ЖИДКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ
LIQUID MEDICINAL PREPARATION

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к жидкому лекарственному препарату, который  применяется  в качестве противоопухолевого средства.
2. Описание  уровня техники настоящего изобретения
[0002] Известно, что 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (в описании настоящего изобретения иногда именуемый как ʺСоединение Aʺ) обладает превосходной противопухолевой активностью и применяется в качестве противоопухолевого терапевтического средства (WO1997/038001A). Также известно, что Соединение A имеет сильную противопухолевую активность даже при его пероральном введении мышам (Cancer Letters, 1997, Vol. 144, pp. 177-182 и Oncology Reports, 2002, Vol. 9, pp. 1319-1322). Кроме того, также известны соль Соединения A и способ его производства (WO2013/146833A, WO2011/074484A и WO2014/027658A).
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] В качестве дозированной формы фармацевтического продукта для парентерального пути введения жидкий лекарственный препарат, в котором активный ингредиент растворен в воде, является очень распространенным и не ограничивается противоопухолевым средством, и на рынке представлено большое разнообразие фармацевтических продуктов в форме жидкого лекарственного препарата. Обычно такой жидкий лекарственный препарат разрабатывают, устанавливая концентрацию активного ингредиента значительно ниже его концентрации в насыщенном водном растворе, таким образом, чтобы активный ингредиент не осаждался в процессе производства препарата и его обращения на рынке.
Однако, несмотря на то, что некоторое соединение имеет достаточную растворимость в воде, изменения окружающей среды во время процесса производства (например, местное испарение воды) может приводить к его осаждению. Вследствие осаждения, содержание соединения может уменьшаться, и могут быть обнаружены либо нерастворимые чужеродные вещества или нерастворимые мелкие частицы, что может приводить в результате к несоответствию стандарту. Жидкий лекарственный препарат Соединения A или его соль также обладают такими свойствами, и, чтобы стабильно его производить, требуется установление технологии подавления такого осаждения.
Следовательно, целью настоящего изобретения является предоставить жидкий лекарственный препарат, который не генерирует осадки во время процесса производства и является подходящим для массового производства.
[0006] В результате исследования разнообразных добавок авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление многоатомного спирта, имеющего молекулярную массу, равную 100 или менее, способствует обеспечению жидкого лекарственного препарата, который не генерирует осадки и является подходящим для массового производства. На основании этих открытий создание настоящего изобретения было завершено. Предполагают, что  образование осадков может подавляться в процессе крупномасштабного производства, поскольку посредством добавления многоатомного спирта, имеющего молекулярную массу равную 100 или менее, время пересыщения Соединения A может быть отсрочено даже в случае, когда происходит местное испарение воды, и стабильность препарата может быть увеличена.
[0007] Настоящее изобретение предоставляет следующее.
Жидкий лекарственный препарат, содержащий:
1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин или его соль;
многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу равную 100 или менее; и
воду.
Многоатомный спирт предпочтительно представляет собой многоатомный спирт, имеющий 3 или 4 атома углерода, более предпочтительно глицерин, пропиленгликоль или бутандиол, и особенно предпочтительно глицерин. Содержание многоатомного спирта предпочтительно составляет от 0,5% до 10% масс, и более предпочтительно от 0,5% до 5% масс.
pH жидкого лекарственного препарата предпочтительно составляет от 1,5 до 6,9, более предпочтительно от 1,5 до 6,5, еще более предпочтительно от 2,0 до 6,5, и особенно предпочтительно от 2,0 до 4,0.
Содержание 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина или его соли предпочтительно составляет от 1 до 50 мг/мл.
Соль 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина предпочтительно представляет собой метансульфонат, гидрохлорид, 1/2 сульфат, нитрат или гидройодид 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина.
Жидкий лекарственный препарат предпочтительно представляет собой инъекционный раствор, и его предпочтительно применяют для лечения опухоли.
[0008] Настоящее изобретение дополнительно предоставляет следующее:
Способ лечения опухоли, включающий стадию введения жидкого лекарственного препарата субъекту (млекопитающему, включающему человека, и предпочтительно человеку).
Жидкий лекарственный препарат, который предназначен для применения в способе лечения опухоли, или который предназначен для противоопухолевого средства.
В настоящем изобретении ʺлечениеʺ включает профилактику и терапию.
[0009] Согласно настоящему изобретению возможно обеспечить жидкий лекарственный препарат, который не генерирует осадков во время процесса производства и является подходящим для массового производства.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0010] Далее в описании настоящего изобретения настоящее изобретение будет раскрыто подробно. В настоящем изобретении числовое значение, представленное ʺ%ʺ основано на массе, если не обозначено иначе, и интервал, представленный ʺдоʺ включает конечные значения , если не указано иначе.
[0011] Настоящее изобретение относится к жидкому лекарственному препарату, включающему 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (Соединение A) или его фармацевтически приемлемую соль (далее в описании настоящего изобретения иногда именуемую как ʺего сольʺ), многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу, равную 100 или менее, и воду.
Сначала будет описано Соединение A или его соль.
Примеры соли включают соль минеральной кислоты, органический карбоксилат и сульфонат. Предпочтительно примеры соли включают соль минеральной кислоты и сульфонат.
[0012] Примеры соли минеральной кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, фосфат и сульфат, среди которых гидрохлорид, гидройодид, нитрат или сульфат являются предпочтительными, и гидрохлорид является более предпочтительным. Примеры органического карбоксилата включают формиат, ацетат, цитрат, оксалат, фумарат, малеат, сукцинат, малат, тартрат, аспартат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры сульфоната включают метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, мезитиленсульфонат и нафталинсульфонат, среди которых метансульфонат является предпочтительным.
[0013] Соль Соединения A может представлять собой ангидрид, гидрат или сольват. В случае наименования в описании настоящего изобретения просто как ʺсольʺ, ее форма может представлять собой ангидрид, гидрат или сольват. В описании настоящего изобретения термин ʺангидридʺ относится к состоянию, где форма не является гидратом или сольватом, если не обозначено иначе. Даже вещество, которое не образует гидрат или сольват, исходно включено в ʺангидридʺ, указанный в настоящем изобретении, поскольку оно не содержит воды кристаллизации, воды гидратации и растворителя, с которыми взаимодействует. Ангидрид может также именоваться как ʺнегидратʺ. В случае, где он является гидратом, число молекул воды в гидрате конкретно не ограничено, и гидрат может представлять собой моногидрат, дигидрат или т.п. Примеры сольвата включают метанолаты, этанолаты, пропанолаты и 2-пропанолаты.
[0014] Конкретные примеры особенно предпочтительных солей Соединения A являются следующими:
Метансульфонат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
Гидрохлорид 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
1/2 сульфат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
Нитрат 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина;
Гидройодид 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина; и ангидрид любой из приведенных выше солей.
[0015] Соль Соединения A может представлять собой кристалл. Одним предпочтительным его аспектом является кристалл метансульфоната 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, имеющий характеристические пики при 19,8, 21,8, 27,5, 28,4 и 29,9° применительно к углу дифракции (2θ) при порошковой рентгеновской дифракции. Другим предпочтительным примером является кристалл гидрохлорида 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозина, имеющий характеристические пики при 9,2, 14,7, 15,7, 22,9 и 27,3° применительно к углу дифракции (2θ) при порошковой рентгеновской дифракции. Следует отметить, что характеристические пики, обусловленные порошковой рентгеновской дифракцией кристаллов, могут варьировать в зависимости от условий измерения. Как правило, ошибка находится в пределах интервала 2θ±0,2°. Следовательно, в настоящем изобретении, если не обозначено иначе, в случае ссылки на ʺугол дифракции, равный X°, представленный 2θʺ, это означает ʺугол дифракции от ((X-0,2) до (X+0,2))°, представленный 2θʺ. Следовательно, настоящее изобретение включает не только кристаллы, в которых углы дифракции при порошковой рентгеновской дифракции полностью совпадают, но также кристаллы, в которых угол дифракции совпадает с интервалом ошибки измерения±0,2°.
В жидком лекарственном препарате согласно настоящему изобретению может использоваться только один тип или два или более типов Соединения A и его различных солей.
[0016] Содержание Соединения A или его соли в жидком лекарственном препарате предпочтительно представляет собой от 1 до 50 мг/мл, более предпочтительно от 5 до 50 мг/мл, и особенно предпочтительно от 10 до 30 мг/мл. Применительно к содержанию Соединения A или его соли, содержание от 5 до 50 мг/мл соответствует от 0,5% до 5% масс, и содержание от 10 до 30 мг/мл соответствует от 1% до 3% масс. Содержание может быть установлено при достаточном количестве, чтобы обеспечить лечебный эффект жидкого лекарственного препарата. В случае, где содержание составляет меньше, чем установленное выше нижнее предельное значение, существует возможность того, что лечебный эффект станет недостаточным. С другой стороны, в случае, где содержание превышает установленное выше верхнее предельное значение, осадки Соединения A могут генерироваться вследствие изменений окружающей среды в процессе производства препарата.
Далее будет описан способ получения Соединения A или его соли. Соединение A может быть получено способом, описанным в WO1997/038001A и Journal of Organic Chemistry, 1999, Vol. 64, pp. 7912 to 7920. Соль Соединения A или его гидрат или сольват могут быть получены способом, описанным в WO2014/027658A.
Соединение A и его соль согласно настоящему изобретению может применяться в качестве противоопухолевого средства или как активный ингредиент фармацевтической композиции.
[0017] Далее будет описан многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу равную 100 или менее.
Многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу, равную 100 или менее, предпочтительно представляет собой многоатомный спирт, имеющий 3 или 4 атома углерода, более предпочтительно глицерин, пропиленгликоль или бутандиол, и особенно предпочтительно глицерин. Примеры бутандиола включают 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол и 2,3-бутандиол, среди которых 1,3-бутандиол является особенно предпочтительным. Нижний предел молекулярной массы многоатомного спирта конкретно не ограничен, но, как правило, равен 50 или более.
Содержание многоатомного спирта, имеющего молекулярную массу, равную 100 или менее, в жидком лекарственном препарате предпочтительно составляет от 0,5% до 10% масс, более предпочтительно от 0,5% до 5% масс, и еще более предпочтительно от 1,0% до 2,5% масс. Содержание многоатомного спирта может использоваться в количестве, достаточном для подавления осаждения Соединения A в процессе производства препарата. В случае обозначенного выше содержания многоатомного спирта осаждение Соединения A может подавляться более эффективно, стабильность препарата является превосходной, и генерация осадков Соединения A может подавляться даже в случае хранения в течение длительного периода времени при охлаждении. В случае, где содержание многоатомного спирта является высоким, осмотическое давление увеличивается, таким образом, вызывает беспокойство наличие пациентов, у которых может развиваться флебит, что иногда затрудняет манипуляции с инъекцией. Содержание многоатомного спирта предпочтительно составляет от 0,5% до 5% масс с точки зрения подавления осаждения и регуляции до соответствующего осмотического давления в процессе производства жидкого лекарственного препарата.
[0018] Далее будет описана вода. Обычно в качестве воды применяют стерильную воду, предпочтительно апирогенную стерильную воду.
Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может содержать, в добавление к указанным выше ингредиентам, добавку, такую как регулятор рН, ароматизатор, эмульгатор, поверхностно-активное вещество, солюбилизатор, суспендирующий агент, регулятор тоничности, буферное средство, консервант, антиоксидант, стабилизатор или ускоритель всасывания. Содержание добавки предпочтительно составляет от 0,001% до 10% масс, более предпочтительно от 0,001% до 5% масс, и еще более предпочтительно, от 0,001% до 2% масс.
В качестве регулятора рН могут применяться различные общепринятые регуляторы рН. Конкретные его примеры включают гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид натрия, гидроксид магния, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, аммиак, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, серная кислота, азотная кислота и йодистоводородная кислота. Среди них гидроксид натрия, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислот или комбинация хлористоводородной кислоты и гидроксида натрия являются предпочтительными.
Содержание регулятора рН устанавливают таким образом, что жидкий лекарственный препарат имеет желательный pH в зависимости от типа и содержания Соединения A и его соли.
Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет рН от 1,5 до 6,9, более предпочтительно от 1,5 до 6,5, еще более предпочтительно от 2,0 до 6,5, даже еще более предпочтительно от 2,0 до 5,0, еще дополнительно предпочтительно от 2,0 до 4,0, особенно предпочтительно от 2,6 до 3,2, и наиболее предпочтительно от 2,8 до 3,0. В случае, где pH жидкого лекарственного препарата является высоким, растворимость Соединения A или его соли становится более низкой, таким образом, pH в пределах установленного выше интервала является предпочтительным для промышленного производства препарата.
Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит Соединение A или его соль, многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу равную 100 или менее, и воду и необязательно содержит регулятор рН.
Содержание воды применяют в количестве всего 100% масс с ингредиентами, содержащимися в препарате, такими как Соединение A или его соль, многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу равную 100 или менее, и добавки. Конкретно, содержание воды предпочтительно представляет собой 80% масс или более, и более предпочтительно 90% масс или более.
[0019] Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может быть получен общепринятым способом. Например, во первых, ингредиенты (далее в описании настоящего изобретения, именуемые как включеные ингредиенты), содержащиеся в жидком лекарственном препарате согласно настоящему изобретению, растворяют в воде. Порядок смешивания включенных ингредиентов конкретно не ограничен, и все из включенных ингредиентов могут быть смешаны в одно и то же время, или только часть включенных ингредиентов может сначала быть растворена в воде, а затем могут растворяться оставшиеся включенные ингредиенты.
Более конкретно, Соединение A или его соль в качестве исходного вещества растворяют в воде, в которой растворен многоатомный спирт, имеющий молекулярную массу, равную 100 или менее. Затем pH регулируют добавлением регулятора рН.
В случае, где Соединение A используют в качестве исходного вещества, предпочтительно применять гидроксид натрия и метансульфоновую кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту или йодистоводородную кислоту в качестве регулятора рН. Посредством использования метансульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты или йодистоводородной кислоты осаждение Соединения A может в достаточной степени подавляться в процессе производства препарата.
Жидкий лекарственный препарат, полученный посредством использования соли Соединения A в качестве исходного вещества, может интерпретироваться как содержащий соль Соединения A в описании настоящего изобретения.
Затем полученный раствор подвергают стерилизации нагревом, обработке посредством стерилизации фильтрованием с использованием мембранного фильтра, стерилизации нагревом под давлением в автоклаве, методом чередующейся стерилизации или т.п.
Жидким лекарственным препаратом (указанным выше раствором) согласно настоящему изобретению заполняют контейнер, подходящий для хранения лекарственного препарата, такой как ампула, флакон или шприц, используя насос. В случае, где вводят жидкий лекарственный препарат, жидкий лекарственный препарат добавляют к инфузионному раствору, такому как физиологический раствор или раствор глюкозы, и затем вводят пациенту.
[0020] Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может применяться для лечения опухолей. Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению может эффективно применяться для лечения меланомы, рака печени, глиомы, нейробластомы, саркомы и различных типов опухолей, включающих опухоли легкого, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, яичника, тестикул, простаты, шейки матки, поджелудочной железы, желудка, тонкого кишечника и других органов. Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению является особенно эффективным для лечения рака поджелудочной железы. Препарат согласно настоящему изобретению может применяться в комбинации с другими терапевтическии средствами, включающими известные противоопухолевые средства, традиционно используемые в области техники настоящего изобретения.
[0021] Путь введения жидкого лекарственного препарата согласно настоящему изобретению включает, например, внутривенную, внутриартериальную, ректальную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутриопухолевую или внутрипузырную инъекцию. Примеры дозированных форм жидкого лекарственного препарата включают инъекции.
ПРИМЕРЫ
[0022] Далее в описании настоящего изобретения, настоящее изобретение будет описано со ссылкой на Примеры и Сравнительные Примеры, но настоящее изобретение ими не ограничивается.
Метод оценки
(1) Оценка осаждения
Каждый из жидких лекарственных препаратов Примеров и Сравнительных Примеров распределяют в количестве 0,8 мл/лунку в 12-луночный планшет. Его выдерживают в вытяжном шкафе (L7R18CSP-ZA, производимый Okamura Corporation) при температуре приблизительно 25°C и влажности 50% ОВ (относительная влажность), и наблюдают за состоянием. Время, в которое белый твердый ингредиент Соединения A осаждается на стенке или дне каждой лунки (время начала осаждения), регистрируют. Различие между временем начала осаждения для Сравнительного Примера 1 и временем начала осаждения для Примеров 1-39 и Сравнительных Примеров 2-10 рассчитывают как время задержки осаждения. В случае, где время задержки осаждения равно 0,5 часа или более, полагают, что имеется эффект задержки осаждения. В Таблице ниже образцы, имеющие эффект задержки осаждения, описаны как A, а образцы без эффекта задержки осаждения описаны как B.
[0023] (2) Оценка стабильности препарата
3 мл каждого из жидких лекарственных препаратов Примеров и Сравнительных Примеров заполняют стеклянный флакон и герметично закрывают. Хранение образцов производят при постоянной температуре, тавной 60°C в течение одной недели. Образцы до и после их хранения анализируют посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при следующих условиях измерения. Каждую хроматограмму, полученную таким образом, сравнивают, и относительное время удерживания и выход неизвестного родственного вещества, получаемого после хранения, в сравнении с образцом до хранения регистрируют. Неизвестное родственное вещество относится к веществу, соответствующему вновь генерируемому пику при сравнении с хроматограммой после хранения в Сравнительном Примере 1.
Условия измерения методом ВЭЖХ
Колонка: ACQUITY UPLC HSS T 3, 1,8 мкм (2,1 мм × 150 мм)
Температура колонки: 22°C
Подвижная фаза A: 0,1% трифторуксусная кислота (ТФУ), вода
Подвижная фаза B: 0,1% ТФУ, ацетонитрил/вода=9/1
Скорость потока: 0,3 мл/мин
Градиент: 0 мин (B 3%) → 9 мин (B 3%) → 19 мин (B 65%) → 23 мин (B 65%) → 23,1 мин (B 3%) → 33 мин (B 3%)
Длина волны детектора: 280 нм
[0024] (3) Растворимость в насыщенном растворе
Растворимость в насыщенном растворе Соединения A определяют при таком же содержании добавок и pH как в жидких лекарственных препаратах Примеров и Сравнительных Примеров. То есть, насыщенные растворы Соединения A получают добавлением избыточного количества метансульфоната или гидрохлорида Соединения A и гидроксида натрия для регуляции pH до значений в жидких лекарственных препаратах Примеров и Сравнительных Примеров. По отношению к жидкостям, полученным при удалении нерастворенного Соединения A из этих насыщенных растворов, содержание Соединения A количественно оценивают посредством ВЭЖХ и рассчитывают как растворимость в насыщенном растворе.
(4) Отношение осмотического давления
По отношению к жидким лекарственным препаратам Примеров и Сравнительных Примеров, осмотическое давление измеряют, используя осмометр (OSMOMAT 030, производимый Gonotec GmbH), и рассчитывают отношение осмотического давления к физиологическому раствору. Отношение осмотического давления предпочтительно является близким к 1. В случае, где отношение осмотического давления становится более высоким, при инъекционном введении может происходить флебит, таким образом, предпочтительно устанавливать отношение осмотического давления, равное 3 или менее.
[0025] Препарат метансульфоната Соединения A
Соединение A получают способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 1999, Vol. 64, pp. 7912-7920. Метансульфоновую кислоту (0,99 мл) добавляют к суспензии Соединения A (4,0 г) в воде (73 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 минут. После потверждения растворимости визуальным наблюдением, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Ацетон (75 мл) добавляют к полученному в результате осадку, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетоном и сушат воздухом с получением метансульфоната (5,2 г) Соединения A в виде твердого вещества белого цвета.
[0026] Получают жидкие фармацевтические композиции следующих Примеров и Сравнительных Примеров, и оценку осаждения и оценку стабильности препарата выполняют согласно описанному выше методу измерения растворимости в насыщенном растворе и отношения осмотического давления. Полученные результаты показаны в следующей ниже таблице.
Примеры и Сравнительные Примеры
Сравнительный Пример 1
Метансульфонат Соединения A растворяют в соответствующем количестве воды для инъекции и pH регулируют с использованием 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Добавляют соответствующее количество воды для инъекции и смешивают таким образом, что концентрация Соединения A равна 20 мг/мл. Эту жидкость фильтруют через мембранный фильтр (0,22 мкм) с получением жидкого лекарственного препарата Сравнительного Примера 1, показанного в следующей ниже таблице.
Примеры 1-6
Жидкие лекарственные препараты Примеров 1-6 получают таким же образом, как в Сравнительном Примере 1, за исключением того, что глицерин (производимый Merck & Co., Inc.) добавляют при концентрации, показанной в следующей ниже таблице.
Примеры 7 и 8
Жидкие лекарственные препараты Примеров 7 и 8 получают таким же образом, как в Примере 3, за исключением того, что pH изменяют посредством регулирования дополнительного количества 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
[0027] Примеры 9-13
Жидкие лекарственные препараты Примеров 9-13 получают таким же образом, как в Сравнительном Примере 1, за исключением того, что пропиленгликоль (производимый J. T. Baker Chemical Company) добавляют при концентрации, показанной в следующей ниже таблице.
Пример 14
Жидкий лекарственный препарат Примера 14 получают таким же образом, как в Сравнительном Примере 1, за исключением того, что 1,3-бутандиол (производимый Daicel Corporation) добавляют при концентрации, показанной в следующей ниже таблице.
[0028] Сравнительные Примеры 2-9
Жидкие лекарственные препараты Сравнительных Примеров 2-9 получают таким же образом, как в Сравнительном Примере 1, за исключением того, что добавки, показанные в следующей ниже таблице, добавляют при концентрациях, показанных в следующей ниже таблице.
Примеры 15-19
Жидкие лекарственные препараты Примеров 15-19 получают таким же образом, как в Примере 3, за исключением того, что дополнительное количество метансульфоната Соединения A изменяют до концентрации Соединения A, показанной в следующей ниже таблице.
Пример 20
Жидкий лекарственный препарат Примера 20 получают таким же образом, как в Примере 3, за исключением того, что гидрохлорид Соединения A используют вместо метансульфоната Соединения A.
Сравнительный Пример 10
Жидкий лекарственный препарат Сравнительного Примера 12 получают таким же образом, как в Сравнительном Примере 1, за исключением того, что Соединение A используют вместо метансульфоната Соединения A, и дополнительно, добавляют глюкозу при концентрации, показанной в следующей ниже таблице. Этот препарат является идентичным Препарату Примера 3 в Примерах WO1997/038001A.
[0029] Примеры 21 и 22
Жидкие лекарственные препараты Примеров 21 и 22 получают таким же образом, как в Примере 3, за исключением того, что pH изменяют посредством регулирования дополнительного количества 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
Пример 23
Жидкий лекарственный препарат Примера 23 получают таким же образом, как в Примере 3, за исключением того, что Соединение A используют вместо метансульфоната Соединения A, и pH регулируют, используя метансульфоновую кислоту и 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия вместо 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
Пример 24
Жидкий лекарственный препарат Примера 24 получают таким же образом, как в Примере 23, за исключением того, что Соединение A используют вместо метансульфоната Соединения A, и pH регулируют, используя хлористоводородную кислоту вместо метансульфоновой кислоты.
Примеры 25-29
Жидкие лекарственные препараты Примеров 25-29 получают таким же образом, как в Примере 3, за исключением того, что дополнительное количество метансульфоната Соединения A изменяют до концентрации Соединения, A показанной в следующей ниже таблице, и pH изменяют посредством регулирования дополнительного количества 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
Примеры 30-37
Жидкие лекарственные препараты Примеров 30-37 получают таким же образом, как в Примере 25, за исключением того, что Соединение A используют вместо метансульфоната Соединения A, и pH регулируют, используя хлористоводородную кислоту и 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия вместо 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
Примеры 38 и 39
Жидкие лекарственные препараты Примеров 38 и 39 получают таким же образом, как в Примере 20, за исключением того, что добавляют глицерин (производимый Merck & Co., Inc.) при концентрации, показанной в следующей ниже таблице.
[0030] [Таблица 1-1]
Соединение A или его соль
Концентрация Соединения A (мг/мл)
Добавка
Внешнийвидпрепарата
pH
Оценка осаждения
Оценка стабильности препарата
Растворимость при насыщениимг/мл
Отнош. осм. давления
Наименование продукта
Молек.масса
Конц.
Время задержки осаждения (час)
Эффект задержки осаждения
Сравн. Пример 1
Метансульфонат Соединения A
20
Отсутствует
-
0%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
н.о.
75
0,5
Пример 1
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
0,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0,5
A
н.о.
77
0.7
Пример 2
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
1,0%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,0
A
н.о.
76
0,9
Пример 3
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,0
A
н.о.
74
1,1
Пример4
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
2,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,5
A
н.о.
75
1,5
Пример 5
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
5,0%
Гомогенн. и прозр.
2,9
>4
A
н.о.
75
2,6
Пример 6
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
10%
Гомогенн. и прозр.
2,9
>4
A
Н.Т.
Н.Т.
5,1
Пример 7
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,6
1,0
A
Н.Т.
Н.Т.
1,0
Пример 8
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
3.2
0,5
A
Н.Т.
Н.Т.
1,1
Пример 9
Метансульфонат Соединения A
20
Пропиленгликоль
76,09
0,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0,5
A
н.о.
72
0.7
Пример 10
Метансульфонат Соединения A
20
Пропиленгликоль
76,09
1,0%
Гомогенн. и прозр.
2,8
0,5
A
н.о.
73
1,0
Пример 11
Метансульфонат Соединения A
20
Пропиленгликоль
76,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,8
1,0
A
н.о.
73
1.2
Пример 12
Метансульфонат Соединения A
20
Пропиленгликоль
76,09
2,5%
Гомогенн. и прозр.
2,8
2,0
A
н.о.
72
1.7
Пример 13
Метансульфонат Соединения A
20
Пропиленгликоль
76,09
5,0%
Гомогенн. и прозр.
2,9
>4
A
н.о.
73
3,1
[Таблица 1-2]
Пример14
Метансульфонат Соединения A
20
1,3-Бутандиол
90,12
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0,5
A
н.о.
74
1,1
Сравнительный Пример2
Метансульфонат Соединения A
20
ПЭГ 300
Среднее из 300
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
RRT0.22 (0,026%)RRT0.25 (0,035%)
73
0.7
Сравнительный Пример3
Метансульфонат Соединения A
20
ПЭГ 400
Среднее из 400
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
RRT0.22 (0,040%)RRT0.25 (0,054%)
74
0,6
Сравнительный Пример4
Метансульфонат Соединения A
20
Глюкоза
180,16
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
RRT0.55 (0,079%)RRT0.74 (0,035%)
73
0,8
Сравнительный Пример5
Метансульфонат Соединения A
20
Фруктоза
180,16
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
RRT0.97 (0,159%)RRT1.32 (0,073%)
71
0,8
Сравнительный Пример6
Метансульфонат Соединения A
20
Гидрат лактозы
342.3
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
RRT0.52 (0,019%)RRT0.56 (0,031%)
72
0,6
Сравнительный Пример7
Метансульфонат Соединения A
20
D-маннит
182,17
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
н.о.
72
0,8
Сравнительный Пример8
Метансульфонат Соединения A
20
D-сорбит
182,17
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0
B
н.о.
72
0,8
Сравнительный Пример9
Метансульфонат Соединения A
20
NaCl
54.44
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,8
0
B
н.о.
57
2.2
Пример15
Метансульфонат Соединения A
5
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
4,0
A
Н.Т.
Н.Т.
0.7
Пример16
Метансульфонат Соединения A
10
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,5
A
Н.Т.
Н.Т.
0,8
Пример17
Метансульфонат Соединения A
30
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0,5
A
Н.Т.
Н.Т.
1.3
Пример18
Метансульфонат Соединения A
40
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0,5
A
Н.Т.
Н.Т.
1,5
Пример19
Метансульфонат Соединения A
50
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
0,5
A
Н.Т.
Н.Т.
1,8
Пример20
Гидрохлорид Соединения А A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,0
A
н.о.
55
1,1
Сравнительный Пример10
Соединение A
30
Глюкоза
180,16
10%
Суспензия(не растворима)
6,9
Н.Т.
Н.Т.
Н.Т.
Н.Т.
Н.Т.
[Таблица 1-3]
Пример21
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
1,5
2,0
A
н.о.
Н.Т.
1.3
Пример22
Метансульфонат Соединения A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,0
1,5
A
н.о.
Н.Т.
1.2
Пример23
Соединение A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,0
A
н.о.
Н.Т.
1,1
Пример24
Соединение A
20
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,0
A
н.о.
Н.Т.
1,1
Пример25
Метансульфонат Соединения A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
4,5
A
н.о.
Н.Т.
0,6
Пример26
Метансульфонат Соединения A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
4,0
4,5
A
н.о.
Н.Т.
0.7
Пример27
Метансульфонат Соединения A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
6,0
4,5
A
RRT0,82(0,028%)
Н.Т.
0.7
Пример28
Метансульфонат Соединения A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
6,5
4,5
A
RRT0,82(0,031%)
Н.Т.
0.7
Пример29
Метансульфонат Соединения A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
6,9
4,5
A
RRT0,82(0,032%)
Н.Т.
0.7
[Таблица 1-4]
Пример 30
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
1,5
4,5
A
н.о.
Н.Т.
0,8
Пример31
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,0
4,5
A
н.о.
Н.Т.
0.7
Пример32
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
2,6
4,5
A
н.о.
Н.Т.
0,6
Пример33
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
3.2
0,5
A
н.о.
Н.Т.
0,6
Пример34
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
4,0
0,5
A
н.о.
Н.Т.
0,6
Пример35
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
6,0
4,5
A
RRT0.21(0,021%)RRT0.82(0,023%)
Н.Т.
0,6
Пример36
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
6,5
4,5
A
RRT0.21(0,023%)RRT0.82(0,025%)
Н.Т.
0,6
Пример37
Соединение A
2
Глицерин
92,09
1,5%
Гомогенн. и прозр.
6,9
4,5
A
RRT0.21(0,030%)RRT0.82(0,023%)RRT0.88(0,026%)
Н.Т.
0,6
Пример38
Гидрохлорид Соединения А A
20
Глицерин
92,09
1,0%
Гомогенн. и прозр.
2,9
1,0
A
н.о.
Н.Т.
0,9
Пример39
Гидрохлорид Соединения А A
20
Глицерин
92,09
2,5%
Гомогенн. и прозр.
2,9
2,0
A
н.о.
Н.Т.
1,5
[0031] Описание символов в таблицах: н.о.=не обнаружено. Н.Т.=не тестировано.
ПЭГ представляет полиэтиленгликоль.
RRT представляет относительное время удерживания. RRT0.22, RRT0.25, RRT0.55, RRT0.74, RRT0.97, RRT1.32, RRT0.52, RRT0.56, RRT0.82, RRT0.21 и RRT0.88 представляют значения относительного времени удерживания неизвестных родственных веществ, соответственно.
Как можно видеть из приведенных выше результатов, жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению с меньшей вероятностью проявляет осаждение Соединения A в сравнении со Сравнительным Примером 1. Кроме того, как показано в Сравнительных Примерах 2-9, даже в случае, где добавляют соединение, которое не является многоатомным спиртом, имеющим молекулярную массу, равную 100 или менее, оценка осаждения является эквивалентной оценке Сравнительного Примера 1, в котором ничего не добавляют. Дополнительно, поскольку могут образовываться родственные соединения, установлено, что соединение, которое не является многоатомным спиртом, имеющим молекулярную массу, равную 100 или менее, является нежелательным в качестве добавки. Оценка осаждения показывает лучшие результаты, по мере того, как добавляемое количество многоатомного спирта, имеющего молекулярную массу равную 100 или менее, увеличивается. Однако, в случае, где добавляемое количество многоатомного спирта является очень большим, отношение осмотического давления препарата становится более высоким.
[0032] Вследствие такого эффекта предотвращения осаждения согласно настоящему изобретению, в процессе производства препарата может подавляться осаждение Соединения A на поверхности стенок контейнера для препарата во время получения препарата или осаждение Соединения A в процессе работы расфасовочной машины. В случае, где происходит осаждение Соединения A, содержание Соединения A в препарате может уменьшаться, и осажденное Соединение A может стать нерастворимым чужеродным веществом, таким образом, существует риск несоответствия качеству. Вследствие подавления осаждения в настоящем изобретении, возможно предоставить жидкий лекарственный препарат, который не генерирует осадков во время процесса производства и является подходящим для массового производства.
[0033] Жидкий лекарственный препарат согласно настоящему изобретению является применимым в качестве противоопухолевого средства.