2-(6-АРИЛ-4-АРОИЛ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-2-ОКСО-N-АРИЛАЦЕТАМИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
2-(6-ARYL-4-AROYL-3-METHYL-1-PHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-5-YL)-2-OXO-N-ARYLACETAMIDES AND METHODS FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b]пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Известен структурный аналог заявленных соединений - диметил 1,3-диметил-6-(метилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4,5-дикарбоксилат, получаемый взаимодействием 2,7-диметил-3,5-бис(метилтио)-2Н-1,2,4-триазепина с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в среде абсолютного бензола (Aissa Hasnaoui, Malika El Messaoudi, Jean-Pierre Lavergne // J.Heterocyclic Chem. 1985, 22, 25-27) по схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза не описанных в литературе 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов (Ia-г) с 5-амино-3-метил-1-фенил-1Н-пиразолом (II) в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:
1
2
1
6
4
6
4
6
4
6
4
I, III: Ar=Ph, Ar=Ph (а), СНМе-4 (б), CHBr-4 (в), CHMe-4, Ar=СНМе-4 (г).
Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-арилацетамидов, имеющих сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 2-(4-Бензоил-3-метил-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-N-(4-толил)ацетамиды (IIIб).
35
26
4
3
Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-дибензоил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1б) и 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 3 ч, добавляли 20 мл петролейного эфира (Т.кип. 70-90°С), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 81%, т.пл. 234-235°С. Соединение (IIIб) CHNO.
Найдено, %: С 76.30; Н 4.78; N 10.15.
Вычислено, %: С 76.35; Н 4.76; N 10.18.
Соединение (IIIб) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
В ИК-спектре соединения (IIIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3315 см, амидной и двух кетонных карбонильных групп при 1696, 1678 и 1667 см.
1
6
В спектре ЯМР Н соединения (IIIб), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты двух метильных групп при 2.15 и 2.19 м.д. и синглет группы NH при 10.47 м.д.
Пример 2. 2-{3-Метил-4-(4-толуоил)-6-(4-толил)-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-2-оксо-N-(4-толил)ацетамиды (IIIг).
37
30
4
3
Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-бис(4-толуоил)-1Н-пиррол-2,3-диона (1 г) и 1.0 ммоль 5-амино-3-метил-1-фенил-1H-пиразола (II) в 20 мл абсолютного бензола кипятили 3 ч, добавляли 20 мл петролейного эфира (Т.кип.70-90°С), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 223-224°С (из бензола). Соединение (IIIг) CHNO.
Найдено, %: С, 76.82; Н, 5.24; N, 9.66.
Вычислено, %: С 76.80; Н 5.23; N 9.68.
Соединение (IIIг) - бесцветное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА и обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
В ИК-спектре соединения (IIIг), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3318 см, амидной и двух кетонных карбонильных групп при 1669, и 1655 см.
1
6
В спектре ЯМР Н соединения (IIIг), записанном в растворе в ДМСО-d, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты четырех метильных групп в области 2.14-2.39 м.д. и синглет группы NH при 10.42 м.д.
Пример 3. Фармакологическое исследование 2-{3-метил-4-бензоил-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-2-оксо-N-фенилацетамидов (IIIa), 2-{3-метил-4-бензоил-1,6-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}-2-оксо-N-(4-бромфенил)ацетамидов (IIIв) на наличие анальгетической активности.
Анальгетическую активность соединений (IIIа, в) определяли на модели «уксусных корчей». Корчи вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты 0,25 мл на 10 г мыши. Все соединения вводились перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 25 мг/кг (эталон сравнения - Метамизол натрия, вводившийся в дозе 55 мг/кг) за 30 мин до введения уксусной кислоты. Подсчет числа корчей проводили через 20 мин после внутрибрюшного введения уксусной кислоты в течение 30 мин. (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Москва, 2000. - С.239.) Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. - С.l52). Эффект считали достоверным при р<0,05.
Проведенные исследования показали (табл.), что соединения (IIIа, в) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Таблица
Анальгетическая активность соединений (IIIа, в) на модели «уксусных корчей»
Соединение
Количество корчей
Процент подавления корчей по отношению к контролю
IIIa
11,4±3,20р<0,05
60,0
IIIв
13,4±1,25р<0,05
53,0
Метамизол натрия
10,8±1,38р<0,001
62,2
Контроль (2%  крахмальная слизь)
28,5±2,40
-
р - достоверность по отношению к контролю
Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе 2-(6-арил-4-ароил-3-метил-1-фенил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-1H-арилацетамиды (IIIа-г) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.