МАЗЬ С ЭКСТРАКТОМ ПРОПОЛИСА, ТРУТНЕВЫМ РАСПЛОДОМ ПЧЕЛ, МАТОЧНЫМ МОЛОЧКОМ И ЭКСТРАКТОМ ЛАМИНАРИИ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ ШЕЙКИ МАТКИ К РОДАМ
OINTMENT WITH PROPOLIS EXTRACT, MALE BEE BROOD, ROYAL JELLY AND LAMINARIA FOR UTERINE NECK PREPARATION FOR CHILD BIRTH

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации и касается разработки мази, содержащей экстракт прополиса, трутневый расплод пчел, маточное молочко и экстракт ламинарии, и может быть использовано в акушерской практике для подготовки шейки матки к родам или искусственному прерыванию беременности.
Разработка состава и технологии новых эффективных лекарственных средств для подготовки шейки матки к родам обусловлены актуальной существующей проблемой в акушерской практике. Эта проблема возникает ко времени родов у беременных женщин с незрелой или недостаточно зрелой шейкой матки, что может привести к осложнению течения родов и ухудшению состояния плода. Подготовка шейки матки к родам имеет важное значение: в случае необходимости; досрочного родоразрешения беременных с различной патологией. Подготовка шейки матки осуществляется перед операцией искусственного аборта, что особенно важно с клинической точки зрения в случае прерывания беременности у первобеременных женщин в поздние сроки, что связано с тем, что состояние шейки матки является достоверным показателем готовности организма беременной женщины к родам. При недостаточно выраженной зрелости шейки матки самопроизвольное начало родов в ближайшее время мало вероятно [Зотова А.В. Современные методы подготовки шейки матки к родам. // Материалы конференции Пятигорской Государственной Фармацевтической Академии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» - 2005 с.344-345].
Известно применение слоевищ ламинарии сахаристой в качестве расширителя шейки-матки, которое описывалось еще А.П. Никоновым в середине 60-х годов, в последующие годы этот способ был усовершенствован, а в настоящее время применяют как синтетические ламинарии, так и натуральные в виде палочек [Серов В.Ю., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: ООО МИА, 1997. 436 с.].
Однако синтетические ламинарии и натуральные палочки ламинарии, применяемые в качестве расширителя шейки матки, имеют ряд недостатков. Использование их достаточно сложно и болезненно, так как однократно нужно вводить несколько стержней, причем каждый последующий стержень вводится строго параллельно предыдущему и придерживается в месте введения примерно 15 секунд для предотвращения выталкивания его из цервикального канала беременной женщины за счет сокращений матки. Отечественных аналогов не существует, а импортные препараты дорогостоящие. При введении палочек из натуральных ламинарий помимо таких недостатков, как болезненные ощущения и сложность введения, у пациентки может возникнуть аллергическая реакция, увеличивается риск возникновения восходящей инфекции.
Известен способ родостимуляции и возбуждения родовой деятельности, включающий введение лекарственного препарата, который изготавливают в виде масляного 0,1%-ного раствора эстрадиола бензоата или эстрадиола пропианата в дозе 2000-60000 ЕД в сочетании с сернокислым эфиром и вводят его в правый паховый лимфатический узел медленно в течение 10 мин с предварительной инфельтрационной анастезией, причем препарат можно вводить однократно в зависимости от "зрелой" шейки и готовности матки к родам с применением медикаментозных средств [заявка RU 94010456, опубликована 1996 г.].
Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения по технической сущности и достигаемому результату являются вагинальные суппозитории с мифепристоном и ламинариями для подготовки шейки матки к родам или искусственному прерыванию беременности, содержащие мифепристон 0,2 г, измельченные слоевища ламинарии 0,1 г и суппозиторную основу (варианты: суппорин М, витепсол W-35, твердый жир марки А, супацир NaS) и вспомогательные вещества - кислота янтарная 0,01 и натрия бензоат 0,006 г [Зотова А.В. Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев для подготовки шейки матки к родам // Автреф. дисс. канд. наук. - Москва. - 2008. - 24 с].
Задачей изобретения является разработка эффективного средства для подготовки шейки матки к родам или искусственному прерыванию беременности, расширение арсенала средств местного действия в акушерской практике.
Технический результат - создание нового лекарственного средства отечественного производства в форме мази, обладающего выраженным пролонгированным действием, способствующим «созреванию» шейки матки, с дополнительным противовирусным, противовоспалительным, репаративным и антиоксидантным действиями, с хорошей фиксацией при тампонировании беременных и равномерным распределением на слизистой поверхности шейки матки и влагалища, стенки которого под действием средства в виде мази становятся более эластичными, удобного и гигиеничного в применении.
Указанный технический результат достигается тем, что средство для подготовки шейки матки к родам или искусственному прерыванию беременности, содержащее ламинарию в качестве действующего вещества и основу, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве действующих веществ спиртовый экстракт прополиса, гомогенат трутневого расплода пчел, маточное молочко, в качестве ламинарии содержит сухой экстракт ламинарии, а в качестве эмульсионной мазевой основы содержит низкомолекулярный полиэтилен, кремофор RH40, лутрол F-127, гидроксиэтилцеллюлозу и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Спиртовой экстракт прополиса
5
Гомогенат трутневого расплода пчел
5
Маточное молочко
5
Сухой экстракт ламинарии
5
Низкомолекулярный полиэтилен
5
Кремофор RH-40
1
Лутрол F-127
2
Гидроксиэтилцеллюлоза
5
Вода очищенная
до 100
Изобретение иллюстрируется: фигурой, на которой показано влияние различных концентраций вспомогательного вещества кремофора RH-40 на высвобождение действующих веществ на примере экстракта прополиса; таблицами 1-6 - выбор оптимальной системы растворителей методом тонкослойной хроматографии при определении фармацевтической доступности мазевых композиций.
Все компоненты, входящие в состав мази, разрешены для медицинского применения.
Лутрол F-127 (Lutrol F-127), BASF (Германия) 9003-11-6, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции, способствует улучшению растворения (солюбилизации) действующих веществ в составе.
Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40) BASF (Германия) №013635/01-2002 оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, улучшает структуру растворителя, повышает биодоступность введенных в состав действующих веществ за счет поверхностно-активных свойств.
Гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) производное целлюлозы, неионный водорастворимый полимер, используемый в косметических формулах для достижения вязкости и стойкости эмульсий. Гидроксиэтилцеллюлоза представляет собой белое или желтовато-белое вещество, легко растворимое в холодной или горячей воде с образованием растворов с широким диапазоном вязкости. Может загущать, суспендировать, связывать, эмульгировать, образовывать пленки, стабилизировать, диспергировать, удерживать воду или обеспечивать защитное коллоидное воздействие. Благодаря неионному характеру, обладает широким спектром совместимости с другими продуктами, такими как эмульсионные полимеры, природные и синтетические смолы, эмульгаторы и противопенные средства [http://forum.academy-miracles.ru/lofiversion/index.php/t7973.html].
3
-3
Низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) - (ТУ 6-05-1837-82) молекулярной массы 1500-5000 - вязкая, воскообразная, жирная на ощупь масса, в толстом слое сероватого цвета, без вкуса и запаха, нерастворимая в воде, растворимая в органических растворителях гексане, гептане. НМПЭ хорошо сплавляется с жирами, маслами и углеводами, представляет собой устойчивые подвижные системы, относящиеся к вязко-пластичным структурированным массам. НМПЭ характеризуется высокой молекулярной массой вследствие большой разветвленности его молекулярной цепочки. Физико-химические свойства НМПЭ: плотность, г/см - 0,88; температура плавления, 65,0-89 C°; вязкость расплав, Па×с×10 - 80,0-320,0 [Лиходед, В.А. Перспективы применения низкомолекулярного полиэтилена как вспомогательного вещества в технологии различных лек. форм / В.А. Лиходед, Ю.А. Сангалов с соавт. // Деп. в НПО "Союзмединформ" 29.06.89. - №17996. - 15 с.].
Введение в состав экстракта прополиса повышает антимикробную активность мази, способствует проявлению противовирусного, противовоспалительного, репаративного и антиоксидантного действия лекарственной формы.
Введение в состав трутневого расплода пчел в виде гомогената трутневого расплода пчел. Трутневые личинки собирают на 10-й день после откладки неоплодотворенного яйца вместе с содержимым сотовых ячеек, гомогенизируют, фильтруют и хранят при температуре минус 6°C. Все операции выполняют в стерильных условиях [патент ОСМИ №74872, 1980]. Гомогенат трутневого расплода пчел содержит в составе гормоны, микроэлементы и витамины, не являясь гормонозаменителем. Это натуральное природное вещество идеально соответствует организму человека, содержит естественные тестостероиды, прогестерон и эстрадиол [http://spirkinmed.ru/index.php/produkty-pchelovodstva/82-2011-04-02-23-29-38].
Введение в состав мази маточного молочка способствует «созреванию» шейки матки за счет входящих в состав действующих веществ. Маточное молочко содержит: протеины (белки) в основном представлены альбуминами и глобулинами в соотношении 2:1; белки маточного молочка близки к белкам сыворотки крови; углеводы (глюкоза, фруктоза, сахароза); витамины А, Д, С, В1, В2, В3, В6, В12, В15, Н, Е, РР, пантотеновую кислоту; свободные жирные кислоты (15): янтарная, пальмитиновая, стеариновая, деценовая и др.; гормоны (эстрадиол, тестостерон, прогестерон); пировиноградная и молочная кислоты; минеральные соли; микроэлементы; ацетилхолин; стерины; липиды (http://spirkinmed.ru/index.php/produkty-pchelovodstva/matochnoe-molochko).
Введение в состав ламинарии в виде экстракта сухого способствует «созреванию» шейки матки за счет входящих в состав действующих веществ, а именно альгинатов и др. [http://www.alganika.ru/artickle_laminar3.htm; Зотова А.В. «Разработка состава, технологии и стандартизация суппозиториев для подготовки шейки матки к родам» Автореф. дисс… канд. фарм. наук Москва, - 2008. - 24 с.].
Введение одновременно в состав мази спиртового экстракта прополиса, гомогената трутневого расплода пчел, маточного молочка и сухого экстракта ламинарии повышает активность мази к «созреванию» шейки матки, влияющего на процесс подготовки шейки матки к родам или искусственному прерыванию беременности, способствует проявлению противовирусного, противовоспалительного, репаративного, антиоксидантного действия и пролонгированного эффекта лекарственной формы.
Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма, в результате разработки состава мази установлено, что мазь кроме основного действия «созревания» шейки матки и эффекта пролонгации, обладает сверхдействием - антиоксидантным, противовирусным, противовоспалительным, репаративным.
В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что эмульсионная основа обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на слизистой поверхности, при интравагинальном нанесении непосредственно на область шейки матки или тампонировании, способствует лучшему распределению действующих веществ в основе, эмульсионная основа повышает биодоступность действующих веществ за счет поверхностно-активных свойств, за счет введения в состав основы ГЭЦ - 5%. Придание лекарственному средству формы мази обеспечивает удобство и гигиеничность применения, препарат образует нисползающую пленку при интравагинальном нанесении, не стекает по стенкам влагалища и имеет выраженное пролонгированное действие и стойкость при хранении.
Пример 1. Состав 100,0 мази: экстракт прополиса спиртовый - 5,0; трутневый расплод пчел гомогенат - 5,0; маточное молочко - 5,0; экстракт ламинарии сухой - 5,0; НМПЭ - 5,0; кремофор RH-40 - 1,0; лутрол F-127 - 2,0; ГЭЦ - 5,0; воды очищенной до 100,0.
Получают мазь следующим образом.
3
В химическом стакане при комнатной температуре - в 90 частях воды очищенной (ФС 42-2619-97) растворяют гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), перемешивают мешалкой и оставляют для набухания на 60 минут до образования геля. В 10 частях воды очищенной нагретой до 80°C растворяют лутрол F-127, охлаждают до комнатной температуры и объединяют с полученным гелем. НМПЭ сплавляют на водяной бане с кремофором. К сплаву при температуре 60°C добавляют заранее приготовленный гель ГЭЦ с лутролом, смесь тщательно перемешивают, добавляют экстракт прополиса, трутневый расплод пчел, маточное молочко, вновь перемешивают и добавляют экстракт ламинарии сухой суспензионно, перемешивают мешалкой. Полученная мазь однородная, удовлетворительной консистенции, легко распределяется на поверхности слизистой, стабильна, плотность - 1,5 г/см, pH мази - 6,0. Мазь легко наносится интравагинально - при тампонировании и нанесении на шейку матки и слизистую влагалища с образованием ровного сплошного мазка, имеет выраженное пролонгированное действие, а также удобство и гигиеничность применения за счет предлагаемой композиции ингредиентов.
Пример 2. Состав 100,0 мази: экстракт прополиса спиртовый - 5,0; трутневый расплод пчел гомогенат - 5,0; маточное молочко - 5,0; экстракт ламинарии сухой - 5,0; НМПЭ - 1,0; кремофор RH-40 - 0,5; лутрол F-127 - 1,0; ГЭЦ - 5,0; воды очищенной до 100,0.
Изготавливают мазь аналогичным образом.
Полученная мазь имеет жидкую консистенцию, при нанесении стекает с поверхности, мазок равномерный, нет эффекта пролонгации.
Пример 3. Состав 100,0 мази: экстракт прополиса спиртовый - 5,0; трутневый расплод пчел гомогенат - 5,0; маточное молочко - 5,0; экстракт ламинарии сухой - 5,0; НМПЭ - 3,0; кремофор RH-40 - 0,5; лутрол F-127 - 1,0; ГЭЦ - 2,0; воды очищенной до 100,0.
Изготавливают мазь аналогичным образом.
Полученная мазь имеет жидкую консистенцию, при нанесении стекает с поверхности, мазок не равномерный, нет эффекта пролонгации.
Пример 4. Состав 100,0 мази: экстракт прополиса спиртовый - 5,0; трутневый расплод пчел гомогенат - 5,0; маточное молочко - 5,0; экстракт ламинарии сухой - 5,0; НМПЭ - 5,0; кремофор RH-40 - 1,0; лутрол F-127 - 1,0; ГЭЦ - 8,0; воды очищенной до 100,0.
Изготавливают мазь аналогичным образом.
Полученная мазь имеет густую и вязкую консистенцию, отмечаются неудобства при тампонировании беременных, мазь неудовлетворительно впитывается в тампон, неудовлетворительно смывается со слизистой поверхности кожи, дискомфорт при нанесении на поверхности слизистых оболочек, мазок неравномерный.
Пример 5. Состав 100,0 мази: экстракт прополиса спиртовый - 5,0; трутневый расплод пчел гомогенат - 5,0; маточное молочко - 5,0; экстракт ламинарии сухой - 5,0; НМПЭ - 5,0; ГЭЦ - 5,0; воды очищенной до 100,0. Получают мазь следующим образом.
В химическом стакане при комнатной температуре - в воде очищенной (ФС 42-2619-97) растворяют гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), перемешивают мешалкой и оставляют для набухания на 60 минут до образования геля. НМПЭ сплавляют на водяной бане. К сплаву при температуре 60°C добавляют заранее приготовленный гель ГЭЦ, смесь тщательно перемешивают, добавляют экстракт прополиса, трутневый расплод пчел, маточное молочко, вновь перемешивают и добавляют экстракт ламинарии сухой суспензионно, перемешивают мешалкой.
Полученная мазь имеет нормальную консистенцию, при нанесении не стекает с поверхности, мазок равномерный, при тампонировании и нанесении на поверхности слизистых оболочек мазок равномерный, но нет эффекта пролонгации, фигура 1.
Пример 6. Состав 100,0 мази: экстракт прополиса спиртовый - 5,0; трутневый расплод пчел гомогенат - 5,0; маточное молочко - 5,0; экстракт ламинарии сухой - 5,0; НМПЭ - 5,0; кремофор RH-40 - 2,0; лутрол F-127 - 5,0; ГЭЦ - 5,0; воды очищенной до 100,0.
Изготавливают мазь аналогичным образом.
Мазь легко наносится интравагинально - при тампонировании и нанесении на шейку матки и слизистые покровы влагалища с образованием ровного сплошного мазка, имеет выраженное пролонгированное действие, а также удобство и гигиеничность применения за счет предлагаемой композиции ингредиентов, однако эффект пролонгации аналогичен составу по примеру 1, поэтому увеличение количества лутрола и кремофора не целесообразно.
Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.
Предлагаемая лекарственная форма - мазь, содержащая экстракт прополиса, трутневый расплод пчел, маточное молочко и экстракт ламинарии удобна в использовании при подготовке шейки матки к родам или искусственному прерыванию беременности, а именно «созреванию» шейки матки. В зависимости от срока беременности врач акушер-гинеколог может рекомендовать беременным для подготовки шейки матки применение мази для тампонирования или нанесения на слизистую, что делает заявляемую мазь перспективной лекарственной формой в акушерской практике. После проведения полномасштабных исследований и разработки методик контроля качества планируется оформление фармакопейной статьи.