ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАТАТ

1. Способ изготовления противовирусного соединения (А) общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
где
1
- R выбирается из алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группой, алкиларильной группой, либо циклогетероалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, предпочтительно, арильной группы с числом атомов углерода от 1 до 8, в некоторых случаях замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 6, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена, гидроксильной группой, фенилом, бензилом, морфолином, или имидазолом, более предпочтительно, алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4, циклогексила, фенила или бензила, и
изготовление включает следующие этапы:
этап 1. Диазотирование соединения (B) общей формулы (II):
2
где R выбирается из водорода, в результате чего образуется соединение диазония общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
2
где R имеет то же значение, что и в определении, данном выше;
этап 2. Реакция конденсации соединения диазония общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на этапе 1, с не менее чем одним α-нитроэфиром общей формулы (IV), приведенной ниже,
где
3
- R выбирается независимым образом из группы, состоящей из следующих элементов:
5
5
-(CO)-OR, где R - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
6
6
-(CO)-R, где R - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
-O-(CO)-Y, где Y - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
4
- R - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой; алкенильной группой.
1
2. Способ по п. 1, где R выбирается из метила, этила, пропила или изопропила.
1
3. Способ по п. 1 или 2, где R - метильная группа.
3
5
5
4. Способ по любому пп. 1-3, где R -(CO)-OR где R алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой.
5
5. Способ по п. 4, где R - это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6.
1
1
1
2
6. Способ по п. 1, где 7-меркапто-3-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-c]-1,2,4-триазин-4(1H)-он или его фармацевтически приемлемая соль, получаемые на Этапе 2, далее подвергаются реакции алкилирования с алкилирующим агентом по формуле (V): R-X или формуле (VI) R-Z, где R имеет значение, определение которого дано выше, X - атом галогена или кислород, содержащий функциональную группу, например, OTos и OTMS, а Z -сульфатная группа (т.е. O-S(=O)-O) или карбонатная группа (т.е., O-C(=O)-O), предпочтительно, сульфатная группа.
7. Способ изготовления противовирусного соединения (А) общей формулы (I) либо его фармацевтически приемлемая соль
где
1
- R выбирается из алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группой, алкиларильной группой, либо циклогетероалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, и
который включает следующие этапы:
этап 1. Диазотирование соединения (B) общей формулы (II):
2
2
1
где R выбирается из водорода, либо R равно R, в определении, данном выше, в результате чего образуется соединение диазония общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:
2
где R имеет то же значение, что и в определении, данном выше;
этап 2. Реакция конденсации соединения диазония общей формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, полученных на этапе 1, с не менее чем одним α-нитроэфиром общей формулы (IV), приведенной ниже,
где
3
- R выбирается независимым образом из группы, состоящей из следующих элементов:
6
6
-(CO)-R, где R - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
-O-(CO)-Y, где Y - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещена гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой;
4
- R - алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 24, которая в некоторых случаях замещается гидроксильной группой, аминогруппой, атомом галогена, арильной группой или аралкильной группой; алкенильной группой.
6
8. Способ по п. 7, где R - это алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6, предпочтительно, алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 4.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где молярное соотношение соединения диазония общей формулы (III) и α-нитроэфира общей формулы (IV) составляет от 0,5:2 до 2:0,5, предпочтительно от 0,9:1 до 1:0,9.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где реакцию конденсации на этапе 2 проводят в присутствие, как минимум, одного фармацевтически приемлемого нетоксичного неорганического или органического основания.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где α-нитроэфир общей формулы (IV) используется в сочетании с растворителем, выбранным из спирта, например, метанола, этанола, н-пропилового спирта, изопропилового спирта, трет-бутилового спирта, н-бутилового спирта, изобутилового спирта и т.п.; эфира, например, диметилового эфира, диэтилового эфира, дипропилового эфира, диизопропиловым эфира, ди-трет-бутилового эфира, диизобутилоого эфира, дибутилового эфира, ди-втор-бутилового эфира, диоксана, тетрагидрофурана, диметоксиметана, диметоксиэтана, диметоксипропана и т.п.; кетона, например, диметилкетона, диэтилкетона, дипропилкетона, метилэтилкетона и т.п.; серосодержащего растворителя, например, диметилсульфоксида, диметилсульфона, дифенилсульфона, диэтилсульфоксида, диэтилсульфона, диизопропилсульфона, тетрагидротиофена-1, 1-диоксида (который часто называют тетраметилсульфоном или сульфоланом), тетрагидротиофен-1-моноксила и т.п.; азотсодержащего полярного апротонного растворителя, например, диметилацетомида, диметилформамида и N-метил пирролидинона (т.е., NMP) и т.п.; и их смесей.
R1
12. Способ изготовления соединения (B) общей формулы (II),
включающий реакцию конденсации аминогуанидина с тио-соединением общей формулы (VII):
1
где R выбирается из алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена или гидроксильной группой, арильной группой, алкиларильной группой, либо циклогетероалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 12, предпочтительно, арильной группы с числом атомов углерода от 1 до 8, в некоторых случаях замещенной атомом галогена или гидроксильной группой, циклоалкильной группы с числом атомов углерода от 3 до 6, которая в некоторых случаях замещается атомом галогена, гидроксильной группой, фенилом, бензилом, морфолином, или имидазолом, более предпочтительно, алкильной группы с числом атомов углерода от 1 до 4, циклогексила, фенила или бензила.