Исследование взаимосвязи структуры с противовоспалительным действием амидов N-ацилзамещённых антраниловых кислот с использованием коэффициента распределения октанол-вода

REFERENCES

1. Burlakov S.V., Oleynik V.V., Vishnevsky A.A., Gordeyev S.K. Experimental validation and clinical application of combined bone-carbon implants and bone autografts for anterior spinal fusion in tubercUlous spondylitis // Khirurgia pozvonochnika. -2012. - №4. - P.59-64.

2. Vladimirov K.B., Zhuravlev V., Mazokhin S.V., et al. The value of molecular genetic methods in detecting extrapulmonary tuberculosis in patients with HIV infection in prisons // Abstracts of II Congress of the National Association of TB specialists. - St. Petersburg, 2013. - P.173-174.

3. Grigorjan V.V., Danilchenko A.A., Tagunova T.V., et al. Combined decompressive-stabilizing fusion after a failed autograft fusion for Pott's disease // Khirurgia pozvonochnika. - 2005. -№1. - P. 122-124.

4. Haschin D.L., Redkoborody V.G., Poshechenkov A.P. Transpedicular fixation in surgical treatment of tuberculous spondylitis and chronic hematogenic osteomyelitis of the spine // Khirurgia pozvonochnika. - 2008. - №4. - P.52-57.

5. Baha H., Tagami A., Adachi S., et al. Tuberculosis Affecting Multiple Vertebral Bodies // Asian Spine J. -2013. - Vol. 7. №3. -P.222-226.

6. Cheung W.Y., Luk K.D. Clinical and radiological outcomes after conservative treatment of TB spondylitis: is the 15 years' follow-up in the MRC study long enough? // Eur Spine J. - 2013. - Vol. 22. Suppl. 4. - P.594-602.

7. Prolo D.J., Oklund S.A., Blutcher M. Toward uniformity in evaluation results of lumbar spine operations. A paradigm applied

to posterior lumbar interbody fusions // Spine. - 1986. - №6. -P.601-606.

8. Rajasekaran S. Kyphotic deformity in spinal tuberculosis and its management // Int Orthop. -2012. - Vol. 36. №2. - P.359-365.

9. Shi J.D., WangZ.L., GengG.Q., NiuN.K. Intervertebral focal surgery for the treatment of non-contiguous multifocal spinal tuberculosis // Int Orthop. - 2012. - Vol. 36. №7. - P.1423-1427.

10. Singh S., Kumaraswamy V., Sharma N., et al. Evaluation of role of anterior debridement and decompression of spinal cord and instrumentation in treatment of tubercular spondylitis // Asian Spine J. - 2012. - Vol. 6. №3. - P.183-193.

11. Soares do Brito J., Batista N., Tirado A., Fernandes P. Surgical treatment of spinal tuberculosis: an orthopedic service experience // Acta Med Port. - 2013. - Vol. 26. №4. - P.349-356.

12. Tan G.H., Goss B.G., Thorpe P.J, Williams R.P. CT-based classification of long spinal allograft fusion // Eur Spring J. - 2007. - Vol. 16. - P.1875-1881.

13. Wang B., Lv G., Liu W., Cheng I. Anterior radical debridement and reconstruction using titanium mesh cage for the surgical treatment of thoracic and thoracolumbar spinal tuberculosis: minimium five-year follow-up // Turk Neurosurg. -2011. - Vol. 21. №4. - P.575-581.

14. Zhang H., Huang S., Guo H., et al. A clinical study of internal fixation, debridement and interbody thoracic fusion to treat thoracic tuberculosis via posterior approach only // Int Orthop. - 2012. - Vol. 36. №2. - P.293-298.

Информация об авторах:

Долгов Сергей Валентинович - заведующий отделением костно-суставного и урогенитального туберкулеза, травматолог-ортопед, научный сотрудник, Всероссийский центр имплантатов с эффектом памяти формы, 654034, Кемеровская область, г.Новокузнецк, ул. Шестакова, 14, тел. (3843) 377384, тел. (4162) 515940, e-mail: imtamed@mail.ru; Лавриков Павел Николаевич -травматолог-ортопед, 675005, Амурская область, г.Благовещенск, ул. Литейная, 5, (4162) 512772; Воронцов Виктор Николаевич - травматолог-ортопед, 675006, Амурская область, г. Благовещенск, ул. Ленина, 172, тел. (4162) 527670

Information About the Authors:

Debt Sergey V. - Head of the Department of osteoarticular and urogenital tuberculosis, traumatologist, Researcher, Russian Center for implants with shape memory effect , 654034 , Kemerovo region, Novokuznetsk, Shestakov's st., 14 , tel. (3843) 377384, (4162) 515940, e-mail: imtamed@mail.ru; Lavrikov Pavel - traumatologist, 675005, Amur Region, Blagoveshchensk, Liteynaya st., 5, tel. (4162) 512772; Viktor Vorontsov - traumatologist, 675006, Amur Region, Blagoveshchensk, Lenina st., 172 , tel. (4162) 527670

© ЕНДАЛЬЦЕВА О.С., ВЕЙХМАН Г.А., КОРКОДИНОВА Л.М. - 2014 УДК 547.583.5.: 615.011.4.: 615.276.3

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СТРУКТУРЫ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ АМИДОВ ^АЦИЛЗАМЕЩЁННЫХ АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОЭФФИЦИЕНТА РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ОКТАНОЛ-ВОДА

Ольга Сергеевна Ендальцева, Галина Ахметовна Вейхман, Любовь Михайловна Коркодинова

Резюме. Определены константы липофильности 10 соединений из ряда амидов N-ацилзамещенных антрани-ловых кислот спектрофотометрическим методом в системе октанол-вода. Получено 2 корреляционных уравнения, связывающие константы липофильности с противовоспалительным действием. С целью проверки пригодности корреляционных уравнений синтезированы два новых соединения из ряда амидов N-ацилзамещенных антрани-ловых кислот, определены их константы липофильности. Выбрано наиболее статистически значимое уравнение, по которому рассчитано противовоспалительное действие для двух вновь синтезированных соединений из этого ряда. Теоретически рассчитанные значения противовоспалительного действия подтверждены результатами экспериментальных исследований на лабораторных животных. Полученное корреляционное уравнение может быть использовано для ориентировочного прогнозирования противовоспалительного действия в ряду амидов N-ацилзамещенных антраниловых кислот.

Ключевые слова: амиды N-ацилзамещенных антраниловых кислот, константы липофильности, корреляционные уравнения, противовоспалительное действие.

THE RESEARCHES OF RELATIONSHIP OF STRUCTURE WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF N-ACYLSUBSTITUTED DERIVATIVES OF ANTHRANILIC ACIDS WITH THE USE OF THE FACTOR

OF DISTRIBUTION OF OCTANOL-WATER

O.S. Endaltseva, G.A. Veyhman, L.M. Korkodinova

Summary. Constants of lipophilic compounds of the 10 connections of a number of amide of N-acylsubstituted

derivatives acylanthranilic acid were determined by spectrophotometric method in the octanol-water system. Received two correlation equations connecting the constants of lipophilicity with anti-inflammatory action. In order to test the suitability of the correlation equations were synthesized two new compounds from a number of amide of N-acylsubstituted derivatives of acylanthranilic acid, their lipophilicity constant were measured. There has been selected the most statistically significant equation, on which the anti-inflammatory activity of two newly synthesized compounds of this series has been calculated. Theoretically calculated values of anti-inflammatory actions were confirmed by the results of experimental studies on laboratory animals. The resulting correlation equation can be used for approximate prediction of orientation of anti-inflammatory action in number of amide of N-acylsubstituted derivatives of acylanthranilic acids.

Key words: amide of N-acylsubstituted acylanthranilic acid, constants lipophilic, equations, anti-inflammatory activity.

Таблица 2

Метрологические характеристики констант липофильности амидов N-ацилантраниловых кислот

CONHR

NHCOR2

№ Ri R2 lg P S S £

1. CH2CHCH2 C2H5 1,73;1,75;1,76 0,140 0,099 0,60

2. CH2CHCH2 4OCH3C6H5 1,95;1,97;1,99 0,173 0,123 0,53

3. CH2CHCH2 2-фурил 2,33;2,35;2,38 0,158 0,112 0,48

4. CH2CHCH2 Адамантил 2,93;2,95;2,96 0,150 0,106 0,46

5. CH2CHCH2 COOC2H5 1,11;1,14;1,17 0,059 0,042 0,18

6. CH2CHCH2 CONHCH2CHCH2 2,69;2,70;2,72 0,123 0,087 0,38

7. nh2 CONHCH2CHCH2 1,87;1,89;1,92 0,145 0,103 0,54

8. CH2CH2OH CONHCH2CH2OH 1,51;1,53;1,55 0,142 0,099 0,60

9. CH2CH2OH CONHCH2CHCH2 1,12;1,13;1,17 0,145 0,103 0,44

10. (CH2)2CH(CH3)2 CONHCH2CHCH2 2,02;2,06;2,08 0,057 0,040 0,17

derivatives correlation

В изучении связи структура-активность важную роль играет исследование липофильных свойств биологически активных веществ. Липофильность химических соединений рассматривается как важнейший физико-химический параметр, связанный с токсичностью веществ и их фармакологическим поведением [7], а логарифм коэффициента распределения в системе октанол-вода (1§Рос1) является наиболее часто используемым дескриптором при установлении связи «структура-активность» [6]. Величина 1§Рос( также оказывает существенное воздействие на биологическую активность лекарственного средства, абсорбцию и распределение в различных системах организма [8].

Цель работы: установление количественной зависимости между экспериментально определёнными константами липофильности (1§Рэксп) и противовоспалительным действием (ПВД ) амидов Ы-ацилзамещённых антраниловых кислот, а также составление соответствующих корреляционных уравнений, которые могут быть использованы для направленного синтеза новых биологически активных веществ данного ряда.

Материалы и методы

Синтез амидов Ы-ацилзамещённых антраниловых кислот 1-10 и результаты изучения противовоспалительного действия (ПВД , %) веществ, представляющие процент торможения отёка, вызванного каррагенином,

Таблица 1

Противовоспалительное действие и константы липофильности амидов N-ацилантраниловых кислот

,CONHRi

NHCOR2

№ R1 R2 ПВД "эксп, % lg ПВД ~> "эксп, lg P ~> эксп.

1. CH2CHCH2 C2H5 11,00 1,45 1,74

2. CH2CHCH2 4OCH3C6H5 23,30 1,37 1,97

3. CH2CHCH2 2-фурил 66,10 1,82 2,35

4. CH2CHCH2 Адамантил 68,10 1,83 2,94

5. CH2CHCH2 COOC2H5 60,10 1,78 1,12

6. CH2CHCH2 CONHCH2CHCH2 71,20 1,85 2,71

7. nh2 CONHCH2CHCH2 52,00 1,72 1,90

8. CH2CH2OH CONHCH2CH2OH 40,70 1,61 1,53

9. CH2CH2OH CONHCH2CHCH2 39,00 1,59 1,14

10. (CH2)2CH(CH3)2 CONHCH2CHCH2 35,60 1,55 2,05

описаны в работе [3]. Определение lgP проводилось спектрофотометрическим методом в системе октанол-вода [1,5]. Найденные значения lgP и ПВДэксп приведены в таблице 1. Кроме того, проведена статистическая обработка полученных результатов и определены некоторые метрологические характеристики (S - стандартное отклонение, Sx - стандартное отклонение среднего результата, £ - ширина доверительного интервала). Полученные результаты приведены в таблице 2.

Данные спектрофотометрического определения констант липофильности показывают, что выборка однородна и не отягощена грубой ошибкой.

Результаты и обсуждение

Значения lg Рэксп лежат в интервале от 1,12 до 2,94. Наибольшее значение константы липофильности у соединения 4, содержащего в ацильном фрагменте ада-мантильный заместитель, а наименьшее - у соединения 5, содержащего соответственно карбоксиэтильный радикал.

Учитывая перспективы конструирования фармакологически активных веществ направленного действия в данном ряду, представляло интерес изучить количественные соотношения «структура-активность». Мерой биологического отклика служил логарифм противовоспалительного действия (lg ПВД). Количественная связь ^ПВД с lgP представлена в виде двух корреляционных уравнений (табл. 3), которые были найдены с помощью программы Microsoft ЕхсеЬ

Для всех уравнений определены статистические характеристики: R - коэффициент корреляции, t - критерий Стьюдента, р - доверительная вероятность [2].

Линейная зависимость между lg ПВД и константами липофильности представлена уравнением 1. Данное уравнение подразумевает, что биологическая активность увеличивается при повышении липофильности заместителей. В то же время известно, что перенос биологически активного вещества от места введения к месту взаимодействия с биорецептором часто случаен [4]. Молекулы с низким значением lgP не могут проникнуть через липидный барьер и обеспечить достаточную концентрацию в месте действия. Кроме того, эти соединения улавливаются в водных карманах. Молекулы с высоким значением lgP ещё до подхода к рецептору будут вступать в побочные взаимодействия с липофильными участками различных молекул организма (белки и липиды), что затрудняет их продвижение к рецептору [4]. Поэтому роль липофильности в процессе транспорта лекарств лучше описывается параболой.

Квадратичное уравнение 2, связывающее lg

Таблица 3 дены в таблице 4.

Корреляционные уравнения связи противовоспалительного действия с константами липофильности исследуемых соединений.

№ Корреляционные уравнения R t P

1. lg ПВД= 0,2461lgPa сп + 1,1428 0,62 2,24 0,1

2. lg ПВД= -0,1606lgP2 + 0,8771lgP - 0,6412 0,98 13,80 0,001

ПВД с константами липофильности, имеет значимые статистические характеристики (Б=0,98 и р=0,001). Противовоспалительное действие повышается от соединения 8 до соединения 3 и, пройдя максимум, начинает снижаться к соединениям 1 и 2.

С целью проверки пригодности полученного статистически значимого корреляционного уравнения 2 для прогнозирования противовоспалительного действия в ряду амидов Ы-ацилзамещенных антраниловых кислот были синтезированы соединения 11 и 12 и определены их константы липофильности и ПВД вышеуказанными методами.

Подданному уравнению рассчитано предполагаемое противовоспалительное действие

(ПВДр

Значения ПВД и ПВД

' 'расч. ' 'э

Рассчитанные по корреляционному уравнению 2 величины ПВД не обнаруживают значительного отклонения . от ПВД , определённых на лабораторных животных. .

Таким образом, уравнение 2 может быть использовано для ориентировочного прогнозирования противовоспалительного действия в ряду амидов Ы-ацилзамещенных антраниловых кислот.

Таблица 4

Константы липофильности и противовоспалительное действие (ПВД и ПВД ) в ряду амидов Ы-ацилантраниловых кислот

CONHR

NHCOR2

№ R1 R2 lg P ПВД % ПВД %

1. nh2 -CH-(CH3)2 1,04 24,10 25,70 ± 2,47

2. циклогексил -CONH-циклогексил 2,63 68,65 61,90 ± 4,43

приве-

ЛИТЕРАТУРА

1. Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Данилов Ю.Л., Вахрин М.И. Изучение взаимосвязи «структура-свойство» констант липофильности N-алкилзамещенных производных антра-ниловой кислоты с квантово-химическими параметрами, рассчитанными неэмпирическим методом Хартри-Фока // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №2. - URL: http://www.science-education.ru/102-6083 (дата обращения: 06.02.2013).

2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - Пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

3. Коркодинова Л.М. Теоретическое и экспериментальное исследование зависимости между строением и биологической активностью производных антраниловой кислоты и хи-назолина: Автореф. дис. ... д-ра фарм. наук.-М.,1993. - 70 с.

4. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. - М., 1981. - 262 с.

5. Матюшин А.А., Царёв Д.А., Григоренко М.А. и др. Оценка липофильности некоторых антиоксидантов нового поколения // Фармация. - 2008. - №5. - С.23-29.

6. Hanch C., Leo A., Haekman D. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic and Steric constants. - Washington: A.C.S. Prof. Ref. Booc, 1995. -345 р.

7. Pliska V. Lipophiliciti in Drug Action and Toxikology. -Weirheim: VCH,1996. - P.438.

8. Valko K., Du C.M., Bevan C.D., et al. Rapid-gradient HPLC method for measuring drug interactions with immobilized artificial membrane: Comparison with other lipophilicity measures // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 89. - P.1085-1096.

REFERENCES

1. Andryukov K.V., Korkodinova L.M., Danilov Yu.L., Vakhrin M.I. Studying of interrelation «structure-property» of lipophilicity constant N-alkylsubstituted derivatives of anthranilic acid with the quantum-chemical parameters calculated by not empirical metho d Hartree-Fock // Sovremennyie problemyi nauki i obrazovaniya. -2012. - №2. - URL: http://www.science-education.ru/102-6083

2. Glantz S. Biomedical Statistics.-Trans. from English. -Moscow: Practika, 1999.-459 p.

3. Korkodinova L.M. Teoreticheskoe i eksperimental'noe issledovanie zavisimosti mezhdu stroeniem i biologicheskoj aktivnost'ju proizvodnyh antranilovoj kisloty i hinazolina: Avtoref. diss.dokt. farm. nauk: 15.00.02.[Theoretical and experimental investigation of the relationship between structure and biological activity of anthranilic acid derivatives and quinazoline: author.

dis. Doctor. farm. Scienses] - Moscow, 1993. - 70 p.

4. Landau M.A. Molecular mechanisms of physiologically active compounds. - Moscow, 1981. - 262 p.

5. Matyushin A.A., Tsaryov D.A., Grigorenko M.A. Assessment lipophilicity of some antioxidants new generation // Farmacya. -2008. - №5. - P.23-29.

6. Hanch C., Leo A., Haekman D. Exploring QSAR. Hydrophobic, Electronic and Steric constants. - Washington: A.C.S. Prof. Ref. Booc, 1995. -345 p.

7. Pliska V. Lipophiliciti in Drug Action and Toxikology. -Weirheim: VCH,1996. - P.438.

8. Valko K., Du C.M., Bevan C.D., et al. Rapid-gradient HPLC method for measuring drug interactions with immobilized artificial membrane: Comparison with other lipophilicity measures // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 89. - P.1085-1096.

Информация об авторах:

Ендальцева Ольга Сергеевна - ассистент кафедры, к.ф.н., 614999, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел. (342) 2825886, e-mail: 260578@ mail.ru; Вейхман Галина Ахметовна - старший преподаватель, к.ф.н, тел. (342) 2825830; Коркодинова Любовь Михайловна - заведующая кафедрой, д.ф.н., профессор.

Information About the Authors:

Endaltseva Olga Sergeevna - assistant of Department, PhD, 614999, Russia, Perm, Krupskoj st., 46, tel. (342) 2825886, e-mail: 260578@ mail.ru; Veyhman Galina Ahmetovna - senior teacher, PhD; Korkodinova Ljubov Mihailovna - head Department, PhD, Professor.