СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ТУБАЛАРОВ - КОРЕННЫХ ЖИТЕЛЕЙ РЕСПУБЛИКИ АЛТАЙ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF DEVELOPMENT OF ARTERIAL HYPERTENSION IN TUBALARS, ETHNIC GROUP NATIVE TO ALTAI REPUBLIC

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и найдет широкое применение в прогнозировании вероятности развития артериальной гипертензии (АГ) у тубаларов.
АГ остается одной из главных неинфекционных пандемий, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Распространенность артериальной гипертонии и ее связь со смертностью и факторами риска среди мужского населения в городах разных регионов / В.В. Константинов, Г.С. Жуковский, Т.Н. Тимофеева и др. // Кардиология. - 2001. - №4. - С.39-43). Важнейшими условиями для снижения этого показателя являются раннее выявление лиц, имеющих высоких риск развития АГ и своевременное начало профилактических мероприятий.
Известен способ прогнозирования АГ по возрасту, наследственной предрасположенности к заболеванию, избыточной массе тела, наличию или отсутствию курения и сахарного диабета (Волкова Е.Г. Артериальная гипертензия: аналитическая модель и прогноз распространенности в различных возрастных группах: Автореф. дис. … к-та мед. наук / Е.Г. Волкова. - Саратов, 2008. - 34 с).
Однако данный способ не является достаточно информативным, так как не включает лабораторные показатели.
Наиболее близким к заявленному, является прогнозирование АГ по выявлению следующих признаков: возраст, образовательный статус, курени ожирение, гиперхолестеринемия (ГХС) (Распространенность факторов, влияющих на прогноз больных артериальной гипертонией, и оценка общего сердечно-сосудистого риска / Т.Н. Тимофеева, С.А. Шальнова, В.В. Константинов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - №6. - С.25-28.).
Однако данный способ прогнозирования обладает рядом недостатков:
- используется небольшое число признаков для прогнозирования риска развития АГ, что влияет на точность;
- использование только общего холестерина (ГХС) без учета уровня его фракций: холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛТШП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), на основе которых рассчитывается индекс атерогенности (ИА) и триглицеридов;
- не используются показатели, необходимые для диагностики метаболического синдрома: окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) и индекс талия/бедро (ИТБ); не используются генетические маркеры.
Задача данного изобретения - получить возможность прогнозирования риска развития артериальной гипертензии у тубаларов путем увеличения количества анализируемых факторов и определения генетических маркеров для раннего выявления группы лиц, нуждающихся в обязательном проведении лечебно-профилактических мероприятий в отношении данного заболевания.
Поставленная задача достигается способом прогнозирования риска развития артериальной гипертензии у тубаларов - коренных жителей Республики Алтай, включающим учет возраста, образовательного статуса, наличия или отсутствия курения, ожирения, гиперхолестеринемии (ГХС). Дополнительно определяют маркеры: злоупотребление солью, массу тела по индексу Кетле: нормальную (НМТ), избыточную (ИМТ), ожирение (ОЖ), окружность талии (ОТ), отношение окружности талии к окружности бедер (ИТБ), уровнь холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и индекс атерогенности (ИА), наличие гипертриглицеридемии (ГТГ), гиперурикемии, социальные факторы: семейное положение, доход и генетические маркеры: группа крови системы резус и группа крови системы MN. Затем для каждого фактора устанавливают прогностический коэффициент (ПК) в баллах, а именно: в системе возраст при маркере в возрасте до 50 лет устанавливают ПК равным (-3), в возрасте старше 50 лет ПК - равным (+4). В системе масса тела при маркере НМТ устанавливают ПК равным (-2), при марке ре ИМТ - равным (0), при маркере ОЖ - равным (+5). В системе ОТ при маркере повышенная ОТ устанавливают ПК равным (+2), при маркере нормальная ОТ - равным (-2). В системе ИТБ при маркере повышенный ИТБ устанавливают ПК равным (+1), при маркере нормальный ИТБ - равным (-2). В системе доход при маркере низкий доход устанавливают ПК равным (+2), при маркере средний доход - равным (0), при маркере высокий доход - равным (-2), в системе образование при маркере начальное образование устанавливают ПК равным (+4), при маркере среднее образование - равным (0), при маркере средне-специальное образование - равным (-1), при маркере высшее образование - равным (-3). В системе семейное положение при маркере холостяк (незамужем) устанавливают ПК равным (-5), при маркере женат (замужем) - равным (0), при маркере разведен - равным (+3), при маркере вдовец (вдова) - равным (+3). В системе курение при маркере курит устанавливают ПК равным (+1), при маркере не курит - равным (-1). В системе злоупотребление солью при маркере досаливает блюда установлен ПК равным (+1), при маркере недосаливает ПК - равным (-1). В системе ГХС при маркере наличие ГХС устанавливают ПК равным (+2), при маркере отсутствие ГХС - равным (-2). В системе ГТГ при маркере наличие ГТГ устанавливают ПК равным (+1), при маркере отсутствие ГТГ - равным (-1). В системе ХС-ЛПНП при маркере повышенный уровень ХС-ЛПНП устанавливают ПК равным (+2), при маркере нормальный уровень ХС-ЛПНП - равным (-2). В системе ИА при маркере повышенный ИА устанавливают ПК равным (+2), при маркере нормальный ИА - равным (0). В системе гиперурикемия при маркере наличие гиперурикемии устанавливают ПК равным (+1), при маркере отсутствие гиперурикемии - равным (-1). В системе группа крови резус при наличии маркера резус (+) устанавливают ПК равным (0), при наличии маркера резус (-) устанавливают ПК равным (+3). В системе группа крови MN при наличии фенотипа ММ устанавливают ПК равным (0), при наличии фенотипа MN - равным (+2), при наличии фенотипа NN - равным (-5). При значении суммы ПК (+6) баллов и выше прогнозируют предрасположенность к развитию АГ у тубаларов - коренных жителей Республики Алтай.
Новизна способа заключается в определении маркеров: злоупотребление солью, масса тела по индексу Кетле: нормальная (НМТ), избыточная (ИМТ), ожирение (ОЖ), окружность талии (ОТ), отношение окружности талии к окружности бедер (ИТБ), уровнь холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и индекс атерогенности (ИА), наличие гипертриглицеридемии (ГТГ), гиперурикемии, социальные факторы: семейное положение, доход и генетические маркеры: группы крови систем резус и MN.
Использована оценка антропометрических показателей, генетических маркеров для тубаларов - коренных жителей Республики Алтай. Этнический генофонд - это сложная пространственно и культурно дифференцированная система. Эта система обладает ярко выраженными свойствами целостности и системности. Ее целостность проявляется в первую очередь в самосознании людьми своего этнического единства. В этом самосохранении тесно переплетены сознание общности происхождения и сознание общности исторических судеб народа как целого. Структурированность этнического генофонда порождается в первую очередь процессом саморазвития этноса и его взаимодействия со средой обитания. В этих условиях изменения, происходящие в различных частях этнического генофонда, являются его реакцией на процесс развития этноса.
Согласно данных многих популяционных исследований коренные жители Республики Алтай значительно отличаются по структуре распределения различных генетических маркеров крови от пришлого населения (преобладание группы крови В(III), резус (+) и др.).
Изучение популяции коренных жителей - тубаларов проводилось в рамках региональной программы «Алтай - экология человека межгорных котловин среднегорья Сибири, присущая зоне экологического неблагополучия и являющаяся особо суровой (экстремальной) для жизни и трудовой деятельности в регионе».
Новизна состоит также в способе оценки информативности каждого изученного фактора, для чего по методу Байеса вычисляют прогностический коэффициент (ПК) и по итоговой сумме всех ПК прогнозируют предрасположенность или резистентность к развитию АГ. В результате проведенных расчетов выявлен удельный вес каждого признака, факторы с положительным (+) знаком увеличивают риск развития заболевания, с отрицательным (-) - уменьшают. При значении суммы ПК (+6) баллов и больше прогнозируют предрасположенность к развитию АГ.
Для разработки прогностической системы нами было обследовано 663 жителя Турочакского района Республики Алтай сплошным методом на основании поименных списков в 2009-2010 гг.. Выборка состояла из взрослого населения, включающих лиц 18 лет и старше (средний возраст обследуемых составил 44,8±0,6 лет), из них мужчин - 230 (34,69%), женщин - 433 (65,31%). Условием репрезентативности выборки, по данным Ю.П. Лисицина (1999), является исследование не менее 30% населения для экстраполяции полученных данных на всю генеральную совокупность. Такой объем выборки позволяет учесть даже редкую наследственную патологию, встречающуюся с частотой менее 1:10000 (p<0,001). Возрастно-половая структура обследованных представлена в табл.1.
Программа обследования включала: 1 - заполнение анкет со следующими данными: возраст, пол, национальность, семейное положение, образование, материальное положение, профессия, наследственный статус, наличие хронических заболеваний, анамнестические сведения, прием медикаментов (в том числе гипотензивных препаратов); 2 - сбор жалоб обследуемого, объективный осмотр по органам и системам с занесением данных в индивидуальную карту пациента; 3 - сведения о наличии вредных привычек (курение), о характере питания (употребление соли).
Таблица 1
Возрастно-половое распределение обследованной части тубаларов Турочакского района
Возраст
Коренные жители
М
Ж
Оба пола
абс.
%
абс.
%
абс.
%
18-29
45
6,8
75
11,3
120
18,1
30-39
34
5,1
78
11,8
112
16,9
40-49
69
10,4
117
17,6
186
28,0
50-59
54
8,1
ПО
16,6
164
24,8
60-69
16
2,4
27
4Д
43
6,5
70 и>
12
1,8
26
4,0
38
5,7
Всего
230
34,6
433
65,4
663
100
В зависимости от семейного положения все обследованные были разделены на 4 группы: холост(ая), женат (замужем), разведен(а), вдовец (вдова).
По уровню образования выделены 4 категории: лица, получившие высшее образование (окончившие институт или университет), среднее специальное образование (окончившие профессионально-техническое училище, техникум, колледж), среднее образование (общеобразовательная школа, лицей, гимназия), начальное образование (получившие неполное среднее образование).
Материальное положение оценивалось по прожиточному минимуму (6013 рублей на душу населения на момент исследования). Все семьи в зависимости от материального благополучия были разделены на 3 группы: семьи с низким доходом, имеющие доход ниже или равный прожиточному минимуму на одного члена семьи, семьи со средним доходом, имеющие доход больше одного, но меньше двух прожиточных минимумов на одного члена семьи, семьи с высоким доходом, имеющие доход выше двух прожиточных минимумов на одного члена семьи.
Курившими считали лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету (папиросу) в день.
Привычку злоупотребления солью оценивали при наличии досаливания традиционно приготовленной пищи.
Измерение АД проводилось после десятиминутного отдыха двукратно на обеих руках по методике ВОЗ (1980) с интервалом в пять минут. Использовались ртутные сфигмоманометры отечественного производства, стандартная манжетка размером 12 см × 35 см. В анализ включался средний результат двух измерений. При разнице между двумя измерениями более 5 мм рт.ст., АД измерялось третий раз, с последующим расчетом среднего. Артериальная гипертензия определялась по критериям ВОЗ/МО АГ, 1999 года: САД больше или равно 140 мм. рт.ст., ДАД больше или равно 90 мм. рт.ст. Кроме этого, диагноз АГ устанавливался независимо от уровня АД на фоне приема гипотензивных препаратов.
Измерение массы тела производилось при помощи медицинских рычажных весов в положении обследуемого стоя. Для измерения веса обследуемые снимали обувь и без верхней одежды становились на весы. Точность измерения массы тела - до 0,1 кг.
Измерение длины тела проводили в положении стоя при помощи ростомера, точность измерения длины тела - до 0,5 см. Измерение проводилось после снятия обуви; пятки, плечи и затылок касались ростомера, а глазная ось располагалась горизонтально, при этом верхний край наружного слухового отверстия находился на одном уровне с нижним краем глазницы. Планка ростомера устанавливалась на уровне самой верхней точки головы перпендикулярно стене.
2
Индекс массы тела определялся по формуле: ИК=М:Р,
2
где ИК - индекс Кетле; М - масса тела в кг; Р - квадрат длины тела в м.
2
2
2
Согласно классификации ВОЗ (1997), дефицит массы тела (ДМТ) определяют при ИК менее 18,5 кг/м; нормальную массу тела (НМТ) - при значениях ИК 18,5-24,9 кг/м; избыточную (ИМТ) - 25,0-29,9 кг/м; ожирение - при ИК 30,0 кг/м и более.
Окружность талии измерялась сантиметровой лентой с точностью до ближайшего сантиметра на уровне максимальной окружности живота в положении обследуемого стоя. За абдоминальное ожирение принимали значения ОТ >94 см у мужчин и >80 см у женщин.
Окружность бедер измеряли с точностью до ближайшего сантиметра на уровне их максимальной окружности в положении обследуемого стоя. Индекс «талия-бедро» определяли по формуле: ОТ(см)/ОБ(см). За нормальное значение принималось отношение окружности талии к окружности бедер <0,9 у мужчин и <0,8 у женщин.
Кровь для биохимических исследований брали из кубитальной вены утром натощак; ее центрифугировали, сыворотку замораживали и хранили при отрицательной температуре. В лабораторию материал доставляли в контейнерах с жидким азотом, не допуская размораживания.
Содержание общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментативным колориметрическим методом по конечной точке с помощью набора реактивов фирмы «Вектор-Бест», холестерин липопротеидов высокой плотности прямым иммунологическим методом с помощью реагента Diasys Diagnostic Systems GMBH (Германия). Определение этих показателей проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе Selectra junior, Vitalab, фирмы Vital Scientific (Нидерланды). Исследование выполнялось в биохимической лаборатории МБЛПУ «ГКБ №29» г. Новокузнецка.
На основе этих показателей расчетным способом определяли уровень холестерина липопротеидов низкой плотности и индекса атерогенности (ИА).
Содержание ХС-ЛПНП рассчитывалось по формуле W. Friedewald с соавторами (1972): ХС-ЛПНП=ОХС-0,45*ТГ-ХС-ЛПВП (при уровне ТГ менее 4,5 ммоль/л).
ИА определялся по формуле: ИА (ед)=(ОХС - ХС-ЛПВП)/ ХС-ЛПВП.
Повышение уровня липидов оценивали в соответствии с европейскими рекомендациями III пересмотра 2003 года (табл.2).
Таблица 2
Оптимальные значения липидных параметров (Европейские рекомендации III пересмотра 2003 г.)
Липидные параметры
Значение в ммоль/л
Значение в мг/дл
ОХС
<5,0
<190
ХС-ЛПНП
<3,0
<115
ХС-ЛПВП
>1,0 (у муж.); 1,2 (у жен.)
>40 (у муж.); 46 (у жен.)
тг
<1,7
<150
ИА
<4,0
Уровень мочевой кислоты определяли ферментативным колориметрическим методом по конечной точке. Определение проводилось на автоматическом биохимическом анализаторе Selectra junior, Vitalab, фирмы Vital Scientific (Нидерланды). За нормальные величины принимались показатели 140-310 мкмоль/л для женщин, 200-420 мкмоль/л для мужчин.
Исследование генетических маркеров проводилось на базе лаборатории популяционной генетики человека ФБГУ НИИ КПГПЗ СО РАМН по общепринятым методикам. Определены группы крови систем: резус и MN.
Система резус. Резус-принадлежность определяли с помощью стандартных сывороток антирезус экспресс-методом (Башлай и др., 1960).
Антигены системы MN определяли с помощью иммунных антисывороток анти-M и анти-N на плоских стеклах. Наличие антигенов по этой системе устанавливалось в зависимости от наличия или отсутствия агглютинации с соответствующими сыворотками.
Используя частоту встречаемости маркеров у больных АГ и здоровых рассчитывали ПК по формуле: ПК-10 log (Р1/Р2), где P1 - частота (в процентах) данного маркера среди больных АГ; Р2 - частота этого же маркера у здоровых. ПК с положительным значением увеличивает риск развития АГ, с отрицательным - уменьшает, при этом информативность ПК возрастает с увеличением его абсолютного значения. ПК неинформативных маркеров равен нулю (Гублер Е.В., 1978; Левченко В.Г., 1987). Все значимые факторы приведены в таблице 3.
Оказалось, что с наибольшим риском развития АГ ассоциированы: возраст, ожирение, повышенная ОТ, повышенный ИТБ, низкий доход, начальное образование, развод, вдовство, курение, злоупотребление солью, повышенный уровень ОХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ИА и фенотипы резус (-) и MN.
Способ осуществляется следующим образом: исследование маркеров проводится однократно, определяются 16 признаков по указанным выше методикам, данные анализируются с помощью таблицы 3. Работа с таблицей заключается в сложении всех ПК с учетом знака, при значении суммы больше (+6) прогнозируется предрасположенность к развитию АГ для конкретного человека (табл.3).
Таблица 3
Информативность признаков прогнозирования развития АГ у тубаларов
Система
Маркер
Больные АГ (%)
Здоровые (%)
ПК
Возраст
До 50 лет
41,8
76,4
-3
Старше 50 лет
58,2
23,6
+4
Масса тела
Нормальная
32,0
56,8
-2
Избыточная
30,9
30,7
0
Ожирение
37,1
12,5
+5
ОТ
Повышенная
59,8
41,0
+2
Нормальная
40,2
59,0
-2
ИТБ
Повышенный
75,4
63,9
+1
Нормальный
24,6
36,1
-2
Доход
Низкий
25,4
15,5
+2
Средний
54,3
53,8
0
Высокий
20,3
30,7
-2
Образование
Начальное
25,0
8,9
+4
Среднее
34,4
38,8
0
Средне-специальн.
34,4
40,3
-1
Высшее
6,2
12,0
-3
Семейное положение
Холостяк (незамужем)
5,5
18,9
-5
Женат(замужем)
72,3
70,0
0
Разведен(разведена)
9,3
4,5
+3
Вдовец (вдова)
12,9
6,6
+3
Курение
Курит
51,2
43,0
+1
Не курт
48,8
57,0
-1
Злоупотреблен. солью
Досаливает блюда
66,8
57,5
+1
Недосаливает блюда
33,2
42,5
-1
ГХС
Есть
64,2
41,7
+2
Нет
35,8
58,3
-2
ГТГ
Есть
37,5
28,6
+1
Нет
62,5
71,4
-1
Уровень ХС-ЛПНП
Повышенный
59,2
41,1
+2
Нормальный
40,8
58,9
-2
ИА
Повышенный
П,7
6,6
+2
Нормальный
88,3
93,4
0
Гиперурикемия
Есть
47,5
36,9
+1
Нет
52,5
63,1
-1
Система резус
Rh(+)
92,2
96,4
0
Rh(-)
7,8
3,6
+3
Система MN
MM
61,8
66,4
0
MN
35,3
23,6
+2
NN
2,9
10,0
-5
Пример 1.
2
Обследуемый П., 49 лет., женат, имеет среднее образование и средний уровень дохода. В течение 10 лет страдает гипертонической болезнью 2 степени, II стадии, Риск 3. Постоянно принимает бисопролол 5 мг утром. При осмотре АД 165/95 мм рт.ст. Рост 168 см, вес 96 кг, ОТ 96 см, ОБ 108 см. Рассчитаны ИК - 34,04 кг/м (ожирение), ИТБ - 0,89 (нормальный). Курит и досаливает пищу. Лабораторные показатели: ОХС - 7,97 ммоль/л, ГТГ - 2,18 ммоль/л, ХС-ЛПВП - 1,49 ммоль/л, МК - 254 мкмоль/л. Рассчитаны ХС-ЛПНП - 5,50 ммоль/л, ИА - 4,35. Группа крови Rh(+), фенотип MN. Сумма прогностических коэффициентов: ПК=(-3+0+0+0+5+2-2+1+1+2+2+2+2-1+0+2)=+13.
То есть, для данного обследуемого существует повышенный риск развития АГ, который реализовался 10 лет назад в связи с развитием гипертонической болезни. Пример 2.
2
Обследуемый Т., 53 лет., женат, имеет средне-специальное образование и высокий уровень дохода. Полностью здоров. При осмотре АД 120/80 мм рт.ст. Рост 178 см, вес 80 кг, ОТ 92 см, ОБ 100 см. Рассчитаны ИК - 25,24 кг/м (ИМТ), ИТБ - 0,92 (повышенный). Не курит и недосаливает пишу. Лабораторные показатели: ОХС - 4,17 ммоль/л, ТГ - 0,72 ммоль/л, ХС-ЛПВП - 1,1 ммоль/л, МК - 327 мкмоль/л. Рассчитаны: ХС-ЛПНП - 2,75 ммоль/л, ИА -2,79 ммоль/л. Группа крови Rh(+), фенотип NN. Сумма прогностических коэффициентов: ПК=(+4+0-1-2+0-2+1-2-1-2+0-1+0-5)=-11.
Следовательно, для данного обследуемого прогнозируется резистентность к развитию АГ, которая подтверждается отсутствием повышенного артериального давления на момент обследования.
Предложенный способ позволяет выявить риск развития АГ в более ранние сроки - до поражения органов-мишеней и формирования стойкой гипертонической болезни - проводить профилактические мероприятия в отношении АГ (снижение веса, повышение физической активности, диета с ограничением соли, коррекция липидного спектра).