Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кандидозов у недоношенных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ОБМЕН ОПЫТОМ

Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кандидозов у недоношенных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных

Н.А. Приходько1, Т.В. Припутневич1, И.В. Никитина1, О.В. Ионов1, 2, Л.А. Любасовская1, А. Г. Антонов1, 2, Д.Н. Дегтярев1, 2

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва : ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Цель: изучить частоту встречаемости кандидозной инфекции у недоношенных новорожденных и определить эффективность использования препарата микафунгин в терапии кандидозной инфекции у детей данной группы на основании литературных данных и результатов собственных исследований.

Результаты. На основании проведенного анализа данных литературы и результатов собственных исследований выделены факторы риска развития грибковой инфекции у новорожденных, определены показания для проведения целенаправленной антимикотической терапии, описаны группы препаратов, используемые для терапии инвазивного кандидоза в период новорожденности, подтверждена эффективность препарата микафунгин в терапии кандидозной инфекции у новорожденных.

Micafungin in the treatment of invasive candidiasis in premature infants in neonatal intensive

care unit

N.A. Prikhodko1, 1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research

T.V. Priputnevich1, Center of Ministry of Healthcаre of the Russian Federation, Moscow

I.V. Nikitina1, O.V. Ionov12, 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

L.A. Lyubasovskaya1,

A.G. Antonov12,

D.N. Degtyarev1 2

Ключевые слова:

Candida,

инвазивный

кандидоз,

антимикотическая

терапия, инфекция,

новорожденный,

микафунгин

Objectives. On the basis of available Literature data and results of our research to examine the incidence of Candida infection in preterm infants, to determine the efficiency of the drug micafungin in the treatment of Candida infection in children of this group.

Results. On the basis of the analysis of literary data of selected risk factors for fungal process in newborn infants, the indications for targeted antifungal therapy, describes the group of drugs used for therapy of invasive candidiasis in the newborn period.

Keywords:

Candida, invasive candidiasis, antifungal care, infection, newborn, micafungin

Н.А. Приходько, Т.В. Припутневич, И.В. Никитина, О.В. Ионов, Л.А. Любасовская, А.Г. Антонов, Д.Н. Дегтярев ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА МИКАФУНГИН ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНЫХ КАНДИДОЗОВ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ОТДЕЛЕНИЯ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

Совершенствование медицинских технологий в пери-натологии позволило повысить показатели выживаемости у глубоконедоношенных детей. Однако это привело к изменению этиологической структуры инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН). В частности дрожжевые грибы заняли лидирующие позиции и стали одними из основных этиологических агентов инфекций в ОРИТН. Патогенными для человека являются более 20 видов грибов рода Candida, наиболее часто встречаемые из них С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. glabrata, С. krusei, С. kefyr, С. quillermondii, С. lusitaniae [1, 2]. Дрожжевые грибы способны вызывать у новорожденных серьезные заболевания, вплоть до развития кандидемии, характеризуемые высокими показателями летальности, особенно при запоздалом начале этиопатоге-нетической терапии. Факторы риска инвазивных кандидо-зов у новорожденных в настоящее время хорошо изучены. Согласно данным международного протокола ESCMID пересмотра 2012 г., к ним относятся недоношенность менее 28 нед гестации, наличие у пациента центральных венозных катетеров (ЦВК), которые могут способствовать грибковой колонизации и образованию биопленок как резервуара для системного распространения грибов, длительное по времени проведение полного парентерального питания, инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), использование в терапии антибактериальных препаратов широкого спектра действия (особенно цефалоспоринов III поколения и карбапенемов), антацидов, наличие у пациента признаков некротизирующего энтероколита, а также проведение различных операций на органах брюшной полости [1].

Инвазивный кандидоз может проявляться как кандиде-мией, так и поражением любого органа и ткани организма. Частота встречаемости инвазивного кандидоза у новорожденных, по данным отечественных и зарубежных авторов, обратно пропорциональна их гестационному возрасту и массе тела при рождении. В категории максимального риска находятся новорожденные с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ), родившиеся ранее 28 нед гестации. Так, у новорожденных, родившихся в 23-24 нед гестации, частота развития инвазивного кандидоза составляет 10-20%, в 25-27 нед гестации - 5-10%, если же гестационный возраст новорожденных превышает 28 нед, то риск развития инвазивного кандидоза у них не превышает 5%. При оценке частоты инвазивного кандидоза у недоношенных детей с позиции массы тела при рождении отмечена аналогичная тенденция [3].

Своевременная диагностика инвазивного кандидоза и раннее начало этиотропной терапии позволяют улучшить исход заболевания и сократить затраты на лечение недоношенных новорожденных в условиях ОРИТН. Наиболее часто в клинической практике для терапии кандидозов у новорожденных используются препараты группы азолов и эхинокан-динов [3, 4].

В ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России проведено ретроспективное исследование с целью определения частоты встречаемости кандидозной инфекции и оценки эффективности препарата микафунгин в лечении инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, находящихся в критическом состоянии.

Материал и методы

В работе были использованы анамнестический метод (анализ историй родов и историй развития новорожденных), ежедневное клиническое наблюдение за состоянием пациентов, лабораторные методы исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, исследование белков острой фазы воспаления, клинический анализ мочи), инструментальные методы (визуальная диагностика -УЗИ, радиологические методы - рентгенологическое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография), микробиологическое исследование.

Для выделения грибов со слизистых оболочек кишечника, зева, кожи, мочи, конъюнктивы, катетеров использовали селективные питательные среды агар Сабуро (ФГУН ГНЦ ПМБ, Оболенск). Культивирование на чашках осуществляли по стандартной методике. Материал инкубировали в термостате при температуре 30 °С в течение 18-72 ч.

Посевы крови, ликвора, асцитической и плевральной жидкости производили с использованием флаконов с питательной средой для культивирования в автоматическом гематологическом анализаторе Bact/alert («BioMerieux», США). При наличии роста во флаконах проводили микроскопическое исследование мазков, окрашенных по Граму и ме-тиленовым синим, и прямую идентификацию микроорганизмов из флаконов с кровью методом MALDI-TOF-MS-анализа на масс-спектрометре Autoflex III («Bruker Daltoniks», Германия).

Идентификацию и определение чувствительности всех выделенных изолятов грибов проводили на автоматическом бактериологическом анализаторе Vitek2Compact («BioMerieux», США) с использованием идентификационных карт YST и AST-YS01. Параллельно идентификацию выделенных изолятов грибов проводили методом MALDI-TOF-MS-анализа на масс-спектрометре Autoflex III («Bruker Daltoniks», Германия).

Полученные данные обрабатывали с помощью программных пакетов статистической обработки Statictica 8.0. При анализе данных использовали значения среднего арифметического и стандартного квадратического отклонения.

С января 2009 г. по январь 2014 г. в отделении пролечено 1795 недоношенных новорожденных, из них в исследование включены 66 (3,7%) детей, находившихся на лечении в ОРИТН, у которых выделено и идентифицировано до вида 108 изолятов дрожжевых грибов рода Candida из различного биологического материала. Экстремально низкую массу тела при рождении (менее 1000 г) имели 28 (42,4%) пациентов, очень низкую массу тела при рождении (ОНМТ) (1000-1499 г) - 14 (21,3%) детей, массу тела более 1500 г - 24 (36,3%) ребенка. У 49 новорожденных выявлены признаки кандидозной инфекции, таким образом, заболеваемость составила 0,27 V.

Терапия препаратом микафунгин проводилась 16 новорожденным в связи с развитием инвазивного кандидоза. Их гестационный возраст варьировал от 23 до 34 нед (Ме 30,8±4,6 нед), масса тела при рождении варьировала от 430 до 3130 г (Ме 1598+890,5 г), из них с ЭНМТ -6 (37,5%) новорожденных, с ОНМТ - 3 (18,8%), 4 (25%) ре-

бенка, родившихся до 34 нед гестации, имели массу тела при рождении от 1500 до 1999 г и у 2 (12,5%) пациентов масса тела при рождении превышала 2000 г. Все дети находились в отделении в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, у 10 из них тяжесть состояния была обусловлена течением инфекционного процесса (врожденная пневмония в 7 случаях, врожденный сепсис в 3 случаях), у 4 - дыхательными нарушениями, связанными с развитием респираторного дистресс-синдрома, у 2 детей течением транзиторного тахипноэ.

Результаты и обсуждение

Нами изучен видовой состав дрожжевых грибов рода Candida, выделенных из различных локусов новорожденных ОРИТН ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Полученные данные представлены в табл. 1.

Среди дрожжевых грибов, выделенных из различных локусов у недоношенных новорожденных ОРИТН, у 25 (37,9%) выявлялись дрожжевые грибы C. albicans, а C. non-albicans-виды выделены у 41 пациента, что составило 62,1%. Среди

Таблица 1. Видовой состав дрожжевых грибов, выделенных у недоношенных новорожденных ОРИТН

I Возбудитель I Количество детей (n=66) 1 %*

C. albicans 25 37,9

C. parapapsilosis 25 37,9

C. krusei 2 3

C. glabrata 12 18,2

C. sake 1 1,5

C. pelluculosa 1 1,5

* От общего числа наблюдений (n=66).

дрожжевых грибов C. non-albicans-видов преобладали C. parapsilosis (37,9%) и C. glabrata (18,2%). Все изоляты C. parapsilosis, выделенные у 25 детей, были устойчивы к флуконазолу.

Нами проведен анализ видовой принадлежности грибов рода Candida из различных биологических локусов в группе недоношенных детей ОРИТН (табл. 2).

Наиболее часто грибы выделяли из кала - 57,4%, из зева - 22,2%, реже с кожи - 3,7%, из дыхательных путей -3,7%, из мочи - 8,3%, из крови и ЦВК - 3,7%.

В результате проведенного анализа клинико-лаборатор-ных данных при обследовании у 49 (74,2%) новорожденных были отмечены признаки инфекции: кандидоз слизистых оболочек ЖКТ у 30 (45,5%) детей и диссеминированный кандидоз у 19 (28,8%). Формы диссеминированного кандидоза представлены в табл. 3.

В одном наблюдении во время проведения пролонгированного парентерального питания отмечалась колонизация ЦВК на фоне инвазии в различные органы (ЖКТ, кожа, конъюнктива глаз, трахея).

Колонизация ЖКТ (ротовой полости и слизистой оболочки кишечника) отмечалась в 17 (25,7%) случаях. У 1 новорожденного наблюдалась кандидемия на фоне бессимптомной колонизации ЖКТ и у 1 ребенка - колонизация ЦВК без признаков инфекции.

С практической точки зрения для определения тактики ведения пациента необходимо различать колонизацию грибами и непосредственно реализацию инвазивного кандидоза, что является достаточно сложной диагностической задачей для врача [5, 6]. Тем не менее современные рекомендации ESCMID 2012 г. указывают на необходимость незамедлительного начала антимикотической терапии при выявлении кандидемии

Таблица 2. Выявление дрожжевых грибов из различных биологических локусов в группе недоношенных детей ОРИТН

Возбудитель Кал Зев Аспират Кровь, ЦВК Моча Отделяемое Кожа

C. albicans 24 8 1 1 1 1 1

C. parapsilosis 24 12 1 2 7 1 2

C. krusei 2 0 0 0 0 0 0

C. glabrata 11 4 2 0 1 1 1

C. sake 0 0 0 1 0 0 0

C. pelliculosa 1 0 0 0 0 0 0

Таблица 3. Формы диссеминированного кандидоза у недоношенных новорожденных ОРИТН

Диссеминированный кандидоз Новорожденные

Кандидоз ЖКТ и кандидоз МВП 3

Кандидоз ЖКТ, кандидозный дерматит и кандидоз МВП 4

Кандидоз ЖКТ, кандидозный дерматит 3

Кандидоз ЖКТ, кандидоз МВП, кандидозный дерматит и кандидозный омфалит 1

Кандидемия 1

Кандидоз ЖКТ, кандидоз МВП и кандидоз трахеи 3

Кандидоз ЖКТ, кандидозный дерматит, кандидозный конъюнктивит и омфалит 1

Врожденный кандидоз ЖКТ, кандидемия, кандидозный дерматит и кандидозный конъюнктивит 1

Врожденный кандидоз ЖКТ, кандидозный конъюнктивит, кандидоз трахеи, катетер-ассоциированная инфекция 1

Катетер-ассоциированная инфекция 1

Примечание. МВП - мочевыводящие пути.

МИКАМИН

единственный эхинокандин

зарегистрированный

для применения

у новорожденных13

МИКАМИН

микафунгин

а81е11а5

Свет, ведущий к жизни

ш

Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.»

г. Москва, Россия, 109147, г. Москва, ул. Марксистская, 16. Тел.: +7 (495) 737-07-55

Информация для работников здравоохранения

1. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Микамин ЛСР-009005/09-290413

2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Кансидас П N014909/01-150714

3. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эраксис ЛП-001066-271011

у больного даже при однократном положительном микробиологическом результате, а также во всех случаях, когда состояние пациента прогрессивно ухудшается на фоне имеющейся колонизации грибами нестерильных локусов, проводимой рациональной антибактериальной терапии и при отсутствии признаков течения вирусной инфекции [7, 9].

Выделяют следующие основные принципы терапии ин-вазивного кандидоза: раннее начало лечения - в первые 12 ч от момента выявления грибов в крови и стерильных ло-кусах у пациента терапия должна носить целенаправленный характер, т.е. назначение антимикотического препарата следует проводить с учетом спектра его действия. Необходимо выполнить замену центрального венозного и мочевого катетеров, эндотрахеальной трубки и всех имеющихся у пациента дренажей и пластиковых устройств [7-9].

Спектр антимикотических препаратов, имеющийся в настоящее время в арсенале практического врача, значительно меньше, чем антибактериальных, а многие из ранее синтезированных антимикотиков являются очень токсичными, в связи с чем не могут быть использованы в педиатрической практике. При выборе противогрибкового препарата для целенаправленной антимикотической терапии опорным моментом должны быть данные клинических исследований в конкретной группе пациентов по конкретному препарату наряду с результатами микробиологического мониторинга чувствительности циркулирующих в стационаре штаммов грибов [10, 11]. Препараты, используемые в терапии канди-дозной инфекции у новорожденных в зависимости от видовой специфики возбудителя, представлены в табл. 4 [10-13].

Таблица 4. Этиотропная терапия кандидозной инфекции у новорожденных

Возбудитель Препарат первой линии

С. albicans, C. kefyr, C. lusitaniae Флуконазол

C. parapsilosis Флуконазол Липосомальный амфотерицин B Эхинокандины

C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guillermondii, C. inconspicula, C. norvegensis Эхинокандины

Лечение антимикотическими препаратами получили 49 новорожденных, из них терапия микафунгином назначена 16 детям. Показаниями к назначению микафунгина по результатам проведенного исследования были: врожденный грибково-бактериальный сепсис (1 пациент), кандидоз органов ЖКТ (8 пациентов), диссеминированный кандидоз, обусловленный поражением грибами органов ЖКТ и МВП (3 пациента), кандидоз органов ЖКТ в сочетании с поражением МВП и кожи (кандидозный дерматит) (3 новорожденных), кандидемия (1 пациент).

У 15 (93,7%) новорожденных, получивших терапию микафунгином, выделены грибы Candida non-albicans-видов:

C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata. У 1 глубоконедоношенного ребенка с врожденным сепсисом, вызванным C. albicans, стартовая антимикотическая терапия препаратом флукона-зол была неэффективной, в связи с чем антимикотический препарат заменен на микафунгин. Микафунгин в настоящее время является единственным лекарственным препаратом из группы эхинокандинов, официально разрешенным в России к применению в период новорожденности [14-16].

В зависимости от клинической ситуации и согласно инструкции к препарату микафунгин применялся в нескольких режимах дозирования. Наибольшему количеству детей препарат назначался в стандартной стартовой дозе 2 мг/кг в сутки - 7 новорожденным, в дозе 4 мг/кг в сутки 6 детям, в дозе 3 мг/кг в сутки - 3 пациентам и в дозе 6 мг/кг в сутки -2 пациентам (при этом в одном случае исходная доза была 2 мг/кг в сутки и в одном случае 4 мг/кгв сутки). Эффективность проводимой терапии оценивалась по клиническому состоянию пациентов и данным контрольных микробиологических исследований. Эффективность дозы 2 мг/кг в сутки отмечена в 4 (57%) случаях из 7. У 3 пациентов с отсутствием клинико-лабораторного эффекта от проводимой терапии потребовалось увеличение дозы микафунгина: до 4 мг/кг в сутки в одном случае, до 6 мг/кг в сутки у второго пациента, в третьем случае был назначен препарат из другой группы антимикотических средств. Эффективность дозы 3 мг/кг в сутки отмечена в 2 случаях из 3 (66,7%), у 1 пациента позднее был назначен препарат из другой группы антимикотических средств. Эффективность дозы 4 мг/кг в сутки отмечена в 5 случаях из 6 (83,3%). Один глубоконедоношенный ребенок, рожденный на 23-й неделе гестации с массой тела при рождении 430 г, тяжесть состояния которого была обусловлена течением врожденного грибково-бактериального сепсиса, явлениями полиорганной недостаточности, умер на 6-е сутки жизни, несмотря на проводимую комплексную терапию.

Длительность курса лечения микафунгином у новорожденных, включенных в исследование, составляла от 14 до 27 сут. Побочных эффектов от применения препарата микафунгин в дозировках, предписанных инструкцией, не выявлено. Отмена препарата проводилась при наличии двух последовательных отрицательных результатов микробиологического исследования крови и отсутствии клинических проявлений течения грибковой инфекции у пациентов.

Заключение

Таким образом, наш опыт применения препарата микафунгин подтвердил его эффективность и безопасность в дозировках 2-4 мг/кг в сутки при терапии инвазивных кандидозов, вызванных грибами C. non-albicans-видов, у недоношенных новорожденных, находящихся на лечении в ОРИТН. Кроме того, следует отметить, что своевременное начало и целенаправленный характер проводимой антимикотической терапии способствуют повышению выживаемости и улучшению перинатальных исходов, а также снижению фармакоэкономиче-ских затрат на лечение критически больных недоношенных новорожденных, госпитализированных в ОРИТН.

Н.А. Приходько, Т.В. Припутневич, И.В. Никитина, О.В. Ионов, Л.А. Любасовская, А.Г. Антонов, Д.Н. Дегтярев ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА МИКАФУНГИН ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНВАЗИВНЫХ КАНДИДОЗОВ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ОТДЕЛЕНИЯ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Приходько Наталья Александровна - младший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: п_рпк1юс11<о @ораг1па4.ги

Припутневич Татьяна Валерьевна - доктор медицинских наук, заведующая отделом микробиологии и клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России , Москва Е-таН: priput1@gmaiL.com

Никитина Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, врач отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: i_nikitina@oparina4.ru

Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: o_ionov@oparina4.ru

Любасовская Людмила Анатольевна - кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией микробиологии, врач клинический фармаколог отдела микробиологии и клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: Labmik@yanCex.ru

Антонов Альберт Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: a_antonov @oparina4.ru

Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: C_Cegtyarev@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. HospenthaL D.R., RinaLdi M.G. Diagnosis and Treatment of Human Mycoses. Springer, 2013. Р. 16-18.

2. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии, диагностика, клиника и лечение. М. : Триада-Х, 2000. 470 с.

3. Manzoni P., Jacqz-Aigrain E., RizzoLLo S. et aL. Antifungal prophylaxis in neonates // EarLy Hum. Dev. 2011. VoL. 87, suppL. 1. P. S59-S60.

4. Колбин А.С., Попов С.Д. и др. Частота инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, рожденных на сроке гестации менее 32 недель // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2005. № 2. С. 189-194.

5. Manzoni Р. et aL. Risk factors for progression to invasive fungaL infection in preterm neonates with fungaL coLonization // Pediatrics. 2006. VoL. 118, N 6. P. 2359-2364.

6. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С. Лечение грибковой инфекции у глубоконедоношенных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2012. Т. 57, № 5. С. 13-16.

7. ESCMID guideLine for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and chiLdren caused by Candida spp. // CLin. MicrobioL. Infect. 2012. VoL. 18. P. 38-52.

8. Климко Н.Н. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. М., 2010.

9. Антонов А.Г., Никитина И.В., Митрохин С.Д. Клинические рекомендации по профилактике и лечению грибковых инфекций

у новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 80-88.

10. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А., Припутневич Т.В. и др. Инвазивные микозы в неонатологии: диагностика, терапия и профилактика // Акуш. и гин. 2015. № 8. С. 18-25.

11. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных микозов у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 4. С. 64-72.

12. Kaufman D.A., Manzoni P. Strategies to prevent invasive Candida infection in extremely preterm infants // Clin. PerinatoL. 2010. Vol. 37, N 3. P. 611-28.

13. Kaufman D., FairchiLd K. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-Low-birth-weight infants // CLin. MicrobioL. Rev. 2004. VoL. 17. Р. 638-680.

14. Веселов А.В. Эмпирическая, превентивная и профилактическая терапия инвазивных микозов: современное состояние // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2009. Т. 11, № 4. С. 286304.

15. BeLL S.G. Micafungin. NeonataL network // J. NationaL Nurs. 2011. VoL. 30, N 5. P. 329-333.

16. Manzoni P., Benjamin D., Hope W. еt aL. The management of Candida infections in preterm neonates and the roLe of micafungin // J. Matern. FetaL NeonataL Med. 2011. VoL. 24, N 2. P. 24-27.

REFERENCES

1. HospenthaL D.R., RinaLdi M.G. Diagnosis and Treatment of Human Mycoses. Springer, 2013: 16-8.

2. Sergeev A.Yu., Sergeev Yu.V. Candidiasis. The nature of the infection, the mechanisms of aggression, diagnosis, and treatment. Moscow: Triada-X, 2000: 470 p.

3. Manzoni P., Jacqz-Aigrain E., RizzoLLo S. et aL. Antifungal prophylaxis in neonates. EarLy Hum. Dev. 2011; VoL. 87 (suppL. 1): S59-60.

4. KoLbin A.S., Popov S.D. et aL. The frequency of invasive candidiasis in premature infants born at gestationaL age Less than 32 weeks. CLinical MicrobioLogy and AntimicrobiaL Chemotherapy [KLinicheskaya mikrobi-oLogiya i antimikrobnaya khimioterapiya]. 2005; 2: 189-94.

5. Manzoni P. et aL. Risk factors for progression to invasive fungaL infection in preterm neonates with fungaL coLonization. Pediatrics. 2006; VoL. 118, N 6. P. 2359-64.

6. Antonov A.G., Prikhod'ko N.A., Ankirskaya A.S. Treatment of fungaL infection in extremeLy premature infants. Russian PerinatoLogy and Paediatrics BuLLetin [Rossiyskiy Vestnik PerinatoLogii i Pediatrii]. 2012; VoL. 57

7. ESCMID guideLine for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and chiLdren caused by Candida spp. CLin MicrobioL Infect. 2012; VoL. 18: 38-52.

8. KLimko N.N. Diagnosis and treatment of fungaL infections in resuscitation and intensive care units. Moscow, 2010.

9. Antonov A.G., Nikitina I.V., Mitrokhin S.D. CLinicaL practice guideLines for the prevention and treatment of fungaL infections in the new-

born resuscitation and intensive care unit. NeonatoLogy: news, opinions, training [NeonatoLogiya: novosti, mneniya, obuchenie]. 2013; 2: 80-8.

10. Nikitina I.V., Ionov O.V., Prikhodko N.A., Priputnevich T.V. et aL. Invasive fungaL infections in neonatoLogy: diagnosis, therapy and prevention. Obstetrics and GynecoLogy [Akusherstvo i ginekoLogiya]. 201Э; 8: 18-2S.

11. Nikitina I.V., Ionov O.V., Prikhodko N.A. Modern approaches to diagnostics, therapy and prophyLaxis of invasive mycosis in neonates. NeonatoLogy: news, views, education [NeonatoLogiya: novosti, mneniya, obuchenie]. 2014; 4: б4-72.

12. Kaufman D.A., Manzoni P. Strategies to prevent invasive Candida infection in extremeLy preterm infants. CLin PerinatoL. 2010; VoL. 37 (3): б11-28.

13. Kaufman D., FairchiLd K. CLinicaL microbioLogy of bacteriaL and fungaL sepsis in very-Low-birth-weight infants. CLin MicrobioL Rev. 2004; VoL. 17: б38-80.

14. VeseLov A.V. EmpiricaL, preventive and prophyLactic therapy of invasive fungaL infections: current status. CLinicaL MicrobioLogy and AntimicrobiaL Chemotherapy [KLinicheskaya mikrobioLogiya i antimikrobnaya khimioterapiya]. 2009; VoL. 11

1Э. BeLL S.G. Micafungin. NeonataL network. J NationaL Nurs. 2011; VoL. 30 (S): 329-33.

1б. Manzoni P., Benjamin D., Hope W. еt aL. The management of Candida infections in preterm neonates and the roLe of micafungin. J Matern FetaL NeonataL Med. 2011; VoL. 24 (2): 24-7.