СМЕСЬ, СОДЕРЖАЩАЯ КАРБАМАТНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ
MIXTURE CONTAINING CARBAMATE COMPOUND FOR PREVENTION, RELIEF OR TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA

[Область техники]
Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, более конкретно к комбинации, содержащей карбаматные соединения формулы 1 и арипипразол:
[формула 1]
в которой
1
2
1
2
R, R, A и A представляют собой, как определено в настоящем изобретении.
[Уровень техники]
Шизофрения, типичное психическое расстройство, представляющее собой синдром различных психотических симптомов, при котором основная патология представляет собой расстройство мысли и сложные симптомы, возникающие в различных областях, таких как речь, поведение, эмоции и познание, которые связаны с данным расстройством мышления или являются его следствием. Она представляет собой ряд симптомов, которые в истории человечества давно называют безумием.
В общем, распространенность шизофрении составляет приблизительно 1% населения мира и, как было установлено, является постоянной, независимо от характеристик населения, а также региональных и культурных различий, таких как Запад и Восток, а также развитых и развивающихся стран. Хотя причина шизофрении является неясной, считается, что вероятность ее развития увеличивается из-за генетической предрасположенности или факторов окружающей среды, таких как проблемы во время беременности, родительское окружение и стресс.
Симптомы шизофрении можно классифицировать на положительный симптом, отрицательный симптом, когнитивный симптом и остаточный симптом. Позитивные симптомы относятся к ненормальным и странным симптомам, которые проявляются внешне, к психотическим симптомам, которые не могут быть обнаружены у здоровых людей, включая такие отклонения чувственного восприятия, как слуховые галлюцинации или визуальные галлюцинации; отклонения в мыслительных процессах, такие как нереалистичные и странные бредовые идеи; и нарушения в мыслительном процессе, при которых возникает нарушение потока мысли. Отрицательные симптомы относятся к феномену, при котором нормальная эмоциональная реакция или поведение снижается, переходя в состояние уныния, и которые показывают бедность содержания мысли, снижение мотивации, социальной самоотдачи и т.д. Отрицательные симптомы, как правило, не реагируют лучше на лекарственные средства, чем положительные симптомы. Когнитивные симптомы относятся к симптомам, проявляющимся в трудностях в поддержании концентрации и снижением способности изучать новую информацию или организовывать свои мысли. Эти симптомы делают пациентов неспособными делать то, что они привыкли делать хорошо в прошлом, и значительно снижают память и способность решать проблемы, тем самым ухудшая социальные и профессиональные функции пациентов, что приводит к тому, что пациенты не могут вернуться в общество и становятся безработными и испытывают разочарование. Когнитивные симптомы относятся к симптомам, проявляющимся в трудностях в поддержании концентрации и снижении способности изучать новую информацию или организовывать свои мысли. Пациенты не могут делать то, что они привыкли делать хорошо в прошлом, и показывают значительное снижение памяти и способности решать проблемы. Когнитивные симптомы менее заметны, но снижают социальные и профессиональные функции пациентов с шизофренией, вызывая то, что они неспособны вернуться в общество и испытывают разочарование.
Шизофрения может быть представлена различными формами, в зависимости от симптомов и признаков, как описано выше. Шизофрения включает не только параноидальную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, но также постшизофреническую депрессию, остаточную шизофрению, простую шизофрению и неуточненную шизофрению. В дополнение к этому, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное другим медицинским состоянием, психотическое расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ/лекарственных средств, или психотическое расстройство неизвестной причины, включены в шизофрению в широком смысле.
Были разработаны типичные антипсихотические лекарственные средства, такие как галоперидол и хлорпромазин, и атипичные антипсихотические лекарственные средства, такие как арипипразол, рисперидон и клозапин, и известно, что данные лекарственные средства являются эффективными, особенно при положительных симптомах шизофрении. Когда пациенты начинают принимать лекарственное средство, психомоторное возбуждение, галлюцинации и т.д. острой фазы обычно улучшаются в течение нескольких дней, и бред также улучшается в течение нескольких недель. Известно, что у большинства пациентов значительная часть симптомов острой фазы улучшается, когда соответствующее лекарственное средство поддерживают при соответствующей дозе в течение 6-8 недель. Однако, когда пациенты впервые принимают антипсихотические лекарственные средства, многие из них испытывают сонливость и головокружение, и они часто испытывают помутнение зрения, сердцебиение, менструальные изменения и кожную сыпь.
Обычные антипсихотические лекарственные средства смягчают или облегчают симптомы у пациентов, улучшая качество жизни, но это не вызывает полного выздоровления, и их применение ограничено из-за побочных эффектов. Следовательно, данные лекарственные средства имеют ограниченную терапевтическую ценность в борьбе с шизофренией, и есть необходимость в разработке новых лекарственных средств с улучшенной лекарственной эффективностью и побочными эффектами. В частности, в настоящее время ни одно лекарственное средство не является удовлетворительным для лечения негативных или когнитивных симптомов шизофрении, и, следовательно, необходима разработка такого лекарственного средства.
[Описание настоящего изобретения]
[Проблема, которую будут решать]
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения комбинации и фармацевтической композиции, которая обладает улучшенным эффектом для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении без увеличения побочных эффектов.
[Техническое решение данной проблемы]
Изобретатели настоящего изобретения считают, что сочетание обычных (существующих) антипсихотических лекарственных средств, таких как арипипразол, с лекарственными средствами, имеющими отличные механизмы действия, может поддерживать или повышать их эффективность при одновременном снижении побочных эффектов за счет уменьшения дозы, необходимой для эффективности обычных антипсихотических лекарственных средств, и, таким образом, они провели тщательное исследование.
Как результат, изобретатели настоящего изобретения отобрали карбаматное соединение следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в качеств лекарственного средства, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия стандартных антипсихотических агентов:
[формула 1]
в которой
1
2
1
8
1
8
1
8
1
8
каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C-C алкила, галоген-C-C алкила, C-C тиоалкокси и C-C алкокси; и
1
2
один из A и A представляет собой CH, и другой представляет собой N.
Кроме того, в качестве стандартного антипсихотического агента, изобретатели настоящего изобретения отобрали атипичный антипсихотический агент из группы, состоящей из арипипразола, азенапина, клозапина, илоперидона, оланзапина, луразидона, палиперидона, кветиапина, рисперидона и зипразидона. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, атипичный антипсихотический агент представляет собой арипипразол.
Таким образом, в качестве одного конкретного аспекта, настоящее изобретение относится к комбинации для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащей (a) карбаматное соединение формулы 1,или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащей в качестве активных ингредиентов (a) карбаматное соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к набору для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающему (a) первую композицию, содержащую карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) вторую композицию, содержащую арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в контейнере.
[Эффект настоящего изобретения]
Комбинация и фармацевтическая композиция настоящего изобретения обеспечивает улучшенный эффект предотвращения, облегчения или лечения шизофрении без увеличения побочных эффектов. В одном варианте осуществления, комбинация и фармацевтическая композиция настоящего изобретения проявляют синергический эффект в предотвращении, облегчении или лечении шизофрении. В частности, комбинация и фармацевтические композиции настоящего изобретения являются эффективными в лечении негативных симптомов шизофрении или облегчения когнитивного нарушения.
Кроме того, выбрав карбаматные соединения формулы 1 в качестве лекарственного средства, имеющего механизм действия, отличный от механизма действия существующих антипсихотических агентов, и комбинируя указанные карбаматные соединения с существующим атипичным антипсихотическим лекарственным средством, арипипразолом, комбинация и фармацевтическая композиция настоящего изобретения может ослаблять побочные эффекты существующих антипсихотических лекарственных средств, поддерживая или увеличивая эффективность лекарственного средства даже при снижении дозы, требуемой для эффективности лекарственного средства.
[Краткое описание чертежей]
Фигура 1 показывает результаты испытуемого соединения и арипипразола теста социального поведения животных, связанного с негативными симптомами шизофрении, в животной модели, в которой шизофреноподобные симптомы индуцировались обработкой дизоцилпином (МК-801). Описание каждого символа на фигуре 1 является следующим:
Социальное взаимодействие=общее количество времени, проведенное в активном социальном взаимодействии
с=секунд
sc=мг/кг, подкожно
po=мг/кг, перорально
- = не обрабатывали
[Конкретные варианты осуществления для осуществления настоящего изобретения]
Далее, настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение относится к комбинации для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающей (a) карбаматное соединение следующей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат:
[формула 1]
в которой
1
2
1
8
1
8
1
8
1
8
каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C-C алкила, галоген-C-C алкила, C-C тиоалкокси и C-C алкокси; и
1
2
один из A и A представляет собой CH, и другой представляет собой N.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, содержащей в качестве активных ингредиентов (a) карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к набору для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении, включающему (a) первую композицию, содержащую карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) вторую композицию, содержащую арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, в контейнере.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу для предотвращения, облегчения или лечения шизофрения, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества (a) карбаматного соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и (b) арипипразола, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, включающей (a) карбаматное соединение формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; и (b) арипипразол, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в комбинации выше компоненты (a) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в наборе выше (a) первую композицию и (b) вторую композицию можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в способе для предотвращения, облегчения или лечения выше, компоненты (a) и (b) можно вводить субъекту одновременно, раздельно или последовательно.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в применении выше компоненты (a) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
1
2
1
8
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в формуле I выше каждый R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C-C алкила.
1
8
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, галоген C-C алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, карбаматное соединение формулы I выше представляет собой R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты (следующей формулы 2:
[формула 2]
.
Специалисты в области получения соединений могут легко получить карбаматные соединения формул 1 и 2 выше, применяя известные соединения или соединения, которые легко получить из них. В частности, способы получения соединений формулы I выше описаны подробно в PCT публикациях № WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, описание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Соединения формулы I выше можно получить химически любым из способов, описанных в документах выше, но способы являются только примерными, и порядок проведения отдельных операций и подобных можно выборочно изменять, при необходимости. Следовательно, вышеупомянутые способы не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Арипипразол представляет собой продукт, продаваемый под торговым названием Abilify. Химическое название представляет собой 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутокси}-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он, и структура является следующей:
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, в добавление к арипипразолу, можно также предпочтительно применять атипичный антипсихотический агент, выбранный из группы, состоящей из азенапина, клозапина, илоперидона, оланзапина, луразидона, палиперидона, кветиапина, рисперидона и зипразидона.
В настоящем изобретении, в качестве соединений формулы 1 или 2 выше и арипипразола, можно применять их свободную, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в качестве соединений формулы 1 или 2 выше и арипипразола, можно применять их свободные формы.
Например, примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы 1 или 2 выше, или фармацевтически приемлемых солей арипипразола, включают независимо ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, ацетат кальция, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидравамин, гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат или гемисукцинат, сульфат или гемисульфат, таннат, тартрат, оксалат или гемитартрат, теоклат, триэтиодид, бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, аммоний, тетраметиламмоний, кальций, литий, магний, калий, натрий и цинк.
В комбинации или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество или доза соединений формулы 1 может включать 12,5-500 мг, 12,5-400 мг, 25-400 мг, 25-300 мг, 25-200 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы и введения людям один раз в день.
В комбинации или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество или доза арипипразола может включать 5-90 мг, предпочтительно 5-60 мг, более предпочтительно 5-30 мг, исходя из свободной формы и введения людям один раз в день.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, доза атипичного антипсихотического агента, включая арипипразол, может быть ниже, чем доза, необходимая для проявления терапевтически эффективного количества при введении отдельно без карбаматных соединений формулы 1. Это связано с комбинацией с карбаматными соединениями формулы 1, которая позволяет поддерживать эффективный фармакологический эффект при снижении дозы, необходимой для фармакологического эффекта атипичного антипсихотического агента.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, весовое соотношение в комбинации компонента a) карбаматного соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; к компоненту b) арипипразолу, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата составляет 1:1-40:1, 1:1-20:1, 2:1-20:1 или 2:1-10:1.
Комбинацию и фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить в различных формах пероральных или парентеральных составов, и можно вводить, например, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, внутрикожной инъекцией, подкожной инъекцией, интрадуоденальной инъекцией, интраперитонеальной инъекцией или интратекальной инъекцией, или их также можно вводить трансдермальным путем. Кроме того, композицию можно вводить любым устройством, способным переносить активное вещество в клетку-мишень. Путь введения может варьироваться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, условий лечения и выбранного активного ингредиента.
Подходящая доза комбинации или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может изменяться в зависимости от факторов, таких как способ формулирования, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологическое состояние, рацион, время введения, путь введения, скорость экскреции и чувствительность, и врачи, обладающие обычными навыками, могут легко определить и назначить дозы, которые являются эффективными для желаемого лечения или профилактики. Фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления можно вводить в виде одной или более доз, например, один-четыри раза в день. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать a) соединения формулы 1 в количестве 12,5-500 мг, 12,5-400 мг, 25-400 мг, 25-300 мг, 25-200 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы; и b) арипипразол в количестве 5-90 мг, предпочтительно 5-60 мг, более предпочтительно 5-30 мг, исходя из свободной формы.
Фармацевтическую композицию согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения можно формулировать, применяя фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество в зависимости от способа, который специалист в данной области техники может легко проводить, посредством этого получая их в виде единичной лекарственной формы, или его содержат в контейнере с множеством доз. Состав выше может представлять собой раствор в масляной или водной среде, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу, и может дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в виде суппозиториев, спреев, мазей, кремов, гелей, ингалируемых форм или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция можно также получить для введения млекопитающему, более предпочтительно для введения человеку.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых носителей в добавление к активным ингредиентам (a) и (b), как описано выше.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими, и могут представлять собой один или более, выбранные из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатических агентов, диспергаторов, адсорбентов, поверхностно-активных агентов, связующих агентов, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, ароматизаторов, агентов, способствующих скольжению, агентов, контролирующих высвобождение, смачивающих агентов, стабилизаторов, суспендирующих агентов и смазывающих агентов. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители можно выбрать из солевого раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного солевого раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.
В одном варианте осуществления, подходяще наполнители включают, но не ограничиваются, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит)), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу) или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются, токоферол, аскорбиновую кислоту, галлат и подобные.
В одном варианте осуществления, подходящий буфер представляет собой моногидрат лимонной кислоты.
В одном варианте осуществления, подходящие поверхностно-активные вещества (эмульгаторы) включают, но не ограничиваются, анионные, катионные или неионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, додекансульфонат натрия, олеилсульфат натрия, бензалкония хлорид, бромид алкилтриметиламмония, глицерилмоноолеат, сложной эфир полиоксиэтилен высушенного сорбиатана и жирной кислоты, поливиниловый спирт и высушенный сорбитан S или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие связующие включают, но не ограничиваются, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие консерванты включают, но не ограничиваются, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлобутол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие разрыхлители включают, но не ограничиваются, крахмалгликолят натрия, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие подсластители включают, но не ограничиваются, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие вещества, способствующие скольжению включают, но не ограничиваются, коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления, подходящие агенты, контролирующие высвобождение (вспомогательные вещества, изменяющие высовбождение) включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленоксид, карбомер, pH-независимые полимеры, такие как альгиновая кислота, pH-зависимые полимеры или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие смачивающие агенты включают, но не ограничиваются, гипромеллозу (HPMC), полиоксиэтиленовое производное эфиров сорбитана, такие как полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, полиоксиэтилен- и полиоксипропиеновый эфир, дезоксихолат натрия или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие суспендирующие агенты включают, но не ограничиваются, производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, альгинат, хитозан, декстран, желатин, полиэтиленгликоль, полиоксиэтилен- и полиоксипропиленовый эфир или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие смазывающие агенты включают, но не ограничиваются, длинноцепочные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридный воск или их смеси.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения можно формулировать в виде инъецируемого состава. Такого как водный раствор, суспензия или эмульсия, или можно формулировать в виде пилюль, капсул, гранул или таблеток. В порошках носитель может представлять собой мелкодисперсное твердое вещество, которое можно смешивать с активным ингредиентом в форме смеси, и в таблетках активный ингредиент можно смешивать с носителем, чтобы придать связывающие свойства, которые можно таблетировать в соответствующей пропорции и с желаемой формой и размером.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения можно получить в виде капсулы.
Например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения можно получить в виде капсул, которые содержат a) соединения формулы 1 в количестве 12,5-500 мг, 12,5-400 мг, 25-400 мг, 25-300 мг, 25-200 мг, 50-400 мг, 50-300 мг, 50-200 мг или 100-200 мг, исходя из свободной формы; и b) арипипразол в количестве 5-90 мг, предпочтительно 5-60 мг, более предпочтительно 5-30 мг, исходя из свободной формы; и желатин и диоксид титана в качестве основы капсулы. Количества выше можно регулировать при необходимости.
Комбинации и фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют медицинское применение для предотвращения, облегчения или лечения шизофрении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, симптомы шизофрении могут представлять собой один или более, выбранный из группы, состоящей из положительных симптомов, негативных симптомов, когнитивных симптомов и остаточных симптомов шизофрении.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, шизофрения может представлять собой одну или более, выбранную из группы, состоящей из параноидальной шизофрении, гебефрении, кататонической шизофрении, недифференцированной шизофрении, остаточной шизофрении, постшизофренической депрессии, простой шизофрении, неуточненной шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства, вызванного другим заболеванием, психотического расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ/лекарственных средств, и психотического расстройства неизвестной причины.
Антипсихотическую активность карбаматных соединений формулы 1 и арипипразола против шизофренияи можно тестировать тестами на социальное поведение животных, применяемыми для разработки лекарственных средств для негативных симптомов шизофрении (Neill JC, Grayson B, Kiss B, Gyertyán I, Ferguson P, Adham N, Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology., Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Jan;26(1):3-14). Поскольку эффект введения ингибитора рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и симптомы в результате шизофрении являются схожими, животнвх, укоторым вводят ингибитор рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), можно применять в качестве модели шизофрении. Дизоцилпин (MK-801) представляет собой ингибитор рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). В тесте, индуцированном дизоцилпином (MK-801-индуцированный), на социальное поведение животных, шизофренопообные симптомы можно вызывать введением дизоцилпина (Rung JP, Carlsson A, Rydén Markinhuhta K, Carlsson ML, (+)-MK-801 induced social withdrawal in rats; a model for negative symptoms of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jun;29(5):827-32). Арипипразол, известный как атипичное антипсихотическое лекарственное средство, ингибирует шизофреноподобные симптомы пропорционально дозе дизоцилпина (Deiana S, Watanabe A, Yamasaki Y, Amada N, Kikuchi T, Stott C, Riedel G, MK-801- induced deficits in social recognition in rats: reversal by aripiprazole, but not olanzapine, risperidone, or cannabidiol. Behav Pharmacol. 2015 Dec;26(8 Spec No):748-65).
Доза карбаматных соединений формулы 1 и арипипразола для предотвращения, облегчения или лечения заболеваний выше может обычно изменяться от тяжести заболевания, веста тела и метаболического статуса субъекта. “Терапевтически эффективное количество” для отдельного пациента относится к количеству активного соединения, достаточному для достижения фармакологического эффекта выше, т.е., терапевтического эффекта, как описано выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термины “предотвращает” и “предотвращение” относятся к снижению или устранению вероятности возникновения заболевания
Как применяют в настоящем изобретении, термины «облегчает» и «облегчение» относятся к улучшению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как применяют в настоящем изобретении, термины “лечить” или и “лечение” относится к устранению заболевания и/или сопровождающих его симптомов полностью или частично.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “субъект” относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно млекопитающему (например, приматам (например, человеку), крупному рогатому скоту, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам и т.д.), самое предпочтительное человеку.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “терапевтически эффективное количеств” относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе, у животного или человека, включая облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое лечат, причем указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, врачом (лечащим врач) или другим клиницистом.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “смесь или комбинация” или “комбинированная терапия” обозначает то, что два или более лекарственных средств применяют вместе, но это не обязательно означает состояние, в котором смешиваются два или более лекарственных средств. Это означает то, что два или более лекарственных средств могут присутствовать вместе в одном препарате в смешанном состоянии или могут применяться в виде отдельных препаратов. Другими словами, термин «комбинация» включает в себя один препарат, а также два отдельных препарата, поэтому возможно одновременное, раздельное или последовательное введение.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “композиция” относится к одному препарату, в котором два или более лекарственных средств присутствуют в смешанном состоянии.
Как применяют в настоящем изобретении, термин “набор” обычно означает готовый продукт, и когда применяют два или более лекарственных средств, означает готовый продукт, содержащий данные лекарственные средства в виде комбинации. Два или более лекарственных средства можно упаковывать в виде одного состава в готовом продукте и вводить одновременно, или можно упаковывать в виде двух отдельных составов в готовом продукте и вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Далее, настоящее изобретение будет объяснено более подробно с помощью рабочих примеров. Цели, особенности и преимущества настоящего изобретения будут легко понятны из следующих рабочих примеров. Настоящее изобретение не ограничивается рабочими примерами, описанными в настоящем изобретении, но может быть воплощено в других формах. Рабочие примеры, описанные в настоящем изобретении, приведены для обеспечения того, чтобы раскрытое содержание было полным и завершенным, и чтобы техническая концепция настоящего изобретения была в достаточной степени доведена до сведения специалиста в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Следовательно, настоящее изобретение не следует ограничивать следующими рабочими примерами.
Пример получения: Получение R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтилового эфира карбаминовой кислоты (
(R)-1-(2-Хлорфенил)-2-тетразол-2-илэтиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение формулы 2, далее называют “испытуемым соединением”) получали согласно способу, описанному в примере получения 50 PCT публикации No. WO 2010/150946.
Пример: эффекты в тестах на социальное поведение животных в животных моделях с шизофреноподобными симптомами, вызванными обработкой дизоцилпином
Экспериментальные животные
Мужских особей (Wistar, 4 недельные, Orient Bio Co., Ltd.) получали, разделяли на 2 группы в помещении для разведения животных и позволяли акклиматизироваться более 1 недели на отдельных полках. Экспериментальных животных содержали и поддерживали в соответствии со стандартами лабораторного ухода за животными Институционального комитета по уходу за животными и их использованию (IACUC) в условиях цикла света и темноты 12 часов, температуры от 22 до 25 °C, относительная влажность 40-60% и свободного доступа к еде и воде. После стабилизации в течение более недели крыс применяли в тесте на социальное поведение животных в парах крыс, у которых разница в весе не превышала 20 г.
Тесты на социальное поведение животных
Симптомы, являющиеся результатом введения ингибитора рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), и симптомы в результате шизофрении являются аналогичными. Таким образом, применяют животную модель, в которой шизофреноподобные симптомы можно вызвать обработкой дизоцилпином, ингибитором рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA).
Дизоцилпин (полученный у Sigma) вновь приготовляли растворением его в физиологическом растворе, применяемом в качестве носителя, и за 4 часа до эксперимента подкожно вводили дозу 0,1 мг/кг в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы.
Арипипразол и испытуемое соединение вновь приготовляли растворением их в 30% полиэтилегликоле 400 (Sigma), применяемом в качестве носителя. За час до эксперимента дозу арипипразола 0,003 мг/кг и дозу 3 м /кг испытуемого соединения вводили перорально в объеме 1 мл на 1 кг массы тела крысы.
Самцов крыс помещали в одну и ту же коробку для наблюдения парами, что позволяло взаимодействовать 1:1, а затем измеряли общее время обнюхивания, груминга, облизывания, подъема на задние лапы и ползания под другой крысой или над ней, что можно рассматривать как активные социальные взаимодействия в течение 5 минут и на основании этого было оценено социальное взаимодействие
Статистический анализ экспериментальных результатов
Все данные выражали как среднее±SEM. Статистический анализ общего времени активных социальных взаимодействий между группами выполняли, применяя программу GraphPad Prism версия 5.04, и анализировали однофакторным дисперсионным анализом (однофакторный дисперсионный анализ) и тестом множественного сравнения Даннетта.
Общее среднее время активных социальных взаимодействий в группе отрицательного контроля, получавших только дизоцилпин, составило 53,86±2,90 секунды, и общее среднее время активных социальных взаимодействий в группе положительного контроля с введением плацебо, составило 69.,63±3,13 секунды. Общее среднее время активных социальных взаимодействий составило 57,52±3,04 секунды в группе введения арипипразола при 0,003 мг/кг, 56,78±2,19 секунды в группе введения испытуемого соединения при 3 мг/кг, и 63,76±1,87 секунды в группе, получавшей арипипразол 0,003 мг/кг и испытуемое соединение 3 мг/кг.
[Таблица 1] Эффекты арипипразола и испытуемого соединения в тесте на социальное поведение животных, обработанных дизоцилпином
Введенные лекарственные средства
доза
Количество животных
Социальное взаимодействие<sup>1)</sup>(среднее±SEM)
Дизоцилпин(мг/кг, sc <sup>2)</sup>)
Арипипразол(мг/кг, po <sup>3)</sup>)
Испытуемое соединение(мг/кг, po)
плацебо
- <sup>4)</sup>
-
-
20 пар
69,63 ± 3,13
Дизоцилпин
0,1
-
-
20 пар
53,86 ± 2,90
Арипипразол
0,1
0,003
-
20 пар
57,52 ± 3,04
Испытуемое соединение
0,1
-
3
20 пар
56,78 ± 2,19
Арипипразол и испытуемое соединение
0,1
0,003
3
20 пар
63,76 ± 1,87
1)
социальное взаимодействие=общее время активных социальных взаимодействий: нюхания, груминга, лизания, вставания на задние лапы и ползания (единицы: секунды)
2)
sc=мг/кг, подкожно
3)
po=мг/кг, перорально
4)
- = не обрабатывали
Таблица 2 показывает степень восстановления (%), которая представляет общее время активных социальных взаимодействий в группе, получавшей испытуемое соединение и/или арипипразол, и в группе положительного контроля с введением плацебо, по сравнению с показателем в группе отрицательного контроля, получавшей только дизоцилпин. Скорость восстановления была рассчитана следующим образом.
Степень восстановления (%)=(время активных социальных взаимодействий в тестовой группе-время активных социальных взаимодействий в группе отрицательного контроля)/(время активных социальных взаимодействий в группе положительного контроля-время активных социальных взаимодействий в группе отрицательного контроля)×100
[Таблица 2] Сводка результатов для степени восстановления по сравнению с группой негативного контроля в тесте на социальное поведение животных, обработанных дизоцилпином, и статистическая значимость
Вводимые лекарственные средства
Количество животных
Степень восстановления по сравнению с негативным контролем
Статистическая значимость по сравнению с негативным контролем (P<0,05?)
Статистическая значимость по сравнению с положительным контролем (P<0,05?)
плацебо
20 пар
100,0%
значима
Дизоцилпин
20 пар
0,0%
значима
Арипипразол
20 пар
23,2%
незначима
значима
Испытуемое соединение
20 пар
18,5%
незначима
значима
Арипипразол и испытуемое соединение
20 пар
62,8%
значима
незначима
Группа с введением арипипразола и группа с введением испытуемого соединения показала степени восстановления 23,2% и 18,5%, соответственно, по сравнению с группой негативного контроля, и не показали статистически значимого отличия от группы негативного контроля, обработанной только дизоцилпином, и показали статистически значимое отличие от группы положительного контроля. Тогда как соответствующее введение арипипразола при 0,003 мг/кг или испытуемого соединения при 3 мг/кг не показало значительного эффекта восстановления по сравнению с группой негативного контроля, группа, которой вводили данные дозы вместе, показала степень восстановления 62,8% по сравнению с группой негативного контроля, показывая статистически значимое отличие от группы негативного контроля и статистически незначимое отличие от группы положительного контроля (Фигура 1).
Из приведенного выше подтверждали, что комбинация арипипразола и испытуемого соединения показывает синергическое усиление эффекта на социальное взаимодействие. Это показывает, что данные два лекарственных средства являются эффективными в лечении шизофрении, особенно негативных симптомов шизофрении.