Вычислительная технология учета сопутствующих переменных при оценке риска в сравнительных исследованиях на основе метода стандартизации

skoy mikologii

10. Litusov N.V., Sergeev A.G., Grigor'eva Yu.V., Ishutinova V.G. The Microflora of the Environment and the Human Body [Mikroflora okruzhayushchey sredy i tela cheloveka]. Ekaterinburg: Izdatel'stvo Ural'skoy Gosudarstvennoy meditsinskoy akademii; 2008.

11. Korobkova I.V. Learning isolated from medical establishments of Southern Railway microorganisms lysis by bacteriophages in comparison with sensitivity to a range of antibiotics. In: Materials of the Conference "The State Sanitary and Epidemiological Service in Rail Transport: the Current Stage and Prospects of Development". Ukraine [Materialy konferentsii "Derzhav-na sanitarno-epidemiologichna sluzhba na zaliznichnomu transporti: suchasniy etap ta perspektiva rozvitku". Ukraina]. Dnepropetrivs'k; 2007: 270-89.

12. Rudenko S.S., Korobkova I.V, Sobol O.M., Astapova V.V., Piv-nenko T.V., Grechishkina Y.A. et al. Specific differentiation and epidemiological marking of staphilocococcus aureus strains distinguished from the carriers of medical personnel and objects of external environment in curative institutions of the south railway.

Hygiene & Sanitation

_DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305

Original article

Annals of Mechnikov's Institute. 2011; (2): 9-13.

13. Zaritskiy A.M., Fil'chakov I.V., Galushko N.A. Problems of evolution of the epidemic process of parasitic infections with an open system. In: Materials of Scientific - Practical Conference "Teaching L. Gromashevsky in Modern Conditions Control of Infectious Disease." Ukraine [Materiali naukovo - praktichnoi konferentsii "Vchennya L. V. Gromashevs'kogo v suchasnikh umovakh borot'bi z infektsiynimi khorobami". Ukraina]. Kiev; 2006: 30-8.

14. Shkarin V.V., Saperkin N.V., Kovalishena O.V., Blagonravova A.S., Shirokova I.Yu., Kulyukina A.A. Regional monitoring of resistance to disinfectants: results and prospects. Meditsinskiy al'manakh. 2012;

15. Kozulya S.V. The risk of contracting opportunistic pathogens, mold and yeast fungi in the urban environment. Infektsiya i im-munitet. 2013;

16. Kozulya S.V, Akimenko V.Ya., Kuznetsov V.G., Seitova R.S., Moskvina G.N. Comparative characteristics of the bacteria that are marked with condensate and biofilm split-system air conditioners. Dovkillya ta zdorov 'ya. 2012;

Поступила 15.10.15 Принята к печати 17.11.15

О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 614.7:519.24

ШалаумоваЮ.В., Вараксин А.Н., Панов В.Г.

ВЫЧИСЛИТЕЛЬНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ УЧЕТА СОПУТСТВУЮЩИХ ПЕРЕМЕННЫХ ПРИ ОЦЕНКЕ РИСКА В СРАВНИТЕЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ НА ОСНОВЕ МЕТОДА СТАНДАРТИЗАЦИИ

ФГБУН «Институт промышленной экологии Уральского отделения Российской академии наук», 620990, г. Екатеринбург

Проведен анализ методов учета влияния сопутствующих переменных (конфаундеров), вносящих систематическую ошибку в оценку воздействия факторов риска на результирующую переменную, который показал, что стандартизация является эффективным методом уменьшения смещения оценки риска. В работе предложен алгоритм, реализующий метод стандартизации на основе стратификации, обеспечивающий минимизацию различия распределений конфаундера в группах по фактору риска. Для автоматизации процедуры стандартизации разработана программа, доступная на сайте Института промышленной экологии УрО РАН. С помощью разработанной программы путем численного моделирования определены условия применимости метода стандартизации на основе стратификации для случая нормального распределения по отклику и конфаундеру и линейной зависимости между ними. Сравнение результатов, полученных с помощью стандартизации со статистическими методами (логистической регрессией и ковариационным анализом) при решении задачи из области экологии человека, показало, что получение близких результатов возможно, если будут строго выполняться условия применимости статистических методов. Стандартизация менее чувствительна к нарушениям условий применимости.

Ключевые слова: сопутствующие переменные; факторы риска; стандартизация; сравнительные исследования; компьютерная программа.

Для цитирования: Шалаумова Ю.В., Вараксин А.Н., Панов В.Г. Вычислительная технология учета сопутствующих переменных при оценке риска в сравнительных исследованиях на основе метода стандартизации. Гигиена и санитария. 2016; 95 (3): 301-305. DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305

Shalaumova Yu.V., Varaksin A.N., Panov V.G.

COMPUTER TECHNOLOGY FOR ACCOUNTING OF CONFOUNDERS IN THE RISK ASSESSMENT IN COMPARATIVE STUDIES ON THE BASE OF THE METHOD OF STANDARDIZATION

Institute of Industrial Ecology of Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Ekaterinburg, 620990, Russian Federation

There was performed an analysis of the accounting of the impact of concomitant variables (confounders), introducing a systematic error in the assessment of the impact of risk factors on the resulting variable. The analysis showed that standardization is an effective method for the reduction of the shift of risk assessment. In the work there is suggested an algorithm implementing the method of standardization based on stratification, providing for the minimization of the difference of distributions of confounders in groups on risk factors. To automate the standardization procedures there was developed a software available on the website of the Institute of Industrial Ecology, UB RAS. With the help of the developed software by numerically modeling there were determined conditions of the applicability of the method of standardization on the basis of stratification for the case of the normal distribution on the response and confounder and linear relationship between them. Comparison of results obtained with the help of the standardization

Для корреспонденции: Шалаумова Юлия Валерьевна, канд. техн. наук, науч. сотр. лаб. математического моделирования в экологии и медицине Института промышленной экологии Уральского отделения РАН, 620990, Екатеринбург, Россия, E-mail: shalaumova@ ecko.uran.ru

дигиена и санитария. 2016; 95

DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305_

Оригинальная статья

with statistical methods (logistic regression and analysis of covariance) in solving the problem of human ecology, has shown that obtaining close results is possible if there will be met exactly conditions for the applicability of statistical methods. Standardization is less sensitive to violations of conditions of applicability.

Keywords: confounders; risk factors; standardization; comparative studies; software.

For citation: Shalaumova Yu.V., Varaksin A.N., Panov V.G.Computer technology of accounting of confounders in the risk assessment in comparative studies on the base of the method of standardization. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal) 2016; 95(3): 301-305. (In Russ.). DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305

For correspondence: Yulia V. Shalaumova, MD, PhD, researcher of the laboratory of mathematical modeling in ecology and

medicine. E-mail: shalaumova@ecko.uran.ru

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding. This work was supported by the Program of the Presidium of UB of RAS "Fundamental sciences - to Medicine", Grant: № 12-P-2-1033.

Received 10.11.2014 Accepted 30.12.2014

Введение

При изучении воздействия факторов риска на здоровье населения возникает проблема учета влияния сопутствующих переменных (конфаундеров), которые вносят систематическую ошибку (смещение) в получаемые оценки влияния основных факторов. Проблема несопоставимости экспериментальных групп, различающихся по сопутствующим переменным, была сформулирована еще в 1747 г. шотландским врачом J. Lind [1-4], но, несмотря на достаточно длительную историю вопроса, корректного решения этой проблемы, которое устроило бы всех исследователей, не существует до сих пор [5, 6]. В настоящей работе проблема учета сопутствующих переменных обсуждается для специального случая сравнительных исследований, в которых изучается влияние фактора риска на результирующую переменную (или отклик) в опытной и контрольной группах.

Целью работы является создание вычислительной технологии, обеспечивающей уменьшение систематической ошибки, обусловленной влиянием кон-фаундеров, в оценке воздействия факторов риска на результирующую переменную в сравнительных исследованиях.

Задачи исследования: выбор метода учета конфа-ундеров и реализация этого метода в виде компьютерной программы, обеспечивающей минимизацию «ручных» расчетов и легкость интерпретации результатов; определение условий применимости выбранного метода учета конфаундеров для сравнительных исследований; сравнение результатов, полученных различными методами учета конфаундеров, при решении конкретной практической задачи из области экологии человека.

Основные трудности оценки влияния факторов риска на результирующую переменную в сравнительных исследованиях связаны с необходимостью учета конфаундеров на стадии планирования исследования или анализа полученных данных, а также выбором метода контроля конфаундеров, обусловливаемого типом переменных отклика и конфаундера, в зависимости от величины смещения в оценке риска. В работе приведены способы преодоления указанных трудностей.

Материал и методы

Распространенная ошибка при оценке эффекта, оказываемого фактором риска на здоровье населения, -отсутствие учета смещения, вносимого конфаунде-

ром. Проиллюстрируем это следующим примером. Пусть изучается влияние фактора риска RF на некоторый показатель здоровья Y (отклик на воздействие RF), который зависит от сопутствующего фактора Х. Примем, что отклик Y увеличивается с возрастанием конфаундера X и среднее значение конфаундера в опытной группе больше, чем в контрольной. При этих условиях различие распределений конфаундера в опытной и контрольной группах будет завышать эффект воздействия, рассчитываемый как

AY

При планировании эксперимента, учитывая потенциальные трудности по нивелированию возможных систематических ошибок, данные подбираются таким образом, чтобы минимизировать различия между сравниваемыми группами объектов по значимым показателям, оказывающим влияние на отклик [7-9].

Если при априорном планировании эксперимента контроль конфаундеров не осуществлялся, то анализ данных должен проводиться с учетом возможных отличий значений конфаундеров в сравниваемых группах с помощью методов, направленных на устранение смещения. Среди методов контроля конфаундеров на этапе анализа данных выделяют: стандартизацию, стратификацию и группу статистических методов, среди которых выделяют регрессионные и дисперсионные модели, ковариационный анализ и отбор подобного по вероятности (propensity score matching) [7, 10].

Выбор метода учета конфаундеров зависит от типов переменных отклика и конфаундера (бинарные, категоризованные, непрерывные). В случае бинарных или категоризованных переменных отклика и фактора риска уравнивание распределений конфаундера в опытной и контрольной группах осуществляется посредством методов стандартизации, стратификации, логистической регрессии, ковариационного и дисперсионного анализа. Основными методами в случае непрерывного отклика и бинарного фактора риска являются стандартизация, стратификации, регрессионные и ковариационные модели, отбор подобного по вероятности.

Сравнение приведенных выше методов демонстрирует отличия в степени устранения систематической ошибки. В работе [11] было показано, что в условиях близких к «идеальным» стратификация нивелирует до 90-95% смещений уже при 6 стратах равного размера и параллельных линиях регрессии зависимости отклика от конфаундера, построенных для

Hygiene & Sanitation

DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305

опытной и контрольной групп, и эти показатели последовательно просматриваются при различных распределениях. Также в этой работе показано, что при увеличении числа страт возрастает точность оценки. Сравнение с регрессионным и ковариационным анализом показывает преимущество метода стандартизации по показателю устранения смещений [7].

Рассмотрим метод стандартизации более подробно. Пусть некоторая характеристика У (отклик) измеряется на объектах двух групп (У = 1 соответствует градации «болен» и У = 0 соответствует градации «здоров»), разделенных по фактору риска ЯЕ (ЯЕ = 0 при отсутствии фактора риска и ЯЕ = 1 при его наличии), при этом изучаемые объекты характеризуются набором сопутствующих переменных X, которые могут вносить систематическую ошибку в оценку отклика на действие фактора риска ЯЕ. Необходимо корректно определить величину эффекта воздействия фактора риска.

Процедура стандартизации путем стратификации данных предполагает разделение объектов в опытной и контрольной группах на одинаковые слои (страты) по конфаундеру. В каждой страте для групп ЯЕ = 0 и ЯЕ = 1 определяется число объектов п. (ЯК) и средний отклик Yi (ЯЕ), где . - номер страты.

Эффект воздействия фактора риска без учета кон-фаундера определяется как

Y(RF) =-

lt

Скорректированный (adjusted) на конфаундер эффект рассчитывается по формуле:

Y(RF)adj =

mm»,

in

где п соответствует общему количеству объектов страты в двух группах ЯЕ = 0 и ЯЕ = 1. Эти способы расчета отличаются тем, что в формуле (2) в стратах различаются веса п. (ЯЕ) у откликов Yi (ЯЕ) (число объектов с ЯЕ = 0 и ЯЕ = 1) , а в формуле (3) веса одинаковы и равны числу всех объектов в страте п.. Именно таким образом учитываются различия в распределении конфаундера в опытной и контрольной группах и нивелируется искажающее влияние конфаундера на отклик.

Процедура стандартизации не дает формального ответа на вопрос, каким образом формировать страты. Для категоризованного конфаундера проблема может заключаться в отсутствии значений в стратах у одной из групп, в таком случае из-за невозможности сравнения отклика в двух группах страта должна исключаться из анализа. Для непрерывного конфаун-дера можно подобрать размеры страт таким образом, чтобы использовать все данные. Как было показано выше, увеличение числа страт повышает точность оценки эффекта, при этом возрастает объем трудоемких ручных расчетов. Поэтому процедура стандартизации была нами автоматизирована. Компьютерная программа реализует метод прямой стандартизации путем стратификации, где в качестве стандарта рассматривается вся выборка из объектов двух сравниваемых групп.

Original article

Положенная в основу программы математическая модель включает два способа оценки эффекта воздействия. Для непрерывного отклика рассчитывается разность скорректированных средних значений в опытной и контрольной группах по формуле:

ДY(RF)adj = ^

I? (RF = 1) nt I? (RF = 0) nt

In

In

Для бинарного отклика рассчитывается скорректированное на конфаундеры отношение шансов (OR - odds ratio), определяющее отношение шанса зафиксировать отклик (например, заболевание) при наличии фактора риска к шансу зафиксировать отклик при отсутствии фактора риска. Скорректированный показатель OR предлагается рассчитывать по формуле:

OR =

Y

adj

Y

adj

1 - Y

adj

Алгоритм вычислений выстроен следующим образом. Проведем упорядочение (например, по возрастанию) значений X для всех объектов исследования. Выбираем первое значение X и определяем его принадлежность к группе RF = 0 или RF = 1. Выбираем следующее значение X и также определяем его принадлежность к группе по фактору риска. Если первое и второе значения X принадлежат разным группам (например, первое значение X принадлежит к группе RF = 0, а второе значение X - к группе RF = 1, или наоборот), считаем, что эти два значения образуют первую страту. Если оба значения X принадлежат одной группе, как у второй страты, выбираем третье значение X и так далее до тех пор, пока в выборке не окажутся объекты сразу двух групп (хотя бы один объект в каждой группе по RF). Минимальное число объектов n , удовлетворяющих этому условию, составляют одну страту. Для объектов этой страты вычисляется среднее значение отклика Y в группах по фактору риска. Продолжая описанную процедуру вплоть до достижения последнего значения X, получаем все необходимые данные для расчета эффекта воздействия по приведенным выше формулам для бинарного или непрерывного отклика. В случае, когда наблюдается небольшая область перекрытия между распределениями конфаундера в опытной и контрольной группах, что приводит к тому, что первая страта состоит из большого числа элементов с RF = 0, а последняя - из большого числа элементов с RF = 1, из анализа рекомендуется исключить первую и последнюю страты.

Такой способ разделения на страты минимизирует различия распределений конфаундера X в группах по фактору риска, поскольку средние значения конфа-ундера в опыте и контроле различаются минимально именно при минимальных размерах страт.

Предлагаемая вычислительная технология включает два этапа учета конфаундеров при оценке риска. На первом этапе отбираются факторы, которые могут рассматриваться в качестве конфаундера [12]. На втором этапе осуществляется запуск разработанной компьютерной программы из статистического пакета Statistica (StatSoft, Inc.), версия 10. Для выполне-

дигиена и санитария. 2016; 95

DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305

Оригинальная статья

Нарушение условий применимости метода стандартизации путем стратификации (слева на рисунках приведены зависимости отклика от конфаундера, справа - плотности распределений конфаундера в контрольной и опытной группах).

ния процедуры стандартизации необходимо указать в базе данных имена переменных отклика У, фактора риска ЯГ и конфаундера X - все остальное выполняется компьютерной программой автоматически. По результатам вычислений формируется документ, включающий список сформированных страт, значения переменных промежуточных расчетов и результирующей переменной эффекта воздействия.

Компьютерная программа стандартизации «Программа для контроля конфаундеров при изучении действия факторов риска в задачах экологии человека» с описанием способа применения доступна на сайте Института промышленной экологии УрО РАН (http://www.iie-uran.ru).

Исследование особенностей и условий применимости метода стандартизации, реализованного в виде программы, проводили путем численного моделирования различных ситуаций. Для 200 объектов генерировались выборки случайных чисел, подчиняющихся закону нормального распределения по отклику и конфаундеру. Рассматривались случаи с раз-

личными областями пересечения распределения значений конфа-ундера в опытной и контрольной группах; параллельными и непараллельными линиями линейной регрессии зависимостей отклика от конфаундера в двух группах; различными значениями коэффициента детерминации уравнения регрессии.

Практическое применение разработанной технологии в сравнении с традиционно используемыми методами (логистической регрессией и ковариационным анализом) при бинарном отклике показано на примере анализа данных о состоянии сердечно-сосудистой системы (ССС), полученных врачом-кардиологом при обследовании 861 жителя Свердловской области (база данных ИПЭ УрО РАН). Проведена оценка влияния на возникновение заболеваний ССС фактора риска «Метеотроп-ные реакции», определяемого путем опроса пациентов о наличии/ отсутствии реакции на изменение погоды, с учетом конфаундеров «Возраст», «Индекс Кетле».

Результаты и обсуждение

Анализ условий применимости метода стандартизации путем стратификации для случая нормального распределения по отклику и конфаундеру и линейной зависимости между ними, осуществленный посредством численного моделирования различных вариантов распределений значений переменных в опытной и контрольной группах, позволяет сделать следующие выводы.

1. Для получения корректных выводов по результатам сравнения объектов опытной и контрольной групп необходима достаточная большая область пересечения распределений конфаундера в этих группах. При этом чем больше область такого пересечения, тем надежнее формулируемый вывод.

2. Надежность процедуры учета конфаундера будет тем больше, чем более адекватной является статистическая модель, описывающая поведение конфа-ундера в опытной и контрольной группах. Например, при непрерывных отклике и конфаундере для предварительной оценки корректности степени учета конфа-ундера имеет смысл вычислить тот или иной вариант коэффициента детерминации. При линейной зависимости отклика от конфаундера в опытной и контрольной группах точность результата повышается с увеличением коэффициента детерминации.

3. При линейной зависимости отклика от конфаун-

дера в двух группах по фактору риска линии регрес-

Оценка влияния метеотропных реакций на появление патологий сердечно-сосудистой системы у жителей Свердловской области

Число страт Отношение шансов

Конфаундер логистическая регрессия ковариационный анализ стандартизация

Отсутствует - 7,1

Возраст 3 5 206 3,7

Индекс Кетле

Примечание.В скобках указан 95% доверительный интервал

сии У (X | ЯГ = 0) и У (X | ЯГ = 1) должны быть близки к параллельности (чем ближе к параллельности, тем точнее и корректнее процедура учета конфаундера).

Моделируемые ситуации, отображающие нарушения условий применимости предлагаемого метода для случая бинарного фактора риска и распределения по нормальному закону значений отклика и конфа-ундера, приведены на рисунке. В рассматриваемых случаях оценка эффекта от воздействия фактора риска, определяемая по результатам предварительно проведенной процедуры стандартизации, составила для примера на рисунке а - 1,4 единицы (2 страты), рисунке б - 0,8 единицы (56 страт), рисунке в - 1,1 единицы (56 страт). Для сравнения - во всех случаях моделирования заданное значение разницы между откликами в опытной и контрольной группах составляло Д У (ЯЕ) = 2 единицы.

Рассмотрим результаты решения практической задачи по оценке риска заболевания ССС. В таблице приведены результаты расчетов для следующих переменных: в качестве отклика У рассматривается показатель состояния ССС; фактора риска ЯГ - показатель «Метеотропные реакции»; конфаундеров X - «Возраст» и «индекс Кетле» (удовлетворяющие приведенным выше требованиям, предъявляемым к конфаундерам).

Оценка степени влияния фактора риска «Метеотропные реакции» без учета конфаундеров, выраженная через показатель отношение шансов, составила ОЯ = 7,1 (95% доверительный интервал: 5,2-9,7), что показывает существенное увеличение риска развития патологий ССС при наличии этого фактора. Как показывают данные таблицы, применение процедуры стандартизации понижает эффект фактора риска: в случае конфаундера «Возраст» отношение шансов уменьшается в 7,1/2,5 = 2,8 раза, в случае конфаундера «индекс Кетле» в 7,1/5,3 = 1,3 раза.

Сравнение результатов оценки риска, полученных разными методами, показывает, что при использовании статистических методов можно получить результат, близкий к результату, полученному методом стандартизации, если будут строго выполняться условия их применимости, среди которых основными являются параллельность линий регрессии зависимостей

Hygiene & Sanitation

_DOI: 10.18821/0016-9900-2016-95-3-301-305

Original article

Y (X | RF = 0) и Y (X | RF = 1) при непрерывном отклике, нормальность распределений конфаундера, высокая величина коэффициентов корреляции зависимостей отклика от конфаундера. Стандартизация менее чувствительна к нарушениям вышеперечисленных условий.

Необходимо отметить, что ограничением применимости метода стандартизации является зависимость точности результатов от величины области пересечения между распределениями значений конфаундера в опытной и контрольной группах, так как сопоставление объектов из двух групп по стратам осуществляется только в пределах этой области. С другой стороны, регрессионные модели за счет аппроксимации на объединенном по двум группам диапазоне значений, для части которого отсутствуют экспериментально полученные данные, тем не менее, позволяют рассчитать эффект воздействия фактора риска на результирующую переменную.

Заключение

Предлагаемая вычислительная технология, реализующая метод прямой стандартизации путем стратификации с минимизацией отличий опытной и контрольной групп, обеспечивает уменьшение систематической ошибки, вносимой конфаундером, при снижении трудоемкости расчетов.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Программы Президиума УрО РАН «Фундаментальные науки - медицине», грант № 12-П-2-1033.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литер атур а

5. Вараксин А.Н., Шалаумова Ю.В., Панов В.Г. Принципы контроля конфаундеров в сравнительных исследованиях в экологии: стандартизация и регрессионные модели. Принципы экологии. 2014; (1): 4-14.

10. Вараксин А.Н., Панов В.Г., Казмер Ю.И. Статистические модели с коррелированными предикторами в экологии и медицине. Екатеринбург: Издательство Уральского университета; 2011.

References

1. Lind J. A Treatise of the Scurvy, 1753. Edinburgh: University Press; 1953.

2. Trohler U. James Lind and scurvy: 1747 to 1795. The James Lind Library. 2003. Available at: http://www.jameslindlibrary.org

3. Morabia A. A History of Epidemiological Methods and Concepts. Basel: Springer; 2004.

4. Morabia A. History of the modern epidemiological concept of confounding. J. Epidemiol. Community Health. 2011; 65 (4): 297-300.

5. Varaksin A.N., Shalaumova Yu.V., Panov V.G. Principles of control for confounders in ecological comparative studies: standardization and regression models. Printsipy ekologii. 2014;

6. Vandenbroucke J.P. The history of confounding. In: Morabia A., ed. History of Epidemiological Methods and Concepts. Basel: Birkhauser; 2004: 313-26.

7. Anderson S., Auquier A., Hauck W.W., Oakes D., Vandaele W., Weisberg H.I. Statistical Methods for Comparative Studies. New York: Wiley; 1980.

8. Bhopal R. Concepts of Epidemiology: An Integrated Introduction to the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. Oxford University Press; 2002.

9. de Graaf M.A., Jager K.J., Zoccali C., Dekker F.W. Matching, an Appealing Method to Avoid Confounding? Nephron Clin. Practice. 2011; 118 (4): 315-8.

10. Varaksin A.N., Panov V.G., Kazmer Yu.I. Statistical Models with Correlated Predictors in Ecology and Medicine [Statisticheskie modeli s korrelirovannymiprediktorami v ekologii i meditsine]. Ekaterinburg: Izdatel'stvo Ural'skogo universiteta; 2011.

11. Cochran W.G. The effectiveness of adjustment by subclassification in removing bias in observational studies. Biometrics. 1968; 24 (2): 295-313.

12. Bonita R., Beaglehole R., Kjellstrom K. Basic Epidemiology. WHO; 2006.

Поступила 10.11.14 Принята к печати 30.12.14