СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ АСТМЫ ПОСРЕДСТВОМ ВВЕДЕНИЯ АНТАГОНИСТА IL-4R

1. Способ уменьшения частоты возникновения одного или более обострений астмы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R).
2. Способ по п. 1, где обострение астмы выбрано из группы, состоящей из следующего:
(a) 30%-ное или большее снижение относительно базового уровня пиковой скорости выдоха утром (ПСВ) за два последовательных дня;
(b) шесть или более дополнительных вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания в течение 24-часового периода (по сравнению с базовым уровнем) за два последовательных дня; и
(c) ухудшение астмы, требующее:
(i) системного (перорального и/или парентерального) лечения стероидами, или
(ii) увеличения применения ингаляционных кортикостероидов по меньшей мере в 4 раза по сравнению с последней дозой, принятой до приостановки лечения, или
(iii) госпитализации.
3. Способ улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R), где улучшение связанного с астмой параметра выбрано из группы, состоящей из:
(a) увеличения относительно базового уровня объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), л;
(b) увеличения относительно базового уровня пиковой скорости выдоха утром (ПСВу), л/мин;
(c) увеличения относительно базового уровня пиковой скорости выдоха вечером (ПСВв), л/мин;
(d) уменьшения относительно базового уровня ежедневного применения альбутерола/левалбутерола в ингаляциях/день;
(e) уменьшения относительно базового уровня оценки по Опроснику контроля над астмой из пяти пунктов (ACQ5);
(f) уменьшения относительно базового уровня пробуждений в ночное время (раз за ночь), измеряемых ежедневно; и
(g) уменьшения относительно базового уровня оценки в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22).
4. Способ по п. 3, где улучшением связанного с астмой параметра является
(i) увеличение ОФВ1 относительно базового уровня по меньшей мере на 0,10 л;
(ii) увеличение ПСВу относительно базового уровня по меньшей мере на 10,0 л/мин;
(iii) увеличение ПСВв относительно базового уровня по меньшей мере на 1,0 л/мин;
(iv) уменьшение относительно базового уровня применения альбутерола/левалбутерола по меньшей мере на 1 вдох аэрозоля в день;
(v) уменьшение оценки ACQ5 относительно базового уровня по меньшей мере на 0,5 пунктов;
(vi) уменьшение числа пробуждений в ночное время относительно базового уровня по меньшей мере на 0,2 раза за ночь; или
(vii) уменьшение оценки SNOT-22 относительно базового уровня по меньшей мере на 5 пунктов.
5. Способ лечения умеренной - тяжелой эозинофильной астмы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R), где субъект идентифицирован как имеющий уровень эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток в микролитре и/или уровень эозинофилов в мокроте по меньшей мере 3%.
6. Способ уменьшения частоты возникновения обострений астмы или улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом, включающий последовательное введение субъекту, нуждающемуся в этом, одной начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R), с последующим введением одной или более дополнительных доз фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R.
7. Способ по любому из пп. 1, 3, 5 и 6, где антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R.
8. Способ по п. 7, где фармацевтическая композиция включает
(i) от 75 до 600 мг антитела или его антигенсвязующего фрагмента, которые специфично связываются с IL-4R; или.
(ii) 300 мг антитела или его антигенсвязующего фрагмента, которые специфично связываются с IL-4R.
9. Способ по п. 7, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
10. Способ по п. 9, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, включающей SEQ ID NO: 162/164.
11. Способ по п. 10, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают три последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно и три последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160, соответственно.
12. Способ по п. 11, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают HCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 162, и LCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 164.
13. Способ по любому из пп. 1, 3, 5 и 6, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
14. Способ по любому из пп. 1, 3, 5 и 6, где второе терапевтическое средство вводят субъекту до, после или параллельно с введением начальной дозы и/или дополнительной дозой фармацевтической композиции.
2
15. Способ по п. 14, где второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора ФНО, ингибитора IL-1, ингибитора IL-5, ингибитора IL-8, ингибитора IgE, ингибитора лейкотриена, кортикостероида, метилксантина, НПВС, недокромила натрия, кромолина натрия, бета-агониста длительного действия, противогрибкового средства и их комбинации.
2
16. Способ по п. 15, где второе терапевтическое средство включает комбинацию ингаляционного кортикостероида и бета-агониста длительного действия.
17. Способ по п. 16, где ингаляционным кортикостероидом является флутиказон или будесонид.
2
18. Способ по п. 17, где бета-агонистом длительного действия является салметерол или формотерол.
2
19. Способ по п. 17, где ингаляционным кортикостероидом является флутиказон, а бета-агонистом длительного действия является салметерол.
2
20. Способ по п. 17, где ингаляционным кортикостероидом является будесонид, а бета-агонистом длительного действия является формотерол.
21. Способ по п. 6, где каждую дополнительную дозу вводят через 1-8 недель после введения непосредственно предшествующей дозы.
22. Способ по п. 6, где субъекту вводят по меньшей мере 8 дополнительных доз антагониста IL-4R и где каждую дополнительную дозу вводят через 1 неделю после непосредственно предшествующей дозы.
23. Способ по п. 6, где начальная доза и каждая одна или более дополнительных доз включают (i) от 75 до 600 мг антагониста IL-4R или (ii) 300 мг антагониста IL-4R.
24. Способ уменьшения частоты возникновения обострений астмы или улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту 300 мг фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, где фармацевтическую композицию вводят субъекту с частотой один раз в неделю.
25. Способ по п. 24, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
26. Способ по п. 25, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, включающей SEQ ID NO: 162/164.
27. Способ по п. 26, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают три последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152, соответственно, и три последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160, соответственно.
28. Способ по п. 27, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают HCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 162, и LCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 164.
29. Способ по п. 24, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
30. Способ по п. 24, где второе терапевтическое средство вводят субъекту до, после или параллельно с фармацевтической композицией.
2
31. Способ по п. 30, где второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора ФНО, ингибитора IL-1, ингибитора IL-5, ингибитора IL-8, ингибитора IgE, ингибитора лейкотриена, кортикостероида, метилксантина, НПВС, недокромила натрия, кромолина натрия, бета-агониста длительного действия, противогрибкового средства и их комбинации.
2
32. Способ по п. 31, где второе терапевтическое средство включает комбинацию ингаляционного кортикостероида и бета-агониста длительного действия.
33. Способ по п. 32, где ингаляционным кортикостероидом является флутиказон или будесонид.
2
34. Способ по п. 32, где бета-агонистом длительного действия является салметерол или формотерол.
2
35. Способ по п. 32, где ингаляционным кортикостероидом является флутиказон, а бета-агонистом длительного действия является салметерол.
2
36. Способ по п. 32, где ингаляционным кортикостероидом является будесонид, а бета-агонистом длительного действия является формотерол.
37. Способ лечения астмы, включающий: (a) отбор пациента, который демонстрирует уровень эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток в микролитре и/или уровень эозинофилов в мокроте по меньшей мере 3%; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R.
38. Способ по п. 37, где антагонистом IL-4R является антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R.
39. Способ по п. 38, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают три последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно и три последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
40. Способ по п. 39, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают HCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 162, и LCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 164.
41. Способ снижения или устранения зависимости пациента с астмой от ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и/или бета-агонистов длительного действия (БАДД) для лечения одного или более обострений астмы, включающий:
(a) отбор пациента, который имеет умеренную - тяжелую астму, которая поддается частичному контролю или не поддается контролю с применением базисной терапии астмы, включающей ИКС, БАДД или их комбинацию;
(b) введение пациенту определенной дозы антагониста IL-4R с определенной частотой в течение начального периода лечения, с сохранением базисной терапии астмы у пациента в течение начального периода лечения; и
(c) постепенное снижение или отмену дозы ИКС и/или БАДД, вводимых пациенту, в течение последующего периода лечения с продолжением введения антагониста IL-4R пациенту с определенной частотой и дозой, используемыми в течение начального периода лечения.
42. Способ по п. 41, где ИКС является флутиказоном, будесонидом или мометазоном.
43. Способ по п. 41, где БАДД является салметеролом или формотеролом.
44. Способ по п. 41, где комбинацией ИКС/БАДД является флутиказон/салметерол, будесонид/формотерол или мометазон/формотерол.
45. Способ по п. 41, где дозу БАДД отменяют в конце начального периода лечения.
46. Способ по п. 41, где дозу БАДД и/или ИКС постепенно снижают или отменяют в течение 2-8 недель.
47. Способ лечения умеренной - тяжелой астмы, включающий: (a) отбор пациента с повышенным уровнем биомаркера, выбранного из группы, состоящей из тимусом и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА), YKL-40 и фракционного выдыхаемого оксида азота (ФВОА); и (b) введение пациенту терапевтически эффективного количества антагониста IL-4R.
48. Способ по п. 41 или 47, где антагонистом IL-4R является антитело против IL-4R или его антигенсвязующий фрагмент.
49. Способ мониторинга эффективности лечения умеренной - тяжелой астмы у субъекта, включающий: (a) определение одного или более из уровня экспрессии TARC и/или эотаксина-3, или уровня общего IgE сыворотки в биологическом образце, полученном у субъекта до лечения антагонистом IL-4R, (b) определение одного или более из уровня экспрессии TARC и/или эотаксина-3 или уровня общего IgE сыворотки в биологическом образце, полученном у субъекта после лечения антагонистом IL-4R, (c) сравнение уровня, определенного на этапе (a), с уровнем на этапе (b), и (d) заключение, что лечение является эффективным, если уровень, определенный на этапе (b), ниже, чем уровень, определенный на этапе (a), или заключение, что лечение не является эффективным, если уровень, определенный на этапе (b), является таким же или выше уровня, определенного на этапе (a).
50. Способ по п. 49, где уровень на этапе (b) определяют через 1, 2, 3, 4 или 5 недель после определения уровня на этапе (a).
51. Способ по п. 49, где в том случае, если уровень на этапе (b) не является более низким, чем уровень на этапе (a), то введение антагониста IL-4R прекращают или повышают дозу антагониста IL-4R.
52. Способ по п. 51, где уровень на этапе (b) определяют через 1, 2, 3, 4 или 5 недель после определения уровня на этапе (a).
53. Способ мониторинга реакции субъекта на лечение антагонистом IL-4R, где субъект имеет умеренную - тяжелую астму, включающий:
(a) получение информации относительно уровня экспрессии TARC и/или эотаксина-3 или уровня общего IgE сыворотки в биологическом образце субъекта после введения антагониста IL-4R субъекту; и
(b) обеспечение показания, что лечение следует продолжить, если уровень экспрессии TARC или эотаксина-3 или уровень общего IgE сыворотки снизился по сравнению с уровнем до лечения антагонистом IL-4R.
54. Антагонист IL-4R для применения в лечении и/или предотвращении астмы и связанных состояний.
55. Фармацевтическая композиция, включающая антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязующий фрагмент для применения в лечении и/или предотвращении астмы и связанных состояний.
56. Фармацевтическая композиция по п. 55, где фармацевтическая композиция включает от 75 мг до 600 мг антитела или его антигенсвязующего фрагмента, которые специфично связываются с IL-4R.
57. Фармацевтическая композиция по п. 56, где фармацевтическая композиция включает 300 мг антитела или его антигенсвязующего фрагмента, которые специфично связываются с IL-4R.
58. Фармацевтическая композиция по п. 55, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR)/вариабельной области легкой цепи (LCVR), выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, включающей SEQ ID NO: 162/164.
60. Фармацевтическая композиция по п. 55, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают три последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152, соответственно, и три последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160, соответственно.
61. Фармацевтическая композиция по п. 59, где антитело или его антигенсвязующий фрагмент, которые специфично связываются с IL-4R, включают HCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 162, и LCVR, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 164.
62. Фармацевтическая композиция по п. 55, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
63. Фармацевтическая композиция по п. 55, где второе терапевтическое средство вводят субъекту до, после или параллельно с фармацевтической композицией.
2
64. Фармацевтическая композиция по п. 63, где второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора ФНО, ингибитора IL-1, ингибитора IL-5, ингибитора IL-8, ингибитора IgE, ингибитора лейкотриена, кортикостероида, метилксантина, НПВС, недокромила натрия, кромолина натрия, бета-агониста длительного действия, противогрибкового средства и их комбинации.
2
65. Фармацевтическая композиция по п. 64, где второе терапевтическое средство включает комбинацию ингаляционного кортикостероида и бета-агониста длительного действия.
66. Фармацевтическая композиция по п. 65, где ингаляционным кортикостероидом является флутиказон или будесонид.
2
67. Фармацевтическая композиция по п. 65, где бета-агонистом длительного действия является салметерол или формотерол.
2
68. Фармацевтическая композиция по п. 65, где ингаляционным кортикостероидом является флутиказон, а бета-агонистом длительного действия является салметерол.
2
69. Фармацевтическая композиция по п. 65, где ингаляционным кортикостероидом является будесонид, а бета-агонистом длительного действия является формотерол.
70. Фармацевтическая композиция по п. 55, где связанные состояния выбраны из группы, состоящей из хронического риносинусита, аллергического ринита, аллергического грибкового риносинусита, аллергического бронхо-легочного аспергиллеза, болезни объединенных дыхательных путей, синдрома Черджа-Стросс, васкулита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
71. Фармацевтическая композиция, включающая антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязующий фрагмент для применения в снижении частоты возникновения одного или более обострений астмы у субъекта, нуждающегося в этом.
72. Фармацевтическая композиция по п. 71, где обострение астмы выбрано из группы, состоящей из:
(a) 30%-ное или большее снижение относительно базового уровня пиковой скорости выдоха утром (ПСВ) за два последовательных дня;
(b) шесть или более дополнительных вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания в течение 24-часового периода (по сравнению с базовым уровнем) за два последовательных дня и
(c) ухудшение астмы, требующее:
(i) системного (перорального и/или парентерального) лечения стероидами, или
(ii) увеличения применения ингаляционных кортикостероидов по меньшей мере в 4 раза по сравнению с последней дозой, принятой до приостановки лечения, или
(iii) госпитализации.
73. Фармацевтическая композиция, включающая антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязующий фрагмент для применения в улучшении одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом.
74. Фармацевтическая композиция по п. 73, где улучшение связанного с астмой параметра выбрано из группы, состоящей из:
(a) увеличения относительно базового уровня объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в литрах;
(b) увеличения относительно базового уровня пиковой скорости выдоха утром (ПСВу) в литрах/минуту;
(c) увеличения относительно базового уровня пиковой скорости выдоха вечером (ПСВв) в литрах/минуту;
(d) уменьшения относительно базового уровня ежедневного применения альбутерола/левалбутерола в ингаляциях/день;
(e) уменьшения относительно базового уровня оценки по Опроснику контроля над астмой из пяти пунктов (ACQ5);
(f) уменьшения относительно базового уровня пробуждений в ночное время (раз за ночь), измеряемых ежедневно; и
(g) уменьшения относительно базового уровня оценки в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22).
75. Фармацевтическая композиция, включающая антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязующий фрагмент для применения в лечении астмы и связанных состояний у пациента, имеющего повышенный уровень биомаркера, выбранного из группы, состоящей из тимусом и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА), YKL-40 и фракционного выдыхаемого оксида азота (ФВОА).
76. Фармацевтическая композиция по п. 75, где связанные состояния выбраны из группы, состоящей из хронического риносинусита, аллергического ринита, аллергического грибкового риносинусита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, болезни объединенных дыхательных путей, синдрома Черджа-Стросс, васкулита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
77. Фармацевтическая композиция, включающая антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязующий фрагмент для применения в лечении астмы или умеренной - тяжелой эозинофильной астмы у субъекта, нуждающегося в этом, где лечение включает анализ у пациента на присутствие уровня эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток в микролитре и/или уровня эозинофилов в мокроте по меньшей мере 3%, и начало/продолжение введения фармацевтической композиции, если обнаружен такой уровень эозинофилов в крови и/или уровень эозинофилов в мокроте.