БЕЛКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

W
1. Водная композиция, включающая белок и воду, где композиция имеет проводимость меньше примерно 2,5 мСм/см, и белок имеет молекулярную массу (M) больше примерно 47 кДа.
W
2. Композиция по п.1, в которой белок имеет M больше примерно 57 кДа.
W
3. Композиция по п.1, в которой белок имеет M больше примерно 100 кДа.
W
4. Композиция по п.1, в которой белок имеет M больше примерно 150 кДа.
W
5. Композиция по п.1, в которой белок имеет M больше примерно 200 кДа.
W
6. Композиция по п.1, в которой белок имеет M больше примерно 250 кДа.
7. Композиция по п.1, где композиция имеет проводимость меньше примерно 2 мСм/см.
8. Композиция по п.1, где композиция имеет проводимость меньше примерно 1,5 мСм/см.
9. Композиция по п.1, где композиция имеет проводимость меньше примерно 1 мСм/см.
10. Композиция по п.1, где композиция имеет проводимость меньше примерно 0,5 мСм/см.
11. Водная композиция, включающая белок в концентрации, равной по меньшей мере примерно 10 мкг/мл, и воду, где композиция имеет проводимость меньше примерно 2 мСм/см.
12. Композиция по п.11, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 1 мг/мл.
13. Композиция по п.11, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 10 мг/мл.
14. Композиция по п.11, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 50 мг/мл.
15. Композиция по п.11, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 100 мг/мл.
16. Композиция по п.11, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 150 мг/мл.
17.Композиция по п.11, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 200 мг/мл.
18. Композиция по п.11, в которой концентрация белка больше примерно 200 мг/мл.
19. Композиция по п.11, где композиция имеет проводимость меньше примерно 1 мСм/см.
20. Композиция по п.11, где композиция имеет проводимость меньше примерно 0,5 мСм/см.
21. Водная композиция, включающая белок в концентрации, равной по меньшей мере примерно 50 мг/мл, и воду, где композиция имеет осмоляльность, не превышающую примерно 30 мОсмоль/кг.
22. Композиция по п.21, где осмоляльность композиции не превышает примерно 15 мОсмоль/кг.
23. Композиция по п.21, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 100 мг/мл.
24. Композиция по п.21, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 150 мг/мл.
25. Композиция по п.21, в которой концентрация белка равна по меньшей мере примерно 200 мг/мл.
26. Композиция по п.21, в которой концентрация белка больше примерно 200 мг/мл.
h
h
27. Водная композиция, включающая воду и белок в данной концентрации, в которой белок имеет гидродинамический диаметр (D), который по меньшей мере примерно на 50% меньше D белка в буферном растворе при данной концентрации.
h
h
28. Композиция по п.27, в которой D белка по меньшей мере примерно на 50% меньше D белка в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) при данной концентрации.
h
h
29. Композиция по п.28, в которой D белка по меньшей мере примерно на 60% меньше D белка в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) при данной концентрации.
h
h
30. Композиция по п.28, в которой D белка по меньшей мере примерно на 70% меньше D белка в физиологическом растворе с фосфатным буфером (PBS) при данной концентрации.
31. Композиция по любому из пп.1-30, в которой белок является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
32. Композиция по п.31, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из химерного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела и домен-специфического антитела (dAb).
33. Композиция по п.31, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является антителом против TNFα или IL-12.
131
34. Композиция по п.31, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбраны из группы, включающей гумира (адалимумаб), кампат (алемтузумаб), арцитумомаб СЕА-Scan (Fab-фрагмент), эрбитукс (цетуксимаб), герцептин (трастузумаб), миосцинт (пентетат имциромаба), простасцинт (пендетид капромаба), ремикад (инфликсимаб), РеоПро (абциксимаб), ритуксан (ритуксимаб), симулект (басиликсимаб), синагис (паливизумаб), верлума (нофетумомаб), ксолаир (омализумаб), зенапакс (даклизумаб), зевалин (ибритумомаб тиуксетан), ортоклон ОКТ3 (муромонаб-CD3), панорекс (эдреколомаб), милотарг (гемтузумаб озогамицин), голимумаб (центокор), цимзиа (цертолизумаб пегол), солирис (экулизумаб), CNTO 1275 (устекинумаб), вектибикс (панитумумаб), бексар (тозитумомаб и I-меченный тозитумомаб) и авастин (бевацизумаб).
35. Композиция по любому из пп.1-30, в которой белок является терапевтическим белком.
36. Композиция по п.35, в которой терапевтический белок выбран из группы, включающей пульмозим (дорназа альфа), ребиф, регранекс (бекаплермин), активаза (алтеплаза), алдуразим (ларонидаза), амевив (алефацепт), аранесп (дарбепоэтин альфа), концентрат бекаплермина, бетасерон (интерферон бета-1b), БОТОКС (токсин ботулина типа А), элитек (расбуриказа), элспар (аспарагиназа), эпоген (эпоэтин альфа), энбрел (этанерцепт), фабразим (агалсидаза бета), инферген (интерферон альфакон-1), интрон А (интерферон альфа-2а), кинерет (анакинра), МИОБЛОК (токсин ботулина типа В), нейласта (пэгфилграстим), неймега (опрелвекин), нейпоген (филграстим), онтак (денилейкин дифтитокс), ПЕГАСИС (пэгинтерферон альфа-2а), пролейкин (альдеслейкин), пульмозим (дорназа альфа), ребиф (интерферон бета-1а), регранекс (бекаплермин), ретаваза (ретеплаза), роферон-А (интерферон альфа-2), ТНКаза (тенектеплаза), ксигрис (дротрекогин альфа), аркалист (рилонацепт), NPlate (ромиплостим), мирцера (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета), цинриза (ингибитор С1-эстеразы), элапраза (идурсульфаза), миозим (альглюкозидаза альфа), оренциа (абатацепт), наглазим (галсульфаза), кепиванс (палифермин) и актиммун (интерферон гамма-1b).
h
37. Водная композиция, включающая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в концентрации, равной по меньшей мере примерно 10 мг/мл, и воду, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент имеет гидродинамический диаметр (D) меньше примерно 5 мкм.
h
38. Композиция по п.37, в которой антитело имеет D меньше примерно 3 мкм.
39. Композиция по п.37 или 38, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из химерного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела и домен-специфического антитела (dAb).
40. Композиция по п.37 или 38, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является антителом против TNFα или IL-12.
131
41. Композиция по п.37 или 38, в которой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, включающей гумира (адалимумаб), кампат (алемтузумаб), арцитумомаб СЕА-Scan (Fab-фрагмент), эрбитукс (цетуксимаб), герцептин (трастузумаб), миосцинт (пентетат имциромаба), простасцинт (пендетид капромаба), ремикад (инфликсимаб), РеоПро (абциксимаб), ритуксан (ритуксимаб), симулект (басиликсимаб), синагис (паливизумаб), верлума (нофетумомаб), ксолаир (омализумаб), зенапакс (даклизумаб), зевалин (ибритумомаб тиуксетан), ортоклон ОКТ3 (муромонаб-CD3), панорекс (эдреколомаб), милотарг (гемтузумаб озогамицин), голимумаб (центокор), цимзиа (цертолизумаб пегол), солирис (экулизумаб), CNTO 1275 (устекинумаб), вектибикс (панитумумаб), бексар (тозитумомаб и I-меченный тозитумомаб) и авастин (бевацизумаб).
42. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая дополнительно включает неионизируемый наполнитель.
43. Композиция по п.42, в которой неионизируемый наполнитель выбран из группы, состоящей из сахарных спиртов и полиолов, таких как маннит или сорбит, неионогенного поверхностно-активного вещества, сахарозы, трегалозы, раффинозы и мальтозы.
44. Композиция по п.43, в которой неионогенное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 20, полисорбатом 40, полисорбатом 60 или полисорбатом 80.
45. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая является устойчивой в жидком виде в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев.
46. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая является устойчивой в жидком виде в течение по меньшей мере примерно 12 месяцев.
47. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая является устойчивой в течение по меньшей мере примерно 3 месяцев в замороженном, лиофилизованном или высушенном распылением виде.
48. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая не включает агента, выбираемого из группы, состоящей из модификатора тоничности, стабилизатора, поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, криопротектора, объемного наполнителя, лиопротектора, основного компонента и кислотного компонента.
49. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая дополнительно включает по меньшей мере примерно один дополнительный другой белок.
50. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая пригодна для применения in vitro.
51. Композиция по любому из пп.1-30 или 37, которая пригодна для применения in vivo.
52. Композиция по п.51, которая пригодна для введения субъекту способом, выбираемым из группы, состоящей из подкожного, внутривенного ингаляционного, внутрикожного, чрескожного, внутрибрюшинного и внутримышечного введения.
53. Применение композиции по п.51 для лечения нарушения у субъекта.
54. Устройство, содержащее композицию по любому из пп.1-30 или 37.
55. Устройство по п.54, которое выбрано из группы, состоящей из шприца, устройства по типу ”писчего пера”, импланта, безыгольного инъекционного устройства, ингалятора и пластыря.
56. Изделие, содержащее композицию по любому из пп.1-30 или 37.
57. Способ получения водной композиции, содержащей белок и воду, который включает:
а) получение белка в первом растворе; и
b) диафильтрацию первого раствора с использованием воды в качестве диафильтрующей среды до достижения по меньшей мере пятикратного объемного обмена с водой с получением водной композиции.
58. Способ получения водной композиции белка, который включает:
а) получение белка в первом растворе;
b) диафильтрацию первого раствора с использованием воды в качестве диафильтрующей среды до достижения по меньшей мере пятикратного объемного обмена с водой с получением диафильтрованного раствора белка; и
с) концентрирование диафильтрованного раствора белка с получением водной композиции белка.
59. Способ по п.58, в котором требуемая концентрация диафильтрованного раствора белка достигнута центрифугированием.
60. Способ по любому из пп.57-59, в котором диафильтрующая среда состоит из воды.
61. Способ по любому из пп.57-59, в котором первый раствор подвергнут диафильтрации с водой до достижения по меньшей мере примерно шестикратного объемного обмена.
62. Способ по любому из пп.57-59, в котором первый раствор подвергнут диафильтрации с водой до достижения по меньшей мере примерно семикратного объемного обмена.
63. Способ по любому из пп.57-59, в котором водная композиция содержит наполнители в конечной концентрации, которая по меньшей мере примерно на 95% меньше, чем в первом растворе.
64. Способ по любому из пп.57-59, в котором водная композиция содержит наполнители в конечной концентрации, которая по меньшей мере примерно на 99% меньше, чем в первом растворе.
65. Способ по любому из пп.57-59, в котором первый раствор белка получен из системы экспрессии в клетках млекопитающего и очищен для удаления белков клеток-хозяев (НСР).
w
66. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 1 кДа.
w
67. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 10 кДа.
w
68. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 47 кДа.
w
69. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 57 кДа.
w
70. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 100 кДа.
w
71. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 150 кДа.
w
72. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 200 кДа.
w
73. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок имеет M больше примерно 250 кДа.
74. Способ по любому из пп.57-59, который дополнительно включает добавление наполнителя к водной композиции.
75. Способ по п.74, в котором водная композиция является фармацевтической композицией.
76. Способ по любому из пп.57-59, в котором водная композиция является фармацевтической композицией.
77. Способ по п.76, который дополнительно включает введение водной композиции в устройство, пригодное для введения водной композиции субъекту.
78. Способ по п.77, в котором устройство выбрано из группы, состоящей из шприца, устройства по типу ”писчего пера”, импланта и кожного пластыря.
79. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом.
80. Способ по п.79, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из химерного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела и домен-специфического антитела (dAb).
81. Способ по п.79, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является антителом против TNFα или IL-12.
131
82. Способ по п.79, в котором антитело или его антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, включающей гумира (адалимумаб), кампат (алемтузумаб), арцитумомаб СЕА-Scan (Fab-фрагмент), эрбитукс (цетуксимаб), герцептин (трастузумаб), миосцинт (пентетат имциромаба), простасцинт (пендетид капромаба), ремикад (инфликсимаб), РеоПро (абциксимаб), ритуксан (ритуксимаб), симулект (басиликсимаб), синагис (паливизумаб), верлума (нофетумомаб), ксолаир (омализумаб), зенапакс (даклизумаб), зевалин (ибритумомаб тиуксетан), ортоклон ОКТ3 (муромонаб-CD3), панорекс (эдреколомаб), милотарг (гемтузумаб озогамицин), голимумаб (центокор), цимзиа (цертолизумаб пегол), солирис (экулизумаб), CNTO 1275 (устекинумаб), вектибикс (панитумумаб), бексар (тозитумомаб и I-меченный тозитумомаб) и авастин (бевацизумаб).
83. Способ по любому из пп.57-59, в котором белок является терапевтическим белком.
84. Способ по п.83, в котором терапевтический белок выбран из группы, включающей пульмозим (дорназа альфа), ребиф, регранекс (бекаплермин), активаза (алтеплаза), алдуразим (ларонидаза), амевив (алефацепт), аранесп (дарбепоэтин альфа), концентрат бекаплермина, бетасерон (интерферон бета-1b), БОТОКС (токсин ботулина типа А), элитек (расбуриказа), элспар (аспарагиназа), эпоген (эпоэтин альфа), энбрел (этанерцепт), фабразим (агалсидаза бета), инферген (интерферон альфакон-1), интрон А (интерферон альфа-2а), кинерет (анакинра), МИОБЛОК (токсин ботулина типа В), нейласта (пэгфилграстим), неймега (опрелвекин), нейпоген (филграстим), онтак (денилейкин дифтитокс), ПЕГАСИС (пэгинтерферон альфа-2а), пролейкин (альдеслейкин), пульмозим (дорназа альфа), ребиф (интерферон бета-1а), регранекс (бекаплермин), ретаваза (ретеплаза), роферон-А (интерферон альфа-2), ТНКаза (тенектеплаза), ксигрис (дротрекогин альфа), аркалист (рилонацепт), NPlate (ромиплостим), мирцера (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета), цинриза (ингибитор С1-эстеразы), элапраза (идурсульфаза), миозим (альглюкозидаза альфа), оренциа (абатацепт), наглазим (галсульфаза), кепиванс (палифермин) и актиммун (интерферон гамма-1b).
85. Способ по любому из пп.57-59, в котором водная композиция включает по меньшей мере примерно два разных белка.
86. Водная композиция, полученная способами по любому из пп.57-59.
87. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 10 мкг/мл.
88. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 1 мг/мл.
89. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 10 мг/мл.
90. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 50 мг/мл.
91. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 100 мг/мл.
92. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 150 мг/мл.
93. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию, равную по меньшей мере примерно 200 мг/мл.
94. Композиция по п.86, в которой белок имеет концентрацию больше примерно 200 мг/мл.
95. Композиция по п.86, в которой проводимость меньше примерно 2 мСм/см.
96. Композиция по п.86, в которой проводимость меньше примерно 1 мСм/см.
97. Композиция по п.86, в которой проводимость меньше примерно 0,5 мСм/см.
98. Композиция по п.86, которая дополнительно включает наполнитель.
99. Композиция по п.98, в которой наполнитель является неионным наполнителем или ионным наполнителем.
100. Композиция по п.86, в которой белок сохраняет свою биологическую активность.
101. Композиция по п.35, которая является фармацевтической композицией.