НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ПАНТОТЕНАТКИНАЗ
LOW MOLECULAR PANTOTHENATE KINASE MODULATORS

Уровень техники
Пантотенаткиназа (PanK, EC 2.7.1.33) катализирует биохимическое преобразование пантотената (витамин B5) до фосфопантотената и, таким образом, инициирует биосинтез кофермента A (CoA). В большинстве организмов активность ферментов PanK регулирует внутриклеточную концентрацию CoA (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153; Jackowski and Rock (1981) J. Bacteriol. 148: 926-932; Zano et al. (2015) Mol. Genet. Metab. 116: 281-288). CoA представляет собой важный кофактор, который функционирует в качестве субстрата-носителя карбоновой кислоты в различных синтетических и окислительных метаболических путях, таких как цикл трикарбоновых кислот, биосинтез стерина, биосинтез гема, синтез и метаболизм жирных кислот и сложных липидов и эпигенетическая модификация хроматина. У млекопитающих было выявлено три близкородственные активные изоформы PanK: PanK1α, PanK1β, PanK2 и PanK3, которые кодируются тремя генами (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Zhang et al. (2005) J. Biol. Chem. 280: 32594-32601; Rock et al. (2002) Gene 291: 35-43). PanK регулируют клеточный CoA посредством ингибирования по типу обратной связи ферментативной активности CoA или сложными тиоэфирами CoA, а каждая изоформа по-разному восприимчива к ингибированию (Leonardi et al. (2005) Prog. Lipid Res. 44: 125-153). Профиль экспрессии изоформы PanK отличается для разных индивидуальных типов клеток, тканей и органов, а относительная численность одной или более изоформ определяет соответствующие уровни CoA (Dansie et al. (2014) Biochem. Soc. Trans. 42: 1033-1036).
-/-
-/-
Мутации в человеческом гене PANK2 вызывают редкое и опасное для жизни нейрологическое расстройство, известное как PanK-ассоциированная нейродегенерация (PKAN) (Zhou et al. (2001) Nat. Genet. 28: 345-349; Johnson et al. (2004) Ann. N. Y. Acad. Sci. 1012: 282-298; Kotzbauer et al. (2005) J. Neurosci. 25: 689-698). PKAN представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное расстройство, которое приводит к прогрессирующей дистонии, дизартрии, паркинсонизму и пигментной ретинопатии. Классическая PKAN развивается в первые 10 лет жизни, начинаясь в возрасте около 3 лет; при этом пациенты подвержены риску ранней смерти. Ген PANK2 экспрессируется на высоких уровнях в человеческих нейрональных тканях, а многие мутации, связанные с PKAN, приводят к экспрессии усеченного или инактивированного белка PanK2 или сильному снижению его активности (Zhang et al. (2006) J. Biol. Chem. 281:107-114). Согласно прогнозам мутации PANK2 приводят к существенному снижению уровней CoA, снижая, таким образом, нейрональные метаболизм и функцию у пациентов с PKAN. Отсутствуют инструменты для исследования взаимосвязи между уровнями CoA и нейродегенерацией. Активация белков PanK1 или PanK3, которые также экспрессируются в нейрональных тканях (Leonardi et al. (2007) FEBS Lett. 581:4639-4644), может компенсировать снижение активности PanK2, так как в мышиных моделях Pank1 и Pank2 была продемонстрирована функциональная избыточность среди изоформ (Leonardi et al. (2010).
-/-
-/-
Ограничение запасов CoA посредством генетической делеции Pank1 у мышей уменьшает повышение уровней печеночного CoA в ответ на голодание. Это, в свою очередь, снижает окисление жирных кислот и выработку глюкозы печенью, приводящие к голодной гипогликемии (Leonardi et al. (2010) PloS one 5: e11107). Гипогликемия и существенное снижение окисления жирных кислот и кетонов являются основными причинами ранней смерти мышей Pank1 Pank2, у которых удалены оба гена (Garcia et al. (2012) PLoS one 7: e40871). Лептин-дефицитные мыши ob/ob представляют собой модель связанного с ожирением диабета II типа, при котором наблюдаются аномально высокие уровни печеночного CoA (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). В соответствии с взаимосвязью между уровнями печеночного CoA и гомеостазом глюкозы удаление Pank1 у мышей ob/ob снижает количество печеночного CoA и приводит к нормализации диабетической гипергликемии и связанной с ней гиперинсулинемии, характерных для этого штамма (Leonardi et al. (2014) Diabetologia 57: 1466-1475). В общегеномном исследовании (Sabatti et al. (2009) Nature Genet. 41: 35-46) была показана существенная корреляция между вариантами гена PANK1 и уровнями инсулина у людей, что подтверждает концепцию, что ингибиторы PanK могут оказаться полезными терапевтическими средствами в случае диабета. Вместе эти данные демонстрируют влияние изменения внутриклеточного уровня CoA на окислительный метаболизм и гомеостаз глюкозы.
Связь PanK с такими заболеваниями, как PKAN и диабет, привела нас к решению провести идентификацию и разработку активаторов и ингибиторов PanK, способных модулировать уровни CoA, и оценить практическую применимость таких соединений в качестве терапевтических средств при этих заболеваниях. Недавно мы описали наши первые исследования с высокопроизводительным скринингом, проведенные с этой целью (Sharma et. al. (2015) J. Med. Chem. 58: 1563-1568). Наши последующие повторные исследования, тщательная фильтрация результатов и усилия в области медицинской химии позволили идентифицировать новые хемотипы, способные модулировать активность PanK.
Несмотря на описанную в литературе связь PanK с такими заболеваниями, как PKAN и диабет, практическая применимость антагонистов PanK, способных модулировать уровни CoA, в качестве терапевтических средств против этих заболеваний, является неубедительной. Таким образом, остается потребность в эффективных модуляторах PanK для исследования роли CoA в этих заболеваниях. В нижеприведенном тексте описана группа таких соединений, а также способы их получения и применения.
Сущность изобретения
В соответствии с целью(-ями) изобретения, варианты реализации которого в широком смысле описаны в данном документе, изобретение, в одном аспекте, относится к композициям и способам применения для предотвращения и лечения расстройств, связанных с активностью пантотенаткиназы, таких как, например, PKAN и диабет.
Описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2,
2
3
3
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из -SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, -SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2,
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, -OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R выбран из водорода, галогена, -CN, SONHSOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
1
2
3a
3b
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q выбран из N и CH; где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
20a
20b
20c
20d
21
1
1
22
23
24
24
25
2
2
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2,
2
3
2
3
3
2
2
2
2,
2
3
2
3
где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH SOCH, SOCF и Cy; где Cy, в случае наличия, выбран из цикла, гетероцикла, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONHSOCH и SOCF; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH, SOCF, циклогексила,  где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONHSOCH и SOCF, при условии, что если A представляет собой NH или N(CH), то R не является -NO; и где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH и SOCF; или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
где Qпредставляет собой структуру, выбранную из:
2
2
2
2
2
2
3
2
2
1
3
где Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO, CHSO, SO, NHCO, N(CH)CO и CH(OH)CO; где Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила), циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где Ar представляет собой структуру, выбранную из:
;
5
5
1
5
1
2
2
2
2
3
где R, в случае наличия, выбран из CN, галогена, -NO, SONH и SOCH, при условии, что если R представляет собой CN и Z представляет собой CO, то Ar не замещен C1-C8 моногалогеналкилом или C1-C8 полигалогеналкилом; при условии, что если R представляет собой галоген, то Ar выбран из 5- и 6-членного гетероарила и Z не может быть CO, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2,
2
3
3
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из −SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, −SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2,
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R выбран из водорода, галогена, -CN, SONHSOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2,
2
3
2,
2
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R выбран из водорода, галогена, CN, SONH, SOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
1
2
3a
3b
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q выбран из N и CH; где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
20a
20b
20c
20d
21
22
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, CN, NO, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R, в случае наличия, выбран из -CN, NO, SONH, SOCH, SOCF и Cy1; и где R, в случае наличия, выбран из CN, галогена, NO, SONH, SOCH и SOCF, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
где Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
2
2
2
2
2
2
2
1
где Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO, CHSO, SO, NHCO и CH(OH)CO; и где Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, NO, CN, OH, SH, NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
1a
1b
1c
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, галогена, NO, CN, OH, SH, NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; и где Z выбран из COCH, O(C=O), CFCO и CH(OH)CO; и где Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, NO, CN, OH, SH, NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, или где Z выбран из CO, , CHCO, COCH, NHCO и NHCS; и где Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-3-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, NO, CN, OH, SH, NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH и CH(OH); где R выбран из изопропила и циклопропила; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
20a
20b
20c
0d
2
2
2
где X представляет собой галоген; и где каждый из R, R, R и R2, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; или где A выбран из O, CO, CH, CF и CH(OH); и где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, выбранные из:
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
2
2
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R выбран из водорода, галогена, -CN, SONH, SOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
1
2
3a
3b
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q выбран из N и CH; где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
20a
20b
20c
20d
21
1
1
22
2
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
2
2,
2
3
2
3
где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH, SOCF и Cy; где Cy, в случае наличия, выбран из цикла, гетероцикла, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; и где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONHSOCH и SOCF, или их фармацевтически приемлемая соль..
Также описаны способы получения описанного соединения.
Также описаны фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно описанное соединение.
Также описаны способы модуляции активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающие этап приведения по меньшей мере одной клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Также описаны способы лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Также описан способ модуляции уровней кофермента А в клетках эффективным количеством по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или в комбинации с пантотенатом и его производными.
Хотя аспекты настоящего изобретения могут быть описаны и заявлены в конкретном классе патентоспособных объектов, это служит исключительно для удобства, а специалист в данной области техники поймет, что каждый аспект настоящего изобретения может быть описан и заявлен в любом классе патентоспособных объектов. Если четко не указано иное, любой способ или аспект, приведенный в данном документе, никоим образом не следует воспринимать, как требующий проведения его этапов в конкретном порядке. Соответственно, если в отношении заявляемого способа в формуле изобретения или в описании специально не указано, что этапы ограничены конкретным порядком, никоим образом не подразумевается именно этот порядок в любом отношении. Это справедливо для любого возможного неявного основания для интерпретации, включая логические выводы в отношении упорядочения этапов или рабочего процесса, очевидное значение исходя из грамматического построения или пунктуации или число или тип аспектов, описанных в изобретении.
Краткое описание графических материалов
Сопроводительные фигуры, которые включены и составляют часть этого изобретения, иллюстрируют несколько аспектов и вместе с описанием служат для пояснения принципов изобретения.
+
На фиг. 1 показан анализ теплового сдвига, иллюстрирующий стабилизацию hPanK3 соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила в присутствии 2 мМ АТФ/Mg2. Данные демонстрируют взаимодействие между очищенным белком и соединением, которое повышает устойчивость белка к тепловой денатурации.
На фиг. 2 приведен график, иллюстрирующий ингибирование активности hPanK3-киназы соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила. Данные показывают, что соединение ингибирует фосфорилирование пантотената концентрационно-зависимым образом в анализе, проводимом с использованием очищенного белка hPanK3.
На фиг. 3A-C показан клеточный анализ теплового сдвига (CETSA): (A) Вестерн-блоттинг для клеточной hPanK3, иллюстрирующий оставшееся количество растворимого белка hPanK3 в виде функции от температуры в присутствии или отсутствие 24-часовой обработки соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила, (B) кривая плавления CETSA для PanK3 с соединением 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила; (C) изотермический дозозависимый «отпечаток» (ITDRFCETSA) при 62°C для hPanK3 в присутствии возрастающих концентраций соединения 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила. Вместе эти данные показывают, что соединение взаимодействует и связывается с hPanK3 в культивируемых клетках млекопитающих со стабилизацией белка, делая белок устойчивым к тепловой денатурации.
На фиг. 4 приведен график, иллюстрирующий биосинтез клеточного кофермента A (CoA). Количественную оценку CoA проводили в культивируемых клетках млекопитающих, а данные показывают, что соединение 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила модулирует активность клеточной PanK и биосинтез CoA в присутствии добавки пантотената концентрационно-зависимым образом. При наименьшей концентрации пантотената соединение ингибирует образование клеточного CoA из пантотената, а при более высоких концентрациях соединение стимулирует включение пантотената в CoA.
На фиг. 5 приведен график ингибирования активности печеночной PanK. Уровни печеночного CoA определяли у мышей C57Bl6, которых держали на рационах с пантотенат-дефицитным (Pan free) или стандартным кормом (Reg). Данные показывают, что соединение 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила ингибирует активность печеночной PanK и биосинтез CoA у мышей на рационе Pan-free, что приводит к снижению уровней CoA. Дополнительно данные показывают, что соединение стимулирует активность PanK и биосинтез CoA у мышей, которых держат на рационе Reg с совместным введением 100 мг/кг добавки пантотената, что приводит к повышению печеночного CoA.
На фиг. 6A-F приведены репрезентативные графики стимуляции активности PanK в печени и головном мозге. Уровни CoA определяли у мышей C57Bl6, которых держали на стандартном корме. Не ограничиваясь теорией, данные показывают, что введение соединения 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила в указанной дозировке вместе с 100 мг/кг пантотената стимулирует активность PanK и биосинтез CoA у самцов (A-C) и самок (D-F) мышей, в печени (A, D), переднем мозге (B, E) заднем мозге (C, F).
-/-
На фиг. 7 приведен репрезентативный график измерений уровня глюкозы в крови у взрослых самцов мышей ob/ob с диабетом (также называемых мышами Lep), которых держали на пантотенат-дефицитном корме. Не ограничиваясь теорией, данные показывают, что введение соединения 6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрила в дозировке 10 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови до значений в рамках диапазона мышей без диабета (120 ± 20 мг/дл). Соединение вводили перорально с 12-ч интервалами, всего в количестве 5 доз, начиная с T = 0 ч. Уровень глюкозы в крови, взятой из хвостовой вены, измеряли непосредственно перед каждым введением. Соединение было приготовлено в 30% каптизола (o); 30% только каптизола (•).
Дополнительные преимущества будут изложены частично в нижеприведенном описании, а частично станут очевидны из описания, или же они могут быть выявлены при практической реализации изобретения. Преимущества изобретения будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как приведенное выше общее описание, так и приведенное ниже подробное описание являются просто иллюстративными и пояснительными и не ограничивают заявляемое изобретение.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение легче понять со ссылкой на нижеприведенное подробное описание изобретения и включенные в него примеры.
Перед описанием представленных соединений, композиций, объектов, систем, устройств и/или способов следует понимать, что они не ограничены конкретными способами синтеза, если не указано иное, или конкретными реагентами, если не указано иное, и следовательно, конечно, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая в данном документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных аспектов и не является ограничивающей. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать при практической реализации или испытании настоящего изобретения, далее будут описаны типовые способы и материалы.
Хотя аспекты настоящего изобретения могут быть описаны и заявлены в конкретном классе патентоспособных объектов, это служит исключительно для удобства, а специалист в данной области техники поймет, что каждый аспект настоящего изобретения может быть описан и заявлен в любом классе патентоспособных объектов. Если четко не указано иное, любой способ или аспект, приведенный в данном документе, никоим образом не следует воспринимать, как требующий проведения его этапов в конкретном порядке. Соответственно, если в отношении заявляемого способа в формуле изобретения или в описании специально не указано, что этапы ограничены конкретным порядком, никоим образом не подразумевается именно этот порядок в любом отношении. Это справедливо для любого возможного неявного основания для интерпретации, включая логические выводы в отношении упорядочения этапов или рабочего процесса, очевидное значение исходя из грамматического построения или пунктуации или число или тип аспектов, описанных в изобретении.
В данной заявке приводятся ссылки на различные публикации. Описание этих публикаций в полном объеме включено посредством ссылки в эту заявку, чтобы более полно описать уровень техники, к которому она относится. Описанные ссылки также индивидуальным и прямым образом включены в данный документ посредством ссылки на материал, содержащийся в них, который обсуждается в предложении, в котором приводится ссылка. Ничто в настоящем документе не следует интерпретировать в качестве признания того, что данное изобретение не предоставляет право датировать такую публикацию более ранним числом в силу более раннего изобретения. Более того, даты представленных публикаций могут отличаться от фактических дат публикаций, что может потребовать независимого подтверждения.
Определения
Использование в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения форм единственного числа включает ссылку на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на «функциональную группу», «алкил» или «остаток» включает комбинации двух или более таких функциональных групп, алкилов или остатков и т.п.
В контексте описания и формулы изобретения термин «содержащий» может включать аспекты «состоящий из» и «состоящий преимущественно из».
Диапазоны могут быть указаны в данном документе в виде от «около» одного конкретного значения и/или до «около» другого конкретного значения. Когда указан такой диапазон, другой аспект включает в себя значения от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения указаны в виде приближенных значений, которым предшествует термин «около», следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Дополнительно следует понимать, что конечные точки каждого из диапазонов являются значимыми как в отношении другой конечной точки, так и независимо от другой конечной точки. Также следует понимать, что в данном документе описано большое число значений и что каждое значение также описано в данном документе в терминах «около» этого конкретного значения помимо самого значения. Например, если описано значение «10», то также описано «около 10». Также следует понимать, что описана и каждая единица между двумя конкретными единицами. Например, если описаны значения 10 и 15, то также описаны 11, 12, 13 и 14.
В контексте данного документа, термин «около» и «или около» означают, что рассматриваемое количество или значение может представлять собой значение, составляющее некоторое другое значение, приблизительно такое же. В целом следует понимать, в контексте данного документа, что это номинальное значение, обозначаемое вариацией в ±10%, если не указано или не подразумевается иное. Подразумевается, что данный термин указывает на то, что аналогичные значения приводят к эквивалентным результатам или действиям, перечисленным в формуле изобретения. То есть следует понимать, что количества, размеры, составы, параметры и другие величины и характеристики не должны быть точными, но могут быть приблизительными и/или большими или меньшими, в случае необходимости, отражая отклонения, коэффициенты перевода, округления, погрешности измерений и т.п., а также другие факторы, известные специалистам в данной области техники. В общем случае количество, размер, состав, параметр или другая величина или характеристика описываются в терминах «около» или «приблизительно», вне зависимости от того, указано это конкретным образом или нет. Следует понимать, что если «около» используется перед количественным значением, то параметр также включает само конкретное количественное значение, если четко не указано иное.
Ссылки в описании и заключительной формуле изобретения на массовые доли конкретного элемента или компонента в композиции означают массовое соотношение между элементом или компонентом и любыми другими элементами или компонентами в композиции или изделии, для которых выражена массовая доля. Таким образом, в соединении, содержащем 2 массовые доли компонента X и 5 массовых долей компонента Y, X и Y присутствуют в массовом соотношении 2:5 и присутствуют в таком соотношении вне зависимости от содержания в соединении дополнительных компонентов.
Массовый процент (% мас.) компонента, если четко не указано обратное, основан на общей массе состава или композиции, в которую включен компонент.
В контексте данного документа «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное после этого событие или обстоятельство может произойти или не произойти, и что описание включает случаи, когда происходит указанное событие или обстоятельство, и случаи, когда этого не происходит.
В контексте данного документа термин «субъект» может быть представлен позвоночным, таким как млекопитающее, рыба, птица, рептилия или амфибия. Таким образом, субъект в описанных в данном документе способах может представлять собой человека, отличного от человека примата, лошадь, свинью, кролика, собаку, овцу, козу, корову, морскую свинку или грызуна. Этот термин не указывает на конкретный возраст или пол. Таким образом, подразумевается включение взрослых и новорожденных субъектов, а также зародышей, мужского или женского пола. В одном аспекте субъект является млекопитающим. Пациент относится к субъекту, пораженному заболеванием или расстройством. Термин «пациент» включает субъектов-людей и ветеринарных субъектов.
В контексте данного документа, термин «лечение» относится к медицинской терапии пациента с намерением излечения, облегчения, стабилизации или предотвращения заболевания, патологического состояния или расстройства. Этот термин включает активное лечение, то есть лечение, направленное конкретно на улучшение состояния заболевания, патологического состояния или расстройства, и также включает этиотропное лечение, то есть, лечение, направленное на устранение причины связанного заболевания, патологического состояния или расстройства. Кроме того, этот термин включает паллиативное лечение, то есть, лечение, разработанное скорее для смягчения симптомов, чем для излечения заболевания, патологического состояния или расстройства; превентивное лечение, то есть лечение, направленное на минимизацию или частичное или полное подавление развития связанного заболевания, патологического состояния или расстройства; и поддерживающее лечение, то есть, лечение, применяемое в дополнение к другому варианту специальной терапии, направленной на улучшение состояния связанного заболевания, патологического состояния или расстройства. В различных аспектах этот термин охватывает любое лечение субъекта, включая млекопитающих (например, человека), и включает: (i) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировали; (ii) ингибирование заболевания, т.е. прекращение его развития; или (ii) облегчение заболевания, т.е. стимуляцию регрессии заболевания. В одном аспекте субъект является млекопитающим, таким как примат, и, в дополнительном аспекте, субъект является человеком. Термин «субъект» также включает одомашненных животных (например, кошек, собак и т.д.), сельскохозяйственных животных (например, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и т.д.) и лабораторных животных (например, мышей, кроликов, крыс, морских свинок, дрозофил и т.д.).
В контексте данного документа термин «предотвращать» или «предотвращение» относится к устранению, предупреждению, недопущению, пресечению, прекращению или препятствованию происхождения какого-либо события, в особенности посредством предупреждающего действия. Следует понимать, что в случае употребления в данном документе термина снижать, ингибировать или предотвращать, если четко не указано иное, также прямо подразумевается употребление двух других слов.
В контексте данного документа термин «диагностирован» означает проведение физикального исследования специалистом, например, врачом, и обнаружение наличия состояния, которое можно диагностировать или лечить с помощью соединений, композиций или способов, описанных в данном документе.
В контексте данного документа термин «введение» относится к любому способу применения фармацевтического препарата в отношении субъекта. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, пероральное введение, трансдермальное введение, введение путем ингаляции, назальное введение, местное введение, интравагинальное введение, офтальмологическое введение, внутриушное введение, интрацеребральное введение, ректальное введение, подъязычное введение, буккальное введение и парентеральное введение, включая введение посредством инъекции, такое как внутривенное введение, внутриартериальное введение, внутримышечное введение и подкожное введение. Введение может быть непрерывным или периодическим. В различных аспектах препарат можно вводить терапевтически; то есть, вводить для лечения существующего заболевания или состояния. В дополнительных аспектах препарат можно вводить профилактически; то есть, вводить для предотвращения заболевания или состояния.
В контексте данного документа термины «эффективное количество» и «количество, эффективное для» относятся к количеству, достаточному для достижения желаемого результата или оказания действия на нежелательное состояние. Например, «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для достижения желаемого терапевтического результата или оказания действия на нежелательные симптомы, но в общем случае недостаточному для того, чтобы стать причиной тяжелых побочных явлений. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая подлежащее лечению заболевание и тяжесть заболевания; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения; путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; препараты, применяемые в комбинации или совмещающиеся с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, в рамках данной области техники общепринято начинать с доз соединений на уровнях ниже необходимых для достижения желаемого терапевтического действия, и постепенно повышать дозировку до достижения желаемого действия. В случае необходимости суточную дозу можно делить на несколько доз в целях введения. Следовательно, однодозовые композиции могут содержать такие количества или их дольные единицы, которые составляют суточную дозу. Дозировка может корректироваться лечащим врачом в случае наличия каких-либо противопоказаний. Дозировка может варьироваться и вводиться в виде введения одной или более доз в течение одних или нескольких суток. В литературе можно найти руководства по соответствующим дозировкам для данных классов фармацевтических продуктов. В дополнительных различных аспектах препарат можно вводить в «профилактически эффективном количестве»; то есть, в количестве, эффективном для предотвращения заболевания или состояния.
В контексте данного документа «дозированная форма» означает фармакологически активный материал в среде, носителе, базовом растворе или устройстве, подходящих для введения субъекту. Дозированная форма может содержать описанное соединение, продукт описанного способа получения или его соль, сольват или полиморф в комбинации с фармацевтическим приемлемым вспомогательным веществом, таким как консервант, буфер, солевой раствор или фосфатно-солевой буфер. Дозированные формы можно получать, используя традиционные технологии фармацевтического производства и составления смесей. Дозированные формы могут содержать неорганические или органические буферы (например, натриевые или калиевые соли фосфатов, карбонатов, ацетатов или цитратов) и агенты для изменения pH (например, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия или калия, соли цитратов или ацетатов, аминокислоты и их соли), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол), поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтилен-9-10-нонилфенол, дезоксихолат натрия), стабилизаторы растворов и/или крио/лиостабилизаторы (например, сахарозу, лактозу, маннит, трегалозу), агенты для изменения осмотических свойств (например, соли или сахара), антибактериальные агенты (например, бензойную кислоту, фенол, гентамицин), противопенные агенты (например, полидиметилсилозон), консерванты (например, тимеросал, 2-феноксиэтанол, ЭДТА), полимерные стабилизаторы и агенты для изменения вязкости (например, поливинилпирролидон, полоксамер 488, карбоксиметилцеллюлозу) и сорастворители (например, глицерин, полиэтиленгликоль, этанол). Дозированная форма, приготовленная для инъекционного применения, может содержать описанное соединение, продукт описанного способа получения или его соль, сольват или полиморф, суспендированные в стерильном солевом растворе для инъекций вместе с консервантом.
В контексте данного документа «набор» означает комбинацию по меньшей мере двух компонентов, составляющих набор. Вместе эти компоненты составляют функциональную единицу для заданной цели. Отдельные составляющие компоненты могут быть физически упакованы вместе или раздельно. Например, набор, содержащий инструкцию по применению набора, физически может включать или не включать инструкцию с другими отдельными составляющими компонентами. Вместо этого инструкция может быть предоставлена в виде отдельного составляющего компонента, в бумажной или в электронной форме, которая может быть предоставлена на машиночитаемом устройстве или загружена с интернет-страницы, или в виде записанной презентации.
В контексте данного документа «инструкция(-ии)» означает(-ют) документы, в которых описаны релевантные материалы или методологии, относящиеся к набору. Эти материалы могут включать любую комбинацию из следующего: общую информацию, список компонентов и информацию по их доступности (информацию по приобретению и т.д.), краткие или подробные протоколы по применению набора, определению и устранению дефектов, ссылки, техническую поддержку и любые другие связанные документы. Инструкции могут быть предоставлены вместе с набором или в виде отдельного составляющего компонента, в бумажной или в электронной форме, которая может быть предоставлена на машиночитаемом устройстве или загружена с интернет-страницы, или в виде записанной презентации. Инструкции могут содержать один или несколько документов и подразумевается, что они включают будущие обновления.
В контексте данного документа термин «терапевтический агент» включает любое синтетическое или природное биологически активное соединение или композицию вещества, которое при введении в организм (человека или отличного от человека животного) индуцирует желаемый фармакологический, иммуногенный и/или физиологический эффект посредством локального и/или системного воздействия. Следовательно, этот термин включает те соединения или химические вещества, которые традиционно считаются лекарствами, вакцинами и биофармацевтическими средствами, включая такие молекулы, как белки, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты, генные конструкции и т.п. Примеры терапевтических агентов описаны в хорошо известных литературных ссылках, таких как Merck Index (14-е издание), Physicians' Desk Reference (64-е издание) и The Pharmacological Basis of Therapeutics (12-е издание), и включают, без ограничений, медикаменты; витамины; минеральные добавки; вещества, применяемые для лечения, предотвращения, диагностирования, излечения или смягчения заболевания или болезни; вещества, которые воздействуют на структуру или функцию организма, или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными после попадания в физиологическую среду. Например, термин «терапевтический агент» включает соединения или композиции для применения во всех основных терапевтических областях, включая, но не ограничиваясь этим, адъюванты; противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные агенты; анальгетики и комбинации анальгетиков, средства, снижающие аппетит, противовоспалительные агенты, противоэпилептические средства, местные и общие анестетики, снотворные, седативные средства, антипсихотические средства, нейролептические агенты, антидепрессанты, транквилизаторы, антагонисты, нейрональные блокирующие агенты, антихолинергические и холиномиметические агенты, антимускариновые и мускариновые агенты, антиадренергические средства, антиаритмические средства, антигипертензивные агенты, гормоны и питательные вещества, противоревматические средства, антиастматические агенты, противосудорожные средства, антигистаминные средства, противорвотные средства, антинеопластические средства, противозудные средства, жаропонижающие средства; спазмолитические средства, сердечно-сосудистые препараты (включая блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, бета-агонисты и антиаритмические средства), антигипертензивные средства, диуретики, сосудорасширяющие средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты от кашля и простуды; противозастойные средства; диагностические средства; гормоны; стимуляторы роста костей и ингибиторы резорбции костей; иммуносупрессирующие средства; мышечные релаксанты; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; белки, пептиды и их фрагменты (природного происхождения, химически синтезированные или полученные рекомбинантно); и молекулы нуклеиновых кислот (полимерные формы из двух и более нуклеотидов, рибонуклеотидов (РНК) или дезоксирибонуклеотидов (ДНК), включая как двух-, так и одноцепочечные молекулы, и т.д.), небольшие молекулы (например, доксорубицин) и другие биологически активные макромолекулы, такие как, например, белки и ферменты. Агент может представлять собой биологически активный агент, используемый в медицинских, включая ветеринарные, применениях и в сельском хозяйстве, например, с растениями, а также в других областях. Термин «терапевтический агент» также включает, без ограничений, медикаменты; витамины; минеральные добавки; вещества, применяемые для лечения, предотвращения, диагностирования, излечения или смягчения заболевания или болезни; или вещества, которые воздействуют на структуру или функцию организма; или пролекарства, которые становятся биологически активными или более активными после попадания в данную физиологическую среду.
Термин «фармацевтически приемлемый» описывает материал, который не является биологически или в каком-либо другом отношении нежелательным, т.е. не приводит к неприемлемому уровню нежелательных биологических явлений или вредному взаимодействию.
В контексте данного документа термин «производное» относится к соединению, имеющему структуру, полученную из структуры родительского соединения (например, описанного в данном документе соединения), чья структура по существу сходна с описанными в данном документе, и на основании этого сходства специалист в данной области техники мог бы ожидать, что оно будет проявлять такие же или сходные виды активности и свойства, что и заявленные соединения, или индуцировать, как предшественник, такие же или сходные виды активности и свойства, что и заявленные соединения. Типовые производные включают соли, сложные эфиры, амиды, соли сложных эфиров или амидов и N-оксиды родительского соединения.
В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к стерильным водным или неводным растворам, дисперсиям, суспензиям или эмульсиям, а также к стерильным порошкам для восстановления в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или базовых растворов включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), карбоксиметилцеллюлозу и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов можно обеспечивать включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабен, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может существовать необходимость во включении изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Продленное всасывание инъекционной фармацевтической формы можно обеспечивать путем включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин. Инъекционные депо-формы можно получать путем создания микроинкапсулированных матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полиглицид, сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). В зависимости от соотношения лекарства и полимера, а также природы конкретного применяемого полимера, можно управлять скоростью высвобождения лекарства. Депо-инъекционные составы также готовят путем включения лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Подходящие инертные носители могут включать сахара, такие как лактоза. Желательно, чтобы по меньшей мере 95% по массе частиц активного ингредиента имели эффективный размер частиц в диапазоне от 0,01 до 10 микрометров.
2
2
2
Остаток химического соединения, в контексте описания изобретения и заключительной формулы изобретения, относится к компоненту, который является результирующим продуктом химического соединения в конкретной реакционной схеме или получаемом впоследствии составе или химическом продукте, вне зависимости от того, действительно ли компонент получен из химического соединения. Таким образом, остаток полиэтиленгликоля в сложном полиэфире относится к одной или более единицам -OCHCHO- в сложном полиэфире, вне зависимости от того, использовался ли этиленгликоль для получения сложного полиэфира. Аналогично, остаток себациновой кислоты в сложном полиэфире относится к одному или более компонентам -CO(CH)8CO- в сложном полиэфире, вне зависимости от того, был ли остаток получен при реакции себациновой кислоты или ее сложного эфира для получения сложного полиэфира.
В контексте данного документа термин «замещенный» предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, а также ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные примеры заместителей включают, например, описанные ниже. Допустимые заместители могут являться одним или более и одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. В целях данного описания гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в данном документе, которые удовлетворяют валентностям гетероатомов. Подразумевается, что данное описание не является каким-либо образом, ограниченным допустимыми заместителями органических соединений. Также термины «замещение» или «замещенный» подразумевает, что такое замещение соответствует разрешенной валентности замещаемого атома и заместителя, и что замещение приводит к получению стабильного соединения, например, соединения, которое не подвергается спонтанной трансформации, например, посредством перестройки, циклизации, элиминации и т.д. Также подразумевается, что в определенных аспектах, если четко не указано обратное, отдельные заместители могут быть дополнительно замещены (т.е. дополнительно замещены или не замещены).
1
2
3
4
При определении различных терминов «A», «A», «A» и «A» используются в данном документе как генерические символы, представляющие различные конкретные заместители. Эти символы могут представлять собой любой заместитель, не ограничиваясь описанными в данном документе, и при их определении как конкретных заместителей в одном случае, они могут, в другом случае, определяться как другие заместители.
В контексте данного документа термин «алифатический» или «алифатическая группа» обозначает углеводородный фрагмент, который может быть линейным (т.е. неразветвленным), разветвленным или циклическим (включая конденсированные, мостиковые и спироконденсированные полициклические) и может быть полностью насыщенным или может содержать одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 атомов углерода. Алифатические группы включают, но не ограничиваются этим, линейные или разветвленные, алкильные, алкенильные и алкинильные группы, а также их гибриды, такие как (циклоалкил)алкильные, (циклоалкенил)алкильные или (циклоалкил)алкенильные.
В контексте данного документа термин «алкил» представляет собой разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную группу из 1-24 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, с-бутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, с-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил, гексадецил, эйкозил, тетракозил и т.п. Алкильная группа может быть циклической или ациклической. Алкильная группа может быть разветвленной или неразветвленной. Алкильная группа также может быть замещенной или незамещенной. Например, алкильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, амино, эфир, галогенид, гидрокси, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе. «Низшая алкильная» группа представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до шести (например, от одного до четырех) атомов углерода. Термином алкильная группа также может быть представлен C1 алкил, C1-C2 алкил, C1-C3 алкил, C1-C4 алкил, C1-C5 алкил, C1-C6 алкил, C1-C7 алкил, C1-C8 алкил, C1-C9 алкил, C1-C10 алкил и т.п. вплоть до и включая C1-C24 алкил.
В тексте описания «алкил» в общем случае относится как к незамещенным, так и к замещенным алкильным группам; при этом замещенные алкильные группы также конкретно указаны в данном документе путем определения конкретного(-ых) заместителя(-ей) в алкильной группе. Например, термин «галогенированный алкил» или «галогеналкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенидами, например, фтором, хлором, бромом или йодом. В альтернативном варианте термин «моногалогеналкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одним галогенидом, например, фтором, хлором, бромом или йодом. Термин «полигалогеналкил» конкретно относится к алкильной группе, независимо замещенной двумя или более галогенидами, т.е. каждый галогенидный заместитель не должен быть таким же галогенидом, что и другой галогенидный заместитель, а разные варианты галогенидных заместителей не должны находиться на одном углероде. Термин «алкоксиалкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одной или более алкокси-группами, как описано ниже. Термин «аминоалкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одной или более аминогруппами. Термин «гидроксиалкил» конкретно относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидрокси-группами. Если термин «алкил» используется в одном случае, а конкретный термин, такой как «гидроксиалкил», используется в другом, это не означает, что термин «алкил» не относится также к конкретным терминам, таким как «гидроксиалкил» и т.п.
Это правило также используется в отношении других описанных в данном документе групп. Это означает, что хотя термин, такой как «циклоалкил» относится как к незамещенным, так и к замещенным циклоалкильным фрагментам, замещенные фрагменты могут, кроме того, быть конкретно указаны в данном документе; например, конкретный замещенный циклоалкил может называться, например, «алкилциклоалкилом». Аналогично, замещенный алкокси может конкретно называться, например, «галогенированным алкокси», конкретный замещенный алкенил может представлять собой, например, «алкенилалкоголь» и т.п. Снова, правило употребления общего термина, такого как «циклоалкил», и конкретного термина, такого как «алкилциклоалкил», не подразумевает того, что общий термин не включает также конкретный термин.
В контексте данного документа термин «циклоалкил» представляет собой неароматическое кольцо на основе углерода, состоящее по меньшей мере из трех атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Термин «гетероциклоалкил» представляет тип циклоалкильной группы, определенной выше и включенной в значение термина «циклоалкил», в которой по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, таким как, без ограничений, азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа могут быть замещенными или незамещенными. Например, циклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа могут быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, амино, эфир, галогенид, гидрокси, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
2
2
a-
В контексте данного документа термин «полиалкиленовая группа» представляет группу, имеющую две или более CH-группы, связанные друг с другом. Полиалкиленовая группа может быть представлена формулой -(CH), где «а» является целым числом от 2 до 500.
1
1
1
2
1
2
3
1
2
3
a
В контексте данного документа термины «алкокси» и «алкоксильный» относятся к алкильной или циклоалкильной группе, связанной посредством эфирной связи; что означает, что «алкокси»-группа может быть определена как —OA, где A представляет собой алкил или циклоалкил, определенные выше. «Алкокси» также включает полимеры алкокси-групп, описанных выше; что означает, что алкокси может представлять собой полиэфир, такой как —OA—OA или —OA—(OA)—OA, где «а» является целым числом от 1 до 200 и A, A и A представляют собой алкильные и/или циклоалкильные группы.
1
2
3
4
В контексте данного документа термин «алкенил» представляет углеводородную группу из 2-24 атомов углерода со структурной формулой, содержащей по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Подразумевается, что асимметрические структуры, такие как (AA)C=C(AA), включают как E-, так и Z-изомеры. Это может предполагаться в приведенных в данном документе структурных формулах, в которых присутствует асимметрический алкен, или это может быть четко указано с помощью обозначения связи C=C. Алкенильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе..
В контексте данного документа термин «циклоалкенил» представляет неароматическое кольцо на основе углерода, состоящее из по меньшей мере трех атомов углерода и содержащее по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, т.е. C=C. Примеры циклоалкенильных групп, включают, но не ограничиваются этим, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборненил и т.п. Термин «гетероциклоалкенил» представляет тип циклоалкенильной группы, определенной выше и включенной в значение термина «циклоалкенил», в которой по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, таким как, без ограничений, азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкенильная группа и гетероциклоалкенильная группа могут быть замещенными или незамещенными. Например, циклоалкенильная группа и гетероциклоалкенильная группа могут быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
В контексте данного документа термин «алкинил» представляет углеводородную группу из 2-24 атомов углерода со структурной формулой, содержащей по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Например, алкинильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
В контексте данного документа термин «циклоалкинил» представляет собой неароматическое кольцо на основе углерода, состоящее по меньшей мере из семи атомов углерода и содержащее по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Примеры циклоалкинильных групп включают, но не ограничиваются этим, циклогептинил, циклооктинил, циклононинил и т.п. Термин «гетероциклоалкинил» представляет тип циклоалкинильной группы, определенной выше и включенной в значение термина «циклоалкинил», в которой по меньшей мере один из атомов углерода кольца замещен гетероатомом, таким как, без ограничений, азот, кислород, сера или фосфор. Циклоалкинильная группа и гетероциклоалкинильная группа могут быть замещенными или незамещенными. Циклоалкинильная группа и гетероциклоалкинильная группа могут быть замещены одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, амино, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе.
th
В контексте данного документа термин «ароматическая группа» относится к кольцевой структуре, имеющей облака из делокализованных π-электронов выше и ниже плоскости молекулы, при этом π-облака содержат (4n+2) π-электронов. Дополнительное обсуждение ароматичности можно найти в Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5 Ed., 1987), глава 13, под названием “Aromaticity,” страницы 477-497, включенной в данный документ посредством ссылки. Термин «ароматическая группа» включает как арильные, так и гетероарильные группы.
В контексте данного документа термин «арил» представляет группу, которая содержит любую ароматическую группу на основе углерода, включая, но не ограничиваясь этим, бензен, нафтален, фенил, бифенил, антрацен и т.п. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Например, арильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкинил, арил, гетероарил, альдегид, ─NH2, карбоновую кислоту, сложный эфир, эфир, галогенид, гидрокси, кетон, азид, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе. Термин «биарил» представляет конкретный тип арильной группы и включен в определение «арила». Кроме того, арильная группа может представлять собой структуру из одного кольца или содержать несколько кольцевых структур, которые либо являются конденсированными кольцевыми структурами либо присоединены посредством одной или более мостиковых групп, например связи углерод-углерод. Например, биарил может представлять собой две арильные группы, связанные вместе посредством конденсированной кольцевой структуры, как в нафталене, или присоединенные посредством одной или более связей углерод-углерод, как в бифениле.
В контексте данного документа термин «альдегид» представлен формулой -C(O)H. В тексте данного описания «C(O)» или «CO» является сокращением для карбонильной группы, т.е. C=O.
1
2
1
2
2
В контексте данного документа термины «амин» или «амино» представлены формулой -NAA, где A и A могут независимо представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В конкретном примере амино представляет собой ─NH.
В контексте данного документа термин «алкиламино» представлен формулой -NH(-алкил), где алкил соответствует описанному в данном документе. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, метиламино-группу, этиламино-группу, пропиламино-группу, изопропиламино-группу, бутиламино-группу, изобутиламино-группу, (втор-бутил)амино-группу, (трет-бутил)амино-группу, пентиламино-группу, изопентиламино-группу, (трет-пентил)амино-группу, гексиламино-группу и т.п.
2
В контексте данного документа термин «диалкиламино» представлен формулой -NH(-алкил), где алкил соответствует описанному в данном документе. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются этим, диметиламино-группу, диэтиламино-группу, дипропиламино-группу, диизопропиламино-группу, дибутиламино-группу, диизобутиламино-группу, ди(втор-бутил)амино-группу, ди(трет-бутил)амино-группу, дипентиламино-группу, диизопентиламино-группу, ди(трет-пентил)амино-группу, дигексиламино-группу, N-этил-N-метиламино-группу, N-метил-N-пропиламино-группу, N-этил-N-пропиламино-группу и т.п.
В контексте данного документа термин «карбоновая кислота» представлен формулой -C(O)OH.
1
1
1
1
2
1
2
1
2
a-
a-
В контексте данного документа термин «сложный эфир» представлен формулой -OC(O)A или -C(O)OA, где A может представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «сложный полиэфир» представлен формулой -(AO(O)C-A-C(O)O) или -(AO(O)C-A-OC(O)), где A и A могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе, а «а» является целым числом от 1 до 500. «Сложный полиэфир» является термином, применяемым для описания группы, которая является результатом реакции между соединением, имеющим по меньшей мере две группы карбоновой кислоты, с соединением, имеющим по меньшей мере две гидроксильные группы.
1
2
1
2
1
2
1
2
a-
В контексте данного документа термин «эфир» представлен формулой AOA, где A и A могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «полиэфир» представлен формулой -(AO-AO), где A и A могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе, а «а» является целым числом от 1 до 500. Примеры полиэфирных групп включают полиэтиленоксид, полипропиленоксид и полибутиленоксид.
В контексте данного документа термины «гало», «галоген» или «галогенид» могут употребляться взаимозаменяемо и относятся к F, Cl, Br или I.
В контексте данного документа термины «псевдогалогенид», «псевдогалоген» или «псевдогало» могут употребляться взаимозаменяемо и относятся к функциональным группам, чье поведение по существу аналогично галогенидам. Такие функциональные группы включают, в качестве примера, циано-, тиоциано-, азодо-, трифторметильные, трифторметокси-, перфторалкильные и перфторалкокси-группы.
В контексте данного документа термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают, но не ограничиваются этим, O, N, Si, P и S, где атомы азота, фосфора и серы необязательно окислены, а гетероатом азота необязательно кватернизирован. Гетероалкилы могут быть замещенными в соответствии с приведенным выше определением для алкильных групп.
В контексте данного документа термин «гетероарил» относится к ароматической группе, которая имеет по меньшей мере один гетероатом, включенный в кольцо ароматической группы. Примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются этим, азот, кислород, серу и фосфор, где N-оксиды, оксиды и диоксиды серы являются разрешенными заменами гетероатома. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Гетероарильная группа может быть замещена одной или более группами, включая, но не ограничиваясь этим, алкил, циклоалкил, алкокси, амино, эфир, галогенид, гидрокси, нитро, силил, сульфо-оксо или тиол, описанные в данном документе. Гетероарильные группы могут быть моноциклическими или, в альтернативном варианте, конденсированными кольцевыми системами. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются этим, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридинил, пирролил, N-метилпирролил, хинолинил, изохинолинил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил. Дополнительные неограничивающие примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, бензо[d]оксазолил, бензо[d]тиазолил, хинолинил, хиназолинил, индазолил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиразинил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил и пиридо[2,3-b]пиразинил.
В контексте данного документа термины «гетероцикл» или «гетероциклил» могут употребляться взаимозаменяемо и относятся к одно- и полициклическим ароматическим или неароматическим кольцевым системам, в которых по меньшей мере один из членов кольца отличается от углерода. Таким образом, этот термин включает, но не ограничивается этим, «гетероциклоалкил», «гетероарил», «бициклический гетероцикл» и «полициклический гетероцикл». Гетероцикл включает пиридин, пиримидин, фуран, тиофен, пиррол, изоксазол, изотиазол, пиразол, оксазол, тиазол, имидазол, оксазол, включая 1,2,3-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол и 1,3,4-оксадиазол, тиадиазол, включая 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол и 1,3,4-тиадиазол, триазол, включая 1,2,3-триазол, 1,3,4-триазол, тетразол, включая 1,2,3,4-тетразол и 1,2,4,5-тетразол, пиридазин, пиразин, триазин, включая 1,2,4-триазин и 1,3,5-триазин, тетразин, включая 1,2,4,5-тетразин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, азетидин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан и т.п. Термином гетероциклильная группа также может быть представлен C2 гетероциклил, C2-C3 гетероциклил, C2-C4 гетероциклил, C2-C5 гетероциклил, C2-C6 гетероциклил, C2-C7 гетероциклил, C2-C8 гетероциклил, C2-C9 гетероциклил, C2-C10 гетероциклил, C2-C11 гетероциклил и т.п. вплоть до и включая C2-C18 гетероциклил. Например, C2 гетероциклил содержит группу, имеющую два атома углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая, но не ограничиваясь этим, азиридинил, диазетидинил, дигидродиазетил, оксиранил, тииранил и т.п. В альтернативном варианте, например, C5 гетероциклил содержит группу, имеющую пять атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая, но не ограничиваясь этим, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диазепанил, пиридинил и т.п. Следует понимать, что гетероциклильная группа может быть связана посредством гетероатома в кольце, где это химически возможно, или одного или более углеродов, входящих в гетероциклильное кольцо.
В контексте данного документа термин «бициклический гетероцикл» или «бициклический гетероциклил» относятся к кольцевой системе, в которой по меньшей мере один из членов кольца отличается от углерода. Бициклический гетероциклил включает кольцевые системы, в которых ароматическое кольцо конденсировано с другим ароматическим кольцом или в которых ароматическое кольцо конденсировано с неароматическим кольцом. Бициклический гетероциклил включает кольцевые системы, в которых бензеновое кольцо конденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца, или в которых пиридиновое кольцо конденсировано с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца. Бициклические гетероциклические группы включают, но не ограничиваются этим, индолил, индазолил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиноксалинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 3,4-дигидро-2H-хроменил, 1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил; 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-3-ил; и 1H-пиразоло[3,2-b]пиридин-3-ил.
В контексте данного документа термин «гетероциклоалкил» относится к алифатической, частично ненасыщенной или полностью насыщенной, 3-14-членной кольцевой системе, включая одиночные кольца из 3-8 атомов и би- и трициклические кольцевые системы. Гетероциклоалкильные кольцевые системы содержат от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, при этом гетероатом азота и серы может быть необязательно окислен, а гетероатом азота может быть необязательно замещен. Репрезентативные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил.
В контексте данного документа термин «гидроксил» или «гидроксильный» представлен формулой -OH.
1
2
1
2
В контексте данного документа термин «кетон» представлен формулой AC(O)A, где A и A могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе.
3
В контексте данного документа термин «азид» или «азидо» представлен формулой -N.
2
В контексте данного документа термин «нитро» представлен формулой -NO.
В контексте данного документа термин «нитрил» или «циано» представлен формулой -CN или -C≡N.
1
2
3
1
2
3
В контексте данного документа термин «силил» представлен формулой -SiAAA, где A, A и A могут независимо представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе.
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
2
1
2
1
2
2
2
2
2
2
В контексте данного документа термин «сульфо-оксо» представлен формулой —S(O)A, —S(O)A, —OS(O)A или —OS(O)OA, где A может представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В тексте данного описания «S(O)» является сокращением для S=O. В контексте данного документа термин «сульфонил» относится к сульфо-оксо-группе, представленной формулой —S(O)A, где A может представлять собой водород или алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «сульфон» представлен формулой AS(O)A, где A и A могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе. В контексте данного документа термин «сульфоксид» представлен формулой AS(O)A, где A и A могут независимо представлять собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, циклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу, описанную в данном документе.
В контексте данного документа термин «тиол» представлен формулой —SH.
1
2
3
n
1
В контексте данного документа «R», «R», «R», «R», где n является целым числом, могут независимо иметь одну или более из перечисленных выше групп. Например, если R представляет собой линейную алкильную группу, один из атомов водорода алкильной группы может, необязательно, быть замещен гидроксильной группой, алкокси-группой, алкильной группой, галогенидом и т.п. В зависимости от выбранных групп первая группа может быть включена во вторую группу или, в альтернативном варианте, первая группа может быть боковой (т.е. присоединенной) относительно второй группы. Например, в контексте выражения «алкильная группа, содержащая аминогруппу» аминогруппа может быть включена в каркас алкильной группы. В альтернативном варианте аминогруппа может быть присоединена к каркасу алкильной группы. Природа выбранной (-ых) группы (групп) определяет, будет ли первая группа включена во вторую группу или присоединена к ней.
В соответствие с описанием в данном документе, соединения согласно изобретению могут содержать «необязательно замещенные» фрагменты. В общем случае термин «замещенный», которому предшествует или нет термин «необязательно», означает, что один или более атомов обозначенного фрагмента замещены подходящим заместителем. Если не указано иное, «необязательно замещенная» группа может иметь подходящий заместитель в каждой замещаемой позиции группы, а когда существует возможность замещения более одной позиции в любой данной структуре более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместители могут быть одинаковыми или разными в каждой позиции. Комбинации заместителей, предусмотренных в этом изобретении, предпочтительно представляют собой соединения, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Также подразумевается, что в некоторых аспектах, если четко не указано обратное, отдельные заместители могут быть дополнительно необязательно замещены (т.е. дополнительно замещены или не замещены).
В контексте данного документа термин «стабильный» относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии условий, обеспечивающих их получение, выявление и, в определенных аспектах, их выделение, очистку и применение в одной или более целях, описанных в данном документе.
2
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
0-1
2
0-4
2
0-1
2
3
2
0-4
2
2
0-4
2
0-4
2
2
2
0-4
2
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
0-4
3
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
2
2
0-4
2
2
2
0-4
2
0-4
2
0-4
2
2
0-4
2
2
2
2
0-4
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
0-1
2
o
Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы независимо представляют собой галоген; -(CH)0-4R°; -(CH)OR°; -O(CH)R, -O-(CH)C(O)OR°; -(CH)CH(OR°); -(CH)SR°; -(CH)Ph, который может быть замещен R°; -(CH)O(CH)Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -(CH)O(CH)-пиридил который может быть замещен R°; -NO; -CN; -N; -(CH)N(R°); -(CH)N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH)N(R°)C(O)NR°; -N(R°)C(S)NR°; -(CH)N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH)C(O)R°; -C(S)R°; -(CH)C(O)OR°; -(CH)C(O)SR°; -(CH)C(O)OSiR°; -(CH)OC(O)R°; -OC(O)(CH)SR-, SC(S)SR°; -(CH)SC(O)R°; -(CH)C(O)NR°; -C(S)NR°; -C(S)SR°; -(CH)OC(O)NR°; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CHC(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH)SSR°; -(CH)S(O)2R°; -(CH)S(O)OR°; -(CH)OS(O)R°; -S(O)NR°; -(CH)S(O)R°; -N(R°)S(O)NR°; -N(R°)S(O)R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°; -P(O)R°; -P(O)R°; -OP(O)R°; -OP(O)(OR°); SiR°; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R°); или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°), где каждый R° может быть замещен в соответствии с определением ниже и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатический фрагмент, -CHPh, -O(CH)Ph, -CH-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, как исключение из вышеприведенного определения, два независимых случая R°, вместе со своим (-ими) промежуточным (-ыми) атомом (ами) образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено в соответствии с определением ниже.
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
3
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
0-2
2
2
0-2
2
0-2
2
2
3
2
2
0-1
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Подходящие одновалентные заместители на R° (или кольце, образованном двумя независимыми случаями R° вместе с их промежуточными атомами) независимо представляют собой галоген, -(CH)R, -(галоR), -(CH)OH, -(CH)OR, -(CH)CH(OR); -O(галоR), -CN, -N, -(CH)C(O)R, -(CH)C(O)OH, -(CH)C(O)OR, -(CH)SR, -(CH)SH, -(CH)NH, -(CH)NHR, -(CH)NR, -NO, -SiR3, -OSiR, -C(O)SR, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)OR или -SSR, где каждый R является незамещенным или, в случае, если ему предшествует «галоген», замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического фрагмента, -CHPh, -O(CH)Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на замещаемом атоме углерода R° включают =O и =S.
2
2
2
2-3
2
2-3
2
2-3
Подходящие двухвалентные заместители на замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы включают следующие: =O, =S, =NNR*, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*))O- или -S(C(R*))S-, где каждый независимый случай R* выбран из водорода, C1-6 алифатического фрагмента, который может быть замещен в соответствии с определением ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальными замещаемыми углеродами «необязательно замещенной» группы включают: -O(CR*)O-, где каждый независимый случай R* выбран из водорода, C1-6 алифатического фрагмента, который может быть замещен в соответствии с определением ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
•
•
•
•
•
•
•
•
2
2
2
2
2
0-1
Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R, -(галогенR), -OH, -OR, -O(галогенR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH, -NHR, -NR или -NO, где каждый R является незамещенным или, в случае, если ему предшествует «галоген», замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического фрагмента, -CHPh, -O(CH)Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
†
†
†
†
†
†
†
†
†
†
†
†
†
†
2
2
2
2
2
2
2
2
Подходящие заместители на замещаемом атоме азота «необязательно замещенной» группы включают -R, -NR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)C(O)R, -C(O)CHC(O)R, -S(O)R, -S(O)NR, -C(S)NR, -C(NH)NR или -N(R)S(O)R; где каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатический фрагмент, который может быть замещен в соответствии с определением ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, как исключение из вышеприведенного определения, два независимых случая R, вместе со своим(-ими) промежуточным(-ыми) атомом(-ами) образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
†
•
•
•
•
•
•
•
•
2
2
2
2
2
0-1
Подходящие заместители на алифатической группе R независимо представляют собой галоген, -R, -(галогенR), -OH, -OR, -O(галогенR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH, -NHR, -NR или -NO, где каждый R является незамещенным или, в случае, если ему предшествует «галоген», замещенным только одним или более галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического фрагмента, -CHPh, -O(CH)Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Термин «уходящая группа» относится к атому (или группе атомов) с электроноакцепторной способностью, которые могут быть смещены как стабильные частицы, забирая с собой связывающие электроны. Примеры подходящих уходящих групп включаю галогениды и сульфонаты сложных эфиров, включая, но не ограничиваясь этим, трифлат, мезилат, тозилат и брозилат.
Термины «гидролизуемая группа» и «гидролизуемый фрагмент» относятся к функциональной группе, способной подвергаться гидролизу, например, в основных или кислотных условиях. Примеры гидролизуемых остатков включают, без ограничений, кислые галогениды, активированные карбоновые кислоты и различные защитные группы, известные в данной области техники (смотрите, например, “Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
Термин «органический остаток» определяет углерод-содержащий остаток, т.е. остаток, содержащий по меньшей мере один атом углерода, и включает, но не ограничивается этим, углерод-содержащие группы, остатки или радикалы, определенные выше. Органические остатки могут содержать различные гетероатомы или могут быть связаны с другой молекулой посредством гетероатома, включая кислород, азот, серу, фосфор или т.п. Примеры органических остатков включают, но не ограничиваются этим, алкильные или замещенные алкильные, алкокси- или замещенные алкокси-, моно- или двузамещенные амино-, амидные группы и т.д. Органические остатки предпочтительно могут содержать 1-18 атомов углерода, 1-15 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода. В дополнительном аспекте органический остаток может содержать 2-18 атомов углерода, 2-15 атомов углерода, 2-12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-4 атомов углерода или 2-4 атома углерода.
Очень близким синонимом термина «остаток» является термин «радикал», который при употреблении в описании изобретения и заключительной формуле изобретения относится к фрагменту, группе или подструктуре описанной в данном документе молекулы, вне зависимости от того, как была получена молекула. Например, 2,4-тиазолидиндионовый радикал в конкретном соединении имеет структуру:
,
вне зависимости от того, использовался ли тиазолидиндион для получения соединения. В некоторых вариантах реализации радикал (например, алкил) может быть дополнительно модифицирован (т.е. представлять собой замещенный алкил) путем присоединения к нему одного или более «замещающих радикалов». Число атомов в заданном не является критическим в рамках настоящего изобретения, если в каком-либо месте данного документа не указано обратное.
В контексте данного документа такой термин как «органический радикал» по определению содержит один или более атомов углерода. Органический радикал может иметь, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода, 1-6 атомов углерода или 1-4 атома углерода. В дополнительном аспекте органический радикал может иметь 2-26 атомов углерода, 2-18 атомов углерода, 2-12 атомов углерода, 2-8 атомов углерода, 2-6 атомов углерода или 2-4 атома углерода. Органические радикалы часто имеют водородную связь с по меньшей мере некоторыми атомами углерода органического радикала. В одном примере органический радикал, который не содержит неорганических атомов, представляет собой радикал 5, 6, 7, 8-тетрагидро-2-нафтила. В некоторых вариантах реализации органический радикал может содержать 1-10 неорганических атомов, связанных с ним, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор и т.п. Примеры органических радикалов включают, но не ограничиваются этим, алкильные, замещенные алкильные, циклоалкильные, замещенные циклоалкильные, монозамещенные амино-, двузамещенные амино-, ацилокси-, циано-, карбоки-, карбоалкокси-, алкилкарбоксамидные, замещенные алкилкарбоксамидные, диалкилкарбоксамидные, замещенные диалкилкарбоксамидные, алкилсульфонильные, алкилсульфинильные, тиоалкильные, тиогалогеналкильные, алкокси-, замещенные алкокси-, галогеналкильные, галогеналкокси-, арильные, замещенные арильные, гетероарильные, гетероциклические или замещенные гетероциклические радикалы, при этом упомянутые термины определены в другом месте данного документа. Некоторые неограничивающие примеры органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкокси-радикалы, трифторметокси-радикалы, ацетокси-радикалы, диметиламино-радикалы и т.п.
В контексте данного документа такой термин как «неорганический радикал» по определению не содержит атомы углерода и, следовательно, содержит только атомы, отличные от углерода. Неорганические радикалы содержат связанные комбинации атомов, выбранных из водорода, азота, кислорода, кремния, фосфора, серы, селена и галогенов, таких как фтор, хлор, бром и йод, которые могут присутствовать отдельно или в связанном виде в своих химически стабильных комбинациях. Неорганические радикалы имеют 10 или менее, или предпочтительно от одного до шести или от одного до четырех связанных вместе неорганических атомов, перечисленных выше. Примеры неорганических радикалов включают, но не ограничиваются этим, амино-, гидрокси-, галогены, нитро-, тиольные, сульфатные, фосфатные и тому подобные общеизвестные неорганические радикалы. Неорганические радикалы не имеют связанных с ними металлических элементов периодической системы (таких как щелочные металлы, щелочноземельные металлы, переходные металлы, металлы ряда лантанидов или металлы ряда актинидов), хотя такие ионы металлов иногда могут служить фармацевтически приемлемыми катионами для анионных неорганических радикалов, таких как сульфатный, фосфатный или тому подобные анионные неорганические радикалы. Неорганические радикалы не содержат металлоидные элементы, такие как бор, алюминий, галлий, германий, мышьяк, олово, свинец или теллур, или элементы благородных газов, если в каком-либо месте данного документа четко не указано иное.
Описанные в данном документе соединения могут содержать одну или более двойных связей и, таким образом, потенциально иметь цис/транс (E/Z) изомеры, а также другие конформационные изомеры. Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров.
Если не указано обратное, формула с химическими связями, показанными только в виде сплошных линий, но не в виде клиновидных или пунктирных линий, предполагает каждый возможный изомер, например, каждый энантиомер и диастереомер, и смесь изомеров, такую как рацемическая или скалемическая смесь. Описанные в данном документе соединения могут содержать один или более центров асимметрии и, таким образом, могут иметь диастереомеры и оптические изомеры. Если не указано обратное, настоящее изобретение включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли. Также включены смеси стереоизомеров, а также выделенные конкретные стереоизомеры. Во время процедур синтеза, применяемых для получения таких соединений, или при применении процедур рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области техники, продукты таких процедур могут представлять собой смесь стереоизомеров.
Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, способных вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения используются префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(-ых) центра(-ов). Префиксы d и l или (+) и (-) применяются для обозначения направления вращения плоско-поляризованного света соединением, при этом (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. В случае заданной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными за исключением того, что они являются несовпадающими зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. 50:50 смесь энантиомеров называется рацемической смесью. Многие из описанных в данном документе соединений могут иметь один или более хиральных центров и, следовательно, могут существовать в разных энантиомерных формах. При желании хиральный углерод можно обозначать звездочкой (*). Когда в описанных формулах связи с хиральным углеродом изображены в виде прямых линий, следует понимать, что эта формула описывает как (R), так и (S) конфигурации хирального углерода, и, следовательно, оба энантиомера и их смеси. Как принято в данной области техники, когда необходимо указать абсолютную конфигурацию относительно хирального углерода, одну из связей с хиральным углеродом можно изображать в виде клина (связи с атомами выше плоскости), а другую связь можно изображать в виде ряда коротких параллельных линий (связи с атомами ниже плоскости). Для присвоения (R) или (S) конфигурации хиральному углероду можно использовать систему Кана-Ингольда-Прелога.
2
3
13
14
15
18
17
35
18
36
3
14
3
14
2
Описанные в данном документе соединения содержат атомы как в естественном изотопном составе, так и в неестественном изотопном составе. Описанные соединения могут представлять собой меченные изотопами или замещенные изотопами соединения, идентичные описанным, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как H, H, C, C, N, O, O, S, F и Cl, соответственно. Соединения, дополнительно содержащие пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, также входят в объем этого изобретения. Определенные меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как H и C, применимы в анализе распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Тритированные изотопы, т.е. H, и изотопы углерода-14, т.е. C, являются исключительно предпочтительными благодаря легкости получения и выявляемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. H, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышение in vivo времени полужизни или снижение необходимых дозировок, и, следовательно, могут быть предпочтительными в определенных обстоятельствах. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства в общем случае можно получать, проводя описанные ниже процедуры, замещая легкодоступный меченный изотопом реагент не меченным изотопом реагентом.
Описанные в изобретении соединения могут находиться в форме сольвата. В некоторых случаях растворитель, используемый для приготовления сольвата, является водным раствором, тогда сольват часто называется гидратом. Соединения могут находиться в форме гидрата, который можно получать, например, путем кристаллизации из растворителя или водного раствора. В связи с этим одну, две, три или любое другое произвольное число молекул растворителя или воды можно комбинировать с соединениями в соответствии с изобретением для образования сольватов или гидратов. Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные сольваты.
Термин «сокристалл» означает физическую ассоциацию двух или более молекул, чья стабильность обеспечивается нековалентным взаимодействием. Одно или более соединений этого молекулярного комплекса обеспечивают стабильный каркас в кристаллической решетке. В некоторых случаях в кристаллическую решетку включены гостевые молекулы в виде ангидратов или сольватов, смотрите, например, “Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004. Примеры сокристаллов включают п-толуолсульфоновую кислоту и бензолсульфоновую кислоту.
Также понятно, что определенные описанные в данном документе соединения могут находиться в виде равновесия таутомеров. Например, кетоны с α-водородом могут существовать в равновесии кето-формы и энольной формы.
3
3
Аналогично, амиды с N-водородом могут существовать в равновесии амидной формы и имидной кислой формы. В другом примере пиразолы могут существовать в двух таутомерных формах, N1-незамещенной, 3-A и N1-незамещенной, 5-A, как показано ниже.
Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные таутомеры.
Известно, что химические вещества образуют твердые формы, присутствующие в разных состояниях упорядочения, которые называются полиморфными формами или модификациями. Разные модификации полиморфного вещества могут сильно отличаться по своим физическим свойствам. Соединения в соответствии с изобретением могут находиться в разных полиморфных формах, при этом существует возможность, что конкретная модификация будет метастабильной. Если не указано обратное, данное изобретение включает все такие возможные полиморфные формы.
В некоторых аспектах структура соединения может быть представлена формулой:
,
которую следует понимать как эквивалентную формуле:
,
n
n(a)
n(b)
n(c)
n(d)
n(e)
n(a)
n(b)
где n, как правило, является целым числом. Это означает, что R следует понимать, как представляющий пять независимых заместителей, R, R, R, R, R. Под «независимыми заместителями» подразумевается, что каждый заместитель R может быть независимым образом определен. Например, если в одном случае R представляет собой галоген, то R не обязательно представляет собой галоген в этом случае.
th
Определенные материалы, соединения, композиции и компоненты, описанные в данном документе, могут быть приобретены на коммерческой основе или легко синтезированы методами, общеизвестными специалистам в данной области техники. Например, исходные материалы и реагенты, применяемые для получения описанных соединений и композиций, доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.) или Sigma (St. Louis, Mo.), или могут быть получены методами, известными специалистам в данной области техники, следуя процедурам, приведенным в ссылках, таких как Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and supplemental volumes (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4 Edition); и Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Если четко не указано иное, любой способ, приведенный в данном документе, никоим образом не следует воспринимать, как требующий проведения его этапов в конкретном порядке. Соответственно, если в заявляемом способе непосредственно не перечислен порядок, которого следует придерживаться при выполнении его этапов, или в формуле изобретения или в описании каким-либо иным образом специально не указано, что этапы ограничены конкретным порядком, никоим образом не подразумевается именно этот порядок в любом отношении. Это справедливо для любого возможного неявного основания для интерпретации, включая: логические выводы в отношении упорядочения этапов или рабочего процесса; очевидное значение исходя из грамматического построения или пунктуации; или число или тип вариантов реализации, описанных в изобретении.
Описаны компоненты для применения для получения композиций согласно изобретению, а также сами композиции для применения в рамках описанных в данном документе способов. В данном документе описаны эти и другие материалы, и следует понимать, что при описании комбинаций, подгрупп, взаимодействий, групп и т.д. этих материалов, хоть и невозможно полностью описать конкретную отсылку на каждую из различных индивидуальных и коллективных комбинаций и пермутаций этих соединений, каждое специально рассматривается и описывается в данном документе. Например, если описывается и обсуждается конкретное соединение и также обсуждается большое число модификаций, которые можно осуществлять с большим числом молекул, включая соединения, специальным образом предусматриваются все возможные комбинации и пермутации соединения, а также его модификации, если четко не указано обратное. Таким образом, если описываются класс молекул A, B и C, а также класс молекул D, E и F и пример комбинированной молекулы A-D, то даже если каждая комбинация не приведена в индивидуальном порядке, каждая из них предусмотрена в индивидуальном и коллективном порядке, что означает, что комбинации A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E и C-F считаются описанными. Аналогично, также описана их любая подгруппа или комбинация. Таким образом, например, подгруппа A-E, B-F и C-E считается описанной. Эта концепция применима ко всем аспектам этой заявки, включая, но не ограничиваясь этим, этапы в способах получения и применения композиций согласно изобретению. Таким образом, если существует ряд дополнительных этапов, которые можно проводить, следует понимать, что каждый из этих этапов можно проводить в рамках любого конкретного варианта реализации или комбинации вариантов реализации способов согласно изобретению.
Следует понимать, что описанные в данном документе композиции имеют определенные функции. В данном документе описаны определенные структурные требования для выполнения описанных функций, и следует понимать, что существует ряд структур, которые могут выполнять такую же функцию, родственных описанным структурам, и что эти структуры, как правило, обеспечивают аналогичный результат.
Соединения
В одном аспекте описаны соединения, применимые в лечении или предотвращении расстройства, связанного с активностью PanK, такого как, например, PKAN и диабет. В дополнительном аспекте описанные соединения демонстрируют модуляцию активности PanK. В дополнительном аспекте описанные соединения демонстрируют ингибирование активности PanK. В дополнительном аспекте описанные соединения демонстрируют активацию активности PanK.
В одном аспекте соединения согласно изобретению применимы в лечении или предотвращении расстройств, связанных с дисфункцией PanK, и других заболеваний, связанных с PanK или изменением уровней CoA и сложных эфиров CoA, как дополнительно описано в данном документе.
Предусматривается, что каждое описанное производное может быть необязательно дополнительно замещено. Также предусматривается, что одно или более производных могут быть необязательно исключены из изобретения. Следует понимать, что описанное соединение может быть получено описанными способами. Также следует понимать, что описанные соединения можно применять в описанных способах использования.
Структура
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
3
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из −SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, −SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R выбран из водорода, галогена, -CN, SONH, SOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q выбран из N и CH; где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где каждый из R3a и R3b независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
20a
20b
20c
20d
21
1
1
22
23
24
24
25
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
2
3
где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, −NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH, SOCH, SOCF и Cy; где Cy, в случае наличия, выбран из цикла, гетероцикла, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONH, SOCH и SOCF; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH, SOCH, SOCF, циклогексила, ; где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONH, SOCH и SOCF, при условии, что если A представляет собой NH или N(CH), то R не является -NO; и где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH, SOCH и SOCF; или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
где Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
2
2
2
2
3
2
2
1
где Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CH2CO, , CO, CHSO, SO, NHCO, N(CH)CO и CH(OH)CO; где Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила), циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где Ar3 представляет собой структуру, выбранную из:
5
5
1
2
2
2
2
3
где R, в случае наличия, выбран из CN, галогена, -NO, SONH и SOCH, при условии, что если R5 представляет собой CN и Z представляет собой CO, то Ar1 не замещен C1-C8 моногалогеналкилом или C1-C8 полигалогеналкилом; при условии, что если R представляет собой галоген, то Ar выбран из 5- и 6-членного гетероарила и Z не может быть CO, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
3
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из −SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, −SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; при этом Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
2
2
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила; и где R4 выбран из водорода, галогена, -CN, SONH, SOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
2
2
3
1
2
1
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где R выбран из водорода, галогена, -CN, SONH, SOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
2
2
3
1
2
1
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой CH; и где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила, или где A выбран из O, CO, CH, CF, N(CH) и CH(OH); где Q представляет собой N; и R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; где Q представляет собой структуру, выбранную из:
3a
3b
4
2
2
2
3
2
3
2
где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; и где R выбран из водорода, галогена, -CN, SONH, SOCH, SOCF и NO, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
1
2
3a
3b
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q выбран из N и CH; где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
20a
20b
20c
20d
21
1
22
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH, SOCH, SOCF и Cy; и где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONH, SOCH и SOCF, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
3
1
2
3a
3b
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH); где Q выбран из N и CH; где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила; где каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
20a
20b
20c
20d
21
1
22
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; где R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH, SOCH, SOCF и Cy; и где R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONH, SOCH и SOCF, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
где Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
2
2
2
2
2
2
2
1
где Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO, CHSO, SO, NHCO и CH(OH)CO; и где Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси; или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
1a
1b
1c
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
где каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино; и где Z выбран из COCH, O(C=O), CFCO и CH(OH)CO; и где Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила, или где Z выбран из CO, , CHCO, COCH, NHCO и NHCS; и где Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, или их фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте описаны соединения, имеющие структуру, представленную формулой:
,
2
2
2
где A выбран из O, CO, CH, CF, NH и CH(OH); где R выбран из изопропила и циклопропила; где Ar2 представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
20a
20b
20c
20d
2
2
2
где X представляет собой галоген; и где каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила; или где A выбран из O, CO, CH, CF и CH(OH); и где Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
,
или их фармацевтически приемлемая соль.
Также описаны соединения, выбранные из:
или их фармацевтически приемлемая соль.
1
2
2
В дополнительном аспекте, где Q представляет собой CH и R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; или где Q1 представляет собой N и R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; и где Q2 представляет собой структуру, выбранную из:
2
2
В дополнительном аспекте Q1 представляет собой CH; и где R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила; или где Q1 представляет собой N и R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила.
2
3
В дополнительном аспекте Q1 представляет собой CH; и где R выбран из -SCH, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение является:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение является:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение является:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой:
,
или ее фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение имеет структуру, представленную формулой, выбранной из:
или их фармацевтически приемлемой солью.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте соединение выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
A-группы
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
В одном аспекте A выбран из O, CO, CH, CF, NH, N(CH) и CH(OH). В одном аспекте A выбран из O, CO, CH, CF, NH и CH(OH). В одном аспекте A выбран из O, CO, CH, CF, N(CH) и CH(OH). В одном аспекте A выбран из O, CO, CH, CF и CH(OH).
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте A выбран из O, CO, CH и CF. В дополнительном аспекте A выбран из O, CO и CH. В дополнительном аспекте A выбран из O и CO. В дополнительном аспекте A представляет собой O. В дополнительном аспекте A представляет собой CO. В дополнительном аспекте A представляет собой CH. В дополнительном аспекте A представляет собой CF.
3
3
В дополнительном аспекте A выбран из NH и N(CH). В дополнительном аспекте A представляет собой NH. В дополнительном аспекте A представляет собой N(CH).
2
В дополнительном аспекте A выбран из NH и CH.
В дополнительном аспекте A представляет собой CH(OH).
1
Q-группы
1
1
1
В одном аспекте Q выбран из N и CH. В одном аспекте Q представляет собой N. В одном аспекте Q представляет собой CH.
2
Q-группы
2
В одном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В одном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В одном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте, в котором Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой:
.
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
и .
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
2
В дополнительном аспекте Q представляет собой структуру, выбранную из:
X-группы
В одном аспекте X представляет собой галоген. В дополнительном аспекте X выбран из -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте X выбран из -F и -Br. В дополнительном аспекте X выбран из -F и -Cl. В дополнительном аспекте X представляет собой -I. В дополнительном аспекте X представляет собой -Br. В дополнительном аспекте X представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте X представляет собой -F.
Z-группы
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В одном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO, CHSO, SO, NHCO и CH(OH)CO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO, CHSO, SO и NHCO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO, CHSO и SO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, , CO и CHSO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH, CHCO, и CO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO, COCH и CHCO. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O), CFCO и COCH. В дополнительном аспекте Z выбран из O(C=O) и CFCO. В дополнительном аспекте Z представляет собой O(C=O). В дополнительном аспекте Z представляет собой CFCO. В дополнительном аспекте Z представляет собой COCH. В дополнительном аспекте Z представляет собой CHCO. В дополнительном аспекте Z представляет собой CO. В дополнительном аспекте Z представляет собой . В дополнительном аспекте Z представляет собой CHSO. В дополнительном аспекте Z представляет собой SO. В дополнительном аспекте Z представляет собой NHCO. В дополнительном аспекте Z представляет собой CH(OH)CO.
2
2
2
2
В одном аспекте Z выбран из COCH, O(C=O), CFCO и CH(OH)CO. В дополнительном аспекте Z выбран из COCH2, O(C=O) и CFCO. В дополнительном аспекте Z выбран из COCH и O(C=O).
2
2
2
2
2
2
2
В одном аспекте Z выбран из CO, , CHCO, COCH, NHCO и NHCS. В дополнительном аспекте Z выбран из CO, , CHCO, COCH и NHCO. В дополнительном аспекте Z выбран из CO, , CHCO и COCH. В дополнительном аспекте Z выбран из CO, и CHCO. В дополнительном аспекте Z выбран из CO и . В дополнительном аспекте Z представляет собой NHCS.
1a-
1b-
1c
R, R и R-группы
1a
1b
1c
1a
1b
1c
2
2
В одном аспекте каждый из R, R и R независимо выбран из водорода, галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте каждый из R, R и R представляет собой водород.
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
3
3
2
В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr,-NHCH, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)CHCH, -N(CH)(CH)CH и -N(CH)CH(CH). В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, метила, этила, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -NHCH, -NHCHCH, -N(CH), -N(CHCH) и-N(CH)CHCH. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, метила, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -NHCH и -N(CH).
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
3
3
2
В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH, -OCHCH, -O(CH)CH, -OCH(CH), -NHCH, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)CHCH, -N(CH)(CH)CH и -N(CH)CH(CH). В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, метила, этила, -OCH, -OCHCH, -NHCH, -NHCHCH, -N(CH), -N(CHCH) и -N(CH)CHCH. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, метила, -OCH, -NHCH, -N(CH).
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и этила. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и метила.
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, C1-C4 моногалогеналкила и C1-C4 полигалогеналкила. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr и -CHCBr. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr и -CBr.
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
1a
1b
1c
В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и галогена. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R, R и Rнезависимо выбран из водорода и -F.
2
R-группы
2
2
3
3
В одном аспекте R выбран из -SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R выбран из -SCH, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена.
2
2
3
3
В одном аспекте R выбран из галогена, -SCH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R выбран из галогена, -SCH, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена.
2
2
В одном аспекте R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила. В дополнительном аспекте R выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила и циклопропила.
2
2
В одном аспекте R выбран из галогена, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила и циклопропила. В дополнительном аспекте R выбран из галогена, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила и циклопропила.
2
2
В одном аспекте R выбран из C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино и циклопропила. В одном аспекте R выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила.
2
2
2
В одном аспекте R выбран из изопропила и циклопропила. В дополнительном аспекте R представляет собой изопропил. В дополнительном аспекте R представляет собой циклопропил.
2
2
2
2
В дополнительном аспекте R выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила и циклопропила. В дополнительном аспекте R выбран из метила, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила и циклопропила. В дополнительном аспекте R выбран из этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила и циклопропила. В дополнительном аспекте R выбран из н-пропила, и-пропила, 1-пропенила, 2-пропенила и циклопропила.
2
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен группой, независимо выбранной из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси. В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен -OH-группой. В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен C1-C4 алкильной группой. В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и замещен метильной группой. В дополнительном аспекте R выбран из циклопропила, циклобутила и оксетена и является незамещенным.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
В дополнительном аспекте R выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкоксигалогеналкила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из метила, этила, н-пропила, и-пропила, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr,-OCHF, -OCHF, -OCF, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из этила, н-пропила, и-пропила, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr,-OCHF, -OCHF, -OCF, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из н-пропила, и-пропила, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr,-OCHF, -OCHF, -OCF, циклопропила, циклобутила и оксетена.
2
2
2
2
3
3
3
3
В дополнительном аспекте R выбран из -SCH,галоген, C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из -SCH,-F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из -SCH,-F, -Cl, -Br, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из -SCH,-F, -Cl, -Br, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила и оксетена.
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
3
3
2
В дополнительном аспекте R выбран из C1-C4 ациклического алкила, C1-C4 ациклического алкенила, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино, циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из метила, этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, -NHCH, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)CHCH, -N(CH)(CH)CH, -N(CH)CH(CH), циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из этила, н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)CHCH, -N(CH)(CH)CH, -N(CH)CH(CH), циклопропила, циклобутила и оксетена. В дополнительном аспекте R выбран из н-пропила, и-пропила, этенила, 1-пропенила, 2-пропенила, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)(CH)CH, -N(CH)CH(CH), циклопропила, циклобутила и оксетена.
3a
3b
R- и R-группы
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
В одном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, −OH, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкокси и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте один из R и R представляет собой водород, а один из R и R представляет собой -OH.
3a
3b
3a
3b
В одном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R и R представляет собой водород.
3a
3b
В одном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, галогена, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси.
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила, и-пропила, н-бутила, и-бутила, т-бутила и с-бутила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br и метила.
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
3
3
В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH, -OCHCH, -O(CH)CH и -OCH(CH). В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила, этила, -OCH и -OCHCH. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, метила и -OCH.
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и этила. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и метила.
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и -I. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R и R независимо выбран из водорода и -F.
4
R-группы
4
4
2
2,
2
3
2
3
2
В одном аспекте R выбран из водорода, галогена, -CN, SONHSOCH, SOCF и NO. В дополнительном аспекте R представляет собой водород.
4
4
4
4
4
4
4
4
4
2
2,
2
3
2
3
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
2
В дополнительном аспекте R выбран из -CN, SONHSOCH, SOCF и NO. В дополнительном аспекте R выбран из -CN, SONHSOCH и SOCF. В дополнительном аспекте R выбран из -CN, SONH иSOCH. В дополнительном аспекте R выбран из -CN и SONH. В дополнительном аспекте R представляет собой NO. В дополнительном аспекте R представляет собой SOCF. В дополнительном аспекте R представляет собой SOCH. В дополнительном аспекте R представляет собой SONH. В дополнительном аспекте R представляет собой -CN.
4
4
4
4
4
4
4
В дополнительном аспекте R выбран из водорода и галогена. В дополнительном аспекте R выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте R выбран из водорода и -I. В дополнительном аспекте R выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте R выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте R выбран из водорода и -F.
5
R-группы
5
5
1
5
1
5
2
2
2
2
3
В одном аспекте R, в случае наличия, выбран из CN, галогена, -NO, SONH и SOCH, при условии, что если R представляет собой CN и Z представляет собой CO, то Ar не замещен C1-C8 моногалогеналкилом или C1-C8 полигалогеналкилом; и при условии, что если R представляет собой галоген, то Ar выбран из 5- и 6-членного гетероарила и Z не может быть CO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой CN.
5
5
5
5
5
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SONH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCH.
5
5
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
В дополнительном аспекте R выбран из галогена, -NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R выбран из -Cl, −F, -NO, SONH и SOCH.
5
5
5
5
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из CN и галогена. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из CN, −Cl и -F. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из CN и -F. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из CN и -Cl.
5
5
5
5
5
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -I, −Br, −Cl и -F. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -F.
20a
20b
20c
20d
R-, R-, R- и R-группы
20a
20b
20c
20d
2
2
В одном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, −NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила.
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
2
В одном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, -NO, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, представляет собой водород.
20a
20b
20c
20d
В одном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, галогена, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила.
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
3
3
2
В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO, −NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO, −NH, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH, -OCHCH, -O(CH)CH, -OCH(CH), -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr,-NHCH, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)CHCH, -N(CH)(CH)CH, -N(CH)CH(CH) и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO, −NH, метила, этила, -OCH, -OCHCH, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -NHCH, -NHCHCH, -N(CH), -N(CHCH), -N(CH)CHCH и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO, −NH, метила, -OCH, -OCHCH, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -NHCH, -N(CH) и циклопропила.
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
3
2
3
2
3
3
3
2
В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 моногалогеналкокси, C1-C4 полигалогеналкокси, C1-C4 алкиламино, (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, метила, этила, н-пропила, и-пропила, -OCH, -OCHCH, -O(CH)CH, -OCH(CH), -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -(CH)CHF, -(CH)CHCl, -(CH)CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -(CH)CHF, -(CH)CF, -(CH)CHCl, -(CH)CCl, -(CH)CHBr, -(CH)CBr,-NHCH, -NHCHCH, -NH(CH)CH, -NHCH(CH), -N(CH), -N(CHCH), -N((CH)CH), -N(CH(CH)), -N(CH)CHCH, -N(CH)(CH)CH, -N(CH)CH(CH) и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, метила, этила, -OCH, -OCHCH, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHCHF, -CHCHCl, -CHCHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -CHCHF, -CHCF, -CHCHCl, -CHCCl, -CHCHBr, -CHCBr, -NHCH, -NHCHCH, -N(CH), -N(CHCH), -N(CH)CHCH и циклопропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl, -Br, -CN, метила, -OCH, -OCHCH, -CHF, -CHCl, -CHBr, -CHF, -CF, -CHCl, -CCl, -CHBr, -CBr, -NHCH, -N(CH) и циклопропила.
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и C1-C4 алкила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и и-пропила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, метила и этила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и этила. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и метила.
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
20a
20b
20c
20d
В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и галогена. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода, -F и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -I. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -Br. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -Cl. В дополнительном аспекте каждый из R, R, R и R, в случае наличия, независимо выбран из водорода и -F.
21
R-группы
21
1
21
21
21
21
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
В одном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH, SOCF и Cy. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH и SOCF. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO и SONH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN и -NO.
21
21
21
21
21
21
1
2
2
2.
2
3
2
3
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SONHВ дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCF. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой Cy.
21
22
21
22
21
22
21
22
21
22
21
22
21
22
21
22
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, выбран из -CN и галогена. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, выбран из -CN, -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, выбран из -CN, -F и -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN, а R, в случае наличия, представляет собой -F.
22
R-группы
22
22
22
22
22
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
В одном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONHSOCH и SOCF. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO и SONH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена и -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN и галогена.
22
22
22
22
22
2
2
2.
2
3
2
3
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SONH В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCF.
22
22
22
22
22
22
22
22
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой галоген. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -F и -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -F и -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -F.
23
R-группы
23
23
23
23
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
В одном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH, SOCF, циклогексила, . В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN,-NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO и SONH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN и -NO.
23
23
23
23
23
2
2
2.
2
3
2
3
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SONH В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCF.
23
23
23
23
23
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из циклогексила, . В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из . В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из циклогексила, . В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из  . В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой циклогексил.
24
R-группы
24
24
24
24
24
24
2
2
2,
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
В одном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONHSOCH и SOCF, при условии, что если A представляет собой NH или N(CH), то R не является -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена, -NO и SONH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, галогена и -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN и галогена.
24
24
24
24
24
2
2
2.
2
3
2
3
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SONH В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCF.
24
24
24
24
24
24
24
24
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой галоген. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -F, -Cl и -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -F и -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -F и -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -I. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -Br. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -Cl. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -F.
25
R-группы
25
25
25
25
2
2
2,
2
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
В одном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN, -NO, SONHSOCH и SOCF. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN,-NO, SONH и SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN,-NO и SONH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, выбран из -CN и -NO.
25
25
25
25
25
2
2
2.
2
3
2
3
В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -CN. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой -NO. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SONH В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCH. В дополнительном аспекте R, в случае наличия, представляет собой SOCF.
1
Ar-группы
1
2
2
В одном аспекте Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила), циклопропила, циклобутила и оксетена, причем циклопропил, циклобутил и оксетен необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -OH, C1-C4 алкила и C1-C4 алкокси.
1
2
2
В одном аспекте Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила.
1
2
2
В одном аспекте Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино.
1
1
1
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar выбран из арила и гетероарила и замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar выбран из арила и гетероарила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar выбран из арила и гетероарила и является незамещенным.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой арил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой арил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой арил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный арил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой фенил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный фенил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой гетероарил, замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой гетероарил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C8 ациклического алкила, C1-C8 ациклического алкенила, C1-C8 гидроксиалкила, C1-C8 моногалогеналкила, C1-C8 полигалогеналкила, C1-C8 алкокси, C1-C8 моногалогеналкокси, C1-C8 полигалогеналкокси, C1-C8 ациклического алкиламино, (C1-C8)(C1-C8) диалкиламино, -CO(C1-C8 ациклического алкила) и циклопропила. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный гетероарил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar выбран из фуранила, 3-изопропилизоксазола, 6-изопропилпиридин-2-ила, 5-изопропилпиридин-2-ила, 5-третбутилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ила, 3-пиридинила, 4-пиридинила и пиримидинила и незамещен.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой фуранил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой фуранил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой фуранил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный фуранил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 3-изопропилизоксазол, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, --NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 3-изопропилизоксазол, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 3-изопропилизоксазол, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 3-изопропилизоксазол.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 6-изопропилпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 6-изопропилпиридин-2-ил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-изопропилпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-изопропилпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 5-изопропилпиридин-2-ил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-третбутилпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-третбутилпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-третбутилпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 5-третбутилпиридин-2-ил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-бромпиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 5-бромпиридин-2-ил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 5-(проп-1-ен-2-ил)пиридин-2-ил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой 3-пиридинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, --NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 3-пиридинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой 3-пиридинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный 3-пиридинил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой пиридинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой пиридинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой пиридинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный пиридинил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой пиримидинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой пиримидинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой пиримидинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Ar представляет собой незамещенный пиримидинил.
2
Ar-группы
2
В одном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В одном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В одном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В одном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой, выбранной из:
2
В дополнительном аспекте Ar представляет собой структуру, представленную формулой:
.
3
Ar-группы
3
В одном аспекте Ar представляет собой структуру, выбранную из:
3
В дополнительном аспекте Ar представляет собой:
.
3
В дополнительном аспекте Ar представляет собой:
.
3
В дополнительном аспекте Ar представляет собой:
3
В дополнительном аспекте Ar представляет собой:
.
1
Cy-группы
1
2
2
В одном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила и незамещен.
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и замещен 0, 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклопропила, имидазолила, пиразолила, пирролила, пиперидинила, морфолинила и пиперазинила и незамещен.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из циклоалкила и гетероциклоалкила и незамещен.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой циклоалкил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой циклоалкил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой циклоалкил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный циклоалкил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой циклопропил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой циклопропил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой циклопропил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный циклопропил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой гетероциклоалкил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой гетероциклоалкил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой гетероциклоалкил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный гетероциклоалкил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой морфолинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой морфолинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой морфолинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный морфолинил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиперидинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиперидинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиперидинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиперидинил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиперазинил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиперазинил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиперазинил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиперазинил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и замещен 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и замещен 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и монозамещен группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, выбран из арила и гетероарила и незамещен.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой арил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой арил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой арил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный арил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой гетероарил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой гетероарил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой гетероарил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный гетероарил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой имидазолил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой имидазолил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой имидазолил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный имидазолил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиразолил, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиразолил, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиразолил, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиразолил.
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиррол, замещенный 0, 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиррол, замещенный 0 или 1 группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой пиррол, монозамещенный группой, выбранной из галогена, -NO, -CN, -OH, -SH, -NH, C1-C4 алкила, C1-C4 моногалогеналкила, C1-C4 полигалогеналкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкиламино и (C1-C4)(C1-C4) диалкиламино. В дополнительном аспекте Cy, в случае наличия, представляет собой незамещенный пиррол..
Примеры соединений
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемого производного.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемого производного.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может присутствовать в виде одной или более следующих структур:
или их фармацевтически приемлемой соли.
[0383] В одном аспекте соединение может представлять собой:
,
или ее фармацевтически приемлемую соль.
[0384] В одном аспекте соединение может представлять собой:
,
или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном аспекте соединение может представлять собой:
,
или ее фармацевтически приемлемую соль.
Возможные примеры соединений
Следующие примеры соединений являются возможными и их можно получить, используя описанные выше в данном документе способы синтеза и другие общие способы в случае необходимости, как известно специалисту в данной области техники. Понятно, что возможные соединения должны быть активными в качестве антагонистов PanK, при этом такую активность можно выявить с помощью описанных в данном документе аналитических способов.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемого производного.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может быть выбрано из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте соединение может представлять собой:
или ее фармацевтически приемлемую соль.
Способы получения соединений
Соединения согласно данному изобретению можно получать, проводя реакции, приведенные в следующих схемах, в дополнение к другим стандартным операциям, известным из литературы, приведенным в качестве примеров в экспериментальных разделах или очевидных для специалиста в данной области техники. В целях ясности приведены примеры с одним заместителем там, где возможно некоторое число заместителей в рамках описанных в данном документе определений.
Реакции, используемые для получения соединений согласно данному изобретению, проводят, используя реакции, приведенные на следующих реакционных схемах, как описано и показано на примерах ниже. В определенных примерах описанные соединения можно получать путем I и путем II, как описано и показано на примерах ниже. Следующие примеры приведены для более полного понимания изобретения, но при этом являются исключительно иллюстративными и не должны восприниматься как ограничивающие.
Путь I
В одном аспекте производные замещенного 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карбоксамида и производные замещенного 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карботиоамида можно получать, как показано ниже.
Схема 1A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа; где X представляет собой галоген; где R10 представляет собой алкил, арил или гетероарил; и где R выбран из O и S. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 1B.
В одном аспекте соединения типа 1.9 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 1B, выше. Таким образом, соединения типа 1.7 либо являются коммерчески доступными, либо их можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 1.6, приведенного выше. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина (ТЭА), в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. После реакции арилирования проводят удаление защитных групп. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты (ТФУ), в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 1.9 можно получить с помощью реакции между подходящим пиперазином, например, 1.7, приведенным выше, и подходящим изоцианатом или изотиоцианатом, например, 1.8, приведенным выше. Подходящие изоцианаты или изотиоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования связи мочевины или тиомочевины проводят в присутствии или отсутствие подходящего основания, например, приэтиламина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане или диэтиловом эфире, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенные реакции являются примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 1.2, 1.3 и 1.4), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карбоксамида и производных 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карботиоамида, аналогичных формуле 1.5.
Путь II
В одном аспекте производные замещенного 4-(5-цианопиридин-2-ил)-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 2A.
2
2
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где A либо отсутствует, либо выбран из CH, CF, циклопропила и CH(OH). Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 2B.
В одном аспекте соединения типа 2.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 2B, выше. Соединения типа 2.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящей карбоновой кислоты, например, 2.4, приведенной выше, с подходящим амином, например, 2.5, приведенным выше. Подходящие карбоновые кислоты и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (HATU), и подходящего основания, например, диизопропилэтиламина (ДИПЭА), в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 2.1 и 2.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 2.3.
Путь III
В одном аспекте производные замещенного 4-арилпиперазин-1-карбоксилата можно получать, как показано ниже.
Схема 3A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 3B.
В одном аспекте соединения типа 3.12 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 3B, выше. Соединения типа 3.2 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 3.1, приведенного выше. Подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, N,N-карбонилдиимидазола (КДИ), в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 3.9 можно получить с помощью реакции подходящей активированной мочевины, например, 3.2, и подходящего фенола, например, 3.8, приведенного выше. Подходящие фенолы являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина и карбоната цезия, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 70°C, в течение подходящего периода времени, например, 3-4 часов или в течение ночи. Соединения типа 3.10 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп подходящего пиперазина, например, 3.9, приведенного выше. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, и в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 2 часов. Таким образом, соединения типа 3.12 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 3.10, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6a и 3.6b), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-арилпиперазин-1-карбоксилата, аналогичных формуле 3.7a и 3.7b.
Путь IV
В одном аспекте производные замещенного 6-(4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила можно получать, как показано ниже.
Схема 4A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 4B.
В одном аспекте соединения типа 4.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 4B, выше. Таким образом, соединения типа 4.6 можно получить с помощью реакции алкилирования подходящего амина, например, 4.5, приведенного выше, с подходящим алкилгалогенидом, например, 4.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие алкилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию алкилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 4.1, 4.2a и 4.2b), могут быть замещены в реакции для получения производных 6-(4-(2-оксо-2-фенилэтил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила, аналогичных формуле 4.3a и 4.3b.
Путь V
В одном аспекте производные замещенного 4-арил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 5A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 5B.
В одном аспекте соединения типа 5.5 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 5B, выше. Таким образом, соединения типа 5.5 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины между подходящим амином, например, 1.1, приведенным выше, и подходящим изоцианатом, например, 5.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие изоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Нуклеофильное замещение проводят в присутствии подходящего растворителя, например, диэтилового эфира, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. После нуклеофильного замещения проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 5.7 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 5.5, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 5.6, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 3.6b, 5.1 и 5.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-арил-N-фенилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 5.3a и 5.3b.
Путь VI
В одном аспекте производные 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 6A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 6B.
В одном аспекте соединения типа 6.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 6B, выше. Соединения типа 6.5 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 6.4, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. После реакции сочетания проводят удаление защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 6.6 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 6.5, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 6.1 и 6.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 6.3.
Путь VII
В одном аспекте производные N-замещенного-5-пиридазинил-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 7A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 7B.
В одном аспекте соединения типа 7.9 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 7B, выше. Таким образом, соединения типа 7.7 можно получить с помощью проведения реакции подходящего амина, например, 7.6, приведенного выше, с подходящим изоцианатом, например, 5.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие изоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования связи мочевины проводят в присутствии подходящего растворителя, например, диэтилового эфира, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Таким образом, соединения типа 7.9 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 7.7, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.1, 7.2, 7.3 и 7.4), могут быть замещены в реакции для получения производных N-замещенного-5-пиридазинил-карбоксамида, аналогичных формуле 7.5.
Путь VIII
В одном аспекте производные 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 8A.
2
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген, а R выбран из -NH и -COOH. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 8B.
В одном аспекте соединения типа 6.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 8B, выше. Таким образом, соединения типа 8.4 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящим арилгалогенидом, например, 3.11, приведенным выше. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. После реакции арилирования проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 6.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящей карбоновой кислоты, например, 8.5, с подходящим амином, например, 8.4, приведенным выше. Реакцию проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфата (HATU), и подходящего основания, например, N,N-диизопропилэтиламина (ДИПЭА), и подходящего растворителя, например, дихлорметана. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 8.1 и 8.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 8.3.
Путь IX
В одном аспекте замещенные производные пиридазинил-N-арил-4-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 9A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 9B.
В одном аспекте соединения типа 9.8 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 9B, выше. Соединения типа 9.7 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 9.5, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 9.6, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 9.8 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 9.7, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.4, 9.1, 9.2 и 9.3), могут быть замещены в реакции для получения производных пиридазинил-N-арил-4-карбоксамида, аналогичных формуле 9.4.
Путь X
В одном аспекте производные 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арила можно получать, как показано ниже.
Схема 10A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 10B.
В одном аспекте соединения типа 10.7 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 10B, выше. Соединения типа 10.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящей карбоновой кислоты, например, 10.4, приведенной выше, с подходящим амином, например, 10.5, приведенным выше. Подходящие карбоновые кислоты и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 10.7 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 10.6, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 7.4, 10.1 и 10.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арила, аналогичных формуле 10.3.
Путь XI
В одном аспекте производные замещенного 4-(пиридазин-3-ил)пиперазина можно получать, как показано ниже.
Схема 11A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 11B.
В одном аспекте соединения типа 11.10 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 11B, выше. Соединения типа 11.7 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 11.6, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 11.8 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 11.7, и подходящего алкена, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, приведенного выше. Подходящие алкены являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов, в подходящей растворяющей системе, например, диоксан-вода (3:1 по объему). Соединения типа 11.9 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 11.8, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 11.10 можно получить с помощью удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 11.9, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 11.10, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 7.4, 11.1, 11.2, 11.3 и 11.4), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного 4-(пиридазин-3-ил)пиперазина, аналогичных формуле 11.5.
Путь XII
В одном аспекте производные фенил-6-замещенного-никотинонитрила можно получать, как показано ниже.
Схема 12A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 12B.
В одном аспекте соединения типа 12.9 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 12B, выше. Соединения типа 12.6 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 1.6, приведенного выше, с подходящим производным бора, например, 12.5, приведенным выше. Подходящие арилгалогениды и подходящие производные бора являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов, в подходящей растворяющей системе, например, диоксан-вода (3:1 по объему). Соединения типа 12.7 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп подходящего амина, например, 12.6, приведенного выше. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 12.9 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 12.7, и подходящей карбоновой кислоты, например,12.8. Подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.2, 6.1, 12.1, 12.2 и 12.3), могут быть замещены в реакции для получения производных фенил-6-замещенного-никотинонитрила, аналогичных формуле 12.4.
Путь XIII
В одном аспекте производные галогенарил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 13A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 13B.
В одном аспекте соединения типа 13.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 13B, выше. Таким образом, соединения типа 13.5 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 10.5, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 13.4, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 13.6 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 13.5, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 7.4, 13.1 и 13.2), могут быть замещены в реакции для получения производных галогенарил-6-замещенного-пиридазина, аналогичных формуле 13.3.
Путь XIV
В одном аспекте производные алкениларил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 14A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 14B.
В одном аспекте соединения типа 14.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 14B, выше. Соединения типа 14.3 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 13.5, приведенного выше, с подходящим производным бора, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом, приведенным выше. Подходящие арилгалогениды и подходящие производные бора являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов. Соединения типа 14.4 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 14.3, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.4, 13.2 и 14.1), могут быть замещены в реакции для получения производных алкениларил-6-замещенного-пиридазина, аналогичных формуле 14.2.
Путь XV
В одном аспекте производные алкиларил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 15A.
или
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 15B.
В одном аспекте соединения типа 15.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 15B, выше. Соединения типа 15.3 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 14.3, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 15.4 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 15.3, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.4, 14.1 и 15.1), могут быть замещены в реакции для получения производных алкиларил-6-замещенного-пиридазина, аналогичных формуле 15.2.
Путь XVI
В одном аспекте производные N-замещенного-5-пиридазинил-N-метил-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 16A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где R4 представляет собой галоген, CN или NO2. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 16B.
В одном аспекте соединения типа 16.3 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 16B, выше. Таким образом, N-метилированные соединения типа 16.3 можно получить с помощью проведения реакции подходящей мочевины, например, 16.2, приведенной выше, с йодометаном. Подходящие мочевины можно получать способом, описанным ранее в пути VII, а йодометан является коммерчески доступным. Реакцию N-метилирования проводят в присутствии подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида (ДМФ), в течение подходящего периода времени, например, 5 мин, при 0°C. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.5), могут быть замещены в реакции для получения производных N-замещенного-5-пиридазинил-N-метил-карбоксамида, аналогичных формуле 16.1.
Путь XVII
В одном аспекте производные 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арилсульфонамида можно получать, как показано ниже.
Схема 17A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 17B.
В одном аспекте соединения типа 17.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 17B, выше. Соединения типа 17.5 можно получить с помощью реакции сочетания подходящих сульфонилхлоридов, например, 17.4, приведенных выше, с подходящим амином, например, 10.5, приведенным выше. Подходящие сульфонилхлориды и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле. После реакции сочетания проводят удаление защитных групп. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты (ТФУ), в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 17.6 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 17.5, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 17.2, 17.3, 17.5 и 17.6), могут быть замещены в реакции для получения производных 1-(6-замещенного-пиридазин-3-ил)-арилсульфонамида, аналогичных формуле 17.3.
Путь XVIII
В одном аспекте производные замещенного арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 18A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 18B.
В одном аспекте соединения типа 18.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 18B, выше. Таким образом, соединения типа 18.6 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины подходящего изоцианата, например, 18.4, приведенного выше, с подходящим амином, например, 18.5, приведенным выше. Подходящие изоцианаты и подходящие амины являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле. Реакцию образования связи мочевины проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 18.1 и 18.2), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 18.3.
Путь XIX
В одном аспекте производные 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 19A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 19B.
В одном аспекте соединения типа 19.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 19B, выше. Таким образом, соединения типа 19.2 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящим арилгалогенидом, например, 19.1, приведенным выше, с последующей реакцией удаления защитных групп. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), подходящего основания, например, трет-бутоксида натрия, подходящего лиганда, например, Xantphos, и подходящего растворителя, например, 1,4-диоксана, при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 60 минут, используя микроволновое облучение. После реакции арилирования проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 19.4 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины. Реакцию образования связи мочевины проводят между подходящим амином, например, 19.2, и производным изоцианата (образуемым in situ из подходящего амина, например, 19.3, и подходящего фосгенового производного, например, бис(трихлорметил)карбоната) в присутствии подходящего основания, например, пиридина, и подходящего растворителя, например, дихлорметана. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 8.1 и 8.2), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-N-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 8.3.
Путь XX
В одном аспекте производные 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 20A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 20B.
В одном аспекте соединения типа 20.6 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 20B, выше. Таким образом, соединения типа 20.4 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 1.1, приведенного выше, с подходящим арилгалогенидом, например, 20.3, приведенным выше, с последующей реакцией удаления защитных групп. Соответствующие амины и соответствующие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), подходящего основания, например, трет-бутоксида натрия, подходящего лиганда, например, Xantphos, и подходящего растворителя, например, 1,4-диоксана, при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 60 минут, используя микроволновое облучение. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Таким образом, соединения типа 20.6 можно получить с помощью реакции сочетания амина, например, 20.4, с подходящей карбоновой кислотой, например, 20.5, приведенной выше. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 1.1, 3.6a, 8.1 и 20.1), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 20.2a и 20.2b.
Путь XXI
В одном аспекте производные замещенного арилпиридазинила или гетероарилпиридазинила можно получать, как показано ниже.
Схема 21A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X независимо представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 21B.
В одном аспекте соединения типа 21.11 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 21B, выше. Таким образом, соединения типа 21.8 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 21.7, приведенного выше, с подходящей карбоновой кислотой, например, 21.6, приведенной выше. Подходящие амины и подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане. Соединения типа 21.9 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 21.8, и подходящего алкена, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, приведенного выше. Подходящие алкены являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 100°C, в течение подходящего периода времени, например, 4 часов, в подходящей растворяющей системе, например, диоксан-вода (3:1 по объему). Соединения типа 21.10 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 21.9, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 21.11 можно получить с помощью удаления защитных групп с последующей реакцией арилирования подходящего амина, например, 21.10, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 3.11, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Удаление защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 7.4, 21.1, 21.2, 21.3 и 21.4), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного арилпиридазинила или гетероарилпиридазинила, аналогичных формуле 21.5.
Путь XXII
В одном аспекте производные замещенного 4-арил-N-фенилкарбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 22A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа, где X представляет собой галоген. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 22B.
В одном аспекте соединения типа 22.7 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 22B, выше. Таким образом, соединения типа 22.6 можно получить с помощью реакции образования связи мочевины между подходящим амином, например, 22.5, приведенным выше, и подходящим изоцианатом, например, 22.4, приведенным выше. Подходящие амины и подходящие изоцианаты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования связи мочевины проводят в присутствии подходящего растворителя, например, диэтилового эфира, в течение подходящего периода времени, например, 3 часов. После нуклеофильного замещения проводят реакцию удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 22.7 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 22.6, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 1.6, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в подходящем растворителе, например, ацетонитриле, при подходящей температуре, например, 160°C, в течение подходящего периода времени, например, 30 минут, используя микроволновое облучение. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 5.1, 7.2, 22.1 и 22.2), могут быть замещены в реакции для получения производных замещенного 4-арил-N-фенилкарбоксамида, аналогичных формуле 22.3a и 22.3b.
Путь XXIII
В одном аспекте производные алкиларил-6-замещенного-пиридазина можно получать, как показано ниже.
Схема 23A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 23B.
В одном аспекте соединения типа 23.21 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 23B, выше. Таким образом, соединения типа 23.12 можно получить с помощью реакции образования сложного метилового эфира между карбоновой кислотой, например, 23.11, приведенной выше, и оксалилдихлоридом. Подходящие карбоновые кислоты являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию образования сложного метилового эфира проводят в присутствии подходящего растворителя, например, метанола, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа. Соединения типа 23.13 можно получить с помощью реакции вытеснения хлорида между подходящим гетероарилхлоридом, например, 23.12, и бромтриметилсиланом. Реакцию вытеснения хлорида проводят в подходящем растворителе, например, пропионитриле, при подходящей температуре, например, 110°C, в течение подходящего периода времени, например, 20 часов. Соединения типа 23.14 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего арилгалогенида, например, 23.13, и подходящего алкена, например, 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана, приведенного выше. Подходящие алкены являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, и подходящего катализатора, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа, в подходящей растворяющей системе, например, диоксане, используя микроволновое облучение. Соединения типа 23.15 можно получить с помощью восстановления подходящего алкена, например, 23.14, приведенного выше. Восстановление проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Соединения типа 23.16 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп подходящего сложного эфира, например, 23.15, приведенного выше. Реакцию удаления защитных групп сложного эфира проводят, используя подходящее основание, например, гидроксид натрия.
Соединения типа 23.19 можно получить с помощью реакции арилирования подходящего амина, например, 23.17, приведенного выше, и подходящего арилгалогенида, например, 23.18, приведенного выше. Подходящие арилгалогениды являются коммерчески доступными или же их получают способами, известными специалисту в данной области техники. Реакцию арилирования проводят в присутствии подходящего основания, например, диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, например, диметилформамиде, при подходящей температуре, например, 150°C, в течение подходящего периода времени, например, 10 часов. Соединения типа 23.20 можно получить с помощью реакции удаления защитных групп. Реакцию удаления защитных групп проводят в присутствии подходящего агента для удаления защиты, например, трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например, дихлорметане, в течение подходящего периода времени, например, 1 часа.
Соединения типа 23.21 можно получить с помощью реакции сочетания подходящего амина, например, 23.20, приведенного выше, с подходящей натриевой солью или карбоновой кислотой, например, 23.16, приведенными выше. Реакцию сочетания проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например, HATU, и подходящего основания, например, ДИПЭА, в подходящем растворителе, например, дихлорметане.
Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 7.2, 23.1, 23.2, 23.3, 23.4, 23.5, 23.6, 23.7, 23.8 и 23.9), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-арил-N-фенилкарбоксамида, аналогичных формуле 23.10.
Путь XXIV
В одном аспекте производные 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида можно получать, как показано ниже.
Схема 24A.
Соединения представлены в генерической форме с заместителями, указанными в описании соединений в другом месте данного документа. Более конкретный пример приведен ниже.
Схема 24B.
В одном аспекте соединения типа 24.4 и аналогичные соединения можно получать в соответствии с реакцией по схеме 24B, выше. Соединения типа 24.4 можно получить с помощью реакции восстановления подходящего нитро-соединения, например, 24.3, приведенного выше. Восстановление нитро проводят в присутствии подходящего источника водорода, например, газообразного водорода, и подходящего катализатора, например, палладия на углероде. Как понятно специалисту в данной области техники, вышеприведенная реакция является примером обобщенного подхода, при этом соединения, аналогичные по структуре конкретным вышеприведенным реагентам (соединения, аналогичные соединениям типа 24.3), могут быть замещены в реакции для получения производных 4-замещенного-арилпиперазин-1-карбоксамида, аналогичных формуле 24.4.
Предусматривается, что каждый описанный способ может дополнительно включать добавочные этапы, операции и/или соединения. Также предусматривается, что один или более этапов, операций и/или соединений могут быть необязательно исключены из изобретения. Следует понимать, что описанный способ можно применять для получения описанных соединений. Также следует понимать, что продукты описанных способов можно применять в описанных способах использования.
Фармацевтические композиции
В одном аспекте описаны фармацевтические композиции, содержащие описанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В различных аспектах соединения и композиции согласно изобретению можно вводить в фармацевтических композициях, которые составлены в соответствии с предполагаемым способом введения. Описанные в данном документе соединения и композиции можно готовить традиционным образом, используя один или более физиологически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Например, фармацевтические композиции могут быть составлены для местного или системного введения, например, введения с помощью капель или инъекции в ухо, вдувания (например, в ухо), внутривенного, местного или перорального введения.
th
Природа фармацевтических композиция для введения зависит от способа введения и легко может быть определена специалистом в данной области техники. В различных аспектах фармацевтическая композиция является стерильной или стерилизуемой. Терапевтические композиции, описанные в изобретении, могут содержать носители или вспомогательные вещества, многие из которых известны специалистам в данной области техники. Вспомогательные вещества, которые можно использовать, включают буферы (например, цитратный буфер, фосфатный буфер, ацетатный буфер и бикарбонатный буфер), аминокислоты, мочевину, спирты, аскорбиновую кислоту, фосфолипиды, полипептиды (например, сывороточный альбумин), ЭДТА, хлорид натрия, липосомы, маннит, сорбит, воду и глицерин. Нуклеиновые кислоты, полипептиды, небольшие молекулы и другие модулирующие соединения, описанные в изобретении, можно вводить любым стандартным путем введения. Например, введение может быть парентеральным, внутривенным, подкожным или пероральным. Модулирующее соединение можно получать различными путями согласно соответствующему пути введения. Например, можно готовить жидкие растворы для капельного введения в ухо, для инъекции или для глотания; можно готовить гели или порошки для глотания или местного применения. Способы получения таких составов хорошо известны и их можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
В различных аспектах описанные фармацевтические композиции содержат описанные соединения (включая их фармацевтически приемлемые соли) в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Представленные композиции включают подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий способ в любом заданном случае будет зависеть от конкретного организма-хозяина, природы и тяжести состояний, в связи с которыми вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть удобным образом предоставлены в единичной дозированной форме и получены любыми способами, хорошо известными в области фармации.
В различных аспектах фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемую соль соединений согласно изобретению. Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более другими терапевтически активными соединениями.
Применяемым фармацевтическим носителем может быть, например, твердое вещество, жидкость или газ. Примеры твердых носителей включают лактозу, гипс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают двуокись углерода и азот.
При приготовлении композиций для пероральной дозированной формы можно использовать любые традиционные фармацевтические среды. Например, для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические агенты, консерванты, красители и т.п.; тогда как для образования твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, можно использовать такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества, разрыхлители и т.п. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными единицами, в соответствии с чем применяются твердые фармацевтические носители. Необязательно, таблетки могут иметь покрытие, наносимое стандартными водными или неводными методами.
Таблетку, содержащую композицию согласно данному изобретению, можно готовить путем прессования или формовки, необязательно, вместе с одним или более вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно, в смеси со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, смоченной инертным жидким разбавителем.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение согласно изобретению (или его фармацевтически приемлемые соли) в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, один или более дополнительных терапевтических агентов или адъювантов. Представленные композиции включают подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь в любом заданном случае будет зависеть от конкретного организма-хозяина, природы и тяжести состояний, в связи с которыми вводится активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть удобным образом предоставлены в единичной дозированной форме и получены любыми способами, хорошо известными в области фармации.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, для предотвращения вредоносного роста микроорганизмов может быть включен консервант.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы и дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для приготовления для немедленного приема таких инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъекционная форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для облегчения набирания в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; предпочтительно должны быть защищены от заражающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме, подходящей для местного применения, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка, ополаскиватель для рта, жидкости для полоскания рта и т.п. Кроме того, композиции могут находиться в форме, подходящей для применения в трансдермальных устройствах. Эти составы можно готовить, используя соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, с помощью традиционных способов обработки. В качестве примера крем или мазь готовят, смешивая гидрофильный материал и воду вместе с соединением в количестве от около 5% мас. до около 10% мас., чтобы получить крем или мазь, имеющие желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут находиться в форме, подходящей для ректального введения, в которой носитель является твердым веществом. Предпочтительно, чтобы смесь позволяла получать однодозовые суппозитории. Подходящие носители включают кокосовое масло и другие материалы, обычно применяемые в данной области техники. Суппозитории могут быть приготовлены традиционным образом путем смешивания композиции с размягченным(-ыми) или расплавленным(-ыми) носителем(-ями) с последующим охлаждением и формовкой в формах.
Кроме вышеупомянутых ингредиентов носителей вышеописанные фармацевтические составы могут содержать, в случае необходимости, один или более дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферы, вкусоароматические агенты, связующие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, лубриканты, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания составу изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение согласно изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соли, также можно готовить в порошковой или жидкой концентрированной форме.
В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.
В дополнительном аспекте фармацевтическую композицию вводят млекопитающему. В дополнительном аспекте млекопитающее является человеком. В дополнительном аспекте человек является пациентом.
В дополнительном аспекте фармацевтическую композицию применяют для лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, такого как, например, PKAN и диабет.
Следует понимать, что описанные композиции можно готовить из описанных соединений. Также следует понимать, что описанные композиции можно применять в описанных способах использования.
Способы лечения расстройства, связанного с активностью PanK
В различных аспектах описанные в данном документе соединения и композиции применимы для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска различных расстройств, связанных с активностью пантотенаткиназы, включая, например, PKAN, старение и диабет. Таким образом, в одном аспекте описаны способы лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном аспекте описаны способы лечения расстройства, связанного с активностью пантотенаткиназы, у субъекта, включающие введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В различных аспектах описанные соединения можно применять в комбинации с одним или более другими лекарствами для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска расстройств, связанных с активностью PanK, в случае которых можно использовать описанные соединения или другие лекарства, при этом комбинация лекарств является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарств в отдельности. Такое(-ие) другое(-ие) лекарство(-а) можно вводить путем и в количестве, которые обычно применимы в их случае, одновременно с соединением согласно настоящему изобретению или после него. Когда соединение согласно настоящему изобретению используют одновременно с одним или более другими лекарствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарства и описанное соединение. При этом комбинированная терапия также может включать варианты терапии, в которых описанное соединение и одно или более других лекарств вводят согласно разным перекрывающимся расписаниям. Также предусматривается, что при применении в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами описанные соединения и другие активные ингредиенты можно использовать в меньших дозах, чем в случае отдельного использования каждого. Соответственно, фармацевтические композиции включают те, которые содержат один или более других активных ингредиентов помимо соединения согласно настоящему изобретению.
В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует снижение активности PanK.
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 15 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 10 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 5 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 1 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 0,5 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 0,1 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 0,05 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 0,01 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,001 мкМ до около 0,005 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,005 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,01 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,05 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,1 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 0,5 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 1 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 5 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 10 мкМ до около 25 мкМ. В дополнительном аспекте соединение демонстрирует ингибирование активности PanK с IC от около 15 мкМ до около 25 мкМ.
В дополнительном аспекте субъект является млекопитающим. В дополнительном аспекте млекопитающее является человеком.
В дополнительном аспекте субъект был диагностирован как нуждающийся в лечении расстройства до этапа введения. В дополнительном аспекте субъект подвержен риску развития расстройства до этапа введения.
В дополнительном аспекте способ дополнительно включает идентификацию субъекта, подверженного риску развития расстройства, до этапа введения.
Способы модуляции активности PanK по меньшей мере в одной клетке
В одном аспекте описаны способы модуляции активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающие этап приведения по меньшей мере одной клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного описанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном аспекте модуляция представляет собой ингибирование.
В одном аспекте описаны способы модуляции активности пантотенаткиназы по меньшей мере в одной клетке, включающие этап приведения по меньшей мере одной клетки в контакт с эффективным количеством по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру, представленную формулой:
или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте клетка принадлежит млекопитающему. В дополнительном аспекте клетка принадлежит человеку. В дополнительном аспекте клетка была выделена из организма млекопитающего перед этапом приведения в контакт.
В дополнительном аспекте приведение в контакт осуществляют путем введения млекопитающему.
Способы применения композиций
Предложены способы применения описанной композиции или медикамента. В одном аспекте способ применения направлен на лечение расстройства. В дополнительном аспекте описанные соединения можно применять в виде отдельных агентов или в комбинации с одним или более другими лекарствами для лечения, предотвращения, контролирования, облегчения или снижения риска вышеупомянутых заболеваний, расстройств и состояний, в случае которых можно использовать соединение или другие лекарства, при этом комбинация лекарств является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарств в отдельности. Другое(-ие) лекарство(-а) можно вводить путем и в количестве, которые обычно применимы в их случае, одновременно с описанным соединением или после него. Когда описанное соединение используют одновременно с одним или более другими лекарствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарства и описанное соединение. При этом комбинированную терапию также можно применять согласно перекрывающимся расписаниям. Также предполагается, что комбинация одного или более активных ингредиентов и описанного соединения может быть более эффективной, чем любое из них в виде отдельного агента.
Фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать другие терапевтически активные соединения, приведенные в данном документе, которые обычно используют при лечении вышеупомянутых патологических состояний.
Производство лекарственного препарата
В одном аспекте изобретение относится к способу производства лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с дисфункцией PanK у млекопитающего, включающему смешивание терапевтически эффективного количества описанного соединения или продукта описанного способа с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
С точки зрения этих применений представленный способ включает введение животному, в частности, млекопитающему, и конкретнее - человеку, терапевтически эффективного количества соединения, эффективного в отношении ингибирования белка и, в частности, PanK. Доза, вводимая животному, в частности, человеку, в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы влиять на терапевтический ответ у животного в разумных временных пределах. Специалист в данной области техники поймет, что дозировка будет зависеть от множества факторов, включая состояние животного, массу тела животного, а также тяжесть и стадию расстройства.
Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к производству лекарственного препарата, включающему смешивание описанного соединения или продукта описанного способа получения, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или полиморфа с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Применение соединений и композиций
Также предложено применение описанных соединений и композиций. Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению модуляторов PanK.
В дополнительном аспекте изобретение относится к применению описанного соединения или продукта описанного способа в производстве лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с активностью PanK и связанными с ней уровнями кофермента А, такого как, например, PKAN и диабет.
В дополнительном аспекте применение относится к процессу получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество описанного соединения или продукта описанного способа и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в качестве лекарственного препарата.
В дополнительном аспекте применение относится к процессу получения фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество описанного соединения или продукта описанного способа, в котором фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством описанного соединения или продукта описанного способа.
В различных аспектах применение относится к лечению PKAN у позвоночного животного. В дополнительном аспекте применение относится к лечению PKAN у субъекта-человека.
В дополнительном аспекте применение представляет собой лечение диабета. В дополнительном аспекте диабет представляет собой диабет II типа.
Понятно, что описанные варианты применения можно применять в сочетании с описанными соединениями, способами, композициями и наборами. В дополнительном аспекте изобретение относится к применению описанного соединения или композиции лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с активностью PanK у млекопитающего.
В дополнительном аспекте изобретение относится к применению описанного соединения или композиции в производстве лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с активностью PanK, выбранного из PKAN и диабета.
Наборы
В одном аспекте предложены наборы, содержащие описанное соединение и одно или более из: (a) по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN; (b) по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета; (c) инструкций по лечению PKAN; и (d) инструкций по лечению диабета, метаболического синдрома и/или побочных явлений старения.
В различных аспектах описанные в данном документе агенты и фармацевтические композиции могут быть предоставлены в наборе. Набор также может содержать комбинации описанных в данном документе агентов и фармацевтических композиций.
В различных аспектах информационный материал может быть описательным, инструкционным, маркетинговым или представлять собой другой материал, который относится к описанным в данном документе способам и/или применению агентов в описанных в данном документе способах. Например, информационный материал может относиться к применению описанных в данном документе агентов для лечения субъекта, имеющего или подверженного риску развития расстройства, связанного с активностью PanK. Наборы также могут содержать инвентарь для введения агентов согласно данному изобретению в клетку (в культуре или in vivo) и/или введения клетки пациенту.
В различных аспектах информационный материал может включать инструкции по введению фармацевтической композиции и/или клетки(-ок) подходящим образом для лечения человека, например, в подходящей дозе, дозированной форме или подходящим способом введения (например, это описанные в данном документе доза, дозированная форма или способ введения). В дополнительном аспекте информационный материал может включать инструкции по введению фармацевтической композиции подходящему субъекту, например, человеку, имеющему или подверженному риску развития расстройства, связанного с активностью PanK.
В различных аспектах композиция набора может содержать другие ингредиенты, такие как растворитель или буфер, стабилизатор, консервант, ароматизатор или другой косметический ингредиент. В таких аспектах набор может содержать инструкции по смешиванию агента и других ингредиентов или по применению одного или более соединений вместе с другими ингредиентами.
В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения PKAN смешаны в одной форме. В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения PKAN упакованы вместе.
В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения диабета смешаны в одной форме. В дополнительном аспекте соединение и по меньшей мере один агент с известной способностью лечения диабета упакованы вместе.
В дополнительном аспекте по меньшей мере один агент с известной способностью лечения PKAN выбран из баклофена, тригексифенидила, ботулотоксина и хелатирующего железо агента. В дополнительном аспекте хелатирующий железо агент представляет собой деферипрон.
В дополнительном аспекте набор дополнительно содержит некоторое количество дозированных форм, содержащих одну или более доз; при этом каждая доза содержит эффективное количество соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN упакованы вместе. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения PKAN смешаны в одной форме.
В дополнительном аспекте по меньшей мере один агент с известной способностью лечения диабета выбран из инсулина, албиглутида, эксенатида, лираглутида, прамлинтида, дулаглутида, акарбозы, алоглиптина, бромокриптин мезилата, канаглифлозина, хлорпропамида, колесевелама, дапаглифлозина, эмпаглифлозина, глимепирида, глипизида, глибурида, линаглиптина, метформина, миглитола, натеглинида, пиоглитазона, репаглинида, росиглитазона, саксаглиптина и ситаглиптин.
В дополнительном аспекте набор дополнительно содержит некоторое количество дозированных форм, содержащих одну или более доз; при этом каждая доза содержит эффективное количество соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В дополнительном аспекте эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета упакованы вместе. В дополнительном аспекте каждая доза соединения и по меньшей мере одного агента с известной способностью лечения диабета смешаны в одной форме.
Субъекты
В различных аспектах субъект описанных в данном документе способов представляет собой позвоночное, например, млекопитающее. Таким образом, субъект в описанных в данном документе способах может представлять собой человека, отличного от человека примата, лошадь, свинью, кролика, собаку, овцу, козу, корову, морскую свинку или грызуна. Этот термин не указывает на конкретный возраст или пол. Таким образом, подразумевается включение взрослых и новорожденных субъектов, а также зародышей, мужского или женского пола. Пациент относится к субъекту, пораженному заболеванием или расстройством. Термин «пациент» включает субъектов-людей и ветеринарных субъектов.
В некоторых аспектах описанных способов субъект был диагностирован как нуждающийся в лечении до этапа введения. В некоторых аспектах описанных способов у субъекта было диагностировано расстройство, связанное с активностью PanK, до этапа введения. В некоторых аспектах описанных способов субъект был определен как нуждающийся в лечении до этапа введения. В одном аспекте можно проводить профилактическое лечение субъекта описанными в данном документе соединением или композицией, как обсуждается в другом месте данного документа.
Дозировка
50
50
50
Токсичность и терапевтическую эффективность описанных в данном документе агентов и фармацевтических композиций можно определять с помощью стандартных фармацевтических процедур, используя клетки в культуре или экспериментальных животных, для определения LD (летальная доза для 50% популяции) и ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсическими и терапевтическими действиями представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение LD/ED. Предпочтительными являются полипептиды или другие соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы.
50
50
Данные, полученные в анализе клеточных культур и дополнительных исследованиях на животных, можно использовать при определении диапазона дозировки для применения на людях. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED с незначительной токсичностью или ее отсутствием и с незначительным нежелательным действием на способность человека слышать или его отсутствием. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой дозированной формы и используемого пути введения. Для любых агентов, применяемых в описанных в данном документе способах, терапевтически эффективную дозу можно изначально оценить в анализе клеточных культур. Доза может быть составлена в животных моделях для достижения диапазона циркулирующей плазменной концентрации, который включает IC (т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечивает полумаксимальное ингибирование симптомов), определенную в клеточной культуре. Такую информацию можно использовать для более точного определения доз, пригодных для людей. Типовые значения дозировок отдельного агента составляют по меньшей мере от около 0,01 до 3000 мг в сутки, например, по меньшей мере около 0,00001, 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000 или 3000 мг на кг в сутки или более.
Составы и пути введения можно корректировать в соответствии с заболеванием или расстройством, лечение которого проводят, и для конкретного человека, лечение которого проводят. Например, субъект может получать дозу агента один раз или два раза в сутки в течение одной недели, одного месяца, шести месяцев, одного года или более. Лечение может продолжаться бесконечно, например, в течение всей жизни человека. Лечение можно применять с регулярными или нерегулярными интервалами (через сутки или дважды в неделю), а дозировку и время введения можно корректировать в течение курса лечения. Дозировка может оставаться постоянной в течение курса схемы лечения или же ее можно повышать или снижать в течение курса лечения.
th
th
В различных аспектах дозировка облегчает предполагаемую цель как в случае профилактики, так и лечения без нежелательных побочных явлений, таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция. Хотя индивидуальные потребности могут варьироваться, определение оптимальных диапазонов для эффективных количеств составов находится в рамках компетенции в данной области техники. Человеческие дозы можно легко экстраполировать из исследований на животных (Katocs et al., (1990) Chapter 27 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA). В общем случае дозировка, необходимая для получения эффективного количества состава, которая может корректироваться специалистом в данной области техники, будет варьироваться в зависимости от нескольких факторов, включая возраст, состояние здоровья, физическое состояние, массу, тип и степень заболевания или расстройства реципиента, частоту лечения, природу сопутствующей терапии, в случае необходимости, и природу и объем желательного(-ых) действия(-ий) (Nies et al., (1996) Chapter 3, In: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 Ed., Hardman et al., eds., McGraw-Hill, New York, NY).
Пути введения
Также предложены пути введения описанных соединений и композиций. Соединения и композиции согласно настоящему изобретению можно вводить посредством прямой терапии, используя системное введение и/или местное введение. В различных аспектах путь введения может определяться поставщиком медицинских услуг или лечащим врачом пациента, например, после оценки пациента. В различных аспектах можно подбирать индивидуальную терапию для пациента, например, тип применяемого агента, пути введения и частоту введения можно персонализировать. В альтернативном варианте терапию можно осуществлять, используя стандартный курс лечения, например, применяя заранее выбранные агенты и заранее выбранные пути введения и частоту введения.
Системные пути введения могут включать, но не ограничиваются этим, парентеральные пути введения, например, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию и внутрибрюшинную инъекцию; энтеральные пути введения, например, введение пероральным путем, леденцы, прессованные таблетки, пилюли, таблетки, капсулы, капли (например, ушные капли), сиропы, суспензии и эмульсии; ректальное введение, например, ректальный суппозиторий или клизму; вагинальный суппозиторий; уретральный суппозиторий; трансдермальные пути введения; и ингаляцию (например, назальные спреи).
В различных аспектах вышеописанные способы введения можно комбинировать в любом порядке.
Примеры
Следующие примеры приведены для того, чтобы предоставить специалистам в данной области техники полное представление и описание осуществления и оценки соединений, композиций, изделий, устройств и/или способов, заявляемых в данном документе, и предназначены исключительно для иллюстрации изобретения, но не для ограничения того, что авторы считают своим изобретением. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении чисел (например, количества, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иное, доли представляют собой массовые доли, температура выражена в °C или представляет собой температуру окружающей среды, а давление находится на уровне атмосферного или вблизи него.
Примеры приведены в данном документе для иллюстрации изобретения и не должны восприниматься как каким-либо образом ограничивающие изобретение. Примеры приведены в данном документе для иллюстрации изобретения и не должны восприниматься как каким-либо образом ограничивающие изобретение.
Химические эксперименты
N-(4-(трет-бутил)фенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,46 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,69 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,30 (д, J = 2,1 Гц, 2H), 6,63 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,74-3,65 (м, 4H), 1,32 (с, 9H). C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 155,21, 152,77, 146,72, 140,23, 135,95, 125,99, 120,16, 105,84, 97,27, 43,93, 43,28, 34,45, 31,54. ЖХ-МС (m/z): 364,01 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-фенилпиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,31 (дд, J = 8,7, 7,1 Гц, 2H), 7,11-7,03 (м, 1H), 6,61 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 3,82 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 4H), 3,69 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,04, 154,83, 152,62, 140,10, 138,52, 129,02, 123,55, 120,05, 118,37, 105,70, 43,77, 43,12. ЖХ-МС (m/z): 308,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-этилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,14 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,81 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 4H), 3,72-3,63 (м, 4H), 2,61 (кв, J = 7,5 Гц, 2H), 1,27-1,15 (м, 3H). 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,30, 155,32, 152,87, 140,33, 139,94, 136,30, 128,59, 120,67, 118,64, 105,94, 97,37, 44,03, 43,37, 31,19, 28,47, 15,93. ЖХ-МС (m/z): 336,0 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-пентилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 7,12 (дд, J = 8,1, 6,1 Гц, 2H), 6,60 (дд, J = 9,1, 0,9 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,80 (дд, J = 6,5, 4,2 Гц, 4H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,56 (м, 2H), 1,57 (м, 2H), 1,31 (м, 4H), 0,88 (м, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,19, 155,22, 152,77, 140,23, 138,52, 136,16, 129,39, 129,04, 121,87, 120,47, 118,54, 105,84, 97,27, 43,93, 43,27, 35,40, 31,58, 31,35, 22,69, 14,19. ЖХ-МС (m/z): 378,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,20-7,09 (м, 2H), 6,58 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 3,83-3,72 (м, 4H), 3,69-3,61 (м, 4H), 2,86 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,17, 155,32, 152,73, 144,42, 140,16, 136,31, 126,99, 120,67, 118,57, 105,82, 97,12, 43,91, 43,25, 33,63, 24,18. ЖХ-МС (m/z): 349,4 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(2-изопропил-6-метилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,48-8,40 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,66-6,57 (м, 1H), 5,83 (с, 1H), 3,80 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 3,68 (дд, J = 6,8, 3,9 Гц, 4H), 3,12 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,21 (д, J = 6,9, 0,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,25, 156,14, 152,77, 145,95, 140,21, 136,24, 133,49, 128,28, 127,58, 123,70, 118,56, 105,88, 97,21, 44,09, 43,61, 28,69, 23,68, 18,83. ЖХ-МС (m/z): 363,9 (наблюдаемое).
N-(4-(втор-бутил)фенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,12 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,86-3,74 (м, 4H), 3,71-3,60 (м, 4H), 2,56 (м, 1H), 1,57 (м, 3H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 0,81 (т, J = 7,3 Гц, 3H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 159,19, 155,23, 152,77, 143,26, 140,23, 136,26, 127,69, 120,47, 118,54, 105,84, 97,26, 43,93, 43,27, 41,22, 31,33, 31,09, 22,05, 12,36. ЖХ-МС (m/z): 364,1 (наблюдаемое).
N-(4-бутилфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,11 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,81 (м, 4H), 3,75-3,62 (м, 4H), 2,56 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 1,59 (м, 2H), 1,34 (г, J = 7,4 Гц, 2H), 0,91 (т, J = 7,3 Гц, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,20, 155,21, 152,77, 140,23, 138,48, 136,17, 129,05, 120,46, 118,54, 105,84, 100,13, 97,27, 43,93, 43,27, 36,52, 35,12, 33,83, 31,09, 22,43, 14,10. ЖХ-МС (m/z): 364,2 (наблюдаемое).
N-(4-бутил-2-метилфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,65-6,56 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 3,81 (дд, J = 6,6, 4,2 Гц, 4H), 3,72-3,61 (м, 4H), 2,60-2,49 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,58 (м, 2H), 1,43-1,27 (м, 2H), 0,91 (т, J = 7,3 Гц, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,21, 155,67, 152,77, 140,22, 139,63, 134,12, 130,69, 129,66, 126,90, 123,60, 118,54, 105,84, 97,24, 43,93, 43,37, 35,19, 33,83, 22,50, 18,03, 14,11. ЖХ-МС (m/z): 378,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 4H), 7,25 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 6,91-6,80 (м, 2H), 6,60 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 3,80 (д, J = 6,6 Гц, 8H), 3,71-3,62 (м, 4H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,20, 156,37, 155,53, 152,76, 140,22, 131,57, 122,75, 118,54, 114,37, 105,84, 97,25, 55,66, 43,93, 43,24; ЖХ-МС (m/z): 338,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,61 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,88-3,77 (м, 4H), 3,75-3,63 (м, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,22, 154,80, 152,83, 140,36, 137,45, 122,01, 121,33, 118,54, 105,93, 97,51, 43,94, 43,31. ЖХ-МС (m/z): 391,9 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(диметиламино)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 6,76-6,63 (м, 2H), 6,59 (дд, J = 9,1, 0,8 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 3,87-3,71 (м, 4H), 3,71-3,58 (м, 4H), 2,91 (с, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,23, 155,89, 152,77, 148,10, 140,19, 128,23, 123,08, 118,58, 113,45, 105,84, 97,16, 43,96, 43,27, 41,18. ЖХ-МС (m/z): 351,1 (наблюдаемое).
N-(4-ацетилфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,96-7,89 (м, 2H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,54-7,44 (м, 2H), 6,61 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,84 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 3,72 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 2,57 (с, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 197,10, 159,12, 154,21, 152,76, 143,29, 140,32, 132,30, 130,08, 129,97, 118,80, 118,59, 105,87, 97,52, 43,86, 43,31, 26,57. ЖХ-МС (m/z): 350,00 (наблюдаемое).
N-(4-бромфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 3,85-3,77 (м, 4H), 3,74-3,64 (м, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,15, 154,63, 152,76, 140,28, 137,82, 132,07, 121,71, 118,47, 116,20, 105,86, 97,42, 43,86, 43,23. ЖХ-МС (m/z): 388,1 (наблюдаемое).
N-(4-хлорфенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,27 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,82 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 4H), 3,68 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,15, 154,72, 152,76, 140,28, 137,30, 129,13, 128,70, 121,43, 118,49, 105,86, 97,41, 43,87, 43,23. ЖХ-МС (m/z): 342,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J = 8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,88-3,78 (м, 4H), 3,73-3,64 (м, 4H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 159,11, 154,33, 152,75, 140,31, 138,29, 132,86, 130,56, 126,77, 121,73, 119,28, 118,46, 105,87, 97,48, 43,82, 43,22. ЖХ-МС (m/z): 376,1 (наблюдаемое).
N-(4-цианофенил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 2H), 7,51 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,69-6,51 (м, 2H), 3,83 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 4H), 3,71 (дд, J = 6,8, 4,1 Гц, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,10, 153,90, 152,75, 143,02, 140,35, 133,41, 119,43, 119,12, 118,41, 106,28, 105,88, 97,60, 43,82, 43,30. ЖХ-МС (m/z): 333,0 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,50 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 6,61 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 3,83 (дд, J = 6,5, 4,2 Гц, 4H), 3,77-3,62 (м, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,13, 154,36, 152,76, 141,92, 140,31, 126,43, 126,39, 119,36, 119,16, 118,45, 105,87, 97,49, 43,85, 43,27. ЖХ-МС (m/z): 376,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-циклогексилпиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,27 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 3,79-3,71 (м, 4H), 3,66 (м, 1H), 3,57-3,48 (м, 4H), 2,06-1,89 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,46-1,30 (м, 2H), 1,12 (м, 2H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 159,23, 156,91, 152,75, 140,13, 118,61, 105,80, 97,01, 49,71, 43,90, 42,89, 34,13, 25,77, 25,19.
N-(трет-бутил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,80-3,69 (м, 4H), 3,55-3,44 (м, 4H), 1,37 (с, 9H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 159,24, 156,82, 152,76, 140,13, 118,63, 105,80, 96,98, 51,19, 43,94, 42,92, 29,58. ЖХ-МС (m/z): 288,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-октилпиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (м, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,58 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,80-3,71 (м, 4H), 3,58-3,51 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 1,28 (м, 12H), 0,92-0,83 (м, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,24, 157,65, 152,76, 140,15, 118,59, 105,81, 97,07, 43,94, 42,96, 41,22, 31,96, 31,09, 30,41, 29,47, 29,38, 27,11, 22,80, 14,25. ЖХ-МС (m/z): 344,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 6,57 (дд, J = 9,1, 1,8 Гц, 1H), 4,21 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,09-3,92 (м, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,52 (м, 4H), 1,18 (д, J = 6,4 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,24, 156,95, 152,76, 140,14, 118,60, 105,81, 97,05, 43,92, 42,89, 23,63. ЖХ-МС (m/z): 274,1 (наблюдаемое).
N-((3s,5s,7s)-адамантан-1-ил)-4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,57-3,45 (м, 4H), 2,09 (м, 3H), 1,99 (м, 6H), 1,68 (м, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,24, 156,45, 152,76, 140,11, 118,63, 105,78, 96,96, 51,68, 43,93, 42,92, 42,53, 36,58, 29,74. ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-метилбензил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (дд, J = 2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 6,58 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,41 (д, J = 5,4 Гц, 2H), 3,79-3,70 (м, 4H), 3,60-3,51 (м, 4H), 2,34 (с, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 157,52, 152,85, 140,27, 137,51, 136,25, 129,63, 128,16, 118,67, 105,92, 45,14, 44,03, 43,12, 31,19, 21,36. ЖХ-МС (m/z): 336,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(фуран-2-илметил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J = 1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,58 (дд, J = 9,1, 0,8 Гц, 1H), 6,33 (дд, J = 3,2, 1,9 Гц, 1H), 6,27-6,21 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,45 (д, J = 5,4 Гц, 2H), 3,79-3,71 (м, 4H), 3,60-3,53 (м, 4H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,30, 157,23, 152,85, 152,32, 142,40, 140,27, 118,66, 110,72, 107,63, 105,91, 97,24, 43,99, 43,07, 38,17, 31,19. ЖХ-МС (m/z): 312,1 (наблюдаемое).
Получение 4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пиперазин-1-карбоксамида
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (дд, J = 2,1, 1,2 Гц, 1H), 7,66 (ддд, J = 9,0, 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,60 (дд, J = 9,1, 0,9 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,72-3,63 (м, 4H), 2,87 (м, 4H), 2,06 (п, J = 7,3 Гц, 2H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,30, 155,48, 152,87, 145,50, 140,32, 139,94, 136,79, 124,70, 118,81, 118,65, 117,28, 105,94, 97,34, 44,04, 43,38, 33,26, 32,53, 25,90. ЖХ-МС (m/z): 348,1 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(3-изопропилизоксазол-5-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,61 (дд, J = 8,9, 0,8 Гц, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,91-3,76 (м, 4H), 3,76-3,60 (м, 4H), 2,98 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 171,32, 161,11, 159,06, 152,75, 151,31, 140,37, 118,37, 105,88, 97,69, 85,55, 43,74, 43,30, 27,10, 21,68.
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (с, 1H), 7,63 (дд, J = 8,9, 2,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J = 8,5, 1,9 Гц, 2H), 6,65 (дд, J = 8,6, 1,9 Гц, 2H), 6,57 (д, J = 9,1 Гц, 1H), 4,12 (д, J = 1,8 Гц, 2H), 3,58 (м, 8H), 1,32 (с, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 159,25, 155,53, 152,76, 144,53, 140,08, 136,34, 126,91, 118,53, 115,01, 105,87, 97,05, 74,72, 44,13, 43,19, 37,95, 26,12. ЖХ-МС (m/z): 380,1 (наблюдаемое).
6-(4-(4-изопропилбензоил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H), 6,62 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 3,73 (м, 8H), 2,94 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 171,03, 159,34, 152,78, 151,43, 140,25, 132,67, 127,48, 126,84, 118,46, 106,01, 97,42, 44,67, 34,24, 23,97. ЖХ-МС (m/z): 335,1 (наблюдаемое).
6-(4-(2-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,23 (м, 4H), 6,63-6,51 (м, 1H), 5,23 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 4,62 (д, J = 6,3 Гц, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,74-3,57 (м, 2H), 3,51 (м, 1H), 3,46-3,27 (м, 2H), 3,12-2,97 (м, 1H), 2,88 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 171,61, 159,05, 152,70, 149,84, 140,27, 136,49, 127,51, 127,49, 118,32, 105,89, 97,59, 71,64, 44,19, 43,55, 42,38, 38,77, 34,01, 31,09, 24,02. ЖХ-МС (m/z): 365,3 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 4H), 6,58 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,66 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 2,97-2,86 (м, 1H), 1,25 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,20, 159,19, 152,73, 147,81, 140,19, 131,95, 128,59, 127,09, 118,46, 105,89, 97,28, 45,58, 44,42, 44,05, 41,26, 40,85, 33,86, 24,11. ЖХ-МС (m/z): 350,3 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-циклопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,39 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,02 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,56 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 3,75 (м, 4H), 3,62 (м, 2H), 3,55 (м, 4H), 1,86 (м, 1H), 1,02-0,87 (м, 2H), 0,72-0,58 (м, 2H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,15, 159,19, 152,74, 143,00, 140,19, 131,59, 128,52, 126,32, 118,46, 105,90, 97,31, 45,57, 44,42, 44,06, 41,26, 40,91, 15,20, 9,39. ЖХ-МС (m/z): 347,2 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,45-8,34 (м, 1H), 7,63 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,18 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,56 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,63 (м, 2H), 3,57 (м, 4H), 1,30 (с, 9H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,17, 159,20, 152,75, 140,20, 131,62, 128,35, 125,95, 118,46, 105,89, 100,13, 97,31, 44,45, 44,07, 41,26, 40,72, 34,62, 31,48, 31,09. ЖХ-МС (m/z): 363,1 (наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 2H), 7,08-6,99 (м, 2H), 6,64 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 3,75 (м, 8H), 2,91 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,31, 154,06, 152,79, 149,16, 146,25, 140,27, 127,44, 121,43, 118,48, 106,00, 97,38, 44,23, 33,76, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 352,0 (наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,51 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,07-7,01 (м, 2H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,86 (м, 8H), 2,91 (м, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,65, 154,01, 149,09, 146,35, 130,96, 130,07, 127,47, 121,39, 116,72, 110,12, 44,01, 33,76, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 351,8 (наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,28 (м, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,94 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,91-3,60 (м, 8H), 2,91 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 159,03, 154,07, 149,18, 147,67, 146,21, 129,16, 127,43, 121,44, 115,55, 45,27, 44,96, 44,03, 43,38, 33,76, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 362,9 (наблюдаемое).
4-изопропил-3-метилфенил 4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,50 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,95-6,84 (м, 3H), 3,86 (м, 8H), 3,11 (гепт, J = 6,8 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,65, 154,12, 148,63, 144,41, 136,64, 130,96, 130,05, 125,86, 123,05, 119,11, 116,73, 110,12, 44,23, 29,07, 23,41, 19,50. ЖХ-МС (m/z): 365,8 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,40 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,61 (дт, J = 9,1, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 6,60 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,77 (т, J = 5,0 Гц, 4H), 2,97 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 2,72 (т, J = 5,0 Гц, 4H), 1,27 (д, J = 6,8 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 195,54, 159,43, 155,29, 152,83, 139,98, 133,82, 128,46, 126,91, 118,83, 105,85, 96,53, 63,98, 53,11, 44,46, 34,46, 23,79. ЖХ-МС (m/z): 349,9 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,93 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 7,44 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,3 Гц, 2H), 6,83 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,89 (м, 6H), 2,98 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 2,77 (м, 4H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 195,49, 158,63, 155,37, 133,78, 130,73, 129,42, 128,46, 126,95, 116,97, 109,83, 63,94, 52,94, 44,55, 34,47, 23,79. ЖХ-МС (m/z): 349,7 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,21 (ддд, J = 4,9, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 7,52 (ддд, J = 8,5, 7,2, 2,0 Гц, 1H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,71-6,62 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,65 (с, 8H), 2,87 (гепт, J = 6,7 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,14, 155,37, 148,14, 144,19, 137,82, 136,51, 127,00, 120,45, 113,91, 107,25, 44,88, 43,75, 33,66, 24,22. ЖХ-МС (m/z): 325,0 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(5-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 8,9 Гц, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,61 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,64 (м, 4H), 3,59 (м, 4H), 2,87 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,27-1,18 (м, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 155,38, 144,17, 136,52, 127,40, 126,99, 123,08, 120,45, 77,48, 77,36, 77,16, 76,84, 45,50, 43,80, 33,66, 24,22, 17,48. ЖХ-МС (m/z): 339,1 (наблюдаемое).
4-(5-аминопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49 (с, 1H), 7,62 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,15-7,05 (м, 2H), 6,94 (дд, J = 8,8, 2,9 Гц, 1H), 6,68 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 4,61 (с, 2H), 3,58-3,47 (м, 4H), 3,31-3,19 (м, 4H), 2,80 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,16 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 155,35, 152,18, 141,91, 138,18, 137,60, 133,41, 126,09, 124,63, 120,00, 108,90, 46,55, 43,62, 32,84, 24,13. ЖХ-МС (m/z): 340,3 (наблюдаемое).
4-(3-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (дд, J = 4,8, 2,0 Гц, 1H), 7,81 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,82 (дд, J = 7,7, 4,8 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 3,85-3,75 (м, 4H), 3,72-3,62 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 160,70, 155,32, 152,03, 144,32, 143,98, 136,40, 127,03, 120,50, 114,83, 95,46, 47,83, 43,79, 33,67, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 350,1 (наблюдаемое).
4-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34-8,24 (м, 1H), 7,30-7,26 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,81 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,77-3,69 (м, 4H), 3,69-3,61 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,59, 155,26, 149,53, 144,41, 136,32, 127,05, 121,83, 120,52, 117,45, 114,00, 108,85, 44,31, 43,45, 33,67, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 350,1 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(5-нитропиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,06 (д, J = 2,8 Гц, 1H), 8,26 (дд, J = 9,5, 2,7 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,57 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,90 (м, 4H), 3,75-3,66 (м, 4H), 2,86 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 160,32, 155,19, 146,45, 144,55, 136,19, 135,71, 133,39, 127,08, 120,58, 104,71, 44,28, 43,23, 33,67, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 370,1 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,45-8,39 (м, 1H), 7,67 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,64 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,82-3,73 (м, 4H), 3,71-3,60 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 160,10, 155,29, 145,89, 144,38, 136,34, 134,89, 127,04, 120,53, 105,72, 44,23, 43,43, 33,66, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 394,2 (наблюдаемое).
4-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,21 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J = 9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,16 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,55 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,63 (м, 8H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 157,60, 155,31, 148,70, 144,28, 140,08, 136,42, 127,02, 120,47, 108,51, 108,31, 44,82, 43,57, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 405,1 (наблюдаемое).
4-(5-хлорпиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,13 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J = 9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 2H), 6,59 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 3,63 (м, 8H), 2,87 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 157,36, 155,33, 146,40, 144,28, 137,53, 136,42, 127,01, 120,84, 120,49, 107,93, 44,96, 43,59, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 359,1 (наблюдаемое).
4-(4-ацетилфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,95-7,86 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,86 (м, 2H), 6,36 (с, 1H), 3,74-3,64 (м, 4H), 3,49-3,41 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 196,69, 155,29, 153,71, 144,40, 136,35, 130,60, 128,24, 127,31, 127,04, 120,56, 113,61, 47,12, 43,63, 33,66, 26,32, 24,20, 24,18. ЖХ-МС (m/z): 366,3 (наблюдаемое).
4-(4-фторфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,28 (м, 2H), 7,20-7,13 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 6,93-6,86 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 3,68-3,60 (м, 4H), 3,18-3,09 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 6,8 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,94, 156,56, 155,30, 147,80, 147,78, 144,23, 136,49, 127,01, 120,44, 118,70, 118,62, 115,97, 115,75, 50,46, 44,33, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 342,3 (наблюдаемое).
4-(3,4-дихлорфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,37-7,26 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,70 (m 2H), 3,58 (м, 4H), 3,18-3,03 (м, 4H), 2,86 (м, 1H), 1,26-1,17 (м, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 155,58, 152,18, 144,28, 136,56, 135,55, 126,81, 126,78, 121,08, 119,27, 113,93, 47,94, 43,58, 33,53, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 392,2 (наблюдаемое).
4-(4-цианопиримидин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид (49B)
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,48 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J = 6,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,81 (д, J = 4,7 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,98-3,90 (м, 4H), 3,67-3,56 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 161,28, 159,93, 155,31, 144,39, 141,87, 136,35, 127,05, 120,52, 116,15, 112,71, 43,79, 43,49, 33,67, 24,21, ЖХ-МС (m/z): 351,1 (наблюдаемое).
4-(4-цианофенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,56-7,50 (м, 2H), 7,28 (с, 2H), 7,17 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,89-6,82 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,74-3,64 (м, 4H), 3,48-3,39 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 155,20, 152,96, 144,46, 136,29, 133,77, 127,06, 120,53, 119,97, 114,34, 101,07, 46,90, 43,53, 33,67, 24,20; ЖХ-МС (m/z): 348,2 (наблюдаемое).
4-(5-бромпиримидин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,32 (д, J = 0,7 Гц, 2H), 7,28 (д, J = 1,9 Гц, 2H), 7,16 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,97-3,79 (м, 4H), 3,63-3,54 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,88, 158,14, 155,35, 144,29, 136,43, 127,02, 120,49, 106,57, 43,80, 43,71, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 404,3 (наблюдаемое).
4-(2-цианопиримидин-5-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34 (с, 2H), 7,25 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 3,80-3,68 (м, 4H), 3,58-3,48 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 155,09, 144,77, 144,00, 142,06, 136,01, 133,95, 127,13, 120,66, 116,50, 111,36, 45,58, 43,17, 33,68, 24,19. ЖХ-МС (m/z): 351,2 (наблюдаемое).
4-(5-цианопиразин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 6,28 (с, 1H), 3,87 (м, 4H), 3,70 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 155,25, 153,98, 147,35, 144,77, 136,21, 131,11, 127,21, 120,72, 117,37, 117,30, 43,76, 43,31, 33,78, 24,30. ЖХ-МС (m/z): 351,3 (наблюдаемое).
4-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,50 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,85 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,98-3,87 (м, 4H), 3,81-3,65 (м, 4H), 2,87 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,56, 155,18, 144,63, 130,97, 127,09, 120,63, 109,99, 43,96, 43,13, 33,67, 29,01, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 351,1 (наблюдаемое).
4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,27 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 3,76 (дд, J = 6,7, 3,8 Гц, 4H), 3,68 (дд, J = 6,7, 3,8 Гц, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 158,89, 155,26, 147,55, 144,42, 136,29, 129,18, 127,05, 120,53, 115,35, 44,73, 43,38, 33,67, 31,10, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 360,0 (наблюдаемое).
4-(3-хлорфенил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,27 (м, 2H), 7,23-7,12 (м, 3H), 6,92-6,83 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 3,73-3,56 (м, 4H), 3,31-3,16 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 155,31, 152,04, 144,30, 136,43, 135,21, 130,32, 127,28, 127,01, 120,52, 120,13, 116,32, 114,39, 48,78, 44,01, 33,65, 24,20. ЖХ-МС (m/z): 358,2 (наблюдаемое).
4-(5-бром-4-метоксипиримидин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,14 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,21-7,10 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,86 (м, 4H), 3,70-3,48 (м, 4H), 2,87 (м, 1H), 1,22 (д, J = 6,8 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 165,35, 160,27, 158,81, 155,37, 144,31, 136,43, 127,02, 120,49, 92,63, 54,30, 43,83, 43,81, 33,66, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 436,1 (наблюдаемое).
N-(4-изопропилфенил)-4-(пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,63 (дд, J = 4,5, 1,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 7,24 (д, J = 4,5 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 6,91 (дд, J = 9,3, 1,2 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,84-3,74 (м, 4H), 3,74-3,62 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 159,86, 155,34, 144,31, 143,96, 136,42, 127,59, 127,02, 120,53, 112,49, 44,52, 43,50, 33,67, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 327,0 (наблюдаемое).
4-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,51 (д, J = 32,8 Гц, 2H), 8,02-7,86 (м, 2H), 7,62 (д, J = 9,8 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 2H), 7,21-7,02 (м, 3H), 3,68 (м, 4H), 3,63-3,52 (м, 4H), 2,82 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 159,34, 155,13, 145,84, 141,85, 138,07, 134,66, 129,92, 126,02, 120,13, 119,87, 116,75, 116,44, 44,67, 43,21, 32,76, 24,04. ЖХ-МС (m/z): 391,9 (наблюдаемое).
6-(4-(3-изобутилизоксазол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,63 (дд, J = 9,0, 0,8 Гц, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,81 (м, 4H), 2,60 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 2,00 (м, 1H), 0,98 (д, J = 6,7 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 163,70, 163,58, 159,18, 157,35, 152,78, 140,35, 118,38, 109,52, 105,97, 97,71, 45,98, 44,75, 44,13, 42,53, 34,88, 28,08, 22,47. ЖХ-МС (m/z): 340,1 (наблюдаемое).
1-(4-(4-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,15 (д, J = 5,4 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 6,53 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 3,80 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,71 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 2H), 3,63 (дд, J = 6,5, 3,9 Гц, 2H), 3,50 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,11, 161,44, 161,41, 158,98, 147,70, 132,16, 128,58, 127,06, 109,86, 45,95, 43,82, 43,72, 41,67, 40,96, 33,86, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 361,2 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,19 (м, 4H), 6,81 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,75-3,66 (м, 4H), 3,63 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,27, 158,54, 147,93, 131,79, 130,91, 130,02, 128,59, 127,16, 116,68, 110,05, 45,42, 44,54, 44,01, 41,12, 40,85, 33,87, 24,11. ЖХ-МС (m/z): 350,2 (наблюдаемое).
1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,31 (м, 3H), 7,26 (м, 2H), 6,95 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,87 (м, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,63 (м, 4H), 2,96 (м, 1H), 1,31 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,17, 158,92, 147,79, 147,63, 132,00, 129,12, 128,60, 127,09, 115,48, 45,52, 45,39, 44,78, 41,26, 40,80, 33,86, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 359,1 (наблюдаемое).
2-(4-изопропилфенил)-1-(4-(6-морфолинопиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,18 (с, 4H), 6,95 (с, 2H), 3,87-3,81 (м, 4H), 3,76 (м, 4H), 3,60 (м, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,41 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 1,23 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,04, 147,64, 132,19, 128,62, 127,02, 112,57, 106,96, 66,75, 46,89, 46,74, 41,42, 40,74, 33,86, 24,12. ЖХ-МС (m/z): 410,0 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-циклопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,03 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,69 (м, 4H), 3,61 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 1,00-0,89 (м, 2H), 0,72-0,61 (м, 2H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,20, 158,55, 143,12, 131,42, 130,90, 130,04, 128,53, 126,37, 116,68, 110,05, 45,40, 44,53, 44,02, 41,12, 40,90, 15,21, 9,42. ЖХ-МС (m/z): 347,9 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-циклопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,47 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,19 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 6,81 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,82 (т, J = 5,3 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,74 (т, J = 5,1 Гц, 2H), 3,70 (т, J = 5,3 Гц, 2H), 3,63 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 1,30 (с, 9H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,22, 158,54, 150,19, 131,45, 130,90, 130,00, 128,34, 126,00, 116,69, 110,05, 45,41, 44,54, 44,02, 41,11, 40,70, 34,62, 31,47. ЖХ-МС (m/z): 363,7 (наблюдаемое).
2-(4-(трет-бутил)фенил)-1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,38-7,31 (м, 2H), 7,23 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 2H), 6,87 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,65-3,49 (м, 6H), 1,30 (с, 9H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,14, 158,91, 150,06, 147,63, 131,66, 129,13, 128,36, 125,94, 115,49, 45,53, 45,41, 44,81, 41,25, 40,66, 34,62, 31,48. ЖХ-МС (m/z): 375,0 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)-2-оксоацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,00-7,81 (м, 2H), 7,51 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 2H), 6,89 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,02-3,80 (м, 6H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,00 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,28 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 190,70, 165,97, 158,58, 157,39, 131,06, 130,93, 130,39, 130,23, 127,51, 116,56, 110,32, 45,33, 44,75, 44,46, 40,94, 34,68, 23,69.
4-(5-цианопиридин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)-1,4-диазепан-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,40 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 9,1, 2,3 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 2H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,55 (дд, J = 9,0, 0,9 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,76 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 3,70 (т, J = 5,5 Гц, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,05 (п, J = 6,2 Гц, 2H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,40, 154,96, 153,17, 144,30, 140,09, 136,37, 126,99, 120,41, 118,76, 105,36, 96,51, 49,18, 47,30, 46,22, 33,66, 25,37, 24,21. ЖХ-МС (m/z): 363,9 (наблюдаемое).
6-(4-бутирилпиперазин-1-ил)никотинонитрил
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,43 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,61 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,62 (м, 4H), 2,45-2,29 (м, 2H), 1,70 (г, J = 7,4 Гц, 2H), 0,99 (т, J = 7,4 Гц, 3H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 171,99, 159,28, 152,78, 140,23, 118,49, 105,94, 97,36, 45,09, 44,66, 44,21, 40,92, 35,38, 18,78, 14,15. ЖХ-МС (m/z): 258,9 (наблюдаемое).
4-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(6-изопропилпиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,49 (д, J = 2,6 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,72 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 3,92 (м, 4H), 3,83-3,67 (м, 4H), 3,02 (м, 1H), 1,28 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, MeOD) δ 162,65, 160,46, 157,54, 142,11, 136,03, 132,32, 131,02, 130,65, 121,78, 117,67, 112,80, 45,16, 44,37, 36,67, 22,97. ЖХ-МС (m/z): 352,2 (наблюдаемое).
N-(4-(втор-бутил)фенил)-4-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,51 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,17-7,06 (м, 2H), 6,85 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,99-3,88 (м, 4H), 3,74 (м, 4H), 2,55 (м, 1H), 1,64-1,45 (м, 2H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 3H), 0,81 (т, J = 7,4 Гц, 3H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,56, 155,15, 143,39, 136,13, 130,97, 129,99, 127,72, 120,52, 116,75, 109,97, 43,97, 43,13, 41,23, 31,33, 22,05, 12,36, ЖХ-МС (m/z): 365,0 (наблюдаемое).
1-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперидин-4-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (м, 3H), 7,19 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,87 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,58 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,68-2,52 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 158,51, 145,61, 135,29, 130,77, 129,29, 127,14, 120,21, 116,99, 109,95, 44,28, 43,80, 33,76, 28,35, 24,16. ЖХ-МС (m/z): 350,0 (наблюдаемое).
1-(6-цианопиридазин-3-ил)-N-(5-изопропилпиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,44 (с, 1H), 8,19 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 8,6, 2,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 13,5 Гц, 2H), 3,10 (м, 2H), 2,88 (м, 2H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,75-1,53 (м, 2H), 1,20 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, ДМСО) δ 173,44, 158,55, 150,25, 145,86, 138,88, 135,75, 130,99, 128,23, 117,47, 113,27, 111,07, 43,75, 41,95, 30,49, 27,68, 23,61. ЖХ-МС (m/z): 352,0 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)-2,2-дифторацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (м, 5H), 6,83 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,69 (м, 4H), 1,33 (с, 9H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 162,76, 158,53, 154,74, 130,98, 130,33, 126,06, 125,07, 118,35, 116,58, 110,12, 45,31, 44,26, 42,73, 35,09, 31,32, 31,09. ЖХ-МС (m/z): 400,0 (наблюдаемое).
6-((1-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пирролидин-3-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,09 (с, 1H), 7,74 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 0,9 Гц, 2H), 7,10 (д, J = 0,9 Гц, 2H), 6,91 (дд, J = 9,4, 3,2 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 37,3 Гц, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,72-3,57 (м, 2H), 3,56-3,39 (м, 2H), 3,17 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 2,92-2,76 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,06-1,80 (м, 1H), 1,18 (дд, J = 7,7, 6,9 Гц, 6H). (оба ротамера). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,79, 170,76, 158,09, 157,78, 147,97, 147,83, 131,65, 130,76, 130,52, 130,43, 130,27, 129,27, 129,09, 126,93, 126,87, 116,86, 116,76, 113,60, 54,91, 52,99, 51,85, 51,46, 50,56, 45,16, 44,27, 42,97, 41,83, 41,38, 33,84, 33,81, 32,08, 30,21, 28,99, 24,12, 24,11, 24,08, 18,74, 17,47, 12,25. (оба ротамера). ЖХ-МС (m/z): 349,8 (наблюдаемое).
6-((1-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)азетилин-3-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,12 (м, 4H), 6,67 (д, J = 9,1 Гц, 1H), 4,78 (д, J = 5,9 Гц, 1H), 4,59 (т, J = 8,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J = 9,3 Гц, 1H), 3,93 (дт, J = 10,9, 5,1 Гц, 2H), 3,42 (с, 2H), 2,84 (гепт, J = 6,7 Гц, 1H), 1,18 (д, J = 7,1 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 172,05, 157,59, 148,10, 131,31, 131,15, 130,53, 129,20, 126,97, 116,61, 113,81, 59,13, 54,41, 41,39, 38,80, 33,83, 24,09. ЖХ-МС (m/z): 335,8 (наблюдаемое).
(R)-6-((1-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)пирролидин-3-ил)амино)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,33 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,29 (м, 1H), 7,16 (м, 4H), 7,09 (м, 4H), 6,64 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J = 5,6 Гц, 1H), 6,06 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,59 (м, 1H), 3,69-3,50 (м, 12H), 2,92-2,74 (м, 2H), 2,46-2,13 (м, 4H), 1,19 (м, 12H). (оба ротамера). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,83, 170,74, 158,08, 157,80, 148,01, 147,82, 131,66, 131,58, 130,68, 130,42, 130,37, 130,18, 129,35, 129,11, 126,94, 126,87, 116,89, 116,75, 113,78, 53,12, 51,78, 51,57, 50,53, 45,28, 44,48, 41,94, 41,46, 33,84, 33,77, 32,15, 30,24, 29,00, 24,13, 24,08. (оба ротамера). ЖХ-МС (m/z): 349,9 (наблюдаемое).
Синтез 1'-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,85-8,76 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 4H), 6,79 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,92-3,77 (м, 2H), 3,77-3,62 (м, 2H), 2,97-2,79 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,50 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). (оба ротамера). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,28, 159,82, 152,01, 147,65, 139,87, 139,60, 135,48, 134,32, 132,22, 132,00, 128,76, 128,73, 128,67, 127,23, 127,01, 118,65, 117,06, 107,83, 45,89, 43,05, 42,82, 41,13, 40,96, 38,77, 33,87, 26,06, 25,47, 24,13. (оба ротамера). ЖХ-МС (m/z): 345,8 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(5-изопропилпиридин-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,39 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 8,0, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,91-3,76 (м, 6H), 3,72 (дд, J = 6,9, 3,8 Гц, 2H), 2,92 (гепт, J = 6,8 Гц, 1H), 1,26 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 169,33, 158,59, 152,74, 148,24, 142,37, 134,96, 130,88, 129,96, 123,45, 116,72, 110,05, 45,61, 44,43, 44,39, 43,46, 41,26, 31,59, 23,82. ЖХ-МС (m/z): 352,0 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,19 (м, 4H), 6,55 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 5,78 (с, 1H), 4,63 (кв, J = 6,0 Гц, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,75-3,59 (м, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,43 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,08-1,91 (м, 1H), 1,30-1,14 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 171,82, 148,39, 131,76, 130,52, 129,36, 129,01, 127,32, 126,88, 117,02, 110,20, 52,41, 49,46, 45,39, 43,36, 40,34, 33,89, 24,07. ЖХ-МС (m/z): 349,9 (наблюдаемое).
(R)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,23-7,12 (м, 4H), 6,54 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,63 (г, J = 5,9 Гц, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 3,44 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 171,67, 156,70, 148,33, 131,85, 130,50, 129,35, 128,94, 127,28, 117,01, 110,22, 77,48, 77,16, 76,84, 52,44, 49,43, 45,41, 43,38, 38,77, 33,88, 31,26, 24,07. ЖХ-МС (m/z): 349,8 (наблюдаемое).
N-((3S,4S)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
1
13
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (с, 1H), 7,86 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 4H), 7,04 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,22-4,08 (м, 2H), 3,73 (м, 4H+, интеграция затруднена водой), 2,84 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 170,27, 157,09, 146,41, 133,57, 130,70, 128,79, 127,97, 126,12, 117,68, 111,29, 72,41, 54,92, 50,16, 41,75, 33,07, 23,95. ЖХ-МС (m/z): 365,8 (наблюдаемое).
N-((3S,4R)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
ЖХ-МС (m/z): 366,0 (наблюдаемое).
N-(2-((6-цианопиридазин-3-ил)амино)этил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (д, J = 9,3 Гц, 1H), 7,19 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,11 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,72 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 3,64 (м, 2H), 3,52 (м, 4H), 2,89 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 173,74, 148,45, 131,55, 130,04, 129,48, 127,35, 116,74, 43,32, 43,12, 39,37, 33,89, 24,08. ЖХ-МС (m/z): 324,0 (наблюдаемое).
N-((3R,4R)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
1
13
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 4H), 7,03 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,63-5,47 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,73 (м, 3H), 3,34 (м, 2H+, интеграция затруднена растворителем), 2,83 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 170,35, 157,13, 146,46, 133,59, 130,74, 128,83, 128,01, 126,16, 117,71, 111,35, 54,97, 50,20, 41,79, 33,10, 23,98. ЖХ-МС (m/z): 366,3 (наблюдаемое).
N-((3R,4S)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,42 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 4H), 6,57 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,90 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 172,22, 148,36, 131,73, 130,65, 129,35, 129,07, 127,29, 116,87, 110,45, 69,92, 51,82, 48,92, 43,33, 33,91, 24,10. ЖХ-МС (m/z): 366,2 (наблюдаемое).
(S)-1-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-3-(4-изопропилфенил)мочевина
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,17 (м, 4H), 6,81 (с, 1H), 6,59 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 4,59 (с, 1H), 3,87 (м, 4H), 2,85 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,09 (m 1H), 1,21 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 156,87, 156,00, 145,08, 135,86, 130,54, 128,77, 127,37, 121,43, 117,06, 110,65, 53,96, 50,06, 45,51, 42,24, 33,66, 24,16. ЖХ-МС (m/z): 351,0 (наблюдаемое).
(S)-2-(5-бромпиридин-2-ил)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,55 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,43 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 6,58 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,69 (м, 3H), 3,49 (м, 1H), 3,22-3,08 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,10 (м, 1H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 168,82, 156,71, 153,58, 149,98, 140,13, 130,39, 128,98, 125,58, 119,45, 116,95, 110,07, 54,62, 52,45, 49,27, 45,33, 44,30. ЖХ-МС (m/z): 387,3 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,23 (т, J = 8,2 Гц, 1H), 7,07-6,90 (м, 2H), 4,39 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,38 (с, 2H), 3,11 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,96 (дкв, J = 11,9, 5,7 Гц, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H), (интеграция затруднена растворителем). ЖХ-МС (m/z): 368,16 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(2-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-ацетамид
1
H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,74-7,61 (м, 3H), 7,56 (м, 1H), 7,33-7,22 (м, 2H), 7,21-7,11 (м, 1H), 6,96 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 3,56 (м, 5H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,19-2,05 (с, 3H). ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-ацетамид
1
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71-7,62 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,02-6,90 (м, 2H), 6,54 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,33-5,11 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 2,37 (м, 2H), 2,21-1,98 (с, 3H). ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,20 (т, J = 7,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,94-6,86 (м, 1H), 6,56 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,65 (г, J = 6,1 Гц, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,19 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 2,37 (дкв, J = 13,2, 6,8 Гц, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H). ЖХ-МС (m/z): 368,2 (наблюдаемое).
N-((3S,4S)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропил-фенил)ацетамид
1
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,34 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,00-6,88 (м, 2H), 6,52 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,54-4,36 (м, 2H), 4,09 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,53 (м, 3H), 3,16 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 7,0 Гц, 6H). ЖХ-МС (m/z): 384,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(5-изопропилпиридин-2-ил)ацетамид
1
13
H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,35 (м, 1H), 7,73 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,56 (м, 1H), 3,96-3,60 (м, 5H), 2,98 (п, J = 7,0 Гц, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,14 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 1,28 (д, J = 7,0 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, MeOD) δ 158,54, 153,79, 147,88, 144,40, 137,17, 131,93, 129,73, 125,56, 117,89, 113,01, 55,86, 53,26, 32,68, 31,64, 23,94, 18,71, 17,27. ЖХ-МС (m/z): 351,3 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-ацетамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (м, 1H), 7,31 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 6,48 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,71 (м, 1H), 3,92-3,73 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 2,42-2,27 (м, 1H), 2,20 (м, 1H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 169,55, 156,58, 130,38, 127,57, 126,54, 125,18, 125,14, 118,01, 117,81, 116,85, 110,13, 100,13, 52,50, 49,75, 49,65, 45,24, 43,01, 29,03. ЖХ-МС (m/z): 394,4 (наблюдаемое).
(S)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-4-изопропилбензенсульфонамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,82 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,42 (м, 3H), 6,57 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 5,07 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,68 (м, 4H), 3,02 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,31 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 156,71, 154,97, 137,23, 130,56, 129,18, 127,65, 127,33, 116,99, 110,26, 52,85, 52,73, 45,08, 34,35, 31,97, 23,80; ЖХ-МС (m/z): 372,3 (наблюдаемое).
(S)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-ацетамид
1
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,71-7,62 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,02-6,90 (м, 2H), 6,54 (м, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,33-5,11 (с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 2,37 (м, 2H), 2,21-1,98 (с, 3H). ЖХ-МС (m/z): 366,4 (наблюдаемое).
(S)-1-(4-(трет-бутил)фенил)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (дд, J = 8,7, 5,7 Гц, 3H), 7,34 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,56 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,51 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,92 (г, J = 6,2 Гц, 1H), 3,64 (д, J = 84,8 Гц, 4H), 2,26 (дкв, J = 13,4, 6,8 Гц, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,31 (с, 9H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 156,56, 152,42, 130,46, 130,39, 129,17, 125,97, 125,75, 116,85, 110,10, 59,47, 53,31, 53,00, 44,90, 34,73, 31,27; ЖХ-МС (m/z): 400,4 (наблюдаемое).
(S)-n-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-1-(4-изопропилфенил)циклопропанкарбоксамид
1
13
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,44 (дд, J = 9,5, 1,7 Гц, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,26-7,16 (м, 2H), 6,56 (дд, J = 9,4, 1,7 Гц, 1H), 5,47 (д, J = 6,7 Гц, 1H), 4,59 (г, J = 6,5 Гц, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,27 (м, 1H), 2,92 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 2,33 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,26 (дд, J = 6,7, 1,7 Гц, 6H), 1,15-1,01 (м, 2H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 174,78, 156,79, 149,19, 136,64, 130,97, 130,55, 129,17, 127,43, 117,17, 110,12, 52,42, 49,71, 45,50, 33,98, 30,18, 24,08, 16,17, 16,07. ЖХ-МС (m/z): 376,4 (наблюдаемое).
4-(6-цианопиридазин-3-ил)-n-(4-изопропилфенил)-n-метилпиперазин-1-карбоксамид
1
13
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,42 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14-6,96 (м, 2H), 6,74 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,62 (т, J = 5,3 Гц, 4H), 3,35 (дд, J = 6,5, 4,0 Гц, 4H), 3,24 (с, 3H), 2,89 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 161,30, 158,62, 146,40, 144,06, 130,83, 129,71, 127,81, 127,59, 124,62, 124,16, 116,88, 109,92, 45,35, 45,20, 44,08, 40,16, 33,77, 24,18; ЖХ-МС (m/z): 365,4 (наблюдаемое).
6-(4-(2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) δ 8,37 (с, 1H), 7,82-7,66 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 4,01-3,89 (м, 4H), 3,89-3,74 (м, 6H), 3,08 (г, J = 6,9 Гц, 1H), 1,32 (д, J = 7,0 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, MeOD) δ 171,68, 166,82, 160,40, 149,99, 139,81, 132,33, 130,75, 130,39, 122,01, 117,64, 112,82, 46,14, 45,18, 45,11, 42,44, 37,44, 36,98, 22,89; ЖХ-МС (m/z): 351,4 (наблюдаемое).
N-((3r,4r)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(3-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,38 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,20 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J = 11,0, 1,8 Гц, 2H), 6,55 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 4,59-4,37 (м, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,56 (м, 3H), 3,19 (м, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); ЖХ-МС (m/z): 384,4 (наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил)-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетамид
1
13
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,50 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J = 8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 3,53 (с, 4H), 3,75 (м, 4H), 3,41 (с, 2H), 2,98 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,27-1,16 (м, 6H); МС (m/z): 384,41 (наблюдаемое), 383,18 (рассчитанное); C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 169,48, 163,60, 156,84, 147,55, 139,04, 130,66, 127,91, 120,93, 117,68, 111,24, 52,09, 48,66, 45,05, 38,51, 34,58, 30,44, 22,32; ЖХ-МС (m/z): 351,4 (наблюдаемое).
N-((3R,4R)-1-(6-цианопиридазин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-3-ил)-2-(2-фтор-4-изопропилфенил)ацетамид
1
13
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (с, 1H), 7,87 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,69-7,52 (м, 1H), 7,20 (т, J = 8,1 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 2H), 5,53 (с, 1H), 4,22-4,13 (м, 2H), 3,75 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, ДМСО) δ 169,26, 161,51, 159,57, 157,10, 149,63, 131,45, 130,70, 127,97, 122,04, 117,68, 112,67, 111,30, 54,98, 50,16, 45,75, 34,87, 32,98, 23,68; ЖХ-МС (m/z): 384,4 (наблюдаемое).
1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)этан-1-он
1
+
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,44-8,24 (м, 1H), 7,63-7,48 (м, 2H), 7,41 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,27-7,14 (м, 1H), 3,74-3,52 (м, 8H), 2,98 (гепт,, J = 6,9 Гц, 1H), 1,22 (д, J = 6,9 Гц, 6H); ЖХ-МС (m/z): 360,2 (M+H, наблюдаемое).
4-изопропилфенил 4-(5-цианопиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,38 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,25-7,19 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 3,79 (д, J = 40,7 Гц, 6H), 2,91 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 153,98, 149,06, 147,24, 146,37, 131,12, 127,46, 121,38, 117,26, 117,16, 100,12, 43,95, 33,75, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 352,0 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(4-изопропилбензоил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (дд, J = 9,5, 1,3 Гц, 1H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,33-7,27 (м, 2H), 6,87 (дд, J = 9,6, 1,3 Гц, 1H), 3,85 (кв, J = 3,0 Гц, 8H), 2,95 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 171,11, 158,66, 151,63, 132,39, 130,96, 130,09, 127,52, 126,91, 116,68, 110,18, 44,68, 34,25, 23,96. ЖХ-МС (m/z): 336,5 (M+H, наблюдаемое).
N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-4-изопропилбензамид
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,78-7,59 (м, 2H), 7,44 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J = 8,2, 1,7 Гц, 2H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,99 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 13,8 Гц, 2H), 4,44-4,25 (м, 1H), 3,27 (ддд, J = 14,0, 11,8, 2,7 Гц, 2H), 2,94 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 2,23 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 1,73-1,46 (м, 4H), 1,25 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 167,06, 158,45, 153,22, 131,89, 130,82, 129,28, 127,10, 126,88, 116,94, 110,01, 47,14, 44,10, 34,25, 31,90, 23,91; ЖХ-МС (m/z): 350,5 (M+H, наблюдаемое).
4-(5-хлорпиразин-2-ил)-N-(4-изопропилфенил)пиперазин-1-карбоксамид
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,09 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 3,85-3,51 (м, 6H), 3,04-2,53 (м, 1H), 1,36-1,18 (м, 6H). C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 155,32, 153,47, 144,55, 141,23, 137,05, 136,34, 129,35, 127,13, 120,63, 44,48, 43,53, 33,74, 24,27. ЖХ-МС (m/z): 360,4 (M+H, наблюдаемое).
(S)-N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,35 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,20-7,13 (м, 2H), 7,06 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,88 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,50 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 4,07 (дт, J = 13,8, 4,7 Гц, 1H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,67 (дт, J = 12,8, 6,0 Гц, 1H), 3,53-3,40 (м, 3H), 2,89 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 2,02-1,87 (м, 1H), 1,64 (м, 3H), 1,23 (дд, J = 6,9, 0,8 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 171,57, 158,68, 148,42, 131,82, 130,88, 129,40, 129,26, 127,31, 116,90, 110,83, 49,55, 46,27, 45,32, 43,46, 33,91, 29,75, 24,15, 22,56; ЖХ-МС (m/z): 364,5 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(3-гидрокси-4-изопропилфенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,79-6,60 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 3,81 (м, 8H), 3,56 (м, 2H), 2,97 (гепт, J = 7,1 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 6,8 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 171,21, 158,64, 154,48, 138,22, 132,48, 131,10, 130,24, 127,25, 116,76, 115,26, 115,10, 110,34, 45,39, 44,42, 44,10, 41,45, 37,97, 28,93, 24,02. ЖХ-МС (m/z): 366,5 (M+H, наблюдаемое).
1-(4-(3-амино-5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,61 (с, 1H), 7,18 (д, J = 1,1 Гц, 4H), 4,72 (с, 2H), 3,76 (м, 4H), 3,64-3,53 (м, 2H), 3,08 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 2,98 (т, J = 5,1 Гц, 2H), 2,88 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,24 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,15, 147,95, 147,74, 144,53, 140,77, 132,20, 129,82, 128,66, 127,11, 48,59, 48,42, 46,14, 41,79, 40,81, 33,94, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 374,3 (M+H, наблюдаемое).
1-(4-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-изопропилфенил)этан-1-он
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 1,4 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 3,76 (м, 4H), 3,56 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 2,88 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,15, 153,56, 147,86, 141,28, 137,08, 132,09, 129,37, 128,65, 127,16, 45,60, 44,80, 44,66, 41,28, 40,92, 33,93, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 359,3 (M+H, наблюдаемое).
N-(1-(6-цианопиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)-2-(4-изопропилфенил)ацетамид
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 7,15 (д, J = 8,2 Гц, 2H), 6,81 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 5,28 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 4,43 (д, J = 13,8 Гц, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,54 (с, 2H), 3,17 (ддд, J = 14,0, 11,8, 2,7 Гц, 2H), 2,89 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 2,12-1,96 (м, 2H), 1,34 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,99, 158,43, 148,43, 132,00, 130,81, 129,49, 129,31, 127,42, 116,99, 109,92, 46,84, 43,97, 43,66, 33,96, 31,65, 24,15; ЖХ-МС (m/z): 364,5 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(5-изопропилтиофен-2-ил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
+
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,71 (м, 1H), 6,63 (дд, J = 3,5, 1,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J = 1,0 Гц, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,71 (м, 4H), 3,22-3,01 (м, 1H), 1,30 (д, J = 6,9 Гц, 6H); ЖХ-МС (m/z): 356,5 (M+H, наблюдаемое).
2-(4-изопропилфенил)-1-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,16 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,22-7,03 (м, 4H), 3,85 (м, 2H), 3,75 (с, 2H), 3,66 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,27 (м, 2H), 2,97-2,77 (м, 1H), 1,36-1,14 (д, J = 7,0 Гц 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,15, 149,66, 148,46, 148,02, 134,10, 131,85, 128,63, 127,24, 121,20, 119,90, 46,71, 46,67, 45,25, 41,10, 40,92, 33,93, 24,19; ЖХ-МС (m/z): 369,5 (M+H, наблюдаемое).
(R)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
+
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,45 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 4H), 6,76 (д, J = 11,4 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,46-4,12 (м, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,56-2,93 (м, 3H), 2,87 (г, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J = 6,7 Гц, 3H); ЖХ-МС (m/z): 364,5 (M+H, наблюдаемое).
1-(4-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-изопропилтиофен-2-ил)этан-1-он
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 6,70 (d J = 3,5 Гц, 1H), 6,63 (д, J = 3,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,83-3,73 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,19-3,01 (м, 1H), 1,30 (д, J = 6,8 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 169,05, 153,56, 153,25, 141,31, 137,16, 133,08, 129,40, 125,75, 121,84, 45,77, 44,78, 44,71, 41,42, 35,72, 30,21, 24,88; ЖХ-МС (m/z): 365,4 (M+H, наблюдаемое).
(R)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,43 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,16 (с, 4H), 6,74 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,82-4,50 (м, 1H), 4,45-4,30 (м, 2H), 3,97 (м, 1H), 3,83-3,61 (м, 3H), 3,37-3,25 (м, 1H), 3,22-3,09 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,85 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,19 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,15-0,96 (м, 2H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,92, 170,82, 158,20, 148,02, 131,96, 130,94, 129,87, 128,85, 128,64, 127,17, 116,83, 109,99, 100,20, 49,58, 48,94, 47,85, 45,43, 45,33, 41,40, 41,02, 40,78, 39,43, 39,05, 33,96, 33,91, 24,19, 24,16, 14,80, 14,27 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 364. 2 (M+H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,44 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 4H), 6,77 (д, J = 11,3 Гц, 1H), 5,05-4,50 (м, 1H), 4,46-3,94 (м, 2H), 3,74 (м, 3H), 3,43 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,04-2,74 (м, 2H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,17 (д, J = 6,7 Гц, 3H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,20, 159,10, 147,92, 131,93, 130,95, 129,76, 128,53, 127,16, 116,81, 109,74, 49,68, 48,36, 45,58, 44,36, 41,33, 40,89, 36,07, 16,91, 15,98; ЖХ-МС (m/z): 364,2 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(метилтио)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,47 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,25-7,14 (м, 4H), 6,82 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,81 (дд, J = 6,6, 4,0 Гц, 2H), 3,78-3,66 (м, 6H), 3,62 (дд, J = 6,6, 3,8 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 169,97, 158,61, 137,57, 131,35, 130,98, 130,12, 129,26, 127,27, 116,74, 110,17, 45,44, 44,58, 44,08, 41,19, 40,69, 16,05; ЖХ-МС (m/z): 354,1 (M+H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 3H), 6,76 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 4,84-4,52 (м, 1H), 4,51-4,29 (м, 2H), 4,14-3,88 (м, 1H), 3,86-3,65 (м, 2H), 3,52-3,27 (м, 1H), 3,22-2,96 (м, 2H), 2,88 (гепт, J = 7,0 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,18-0,99 (д, J = 6,7 Гц, 3H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,96, 170,85, 158,21, 158,17, 148,09, 148,04, 132,00, 131,96, 130,95, 129,89, 128,86, 128,65, 127,19, 116,82, 109,99, 49,59, 48,96, 47,84, 45,44, 45,34, 41,41, 41,04, 40,79, 39,44, 39,04, 33,97, 33,92, 29,92, 24,20, 24,17, 14,80, 14,27 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 364,3 (M+H, наблюдаемое).
6-((1S,4S)-5-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,35 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 7,11-7,01 (м, 4H), 6,43 (д, J = 9,4 Гц, 1H), 3,69-3,24 (м, 6H), 2,79 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,17-1,12 (м, 6H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,14, 157,16, 148,18, 147,87, 131,37, 130,96, 129,73, 128,91, 128,88, 127,24, 126,98, 116,94, 110,44, 58,14, 57,59, 56,59, 55,72, 55,36, 53,71, 53,07, 42,24, 41,43, 36,69, 33,99, 33,91, 24,29, 24,23, 24,19 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 362,4 (M+H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(5-изопропилтиофен-2-ил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,48 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 6,72 (т, J = 3,4 Гц, 1H), 6,63 (т, J = 2,8 Гц, 1H), 4,93-4,55 (м, 1H), 4,46 (м, 2H), 4,13-3,95 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,60-3,32 (м, 2H), 3,28-3,15 (м, 1H), 3,15-2,99 (м, 1H), 1,29 (м, 6H), 1,17 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 169,77, 158,23, 153,37, 133,01, 132,86, 130,98, 129,95, 125,97, 125,85, 121,86, 116,81, 110,03, 49,85, 49,00, 47,87, 45,60, 45,45, 41,55, 39,45, 39,09, 35,84, 35,47, 30,23, 24,91, 24,85, 14,83, 14,35 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 370,5 (M+H, наблюдаемое).
(R)-6-(2-метил-4-(2-(4-(метилтио)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (м, 1H), 7,21 (м, 4H), 6,77 (м, 1H), 4,90-4,49 (м, 1H), 4,49-4,31 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,84-3,64 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 1,13 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,51, 158,19, 137,64, 137,57, 131,41, 130,97, 129,94, 129,44, 129,22, 127,34, 127,21, 116,81, 110,02, 49,69, 48,95, 47,83, 45,41, 45,35, 41,47, 40,83, 40,40, 39,43, 39,04, 16,17, 16,02, 14,82, 14,57 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 368,4 (M+H, наблюдаемое).
2-(4-изопропилфенил)-1-(4-(6-(метилсульфонил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,85 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 4H), 6,94 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 3,89-3,56 (м, 10H), 3,32 (с, 3H), 2,88 (гепт, J = 6,9 Гц, 1H), 1,23 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 170,30, 160,03, 153,98, 147,97, 131,89, 128,65, 127,21, 125,33, 111,97, 45,48, 44,80, 44,38, 41,24, 40,95, 40,91, 33,93, 24,18; ЖХ-МС (m/z): 403,4 (M+H, наблюдаемое).
(R)-6-(4-(2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,22-7,13 (м, 1H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,66-4,34 (м, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,89-3,65 (м, 3H), 3,60-3,19 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 1,29 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,17 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 169,87, 166,49, 158,19, 149,04, 137,55, 137,40, 131,03, 130,08, 120,92, 116,76, 110,07, 49,80, 48,94, 47,77, 45,41, 41,58, 39,46, 39,10, 37,54, 37,29, 36,12, 22,76, 14,93, 14,61 (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 365,5 (M+H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(6-изопропилпиридин-3-ил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,41 (д, J = 5,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,48 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,21-7,11 (м, 1H), 6,80 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,70-4,32 (м, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,86-3,64 (м, 3H), 3,61-3,17 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 1,29 (д, J = 6,9 Гц, 6H), 1,16 (м, 3H) (наблюдались оба ротамера); C ЯМР (101 МГц, CDCl) δ 169,91, 158,20, 149,28, 131,03, 120,89, 116,77, 110,06, 49,80, 48,95, 47,76, 45,38, 41,57, 39,10, 37,33, 36,21, 22,77, 14,92, 14,60. (наблюдались оба ротамера); ЖХ-МС (m/z): 365,2 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,55-7,41 (м, 1H), 7,29 (д, J = 3,0 Гц, 2H), 7,26-7,18 (м, 2H), 6,90 (ддд, J = 28,0, 9,7, 3,1 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 3,94-3,68 (м, 7H), 3,57 (дд, J = 52,5, 3,2 Гц, 1H), 2,99-2,84 (м, 1H), 1,52 (д, J = 3,2 Гц, 3H), 1,45 (д, J = 3,2 Гц, 3H), 1,25 (дд, J = 6,8, 3,6 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 171,30, 170,76, 159,08, 158,83, 147,88, 147,72, 131,64, 131,26, 130,08, 129,68, 129,62, 129,60, 128,69, 126,96, 126,90, 116,66, 112,90, 112,65, 58,71, 55,03, 50,74, 44,91, 42,76, 42,05, 41,21, 40,74, 40,48, 33,76, 33,72, 23,99, 23,96, 23,70; ЖХ-МС (m/z): 378,5 (M+H, наблюдаемое).
6-((2S,6R)-4-(2-(4-изопропилфенил)ацетил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,17-7,08 (м, 4H), 6,68 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,57 (д, J = 13,4 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 3,87-3,65 (м, 3H), 3,34 (дд, J = 13,5, 4,6 Гц, 1H), 2,90 (дд, J = 13,4, 4,6 Гц, 1H), 2,81 (дкв, J = 13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,17 (дд, J = 19,8, 7,0 Гц, 9H), 0,97 (д, J = 6,9 Гц, 3H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 206,98, 171,02, 157,16, 147,90, 131,92, 131,29, 130,71, 129,44, 128,66, 126,99, 126,90, 126,83, 116,73, 109,63, 49,75, 47,48, 46,74, 45,60, 40,41, 33,77, 30,95, 23,99, 18,51, 17,97; ЖХ-МС (m/z): 378,5 (M+H, наблюдаемое).
4-изопропилфенил (S)-4-(6-цианопиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 8,5 Гц, 2H), 7,07 (дд, J = 8,7, 4,9 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,99-4,57 (м, 1H), 4,57-4,09 (м, 3H), 3,62-3,15 (м, 3H), 2,94 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,45-1,32 (м, 3H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 158,18, 154,35, 148,95, 146,22, 130,81, 129,75, 127,33, 121,23, 116,65, 109,89, 48,47, 48,32, 47,67, 47,41, 43,85, 43,33, 39,10, 38,90, 33,62, 28,39, 24,07, 14,66, 14,37; ЖХ-МС (m/z): 366,6 (M+H, наблюдаемое).
4-изопропилфенил (R)-4-(6-цианопиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,53 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,28-7,22 (м, 2H), 7,07 (дд, J = 8,9, 4,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 4,75 (д, J = 123,6 Гц, 1H), 4,56-4,09 (м, 3H), 3,61-3,17 (м, 3H), 2,94 (п, J = 6,9 Гц, 1H), 1,45-1,33 (м, 3H), 1,27 (д, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 158,18, 154,35, 148,95, 146,22, 130,80, 129,75, 127,32, 121,27, 121,23, 116,65, 109,88, 48,48, 48,32, 47,67, 47,42, 43,84, 43,33, 39,10, 38,90, 33,62, 28,88, 24,06, 14,65, 14,37; ЖХ-МС (m/z): 366,5 (M+H, наблюдаемое).
(S)-6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,39 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,14 (дд, J = 8,3, 3,8 Гц, 2H), 6,70 (дд, J = 9,7, 3,6 Гц, 1H), 4,77-4,46 (м, 1H), 4,43-4,29 (м, 1H), 4,07-3,81 (м, 1H), 3,79-3,60 (м, 3H), 3,43-3,08 (м, 2H), 3,05-2,90 (м, 1H), 1,23 (с, 9H), 0,92 (д, J = 6,7 Гц, 3H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,71, 170,61, 158,00, 157,96, 150,13, 150,11, 131,46, 131,40, 130,74, 129,69, 128,40, 128,20, 125,83, 116,61, 109,76, 49,38, 48,74, 47,63, 45,23, 45,12, 41,19, 40,67, 40,47, 39,23, 38,84, 34,48, 31,32, 14,61, 14,02; ЖХ-МС (m/z): 378,2 (M+H, рассчитанное).
(R)-6-(4-(2-(4-(трет-бутил)фенил)ацетил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,39 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,14 (дд, J = 8,5, 3,9 Гц, 2H), 6,70 (дд, J = 9,6, 3,6 Гц, 1H), 4,75-4,46 (м, 1H), 4,44-4,30 (м, 1H), 3,94 (дд, J = 66,7, 13,5 Гц, 1H), 3,79-3,60 (м, 3H), 3,44-3,06 (м, 2H), 3,05-2,91 (м, 1H), 1,23 (с, 9H), 1,02 (дд, J = 99,3, 6,6 Гц, 3H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,71, 170,61, 162,26, 158,00, 157,97, 150,13, 150,11, 131,46, 131,40, 130,74, 129,68, 128,40, 128,20, 125,83, 125,78, 116,62, 109,77, 49,37, 48,74, 47,63, 45,23, 45,12, 41,20, 40,66, 40,47, 39,23, 38,84, 38,62, 34,48, 34,47, 31,32, 28,86, 14,61, 14,02; ЖХ-МС (m/z): 378,2 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,26-7,15 (м, 4H), 6,75 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 3,76 (дд, J = 6,6, 4,1 Гц, 2H), 3,73-3,61 (м, 6H), 3,57 (дд, J = 6,7, 4,0 Гц, 2H), 3,43-3,24 (м, 1H), 1,43 (д, J = 7,2 Гц, 3H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 169,64, 158,40, 135,33, 135,31, 134,33, 130,80, 129,96, 129,06, 128,89, 128,15, 125,93, 116,52, 109,94, 45,24, 44,37, 43,84, 41,00, 40,51, 14,54, 14,51; ЖХ-МС (m/z): 404,5 (M+H, наблюдаемое).
1-(4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)этан-1-он
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,24-7,14 (м, 8H), 6,81 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,72 (д, J = 9,7 Гц, 4H), 3,58-3,45 (м, 6H), 3,40-3,28 (м, 1H), 1,42 (д, J = 7,2 Гц, 3H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 169,56, 158,76, 147,57, 135,19, 134,52, 129,02, 129,00, 128,90, 115,35, 45,36, 45,24, 44,63, 43,90, 43,68, 41,14, 40,47, 38,62, 14,54, 14,52, 14,50; ЖХ-МС (m/z): 413,4 (M+H, наблюдаемое).
6-((2S)-2-метил-4-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,49 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 6,86-6,73 (м, 1H), 4,87-4,54 (м, 1H), 4,53-4,39 (м, 1H), 4,20-3,89 (м, 1H), 3,88-3,71 (м, 3H), 3,58-3,19 (м, 3H), 3,18-3,00 (м, 1H), 1,52 (д, J = 7,2 Гц, 3H), 1,11 (дд, J = 99,2, 6,6 Гц, 3H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,25, 170,18, 157,98, 135,38, 134,49, 134,42, 130,77, 129,78, 129,75, 129,05, 128,88, 116,59, 109,79, 49,40, 48,74, 47,62, 45,21, 45,15, 43,90, 43,69, 41,27, 40,60, 40,49, 39,13, 38,79, 38,62, 14,62, 14,52, 14,49, 14,01; ЖХ-МС (m/z): 418,5 (M+H, наблюдаемое).
6-((2R)-2-метил-4-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,40 (д, J = 9,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J = 11,9 Гц, 5H), 6,74-6,64 (м, 1H), 4,75-4,47 (м, 1H), 4,36 (дд, J = 11,7, 4,0 Гц, 1H), 4,09-3,81 (м, 1H), 3,78-3,62 (м, 2H), 3,48-3,11 (м, 2H), 3,09-2,92 (м, 1H), 1,45-1,38 (м, 3H), 1,02 (дд, J = 99,2, 6,6 Гц, 2H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 170,24, 170,17, 158,00, 157,95, 135,38, 134,49, 134,42, 130,77, 129,78, 129,62, 129,20, 129,05, 129,03, 128,88, 116,58, 109,79, 51,16, 49,40, 48,74, 47,62, 45,21, 45,15, 43,91, 43,68, 41,27, 40,60, 40,49, 39,13, 38,79, 38,62, 28,86, 14,61, 14,52, 14,49, 14,01; ЖХ-МС (m/z): 418,5 (M+H, наблюдаемое).
6-(4-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-карбонитрил
1
13
+
3
H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,54 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J = 9,5 Гц, 1H), 3,77 (д, J = 4,0 Гц, 6H), 3,69-3,52 (м, 4H); C ЯМР (126 МГц, CDCl) δ 169,01, 158,39, 138,45, 130,85, 130,09, 129,20, 125,85, 125,82, 125,79, 125,76, 116,46, 110,00, 45,23, 44,42, 43,81, 41,03, 40,47, 40,45; ЖХ-МС (m/z): 376,4 (M+H, наблюдаемое).
Характеристики типовых соединений
Приведенные ниже соединения из таблицы 1 были синтезированы способами, идентичными или аналогичными описанным в данном документе. Необходимые стартовые материалы являются коммерчески доступными, описаны в литературе или могут быть без труда синтезированы специалистом в области органического синтеза.
Таблица 1
a % Активности Михаэлиса-Ментен = 100/(1 + (X/IC50));
b Ki Моррисона, % активности = Vo*(1 - ((((Et + X + (Ki*(1 + (S/Km)))) - (((Et +X + (Ki*(1 + (S/Km))))^2) - 4*Et*X)^0,5))/(2*Et)));
c ClogP рассчитывают, используя ChemBioDraw Ultra 14.0.
Ссылки
Leonardi, R.; Zhang, Y. M.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Coenzyme A: back in action. Prog. Lipid Res. 2005, 44, 125-153.
Jackowski, S.; Rock, C. O. Regulation of coenzyme A biosynthesis. J. Bacteriol. 1981, 148, 926-932.
Zhou, B.; Westaway, S. K.; Levinson, B.; Johnson, M. A.; Gitschier, J.; Hayflick, S. J. A novel pantothenate kinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat. Genet. 2001, 28, 345-349.
Zhang, Y. M.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Feedback regulation of murine pantothenate kinase 3 by coenzyme A and coenzyme A thioesters. J. Bio. Chem. 2005, 280, 32594-32601.
Rock, C. O.; Karim, M. A.; Zhang, Y. M.; Jackowski, S. The murine pantothenate kinase (Pank1) gene encodes two differentially regulated pantothenate kinase isozymes. Gene 2002, 291, 35-43.
Johnson, M. A.; Kuo, Y. M.; Westaway, S. K.; Parker, S. M.; Ching, K. H.; Gitschier, J.; Hayflick, S. J. Mitochondrial localization of human PANK2 and hypotheses of secondary iron accumulation in pantothenate kinase-associated neurodegeneration. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004, 1012, 282-298.
Kotzbauer, P. T.; Truax, A. C.; Trojanowski, J. Q.; Lee, V. M. Altered neuronal mitochondrial coenzyme A synthesis in neurodegeneration with brain iron accumulation caused by abnormal processing, stability, and catalytic activity of mutant pantothenate kinase 2. J. Neurosci. 2005, 25, 689-698.
Kuo, Y. M.; Duncan, J. L.; Westaway, S. K.; Yang, H.; Nune, G.; Xu, E. Y.; Hayflick, S. J.; Gitschier, J. Deficiency of pantothenate kinase 2 (Pank2) in mice leads to retinal degeneration and azoospermia. Hum. Mol. Genet. 2005, 14, 49-57.
Garcia, M.; Leonardi, R.; Zhang, Y. M.; Rehg, J. E.; Jackowski, S. Germline deletion of pantothenate kinases 1 and 2 reveals the key roles for CoA in postnatal metabolism. PloS one 2012, 7, e40871.
Leonardi, R.; Rehg, J. E.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Pantothenate Kinase 1 is required to support the metabolic transition from the fed to the fasted state. PloS one 2010, 5, e11107.
Leonardi, R.; Rock, C. O.; Jackowski, S. Pank1 deletion in leptin-deficient mice reduces hyperglycaemia and hyperinsulinaemia and modifies global metabolism without affecting insulin resistance. Diabetologia 2014, 57, 1466-1475.
Sabatti, C.; Service, S. K.; Hartikainen, A. L.; Pouta, A.; Ripatti, S.; Brodsky, J.; Jones, C. G.; Zaitlen, N. A.; Varilo, T.; Kaakinen, M.; Sovio, U.; Ruokonen, A.; Laitinen, J.; Jakkula, E.; Coin, L.; Hoggart, C.; Collins, A.; Turunen, H.; Gabriel, S.; Elliot, P.; McCarthy, M. I.; Daly, M. J.; Jarvelin, M. R.; Freimer, N. B.; Peltonen, L. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nature Genet. 2009, 41, 35-46.
Sharma, L. K.; Leonardi, R.; Lin, W.; Boyd, V. A.; Goktug, A.; Shelat, A. A.; Chen, T.; W.; Jackowski, S.; Rock, C. O., A High-Throughput Screen Reveals New Small-Molecule Activators and Inhibitors of Pantothenate Kinases J. Med. Chem. 2015, 58, 1563-1568.
Shultz, M. D. Setting expectations in molecular optimizations: Strengths and limitations of commonly used composite parameters. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 5980-5991.
Leeson, P. D.; Springthorpe, B.: The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry. Nat. Rev. Drug. Discov. 2007, 6, 881-890.
Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении можно проводить различные модификации и вариации без отступления от объема и сущности изобретения. Другие варианты реализации изобретения станут очевидны для специалистов в данной области техники после рассмотрения описания изобретения и при практической реализации описанного в данном документе изобретения. Подразумевается, что описание изобретения и примеры являются исключительно иллюстративными, а фактические объем и сущность изобретения определены нижеприведенной формулой изобретения.