СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИРАЛЬНОГО ГЕНТИЗАТА АМЛОДИПИНА
METHOD OF PREPARING CHIRAL AMLODIPINE GENTISATE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу приготовления оптически чистого гентизата амлодипина, в частности к непрерывному способу приготовления оптически чистого гентизата амлодипина с хорошим выходом и высокой оптической чистотой. Способы могут быть выполнены сначала взаимодействием рацемического (R,S)-амлодипина и оптически чистой O,O'-дибензоилвинной кислоты в присутствии растворителя, включая изопропанол, с получением диастереомера дибензоилтартрата(R)- или (S)-амлодипина или его сольвата, обработкой полученной диастереомерной соли амлодипина или его сольвата основанием с последующим добавлением гентизиновой кислоты.
Уровень техники
Амлодипин - общее название соединения представленной ниже формулы (1), имеющего химическое название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтилоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин дикарбоксилат:
(1)
Поскольку это один из блокаторов кальциевого канала, амлодипин применяется для лечения ишемической болезни сердца и гипертонии. Как известно, это полезное и эффективное вещество с длительной активностью.
Как видно из представленной формулы (1), амлодипин - это хиральное соединение, имеющее хиральный центр. Вообще чистые стереоизомеры дают лучший терапевтический эффект, чем рацемические смеси. И хиральные соединения склонны иметь различные фармакологические свойства в зависимости от стерической конфигурации изомерных соединений или их солей. Известно, что (S)-(-)-изомер амлодипина - это активный блокатор кальциевого канала, а (R)-(+)-изомер эффективен для лечения или предупреждения атеросклероза. Соответственно, существует потребность в развитии способа выделения таких хиральных соединений, как амлодипин, в виде оптически чистых изомеров.
Впервые об амлодипине сообщается как об одном из новых 1,4-дигидропиридинов в Европейской Патентной Публикации №89167. Европейская Патентная Публикация №89167 описывает аддукт кислоты как пример фармацевтически приемлемых солей 1,4-дигидропиридина. Фармацевтически приемлемый аддукт кислоты образуется из кислоты, которая образует нетоксичный аддукт кислоты, включающий фармацевтически приемлемый анион, включая гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат и глюконат. Из них малат наиболее предпочтителен.
Свободная форма основания амлодипина целесообразна с фармацевтической точки зрения, но из-за ее плохой стабильности используется аддукт кислоты с фармацевтически приемлемой кислотой.
В Патенте Кореи №90479 сообщается, что при приготовлении фармацевтически приемлемой соли должны выполняться четыре физико-химических требования: (1) превосходная растворимость, (2) превосходная стабильность, (3) негигроскопичность и (4) обрабатываемость в форму таблетки. Очень трудно найти фармацевтически приемлемый аддукт кислоты, который удовлетворил бы всем четырем требованиям. Фактически, даже соль яблочной кислоты, которую предпочитают как наиболее предпочтительную лекарственную форму, имеет проблему стабильности, так как она распадается, находясь в растворе в течение недель.
Патент Кореи №91020 описывает соль бензосульфокислоты (в дальнейшем упомянутую как "безилат") как аддукт кислоты, имеющий превосходную стабильность. Безилат амлодипина имеет различные преимущества по сравнению с другими известными солями амлодипина и, как известно, имеет характеристики, подходящие для приготовления лекарственных форм. Однако согласно исследованиям, выполненным настоящими изобретателями, безилат амлодипина проявляет превосходные физико-химические свойства, когда соль образуется из рацемического основания амлодипина, однако, когда безилат амлодипина получают в виде чистого изомера амлодипина, он не проявляет хорошие физико-химические свойства.
Поэтому авторы настоящего изобретения изучили гентизат, идеальный аддукт кислоты для фармацевтически приемлемой соли амлодипина в чистой изомерной форме. Кроме того, были проведены интенсивные исследования для разработки экономически выгодного и эффективного способа приготовления гентизата (R)-амлодипина или гентизата (S)-амлодипина.
Большинство разработанных в последнее время, имеющих промышленное значение, способов разделения изомеров амлодипина основаны на образовании диастереомерных солей амлодипина с применением D- или L-винной кислоты и выделении их с применением соответствующего растворителя. Применение диастереомерных солей амлодипина может быть эффективным способом разделения изомеров, потому что они могут быть физически отделены и легко нейтрализованы, применяя основание.
6
Например, Патент США №6046338 описывает способ отделения оптических изомеров амлодипина путем образования соли винной кислоты в присутствии диметилсульфоксида (ДМСО). Патент США №6646131 описывает способ отделения солей винной кислоты с использованием дейтерий-замещенного диметилсульфоксида (DMSO-d). Далее Патентная Публикация США №0130321 описывает способ разделения оптических изомеров амлодипина путем образования солей винной кислоты в присутствии диметилацетамида.
Вышеупомянутые способы разделения раскрывают пути для приготовления изомеров амлодипина с относительно высокой оптической чистотой. Однако, поскольку эти способы применяют растворители, такие как диметилсульфоксид, дейтерий-замещенный диметилсульфоксид или диметилацетамид, которые дороги, трудны для перегонки и имеют тенденцию повторно собираться из-за их относительно высоких точек кипения, то эти способы в значительной степени ограничены в отношении их выполнения и с экономической точки зрения.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что гентизат амлодипина имеет низкую токсичность, достаточную стабильность и улучшенный лекарственный эффект и остается в пределах эффективного уровня в крови в течение длительного периода времени после введения, делая гентизат амлодипина эффективным лекарством для лечения гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний, и, таким образом, подали заявку на изобретение, касающуюся гентизата амлодипина и способа приготовления этого соединения [Патентная Заявка Кореи №2004-100613]. Патентная Заявка Кореи №2004-100613 относится к способу получения оптического изомера гентизата амлодипина или его рацемата путем взаимодействия (R)- или (S)-амлодипинового изомера или его рацемата с гентизиновой кислотой, чтобы получить изомер гентизата амлодипина или его рацемат.
Задача настоящего изобретения состоит в разработке способа, позволяющего масштабное коммерческое производство оптически чистого гентизата (R)- или (S)-амлодипина.
Авторы настоящего изобретения провели исследование, чтобы разработать способ для непосредственно приготовления оптически чистого гентизата (R)- или (S)-амлодипина из свободной основной формы (R,S)-амлодипина.
При этом они выяснили, что диастереомерные изомеры дибензоилтартрата амлодипина, полученные взаимодействием рацемического (R,S)-амлодипина с оптически чистой О,О'-дибензоилвинной кислотой, имеют большие различия растворимости в растворителе, включая изопропанол, и, таким образом, могут быть эффективно отделены друг от друга, применяя различия растворимости. Кроме того, авторы настоящего разработали простой, непрерывный одностадийный способ получения гентизата (S)- или (R)-амлодипина из оптически выделенного дибензоилтартрата (R)- или (S)-амлодипина.
Описание изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении способа приготовления оптически чистого гентизата (R)- или (S)-амлодипина из рацемического (R,S)-амлодипина, который применим к коммерчески-масштабному производству.
Способ получения оптически чистого гентизата (R)- или (S)-амлодипина в соответствии с настоящим изобретением включает стадии:
a) приготовления диастереомерной смеси дибензоилтартрата амлодипина из (R,S)-амлодипина с использованием изопропанола в качестве растворителя и оптически чистой О,О'-дибензоилвинной кислоты, с последующим оптическим выделением; и
б) обработки выделенного диастереомера дибензоилтартрата амлодипина основанием с последующим получением оптически чистого гентизата амлодипина добавлением гентизиновой кислоты к конечной свободной форме в простой непрерывной стадии.
Далее приводится более подробное описание настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к способу приготовления оптически чистого гентизата (R)- или (S)-амлодипина непосредственно из рацемата (R,S)-амлодипина.
То есть, настоящее изобретение относится к способу приготовления оптически чистого гентизата (R)- или (S)-амлодипина из рацемата (R,S)-амлодипина, где исходный материал реагирует с оптически чистой О,О'-дибензоилвинной кислотой, чтобы приготовить диастереомерную смесь дибензоилтартрата амлодипина, который оптически выделяют, применяя различия в растворимости изомеров в растворителе изопропаноле, затем выделенный хиральный дибензоилтартрат амлодипина обрабатывают основанием и затем гентизиновой кислотой, чтобы получить целевые оптически чистые соли, гентизаты (R)- или (S)-амлодипина.
Настоящее изобретение характеризуется тем, что для растворения рацемического (R,S)-амлодипина применяется изопропанол в качестве растворителя реакции, а оптически чистая О,О'-дибензоилвинная кислота селективно используется как разделяющее средство. Изопропанол, который используется в качестве растворителя в настоящем изобретении, является гораздо менее дорогим, чем диметилсульфоксид, дейтерий-замещенный диметилсульфоксид или диметилацетамид, которые обычно использовались для оптического выделения амлодипина, оставляет немного остатков после реакции из-за низкой точки кипения, и также выгоден в перегонке и очистке, таким образом, упрощая способ последующей обработки. Оптически чистая О,О'-дибензоилвинная кислота, которая является селективно используемой как разделяющее средство в настоящем изобретении, является хиральным соединением с двумя бензоильными группами в винной кислоте. При сравнении с оптически чистой винной кислотой, которая обычно использовалась для оптического выделения амлодипина, диастереомерные соли О,О'-дибензоилвинной кислоты показывают значительно более высокую растворимость в изопропанольном растворителе. Поэтому две диастереомерные соли могут быть легко отделены друг от друга, используя различия растворимости без применения такого дорогого растворителя, как диметилсульфоксид.
Далее представлены более детальное описание способа приготовления оптически чистого гентизата амлодипина в соответствии с настоящим изобретением и методика выбора оптического разделяющего агента.
Следующая Схема 1 описывает способ приготовления гентизата (R)-(+)-амлодипина, селективно использующий О,О'-дибензоил-L-винную кислоту в качестве разделяющего средства.
Схема 1
Способ приготовления в соответствии со Схемой 1 включает стадии:
L
а) взаимодействия рацемического (R,S)-амлодипина c O,O'-дибензоил--винной кислотой в растворителе, включающая изопропанол, для приготовления (R)-(+)-амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или его сольвата с последующим его оптическим выделением; и
б) обработки выделенного хирального дибензоилтартрата амлодипина или его сольвата основанием и затем гентизиновой кислотой, чтобы приготовить гентизат (R)-(+)-амлодипин путем непрерывного одностадийного способа.
Следующая Схема 2 описывает способ приготовления гентизата (S)-(-)-амлодипина, выборочно использующий О,О'-дибензоил-D-винную кислоту в качестве разделяющего средства.
Схема 2
Способ приготовления в соответствии со Схемой 2 включает стадии:
а) взаимодействия рацемического (R,S)-амлодипина с О,О'-дибензоил-D-винной кислотой в изопропанольном растворителе для приготовления (S)-(-)-амлодипин-геми-дибензоил-D-тартрата или его сольвата с последующим его оптическим выделением; и
б) обработки выделенного хирального дибензоилтартрата амлодипина или его сольвата основанием и затем гентизиновой кислотой для приготовления гентизата (S)-(-)-амлодипина путем непрерывного одностадийного способа.
В способе приготовления в соответствии со Схемой 1 или 2 хиральный амлодипин, присутствующий в остатке хирального дибензоилтартрата амлодипина или его сольвата, остающийся после перегонки, может быть отделен и восстановлен.
-
В способе приготовления, в соответствии с настоящим изобретением, оптическое разделяющее средство О,О'дибензоил-L-винная кислота или О,О'-дибензоил-D-винная кислота используется в пределах 0,2-0,6 моль на 1 моль (R,S)-амлодипина. Если средство используется вне вышеупомянутого диапазона, то трудно максимизировать выход и оптическую чистоту конечной хиральной соли.
1
7
5
10
2
7
Изопропанольный растворитель, используемый как растворитель реакции в настоящем изобретении, может быть либо чистым изопропанолом, либо смесью растворителей, включающей изопропанол, как основной растворитель, и соответствующий приемлемый сорастворитель. Сорастворитель, смешанный с изопропанолом, выбирают из воды, кетонов, спиртов, эфиров, амидов, сложных эфиров, углеводородов, хлоруглеводородов и нитрилов. Предпочтительные примеры кетонов включают ацетон и метилэтилкетон (МЭК). Предпочтительные примеры спиртов включают C-C насыщенные спирты, такие как изопропанол. Предпочтительные примеры эфиров включают диэтиловый эфир и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительные примеры амидов включают N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (ДМАА) и N,N'-диметилпропиленмочевина (ДМПМ). Предпочтительные примеры сложных эфиров включают ацетаты, такие как этилацетат (ЭА). Предпочтительные примеры углеводородов включают C-C углеводороды, такие как толуол. Предпочтительные примеры хлоруглеводородов включают хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и 1,1,1,-трихлорэтан. Предпочтительные примеры нитрилов включают C-C нитрилы, такие как ацетонитрил. В частности совместный растворитель, который может использоваться в настоящем изобретении, выбирается, например, из воды, ацетона, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилацетамида, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, этилацетата, дихлорметана, диметиформамида, толуола, метанола, этанола, трет-бутанола и N,N'-диметилпропиленмочевины. Максимальное содержание сорастворителя, используемого вместе с изопропанолом, основным растворителем, зависит от специфического используемого совместного растворителя. Специалисты могут легко определить соответствующее содержание для получения осадка для каждого случая. Предпочтительно, сорастворитель используется в объеме, меньшем, чем 50% на 100% изопропанола, основного растворителя. Если сорастворитель используется в объеме более 50% на 100% изопропанола, то различие растворимости между диастереомерными изомерами соли амлодипина становится маленьким, таким образом, значительно уменьшая оптическую чистоту.
В способе приготовления согласно настоящему изобретению дибензоилтартрат амлодипина или его сольват получается в виде осадка.
Выделение и сбор хиральной соли амлодипина из реакционного раствора могут быть выполнены способами, хорошо известными для специалистов. Например, могут применяться фильтрация, центрифугирование, декантация и т.д. Из них предпочтительны фильтрация или центрифугирование, причем фильтрация наиболее предпочтительна. Как хорошо известная специалистам методика выделения, применимая к отдельному оптическому изомеру, может применяться для выделения другого оптического изомера.
Выделенная и собранная диастереомерная соль амлодипина или его сольват обрабатывается основанием, добавляется гентизиновая кислота для приготовления желаемого оптического изомера соли гентизата амлодипина.
Основание выбирают из гидроксида, оксида, карбоната, бикарбоната и амида щелочного металла или щелочноземельного металла. Предпочтительно используют гидроксид или оксид щелочного металла. Особенно предпочтительно используют гидроксид натрия.
При обработке основанием диастереомерная соль амлодипина переходит в свободную форму основания. Реакционный раствор, включающий свободную форму основания амлодипина, экстрагируется с применением органического растворителя и упаривается. Затем проводят кристаллизацию путем добавления гексана, и т.д., и, наконец, добавляется гентизиновая кислота, чтобы приготовить оптический изомер соли гентизата амлодипина.
Настоящее изобретение также относится к способу приготовления, согласно которому после экстракции реакционного раствора, включающего изомер амлодипина, с органическим растворителем, добавляют гентизиновую кислоту без упаривания органического растворителя для получения желаемого изомера соли гентизата амлодипина кристаллизацией. То есть соли гентизата (R)- или (S)-амлодипина в органическом растворителе высаливаются как закристаллизованные из-за различия растворимости, таким образом, увеличивая оптическую чистоту конечного продукта. Так как способы упаривания и обработки с таким растворителем, как гексан, для получения основания изомера амлодипина могут быть исключены, это очень полезно в коммерческом масштабном производстве. Чтобы получить основание изомера амлодипина в качестве промежуточного продукта, который затем прореагирует с гентизиновой кислотой, раствор экстракции должен быть упарен в максимально возможной степени, нагрет и высушен при пониженном давлении после кристаллизации, выполненной добавлением гексана. Затем следует способ растворения полученного основания изомера амлодипина в растворителе, добавление гентизиновой кислоты и проведение фильтрации. Такой двухстадийный способ невыгоден, исходя из расхода растворителя, времени, рабочей силы и производственного выхода. Для коммерчески масштабного производства желателен одностадийный способ, как предложено настоящим изобретением.
Для органического растворителя, используемого в экстракции, предпочтителен тот, в котором гентизат амлодипина имеет низкую растворимость. Могут быть применены различные растворители, но предпочтителен дихлорметан.
Гентизиновая кислота может быть добавлена в твердой форме или как растворенная в растворителе. Предпочтительно гентизиновая кислота используется в пределах 0,1-5,0 эквивалентов амлодипина с экономической точки зрения.
В соответствии со способом оптического разделения настоящего изобретения могут быть эффективно получены соли оптически активного амлодипина с высокой оптической чистотой 98-100% e.e.
Наиболее предпочтительный способ выполнения изобретения
Практические и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения иллюстрируются, как показано в следующих примерах. Однако специалистам ясно, что можно, с учетом этого описания, выполнить модификации и усовершенствования в пределах сущности и объема настоящего изобретения.
Оптическая чистота соединений, приготовленных в примерах, была измерена хиральной ВЭЖХ. Условие ВЭЖХ для отделения было следующее:
- Колонка: Ultron ES-OVM (Ovomucoid), 150 мм × 4,6 I.D, 5 мкм
- Объемная скорость потока: 1 мл/мин
- Длина волны обнаружения: 237,4 нм
- Растворитель для элюирования: Буфер диосновного фосфата натрия (20 мМ, pH 7)/ацетонитрил (80/20, v/v)
- Образец: Растворяют в ацетонитриле в 0,1 мг/мл, добавляют в 10 мкл или 5 мкл.
Пример 1: Приготовление гентизата (S)-(-)-амлодипина из (R,S)-амлодипина
1) Приготовление (S)-(-)-амлодипин-геми-дибензоил-D-тартрата
163,6 г (R,S)-амлодипина растворяют в 3 л смеси растворителей ацетонитрил/изопропанол (1/9) и перемешивают при нагревании при 55°C. Добавляют 35,8 г (0,25 мольных эквивалентов) дибензоил-D-винной кислоты, растворенной в 1 л смеси растворителей ацетонитрил/изопропанол (1/9, v/v), и перемешивают в течение еще 10 минут. Добавляют отдельно приготовленные 0,2 г (S)-(-)-амлодипин-геми-дибензоил-D-тартрат (>99,5% d.e.) и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Конечное твердое вещество отфильтровывают и собирают, промывают 500 мл смесью растворителей ацетонитрил/изопропанол (1/9, v/v) и высушивают под вакуумом при 50°C в течение ночи, получая 98,2 г (теоретический выход: 83,5%) (S)-(-)-амлодипин-геми-дибензоил-D-тартрата.
20
25
2
5
18
14
8
Точка плавления: 116-118°C; элементный анализ CHNOCl·0,5 [CHO]: С 59,10%, H 5,51%, N 4,63%; теоретический: С 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; хиральная ВЭЖХ: 99,0% d.e.
S
2) Приготовление гентизата ()-(-)-амлодипина
2
2
5,88 г (S)-(-)-амлодипин-геми-дибензоил-D-тартрата, полученного в п.1 Примера 1, перемешивают в смешанном растворе 56 мл CHCl и 56 мл из 2 N NaOH (водный раствор) в течение 30 минут. Затем органический раствор отделяют и промывают один раз с водой. Органический слой отфильтровывают фильтровальной бумагой, 1,54 г гентизиновой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона, добавляют и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Конечное твердое вещество отфильтровывают, собирают и высушивают под вакуумом в 50°C в течение ночи, получая 5,18 г (92%) гентизата (S)-(-)-амлодипина.
6
31
2
9
Точка плавления: 162-165°C; элементный анализ CHNOCl: С 57,40%, H 5,60%, N 4,80%; теоретический: С 57,60%, H 5,55%, N 4,98%; хиральная ВЭЖХ: 99,5% e.e.
Пример 2: Приготовление гентизата (R)-(+)-амлодипина из (R,S)-амлодипина
1) Приготовление (R)-(+)-амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата
163,6 г (R,S)-амлодипина растворяют в 3 л смеси растворителей ацетонитрил/изопропанол (1/9) и перемешивают при нагревании при 55°C. Добавляют 35,8 г (0,25 мольных эквивалентов) дибензоил-L-винной кислоты, растворенной в 1 л смеси растворителей ацетонитрил/изопропанол (1/9, v/v) и перемешивают в течение еще 10 минут. Добавляют отдельно приготовленные 0,2 г (R)-(+)-амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата (>99,5% d.e.) и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Конечное твердое вещество отфильтровывают, собирают, промывают 500 мл смеси растворителей ацетонитрил/изопропанол (1/9, v/v) и высушивают под вакуумом при 50°C в течение ночи получая 97,0 г (теоретический выход: 82%) (R)-(+)-амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата.
20
25
2
5
18
14
8
Точка плавления: 115-117°C; элементный анализ CHNOCl·0,5[СНО]: С 59,15%, H 5,63%, N 4,66%; теоретический: С 59,23%, H 5,49%, N 4,76%; хиральная ВЭЖХ: 98,4% d.e.
2) Приготовление гентизата (R)-(+)-амлодипина
2
2
R
5,88 г (R)-(+)-амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата, полученного в п.1 Примера 2, перемешивают в смешанном растворе 56 мл CHCl и 56 мл из 2 N NaOH (водный раствор) в течение 30 минут. Затем органический раствор отделяют и промывают один раз с водой. Органический слой отфильтровывают фильтровальной бумагой, 1,54 г гентизиновой кислоты, растворенной в 5 мл ацетона, добавляют и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Конечное твердое вещество отфильтровывают, собирают и высушивают под вакуумом при 50°C в течение ночи, получая 4,95 г (88%) гентизата ()-(+)-амлодипина.
6
31
2
9
Точка плавления: 161-164°C; элементный анализ CHNOCl: С 57,44%, H 5,62%, N 4,83%; теоретический: С 57,60%, H 5,55%, N 4,98%; хиральная ВЭЖХ: 99,0% e.e.
Возможность применения изобретения в промышленности
Как видно из вышеупомянутого описания, настоящее изобретение дает эффективное выделение оптических изомеров (R,S)-амлодипина, применяя различия в растворимости диастереомерных солей амлодипина в растворителе изопропаноле, имеющем низкую точку кипения и применяя дибензоил-L-винную кислоту или дибензоил-D-винную кислоту в качестве оптического разделяющего средства. В частности, настоящее изобретение может полезно применяться в промышленности после обработки дибензоилтартратовых диастереомерных солей амлодипина, полученных как промежуточный продукт реакции с основанием и экстракцией с применением органического растворителя, потому что оптически чистые гентизатамлодипиновые соли могут быть получены непосредственно добавлением гентизиновой кислоты без необходимости в дополнительном упаривании или сложных способах обработки.
Специалистам ясно, что концепции и определенные варианты осуществления, описанные в предшествующем описании, могут с готовностью использоваться в качестве основы для выполнения тех же самых целей настоящего изобретения. Специалистам также ясно, что такие эквивалентные варианты осуществления не выходят за пределы сущности и объема настоящего изобретения, как изложено в добавленной в конце формуле изобретения.