СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ ДОЗ АЛЛОГЕННЫХ T-КЛЕТОК С ХИМЕРНЫМ АНТИГЕННЫМ РЕЦЕПТОРОМ

6
6
1. Способ лечения субъекта, у которого имеется рефрактерная и/или рецидивирующая неходжкинская лимфома, предусматривающий введение субъекту по меньшей мере одной дозы аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) (CAR-T-клеток), содержащих CAR 4-1ВВ/CD3-дзета для CD19 человека, где по меньшей мере одна доза составляет от приблизительно 20×10 клеток/доза до приблизительно 360×10 клеток/доза.
2. Способ по п. 1, где неходжкинская лимфома представляет собой В-крупноклеточную лимфому.
3. Способ по п. 1, где неходжкинская лимфома представляет собой фолликулярную лимфому.
6
6
6
6
6
6
4. Способ по любому из пп. 1-3, где по меньшей мере одна доза выбрана из группы, состоящей из приблизительно 20×10 клеток/доза, приблизительно 40×10 клеток/доза, приблизительно 80×10 клеток/доза, приблизительно 120×10 клеток/доза, приблизительно 240×10 клеток/доза и приблизительно 360×10 клеток/доза.
6
6
6
5. Способ по любому из пп. 1-4, где по меньшей мере одна доза выбрана из группы, состоящей из приблизительно 20×10 клеток/доза, приблизительно 80×10 клеток/доза и приблизительно 240×10 клеток/доза, в случае если субъект имеет вес, равный 50 кг или меньше.
6
6
6
6
6. Способ по любому из пп. 1-4, где по меньшей мере одна доза выбрана из группы, состоящей из приблизительно 20×10 клеток/доза, приблизительно 40×10 клеток/доза, приблизительно 120×10 клеток/доза и приблизительно 360×10 клеток/доза, где субъект имеет вес более чем 50 кг.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где CAR-T-клетки являются CD52-дефицитными.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где CAR-T-клетки предусматривают смесь CD52-дефицитных и CD-52-положительных клеток.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где CAR-T-клетки содержат CAR под SEQ ID NO: 1.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где CAR-T-клетки включают UCART19(CD19)CAR/RQR8+_TCRαβ-_T-клетки.
11. Способ по любому из пп. 1-9, где CAR-T-клетки не экспрессируют переключатель безопасности.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где экспрессия CAR является выявляемой у субъекта в течение периода длительностью по меньшей мере 14 дней после введения CAR-T-клеток.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где экспрессия CAR является выявляемой у субъекта в течение периода длительностью по меньшей мере 28 дней после введения CAR-T-клеток.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 1 месяца после введения CAR-T.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 2 месяцев после введения CAR-T.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 6 месяцев после введения CAR-T.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 12 месяцев после введения CAR-T.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где субъект получает первую схему для лимфодеплеции до введения по меньшей мере одной дозы.
19. Способ по п. 18, где первая схема для лимфодеплеции включает введение флударабина и циклофосфамида.
20. Способ по п. 18, где первая схема для лимфодеплеции включает введение флударабина, циклофосфамида и антитела к CD52.
21. Способ по п. 19 или 20, где первая схема для лимфодеплеции дополнительно включает введение Mensa (натрий-2-меркаптоэтансульфонат).
22. Способ по любому из пп. 19-21, где первая схема для лимфодеплеции дополнительно включает введение по меньшей мере одного кортикостероида.
23. Способ по п. 22, где кортикостероид вводят непосредственно перед введением антитела к CD52.
24. Способ по п. 22 или 23, где кортикостероид представляет собой метилпреднизолон.
25. Способ по п. 24, где метилпреднизолон вводят в дозе 2 мг/кг.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где пациент получает премедикацию в отношении связанной с инфузией реакции перед схемой для лимфодеплеции.
27. Способ по п. 26, где премедикация включает по меньшей мере одно антигистаминное средство.
28. Способ по п. 26 или 27, где премедикация включает введение ацетаминофена.
2
2
29. Способ по любому из пп. 19-28, где флударабин вводят в дозе приблизительно 30 мг/м/день; циклофосфамид вводят в дозе приблизительно 300 мг/м/день, или антитело к CD52 вводят в дозе от приблизительно 10 до приблизительно 13 мг/день.
2
2
30. Способ по любому из пп. 20-28, где флударабин вводят в дозе приблизительно 30 мг/м/день; циклофосфамид вводят в дозе приблизительно 300 мг/м/день, и антитело к CD52 вводят в дозе от приблизительно 10 до приблизительно 13 мг/день.
31. Способ по любому из пп. 18-30, где первую схему для лимфодеплеции начинают за приблизительно 1-15 дней до введения по меньшей мере одной дозы.
32. Способ по любому из пп. 18-31, где первую схему для лимфодеплеции вводят в течение курса, составляющего 1, 2, 3, 4 или 5 дней.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где субъект получает последующую дозу CAR-T-клеток.
34. Способ по п. 33, где у субъекта наблюдается субоптимальный ответ на момент введения последующей дозы.
35. Способ по п. 34, где субоптимальный ответ предусматривает:
(а) полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением числа форменных элементов крови (CRi) с выявляемым минимальным остаточным заболеванием (пациенты с лейкозом) и отсутствием цитогенетического ответа;
(b) полный ответ костного мозга;
(c) частичный ответ или
(d) стабильный ответ.
36. Способ по любому из пп. 33-35, где последующая доза содержит приблизительно такое же количество клеток, как и количество клеток в первой дозе.
37. Способ по любому из пп. 33-35, где последующая доза содержит увеличенное количество клеток по сравнению с первой дозой.
38. Способ по любому из пп. 33-35, где последующая доза содержит уменьшенное количество клеток по сравнению с первой дозой.
39. Способ по любому из пп. 33-38, где последующую дозу вводят через по меньшей мере 14, по меньшей мере 28, по меньшей мере 42 или по меньшей мере 56 дней после первой дозы.
40. Фармацевтический набор для лечения пациента, страдающего от рака, при этом набор содержит:
(a) Т-клетки с CAR для CD19 и
(b) антитело к CD52.
41. Фармацевтический набор по п. 40, где CAR-T-клетки представляют собой клетки UCART19.
42. Фармацевтический набор по п. 40 или 41, где CAR-T-клетки экспрессируют CAR под SEQ ID NO: 1.
43. Фармацевтический набор по любому из пп. 40-42, где антитело к CD52 содержит последовательность под SEQ ID NO: 8 и/или SEQ ID NO: 10.
44. Фармацевтический набор по любому из пп. 40-43, где набор содержит первый контейнер, содержащий CAR-T-клетки, и второй контейнер, содержащий антитело к CD52.
45. Фармацевтический набор по п. 44, где по меньшей мере один из первого и второго контейнеров представляет собой гибкий мешок для инфузии клеток.
46. Фармацевтический набор по любому из пп. 40-45, где набор дополнительно содержит этикетку или листок-вкладыш, содержащие инструкции по введению субъекту CAR-T-клеток и антитела к CD52.
47. Способ лечения, предусматривающий:
(a) введение субъекту, у которого имеется заболевание, первой дозы Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) (CAR-T-клеток) и
(b) введение субъекту последующей дозы CAR-T-клеток в момент времени, который представляет собой от по меньшей мере или более чем приблизительно 28 дней после начала указанного в (а) введения до менее чем приблизительно 200 дней после него.
48. Способ по п. 47, где CAR-T-клетки являются аллогенными.
4
8
49. Способ по п. 47 или 48, где первая доза содержит от приблизительно 1×10 до приблизительно 5×10 общего количества клеток.
5
6
7
7
8
8
8
50. Способ по п. 49, где первая доза содержит приблизительно 6×10 общего количества клеток, приблизительно 6×10 общего количества клеток, приблизительно 6×10 общего количества клеток, приблизительно 8×10 общего количества клеток, приблизительно 1,8×10 общего количества клеток, приблизительно 2,4×10 общего количества клеток или приблизительно 5×10 общего количества клеток.
4
7
51. Способ по п. 47 или 48, где первая доза содержит от 1×10 до 2× 10клеток на килограмм веса тела субъекта.
4
5
6
6
6
52. Способ по п. 51, где первая доза содержит приблизительно 1×10, приблизительно 1×10, приблизительно 1×10, приблизительно 3×10 или приблизительно 9×10 клеток на килограмм веса тела субъекта.
53. Способ по любому из пп. 47-52, где последующую дозу CAR-T-клеток вводят через приблизительно 28 дней, приблизительно 60 дней или приблизительно 99 дней после начала указанного введения согласно (а).
54. Способ по п. 53, где последующую дозу CAR-T-клеток вводят через приблизительно 99 дней после начала указанного введения согласно (а).
55. Способ по любому из пп. 47-54, где после стадии (а) и перед стадией (b) субъекту вводят промежуточную схему для лимфодеплеции.
56. Способ по любому из пп. 47-55, где промежуточная схема для лимфодеплеции включает введение субъекту флударабина, циклофосфамида и антитела к CD52 в течение от приблизительно 0 до 14 дней перед стадией (b).
2
2
57. Способ по п. 56, где флударабин вводят в дозе от приблизительно 90 до 150 мг/м; циклофосфамид вводят в дозе от приблизительно 1000 до 4000 мг/м, и антитело к CD52 вводят в дозе от приблизительно 0,3 до 1 мг/кг.
58. Способ по любому из пп. 47-57, где субъекту вводят первую схему для лимфодеплеции.
59. Способ по п. 47, где первая схема для лимфодеплеции включает введение субъекту флударабина, циклофосфамида и антитела к CD52.
2
2
60. Способ по п. 59, где флударабин вводят в дозе от приблизительно 90 до 150 мг/м; циклофосфамид вводят в дозе от приблизительно 1000 до 4000 мг/м, и антитело к CD52 вводят в дозе от приблизительно 0,3 до 1 мг/кг.
61. Способ по любому из пп. 58-60, где первую схему для лимфодеплеции начинают за приблизительно 15-5 дней до стадии (а).
62. Способ по любому из пп. 58-60, где первую схему для лимфодеплеции завершают за приблизительно 2-10 дней до стадии (а).
63. Способ по любому из пп. 47-62, где ответ оценивают между стадией (а) и стадией (b).
64. Способ по п. 63, где ответ оценивают перед промежуточной лимфодеплецией.
5
8
65. Способ по любому из пп. 47-64, где последующая доза содержит от приблизительно 1×10 до приблизительно 5×10 общего количества клеток.
6
66. Способ по любому из пп. 47-65, где последующая доза содержит приблизительно 6×10 общего количества клеток.
67. Способ по любому из пп. 47-66, где введение согласно (а) приводит к облегчению заболевания у субъекта, на что указывает ослабление одного или более симптомов заболевания после указанного в (а) введения.
68. Способ по п. 67, где на момент введения согласно (b) у субъекта произошел рецидив.
69. Способ по любому из пп. 47-68, где последующая доза клеток содержит клетки в количестве, достаточном для облегчения заболевания у субъекта.
70. Способ по любому из пп. 47-69, где введение согласно (b) приводит к дополнительному облегчению заболевания у субъекта.
71. Способ по любому из пп. 47-70, где введение последующей дозы приводит к облегчению заболевания у субъекта по сравнению с состоянием непосредственно перед началом введения последующей дозы.
72. Способ по любому из пп. 47-71, где способ приводит к облегчению заболевания в большей степени и/или в течение более длительного периода времени по сравнению со способом, включающим альтернативную схему введения доз, где субъекту вводят клетки согласно (а) и клетки согласно (b) в однократной дозе.
73. Способ по любому из пп. 47-72, где заболевание сохраняется после введения первой дозы, и/или введения первой дозы недостаточно для устранения заболевания у субъекта.
74. Способ по любому из пп. 47-73, где у субъекта отсутствует персистенция CAR-T-клеток на момент введения согласно (b).
75. Способ по любому из пп. 47-74, где у субъекта наблюдается один или более симптомов заболевания на момент введения согласно (b).
76. Способ по любому из пп. 47-75, где у субъекта наблюдается субоптимальный ответ на момент введения согласно (b).
77. Способ по п. 76, где субоптимальный ответ предусматривает:
(a) полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением числа форменных элементов крови (CRi) с выявляемым минимальным остаточным заболеванием (пациенты с лейкозом) и отсутствием цитогенетического ответа;
(b) полный ответ костного мозга;
(c) частичный ответ или
(d) стабильный ответ.
78. Способ по любому из пп. 47-77, где исход, связанный с синдромом высвобождения цитокинов (CRS), у субъекта в день 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 после введения согласно (b) не является выявляемым или снижается на значение от приблизительно 20% до приблизительно 99% по сравнению со способом, включающим альтернативную схему введения доз, где субъекту вводят клетки согласно (b) без осуществления введения первой дозы.
79. Способ по любому из пп. 47-78, где последующая доза содержит приблизительно такое же количество клеток, как и количество клеток в первой дозе.
80. Способ по любому из пп. 47-78, где последующая доза содержит увеличенное количество клеток по сравнению с первой дозой.
81. Способ по п. 80, где последующая доза содержит на по меньшей мере приблизительно 5% больше клеток, чем количество клеток в первой дозе.
82. Способ по любому из пп. 47-78, где последующая доза содержит уменьшенное количество клеток по сравнению с первой дозой.
83. Способ по п. 82, где последующая доза содержит на по меньшей мере приблизительно 5% меньше клеток, чем количество клеток в первой дозе.
84. Способ по любому из пп. 47-83, где заболевание представляет собой опухоль или рак.
85. Способ по п. 84, где рак представляет собой лейкоз или лимфому.
86. Способ по п. 84, где опухоль или рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), представляет собой хронический лимфолейкоз (CLL), HNSCC, неходжкинскую лимфому, острый миелоидный лейкоз, диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL), множественную миелому, рефрактерную фолликулярную лимфому, лимфому из мантийных клеток, медленно растущую В-клеточную лимфому, В-клеточные злокачественные новообразования, формы рака толстой кишки, легкого, печени, молочной железы, предстательной железы, яичника, кожи, меланому, рак кости и головного мозга, рак яичника, формы эпителиального рака, почечно-клеточную карциному, аденокарциному поджелудочной железы, лимфому Ходжкина, карциному шейки матки, колоректальный рак, глиобластому, нейробластому, саркому Юинга, медуллобластому, остеосаркому, синовиальную саркому или мезотелиому.
87. Способ по п. 86, где ALL является рецидивирующим или рефрактерным ALL.
88. Способ лечения, предусматривающий введение последующей дозы аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) субъекту, которому ранее вводили первую дозу аллогенных CAR-T-клеток, где последующую дозу клеток вводят в момент времени, который представляет собой от по меньшей мере или более чем приблизительно 5 недель после начала введения первой дозы до менее чем приблизительно 24 недели после него.
89. Способ лечения, предусматривающий введение субъекту последующей дозы аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), где перед указанным введением субъект получал предыдущую дозу CAR-T-клеток в количестве, достаточном для демонстрации клинического эффекта у субъекта; и на момент введения у субъекта не проявляется выявляемый адаптивный иммунный ответ организма, специфический в отношении CAR-T-клеток; и/или время между указанными предыдущей и последующей дозами составляет от более чем приблизительно 5 недель до менее чем приблизительно 24 недели.
90. Способ по п. 88 или 89, где количество клеток, вводимых в последующей дозе, такое же, как и количество клеток, вводимых в первой дозе.
91. Способ по п. 88 или 89, где количество клеток, вводимых в последующей дозе, больше, чем количество клеток, вводимых в первой дозе.
92. Применение композиции, содержащей аллогенные Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR), для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения заболевания у субъекта, ранее получавшего лечение с помощью CAR-T-клеток, где композиция предназначена для применения в момент времени от приблизительно 5 до приблизительно 24 недель после предыдущего лечения; и/или композиция составлена для введения последующей дозы в количестве, достаточном для облегчения заболевания у субъекта, ранее получавшего лечение с помощью CAR-T-клеток.
93. Применение композиции, содержащей аллогенные Т-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR), для лечения заболевания у субъекта, ранее получавшего лечение с помощью CAR-T-клеток, где клетки предназначены для применения в момент времени от приблизительно 5 до 24 недель после предыдущего лечения; и при этом клетки составляют для введения последующей дозы в количестве, достаточном для облегчения заболевания у субъекта, ранее получавшего лечение с помощью CAR-T-клеток.
94. Применение по любому из пп. 92-93, где доза CAR-T-клеток при предыдущем лечении обеспечивала облегчение одного или более симптомов заболевания у субъекта перед применением последующей дозы.
95. Применение аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) в изготовлении лекарственного препарата для применения в способе лечения заболевания, при этом указанный способ включает:
6
8
(a) введение субъекту, у которого имеется заболевание, первой дозы CAR-T-клеток, причем указанная первая доза составляет от приблизительно 1×10 до приблизительно 5×10 общего количества клеток, и
(b) введение субъекту последующей дозы CAR-T-клеток в момент времени, который представляет собой от по меньшей мере или более чем приблизительно 5 недель после начала указанного введения согласно (а) до менее чем приблизительно 24 недели после него.
96. Применение по любому из пп. 92-95, где заболевание представляет собой лейкоз или лимфому.
97. Способ по любому из пп. 47-83, применение по любому из п. 92 или пп. 94-95 или композиция для применения по п. 93, где CAR-T-клетки представляют собой CAR-T-клетки, специфические в отношении опухолевого антигена.
98. Способ по любому из пп. 47-83, применение по любому из п. 92 или пп. 94-95 или композиция для применения по п. 93, где CAR-T-клетки представляют собой клетки UCART19.
99. Изделие, содержащее:
6
8
некоторое количество герметизируемых контейнеров, каждый из которых по отдельности содержит стандартную дозу аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) для введения субъекту, при этом указанная стандартная доза составляет от приблизительно 1×10 до приблизительно 5×10 клеток;
упаковочный материал и
этикетку или листок-вкладыш, содержащие инструкции по введению субъекту некоторого количества указанных стандартных доз посредством осуществления первого введения и последующего введения, причем указанное первое введение включает доставку субъекту одной из указанных стандартных доз, и указанное последующее введение включает введение субъекту одной или некоторого количества указанных стандартных доз.
100. Изделие по п. 99, где в инструкциях указано, что указанное последующее введение необходимо осуществлять в период времени от приблизительно 30 до 150 дней, необязательно в приблизительно день 30, приблизительно день 60, приблизительно день 90 или приблизительно день 99, после указанного первого введения.
101. Изделие по п. 99 или 100, где контейнеры представляют собой или содержат гибкие мешки для инфузии клеток.
5
6
7
8
102. Способ лечения взрослого субъекта, у которого имеется рефрактерный и/или рецидивирующий острый лимфобластный CD19+ В-клеточный лейкоз, предусматривающий введение субъекту по меньшей мере одной дозы Т-клеток с аллогенным химерным антигенным рецептором (CAR) (CAR-T-клеток), содержащих CAR 4-1 ВВ/CD3-дзета для CD19 человека, где по меньшей мере одна доза выбрана из группы, состоящей из приблизительно 6×10 клеток/доза, 6×10 клеток/доза, приблизительно 6-8×10 клеток/доза и приблизительно 1,8-2,4×10 клеток/доза.
7
103. Способ лечения педиатрического субъекта, у которого имеется рефрактерный и/или рецидивирующий острый лимфобластный CD19+ В-клеточный лейкоз, предусматривающий введение субъекту по меньшей мере одной дозы аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) (CAR-T-клеток), содержащих CAR 4-1ВВ/CD3-дзета для CD19 человека, где по меньшей мере одна доза составляет приблизительно 2-8×10 клеток/доза.
104. Способ по п. 102 или 103, где CAR-T-клетки являются CD52-дефицитными.
105. Способ по п. 102 или 103, где CAR-T-клетки предусматривают смесь CD52-дефицитных и CD-52-положительных клеток.
106. Способ по любому из пп. 102-105, где CAR-T-клетки экспрессируют CAR под SEQ ID NO: 1.
107. Способ по любому из пп. 102-106, где CAR-T-клетки включают UCART19 (CD19CAR/RQR8+_TCRαβ-_T-клетки).
108. Способ по любому из пп. 102-107, где экспрессия CAR является выявляемой у субъекта в течение периода длительностью по меньшей мере 42 дня после введения CAR-T-клеток.
109. Способ по любому из пп. 102-108, где экспрессия CAR является выявляемой у субъекта в течение периода длительностью по меньшей мере 56 дней после введения CAR-T-клеток.
110. Способ по любому из пп. 102-109, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 1,3 месяца после введения UCART19.
111. Способ по любому из пп. 102-110, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 1,8 месяца после введения UCART19.
112. Способ по любому из пп. 102-111, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 3,6 месяца после введения UCART19.
113. Способ по любому из пп. 102-112, где у субъекта наблюдается состояние CR или Cri в течение по меньшей мере 12,4 месяца после введения UCART19.
114. Способ по любому из пп. 102-113, где субъект получает первую схему для лимфодеплеции до введения по меньшей мере одной дозы.
115. Способ по п. 114, где первая схема для лимфодеплеции включает введение флударабина и циклофосфамида.
116. Способ по п. 114, где первая схема для лимфодеплеции включает введение флударабина, циклофосфамида и антитела к CD52.
2
2
117. Способ по п. 115 или 116, где флударабин вводят в дозе от приблизительно 30 до 150 мг/м; циклофосфамид вводят в дозе от приблизительно 300 до 4000 мг/м, и антитело к CD52 вводят в дозе от приблизительно 0,3 до 1 мг/кг.
118. Способ по любому из пп. 114-117, где первую схему для лимфодеплеции начинают за приблизительно 1-15 дней до введения по меньшей мере одной дозы.
119. Способ по любому из пп. 114-118, где субъект получает последующую дозу CAR-T-клеток.
120. Способ по п. 119, где у субъекта наблюдается субоптимальный ответ на момент введения последующей дозы.
121. Способ по п. 120, где субоптимальный ответ предусматривает:
(a) полный ответ (CR), полный ответ с неполным восстановлением числа форменных элементов крови (CRi) с выявляемым минимальным остаточным заболеванием (пациенты с лейкозом) и отсутствием цитогенетического ответа;
(b) полный ответ костного мозга;
(c) частичный ответ или
(d) стабильный ответ.
122. Способ по п. 119, где последующая доза содержит приблизительно такое же количество клеток, как и количество клеток в первой дозе.
123. Способ по п. 119, где последующая доза содержит увеличенное количество клеток по сравнению с первой дозой.
124. Способ по п. 119, где последующая доза содержит уменьшенное количество клеток по сравнению с первой дозой.
125. Способ получения популяции аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) (CAR-T-клеток), направленных на мишень, представляющую интерес, включающий:
(a) выделение мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) от здорового донора;
(b) активацию Т-клеток в РВМС;
(c) трансдуцирование активированных Т-клеток лентивирусным вектором, где лентивирусный вектор представляет собой самоинактивирующийся рекомбинантный вектор, экспрессирующий CAR, представляющий интерес;
(d) нарушение экспрессии генов TCRαβ и CD-52 в субпопуляции Т-клеток;
(e) увеличение популяции Т-клеток и
(f) обогащение популяции Т-клеток в отношении TCRαβ-отрицательных клеток
с получением тем самым популяции аллогенных Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR) (CAR-T-клеток).
126. Способ по п. 125, где стадию (с) осуществляют через приблизительно 3-4 дня после стадии (b).
127. Способ по п. 125 или 126, где стадию (d) осуществляют через приблизительно 2 дня после стадии (с).
128. Способ по любому из пп. 125-127, где стадию (f) осуществляют через приблизительно 10-12 дней после стадии (d).
129. Способ по любому из пп. 125-128, где CAR-T-клетки являются CD52-дефицитными.
130. Способ по любому из пп. 125-129, где CAR-T-клетки предусматривают смесь CD52-дефицитных и CD-52-положительных клеток.
131. Способ по любому из пп. 125-130, где CAR-T-клетки экспрессируют CAR под SEQ ID NO: 1.
132. Способ по любому из пп. 125-131, где CAR-T-клетки включают UCART19 (CD19CAR/RQR8+_TCRαβ-_T-клетки).
133. Способ по любому из пп. 125-132, где лентивирусный вектор из стадии (с) дополнительно экспрессирует переключатель безопасности.
134. Способ по п. 133, где переключатель безопасности представляет собой RQR8.