Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

ганизации труда по элиминации асбесто-обусловленных заболеваний. Медицина труда и пром. экология. 2008; 3: 1.

31. Пылев Л. Н., Васильева Л. А., Кринари Г. А. жэне т.б. Электрические свойства поверхности волокон и токсичности асбеста. Гигиена и санитария. 2002; 3: 61.

32. Дауренов Б. Современное состояние вопроса о потенциальной онкогенности промышленных асбестосодержащих пылей. Вест. ЮжноКазахстанской гос. мед. академии. 2008; 4(41): 168.

33. Дауренов Б. Б. Современное состояние вопроса о потенциальной онкогенности промышленных асбестосодержащих пылей. Вестник Южно-Казахстанской гос. мед. академии. 2008; 4 (41): 168.

34. Саноцкий И. В., Еловская Л. Т. Международная проблема вредного действия асбестов и альтернативных волокнистых материалов. Гигиена и санитария. 2003; 6: 48.

35. Дауренов Б. Б. Производственные и непрофессиональные факторы канцерогенного действия на здоровье работающих асбоцементного производства. Вестник Южно-Казахстанской гос. мед. академии. 2008; 2(39): 32.

36. Плотко Э. Г., Селянкина К. П., Кашанский С. В. жэне т.б. Гигиенические проблемы охраны окружающей среды и здоровья населения в райо-

нах добычи и применения хризотил-асбеста. Гигиена и санитария. 2006; 3: 70.

37. Пылев Л. Н., Васильева Л. А., Смирнова О. В. жэне т.б. Активные радикалы кислорода и волокнистый (асбестовый) канцерогенез. Токсикологический вестник. 2009; 1: 26.

38. Нагорная А. М., Вривончик Д. В., Кундиев Ю. И. жэне т.б. Онкологическая заболеваемость работников асбестоцементных производств. Медицина труда и пром. экология. 2008; 3: 27-28.

39. Ванчугова Н. Н., Кашанский С. В., Трегубов Е. С. жэне т.б. Экспериментальное обоснование возможности индукции опухоли потомства при транспланцентарной миграции волокон хризотил-асбеста. Медицина труда и пром. экология. 2008; 3: 35-37.

40. Пылев Л. Н., Смирнова О. В., Васильева Л.

A. жэне т.б. Влияние модификации поверхности волокон хризотила на его биологическую активность. Гигиена и санитария. 2007; 2: 77.

41. Пылев Л. Н., Васильева Л. А., Смирнова О.

B. жэне т.б. Активные радикалы кислорода и волокнистый (асбестовый) канцерогенез. Токсикологический вестник. 2009; 1: 29.

42. Ковалевский Е. В., Кашанский С. В. Современные подходы к нормированию асбестосодер-жащей пыли. Медицина труда и пром. экология. 2008; 3: 9.

Поступила 27.05.2011

Zh. A. Dauletkaliyeva

HIGIENIC ASPTCTS OF THE INFLUENCE OF CHRISOTYLE-ASBEST DUST

The duct pathology occupies important place in structure of all pathology. Diseases cause chrisotyle-asbest dust is actual among all pathology. The inspiration of this dust in manufacturing conditions reduced to bronchial-lung, neurologic, oncologic and musco-skeletal diseases.

Ж. Д. Даулеткалиева

ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ХРИЗОТИЛ-АСБЕСТОВОЙ ПЫЛИ

Пылевая патология занимает одно из важных мест в структуре всей патологии. Актуальной является заболеваемость, вызываемая хризотил-асбестовой пылью. Вдыхание этой пыли в производственных условиях приводит к бронхолегочным, неврологическим и онкологическим заболеваниям, а также болезням опорно-двигательной системы

И. Е. Пята

ПРОФИЛАКТИКА ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Центральная районная больница

Венозный тромбоз и тромбоэмболия возникают в самых разнообразных клинических ситуациях и осложняют течение многих заболеваний, существенно утяжеляя состояние больных, ухудшают результаты лечения, увеличивают частоту летальных исходов, повышают стоимость лечения, требуя дополнительных расходов на реабилитацию и уход. В общей популяции ежегодно на 100 тыс. населения первично регистрируют тромбозы глубоких вен (ТГВ) в 160, а тромбоэмболию

легочной артерии (ТЭЛА) - в 50 случаях [2, 3, 41]. Более того, около 25% случаев ТГВ и ТЭЛА происходит в хирургических стационарах, осложняя течение периоперационного периода. ТГВ в послеоперационный период часто протекают бессимптомно, ТЭЛА может развиться у больного через значительный срок после выписки, в связи с чем показатели венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств в ряде случаев бывают заниженными. Подавляющая часть пациентов хирургических стационаров имеют хотя бы один фактор риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, около 40% пациентов - 3 фактора риска или более [43]. В случае отсутствия специфической профилактики частота возникновения ТГВ и ТЭЛА среди пациентов терапевтических и общехирургических

стационаров составляет от 10 до 40%.

Несмотря на увеличение риска развития геморрагических осложнений при назначении профилактической антикоагулянтной терапии в хирургической практике, проведенные исследования «риск-польза» и «стоимость-эффективность» однозначно указывают на пользу и эффективность данной терапии [26, 41, 43].

Существует несколько принципиальных подходов к профилактике венозных тромбозов. Один из них основан на оценке факторов, предрасполагающих к ТГВ и ТЭЛА и связанных с болезнью и предстоящим хирургическим вмешательством. В этом случае профилактика основана на индивидуальной оценке риска [45].

Распространенным подходом является распределение больных по уровню риска на несколько групп в зависимости от степени тяжести хирургического вмешательства: низкий риск (малые хирургические вмешательства у подвижных пациентов), средний риск (большинство общехирургических, гинекологических и урологических операций) и высокий риск (травматоло-гия, ортопедия, реконструктивная онкология) [2, 28].

В соответствии с основными звеньями этиопатогенеза ТГВ (гиперкоагуляция, замедление скорости кровотока в глубоких венах ног) принято делить все методы профилактики этого осложнения на три основные группы: медикаментозные (специфическая профилактика), физические или механические (неспецифическая профилактика) и комбинированные.

Для специфической профилактики в настоящее время применяются 3 основные группы препаратов: средства, снижающие коагуляционный потенциал крови (антикоагулянты), средства, препятствующие агрегации тромбоцитов (ан-тиагреганты), и препараты, воздействующие на мышечный слой стенки вены и увеличивающие тонус сосудов малого и среднего диаметра, а также фибринолитическую активность эндотелия.

Наибольшую распространенность для профилактики ТГВ и ТЭЛА в клинической практике получили препараты первой группы - антикоагулянты. Исторически первым препаратом данной группы, предложенным для целей тромбопрофи-лактики почти 50 лет назад, был нефракциониро-ванный гепарин (НФГ). Еще в 1975 г. было закончено международное многоцентровое исследование по эффективности применения НФГ для профилактики послеоперационных тромбозов, в котором было показано уменьшение риска ТГВ и ТЭЛА при использовании низких доз НФГ. При использовании НФГ снижение относительного риска возникновения послеоперационных ТГВ, ТЭЛА и фатальной ТЭЛА составляет 67, 47 и 64% соответственно [28, 29, 31]. Однако, несмотря на высокую эффективность, использование НФГ выявило целый ряд недостатков препарата: ги-покоагуляционный эффект НФГ является труднопредсказуемым и зависит от целого ряда факторов, таких как возраст, пол, масса тела, функци-

ональное состояние почек и др.; небольшой период полувыведения препарата требует его частого введения; значительные колебания концентрации препарата в крови требуют мониторинга показателей свертывающей системы; при длительном использовании НФГ у части пациентов развиваются гепарининдуцированная тромбоци-топения и остеопороз [31]. Все это делает применение НФГ для целей профилактики ТГВ и ТЭЛА достаточно неудобным, а при необходимости проведения тромбопрофилактики у амбулаторных пациентов - практически невозможным.

Достойной альтернативой НФГ для профилактики ТГВ у пациентов стали низкомолекулярные гепарины (НМГ), кратность введения которых значительно меньше и они не требуют постоянного мониторинга показателей свертывающей системы [1]. Препараты данной группы в значительно меньшей степени, чем НФГ, связываются с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором IV, поэтому вероятность развития индуцированной тромбоцитопении существенно снижается. Кроме того, НМГ слабее влияют на проницаемость сосудов, с чем связано меньшее число кровотечений при их использовании. Также при применении НМГ реже отмечается развитие осте-опороза, так как препараты этой группы меньше связываются с остеобластами, что имеет особое значение при их применении у лиц старших возрастных групп [4, 18, 38].

Меньшие размеры молекулы способствуют лучшей биодоступности НМГ, составляющей при подкожном введении около 90% (у НФГ - 30%). Максимальная анти-Ха-активность в плазме крови достигается через 3-4 ч и сохраняется повышенной 12 ч и более. Таким образом, НМГ характеризуются более предсказуемым антикоагулянт-ным ответом по сравнению с НФГ и не требуют строгого лабораторного мониторинга при назначении в терапевтических дозах [45].

При использовании в профилактических целях НМГ существует методика расчета дозы с учетом анти-Ха-активности [31, 45]. Однако в реальной клинической практике с профилактической целью чаще всего дозы НМГ являются стандартными, так как имеются исследования, указывающие на возможность назначения НМГ без учета анти-Ха-активности [28, 43]. Наибольшее распространение получили три препарата группы НМГ: надропарин, дальтепарин и эноксапарин, являющиеся производными стандартного гепарина и обладающие сходным антикоагулянтным действием.

Результаты исследований о сравнительной эффективности и безопасности различных НМГ достаточно противоречивы, и выводы подобных исследований являются, как правило, основанием не столько для выбора конкретного препарата из группы НМГ, сколько для выбора его оптимальной дозировки.

Препараты группы НМГ в настоящее время наиболее часто используются для кратковремен-

Медицина и экология, 2011, 3

11

ной профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургических стационарах. Они вводятся парентерально (подкожно), что существенно затрудняет возможность их длительного использования, особенно вне лечебных учреждений при необходимости пролонгации антикоагулянтной профилактики. В этом случае оптимальным является использование оральных антикоагулянтов, из которых наибольшее распространение в настоящее время получили препараты группы антагонистов витамина К (варфарин). В силу особенностей механизма действия эффект этих препаратов развивается отсроченно и сохраняется некоторое время после прекращения приема [8, 17, 34, 40]. В этой связи варфарин используется, как правило, в случаях необходимости длительной тромбопро-филактики (после первоначального использования гепаринов), а также в амбулаторных условиях [32, 33, 42].

Ключевым моментом эффективности и безопасности назначения антагонистов витамина К является поддержание показателя Международного нормализованного отношения (МНО) коагулограммы в пределах безопасного и эффективного терапевтического диапазона, который является достаточно узким (в большинстве случаев 2,0-3,0) и подвержен значительным колебаниям под воздействием различных факторов, из которых доза препарата является далеко не единственной [24, 42]. Поддержание МНО в терапевтическом диапазоне требует постоянной коррекции дозы варфарина, что является критическим фактором, обусловливающим эффективность и безопасность его использования [10, 11, 21, 22, 35]. Трудность реального применения заключается в том, что, помимо дозы препарата, на его концентрацию в плазме и выраженность эффекта существенное влияние оказывают другие известные факторы, в том числе генетические, пищевые (в частности, употребление в пищу шпината или зеленого чая может снижать эффективность действия терапевтической дозы варфарина в 1,5-2 раза), лекарственные и др. [2, 11, 21, 40, 43].

В настоящее время ведется поиск новых групп лекарственных средств, эффективно и безопасно действующих в отношении профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений и одновременно лишенных описанных отрицательных свойств. В этой связи исследования последних лет сосредоточены на поиске лекарственных средств, оказывающих прямое подавляющее действие в отношении какого-либо одного фактора свертывания. В частности, наиболее активно ведется разработка препаратов, оказывающих подавляющее действие на тромбин и фактор Ха [6, 7, 27, 30, 37].

Первым лекарственным средством, воздействующим на звено, связанное с Ха-факто-ром, являлся фондапаринукс, который селективно, но косвенно (через антитромбин) ингибиро-вал фактор Ха. Фондапаринукс обладает 100%

биодоступностью при подкожном введении, не метаболизируется и выводится в основном с мочой, имеет линейный дозозависимый фармакоки-нетический профиль [5]. Не обладает способностью ингибировать тромбин. Важным преимуществом фондапаринукса перед антикоагулянтами гепаринового ряда является низкая вероятность развития иммунной тромбоцитопении [43].

Первым созданным прямым ингибитором Ха был разаксабан. Антитромботический эффект разаксабана был показан в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических пациентов. Продемонстрировано существенное снижение частоты тромбоэмболических осложнений при увеличении дозы разаксабана. Однако дальнейшее увеличение дозы с целью повышения эффективности профилактики приводит к увеличению частоты серьезных кровотечений [25, 37].

Ривароксабан — прямой ингибитор фактора Ха для перорального применения [20]. Три клинических исследования (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE и ODIXa-OD-HIP) были проведены для изучения эффективности ривароксабана для профилактики венозных тромбозов и эмболий при обширных ортопедических операциях [12, 13, 44]. В качестве оцениваемого исхода в исследованиях использовался комбинированный показатель, включающий в себя тромбоз глубоких вен любой локализации, нефатальную тромбоэмболию легочной артерии и смерть от всех причин; в качестве критериев безопасности рассматривались серьезные и послеоперационные кровотечения. Эффективность и безопасность ривароксабана сравнивались с соответствующими показателями при применении эноксапарина в течение 5-9 сут после хирургического вмешательства. Результаты этих исследований показали, что применение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сут демонстрирует оптимальное соотношение эффективности и безопасности [14, 36, 39]. Недостаточная приверженность пациентов к лечению антикоагулянтами встречается в клинической практике достаточно часто [33, 34, 38].

Ингибиторы Ха фактора имеют следующие преимущества: стандартные дозы, пероральный прием, быстрое развитие эффекта, нет необходимости мониторинга, минимальное взаимодействие с пищей и лекарствами, демонстрируя по меньшей мере сопоставимую эффективность и безопасность по сравнению с НМГ и ингибиторами витамина К в отношении профилактики венозных тромбозов и эмболий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Моисеев В.С. Низкомолекулярный гепарин. Клинич. фармакология 2000;9:1:72-79.

2. Румянцев А.Г., Пашанов Е.Д. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. М.; 2006.

3. Савельев В.С. Флебология. М: Медицина; 2001.

4. Bergqvist D., Burmark U.S., Flordal P.A. Low

molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 Xal units in 2070 patients. Br J Surg 1995; 82 (4): 496-501.

5. Bounameaux H., Perneger T. Fondaparinux: a new synthetic pentasaccharide for thrombosis prevention. Lancet 2002; 359 (9319): 1710-1711.

6. Bousser M.G., Bouthier J., Buller H.R. et al. Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation: a randomised, open-label, noninferiority trial. Lancet 2008; 371 (9609): 315-321.

7. Buller H.R., Cohen A.T., Davidson B. et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med. 2007; 357 (11): 1094-104.

8. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Wintzen A.R. et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 1995; 333: 11-17.

9. Caprini J.A., Hwang E., Hantel S. et al. The oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, is effective and safe for prevention of major venous thromboembolism following major orthopaedic surgery. J Thromb Haemost 2007; 5: Abstract O-W-050.

10. Crowther M.A., Ginsberg J., Kearon C. et al. A randomized trial comparing 5 mg and 10 mg warfarin loading doses. Arch Int Med 1999; 159: 4648.

11. Crowther M.A., Julian J., Douketis J.D. et al. Treatment of warfarinassociated coagulopathy with oral vitamin K: a randomized clinical trial. Lancet 2000; 356: 1551-1553.

12. Eriksson B.I., Borris L., Dahl O.E. et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006; 4: 121128.

13. Eriksson B.I., Borris L.C., Dahl O.E. et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006; 114: 2374-2381.

14. Eriksson B.I., Borris L.C., Friedman R.J. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophy-laxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358 (26): 2765-2775.

15. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, noninferiority trial. Lancet 2007; 370 (9591): 949-956.

16. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxa-parin for the prevention of venous thromboem-bolism after total knee replacement: the REMODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5 (11): 2178-2185.

17. Fihn S.D., Callahan C.M., Martin D.C. et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National

Consortium of Anticoagulation. Ann Int Med 1996; 124: 970-979.

18. Frydman A. low-molecular-weight heparins: an overview of their pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism in humanal. Haemostasis 1996; 26 (12): 24-38.

19. Ginsberg J.S., Davidson B.L., Comp P.C. et al. The oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs the North-American enoxaparin regimen for the prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2008.

20. Graff J., von Hentig N., Misselwitz F. et al. Effects of the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity. J Clin Pharmacol 2007; 47: 1398-1407.

21. Gurwitz J.H., Avorn J., Ross-Degnan D. et al. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy. Ann Int Med 1992; 116: 901-904.

22. Gurwitz J.H., Field T.S., Radford M.J. et al. The safety of warfarin therapy in the nursing home setting. Am J Med 2007; 120: 539-544.

23. Gustafsson D., Nystrom J., Carlsson S. et al. The direct thrombin inhibitor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption properties, biochemical and pharmacodynamic effects. Thromb Res 2001; 101: 171-181.

24. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P. et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Int Med 1997; 126: 133-136.

25. Hauel N.H., Nar H., Priepke H. et al. Structure -based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors. J Med Chem 2002; 45: 1757-1766.

26. Hawkins D. Limitations of traditional anticoagulants. Pharmacotherapy 2004; 24: 62-65.

27. He K., He B., Grace J.E. et al. Preclinical pharmacokinetic and metabolism of apixaban, a potent and selective Factor Xa inhibitor. Blood 2006; 108: Abstract 910.

28. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W. et al. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: evidence-based guidelines. Chest 2004; 126: 172-173.

29. Hirsh J., O'Donnell M., Eikelboom J.W. Beyond unfractionated heparin and warfarin: current and future advances. Circulation 2007; 116: 552560.

30. Hirsh J., O'Donnell M., Weitz J.I. New anticoagulants. Blood 2005; 105: 453-463.

31. Hirsh J., Warkentin T.E., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and lowmolecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001; 119: 64-94.

32. Hull R., Hirsh J., Jay R. et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307: 1676-1681.

33. Hylek E.M., Chang Y.C., Skates S.J. et al. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation. Arch Int Med 2000; 160: 1612-1617.

Meg^HHa u экопогнa, 2011, 3

13

34. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Int Med 1994; 120: 897-902.

35. Jeffrey I., Weitz J.H., Meyer M.S. et al. Randomized assessment of a warfarin nomogram for initial oral anticoagulation after venous thromboembolic disease. Haemostasis 1999; 28: 62-68.

36. Kakkar A.K., Brenner B., Dahl O.E. et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372 (9632): 31-39.

37. Kearon C., Kahn S., Agnelli G. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008; 133: 454-545.

38. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am J Med 1993; 95: 315-328.

39. Lassen M.R., Ageno W., Borris L.C. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophy-laxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358 (26): 2776-2786.

40. Makris M., Greaves M., Phillips W.S. et al.

Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost 1997; 77: 477-480.

41. Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D. et al. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Int Med 1992; 232: 155-160.

42. O'Connell M.B., Kowal P.R., Allivato C.J., Repka T.L. Evaluation of warfarin initiation regimens in elderly inpatients. Pharmacotherapy 2000; 20: 923-930.

43. Savi P., Chong B.H., Greinhacher A. et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119 (1): 1329-1759.

44. Savi P., Chong B.H., Greinhacher A. et al. Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies. A blinded comparative multicenter study with unfractioned heparin. Blood 2005; 105: 139-144.

45. Simonneau G., Laporte S., Mismetti P. et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboem-bolism after colorectal surgery for cancer.

Поступила 06.09.2011

I. Ye. Pyata

PREVENTION OF VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS

The methods of the pharmacological effects on the hemostatic system in the prevention of venous thromboembolic complications. Factor Xa inhibitors demonstrating efficacy and safety in the prevention of venous thrombosis and embolism, easy to use (single oral dose) have predicted pharmacological profile and rapidly growing anticoagulant effect, the use of outpatient and no need for regular monitoring of clotting parameters.

И. Е. Пята

ВЕНАЛЫК ТРОМБОЭМБОЛИКАЛЬЩ АСКЫНУЛАРДЫЦ ПРОФИЛАКТИКАСЫ

Веналык тромбоэмболикалык аскынулардыч алдын алу ретшде гемостаз жYЙесiне фармакологиялык эсер етудщ T9c^epi карастырылран. Ха факторы ингибиторлары веналык тромбоздар мен эмболилардыч профилактика катысты тшмдшИ мен каутаздИн керсетед^ колданура колайлы ^р мэрте пероралды кабылдау), болжамды фармакологиялык профилi жэне тез дамитын антикоагулянтты тшмдтИ жэне амбулаторлык колдану мумюндИ бар. Буган коса кан уюы керсетюштер^е туракты турде мониторинг жасаудыч кажетпп жок.