СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНГЕНОЛ-3-АНГЕЛАТА

1. Способы получения ингенол-3-ангелата (I) из ингенола (II).
2. Способ получения ингенол-3-ангелата по п.1  (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового сложного эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II),
содержащий следующие стадии:
(а) реакция одной или обеих гидроксильных групп в положениях 5 и 20 ингенола с подходящими гидроксилзащищающими агентами, одинаковыми или разными, с получением соединения общей формулы (III) или (IV)
1
2
1
2
в которых R представляет собой водород или гидроксилзащитную группу и R представляет собой водород или гидроксилзащитную группу, при условии, что R и R одновременно не представляют собой водород, или в которых D представляет собой дигидроксилзащитную группу,
(b) этерификация гидроксильной группы в положении 3 соединений (III) или (IV) с получением соединений общей формулы (V) или (VI)
1
2
в которых R, R и D имеют значения, указанные выше, и
1
2
1
2
(с) удаление гидроксилзащитных групп R или R, или R или R, или D у соединений (V) или (VI) с получением ингенол-3-ангелата (I).
3. Способ получения ингенол-3-ангелата по п.1 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II)
содержащему следующие стадии:
(d) этерификация 3- и 20-гидроксильных групп и, необязательно, этерификация 5-гидроксильной группы ингенола (II) с получением соединения формулы (VII)
3
в которой R представляет собой водород или ангелоил, и
(е) расщепление ангелатного сложного эфира(ов) в положении 20 или в положениях 5 и 20 соединения (VII) с получением ингенол-3-ангелата (I).
4. Способ получения ингенол-3-ангелата по п.1 (1aR,2S,5R,5aS,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1,1,7,9-тетраметил-11-оксо-1а,2,5,5а,6,9,10,10а-октагидро-1Н-2,8а-метаноциклопента[a]циклопропа[e]циклодецен-6-илового сложного эфира 2-метил-2(Z)-бутеновой кислоты) (I) из ингенола (II)
содержащему стадию
(f) селективной этерификации 3-гидроксильной группы соединения (II) с получением ингенол-3-ангелата (I).
1
2
5. Способ по п.2, где R представляет собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, простую силильную эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой, и R может представлять собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, простую силильную эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой.
6. Способ по п.2, где D представляет собой ацетальную, кетальную, диацетальную, дикетальную, сложную ортоэфирную, силильную, боронатную или карбонатную группу, являющуюся дигидроксилзащитной группой.
1
7. Способ по п.2 или 5, где R выбран из группы, состоящей из водорода или [(3,4-диметоксибензил)окси]метила, гваяколметила, 2-метоксиэтоксиметила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1-этоксиэтила, 1-метил-1-метоксиэтила, аллила, пренила, п-метоксибензила, трифенилметила, 2-(триметилсилил)этоксиметила, триэтилсилила, триизопропилсилила, трет-бутилдиметилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трифенилсилила, ацетила, хлорацетила, феноксиацетила или ангелоила.
2
8. Способ по п.2, где R выбран из группы, состоящей из водорода или [(3,4-диметоксибензил)окси]метила, гваяколметила, 2-метоксиэтоксиметила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1-этоксиэтила, 1-метил-1-метоксиэтила, аллила, пренила, п-метоксибензила, трифенилметила, 2-(триметилсилил)этоксиметила, триэтилсилила, триизопропилсилила, трет-бутилдиметилсилила, диметилизопропилсилила, диэтилизопропилсилила, трет-бутилдифенилсилила, трифенилсилила, ацетила, хлорацетила, феноксиацетила или ангелоила.
9. Способ по п.2, где D выбран из группы, состоящей из изопропилидена, циклопентилидена, циклогексилидена, п-метоксибензилидена, метоксиметилена, 2-оксациклопентилидена, 2,3-диметоксибутан-2,3-диила, 1,2-диметоксициклогексан-1,2-диила, октагидро[2,2']дипиран-2,2'-диила, ди-трет-бутилсилилена, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилидена), фенилбороната, 3-пентилидена, 2,4-диметил-3-пентилидена, 2,6-диметил-4-гептилидена, 3,3-диметил-2-бутилидена, 1-фенил-1-этилидена, бензилидена, 2,4-диметоксибензилидена, 4-нитробензилидена, 2,4,6-триметилбензилидена, 2,2-диметил-1-пропилидена, этоксиметилена или изопропоксиметилена.
1
2
10. Способ по п.2, где R представляет собой гидроксилзащитную группу и R представляет собой водород.
3
11. Способ по п.3, где R представляет собой водород.
1
2
12. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), в которой R, R и D имеют значения, указанные выше, с ангеликовой кислотой в присутствии реагента сочетания или фермента.
1
2
13. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), где R, R и D имеют значения, указанные выше, с ангеликовой кислотой в присутствии реагента сочетания.
1
2
14. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), где R, R и D имеют значения, указанные выше, с ангеликовой кислотой в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида, гексафторфосфата N,N,N',N'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или иодида 2-хлор-1-метилпиридиния.
1
2
15. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), где R, R и D имеют значения, указанные выше, с активированным производным ангеликовой кислоты.
1
2
16. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), где R, R и D имеют значения, указанные выше, с метилангелатом, ангелоилхлоридом, ангидридом ангеликовой кислоты, [(Z)-2-метилбут-2-еноил]-2,4,6-трихлорбензоатом или смешанным ангидридом ангеликовой кислоты и 4-нитробензойной кислоты.
1
2
17. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), где R, R и D имеют значения, указанные выше, с галогенангидридом ангеликовой кислоты, или ангидридом ангеликовой кислоты, или смешанным ангидридом ангеликовой кислоты.
1
2
18. Способ по п.2, где стадия (b) представляет собой реакцию соединения (III) или (IV), где R, R и D имеют значения, указанные выше, с ангелоилхлоридом, ангидридом ангеликовой кислоты, [(Z)-2-метилбут-2-еноил]-2,4,6-трихлорбензоатом или смешанным ангидридом ангеликовой кислоты и 4-нитробензойной кислоты.
1
2
19. Соединение общей формулы (V), где R представляет собой водород или гидроксилзащитную группу и R представляет собой водород или гидроксилзащитную группу;
1
2
при условии, что R и R одновременно не могут быть атомами водорода;
1
2
и при условии, что R и R не могут представлять собой ацетил;
1
2
и при условии, что R и R не могут представлять собой 2-[(2-аминобензоил)амино]бензоил;
1
и при условии, что R не может представлять собой деканоил;
1
и при условии, что R не может представлять собой 3-фенил-2-пропеноил.
1
2
20. Соединение по п.19, в котором R представляет собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, простую силильную эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой, и R представляет собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, простую силильную эфирную, сложноэфирную, карбонатную или сульфенатную группу, являющуюся гидроксилзащитной группой.
1
2
21. Соединение по п.19 или 20, в котором R и R независимо представляют собой водород или [(3,4-диметоксибензил)окси]метил, гваяколметил, 2-метоксиэтоксиметил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, аллил, пренил, п-метоксибензил, трифенилметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трифенилсилил, хлорацетил или феноксиацетил.
1
2
22. Соединение по п.19, в котором R представляет собой гидроксилзащитную группу и R представляет собой водород.
23. Соединение по п.19, выбранное из группы, состоящей из 3-ангелата ингенол-20-(трет-бутилдиметилсилилового) простого эфира.
24. Соединение общей формулы (VI), в котором D представляет собой дигидроксилзащитную группу, при условии, что D не представляет собой изопропилиден.
25. Соединение по п.24, в котором D представляет собой ацетальную, кетальную, диацетальную, дикетальную, сложную ортоэфирную, силильную, боронатную или карбонатную дигидроксилзащитную группу.
26. Соединение по п.24 или 25, в котором D представляет собой циклопентилиден, циклогексилиден, п-метоксибензилиден, метоксиметилен, 2-оксациклопентилиден, 2,3-диметоксибутан-2,3-диил, 1,2-диметоксициклогексан-1,2-диил, октагидро[2,2']бипиран-2,2'-диил, ди-трет-бутилсилилен, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден), фенилборонат, 3-пентилиден, 2,4-диметил-3-пентилиден, 2,6-диметил-4-гептилиден, 3,3-диметил-2-бутилиден, 1-фенил-1-этилиден, бензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 4-нитробензилиден, 2,4,6-триметилбензилиден, 2,2-диметил-1-пропилиден, этоксиметилен или изопропоксиметилен.
27. Соединение по п.24, выбранное из группы, состоящей из 3-ангелата ингенол-5,20-(ди(трет-бутил)силиленового) простого эфира.
1
2
28. Соединение общей формулы (III), в котором R и R независимо представляют собой водород или простую эфирную, ацетальную, кетальную, силилиловую простую эфирную или сульфенатную гидроксилзащитную группу,
1
2
при условии, что R и R одновременно не могут быть атомами водорода;
2
и при условии, что R не представляет собой трифенилметил;
1
и при условии, что R не представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
29. Соединение общей формулы IV, в котором D представляет собой дигидроксизащитную группу;
при условии, что D не представляет собой изопропилиден.
30. Соединение по п.29, в котором D представляет собой ацетальную, кетальную, диацетальную, дикетальную, сложную ортоэфирную, силильную, боронатную или карбонатную дигидроксилзащитную группу.
31. Соединение по п.29 или 30, в котором D представляет собой циклопентилиден, циклогексилиден, п-метоксибензилиден, метоксиметилен, 2-оксациклопентилиден, 2,3-диметоксибутан-2,3-диил, 1,2-диметоксициклогексан-1,2-диил, октагидро[2,2']бипиран-2,2'-диил, ди-трет-бутилсилилен, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден), фенилборонат, 3-пентилиден, 2,4-диметил-3-пентилиден, 2,6-диметил-4-гептилиден, 3,3-диметил-2-бутилиден, 1-фенил-1-этилиден, бензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 4-нитробензилиден, 2,4,6-триметилбензилиден, 2,2-диметил-1-пропилиден, этоксиметилен или изопропоксиметилен.
32. Соединение по п.29, выбранное из группы, состоящей из
ингенол-5,20-(3-пентилиден)кеталя,
ингенол-5,20-(2,4-диметил-3-пентилиден)кеталя,
ингенол-5,20-(2,6-диметил-4-гептилиден)кеталя,
ингенол-5,20-циклопентилиденкеталя,
ингенол-5,20-циклогексилиденкеталя,
ингенол-5,20-(3,3-диметил-2-бутилиден)кеталя,
ингенол-5,20-(1-фенил-1-этилиден)кеталя,
ингенол-5,20-бензилиденацеталя,
ингенол-5,20-(4-метоксибензилиден)ацеталя,
ингенол-5,20-(2,4-диметоксибензилиден)ацеталя,
ингенол-5,20-(4-нитробензилиден)ацеталя,
ингенол-5,20-(2,4,6-триметилбензилиден)ацеталя,
ингенол-5,20-(2,2-диметил-1-пропилиден)ацеталя,
ингенол-5,20-метилортоформиата,
ингенол-5,20-этилортоформиата,
ингенол-5,20-(проп-2-ил)ортоформиата,
ингенол-5,20-(ди(трет-бутил)силиленового) простого эфира.
3
33. Соединение общей формулы (VII), в котором R представляет собой водород или ангелоил.