Бициклические гидроксамовые кислоты, полезные в качестве ингибиторов активности деацетилазы гистонов млекопитающих
BICYCLIC HYDROXAMIC ACIDS USEFUL AS INHIBITORS OF MAMMALIAN HISTONE DEACETYLASE ACTIVITY

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым бициклическим производным гидроксамовой кислоты. Более конкретно изобретение относится к новым бициклическим производным гидроксамовой кислоты, полезным в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов и к их применению в терапии.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Деацетилазы гистонов (HDAC) представляют собой класс ферментов, катализирующих удаление ацетильной группы из остатка аминокислоты α-N-ацетиллизина из других белков, главным образом гистонов. Гистоны составляют неотъемлемую часть процесса хранения генома в ядре клетки и регуляции экспрессии ДНК посредством ацетилирования и деацетилирования гистонов. Ацетилирование лизина является ключевой посттрансляционной модификацией многих белков, составляющей основу многих аспектов транскрипции генов, клеточной сигнализации, клеточного транспорта и изменений метаболизма (Kouzarides и соавт. 2007, Choudhary и соавт. 2009, Zhao и соавт. 2010). HDAC играют ключевые роли в регуляции экспрессии генов, образовании комплексов с ДНК-связывающими белками и посредством этого оказывают влияние на ацетилирование гистонов и доступность хроматина в промоторных областях. Эти ферменты также имеют негистоновые субстраты, такие как факторы транскрипции и структурные белки, биологическая активность которых частично регулируется ацетилированием.
(
+
Общепринятая классификация деацетилаз человека основана на молекулярном филогенетическом анализе первичной структуры с последующим группированием на основании гомологии с ферментами дрожжей Gregoretti и соавт. 2004). Данным способом было получено четыре отдельных класса, различающихся по размеру и функции. Класс I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 и HDAC8), класс IIa (HDAC4, HDAC5, HDAC7 и HDAC9), класс IIb (HDAC6 и HDAC10) и класс IV (HDAC11). Для катализа HDAC требуется двухвалентный ион. Белки III класса образуют класс гидролаз, отличающихся по структуре и механизму действия, зависимых от никотинамиддинуклеотида (НАД) (сиртуинов, Sirt1-Sirt7) (Smith и соавт. 2008). HDAC I класса находятся главным образом в ядре, тогда как HDAC IIa и HDAC IIb классов способны к транслокации в ядро и из ядра в зависимости от различных сигналов.
Существует ряд заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции ферментативной функции HDAC, в том числе рак, аутоиммунные и нейродегенеративные расстройства (Karberg 2009). Например, сверхэкспрессия конкретных HDAC идентифицирована при ряде раковых опухолей человека, в том числе HDAC1 при раке желудка и предстательной железы, HDAC1 и HDAC6 при раке молочной железы и HDAC2 и HDAC3 при колоректальном раке (Ververis и соавт. 2013). В развернутых клеточных анализах и клинических исследованиях с ингибиторами HDAC показано, что они уменьшают пролиферацию, индуцируют клеточную гибель и апоптоз, вызывают остановку клеточного цикла и предотвращают дифференцировку и селективную миграцию в злокачественных и трансформированных клетках, при этом незначительно воздействуя на нормальные клетки (Ververis и соавт. 2013). Следовательно, ингибиторы HDAC обладают потенциалом для применения в качестве монотерапии в онкологии. Показано, что ингибиторы HDAC, помимо их собственных цитотоксических свойств при тестировании в качестве монотерапии, индуцируют аддитивные цитотоксические эффекты при применении в комбинации с традиционными видами противораковой терапии, такими как химиотерапия (антрациклины и ретиноевая кислота) и радиотерапия. Кроме того, в исследованиях с ингибиторами HDAC в комбинации с ультрафиолетовым облучением и активными йодированными узкобороздочными лигандами ДНК показано, что они усиливают фотосенсибилизацию и цитотоксичность в опухоли (Ververis и соавт. 2013). К настоящему времени (2015) пять ингибиторов HDAC уже получили утверждение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) для лечения различных видов рака: вориностат (субероиланилид гидроксамовой кислоты, Золинза), депсипептид (ромидепсин, Истодакс), белиностат (PXD101, Белеодак), прациностат (SB939) и панобиностат (LBH-539, Фаридак). Проводятся многие клинические исследования по оценке действия различных ингибиторов HDAC на гематологические и солидные раковые опухоли (Ververis и соавт. 2013). Пять утвержденных ингибиторов обладают активностью против нескольких представителей семейства ферментов HDAC, ведущей к острой токсичности, например к желудочно-кишечным симптомам и миелосупрессии, а также тяжелой утомляемости (Prince и соавт. 2009). Риск значимого отрицательного влияния на функцию сердца также считают высоким (Brana & Tabernero 2010). В нескольких отчетах показано наличие собственных токсических побочных эффектов, связанных с ингибированием изоформ HDAC I класса, что препятствует применению ингибиторов широкого спектра действия и селективных ингибиторов I класса в областях, лежащих за пределами онкологии, в связи с небольшим терапевтическим окном. В проведенных ранее клинических исследованиях с ингибитором HDAC6 ACY-1215 оказалось, что он позволяет в значительной степени преодолеть нежелательные побочные эффекты, описанные для класса ингибиторов широкого спектра действия или селективных ингибиторов I класса (Raje и соавт., 2013). Хотя это еще предстоит продемонстрировать в клинических исследованиях, соединения, нацеленные на конкретные HDAC с повышенной селективностью, могут обладать преимуществами при некоторых видах рака (Balasubramanian и соавт. 2009). Например, было показано, что селективный ингибитор HDAC8 PCI-3405 селективно ингибирует HDAC8 и специфично индуцирует апоптоз в Т-клеточных лимфомах, но не в других опухолевых или нормальных клетках, что указывает на важную роль HDAC8 в патофизиологии этого заболевания и позволяет предположить, что терапия специфичным ингибитором HDAC8 может приводить к меньшим побочным эффектам (Balasubramanian и соавт. 2008).
Ферменты IIb класса HDAC6 и HDAC10 отличаются от других HDAC тем, что они преимущественно локализуются в цитоплазме и отличаются по структуре тем, что содержат два каталитических центра. HDAC6 является ассоциированным с микротрубочками ферментом и деацетилирует прежде всего негистоновые белки, такие как α-тубулин, кортактин и Hsp90 (Aldana-Masangkay & Sakamoto 2011). α-Тубулин вовлечен в структурную целостность цитоскелета и подвижность клеток, кортактин играет роль в подвижности клеток, тогда как Hsp90 (белок теплового шока) представляет собой молекулярный шаперон, способствующий правильной укладке и поддержанию функции белков, на которые они действуют. Областями терапии, наиболее чувствительными к изменениям активности HDAC6, оказались рак, аутоиммунные расстройства и нейродегенеративные заболевания. В отличие от других HDAC и особенно изоформ I класса, утрата функции HDAC6 не приводит к токсичности и значительным развивающимся нарушениям у грызунов (Govindarajan и соавт. 2013; Morris и соавт. 2010; Zhang и соавт. 2008). Ингибирование HDAC6, по-видимому, не связано с таким же уровнем токсичности, который наблюдается при ингибировании изоформ I класса. Сниженный уровень токсичности, ассоциированной с ингибированием HDAC6, по сравнению с ингибированием изоформ HDAC I класса позволяет предположить, что селективное ингибирование может обеспечить путь к преодолению проблем, связанных с токсичностью, и, таким образом, позволяет улучшить профиль побочных эффектов и/или повысить дозу при сопутствующем улучшенном действии на мишень. Это может обеспечить возможность лечения более широкого спектра раковых заболеваний, а также лечения неонкологических заболеваний, для которых требуется более широкое терапевтическое окно (Best & Carey 2010, Zhang et al. 2008).
Рак
Онкогены, такие как Ras, нарушают регуляцию фундаментальных клеточных функций, что может привести к развитию опухолей и метастазов. Известно, что для онкогенеза требуется метаболический путь передачи сигнала Ras/митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), a HDAC6 требуется для Ras-индуцированной онкогенной трансформации посредством обеспечения «безъякорной» пролиферации (Aldana-Masangkay & Sakamoto 2011). Он позволяет раковой клетке, не входящей в состав ткани, свободно делиться и является отличительным признаком злокачественной трансформации. Кроме того, показано, что HDAC6 требуется для обеспечения способности онкогенов к изменению пространственной организации виментиновых волокон внутриклеточного цитоскелета, который вызывает жесткость клетки и стимулирует инвазивную способность клетки (Rathje и соавт. 2014). Таким образом, активность HDAC6 вносит вклад в изменения клеток, приводящие как к образованию опухоли, так и к инвазии опухолевых клеток в здоровую ткань (метастазам).
Противоопухолевое действие, наблюдаемое в результате ингибирования HDAC6, вероятно, является результатом множества механизмов, в которые вовлечены подвижность/миграция клеток, инвазия, ангиогенез, индукция апоптоза и ингибирование репарации ДНК (Kalin & Bergman 2013). У нокаут-мышей по гену HDAC6 показано сниженное фосфорилирование AKT и ERK1/2 (путей передачи сигнала, вовлеченных в рост опухоли) и сниженные уровни активированного Ras по сравнению с данными, полученными у мышей дикого типа (Lee и соавт. 2008). Показана задержка роста клеток с нокдауном гена HDAC6 от мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), которым подкожно вводили путем инъекции HDAC6-специфичную короткошпилечную РНК. Эти клетки с нокдауном вновь приобретали свой фенотип в результате восстановления гена HDAC6 дикого типа, но каталитически неактивный мутант HDAC6 не приводил к его восстановлению, что указывает на то, что HDAC6 специфично требуется для онкогенного роста (Lee и соавт. 2008). Другой способ борьбы с раковыми клетками состоит в нацеливании на два основных метаболических пути белкового обмена в эукариотических клетках - систему убиквитин-протеасома (Ubiquitin-Proteasome-System, UPS) и HDAC6-зависимый лизосомный метаболический путь. HDAC6 непосредственно взаимодействует с неправильно уложенными или поли-убиквитинированными белками, направляя опосредованную лизосомами деградацию белков посредством образования аггресомы и аутофагии (Aldana-Masangkay & Sakamoto 2011). Если активность UPS недостаточна, этот HDAC6-зависимый метаболический путь способен компенсировать внутриклеточную деградацию белка. В раковых клетках накапливается большее количество неправильно уложенных белков по сравнению с не злокачественными клетками, и выживание клетки зависит от эффективной утилизации этих неправильно уложенных белков. Таким образом, одновременное ингибирование активности протеасомы и HDAC6 предложено в качестве стратегии синергической индукции гибели раковых клеток В успешных примерах применения этого подхода ингибитор протеасомы бортезомиб вместе с различными специфическими ингибиторами HDAC6, такими как тубацин, использовали на клетках множественной миеломы (Hideshima и соавт. 2005), NK84 на клетках рака яичника (Bazzaro и соавт. 2008) и ACY-1215 на клетках и животных моделях множественной миеломы (Santo и соавт., 2012). Во всех случаях показаны синергические эффекты и высокая селективность к раковым клеткам по сравнению с нормальными клетками.
Аутоиммунные расстройства
Получены надежные доказательства, подтверждающие использование HDAC6 в качестве мишени для лечения различных аутоиммунных расстройств (Greer и соавт. 2012). В моделях на мышах пан-ингибиторы HDAC, такие как вориностат и TSA, были способны облегчить симптомы и вызвать обратное развитие установленного колита (de Zoeten и соавт. 2011). В этих моделях in vivo селективные ингибиторы HDAC6, такие как тубацин и тубастатин А, были способны обеспечить защиту, в отличие от селективных ингибиторов HDAC I класса, таких как энтиностат. В моделях отторжения аллотрансплантата на мышах тубацин и тубастатин А в комбинации с применяемым в клинике иммуносупрессантом рапамицином в низкой дозе были способны к статистически значимому увеличению продолжительности жизни мышей от приблизительно 15 суток до более чем 60 суток по сравнению с мышами, которым вводили только рапамицин (de Zoeten и соавт. 2011). Эту комбинированную терапию применяли только в течение 14 суток, но она была способна обеспечить долгосрочную защиту от отторжения аллотрансплантата.
Расстройства психики
В головном мозге млекопитающих HDAC6 находится главным образом в нейронах (Southwood и соавт., 2007), при этом самые высокие уровни отмечены в участках головного мозга, вовлеченных в эмоциональное поведение: дорсальных и срединных ядрах. Мыши с дефицитом по HDAC6 в поведенческих тестах демонстрируют поведение, подобное обусловленному действием антидепрессантов, и такое же поведение у мышей дикого типа имитировалось действием специфичного ингибитора HDAC6 NCT-14b (Fukada и соавт., 2012). Кроме того, селективный нокаут HDAC6, широко распространенного в серотониновых нейронах, приводил к снижению острой тревожности, вызванной введением стероидного гормона кортикостерона, и к блокированию социального дефицита у мышей, подвергнутых воздействию неизбегаемого травматического стресса (Espallergues и соавт., 2012). Показано, что введение селективных ингибиторов HDAC6 ACY-738 и ACY-775 индуцирует резкое повышение ацетилирования α-тубулина в головном мозге и стимулирует познавательный инстинкт у мышей в новой, но незнакомой окружающей среде (Jochems и соавт. 2014). Два соединения, такие как SAHA и MS-275, обладают общими антидепрессантоподобными свойствами пан-ингибиторов HDAC в тесте подвешивания за хвост и парадигме социального поражения без какого-либо обнаружимого влияния на ацетилирование гистонов. Эти действия ACY-738 и ACY-775 непосредственно присущи ингибированию HDAC6, экспрессируемого в центральной нервной системе, поскольку они полностью прекращаются при специфичной утрате функции HDAC6 в нервной системе. Рассматриваемые в совокупности, эти результаты позволяют предположить, что опосредованное HDAC6 обратимое ацетилирование вносит вклад в поддержание надлежащей нейронной активности в серотонинергических нейронах, а также предложить новую терапевтическую мишень для лечения депрессии. Кроме того, острый стресс посредством глюкокортикоидных рецепторов (GR) усиливает глутаматергическую передачу сигнала в префронтальной коре, являющейся областью, ответственной за когнитивные функции высокого порядка. Показано (Lee и соавт. 2012), что ингибирование или нокдаун HDAC6 блокирует передачу глуминергического сигнала вследствие острого стресса и что ингибирование или нокдаун GR белка-шаперона Hsp90 (субстрата HDAC6) приводит к подобной блокаде индуцированного острым стрессом усиления передачи глутаматергического сигнала. Это позволяет предположить, что HDAC6 является ключевым контролирующим элементом нейрональных адаптации к острому стрессу и что ингибирование HDAC6 может обеспечить нейропротективные эффекты против индуцированного стрессом психического заболевания.
Нейродегенеративные расстройства
Данные многочисленных публикаций позволяют предположить, что ингибирование HDAC6 осуществляет нейропротекцию, которая может принести пользу пациентам, страдающим нейродегенеративными расстройствами, такими как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, а также пациентам, страдающим травматическим повреждением головного мозга (TBI) и наследственными неврологическими расстройствами, такими как болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ) и синдром Ретта (Kalin & Bergman 2013, Simoes-Pires и соавт. 2013). С другой стороны, индукция HDAC6 теоретически должна вносить вклад в деградацию белковых агрегатов, которыми характеризуются различные нейродегенеративные расстройства (Simoes-Pires и соавт. 2013). HDAC6 идентифицирован в качестве потенциальной терапевтической мишени для модулирования патогенеза болезни Альцгеймера (AD). Специфичные ингибиторы HDAC6 оказывают нейропротективное действие посредством повышения уровней ацетилирования α-тубулина с последующим улучшением аксонального транспорта, который обычно нарушается при нейродегенеративных расстройствах, таких как AD (Simoes-Pires и соавт. 2013). Утрата надлежащего аксонального транспорта приводит к деградации синаптической передачи вследствие нарушенной миграции митохондрий и нейротрансмиттеров (Kalin & Bergman 2013). Продемонстрировано, что воздействие на нейроны олигомеров амилоида-бета (Аβ) приводило к статистически значимому ослаблению митохондриальной элонгации и транспорта, который впоследствии улучшался под действием ингибитора HDAC6 тубастатина A (Kim и соавт. 2012). В другой публикации было показано, что снижение эндогенных уровней HDAC6 в модели AD на мышах восстанавливало обучение и память (Govindarajan и соавт. 2013). Эти результаты позволяют предположить, что ингибирование HDAC6 может вызвать замедление или обратное развитие повреждения нейронов, ассоциированного с Аβ и, таким образом, представляет собой целесообразную фармацевтическую мишень для лечения AD. Кроме того, HDAC6 вместе с Hsp90 и убиквитинлигазой CHIP образует сеть шаперонных комплексов, которые модулируют уровни tau, ассоциированного с микротрубочками белка, который претерпевает гиперфосфорилирование и составляет характерный патологический признак нейрофибриллярных клубков при AD (Cook & Petrucelli 2013). Продемонстрирована положительная корреляция уровней HDAC6 с нагрузкой tau, при этом снижение активности или экспрессии HDAC6 способствует клиренсу tau (Cook et al., 2012). Ингибирование или истощение HDAC6 вызывает гиперацетилирование Hsp90 и сопутствующее снижение аффинности Hsp90 к белкам, на которые он действует, таким как tau, что приводит к деградации этих белков (Kalin & Bergman 2013). Кроме того, утрата активности HDAC6 усиливает эффективность ингибитора Hsp90, что открывает возможности для синергической стимуляции деградации белков, на которые действует Hsp90, посредством совместного применения обоих ингибиторов HDAC6 и Hsp90, как показано для клеток лейкоза (Cook и соавт. 2012; Rao и соавт. 2008; George и соавт. 2005).
Нейропротективный эффект ингибирования HDAC6 может обладать преимуществом для пациентов, страдающих травматическими повреждениями головного мозга. Например, описано, что ингибирование HDAC6 приводит к гиперацетилированию пероксиредоксина-1 и -2, что ведет к повышенной устойчивости к окислительному стрессу, такому как наблюдается при ишемическом инсульте (Parmigiani и соавт. 2008). Ингибирование HDAC6 может также обладать преимуществом для пациентов, страдающих наследственными неврологическими расстройствами, такими как болезнь Шарко-Мари-Тута (СМТ) и синдром Ретта. Например, в модели СМТ на трансгенных мышах наблюдали симптоматическое улучшение после введения специфичных ингибиторов HDAC6 при повышении ацетилирования тубулина ( и соавт. 2011). Показано, что ингибирование HDAC6 тубастатином А восстанавливает неврологическую функцию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в нейронах гиппокампа с нокаутом по гену Меср2, что показывает возможность использования HDAC6 в качестве потенциальной мишени для синдрома Ретта (Xu et al. 2014).
Описанные выше данные служат для иллюстрации пригодности модулирования активности HDAC6 для лечения расстройств и заболеваний, включающих не только гиперпролиферативные показания к применению, такие как рак, но также применение в других областях терапии, таких как нейродегенеративные расстройства, аутоиммунные расстройства и психические расстройства.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый аспект относится к соединению формулы (Ia) или (Ib)
или его фармацевтически приемлемой соли, где
1
R представляет собой
(i)
где
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RY-Q, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое возможно замещено одной или более чем одной группировкой, выбранной из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галогена и гидрокси;
3
8
6
9
10
7
R выбран из Н, С1-С6алкила, RO-Q и RRN-Q;
4
5
11
8
R и R независимо выбраны из Н, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и RO-Q;
4
5
12
9
или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое возможно замещено одной или более чем одной группировкой, выбранной из С1-С6алкила и RO-Q;
6
R выбран из Н и С1-С6алкила;
7
13
10
14
15
11
16
2
12
7
2
каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, галогена, RO-Q, RRN-Q и RS(O)-Q, и два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо;
8
R выбран из Н и С1-С6алкила;
9
10
9
10
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
11
12
13
каждый из R, R и R выбран из Н и С1-С6алкила,
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
16
R выбран из H и С1-С6алкила;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из фенила и 5- или 6-членного гетероарила;
b и с представляют собой целые числа от 0 до 3;
1
13
2
14
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена, С2-С4алкенилена и Q-Y-Q;
2
Q выбран из простой связи и С1-С3алкилена;
3
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и С(О);
4
17
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и NR;
5
2
18
15
3
16
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена, S(O)NR, Q-Y-Q;
6
7
8
каждый из Q, Q и Q независимо выбран из С1-С3алкилена;
9
10
каждый из Q и Q независимо выбран из простой связи и С1-С3алкилена;
11
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и С(О);
12
19
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и NR;
13
20
21
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и С1-С3алкилена, замещенного R и R;
14
15
16
17
18
каждый из Q, Q, Q, Q и Q независимо выбран из простой связи и С1-С3алкилена;
17
18
19
каждый из R, R и R независимо выбран из Н и С1-С3алкила;
20
21
R и R присоединены к одному и тому же атому углерода и образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, С3-С6циклоалкил;
1
Y выбран из О и S;
2
22
Y выбран из О и NR;
3
23
Y выбран из О и NR;
22
24
25
R выбран из Н, фенила и С1-С3алкила, возможно замещенного заместителем, выбранным из фенила и NRR;
23
R представляет собой Н или С1-С3алкил; и
24
25
24
25
R и R независимо выбраны из Н и С1-С3алкила; или R и R образуют вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
26
27
28
R и R независимо выбраны из Н, С1-С6алкила и С3-С8циклоалкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группировкой R;
28
29
30
каждый R независимо выбран из ROC(O)NR; и
28
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо;
29
30
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила;
31
R выбран из С1-С6алкила и галогена;
d представляет собой целое число от 0 до 3;
3
кольцо A выбрано из 5-10-членного арила или гетероарила;
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
20
21
32
22
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и Q-Y-Q;
21
22
Q и Q независимо выбран из простой связи и С1-С3алкилена; и
32
R выбран из Н и С1-С6алкила;
(iii) галоген; или
(iv) гидрокси-С1-С6алкил;
1
33
B представляет собой О, S или NR;
2
34
В представляет собой N или CR;
35
W представляет собой N или CR;
36
X представляет собой N или CR;
37
Z представляет собой N или CR;
33
R представляет собой Н или С1-С3алкил;
34
R представляет собой Н, С1-С3алкил или галоген;
35
36
37
R, R и R независимо выбраны из Н и F; и
любой алкил или циклоалкил возможно замещен одним или более F;
1
1
2
1
33
при условии, что, когда кольцо A представляет собой фенил, Q представляет собой простую связь, В представляет собой N, и B представляет собой NR, тогда b не равно 0;
и при условии, что соединение не выбрано из:
2-(4-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-2-ил)-N-гидрокси-1H-индол-5-карбоксамида и
2-амино-N-гидроксибензо[d]тиазол-5-карбоксамида.
Ниже в настоящем документе, если не обозначен конкретный региоизомер (Ia) или (Ib), соединения формулы (Ia) или (Ib) в совокупности относят к соединениям формулы (I). Таким образом, должно быть понятно, что в некоторых воплощениях любое упоминание «соединения формулы (I)» относится к соединению формулы (Ia), тогда как в некоторых других воплощениях изобретения любое упоминание «соединения формулы (I)» относится к соединению формулы (Ib).
Соединения формулы (I) полезны в терапии. Таким образом, один аспект представляет собой соединение формулы (I) для применения в терапии.
Соединения формулы (I) являются ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC). Таким образом, один аспект представляет собой соединение формулы (I) в качестве ингибитора HDAC.
Соединения формулы (I) обладают селективностью к конкретному HDAC6. Таким образом, один аспект представляет собой соединение формулы (I) для применения в качестве ингибитора HDAC6.
Расстройства, ассоциированные с HDAC или опосредованные HDAC, можно лечить путем применения соединений по изобретению. Один аспект, таким образом, представляет собой способ лечения млекопитающего, страдающего расстройством, ассоциированным с HDAC или опосредованы HDAC, в частности HDAC6.
Другой аспект представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и возможно фармацевтически приемлемый эксципиент.
Другой аспект представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и возможно фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения в лечении расстройства, ассоциированного с HDAC или опосредованного HDAC, в частности HDAC6.
Другой аспект представляет собой соединение формулы (I) для применения в лечении расстройства, ассоциированного с HDAC или опосредованного HDAC, в частности HDAC6.
Другой аспект представляет собой соединение формулы (I) для применения в лечении расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, психических расстройств, нейродегенеративных расстройств и гиперпролиферативных расстройств, в частности рака.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
n
2n+1
Если не указано иное, любому используемому в настоящем документе термину присваивают его традиционное значение. Например, термин алкил, либо отдельно, либо в составе радикала, включает прямоцепочечный или разветвленный алкил общей формулы CH.
3
2
5
3
7
4
9
5
11
6
13
Термин «С1-С6алкил» относится к алкилу, как определено в настоящем документе выше, общей формулы СН, СН, СН, СН, СН или СН.
Термин «С3-С6циклоалкил» относится к насыщенной циклической алкильной группировке, содержащей 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в кольце.
Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I.
Термин типа RO относится к группировке формулы
Термин «гидрокси» относится к группировке формулы RO, а именно где R представляет собой Н.
Термин «гетероатом» предпочтительно относится к N, О или S.
Термин типа RR'N относится к группировке формулы
Термин типа RR'N-Q относится к группировке формулы
2
Термин типа RS(O)-Q относится к группировке формулы
Термин типа CN (или циано) относится к группировке формулы
«Бициклическое кольцо» представляет собой циклическую группировку, содержащую два конденсированных кольца, где каждое из них может быть (гетеро)ароматическим или неароматическим.
Термин «гетероарил» относится к ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце, например, к пиридинилу или тиенилу.
Термин «бициклический гетероарил» относится к гетероарилу, содержащему конденсированные друг с другом кольца, по меньшей мере одно из которых представляет собой гетероарил, а другое представляет собой либо ароматическое, либо гетероароматическое кольцо.
Термин «C(O)» относится к группировке формулы
Термин типа NR относится к группировке формулы
n
Термин типа (CRR') относится к группировке формулы
1
1
2
где n равно 0 или представляет собой положительное целое число, где группировка представляет собой простую связь, когда n равно 0, и представляет собой цепь из nCRR' звеньев, когда n представляет собой положительное целое число. В качестве примера, когда n равно 1, a R и R' оба представляют собой Н, указанная группировка представляет собой метилен, т.е. -CH-
n
Термин типа (CRR')NR'' относится к группировке формулы
где n равно 0 или представляет собой положительное целое число, и которая представляет собой NR'', когда n равно 0.
Термин типа CR=CR' относится к группировке формулы
2
Термин типа S(O)NR относится к группировке формулы
i
i
n
Термин типа (CRR')O относится к группировке формулы
где n равно 0 или представляет собой положительное целое число, и которая представляет собой О (т.е. -О-), когда n равно 0.
Термин «фенил» относится к группировке
Термин «бензил» относится к группировке
Термин типа ROC(O)NR' относится к группировке формулы
«Возможный» или «возможно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти, но необязательно происходит, и что описание включает случаи, где это событие или обстоятельство происходит, и случаи, где оно не происходит.
«Фармацевтически приемлемый» означает «применимый в получении фармацевтической композиции», т.е. в целом безопасный, нетоксичный и ни в биологическом, ни в ином отношении не являющийся нежелательным и включает в себя все, что приемлемо как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения.
Термин «эксципиент» относится к фармацевтически приемлемому химическому веществу, такому как известные специалистам в области фармацевтики вспомогательные вещества при введении лекарственного средства. Он представляет собой соединение, применимое в получении фармацевтической композиции, являющееся в целом безопасным, нетоксичным и ни в биологическом, ни в ином отношении не являющееся нежелательным, и включает в себя эксципиенты, приемлемые как для ветеринарного, так и для медицинского фармацевтического применения. Примеры эксципиентов включают связующие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, разрыхлители, антиадгезивы и смазывающие вещества.
«Терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения, которое при введении субъекту для лечения болезненного состояния является достаточным для обеспечения эффекта такого лечения болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» изменяется в зависимости от соединения, подлежащего лечению болезненного состояния, тяжести подлежащего лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, метода и формы введения, мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и т.д.
Используемые в настоящем документе термины «лечение» или «лечащий» относятся к получению полезных или желательных результатов, включая клинические результаты. Полезные или желаемые клинические результаты могут включать без ограничений ослабление или улучшение течения одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, предотвращение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение течения или облегчение болезненного состояния и ремиссию (либо частичную, либо полную), независимо от того обнаружимы они или не обнаружимы. Этот термин может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью в отсутствие лечения.
Термин «млекопитающее» относится к человеку или к любому другому животному класса млекопитающих, например примату, сельскохозяйственному животному, домашнему животному или лабораторному животному. Примерами таких животных являются обезьяны, коровы, овцы, лошади, свиньи, собаки, кошки, кролики, мыши, крысы и т.д. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека.
Термин «гиперпролиферативное расстройство» относится к расстройству, в которое вовлечена нежелательная и неконтролируемая пролиферация клеток. Гиперпролиферативное расстройство может быть доброкачественным или злокачественным (раковым). Термин «рак», таким образом, относится к любому злокачественному росту или опухоли, причиной которой является патологическое и неконтролируемое деление клеток; она может распространяться на другие участки организма через лимфатическую систему или кровоток и включает как солидные опухоли, так и опухоли кроветворной системы. Примеры рака включают карциному коры надпочечников, СПИД-ассоциированные виды рака, СПИД-ассоциированную лимфому, рак анального канала, аноректальный рак, рак аппендикса, астроцитому мозжечка у детей, астроцитому головного мозга у детей, базальноклеточную карциному, рак желчного протока, рак внепеченочного желчного протока, рак внутрипеченочного желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости и сустава, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга, астроцитому мозжечка, астроцитому головного мозга/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, глиому зрительного проводящего пути и гипоталамуса, рак молочной железы, аденомы/карциноиды бронхов, рак нервной системы, лимфому нервной системы, рак центральной нервной системы, рак шейки матки, рак в детском возрасте, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронические миелопролиферативные расстройства, рак ободочной кишки, колоректальный рак, кожную Т-клеточную лимфому, опухоль лимфоидной ткани, фунгоидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, рак пищевода, экстракраниальную герминогенную опухоль, внегонадную герминогенную опухоль, рак глаза, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудочно-кишечного тракта (желудка), карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), герминогенную опухоль, герминогенную опухоль яичника, гестационную трофобластическую опухоль, рак головы и шеи, печеночно-клеточный рак (печени), лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, офтальмологический рак, саркому Капоши, рак почки, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз, рак губы и полости рта, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, неходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрема, интраокулярную (глазную) меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, метастатический плоскоклеточный рак шеи, рак языка, синдром множественной эндокринной неоплазии, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, рак носоглотки, нейробластому, рак полости рта, орофарингеальный рак, рак яичника, эпителиальный рак яичника, пограничная опухоль яичника, рак поджелудочной железы, рак поджелудочной железы из клеток островков Лангерганса, рак придаточных пазух носа и полости носа, рак паращитовидной железы, рак полового члена, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальную примитивную нейроэктодермальную опухоль, опухоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль/множественную миелому, плевролегочную бластому, рак предстательной железы, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, семейство опухолей типа саркомы Юинга, саркому мягких тканей, рак матки, саркому матки, рак кожи (отличающийся от меланомы), рак кожи (меланому), рак тонкого кишечника, плоскоклеточную карциному, рак яичка, рак горла, тимому, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, переходноклеточный рак почечной лоханки, мочеточника и других мочевыводящих органов, гестационную трофобластную опухоль, рак уретры, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.
Термин «доброкачественное гиперпролиферативное расстройство» относится к расстройствам, таким как доброкачественные опухоли, например гемангиомы, гепатоцеллюлярная аденома, кавернозная гемангиома, фокальная нодулярная гиперплазия, акустические невромы, нейрофиброма, аденома желчного протока, цистаденома желчного протока, фиброма, липомы, лейомиомы, мезотелиомы, тератомы, миксомы, узловая регенеративная гиперплазия, трахомы и пиогенные гранулемы. Другими типами незлокачественных гиперпролиферативных расстройств являются: патологическая пролиферация клеток, связанная с повреждениями тканей организма во время хирургического вмешательства, пролиферативные ответы, связанные с трансплантацией органов, патологический ангиогенез, например, патологический ангиогенез, сопутствующий ревматоидному артриту, отек и повреждение головного мозга вследствие ишемии-реперфузии, ишемия коры головного мозга, гиперплазия и гиперваскуляризация яичника (синдром поликистоза яичников), эндометриоз, псориаз, диабетическая ретинопатия и другие ангиогенные глазные заболевания, такие как ретинопатия недоношенности (ретролентальная фибропластическая), макулярная дегенерация, отторжение трансплантата роговицы, неоваскулярная глаукома и синдром Остера-Вебера и т.д.
Термин «аутоиммунное расстройство» (или аутоиммунное заболевание) относится к любому расстройству, возникающему в результате неприемлемого иммунного ответа организма против веществ и тканей, в норме присутствующих в организме (аутоиммунитет). Такой ответ может быть ограничен определенными органами или вовлекать определенную ткань в различных местах. Примерами аутоиммунных расстройств являются острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM), болезнь Аддисона, агаммаглобулинемия, очаговая алопеция, боковой амиотрофический склероз, анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, антисинтетазный синдром, атопическая аллергия, атопический дерматит, аутоиммунная апластическая анемия, аутоиммунная кардиомиопатия, аутоиммунная энтеропатия, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, аутоиммунное воспаление внутреннего уха, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунная периферическая нейропатия, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунный полиэндокринный синдром, аутоиммунный прогестероновый дерматит, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная крапивница, аутоиммунный увеит, болезнь Бало/концентрический склероз Бало, болезнь Бехчета, болезнь Бергера, энцефалит Бикерстаффа, синдром Блау, буллезный пемфигоид, болезнь Кастлемана, целиакия, болезнь Шагаса, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, хроническая обструктивная болезнь легких, синдром Черджа-Стросс, рубцующийся пемфигоид, синдром Когана, синдром холодовой агглютинации, дефицит компонента 2 комплемента, контактный дерматит, краниальный артериит, CREST-синдром (ограниченная склеродерма, кальциноз, болезнь Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия), болезнь Крона (один из двух типов идиопатического воспалительного заболевания кишечника, IBD), синдром Кушинга, кожный лейкоцитокластный васкулит, болезнь Дегоса, болезнь Деркума, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, диффузный кожный системный склероз, синдром Дресслера, лекарственная волчанка, дискоидная красная волчанка, экзема, эндометриоз, энтезит-ассоциированный артрит, эозинофилический фасцит, эозинофилический гастроэнтерит, приобретенный буллезный эпидермолиз, узловая эритема, гемолитическая болезнь новорожденных, первичная криоглобулинемия смешанного типа, синдром Эванса, прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия, фиброзирующий альвеолит (или идиопатический легочный фиброз), гастрит, желудочно-кишечный пемфигоид, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре (GBS), энцефалопатия Хашимото, тиреоидит Хашимото, пурпура Шенлейна-Геноха, гестационный герпес (или гестационный пемфигоид), гнойный гидраденит, синдром Хьюза-Стовина, гипогаммаглобулинемия, идиопатические воспалительные демиелинизирующие заболевания, идиопатический легочный фиброз, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, IgA нефропатия, миозит с тельцами включения, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия, интерстициальный цистит, ювенильный идиопатический артрит (или ювенильный ревматоидный артрит), синдром Кавасаки, миастенический синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический ангиит, плоский лишай, склеротический лишай, IgA-зависимый линейный дерматоз (LAD), волчаночный гепатит (или аутоиммунный гепатит), эритематозная волчанка, синдром Маджида, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанная болезнь соединительной ткани, кольцевидная склеродермия, болезнь Мухи-Габерманна (или острый пятнистый или вариолоформный псориаз), рассеянный склероз, тяжелая миастения, миозит, нарколепсия, оптиконевромиелит (также болезнь Девика), нейромиотония, глазной рубцующийся пемфигоид, опсо-миоклональный синдром, атрофическая форма аутоиммунного тиреоидита, палиндромный ревматизм, синдром PANDAS (детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, ассоциированные со стрептококковыми инфекциями), паранеопластическая мозжечковая дегенерация, ночная пароксизмальная гемоглобинурия (PNH), синдром Парри-Ромберга, невралшическая амотрофия, парспланит, обыкновенная пузырчатка, злокачественная анемия, перивенозный энцефаломиелит, POEMS-синдром (сочетание полинейропатии, органомегалии, эндокринопатии, наличия М-протеина и поражений кожи), узловой полиартерит, ревматическая полимиалгия, полимиозит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, прогрессирующая воспалительная нейропатия, псориаз, псориатический артрит, гангренозная пиодермия, истинная эритроцитарная аплазия, энцефалит Расмуссена, феномен Рейно, рецидивирующий полихондроидит, синдром Рейтера, синдром беспокойных ног, ретроперитонеальный фиброз, ревматоидный артрит, ревматическая лихорадка, саркоидоз, шизофрения, синдром Шмидта, другая форма аутоимунного полигландулярного синдрома (APS), синдром Шницлера, склерит, склеродермия, сывороточная болезнь, синдром Шегрена, спондилоартропатия, синдром мышечной скованности, подострый бактериальный эндокардит (SBE), синдром Сусака, синдром Свита, симпатическая офтальмия, системная красная волчанка, неспецифический аортоартериит Такаясу, височный артериит (также известный как гигантоклеточный артериит), тромбоцитопения, синдром Толоса-Ханта, поперечный миелит, язвенный колит (один из двух типов воспалительного заболевания кишечника, IBD), недифференцированное заболевание соединительной ткани, отличающееся от смешанной болезни соединительной ткани, недифференцированная спондилоартропатия, уртикарный васкулит, васкулит, витилиго и гранулематоз Вегенера.
Термин «нейродегенеративное расстройство» (или нейродегенеративное заболевание) относится к расстройствам, связанным с прогрессирующей утратой структуры или функции нейронов, поражающим структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы. Примеры нейродегенеративных расстройств включают митохондриальные энцефалопатии и синдромы нарушения моторики кишечника, атаксические синдромы, включающие атаксию Фридрейха и спинально-церебеллярная атаксия (SCA), повреждение спинного мозга, семейный или спорадический боковой амиотрофический склероз (FALS и ALS, соответственно), семейная и спорадическая болезнь Паркинсона, семейная и спорадическая болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, оливопонтоцеребеллярная атрофия, множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви и синуклеопатии, синдром Дауна, кортикодентатонигральная дегенерация, прогрессирующая семейная миоклональная эпилепсия, стрионигральная дегенерация, торсионная дистония, семейный тремор, синдром Жилль де ла Туретта и болезнь Галлервордена-Шпатца.
Термин «психическое расстройство» относится к расстройству, которое описано, например, в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM), опубликованном American Psychiatric Publishing Inc. (Arlington, Va). Примерами психических расстройств являются психотические расстройства и расстройства шизофренического спектра, такие как шизотипическое расстройство (расстройство личности), бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, шизофреноформное расстройство, шизофрения, шизоаффективное расстройство, интоксикационное психотическое расстройство и психотическое расстройство вследствие другого медицинского состояния; биполярные расстройства, такие как биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство, индуцированное химическим веществом/лекарственным средством биполярное и родственное ему расстройство, депрессивные расстройства, такие как расстройство социального поведения, связанное с нарушением регуляции настроения, большое депрессивное расстройство, отдельные и повторяющиеся эпизоды, устойчивое депрессивное расстройство (дистимия), предменструальное дисфорическое расстройство, индуцированное химическим веществом/лекарственным средством депрессивное расстройство и депрессивное расстройство вследствие другого медицинского состояния; тревожные расстройства, такие как тревожное расстройство, вызванное разлукой, селективный мутизм, специфическая фобия, социальное тревожное расстройство (социальная фобия), паническое расстройство, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство и т.д.
Соединение
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), т.е. формулы (Ia) или (Ib),
1
1
2
или к его фармацевтически приемлемой соли, где R, B, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе.
1
В соединении формулы (I) R представляет собой группировку,
(i)
2
1
1
где b, R, кольцо A и Q являются такими, как определено в настоящем документе;
26
27
19
26
27
19
(ii) RRN-Q, где R, R и Q являются такими, как определено в настоящем документе;
(iii) галоген; или
(iv) гидрокси-С1-С6алкил.
1
1
1
1
1
1
В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой группировку, выбранную из (i), (ii) и (iv). В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой группировку (i) или (ii). В других воплощениях изобретения R представляет собой группировку (i) или (iv). В других воплощениях изобретения R представляет собой группировку (ii) или (iv). В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой группировку (i). В других воплощениях изобретения R представляет собой группировку (ii).
1
Когда R представляет собой группировку (i), соединение формулы (I) является таким, как представлено любой из формул (IAa) и (IAb)
2
1
1
1
2
где b, R, кольцо A, Q, B, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе.
Ниже в настоящем документе, если не обозначен конкретный региоизомер (IAa) или (IAb), соединения формулы (IAa) или (IAb) в совокупности относят к соединениям формулы (IA).
В соединении формулы (IA) b представляет собой целое число от 0 до 3, например, от 1 до 3. В некоторых воплощениях изобретения b представляет собой целое число от 0 до 2, например, b равно 1 или 2. В некоторых воплощениях изобретения b равно 2. В некоторых других воплощениях изобретения b равно 0 или 1, например, b равно 1.
1
1
1
1
1
1
Кольцо A выбрано из 5- или 6-членного арила или гетероарила, т.е. кольцо А выбрано из фенила и 5- или 6-членного гетероарила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо А выбрано из фенила и 5-членного гетероарила. В некоторых других воплощениях изобретения кольцо A выбрано из фенила и 6-членного гетероарила. В других дополнительных воплощениях изобретения кольцо A выбрано из 5- или 6-членного гетероарила. В некоторых конкретных воплощениях изобретения кольцо А представляет собой фенил.
1
В некоторых воплощениях изобретения, когда кольцо A представляет собой фенил, b не равно 0.
1
Когда кольцо A представляет собой гетероарил, указанный гетероарил может, например, содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, например, 1-3, или 1, или 2 гетероатома, или 1 гетероатом, каждый из которых независимо выбран из N, О и S. Например, указанный гетероарил может быть выбран из фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, (из)оксазолила, пиридила и пиримидинила, например, из фурила, тиенила, пиразолила, (из)оксазолила и пиридила.
1
2
В некоторых воплощениях изобретения, когда кольцо A представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, указанное кольцо замещено R в пара-положении или кольцевой гетероатом находится в пара-положении.
1
Когда кольцо A представляет собой фенил, соединение формулы (IA) является таким, как представлено формулой (IBa) или (IBb)
2
1
1
2
где b, R, Q, В, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IB).
1
1
2
В некоторых воплощениях изобретения, когда кольцо A представляет собой фенил, a b равно по меньшей мере 1, кольцо A замещено группировкой R в пара-положении. В таких воплощениях изобретения соединение формулы (IB) является таким, как представлено формулами (ICa) или (ICb)
2
1
1
2
где b равно по меньшей мере 1, например, b равно 1 или 2 или b равно 1; и R, Q, В, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и это соединение может быть в совокупности обозначено как соединение формулы (IC).
1
13
2
14
1
1
13
2
14
1
13
2
14
1
1
13
2
14
В соединении формулы (IA) Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4алкенилен или Q-Y-Q. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или С2-С4алкенилен. В некоторых других воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или Q-Y-Q. В некоторых других воплощениях изобретения Q представляет собой Q-Y-Q. В других дополнительных воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен. В некоторых других воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или Q-Y-Q.
1
1
1
2
1
В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен, b не равно 0. Например, в некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен, а кольцо A представляет собой фенил, b не равно 0. В некоторых воплощениях изобретения Q1 представляет собой простую связь или CH. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь.
1
1
2
3
2
3
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен более конкретно может представлять собой С1-С2алкилен. В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен выбран из CH, СН(CH), СН(CHCH), С(СН) и CHCH(СН); например, из CH, СН(СН), С(СН); или из CH и СН(CH), в частности, указанный алкилен представляет собой CH.
1
A
B
A
B
1
1
1
1
В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С2-С4алкенилен, указанный алкенилен имеет общую формулу -CR=CR- где R и R оба независимо выбраны из Н и метила; например, оба представляют собой Н. В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С2-С4алкенилен, двойная связь находится в Е-конфигурации. В некоторых других воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С2-С4алкенилен, двойная связь находится в Z-конфигурации. В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С1-С4алкенилен, Q более конкретно представляет собой -СН=СН- и находится в Е-конфигурации.
1
13
2
14
13
20
21
14
2
22
13
20
21
14
13
20
21
14
13
14
13
14
13
14
Когда Q представляет собой Q-Y-Q, Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и С1-С3алкилена, замещенного R и R; Q выбран из простой связи и С1-С3алкилена; и Y выбран из О и NR. В некоторых из этих воплощений изобретения Q выбран из простой связи, С1-С2алкилена и С1-С2алкилена, замещенного R и R; и Q выбран из простой связи и С1-С2алкилена; например, Q выбран из простой связи, метилена, этилена и метилена, замещенного R и R; и Q выбран из простой связи и метилена; или Q выбран из простой связи, метилена и этилена; и Q выбран из простой связи и метилена; или оба Q и Q выбраны из простой связи и метилена; или оба Q и Q представляют собой простую связь.
13
20
21
20
21
Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, замещенный R и R, R и R присоединены к одному и тому же атому углерода и образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, С3-С6циклоалкил, например, С5-С6циклоалкил, такой как циклогексил.
13
14
13
14
В некоторых воплощениях изобретения один из Q и Q представляет собой простую связь, а другой является таким, как определено в настоящем документе выше, например, другой выбран из простой связи, метилена и этилена или простой связи и метилена. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или метилен, a Q представляет собой простую связь.
13
2
14
1
13
14
1
13
2
14
13
1
Следует понимать, что группировка Q-Y-Q может быть присоединена к кольцу A либо «со стороны Q», либо «со стороны Q». В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой Q-Y-Q, Q присоединен к кольцу А.
13
2
14
2
22
2
2
22
22
24
25
24
25
24
25
В группировке Q-Y-Q, Y представляет собой О или NR. В некоторых воплощениях изобретения Y представляет собой О. В некоторых других воплощениях изобретения Y представляет собой NR; где R выбран из Н, фенила и С1-С6алкила, где алкил возможно замещен заместителем, выбранным из фенила и NRR; и R и R независимо выбраны из Н и С1-С3алкила, или R и R образуют вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
22
24
25
22
22
22
22
3
22
В некоторых воплощениях изобретения R выбран из Н, фенила и С1-С3алкила, где алкил возможно замещен заместителем, выбранным из фенила и NRR. В некоторых других воплощениях изобретения R выбран из Н, фенила и С1-С6алкила, где алкил возможно замещен заместителем, выбранным из фенила. В некоторых других воплощениях изобретения R выбран из Н и С1-С6алкила, например, R выбран из Н и С1-С3алкила; в частности, R выбран из Н и СН. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н.
1
13
2
14
14
2
22
13
2
14
13
22
22
22
22
22
22
В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой Q-Y-Q, Q представляет собой простую связь, a Y представляет собой NR, т.е. группировка Q-Y-Q представляет собой группировку формулы Q-NR, где R является таким, как определено в настоящем документе выше. В некоторых из этих воплощений изобретения R выбран из Н, С1-С6алкила, фенила и бензила. В некоторых из этих воплощений изобретения R представляет собой Н, С1-С6алкил или фенил, например, Н или С1-С6алкил, либо R представляет собой Н. Когда R представляет собой С1-С6алкил, более конкретно он может представлять собой С1-С3алкил, например метил.
13
22
В некоторых воплощениях изобретения Q-NR представляет собой
1
2
3
2
3
1
13
2
14
13
22
14
13
22
В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения Q выбран из простой связи, CH, NH или N(CH); например, из простой связи, CH или NH; или из простой связи, NH или N(CH), в частности, из простой связи или NH. В некоторых других воплощениях изобретения Q выбран из простой связи и Q-Y-Q, как определено в настоящем документе выше, например, из простой связи и Q-NR-Q, как определено в настоящем документе выше, например, из простой связи и Q-NR.
13
2
14
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения Q-Y-Q выбран из
22
где R является таким, как определено в настоящем документе выше.
13
2
14
Еще в дополнительных воплощениях изобретения Q-Y-Q выбран из
22
где R является таким, как определено в настоящем документе выше.
13
2
14
Еще в дополнительных воплощениях изобретения Q-Y-Q выбран из
22
где R является таким, как определено в настоящем документе выше.
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В соединении формулы (IA) каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RY-Q, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное одной или более группировками, выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галогена и гидрокси.
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В некоторых воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RY-Q, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе.
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В некоторых воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RY-Q, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В некоторых других воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, RY-Q, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе.
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, RY-Q, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
3
1
2
4
5
3
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, RY-Q, RRN-Q и
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RY-Q, RRN-Q и RS(O)-Q.
2
3
1
2
4
5
3
6
2
4
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, RY-Q, RRN-Q и RS(O)-Q.
2
3
1
2
4
5
3
4
5
3
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, RY-Q, RRN-Q и RRN-Q.
2
3
1
2
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена и RY-Q.
2
3
1
2
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, галогена и RY-Q.
2
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила и галогена.
2
В других дополнительных воплощениях изобретения каждый R независимо выбран из С1-С6алкила и С3-С6циклоалкила, например, из С1-С6алкила.
2
1
В других дополнительных воплощениях изобретения два R присоединены к соседним атомам кольца A и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе.
2
2
2
2
Когда любой R выбран из С1-С6алкила, более конкретно он может быть выбран из С1-С5алкила, или С1-С4алкила, или С2-С4алкила, или С3-С4алкила. В некоторых воплощениях изобретения, когда R представляет собой С1-С6алкил, указанный алкил выбран из метила, этила, изопропила, н-бутила и трет-бутила и любых их фторированных аналогов, таких как трифторметил. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой изопропил или трет-бутил, в частности, R представляет собой изопропил.
2
Когда любой R выбран из С3-С6циклоалкила, указанный циклоалкил может представлять собой, например, С3-С5циклоалкил или С3-С4циклоалкил, например циклопропил.
2
Когда любой R выбран из галогена, он может быть, в частности, выбран из F, Cl и Br.
2
3
2
1
В некоторых воплощениях изобретения, когда b равно 2, каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, галогена и RO; или два R присоединены к соседним атомам кольца A и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе.
2
3
1
2
В некоторых воплощениях изобретения, когда b равно 2, каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, галогена и RY-Q.
2
1
2
1
2
1
2
1
Когда два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, указанное кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим и может быть ароматическим, неароматическим и, если оно бициклическое, частично ароматическим и частично неароматическим. В некоторых воплощениях изобретения указанное кольцо является 5- или 6-членным. В некоторых воплощениях изобретения указанное кольцо является 5- или 6-членным, неароматическим и содержит один или два кольцевых гетероатома, например, один или два атома кислорода в кольце. В некоторых других воплощениях изобретения два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, например 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо. В некоторых воплощениях изобретения два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-10-членное гетероароматическое кольцо, например 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо. В некоторых воплощениях изобретения два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.
2
Указанное кольцо, образованное двумя соседними R, возможно замещено одной или более группировками, например, одной или двумя группировками или одной группировкой, выбранной из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галогена и гидрокси, например, из С1-С6алкила и С1-С6алкокси, или из С1-С6алкокси. В некоторых воплощениях изобретения такие группировки выбраны из С1-С3алкила, С1-С3алкокси, галогена и гидрокси; например, из метила, метокси, галогена и гидрокси или из метила, метокси и гидрокси, например метокси. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является незамещенным.
2
1
В некоторых воплощениях изобретения, когда два R присоединены к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать возможно замещенное 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, выбранное из
2
2
3
1
2
В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один R, например один или два R, представляет собой группировку RY-Q.
3
1
2
1
1
2
2
1
3
2
1
2
1
2
3
1
2
3
В группировке RY-Q, Y выбран из О и S; например, Y представляет собой О; Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен, например простую связь или С1-С2алкилен или простую связь и метилен. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь. В некоторых более предпочтительных воплощениях изобретения Y представляет собой О, т.е. указанная группировка представляет собой RO-Q. В некоторых особенно предпочтительных воплощениях изобретения Y представляет собой О, a Q представляет собой метилен или простую связь; более конкретно, Y представляет собой О, и Q представляет собой простую связь, т.е. RY-Q представляет собой группировку формулы RO.
3
8
6
9
10
7
3
8
6
8
6
3
3
8
6
9
10
7
Группировка R выбран из Н, С1-С6алкила, RO-Q и RRN-Q. В некоторых воплощениях изобретения R выбран из Н, С1-С6алкила и RO-Q, например, из С1-С6алкила и RO-Q. В некоторых других воплощениях изобретения R выбран из Н и С1-С6алкила, например, из С1-С6алкила. В других дополнительных воплощениях изобретения R выбран из С1-С6алкила, RO-Q и RRN-Q.
3
Когда R представляет собой С1-С6алкил, более конкретно он может представлять собой С1-С4алкил или С1-С3алкил, такой как метил или изопропил (включая любой фторированный аналог, например дифторметил и трифторметил).
3
8
6
8
6
6
2
2
3
2
2
2
2
Когда R представляет собой RO-Q, R выбран из Н и С1-С6алкила; и Q представляет собой С1-С3алкилен, например, Q представляет собой С2-С3алкилен, такой как CHCH, СН(СН)CH или CHCHCH.
8
8
8
В некоторых воплощениях изобретения R выбран из Н и С1-С4алкила, или из Н и С1-С3алкила, или из Н, метила и этила. В некоторых воплощениях изобретения R выбран из С1-С6алкила, например, из С1-С4алкила или из С1-С3алкила, например, R представляет собой этил.
8
6
3
2
2
4
В некоторых воплощениях изобретения группировка RO-Q представляет собой CHCHOCH.
3
9
10
7
9
10
9
10
7
7
2
2
3
2
2
2
2
Когда R представляет собой RRN-Q, R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо; и Q представляет собой С1-С3алкилен, например, Q представляет собой С2-С3алкилен, такой как CHCH, СН(CH)CH или CHCHCH.
9
10
9
10
7
В некоторых воплощениях изобретения группировка RRN представляет собой 5-или 6-членное кольцо, например морфолино. В некоторых конкретных воплощениях изобретения RRN-Q представляет собой группировку
2
2
4
5
3
4
5
11
8
4
5
12
9
3
В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один R, например, один R представляет собой группировку RRN-Q, где R и R независимо выбраны из Н, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и RO-Q; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками, выбранными из С1-С6алкила и RO-Q; и где Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и С(О).
4
5
4
5
4
5
11
8
4
5
12
9
В некоторых воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н, С1-С6алкила и С3-С8циклоалкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо. В других дополнительных воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила и RO-Q; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками, выбранными из С1-С6алкила и RO-Q.
4
5
В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один из R и R отличается от Н.
4
5
4
5
4
5
4
5
В некоторых воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо. В некоторых дополнительных воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила. В других дополнительных воплощениях изобретения R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо.
4
5
4
5
4
5
2
Когда R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, они, например, могут оба представлять собой Н, либо могут оба представлять собой С1-С6алкил, например, могут оба представлять собой С1-С4алкил, или могут оба представлять собой С1-С3алкил, например, могут оба представлять собой метил или этил. Например, в некоторых воплощениях изобретения, когда R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, NRR выбран из амино (т.е. NH), диметиламино и диэтиламино.
4
5
4
5
В некоторых других воплощениях изобретения, когда R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, NRR представляет собой группировку, выбранную из
4
5
Когда R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо может представлять собой, например, неароматическое, например, насыщенное кольцо, возможно содержащее один или более дополнительных гетероатомов, например, возможно содержащее один дополнительный гетероатом.
4
5
4
5
12
9
12
9
12
9
В некоторых воплощениях изобретения, когда R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо представляет собой насыщенное кольцо, возможно содержащее один гетероатом, например, кольцо представляет собой пирролидинил, пиперидинил или морфолино; или кольцо представляет собой пирролидинил или морфолино. В некоторых воплощениях изобретения, когда R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо замещено одним или более, например, 1, 2 или 3, например, 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-С6алкила и RO-Q, например, из С1-С3алкила и RO-Q например, из метила и RO-Q.
12
9
12
12
3
12
12
3
9
9
9
9
9
12
9
3
2
В группировке RO-Q, R выбран из Н и С1-С6алкила, например, из Н и С1-С3алкила, например, R представляет собой Н или СН. В некоторых воплощениях изобретения R выбран из С1-С6алкила, например, из С1-С3алкила, например, R представляет собой СН. Группировка Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен, например, Q представляет собой простую связь или С1-С2алкилен, или Q представляет собой простую связь или метилен. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой С1-С3алкилен или С1-С2алкилен, например, Q представляет собой метилен. В некоторых воплощениях изобретения RO-Q представляет собой CHOCH.
4
5
4
5
4
5
В некоторых конкретных воплощениях изобретения, когда R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо замещено одним или более, например, 1-3 заместителями, выбранными из С1-С3алкокси и С1-С3алкила, например, метокси и метила. Например, в некоторых воплощениях изобретения, когда R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют возможно замещенное 5- или 6-членное кольцо, NRR представляет собой группировку, выбранную из
4
5
4
5
Когда R или R представляет собой С3-С8циклоалкил, указанный циклоалкил может представлять собой, например, С5-С8циклоалкил или С6-С8циклоалкил, например циклооктил. В некоторых воплощениях изобретения, когда один из R и R представляет собой С3-С8циклоалкил, другой представляет собой Н или С1-С6алкил, например, Н или С1-С3алкил, в частности Н.
4
5
11
8
4
5
11
8
4
5
11
8
2
В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один из R и R представляет собой группировку RO-Q. В некоторых воплощениях изобретения оба R и R представляют собой RO-Q, т.е. RRN представляет собой группировку формулы (RC-Q)N.
11
8
11
8
8
2
2
3
2
2
2
2
В RO-Q, R выбран из Н и С1-С6алкила; и Q представляет собой С1-С3алкилен, например, Q представляет собой С2-С3алкилен, такой как CHCH, СН(СН)CH или CHCHCH.
11
11
11
В некоторых воплощениях изобретения R выбран из Н и С1-С4алкила, или из Н и С1-С3алкила, или из Н, метила и этила. В некоторых воплощениях изобретения R выбран из С1-С6алкила, например, из С1-С4алкила или из С1-С3алкила, например, R представляет собой метил.
11
8
3
2
4
В некоторых воплощениях изобретения группировка RO-Q представляет собой СНОСН.
4
5
3
3
3
3
В группировке RRN-Q, Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и С(О). В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен. В некоторых других воплощениях изобретения Q представляет собой С(О).
3
3
2
3
2
3
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
2
Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен более конкретно может представлять собой С1-С2алкилен. В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен выбран из CH, СН(CH), СН(CHCH), С(СН) и CHCH(СН); например, из CH, СН(СН), С(СН); или из CH и СН(CH), в частности, указанный алкилен представляет собой CH.
3
2
2
3
В некоторых воплощениях изобретения Q выбран из простой связи, CH и С(О), в частности, из простой связи и CH. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь.
2
2
6
2
4
6
2
4
6
6
6
6
В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один R, например, один R представляет собой группировку RS(O)-Q. В группировке RS(O)-Q, R представляет собой Н или С1-С6алкил. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н или С1-С4алкил. В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой Н или С1-С3алкил. В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой Н или метил.
6
6
В некоторых воплощениях изобретения R выбран из С1-С6алкила, или из С1-С4алкила, или из С1-С3алкила. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой метил.
6
2
4
4
17
4
2
4
17
17
17
4
6
2
4
3
2
3
В группировке RS(O)-Q Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или NR. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен, например, простую связь или С1-С2алкилен, либо простую связь или CH, в частности, простую связь. В некоторых других воплощениях изобретения Q представляет собой NR. В группировке NR, R представляет собой Н или С1-С3алкил, например, Н или метил, в частности, Н. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или NH. В некоторых воплощениях изобретения группировка RS(O)-Q выбрана из CHS(O) и CHS(O)NH.
2
2
В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один R, например, один R представляет собой группировку формулы
как определено в настоящем документе.
В приведенной выше формуле с представляет собой целое число от 0 до 3. В некоторых воплощениях изобретения с представляет собой целое число от 0 до 2, например, с равно 0 или 1. В некоторых воплощениях изобретения с равно 0. В некоторых воплощениях изобретения с равно 1.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Кольцо А выбрано из 5- или 6-членного арила или гетероарила, т.е. кольцо А выбрано из фенила и 5- или 6-членного гетероарила. В некоторых воплощениях изобретения кольцо А выбрано из фенила и 5-членного гетероарила. В некоторых других воплощениях изобретения кольцо А выбрано из фенила и 6-членного гетероарила. В других дополнительных воплощениях изобретения кольцо А выбрано из 5- или 6-членного гетероарила, например, кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил. Когда А представляет собой гетероарил, указанный гетероарил может содержать, например, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, например, 1-3, либо 1 или 2 гетероатома, либо 1 гетероатом, где каждый выбран из N, О и S. Когда кольцо А представляет собой 6-членный гетероарил, он может представлять собой, например, пиридил. В некоторых конкретных воплощениях изобретения кольцо А представляет собой фенил.
5
2
18
15
3
16
Группировка Q выбрана из простой связи, С1-С3алкилена, S(O)NR, Q-Y-Q
и
5
2
18
15
3
16
5
2
18
15
3
16
15
3
16
5
5
В некоторых воплощениях изобретения Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена, S(O)NR и Q-Y-Q; например, Q выбран из простой связи, S(O)NR и Q-Y-Q; например, из простой связи и Q-Y-Q. В некоторых воплощениях изобретения Q выбран из простой связи и С1-С3алкилена. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь.
5
2
18
15
3
16
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения Q выбран из простой связи, S(O)NR, Q-Y-Q и
5
В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой
17
18
где Q и Q являются такими, как определено в настоящем документе.
5
2
Когда Q представляет собой, например, С1-С3алкилен, указанный алкилен может представлять собой, например, метилен, возможно замещенный 1 или 2 метальными группами, или указанный алкилен может представлять собой CH.
2
18
18
18
2
18
2
2
18
2
В группировке S(O)NR, R выбран из Н и С1-С3алкила, например, из Н и метила, в частности, R может представлять собой Н. Группировка S(O)NR может быть присоединена к кольцу А связью либо с S, либо с N. В некоторых воплощениях изобретения группировка S(O)NR присоединена к кольцу А связью с S.
15
3
16
15
16
3
23
15
16
2
15
16
3
2
16
15
15
3
16
15
3
15
3
2
В группировке Q-Y-Q, Q и Q независимо выбраны из простой связи и С1-С3алкилена; и Y выбран из О и NR. Когда любой из Q и Q представляет собой С1-С3 алкилен, указанный алкилен может представлять собой, например, метилен, возможно замещенный 1 или 2 метальными группами, или указанный алкилен может представлять собой CH. В некоторых воплощениях изобретения, когда любой из Q и Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен выбран из СН(CH) и CH. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь, a Q представляет собой С1-С3алкилен, как определено в настоящем документе выше, т.е. Q-Y-Q представляет собой группировку формулы Q-Y В некоторых из этих воплощениях изобретения Q представляет собой СН(CH) или CH.
15
3
16
3
23
3
3
23
3
23,
23
23
3
23
3
В группировке Q-Y-Q, Y выбран из О и NR. В некоторых воплощениях изобретения Y представляет собой О. В некоторых других воплощениях изобретения Y представляет собой NR. Когда Y представляет собой NR R представляет собой Н или С1-С3алкил, например, R представляет собой Н или СН, либо R представляет собой Н. В некоторых воплощениях изобретения Y выбран из О и NH.
15
3
16
2
15
16
16
15
16
15
15
3
2
15
15
3
16
2
2
15
3
16
Группировка Q-Y-Q может быть присоединена к кольцу А либо со стороны Q, либо со стороны Q. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь, a Q представляет собой С1-С15алкилен. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь, Q представляет собой С1-С13алкилен, а группировка Q-Y присоединена к кольцу А со стороны Q. В некоторых воплощениях изобретения Q-Y-Q представляет собой CHO, присоединенную к кольцу А через метиленовую группу. В некоторых дополнительных воплощениях изобретения Q-Y-Q выбран из
5
Когда Q представляет собой группировку
17
18
17
18
17
18
Q и Q независимо выбраны из простой связи и С1-С3алкилена. В некоторых воплощениях изобретения один из Q и Q представляет собой простую связь, а другой выбран из простой связи и С1-С3алкилена. В некоторых воплощениях изобретения оба Q и Q представляют собой простую связь.
17
18
2
Когда любой из Q и Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен может представлять собой, например, метилен, возможно замещенный 1 или 2 метальными группами, например, указанный алкилен может представлять собой CH.
В некоторых воплощениях изобретения группировка
выбрана из
В группировке формулы
2
7
13
10
14
15
11
16
2
12
2
7
2
кольцо А может быть замещено одной или более группировками R, которые независимо выбраны из С1-С6алкила, галогена, RO-Q, RRN-Q и RS(O)-Q, и, когда кольцо А замещено по меньшей мере двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца А, указанные группировки вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо.
7
13
10
14
15
11
2
7
2
7
13
10
14
15
11
16
2
12
В некоторых воплощениях изобретения каждый R выбран из С1-С6алкила, галогена, RO-Q и RRN-Q, и, когда кольцо А замещено по меньшей мере двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца А, указанные группировки вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо. В некоторых других воплощениях изобретения каждый R выбран из С1-С6алкила, галогена, RO-Q, RRN-Q и RS(O)-Q.
7
13
10
14
15
11
7
13
10
7
13
10
7
14
15
11
7
14
15
11
В некоторых воплощениях изобретения каждый R выбран из галогена, RO-Q и RRN-Q. В некоторых воплощениях изобретения каждый R выбран из галогена и RO-Q. В некоторых дополнительных воплощениях изобретения каждый R выбран из RO-Q. Еще в некоторых дополнительных воплощениях изобретения каждый R выбран из галогена и RRN-Q, например, каждый R выбран из RRN-Q.
7
13
10
14
15
11
2
7
2
В некоторых воплощениях изобретения каждый R выбран из галогена, RO-Q и RRN-Q, и, когда кольцо А замещено по меньшей мере двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца А, указанные группировки вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо.
7
13
10
2
7
2
В некоторых воплощениях изобретения каждый R выбран из галогена, RO-Q или, когда кольцо А замещено по меньшей мере двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца А, указанные группировки вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо.
7
Когда R представляет собой галогена, он может представлять собой, например, F или С1, в частности F.
13
10
13
13
11
13
13
В группировке RO-Q, R представляет собой Н или С1-С6алкил, в частности, R представляет собой Н или С1-С3алкил, например, R представляет собой Н или метил. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н. В некоторых воплощениях изобретения R является таким, как определено в настоящем документе, но не представляет собой Н.
13
10
10
10
10
3
2
2
10
2
10
В группировке RO-Q, Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен. Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен более конкретно может представлять собой метилен, возможно замещенный 1 или 2 метальными группами. В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен представляет собой СН(CH) или CH, в частности CH. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или CH. В некоторых предпочтительных воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь.
7
14
15
11
14
15
14
15
11
Когда R представляет собой RRN-Q, R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, например, Н и С1-С3алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, например, насыщенное кольцо, возможно, содержащее один дополнительный гетероатом, например, пиперидинил; и Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен.
11
11
11
3
2
2
11
2
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен. Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен более конкретно может представлять собой метилен, возможно замещенный 1 или 2 метальными группами. В некоторых воплощениях изобретения, когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен представляет собой СН(CH) или CH, в частности CH. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или CH.
7
2
7
2
В некоторых воплощениях изобретения два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо. Когда два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим и может быть ароматическим или неароматическим. В некоторых воплощениях изобретения указанное кольцо является неароматическим, например насыщенным. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является гетероциклическим. В некоторых воплощениях изобретения кольцо представляет собой насыщенный гетероцикл, например, насыщенный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, например, один или два атома кислорода в кольце, например, кольцо представляет собой тетрагидрофурановое, 1,3-диоксолановое, тетрагидро-2Н-пирановое, 1,3-диоксановое или 1,4-диоксановое кольцо. В некоторых воплощениях изобретения кольцо представляет собой тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, например, кольцо выбрано из
1
26
27
19
В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой RRN-Q. В этих воплощениях изобретения соединение формулы (I) является таким, как представлено формулами (IDa) или (IDb)
26
27
19
1
2
где R, R, Q, B, B, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (ID).
19
19
3
2
2
19
2
19
В соединении (ID), Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен. Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен может представлять собой, например, метилен, возможно замещенный 1 или 2 метальными группами, или указанный алкилен может представлять собой СН(CH) или CH, в частности CH. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или CH. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь.
26
27
26
27
28
Группировки R и R независимо выбраны из Н, С1-С6алкила и С3-С8циклоалкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
26
27
26
27
26
27
В некоторых воплощениях изобретения, когда R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, R и R более конкретно оба выбраны из Н и С1-С5алкила, например, из Н и С1-С4алкила. В некоторых других воплощениях изобретения, когда R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, R и R более конкретно оба выбраны из С1-С6алкила, например, оба выбраны из С1-С5алкила или из С1-С4алкила.
26
27
В некоторых воплощениях изобретения, когда один из R и R представляет собой С3-С8циклоалкил, другой представляет собой Н.
26
27
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
26
27
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н, С1-С6алкила и С3-С8циклоалкила, например, из Н, С1-С5алкила и С5-С8циклоалкила или из Н, С1-С4алкила и С6-С8циклоалкила. В некоторых воплощениях изобретения R выбран из Н и С1-С6алкила, например, из Н и С1-С4алкила; R выбран из Н, С1-С6алкила или С3-С8циклоалкила, или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
26
27
26
27
26
27
В некоторых воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, например, из Н и С1-С4алкила или из Н и С1-С3алкила. В некоторых воплощениях изобретения, когда R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила, где указанные группировки не представляют собой Н; например, R и R независимо выбраны из С1-С4алкила или из С1-С3алкила, например, R и R оба представляют собой этил.
26
27
26
27
26
27
28
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения R и R выбраны из С1-С6алкила; или R представляет собой Н, a R выбран из С3-С8циклоалкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
26
27
26
27
28
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения R и R выбраны из С1-С4алкила; или R представляет собой Н, a R выбран из С5-С8циклоалкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
26
27
26
27
28
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения R и R выбраны из С2-С4алкила; или R представляет собой Н, a R выбран из С6-С8циклоалкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
Когда R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо может возможно содержать один или более дополнительных гетероатомов, например, один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, например, из N и О или N, и указанное кольцо может быть гетероароматическим или неароматическим и насыщенным или ненасыщенным. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является неароматическим. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является насыщенным. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является насыщенным и не содержит дополнительного гетероатома или содержит только один дополнительный гетероатом, например, один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, в частности, один дополнительный N. В некоторых воплощениях изобретения кольцо представляет собой пиперидинил или пиперазинил, например, кольцо представляет собой пиперидинил.
26
27
28
28
28
29
30
Кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещено одной или более группировками R, например, одной или двумя группировками R, где каждый R независимо выбран из ROC(O)NR и
28
26
27
28
29
30
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца, образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо. В некоторых из этих воплощений изобретения кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, замещено одной группировкой R, выбранной из ROC(O)NR и
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо.
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, замещено одной группировкой R, которая представляет собой
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо.
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, замещено одной группировкой R, которая представляет собой
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, замещено двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо.
26
27
28
29
30
28
В некоторых других воплощениях изобретения кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, замещено одной группировкой R, которая представляет собой ROC(O)NR; или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо.
26
27
28
29
30
В других дополнительных воплощениях изобретения кольцо, образованное R, R и атомом азота, к которому они присоединены, замещено одной группировкой R, которая представляет собой ROC(O)NR.
28
Когда две группировки R присоединены к соседним атомам кольца и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, указанное кольцо является (гетеро)ароматическим (т.е. гетероароматическим или ароматическим) или неароматическим. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является (гетеро)ароматическим. В некоторых воплощениях изобретения кольцо является 6-членным, например, 6-членным и (гетеро)ароматическим. В некоторых воплощениях изобретения кольцо представляет собой бензол.
29
30
29
30
29
29
30
30
29
30
29
30
В группировке ROC(O)NR, R и R оба независимо выбраны из Н и С1-С6алкила. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой С1-С6алкил, например, С1-С5алкил или С1-С4алкил, например трет-бутил. В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой С2-С6алкил, например, С3-С6алкил или С3-С5алкил. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н или С1-С3алкил, например, Н или метил, или R представляет собой Н. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой алкильную группу, как определено в настоящем документе выше, a R представляет собой Н; например, R представляет собой трет-бутил, a R представляет собой Н.
В группировке
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил;
20
21
32
22
Q выбран из простой связи, С1-С3алкилена и Q-Y-Q; и
d представляет собой целое число от 0 до 3.
31
3
20
В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой С1-С6алкил или галоген; кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил; Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и d представляет собой целое число от 0 до 3.
31
31
31
31
31
3
В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой С1-С4алкил или галоген; или R представляет собой С1-С3алкил или галоген, например, R представляет собой галоген. В некоторых воплощениях изобретения, когда R представляет собой галоген, он более предпочтительно представляет собой F. Количество заместителей R, присоединенных к кольцу A, обозначенное d, равно от 0 до 3, например, от 0 до 2, в частности, d равно 0 или 1. В некоторых воплощениях изобретения d равно 0. В некоторых воплощениях изобретения d равно 1.
3
3
Кольцо Аз представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил. В некоторых воплощениях изобретения кольцо А представляет собой фенил.
20
21
32
22
20
20
21
32
22
20
20
21
32
22
20
Группировка Q выбрана из простой связи, С1-С3алкилена и Q-NR-Q. В некоторых воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен. В некоторых других воплощениях изобретения Q представляет собой С1-С3алкилен или Q-Y-Q. В других дополнительных воплощениях изобретения Q представляет собой С1-С3алкилен. В других дополнительных воплощениях изобретения Q представляет собой Q-Y-Q. В других дополнительных воплощениях изобретения Q представляет собой простую связь.
20
3
2
2
Когда Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен может представлять собой, например, метилен, возможно замещенный одной или двумя метальными группами, например, указанный алкилен может представлять собой СН(СН) или CH, в частности CH.
21
32
22
21
22
21
22
3
2
2
21
22
21
22
3
2
21
22
2
В группировке Q-NR-Q, Q и Q независимо выбраны из простой связи и С1-С3алкилена. Когда любой из Q и Q представляет собой С1-С3алкилен, указанный алкилен может представлять собой, например, метилен, возможно замещенный одной или двумя метальными группами, например, указанный алкилен может представлять собой СН(CH) или CH, в частности CH. В некоторых воплощениях изобретения оба Q и Q выбраны из С1-С3алкилена, например, оба Q и Q представляют собой метилен, возможно замещенный одной или двумя метальными группами, например СН(CH) или CH, в частности, оба Q и Q представляют собой CH.
32
21
32
22
3
32
Группировка R, присутствующая в Q-NR-Q, выбрана из Н и С1-С6алкила, в частности, из Н и С1-С3алкила или из Н и СН. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н.
21
32
22
21
22
32
3
21
32
22
2
2
В некоторых воплощениях изобретения в Q-NR-Q, Q и Q оба представляют собой С1-С3алкилен, как определено в настоящем документе выше, a R представляет собой CH или Н, в частности Н. В некоторых воплощениях изобретения Q-NR-Q представляет собой CHNHCH.
20
2
2
2
20
2
2
2
В некоторых конкретных воплощениях изобретения Q выбран из простой связи, CH и CHNHCH; например, Q представляет собой CH или CHNHCH.
26
27
26
27
28
29
30
В некоторых конкретных воплощениях соединения формулы (ID) R и R независимо выбраны из С1-С6алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одним R, выбранным из ROC(O)NR и
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное кольцо;
29
R представляет собой С1-С6алкил;
30
R представляет собой Н;
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо A представляет собой фенил,
19
2
Q представляет собой простую связь или CH;
20
2
Q представляет собой простую связь или CH;
d равно 0 или 1.
В некоторых конкретных воплощениях соединения формулы (ID)
26
27
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-или 6-членное кольцо, возможно замещенное
28
29
30
одним R; выбранным из ROC(O)NR и
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное кольцо;
29
R представляет собой С1-С6алкил;
30
R представляет собой Н;
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо А представляет собой фенил,
19
2
Q представляет собой простую связь или CH;
20
2
Q представляет собой простую связь или CH;
d равно 0 или 1.
1
1
1
1
В некоторых дополнительных воплощениях соединения формулы (I) R представляет собой (iii) галоген, например, R представляет собой Cl, Br или I, или R представляет собой Cl или Br; в частности, R представляет собой Br.
1
1
1
1
В других дополнительных воплощениях соединения формулы (I) R представляет собой гидрокси-С1-С6алкил, например, R представляет собой гидрокси-С1-С4алкил. В некоторых воплощениях изобретения, когда R представляет собой гидрокси-С1-С6алкил, R более конкретно представляет собой группировку формулы
где
38
p
2p-1
39
q
2q-1
R представляет собой Н или алкильный радикал формулы CH; R представляет собой Н или алкильный радикал формулы CH; и p+q представляет собой целое число от 2 до 5, например, целое число от 2 до 4 или целое число от 2 до 3.
38
р
2р-1
39
q
2q-1
38
39
3
3
38
39
В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой алкильный радикал формулы СН; R представляет собой алкильный радикал формулы CH; и p+q представляет собой целое число от 2 до 5, например, целое число от 2 до 4 или целое число от 2 до 3. В других дополнительных воплощениях изобретения R и R независимо выбраны из Н и CH, например, оба представляют собой Н или оба представляют собой СН. В некоторых других воплощениях изобретения R и R оба представляют собой Н.
1
33
2
34
33
34
В соединении формулы (I) B представляет собой О, S или NR; и В представляет собой N или CR, где R представляет собой Н или С1-С3алкил; и R представляет собой Н, С1-С3алкил или галоген.
1
1
33
1
33
В некоторых воплощениях изобретения B представляет собой О или S. В некоторых других воплощениях изобретения B представляет собой О или NR. В некоторых воплощениях изобретения B представляет собой S или NR.
1
1
33
В других дополнительных воплощениях изобретения B представляет собой О. В некоторых других воплощениях изобретения B представляет собой NR.
2
В некоторых воплощениях соединения формулы (I) В представляет собой N, т.е. соединение является таким, как представлено формулами (IEa) или (IEb)
1
1
где R, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IE).
1
1
33
1
33
1
1
1
33
В некоторых воплощениях соединения формулы (IE) B представляет собой О или S. В некоторых других воплощениях соединения формулы (IE) B представляет собой О или NR. В других дополнительных воплощениях изобретения B представляет собой S или NR. В других дополнительных воплощениях изобретения B представляет собой О. В других воплощениях изобретения B представляет собой S. В некоторых других воплощениях соединения формулы (IE) B представляет собой NR.
2
34
В некоторых воплощениях изобретения В представляет собой CR, т.е. соединение формулы (I) является таким, как представлено формулой (IFa) или (IFb)
1
34
1
где R, R, B, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IF).
1
1
33
1
33
1
1
1
33
В некоторых воплощениях соединения формулы (IF) B представляет собой О или S. В некоторых других воплощениях изобретения В представляет собой О или NR. В некоторых воплощениях изобретения B представляет собой S или NR. В других дополнительных воплощениях изобретения B представляет собой О. В других воплощениях изобретения B представляет собой S. В некоторых других воплощениях соединения формулы (IF) B представляет собой NR.
1
33
33
33
33
33
33
Когда B представляет собой NR, группировка R представляет собой Н или С1-С3алкил. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н или метил. В некоторых конкретных воплощениях изобретения R представляет собой Н. В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой С1-С3алкил, например, R представляет собой метил.
2
34
34
34
34
34
34
34
34
34
Когда В представляет собой CR, группировка R представляет собой Н, С1-С3алкил или галоген. В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой Н или С1-С3алкил или R представляет собой Н. В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой Н или галоген, например, R представляет собой галоген. В других дополнительных воплощениях изобретения R представляет собой галоген или С1-С3алкил. Когда R представляет собой С1-С3алкил, более конкретно он может представлять собой метил. Когда R представляет собой галоген, он может представлять собой, например, F, Cl или Br, в частности Cl.
Разумеется, соединение по изобретению может входить в состав более чем одного из упоминаемых выше воплощений, если они не являются взаимно несовместимыми или взаимоисключающими. Так, например, в некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IA) также представляет собой соединение формулы (IE). В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IA) также представляет собой соединение формулы (IF). Подобным образом, в некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (ID) также представляет собой соединение формулы (IE). В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IA) также представляет собой соединение формулы (IF).
1
33
В некоторых воплощениях соединения формулы (IA), которое также представляет собой соединение формулы (IE), например, в некоторых воплощениях, где B представляет собой NR, b не равно 0.
35
36
37
35
36
37
В соединении формулы (I) W представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; и Z представляет собой N или CR. В некоторых воплощениях изобретения максимум два из W, X и Z представляют собой N. В некоторых воплощениях изобретения максимум один из W, X и Z представляет собой N. В некоторых воплощениях изобретения W представляет собой CR; X представляет собой CR; и Z представляет собой CR.
37
В некоторых воплощениях изобретения два из W, X и Z представляют собой N, например, W и X представляют собой N, a Z представляет собой CR.
36
37
35
37
35
36
В некоторых воплощениях изобретения W представляет собой N. В некоторых из этих воплощений X представляет собой CR; a Z представляет собой CR. В некоторых других воплощениях изобретения X представляет собой N. В некоторых из этих воплощений W представляет собой CR; a Z представляет собой CR. В некоторых других воплощениях изобретения Z представляет собой N. В некоторых из этих воплощений W представляет собой CR; а X представляет собой CR.
35
36
37
36
37
В некоторых других воплощениях изобретения W представляет собой CR. В некоторых из этих воплощений X представляет собой CR; a Z представляет собой N или CR. В некоторых других воплощениях изобретения X представляет собой N или CR; а Z представляет собой CR. Еще в некоторых из этих воплощений X и Z оба представляют собой N.
36
35
37
35
37
В некоторых других воплощениях изобретения X представляет собой CR. В некоторых из этих воплощений W представляет собой CR; a Z представляет собой N или CR. В некоторых других из этих воплощений W представляет собой N или CR; a Z представляет собой CR. Еще в некоторых других из этих воплощений W и Z оба представляют собой N.
36
35
36
35
36
В некоторых других воплощениях изобретения Z представляет собой CR. В некоторых из этих воплощений W представляет собой CR; а X представляет собой N или CR. В некоторых других из этих воплощений W представляет собой N или CR; а X представляет собой CR. В других дополнительных из этих воплощений W и X оба представляют собой N.
35
36
37
35
36
37
35
36
37
35
36
37
В соединении формулы (I) каждый из R, R и R в случае их присутствия независимо выбран из Н и F. В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере один из R, R и R в случае их присутствия представляет собой Н. В некоторых воплощениях изобретения по меньшей мере два из R, R и R в случае их присутствия представляют собой Н. В некоторых воплощениях изобретения любой из R, R и R в случае их присутствия представляет собой Н.
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) является таким, как представлено формулами (IGa) или (IGb)
1
36
37
1
2
36
37
где R, R, R, В, В и W являются такими, как определено в настоящем документе, например, R и R представляют собой Н, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IG).
В некоторых воплощениях соединения формулы (IG) это соединение также представляет собой соединение формулы (IA), в частности формулы (IB) или формулы (IC). В некоторых других воплощениях соединения формулы (IG) это соединение также представляет собой соединение формулы (ID).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) является таким, как представлено формулами (IHa) или (IHb)
1
35
37
1
2
35
37
где R, R, R, B, В и X являются такими, как определено в настоящем документе, например, R и R представляют собой Н, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IH).
В некоторых воплощениях соединения формулы (IH) это соединение также представляет собой соединение формулы (IA), в частности формулы (IB) или формулы (IC). В некоторых других воплощениях соединения формулы (IH) это соединение также представляет собой соединение формулы (ID).
В других воплощениях изобретения соединение формулы (I) является таким, как представлено формулами (IIa) или (IIb)
1
35
36
1
2
35
36
где R, R, R, B, В и Z являются такими, как определено в настоящем документе, например, R и R представляют собой Н, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (II).
В некоторых воплощениях соединения формулы (II) это соединение также представляет собой соединение формулы (IA), в частности формулы (IB) или формулы (IC). В некоторых других воплощениях соединения формулы (II) это соединение также представляет собой соединение формулы (ID).
В других воплощениях изобретения соединение формулы (I) является таким, как представлено формулами (IJa) или (IJb)
1
35
36
37
1
2
35
36
37
где R, R, R, R, B и В являются такими, как определено в настоящем документе, например, R, R и R представляют собой Н, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IJ).
В некоторых воплощениях соединение формулы (IA) также представляет собой соединение формулы (IJ), т.е. соединение является таким, как представлено формулами (IKa) или (IKb)
2
1
1
1
2
35
36
37
где b, R, кольцо A, Q, B, В, R, R, R являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IK).
В некоторых воплощениях соединения формулы (IK) это соединение также представляет собой соединение формулы (IB) и является таким, как представлено формулами (ILa) или (ILb)
2
1
1
2
35
36
37
где b, R, Q, B, В, R, R, R являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IL).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IL) также представляет собой соединение формулы (IC), как определено в настоящем документе выше. В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IL) также представляет собой соединение формулы (IE), как определено в настоящем документе выше. В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IL) также представляет собой соединение формулы (IF), как определено в настоящем документе выше.
Подобным образом, в некоторых воплощениях соединения формулы (IJ) это соединение также представляет собой соединение формулы (ID) и является таким, как представлено формулами (IMa) или (IMb)
26
27
35
36
37
19
1
2
где R, R, R, R, R, Q, B и В являются такими, как определено в настоящем документе. В некоторых воплощениях соединения формулы (IM) это соединение также представляет собой соединение формулы (IE). В некоторых других воплощениях соединения формулы (IM) это соединение также представляет собой соединение формулы (IF).
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) более конкретно выбрано из соединения формулы (IA) и соединения формулы (ID), где R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R, как определено в настоящем документе.
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (IA), например соединения формулы (IB) или соединения формулы (IC), и соединения формулы (ID), где R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое возможно замещено одной группировкой R формулы
28
26
27
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца, образованного R и R, где указанные группировки R образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо.
26
27
28
В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (IA), например соединения формулы (IB) или соединения формулы (IC), и соединения формулы (ID), где R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое возможно замещено одной группировкой R формулы
26
27
28
26
27
28
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (IA), например соединения формулы (IB) или соединения формулы (IC), и соединения формулы (ID), где R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, которое возможно замещено двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца, образованного R и R, где указанные группировки R образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо.
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение, как представлено формулами (INa) или (INb)
7
1
2
1
5
1
2
где с, R, кольцо A, кольцо А, Q, Q, В и В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IN).
1
2
1
2
2
1
1
1
В некоторых воплощениях соединения формулы (IN) оба кольца A и А являются 6-членными, например, оба независимо выбраны из фенила и пиридила или оба представляют собой фенил; либо кольцо A представляет собой фенил, а кольцо А представляет собой фенил или пиридил. В некоторых из этих воплощений изобретения кольцо А присоединено к кольцу A в мета-положении или в пара-положении на кольце A, например в пара-положении на кольце А.
1
1
В некоторых воплощениях соединения формулы (IN) это соединение также представляет собой соединение формулы (IE), например соединение формулы (IE), где В представляет собой О или S или где B представляет собой О. В некоторых воплощениях соединения формулы (IN) это соединение также представляет собой соединение формулы (IJ). Таким образом, в некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IN) представляет собой соединение, как представлено формулой (IOa) или (IOb)
7
1
2
1
5
1
35
36
37
где с, R, кольцо A, кольцо А, Q, Q, B, R, R и R являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IO).
1
2
1
2
2
1
1
1
1
1
В некоторых воплощениях соединения формулы (IO) кольцо A и кольцо А оба являются 6-членными, например, оба выбраны из фенила и пиридила или оба представляют собой фенил; либо кольцо A представляет собой фенил, а кольцо А представляет собой фенил или пиридин. В некоторых из этих воплощений изобретения кольцо А присоединено к кольцу A в мета-положении или в пара-положении на кольце A, например в пара-положении на кольце А. В некоторых воплощениях соединения формулы (IO) B представляет собой О или S, или B представляет собой О.
В некоторых воплощениях соединения формулы (I), а именно в некоторых воплощениях соединения формулы (ID), это соединение более конкретно является таким, как представлено формулами (IPa) или (IPb)
19
1
2
28
28
где Q, B, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, R' представляет собой Н или R, как определено в настоящем документе, и А представляет собой СН или N, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IP).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IP) также представляет собой соединение формулы (IE). В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IP) также представляет собой соединение формулы (IF). В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IP) также представляет собой соединение формулы (IG).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IP) также представляет собой соединение формулы (IH).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IP) также представляет собой соединение формулы (II).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IP) также представляет собой соединение формулы (IJ).
28
28
28
В некоторых воплощениях соединения формулы (IP) А представляет собой СН. В некоторых из этих воплощений R' представляет собой R. В некоторых воплощениях соединения формулы (IP) R представляет собой
т.е. соединение может быть представлено формулой (IQa) или (IQb)
31
3
20
19
1
2
где k, R, кольцо A, Q, A, Q, B, В, W, X и Z являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IQ).
19
20
3
3
В некоторых воплощениях соединения формулы (IQ) Q представляет собой простую связь, a Q представляет собой простую связь или метиленовую группу. В некоторых воплощениях соединения формулы (IQ) кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, в частности, кольцо А представляет собой фенил. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IQ) также представляет собой соединение формулы (IE). В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IQ) также представляет собой соединение формулы (IF). В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IQ) также представляет собой соединение формулы (IG).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IQ) также представляет собой соединение формулы (IH).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IQ) также представляет собой соединение формулы (II).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IQ) также представляет собой соединение формулы (IJ), т.е. соединение, которое может быть представлено формулой (IRa) или (IRb)
31
3
20
19
1
2
35
36
37
где k, R, кольцо A, Q, A, Q, В, В, R, R и R являются такими, как определено в настоящем документе, и эти соединения могут быть в совокупности обозначены как соединение формулы (IR).
19
20
3
В некоторых воплощениях соединения формулы (IR) Q представляет собой простую связь, a Q представляет собой простую связь или метиленовую группу. В некоторых воплощениях соединения формулы (IR) кольцо A представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, в частности, фенил. В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (IR) также представляет собой соединение формулы (IE). В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (IR) также представляет собой соединение формулы (IF).
В некоторых воплощениях изобретения соединение формулы (I) более конкретно является таким, как представлено формулой (IN) или (IQ). В некоторых других воплощениях изобретения соединение формулы (I) является таким, как представлено формулой (IO) или (IR).
В некоторых воплощениях изобретения соединение любой из формул (IA), (IB), (IC), (ID), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IK), (IL), (IM), (IN), (IO), (IP), (IQ) или (IR) представляет собой соединение формулы (Ia). В некоторых других воплощениях изобретения соединение любой из формул (IA), (IB), (1С), (ID), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IK), (IL), (IM), (IN), (IO), (IP), (IQ) или (IR) представляет собой соединение формулы (Ib).
Следует отметить, что в соединении формулы (I) любой алкил возможно замещен одним или более F. Например, любая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3F, например, 2 или 3F, в частности 3F.
1
В некоторых воплощениях изобретения R представляет собой
(i)
где
2
3
4
5
3
6
2
4
каждый R независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RO, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе.
3
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
4
5
4
5
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
6
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
13
22
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4 алкенилен или Q-NR;
3
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или С(О);
4
17
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или NR;
5
2
18
15
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, S(O)NR или Q-O;
11
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
13
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
15
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
17
8
R и R независимо выбраны из Н и С1-С3алкила;
22
R выбран из Н, С1-С6алкила, фенила и бензила;
b представляет собой целое число от 0 до 3; и
с представляет собой целое число от 0 до 3;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
26
27
28
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более группировками R;
28
29
30
каждый R независимо выбран из ROC(O)NR;
28
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное кольцо;
29
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
30
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо А представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
20
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
d представляет собой целое число от 0 до 3;
(iii) галоген; или
(iv) гидрокси-С1-С6алкил,
где любой алкил или циклоалкил возможно замещен одним или более F; любой С1-С3алкилен предпочтительно представляет собой метилен, и любой С2-С4алкенилен предпочтительно представляет собой этенилен.
1
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения R представляет собой
(i)
где
2
3
4
5
3
6
2
4
каждый R независимо выбран из С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RO, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе;
3
R представляет собой Н или С1-С4алкил;
4
5
4
5
R и R независимо выбраны из Н и С1-С4алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
6
R представляет собой Н или С1-С4алкил;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой Н или С1-С4алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С4алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
13
22
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4алкенилен или Q-NR;
3
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или С(О);
4
17
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или NR;
5
2
18
15
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, S(O)NR или Q-O;
11
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен;
17
R выбран из Н и метила;
18
R выбран из Н и метила;
22
R выбран из Н, С1-С4алкила, фенила и бензила;
b представляет собой целое число от 0 до 2; и
с представляет собой целое число от 0 до 2;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
26
27
28
29
30
R и R независимо выбраны из С1-С4алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной группировкой R, выбранной из ROC(O)NR, и
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
29
R представляет собой С1-С6алкил;
30
R представляет собой Н или С1-С3алкил;
31
R представляет собой F;
3
кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
20
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
d представляет собой целое число от 0 до 3;
(iii) галоген; или
(iv) гидрокси-С1-С6алкил; и
2
любой алкил или циклоалкил возможно замещен одним или более F; и любой С1-С3алкилен предпочтительно представляет собой СН, а любой С2-С4алкенилен предпочтительно представляет собой этенилен.
1
В некоторых других воплощениях изобретения R представляет собой
(i)
где
2
3
4
5
3
6
2
4
каждый R независимо выбран из С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RO, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца A, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе;
3
R представляет собой Н или С1-С4алкил;
4
5
4
5
R и R независимо выбраны из Н и С1-С4алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
6
R представляет собой С1-С4алкил;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой С1-С4алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С4алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
13
22
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4алкенилен или Q-NR;
3
Q представляет собой простую связь или С(О);
4
17
Q представляет собой простую связь или NR;
5
2
18
15
Q представляет собой простую связь, S(O)NR или Q-O;
11
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
17
R выбран из Н и метила;
18
R выбран из Н и метила;
22
R выбран из Н, С1-С4алкила, фенила и бензила;
b представляет собой целое число от 0 до 2; и
с представляет собой целое число от 0 до 2;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
26
27
28
29
30
R и R независимо выбраны из С1-С4алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной группировкой R, выбранной из ROC(O)NR, и
28
или двумя группировками R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
29
R представляет собой С1-С6алкил;
30
R представляет собой Н или С1-С3алкил;
31
R представляет собой F;
3
кольцо А представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
20
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
d равно 0 или 1;
(iii) галоген; или
(iv) гидрокси-С1-С6алкил; и
2
любой алкил или циклоалкил возможно замещен одним или более F; и любой С1-С3алкилен предпочтительно представляет собой СН, а любой С2-С4алкенилен предпочтительно представляет собой этенилен.
1
В других дополнительных воплощениях изобретения R представляет собой
(i)
где
2
3
4
5
3
6
2
4
каждый R независимо выбран из С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, RO, RRN-Q, RS(O)-Q и
2
1
и два R, присоединенные к соседним атомам кольца А, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-10-членное моноциклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе;
3
R представляет собой Н или С1-С4алкил;
4
5
4
5
R и R независимо выбраны из Н и С1-С4алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
6
R представляет собой С1-С4алкил;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой С1-С4алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С4алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
2
2
22
22
Q представляет собой простую связь, СН, СН=СН, (CH)NR или NR;
3
Q представляет собой простую связь или С(О);
4
Q представляет собой простую связь или NH;
5
2
2
Q представляет собой простую связь, S(O)NH или (CH)О;
11
2
Q представляет собой СН;
22
R выбран из Н, С1-С4алкила, фенила и бензила;
b представляет собой целое число от 0 до 2; и
с представляет собой целое число от 0 до 2;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
26
27
28
29
30
R и R независимо выбраны из С1-С4алкила; или R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное одной группировкой R, выбранной из ROC(O)NR, и
28
или из двух группировок R, присоединенных к соседним атомам кольца и образующих вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
29
R представляет собой С1-С6алкил;
30
R представляет собой Н или С1-С3алкил;
31
R представляет собой F;
3
кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
2
Q представляет собой простую связь или CH;
20
2
Q представляет собой простую связь или CH; и
d равно 0 или 1;
(iii) галоген; или
(iv) гидрокси-С1-С6алкил; и
любой алкил или циклоалкил возможно замещен одним или более F.
1
1
1
В некоторых из описанных выше воплощений изобретения R выбран из (i) и (ii). В некоторых других из описанных выше воплощений изобретения R выбран из (i). В некоторых других из описанных выше воплощений изобретения R выбран из (ii).
В некоторых дополнительных воплощениях изобретения
1
R представляет собой
(i)
где
2
4
5
3
b равно 1, и R выбран из С3-С6циклоалкила, RRN-Q и
2
1
или b равно 2, а два R присоединены к соседним атомам кольца A и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе;
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
22
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4алкенилен или NR;
3
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или С(О);
5
2
18
15
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, S(O)NR или Q-O;
11
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен;
18
каждый R
независимо выбран из Н и С1-С3алкила;
22
R выбран из Н, С1-С6алкила, фенила и бензила; и
с представляет собой целое число от 0 до 3;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
28
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-или 6-членное кольцо, замещенное одним R, который представляет собой
28
или двумя R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
20
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
d представляет собой целое число от 0 до 3;
любой С1-С3алкилен предпочтительно представляет собой метилен, а любой С2-С4алкенилен предпочтительно представляет собой этенилен.
В некоторых из этих воплощений изобретения
1
R представляет собой
(i)
где
2
4
5
3
b равно 1, и R выбран из С3-С6циклоалкила, RRN-Q и
2
1
или b равно 2, а два R присоединены к соседним атомам кольца A и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо;
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, возможно замещенное, как указано в настоящем документе;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
13
22
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4алкенилен или Q-NR;
3
Q представляет собой простую связь, либо С1-С3алкилен, либо С(О);
5
2
18
15
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, S(O)NR или Q-O;
11
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
18
каждый R независимо выбран из Н и метила;
22
R выбран из Н, С1-С6алкила, фенила и бензила; и
с представляет собой целое число от 0 до 3;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
28
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-или 6-членное кольцо, замещенное одним R, который представляет собой
28
или двумя R, присоединенными к соседним атомам кольца и образующими вместе с атомами, к которым они присоединены, 5- или 6-членное кольцо;
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
20
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
d представляет собой целое число от 0 до 3;
любой С1-С3алкилен предпочтительно представляет собой метилен, а любой С2-С4алкенилен предпочтительно представляет собой этенилен.
В некоторых из этих воплощений изобретения
1
R представляет собой
(i)
где
2
4
5
3
b равно 1, и R выбран из С3-Сбциклоалкила, RRN-Q и
4
5
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
7
13
14
15
11
R представляет собой галоген, RO или RRN-Q;
13
R представляет собой Н или С1-С6алкил;
14
15
14
15
R и R независимо выбраны из Н и С1-С6алкила; или R и R, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо;
1
2
кольцо A и кольцо А независимо выбраны из 5- или 6-членного арила или гетероарила;
1
13
22
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, С2-С4алкенилен или Q-NR;
3
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен или С(О);
5
2
18
15
Q представляет собой простую связь, С1-С3алкилен, S(O)NR или Q-O;
11
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
18
каждый R независимо выбран из Н и метила;
22
R выбран из Н, С1-С6алкила, фенила и бензила; и
с представляет собой целое число от 0 до 3;
26
27
19
(ii) RRN-Q, где
26
27
28
R и R вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 5-или 6-членное кольцо, замещенное одним R, который представляет собой
31
R представляет собой С1-С6алкил или галоген;
3
кольцо A представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил,
19
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен;
20
Q представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; и
d представляет собой целое число от 0 до 3;
любой С1-С3алкилен предпочтительно представляет собой метилен, а любой С2-С4алкенилен предпочтительно представляет собой этенилен.
1
1
В некоторых из описанных выше воплощений изобретения R выбран из (i). В некоторых других из описанных выше воплощений изобретения R выбран из (ii).
1
1
1
В описанных выше воплощениях изобретения R выбран из (i), Q предпочтительно представляет собой простую связь или метилен, в частности, Q предпочтительно представляет собой простую связь.
В некоторых из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (Ia). В некоторых других из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (Ib). В других дополнительных из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (IE). В других из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (IF). В некоторых других из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (IG). В некоторых других из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (IH). В других дополнительных из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (II). В других дополнительных из описанных выше воплощений изобретения соединение представляет собой соединение формулы (IJ).
17
18
17
18
В некоторых воплощениях изобретения в соединении формулы (I) любой R и любой R в случае их присутствия независимо выбраны из Н и метила. В некоторых конкретных воплощениях изобретения любой R и любой R в случае их присутствия представляет собой Н.
Стереоизомеры
Если в соединении формулы (I) присутствует хиральный атом углерода, подразумевают, что все стереоизомеры, связанные с этим хиральным атомом углерода, охватываются формулой (I), если не указано иное. При использовании системы обозначений RS Кана-Ингольда-Прелога любой асимметрический атом углерода может присутствовать в (R)- или (S)-конфигурации, и соединение может присутствовать в виде смеси стереоизомеров, например рацемической (равной) или неравной смеси или в виде только одного стереоизомера. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры.
Фармацевтически приемлемые соли
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может представлять собой соль присоединения кислоты или соль присоединения основания.
При получении солей присоединения кислоты или основания используют такие кислоты или основания, которые образуют подходящие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота; органические алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоциклические или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.
Соли присоединения оснований включают соли, образованные из неорганических оснований, таких как гидроксиды аммония, щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты, бикарбонаты и тому подобное, и органических оснований, таких как алкилаты, алкиламиды, алкилы и ариламины и тому подобное. Примеры оснований, полезных при получении солей по настоящему изобретению, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия и тому подобное.
Фармацевтические композиции
Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может быть предназначена для местного (локального) или системного введения, например, для энтерального введения, такого как ректальное или пероральное введение, или для парентерального введения млекопитающему (в частности, человеку) и содержит терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, с фармацевтически приемлемым носителем. Терапевтически эффективное количество активного ингредиента является таким, как определено в настоящем документе выше, и зависит, например, от вида млекопитающего, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных данных фармакокинетики, заболевания, подлежащего лечению, и способа введения.
Для энтерального, например, перорального введения соединения по изобретению могут быть включены в широкий ряд разнообразных дозированных форм. Фармацевтические композиции и дозированные формы могут содержать соединение или соединения по настоящему изобретению или его(их) фармацевтически приемлемую(-ые) соль(-и) в качестве активного компонента. Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, лепешки, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также действовать в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое представляет собой смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают с носителем, обладающим необходимой связующей способностью в соответствующих долях, и прессуют с получением желаемой формы и размера. Подходящие носители включают, без ограничений, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбксиметилцеллюлозу натрия, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Лекарственная форма активного соединения может содержать инкапсулирующий материал в качестве носителя, позволяющий получить капсулу, в которой активный компонент с добавлением или без добавления носителя окружен связанным с ним носителем.
Другие формы, подходящие для перорального введения, включают препараты в жидкой форме, в том числе эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или препараты в твердой форме, предназначенные для быстрого преобразования в препараты жидкой формы перед применением. Эмульсии могут быть приготовлены в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийская камедь. Водные растворы можно готовить путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии можно готовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Препараты в твердой форме включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, корригенты, стабилизаторы, буферные растворы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Примеры композиций для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящий нераздражающий эксципиент, такой как масло какао, синтетические сложные эфиры глицериды или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми в обычных условиях, но становятся жидкими и/или растворяются в ректальной полости с высвобождением лекарственного средства.
Соединения по изобретению можно также вводить парентерально, например, путем ингаляции, инъекции или инфузии, например, путем внутривенной, внутриартериальной, внутрикостной, внутримышечной, интрацеребральной, интрацеребровентрикулярной, интрасиновиальной, интрастернальной, подоболочечной, внутриочаговой, интракраниальной, внутриопухолевой, внутрикожной и подкожной инъекции или инфузии.
Так, для парентерального введения фармацевтические композиции по изобретению могут принимать форму стерильного инъекционного или инфузионного препарата, например, в виде стерильной водной или масляной суспензии. Эту суспензию можно готовить в соответствии с методами, известными в данной области техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты (например, Tween 80) и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный или инфузионный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный или инфузионный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой раствор в 1,3-бутандиоле. Другие примеры приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, включают без ограничений маннит, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. В получении инъекционных препаратов полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, такие как натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать растворитель или диспергирующий агент на основе длинноцепочечного спирта.
Растворы для парентерального применения также могут содержать подходящие стабилизирующие агенты и при необходимости буферные вещества. Подходящие стабилизирующие агенты включают антиоксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, либо отдельно, либо в комбинации, лимонная кислота и ее соли и натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Парентеральные растворы могут также содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Для ингаляционного или назального введения подходящими фармацевтическими формами являются формы в виде частиц, аэрозолей, порошков, спреи или капли, например, со средним размером частиц около 10 мкм или менее в диаметре. Например, композиции для ингаляции можно готовить в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиновый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие известные в данной области техники солюбилизирующие или диспергирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению также можно наносить местным путем на кожу или слизистую оболочку. Для местного нанесения фармацевтическая композиция может представлять собой, например, лосьон, гель, пасту, настойку, трансдермальный пластырь, гель для трансмукозальной доставки. Композицию можно включать в препарат с подходящей мазевой основой, содержащей суспендированные или растворенные в носителе активные компоненты. Носители для местного нанесения соединений по данному изобретению включают без ограничений минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульсионный воск и воду. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно включать в препарат в виде подходящего лосьона или крема, содержащего суспендированное или растворенное в носителе активное соединение. Подходящие носители включают, без ограничений, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск сложных эфиров цетилового спирта, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также применять местным путем в нижнем отделе кишечного тракта посредством лекарственной формы ректального суппозитория или в подходящей лекарственной форме в виде клизмы.
Подходящие фармацевтические эксципиенты, например носители, и способы получения фармацевтических дозированных форм описаны в стандартном справочнике  Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company в области приготовления лекарственных форм.
Фармацевтические композиции могут содержать от приблизительно 1% до приблизительно 95%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 90% соединения формулы (I) вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Как правило, соединения по изобретению будут вводить в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых способов введения для агентов, используемых для аналогичных целей. Подходящие суточные дозы в характерном случае находятся в диапазоне от 1 до 1000 мг, например 1-500 мг ежедневно, либо 1-50 мг ежедневно в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть подлежащего лечению заболевания, возраст и относительное состояние здоровья пациента, активность применяемого соединения, способ и форма введения и показание, к которому относится указанное введение, и т.д. Обычный специалист в области лечения таких заболеваний сможет без ненужного экспериментирования, полагаясь на собственные знания и описание данной заявки, установить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению для лечения данного заболевания. Соединения по изобретению можно вводить в лекарственных формах, включающих подходящие для энтерального или парентерального введения. Предпочтительным способом применения обычно является пероральный способ, используя традиционый режим ежедневного дозирования, который можно корректировать в зависимости от степени поражения.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять или вводить в комбинации с одним или более дополнительных терапевтически активных агентов, например, лекарственных средств, полезных в лечении расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, психических расстройств, нейродегенеративных расстройств и рака. Эти компоненты могут находиться в одной и той же лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах для одновременного или последовательного введения.
В некоторых воплощениях изобретения соединения применяют или вводят в комбинации с дексаметазоном.
Соответственно, в следующем аспекте изобретения предложен комбинированный препарат, содержащий:
(A) соединение по изобретению, как определено в настоящем документе; и
(B) другой терапевтический агент, например, полезный в лечении расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, психических расстройств, нейродегенеративных расстройств и рака; при этом (А) и (В) изготавливают в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В некоторых воплощениях изобретения комбинированный препарат содержит в качестве другого терапевтического агента дексаметазон.
Такие комбинированные препараты обеспечивают введение соединения по изобретению в сочетании с другим терапевтическим агентом и могут быть, таким образом, представлены либо в виде отдельных лекарственных форм, где по меньшей мере одна из этих лекарственных форм содержит соединение по изобретению, и по меньшей мере одна содержит другой терапевтический агент, либо могут быть представлены (т.е. изготовлены) в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде одной лекарственной формы, включающей в себя соединение по изобретению и другой терапевтический агент).
Таким образом, дополнительно предложены:
(1) фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению, как определено в настоящем документе выше, другой терапевтический агент и фармацевтически приемлемый эксципиент, например вспомогательное вещество, разбавитель или носитель; и
(2) набор, содержащий в качестве компонентов:
(а) фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, как определено в настоящем документе, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например вспомогательным веществом, разбавителем или носителем; и
(b) фармацевтическую композицию, включающую другой терапевтический агент в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например вспомогательным веществом, разбавителем или носителем, где каждый из компонентов (а) и (b) представлены в форме, подходящей для введения в сочетании с другой.
Соединения по настоящему изобретению можно также применять или вводить в комбинации с другим видом лечения, таким как облучение для лечения рака.
Способы лечения
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, которое отвечает на ингибирование деацетилазы гистона 6, например, расстройства, выбранного из аутоиммунных расстройств, нейродегенеративных расстройств и гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли теплокровному животному, например млекопитающему, такому как человек, которому требуется такое лечение.
Хотя соединения по изобретению можно вводить субъекту, которому требуется лечение, например, применяя фармацевтическую композицию и путь введения, как в целом описано в настоящем документе выше, следует понимать, что точный режим лечения, например дозировку, обычно будет определять лечащий врач.
В некоторых воплощениях изобретения расстройство, подлежащее лечению, представляет собой аутоиммунное расстройство, такое как любое из упомянутых выше аутоиммунных расстройств, например колит или отторжение аллотрансплантата.
В некоторых воплощениях изобретения расстройство представляет собой нейродегенеративное расстройство, такое как любое из упомянутых выше нейродегенеративных расстройств, например болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона.
В некоторых воплощениях изобретения расстройство представляет собой психическое расстройство, такое как любое из нейродегенеративных расстройств, на которые ссылаются выше, например депрессивное расстройство или вызванное стрессом психическое расстройство.
В некоторых воплощениях изобретения расстройство представляет собой гиперпролиферативное расстройство, такое как любое из упомянутых выше гиперпролиферативных расстройств, например злокачественное гиперпролиферативное расстройство (рак).
Способы получения
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть получены специалистом в данной области техники, используя традиционные способы химического синтеза. Получение некоторых промежуточных соединений и соединений в соответствии с настоящим изобретением можно, в частности, проиллюстрировать следующими Схемами.
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 1. Хлорангидрид и метил-3-амино-4-гидроксибензоат в смеси диоксан/MeCN нагревают при 180°С с получением бензоксазола формулы (1) (Pelcman, В. et. al. WO 2008129276 А1). В результате обработки сложного эфира (1) калиевой солью гидроксиламина в метаноле получают гидроксамовую кислоту (2).
Схема 1
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 2. Проводят реакцию конденсации альдегида с метил-3-амино-4-гидроксибензоатом. Промежуточный имин окисляют до желаемого бензоксазола (3) с использованием DDQ (Chang, J. and Pan, S. US 20030148387 A1). Сложный эфир (3) преобразуют в гидроксамовую кислоту (4) с использованием калиевой соли гидроксиламина в метаноле.
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 3. 2-Бромфенилбензоксазол (5) и арилбороновую кислоту нагревают в присутствии палладиевого катализатора в условиях реакции сочетания Сузуки (Suzuki, A et. al. Tetrahedron Letters (1979) 20 (36): 3437-3440), с получением биарильного промежуточного соединения (6). Сложный эфир (6) преобразуют в гидроксамовую кислоту (7) с использованием калиевой соли гидроксиламина в метаноле.
Схема 3
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 4. Метил-3-амино-4-гидроксибензоат обрабатывают карбондисульфидом с последующим добавлением йодметана. 2-Образуется метилсульфанилбензоксазол (8), и его используют в реакциях замещения с аминами и анилинами с получением 2-аминобензоксазола (9) (Jonckers, Т.Н. et. al. WO 2009071650 А2). Наконец, получают гидроксамовую кислоту (10) путем обработки сложного эфира (9) гидроксиламином и KOH в метаноле.
Схема 4
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 5. Проводят реакцию конденсации метил-4,5-диаминопиридин-2-карбоксилата с альдегидом в кислых условиях в открытом флаконе с доступом воздуха с получением пиридиноимидазола (11), который преобразуют в гидроксамовую кислоту (12), используя гидроксиламин и KOH в метаноле.
Схема 5
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 6. Метил-4-амино-3-йодбензоат подвергают ацилированию с использованием трифторуксусного ангидрида с получением промежуточного соединения (13). Это промежуточное соединение (13) используют в реакции сочетания с помощью ацетилена в условиях реакции Соногашира (Liu, F. et. al. J. Org. Chem (2007), 72 (13), 4844-4850). Получают индол (14) и преобразуют его в гидроксамовую кислоту (15), используя гидроксиламин и KOH в метаноле.
Схема 6
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 7. Метил-3-амино-4-фторбензоат подвергают реакции ацилирования с использованием хлорангидрида. В результате обработки реагентом Лавессона получают бензотиазол (16) (Finlay, Н. et. al. WO 2014015088 А1), который преобразуют в гидроксамовую кислоту (17), используя калиевую соль гидроксиламина в метаноле.
Схема 7
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 8. Метилбензотиофен-5-карбоксилат подвергают прямому арилированию по положению 2, используя арилбромид и палладиевые катализаторы, в результате чего получают промежуточное соединение (18) (Baghbanzadeh, М. et. el. Journal of Organic Chemistry (2011), 76 (19), 8138-8142). Сложный эфир преобразуют в гидроксамовую кислоту (19), используя калиевую соль гидроксиламина в метаноле.
Схема 8
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 9. Положение 2 метилбензотиофен-5-карбоксилата подвергают йодированию, используя диизопропиламид лития (LDA) и йод. Иодированное промежуточное соединение (20) используют в качестве субстрата для сочетаний Сузуки и образуют гидроксамат (22), используя гидроксиламин и KOH в метаноле.
Схема 9
2
Соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть также получены, например, методом синтеза, показанным на Схеме 10. 6-Бромбензотиофен нагревают с Zn(CN) с палладиевым катализатором с получением нитрила (23). Это промежуточное соединение подвергают прямому арилированию по положению 2, используя методику, описанную Baghbanzadeh, М. et. el. (Baghbanzadeh, М. et. el. Journal of Organic Chemistry (2011), 76 (19), 8138-8142). Арилированный нитрил (24) подвергают гидролизу и карбоновую кислоту (25) преобразуют в гидроксамовую (26) кислоту посредством амидного сочетания, используя O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин, с последующим удалением защитной группы трифторуксусной кислоты (TFA).
Схема 10
Необходимые исходные вещества для получения соединений формул (Ia) и (Ib) либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, известными в данной области техники.
Реакции, описанные ниже в экспериментальном разделе, можно проводить с получением соединения по изобретению в форме свободного основания или в виде соли присоединения кислоты или основания. Термин «фармацевтически приемлемая соль» соединения относится к соли, являющейся фармацевтически приемлемой, как определено в настоящем документе, и обладающей желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть получена путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки этого раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения солей присоединения кислоты из свободных оснований.
Соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных атомов углерода и могут быть, таким образом, получены в форме оптических изомеров, например, в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров (рацемата) или в виде смеси диастереомеров. Разделение смесей оптических изомеров с получением чистых энантиомеров хорошо известно в данной области техники и может быть, например, достигнуто путем фракционной кристаллизации солей с оптически активными (хиральными) кислотами или путем хроматографического разделения на хиральных колонках.
rd
Химические вещества, используемые в описанных в настоящем документе методах синтеза, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы и реагенты для введения и удаления защитной группы. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензил, тритил (трифенилметил) и триметилсилил. Описанные выше способы могут также дополнительно включать стадии, либо предшествующие, либо следующие за стадиями, конкретно описанными в настоящем документе, добавления или удаления подходящих защитных групп, что позволяет в итоге выполнять синтез соединений. Кроме того, различные стадии синтеза для получения желаемых соединений можно выполнять в альтернативной последовательности или порядке. Химические преобразования синтеза и методологии защитных групп известны в данной области техники и включают, например, описанные в R.С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and  Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L.A. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); Т.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Ed., John Wiley and Sons (1999); and P.J. , Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, (2000) и их последующих изданиях.
Все цитируемые в настоящем документе ссылки в печатном виде, в электронном виде, в машиночитаемом виде на устройствах памяти или в другой форме явным образом полностью включены в настоящий документ посредством ссылки, включая без ограничений рефераты, статьи, журналы, публикации, текстовые документы, научные труды, технические паспорта, веб-сайты в Интернете, базы данных, патенты, заявки на патенты и патентные публикации.
Далее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Приведенные ниже конкретные примеры следует истолковывать исключительно как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие какую-либо остальную часть данного раскрытия. Без дополнительных уточнений считают, что специалисты в данной области техники смогут на основании приведенного в настоящем документе описания в максимальной степени применять изобретение.
ПРИМЕРЫ
Использованы следующие сокращения:
АсОН Уксусная кислота
DABCO 1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан
DCE 1,2-Дихлорэтан
DCM Дихлорметан
DDQ 2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон
DEAD Диэтилазодикарбоксилат
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DME 1,2-Диметоксиэтан
DMF N,N-Диметилформамид
DMI 1,3-Диметил-2-имидазолидинон
DMSO Диметилсульфоксид
dppf 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
ИЭР Ионизация электрораспылением
3
EtN Триэтиламин
EtOAc Этилацетат
HATU (Гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида)
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
MeCN Ацетонитрил
МеОН Метанол
МС Масс-спектрометрия
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
NMP N-Метил-2-пирролидон
PEPPSI-iPr Дихлорид 1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладия (II)
кт Комнатная температура
TBAF Фторид тетрабутиламмония
THF Тетрагидрофуран
TFA Трифторуксусная кислота
p-TSA пара-Толуолсульфоновая кислота
Экспериментальные методики
1
+
2
3
4
3
3
2
3
4
3
2
3
Спектры Н ЯМР регистрировали на спектрометре Varian Inova 600, оборудованном датчиком тройного резонанса. Все спектры регистрировали, используя протонный резонанс остаточного растворителя тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Agilent Series 1100, используя либо колонку АСЕ С8 (3 мкм, 3,0×50 мкм) с 0,1% TFA в MilliQ HO/CHCN в качестве подвижной фазы (кислая система), либо на колонке XTerra (3,5 мкм, 3,0×50 мм) с 10 мМ рН 10 NHHCO/CHCN в качестве подвижной фазы (основная система). Масс-спектроскопию с ионизацией электрораспылением (ИЭР-МС) проводили с использованием системы жидкостной хроматографии/масс-селективного детектора (МСД) Agilent серии 1100 с получением псевдомолекулярного [М+Н] иона целевых молекул. Препаративную ВЭЖХ проводили на системе ВЭЖХ Gilson 306, используя колонку АСЕ С8 (5 мкм, 21×50 мм), или Kinetex С18 (5 мкм, 21×100 мм) с 0,1% TFA в MilliQ HO/CHCN в качестве подвижной фазы (кислые системы) (скорость потока 25 мл/мин, градиент в течение 6 или 12 мин), или колонку Gemini-NX С18 (5 мкм, 21×50 мм) с 50 мМ NHHCO в MilliQ HO/CHCN в качестве подвижной фазы (основная система) (скорость потока 25 мл/мин, градиент в течение 12 мин). Фракции собирали на основании УФ-сигнала при 254 нм. Препаративную флэш-хроматографию проводили на колонке с силикагелем Merck 60 (230-400 меш) или YMC  S-150 мкм. Названия соединениям присваивали, используя программное обеспечение ACD Labs 10.0, модуль Name.
Раствор гидроксиламина калия в МеОН готовили в соответствии с методикой, описанной С. Blackburn et al. (публикация заявки на патент США 20120015943). Гидрохлорид гидроксиламина (2,0 г, 29 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали при 90°С в течение 15 мин. Все растворяли. KOH (2,85 г, 50,8 ммоль) растворяли в МеОН (6 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида гидроксиламина (белый осадок после добавления). Смесь нагревали при 90°С в течение 30 мин. Охлаждали до комнатной температуры и центрифугировали. Прозрачный раствор отбирали шприцем.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1
Метил-2-(4-бромфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
3
6
+
1
4-Бромбензоилхлорид (438 мг, 2,00 ммоль) и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (334 мг, 2,00 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Белое твердое вещество выпадало в осадок. Это вещество растворяли в хлороформе и добавляли насыщ. раствор NaHCO. Смесь фильтровали через картридж для фазового разделения и выпаривали растворители. Выход: 587 мг (88%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 332/334 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ частей на миллион (ч.н.м.) 8.32 (d, J=1,5 Гц, 1Н) 8.10-8.15 (m, 2Н) 8.05 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н) 7.91 (d, J=8,5 Гц, 1Н) 7.83 (d, J=8,5 Гц, 2Н) 3.89 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2
Метил-2-(4-аминофенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
2
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (250 мг, 1,50 ммоль) и 4-нитробензоилхлорид (277 мг, 1,50 ммоль) в смеси MeCN (2,5 мл) и диоксана (2,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и остаток суспендировали в МеОН (80 мл) и EtOAc (50 мл). Добавляли палладий на древесном угле (10%, 50 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н при 45°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и выпаривали растворители. Выход: 508 мг. Вещество использовали без дополнительной очистки.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3
Метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
Раствор 6-хлорникотиновой кислоты (266 мг, 1,69 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали.
+
Хлорангидрид, полученный как описано выше (99,5 мг, 0,565 ммоль), и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (94,5 мг, 0,565 ммоль) в смеси диоксана (1,5 мл) и MeCN (1,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Смесь растворяли в EtOAc и фильтровали через кремнезем (1 мг) и выпаривали растворители. Выход: 183 мг. МС (ИЭР+) m/z 299 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 70%.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4
Метил-2-(метилсульфанил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
+
1
6
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (0,47 г, 2,8 ммоль), дисульфид углерода (0,43 мг, 5,6 ммоль) и 1 М NaOH (водный раствор, 4,2 мл) в метаноле (20 мл) нагревали при 50°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Добавляли воду (5 мл) и бикарбонат натрия (1 г, избыток) с последующим добавлением йодметана (0,27 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Продукт собирали фильтрованием, промывали смесью метанол/вода и сушили. Выход: 0,55 г (89%). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 224 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 97%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 8.13-8.17 (m, 1Н) 7.95 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н) 7.77 (dd, 1Н) 3.88 (s, 3Н) 2.79 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5
Этил-2-йод-1,3-бензотиазол-6-карбоксилат
+
1
3
Этил-2-амино-1,3-бензотиазол-6-карбоксилат (50 мг, 0,24 ммоль) и изоамилнитрит (78 мкл, 0,96 ммоль) растворяли в MeCN (2 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли дийодметан (39 мкл, 0,48 ммоль) и удаляли охлаждающую баню. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляли воду и EtOAc и разделяли фазы. Органический слой промывали 5% раствором тиосульфата натрия и раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Органические растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в н-гептане. Выход: 37 мг (49%); почти белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 334 [М+Н]. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) δ ч.н.м.: 8.55-8.58 (m, 1Н) 8.10-8.14 (m, 1Н) 8.05 (dd, 1Н) 4.42 (q, J=7,22 Гц, 2Н) 1.42 (t, J=7,02 Гц, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6
Метил-5-амино-6-гидроксипиридин-3-карбоксилат
Метил-6-гидрокси-5-нитроникотинат (200 мг, 1,01 ммоль) растворяли в абс. EtOAc (10 мл) и добавляли Pd/C (107 мг, 0,101 ммоль, 10% масс./масс.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Неочищенную смесь фильтровали через слой целита с МеОН. Растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 63 мг (37%); почти белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 169 [М+Н]+.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 7
Метилбензотиофен-5-карбоксилат
2
4
3
4
Концентрированную HSO (2 мл) добавляли к раствору 1-бензотиофен-5-карбоновой кислоты (425 мг, 2,38 ммоль) в МеОН (15 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавляли EtOAc и воду. Органический слой промывали водой и насыщ. раствором NaHCO, сушили (MgSO) и упаривали. Выход: 437 мг (96%); белое твердое вещество.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 8
Метил-2-йодбензотиофен-5-карбоксилат
2
2
3
Раствор метилбензотиофен-5-карбоксилата (380 мг, 1,98 ммоль) в THF (16 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор LDA (4,35 мл, около 0,5М в смеси THF/гексан, 2,17 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли йод (602 мг, 2,37 ммоль) и реакционную смесь оставляли без перемешивания до достижения комнатной температуры в течение периода 4 ч. Добавляли 1 М HCl и DCM. Органическую фазу промывали раствором NaSO и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 437 мг (76%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 319[M+H]+.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 9
Метил-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилат
2
3
4
6
+
1
Метилиндол-6-карбоксилат (1,75 г, 10 ммоль) и N-хлорсукцинимид (1,33 г, 10 ммоль) смешивали в этилацетате (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду. Органическую фазу промывали 1 М NaCO (водный раствор) и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаточное твердое вещество промывали смесью вода/ацетонитрил и собирали фильтрованием. Выход: 1,45 г (70%). Белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 210 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 11.78 (br. s., 1Н) 8.02-8.12 (m, 1Н) 7.79 (d, J=2,75 Гц, 1Н) 7.72 (dd, J=8,39, 1,37 Гц, 1Н) 7.58 (d, J=8,24 Гц, 1Н) 3.86 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 10
Метил-2-бром-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилат
2
3
4
6
+
1
Метил-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилат, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 9 (0,55 г, 2,6 ммоль) и N-бромсукцинимид (0,52 г, 2,9 ммоль) смешивали в этилацетате (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду. Органическую фазу промывали 1 М NaCO (водный раствор) и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% этилацетат в гексане). Очищенные фракции объединяли и концентрировали. Остаток перекристаллизовали из смеси вода/метанол. Выход: 0,22 г (29%); коричневое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 288 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 90%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 12.72 (br. s., 1Н) 7.97 (s, 1Н) 7.74 (dd, J=8,4,1,4 Гц, 1Н) 7.56 (d, J=8,2 Гц, 1Н) 3.87 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 11
Метил-2-хлор-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат
4
6
+
1
Метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (4,0 г, 21 ммоль) смешивали с 20 мл оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и вливали во взвесь лед/вода. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовали сначала из смеси ацетонитрил/вода и второй раз из смеси толуол/этилацетат. Первый выход осадка отбрасывали из раствора в смеси толуол/этилацетат. Указанный в заголовке продукт выпадал в осадок после небольшого концентрирования маточного раствора. Выход: 1,6 г (36%). Белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 211 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 97%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 13.66 (br. s., 1Н) 8.10 (br. s., 1Н) 7.86 (d, J=7,9 Гц, 1Н) 7.61 (br. s., 1Н) 3.87 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 12
Метил-2-хлор-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат
+
1
6
Стадия 1. Метил-3-амино-4-(метиламино)бензоат (0,91 г, 5,0 ммоль) и карбонилдиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль) смешивали в 30 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Образовался осадок. Реакционную смесь гасили добавлением 20 мл воды. После охлаждения промежуточное соединение метил-1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом и водой. Выход: 0,97 г (94%). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 207 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 11.12 (br. s., 1Н) 7.71 (dd, J=8.2, 1,5 Гц, 1Н) 7.51 (d, J=1,8 Гц, 1Н) 7.20 (d, J=8,2 Гц, 1Н) 3.83 (s, 3Н) 3.32 (s, 3Н).
4
6
+
1
Стадия 2. Полученный как описано выше продукт (0,65 г, 3,2 ммоль) смешивали с 5 мл оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и вливали во взвесь лед/вода. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовали из смеси ацетонитрил/вода. Указанный в заголовке продукт выделяли фильтрованием. Выход: 0,50 г (69%). Светло-коричневое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 225 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 8.18 (d, 1Н) 7.94 (dd, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н) 7.72 (d, J=8,9 Гц, 1Н) 3.87 (s, 3Н) 3.84 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 13
1-Бензотиофен-6-карбонитрил
2
3
4
К раствору 6-бромбензотиофена (500 мг, 2,35 ммоль) в DMF (6 мл) добавляли Zn(CN) (413 мг, 3,52 ммоль) и Pd(PPh) (136 мг, 0,117 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе до 100°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита в EtOAc, растворители удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 325 мг (87%); желтое твердое вещество. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 14
2-Йод-1-бензотиофен-6-карбонитрил
2
2
3
Раствор ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 13 1-бензотиофен-6-карбонитрила (230 мг, 1,45 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор LDA (3,47 мл, около 0,5 М в смеси THF/гексан, 1,73 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли йод (440 мг, 1,73 ммоль) и реакционную смесь оставляли без перемешивания до достижения -50°С в течение периода 1,5 ч. Добавляли 1 М HCl и DCM, органическую фазу промывали раствором NaSO. Органическую фазу собирали, растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. Выход: 394 мг (96%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 286 [М+Н]+.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 15
Метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
Раствор 6-хлорникотиновой кислоты (1,00 г, 6,35 ммоль) в тионилхлориде (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали. Хлорангидрид использовали без дополнительной очистки.
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (298 мг, 1,78 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-карбонилхлорид, полученный как описано выше (313 мг, 1,78 ммоль), в смеси диоксана (2,5 мл) и MeCN (2,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Твердое вещество выпадало в осадок. Смесь нагревали в MeCN/EtOAc, фильтровали и фильтрат концентрировали. Выход: 500 мг (97%); белое твердое вещество. Вещество использовали без дополнительной очистки.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 16
Метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
Раствор 4-бром-2-фторбензойной кислоты (677 мг, 3,09 ммоль) в смеси тионилхлорида (3 мл) и толуола (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего растворители выпаривали. Выход: 710 мг (97%); бесцветное масло, которое отвердевало.
+
Хлорангидрид, полученный как описано выше (171 мг, 0,720 ммоль), и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (120 мг, 0,720 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны/EtOAc 4:1 и 2:1 в качестве элюентов. Выход: 194 мг (77%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 350/352 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 17
Метил-2-(4-бром-2-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
3
+
4-Бром-2-метоксибензойную кислоту (535 мг, 2,32 ммоль) в смеси толуола (4 мл) и тионилхлорида (4 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч, после чего растворители выпаривали. Хлорангидрид растворяли в смеси MeCN (10 мл) и диоксана (10 мл) и добавляли метил-3-амино-4-гидроксибензоат (388 мг, 2,32 ммоль). Смесь нагревали при 180°С в течение 6 ч. Добавляли метансульфоновую кислоту (300 мкл) и смесь нагревали при 180°С в течение 4 ч. Добавляли воду и 20% THF в DCM. Водный слой экстрагировали 20% THF в DCM и объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO. Смесь фильтровали через картридж для фазового разделения и упаривали. Выход: 1,2 г. МС (ИЭР+) m/z 362/364 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 90%. Вещество использовали без дополнительной очистки.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 18
Метил-2-(4-бром-3-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
Оксалилхлорид (575 мкл, 6,68 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-бром-3-фторбензойной кислоты (731 мг, 3,34 ммоль) и DMF (10 мкл) в THF (10 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего выпаривали растворители.
1
6
Хлорангидрид, полученный как описано выше, и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (558 мг, 3,34 ммоль) в смеси диоксана (10 мл) и MeCN (10 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 5% EtOAc в толуоле в качестве элюента. Выход: 914 мг (78%); белое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) d ч.н.м. 8.35 (d, J=1,22 Гц, 1Н) 8.05-8.14 (m, 2Н) 7.96-8.03 (m, 2Н) 7.94 (d, J=8,55 Гц, 1Н) 3.91 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 19
Метил-2-хлор-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат
4
6
1
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (3,18 г, 19,0 ммоль), дисульфид углерода (1,88 мл, 38,0 ммоль) и 1 М NaOH (30 мл) в МеОН (150 мл) нагревали при 50°С в течение 3 суток. Добавляли 2 М HCl (20 мл) и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили (MgSO) и упаривали. Выход: 4,74 г; белое твердое вещество. К остатку добавляли тионилхлорид (30 мл) и DMF (2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворители выпаривали и добавляли хлороформ и воду. Водный слой экстрагировали хлороформом, объединенные органические слои упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гептане в качестве элюента. Выход: 1,53 г (38%, две стадии); белое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) d ч.н.м. 8.28 (d, J=1,22 Гц, 1Н) 8.08 (dd, J=8,70, 1,68 Гц, 1Н) 7.91 (d, J=9,16 Гц, 1Н) 3.90 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 20
Метил-2-[(бензилокси)метил]-1,3-бензотиазол-5-карбоксилат
1
6
Бензилоксиацетилхлорид (454 мг, 2,46 ммоль) и метил-3-амино-4-фторбензоат (416 мг, 2,46 ммоль) в толуоле (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли реагент Лавессона (1,99 г, 4,92 ммоль) и смесь кипятили при 110°С в течение 8 суток. Добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 393 мг (51%); бежевое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) d ч.н.м. 8.48 (d, J=1,22 Гц, 1Н) 8.28 (d, J=8,55 Гц, 1Н) 8.01 (dd, J=8,39, 1,68 Гц, 1Н) 7.26-7.47 (m, 5 Н) 5.02 (s, 2Н) 4.73 (s, 2Н) 3.91 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 21
Метил-2-(гидроксиметил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксилат
3
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 20 метил-2-[(бензилокси)метил]-1,3-бензотиазол-5-карбоксилат (360 мг, 1,15 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и добавляли метансульфоновую кислоту (3 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM. Водную фазу экстрагировали DCM и объединенные органические слои промывали насыщ. раствором NaHCO, пропускали через разделитель фаз и упаривали. Выход: 286,6 мг. Вещество использовали без дополнительных очисток.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 22
Метил-2-бромметил-1,3-бензотиазол-5-карбоксилат
3
4
+
Трибромид фосфора (160 мкл, 1,70 ммоль) добавляли к раствору ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 21 метил-2-(гидроксиметил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксилата в толуоле (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали насыщ. раствором NaHCO, сушили (MgSO) и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя 15% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 68,2 мг (20%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 286/288 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 23
Метил-2-бром-1-бензофуран-5-карбоксилат
3
4
3
1
трет-Бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (0,95 г, 3,60 ммоль) добавляли по каплям к раствору метил-3-формил-4-гидроксибензоата (0,50 г, 2,80 ммоль) и лутидина (0,60 г, 5,60 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли для достижения кт на ночь. Добавляли воду и выпаривали большую часть DCM. Добавляли изопропилацетат. Органическую фазу промывали водой, насыщ. раствором NaHCO и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Бесцветное масло очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10% этил ацетат в гексане). Выход: 0,66 г (79%), бесцветное масло. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) d ч.н.м. 10.45 (s, 1Н) 8.49 (d, J=2,1 Гц, 1Н) 8.14 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н) 6.93 (d, J=8,5 Гц, 1Н) 3.91 (s, 3Н) 1.03 (s, 9 Н) 0.32 (s, 6 Н).
3
4
3
1
Вещество, полученное как описано выше (0,66 г, 2,20 ммоль), тетрабромид углерода (1,5 г, 4,4 ммоль) и трифенилфосфин (1,7 г, 6,60 ммоль) растворяли в DCM (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли для достижения кт на ночь. Растворитель удаляли под пониженным давлением. Добавляли воду и изопропилацетат. Органическую фазу промывали раствором тиосульфата натрия (водный раствор), насыщ. раствором NaHCO, водой и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-20% этилацетат в гексане). Выход: 0,96 г (95%), бесцветное масло. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) d ч.н.м. 8.34 (d, J=2,1 Гц, 1Н) 7.92 (dd, J=8,5, 2,4 Гц, 1Н) 7.52 (s, 1Н) 6.83 (d, J=8,5 Гц, 1Н) 3.89 (s, 3Н) 1.02 (s, 9 Н) 0.24 (s, 6 Н).
3
4
3
1
Вещество, полученное как описано выше (0,66 г, 2,20 ммоль), и гидрат TBAF (0,86 г, 3,3 ммоль) в THF (30 мл) перемешивали при кт в течение 10 мин. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой и изопропилацетатом. Органическую фазу промывали водой, насыщ. раствором NaHCO и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовали из смеси вода/метанол. Выход: 0,57 г (77%); белое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) d ч.н.м. 8.24 (d, J=1,8 Гц, 1Н) 7.94 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н) 7.52 (s, 1Н) 6.87 (d, J=8,5 Гц, 1Н) 5.54 (s, 1Н) 3.90 (s, 3Н).
1
Вещество, полученное как описано выше (0,25 г, 0,74 ммоль), CuI (42 мг, 0,20 ммоль) и фосфат натрия (0,25 г, 1,50 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали в закрытом флаконе при 60°С в течение 3 суток. Смесь фильтровали и концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 5-20% этилацетат в гексане). Выход: 0,18 г (96%); белое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) d ч.н.м. 8.26 (d, J=1,2 Гц, 1Н) 7.93 (dd, J=8.9, 1,8 Гц, 1Н) 7.69-7.77 (m, 1Н) 7.26 (d, J=0,9 Гц, 1Н) 3.87 (s, 3Н).
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 24
Метил-2-бром-1-бензофуран-6-карбоксилат
1
3
4-Формил-3-гидроксибензойную кислоту (0,75 г, 4,5 ммоль) и метансульфоновую кислоту (300 мкл) в МеОН (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли воду. Смесь оставляли охлаждаться и твердое вещество выделяли фильтрованием. Твердое вещество промывали смесью вода/МеОН и сушили. Выход: 0,64 г (80%); светло-коричневое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) d ч.н.м. 10.95 (s, 1Н) 9.99 (s, 1Н) 7.59-7.71 (m, 3Н) 3.95 (s, 3Н).
3
4
трет-Бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (1,2 г, 4,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору вещества, полученного как описано выше (0,64 г, 3,6 ммоль), и лутидина (0,77 г, 7,2 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли для достижения кт в течение ночи и добавляли по каплям дополнительное количество трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната до полного израсходования исходного вещества. Реакционную смесь гасили добавлением воды, основную часть DCM удаляли под пониженным давлением. Добавляли изопропилацетат и органическую фазу промывали водой, насыщ. раствором NaHCO и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Светло-коричневое масло использовали в том же виде на следующей стадии.
3
4
3
1
Неочищенное вещество, полученное как описано выше (3,6 ммоль), тетрабромид углерода (2,4 г, 7,2 ммоль) и трифенилфосфин (2,9 г, 11,0 ммоль) смешивали в DCM (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением тиосульфата натрия (водный раствор) и перемешивали в течение 10 мин, после чего органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Добавляли изопропилацетат и органическую фазу промывали водой, насыщ. раствором NaHCO (водный раствор) и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-10% этилацетат в гексане). Выход: 1,4 г (86%), бесцветное масло. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) d ч.н.м. 7.71 (d, J=7,9 Гц, 1Н) 7.64 (dd, J=7.8, 1,4 Гц, 1Н) 7.58 (s, 1Н) 7.46 (d, J=1,8 Гц, 1Н) 3.91 (s, 3Н) 1.03 (s, 9 Н) 0.23 (s, 6 Н).
3
4
6
1
Вещество, полученное как описано выше (1,4 г, 3,1 ммоль), и гидрат TBAF (0,17 г, 6,2 ммоль) в THF (50 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин. Добавляли CuI (0,17 мг, 0,9 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 3 суток. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток распределяли между водой и изопропилацетатом. Органическую фазу промывали водой, 1 М HCl, насыщ. раствором NaHCO, раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 5-20% этилацетат в гексане). Выход: 0,41 г (52%); белое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) d ч.н.м. 8.14 (s, 1Н) 7.89 (dd, J=8.2, 1,5 Гц, 1Н) 7.73 (d, J=8,2 Гц, 1Н) 7.27 (d, 1Н) 3.88 (s, 3Н).
ПРИМЕР 1
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА А
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (35,0 мг, 0,209 ммоль) и 4-изопропилбензоилхлорид (38,2 мг, 0,209 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 3 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (1,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 31,5 мг (51%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 17
2-[4-(Дифторметокси)фенил]-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА В
3
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (22 мг, 0,131 ммоль) и 4-дифторметокси)бензальдегид (0,131 ммоль) в EtOH (2 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в DCM (2 мл). Добавляли DDQ (30 мг, 0,131 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO (2 мл) и DCM (5 мл). Органический слой фильтровали через короткий слой силикагеля (1 г), который элюировали EtOA, и растворители выпаривали.
К полученному как описано выше неочищенному веществу добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,5 мг (6%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 21
2-(2'-Фтордифенил-4-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА С
2
3
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-2-(4-бромфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата, ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 1 (26,0 мг, 0,0783 ммоль), 2-фторбензолбороновой кислоты (16,4 мг, 0,117 ммоль) и KCO (21,6 мг, 0,157 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, разбавляли EtOAc и фильтровали через короткий слой силикагеля (1 г). Растворители выпаривали и к остатку добавляли свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Продукт выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 8,1 мг (30%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 29
2-(4-Циклопропилфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
3
4
2
Ацетат палладия (2 мг, 0,009 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-2-(4-бромфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата, ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 1 (36 мг, 0,100 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (13 мг, 0,150 ммоль), KPO.НО (69 мг, 0,300 ммоль) и трициклогексилфосфина (5,2 мг, 0,018 ммоль) в смеси толуола (2 мл) и воды (100 мкл). Смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через короткий слой силикагеля (1 г). Растворители выпаривали и к остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 2 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (1 мл), и указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 20,1 мг (68%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 30
Трифторацетат N-гидрокси-2-[4'-(пиперидин-1-илметил)дифенил-4-ил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
2
3
6
+
1
PEPPSI-iPr™ (2 мг) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-2-(4-бромфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата, ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 1 (110 мг, 0,331 ммоль), 4-формилфенилбороновой кислоты (60 мг, 0,397 ммоль) и KCO (69 мг, 0,497 ммоль) в смеси МеОН (2 мл) и толуола (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Белое твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество промывали водой и МеОН и сушили. Выход: 87 мг (74%); серое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 358 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 10.07 (s, 1Н) 8.29-8.41 (m, 3Н) 7.99-8.14 (m, 7Н) 7.94 (d, J=8,5 Гц, 1H) 3.90 (s, 3Н).
Триацетоксиборгидрид натрия (18,2 мг, 0,086 ммоль) добавляли к суспензии вещества, полученного как описано выше (20,5 мг, 0,0573 ммоль), и пиперидина (8,5 мкл, 0,086 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение одной недели. Растворитель выпаривали и добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл), и продукт выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 8,0 мг (26%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 31
Трифторацетат 2-(4-аминофенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к ПРОМЕЖУТОЧНОМУ СОЕДИНЕНИЮ 2 метил-2-(4-аминофенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилату (21,5 мг, 0,080 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,0 мг (23%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 32
2-(2-Хлор-6-фторфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (28,8 мг, 0,172 ммоль) и 2-хлор-3-фторбензоилхлорид (33,3 мг, 0,172 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 210°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли метансульфоновую кислоту (20 мкл) и смесь нагревали при 210°С в течение 3 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны/EtOAc 4:1 в качестве элюента. Выход: 23 мг (44%); белое твердое вещество.
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4,1 мг (18%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 33
Трифторацетат 2-[4-(диэтиламино)фенил]-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (24,2 мг, 0,145 ммоль) и 4-диэтиламинобензальдегид (25,6 мг, 0,145 ммоль) в смеси воды (700 мкл) и толуола (700 мкл) нагревали при 120°С в течение 36 ч в герметично закрытой пробирке. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексаны/EtOAc 2:1 в качестве элюента. Выход: 21 мг (44%).
Калиевую соль гидроксиламина (около 1,7 М раствор в МеОН, 1 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 20 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: Выход: 11,9 мг (42%); желтое масло.
ПРИМЕР 34
2-(2,6-Дихлорфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
3
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (28,5 мг, 0,170 ммоль) и 2,6-дихлорбензоилхлорид (35,7 мг, 0,170 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 180°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Добавляли метансульфоновую кислоту (20 мкл) и нагревание продолжали в течение 6 ч при 180°С. Смесь разбавляли CHCl (10 мл) и фильтровали через силикагель (0,5 г). К веществу, полученному как описано выше, добавляли калиевую соль гидроксиламина (около 1,7 М раствор в МеОН, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 25,9 мг (47%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 35
Трифторацетат N-гидрокси-2-пиридин-2-ил-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
3
4
К раствору пиколиновой кислоты (37,5 мг, 0,305 ммоль) и DIPEA (66 мкл, 0,381 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (116 мг, 0,305 ммоль). Через 15 мин добавляли раствор метил-3-амино-4-фторбензоата (43 мг, 0,254 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 суток, после чего растворитель выпаривали и остаток растворяли в EtOAc. Раствор промывали насыщ. раствором NaHCO, сушили (MgSO) и упаривали.
Половину неочищенного вещества, полученного как описано выше (0,127 ммоль), растворяли в смеси диоксана (1,5 мл) и MeCN (1,5 мл). Добавляли карбонат калия (35 мг, 0,254 ммоль) и смесь нагревали при 180°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Добавляли силикагель и растворители выпаривали. Сухой силикагель наносили на колонку для флэш-хроматографии, которую элюировали 35-50% EtOAc в гексанах. Выход: 6 мг (18%); бесцветное масло.
Калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 1,9 мг; бесцветное масло.
ПРИМЕР 36
2-(4-Цианофенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
+
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (321 мг, 1,92 ммоль) и 4-цианобензоилхлорид (318 мг, 1,92 ммоль) в смеси диоксана (2 мл) и ацетонитрила (2 мл) нагревали при 180°С в течение 8 ч в микроволновом реакторе. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовали из MeCN. Выход: 338 мг (64%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 279 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%.
Вещество, полученное как описано выше (70,7 мг, 0,254 мл), в смеси диоксана (500 мкл) и 1 М NaOH (254 мкл) нагревали при 60°С в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc. Органический слой удаляли и водный слой подкисляли, используя 1 М HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc и органический слой упаривали и сушили в высоком вакууме. Выход: 48,4 мг (72%); белое твердое вещество.
К раствору вещества, полученного как описано выше (16,2 мг, 0,061 ммоль), О-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламина (9,3 мг, 0,080 ммоль) и DIPEA (16,7 мкл, 0,096 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавляли HATU (30,4 мг, 0,080 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего добавляли TFA (300 мкл) и воду (150 мкл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, после чего указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 8,7 мг (51%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 37
N-Гидрокси-2-{4-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
Метансульфонилхлорид (0,100 ммоль) добавляли к раствору ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 2 метил-2-(4-аминофенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (22 мг, 0,085 ммоль) и триэтиламина (25 мкл, 0,200 ммоль) в смеси THF (1,5 мл) и пиридина (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и выпаривали растворители. Добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 6,4 мг (22%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 38
N-Гидрокси-2-{4-[(фенилсульфонил)амино]фенил}-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
Бензолсульфонилхлорид (0,100 ммоль) добавляли к раствору ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 2 метил-2-(4-аминофенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (22 мг, 0,085 ммоль) и триэтиламина (25 мкл, 0,200 ммоль) в смеси THF (1,5 мл) и пиридина (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и выпаривали растворители. Добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 12,3 мг (35%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 39
2-(1H-Бензотриазол-5-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
Раствор бензотриазол-5-карбоновой кислоты (99 мг, 0,540 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали.
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (31,2 мг, 0,187 ммоль) и хлорангидрид, полученный как описано выше (33,8 мг, 0,187 ммоль), в смеси диоксана (1,5 мл) и ацетонитрила (1,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через короткий слой силикагеля (1 г) и растворители выпаривали.
К полученному как описано выше остатку добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 2 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (1 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,5 мг (10%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 40
Трифторацетат N-гидрокси-2-(2-метилпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
Раствор 2-метилникотиновой кислоты (100 мг, 0,730 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали.
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (32,4 мг, 0,194 ммоль) и хлорангидрид, полученный как описано выше (30,2 мг, 0,194 ммоль), в смеси диоксана (1,5 мл) и ацетонитрила (1,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Добавляли метансульфоновую кислоту (50 мкл) и смесь нагревали при 180°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали и добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 2 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (1 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 14,0 мг (19%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 41
Трифторацетат N-гидрокси-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3 метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (50 мг, 0,173 ммоль) и пирролидин (43 мкл, 0,520 ммоль) в смеси диоксана (1,5 мл) и MeCN (1,5 мл) нагревали при 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и продукт выделяли флэш-хроматографией, используя 35-50% EtOAc в гексанах. Выход: 14,2 мг
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 10,8 мг (14%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 42
N-Гидрокси-2-(фениламино)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА D
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4 метил-2-(метилсульфанил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (11 мг, 0,050 ммоль) и анилин (0,075 ммоль) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (400 мкл) нагревали при 120°С в течение 4 суток. Реакционную смесь разбавляли смесью метанол/вода и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ раствор бикарбоната аммония, рН 10) / ацетонитрил в течение 15 минут). Очищенные фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме.
Остаток растворяли в метаноле (500 мкл). Добавляли раствор гидроксиламина (50% масс./масс. в воде, 500 мкл) и гидроксида калия (10 мг/мл в метаноле, 500 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (500 мкл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4 мг (30%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 49
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбоксамид
Метил-4-амино-3-гидроксибензоат (50 мг, 0,30 ммоль) и 4-(1-метилэтил)-бензоилхлорид (55 мг, 0,30 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора и растворяли в 1,4-диоксане (1 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 120°С в течение 20 мин. Добавляли оксихлорид фосфора (84 мкл, 0,90 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе дополнительно в течение 30 мин при 130°С. Смесь фильтровали через слой силикагеля (1 г) с EtOAc. Органические растворители удаляли в вакууме. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 44 мг (50%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 296 [М+Н]+.
Метил-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбоксилат, полученный как описано выше (33 мг, 0,112 ммоль), растворяли в смеси МеОН/вода (3 мл/1 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (27 мг, 1,12 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение 18 ч. Смесь подкисляли 1 М HCl и добавляли DCM. Фазы разделяли, органическую фазу собирали и упаривали. Неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 31 мг (99%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 282 [М+Н]+.
2-[4-(1-Метилэтил)фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбоновую кислоту, полученную как описано выше (30 мг, 0,107 ммоль), и триэтиламин (30 мкл, 0,213 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл). Добавляли HATU (61 мг, 0,16 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (25 мг, 0,213 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Добавляли TFA (150 мкл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч при 50°С. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 14 мг (44%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 50
2-(4-Фторфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-6-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА Е
Метил-3-амино-3-гидроксибензоат (18,0 мг, 0,108 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (17,1 мг, 0,108 ммоль) в смеси диоксана (1 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч в микроволновом реакторе. Добавляли метансульфоновую кислоту (20 мкл) и нагревание при 180°С продолжали в течение 4 ч. Растворители выпаривали и раствор остатка в толуоле фильтровали через короткий слой силикагеля, используя 20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Растворители выпаривали и добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 3 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 3,8 мг (13%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 53
2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-6-карбоксамид
Раствор 6-хлорникотиновой кислоты (266 мг, 1,69 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали.
+
Метил-4-амино-3-гидроксибензоат (46 мг, 0,275 ммоль) и хлорангидрид, полученный как описано выше (48,4 мг, 0,275 ммоль), в смеси диоксана (1,5 мл) и MeCN (1,5 мл) нагревали при 180°С в течение 2 ч. К смеси добавляли EtOAc и раствор фильтровали через силикагель (1 г). Выход: 76 мг. МС (ИЭР+) m/z 289 [М+Н].
К неочищенному веществу, полученному как описано выше (21,4 мг), добавляли раствор гидроксиламина в воде (50%, 0,5 мл) и гидроксида калия (5 мг/мл, 1 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение ночи, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,0 мг.
ПРИМЕР 54
2-(1H-Бензотриазол-5-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-6-карбоксамид
Раствор бензотриазол-5-карбоновой кислоты (99 мг, 0,540 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали.
Метил-4-амино-3-гидроксибензоат (24,9 мг, 0,149 ммоль) и хлорангидрид, полученный как описано выше (27,0 мг, 0,149 ммоль), в смеси диоксана (1,5 мл) и ацетонитрила (1,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через силикагель (1 г) и растворители выпаривали.
К полученному как описано выше остатку добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 2 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (1 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 6,7 мг (15%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 55
Трифторацетат 2-(2,3'-бипиридин-5-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-6-карбоксамида
Раствор 6-хлорникотиновой кислоты (266 мг, 1,69 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего растворитель выпаривали.
+
Метил-4-амино-3-гидроксибензоат (46 мг, 0,275 ммоль) и хлорангидрид, полученный как описано выше (48,4 мг, 0,275 ммоль), в смеси диоксана (1,5 мл) и MeCN (1,5 мл) нагревали при 180°С в течение 2 ч. К смеси добавляли EtOAc и раствор фильтровали через силикагель (1 г). Выход: 76 мг. МС (ИЭР+) m/z 289 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 70%.
2
3
PEPPSI-iPr™ (около 5 мг) добавляли к продуваемой азотом смеси вещества, полученного как описано выше (50 мг, 0,175 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (26 мг, 0,208 ммоль) и KCO (0,350 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, после чего добавляли воду и EtOAc. Органическую фазу отделяли и промежуточное соединение выделяли флэш-хроматографией, используя 35-100% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 6,9 мг (12%); белое твердое вещество.
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут. Выход: Выход: 3,8 мг (5%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 56
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид
4-Изопропилбензальдегид (33 мг, 0,224 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли по каплям к раствору метил-4,5-диаминопиридин-2-карбоксилата (25 мг, 0,15 ммоль) и метансульфоновой кислоты (5 мкл, 0,075 ммоль) в DMF (1 мл) при 90°С в открытой колбе. Через 24 ч растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4
3
К веществу, полученному как описано выше (20 мг, 0,068 ммоль), в МеОН (0,5 мл) добавляли KOH в МеОН (10 мг/мл, 0,5 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, после чего продукт выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX С18, 5 мкм, 21×50 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ NHHCO рН 10)/ацетонитрил в течение 12 минут). Выход: 12,5 мг (62%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 57
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоксамид
К метил-6-хлор-5-нитропиридин-3-карбоксилату (200 мг, 0,92 ммоль) добавляли 2 М раствор аммиака в EtOH (1,85 мл, 3,69 ммоль) при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали на следующей стадии. Желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 198 [М+Н]+.
1
3
Метил-6-амино-5-нитропиридин-3-карбоксилат, полученный как описано выше (182 мг, 0,92 ммоль), растворяли в смеси абс. EtOAc (5 мл) и EtOAc (1 мл) и добавляли Pd/C (98 мг, 0,092 ммоль, 10% масс./масс.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. Неочищенную смесь фильтровали через слой целита с EtOAc. Растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 180 мг (количеств.); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 168 [М+Н]+. Н ЯМР (600 МГц, CDOD) δ ч.н.м. 8.03 (d, J=l,83 Гц, 1Н) 7.38 (d, J=2,14 Гц, 1Н) 3.83 (s, 3Н).
4-Изопропилбензальдегид (67 мг, 0,45 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли по каплям к раствору метил-5,6-диаминопиридин-3-карбоксилата, полученного как описано выше (50 мг, 0,30 ммоль), и метансульфоновой кислоты (10 мкл, 0,15 ммоль) в DMF (1,5 мл) при 80°С в открытой колбе. Смесь перемешивали в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 51 мг (58%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 296 [М+Н]+.
К веществу, полученному как описано выше (15 мг, 0,051 ммоль), в МеОН (0,4 мл) добавляли раствор KOH (10 мг/мл в МеОН, 0,4 мл) и гидроксиламин (50% масс./масс. в воде, 0,8 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°С и при кт в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 6,5 мг (43%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 58
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоксамид
Метил-6-амино-5-нитропиридин-2-карбоксилат (60 мг, 0,304 ммоль) растворяли в абс. EtOH (5 мл) и добавляли Pd/C (31 мг, 0,030 ммоль, 10% масс./масс.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. Неочищенную смесь фильтровали через слой целита с EtOAc. Растворители удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 61 мг (колич.).
4-Изопропилбензальдегид (40 мг, 0,27 ммоль) в DMF (0,75 мл) добавляли по каплям к раствору метил-2,3-диаминопиридин-6-карбоксилата, полученного как описано выше (30 мг, 0,179 ммоль), и метансульфоновой кислоты (6 мкл, 0,09 ммоль) в DMF (0,75 мл) при 80°С в открытой колбе. Смесь перемешивали в течение 2 ч (мониторинг по ЖХМС). Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду и DCM и фазы разделяли. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 296 [М+Н]+.
4
3
К раствору метил-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилата, полученного как описано выше (20 мг, 0,068 ммоль), в МеОН (0,5 мл) добавляли раствор KOH (10 мг/мл в МеОН, 0,5 мл) и гидроксиламин (50% масс./масс. в воде, 1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 60°С и при кт в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX С18, 5 мкм, 21×50 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ NHHCO рН 10)/ацетонитрил в течение 12 минут). Выход: 2 мг (10%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 59
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1H-индол-6-карбоксамид
1
3
Раствор метил-3-амино-4-йодбензоата (115 мг, 0,415 ммоль) и триэтиламина (116 мкл, 0,83 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору ангидрида трифторуксусной кислоты (147 мкл, 1,04 ммоль) в DCM (1 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 2 ч. Неочищенный продукт вливали в холодную воду и добавляли DCM. Фазы разделяли. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 150 мг (96%); бежевое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 374 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 100%. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) δ ч.н.м. 8.76 (d, J=1,83 Гц, 1Н) 8.30 (br. s., 1Н) 7.95 (d, J=8,24 Гц, 1Н) 7.64 (dd, J=8,24, 2,14 Гц, 1Н) 3.93 (s, 3Н).
Смесь метил-4-йод-3-[(трифторацетил)амино]бензоата, полученного как описано выше (25 мг, 0,067 ммоль), 1-этинил-4-(1-метилэтил)бензола (14,5 мг, 0,080 ммоль), йодида меди (I) (1,3 мг, 0,007 ммоль), L-пролина (2,3 мг, 0,020 ммоль) и карбоната калия (18,5 мг, 0,134 ммоль) в DMF (0,5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 20 ч. Неочищенный продукт вливали в воду и добавляли DCM. Водную фазу дважды экстрагировали DCM. Объединенные органические слои упаривали и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 11 мг; белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 294 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 50%.
К раствору вещества, полученного как описано выше (5 мг, 0,017 ммоль), в МеОН (1 мл) добавляли раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 0,5 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,75 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 19 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2 мг (40%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 60
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-индол-5-карбоксамид
1
3
Раствор метил-4-амино-3-йодбензоата (100 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламина (101 мкл, 0,72 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0°С) раствору ангидрида трифторуксусной кислоты (127 мкл, 0,90 ммоль) в DCM (1 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Неочищенный продукт вливали в холодную воду и добавляли DCM. Фазы разделяли; растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 129 мг (96%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 374 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 96%. Н ЯМР (600 МГц, CDCl) δ ч.н.м. 8.51 (d, J=1,83 Гц, 1Н) 8.47 (br. s., 1Н) 8.36 (d, J=8,54 Гц, 1Н) 8.08 (dd, J=8,85, 1,83 Гц, 1Н) 3.93 (s, 3Н).
3
2
2
Смесь метил-3-йод-4-[(трифторацетил)амино]бензоата, полученного как описано выше (25 мг, 0,067 ммоль), 1-этинил-4-(1-метилэтил)бензола (14,5 мг, 0,101 ммоль), йодида меди (I) (2,6 мг, 0,013 ммоль), Pd(PPh)Cl (4,7 мг, 0,007 ммоль) и диэтиламина (20 мкл, 0,101 ммоль) в DMF (0,5 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 20 ч. Смесь вливали в воду и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои упаривали и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 13 мг (66%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 294 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 89%.
К веществу, полученному как описано выше (13 мг, 0,044 ммоль), в МеОН (0,5 мл) добавляли KOH в МеОН (10 мг/мл, 0,5 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (1 мл). Смесь перемешивали при 60°С, после чего указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4,5 мг (34%); почти белое твердое вещество.
ПРИМЕР 61
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбоксамид
3
4
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 5 этил-2-йод-1,3-бензотиазол-6-карбоксилат (15 мг, 0,045 ммоль), Pd(PPh) (5,2 мг, 0,005 ммоль), 4-изопропилфенилбороновую кислоту (11,1 мг, 0,068 ммоль) и карбонат калия (12,4 мг, 0,090 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового реактора. Добавляли смесь 1,4-диоксан/вода (0,6 мл/0,15 мл) и смесь нагревали в микроволновом реакторе в течение 30 мин при 140°С. Смесь фильтровали через слой силикагеля (1 г) с EtOAc. Органические растворители удаляли в вакууме. Неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 298 [М+Н]+.
К смеси вещества, полученного как описано выше (14 мг, 0,047 ммоль), и триэтиламина (13 мкл, 0,094 ммоль) в MeCN (0,5 мл) добавляли HATU (27 мг, 0,071 ммоль). Добавляли раствор O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламина (11 мг, 0,094 ммоль) в MeCN (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, после чего добавляли раствор TFA в воде (0,1 М, 250 мкл) и TFA (20 мкл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, после чего указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,0 мг (14%, 2 стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 62
2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-N-гидрокси-1,3-бензотиазол-6-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА F
3
4
2
3
К смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 5 этил-2-йод-1,3-бензотиазол-6-карбоксилата (20 мг, 0,060 ммоль) и 1,3-бензодиоксол-5-бороновой кислоты (14,9 мг, 0,090 ммоль) в смеси ДМЭ (0,6 мл) и воды (0,15 мл) добавляли Pd(PPh) (3,5 мг, 0,003 ммоль) и KCO (17 мг, 0,120 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь фильтровали через короткий слой силикагеля (1 г) и растворители выпаривали. К остатку добавляли раствор KOH в МеОН (5 мг/мл, 0,8 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,6 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 0,7 мг (4%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 75
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
К раствору метил-3-амино-4-фторбензоата (100 мг, 0,591 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли 4-(1-метилэтил)бензоилхлорид (162 мг, 0,887 ммоль) и пиридин (96 мкл, 1,18 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1 М раствор HCl и DCM и фазы разделяли, органическую фазу собирали и летучие вещества удаляли в вакууме. Соединение очищали колоночной флэш-хроматографией. Выход: 135 мг (72%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 316 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 99%.
К раствору метил-4-фтор-3-({[4-(1-метилэтил)фенил]карбонил}амино)бензоата, полученного как описано выше (50 мг, 0,159 ммоль), в толуоле (1 мл) добавляли реагент Лавессона (32 мг, 0,079 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 22 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией. Выход: 15 мг (29%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 312 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 99%.
К раствору метил-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензотиазол-5-карбоксилата, полученного как описано выше (15 мг, 0,048 ммоль), в МеОН (0,6 мл) добавляли раствор KOH (10 мг/мл в МеОН, 0,6 мл) и гидроксиламин (50% масс./масс. в воде, 1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Добавляли 1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 9,0 мг (60%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 76
2-(4-Фторфенил)-N-гидрокси-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА G
Метил-3-амино-4-фторбензоат (21,0 мг, 0,124 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (0,124 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С в течение 1,5 ч. Добавляли реагент Лавессона (40 мг, 0,100 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 5-10% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 9,1 мг.
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: Выход: 3,3 мг (36%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 80
2-(5-Бромпиридин-3-ил)-N-гидрокси-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
К раствору 5-бромпиколиновой кислоты (61,6 мг, 0,305 ммоль) и DIPEA (66 мкл, 0,381 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (116 мг, 0,305 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 15 мин, после чего добавляли метил-3-амино-4-фторбензоат (43 мг, 0,254 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 суток, после чего растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 28,7 мг (32%).
Амид, полученный как описано выше (28,7 мг, 0,081 ммоль), и реагент Лавессона (32,8 мг, 0,081 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С в течение 2 суток. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20-35% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 4,7 мг (17%).
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 0,8 мг (17%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 81
N-Гидрокси-2-(7-метокси-1-бензофуран-2-ил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
К раствору 7-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты (58,6 мг, 0,305 ммоль) и DIPEA (66 мкл, 0,381 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (116 мг, 0,305 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 15 мин, после чего добавляли метил-3-амино-4-фторбензоат (43 мг, 0,254 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 суток, после чего растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 40,1 мг (38%); белое твердое вещество.
Амид, полученный как описано выше (40,1 мг, 0,114 ммоль), и реагент Лавессона (51 мг, 0,114 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С в течение 2 суток. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20-35% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 3,3 мг (9%).
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 1,0 мг (30%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 82
2-(4-Этилфенил)-N-гидрокси-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
3
POCl (44 мкл, 0,470 ммоль) добавляли к раствору метил-3-амино-4-фторбензоата (53,0 мг, 0,313 ммоль) и 4-этилбензойной кислоты (47,0 мг, 0,313 ммоль) в MeCN (2 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гексанах. Выход: 18,5 мг (20%); белое твердое вещество.
Амид, полученный как описано выше (18,5 мг, 0,061 ммоль), и реагент Лавессона (32 мг, 0,078 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 110°С в течение 2 суток. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20-35% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 7,1 мг (39%).
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,1 мг (72%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 83
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил][1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-6-карбоксамид
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6 метил-5-амино-6-гидроксипиридин-3-карбоксилат (25 мг, 0,15 ммоль) и 4-(1-метилэтил)бензоилхлорид (33 мг, 0,178 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора и растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 130°С в течение 30 мин. Добавляли оксихлорид фосфора (42 мкл, 0,449 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе дополнительно в течение 60 мин при 125°С. Смесь фильтровали через слой силикагеля (1 г) с EtOAc. Органические растворители удаляли в вакууме и сложный эфир очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 2-30% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 15 мг (34%); бесцветное масло. МС (ИЭР+) m/z 297 [М+Н]+.
Раствор KOH в МеОН (5 мг/мл, 0,4 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,4 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше (5 мг, 0,017 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 1,5 мг (30%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 84
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
3
2
2
Смесь метил-3-бром-2-аминопиридин-5-карбоксилата (20 мг, 0,087 ммоль), 1-этинил-4-(1-метилэтил)бензола (18,7 мг, 0,130 ммоль), йодида меди(I) (3,3 мг, 0,017 ммоль), Pd(PPh)Cl (6,1 мг, 0,009 ммоль) и триэтиламина (24 мкл, 0,173 ммоль) в THF (0,8 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 60 мин. Неочищенный продукт вливали в воду и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Фазы разделяли и органическую фазу собирали. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 50% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 28 мг (количеств.); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 295 [М+Н]+.
К раствору метил-6-амино-5-{[4-(1-метилэтил)фенил]этинил}пиридин-3-карбоксилата, полученного как описано выше (28 мг, 0,095 ммоль), в NMP (1 мл) добавляли KOtBu (32 мг, 0,285 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Смесь вливали в 1 М HCl и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы упаривали. Карбоновую кислоту выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7 мг (26%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 281 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 96%.
3
К смеси 2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, полученной как описано выше (7 мг, 0,025 ммоль), и EtN (7 мкл, 0,050 ммоль) в MeCN (1 мл) добавляли HATU (14 мг, 0,037 ммоль). Через 30 мин добавляли О-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (6 мг, 0,050 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, после чего добавляли TFA (75 мкл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 3 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4,2 мг (57%); светло-желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 85
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид
3
2
2
Смесь метил-5-амино-6-йодпиридин-2-карбоксилата (Yonekubo, S. et. al. международная заявка на патент РСТ 2008129994, 30 октября 2008 г) (25 мг, 0,090 ммоль), 1-этинил-4-(1-метилэтил)бензола (19,5 мг, 0,135 ммоль), йодида меди(I) (3,4 мг, 0,018 ммоль), Pd(PPh)Cl (6,3 мг, 0,009 ммоль) и триэтиламина (25 мкл, 0,180 ммоль) в THF (0,8 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Смесь вливали в воду и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои упаривали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя 50% EtOAc в н-гептанах в качестве элюента. Выход: 26 мг (98%); светло-желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 295 [М+Н]+.
К раствору метил-5-амино-6-{[4-(1-метилэтил)фенил]этинил}пиридин-2-карбоксилата, полученного как описано выше (26 мг, 0,088 ммоль), в NMP (1 мл) добавляли KOtBu (30 мг, 0,265 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Смесь вливали в 1 М HCl и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои упаривали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 15 мг (61%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 281 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
3
4
3
К смеси 2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты, полученной как описано выше (15 мг, 0,054 ммоль), и EtN (15 мкл, 0,107 ммоль) в MeCN (1,5 мл) добавляли HATU (31 мг, 0,080 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (11 мг, 0,107 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, после чего добавляли TFA (150 мкл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч при 50°С. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX С18, 5 мкм, 21×50 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ NHHCO рН 10)/ацетонитрил в течение 12 минут). Выход: 5 мг (32%); светло-желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 86
N-Гидрокси-6-[4-(1-метилэтил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-карбоксамид
К раствору цианида натрия (28 мг, 0,576 ммоль) в воде (0,25 мл) при комнатной температуре добавляли DMSO (0,75 мл), DABCO (54 мг, 0,480 ммоль) и 4-амино-5-бром-2-хлорпиримидин (100 мг, 0,48 ммоль) в DMSO (0,5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Добавляли воду и DCM и разделяли фазы. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 50% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 67 мг (70%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 199/201 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
3
2
2
3
Смесь 4-амино-5-бромпиримидин-2-карбонитрила, полученного как описано выше (30 мг, 0,151 ммоль), 1-этинил-4-(1-метилэтил)бензола (33 мг, 0,226 ммоль), йодид меди(I) (5,7 мг, 0,030 ммоль), Pd(PPh)Cl (10,6 мг, 0,015 ммоль) и EtN (42 мкл, 0,301 ммоль) в THF (0,8 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Смесь вливали в воду и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы упаривали и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 50% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 40 мг (количеств.); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 263 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 98%.
К раствору 4-амино-5-{[4-(1-метилэтил)фенил]этинил}пиримидин-2-карбонитрила, полученного как описано выше (15 мг, 0,057 ммоль), в смеси безводного EtOH (0,8 мл) и воды (0,2 мл) добавляли NaOH (11 мг, 0,286 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Добавляли 1 М HCl и DCM и разделяли фазы. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Выход: 18 мг; белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 282 [М+Н]+.
3
4
3
К смеси 6-[4-(1-метилэтил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-2-карбоновой кислоты, полученной как описано выше (18 мг, 0,064 ммоль), и EtN (18 мкл, 0,128 ммоль) в MeCN (1,5 мл) добавляли HATU (18 мг, 0,064 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (13 мг, 0,128 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, после чего добавляли TFA (180 мкл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 3 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX С18, 5 мкм, 21×50 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ NHHCO рН 10)/ацетонитрил в течение 12 минут). Выход: 5 мг (26%); светло-желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 87
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
Метил-5-бром-6-гидроксипиридин-3-карбоксилат (200 мг, 0,862 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора (0,80 мл, 8,62 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный в результате остаток концентрировали из толуола, чтобы удалить какой-либо избыток оксихлорида фосфора, и сушили в высоком вакууме. К неочищенному продукту добавляли воду и DCM и разделяли фазы. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Выход: 199 мг (92%); почти белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 252/254 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
К раствору метил-5-бром-6-хлорпиридин-3-карбоксилата, полученного как описано выше (100 мг, 0,399 ммоль), в DMF (1 мл) добавляли карбонат цезия (83 мг, 0,599 ммоль) и этантиол (43 мкл, 0,599 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего добавляли воду и DCM, и органический слой упаривали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 106 мг (96%); почти белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 276/278 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
3
2
2
Смесь метил-5-бром-6-(этилсульфанил)пиридин-3-карбоксилата, полученного как описано выше (50 мг, 0,181 ммоль), 1-этинил-4-(1-метилэтил)бензола (31 мг, 0,217 ммоль), йодида меди(I) (6,9 мг, 0,036 ммоль), Pd(PPh)Cl (12,7 мг, 0,018 ммоль) и триэтиламина (50 мкл, 0,240 ммоль) в THF (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 60 мин. Смесь вливали в воду и добавляли DCM. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои упаривали и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 10% EtOAc в н-гептанах. Выход: 48 мг (78%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 340 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 85%.
К раствору метил-6-(этилсульфанил)-5-{[4-(1-метилэтил)фенил]этинил}пиридин-3-карбоксилата, полученного как описано выше (48 мг, 0,141 ммоль), в EtOH (1 мл) добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (27 мг, 0,141 ммоль) и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 7,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в н-гептане. Выход: 17 мг (37%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 326 [М+Н]+.
К этил-2-[4-(1-метилэтил)фенил]тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксилату, полученному как описано выше (15 мг, 0,048 ммоль), добавляли KOH в МеОН (5 мг/мл, 1,2 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (1,2 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 90 мин. Добавляли 1 М HCl и DCM и органический слой упаривали. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,6 мг (16%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 88
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1-бензотиофен-6-карбоксамид
2
3
2
KCO (40 мг, 0,292 ммоль), Pd(OAc) (2,2 мг, 0,010 ммоль), трициклогексилфосфин (5,5 мг, 0,019 ммоль) и пивалиновую кислоту (6 мг, 0,058 ммоль) помещали во флакон для микроволнового реактора, оборудованный магнитной мешалкой. Добавляли ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 13 6-цианобензотиофен (31 мг, 0,195 ммоль) и 1-бром-4-(1-метилэтил)бензол (47 мг, 0,234 ммоль), а также DMF (0,6 мл). Герметично закрытый флакон для реакций нагревали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 30 мин. Добавляли воду и DCM и органический слой упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 5% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 18 мг (33%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 278 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 97%.
К раствору 2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1-бензотиофен-6-карбонитрила, полученного как описано выше (18 мг, 0,065 ммоль), в смеси безводного EtOH (1,2 мл) и воды (0,3 мл) добавляли гидроксид натрия (38 мг, 0,973 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 26 ч. Добавляли 1 М HCl и DCM и органический слой упаривали. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 19 мг; белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 297 [М+Н]+.
3
К смеси 2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты, полученной как описано выше (19 мг, 0,065 ммоль), и EtN (18 мкл, 0,130 ммоль) в MeCN (1,5 мл) добавляли HATU (37 мг, 0,097 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (13 мг, 0,130 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, после чего добавляли TFA (180 мкл), и перемешивание продолжали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM и органический слой отделяли. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 8 мг (40%); почти белое твердое вещество.
ПРИМЕР 89
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1-бензотиофен-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА Н
Ацетат палладия (4,7 мг, 0,021 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 7 метилбензотиофен-5-карбоксилата (80,7 мг, 0,420 ммоль), 4-бромкумола (83,6 мг, 0,420 ммоль), карбоната калия (87,1 мг, 0,630 ммоль), пивалиновой кислоты (12,8 мг, 0,126 ммоль) и трициклогексилфосфина (11,8 мг, 0,042 ммоль) в DMF (1 мл). Герметично закрытую пробирку нагревали при 180°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Добавляли воду и EtOAc и органическую фазу упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя 10% EtOAc в гептане в качестве элюента. Выход: 26 мг (вещество содержало некоторое количество исходного материала).
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,7 мг (2%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 94
N-Гидрокси-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1-бензотиофен-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА I
2
3
3
4
К раствору ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 8 метил-2-йодбензотиофен-5-карбоксилата (20 мг, 0,063 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (18,3 мг, 0,094 ммоль) в смеси ДМЭ (0,6 мл) и воды (0,2 мл) добавляли KCO (17 мг, 0,126 ммоль) и Pd(PPh) (4 мг, 0,003 ммоль). Смесь нагревали под микроволновым облучением в течение 30 мин при 120°С. Неочищенную смесь вливали в воду и экстрагировали DCM. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме.
К промежуточному соединению, полученному как описано выше, добавляли раствор KOH в МеОН (5 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (1 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 90 мин. Добавляли АсОН и DCM/THF и фазы разделяли. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 1,8 мг; белое твердое вещество.
ПРИМЕР 110
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]тиено[3,2-b]пиридин-6-карбоксамид
2
3
4
К раствору 6-бромтиено[3,2-b]пиридина (Holladay, М et al. WO 2015031613 A1) (565 мг, смесь 3:7 с 6-хлортиено[3,2-b]пиридином) в DMF (10 мл) добавляли Zn(CN) (620 мг, 5,28 ммоль) и Pd(PPh) (153 мг, 0,132 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 180 мин. Смесь фильтровали через слой целита с EtOAc, растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 20-50% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход: 40 мг (около 20%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 161 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 100%.
2
2
3
Раствор тиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила, полученного как описано выше (40 мг, 0,25 ммоль), в THF (3 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор LDA (0,60 мл, около 0,5 М в смеси THF/гексан, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли йод (76 мг, 0,30 ммоль) и реакционную смесь оставляли без перемешивания до достижения температуры -50°С на период 1 ч. Добавляли 1 М HCl и DCM и органическую фазу промывали раствором NaSO и упаривали. Выход: 61 мг (85%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 287 [М+Н]+.
3
4
2
3
Pd(PPh) (4 мг, 0,004 ммоль) добавляли к смеси 2-йодтиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила, полученного как описано выше (20 мг, 0,070 ммоль), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (17 мг, 0,105 ммоль) и KCO (19 мг, 0,140 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (0,6 мл) и воды (1,5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную смесь фильтровали через слой силикагеля (1 г) с EtOAc и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в н-гептане в качестве элюента. Выход 12 мг (62%). МС (ИЭР+) m/z 279 [М+Н]+.
3
К раствору 2-[4-(1-метилэтил)фенил]тиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила, полученного как описано выше (12 мг, 0,043 ммоль), смеси безводного EtOH (1,2 мл) и воды (0,3 мл) добавляли гидроксид натрия (43 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 48 ч. Добавляли 1 М HCl и DCM и фазы разделяли. Органическую фазу собирали и растворители удаляли в вакууме. Почти белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 298 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 98%. Остаток растворяли в MeCN (1 мл). Добавляли EtN (12 мкл, 0,086 ммоль) и HATU (25 мг, 0,065 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего добавляли О-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (13 мг, 0,130 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли TFA (120 мкл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 3 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 6,9 мг (51%); желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 111
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1-бензофуран-5-карбоксамид
3
2
2
4
Pd(PPh)Cl (8,6 мг, 0,012 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-4-гидрокси-3-йодбензоата (34 мг, 0,122 ммоль), 4-изопропилфенилацетилена (26,4 мг, 0,183 ммоль), CuI (4,6 мг, 0,024 ммоль) и EtN (24,7 мг, 0,245 ммоль) в THF (2 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 5-10% EtOAc в гептанах. Выход: 14,4 мг (40%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 295 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 80%.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше (14,4 мг, 0,049 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4,6 мг (32%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 112
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]-1-бензофуран-6-карбоксамид
3
2
2
3
Pd(PPh)Cl (11,0 мг, 0,016 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-3-гидрокси-4-йодбензоата (43,4 мг, 0,156 ммоль), 4-изопропилфенилацетилена (33,8 мг, 0,234 ммоль), CuI (5,9 мг, 0,031 ммоль) и EtN (32 мг, 0,312 ммоль) в THF (2 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 5-10% EtOAc в гептанах. Выход: 9,7 мг (21%); желтое твердое вещество.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 3,1 мг (32%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 113
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]фуро[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид
3
2
2
3
Pd(PPh)Cl (12,5 мг, 0,0177 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-5-бром-6-гидроксиникотината (82,1 мг, 0,354 ммоль), 4-изопропилфенилацетилена (77 мг, 0,531 ммоль) и CuI (6,7 мг, 0,0354 ммоль) в EtN (1 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи в герметично закрытом флаконе. Растворитель упаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 6,0 мг (6%); белое твердое вещество.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,0 мг (33%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 114
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]фуро[3,2-b]пиридин-5-карбоксамид
4
3
4
5-Гидроксипиколиновую кислоту (229 мг, 1,65 ммоль) растворяли в 25% растворе аммиака в воде (10 мл). Добавляли по каплям раствор йода (418 мг, 1,65 ммоль) и KI (1,37 г, 8,25 ммоль) в воде (20 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. рН доводили до 4, используя 10% лимонную кислоту. Водный слой экстрагировали несколько раз EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO) и концентрировали. Выход: 473 мг (108%); коричневое масло. Неочищенное вещество, полученное как описано выше, растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли по каплям тионилхлорид (340 мкл, 4,95 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли EtOAc и насыщ. раствор NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO) и упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 3% МеОН в DCM. Выход: 140,1 мг (30%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 280 [М+Н]+. Чистота по ВЭЖХ: 90%.
3
2
2
Pd(PPh)Cl (19,2 мг, 0,0271 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси вещества, полученного как описано выше (75,5 мг, 0,271 ммоль), 4-изопропилфенилацетилена (58,5 мг, 0,406 ммоль), триэтиламина (75 мкл, 0,542 ммоль) и CuI (10,3 мг, 0,054 ммоль) в THF (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, используя 0-5% МеОН в DCM в качестве элюента. Выход: 70,1 мг (88%); желтое твердое вещество.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М раствор в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше (16,3 мг, 0,055 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,4 мг (33%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 115
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]фуро[3,2-b]пиридин-6-карбоксамид
4
Тионилхлорид (780 мкл, 10,7 ммоль) добавляли к суспензии 5-гидроксиникотиновой кислоты (497 мг, 3,57 ммоль) в МеОН (5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Добавляли 0,1 М калийфосфатный буфер (рН 7) (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO). Выход: 354 мг (65%); белое твердое вещество.
4
Вещество, полученное как описано выше (354 мг, 2,31 ммоль), суспендировали в воде (35 мл). Добавляли карбонат натрия (490 мг, 4,62 ммоль) и йод (586 мг, 2,31 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Смесь нейтрализовали, используя 1 М HCl. Водную смесь экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили (MgSO) и выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, используя 2% МеОН в DCM в качестве элюента. Выход: 226,3 мг; (35%) белое твердое вещество.
3
2
2
Pd(PPh)Cl (5,2 мг, 0,00735 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-6-йод-5-гидроксиникотината, полученного как описано выше (41 мг, 0,147 ммоль), 4-изопропилфенилацетилена (31,8 мг, 0,220 ммоль), триэтиламина (41 мкл, 0,294 ммоль) и CuI (2,8 мг, 0,0147 ммоль) в THF (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя гексаны/EtOAc 2:1 в качестве элюента. Выход: 27 мг (62%); бледно-желтое твердое вещество.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше (27 мг, 0,091 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 22,0 мг (82%); желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 116
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)фенил]фуро[2,3-b]пиридин-6-карбоксамид
3
2
2
3
Pd(PPh)Cl (30 мг, 0,0424 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-5-бром-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилата (98,4 мг, 0,424 ммоль), 4-изопропилфенилацетилена (92 мг, 0,636 ммоль), CuI (16,1 мг, 0,0848 ммоль) и EtN (600 мкл) в THF (1,5 мл) и смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 15 мин. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20-33% EtOAc в качестве элюента. Выход: 55,5 мг (44%); бежевое твердое вещество.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше (21,0 мг, 0,071 ммоль), и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 15,7 мг (75%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 117
Трифторацетат 2-[(диэтиламино)метил]-N-гидрокси-1-бензофуран-6-карбоксамида
ОБЩАЯ МЕТОДИКА J
3
2
2
3
Pd(PPh)Cl (6,2 мг, 0,0087 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-3-гидрокси-4-йодбензоата (49 мг, 0,176 ммоль), 3-диэтиламино-1-пропина (29,4 мг, 0,264 ммоль), CuI (3,4 мг, 0,0176 ммоль) и триэтиламина (61 мкл, 0,440 ммоль) в THF (2 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли насыщ. раствор NaHCO и EtOAc и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией. Выход: 7,9 мг (17%)
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,2 мг (63%); бесцветное масло.
ПРИМЕР 120
3-Хлор-N-гидрокси-2-фенил-1Н-индол-6-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА K
2
3
4
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 10 метил-2-бром-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилат (44 мг, 0,14 ммоль), фенилбороновую кислоту (26 мг, 0,21 ммоль), триэтиламин (42 мг, 0,42 ммоль), Pd(dppf)Cl (5 мг, 7 мкмоль) и воду (100 мкл) смешивали в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли воду и толуол. Органическую фазу промывали насыщ. раствором NaHCO и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент вода (0,1% TFA)/ацетонитрил в течение 15 минут). Очищенные фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,1 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 3,8 мг (9%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 122
2-Бром-3-хлор-N-гидрокси-1Н-индол-6-карбоксамид
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к ПРОМЕЖУТОЧНОМУ СОЕДИНЕНИЮ 10 метил-2-бром-3-хлор-1Н-индол-6-карбоксилату (24 мг, 75 мкмоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,2 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4 мг (18%).
ПРИМЕР 123
N-Гидрокси-2-(фениламино)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА L
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 11 метил-2-хлор-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат (11 мг, 0,050 ммоль) и анилин (0,075 ммоль) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (400 мкл) нагревали при 120°С в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли смесью метанол/вода и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ раствор бикарбоната аммония, рН 10)/ацетонитрил в течение 15 минут). Очищенные фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 0,7 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего гасили АсОН (0,2 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 3,8 мг (9%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 137
N-Гидрокси-1-метил-2-(фениламино)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА М
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 12 метил-2-хлор-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат (11,3 мг, 0,050 ммоль) и анилин (0,075 ммоль) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (400 мкл) нагревали при 120°С в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли смесью метанол/вода и очищали обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ раствор бикарбоната аммония, рН 10)/ацетонитрил в течение 15 минут). Очищенные фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме.
Свежеприготовленный раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 0,7 мл) добавляли к продукту, полученному как описано выше, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего гасили АсОН (0,2 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 9 мг (67%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 147
2-(3,4-Диметоксифенил)-N-гидрокси-1-бензотиофен-6-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА N
3
4
2
3
Pd(PPh) (4 мг, 0,004 ммоль) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 14 2-йод-1-бензотиофен-6-карбонитрила (20 мг, 0,070 ммоль), 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (17,2 мг, 0,094 ммоль) и KCO (19 мг, 0,140 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) и воды (150 мкл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную смесь фильтровали через короткий слой силикагеля с EtOAc, и растворители удаляли в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 11,4 мг (52%); белое твердое вещество.
EtOH (1 мл) и 1 М NaOH (1 мл) добавляли к нитрилу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 75°С в течение 3 суток. Добавляли EtOAc и 1 М HCl. Органический слой отделяли и упаривали. Остаток растворяли в DMF (1 мл) и DIPEA (12,6 мкл, 0,072 ммоль). Добавляли HATU (16,5 мг, 0,043 ммоль) и O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (5,5 мг, 0,043 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи и добавляли TFA (200 мкл) и воду (50 мкл). Смесь перемешивали в течение 2 ч и указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,1 мг (63%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 151
N-Гидрокси-2-(гидроксиметил)-1-бензофуран-5-карбоксамид
3
2
2
3
+
1
Pd(PPh)Cl (42,8 мг, 0,0605 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-4-гидрокси-3-йодбензоата (337 мг, 1,21 ммоль), пропаргилового спирта (105 мкл, 1,81 ммоль), CuI (23 мг, 0,121 ммоль) и триэтиламина (420 мкл, 3,03 ммоль) в THF (3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя гексаны/EtOAc 2:1 в качестве элюента. Выход: 84,5 мг (34%); бежевое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 207 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%. Н ЯМР (600 МГц, CDOD) δ ч.н.м. 8.27 (d, J=1,2 Гц, 1 Н) 7.97 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 1 Н) 7.52 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) 6.81 (s, 1 Н) 4.69 (s, 2 Н) 3.91 (s, 3 Н).
Раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше (5,6 мг, 0,027 ммоль), и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 2,0 мг (36%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 152
Трифторацетат N-гидрокси-2-[6-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
ОБЩАЯ МЕТОДИКА О
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 15 метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (50 мг, 0,173 ммоль) и 4-метилпиперидин (51,6 мг, 0,519 ммоль) в смеси диоксана (2 мл) и MeCN (1 мл) нагревали при 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и добавляли калиевую соль гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 18,6 мг (46%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 161
Трифторацетат N-гидрокси-2-(6-фенилпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 15 этил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (23 мг, 0,080 ммоль), фенилбороновой кислоты (14,6 мг, 0,120 ммоль) и карбоната калия (22 мг, 0,160 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли воду и EtOAc и органический слой отделяли и упаривали.
Калиевую соль гидроксиламина (около 1,7 М раствор в МеОН, 1,5 мл) добавляли к сложному эфиру, полученному как описано выше, и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего добавляли трифторуксусную кислоту (300 мкл), и указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 3,1 мг (9%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 162
2-[(3-Фторфенокси)метил]-N-гидрокси-1-бензофуран-5-карбоксамид
3
2
2
3
+
1
Pd(PPh)Cl (42,8 мг, 0,0605 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-4-гидрокси-3-йодбензоата (337 мг, 1,21 ммоль), пропаргилового спирта (105 мкл, 1,81 ммоль), CuI (23 мг, 0,121 ммоль) и триэтиламина (420 мкл, 3,03 ммоль) в THF (3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя гексаны/EtOAc 2:1 в качестве элюента. Выход: 84,5 мг (34%); бежевое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 207 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%. Н ЯМР (600 МГц, CDOD) δ ч.н.м. 8.27 (d, J=1,2 Гц, 1 Н) 7.97 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 1 Н) 7.52 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) 6.81 (s, 1 Н) 4.69 (s, 2 Н) 3.91 (s, 3 Н).
К смеси вещества, полученного как описано выше (19 мг, 0,092 ммоль), трифенилфосфина (36 мг, 0,138 ммоль) и DEAD (22 мкл, 0,138 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 3-фторфенол (10,3 мг, 0,092 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и продукт выделяли флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 12,2 мг (44%); бесцветное масло.
Раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 6,6 мг (53%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 163
2-[(4-трет-Бутилфенокси)метил]-N-гидрокси-1-бензофуран-5-карбоксамид
3
2
2
3
+
1
Pd(PPh)Cl (42,8 мг, 0,0605 ммоль) добавляли к продуваемой азотом смеси метил-4-гидрокси-3-йодбензоата (337 мг, 1,21 ммоль), пропаргилового спирта (105 мкл, 1,81 ммоль), CuI (23 мг, 0,121 ммоль) и триэтиламина (420 мкл, 3,03 ммоль) в THF (3 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя гексаны/EtOAc 2:1 в качестве элюента. Выход: 84,5 мг (34%); бежевое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 207 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%. Н ЯМР (600 МГц, CDOD) δ ч.н.м. 8.27 (d, J=1,2 Гц, 1 Н) 7.97 (dd, J=8,9, 1,8 Гц, 1 Н) 7.52 (d, J=8,9 Гц, 1 Н) 6.81 (s, 1 Н) 4.69 (s, 2 Н) 3.91 (s, 3 Н).
К смеси вещества, полученного как описано выше (19 мг, 0,092 ммоль), трифенилфосфина (36 мг, 0,138 ммоль) и DEAD (22 мкл, 0,138 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 4-трет-бутилфенол (13,8 мг, 0,092 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и продукт выделяли флэш-хроматографией, используя 10-20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 7,3 мг (23%); белое твердое вещество.
Раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,7 мг (76%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 164
N-Гидрокси-2-{6-[(1-метилэтил)сульфанил]пиридин-3-ил}-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 15 метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (23 мг, 0,080 ммоль), карбонат калия (16,6 мг, 0,120 ммоль) и 2-пропантиол (9,1 мг, 0,120 ммоль) в MeCN (2 мл) нагревали при 150°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 6,2 мг (23%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 165
2-(4-Бром-2-фторфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 16 метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (19,1 мг, 0,054 ммоль) в смеси KOH в МеОН (5 мг/мл, 1 мл) и 50% раствора гидроксиламина в воде (0,5 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли 2 М HCl (рН около 6) и EtOAc. Органический слой отделяли, растворители выпаривали и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 12,9 мг (68%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 166
2-[2-Фтор-4-(1-метилэтил)фенил]-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
+
PEPPSI-iPr™ (около 5 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 16 метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (80,0 мг, 0,228 ммоль), пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (58 мг, 0,343 ммоль) и карбоната калия (49 мг, 0,353 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 61,1 мг (86%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 312 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%.
2
К веществу, полученному как описано выше (60 мг, 0,193 ммоль), в смеси МеОН (2,5 мл) и EtOAc (5 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (11 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н (баллон) при кт в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и растворители выпаривали. Выход: 61 мг (100%); белое твердое вещество.
К сложному эфиру, полученному как описано выше (16,2 мг, 0,052 ммоль), добавляли KOH в МеОН (5 мг/мл, 1 мл) и гидроксиламин (50% раствор в воде, 0,5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,3 мг (32%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 167
N-Гидрокси-2-[3-(1-метилэтил)фенил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
3
4
+
Метил-3-амино-4-гидроксибензоат (168 мг, 1,00 ммоль) и 3-бромбензоилхлорид (132 мкл, 1,00 ммоль) в смеси диоксана (2 мл) и MeCN (2 мл) нагревали при 180°С в течение 4 ч в микроволновом реакторе. Добавляли хлороформ и насыщ. раствор NaHCO. Водный слой экстрагировали хлороформом и объединенные органические слои сушили (MgSO) и упаривали. Выход: 332 мг (100%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 332/334 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 98%.
2
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси бромида, полученного как описано выше (33 мг, 0,100 ммоль), пинаколового эфира 2-изопропенилбороновой кислоты (25 мг, 0,150 ммоль) и карбоната калия (20,7 мг, 0,150 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через короткий слой силикагеля и растворители выпаривали. Остаток растворяли в смеси МеОН (2,5 мл) и EtOAc (5 мл). Добавляли палладий (10% на С, 30 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н в течение 4 ч, после чего фильтровали через целит и растворители выпаривали.
К веществу, полученному как описано выше, добавляли гидроксиламин (50% раствор в воде, 0,5 мл) и раствор KOH в МеОН (5 мг/мл, 1 мл), и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 11,0 мг (27%, три стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 168
2-(4-Бром-2-морфолин-4-илфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 16 метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (28 мг, 0,080 ммоль) и морфолин (50 мкл) в MeCN (2 мл) нагревали при 200°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 17,5 мг (52%, две стадии); желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 170
N-Гидрокси-2-[4-(1-метилэтил)-2-пирролидин-1-илфенил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
+
PEPPSI-iPr™ (са 5 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 16 метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (80,0 мг, 0,228 ммоль), пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (58 мг, 0,343 ммоль) и карбоната калия (49 мг, 0,353 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 61,1 мг (86%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 312 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 95%.
2
К веществу, полученному как описано выше (60 мг, 0,193 ммоль), в МеОН (2,5 мл) и EtOAc (5 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (11 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н (баллон) при кт в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и растворители выпаривали. Выход: 61 мг (100%); белое твердое вещество.
Фторид, полученный как описано выше (20 мг, 0,064 ммоль), и пирролидин (100 мкл) в смеси MeCN (2 мл) и THF (1 мл) нагревали при 200°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и добавляли к остатку раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 15,7 мг (67%, две стадии); желтое твердое вещество.
ПРИМЕР 171
N-Гидрокси-2-[6-(1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
PEPPSI-iPr™ (около 5 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 15 метил-2-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (104 мг, 0,360 ммоль), пинаколового эфира 2-пропенилбороновой кислоты (91 мг, 0,54 ммоль) и карбоната калия (75 мг, 0,54 ммоль) в смеси МеОН (1,5 мл) и толуола (1,5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 62,2 мг (59%); белое твердое вещество.
2
К веществу, полученному как описано выше (24,4 мг, 0,082 ммоль), в смеси EtOAc (5 мл), THF (5 мл) и МеОН (2,5 мл) добавляли палладий (10% на С, 10 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н в течение ночи, фильтровали через целит и растворители выпаривали.
Раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь перемешивали при 60°С, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Продукт выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 10,3 мг (42%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 172
2-(4-Бром-2-этоксифенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
2
3
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 16 метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (38 мг, 0,108 ммоль) и KCO (22 мг, 0,163 ммоль) в смеси EtOH (1 мл) и THF (1 мл) нагревали при 150°С в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4,7 мг (15%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 173
2-(3-Фтордифенил-4-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА Р
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 16 метил-2-(4-бром-2-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (28 мг, 0,080 ммоль), фенилбороновой кислоты (14,6 мг, 0,120 ммоль) и карбоната калия (22 мг, 0,160 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли воду и EtOAc/THF и органический слой фильтровали и упаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 8,8 мг (32%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 194
Трифторацетат N-гидрокси-2-[3-(пиперидин-1-илметил)фенил]-1-бензотиофен-5-карбоксамида
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 8 метил-2-йодбензотиофен-5-карбоксилата (40,8 мг, 0,128 ммоль), 3-формилбензолбороновой кислоты (23,0 мг, 0,153 ммоль) и карбоната калия (26,5 мг, 0,192 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в EtOAc и фильтровали через силикагель (0,5 г). Выход: 40,5 мг.
Вещество, полученное как описано выше, растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана (3 мл) и пиперидина (25,2 мкл, 0,256 ммоль) и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (43 мг, 0,205 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Добавляли воду и органический слой отделяли и упаривали. Раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) добавляли к веществу, полученному как описано выше, и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Вещество выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 21,6 мг (35%, три стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 195
N-Гидрокси-2-(3-метоксидифенил-4-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА Q
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 17 метил-2-(4-бром-2-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (29 мг, 0,080 ммоль), фенилбороновой кислоты (12,2 мг, 0,100 ммоль) и карбоната калия (16,6 мг, 0,120 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли воду и EtOAc. Органический слой фильтровали и упаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,9 мг (27%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 201
Трифторацетат N-гидрокси-2-[3-(пиперидин-1-илметил)фенил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
ОБЩАЯ МЕТОДИКА R
3-Карбоксибензальдегид (609 мг, 4,05 ммоль) в смеси тионилхлорида (4 мл) и толуола (4 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч, после чего растворители выпаривали.
+
1
6
Хлорангидрид, полученный как описано выше, и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (675 мг, 4,04 ммоль) в смеси диоксана (2,5 мл) и MeCN (2,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Добавляли воду и диоксан и твердое вещество выделяли центрифугированием. Твердое вещество промывали МеОН и сушили. Выход: 877 мг (77%); желтое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 282 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 75%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 10.17 (s, 1 Н) 8.71 (s, 1 Н) 8.47-8.57 (m, 1 Н) 8.37 (d, J=1,83 Гц, 1 Н) 8.18 (d, J=7,63 Гц, 1 Н) 8.09 (dd, J=8,55, 1,53 Гц, 1 Н) 7.97 (d, J=8,55 Гц, 1 Н) 7.87 (t, J=7,78 Гц, 1 Н) 3.91 (s, 3 Н).
Альдегид, полученный как описано выше (28,1 мг, 0,100 ммоль), АсОН (5 мкл) и пиперидин (25 мкл, 0,250 ммоль) в THF (2 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (42 мг, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Добавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли, фильтровали и упаривали. К остатку добавляли раствор KOH в МеОН (5 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 4,0 мг (9%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 206
Трифторацетат N-гидрокси-2-[4-(пиперидин-1-илметил)фенил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
ОБЩАЯ МЕТОДИКА S
4-Карбоксибензальдегид (582 мг, 3,87 ммоль), тионилхлорид (4 мл) и толуол (4 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч, после чего растворители выпаривали.
1
6
Хлорангидрид, полученный как описано выше, и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (647 мг, 3,87 ммоль) в смеси диоксана (2,5 мл) и MeCN (2,5 мл) нагревали при 180°С в течение 6 ч. Добавляли диоксан и воду и твердое вещество выделяли центрифугированием и промывали МеОН. Выход: 1,11 г; желтое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 10.14 (s, 1 Н) 8.45 (d, J=7,93 Гц, 2 Н) 8.41 (d, J=1,22 Гц, 1 Н) 8.16 (d, J=8,54 Гц, 2 Н) 8.12 (dd, J=8,55, 1,83 Гц, 1 Н) 7.99 (d, J=8,55 Гц, 1 Н) 3.91 (s, 3 Н).
Альдегид, полученный как описано выше (28,1 мг, 0,100 ммоль), АсОН (5 мкл) и пиперидин (25 мкл, 0,250 ммоль) в THF (2 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (42 мг, 0,20 ммоль), смесь перемешивали при кт в течение 3 суток. Добавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли, фильтровали и упаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 9,5 мг (20%, две стадии); бесцветное масло.
ПРИМЕР 211
2-[3-Фтор-4-(1-метилэтил)фенил]-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 18 метил-2-(4-бром-3-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (88 мг, 0,251 ммоль), пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты (50 мг, 0,302 ммоль) и карбоната калия (52 мг, 0,377 ммоль) в смеси толуола (2 мл) и МеОН (2 мл) нагревали при 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией. Выход: 24,3 мг (31%); белое твердое вещество.
2
Вещество, полученное как описано выше, растворяли в смеси МеОН (10 мл) и EtOAc (5 мл) и добавляли 10% Pd на древесном угле (19 мг). Смесь перемешивали в атмосфере Н в течение 3 ч, фильтровали через целит и растворители выпаривали. К остатку добавляли раствор калиевой соли гидроксиламина (около 1,7 М в МеОН, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 10,5 мг (43%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 214
2-(4-Бром-2-хлорфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
1
6
Оксалилхлорид (730 мкл, 8,49 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (1,00 г, 4,24 ммоль) в THF (10 мл) и смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, после чего растворители выпаривали и остаток растворяли в смеси диоксана (10 мл) и MeCN (10 мл). Добавляли метил-3-амино-4-гидроксибензоат (708 мг, 4,24 ммоль) и смесь нагревали при 180°С в течение 6 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 5% EtOAc в толуоле. Выход: 969 мг (62%); белое твердое вещество. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 8.39 (d, J=1,22 Гц, 1 Н) 8.09-8.13 (m, 2 Н) 8.05 (d, J=1,83 Гц, 1 Н) 7.96 (d, J=9,16 Гц, 1 Н) 7.83 (dd, J=8,39, 1,98 Гц, 1 Н) 3.91 (s, 3 H).
К веществу, полученному как описано выше (28 мг, 0,076 ммоль), добавляли калиевую соль гидроксиламина (около 1,7 М раствор в МеОН, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 13,2 мг (47%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 215
Трифторацетат N-гидрокси-2-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
PEPPSI-iPr™ (около 5 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 19 метил-2-хлор-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (33 мг, 0,156 ммоль), 6-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (29 мг, 0,187 ммоль) и карбоната калия (32 мг, 0,233 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли воду и толуол. Органический слой отделяли и упаривали. Добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 11,5 мг (18%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 216
Трифторацетат N-гидрокси-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
PEPPSI-iPr™ (около 5 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 19 метил-2-хлор-1,3-бензоксазол-5-карбоксилата (33 мг, 0,156 ммоль), 2-метоксипиридин-3-бороновой кислоты (29 мг, 0,187 ммоль) и карбоната калия (32 мг, 0,233 ммоль) в смеси толуола (1 мл) и МеОН (1 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли воду и толуол. Органический слой отделяли и упаривали. Добавляли калиевую соль гидроксиламина в МеОН (около 1,7 М раствор, 1,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,1 мг (11%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 217
2-(4-Бром-3-фторфенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
Раствор калиевой соли гидроксиламина (1,7 М в МеОН, 1 мл) добавляли к ПРОМЕЖУТОЧНОМУ СОЕДИНЕНИЮ 18 метил-2-(4-бром-3-фторфенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилату (25,9 мг, 0,074 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 12,8 мг (49%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 218
2-(4-Бром-2-метоксифенил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
Калиевую соль гидроксиламина (около 1,7 М раствор в МеОН, 1 мл) добавляли к ПРОМЕЖУТОЧНОМУ СОЕДИНЕНИЮ 17 метил-2-(4-бром-2-метоксифенил)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилату (22,9 мг, 0,063 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,3 мг (23%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 219
2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-N-гидрокси-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА Т
1,4-Бензодиоксан-6-карбоксальдегид (16,4 мг, 0,100 ммоль), цианид калия (6 мг, 0,100 ммоль) и метил-3-амино-4-гидроксибензоат (13 мг, 0,075 ммоль) в DMF (500 мкл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и добавляли воду и изопропилацетат. Органическую фазу концентрировали и к остатку добавляли МеОН (0,4 мл), раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 0,5 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,4 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,4 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,0 мг (41%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 229
N-Гидрокси-2-[(4-пропилфенил)амино]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА U
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 19 метил-2-хлор-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (16 мг, 0,075 ммоль), 4-пропиланилин (10,1 мг, 0,075 ммоль) и DIPEA (10 мкл, 0,075 ммоль) в DMI (400 мкл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Промежуточное соединение очищали обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (0,1% TFA)/ацетонитрил в течение 15 минут).
К сложному эфиру, полученному как описано выше, добавляли МеОН (400 мкл), KOH в МеОН (10 мг/мл, 400 мкл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (400 мкл). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, после чего гасили АсОН (400 мкл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,0 мг (20%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 256
Трифторацетат N-гидрокси-2-[4-({[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]амино}-метил)пиперидин-1-ил]-1,3-бензоксазол-5-карбоксамида
ОБЩАЯ МЕТОДИКА V
2
4
3
4
1
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 19 метил-2-хлор-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат (211 мг, 1,00 ммоль), 4-(N-ВОС-аминометил)пиперидин (240 мг, 0,10 ммоль) и карбонат калия (280 мг, 2,00 ммоль) в MeCN (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, 0,5 М HSO, насыщ. раствором NaHCO и раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Выход: 380 мг (98%). Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ ч.н.м. 7.77 (d, J=1,2 Гц, 1 Н) 7.68 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1 Н) 7.49 (d, J=7,9 Гц, 1 Н) 6.92 (t, J=5,8 Гц, 1 Н) 4.10-4.18 (m, 2 Н) 3.84 (s, 3 Н) 3.11 (td, J=12,7, 2,6 Гц, 2 H) 2.85 (t, J=6,4 Гц, 2 H) 1.61-1.77 (m, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.11-1.22 (m, 2 H).
4
6
1
Вещество, полученное как описано выше, растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 2 М HCl (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60° в течение 2 часов. Добавляли воду и твердый карбонат натрия до рН примерно 10. Продукт несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали раствором хлорида натрия, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Выход: 200 мг (70%). МС (ИЭР+) m/z 290 [М+Н]+, чистота по ЖХМС: 100%. Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d) δ ч.н.м. 7.77 (d, 1 Н) 7.64-7.70 (m, 1 Н) 7.50 (d, J=8,2 Гц, 1 Н) 4.11-4.21 (m, 2 Н) 3.84 (s, 3 Н) 3.11 (td, J=12,8, 2,7 Гц, 2 Н) 2.47 (d, J=6,7 Гц, 2 Н) 1.76-1.85 (m, 2 Н) 1.48-1.57 (m, 1 Н) 1.12-1.23 (m, 2 Н).
Амин, полученный как описано выше (22 мг, 0,075 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (32 мг, 0,150 ммоль) и 1-метилиндол-3-карбоксальдегид (12 мг, 0,075 ммоль) в DCE (2 мл) перемешивали при кт в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением концентрированного раствора аммиака в воде и промежуточное соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ бикарбонат аммония, рН 10)/ацетонитрил в течение 15 минут).
К сложному эфиру, полученному как описано выше, добавляли МеОН (400 мкл), KOH в МеОН (10 мг/мл, 400 мкл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (400 мкл). Смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, после чего гасили АсОН (400 мкл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 10,0 мг (20%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 270
2-[(Бензилокси)метил]-N-гидрокси-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
К ПРОМЕЖУТОЧНОМУ СОЕДИНЕНИЮ 20 метил-2-[(бензилокси)метил]-1,3-бензотиазол-5-карбоксилату (32,5 мг, 0,104 ммоль) добавляли раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,5 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 19,2 мг (59%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 271
N-Гидрокси-2-(гидроксиметил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
К ПРОМЕЖУТОЧНОМУ СОЕДИНЕНИЮ 21 метил-2-(гидроксиметил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксилату (21,1 мг, 0,094 ммоль) добавляли раствор KOH (10 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего гасили АсОН (0,5 мл) и указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 3,6 мг (17%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 272
Трифторацетат N-гидрокси-2-(4-пиридин-4-илбензил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамида
+
Метил-3-амино-4-фторбензоат (88 мг, 0,530 ммоль) и 4-хлорфенилацетилхлорид (77 мкл, 0,520 ммоль) в толуоле (6 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Добавляли реагент Лавессона (210 мг, 0,520 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% EtOAc в гексанах в качестве элюента. Выход: 72,4 мг (44%); белое твердое вещество. МС (ИЭР+) m/z 318 [М+Н]. Чистота по ВЭЖХ: 100%. PEPPSI-iPr™ (около 5 мг) добавляли к смеси хлорида, полученного как описано выше (54,4 мг, 0,171 ммоль), 4-пиридинбороновой кислоты (25,2 мг, 0,205 ммоль) и карбоната калия (35,5 мг, 0,256 ммоль) в смеси толуола (2 мл) и МеОН (2 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 45 мин в микроволновом реакторе. Добавляли воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои упаривали.
К остатку, полученному как описано выше, добавляли раствор KOH (10 мг/мл, 1 мл) и 50% гидроксиламина в воде (0,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 14,6 мг (18%, две стадии).
ПРИМЕР 273
N-Гидрокси-2-(пиперидин-1-илметил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
4
3
К раствору ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 22 метил-2-бромметил-1,3-бензотиазол-5-карбоксилата (22,5 мг, 0,079 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли пиперидин (25 мкл, 0,238 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 15 мин. Растворитель выпаривали и добавляли раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX С18, 5 мкм, 21×50 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ NHHCO рН 10)/ацетонитрил в течение 12 минут). Выход: 15,3 мг (66%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 274
Трифторацетат 2-{[бис(2-метилпропил)амино]метил}-N-гидрокси-1,3-бензотиазол-5-карбоксамида
К раствору ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 22 метил-2-бромметил-1,3-бензотиазол-5-карбоксилата (22,5 мг, 0,079 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли диизобутиламин (41 мкл, 0,238 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 20 мин и при 60°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и добавляли раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 19,2 мг (54%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 275
N-Гидрокси-2-({[4-(1-метилэтил)фенил]амино}метил)-1,3-бензотиазол-5-карбоксамид
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 22 метил-2-бромметил-1,3-бензотиазол-5-карбоксилат (22,5 мг, 0,079 ммоль), 4-изопропиланилин (22 мг, 0,158 ммоль) и карбонат калия (22 мг, 0,158 ммоль) в MeCN (2 мл) перемешивали при кт в течение 20 мин и при 60°С в течение 2 ч. Растворители выпаривали и добавляли раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 1 мл) и 50% раствор гидроксиламина в воде (0,5 мл). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, после чего гасили АсОН (0,5 мл). Указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент 0,1% TFA в смеси вода/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 18,0 мг (67%, две стадии); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 276
N-Гидрокси-2-фенил-1-бензофуран-5-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА W
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 23 метил-2-бром-1-бензофуран-5-карбоксилата (13 мг, 0,050 ммоль), бензолбороновой кислоты (7 мг, 0,060 ммоль) и карбоната калия (14 мг, 0,100 ммоль) в смеси толуол/МеОН (2:1, 2 мл). Смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Добавляли воду и изопропилацетат. Органическую фазу промывали водой и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ бикарбонат аммония, рН 10)/ацетонитрил в течение 15 минут).
К сложному эфиру, полученному как описано выше, добавляли МеОН (400 мкл), 50% раствор гидроксиламина в воде (400 мкл) и раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 500 мкл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, гасили АсОН (200 мкл) и указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (0,1% TFA)/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 7,0 мг (54%); белое твердое вещество.
ПРИМЕР 282
N-Гидрокси-2-фенил-1-бензофуран-6-карбоксамид
ОБЩАЯ МЕТОДИКА X
PEPPSI-iPr™ (около 2 мг) добавляли к смеси ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 24 метил-2-бром-1-бензофуран-6-карбоксилата (13 мг, 0,050 ммоль), бензолбороновой кислоты (7 мг, 0,060 ммоль) и карбоната калия (14 мг, 0,100 ммоль) в смеси толуол/МеОН (2:1, 2 мл). Смесь нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Добавляли воду и изопропилацетат. Органическую фазу промывали водой и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией (Gemini-NX, С18, 5 мкм, 21×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (50 мМ бикарбонат аммония, рН 10)/ацетонитрил в течение 15 минут).
К сложному эфиру, полученному как описано выше, добавляли МеОН (400 мкл), 50% раствор гидроксиламина в воде (400 мкл) и раствор KOH в МеОН (10 мг/мл, 500 мкл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, гасили АсОН (200 мкл) и указанное в заголовке соединение выделяли обращенно-фазовой хроматографией (Kinetex С18, 5 мкм, 21,2×100 мм, скорость потока 25 мл/мин, градиент: вода (0,1% TFA/ацетонитрил в течение 15 минут). Выход: 5,0 мг (36%); белое твердое вещество.
Соединения Примеров по настоящему изобретению приведены в Таблице 1, а аналитические данные и подробные сведения о синтезе приведены в Таблице 2.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Способ определения ферментативной активности HDAC
Материалы и методы
Соединения всех Примеров были протестированы в ферментативных анализах HDAC1, 2, 3, 6 и 8 in vitro. Принцип анализа хорошо известен (Hauser et al. 2009, Bradner et al. 2010), и все необходимые реагенты, такие как ферменты, субстраты, проявитель и референсные соединения, имеются в продаже (см., например, BPS Biosciences http://www.bpsbioscience.com/). Исходные растворы (10 мМ в DMSO) соединений серийно разводили 1:3 в 11 концентрациях, где самая высокая концентрация составляла 200 мкм для HDAC1, 2, 3 и 2 мкм для HDAC6 и HDAC8. Ферментативные реакции проводили в смеси, содержащей аналитический буфер, бычий сывороточный альбумин, субстрат HDAC и тестируемое соединение. После ферментативной реакции добавляли проявитель, и после дополнительного времени инкубации измеряли интенсивность при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны испускания 460 нм. Все эксперименты проводили в двух повторностях.
Результаты
50
Значения IC для ингибирования HDAC6 некоторых соединений по изобретению представлены в Таблице 3.
Селективность соединений по изобретению к HDAC6 по сравнению с другими изоферментами семейства HDAC проиллюстрирована в Таблице 4.
Способ определения жизнеспособности клеток
Анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Blue (Promega) обеспечивает однородную флюорометрическую оценку количества жизнеспособных клеток, присутствующих в многолуночных планшетах. В этом анализе в качестве индикаторного красителя для количественного определения метаболической способности клеток используют резазурин. Жизнеспособные клетки сохраняют способность к восстановлению резазурина до резоруфина, обладающего высокой степенью флуоресценции. Нежизнеспособные клетки быстро утрачивают эту способность и не восстанавливают индикаторный краситель, а, следовательно, не генерируют флуоресцентный сигнал.
Материалы и методы
Исходные растворы (10 мМ в DMSO) соединений серийно разводили 1:2 в 11 концентрациях. 50 нанолитров (нл)/лунка (исходный раствор 10 ммоль/л в DMSO) распределяли на основании акустических сигналов в 384-луночные планшеты с помощью устройства для определения акустической дисперсии (EDC Biosystems ATS-100AV). Итоговая исходная концентрация тестируемых соединений в анализе составляла 20 мкм (0,2% DMSO). Прежде всего, использовали следующие линии клеток (и источник происхождения): РаСа2 (поджелудочная железа), U266 (множественная миелома), АМО-1 (плазмацитома) и MDA-MB-231 (аденокарцинома молочной железы). В качестве контрольных клеток использовали РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) от здоровых доноров. Клетки высевали в аналитические планшеты (384-луночные планшеты черные/прозрачные, Greiner №781091) с предварительно распределенными соединениями 25 мкл/лунка и культивировали в течение 72 часов. Через 72 часа реагент Celltiter Blue (Promega №08081) разводили 1:10 фосфатно-солевым буферным раствором (PBS), а затем добавляли в лунки (5 мкл/лунка). После добавления реагента планшеты инкубировали в течение 2 часов. Показания планшетов считывали в флуоресцентном считывающем устройстве EnVision (PerkinElmer) при возбуждении(Ех) 544 нм/ испускании(Em) 590 нм. Результаты рассчитывали в виде % жизнеспособности клеток по сравнению с фоновыми значениями (клетки, обработанные 0,2% DMSO).
Результаты
50
Значения IC жизнеспособности клеток для некоторых соединений по изобретению для отдельных линий опухолевых клеток и РВМС от здоровых доноров представлены в Таблице 5.
Способ определения апоптоза
Анализ аффинности к аннексину А5 (или аннексину V) обеспечивает методику количественного определения числа клеток, претерпевающих апоптоз. В этом анализе используют белок аннексии А5, конъюгированный с флуоресцеином (FITC аннексии V), и флуресцентный краситель пропидиумйодид (PI) для мечения ранних апоптозных (аннексин V-положительных, PI-отрицательных) и некротических/погибших клеток (аннексин V-положительных, PI-положительных), количество которых определяли методом проточной цитометрии. Белок аннексии А5 связывается с поверхностями мембран, содержащими отрицательно заряженные фосфолипиды (фосфатидилсерин), подвергнутыми воздействию апоптозных и погибших клеток, но не нормальных клеток. PI связывается с нуклеиновыми кислотами в клетках, полностью утративших целостность плазматической мембраны, т.е. некротических клеток.
Материалы и методы
Следовали стандартному протоколу анализа аннексина V (см., например, http://www.biolegend.com/pop_pdf.php?id=5161 и ссылки на заявки в этом документе). 10000 клеток каждой линии клеток культивировали в 400 мкл питательной среды в 48-луночных планшетах. Соединения из исходных 10 мМ растворов DMSO добавляли к клеткам (содержание DMSO составляло 0,2%) и инкубировали в течение 48 или 72 часов с последующим добавлением FITC-Аннексин V (BioLegend) и окрашивающего раствора PI (BD Biosciences). Клетки анализировали методом проточной цитометрии в количестве по меньшей мере 4000 отдельных клеток. Соединения тестировали либо индивидуально в четырех различных концентрациях (1, 2,5, 5 и 10 мкМ), либо в комбинации с 1 мкМ дексаметазона.
Результаты
Результаты количественного определения аннексина V для одного соединения по изобретению (Пример 1) с добавлением и без добавления 1 мкМ дексаметазона для линий клеток множественной миеломы ОРМ-2 и U266 представлены в Таблице 6. В Таблице 6 значения апоптоза в % в присутствии соединения(ий) приведены относительно значений в отсутствие соединений (в присутствии только 0,2% DMSO).
Список литературы
Aldana-Masangkay GI, Sakamoto KM. The role of HDAC6 in cancer. J Biomed Biotechnol 2011, doi:10.1155/2011/875824
Balasubramanian S, Ramos J, Luo W, Sirisawad M, Verner E, Buggy JJ. A novel histone deacetylase 8 (HDAC8)-specific inhibitor PCI-34051 induces apoptosis in T-cell lymphomas. Leukemia. 2008; 22:1026-1034.
Balasubramanian, S.; Verner, E.V.; Buggy, J.J. Isoform-specific histone deacetylase inhibitors: the next step? Cancer Lett. 2009, 280, 211
Bazzaro M, Lin Z, Santillan A et al., "Ubiquitin proteasome system stress underlies synergistic killing of ovarian cancer cells by bortezomib and a novel HDAC6 inhibitor," Clinical Cancer Research, 2008, vol. 14, no. 22, pp. 7340-7347.
Best, J.D.; Carey, N. Epigenetic therapies for non-oncology indications. Drug Discovery Today 2010, 15, 1008-1014.
Bradner JE, West N, Grachan ML, Greenberg EF, Haggarty SJ, Warnow Т et al. Chemical phylogenetics of histone deacetylases. Nat Chem Biol 2010, 6, 238-243.
Brana I, Taberno J. Cardiotoxicity, Annals of Oncology 2010, 21, Supplement 7: vii173-vii179.
Chen, Y.; He, R.; D'Annibale, M.A.; Langley, В.; Kozikowski, A.P. Studies of benzamide- and thiol-based histone deacetylase inhibitorsin models of oxidative-stress-induced neuronal death: identification of some HDAC3-selective inhibitors. ChemMedChem 2009, 4, 842-852.
Choudhary С, Kumar С, Gnad F, Nielsen ML, Rehman M, Walther TC et al. Lysine acetylation targets protein complexes and co-regulates major cellular functions. Science 2009, 325, 834-840.
Cook С, Gendron TF, Scheffel K, Carlomagno Y, Dunmore J, DeTure M, Petrucelli L. Loss of HDAC6, a novel CHIP substrate, alleviates abnormal tau accumulation. Hum Mol Genet 2012, 21, 2936-2945.
Cook C, Petrucelli L. 2013. Tau triage decisions mediated by the chaperone network. J Alzheimers Dis 33 Suppl 1:S145-S151.
de Zoeten, E.F.; Wang, L.; Butler, K.; Beier, U.H.; Akimova, Т.; Sai, H.; Bradner, J.E.; Mazitschek, R.; Kozikowski, A.P.; Matthias, P.; Hancock, W.W. Histone deacetylase 6 and heat shock protein 90 control the functions of Foxp3(+) T-regulatory cells. Mol. Cell. Biol. 2011, 31, 2066-2078.
D'Ydewalle С, Krishnan J, Chiheb DM, Van Damme P, Irobi J, Kozikowski AP, Vanden Berghe P, Timmerman V, Robberecht W, Van Den Bosch L: HDAC6 inhibitors reverse axonal loss in a mouse model of mutant HSPB1- induced Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med 2011, 17:968-974.
Espallergues J, Teegarden SL, Veerakumar A, Boulden J, Challis C, Jochems J, Chan M, Petersen T, Deneris E, Matthias P, Hahn CG, Lucki I, Beck SG, Berton O. HDAC6 regulates glucocorticoid receptor signaling in serotonin pathways with critical impact on stress resilience. J Neurosci 2012, 32, 4400-4416.
Fukada M, Hanai A, Nakayama A, Suzuki T, Miyata N, Rodriguiz RM, Wetsel WC, Yao TP, Kawaguchi Y. Loss of deacetylation activity of HDAC6 affects emotional behavior in mice. PLoS ONE 2012, 7, e30924.
George, P., Bali, P., Annavarapu, S., Scuto, A., Fiskus, W., Guo, F., Sigua, C., Sondarva, G., Moscinski, L., Atadja, P. et al. Combination of the histone deacetylase inhibitor LBH589 and the hsp90 inhibitor 17-AAG is highly active against human Смл-ВС cells and Амл cells with activating mutation of FLT-3. Blood, 2005, 105, 1768-1776.
Govindarajan N, Rao P, Burkhardt S, Sananbenesi F,  Bradke F, Lu J, Fischer A: Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer's disease. EMBO Mol Med 2013, 5:52-63.
Greer J.M.; McCombe, P.A. The role of epigenetic mechanisms and processes in autoimmune disorders. Biologics 2012, 6, 307-327.
Gregoretti, I.V., Lee, Y.M. & Goodson, H.V. Molecular evolution of the histone deacetylase family: functional implications of phylogenetic analysis. J. Mol. Biol. 2004, 338, 17-31.
Hauser AT, Jung M, Jung M. Assays for histone deacetylases. Curr Top Med Chem 2009, 9, 227-234.
Hideshima, Т.; Bradner, J.E.;, Wong J. et al., Small-molecule inhibition of proteasome and aggresome function induces synergistic antitumor activity in multiple myeloma, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2005, 102, 8567-8572.
Jochems J, Boulden J, Lee BG, Blendy JA, Jarpe M, Mazitschek R, Van Duzer JH, Jones S and Berton O. Antidepressant-Like Properties of Novel HDAC6-Selective Inhibitors with Improved Brain Bioavailability. Neuropsychopharmacology 2014, 39, 389-400.
Kalin JH, Bergman JA. Development and therapeutic implications of selective histone deacetylase 6 inhibitors. J Med Chem 2013, 56, 6297-6313.
Karberg, S. Switching on epigenetic therapy. Cell 2009, 139, 1029-1031.
Kawaguchi Y. Loss of deacetylation activity of Hdac6 affects emotional behavior in mice. PloSone 2012, 7, e30924.
Kim, C.; Choi, H.; Jung, E.S.; Lee, W.; Oh, S.; Jeon, N.L.; Mook-Jung, I. HDAC6 inhibitor blocks amyloid beta-induced impairment of mitochondrial transport in hippocampal neurons. PLoS One 2012, 7, e42983.
Kim, D.; Frank, C.L.; Dobbin, M.M.; Tsunemoto, R.K.; Tu, W.; Peng, P.L.; Guan, J.S.; Lee, B.H.; Moy, L.Y.; Giusti, P.; Broodie, N.; Mazitschek, R.; Delalle, I.; Haggarty, S.J.; Neve, R.L.; Lu, Y.; Tsai, L.H. Deregulation of HDAC1 by p25/Cdk5 in neurotoxicity. Neuron 2008, 60, 803-817.
Kouzarides, T. Chromatin modifications and their function. Cell 2007, 128, 693-705.
Lee J.K.; Zheng B. Role of myelin-associated inhibitors in axonal repair after spinal cord injury. ExpNeurol 2012, 235:33-42.
Lee, Y.S.; Lim, K.H.; Guo, X.; Kawaguchi, Y.; Gao, Y.; Barrientos, Т.; Ordentlich, P.; Wang, X.F.; Counter, C.M.; Yao, T.P. The cytoplasmic deacetylase HDAC6 is required for efficient oncogenic tumorigenesis. Cancer Res. 2008, 68, 7561-7569.
Morris MJ, Karra AS, Monteggia LM. Histone deacetylates govern cellular mechanisms underlying behavioral and synaptic plasticity in the developing and adult brain. Behav Pharmacol. 2010, 21, 409-419.
Parmigiani, R.В.; Xu, W.S.; Venta-Perez, G.; Erdjument- Bromage, H.; Yaneva, M.; Tempst, P.; Marks, P.A. HDAC6 is a specific deacetylase of peroxiredoxins and is involved in redox regulation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008, 105, 9633-9638.
Prince HM, Bishton MJ, Harrison SJ. Clinical studies of histone deacetylase inhibitors. Clin Cancer Res 2009; 15, 3958-3969.
Raje N, Vogl DT, Hari PN, Jagannath S, Jones SS, Supko JG, Leone G, Wheeler C, Orlowski RZ, Richardson PG, and Lonial S. ACY-1215, a Selective Histone Deacetylase (HDAC) 6 Inhibitor: Interim Results Of Combination Therapy With Bortezomib In Patients With Multiple Myeloma (MM). ASH 2013 Annual Meeting Abstract 759.
Rao, R., Fiskus, W., Yang, Y., Lee, P., Joshi, R., Fernandez, P., Mandawat, A., Atadja, P., Bradner, J.E. and Bhalla, K. HDAC6 inhibition enhances 17-AAG-mediated abrogation of hsp90 chaperone function in human leukemia cells. Blood, 2008, 112, 1886-1893.
Santo L, Hideshima Т, Kung AL, Tseng J-C, Tamang D, Yang M, Jarpe M, van Duzer JH, Mazitschek R, Ogier WC, Cirstea D, Rodig S, Eda H, Scullen T, Canavese M, Bradner J, Anderson КС, Jones SS, Raje N. Preclinical activity, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor, ACY-1215, in combination with bortezomib in multiple myeloma. Blood 2012, 119:11, 2579-2589.
Zwick V, Nurisso A, Schenker E, Carrupt P-A and Cuendet M. HDAC6 as a target for neurodegenerative diseases: what makes it different from the other HDACs? Molecular Neurodegeneration 2013, 8:7, 1-16.
Smith, B.C., Hallows, W.C. & Denu, J.M. Mechanisms and molecular probes of sirtuins. Chem. Biol. 2008, 15, 1002-1013.
Southwood CM, Peppi M, Dryden S, Tainsky MA, Gow A. Microtubule deacetylases, SirT2 and HDAC6, in the nervous system. Neurochem Res 2007, 32, 187-195.
Ververis, K., Hiong, A., Karagiannis, T.C., and Licciardi, P.V. "Histone deacetylase inhibitors (HDACs): multitargeted anticancer agents", Biologies: Targets and Therapy 2013, 7 47-60.
Witt, O.; Deubzer, H.E.; Milde, Т.; Oehme, I. HDAC family: What are the cancer relevant targets? Cancer Lett. 2009, 277, 8-21.
Xu X, Kozikowski АР, Pozzo-Miller L. A selective histone deacetylase-6 inhibitor improves BDNF trafficking in hippocampal neurons from Mecp2 knockout mice: implications for Rett syndrome. Frontiers in Cellular Neuroscience 2014, 8:68, 1-9.
Zhang, Y.; Kwon, S.; Yamaguchi, Т.; Cubizolles, F.; Rousseaux, S.; Kneissel, M.; Cao, C.; Li, N.; Cheng, H.L.; Chua, K.; Lombard, D.; Mizeracki, A.; Matthias, G.; Alt, F.W.; Khochbin, S.; Matthias, P. Mice lacking histone deacetylase 6 have hyperacetylated tubulin but are viable and develop normally. Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701.
Zhao, S. et al. Regulation of cellular metabolism by protein lysine acetylation. Science 2010, 327, 1000-1004.