ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ПРЕПАРАТА ТЕЛЗАП® ПО СРАВНЕНИЮ С ПРЕПАРАТОМ МИКАРДИС® У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ПРИЁМА

Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Телзап по сравнению с препаратом Микардис у здоровых добровольцев после однократного приёма

Хохлов А. Л.1, Хохлов А. А.2, Мирошников А. Е.3, Лебедева О. В.4, Гребенкин Д. Ю.5

1 - ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», Ярославль, Российская Федерация

2 - ООО «АХ СТ», Ярославль, Российская Федерация 3 - ООО «КлинФармИнвест», Ярославль, Российская Федерация 4 - Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция), Москва, Российская Федерация 5 - ООО «Экзактэ Лабс», Москва, Российская Федерация

Аннотация. Актуальность. Телмисартан широко используется в клинической практике при терапии артериальной гипертензии. Он является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1) и эффективен при приёме внутрь. В рамках регистрации препарата Телзап было проведено исследование его биоэквивалентности с препаратом Микардис с участием 60 здоровых добровольцев. Цель. Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двух препаратов — Микардис (телмисартан, таблетки, 80 мг, компании Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия) и Телзап (телмисартан, таблетки, 80 мг, компании Зентива к.с., Чешская Республика) у здоровых добровольцев после однократного приёма натощак. Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, одноцентровое, перекрёстное, повторное клиническое исследование с четырьмя этапами. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации телмисартана. На основании полученных данных был проведён фармакокинетический и статистический анализ и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров Стах и АиС0-72. Результаты и обсуждение. На основании результатов статистического анализа было показано, что фармакокинетические параметры тестируемого и референтного препарата характеризуются высоким сходством. Для оцениваемых фармакокинетических параметров телмисартана 90 % ДИ находились в пределах 80-125 % для АиС^72, и для Стах в пределах 73,07-136,85 %. Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными.. Ключевые слова: телмисартан; фармакокинетика; биоэквивалентность

Для цитирования:

Хохлов А. Л., Хохлов А. А., Мирошников А. Е., Лебедева О. В., Гребенкин Д. Ю. Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Телзап по сравнению с препаратом Микардис у здоровых добровольцев после однократного приёма. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):62-68. https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-4-62-68

Поступила: 07 декабря 2022 г. Принята: 19 декабря 2022 г. Опубликована: 24 декабря 2022 г.

Pharmacokinetic and bioequivalence study of Telzap in comparison with Mikardis in healthy subjects after single administrationl

Khokhlov AL', Khokhlov AA2, Miroshnikov AE3 , Lebedeva OV4 , Grebenkin DYu5 1 - Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Yaroslavl State Medical University" of the Ministry of Healthcare

of the Russian Federation, Yaroslavl, Russian Federation

2 - LLC "AX CT", Yaroslavl, Russian Federation 3 - LLC ClinPharmlnvest, Yaroslavl, Russian Federation 4 - Representative office of Sanofi-aventis group JSC (France), Moscow, Russian Federation 5 - LLC Exacte Labs, Moscow, Russian Federation

Abstract. Introduction. Telmisartan is widely used in clinical practice during hypertension treatment. It is a specific angiotensin II receptor antagonist (type ATI), effective at oral intake, A bioequivalence study of Telzap and Mikardis was conducted with 60 volunteers. Aim. The purpose of the bioequivalence trial was a comparative study of the pharmacokinetics and evidence of the bioequivalence of Mikardis (telmisartan, tablets 80 mg, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany) and Telzap (telmisartan, tablets 80 mg, Zentiva KS company, Czech Republic) in healthy volunteers after a single administration under fasting. Materials and methods. To prove bioequivalence, an open label, comparative, randomized, crossover four-period replicate single-center clinical trial was conducted. The concentrations of telmisartan in plasma samples were determined by a validated HPLC-MS/MS method. A pharmacokinetic and statistical analysis was performed and confidence intervals for the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-72 were calculated. Results and discussion. It can be concluded that the studied formulations are bioequivalent in terms of pharmacokinetic parameters of test and reference drug. All 90 % confidence intervals of were within the bioequivalence range of 80-125 % for AUC0-72 and 73,07-136,85 % for Cmax. Conclusion. Thus, according to the criteria used in the study, the formulations are proved to be bioequivalent.

Keywords: telmisartan; pharmacokinetics; bioequivalence

For citations:

Khokhlov AL, Khokhlov AA, Miroshnikov AE, Lebedeva OV, Grebenkin DYu. Pharmacokinetic and bioequivalence study of Telzap in comparison with

Mikardis in healthy subjects after single administration. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):62-68.

(In Russ). https://doi.org/10.37489/2587-7836-2022-4-62-68

Received: December 07, 2022. Accepted: December 19, 2022. Published: December 24, 2022

Введение / Introduction

На сегодняшний день артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная и почечная недостаточность [1]. В настоящее время доказана польза от снижения артериального давления (АД) [2, 3].

Блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) являются одним из основных классов лекарственных препаратов, широко применяемых в кардиологии при терапии АГ [4]. Телмисартан является современным и эффективным антигипертензивным препаратом, который имеет ряд преимуществ по сравнению с другими препаратами группы БРА [5]. Телмисартан обладает высокой биодоступностью и продолжительным временем полувыведения (более 24 ч), что особо важно для контроля артериального давления в опасные утренние часы. Телмисартан выводится почками менее 2 %, благодаря чему его применение безопасно у больных с патологией почек [6].

Нужно отметить, телмисартан обладает наибольшим сродством к PPARg-рецепторам, что особенно важно при выборе гипотензивной терапии у пациентов с метаболическими нарушениями, инсулинорези-стентностью, нефропатией [7].

По данным статистики ежегодно на фармацевтическом рынке фиксируется значительное увеличение количества воспроизведённых лекарственных препаратов (дженериков) [8]. Любые отклонения при производстве дженериков могут существенно отразиться на их безопасности, эффективности и качестве. Поэтому для принятия решения об их взаимозаменяемости с референтными лекарственными препаратами, необходимо проведение качественных исследований по оценке их биоэквивалентности, что в свою очередь, является обязательным условием для регистрации воспроизведённого препарата.

В данной статье представлены результаты исследования биоэквивалентности препарата Телзап (производитель Зентива к.с., Чешская Республика) по сравнению c Микардис (производитель Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия).

Материалы и методы / Materials and methods

Этические принципы

Данное исследование проводилось в соответствии с протоколом, принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации, стандартами по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP), а также в соответствии с другими законодательствами. Участие в исследовании являлось добровольным. Доброволец имел право отказаться от участия в проводимом исследовании на любой его стадии. Этическую экспертизу клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов проводил

Совет по этике при Министерстве здравоохранения и Локальный этический комитет (ЛЭК). Одобрение окончательной версии Протокола 2.1 состоялось 17 июля 2014 г. Разрешение на проведение клинического исследования было выдано Министерством здравоохранения РФ №415 от 23 июля 2014 года по результатам экспертизы документов, необходимых для получения разрешения на проведение исследования, и этической экспертизы, проводимых в порядке, установленном статьёй 20 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Все одобренные документы были получены до выполнения добровольцами каких-либо процедур исследования, включая тесты скрининга для оценки пригодности.

Дизайн исследования

Данное исследование биоэквивалентности являлось открытым, сравнительным, рандомизированным, одно-центровым, перекрёстным повторным клиническим исследованием с четырьмя периодами по оценке биоэквивалентности препаратов Микардис (телмисартан, таблетки 80 мг) и Телзап (телмисартан, таблетки 80 мг) при однократном повторном приёме внутрь здоровыми добровольцами одной дозы каждого из них натощак.

Всего было отобрано 99 человек, 60 добровольцев было включено в исследование; 7 человек приняли участие в исследовании в качестве дублеров, из них 3 было рандомизировано, взамен выбывших участников исследования до процедуры дозинга.

В первом периоде препарат приняли 60 человек, во втором — 59 человек, в третьем и четвертом — 58 человек.

Средний возраст включённых в исследование добровольцев и дублёров составил 25,7 лет, рост — 169,4 см, масса тела — 69,2 кг, средний индекс массы тела — 23,0 кг/м2.

Все добровольцы были разделены на 2 группы: А и Б. Каждый доброволец был отнесён к одной из групп с определённой последовательностью приёма препаратов: RTRT или TRTR. Добровольцы, включённые в группу А, в первом и третьем периоде исследования получали исследуемый препарат (Т), а представители группы Б — препарат сравнения

Во втором и четвёртом периодах исследования назначение препарата было обратным: представители группы А получали препарат сравнения а представители группы Б — исследуемый препарат (Т). Это означало, что группа А получала лекарственный препарат в последовательности TRTR, а группа Б получала лекарственный препарат в последовательности RTRT. Таким образом, общая схема исследования была «TRTR | RTRT».

По причине вместимости клинического центра добровольцы были разделены на 2 подгруппы по 30 человек. Добровольцы каждой подгруппы находились в том же клиническом центре, следовали одинаковым процедурам и требованиям протокола. Получение

препарата и манипуляции с кровью проводились в одинаковых условиях (включая, но не ограничиваясь использованием одинакового типа и производства внутривенных катетеров, игл, одинаковых систем дезинфекции, типов лабораторных и транспортных пробирок, морозильных камер и т. д.).

Все добровольцы из обеих подгрупп получали одинаковую пищу в каждом из периодов госпитализации, соблюдался единый интервал времени между периодами (период «отмывания»).

Исследуемые препараты

Действующим веществом исследуемого препарата и препарата сравнения является телмисартан. В качестве препарата сравнения (референтный, Я) использовался:

— Микардис (телмисартан, таблетки 80 мг, Бе-рингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия, номер серии 301507).

В качестве исследуемого препарата (тест, Т) использовался:

— Телзап (телмисартан, таблетки 80 мг, Зентива к.с., Чешская Республика, номер серии 089093).

Введение препарата и отбор образцов

В соответствии с законодательной и нормативной базой исследование было выполнено с предоставленными Спонсором образцами исследуемого препарата и препарата сравнения. Исследуемый препарат применялся внутрь, в дозе 80 мг, препарат сравнения — в аналогичной дозе (1 таблетка). Доброволец запивал таблетки 200 мл воды.

Образцы крови отбирались с помощью катетера, установленного в вену предплечья в течение 16 часов после приёма препарата. Начиная со второго взятия крови, перед каждой точкой забора крови из катетера 1 мл крови удалялся для исключения попадания гепарина в образец крови. После каждого забора крови из катетера он промывался 0,5 мл гепаринизированного физиологического раствора (500 МЕ на 100 мл 0,9 % натрия хлорида) во избежание его тромбирования. Катетер был удален после взятия образцов крови через 16 часов после приёма препарата. Образцы крови в точке 24, 48 и 72 часа отбирались путём прямой венепункции. Отбор образцов крови осуществлялся в вакуумные пробирки (вакутейнеры) объёмом 4 мл, содержащие К2ЭДТА в качестве антикоагулянта.

В каждую вакуумную пробирку отбиралось 4 мл крови, пробирки перемешивались, через 30 минут центрифугировались при охлаждении. Плазму из супернатанта переносили в две предварительно промаркированные криопробирки (аналитическая (А) и архивная аликвоты (В)), объём аналитической аликво-ты составлял не менее 1,5 мл. После переноса плазмы в криопробирки её незамедлительно замораживали на сухом льду. В дальнейшем образцы хранились при температуре < —20 °С. Индивидуальные комплекты

хранились в разных морозильных камерах. Таким образом, до отправки все образцы хранились в клиническом центре в морозильной камере с контролируемой температурой < —20 °C.

Анализ концентрации телмисартана был выполнен в 23 образцах плазмы крови, взятых у всех добровольцев в течение четырёх периодов исследования в следующих временных точках: 0 (до приёма препарата) и через 0:10, 0:20, 0:30, 0:40, 0:50, 1:00, 1:15, 1:30, 1:45, 2:00, 2:30, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 10:00, 12:00, 16:00, 24:00; 36:00, 48:00 и 72:00 часов после приёма препарата.

Подробности приведены в разделе Результаты и обсуждение.

Анализ концентрации действующих веществ в образцах

Для определения концентраций телмисартана в 5379 образцах, полученных в клинической части исследования, была использована ВЭЖХ-МС/МС методика, валидированная в соответствии с руководствами [9, 10]. В качестве внутреннего стандарта использовался изотопномеченный (дейтерированный) телмисартан.

Аналитические серии по каждому добровольцу состояли из 56 образцов: 1 образец пустой плазмы крови (бланк), 8 калибровочных образцов, 6 образцов контроля качества и 4x23 образцов исследования. Аналитическая методика предполагала использование 50 мкл образца для каждого анализа. Аналитический диапазон методики составил 2,0—1200,0 нг/мл телмисартана в плазме. Подготовка проб осуществлялась методом депротеинизации (осаждения белков). Полученные депротеинизаты были проанализированы на ВЭЖХ-системе Thermo Scientific Transcend с МС/МС-детектором TSQ-12.

Персонал, участвующий в выполнении биоаналитического анализа, не был проинформирован о схеме рандомизации и не обладал информацией о последовательности приёма исследуемого препарата и препарата сравнения.

Результаты и обсуждение / Results and Discussion

Участники исследования и безопасность

С момента подписания информированных согласий до окончания наблюдения за добровольцами было выявлено 72 нежелательных явлений (НЯ) с лёгкой степенью тяжести, 1 нежелательное явление — со средней степенью тяжести (закрытая травма правого голеностопного сустава, произошедшая между третьей и четвертой госпитализацией) у добровольца во время тренировки в спортзале.

Соотношение частоты развития НЯ составило: 25 — после приёма исследуемого препарата, 28 — после приёма референтного препарата, 20 — не были связаны с приёмами препаратов. Во всех случаях связь с приёмом препарата, оценённая как Определённая,

Возможная и Вероятная, была обусловлена основным действием препарата (брадикардия и гипотония) или нахождением в закрытом ограниченном пространстве. В остальных случаях возникновения НЯ связь с приёмом препарата была оценена как Сомнительная.

Все нежелательные явления полностью завершились до завершения исследования. Серьёзных нежелательных явлений выявлено не было.

Фармакокинетические параметры и оценка биоэквивалентности

Фармакокинетические параметры телмисартана Средние значения основного параметра, характеризующего биодоступность действующего вещества из лекарственной формы — площади под фармако-кинетической кривой, АиС0-72 — для исследуемого и референтного препаратов (M±SD), составили 1508,1+1025,01 нг • ч/мл (диапазон от 262,2 до 5469 нг/мл) и 1532,8+1020,1 нг • ч/мл (диапазон от 224,6до 5318 нг • ч/мл), соответственно, и представлены на рис. 1.

Средние значения максимальных концентраций телмисартана (Стах), определяемых в плазме крови добровольцев при приёме исследуемого препарата (M+SD) составили 372,9+241,2 нг/мл (диапазон от 51,2 до 1269 нг/мл), для референтного — 394,7+291,6 нг/мл (диапазон от 52,1 до 1838 нг/мл).

Медианы времени достижения максимальной концентрации (Ттах) для исследуемого и референтного препарата были равны 0,94 ч и 1,00 ч, соответственно. Средние значения данного показателя (М + SD) составили 0,94+0,49 ч и 1,00+0,51 ч для исследуемого и референтного препаратов, соответственно. Различия между препаратами по параметру Ттах являются статистически значимыми (£ < 0,05, медианный тест, тест Краскела—Уоллиса). Для исследуемого и референтного препаратов получены следующие значения показателей: Т^2 — 27,76+16,72 ч и 27,86+16,81 ч, соответственно, - 0,03420 + 0,02481 ч-1 и 0,03349 + + 0,02472 ч-1, соответственно. Данные представлены в табл. 1.

Среднее арифметическое значение отношения фармакокинетических параметров АИС0-72 (Т) / АИС0-72 характеризующего относительную биодоступность исследуемого препарата по отношению к референтному, составило 98,39 %. Среднее арифметическое значение отношения фармакокинетических параметров Стах (Т) / Стах характеризующего относительную степень всасывания активного вещества, составило 94,48 %. Оценка биоэквивалентности Биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов оценивали на основании 90 % ДИ значений АиС0-72 и Стах телмисартана как основных параметров. Согласно протоколу, препараты считались биоэквивалентными, если границы оцененного ДИ для АиС0-72 и Стах находились в пределах 80,00-125,00 % (при подтверждении, что вариабельность Стах телмисартана референтного препарата составляет более 30 %,

Рис. 1. Усреднённые (среднее по препарату) фармакокинетические профили телмисартана в плазме крови добровольцев после двухкратного дозирования исследуемого препарата Телзап (телмисартан, таблетки 80 мг, Зентива к.с., Чешская Республика) в сравнении с приёмом референтного препарата Микардис (телмисартан, таблетки 80 мг, Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия). Полулогарифмическая (снизу) и линейная (сверху) шкалы. TEST — исследуемый (тестируемый) препарат, REF—препарат сравнения (референтный). Fig. 1. Average pharmacokinetic profiles of telmisartan in blood plasma after a double administration under fasting of Telzap (telmisartan, tablets, 80 mg, Zentiva KS company, Czech Republic) and Mikardis (telmisartan, tablets 80 mg, Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany). Semilogarithmic (bottom) and linear (top) scales. TEST — test formulation, REF — reference formulation Источник: Хохлов А.Л. и соавт., 2022 Source: Khokhlov AL et al., 2022

границы 90 % ДИ для данного фармакокинетического параметра могли быть увеличены в соответствии с протоколом).

Для телмисартана точечная оценка индивидуальных отношений AUC0-72

Таблица 1

Сводные данные средних арифметических значений фармакокинетических параметров телмисартана

Table 1

Summary average pharmacokinetic parameters of telmisartan

Параметр Parameter N Исследуемый препарат

Среднее Average КВ,

Cmax, НГ/МЛ Om ng/ml 117 372,9 64,69 394,7 73,87 94,48

t Ч max' ^ tmax, h 117 0,94 52,46 1,00 51,30 94,84

AUC0-72, нг-ч/мл AUC0-72, ng-h/ml 117 1508,1 67,97 1532,8 66,55 98,39

À , ч-1 С h-1 117 0,03420 72,55 0,03349 73,82 102,11

V 4 h 117 27,76 60,25 27,86 60,33 99,66

Таблица 2

ДИ для отношений фармакокинетических параметров Стах и АиС0_72 телмисартана ^ — число измерений, СУ — коэффициент

вариации, Т — исследуемый препарат, R — препарат сравнения)

Table 2

CI for Cmax and AUC0-72 ratios telmisartan (N — number of observations, CV — coefficient of variation, T — test formulation,

R — reference formulation)

Параметр Средние геометрические Geometric mean Отношение T/R,

Parameter N T N R T/R ratio, (%) Нижний Lower Верхний Upper BE

AUC0-72, нг-ч/мл AUC0-72, ng-h/ml 117 1236,6 117 1257,0 98,38 94,66 102,24 ДА1 Yes1 17,95

Om нг/мл Om ng/ml 117 298,8 117 308,2 96,97 89,25 105,36 ДА2 Yes2 39,83

Примечания: 'Границы ДИ: 80,00—125,00 %; 2Границы ДИ: 73,07—136,85 %, так как CVintra для референтного препарата составило 43,10 %. Notes: 'CI range: 80,00-125,00 %; 2CI range: 76,73-130,32 %, because CVintm of reference formulation is 35,93 %.

составила 96,97 %, 90 % ДИ: 89,25-105,36 %, что находится в рамках допустимого расширенного диапазона (73,07-136,85 %). Диапазон был расширен на основании полученных в исследовании данных о высокой внутрисубъектной вариабельности параметра Стах для референтного лекарственного препарата: значение СУШи для него составило 43,10 % (более 30 %), в соответствии с этой величиной рассчитан допустимый расширенный диапазон ДИ (табл. 2). Данный подход описан Руководством по экспертизе лекарственных средств, Том 1 [9], руководством ЕАЭС [10].

Результаты исследования биоэквивалентности послужили основанием для регистрации препарата Телзап (телмисартан, таблетки 80 мг, Зентива к.с., Чешская Республика) под номером ЛП-003545.

Заключение / Conclusion

В рамках регистрации препарата Телзап было проведено исследование его биоэквивалентности относительно препарата Микардис при однократном приёме здоровыми добровольцами натощак. На основании полученных данных можно констатировать, что исследуемые препараты характеризуются высокой степенью сходства показателей фармакокинетики. Индивидуальные и усреднённые профили фармакокинетических кривых исследуемого и референтного препаратов телмисартана имеют совпадающие формы. Исследуемые препараты характеризуются близкими значениями относительной биодоступности телмисартана и максимальной концентрацией телмисартана. Доверительный интервал для отношений средних

геометрических значений оцениваемых показателей телмисартана исследуемого и референтного препаратов полностью соответствуют установленным пределам.

Таким образом, выполненное исследование позволяет констатировать биоэквивалентность препарата Телзап (телмисартан, таблетки 80 мг, Зентива к.с., Чешская Республика) относительно препарата Микардис (телмисартан, таблетки 80 мг, Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITЮNALINFORMATION

Участие авторов. Лебедева О. В. управляла всеми этапами исследования биоэквивалентности со стороны Спонсора, Хохлов А. Л., Хохлов А. А., Мирошни-ков А. Е. руководили клиническим этапом исследования, Гребенкин Д. Ю. участвовал в оформлении рукописи.

Contribution of the authors. Lebedevа OVmanaged all stages of the bioequivalence study from the Sponsor side; Khokhlov AL, Khokhlov AA, Miroshnikov AE were responsible for the clinical phase of the study; Greben-kin DYu wrote the text of the manuscript.

Конфликт интересов. Исследование спонсировалось АО «Санофи-авентис груп», Лебедева О. В. является сотрудником данной компании; Хохлов А. А. является сотрудником ООО «АХ СТ». Мирошников А Е. является сотрудником ООО «КлинФармИнвест», выполнявший данное контрактное исследование для АО «Санофи-авентис груп»; Хохлов А. Л., Гребенкин Д. Ю. заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The study was sponsored by Sanofi Lebedeva OV is an employee of this company; Khokhlov AA is an employee of LLC "AH ST". Miroshnikov AE is an employee of KlinFarmlnvest LLC, who performed this contract research for Sanofi; Khokhlov AL, Grebenkin DYu declare that there is no conflict of interest.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ / ABOUT THE AUTHORS

Хохлов Александр Леонидович

e-mail: al460935@yandex.ru

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0032-0341

SPIN-код: 9389-8926

д. м. н., проф., академик РАН, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, ректор ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Ярославль, Российская Федерация; Председатель Совета по этике при Министерстве здравоохранения РФ, Ярославль, Российская Федерация

Хохлов Александр Александрович

e-mail: aa_khokhlov@cphinvest.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3307-0705 к. м. н., менеджер по клиническим исследованиям ООО «АХ СТ», Ярославль, Российская Федерация

Мирошников Алексей Евгеньевич

e-mail: ae_miroshnikov@cphinvest.ru

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6657-3950

SPIN-код: 8896-8993

к. м. н., ООО «КлинФармИнвест», Ярославль, Российская Федерация

Лебедева Ольга Владимировна

e-mail: Olga.Lebedeva@sanofi.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7983-685X PhD, руководитель клинических проектов, Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция), Москва, Российская Федерация

Khokhlov Alexander L.

e-mail: al460935@yandex.ru

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-0032-0341

SPIN code: 9389-8926

Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of RAS, Head Chair of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Rector of Yaroslavl State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Yaroslavl, Russian Federation; Chairman of the Ethics Council under the Ministry of Health of the Russian Federation, Yaroslavl, Russian Federation

Khokhlov Alexander A.

e-mail: aa_khokhlov@cphinvest.ru ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-3307-0705 PhD, Cand. Sci. Med., clinical trials manager LLC «AH ST», Yaroslavl, Russian Federation

Miroshnikov Alexei E.

e-mail: ae_miroshnikov@cphinvest.ru

ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-6657-3950

SPIN code: 8896-8993

PhD, Cand. Sci. Med., LLC ClinPharmInvest, Yaroslavl, Russian Federation

Lebedeva Olga V.

e-mail: Olga.Lebedeva@sanofi.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7983-685X PhD, clinical project leader, Representative office of Sanofi (France), Moscow, Russian Federation

Гребенкин Дмитрий Юрьевич Автор, ответственный за переписку

е-mail: dmitrii.grebenkin@exactelabs.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9304-8000 к. фарм. н., руководитель лаборатории фарманализа, ООО «Экзактэ Лабс», Москва, Российская Федерация

Grebenkin Dmitry Yu. Corresponding author

e-mail: dmitrii.grebenkin@exactelabs.com ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9304-8000 PhD, Cand. Pharm Sci., Head of the farmanaly-sis laboratory, Exacte Labs LLC, Moscow, Russian Federation

Список литературы / References

1. Максимов М.Л., Дралова О.В. Блокатор рецепторов ангиотен-зина телмисартан: эффективность, безопасность и актуальность клинического применения // Системные гипертензии. 2017. Т. 14. № 1. C. 51—57. [Maksimov ML, Dralova OV. Angiotensin receptor blocker telmisartan: efficacy, safety and relevance of clinical application. Systemic Hypertension. 2017;14(1):51—57. (In Russ).]. D0I:10.26442/2075-082x_14.1.51-57

2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Баланова Ю.А. и др. Лечение гипертонии у пациентов высокого риска. Монотерапия или комбинация? // Лечащий врач. 2016. № 7. C. 17—17. [Shalnova SA, Deev AD, Balanova YuA. Lechenie gipertonii u patsientov vysokogo riska. Monoterapiya ili kombinatsiya? Lechashchii vrach. 2016;(7):17—17. (In Russ).]

3. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial Hypertension. JHypertension. 2013; 31(7):1281—357.

4. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Первое поколение сартанов: есть ли перспективы? // Системные гипертензии. 2010. №. 4. С. 5—9. [Chazova IE, Ratova LG. The first generation sartans: Is there a future? Sistemnye Gipertenzii. 2010;(4):5-9. (In Russ).].

5. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Телмисартан в лечении артериальной гипертензии. Клинический разбор // Рациональная фар-

макотерапия в кардиологии. 2012. Т. 8. № 2. C. 201-204. [Podzolkov VI, Tarzimanova AI. Telmisartan in the treatment of arterial hypertension. Case study. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2012;8(2):201-204. (In Russ).].

6. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Телмисартан. [Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Telmisartan. (In Russ).]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 12.04.2022.

7. Wang Y., Qiao S., Han D.W, et al. Telmisartan improves insulin resistance: a meta-analysis. American Journal of Therapeutics. 2018;25(6): e642-e651. DOI: 10.1097/mjt.0000000000000733

8. Фармацевтичсекий рынок России. Годовой отчет 2020. DSM Group. [Farmatsevtichsekii rynok Rossii. Godovoi otchet 2020. DSM Group. (In Russ).] URL: https://dsm.ru/docs/analytics/2020_Report_rus.pdf. Ссылка активна на 21.03.2022.

9. Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013; 280. [Mironov AN. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. T. I. Moscow: Grif and K; 2013. (In Russ).]

10. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. 2016. [Pravila provedeniya issledovanij bioekvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Evrazijskogo ekonomicheskogo soyuza. 2016. (In Russ).].