ИНГИБИТОР МЕЛАНОГЕНЕЗА, СОДЕРЖАЩИЙ D-ПАНТОТЕНИЛОВЫЙ СПИРТ, И КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ОТБЕЛИВАНИЯ КОЖИ, СОДЕРЖАЩЕЕ ТАКОЙ ИНГИБИТОР МЕЛАНОГЕНЕЗА
MELANOGENESIS INHIBITOR, WHICH CONTAINS D-PANTOTENYL ALCOHOL AND COSMETIC MEANS FOR SKIN BLEACHING THAT CONTAINS SUCH MELANOGENESIS INHIBITOR

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится к ингибитору меланогенеза, содержащему D-пантотениловый спирт. Настоящее изобретение также относится к косметическому средству для отбеливания кожи, содержащему ингибитор меланогенеза.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002]
D-пантотениловый спирт является производным пантотеновой кислоты типа спирта и представляет собой вещество, которое превращается в витамин B5 (пантотеновую кислоту) в организме. Его с давних пор также используют в качестве материала для препаратов, применяемых наружно на коже, и было предложено много препаратов для наружного применения на коже, содержащих D-пантотениловый спирт.
[0003]
Например, в патентной литературе 1 упоминается, что косметическое средство для кожи, содержащее D-пантотениловый спирт, улучшает шершавую кожу, особенно сухую кожу и поддерживает качество кожи.
В патентной литературе 2 также упоминается, что косметическое средство для волос, содержащее D-пантотениловый спирт делает волосы более крепкими, объемными и гладкими.
СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Патентная литература
[0004]
Патентная литература 1: выложенная заявка на патент Японии № 2012-41302.
Патентная литература 2: выложенная заявка на патент Японии № 2012-167042.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
[0005]
Настоящее изобретение относится к новому применению вышеуказанного D-пантотенилового спирта.
Решение задачи
[0006]
Авторы настоящего изобретения на основании экспериментов обнаружили, что D-пантотениловый спирт обладает ингибирующим меланогенез действием, и выполнили настоящее изобретение. Другими словами, первым аспектом настоящего изобретения является ингибитор меланогенеза, содержащий D-пантотениловый спирт. Другим аспектом настоящего изобретения является косметическое средство для отбеливания кожи, содержащее вышеуказанный ингибитор меланогенеза.
Полезные эффекты изобретения
[0007]
Согласно настоящему изобретению предлагается новый ингибитор меланогенеза. Кроме того, согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается косметическое средство для отбеливания кожи, обладающее высоким отбеливающим кожу эффектом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0008]
Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующее меланогенез действие D-пантотенилового спирта в экспериментальном примере.
Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий действие D-пантотенилового спирта на пролиферацию кератиноцитов в экспериментальном примере.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009]
Настоящее изобретение будет подробно описано ниже, и конечно, настоящее изобретение не ограничено только конкретными вариантами его осуществления.
[0010]
D-пантотениловый спирт является соединением, представленным следующей структурной формулой (1).
[0011]
D-пантотениловый спирт используют в качестве материала для получения наружных препаратов для кожи, таких как косметические средства, он легко доступен и в соответствующих случаях можно использовать коммерчески доступный продукт.
Авторы настоящего изобретения провели эксперименты, которые описаны ниже, и обнаружили, исходя из результатов, что D-пантотениловый спирт обладает ингибирующим меланогенез действием в дополнение к действию на пролиферацию кератиноцитов.
[0012]
Эксперимент 1: Эксперимент по ингибированию меланогенеза
14
4
14
14
Согласно описанному ниже способу 2-тиоурацил (в данном тесте C-меченый 2-тиоурацил), который специфично включается в меланин в процессе синтеза меланина в клетках, использовали для оценки ингибирующего меланогенез действия. Используя полную среду для культивирования меланоцитов (Invitrogen Corporation) в 24-луночном планшете, в каждую лунку высевали нормальные меланоциты человека (Kurabo Industries, Ltd.) в концентрации 6,0×10 клеток/лунку/0,5 мл. Культивирование осуществляли в атмосфере с 5% диоксида углерода при 37°C в течение 24 часов. Затем делали замену так, чтобы 0,5 мл среды, содержащей D-пантотениловый спирт в концентрации 0 мМ или 1 мМ, были в каждой из трех лунок для каждой концентрации, и затем в указанные девять лунок добавляли 0,5 мккюри/лунку 2-[2-C]-тиоурацила (Daiichi Clarity Co., Ltd.). И затем культивировали в течение 3 суток в таких же условиях, как и описанные выше условия культивирования. После завершения культивирования культуральную среду удаляли из каждой лунки, затем промывали PBS (фосфатно-солевым буфером) и измеряли количество клеток, используя реагент WST-8 (Dojindo Laboratories). Реагент WST-8 удаляли из каждой лунки, промывали PBS и используя 100% (масс./об.) трихлоруксусную кислоту (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) клетки отделяли от дна лунок, в которые затем добавляли воду для разбавления, так чтобы концентрация трихлоруксусной кислоты могла стать 10% (масс./об.), и оставляли стоять в холодильнике на 30 минут. После извлечения клеток центрифугированием измеряли количество C-тиоурацила в клетках, извлеченных из каждой лунки, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (Aloka Co., Ltd.).
Относительно доз излучения клеток, культивируемых в среде, содержащей 0 мМ D-пантотенилового спирта (контроль) получали дозы излучения клеток, культивируемых в среде, содержащей 1 мМ D-пантотенилового спирта в процентах в качестве количества меланина (%). Другими словами, можно определить, что чем меньше доза излучения, включенного в каждую клетку, тем меньше количество меланина и, соответственно, можно определить, что титр ингибирования меланина под действием добавляемого ингредиента больше. Результаты показаны на фиг. 1.
[0013]
Эксперимент 2: Эксперимент по исследованию пролиферации кератиноцитов
4
Согласно описанному ниже способу оценивали стимулирующее действие на пролиферацию клеток. Используя полную среду для культивирования кератиноцитов (Kurabo Industries, Ltd.) в 24-луночном планшете, в каждую лунку высевали нормальные кератиноциты человека (Kurabo Industries, Ltd.) в концентрации 1,0×10 клеток/лунку/1 мл. Культивирование осуществляли в атмосфере с 5% диоксида углерода при 37°C в течение 24 часов. Затем делали замену так, чтобы 1 мл среды, содержащей D-пантотениловый спирт в концентрации 0 мкМ, 15 мкМ или 150 мкМ, был в каждой из трех лунок для каждой концентрации. И затем осуществляли культивирование еще в течение 2 суток в таких же условиях, как и указанные выше условия культивирования. После завершения культивирования в каждую лунку добавляли 20 мкл реагента WST-8 (Dojindo Laboratories) и давали возможность для осуществления цветной реакции при 37°C в течение 3 часов. После завершения реакции измеряли оптическую плотность при 450 нм и 650 нм, используя считывающее устройство для микропланшетов, Benchmark Plus (Bio-Rad Laboratories), и вычисляли разницу между измерением оптической плотности при 450 нм и измерением оптической плотности при 650 нм, чтобы получить измерение пролиферации клеток.
Относительно измерения пролиферации клеток для лунок, культивируемых со средой, содержащей 0 мкМ D-пантотенилового спирта (контроль) измерения пролиферации клеток для каждой из лунок, культивируемых со средой, содержащей D-пантотениловый спирт, получали в процентах в виде степени пролиферации клеток (%). Другими словами, можно определить, что более высокое значение оптической плотности означает более высокую степень пролиферации клеток и, соответственно можно определить, что титр стимуляции пролиферации клеток добавляемых ингредиентов больше. Результаты показаны на фиг. 2.
[0014]
На основании вышеуказанного эксперимента 1 было выяснено, что D-пантотениловый спирт оказывает ингибирующее меланогенез действие и является веществом, обладающим отбеливающим кожу эффектом.
На основании вышеуказанного эксперимента 2 было выяснено, что D-пантотениловый спирт также оказывает действие на пролиферацию кератиноцитов, и считается, что пролиферация кератиноцитов стимулирует обновление кератиноцитов и стимулирует удаление меланина.
На основании вышеуказанных экспериментов выяснено, что D-пантотениловый спирт не только ингибирует меланогенез, но также стимулирует удаление меланина и посредством отбеливающего кожу действия за счет таких двух механизмов действия D-пантотениловый спирт достигает высокого отбеливающего кожу эффекта. Кроме того, можно ожидать, что наличие таких двух механизмов действия, особенно наличие действия, стимулирующего обновление кератиноцитов, обеспечит возможность получения более быстрого отбеливающего кожу эффекта (более быстрого скорости отбеливания кожи) по сравнению с обычными отбеливающими кожу средствами. Кроме того, можно ожидать, что наличие таких механизмов действия, отличных от механизмов действия обычных отбеливающих кожу средств при комбинированном применении с другими отбеливающими кожу средствами, может обеспечить долговременность отбеливающего кожу эффекта и более высокий отбеливающий кожу эффект.
[0015]
Таким образом, так как D-пантотениловый спирт дает высокий отбеливающий кожу эффект, то предпочтительно его готовят в составе косметического средства для отбеливания кожи. Его также предпочтительно готовят в качестве эффективного ингредиента в составе косметических средств для отбеливания кожи. Когда D-пантотениловый спирт готовят в составе косметических средств для отбеливания кожи, количество в препарате обычно составляет 0,0001% масс. или больше, предпочтительно 0,001% масс. или больше, более предпочтительно 0,01% масс. или больше, еще более предпочтительно 0,1% масс. или больше. При этом верхний предел обычно составляет 20% масс. или меньше, предпочтительно 10% масс. или меньше, более предпочтительно 5% масс. или меньше.
[0016]
Примеры аспектов применения D-пантотенилового спирта на коже включают, например, способ применения в сочетании с растительным экстрактом, обладающим ингибирующим меланогенез действием. Отбеливающий кожу эффект D-пантотенилового спирта может быть значимо усилен в сочетании с растительным экстрактом, обладающим ингибирующим меланогенез действием. Предпочтительные примеры растительных экстрактов могут включать экстракт Uncaria gambir, экстракт Isodon japonicas, экстракт листьев Echinacea angustifolia, экстракт корней Lithospermum erythrorhizon, экстракт цветков Carthamus tinctorius экстракт плодов Persea gratissima, экстракт плодов Abelmoschus esclentus, экстракт плодов Actinidia chinensis, экстракт листьев Alpinia speciose, экстракт Saponaria officinalis, экстракт Caprifoliaceae, экстракт зеленого чая, экстракт семян Benincasa cerifera, экстракт Allium sativum, экстракт сока плодов Citrus aurantifolia, экстракт натто, экстракт плодов Citrus aurantium dulsis, экстракт Valeriana officinalis, экстракт Cucumis sativus, экстракт Prunus armeniaca, экстракт Gardenia florida, экстракт плодов Citrus grandis, экстракт корней Arctium lappa, экстракт черного чая, экстракт Equisetum arvense, экстракт Malva sylvestris, экстракт ююбы, экстракт Solanum lycopersicum, экстракт Daucus carota sativa, экстракт Hoelen, экстракт луковиц Lilium candidum, экстракт Litchi chinensis, экстракт листьев Lactuca scariola sativa, экстракт плодов Citrus medica limonum, экстракт маточного молочка пчел и тому подобные. Среди указанных растительных экстрактов можно применять один вид или сочетание двух или более видов.
[0017]
Когда на коже применяют растительный экстракт, обладающий ингибирующим меланогенез действием, и D-пантотениловый спирт, предпочтительно их наносят одновременно или почти одновременно. В используемом в настоящем описании смысле термин «почти одновременно» относится, например, к применению в течение одних суток, более предпочтительно в течение 12 часов, более предпочтительно в течение 6 часов, особенно предпочтительно в течение 1 часа.
В частности, предпочтительные примеры могу включать способ, при котором оба компонента готовят в виде препарата для наружного применения на коже и наносят на кожу в качестве эффективных ингредиентов препарата для наружного применения на коже.
Такой способ нанесения может быть адаптирован для способа отбеливании кожи, при котором отбеливающий кожу ингредиент является другим, отличным от сочетания растительного экстракта и D-пантотенилового спирта.
Когда растительный экстракт, обладающий ингибирующим меланогенез действием, готовят в составе косметического средства для отбеливания кожи, количество в препарате обычно составляет 0,0001% масс. или больше, предпочтительно 0,001% масс. или больше, более предпочтительно 0,01% масс. или больше, еще более предпочтительно 0,1% масс. или больше. При этом верхний предел обычно составляет 20% масс. или меньше, предпочтительно 10% масс. или меньше, более предпочтительно 5% масс. или меньше.
[0018]
Способы экстракции таких растительных экстрактов особым образом не ограничены и предпочтительно включают способы экстракции с использованием растворителя. Когда осуществляют экстракцию вышеуказанные сырье можно использовать непосредственно, в то время как размолотое и растертое в порошок сырье, используемое для экстракции, позволяет экстрагировать эффективный ингредиент с более высокой эффективностью экстракции в более мягких условиях за более короткий период времени.
[0019]
Температура экстракции особым образом не ограничена и может быть установлена надлежащим образом в соответствии с размером, типом растворителя и тому подобными характеристиками сырья, которое необходимо растереть в порошок. Температуру обычно устанавливают в диапазоне от комнатной температуры то точки кипения растворителя. Время экстракции также особым образом не ограничено и может быть надлежащим образом установлено в соответствии с размером, типом растворителя, температурой экстракции и тому подобным характеристиками сырья, которое необходимо растереть в порошок. Кроме того, экстракция может быть осуществлена при перемешивании, посредством обеспечения возможности стоять без перемешивания или с помощью обработки ультразвуком.
[0020]
Например, сырье для вышеуказанных растительных экстрактов может быть погружено в растворитель и экстрагировано при комнатной температуре или при температуре от 80°C до 100°C. Жидкий экстракт, полученный способом экстракции, фильтруют, и его можно применять в качестве активного ингредиента, непосредственно или, при необходимости, после концентрирования или сушки до твердого состояния. Для такого способа экстракции можно использовать измельченное или растертое в порошок сырье. Также можно использовать неочищенное сырье или высушенное сырье или обжаренное сырье. Способы обжаривания особым образом не ограничены и могут включать способ обжаривания при температуре от 80°C до 120°C в течение от 0,5 часов до 2 часов.
[0021]
Тип растворителя, используемого для экстракции, особым образом не ограничен, и предпочтительным является вода (включая горячую воду и т.д.), спирт (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол), гликоль (например, 1,3-бутиленгликоль, пропиленгликоль), глицерин, кетон (например, ацетон, метилэтилкетон), простой эфир (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, пропиловый эфир), ацетонитрил, сложный эфир (например, этилацетат, бутилацетат), алифатический углеводород (например, гексан, гептан, жидкий парафин), ароматический углеводород (например, толуол, ксилен), галогенированный углеводород (например, хлороформ) или смешанный растворитель, состоящий из двух или более растворителей.
[0022]
В результате применения такого способа экстракции эффективный ингредиент экстрагируют из сырья и растворяют в растворителе. Растворитель, содержащий экстракт, можно применять непосредственно или можно использовать после того, как он простоял несколько дней для созревания. Кроме того, его можно использовать после подвергания обычной обработке для очистки, такой как стерилизация, промывка, фильтрование, обесцвечивание или дезодорирование. При необходимости его также можно применять после концентрирования или разбавления. Кроме того, можно использовать твердый (высушенный материал), полученный после испарения всего растворителя, или высушенный материал можно перерастворять в любом растворителе и использовать.
[0023]
Примеры другого аспекта применения D-пантотенилового спирта на коже включают способ нанесения в комбинации с отбеливающим кожу соединением. Примеры отбеливающих кожу соединений предпочтительно включают 4-алкилрезорцин, соединение, представленное следующей общей формулой (1), соединение, представленное следующей общей формулой (2), соединение, представленное следующей общей формулой (3), фосфатный эфир урсоловой кислоты, их соли и тому подобное. Следует отметить, что, если не указано иное, в случае соединений, имеющих оптические изомеры, подразумевается, что любая форма: L-форма, D-форма и рацемат (DL-форма) включена в настоящее изобретение.
Соль в используемом в настоящем описании смысле относится к соли, которую можно использовать без особого ограничения, при условии, что она представляет собой соль, которую используют для наружных препаратов для кожи. Например, предпочтительными примерами являются натриевая соли, соли щелочных металлов, таких как калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли аммония, соли органических аминов, таких как триэтиламин и триэтаноламин, соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин, и тому подобные. Среди указанных солей особенно предпочтительными являются соли щелочных металлов, а среди них натриевые соли.
[0024]
3
10
3
6
В отношении 4-алкилрезорцинов см. WO2007/148472. Для алкильных групп в 4-алкилрезорцинах предпочтительными являются C-C-алкильные группы, а среди них C-C-алкильные группы. В частности, примеры могут включать н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, изобутильные группы, втор-бутильные группы, трет-бутильные группы, амильные группы, н-гексильные группы, циклогексильные группы, октильные группы, изооктильные группы и тому подобное. В способе согласно настоящему изобретению, в частности, предпочтительно используют 4-н-бутилрезорцин.
[0025]
[0026]
[0027]
[0028]
1
2
3
1
4
1
4
В общей формуле (1) A, A, и A независимо означают фенил, который необязательно содержит заместитель. Заместитель выбран из гидроксила, C-C-алкила и C-C-алкилоксигруппы. X означает атом азота или атом кислорода.
[0029]
1
В общей формуле (1) -X-R представлен следующей общей формулой (4):
[0030]
[0031]
1
2
3
1
2
8
1
4
1
4
В общей формуле (4) X означает атом азота. R и R связаны друг с другом, образуя вместе с X C-C-гетероциклическое кольцо или углеводородный цикл, который необязательно имеет заместитель. В данном случае количество атомов углерода определяют по фактическому количеству атомов углерода. Когда гетероциклическое кольцо или углеводородный цикл имеет заместитель, заместитель предпочтительно выбран из C-C-алкила, C-C-алкилоксигруппы, гидроксила, аминогруппы и оксогруппы. В данном случае гетероциклическое кольцо включает любое ароматическое гетероциклическое кольцо, неароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо предпочтительно является насыщенным гетероциклическим кольцом. Кроме того, количество атомов углерода в гетероциклическом кольце предпочтительно составляет от 3 до 5, более предпочтительно от 4 до 5.
Углеводородный цикл также включает любой ароматический углеводородный цикл, неароматический ненасыщенный углеводородный цикл и циклоалкил.
[0032]
1
Более подробную информацию о соединении общей формулы (1), где -X-R представлен общей формулой (4), см. в WO2010/074052. Предпочтительные примеры включают следующие соединения 1-12.
[0033]
[0034]
1
Альтернативно в общей формуле (1) -X-R представлен следующей общей формулой (5):
[0035]
[0036]
2
В общей формуле (5) X означает атом азота или атом кислорода.
n означает целое число от 1 до 5.
n предпочтительно означает целое число от 1 до 3.
Y означает гидроксильную группу или аминогруппу.
2
Когда Y означает аминогруппу, X предпочтительно означает атом кислорода.
[0037]
4
2
4
2
В общей формуле (5) R существует в том случае, когда X означает атом азота, и представляет собой атом водорода. R не существует, когда X означает атом кислорода.
[0038]
1
Более подробную информацию о соединении общей формулы (1), где -X-R представлен общей формулой (5), см. в WO2010/074052.
Предпочтительные примеры включают следующие соединения 13-22.
[0039]
[0040]
1
Альтернативно в общей формуле (1) -X-R представлен следующей общей формулой (6):
[0041]
[0042]
3
В общей формуле (6) X означает атом кислорода или атом азота.
[0043]
3
В общей формуле (6) p означает число, соответствующее X.
[0044]
1
Более подробную информацию о соединении общей формулы (1), где -X-R представлен общей формулой (6), см. в WO2010/074052.
Предпочтительные примеры включают следующие соединения 23-29.
[0045]
[0046]
1
1
4
1
4
1
4
В общей формуле (2) R' означает ароматическую группу, которая незамещена или содержит заместитель; заместителем является C-C-прямая или разветвленная алкильная группа, прямая или разветвленная C-C-алкоксигруппа, атом галогена или галогенированная C-C-алкильная группа; и ароматической группой является фенильная группа, нафтильная группа или бифенильная группа.
2
1
4
1
3
R' означает атом водорода, прямую или разветвленную C-C-алкильную группу или прямую или разветвленную C-C-алкилацильную группу.
3
1
4
R' означает атом водорода или прямую или разветвленную C-C-алкильную группу.
[0047]
Более подробную информацию о соединении, представленном общей формулой (2), см. в WO2011/074643.
Предпочтительные примеры включают следующие соединения 30-44.
[0048]
[0049]
1
3
1
2
3
2
4
1
4
1
8
2
5
12
1
4
1
4
В общей формуле (3) R" означает -SH, -SOH, -S-S-X, -S-X, -SO-X или -SO-X, где X-X независимо означают атом водорода или алифатическую C-C-углеводородную группу. R" означает C-C-ароматическую группу, которая может быть незамещенной или необязательно содержит заместитель, и ароматической группой предпочтительно является фенильная группа. n означает целое число 1 или 2. Заместителем предпочтительно является C-C-алкильная группа, C-C-алкоксигруппа или фенильная группа.
Более подробную информацию о соединении, представленном общей формулой (3), см. см. в WO2010/058730.
Предпочтительные примеры включают следующие соединения 45-52.
[0050]
[0051]
Фосфатный эфир урсоловой кислоты представлен следующей общей формулой. Более подробную информацию см. в WO2006/132033.
[0052]
Когда 4-алкилрезорцин, соединение, представленное общей формулой (1), (2) или (3), или его соль готовят в виде препарата для наружного применения на коже в целях получения отбеливающего кожу эффекта, наряду с 4-алкилрезорцином, соединением, представленным общей формулой (1), (2) или (3), может содержаться фосфатный эфир урсоловой кислоты, и их соли, при этом может содержаться один вид отдельно или могут содержаться два или более видов.
Содержание 4-алкилрезорцина или соединения, представленного общей формулой (1), (2) или (3), или его соли в препарате для наружного применения на коже предпочтительно составляет от 0,001 до 10% масс., более предпочтительно от 0,01 до 5% масс., еще более предпочтительно от 0,1 до 3% масс., относительно общего количества препарата для наружного применения на коже.
[0054]
Способ, посредством которого 4-алкилрезорцин, соединение, представленное общей формулой (1), (2) или (3), фосфатный эфир урсоловой кислоты или их соль наносят в сочетании с D-пантотениловым спиртом на кожу в целях получения отбеливающего кожу эффекта, осуществляют, следуя вышеуказанному случаю, когда растительный экстракт, обладающий ингибирующим меланогенез действием, и D-пантотениловый спирт наносят на кожу.
[0055]
Эксперимент 3: Подтверждение синергического эффекта, основанного на комбинации либо растительного экстракта, оказывающего ингибирующий меланогенез действие, либо существующего отбеливающего кожу соединения и D-пантотенилового спирта
Чтобы подтвердить синергический эффект, основанный на комбинации D-пантотенилового спирта и вышеуказанного растительного экстракта, обладающего ингибирующим меланогенез действием, и чтобы подтвердить синергический эффект, основанный на сочетании D-пантотенилового спирта и отбеливающего кожу соединения, проводили эксперимент таким же образом, как описанный выше эксперимент 1: «Эксперимент по ингибированию меланогенеза» и эксперимент: «Эксперимент по исследованию пролиферации кератиноцитов». В то время как 0 мМ или 0 мкМ D-пантотениловый спирт использовали в качестве контроля сходным образом, 1 мМ D-пантотениловый спирт, используемый в эксперименте 1, заменяли каждым из следующих образцов (1)-(3) для экспериментирования.
Образец (1): 1 мМ D-пантотениловый спирт.
Образец (2): 1% вида, выбранного из растительных экстрактов, перечисленных в таблице 1 (экстракты 1-50) или 0,1 мкг/мл вида, выбранного из существующих отбеливающих кожу соединений.
Образец (3): сочетание образца (1) и каждого из образцов (2).
Кроме того, 15 мкМ и 150 мкМ D-пантотенилового спирта, используемого в эксперименте 2, заменяли вышеуказанными образцами (1)-(3), соответственно, для экспериментирования. Результаты показаны в таблице 2. Обратите внимание, что количество меланина (%) и степень пролиферации клеток (%) в таблице 2 приведены в виде отношении к контролю, как описано в эксперименте 1 и эксперименте 2.
Как указано, существующими используемыми отбеливающими кожу соединениями являются «4-н-бутилрезорцин», «фосфатный эфир урсоловой кислоты», вышеуказанные соединения 1, 31 и 45.
В данном эксперименте в качестве соединения 1 синтезировали 1-(трифенилметил)имидазол способом, описанным в WO2010/074052, и использовали полученное соединение. В качестве соединения 31 синтезировали N-бензоил-L-серин способом, описанным в WO2011/074643, и использовали полученное соединение. В качестве соединения 45 получали N-(толуил)метионин способом, описанным в WO2010/058730, и использовали полученное соединение. Упоминаемая ниже «скорость отбеливания кожи» имеет значение, описанное выше.
[0056]
Таблица 1
№
Растительные экстракты
1
Экстракт Uncaria gambir
2
Экстракт Isodon japonicus
3
Экстракт листьев Echinacea angustifolia
4
Экстракт корней Lithospermum erythrorhizon
5
Экстракт цветков Carthamus tinctorius
6
Экстракт плодов Persea gratissima
7
Экстракт плодов Abelmoschus esclentus
8
Экстракт плодов Actinidia chinensis
9
Экстракт листьев Alpinia speciosa
10
Экстракт Saponaria officinalis
11
Экстракт Caprifoliaceae
12
Экстракт зеленого чая
13
Экстракт семян Benincasa cerifera
14
Экстракт Allium sativum
15
Экстракт сока плодов Citrus aurantifolia
16
Экстракт натто
17
Экстракт плодов Citrus aurantium dulsis
18
Экстракт Valeriana officinalis
19
Экстракт Cucumis sativus
20
Экстракт Prunus armeniaca
21
Экстракт Gardenia florida
22
Экстракт плодов Citrus grandis
23
Экстракт корней Arctium lappa
24
Экстракт черного чая
25
Экстракт Equisetum arvense
26
Экстракт Malva sylvestris
27
Экстракт ююбы
28
Экстракт Solanum lycopersicum
29
Экстракт Daucus carota sativa
30
Экстракт Hoelen
31
Экстракт луковиц Lilium candidum
32
Экстракт Litchi chinensis
33
Экстракт листьев Lactuca scariola sativa
34
Экстракт плодов Citrus medica limonum
35
Экстракт маточного молочка пчел
36
Экстракт Pleurotus cornucopiae
37
Экстракт водорослей
38
Экстракт перикарпия Zanthoxylum bungeanum
39
Экстракт Coprinus comatus
40
Экстракт коры Salix alba
41
Экстракт полевого хвоща
42
Экстракт листьев Ampelopsis grossedentata
43
Экстракт листьев Acer palmatum
44
Экстракт стеблей Opuntia streptacantha
45
Экстракт Bidens pilosa
46
Водный экстракт плодов Prunus mume
47
Экстракт коры Mallotus philippinensis
48
Экстракт древесины Salacia reticulata
49
Экстракт Euphrasia officinalis
50
Экстракт зародышей Nelumbo nucifera
[0057]
Таблица 2
Количество меланина (%)
Степень пролиферации клеток (%)
Образец (1)
Образец (2)
Образец (3)
Образец (1)
Образец (2)
Образец (3)
Растительный экстракт 1
69,8
96,2
61,2
123,3
103,2
136,3
Растительный экстракт 2
69,8
95,8
62,1
123,3
96,5
130,6
Растительный экстракт 3
69,8
96,8
60,2
123,3
106,3
126,2
Растительный экстракт 4
69,8
98,6
60,8
123,3
102,3
128,6
Растительный экстракт 5
69,8
97,2
61,1
123,3
101,2
130,1
Растительный экстракт 6
69,8
99,4
65,3
123,3
118,9
129,3
Растительный экстракт 7
69,8
98,3
64,3
123,3
109,5
128,1
Растительный экстракт 8
69,8
97,9
63,8
123,3
103,5
130,3
Растительный экстракт 9
69,8
98,6
63,5
123,3
91,2
143,8
Растительный экстракт 10
69,8
99,4
65,4
123,3
114,5
128,4
Растительный экстракт 11
69,8
98,6
64,4
123,3
105,7
130,6
Растительный экстракт 12
69,8
98,3
64,6
123,3
122,1
166,2
Растительный экстракт 13
69,8
99,5
65,3
123,3
117,0
137,9
Растительный экстракт 14
69,8
97,7
63,4
123,3
106,0
128,4
Растительный экстракт 15
69,8
98,4
64,3
123,3
98,4
136,3
Растительный экстракт 16
69,8
98,9
65,1
123,3
106,0
142,0
Растительный экстракт 17
69,8
97,8
64,1
123,3
109,5
128,4
Растительный экстракт 18
69,8
97,7
64,0
123,3
93,5
130,3
Растительный экстракт 19
69,8
99,3
65,5
123,3
112,2
129,6
Растительный экстракт 20
69,8
98,2
64,1
123,3
115,9
130,0
Растительный экстракт 21
69,8
98,6
64,7
123,3
111,3
133,0
Растительный экстракт 22
69,8
99,4
65,4
123,3
112,2
131,9
Растительный экстракт 23
69,8
98,3
64,0
123,3
93,1
128,9
Растительный экстракт 24
69,8
97,8
63,7
123,3
94,7
130,9
Растительный экстракт 25
69,8
98,5
64,6
123,3
114,1
132,1
Растительный экстракт 26
69,8
99,1
65,0
123,3
117,3
131,4
Растительный экстракт 27
69,8
99,0
64,8
123,3
114,8
136,5
Растительный экстракт 28
69,8
98,7
64,6
123,3
115,0
128,6
Растительный экстракт 29
69,8
98,3
64,3
123,3
112,2
129,6
Растительный экстракт 30
69,8
99,2
65,0
123,3
119,2
134,9
Растительный экстракт 31
69,8
97,6
63,6
123,3
106,5
137,2
Растительный экстракт 32
69,8
98,6
64,5
123,3
120,8
143,9
Растительный экстракт 33
69,8
98,8
64,6
123,3
104,8
132,8
Растительный экстракт 34
69,8
99,8
65,8
123,3
116,4
136,0
Растительный экстракт 35
69,8
98,6
64,9
123,3
117,8
137,2
Растительный экстракт 36
69,8
99,8
69,7
123,3
101,5
129,8
Растительный экстракт 37
69,8
97,6
69,7
123,3
102,4
129,9
Растительный экстракт 38
69,8
99,1
69,4
123,3
102,8
130,1
Растительный экстракт 39
69,8
99,5
69,6
123,3
102,3
129,8
Растительный экстракт 40
69,8
98,7
69,7
123,3
100,2
130,3
Растительный экстракт 41
69,8
98,8
65,0
123,3
101,3
123,2
Растительный экстракт 42
69,8
98,3
64,3
123,3
102,3
123,1
Растительный экстракт 43
69,8
98,6
64,8
123,3
105,3
123,3
Растительный экстракт 44
69,8
98,9
64,1
123,3
100,8
122,9
Растительный экстракт 45
69,8
98,8
64,5
123,3
99,9
123,5
Растительный экстракт 46
69,8
99,8
69,9
123,3
99,8
123,3
Растительный экстракт 47
69,8
98,6
69,8
123,3
100,9
123,4
Растительный экстракт 48
69,8
99,1
69,8
123,3
101,6
123,3
Растительный экстракт 49
69,8
98,6
69,7
123,3
102,7
123,0
Растительный экстракт 50
69,8
99,3
69,8
123,3
100,6
123,1
4-н-бутилрезорцин
69,8
93,2
59,4
123,3
120,3
140,7
Фосфатный эфир урсоловой кислоты
69,8
98,4
61,0
123,3
118,6
139,8
Соединение 1
69,8
93,1
59,1
123,3
112,1
139,7
Соединение 31
69,8
94,6
60,1
123,3
118,7
139,8
Соединение 45
69,8
93,4
59,8
123,3
113,2
140,2
[0058]
На основании описанных выше результатов выяснено, что синергический эффект ингибирующего меланогенез действия и действия на пролиферацию кератиноцитов получен при применении растительных экстрактов 1-35, соединений 1, 31 или 45, 4-н-бутилрезорцина или фосфатного эфира урсоловой кислоты в сочетании с D-пантотениловым спиртом. Также было выяснено, что синергический эффект действия на пролиферацию кератиноцитов получен при применении D-пантотенилового спирта и растительных экстрактов 36-40 в сочетании, и что синергический эффект ингибирования меланогенеза получен при применении D-пантотенилового спирта и растительных экстрактов 41-45 в комбинации.
Главное, что когда синергический эффект достигается в случае ингибирующего меланогенез действия и действия на пролиферацию кератиноцитов, считается, что стимулирующая обновление функция D-пантотенилового спирта, т.е. функция, стимулирующая удаление меланина, может быть дополнительно усилена, и можно ожидать, что дополнительно увеличится скорость отбеливания кожи в случае пигментированной кожи.
[0059]
При приготовлении косметических средств для отбеливания кожи с D-пантотениловым спиртом, в составе таких средств косметические средства могут содержать ингредиент, используемый в обычных косметических средствах. Кроме того, их дозированные формы никоим образом не ограничены. Ниже будут описаны ингредиенты, которые могут входить в состав косметических средство для отбеливания кожи при применении в косметических средствах для отбеливания кожи.
[0060]
Примеры эффективных ингредиентов включают другие отбеливающие кожу ингредиенты, отличные от D-пантотенилового спирта, ингредиенты против морщин, другие противовоспалительные ингредиенты, отличные от пантотенилового спирта, и экстракты, полученные из растений и животных, и тому подобное. Когда в качестве эффективного ингредиента используют D-пантотениловый спирт, в составе могут присутствовать два или более эффективных ингредиентов.
Отбеливающие кожу ингредиенты особым образом не ограничены, при условии, что они обычно применяются для косметических средств. Примеры включают 4-н-бутилрезорцин, глюкозид аскорбиновой кислоты, 3-O-этиласкорбиновую кислоту, транексамовую кислоту, арбутин, 1-трифенилметилпиперидин, 1-трифенилметилпирролидин, 2-(трифенилметилокси)этанол, 2-(трифенилметиламино)этанол, 2-(трифенилметилокси)этиламин, трифенилметиламин, трифенилметанол, трифенилметан и аминодифенилметан, N-(п-толуил)цистеиновую кислоту, N-(п-метоксибензоил)цистеиновую кислоту и тому подобное. Другие отбеливающее кожу ингредиенты включают N-бензоилсерин, N-(п-метилбензоил)серин, N-(п-этилбензоил)серин, N-(п-метоксибензоил)серин, N-(п-фторoбензоил)серин, N-(п-трифторметилбензоил)серин, N-(2-нафтоил)серин, N-(4-фенилбензоил)серин, метиловый эфир N-(п-метилбензоил)серина, этиловый эфир N-(п-метилбензоил)серина, метиловый эфир N-(2-нафтоил)серина, N-бензоил-O-метилсерин, N-(п-метилбензоил)-O-метилсерин, N-(п-метилбензоил)-O-ацетилсерин, N-(2-нафтоил)-O-метилсерин и тому подобное.
Такие отбеливающие кожу ингредиенты могут быть уже коммерчески доступными или также могут быть получены путем синтеза.
Содержание отбеливающих кожу ингредиентов в косметических средствах для отбеливания кожи обычно составляет от 0,01 до 30% масс., предпочтительно от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 5% масс.
[0061]
Ингредиенты против морщин особым образом не ограничены, при условии, что их обычно применяют в косметических средствах. Примеры включают витамин A или его производное, ретинол, ретиналь, ретиноевую кислоту, третиноин, изотретиноин, ретиноат токоферола, пальмитат ретинола, ацетат ретинола, сложный эфир бензилурсолат, фосфатный эфир урсоловой кислоты, сложный эфир бензилбетулинат и фосфатный эфир бензиловой кислоты. Содержание ингредиентов против морщин в косметических средствах обычно составляет от 0,01 до 30% масс., предпочтительно от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 5% масс.
[0062]
Экстракты, полученные из растений и животных особым образом не ограничены, при условии, что их обычно используют в фармацевтических средствах, косметических средствах, продуктах питания и тому подобном. Примеры предпочтительных экстрактов включают экстракт Akebia quinata, экстракт ветвей Thujopsis dolabrata, экстракт Asparagus officinalis, экстракт плодов Persea gratissima, экстракт листьев Hydrangea serrata, экстракт семян Prunus amygdalus dulcis, экстракт Arnica, экстракт Aloe, экстракт Aronia, экстракт Prunus armeniaca, экстракт Ginkgo biloba, экстракт Indian kino, экстракт плодов Foeniculum vulgare, экстракт Aralia cordata, экстракт плодов Rosa multiflora, экстракт Acanthopanax senticosus, экстракт Isodonis japonicas, экстракт корней Scutellaria, экстракт Phellodendron amurense, экстракт Coptis, экстракт Panax ginseng, экстракт Hypericum erectum, экстракт Lamium album, экстракт плодов Citrus aurantium dulsis, экстракт Pyracantha fortuneana, экстракт корней Pueraria lobata, экстракт Chamomilla, экстракт Daucus carota sativa, экстракт Artemisia capillaries, экстракт Hemerocallis fulva, экстракт плодов Actinidia chinensis, экстракт Cucumis sativus, экстракт Psidium guajava, экстракт корней Sophora, экстракт Gardenia florida, экстракт листьев Sasa veitchii, экстракт Sophora flavescens, экстракт Juglans, экстракт плодов Citrus grandis, экстракт черного риса, экстракт Chlorella vulgaris, экстракт Morus alba, экстракт стеблей Mucuna birdwoodiana, экстракт листьев Alpinia speciosa, экстракт Gentiana lutea, экстракт Geranium thunbergii, экстракт черного чая, экстракт корней Arctium lappa, экстракт Oryza sativa, экстракт рисовых ферментов, экстракт ферментов из рисовых отрубей, масло из зародышей Oryza sativa, экстракт Vaccinium vitis-idaea, экстракт Salvia sclarea, экстракт Saponaria officinalis, экстракт Sasa, экстракт плодов Crataegus cuneata, экстракт плодов Coriandrum sativum, экстракт Zanthoxylum piperitum, экстракт Lentinus edodes, экстракт корней Rehmannia, экстракт корней Lithospermum erythrorhizon, экстракт Perilla, экстракт Tilia japonica, экстракт цветков Spiraea ulmaria, экстракт Paeonia albiflora, экстракт корней Zingiber officinale, экстракт корней Acorus calamus, экстракт Betula alba, экстракт Equisetum arvense, экстракт Stevia rebaudiana, экстракт продукта ферментации Stevia, экстракт Hedera helix, экстракт Crataegus oxyacantha, экстракт Sambucus nigra, экстракт Achillea milefolium, экстракт Mentha piperita, экстракт Salvia officinalis, экстракт Malva sylvestris, экстракт Cnidium officinale, экстракт Swertia japonica, экстракт корней Morus alba, экстракт Rheum, экстракт соевого глицина, экстракт ююбы, экстракт Thymus vulgaris, экстракт Taraxacum, экстракт чая, экстракт цветков Eugenia caryophyllus, экстракт Rutaceae, экстракт сладкого чая, экстракт Capsicum annuum, экстракт Angelica acutiloba, экстракт Calendula officinalis, экстракт Prunus persica, экстракт Citrus aurantium, экстракт Houttuynia cordata, экстракт Solanum lycopersicum, экстракт натто, экстракт Daucus carota sativa, экстракт Allium sativum, экстракт плодов Rosa canina, экстракт цветков Hibiscus sabdariffa, экстракт Ophiopogon japonicas, экстракт Nelumbo nucifera, экстракт Carum petroselinum, экстракт березы, экстракт Hamamelis virginiana, экстракт Isodon japonicas, экстракт Cupressaceae, экстракт Eriobotrya japonica, экстракт Tussilago farfara, экстракт белокопытника, экстракт Hoelen, экстракт корней Ruscus aculeatus, экстракт плодов Vitis vinifera, экстракт семян Vitis vinifera, экстракт Luffa cylindrical, экстракт цветков Carthamus tinctorius, экстракт Mentha piperita, экстракт цветков Tilia platyphyllos, экстракт корней Paeonia suffruticosa, экстракт Humulus lupulus, экстракт почек Pinus sylvestris, экстракт листьев Origanum majorana, экстракт Aesculus hippocastanum, экстракт Lysichiton, экстракт коры Sapindus mukorossi, экстракт Melissa officinalis, экстракт Spermatochnaceae, экстракт Prunus persica, экстракт цветков Centaurea cyanus, экстракт Eucalyptus globules, экстракт Saxifraga sarmentosa, экстракт плодов Citrus junos, экстракт луковиц Lilium candidum, экстракт семян коикса, экстракт Artemisia, экстракт Lavandula angustifolia, экстракт зеленого чая, экстракт плодов Pyrus malus, экстракт чая ройбуш, экстракт Litchi chinensis, экстракт листьев Lactuca scariola sativa, экстракт плодов Citrus medica limonum, экстракт Forsythia, экстракт Astragalus sinicus, экстракт розы, экстракт Rosmarinus officinalis, экстракт цветков Anthemis nobilis, экстракт маточного молочка пчел и экстракт корней Sanguisorba officinalis.
Содержание экстрактов, полученных из растений и животных, в косметических средства обычно составляет от 0,01 до 30% масс., предпочтительно от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 5% масс.
[0063]
Примеры противовоспалительных ингредиентов включают кураринон, глабридин, глицирризиновую кислоту и глицирретиновую кислоту и тому подобное, и предпочтительно, глицирризиновую кислоту и ее соль, алкиловый эфир глицирретиновой кислоты и его соль, а также глицирретиновую кислоту и ее соль.
Содержание противовоспалительных ингредиентов в косметических средствах обычно составляет от 0,01 до 30% масс., предпочтительно от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 5% масс.
[0064] Примеры масляных ингредиентов включают полярные масла, летучие углеводородные масла и тому подобные.
Примеры полярных масел в виде масел на основе синтетических сложных эфиров включают изопропилмиристат, цетилоктаноат, октилдодецилмиристат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, гексиллаурат, миристилмиристат, децилолеат, гексилдецилдиметилоктаноат, цетиллактат, миристиллактат, ланолинацетат, изоцетилстеарат, изоцетилизостеарат, холестерил-12-гидроксистеарат, ди-2-этилгексилат этиленгликоля, сложный эфир дипентаэритрита и жирной кислоты, моноизостеарат N-алкилгликоля, дикапрат неопентилгликоля, диизостеарилмалат, ди-2-гептилундеканоат глицерина, три-2-этилгексилат триметилолпропана, триизостеарат триметилолпропана, тетра-2-этилгексилат пентанэритрита, три-2-этилгексилат глицерина и триизостеарат триметилолпропана.
[0065]
Дополнительные примеры включают цетил-2-этилгексаноат, 2-этилгексилпальмитат, тримиристат глицерина, три-2-гептилундеканоат глицерида, метиловый эфир жирных кислот касторового масла, олеат масла, цетостеариловый спирт, глицерид ацетона, 2-гептилундецилпальмитат, диизобутиладипат, сложный эфир 2-октилдодецил-N-лауроил-L-глутамата, ди-2-гептилундециладипат, этиллаурат, ди-2-этилгексилсебацинат, 2-гексилдецилмиристат, 2-гексилдецилпальмитат, 2-гексилдециладипат, диизопропилсебацинат, 2-этилгексилсукцинат, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, триэтилцитрат, октилметоксициннамат и тому подобное.
[0066]
Примеры природных масел включают масло авокадо, масло камелии, жир черепахи, масло австралийского ореха, кукурузное масло, норковый жир, оливковое масло, рапсовое масло, жир яичного желтка, кунжутное масло, персиковое масло, масло из зародышей пшеницы, масло камелии масличной (sasanqua), касторовое масло, льняное масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, перилловое масло, соевое масло, арахисовое масло, масло из семян чая, масло торрейи орехоносной, масло из рисовых отрубей, китайское тунговое масло, японское тунговое масло, масло жожоба, масло из зародышей, триглицерол, триоктаноат глицерина, триизопальмитат глицерина и тому подобное.
[0067]
Примеры летучих углеводородных масел включают изододекан, изогексадекан и тому подобное.
[0068]
Примеры поверхностно-активных веществ включают анионогенные поверхностно-активные вещества, такие как жирнокислое мыло (лаурат натрия, пальмитат натрия и т.д.), лаурисульфат калия и алкилсульфатный эфир триэтаноламина, и катионогенные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид стеарилтриметиламмония,хлорид бензалкония и оксид лауриламина;
Амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как поверхностно-активные вещества на основе бетаина (алкилбетаин, амидобетаин, сульфобетаин и т.д.), амфотерные поверхностно-активные вещества на основе имидазолина (2-кокоил-2-имидазолинийгидроксид-1-карбоксиэтилоксидинатриевая соль и т.д.) и ацилметилтаурин; и
Неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (сорбитанмоностеарат, сорбитансесквиолеат и т.д.), глицерина и жирных кислот (глицеринмоностеарат и т.д.), сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот (моностеарат пропиленгликоля и т.д.), производные гидрогенизированного касторового масла, простые алкиловые эфиры глицерина, сложные эфиры ПОЭ-сорбитана и жирных кислот (ПОЭ-сорбитанмонооеат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат и т.д.), сложные эфиры ПОЭ-сорбитола и жирных кислот (ПОЭ-сорбитмонолаурат и т.д.), сложные эфиры ПОЭ-глицерина и жирных кислот (ПОЭ-глицеринмоноизомтеарат и т.д.), сложные эфиры ПОЭ-жирных кислот (моноолеат полиэтиленгликоля, ПОЭ-дистеарат и т.д.), простые ПОЭ-алкиловые эфиры (ПОЭ-2-октилдодециловый эфир и т.д.), простые ПОЭ-алкилфениловые эфиры (ПОЭ-нонилфениловый эфир и т.д.), простые эфиры типа плюроников, простые ПОЭ/ПОП-алкиловые эфиры (ПОЭ/ПОП-2-децилтетрадециловый эфир и т.д.), простые эфиры тетроников, производные ПОЭ-касторового масла/гидрогенизированного касторового масла (ПОЭ-касторовое масло, гидрогенизированное ПОЭ-касторовое масло, и т.д.), сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и алкилглюкозиды.
[0069]
Примеры многоатомных спиртов включают полиэтиленгликоль, глицерин, 1,3-бутиленгликоль, эритрит, сорбит, ксилит, малтит, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, диглицерин, изопренгликоль, 1,2-пентандиол, 2,4-гексиленгликоль, 1,2-гександиол, 1,2-октандиол и тому подобное.
[0070]
Примеры загустителей включают гуаровую камедь, газуститель из семян айвы, каррагинан, галактан, аравийскую камедь, пектин, маннан, крахмал, ксантановую камедь, курдлан, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метил гидроксипропилцеллюлозу, ходроитинсульфат, дерматансульфат, гликоген, натрий-гепарансульфат, гиалуроновую кислоту, натрий-гиалуронат, трагакантовую камедь, кератансульфат, хондроитин, микоитинсульфат, гидроксиэтилгуаровую камедь, карбоксиметилгуровую камедь, декстран, кератосульфат, камедь бобов рожкового дерева, сукциноглюкан, хароновую кислоту, хитин, хитозан, карбоксиметилхитин, агар, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксивиниловые полимеры, модифицированные алкилом карбоксивиниловые полимеры, натрий-полиакрилат, полиэтиленгликоль и бентонит.
[0071]
Примеры порошков включают порошок, который может быть с обработанной поверхностью частиц, такой как слюда, тальк, каолин, синтетическая слюда, карбонат кальция, карбонат магния, ангидрид кремниевой кислоты (диоксид кремния), оксид алюминия и сульфат бария; неорганические пигменты, которые могут быть с обработанной поверхностью частиц, такие как оксид железа красный, оксид железа желтый, оксид железа черный, оксид кобальта, ультрамарин, железная лазурь, оксид титана и оксид цинка; перламутровые средства, которые могут с обработанной поверхностью частиц, такие как титанированная слюда, гуанин рыбьей чешуи и оксихлорид висмута; органические красители, которые могут быть лаковыми, такие как Красный №202, Красный №228, Красный №226, Желтый №4, Синий №404, Желтый №5, Красный №505, Красный №230, Красный №223, Оранжевый №201, Красный №213, Желтый №204, Желтый №203, Синий №1, Зеленый №201, Пурпурный №201 и Красный №204; и органические порошки, такие как порошок полиэтилена, метилполиметакрилат, нейлоновый порошок и полиорганосилоксановый эластомер.
[0072]
Примеры поглотителей ультрафиолетового излучения включают основанные на пара-аминобензойной кислоте поглотители ультрафиолета, основанные на антраниловой кислоте поглотители ультрафиолета, основанные на салициловой кислоте поглотители ультрафиолета, основанные на циннамовой кислоте поглотители ультрафиолета, бензофеноновые поглотители ультрафиолета, основанные на сахарах поглотители ультрафиолета и такие поглотители ультрафиолета, как 2-(2'-гидрокси-5'-т-октилфенил)бензотриазол и 4-метокси-4'-трет-бутилдибензоилметан.
[0073]
Косметические средства для отбеливания кожи, без особого ограничения способа их производства, в зависимости от ситуации можно получать с использованием известного способа в соответствии с применяемой дозированной формой косметических средств для отбеливания кожи. Дозированная форма, которая используется в качестве косметического средства для отбеливания кожи, может иметь любую из следующих фор: дозированную форму в виде лосьона, дозированную форму эмульсии, дозированную форму эссенции, дозированную форму крема и содержащую порошок дозированную форму, которые, как правило, известны.
Примеры
[0074]
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на конкретные экспериментальные примеры, но настоящее изобретение не ограничено только следующими далее аспектами.
Примеры 1-4
Получали косметические средства для отбеливания кожи 1-4, приготовленные, как показано в следующих таблицах 3-6.
Таблица 3: Пример 1 (лосьон)
(массовая доля)
(A)
D-пантотениловый спирт
1,0
глицерин
5,0
пропиленгликоль
4,0
экстракт Artemisia
0,1
экстракт листьев Origanum majorana
0,1
очищенная вода
остальное
(B)
эфир монолаурат ПОЭ(20)-сорбитана
1,5
ПОЭ(20)-лауриловый эфир
0,5
этанол
10,0
отдушка
0,1
Всего
100,0
(Способ получения). Ингредиенты (A) объединяли и растворяли при комнатной температуре. Ингредиенты (B) также растворяли при комнатной температуре, добавляли к составу (A) и солюбилизировали, получая косметическое средство для отбеливания кожи 1.
[0075]
Таблица 4: Пример 2 (эмульсия)
(массовая доля)
(A)
ПОЭ(20)-гидрогенизированное касторовое масло
1,5
моноглицерид жирных кислот кокосового масла
1,0
триглицерид олеиновой кислоты
7,5
(B)
D-пантотениловый спирт
1,0
глицерин
2,5
экстракт Artemisia
0,1
экстракт листьев Origanum majorana
0,1
очищенная вода
остальное
(C)
отдушка
0,2
Всего
100,0
(Способ получения). Ингредиенты (A) объединяли и перемешивали/нагревали до 70°C. Ингредиенты (B) объединяли и перемешивали/нагревали до 70°C, к ним добавляли состав (A) и эмульгировали, и (C) добавляли при охлаждении, получая косметическое средство для отбеливания кожи 2.
[0076]
Таблица 5: Пример 3 (крем для рук)
(массовая доля)
(A)
вазелин
18,0
цетиловый спирт
8,0
ПОЭ(20)-олеиловый эфир
1,4
моностеарат сорбитана
0,8
(B)
D-пантотениловый спирт
1,0
консервант
0,3
экстракт Artemisia экстракт
0,1
экстракт листьев Origanum majorana
0,1
очищенная вода
остальное
(C)
отдушка
0,2
Всего
100,0
(Способ получения). Косметическое средство для отбеливания кожи 3 получали таким же образом, как описано в примере 2.
[0077]
Таблица 6: Пример 4 (крем)
(массовая доля)
(A)
ПОЭ(30)-цетиловый эфир
2,0
моностеарат глицерина
10,0
жидкий парафин
10,0
вазелин
4,0
цетиловый спирт
5,0
консервант
0,2
(B)
D-пантотениловый спирт
1,0
пропиленгликоль
10,0
экстракт Artemisia
0,1
Экстракт листьев Origanum majorana
0,1
очищенная вода
остальное
Всего
100,0
(Способ получения). Ингредиенты (A) объединяли и нагревали до 80°C. Ингредиенты (B) объединяли и нагревали до 80°C. Смесь (B) добавляли к смеси (A) при перемешивании, эмульгировали при перемешивании и затем охлаждали, получая косметическое средство для отбеливания кожи 4.
[0078}
Оценка отбеливания кожи
Сравнительные косметические средства 1-3 получали таким же образом, как в случае способа, описанного в примере 1, за исключением того, что «D-пантотениловый спирт», присутствующий в примере 1, заменяли «водой», заменяли существующим отбеливающим кожу ингредиентом, «2-гидрокси-2'-гидрокси-5,5'-дипропил-1,1'-бифенилом», имеющим концентрацию в препарате 1%, и заменяли «динатрий-аденозинмонофосфатом», имеющим концентрацию в препарате 2%, в случае сравнительных косметических средств 1-3, соответственно. Косметическое средство для отбеливания кожи 1 и сравнительные косметические средства 1-3 оценивали в отношении ингибирующего пигментацию действия в соответствии со следующим способом.
[0079]
Определяли всего четыре участка 1,5 см × 1,5 см с внутренней стороны верхней части руки участника группы, который принимал добровольное участие в исследовании. Определенные участки подвергали воздействию минимальной эритемной дозы (1 МЭД) ультрафиолетового излучения один раз в день, три раза в течение трех последовательных дней. Косметическое средство для отбеливания кожи 1 и сравнительные косметические средства 1-3 наносили по 50 мкл два раза в сутки в течение 21 последовательных дня после завершения облучения ультрафиолетом в эксперименте в 1 день (после завершения первого облучения). Через двадцать четыре часа после завершения нанесения на 21 день каждый тестируемый участок измеряли в отношении степени белизны кожи (значение L*) с использованием дифференциального колориметра (CR-300, Konica Minolta Inc.) и вычисляли разницу между значением L* для участка, на который наносили сравнительное косметическое средство 1 (контроль), и значением L* для участка, на который наносили косметическое средство для отбеливания кожи 1 или сравнительное косметическое средство 2 или 3 (значение ΔL*=значение L* для участка, на который наносили косметическое средство для отбеливания кожи 1 (или сравнительное косметическое средство 2 или 3) -значение L* для участка, на который наносили сравнительное косметическое средство 1). Чем больше степень пигментации, тем меньше значение L*. Соответственно, можно определить, что чем больше значение ΔL*, тем в больше степени улучшена пигментация. Вычисленное значение ΔL* 0,4 или больше определяли как A, а меньше 0,4 определяли как B. Результаты показаны в таблице 7.
[0080]
Таблица 7
Концентрация в препарате(% масс.)
Значение L*
Значение ΔL*
Определение
Отбеливающее кожукосметическое средство 1
1%
63,92
0,40
A
Сравнительныекосметическое средство 2
1%
63,82
0,30
B
Сравнительныекосметическое средство 3
2%
63,85
0,33
B
Сравнительныекосметическое средство 1(контроль)
-
63,52
-
-
[0081]
Согласно результатам, представленным в таблице 7, косметическое средство для отбеливания кожи 1, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает сильным ингибирующим пигментацию действием, по сравнению со сравнительным косметическим средством 2 и сравнительным косметическим средством 3, и это свидетельствует о том, что косметическое средство для отбеливания кожи 1 согласно настоящему изобретению оказывает превосходный отбеливающий кожу эффект (эффект улучшения пигментации). Такой эффект является отбеливающим кожу эффектом, вызываемым ингибитором меланогенеза (D-пантотениловым спиртом), входящим в состав косметического средства для отбеливания кожи 1 согласно настоящему изобретению. Также может быть понятно, что поскольку ингибитор меланогенеза согласно настоящему изобретению также оказывает действие на пролиферацию кератиноцитов в дополнение к ингибирующему меланогенез действию, то он может достигать более высокого отбеливающего кожу эффекта, по сравнению с существующими отбеливающими кожу средствами.
[0082]
Сравнительные примеры 1-64 (косметические средства для отбеливания кожи 5-68)
Получали косметическое средство для отбеливания кожи 5, приготовленное как описано в таблице 8 ниже. Кроме того, готовили косметические средства для отбеливания кожи 5-55, дополнительно содержащие в составе (A) растительные экстракты, показанные в таблице 1в концентрации 1,0% масс. относительно общего количества косметического средства. Кроме того, растительные экстракты заменяли «4-н-бутилрезорцином», «фосфатным эфиром урсоловой кислоты», «2-гидрокси-2'-гидрокси-5,5'-дипропил-1,1'-бифенилом», «динатрий-аденозинмонофосфатом», вышеупомянутыми соединениями 1, 2, 13, 30, 31, 33, 45, 47 или 49, получая косметические средства для отбеливания кожи 56-68. Концентрации «4-н-бутилрезорцина», «фосфатного эфира урсоловой кислоты», соединений 1, 2, 13, 30, 31, 33, 45, 47 и 49 составляли 0,1% масс. относительно общего количества косметического средства, и концентрации «2-гидрокси-2'-гидрокси-5,5'-дипропил-1,1'-бифенила» и «динатрий-аденозинмонофосфата» составляли 1,0% масс. относительно общего количества косметического средства.
Как указано, в настоящем эксперименте 1-(трифенилметил)пиперидин синтезировали способом, описанным в WO2010/074052, и использовали для соединения 2, и 2-(трифенилметилокси)этанол синтезировали способом, описанным в той же публикации, и использовали для соединения 13. N-(п-метилбензоил)-L-серин синтезировали способом, описанным в WO2011/074643, и использовали для соединения 30, и N-(п-метоксибензоил)-L-серин синтезировали способом, описанным в той же публикации, и использовали для соединения 33. N-(толуил)цистеиновую кислоту синтезировали способом, описанным в WO2010/058730, и использовали для соединения 47, и N-(4-метоксибензоил)-L-цистеиновую кислоту синтезировали способом, описанным в той же публикации и использовали для соединения 49. Соединения 1, 31 и 45 были такими же, как в описанном выше эксперименте 3.
Любое косметическое средство для отбеливания кожи 5-68 получали таким же способом получения, как и косметическое средство 1, в случае которого ингредиенты (A) объединяли и растворяли при комнатной температуре, и ингредиенты (B) растворяли при комнатной температуре, добавляли к составу (A) и солюбилизировали.
[0083]
Таблица 8: Косметическое средство для отбеливания кожи 5 (лосьон)
(массовые доли)
(A)
D-пантотениловый спирт
1,0
глицерин
5,0
пропиленгликоль
4,0
очищенная вода
остальное
(B)
ПОЭ(20)-монолауриловый эфир сорбитана
1,5
ПОЭ(20)-лауриловый эфир
0,5
этанол
10,0
отдушка
0,1
Всего
100,0
[0084]
Оценка скорости отбеливания кожи
Вышеуказанные косметические средства для отбеливания кожи 5-68 оценивали в отношении скорости отбеливания кожи согласно следующему способу. Сравнительное косметическое средство 4 готовили таким же способом, как и косметическое средство 5, за исключением того, что D-пантотениловый спирт, входящий в состав косметического средства 5, заменяли водой.
Определяли всего восемь участков 1,0 см × 1,0 см с внутренней стороны верхней части правой и левой руки участника группы, который принимал добровольное участие в исследовании. Определенные участки подвергали воздействию минимальной эритемной дозы (1 МЭД) ультрафиолетового излучения один раз в день, три раза в течение трех последовательных дней. Косметические средства для отбеливания кожи 5-68 и сравнительные косметическое средство 4 наносили по 50 мкл два раза в сутки в течение 21 последовательных дня после завершения облучения ультрафиолетом в 1 день эксперимента (после завершения первого облучения). Через двадцать четыре часа после завершения второго нанесения каждый день каждый тестируемый участок измеряли в отношении степени белизны кожи (значение L*) с использованием дифференциального колориметра (CR-300, Konica Minolta Inc.) и вычисляли разницу между значением L* для участка, на который наносили сравнительное косметическое средство 4, и значением L* для участка, на который наносили косметические средство для отбеливания кожи 5-68 (значение ΔL*=значение L* для участка, на который наносили косметическое средство для отбеливания кожи к (или косметические средства для отбеливания кожи 6-68) -значение L* для участка, на который наносили сравнительное косметическое средство 4). Чем больше степень пигментации, тем меньше значение L*. Соответственно, можно определить, что чем больше значение ΔL*, тем в больше степени улучшена пигментация. Количество дней, требуемых для того, чтобы вычисленное значение ΔL* достигло 0,4, измеренное/вычисленное значение ΔL* через 24 часа после завершения нанесения на 21 день показаны в таблицах 9-19.
[0085]
Кроме того, получали каждое из косметических средств 6'-68' таким же способом, как и косметическое средство 5, за исключением того, что D-пантотениловый спирт, входящий в состав косметических средств 6-68, заменяли водой, чтобы вычислить значение ΔL* и количество дней, необходимых для достижения значения 0,4 для косметических средств 6-68, не содержащих отбеливающего кожу ингредиента D-пантотенилового спирта, т.е. содержащий только любой из вышеуказанных растительных экстрактом или существующих отбеливающих кожу соединений в качестве отбеливающего кожу ингредиента. Затем, таким же образом, как описано в вышеприведенном разделе «Оценка скорости отбеливания кожи», сравнительное косметическое средство 4 использовали в качестве контроля и получали количество дней, необходимых для достижения значения ΔL* 0,4, а также значение L* и значение ΔL*, измеренное через 24 часа после завершения нанесения на 21 день. Измеренные/вычисленные значения ΔL* через 24 часа после завершения нанесения на 21 день показаны как «значение ΔL* в случае без D-пантотенилового спирта» в таблицах 9-19. Количество дней, требуемых для достижения значения ΔL* 0,4, в каждом случае было больше 21 дня.
[0086]
Таблица 9
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожу ингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,41
21
-
6
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 1
0,44
18
0,10
7
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 2
0,43
19
0,08
8
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 3
0,44
18
0,11
9
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 4
0,44
19
0,12
10
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 5
0,43
20
0,11
11
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 6
0,42
20
0,08
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0087]
Таблица 10
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожу ингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
12
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 7
0,41
20
0,07
13
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 8
0,41
20
0,07
14
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 9
0,41
20
0,08
15
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 10
0,41
20
0,09
16
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 11
0,41
20
0,08
17
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 12
0,41
20
0,10
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0088]
Таблица 11
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуИнгредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
18
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 13
0,41
20
0,08
19
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 14
0,41
20
0,08
20
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 15
0,41
20
0,07
21
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 16
0,41
20
0,08
22
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 17
0,41
20
0,08
23
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 18
0,41
20
0,07
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0089]
Таблица 12
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,41
21
-
24
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 19
0,42
20
0,09
25
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 20
0,42
20
0,07
26
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 21
0,42
20
0,08
27
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 22
0,42
20
0,08
28
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 23
0,42
20
0,09
29
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 24
0,42
20
0,07
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0090]
Таблица 13
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
30
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 25
0,41
20
0,08
31
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 26
0,41
20
0,09
32
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 27
0,41
20
0,07
33
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 28
0,41
20
0,08
34
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 29
0,41
20
0,09
35
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 30
0,41
20
0,07
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0091]
Таблица 14
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
36
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 31
0,41
20
0,08
37
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 32
0,41
20
0,10
38
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 33
0,41
20
0,09
39
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 34
0,41
20
0,08
40
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 35
0,41
20
0,08
41
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 36
0,40
21
0,10
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0092]
Таблица 15
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
42
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 37
0,40
21
0,09
43
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 38
0,40
21
0,07
44
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 39
0,40
21
0,08
45
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 40
0,40
21
0,09
46
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 41
0,40
21
0,08
47
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 42
0,40
21
0,08
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0093]
Таблица 16
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
48
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 43
0,40
21
0,10
49
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 44
0,40
21
0,08
50
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 45
0,40
21
0,05
51
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 46
0,40
21
0,10
52
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 47
0,40
21
0,10
53
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 48
0,40
21
0,06
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0094]
Таблица 17
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
54
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 49
0,40
21
0,05
55
D-пантотениловый спирт+растительный экстракт 50
0,40
21
0,10
56
D-пантотениловый спирт+4-н-бутилрезорцин
0,43
18
0,35
57
D-пантотениловый спирт+фосфатный эфир урсоловой кислоты
0,43
19
0,20
58
D-пантотениловый спирт+2-гидрокси-2'-гидрокси-5,5'-дипропил-1,1'-бифенил
0,38
21
0,29
59
D-пантотениловый спирт+динатрий-аденозинмонофосфат
0,38
21
0,33
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0095]
Таблица 18
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,41
21
-
60
D-пантотениловый спирт+соединение 1
0,44
18
0,35
61
D-пантотениловый спирт+соединение 2
0,46
17
0,38
62
D-пантотениловый спирт+соединение 13
0,44
18
0,35
63
D-пантотениловый спирт+соединение 30
0,45
18
0,35
64
D-пантотениловый спирт+соединение 31
0,43
18
0,34
65
D-пантотениловый спирт+соединение 33
0,44
18
0,34
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0096]
Таблица 19
Косметическое средство для отбеливания кожи
Отбеливающий кожуингредиент
Значение ΔL*
Количество дней, требуемых для значения ΔL*=0,4
Значение ΔL* в случае безD-пантотенилового спирта
5
D-пантотениловый спирт
0,40
21
-
66
D-пантотениловый спирт+соединение 45
0,43
18
0,34
67
D-пантотениловый спирт+соединение 47
0,46
17
0,38
68
D-пантотениловый спирт+соединение 49
0,44
18
0,34
Сравнительноекосметическое средство 4(контроль)
-
-
-
-
[0097]
На основании результатов, приведенных в таблицах 9-19, можно сделать вывод, что отбеливающий кожу эффект наступает быстрее при нанесении на кожу комбинации D-пантотенилового спирта и специфичного растительного экстракта или специфичного существующего отбеливающего кожу соединения. Это, как полагают, обусловлено тем, что D-пантотениловый спирт оказывает отбеливающее кожу действие на основе двух механизмов действия: ингибирования меланогенеза, а также стимуляции удаления меланина.