ОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ТЕСТОСТЕРОНА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕДОСТАТКА ТЕСТОСТЕРОНА С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF TESTOSTERONE ESTERS AND METHOD FOR TESTOSTERONE SHORTAGE TREATMENT WITH THEIR USE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в основном имеет отношение к оральным составам сложных эфиров тестостерона, предназначенным для лечения недостатка тестостерона. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с улучшенной и расширенной абсорбцией и фармакокинетикой, включающей тестостерона ундеканоат (TU).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тестостерон (Т) представляет собой основной андрогенный гормон, вырабатываемый в интерстициальных клетках яичек и отвечающий за нормальный рост, развитие и функционирование мужских половых органов, а также за вторичные половые признаки (например, снижение тембра голоса, развитие мускулатуры, волосяной покров на лице, и т.д.). В течение взрослой жизни тестостерон необходим для обеспечения должного функционирования яичек и их вспомогательных структур, простаты и семенного пузырька; для обеспечения хорошего самочувствия; а также для поддержки либидо и эректильной потенции.
Недостаток тестостерона, то есть недостаточная секреция тестостерона, характеризуемая его низкими сывороточными концентрациями, может приводить к развитию у мужчин определенных заболеваний (например, гипогонадизма). Симптомы, связанные с мужским гипогонадизмом, включают импотенцию и уменьшение полового влечения, усталость и потерю энергии, угнетенное состояние, регресс вторичных половых признаков, уменьшение массы мышц и увеличение жировой массы. Кроме того, мужской гипогонадизм служит фактором риска развития остеопороза, метаболического синдрома, диабета второго типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Для лечения мужского гипогонадизма используются различные, доступные в продаже, виды заместительной терапии тестостероном. Лекарственные препараты включают тестостерон и его производные в форме внутримышечных инъекций, имплантатов, оральных таблеток алкилированного тестостерона (например, метилтестостерона), гелей для наружного применения или пластырей. Все существующие виды лечения тестостероном, однако, не могут должным образом обеспечивать легкий и клинически эффективный способ доставки тестостерона. Например, внутримышечные инъекции причиняют боль и сопровождаются значительными изменениями в уровнях сывороточного тестостерона между вводом доз; пластыри с тестостероном обычно обеспечивают уровень тестостерона в нижнем диапазоне нормы (то есть, клинически неэффективны) и часто вызывают значительное раздражение кожи; а тестостероновые гели связаны с небезопасным переносом тестостерона от пациента к женщинам и детям. А также единственное «утвержденное» лекарственное средство для оральной терапии тестостероном - метилтестостерон, демонстрирует значительную токсичность для печени. Поэтому в течение длительного времени существующие способы лечения недостатка тестостерона плохо соответствовали поставленной цели и, таким образом, не обеспечивали удовлетворительного лечения мужчин с низким уровнем тестостерона.
Тестостерон и его сложные эфиры биологически плохо доступны - из-за подверженности большому первичному кишечному и печеночному метаболизму, или неэффективны - из-за неспособности тела к освобождению тестостерона из его пролекарственного средства. Например, тестостерон и сложные эфиры тестостерона с боковыми углеродными цепочками длиной менее 10 групп главным образом абсорбируются посредством портального кровообращения, что приводит к их существенному, если не полному, первичному метаболизму. Сложные эфиры жирных кислот с длинными углеродными цепочками (то есть, с 14 или большим количеством атомов углерода) могут абсорбироваться кишечной лимфатической системой, однако по мере увеличения длины цепочки сложных эфиров жирных кислот замедляется скорость и степень гидролиза сложного эфира эстеразами при освобождении тестостерона, что ведет к получению плохой (то есть, клинически неэффективной) фармакологической активности.
Отличающийся от выбранного сложного эфира тестостерона предлагаемый состав сложного эфира тестостерона представляет уникальные преимущества. Желудочно-кишечная среда определенно водная по своей природе, что требует обеспечения растворимости лекарственных средств для их впитывания. Однако тестостерон и особенно его сложные эфиры предельно нерастворимы в водной или содержащей воду среде, и даже если тестостерон или его сложный эфир первоначально растворены в данном лечебном составе, то он должен быть способен поддерживать данное лечебное средство в растворенной или диспергированной форме без выпадения в осадок, или, иначе, поддерживать раствор in vivo (хотя данное свойство может тестироваться in vitro, например, путем смешивания содержимого состава с моделированной кишечной жидкостью). Кроме того, оральный состав тестостерона должен эффективно освобождать тестостерон или его сложный эфир в соответствии с требуемым профилем его выделения. Следовательно, эффективный состав тестостерона или его сложного эфира должен сочетать хорошую растворимость с оптимальным освобождением и достижением заданного профиля концентрации в плазме или сыворотке.
По этим причинам, наряду с прочими, к настоящему времени ни один оральный состав тестостерона или сложных эфиров тестостерона не был утвержден Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Фактически в настоящее время единственный утвержденный FDA оральный тестостероновый продукт - это метилтестостерон (в котором метальная группа ковалентно связана с находящимся в позиции С-17 тестостероновым «ядром» для ингибирования печеночного метаболизма; отметим также, что метилтестостерон не является пролекарственным средством тестостерона), и его утверждение происходило несколько десятилетий назад. К сожалению, использование метилтестостерона связано со значительными проявлениями интоксикации печени, и он редко назначается с целью лечения мужчин с низким уровнем тестостерона.
Как уже отмечалось выше, сложные эфиры жирных кислот тестостерона обеспечивают еще один режим потенциальной доставки тестостерона в теле (то есть, служат «пролекарственным средством»). После поглощения тестостерон может высвобождаться из своего сложного эфира из-за действия эстераз неспецифических тканей и плазмы. Кроме того, такие пролекарственные средства могут абсорбироваться путем увеличения относительной гидрофобности их тестостероновой части и липофильности полученной молекулы, определяемых значениями их коэффициентов распределения n-октанол-вода (log Р), причем они могут абсорбироваться, по крайней мере частично, кишечной лимфатической системой, уменьшая таким образом действие первичного метаболизма печени. Обычно через лимфатическую систему транспортируются липофильные соединения со значением log Р по меньшей мере 5 и с растворимостью в масле по меньшей мере 50 мг/мл.
Несмотря на обещания, пролекарственные средства тестостерона, включая сложные эфиры тестостерона, не составлялись таким образом, чтобы обеспечивать эффективные и стабильные уровни сывороточного тестостерона при достижении ими эугонадных уровней (то есть, чтобы средняя сывороточная концентрация тестостерона находилась в диапазоне примерно 300-1100 нг/дл). Фактически, орально принимаемый фармацевтический препарат пролекарственного средства тестостерона, включающий сложные эфиры тестостерона, все еще не утвержден FDA.
Следовательно, сохраняется потребность в оральном составе сложного эфира тестостерона, который обеспечивал бы оптимальный уровень сывороточного тестостерона, клинически эффективный для лечения страдающих гипогонадизмом мужчин (то есть, с сывороточной концентрацией тестостерона ≤300 нг/дл) в течение длительного периода времени.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
max
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается оральная фармацевтическая композиция, включающая тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное поверхностно-активное вещество (ПАВ) и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ при соотношении суммарного количества липофильных ПАВ к суммарному количеству гидрофильных ПАВ (в/в), находящемся в диапазоне примерно от 6:1 до 3,5:1, который при оральном приеме один или два раза в день обеспечивает устойчивый средний уровень сывороточной концентрации тестостерона в диапазоне примерно от 300 до 1100 нг/дл. Фармацевтическая композиция обеспечивает значение C, которое в случае приема данной композиции с едой не превышает 2500 нг/дл, предпочтительно не превышает 1800 нг/дл, и наиболее предпочтительно не превышает 1500 нг/дл.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно гидрофильное ПАВ содержит Cremophor RH 40 (полиоксиэтиленглицерин тригидроксистеарат); по меньшей мере одно липофильное ПАВ содержит олеиновую кислоту. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать 18-22 масс. % растворимого тестостерона ундеканоата и могут по существу не содержать таких одноатомных спиртов, как этанол.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается дозированная форма тестостерона ундеканоата, включающего тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ, которая при оральном приеме один или два раза в день пациентом, страдающим от гипогонадизма или его симптомов, обеспечивает устойчивый средний уровень сывороточной концентрации тестостерона в диапазоне примерно от 300 до 1100 нг/дл, не допуская значения Cmax более 2500 нг/дл, предпочтительно не допуская значения Cmax более 1800 нг/дл, более предпочтительно не допуская значения Cmax более 1500 нг/дл.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ, который при оральном приеме с едой, содержащей жир в диапазоне от 20 масс. % до 50 масс. %, обеспечивает средний уровень сывороточной концентрации тестостерона, статистически незначительно отличающийся от наблюдаемого уровня при оральном приеме с едой, содержащей примерно 30 масс. % жира.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ при соотношении суммарного количества липофильных ПАВ к суммарному количеству гидрофильных ПАВ (в/в), находящемся в диапазоне примерно от 6:1 до 3,5:1, который при оральном приеме один или два раза в день обеспечивает период полураспада быстрой фазы сывороточного тестостерона примерно 5 часов, и полное время существования сывороточного тестостерона примерно 29 часов.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ при соотношении суммарного количества липофильных ПАВ к суммарному количеству гидрофильных ПАВ (в/в), находящемся в диапазоне примерно от 6:1 до 3,5:1, который при оральном приеме один или два раза в день пациентом, страдающим от недостатка тестостерона или его симптомов, обеспечивает средний уровень сывороточной концентрации тестостерона на 30 день при ежедневном приеме, который практически соответствует наблюдаемому на 7 день. В соответствии с настоящим изобретением средняя сывороточная концентрация тестостерона на 30 день при ежедневном приеме может практически соответствовать наблюдаемой на 60 день.
max
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения недостатка тестостерона или его симптомов, включающий оральный прием пациентом, страдающим от недостатка тестостерона или его симптомов, эффективного количества фармацевтической композиции, включающей тестостерона ундеканоат, растворенный в носителе, содержащем, по меньшей мере, одно липофильное ПАВ и, по меньшей мере, одно гидрофильное ПАВ при соотношении суммарного количества липофильных ПАВ к суммарному количеству гидрофильных ПАВ (в/в), находящемся в диапазоне примерно от 6:1 до 3,5:1, для обеспечения средней устойчивой сывороточной концентрации тестостерона в диапазоне примерно от 300 до 1100 нг/дл. Композицию можно принимать один или два раза в день и получить увеличение C до значения, находящегося в диапазоне примерно от 900 до 1100 нг/дл.
max
В соответствии с данным способом композицию можно принимать с едой, содержащей по меньшей мере 20 масс. % жира. Данный способ может обеспечить увеличение содержания тестостерона до практически полного отсутствия его суточного фармакокинетического изменения при среднем значении T в сыворотке, находящемся в указанном диапазоне через примерно 3-7 часов после орального приема, и наблюдается практически незначительное уменьшение устойчивого состояния для сывороточной концентрации тестостерона при его повторяющемся приеме.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая:
а. 15-25 масс. % растворимого тестостерона ундеканоата;
б. 12-18 масс. % по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ;
в. 50-65 масс. % по меньшей мере одного липофильного ПАВ;
1/2
г. 10-15 масс. % смеси бурачникового масла и масла мяты перечной, причем этот композиция может совершенно не содержать одноатомных спиртов, а именно этанола, и после его орального приема соответствующим пациентом происходит увеличение периода полураспада сывороточного тестостерона (T), попадающего в диапазон примерно от 10 часов до 18 часов. Предпочтительное гидрофильное ПАВ - Cremophor RH40, а предпочтительное липофильное ПАВ - олеиновая кислота. Бурачниковое масло и масло мяты перечной считаются липофильными ПАВ.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает:
а. 18-22 масс. % растворимого тестостерона ундеканоата;
б. 15-17 масс. % по меньшей мере одного гидрофильного ПАВ;
в. 50-55 масс. % по меньшей мере одного липофильного ПАВ; и;
г. 10-15 масс. % смеси бурачникового масла и масла мяты перечной.
Соотношение между бурачниковым маслом и маслом мяты перечной может находиться в диапазоне от 8:1 до 3:1; предпочтительное значение от 6:1 до 5:1; наиболее предпочтительное значение от 5:1 до 4:1. Кроме того, предпочтительными гидрофильными ПАВ считаются Cremophor RH40, Solutol HS-15, Tween 80 и TPGS, a предпочтительными липофильными ПАВ, в дополнение к олеиновой кислоте, считаются глицеролмоноолеат, пропиленгликоль лаурат и Capmul МСМ. Также рассмотрено использование сочетаний двух или большего количества липофильных ПАВ с двумя или большим количеством гидрофильных ПАВ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения недостатка тестостерона, включающий оральный прием страдающим гипогонадизмом пациентом эффективного количества фармацевтической композиции, включающего:
а. 15-25 масс. % растворимого тестостерона ундеканоата;
б. 12-18 масс. % одного или большего количества гидрофильных ПАВ;
в. 50-65 масс. % одного или большего количества липофильных ПАВ;
ave
г. 10-15 масс. % смеси бурачникового масла и масла мяты перечной, причем композиция не содержит этанола, и после его орального приема один или два раза в день происходит увеличение у пациента среднего (или усредненного) устойчивого уровня сывороточной концентрации тестостерона, C, находящегося в диапазоне примерно от 300 и до примерно 1100 нг/дл. Эту композицию можно по желанию принимать с едой, содержащей примерно от 15 масс. % до 25 масс. % жира или еще большее его количество. В соответствии с данным способом у пациента могут быть получены один или все приводимые ниже фармакокинетические параметры:
max
а. значение C сывороточного тестостерона у пациента в диапазоне 900-1100 нг/дл;
б. практическое отсутствие суточного фармакокинетического изменения содержания тестостерона;
max
в. сывороточное значение T через 3-7 часов после приема композиции; и
г. наблюдается практически незначительное уменьшение устойчивого состояния для сывороточной концентрации тестостерона при его повторяющемся приеме.
В этом отношении, перед подробным объяснением, по меньшей мере, одного варианта осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается при использовании подробностями конструкции и расположением элементов, приводимых в последующем описании или проиллюстрированных чертежами. Настоящее изобретение может иметь осуществления, дополняющие описанные, и может использоваться и осуществляться различными путями. Кроме того, следует понимать, что используемая здесь фразеология и терминология, также как и реферат, предназначены только для описания и не должны считаться ограничивающими.
Специалисты должны учитывать, что концепция, на которой базируется настоящее описание, без труда может быть использована в качестве основы для разработки других веществ, способов и систем для достижения некоторых целей настоящего изобретения. Например, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения могут предусматривать соединение тестостерона ундеканоата (TU) с другими активными лекарственными препаратами, включая другие гормоны, в систему оральной доставки, которая, в частности, будет предотвращать или смягчать симптомы, связанные с недостатком тестостерона. Поэтому важно, чтобы пункты заявки рассматривались как включающие такие эквивалентные конструкции, которые не выходят за пределы объема и направления настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг. 1 приводятся уровни сывороточного тестостерона в течение периода в 24 часа при оральном приеме один или два раза в день состава тестостерона ундеканоата (TU) по настоящему изобретению.
На Фиг. 2 приводится реакция сывороточного тестостерона во времени для страдающих гипогонадизмом мужчин при приеме состава по настоящему изобретению в зависимости от обычного орального состава тестостерона ундеканоата (TU), который содержит TU в олеиновой кислоте (Restandol).
max
На Фиг. 3 приводятся значения уровней сывороточного тестостерона T у пациентов, принимающих пищу с переменным содержанием жира (в виде масс. %) перед оральным приемом состава тестостерона ундеканоата (TU) по настоящему изобретению.
max
На Фиг. 4 приводятся значения уровней сывороточного тестостерона C у пациентов, принимающих пищу с переменным содержанием жира (в виде масс. %) перед оральным приемом состава тестостерона ундеканоата (TU) по настоящему изобретению.
На Фиг. 5 приводятся значения общего воздействия (площади под кривой) (AUC) для уровней сывороточного тестостерона у пациентов, принимающих пищу с переменным содержанием жира (в виде масс. %) перед оральным приемом состава тестостерона ундеканоата (TU) по настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
max
max
max
max
В настоящем изобретении предлагается оральная фармацевтическая композиция, включающий тестостерона ундеканоат (TU), который при приеме не более двух раз в день страдающими гипогонадизмом мужчинами обеспечивает получение средних устойчивых уровней (концентраций) сывороточного тестостерона у таких мужчин, которые попадают в требуемый «нормальный» или эугонадный диапазон (то есть, примерно 300-1100 нг/дл) при предотвращении высоких значений C, считающихся нежелательными или недопустимыми Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Например, в утвержденных FDA нормативах указано, что менее 85% проходящих лечение пациентов могут иметь значение C порядка 1500 нг/дл или больше, и никто не должен иметь значение C, превышающее 2500 нг/дл. Менее 5% проходящих лечение пациентов могут иметь значение C в диапазоне 1800-2500 нг/дл. Кроме того, составы по настоящему изобретению разработаны с учетом создания самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных средств (SEDDS), причем содержащая TU эмульсия (или дисперсия) образуется смешиванием кишечных жидкостей в желудочно-кишечном тракте.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения тестостерон и/или сложные эфиры в позиции С-17 молекулы тестостерона, поодиночке или в сочетании с другими активными ингредиентами, могут доставляться при оральном приеме с использованием состава по настоящему изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления может быть предпочтительным сочетание тестостерона ундеканоата с орально активными ингибиторами 5α-редуктазы Типа I или Типа II, или сочетание тестостерона ундеканоата с синтетическим прогестином.
2
6
7
13
14
24
Хотя будут описаны многие варианты осуществления настоящего изобретения и проиллюстрированы примерами с сложным эфиром ундеканоатной кислоты тестостерона (то есть, TU), на основе изучения спецификаций для оральной доставки могут выбираться и другие сложные эфиры гидрофобных соединений, включая тестостерон (Т). Фактически, специалистам из изложенного должно быть ясно, что изобретенные системы доставки лекарственных средств и композиции могут быть пригодны для оральной доставки также и других сложных эфиров тестостерона, таких как сложные эфиры жирных кислот с короткой цепочкой (C-C), средней цепочкой (C-C) и длинной цепочкой (C-C), предпочтительно сложных эфиров жирных кислот тестостерона со средней цепочкой.
Составы по настоящему изобретению включают сложный эфир тестостерона, растворенный в смеси, содержащей одно или большее количество липофильных ПАВ и одно или большее количество гидрофильных ПАВ. Как здесь определено, липофильное ПАВ имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) менее 10, и предпочтительно менее 5. Как здесь определено, гидрофильное ПАВ имеет значение HLB более 10. (HLB представляет собой эмпирическое выражение для соотношения гидрофильных и гидрофобных групп поверхностно-активной амфифильной молекулы, такой как у ПАВ. Оно используется для индексирования ПАВ, причем его значение изменяется от 1 до 45 и включает как не ионные, так и ионные ПАВ. Чем выше значение HLB, тем лучше растворяется в воде/диспергируется ПАВ).
В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения каждый компонент системы доставки (то есть, липофильные и гидрофильные ПАВ) обладает отдельной характеристикой растворимости и вносит частичный вклад в растворение активного ингредиента. Те липофильные ПАВ, которые вносят существенный вклад в растворение лекарственного средства, здесь определяются как «главный» растворитель (растворители). Однако следует учитывать, что на растворимость может влиять температура растворителя/состава. Составы по настоящему изобретению, включающие, например, примерно 20% тестостерона ундеканоата, остаются растворимыми при температуре 30°C или выше, включая диапазон от 30 до 40°C.
Для достижения требуемой дисперсности состава в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и освобождения лекарственного средства может понадобиться компонент из гидрофильного ПАВ. То есть гидрофильное ПАВ в дополнение к использованию в качестве вспомогательного растворителя может потребоваться для освобождения лекарственного средства из матрицы липидного носителя, или в качестве главного растворителя. В этом отношении обычно может помочь ПАВ с высоким HLB, такое как Cremophor RH40. Уровни (значения) ПАВ с высоким HLB могут подбираться для обеспечения оптимального освобождения лекарственного средства без ухудшения растворимости активного ингредиента.
Липофильные ПАВ, пригодные для использования в системах доставки лекарственного средства по настоящему изобретению, включают:
6
24
10
24
14
24
Жирные кислоты (C-C, предпочтительно C-C, более предпочтительно C-C), например, октановая кислота, декановая кислота, ундекановая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолеиновая кислота и линоленовая кислота. Предпочтительно использовать олеиновую кислоту.
12-18
Моно- и/или ди-глицериды жирных кислот, такие как Imwitor 988 (глицерил моно-/ди-каприлат), Imwitor 742 (глицерил моно-/ди-каприлат/каприн), Imwitor 308 (глицерил моно-каприлат), Imwitor 191 (глицерил моно-стеарат), Softigen 701 (глицерил моно-/ди-рицинолеат), Capmul МСМ (глицерил моно-/ди-каприлат/каприн), Capmul MCM(L) (жидкостная форма Capmul МСМ), Capmul GMO (глицерил моно-олеат), Capmul GDL (глицерил дилаурат), Maisine (глицерил моно-линолеат), Peceol (глицерил моно-олеат), Myverol 18-92 (дистиллированные моноглицериды из подсолнечного масла) и Myverol 18-06 (дистиллированные моноглицериды из гидрогенизированного соевого масла), Precirol АТО 5 (глицерил пальмитостеарат) и Gelucire 39/01 (полусинтетические глицериды, то есть, C моно-, ди- и три-глицериды). Предпочтительными членами данного класса липофильных ПАВ служат такие неполные глицериды, как олеиновая, пальмитиновая и стеариновая кислоты, а также их смеси.
Уксусные, янтарные, молочные, лимонные и/или винные сложные эфиры моно- и/или ди-глицериды жирных кислот, например, Myvacet 9-45 (дистиллированные ацетилированные моноглицериды), Miglyol 829 (каприловый/каприновый диглицериловый сукцинат), Myverol SMG (моно/ди-сукцинаты моноглицеридов), Imwitor 370 (глицерил стеарат цитрат), Imwitor 375 (глицерил моностеарат/цитрат/лактат) и Crodatem Т22 (диацетил винные сложные эфиры моноглицеридов).
Пропиленгликольные моно- и/или ди-эфиры жирных кислот, например, Lauroglycol (пропиленгликольный монолаурат), Mirpyl (пропиленгликольный мономиристат), Captex 200 (пропиленгликольный дикаприлат/дикапрат), Miglyol 840 (пропиленгликольный дикаприлат/дикапрат) и Neobee М-20 (пропиленгликольный дикаприлат/дикапрат).
Полиглицерольные сложные эфиры жирных кислот, такие как Plurol oleique (полиглицерил олеат), Caprol ЕТ (смешанные полиглицерильные жирные кислоты) и Drewpol 10.10.10 (полиглицерил олеат).
Этоксилаты касторового масла с низким содержанием этоксилата (HLB<10), такие как Etocas 5 (5 молей этиленоксида, прореагировавших с 1 молем касторового масла) и Sandoxylate 5 (5 молей этиленоксида, прореагировавших с 1 молем касторового масла).
Этоксилаты кислот и сложных эфиров, образованные в результате реакции этиленоксида с жирными кислотами или глицериновыми сложными эфирами жирных кислот (HLB<10), такие как Crodet 04 (полиоксиэтилен (4) лауриновая кислота), Cithrol 2MS (полиоксиэтилен (2) стеариновая кислота), Marlosol 183 (полиоксиэтилен (3) стеариновая кислота) и Marlowet G12DO (глицерил 12 ЕО диолеат).
Сорбитанные сложные эфиры жирных кислот, например, Span 20 (сорбитан монолаурат), Crill 1 (сорбитан монолаурат) и Crill 4 (сорбитан моно-олеат).
Продукты переэтерификации натурального или гидрогенизованного триглицерида растительного масла и полиалкилен полиола (HLB<10), например, Labrafil M1944CS (полиоксиэтилированное масло абрикосовых косточек), Labrafil M2125CS (полиоксиэтилированное кукурузное масло) и Gelucire 37/06 (полиоксиэтилированный гидрогенизованный кокосовый орех). Предпочтительно использовать Labrafil M1944CS.
Спиртовые этиксилаты (HLB<10), например, Volpo N3 (полиоксиэтилированный (3) олеиловый эфир), Brij 93 (полиоксиэтилированный (2) олеиловый эфир), Marlowet LA4 (полиоксиэтилированный (4) лауриловый эфир).
ПАВ Pluronic, например, полиоксиэтилен-полиоксипропилен сополимеры и блочные сополимеры (HLB<10), например, Synperonic РЕ L42 (HLB=8) и Synperonic РЕ L61 (HLB=3).
При желании могут использоваться смеси соответствующих липофильных ПАВ, таких как перечисленные выше, и в некоторых случаях это может быть полезно.
В настоящем изобретении могут использоваться любые фармацевтически допустимые гидрофильные ПАВ (то есть, имеющие значение HLB более 10). Некоторые неограничивающие примеры включают:
Этоксилаты касторового масла или гидрогенизованное касторовое масло (HLB>10), например, Cremophor EL (полиоксиэтилен (35) касторовое масло), Cremophor RH40 (полиоксиэтилен (40) гидрогенизованное касторовое масло), Etocas 40 (полиоксиэтилен (40) касторовое масло), Nikkol НСО-60 (полиоксиэтилен (60) гидрогенизованное касторовое масло), Solutol HS-15 (полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат), Labrasol (каприлокапроиловые макрогол-8 глицериды), α-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS) и аскорбил-6 пальмитат. Предпочтительно использовать Cremophor RH40.
Полиоксиэтилен сорбитан производных жирных кислот, например, Tween 20 (полиоксиэтилен (20) монолаурат), Tween 80 (полиоксиэтилен (20) моноолеат), Crillet 4 (полиоксиэтилен (20) моноолеат) и Montanox 40 (полиоксиэтилен (20) монопальмитат). Предпочтительно использовать Tween 80 (Polysorbate 80).
ПАВ Gelucire, предпочтительно Gelucire 50/13 (полиэтиленгликольные моно- и диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот. (В обозначении ПАВ Gelucire первое число (то есть, 50) соответствует точке плавления материала, а второе (то есть, 13) значению HLB).
Этоксилаты жирных кислот (HLB>10), например, Myrj 45 (полиоксиэтилен (8) стеарат), Tagat L (полиоксиэтилен (30) монолаурат), Marlosol 1820 (полиоксиэтилен (20) стеарат) и Marlosol OL15 (полиоксиэтилен (15) олеат). Предпочтительно использовать Myrj 45.
12
14
Спиртовые этоксилаты (HLB>10), например, Brij 96 (полиоксиэтилен (10) олеиловый эфир), Volpo 015 (полиоксиэтилен (15) олеиловый эфир), Marlowet ОА30 (полиоксиэтилен (30) олеиловый эфир) и Marlowet LMA20 (полиоксиэтилен (20) C-C эфир жирных кислот).
Полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блочные сополимеры (HLB>10), доступные на рынке под торговым названием Pluronics или Poloxamers, такие как Poloxamers 188 и 407, также известные как Syperonic РЕ L44 (HLB=16) и Syperonic FI27 (HLB=22), соответственно.
Анионные ПАВ, например, натрий лаурил сульфат, натрий олеат и натрий диоктисульфосукцинат.
Алкилфенольные ПАВ (HLB>10), например, Triton N-101 (полиоксиэтилен (9-10) нонилфенол) и Synperonic NP9 (полиоксиэтилен (9) нонилфенол).
Как уже упоминалось в одном варианте настоящего изобретения, каждый из компонентов системы доставки (то есть, липофильные и гидрофильные ПАВ) обладает отдельной характеристикой растворимости и вносит частичный вклад в растворение активного ингредиента. Таким образом, без привязки или ограничения со стороны теории, в настоящем изобретении не требуется привлечения дополнительных растворителей, таких как сорастворители, однако они могут дополнительно включаться в системы и составы по настоящему изобретению.
Дополнительные сорастворители, могущие использоваться в настоящем изобретении, это, например, вода, моно-, ди-, и многоатомные спирты с короткими цепочками, такие как этанол, бензиловый спирт, глицероль, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, полиэтиленгликоль со средним молекулярной массой примерно от 200 до 10000, диэтиленгликольный моноэтиловый эфир (например, Transcutol HP), и их комбинации. Предпочтительно следует вообще не допускать использования, в частности, таких сорастворителей, как этанол или другие моноэтанолы.
7
13
14
22
6
Дополнительные масла, которые могут вводиться в варианты осуществления настоящего изобретения, включают полные глицерольные триэфиры со средними цепочками (C-C) или длинными цепочками (C-C) жирных кислот с низким молекулярной массой (до C) моно-, ди- или многоатомных спиртов. Таким образом, некоторые примеры масел, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают: растительные масла (например, соевое масло, сафлоровое растительное масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, хлопковое масло, арахисовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, пальмовое масло, рапсовое масло, энотеровое масло, виноградное косточковое масло, пшеничное ростковое масло, кунжутное масло, авокадное масло, миндальное, бурачниковое, мяты перечной и абрикосное косточковое масла) и животные масла (например, масло из рыбьей печени, акулье масло и норковое масло).
В других вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы и композиции для модулирования (то есть, поддержания) скорости доставки сывороточного тестостерона путем включения компонента (компонентов), способных биохимически модулировать (1) абсорбцию тестостерона ундеканоата (TU), (2) переработку TU в тестостерон (Т) и/или (3) переработку Т в дигидротестостерон (DHT). Например, введение среды из сложных эфиров жирных кислот с длинными цепочками может улучшить абсорбцию TU. Таким образом, больше TU может не подвергаться гидролизу в кишечном тракте и будет поступать в кровь. Другими словами, сложный эфир жирной кислоты может эффективно ингибировать эстеразы, которые в противном случае могли бы метаболизировать (перерабатывать) TU. Примеры других сложных эфиров или их комбинаций включают растительные экстракты или слабые сложные эфиры, используемые в качестве пищевых добавок (например, пропилпарабен, октилацетат и этилацетат).
Другие компоненты, способные модулировать абсорбцию TU, включают «натуральные» и синтетические ингибиторы 5α-редуктазы, присутствующей в качестве фермента в эритроцитах и других тканях, и служащей катализатором преобразования Т в DHT. Полное или частичное ингибирование этого преобразования может увеличивать и тормозить увеличение уровней сывороточного тестостерона после орального приема TU при сопутствующем уменьшении сывороточных уровней DHT. Бурачниковое масло, содержащее значительное количество ингибитора 5α-редуктазы, гамма-линоленовая кислота (GLA), служат примером «натурального» модулятора метаболизма TU. В отличие от бурачникового масла, конечно, GLA может непосредственно вводиться в виде отдельного компонента в состав тестостерона ундеканоата (TU) по настоящему изобретению. Известны многие натуральные ингибиторы 5α-редуктазы (например, галлат эпигаллокатехина, в котором катехин извлекается главным образом из зеленого чая, и экстракт пальмы сереноа из плодов растений Serenoa repens), и все они могут использоваться в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры синтетических ингибиторов 5α-редуктазы, при годных для использования в настоящем изобретении, включают такие соединения, как финастерид, дутастерид и им подобные.
В дополнение к ингибиторам 5α-редуктазы в настоящем изобретении предлагается использовать ингибиторы метаболизма тестостерона и другими способами. Один из таких способов ингибирования может заключаться в использовании изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, присутствующего в эритроцитах и клетках печени, и способного метаболизировать тестостерон. Соответственно, в выбранных вариантах осуществления настоящего изобретения вводится масло мяты перечной, которое, как известно, содержит компоненты, способные ингибировать активность CYP3A4.
Однако в композиции по настоящему изобретению могут включаться и другие дополнительные ингредиенты, которые традиционно используются в системах доставки лекарственных средств на основе масел, например, такие антиоксиданты, как токоферол, токоферолацетет, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол (ВНТ), аскорбил пальмитат, бутилгидроксианизол и пропилгаллат; такие стабилизаторы pH, как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, глицин, аргинин, лизин и дикалийфосфат; такие загустители/суспендирующие средства, как гидрогенизированные растительные масла, пчелиный воск, коллоидный диоксид кремния, маннитол, смолы, целлюлоза, силикаты, бентонит; такие ароматизаторы, как вишневый, лимонный и анисовый ароматизаторы; такие подсластители, как аспартам, ацесульфан K, сукралоза, сахарин и цикламаты; и т.д.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что относительные пропорции одного или большего количества липофильных ПАВ и одного или большего количества гидрофильных ПАВ могут иметь определяющее значение для достижения требуемой фармакокинетики настоящего изобретения. Точнее, изобретатели нашли соотношение общего количества липофильных ПАВ и общего количества гидрофильных ПАВ, которое не только позволяет растворять относительно большое количество сложного эфира тестостерона (например, больше 15%, 18%, 20%, 22% или 25%), но также позволяет осуществлять оптимальное освобождение сложного эфира тестостерона из соответствующего состава. Предпочтительно, чтобы отношение общего количества масла (например, олеиновой кислоты + бурачникового масла + масла мяты перечной, которые все считаются липофильными ПАВ) к количеству гидрофильных ПАВ (в/в) попадало в диапазон от примерно 6:1 до 1:1, от 6:1 до 3:1, от 6:1 до 3,5:1 или от 6:1 до 4:1; и более предпочтительно, от примерно 5:1 до 3:1, и наиболее предпочтительно, от примерно 4:1 до 3:1.
Предпочтительны следующие относительные концентрации по весу (проценты от общего веса состава):
Гидрофильное ПАВ: 10-20%, более предпочтительно 12-18%, и наиболее предпочтительно 15-17%;
Липофильное ПАВ: 50-70%, более предпочтительно 50-65%, и наиболее предпочтительно 50-55%;
Другие масла: 5-15%, более предпочтительно 7-15%, и наиболее предпочтительно 10-13%;
Лекарственное средство: 10-30%, более предпочтительно 15-25%, и наиболее предпочтительно 18-22%.
Составы по настоящему изобретению обладают свойствами самоэмульгирования, образуя тонкую эмульсию при разбавлении в содержащей воду среде или во внутрикишечных жидкостях in vivo. Другими словами, составы могут содержать большое количество ПАВ и липидов, предназначенных для обеспечения оптимальной дисперсии при смешивании с водной средой. Качественное описание свойства самоэмульгирования составов по настоящему изобретению можно визуально наблюдать во время их растворения in vitro. С другой стороны, можно выполнить количественные измерения размера частиц в эмульсированных каплях с использованием рассеяния лазерного светового луча и/или измерений мутности раствора с использованием спектрофотометра для УФ и видимой областей спектра. Любой из этих способов доступен и известен специалистам, работающим в данной области.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно должны быть жидкими или полутвердыми при соответствующих температурах окружающей среды. Кроме того, данные фармацевтические композиции могут преобразовываться в твердые формы дозирования путем их абсорбции твердыми частицами таких носителей, как диоксид кремния, силикат кальция или алюмометасиликат магния, с целью получения свободноперемещающихся порошков, которыми затем могут заполняться твердые капсулы, или которые могут спрессовываться в таблетки. См., например, патент США US 2003/0072798, описание которого включается во всей своей полноте по ссылке. Следовательно, используемый здесь термин «растворенный» должен интерпретироваться как описывающий активный фармацевтический ингредиент (API), растворяемый в жидком растворе, который затем равномерно диспергируется в твердом носителе. Также могут формироваться и использоваться формы дозирования пакетного (саше) типа.
Настоящее изобретение предпочтительно включает активный фармацевтический ингредиент (API), растворенный в присутствии липидных наполнительных ПАВ (например, любой комбинации липофильных и гидрофильных ПАВ, указанной выше). Таким образом, точка плавления используемого ПАВ представляет собой единственный фактор, который может определять, будет ли полученная в результате композиция жидкой или полутвердым при температуре окружающей среды. Особо предпочтительными композициями по настоящему изобретению являются жидкие оральные формы единичного дозирования, более предпочтительно заполняемые в твердые или мягкие капсулы, например, как желатиновые или нежелатиновые капсулы, выполненные из целлюлозы, каррагенана или поллюлана. Технология инкапсулирования липидных лекарственных препаратов хорошо известна специалистам в данной области. Так как описываемые здесь системы доставки лекарственных средств и составы по настоящему изобретению не ограничены каким-либо одним способом инкапсулирования, то в дальнейшем определенные способы инкапсулирования не обсуждаются.
Системы доставки лекарственных средств и лекарственные препараты в соответствии с настоящим изобретением могут приготавливаться обычными способами для системы доставки лекарственных средств на липидной основе. В типичной процедуре для приготовления предпочтительной системы доставки по настоящему изобретению компонент липофильного ПАВ взвешивается в соответствующем сосуде из нержавеющей стали, а затем компонент гидрофильного ПАВ взвешивается и добавляется в контейнер вместе с любыми дополнительными компонентами. В предпочтительном способе к компоненту липофильного ПАВ (например, олеиновой кислоте) может сначала добавляться гидрофобное лекарственное средство и полностью растворяться перед добавлением гидрофильного ПАВ компонента. В любом случае, на смешивание компонентов может оказывать влияние использование гомогенизирующего миксера или другого устройства с большим сдвигом, а также высокая температура - особенно в случае использования ПАВ с высокой точкой плавления - с целью обеспечения гомогенного жидкого состояния всех компонентов перед или после добавления лекарственного средства.
В ситуации, когда гидрофобное лекарственное средство взвешивается и добавляется к объединенной липидной смеси, продолжается ее перемешивание, предпочтительно при высокой температуре, до получения гомогенного раствора. Состав может деаэрироваться перед инкапсуляцией в мягкую или твердую капсулу. В некоторых случаях заполнение составом может осуществляться при повышенной температуре с использованием соответствующего сосуда с оболочкой для поддержки обработки. Также, в некоторых случаях, гомогенный раствор может фильтроваться (например, через 5-микронный фильтр) перед заполнением в капсулы.
Возвращаясь теперь к доставке тестостерона, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для лечения тестостероном. Тестостерон служит главным эндогенным андрогеном у мужчин. Клетки Лейдига в яичках вырабатывают ежедневно примерно 7 мг тестостерона, что приводит к его сывороточной концентрации в диапазоне от примерно 300 до 1100 нг/дл. Женщины также синтезируют тестостерон в яичниках и надпочечниках, однако его количество составляет около одной десятой от наблюдаемого у полноценных мужчин. Большинство (≥98%) циркулирующего тестостерона связано с половым гормоном, связывающим глобулин и альбумин, и он биологически активен только в случае освобождения в свободной форме. Термин «свободный» при этом определяется как несвязанный или не ограниченный внутри, например, биологических молекул, клеток и/или липидных матриц описанных здесь изобретенных составов. В общем случае «свободные» описанные здесь лекарственные средства относятся к медикаментам, доступным для циркулирующих в сыворотке метаболических энзимов.
Хотя настоящее изобретение не ограничивается доставкой тестостерона или любого отдельного сложного эфира, было обнаружено, что TU предлагает уникальные химические и физические характеристики для того, чтобы в некоторых вариантах осуществления его использование стало предпочтительным. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сложный эфир ундеканоатной кислоты тестостерона, в частности, может проявлять биологическую активность, далеко превосходящую обнаруженную с другими эквивалентными сложными эфирами (например, тестостероном энантатом (ТЕ)).
Более того, использование TU в составах по настоящему изобретению приводит к получению существенно более низкого отношения сывороточного дигидротестостерона (DHT) к тестостерону (Т), чем сообщалось для других форм замены тестостерона - включая оральные составы TU (Таблица 1). Тестостерон взаимодействует с андрогенными рецепторами непосредственно или после преобразования в DHT через действие 5α-редуктазы. DHT представляет собой более мощный андроген, чем тестостерон, и его увеличенные уровни, как полагают некоторые ученые, увеличивают риск возникновения рака простаты. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается еще одно неожиданное преимущество над известными средствами доставки тестостерона.
Теперь на неограничивающих примерах будут описаны отдельные варианты осуществления настоящего изобретения. В Таблице 2 представлены подробности относительно состава различных фармакологических форм TU в соответствии с идеями настоящего изобретения. Для расчетных целей 1 мг тестостерона эквивалентен 1,58 мг Т-ундеканоата.
Подробности относительно приведенной в Таблице 2 композиции (мг/капсулу и масс. %) основываются на примерном заполненном весе 800 мг для заполненного веса твердой желатиновой капсулы размера '00'. Однако при количествах тестостерона - сложного эфира менее примерно 100 мг/капсулу составы могут пропорционально корректироваться для получения меньшего общего заполненного веса, что позволяет использование уменьшенных твердых желатиновых капсул (например, размера '0' или еще меньшего размера, если это необходимо).
Также специалистам в данной области должно быть очевидно, что многие, если не все, ПАВ в своей категории (например, липофильные, гидрофильные, и т.д.) могут заменяться другими ПАВ из той же категории. Таким образом, хотя в Таблице 1 перечислены составы, включающие олеиновую кислоту, специалисты в данной области должны понимать, что другие липофильные ПАВ (например, перечисленные выше) также могут быть использованы. Аналогично, хотя в Таблице 1 перечислены составы, включающие Cremophor RH40 (HLB=13), специалисты в данной области должны понимать, что другие гидрофильное ПАВ (например, перечисленные выше) также могут быть использованы. Бурачниковое масло, масло мяты перечной, ВНТ, и аскорбил пальмитат могут заменяться аналогичными химическими веществами или удаляться.
Предпочтительные составы TU, заполненного в капсулы размера «00» в соответствии с настоящим изобретением:
Состав А
Состав В
Далее будут описаны показатели in vivo и in vitro составов, выполненных в соответствии с настоящим изобретением. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается ни приводимыми ниже примерами, ни отдельными составами, исследованными в этих примерах.
Пример 1 - Однодневное исследование
Состав В изучался относительно его однодневного фармакокинетического профиля при приеме один или два раза в день страдающими гипогонадизмом мужчинами. Изучение было организовано как однодневное дозированное, с открытой этикеткой, последовательное, перекрестное, фармакокинетическое исследование. В нем приняли участие двенадцать (12) страдающих гипогонадизмом мужчин после того, как они дали письменное информированное согласие, и все 12 пациентов закончили данное исследование. Каждый пациент получал дневную дозу Состава В следующим образом:
1. 200 мг Т (в виде TU) QD, то есть, 2 капсулы/доза
2. 200 мг Т (в виде TU) BID (100 мг/доза), то есть, 1 капсула/доза
3. 400 мг Т (в виде TU) BID (200 мг/доза)
Дозы принимались пациентами в капсулах через пять минут после принятия пищи (завтрак для QD, завтрак и обед для BID).
В Таблице 3 представлены полученные в исследовании соответствующие фармакокинетические параметры:
avg
avg
max
max
Средняя сывороточная концентрация тестостерона в течение 24-часового периода после приема дозы (C) показывает положительное увеличение в уровнях сывороточного тестостерона для всех изучаемых схем приема, при наилучшем отклике в случае Схемы 3 (C 385 нг/дл). Средняя пиковая сывороточная концентрация тестостерона, наблюдавшаяся в ответ на оральный прием препаратов со сложным эфиром тестостерона, которые изучались в настоящем исследовании, никогда не превышала верхнего нормального предела (то есть, 1100 нг/дл). И хотя у некоторых отдельных пациентов и наблюдались значения C для тестостерона выше верхнего нормального предела, но абсолютное большинство этих пиковых значений находилось в диапазоне от 1200 до 1400 нг/дл. Ни у одного пациента из любой группы не наблюдалось значение C, превышающее 1500 нг/дл.
1/2
1/2
avg
Средний период полураспада сывороточного тестостерона (T) составлял примерно 15 часов для Схем 1 и 2; для Схемы 3 значение T составляло 8 часов. В каждой схеме приема сывороточные концентрации DHT согласованно увеличивались вместе с увеличением уровней сывороточного тестостерона. Среднее значение отношений DHT:T (R) во все периоды было умеренно выше нормальных диапазонов, как было определено с использованием жидкостной хроматографии - масс-спектроскопии (LC/MS/MS) (то есть, 0,03-0,1), однако это клинически несущественно.
avg
avg
TU принимались в дозах из 200 мг эквивалентного тестостерона, BID, с едой, и продемонстрировали наиболее обещающие результаты с 75% пациентов, достигших значения C сывороточного тестостерона выше 300 нг/дл (нижнее нормальное эугонадное предельное значение). Аналогично, 75% пациентов достигли среднего значения сывороточного тестостерона в нормальном диапазоне (то есть, 0,03-0,1 нг/дл). Те пациенты, что не достигли значения C по меньшей мере 300 нг/дл, все имели значение выше 200 нг/дл, что указывает на то, что умеренное увеличение дозы TU было бы для этих пациентов эффективной оральной заместительной тестостеронной терапией.
Концентрации сывороточного тестостерона и DHT согласованно увеличивались у большинства пациентов независимо от дозы сложного эфира тестостерона при наличии превосходной линейной зависимости от дозы для орального приема TU в случае, когда данные были скорректированы на базовом уровне для сывороточного тестостерона. Хотя отношения DHT:T и были немного увеличенными, но такое увеличение следует считать клинически несущественным. Меньшие изменения между пациентами наблюдались именно для данного состава, чем с эквивалентными составами других сложных эфиров тестостерона (например, ТЕ). Кроме того, для Схемы дозирования «BID» отсутствовало различие в средних пиковых сывороточных концентрациях тестостерона или в 12-часовых AUC между приемами утренней и вечерней доз.
Относительно безопасности приема, хотя в качестве нежелательного действия была отмечена головная боль, в каждой Схеме лечения не было сообщений о нежелательном действии больше чем у одного пациента. Во время данного исследования не произошло никаких серьезных событий или смертей, и не было пациентов, преждевременно прервавших участие в исследовании из-за нежелательных событий. Следовательно, следует считать, что все нежелательные события имеют низкую интенсивность.
Пример 2 - Семидневное исследование
Состав В изучался на переносимость и устойчивость состояния сывороточного фармакокинетического профиля для двух доз, которые принимались дважды в день страдающими гипогонадизмом мужчинами. Изучение было организовано как фармакокинетическое исследование с открытой этикеткой, повторным приемом дозы, перекрестное (с проверкой влияния еды в одной группе).
В нем приняли участие двадцать девять (29) страдающих гипогонадизмом мужчин после того, как они дали письменное информированное согласие, и 24 из них закончили данное исследование. Каждый пациент из закончивших это исследование получал Состав В последующей Схеме:
1. 7 ежедневных доз по 600 мг Т в виде TU BID (300 мг/доза), то есть, 3 капсулы/доза
2. 8 ежедневных доз по 400 мг Т в виде TU BID (200 мг/доза)
Дозы принимались пациентами в капсулах через 30 минут после начала приема еды (завтрака и обеда), за исключением 8 дня, когда утренняя доза принималась натощак.
max
max
Пиковое воздействие (C) на тестостерон и общее воздействие (AUC) на тестостерон было пропорционально дозе после выполнения коррекции на эндогенный базовый уровень тестостерона. Время возникновения пиковых концентраций тестостерона (T) составило примерно 4 часа после приема дозы для каждого курса лечения. Также сывороточные концентрации TU и DHTU увеличивались и уменьшались в интервале приема дозы при концентрациях в начале и конце интервала приема дозы менее чем 20% от пиковой концентрации для TU, и менее чем 25% от пиковой концентрации для DHTU. Базовые уровни концентраций тестостерона из-за эндогенной его выработки прогрессивно уменьшались для каждого курса лечения. Это наблюдение согласуется с прогрессивным и устойчивым подавлением гонадотропинов экзогенным тестостероном, что приводит к уменьшению выработки эндогенного тестостерона. По меньшей мере частичное подавление поддерживалось в течение 14-дневного периода отмывки.
avg
max
max
max
max
И снова фармакокинетика сывороточного тестостерона не продемонстрировала ежедневного изменения сывороточных концентраций тестостерона. Ночная доза (принималась примерно в 8 часов вечера) обеспечивала концентрационно-временной профиль, аналогичный утренней дозе (принималась примерно в 8 часов утра) (Фиг. 1). С учетом сходства концентраций после утреннего и вечернего приема дозы (оценивались в Схеме 1), 12-часовые фармакокинетические данные для Схемы 2 (питание) использовались для точного предсказания полного 24-часового фармакокинетического профиля реакции на 200 мг Т (в виде TU), BID дозирование. Результаты моделирования показывают, что (a) 77% пациентов достигали значения C сывороточного тестостерона в эугонадном диапазоне в течение 24-часового периода на основе учета AUC, соответствуя таким образом действующему требованию FDA в отношении обеспечения эффективности в 75% для заменяющего тестостерон продукта; и (b) ни у одного пациента не наблюдалось значение C, превышающее 1500 нг/дл, что превосходит действующий критерий FDA, согласно которому менее чем 85% пациентов могут иметь значение Cболее чем 1500 нг/дл при использовании заменяющего тестостерон продукта. Следовательно, это также соответствует действующим установленным FDA конечным точкам по эффективности, ни один пациент не имел значения C, превышающее 2500 нг/дл, и менее чем 5% пациентов имели значения C в диапазоне 1800-2500 нг/дл. Следует отметить, что эти результаты были получены при отсутствии какого-либо подбора дозы.
В Таблице 4 представлено сравнение устойчивых состояний утренней и вечерней фармакокинетики тестостерона при BID дозировании:
max
max
avg
avg
Прием TU пищи с высоким содержанием жира приводил получению одинакового для сывороточного тестостерона концентрационно-временного профиля, как при приеме стандартной пищи. Напротив, прием TU натощак приводил к более чем 50% уменьшению воздействия сывороточного тестостерона (C и AUC). Таблица 5. Во всех случаях наблюдалась сильная корреляция между наблюдаемым значением C и вычисленным значением C, и предполагается, что достижение определенного значения C при помощи орального приема состава сложного эфира тестостерона может приводить к ожидаемым пиковым уровням тестостерона после приема дозы.
Концентрации DHT следуют за концентрациями тестостерона, хотя концентрации DHT составляли только 11-34% от концентраций тестостерона. Преобразование Т в DHT продемонстрировало небольшую нелинейность, показывая увеличение меньшее чем пропорциональное увеличение концентрации тестостерона. Отношение DHT/T было наименьшим при наивысших концентрациях тестостерона, а отношение DHT/T перед началом лечения TU составляло примерно 0,1, в то время как во время лечения в установившемся состоянии среднее значение этого отношения составило 0,24, и оно находилось в диапазоне от примерно 0,1 до 0,35 в зависимости от времени взятия выборки после орального приема TU.
Средняя концентрация эстрадиола перед началом оральной терапии TU составляла примерно 11 пг/мл, и она находилось в диапазоне от 19 пг/мл до 33 пг/мл на 7 день различного лечения (концентрации перед приемом дозы). Концентрации эстрадиола в установившемся состоянии перед приемом дозы составляли примерно 20-30 пг/мл.
Пример 3 - Четырехнедельное исследование
Состав В также изучался для определения времени, требуемого для достижения устойчивого состояния в случае лечения страдающих гипогонадизмом мужчин в течение 28 дней при приеме два раза в день дозы 200 мг тестостерона (в виде TU) (то есть, 2 капсулы/доза. Изучение было организовано как фармакокинетическое исследование с открытой этикеткой и повторным приемом дозы.
В нем приняли участие пятнадцать (15) страдающих гипогонадизмом мужчин после того, как они дали письменное информированное согласие, и все они закончили данное исследование. Каждый пациент получал два раза в день дозы по 200 мг тестостерона в виде TU в течение 28 дней.
Для каждого пациента «28 день» последовательности взятия фармакокинетической выборки был запланирован на 32 день исследования. Поэтому каждый принимающий дозы пациент получил всего 31 ежедневную дозу из 400 мг тестостерона в виде TU (то есть, 200 мг Т, BID), и завершающую утреннюю дозу 200 мг тестостерона в виде TU. Дозы принимались в капсулах пациентами, прошедшими инструктаж о приеме доз через 30 минут после начала приема пищи (завтрака и обеда).
В Таблице 6 представлены полученные в исследовании соответствующие фармакокинетические параметры:
avg
max
max
86,7% пациентов достигли значения C сывороточного тестостерона в нормальном диапазоне при отсутствии пациентов со значениями концентраций C более 1800 нг/дл, и только 13,3% пациентов со значениями концентраций C более 1500 нг/дл. (Примечание: Во время проведения настоящего исследования не выполнялось никакого подбора дозирования с целью обеспечения нахождения пациентов в целевых диапазонах по эффективности и безопасности). Период полураспада тестостерона по реакции на TU в испытываемом составе был заметно больше по сравнению с сообщаемым для самого тестостерона или для TU, принимаемых орально в предшествующих составах. Например, в клинических исследованиях орального состава TU, соответствующего описываемому в настоящем изобретении, наблюдался период полураспада (α фазы), составляющий примерно 5 часов, по сравнению с (грубо) в половину меньшим значением (то есть, от 2 до 3 часов), полученным на основе опубликованных профилей сывороточного тестостерона после орального приема доз предшествующего состава TU. Большой (то есть, финальный) период полураспада порядка 29 часов также наблюдался в оральном составе TU по настоящему изобретению. Эндогенная выработка тестостерона была подавлена, однако, путем приема эксогенного тестостерона, причем в течение первых 3 дней наблюдалось только ограниченное подавление, и потребовалось 5-7 дней непрерывного лечения для достижения максимального подавления.
Концентрации Т и DHT достигли установившегося состояния на 7 день лечения. Концентрации Т и DHT были больше на 3 день, чем на 5 день, что указывает на то, что потребовался некоторый период времени экзогенно принимаемому тестостерону для подавления эндогенно вырабатываемого тестостерона, таким образом позволяя достичь установившегося состояния в реакции на оральный прием TU. Конечно, добавление экзогенного тестостерона подавляет уровни эндогенного тестостерона с 276 нг/дл перед началом лечения до 108 нг/дл через 28 дней заместительной терапии тестостероном.
avg
avg
Однако существенно то, что после достижения устойчивого состояния для сывороточного тестостерона в ответ на оральный прием два раза в день TU, наблюдалось небольшое или отсутствовало уменьшение реакции сывороточного тестостерона во времени (то есть, отсутствовала тенденция к уменьшению уровня сывороточного тестостерона при продолжающемся приеме доз TU). Например, значение C на 15 день совершенно напоминало значение C, наблюдавшееся на 28 день (Фиг. 2). В отличие от этого предшествующие упоминаемые оральные составы TU имели тенденцию к уменьшению среднего значения тестостерона с течением времени (Cantrill, J.A. Clinical Endocrinol (1984) 21: 97-107). У страдающих гипогонадизмом мужчин, подвергавшихся оральной терапии известным составом TU, как сообщалось, реакция сывороточного тестостерона, наблюдаемая через 4 недели после начала лечения, была примерно на 30% меньше наблюдаемой в первый день лечения гипогонадизма у мужчин - большинство из которых имели форму первичного гипогонадизма и поэтому низкие базовые уровни сывороточного тестостерона (например, <100 нг/дл), и поэтому уменьшение тестостерона не могло быть объяснено подавлением одного эндогенного тестостерона.
Сывороточные концентрации DHT точно отслеживали концентрации тестостерона при увеличении значений DHT и DHT/T от 4 до 7 раз в течение лечения. Среднее значение отношения DHT/T в течение 12-часового интервала приема дозы составляло 0,245, хотя значения в интервале приема дозы отклонялись от среднего максимального значения отношения 0,380 до среднего минимального значения отношения 0,131. Концентрации DHT вернулись к уровням, имевшимся перед началом лечения, в течение 36 часов после прерывания лечения оральным приемом TU. Однако концентрации тестостерона не вернулись к уровням перед началом лечения так быстро, потому что подавление выработки/освобождения эндогенного тестостерона не так быстро реверсируется.
max
avg
min
Концентрации эстрадиола (Е2) демонстрировали монотонный пропорциональный рост до установившегося состояния, которое также достигалось на 7 день лечения. Концентрации Е2 также демонстрировали систематические изменения в интервале приема дозы, отслеживающие изменения концентрации тестостерона. Средние значения C, C, и C для Е2 составляли 30,6 пг/мл, 22,0 пг/мл и 15,5 пг/мл, соответственно. Концентрации Е2 вернулись к уровням, имевшимся перед началом лечения, в течение 36 часов после прерывания лечения оральным приемом TU.
max
avg
min
max
min
max
Средние концентрации C, C, и С в установившемся состоянии (утренняя доза на 28 день) для тестостерона составили 995 нг/дл, 516 нг/дл и 199 нг/дл, соответственно. Среднее значение T для тестостерона достигалось через 5,0 часов после приема дозы. В среднем значение C составляло 23,5% от C, что приводит к значению индекса отклонения (FI) 156%. Период полураспада тестостерона можно было оценить только примерно у половины пациентов, и его среднее (медианное) значение у этих пациентов составило 18,4 часа (среднее значение Т1/2 составило 29 часов).
Пример 4 - Исследование влияния пиши
Влияние диетического жира на фармакокинетику Состава В у страдающих гипогонадизмом мужчин было изучено в пятистороннем перекрестном двухцентровом исследовании с открытой этикеткой. После периода промывания длительностью 4-10 дней шестнадцати страдающим гипогонадизмом мужчинам с базовым уровнем сывороточного тестостерона 205,5+25,3 нг/дл (среднее значение ± стандартное отклонение (SE), диапазон 23-334,1 нг/дл) была предложена однократная доза из 300 мг тестостерона (475 мг TU, 3 капсулы Состава В). Пациенты были рандомизированы для приема лекарственного средства в голодном состоянии или через 30 минут после приема еды, содержащей примерно 800 калорий со специфическим содержанием жира (масс. %): очень мало жира (6-10%); мало жира (20%); «нормальное» диетическое содержание жира (30%); или большое содержание жира (50%). «Нормальная» диета была a priori установлена в качестве базовой (то есть, опорной диеты) с целью выполнения статистического сравнения. В течение всех 24 часов после приема лекарственного средства последовательные образцы крови отбирались для определения уровней сывороточного тестостерона и дигидротестостерона (DHT) с использованием жидкостной хроматографии - масс-спектроскопии (LC/MS/MS).
Было обнаружено, что фармакокинетические параметры (Таблица 7, Фиг. 3-5), наблюдаемые для сывороточного тестостерона в ответ на единичный оральный прием большой дозы TU, аналогичные для маложировой и нормальной жировой диет - фактически настолько, что они являются биоэквивалентными (то есть, 90% доверительный интервал составлял 85-125%). Аналогичные фармакокинетические параметры сывороточного тестостерона также наблюдались при сравнении нормальной и жирной пищи. И хотя жирная пища демонстрировала увеличенную реакцию сывороточного тестостерона (хотя не отличавшуюся статистически), среднее отношение по методу наименьших квадратов попадает в диапазон 70-143% при сравнении с нормальной по содержанию жира пищей - клинически несущественная разница составляет <30%.
max
avg
Разброс фармакокинетической реакции наибольший после принятия первой дозы или первых нескольких доз при оральном приеме TU, и он уменьшается при продолжении лечения. Следовательно, любое влияние жировой диеты в низкое-нормальное-высокое содержание жира на фармакокинетические параметры сывороточного тестостерона, вероятно, будет незначительным при постоянном приеме доз. Такая позиция совпадает с фармакокинетическими находками 7-дневного лечения (Пример 2) и 30-дневного лечения (Пример 3), в которых изучался повторный оральный прием доз TU, и в которых фармакокинетика при различных условиях питании демонстрировала аналогичные результаты для распределений C и C [в обоих исследованиях принимались 200 мг тестостерона (в виде TU), BID].
Статистические сравнения реакции сывороточного тестостерона, наблюдаемой после орального приема TU были выполнены без еды, для диеты с очень малым содержанием жира, с малым содержания жира, или с высоким содержанием жира, по сравнению с нормальной жировой диетой (то есть, опорной диетой), и они показали отсутствие статистически важной разницы на уровне p<0,05 между диетами с высоким или малым содержанием жира по сравнению с нормальной диетой. Наоборот, оральный прием TU как SEDDS (самоэмульсирующегося) состава натощак или после завтрака с очень малым содержанием жира дает существенно другие фармакокинетические параметры сывороточного тестостерона (то есть, ниже), чем нормальная диета. Таким образом, жировое содержание пищи, принимаемой с составами по настоящему изобретению, может существенно отличаться от «нормального» без клинически важного влияния на полученные уровни тестостерона. Таким образом, пациенту разрешается проявлять гибкость в отношении манеры питания при переходе от одной еды к другой и от одного дня к другому, которая до сих пор была невозможной при других известных оральных составах TU. Известные раньше оральные составы TU не были способны обеспечивать достижение каких-либо значимых уровней сывороточного тестостерона в голодном состоянии.
Пример 5 - тесты растворимости in vitro
Изучение растворимости составов по настоящему изобретению выполнялось in vitro для оценки корреляции с фармакокинетическими профилями, наблюдаемыми in vivo. В первом исследовании была изучена растворимость Состава В. Andriol Testocaps (40 мг TU на мягком геле, растворенные в смеси касторового масла и пропиленгликоля лаурата) был включен для сравнения. Исследование осуществлялось с эквивалентными дозами TU, то есть, 1 капсулой Состава В (158,3 мг TU) и 4 мягкими гелями Testocaps (4×40 мг = 160 мг TU). Растворение (то есть, освобождение TU из соответствующих составов) изучалось в среде Имитированной внутрикишечной жидкости в состоянии после приема пищи (FeSSIF), моделировавшей внутрикишечную жидкость после ее стимулирования едой. FeSSIF содержала гидроксид натрия, кристаллизованную уксусную кислоту, хлористый калий, лецитин и таурохолат натрия. Полученная эмульсия доводилась до pH 5,0.
Представленные в Таблицах 8 и 9 данные демонстрируют, что состав по настоящему изобретению освобождает примерно 40% TU в течение первых 30 минут, и примерно 60% всей капсулы через 4 часа. Testocaps, однако, освобождает мало или совсем не освобождает лекарственное средство (1%) в течение целых 4 часов. Наблюдаемое большое отличие в растворимости TU из этих двух составов может быть объяснено, по крайней мере частично, присутствием гидрофильного ПАВ, например,. Cremophor RH40, в составе В. Напротив, Andriol Testocaps включает только масло (касторовое масло) и липофильное ПАВ (пропиленгликоль лаурат).
Во втором исследовании аналогичному анализу подвергался Состав А, однако при использовании в качестве растворяющей среды 5% фосфатно-калиевого буфера Triton ХI00 (pH 6,8). Результаты представлены ниже в Таблице 10. В этом исследовании 98% TU из состава по настоящему изобретению было освобождено в течение первых 15 минут растворения, и снова присутствие гидрофильного ПАВ Cremophor RH40 определенно способствовало быстрому растворению и освобождению TU.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения раскрытые здесь фармацевтические композиции могут также быть пригодными для улучшения некоторых побочных эффектов определенных стратегий мужской контрацепции. Например, основанная на использовании прогестина мужская контрацепция сильно подавляет лютеинизирующий гормон (LH) и стимулирующий фолликул гормон (FSH), и поэтому подавляет сперматогенезис, что приводит к возникновению клинической азооспермии (определяемой как наличие менее чем примерно 1 миллион сперматозоидов/мл семенной жидкости в течение 2 последовательных месяцев). Однако прием прогестинов также имеет нежелательный побочный эффект значительного уменьшения установившихся уровней сывороточного тестостерона.
В подобных ситуациях, например, может быть предпочтительно принимать средства с прогестином совместно с тестостероном или его производными (например, TU). Более предпочтительно предложить фармацевтическое средство по настоящему изобретению с включением прогестина - в количестве, достаточном для существенного подавления производства LH и FSH - в комбинации с тестостероном. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтический препарат может предназначаться для одноразового орального приема.
Составы по настоящему изобретению могут обеспечивать увеличение освобождения, позволяющее доставлять тестостерон в сыворотку в течение нескольких часов. Действительно, период полураспада сывороточного тестостерона в соответствии с настоящим изобретением находится между 3 и 7 часами, предпочтительно, больше 4, 5 или 6 часов. Период полураспада сывороточного тестостерона у мужчин, напротив, считается находящимся в диапазоне от 10 до 100 минут.
Без привязки или ограничения со стороны теории полагается, что составы по настоящему изобретению достигают таких результатов, с одной стороны, путем улучшения абсорбции соответствующего медикамента внутрикишечной лимфатической системой, а не путем портального кровообращения. С другой стороны, снова без привязки или ограничения со стороны теории полагается, что при использовании сложного эфира тестостерона требуемое для деэстерификации время вносит свой вклад в увеличение период полураспада тестостерона.
Оральный прием доз по настоящему изобретению может осуществляться пациентами, нуждающимися в лечении тестостероном, через примерно каждые 12 часов для поддержки желательных уровней сывороточного тестостерона. В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения оральный прием доз может осуществляться пациентами, нуждающимися в лечении тестостероном, примерно через каждые 24 часа. Обычно «желательные» уровни тестостерона представляют собой уровни, находящиеся у людей, характеризуемых, как не имеющие недостатка тестостерона.
Хотя настоящее изобретение было описано с использованием представленных отдельных его вариантов осуществления, должно быть понятно, что можно получать его дальнейшие модификации, и настоящая заявка предназначается для покрытия любых вариаций, применений или изменений настоящего изобретения. В общем случае принципы настоящего изобретения, включительно с такими отклонениями от настоящего раскрытия, которые происходят из известной или обычной практики в данной отрасли, к которой относится данное изобретение, и которые могут быть приложены к существенным особенностям, здесь сформулированы и представлены в следующем перечне пунктов патентной формулы.