СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОТВЕТА ПАЦИЕНТА НА НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО, СИСТЕМА И МАШИНОЧИТАЕМЫЙ НОСИТЕЛЬ ДЛЯ ЕГО РЕАЛИЗАЦИИ
METHOD FOR DETERMINING A PATIENT'S RESPONSE TO NEUROPHARMACOLOGICAL INTERVENTION, SYSTEM AND MACHINE READABLE MEDIUM FOR ITS IMPLEMENTATION.

Область техники
Настоящее изобретение относится к применению сетевых способов в исследовании нейродегенеративных заболеваний.
Уровень техники
Модели человеческого мозга как сложной сети взаимосвязанных субъединиц улучшили понимание нормальной организации мозга и сделали возможным устранение функциональных изменений при неврологических расстройствах. Эти субъединицы составляют так называемые модули мозга, т. е. группы областей, которые имеют высокую плотность связей внутри них, и с более низкой плотностью связей между группами. Было высказано предположение, что модульная организация мозга лежит в основе эффективной интеграции между пространственно разделенными нервными процессами, которые поддерживают различные когнитивные и поведенческие функции. Изменения в мозговых сетях могут помочь в идентификации пациентов с болезнью Альцгеймера (AD) и поведенческим вариантом лобно-височной деменции (bvFTD).
Например, изменения в регионарных объемах были выявлены у пациентов с шизофренией через изучение структурных сетей в состоянии здоровья и болезни, где была проверена попарная корреляция кортикального регионарного объема или толщины по данным in vivo измерений Т1-взвешенных магнитно-резонансных изображений (МРТ). Этот подход продемонстрировал клиническую значимость, выявив изменения регионарных объемов у пациентов с шизофренией. Однако объемные измерения, которые представляют собой произведение толщины коры (CT) и площади поверхности (SA), могут искажать лежащие в основе различия. Например, рассмотрение изменений толщины коркового слоя может дать представление о том, как болезнь изменяет размер, плотность и расположение клеток в корковых слоях. С другой стороны, изменения площади поверхности могут предоставить информацию о нарушении функциональной интеграции между группами нервных пучков в больном мозге.
Ранее, для отслеживания эффекта нейрофармакологического вмешательства использовали объем всего мозга или долей мозга. Однако это относительно грубый уровень анализа.
В качестве еще одного примера использования сетей для понимания мозга, как обсуждается в WO 2017/118733 (полное содержимое которого включено в настоящий документ по этой ссылке), данные ЭЭГ, собранные у пациента, могут использоваться для определения интенсивности и направленности электрического потока в головном мозге.
Стендовый доклад, озаглавленный «Organisation of cortical thickness networks in Alzheimer’s disease and behavioural variant frontotemporal dementia across brain lobes» был представлен Vuksanovic et al. на 6th Cambridge Neuroscience Symposium, Neural Networks in Health and Disease September 7-8 2017.
Другой стендовый доклад, озаглавленный «Divergent changes in structural correlation networks in Alzheimer's disease and behavioural variant frontotemporal dementia» был представлен Vuksanovic et al. на ARUK Conference 2018, 20-21 March, London, UK.
Презентация, озаглавленная «Modular organisation of cortical thickness and surface area structural correlation networks in Alzheimer’s disease (AD) and behavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD)» была дана Vuksanovic, V, на 10th SINAPSE Annual Scientific Meeting 25 June 2018 Edinburgh.
Сущность изобретения
В первом аспекте, в изобретении представлен способ определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство, включающий стадии:
получения структурных неврологических данных от множества пациентов до нейрофармакологического вмешательства, где указанные структурные неврологические данные характеризуют физическую структуру множества корковых областей;
создания первой матрицы корреляции на основе структурных неврологических данных посредством
назначения множества структурных узлов, соответствующих корковым областям мозга; и
определения попарных корреляций между парами структурных узлов на основе, по меньшей мере частично, соответствующих данных структурных неврологических данных;
получения дополнительных структурных неврологических данных от упомянутого множества пациентов после нейрофармакологического вмешательства, где указанные дополнительные структурные неврологические данные характеризуют физическую структуру множества корковых областей; и
создания второй матрицы корреляции на основе дополнительных структурных неврологических данных посредством:
определения попарных корреляций между парами структурных узлов на основе, по меньшей мере частично, соответствующих данных дополнительных структурных неврологических данных;
причем способ включает:
сравнение первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции, и тем самым, определение ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство.
Далее будут изложены дополнительные признаки изобретения. Они применимы по отдельности или в любой комбинации с любым аспектом изобретения.
Под матрицей корреляции подразумевают создание структурной корреляционной сети, которая затем может быть представлена матрицей.
В одном варианте осуществления, ответ пациента может быть в контексте клинического испытания, например, для оценки эффективности фармацевтического препарата при лечении нейрокогнитивного заболевания. Таким образом, группа пациентов (множество пациентов) может быть лечебной группой, у которой было диагностировано заболевание, или может быть контрольной («нормальной») группой. В конечном итоге эффективность фармацевтического препарата может быть оценена полностью или частично на основании ответа группы пациентов, определенного в соответствии с настоящим изобретением, необязательно по сравнению с группой сравнения, которая не получала вмешательство.
Измеренной или полученной физической структурой может быть толщина коры и/или площадь поверхности. Значения толщины коры и/или площади поверхности могут быть усредненными значениями, полученными на основе структурных неврологических данных. Структурированные неврологические данные могут быть получены из данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) или данных компьютерной томографии для каждого пациента. Структурные неврологические данные и дополнительные структурные неврологические данные получают в разные моменты времени. Как обсуждается здесь, структурные неврологические данные могут быть получены с помощью магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии для каждого пациента. Эти методы сами по себе хорошо известны специалистам в данной области техники - см., например, Mangrum, Wells, et al. Duke Review of MRI Principles: Case Review Series E-book. Elsevier Health Sciences, 2018 и «Standardized low-resolution electromagnetic tomography (sLORETA): technical details» Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002:24 Suppl. D:5-12; Pascual-Marqui RD и т.д.
Количество корковых областей может составлять по меньшей мере 60, или по меньшей мере 65. Например, 68. Корковыми областями, например, могут быть такие, которые представлены в Desikan-Killiany Atlas (Desikan et al. 2006).
P-значение может быть определено для каждой парной корреляции по множеству субъектов, и может быть сравнено с уровнем значимости, при этом только p-значения меньше уровня значимости используют для создания соответствующих матриц корреляции. При определении парной корреляции между парами структурных узлов, соответствующие значения каждого структурного узла могут сравниваться с эталонным значением и определяться их ковариация. Уровень значимости может обозначаться как альфа («α»).
Сравнение первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции может включать сравнение количества и/или плотности обратных корреляций в первой матрице корреляции с количеством и/или плотностью обратных корреляций во второй матрице корреляции. При сравнении могут быть идентифицированы группы структурных узлов, соответствующие одной и той же доле, и сравнение, проведенное между первой и второй матрицами корреляции, может использовать одну и ту же долю.
Назначение множества структурных узлов, соответствующих корковым областям мозга, может дополнительно включать определение групп, которые содержат структурные узлы, соответствующие гомологичным или не гомологичным долям. Сравнение первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции может включать сравнение количества и/или плотности корреляций между различными группами структурных узлов. Другими словами, сравнение первой и второй матриц корреляции может включать сравнение корреляций между парами структурных узлов, которые не являются гомологичными.
В некоторых примерах, сравнение первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции может включать сравнение количества и/или плотности корреляций между группами структурных узлов, расположенных, соответственно, в лобной доле (передние узлы) и теменной и затылочной долях (задние узлы). Было обнаружено, что в примерах эффективных нейрофармакологических вмешательств количество и/или плотность обратных корреляций между передними и задними узлами уменьшается. Так как обратные корреляции предположительно указаны как определение компенсаторной связи, при которой атрофия в одном узле связана с гипертрофией в функционально связанном узле, должно быть понятно, что уменьшение количества и/или плотности обратных корреляций указывает на уменьшение количества компенсаторных связей.
Обычно нейрокогнитивным заболеванием или когнитивным расстройством является нейродегенеративное расстройство, вызывающее деменцию, например таупатию.
У пациентов может быть диагностировано нейрокогнитивное заболевание, например, болезнь Альцгеймера или поведенческий вариант лобно-височной деменции. Заболеванием может быть болезнь Альцгеймера умеренной или средней степени тяжести. Заболеванием может быть умеренное когнитивное нарушение. Однако открытия авторов настоящего изобретения, описанные здесь, применимы также к другим нейрокогнитивным заболеваниям.
Критерии диагностики и лечения таупатий и других нейрокогнитивных заболеваний известны в данной области техники и обсуждаются, например, в WO2018/019823 и цитируемых там ссылках.
Заболеванием может быть поведенческий вариант лобно-височной деменции (bvFTD). Критерии диагностики и лечение bvFTD обсуждаются, например, в WO 2018/041739 и цитируемых там ссылках.
Как объясняется здесь, топология нарушения структурной сети отличается при этих двух болезненных состояниях (AD и bvFTD), и оба они отличаются от нормального старения. Отклонения от нормы носят глобальный характер и не ограничиваются лобно-височной и височно-теменной долями, соответственно, при bvFTD и AD, и указывают на увеличение как силы глобальной корреляции, так и, в частности, не гомологичных междолевых межнейронных связей, определяемых обратными корреляциями.
Эти изменения кажутся адаптивными по своему характеру, отражая скоординированное увеличение толщины коры и площади поверхности, которое компенсирует соответствующие нарушения в функционально связанных узлах. Эффекты были более выражены в сети толщины коры при bvFTD и в сети области поверхности при AD.
Авторы изобретения заметили, что важным изменением, отличающим обе формы деменции от контрольной группы нормальных пожилых людей, является появление значительных сетей обратной корреляции, связывающих передние и задние области мозга, которые могут иметь отношение к функциональной адаптации или компенсации ухудшений, вызванных патологией. В частности, обратные корреляции указываются для обозначения образования компенсаторных связей, где атрофия в одном узле связана с гипертрофией в функционально связанном узле, и следует понимать, что уменьшение количества и/или плотности обратных корреляций указывает на уменьшение количества компенсаторных связей.
Таким образом, если нейрофармакологическое вмешательство окажется эффективным, ожидается, что сетевая организация вернется к тому, что наблюдается у нормальной (не имеющей заболевание) сравниваемой популяции. Если заболевание лечится на достаточно ранней стадии, сетевая организация может быть возвращена к практически полному эквиваленту нормальному контролю. Таким образом, этот способ обеспечивает объективные средства отличия модифицирующих болезнь средств лечения от симптоматических средств лечения: симптоматические средства лечения подчеркивают аномальную архитектуру сети и действительно могут подчеркнуть риск передачи (например) прионоподобных болезненных процессов в здоровые области мозга. Наоборот, лекарственные препараты, модифицирующие заболевание, действуют в противоположном направлении, снижая потребность в компенсаторном вкладе из относительно менее пораженных областей мозга за счет нормализации функции в областях, затронутых патологией.
В свете настоящего внимания должно быть понятно, что анализ структурной или сетевой организации имеет особую полезность для обеспечения большей мощности в клинических испытаниях, тем самым позволяя использовать меньшее количество субъектов и более короткое время лечения. В частности, при таких заболеваниях, как умеренная AD, умеренные когнитивные нарушения и пред-умеренные когнитивные нарушения и т. д., конечные точки клинических испытаний (когнитивных и функциональных) могут быть относительно нечувствительными и поэтому требуют большого количества субъектов и/или более длительных периодов времени (см. WO2009/060191).
Таким образом, обычно, нейрофармакологическим вмешательством будет фармацевтическое вмешательство.
Нейрофармакологическим вмешательством может быть симптоматическое лечение. Такие соединения включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEls) - они включают такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин. Другим симптоматическим лечением является мемантин. Эти способы лечения описаны в WO2018/041739.
Как объяснялось выше, изобретатели обнаружили увеличение компенсаторных сетей (количества и/или плотности не гомологичных обратных корреляций, присутствующих в группах пациентов, которые получали такое лечение).
Нейрофармакологическим вмешательством может быть скорее фармацевтический препарат, модифицирующий заболевание, а не симптоматический. Эти средства лечения можно различать, например, в зависимости от того, что происходит, когда пациент прекращает активное лечение. Симптоматические агенты отсрочивают симптомы заболевания, не влияя на основной процесс заболевания, и не изменяют (или, по меньшей мере, не улучшают) скорость долгосрочного ухудшения после начального периода лечения. Если, после отмены, пациент возвращается туда, где он был бы без лечения, лечение считается симптоматическим (Cummings, J. L. (2006) Challenges to demonstrating disease-modifying effects in Alzheimer’s disease clinical trials. Alzheimer’s and Dementia, 2:263-271).
Например, средством лечения, модифицирующим заболевание, может быть ингибитор патологической агрегации белка, такой как соединение 3,7-диаминофенотиазина (DAPTZ). Такие соединения описаны в WO2018/041739, WO2007/110627 и WO2012/107706. В последнем описан лейко-метилтиониний бис(гидрометансульфонат), также известный как мезилат лейко-метилтиониния (LMTM; название USAN: мезилат гидрометилтионина).
Содержимое всех таких публикаций WO в отношении определяемых ими соединений DAPTZ специально включено по этой перекрестной ссылке.
Было показано, что лечение с помощью LMTM снижает компенсаторные сетевые корреляции (особенно не гомологичные, положительные и обратные корреляции).
Нейрофармакологическим вмешательством может быть фармацевтический препарат, модифицирующий заболевание, и его эффективность может быть установлена путем уменьшения количества и/или плотности корреляций между передними и задними областями мозга первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции.
Таким образом, можно сделать вывод, что в примерах эффективного нейрофармакологического вмешательства (например, средства лечения, модифицирующего заболевание) количество и/или плотность обратных корреляций между передними и задними узлами уменьшается.
Изобретение также может быть использовано для идентификации функциональной адаптации или компенсации ухудшений, вызванных патологией, в популяции пациентов, например, для исследования «когнитивного резерва». Изобретение может использоваться в сочетании с традиционными диагностическими или прогностическими мерами. Эти меры включают Шкалу оценки болезни Альцгеймера - когнитивную подшкалу (ADAS-Cog), National Institute of Neurological and Communicative Disorders - Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA), Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 4-е издание (DSMIV) и Шкалу оценки клинической деменции (CDR).
Как объяснялось выше, способ определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство может, в свою очередь, использоваться для оценки различных когорт пациентов в клинических испытаниях нейрофармакологического вмешательства. Например, способ может быть для определения эффективности нейрофармакологического вмешательства в группе пациентов. Способ может использоваться для определения группы пациентов в соответствии с их ответом (например, с точки зрения определенных корреляций/обратных корреляций). Группа пациентов может быть идентифицирована в связи с предыдущим использованием нейрофармакологического вмешательства у них и, необязательно, выбрана для дальнейшего лечения, соответствующего ответу пациента.
***
Во втором аспекте, в изобретении представлен способ определения вероятности развития у пациента одного или нескольких неврологических расстройств, включающий следующие стадии:
получение данных, характеризующих электрическую активность в головном мозге пациента;
создание сети, основанной, по меньшей мере частично, на полученных данных, где указанная сеть содержит множество узлов и направленных соединений между узлами, где сеть характеризует поток электрической активности в головном мозге пациента;
вычисление для каждого узла разности в количестве и/или силе соединений в узел и количестве и/или силе соединений из узла; и
определение, с использованием вычисленных разностей, вероятности развития у пациента одного или нескольких неврологических расстройств.
Авторы изобретения показали, что даже довольно краткий анализ с использованием (например) ЭЭГ головного мозга может быть использован для потенциальной идентификации пациентов, предрасположенных к одному или нескольким нейрокогнитивным заболеваниям (например, AD). В частности, такие индивидуумы (пациенты или субъекты, термины используются взаимозаменяемо) могут иметь относительно большое количество «акцепторов», или акцепторов, которые относительно сильны, в задних долях, и относительно большое количество «доноров» или доноров, которые относительно сильны, в височных и/или лобных долях. У явно нормальных или продромальных субъектов, в предпочтительных вариантах осуществления, способ может быть более чувствительным, чем обычно используемые психометрические меры для определения такого риска.
***
Далее будут изложены необязательные особенности изобретения. Они применимы по отдельности или в любой комбинации с любым аспектом изобретения.
Вероятность развития у пациента одного или нескольких неврологических расстройств может быть обозначена как предрасположенность пациента к одному или нескольким неврологическим расстройствам. Способ может включать в себя стадию определения состояния для каждого узла, где узел определяется либо как акцептор, либо как донор на основе вычисленной разности.
Сетью может быть сеть с перенормируемой частной направленной когерентностью. Любая из стадий способа может выполняться в автономном режиме, то есть не вживую на пациенте. Например, получение данных может проводиться через прием по сети данных, которые были ранее записаны от пациента.
Данные, указывающие на электрическую активность в головном мозге, могут быть данными электроэнцефалографии. Данные электроэнцефалографии могут быть данными электроэнцефалографии β-диапазона (ритма). Данные, указывающие на электрическую активность в головном мозге, также могут быть данными магнитоэнцефалографии или данными функциональной магнитно-резонансной томографии.
Определение предрасположенности пациента может быть выполнено с использованием классификатора с машинным обучением. Например, модели Маркова, методов опорных векторов, случайного леса или нейронных сетей.
Способ может включать в себя стадию получения тепловой карты на основе, по меньшей мере частично, состояний узлов, где указанная тепловая карта указывает местоположение и/или интенсивность узлов, определенных как акцепторы, и узлов, определенные как доноры, в головном мозге пациента. Такое представление определенных узлов может помочь (например, эргономически) в определении предрасположенности пациента.
При определении предрасположенности пациента может быть проведено сравнение количества и/или интенсивности доноров в теменных и/или затылочных долях и количество и/или интенсивность акцепторов в лобных и/или височных долях. Экспериментально было замечено, что пациенты, предрасположенные к одному или нескольким нейродегенеративным заболеваниям (и особенно болезни Альцгеймера), имеют относительно высокую интенсивность акцепторов в задних долях и относительно высокую интенсивность доноров в височных и/или лобных долях.
Способ может дополнительно включать стадию вывода, с использованием состояний узлов, показателя степени лево-правой асимметрии в расположении и/или интенсивности узлов в головном мозге, соответствующих акцепторам и донорам.
Неврологическим расстройством может быть нейрокогнитивное заболевание, которым может быть болезнь Альцгеймера.
Предрасположенность пациента к одному или нескольким неврологическим расстройствам может быть определена путем сравнения количества и/или интенсивности узлов, определяемых как акцепторы, в задней доле, с предопределенным значением, и/или сравнения количества и/или интенсивности узлов, определенных как доноры, в височных и/или лобных долях с предопределенным значением. У пациента может быть определен высокий риск предрасположенности, если количество и/или интенсивность узлов, определенных как акцепторы, в задней доле, превышает предопределенное значение, и/или если количество и/или интенсивность узлов, определенных как доноры, в височных и/или лобных долях превышают предопределенное значение (например, основанное на «контрольном» субъекте или субъектах, у которых установлен низкий риск, или эталонных данных (например, исторических эталонных данных), полученных от них). Другими словами, и в более общем смысле, определение предрасположенности может быть основано на том, имеет ли пациент большее количество и/или более сильные доноры и/или акцепторы в одной области головного мозга по сравнению с другой областью головного мозга. Например, если имеется большее количество и/или более сильные доноры в височных и/или лобных долях, чем ожидалось, и/или если пациент имеет большее количество и/или более сильные акцепторы в задней доле, чем ожидалось на основе данных от контрольных субъектов, пациент может быть определен имеющий риск нейродегенеративного расстройства. Такие данные от контрольных субъектов могут быть получены путем длительного мониторинга после базовой оценки.
Авторы изобретения также наблюдали, что симптоматическое средство (средства) лечения увеличивает(ют) активность, исходящую из лобной доли, по сравнению с группой, не принимавшей лекарственные препараты.
Способ изобретения в соответствии с этим аспектом может использоваться для оценки, тестирования или классификации предрасположенности субъекта к одному или нескольким неврологическим расстройствам с любой целью. Например, оценку или другой результат теста можно использовать для классификации психического состояния или заболевания субъекта в соответствии с заранее определенными критериями.
Субъектом может быть любой человек. В одном варианте осуществления, субъект предположительно может иметь нейрокогнитивное заболевание или расстройство, например, нейродегенеративное или сосудистое заболевание, как описано в настоящем документе, или, может быть субъектом, не идентифицированным как находящийся в группе риска.
В одном варианте осуществления, способ предназначен для ранней диагностики или прогнозирования когнитивного ухудшения, например нейрокогнитивного заболевания, у субъекта.
Заболеванием может быть болезнь Альцгеймера от легкой до умеренной степени.
Заболеванием может быть умеренное когнитивное ухудшение.
Однако открытия авторов настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, применимы также к другим нейрокогнитивным заболеваниям. Например, заболеванием может быть другое слабоумие, например сосудистая деменция.
Этот способ необязательно может быть использован для информирования о дальнейших диагностических стадиях или вмешательствах для субъекта - например, на основе других способов визуализации или инвазивных или неинвазивных оценок биомаркеров, где такие способы известны как таковые в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления, способ может быть предназначен для определения риска нейрокогнитивного расстройства у субъекта. Необязательно, указанный риск может быть дополнительно вычислен с использованием дополнительных факторов, например, возраста, факторов образа жизни и других измеряемых физических или умственных критериев. Указанный риск может быть классифицирован как «высокий» или «низкий» или может быть представлен в виде шкалы или спектра.
***
Из настоящего описания будет очевидно, что в дополнение к оценке вероятности развития одного или нескольких неврологических расстройств, та же методология может быть использована для оценки эффективности средства лечения, модифицирующего заболевание, для снижения указанного риска и/или лечения указанного заболевания, т.е. для оценки эффективности фармацевтического препарата для профилактики или лечения заболевания или расстройства. Это необязательно может быть в контексте клинического испытания, как описано в настоящем документе, например, по сравнению с плацебо, или другим нормальным контролем.
В частности, настоящее описание указывает, что способы по изобретению (например, основанные на технологии ЭЭГ) могут обеспечить мощные и чувствительные показатели воздействия заболевания на субъекта. Это открывает возможность продемонстрировать эффективность средства лечения, модифицирующего заболевание, в меньших группах субъектов (например, менее или равных 200, 150, 100 или 50 в группах лечения и сравнения) и в течение более короткого интервала (например, менее или равного 6, 5, 4 или 3 месяцам) и на более ранних стадиях заболевания или менее тяжелом заболевании (например, продромальной AD, MCI или даже пре-MCI), чем это возможно с использованием доступных в настоящее время способов.
Таким образом, как обсуждалось выше, способ может использоваться с разными когортами пациентов в клинических испытаниях нейрофармакологического вмешательства, например, группой пациентов (множеством пациентов) может быть группа лечения, у которой было диагностировано заболевание (например, заболевание на ранней стадии), леченная предполагаемым средством лечения, модифицирующим заболевание, по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Таким образом, в одном дополнительном аспекте, стадии способа второго аспекта используют для определения статуса или тяжести заболевания у пациента, а не для определения вероятности развития у пациента одного или нескольких неврологических расстройств. Этот статус, в свою очередь, можно отслеживать в рамках клинического ведения или клинического исследования.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения представлен способ определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство против неврологического расстройства, включающий стадии, предшествующие нейрофармакологическому вмешательству:
(а) получения данных, характеризующих электрическую активность в головном мозге пациента;
(b) создания сети, основанной, по меньшей мере частично, на полученных данных, где указанная сеть содержит множество узлов и направленных соединений между узлами, где эта сеть характеризует поток электрической активности в головном мозге пациента;
(c) вычисления для каждого узла разности в количестве и/или силе соединений в узел и количестве и/или силе соединений из узла; и
(d) определения, с использованием вычисленных разностей, статуса пациента в отношении неврологического расстройства;
(e) повторения стадий (a) - (d) после нейрофармакологического вмешательства для определения дальнейшего статуса пациента в отношении неврологического расстройства; и
(f) определения на основе указанного первого статуса и указанного второго статуса (например, путем их сравнения) ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство.
Необязательно стадии (e) и (f) повторяют, и последующие статусы применяют для определения ответа пациента с течением времени.
Таким образом, эти способы второго и дополнительных аспектов (и соответствующие системы, обсуждаемые ниже) могут использоваться как для клинических испытаний, так и для клинического ведения. С точки зрения клинического ведения, высокая степень уверенности (например, 70%, 80%, 90% или 95% вероятности) в том, что электрическая активность в головном мозге пациента (например, по данным ЭЭГ) является ненормальной у «нормального» человека (то есть в настоящее время не диагностированного) может быть веским показанием для немедленного начала медикаментозного лечения деменции. ЭЭГ также можно использовать с интервалами, например, через 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев, чтобы контролировать ответ на лечение. И, наоборот, за человеком с более низкой вероятностью аномальной ЭЭГ (например, 30%, 40%, 50%, 55% или 60%) можно более внимательно наблюдать с интервалом в месяц, раз в два месяца или три месяца. Дальнейшие тесты другими способами, подходящими для расстройства, которые известны в данной области техники (например, оценка биомаркеров на основе амилоида, тау-ПЭТ или CSF), необязательно могут применяться в сочетании с данным способом.
Необязательные особенности по отношению к способам второго аспекта применяются, с внесением необходимых изменений, и к этому аспекту.
В третьем аспекте в изобретении представлена система для определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство, включающая:
средство сбора данных, сконфигурированное для получения структурных неврологических данных от множества пациентов до нейрофармакологического вмешательства, где указанные структурные неврологические данные характеризуют физическую структуру множества корковых областей;
средство создания матриц корреляции, сконфигурированное для создания первой матрицы корреляции на основе структурных неврологических данных через:
назначение множества структурных узлов, соответствующих корковым областям головного мозга; и
определение попарных корреляций между парами структурных узлов на основе, по меньшей мере частично, соответствующих данных структурных неврологических данных;
где средство сбора данных также сконфигурировано для получения дополнительных структурных неврологических данных от упомянутого множества пациентов после нейрофармакологического вмешательства, где указанные дополнительные структурные неврологические данные характеризуют физическую структуру множества корковых областей; и
средство создания матрицы корреляции также сконфигурировано для создания второй матрицы корреляции на основе дополнительных структурных неврологических данных через:
определение попарных корреляций между парами структурных узлов на основе, по меньшей мере частично, соответствующих данных дополнительных структурных неврологических данных;
где система дополнительно включает либо:
средство отображения для представления первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции; либо
средство сравнения для сравнения первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции и, таким образом, определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство.
Далее будут изложены необязательные особенности изобретения. Они применимы по отдельности или в любой комбинации с любым аспектом изобретения.
Под матрицей корреляции может подразумеваться создание структурной корреляционной сети, которая затем может быть представлена матрицей.
Измеренной или полученной физической структурой может быть толщина коры и/или площадь поверхности. Значения толщины коры и/или площади поверхности могут быть усредненными значениями, полученными на основе структурных неврологических данных. Структурированные неврологические данные могут быть получены из данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) или данных компьютерной томографии для каждого пациента. Структурные неврологические данные и дополнительные структурные неврологические данные получают в разные моменты времени. Как обсуждается здесь, структурные неврологические данные могут быть получены с помощью магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии для каждого пациента. Эти методы сами по себе хорошо известны специалистам в данной области техники - см., например, Mangrum, Wells, et al. Duke Review of MRI Principles: Case Review Series E-book. Elsevier Health Sciences, 2018 и «Standardized low-resolution electromagnetic tomography (sLORETA): technical details» Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002:24 Suppl. D:5-12; Pascual-Marqui RD и т.д.
Количество корковых областей может составлять по меньшей мере 60, или по меньшей мере 65. Например, 68. Корковыми областями, например, могут быть такие, которые представлены в Desikan-Killiany Atlas (Desikan et al. 2006).
Средство отображения может обеспечивать отображение каждой из первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции на дисплее, при этом значениям корреляции в каждой матрице корреляции дается цвет, соответствующий относительной амплитуде или силе корреляции.
Средство проверки может быть сконфигурировано для определения p-значения для каждой парной корреляции и сравнения p-значения для каждой парной корреляции, и может сравнивать p-значение с уровнем значимости, средство генерирования матрицы корреляции может быть сконфигурировано на использование только p-значений ниже скорректированного уровня значимости при создании матрицы корреляции. Уровень значимости может обозначаться как альфа («α»).
Средство сравнения может быть сконфигурировано для сравнения количества и/или плотности обратных корреляций в первой матрице корреляции с количеством и/или плотностью обратных корреляций во второй матрице корреляции. При сравнении могут быть идентифицированы группы структурных узлов, соответствующие одной и той же доле, и сравнение, проведенное между первой и второй матрицами корреляции, может использовать одну и ту же долю.
Назначение множества структурных узлов, соответствующих корковым областям мозга, может дополнительно включать определение групп, которые содержат структурные узлы, соответствующие гомологичным или не гомологичным долям. Средство сравнения может быть сконфигурировано для сравнения первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции путем сравнения количества и/или плотности корреляций между различными группами структурных узлов. Другими словами, сравнение первой и второй матриц корреляции может включать в себя сравнение пар структурных узлов, которые не являются гомологичными.
Средство сравнения может быть сконфигурировано для сравнения первой матрицы корреляции и второй матрицы корреляции путем сравнения количества и/или плотности корреляций между группами структурных узлов, расположенных соответственно в лобной доле (передние узлы) и теменной и затылочной долях (задние узлы). Было обнаружено, что в примерах эффективного нейрофармакологического вмешательства количество и/или плотность обратных корреляций между передними и задними узлами уменьшается. Так как обратные корреляции предположительно указаны как определение компенсаторной связи, при которой атрофия в одном узле связана с гипертрофией в функционально связанном узле, должно быть понятно, что уменьшение количества и/или плотности обратных корреляций указывает на уменьшение количества компенсаторных связей.
В одном варианте осуществления ответ пациента может быть в контексте клинического испытания, например, для оценки эффективности фармацевтического препарата при нейрокогнитивном заболевании. Таким образом, группой пациентов (множество пациентов) может быть терапевтическая группа, у которой было диагностировано заболевание, или, возможно, контрольная («нормальная») группа. В конечном итоге эффективность фармацевтического препарата может быть оценена полностью или частично на основании ответа группы пациентов, определенного в соответствии с настоящим изобретением.
Как объяснено в связи с первым аспектом, нейрокогнитивным заболеванием обычно является нейродегенеративное расстройство, вызывающее деменцию, например таупатия.
У пациентов может быть диагностировано нейрокогнитивное заболевание, например болезнь Альцгеймера или поведенческий вариант лобно-височной деменции. Заболеванием может быть легкая или умеренная болезнь Альцгеймера. Заболеванием может быть умеренное когнитивное нарушение.
Критерии диагностики и лечения таупатий и этих нарушений обсуждаются, например, в WO2018/019823 и цитируемых там ссылках.
Заболеванием может быть поведенческий вариант лобно-височной деменции (bvFTD). Критерии диагностики и лечение bvFTD обсуждаются, например, в WO 2018/041739 и цитируемых там ссылках.
Как объясняется здесь, топология нарушения структурной сети отличается при этих двух болезненных состояниях (AD и bvFTD), и оба они отличаются от нормального старения. Эти изменения кажутся адаптивными по своему характеру, отражая скоординированное увеличение толщины коры и площади поверхности, которое компенсирует соответствующие нарушения в функционально связанных узлах.
Таким образом, если нейрофармакологическое вмешательство является эффективным, ожидается, что сетевая организация вернется в нормальное состояние. Если заболевание лечится на достаточно ранней стадии, сетевая организация может быть приведена в норму, что указывает на остановку или обращение болезненного состояния. Таким образом, система обеспечивает объективные средства различения средств лечения, модифицирующих заболевание, от симптоматических средств лечения, как описано выше.
Обычно нейрофармакологическим вмешательством является фармацевтическое вмешательство.
Нейрофармакологическое вмешательство может быть симптоматическим лечением, как описано выше.
Например, средством лечения, модифицирующим заболевание, может быть ингибитор патологической агрегации белков, такой как соединение 3,7-диаминофенотиазина (DAPTZ), как описано выше.
В четвертом аспекте, в изобретении представлена система для определения предрасположенности пациента к одному или нескольким неврологическим расстройствам, где система включает:
средство сбора данных, сконфигурированное для получения данных, характеризующих электрическую активность в головном мозге пациента;
средство создания сети, сконфигурированное для создания сети на основе, по меньшей мере частично, полученных данных, где указанная сеть содержит множество узлов и направленных соединений между узлами, где сеть характеризует поток электрической активности в головном мозге пациента;
средство вычисления разности, сконфигурированное для вычисления для каждого узла разности между количеством и/или силой соединений в узел и количеством и/или силой соединений из узла; и либо:
средство отображения, сконфигурированное для отображения представления вычисленных разностей; либо
средство определения, сконфигурированное для определения с использованием вычисленных разностей предрасположенности пациента к одному или нескольким неврологическим расстройствам.
Как описано выше в отношении второго аспекта, изобретатели показали, что даже довольно краткий анализ с использованием (например) ЭЭГ мозга может быть использован для потенциальной идентификации пациентов, которые подвержены одному или нескольким нейрокогнитивным заболеваниям (например, AD).
Система может использоваться как для клинических испытаний, так и для клинического ведения.
Таким образом, в дополнительном аспекте представлена система, как описано выше, для определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство против неврологического расстройства. В этом аспекте, система средств определения может быть сконфигурирована для определения, используя вычисленные разности, статуса пациента в отношении неврологического расстройства.
Система может использоваться для определения дальнейшего статуса пациента после нейрофармакологического вмешательства и, необязательно, сконфигурирована для определения, на основе первого и одного или нескольких последующих статусов, ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство, как описано выше в отношении соответствующего способа.
Далее будут изложены другие дополнительные особенности изобретения. Они применимы по отдельности или в любой комбинации с любым аспектом изобретения.
Система может включать в себя средство определения состояния, сконфигурированное для определения узла либо как акцептор, либо как донор на основе вычисленной разности.
Система может включать в себя средство определения статуса, сконфигурированное для определения узла либо как акцептора, либо как донора на основе вычисленной разности.
Сетью может быть сеть с перенормируемой частной направленной когерентностью. Любая из стадий способа может выполняться в автономном режиме, то есть не вживую на пациенте. Например, получение данных может проводиться через прием по сети данных, которые были ранее записаны от пациента.
Данные, указывающие на электрическую активность в головном мозге, могут быть данными электроэнцефалографии. Данные электроэнцефалографии могут быть данными электроэнцефалографии β-диапазона. Данные, указывающие на электрическую активность в головном мозге, также могут быть данными магнитоэнцефалографии или данными функциональной магнитно-резонансной томографии.
Средство определения может быть сконфигурировано для применения классификатора с машинным обучением. Например, модели Маркова, методов опорных векторов, случайного леса или нейронных сетей.
Средства отображения могут быть сконфигурированы для представления тепловой карты, указывающей местоположение и/или интенсивность узлов, определенных как акцепторы, и узлов, определенные как доноры, в головном мозге. Такое представление определенных узлов может помочь (например, эргономически) в определении предрасположенности пациента.
Средство определения может сравнивать количество и/или интенсивность доноров в теменных и/или затылочных долях и количество и/или интенсивность акцепторов в лобных и/или височных долях. Экспериментально было замечено, что пациенты, предрасположенные к одному или нескольким нейродегенеративным заболеваниям (и особенно болезни Альцгеймера), имеют относительно высокое количество и/или интенсивность акцепторов в задних долях и относительно высокое количество и/или интенсивность доноров в височных и/или лобных долях.
Система может дополнительно содержать средство создания карты асимметрии, сконфигурированное для вывода, используя состояния узлов, показателястепени лево-правой асимметрии в расположении и/или плотности узлов в головном мозге, соответствующих акцепторам и донорам.
Неврологическим расстройством может быть нейрокогнитивное заболевание, которое необязательно является болезнью Альцгеймера.
Средство определения может сравнивать количество и/или интенсивность узлов, определенных как акцепторы в задней доле, с предопределенным значением, и/или сравнивать количество и/или интенсивность узлов, определенных как доноры, в височных и/или лобных долях, с предопределенным значением. Средство определения может определять пациента, как имеющего высокий риск предрасположенности, если количество и/или интенсивность узлов, определенных как акцепторы в задней доле превышает предопределенное значение и/или если количество и/или интенсивность узлов, определенных как доноры, в височных и/или лобных долях превышает предопределенное значение. Другими словами, и в более общем плане, определение предрасположенности может быть основано на том, имеет ли пациент большее количество и/или более сильные доноры и/или акцепторы в одной области головного мозга по сравнению с другой областью головного мозга. Например, если имеется большее количество и/или более сильные доноры в височных и/или лобных долях, чем ожидалось, и/или если у пациента большее количество и/или более сильные акцепторы в задней доле, чем ожидалось, тогда пациент может быть определен как имеющий риск нейродегенеративного расстройства.
Авторы изобретения также наблюдали, что симптоматическое лечение увеличивает активность, исходящую из лобной доли, по сравнению с группой, не принимающей лекарственные препараты.
Система по настоящему изобретению в соответствии с этим аспектом может использоваться для оценки, тестирования или классификации предрасположенности субъекта к одному или нескольким неврологическим расстройствам с любой целью. Например, оценку или другой результат теста можно использовать для классификации психического состояния или болезненного состояния субъекта в соответствии с предопределенными критериями.
Субъектом может быть любой человек. В одном варианте осуществления, субъектом может быть предположительно страдающий нейрокогнитивным заболеванием или расстройством, например, нейродегенеративным или сосудистым заболеванием, как описано в настоящем документе, или, возможно, заболеванием, не относящимся к группе риска.
В одном варианте осуществления, система предназначена для ранней диагностики или прогнозирования когнитивного ухудшения, например нейрокогнитивного заболевания, у субъекта, как описано выше.
Система может дополнительно использоваться для информирования о дальнейших диагностических стадиях или вмешательствах для субъекта - например, на основе других систем для визуализации или инвазивных или неинвазивных оценок биомаркеров, где такие системы известны как таковые в данной области техники.
В некоторых вариантах осуществления, система может быть предназначена для определения риска нейрокогнитивного расстройства у субъекта. Необязательно, указанный риск может быть дополнительно вычислен с использованием дополнительных факторов, например возраста, факторов образа жизни и других измеряемых физических или умственных критериев. Указанный риск может быть классифицирован как «высокий» или «низкий» или может быть представлен в виде шкалы или спектра.
Как и способы, описанные в настоящем документе, система может использоваться в контексте клинических испытаний для оценки эффективности нейрофармакологического вмешательства. Система может использоваться для демонстрации эффективности средства лечения, модифицирующего заболевание, например LMTM, у относительно небольшого числа субъектов (например, 50) в течение относительно короткого промежутка времени (например, 6 месяцев) и на ранних стадиях заболевания (например, при умеренном когнитивном ухудшении или возможном пред-умеренном когнитивном нарушении).
Дополнительные аспекты настоящего изобретения представляют: компьютерную программу, содержащую исполняемый код, который при исполнении на компьютере заставляет компьютер выполнять способ первого или второго аспекта; машиночитаемый носитель, хранящий компьютерную программу, содержащую код, который при исполнении на компьютере заставляет компьютер выполнять способ первого или второго аспекта; и компьютерную систему, запрограммированную для выполнения способа первого или второго аспекта. Например, может быть представлена компьютерная система, включающая в себя: один или несколько процессоров, сконфигурированных для: выполнения способа первого или второго аспекта. Таким образом, система соответствует способу первого или второго аспекта. Система может дополнительно включать: машиночитаемую носитель или носители, оперативно подключенные к процессорам, при этом носитель или носители хранят выполняемые компьютером инструкции, соответствующие способу первого или второго аспектов.
Краткое описание чертежей
Варианты осуществления изобретения теперь будут описаны посредством примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
На фигуре 1 показан пример Desikan-Killiany brain Atlas;
На фигуре 2 показан пример матрицы корреляции площади поверхности коры с попарными корреляциями, сгруппированным по долям, для группы субъектов, у которых диагностирован поведенческий вариант лобно-височной деменции;
На фигурах 3A - 3C показаны, соответственно, основанные на группах сети корреляции толщины коры, изображенные как попарные матрицы корреляции для: (i) группы субъектов HE, (ii) группы субъектов bvFTD и (iii) группы субъектов AD;
На фигурах 4A - 4C показаны, соответственно, основанные на группах сети корреляции площади поверхности, изображенные как попарные матрицы корреляции для: (i) группы субъектов HE, (ii) группы субъектов bvFTD и (iii) группы субъектов AD;
На фигуре 5 показаны графики средней силы ребра сети корреляции толщины коры, усредненной для долей головного мозга, и сравненной между группами HE, bvFTD и AD, где верхний график показывает сети положительных корреляций и нижний график показывает сети обратных корреляций;
На фигуре 6 показаны графики средней силы ребра сети корреляции площади поверхности, усредненной для долей головного мозга, и сравненной между группами HE, bvFTD и AD, где левый график показывает сети обратных корреляций и правый график показывает сети положительных корреляций;
На фигуре 7 показаны графики степеней узлов сети корреляции толщины коры, усредненной для долей головного мозга, и сравненной между группами HE, bvFTD и AD, где верхний график показывает сети положительных корреляций и нижний график показывает сети обратных корреляций;
На фигуре 8 показаны графики индексов междолевого участия узлов сети корреляции толщины коры, усредненной для долей головного мозга, и сравненной между группами HE, bvFTD и AD на предмет положительных корреляций;
На фигуре 9 показаны графики степеней узлов сети корреляции площади поверхности, усредненной для долей головного мозга, и сравненной между группами HE, bvFTD и AD, где верхний график показывает сети положительных корреляций и нижний график показывает сети обратных корреляций;
На фигуре 10 показаны графики индексов междолевого участия узлов сети корреляции площади поверхности, усредненной для долей головного мозга, и сравненной между группами HE, bvFTD и AD, где верхний график показывает сети положительных корреляций и нижний график показывает сети обратных корреляций;
На фигуре 11 показана визуализация в пространстве головного мозга ядер в сети толщины коры для, на верхнем графике, положительно коррелированных узлов и на нижнем графике, обратно коррелированных узлов для групп HE, bvFTD и AD;
На фигуре 12 показана визуализация в пространстве головного мозга ядер в сети площади поверхности для, на верхнем графике, положительно коррелированных узлов и на нижнем графике, обратно коррелированных узлов для групп HE, bvFTD и AD;
На фигуре 13 показана визуализация в пространстве головного мозга взаимодействия между положительными сетями толщины коры и площади поверхности коры для групп HE, bvFTD и AD;
На фигуре 14 показывает гистограммы сохраненных краев в сетях корреляции толщины коры (три верхних графика) и площади поверхности (три нижних графика);
На фигуре 15 представлен график, показывающий распределение индекса модулярности (Q) в регионарных сетях корреляции толщины коры, созданных на 100 массивах суррогатных данных;
На фигуре 16 показаны бинаризованные матрицы корреляции сети толщины коры (три верхних чертежа) и площади поверхности (три нижних чертежа) для групп HE, bvFTD и AD, белый цвет означает значимые положительные корреляции, и черный означает значимые обратные корреляции;
На фигурах 17A - 17D показаны матрицы корреляции на исходном уровне (т. е. на неделе 01) согласно статусу лечения симптоматическими лекарственными средствами для AD (ингибиторами холинэстеразы и/или мемантином) где ach0 показывает отсутствие лечения, и ach1, показывает наличие такого лечения;
На фигурах 18A - 18D показаны графики степеней узлов не гомологичных междолевых корреляций при исходных степенях узлов в соответствии со статусом лечения симптоматическими лекарственными средствами для AD (ингибиторами ацетилхолинэстеразы и/или мемантином);
На фигурах 19A и 19B показаны временно разделенные матрицы корреляции толщины коры на исходном уровне (неделя 01) и через 65 недель (неделя 65) у пациентов, получавших 8 мг/день LMTM в сочетании с симптоматическим лечением;
На фигурах 20A - 20D показаны графики положительных и обратных не гомологичных междолевых степеней корреляции узлов в толщине коры (CT) и площади поверхности (SA) на исходном уровне и через 65 недель у пациентов, получавших 8 мг/день LMTM в сочетании с симптоматическим лечением;
На фигурах 21A и 21B показаны временно разделенные матрицы корреляции толщины коры на исходном уровне (неделя 01) и через 65 недель (неделя 65) у пациентов, получающих 8 мг/день LMTM в качестве монотерапии (т.е. не в комбинации с симптоматическим лечением AD);
На фигурах 22A и 22B показаны графики не гомологичных междолевых степеней узлов для сети корреляции толщины коры на исходном уровне и через 65 недель у пациентов, получавших 8 мг/день LMTM в комбинации в качестве монотерапии (т.е. не в комбинации с симптоматическим лечением AD);
На фигурах 23A и 23B показаны временно разделенные матрицы корреляции площади поверхности на исходном уровне (неделя 01) и через 65 недель (неделя 65) у пациентов, получающих 8 мг/день LMTM в качестве монотерапии (т.е. не в комбинации с симптоматическим лечением AD);
На фигурах 24A и 24B показаны графики не гомологичных междолевых степеней узлов для сети корреляции площади поверхности на исходном уровне и через 65 недель у пациентов, получающих 8 мг/день LMTM в комбинации в качестве монотерапии (т.е. не в комбинации с симптоматическим лечением AD);
На фигурах 25A - 25D показаны временно разделенные матрицы корреляции толщины коры как для AD (клиническая оценка деменции 0,5, 1 и 2) на исходном уровне и после 65 недель лечения LMTM 8 мг/день в качестве монотерапии, так и для контрольной группы пожилых людей (HE), чтобы показать нормализацию матрицы после лечения;
На фигурах 26A - 26D показаны временно разделенные матрицы корреляции площади поверхности как для AD (клиническая оценка деменции 0,5, 1 и 2) на исходном уровне и после 65 недель лечения LMTM 8 мг/день в качестве монотерапии, так и для контрольной группы пожилых людей (HE), чтобы показать нормализацию матрицы после лечения;
На фигурах 27A - 27D показаны временно разделенные матрицы корреляции толщины коры как для AD (клиническая оценка деменции 0,5) на исходном уровне и после 65 недель лечения LMTM 8 мг/день в качестве монотерапии, так и для контрольной группы пожилых людей (HE), чтобы показать нормализацию матрицы после лечения;
На фигурах 28A - 28D показаны временно разделенные матрицы корреляции площади поверхности как для AD (клиническая оценка деменции 0,5) на исходном уровне и после 65 недель лечения LMTM 8 мг/день в качестве монотерапии, так и для контрольной группы пожилых людей (HE), чтобы показать нормализацию матрицы после лечения;
На фигуре 29 показан пример данных электроэнцефалографии в состоянии покоя;
На фигуре 30 показан пример направленной сети, полученной из данных электроэнцефалографии;
На фигуре 31 схематично показано определение состояния узла как разности между входящим потоком электрической активности и исходящим потоком электрической активности;
На фигуре 32 показана тепловая карта расположения чистых акцепторов (желтый/красный) и чистых доноров (синий) в головном мозге группы субъектов;
На фигуре 33 показана тепловая карта, показывающая асимметрию в распределении доноров и акцепторов между левой и правой сторонами тепловой карты на Фигуре 32;
На фигуре 34 показана тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге группы субъектов, у которых диагностирована болезнь Альцгеймера;
На фигуре 35 показана тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге группы субъектов, у которых не была диагностирована болезнь Альцгеймера (т.е. парных добровольцев);
На фигуре 36 показана тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге субъекта, у которого не была диагностирована болезнь Альцгеймера (то есть парного добровольца);
На фигуре 37 показана тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге субъекта, у которого диагностирована болезнь Альцгеймера;
На фигуре 38 показана тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге группы субъектов, которые, как установлено, подвержены риску деменции или когнитивного ухудшения, например, из-за болезни Альцгеймера;
На фигуре 39 показана тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге группы субъектов, у которых установлено, что они не подвержены риску болезни Альцгеймера;
На фигуре 40 представлен график типа «ящик с усами», на котором сравниваются доноры и акцепторы в сетях ЭЭГ из лобных и задних областей мозга на групповом уровне у субъектов с риском AD и не подверженных риску AD;
На фигуре 41 показано сравнение матриц корреляции толщины коры для группы AD, показывающее увеличение силы и количества значимых обратных не гомологичных междолевых корреляций (слева), и тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге группы субъекты, которым был поставлен диагноз AD, показывающая соответствие между увеличением компенсаторных структурных обратных негомологичных корреляций в толщине коры, направленных на задние области мозга, и увеличением силы и количества входящих соединений с задними областями мозга в качестве акцептора, показанного анализом когерентности rPDC ЭЭГ в состоянии покоя;
На фигуре 42 показано сравнение между матрицей корреляции площади поверхности для группы HE и тепловая карта расположения доноров и акцепторов в головном мозге группы здоровых пожилых субъектов, показывающее соответствие между относительным отсутствием компенсаторных структурных обратных негомологичных корреляций в толщине коры, направленных на задние области мозга, и снижением силы и количества входящих соединений с задними областями мозга в качестве акцептора, показанного анализом когерентности rPDC ЭЭГ в состоянии покоя;
На фигуре 43 представлен график типа «ящик с усами», показывающий количественную дифференциацию умеренной AD от контрольной группы пожилых людей;
На фигуре 44 показаны три тепловые карты, сравнивающие пациентов с AD, принимающих и не принимающих лекарственные средства, и парных добровольцев на групповом уровне; и
На фигуре 45 представлен график типа «ящик с усами» сети на групповом уровне, сравнивающий пациентов с AD, принимающих и не принимающих лекарственные средства, и парных добровольцев.
Подробное описание и дополнительные необязательные особенности
Далее аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения будут обсуждаться со ссылкой на прилагаемые фигуры. Дополнительные аспекты и варианты осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Все документы, упомянутые в этом тексте, включены в настоящий документ в качестве ссылки.
На фигуре 1 приведен пример Desikan-Killiany brain Atlas. Desikan-Killiany brain Atlas делит кору головного мозга человека на сканах МРТ на области, представляющие интерес, на основе мозговых извилин. Хотя на фигуре показаны 18 областей, полный Desikan-Killiany brain Atlas делит кору головного мозга человека на 68 областей, представляющих интерес.
Субъекты, обсуждаемые в настоящем документе, участвовали в трех глобальных клинических испытаниях Фазы 3, которые к настоящему времени завершены. Два из клинических испытаний проводили для AD от легкой до умеренной степени (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018) и третье было из большого исследования bvFTD (Feldman et al., 2016). Сравнимые данные были доступны от хорошо охарактеризованных здоровых пожилых (HE) субъектов, участвующих в бессрочном продольном исследовании Aberdeen 1936 Birth Cohort (ABC36) (Murray et al., 2011). Всего в примерах, обсуждаемых здесь, участвовало 628 субъектов, из которых 213 в каждой из групп деменции и 202 здоровых пожилых субъекта. Пациентам с bvFTD был поставлен диагноз в соответствии с International Consensus Criteria for bvFTD легкой степени тяжести по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) от 20 до 30 включительно. Пациентам с AD был поставлен диагноз согласно критериям National Institute of Aging and the Alzheimer’s Association, от легкой до умеренной степени согласно оценке по MMSE 14-26 (включительно) и общей оценки по Шкале оценки клинической деменции (CDR) 1 или 2. Они были отобраны из соответствующей более крупной группы (N=1132), чтобы соответствовать количеству участников в группе bvFTD. Здоровые субъекты пожилого возраста (HE) были отобраны из хорошо охарактеризованной Aberdeen 1936 Birth Cohort.
Массивы данных визуализации из многостороннего источника, используемые для создания матриц корреляции, обсуждаемых ниже, были стандартными T1-взвешенными изображениями МРТ, полученными с использованием эквивалентных 3DT1 последовательностей, определенных производителем. Данные, полученные от пациентов в испытании, были объединены, чтобы можно было провести общие групповые сравнения. Последовательные сканеры были ограничены напряженностью поля 1,5 Т и 3 Т (30%) от трех производителей (Philips, GE и Siemens). Все изображения МРТ в когорте ABC36 были получены с использованием одного и того же сканера 3T (Philips). Изображения были обработаны с использованием автоматизированного технологического конвейера, реализованного способом, известным как таковой. В дополнение к объемным способам обработки изображений, конвейер производит поверхностные регионарные измерения морфологии коры, такие как толщина, локальная кривизна или площадь поверхности. Примером автоматизированных конвейеров обработки, подходящих для вышеуказанных способов, является FreeSurfer v5.3.0, доступный от Athinoula A. Martinos Centre for Biomedical Imaging at Massachusetts General Hospital.
Площадь поверхности вычисляют на основе массивов данных визуализации с использованием треугольной мозаичной диаграммы границы раздела серого/белого вещества и границы белого вещества/спинномозговой жидкости (называемой пиальной поверхностью). Толщину коры вычисляют как среднее расстояние от поверхности белого вещества до ближайшей точки на пиальной поверхности и от этой точки обратно до ближайшей точки на поверхности белого вещества. Схему дробления, известную как таковая, применяют для определения толщины коры и площади поверхности 68 корковых областей из обоих полушарий на основе Desikan-Killiany Atlas. Список областей и их распределение по долям приведены в Таблице A.1 в Приложении A.
На фигуре 2 показана матрица корреляции площади поверхности коры для группы субъектов, у которых диагностирована bvFTD. Каждый элемент матрицы представляет силу корреляции («силу ребра») между 68 парами площадей поверхности коры из Desikan-Killiany Atlas. Столбец интенсивности справа показывает корреляцию/силу ребра. Шестьдесят восемь областей поверхности коры (сетевых узлов) расположены в порядке их принадлежности к лобной, височной, теменной и затылочной долям. Отдельные области долей заключены в квадраты и расположены по порядку сверху-вниз/слева-направо: лобная, височная, теменная и затылочная. Фактически, матрица корреляции представляет сеть, сконструированную из частичных корреляций между 68 парами толщины коры. На фигурах 3A - 3C показаны матрицы корреляции площади поверхности коры для, соответственно, здоровых пожилых субъектов, субъектов с поведенческим вариантом лобно-височной деменции и болезнью Альцгеймера. Заметные различия можно увидеть между здоровыми пожилыми субъектами и субъектами с bvFTD и с AD. Примечательно, что корреляция внутри долей значительно увеличилась у субъектов с bvFTD и AD. Кроме того, количество обратных корреляций увеличилось между не гомологичными узлами. Как можно видеть, HE-субъекты имеют разреженные корреляции, и в основном это положительные корреляции между гомологичными долями. В то же время, как bvFTD, так и AD имеют значительно увеличенное количество узлов, связанных положительными и обратными корреляциями, по сравнению с группой HE. Увеличение количества корреляций при обеих формах деменции может происходить между одними и теми же долями (гомологичные, в основном положительные) или между разными долями (не гомологичные, в основном отрицательные). Как правило, обратные междолевые не гомологичные корреляции в высшей степени аномальны. Кроме того, можно видеть, что bvFTD, в частности, связана с более высокой плотностью обратных не гомологичных корреляций в толщине коры.
На фигурах 4A - 4C показаны матрицы корреляции площади поверхности, соответственно, для здоровых пожилых субъектов, субъектов с поведенческим вариантом лобно-височной деменции и с болезнью Альцгеймера. Заметные различия можно увидеть между здоровыми пожилыми субъектами и субъектами с bvFTD и AD. Кроме того, следует отметить, что AD особенно связана с более высокой плотностью обратных не гомологичных корреляций в площади поверхности.
На этих фигурах нулевые записи соответствуют несущественным корреляциям. Было обнаружено, что значимые сетевые корреляции имели как положительные, так и отрицательные значения (см. фигуры 14 и 16 для иллюстрации). Из-за количества значимых обратных корреляций и очевидного увеличения силы корреляции сетей при bvFTD и AD по сравнению с группой HE, подсети значимых положительных и обратных корреляций рассматривают отдельно. Учитывая очевидные различия в структуре сети долей в зависимости от диагностической группы, была предпринята попытка определить, можно ли количественно оценить эти различия.
e
i
j
i, j
x
x
x
x
m ≠ i, j
x
x
x
e
ij
i
j
i
j
i
j
i
ij
Сети, представленные на этих фигурах в виде матриц корреляции, могут быть построены путем корреляции либо площади поверхности, либо толщины коры у всех субъектов в пределах определенной диагностической категории (т.е. HE, bvFTD и AD). Корковая область (как определена в Desikan-Killiany brain Atlas) представляет собой узел, и попарная корреляция между узлами, представляющая ребро графа или связь/соединение, была построена коррелируя либо SA, либо CT для всех участников в каждой диагностической категории. Каждая матрица корреляции была вычислена на основе S x N матрицы, содержащей N регионарных CT/SA значений от S субъектов в каждой группе. Таким образом, получают шесть N x N (например, 68×68) матриц корреляции (одну CT или SA структурную матрицу корреляции для каждой исследуемой группы). Элемент  матрицы является значением частичной корреляции между областью  и  (=1, 2 … N) (т.е. между векторами  и , которые содержат регионарные измерения от субъектов в каждой группе). Частичные корреляции вычисляют как линейные, коэффициенты корреляции Пирсона между парами  и  после первого удаления эффектов всех других областей  и последующей корректировки обоих  и  для контролирующих переменных (хранящихся в отдельной матрице S x C, где C представляет количество контролирующих переменных). Это означает, что до анализа корреляции проводят линейную регрессию для каждого  для удаления эффекта возраста, пола и средней CT (средней толщины коры всех областей) или общей площади поверхности (суммы всех площадей поверхности). Самокорреляции (представленные основной матрицей измерений диагональной сети) были вычислены на нижней треугольной части матрицы. Частичная корреляция,  (т.е. вес ребра) может быть вычислен согласно следующим общим уравнениям:
х
x
i, j, c
i
;
j
c
Где  означает матрицу переменных, и  означает любое подмножество обуславливающих переменных. Чтобы достичь этой общей формы частичной корреляции, процесс начинается с =1, 2, 3:
с
Следовательно, для любого подмножества  обуславливающих переменных:
.
В некоторых примерах, чтобы убедиться, что сеть сохранила только статистически значимые корреляции, вычисленные коэффициенты корреляции были скорректированы для нескольких тестов с использованием процедуры Средней доли ложных отклонений гипотезы (FDR), изложенной в Storey, 2002. Процедура FDR проверяет каждое вычисленное p-значение (из расчета парной корреляции) относительно скорректированного уровня значимости, в этом примере α=0,05, и принимает только p-значения меньше чем скорректированный уровень значимости как действительно значимые. Те парные корреляции, которые не прошли тест FDR, могут быть установлены равными нулю; в противном случае все не нулевые корреляции, как положительные, так и отрицательные, были сохранены (см. фигуру 14, более подробно описанную ниже).
Таким образом, можно построить матрицу корреляции 68 × 68 для CT или SA в каждой клинической группе, которая представляет собой сеть структурных корреляций для любой из площади поверхности или толщины коры. Матричный элемент количественно измеряет силу корреляции между корковыми областями либо для толщины коры, либо для площади поверхности, и сам по себе не представляет собой действительное физическое соединение. В контексте сетевого анализа структурных корреляций при нейродегенеративных расстройствах считается, что такие корреляции подразумевают либо взаимосвязь ко-атрофии (если она положительная), либо обратную взаимосвязь атрофии/гипертрофии (если отрицательная) между областями мозга.
Что касается сетей и/или матриц структурных корреляций, созданных с использованием вышеуказанных способов, полезно использовать следующие показатели для сравнения свойств структурных сетей для трех клинических групп: силу ребра, степень узла, z-оценку степени узла внутри модуля и индекс участия. Сила ребра и степень узла представляют два основных атрибута сети; они соответственно количественно определяют силу корреляции между узлами и количество парных корреляций для каждого узла. Чтобы оценить, представляют ли корковые доли модули, используют два сетевых показателя, которые оценивают модулярность в сетевых взаимодействиях, а именно z-оценку степени внутри модуля и индекс участия. Все показатели (кроме степени узла) были вычислены на взвешенных графах и оценены как средние по четырем долям (описанным ниже). Показатели были вычислены либо на двоичных, либо на взвешенных графах (как обсуждается ниже). Из чисто теоретических исследований известно, что вычисляемые топологические свойства сети зависят от выбора порогового значения (van Wijk et al. 2010). В настоящем документе выбран фиксированный порог для каждой групповой матрицы корреляции.
Степень узла
k
i
Степень узла, , представляет количество значимых корреляций для каждого узла в сети. В общем, степень узла вычисляют из бинаризованных матриц корреляции, где каждая значимая корреляция в матрице заменяется либо на 1, если она значима, либо на 0, если нет. Примеры бинаризованных матриц показаны на фигуре 16. Бинаризованные матрицы также могут называться матрицами смежности. На рисунке 16 три верхних графика соответствуют толщине коры, а три нижних графика соответствуют площади поверхности. Значимые положительные корреляции показаны белым цветом, тогда как значимые обратные корреляции показаны черным.
i
Степень узла , т.е. количество значимых связей, соединенных с узлом, может быть вычислена как:
Уравнение 1
N
a
i
j
ij
где  является количеством узлов, и  представляет связи между узлами  и  и имеет значение 1, если существует прямая связь между узлами и 0, если нет.
Индекс модулярности
Q
Индекс участия узла и z-оценка степени внутри модуля оценивают роль узла в соответствии с модулями. Сетевые модули (также известные как структуры сообщества) представляют собой плотно связанные подграфы сети, т.е. подмножества узлов, внутри которых сетевые соединения более плотные, и соединения между которыми более разрежены. Полезно исследовать модульную организацию лобных, височных, теменных и затылочных отделов сети толщины коры или площади поверхности, определяемой как модули. Так как эти долевые отделы площади поверхности коры не обязательно являются модульными сами по себе, может быть необходимо сначала проверить, являются ли долевые отделы в сущности модульными. В одном примере это может быть сделано путем вычисления индекса модулярности () сетей в соответствии с каждой долей. Индекс модулярности количественно определяет наблюдаемую часть значений степени внутри модуля по сравнению с ожидаемыми в случае, если бы соединения были случайным образом распределены по сети. Поскольку построенные сети толщины коры и площади поверхности содержат как положительные, так и отрицательные силы ребер, возможно использовать асимметричное обобщение функции качества модулярности. Например, как представлено в Rubinov and Sporns (2011):
Уравнение 2
i, j
ω
ω
ω
ω
δ
i, j
ij
ij
ij
ij
Mi
,
Mj
Где  равна -му элементу матрицы корреляции, т.е. силе попарной корреляции между корковыми областями, , если  >0, и равна нулю, если нет. Также,  равна -, если  >0, и равна нулю, если нет. Член  означает ожидаемую плотность положительных или отрицательных весов соединений с учетом модели случайных нулей с сохраненной силой, где  и  . Дельта Кронекера  равна единице, если -е узлы находятся в одном модуле, и равна нулю, если нет. Эффективность заданного разделения сетей на модули тестировали с применением функции обнаружения сообщества, известной как таковаяв данной области техники, при использовании вектора принадлежности узла к конкретному узлу в качестве исходного вектора принадлежности к сообществу.
Было обнаружено, что долевая организация поверхности коры на лобные, теменные, височные и затылочные отделы на самом деле является модульной (см. Приложение A). Соответственно, тогда можно вычислить вклад отдельных узлов в модули долей как индекс участия узла и внутримодульную z-оценку, которая упоминается как междолевой индекс участия узла и внутридолевая z-оценка узла.
Междолевой индекс участия узла
р
p
i
В общем, индекс участия  оценивает межмодульную коннективность. Его можно рассматривать как отношение внутридолевых ребер узлов ко всем остальным модулям долей в сети, где узел  стремится к 0, если узел имеет связи исключительно внутри своего модуля, и стремится к 1, если узел связывается исключительно за пределами своего модуля. Взвешенное участие сети вычисляется по:
Уравнение 3
М
i
m
i
где  является множеством модулей и  является взвешенным количеством связей -го узла со всеми другими узлами в модуле  - межмодульной степенью, и  является общей степенью -го узла. В этом документе, термин междолевое участие применяют для этой меры сети.
z-Оценка внутридолевой степени узла
z
z
j
j
Дополнением к междолевому индексу участия является нормализованная внутридолевая степень, , которая оценивает внутридолевую коннективность с помощью z-оценки, т.е. с помощью нормализованного расхождения междолевой степени узла с соответствующим средним распределением степеней. Следовательно, внутридолевая z-оценка узла, , велика для узла с большим количеством внутримодульных соединений по сравнению со средней межмодульной коннективностью. Для сетей, в которых сохраняются силы корреляции, внутримодульная z-оценка степени узла вычисляется как:
Уравнение 4
m
m
j
j
где  такой, как описан выше,  является средним значением внутримодульного  распределения степеней, и  является стандартным отклонением внутримодульного  распределения степеней.
Роль узла в модульной организации сети
z-p
z
p
i
i
i
Роль узла с модульной организацией долей зависит от его положения в пространстве параметра . Существует четыре возможных роли, которые узел может выполнять в сети, которые назначаются на основе показателей узловых свойств выше среднего. Полезно рассмотреть две из этих ролей, так называемые коннекторы или глобальные сетевые ядра (с высоким уровнем междолевого участия и высокой внутридолевой z-оценкой) и так называемые периферические ядра (которые имеют высокую внутридолевую степень z-оценки и низкое междолевое участие). Пороговые значения для высоких и низких значений  и  были установлены выше 1,5 и 0,05 соответственно.
Статистический анализ
z
p
р
i
i
Статистические различия в демографических и когнитивных оценках у субъектов оценивают с использованием либо однофакторного дисперсионного анализа, либо двухвыборочного t-критерия. Данные проверяют на нормальность распределения с помощью одновыборочного критерия Колмогорова-Смирнова. Для тестирования различий в распределении мужчин и женщин между группами используют критерий хи-квадрат. Статистические различия в силе корреляции глобальной сети в зависимости от диагностических групп тестируют с использованием однофакторного дисперсионного анализа для несбалансированного размера выборки (для учета нечетного числа значимых корреляций в сетях). Степень узла, внутридолевую z-оценку, , и междолевой индекс участия, , сравнивают между группами с применением критерия Краскела-Уоллиса, непараметрического однофакторного дисперсионного анализа. Результаты показаны как значимые на уровне <0,05.
Результаты
р
р
-4
-4
В таблице 1 ниже показаны демографические, когнитивные и средние CT и SA для каждой группы согласно клиническому диагнозу. 3 группы значительно различались по возрасту, пациенты с AD были старше, чем HE и bvFTD (<10 во всех тестах). Значительные различия также были в когнитивных оценках по шкале MMSE, пациенты с AD имели наибольшие ухудшения, и bvFTD имели большие ухудшения по сравнению с HE субъектами (<10 во всех тестах). Средняя CT и общая SA различались по группам.
Таблица 1
Пол М/Ж
Возраст (лет) средний (со)
MMSE средняя (со)
CT (мм) средняя (со)
Общая SA (×10<sup>5</sup> мм<sup>2</sup>) средняя (со)
HE
106/95
64(1)<sup>b</sup>
29(1)<sup>a, b</sup>
2,43(0,1)<sup>a, b</sup>
106,9(1,4)<sup>a, b</sup>
bvFTD
136/77
64(8)<sup>c</sup>
24(4)<sup>c</sup>
2,20(0,15)
102,8(1,5)
AD
105/108
71(10)
21(4)<sup>c</sup>
2,18(0,15)
102,5(1,6)
р
Аббревиатуры: HE - здоровые пожилые люди, bvFTD - поведенческий вариант лобно-височной деменции, AD - болезнь Альцгеймера, M - мужчины, Ж - женщины, MMSE - Краткая шкала оценки психического статуса, CT - толщина коры, SA - площадь поверхности. Значительные различия между группами: a - HE/bvFTD, b - HE/AD, c -bvFTD/AD (<0,05).
р
р
-4
Разница между HE и обеими группами пациентов были значительными в отношении обоих, средней CT (<10, в обоих тестах) и общей SA (<0,003 в обоих тестах), но группы bvFTD и AD не отличались друг от друга. Значения средней CT и общей SA, усредненные по долям головного мозга, приведены в таблице A.3 в приложении A. Таким образом, хотя AD и bvFTD различаются по долям распределения патологии, возрасту и тяжести когнитивных ухудшений, ни общая степень истончения коры головного мозга, ни изменение средней площади поверхности не являются средством различения этих двух состояний.
Свойства долей сети структурной корреляции
κ
κ
κ
Поскольку определение основанной на корреляции сетевой организации зависит от выбора порогового значения, полезно убедиться, что определенные здесь сети не были случайными в их глобальной топологии, путем вычисления значения плотности/разреженности (). Считается, что мозговые сети демонстрируют не случайную («тесный мир») топологию, если > 0,1, что имело место для всех рассматриваемых здесь сетей. Также полезно убедиться, что обратные корреляции не были пропущены после определения порога (см. фигуру 14). Следовательно, все рассматриваемые здесь сети положительной и обратной корреляции CT и SA не являются случайными. См. также Таблицу A.3 для получения информации о глобальных значениях  для CT и SA в трех группах.
HE
bvFTD
AD
HE
bvFTD
AD
Используя индекс модулярности, было проведено исследование, чтобы определить, соответствуют ли кортикальные доли, определенные как обычно, сетевым модулям в сети CT. Было обнаружено, что только две пары гомологов (задняя поясная и предцентральная кора) в сети CT и две пары гомологов в сети SA (задняя поясная кора и парацентральная и правая краевые области (banks) верхней височной борозды были неправильно назначены в алгоритме индекса модулярности. В таблице A.2 (в приложении A) приведены подробные сведения о входных и выходных данных алгоритма. На практике считается, что значение Q выше 0,3 является хорошим индикатором наличия значимых модулей в сети. Чтобы оценить доверительный интервал значений Q для массива данных, были выполнены повторные вычисления для 100 матриц CT, сгенерированных на суррогатных базах данных. Каждая из 100 суррогатных матриц CT и SA была сгенерирована путем случайного отбора 213 субъектов из трех когорт исследования и вычисления значений Q на матрицах корреляции, полученных для CT и SA. Значения Q показаны на фигуре 15, которая представляет собой график распределения индекса модулярности Q в регионарных сетях CT, созданных на 100 суррогатных массивах данных. Центральная линия означает среднее значение, и верхняя и нижняя линии означают 1,5 стандартные отклонения от среднего (Q=0,36±0,02), т.е. произвольное значение, где значения Q аналогичны значениям произвольного графика. Для исследуемых групп были получены следующие значения: Q=0,49, Q=0,49 и Q=0,45 для «положительных», и Q=0,39, Q=0,28 и Q=0,29 для «отрицательных» субсетей, которые означают не произвольную модульную топологическую организацию в сети корреляции CT/SA лобного, височного теменного и затылочного отделов.
Таким образом, можно сделать вывод, что доли коры, описанные как обычно, соответствуют не случайным модулям в сети CT.
Средняя сила корреляции сетей CT и SA
р
р
р
р
р
р
-4
На фигуре 5 показаны значения силы ребер каждой корреляционной сети толщины коры, усредненные по долям головного мозга и сравненные между группами HE, bvFTD и AD. Данные показаны для сетей положительной (верхний график) и обратной (нижний график) корреляций. Звездочки означают значимые различия между тремя группами (* <0,05; ** <0,01). Как видно на фигуре 5, средняя сила корреляции для СТ показала значимые различия между субъектами HE, bvFTD и AD в лобной, височной, теменной и затылочной долях ( <10 для всех тестов). Средняя сила корреляции была выше у пациентов с bvFTD и AD, чем у пациентов с HE в лобной, височной, теменной и затылочной долях (для всех парных сравнений ≤0,003). Средняя сила корреляции была выше при bvFTD, чем при AD в лобной ( <10-4) и височной (=0,005) долях.
р
р
Средняя сила сетей обратных корреляций в сети CT также различалась в лобной и височной долях, см. нижний график на фигуре 5. Опять же, обе группы bvFTD и AD показали более высокую среднюю силу корреляции, чем группа HE в лобной и височной долях ( ≤0,003 во всех тестах), а группа bvFTD имела более высокую среднюю силу обратной корреляции, чем группа AD в лобной доле (=0,003).
р
р
р
р
На фигуре 6 показано, что силы ребер каждой поверхности представляют собой сеть корреляции, усредненную по лобной доле головного мозга и сравненную между группами HE, bvFTD и AD. Данные показаны для сетей положительной (правый график) и обратной (левый график) корреляций. Звездочки означают достоверные различия между тремя группами (* <0,05; ** <0,01). Графики показывают значительные различия в средней силе корреляции по сети SA. Диагностические группы различались только в лобной доле, где группа AD имела более низкую среднюю силу корреляции, чем группа HE (=0,03). Аналогично, обратные корреляции сети SA значительно различались в лобной доле с более низкой средней силой корреляции в группах bvFTD и AD по сравнению с группой HE ( ≤0,02 в обоих тестах). Это связано с большим количеством корреляций с более широким частотным распределением силы, обнаруженным при заболевании, по сравнению с более редкими сетями, имеющими более узкое частотное распределение у здоровых пожилых людей (см. фигуру 14).
Измерения узлов в сети CT
Степень узла
р
р
Степень узла, которая количественно определяет среднее количество значимых положительных корреляций на узел, показана усредненной по лобной, височной, теменной и затылочной долям для сети CT на фигуре 7. Степень узла сравнивается по группам HE, bvFTD и AD. Данные показаны для сетей положительной (верхний график) и обратной (нижний график) корреляций. Звездочки означают достоверные различия между тремя группами (* <0,05; ** <0,01).
р
р
р
р
р
-4
Имелись значительные различия между группами в лобной, височной, теменной и затылочной доле ( ≤10 во всех тестах). Субъекты как с bvFTD, так и с AD имели более высокую степень узла в лобной и височной долях ( <0,006 для всех тестов) по сравнению с субъектами HE. Группа bvFTD имела заметно более высокую степень узла в теменной и затылочной долях, чем группа AD ( ≤0,02 для всех тестов). Аналогичная картина была обнаружена для количества обратных корреляций в сети СТ в лобной, височной, теменной и затылочной долях ( ≤0,02 во всех тестах). Эти различия были обусловлены большим количеством значимых обратных корреляций в bvFTD и AD, чем в группе HE по всем четырем долям ( <0,01 во всех тестах). Ни одно из различий между группами bvFTD и AD не было значительным.
Междолевой индекс участия узла
р
р
р
р
р
р
Групповые различия были обнаружены в междолевом индексе участия узла для СТ. Индекс измеряет степень значимой положительной корреляции с узлами в разных долях. Они были значительным для долей, расположенных в височной, теменной и затылочной долях ( ≤0,03 для всех тестов). Различия отражают более высокие значения индекса по сравнению с группой HE в теменной ( <0,003 в обеих группах), височной (=0,01 в AD) и затылочной (=0,002 в bvFTD) долях. Это показано на фигуре 8, где междолевой индекс участия узла в сети корреляции толщины коры, усредненный по долям головного мозга, сравнивается в группах HE, bvFTD и AD. Данные на графике показаны только для положительных корреляций. Звездочки означают достоверные различия между тремя группами (* <0,05; ** <0,01). Ни одно из сравнений междолевых индексов участия не отличалось значимо ни в одной доле для обратной корреляции в сети CT.
Измерения узлов в сети SA
Степень узла
р
р
Значения степени узла в сети SA показаны для лобной, височной, теменной и затылочной долей на фигуре 9. На фигуре степень узла сети корреляции площади поверхности усредняется по долям головного мозга и сравнивается по группам HE, bvFTD и AD. Данные показаны для сетей положительной (верхний график) и обратной (нижний график) корреляций. Звездочки означают достоверные различия между тремя группами (* <0,05; ** <0,01).
р
р
р
р
-4
Положительные корреляции различались между диагностическими группами в лобной, височной, теменной и затылочной долях ( ≤0,03). Как и в случае с сетью CT, bvFTD и AD группы имели более высокую степень узла SA, чем группа HE, в лобной, височной и теменной долях ( <10 во всех тестах). Для затылочной доли единственное различие, которое было значимым, было между группами AD и HE (=0,04). В отличие от сети CT, степень узла в теменной доле также была значительно выше при AD, чем при bvFTD (=0,004).
р
р
р
р
Сеть обратной корреляции SA также показала значительные групповые различия в лобной, височной, теменной и затылочной долях ( ≤0,001 во всех тестах). Опять же, как группа bvFTD, так и группа AD имели более высокие степени узлов, чем группа HE во всех четырех долях ( <0,001 для всех тестов). В отличие от сети обратной корреляции CT, группа AD имела более высокую степень узла, чем группа bvFTD в лобной (=0,02) и теменной (=0,01) долях.
Междолевой индекс участия узла
р
р
На фигуре 10 показаны групповые различия в междолевом индексе участия узла для сетевой организации SA. На фигуре показаны междолевые индексы участия узлов, усредненные по долям головного мозга и сравненные по группам HE, bvFTD и AD. Данные показаны для сетей положительной (верхний график) и обратной (нижний график) корреляций. Звездочки означают достоверные различия между тремя группами (* <0,05; ** <0,01).
р
р
р
-4
Обе группы bvFTD и AD имели более высокие значения индекса, чем группа HE, для сети положительной корреляции SA во всех четырех долях ( <10). В отличие от сети корреляции CT, обратная сеть корреляции SA также показала значительные различия в лобной и теменной долях ( ≤0,04 для обеих групп пациентов) и в височной доле для группы AD ( <0,001) относительно HE группы.
Ядра сетей структурной корреляции
Ядра сети CT
Существует четыре возможных комбинации средних значений междолевого индекса участия (p высокий/низкий) и внутридолевой z-оценки (высокая/низкая). Здесь рассматривается только случай высокого междолевого индекса и высокой внутридолевой z-оценки, чтобы сосредоточиться на узлах с высокими ядроподобными характеристиками. В таблицах A.4-A.6 (см. Приложение A) представлены данные для ядер глобальной и периферической сети. Остальные две комбинации были изучены, но были не информативными. Количество и распределение сетевых ядер в пределах высоких значений p и z в сети положительной корреляции CT различались между группами исследования. У субъектов HE ядра были распределены по всей коре; каждая доля имела, по меньшей мере, одно ядро, с четырьмя ядрами в лобной доле. Реорганизация топологии ядра происходила по-разному в двух группах заболеваний. Это показано на фигуре 11, верхняя панель, которая представляет собой визуализацию ядер сети толщины коры в мозговом пространстве. В bvFTD количество ядер в лобной доле увеличилось с 4 до 9, уменьшилось с 2 до 1 в затылочной доле и полностью исчезло в теменной и верхней долях. Напротив, ядра были распределены по всем четырем долям AD почти одинаково. Количество ядер в лобной доле уменьшилось (2 против 4), в то время как количество увеличилось по сравнению с группой HE в височной и затылочной долях (1 против 3 и 2 против 3, соответственно). Полный список ядер, которые имеют ядроподобные свойства в сети CT, вместе с позициями долей, представлен в Таблице A.4 (см. Приложение A).
Узлы с ядроподобными свойствами в матрице обратной корреляции CT присутствовали исключительно в лобных и височных долях во всех трех группах, и их топологическое распределение отличалось между группами. См. нижнюю панель фигуры 11 и таблицу A.4 в приложении A.
Ядра сети SA
Ядра в сети положительной корреляции SA показаны на фигуре 12, верхняя панель. В таблице A.5 (см. Приложение A) представлен список узлов и положений долей, классифицированных в соответствии с междолевым индексом участия и внутридолевой z-оценкой. Визуальное сравнение топологии ядра между группами показывает, что в левом полушарии было больше узлов с ядроподобными свойствами во всех диагностических группах. Однако у субъектов с HE было только одно ядро SA (левый островок головного мозга), тогда как в обеих группах заболеваний было больше ядер в каждой доле. В группе AD было вдвое больше ядер SA по сравнению с bvFTD (14 против 7). Неожиданно, группа bvFTD имела больше ядер SA в височной, чем в лобной доле (4 против 1), в то время как у субъекта с AD было больше лобных, чем височных ядер (6 против 4). У субъектов с AD было 3 ядра в теменной доле по сравнению с 1 у субъектов с bvFTD.
Ядра в сети обратной корреляции СА присутствуют либо в лобной, либо в височной доле только во всех трех группах. Однако в группе HE было одно ядро в теменной (предклинье), а bvFTD имела два (нижне-теменная и парацентральная) (см. Таблицу A.5 в Приложении A). Интересно, что большинство ядер обратной корреляции SA при AD были обнаружены в лобной доле.
Топология сочетания толщины коры - площади поверхности коры
Силу сочетания между узлами CT и SA вычисляли поэлементным умножением соответствующих матриц корреляции CT и SA. На фигуре 13 показана сила сочетания CT/SA, визуализированная в пространстве мозга. Можно видеть, что у субъектов HE пары межполушарных гомологов показывают сопряженную корреляцию CT/SA. Напротив, сочетание CT/SA в группах с AD и bvFTD очень похоже друг на друга и отличается от группы HE. Обе группы bvFTD и AD показали большую связь между не гомологичными узлами в одном и том же и в контралатеральном полушариях. Междолевые корреляции также разительно различались между группами bvFTD и AD. В группе bvFTD большая часть междолевых корреляций CT/SA была обусловлена лобно-височными взаимодействиями. При AD большая часть междолевого взаимодействия CT/SA была обусловлена лобно-теменными взаимодействиями. Список ядер топологии сочетания CT/SA дан в таблице A.6 приложения A.
Обсуждение
Базовые структурные корреляционные сети у субъектов, которым был поставлен клинический диагноз bvFTD или AD в трех крупных глобальных клинических испытаниях, были изучены и сравнивались со здоровыми пожилыми субъектами в хорошо охарактеризованной возрастной когорте. Для каждой группы, сети были построены на основе частичных корреляций между 68×68 парами областей поверхности коры (узлов) с точки зрения их толщины и площади поверхности. Принятый подход позволил провести систематический анализ как положительных, так и обратных сетевых корреляций в трех клинических контекстах. Обсуждаемые здесь способы и данные представляют собой первый систематический сравнительный анализ толщины и площади поверхности коры у большой популяции субъектов. Поскольку количество пациентов в трех группах должно было быть сопоставимым, общий размер исследования определяется количеством доступных субъектов с bvFTD. Поскольку это редкое заболевание, необходимо было, чтобы bvFTD компонент исследования был глобальным, с пациентами, поступающими из 70 исследовательских центров в 13 странах. Для 213 пациентов, включенных в исследование, это представляет собой самый большой массив данных МРТ у субъектов с bvFTD, доступный на данный момент. Чтобы соответствовать этому, 213 пациентов были случайным образом отобраны из гораздо большей группы из 1131 пациента с БА, прибывших из 116 центров в 12 странах для исследования TRx-237-005 и 128 центров в 16 странах для исследования TRx-237-015 (доступно, например, из US National Library of Medicine). 202 нормальных пожилых человека происходят из хорошо охарактеризованной возрастной когорты, которая была исследована продольно. Таким образом, представленные результаты являются надежными и могут считаться репрезентативными для международного населения, отвечающего принятым диагностическим критериям.
Модулярность сетей по долям
Было показано, что структурные корреляции в лобном, височном, теменном и затылочном отделах поверхности коры по своей сути модульны для обеих сетей, как толщины коры, так и площади поверхности. То есть, результаты подтверждают, что стандартные долевые отделы коры имеют общие атрибуты сетевой модулярности, так что они отличаются от того, что можно было бы ожидать в сопоставимой случайной сети. Модули высококластеризованных сетей придают свойства так называемой сети «тесного мира», и считается, что они обеспечивают оптимальный баланс между местной специализацией и глобальной интеграцией. Результаты, полученные у здоровых пожилых людей, сопоставимы с предыдущими исследованиями в меньшей и более молодой здоровой группе, выявляя лежащую в основе модульную архитектуру в сети регионарной сети корреляции толщины. Результаты также указывают на то, что присущая долеподобная модулярность сохраняется и в bvFTD, и в AD, что указывает на то, что общая долевая архитектура сетей сохраняется при наличии нейродегенеративных изменений. Как обсуждается ниже, это контрастирует с ядроподобной организацией сетей, которая изменяется в зависимости от болезни.
Сходство и отличия между AD и bvFTD относительно здоровых пожилых субъектов
Было обнаружено, что сети морфологической корреляции для обеих групп пациентов (bvFTD и AD) сильно отличаются от соответствующей сети для здоровых пожилых людей. Обе группы показали поразительное увеличение общей силы корреляции в сетях толщины и площади поверхности по сравнению со здоровыми пожилыми людьми. Действие было более выраженным в сети толщины коры во всех долях как для положительной, так и для обратной корреляции. Это контрастирует со значительно более низкой силой корреляции, по сравнению с нормальной, для площади поверхности в лобной доле при AD и аналогичной по направлению разницей при bvFTD. Это может быть связано с большим количеством корреляций с широким частотным распределением при заболевании по сравнению с более редкими сетями, имеющими более узкое частотное распределение у здоровых пожилых людей. Помимо увеличения общей силы корреляции, количество внутридолевых положительных и обратных корреляций, измеренное степенью узла, было выше во всех долях в обеих группах деменции, чем у контрольных здоровых пожилых людей. Количество междолевых положительных корреляций по толщине, измеренное с помощью междолевого индекса участия, также было выше во всех долях. Количество внутридолевых и междолевых положительных корреляций площади поверхности также было больше и при bvFTD, и при AD, чем у здоровых пожилых людей в лобной, височной и теменной долях. Обе группы заболеваний также отличались от здоровых пожилых людей с точки зрения корреляций в сочетании между толщиной коры и площадью поверхности. Таким образом, оба заболевания характеризуются общим увеличением силы и степени структурной корреляции, происходящей как локально внутри долей, так и глобально между долями.
Сходство между двумя состояниями с точки зрения заметного увеличения общей силы и степени структурной корреляции может, по-видимому, поставить под сомнение клинические различия между bvFTD и AD, на которых основывалась классификация субъектов в исследовании. Действительно, не было различий между двумя состояниями с точки зрения общей толщины коры и площади поверхности. Однако между этими двумя состояниями имеется ряд важных сетевых различий. В сети толщины коры общая сила положительной корреляции была больше при bvFTD, чем при AD в лобной и височной долях, а сила обратной корреляции также была больше при bvFTD, чем при AD в лобной доле. Количество значительных положительных внутридолевых корреляций было выше при bvFTD, чем при AD в теменной и затылочной долях. Наоборот, количество положительных и обратных внутридолевых корреляций было больше при AD, чем при bvFTD в лобной и теменной долях. Большинство обратных корреляций в толщине коры и площади поверхности связано с межполушарными не гомологичными лобно-височными долями при bvFTD и лобно-теменными долями при AD.
Ядроподобная организация корреляционных сетей также существенно различалась в этих двух состояниях. Однако считается, что ядра сетевых соединителей должны обеспечивать сетевую интеграцию, в то время как периферические ядра обеспечивают сегрегацию сети. Было высказано предположение, что ядра обеспечивают приспосабливаемость к инсульту при нейродегенеративных расстройствах. Альтернативно, было высказано предположение, что ядра представляют собой локусы конкретной уязвимости. Поэтому было бы интересно изучить, как ядра изменяются в контексте нейродегенеративного заболевания. bvFTD характеризуется увеличением количества ядер толщины коры в лобной доле и уменьшением или устранением ядер в височной, теменной и затылочной долях. Наоборот, AD характеризуется ядрами, распределенными во всех долях, уменьшением количества ядер в лобной коре и увеличением количества ядер в височной и затылочной долях по сравнению с bvFTD. В сети положительной корреляции площади поверхности, у субъектов AD было в два раза больше ядер, чем при bvFTD, и топология этих ядер различалась. Таким образом, в целом AD характеризуется гораздо более распределенной структурой ядер в дегенеративных сетей и толщины, и площади поверхности, чем bvFTD. Наоборот, ядроподобная организация гораздо более локализована при bvFTD. Утверждается, что bvFTD является клиническим синдромом с очаговой, но гетерогенной атрофией, сосредоточенной вокруг ядер. Идентификация островковой области как одного из обратных сетевых ядер (как в группах bvFTD, так и в группах AD для сети CT) согласуется с недавним неожиданным открытием из диффузионной МРТ, согласно которому наблюдается увеличение коннективности ядроподобного волокна островка головного мозга при bvFTD. Ядра здоровой пожилой группы, с другой стороны, были тесно связаны внутри и между долями гомологичным образом и не были иначе связаны друг с другом. Различия в ядроподобной организации между AD и bvFTD указывают на различия в иерархии узловой уязвимости и в организации сетевых адаптаций, по-разному компенсирующих в двух состояниях. Таким образом, в отличие от долевой модулярности, которая сохраняется при нейродегенеративных заболеваниях, постоянная ядроподобная организация не сохраняется, подразумевая, что ранее существовавшие ядра не являются присущим структурным свойством организации сети коры.
Хотя AD также характеризуется изменениями толщины коры, они в целом менее выражены, чем при bvFTD, тогда как изменения площади поверхности более заметны при AD, позволяя предположить скоординированные изменения количества соседних пораженных столбцов. Эти различия согласуются с патологией bvFTD, затрагивающей интернейроны и астроциты, которые имеют более локализованные связи. Преобладание корреляций площади поверхности при AD согласуется с патологией, поражающей в первую очередь проводниковые кортико-кортикальные проекционные системы, опосредованные основными клетками. bvFTD отличается множеством важных аспектов от AD: при bvFTD нет холинергического дефицита, нет терапевтического эффекта от лечения ингибиторами ацетилхолинэстеразы или мемантином, bvFTD характеризуется выраженной астроцитарной патологией, нейроны, пораженные в новой коре, представляют собой преимущественно шипиковые интернейроны в слоях II и VI (пирамидальные клетки в слоях III и V преимущественно поражаются при AD) и зубчатой извилине гиппокампа (нейроны, пораженные при AD, находятся в СА 1-4, а не в зубчатой извилине), и bvFTD характеризуется повышенными уровнями глутамата в новой коре, а AD - нет. Однако ни одно из этих условий не дает простого объяснения различных схем распределения коррелированных структурных изменений, описанных в настоящем документе.
Глобальный характер и значимость сетевых изменений при деменции
Общая картина, которая складывается из двух изученных групп заболеваний, заключается в том, что сетевая архитектура изменяется скоординированным образом во всем мозге в отношении как положительных, так и обратных корреляций. Это удивительно, учитывая, что нейродегенеративные процессы в этих двух состояниях обычно считаются анатомически ограниченными лобной и височной долями в случае bvFTD и височной и теменной долями при AD. Скорее, сетевой анализ предполагает, что в обоих состояниях есть изменения сетей толщины коры и площади поверхности, которые влияют на все доли в глобальном масштабе, но есть различия в анатомической топологии изменений. Известно, что патология агрегации как тау-белка, так и TDP-43, распространяется прионоподобным образом, при этом патология в пораженной популяции нейронов может инициировать патологию в связанной, но ранее не затронутой популяции нейронов. Поэтому положительные корреляции могут частично отражать распространение патологии в существующих нормальных сетях, в результате чего существующие функциональные сети поражаются или сохраняются вместе. Альтернативно, такие корреляции могут выражать функциональные зависимости, так что потеря функции в одном члене партнерства приводит к параллельной утрате функции у партнера, обычно функционально синхронизированного с затронутым узлом. Эта интерпретация согласуется с предыдущей работой по корреляциям толщины коры у здоровых взрослых людей, где было обнаружено, что положительные корреляции сходятся со связями аксонов на основе диффузии.
Обсуждаемая здесь работа впервые подчеркивает важность сетей обратной корреляции. Следует отметить, что поскольку обратные корреляции, наблюдаемые при обоих нейродегенеративных расстройствах, отражают в первую очередь междолевые не гомологичные ассоциации, они не были бы обнаружены при использовании только долевого подхода к анализу. В частности, появление этих не гомологичных обратных междолевых корреляций и их повышенная сила представляет собой наиболее четкое общее различие между нейродегенеративным заболеванием и нормальным старением. Наоборот, нормальный стареющий мозг характеризуется значительно более слабыми гомологичными положительными корреляциями. Привлекательная гипотеза состоит в том, что по мере того, как определенные узлы становятся функционально нарушенными, другие, еще не затронутые узлы, компенсируют это, подчеркивая не гомологичные ассоциации в заболевании. Это означало бы, что наблюдаемая основная реорганизация структурной сети может иметь частично адаптивный характер. Структурная пластичность была продемонстрирована в других контекстах, а функциональная компенсация, как известно, происходит при очаговом заболевании.
Обсуждаемая здесь работа представляет собой первое сравнительное исследование аномалий сети структурной корреляции при bvFTD и AD по сравнению со здоровым старением. Эти корреляции возникают как из-за положительных, так и из-за обратно связанных изменений толщины коры и площади поверхности в двух болезненных состояниях, которые сильно отличаются от тех, которые наблюдаются у нормальных пожилых людей. Изменения, наблюдаемые при заболевании, носят глобальный характер и не ограничиваются лобно-височной и височно-теменной долями, соответственно, при bvFTD и AD. Скорее, они, по-видимому, представляют собой структурные адаптации к нейродегенерации, которые различаются при этих двух состояниях. Кроме того, все корреляционные сети показали весьма отличающуюся ядроподобную организацию, которая отличается как от нормальной, так и от двух форм деменции. В отличие от долевой организации сетей, которая остается постоянной при болезни, ядроподобная организация меняется в зависимости от основной патологии. Это означает, что ядроподобная организация не является фиксированной особенностью мозга, и попытки объяснить болезнь в терминах ядер могут быть неадекватными. Задокументированные различия между AD и bvFTD подтверждают, что клинические различия в двух популяциях с деменцией соответствуют систематическим различиям в основной сетевой структуре коры головного мозга. Топологические различия в толщине и площади поверхности при ядроподобной организации, а также лежащие в основе сети положительной и обратной корреляции могут стать основой для разработки аналитических инструментов, помогающих в дифференциальной диагностике при этих двух состояниях, которые трудно различать по чисто клиническим критериям.
Применение матриц корреляции для определения ответа группы пациентов на нейрофармакологическое вмешательство
Обсуждаемые выше способы используют для определения ответа группы пациентов на нейрофармакологическое вмешательство.
На фигурах 17A - 17D изображены матрицы корреляции для двух групп пациентов: тех, кто лечится симптоматическими лекарствами от AD (ингибитором холинэстеразы и/или мемантином; ach1 в подписях к чертежам), и тех, кто не лечится (ach0 в подписях к чертежам). Субъектов ранжируют по шкале клинической оценки деменции (CDR) от 0,5, 1 или 2. На фигуре 17A представлена матрица корреляции толщины коры на исходном уровне (т.е. неделя 0) для 96 субъектов с диагнозом AD, которые не получали симптоматического лечения. Наоборот, на фигуре 17B представлена матрица корреляции толщины коры в исходном уровне для 445 субъектов с диагнозом AD, которые получают симптоматическое лечение. На фигуре 17C представлена матрица корреляции площади поверхности на исходном уровне для 96 субъектов с диагнозом AD, которые не получали симптоматическое лечение, а на фигуре 17D представлена матрица корреляции площади поверхности на исходном уровне для 445 пациентов с диагнозом AD, которые получают симптоматическое лечение.
Как видно из фигур 17A - 17D, симптоматическое лечение AD вызывает значительное увеличение междолевых не гомологичных сетей обратной корреляции (синий цвет на фигурах 17B и 17D) по сравнению с пациентами, не получавшими лечения (фигуры 17A и 17C). Это особенно заметно для сетей площади поверхности.
Эти связи представляют собой обратные корреляции, где уменьшение объема или площади поверхности пораженной области в конкретном узле (обычно расположенном в задних отделах мозга) статистически значимо коррелирует со связанным узлом, где наблюдается соответствующее увеличение объема или площади поверхности. Как обсуждалось выше, наличие этих не гомологичных обратных корреляций указывает на нейродегенеративное заболевание и, наиболее вероятно, представляет собой лобную компенсацию задней дисфункции, возникающей в результате патологии. Симптоматическое лечение AD вызывает усиление этих не гомологичных компенсаторных связей.
На фигурах 18A-18D представлены графики не гомологичных междолевых степеней узла (как обсуждалось выше) для, соответственно, толщины коры - положительных корреляций, толщины коры - обратных корреляций, площади поверхности - положительных корреляций и площади поверхности - обратных корреляций. Как видно из этих графиков, количество значимых не гомологичных междолевых компенсаторных обратных корреляций значительно увеличивается при симптоматическом лечении AD.
На фигурах 19A и 19B показаны матрицы корреляции толщины коры, основанные на структурных неврологических данных, которые временно разделены. На фигуре 19A представлена матрица корреляции толщины коры на неделе 0 (т.е. на исходном уровне) для группы из 445 пациентов с диагнозом AD, которые получают симптоматическое лечение AD. На фигуре 19B представлена матрица корреляции толщины коры на 65 неделе для той же группы из 445 пациентов с диагнозом AD. В течение промежуточного периода группу также лечили мезилатом лейкометилтиониния (LMTM; название USAN: мезилат гидрометилтионина), ингибитором агрегации тау-белка, в дозировке 8 мг/день (здесь и далее 4 мг дважды в день). Как можно видеть, LMTM оказывает минимальное влияние на сети структурных корреляций у пациентов, получающих симптоматическое лечение AD.
На фигурах 20A-20D представлены графики не гомологичной междолевой степени узла по сравнению между неделей 0 и неделей 65 в группе ach1 (одновременное принимающей симптоматическое лечение AD) для, соответственно, толщины коры - положительных корреляций, толщины коры - обратных корреляций, площади поверхности - положительных корреляций и площади поверхности - обратных корреляций. Как можно видеть, имеется минимальное общее действие LMTM, как дополнения, на корреляционные структуры мозговой сети в течение 65 недель. Важно отметить, что это внутрикогортный анализ, при котором пациенты на исходном уровне служат своим собственным контролем изменений, происходящих после 65 недель лечения LMTM.
На фигурах 21A и 21B показаны матрицы корреляции толщины коры, основанные на структурных неврологических данных, которые временно разделены. На фигуре 21A представлена матрица корреляции толщины коры на неделе 0 (т.е. на исходном уровне) для группы из 96 пациентов с диагнозом AD, которые принимали LMTM в качестве монотерапии в дозировке 8 мг/день. На фигуре 21B представлена матрица корреляции толщины коры на 65 неделе для той же группы из 96 пациентов с диагнозом AD. 96 пациентов в этой когорте не получали симптоматического лечения AD в сочетании с LMTM. Как можно видеть, LMTM в качестве монотерапии приводит к значительному снижению корреляций толщины, как внутридолевых (положительных), так и междолевых компенсаторных (обратных) корреляций. Это внутрикогортный анализ, где пациенты на исходном уровне служат своим собственным контролем изменений, происходящих после 65 недель лечения LMTM.
На фигурах 22A и 22B представлены графики междолевой степени узла в сравнении между неделей 0 и неделей 65 в группе ach0 для толщины коры - положительных корреляций и толщины коры - обратных корреляций. Графики показывают очень значимое действие LMTM в дозе 8 мг/день в качестве монотерапии на количество междолевых корреляций в группе AD. Значительное уменьшение количества положительных и обратных не гомологичных корреляций толщины коры наблюдается через 65 недель. Вероятно, это связано с нормализацией функции нейронов в задних отделах головного мозга, в результате чего LMTM уменьшает патологию и уменьшает дисфункцию нейронов, возникающую из-за патологии, тем самым уменьшая потребность в компенсаторном воздействии от не пораженных или менее пораженных лобных областей мозга.
На фигурах 23A и 23B показаны матрицы корреляции площади поверхности и толщины, основанные на структурных неврологических данных, которые временно разделены. На фигуре 23A представлена матрица корреляции площади поверхности на неделе 0 (т.е. исходном уровне) для группы из 96 пациентов с диагнозом AD, которые продолжали принимать LMTM в качестве монотерапии в дозировке 8 мг/день. На фигуре 23B представлена матрица корреляции площади поверхности на 65 неделе для той же группы из 96 пациентов с диагнозом AD. 96 пациентов в этой когорте не принимали сопутствующее симптоматическое лечение AD. Как можно видеть, LMTM в качестве монотерапии приводит к значительному снижению корреляций площади поверхности, как внутридолевых (положительных), так и междолевых компенсаторных (обратных) корреляций. Это внутрикогортный анализ, в соответствии с которым пациенты на исходном уровне служат своим собственным контролем изменений, происходящих после 65 недель лечения LMTM.
На фигурах 24A и 24B представлены собой графики не гомологичной междолевой степени узла по сравнению между неделей 0 и неделей 65 в группе ach0 для площади поверхности - положительных корреляций и площади поверхности - обратных корреляций. Графики показывают значительное действие 8 мг/день LMTM в качестве монотерапии на количество междолевых корреляций в группе AD. Примечательно, что через 65 недель наблюдается значительное сокращение числа положительных и обратных/компенсаторных корреляций площади поверхности.
На фигурах 25A-25D показаны матрицы корреляции толщины коры в сравнении между 96 пациентами из группы AD (с CDR 0,5, 1 или 2) на исходном уровне и на 65 неделе по сравнению с 202 пациентами из контрольной группы здоровых пожилых людей. Как можно видеть, LMTM в дозе 8 мг/день в качестве монотерапии приближает сети толщины коры к норме.
На фигурах 26A-26D показаны матрицы корреляции площади поверхности в сравнении между 96 пациентами из группы AD (с CDR 0,5, 1 или 2) на исходном уровне и на 65 неделе по сравнению с контрольной группой из 202 здоровых пожилых пациентов. Как можно видеть, LMTM в дозе 8 мг/день в качестве монотерапии нормализует сети площади поверхности.
На фигурах 27A-27D показаны матрицы корреляции толщины коры в сравнении между группой из 54 пациентов с AD с CDR 0,5 только на исходном уровне и на 65 неделе по сравнению с контрольной группой из 202 здоровых пожилых пациентов. Как можно видеть, LMTM в дозе 8 мг/день в качестве монотерапии снижает количество обратных/компенсаторных не гомологичных корреляций, которые становятся эквивалентными нормальному контролю пожилого возраста.
На фигурах 28A-28D показаны матрицы корреляции площади поверхности в сравнении между группой из 54 пациентов с AD с CDR 0,5 только на исходном уровне и на 65 неделе по сравнению с контрольной группой из 202 здоровых пожилых пациентов. Как можно видеть, LMTM в дозе 8 мг/день в качестве монотерапии снижает количество обратных/компенсаторных негомологичных корреляций до эквивалентных или более низких, чем у нормальной контрольной группы пожилых людей.
В общем, анализ сети структурной корреляции, рассмотренный выше, показывает появление крайне аномальных обратных не гомологичных междолевых корреляций при AD и bvFTD. Предполагается, что они представляют собой компенсаторный вклад из лобных областей мозга, не затронутых или менее затронутых болезнью. Симптоматическое лечение и LMTM действуют принципиально по-разному при AD с точки зрения сети структурных корреляций. Симптоматическое лечение вызывает значительное увеличение компенсаторных сетей. LMTM в качестве монотерапии снижает потребность в этих компенсаторных сетях за счет уменьшения первичной патологии, тем самым позволяя пораженным нейронам функционировать более нормально. Эти результаты подтверждают, что аномальные обратные не гомологичные корреляции, наблюдаемые при нейродегенеративных заболеваниях, таких как AD, носят адаптивный характер, поскольку они могут быть обращены или ослаблены средством лечения, модифицирующим заболевание, но не симптоматическим средством лечения AD. Эффекты наблюдаются в пределах когорты до/после анализа, в котором субъекты на исходном уровне служат своим собственным контролем изменений, происходящих после лечения LMTM в дозе 8 мг/день в качестве монотерапии в течение 65 недель. Эти анализы гораздо более чувствительны к эффектам лечения, чем грубые анализы объема всего мозга или долей мозга. Кроме того, как будет обсуждаться ниже, результаты, полученные с точки зрения сетей структурной корреляции, согласуются с функциональными эффектами, наблюдаемыми с помощью методов анализа электроэнцефалографией с перенормируемой частной направленной когерентностью.
Структурная/функциональная корреляция с применением электроэнцефалографии (ЭЭГ)
Сетевые подходы с перенормируемой частной направленной когерентностью (rPDC) к данным ЭЭГ позволяют определять направление и силу электрической активности в головном мозге, которая должна быть исследована с использованием сетевого подхода. Это обсуждается, например, в WO 2017/118733 (полное содержимое которой включено в настоящий документ по этой ссылке). На фигуре 29 показан пример необработанных данных ЭЭГ, а на фигуре 30 показан пример сети rPDC, полученной на основе собранных данных ЭЭГ.
Полученная сеть, как показано на фигуре 30, содержит ряд узлов, указывающих приблизительные местоположения в мозге (фигура нарисована схематично, глядя на голову сверху вниз, а треугольник наверху указывает на нос). Расположение узлов определяется размещением электродов на поверхности кожи головы, которые используются для получения данных ЭЭГ, таких как показаны на фигуре 29. Направленные соединения между узлами указывают на поток электрической активности от одного узла к другому в пределах мозга.
Путем подсчета количества направленных соединений в данный узел и из него и/или измерения их относительной силы, можно определить, является ли узел акцептором (и имеет больше и/или более сильные соединений на входе, чем на выходе) или донором (и имеет больше и/или более сильные соединения на выходе, чем на входе). Это схематично показано на фигуре 31, где количество/сила входящих направленных соединений вычитается из количества/силы исходящих направленных соединений. Таким образом, в крайнем случае, если разность отрицательная, то узел действует как чистый донор, а если она положительна, узел действует как сетевой акцептор. В более общем плане, как можно увидеть на графике, показанном на фигуре 40, более низкие значения указывают на большее количество/более сильные исходящие соединения, а более высокие значения указывают на большее количество/более сильные входящие соединения.
После определения разности между входящим и исходящим соединением для всех узлов можно затем получить тепловую карту, показывающую расположение и интенсивность акцепторов и доноров в мозге пациента. Это может включать стадию определения каждого узла как акцептора или донора. Пример такой тепловой карты показан на фигуре 32. В этом примере синие области (стрелка A) указывают на большее количество исходящих соединений и, следовательно, содержат больше донорных узлов, тогда как красные/желтые области (стрелка B) указывают на большее количество входящих соединений и, следовательно, содержат больше акцепторных узлов. Такой тип тепловой карты можно назвать «отпечатком мозга».
Фигура 33 иллюстрирует визуализацию асимметрии на тепловой карте с фигуры 32, где сравнивается количество доноров и акцепторов с обеих сторон. Более высокая разность доноров и акцепторов между левой и правой сторонами тепловой карты отображается желтым (стрелка A), тогда как меньшая разность отображается черным (стрелка B).
Обсуждаемые выше способы используют для анализа данных, полученных от 329 субъектов, разделенных на 167 диагностированных субъектов (DS) и 162 парных добровольца (PV) при их первоначальной оценке (посещение 1):
DS СРЕДНЕЕ (СО)
PV СРЕДНЕЕ (СО)
Возраст (при 1 посещении)
70,23 (9,10)
69,18 (11,21)
Пол
M: 80, Ж: 87
M: 75, Ж: 87
MMSE 1 посещение
23,29 (2,60)
28,80 (0,99)
ADAS-Cog V1
16,26 (7,21)
6,04 (2,81)
CDR
0,62 (0,22)
0,06 (0,16)
MMSE - Краткая шкала оценки психического статуса; ADAS-Cog - Шкала оценки болезни Альцгеймера - когнитивная подшкала
Как можно видеть, у диагностированных субъектов значительно больше когнитивных нарушений по психометрическим шкалам MMSE и ADAS-Cog, а также они имеют более высокую оценку по общей шкале клинической оценки деменции (CDR). В остальном нет никаких различий в возрастном или половом распределении.
На фигуре 34 показана тепловая карта, отображающая расположение акцепторов и доноров в головном мозге группы диагностированных субъектов на исходном уровне. Стрелка A указывает область синих областей, которые содержат больше/более сильные доноры, а стрелка B указывает красные области, которые содержат больше/более сильные акцепторы. На фигуре 35 показана тепловая карта, на которой показано расположение акцепторов и доноров в головном мозге группы парных добровольцев. При сравнении двух изображений становится ясно, что пациенты с AD имеют значительно более сильные доноры (т.е. больше/более сильные исходящие соединения, показанные синим цветом) в их лобных долях и значительно более сильные акцепторы (т.е. больше/более сильные входящие соединения, показаны красным/оранжевым) в задней теменной, височной и затылочной долях, чем парные добровольцы.
Классификатор м машинным обучением был обучен на массиве данных, предоставленных 329 субъектами, описанными выше. В каждом случае для подготовки сети rPDC использовали данные ЭЭГ с β-диапазоном от 100 секунд активности мозга в состоянии покоя с закрытыми глазами. Затем с помощью классификатора с машинным обучением все 329 субъектов были классифицированы либо как AD, либо как парные добровольцы (PV) с точностью 95%. Более того, классификатор с машинным обучением может использоваться для оценки вероятности того, что у субъекта есть AD, что позволяет принимать больше, чем просто двоичное решение. Например, субъект, тепловая карта которого показана на фигуре 36, имеет AD. То, что пациент имеет AD выявлено при клинической диагностике. Классификатор с машинным обучением оценил с вероятностью 99%, что у пациента есть AD, и, таким образом, правильно классифицировал этого субъекта. На фигуре 37 представлен другой пример тепловой карты пациента, у которого в результате клинической диагностики обнаружена AD. В этом случае классификатор с машинным обучением оценил, что существует 63% вероятность того, что у пациента есть AD, и (следовательно) 37% вероятность того, что у пациента нет AD. Эта информация может быть использована для определения предрасположенности пациента к AD, если клинический диагноз не поставлен.
Более того, специфическая модель распределения аномальных акцепторных областей, которая указывает на лежащую в основе дисфункцию, может быть коррелированна с конкретными моделями клинического тестирования для дальнейшего более детального нейропсихологического тестирования и клинической оценки в будущем. Например, случай, проиллюстрированный на фигуре 36, может иметь форму деменции, отличную от AD, хотя классифицируется здесь как страдающий от AD.
Психометрическое тестирование явно здоровой когорты показало нисходящую когнитивную траекторию в тесте на слухоречевое заучивание Хопкинса в течение 18 месяцев в подгруппе субъектов. Характеристики когорты были следующими. Как можно видеть, не было никакой разницы в исходных когнитивных показателях по шкале MMSE между теми, кто оказался в группе риска, и теми, кто не был подвержен риску снижения.
В группе риска, среднее (СО)
Не в группе риска, среднее (СО)
N
15
88
Возраст
69,2 (5,82)
67,43 (4,69)
Пол
7 женщин, 8 мужчин
58 женщин, 30 мужчин
MMSE
28,5 (1,74)
28,84 (1,32)
Годы обучения
11,73 (1,37)
11,64 (1,23)
Тепловая карта группы субъектов, подверженных риску показана на фигуре 38, тогда как тепловая карта группы субъектов, не подверженных риску, показана на фигуре 39. Поскольку обе группы взяты из явно здоровой когорты, различия здесь не являются так же ясно, как и для групп AD и PV выше. На фигуре 38 показано большее количество/более сильные акцепторы в задних отделах мозга, видимые как более интенсивный красный/оранжевый цвет на тепловой карте. На фигуре 40 представлен график типа «ящик с усами», на котором сравниваются доноры и акцепторы в сетях ЭЭГ из лобных и задних областей мозга на уровне группы. Как видно из этой фигуры, группа риска характеризуется повышенной исходящей активностью из лобной коры и повышенной входящей активностью в задние отделы головного мозга. Записи ЭЭГ выполнялись на исходном уровне, до любого измеримого снижения, основанного на тесте на слухоречевое заучивание Хопкинса. Следовательно, явно нормальный субъект, который находится в группе риска ухудшения состояния в течение следующих 18 месяцев, может быть идентифицирован уже на исходном уровне на основе тепловой карты его мозговой активности, полученной неинвазивным способом с помощью анализа ЭЭГ.
Как было показано выше, существуют явные различия в сетях между диагностированными субъектами и парными добровольцами. Эти различия очень значимы на групповом уровне. Следует понимать, что первая версия классификатора с машинным обучением имеет более высокий уровень точности, чем обычная поверхностная клиническая оценка, и дает вероятность наличия AD на уровне отдельного субъекта, которая может использоваться для принятия решений в дальнейшем клиническом ведении.
На фигуре 41 показано сравнение матриц корреляции толщины коры (обсуждались выше) на неделе 0 для группы ach0 AD по сравнению с тепловой картой субъектов, диагностированных на уровне группы. Как может быть видно, существует значительное количество обратных не гомологичных корреляций между лобной долей и задней теменной и затылочной областями мозга. Тепловая карта группы диагностированных субъектов показывает то же явление с точки зрения коннективности мозга, измеренной с помощью ЭЭГ. Оба подхода, структурный и ЭЭГ, показывают одинаковую модель увеличения активности от лобной к задней. На фигуре 42 показано сравнение матрицы корреляции толщины коры (как обсуждалось выше) на неделе 0 для здоровой пожилой группы по сравнению с тепловой картой парных добровольцев на уровне группы. Как можно увидеть, отсутствие каких-либо обратных негомологичных корреляций между лобной, задней теменной и затылочной областями мозга согласуется на ЭЭГ с отсутствием повышенной электрической активности от передней к задней области.
Увеличение не гомологичных междолевых компенсаторных сетей обратной корреляции, показанное на фигуре 41, обеспечивает структурную основу для характерных изменений тепловой карты, видимых как функциональные изменения ЭЭГ.
На фигуре 43 показан график типа «ящик с усами», показывающий количественную дифференциацию умеренной AD от пожилых людей в контрольной группе. Как можно увидеть, у субъектов с AD больше исходящей активности из лобной коры и больше входящей активности в заднюю кору в β-диапазоне.
На фигуре 44 показаны три тепловые карты, слева направо: группа пациентов с диагнозом AD, которые принимали симптоматическое лечение (med), группа субъектов с диагностированной AD, которые не принимали симптоматическое лечение (nonMed), и группа парных волонтеров. На фигуре 45 показан график типа «ящик с усами», на котором сравниваются сети для групп с лекарственными средствами, без лекарственных средств и парных добровольцев. Эти данные получены из предварительного исследования, в котором участвовало 53 пациента с диагнозом (DS), из которых 15 получали стандартные лекарственные средства и 38 не получали стандартные лекарственные средства. Характеристики двух групп показаны в таблице ниже. Хотя группа, не получающая лекарственные средства, значительно моложе, между двумя группами нет разницы в отношении когнитивных показателей, измеренных с помощью MMSE, или распределении по полу.
Med
nonMed
ВОЗРАСТ
75,2 (7,6)
67,5 (9,5) ***
ПОЛ
8 Ж: 7 M
23 Ж: 15 M
MMSE
23,84 (1,95) (N=13)
23,37 (2,41)
*** p <0,005
Также не было статистически значимых различий по шкалам ADAS-Cog или CDR.
Как видно на фигурах 44 и 45, обе группы субъектов с AD имеют большую активность лобной коры в β-диапазоне, чем парные добровольцы. Кроме того, можно увидеть, что симптоматическое лечение увеличивает активность, исходящую из лобной доли, по сравнению с группой, не принимающей лекарственные средства. Это показано на графике типа «ящик с усами» на фигуре 45. Группа, принимающая лекарственные средства, имеет значительно большую исходящую электрическую активность из лобной коры. В задних отделах мозга симптоматическое лечение снижает потребность в поддерживающей входящей электрической активности.
Лобные доли демонстрируют то же явление на ЭЭГ, что и результаты структурного анализа корреляционных сетей на фигурах 17A-D и 18A-D. На фигуре 44 показано, что различия, которые могут быть обнаружены на групповом уровне с помощью структурного анализа МРТ, могут быть обнаружены также с помощью ЭЭГ. Следует отметить, что хотя структурный анализ сетевых разностей между пациентами, получающими и не получающими симптоматическое лечение, предполагает увеличение не гомологичной междолевой связи, направленной на задние области мозга, анализ ЭЭГ показывает меньшую входящую активность, направленную в задние отделы. В настоящее время предполагается, что симптоматическое лечение увеличивает входящую активность в задних отделах мозга в других частотных диапазонах.
Системы и способы вышеупомянутых вариантов осуществления могут быть реализованы в компьютерной системе (в частности, на компьютерном оборудовании или в компьютерном программном обеспечении) в дополнение к описанным структурным компонентам и взаимодействиям с пользователем.
Термин «компьютерная система» включает в себя компьютерное оборудование, программное обеспечение и устройства хранения данных для воплощения системы или выполнения способа согласно вышеописанным вариантам осуществления. Например, компьютерная система может содержать центральный процессор (ЦП), средства ввода, средства вывода и хранилище данных. Предпочтительно, компьютерная система имеет монитор для вывода визуального изображения. Хранилище данных может содержать RAM, дисководы или другие машиночитаемые носители. Компьютерная система может включать в себя множество вычислительных устройств, подключенных к сети и способных связываться друг с другом по этой сети.
Способы по вышеупомянутым вариантам осуществления могут быть предоставлены в виде компьютерных программ или в виде компьютерных программных продуктов или машиночитаемых носителей, содержащих компьютерную программу, которая при исполнении на компьютере предназначена для выполнения способа(ов), описанного выше.
Термин «машиночитаемый носитель» включает, без ограничения, любой энергонезависимый носитель или носитель, который может быть прочитан и доступен непосредственно с помощью компьютера или компьютерной системы. Носители могут включать в себя, помимо прочего, магнитные носители данных, такие как гибкие диски, носители на жестких дисках и магнитную ленту; оптические носители информации, такие как оптические диски или CD-OM; электрические носители информации, такие как память, включая RAM, ROM и флэш-память; и гибриды и комбинации вышеперечисленного, такие как магнитные/оптические носители информации.
Хотя изобретение было описано в связи с типовыми вариантами осуществления, описанными выше, многие эквивалентные модификации и вариации будут очевидны специалистам в данной области техники, при получении этого описания. Соответственно, типовые варианты осуществления изобретения, изложенные выше, считаются иллюстративными, а не ограничивающими. В описанные варианты осуществления могут быть внесены различные изменения, не выходящие за рамки сущности и объема изобретения.
В частности, хотя способы из вышеупомянутых вариантов осуществления были описаны как реализованные в системах описанных вариантов осуществления, способы и системы настоящего изобретения не должны реализовываться в сочетании друг с другом, но могут быть реализованы в альтернативных системах или с использованием альтернативных способов, соответственно.
ПРИЛОЖЕНИЕ A
Таблица A.1 -Области поверхности коры лобной, височной, теменной или затылочной долей согласно Desikan-Killiany Atlas (DKA). Области коры (узлы) каждой матрицы структурной корреляции упорядочены в соответствии со списком, приведенным ниже по всему документу:
<i>Обозначение области</i>
<i>Доля</i>
Каудальная передняя поясная
Лобная
Каудальная средняя лобная
Лобная
Лобный полюс
Лобная
Островок
Лобная
Перешеек поясной извилины
Лобная
Боковая орбито-фронтальная
Лобная
Медиальная орбито-фронтальная
Лобная
Покрышечная часть
Лобная
Глазничная часть
Лобная
Треугольная часть
Лобная
Прецентральная
Лобная
Рострально-передняя поясная
Лобная
Рострально-серединная лобная
Лобная
Верхняя лобная
Лобная
Банксты
Височная
Энториальная
Височная
Веретенообразная
Височная
Височная нижняя
Височная
Височная средняя
Височная
Парагиппокампальная
Височная
Височная верхняя
Височная
Височный полюс
Височная
Височная поперечная
Височная
Нижняя теменная
Теменной
Парацентральная
Теменной
Постцентральная
Теменной
Задняя поясная
Теменной
Предклинье
Теменной
Верхняя теменная
Теменной
Супрамаргинальная
Теменной
Клин
Затылочная
Боковая затылочная
Затылочная
Язычная
Затылочная
Перикалкарин
Затылочная
Таблица A.2 - Назначение узла к лобной, височной, теменной или затылочной доле алгоритмом и раздроблением коры DKA. * узлы ошибочно назначены к доле для сети толщины коры, и
узлы являются такими, которые неправильно назначены для сети площади поверхности
+
Сеть CT
Сеть SA
Область
Пометка алгоритма
Пометка DKA
Пометка алгоритма
Пометка DKA
Банксты
T
T
T
T
T
P<sup><i>+</i></sup>
T
T<sup><i>+</i></sup>
Каудальная передняя поясная
F
F
F
F
F
F
F
F
Каудальная средняя лобная
F
F
F
F
F
F
F
F
Клин
O
O
O
O
O
O
O
O
Энториальная
T
T
T
T
T
T
T
T
Лобный полюс
F
F
F
F
F
F
F
F
Веретенообразная
T
T
T
T
T
T
T
T
Нижняя теменная
P
P
P
P
P
P
P
P
Нижняя височная
T
T
T
T
T
T
T
T
Островок
F
F
F
F
F
F
F
F
Перешеек поясной извилины
F
F
F
F
F
F
F
F
Боковая затылочная
O
O
O
O
O
O
O
O
Боковая орбито-фронтальная
F
F
F
F
F
F
F
F
Язычная
O
O
O
O
O
O
O
O
Средняя орбито-фронтальная
F
F
F
F
F
F
F
F
Средняя височная
T
T
T
T
T
T
T
T
Парацентральная
P
P
P
P
F<sup><i>+</i></sup>
F<sup><i>+</i></sup>
P<sup><i>+</i></sup>
P<sup><i>+</i></sup>
Парагиппокампальная
T
T
T
T
T
T
T
T
Покрышечная часть
F
F
F
F
F
F
F
F
Глазничная часть
F
F
F
F
F
F
F
F
Треугольная часть
F
F
F
F
F
F
F
F
Перикалкарин
O
O
O
O
O
O
O
O
Постцентральная
P
P
P
P
P
P
P
P
Задняя поясная
P*
P*
F*
F*
P
P<sup><i>+</i></sup>
P
F<sup><i>+</i></sup>
Предцентральная
F*
F*
P*
P*
P
P
P
P
Предклинье
P
P
P
P
P
P
P
P
Рострально-передняя поясная
F
F
F
F
F
F
F
F
Рострально-серединная лобная
F
F
F
F
F
F
F
F
Верхняя лобная
F
F
F
F
F
F
F
F
Верхняя теменная
P
P
P
P
P
P
P
P
Верхняя височная
T
T
T
T
T
T
T
T
Супрамаргинальная
P
P
P
P
P
P
P
P
Височный полюс
T
T
T
T
T
T
T
T
Височная поперечная
T
T
T
T
T
T
T
T
Аббревиатуры: F - лобная, T - височная, P - теменная, O - затылочная, L - левая, R - правая.
Таблица A.3 - Средняя толщина коры (CT) и общая площадь поверхности (SA) усредненная по четырем долям в каждой группе исследования
Лобная
Теменная
Височная
Затылочная
CT (мм) средняя (со)
HE
2,56(0,09)
2,67(0,02)
2,22(0,02)
2,05(0,03)
bvFTD
2,25(0,06)
2,42(0,08)
2,06(0,02)
1,94(0,01)
AD
2,31(0,08)
2,38(0,02)
1,96(0,01)
1,82(0,02)
SA (×10<sup>5</sup> мм<sup>2</sup>) средняя (со)
HE
43,4(0,5)
28,9(0,6)
22,2(0,9)
12,3(0,8)
bvFTD
41,6(0,5)
27,5(0,8)
21,6(0,9)
12,0(0,9)
AD
41,6(0,5)
27,2(0,9)
21,5(0,9)
12,1(0,9)
Аббревиатуры: HE - Здоровые пожилые субъекты, bvFTD - поведенческий вариант лобно-височной деменции, AD - болезнь Альцгеймера
Таблица A.4 Ядра сети CT лобной, височной, теменной и затылочной модульной организации у HE, bvFTD и AD. Ядра были ранжированы в соответствии с их междолевым индексом участия (p) и внутридолевой z-оценкой (z). Высокий p/высокая z указывают на так называемые интеграционные области (т.е. узлы, взаимодействующие через все доли) и области с низким p/высокой z являются так называемыми периферическими ядрами (т.е. узлы, которые взаимодействуют внутри своего собственного модуля/доли).
a) Ядра положительной субсети
Список узлов с высоким p/высокой z
HE
Доля
bvFTD
Доля
AD
Доля
Каудальная средняя лобная
F
Каудальная средняя лобная
F
Ростральная средняя лобная
F
Верхняя лобная
F
Покрышечная часть
F
Нижняя височная
T
Верхняя теменная
P
Ростральная средняя лобная
F
Верхняя теменная
P
Перикалкарин
O
Верхняя лобная
F
Клин
O
Клин
O
Каудальная средняя лобная
F
Каудальная средняя лобная
F
Верхняя лобная
F
Покрышечная часть
F
Средняя височная
T
Средняя височная
T
Треугольная часть
F
Верхняя височная
T
Верхняя теменная
P
Ростральная средняя лобная
F
Верхняя теменная
P
Клин
O
Верхняя лобная
F
Клин
O
Язычная
O
Список узлов с низким p/высокой z
HE
Доля
bvFTD
Доля
AD
Доля
Средняя височная
T
Веретеновидная
T
Боковая орбито-фронтальная
F
Верхняя височная
T
Ростральная средняя лобная
F
Ростральная средняя лобная
F
Нижняя височная
T
b) Ядра отрицательной субсети
Список узлов с высоким p/высокой z
HE
Доля
bvFTD
Доля
AD
Доля
Ростральная передняя поясная
F
Островок
F
Каудальная средняя лобная
F
Средняя височная
T
Прецентральная
F
Островок
F
Поперечная височная
T
Банксты
T
Поперечная височная
T
Поперечная височная
T
Ростральная средняя лобная
F
Островок
F
Каудальная средняя лобная
F
Парагиппокампальная
T
Энторинальная
T
Боковая орбито-фронтальная
F
Височный полюс
T
Височный полюс
T
Височный полюс
T
Аббревиатуры: HE - здоровые пожилые субъекты, bvFTD - поведенческий вариант лобно-височной деменции, AD - болезнь Альцгеймера, F - лобная, T - височная, P - теменная, O - затылочная
Таблица A.5 - Ядра сети SA лобной, височной, теменной и затылочной модульной организации у HE, bvFTD и AD. Ядра были ранжированы в соответствии с их междолевым индексом участия (p) и внутридолевой z-оценкой (z). Высокий p/высокая z указывают на так называемые интеграционные области (т.е. узлы, взаимодействующие через все доли) и области с низким p/высокой z являются так называемыми периферическими ядрами (т.е. узлы, которые взаимодействуют внутри своего собственного модуля/доли).
a) Ядра положительной субсети
Список узлов с высоким p/высокой z
HE
доля
bvFTD
доля
AD
доля
Островок
F
Глазничная часть
F
Островок
F
Нижняя височная
T
Боковая орбито-фронтальная
F
Средняя височная
T
Средняя орбито-фронтальная
F
Глазничная часть
F
Ростральная передняя поясная
F
Средняя височная
T
Веретеновидная
T
Постцентральная
P
Предклинье
P
Верхняя теменная
P
Средняя височная
T
Боковая орбито-фронтальная
F
Височный полюс
T
Банксты
T
Предклинье
P
Средняя височная
T
Перикалкарин
O
Перикалкарин
O
Список узлов с низким p/высокой z
HE
доля
bvFTD
доля
AD
доля
Боковая орбито-фронтальная
F
Глазничная часть
F
Глазничная часть
F
Нижняя височная
T
Нижняя височная
T
Средняя височная
T
Предклинье
P
Височный полюс
T
Перикалкарин
O
Предклинье
P
Боковая орбито-фронтальная
F
Средняя височная
T
Предклинье
P
Перикалкарин
O
Перикалкарин
O
b) Ядра отрицательной субсети
Список узлов с высоким p/высокой z
HE
доля
bvFTD
доля
AD
доля
Покрышечная часть
F
Каудальная передняя поясная
F
Лобный полюс
F
Предклинье
P
Ростральная средняя лобная
F
Боковая орбито-фронтальная
F
Банксты
T
Прецентральная
F
Поперечная височная
T
Ростральная передняя поясная
F
Задняя теменная
P
Покрышечная часть
T
Парацентральная
P
Поперечная височная
T
Верхняя лобная
F
Каудальная передняя поясная
F
Боковая орбито-фронтальная
F
Ростральная средняя лобная
F
Верхняя лобная
F
Аббревиатуры: HE - здоровые пожилые субъекты, bvFTD - поведенческий вариант лобно-височной деменции, AD - болезнь Альцгеймера, F - лобная, T - височная, P - теменная, O - затылочная
.
Таблица A.6 Ядра сети сочетания CT-SA лобной, височной, теменной и затылочной модульной организации у HE, bvFTD и AD. Ядра были ранжированы в соответствии с их междолевым индексом участия (p) и внутридолевой z-оценкой (z). Высокий p/высокая z указывают на так называемые интеграционные области (т.е. узлы, взаимодействующие через все доли)
a) Ядра положительной субсети
Список узлов с высоким p/высокой z
HE
доля
bvFTD
доля
AD
доля
Каудальная средняя лобная
F
Покрышечная часть
F
Височный полюс
T
Прецентральная
F
Поперечная височная
T
Верхняя лобная
F
Супрамаргинальная
P
Задняя теменная
P
Задняя теменная
P
Поперечная височная
T
Задняя теменная
P
Каудальная средняя лобная
F
Поперечная височная
T
Покрышечная часть
F
Треугольная часть
F
Верхняя лобная
F
Постцентральная
P
Супрамаргинальная
P
Боковая затылочная
O
Аббревиатуры: HE - здоровые пожилые субъекты, bvFTD - поведенческий вариант лобно-височной деменции, AD - болезнь Альцгеймера, F - лобная, T - височная, P - теменная, O - затылочная.
Ссылки
et al.
The Lancet
Gauthier, S.  “Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer’s disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial”, 388, 2873-2884 (2016)
et al
Journal of Alzheimer’s disease
Wilcock, G. K.  “Potential of low dose leuco-methylthioninium bis (hydromethanesulphonate) (lmtm) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: Cohort analysis as modified primary outcome in a phase iii clinical trial.  61, 635-657 (2018)
et al
Journal of Neurochemistry
Feldman, H.  “A phase 3 trial of the tau and tdp-43 aggregation inhibitor, leuco-methylthioninium bis (hydromethanesulfonate) (lmtm), for behavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD)”  138, 255 (2016)
et al
Brain
Murray, A. D.  “The balance between cognitive reserve and brain imaging biomarkers of cerebrovascular and Alzheimer’s diseases”  134, 3687-3696 (2011)
Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Statistical Methodology)
Storey, J. D. “A direct approach to false discovery rates” 64, 479-498 (2002)
PLoS One
Van Wijk, B. C., Stam, C.J. & Daffertshofer, A. “Comparing brain networks of different size and connectivity density using graph theory.”  5, e13701 (2010)
Neuroimage
Rubinov M, Sporns O. “Weight-conserving characterization of complex functional brain networks”, , 56(4):2068-79 (2011)
Все ссылки, упомянутые выше, включены сюда в качестве ссылки.