Сравнительная эффективность клинического применения реамберина, ремаксола и адеметионина у больных туберкулёзом органов дыхания с лекарственными поражениями печени

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Сравнительная эффективность клинического применения реамберина, ремаксола и адеметионина у больных туберкулёзом органов дыхания с лекарственными поражениями печени

Д. С. СУХАНОВ', М. В. ПАВЛОВА2, П. К. ЯБЛОНСКИЙ23, Т. И. ВИНОГРАДОВА2

1 ГБОУ ВПО Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

2 ФГБУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Минздравсоцразвития России, Санкт-Петербург

3 ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет Минобрнауки России, Санкт-Петербург

Comparative Efficacy of Clinical Use of Reamberin, Remaxol and Ademethionine in Patients with Tuberculosis of the Respiratory Organs and Liver Drug-Injury

D. S. SUKHANOV, M. V. PAVLOVA, P. K. YABLONSKY, T. I. VINOGRADOVA

I. I. Mechnikov North-Western State Medical University, St. Petersburg St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg St. Petersburg State University, St. Petersburg

Проведена оценка эффективности реамберина, ремаксола, 8-аденозил-Ь-метионина (адеметионина) и 5% раствора глюкозы у больных туберкулёзом органов дыхания с проявлениями лекарственной гепатотоксичности, подтверждённой повышением активности индикаторных ферментов печени и уровня оксида азота. Установлено выраженное положительное влияние ремаксола на проявления цитолитического синдрома, что выявлялось в снижении активности АлАТ и АсАТ. При этом адеметионин превосходил ремаксол по влиянию на холестатические проявления, уступая ему по влиянию на цитоли-тические проявления. Реамберин уступал ремаксолу по влиянию на активность АлАТ и АсАТ, превосходя адеметионин, при этом его влияние на уровень маркёров холестаза из всех изучаемых препаратов превосходило только влияние 5% раствора глюкозы. По сравнению с реамберином, адеметионином и 5% раствором глюкозы ремаксол способствует повышению интегральных показателей антиоксидантной защиты организма (общая антиоксидантная способность и общий анти-оксидантный статус), что частично объясняет выраженный гепатозащитный эффект данного препарата.

Ключевые слова: лекарственная гепатотокстность, противотуберкулёзные препараты, ремаксол, S-аденозил-Ь-мети-онин, реамберин.

The efficacy of reamberin, remaxol, S-adenosyl-L-methionine (ademethionine) and 5% glucose solution was estimated in the treatment of patients with tuberculosis of the respiratory organs and drug hepatotoxicity signs confirmed by higher activity of liver indicative enzymes and nitrogen oxide levels. Remaxol showed a pronounced positive effect on the cytolytic syndrome signs, evident from lower activity of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase. At the same time ademethionine was superior to remaxol in the effect on the cholestatic signs and inferior in the effect on the cytolytic signs. By the effect on the activity of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, reamberin was inferior to remaxol and superior to ademethionine, its effect on the cholestasis markers level vs. the other drugs being superior only to that of 5% glucose solution. As compared to reamberin, ademethionine and 5% glucose solution, remaxol promoted higher integral indices of the host antioxi-dant protection (total antioxidant capacity and total antioxidant status), that partially explained the drug pronounced hepato-protective effect.

Key words: drug hepatotoxicity, antituberculosis drugs, remaxol, S-adenosyl-L-methionine, reamberin.

Введение

Патология печени у больных туберкулёзом отличается разнообразием этиологических и патогенетических факторов, среди которых выделяют специфические и неспецифические изменения. Первое место в ряду неспецифических изменений занимают лекарственные поражения печени [1, 2]. Известно, что практически все используемые

© Коллектив авторов, 2013

Адрес для корреспонденции: 191015 Санкт-Петербург, ул.Кирочная, д. 41. СЗГМУ им. И. И. Мечникова

во фтизиатрии этиотропные препараты обладают гепатотоксическим действием различной степени выраженности, а по риску возникновения поражения печени противотуберкулёзные препараты занимают лидирующие позиции среди всех антибактериальных средств, что делает необходимым применение гепатопротекторных препаратов у больных туберкулёзом [3].

По мнению В. А. Хазанова (2009), в основе большинства внутриклеточных патологических процессов лежит митохондриальная дисфункция, оптимальным способом коррекции которой

является активация сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината способствует нормализации аэробного окисления в митохондриях, устраняет разобщение окислительного фо-сфорилирования и угнетение микросомальных процессов [4].

В клинической практике положительно зарекомендовали себя препараты антигипоксическо-го действия на основе янтарной кислоты. Одним из сукцинатсодержащих препаратов является раствор №,М-метилглюкамина сукцината (реам-берин), позиционируемый как дезинтоксикаци-онное средство антигипоксического действия при ряде патологических состояний [5].

Созданный на его основе новый сукцинатсо-держащий гепатопротекторный препарат ремаксол доказал свою эффективность в ряде доклинических и клинических исследований [6]. Входящий в его состав метионин, способный в присутствии янтарной кислоты к превращению в организме в S-аденозил-Ь-метионин (адеметионин), участвует в биологических реакциях трансметилирования, обеспечивающих текучесть и поляризацию мембран за счёт увеличения содержания фосфолипидов, и транссульфатирования, восстанавливающих пул эндогенного глутатиона [7, 8].

Цель работы — сравнительное изучение клинической эффективности реамберина, ремаксола и экзогенного адеметионина при поражении печени противотуберкулёзными препаратами.

Материал и методы

На базе отделения терапии туберкулёза лёгких Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизио-пульмонологии и противотуберкулёзного диспансера г. Пушкина обследовано 180 пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания. Среди больных преобладали мужчины — 62,2%, средний возраст — 36,5+4,8 года. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 60 лет, впервые выявленный инфильтративный или диссеминированный туберкулёзный процесс, наличие лекарственного поражения печени с уровнем активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) более 1,5 максимальных норм. Критерии исключения: наличие положительных серологических маркёров хронических вирусных гепатитов, генерализованный туберкулёз, хронический алкоголизм и наркомания. Доминирующей клинической формой был инфильтративный туберкулёз, который регистрировали у 73,8% больных, при этом распад определялся в 61,6% случаев, а бактериовыделение — у 52,7% больных.

Методом рандомизации больные, участвующие в исследовании, были разделены на 4 группы (n=45 в каждой группе): основная группа 1 (ОГ1) — пациенты, получавшие реамберин по 400,0 мл, основная группа 2 (ОГ2) — пациенты, получавшие ремаксол по 400,0 мл, основная группа 3 (ОГ3) — пациенты, получавшие адеметионин по 400,0 мг и группа сравнения (ГС) — пациенты, получавшие 5% раствор глюкозы в объёме 400,0 мл. Изучаемые препараты назначали внутривенно ка-пельно 1 раз в сутки курсом 10 дней. Больные исследуемых групп существенно не отличались по возрастно-половому составу и характеристике туберкулёзного процесса.

Наблюдаемым больным назначалась противотуберкулёзная терапия в соответствии с действующими стандартными

режимами, при этом в 83,9% случаев использовался режим 1/3 с применением четырёх этиотропных препаратов основного ряда, в остальных случаях использовались режимы 26 и 4 с применением препаратов основного и резервного ряда. По этиотропному лечению больные исследуемых групп значимо не различались.

Для подтверждения лекарственного поражения печени определялся уровень ближайшего стабильного метаболита эндогенного оксида азота — нитрита сыворотки крови по реакции Грисса (тест-системы производства R&D Systems). Эффективность гепатопротекторной терапии оценивали по динамике клинических проявлений лекарственной гепато-токсичности, активности индикаторных цитолитических печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы — АлАТ, аспартатаминотрансферазы — АсАТ) и биохимических маркёров холестаза (общий и прямой билирубин, щелочная фос-фатаза, у-глутамилтранспептидаза — ГГТП). У больных исследуемых групп проводилась оценка показателей антиоксидантной защиты сыворотки крови: общей антиок-сидантной способности (ОАС, тест-системы производства Cayman Chemichal) в миллимолярных эквивалентах тролокса и общего антиоксидантного статуса (ОАСт, тест-системы производства Immundiagnostik) фотометрическим методом. Для оценки уровня внутрилабораторной нормы показателей антиоксидантной защиты и нитрита сыворотки крови взяты ретроспективные данные 20 здоровых лиц.

При оценке полученных результатов использовали непараметрический Г-критерий Вилкоксона для зависимых выборок и D-критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Для оценки корреляционных связей использовали коэффициент (r) ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

При оценке сроков возникновения лекарственной гепатотоксичности установлено, что 45,6% всех её случаев регистрируется в течение первого, а 29,4% — до конца второго месяца терапии, что совпадает с данными А. А. Возненко [9].

Уровень эндогенного нитрита сыворотки крови у пациентов исследуемых групп составил 72,57±8,4 мкмоль/л, что в 4,5 раза превышало аналогичный показатель здоровых лиц, свидетельствуя в пользу лекарственного поражения печени [10,11]. Статистически значимых различий уровня нитрита сыворотки между пациентами исследуемых групп обнаружено не было (табл. 1).

До начала терапии клинические проявления лекарственной гепатотоксичности определялись у 20,0, 24,4, 26,8 и 20,0% пациентов ОГ1, ОГ2, ОГ3 и ГС соответственно. Доминирующим синдромом был диспепсический (тошнота, рвота, боли и тяжесть в правом подреберье, чувство горечи во рту) — у 15,7, 24,4 и 22,2% пациентов ОГ1, ОГ2, ОГ3 и 15,7% пациентов ГС соответственно. В 15,7, 22,2 и 17,8% случаев у пациентов ОГ1, ОГ2, ОГ3 соответственно он протекал изолированно, у остальных обследованных — сочетался с астено-вегетативным синдромом (резкая слабость, утомляемость), только у 2 (4,4%) пациентов ОГ1 и ОГ3 выявлялся изолированный астеновегетативный синдром. У пациентов ГС изолированное течение диспепсического синдрома наблюдалось в 13,3 %

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Таблица 1. Исходный уровень нитрита сыворотки крови у больных исследуемых групп

Показатель

ОГ1 (реамберин) и=45

ОГ2 (ремаксол) и=45

ОГ3 (адеметионин) и=45

ГС

(5% глюкоза) и=45

Контроль (здоровые лица) и=20

Концентрация нитрита 69,24+7,9* 75,63+8,1* 70,98+6,9* 68,74+7,6* 16,2+1,8

сыворотки крови, мкмоль/л

Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению с группой здоровых лиц, р<0,01. Таблица 2. Динамика маркёров цитолитического синдрома у обследованных пациентов

Показатель

ОГ1 (реамберин) и=45

ОГ2 (ремаксол) и=45

ОГ3 (адеметионин) и=45

ГС

(5% глюкоза) и=45

АлАТ, МЕ/л:

до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика

АсАТ, МЕ/л:

до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика

196,9+20,1 198,1+21,3 207,3+21,9 176,2+19,8

78,3+9,1*/-128,7 65,6+7,1**/-153,6 92,4+9,9*/-111,9 123,5 + 12,8*/-61,3

153,3+16,1 139,4+14,8 144,3+16,2

47,5+5,4*/-92,4 50,4+5,5*/-89,3 62,6+7,3*/-71,6

Коэффициент де Ритиса, АсАТ/АлАТ:

до начала терапии 0,81+0,08 0,75+0,08 0,72+0,08

по окончании терапии/ 0,67+0,07*/-0,14 0,85+0,09*/+0,10 0,74+0,08/+0,02 индивидуальная динамика

126,5+13,0 8,3+9,2/-44,6

0,77+0,08 0,79+0,09/+0,02

р2—3<0,05 р1—4<0,05 р2—4<0,01 р3—4<0,05

р1—4<0,05 р2—4<0,05 Рз—4<0,05

р1—2<0,05 р1—4<0,05

Примечание. Здесь и табл. 3, 4: * — различия статистически значимы по сравнению с показателем до начала терапии, р<0,05 (7-критерий Вилкоксона); ** — различия статистически значимы по сравнению с показателем до начала терапии, р<0,01 (7-критерий Вилкоксона).

случаев, изолированный астеновегетативный синдром регистрировался в 4,4% случаев. Умеренная гепатомегалия отмечалась только у пациентов ОГ2 (4,4%) и ОГ3(2,2%), во всех случаях она сочеталась с диспепсическим синдромом.

Исчезновение клинических проявлений лекарственного поражения печени у больных в ОГ1, ОГ2 и ОГ3 отмечались в среднем: диспепсического синдрома — на 2—3-й день, астеновеге-тативного — на 4—5-й день, гепатомегалии — на 7—8-й день. Сравнивая влияние растворов реам-берина, ремаксола, адеметионина и 5% глюкозы на клиническую картину лекарственной гепато-токсичности, отмечено уменьшение на 2—3 дня длительности клинических проявлений диспепсического, астеновегетативного синдромов у больных, получавших сукцинатсодержащие растворы и адеметионин.

При оценке цитолитического синдрома до начала лечения активность АлАТ у больных была повышена в 5,2 (ОГ1 и 2), 5,4 (ОГ3) и 4,6 раз (ГС) по сравнению с максимальным уровнем фермента здоровых лиц (табл. 2).

По окончании терапии активность фермента снизилась в 2,5 и 2,2 раза у 73,3 и 68,9% больных ОГ1 и ОГ3 соответственно, в то время как в ОГ2 показатель снизился в 3 раза у 88,9% пациентов. В группе сравнения снижение активности АлАТ в

1,4 раза наблюдалось в 51,1% случаев. При этом конечная активность фермента у больных ОГ2 была в 1,4 и 1,9 раза ниже таковой в ОГ3 и ГС соответственно. Индивидуальная динамика снижения показателя у больных на фоне терапии ремаксолом превосходила таковую в 1,2 раза у больных ОГ1 (реамберин), в 1,4 раза у больных ОГ3 (адеметио-нин) (р<0,05) и в 2,5 раза у больных ГС (р<0,01). Нормализация активности фермента регистрировалась у больных ОГ1, ОГ2, ОГ3 и ГС в 26,6, 31,1, 17,7 и 13,3% случаев соответственно (см. табл. 2).

Изначально повышенная активность АсАТ регистрировалась у 88,8, 93,3, 82,2% больных ОГ1, ОГ2, ОГ3 и у 84,4% больных группы сравнения (уровень фермента превышал аналогичный уровень здоровых лиц в 4,3 , 3,9 , 4 и 3,5 раза соответственно). На фоне терапии реамберином и ре-максолом активность фермента снизилась в 3,2 и 2,8 раза (у 86,6 и 88,8% пациентов соответственно) (см. табл. 2). В группе больных, получавших адеметионин, активность АсАТ снизилась в 2,3 раза у 77,8% пациентов, а у больных группы сравнения снижение в 1,4 раза активности фермента регистрировалось в 64,4% случаев. Индивидуальная динамика снижения показателя у больных основных групп в 2,1 , 2 и 1,6 раза превышала таковую больных, получавших 5% раствор глюкозы (р<0,05). Нормализация активности АсАТ по

Таблица 3. Динамика маркёров холестаза у обследованных пациентов

Показатель

ОГ1 (реамберин), и=45

ОГ2 (ремаксол), и=45

ОГ3 (адеметионин), и=45

ГС

(5% глюкоза), и=45

Общий билирубин, мкмоль/л: до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика Прямой билирубин, мкмоль/л: до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика

Щелочная фосфатаза, Ед/л: до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика

ГГТП, Ед/л:

до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика

15,3+1,7 16,7+1,7 17,5+1,7 17,9+1,9

16,4±1,7/-1,2 14,5 + 1,5/-2,6 11,1+1,0*/-7,3 17,1+1,8/-1,1

5,62+0,6 5,91+0,6 6,18+0,6 5,93+0,6

4,90+0,50/-0,89 4,95+0,5*/-1,17 3,22+0,4*/-3,14 5,55+0,6/-0,51

93,6+9,9 86,7+8,9 94,3+9,9 90,3+9,0

90,7+9,3/-9,4 72,2+7,6/-12,8 80,1+8,7/-17,5 95,7+9,7/+6,9

106,7+10,1 102,4+9,9 109,3+9,9 101,2+10,2

90,1+8,8/-18,9 81,9+8,7*/-26,5 59,4+6,2**/-53,8 97,7+10,0/-5,8

р1—3<0,05 р3_4<0,05

р1—3<0,05 р2—3<0,05 Рз—4<0,01

р1—3<0,05 р3—4<0,01 р1—4<0,05 р2—4<0,01

р1—3<0,05 р2—3<0,05

р3—4<0,01

окончании терапии отмечена в 62,3, 55,6, 55,6 и 35,6% случаев у больных ОГ1, ОГ2, ОГ3 и ГС соответственно.

Исходные значения коэффициента де Ритиса у обследованных пациентов были снижены на 11,0—20,9% по сравнению с нижней границей уровня здоровых лиц без статистически значимых межгрупповых различий (см. табл. 2). На фоне проводимой терапии у больных ОГ3 и ГС значения показателя существенно не менялись (прирост на 2,6—2,8% от исходного), в то время как у пациентов ОГ2 (на фоне применения ре-максола) показатель вырос на 13,3%. У пациентов ОГ1 значение коэффициента де Ритиса снизилось на 17,3% от исходного, что говорит об ускоренном темпе снижения активности АсАТ по сравнению с АлАТ под действием реамберина.

Гипербилирубинемия при отсутствии клинических проявлений желтухи исходно наблюдалась у 13,3% пациентов ОГ1 и ГС, 17,8% больных ОГ2 и в 22,2% случаев в ОГ3 при нормальных средних показателях уровня билирубина (табл. 3). По окончании терапии сохранение повышенного уровня общего билирубина регистрировалось в 6,7% случаев больных ОГ2 и ГС, в 4,4% случаев больных ОГ1, а у больных ОГ3 показатель снизился в 20,0% случаев, оставаясь повышенным у 2,2% пациентов. При этом темпы снижения уровня билирубина на фоне терапии адеметионином в 6,1 раза превышали таковые у больных, получавших реамберин и раствор глюкозы и в 2,8 раза у больных, получавших раствор ремаксола (р<0,01) (см. табл. 3).

Важным критерием холестаза является прямая (коньюгированная) фракция билирубина (ПБР), синтез которого с глюкуроновой кислотой в гепатоците наблюдается в процессе конью-

гации и экскретируется в жёлчь. При нарушении экскреции происходит увеличение концентрации внутриклеточного прямого билирубина и его обратная диффузия в системный кровоток (внутри-печёночный холестаз).

До начала терапии у больных всех исследуемых групп регистрировались случаи увеличения уровня прямой фракции билирубина: в ОГ1 — 17,8%, ОГ2 — 24,4%, ОГ3 — 31,1% и ГС — 22,2% случаев. На фоне терапии наиболее значимое (в 1,9 раза) снижение показателя отмечено в группе пациентов, получавших адеметионин, при этом индивидуальная динамика уменьшения концентрации ПБР у пациентов данной группы превосходила таковую в 3,5 , 2,7 (р<0,05) и 6,1 (р<0,01) раза в ОГ1, ОГ2 и ГС соответственно (см. табл. 3). Тенденция к снижению уровня ПБР отмечалась во всех случаях, однако нормализация показателя регистрировалась только у 11,1% пациентов ОГ1, у 15,6% — в ОГ2 и 4,4% — в ГС, при этом у больных на фоне терапии адеметионином показатель снизился в 26,7% случаев, оставаясь повышенным только у 2 (4,4%) пациентов.

Активность щелочной фосфатазы у обследованных превышала верхнюю границу уровня здоровых в 26,7% (ОГ1), 36,6% (ОГ2), 24,4% (ОГ3) и 22,2% (ГС) случаев, при этом показатель превышал аналогичный у здоровых на 30,0 — 38,0% у пациентов ОГ1-2 и ГС, в ОГ3 рост активности фермента достигал 1,7 раза (см. табл. 3). У большинства обследованных больных повышение активности щелочной фосфатазы сочеталось с ростом уровня прямого билирубина. На фоне проводимой терапии у больных основных групп отмечена тенденция снижения уровня фермента, максимально выраженная в группе пациентов,

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Таблица 4. Динамика показателей антиоксидантой системы сыворотки крови у обследованных пациентов

Показатель

ОГ1 (реамберин) и=45

ОГ2 (ремаксол) и=45

ОГ3 (адеметионин) и=45

ГС Контроль

(5% глюкоза) (здоровые и=45 лица) и=20

Общая антиоксидантная способность, мМ:

до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика Общий антиоксидантный статус, мкмоль/л:

до начала терапии по окончании терапии/ индивидуальная динамика

0,089+0,006 0,099+0,007/+0,013

0,095+0,008 0,14+0,01**/+0,06

278,3+15,9 310,8+17,3/+37,6

282,9+19,4 339,1+21,8**/+74,8

0,099+0,007 0,10+0,01*/+0,02

305,6+19,4 320,9+22,7/+22,6

0,097+0,08 0,095+0,09/0

0,97+0,06

294,1+17,1 309,6+15,17 290,4+19,8/-7,4

р1—2<0,05 р2—4<0,01

р1—3<0,05 р3—4<0,05 р2—4<0,01

получавших адеметионин (индивидуальная динамика снижения показателя превосходила таковую в 1,9 (^<0,05) и 1,4 раза у пациентов, получавших реамберин и ремаксол соответственно); у больных группы сравнения, напротив, регистрировалась тенденция к повышению средней активности щелочной фосфатазы. Нормализация уровня фермента отмечена в 15,6, 26,7, 22,2 и 8,9% случаев ОГ1, ОГ2, ОГ3 и ГС соответственно.

Наиболее чувствительным маркёром холеста-тического синдрома является активность секреторного фермента гепатоцитов — у-глутамилт-ранспептидазы (ГГТП). Активность ГГТП у обследуемых пациентов, изначально повышенная в 1,8—2 раза, имела тенденцию к снижению у больных основных групп ОГ1, ОГ2 и ОГ3, при этом темпы снижения показателя у больных на фоне терапии адеметионином в 2—2,8 раза превышали аналогичные в группах, получавших сук-цинатсодержащие растворы (р<0,05), а введение 5% раствора глюкозы значимо не меняло данный показатель (см. табл. 3). Исходно повышенная активность ГГТП регистрировалась у 51,1, 46,7 и 42,2% больных основных групп, у пациентов же группы сравнения показатель превышал норму в 46,7% случаев. По окончании терапии снижение активности фермента у больных ОГ1 и ОГ2 отмечено в 26,7 и 31,1% случаев соответственно (нормализация — у 13,3 и 22,2% пациентов), а в группе пациентов, получавших адеметионин, снижение и нормализация показателя регистрировалось в 35,6% случаев, активность фермента превышала норму у 3 (6,7%) пациентов, сочетаясь в 2 случаях с прямой гипербилирубинемией. На фоне терапии 5% раствором глюкозы (группа сравнения) тенденция к снижению показателя регистрировалась лишь в 15,6% случаев, а нормализация отмечена у 6,7% пациентов, при этом среднее конечное значение уровня ГГТП превышало аналогичный показатель больных, получавших адеметионин, в 1,6 раза (р<0,01).

При оценке динамики ОАС сыворотки крови у обследованных больных установлен рост показателя на 11,2 и 10,1% у больных ОГ1 и ОГ3 соот-

ветственно, при этом повышение ОАС у больных на фоне терапии ремаксолом (ОГ2) составило 47,4% от исходной величины (табл. 4). Индивидуальная динамика роста показателя в данной группе превышала в 4,6 и 3 раза аналогичные показатели больных ОГ1 и ОГ3 соответственно (^<0,01). Повышение ОАС у больных исследуемых групп регистрировалось в 37,8 и 33,3% случаев в ОГ1 и ОГ3, в 73,3% случаев больных ОГ2 и только в 20,0% случаев у больных ГС.

Исходный показатель ОАСт у больных исследуемых групп статистически значимо не отличался от среднего уровня здоровых лиц (см. табл. 4). У больных основных групп показатель по окончании терапии превышал таковой у здоровых лиц, при этом индивидуальная динамика увеличения уровня ОАСт на фоне терапии ре-максолом в 3,3 (^<0,01) и 2 (р<0,05) раза превышала аналогичный показатель в группах больных, получавших адеметионин и реамберин соответственно. Важно отметить, что у больных на фоне применения 5% раствора глюкозы оба показателя (ОАС и ОАСт) значимо не менялись, оставаясь соответственно в 1,5 раза и на 14,5% ниже аналогичных у больных ОГ2 (получавших ремаксол). Частотные характеристики повышения ОАСт у больных исследуемых групп соответствовали таковым по показателю ОАС: 42,2% (ОГ1), 77,8% (ОГ2), 35,6% (ОГ3) и только 17,8% у пациентов ГС.

При анализе корреляционных связей активности ферментов цитолиза и холестаза и показателей антиоксидантной защиты были установлены: тесная обратная корреляция активности АлАТ и ОАС (/=-0,74), АлАТ и ОАСт (/=-0,7); средняя обратная корреляция активности АсАТ и ОАС (/=-0,59), АсАТ и ОАСт (/=-0,62); умеренная обратная корреляция активности ГГТП и ОАС (/=0,53), ГГТП и ОАСт (/=0,41), что говорит о значимом вкладе антиоксидантного эффекта изучаемых препаратов в снижение проявлений лекарственных поражений печени (прежде всего с проявлениями синдрома цитолиза) у больных туберкулёзом органов дыхания.

Выводы

1. Максимальный гепатопротекторный эффект по влиянию на проявление цитолитическо-го синдрома при лекарственных поражениях печени у больных туберкулёзом органов дыхания отмечен при использовании ремаксола.

2. Применение адеметионина при лекарственных поражениях печени у больных туберкулёзом лёгких показано в случае повышения уровня

ЛИТЕРАТУРА

1. Борзакова С. Н, Аксенова В. А., Рейзис А. Р. Лекарственные поражения печени у детей, больных туберкулёзом. Туб бол легк 2010; 8: 3-12.

2. Senaratne W. V., Pinidiyapathirage M. J., Perera G. A. et al. Antituberculosis drug induced hepatitis — a Sri Lankan experience. Ceylon Med J 2006; 51: 2: 9—14.

3. Суханов Д. С, Оковитый С. В. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулёзными препаратами. СПб.: 2012.

4. Хазанов В. А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена. Экспер клин фармакол 2009; 34: 61—64.

5. Реамберин (пострегистрационные клинические исследования (1999—2005). Рефераты опубликованных в печати научных статей. СПб.: 2005.

6. Коваленко А. Л., Суханов Д. С., Романцов М. Г. Эффективность оригинального препарата «Ремаксол, раствор для инфузий» при

биохимических маркёров холестаза, при этом данный препарат уступает ремаксолу по влиянию на цитолитические проявления.

3. По сравнению с реамберином, адеметио-нином и 5% раствором глюкозы ремаксол способствует повышению интегральных показателей антиоксидантной защиты организма, что частично объясняет выраженный гепатозащитный эффект данного препарата.

поражениях печени различного генеза. Фарм промыш 2010; 4: 58-61.

7. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности. Фарматека 2007; 13: 14—18.

8. Суханов Д. С, Петров А. Ю, Коваленко А. Л., Романцов М. /.Индукция эндогенного S-аденозил-Ь-метионина в гепатоцитах при фармакотерапии токсических и лекарственных пражений печени в эксперименте. Экспер клин фармакол 2011; 10: 34—39.

9. Возненко А. А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулёзом органов дыхания и пути их преодоления. Автореф дисс. ... к. м. н. М.: 2012.

10. Saad E. I, El-Glowilly S. M, Sherhaa M. O, Bistawroos A. E. Role of oxidative stress and nitric oxide in the protective effects of alpha-lipoic acid and aminoguanidine against isoniazid-rifampicin-induced hepato-toxicity in rats. Food Chem Toxicol 2010; 48: 7: 1869—1875.

11. Лебедев В. В., Бондаренко И. Н, Авдеева М. Г. и др. Клиническое значение уровня оксида азота в дифференциальной диагностике острых, хронических вирусных и токсических поражений печени. Инфекц бол 2010; 8: 1: 19—24.