Профилактическая эффективность Кагоцела при острых респираторных заболеваниях у детей

Prevention efficacy of Kagocel for treatment

of acute respiratory viral infections in children

F. S. Kharlamova1, S. L. Bevza1, A. M. Sergeeva2, V. G. Nesterenko2, V. F. Uchajkin1

State Educational Institution of the Highest Professional Education Russian State Medical University of the Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development of the Russian Federation1, Research Studies Institute for Epidemiology and Microbiology named after N. F. Gamaleya2, Moscow

Blind randomized placebo-controlled study on estimation of prevention efficacy and safely of Kagocel drug (12 mg tablet) with 120 children over 6 years old was carried out. 60 children who took Kagocel formed the first group. 60 children who took placebo formed the second group.

Results of researches have proved favourable prevention influence of Kagocel on severity and course of the acute respiratory viral infections, reduction of antibiotic therapy duration with bacterial complications of the acute respiratory viral infections in children, and also reduction of frequency of relapses of the main disease. Kagocel contributes to decrease of morbidity with acute respiratory viral infections in sickly children, which allows to recommend including this drug in programs of immunorehabilitation and prophylaxis of acute respiratory viral infections in this category of children. Prophylactic application of Kagocel drug allows to decrease at the mean direct costs on treatment of one child by 3,55 times comparing to the analogous costs in the control group with application of placebo. Key words: Kagocel, prophylaxis, flu, acute respiratory viral infections, children

Лечение и профилактика респираторных инфекций у детей по-прежнему остаются в центре внимания педиатров, ввиду того, что на их долю, особенно в осенне-зимний период, приходится более 90% всех обращений за амбулаторной помощью [1,2].

По данным Федерального Центра гигиены и эпидемиологии ФГУ Роспотребнадзора России в 2008 году заболеваемость респираторными инфекциями среди взрослого населения составила 19 494,2 на 100 тыс. населения, а среди детей в возрасте до 17 лет — 67 148,5, при этом дети болели гриппом в 4,5 раза чаще, чем взрослые.

Эпидемиологическая ситуация в мире и в нашей стране с весны 2009 года характеризуется пятым уровнем пандемической опасности, обусловленной гриппом A/H 1N1/Калифорния/04/09, поражающим не только население в возрасте от 25 до 50 лет, но и детей, преимущественно школьного возраста, которые переносят грипп тяжелее взрослых и увеличивают риск смертности. Заболевание характеризуется наиболее тяжелыми проявлениями, в первую очередь респираторной, сосудистой и другой системной патологии, высоким риском развития осложнений в любые сроки от начала болезни, что выдвигает его в число наиболее актуальных проблем педиатрии. По данным Роспотребнадзора России заболеваемость гриппом и ОРВИ зарегистрирована выше эпидемических пороговых величин в возрастной группе от 3 до 6 лет, а в возрастной группе от 7 до 14 лет эпидемический порог превышен в 2,5 раза.

Среди детей, живущих в индустриально-развитых регионах, часто регистрируется повышенное число респираторных инфекций. При этом «часто болеющие дети (ЧБД)» подвергаются повторному заражению дыхательных путей более 8 раз в год, а в эпидемический период подъема заболеваемости ОРВИ (октябрь-март) — чаще 1 раза в месяц. Многочисленными исследованиями показано, что в детском возрасте высокая восприимчивость к возбудителям ОРЗ обусловлена, прежде всего, незрелостью системы иммунитета и отсутствием иммунологической памяти предыдущих контактов с патогенами, при этом не происходит адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы при повторяющихся ОРЗ [2].

У ЧБД реального иммунодефицитного состояния чаще всего нет, но может выявляться преходящая функциональ-

ная нестабильность иммунитета, повышающая их восприимчивость к инфекции [3].

Многочисленные исследования в течение XX столетия были посвящены изучению ослабления иммунной системы у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями. В результате этих исследований было показано, что самыми частыми причинами депрессии иммунитета являются: дефицит 1дА; медленное восстановление численности Т-лимфоцитов после перенесенной острой вирусной инфекции; снижение хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов; изменения цитокинового статуса, выражающиеся в повышении концентрации ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10 и снижении содержания ИФН-у, что обуславливает слабый ответ на вторжение в организм вируса [4].

Поэтому допускается, что лечебная мобилизация иммунной сопротивляемости противовирусными препаратами может давать положительный эффект.

В арсенал профилактических мер по борьбе с частыми респираторными инфекциями входят 2 типа профилактики: классическая и прицельная.

Классическая профилактика предусматривает прием противовирусных препаратов (индукторов интерферона) здоровым пациентом с риском развития рецидивирующих респираторных инфекций в период максимальной эпидемиологической опасности (октябрь-март), с целью снижения возможного риска заболевания.

Прицельная профилактика — наоборот, предусматривает принятие индукторов интерферона в острой фазе заболевания, при необходимости вместе с терапией антибиотиками, с целью сократить количество дней болезни и компенсировать вызванную инфекцией иммуносупрес-сию. Оба вида профилактики направлены на сокращение числа респираторных инфекций, причем классическая профилактика, предохраняя заранее от появления инфекции, демонстрирует лучший экономический эффект.

Индукторы интерферона представляют собой разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных синтетических и природных соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного (эндогенного) интерферона. Индукторы интерферона обладают антивирусными и другими характерными для интерферона эффектами. Образование эндогенного интерферона при этом является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших

Детские инфекции 2009 • № 4

35

доз интерферона. В отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных интерферонов, индукторы интерферона не приводят к образованию в организме пациента антител к интерферону [5].

В педиатрической практике главным требованием в лечении и профилактике заболеваний является использование малотоксичных, безвредных препаратов, полученных из экологически чистого природного сырья и обладающих противовирусным эффектом.

В настоящее время у нас появилась возможность использовать индуктор интерферона Кагоцел, который хорошо зарекомендовал себя в многочисленных экспериментальных и клинических исследований у взрослых при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а также при лечении рецидивирующей герпетической инфекции на базах НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, г. Москва, Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, г. Санкт-Петербург, НИИ гриппа РАМН, г. Санкт-Петербург, ГУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва, ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ, г. Москва, Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, г. Москва.

В НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского противовирусная активность препарата Кагоцел изучалась в культуре клеток, зараженных высоко патогенным вирусом гриппа птиц А/Н5К11, показана профилактическая и лечебная активность Кагоцела в отношении этого вируса [6].

В связи с угрозой пандемии гриппа А/Калифорния/ 04/2009 были проведены испытания по оценке противовирусной активности препарата Кагоцел в отношении как природного высокопатогенного штамма вируса гриппа А(Н1 N1), полученного из США, так и актуальных штаммов вируса гриппа А(Н1 N1), изолированных от больных в России на базе НИИ гриппа РАМН (г. Санкт-Петербург) и НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (г. Москва). В этих исследованиях были показаны выраженный профилактический, лечебно-профилактический и лечебный эффекты препарата.

Многолетний опыт клинического использования Кагоцела у взрослых и полученные данные клинической эффективности Кагоцела при лечении гриппа и ОРВИ у детей старше 6 лет [7] продемонстрировали безусловную медицинскую значимость этого препарата, эффективного для лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций.

Представленные данные явились основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Установить возможность применения в реальной педиатрической практике препарата Кагоцел для повышения эффективности профилактических мероприятий в отношении гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций и уточнить степень безопасности препарата у детей старше 6 лет в слепом, рандоми-низированном, плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности и безопасности препарата Кагоцел для профилактики гриппа и других ОРВИ у детей.

Торговое (патентованное) название препарата — Кагоцел (Кадосе!) (ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС», Россия, регистрационный номер - Р№ 002027/01 - 19.11.2007).

Лекарственная форма: таблетки 12 мг, в упаковке 10 таблеток.

Состав: активное вещество Кагоцел 12 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кальций стеарат, Лудипресс (лактоза прямого прессования, состав: лактоза моногидрат, повидон (Коллидон 30), кросповидон (Коллидон С1.)).

Фармакотерапевтическая группа: Противовирусное средство.

Основным механизмом действия Кагоцела является способность индуцировать продукцию интерферона. Кагоцел вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью а- и р-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью, а также у-ИФН. Кагоцел вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоци-тах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела характеризуется продолжительной (до 4— 5 суток) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме внутрь Кагоцела не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови продукция интерферона достигает высоких значений лишь через 48 часов после приема Кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 часа.

Кагоцел при назначении в терапевтических дозах нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции.

Выведение: из организма препарат выводится, в основном, через кишечник: через 7 суток после приема из организма выводится 88% введенной дозы, в том числе 90% — с фекалиями и 10% — с мочой. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаружен.

У детей старше 6 лет для профилактики гриппа и ОРВИ в период, предшествующий росту заболеваемости гриппом и другими ОРВИ, предполагаемые эффективные и безопасные дозы Кагоцела: 7-дневный цикл, по 1 таблетке 1 раз в день первые 2 дня, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. Длительность профилактического курса от одной недели до нескольких месяцев. Кагоцел хорошо сочетается с другими противовирусными препаратами, иммуномодуляторами и антибиотиками (аддитивный эффект).

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ к 3636 36

Материалы и методы исследования

Всего в исследование было включено 120 детей старше 6 лет. Первую группу составили 60 детей, которые получали Кагоцел. Вторую группу составили 60 детей, которые получали плацебо.

Критериям включения соответствовали: 1) дети в возрасте старше 6 лет; 2) дети с часто рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей (не менее 4 раз за предыдущий год).

Из исследования исключались: 1) больные с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата Кагоцел; 2) пациенты, участвовавшие в других клинических испытаниях в течение 4-х недель до 1 визита; 3) больные, страдающие хроническими почечными, эндокринными, гематологическими, иммунными, неврологическими, психиатрическими, сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими заболеваниями/состояниями, которые, по мнению врача, могли бы повлиять на результаты исследования; 4) дети, получавшие лечение какими-либо иммуномодуляторами в течение 28 дней, предшествующих 1 дню исследования.

Пациенты, включенные в исследование, получали препарат 7-дневными циклами: первые 2 дня по 1 таблетке 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл повторяли. Длительность профилактического курса в нашем исследова-

нии составила 4 недели, суммарная доза препарата на 1 пациента — 8 таблеток.

В рамках исследования проводилось 4 обязательных визита.

Во время первого визита проводился: сбор анамнеза, физикальное обследование, оценка соответствия пациента критериям включения и исключения, подписание информированного согласия, выдача препарата.

Во время второго визита — по окончанию приема препарата; третьего визита (через 2 месяца по окончанию приема препарата) и 4 визита (через 4 месяца по окончанию приема препарата) оценивались общее состояние пациентов, наличие и выраженность симптомов острого респираторного заболевания, фиксировалась сопутствующая терапия за период использования препарата, а также возможные нежелательные явления.

Клиническая эффективность препарата оценивалась на основании отсутствия или уменьшения числа и длительности повторных инфекций дыхательных путей, определения индекса I = Р1/Р2 и коэффициента Е = (Р2 - Р1): Р2 X 100 профилактической эффективности Кагоцела, где Р1 — частота заболеваемости в контрольной группе, Р2 — частота заболеваемости в группе детей, получавших Кагоцел ( табл. 1, 2, 3). При этом учитывались:

1. Частота заболевания гриппом или ОРВИ.

Таблица 1  Показатели эффективности Кагоцела при профилактике гриппа и других ОРВИ у детей

Показатели Кагоцел Плацебо р

Частота события (болезни), % 1 1 (18,3%) больных и случаев 26 (43,4%) больных 31 (51,7%) случай болезни

Количество болевших ОРВИ детей:

от 6 до 9 лет 7 20

старше 9 лет 4 6

Количество эпизодов ОРВИ за период наблюдения:

1 раз 11 26

2 раза 0 5

Количество первичных и повторных случаев ОРВИ 11

Индекс эффективности Кагоцела 1 = 31:11 =2,82

Коэффициент эффективности, % Е = (31 —11): 31 х х 100 = 64,5

Средняя длительность неосложненной ОРВИ /7=9 5,3 + 0,4 /7=12 6,4 + 0,25 <0,05

Формы тяжести ОРВИ, частота в %

Легкая 6(10%) 7(11,7%) <0,001

Среднетяжелая 5

Наблюдаемые осложнения ОРВИ: /7=2 /7=19

Острый бронхит 0 6

Ангина 0 3

Тонзиллофарингит 0 4

Отит 0 2

Гайморит 1 1

Аденоидит 1 2

Инфекция мочевыводящих путей 0 1

Общее количество осложнений ОРВИ 2

Расходы, в среднем, на одного ребенка, участвующего в исследовании** 744,80 руб. 2647,28 руб.

Детские инфекции 2009 • № 4 37

Таблица 2. Продолжительность симптомов неосложненной ОРВИ на фоне профилактики Кагоцелом и плацебо

Симптомы Длительность в днях

Кагоцел

Лихорадка 2,2 + 0,2* 3,9 + 0,4

Интоксикация 1,6 + 0,1* 3,1 +0,3

Ринит 3,7 ±0,3* 6,7 ± 0,5

Катаральные явления в ротоглотке 2 + 0,2 2,3+0,15

* — различия достоверны [р< 0,001)

Таблица 3. Продолжительность симптомов ОРВИ с бактериальными осложнениями, леченных антибиотиком, на фоне профилактики Кагоцелом и плацебо

Симптомы Длительность в днях [М + т)

Кагоцел Плацебо

Лихорадка 4 + 0,4 4,7+1,4

Интоксикация 4,2 + 0,25* 10,3+ 1,3

Гайморит 5,7+1** 9,3+1,5

Ангина - 6,3 + 1,3

Отит, аденоидит 4,9 + 0,5 5,8 + 0,45

Ларинготрахеобронхит, бронхит - 10 + 0,8

Инфекция МВ путей - 14,7+ 1,9

* — различия достоверны р< 0,001, ** р< 0,05

2. Степень тяжести ОРВИ (сроки нормализации температуры и исчезновение симптомов токсикоза, сроки обратного развития катаральных симптомов, возникновение осложнений в процессе лечения).

3. Частота и длительность использования антибиотиков для лечения осложнений (табл. 2, 3).

Пациент считался закончившим исследование, если он завершил период профилактического 4-х недельного курса приема препарата и наблюдения в течение 4-х последующих месяцев.

Досрочного выбытия пациентов из исследования в обеих группах не было.

Длительность участия пациентов в исследовании составила 5 месяцев.

Оценка полученных результатов проводилась на основании статистически обработанных показателей, которые приводятся в таблицах 1, 2, 3. Результаты обсуждаются в комментариях к ним. Полученные результаты статистически обрабатывались с применением пакета программ «Статистика» версия 6.0 с использованием параметрических (коэффициент Стьюдента) и непараметрических (критерий Уилкоксона-Мана) критериев и других методов медицинской статистики.

Результаты и их обсуждение

В обеих группах преобладали дети в возрасте от 6 до 8 лет: среди получавших Кагоцел — 43 пациен-

та, а на плацебо — 32; 9—11 лет: 15 и 28 соответственно; 12—14 лет — 2 пациента, только в группе, получавших Кагоцел.

Все дети, включенные в исследование, страдали рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей (не менее 4 раз за предыдущий год).

Среди детей из группы, получавших Кагоцел, у 17 сопутствовал хронический тонзиллит, у 7 — атопический дерматит, у 11 — аденоидит, у 4 — инфекция мочевыво-дящих путей, у 4 — рецидивирующий круп, у 1 — рецидивирующий обструктивный бронхит, у 4 — кандидоз слизистых, у 7 — герпетическая инфекция 6 типа, у 4 — ЦМВИ, у 1 — ЭБВИ, у 1 — простой герпес, у 1 — дерма-томикоз, у 1 — дисбактериоз кишечника, у 1 — реактивный панкреатит.

В группе детей, получавших плацебо, у 10 был хронический тонзиллит, у 7 — атопический дерматит, у 5 — аденоидит, у 3 — инфекция мочевыводящих путей, у 2 — рецидивирующий бронхит, у 1 — рецидивирующий круп, у 2 — хронический гастрит, у 1 — дискинезия желчевыводя-щих путей, у 1 — реактивный панкреатит, у 1 — аллергический конъюнктивит, у 1 — метаболическая нефропатия.

В группе детей, получавших Кагоцел, за время наблюдения болели ОРВИ 11(1 8,3%) детей, из них легкая форма была у 6 (10%), среднетяжелая — у 5 (8,3%) детей, из них у 2 детей возникли осложнения: гайморит и аденоидит, по поводу которых больные получали антибиотики внутрь 5-дневным курсом.

В группе, получавших плацебо, ОРВИ регистрировалась у 26 детей, из них у 5 детей в виде 2-х эпизодов болезни (у 3 детей осложненных бактериальной инфекцией). Всего 31 случай болезни (51,7%). Легкая форма была в 7 (11,7%) случаях болезни, а среднетяжелая — в 24 (40%). У 19 (31,7%) детей этой группы регистрировались бактериальные осложнения ОРВИ: бронхит — у 6, ангина — у 3, аденоидит — у 2, тонзиллофарингит — у 4, отит — у 2, гайморит — у 1, ларинготрахеобронхит — у 1, инфекция мочевыводящих путей — у 1.

У всех детей с бактериальными осложнениями ОРВИ проводилась терапия антибиотиками широкого спектра действия. У 2 детей на фоне респираторной инфекции сопутствовал простой герпес лабиалис.

Все пациенты, независимо от группы наблюдения, при заболевании ОРВИ получали симптоматическое лечение в полном объеме (микстура от кашля, капли в нос, жаропонижающие и десенсибилизирующие средства, эреспал и др.), за исключением иммуномодуляторов.

Полученные результаты исследований свидетельствуют о том, что при проведении полного профилактического курса Кагоцелом, количество детей, болеющих ОРВИ, регистрировалось в 2,4 раза меньше, а по частоте эпизодов — в 2,8 раза реже, в сравнении с таковыми показателями в группе контроля (табл. 1).

В течение последующих 4 мес. наблюдения количество заболевших детей неосложненными ОРВИ основной группы, получавших Кагоцел, было достоверно меньше,

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ К 3838 38

по сравнению с группой контроля (табл. 1). В группе детей, получавших плацебо, количество среднетяжелых форм болезни было в 4,8 раза больше, в сравнении с получавшими Кагоцел (табл. 1).

В основной группе не было зафиксировано случаев ангины, острого бронхита, отита, в то же время у получавших плацебо бронхит был у 6, ангина — у 3, тонзилло-фарингит — у 4, отит — у 2 детей, аденоидит — у 2, гайморит — у 1, инфекция мочевыводящих путей — у 1 ребенка.

Обращает на себя внимание динамика показателей основных симптомов респираторных заболеваний (в том числе и среди осложненных бактериальной инфекцией в группах сравнения), свидетельствующая о влиянии Каго-цела на достоверное сокращение продолжительности лихорадки, интоксикации и катаральных явлений со стороны носо-ротоглотки, а также сроков антибиотикотера-пии гайморита, аденоидита и др. (табл. 2, 3).

Показатели безопасности препарата: в процессе исследования нежелательные явления ни у одного пациента не были зарегистрированы.

Фармакоэкономический анализ. По данным Бекетова А. С. с соавторами [8] общая стоимость лечения (диагностика, лечение, лекарственные препараты) осложнений гриппа/ОРВИ на 1 ребенка в 2005 г. составляла: при среднем отите — 1499,8 руб., остром синусите — 1916,3 руб., остром бронхите — 1028,2 руб., внеболь-ничной пневмонии — 2004,1 руб., что в среднем было оценено суммой 1612,1 руб., и с учетом показателей инфляции и роста цен на лекарственные препараты, соответствует величине затрат на период 2009 г. в размере 2470,65 руб. А сумма прямых расходов на лечение осложненного гриппа/ОРВИ у детей может быть оценена в 6080,65 рублей.

В нашем исследовании из 60 детей, входящих в основную группу, получавших Кагоцел у 11 (18,3%) за все время клинических наблюдений были случаи заболевания гриппом/ОРВИ. Прямые расходы на лечение, в среднем, одного ребенка составили 662,44 руб. + 168 руб. на препарат Кагоцел, суммарно 830,44 руб. Исходя из того, что только у 2 (3,33%) из 60 детей этой группы были зарегистрированы осложнения гриппа/ОРВИ, потребовавшие лечения, в среднем, расходы на лечение осложнений составили 82,36 руб. на одного ребенка из данной группы.

Таким образом расходы на лечение, в среднем,на одного ребенка из группы, получавшей профилактически Кагоцел, составили 744,80 руб.

С учетом того, что у 19 из 60 детей (31,67%), включенных в контрольную группу, получавших плацебо, были осложнения гриппа/ОРВИ, расходы, в среднем, на 1 ребенка в контрольной группе увеличились также на 31,67%, по сравнению с лечением не осложненных форм, что составило 781,85 руб. дополнительно. Из 60 детей контрольной группы у 31 ребенка (51,7%) за время исследования была зарегистрированы случаи (включая повторные) заболевания гриппом/ОРВИ. При

этом средние затраты на лечение одного ребенка от гриппа/ОРВИ составили 51,67% от суммы 3610,28 руб., что составило 1865,43 руб. Таким образом, в контрольной группе затраты, в среднем, на лечение одного ребенка от гриппа/ОРВИ и осложнений составили 2647,28 руб.

Следовательно, профилактическое применение препарата Кагоцел позволило снизить, в среднем, прямые расходы на лечение одного ребенка в 3,55 раза по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо.

Заключение

Полученные результаты исследований служат доказательством благоприятного профилактического влияния противовирусного препарата Кагоцел на частоту заболеваемости детей ОРВИ (коэффициент эффективности 64,5%), на тяжесть и течение ОРВИ, сокращение продолжительности антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей, а также прогностически важно для сокращения частоты рецидивов основного заболевания. Все это служит обоснованием для применения Кагоцела с профилактической целью у детей в период, предшествующий росту заболеваемости ОРВИ, и особенно в группе часто болеющих детей. Кагоцел способствует снижению заболеваемости ОРВИ у часто болеющих детей, что позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы профилактики ОРВИ и иммунореабилитации у данной категории детей.

Профилактическое применение препарата Кагоцел позволяет снизить, в среднем, прямые расходы на лечение одного ребенка в 3,55 раза по сравнению с аналогичными расходами в контрольной группе при применении плацебо.

Литература:

1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. — Научно-практическая программа Союза педиатров России. - 2002. - 73 с.

2. Альбицкий В. Ю. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. / В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов. — Саратов, 1986. — 45 с.

3. Иммунная недостаточность и часто болеющие дети / М. Н. Ярцев и др.//Сб. тематич. статей по проблеме «Часто болеющие дети». — М.: Materia medica, 2006. — С. 3—28.

4. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций / J1. С. Намазова и др. // Педиатрическая фармакология. — 2006. — № 1.

5. Ершов Ф. И. Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов/Ф. И. Ершов, Э. Б. Тазулахова //Terra Medica. - 1998. - № 2. - С. 2-7.

6. Дерябин П. Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (H5N1). ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН. - Москва, 2006. (Отчет).

7. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенози-рующим ларинготрахеитом у детей / Ф. С. Харламова и др. // Детские инфекции. - 2008. - Т., № 4. - С. 28-34.

8. Экономический анализ вакцинопрофилактики гриппа у детей и подростков / А. С. Бекетов и др. // РМЖ. — 2007. — Т. 15, №22.-С. 1681.

Детские инфекции 2009 • № 4

СМ к 4040 40