ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТРЕПРОСТИНИЛА

1. Фармацевтическая композиция, включающая в себя одну или несколько липосом, суспендированных во внешней среде, при этом указанная липосома включает в себя:
(a) внешний липидный бислой, включающий в себя по меньшей мере один образующий везикулу фосфолипид; и
(b) внутреннюю водную среду, включающую в себя трепростинил и соль для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой,
при этом соотношение масс трепростинила и по меньшей мере одного образующего везикулу фосфолипида (т.е. соотношение Т/Р) равняется или превышает приблизительно 0,035, и приблизительно менее чем 60% трепростинила высвобождается в пределах 2 часов после введения фармацевтической композиции, и более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до приблизительно 72 часов после введения фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соотношение Т/Р равняется или превышает приблизительно 0,041.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соотношение Т/Р равняется или превышает приблизительно 0,052.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соотношение Т/Р равняется или превышает приблизительно 0,056.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внешний липидный бислой дополнительно включает в себя стерол, выбранный из группы, состоящей из холестерина, гексасукцината холестерина, эргостерола, ланостерола и их комбинации.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соль для обеспечения градиента рН представляет собой соль слабой кислоты.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой соль слабой кислоты представляет собой соль карбоновой кислоты или бикарбонатную соль.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой соль карбоновой кислоты выбрана из группы, состоящей из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, изобутирата, валерата, изовалерата или их комбинации.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, в которой ацетат представляет собой ацетат натрия, ацетат кальция или их комбинацию.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соль для обеспечения градиента рН представляет собой соль аминокислоты.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, при этом аминокислота является полярной аминокислотой.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, при этом полярная аминокислота представляет собой нейтральную полярную аминокислоту.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, при этом полярная аминокислота представляет собой основную полярную аминокислоту.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до приблизительно 48 часов после введения фармацевтической композиции.
15. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до 24 часов после введения фармацевтической композиции.
16. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой внутренняя водная среда не содержит осадка.
17. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой образующий везикулу липид представляет собой смесь первого фосфолипида и второго фосфолипида или смесь первого фосфолипида и заряженного липида.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первый фосфолипид выбран из группы, состоящей из фосфатидилхолина (PC), фосфатидилглицерина (PG), фосфатидилинозитола (PI), фосфатидной кислоты (РА), фосфатидилэтаноламина (РЕ), фосфатидилсерина (PS) и любой их комбинации, второй фосфолипид представляет собой модифицированный PEG фосфолипид, положительно заряженный или отрицательно заряженный фосфолипид, а заряженный липид представляет собой положительно заряженный или отрицательно заряженный липид.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первый фосфолипид выбран из HSPC, DSPC, DPPC, DMPC или их комбинации, а второй фосфолипид выбран из DSPG, DPPG, DMPG, PEG-DSPE или их комбинации.
4
20. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первый фосфолипид выбран из HSPC, DSPC, DPPC, DMPC или их комбинации, а заряженный липид представляет собой стеариламин, 1,2-диолеоил-3-триметиламмония-пропан (DOTAP), 3β-[Ν-(Ν',Ν'-диметиламиноэтан)-карбамоил]холестерин (DC-холестерин), N-холестерил-спермин (GL67), диметилдиоктадециламмоний (DDAB), 1,2-ди-О-окстадеценил-3-триметиламмония пропан (DOTMA), этилфосфохолин (этил-PC) или их комбинацию.
21. Фармацевтическая композиция по п. 1, при этом фармацевтическая композиция, по сути, не содержит детергент или ионофор.
22. Способ лечения респираторного заболевания, предусматривающий стадии введения фармацевтической композиции, включающей в себя одну или несколько липосом, при этом указанная липосома включает в себя:
(a) внешний липидный бислой, включающий в себя по меньшей мере один образующий везикулу фосфолипид; и
(b) внутреннюю водную среду, включающую в себя трепростинил и соль для обеспечения градиента рН между внутренней водной средой и внешней средой, при этом соотношение масс трепростинила и по меньшей мере одного образующего везикулу фосфолипида (т.е. соотношение Т/Р) равняется или превышает приблизительно 0,035, и приблизительно менее чем 60% трепростинила высвобождается в пределах 2 часов после введения фармацевтической композиции, и более чем 80% трепростинила высвобождается от более чем 2 часов до приблизительно 72 часов после введения фармацевтической композиции.
23. Способ по п. 22, при котором фармацевтическую композицию вводят путем ингаляции, и побочный эффект трепростинила в верхних дыхательных путях снижается.
24. Способ снижения побочного эффекта ингалируемого трепростинила в верхних дыхательных путях, предусматривающий стадию введения субъекту при необходимости этого эффективного количества фармацевтической композиции по п. 1.