КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ЦЕФТАРОЛИН
CEFTAROLINE-INCLUDING COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композициям, включающим цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, и способам лечения бактериальных инфекций, включающим введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цефтаролин представляет собой новый парентеральный цефалоспорин с широким спектром активности против клинически важных внебольничных и внутрибольничных грамнегативных и грамположительных патогенов, включая устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus и полирезистентный Streptococcus pneumoniae.
Патент США №6,417,175 раскрывает соединения, обладающие отличной антибактериальной активностью против широкого спектра грамположительных и грамнегативных бактерий. Эти соединения являются представленными общей формулой:
1
4
где R-R, Q, X, Y и n являются такими, как определено в этой заявке.
Патент США №6,417,175 раскрывает способы получения соединений и в общем раскрывает рецептуры этих соединений, такие, как растворы для инъекций на основе воды и физиологического раствора. Одно такое соединение представляет собой 7β-[2(Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолитио]-3-цефем-4-карбоксилат.
Патент США №6,906,055 раскрывает химический класс, который включает соединения формулы:
Цефтаролин фозамил представляет собой стерильный, синтетический, парентеральный лекарственный цефалоспориновый антибиотик. Водорастворимое лекарственное средство на основе N-фосфоноамино быстро превращается в биоактивный цефтаролин, который был продемонстрирован как такой, который обладает антибактериальной активностью.
Цефтаролин фозамил является известным как (6R,7R)-7-{(22)-2-(этоксиимино)-2-[5-(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]ацетамидо)-3-{[4-(1-метилпиридин-1-иум-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]сульфанил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Цефтаролин фозамил может представлять собой форму гидратированной уксусной кислоты.
Патенты США №6,417,175 и 6,906,055 являются введенными в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности.
Таким образом, в области техники все еще существует потребность в новых, усовершенствованных композициях и способах, направленных на лечение бактериальных инфекций.
Было неожиданно и поразительно обнаружено, что цефтаролин в комбинации с различными антибактериальными агентами синергетически влияет на штаммы бактерий. Кроме того, комбинация цефтаролина и антибактериальных агентов не выявляет признаков антагонизма. Таким образом, эти открытия предполагают, что цефтаролин может быть приемлемым для введения в комбинации с одним или более антибактериальными агентами.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие терапевтически эффективное количество цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения бактериальной инфекции путем введения пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 показывает синергетические комбинации (средние значения), продемонстрированные с помощью кривых времени эрадикации для клинических изолятов (A) 2 продуцирующих ESBL изолятов Е.coli, (B) 2 продуцирующих ESBL изолятов K.pneumoniae, (C) 2 дерепрессированных по AmpC изолятов Е.cloacae и (D) 3 изолятов P.aeruginosa. Используются следующие надписи: (-•-) контроль роста, (--) цефтаролин, (-о-) меропенем, (-Δ-) цефтаролин плюс меропенем, (--) пиперациллин-тазобактам (4/1), (--) цефтаролин плюс пиперациллин-тазобактам, (-♦-) амикацин, (-◊-) цефтаролин плюс амикацин, ("•") азтреонам, (-о-) цефтаролин плюс азтреонам и (…) граница определения.
Фиг.2 показывает in vitro активность цефтаролина, ванкомицина и тобрамицина, взятых самостоятельно или в комбинации, при Уг MIC против 4 НА-MRSA. Результаты представлены в виде кривых эрадикации для (A) изолята R3875 (WISA), (B) изолята R2303 (VISA), (C-D) изолятов R3804 и R4039. Используются следующие надписи: (•) контроль роста, (о) цефтаролин, () тобрамицин, () ванкомицин, (Δ) цефтаролин плюс тобрамицин, () ванкомицин плюс тобрамицин и (…) граница определения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), и способы лечения бактериальных инфекций, включающие введение терапевтически эффективного количества цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила).
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.
В некоторых воплощениях композиции могут включать цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В других воплощениях композиции могут включать пролекарственное средство цефтаролина или его фармацевтически приемлемую соль или сольват (например, цефтаролина фозамила). В характерных воплощениях пролекарственное средство может быть фосфоно пролекарственным средством. В некоторых примерах пролекарственное средство цефтаролина может представлять собой цефтаролин фозамил. В некоторых воплощениях цефтаролин фозамил может быть водной формой, например, формой моногидрата. В еще одних воплощениях цефтаролин фозамил может находиться в безводной форме. В некоторых воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форма может быть в форме сольвата. Например, цефтаролин или пролекарственная форма цефтаролина может быть в форме сольвата уксусной кислоты.
В характерных воплощениях композиции включают цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), взятые самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, для внутривенного или внутримышечного пути введения.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может включать, но без ограничения, β-лактамы, аминогликозиды, тетрациклины, сульфонамиды, триметоприм, фторхинолоны, ванкомицин, макролиды, полимиксины, хлорамфеникол и линкозамиды.
В типичных воплощениях антибактериальный агент может включать, но без ограничения, амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, мезлоциллин, апалциллин, хетациллин, бакампициллин, карбенициллин, сульбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мециллинам, пивмециллинам, метициллин, циклациллин, талампициллин, аспоксициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, пивампициллин, цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цетокситин, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефопран, цефоселис, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, даптомицин, лоракарбацеф, латамоксеф и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы.
В специфических воплощениях β-лактам может представлять собой цефалоспорин, такой как цефепим, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В других воплощениях β-лактам может представлять собой монобактам. Например, монобактам может представлять собой азтреонам или карумонам или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой глицилциклин. Например, глицилциклин может представлять собой тигециклин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой аминогликозид, включая, но без ограничения, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, стрептомицин, тобрамицин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях аминогликозид может представлять собой амикацин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В других воплощениях аминогликозид может представлять собой тобрамицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой карбапенем, включая, но без ограничения, имипенем, биапенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, дорипенем, панипенем, PZ-601 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях карбапенем может представлять собой меропенем или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой макролид, включая, но без ограничения, эритромицин, азитромицин, диритромицин, телитромицин, кларитромицин и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях макролид может представлять собой азитромицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В дополнительных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой фторохинолон, включая, но без ограничения, левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин, тровафлоксацин и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы. В типичных воплощениях фторохинолон может представлять собой левофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой ациламино-пенициллин, такой, как пиперациллин, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В дополнительных воплощениях композиции могут включать тазобактам или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой даптомицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. Например, даптомицин может использоваться в комбинации для устранения возникновения устойчивых к даптомицину мутантов, таких как чувствительные к метициллину и устойчивые к метициллину изоляты Staphylococcus aureus.
Дозированные формы
В некоторых воплощениях дозированная форма включает цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), где дозированная форма включает информацию, что цефтаролин или его пролекарственная форма может использоваться в комбинации, в дополнение, параллельно или одновременно с антибактериальным агентом. Например, дозированная форма может включать информацию, что применение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в комбинации, дополнительно, параллельно или одновременно с антибактериальным агентом может влиять на концентрацию в плазме крови, биодоступность, безопасность, эффективность или на их комбинацию. В других воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин или его пролекарственная форма может быть безопасной и/или эффективной для применения в комбинации, дополнительно, параллельно или одновременно с антибактериальным агентом. Например, дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин не имеет потенциала антагонизировать или быть антагонизированным с помощью антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов. В дополнительных воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции в отношении антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов, которые могут вводиться в комбинации с цефтаролином, его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или про лекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом).
В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой β-лактам, аминогликозид, тетрациклин, сульфонамид, триметоприм, фторохинолон, ванкомицин, макролид (например, азитромицин), полимиксин, глицилциклин (например, тигециклин), хлорамфеникол и линкозамид. В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой карбапенем, выбранный из группы, которая состоит из имипенема, биапенема, меропенема, эртапенема, фаропенема, дорипенема, панипенема и PZ-601. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой аминогликозид, выбранный из группы, которая состоит из амикацина, гентамицина, канамицина, неомицина, нетилмицина, паромомицина, стрептомицина и тобрамицина. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой фторохинолон, выбранный из группы, которая состоит из левофлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина, гатифлоксацина, норфлоксацина, моксифлоксацина и тровафлоксацина. В дополнительных воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форму может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой ациламино-пенициллин, такой, как пиперациллин. В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой даптомицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму.
Фармацевтическая композиция включает, но без ограничения, дозированные формы, такие как таблетки (включая покрытые сахаром таблетки, покрытые пленкой таблетки), пилюли, капсулы (включая микрокапсулы), гранулы, мелкозернистые гранулы, порошки, капельные вливания, сиропы, эмульсии, суспензии, инъекции, аэрозоли, суппозитории, пастилки, припарки, мази, гели, кремы, препараты отсроченного высвобождения. В типичных воплощениях дозированные формы, включающие цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство, взятые самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, являются приемлемыми для внутривенного или внутримышечного пути введения.
Эти препараты могут быть получены с помощью традиционного способа. В качестве носителей для способных к инъекции препаратов применяют, например, дистиллированную воду или физиологический раствор, или любой другой приемлемый разбавитель. Носители для капсул, препаратов порошков, гранулярных препаратов или таблеток используются в смеси с известными фармацевтически приемлемыми наполнителями (например, крахмалом, мальтозой, сахарозой, карбонатом кальция или фосфатом кальция), связывающими агентами (например, крахмалом, гуммиарабиком, карбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой или кристаллической целлюлозой), лубрикантами (например, стеаратом магния или тальком) и дезинтегрирующими агентами (например, карбоксиметилкальцием и тальком).
В частных воплощениях композиции могут быть представлены в форме порошка, который непосредственно перед приемом растворяют в приемлемом носителе, например, апирогенной стерильной воде. Активные ингредиенты могут быть введены с наполнителями, которые обычно используются в таких фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водными и неводными носителями, жировыми агентами животного или растительного происхождения, производными парафина, гликолями, различными смачивающими, диспергирующими или эмульгирующими агентами, консервантами.
В других воплощениях фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, включая, но без ограничения, разбавители и объемообразующие агенты, которые выбирают из наполнителей, таких, как, карбонат кальция, каолин, гидрокарбонат натрия, лактоза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, тальк, мелкозернистый сахар и пористые вещества; связывающие агенты, такие как декстрин, камеди, α-крахмал, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и пуллулан; загустители, такие как природная смола, производная целлюлозы, производная акриловой кислоты; дезинтегрирующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза кальция, кроскармелоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и частично предварительно желатинированный крахмал; растворители, такие как вода для инъекций, спирт, пропиленгликоль, Макрогол, кунжутное масло и кукурузное масло; диспергирующие агенты, такие как Твин 80, НСО60, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза, и альгинат натрия; солюбилизирующие агенты, такие как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензойная кислота бензил, этанол, трис амино метан, триэтаноламин, карбонат натрия и лимоннокислый натрий; суспендирующие агенты, такие как стеарил триэтаноламин, лаурилсульфат натрия, хлорид бензалкония, поливиниловый спирт, а также поливинилпирролидон, гидроксиметилцеллюлоза; болеутоляющие агенты, такие как бензиловый спирт; изотонические агенты, такие как хлорид натрия и глицерин; буферные агенты, такие как соль фосфорной кислоты, соль уксусной кислоты, соль угольной кислоты; лубриканты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, тальк, крахмал и бензоат натрия; красящие агенты, такие как смоляной пигмент, карамель, закись железа, окись титана и рибофлавины; модификаторы лекарственных веществ, такие как подслащивающие агенты и ароматизирующие вещества; стабилизаторы, такие, как, сульфит натрия и аскорбиновая кислота; и консерванты, такие, как, парабен и сорбиновая кислота.
Являются доступными многочисленные стандартные ссылки, которые описывают процедуры получения различных композиций, приемлемых для введения соединений в соответствии с изобретением. Примеры потенциальных композиций и препаратов содержатся, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (современное издание); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman и Schwartz, изд.) современное издание, опубликовано Marcel Dekker, Inc., а также Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, изд.), 1553-1593 (современное издание). Способ введения и дозированные формы являются тесно связанными с терапевтическими количествами соединений или композиций, которые являются желательными и эффективными для данного лечебного применения.
Приемлемые дозированные формы включают, но без ограничения, формы для перорального, ректального, сублингвального, мукозального, назальные, глазного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, спинального, интратекального, интраартикулярного, интраартериального, субарахиноидального, бронхиального, лимфатического и внутриматочного введения, а также другие дозированные формы для системной доставки активных ингредиентов. Для получения таких фармацевтических дозированных форм активный ингредиент тщательно смешивается с фармацевтическим носителем в соответствии с традиционными методиками смешивания фармацевтических соединений. Носитель может быть представлен широким разнообразием форм в зависимости от формы препарата, желаемой для введения.
При получении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая фармацевтическая среда. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как например, суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консервант, красители и тому подобное. Для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и вспомогательные вещества включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазочные материалы, связывающие агенты, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Если это является желательным, то таблетки могут покрываться сахаром или энтерическим покрытием с помощью стандартных методик.
Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, несмотря на то, что могут также включаться другие ингредиенты, например, ингредиенты для улучшения растворимости или консервирования. Могут также готовиться инъецируемые растворы, в случае которых могут также использоваться приемлемые стабилизирующие агенты.
В некоторых воплощениях может быть предпочтительным использовать активный агент в "векторизированной" форме, такой, которую получают путем инкапсуляции активного агента в липосоме или в другой среде для инкапсуляции, или путем фиксации активного агента, например, с помощью ковалентного связывания, хелатирования или ассоциативной координации, на приемлемой биомолекуле, такой, как те, что являются выбранными из белков, липопротеинов, гликопротеинов и полисахаридов.
Способы лечения в соответствии с настоящим изобретением, использующие композиции, приемлемые для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких, как капсулы, саше, таблетки или пастилки, каждая из которых включает предварительно определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. Необязательно, могут использоваться суспензии в виде водной жидкости или неводной жидкости, такие, как сироп эликсир, эмульсия или жидкость.
Таблетка может быть изготовлена путем уплотнения или расплавления, или влажной грануляции, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Уплотненные таблетки могут быть получены путем компрессии в приемлемом оборудовании с активным ингредиентом, который находится в свободно-текучей форме, такой, как порошок или гранулы, которые необязательно смешивают, например, со связывающим агентом, дезинтегрирующим агентом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным агентом или испускающим агентом. Расплавленные таблетки, содержащие смесь измельченного активного соединения с приемлемым носителем, могут быть получены путем расплавления в приемлемом устройстве.
Сироп может быть получен путем прибавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например, сахарозы, к которому может(могут) также прибавляться любой(ые) дополнительный(ые) ингредиент(ы). Такой(ие) дополнительный(ые) ингредиент(ы) может(могут) включать вкусовые агенты, приемлемый консервант, агенты для торможения кристаллизации сахара и агенты для повышения растворимости любого другого ингредиента, такие, как полигидрокси спирт, например, глицерин или сорбит.
Композиции, приемлемые для парентерального введения, обычно включают стерильный водный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоничным с кровью реципиента (например, физиологический раствор). Такие композиции могут включать суспендирующие агенты и агенты-загустители и липосомы или другие системы микрочастиц, которые являются предназначенными для нацеливания соединения на компоненты крови или один или более органов. Композиции могут быть представлены в виде однодозовой формы или мультидозовой формы.
Парентеральное введение может представлять собой внутривенное, внутриартериальное, интратекальное, внутримышечное, подкожное, интраабдоминальное (например, интраперитонеальное) и т.д. и может представлять собой такое, которое осуществляется с помощью инфузионных насосов (внешних и имплантируемых) или любых других приемлемых средств, используемых для желаемого способа введения.
Распыляемые композиции для введения в нос или нанесения на другие слизистые оболочки (то есть те, которые вводятся путем ингаляции) могут включать очищенные водные растворы активных соединений с консервирующими агентами и изотоническими агентами. Такие композиции предпочтительно доводят до значения pH и изотонического состояния, которые являются совместимыми с назальными или другими слизистыми оболочками. Альтернативно, они могут быть в форме мелко измельченных порошков твердых веществ, суспендированных в газе-носителе. Такие композиции могут доставляться с помощью любого приемлемого средства и способа, например, ингалятора, распылителя, ингалятора для введения отмерянных доз, или подобных им.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с приемлемым носителем, таким, как масло какао, гидрогенизированные жир, или гидрогенизированные жирные кислоты.
Трансдермальные композиции могут быть получены с помощью введения активного агента в тиксотропный или желатинированный носитель, такой как целлюлозная среда, например, метилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, с получением композиции, которую потом упаковывают в трансдермальное устройство, адаптированное для обеспечения дермального контакта с кожей владельца.
В дополнение к упомянутым выше ингредиентам композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно включать один или более вспомогательный(ых) ингредиент(ов), выбранный(х) из разбавителей, буферов, вкусовых агентов, связывающих агентов, дезинтегрирующих агентов, поверхностно-активных агентов, загустителей, смазывающих агентов, консервантов (включая антиоксиданты) и подобных им.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут обладать немедленным высвобождением, медленным высвобождением, отсроченным высвобождением или любым другим профилем высвобождения, известным специалисту в данной области техники.
Способы лечения
Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения бактериальной инфекции, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом.
В некоторых воплощениях бактериальная инфекция может представлять собой такую, которая вызывается грамположительной бактерией, включая, но без ограничения, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), внебольничный устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (CAMRSA), среднечувствительный к ванкомицину Staphylococcus aureus (VISA), устойчивый к метициллину негативный по коагулазе стафилококк (MR-CoNS), среднечувствительный к ванкомицину негативный по коагулазе стафилококк (VI-CoNS), чувствительный к метициллину Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, устойчивые к пенициллину [PRSP]) и мультирезистентные штаммы [MDRSP]), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Enterococcus faecalis. В других воплощениях бактериальная инфекция может представлять собой такую, которая вызывается грамнегативной бактерией, такой, как, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae (включая устойчивый к ампициллину H.influenzae), Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis и Acinetobacter baumanii.
В других воплощениях бактериальная инфекция может представлять собой такую, которая вызывается микроорганизмом, включая, но без ограничения, виды Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus, виды Porphyromonas asaccharolytica, Clostridium perfringens и Fusobacterium.
В частных воплощениях бактериальная инфекция может включать, но без ограничения, осложненные инфекции кожи и кожных структур (cSSSI); внебольничную пневмонию (CAP); осложненные интраабдоминальные инфекции, такие как осложненный аппендицит, перитонит, осложненный холецистит и осложненный девертикулит; неосложненные и осложненные инфекции мочевого тракта, такие как пиелонефрит, а также респираторные и другие нозокомиальные инфекции.
В некоторых воплощениях способы включают введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В других воплощениях способы включают введение пролекарственного средства цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (например, цефтаролина фозамила). В типичных воплощениях пролекарственное средство может представлять собой
пролекарственную форму фосфоно. В некоторых примерах про лекарственная форма цефтаролина может представлять собой цефтаролин фозамил. В некоторых воплощениях цефтаролин фозамил может представлять собой водную форму, например, форму моногидрата. В других воплощениях цефтаролин фозамил может находиться в безводной форме. В некоторых воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форма может представлять собой форму сольвата. Например, цефтаролин или лекарственная форма цефтаролина может представлять собой форму сольвата уксусной кислоты.
В некоторых воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться совместно, предпочтительно, одновременно, и более предпочтительно в одной композиции, так, как описано выше. В типичных воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться в единичной форме. В других воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться в виде 2-6 разделенных доз, например, каждые 4 часа, 6 часов, 8 часов или 12 часов.
В других воплощениях два лекарственных средства могут вводиться последовательно.
В типичных воплощениях антибактериальный агент может вводиться отдельно в композиции или дозированной форме, которая может вводиться до, одновременно или после введения дозированной формы, включающей цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственное средство.
В некоторых воплощениях обеспечиваются способы лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур или внебольничной пневмонии у пациента, который в этом нуждается. Например, способы лечения осложненных инфекций кожи и кожных структур или внебольничной пневмонии могут включать обеспечение дозированной формы, включающей цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), где дозированная форма включает информацию, что цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство может использоваться в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом. В других воплощениях способы включают применение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) для лечения состояния пациента, при этом пациент обеспечивается цефтаролином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом); и информацией пациента или работника здравоохранения о том, что цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) может использоваться в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом. Например, дозированная форма может включать информацию, что применение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом может влиять на концентрацию в плазме крови, биодоступность, безопасность, эффективность или на их комбинацию. В других воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин или его пролекарственная форма может быть безопасной и/или эффективной для применения в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом. В других воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции по взаимодействию лекарственного средства с другими антимикробными агентами, антибиотиками или антибактериальными агентами. Например, дозированная форма может обеспечивать инструкции, что цефтаролин не обладает потенциалом антагонизировать или быть антагонизированным с помощью других антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов. В дополнительных воплощениях дозированная форма может обеспечивать инструкции по отношению к другим антибиотикам, антимикробным или антибактериальным агентам, которые могут вводиться в комбинации с цефтаролином, его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом).
В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой β-лактам, аминогликозид, тетрациклин, сульфонамид, триметоприм, фторохинолон, ванкомицин, макролид (например, азитромицин), полимиксин, глицилциклин (например, тигециклин), хлорамфеникол и линкозамид. В типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой карбапенем, такой, как, имипенем, биапенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, дорипенем, панипенем и PZ-601. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой аминогликозид, такой, как, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, стрептомицин и тобрамицин. В других типичных воплощениях антибактериальный агент может представлять собой фторохинолон, такой, как левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин и тровафлоксацин. В дополнительных воплощениях цефтаролин или его пролекарственная форма может находиться в форме его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой ациламино-пенициллин, такой, как пиперациллин. В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой даптомицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму.
В некоторых воплощениях может обеспечиваться контейнер, включающий дозированную форму, содержащую цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил), и обеспечивающий информацию в отношении взаимодействия с другими антибактериальными или антимиробными агентами. Например, контейнер может включать информацию о том, что цефтаролин не обладает потенциалом антагонизировать или быть антагонизированным с помощью других антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов. Контейнер может дополнительно обеспечивать информацию в отношении антибактериальных агентов, которые могут сочетаться с цефтаролином. В типичных воплощениях контейнер может включать информацию, что дозированная форма может вводиться параллельно, дополнительно или одновременно с антибактериальным агентом.
В других воплощениях способ включает получение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) из контейнера, обеспечивающего информацию в отношении взаимодействия с другим антимикробным, антибактериальным агентом или антибактериальными агентами.
В некоторых воплощениях способ включает обеспечение фармацевтического продукта, включающего дозированную форму, содержащую цефтаролин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) и опубликованный материал. Опубликованный материал может включать информацию в отношении лекарственного взаимодействия цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) с другим антимикробным, антибактериальным агентом или антибактериальными агентами. Например, опубликованный материал может обеспечивать информацию, что цефтаролин не обладает потенциалом антагонизировать или быть антагонизированным с помощью других антибиотиков, антимикробных и антибактериальных агентов. Опубликованный материал может дополнительно обеспечивать информацию в отношении антибиотиков, антимикробных или антибактериальных агентов, которые могут вводиться в комбинации, параллельно, дополнительно или одновременно с цефтаролином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарственным средством (например, цефтаролином фозамилом).
Цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) и антибактериальный агент может вводиться в терапевтически эффективных дозировках, которые могут варьировать в зависимости от типа инфекции, рассматриваемого пациента, способа введения и антибактериального агента. Цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство и антибактериальный агент могут вводиться перорально или не перорально, например, в виде инъекционных препаратов, капсул, таблеток или гранулярных препаратов.
В типичных воплощениях способы включают введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила), взятых самостоятельно или в комбинации с антибактериальным агентом, путем внутривенного или внутримышечного пути введения.
В соответствии с некоторыми воплощениями цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) и антибактериальный агент могут вводиться в комбинированной дозе от 1 мг до 20 г/сутки в виде единственного или множественных введений. В других воплощениях сочетанная доза может колебаться от приблизительно 10 мг до 10 г/сутки. В других воплощениях сочетанная доза может колебаться от приблизительно 20 мг до 5 г/сутки. В некоторых воплощениях сочетанная доза может колебаться от приблизительно 30 мг до 2 г/сутки. В типичных воплощениях сочетанная суточная доза может составлять приблизительно 20 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг, 1800 мг, 1850 мг, 1900 мг, 1950 мг, 2000 мг, 2050 мг, 2100 мг, 2150 мг, 2200 мг, 2250 мг, 2300 мг, 2350 мг, 2400 мг, 2450 мг, 2500 мг, 2550 мг, 2600 мг, 2650 мг, 2750 мг, 2800 мг, 2850 мг, 2900 мг, 2950 мг, 3000 мг, 3,5 г, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 7,5 г, 8 г, 8,5 г, 9 г, 9,5 г и 10 г.
В некоторых воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) может вводиться в суточной дозе, которая колеблется от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 400 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 2 мг до 40 мг/кг веса тела человека или животного, инфицированного патогенными бактериями. В других воплощениях суточная доза может колебаться от приблизительно 5 до 30 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза может представлять собой такую, которая содержит приблизительно 20 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза может вводиться в единичной дозе, например, каждые 24 часа. В других воплощениях суточная доза может вводиться в виде разделенных 2-6 доз, например, каждые 4 часа, 6 часов, 8 часов или 12 часов.
В некоторых воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство (например, цефтаролин фозамил) может вводиться в дозах, которые колеблются от приблизительно 1 мг до приблизительно 3000 мг в сутки в форме одного или множественных введений. В типичных воплощениях цефтаролин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарственное средство может вводиться в виде одной или множественных доз, составляющих приблизительно 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг и 1800 мг в сутки. Например, суточная доза цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства (например, цефтаролина фозамила) составляет приблизительно 400 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 800 мг или приблизительно 1200 мг.
В некоторых воплощениях приблизительно 400 мг цефтаролин или его пролекарственной формы (например, цефтаролина фозамила) может вводиться каждые 8 часов, 12 часов или 24 часа. В других воплощениях приблизительно 600 мг цефтаролина или его пролекарственной формы может вводиться каждые 8 часов, 12 часов или 24 часа. Длительность лечения составляет от пяти до семи дней, от пяти до десяти дней или от пяти до четырнадцати дней.
В некоторых воплощениях способы включают введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и антибактериального агента, включая, но без ограничения, β-лактамы, аминогликозиды, тетрациклины, сульфонамиды, триметоприм, фторхинолоны, ванкомицин, макролиды, полимиксины, хлорамфеникол и линкозамиды.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может включать, но без ограничения, амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, мезлоциллин, апалциллин, хетациллин, бакампициллин, карбенициллин, сульбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, мециллинам, пивмециллинам, метициллин, циклациллин, талампициллин, аспоксициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, пивампициллин, цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цетокситин, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефопран, цефоселис, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил цефдиторен пивоксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, даптомицин, лоракарбацеф, латамоксеф и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарственные формы.
В некоторых воплощениях антибактериальный агент может представлять собой β-лактам. В дополнительных воплощениях β-лактам может представлять собой цефалоспорин, такой, как цефепим или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму. В некоторых воплощениях цефепим может вводиться в суточной дозе, которая составляет приблизительно от 0,5 до 500 мг/кг веса тела. В других воплощениях цефепим может вводиться в суточной дозе, которая составляет приблизительно от 5 до 100 мг/кг веса тела.
В специфических воплощениях суточная доза цефепима может колебаться от приблизительно 10 мг до 6 г. В типичных воплощениях суточная доза цефепима может составлять приблизительно 20 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг, 1800 мг, 1850 мг, 1900 мг, 1950 мг, 2000 мг, 2050 мг, 2100 мг, 2150 мг, 2200 мг, 2250 мг, 2300 мг, 2350 мг, 2400 мг, 2450 мг, 2500 мг, 2550 мг, 2600 мг, 2650 мг, 2750 мг, 2800 мг, 2850 мг, 2900 мг, 2950 мг, 3000 мг, 3050 мг, 3100 мг, 3150 мг, 3200 мг, 3300 мг, 3350 мг, 3400 мг, 3450 мг, 3500 мг, 3550 мг, 3600 мг, 3650 мг, 3700 мг, 3750 мг, 3800 мг, 3850 мг, 3900 мг, 3950 мг, 4000 мг, 4050 мг, 4100 мг, 4150 мг, 4200 мг, 4250 мг, 4300 мг, 4350 мг, 4400 мг, 4450 мг, 4500 мг, 4550 мг, 4600 мг, 4650 мг, 4700 мг, 4750 мг, 4800 мг, 4850 мг, 4900 мг, 4950 мг, 5000 мг, 5050 мг, 5100 мг, 5150 мг, 5200 мг, 5250 мг, 5300 мг, 5350 мг, 5400 мг, 5450 мг, 5500 мг, 5550 мг, 5600 мг, 5650 мг, 5700 мг, 5750 мг, 5800 мг, 5850 мг, 5900 мг, 5950 мг и 6000 мг.
В других воплощениях β-лактам может представлять собой монобактам, такой как азтреонам и карумонам. В других воплощениях азтреонам может вводиться в суточной дозе, которая составляет приблизительно от 0,1 до 200 мг/кг веса тела. В частных воплощениях суточная доза азтреонама может составлять приблизительно от 1 до 100 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза азтреонама может колебаться от приблизительно 10 мг до 8 г. В типичных воплощениях суточная доза азтреонама может составлять приблизительно 20 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг, 1800 мг, 1850 мг, 1900 мг, 1950 мг, 2000 мг, 2050 мг, 2100 мг, 2150 мг, 2200 мг, 2250 мг, 2300 мг, 2350 мг, 2400 мг, 2450 мг, 2500 мг, 2550 мг, 2600 мг, 2650 мг, 2750 мг, 2800 мг, 2850 мг, 2900 мг, 2950 мг, 3000 мг, 3050 мг, 3100 мг, 3150 мг, 3200 мг, 3300 мг, 3350 мг, 3400 мг, 3450 мг, 3500 мг, 3550 мг, 3600 мг, 3650 мг, 3700 мг, 3750 мг, 3800 мг, 3850 мг, 3900 мг, 3950 мг, 4000 мг, 4050 мг, 4100 мг, 4150 мг, 4200 мг, 4250 мг, 4300 мг, 4350 мг, 4400 мг, 4450 мг, 4500 мг, 4550 мг, 4600 мг, 4650 мг, 4700 мг, 4750 мг, 4800 мг, 4850 мг, 4900 мг, 4950 мг, 5000 мг, 5050 мг, 5100 мг, 5150 мг, 5200 мг, 5250 мг, 5300 мг, 5350 мг, 5400 мг, 5450 мг, 5500 мг, 5550 мг, 5600 мг, 5650 мг, 5700 мг, 5750 мг, 5800 мг, 5850 мг, 5900 мг, 5950 мг, 6000 мг.
В других воплощениях антибактериальный агент может представлять собой глицилциклин. В некоторых воплощениях глицилциклин может представлять собой тигециклин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарственную форму. В некоторых воплощениях тигециклин может вводиться в суточной дозе, которая составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза тигециклина может составлять от приблизительно 1 до 50 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза тигециклина может составлять от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг веса тела. В дополнительных воплощениях суточная доза тигециклина может составлять от приблизительно 0,1 до 5 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза тигециклина может колебаться от приблизительно 0,1 мг до 500 мг. В других воплощениях суточная доза тигециклина может колебаться от приблизительно 1 мг до 200 мг.В типичных воплощениях суточная доза тигециклина может составлять приблизительно 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг и 500 мг.
В некоторых воплощениях способы могут включать введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и аминогликозида, включая, но без ограничения, амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, стрептомицин и тобрамицин. В частных воплощениях аминогликозид может представлять собой амикацин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму. В некоторых воплощениях суточная доза амикацина может составлять от приблизительно 0,001 до 50 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза амикацина может составлять от приблизительно 0,01 до 20 мг/кг веса тела. В дополнительных воплощениях суточная доза амикацина может составлять от приблизительно 1 до 15 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза амикацина может колебаться от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг. В других воплощениях суточная доза амикацина может колебаться от приблизительно 1 мг до 1500 мг. В типичных воплощениях суточная доза амикацина может составлять приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг и 900 мг.
В других воплощениях аминогликозид может представлять собой тобрамицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму. В некоторых воплощениях суточная доза тобрамицина может колебаться от приблизительно 0,001 до 20 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза тобрамицина может составлять от приблизительно 1 до 10 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза тобрамицина может колебаться от приблизительно 1 мг до 800 мг. В других воплощениях суточная доза тобрамицина может колебаться от приблизительно 10 мг до 600 мг. В типичных воплощениях суточная доза тобрамицина может составлять приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг и 600 мг.
В некоторых воплощениях способы могут включать введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и карбапенема, включая, но без ограничения, имипенем, меропенем, эртапенем, фаропенем, дорипенем, панипенем и PZ-601. В частных воплощениях способы могут обеспечивать введение меропенема или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его пролекарственной формы. В некоторых воплощениях меропенем может вводиться в суточной дозе, которая составляет от приблизительно 1 мг до 5 г. В других воплощениях суточная доза меропенема может колебаться от приблизительно 100 мг до 3 г. В типичных воплощениях суточная доза меропенема может составлять приблизительно 20 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1050 мг, 1100 мг, 1150 мг, 1200 мг, 1250 мг, 1300 мг, 1350 мг, 1400 мг, 1450 мг, 1500 мг, 1550 мг, 1600 мг, 1650 мг, 1700 мг, 1750 мг, 1800 мг, 1850 мг, 1900 мг, 1950 мг, 2000 мг, 2050 мг, 2100 мг, 2150 мг, 2200 мг, 2250 мг, 2300 мг, 2350 мг, 2400 мг, 2450 мг, 2500 мг, 2550 мг, 2600 мг, 2650 мг, 2750 мг, 2800 мг, 2850 мг, 2900 мг, 2950 мг и 3000 мг.
В других воплощениях способы могут включать введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и фторохинолона, включая, но без ограничения, левофлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин и тровафлоксацин. В частных воплощениях фторохинолон может представлять собой левофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму. В некоторых воплощениях суточная доза левофлоксацина может колебаться от приблизительно 1 мг до 1000 мг. В других воплощениях суточная доза левофлоксацина может колебаться от приблизительно 10 мг до 800 мг. В типичных воплощениях суточная доза левофлоксацина может составлять приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг 100 мг, 105 мг, ПО мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 mg, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг и 800 мг.
В других воплощениях способы могут включать введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и ациламино-пенициллина, такого, как пиперациллин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или его пролекарственные формы. В частных воплощениях способы могут дополнительно включать введение ингибиторов β-лактамазы в комбинации с пиперациллином, таким, как тазобактам. В некоторых воплощениях суточная доза пиперациллина может колебаться от 1 до 500 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза пиперациллина может колебаться от 1 до 500 мг/кг веса тела. В специфических воплощениях суточная доза пиперациллина может колебаться от приблизительно 100 мг до 20 г. В других воплощениях суточная доза пиперациллина может колебаться от приблизительно 1 г до 16 г. В типичных воплощениях суточная доза пиперациллина может составлять приблизительно 20 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1500 мг, 2000 мг, 2500 мг, 3000 мг, 3500 мг, 4000 мг, 4500 мг, 5000 мг, 5500 мг, 6000 мг, 6500 мг, 7000 мг, 7500 мг, 8000 мг, 8500 мг, 9000 мг, 9500 мг, 10 г, 10,5 г, 11 г, 11,5 г, 12 г, 12,5 г, 13 г, 13,5 г, 14 г, 14,5 г, 15 г, 15,5 г и 16 г.
В других воплощениях способы могут включать введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и макролида, включая, но без ограничения, эритромицин, азитромицин, диритромицин, телитромицин, кларитромицин и его фармацевтически приемлемые соли. В частных воплощениях макролид может представлять собой азитромицин или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или его пролекарственную форму. В некоторых воплощениях азитромицин может вводиться в суточной дозе, которая составляет от приблизительно 0,001 до 20 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза азитромицина может составлять от приблизительно 1 до 10 мг/кг веса тела. В некоторых воплощениях суточная доза азитромицина может колебаться от приблизительно 1 мг до 800 мг. В других воплощениях суточная доза азитромицина может колебаться от приблизительно 100 мг до 500 мг. В типичных воплощениях суточная доза азитромицина может составлять приблизительно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг и 600 мг.
В некоторых других воплощениях способы могут включать введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарственного средства и даптомицина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его пролекарственной формы. Например, даптомицин может использоваться в комбинации для устранения устойчивых к даптомицину мутантов, таких, как чувствительные к метициллину и устойчивые к метициллину изоляты Staphylococcus aureus. В некоторых воплощениях суточная доза даптомицина может колебаться от приблизительно 0,1 до 100 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза даптомицина может колебаться от приблизительно 1 до 50 мг/кг веса тела. В других воплощениях суточная доза даптомицина может колебаться от приблизительно 1 до 10 мг/кг веса тела. В типичных воплощениях суточная доза даптомицина может составлять приблизительно 2 или 4 мг/кг веса тела. В других типичных воплощениях суточная доза даптомицина может составлять приблизительно 3 или 6 мг/кг веса тела.
Длительность лечения может зависеть от типа, тяжести и сайта инфекции, клинического и бактериологического состояния пациента, способа введения и антибактерального агента. В некоторых типичных воплощениях лечение может длиться от пяти до четырнадцати дней. В других типичных воплощениях лечение может длиться приблизительно от пяти до десяти дней. В других дополнительных воплощениях лечение может длиться приблизительно от пяти до семи дней.
Определения
Термин "фармацевтически приемлемый" означает биологически или фармацевтически совместимый для in vivo применения у животных или людей, и предпочтительно означает одобренный органом государственного регулирования федерального правительства или правительства государства или приведенный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее, для применения у животных и, в частности, у человека.
Термин "пролекарственное средство" означает соединение, которое представляет собой предшественник лекарственного средства, который при введении субъекту подвергается химическому превращению с помощью метаболических или химических процессов с образованием соединения, которое представляет собой активное начало. Приемлемые про лекарственные средства цефтаролина включают, но без ограничения таковыми, производные фосфоноцефема derivatives, такие, как, например, 7β-[2(Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолутио]-3-цефем-4-карбоксилат.
3
2
3
2
2
3
Сольваты соединения могут образовываться, когда молекула(ы) растворителя встраиваются в кристаллическую молекулярную решетку молекулы цефтаролина или его пролекарственной формы, например, во время процесса кристаллизации. Приемлемые сольваты включают, например, гидраты (моногидрат, сесквигидрат, дигидрат), сольваты с органическими соединениями (например, СНСОН, CHCHCOH, CHCN) и их комбинации.
Термины "лечить" "лечение" и "процесс лечения" относится к одному или более из следующих: облегчение или уменьшение, по крайней мере, одого симптома бактериальной инфекции у субъекта; облегчение или уменьшение интенсивности и/или длительности проявления бактериальной инфекции, испытываемой субъектом; и купирование или отсрочка начала (то есть периода перед клиническим проявлением инфекции) и/или снижение риска развития или усугубления бактериальной инфекции.
"Эффективное количество" означает количество композиции в соответствии с изобретением, которое при введении пациенту для лечения инфекции или заболевания является достаточным для достижения такого лечения. "Эффективное количество" будет варьировать в зависимости от активного ингредиента, состояния, инфекции, заболевания или симптома, который подвергается лечению и его тяжести, а также возраста, веса, физического состояния и чувствительности млекопитающего, которого подвергают лечению.
Термин "терапевтически эффективный", применяемый к дозе или количеству, относится к такому количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточным для того, чтобы приводить к желаемой активности при введении млекопитающему, которое в этом нуждается.
Субъект или пациент, введение которому терапевтического соединения представляет собой эффективный терапевтический режим для инфекции или заболевания, предпочтительно представляет собой человека, но может быть любым животным, включая лабораторное животное в контексте опыта или скрининга, или эксперимента для определения активности. Таким образом, как может быть легко определено средним специалистом в данной области техники, способы, соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением являются особенно приемлемыми для введения любому животному, в частности, млекопитающему, и включая, но нет ограничиваясь, людей, домашних животных, таких, как коты и собаки, сельскохозяйственных животных, таких, как, но без ограничения, коров, лошадей, коз, овец, свиней, диких животных (либо диких животных, либо тех, которые содержаться в зоопарках), экспериментальных животных, таких, как мыши, крысы, кроли, козы, овцы, свиньи, собаки, коты и т.п., то есть для ветеринарного применения.
Термин "приблизительно" или "около" означает значение в пределах приемлемого интервала ошибки для частного значения, как определяется средним специалистом в данной области техники, которое будет частично зависеть от того, как измеряется или определяется значение, то есть от границ измерительной системы. Например, "приблизительно" может означать в пределах 1 или более 1 стандартной ошибки, в соответствии с практикой, принятой в данной области техники. Альтернативно, "приблизительно" в отношении композиции может означать плюс или минус интервал вплоть до 20%, предпочтительно вплоть до 10%, более предпочтительно вплоть до 5%. Альтернативно, в частности, в отношении биологических систем и процессов, термин может означать величину, находящуюся в пределах порядка размерной характеристики величины, предпочтительно в пределах 5-кратной, и более предпочтительно в пределах двукратной, от значения.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры являются просто иллюстративными в соответствии с настоящим изобретением и не должны трактоваться как такие, которые ограничивают изобретение любым путем, поскольку предполагается, что множество вариаций и эквивалентов, которые охватываются настоящим изобретением, будут понятными квалифицированному специалисту в данной области техники при прочтении настоящего раскрытия.
ПРИМЕР 1
Комбинации цефтаролина при использовании способа микроразведения бульона
Активность цефтаролина с другими антимикробными агентами против целевых видов оценивали при использовании методики микроразведения бульона в шахматном порядке. Методику микроразведения бульона в шахматном порядке использовали для получения значений фракционной подавляющей концентрации (FIC) и FIC коэффициента (FICI). FICI цефтаролина (СРТ) в комбинации с ванкомицином (VA), линезолидом (LZD), левофлоксацином (LVX), азитромицином (AZM), даптомицином (DAP), амикацином (AN), азтреонамом (ATM), тигециклином (TGC) и меропенемом (MEM) определяли против многочисленных изолятов клинически важных целевых видов при использовании планшетов, способ осуществляли в полуавтоматическом режиме.
Материалы и методы
Цефтаролин (цефтаролин фозамил; PPI-0903M; Lot No. M599-R1001) обеспечивался Cerexa, Inc. Другие агенты получали так, как описано ниже: ванкомицин (Lot No. 016К1102), амикацин (Lot No. 044К1473), азтреонам (серия №124К1448), амоксициллин (серия №112К0481), клавулиновая кислота (серия №115К1493) и хлорамфеникол (серия №123К0588) получали от Sigma-Aldrich; азитромицин (серия №НОС212), меропенем (серия №GOF100) и ципрофлоксацин (серия №IOC265) получали от USP; даптомицин (серия №CDX01# 1007-1), левофлоксацин (серия №446423/1); линезолид (серия №LZD05003); тигециклин (серия №RB5603 Way 156936-9) получали от Cubist, Fluka, Pfizer и Wyeth соответственно.
Маточные растворы всех антибактериальных агентов получали в 80-кратной (80Х) заключительной целевой концентрации в приемлемом растворителе и раствор оставляли для отстаивания на 60 минут. Все антибактериальные агенты находились в растворе при этих условиях. Заключительные концентрации лекарственного средства FIC в  аналитических планшетах устанавливали до предела значения MIC каждого агента для каждого анализируемого организма, за исключением тех случаев, когда штамм оставался полностью резистентным к исследуемому агенту. Анализируемые интервалы концентраций являются представленными в Таблице 1.
Исследуемые организмы
Исследуемые организмы изначально получали из клинических источников или из Американской коллекции типовых культур. При получении изоляты высаживали штрихом на приемлемую ростовую среду: кровяной агар для H.influenzae, триптический соевый агар II (Becton Dickinson, Sparks, MD) с добавкой 5% дефибринированной крови овцы для стрептококков, и триптический соевый агар II для других организмов. Собирали колонии с этих планшетов и суспензию клеток получали в триптическом соевом бульоне (Becton Dickinson), содержащем криопротектор. Замораживали аликвоты при -80°C. В день, предшествующий анализу, замороженный посевной материал организмов, которые подвергали исследованию в этом сеансе, размораживали, высаживали на чашки с приемлемой агаризованной средой и инкубировали в течение ночи при 35°C.
Среда для исследования
Среда исследования для Н.influenzae представляла собой контрольную питательную среду для Haemophilus. Стрептококки подвергали анализу на бульоне Мюллера-Хинтона II (Becton Dickinson; Lot 6235472), дополненной 2% лизированной кровью лошади (Cleveland Scientific, Bath, OH; Lot Н88621). Все другие организмы анализировали на бульоне Мюллера-Хинтона II (Becton Dickinson, Lot 6235472). Бульон готовили при 1,05Х нормального веса/объем для того, чтобы уравновесить 5% лекарственных средств в заключительных исследуемых планшетах.
Анализ определения минимальной ингибиторной концентрации (MIC)
Для того чтобы выбрать правильные исследуемые концентрации для каждой лекарственной комбинации, значения минимальной ингибиторной концентрации (MIC) сначала определяли при использовании способа разведения бульона, описанного ранее (Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Clinical и Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006).
Методика FIC анализа
Значения FIC определяли при использовании способа микроразведения бульона, описанного ранее (Sweeney и Zurenko, 2003; Antimicrob. Agents Chemother. 47: 1902-1906). Автоматические манипуляционные устройства для жидкости (Multidrop 384, Labsystems, Helsinki, Finland; Biomek 2000 и Multimek 96, Beckman Coulter, Fullerton CA) использовали для осуществления серийных разведений и переноса жидкости.
Ячейки стандартных планшетов на 96 ячеек (Falcon 3918) наполняли 150 мкл 100% ДМСО при использовании Multidrop 384. Эти планшеты использовали для получения лекарственного средства "материнских (исходных) планшетов", которые обеспечивают серийные разведения лекарственного средства для планшетов комбинаций лекарственного средства. Biomek 2000 использовали для переноса 150 мкл каждого маточного раствора (80Х) из ячеек колонки 1 планшета с глубокими ячейками в соответствующие ячейки в колонке 1 исходного планшета и для осуществления семи 2-двукратных серийных разведений. Два материнских планшета, один для каждого лекарственного средства, соединяли с образованием "шахматной" модели путем переноса равных объемов (при использовании многоканальной пипетки) к планшету комбинации лекарственного средства. Ряд Н и колонка 8 каждый содержали серийные разведения только одного из агентов дял определения значения MIC.
5
В "дочерние планшеты" вносили 180 мкл исследуемой среды при использовании Multidrop 384. Потом Multimek 96 использовали для переноса 10 мкл раствора лекарственного средства из каждой ячейки лекарственной комбинации материнского планшета к каждой соответствующей ячейке дочернего планшета в один этап. В завершение дочерние планшеты инокулировали с помощью исследуемого организма. Стандартизованный инокулят каждого организма получали в соответствии с опубликованными руководствами (Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document M7-A7 [ISBN 1-56238-587-9]. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2006). Инокулят каждого организма распределяли в стерильных резурвуврах, разделенных по длине (Beckman Coulter), и Biomek 2000 использовали для инокуляции планшетов. Устройство использовали для внесения 10 мкл стандартизованного инокулята в каждую ячейку с получением заключительной концентрации клеток в дочерних планшетах, которая составляла приблизительно 5×10 колониеобразующих единиц/мл.
Исследование привело к созданию шахматной модели 8×8, где каждое соединение исследовалось самостоятельно (столбик 8 и ряд H) и в комбинации при различных соотношениях лекарственных комбинаций. Воспроизводимость анализа подвергали мониторингу при использовании S.aureus 0100 и комбинации амоксициллин-клавуланат, которая выявляла синергетический результат с этим исследуемым штаммом благодаря своему позитивному по β-лактамазе состоянию. Хлорамфеникол и хинолоны признавались в качестве комбинации, которая может быть антагонистической. В соответствии с этим комбинацию хлорамфеникола и ципрофлоксацина подвергали анализу для демонстрации либо отсутствия взаимодействия, либо антагонистического взаимодействия лекарственной комбинации. На двух аналитических данных исследовали дополнительный штамм (Е.faecalis 0101) с комбинацией хлорамфеникол-ципрофлоксацин.
Устанавливали один на другой 3 планшета, накрывали крышкой верхний планшет, помещали в пластиковые пакеты и инкубировали при 35°C в течение приблизительно 20 часов. После завершения инкубации планшеты удаляли из термостата и просматривали со дна при использовании устройства для просматривания ScienceWare plate. Приготовленные для считывания планшеты маркировали для определения MIC лекарственного средства 1 (ряд Н), MIC лекарственного средства 2 (столбик 8) и ячейки отсутствия роста на поверхности роста.
Вычисления значения FIC
1
2
n
Значение FIC вычисляли следующим образом: (MIC соединения 1 в комбинации/MIC только соединения 1)+(MIC соединения 2 в комбинации/MIC только соединения 2). Коэффициент FIC (FICI) для шахматной модели подсчитывали из индивидуальных значений FIC с помощью формулы: (FIC+FIC+…FIC)/n, где n=количество индивидуальных ячеек на планшет, для которых подсчитывали значения FIC. В случаях, когда используемый агент обеспечивал результат, выходящий за пределы MIC, использовали следующую самую высокую концентрацию в качестве значения MIC при подсчете FIC.
FICI значения интерпретировались разнообразными способами (Eliopoulos и Moellering, 1991; Antimicrobial combinations, в Antibioticss in Laboratory Medicine, 3-е издание, под ред. V Lorian. Williams и Wilkins, Baltimore, MD, 432-492). Обычно FICI значения определяли так, как описано далее: ≤0,50, синергизм; >0,50-2, нейтральность; >2, антагонизм. Наиболее часто (Odds, 2003; J. Antimicrob. Chemother. 52(1):1) FICI значения интерпретировали так, как описано далее. "Синергетическое взаимодействие" подтверждалось ингибированием роста организма с помощью комбинаций в концентрациях, которые были значительно ниже MIC какого-либо соединения, взятого отдельно, что приводило к более низкому значению FICI (≤0,50). Интерпретация "отсутствие взаимодействия" приводила к ингибированию роста при концентрациях, ниже значений MIC индивидуальных соединений, но при этом эффект незначительно отличался от аддитивных эффектов двух соединений, что приводило к значению FICI>0,50, но меньшему чем или равному 4,0. Интерпретация "отсутствие активности" ранее обозначалась как "аддитивность" или "индифферентность". Результаты "антагонистического взаимодействия", когда концентрации соединений в комбинации, которые требовались для ингибирования роста организма, были большими, чем таковые для соединений, взятых отдельно, что приводило к значению FIC>4.0. Таким образом, в то время, как определение синергизма оставалось постоянным, определение аддитивности/индифферентности расширяли и переименовывали в "отсутствие взаимодействия". В дополнение к этому, значение FICI, показательное для антагонизма, переопределяли как >4. В то время как не существует официально санкционированного набора критериев FICI, литературные источники настаивают на применении значения ≤0,50 для определения синергизма.
Результаты
Исследуемые концентрации для каждой пары исследуемых агентов являются представленными в Таблице 1. Все агенты, взятые самостоятельно или в комбинации, были растворимыми при всех заключительных исследуемых концентрациях. Несколько контрольных лекарственных комбинаций включались в каждый FIC анализ (Таблица 2). Контрольная комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты продемонстрировала ожидаемое синергетическое взаимодействие (FICI значение ≤0,50) для контрольного организма S.aureus 0100 во всех FIC анализах. Контрольная комбинация хлорамфеникола и ципрофлоксацина, которая, как ожидалось, должна была продемонстрировать негативное взаимодействие для S.aureus или Е. faecalis, продемонстрировала относительно высокие значения FICI, которые должны быть категоризированы либо как антагонизм, либо как отсутствие взаимодействия, в зависимости от используемых граничных значений FICI.
Значения MIC и FICI являются представленными в Таблицах 3-11. Интерпретация, приведенная в таблицах для каждого исследуемого организма и лекарственной комбинации, основывается на опубликованных недавно критериях FICI (Odds, 2003). Комбинация цефтаролина и ванкомицина, линезолида, даптомицина и тигециклин (Таблицы 3, 4, 5 и 6, соответственно) обеспечивает результат отсутствия взаимодействия для стафилококков, энтерококков и стрептококков и исследуемых грамнегативных организмов. Для комбинации цефтаролина и меропенема (Таблица 7) определяли два случая синергизма (S.aureus 2202 и K.pneumoniae 1468), не наблюдали взаимодействия для остальных исследуемых организмов. Цефтаролин в комбинации с левофлоксацином (Таблица 8) давал результат отсутствия взаимодействия для широкого спектра грамположительных и грамнегативных организмов. Комбинация цефтаролина и амикацина (Таблица 9) приводила в двух случаях к синергизму [Е.coli 2273 (ESBL) и P. aeruginosa 2559], и является примечательным, что значения FICI для всех других исследуемых штаммов составляли <1. Цефтаролин в сочетании с азтреонамом (Таблица 10) демонстрировал отсутствие взаимодействия для всех исследуемых штаммов, несмотря на то, что три штамма имели относительно низкие значения FICI. Комбинация цефтаролина и азитромицина (Таблица 11) показала отсутствие взаимодействия для пневмококка и H.influenzae.
Исследование цефтаролина в комбинации с различными антибактериальными агентами против индивидуальных характерных бактериальных штаммов неожиданно продемонстрировали в нескольких случаях синергизм и результат отсутствия взаимодействия для всех других исследуемых организмов. Кроме того, не наблюдали никакого подтверждения антагонизма для исследуемых лекарственных комбинаций. Таким образом, цефтаролин может успешно сочетаться с антибактериальным агентом для обеспечения композиции для лечения бактериальных инфекций.
ПРИМЕР 2
Комбинации цефтаролина при использовании способа кривой время-эрадикация
Оценивали in vitro активность цефтаролина в сочетании с меропенемом, пиперациллин-тазобактамом, цефепимом, амикацином, левофлоксацином, азтреонамом и тигециклином. Анализ чувствительности осуществляли для 20 клинических Р.aeruginosa, 10 ESBL-продуцирующих Escherichia coli, 10 ESBL-продуцирующих Klebsiella pneumoniae и 10 AmpC-дерепрессированньгх Enterobacter cloacae. Эксперименты время-эрадикация проводили для 10 случайным образом отобранных изолятов с антимикробными агентами при ¼ MIC.
Материалы и способы
Бактериальные штаммы
Двадцать клинических P.aeruginosa из противоинфекционной исследовательской лаборатории (ARL, Detroit, MI, USA), 10 продуцирующих ESBL Е.coli, 10 продуцирующих ESBL Klebsiella pneumoniae, а также 10 AmpC-дерепрессированных Enterobacter cloacae отбирали из коллекции клинических изолятов ARL и JMI лабораторий (North Liberty, IA, USA) для анализа чувствительности. Десять штаммов (2 Е.coli, 2 К.pneumoniae, 2 Е.cloacae и 4 Р.aeruginosa) с различными уровнями чувствительности к цефтаролину случайным образом отбирали для проверки в экспериментах время-эрадикация.
Антимикробные агенты
Цефтаролин (цефтаролин фозамил), обеспечиваемый от Cerexa, Inc (Alabama, СА, USA), пиперациллин, тазобактам, тигециклин (Wyeth Pharmaceutics, Inc., Pearl River, NY, USA), меропенем (AstraZeneca Pharmaceutics LP, Wilmington, DE, USA) и цефепим (Elan Pharmaceutics, Inc., San Diego, CA, USA) закупали коммерчески. Левофлоксацин, амикацин и азтреонам получали от Sigma-Aldrich Co. (St Louis, МО, USA).
Среда
Бульон Мюллера-Хинтона (МНВ; Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) с добавкой магния (общая концентрация 12,5 мкг/мл) и кальция (общая концентрация 25 мкг/мл) (SMHB) использовали для всех микроразведений анализа чувствительности и анализа время-эрадикация, триптический соевый агар (TSA; Difco Laboratories, San Jose, CA, USA) использовали для выращивания и количественного подсчета колоний.
Анализ чувствительности
5
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC), а также минимальные бактерицидные концентрации (МВС) исследуемых лекарственных средств определяли при использовании способов бульонных микроразведений в соответствии с клиническими и лабораторными институтскими (CLSI) руководствами (Clinical and Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard. 7-ое изд. Wayne, PA: CLSI). Bсe анализы чувствительности осуществляли в двукратной повторности при концентрации исходного инокулята ~5,5×10 КОЕ/мл и концентрациях в интервале вплоть до 1024 мкг/мл для цефтаролина, используемого самостоятельно, или в сочетании с тазобактамом (4/1); вплоть до концентрации 256 мкг/мл для амикацина и тигециклина и вплоть до концентрации 64 мкг/мл для азтреонама, меропенема, цефепима, пиперациллина/тазобактама и левофлоксацина.
Анализ кривых время-эрадикация
6
10
10
10
10
10
10
10
Эксперименты время-эрадикация осуществляли в двукратной повторности при концентрации исходного инокулята ~10 КОЕ/мл. Десять случайным образом выбранных штаммов, включая 2 Е.coli, 2 K.pneumoniae, 2 E.cloacae и 4 P.aeruginosa, обладающие различными уровнями чувствительности к цефтаролину, каждый подвергали воздействию лекарственного средства, взятого отдельно, или в комбинации при ¼ MIC. Режимы включали азтреонам, меропенем, цефепим, амикацин, пиперациллин/тазобактам, левофлоксацин, тигециклин и цефтаролин, взятые самостоятельно или в сочетании с каждым из приведенных антимикробных агентов. Аликвоты (0,1 мл) изымали из культур через 0, 1, 2, 4, 8 и 24 часов и серийно разводили с помощью холодного раствора 0,9% хлорида натрия. Синергетический эффект, аддитивный эффект и нейтральность определяли как >2 log гибели, <2, но >1 log гибели и ±1 log гибели, соответственно, по сравнению с наиболее эффективным агентом через 24 часа. Антагонизм определяли как >1 log роста по сравнению, по крайней мере, с агентом, взятым самостоятельно, через 24 часа. Число бактерий определяли путем спирального высевания приемлемых разведений при использовании автоматического устройства для спирального высевания (WASP; DW Scientific, West Yorkshire, UK) и подсчета колоний при использовании прописи автоматического подсчитывающего устройства (Synoptics Limited, Frederick, MD, USA). Нижняя граница определения числа колоний составляла 2 log КОЕ/мл. Кривые время-эрадикация строили путем нанесения среднего значения количества колоний (log КОЕ/мл) против времени. Бактерицидную активность лекарственного средства, взятого самостоятельно, определяли как ≥3 log КОЕ/мл (99,9%) снижения через 24 часа от исходного инокулята, а бактерицидную активность комбинации лекарственного средства определяли как ≥3 log КОЕ/мл (99,9%) снижение по сравнению с наиболее эффективным лекарственным средством через 24 часа.
Результаты
За исключением для 4 Е.cloacae (MIC≤1), цефтаролин продемонстрировал MIC интервал 2-1024 мкг/мл, снижение от 2- до 128-кратного при использовании комбинации с тазобактамом для продуцирующих ESBL штаммов. В экспериментах время-эрадикация ни один из антимикробных агентов, взятых самостоятельно, не обладал бактерицидной активностью. Комбинации цефтаролин плюс тигециклин, левофлоксацин или цефепим были в основном нейтральными. В то же время комбинация цефтаролин плюс амикацин имела синергетический эффект для 9 изолятов, комбинация цефтаролин плюс пиперациллин-тазобактам имела синергетический эффект для Е.coli и К.pneumoniae, была нейтральной для Е.cloacae и нейтральной/аддитивной для P.aeruginosa. Комбинация цефтаролин плюс меропенем или азтреонам была синергетической для Е.coli и Е.cloacae соответственно, но нейтральной против всех других изолятов, за исключением 1 P.aeruginosa (аддитивность). Не наблюдали никакого антагонизма с любой комбинацией. Цефтаролин в комбинации с амикацином выявлял синергетический эффект против 90% исследуемых штаммов.
Чувствительность
Выбранные клинические Enterobacteriaceae представляли широкую панель штаммов, обладающих различными уровнями чувствительности к цефтаролину и другим исследуемым антибактериальным агентам (Таблица 12). Значения MIC для цефтаролина колебались в интервале от 2 до 1024 мкг/мл. В соответствии с недавно предложенными точками перелома чувствительности цефтаролина (Brown и Traczewski, 2007; Abstr. D-240, 47th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother.) отобранные изоляты включали: 8 чувствительных штаммов (MIC≤4 мкг/мл): 3 Е. coli, 1 К.pneumoniae, 4 Е.cloacae; 8 промежуточных штаммов (MIC=8 мкг/мл): 2 Е.coli, 2 К.pneumoniae и 4 P.aeruginosa, и 34 устойчивых штаммов (MIC≥16 мкг/мл): 5 Е.coli, 7 К.pneumoniae, 6 Е.cloacae и 16 P.aeruginosa. В комбинации с тазобактамом (в соотношении 4/1), MIC цефтаролина снижался от 2 до 128-кратного для продуцирующих ESBL штаммов Е.coli и K.pneumoniae strains. Таким образом, 9 Е.coli изолятов становились чувствительными и 1 демонстрировали промежуточную чувствительность к цефтаролину. Для изолятов K.pneumoniae 6 изолятов были чувствительными к цефтаролину после прибавления тазобактама, 2 были промежуточными и только 2 штамма все еще демонстрировали устойчивость к цефтаролину (но со снижением значения MIC в 6 и 16 раз). Прибавление тазобактама снижало значение MIC для цефтаролина в 2 раза для некоторых AmpC-дерепрессированных изолятов Е.cloacae и для некоторых изолятов P.aeruginosa (Таблица 12). Таким образом, тазобактам не изменял профиль чувствительности для штаммов Е.cloacae и P.aeruginosa, которые все еще оставались устойчивыми или промежуточными. Значения МВС цефтаролина (взятого самостоятельно или в сочетании с тазобактамом) были обнаружены подобными или одно разведение было выше, чем значения MIC (Таблица 12). Другие антимикробные агенты демонстрировали различные уровни чувствительности против выбранных клинических штаммов, с интервалами MIC от 0,03 до ≥32 мкг/мл. Однако Enterobacteriacae оказались чувствительными к меропенему и тигециклину со значениями MIC≤4 и 8 мкг/мл, соответственно. Все исследованные P.aeruginosa были чувствительными к амикацину с интервалом MIC от 2 до 16 мкг/мл. Кроме того, за исключением 1 изолята (MIC=0,5 мкг/мл), все К.pneumoniae были устойчивыми к азтреонаму со значениями MIC≥8 мкг/мл (Таблица 12).
Анализ время-эрадикация
10
10
10
10
10
10
10
10
10
Потенциал в отношении синергизма оценивали для 10 случайно отобранных изолятов, обладающих различными уровнями чувствительности к каждому из анализируемых антимикробных агентов, включая цефтаролин (Таблицы 13 и 14). В экспериментах по зависимости гибели от времен, цефтаролин и другие агенты, взятые самостоятельно, не обладали бактерицидным действием при ¼ MIC. В комбинации цефтаролин с тигециклином, левофлоксацином и цефепимом были в основном нейтральными (среднее значение снижения от 0,01 до 0,20±0,30 log КОЕ/мл). Аддитивный эффект был продемонстрирован с цефтаролином плюс левофлоксацин против изолята №5427 K.pneumoniae (среднее значение снижения при 1,7±0,20 log КОЕ/мл). Комбинация цефтаролин плюс цефепим была аддитивной против 1 P.aeruginosa (изолят №1037), со снижением 1,8±0,40 log КОЕ/мл. В противовес этому цефтаролин плюс амикацин продемонстрировал синергетический эффект против всех исследуемых штаммов. Значения стандартного отклонения составляли ~ 5,65, 4,4, 5,1 и 3,6 log КОЕ/мл для Е.coli, Е.cloacae, K.pneumoniae и P.aeruginosa, соответственно (Фиг.1). Цефтаролин в сочетании с меропенемом, азтреонамом или пиперациллин-тазобактамом приводил к получению различных антибактериальных эффектов. Цефтаролин плюс пиперациллин-тазобактам (4/1) выявлял синергетическое действие как против изолятов Е.coli, так и К.pneumoniae, с подобными значениями стандартного отклонения (~5,82 и 5,33 log КОЕ/мл) (Фиг.1А-1С). В противовес этому, цефтаролин плюс пиперациллин-тазобактам (4/1) был нейтральным против 2 изолятов Е.cloacae (5417 и 4073) и 1 P.aeruginosa (изолят №956). Аддитивный эффект наблюдали с изолятом P.aeruginosa №1037 при использовании цефтаролин плюс пиперациллин-тазобактам (1,81±0,42 log КОЕ/мл), а также плюс азтреонам (1,01±0,54 log КОЕ/мл). В завершение, комбинация цефтаролина с меропенемом обладала синергетическим действием против продуцирующих ESBL изолятов Е.coli (~4,45 log КОЕ/мл), а комбинация цефтаролин плюс азтреонам - против AmpC-дерепрессированных изолятов E.cloacae (~3,03 log КОЕ/мл) (Фиг.1А и 1С). Не наблюдали никакого антагонизма в этом исследовании.
Несколько лекарственных комбинаций удивительно и неожиданно расширяли спектр активности цефтаролина для большинства MDR грамнегативных организмов. Некоторые антимикробные агенты приводили к синергетическому эффекту в комбинации с цефтаролином.
Пример 3
In vitro активность и аминогликозидного синергизма цефтаролина против внутрибольничных MRSA
Оценивали in vitro активность цефтаролина и его синергетический потенциал в комбинации с тобрамицином против коллекции внутрибольничных MRSA, извлеченных из различных клинических образцов и демонстрирующих различный уровень устойчивости для ванкомицина.
Материалы и способы
Бактериальные штаммы
Двести HA-MRSA изолятов, обладающих SCCmecIV типом, подвергали оценке на чувствительность. Все изоляты отбирали из коллекции антиинфекционной исследовательской лаборатории (ARL, Detroit, MI), указанные изоляты получали от пациентов Медицинского центра Детройта и предварительно охарактеризовывали на молекулярной основе. Четыре штамма, включая 1 hVlSA и 1 VISA, характеризующиеся профилем популяционного анализа и Macro Etest, отбирали для осуществления анализа время-эрадикация.
Антимикробные агенты
Цефтаролин (цефтаролин фозамил) обеспечивался от Cerexa Inc. Линезолид, ванкомицин и тобрамицин закупались коммерчески (Pfizer Inc., New York, NY и Sigma Chemical Сотрлюбой, St Louis, МО, соответственно).
Среда
Для всех анализов на чувствительность и в экспериментах зависимости гибели от времени, за исключением таковых для даптомицина, использовали бульон Мюллера-Хинтона (Difco, Detroit, MI), с добавлением кальция (25 мг/л) и магния (12,5 мг/л) (SMHB). Для экспериментов при использовании даптомицина SMHB среду дополняли 50 мг/л кальция и 12,5 мг/л магния. Триптический соевый агар (TSA; Difco, Detroit, MI) использовали для подсчета колоний.
Анализ чувствительности
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) и минимальные бактерицидные концентрации (МВС) определяли с помощью микроразведений бульона для всех антимикробных агентов в соответствии с руководством клинических и лабораторных стандартов института (CLSI) (Clinical и Laboratory Standards Institute. 2006. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard. 7-ое изд. Wayne, PA: CLSI). Значения МВС путем высаживания аликвот 5 мкл из чистых ячеек на TSA. Все анализы на чувствительность осуществляли в двукратной повторности.
Кривые времени эрадикации
6
10
10
10
10
10
10
Четыре произвольно отобранных HA-MRSA изолята подвергали оценке в экспериментах по изучению времени эрадикации при использовании исходного инокулята в концентрации ~10 КОЕ/мл и антимикробных агентов при ¼ и ½ MIC. Режимы включали цефтаролин, ванкомицин и тобрамицин, взятые самостоятельно, или в комбинации тобрамицина с цефтаролином или ванкомицином. Кратко, аликвоты (0,1 мл) изымали из культур через 0, 1, 2, 4, 8 и 24 часа и серийно разводили холодным 0,9% раствором хлорида натрия. Приемлемые разведения высаживали при использовании автоматического устройства для спирального высевания (WASP; DW Scientific, West Yorkshire, UK) и бактерии подсчитывали при использовании прописи автоматического подсчитывающего устройства (Synoptics Limited, Frederick, MD, USA). Кривые зависимости эрадикации от времени строили путем нанесения среднего значения количества колоний (log КОЕ/мл) против времени. Нижняя граница определения для количества колоний составляла 2 log КОЕ/мл. Синергетический эффект определяли как ≥2 log КОЕ/мл повышение гибели по сравнению с наиболее эффективным антимикробным агентом, взятым самостоятельно, через 24 часа; бактерицидную активность определяли как ≥3 log КОЕ/мл снижение через 24 по сравнению с исходным инокулятом. Аддитивность, антагонизм и нейтральность определяли как <2, но >1 log гибели, >1 log роста и ±1 log гибели, соответственно.
Статистический анализ
Отличия между режимами подвергали анализу с помощью критерия Стьюдента или ANOVA с помощью апостериорного критерия Таки. Весь статистический анализ осуществляли при использовании SPSS статистического программного обеспечения (Release 15,0, SPSS, Inc., Chicago, IL). P значение <0,05 считали значимым.
Результаты
50
90
50
90
Цефтаролин был эффективным против коллекции 200 HA-MRSA изолятов, полученных из различных клинических образцов. Значения чувствительности и источник изолятов являются приведенными в Таблицах 15 и 16, соответственно. Основываясь на CLSI пределах чувствительности и пределах чувствительности, недавно предложенных для цефтаролина (Brown и Traczewski, 2007; Program и Abstracts of the forty-seven Interscience Conference on Antimicrobial Agents и Chemotherapy, Chicago, IL, USA, 2007. Abstract D-239), все HA-MRSA, за исключением одного штамма (изолят R2303), были чувствительными ко всем исследуемым антимикробным агентам. Для ванкомицина и линезолида, значения MIC были подобными и колебались от 0,25 до 4 мкг/мл. MIC и MIC были на один порядок выше для линезолида по сравнению с ванкомицином (1 и 2 мкг/мл для ванкомицина против 2 и 4 мкг/мл для линезолида, соответственно). Интервалы MIC для даптомицина были ниже (от 0,125 до 2 мкг/мл), с MIC при 0,25 мкг/мл и MIC при 0,5 мкг/мл. Значения МВС были подобными MIC, за исключением для линезолида, который демонстрировал интервал МВС от 0,5 до 64 мкг/мл (Таблица 15).
50
90
50
Цефтаролин демонстрировал значения MIC, которые колебались от 0,25 до 4 мкг/мл, с MIC и MIC при 1 мкг/мл. Наблюдали слабую вариабельность, поскольку только 4% штаммов демонстрировало MIC при 0,25 мкг/мл и 1,5% при 2 мкг/мл. МВС значения были равными или на один порядок выше, чем MIC (Таблица 15). Среди 200 изолятов 36% были получены из образцов респираторного тракта, 17% из крови, 13,5% из кожи и 2% из мочи (Таблица 16). Тридцать один процент не был охарактеризован по причине отсутствия клинической информации. Изоляты, выделенные из мочи, демонстрировали более низкое значение MIC при 0,5 мкг/мл, но ряд изолятов в этой группе не был приемлемым для надежного заключения. Таким образом, не было обнаружено никакого различия в значениях MIC в зависимости от сайтов взятия образца, а также чувствительности к ванкомицин.
Анализ зависимости эрадикации от времени и потенциал для синергетического эффекта
Четыре HA-MRSA отбирали для проведения экспериментов зависимости эрадикации от времени при использовании цефтаролина и ванкомицина, взятых отдельно или в комбинации с тобрамицином. Два из этих изолятов (R2303 и R3578) представляли сниженную чувствительность к ванкомицину и были ранее охарактеризованными VISA (ванкомицин MIC при 4 мкг/мл) и hVISA (ванкомицин MIC при 2 мкг/мл). Произвольным образом отбирали два других HA-MRSA, чувствительные к ванкомицину. MIC и МВС этих 4 штаммов являются представленными в Таблице 17. В этом исследовании значения МВС были установленными равными или были на порядок выше, чем MIC (Таблица 15). Бактерицидную активность таким образом связывали с ингибирующей концентрацией. Для оценки потенциала цефтаролина в отношении синергетического эффекта осуществляли эксперименты по определению зависимости гибели от времени при ¼ и ½ MIC.
Поскольку никакой активности, а также никакого синергетического эффекта, аддитивности, антагонизма или нейтральности не обнаруживали в экспериментах зависимости эрадикации от времени при ¼ MIC, результаты представляли при ½ MIC. При этих экспериментальных условиях ни один из исследуемых антимикробных агентов не был бактерицидным, за исключением цефтаролина, который демонстрировал персистентную бактерицидную активность против hVISA (изолят R3875) (Фиг.2А). Против 2 чувствительных к ванкомицину MRSA цефтаролин демонстрировал более низкую активность по сравнению с hVISА, с 1,5 logio гибелью через 4 часа, после чего происходило возобновление роста (Фиг.2C-D). То же явление наблюдали с цефтобипролом, который демонстрировал мощную уничтожающую активность при самостоятельном применении при ½ MIC, против СА-(внебольничных) и НА-MRSA (Leonard и Rybak, 2008; Antimicrob Agents Chemother. 52: 2974-2976). В противовес этому, ванкомицин не продемонстрировал бактерицидной активности против всех исследуемых штаммов, включая таковые, не имеющие сниженной чувствительности, и оказался, таким образом, менее эффективным, чем цефтаролин, взятый отдельно (Фиг.2A-D).
В комбинации с тобрамицином при ½ MIC, синергетический эффект с цефтаролином наблюдали против чувствительных к ванкомицину MRSA (изоляты R3804 и R4039), с бактерицидной активностью через 6,1 и 4,8 часа, соответственно (Фиг.2A-B). Комбинация ванкомицин плюс тобрамицин была нейтральной и различие в активности между ванкомицином плюс тобрамицин и цефтаролином плюс тобрамицин было статистически значимым со значениями Р, которые составляли 0,001, против R3804 и 0,006 против R4039 (Фиг.2A-B). Ванкомицин плюс тобрамицин обладал синергетическим эффектом против hVISA изолята, демонстрируя бактерицидную активность через 5,8 часа. Однако активность комбинации оказалась статистически незначимой по сравнению с цефтаролином, взятым самостоятельно или в сочетании с тобрамицином (значение Р 0,061) (Фиг.2C). Ни один из исследуемых антимикробных агентов, взятый самостоятельно, ни в комбинации с тобрамицином не продемонстрировал бактерицидной активности или синергетического эффекта против VISA штамма R2303 (Фиг.2B).
Таким образом, представленные примеры устанавливают, что цефтаролин и его пролекарственные формы (например, цефтаролин фозамил) являются удивительно и неожиданно такими, которые демонстрируют синергетический эффект в комбинации с антибактериальными агентами и не антагонизируются или не являются такими, которые проявляют антагонистический эффект, когда используются в комбинации с антибактериальными агентами.
Настоящее изобретение не является ограниченным объемом специфических воплощений, описанных в данной заявке. Фактически различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые являются описанными в данной заявке, станут понятными специалисту в данной области техники из приведенного выше описания и сопровождающих его чертежей. Такие модификации являются предназначенными для того, чтобы быть включенными в объем приложенных пунктов формулы изобретения. Дополнительно также является понятным, что все значения являются приблизительно точными и обеспечиваются с целью описания.
Все патенты, патентные заявки, публикации, описания продуктов и прописи цитируются в данной заявке, их раскрытия являются введенными в данную заявку в качестве ссылки во всей своей целостности для всех целей.