Алгоритм современной диагностики и лечения хеликобактерной инфекции у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта

© Коллектив авторов, 2003

П. Л. Щербаков, Е. Е. Вартапетова, В. А. Филин, В. С. Салмова

АЛГОРИТМ СОВРЕМЕННОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА

Кафедра пропедевтики детских болезней РГМУ, Москва

Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) являются наиболее частой гастроэнтерологической патологией, встречающейся как у взрослых, так и у детей. Частота заболеваний органов пищеварения возросла за последние 3 года более чем в 1,5 раза и составила 140 на 1000 детского населения. (А. А. Баранов, 2002). Открытие в 1983 г. H. pylori коренным образом изменило взгляд на этиопато-генез воспалительных заболеваний ВОПТ. Наряду с сохраняющейся актуальностью алиментарного, аллергического, иммунологического, наследственного факторов в развитии гастродуоденальной патологии, инфекционный фактор стал решающим и определяющим (рис. 1).

В настоящее время доказана прямая зависимость воздействия H. pylori на слизистую оболочку (СО) желудка с развитием ее атрофии, кишечной метаплазии и злокачественных новообразований. В соответствии с изменившимися представлениями о природе воспалительных заболеваний ВОПТ было пересмотрено отношение к алгоритму диагностики и методам их лечения.

Среди всех методов диагностики хеликобактерной инфекции (ХИ), имеющихся в арсенале врача-гастроэн-

Рис. 1. Частота выявления хеликобактерной инфекции у

детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта.

а — гастродуоденит, б — гастрит, в — дуоденит, г — эзофагит, д — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

теролога, выделяют инвазивные, то есть требующие взятия биоптата СО желудка при проведении эзофагогастро-дуоденоскопии, и неинвазивные; прямые, идентифицирующие непосредственно микроб или его антигены, и непрямые, выявляющие продукты его жизнедеятельности или антитела к нему; методы, проводимые in vitro в различных пробах (биоптате, крови, секретах) и in vivo после приема внутрь мочевины. Каждый из предложенных методов имеет свои преимущества и недостатки. Поэтому в каждой конкретной ситуации выбор метода должен основываться на соотношении стоимость/эффективность и обязательно строго соответствовать поставленной задаче: скрининг, первичная диагностика или динамический контроль за эффективностью эрадикационной терапии.

Под нашим наблюдением на базе гастроэнтерологического отделения Измайловской детской городской клинической больницы находилось 125 детей в возрасте от 6 до 15 лет с хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с H. pylori.

Для диагностики ХИ мы использовали морфологический, серологический, бактериологический методы, ПЦР, дыхательный Helic и быстрый уреазный тесты.

Результаты морфологического исследования у 81 ребенка представлены на рис. 2. В антральном отделе желудка степень обсемененности H. pylori была выше, чем в теле желудка (р<0,001). Наиболее часто (60%) при всех нозологических формах в антральном отделе выявлялась умеренная степень обсеменения СО Н. pylori (р<0,001), слабая — у каждого пятого ребенка с хроническим гаст-родуоденитом (ХГД) и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), сильная — чаще у детей с эрозивным гастродуоденитом (ЭГД) (36,4%). Слабая степень обсеменения СО тела желудка чаще отмечалась при ХГД (в том числе и эрозивном) (р<0,05), в то время как умеренная — при ЯБДК.

При определении чувствительности и специфичности всех остальных использованных методов мы основывались на результатах морфологического метода, признанного «золотым стандартом» в диагностике H. pylori (табл. 1).

Как видно из табл. 1, среди всех использованных нами методов диагностики ХИ наиболее высокой чувствительностью обладали ИФА кала (92,7%) и ПЦР биоптата СО (88,6%), также высокую чувствительность (80%) показали ПЦР кала, микробиологическое исследование био-птата СО и ИФА сыворотки крови. Максимальная специфичность (100%) была характерна для микробиологического исследования биоптата и ИФА и ПЦР кала. То есть два из трех использованных нами методов неинва-зивной диагностики (ИФА и ПЦР кала), применение ко-

наличие микроорганизма на момент исследования, так и перенесенную ХИ.

Главным преимуществом микробиологического исследования, также обладающего 100% специфичностью, является возможность с его помощью оценить чувствительность H. pylori к ряду антибактериальных средств. Это особенно важно при обследовании больных, уже прошедших один или два неэффективных курса эрадикаци-онной терапии или получавших антибактериальные препараты, использующиеся в лечении ХИ по поводу других заболеваний, так как изучение индивидуальной чувствительности к антибиотикам позволяет сформировать оптимальную схему лечения. По данным нашего исследования, из 37 полученных культур H. pylori 9 оказались резистентными к кларитромицину, 7 — к метронидазо-лу, а 5 — к обоим препаратам (рис. 3).

Как видно из рис. 3, уровень резистентности H. pylori к нитроимидазолам у наблюдаемых детей составил 18,9%, что ниже чем в целом у детей по России (по данным на 2001 г. — 25%), к макролидам — совпадал с общероссийским уровнем в детской популяции (24,3% и 25% на 2001 г. соответственно). Уровень полирезистентных штаммов H. pylori оказался несколько выше чем в среднем у детей по России — 13,5% и 9,6% соответственно (Л. В. Кудрявцева, 2003).

Все наблюдаемые нами дети с H. pylori-ассоциирован-ными заболеваниями ВОПТ получали тройную терапию в течение одной недели, в качестве базисного препарата которой применяли коллоидный субцитрат висмута (Де-нол) или ингибитор протонной помпы; вторым препаратом у всех детей был представитель нитрофуранов — Фуразолидон или Нифурател (Макмирор) — и третьим — один из антибиотиков — Амоксициллин (Флемоксин солютаб), Кларитромицин, Рокситромицин или Тетрациклин. В зависимости от применяемой схемы лечения все наблюдаемые нами дети были рандомизи- рованно разделены на 6 групп, в каждой из которой применяли следующие препараты:

1-я группа (27 человек) — Де-нол + Фуразолидон/ Макмирор + Флемоксин солютаб (ДФФл);

2-я группа (20 человек) — Де-нол + Фуразолидон/ Макмирор + Кларитромицин (Клацид) (ДФК);

3-я группа (22 человека) — Де-нол + Фуразолидон + +Рокситромицин (Рулид) (ДФР);

Таблица 1

Сравнительная характеристика различных методов диагностики ХИ

Метод Положительные результаты, % Чувствительность, % Специфичность, %

ПЦР биоптата 90 88,6 93

кала 85,4 78,8 96,3

ИФА крови 85 80,4 н/ /о

кала 94,3 92,7 100

НеИс-тест — 67 н/ /о

Уреазный тест 61,3 74 94

Посев 83 79 100

н/о — специфичность метода не определялась, так как не было группы контроля

Рис. 2. Степень обсемененности H. pylori слизистой оболочки желудка у наблюдаемых больных. А — антрум; Б — фундум; степень обсемененности: 0 — нет, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — сильная; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, | эрозивный гастродуоденит, хронический гастродуоденит.

торых предпочтительно в педиатрической практике, показали высокую информативность и достоверность. И что немаловажно, оба они могут быть использованы как для первичной диагностики ХИ, так и для контроля эрадикации возбудителя. Некоторым преимуществом третьего неинвазивного метода (дыхательного Helic-теста) является возможность косвенно оценить степень обсеменен-ности СО H. pylori. Дыхательный тест, являясь неинва-зивным и недорогим методом, может использоваться для скрининга ХИ у детей в амбулаторных условиях.

ИФА сыворотки крови может использоваться лишь для первичной диагностики ХИ при отсутствии в анамнезе приема антихеликобактерных препаратов, но неприменим для контроля эрадикации возбудителя. Это связано с тем, что положительные результаты серологического исследования не свидетельствуют однозначно о присутствии активной ХИ в СО желудка и могут отражать как

Рис. 3. Частота резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам у наблюдаемых больных. 1 — Кларитромицин, 2 — Метронидазол, 3 — полирезистентные штаммы H. pylori.

4-я группа (21 человек) — Омепразол + Фуразолидон + Флемоксин солютаб (ОФФл);

5-я группа (17 человек) — Омепразол + Фуразолидон/ Макмирор + Кларитромицин (Фромилид) (ОФК);

6-я группа (15 человек) — Де-нол + Фуразолидон + Тетрациклин (ДФТ).

Дозы препаратов были следующими:

коллоидный субцитрат висмута (Де-НолТ) — 120 мг 2 раза в день детям до 7 лет и по 240 мг 2 раза в день — детям старше 7 лет;

Амоксициллин (Флемоксин солютаб) — 25— —30 мг/кг/сут (max 1,0 г/сут) в 2 приема;

Кларитромицин (Клацид, Фромилид) — 7,5 мг/кг/сут (max 500 мг/сут) в 2 приема;

Рокситромицин (Рулид) — 5—8 мг/кг/сут (max 300 мг/сут) в 2 приема;

Тетрациклин — у детей старше 12 лет по 20 мг/кг/сут (max 1,0 г/сут) в 3 приема;

Фуразолидон — 6—8 мг/кг/сут (max 400 мг/сут) в 3—4 приема;

Нифурател (Макмирор) — 15 мг/кг/сут (max 800 мг/сут) в 2 приема;

Омепразол (Омез, Лосек-Мапс) 0,5 мг/кг/сут в 2 приема.

Результаты лечения мы оценивали через 6 недель после окончания терапии. При этом учитывали средние сроки купирования самостоятельных болей и диспепсических явлений, пальпаторной болезненности, динамику эндоскопической и гистоморфологической картины заболевания, состав микробиоценоза толстой кишки, уровень

Таблица 2

Сравнительная характеристика результатов лечения различными схемами тройной терапии по динамике клинической картины

Показатели 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа 6-я группа

Терапия ДФФл ДФК ДФР ОФФл ОФК ДФТ

п 27 20 22 21 20 15

Сроки купирования, дни: самостоятельных болей пальпаторных болей диспепсических симптомов 2,32 ± 1,03 4,44 ± 1,55 3,56 ± 1,12 1,9 ± 0,64 4,3 ± 1,42 2,35 ± 1,3 2,5 ± 1,5 5,14 ± 2,9 3,36 ± 0,73 1,37 ± 0,65 3,9 ± 1,74 2,87 ± 1,3 2,24 ± 1,15 4,82 ± 0,95 2,94 ± 0,97 2,0 ± 0,53 4.6 ± 1,7 3.07 ± 0,7

Длительное сохранение: самостоятельных болей пальпаторных болей 7/28% 11/41% 3/15% 7/35% 8/36,4% 17/89,5% 9/43% 4/20% 13/65% 2/13,3% 7/46,7%

Побочные эффекты 10/37% 14/70% 16/73% 8/38% 14/70% 10/67%

Усиление болей в эпигастрии 1/3,7% 2/10% 2/9,1% — — 1/6,7%

Боли по ходу кишечника, в т.ч. ухудшение 7/26% 4/57% 9/45% 9/100% 8/36,4% 5/62,5% 5/23,8% 3/60% 8/40% 2/25% 7/46,7% 4/57%

Изменение стула, в т.ч. ухудшение 7/26% 4/57% 7/35% 4/57% 8/36,4% 5/62,5% 2/9,5% 6/30% 3/50% 5/33% 1/20%

Тошнота 1/3,7% 2/10% 1/4,5% — 1/5% —

Метеоризм 5/18,4% 4/20% 3/13,6% 3/14,3% 1/5% 2/13,3%

Урчание 4/14,2% 1/5% 1/4,5% — 2/10% —

Аллергическая сыпь 1/3,7% — — 1/4,8% — 2/13,3%

Таблица 3

Сравнительная характеристика результатов лечения

различными схемами тройной терапии по данным лабораторно-инструментальных методов обследования

Показатели 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа 5-я группа 6-я группа

Терапия ДФФл ДФК ДФР ОФФл ОФК ДФТ

n 27 20 22 21 20 15

Эзофагогастродуоденоскопия:

Антральный гастрит 15/56% 12/60% 19/86,4% 17/81% 17/85% 13/86,7%

Пангастрит — 1/5% — 2/9,5% — —

Уменьшение распространенности гастрита 22/81,5% 11/55% 9/40,9% 10/47,6% 11/55% 4/26,7%

Бульбит 3/11,1% 6/30% 12/54,5% 12/57,1% 12/60% 10/66,7%

Дуоденит 19/70,4% 3/15% 3/13,6% 4/19,05% 3/15% 5/33%

Уменьшение распространенности дуоденита 19/70,4% 11/55% 15/68,2% 15/71,4% 16/80% 6/40%

Эпителизация эрозий/ язв ДПК 9/100% 7/87,5% 12/100% 17/100% 11/91,7% 9/100%

Нарушения моторики, 16/59,3% 13/65% 19/86,4% 17/81% 18/90% 14/93,3%

в т.ч. ухудшение 3/18,75% 5/38,5% 7/36,8% 5/29,4% 7/38,9% 3/21,4%

ДГР, 13/48,2% 11/55% 11/50% 9/42,9% 15/75% 8/53,3%

в т.ч. ухудшение 6/46,2% 9/81,8% 8/72,7% 5/55,5% 9/60% 5/62,5%

Терминальный эзофагит, 9/33,3% 7/35% 10/45,5% 13/61,9% 9/45% 8/53,3%

в т.ч. ухудшение 1/11,1% 3/42,8% 4/40% 8/61,5% 5/55,5% 4/50%

Эрадикация H. pylori 22/81,5% 15/75% 17/77% 20/95% 16/80% 13/87%

Гистологические исследоваения:

Антральный гастрит, 10/76,9% 15/83,3% 10/76,9% 8/61,5% — 8/66,7%

в т. ч.: I степень 4/40% 9/60% 8/80% 8/100% — 5/62,5%

II степень 5/50% 6/40% 2/20% — — 3/37,5%

Фундальный гастрит, 3/23,1% 5/29,4% 4/30,8% 6/46,15% — 8/66,7%

в т. ч.: I степень 3/100% 5/100% 3/75% 6/100% — 7/87,5%

II степень — — 1/25% — — 1/12,5%

Активный антральный гастрит, 3/23,1% 2/11,1% 2/15,4% 1/7,7% — 1/8,3%

в т. ч.: I степень 3/100% 2/100% 2/100% 1/100% — 1/100%

Активный фундальный 1/8,3%

эрадикации Н. pylori. Кроме того, повторное эндоскопи- кого метода исследования — как «золотого стандарта»

ческое исследование детям с эрозивно-язвенным процес- диагностики ХИ. При отсутствии данного метода, эради-

сом в ВОПТ проводили также через 10—14 дней после кация считалась достигнутой при совпадении отрица-

начала терапии. При несовпадении результатов тестов на тельных результатов как минимум двух методов исследо-

наличие H. pylori мы опирались на данные гистологичес- вания.

Сравнительная характеристика различных схем ан-тихеликобактерной терапии представлена в табл. 2 и 3.

Как видно из табл. 2, сроки купирования болевого синдрома были наименьшими у детей 4-й группы, получавших лечение по схеме ОФФл (продолжительность самостоятельных болей в животе — 1,37 ± 0,65 дней, пальпаторной болезненности — 3,9 ± 1,74 дня) и наибольшими — в 3-й группе (ДФР) (2,5 ± 1,5 дня и 5,14 ± 2,9 дня соответственно). Длительное сохранение самостоятельного болевого абдоминального синдрома (более 2 дней) не было отмечено ни у одного ребенка в 4-й группе (ОФФл), во 2-й (ДФК) и 6-й группах (ДФТ) было зафиксировано у 15%, а в 3-й группе (ДФР) — у 36,4% детей. Боли при пальпации в эпигастрии/пилородуоденальной области выявлялись в течение более 4 дней реже всего во 2-й группе (ДФК) — у 7 (35%) и практически у всех детей (17; 89,5%) в 3-й группе (ДФР) (р<0,05).

Частота нежелательных явлений была минимальной в схемах с использованием Амоксициллина — 37—38%, максимальной — в схеме ДФР — 73% (р<0,05). Усиление болей в эпигастрии не было выявлено ни у одного ребенка, получавшего в качестве базисного препарата ингибитор протонной помпы, а чаще всего отмечалось при сочетании Де-нола с одним из макролидов. Боли по ходу кишечника и изменение характера стула в меньшей степени были характерны для схем, включавших Амоксициллин, а в большей — при сочетании Де-нола с макролидом. Так, в 4-й группе (ОФФл) пальпаторные боли по ходу кишечника были зафиксированы у 23,8%, изменения стула — у 9,5%, в 1-й (ДФФл) — оба показателя составляли 26%, в то время как во 2-й группе (ДФК) эти показатели составляли 45% и 35% соответственно, а в 3-й (ДФР) — по 36,4%. При этом появление/усиление болей по ходу кишечника отмечалось у 100% детей, имевших пальпа-торные боли данной локализации во 2-й группе (ДФК) и только у 2 (25%) — в 5-й (ОФК) (р<0,05). Ухудшение характера стула отмечалось у одного ребенка (20%) из 6-й группы, (ДФТ) ни у одного из 4-й (ОФФл) и у 5 (62,5%) — из 3-й группы (ДФР). Тошнота и метеоризм чаще встречались у детей, получавших ДФК (у 10% и 20% соответственно), урчание — на схеме ДФФл (14,2%).

По данным ЭГДС (табл. 3), после проведенной терапии антральный гастрит сохранялся чаще всего (86%) в 3-й (ДФР) и 6-й (ДФТ) группах, распространенный гастрит — во 2-й (ДФК — 5%) и 4-й (ОФФл — 9,5%), бульбит — в 6-й (ДФТ — 66,7%), дуоденит — в 1-й (ДФФл — 70,4%) группе. Динамика эндоскопической картины заболевания была наиболее благоприятной в 1-й и 5-й группах (уменьшение распространенности воспаления СО желудка отмечалось у 81,5% детей, получавших ДФФл; СО двенадцатиперстной кишки — у 80% детей, получавших ОФК) и наименее — в 6-й (ДФТ) группе: 26,7% и 40% соответственно (р<0,05). При этом репарация СО желудка наступила у всех детей, язвенные дефекты также не определялись ни у одного ребенка после завершенной терапии. Но у 3 детей, получавших Кларитромицин, сохранялись эрозии в луковице двенадцатиперстной кишки.

Нарушения моторики ВОПТ отмечены чаще (93%) у детей в 6-й группе (ДФТ) и реже (59,3%) — в 1-й. При этом усиление/появление моторно-эвакуаторных нару-

шений отмечалось лишь у 3 детей (19%) 1-й группы (ДФФл) и у 37% во 2-й (ДФК) и 3-й (ДФР) группах. Дуоденогастральный рефлюкс (ДГР) реже всего отмечался в 4-й (ОФФл — 43%), терминальный эзофагит — в 1-й (ДФФл — 33%) группах, чаще всего указанные изменения выявлялись в 5-й (ОФК — 75%) (р<0,05) и 4-й (ОФФл — 62%) (р<0,05) группах. Появление ДГР отмечалось у 46% детей в 1-й (ДФФл) и у 82% - во 2-й (ДФК) группе, терминального эзофагита — у 11% в 1-й (ДФФл) и у 61,5% в 4-й (ОФФл) группах (р<0,05). ДГР реже выявлялся после применения схем, включавших Амоксициллин (г= -0,18), и чаще при приеме Кларитро-мицина (г=0,17), в то время как воспаление терминального отдела пищевода реже отмечалось при сочетании Амок-сициллина с Де-нолом (г= -0,21) и чаще при приеме ингибитора протонной помпы (г=0,20).

При гистологическом исследовании было выявлено, что воспаление в антральном отделе желудка реже сохранялось у детей, получавших ОФФл (8; 61,5%), причем у всех в виде слабой инфильтрации мононуклеарами, в фундальном отделе — у детей 1-й группы (ДФФл) (1; 23%); антральный гастрит чаще сохранялся у детей 2-й (ДФК—83,3%), фундальный — 6-й группы (ДФТ) (66,7%). При этом выраженность воспаления в антраль-ном отделе была максимальной в 1-й группе (ДФФл), в фундальном — в 3-й (ДФР) и 6-й (ДФТ) группах. Слабая степень инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯЛ) в антруме сохранялась чаще (23%) в 1-й (ДФФл), реже (7,7%) — в 4-й группе (ОФФл), в теле же- лудка — лишь у одного ребенка 6-й группы (ДФТ). Таким образом, наиболее эффективными по влиянию на гистологическую картину заболевания были схемы, включавшие Амоксициллин, при этом лучшие данные были получены при его комбинации с ингибитором протонной помпы.

По степени уменьшения эффективности эрадикации H. pylori схемы лечения распределились следующим образом: ОФФл (95%), ДФТ (87%), ДФФл (81,5%), ОФК (80%), ДФР (77%) и ДФК (75%).

Таким образом, наиболее безопасными и в то же время чувствительными методами диагностики ХИ у детей как при первичном обследовании, так и при контроле эрадикации возбудителя являются неинвазив-ные методы определения антигена (ИФА) и самого микроорганизма (ПЦР) в кале по сравнению с другими известными инвазивными и неинвазивными методами.

При лечении H. pylori-ассоциированных заболеваний ВОПТ у детей наиболее эффективными и безопасными являются 7-дневные 3-компонентные схемы, включающие Амоксициллин, особенно в сочетании с ингибитором протонной помпы. Эта схема позволяет достигнуть наибольший уровень эрадикации H. pylori, обеспечивает быстрое купирование клинических проявлений и эндоскопическое улучшение и обладает наилучшей переносимостью.

Схема лечения, включающая коллоидный субцитрат висмута, Фуразолидон и Тетрациклин и приз-нанная «классической» во взрослой гастроэнтерологии, может быть рекомендована для использования у детей старше 12 лет ввиду ее высокой эффективности и хорошей переносимости.