СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЕМ СНА
METHOD FOR PREDICTING RECRUDESCENCE OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE IN PATIENTS WITH INSOMNIA

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для индивидуального прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) разной степени тяжести в течение ближайшего года наблюдения у пациентов с инсомнией (нарушениями сна).
В последнее время ХОБЛ, относясь к числу самых распространенных хронических заболеваний легких, стала представлять собой одну из важнейших медико-социальных проблем, требующих постоянного совершенствования профилактических и терапевтических мер с целью предупреждения прогрессирования, роста тяжелых форм заболевания, а также выхода на инвалидность и смертности (А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов и соавт. Российское респираторное общество: Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. 2016:69; www.spulmo.ru/download/Рекомендации%20по%20ХОБЛ%202017.pdf). В основном документе по менеджменту ХОБЛ - «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, пересмотр 2017) подчеркивается, система провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в тесной связи с оксидантным стрессом рассматриваются как компоненты единого патогенетического механизма при ХОБЛ (http://www.goldcopd.org).
Известно, что изменение баланса между окислительными и антиоксидантными процессами в тканях рассматривается как универсальный механизм повреждения биологических тканей. Одна из наиболее серьезных дисфункций на фоне дисбаланса окислительных и антиоксидантных процессов - нарушение иммунного статуса организма, что сопровождается изменениями цитокинового профиля и повышением риска обострений ХОБЛ, в том числе тяжелых, требующих неотложной помощи и госпитализаций в специализированные отделения (Н.Е. Новикова, И.А. Кудряшева, А.Х. Ахминеева Окислительный стресс при хронической обструктивной болезни легких. Астраханский медицинский журнал. 2012; 7(3):87-90; Л.Ю. Долинина, А.Н. Делиева, А.П. Каклюгин и соавт. Сравнительный анализ провоспалительных цитокинов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Архивъ внутренней медицины. 2012; 1:64-67).
Это определяет необходимость поиска новых эффективных профилактических мероприятий и определения предикторов прогрессирования ХОБЛ разной степени тяжести.
1
Известен «Способ прогноза прогрессирования хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ №2370773 от 23.06.2008). Для осуществления способа проводят иммунологическое исследование с определением способности иммунокомпетентных клеток (ИКК) вырабатывать трансформирующий ростовой фактор β1(TGF-β1) и фактор роста фибробластов (bFGF). При спонтанном уровне TGF-β1≥1122,71±20,6 пг/мл и bFGF≤7,2±0,08 пг/мл прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ не более 50 мл в год, а при спонтанном уровне TGF-β1≤1025,5±11,7 пг/мл и bFGF 40,1±0,9 пг/мл прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 более чем на 50 мл в год.
Недостатками способа являются малая приспособленность для амбулаторно-поликлинического уровня оказания медицинской помощи ввиду трудоемкости выполнения и высокой стоимости лабораторных исследований, не учитывается степень тяжести заболевания, роль активности хронического воспалительного ответа при обострении, имеющиеся нарушения сна, при использовании данного способа невозможно спрогнозировать количество обострений в течение ближайшего года.
Известен «Способ уточняющей диагностики обострения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ №2428696 от 05.10.2009). Для осуществления способа исследуют показатели крови по цитолейкограмме гранулоцитосвязывающих лимфоцитов с вычислением индекса розеткообразования (ИРО) как соотношения между ЛСГ-1 (лимфоцит +1 гранулоцит) к количеству свободнолежащих лимфоцитов, ЛСГ-2 (лимфоцит +2 гранулоцита) к количеству свободнолежащих лейкоцитов. При ИРО ЛСГ-1 более 0,8, уменьшении ИРО ЛСГ-2 менее 0,11 у больных диагностируют обострение ХОБЛ.
Недостатками способа являются малая приспособленность для амбулаторно-поликлинического уровня оказания медицинской помощи ввиду трудоемкости выполнения и высокой стоимости лабораторных исследований, не учитывается степень тяжести заболевания, роль активности хронического воспалительного ответа при обострении, имеющиеся нарушения сна, при использовании данного способа определяется обострение на текущий момент времени и невозможно спрогнозировать количество обострений в течение ближайшего года.
1
Известен «Способ прогнозирования частоты обострения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ 2484770 от 20.06.2013). Для осуществления способа у мужчин определяют объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ) и значение общего тестостерона крови (Т). Затем по определенной математической формуле рассчитывают коэффициент частоты обострений ХОБЛ (Кобостр). При значении Кобостр менее 2,065 - прогнозируют не более 2-х обострений в год. При значении Кобостр, равной или превышающей 2,065 - прогнозируют 3 и более обострений в год.
Недостатками способа являются прогнозирование обострений только у мужчин, не учитывается степень тяжести заболевания, роль активности хронического воспалительного ответа при обострении, имеющиеся нарушения сна.
1
1
1
1
Известен «Способ прогнозирования стабильного течения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ №2262889 от 09.03.2004). Для осуществления способа измеряют объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ) в л, определяют изменение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ΔОФВ) в % от исходной величины после бронхопровокационной фармакологической пробы с 0,1% раствором ацетилхолина хлорида, решают дискриминантное уравнение: Д=-2,94⋅ОФВ+1,34⋅ΔОФВ и при величине Д больше -19,34 прогнозируют стабильное течение хронической обструктивной болезни легких.
Недостатком способа является прогнозирование без учета степени тяжести заболевания, роли активности хронического воспалительного ответа при обострении, имеющихся нарушений сна.
1
1
2
2
1
1
2
Известен «Способ прогнозирования течения среднетяжелой хронической обструктивной болезни легких (патент РФ №2480153 от 10.02.2012). Для осуществления способа измеряют изменения ОФВ от исходной величины после проведения бронхопровокационной фармакологической пробы с 0,33% раствором метахолина и определения на основе этих показателей постбронходилатационного остаточного объема легких и степени гиперчувствительности дыхательных путей, которые считают факторами риска. Учитывают и другие факторы риска: возраст пациента, длительность заболевания, число обострений за год. Каждый фактор риска получает числовое значение и градацию, по которым определяют прогностические коэффициенты F и F по определенным формулам с последующим сравнением этих величин. При F больше F прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с прогрессированием одышки. При величине F больше F прогнозируют благоприятное клиническое течение заболевания с низким риском развития тяжелой одышки.
Недостатками способа являются прогнозирование течения только среднетяжелой ХОБЛ, для пациентов с легкой, тяжелой ХОБЛ способ не применим, не учитывается роль активности хронического воспалительного ответа при обострении, имеющиеся нарушения сна.
Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является «Способ прогнозирования обострений хронической обструктивной болезни легких у пациентов с ожирением» (патент РФ №2652550 от 28.11.2017). Для осуществления способа вычисляют индекс массы тела. Проводят тест с 6-минутной ходьбой и тест оценки степени влияния ХОБЛ на качество жизни пациентов - COPD Assessment Test (CAT). Определяют уровни: тиреотропного гормона, лептина, адипонектина, мелатонина. На основании полученных данных, с использованием оригинального регрессионного уравнения вычисляют индекс вероятности обострения ХОБЛ в течение 1 года наблюдения (ExCOPD). На основании полученных данных прогнозируют низкий риск развития обострений ХОБЛ с количеством обострений в год до 2 раз или высокий риск обострений с количеством обострений в год 2 и более раз.
Недостатком способа является прогнозирование без учета степени тяжести заболевания, роли активности хронического воспалительного ответа при обострении.
ХОБЛ, являясь одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, нередко может сопровождаться такими осложнениями, как нарушения сна. Инсомния и обструктивное ночное апное часто наблюдаются у пациентов с ХОБЛ. Сопутствующие нарушения сна существенно ухудшают качество жизни пациентов с ХОБЛ (R. Budhiraja, S. Parthasarathy, P. Budhiraja et al. Insomnia in Patients with COPD. Sleep.2012; 35(3): 369-375. DOI: 10.5665/sleep.1698).
Мелатонин является нейрогормоном, регулирующим биоритмы организма, иммуно- и нейроэндокринные процессы. В рамках суточного ритма организма мелатонин поддерживает цикл сна-бодрствования, суточные изменения двигательной активности и температуры тела (Анисимов В.Н. Эпифиз, биоритмы и старение организма. Успехи физиологических наук. 2008; 39(4): 52-76).
По данным ряда авторов, проблемы со сном разной степени выраженности определяются у 30,0-50,0% больных ХОБЛ. Пациенты жалуются на проблемы с засыпанием, ночные пробуждения, непродолжительный и поверхностный сон, короткую стадию глубокого сна, фрагментацию сна, повышенную двигательную активность во сне, чувство усталости и неполноценного сна после пробуждения. Отмечено, что степень выраженности нарушений качества и продолжительности сна тем больше, чем тяжелее течение ХОБЛ (А.В. Будневский, Л.Н. Цветикова, Е.С. Овсянников и др. Мелатонин: роль в развитии хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2016; 26(3): 372-378. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2016-26-3-372-378; M.J. Hynninen, S. Pallesen, J. Hardie et al. Insomnia symptoms, objectively measured sleep, and disease severity in chronic obstructive pulmonary disease outpatients. Sleep Med, 2013; 14(12): 1328-33. DOI: 10.1016/j.sleep.2013.08.785).
К одной из наиболее важных функций мелатонина относят антиоксидантную активность (Т.В. Кветная, И.В. Князькин, И.М. Кветной Мелатонин - нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб: ДЕАН; 2005).
На современном этапе дисбаланс в системе провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в тесной связи с оксидантным стрессом рассматриваются как компоненты единого механизма при ХОБЛ (Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD (GOLD), пересмотр 2017, http://www.goldcopd.org).
Оксиданты активируют фактор NF-κВ, способствующий экспрессии воспалительных генов, таких как ИЛ-8 и ФНО-альфа, и, таким образом, усиливается воспаление.
Хроническое легочное воспаление, вызываемое оксидативным стрессом, в конечном итоге приводит к легочному фиброзу и ремоделированию легочной ткани. У пациентов, страдающих ХОБЛ, наблюдается дисбаланс оксидантно-антиоксидантного потенциала в сторону снижения антиоксидантной зашиты (Л.Е. Муравлева, В.Б. Молотов-Лучанский, Д.А. Клюев и соавт. Роль окислительного стресса в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Успехи современного естествознания. 2012; 9:12-16).
Решаемой нами технической проблемой являлось расширение арсенала средств прогнозирования обострений ХОБЛ у пациентов с инсомнией, позволяющих своевременно выявлять пациентов, которым необходима коррекция системы лечебно-профилактических мероприятий.
Достигаемым техническим результатом является получение достоверного прогноза развития обострений ХОБЛ (GOLD 2-4) у пациентов с инсомнией.
Нами была разработана прогностическая модель частоты обострений ХОБЛ у пациентов с разной степенью тяжести заболевания и нарушениями сна.
Для расчета параметров модели было проведено клинико-лабораторное исследование данных 88 пациентов с ХОБЛ и нарушениями сна, из них 62 мужчины (70,5%) и 26 мужчины (29,5%); 31 человек (35,2%) с диагнозом ХОБЛ (GOLD 2), 29 человек (33,0%) с диагнозом ХОБЛ (GOLD 3), 28 человек (31,8%) с диагнозом ХОБЛ (GOLD 4). Возраст пациентов варьировал от 40 до 80 лет, составляя в среднем 68,61±0,72 лет. Диагноз «хроническая обструктивная болезнь легких» подтвержден клинически на основании жалоб на прогрессирующую одышку, усиливающуюся при физической нагрузке, хронический кашель с небольшим количеством вязкой мокроты, стеснение в груди, наличие распространенных сухих инспираторных или экспираторных хрипов при аускультации и данных анамнеза - воздействие факторов риска, в т.ч. курение табака, указания на отягощенную наследственность, частично обратимого характера бронхиальной обструкции по критериям GOLD (2017). Длительность заболевания определялась анамнестически по времени появления первых симптомов, характерных для ХОБЛ. Она колебалась от 6 до 19 лет. Основная часть пациентов имела продолжительность ХОБЛ до 15 лет. Пациентов наблюдали в течение 1 года, клинико-инструментальное и лабораторное обследование проводили на этапе включения в исследование.
Всем больным проводили комплексное клинико-инструментальное обследование с анализом жалоб, данных анамнеза и объективных методов исследования, а также лабораторные обследования, включающие определение в сыворотке крови: уровня показателей провоспалительного профиля - интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухолей (ФНО-альфа), уровня противовоспалительного профиля - ИЛ-4, уровня специфического маркера воспалительного процесса при ХОБЛ - сурфактантного белка D (SP-D), а также определение в моче уровня мелатонина.
Для субъективной оценки тяжести инсомнии использовался индекс тяжести инсомнии (ИТИ, Insomnia Severity Index, ISI) (Bastien C.H., Vallieres A., Morin C.M. Validation of the Insomnia Severity Index as an outcome measure for insomnia research. Sleep Med. 2001; 2(4):297-307).
Степень влияния ХОБЛ на качество жизни (КЖ) пациентов оценивалась с помощью теста оценки ХОБЛ - COPD Assessment Test (CAT) (Jones P.W., Harding G., Berry P. et al. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J. 2009; 34:648-654).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATGRAPHICS 5.1 Plus for Windows. Для анализа зависимостей использовали логистический регрессионный анализ. Адекватность модели считалась статистически достоверной при р<0,05.
Используя аппарат многофакторного регрессионного анализа, определяли факторы, влияющие на частоту обострений ХОБЛ у пациентов с разной степенью тяжести заболевания.
Таким образом, в качестве прогнозируемой переменной избирают индекс вероятности обострения ХОБЛ в течение 1 года наблюдения (Prog_ex_COPD) в у.е., используя количественные переменные - степень ХОБЛ (2, 3, 4), возраст (лет), результат САТ-теста оценки КЖ больных ХОБЛ (баллы), результат ISI (баллы), уровень СРБ (пг/мл), уровень мелатонина в моче (нг/мл), уровень ИЛ-4 (пг/мл), уровень ИЛ-6 (пг/мл), уровень ИЛ-8 пг/мл), уровень ФНО-альфа (пг/мл), уровень сурфактантного белка D (нг/мл).
В таблице 1 приведены параметры модели, описывающей вероятность обострения ХОБЛ у пациентов с разной степенью тяжести заболевания в течение 1 года наблюдения.
Регрессионная модель имеет вид:
где:
СТЕПЕНЬ ХОБЛ - степень тяжести ХОБЛ (GOLD 2=2 балла, GOLD 3=3 балла, GOLD 4=4 балла),
ВОЗРАСТ - возраст пациента (лет),
CAT - результат САТ-теста оценки качества жизни больных ХОБЛ (баллы),
ISI - индекс тяжести инсомнии - результат субъективной оценки тяжести инсомнии (баллы),
СРБ - уровень С-реактивного белка (пг/мл),
МЕЛАТОНИН В МОЧЕ - уровень мелатонина в моче (нг/мл),
ИЛ-4 - уровень интерлейкина-4 сыворотки крови (пг/мл),
ИЛ-6 - уровень интерлейкина-6 сыворотки крови (пг/мл),
ИЛ-8 - уровень интерлейкина-8 сыворотки крови (пг/мл),
ФНО-альфа - уровень фактора некроза опухолей (пг/мл),
SP-D - уровень сурфактантного белка D (нг/мл).
Prog_ex_COPD меньше 5, указывает на низкий риск развития обострений, под которыми понимают количество обострений в год менее 2,
Prog_ex_COPD от 5 и более - высокий риск обострений количество обострений в год 2 и более раз.
Как следует из таблицы 2, модель является статистически значимой на 99,99% доверительном уровне.
Пример 1.
Больная З., 77 лет, с диагнозом ХОБЛ (GOLD 2) вне обострения, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: результат теста оценки степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов (CAT) - 21 балл, результат субъективной оценки тяжести инсомнии (ISI) - 10 баллов, уровень С-реактивного белка (СРБ) - 14,0 пг/мл, уровень мелатонина в моче (МЕЛАТОНИН В МОЧЕ) - 21,5 нг/мл, уровень интерлейкина-4 сыворотки крови (ИЛ-4) - 3,4 пг/мл, уровень интерлейкина-6 сыворотки крови (ИЛ-6) - 16,5 пг/мл, уровень интерлейкина-8 сыворотки крови (ИЛ-8) - 20,0 пг/мл, уровень фактора некроза опухолей (ФНО-альфа) - 7,0 пг/мл, уровень сурфактантного белка D (SP-D) - 80,0 нг/мл.
Количество обострений ХОБЛ, рассчитанное с помощью предлагаемой нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило:
То есть, Prog_ex_COPD менее 5 (низкий риск обострений).
Наблюдение больной в течение года, выявило 1 обострение ХОБЛ. Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.
Пример 2.
Больная Б., 72 года, с диагнозом ХОБЛ (GOLD 3) вне обострения, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: результат теста оценки степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов (CAT) - 22 балл, результат субъективной оценки тяжести инсомнии (ISI) - 19 баллов, уровень С-реактивного белка (СРБ) - 18,0 пг/мл, уровень мелатонина в моче (МЕЛАТОНИН В МОЧЕ) - 11,4 нг/мл, уровень интерлейкина-4 сыворотки крови (ИЛ-4) - 2,3 пг/мл, уровень интерлейкина-6 сыворотки крови (ИЛ-6) - 24,4 пг/мл, уровень интерлейкина-8 сыворотки крови (ИЛ-8) - 22,0 пг/мл, уровень фактора некроза опухолей (ФНО-альфа) -12,0 пг/мл, уровень сурфактантного белка D (SP-D) - 80,0 нг/мл.
Количество обострений ХОБЛ, рассчитанное с помощью предлагаемой нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило:
То есть, Prog_ex_COPD более 5 (высокий риск обострений).
Наблюдение больной в течение года, выявило 3 обострения ХОБЛ. Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.
Пример 3.
Больной О., 67 лет, с диагнозом ХОБЛ (GOLD 4) вне обострения, данные комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования: результат теста оценки степени влияния ХОБЛ на КЖ пациентов (CAT) - 30 балл, результат субъективной оценки тяжести инсомнии (ISI) - 18 баллов, уровень С-реактивного белка (СРБ) - 30,0 пг/мл, уровень мелатонина в моче (МЕЛАТОНИН В МОЧЕ) - 2,5 нг/мл, уровень интерлейкина-4 сыворотки крови (ИЛ-4) - 0,9 пг/мл, уровень интерлейкина-6 сыворотки крови (ИЛ-6) - 10,4 пг/мл, уровень интерлейкина-8 сыворотки крови (ИЛ-8) - 20,0 пг/мл, уровень фактора некроза опухолей (ФНО-альфа) -21,0 пг/мл, уровень сурфактантного белка D (SP-D) - 61,0 нг/мл.
Количество обострений ХОБЛ, рассчитанное с помощью предлагаемой нами прогностической модели, в течение ближайшего года составило:
То есть, Prog_ex_COPD более 5 (высокий риск обострений).
Наблюдение больного в течение года, выявило 4 обострения ХОБЛ. Таким образом, сделанный нами прогноз реализовался.
Разработанный способ прогнозирования обострений ХОБЛ, позволяет прогнозировать частоту обострений заболевания у пациентов с разной степенью тяжести заболевания и инсомнией в течение 1 года наблюдения.