ЛЕЧЕНИЕ АГОНИСТОМ МЕЛАТОНИНА
MELATONIN AGONIST THERAPY

Перекрестные ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент US №60/747,847, находящейся на одновременном рассмотрении, поданной 22 мая 2006 года, которая, таким образом, полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания изобретения
Область техники
Настоящее изобретение относится к агонистам мелатонина для использования в фармацевтике.
Уровень техники
Соединение, которое в настоящем изобретении обозначается как МА-1, представляет собой (1R-транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-4-бензофуранил)циклопропил]метил]пропанамид. Оно раскрыто в патенте US 5,856,529, который полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки.
МА-1 является специфическим и эффективным агонистом рецепторов мелатонина MT1R и MT2R в супрахиазматическом ядре (SCN), участке головного мозга, связанном с биологическими часами. (Kokkola, T. & Laitinen, J.T.Melatonin receptor genes. Ann. Med 30, 88-94 (1998).) Полагают, что включение этих рецепторов мелатонином регулирует циркадный ритм, включая цикл сна-бодрствования. В соответствии с профилем связывания со своим рецептором, МА-1 проявляет эффективную хронобиотическую активность на доклинических моделях сдвига острой фазы и хронического восстановления.
В предварительных исследованиях было показано, что МА-1 хорошо переносится здоровыми добровольцами при введении в единичных дозах вплоть до 300 мг и в многократных дозах (вплоть до 28 дней) вплоть до 150 мг. Также проводили 28-ми дневные исследования в фазе II для изучения действия МА-1 у пациентов пожилого возраста с первичной бессонницей. В этом исследовании МА-1 не отличается от плацебо по его действию на скрытую сонливость и количество ночных пробуждений. Поскольку пациенты с наиболее низкими уровнями мелатонина (<5 мг) могут иметь преимущество от лечения с помощью МА-1 больше, чем плацебо, то схема этого исследования усложняет понимание действий МА-1 на цикл сна-бодрствования.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к открытию эффективных доз МА-1. В иллюстративном варианте осуществления, оно включает способ введения МА-1 нуждающемуся в этом человеку, который включает пероральное введение МА-1 субъекту в количестве от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг в сутки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, которое в дальнейшем описывается со ссылкой на иллюстративные варианты осуществления, охватывает применение агониста мелатонина, который в дальнейшем в данной заявке обозначается как МА-1, для лечения нарушения сна и нарушений суточного ритма. МА-1 является белым или белым с желтоватым или сероватым оттенком порошком с точкой плавления приблизительно 78°С (ДСК) и имеет структуру, которая иллюстрируется формулой 1.
Формула 1: Химическая структура МА-1
Настоящее изобретение включает внутреннее введение пациенту МА1, как правило, взрослому, обычного веса, например, приблизительно 70 кг и обычно в интервале от приблизительно 45 до приблизительно 150 кг, который нуждается в таком введении, в дозах от приблизительно 10 мг/сутки до приблизительно 100 мг/сутки.
Обычно лекарственное средство вводят в виде форм с быстрым высвобождением, однако формы с контролируемым высвобождением также подпадают под объем изобретения. Лекарственное средство может доставляться самостоятельно или в комбинации с другим активным фармацевтическим компонентом.
Путем введения обычно является пероральный путь, однако можно использовать другие пути введения, например, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, буккальный, ромбовидные таблетки, трансдермальный, через слизистые оболочки и др. Также можно использовать формы с контролируемым высвобождением, например, длительным, пульсирующим или замедленным, включая депо-формы, такие как формы, описанные в WO 2003037337 или WO 2004006886.
Композиции предпочтительно приготавливают в виде пероральной стандартной лекарственной формы, каждая доза которой содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг МА-1. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным элементам, подходящим в виде единичных дозированных форм для людей, каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы получить желательное профилактическое или терапевтическое действие при осуществлении лечения, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Таким образом, например, взрослый пациент, страдающий от нарушения суточного ритма, может принимать 1-4 таблетки, каждая из которых содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг МА-1 для суммарной суточной дозы от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/сутки. Термин, "приблизительно" обозначает, в целом, в диапазоне плюс или минус десять процентов, за исключением целых одноразрядных чисел или дробных величин, для которых диапазон составляет плюс или минус одна последняя значимая цифра. Таким образом, "приблизительно 100" включает от 90 до 110, "приблизительно 5" включает от 4 до 6, и "приблизительно 1,5" включает от 1,4 до 1,6. Ни при каких условиях термин "приблизительно" не может включать абсурдное значение, такое как значение, превышающее 100% или которое меньше нуля.
Эффективное количество, в количественном отношении, может изменяться, например, в зависимости от пациента, тяжести нарушения или симптома, подвергаемого лечению, и пути введения. Такая доза может быть определена с помощью стандартных исследований. В целом, для системного введения, например, перорального введения, доза МА-1 будет находиться в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/сутки, на одну или несколько стандартных лекарственных форм.
Следует принять во внимание, что протокол введения, включающий количество МА-1 или МА-2, вводимое в конкретном случае, будет определяться лечащим врачом с учетом значимых обстоятельств, включая, например, состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, возраст, вес, и ответную реакцию конкретного пациента и тяжесть симптомов пациента. Пациенты обязательно должны находиться под наблюдением для обнаружения возможных побочных действий.
Размер частиц также влияет на выбранную дозу. При крупных размерах частиц, то есть, D50 больше, чем приблизительно 100 мкм, например, от приблизительно 100 до приблизительно 200 мкм, эффективными являются пероральные дозы в верхних пределах, то есть, вплоть до приблизительно 100 мг, тогда как при частицах меньших размеров, то есть, D50 составляет меньше, чем приблизительно 100 мкм, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мкм, пригодны более низкие дозы, то есть, меньше, чем приблизительно 100 мг, например, от приблизительно 10 мг до приблизительно 80 мг и от приблизительно 20 мг до приблизительно 50 мг. (Измерения размера частиц, подтверждающие описанное выше, осуществляли с помощью лазерной дифракции, используя Malvern Mastersizer. Значения D50 (D10, D90, D100) обозначают, что 50% (10%, 90%, 100%) частиц по весу имеют указанный диаметр или меньше.) В одном варианте осуществления изобретения, вышеописанные дозы вводят в виде формы с быстрым высвобождением, то есть, в виде лекарственного препарата с неконтролируемым высвобождением.
Если это является желательным, то дозы необязательно могут корректироваться в соответствии с весом тела согласно следующим методологическим принципам: пригодные количества для более крупных частиц составляют вплоть до приблизительно 1,5 мг/кг; пригодные количества для более мелких частиц включают дозы меньше чем приблизительно 1,5 мг/кг, например, от приблизительно, 1 мг/кг до приблизительно 1,2 мг/кг и от приблизительно, 3 мг/кг до приблизительно, 7 мг/кг.
Лечение продолжают до тех пор, пока у пациентов не восстановится нормальный суточный ритм, то есть, до тех пор, пока нормальная дневная активность пациента не будет ингибироваться нарушениями суточного ритма или, в случае нарушения сна, до тех пор, пока пациент не будет спать нормально, то есть, до тех пор, кока нормальная дневная активность пациента не будет ингибироваться нарушениями сна. В некоторых случаях лечение можно продолжать после достижения этих конечных точек для уменьшения вероятности рецидивов
Для терапевтического или профилактического применения, МА-1 или МА-2 обычно будет вводиться в виде фармацевтической композиции, содержащей в качестве основного активного компонента по меньшей мере одно такое соединение в комбинации с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми адъювантами и наполнителями, применяемыми согласно стандартным и общепринятым методикам.
МА-1 очень хорошо растворяется или свободно растворяется в 95% этаноле, метаноле, ацетонитриле, этилацетате, изопропаноле, полиэтиленгликолях (PEG-300 и PEG-400), и только слабо растворяется в воде. Нативное рН насыщенного раствора МА-1 в воде составляет 8,5 и на его водную растворимость практически не влияет значение рН.
Фармацевтические композиции, пригодные согласно настоящему изобретению, включают подходящие дозированные формы для перорального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутрикожное и внутривенное), трансдермальное, бронхиальное или назальное введение. Таким образом, если используется твердый носитель, то приготавливаемое лекарственное средство может быть таблетировано, помещено в твердую желатиновую капсулу в порошкообразной форме или в форме пеллеты, или в форме пастилки или лепешки. Твердый носитель может содержать общепринятые наполнители, такие как связующие, вспомогательные вещества, замасливатели для таблеток, вещества, вызывающие дезинтеграцию, смачивающие вещества и другие. Если это является желательным, то таблетка может быть покрыта пленочным покрытием согласно общепринятым методикам. Если используется жидкий носитель, то лекарственное средство может находиться в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного средства для инъекции, водной или неводной жидкой суспензии, или может быть представлено в виде безводного продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Жидкие препараты могут содержать общепринятые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие средства, эмульсификаторы, смачивающие вещества, неводные наполнители (включая пищевые масла), консерванты, а также ароматизаторы и/или красители. Для парентерального введения, носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя также могут использоваться солевые растворы, растворы глюкозы и т.п. Также можно использовать суспензии для инъекций, в которых могут применяться общепринятые суспендирующие вещества. Также в парентеральные дозированные формы можно добавлять общепринятые консерванты, буферные вещества и др. Чрезвычайно полезным является введение соединения формулы 1 в виде пероральных дозированных лекарственных препаратов. Фармацевтические композиции могут приготавливаться с помощью общепринятых методик, подходящих для желательного лекарственного средства, содержащего подходящие количества МА-1 или МА-2. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 17-ая редакция, 1985.
При приготовлении фармацевтических композиций для применения согласно изобретению активный компонент или активные компоненты обычно могут быть смешаны с носителем, или разведены носителем, или включены в носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Если носитель служит разбавителем, то он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует в качестве наполнителя, вспомогательного вещества или среды для активного компонента. Таким образом, композиция может находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердой или жидкой среды), мазей, содержащей, например, вплоть до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторыми примерами подходящих носителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Лекарственные препараты дополнительно могут содержать замасливатели, смачивающие вещества, эмульсификаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного компонента после введения пациенту.
Композиции предпочтительно приготавливают в стандартной лекарственной форме, каждое дозированная единица которой содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг активного компонента. Термин "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным элементам, подходящим в виде единичных дозированных форм для людей и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное таким образом, чтобы получить желательное профилактическое или терапевтическое действие при осуществлении лечения, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Таким образом, например, взрослый пациент, страдающий от депрессивного расстройства, может принимать 1-4 таблетки, каждая из которых содержит 5-100 мг МА-1, которая может приниматься один раз, два раза или три раза в сутки и может обеспечивать улучшение его или ее состояний в течение от приблизительно одной до приблизительно 12 недель.
Типичная стандартная дозированная форма может представлять собой капсулу размера 0 или размера 1, содержащую 20, 50 или 100 мг МА-1, а также безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, кросскармеллозу натрия и стеарат магния. Рекомендуется хранить при температуре от 15 до 20°С, защищая от попадания влаги и света.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, D50 для вводимого МА-1 составляет меньше, чем приблизительно 100 мкм, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мкм или от приблизительно 30 до 40 мкм.
МА-1 также может быть приготовлен в виде лекарственного средства с контролируемым высвобождением, например, замедленным, продолжительным, или пульсирующим высвобождением. МА-1 также могут сопутствующе вводиться с другими терапевтическими лекарственными средствами, включая, но не ограничиваясь только ими, лечение другими антидепрессантами или лечение другими средствами для лечения других эмоциональных нарушений. Таким образом, изобретение охватывает, например, введение МА-1 или МА-2 в комбинации с другими мелатонинергическими антагонистами или другими средствами, индуцирующими сон.
Примеры
Примеры, представленные ниже, являются иллюстративными и не ограничивают изобретение, а иллюстрируют полезность МА-1 для предотвращения и лечения симптомов депрессивных расстройств.
Пример 1.
Клиническое исследование проводили для оценки безопасности МА-1, а также для определения способности МА-1 перемещать цикл сон/пробуждение после сдвига вперед на 5 часов времени засыпания. Исследование было рандомизированным, двойным анонимным, с параллельной группой, с контролем в качестве плацебо. Оно состояло из периода амбулаторного скрининга в течение 2-4 недель с последующим периодом нахождения в стационаре в течение 8 дней. После акклиматизации к лабораторному сну, время засыпания сдвигали вперед на 5 часов. Первоочередными задачами этого исследования являлись изучение воздействия-ответной реакции на МА-1 перемещение циркадного высвобождения эндогенного мелатонинового ритма, что измеряется по появлению мелатонина в сумерках (DLMO, биомаркер цикла сна-бодрствования), изучение воздействия-ответной реакции на МА-1 на средние параметры эффективности сна, что измеряется с помощью PSG, изучение воздействия-ответной реакции на МА-1 на отклонения объективных нейроповеденческих показателей при установленном продуктивном времени, что измеряется с помощью компьютеризированного непрерывного тестирования показателей, и для оценки безопасности и переносимости МА-1. Это исследование проводили на сорока пяти здоровых добровольцах, обеих полов в возрасте от 18 до 50 лет. Рандомизировали тридцать девять субъектов. Результаты этого исследования представлены ниже.
В исследовании оценивали безопасность и эффективность четырех перольральных доз МА-1 (10 мг, 20 мг, 50 мг и 100 мг) по сравнению с введением плацебо на сдвиг фаз суточного цикла, параметры сна в основной период сна и активность субъекта. После подписания информированного согласия в письменной форме, субъектов, которые отвечали критериям включения/исключения при скрининге и исходном уровне, включали в стационарную часть исследования продолжительностью 8 дней. Все исследования на пациентах проводили в лаборатории сна с разделением во времени, в которой на субъектов не влияли никакие временные ориентиры. В течение первых трех ночей, субъектам давали плацебо за 30 минут до сна (в 11 ч вечера) в простом слепом исследовании. В течение этого периода измеряли исходные данные для параметров эффективности. В 17:00 в день 3, для субъектов начинали 19-ти часовой пре-константный позовой (СР) сегмент, в течение этого времени субъекты оставались сидеть в полу-горизонтальном положении и приблизительно каждый час в период от 7:00 до 12:00 утра отбирали образцы крови. Целью пре-СР сегмента являлось измерение суточного ритма у каждого субъекта перед началом сегмента ночного сдвига. В день 4, субъектов рандомизировали для осуществления однократного суточного лечения в одной из пяти леченых групп. Дополнительно, режимы сна и бодрствования субъектов сдвигали вперед на 5 часов, таким образом, чтобы субъектам необходимо было спать приблизительно в период 18:00-2:00 ночи. Осуществляли лечение и сдвиг во времени поддерживали в течение 3 дней. В течение этого времени записывали параметры эффективности. Для измерения фазы суточного ритма при окончании исследования, сразу после сегмента лечение в день 7 осуществляли 24-ти часовой пост-СР. При проведении этого исследования у каждого пациента брали около 500 мл крови. При осуществлении исследования исследовали безопасность (EOS), при посещении в день 8, и при последующем контрольном посещении. Плановое количество пациентов для регистрации составляло 40 лиц, но в действительности исследовали 45.
Размер частиц МА-1, используемый в этом исследовании, составлял:
D10
D50
D90
D100
10 мкм
115 мкм
316 мкм
631 мкм
max
4,5
Предполагают, что для достижения максимальной эффективности пики концентраций МА-1 в плазме крови должны совпадать со временем, когда пациенты ложатся спать. Поскольку максимальные концентрации в плазме (C) достигаются через 30 минут - 1 час после перорального введения, то МА-1 вводили за 30 минут до сна. Плацебо-контроль использовали для разделения действий лекарственного средства от влияний других компонентов лечения в исследуемой популяции в течение периода лечения.
Выбранные пероральные дозы основывались на данных безопасности и эффективности, полученных при предшествующих доклинических и клинических исследованиях МА-1. На фармакологических моделях острого и хронического сдвига фазы в условиях in vitro была показана хронобиотическая активность для доз в интервале от 1 до 5 мг/кг. Экстраполирование этих данных для людей подтверждает, что дозы от 0,14 до 0,71 мг/кг, или от 10 до 50 мг для субъекта весом 70, должны эффективно сдвигать цикл сна-бодрствования. Несмотря на то, что они не оптимально спланированы для оценки хронобиотического потенциала МА-1, в клинических испытаниях CN116-002 оценивали влияния МА-1 на циркадный цикл сна-бодрствования. Результаты этого исследования указывают на то, что 50 мг МА-1 согласованно сдвигает циркадные ритмы. Дозы, выбранные для исследования (10, 20, 50 и 100 мг), попадают в ожидаемый диапазон эффективных доз. Безопасность выбранных доз для этого исследования подтверждается проведенными ранее клиническими исследованиями. В фазе 1 клинических испытаний, единичная пероральная доза от 1 до 300 мг МА-1 была безопасной и хорошо переносилась здоровыми субъектами. Дополнительно, безопасность и переносимость МА-1 в дозах вплоть до 150 мг была показана при ежедневном введении в течение 28 дней здоровым субъектам и субъектам пожилого возраста с хронической бессонницей. Наивысшая доза в исследовании, 100 мг, также находится в безопасном пределе, подтвержденном как в обоих исследованиях фазы I единичного и многократного повышения дозы и в исследованиях фазы II.
4
7
Для оценки в исследовании циркадного цикла сна-бодрствования, измеряли уровни мелатонина в плазме крови. Начало продукции мелатонина, или начало продукции мелатонина в сумерках (DLMO) связано с началом сна. DLMO является общепринятым стандартным маркером, который часто использую для оценки фазы суточного ритма. Для оценки действий МА-1 на циклы сна-бодрствования, наблюдали за DLMO у субъектов перед и после лечения. Для этого исследования, DLMO определяется как время, когда продукция мелатонина достигает 25% ночного пика (MEL25% подъем) подогнанной кривой фазы мелатонина.
Поскольку свет оказывает существенное смещающее действие на высвобождение мелатонина, то уровни освещенности в лаборатории сна точно регулировали. Субъектов подвергали действию света с интенсивностью 25 люкс под углом зрения (в комнате максимальная интенсивность дневного света составляет 50 люкс) при бодрствующих участках протокола, за исключением первых 6 часов СР сегмента. Выбирали двадцать пять люкс под углом зрения, поскольку эта низкая интенсивность уменьшает влияние света на сдвиг фазы, а также согласуется с инсоляцией, которой подвержены на работе многие сменные рабочие. Субъектов подвергали действию света с интенсивностью меньше чем 2 люкса под углом зрения (максимальная интенсивность в комнате составляет 8 люкс) в течение первых 6 часов СР сегментов. Измеряли продукцию мелатонина, включая начало и максимальную концентрацию в плазме, при осуществлении СР части протокола. Для исключения влияния света на эндогенную секрецию мелатонина выбирали низкую интенсивность света.
DLMO
DLMO является биомаркером циркадного цикла сна-бодрствования. Одной из первоочередных задач этого исследования является изучение воздействия-ответной реакции МА-1 на цикл сна-бодрствования, что оценивается с помощью DLMO. Для построения кривой мелатониновой фазы, уровни мелатонина в плазме (пг/мл) измеряли один раз на 30 минут в течение первых 14 часов СР сегментов и каждый час в течение оставшихся СР сегментов. Полную кривую мелатониновой фазы строили таким образом, чтобы можно было определить пик концентраций мелатонина. На основе пика концентраций мелатонина, определяли DLMO, в виде 25% пика. При осуществлении двойного анонимного лечения (дни 4-6), уровни мелатонина в плазме измеряли каждые 30 минут от 16:00 до 2:00 ночи. Это окно времени оценивали для содержания DLMO. Для определения, может ли любая доза МА-1 индуцировать сдвиг фазы в суточном ритме, сравнивали различия между DLMO в дни лечения и исходные значения для субъекта, подвергнутого лечению МА-1, относительно различий между DLMO в дни лечения и исходными значения для субъектов, подвергнутых лечению с помощью плацебо.
Эффективность сна
Другой первоочередной задачей этого исследования является изучение воздействия-ответной реакции МА-1 на средние значения параметров эффективности сна. Эффективность сна (время сна /время нахождения в постели * 100%) измеряли с помощью полисомнографии (PSG). Для исследования субъектов использовали различные сенсоры с лентой или которые наклеивают, с помощью которых записывали электроэнцефалограмму, движения глаз, мышечный тонус, движение тела, частоту сердечных сокращений и дыхания. Также осуществляли аудиовизуальные записи. PSG регистрацию осуществляли в течение эпизодов сна в дни 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 этого исследования (обозначаются как ночи 1-7). Эффективность сна субъектов, поданных лечению МА-1, сравнивали с эффективностью сна субъектов, подвергнутых лечению с помощью плацебо. Данные PSG в ночи 3 и 7 не анализировали.
Вторичные параметры эффективности
Другие полисомнографические параметры
Параметры сна записывали в течение все эпизодов сна (с 23:00 до 7:00 утра в ночи 1, 2, и 3 и с 18:00 до 2:00 в ночи 4, 5, 6 и 7). Из этих записей определяли скрытую сонливость (ожидание устойчивого сна) и пробуждение после начала сна (WASO). PSG в ночи 3 и 7 не анализировали.
Исследование эффективности
Первичные переменные эффективности
Выделение мелатонина в сумерках
Пик мелатонина определяли из значений мелатонина у субъекта в качестве среднего для максимальных значений, полученных в ночь 3 и ночь 7; если пробы для определения мелатонина в один из этих дней не брали (или если получали неподходящие образцы в течение периода, когда должен быть пик мелатонина), то пиком мелатонина являлся пик на следующий день. Для первичных анализов, рассчитывали пограничную величину в виде 25% пика мелатонина (DLMO25%). DLMO рассчитывали путем линейной интерполяции этих значений мелатонина и соответствующих периодов времени.
max
Анализировали различия в DLMO25% между днем конечной точки исследования (ночи 4, 5 и 6) и исходным значением (ночь 3) путем сравнения попарно каждой дозовой группы с плацебо, используя модель линейного однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), применяемую в SAS (SAS Институт, Кэри, Северная Каролина). Средние значения рассчитывали, используя метод наименьших квадратов в SAS. Среднеквадратические отклонения рассчитывали с помощью функции статического вывода в SAS. Другие статистические тесты также представлены графически. Они включали: линейную регрессию ответной реакции в зависимости от воздействия (дозы, AUC, или C), непараметрический коэффициент ранговой корреляции тау Кендалла и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Эффективность сна
Другим первичным результатом, представляющим интерес, является эффективность сна (SE). SE (%) определяется как общее время сна, разделенное на время, разрешенное в качестве возможности для сна, умноженное на 100%. Также анализировали SE в течение частей ночи, включая первую и вторую половину ночи, и первую, вторую и завершающую треть ночи. Время, разрешенное для сна, составляло 8 часов (480 минут).
max
Эффективность лечения (ночи 4, 5 и 6) относительно исходных значений (ночь 2) основывалась на различиях между значениями SE в эти дни. Также рассчитывали общее среднее значение эффективности сна в ночи 4, 5 и 6 и сравнивали с исходными значениями. Те же самые исходные значения и дни конечных точек использовали для частей ночных анализов. Анализировали различия в SE между днем конечной точки исследования и исходным значением путем сравнения попарно каждой дозовой группы с плацебо, используя модель линейного однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) в SAS (SAS Институт, Кэри, Северная Каролина). Средние значения рассчитывали, используя метод наименьших квадратов в SAS. Среднеквадратические отклонения рассчитывали с помощью функции статического вывода в SAS. Другие статистические тесты также представлены графически. Они включали: линейную регрессию ответной реакции в зависимости от воздействия (дозы, AUC, или C), непараметрический коэффициент ранговой корреляции тау Кендалла и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Вторичная (ые) переменная (ые) эффективности
DLMO - Время до начала и минимальная эффективная доза
Время (день), в котором происходит максимальный сдвиг циркадного периода, определяли путем сравнения DLMO25% относительно исходных значений и леченых ночей для всех субъектов, как описано выше. Дополнительно, также определяли минимальную эффективную дозу путем сравнения DLMO25% относительно исходных значений и леченых ночей, как описано выше. Первую дозу со статистически значимым р-значением в ANOVA при попарном противопоставлением рассматривали как минимальную эффективную дозу.
Результаты для сна и PSG
Скрытую сонливость (ожидание устойчивого сна и пробуждение после начала сна (WASO) измеряли с помощью PSG в ночи 1, 2, 4, 5 и 6.
max
Анализировали различия в этих параметрах сна между днем конечной точки исследования и исходным значением путем сравнения попарно каждой дозовой группы с плацебо, используя модель линейного однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) в SAS (SAS Институт, Кэри, Северная Каролина). Средние значения рассчитывали, используя метод наименьших квадратов в SAS. Среднеквадратические отклонения рассчитывали с помощью функции статического вывода в SAS. Другие статистические тесты также представлены графически. Они включали: линейную регрессию ответной реакции в зависимости от воздействия (дозы, AUC, или C), непараметрический коэффициент ранговой корреляции тау Кендалла и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Первичные результаты эффективности
11.1.1.1 Сдвиг начала выделения мелатонина в сумерках
25%, LOQ5
25%, LOQ5
В этом исследовании, начало выделение мелатонина в сумерках(DLMO) определяется как время, когда продукция мелатонина достигает 25% максимальной концентрации мелатонина (MELmax) и для образцов ниже предела количественного определения (LOQ) исследования мелатонина устанавливали 5 пг/мл. LOQ5 представляет собой половину минимального уровня количественного определения для исследования (10 пг/мл) и является более вероятным значением для оценки образцов ниже предела количественного определения, которым устанавливают значение ноль.
25%, LOQ5
МА-1, при сравнении с плацебо, способен индуцировать сдвиг вперед в DLMO25%, LOQ5 в первую ночь лечения (ночь 4), при сравнении с исходными значениями DLMO (ночь 3) в зависимости от дозы (Таблица 11.1.1).
Таблица 11.1.1
Изменения DLMO<sub>25%,</sub><sub>LOQ5</sub> между ночью 4 и ночью 3 в зависимости от дозы*
DLMO<sub>25%, LOQ5 </sub>изменения, ч.
Дозовая группа
Плацебо
10 мг
20 мг
50 мг
100 мг
N=6
N=8
N=7
N=4
N=5
-0,48±0,84
±0,18
-1,14
-0,50
-2,74±1,95(0,0276)
*Значения изменения в DLMO (среднее значение ± СО) выражали для каждой дозовой группы, проявляющей подтверждение статистически достоверного влияния. Для р-значения (в круглых скобках) сравнивали дозовую группу с плацебо, используя ANOVA с противопоставлениями.
Изменения эффективности сна
Способность МА-1 корректировать нарушение сна, вызванное сдвигом фазы вперед, исследовали путем сравнения изменения эффективностей сна у субъектов, которых лечили МА-1, при сдвиге фазы вперед относительно изменений эффективности сна при лечении плацебо при сдвиге фазы вперед. Эффективность сна (время сна /возможность сна * 100%) измеряли объективно путем полисомнографических регистраций в течение ночи. В этом исследовании анализировали полисомнографические регистрации исходных значений (ночи 1 и 2) и леченых ночей 4,
5 и 6.
Полная ночная эффективность сна
МА-1 способен минимизировать нарушения полной ночной эффективности сна между ночью 4 и ночью 2 в зависимости от дозы. (Таблица 11.1.2).
Эффективность сна при исследовании частей ночи
Эффективность сна также сравнивали для частей ночи путем разделения целой ночи на три части. МА-1 улучшает эффективность сна в среднюю треть ночи в зависимости от дозы. (Таблица 11.1.2).
11.1.2 Вторичные результаты эффективности
11.1.2.1 DLMO сдвиг - время до начала и минимальная эффективная доза
25%, LOQ5
Как подробно описано в разделе 11.1.1.1, МА-1, при сравнении с плацебо, способен индуцировать сдвиг вперед DLMO в первую ночь лечения (ночь 4) при сравнении с исходными значениями (ночь 3) в зависимости от дозы (Таблица 11.1.1, Фигура 11.1.1). Тогда как непараметрический анализ явно указывает на полную зависимость эффекта от дозы, полагают, что доза МА-1 100 мг является минимальной эффективной дозой для DLMO сдвига, поскольку она является первой дозой со статистически достоверным р-значением при ANOVA с противопоставлениями.
11.1.2.2 Другие параметры сна
Дополнительно к эффективности сна, исследовали взаимосвязь воздействие-ответная реакция МА-1 на скрытую сонливость, поддержание сна, и структуру сна.
Скрытая сонливость
МА-1, при сравнении с плацебо, способен уменьшать ожидание устойчивого сна (LPS) в первую ночь лечения (ночь 4) при сравнении с исходными значениями (ночь 2) (Таблица 11.1.3).
Таблица 11.1.3
Изменение скрытой сонливости между ночью 4 и ночью 2 в зависимости от дозы*
Доза
Ожидание устойчивого сна (мин)
Плацебо (N=8)
15,13±21,25
МА-110 мг (N=8)
-8,25±16,34(0,0034)
МА-120 мг (N=8)
5,00
МА-150 мг (N=7)
-3,71±10,97(0,0193)
Доза
Ожидание устойчивого сна (мин)
МА-1100 мг (N=6)
-4,17±6,93(0,0214)
*Значения изменения скрытой сонливости (среднее значение ± СО) выражали для каждой дозовой группы, проявляющей подтверждение статистически достоверного влияния. Для р-значения (в круглых скобках) сравнивали дозовую группу с плацебо, используя ANOVA с противопоставлениями.
Поддержание сна
Таблица 11.1.4
Изменение поддержания сна между ночью 4 и ночью 2 в зависимости от дозы *
Доза
WASO (мин)
WASO (% баллов)
Плацебо(N=7)
77,00±91,01
17,22±19,69
МА-1 10 мг (N=8)
40,56
8,37
МА-1 20 мг (N=8)
31,19
6,91
МА-1 50 мг (N=7)
31,21
6,61
МА-1 100 мг (N=7)
8,50±20,39(0,0452)
1,85±4,29(0,0391)
*Значения изменений поддержания сна (среднее значение ± СО) выражали для каждой дозовой группы, проявляющей подтверждение статистически достоверного влияния. Для р-значения (в круглых скобках) сравнивали дозовую группу с плацебо, используя ANOVA с противопоставлениями.
Пробуждение после начала сна (WASO) рассчитывали и как единицу времени (количество минут, в течение которых субъект просыпался после глубокого засыпания) и в виде отрезка (отрезка времени, в течение которого субъект просыпался в интервал времени от глубокого сна до включения света). Статистической значимости достигали, если доза МА-1 100 мг была сравнимой с плацебо в WASO как для единицы времени и так и для отрезка (Таблица 11.1.4). Тогда как зависимость доза-эффект, которую измеряли с помощью непараметрических анализов, не была статистически значимой, то линейный регрессионный анализ изменений WASO для каждой тестируемой дозы указывает на то, что доза МА-1 100 мг способна минимизировать нарушение пробуждения после начала сна между днем 4 и днем 2 для большинства из этой группы пациентов, получавших лечение.
Структура сна и REM полярность
МА-1 не изменяет процент времени каждой стадии сна между ночью 4 и ночью 2.
В ночь 4, МА-1 способен минимизировать нарушение REM полярности, вызываемой сдвигом фазы вперед, путем повышения количества эпизодов REM в течение финальной трети ночи. После часа 4 в ночь 4, наблюдали меньшее количество кумулятивных эпизодов REM по сравнению с плацебо для более высоких доз МА-1. Это нарушение REM полярности не наблюдали в ночь 2.
В дополнительных анализах оценивали кумулятивные REM интервалы в течение одной третьей ночи. МА-1 способен индуцировать дозозависимое повышение количества эпизодов REM в течение финальной трети ночи, что согласуется с сохранением REM структуры сна в ночь 2 перед сдвигом фазы вперед.
Пример 2.
Многоцентровое, рандомизированное, двойное анонимное, с плацебо-контролем, с параллельными группами исследование проводили для исследования эффективности и безопасности единичных пероральных доз VEC-162 (20, 50 и 100 мг) по сравнению с плацебо у здоровых мужчин и женщин с индуцированной кратковременной бессонницей. Рандомизировали около 400 субъектов при приблизительном соотношении 1:1:1:1 в группы для лечения.
В целом, период скрининга начинался от 14 до 35 дня перед началом периода оценки, который являлся днем 1. Перед днем 1, субъектов просили повысить время их сна до 9 часов за ночь. В ночь 1 вводили лекарственное средство или плацебо приблизительно за 30 минут от выключения света.
Первичной переменной эффективности была LPS. LPS определяется как промежуток времени, проходящий от выключения света до начала глубокого сна. В этом исследовании, глубокий сон определяется как точка, в которой начинается 10-минутный непрерывный сон. Сон определяли на основе полисомнографии (PSG).
Вторичными параметрами эффективности являлись следующие параметры:
Пробуждение после начала сна (WASO): WASO определяется как затраченное время бодрствования между началом сна и включением света в течение ночи 1, определенное с помощью PSG.
Латентный период небодрствования (LNA): LNA определяется как количество минут до достижения любой стадии сна.
Общее время сна (TST): TST определяется как количество минут бодрствования в течение всего времени нахождения в кровати.
Конкретный размер МА-1, используемый в этом исследовании, составлял:
D10
D50
D90
D100
5 мкм
25 мкм
72 мкм
316 мкм
Иллюстративные результаты включали следующие.
- Ожидание устойчивого сна (LPS): Улучшение по сравнению с плацебо 21,5 (р<0,001), 26,3 (р<0,001), и 22,8 (р<0,001) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
- Латентный период небодрствования (LNA): Улучшение по сравнению с плацебо 11,1 (р<0,006), 14,3 (р<0,001), и 12,3 (р<0,002) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
- Пробуждение после начала сна (WASO): Улучшение по сравнению с плацебо 24,2 (р<0,02), 33,7 (р=0,001), и 17,5 (р=0,081) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
- Общее время сна (TST): Улучшение по сравнению с плацебо 33,7 (р<0,002), 47,9 (р<0,001) и 29,6 (р<0,005) минуты для дозы 20, 50 и 100 мг соответственно.
Это исследование также показало, что VEC-162 хорошо переносится во всех дозах.
На основе результатов, полученных в примерах 1 и 2, можно сделать следующие выводы. Эти выводы включают, но не ограничиваясь только ими.
- МА-1 хорошо переносится в дозах 10, 20, 50 и 100 мг.
25%, LOQ5
- МА-1, при сравнении с плацебо, индуцирует сдвиг вперед DLMO в первую ночь лечения в зависимости от дозы.
- МА-1 минимизирует нарушение эффективности сна (целой ночи и средней трети ночи), вызываемой сдвигом фазы вперед.
- МА-1 минимизирует нарушение REM полярности, вызываемой сдвигом фазы вперед, путем повышения количества эпизодов REM на протяжении финальной трети ночи.
- МА-1 минимизирует нарушение пробуждения после начала сна (WASO), вызываемое сдвигом фазы вперед.
- МА-1 улучшает скрытую сонливость, которая повышается путем сдвига фазы вперед.
max
- Значения C повышаются приблизительно пропорционально дозе. AUC повышается приблизительно пропорционально дозе.
- На величину экспозиции не влияют возраст, вес, рост, пол, клиренс креатинина, или исходные уровни ALT.
- 50 мг является более эффективной дозой, чем 100 мг, хотя обе дозы хорошо переносятся, указывая на то, что единичная пероральная доза приблизительно 50 мг предпочтительна относительно единичной пероральной дозы приблизительно 100 мг.
- 20 мг сопоставима или выше 100 мг по эффективности, хотя 100 мг хорошо переносится, указывая на то, что единичная пероральная доза приблизительно 20 мг предпочтительна относительно единичной пероральной дозы приблизительно 100 мг.
- Пероральная доза от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг эффективна для лечения нарушения сна.
- Пероральная доза от приблизительно 20 до приблизительно 50 мг эффективна для лечения нарушений нарушения сна, при введении приблизительно за 1/2 часа до времени сна.
Изобретение также включает способ маркетинга МА-1, который включает распространение для медицинских работников или пациентов любого одного или нескольких предшествующих выводов.
Вышеприведенное описание различных аспектов изобретения представлено для целей иллюстрации и описания. Оно не предназначено быть исчерпывающим или огранивать изобретение описанием конкретной формы, и возможны модификации и изменения. Такие модификации и изменения подпадают под объем изобретения, охватываемый пунктами формулы.