Механизм действия метаболического цитопротектора триметазидина при остром ишемически-реперфузионном повреждении‌‌‌‌‌

Механизм действия метаболического цитопротектора триметазидина при остром ишемически-реперфузионном повреждении

М.Г.Глезер1,2, Е.И.Асташкин1, М.В.Новикова2

'ГБОУ ВПО Первый государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России, Москва;

2ГБУ Городская клиническая больница №59, Москва

Резюме. В обзоре представлены как классические данные о механизме действия метаболического цитопротектора триметазидина при остром ишемически-реперфузионном повреждении, связанные с частичным ингибированием окисления длинноцепочечных жирных кислот и усилением метаболизма пирувата, так и новые представления о снижении уровня оксидативного стресса, уменьшении апоптоза кардиомиоцитов, выведения участков миокарда из состояния оглушения и гибернации. Описаны цитопротективные эффекты, связанные с ингибированием активации митохондри-альной поры с транзиторной (временной) проницаемостью. Приведены клинические исследования, свидетельствующие о выраженном антиангинальном и противоишемическом эффекте препарата у пациентов со стабильной стенокардией, об уменьшении миокардиального повреждения при остром коронарном синдроме, при операциях на коронарных артериях. Особое внимание уделено последним данным о положительном влиянии длительного применения триметазидина на течение и прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: триметазидин, ишемия, реперфузия, митохондриальная пора с транзиторной проницаемостью, ок-сидативный стресс, стенокардия, сердечная недостаточность, чрескожный вмешательства, аортокоронарное шунтирование.

The mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia-reperfusion injury

M.G.Glezer12, E.I.Astashkin1, M.V.Novikova2

'GBU VPO First State Medical University named after IM Sechenov, Moscow; 2GBU City Clinical Hospital №59, Moscow

Summary. The review presents, as the classical data on the mechanism of action of metabolic cytoprotector trimetazidine in acute ischemia/reperfusion injury associated with a partial inhibition of the oxidation of long chain fatty acids and increased metabolism of pyruvate, as well as new concepts of reducing the level of oxidative stress, reduction of cardiomyocyte apoptosis, elimination areas of myocardial stunning and hibernation state. Described cytoprotective effects associated with inhibition of activation of mitochondrial pore with transient (temporary) permeability. Presented clinical studies showing significant anti-anginal and anti-ischemic effect of the trimetazidine in patients with stable angina, to decrease myocardial damage in acute coronary syndrome, during intervention on the coronary arteries. Particular attention is given to the latest data on the positive effects of prolonged use of trimetazidine on the course and prognosis in patients with heart failure.

Key words: trimetazidine ischemia, reperfusion, mitochondrial pore with transient (temporary) permeability, oxidative stress, angina, heart failure, percutaneous intervention, coronary artery bypass grafting.

Сведения об авторах

Глезер Мария Генриховна - д-р мед. наук, проф. каф. профилактической и неотложной кардиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России; зав. лаб. функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России; ГБУ ГКБ №59 г. Москвы. E-mail: 287ast@mail.ru

Асташкин Евгений Иванович - д-р биол. наук, проф. каф. общей патологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России; зав. лаб. экстремальных состояний НИЦ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России

Новикова Марина Вячеславовна - врач функциональной диагностики ГБУ ГКБ №59 г. Москвы

Следствием ишемии являются падение уровня аденозинтрифосфата (АТФ), разобщение гликолиза от окисления метаболита глюкозы -пирувата в митохондриях (МХ). В результате из пирувата образуется молочная кислота и развиваются метаболический ацидоз, нарушение ионного гоме-остаза, падение сократительной активности сердца. В этих условиях использование АТФ начинает преобладать над его синтезом. Энергия, выделяемая при гидролизе АТФ, начинает расходоваться не только на сократительную работу сердца, но и на поддержание ионного гомеостаза клеток, мембранного потенциала на сарколемме и на внутренней мембране МХ. Такое нецелевое использование АТФ наряду с падением его синтеза усугубляет дефицит

АТФ и усиливает энергетическое голодание кардиомиоцитов [1].

Для оптимизации энергетического обмена в сердце необходимо увеличить окисление глюкозы (пиру-вата) или частично заингибировать окисление длин-ноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ЖК) в МХ. При окислении одной молекулы глюкозы потребляется меньше кислорода по сравнению с окислением ЖК такой же длины, как глюкоза, что позволяет сердцу осуществлять метаболизм глюкозы с меньшим расходом кислорода, т.е. с большей эффективностью.

С этой целью используют метаболический цито-протектор - триметазидин. Особенностью тримета-зидина является то, что он одновременно решает две проблемы: тормозит окисление ДЦ-ЖК в МХ и уси-

ливает метаболизм пирувата в МХ. По этой причине триметазидин оптимизирует использование кислорода для синтеза АТФ в МХ, что имеет особо важное значение в условиях ишемии [1].

Триметазидин - производное пиперазина, хорошо растворим в жирах, что вызывает его накопление в липидном бислое клеточных мембран. При закис-лении цитоплазмы триметазидин переходит в форму однозарядного катиона, что способствует его транспорту в матрикс МХ за счет энергии разности электрических потенциалов на внутренней мембране МХ. Таким образом, в условиях ишемии и метаболического ацидоза триметазидин подвергается активации, что усиливает его биологические эффекты.

Установлено, что при ишемии триметазидин тормозит р-окисление ДЦ-ЖК на уровне четвертого фермента: 3-кетоацил-КоА-тиолазы. В результате снижается образование ацетил-КоА, увеличивается активность пируватдегидрогеназы, восстанавливается нарушенное при ишемии сопряжение между гликолизом и окислением пирувата в МХ. Это лежит в основе нейтрализации триметазидином внутриклеточного ацидоза [2]. Уменьшение степени внутриклеточного закисления кардиомиоцитов происходит также за счет влияния триметазидина на Ш+/Н+-обменник [3].

Триметазидин приводит к более быстрому восстановлению высокоемких энергетических фосфатов (АТФ и креатинфосфата) при реперфузии.

В результате усиления синтеза АТФ в МХ активируются Ш+/К+-АТФаза плазматических мембран, а также Са2+-насосы плазматических мембран и сарко-плазматического ретикулума, ответственные за удаление из цитоплазмы избыточных количеств ионов и Са2+. Восстановление градиентов ионов Са2+ и через сарколемму, увеличение образования АТФ в МХ, вызываемое триметазидином, препятствуют снижению сократительной активности миокарда.

Цитопротектвные эффекты триметазидина обусловлены также его способностью уменьшать в цитоплазме содержание ДЦ-ЖК вследствие их встраивания в фосфолипиды плазматической мембраны кардиомиоцитов, что приводит к ее стабилизации. Происходит это за счет того, что триметази-дин стимулирует фермент фосфатидилинози-толсинтазу (Р1-синтазу) и ускоряет процессы фосфатидилинозитольного - инозитол фосфатного цикла [5]. Важно, что увеличивая активность Р1-синтазы, триметазидин тем самым ускоряет распад инозитолтрифосфата (1Р3), уменьшая время его жизни. Вследствие этого снижается выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума и происходит подавление активации генов, ответственных за образование белков-разобщителей, действующих на МХ; подавляется и гипертрофия миокарда, т.е. делает, по-видимому, невозможным реализацию полного действия катехоламинов на а-адренорецепторы. Есть прямые экспериментальные данные, свидетельствующие о способности триметазидина уменьшать выраженность гипертрофии миокарда, индуцируемой адреналином [5].

Помимо прямого влияния триметазидина на энергетический метаболизм миокарда его положительные эффекты могут быть обусловлены и другими механизмами. В частности, триметазидин может уменьшать оксидативный стресс. Это происходит за счет уменьшения образования чрезмерного количества радикалов кислорода, ингибируя движение к очагу воспаления в зоне некроза кардиомиоци-

Вт?

ИЙГ" 11 Ь Л *  к ' шгжИ и

1 Приступы стабильной стенокардии

ШЛУКТАЛ

МВ

Триметазидин 35 мг

ВАЖНЫЙ КОМПОНЕНТ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ

Краткая инструкция по медицинскому применению препарата ПРЕДУКТАЛ* МВ Состав: 1 таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, (»держит триметазидина дигидрохлорида 35 мг. Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат, повидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, макрогол. Показания к применению. Кардиология: длительная терапия ишемической болезни сердца: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии. Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром «беспокойных ног» и другие связанные с ними двигательные нарушения; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); из-за отсутствия достаточного количества клинических данных пациентам до 18 лет назначение препарата не рекомендуется. С осторожностью. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (клинические данные ограничены); пациенты с умеренной почечной недостаточностью; беременность и период кормления грудью. Способ применения и дозы. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой. Внутрь, по 1 таблетке 2 раза в сутки, утром и вечером, во время еды. Продолжительность лечения определяется врачом. Побочное действие. Боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, кожная сыпь, зуд, крапивница, ощущение сердцебиения, зкстрасистолия, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипогензия, которая может сопровождаться общей слабостью, головокружением или потерей равновесия, особенно при одновременном приеме гипотензивных препаратов, «приливы» крови к коже лица. Передозировка. Имеется лишь ограниченная информация о передозировке триметазодина. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось. Форма выпуска. Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 35 мг. По

30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. При рафсовке (упаковедпроизводстве на российском предприятии ООО «Сердикс»: по 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). 2 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. Упаковка для стационаров: по 30 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 3 или б блистеров с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. По 10 блистеров по 30 таблеток в блистере помещают в пачку картонную (пачку не маркируют). По 3 пачки картонные с инструкциями по медицинскому применению в коробку картонную с контролем первого вскрытия. Смотрите полную информацию о препарате в инструкции по применению.

Регистрационное удостоверение: П N013215/01 от 29.12.2010.

115054, Москва, Павелецкая пл., д.2, стр.3. Тел.: (495) 937 07 00, факс (495) 937 07 01.

| www.con-med.ru | 2014 | ТОМ 5 | № 1 | КАРДИОСОМАТИКА

тов нейтрофилов, которые увеличивают зону поражения, индуцируя апоптоз и/или некроз кардиомио-цитов.

Показано, что триметазидин снижает агрегацию нейтрофилов у пациентов со стабильной стенокардией [6]. По нашим данным, триметазидин по сравнению с плацебо увеличивает скорость и выраженность снижения количества лейкоцитов при остром инфаркте миокарда (ИМ), уменьшает спонтанную и стимулированную продукцию активных форм кислорода (АФК) [7, 8].

Существует несколько объяснений, по каким механизмам происходит уменьшение оксидативного стресса. Показано, что триметазидин способен напрямую ингибировать высвобождение гранулоцита-ми токсических веществ, в том числе и АФК, регулировать функционирование МХ [9-11], что может быть связано с более быстрым регрессом локальных проявлений воспаления [12].

По нашим данным, добавление триметазидина in vitro не только блокировало образование радикалов кислорода фагоцитами крови пациентов с сердечной недостаточностью II и III функционального класса (ФК) по NYHA [13], но и подавляло секрецию фактора некроза опухоли-a перевиваемыми макрофагами [14].

Известно, что увеличение уровня ионов Са2+ в цитоплазме провоспалительных клеток приводит к «самосборке» НАДФН-оксидазного ферментативного комплекса, ответственного за генерацию супероксид анионов, а также Са2+-зависимой секреции различных цитокинов. Ранее было показано, что Предуктал МВ уменьшает активность НАДФН-оксидазы нейтро-филов у пациентов с нестабильной стенокардией [15]. Нами было показано, что триметазидин снижает уровень Са2+, избирательно подавляя активность кальциевых каналов, регулируемых внутриклеточным кальциевым депо (Store Operated Ca2+-channels -SOC-каналов) в плазматических мембранах HL-60 перевиваемых клеток [16]. Такие каналы экспресси-рованы в гладкомышечных клетках сосудов, в том числе и в коронарных.

Некоторые исследователи не исключают и прямого эффекта триметазидина как агента, связывающего уже образовавшиеся АФК [17]. Другие полагают, что триметазидин является антиоксидантом непрямого действия [18, 19] и, введенный до начала реперфузии, предотвращает образование свободно радикальных форм кислорода [20].

Снижение выраженности оксидативного стресса может быть также обусловлено снижением перекис-ного окисления липидов, что определено по уменьшению уровня малонового диальдегида [21-23]. Снижение перекисного окисления липидов в цитоплазме в присутствии ионов железа и других двухвалентных металлов, возможно, связано с удалением ЖК из цитоплазмы и их встраиванием в плазматическую мембрану под влиянием триметазидина [2]. Согласно другому предположению триметазидин является комплексоном, который связывает металлы с переменной валентностью и тем самым подавляет генерацию гидроксил-радикалов из пероксида водорода в реакции Фентона [24].

С другой стороны, триметазидин может повышать активность эндогенных антиоксидантных систем, в частности супероксиддисмутазы [15, 22, 25, 26].

Под влиянием триметазидина показано подавление агрегации тромбоцитов и улучшение реологических свойств крови [22, 27, 28].

Показано также, что триметазидин может оказывать защитный эффект на пролиферацию, адгезию, миграцию и апоптоз эндотелиальных прогенитор-ных клеток, вызванных окислительным стрессом перекисью водорода [22]. Эндотелиальные прогенитор-ные клетки обеспечивают пополнение пула зрелых эндотелиальных клеток и тем самым «закрывают» дефекты эндотелиального слоя сосудов.

В настоящее время установлено, что гибель кар-диомиоцитов по механизму апоптоза или некроза обусловлена изменением функциональной активности МХ, в которых во время ишемии формируется большой субмолекулярный канал, состоящий из множества компонентов. Такой митохондриальный канал с транзиторной (временной) проницаемостью (mPTP) открывается в МХ в самом начале реперфу-зии. В зависимости от продолжительности нахождения этого канала в открытом состоянии развивается апоптоз кардиомиоцитов (при частичном сохранении синтеза АТФ) или некроз, когда образование АТФ полностью прекращается. Показано, что ишеми-ческое прекондиционирование и ишемическое посткондиционирование в конечном итоге влияют на активность mPTP и предупреждают открывание такой мегапоры. Блокаду активации mPTP вызывает ряд лекарственных препаратов, оказывающих фармакологическое защитное кондиционирование. В экспериментальных системах триметазидин предупреждал открывание mPTP и защищал кардиомио-циты от повреждений, связанных с ишемией и ре-перфузией. Для активации mPTP необходимо выполнение трех условий - образование радикалов кислорода непосредственно в МХ; перегрузка МХ ионами Са2+ и нейтральные значения внутриклеточного рН. Триметазидин подавлял активацию mPTP в результате снижения перегрузки матрикса МХ ионами Са2+ и блокады образования радикалов кислорода в МХ. В условиях введения триметазидина in vivo он оказывал фармакологическое кондиционирование. Помимо этого триметазидин увеличивал активность внутриклеточного защитного ферментативного каскада, препятствующего открыванию mPTP [10, 29-31].

Защитные эффекты, которые оказывает тримета-зидин на кардиомиоциты при ишемически/репер-фузионном повреждении, носят комплексный характер:

1. Триметазидин частично переключает энергетический обмен с окисления ДЦ-ЖК на окисление глюкозы, что оптимизирует использование кислорода и увеличивает синтез АТФ в условиях ишемии, а также способствует более быстрому восстановлению кислотно-щелочного равновесия, запасов АТФ и креатинфосфата в период реперфузии.

2. Триметазидин активирует ферменты, удаляющие из цитоплазмы кардиомиоцитов ДЦ-ЖК, способствует встраиванию ЖК в мембранные фосфоли-пиды и препятствует их накоплению в цитоплазме, тем самым восстанавливает барьерную функцию плазматической мембраны, формирует большую устойчивость мембран клеток к окислительному повреждению, предупреждает развитие липоток-сического эффекта и гибель кардиомиоцитов.

3. Триметазидин уменьшает оксидативный стресс, снижая уровень радикалов кислорода, агрегацию и хемотаксис нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов. Подавление образования радикалов кислорода нейтрофилами в очаге ишемии миокарда происходит в результате снижения в цитоплазме концентрации ионов Са2+ и подавления объединения всех

компонентов НАДФН-комплекса на плазматической мембране. 4. Триметазидин предотвращает гибель клеток, является способность препарата закрывать mPTP, формирующуюся в МХ при ишемии/реперфузии [23, 32]:

• триметазидин снижает уровень ионов Са2+ в цитоплазме гипертрофированных кардиомиоцитов, в связи с чем уменьшается поступление Са2+ в мат-рикс МХ и это тормозит открывание mPTP;

• триметазидин снижает генерацию радикалов кислорода непосредственно в МХ, которые наряду с ионами Са2+ активируют mPTP;

• триметазидин активирует в цитоплазме клеток ферменты, которые входят в состав защитного внутриклеточного сигнального каскада (р38, МАР и Akt), блокирующего активность mPTP [33];

• триметазидин предупреждает выход проапоптоз-ных белков, в частности цитохрома С из МХ в цитоплазму, тем самым останавливает активацию каскада каспаз, ответственных за разрушение ДНК и запуск апоптоза [25, 34, 35].

В результате многонаправленного действия на процессы, которые происходят при ишемии и ре-перфузии, триметазидин обладает выраженным положительным клиническим эффектом. Большинство исследований, который будут приведены ниже, выполнены с препаратом Предуктал МВ, который используют в дозе 35 мг 2 раза в день.

Хорошо известно, что препарат оказывает анти-ангинальное и противоишемическое действие как в монотерапии, так и в комбинации с другими анти-ангинальными препаратами [36-39]. Проведенные метаанализы и систематические обзоры свидетельствуют о снижении частоты приступов стенокардии, уменьшении потребности в приеме короткодействующих нитратов и увеличении нагрузки до возникновения приступа в стенокардии и возникновения депрессий ST [40-42].

При этом важно подчеркнуть, что добавление Предуктала МВ к р-адреноблокаторам дает более выраженный эффект, чем добавление нитратов [36, 38], и, что особенно важно, в 3 раза больше пациентов достигают I ФК стенокардии, что является целью терапии больных со стабильной стенокардией.

Особо отмечают позитивный эффект триметази-дина у пациентов с сахарным диабетом (СД). При СД происходит нерационально высокое потребление кислорода, что снижает эффективность работы сердца. Это приобретает особое значение в условиях недостаточного поступления кислорода, как это происходит при ишемии.

Принимая во внимание однонаправленность изменений энергетического обмена, которые наблюдаются как при СД, так и при ишемии миокарда, а также учитывая разные механизмы возникновения наблюдаемых нарушений в метаболизме энергетических субстратов при этих патологиях, можно заключить, что СД потенцирует неблагоприятное воздействие ишемии на сердце. Усиление последствий ишемии при СД имеет принципиальное значение для нарушения энергетики сердца, поскольку в данных условиях ишемия начинает «срабатывать» при значительно меньших уровнях недостатка кислорода, которые в отсутствие СД не оказывают неблагоприятных эффектов на сердце.

В исследовании TRIMPOL 1 [43] (700 пациентов с ишемической болезнью сердца - ИБС и СД) назначение Предуктала приводило к достоверному уменьше-

нию частоты приступов стенокардии (на 36%) и снижению потребности в нитроглицерине в неделю (на 46%). Объективизация этих данных с помощью ве-лоэргометрических тестов показала, что лечение Предукталом привело к закономерному и достоверному увеличению толерантности к нагрузке с увеличением времени до появления болей (на 68%) и депрессии ST на электрокардиографии (на 19%) и, соответственно, к улучшению ФК стенокардии. Важно, что интенсивность приступов болей, возникающих при нагрузке уменьшилась на 30%.

В исследовании, проведенном в Ю.А.Федоткиной и соавт. [44], Предуктал снижал как эпизоды болевой, так и безболевой ишемии у пациентов с ИБС и СД. Важно, что при СД типа 2 в достоверно большей степени снижалась потребность в приеме короткодействующих нитратов и увеличивалась толерантность к физической нагрузке, чем у пациентов с ИБС без СД. Достоверно улучшался фактор Виллебранда, свидетельствующий об улучшении эндотелиальной функции, которая значительно нарушена при СД.

В настоящее время накоплено довольно большое количество исследований, демонстрирующих тем или иным способом защитное действие триметазидина при хирургических вмешательствах на коронарных артериях. Так, в целом ряде исследований показано, что назначение триметазидина приводит к уменьшению выхода в кровь маркеров миокардиального повреждения (тропонина, креатинфосфокиназы - КФК, МВ КФК) [45-51].

Снижение выраженности ишемического повреждения при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) продемонстрировано также с помощью инструментальных методов исследования, в частности, отмечали уменьшение степени девиации сегмента ST при раздувании баллона или при введении стентов [52-55], меньшее число случаев нарушений ритма и приступов стенокардии, большим было время от раздувания баллона до начала приступа боли, а время до облегчения боли после сдувания баллона - меньшим [55].

Очень важным являются исследования с длительным приемом Предуктала МВ, который назначали за месяц до проведения реконструктивных операций на коронарных артериях и длительно после оперативного вмешательства Показано не только уменьшение выраженности миокардиального повреждения во время процедур чрескожной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования, но дальнейшее более благоприятное течение восстановительного периода: в группе получавших Предуктал МВ в большей степени увеличивались толерантность к физической нагрузке, фракция выброса и меньше было число неблагоприятных событий [56].

Аналогично и в другом исследовании длительное назначение Предуктала МВ после ЧТКА приводило к более выраженному уменьшению объемов сердца (p=0,01) и более высокому индексу производительности миокарда (p=0,02) и обеспечивало более низкий уровень мозгового натриуритического пептида (МНУП) по сравнению с группой плацебо [57], достоверно большую величину фракции выброса [47, 56, 57].

В связи с этим интересны данные о возможности влияния длительного лечения Предукталом МВ на прогноз.

В соответствии с результатами, представленными в Корейском регистре острого ИМ (Korean Acute Myocardial Infarction Registry; 13 733 пациента в период 2005-2008-х годов), лечение триметазидином, нача-

тое сразу после ИМ, приводило к более низким значениям одногодичной общей смерти (2,3% vs 6,4%; относительный риск - ОР 0,41; 95% доверительный интервал - ДИ 0,18-0,97; р=0,042) и больших кардиаль-ных событий, определенных как «смерть + повторный ИМ + повторное вмешательство на коронарных артериях + аорто-коронарное шунтирование» (2,3% vs 9,5%; ОР 0,24; 95% ДИ 0,10-0,56;р=0,001) [58].

Опубликованы также результаты плацебо-контро-лируемого исследования по длительному (около 2 лет) применению триметазидина у 700 пожилых пациентов со стабильной ИБС и СД с сохраненной фракцией выброса после проведения стентирова-ния. В течение 2-летнего наблюдения у людей, получавших триметазидин, значимо реже были случаи возвратной стенокардии (р=0,024) и тяжесть стенокардии, так же как и значимо меньше были случаи безболевой ишемии (р=0,009) и выше - выживаемость пациентов без приступов стенокардии (р=0,011). Функция левого желудочка (ЛЖ) оставалась стабильной, в то время как в группе получавших плацебо наблюдалось снижение фракции выброса и достоверность различий между группами была статистически значимой (р<0,01) [59].

Еще один аспект может привлечь внимание: возможность триметазидина предотвращать рестенозы лекарственно покрытых стентов. Так, у пациентов, получавших триметазидин (635 пациентов), ресте-нозы составили в среднем 7,7%. При этом в группе триметазидина частота рестенозов составила 4,2% vs 11,1% в группе стандартной терапии (р=0,001), фракция выброса была выше (б5,4±10,7 vs 63,1±10,4; р=0,00б), а число неблагоприятных кардиоваскуляр-ных событий меньше в течение 1 года наблюдения (6,1% vs 10,8%; р=0,032) [60].

Достаточно большое количество исследований свидетельствует о том, что при длительном приеме этого препарата улучшается течение сердечной недостаточности.

Дело в том, что триметазидин может положительно влиять на еще два ишемических состояния, играющих важную роль в сократимости миокарда - оглушение и гибернацию. Нами при проведении острого лекарственного теста (Предуктал 60 мг внутрь однократно) было показано, что триметазидин предупреждает или уменьшает степень оглушения миокарда, оцененного при ультразвуковом исследовании, вызванного динамической нагрузкой у больных со стабильной стенокардией. При проведении повторного нагрузочного теста через 2 ч после однократного приема Предуктала в дозе 60 мг на фоне увеличения толерантности к физической нагрузке значительно увеличивалось число сегментов, сохранявших нормальную сократимость при нагрузке, уменьшалось число гипокинетичных и дискинетич-ных сегментов. При расчете индекса сократимости степень выраженности нарушений сократимости уменьшалась достоверно и в среднем по группе составила 15% [61].

По данным Ю.И.Бузиашвили и соавт. [62], лечение триметазидином приводило к повышению фракции выброса, практически идентичному тому, которое было получено при хирургическом восстановлении кровотока у пациентов с ишемической кардиопати-ей и сердечной недостаточностью за счет уменьшения выраженности гибернации. Подтверждением этим данным могут служить исследования BemadeШ и соавт. [63]. Было показано, что назначение тримета-зидина в дозе 60 мг в течение 3 мес приводит к уве-

личению толерантности к физической нагрузке и это сочетается с уменьшением степени нарушения сократимости при проведении стресс-теста с добута-мином - уменьшался индекс нарушения локальной сократимости как в покое, так и на высоте стресс-теста, увеличивалось время до наступления нарушений сократимости.

Важно, что при этом происходило достоверное уменьшение конечно-систолического объема и увеличение фракции выброса. При лечении триметази-дином наблюдалось достоверное уменьшение числа гипокинетичных сегментов как в состоянии покоя, так и при нагрузочной пробе. Важно, что у пациентов, получавших триметазидин, не просто уменьшалось число гибернированных сегментов среди сегментов с гипокинезом, но и достоверно увеличивалось число сегментов без признаков гибернации при добутаминовом тесте.

Аналогичной направленности изменения, хотя и менее выраженные, отмечены среди сегментов, квалифицированных как акинетичные. Следовательно, можно полагать, что положительные сдвиги в увеличении сократимости фракции выброса и конечно-систолического объема ЛЖ обусловлены выведением части сегментов из «спящего» состояния. Именно это увеличение сократимости и является основанием для увеличения толерантности к нагрузке у этих больных: у 2/3 (11 из 19) пациентов увеличение систолического утолщения сегментов четко коррелировало с максимальным потреблением кислорода, характеризующего толерантность к нагрузке. В группе получавших плацебо ни в одном случае не наблюдалось увеличения индекса систолического утолщения миокарда, сопровождавшегося увеличением максимального потребления кислорода.

Таким образом, на сегодняшний день имеются данные о том, что применение триметазидина в комплексной терапии сердечной недостаточности ише-мического генеза может иметь благоприятное влияние на клиническую картину заболевания и увеличивать толерантность к физической нагрузке пациентов за счет изменения сократительной способности миокарда.

Это может служить объяснением результатов, полученных в исследовании ПРИМА [64]. У пациентов с постинфарктным кардиосклерозом лечение Пред-укталом МВ уменьшает число пациентов, имеющих симптомы сердечной недостаточности, а также выраженность этих симптомов, таких как одышка, отеки. Аналогично и в исследовании ПРЕАМБУЛА [66] лечение Предукталом МВ у пациентов с явной клинической симптоматикой сердечной недостаточности увеличивало переносимость физических нагрузок, улучшало ФК сердечной недостаточности, оцененной по классификации NYHA, и качество жизни. Следует отметить, что, хотя триметазидин оказывает антиангинальный эффект, не влияя на параметры центральной гемодинамики, его прием сопровождается улучшением показателей сократимости миокарда, и в частности увеличением фракции выброса у различных категорий пациентов с хронической ИБС. В российских исследованиях это демонстрировали неоднократно и, например, в исследовании ПЕРСПЕКТИВА [65], так же как у пациентов, получавших длительно Предуктал МВ после реконструктивных операций на коронарных артериях [51, 55], отмечено повышение фракции выброса.

В опубликованном в 2011 г. [67] метаанализе 11 исследований у пациентов со стабильной стенокарди-

ей показано достоверное улучшение фракции выброса, снижение конечно-систолического объема сердца и улучшение сокращения стенок ЛЖ

Известно, что и величина фракции выброса, и функциональное состояние пациентов довольно четко связаны с прогнозом при сердечной недостаточности. Важно, что в метаанализе 17 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включившем данные 955 пациентов с хронической сердечной недостаточностью [68], показано не только уменьшение конечно-систолического объема сердца, увеличение фракции выброса ЛЖ, отчетливое улучшение толерантности к физической нагрузке и ФК сердечной недостаточности, но и значимое снижение риска смерти по всем причинам (на 71%), а также неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций (на 58%) у пациентов, комплексная терапия которых включает триметазидин. Позднее эти данные были подтверждены еще в одном метаанализе исследований по сердечной недостаточности [69].

В ретроспективном анализе результатов несколько многоцентровых исследований у пациентов с сердечной недостаточностью [70] было подтверждено снижение при лечении триметазидином общей смертности на 11,3% (p=0,015) и смертности в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 8,5%, частоты госпитализаций - на 10,4%. Увеличивалась выживаемость пациентов без госпитализаций на 7,8 мес (p<0,0005).

Таким образом, эффект Предуктала МВ комплексный и может сохранять, защищать сердце от развития различных ишемических синдромов (оглушение и гибернация, некроз и апоптоз) и ишемически/ре-перфузионного повреждения путем фармакологического пре- и посткондиционирования. Его включение в комплексную терапию ИБС обоснованно и целесообразно.

Литература

1. Асташкин ЕИ,Глезер МГ. Механизм действиямиокардиальных цито-протекторов. Новый взгляд. Энергетический обмен сердца. Вып. 3. М.: Медиком, 2010.

2. Lavanchy N, MartinJ, Rossi A Anti-ischemic effects of trimetazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987; 286 (1): 97-110.

3. Lagadic-Gossmann D, Le PrigentK, Feuvray D. Effects of trimetazidine on pHi regulation in the rat isolated ventricular myocyte. BrJ Pharmacol 1996; 117 (5): 831-8.

4. Lavanchy N, MartinJ, Rossi A Trimetazidine preservation of the energy potential of the myocardium during ischemia and reperfusion. PhosphorusNMR spectroscopy study of the isolated heart. Presse Med 1986; 15 (35): 1758-61.

5. Tabbi-Anneni I, Lucien A, Grynberg A Trimetazidine effect on phospholipid synthesis in ventricular myocytes: consequences in alpha-adrenergic signaling. Fundam Clin Pharmacol 2003; 17 (1): 51 -9.

6. Kowalski J, Pawlicki L, Baj Z et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing Pol Merkur Lekarski 2000;9 (50): 548-51.

7. Куликов СВ, СайгитовР.Т.,Васильев СВ. и др.Влияние триметазидина на продукцию активных форм кислородау больных с острым коронарным синдромом. Тезис 1.5-йРоссийский национальный конгресс «Человек и лекарство». М, 2008.

8. Куликов СВ, Сайгитов РТ,Асташкин ЕИ, Глезер МГ. Изменение уровня лейкоцитов периферической крови при добавлении триметазидина к терапии больных с острым коронарным синдромом. Тезисы Всероссийского форума «Вопросы неотложной кардиологии». М., 2008; с. 40-1.

9. Fabiani JN, Farah B, Vuilleminot A et al. Chromosoma laberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in theis chaemic human heart. Eur Heart J1993; 14 (Suppl. G): 12-7.

10. Argaud L, GomezL, Gateau-Roesch O et al. Trimetazidine inhibits mitochondrial permeability transition pore opening andprevents lethal ischemia-re-perfusion injury.J Mol Cell Cardiol2005; 39 (6): 893-9.

11. Романов ВА, КратноеАЕ, Романова НВ, Хрусталев ОА Особенности кисслородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекцияПредукталом. Патологическая физиология и эксперим. терапия. 2003; 3:14-7.

12. Tetik C, Ozden A, CalliN et al. Cytoprotective effect of trimetazidine on 60 minutes of intestinal ischemia-reperfusion injury in rats. Transpl Int 1999; 12 (2): 108-12.

13. Асташкин ЕИ, Глезер МГ., Орехова Н.С. и др. Триметазидин снижает спонтанный индуцированный уровень радикалов кислорода в образцах крови пожилых женщин с СН in vitro. Материалы 5 -й Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья». 2011; M.: Медиком, с. 3-4.

14. ВинокуровМГ,АсташкинЕИ,ЮринскаяММ. и др. Триметазидин блокирует депо-регулируемые Са2+-каналы в перевиваемых фагоцитах человека и снижает секрецию фактора некроза опухоли. ДАН, 2011;

441 (3): 301-4.

15. Романов ВА, Кратнов АЕ., Романова НВ, Хрусталев ОА Особенности кислородзависимогометаболизма нейтрофилов и моноцитов у больных нестабильной стенокардией и его коррекция Предукталом. Патологическая физиология и эксперим. терапия. 2002; 2:15-7.

16. Асташкин ЕИ, Глезер МГ., Грачев СВ. Влияние триметазидина на внутриклеточную концентрацию ионов Са2+ в промиелоцитахлинии HL-60 человека. Кардиоваскулярная тер. и профилактика. 2008; 7 (5): 62-7.

17. Marton Z, Halmosi R, Horvath B et al. Scavenger effect of experimental and clinically used cardiovascular drugs. J CardiovascPharmacol 2001; 38 (5): 745-53.

18. ТихазеАК,Ланкин ВЗ., Жарова ЕА, Колычева СВ. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000; 130 (10): 951-3.

19. Tritto I, Wang P, Kuppusamy P et al. The anti-anginal drug trimetazidine reduces neutrophil-mediated cardiac reperfusion injury.J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46 (1): 89-8.

20. Maupoil V, Rochette L, Tabard A et al. Evolution of free radical formation during low-flow ischemia and reperfusion in isolated rat heart. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 (Suppl. 4): 791 -5.

21. ShirahaseH, Suzuki Y, Osumi S et al. Inhibitory effects of trimetazidine dihyd-rochloride on aggregation, serotonin release and malondialdehydeproduction in rabbitplatelets.JpnJ Pharmacol 1988; 47 (1): 29-34.

22. Wu Q, Qi B, Liu Y et al. Mechanisms underlying protective effects of trimetazidine on endothelial progenitor cells biologicalfunctions against H1O1-induced injury: involvement of antioxidation andAkt/eNOS signaling pathways. EurJ Pharmacol 2013; 707 (1-3): 87-94.

23. Guarnieri C, Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium. Pharmacology 1993; 46 (6): 324-31.

24. Tselepis A, Doulias P, Lourida E et al. Trimetazidine protects low-density lipoproteinsfrom oxidation and cultured cells exposed to H2 O2 from DNA damage. Free Radic Biol Med2001; 30 (12): 1357-64.

25. Ruixing Y, Wenwu L,Al Ghazali R. Trimetazidine inhibits cardiomyocyte apoptosis in a rabbit model of ischemia-reperfusion. TranslRes 2007; 149 (3): 152-60.

26. Калинина ЕВ., Комиссарова ИА, Заславская РМ. и др. Влияние метаболической терапии науровень внутриклеточных антиоксидантных систему пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца. Клин. мед. 2000; 78 (1): 40-3.

27. Astarie-Dequeker CJoulin Y, Devynck MA Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (3): 401-7.

28. Devynck MA, Le Quan SangKHJoulin Y, Mazeaud M. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets. EurJ Pharmacol 1993; 245 (2): 105-10.

29. Асташкин ЕИ, Глезер МГ. Гибель клеток при ишемии/реперфузии сердца. Современные подходы к профилактике и лечению. Энергетический обмен сердца. Вып. 4. M: МЕДИКОМ, 2012.

30. Javadov S, Karmazyn M, Escobales N. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases.J Pharmacol Exp Ther2009; 330 (3): 670-8.

31. Argaud L, Gateau-Roesch O, ChalabreysseL et al.Preconditioning delays Ca2+-induced mitochondrial permeability transition. CardiovascRes2004; 61 (1): 115-22.

32. Dehina L, Vaillant F, Tabib A et al. Trimetazidine demonstrated cardioprotective effects through mitochondrial pathway in a model of acute coronary ischemia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 (3): 205-15.

33. Khan M, Meduru S, Mostafa M et al. Trimetazidine, administered at the onset of reperfusion, ameliorates myocardial dysfunction and injury by activation of p38 mitogen-activated protein kinase and Akt signaling.]Pharmacol Exp Ther 2010; 333 (2): 421-934. Yin RX, Liang WW, Liu TWet al. Inhibitory effect of trimetazidine on cardiac myocyte apoptosis in rabbit model of ischemia-reperfusion. Chin MedSci] 2004; 19 (4): 242.

35. Глезер МГ., Новикова МВ., Киселева ИВ, Сайгитов Р.Т. Сравнительная оценка эффективности присоединения к терапии р-адреноблокато-рами пролонгированной формы триметазидина или изосорбида ди-нитрата у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиоваскуляр-ная тер. и профилактика. 2006; 6 (4): 57-64.

36. Глезер МГ., Сайгитов Р.Т. Приверженность больных со стабильной стенокардией терапии Предукталом МВ и ее связь с частотой обращений за медицинской помощью по экстренным показаниям: результаты исследования ЭФФЕКТ. Кардиология. 2012; (11): 4-11.

37. Оганов РГ., Глезер МГ. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа выявления пациентов с неэффективной терапией р-адреноблокаторами и сравнительной оценки эффективности добавления к терапии Предуктала МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии. Кардиология. 2007; 3: 4-13.

38. Nesukay E. Assessment of the most effective combination of antianginal medications in the treatment of patients with stable angina pectoris. WCC-12-ABS-1257.

39. Vitale C, Spoletini I, Malorni Wet al. Efficacy of trimetazidine on functional capacity in symptomatic patients with stable exertional angina - the VASCO-angina study. Int] Cardiol 2013; 168 (2): 1078-81.

40. Marzilli M, Klein W.Efficacy of tolerability of trimetazidine in stable angina: A meta-analysis of randomized, double-blind controlled trail. Coron Artery Dis

2003; 14 (2): 171-9.

41. Ciapponi A, Pizarro R HarrisonJ. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database SystRev2005; 4: CD003614.

42. Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, RibeiroJP. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis. Cardiology 2011; 120 (2): 59-72.

43. SzwedH, Sadowski Z, Pachocki R et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients.A substudy from TRIMPOL-1. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13 (3): 217-22.

44. Федоткина ЮА,ДобровольскийАБ., Титаева ЕВ. и др. Применение триметазидина при ишемической болезни сердца в сочетании с СД. Сахарный диабет. 2002; 2:1 -8.

45. Bonello L, Sbragia P, Amabile N et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injuryfollowingpercutaneous coronary intervention.Heart2007; 93 (6): 703-7.

46. Xu XH, Zhang WJ, Zhou YJ et al. Effects of trimetazidine therapy on left ventri-cularfunction after percutaneous coronary intervention.ZhonghuaXinXue Guan BingZa Zhi 2013; 41 (3): 205-9.

4 7. Lin X, Ma A, Zhang W et al. Cardioprotective effects of atorvastatin plus trimetazidine in percutaneous coronary intervention. Pak] Med Sci 2013; 29 (2): 545-8.

48. TЯnerir B, Colak O,Alata O et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68 (6): 2173-6.

49. Martins GF, Siqueira Filho AG, Santos]B et al. Trimetazidine on ischemic injury and reperfusion in coronary artery bypass grafting. Arq Bras Cardiol 2011;

97 (3): 209-16.

50. Iskesen I, KurdalAT, Eserdag M et al. Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac surgery. Heart Surg Forum 2009; 12 (3): E175-9.

doi:10.1532/HSF98.2008113

51. Лопатин Ю.И., Дронова Е.П. Клинико-фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у пациентов с ишемической болезнью сердца подвергнутых аортокоро-нарному шунтированию. Кардиология. 2009; 49 (2): 15-21.

52. Kober G, Buck T, Sievert H, Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992; 13 (8): 1109-15.

53. StegPG, Grollier G, Gallay P et al. LIST Study Group. A randomized doubleblind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplastyfor acute myocardial infarction. IntJ Cardiol 2001; 77 (2-3): 263-73.

54. Polo ski L, Dec I, Wojnar R, Wilczek K. Trimetazidine limits the effects of myocardial ischaemia during percutaneous coronary angioplasty. Curr Med Res Opin 2002; 18 (7): 389-96.

55. Лопатин ЮМ.Дронова ЕН. Клинико-фармакоэкономическая оценка длительного применения Предуктала модифицированного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых чрескож-ным коронарным вмешательствам. Сердце: журн. для практикующих врачей. 2011; 10 (1): 67-72.

56. Demirelli S, Karakelleo lu S, GЯndo du F et al. The impact of trimetazidine treatment on left ventricularfunctions and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with non-segment elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.Korean CircJ2013; 43 (7): 462-7.

5 7. PengJJ, Ma ZM, Ren WL et al. Clinical outcomes of trimetazidine in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction without ST segment resolution after primary percutaneous coronary intervention. Zhonghua Yi Xue ZaZhi2009; 89 (20): 1399-401.

58. KimJS, Kim CH, Chun KJ et al. Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol 2013; 102 (12): 915-22.

59. Xu X, Zhang W, Zhou Y et al. Effect of trimetazidine on recurrent angina pectoris and left ventricular structure in elderly multivessel coronary heart disease patients with diabetes mellitus after drug-eluting stent implantation: a single-centre, prospective, randomized, double-blind study at 2 -yearfollow-up. Clin DrugInvestig2014; 34 (4): 251-8.

60. ChenJ, Zhou S,JinJ et al. Chronic treatment with trimetazidine after discharge reduces the incidence of restenosis in patients who received coronary stent implantation: A 1-year prospective follow-up study. IntJ Cardiol 2014; 174 (3): 634-9.

61. Персиянов-Дубров ИВ., Глезер МГ., Соболев КЭ. Влияние триметазидина на предотвращение «оглушения» миокарда, вызванного физической нагрузкой. VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы доклада. М, 1999; с. 214.

62. Бузиашвили ЮИ,МаколкинВИ, Осадчий КК. и др.Влияние триметазидина на обратимую дисфункцию миокарда при ишемической болезни сердца.Кардиология. 1999; 6:33-8.

63- Belardinelli R, Purcaro A Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J2001; 22 (23): 2164-70.

64. Васюк ЮА Шальнова СА, Школьник ЕЛ., Куликов КГ. Исследование ПРИМА: триметазидин с модифицированным высвобождением действующего вещества в лечении пациентов со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт миокарда. Эпидемиологический и клинический этапы. Кардиология. 2008; 12:1-4.

65. Бубнова МГ, Аронов ДМ., Оганов РГ. и др. Новые возможности триме-тазидина МВ в лечении ишемической болезни сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты Российского многоцентрового рандомизированного исследования ПЕРСПЕКТИВА. Часть II. Кардиовас-кулярная терапия и профилактика. 2011; 10 (6): 70-80.

66. Мареев ВЮ. Исследование ПРЕАМБУЛА (ПРЕдуктал МВ в АМБУЛАторном лечении больных с сердечной недостаточностью ишемической этиологии в условиях реальной амбулаторной практики). Реестр клинических исследований. 2009; 3.

67. Hu B, Li W, Xu T et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol 2011; 34 (6): 395-400.

68. Gao D, Ning N, Niu X et al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heartfailure. Heart 2011; 97 (4): 278-86.

69. Zhang L, Lu Y,Jiang H et al. Additional use oftrimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis.J Am Coll Cardiol 2012;59 (10): 913-22.

70. Fragasso G, Rosano G, Baek SH et al. Effect of partial fatty acid oxidation in -hibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study. IntJ Cardiol 2013; 163 (3): 320-5.