СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСОВ ГРИППА

1. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
,
включающий
(a) взаимодействие соединения (X)  или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)  в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием соединения (Z)  или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли;
где
1
2
каждый из X и X независимо представляет собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
палладиевый катализатор содержит комплекс палладий-XPhos, в котором XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил; и
основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание.
2. Способ по п. 1, где комплекс палладий-XPhos получают in situ путем смешения источника Pd(0) или Pd(II) с XPhos.
2
3
2
2
3. Способ по п. 2, где источник Pd(0) или Pd(II) включает Pd(dba), Pd(OAc), PdCl или их любое сочетание, где dba представляет собой дибензилиденацетон, а OAc представляет собой ацетат.
in situ
2
4. Способ по п. 3, где комплекс палладий-XPhos получают  путем смешения Pd(OAc) и XPhos.
1
2
5. Способ по любому из пп. 1-4, где каждый из X и X представляет собой -F.
1
2
6. Способ по любому из пп. 1-4, где X представляет собой -Cl и X представляет собой -F.
2
3
2
3
3
4
3
4
7. Способ по любому из пп. 1-6, где основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание, выбранное из NaCO, KCO, KPO или NaPO.
2
3
3
4
8. Способ по п. 7, где основание выбирают из KCO или KPO.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где стадию (a) осуществляют в системе растворителя, содержащей воду и органический растворитель, выбираемый из 2-метил-ТГФ или ТГФ, либо любого их сочетания.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
11. Способ по п. 10, в котором стадия (b) включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли LiOH в системе растворителя, которая содержит THF.
12. Способ по любому из пп. 1-11, дополнительно включающий
1
1-4
(c) взаимодействие соединения (F)  или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)  с образованием соединения (H)  или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой C-алкил; и
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)  или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п. 12, дополнительно включающий
(e) взаимодействие соединения (C)  или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и с бензиловым спиртом с образованием соединения (D)  или его фармацевтически приемлемой соли, где Cbz представляет собой карбоксибензил; и
2
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H в присутствии Pd-катализатора на угле с образованием соединения (F)  или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из п. 12 или 13, дополнительно включающий
1
(g) взаимодействие соединения (A)  с хинином и R-OH с образованием аддукта хинина и соединения (C-1) ,
1
1-4
где R представляет собой C-алкил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)  или его фармацевтически приемлемой соли.
1-6
15. Способ по п. 14, где стадия эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C-алкоксидом.
1-6
трет
трет
16. Способ по п. 15, где C-алкоксид включает -бутоксид, -амилат или любое их сочетание.
1
17. Способ по любому из пп. 14-16, где R представляет собой этил.
2
18. Способ по п. 12, дополнительно включающий гидрирование соединения (S)  или его фармацевтически приемлемой соли, где Ph представляет собой фенил, в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли, где палладиевый катализатор представляет собой Pd(0) на угле (Pd(0)/C), Pd(OH) на угле или любое их сочетание.
S-(-)-N
19. Способ по п. 18, дополнительно включающий взаимодействие соединения (R)  с -бензил-альфа-метилбензиламинолитием с образованием соединения (S) или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий
1
(j) взаимодействие 1,3-циклогексадиена с CH≡CHC(O)OR в присутствии алюминиевого катализатора с образованием соединения (Q) ,
1
1-4
где R представляет собой C-алкил, и
(k) гидрирование соединения (Q) с образованием соединения (R) .
1
21. Способ по п. 20, где R представляет собой этил.
2
2
3
22. Способ по п. 20 или 21, где алюминиевый катализатор представляет собой EtAlCl, EtAlCl, смесь AlCl и триоктилалюминия или любое их сочетание.
2
23. Способ по любому из пп. 20-22, где гидрирование соединения (R) представляет собой взаимодействие соединения (R) с H в присутствии Rh(I)-катализатора или отравленного Pd(0)-катализатора.
3
3
3
3
24. Способ по п. 23, где Rh(I)-катализатор представляет собой (PPh)RhCl, смесь (PPh)RhCl и этилропиолата или любое их сочетание, где Ph представляет собой фенил.
3
3
25. Способ по п. 23, где отравленный Pd(0)-катализатор представляет собой отравленный свинцом Pd(0)-катализатор на CaCO (Pd(Pb)/CaCO).
26. Способ по любому из пп. 1-25, дополнительно включающий взаимодействие соединения (O)  с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора, содержащего фосфиновый лиганд, с образованием соединения (Y) .
3
4
27. Способ по п. 26, где палладиевый катализатор, содержащий фосфиновый лиганд, представляет собой Pd(PhP).
2
N
28. Способ по п. 26 или 27, дополнительно включающий обработку соединения (N)  бромирующим агентом, представляющим собой Br, -бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, с образованием соединения (O).
29. Способ по любому из пп. 26-28, дополнительно включающий
1) взаимодействие соединения (J)  или его фармацевтически приемлемой соли с иодирующим агентом или бромирующим агентом с образованием соединения (K)  или его фармацевтически приемлемой соли,
3
где X представляет собой Br или I;
(m) взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L)  или его фармацевтически приемлемой соли, где TMS представляет собой триметилсилил;
1-6
(n) взаимодействие соединения (L) или его фармацевтически приемлемой соли с C-алкоксидным основанием с образованием соединения (P)  или его фармацевтически приемлемой соли;
трет
трет-
(o) взаимодействие соединения (P) с -бутоксидом калия, амилатом калия или любым их сочетанием с образованием соединения (M)  или его фармацевтически приемлемой соли; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N) .
1-6
трет-
трет
трет-
трет
30. Способ по п. 29, где C-алкоксидное основание включает амилат калия, -бутоксид калия, метоксид калия, амилат натрия, -бутоксид натрия, метоксид натрия или любые их сочетания.
3
4
3
2
2
2
2
31. Способ по любому из пп. 29-30, где реакцию соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой Pd(PhP), Pd(PPh)Cl, Pd(dppf)Cl или любое их сочетание, катализатора, представляющего собой галогенид меди (I), или любого их сочетания.
3
4
3
2
2
2
2
32. Способ по п. 31, где взаимодействие соединения (K) или его фармацевтически приемлемой соли с триметилсилилацетиленом осуществляют в присутствии CuI, Pd(PhP), Pd(PPh)Cl, Pd(dppf)Cl или любого их сочетания.
33. Способ по любому из пп. 29-32, где стадию тозилирования xiv) осуществляют путем проведения реакции соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с TsCl.
2
N
3
34. Способ по любому из пп. 29-33, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с иодирующим агентом, представляющим собой I, ICl, -иодсукцинимид, и где X представляет собой I.
2
35. Способ по п. 34, где иодирующий агент представляет собой I.
2
N
3
36. Способ по любому из пп. 29-34, где соединение (J) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в реакцию с бромирующим агентом, представляющим собой Br, -бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин или любое их сочетание, и где X представляет собой Br.
2
37. Способ по п. 36, где бромирующий агент представляет собой is Br.
38. Способ по любому из пп. 27-28, дополнительно включающий
3
1-6
5-6
(q) взаимодействие соединения (K)  или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора, представляющего собой смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR, где R представляет собой C-алкил или C-циклоалкил, с образованием соединения (M)  или его фармацевтически приемлемой соли,
3
где X представляет собой Br или I; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N) .
3
3
3
3
3
3
3
t
i
39. Способ по п. 38, где третичный фосфиновый лиганд, PR, представляет собой P(Bu), PCy, P(-Pr), P(Bu), PEt, PMe или любое их сочетание.
t
3
40. Способ по п. 39, где третичный фосфиновый лиганд представляет собой P(Bu).
41. Способ по любому из пп. 1-40, дополнительно включающий проведение после стадии (b) удаления защиты стадии обработки соединения (1) HCl в системе растворителя, содержащей воду и один или более органических растворителей, с образованием соли соединения (1) с HCl, где органический растворитель выбирают из ацетонитрила, хлорбензола, хлороформа, циклогексана, 1,2-дихлорэтена, дихлорметана, 1,2-диметоксиэтана, N,N-диметилацетамида, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, формамида, гексана, метанола, 2-метоксиэтанола, метилбутилкетона, метилциклогексана, N-метилпирролидона, нитрометана, пиридина, сульфолана, тетрагидрофурана (ТГФ), тетралина, толуола, 1,1,2-трихлорэтена, ксилола, уксусной кислоты, ацетона, анизола, 1-бутанола, 2-бутанола, бутилацетата, трет-бутилметилового простого эфира, кумола, гептана, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, 3-метил-1-бутанола, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, 2-метил-1-пропанола, диметилсульфоксида, этанола, этилацетата, этилового простого эфира, этилформиата, муравьиной кислоты, пентана, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, пропилацетата или любого их сочетания.
42. Способ по п. 41, где органические растворители системы растворителя выбирают из группы, состоящей из 2-этоксиэтанола, этиленгликоля, метанола, 2-метоксиэтанола, 1-бутанола, 2-бутанола, 3-метил-1-бутанола, 2-метил-1-пропанола, этанола, 1-пентанола, 1-пропанола, 2-пропанола, метилбутилкетона, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, бутилацетата, изобутилацетата, изопропилацетата, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, пиридина, толуола и ксилола.
43. Способ по п. 42, где система растворителя включает воду и ацетон или воду и изопропанол.
44. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
,
включающий
(g) взаимодействие соединения (A)  с хинином  и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1) ;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)  или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и бензиловым спиртом с образованием соединения (D) , где Cbz представляет собой карбоксибензил;
2
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соединения (F)  или его фармацевтически приемлемой соли;
(c) взаимодействие соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G)  с образованием соединения (H)  или его фармацевтически приемлемой соли;
(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X)  или его фармацевтически приемлемой соли;
(a) взаимодействие соединения (X) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)  в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)  или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли; и
1
2
где X и X независимо представляют собой -F или -Cl;
Ts представляет собой тозил;
1
и каждый R независимо представляет собой этил.
45. Способ по п. 44, где палладиевый катализатор стадии (h) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
2
3
2
3
3
4
3
4
46. Способ по п. 45, где карбонатное основание включает NaCO, KCO или их сочетание и фосфатное основание включает KPO, NaPO или их сочетание.
2
3
3
4
47. Способ по п. 46, где карбонатное основание включает KCO и фосфатное основание включает KPO.
2
3
48. Способ по п. 45, где основание включает KCO.
49. Способ по любому из пп. 44-48, где стадия (b) удаления защиты включает обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
1
2
50. Способ по любому из пп. 44-49, где каждый из X и X представляет собой -F.
1
2
51. Способ по любому из пп. 44-50, где X представляет собой -Cl и X представляет собой -F.
1-6
52. Способ по любому из пп. 44-51, где стадия (c) эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C-алкоксидом.
1-6
трет
трет
53. Способ по п. 52, где C-алкоксид включает -бутоксид,
-амилат или любое их сочетание.
54. Способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (1) представлено следующей структурной формулой:
,
включающий
(q) взаимодействие соединения (K)  или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии первого палладиевого катализатора с образованием соединения (M)  или его фармацевтически приемлемой соли;
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N) ;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O)
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (Y) ;
(a) взаимодействие соединения (X)  или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y) в присутствии второго палладиевого катализатора с образованием соединения (Z)  или его фармацевтически приемлемой соли; и
1
2
3
(b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где X и X независимо представляют собой -F или -Cl; X представляет собой -Br; и Ts представляет собой тозил.
55. Способ по п. 54, где второй палладиевый катализатор стадии (e) содержит комплекс палладий-Xphos и фосфатное основание или карбонатное основание, где XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил.
3
4
2
3
56. Способ по п. 55, где фосфатное основание представляет собой KPO и карбонатное основание представляет собой KCO.
57. Способ по любому из пп. 54-56, где стадия (f) удаления защиты представляет собой обработку соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание.
3
1-6
5-6
58. Способ по любому из пп. 54-57, где первый палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR, где R представляет собой C-алкил или C-циклоалкил.
t
3
59. Способ по п. 58, где третичный фосфиновый лиганд включает P(Bu).
1
2
60. Способ по любому из пп. 54-59, где каждый из X и X представляет собой -F.
1
2
61. Способ по любому из пп. 54-59, где X представляет собой -Cl и X представляет собой -F.
62. Способ получения соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение (2) представлено следующей структурной формулой:
,
включающий
(g) взаимодействие соединения (A)  с хинином  и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1) ;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
1-6
трет
трет
(i-1) взаимодействие соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с C-алкоксидом, выбранным из -бутоксида или -амилата с образованием соединения (C)  или его фармацевтически приемлемой соли;
(e) взаимодействие соединения (C) с дифенилфосфорилазидом, а затем с бензиловым спиртом с образованием соединения (D) ;
2
(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соли соединения (F)  с HCl;
(r) взаимодействие соли соединения (F) с HCl с соединением (G)  с образованием соединения (H) ;
(h-1) гидролиз соединения (H) с образованием соединения (X-2) ;
(l) иодирование или бромирование соединения (J)  с образованием соединения (K) ;
(q-1) взаимодействие соединения (K) с триметилсилилацетиленом с образованием соединения (L) ;
1-6
(j) взаимодействие соединения (L) с C-алкоксидом с образованием соединения (M) ;
(k) тозилирование соединения (M) с образованием соединения (N) ;
(s) бромирование соединения (N) с образованием соединения (O) ;
3
4
(t) взаимодействие соединения (O) с бис(пинаколато)дибором в присутствии Pd(PhP) с образованием соединения (Y-2) ;
2
3
3
4
(n) взаимодействие соединения (X-2) с соединением (Y-2) в присутствии комплекса палладий-XPhos и фосфатного или карбонатного основания, выбранного из KCO или KPO, с образованием соединения (Z-2):  или его фармацевтически приемлемой соли; и
(o) удаление защитной группы Ts из соединения (Z-2) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (2) или его фармацевтически приемлемой соли; и где
Cbz представляет собой каробксибензил;
XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил;
Ts представляет собой тозил;
1
каждый R независимо представляет собой этил;
1
каждый X независимо представляет собой F;
2
каждый X независимо представляет собой F; и
3
каждый X независимо представляет собой Br или I.
63. Способ получения соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
(g) взаимодействие соединения (A)  с хинином  и этиловым спиртом с образованием аддукта хинина и соединения (C-1) ,
1
где R представляет собой этил;
(h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли;
(i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C)  или его фармацевтически приемлемой соли.
1-6
64. Способ по п. 63, где стадия (c) эпимеризации представляет собой обработку соединения (C-1) C-алкоксидом.
1-6
трет
трет
65. Способ по п. 64, где C-алкоксид представляет собой -бутоксид,
-амилат или любое их сочетание.
66. Способ получения соединения(N), включающий
(q) взаимодействие соединения (K)  или его фармацевтически приемлемой соли с ацетальдегидом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения (M)  или его фармацевтически приемлемой соли,
1
3
где X независимо представляет собой -F или -Cl, а X представляет собой -Br; и
(p) тозилирование соединения (M) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (N): .
3
1-6
5-6
67. Способ по п. 66, где палладиевый катализатор стадии (a) содержит смесь бис(дибензилиденацетон)палладия и третичного фосфинового лиганда, PR, где R представляет собой C-алкил или C-циклоалкил.
t
3
68. Способ по п. 67, где третичный фосфиновый лиганд включает P(Bu).