Исторические предпосылки открытия инсулина

ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ

УДК 615. 252. 349

ИСТОРИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ОТКРЫТИЯ ИНСУЛИНА © Костяков С.Е., Демяненко А.Н.

Смоленская государственная медицинская академия, Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28

Резюме: В статье описаны основные этапы развития диабетологии, показан взгляд на патологию углеводного обмена в историческом аспекте. Отражены предпосылки открытия инсулина.

Ключевые слова: сахарный диабет, инсулин, эндокринология

HISTORICAL BACKGROUND OF DISCOVERY OF INSULIN Costaykov S.E., Demyanenko A.N.

Smolensk State Medical Academy, Russia, 214019, Smolensk, Krupskoya St., 28

Summary: The article describes the main stages in the development of Diabetology. It was made an attempt to consider the pathology of carbohydrate metabolism in the historical aspect. Medical studies resulted in the discovery of insulin are described in the paper.

Key words: diabetes, insulin, endocrinology

История диабетологии начинается с эпохи Древнего Египта, потому что именно там был создан древнейший медицинский манускрипт, в котором впервые упоминается о сахарном диабете -папирус Эберса, датируемый 1500 годом до нашей эры. Его нашли в фиванском некрополе (городе мертвых) в девятнадцатом веке и, по традиции, этот папирус был назван по имени ученого Георга Эберса, который его перевел и описал (рис. 1). В данном древнеегипетском манускрипте упоминаются характерные признаки диабета: похудание («тело сморщено, словно заколдованное»), место болезни (у желудка, но не связанное с самим желудком), какие-то кожные нарушения, жажда и состояние, напоминающее полиурию [1, 6].

лт^-Иг-ш 5« ".'л

* ^ * ¡ж 11,1 Й

1*Й11Й1ГЯИЗИЛ -ь1 ^.кц ЪА^-Ъ

-

Е1

Рис. 1. Папирус Эберса

Кроме папируса Эберса, описание этой болезни встречается в медицинском трактате Авла Корнелия Цельс, который жил на рубеже прошлой и нашей эры, в период правления императора Тиберия. Сам Цельс не занимался лечением больных, был теоретиком и примерно в двадцатых годах первого века нашей эры написал обширный энциклопедический труд, значительная часть

которого, посвященная медицине, дошла до наших времен. В его трактате описана болезнь, при которой выделяется значительное количество мочи. Причиной ее Цельс назвал несварение желудка, иными словами, неспособность желудочно-кишечного тракта правильно переваривать пищу [2, 6].

Первое клиническое описание сахарного диабета дал римский врач Аретеус (он же Аретей Каппадокийский, 138 г. н.э.); который ввел в медицинскую практику термин «диабет». Больные сахарным диабетом 1 типа сильно худеют, очень много пьют и часто мочатся, жидкость как бы проходит через их тело стремительным потоком, и поэтому Аретеус определил название данной болезни от греческого слова «diabaino» - «прохожу сквозь». Вот классическое описание болезни, которое ему принадлежит: «Диабет - ужасное страдание, не очень частое среди мужчин, растворяющее плоть и конечности в мочу. Пациенты, не переставая, выделяют воду непрерывным потоком, как сквозь открытые водопроводные трубы. Жизнь коротка, неприятна и мучительна, жажда неутолима, прием жидкости чрезмерен и не соразмерен огромному количеству мочи из-за еще большего мочеизнурения. Ничего не может удержать их от приема жидкости и выделения мочи. Если ненадолго они отказываются от приема жидкости, у них пересыхает во рту, кожа и слизистые становятся сухими; у пациентов отмечается тошнота, они возбуждены, и в течение короткого промежутка времени погибают» [2, 3, 6].

Следующее описание сахарного диабета приводится Галеном (130-200 гг.), греческим врачом древности, выдающимся практиком и теоретиком. Научные интересы Галена были весьма обширными; он написал более сотни медицинских трактатов, в которых рассмотрены вопросы анатомии и физиологии, гигиены и диетики, различные патологии и болезни. Он считал, что диабет связан с атонией почек (ослаблением их функции) и называл эту болезнь diarrhoea urinosa -«мочевой понос».

В иных странах и в более поздние времена упоминания о диабете встречаются в индо-тибетской и арабской медицине. В тибетском каноне «Чжуд-ши» (VIII в.) описано заболевание «жин-нинад» или мочеизнурение. Этиология данного заболевания такова: характер питания, неправильный образ жизни и переохлаждение способствуют потере питательных соков организма через мочу. Великий арабский целитель Авиценна (Абу Али ибн Сина, 980-1037 гг.), создавший в 1024 г. «Канон врачебной науки», отмечает: «Диабет - нехорошая болезнь; иногда она приводит к изнурению и сухотке, так как вытягивает из тела много жидкости и препятствует получению им должного количества избыточной влаги от питья воды. Причина - состояние почек». В V-VI вв. новой эры Сушрута-самхита и другие индийские врачи заметили, что сладкий, медовый вкус мочи при ее избыточном выделении привлекает муравьев и иных насекомых [2, 4, 6]. В их описаниях упоминаются даже две формы диабета, одна из которых поражает более старых и тучных людей, а другая - худых, которые вскоре умирают. Это подразделение служит прообразом современной классификации, в соответствии с которой различают сахарный диабет 1 и 2 типов.

Следующим известным медиком, описавшем диабет, является Парацельс (1493-1541 гг.). Он полагал, что диабет является заболеванием всего организма, что в его основе лежит нарушение образования в организме солей, отчего почки приходят в состояние раздражения и усиливают свою деятельность.

Итак, сахарный диабет - не новое заболевание, присущее лишь нашим временам, это болезнь древняя, как мир. Ею страдали в античности и в средние века, и врачи совершенно четко представляли, чем болен пациент. На протяжении трех-четырех тысячелетий повсюду, где цивилизация (а значит и медицинская наука) достигла высокого уровня, врачи знали о сахарном диабете и умели продлевать жизнь больным: и в Египте, и в античной Греции, и в Древнем Риме, и в средневековой Европе, и на Востоке, в Индии, Китае и арабских странах.

Взглянем еще раз на цитату из трудов Аретеуса. В те времена, как и поздние, диабет надежно определяли по таким внешним признакам, как потеря сил и аппетита, пересыхание во рту, неутолимая жажда, слишком частое и обильное мочеиспускание, сладковатый привкус мочи и сильное исхудание. У одних, в основном молодых, эти симптомы возникали быстро, внезапно и проявлялись с особой силой; такие люди, в основном дети, были обречены. Вероятно, это были больные дети и подростки с сахарным диабетом 1 типа, и умирали они не от хронических осложнений заболевания, а от кетоацидоза, впадая в диабетическую кому. Других больных (2 тип) болезнь настигала в зрелом возрасте или в преклонных годах, и их медики лечили или, вернее, поддерживали их жизнь с помощью голодной диеты, физических упражнений и лекарств, составленных из трав, цветов, плодов, листьев и корней различных растений. Таких растений, обладающих гипогликемическим действием, более сотни, есть они практически в каждой стране. В теплых краях это гранатовый сок, настой листьев грецкого ореха, на севере - настойки из высушенных листьев черники, лесной земляники, крапивы, льняного семя, липового цвета, а также всюду и везде - лук и чеснок. Так что не слишком тяжелый больной сахарным диабетом 2

91

типа мог прожить иа диете и целебных травах довольно долго и умереть в «положенный срок» от сердечно-сосудистого заболевания, вызванного преклонными годами.

Так длилось тысячелетиями и веками, пока в середине XIX в. не возникла эндокринология - наука о железах внутренней секреции.

Открытие инсулина - одно из самых выдающихся и значимых в медицине. Честь открытия принадлежит Ф. Бантингу и Ч. Бесту, но без предшествующих трудов многих исследователей оно было бы немыслимым. Вторая половина XIX в. является очень интересной и важной эпохой в мировой истории медицины, так как в тот период усилиями многих ученых была создана новая отрасль медицины - эндокринология или учение о железах внутренней секреции, основателем которой по праву считается Томас Аддисон, английский врач, впервые описавший хроническую надпочечниковую недостаточность (рис. 2).

Рис. 2. Томас Аддисон

Но еще раньше, в XVII и XVIII вв., врачи изучали сахарный диабет и выяснили ряд связанных с ним фактов. Анатомическое описание поджелудочной железы впервые было сделано в 1642 г. И.Г. Вирсунгом (1600-1643 гг.), но вряд ли в те времена врачи связывали сахарный диабет именно с этим органом человеческого тела (Гален, Авиценна и Парацельс видели причину диабета в анормальном состоянии почек). Затем в 1674 г. Томас Уиллис из Оксфорда первым отметил, что моча больных диабетом имеет сладковатый вкус и предположил, что некая сладкая субстанция попадает в мочу из крови (рис. 2). В то время он не мог уточнить химическую природу данной субстанции. Он также заподозрил существование разных видов диабета и предположил, что сахарный диабет - не заболевание почек, как предполагалось ранее, а болезнь крови [2, 5, 6].

В 1776 г. спустя почти век после заключения Т. Уиллиса другой английский врач М. Добсон из Ливерпуля впервые установил, что образующийся после кипячения и выпаривания сухой остаток мочи больных сахарным диабетом содержит «коричневый сахар». Он же впервые сделал наблюдение, что сыворотка крови больных обладает более сладким вкусом, чем у здоровых лиц. Так было установлено, что сладковатый вкус мочи больных, а также сыворотки крови связан с наличием в ней сахара. Именно с этой даты диабет и стал называться сахарным диабетом. В 1750 г. шотландец У. Каллен впервые употребил в описании диабета латинское слово «mellitus» -«медовый», то есть сахарный [5, 6]. В последующие 70-80 лет было сделано еще несколько важных открытий.

Первым, кто применил открытие М. Добсона, был Д. Ролло, хирург королевской английской артиллерии. Он длительное время наблюдал за капитаном Меридитом, тучным мужчиной, страдающим сахарным диабетом и имеющим выраженную глюкозурию. Ежедневные наблюдения с тщательной регистрацией качественного и количественного состава принятой пищи и взвешивание «сахарного остатка» мочи после кипячения и выпаривания позволили Д. Ролло прийти к выводу, что экскреция сахара каждый день изменялась в зависимости от принятой пищи. Растительная пища (хлеб, крупы, фрукты) увеличивала глюкозурию, в то время как употребление пищи животного происхождения (мясо) сопровождалось снижением экскреции сахара. Это и другие подробные наблюдения вошли в монографию Д. Ролло (1796 г.), где он первым предложил рациональный подход в диетическом лечении сахарного диабета, а также описал симптомы

нейропатии. Годом позже он отметил, что в воздухе, выдыхаемом больными, ощущается запах ацетона. По его мнению, пораженным органом при сахарном диабете, является желудок, а не почки. Это предположение значительно поколебало господствующее в течение полутора тысячелетий представление Галена, согласно которому сахарный диабет связан с «атонией» почек.

М. Шеврель из Парижа в 1815 г. выяснил, что в моче больных содержится глюкоза; Ф. Амброзиони в 1835 г. обнаружил повышение сахара в крови у пациентов, больных сахарным диабетом; К. Троммер в 1841 г., а за ним Г. Феллинг в 1848 г. разработали метод определения сахара в моче. И. Бурхардт (1837-1915 гг.) предложил специальную диету для больных, в которой часть углеводов была заменена жирами, и ввел в рацион больных хлеб из клейковины. Он также использовал для лечения физические нагрузки, голодные дни, спирт и свежие овощи. Его наблюдения в отношении значительного уменьшения выделения сахара с мочой у многих больных сахарным диабетом во время осады Парижа немцами в 1870-1871 гг. позволили выдвинуть принцип: «при сахарном диабете есть возможно меньше».

И. Бурхард выделял 2 типа диабета: тяжелый тип, встречающийся в основном у детей и подростков, и более благоприятный тип у взрослых лиц с ожирением. Особенности клинического течения двух типов сахарного диабета и морфологические находки привели его к предположению, что тяжелая форма сахарного диабета, резистентная к диетическому лечению, имеет панкреатическое происхождение. Свои многолетние наблюдения он обобщил в монографии «De La Glucosuria ou Diabete Sucre» (1875 г.) [1, 3, 4, 6].

В то время этим принципам следовали и другие медики, ибо до открытия инсулина арсенал средств, которыми они пытались поддержать жизнь больных, был очень невелик: голодание, строгая диета, физический труд и некоторые растения со слабым гипогликемическим эффектом.

В 30-80 гг. XIX столетия ученые Англии, Франции, Германии уже описывали находки атрофичных, наполненных камнями поджелудочных желез у больных сахарным диабетом. Однако первой публикацией, в которой упоминается поджелудочная железа больного сахарным диабетом, принято считать T. Каули (1788 г.). При аутопсии он обнаружил сморщенную поджелудочную железу, наполненную камнями. Однако исследователь не обратил на это внимание.

Ранее врач Д. Бруннер (1653-1727 гг.), проводивший эксперименты по удалению у собак поджелудочной железы, описал в 1688 г. появление у подопытных животных резкого голода и неутолимой жажды, однако он не связывал эти явления с сахарным диабетом.

Клод Бернар, великий французский ученый, основоположник современной физиологии, возглавлял в 1854 г. кафедру общей физиологии в Сорбонне, а в 1868 г. - кафедру сравнительной физиологии в Музее естественной истории (рис. 3).

Рис. 3. Клод Бернар

Одной из важнейших его работ является исследование глюкозообразующей функции печени и ее роли в поддержании необходимого уровня гликемии. К. Бернар установил, что печень

93

представляет собой «склад» углеводов, запасенных в ней в виде «вещества, рождающего глюкозу» (в современной терминологии - гликогена). За эту работу, выполненную в 1848 г., он был удостоен высшей премии Французской Академии Наук. Кроме того, он известен своими легендарными опытами, в которых была установлена связь диабета с центральной нервной системой. Укол в продолговатый мозг (так называемый «сахарный укол»), вызывал гипергликемию у не анестезированных кроликов. Он стал «дважды академиком»: в 1854 г. - по отделению медицины, и в 1868 г. - по отделению физиологии. Однако К. Бернар полагал, что поджелудочная железа вырабатывает только пищеварительные ферменты, и не приписывал ей никакой иной роли в обмене веществ [3, 4, 6].

В таком состоянии вопрос оставался до 1889 г., когда немецкий физиолог Оскар Минковский посетил своего коллегу, профессора Джозефа Меринга в Университет Страсбурга, чтобы обсудить общие вопросы физиологии пищеварения (рис. 4).

Рис. 4. Оскар Минковский

Для изучения роли поджелудочной железы в процессах пищеварения они выполняли панкреатэктомию на подопытных собаках. У собак, подвергнутых такой операции, появлялись признаки полиурии, они быстро теряли массу тела и всегда погибали через 15-20 дней после операции. Описанные опыты проводились Д. Мерингом не в плане изучения сахарного диабета, его интересовала функция поджелудочной железы в переваривании жиров, а О. Минковский, блестящий хирург, помогал ему в этом исследовании. Но когда у собаки с удаленной поджелудочной железой обнаружилась полиурия, которая характерна для диабета, именно О. Минковский исследовал мочу животного на сахар и сделал однозначный вывод - удаление поджелудочной железы у исследуемых животных приводит в последующем к развитию сахарного диабета. Так впервые немецкими исследователями совершенно случайно была установлена очевидная связь сахарного диабета с поджелудочной железой.

Теперь было необходимо выяснить, какая же часть поджелудочной железы, органа с весьма сложным строением, регулирует обмен углеводов.

В это время Пауль Лангерганс, немецкий патологоанатом, обессмертил свое имя открытием тонкого микроскопического строения поджелудочной железы (рис. 5). Он получил медицинское образование в 1865-1870 гг. в университетах Иены и Берлина, после чего отправился в географическую экспедицию по Египту, Сирии и Палестине, проводил антропологические исследования, изучал проказу. В 1869 г., будучи 22-летним студентом-медиком, П. Лангерганс обратил внимание, что поджелудочная железа состоит из двух групп клеток - ацинозных, секретирующих пищеварительные ферменты, и иных, собранных в так называемые «островки». В 1869 г. он под руководством Р. Вирхова опубликовал свою диссертацию о строении поджелудочной железы, но у него не было причин радоваться своему открытию, поскольку никто не обратил внимания на его работу. Заслуга П. Лангерганса в том, что он впервые выделил в

железе особые скопления клеток, так называемые островки, и предположил, что они выполняют какую-то особую функцию, но какую именно, он точно не знал.

Рис. 5. Пауль Лангерганс

Прогресс в понимании связи сахарного диабета с поджелудочной железой произошел в начале эры так называемой «органной терапии». Ш. Броун-Секар (1817-1894 гг.) стал известен научному миру благодаря легендарным опытам над самим собой. Приготовив экстракт гонад петуха, он вводил его в собственное тело с целью омоложения, а также восстановления мужской энергии. Вскоре он объявил о положительных результатах собственных опытов, хотя они никогда не были достоверно воспроизведены на практике [2, 3, 5].

В течение последующих лет исследователи из разных стран пытались добиться улучшения состояния больных диабетом путем введения им экстракта поджелудочной железы. Однако каждый раз очередные попытки к успеху не приводили.

Русский патологоанатом, Леонид Васильевич Соболев в 1904 г. подошел очень близко к раскрытию проблемы (рис. 5). В своей диссертационной работе «К морфологии поджелудочной железы при перевязке ее протока при диабете и некоторых других условиях» Л.В. Соболев экспериментально доказал, что островки Лангерганса секретируют и выделяют некий гормон, «фактор X», регулирующий глюкозу крови. Однако этот вывод являлся лишь одним из полученных важных результатов, были и другие. Опыты Л.В. Соболева показали, что при закрытии панкреатического протока ацинусы поджелудочной железы атрофируются, однако у таких животных не развивается сахарный диабет, так как островки Ларгенганса остаются при этом неповрежденными. Он отмечал, что назначение островков - регулировать углеводный обмен в организме. С гибелью островкового аппарата поджелудочной железы эта функция выпадает и наступает сахарное мочеизнурение. До сих пор все попытки лечить сахарный диабет посредством введения в организм больного экстракта из цельной поджелудочной железы не давали результатов. «Перевязывая же панкреатический проток, мы обладаем теперь средством анатомически изолировать островки, что позволит использовать их для лечения сахарного диабета». Важность работы Л.В. Соболева трудно переоценить, ведь он не только предположил функцию островков Лангерганса, но и указал вполне реальный способ производства животного инсулина.

К первой трети XX века получила широкое распространение гипотеза о важной внутрисекреторной функции поджелудочной железы в метаболизме углеводов. Для ее подтверждения в период между 1895 и 1921 гг. экспериментальные работы проводились в двух направлениях. Так, Д. Блюменталь (1898 г.) при помощи алкоголя получил из поджелудочной железы экстракт. Однако он обладал выраженным токсическим действием. Е. Грэй (1905 г.) приготовил вытяжки из поджелудочной железы, ставших склеротическими в следствии перевязки выводного протока. Введение этих вытяжек сопровождалось понижением уровня глюкозы в моче у депанкреатизированных подопытных собак. У. Ренни и Т. Фразер (1907 г.) использовали вытяжки почти чистой инсулярной ткани костистых рыб, которые, к сожалению, давали

преимущественно внутрь и только один раз парентерально. Вероятно, в связи с этим они не добились положительных результатов.

Другие исследования были направлены на изучение морфологических изменений, происходящих в островках Лангерганса при сахарном диабете. В этих работах была обнаружена гиалиновая и гидропическая дегенерация панкреатических островков и другие изменения. Другие работы были связаны с поиском активной гипогликемической субстанции, которая в 1909 г. бельгийским ученым Ж. Мейером и независимо от него в 1916 г. Е. Шафером из Англии была названа «инсулином».

Немецкий врач Георг Цюльцер со своими сотрудниками, начиная с 1906 г. применял экстракты, полученные из поджелудочной железы телят, у которых в целях накопления гормона за несколько часов до иссечения были перевязаны панкреатические протоки (рис. 6). Инъекция этих экстрактов понижала глюкозурию у подопытных животных, а у больных сахарным диабетом снижение глюкозурии сопровождалось уменьшением выделения ацетона. Г. Цюльцер даже зарегистрировал патент на использование данного экстракта в США.

Рис. 6. Геогр Цюльцер

Э.Л. Скотт в 1912 г. также получил экстракты, содержащие инсулин, которые обладали гипогликемическим свойством.

В 1921 г. Николас Паулеску из Румынии приготовил вытяжки, которые при парентеральном введении понижали концентрацию глюкозы в крови (рис. 6). Для активной сахароснижающей субстанции он переложил название «панкреатин» [4, 5, 6].

Все эти исследователи получили терапевтический гипогликемический эффект от введения препаратов поджелудочной железы. Однако все ученые сталкивалась с токсическими проявлениями своих препаратов. У пациентов в местах инъекций развивались асептические абсцессы, появлялась лихорадка, а также симптомы гипогликемии, которые в то время могли остаться нераспознанными и привести к летальному исходу. Это единственное, что их всех останавливало от дальнейшего применения экстрактов поджелудочной железы.

Первая мировая война помешала дальнейшим исследования в Европе. Открытие инсулина произошло лишь через тридцать лет с момента первого применения экстракта из поджелудочной железы, в канадском городе Торонто, где Ф. Бантинг и Ч. Бест не жалея себя, в муках и сомнениях проводили опыты на животных.

Заключение

История открытия инсулина берет свое начало с древних времен. Основные клинические проявления сахарного диабета были описаны до нашей эры в трудах выдающихся врачей древности. Наиболее точные сведения о патогенезе диабета, способах лечения были получены в период эпохи Возрождения. Методы диагностики и лечения сахарного диабета постоянно

совершенствуются, что способствует достижению компенсации углеводного обмена и улучшению качества жизни пациентов.

Литература

1. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2002. - 672 с.

2. Бест Ч. Основные периоды в истории изучения диабета // Диабет / Под ред. Р. Уильямсона. - М.: Медицина, 1964. - С. 64-193.

3. Крюи де Поль. Борьба со смертью. - Л.: Молодая Гвардия, 1936. - 224 с.

4. Покрышкин В.И. Препараты моноинсулина в лечении сахарного диабета. - М.: Медицина, 1990.- 272 с.

5. Сорокина Л.А. У истоков открытия инсулина // Артериальн. гипертензия.- 2010.- №5 - С. 26-28.

6. Открытие инсулина // On-Line History Resource Centre. URL:http://www.discoveryofinsulin.com

Информация об авторах

Костяков Сергей Евгеньевич - аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: dr.costaykov@mail.ru

Демяненко Александра Николаевна - аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России. E-mail: alex-glam@mail.ru