Эндотелиопротекция как плейотропный эффект различных групп фармакологических препаратов

ОБЗОРЫ

© Герасимов А.А., 2016 УДК 616.13/.14-008.6-085

ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКЦИЯ КАК ПЛЕЙОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

А.А. ГЕРАСИМОВ, С.А. ИСАКОВ, В.Г. ЧИКИН

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Рязань

В обзоре представлен анализ отечественной и зарубежной литературы о плейо-тропных эффектах ряда групп лекарственных препаратов, используемых в качестве эндотелиотропной терапии.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, коррекция.

ENDOTHELIOPATHYA SAPLEIO TROPIC EFFECT OF THE DIFFERENT PHARMACOLOGICAL GROUPS OF DRUGS

A.A. GERASIMOV, S.A. ISAKOV, V.G. CHIKIN

Ryazan State Medical University, Ryazan

This review represents analysis of Russian and foreign literature sources regarding pleiotropic effects of medication used to improve endothelial function.

Keywords: endothelial dysfunction, atherosclerosis, pharmacological treatment.

Достижения фундаментальной медицины, молекулярной биологии, биохимии, экспериментальной и клинической фармакологии позволяют сегодня рассматривать эндотелий как высокоспециализированную, метаболически активную систему, продуцирующую значительное число биологически активных веществ, являющихся конечным звеном нейроген-ной и гуморальной регуляции, сосудистого тонуса, его антитромботической, противовоспалительной и антипролифера-тивной функции. Нормальная работа эндотелия рассматривается как ключевая в поддержании сосудистого гомеостаза.

На сегодняшний день установлено, что практически все сердечно-сосудистые

заболевания - артериальная гипертензия, нарушение мозгового кровообращения, легочная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, артериосклероз - в большей или меньшей степени сопряжены с эндотели-альной дисфункцией, которая многими специалистами рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор развития сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому эндотелий стал рассматриваться как самостоятельная мишень терапевтического воздействия с целью профилактики и лечения сосудистых осложнений и снижения риска развития различных сердечно-сосудистых заболеваний [1-5].

В настоящее время отсутствуют препараты для специфической коррекции дисфункции эндотелия, однако известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп.

В ряде исследований показано, что пути фармакологической коррекции эндо-телиальной дисфункции могут быть существенно дополнены за счет использования ингибиторов аргиназ. Аргиназа - центральный фермент цикла синтеза мочевины, который подвергает гидролизу Ь-аргинин. Последние исследования обнаружили аргиназу в сосудистой стенке и установил ее участие в процессе регуляции синтеза N0 и развитии сердечнососудистой патологии. Повышенная активность аргиназы ингибирует опосредованный eN0S синтез N0. Аргиназа изменяет направление метаболизма Ь-арги-нина на Ь-орнитин, а также на образование полиаминов и Ь-пролина, являющихся важным фактором роста ГМК и синтеза коллагена. На основании вышеизложенного, индуцирование аргиназы может вызывать аберрантное ремоделирование стенок сосудов и образование неоинтимы. Сочетанное применение Ь-норвалина (ингибитор аргиназы) - 10 мг/кг и препарата «Блоктран ГТ» (лозартан калия 8 мг/кг + гидрохлортиазид 2 мг/кг) однократно в течение 7 дней внутри желудочно у лабораторных животных оказывало выраженное эндотелиопротективное действие, которое выразилось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, а также в предотвращении снижения содержания стабильных метаболитов оксида азота [5].

В последнее время активно обсуждается вопрос о применении нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, и, в частности, их влияние на функциональное состояние эндотелия [6]. В зарубежной литературе появились новые данные, дополняющие понимание механизма действия ацетилсалициловой кислоты (АСК). Показано, что ацетилсалициловая кислота не просто ингибирует

активность циклооксигеназы, а модифицирует ее ферментативную активность [7]. Сразу после приема внутрь препарат подвергается воздействию капиллярной сети, где он (в эндотелии и циркулирующих лейкоцитах) ацетилирует циклоокси-геназу-2 и инициирует синтез 15R-HETE, метаболита, который затем фермент 5-липоксигеназа превращает в 15-эпили-поксин A4. Последний, в свою очередь, является стимулятором эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазы, увеличивая продукцию NO [6].

Ацетилсалициловая кислота стимулирует синтез оксида азота тромбоцитами и повышает его биодоступность, снижая уровень оксидативного стресса, способствует защите эндотелия от продуктов свободно радикального окисления, в частности от ОН-радикалов, стимулирует продукцию ферритина, который связывает свободные ионы железа вкрови и тем самым защищает эндотелий от свободных-радикалов, возникающих под влиянием свободныхионов железа. В терапевтических концентрациях АСК повышает продукцию ферритина в 5 раз [8].

В работе В.Ю. Цепелева показано, что ацетилсалициловая кислота в дозе 25,8 и 8,6 мг/кг (однократно, внутрижелу-дочно, в течение 7 суток) оказывает эндо-телиопротективное действие на модели L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции [9].

По данным ряда авторов, у пациентов с артериальной гипертензией на фоне приема целекоксиба отмечается достоверное усиление эндотелий-зависимой вазо-дилатации через 3 часа (после приема первой дозы) и через неделю постоянного приема. По данным других авторов, целе-коксиб (но не рофекоксиб и диклофенак) существенно улучшает функцию сосудистого эндотелия и подавляет развитие окислительного стресса на модели экспериментальной гипертензии у натрий-чувствительной линии крыс Dahl. Примечательно, что улучшение функции эндотелия ассоциировалось с увеличением экспрессии синтетазы оксида азота в

стенке аорты, а также нормализацией ва-зорелаксациии в ответ на супероксиддис-мутазу, снижением уровня 8-изопростана и «провоспалительного» цитокина - ин-терлейкина-1.

В то же время, у пациентов с артериальной гипертензией на фоне введения парекоксиба отмечалось достоверное снижение эндотелий-зависимой вазодиля-тации, тогда как неселективные НПВП (ацетилсалицилат), напротив, улучшали функцию эндотелия [6, 8].

Появилась группа NO-выделяющих аспиринов (нитроаспиринов), обладающих широким спектром антиатерогенных и других эффектов, помимо тех, которые свойственны только АСК. Среди них лучше всего изучены NCH-4016 и NCH-4215. Они являются стабильными соединениями и могут высвобождать N0 только послеферментативного гидролиза. NCH-4016, кроме того, уменьшал степень рестеноза после повреждения артериальной стенки в эксперименте, причем этот эффект, столь характерный для NO, сопровождался значительно менее выраженной пролиферацией гладких мышц сосудов и инфильтрацией макрофагов в месте повреждения.

Присоединение отмеченных выше NO-функциональных групп к молекуле статинов также существенно увеличивает их антиатеросклеротическое действие. Такого рода NO-выделяющие производные статинов (в частности правастатин -NCX6550 и флувастатин - NCX6553) оказывают более сильное, чем сами статины, антипролиферативное (в отношении гладких мышц сосудов) и противовоспалительное действие, тормозят прилипание тромбоцитов и моноцитов к эндотелиаль-ным клеткам сосудов, а также образование активных форм кислорода, оказывают более сильный вазодилятирующий эффект и благоприятное действие на микроциркуляцию, аналог соматостатина NCX6550 повышает активность eNOS [5].

В настоящее время синтезированы препараты локального целенаправленного действия, состоящие из NO-доноров,

«одетых» фибрином, гепарином и различными полимерами. В этом контексте необходимо также отметить ковалентно модифицированный бычий сывороточный альбумин (БСА), выделяющий большое количество групп S-NO и обладающий вазодилятирующим и антитромбоцитар-ным свойствами. Поли^-нитрозо-БСА применяли локально в месте повреждения сосуда, что уменьшало рестеноз, тормозило прилипание тромбоцитов и развитие неоинтимы. Преимущества данного препарата состоят в вызываемом им поглощении субэндотелиальным матриксом альбумина и большой продолжительности действия (локальное депо N0)[5].

Большие надежды возлагаются на активацию экзогенными факторами системы L - аргинин - NO-гуанилатциклаза. В качестве ее активаторов могут быть использованы нитрозотил, нитропруссид натрия, L - аргинин, протопорфирин Х, дисульфид и др. L-аргинин (а-амино-5-гуанидино-валериановая кислота) - одна из самых поляризованных, положительно заряженных аминокислот. Многие аспекты применения аргинина еще до конца не изучены и зачастую противоречивы. Существуют данные об успешном применении L-аргинина при эссенциальной и вторичной гипертензии, в качестве дополнительной коррекции у больных с сердечной недостаточностью, гиперхолестеринемией, его вводят внутривенно или перорально. Такое «специфическое» воздействие, направленное на улучшение синтеза NO, как заместительная терапия L-аргинином, приводит к коррекции ЭД у больных с ИБС или гиперхолестеринемией [3, 10, 11].

По данным Р.Е. Калинина и соавт., при применении L-аргинина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 1 мес. у больных с облите-рирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, отмечено статистически достоверное увеличение секреции NO, снижение уровня гиперплазии неоинтимы и, как следствие, уменьшение частоты рестеноза зоны артериальной реконструкции [10].

Одной из групп препаратов, используемых для коррекции дисфункции эндо-

телия, являются Р-адреноблокаторы. Однако сведения об эндотелиопротективных эффектах Р-адреноблокаторов достаточно противоречивы. Среди них специфический прямой стимулирующий эффект на продукцию N0 доказан только для неби-волола, обладающего уникальным свойством воздействовать на образование оксида азота[3, 4, 12].

Стоит отметить, что эндотелиопро-тективный эффект Р-адреноблокаторов, в частности карведилола, может быть обусловлен их способностью снижать экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и Е-селектина, индуцированные ФНО-а, улучшая тем самым противовоспалительную функцию эндотелия.

Влияние небиволола на антипроли-феративную функцию эндотелия оценивалось в культуре как эндотелиальных клеток, так и гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. Иммуногистохимический анализ показал, что предварительное введение крысам небиволола предупреждало повышение количества ГМК при повреждении сосуда. Небивололспособенингиби-ровать стимулированную пролиферацию в культуре эндотелиоцитов и ГМК, полученных от пациентов с кардиомиопатией. При этом совместное инкубирование эн-дотелиальных клеток, небиволола и нит-ро-Ь-аргинина не влияло на подавление небивололом пролиферации эндотелиоци-тов. Это свидетельствует об N0-независимом антипролиферативном свойстве Р-адреноблокатора. В аналогичных условиях другие Р-адреноблокаторы (ме-топролол, бисопролол, целипролол, про-пранолол) не оказывали антипролифера-тивного влияния [13, 14].

По данным ряда авторов, применение небивалола у больных облитерирую-щим атеросклерозом артерий нижних конечностей в сроки до 6 месяцев, приводит к стимуляции выработки эндотелием оксида азота (II), глутатинопероскидазы, су-пероксиддисмутазы и снижению уровня эндотелина - I, VCAM. Автором также доказано снижение частоты рестенозов зоны артериальной реконструкции на фо-

не приема небиволола (28%) по сравнению с контрольной группой (44,7%) [3, 5].

Имеются данные, свидетельствующих о наличии множества плейотропных эффектов статинов, которые могут иметь непосредственное отношение к их анти-атеросклеротической активности. Среди них улучшение релаксации сосудов, торможение их воспаления, развития окси-дантного стресса, агрегации тромбоцитов и тромбообразования, адгезии (прилипания) лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию сосудов. Показано, что все эти анти-атерогенные эффекты статинов опосредованы в значительной степени активацией ими синтеза N0, так как могут быть устранены ингибитором N0-синтетазы - Ь-NAME и отсутствуют у искусственно лишенных eN0S животных [15-17].

Было установлено, что симвастатин оказывает противовоспалительное действие, препятствует понижению уровня N0 и активности eN0S, вызываемому повышенным содержанием липопротеидов низкой плотности при атеросклерозе [15]. Последние уменьшают продукцию N0, частично путем усиления взаимодействия между ка-веолином-1 в поверхностной мембране ЭК и eN0S. Показано, что аторвастатин тормозит экспрессию кавеолина в ЭК и разрывает связь его с eN0S, увеличивая тем самым продукцию N0. Аторвастатин непосредственно улучшает биодоступность оксида азота и снижает уровень РФК путем тетрагидробиоптерин-опосредованной иммобилизации eN0S [17].

Показано, что высокие дозы аторва-статина, введенные в течение одного дня, увеличивают эндотелий-зависимую вазо-дилатацию еще до уменьшения этим препаратом уровня холестерина в липопро-теидах низкой плотности и С-реактивного белка [16]. На повышение им синтеза N0 указывают и другие N0-зависимые эффекты статинов - уменьшение уровня циркулирующих с кровью адгезивных молекул Р-селектина, Е-селектина и молекул межклеточной адгезии (1САМ-1) у больных с гиперхолестеринемией и ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС). Кроме того,

лечение большими дозами аторвастатина (80 мг) существенно понижает уровень С-реактивного белка и фибриногена (маркеров воспаления) одновременно с увеличением NO у больных с коронарным атеросклерозом (ИБС) [5, 15].

Исследование розувастатина и цери-статина в отношении экспрессии eNOS и iNOS и активности NOS на фоне воздействия ФНО-альфа на клетки HUVEC показало, что статины оказывают благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему путем повышения экспрессии и активности eNOS [18].

Показано, что розувастатин и атор-вастатин способны снижать уровень активации тромбоцитов, антитромбина Ши V фактора [18, 19].

Ю.В. Белоусов и соавт., на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции, выявили выраженные эндоте-лиопротективные и кардиопротективные свойства сверхмалых доз антител к фактору роста эндотелия сосудов VEGF [20, 21].

Несмотря на большое количество лекарственных средств, используемых для нормализации функционального состояния эндотелия, на сегодняшний день не существует специфических препаратов для коррекции эндотелиальной дисфункции. Выявленные возможные пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции требуют дальнейшего всестороннего изучения и оценки, как на экспериментальных моделях, так и в клинической практике.

Литература

1. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Новиков А.Н. Варианты экспериментального моделирования венозной эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2014. № 3. С. 143-147.

2. Калинин Р.Е., Абросимов В.Н., Сучков И.А., Буршинов О.А., Пшенников А.С., Жукова Л.А., Глотов С.И., Соколов В.А., Колесников А.В., Бань

Е.В., Низов А.А., Пономарева И.Б., Алексеева Е.А. Ишемические болезни в практике семейного врача. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 208 с.

3. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С. Эндотелиальная дисфункция и способы её коррекции при облите-рирующем атеросклерозе. М.: ГЕО-ТАР-МЕДИА, 2014. 151 с.

4. Калинин Р.Е., Пшенников А.С. Сучков И.А. Реперфузионное повреждение тканей в хирургии артерий нижних конечностей // Новости хирургии. 2015. Т. 23, № 3. С. 348-352.

5. Тюренков И.Н. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов // Вестник РАМН. 2012. №7. С. 50-57.

6. Nussmeier N.A. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valde-coxib after cardiac surgery // N. Engl. J. Med. 2005. 352 (11). P. 1071-80.

7. Лагута П.С. Аспирин и первичная профилактика ишемической болезни сердца // Артериальная гипертензия. 2005. Т. 11, №2. С. 25-28.

8. Molero L., Lopez-Farre A., Mateos-Caceres P.J. Effect of clopidogrel on the expression of inflammatory markers in rabbit ischemic coronary artery // British Journal of Pharmacology. 2005. Vol. 146. P. 419-424.

9. Цепелев В.Ю., Бабко А.В. Эндотели-опротективные эффекты ацетилсалициловой кислоты. В кн.: «Фармация из века в век»: труды научно-практической конференции - СПб., 2008. - Ч. 5: Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. С. 180-183.

10. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Пшенников А.С., Слепнев А.А. Эффективность L-аргинина в лечении атеросклероза артерий нижних конечностей и профилактике рестеноза зоны реконструкции // Вестник Ивановской медицинской академии. 2013. Т. 18, №2. С. 18-21.

11. Тюренков И.Н. Основные методические приёмы изучения эндотелиаль-

ной функции в эксперименте // Сердечно-сосудистые заболевания: бюл. НЦССХ им. АН. Бакулева РАМН (Содерж. журн.: Тез. докл. Четырнадцатого Всерос. съезда сердечнососудистых хирургов). 2008. Т. 9, №6. С. 156.

12. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Никифоров А.А., Пшенников А.С. Динамика некоторых биохимических показателей у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в различные сроки после реконструктивных операций // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2012. №1. С. 41-44.

13. Gao Y., Vanhoutte P.M. Nebivolol: an endothelium-friendly selective pi-adrenoceptor blocker // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012. Vol. 59, №1. P. 16-21.

14. Kamp O. Nebivolol: haemodynamic effects and clinical significance of combined beta-blockade and nitric oxide release // Drugs. 2010. Vol. 70, № 1. P. 41-56.

15. Devarai M.A. Direct demonstration of an anti-inflammatory effect of simvastatin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. 91. P. 4489-4496.

16. Jantzen F. Isoprenoid depletion by statins antagonizes cytokine-induced down-regulation of endothelial nitric oxide expression and increases NO synthase activity in human umbilical vein endotheli-al // J. Physiol. Pharmacol. 2007. Sep; 58 (3). P. 503-14.

17. Kwak B. Statins as a newly recognized type of immunosuppressor // Nature Med. 2000. №6. P. 1399-1402.

18. Van der Harst P. Rosuvastatin attenuates angiotensin Il-induced neointimal formation after stent implantation in the rat // Coron. Artery Dis. 2008. Vol. 19, №1. P. 47-53.

19. Обухов А.А. Влияние аторвастатина на маркеры системной воспалительной реакции при амбулаторном применении у пациентов с облитерирую-щим атеросклерозом артерий нижних

конечностей // Сердечно-сосудистые заболевания: бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2007. Т. 8, №3. С. 137.

20. Белоусов Ю.В., Намсараев Ж.Н. Эн-дотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертен-зии: методы коррекции // Фарматека. 2006. №6. С. 12-15.

21. Калинин Р.Е., Звягина В.И., Пшенников А.С., Сучков И.А., Матвеева И.В. Фотоколориметрический метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови // Астраханский медицинский журнал. 2010. Т. 5, № 1. С. 188-189.

References

1. Kalinin RE, Suchkov IA, Pshennikov AS, Novikov AN. Varianty jeksperimen-tal'nogo modelirovanija venoznoj jendo-telial'noj disfunkcii: sovremennoe sosto-janie problem [Possible experimental modeling of venous endothelial dysfunction: current state of the problem]. Ros-sijskij mediko-biologicheskij vestnik im-eni akademika I.P. Pavlova [I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald]. 2014; 3: 143-147.

2. Kalinin RE, Abrosimov VN, Suchkov IA, Burshinov OA, Pshennikov AS, Zhukova LA, Glotov SI, Sokolov VA, Kolesnikov A, Ban' EV, Nizov AA, Po-nomareva IB, Alekseeva EA. Ishemi-cheskie bolezni v praktike semejnogo vracha [Ischemic diseases in the practice of the family doctor]. M.: GEOTAR-Media; 2016. 208 p.

3. Kalinin RE, Suchkov IA, Pshennikov AS. Jendotelial'naja disfunkcija i sposo-by ejo korrekcii pri obliterirujushhem ateroskleroze [Endothelial dysfunction and its correction methods in obliterating atherosclerosis]. M.: GEOTAR-MEDIA; 2014. 151 p.

4. Kalinin RE, Pshennikov AS, Suchkov IA. Reperfuzionnoe povrezhdenie tkanej v hirurgii arterij nizhnih konechnostej [Reperfusion injury of tissue in surgery of the arteries of the lower extremities].

Novosti hirurgii [Surgery News]. 2015; 23

5. Tjurenkov IN. Jendotelioprotektory -novyj klass farmakologicheskih prepara-tov [Endotelioprotektory - a new class of pharmaceutical products]. Vestnik RAMN [Bulletin of RAMS]. 2012; 7: 5057.

6. Nussmeier NA. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valde-coxib after cardiac surgery. N. Engl. J. Med. 2005; 352(11): 1071-80.

7. Laguta PS. Aspirin i pervichnaja profi-laktika ishemicheskoj bolezni serdca [Aspirin and primary prevention of coronary heart disease]. Arterial'naja gi-pertenzija [Arterial Hypertension]. 2005; 11

8. Molero L, Lopez-Farre A, Mateos-Caceres PJ. Effect of clopidogrel on the expression of inflammatory markers in rabbit ischemic coronary artery. British Journal of Pharmacology. 2005; 146: 419-424.

9. Cepelev VJu, Babko AV. Jendoteliopro-tektivnye jeffekty acetilsalicilovoj kislo-ty. In: «Farmacija iz veka v vek»: trudy nauchno-prakticheskoj konferencii -SPb., 2008. - Ch. 5: Sintez biologicheski aktivnyh veshhestv dlja sozdanija farma-cevticheskih substancij. Farmakologi-cheskie issledovanija [«Pharmacy from century to century»: the works of the scientific-practical conference]. SPb.; 2008: 180-183.

10. Kalinin RE, Suchkov IA, Pshennikov AS, Slepnev AA. Jeffektivnost' L-arginina v lechenii ateroskleroza arterij nizhnih konechnostej i profilaktike res-tenoza zony rekonstrukcii [The efficacy of L-arginine in the treatment of atherosclerosis of the arteries of the lower extremities and the prevention of restenosis of reconstruction area]. Vestnik Ivanovs-koj medicinskoj akademii [Herald of the Ivanovo Medical Academy]. 2013; 18

11. Tjurenkov IN. Osnovnye metodicheskie prijomy izuchenija jendotelial'noj funk-cii v jeksperimente [The main methodo-

logical techniques of studying endotheli-al function in experiment]. Serdechno-sosudistye zabolevanija: bjul. NCSSH im. A.N. Bakuleva RAMN

12. Kalinin RE, Suchkov IA, Nikiforov AA, Pshennikov AS. Dinamika nekotoryh biohimicheskih pokazatelej u bol'nyh s obliterirujushhim aterosklerozom arterij nizhnih konechnostej v razlichnye sroki posle rekonstruktivnyh operacij [Dynamics of some biochemical parameters in patients with obliterating atherosclerosis of the arteries of the lower limbs in different periods after reconstructive operations]. Rossijskij mediko-biologicheskij vestnik imeni akademika I.P. Pavlova [I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald], 2012; 1: 41-44.

13. Gao Y, Vanhoutte PM. Nebivolol: an endothelium-friendly selective pi-adrenoceptor blocker. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012; 59(1): 16-21.

14. Kamp O. Nebivolol: haemodynamic effects and clinical significance of combined beta-blockade and nitric oxide release. Drugs. 2010; 70(1): 41-56.

15. Devarai MA. Direct demonstration of an anti-inflammatory effect of simvastatin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 4489-4496.

16. Jantzen F. Isoprenoid depletion by statins antagonizes cytokine-induced down-regulation of endothelial nitric oxide expression and increases NO synthase activity in human umbilical vein endotheli-al. J. Physiol. Pharmacol. 2007; Sep; 58(3): 503-14.

17. Kwak B. Statins as a newly recognized type of immunosuppressor. Nature Med. 2000; 6: 1399-1402.

18. Van der Harst P. Rosuvastatin attenuates angiotensin II-induced neointimal formation after stent implantation in the rat. Coron. Artery Dis. 2008; 19(1): 47-53.

19. Obuhov AA. Vlijanie atorvastatina na markery sistemnoj vospalitel'noj reakcii

pri ambulatornom primenenii u pacien-tov s obliterirujushhim aterosklerozom arterij nizhnih konechnostej [Effect of atorvastatin on markers of systemic inflammatory response in outpatient application in patients with atherosclerosis obliterans of lower limb arteries]. Ser-dechno-sosudistye zabolevanija: bjul. NCSSH im. A.N. Bakuleva RAMN [Cardiovascular disease: Bull. NTSSSH them. AN Bakuleva RAMS]. 2007; 8(3): 137. (in Russian) 20. Belousov JuV, Namsaraev ZhN. Jendo-telial'naja disfunkcija kak prichina ate-roskleroticheskogo porazhenija arterij pri

arterial'noj gipertenzii: metody korrekcii [Endothelial dysfunction as a cause of atherosclerotic lesions of arteries in patients with arterial hypertension: correction methods]. Farmateka [Farmateka]. 2006; 6: 12-15.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Герасимов А. А. - очный аспирант кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань. E-mail: Holdein@yandex.ru

Исаков С.А. - д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань.

Чикин В.Г. - д.м.н., профессор кафедры акушеоства и гинекологии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России, г. Рязань.