ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ТИОКАРБАМОИЛ-3-ФЕНИЛ-3,3а,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-2Н-ИНДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ
SUBSTITUTED 2-THIOCARBAMOYL-3-PHENYL-3,3a,4,5,6,7-HEXAHYDRO-2N-INDAZOLES, METHOD OF PRODUCING SAID COMPOUNDS (VERSIONS) AND FUNGICIDE COMPOSITION BASED ON SAID COMPOUNDS

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолам общей формулы I:
где R1 означает метильную группу, R2 означает атом водорода или метильную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; п означает целое число от 1 до 5; R3 означает атом водорода, алкильную или арильную группу, содержащую в качестве заместителей алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4. Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве сельскохозяйственных, промышленных, медицинских или ветеринарных фунгицидов.
Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы I, к использованию этих соединений в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями для борьбы с грибными болезнями растительных организмов, животных или человека.
Известны замещенные 7-бензилиден-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы, общей формулы II, оказывающие депрессантное действие на ЦНС [Krapcho J., Turk Ch.F. Bycyclic pyrazolines. Potential central nervous system depressants and antunflammatory agents. // J.Med.Chem. 1979. - Vol. 22, №2 - P.207-210].
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
5
2
R=CH, (CH)N(CH), (CH)N(CH), (CH)N(CH)
Наиболее близкими к заявленным замещенным 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолам по структуре и биологической активности являются соединения, описанные в работе [Голиков А.Г. Синтез и антимикробная активность некоторых (нитро)фурфурилиденсодержащих гексагидроиндазолов. / Голиков А.Г., Райкова С.В., Бугаев А.А., Кривенько А.П., Шуб Г.М. // Хим. фарм. журнал. - 2005 - Т.39 - №2, - с.22-24], обладающие бактерицидными свойствами в частности 3-(5-нитрофурфурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол, проявляющий высокую антистафилококковую активность [патент РФ №2273640, МПК C07D 405/14 заявл. 11.01.2005, опубл. 10.04.2006].
3-(5-Нитрофурфурил)-7-(5-нитрофурфурилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол получают взаимодействием 2,6-ди-(5-нитрофурфурилиден)циклогексанона с гидразингидратом в среде пропанола-2 с выходом 80%.
Техническая задача состоит в увеличении эффективности и расширении ассортимента фунгицидных препаратов.
Техническим результатом является получение новых замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью, способы их получения, а также увеличение эффективности фунгицидных средств за счет применения соединений общей формулы I и расширение ассортимента фунгицидных препаратов.
Согласно настоящему изобретению замещенные 2-тиокарбамоил-3-Фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, где R1 означает метальную группу, R2 означает атом водорода или метальную группу, либо R1 и R2 совместно означают полиметиленовую цепь с числом атомов углерода от 2 до 5; X, одинаковые или разные, означают алкильный заместитель с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4; n означает целое число от 1 до 5; R3 означает атом водорода, алкильную или арильную группу, содержащую в качестве заместителей алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, атом галогена, нитрогруппу или перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, получают взаимодействием соответствующих 2-арилиденциклогексанонов III с тиосемикарбазидами IV, где R1, R2 и R3 имеют те же значения, что и в общей формуле I, в среде алифатического спирта, например этанола, с использованием кислотного катализатора, например соляной кислоты или n-толуолсульфокислоты, при нагревании. Таким способом получают преимущественно 3,3a-цис-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I.
Согласно настоящему изобретению замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I по другому способу получают в две стадии из 2-арилиденциклогексанонов III конденсацией с гидразингидратом при кипячении в алифатическом спирте, например этаноле, с последующим ацилированием промежуточных N-незамещенных гексагидроиндазолов V различными алкил- или арилизотиоцианатами VII в инертном растворителе, например диэтиловом эфире, при катализе основаниями, например триэтиламином, 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ДБУ), тетраметилэтилендиамином (ТМЭДА) и др. Таким способом получают преимущественно 3,3a-транс-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы формулы I.
Соединения формулы I и соединения, которые могут использоваться в качестве промежуточных в способах их получения, могут существовать в одной или нескольких изомерных формах как в зависимости от цис- и транс-взаимного расположения 3- и 3a-протонов, так и в зависимости от числа ассиметрических центров молекулы. Следовательно, изобретение также относится ко всем пространственным и оптическим изомерам, к их рацемическим смесям и к соответствующим диастереоизомерам соответствующего ряда.
Замещенные 2,2-диметил-6-арилиденциклогексаноны III получают метилированием 2-метил-6-арилиденциклогексанонов VII по Джонсону действием метилйодида в тирет-бутаноле в присутствии трет-бутилата калия [Johnson W. Introduction of the angular methyl group. The preparation of cis- and trans-9-methyldecalone-1. //J. Am. Chem. Soc. - 1943. - Vol. 65, №7. - P.1317-1324.]:
Замещенные 2-метил-6-бензилиденциклогексаноны VI получают взаимодействием 2-метилциклогексанона с ароматическими альдегидами в присутствии оснований, например, водного раствора гидроксида калия при нагревании [Jonson W. Introduction of the angular methyl group.The preparation of cis- and trans-9-methyldecalone-1.// J. Am. Chem. Soc. - 1943. - Vol. 65, №7. - Р.1317-1324].
Новые замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы общей формулы I, обладают фунгицидной активностью.
Техническим результатом изобретения также является разработка фунгицидных композиций, состоящих из замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов общей формулы I в концентрации 0,1-99% и вспомогательных веществ, которые успешно могут быть применены для борьбы с вредоносными грибковыми болезнями сельскохозяйственных культур, животных или человека.
Успешное применение пестицидов для борьбы с различными вредными организмами в большой степени зависит от препаративной формы препарата и условий, при которых действующее вещество контактирует с вредителями и возбудителями заболеваний растений. В зависимости от физико-химических свойств препарата, его назначения и способа применения выбирается наиболее эффективная и экономичная препаративная форма (композиция), это могут быть, например, дусты, гранулы, микрокапсулированные препараты, смачивающиеся порошки, концентраты эмульсий, мази, вододиспергируемые гранулы, суспензионные концентраты. Препаративные формы помимо действующего вещества, могут включать в свой состав наполнители, растворители, поверхностно-активные вещества, смягчители воды, синергические добавки и др. Известен препарат цинеб, который применяют в виде 70 и 80%-ного смачивающегося порошка для борьбы с болезнями яблони, сливы, картофеля томатов, огурцов капусты в период вегетации, а также как протравитель семян. [Пестициды и регуляторы роста растений: Справ, изд. / Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995, с.24, с.316.].
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:
Пример 1. 2-Тиокарбамоил-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2H-индазол (1)
f
Смесь 0.50 г (2.01 ммоль) 2,2-диметил-6 (4 хлорбензилиден) циклогексанона, 0.366 г (4.02 ммоль) тиосемикарбазида, 20 мл этанола и 2 мл (0,0236 моль) концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 3 часов, охлаждают, упаривают растворитель в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 15 мл диэтилового эфира и кипятят в течение 10 минут, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола, получают 0.35 г (54%) 7,7-диметил-3-(4-хлорбензилиден)-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (1) с т.пл. 169-170°C, R=0,52 (хлороформ).
1
6
5
4
6
5
4
3a
3a
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
аром
аром
Н ЯМР-спектр (в CDCl: δ, м.д.; J, Гц): 0.52-0.73 м (1Н, CH-CH-CH, e), 1.20 с (3H, CH), 1.30 с (3H, CH), 1.46-1.70 м (5H, CH-CH-CH, a), 3.29-3.42 м (1H, CH; транс-изомер), 3.43-3.59 м (1H, CH; цис-изомер), 5.27 д (1H, CHN; J=4.4; транс-изомер), 5.89 д (1H, CHN; J=11.8; цис-изомер), 6.98 д (2H, 2CH; J=7.35), 7.30 д (2H, 2CH; J=8.8), 8.32 уш. с (1H, NH).
16
20
3
Найдено,%: C, 60.05; H, 6.45; N, 12.71; Cl, 10.93; S, 10.01. CHClNS. Вычислено, %: C, 59.70; H, 6.26; N, 13.06; Cl, 11.01; S, 9.96.
-1
ИК-спектр (в вазелиновом масле; ν, см): 3404 и 3280 (N-H), 1588 (C=N), 1556 (C=S).
Аналогично получены замещенные 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы (Таблица 1)
Таблица 1.Температуры плавления и выход синтезированных 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2Н-индазолов
<img file="00000001.tif" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R1
R2
R3
X
Т.пл., °С
Выход, %
1
2
3
4
5
6
7
1
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
4-Cl
169-170
54
2
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
4-Br
181-183
47
3
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
3,4-Cl<sub>2</sub>
193-195
27
4
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
4-CF<sub>3</sub>
190-191
28
5
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
2-СН<sub>3</sub>
230-231
56
1
2
3
4
5
6
7
6
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
2,4-Cl<sub>2</sub>
195-196
15
7
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
2-Br
199-201
13
8
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
2-Cl
172-174
22
9
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
H
4-NO<sub>2</sub>
164-166
60
10
CH<sub>3</sub>
H
H
4-Cl
87-89
49
11
CH<sub>3</sub>
H
H
4-Br
135-137
20
12
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
H
4-Cl
213-215
63
13
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
4-Cl
170-172
67
14
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
4-Br
184-186
75
15
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
2-Br
195-196
43
16
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
2-Cl
193-194
41
17
CH<sub>3</sub>
H
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
4-Cl
191-193
68
1
3
6
ЯМР Н спектры записаны на приборе «Bruker AC-200» (рабочая частота 200 МГц), химические сдвиги измерены относительно тетраметилсилана, в качестве растворителя использовали CDCl (для соединения * dDMSO). ИК-спектры записаны на приборе "Specord M80" с призмами KBr или NaCl в тонком слое (жидкости) или в виде суспензии в вазелиновом масле (кристаллические вещества).
f
Пример 2. 3-(4-Хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H индазол (18) Раствор 3,73 г (0,015 моль) 2,2-диметил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанона и 1,65 г (0,033 моль; 1,65 мл) гидразин гидрата в 15 мл этанола кипятят в течение 2 часов, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и промывают 2 мл этанола. Получают 3,70 г (94%) 3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (18) с т.пл. 104-106°C, R=0,36 (хлороформ).
-1
аром
ИК (ν, см): 3354 (N-H), 1596 (C=N), 1504 (C=C).
Пример 3. 2-(N-Фенилтиокарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол(19)
f
К раствору 1,0 г (0,0038 моль) 3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазола в 8 мл диэтилового эфира прибавляют 1,03 г (0,0076 моль) фенилтиоизоцианата и 0,025 г (0,25 ммоль) триэтиламина, реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, упаривают растворитель, к остатку прибавляют 5 мл гексана, перемешивают, остаток промывают 2 мл гексана и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и ДМФА (4:1 по объему), получают 1,04 г (56%) 2-(N-фенилтиокарбамоил)-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазола (19) с т.пл. 168-169°C, R=0,61 (хлороформ).
Аналогично получены замещенные 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы (Таблица 3)
Таблица 3.Температуры плавления и выходы синтезированных 2-тиокарбамоил-3-арил-3,3a,4,5,6,7 гексагидро-2H-индазолов
<img file="00000001.tif" he="45" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
№
R1
R2
R3
X
Т.пл., °C
Выход, %
13
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>
4-Cl
168-169
56
19
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
4-Cl
206-207
54
20
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
4-Cl
194-195
47
21
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
4-CF<sub>3</sub>C<sub>6</sub>H<sub>4</sub>
4-Cl
175-176
78
Пример 4. Композиция концентрата эмульсии
Действующее вещество: (замещенные 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолы) - 70 г
Алкилбензолсульфокислоты кальциевая соль (АБСК) - 15 г
Оксиэтилированный октилфенол (ОП-7) - 70 г
Циклогексанон - 280 г
Смесь ксилолов - 110 г
1-Метилнафталин - 45 г
Керосин в количестве, достаточном для получения 1 л раствора.
Пример 5. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили в экспериментах in vitro. [Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. Черкассы: НИИТЭХИМ. 1984. 34 с.].
Действие препаратов на радиальный рост мицелия определяли растворением композиции соединения в ацетоне и внесением аликвоты в картофеле-сахарозный агар при 50°С до концентрации 30 мг/л по действующему веществу. Конечная концентрация ацетона в контрольных растворах и в растворах с действующими веществами составила 1%. В чашки Петри, содержащие 15 мл агаровой среды, наносили иглой культуры грибов на агаровую поверхность. Образцы выдерживали в инкубаторе при 25°С и измеряли радиальный рост через 3 суток. Процент ингибирования рассчитывали по Эбботу по отношению к необработанному контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон в той же концентрации. Результаты испытаний представлены в таблице 3.
Таблица 5.Результаты испытаний замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазолов на фунгицидную активность в концентрации 30 мг/л.
Соединение
Подавление развития микроорганизмов, %
V.i.
R.s.
F.o.
F.m.
B.s.
S.s.
1
40
50
46
58
77
26
2
48
52
27
56
67
25
3
28
41
27
47
73
19
4
47
34
9
29
64
26
5
25
43
6
19
55
24
6
50
53
28
48
63
14
7
33
21
10
29
49
6
8
30
36
15
50
38
11
9
25
7
8
-
18
4
10
45
61
38
55
74
27
11
54
42
20
45
67
19
12
41
33
19
55
60
18
13*
15
0
26
48
54
13
13**
17
17
-
-
21
3
14
13
23
31
52
43
7
15
30
23
7
20
14
7
16
30
55
8
27
12
19
17
23
18
12
58
19
10
19
38
38
24
40
48
13
20
18
13
6
11
2
1
21
10
1
14
-
0
3
Триадимефон (эталон)
41
43
77
87
44
61
* цис-2-[N-(4-хлорфенил)тиокарбамоил]-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол,** транс-2-[N-(4-хлорфенил)тиокарбамоил]-3-(4-хлорфенил)-7,7-диметил-3,3a,4,5,6,7-гексагидро-2H-индазол.
Триадимефон-3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2.
Обозначения фитопатогенных грибов: V.i. - Venturia inaequalis, R.s. - Rhizoctonia solani, F.o. - Fusarium oxysporum, F.m. - Fusarium moniliforme, B.s. - Bipolaris sorokiniana, S.s. - Sclerotinia sclerotiorum.
Применение соединений общей формулы I как в индивидуальном виде, так и в композициях с другими активными и вспомогательными соединениями, позволяет в случае применения соединений 1, 2, 6, 10, 11 более эффективно бороться с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур в сравнении с применяющимся сельскохозяйственным фунгицидом - триадимефоном.