Каскад нежелательных лекарственных реакций у девочки с юношеской миоклонической эпилепсией (клинический случай)

Каскад нежелательных лекарственных реакций у девочки с юношеской миоклонической эпилепсией

Бочанова Е.Н., Шнайдер Н.А., Шилкина О.С., Дмитренко Д.В.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Красноярск

Резюме. Носительство мутаций генов, отвечающих за биотрансформацию лекарственных препаратов в печени, повышает риск развития нежелательных реакций. Недооценка связи клинических проявлений с нежелательными реакциями, их интерпретация как проявление основного или нового психоневрологического заболевания могут привести к «фармакологическому каскаду». В этой статье представлен клинический случай последовательного развития нежелательных реакций на каждый из трёх назначенных противоэпилептических препаратов. Неверная оценка нежелательных реакций привела к необоснованному назначению политерапии противоэпилептическими препаратами и антипсихотиками. Обсуждается проблема идентификации нежелательных реакций и способов повышения безопасности фармакотерапии эпилепсии.

Ключевые слова: эпилепсия, нежелательные лекарственные реакции, фармаконадзор, фармакотерапия, фармакогенетика

The cascade of adverse drug reactions in a girl with juvenile myoclonic epilepsy

Bochanova E.N., Shnayder N.A., ShiLkina O.S., Dmitrenko D.V.

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Abstract. Carrying of mutations in genes of liver drugs biotransformation increases the risk of developing adverce drugs reactions. Underestimation of the association of clinical manifestations with adverce drugs reactions and their interpretation as a manifestation of a major or new psychoneurological disease can lead to a «pharmacological cascade». This article presents a clinical case of the sequential development of adverce drugs reactions to each of the three prescribed antiepileptic drugs. An incorrect evaluation of adverce drugs reactions led to the unreasonable prescription of polytherapy with antiepileptic drugs and antipsychotics. The problem of identification of adverce drugs reactions and ways to improve the safety of pharmacotherapy of epilepsy are discussed.

Keywords: epilepsy, adverce drugs reactions, pharmacovigilance, pharmacotherapy, pharmacogenetics

Автор, ответственный за переписку:

Бочанова Елена Николаевна - доцент, к.м.н. кафедры фармакологии с курсами клинической фармакологии, фармацевтической технологии и последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России; 660012, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1; +7 (391) 228-36-66; e-mail: bochanova@list.ru

Введение

Известно, что большинство реакций I фазы метаболизма лекарственных препаратов (ЛП) катализируется цитохромом Р450 (СУР 450), гемосодержащим белком, связанным с мембранами эндоплазматиче-ского ретикулюма [1]. Исследования по изучению роли полиморфизмов генов изоферментов СУР 450 печени, участвующих в метаболизме вальпроевой кислоты (СТР2С9, CYP2A6, CYP2B6, CYP1А1, CYP2D6, CYP2Е1(1), CYP2Е1(2)), показали, что основным катализатором гидроксилирования и десатурации вальпроевой кислоты является изофермент CYP2C9 и, в меньшей мере, изоферменты СУР2А6 и СУР2Б6 [2]. Выявление различий в скорости метаболизма ЛП позволяет выделить группы пациентов, различающиеся по активности того или иного изофермента, что влияет на фармакологический ответ [3]. Например, в группе

медленных метаболизаторов в результате снижения или отсутствия ферментативной активности ЛП накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных нежелательных реакций (НР). При этом негативные последствия терапии, связанные с НР, могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов [4]. Также повышение вероятности развития ПЭП-ассоциированных НР зачастую вызвано одновременным назначением нескольких ПЭП или ПЭП и других ЛП, что требует дополнительного анализа их взаимодействия.

В связи с выше изложенным, приводим клинический случай пациентки — медленного метаболизатора по носительству минорных полиморфных аллельных вариантов генов CYP2C9 и CYP1А2, у которой недооценка развития ПЭП-ассоциированных НР, а также их интерпретация как проявление основного или нового

психоневрологического заболевания привела к «фармакологическому каскаду» и развитию новых НР, что привело к выраженному снижению качества жизни.

Клинический пример

Пациентка Ю.Ю., 15 лет. Родители девочки обратились к неврологу-эпилептологу Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ (НЦ УК) с жалобами на приступы с потерей сознания с генерализованными тонико-клоническими судорогами, выраженными когнитивными расстройствами с нарушением обучаемости, выраженную тревожность, страхи, угнетённый фон настроения, сливную сыпь на коже лица, туловища, конечностей и повышение температуры тела до 40 °С в течение 3 суток.

Anamnesis vitae. Девочка — единственный ребенок в семье. До 14 лет считалась клинически здоровой, на диспансерном учёте у невролога и психиатра не состояла.

Anamnesis morbi. Девочке выставлен диагноз юношеской миоклонический эпилепсии (ЮМЭ) за 7 мес до настоящего обследования в НЦ УК, когда назначено лечение — внутрь леветирацетам с постепенной титрацией дозы с 250 мг 2 раза в сутки до 1 000 мг 2 раза в сутки и пролонгацией терапии без динамического контроля уровня препарата в крови. На фоне терапии приступов не зарегистрировано в течение первых 2 мес. Однако после повышения дозы до 2 000 мг/сут, что было рекомендовано, несмотря на достигнутый клинический эффект и без проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), у девочки отмечено сокращение потребности в ночном сне, что не было расценено как леветирацетам-индуцирован-ная инсомния и лечение продолжено. Через 3 мес от начала приёма леветирацетама в дозе 2 000 мг/сут к нарушениям сна присоединились гипервозбудимость, аггравация генерализованных тонико-клонических приступов. Девочка повторно проконсультирована детским неврологом, проведён ТЛМ, когда впервые выявлена кумуляция уровня леветирацетама в крови до токсического уровня (более 50 мкг/мл при норме 6—20 мкг/мл), но леветирацетам-индуцированные НР не идентифицированы, извещение о НР не заполнено, рекомендовано приём леветирацетама в дозе 2 000 мг/сут продолжить. В связи со срывом ранее достигнутой фарма-коиндуцированной ремиссии эпилептических приступов и их учащением к лечению добавлен второй ПЭП — вальпроат натрия с титрацией дозы до 1 000 мг/сут в течение месяца. Исследование уровня вальпроевой кислоты в крови через 2 мес от начала приёма выявило субтоксический уровень (более 90 мкг/мл при норме 50—100 мкг/мл), клинически отмечалось развитие вальпроат-индуцированных НР в виде диффузного выпадения и истончения волос, нарушений менструального цикла по типу опсоменореи, снижения уровня

тромбоцитов в крови, депрессии. Жалобы пациентки были рассмотрены лечащим врачом-неврологом, но коррекции лечения не проведено, НР не идентифицированы, извещение о НР не заполнено. К проводимой политерапии ПЭП дополнительно пациентке назначен пароксетин по поводу депрессивного синдрома, который она получала в течение месяца от начала приёма в дозе 50 мг/сут, препарат затем отменен в виду низкой эффективности и был заменен на сертралин, также метаболизирующийся в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 печени. На фоне нерациональной политерапии отмечено появление и нарастание когнитивных расстройств с нарушением обучаемости, потребовавшей перевода девочки на домашнее обучение по индивидуальной программе, а также гипервозбудимости, эмоционально-волевых нарушений, изменений поведения, что послужило для лечащего врача невролога обоснованием для добавления в лечении (через 6 мес от начала терапии ПЭП) антипсихотиков (рисперидон, галоперидол). Через месяц на фоне проводимой терапии дома днем, во время занятий на кухне, у девочки внезапно появилось ощущение выраженного страха и беспокойства, на фоне суженного уровня сознания девочка позвонила отцу и сообщила о том, что её кто-то хочет убить. Когда отец через несколько минут прибыл домой, девочка в состоянии суженного сознания смогла открыть ему дверь. На её левом запястье была глубокая поперечная кровоточащая «царапина» ножом. Девочка была возбуждена, беспокойна, прыгала по квартире, дивану, неадекватно отвечала на вопросы отца, говорила, что «она — не она». Отец нашел записку, написанную дочерью губной помадой, с сообщением о том, что «Я — не Я». После того, как девочка несколько затихла, у неё в положении лежа на диване развился генерализованный тонико-клонический приступ длительностью до 1—2 мин, с постприступным сном. Весь эпизод с момента звонка отцу пациентка амне-зировала. Была вызвана бригада скорой медицинской помощи, девочка госпитализирована в психоневрологический диспансер, где были отменены все ранее принимаемые антипсихотики, но дополнительно назначен третий ПЭП — ламотриджин в дозе 50 мг/сут. Доза леветирацетама снижена с 2 000 мг до 1 000 мг/сут (при этом его уровень в крови также не контролировался), продолжен приём ВК 1 000 мг/сут.

Через 2 недели от начала приёма ламотриджина у девочки появилась генерализованная красная сыпь с зудом и с тенденцией к слиянию на коже лица, туловища и конечностей. В течение последующих 3 сут отмечено нарастание выраженности сыпи с появлением отёчности мягких тканей лица, появлением отёчности слизистой зева и носа, с затруднением носового дыхания, с лихорадкой до 39 °С, не снижающейся на фоне приёма антипиретиков (рис. 1). Девочка осмотрена педиатром и неврологом детской поликлиники по месту жительства, сделано заключение об аллергии, но

Рис. 1. Ламотриджин-индуцированная сыпь на коже конечностей у пациентки Ю.Ю., 15 лет

рекомендации по отмене ламотриджина не сделано. Извещение о НР не заполнено. Рекомендован приём супрастина внутрь, хотя препарат противопоказан при эпилепсии в связи с наличием потенциального проконвульсантного эффекта.

Вышеизложенное побудило отца пациентки обратиться на экспертную консультацию к неврологу-эпилептологу НЦ УК.

Соматический статус: состояние пациентки 1-й степени тяжести, генерализованная сыпь на коже конечностей, туловища, лице, с зудом и отёками на лице, высыпания и отёк в области слизистых носа и зева с затруднением носового дыхания, лихорадка — 38,7 °С, несмотря на приём антипиретиков за час до настоящей консультации. Сердечные тоны ясные, тахикардия — 98 уд/мин. Дыхание проводится над всеми полями лёгких, везикулярное, частота дыхательных движений 19 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Мочеиспускание и дефекация в норме. Отмечается нарушение менструального цикла (аменорея), выпадение и истончение волос, ломкость и истончение ногтей.

Неврологический статус: сознание ясное, пациентка несколько заторможена, общий фон снижен, повышен уровень ситуативной и личностной тревожности, умеренные когнитивные (преимущественно дисмнестические) расстройства, отвечает на вопросы короткими фразами, при уточнении данных анамнеза требуется помощь отца. Черепные нервы без очаговой симптоматики. Двигательная сфера: мышечный тонус дистоничен, повышение физиологических рефлексов по функциональному типу с верхних и нижних конечностей, без чёткой топики, тремор пальцев кистей вытянутых рук, мышечная сила до 5 баллов, пошатывание в позе Ромберга без риска падения, пальценосовая и пяточно-коленные пробы с негрубым

интенционным тремором с обеих сторон, без дисме-трии. Чувствительная сфера интактна. Менингеальных симптомов нет. Тазовых расстройств нет.

На основании анамнеза, результатов видеомониторинга электроэнцефалографии и данных осмотра был выставлен диагноз: G 40.3 Идиопатическая генерализованная эпилепсия: юношеская миоклоническая эпилепсия с типичными абсансами, генерализованными тонико-клоническими приступами.

Данные дополнительных методов обследования. Молекулярно-генетическое исследование: гетерозиготный носитель мутации c.IVS А734С (-163 С>А) гена CYP1A2, генотип АС; гомозиготный носитель мутации I359L (*3) А>С гена CYP2С9, генотип СС; гетерозиготное носительство мутации гена UGT1A1, генотип 7ТА/6ТА. Фармакогенетический профиль — медленный метаболизатор. Кумулятивный риск замедления метаболизма ЛП с печёночным и преимущественно печёночным путём метаболизма высокий.

ТЛМ вальпроевой кислоты: кумуляция вальпро-евой кислоты в крови до субтоксического уровня 95,6 мкг/мл (норма 50—100 мкг/мл) на фоне приёма депакина-хроно 1 000 мг/сут;

ТЛМ леветирацетама: уровень леветирацетама в терапевтическом диапазоне 13,91 мкг/мл (норма 6— 20 мкг/мл) на фоне приёма кеппры 1 000 мг/сут.

Проведена отмена приёма ламотриджина, на фоне проведения инфузионной терапии с применением глюкокортикостероидов в течение 2 сут сыпь регрессировала, температура нормализовалась, нормализовалось носовое дыхание. Приём депакина-хроно продолжен со снижением дозировки до 600 мг/сут, доза леветирацетама снижена до 500 мг/сут.

На фоне коррекции противоэпилептической терапии в течение первых 3 мес у пациентки отмечался один

генерализованный тонико-клонический припадок в утренние часы во время занятий, длительностью менее 1 мин, который развился в предменструальный период. По данным видеомониторинга электроэнцефалограммы в динамике, интериктальной и иктальной эпилепти-формной активности не выявлено. ТЛМ в динамике: концентрация вальпроевой кислоты и леветирацета-ма в средне-терапевтическом диапазоне. У девочки улучшился эмоциональный фон, нормализовался сон, девочка стала посещать школу со сверстниками и обучаться по общей программе, повысилась успеваемость в школе, купированы ониходистрофия и диффузная алопеция, уменьшены нарушения менструального цикла (аменорея трансформировалась в опсоменорею).

Катамнез 15 мес после первичного обращения пациентки в НЦ УК: девочка получает монотерапию ПЭП (леветирацетам 500 мг/сут), препарат вальпроевой кислоты отменён, достигнута фармакоинду-цированная ремиссия эпилептических приступов длительностью более 12 мес, нормализовалась масса тела, нормализовался менструальный цикл, пациентка успешно осваивает школьную программу с оценками «хорошо» и отлично», посещает спортивный зал, общий фон настроения хороший, планы оптимистичные.

Обсуждение

Представленный клинический пример демонстрирует, что у девочки НР развивались на каждый из трёх назначенных ПЭП:

♦ кумуляция леветирацетама в крови до токсического уровня (более 50 мкг/мл) на фоне приёма Кеппры перо-рально 2 000 мг/сут с аггравацией леветирацетам-индуци-рованных расстройств сна по типу инсомнии, непсихотических (эмоционально-волевых, тревожно-фобических) и психотических психиатрических расстройств (с бредом преследования, аутоагрессией, психомоторным возбуждением), вторичной пароксизмальной дискинезией;

♦ кумуляция вальпроевой кислоты в крови до субтоксического уровня (95,6 мкг/мл) на фоне приёма депакина-хроно 1 000 мг/сут с развитием вальпро-ат-индуцированных тромбоцитопении, диффузной алопеции, ониходистрофии, нарушений менструального цикла, депресии, когнитивных расстройств;

♦ ламотриджин-индуцированная генерализованная дермопатия со сливными высыпаниями на коже

Литература

1. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Генетический полиморфизм и фармакокинетика лекарственных средств. Клиническая фармако-кинетика. 2005; 2 (3): 35-39.

2. Kiang Т.К., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype. Toxicol. Sci. 2006 Dec.; 94: 2: 261-271.

3. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 304.

4. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Косякова Е.С., Мазальская О.В., Голосная Г.С., Проваторова М.А., Королева Н.Ю., Ахмедов Т.М., Ана-

конечностей, туловища, лица, на слизистой зева, носа, с лихорадкой на фоне приёма ламиктала 50 мг/сут.

Вальпроат- и леветирацетам-индуцированные НР относятся к типу А, оцениваются на 7 баллов по шкале Наранжо (вероятные), а НР на ламотриджин — тип В, 6 баллов по шкале Наранжо (вероятная).

Недооценка связи клинических проявлений с ПЭП-индуцированными НР, их интерпретация как проявление основного или нового психоневрологического заболевания привели к «фармакологическому каскаду». Игнорирование лечащим врачом-неврологом сведений о выявлении токсического уровня левети-рацетама в крови привело к неверной интерпретации клинической картины и назначению нерациональной политерапии ПЭП и антипсихотиков. Развитие токсических и субтоксических концентраций ПЭП в крови на фоне приёма среднетерапевтических доз препаратов объяснимо с позиции результатов молеку-лярно-генетических исследований, свидетельствующих о принадлежности пациентки к категории медленных метаболизаторов, что важно учитывать не только при назначении ПЭП, но и других лекарственных препаратов с печёночным и преимущественно печёночным путём метаболизма. Игнорирование информации об ингибировании метаболизма ламотриджина вальпроевой кислотой [5] привело к несоблюдению рекомендаций по более медленному титрованию дозы ламотриджина при проведении комбинированной с вальпроатами терапии, по сравнению с пациентами, получающим монотерапию, и неверной тактике врача в связи с недооценкой серьёзности поражений кожи, тяжесть которых могла нарастать до опасных для жизни осложнений, таких как синдром Стивенса— Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Представленный клинический пример ещё раз иллюстрирует важность повышения уровня знаний практикующих врачей неврологов первичного звена здравоохранения о системе мониторинга НР и нормативных актах, регламентирующих их регистрацию в РФ [6, 7]. Несомненно, важно усилить взаимодействие клинических фармакологов медицинских учреждений с практикующими врачами, оказывающим помощь пациентам, страдающим эпилепсией, включая введение в повседневную клиническую практику клинические разборы подобного рода случаев на междисциплинарных конференциях.

ньева Т.В., Петрухин А.С. Современные принципы терапии эпилепсии . Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 6: 24—36.

5. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br. J. Clin. Pharmacol. 2006 Mar; 61 (3): 246—255.

6. Бочанова Е.Н., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Дмитренко Д.В., Веселова О.Ф., Курц Е.М., Гордеева Н.В. Оценка знаний врачей о системе фармаконадзора. Уральский медицинский журнал. 2016; 4: 142—144.

7. Бочанова Е.Н., Шнайдер Н.А., Дмитренко Д.В., Артюхов И.П., Гусев С.Д., Зырянов С.К., Насырова Р.Ф. Сравнительная оценка частоты аггравации эпилептических припадков на фоне приема противо-эпилептических препаратов различных поколений. Фарматека. 2017; 9: 56—60.