Demonstration of quality, safety and efficacy of biological products Subject to changes in their manufacturing process

Подтверждение качества, безопасности и эффективности биологических лекарственных препаратов при изменении технологии их производства

А. Н. ВАСИЛЬЕВ, Е. В. ГАВРИШИНА, Р. Р. НИЯЗОВ, А. А. СНЕГИРЕВА, В. К. АДОНИН

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва

Demonstration of Quality, Safety and Efficacy of Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process

A. N. VASILIEV, E. V. GAVRISHINA, R. R. NIYAZOV, A. A. SNEGIREVA, V. K. ADONIN

Scientific Centre for Expertise of Medical Application Products, Moscow

Обеспечение качества, безопасности и эффективности лекарственных препаратов, поступающих в оборот России, является одним из приоритетны« направлений, требующих государственного контроля и надзора. При изменении технологии производства биологических лекарственных препаратов возникает необходимость подтверждения отсутствия влияния на безопасность и эффективность, выдеажающегося в сопоставимости препаратов до и после изменения. В связи с отсутствием необходимого правового регулирования как никогда актуальна необходимость гармонизации существующего российского законодательства, подходов к пред- и пострегистрационной разработке и экспертизе биологических лекарственный препаратов с международным опытом обеспечения их качества, безопасности и эффективности.

Ключевые слова: биологические лекарственные препараты, сопоставимость, доклинические и клинические исследования, изменение технологии производства, изменение процесса производства, биоаналоги.

Ensuring quality, safety and efficacy of the medicinal products placed on the market of the Russian Federation constitutes the area that requires strict regulation. When changes are made to the manufacturing process, the manufacturer generally needs to evaluate the relevant quality attributes of the product to demonstrate that modifications did not occur that would adversely impact the safety and efficacy of the drug. Where there is the lack of a sound legal basis, there is a need in harmonization of current Russian legislation with international and European rules governing medicinal product for human use to ensure quality, safety and efficacy thereof.

Key words: biological medicinal products, comparability, pre-clinical and clinical trials, manufacturing process, changes in manufacturing process, biosimilars.

Введение

Производители биологических лекарственных препаратов часто сталкиваются с необходимостью изменения процесса производства лекарственный средств. Изменения вносятся на различныгх этапах как в ходе разработки, так и после государственной регистрации. Причинами таких изменений могут служить: усовершенствование процесса производства, увеличение масштаба производства, повышение стабильности лекарственного средства и соответствие изменённым регуляторным требованиям [1]. При изменении процесса производства производители, как правило, изучают соответствующие показатели качества фармацевтической субстанции и (или) готового препарата, чтобы подтвердить, что изменения не оказышают неблагоприят-

© Коллектив авторов, 2013

Адрес для корреспонденции: 127051, Россия, Москва, Петровский бульвар, д. 8. НЦЭСМП

ного влияния на безопасность и эффективность. Однако могут потребоваться дополнительные исследования (доклинические, клинические и фар-маконадзорные) [1]. При высокой аналогичности показателей качества до и после изменений процесса производства и отсутствии нежелательного влияния на безопасность и (или) эффективность, включая иммуногенность, производитель делает вывод о сопоставимости между исходным и изменённым препаратом.

В настоящее время до 10% объёма мирового фармацевтического рынка приходится на биотехнологические препараты:; их доля постоянно увеличивается и, по оценке ряда специалистов, к 2015 г. может достичь 50% [2—4]. Сегодня уже более 150 биотехнологических лекарственных препаратов (84 белка) широко применяются для лечения больных во всем мире. Это интерфероны, эритропоэтины, моноклональные антитела, инсулины, низкомолекулярные гепарины, гормон роста человека, коло-

ниестимулирующий фактор, факторы свертывания крови, тромболитики [5—7]. Однако на сегодняшний день под определение биологического лекарственного препарата подпадают не только биотехнологические, но и другие лекарственные препараты, полученные из биологических источников, например, гепарины, панкреатины, прочие нерекомби-нантные фармацевтические субстанции [8].

В настоящее время формальные подходы к подтверждению сопоставимости по качеству, безопасности и эффективности биотехнологических/биологических лекарственных препаратов, подвергшихся изменению технологии их производства, в Российской Федерации отсутствуют. Поэтому гармонизация существующих подходов к пред- и пострегистрационной разработке и экспертизе биологических лекарственных препаратов с международным опытом обеспечения их качества, безопасности и эффективности является первостепенной задачей.

Законодательная регламентация

В Федеральном законе от12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — Закон) порядок внесения изменений в регистрационное досье биологических препаратов, а равно как и определение биологических препаратов не приводится. В статье 30 Закона приводится краткий порядок внесения изменений в регистрационное досье всех лекарственных препаратов, но отсутствуют нормы, обязывающие владельцев регистрационных удостоверений вносить их [9].

В противоположность этому, статьей 23 Директивы 2001/83/ЕС (являющейся основополагающим нормативно-правовым актом, регулирующим обращение лекарственных препаратов в ЕС) чётко регламентируется обязанность владельца регистрационного удостоверения вносить изменения в регистрационное досье [10]:

1. После регистрации владелец регистрационного удостоверения в отношении методов производства и контроля... должен принимать во внимание научный и технический прогресс и вносить изменения, которые могут потребоваться в целях соответствия производства и контроля общепринятым научным методам.

Такие изменения должны утверждаться уполномоченным органом заинтересованной страны-члена.

2. Владелец регистрационного удостоверения обязан немедленно сообщать национальному уполномоченному органу обо всех новых сведениях, которые могут потребовать изменения документов и данных, содержащихся в регистрационном досье.

Внесение изменений в регистрационное досье подробно урегулировано Постановлением Ко-

миссии (ЕС) № 1234/2008 от 24 ноября 2008 г. об экспертизе изменений условий регистрации лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения с изменениями [11, 12] и подзаконных актов, принятых в его развитие [13]. Следует отметить, что все изменения технологии производства биологического лекарственного средства (как фармацевтической субстанции, так и готового препарата) относятся в ЕС к изменениям II типа, т.е. изменениям, способным значимо повлиять на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. Подобные изменения всегда требуют проведения сравнительных испытаний, а иногда и доклинических и клинических исследований [1, 11, 13].

Причина необходимости широкомасштабных испытаний и исследований

Биологические лекарственные средства имеют сложное молекулярное строение (рекомбинантная ДНК, иммунологические средства, лекарственные препараты, полученные из крови или плазмы, генная и клеточная терапия и др.), они заведомо более сложны по строению, чем большинство лекарственных препаратов, содержащих фармацевтические субстанции, полученные с помощью химического синтеза. Биологические субстанции характеризуются трёхмерной структурой, множеством кислотно-основных вариантов, посттрансляционными модификациями (например, глико-зилированием) и т. п., которые играют важную роль в реализации их биологических функций. Изменение процесса производства биологических препаратов может, в числе прочего, привнести изменения в эти характеристики. Первоначально они могут рассматриваться как незначимые или даже не обнаруживаться на этапе аналитических и биологических испытаний, однако впоследствии эти изменения могут повлиять на профиль безопасности и эффективности биологических лекарственных препаратов, подвергшихся изменению технологии их производства [14—18].

Само определение биологического препарата подразумевает проведение более сложных, по сравнению с веществами, полученными путём химического синтеза, испытаний [10]: биологический лекарственный препарат — это лекарственный препарат, содержащий биологическую фармацевтическую субстанцию. Биологическая фармацевтическая субстанция — это субстанция, продуцируемая биологическим источником или получаемая из него, требующая проведения комплекса физико-химических и биологических испытаний в целях описания её свойств, подтверждения и контроля качества, а также процесса её производства и его контроля.

Таблица 1. Виды изменений биологических лекарственных препаратов

Фармацевтическая субстанция

1. Изменение производителя исходного материала/реактива/ промежуточного продукта, используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая площадки выпускающего контроля качества) фармацевтической субстанции

8. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости первичной упаковки фармацевтической субстанции

2. Изменения процесса производства фармацевтической субстанции 9. Изменение аналитической методики испытания

первичной упаковки фармацевтической субстанции

3. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) фармацевтической субстанции или промежуточного продукта

10. Изменение периода повторного испытания/периода хранения или условий хранения фармацевтической субстанции

4. Изменение внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости, использующихся при производстве фармацевтической субстанции

11. Введение нового проектного поля или расширение одобренного проектного поля фармацевтической субстанции

5. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости фармацевтической субстанции, исходного материала/промежуточного продукта/реактива, используемых в процессе производства фармацевтической субстанции

12. Введение пострегистрационного протокола управления изменениями, затрагивающими фармацевтическую субстанцию

6. Изменение аналитической методики испытания фармацевтической субстанции или исходного материала/ промежуточного продукта/реактива, используемых в процессе производства фармацевтической субстанции

13. Изменение внутрипроизводственных испытаний или критериев приемлемости, использующихся при производстве фармацевтической субстанции

7. Изменение первичной упаковки фармацевтической субстанции

Вспомогательные вещества

1. Изменение состава (вспомогательный: веществ) готового препарата 4. Изменение аналитической методики испытания

вспомогательного вещества

2. Изменение концентрации однодозового, полностью вводимого парентерального препарата при неизменности содержания фармацевтической субстанции на единицу дозы

5. Изменение источника вспомогательного вещества или реактива с риском трансмиссивной губчатой энцефалопатии

3. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости вспомогательного вещества

6. Изменение синтеза или получения нефармакопейного

вспомогательного вещества

Готовый препарат

1. Замена или добавление новой производственной площадки 8. Изменение аналитической методики испытания для части или всех процессов производства готового препарата;_первичной упаковки готового препарата_

2. Изменение соглашений о выпуске серий и контроля качества готового препарата

9. Изменение формы или размеров контейнера или укупорки

3. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) готового препарата_

10. Изменение размера упаковки готового препарата

4. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости готового препарата

11. Изменение поставщика компонентов упаковки или устройства

5. Изменение аналитической методики испытания готового препарата

12. Изменение срока годности или условий хранения готового препарата

6. Изменение первичной упаковки готового препарата

13. Введение пострегистрационного протокола управления изменениями

7. Изменение параметров спецификации и (или) критериев приемлемости первичной упаковки готового препарата

14. Изменение процесса производства готового препарата

Виды и этапы изменений

В Руководстве по подробной категоризации изменений, вносимых в условия регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения и лекарственных препаратов для ветеринарного применения [13], описаны различные изменения, которым может подвергаться биологический лекарственный препарат на различных этапах его производства (табл. 1).

Сопоставимость и стратегия

её подтверждения

Сопоставимость — это понятие, относящееся, в первую очередь, к клиническим свойствам ле-

карственного препарата. Несмотря на неизбежную некоторую вариацию показателей качества, отсутствие клинически значимых различий между двумя препаратами позволяет сделать вывод, что они сопоставимы. Сопоставимость — это важная концепция, применяемая в отношении всех лекарственных препаратов (биологических, биоаналогов, препаратов, полученных химическим путём). При этом сопоставимость лекарственных препаратов, фармацевтическая субстанция которых получена химическим путём, именуется биоэквивалентностью. Этот вывод можно сделать, исходя из определений биоэквивалентности, данных в законодательстве зару-бежныгх стран [10, 19, 20].

В целях определения влияния изменений технологии производства на клинические свойства биологического препарата необходимо провести тщательный анализ всех предполагаемых последствий такого изменения. Проводя такой анализ, производитель должен выбрать определённые критерии, позволяющие задать границы высокоаналогичному лекарственному средству, подвергшемуся изменению технологии производства. Необходимо, как правило, собрать данные по качеству лекарственного средства до и после изменения технологии производства, затем провести сравнение, заключающееся в объединении и анализе всех имеющихся данных, например, стандартного анализа серий, внутрипроизводственного контроля, валидации/оценки процесса производства, описания свойств и стабильности. Сравнение результатов с заранее оговорёнными критериями должно позволить объективно оценить, сопоставимы ли свойства лекарственного препарата до и после изменения технологии производства. Все полученные данные необходимо изложить и представить в регуляторный орган в виде досье на изменение.

После анализа показателей качества производитель может столкнуться с одной из следующих ситуаций [1]:

♦ основываясь на надлежащем сравнении значимых показателей качества, лекарственное средство до и после изменений высокоаналогично и считается сопоставимым, т. е. нежелательного влияния на профили безопасности и эффективности не прогнозируется;

♦ несмотря на то что лекарственное средство до и после изменений кажется высокоаналогичным, использованных аналитических методик для выявления значимых различий, которые могут повлиять на безопасность и эффективность лекарственного средства, недостаточно. Производитель должен провести дополнительные испытания (например, более подробное описание свойств) или доклинические и (или) клинические исследования, чтобы прийти к однозначному заключению;

♦ несмотря на то что лекарственное средство до и после изменений кажется высокоаналогичным, обнаружены некоторые различия между показателями качества лекарственного средства до и после изменений, однако можно обосновать, что нежелательного влияния на профили безопасности или эффективности не ожидается (основываясь на накопленном опыте производителя, значимых сведениях и данных). В этом случае лекарственное средство до и после изменений можно считать сопоставимым;

♦ несмотря на то что лекарственное средство до и после изменений кажется высокоаналогичным, обнаружены некоторые различия между показателями качества лекарственного средства

до и после изменений: не исключено возможное нежелательное влияния на профили безопасности и эффективности. В этом случае сбор и анализ дополнительных данных о показателях качества, скорее всего, не позволит установить сопоставимость лекарственного средства до и после изменений. Производитель должен провести доклинические и (или) клинические исследования;

♦ различия между показателями качества столь значительны, что лекарственные средства не являются высокоаналогичными и, таким образом, не сопоставимы. Такой результат требует иного подхода.

Объём данных, необходимых для анализа и обоснования необходимости проведения тех или иных исследований в рамках проведения подтверждения сопоставимости зависит от сложности строения молекулы лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов с малым размером молекулы, как правило, достаточно подтверждения параметров качества путём проведения аналитических испытаний. По мере увеличения размеров молекулы лекарственного препарата растет набор необходимых испытаний для подтверждения сопоставимости, при этом на первый план выходит обеспечение однородности и воспроизводимости процесса производства, тогда как аналитические возможности надлежащего описания свойств таких препаратов снижаются (рисунок) [21]. На рисунке показано, что чем крупнее молекула, тем сложнее она поддается аналитическому описанию (тем больше требуется различных аналитических испытаний); основой обеспечения качества сложных лекарственных препаратов является однородный и воспроизводимый процесс производства, который в регистрационном досье должен быть исчерпывающе описан.

Требования к исследованию сравнительной эффективности и безопасности зависят от этапа разработки, вида произведённого изменения и его влияния на показатели качества. Производители часто осуществляют изменения в ходе разработки лекарственного препарата до его государственной регистрации. Если изменение производства произошло до подтверждающего(их) исследова-ния(й), необходимость в представлении дополнительных данных исследований сопоставимости может быть меньшей, чем в случае изменений, осуществленных по завершении подтверждающего^) исследования(й) или после государственной регистрации (табл. 2) [1, 17].

Требования к объёму исследований сопоставимости

В целях обеспечения качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата, по-

Зависимость объёма исследований от сложности строения молекулы биологического препарата.

Таблица 2. Объём исследований в зависимости от этапа разработки, на котором вносятся изменения

Этап изменений Необходимый объём данных

Изменения процесса производства до начала подтверждающих исследований

Изменения процесса

производства в ходе

подтверждающих

клинических

исследований

Изменения процесса

производства

по завершении

подтверждающих

исследований

или после

государственной

регистрации

В целях подтверждения, что имеющиеся доклинические и клинические данные, полученные до изменения, остаются действительными и возможна их экстраполяция на изменённый лекарственный препарат, как правило, достаточно представить соответствующие результаты физико-химических и биологических (in vivo и in vitro) и, в некоторых случаях, также доклинических или клинических исследований сопоставимости, например, фармакокинетического исследования с однократным введением. Не рекомендуется осуществлять изменения в ходе подтверждающего исследования; в противном случае заявителю следует обратиться за научной консультацией.

Если изменение производства происходит по завершении подтверждающего(их) исследования(й) или после государственной регистрации, как правило, требуются более глубокие исследования сопоставимости, включая физико-химические и биологические исследования in vitro и, возможно, клинические фармакокинетические и (или) фармакодинамические исследования сопоставимости. Если результаты таких исследований сопоставимости не исключают влияния на профиль эффективности и безопасности лекарственного препарата, может(гут) потребоваться дополнительное(ые) клиническое(ие) исследование(я).

лучаемого с помощью изменённого процесса производства, проводятся исследования сопоставимости. Это достигается за счёт сбора и анализа соответствующих данных, направленных на выявление всякого нежелательного влияния на лекарственный препарат, обусловленного изменением процесса производства. Как и при подтверждении биоаналогичности, при подтверждении сопоставимости при внесении изме-

нений в процесс производства биологических ЛП необходимо выбрать препарат сравнения [18].

Если препарат оригинальный, то препаратом сравнения является серия оригинального препарата, произведённая до реализации изменения технологии производства [1], независимо от этапа разработки. Если лекарственный препарат является биоаналогом, то препаратом сравнения на предрегистрационном этапе может являться се-

рия биоаналога, произведённая до реализации изменения. Если же изменение произведено после государственной регистрации, то единственно возможным препаратом сравнения может служить оригинальный препарат [22].

Подтверждение сопоставимости необязательно должно выражаться в идентичности показателей качества лекарственного средства до и после внесения изменений, однако они должны быть высокоаналогичны (схожи), а текущих знаний должно быть достаточно для обеспечения отсутствия нежелательного влияния на безопасность и эффективность лекарственного препарата, обусловленного какими-либо различиями в показателях качества.

Изучение сопоставимости основывается на комбинации результатов комплекса аналитических и биологических испытаний, а в некоторых случаях и доклинических и клинических данных. Если производитель в силах подтвердить сопоставимость исключительно по результатам аналитических исследований, то доклинические и клинические исследования с изменённым лекарственным средством не требуются. Однако, если зависимость показателей безопасности и эффективности от отдельных показателей качества не установлена и по результатам аналитических испытаний выявлены различия в показателях качества лекарственного средства до и после изменений, то исследования сопоставимости могут потребовать дополнительного изучения качества и проведения доклинических и (или) клинических исследований.

При проведении исследований сопоставимости и оценке характеристики препарата определяют молекулярную структуру, подлинность, чистоту, иммунохимические свойства, специфическую биологическую активность, подтверждают отсутствие контаминирующих агентов и оценивают стабильность препарата. Поскольку биологические препараты производятся в живых системах или выделяются из биологического материала, в готовом препарате возможно присутствие антител, полисахаридов, полинуклеотидов и вирусного материала [23]. По этой причине необходимо проведение надлежащих испытаний на биологическую нагрузку и (или) вирусную безопасность изменённого банка клеток и клеток с предельным для производства клеточным возрастом in vitro.

Описание свойств (characterization) препарата, как правило, охватывает оценку более широкого диапазона показателей качества по сравнению с диапазоном показателей, включённых в спецификацию (нормативную документации) фармацевтической субстанции или готового препарата, и требует более широкого и сложного набора используемых аналитических методов [1,

24]. Это обусловлено тем, что спецификация (в России этим документом является нормативная документация) является инструментом контроля качества, а не документом, всесторонне описывающим фармацевтические и биологические свойства препарата [25]. Однако в результате изменения технологии производства могут образоваться новые свойства, которые неуловимы с помощью методик, включённых в спецификацию (нормативную документацию).

На выбор доклинических и клинических исследований влияют свойства лекарственного средства, т. е. необходимо выбрать такую стратегию исследований сопоставимости, которая наилучшим образом с достаточной точностью позволяет спрогнозировать и обнаружить клинически значимые различия.

Вид и объём таких исследований может различаться и зависит от ряда факторов, относящихся к фармацевтической субстанции и лекарственному препарату, например [1]:

♦ знаний о молекуле и прочих молекулах того же класса;

♦ этапа разработки ещё незарегистрированных лекарственных препаратов;

♦ результатов физико-химических и биологических исследований сопоставимости;

♦ предлагаемого клинического применения.

Подтверждение сопоставимости — процесс последовательный, начинающийся с исследований качества (ограниченны« или всесторонних) и подкрепляемый, при необходимости, доклиническими, клиническими и (или) фармаконадзор-ными исследованиями. Если заявителю с помощью физико-химических и биологических исследований удастся обосновать сопоставимость, то проводить доклинические или клинические исследования с изменённым лекарственным препаратом не требуется.

Разработка, планирование объёма исследований и экспертиза их результатов должны основываться на следующих принципах:

♦ сравнительность;

♦ ортогональность: сравнительные испытания одного и того же показателя, например, подлинности, должны проводиться с помощью методов, основанных на различных физико-химических и (или) биологических принципах, (например, пептидное картирование и изоэлект-рофокусирование);

♦ последовательность: качество, доклинические и клинические исследования;

♦ чем сложнее строение, тем больше исследований;

♦ объём исследований на каждом этапе зависит от степени биоаналогичности, подтвержденной на предыдущих этапах.

Вопросы подтверждения качества. Подтверждение качества при изменении технологии производства многомерно и заключается в следующем:

♦ соответствии производства принципам и руководствам по надлежащей производственной практике [26];

♦ соответствии процесса производства целевому назначению — валидация и (или) оценка процесса [27, 28];

♦ соответствии фармацевтической субстанции и готового препарата целевому назначению — обеспечение фармацевтического (фармакопейного) качества;

♦ обеспечении сопоставимости между фармацевтической субстанцией и готовым препаратом, произведённым до изменения технологии производства, с таковыми после изменения — исследования сопоставимости.

В целях максимального выявления значимых различий в показателях качества лекарственного средства, которые могут возникнуть вследствие изменения процесса производства, необходимо тщательно подобрать и оптимизировать набор испытаний, проводимых в рамках исследований сопоставимости. Чтобы изучить весь диапазон физико-химических свойств и биологической активности целесообразно использовать, по меньшей мере, два аналитических метода для каждого показателя качества (например, молекулярную массу, примеси, вторичные/третичные структуры при изучении подлинности) — принцип ортогональности [1, 25]. То есть в целях получения данных об одном и том же параметре каждый метод должен основываться на различных физико-химических или биологических принципах, что позволит максимизировать обнаружение различий в свойствах лекарственного средства до и после изменения процесса производства.

Описание свойств биологических/биотехнологических лекарственных средств с помощью соответствующих методов включает определение физико-химических свойств, биологической активности, иммунохимических свойств (при их наличии), чистоты, примесей, контаминантов и пр.

Важно отметить, что для удовлетворительного анализа влияния изменений производственного процесса одних испытаний и аналитических методик, отобранных для составления спецификации (в России эквивалентом является нормативная документация, НД) фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, как правило, недостаточно, поскольку цель их выбор заключается в стандартном контроле качества лекарственного средства, а не полного его описания. Производители должны подтвердить, что спецификации после изменения процесса производства продолжают обеспечивать качество лекарственного средства. Результаты, укладывающиеся в

установленные критерии приемлемости, но не укладывающиеся в ранее наблюдаемые тенденции контроля производства, могут свидетельствовать о различиях между лекарственными средствами, произведённым с помощью старого и нового процессов, и потребовать дополнительного исследования или анализа. Если данные указывают на то, что предыдущее испытание более не подходит для стандартного анализа серий лекарственного средства после изменения технологии его производства, может потребоваться модификация, исключение или добавление испытания в спецификацию.

При определённых изменениях процесса производства, даже небольшие его модификации могут вызвать изменения стабильности изменённого лекарственного препарата. Необходимо изучить каждое изменение, обладающее способностью повлиять на структуру белка или чистоту и профиль примесей, с точки зрения влияния на стабильность, поскольку белки зачастую восприимчивы к изменениям. Более того, исследования стабильности должны обладать способностью обнаруживать незначительные различия, которые невозможно с лёгкостью обнаружить в исследованиях по описанию свойств.

В соответствии с Европейским опытом, при внесении изменений в процесс производства фармацевтической биологической субстанции лекарственных средств проводится сравнительная экспертиза качества, позволяющая подтвердить, что биологические субстанции, как и готовые препараты, обладают высокой аналогичностью по показателям качества до и после изменений процесса производства, и что нежелательного влияния на безопасность или эффективность, включая имму-ногенность, лекарственного препарата не отмечается. Затем по результатам анализа показателей качества, так же как и в случае готового биологического препарата, принимается решение о необходимости или об отсутствии необходимости проведения подтверждающих доклинических или клинических исследований [14, 15]. В связи с этим в отношении биологических фармацевтических субстанций процедура Главный файл фармацевтической субстанции (Active substance master files) [29], эквивалентная в России внесению фармацевтической субстанции в государственный реестр лекарственных средств, не распространяется [30].

Применительно к Российской Федерации считаем целесообразным не включать биологические фармацевтические субстанции в государственный реестр, а при изменении технологии производства уже внесённых в государственный реестр фармацевтических субстанций проводить испытания и исследования в соответствии с принципами, изложенными в настоящей статье, в том числе с готовым препаратом.

Кроме того, согласно европейскому законодательству замена биологической фармацевтической субстанции на другую, с несколько изменённой молекулярной структурой при отсутствии существенных различий по эффективности и (или) безопасности (за исключением изменений фармацевтической субстанции сезонной, пре-пандемической или пандемической вакцины для профилактики гриппа) в ЕС является изменением, требующим государственной регистрации изменённого лекарственного препарата [11]. Это обусловлено тем, что фармацевтическая субстанция, как и сам препарат, имеет биологическое происхождение и, вследствие её сложности, для описания и установления её качества требуется комбинация физико-химических и биологических испытаний, а также испытание и контроль процесса производства.

Доклинические исследования. Если для установления сопоставимости неизменённого и изменённого лекарственного препарата результатов исключительно физико-химических и биологических испытаний, затрагивающих качество, недостаточно — либо вследствие обнаружения различий между ними, либо вследствие характера изменения производства, не позволяющего исключить различий по результатам изучения качества, результаты доклинических исследований могут выявлять ценные признаки потенциальных различий в эффективности и безопасности.

В одних случаях целесообразно провести небольшое количество доклинических исследований или не проводить их вовсе, однако в других случаях необходимо провести большой объём исследований. Следует отметить, что составление программы надлежащих доклинических исследований требует понимания структуры и активности лекарственного средства. Необходимо учитывать положения соответствующих документов, в частности Руководства по доклинической оценке безопасности лекарственных препаратов, полученных биотехнологическим путём [31]. Изменения профиля примесей необязательно требуют проведения доклинических исследований. Однако владелец регистрационного удостоверения должен обосновать выбранную стратегию [32]. Отсутствие результатов доклинических исследований также требует подробного обоснования [32].

Доклинические исследования должны быть сравнительные и нацелены на выявление различий между реакциями на неизменённый и изменённый лекарственный препарат, а не реакций per se. Неизменённый и изменённый лекарственные препараты следует сравнивать в рамках одного исследования.

Учитывая вновь появляющиеся технологии необходимо регулярно пересматривать методы исследования. Например, определённую цен-

ность могут представлять in vitro технологии, такие как методики связывания «в реальном времени». В будущем развивающееся учение о геном-ныгх/протеомнык микропанелях in vivo позволит обнаруживать незначительные изменения биологического ответа на фармакологически активные вещества.

В целях выявления каких-либо произошедших изменений в реактивности и обнаружения вероятных(ой) причин(ы) несопоставимости, используя параллельный сравнительный дизайн исследования, необходимо с помощью методик, подобных исследованиям связывания с рецептором или клеточным методикам, многие из которых могут быть доступны по результатам изучения качества, изучить препараты до и после изменения.

При наличии некоторой неопределённости или опасений относительно фармакокинетичес-ких параметров или фармакодинамических эффектов, значимых для клинического применения и (или) безопасности, следует рассмотреть возможность проведения исследований in vivo на одном или нескольких видах животных с использованием должным образом валидированных животных моделей. Большую надёжность представляют результаты исследований, проведённых на видах, в отношение которых на неизменённом препарате показано, что они являются подходящими для человека. Вместо чистой фармацевтической субстанции предпочтительно использовать готовую лекарственную форму. В идеале с целью упрощения интерпретации данных состав лекарственного препарата, использованного в доклинических исследованиях сопоставимости, должен совпадать с таковым, использованным в клинических исследованиях.

Клинические исследования. Требования к исследованию сравнительной эффективности и безопасности зависят от этапа разработки, вида произведённого изменения и его влияния на показатели качества. Производители часто осуществляют изменения в ходе разработки лекарственного препарата до его государственной регистрации. Если изменение производства произошло до подтверждающего(их) исследования^), необходимость в представлении дополнительных данных исследований сопоставимости может быть меньшей, чем в случае изменений, осуществлённых по завершении подтверждающего(их) исследования(й) или после государственной регистрации [32].

Клинические исследования в обоснование сопоставимости могут быть фармакокинетичес-кими, фармакодинамическими и исследованиями эффективности.

Фармакокинетические исследования являются важной частью клинических исследований сопоставимости. Поскольку цель заключается в под-

тверждении сопоставимости, а не описания клинической фармакологии препарата per se, такие исследования должны быть сравнительными.

В целом, приемлемо перекрёстное исследование с введением однократной дозы, так как прямому сравнению, как правило, характерна более низкая вариация. Однако необходимо принимать во внимание такие факторы, как: иммуноген-ность и её возможные последствия на фармако-кинетику и (или) фармакодинамику. Более подробно см. Руководство по фармакокинетике терапевтических белков [33].

Фармакодинамику рекомендуется оценивать как часть сравнительного фармакокинетического исследования, поскольку изменения фармакоди-намики в некоторых случаях обусловлены изменением кинетики. Исследования, опять же, должны носить сравнительный характер, а не быть направлены на описание фармакодинамики препарата per se.

Выбор конечной точки должен обеспечивать достаточную чувствительность, позволяющую обнаружить небольшие различия, достаточную прецизионность измерения и клиническую значимость для целевой популяции. В целях подтверждения аналитической чувствительности необходимо обосновать выбранный диапазон доз. Целесообразно проводить исследования нескольких доз [34], обосновать выбор маркёра(ов), а также заранее установить и обосновать границу эквивалентности. В связи с этим необходимо обосновать выбор популяции исследования. Использование первичных или вторичных фарма-кодинамических маркёров возможно лишь у пациентов, а не здоровых добровольцев.

Если подходящие маркёры отсутствуют или если с помощью фармакодинамических исследований не удалось чётко подтвердить сопоставимость, необходимо, используя клинические конечные точки, провести сравнительное клиническое исследование эквивалентности, подтверждающее сопоставимую эффективность. Исследования, опять же, должны носить сравнительный характер, в которых сопоставляются исследуемый препарат и препарат сравнения. В отношении оригинальных лекарственных препаратов таковыми являются лекарственные препараты до и после внесения изменения [1], в отношении биоаналогов — серия биоаналога после изменения процесса производства и оригинальный препарат [22]. Во избежание систематических ошибок клинические исследования должны, как правило, быть рандомизированными, двойными слепыми. Потенциальные различия в эффективности необходимо изучить в исследованиях с наибольшей вероятностью обнаружения таких различий [34]. При определении размера выборки необходимо руководствоваться не только сооб-

ражениями клинической эффективности, но также быть нацеленным на обнаружение различий в безопасности.

Невзирая на доказанную сопоставимую эффективность, профиль безопасности изменённого препарата может отличаться от неизменённого (или в отношении биоаналога — оригинального препарата) (по характеру, серьёзности или частоте нежелательных реакций). До реализации изменений необходимо получить данные от достаточного количества пациентов, позволяющие сравнить профили нежелательных реакций изменённого и неизменённого препарата. При анализе нежелательных явлений заявитель должен не только отметить частоту их возникновения, но также возможные различия в их клинических проявлениях (продолжительность, тяжесть и серьёзность, обратимость, ответ на лечение и т. д.) и включить в регистрационное досье рассматриваемого лекарственного препарата спецификацию безопасности. Она должна включать описание возможных проблем с безопасностью, обусловленных изменениями процесса производства. Иногда после реализации изменений могут потребоваться дополнительные исследования, например, фармакоэпидемиологические [32].

Требования к составлению досье на изменения

При изменении технологии производства биотехнологических/биологических лекарственных препаратов регуляторная практика всего мира придерживается аксиомы о некачественности, небезопасности, неэффективности лекарственного препарата, произведённого с помощью новой технологии производства [11, 13, 35]. Таким образом, бремя подтверждения отсутствия нежелательного влияния как на качество, так и безопасность и эффективность в связи с изменением технологии производства полностью ложится на владельца регистрационного удостоверения. В ходе научной экспертизы научный орган вправе принять или отклонить представленное обоснование, руководствуясь исключительно научными принципами. Отсутствие обоснования влечёт за собой применение вышеупомянутой аксиомы. Даже если, по мнению экспертов, изменение не влечёт за собой негативного влияния на качество, безопасность и (или) эффективность лекарственного препарата, подвергшегося изменению технологии производства, но при этом владельцем регистрационного удостоверения не представлено обоснование отсутствия такого влияния, изменение признается необоснованным.

Поэтому, подобно любому изменению регистрационного досье зарегистрированного лекарственного препарата, внесение изменений в техноло-

гию производства биотехнологических/ биологических лекарственных препаратов необходимо сопровождать подробным описанием вносимыгх изменений, описанием потенциального влияния таких изменений на показатели качества, безопасности и эффективности. Зачастую в предоставляемой документации по качеству отсутствует обоснование выбора методик, их видов и количества, могут быть не полностью описаны физико-химические, фармацевтические и биологические свойства.

Необходимо представить результаты соответствующих сравнительных фармацевтических и биологических испытаний. Необходимо подробно описать данные (включая статистическую обработку результатов) [36] о производстве фармацевтической субстанции и лекарственного препарата (описание процесса, контроль материалов и процессов, валидация процессов производства, разработка процесса производства), о контроле качества фармацевтической субстанции и лекарственного препарата (аналитические методики, валидация аналитических методик, анализы серий, обоснование спецификаций), а также сведения о фармацевтической разработке лекарственного препарата, контроле качества вспомогательных веществ и вирусной безопасности.

В некоторых случаях, описанных выше испытаний недостаточно, и необходимо провести сравнительные доклинические и (или) клинические исследования, подтверждающие отсутствие негативного влияния на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. Отсутствие результатов сравнительных доклинических и (или) клинических исследований необходимо во всех случаях обосновывать достаточностью проведённых аналитических и биологических испытаний. Научные принципы такого обоснования описаны в документах «Сопоставимость биотехнологических/биологических средств, подвергшихся изменениям процесса производства» (ICH E5) [1] и Руководстве по сопоставимости биотехнологических лекарственных препаратов после изменения процесса производства: доклинические и клинические вопросы [32]. Форму представ-

ЛИТЕРАТУРА

1. Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (Q5E). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf (дата обращения: 17.12.2012).

2. Хасабов H.H., Земскова H.A. Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности. Вестн Росздравнадзора 2008; 6.

3. Белоусов Д.Ю. Биоаналоги — насколько они подобны? Качеств клин практ 2006; 2: 80—83.

4. Шило В.Ю. Биоаналоги в лечении анемии при хронической болезни почек: потенциальная польза или неоправданный риск? Лечащий врач. 2007; 9—10: 56—64.

ления обоснования целесообразно представить в соответствии с Модулем 2 Обшего технического документа [37].

Заключение

Отсутствие чётких рекомендаций и нормативно-правовых актов в отношении принципов подтверждения сопоставимости биологических лекарственных препаратов, подвергшихся изменению технологии их производства, значительно осложняет обеспечение удовлетворительного их качества, безопасности и эффективности. Разработка современных, гармонизированных с международным опытом принципов, регламен-тируюших планирование комплекса исследований сопоставимости, позволит задать чёткие стандарты определения перечня необходимых исследований и составления досье. В связи с чем гармонизация сушествуюших подходов к пред- и пострегистрационной разработке и экспертизе биологических лекарственных препаратов с международным опытом обеспечения их качества, безопасности и эффективности является важной задачей, что хорошо понимается государством и отражено в Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года [3S], повторно озвучено заместителем Председателя Правительства Российской Федерации А. В. Дворковичем [39] и учтено в плане научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме «Научное обоснование методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» [40].

Соблюдение вышеизложенных принципов и рекомендаций позволит сделать исход процедуры внесения изменений в регистрационное досье зарегистрированного биотехнологического/биологического препарата при изменении технологии его производства более предсказуемым и в то же время зашитит интересы отдельного пациента и обшественного здоровья в целом.

5. Бредер B.B. Биоаналоги: копии или похожие, но иные лекарства? Мед вест 2007; 2б—27: 411—412.

6. Schellekens H. Biosimilar epoetin: how similar are they? Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 43—47.

7. Singh A. XRenal Division, Brigham and Women's hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology, Apr 22, 2007.

S. Overview of Biological Active Substances of Non-Recombinant Origin. Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — Human [официальный сайт]. URL: http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/CMD_h_ /procedural_guidance/Compilation_Biological_Active_Substance_no n-recombinant_origin.pdf (дата обращения: 20.0S.2013). 9. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № б1-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Принят Гос. Думой 24 марта 2010 года с изменениями и дополнениями по состоянию на б декабря 2011 г.]. Росс газ Федеральный выпуск №5157 от 14 апреля 2010 г. [элек-

тронный ресурс]. URL: http://www.rg.ru/2010/04/14/lekarstva-dok.html (дата обращения: 30.08.2013).

10. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (Consolidated version: 20/01/2011). OJ L 311, 28.11.2001; 67. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/dir_2001_83/2001_83_ec_en.pdf (дата обращения: 05.02.2013).

11. Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products. The rules governing medicinal products in the European Union [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/ health/files/eudralex/vol-1/reg_2008_1234/ reg_2008_1234_en.pdf (дата обращения: 12.08.2013).

12. Commission Regulation (EU) No 712/2012 of 3 August 2012 amending Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products. The rules governing medicinal products in the European Union [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2012_712/ reg_2012_712_en.pdf (дата обращения: 12.08.2013).

13. Commission Classification Guideline - Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products (2010/C 17/01). The rules governing medicinal products in the European Union [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/ health/files/eudralex/vol-2/c17_1/c17_1_en.pdf (дата обращения: 12.08.2013).

14. Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues

15. Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (Q5E). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/ Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf (дата обращения: 17.12.2012).

16. Авдеева Ж.И., P.A. Волкова, H.A. Алпатова и др. Сопоставимость биотехнологических продуктов (субстанции и готового препарата), полученных до и после внесения изменений в процесс производства. Ведом НЦЭСМП 2013; 2.

17. Сопоставимость биотехнологических продуктов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства. Общие принципы планирования исследований. Методические рекомендации НЦЭСМП, 2011; 28.

18. Доклинические и клинические исследования биологически аналогичных лекарственных препаратов. Методические рекомендации НЦЭСМП, 2013; 30.

19. Investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific _guideline/2010/01/WC500070039.pdf (дата обращения: 06.08.2013).

20. Title 21-Food and Drugs, Chapter I-Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services, Subchapter D--Drugs for Human use. United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/ cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=320.1 (дата обращения: 06.08.2013).

21. Mattaliano R.J. A PhRMA Member View on Biosimilars: Analytical and Quality Considerations. United States Food and Drug Administration [официальный сайт]. URL: http://www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drug s/AdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPharmaco logy/UCM315764.pdf (дата обращения: 09.09.2013).

22. Ответ Европейского агентства по лекарственным средствам на обращение ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, 4 сентября 2013 г. Личные коммуникации.

23. Update on the safety and bioequivalence of biosimilars - focus on enoxaparin. Jeske W, Walenga JM, Hoppensteadt D, Fareed J. Dovepress [электронный ресурс]. URL: http://www.dovepress.com/ update-on-the-safety-and-bioequivalence-of-biosimilars-ndash-focus-on--peer-reviewed-article-DHPS (дата обращения: 05.09.2013).

24. Validation of Analytical Procedures Q2(R1). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guid elines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1_Guideline.pdf (дата обращения: 20.08.2013).

25. Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products (Q6B). International Conference on Harmonisation [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guid elines/Quality/Q6B/Step4/Q6B_Guideline.pdf (дата обращения: 09.09.2013).

26. Good manufacturing practice (GMP) Guidelines. Eudralex Vol. 4: GMP Human & Veterinary. European Commission [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm (дата обращения: 04.09.2013).

27. Process validation. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/Wc500002913.pdf (дата обращения: 12.02.2013).

28. Process validation [draft guideline]. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2012/04/WC500125399.pdf (дата обращения: 12.02.2013).

29. Committee for Medicinal Products for Human Use. 18-21 October 2004. Plenary Meeting / Monthly Report. European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Committee_meeting_report/2009/10/WC5000064 07.pdf (дата обращения: 20.08.2013).

30. Guideline on Active Substance Master File Procedure (CHMP/QWP/227/02 Rev 3/Corr *). European Medicines Agency [электронный ресурс]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC5001299 94.pdf (дата обращения: 20.08.2013).

31. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, S6 (R1). International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/filead-min/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Ste p4/S6_R1_Guideline.pdf (дата обращения: 12.08.2013).

32. Comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/BMWP/101695/2006). European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003935.pdf (дата обращения: 12.02.2013).

33. Clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins. European Medicines Agency [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific _guideline/2009/09/WC500003029.pdf (дата обращения: 12.02.2013).

34. Составление протокола контролируемого клинического исследования лекарственного препарата (выбор контрольной группы). Методические рекомендации. М.: НЦЭСМП 2012; 36.

35. Peace K.E., Chen D.-G. Clinical Trial Methodology (Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series). Chapman and Hall/CRC; 1 edition, July 20, 2010; 420.

36. Statistical analysis of results of biological assays and tests (01/2008:50300). European Pharmacopeia, 7.8 [электронный ресурс]. Дата обращения: 11.09.2013.

37. Пояснение для заявителей: представление и формат досье — общий технический документ. European Commission [официальный сайт]. URL: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/ update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (дата обращения: 11.09.2013).

37. Государственная программа Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 20132020 годы Паспорт Государственной программы Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» на 2013-2020 гг. Минпромторг [официальный сайт]. URL: http://www.minpromtorg.gov.ru/reposit/minprom/ministry/ fcp/pharma_and_medical_industry/GP_FARMAMED.pdf (дата обращения: 06.02.2012).

39. Новый импульс развития биотехнологий в РФ // Стволовые клетки [электронный ресурс]. URL: http://www.stem-cells.ru/site/ index.php/news/772 (дата обращения: 20.08.2013).

40. План научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России по теме «Научное обоснование методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ Гос. регистрации 01201172531).