КАПСУЛА АВТ-263

1. Фармацевтическая капсула, содержащая капсульную оболочку, заключающую внутри себя инкапсулированный, в количестве не больше чем около 1000 мг на капсулу, жидкий раствор АВТ-263 или его фармацевтически приемлемой соли при концентрации эквивалента свободного основания АВТ-263, по крайней мере, около 40 мг/мл в, по существу, неэтанольном носителе, который включает в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей: (а) по крайней мере, один фосфолипид, (b) по крайней мере, один солюбилизирующий агент для, по крайней мере, одного фосфолипида, выбранный из группы, состоящей из гликолей, гликолидов, глицеридов и их смесей, (с) по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы, и (d) по крайней мере, один серусодержащий антиоксидант в количестве, эффективном для снижения окислительной деградации АВТ-263 при хранении.
2. Капсула по п.1, в которой АВТ-263 присутствует в форме свободного основания.
3. Капсула по п.2, в которой вышеуказанные наполнители выбраны и включены в количествах, эффективных для поддержания в растворе, по крайней мере, около 40 мг свободного основания АВТ-263 на капсулу.
4. Капсула по п.1, в которой количество вышеуказанного инкапсулированного жидкого раствора составляет от около 300 до около 600 мг на капсулу.
5. Капсула по п.1, в которой, по крайней мере, один фосфолипид включает фосфатилилхолин.
6. Капсула по п.1, в которой, по крайней мере, один солюбилизирующий агент включает один или несколько среднецепочечных триглицеридов.
7. Капсула по п.6, в которой, по крайней мере, один солюбилизирующий агент дополнительно включает один или несколько среднецепочечных моно- и/или диглицеридов.
8. Капсула по п.1, в которой, по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество нефосфолипидной природы включает один или несколько полисорбатов.
9. Капсула по п.8, в которой один или несколько полисорбатов имеют пероксидное число меньше чем около 5.
10. Капсула по п.1, в которой, по крайней мере, один серусодержащий антиоксидант является плохо растворимым в липиде и инкапсулированный жидкий раствор содержит воду в количестве вплоть до 1% масс., достаточном для введения антиоксиданта в виде водного исходного раствора.
11. Капсула по п.10, в которой, по крайней мере, один плохо растворимый в липиде антиоксидант присутствует в количестве от около 0,02% до около 0,2% масс. от массы инкапсулированного жидкого раствора.
12. Капсула по п.10, в которой, по крайней мере, один плохо растворимый в липиде антиоксидант выбран из группы, состоящей из сульфитов, бисульфитов, метабисульфитов, тиосульфатов и их смесей.
13. Капсула по п.10, в которой, по крайней мере, один плохо растворимый в липиде антиоксидант включает метабисульфит натрия или калия.
14. Капсула по п.10, дополнительно содержащая, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый хелатообразующий агент.
15. Капсула по п.14, в которой, по крайней мере, один хелатообразующий агент включает EDTA или ее соль.
16. Капсула по п.1, в которой инкапсулированный жидкий раствор содержит от около 5% до около 20% масс. свободного основания, от около 15% до около 60% масс. фосфатидилхолина, от около 7% до около 30% масс. среднецепочечных триглицеридов, от около 7% до около 30% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов, от около 7% до около 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80, от около 0,02% до около 0,2% масс. метабисульфита натрия или калия, от около 0,003% до около 0,01% EDTA или ее соли, и от около 0,2% до около 0,8% воды.
17. Капсула по п.1, в которой инкапсулированный жидкий раствор состоит, в основном, из от около 5% до около 20% масс. свободного основания АВТ-263, от около 15% до около 60% масс. фосфатидилхолина, от около 7% до около 30% масс. среднецепочечных триглицеридов, от около 7% до около 30% масс. среднецепочечных моно- и диглицеридов, от около 7% до около 30% поверхностно-активного вещества полисорбата 80, от около 0,02% до около 0,2% масс. метабисульфита натрия или калия, от около 0,003% до около 0,01% EDTA или ее соли, и от около 0,2% до около 0,8% воды.
18. Капсула по п.1, в которой наполнители выбраны таким образом, чтобы обеспечить биодоступность АВТ-263 при пероральном приеме, по крайней мере, около 30% при введении в виде разовой дозы около 50 мг на модели собаки натощак или не на голодной желудок.
19. Способ получения капсулы по п.10, включающий растворение API (активного фармацевтического ингредиента), который, в основном, состоит из АВТ-263 или его соли, в, по крайней мере, фосфолипиде и солюбилизирующем агенте с получением липидного раствора, смешение поверхностно-активного вещества нефосфолипидной природы с солюбилизирующим агентом или липидным раствором, растворение плохо растворимого в липиде серусодержащего антиоксиданта в воде с получением водного исходного раствора, смешение водного исходного раствора с липидным раствором с получением жидкого раствора для инкапсуляции, и инкапсуляцию жидкого раствора в оболочке капсулы.
20. Способ по п.19, в котором фосфолипид и, по крайней мере, часть солюбилизирующего агента поставляют в виде предварительно смешанного продукта.
21. Способ по п.20, в котором фосфолипид включает фосфатидилхолин и солюбилизирующий агент, предварительно смешанный с ним, включает среднецепочечные триглицериды.
22. Способ по п.21, в котором предварительно смешанный продукт включает от около 50% до около 75% фосфатидилхолина и от около 15% до около 30% среднецепочечных триглицеридов.
23. Способ по любому из пп.19-22, в котором API состоит, в основном, из кристаллического свободного основания АВТ-263 Формы I или Формы II.
24. Капсула по любому из пп.1-18 для использования для лечения заболевания, характеризуемого нарушением регуляции апоптоза и/или сверхэкспрессией противоапоптического белка семейства Bcl-2, путем перорального введения субъекту, страдающему этим заболеванием, терапевтически эффективного количества АВТ-263, находящегося в вышеуказанной капсуле в составе инкапсулированной внутри нее жидкости.
25. Капсула по п.24 для вышеуказанного применения, где заболевание представляет собой новообразование.
26. Капсула по п.25 для вышеуказанного применения, где новообразование выбрано из группы, состоящей из злокачественного новообразования, мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, карциномы маточных труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака кости, рака ободочной кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака желудочно-кишечного тракта (желудка, ободочной и прямой кишки и/или двенадцатиперсной кишки), хронического лимфоцитарного лейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, рака яичка, печеночноклеточного (печени и/или желчных протоков) рака, первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфонеоплазий Т-клеточного или β-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака полости рта, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, мелкоклеточного рака легких, рака почки и/или мочеточника, гипернефромы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, рака коры надпочечников, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы или их комбинаций.
27. Капсула по п.25 для вышеуказанного применения, где новообразование представляет собой лимфонеоплазию.
28. Капсула по п.27 для вышеуказанного применения, где лимфонеоплазия представляет собой неходжкинскую лимфому.
29. Капсула по п.25 для вышеуказанного применения, где новообразование представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз или острый лимфоцитарный лейкоз.
30. Капсула по п.25 для вышеуказанного применения, где от одной до некоторого множества вышеуказанных капсул вводят при дозе от около 50 до около 500 мг эквивалента свободного основания АВТ-263 в день при среднем интервале между приемами медикамента от около 3 часов до около 7 дней.
31. Капсула по п.30 для вышеуказанного применения, где от одной до некоторого множества вышеуказанных капсул вводят один раз в день при дозе от около 200 до около 400 мг эквивалента свободного основания АВТ-263 в день.
32. Капсула по п.31 для вышеуказанного применения, где вышеуказанная капсула представляет собой
(a) прототипную капсулу, содержащую твердую желатиновую оболочку капсулы размера 0, заключающую внутри себя инкапсулированный жидкий раствор, который содержит около 50 мг свободного основания АВТ-263, около 150 мг фосфатидилхолина, около 75 мг среднецепочечных триглицеридов, около 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов, около 90 мг поверхностно-активного вещества полисорбата 80, около 0,25 мг метабисульфита натрия или калия, около 0,025% EDTA или ее соли, и около 2,5 мг воды; или
(b) капсулу, которая перорально, по существу, биоэквивалентна вышеуказанной прототипной капсуле.
33. Капсула по любому из пп.1-18 для использования для поддержания в кровотоке субъекта-человека терапевтически эффективной плазменной концентрации АВТ-263 и/или одного или нескольких метаболитов его, путем перорального введения субъекту одной до некоторого множества вышеуказанных капсул при дозе от около 50 до около 500 мг эквивалента свободного основания АВТ-263 в день при среднем интервале между приемом медикамента от около 3 часов до около 7 дней.
34. Капсула по п.33 для вышеуказанного применения, где поддерживаемая плазменная концентрация демонстрирует, в стационарном состоянии, максимум от около 3 до около 8 мкг/мл АВТ-263 и минимум от около 1 до около 5 мкг/мл АВТ-263.
35. Капсула по п.30 для указанного применения, где указанная капсула представляет собой
(а) прототипную капсулу, содержащую твердую желатиновую оболочку капсулы размера 0, заключающую внутри себя инкапсулированный жидкий раствор, который содержит около 50 мг свободного основания АВТ-263, около 150 мг фосфатидилхолина, около 75 мг среднецепочечных триглицеридов, около 90 мг среднецепочечных моно- и диглицеридов, около 90 мг поверхностно-активного вещества полисорбата 80, около 0,25 мг метабисульфита натрия или калия, около 0,025% EDTA или ее соли, и около 2,5 мг воды; или
(b) капсулу, которая перорально, по существу, биоэквивалентна вышеуказанной прототипной капсуле.