СРЕДСТВО "ФЛАРОСУКЦИН" ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
PREPARATION FLAVOSUCCINE FOR TREATING AND PREVENTING RENAL AND URINARY DISEASES

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к средствам для лечения и профилактики заболеваний почек и мочевыводящей системы.
В последнее время все большую актуальность приобретает вопрос лечения заболеваний почек и мочевыводящих путей. Это вызвано значительным увеличением частоты возникновения заболевания с тяжестью его течения, с неблагоприятными результатами лечения и даже с высокой летальностью. Ежегодная заболеваемость почек и мочевыводящей системы в мире составляет почти 11% среди взрослого населения, причем почти 4% составляет мочекаменная болезнь.
Лечение патологии мочевыводящих органов проводится комплексно препаратами, относящимися к разным фармакотерапевтическим группам: средства, способствующие растворению мочевых конкрементов, ангиопротекторы, антиагреганты, противовоспалительные, антибактериальные, антиазотемические, диуретические, спазмолитики и средства растительного происхождения.
Основными преимуществами фитопрепаратов для лечения заболеваний почек и мочевыводящей системы является поливалентный механизм их действия: диуретическое, противовоспалительное, спазмолитическое, противомикробное, литолитическое действие, хорошая переносимость больными, минимальные побочные эффекты и осложнения при длительном применении, возможность использования пациентами всех возрастных групп. При применении лекарственных растений и фитосборов возникает необходимость приготовления свежих растворов, хранения уже приготовленных. В связи с этим большое значение приобретает создание готовых лекарственных форм фитопрепаратов.
Известно средство для лечения урологических заболеваний, описанное в способе лечения этих заболеваний (патент Российской Федерации №2108105, МПК: A61K 35/78, 1998), содержащее вещества растительного происхождения. Средство содержит экстракт сухих веществ α-пинена, β-пинена, камфена, борнеола, анетола, фенхола, цинеола и растительных масел из семян аниса, плодов мускатного ореха, хвои пихты сибирской, семян фенхеля и травы шалфея лекарственного при соотношении по массе 7:1:2:4:30. Средство усиливает кровоток в почках, обладает диуретическим эффектом, растворяет мочевые конкременты, проявляет противовоспалительное и обезболивающее действие. Однако препарат содержит большое количество компонентов, приводящих к нестабильности их состава и, как следствие, к недостаточной их эффективности.
Известно средство для лечения хронических урологических заболеваний, содержащее активные вещества растительного происхождения (патент Российской Федерации №2308274, МПК: A61K 33/28, A61K 36/38, A61K 36/48, A61K 36/55, A61K 36/738, A61P 13/00, 2005). Средство содержит активные вещества растений: травы зверобоя продырявленного 18-22%, травы клевера лугового 18-22%, семян льна 17-21%, плодов шиповника 8-12%, корня девясила высокого 7-11% и травы хвоща полевого 18-22%. Средство применяют для лечения хронических заболеваний мочеполовых органов, таких как хронический пиелонефрит, хронический цистит, хронический уретрит. Однако это средство не является эффективным при лечении острых заболеваний почек и мочевыводящей системы.
Известно средство для лечения уролитиаза (патент Украины №20530, МПК: A61K 35/78, 2000), содержащее активные вещества растительного происхождения. Средство содержит ависан - 18-20% и экстракты хвоща полевого - 18-20%, зверобоя - 21-25%, горца птичьего - остальное. Средство применяют только при лечении и профилактике мочекаменной болезни.
Известен фиточай „Урофлокс" (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.2. - С. Л1442), содержащий активные вещества растительного происхождения. 100 г фиточая содержит активные вещества растений: цветков бузины черной 20 г, травы зверобоя 20 г, цветков липы 20 г, листьев толокнянки 20 г, травы хвоща полевого 20 г. Средство применяют для профилактики и оптимизации лечения воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей, сопровождающихся снижениям мочевыводящей и азотовыводящей функции, мочекаменной болезни, при отеках, связанных с патологией сердца и бронхолегочной системы. Однако это средство не является достаточно эффективным при острых заболеваниях.
Известен сбор для лечения заболеваний с нарушением обменных процессов, описанный в способе лечения этих заболеваний (заявка на патент Российской Федерации №95109232, МПК: A61K 35/78, 1997), содержащий активные вещества растений: горца 1-10%, полевого хвоща 0,1-10%, вереска обычного 10-50%, репейника обычного 0,1-50%, астрагала шерстистоцветного 0,1-20%, подорожника большого 0,1-20%, крапивы двудомной 0,1-30%, звездчатки 0,1-20%. Средство оказывает противовоспалительное, мочегонное действие, способствует разрушению камней почек. Это средство не является достаточно эффективным при лечении других заболеваний почек.
Известно средство для лечения хронического пиелонефрита, описанное в способе фитотерапии хронического пиелонефрита (патент Украины №17707, МПК: A61K 36/00), содержащее активные вещества растений, мас.ч.: листья брусники - 3, трава горца - 2, почки березы - 2, корень родиолы розовой - 2, корень солодки - 1. Средство имеет ограниченное применение.
Известен сбор для лечения пиелонефрита (патент Российской Федерации №2155054, МПК: A61K 35/78, 2000), содержащий активные вещества растений, мас.ч.: листья толокнянки обычной - 3,5, листья березы - 20,0, почки березы - 7,0, траву горца - 14,0, траву зверобоя продырявленного - 6,0, траву череды трехраздельной - 14,0, траву тысячелистника обыкновенного - 4,0, плоды укропа огородного - 7,0, плоды шиповника - 14,0, траву мелиссы лекарственной - 7,0, корень солодки - 3,5. Сбор положительно влияет на ход и становление ремиссии и проявляет антимикробные, противовоспалительные, мочегонные, литолитические, иммунокорректирующие свойства и легкое успокоительное действие.
Известен сбор для лечения и профилактики урологических заболеваний (патент Российской Федерации №2098118, МПК: A61K 35/78, 1997), содержащий активные вещества растительного происхождения. Сбор содержит компоненты, мас.ч: почки березы 0,8-1,2, рыльца кукурузы 1,8-2,2, трава хвоща полевого 1,8-2,2, трава тысячелистника 0,8-1,2, трава череды 0,8-1,2, трава золототысячника 1,8-2,2, листья толокнянки 0,8-1,2, листья черной смородины 0,8-1,2, листья лесного ореха 0,8-1,2, листья лесной груши 0,8-1,2, корень любистка 0,8-1,2. Сбор нормализует деятельность мочевыводящих путей, повышает половую функцию.
Известно лекарственное средство „Уролесан" (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.2. - С. Л1441), содержащее активные вещества растительного происхождения и другие вещества. 1 мл препарата содержит вещества растительного происхождения: масло пихты 0,0676 г, масло мяты перечной 0,0169 г, масло касторовое 0,09295 г, экстракт жидкий плодов моркови дикой 0,19435 г, шишек хмеля 0,2788 г, травы душицы 0,19295 г и вспомогательное вещество - трилон Б. Средство применяется в лечении мочекаменной и желчнокаменной болезней, мочевых диатезов, острых и подострых калькулезных пиелонефритов и хронических холециститов, дискинезии желчных путей. Препарат может вызывать аллергические реакции.
Известно лекарственное средство „Уровит" (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.2. - С. Л1439), содержащее активные вещества растительного происхождения и вспомогательные вещества. Средство содержит вещества в виде настойки, 100 мл которой содержатся экстрактные вещества из растений: душицы обыкновенной - 0,75 г, травы зубровки душистой - 0,3 г, травы горца - 1 г, семена овса посевного - 1 г, корня цикория - 0,15 г и вспомогательные вещества: сахар, спирт этиловый 45%. Средство назначают только при воспалительных заболеваниях мочеполовых органов и при почечнокаменной болезни.
Известно лекарственное средство „Цистон" (Hymalaja Drug company, Индия), (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.2. - С. Л1594). Таблетка препарата содержит активные вещества растительного происхождения в форме экстрактов из цветков дедомокарпуса стручкового - 65.0 мг, стеблей камнеломки язычковой - 49.0 мг, стеблей марены сердцелистной - 16.0 мг, ризоми смикавца пленочного - 16.0 мг, семена саломоцвета шершавого - 16.0 мг, надземной части оносми прицветной - 16.0 мг, вернении пепельной - 16.0 мг, порошки из веществ: извести кремниевой - 16.0 мг, смолы минеральной очищенной - 13.0 мг, обработанные водным экстрактом из травы базилика обыкновенного, плодов якорцев стелющихся, семян мимозы стыдливой, семян долихоса двухцветочного, пиона душистого, хвоща полевого, семена дерева тикового и вспомогательные вещества. Средство применяют только при мочекаменной болезни, кристалурии, спазме мочевыводящих путей.
Известно лекарственное средство "Хофитол" (Lab Rosa-Phytopharma, Франция), (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.2. - С.1536-1537). Таблетка препарата содержит активное вещество растительного происхождения в форме сухого водного экстракта из сока свежих листьев артишока полевого - 0,2 г и вспомогательные вещества - остальное. Препарат проявляет диуретическое, желчегонное и гепатопротекторное действие при лечении хронического нефрита, заболеваний печени и желчного пузыря.
Известно лекарственное средство „Леспенефрил" (Solvay Pharma, Франция), (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.1. - С.771). Препарат в форме раствора для приема внутрь в 100 мл содержит активные вещества растительного происхождения - настойку леспедезы головчастой 15 мл, эссенцию аниса 0,25 мл, вспомогательные вещества: спирт этиловый 62 мл, воду - остальное. Леспенефрил проявляет диуретическое, гипоазотемическое действие и применяется при комплексной терапии только хронической почечной недостаточности.
Известно лекарственное средство „Канефрон Н" (Bionorica, Германия), (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.1 - С.609-610). Препарат в форме водно-спиртового экстракта в 100 г капель содержит 29 г водно-спиртового экстракта, изготовленного на 59%-ном этиловом спирте из лекарственных растений - травы золототысячника 0,6 г, корня любистка 0,6 г, листьев розмарина 0,6 г и вода очищенная - остальное. Препарат оказывает противовоспалительное, спазмолитическое, диуретическое, вазодилататорное и антибактериальное действие. Под воздействием препарата усиливается выделение солей мочевой кислоты и повышается pH мочи, что предупреждает образование и рост конкрементов в мочевых путях. Средство используют в основной терапии или в составе комплексного лечения при хронических и острых инфекциях мочевого пузыря и почек, в частности, у беременных; при хроническом гломерулонефрите, интерстициальном нефрите; для профилактики образования мочевых конкрементов, в частности после их удаления.
Необходимо отметить, что при употреблении препарата "Канефрон Н" возможны аллергические реакции.
Известно лекарственное средство „Цитофлавин", (Патент EA №1099, МПК: A61K 31/708, A61P 39/00, A61K 31/194, A61K 31/455, A61K 31/675, 2000), содержащее активные и вспомогательные вещества. Средство в форме раствора для инъекций содержит активную композицию натуральных метаболитов и коферментов в растворе: янтарную кислоту 9,5-10,5%, рибоксин 1,9-2,15%, никотинамид 0,95-1,05%, рибофлавин-5-мононуклеотид натрия 0,19-0,21%, натрия гидроксид 3,3-3,7%, м-метилглюкамин 15,7-17,3% и воду для инъекций - остальное. Препарат проявляет цитопротекторное действие при лечении заболеваний печени и почек, острого инфаркта миокарда, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта, коронарной недостаточности и ишемической болезни сердца.
Известно лекарственное средство „Блемарен" (Еспарма, Германия) (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.1. - С. Л212), содержащее активные и вспомогательные вещества. 1 шипучая таблетка содержит лимонной кислоты безводной 1197,0 мг, тринатрия цитрата безводного 835,5 мг, калия бикарбоната 967,5 мг и вспомогательные вещества. 100 г гранул Блемарена содержат кислоты лимонной безводной 39,90 г, тринатрия цитрата безводного 27,85 г, калия гидрокарбоната 32,25 г. Путем установления оптимального значения pH мочи препарат создает благоприятные условия для прекращения роста и растворения мочекислых и смешанных конкрементов. Показаниями для применения препарата Блемарен является литолиз мочекислых конкрементов в мочевыводящих путях и профилактика их первичного и повторного образования; литолиз смешанных уратно-оксалатных конкрементов; метафилактика кальций-оксалатных конкрементов (предотвращение повторного образования новых камней и роста остаточных фрагментов); ощелачивания мочи при проведении цитостатичной терапии во время применения урикозурических препаратов, при лечении пациентов с цистиновыми конкрементами, а также при почечном канальном ацидозе с фосфатным литиазом. Блемарен как вспомогательное средство также применяется при лечении гиперурикемии ингибиторами ксантиноксидазы (например, при подагре), как адъювант в составе комбинированной симптоматической терапии поздней порфирии кожи.
Известно также лекарственное средство „Фитолизин" (Гербаполь, Польша), (Компендиум 2006 - Лекарственные препараты / Под редакцией В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т.2. - С. Л1487), содержащее активные вещества растительного происхождения и вспомогательные вещества. Препарат в форме пасты применяют для приготовления суспензии. 100 г пасты содержат 67.2 г экстракта сгущенного, полученного из растительного сбора: корневищ пырея, шелухи лука, листьев березы, семян пажитника, корня петрушки, травы золотарника, травы хвоща полевого, корня любистка, травы горца птичьего и вспомогательные вещества: эфирное масло шалфейное - 1.0 г, эфирное масло сосновое - 0.2 г, эфирное масло мятное - 0.5 г, эфирное масло апельсиновое - 0.15 г. Средство применяют для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний почек, почечных лоханок, мочеточников, а также для профилактики и лечения уролитиаза. Известное средство не позволяет в достаточной мере повысить уровень его специфической активности, снизить или исключить негативные побочные эффекты, что не обеспечивает положительное комплексное влияние на почки и мочевыводящую систему.
В основу настоящего изобретения поставлена задача создания такого средства для лечения и профилактики заболеваний почек и мочевыводящей системы, в котором с введением новых компонентов обеспечилось бы повышение уровня и расширение спектра специфической активности при положительном комплексном влиянии на почки и мочевыводящую систему.
Поставленная задача достигается тем, что средство для лечения и профилактики заболеваний почек и мочевыводящей системы, содержащее активные вещества растительного происхождения и вспомогательные вещества, согласно изобретению дополнительно содержит активные вещества в виде буферного комплекса из натрия сукцината, калия сукцината и магния сукцината, выбранных в соотношениях 2,3:2,9:1,0, в качестве активных веществ растительного происхождения выбраны густой или сухой экстракт смеси астрагала серпоплодного, листьев березы и цветков липы, взятые в соотношении 6,0:3,0:1,0, а в качестве вспомогательных веществ выбраны консерванты, подслащивающие компоненты, ароматизаторы пищевые, растворители, загуститель и вода очищенная, при этом компоненты взяты в таких соотношениях, %:
Буферный комплекс
натрия сукцината,
калия сукцината,
магния сукцината
2,9-17,3,
Густой или сухой экстракт смеси
астрагала серпоплодного,
листьев березы,
цветков липы
1-15,
Вспомогательные вещества
консерванты
0,01-2,00,
подслащивающие компоненты
0,005-60,0,
ароматизаторы пищевые
0,001-1,0,
растворители
1,0-95,0,
загуститель
0,05-5,0,
вода очищенная
остальное
Дополнительное введение в средство для лечения и профилактики заболеваний почек и мочевыводящей системы буферного комплекса натрия сукцината, калия сукцината и магния сукцината, выбор в качестве активных веществ растительного происхождения экстракта смеси астрагала серпоплодного, листьев березы и цветков липы с заявленным количественным составом всех компонентов, позволяют снизить негативные побочные эффекты и обеспечивает повышение уровня и расширение спектра специфической активности при положительном комплексном влиянии на почки и мочевыводящую систему.
Буферный комплекс из натрия сукцината, калия сукцината и магния сукцината получен при взаимодействии янтарной кислоты с магния окисью, натрия гидроксидом и калия гидроксидом, что способствует поддерживанию коллоидного состава мочи. Известен широкий спектр фармакологической активности янтарной кислоты, являющейся естественным метаболитом организма, но нет данных о влиянии солей янтарной кислоты на коллоидный состав мочи.
Заявленное средство для лечения и профилактики заболеваний почек и мочевыводящей системы имеет название, предложенное авторами - „Фларосукцин".
В заявленном средстве в качестве консервантов могут быть использованы метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, калия сорбит, кислота сорбиновая, натрия бензоат и тому подобное.
Как подслащивающие компоненты используют сахаринат натрия, сорбит, мальтитол, цикламат натрия или сахарозу.
В качестве ароматизаторов пищевых используют ароматизаторы ванильно-сливочный, с запахом земляники, малины, вишни, банана или карамели.
В качестве растворителей используют глицерин, пропиленгликоль или спирт этиловый, а также используют воду очищенную.
В качестве загустителей используют камедь ксантановую или алкилцеллюлозу такую как метилцеллюлоза, или гидроксиалкилцеллюлозу, как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза, или гидроксиалкил алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза оксиэтила и метилцеллюлоза гидроксипропила, или карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, или соли щелочного металла карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, или карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, или сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, или крахмалы, или пектины, такие как карбоксиметиламилопектин натрия, или производные хитина, такие как хитозан, или ли,- олиго- и полисахариды, такие как трегалоза, циклодекстрины и их производные, альгиновая кислота, ее соли с щелочными металлами и аммониевая соль, каррагенан, галактомананы, трагакант, агар-агар, полиакриловые кислоты и их соли; полиметакриловые кислоты, их соли и сложные эфиры, сополимеры метакрилата; поливинилалкоголь; поливинилпирролидон или его сополимеры, или полиалкилена окиси, такие как полиэтиленоокись и полипропиленоокись и сополимеры этиленоокиси и пропиленоокиси.
Примеры осуществления изобретения.
Пример 1.
Состав на 100 мл, г:
Буферный комплекс из:
натрия сукцината
3,25
калия сукцината
4,00
магния сукцината
1,40
Сухой экстракт смеси
астрагала серпоплодного,
1,80
листьев березы
0,90
цветков липы
0,30
Вспомогательные вещества:
сорбит
20,00
мальтитол
30,00
метилпарагидроксибензоат
0,18
пропилпарагидроксибензоат
0,02
камедь ксантановая
0,30
глицерин
5,00
сахаринат натрия
0,04
ароматизатор ванильно-сливочный
0,10
пропиленгликоль
2,00
вода очищенная
остальное
Технология получения.
В реактор №1 с 1 л воды очищенной загружают при перемешивании кислоту янтарную, магния окись, натрия гидроокись и калия гидроокись, последовательно. В процессе приготовления буферного комплекса происходит реакция образования солей: натрия сукцинат, калия сукцинат, магния сукцинат. В реактор №2 загружают пропиленгликоль и консерванты (метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат), перемешивают до получения раствора. В реактор №3 загружают глицерин и камедь ксантановую, перемешивают до получения однородной массы. В реактор №1 с буферным комплексом солей загружают сухой экстракт, предварительно полученный из астрагала серпоплодного, листьев березы и цветков липы в соотношении 6,0:3,0:1,0 и перемешивают до растворения. В реактор №1 со смесью активных веществ загружают вспомогательные вещества: подслащивающие компоненты (сорбит, мальтитол, сахаринат натрия) и содержимое реактора №3. Полученный купаж перемешивают до получения однородной массы (30-40 минут) и затем в этот реактор вводят вспомогательные вещества из реактора №2, ароматизаторы и воду очищенную до заданного объема, перемешивают до получения однородной массы. Полученный сироп разливают и упаковывают.
Пример 2.
Состав на 100 мл, г:
Буферный комплекс из:
натрия сукцината
1,625
калия сукцината
2,00
магния сукцината
0,70
Густой экстракт смеси;
астрагала серпоплодного
6,0
листьев березы
3,0
цветков липы
1,0
Вспомогательные вещества:
сахароза
30,00
метилпарагидроксибензоат
0,15
пропилпарагидроксибензоат
0,03
гидроксиэтилцеллюлоза
0,35
глицерин
2,0
цикломат натрия
0,05
ароматизатор малина
0,05
спирт этиловый 96%
1,00
вода очищена
остальное.
Технология получения.
В реактор №1 с 1 л воды очищенной загружают при перемешивании кислоту янтарную, магния карбонат, натрия карбонат и калия карбонат. В процессе приготовления буферного комплекса происходит реакция образования солей: натрия сукцинат, калия сукцинат, магния сукцинат. В реактор №2 загружают спирт этиловый и консерванты (метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат), перемешивают до получения раствора. В реактор №3 загружают глицерин и гидроксиэтилцеллюлозу, перемешивают до получения однородной массы. В реактор №1 с буферным комплексом солей загружают густой экстракт, содержащий астрагал серпоплодный, листья березы и цветки липы в соотношении 6,0:3,0:1,0 и перемешивают до растворения. В реактор №1 со смесью активных веществ загружают подслащивающие компоненты (сахарозу, цикламат натрия), вводят содержимое реактора №3 и перемешивают до получения однородной массы (60-90 минут). В полученный раствор вводят содержимое реактора №2, ароматизатор, перемешивают до получения однородной массы. Полученный сироп упаковывают.
Пример 3.
Состав на 100 мл, г:
Буферный комплекс из:
натрия сукцината
4,875
калия сукцината
6,0
магния сукцината
2,1
Густой экстракт смеси:
астрагала серпоплодного
3,0
листьев березы
1,50
цветков липы
0,50
Вспомогательные вещества:
сахароза
40,0
натрия бензоат
0,1
калия сорбат
0,1
ароматизатор карамель
0,15
спирт этиловый 96%
10,00
вода очищенная
остальное
Технология получения.
В реактор №1 с 1 л воды очищенной загружают при перемешивании кислоту янтарную, магния окись, гидрокарбонат натрия и калия карбонат. В процессе приготовления буферного комплекса происходит реакция образования солей: натрия сукцинат, калия сукцинат, магния сукцинат. В реактор №2 с водой очищенной загружают сахар, нагревают при постоянном перемешивании до полного растворения, охлаждают. В реактор №1 с буферным комплексом солей загружают густой экстракт, содержащий астрагал серпоплодный, листья березы и цветки липы в соотношении 6,0:3,0:1,0 и перемешивают до растворения. В реактор №2 с сахарным сиропом загружают содержимое реактора №1, спирт этиловый, консерванты (натрия бензоат и калия сорбат), ароматизатор, перемешивают до получения однородной массы. Полученный сироп упаковывают.
В эксперименте по изучению фармакологического действия сиропа было неожиданно обнаружено, что соли янтарной кислоты (сукцинат натрия, калия и магния) создают благоприятные условия для прекращения роста и растворения мочекислых и смешанных конкрементов. Более того, указанная комбинация в меньшей дозе проявляет лечебный эффект, аналогичный препарату Блемарен, содержащий цитрат натрия, в результате доклинического изучения средства была продемонстрирована его лечебная эффективность при патологии почек и мочевыводящей системы композиции.
Рациональный подбор действующих веществ заявляемого препарата и экспериментально подобранные оптимальные соотношения между ними в отмеченных пределах обеспечивают комплексное влияние на разные звенья патогенеза заболеваний почек и мочевыводящих путей. При этом исследовали диуретическое, противовоспалительное, спазмолитическое, литолитичское действие, нормализующее влияние препарата на фильтрационно-реабсорбционную функцию и морфоструктуру почек, способность восстановления и поддержки электролитного баланса на уровне физиологичных значений при почечной недостаточности.
Дальше приводим данные экспериментальных исследований, свидетельствующие о фармакологических свойствах заявляемого средства Фларосукцин.
Влияние буферного комплекса из сукцината, входящего в состав средства Фларосукцин, на pH мочи
Исследовали влияние буферного комплекса средства «Фларосукцин» на возможность смещения pH мочи в сторону щелочных значений и длительность удержания этого эффекта в течение 4 часов. Опыты проводились на интактных белых беспородных половозрелых крысах обоего пола в сравнении с препаратом Блемарен (Еспарма, Германия). Интактным животным внутрижелудочно вводили препарат Блемарен в суточной терапевтической дозе 1,5 г/кг. Буферный комплекс средства «Фларосукцин вводили интактным животным в дозах 0,5 и 0,75 г/кг. Результаты исследований приведены в таблице 1.
Таблица 1
Сравнительная динамика pH мочи крыс при введении буферного комплекса из сукцината и препарата Блемарен (п=6)
Группы животных
Доза г/кг
Исходные значения pH
Изменение pH в динамике, через … часов
1
%
4
%
Буферный комплекс сукцината (состав по примеру 1)
0,5
5,67±0,31
6,75+0,31*
19,05
7,33+0,21*
29,3
0,75
5,6±0,32
6,5±0,18*
16,07
7,3±0,3***
30,3
Блемарен
1,5
5,75±0,28
6,83±0,25*
18,5
7,00±0,18*
21,7
Примечание: * - вероятность отличий по отношению к исходным значениям (P<0,05);
** - достоверность отличий до 1 часа наблюдения (Р<0,05);
*** - достоверность отличий к средству сравнения (Р<0,05).
Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что при применении буферного комплекса, состоящего из сукцината калия, магния и натрия, в дозах 0,5 и 0,75 г/кг (1/3 и 1/2 от среднесуточной дозы средства Блемарен) наблюдается смещение pH мочи в щелочную сторону. Кроме того, обе дозы длительно (в течение 4 часов) поддерживают pH мочи в области щелочных значений. Введение указанных доз в течение всего периода наблюдения не имеет достоверных отличий от применения препарата сравнения - Блемарен.
Спазмолитическое действие средства «Фларосукцин» на модели затрудненного мочеотделения
Исследовали спазмолитическое действие заявляемого средства у крыс на модели затрудненного мочеотделения, вызванного внутримышечным введением эфедрина. В качестве препарата сравнения использовали препарат Фитолизин (Гербаполь, Польша). Животным «Фларосукцин» и препарат сравнения Фитолизин вводили за 30 минут до моделирования патологии в дозе 2,0 мл/кг. Действие препаратов изучали по интенсивности мочеотделения. Результаты исследований приведены в таблице 2.
Предыдущее внутрижелудочное введение средства «Фларосукцин» снимает спазм мочевыводящих путей, объем мочи в сравнении с контролем патологии увеличивается в 3,7 раза и, не имеет достоверных отличий от показателей интактных животных. В группе животных, которым вводили препарат сравнения Фитолизин в аналогичной дозе, объем мочи увеличивался до конца периода наблюдения лишь в 2,7 раза.
Таблица 2.
Влияние препаратов Фларосукцин и Фитолизин на спазм мочевыводящих органов (п=6)
Группы животных
Объем мочи за 4 часа, мл
Интактный контроль
3,63±0,47
Контроль патологии
1,24±0,18*
Патология + Фларосукцин, 2 мл/кг (состав по примеру 1)
4,45±0,20**/***
Патология + Фларосукцин, 2 мл/кг (состав по примеру 2)
4,52±0,28**/***
Патология + Фларосукцин, 2 мл/кг (состав по примеру 3)
4,72±0,22**/***
Патология + Фитолизин, 2 мл/кг
3,29±0,48**
Примечание: * - вероятность отличий по отношению к интактному контролю (Р<0,05);
** - достоверность отличий к контролю патологии (Р<0,05);
*** - достоверность отличий к средству сравнения (Р<0,05).
Таким образом, средство Фларосукцин проявляет выраженное диуретическое и спазмолитическое действие в дозе 2,0 мл/кг и по этим указанным эффектам в 1,4 раза превосходит препарат сравнения Фитолизин.
В предварительных экспериментах показано, что изменение заявляемых соотношений действующих веществ ухудшает терапевтическую эффективность препарата.
Влияние средства Фларосукцин на течение экспериментального уролитиаза Исследовали влияние средства Фларосукцин на ход экспериментального уролитиаза в сравнении со средством Фитолизин (Гербаполь, Польша). Экспериментальное образование камней у крыс вызывали с помощью оперативного введения в мочевой пузырь животных инородного тела (диска средней массой 30 мг). После заживления операционной раны животным ежедневно в течение 18 суток внутрижелудочно вводили литогенное вещество - 1% раствор этиленгликоля. Для оценки эффективности средств определяли pH мочи и удельную плотность, массу вшитого в мочевой пузырь диска. Результаты исследований представлены в таблице 3.
Фларосукцин на модели экспериментального уролитиаза смещает pH мочи в сторону нейтральных и слабощелочных значений, а также уменьшает ее удельную плотность, которая является необходимым условием для предотвращения формирования и роста мочевых конкрементов (оксалат-кальциевых и карбонат-кальциевых). Применение средства Фларосукцин приводит к значительному уменьшению минеральной части на диске, который был вшит в мочевой пузырь.
По всем изученным показателям (pH мочи, удельная плотность и масса вшитого в мочевой пузырь диска) средство Фларосукцин достоверно превышает действие препарата сравнения Фитолизин, который вводится в аналогичной дозе.
В предварительных экспериментах показано, что изменение заявляемых соотношений действующих веществ ухудшает терапевтическую эффективность препарата.
Влияние средства Фларосукцин на фильтрационно-реабсорбционную функцию почек и маркер воспаления почек - щелочную фосфатазу при экспериментальной почечной недостаточности
Экспериментальную почечную недостаточность у крыс моделировали путем ежедневного (в течение 14 дней) внутрижелудочного введения 1% водного раствора этиленгликоля. Животным Фларосукцин и средство сравнения Фитолизин (Гербаполь, Польша) вводили в дозе 2 мл/кг в течение 14 дней. О влиянии средств Фларосукцин и Фитолизин на спонтанный диурез у крыс судили по объему мочи и ее удельной плотности. Оценивали величину клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции, содержание мочевины и мочевой кислоты в крови и моче животных. О противовоспалительной активности средств судили по их влиянию на содержание маркера воспаления почек - щелочной фосфатазы, в крови и моче животных с патологией (таблицы 4, 5).
Таблица 4
Влияние средств Фларосукцин и Фитолизин на суточный диурез клубочковую фильтрацию и канальцевую реабсорбцию при экспериментальной почечной недостаточности
Группы животных
Объем мочи, мл
Удельная плотность
Клубочковая фильтрация, мл/мин
Канальцевая реабсорбция %
Интактный контроль
6,66±0,605
1,0196±0,0006
0,193±0,037
97,2±0,34
Патология
3,9±0,3*
1,024±0,0004*
0,034±0,006*
90,24±1,5*
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 1)
11,23±1,40*/**
1,017±0,0005**/***
0,372±0,040*/**/***
97,70±0,16**
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 2)
11,63±1,45*/**
1,018±0,0006**/***
0,384±0,044*/**/***
97,86±0,18**
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 3)
11,53±1,35*/**
1,016±0,0004**/***
0,390±0,038*/**/***
97,76±0,15**
Патология + Фитолизин 2 мл/кг
12,38±0,8***
1,019±0,0005**
0,29±0,043**
96,64±0,48**
Примечание: *- достоверность отличий по отношению к интактным животным (Р<0,05);
** - достоверность отличий по отношению к контролю патологии (Р<0,05);
*** - достоверность отличий по отношению к средству сравнения (Р<0,05).
Фларосукцин наряду со средством сравнения Фитолизином у животных с экспериментальной почечной недостаточностью на 14 сутки не только восстанавливали диурез, но и увеличивали его в 1,7-1,8 раза по сравнению с интактным контролем.
Действие средства Фларосукцин приводит к увеличению клубочковой фильтрации в 11 раз (средство Фитолизин в 8,5 раз) и нормализации канальцевой реабсорбции в сравнении с контролем патологии. Таким образом, заявляемое средство увеличивает фильтрацию жидкости в клубочках и полностью восстанавливают нарушенную реабсорбцию эффективнее, чем препарат сравнения, выводя из организма азотистые вещества, в частности креатинин.
Фларосукцин нормализует содержание продуктов азотистого обмена - мочевины и мочевой кислоты - в крови животных с экспериментальной патологией и за счет восстановления клубочковой фильтрации приводит к усилению их выведения с мочой. При этом средство Фларосукцин эффективнее нормализует содержание мочевины в крови и экскрецию мочевины с мочой, превышая действие средства Фитолизин на 30 и 34% (соответственно в крови и моче). По влиянию на уровень мочевой кислоты в крови Фларосукцин также был достоверно эффективнее препарата сравнения. Следует отметить, что суточное выведение мочевины и мочевой кислоты с мочой в группе крыс, которые получали Фларосукцин, превышает интактные значения в 1,2 и 2 раза, что свидетельствует о снижении урекемии.
Средство Фларосукцин за счет суммарного влияния растительного экстракта и буферного комплекса из солей янтарной кислоты, входящих в его состав, способствует уменьшению воспалительного процесса в почках. Указанное действие средства подтверждается нормализацией активности щелочной фосфатазы как в крови, так и в моче животных с экспериментальной почечной недостаточностью. По указанному виду фармакологического действия заявляемое средство Фларосукцин не имеет достоверных отличий от средства сравнения - Фитолизина.
В предварительных экспериментах показано, что изменение заявляемых соотношений действующих веществ ухудшает терапевтическую эффективность препарата.
Изучение влияния средства Фларосукцин на электролитный обмен при экспериментальной почечной недостаточности
Оценивали влияние средства Фларосукцин на электролитный обмен у крыс с экспериментальной почечной недостаточностью, вызванной внутрижелудочным введением 1% водного раствора этиленгликоля. Средства Фларосукцин и Фитолизин в дозе 2 мл/кг вводили один раз в сутки в течение 14 суток. Уровень кальция и фосфора в крови и моче животных определяли на 14-е сутки эксперимента (таблица 6).
Таблица 6
Влияние средств Фларосукцин и Фитолизин на содержание кальция и фосфора в крови и моче крыс с экспериментальной почечной недостаточностью
Группы животных
Кальций
Фосфор
кровь ммоль/л
моча, ммоль/сутки
кровь ммоль/л
моча, ммоль/сутки
Интактный контроль
2,71±0,029
181,99±20,48
2,73±0,08
241,3±39,05
Патология
1,72±0,109*
42,86±6,03*
3,3±0,066*
62,35±9,29*
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 1)
2,48±0,158**/***
181,74±15,80**
2,86±0,080**
305,44±25,34**
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 2)
2,52±0,164**/***
183,82±16,72**
2,76±0,085**
301,33±26,47**
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 3)
2,54±0,170**/***
185,69±16,47**
2,80±0,076**
304,72±24,72**
Патология + Фитолизин 2 мл/кг
1,78±0,043*
187,61±23,07**
2,96±0,13**
329,26±32,67**
Примечание: * - достоверность отличий по отношению к интактным животным (Р<0,05);
** - достоверность отличий по отношению к контролю патологии (Р<0,05);
*** - достоверность отличий по отношению к средству сравнения (Р<0,05).
Фларосукцин удерживал концентрацию фосфора и кальция в крови животных и регулировал их экскрецию с мочой, которая была нарушена при экспериментальной почечной недостаточности. По влиянию на электролитный обмен Фларосукцин достоверно превосходил средство сравнения Фитолизин. Нормализующее влияние средства Фларосукцин на фосфорно-кальциевый гомеостаз способствовало растворению и выведению как кальций-оксалатных, так и фосфат-кальциевых конкрементов.
В предварительных экспериментах показано, что изменение заявляемых соотношений действующих веществ ухудшает терапевтическую эффективность препарата.
Изучение влияния средства Фларосукцин на течение экспериментальной почечной недостаточности в детском возрасте
Исследовали влияние средства Фларосукцин на экспериментальную почечную недостаточность на половонезрелых крысах при одноразовой внутримышечной инъекции 50% раствора глицерина в дозе 10 мл/кг в сравнении со средством Канефрон Н (Бионорика, Германия).
Фларосукцин в дозах 2,0 г/кг и 3,2 г/кг проявлял диуретическое действие, увеличивая диурез у крысят на фоне водной нагрузки, а также смещал pH мочи в сторону нейтральных значений. По мочегонному действию Фларосукцин в дозе 2,0 г/кг достоверно превышал действие средства сравнения Канефрон Н, который вводился в большей дозе, и в отличие от последнего способствовал смещению pH мочи в сторону нейтральных значений. Такой фармакологический эффект необходим для разрыхления и последующего выведения кальций-оксалатных и кальций-фосфатных конкрементов (таблица 7).
Таблица 7
Сравнительное изучение влияния средств Фларосукцин и Канефрон Н на индуцируемый диурез у неполовозрелых крысят
Группы животных
Объем мочи, мл
Удельная плотность
pH
Клубочковая фильтрация мл/мин
Канальцевая реабсорбция %
Интактный контроль
5,0±0,72
1,02±0,001
5,71±0,26
0,16±0,035
96,7±0,76
Патология
2,13±0,54*
1,024±0,001*
7,5±0,34*
0,03±0,01*
93,86±0,86*
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 1)
7,25±0,54*/**/***
1,019±0,001**
6,0±0,19**/***
0,15±0,022**/***
96,9±0,4**
Патология + Фларосукцин 3,2 мл/кг (состав по примеру 2)
6,06±0,42**/***
1,022±0,001
6,63±0,25*/***/***
0,206±0,023**/***
97,64±0,21**
Патология + Канефрон Н 1 мл/кг
2,25±0,31*
1,021±0,003
7,7±0,3*
0,052±0,015*
94,18±1,4
Примечание: * - достоверность отличий по отношению к интактным животным (Р<0,05);
** - достоверность отличий по отношению к контролю патологии (Р<0,05);
*** - достоверность отличий по отношению к средству сравнения(Р<0,05).
Таблица 8
Влияние средств Фларосукцин и Канефрон Н на содержание мочевины, мочевой кислоты и электролитов в моче и крови крысят с экспериментальной почечной недостаточностью
Группы животных
Моча
Мочевая кислота
Кальций моча
Фосфор моча
моча, ммоль/сутки
кровь ммоль/л
моча ммоль/сутки
кровь ммоль/л
ммоль/ сутки
ммоль/сутки
Интактный контроль
301,24±43,66
8,33±1,45
10,77±1,28
159,89±12,87
77,44±9,55
142,1±19,2
Патология
125,45±37,86*
14,47±0,78*
3,68±1,12*
269,73±16,19*
42,96±10,8*
64,45±20,3*
Патология + Фларосукцин 2 мл/кг (состав по примеру 2)
315,19±42,1*/**/***
8,72±0,46**/***
10,1±2,88**/***
168,73±12,52 **
76,28±9,39**/***
147,24±11,1**/***
Патология + Фларосукцин 3,2 мл/кг (состав по примеру 3)
392,54±43,98*/**/***
7,27±0,95**/***
12,76±1,49**/***
146,76±14,41**
94,23±14,02**/***
176,36±18,67**/***
Патология + Канефрон Н 1 мл/кг
100,18±21,93*
10,7±0,52 **
3,09±0,85**
199,53±31,03**
43,92±8,1*
59,27±12,1 *
Примечание: * - достоверность отличий по отношению к интактным животным (Р<0,05);
** - достоверность отличий по отношению к контролю патологии (Р<0,05);
*** - достоверность отличий по отношению к средству сравнения (Р<0,05).
Фларосукцин улучшал фильтрационно-реабсорбционную способность почек, нормализуя азотвыделительную функцию и способствуя возобновлению фосфорно-кальциевого гомеостаза. Более выраженным эффектом относительно действия на все изученные показатели Фларосукцин проявляет в дозе 2,0 г/кг, достоверно превышая действие препарата сравнения Канефрон Н (таблица 8).
В предварительных экспериментах показано, что изменение заявляемых соотношений действующих веществ ухудшает терапевтическую эффективность препарата.
Доклиническое изучение предлагаемого средства также показало, что длительное введение его животным в терапевтических дозах не вызывало негативного влияния на функциональное состояние их жизненно важных органов и систем.
Заявляемое средство не проявляло раздражающего и аллергического действия, а также негативного влияния на иммунную систему животных. При патоморфологическом исследовании внутренних органов опытных животных не обнаружено изменений, обусловленных токсическим действием предлагаемого средства.
Комплексный анализ полученных данных, выполненный на основе стандартных методов фармакологической оценки, позволяет сделать вывод, что по выраженности действия на диуретическую, фильтрационную и азотвыделительную функцию почек, а также по влиянию на электролитный обмен, по спазмолитической активности Фларосукцин достоверно превосходит препараты сравнения Фитолизин и Канефрон Н в опытах на половозрелых и неполовозрелых животных. Указанное выгодно отличает Фларосукцин от известных препаратов с нефропротекторными свойствами и позволяет характеризовать его как эффективный нефропротектор, обладающий фармакотерапевтическим влиянием на различные звенья патогенеза заболеваний почек и мочевыводящих путей.
Установлено, что высокая фармакотерапевтическая активность заявляемого средства Фларосукцина непосредственно связана с синергическим эффектом действия всех его компонентов - растительного экстракта и буферного комплекса. Фларосукцин характеризуется также как средство, не обладающее побочными эффектами.
Таким образом, доклинические исследования подтвердили, что заявляемое лекарственное средство имеет широкий спектр и высокий уровень специфической фармакологической активности, в результате чего достигается комплексное влияние на различные звенья патогенеза заболеваний почек и мочевыводящих путей при сокращении сроков лечения.