Композиции на основе олигонуклеотидов и способы, связанные с ними

1. Олигонуклеотид, где:
(a) олигонуклеотид нацеливается на SNP rs362273, и последовательность оснований олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных оснований, включая положение SNP, из последовательности оснований GUUGATCTGTAGCAGCAGCT или GTTGATCTGTAGCAGCAGCT, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(b) олигонуклеотид нацеливается на SNP rs362272, и последовательность оснований олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных оснований, включая положение SNP, из последовательности оснований ACATAGAGGACGCCGTGCAG, AGAGGACGCCGTGCAGGGCT, ATAGAGGACGCCGTGCAGGG, CACATAGAGGACGCCGTGCA, CATAGAGGACGCCGTGCAGG, GCACATAGAGGACGCCGTGC, или TAGAGGACGCCGTGCAGGGC, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(c) олигонуклеотид нацеливается на SNP rs362273, и последовательность оснований олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных оснований, включая положение SNP, из последовательности оснований AGCTGCTGCTACAGATCAAC, AGCTGCTGCTGCAGATCAAC, GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT, GTTGATCTGTAGCAGCAGCT, или TTGATCTGTAGCAGCAGCT, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(d) олигонуклеотид нацеливается на SNP rs362307, и последовательность оснований олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных оснований, включая положение SNP, из последовательности оснований GGCACAAGGGCACAGAC, GGCACAAGGGCACAGACT, или GGCACAAGGGCACAGACTT, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(e) олигонуклеотид нацеливается на SNP rs362331, и последовательность оснований олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных оснований, включая положение SNP, из последовательности оснований GTGCACACAGTAGATGAGGG, где каждый T может быть независимо заменен на U; или
(f) олигонуклеотид нацеливается на SNP rs363099, и последовательность оснований олигонуклеотида содержит по меньшей мере 15 смежных оснований, включая положение SNP, из последовательности оснований AAGGCTGAGCGGAGAAACCC, AGGCTGAGCGGAGAAACCCT, CAAGGCTGAGCGGAGAAACC, CTGAGCGGAGAAACCCTCCA, GCTGAGCGGAGAAACCCTCC, GGCTGAGCGGAGAAACCCTC, или TGAGCGGAGAAACCCTCCAA, где каждый T может быть независимо заменен на U; и
где олигонуклеотид содержит одну или несколько хиральных межнуклеотидных связей.
2. Олигонуклеотид по п. 1, где последовательность оснований олигонуклеотида содержит или представляет собой:
(a) GUUGATCTGTAGCAGCAGCT или GTTGATCTGTAGCAGCAGCT, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(b) ACATAGAGGACGCCGTGCAG, AGAGGACGCCGTGCAGGGCT, ATAGAGGACGCCGTGCAGGG, CACATAGAGGACGCCGTGCA, CATAGAGGACGCCGTGCAGG, GCACATAGAGGACGCCGTGC, или TAGAGGACGCCGTGCAGGGC, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(c) AGCTGCTGCTACAGATCAAC, AGCTGCTGCTGCAGATCAAC, GGTTGATCTGTAGCAGCAGCT, GTTGATCTGTAGCAGCAGCT, или TTGATCTGTAGCAGCAGCT, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(d) GGCACAAGGGCACAGAC, GGCACAAGGGCACAGACT, или GGCACAAGGGCACAGACTT,, где каждый T может быть независимо заменен на U;
(e) GTGCACACAGTAGATGAGGG, где каждый T может быть независимо заменен на U; или
(f) AAGGCTGAGCGGAGAAACCC, AGGCTGAGCGGAGAAACCCT, CAAGGCTGAGCGGAGAAACC, CTGAGCGGAGAAACCCTCCA, GCTGAGCGGAGAAACCCTCC, GGCTGAGCGGAGAAACCCTC, или TGAGCGGAGAAACCCTCCAA, где каждый T может быть независимо заменен на U.
3. Олигонуклеотид по п. 1 или 2, где каждая межнуклеотидная связь олигонуклеотида независимо представляет собой природную фосфатную связь, фосфотиоатную связь или связь
4. Олигонуклеотид по п. 1 или 2, где олигонуклеотид содержит одну или несколько природных фосфатных связей, одну или несколько фосфотиоатных связей Sp и одну или несколько связей Rp n001.
5. Олигонуклеотид по любому из пп. 1-4, где олигонуклеотид содержит 5'-крыло и 3'-крыло, каждое из которых независимо содержит один или несколько модифицированных сахаров, и кор между 5'-крылом и 3'-крылом или состоит из них.
6. Олигонуклеотид по п. 5, где олигонуклеотид содержит 5'-крыло, содержащее 5 смежных 2'-ОМе-модифицированных сахаров, и 3'-крыло, содержащее 5 смежных 2'-ОМе-модифицированных сахаров.
7. Олигонуклеотид по любому из пп. 5-6, где кор содержит один или несколько немодифицированных сахаров природной ДНК.
8. Олигонуклеотид, где олигонуклеотид представляет собой
где m: 2'-ОМе;
2
2
3
ео: 2'-МОЕ (2'-OCHCHOCH);
m5: метил в положении 5-атома С (нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин);
m5Ceo: 5-метил-2'-O-метоксиэтил-С;
m5mC: 5-метил-2'-ОМе-С;
n001:
* R указывает на одну фосфотиоатную связь в конформации Rp;
* S указывает на одну фосфотиоатную связь в конформации Sp;
n001R или nR: n001 в конформации Rp;
n001S или nS: n001 в конформации Sp.
9. Олигонуклеотид по любому из предыдущих пунктов, где олигонуклеотид находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
10. Олигонуклеотид по любому из предыдущих пунктов, где олигонуклеотид находится в форме натриевой соли.
11. Олигонуклеотид по любому из предыдущих пунктов, где олигонуклеотид является на по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, или 99% диастереомерно чистым.
12. Композиция на основе олигонуклеотида с контролируемой хиральностью, содержащая олигонуклеотид по любому из пп. 1-10.
13. Композиция по п. 12, где по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% олигонуклеотидов в композиции или каждый из олигонуклеотидов в композиции, которые характеризуются такой же последовательностью оснований, что и олигонуклеотид, независимо представляют собой олигонуклеотид по любому из пп. 1-10.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество олигонуклеотида и фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент, где олигонуклеотид представляет собой олигонуклеотид по любому из пп. 1-11.
15. Композиция по п. 14, где по меньшей мере приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% олигонуклеотидов в композиции или каждый из олигонуклеотидов в композиции, которые характеризуются такой же последовательностью оснований, что и олигонуклеотид, независимо представляют собой олигонуклеотид по любому из пп. 1-10.
16. Композиция по любому из пп. 12-15, где олигонуклеотид находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
17. Композиция по любому из пп. 12-15, где олигонуклеотид находится в форме натриевой соли.
18. Композиция, содержащая олигонуклеотид, выбранный из
где
m: 2'-ОМе;
2
2
3
ео: 2'-МОЕ(2'-ОСНСНОСН);
m5: метил в положении 5-атома С (нуклеиновое основание представляет собой 5-метилцитозин);
m5Ceo: 5-метил-2'-O-метоксиэтил-С;
m5mC: 5-метил-2'-ОМе-С;
n001:
* R указывает на одну фосфотиоатную связь в конформации Rp;
* S указывает на одну фосфотиоатную связь в конформации Sp;
n001R или nR: n001 в конформации Rp;
n001S или nS: n001 в конформации Sp.
19. Композиция по п. 18, где олигонуклеотид находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ лечения, предупреждения, задержки возникновения и/или уменьшения тяжести по меньшей мере одного симптома болезни Хантингтона, где способ включает введение субъекту, страдающему от нее или предрасположенному к ней, эффективного количества олигонуклеотида или композиции по любому из предыдущих пунктов.
21. Способ по п. 20, где у субъекта имеется аллель НТТ, который содержит область экспансии CAG-повторов и является полностью комплементарным последовательности оснований олигонуклеотида.