Саплементация терапии инфертильности как резерв улучшения репродуктивных исходов

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Саплементация терапии инфертильности как резерв улучшения репродуктивных исходов

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Оразов М.Р., Токтар Л.Р., Хамошина М.Б., Гаспаров А.С., Дубинская Е.Д., Костин И.Н., Союнов М.А., Лебедева М.Г., Минаева А.В.

Обзор посвящен влиянию оксидативного стресса на репродуктивное здоровье женщин. Установлено, что оксидативный стресс ассоциирован с истощением адаптационных механизмов в репродуктивной системе, а также с преждевременным истощением фолликулярного резерва яичников. Применение комплексов, содержащих антиоксиданты, витамины и микроэлементы, является важной составляющей персонифицированной и предиктивной репродуктологии.

Ключевые слова:

оксидативный стресс, репродуктивное здоровье, антиоксиданты

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. Приложение. С. 65-72.

doi: 10.24411/2303-9698-2018-13910. Статья поступила в редакцию: 05.12.2018. Принята в печать: 25.12.2018.

The review deals with the influence of oxidative stress on the reproductive health of women. It is established that oxidative stress is characterized by exhaustion of adaptive mechanisms in the reproductive system, as well as with premature depletion of ovarian follicular. The use of complexes containing antioxidants, vitamins and minerals are an important component of predictive reproduction.

Keywords:

oxidative stress, reproductive health, antioxidants

Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3). Supplement: 65-72.

doi: 10.24411/2303-9698-2018-13910. Received: 05.12.2018. Accepted: 25.12.2018.

Нарушение репродуктивного здоровья женщин является одной из основных проблем современной медицины. Значит, поиск путей сохранения женского здоровья, грамотного медицинского сопровождения пациенток должен быть не просто приоритетным, но и перспективным. Этот поиск в конечном счете должен не только формировать концепцию о норме функции и патогенезе заболеваний на уровнях женской популяции, репродуктивной системы и женских половых органов, но и с помощью самых современных и технологичных медицинских открытий затрагивать более тонкие и сложные процессы - тканевые, клеточные, ультраструктурные, биохимические характеристики организма.

Например, исследованиями последних лет установлено, что в патогенезе различных заболеваний органов репродуктивной системы существенное значение имеют неспецифические биохимические процессы, происходящие в различных компартментах клетки в ответ на действие эндогенных и экзогенных факторов, и именно они определяют реактивность организма, его адаптивный потенциал [1]. К таким типичным процессам относятся перекисное окисление липидов (ПОЛ) и другие процессы антиоксидантной защиты, в совокупности обеспечивающие окислительно-восстановительный гомео-стаз. Повреждающему эффекту ПОЛ противостоит тонко скоординированная система белковых и неферментативных антиоксидантов организма, способных тормозить, уменьшать интенсивность окисления липидов, нейтрализовать свободные радикалы путем их восстановления.

Окисление - это уникальный физиологический процесс утилизации кислорода в клетках, необходимый для энергетического обмена, в том числе для синтеза аденозин-трифосфорной кислоты (АТФ) и высвобождения энергии. Получается, что существование клетки и всего организма невозможно без окислительно-восстановительных реакций, или редокс-реакций (от англ. reduction oxidation - восстановление/окисление). Наш организм, состоящий из 100 трлн сложно функционирующих клеток, вынужден поддерживать гомеостаз для компенсации энергозатрат миллиардов ежесекундно происходящих химических реакций.

Повышение уровня токсичных активных форм кислорода, инициирующих повреждение клеток, приводит к дисбалансу физиологического равновесия между окислением и восстановлением клетки в пользу окисления. Этот феномен получил название оксидативного стресса (ОС) [2, 3]. Дискоординация процессов окисления и восстановления в клетке приводит к прогрессированию ОС, являющегося причиной многих патологических изменений в организме, в том числе и в репродуктивной системе женщины.

Клетки организма, требующие для выполнения своей функции наибольшее количество энергетических ресурсов -нейроны, миоциты, клетки крови, кожного покрова и клетки половой системы - наиболее подвержены ОС. Они чувствительны даже к минимальному нарушению процессов мито-хондриального синтеза энергии, закономерно очень быстро приводящему к изменению клеточного метаболизма и энергетического обмена. Доказано влияние ОС в возникновении и течении таких патологических состояний женской репродуктивной системы, как невынашивание (в том числе

преждевременные роды), преэклампсия, задержка роста плода, гестационный диабет, лейомиома и эндометриоз [1, 4-6]. Последствия влияния ОС в позднем репродуктивном периоде (40-50 лет) могут наслоиться на начинающиеся изменения в репродуктивной системе, связанные с возрастным истощением фолликулярного резерва яичников [6]. Следует заметить, что адаптационные возможности клеток способны переносить умеренный ОС благодаря тому, что имеют собственный репаративный потенциал и могут повысить анти-оксидантную защиту в ответ на повреждение. Но наиболее энергопотребляющие клетки имеют меньший запас этих ресурсов.

Принимая во внимание результаты исследований последних лет, убедительно доказывающих негативный вклад ОС в патогенез практически всех заболеваний репродуктивной системы, важно понимать, что самыми первыми его мишенями становятся половые клетки женщины и содержащийся в них генетический материал, что является существенным фактором, влияющим на гинекологическое здоровье, возможность воспроизводства [1]. Также исследовано, что такие негативные факторы, как ожирение, курение, потребление алкоголя и наркотиков, индуцируют ОС и отрицательно влияют на фертильность женщин [1].

ОС существенно ухудшает результаты любой профильной терапии бесплодия, в том числе и результаты применения вспомогательных репродуктивных технологий. Реактивные формы кислорода и азота могут отрицательно влиять на имплантацию эмбрионов.

Таким образом, существует необходимость изучения гормонально-метаболических аспектов патогенеза гинекологических болезней, идентификации механизмов защиты клеток репродуктивной системы от ОС и разработки эффективных стратегий восполнения дефицита антиоксидантной защиты организма при различных вариантах инфертиль-ности женщин [1]. Логичным представляется мнение, что защитные эффекты улучшаются с помощью антиоксидантов, которые могут минимизировать риски при реализации репродуктивных задач [6].

В современных экологических, алиментарных, социальных условиях, а также с учетом накапливающегося эколого-ре-продуктивного диссонанса увеличен риск для формирования хронического ОС. Значит, назрела необходимость проведения базовой персонализированной антиоксидантной терапии для сохранения фертильности женщин как основной превентивной меры по отношению к ОС, что и должно минимизировать негативное влияние факторов среды на репродуктивное здоровье женщин. В связи с этим целесообразно включать в комплексное лечение женского бесплодия курсы антиоксидантов в качестве саплементарной терапии бесплодия и при проведении прегравидарной подготовки. Такая поддерживающая терапия, будучи способной эффективно нивелировать системные и локальные механизмы ОС, приобретает особую ценность и существенно улучшает результаты любой доказательно обоснованной терапии бесплодия.

Примером средства, которое можно использовать с этой целью, является уникальный нутрицевтический комплекс Фамвиталь. Входящие в состав комплекса компоненты способствует улучшению процессов репродуктивного здоровья

женщины на клеточном уровне, оказывают мощное сбалансированное антиоксидантное действие, способствуют улучшению микроциркуляции тканей, в том числе и жировой, за счет витаминов группы В, меди и железа, улучшают термогенез и способствуют повышению жизненного тонуса.

Антиоксидантной защитой обладают компоненты экстрактов зеленого чая и виноградных косточек, микроэлементы селен, хром, медь, цинк, железо, витамины С и группа B, ш-3-полиненасыщенные жирные кислоты - все они входят в состав комплекса Фамвиталь. Известно, что невозможно математически достоверно рассчитать эффект комплекса, содержащего более двух компонентов, на организм. Однако можно провести исследования отдельного влияния на антиоксидантную защиту тканей и фертильность женщин каждого из составляющих данный комплекс веществ. Ниже приведены результаты множества имеющихся на сегодняшний день таких исследований. Синергетический эффект комплекса Фамвиталь достигается разделением всех компонентов на 2 вида капсул, что обеспечивает прием всех ингредиентов в правильном сочетании и в нужное время.

Компоненты препарата Фамвиталь

I. Экстракты

Экстракт зеленого чая

Антиканцерогенные и противовоспалительные свойства зеленого чая известны давно, но современная нутрицевтика показывает, что эти эффекты обусловлены полифенольными компонентами, такими как эпигаллокатехин-3-галлатом, который ингибирует экспрессию некоторых металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9 и ММП-12) и является мощным ингибитором лейкоцитарной эластазы. Полифенолы действуют синер-гично с ресвератролом и ш-3-полиненасыщенными жирными кислотами. Полифенолы зеленого чая, полученные из листьев Camellia sinensis, ингибируют индуцированный ультрафиолетовым (УФ) излучением канцерогенез [7] и обладают способностью защищать ткани организма от воздействия, например, УФ.

Интересным фактом стало обнаружение в 2018 г. ин-гибиторного влияния полифенолов зеленого чая на негативные эффекты ОС в отношении женской фертиль-ности [8]. Возможно, это воздействие обусловлено полифенолами катехина, улучшающими качество мужских и женских гамет или мощным антиоксидантным действием эпигаллокатехина-3-галлата на репродуктивно значимые ткани половой системы - эндометрий, стенку фолликула. Точный механизм обнаруженного воздействия пока не найден, поэтому все эти предположения требуют дальнейшего детального изучения в связи с потенциальными возможностями расширения арсенала вспомогательных средств в репродуктологии [9].

Экстракт водоросли Dunaliella salina

Водоросли Dunaliella salina - источник природных ка-ротиноидов, в частности ß-каротина, а-каротина и астак-

сантина. ß-каротин, являясь природным иммуностимулятором, повышающим иммунный потенциал [10] и антиок-сидантный ресурс организма, снижает риск инфекционных заболеваний, обеспечивает защиту тканей организма от старения, а сердце и сосуды - от атеросклероза. Обладая также антиоксидантными свойствами, ß- и а-каротин противостоят ОС тканей, поддерживают функционирование половых желез и нейронов головного мозга, смягчают действие вредных факторов окружающей среды, повышают адаптационные возможности организма и устойчивость к стрессам.

Экстракт виноградных косточек

Экстракт виноградных косточек содержит ряд веществ с мощным антиоксидантным дейстивем.

Антоцианы (антоцианины) - это растительные флаво-ноиды, которые обладают противовоспалительными свойствами и снижают ОС; доказательной базы по влиянию этих веществ на фертильность женщины сегодня недостаточно.

По данным ряда исследований, экстракт виноградных косточек содержит ресвератрол, который реализует антиокси-дантные свойства через свои способности действовать на биогенез митохондрий, подавляя синтез АТФ и окисление липидов. Антиоксидантный потенциал ресвератрола во много раз превосходит таковой у витаминов Е и С [11].

Кроме того, антиоксидантные свойства ресвератрола реализуются через улучшение чувствительности клеток к инсулину, а значит, снижают уровень инсулинорезистент-ности. Видимо, поэтому результатами рандомизированного двойногослепого плацебо-контролируемого исследования было показано, что применение ресвератрола значительно снижает уровень яичниковых и надпочечниковых андро-генов у инфертильных женщин с синдромом поликистозных яичников [12].

Известно, что феномен постарения организма связан с уменьшением длины теломер (Нобелевская премия по физиологии и медицине, 2009). Удивительно, но результатами экспериментальных исследований было показано, что теломеразная ферментативная активность, длина те-ломер и возрастная экспрессия генов в яичниках у лабораторных мышей-самок, которых кормили ресвератролом, существенно отличались от этих же показателей мышей-самок того же возраста из контрольной группы (р<0,05). Проведенные морфологические исследования гонад изученных мышей показали компенсаторный эффект ресвератрола на естественный процесс истощения фолликулярного пула мышей, в результате чего сохранялось количество и улучшалось качество ооцитов [13].

II. Микроэлементы

Селен

Селен, также выполняя функции антиоксиданта, обладает защитным действием, стимулирует нормальную работу иммунной системы, снижая интенсивность ПОЛ и процессов старения. Во многих странах диетическое потребление селена падает ниже рекомендуемого потребления питательных веществ и недостаточно для того, чтобы поддержать макси-

мальную активность селен-зависимых энзимов. Между тем селен как антиоксидант необходим для здорового функционирования щитовидной железы, он участвует в синтезе тиреоидных гормонов, регулирует интенсивность обменных процессов и рост клеток железы [14].

В систематическом обзоре 2013 г., где были подробно рассмотрены биологические функции селена с последующим детальным анализом ассоциаций между селеновым статусом и репродуктивным здоровьем женщин, установлена роль дефицита селена в реализации женской инфер-тильности [15]. Это может касаться сложных случаев идио-патического бесплодия, о которых впервые было заявлено десятилетие назад на основании изучения малой выборки пациенток [16]. Но и в более поздних и доказательных публикациях было показано снижение концентрации селена в сыворотке крови и фолликулярной жидкости (!) у пациенток, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по поводу идиопатического бесплодия по сравнению с группой контроля из фертильных сверстниц [17].

Цинк

Цинк активно участвует в энергетическом метаболизме клетки. Благодаря участию в обмене он способствует катаболизму жирных кислот. Задействован в UQCRC2 и NDUFB8-опосредованном оксидативном фосфорилировании, обеспечивает подвижность клеток и Ьопр1-зависимый энергетический метаболизм [18].

В частности, было показано [19], что плазменные концентрации цинка и меди у женщин с необъяснимым бесплодием оказались значительно ниже в сравнении с фертильными женщинами аналогичного возраста (р<0,05). Это свидетельствует о том, что дефицит цинка и меди может играть значительную роль в генезе женского бесплодия.

В последние годы проведен целый ряд исследований связи цинк-дефицита и развития болезней, приводящих к женскому бесплодию. Одним из наиболее изучаемых состояний является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Оказалось, что дефицит цинка ассоциирован с рецепторной дисфункцией андрогенов, нарушением метаболизма глюкозы и существенно коррелирует с тяжестью клинических проявлений СПКЯ, например с ожирением [20]. Более подробное изучение иранскими учеными (2018) содержания цинка в сыворотке крови показало его значительное снижение в группе инфертильных пациенток, страдающих СПКЯ (67,5+6,9 мкг/дл) по сравнению с группой контроля (87+8,39 мкг/дл) (р<0,01) [21].

На основании вышеизложенных публикаций трудно не согласиться с рекомендацией F.P.F. Tabrizi и соавт. (2011) рассматривать добавление цинка в качестве таргетной коррекции пациенток с СПКЯ в надежде снизить факторы риска и улучшить их репродуктивные исходы [22].

Хром

Хром включен в комплекс препарата Фамвиталь в виде органической соли - пиколината хрома, которая отличается отсутствием токсичности и высокой биоусвояемостью [23]. Пиколинат хрома регулирует углеводный

обмен посредством повышения чувствительности клеток к глюкозе (как следствие, снижение чувства голода и тяги к сладкому).

Результатами систематического обзора и метаанализа (2017, 2018) было заявлено, что использование саплемен-тации пиколинатом хрома оказывает благоприятное воздействие на снижение массы тела, инсулинорезистентности и свободного тестостерона у больных с СПКЯ [24, 25]. Видимо, этим можно объяснить впечатляющие результаты использования пиколината хрома у инфертильных пациенток с СПКЯ, показавшие значительное повышение шансов овуляции (р=0,011) и регуляции менструаций (р=0,002) -почти в 2 раза после 5-го месяца лечения этой группы женщин [26].

Медь

Медь необходима для работы ферментов с окислительно-восстановительной активностью, она участвует в доставке кислорода тканям, действуя в синергизме с витамином С и цинком. Об участии меди в поддержании репродуктивного здоровья известно давно. Так, в публикации еще 1983 г. было заявлено о значительном снижении концентрации меди в плазме крови бесплодных женщин в сравнении с фертильными женщинами аналогичного возраста [27]. Интересно, что и в современных исследованиях подтверждается значительный дефицит меди у женщин с идиопатическим бесплодием [28].

Железо

Железо входит в состав гемоглобина - основного транспортного белка кислорода. Противодействует гипоксии, поддерживает функцию дыхания тканей (гемоглобин), обслуживает ферментные системы.

Установлено, что женщины, дополнительно употреблявшие препараты, содержащие железо, имели статистически значимое снижение риска овуляторного бесплодия в сравнении с группой контроля без подобной сапплемен-тации (относительный риск 0,60, 95% доверительный интервал 0,39-0,92) [29, 30].

III. Витамины

Витамины В5

Витамин В5 (пантотеновая кислота) обеспечивает активность ферментов, требуется для обмена жиров, углеводов, аминокислот, синтеза жизненно важных жирных кислот, холестерина, гистамина, ацетилхолина, гемоглобина; необходим для синтеза коэнзима-КоА, задействованного в синтезе жирных кислот и их деградации, обеспечивает синтез стероидных гормонов. Он участвует в процессах анаболизма и катаболизма, являясь переносчиком ацильной и ацетильной группы в химических реакциях. Витамин B6 (пиридоксин), не менее важный для обмена, работает кофактором более 100 ферментов, задействованных в метаболизме белков [31].

Проспективное исследование влияния витаминов группы B на фертильность женщин показало, что их употребление

в режиме не менее 3 раз в неделю ассоциировано с уменьшением риска овуляторного бесплодия [32, 33], что подтвердилось и результатами более поздних работ другой степени доказательности, показавших большую роль дефицита витаминов группы в реализации идиопатической инфертиль-ности [34]. Установлено, что саплементация женщин витаминами группы В в комплексе с фолатами была связана с улучшением результатов ЭКО, повышала частоту наступления беременности и частоту родов живым плодом [35]. Помимо снижения риска пороков развития нервной трубки на фоне применения фолиевой кислоты, заместительная саппле-ментарная терапия, содержащая микроэлементы, витамины группы В, селен, железо, докозагексаеновую кислоту, может оказать положительное влияние на лечение бесплодия [36].

Витамин С

Витамин С - самый известный антиоксидант, водорастворимый витамин, выполняющий свои эффекты в гидрофильной среде (например, в цитозоле клетки). Витамин С работает как кофактор лизилгидроксилазы и пролилгидрок-силазы, необходимых для стабилизации третичной структуры коллагена, повышает усвояемость железа и биодоступность селена.

Протективный эффект витамина С был показан в нескольких исследованиях: прием добавок этого витамина замедлял интенсивность постарения кожи [37]. Но этот внешний эффект имеет глубокие физиологические основы: важным свойством аскорбиновой кислоты является ее участие в синтезе холестерола, необходимого для синтеза стероидных гормонов, в том числе эстрогенов. Влияние эстрогенной депривации тканей на их эластичность, трофику и нарушение этих свойств при естественной гипо-эстрогении в постменопаузе - процесс доказанный и закономерный.

Витамин B7

Витамин В7 (биотин) - один из самых важных компонентов, обеспечивающих гомеостаз. Является коэнзимом кар-боксилаз, необходимым для обеспечения внутриклеточного и энергетического обмена. Биотин участвует в метаболизме и поддержании оптимального уровня глюкозы, включая регуляцию захвата глюкозы печенью, глюконеогенез и ли-погенез, транскрипции рецепторов к инсулину и функции р-клеток поджелудочной железы [38]. В конечном счете эти свойства уменьшают интенсивность инсулинрези-стентности, а значит, увеличивают шансы на овуляторные циклы.

Витамин В2

Рибофлавин и его метаболит люмихром способствуют ингибированию Бге-киназы и, как следствие, снижению активности белка шТОК ингибиторы которого изучаются как перспективные геропротекторы. Необходим для поддержания активности более 180 ферментов энергетического метаболизма в процессе переработки белков, жиров и углеводов. Витамин В2 входит в состав ферментов в виде кофакторов флавинадениндинуклеотида (ФАД) и флавинмонону-клеотида (ФМН).

IV. Прочие вещества

а-3-Полиненасыщенные жирные кислоты

Являются критически важными питательными липи-дами, которые должны присутствовать в рационе для поддержания гомеостаза. Наиболее важными ш-3-ПНЖК являются эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота [39].

Выяснилось, что потребление ш-3-ПНЖК способно увеличить базовую концентрацию эстрадиола, что объясняет факты улучшения качества ооцитов в программах ЭКО у пациенток, употреблявших пищу, содержащую эйкозапентае-новую и докозагексаеновую кислоты [40].

Гликозамингликаны

Фамвиталь содержит рыбий хрящ, состоящий из протеинового комплекса гликозамингликанов. Наиболее известные из них - глюкозамин сульфат (ГС), хондроитин сульфат (ХС) и фосфатидилхолин (ФХ). ФХ помогает поддерживать целостность мембран клеток организма. В процессе метаболизма ФХ высвобождает молекулу холина, которая может использоваться головным мозгом для выработки ацетилхолина [42]. Ацетилхолин в свою очередь участвует в надгипоталамической регуляции репродуктивной системы, обеспечивая в совокупности с нейромедиаторами (серотонином, дофамином) запуск и поддержание цирхо-рального ритма выработки рилизинг-гормона, а значит, и благополучие всего менструального цикла (выбор доминантного фолликула, овуляторность, полноценность лютеи-новой фазы, регулярность).

Заключение

Последствия влияния ОС в позднем репродуктивном периоде проявляются истощением адаптационных механизмов в репродуктивной системе, связанных с преждевременным истощением фолликулярного резерва яичников. Проявления ОС имеют место на любом уровне регуляции менструального цикла и репродуктивной системы в целом. Большое количество исследований, отражающих действие антиоксидантов на благополучие репродуктивной системы женщины, сочетается с другими научными работами, постулирующими эффективность саплементарной терапии в программах лечения женской инфертильности. Важно подчеркнуть, что на сегодняшний день существует необходимость и продолжаются исследования, посвященные как диагностике, так и коррекции нарушений фертильности, индуцированных оксидативным стрессом.

Применение комплексов, содержащих антиоксиданты, витамины и микроэлементы, является важной составляющей персонифицированой и предиктивной репродуктологии.

Примером такой сбалансированной нутрицевтической системы, является французский комплекс Фамвиталь, который содержит антиоксиданты, микроэлементы и витамины, необходимые для коррекции оксидативного стресса и улучшения клеточного метаболизма. Уникальной особенностью комплекса является разделение всех компонентов на утренние (рубиновые) и вечерние (платиновые) капсулы, так называ-

емые «умные капсулы»: компоненты распределены на капсулы для утреннего и вечернего приема и подобраны с учетом суточных биоритмов женщины, а главное - с учетом их совместимости. Элементы и витамины, которые лучше усваиваются

утром, принимаются за завтраком. Компоненты, которые запускают ночные процессы, - вечером. Все компоненты внутри капсул идеально сочетаются друг с другом, что исключает любые нежелательные взаимодействия между компонентами.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва:

Оразов Мекан Рахимбердыевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом пери-натологии

E-mail: omekan@maiL.ru

Токтар Лилия Равильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: toktarly@yandex.ru

Хамошина Марина Борисовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии

E-mail: mbax999@yandex.ru

Гаспаров Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: 5044334@mail.ru

Дубинская Екатерина Дмитриевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом

перинатологии

E-mail: dubinskaya@mail.ru

Союнов Мухаммед Аманович - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии

E-mail: soyunov@mail.ru

Костин Игорь Николаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-логии

E-mail: kostin_i@mail.ru

Лебедева Марина Георгиевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинато-

логии

E-mail:

Минаева Анастасия Вадимовна - ассистент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: minayeva.e@yandex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Agarwal A., Gupta S., Aponte-Mellado A., Premkumar B. et al. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review // Reprod. Biol. Endocrinol. 2012. Vol. 10. P. 49.

2. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. Томск : Чародей, 2000. С. 91-142ю

3. Курашвили В.А., Майлэм Л. Новые возможности предотвращения оксидативного стресса // Журн. натуральной мед. 2001. № 1. С. 7-14.

4. Webster R.P., Roberts V.H., Myatt L. Protein nitration in placenta -functional significance // Placenta. 2008. Vol. 29. P. 985-994.

5. Palacio J.R., Iborra A., Ulcova-Gallova Z., Badia R. et al. The presence of antibodies to oxidative modified proteins in serum from polycystic ovary syndrome patients // Clin. Exp. Immunol. 2006. Vol. 144. P. 217-222.

6. Ефименко О.А., Юзько А.М, Яроцкая Н.В. Оксидативный стресс и репродуктивное здоровье // Репродукт. эндокринол. 2018. № 3 (41). С. 66-72.

7. Katiyar S.K., Elmets C.A. Green tea polyphenolic antioxidants and skin photoprotection // Int. J. Oncol. 2001. Vol. 18, N 6. P. 1307-1313.

8. Rahman S.U. Therapeutic role of green tea polyphenols in improving fertility: a review // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 7. pii: E834. doi: 10.3390/ nu10070834.

9. Roychoudhury S., Agarwal A., Virk G., Cho C.L. Potential role of green tea catechins in the management of oxidative stress-associated infertility // Reprod. Biomed. Online. 2017. Vol. 34. P. 487-498.

10. Kawata A., Murakami Y., Suzuki S., Fujisawa S. Anti-inflammatory activity of beta-carotene, lycopene and tri-n-butylborane, a scavenger of reactive oxygen species // In Vivo. 2018. Vol. 32, N 2. P. 255-264.

11. Baxter R.A. Anti-aging properties of resveratrol: review and report of a potent new antioxidant skin care formulation // J. Cosmet. Dermatol. 2008. Vol. 7, N 1. P. 2-7.

12. Banaszewska B., Wrotynska-Barczynska J., Spaczynski R.Z., Pa-welczyk L. et al. Effects of resveratrol on polycystic ovary syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101, N 11. P. 4322-4328. URL: https://doi.org/10.1210/ jc.2016-1858.

13. Mengyuan Liu, Yu Yin, Xiaoying Ye, Ming Zeng et al. Resveratrol protects against age-associated infertility in mice // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 3. P. 707-717. URL: https://doi.org/10.1093/humrep/ des437.

14. Cesarini J.P. Protective effect of oral selenium plus copper associated with vitamin complex on sunburn cell formation in human

skin // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 1991. Vol. 8, N 6. P. 232-235.

15. Mirone M., Giannetta E., Isidori A. M. Selenium and reproductive function. A systematic review // J. Endocrinol. Invest. 2013. Vol. 36, N 10, suppl. P. 28-36.

16. Cetin I., Berti C., Calabrese S. Role of micronutrients in the periconceptional period // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol. 16, N 1. P. 80-95.

17. Agarwal A., Durairajanayagam D., Du Plessis S.S. Utility of antioxidants during assisted reproductive techniques: an evidence based review // Reprod. Biol. Endocrinol. 2014. Vol. 12, N 1. P. 112.

18. Yang X., Wang H., Huang C., He X. et al. Zinc enhances the cellular energy supply to improve cell motility and restore impaired energetic metabolism in a toxic environment induced by OTA // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. Article ID 14669.

19. Ritu B., Smita T. Plasma copper and zinc concentrations and infertility // J. Adv. Res. Med. Sci. 2014. Vol. 6, N 3. P. 242-244.

20. Maxel T., Svendsen P.F., Smidt K. et al. Expression patterns and correlations with metabolic markers of zinc transporters ZIP14 and ZNT1 in obesity and polycystic ovary syndrome // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017. Vol. 8. P. 38. doi: 10.3389/fendo.2017.00038. Published 2017 Mar 2.

21. Mahdi M.A. Evaluation of zinc, copper, chromium and thyroid hormones levels in serum of Iraqi women with polycystic ovarian syndrome // Diyala J. Pure Sci. 2018. Vol. 14, N 1. Pt 1. P. 153-165.

22. Tabrizi F.P.F. et al. Effect of zinc supplementation on inflammatory markers in women with polycystic ovary syndrome // Shiraz E Med. J. 2011. Vol. 12, N 1. P. 30-38.

23. Громова О.А., Торшин И.Ю., Кошелева Н.Г. Молекулярные синер-гисты йода: новые подходы к эффективной профилактике и терапии йод-дефицитных заболеваний у беременных // РМЖ. 2011. Т. 19, № 1. С. 51-58.

24. Fazelian S. et al. Chromium supplementation and polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // J. Trace Elem. Med. Biol. 2017. Vol. 42. P. 92-96.

25. Tang X. L., Sun Z., Gong L. Chromium supplementation in women with polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. Vol. 44, N 1. P. 134-143.

26. Heshmati J. et al. The effects of supplementation with chromium on insulin resistance indices in women with polycystic ovarian syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Horm. Metab. Res. 2018. Vol. 50, N 3. P. 193-200.

27. Solton M.H., Jenkins D.M. Plasma copper and zinc concentration and infertility // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1983. Vol. 90. P. 457459.

28. Bawa R., Tyagi S. Correlation of microelements like plasma copper and zinc concentrations with female infertility // Int. J. Reprod. Contra-cept. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 6, N 6. P. 2351-2353.

29. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A., WiLLett W.C. Iron intake and risk of ovulatory infertility // Obstet. GynecoL. 2006. VoL. 108, N 5. P. 1145-1152.

30. Chavarro J., WiLLett W.C., Skerrett P.J. The Fertility Diet. New York : McGraw-HiLL, 2008.

31. ShiLs M.E., Shike M. (eds). Modern Nutrition in HeaLth and Disease. PhiLadeLphia : Lippincott WiLLiams and WiLkins, 2006.

32. Chavarro J.E., Rich Edwards J.W., Rosner B.A., WiLLett W.C. Diet and LifestyLe in the prevention of ovuLatory disorder infertiLity // Obstet. Gy-necoL. 2007. VoL. 110. P. 1050-1058.

33. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A., WiLLett W.C. Use of muLtivitamins, intake of B vitamins, and risk of ovuLatory infertiLity // FertiL. SteriL. 2007. VoL. 89, N 3. P. 668-676.

34. RoLfes S.R., Pinna K., Whitney E. Understanding NormaL and CLinicaL Nutrition. Cengage Learning, 2014.

35. Gaskins A.J., Afeiche M., Wright D.L., Toth T.L. et aL. Dietary foLate and reproductive success among women undergoing assisted reproduction // Obstet. GynecoL. 2014. VoL. 124. P. 801.

36. BuhLing K.J., Grajecki D. The effect of micronutrient suppLements on femaLe fertiLity // Curr. Opin. Obstet. GynecoL. 2013. VoL. 25, N 3. P. 173-180.

37. PuLLar J.M., Carr A.C., Vissers M. The roLes of vitamin C in skin heaLth // Nutrients. 2017. VoL. 9, N 8. P. 866.

38. McCarty M.F., DiNicoLantonio J.J. Neuroprotective potentiaL of high-dose biotin // Med. Hypotheses. 2017. VoL. 109. P. 145-149.

39. Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Громова О.А., Калачева А.Г. и др. Мировой опыт изучения эффектов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот: влияние на когнитивный потенциал и некоторые психические расстройства // Журн. неврол. и психиатр. 2011. Т. 111, № 11. С. 79-86.

40. Kermack A.J. et aL. A randomised controLLed triaL of a preconcep-tionaL dietary intervention in women undergoing IVF treatment (PREPARE triaL) // BMC Womens HeaLth. 2014. VoL. 14. P. 130. doi: 10.1186/14726874-14-130.

41. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Наумов А.В. и др. Дифференциальный хемореактомный анализ глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов: перспективные синергичные комбинации // Соврем. ревматология. 2018. Т. 12, № 2. С. 36-43.

42. Hancock S.E., Friedrich M.G., MitcheLL T.W., Truscott R.J. et aL. Decreases in phosphoLipids containing adrenic and arachidonic acids occur in the human hippocampus over the aduLt Lifespan // Lipids. 2015. VoL. 50, N 9. P. 861-872.

REFERENCES

1. Agarwal A., Gupta S., Aponte-Mellado A., Premkumar B., et al. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 49.

2. Sukhanova G.A., Serebrov V.Yu. Cell biochemistry. Tomsk: Charodey, 2000. P. 91-142.

3. Kurashvili V.A., Milem L. New opportunities to prevent oxidative stress. Zhurnal naturalnoy meditsiny [Journal of Natural Medicine]. 2001;

4. Webster R.P., Roberts V.H., Myatt L. Protein nitration in placenta -functional significance. Placenta. 2008; 29: 985-94.

5. Palacio J.R., Iborra A., Ulcova-Gallova Z., Badia R., et al. The presence of antibodies to oxidative modified proteins in serum from polycystic ovary syndrome patients. Clin Exp Immunol. 2006; 144: 217-22.

6. Efimenko O.A., Yuzko A.M., Yarotskaya N.V. Oxidative stress and reproductive health.Reproduktivnaya endokrinologiya [Reproductive Endocrinology]. 2018; 3

7. Katiyar S.K., ELmets C.A. Green tea poLyphenoLic antioxidants and skin photoprotection. Int J OncoL. 2001; 18 (6): 1307-13.

8. Rahman S.U. Therapeutic roLe of green tea polyphenols in improving fertility: a review. Nutrients. 2018; 10 (7). pii: E834. doi: 10.3390/ nu10070834.

9. Roychoudhury S., AgarwaL A., Virk G., Cho C.L. Potential roLe of green tea catechins in the management of oxidative stress-associated infertiLity. Reprod Biomed OnLine. 2017; 34: 487-98.

10. Kawata A., Murakami Y., Suzuki S., Fujisawa S. Anti-inflammatory activity of beta-carotene, Lycopene and tri-n-butyLborane, a scavenger of reactive oxygen species. In Vivo. 2018; 32 (2): 255-64.

11. Baxter R.A. Anti-aging properties of resveratroL: review and report of a potent new antioxidant skin care formuLation. J Cosmet DermatoL. 2008; 7 (1): 2-7.

12. Banaszewska B., Wrotynska-Barczynska J., Spaczynski R.Z., PaweL-czyk L., et aL. Effects of resveratroL on poLycystic ovary syndrome: a doubLebLind, randomized, pLacebo-controLLed triaL. J CLin EndocrinoL Metab. 2016; 101 (11): 4322-8. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2016-1858.

13. Mengyuan Liu, Yu Yin, Xiaoying Ye, Ming Zeng, et aL. ResveratroL protects against age-associated infertiLity in mice. Hum Reprod. 2013; 28 (3): 707-17. URL: https://doi.org/10.1093/humrep/des437.

14. Cesarini J.P. Protective effect of oraL seLenium pLus copper associated with vitamin compLex on sunburn ceLL formation in human skin. Pho-todermatoL PhotoimmunoL Photomed. 1991; 8 (6): 232-5.

15. Mirone M., Giannetta E., Isidori A. M. SeLenium and reproductive function. A systematic review. J EndocrinoL Invest. 2013; 36 (10, suppL.): 28-36.

16. Cetin I., Berti C., CaLabrese S. RoLe of micronutrients in the pericon-ceptionaL period. Hum Reprod. Update. 2009; 16 (1) 680-95.

17. AgarwaL A., Durairajanayagam D., Du PLessis S.S. UtiLity of antioxidants during assisted reproductive techniques: an evidence based review. Reprod BioL EndocrinoL. 2014; 12 (1): 112.

18. Yang X., Wang H., Huang C., He X., et aL. Zinc enhances the ceLLuLar energy suppLy to improve ceLL motiLity and restore impaired energetic metaboLism in a toxic environment induced by OTA. Sci Rep. 2017; 7 (1). ArticLe ID 14669.

19. Ritu B., Smita T. PLasma copper and zinc concentrations and infertiLity. J Adv Res Med Sci. 2014; VoL. 6 (3): 242-4.

20. MaxeL T., Svendsen P.F., Smidt K., et aL. Expression patterns and correLations with metaboLic markers of zinc transporters ZIP14 and ZNT1 in obesity and poLycystic ovary syndrome. Front EndocrinoL. (Lausanne). 2017; 8: 38. doi: 10.3389/fendo.2017.00038. PubLished 2017 Mar 2.

21. Mahdi M.A. EvaLuation of zinc, copper, chromium and thyroid hormones LeveLs in serum of Iraqi women with poLycystic ovarian syndrome. DiyaLa J Pure Sci. 2018; 14 (1, Pt 1): 153-65.

22. Tabrizi F.P.F., et aL. Effect of zinc suppLementation on inflammatory markers in women with poLycystic ovary syndrome. Shiraz E Med J. 2011; 12 (1): 30-8.

23. Gromova O.A., Torshin I.Yu., KosheLeva N.G. MoLecuLar synergists of iodine: new approaches to effective prevention and treatment of iodine-deficient diseases in pregnant women.Russkiy meditsinskiy zhurnaL [Russian MedicaL JournaL]. 2011; 19

24. FazeLian S., et aL. Chromium suppLementation and poLycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-anaLysis. J Trace ELem Med BioL. 2017; 42: 92-6.

25. Tang X. L., Sun Z., Gong L. Chromium supplementation in women with polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res. 2018; 44 (1): 134-43.

26. Heshmati J., et aL The effects of supplementation with chromium on insulin resistance indices in women with polycystic ovarian syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Horm Metab Res. 2018; 50 (3): 193-200.

27. SoLton M.H., Jenkins D.M. Plasma copper and zinc concentration and infertility. Br J Obstet Gynaecol. 1983; 90: 457-9.

28. Bawa R., Tyagi S. Correlation of microelements like plasma copper and zinc concentrations with female infertility. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2017; 6 (6): 2351-3.

29. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A., WiLLett W.C. Iron intake and risk of ovulatory infertiLity. Obstet GynecoL. 2006; 108 (5): 1145-52.

30. Chavarro J., WiLLett W.C., Skerrett P.J. The Fertility Diet. New York: McGraw-HiLL, 2008.

31. ShiLs M.E., Shike M. (eds). Modern Nutrition in HeaLth and Disease. PhiLadeLphia : Lippincott WiLLiams and WiLkins, 2006.

32. Chavarro J.E., Rich Edwards J.W., Rosner B.A., WiLLett W.C. Diet and LifestyLe in the prevention of ovuLatory disorder infertiLity. Obstet GynecoL. 2007; 110: 1050-8.

33. Chavarro J.E., Rich-Edwards J.W., Rosner B.A., WiLLett W.C. Use of muLtivitamins, intake of B vitamins, and risk of ovuLatory infertiLity. FertiL SteriL. 2007; 89 (3): 668-76.

34. RoLfes S.R., Pinna K., Whitney E. Understanding NormaL and CLinicaL Nutrition. Cengage Learning, 2014.

35. Gaskins A.J., Afeiche M., Wright D.L., Toth T.L., et aL. Dietary foLate and reproductive success among women undergoing assisted reproduction. Obstet GynecoL. 2014; 124: 801.

36. BuhLing K.J., Grajecki D. The effect of micronutrient suppLements on femaLe fertiLity. Curr Opin Obstet GynecoL. 2013; 25 (3): 173-80.

37. PuLLar J.M., Carr A.C., Vissers M. The roLes of vitamin C in skin heaLth. Nutrients. 2017; 9 (8): 866.

38. McCarty M.F., DiNicoLantonio J.J. Neuroprotective potentiaL of high-dose biotin. Med Hypotheses. 2017; 109: 145-9.

39. Torshin I.Iu., Gusev E.I., Gromova O.A., KaLacheva A.G., Rudakov K.V. InternationaL experience in studying effects of omega-3 poLyunsaturated fatty acids: the influence on cognitive abiLities and some mentaL disorders. ZhurnaL nevroLogii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [The Korsakov's JournaL of NeuroLogy and Psychiatry]. 2011; 111

40. Kermack A.J., et aL. A randomised controLLed triaL of a preconcep-tionaL dietary intervention in women undergoing IVF treatment (PREPARE triaL). BMC Womens HeaLth. 2014; 14: 130. doi: 10.1186/1472-687414-130.

41. GromovA O.A., torshin I.Yu., LiLa A.M., Naumov A.V., Reier I.A., Ka-rateev A.E. DifferentiaL chemoreactome anaLysis of gLucosamine suLfate and non-steroidaL anti-infLammatory drugs: promising synergistic drug combinations. Sovremennaya revmatoLogiya. Modern RheumatoLogy. 2018; 12

42. Hancock S.E., Friedrich M.G., MitcheLL T.W., Truscott R.J., et aL. Decreases in phosphoLipids containing adrenic and arachidonic acids occur in the human hippocampus over the aduLt Lifespan. Lipids. 2015; 50 (9): 861-72.