Improves Cardiac Function After Myocardial Injury. // Ann Thorac Surg. - 1999. - Vol. 68. - P. 2074 -2081.

23. Wang JS, Shum-Tim D, Galipeau J et al. Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty: feasibility and potential clinical advantages. // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. - Vol. 120. - P. 999-1006.

24. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S., Anversa P., et al. Bone fnarrow cells regenerate infracted myocardium.// Nature.- 2001.- 410. - P. 701-705.

25. Strauer B.E., Brehm M., Zeus Т., Kostering M., et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. //Circulation.

- 2002.-106.- №15.- P.1913-1918.

26. Deb A., Wang S., Skelding K.A., et al. Bone marrow-derived cardiomyocytes are present in adult human heart.// Circulation. 2003.-107.- P.1247-1251.

27. Yeh Т.Н., Zhang S., Wu H.D., et al. Transdifferentiation of human peripheral blood CD34- enriched cell population into cardiomyocytes, endothelial cells, and smooth muscle cells in vivo.// Circulation.

- 2003.-108.- P.2070 - 2073.

28. Nygren J.M., Jovinge S., Breitbach M., Sawen P., et al. Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation.// Nat Med.-2004.- 10.-5.-P.494-501.

29. Balsam L.B., et al. Heamatopoietic stem cells adopt mature haematopoietic fates in ischemic myocardium. Nature.-2004.- 428.- P.668-673.

30. Saito Т., Dennis J.E., Lennon D.P., et al. Myogenic expression of mesenchymal stem cells within myotubes of mdx mice in vitro and in vivo.// Tissue Eng. -1995. -1.- P. 327-343.

31. Крашенинников М.Е., Зайденов В.А., Потапов И.В. и др. Выявление кардиоспецифического тропонина I в предифференцированных мезенхимальных стволовых клетках костного мозга млекопитающих. // Вестник траснплантологии и искусственных органов. - 2002. -№3. - с. 87.

32. Hamano К., Nishida M., Hirata К., et al. Local implantation of autologous bone marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart disease Clinical Trial and Preliminary Results. // Jpn. Circ. J.- 2001.- 65.- P. 845-847.

33. Kamihata H., Matsubara H., NishiueT, et al. Implantation of bone marrow mononuclear cells into ischemic myocardium enhances collateral perfusion and regional function via side supply of angioblasts, angiogenic ligands, and cytokines.// Circulation.- 2001.-104.- P. 1046 -1052.

34. Stamm C, Westphal В., Kliine H., et al. Autologous bone-marrow transplantation for myocardial regeneration. // Lancet. - 2003. - 361. - P. 45-46.

35. Tse H.F., Kwong Y.L., Chan J.K.F., et al. Angiogenesis in ischaemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. // Lancet- 2003.- 361. - №9351.- P. 47-49.

36. Шумаков В.И., Казаков Э.Н., Гуреев СВ., Онищенко Н.А., Темнов А.А. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток костного мозга для восстановления функции поврежденного миокарда. // материалы 1 Межд. Конф. «Альтернативные методы реваскуляризации миокарда». М., ИССХ им. Бакулева, 9 апреля 2004.

37. Chavakis E., Dimmeler S. Regulation of endothelial cell survival and apoptosis during angiogenesis. // Arterioscl., Thromb., and Vase. Biol..- 2002.-22.- P. 887-892.

38. Dimmeler S, Zeiher AM. Wanted! The best cell for cardiac regeneration.// J Am. Coll. Cardiol.- 2004.- 21.-44(2).- P.464-466.

39. Kinnaird Т., Stabile E., Burnett M.S., Lee C.W., Barr S., et al. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. // Circ.Res..- 2004.-94.- P.678-682.

40. Hagege AA, Carrion C, Menasche P et al. Viability and differentiation of autologous skeletal myoblast grafts in ischaemic cardiomyopathy. // Lancet. -стр.2 из 9

41. Menasche P, Hagege AA, Vilquin Л» et al. Autologous skeletal myoblast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 1078-1083.

42. Schachinger V, Assmus B, Britten MB et al. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction Final One-Year Results of the TOPCARE-AMI Trial. J Am Coll Cardiol 2004;44:1690-9

43. Pagani FD, DerSimonian H, Zawadzka A et al. Autologous skeletal myoblasts transplanted to ischemia-damaged myocardium in humans. Histological analysis of cell survival and differentiation. // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 879-888.

44. Kawamoto A, Gwon HC, Iwaguro H, et al. Therapeutic potential of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for myocardial ischemia. Circulation 2001;103:634-7.

45. Kocher AA, Schuster MD, Szabolcs MJ, et al. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function. NatMed 2001;7:430-6.

46. Quirici N, Soligo D,Caneva L et al. Differentiation and expansion of endothelial cells from human bone marrow CD133+ cells. British Journal of Haematology, 2001, 115, 186-194.

УДК 616.1+615.825

СИЛОВЫЕ УПРАЖНЕНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Т. Б. Нурсейтова АО «Национальный научный медицинский центр», г. Астана

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) и пре-АГ среди взрослого населения США составляет приблизительно 57%, из которых 29% приходится на АГ и 28 % на пре-АГ [1]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, смертность, ассоциированная с АГ, выше, чем