ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АЭРОЗОЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

1. Стерильная композиция для введения в виде аэрозоля, содержащая малорастворимый в воде активный агент, неионный поверхностно-активный компонент и фосфолипидный компонент, где активный агент не является поверхностно-активным веществом.
2. Композиция по п.1, где неионный поверхностно-активный компонент содержит по меньшей мере одно вещество из группы, состоящей из тилоксапола, полисорбатов, d-альфа-токоферил-полиэтиленгликольсукцината (TPGS) витамина Е и макрогол-гидроксистеаратов.
3. Композиция по п.1, где фосфолипидный компонент содержит цвиттерионный или насыщенный фосфолипид, либо смесь таких фосфолипидов, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из лецитина, очищенного и/или обогащенного лецитина, фосфатидилхолиновых фракций, экстрагированных из лецитина, димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), дипальтоилфосфатидилхолина (DPPC) и дистеароилфосфатидилхолина (DSPC).
4. Композиция по п.1, где массовое соотношение между неионным поверхностно-активным компонентом и фосфолипидным компонентом составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:20.
5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более чем один эксципиент, выбранный из растворителей, со-растворителей, кислот, оснований, буферных агентов, осмотических агентов, стабилизаторов, антиоксидантов, вкусомаскирующих агентов, корригентов, подсластителей, ионных поверхностно-активных веществ, загустителей, окрашивающих агентов, наполнителей и агентов, придающих объем.
6. Композиция по п.5, где антиоксидант выбран из группы: ацетат витамина Е, динатриевая соль EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и их смеси.
7. Композиция по п.1, где композиция существует в форме водной жидкости.
8. Композиция по п.7, где водная жидкость представляет собой изотропный или анизотропный коллоидный раствор или дисперсию.
9. Композиция по п.8, содержащая коллоидные структуры, выбранные из группы: липосомы, мицеллы, смешанные мицеллы, анизотропные жидкие кристаллы, жидкие кристаллические мезофазы и комплексы.
10. Композиция по п.9, где средний размер частиц коллоидных структур составляет от приблизительно 10 нм до приблизительно 200 нм и предпочтительно от приблизительно 10 нм до приблизительно 100 нм, с индексом полидисперсности не более чем приблизительно 0,5, в частности не более чем приблизительно 0,3, причем данная композиция по существу не содержит твердых частиц, способных осаждаться.
11. Композиция по п.7 с содержанием неионного поверхностно-активного компонента от приблизительно 0,01 до приблизительно 5,0 мас.% и, в частности, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2,0 мас.%.
12. Композиция по п.7 с содержанием фосфолипидного компонента от 0,5 до приблизительно 5 мас.% и, в частности, от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.%.
13. Композиция по п.7, где водная жидкость имеет поверхностное натяжение от приблизительно 30 до приблизительно 75 мН/м и предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 70 мН/м.
14. Композиция по п.7, где водная жидкость имеет динамическую вязкость от приблизительно 0,8 до приблизительно 3,0 мПа·с, предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 мПа·с.
15. Композиция по п.7, где водная жидкость имеет рН от приблизительно 4 до приблизительно 8, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 6.
16. Композиция по п.7, где осмотическое давление водной жидкости составляет от приблизительно 200 до приблизительно 500 мОсмоль/кг и предпочтительно от приблизительно 220 до приблизительно 350 мОсмоль/кг.
17. Композиция по п.7, по существу не содержащая (а) пропиленгликоля, глицерина и полиэтиленгликоля; и/или (б) консерванта.
18. Композиция по п.7 с содержанием малорастворимого в воде активного агента от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 1 мас.%.
19. Композиция по п.1, где малорастворимый в воде активный агент выбран из группы кортикостероидов, бетасимпатомиметиков, антихолинергических средств, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств и цитостатических средств.
20. Композиция по п.1, где малорастворимый в воде активный агент обладает (а) неприятным вкусом, и/или (б) способностью раздражать слизистую оболочку, и/или (в) способностью вызывать кашель, и/или (г) способностью индуцировать бронхостеноз.
21. Композиция по п.1, где малорастворимый в воде активный агент представляет собой кортикостероид и/или циклоспорин.
22. Композиция по п.21, где кортикостероид выбран из будесонида, флутиказона, циклесонида и соединений, содержащих активную группировку любого из этих кортикостероидов, таких как их соли, производные и пролекарства.
23. Композиция по п.22, где кортикостероид представляет собой будесонид.
24. Композиция по п.23, где содержание будесонида составляет от приблизительно 0,10 до приблизительно 0,5 мг/мл.
25. Композиция по п.22, где кортикостероид присутвует в коллоидно-растворенном или диспергированном состоянии.
26. Композиция по п.1, содержащая дополнительный активный агент.
27. Композиция по п.26, где по меньшей мере один активный агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных лекарственных средств, таких как кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), антагонисты лейкотриенов, бетасимпатомиметики, антихолинергические средства, ингибиторы фосфодиэстеразы, средства, открывающие калиевые каналы, тахикининовые и кининовые антагонисты, ингибиторы синтеза IgE (иммуноглобулина Е), антагонисты эндотелинового рецептора, анестетики, иммуномодуляторы, противоинфекционные средства, интерфероны, вазодилататоры, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), цитостатики, в частности: будесонид, циклесонид, флутиказон, мометазон, беклометазон, флунисолид; ибупрофен, кетопрофен, валдекоксиб, целекоксиб; зилеутон, монтелукаст, пранлукаст, рофлумиласт, силомиласт, зафирлукаст; албутерол, формотерол, салметерол, левалбутерол, тербуталин, пирбутерол; тиотропий, окситропий, ипратропий; теофиллин, пентоксифиллин, циломаст, ролипрам, амринон, цилостазол, зардаверин, бензафентрин; кромакалин, левокромакалин, пинацидил; нолпитантий, саредутант, непадутант, осанетант; икатибант; кромогликат, недокромил, глюкансульфаты, суплатаст, батимастат, омализумаб; идокаин, пролокаин, мепивакаин, бупивакаин, артикаин, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, рапамицин, лефлуномид, мидостаурин, азатиоприн; хлорохин, гидроксихлорохин; триметоприм, тетрациклин, доксициклин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, карбапенемы, азитромицин, кларитромицин, эритромицин, кетолиды, пенемы, аминогликозиды, тобрамицин, филграстим, пентамидин, микроцидин, клероцидин; метронидазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол, бифоназол, флуконазол, амфотерицин В, натамицин, нистатин, амикацин, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, диданозин, саквинавир, ритонавир, ламивудин, ставудин, зидовудин, рибиварин, каптоприл, лизиноприл, периндоприл, трандолаприл, цилазаприл, ловастатин, релаксин; сурамин; силденафил, тардалафил, варденафил, нитрендипин, амлодипин, простациклины, берапрост, илопрост, бозентан, кармустин, ломустин, таксол, этопсид, цисплатин; восстановленный глутатион, антитела к TNF-альфа, включая фармацевтически приемлемые производные этих веществ, такие как, например, соли, конъюгаты, энантиомеры, рацематы, эпимеры, диастереомеры или комплексы любого из этих активных агентов.
28. Композиция по п.27, содержащая комбинацию двух активных агентов, выбранных из комбинаций: (а) кортикостероида и иммуномодулятора; (б) кортикостероида и бета-агониста; (в) кортикостероида и антихолинергического агента; (г) иммуномодулятора и бета-агониста; (д) иммуномодулятора и антихолинергического агента; и (е) бета-агониста и антихолинергического агента.
29. Композиция по п.28, содержащая комбинацию двух активных агентов, выбранных из комбинаций: (а) будесонида и формотерола; (б) будесонида и тиотропия; (в) флутиказона и формотерола; (г) флутиказона и тиотропия; (д) циклесонида и формотерола; (е) циклесонида и тиотропия; (ж) мометазона и формотерола; (з) мометазона и тиотропия.
30. Композиция по п.1 в форме сухого твердого вещества, адаптированного для приготовления водной жидкой композиции.
31. Сухая твердая композиция, получаемая посредством лиофильной сушки композиции по п.7.
32. Лекарственное средство, содержащее композицию по п.1.
33. Лекарственное средство по п.32, упакованное в одно или более чем одно первичное упаковочное средство для разовых доз, из которых его можно распределить, например, путем капельного дозирования с дисперсией распределения менее чем приблизительно 20%, предпочтительно менее чем приблизительно 10%, где упаковочные средства адаптированы для того, чтобы вместить объем наполнения от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 5 мл.
34. Лекарственное средство по п.33, где каждое упаковочное средство представляет собой пластмассовый контейнер, содержащий удаляемый закрывающий элемент, и где контейнер возможно изготовлен с использованием схемы «выдувание-заполнение-герметизация» (blow-fill-seal), в асептических условиях.
35. Лекарственное средство по п.34, где композиция представлена в водной жидкой форме и где посредством удаления закрывающего элемента получают отверстие в контейнере с диаметром, приблизительно соответствующим внутреннему или наружному диаметру входящего в него соединения типа Луэр.
36. Лекарственное средство по п.34, где пластмассовый контейнер сконструирован так, что его можно, после удаления удаляемых закрывающих элементов, плотно соединить с соединительным звеном небулайзера.
37. Лекарственное средство по п.34, где композиция представлена в форме водной жидкости и где пластмассовый контейнер содержит одну или более чем одну объемную или дозирующую отметку и/или одно или более чем одно тиснение.
38. Лекарственное средство по п.32, упакованное в одно или более чем одно первичное упаковочное средство для многократных доз, адаптированное для того, чтобы вместить объем наполнения от приблизительно 2 мл до приблизительно 50 мл.
39. Лекарственное средство по п.38, где композиция представлена в форме водной жидкости и где пластмассовый контейнер содержит одну или более чем одну объемную или дозирующую отметку и/или одно или более чем одно тиснение.
40. Лекарственное средство по п.32, где композиция представлена в форме сухого твердого вещества.
41. Лекарственное средство по п.40, где одно или более чем одно первичное упаковочное средство для разовых доз объединено с одним или более другими контейнерами в одной вторичной упаковке, содержащими стерильную водную жидкость для разведения сухого твердого вещества с образованием жидкости, подходящей для пероральной или назальной ингаляции.
42. Применение композиции по п.1 для изготовления лекарственного средства для диагностики, профилактики или терапии симптома, заболевания или состояния у животного, предпочтительно млекопитающего, где указанная диагностика, профилактика или терапия включает местное введение или введение через слизистую оболочку полости рта и/или пероральную или назальную ингаляцию.
43. Применение по п.42, где млекопитающее представляет собой новорожденного человека, младенца, ребенка или подростка и где диагностика, профилактика или терапия включает пероральную или назальную ингаляции.
44. Применение по п.42, где лекарственное средство адаптировано для введения в режиме дозирования один раз в сутки.
45. Применение по п.42, где лекарственное средство предназначено для профилактики и/или лечения одного или более заболеваний, симптомов или состояний, поражающих верхние или нижние дыхательные пути.
46. Применение по п.45, где одно или более чем одно заболевание, симптом или состояние поражает слизистую оболочку назальной и/или ротовой полости, как, например, стоматит, афты, аллергический ринит, вазомоторный ринит, сезонный ринит, длительный ринит, хронический ринит или назальные полипы.
47. Применение по п.46, где лекарственное средство адаптировано для распыления посредством механического атомайзера или небулайзера для распыления в нос или рот, либо для ингаляции.
48. Применение по п.45, где одно или более чем одно заболевание, симптом или состояние поражает слизистую оболочку лобных, гайморовых и/или околоносовых пазух, как, например, хронический или аллергический синусит или полипы.
49. Применение по п.48, где лекарственное средство адаптировано для распыления посредством струйного небулайзера и вдыхается через нос, где указанный струйный небулайзер содержит приспособление для носа для направления аэрозоля в одну или обе ноздри пациента и генерирует выброс аэрозоля с использованием пульсирующих изменений давления, как, например, небулайзер PARI Sinus.
50. Применение по п.45, где одно или более чем одно заболевание, симптом или состояние выбраны из группы, состоящей из астмы, астмы детей, обструктивного бронхита, хронического обструктивного бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы, легочных инфекций, сосудистого, паренхиматозного легочного заболевания, саркоидоза, пневмофиброза, муковисцидоза, облитерирующего бронхиолита, легочной гипертензии и рака легкого.
51. Применение по п.50, где лекарственное средство адаптировано для распыления с использованием небулайзера ультразвукового, струйного или электрогидродинамического типа и/или с использованием небулайзера, оснащенного вибрирующей мембраной или с порами определенного размера, как например eFlow™, eFlow™ Baby, AeroNeb™, AeroDose™ или AERx™.
52. Применение по п.50, где лекарственное средство адаптировано для введения в разовых дозах с объемом жидкости от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 мл и, в частности, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,0 мл.
53. Применение по п.50, где лекарственное средство адаптировано для доставки человеку с общей скоростью выпускания от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,8 мл или от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг в минуту.
54. Применение по п.50, где лекарственное средство адаптировано для введения разовой дозы в пределах приблизительно 5 мин или менее и, в частности, в пределах приблизительно 2 мин или менее.
55. Применение стерильной водной композиции, содержащей малорастворимый в воде кортикостероид или иммуномодулятор, неионный поверхностно-активный компонент и фосфолипидный компонент, для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта - человека, страдающего от заболевания или состояния, выбранного из группы астмы, астмы детей, обструктивного бронхита и хронического обструктивного бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы, легочных инфекций, сосудистого или паренхиматозного легочного заболевания, саркоидоза, пневмофиброза и муковисцидоза, облитерирующего бронхиолита, легочной гипертензии и рака легкого, где лечение включает многократное введение лекарственного средства путем распыления указанной композиции посредством небулайзера, имеющего вибрирующую мембрану с порами определенного размера, и где лекарственное средство доставляется из указанного небулайзера в аэрозольной форме с общей скоростью выпускания от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,8 мл в минуту.
56. Применение по п.55, где аэрозоль имеет средний массовый диаметр от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкм и, более конкретно, от приблизительно 2 до приблизительно 4 мкм.
57. Применение по п.55, где по меньшей мере приблизительно 60% аэрозоля состоит из аэрозольных частиц, имеющих диаметр от приблизительно 2 до приблизительно 5 мкм.
58. Применение по п.55, где малорастворимый в воде кортикостероид представляет собой будесонид.
59. Применение по п.55, где малорастворимый в воде иммуномодулятор представляет собой циклоспорин, и где циклоспорин возможно вводят в комбинации с будесонидом.
60. Применение по п.55, где неионный поверхностно-активный компонент содержит по меньшей мере одно вещество из группы, состоящей из тилоксапола, полисорбатов, TPGS витамина Е и макрогол-гидроксистеаратов.
61. Применение по п.55, где фосфолипидный компонент содержит цвиттерионный или насыщенный фосфолипид или смесь таких фосфолипидов и предпочтительно выбран из группы, состоящей из лецитина, очищенного и/или обогащенного лецитина, фосфатидилхолиновых фракций, экстрагированных из лецитина, димиристоилфосфатидилхолина (DMPC), дипальтоилфосфатидилхолина (DPPC) и дистеароилфосфатидилхолина (DSPC).
62. Применение по п.55, где введение повторяют приблизительно один раз в сутки.
63. Применение стерильной водной композиции, содержащей:
(а) будесонид,
(б) неионный поверхностно-активный компонент, выбранный из группы, состоящей из тилоксапола, полисорбатов, TPGS витамина Е и макрогол-гидроксистеаратов, и
(в) лецитин,
для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта - человека, страдающего от астмы или астмы детей, где лечение включает введение композиции один раз в сутки или два раза в сутки путем распыления композиции посредством небулайзера, имеющего вибрирующую мембрану с порами определенного размера; где разовая доза лекарственного средства имеет объем от приблизительно 0,2 мл до приблизительно 1 мл и содержание будесонида от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,5 мг/мл; и где композиция доставляется из указанного небулайзера в аэрозольной форме при общей скорости выброса от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,8 мл в минуту.
64. Применение по п.63, где субъект - человек является педиатрическим пациентом и где вводят общую суточную дозу будесонида от приблизительно 50 мкг до приблизительно 400 мкг.
65. Способ изготовления композиции по п.1, включающий следующие стадии, на которых:
(а) берут ингредиенты (из которых должна быть составлена композиция);
(б) готовят водную жидкую композицию из ингредиентов, взятых на стадии (а);
(в) стерильно фильтруют композицию, приготовленную на стадии (б); и
(г) заполняют стерильной отфильтрованной композицией со стадии (в) стерильные контейнеры в асептических условиях.
66. Способ по п.65, где по меньшей мере один из ингредиентов, которые берут на стадии (а), стерилен.
67. Способ по п.65, где стадия (б) включает подстадию гомогенизации при повышенном давлении, обработки ультразвуком и/или нагревания по меньшей мере до 45°С.
68. Способ по п.65, где стерильные контейнеры на стадии (г) представляют собой пластмассовые флаконы, изготовленные по схеме «выдувание-заполнение-герметизация» в асептических условиях.
69. Способ по п.65, дополнительно характеризующийся отсутствием каких-либо стадий или подстадий, на которых малорастворимый в воде активный агент представлен в твердой форме и где размер его частиц механически уменьшен.