Лечебные стоматологические пасты и связанные с ними способы и наборы
THERAPEUTIC DENTAL PASTES AND RELATED METHODS AND SETS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в общем относится к лечебным стоматологическим пастам и, более конкретно, стоматологическим пастам и связанным с ними способам и наборам для ингибирования образования биопленки в полости рта субъекта.
Уровень техники
Зубной налет, который может включать бактерии, такие как Streptococcus mutans, содержит биопленку, которая образуется на поверхностях в полости рта. Зубной налет, по меньшей мере, частично отвечает за кариес зубов, гингивит и заболевания пародонта. Бактерии в зубном налете метаболизируют углеводы (например, простые сахара) во рту и продуцируют кислоты, которые могут разъедать зубную эмаль. Дентин, таким образом, подвергнутый воздействию, затем может быть колонизирован бактериями. Зубной налет может служить в качестве субстрата для осаждения зубного камня или твердых назубных отложений. Образование твердых назубных отложений может привести к гингивиту и, в конечном счете, к заболеванию пародонта. В настоящее время доступный способ удаления зубного налета с зубов представляет собой механическое удаление, например, зубной нитью или зубной щеткой. Зубная щетка может помочь в удалении зубного налета с наружных поверхностей зубов, а зубная нить может помочь в удалении зубного налета с, например, межзубных и субгингивальных поверхностей. Правильное и регулярное использование зубной нити и зубной щетки может механически удалять или уменьшать зубной налет, и может уменьшать частоту возникновения кариеса зубов, гингивита и заболевания пародонта. Регулярные визиты к стоматологу или гигиенисту для получения профессиональной профилактики также могут помочь уменьшить такие заболевания ротовой полости. Доступны некоторые противомикробные препараты (например, в виде жидкости для полоскания рта, ополаскивателей для полости рта и зубных паст) для того, чтобы помочь в контроле и лечении зубного налета, кариеса зубов, гингивита и заболевания пародонта. Лечебные стоматологические композиции и связанные с ними способы ингибирования образования биопленки, описаны в патенте США №8,968,709 (Yang et al.).
Сущность изобретения
Как отмечалось выше, правильное и регулярное использование зубной нити и зубной щетки, а также регулярная профессиональная чистка зубов могут уменьшить зубной налет и частоту возникновения кариеса зубов. Однако зубная нить и зубная щетка не всегда используются должным образом и регулярно. В результате желательными являются альтернативные способы контроля или предотвращения зубного налета, а не его удаления. Таким образом, существует потребность в композициях, способах и наборах для ингибирования образования биопленок, особенно в полости рта.
В одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает стоматологическую пасту. Стоматологическая паста содержит: (i) соединение Формулы I:
1
2
3
3
7
9
в которой R представляет собой атом водорода или алкильную группу, R представляет собой C(O)R, где R представляет собой С-С алкильную группу, и n означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5; (ii) соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
4
в которой R представляет собой атом водорода или алкильную группу, m означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5; и (iii) стоматологический абразив.
В другом аспекте, обеспечен способ обработки поверхности в полости рта субъекта. Способ может включать стадии, на которых: (а) обеспечивают стоматологическую пасту; и (b) наносят стоматологическую пасту на поверхность в полости рта субъекта.
В другом аспекте, обеспечен набор для обработки поверхности в полости рта субъекта. Набор может включать: (а) стоматологическую пасту; и (b) аппликатор.
В другом аспекте, обеспечен способ ингибирования образования биопленки на поверхности в полости рта субъекта. Способ может включать стадии, на которых: (а) обеспечивают стоматологическую пасту; и (b) наносят стоматологическую пасту на поверхность в полости рта субъекта.
Другие признаки и аспекты настоящего изобретения станут очевидными благодаря рассмотрению подробного описания.
Подробное описание
Определения
Любое перечисление числовых диапазонов по конечным точкам включает в себя все числа, включенные в этот диапазон (например, от 1 до 5 включает 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5 и т.д.).
Термин «в единственном числе» используется взаимозаменяемо с «по меньшей мере, один» для обозначения одного или нескольких описываемых элементов.
Термин «и/или» означает один или оба. Например «А и/или В» означает только А, только В или как А, так и В.
Термины «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их варианты предназначены для охвата объектов, перечисленных далее в данной заявке, и их эквивалентов, а также дополнительных объектов.
Термин «паста» относится к субстанции, которая ведет себя как твердое вещество до тех пор, пока не применяется достаточно большая нагрузка или напряжение, в точке которой она течет подобно жидкости. Пасты могут включать суспензию твердого вещества в основной жидкости или носителе. Пасты могут классифицироваться по их вязкости или их консистенции.
Термин «стоматологическая паста» относится к пасте, которая используется в полости рта субъекта.
Термин «зубная паста» относится к типу стоматологической пасты, используемой в качестве чистящего средства для регулярного индивидуального ухода, такого как ежедневная чистка зубов. Зубные пасты могут использоваться в качестве профилактической меры против кариеса, гингивита или периодонтита.
Термин «профилактическая паста» (или, проще говоря, «паста для профилактики») относится к типу стоматологической пасты, используемой стоматологом, таким как врач-стоматолог или стоматолог-гигиенист, для удаления прилипающих отложений, таких как пятно, зубной налет или зубной камень, которые могут прилипать к твердой поверхности в полости рта субъекта. Такие прилипающие отложения не могут быть полностью удалены в ходе обычной чистки зубов. Паста для профилактики может использоваться на вращающемся держателе профилактической пасты, называемом как «полировочный бор» (или, проще говоря, «полировочная головка»). Профилактические пасты также могут применяться со щеткой, такой как вращающаяся щетка. Коммерчески доступные профилактические пасты могут иметь разную вязкость по сравнению с коммерчески доступными зубными пастами.
Термин «лечебная» относится к предупреждению, уменьшению интенсивности, терапии, улучшению или лечению заболевания или состояния.
Термин «биопленка» относится к матрице, содержащей бактерии. Наряду с бактериями биопленка в полости рта субъекта может дополнительно включать эпителиальные клетки, лейкоциты, макрофаги и другие оральные экссудаты.
Термин «ингибирования образования биопленки» относится к ограничению образования или роста биопленки.
Термин «твердая поверхность» относится к поверхности в полости рта субъекта, включающей твердый материал, такой как кость, зубная эмаль, дентин и зубные пломбировочные материалы.
Термин «зубные пломбировочные материалы» относится к пломбам, вкладкам, накладкам, винирам, временным и постоянным коронкам или мостам, имплантатам или ортодонтическим устройствам и приспособлениям, таким как брекеты или проволочные дуги.
Термин «алкил» относится к одновалентной группе, которая представляет собой радикал алкана, который является насыщенным углеводородом. Алкильная группа может быть линейной, разветвленной, циклической или их комбинацией и может содержать от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкильная группа содержит от 1 до 18, от 1 до 12, от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются приведенным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, циклогексил, н-гептил, н-октил и этилгексил.
Термины «комнатная температура» и «температура окружающей среды» используются взаимозаменяемо для обозначения температуры в диапазоне от 20°С до 25°С.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение обеспечивает стоматологическую пасту. Стоматологическая паста содержит: (i) соединение Формулы I:
1
2
3
3
7
9
в которой R представляет собой атом водорода или алкильную группу, R представляет собой C(O)R, где R представляет собой С-С алкильную группу, и n означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5; (ii) соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
4
в которой R представляет собой атом водорода или алкильную группу, m означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5; и (iii) стоматологический абразив.
1
1
1
1
1
1
1
2
3
4
5
6
8
10
12
1
12
1
10
1
6
2
7
1
2
Стоматологические пасты в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение Формулы I. В соединении Формулы I, группа R представляет собой атом водорода или алкильную группу. Когда R представляет собой алкильную группу, алкильная группа может содержать приблизительно один атом углерода (то есть C), приблизительно два атома углерода (то есть С), приблизительно три атома углерода (то есть С), приблизительно четыре атома углерода (то есть С), приблизительно пять атомов углерода (то есть С), приблизительно шесть атомов углерода (то есть С), приблизительно восемь атомов углерода (то есть С), приблизительно десять атомов углерода (то есть С), приблизительно двенадцать атомов углерода (то есть С), больше чем двенадцать атомов углерода, или диапазон между и включающий любые два из данных значений. Например, когда R представляет собой алкильную группу, R может представлять собой С-С алкильную группу, C-С алкильную группу, C-С алкильную группу или С-С алкильную группу. В конкретных вариантах осуществления R представляет собой атом водорода или С-С алкильную группу. Когда R представляет собой алкильную группу, алкильная группа может включать алкильную группу с линейной цепью, разветвленную алкильную группу или циклическую алкильную группу. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, 1-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, 2-этилгексил, октил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, пентадецил, октадецил, циклогексил, 4-метилциклогексил, циклогексилметил, циклопентил и циклооктил.
3
3
1
3
1
3
7
9
7
8
9
7
9
8
7
9
В соединении Формулы I, группа R представляет собой С-С алкильную группу, например, алкильную группу, содержащую приблизительно семь атомов углерода (то есть С), приблизительно восемь атомов углерода (то есть C) или приблизительно девять атомов углерода (то есть С). Такие алкильные группы могут включать алкильную группу с линейной цепью, разветвленную алкильную группу или циклическую алкильную группу. Неограничивающие примеры С-С алкильных групп для R включают те, которые перечислены для R (например, гептил, 2-этилгексил, октил, изооктил и нонил). В конкретных вариантах осуществления, R представляет собой С алкильную группу (например, октил). Следует понимать, что, когда R представляет собой алкильную группу (а не атом водорода), такая алкильная группа может быть такой же или отличающейся от С-С алкильной группы R.
В соединении Формулы I, n означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, n означает целое число, имеющее значение приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4 или приблизительно 5. В конкретных вариантах осуществления, n означает целое число, имеющее значение приблизительно 4. Следует понимать, что стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать больше, чем одно соединение Формулы I, и что соединения могут быть представлены Формулой I с различными целочисленными значениями n. В этих вариантах осуществления, среднее значение n в соединении может быть нецелым числом. В конкретных вариантах осуществления, стоматологическая паста согласно настоящему изобретению может содержать только одно соединение Формулы I, и n означает целое число, имеющее значения 2, 3, 4 или 5.
4
4
4
4
4
1
1
2
3
4
5
6
8
10
12
1
12
1
10
1
8
1
6
2
7
1
12
1
10
1
8
Стоматологические пасты согласно настоящему изобретению дополнительно содержат соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. В соединении Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли R представляет собой атом водорода или алкильную группу. Когда R представляет собой алкильную группу, алкильная группа может содержать приблизительно один атом углерода (то есть C), приблизительно два атома углерода (то есть С), приблизительно три атома углерода (то есть С), приблизительно четыре атома углерода (то есть С), приблизительно пять атомов углерода (то есть С), приблизительно шесть атомов углерода (то есть С), приблизительно восемь атомов углерода (то есть С), приблизительно десять атомов углерода (то есть С), приблизительно двенадцать атомов углерода (то есть С), больше чем двенадцать атомов углерода, или диапазон между и включающий любые два из данных значений. Например, когда R представляет собой алкильную группу, то R может представлять собой С-С алкильную группу, C-С алкильную группу, C-C алкильную группу, C-С алкильную группу или С-С алкильную группу. В конкретных вариантах осуществления, R представляет собой атом водорода, С-С алкильную группу, C-С алкильную группу или C-C алкильную группу. Когда R представляет собой алкильную группу, то алкильная группа может включать алкильную группу с линейной цепью, разветвленную алкильную группу или циклическую алкильную группу. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, 1-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, 2-этилгексил, октил, изооктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тетрадецил, пентадецил, октадецил, циклогексил, 4-метилциклогексил, циклогексилметил, циклопентил и циклооктил.
В соединении Формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, m означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5. В некоторых вариантах осуществления, m означает целое число, имеющее значение приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4 или приблизительно 5. В конкретных вариантах осуществления, m означает целое число, имеющее значение приблизительно 4. Следует понимать то, что стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать больше, чем одно соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, и что соединения могут быть представлены Формулой II (или его фармацевтически приемлемой солью) с различными целочисленными значениями m. В этих вариантах осуществления, среднее значение m может быть нецелым числом. В конкретных вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению содержат только одно соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, и m означает целое число, имеющее значение 2, 3, 4 или 5.
4
4
Соединение Формулы II может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, стоматологическая паста согласно настоящему изобретению может содержать соль аммония. Соль аммония может быть представлена в виде продукта реакции кислоты с амином, или в виде продукта реакции амина с алкилирующим агентом, таким как, например, йодметан, бромэтан или бензилбромид. Соль аммония включает протонированное аминосоединение, например, соединение Формулы II, в котором атом азота группы NHR протонирован неорганической кислотой, органической кислотой или комбинацией неорганической кислоты и органической кислоты. Соль аммония также включает алкилированное аминосоединение, например, соединение Формулы II, в котором атом азота группы NHR алкилирован алкилирующим агентом.
4
-
Соль аммония включает, по меньшей мере, один противоион, который может представлять собой неорганический анион, органический анион или комбинацию анионов. Комбинация анионов включает комбинацию больше, чем одного неорганического аниона, комбинацию больше, чем одного органического аниона или комбинацию неорганического иона и органического аниона. Неорганические ионы включают, например, галогенид (фторид, хлорид, бромид и йодид), нитрат, сульфат, фосфат (включающий один или несколько из фосфатного, гидрофосфатного и дигидрофосфатного неорганических ионов), тетрафторборат и тетра(арил)бораты. Тетра(арил)бораты включают соединения, имеющие формулу ZB, в которой Z представляет собой ароматическую группу, например, замещенную или незамещенную фенильную группу. Примеры тетра(арил)боратов включают, но не ограничиваются приведенным, тетрафенилборат, тетра(4-метилфенил)борат, тетра(2-метилфенил)борат, тетра(1,3,5-триметилфенил)борат, тетра(4-фторфенил)борат, тетра(пентафторфенил)борат и тетра(4-трифторметилфенил)борат. Органические анионы включают, например, алканоаты (такие как, например, ацетат, пропионат и бутаноат), бензоат, фумарат, малеат, тартрат, аскорбат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и цитрат.
В некоторых вариантах осуществления соль аммония может быть образована путем протонирования соединения Формулы II неорганической кислотой, органической кислотой или комбинацией неорганической кислоты и органической кислоты. В другом варианте осуществления соль аммония может быть образована путем алкилирования соединения Формулы II алкилирующим агентом. В еще другом варианте осуществления соль аммония может быть образована путем реакции ионного обмена или метатезиса с ранее образовавшейся солью аммония.
В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы II находится в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как соль галогенида аммония, соль фосфата аммония (включая одну или несколько из фосфатной соли аммония, гидрофосфатной соли аммония или дигидрофосфатной соли аммония), или соль цитрата аммония.
Принято во внимание, что соединения Формул I и II включают хиральные атомы углерода. Для простоты в Формулах I и II стереохимическая конфигурация каждого из хиральных атомов углерода не указана. Предполагается, что Формулы I и II, используемые в данном описании и в формуле изобретения, представляют собой каждое из соединений, имеющих любую из возможных стереохимических конфигураций. В некоторых вариантах осуществления, соединения Формул I и II представляют собой аминосахаридные спирты и производные, имеющие общие названия D-глюкамин, N-метил-D-глюкамин, N-этил-D-глюкамин, N-октил-D-глюкамин и N-метил-N-октаноил-D-глюкамин, N-метил-N-нонаноил-D-глюкамин, N-метил-N-деканоил-D-глюкамин.
Неожиданно было обнаружено, что комбинация соединения Формулы I и соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли демонстрирует улучшенную эффективность в ингибировании образования биопленки на поверхности по сравнению с соединением Формулы I самостоятельно. Данный синергетический эффект полезен для разработки улучшенных композиций для ухода за полостью рта, таких как описываемые в данной заявке стоматологические пасты. В частности, было обнаружено, что при концентрациях выше определенных пороговых значений, соединение Формулы I может вызвать шелушение ткани полости рта (например, мягких тканей, таких как слизистая оболочка). Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает композиции для ухода за полостью рта, включая стоматологические пасты, с пониженной концентрацией соединения Формулы I, при этом все еще сохраняя приемлемую активность в ингибировании образования биопленки. Аналогичным образом, добавление соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли к композициям для ухода за полостью рта, таким как стоматологические пасты, содержащие соединение Формулы I, может обеспечить усиленную активность по ингибированию образования биопленки.
Стоматологические пасты согласно настоящему изобретению содержат количество соединения Формулы I, достаточное для ингибирования образования биопленки. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты могут содержать количество соединения Формулы I, достаточное для ингибирования образования биопленки в полости рта субъекта. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты могут содержать количество соединения Формулы I, достаточное для ингибирования образования биопленки на твердой поверхности в полости рта субъекта. В таких вариантах осуществления, твердая поверхность может включать зуб. В других вариантах осуществления, стоматологические пасты могут содержать количество соединения Формулы I, достаточное для ингибирования образования биопленки на зубном пломбировочном материале. Стоматологическая паста может содержать приблизительно 40 масс. % (массовый процент), приблизительно 30 масс. %, приблизительно 20 масс. %, приблизительно 16 масс. %, приблизительно 12 масс. %, приблизительно 10 масс. %, приблизительно 6 масс. %, приблизительно 4 масс. %, приблизительно 3,75 масс. %, приблизительно 3,5 масс. %, приблизительно 3,25 масс. %, приблизительно 3 масс. %, приблизительно 2,75 масс. %, приблизительно 2,5 масс. %, приблизительно 2,25 масс. %, приблизительно 2 масс. %, приблизительно 1,75 масс. %, приблизительно 1,5 масс. %, приблизительно 1,25 масс. %, приблизительно 1 масс. %, приблизительно 0,75 масс. %, приблизительно 0,5 масс. %, приблизительно 0,25 масс. %, или диапазон между и включающий любые два из данных значений, соединения Формулы I, исходя из общей массы стоматологической пасты (то есть объединенные массы соединения Формулы I, соединения Формулы II, стоматологического абразива и любых других компонентов, которые могут быть необязательно включены в стоматологическую пасту). В некоторых вариантах осуществления, стоматологическая паста содержит от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 40 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 20 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 10 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 5 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 4 масс. %, от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 3,5 масс. %, от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 3 масс. %, от приблизительно 1,5 масс. % до приблизительно 2,5 масс. % или приблизительно 2 масс. % соединения Формулы I, исходя из общей массы стоматологической пасты. В других вариантах осуществления, количество соединения Формулы I в стоматологической пасте составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,25 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты.
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты могут обеспечивать концентрацию соединения Формулы I, до приблизительно предела растворимости соединения, в среде, такой как, например, вода, бульонная культура или слюна. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты могут обеспечивать концентрацию соединения формулы I, меньше, чем предел растворимости соединения в среде, такой как, например, вода, бульонная культура или слюна. Признано, что предел растворимости может быть различным в разных средах. Как используется в данной заявке, термин «обеспечивать концентрацию» соединения Формулы I относится к свойству стоматологических паст высвобождать или переносить в среду, такую как, например, вода, бульонная культура или слюна, такое количество соединения, которое в результате приводит к концентрации соединения в среде. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты могут обеспечивать концентрацию соединения Формулы I до приблизительно 0,5 молярной, до приблизительно 0,3 молярной, до приблизительно 0,15 молярной, до приблизительно 0,1 молярной, до приблизительно 0,05 молярной, до приблизительно 0,03 молярной, до приблизительно 0,02 молярной, до приблизительно 0,01 молярной, до приблизительно 0,005 молярной, до приблизительно 0,002 молярной или до приблизительно 0,001 молярной в среде. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты могут обеспечивать концентрацию соединения Формулы I до приблизительно предела растворимости соединения в среде.
Как упоминалось выше, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению содержат соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль. Стоматологическая паста может содержать приблизительно 40 масс. %, приблизительно 30 масс. %, приблизительно 20 масс. %, приблизительно 16 масс. %, приблизительно 12 масс. %, приблизительно 10 масс. %, приблизительно 6 масс. %, приблизительно 4 масс. %, приблизительно 3,75 масс. %, приблизительно 3,5 масс. %, приблизительно 3,25 масс. %, приблизительно 3 масс. %, приблизительно 2,75 масс. %, приблизительно 2,5 масс. %, приблизительно 2,25 масс. %, приблизительно 2 масс. %, приблизительно 1,75 масс. %, приблизительно 1,5 масс. %, приблизительно 1,25 масс. %, приблизительно 1 масс. %, приблизительно 0,75 масс. %, приблизительно 0,5 масс. %, приблизительно 0,25 масс. % или диапазон между и включающий любые два из данных значений соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, исходя из общей массы стоматологической пасты. В некоторых вариантах осуществления, стоматологическая паста содержит от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 40 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 20 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 10 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 5 масс. %, от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 4 масс. %, от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 3,5 масс. %, от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 3 масс. %, от приблизительно 1,5 масс. % до приблизительно 2,5 масс. % или приблизительно 2 масс. % соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, исходя из общей массы стоматологической пасты. В других вариантах осуществления, количество соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли в стоматологической пасте составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,25 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты.
Следует понимать то, что количества соединения Формулы I и соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли в стоматологических пастах могут отличаться. Например, стоматологическая паста может содержать приблизительно 2 масс. % соединения Формулы I и приблизительно 1 масс. %, приблизительно 2,5 масс. % или 3 масс. % соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, исходя из общей массы стоматологической пасты. В некоторых вариантах осуществления, количества соединения Формулы I и соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, каждого независимо, составляют приблизительно 10 масс. %, приблизительно 6 масс. %, приблизительно 4 масс. %, приблизительно 3,75 масс. %, приблизительно 3,5 масс. %, приблизительно 3,25 масс. %, приблизительно 3 масс. %, приблизительно 2,75 масс. %, приблизительно 2,5 масс. %, приблизительно 2,25 масс. %, приблизительно 2 масс. %, приблизительно 1,75 масс. %, приблизительно 1,5 масс. %, приблизительно 1,25 масс. %, приблизительно 1 масс. %, приблизительно 0,75 масс. %, приблизительно 0,5 масс. %, приблизительно 0,25 масс. %, или диапазон между и включающий любые два из данных значений, исходя из общей массы стоматологической пасты. В конкретном варианте осуществления, количества каждого из соединения Формулы I и соединения Формулы II составляют приблизительно 2 масс. % исходя из общей массы стоматологической пасты.
Стоматологические пасты согласно настоящему изобретению также содержат стоматологический абразив. В общем, стоматологический абразив должен быть приемлемым для использования в полости рта. Тип и характеристики стоматологического абразива (например, размер частиц, твердость и т.д.), и количество стоматологического абразива в стоматологической пасте, могут быть выбраны таким образом, чтобы зубная эмаль и дентин чрезмерно не подвергались абразивной обработке при нормальном использовании стоматологической пасты, например, во время чистки зубов или во время процедуры профилактики. Стоматологический абразив может выполнять одну или несколько функций, включая, но не ограничиваясь приведенным, абразивную и/или другую очистку от остатков органических веществ и/или зубного налета с поверхности зубов, удаление пятен с поверхности зубов, полировку поверхности зубов и/или обеспечение отбеливающего эффекта на зубах. Стоматологические пасты в соответствии с настоящим изобретением также содержат зубной абразив.
Примеры приемлемых стоматологических абразивов могут включать, но не ограничиваются приведенным, диоксид кремния, силикагель, гидратированный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, плавленый диоксид кремния, оксид алюминия, кальцинированный оксид алюминия, нерастворимые фосфаты, карбонат кальция, измельченное стекло, карбид кремния, ильменит, бикарбонат натрия, бентонит, слюду, диоксид циркония, силикат циркония, топаз, диоксид титана, осажденную известь, мел, пемзу (например, порошок из пемзы), цеолиты, тальк, каолин, диатомовую землю, силикаты, глицин, смолистые абразивы, такие как продукты конденсации мочевины и формальдегида, и тому подобное. Среди фосфатов, полезными в качестве стоматологических абразивов, являются ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты, и их соли; иллюстративные примеры включают дигидрат ортофосфата дикальция, фосфат дикальция, пирофосфат кальция, фосфат трикальция, полиметафосфат кальция, гидроксиапатит, ортофосфат магния и нерастворимый полиметафосфат натрия.
Кроме того, полезным в качестве стоматологического абразива согласно настоящему изобретению является перлит, например, как описано в патентах США №№5,266,304 (Baffelli et al.) и 6,576,225 (Kilcher et al.), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления, может быть использован растворимый в воде стоматологический абразив (самостоятельно или в комбинации с другими стоматологическими абразивами, каждый из которых может быть растворимым в воде или нерастворимым в воде), такие как те, которые описаны в патенте США №8,858,921 (Schmid et al.), который полностью включен в данную заявку посредством ссылки. В таких вариантах осуществления стоматологические пасты могут быть, по существу, свободными от воды (например, меньше, чем приблизительно 5 масс. % воды или меньше, чем приблизительно 1 масс. % воды, исходя из общей массы стоматологической пасты), и необязательно содержать смешивающуюся с водой или растворимую в воде жидкость.
Средний размер частиц стоматологического абразива обычно составляет приблизительно 0,1 микрометра, приблизительно 1 микрометр, приблизительно 5 микрометров, приблизительно 10 микрометров, приблизительно 15 микрометров, приблизительно 20 микрометров, приблизительно 25 микрометров, приблизительно 30 микрометров, приблизительно 35 микрометров, приблизительно 40 микрометров, приблизительно 50 микрометров, приблизительно 75 микрометров, приблизительно 90 микрометров, приблизительно 100 микрометров, приблизительно 150 микрометров, приблизительно 200 микрометров, приблизительно 250 микрометров, приблизительно 300 микрометров или диапазон между и включающий любые два из данных значений. Например, в некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц стоматологического абразива составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 микрометров, от приблизительно 20 до приблизительно 300 микрометров, от приблизительно 90 до приблизительно 300 микрометров, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 микрометров, от приблизительно 1 до приблизительно 40 микрометров или от приблизительно 5 до приблизительно 30 микрометров. Следует иметь в виду, что стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать больше, чем один стоматологический абразив. В таких случаях, средний размер частиц предназначен для обозначения среднего размера частиц каждого стоматологического абразива, включенного в стоматологическую пасту. Например, стоматологическая паста может содержать, в качестве первого стоматологического абразива, диоксид кремния со средним размером частиц от приблизительно 1 до приблизительно 40 микрометров и, в качестве второго стоматологического абразива, карбонат кальция со средним размером частиц от приблизительно 30 до приблизительно 75 микрометров.
В некоторых вариантах осуществления стоматологических паст согласно настоящему изобретению, включены стоматологические абразивы, содержащие диоксид кремния, различных типов, поскольку они обеспечивают отличную очистку и полировку зубов без излишнего истирания зубной эмали или дентина. Стоматологические абразивные материалы, содержащие диоксид кремния, описанные в данной заявке, а также другие стоматологические абразивы, как правило, имеют средний размер частиц, находящийся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 микрометров или от приблизительно 5 до приблизительно 15 микрометров. Стоматологический абразив, содержащий диоксид кремния, может представлять собой осажденный диоксид кремния или силикагели, такие как ксерогели диоксида кремния, описанные в патентах США №№3,538,230 (Pader et al.) и 3,862,307 (DiGuilio), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Дополнительные типы стоматологических абразивов, содержащих диоксид кремния, используемых в стоматологических пастах согласно настоящему изобретению описаны в патентах США №№4,340,583 (Wason), 5,589,160 (Rice), 5,603,920 (Rice), 5,651,958 (Rice), 5,658,553 (Rice), и 5,716,601 (Rice), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Стоматологические абразивы, содержащие диоксид кремния, приемлемые для включения в стоматологические пасты, описанные в данной заявке, доступны от: Huber Engineered Materials под торговым названием ZEODENT; Grace под торговыми названиями SYLOID и SYLODENT; и Evonik под торговым названием SIDENT.
Один или несколько стоматологических абразивов присутствуют в общем количестве приблизительно 4 масс. %, приблизительно 5 масс. %, приблизительно 6 масс. %, приблизительно 8 масс. %, приблизительно 10 масс. %, приблизительно 15 масс. %, приблизительно 20 масс. %, приблизительно 30 масс. %, приблизительно 40 масс. %, приблизительно 50 масс. %, приблизительно 60 масс. %, приблизительно 70 масс. %, приблизительно 80 масс. % или в диапазоне между и включающем любые два из данных значений, исходя из общей массы стоматологической пасты. В некоторых вариантах осуществления, стоматологическая паста содержит от приблизительно 4 масс. % до приблизительно 80 масс. % стоматологического(их) абразива(ов), исходя из общей массы стоматологической пасты. В других вариантах осуществления, стоматологическая паста содержит от приблизительно 8 масс. % до приблизительно 50 масс. %, от приблизительно 10 масс. % до приблизительно 50 масс. %, от приблизительно 10 масс. % до приблизительно 30 масс. % или от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 25 масс. % стоматологического(их) абразива(ов), исходя из общей массы стоматологической пасты.
Другие компоненты стоматологической пасты
В различных вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или несколько других компонентов, включая, но не ограничиваясь приведенным, носители, добавки, адьюванты, агенты и/или модификаторы. Примеры таких компонентов включают, но не ограничиваются приведенным, противокариесный агент (например, источник фторида), десенсибилизирующий агент, противогингивитный агент, агент против зубного налета, модификатор реологии, буферный агент, разбавитель, растворитель, поверхностно-активное вещество, наполнитель, эмульгатор, пенообразователь, модифицирующий рН агент, увлажнитель, противомикробный агент (например, антибактериальный агент), создающий вкусовое ощущение агент, модификатор текстуры, масло, устраняющие сухость полости рта агенты (например, стимулирующий выделение слюны агент), агент против неприятного запаха изо рта, освежающий дыхание агент, подсластитель, лекарственное средство, лечебный агент, противовоспалительное средство, ароматизирующий агент, окрашивающее вещество (например, пигмент или краситель), консервант, стабилизатор, контролирующий зубной камень агент, сажу, реминерализирующий агент, противоэрозионный агент, декоративный агент, питательное вещество, фермент (например, лизоцим, оксидазу и т.д.), белок (например, белок матрицы эмали, обогащенный пролином белок), воск, другие приемлемые материалы, и их комбинации и смеси, включающие например, те, которые указаны в категориях, представленных ниже. Различные компоненты стоматологической пасты, которые могут быть использованы в стоматологических пастах согласно настоящему изобретению, также могут включать в себя те, которые раскрыты в патенте США №5,624,906 (Vermeer), который полностью включен в данную заявку посредством ссылки.
Любой отдельный компонент стоматологической пасты согласно настоящему изобретению может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. Следует понимать то, что хотя общие характеристики каждой из категорий компонентов могут различаться; могут быть некоторые общие характеристики, и любой данный компонент может служить для нескольких целей в пределах двух или больше таких категорий компонентов. Например, если сорбит включен в стоматологическую пасту, то сорбит может действовать в качестве подсластителя и увлажнителя. Кроме того, следует понимать, что компоненты стоматологических паст должны быть приемлемыми для применения (например, фармацевтически приемлемые и/или пищевые сорта) в полости рта.
Носители
В различных вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать носитель. Носитель, если он присутствует, может включать жидкость, твердое вещество или и то, и другое. В некоторых вариантах осуществления, носитель может быть жидкостью при приблизительно комнатной температуре. В других вариантах осуществления, носитель может быть твердым при приблизительно комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления, носитель может представлять собой жидкость при приблизительно температуре полости рта человека, то есть при приблизительно 37°С. В других вариантах осуществления, носитель может быть твердым при приблизительно температуре полости рта человека. Следует понимать то, что может использоваться множество носителей. Примеры жидких носителей включают, но не ограничиваются приведенным, воду, глицерин, пропиленгликоль, полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и т.д.) и их комбинации.
Дополнительные примеры приемлемых носителей включают в себя те, которые описаны в патентах США №№6,669,929 (Boyd et al.), 6,379,654 (Gebreselassie et al.), и 4,894,220 (Nabi et al.), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления, носитель (или комбинации носителей), по существу, является свободным от воды (например, меньше, чем приблизительно 5 масс. %, или меньше, чем приблизительно 1 масс. % воды, исходя из общей массы носителя(ей)). В некоторых вариантах осуществления, где носитель или комбинации носителей, по существу, являются свободными от воды, такой носитель или комбинация носителей являются смешивающимися с водой (например, растворимыми в воде). В следующих вариантах осуществления, включающая носители (или комбинации носителей), которые, по существу, являются свободными от воды, стоматологическая паста также, по существу, является свободной от воды (например, меньше, чем приблизительно 5 масс. % воды или меньше, чем приблизительно 1 масс. % воды, исходя из общей массы стоматологической пасты). В других вариантах осуществления, стоматологическая паста содержит воду, и вода присутствует в количестве, по меньшей мере, приблизительно 10 масс. %, по меньшей мере, приблизительно 20 масс. %, по меньшей мере, приблизительно 30 масс. %, по меньшей мере, приблизительно 40 масс. %, или по меньшей мере, приблизительно 50 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты.
Каждый компонент, который не является носителем в стоматологической пасте, включая, но не ограничиваясь приведенным, соединение Формулы I, соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль и стоматологический абразив, может быть независимо растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один компонент стоматологической пасты растворен в носителе. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один компонент стоматологической пасты диспергирован в носителе. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один компонент стоматологической пасты суспендирован в носителе. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один компонент стоматологической пасты эмульгирован в носителе. В некоторых вариантах осуществления, каждый из соединения Формулы I и соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли растворены в носителе.
Источники фторида (Противокариесные агенты)
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько противокариесных агентов, таких как, например, один или несколько источников фторида. Такие источники фторида высвобождают или иным образом обеспечивают фторид-ионы в полости рта. Источник фторида может представлять собой неорганический источник фторида, органический источник фторида или их комбинацию.
Примеры неорганических источников фтора могут включать, но не ограничиваются приведенным, соли фторида щелочного металла, щелочноземельного металла и аммония, такие как фторид калия, фторид натрия, бифторид аммония, фторид кальция, фторид меди (например, фторид меди(I), фторид меди(II)), фторид бария, фторосиликат натрия, фторосиликат аммония, фторцирконат натрия, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфат алюминия, фторированный пирофосфат кальция и натрия, фторид олова, фторид цинка, фторид лития, фторид цезия, фторид алюминия, фторид индия, фторцирконат олова, фторид железа, фторид никеля, фторид палладия, фторид серебра, фторид циркония, диаминофторид серебра и их комбинации. Другой класс фторидных источников представляет собой фторидсодержащие стекла, такие как фторалюмосиликатные стекла. Приемлемые фторалюмосиликатные стекла описаны в патентах США №№5,063,257 (Akahane et al.), 4,209,434 (Wilson et al.), и 4,043,327 (Potter et al.), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты содержат неорганические источники фтора, такие как фторид натрия, фторид олова, монофторфосфат натрия, диаминофторид серебра, фторид стронция, фторид кальция, фторалюмосиликатное стекло или их комбинацию.
Органические источники фторида могут включать, но не ограничиваются приведенным, N,N,N'-три(2-гидроксиэтил)-N'-октадецил-1,3-диаминопропана дигидрофторид, гексиламина гидрофторид, лауриламина гидрофторид, миристиламина гидрофторид, деканоламина гидрофторид, октадецениламина гидрофторид, миристоксиамина гидрофторид, диэтиламиноэтилоктоиламида гидрофторид, диэтаноламиноэтилолеиламида гидрофторид, диэтаноламинопропил-N'-октадецениламина дигидрофторид, 1-этанол-2-гексадецилимидазолина дигидрофторид, октоилэтаноламина гидрофторид, октилтриметиламмония фторид, додецилэтилдиметиламмония фторид, тетраэтиламмония фторид, дилаурилдиметиламмония фторид, дельта 8-9 октадеценилбензилдиметиламмония фторид, диоктилдиэтиламмония фторид, циклогексилцетилдиметиламмония фторид, фурфуриллаурилдиметиламмония фторид, феноксиэтилцетилдиметиламмония фторид, N,N'-тетраметил-N,N'-дилаурилэтилендиаммония дифторид, N-цетилпиридиния фторид, N,N-дилаурилморфолиния фторид, N-миристил-N-этилморфолиния фторид, N-(октиламинокарбонилэтил)-N-бензилдиметиламмония фторид, N-(B-гидроксидодецил)триметиламмония фторид, N-фенил-N-гексадецилдиэтиламмония фторид, N-циклогексил-N-октадецилдиметиламмония фторид, N-(2-карбометоксиэтил)-N-бензилдиметиламмония фторид, N-(2-карбоциклогексоксиэтил)-N-миристилдиметиламмония фторид, N-(2-карбобензилоксиэтил)-N-додецилдиметиламмония фторид, N-[2-(N,N'-диметиламинокарбонил)этил]-N-додецилдиэтиламмония фторид, N-карбоксиметил-N-цикозилдиметиламмония фторид, олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-три(2-этанол)дигидрофторид), бетаина гидрофторид, саркозина олова фторид, аланина олова фторид, глицина калия фторид, саркозина калия фторид, глицина гидрофторид, тетрапропиламмония тетрафторборат, тетрабутиламмония тетрафторборат, бензилтриэтиламмония тетрафторборат, лизина гидрофторид, аланина гидрофторид, бетаина циркония фторид, и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, органический источник фторида может включать тетрапропиламмония тетрафторборат, тетрабутиламмония тетрафторборат, бензилтриэтиламмония тетрафторборат, или их комбинацию.
Источник фторида, если он присутствует, может быть представлен в стоматологических пастах в количестве, достаточном для высвобождения от приблизительно 200 м.д. до 6000 м.д. фторид-иона, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 800 до приблизительно 1500 м.д. фторид-иона или от приблизительно 2500 до приблизительно 5000 м.д. фторид-иона. В некоторых стоматологических пастах, предназначенных для амбулаторного лечения, источник фторида присутствует в количестве, достаточном для высвобождения от приблизительно 10000 до 23000 м.д. фторид-иона. Источники фторида могут присутствовать в стоматологической пасте от приблизительно 0,001 масс. % до приблизительно 5 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты. Следует понимать то, что может использоваться комбинация источников фторида. Источники фторида могут быть растворены, диспергированы, суспендированы или эмульгированы в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержит носитель, источники фторида могут быть растворены, диспергированы, суспендированы или эмульгированы в носителе.
Антибактериальные агенты
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько антибактериальных агентов. Примеры приемлемых антибактериальных агентов могут включать, но не ограничиваются приведенным, альдегиды (глутаральдегид, фталальдегид), соли фенолов или кислот, хлоргексидин или его производные (включая кислотные аддукты, такие как ацетаты, глюконаты, хлориды, нитраты, сульфаты или карбонаты), и их комбинации.
Неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают: соли цинка, оксид цинка, соли олова, оксид олова, хлорид бензалкония, гекситидин, длинноцепочечные алкиламмониевые или пиридиниевые соли (например, цетилпиридиния хлорид, тетрадецилпиридиния хлорид), эфирные масла (например, тимол), фураноны, хлоргексидин и его солевые формы (например, хлоргексидина глюконат), сангвинарин, триклозан, хлорид олова, фторид олова, октенидин, неионные или ионные поверхностно-активные вещества (например, соединения четвертичного аммония), спирты (мономерные, полимерные, моноспирты, полиспирты), ароматические спирты (например, фенол)), антимикробные пептиды (например, гистатины), бактерицины (например, низин), антибиотики (например, тетрациклин), альдегиды (например, глутаральдегид), неорганические и органические кислоты (например, бензойная кислота, салициловая кислота, жирные кислоты и т.д.) или их соли, производные таких кислот, такие как сложные эфиры (например, п-гидроксибензоаты или другие парабены, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, такие как лаурицидин), фторид, ЭДТА, соединения серебра, наночастицы серебра, пероксиды (например, перекись водорода) и их комбинации. Антибактериальный агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, антибактериальный агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе. В других вариантах осуществления, стоматологические пасты являются свободными от антибактериального агента.
Поверхностно-активные вещества и пенообразующие агенты
Некоторые варианты осуществления стоматологических паст согласно настоящему изобретению могут включать одно или несколько поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активное вещество может представлять собой анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество, цвиттерионное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество или их комбинацию. В некоторых случаях, поверхностно-активное вещество может также служить в качестве пенообразующего агента. Примеры приемлемых поверхностно-активных веществ и пенообразующих агентов могут включать, но не ограничиваются приведенным, натрия лаурилсульфат, а также те, которые описаны в патентах США №№6,174,515 (Suhonen) и 4,301,141 (Stier et al.), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки.
Загустители
Стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько неорганических или натуральных или синтетических загустителей или гелеобразующих агентов. Необязательно, один или несколько загустителей присутствуют в общем количестве от приблизительно 0,01 масс. % до приблизительно 15 масс. %, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1 масс. % до приблизительно 10 масс. %, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,10 масс. % до приблизительно 5 масс. %, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,2 масс. % до приблизительно 5 масс. %, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,2 масс. % до приблизительно 1 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты. В некоторых вариантах осуществления, доля загустителей в стоматологических пастах является достаточной для образования выдавливаемого, сохраняющего форму продукта, который может быть выдавлен из тюбика на зубную щетку и не будет падать между щетинками щетки, а скорее будет, по существу, поддерживать ее форму на ней. В некоторых вариантах осуществления, загустители являются достаточными для минимизирования разбрызгивания стоматологических паст, если, например, вращающееся полировальное устройство (например, полировочная головка) используется во время процедуры полировки или очистки. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать, по меньшей мере, один загуститель, используемый, например, для придания желательной консистенции и/или ощущения во рту стоматологической пасты.
Может быть использован любой приемлемый в полости рта загуститель. Приемлемые загустители или гелеобразующие агенты, используемые в стоматологических пастах согласно настоящему изобретению, включают аморфный диоксид кремния (например, доступный от Huber Corporation под торговым обозначением ZEODENT 165), высокодисперсный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, природные и синтетические камеди и коллоиды, полоксамеры, карбомеры, также известные как карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, ирландский мох, йота-каррагенан, целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза, целлюлозная камедь) и их соли, например, кармеллоза натрия, природные камеди, такие как карая, ксантан, гуммиарабик, трагакантовая камедь, поливинилпирролидон, агар, коллоидный магниевый алюмосиликат и их комбинации. Один или несколько загустителей необязательно присутствуют в общем количестве от приблизительно 0,01 масс. % до приблизительно 15 масс. %, например, от приблизительно 0,1 масс. % до приблизительно 10 масс. % или от приблизительно 0,2 масс. % до приблизительно 5 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты. Загуститель или гелеобразующий агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, загуститель или гелеобразующий агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе.
Увлажнители
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать увлажнитель или несколько увлажнителей. Примеры увлажнителей включают, но не ограничиваются приведенным, многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, алкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль) и их комбинации. В различных вариантах осуществления, увлажнители являются пригодными для предотвращения затвердевания стоматологических паст при воздействии воздуха. В различных вариантах осуществления увлажнители также могут функционировать в качестве подсластителей. Один или несколько увлажнителей необязательно присутствуют, в общем количестве, приблизительно 1 масс. %, приблизительно 2 масс. %, приблизительно 5 масс. %, приблизительно 10 масс. %, приблизительно 15 масс. %, приблизительно 20 масс. %, приблизительно 25 масс. %, приблизительно 30 масс. %, приблизительно 40 масс. %, приблизительно 50 масс. %, приблизительно 60 масс. %, приблизительно 70 масс. %, приблизительно 80 масс. %, больше, чем приблизительно 80 масс. %, или в диапазоне между и включающем любые два из данных значений. Например, стоматологические пасты могут содержать от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 80 масс. %, от приблизительно 2 масс. % до приблизительно 25 масс. %, или от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 15 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты содержат увлажнитель в количестве, по меньшей мере, приблизительно 10 масс. %, по меньшей мере, приблизительно 15 масс. %, или, по меньшей мере, приблизительно 20 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты. В некоторых таких вариантах осуществления, увлажнитель включает сорбит. Увлажнитель может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, увлажнитель может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе.
Буферные агенты
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать буферный агент или буферную систему, или несколько буферных агентов или систем. Примеры приемлемых буферных агентов включают фосфатные буферы, как дополнительно описано в патенте США №9,149,661 (Pilch et al.), который полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Буферный агент или буферная система может быть растворена, диспергирована, суспендирована или эмульгирована в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, буферный агент или буферная система может быть растворена, диспергирована, суспендирована или эмульгирована в носителе.
Окрашивающие вещества
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать окрашивающее вещество или несколько окрашивающих веществ. Окрашивающее вещество может представлять собой любой краситель или пигмент. Окрашивающее вещество может быть растворено, диспергировано, суспендировано или эмульгировано в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, окрашивающее вещество может быть растворено, диспергировано, суспендировано или эмульгировано в носителе.
Ароматизирующие агенты
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать ароматизирующий агент или несколько ароматизирующих агентов. В некоторых вариантах осуществления, ароматизирующий агент включает агент, который придает аромат, например, аромат мяты, стоматологической пасте. Примеры приемлемых ароматизирующих агентов включают, но не ограничиваются приведенным, масло грушанки, масло мяты перечной, масло мяты кудрявой, масло бутонов гвоздики, ментол, анетол, метилсалицилат, эвкалиптол, кассию, 1-ментилацетат, шалфей, эвгенол, масло петрушки, оксанон, альфа-иризон, майоран, лимон, апельсин, пропенилгуатол, корицу, ванилин, этилванилин, гелиотропин, 4-цис-гептенал, диацетил, метилпара-трет-бутилфенилацетат и их смеси. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты содержат агент, который придает тактильное ощущение, например, ощущение охлаждения, в стоматологической пасте. Примеры агентов, которые обеспечивают ощущение охлаждения включают, но не ограничиваются приведенным, параментанкарбоксиамидные агенты, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид (коммерчески известный как "WS-3"). Ароматизирующий агент и/или агент, который придает тактильное ощущение, каждый независимо может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, ароматизирующий агент или агент, который придает тактильное ощущение, каждый независимо может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе. Стоматологическая паста может содержать от приблизительно 0,001 масс. % до приблизительно 5 масс. % ароматизирующего агента (или агента, который придает тактильное ощущение), исходя из общей массы стоматологической пасты.
Подсластители
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать подсластитель или несколько подсластителей. Неограничивающие примеры приемлемых подсластителей включают моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, мальтоза; сахарные спирты, включающие эритрит, треитол, арабитол, ксилит, рибитол, маннит, сорбит и т.п.; искусственные подсластители, такие как соли растворимых сахаринов, то есть соли сахарина натрия или кальция, цикламатные соли, подсластители на основе дипептида, такие подсластители, полученные из L-аспарагиновой кислоты, такие как метиловый эфир L-аспартил-L-фенилаланина (аспартам), сукралоза, ацесульфам калия, Advantame™, Neotame™; натуральные подсластители, такие как стевия, тауматин, монеллин, браззеин, пентадин; и их комбинации. Подсластитель может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, подсластитель может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе.
Реминерализующие агенты
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать реминерализующий агент или несколько реминерализующих агентов. Реминерализующий агент может обеспечивать высвобождение кальция (например, ионов кальция) и/или фосфора (например, фосфат-ионов), во внутриротовую среду для того, чтобы улучшить реминерализацию, такую как, например, реминерализация эмали и/или дентина. Известно, что высвобождение ионов кальция и фосфора во внутриротовой среде повышает естественную реминерализующую способность зубных структур. Приемлемые реминерализующие агенты включают, но не ограничиваются приведенным: поверхностно-обработанные частицы фосфата кальция, описанные в патентах США №№8,556,553 (Karlinsey), 9,023,373 (Karlinsey), 8,790,707 (Rusin et al.), и 9,220,673 (Rusin et al.); частицы с фосфорсодержащей поверхностной обработкой, описанные в патенте США №8,710,114 (Rusin et al.); и бета-трикальция фосфат, как описано в патенте США №9,205,036 (Karlinsey), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Кроме того, полезными являются соединения и способы, описанные в патентах США №№5,037,639 (Tung), 5,993,784 (Hill), 5,711,936 (Hill), и 5,651,959 (Hill et al.), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Кроме того, полезными являются различные формы частиц или наночастиц фосфата кальция, включающие метафосфат кальция, фосфат монокальция, (безводный, моногидрат или дигидрат), гипофосфат кальция, фосфат дикальция (безводный, моногидрат или дигидрат), монофторфосфат кальция, пирофосфат кальция, фосфат октокальция, аморфный фосфат кальция, фосфат трикальция (альфа или бета), гидроксиапатит, фторапатит, фосфат тетракальция, и их комбинации. Кроме того, полезными являются молекулы с кальцием и фосфором, включая глицерофосфат кальция, фитин, казеин и его производные, и тому подобное, как описано в публикации заявки на патент США №2009/0208909 (Rusin et al.) и патентах США №№8,278,368 (Rusin et al.), 5,015,628 (Reynolds), 6,780,844 (Reynolds), 8,609,071 (Reynolds), и 9,241,883 (Reynolds), каждый из которых полностью включен в данную заявку посредством ссылки. Кроме того, полезными являются фосфористые стекла кальция, как описано в публикации заявки на патент США №2015/0125823 (Rusin et al.) и патентах США №№6,709,744 (День et al.) и 5,735,942 (Litowski et al.). Приемлемые биоактивные стекла для включения в стоматологические пасты согласно настоящему изобретению также являются доступными от Schott под торговым названием VITRYXX. Реминерализующий агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, реминерализующий агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе.
Десенсибилизирующие агенты
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать десенсибилизирующий агент или несколько десенсибилизирующих агентов. Десенсибилизирующий агент может служить для борьбы с гиперчувствительностью дентина. Примеры десенсибилизирующих агентов включают, но не ограничиваются приведенным, блокирующий канальца агент, десенсибилизирующий нерв агент и их комбинации. Примеры десенсибилизирующих агентов дополнительно включают, но не ограничиваются приведенным, соли стронция (например, хлорид стронция, ацетат стронция и/или нитрат стронция), соли калия (например, цитрат калия, хлорид калия, бикарбонат калия, глюконат калия и/или нитрат калия), фторид олова; основные аминокислоты в свободной или солевой форме (например, аргинин, лизин, цитруллин, орнитин, креатин, гистидин, диаминобутановая кислота и/или диаминопропионовая кислота, и их соли), и их комбинации. Десенсибилизирующий агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, десенсибилизирующий агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе.
Лечебные агенты
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут включать лечебный агент или несколько лечебных агентов. Такие лечебные агенты могут представлять собой добавку, имеющую лечебное свойство. Лечебное свойство может включать, например, противоналетную активность, противокариесную активность или противомикробную (например, антибактериальную) активность. В некоторых вариантах осуществления, лечебный агент может обладать ингибирующей образование биопленки или разрушающей биопленку активностью. Лечебный агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в стоматологической пасте. В некоторых вариантах осуществления, в которых стоматологические пасты содержат носитель, лечебный агент может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в носителе.
Связующие вещества
В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут содержать связующее вещество или несколько связующих веществ. Связующее вещество может обеспечивать запас соединения Формулы I в полости рта субъекта. Соединение Формулы I может высвобождаться из связующего вещества. Связующее вещество может удерживать соединение Формулы I на или вблизи поверхности в полости рта субъекта таким образом, что, например, поверхность может быть подвергнута воздействию соединения. Поверхность может представлять собой твердую поверхность, например, такую, которая включает зубы. Поверхность может представлять собой зубной пломбировочный материал. Примеры приемлемых связующих веществ описаны в патенте США №8,968,709 (Yang et al.), который полностью включен в данную заявку посредством ссылки.
Стоматологические пасты могут иметь форму, включающую раствор, дисперсию, суспензию, эмульсию, твердое вещество, пасту, пену или гель. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты представляют собой зубные пасты. В некоторых вариантах осуществления, стоматологические пасты представляют собой пасты для профилактики. Любой компонент стоматологической пасты может быть растворен, диспергирован, суспендирован или эмульгирован в любом другом компоненте стоматологической пасты. В некоторых вариантах осуществления, один или несколько из компонентов являются взаимно растворимыми (то есть смешивающимися друг с другом).
В некоторых вариантах осуществления, стоматологическая паста обеспечена в одной части или фазе. В других вариантах осуществления, стоматологическая паста включает как первую, так и вторую часть, которые удерживаются отдельно до тех пор, пока они не будут смешаны при использовании. Удерживание первой и второй частей по отдельности требует только того, что части удерживаются таким образом, чтобы существенно предотвратить взаимодействие одной части стоматологической пасты с другой частью стоматологической пасты. Двойная часть стоматологической пасты может использоваться там, где существует один или несколько несовместимых ингредиентов (компонентов), включенных в стоматологическую пасту. Например, если стоматологическая паста содержит два несовместимых активных ингредиента, то может быть предпочтительным удерживать их отдельно.
Стоматологическая паста может быть сформулирована путем объединения соединения Формулы I, соединения Формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, и абразива, необязательно с другим компонентом или компонентами стоматологической пасты (например, носителем, таким как жидкий носитель). Если стоматологические пасты содержат жидкий носитель, соединение Формулы I и/или соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемая соль могут быть объединены с жидким носителем. Соединения, каждое независимо, могут быть растворены, диспергированы, суспендированы или эмульгированы в жидком носителе. В некоторых вариантах осуществления, все компоненты стоматологических паст объединяют приблизительно в одно и то же время.
Способ и набор
В другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает способ обработки поверхности в полости рта субъекта, включающий стадии, на которых (а) обеспечивают любую из стоматологических паст, раскрытых в данной заявке, и (b) наносят стоматологическую пасту на поверхность в полости рта субъекта. Поверхность в полости рта субъекта включает, например, буккальную поверхность, десневую поверхность, зуб, зубной пломбировочный материал и кость. В некоторых вариантах осуществления, поверхность представляет собой твердую поверхность, такую как, например, поверхность зуба (включающую жизненно важные поверхности, такие как эмаль и/или дентин, но также не жизненно важные поверхности, такие как поверхность зубного пломбировочного материала). Стоматологические пасты могут применяться в полости рта субъекта, например, путем чистки щеткой (например, чистки зубов), полировки, обработки тампоном или их комбинации. Нанесение стоматологических паст на поверхность в полости рта может дополнительно включать полировку поверхности, например, полировку поверхности зуба. Помимо того, что полировка поверхности может происходить в процессе чистки щеткой (например, регулярная чистка зубов в домашних условиях), полировка может проводиться в ходе процедуры стоматологической профилактики, такой как та, которая проводится в клинических условиях стоматологом (например, стоматологом-гигиенистом). Субъект может быть человеком, или субъект может быть нечеловекообразным животным. Нечеловекообразные животные включают млекопитающих, таких как собачьих и кошачьих. Стоматологические пасты согласно настоящему изобретению могут служить для ингибирования образования биопленки, например, ингибирования образования биопленки на поверхности в полости рта субъекта. Таким образом, в другом аспекте, настоящее изобретение также обеспечивает способ обработки поверхности в полости рта субъекта, при этом способ включает стадии, на которых (а) обеспечивают любую из стоматологических паст, раскрытых в данной заявке, и (b) наносят стоматологическую пасту на поверхность в полости рта субъекта. Поверхность в полости рта субъекта и способ нанесения стоматологической пасты может быть любым из тех, которые описаны ранее.
В еще одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает набор, включающий (а) любую из стоматологических паст, раскрытых в данной заявке и (b) аппликатор. Аппликатор может представлять собой щетку, тампон, профилактическое устройство и их комбинации. Примеры профилактических устройств включают, но не ограничиваются приведенным, профилактические полировочные боры, то есть «полировочные головки») и профилактические угловые насадки («угловые насадки для профилактики»). Аппликатор может быть любого размера, подходящего для использования в данном нанесении. Набор может включать больше, чем один аппликатор или больше, чем один вид аппликатора (например, щетку и тампон). Набор также может включать инструкции по использованию набора.
Стоматологические пасты могут находиться в контакте с поверхностью в полости рта в течение времени, достаточного для ингибирования образования биопленки в полости рта. Время может составлять до приблизительно одной секунды, до приблизительно пяти секунд, до приблизительно десяти секунд, до приблизительно тридцати секунд, до приблизительно одной минуты, до приблизительно двух минут, до приблизительно пяти минут, до приблизительно десяти минут, до приблизительно пятнадцати минут, до приблизительно тридцати минут или до приблизительно шестидесяти минут. Время может составлять меньше, чем приблизительно один месяц, меньше, чем приблизительно две недели, меньше, чем приблизительно одну неделю, меньше, чем приблизительно двадцать четыре часа, меньше, чем приблизительно двадцать часов, меньше, чем приблизительно шестнадцать часов, меньше, чем приблизительно двенадцать часов, меньше, чем приблизительно десять часов, меньше, чем приблизительно восемь часов, меньше, чем приблизительно шесть часов, меньше, чем приблизительно четыре часа, или меньше, чем приблизительно два часа.
Стоматологические пасты могут содержать количество соединения Формулы I, достаточное для ингибирования образования биопленки, включающей, по меньшей мере, один вид бактерий, обнаруженных в полости рта субъекта. В некоторых вариантах осуществления, субъект является человеком. В других вариантах осуществления, субъект является нечеловекообразным животным. Бактерии включают, например, Streptococcus mutans и S. sanguis.
Следующие варианты осуществления предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Вариант осуществления 1 представляет собой стоматологическую пасту, содержащую:
(i) соединение Формулы I:
в которой:
1
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, и
2
3
3
7
9
R представляет собой C(O)R, где R представляет собой С-С алкильную группу, и
n означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5;
(ii) соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:
в которой:
4
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, и
m означает целое число от приблизительно 2 до приблизительно 5; и
(iii) стоматологический абразив.
1
1
2
Вариант осуществления 2 представляет собой стоматологическую пасту согласно варианту осуществления 1, где R представляет собой атом водорода или C-C алкильную группу.
3
8
Вариант осуществления 3 представляет собой стоматологическую пасту согласно варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2, где R представляет собой С алкильную группу.
Вариант осуществления 4 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-3, где n равен 4.
4
1
12
Вариант осуществления 5 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-4, где R представляет собой атом водорода или С-C алкильную группу.
Вариант осуществления 6 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-5, где m равен 4.
1
3
4
1
8
1
8
Вариант осуществления 7 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-6, где R представляет собой C алкильную группу; R представляет собой C алкильную группу; n равен 4; R представляет собой атом водорода или C-C алкильную группу; и m равен 4.
Вариант осуществления 8 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-7, в которой стоматологический абразив включает, по меньшей мере, один из диоксида кремния, оксида алюминия, перлита, пемзы, карбоната кальция, пирофосфата кальция, фосфата дикальция, фосфата трикальция, бикарбоната натрия, глицина и их комбинацию.
Вариант осуществления 9 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-8, дополнительно содержащую жидкий носитель.
Вариант осуществления 10 представляет собой стоматологическую пасту согласно варианту осуществления 9, в которой жидкий носитель включает, по меньшей мере, один из воды, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и их комбинацию.
Вариант осуществления 11 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-10, дополнительно содержащую источник фторида, антибактериальный агент, поверхностно-активное вещество, загуститель, увлажнитель, буферный агент, окрашивающее вещество, пигмент, ароматизирующий агент, подсластитель, реминерализующий агент, десенсибилизирующий агент, пенообразователь, лечебный агент, противогингивитный агент и их комбинации.
Вариант осуществления 12 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-11, дополнительно содержащую сорбит в концентрации, по меньшей мере, 10 масс. %, исходя из общей массы стоматологической пасты.
Вариант осуществления 13 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-12, при этом стоматологическая паста представляет собой зубную пасту.
Вариант осуществления 14 представляет собой стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-13, при этом стоматологическая паста представляет собой пасту для профилактики.
Вариант осуществления 15 представляет собой способ обработки поверхности в полости рта субъекта, при этом способ включает стадии, на которых:
(a) обеспечивают стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-14; и
(b) наносят стоматологическую пасту на поверхность в полости рта субъекта.
Вариант осуществления 16 представляет собой способ согласно варианту осуществления 15, в котором поверхность представляет собой твердую поверхность.
Вариант осуществления 17 представляет собой способ согласно варианту осуществления 15 или варианту осуществления 16, в котором поверхность представляет собой поверхность зуба.
Вариант осуществления 18 представляет собой способ по любому из вариантов осуществления 15-17, в котором нанесение зубной пасты включает чистку щеткой, обработку тампоном или их комбинацию.
Вариант осуществления 19 представляет собой набор для обработки поверхности в полости рта субъекта, при этом набор содержит:
(a) стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-14; и
(b) аппликатор.
Вариант осуществления 20 представляет собой набор согласно варианту осуществления 19, в котором аппликатор выбран из щетки, тампона и их комбинации.
Вариант осуществления 21 представляет собой способ ингибирования образования биопленки на поверхности в полости рта субъекта, при этом способ включает стадии, на которых:
(a) обеспечивают стоматологическую пасту по любому из вариантов осуществления 1-14; и
(b) наносят стоматологическую пасту на поверхность в полости рта субъекта.
Следует понимать, что изобретение не ограничивается в его применении деталями конструкции и расположением компонентов, изложенных в приведенном выше описании. Изобретение допускает другие варианты осуществления и может быть осуществлено на практике или выполнено различными способами. Кроме того, следует понимать, что фразеология и терминология, используемые в данной заявке, предназначены для описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Кроме того, следует понимать, что использованными могут быть другие варианты осуществления, и могут быть сделаны структурные или логические изменения без отступления от объема настоящего изобретения.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения.
ПРИМЕРЫ
Как используется в данной заявке, все части и проценты являются массовыми, вся вода представляет собой деионизированную воду («ДИ вода»), и все молекулярные массы представляют собой средние молекулярные массы, если не указано иное. Если не указано иное, материалы могут быть получены от Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI.
Материалы
D-Глюкамин коммерчески доступен от TCI America (Portland, OR). N-Метил-D-глюкамин и N-этил-D-глюкамин коммерчески доступны от MP Biomedicals (Solon, ОН). N-метил-N-нонаноил-D-глюкамин («MEGA-9») коммерчески доступен от EMD Chemicals, Inc. (San Diego, CA). N-октил-D-Глюкамин коммерчески доступен от Carbosynth, Inc. (San Diego, CA).
3
2
Сорбит (70 масс. % водный раствор) коммерчески доступен от Spectrum Inc. (New Brunswick, NJ). Глицерин коммерчески доступен от Sigma-Aldrich (St. Louis, МО). Диоксид титана (тип МТ-500В) доступен от Diacolor-Pope Inc. (Paterson, NJ). Целлюлозная смола (пищевого класса карбоксиметилцеллюлоза, демонстрирующая вязкость ~3000 сПз для 1 масс. % раствора), загуститель на основе диоксида кремния (средний размер частиц 12 микрометров и значение абсорбции масла 220 см/100 г) и абразив на основе диоксида кремния (средний размер частиц 9 микрометров как определено методом лазерной дифракции, значение абсорбции масла 120 г/100 г, и площадь поверхности 45 м/г) доступны от различных коммерческих поставщиков.
Приготовление содержащей муцин среды, дополненной ~ 5 мас. % сахарозы (МСМ)
1 л исходный раствор содержащей муцин среды, дополненной ~5 масс. % сахарозы, получали следующим образом. Порошок говяжьего экстракта Lab-lemco (1,0 г, доступный от Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA), порошок экстракта дрожжей (2,0 г, доступный от Becton, Dickinson и Company, Franklin Lakes, NJ), протеозопептон (5 г, доступный от Becton, Dickinson и Company, Franklin Lakes, NJ), муцин из желудка свиньи, тип III (2,5 г, доступный от Sigma-Aldrich, St. Louis, МО), хлорид натрия (0,35 г), дигидрат хлорида кальция (0,2 г) и хлорид калия (0,2 г) растворяли в ДИ воде (800 мл). рН измеряли с помощью калиброванного рН-электрода (рН=6.9). Добавляли дополнительную ДИ воду (100 мл), и раствор автоклавировали при 121°С в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 40% (масс./об.) водный раствор мочевины (1,25 мл, стерилизованный фильтрованием), с последующим добавлением 50% (масс./об.) водного раствора сахарозы (98,75 мл, автоклавировали). Компоненты МСМ раствора приведены в Таблице 1.
Способ тестирования биопленки в микрокосмах
Композитные диски (диаметром 10 мм × толщиной 2,1 мм), образованные из коммерчески доступной стоматологической заготовки для полировки (Paradigm MZ100, доступная от 3М Oral Care, St. Paul, MN) и отполированные до конечной толщины 2,0 мм с конечной зернистостью 1000, использовали в качестве субстратов для роста биопленки. Перед использованием диски дезинфицировали в 75% (об./об.) этаноле в течение 45-60 минут. Диски очищали для повторного использования, встряхивая их в 1% водном растворе гидроксида натрия для удаления роста биопленки, промывали водой и хранили в 50% водном растворе этанола.
Один стерилизованный композитный диск помещали на лунку в стерильном 24-луночном планшете. В каждую содержащую диск лунку добавляли смесь 1:4 слюны человека от одного здорового донора: МСМ (1,8 мл). 24-луночный планшет помещали в инкубатор при 37°С со встряхиванием (60 об./мин.) в течение 4 часов. Планшет удаляли из инкубатора, среду для выращивания удаляли и в каждую лунку добавляли свежий МСМ (1,8 мл, без слюны), и планшет инкубировали в течение 4 часов при 37°С со встряхиванием. В данной заявке далее для дальнейшего обмена среды использовали только МСМ без слюны.
Затем диски подвергали пяти циклам обработки/роста, следующим образом. Жидкость из лунок удаляли с помощью пипетки. Раствор для обработки (1,8 мл) добавляли в каждую лунку и затем удаляли из каждой лунки через 1 минуту воздействия на диск. Каждый диск затем промывали деионизированной водой в течение 2 мин, в каждую лунку добавляли МСМ (1,8 мл) и планшет инкубировали в течение 4 часов при 37°С. Для хранения в течение ночи при охлаждении удаляли МСМ и заменяли буферным фосфатным физиологическим раствором (PBS, также известным как «Dulbecco А», описанным Dulbecco & Vogt 1954, J. Exp. Med., 99, 167-182). Последнее изменение среды было выполнено за два часа до окончания способа исследования.
После последнего цикла обработки/роста на четвертый день биопленки собирали с помощью высушенной фильтровальной бумаги для определения массы безводной биопленки для каждого диска. В частности, диски с выращиваемой биопленкой осторожно переносили в новые 24-луночные планшеты, наполненные ДИ водой (1,0 мл на лунку). Каждый диск промывали ДИ водой (1,0 мл) три раза в течение 1 мин при умеренном встряхивании (приблизительно 400 об./мин.). После промывания диски осторожно промокали на фильтровальной бумаге для удаления избыточной жидкости. Затем биопленки удаляли из дисков, протирая поверхности каждого диска фильтровальной бумагой, которую сушили в течение ночи в микроцентрифужной пробирке при 70°С, и взвешивали для определения общей массы высушенной бумаги и микроцентрифужной пробирки. Затем каждую фильтровальную бумагу с мокрой биопленкой помещали обратно в ту же самую микроцентрифужную пробирку, сушили в течение ночи при 70°С, и массу биопленки определяли путем взвешивания сухой биопленки, бумаги и микроцентрифужной пробирки и вычитания исходной массы пробирки и бумаги. Стадии способа тестирования биопленки в микрокосмах приведены в Таблице 2.
Композиции зубной пасты
Композиции зубной пасты получали в соответствии с компонентами и количествами, указанными в Таблице 3, перемешивая до тех пор, пока компоненты не были гомогенно диспергированы.
Для получения исследуемых (лечебных) растворов для использования в способе тестирования биопленки в микрокосмах, каждую из композиций зубной пасты, приведенной в Таблице 3, смешивали с ДИ водой (зубная паста : ДИ вода = 1:3, по массе), полученные в результате смеси центрифугировали, и водные слои супернатанта из центрифугированных смесей удаляли и использовали в качестве исследуемых растворов. Таким же образом, исследуемый раствор получали из коммерчески доступной зубной пасты (Colgate Total Clean Mint, активный фтор и противогингивитная зубная паста, включающая 0,30% триклозана, «Colgate») путем смешивания с ДИ водой (зубная паста : ДИ вода = 1:3, по массе), центрифугирования смеси и отделения супернатанта для тестирования.
Исследование 1
Способ тестирования биопленки в микрокосмах использовали для оценки исследуемых растворов композиций зубной пасты СП-1, СП-2, СП-3, Пр-1 и коммерчески доступной Colgate (положительный контроль). Способ тестирования биопленки в микрокосмах повторяли три раза, с шестью повторами каждого исследования. Слюна человека, используемая в способе исследования для исследования 1, была предоставлена одним здоровым добровольцем (донор А). Данные по биомассе приведены в Таблице 4.
Данные в Таблице 4 показывают, что зубные пасты, содержащие только MEGA-9 (СП-2) или только N-метил-D-глюкамин (СП-3), демонстрируют незначительное ингибирующее рост биопленки действие, что в результате приводит к биомассам, подобным отрицательному контролю (ДИ вода) и СП-1. Напротив, зубная паста, содержащая как MEGA-9, так и N-метил-D-глюкамин (Пр-1), обеспечивает значительное ингибирование роста биопленки, аналогичное тому, которое у коммерчески доступной, содержащей антибактериальный агент зубной пасты, Colgate.
Исследование 2
Способ тестирования биопленки в микрокосмах использовали для оценки исследуемых растворов композиций зубной пасты СП-2, СП-4, Пр-2 и коммерчески доступной Colgate в качестве положительного контроля. Способ тестирования биопленки в микрокосмах проводили один раз с шестью повторами в каждом исследовании. Слюна человека, используемая в способе исследования для исследования 2, была предоставлена одним здоровым добровольцем (донор В). Данные по биомассе приведены в Таблице 5.
Данные в Таблице 5 показывают, что зубные пасты, содержащие только MEGA-9 (СП-2) или только N-этил-D-глюкамин (СП-4), демонстрируют незначительное ингибирующее рост биопленки действие, что в результате приводит к биомассам, подобным отрицательному контролю (ДИ вода). Напротив, зубная паста, содержащая как MEGA-9, так и N-этил-D-глюкамин (Пр-2) обеспечивает значительное ингибирование роста биопленки, аналогичное тому, которое у коммерчески доступной, содержащей антибактериальный агент зубной пасты, Colgate.
Исследование 3
Способ тестирования биопленки в микрокосмах использовали для оценки исследуемых растворов композиций зубной паста СП-2, СП-5, СП-6, Пр-3, Пр-4 и коммерчески доступной Colgate (положительный контроль). Способ тестирования биопленки в микрокосмах проводили один раз с шестью повторами в каждом исследовании. Слюна человека, используемая в способе исследования для исследования 3, была предоставлена одним здоровым добровольцем (донором С). Данные по биомассе приведены в Таблице 6.
Данные в Таблице 7 показывают, что зубные пасты, содержащие только MEGA-9 (СП-2) или только D-глюкамин (СП-5), или только N-октил-D-глюкамин (СП-6), демонстрируют незначительное ингибирующее рост биопленки действие, что в результате приводит к биомассам, подобным отрицательному контролю (ДИ вода). Напротив, зубные пасты, содержащие как MEGA-9, так и D-глюкамин (Пр-3), или содержащие как MEGA-9, так и N-октил-D-глюкамин (ЕХ-4), обе обеспечивают значительное ингибирование роста биопленки, аналогичное тому, которое у коммерчески доступной, содержащей антибактериальный агент зубной пасты Colgate.
Варианты осуществления, описанные выше, представлены только в качестве примера и не предназначены для ограничения концепций и принципов настоящего изобретения. Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, что возможны различные изменения в элементах и их конфигурациях и компоновке, не отступая от сущности и объема настоящего изобретения.
Все ссылки и публикации, приведенные в данной заявке, явно полностью включены в данную заявку посредством ссылки в данном раскрытии.
Различные признаки и аспекты настоящего изобретения изложены в следующей формуле изобретения.