Полиморфная форма и гиодезоксихолата натрия (NAHDC) и способ ее получения

1. Гиодезоксихолат натрия в полиморфной форме FII, отличающийся тем, что он имеет спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, имеющий следующие пики ±0,20 градуса (2 тета): 6,94; 9,84; 13,92; 20,13; 23,30.
2. Гиодезоксихолат натрия (NaHDC) в полиморфной форме FII по п. 1, имеющий профиль DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия), показывающий эндотермический пик при 260°C с началом Пика при 263,5°C, Пиком при 268,9°C и энтальпией, равной 14,11 Дж/г.
3. Гиодезоксихолат натрия в полиморфной форме FII по п. 1, характеризующийся термогравиметрическим профилем, где никаких значительных потерь массы не наблюдается вплоть до 350°C.
-1
-1
4. Гиодезоксихолат натрия в полиморфной форме FII по п. 1, имеющий спектр FT-IR/ATR (инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием/спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения), показывающий следующие характеристические пики при следующих частотах на Фиг. 8: 3254,5; 2958,9; 2917,3; 2874,6; 2851,0; 1560,7; 1474,9; 1454,7; 1443,6; 1394,2; 1347,4; 1292,9; 1261,0; 1245,7; 1218,6; 1161,2; 1002,3 см, с пределом погрешности для значения, указанного для каждого пика, ±1 см.
5. Гиодезоксихолат натрия в полиморфной форме FII по п. 1, где количество воды в кристаллической форме FII кристалла NaHDC составляет менее 1%, предпочтительно менее 0,6%, и еще более предпочтительно оно составляет менее 0,4%, где указанные проценты являются процентами относительно общей массы кристалла.
6. Способ получения гиодезоксихолата натрия в полиморфной форме FII по любому из пп. 1-5, включающий подвергание гиодезоксихолата натрия переосаждению органическим растворителем, выбранным из кетонного растворителя, растворителя, относящегося к категории сложных эфиров, спирта, растворителя, относящегося к категории нитрилов, или их смеси.
3
6
2
5
1
5
2
3
7. Способ получения гиодезоксихолата натрия в полиморфной форме FII по п. 6, где кетонный растворитель имеет цепь С-С, растворитель, относящийся к категории сложных эфиров, имеет цепь С-С, спиртовый растворитель имеет цепь С-С, и/или растворитель, относящийся к категории нитрилов, имеет цепь С-С.
8. Способ получения гиодезоксихолата натрия в полиморфной форме FII по п. 6, где кетонный растворитель выбран из ацетона, метил-изобутил-кетона (MIBK), метил-этил-кетона (МЕК) или их смесей, растворитель, относящийся к категории сложных эфиров, выбран из этилацетата, этилформиата, пропилацетата или их смесей, спиртовый растворитель выбран из метанола, этанола, 1-пропилового спирта (1-пропанола), изопропилового спирта (2-пропанола), 1-бутанола, 2-бутанола, 2-пентанола или их смесей, и/или растворитель, относящийся к категории нитрилов, выбран из ацетонитрила, пропионитрила или их смесей.
9. Способ по п. 6, где переосаждение происходит при температуре 55-120°C.
10. Способ по п. 6, где переосаждение происходит за период времени, составляющий от 6 до 10 ч, предпочтительно от 6 до 8 ч.
11. Способ по п. 6, включающий следующие стадии:
a) по меньшей мере одна стадия очистки гиодезоксихолевой кислоты формулы II, которую проводят путем получения соли гиодезоксихолевой кислоты с щелочно-земельным металлом и ее последующего подкисления с получением очищенной гиодезоксихолевой кислоты;
b) получение гиодезоксихолата натрия путем обработки очищенной гиодезоксихолевой кислоты NaOH до рН от 8,5 до 9,5;
c) получение полиморфной формы FII гиодезоксихолата натрия путем переосаждения органическим растворителем, выбранным из кетонного растворителя, растворителя, относящегося к категории сложных эфиров, спирта, растворителя, относящегося к категории нитрилов, или их смеси.
3
6
2
5
1
5
2
3
12. Способ по п. 11, где на стадии (с) кетонный растворитель имеет цепь С-С, растворитель, относящийся к категории сложных эфиров, имеет цепь С-С, спиртовый растворитель имеет цепь С-С, и/или растворитель, относящийся к категории нитрилов, имеет цепь С-С.
13. Способ по п. 11, где на стадии (с) кетонный растворитель выбран из ацетона, метил-изобутил-кетона (MIBK), метил-этил-кетона (МЕК) или их смесей, растворитель, относящийся к категории сложных эфиров, выбран из этилацетата, этилформиата, пропилацетата или их смесей, спиртовый растворитель выбран из метанола, этанола, 1-пропилового спирта (1-пропанола), изопропилового спирта (2-пропанола), 1-бутанола, 2-бутанола, 2-пентанола или их смесей, и/или растворитель, относящийся к категории нитрилов, выбран из ацетонитрила, пропионитрила или их смесей.
14. Способ по п. 11, где стадию (с) проводят при температуре 55-120°C, и/или указанная стадия (с) происходит за период времени, составляющий от 6 до 10 ч, предпочтительно от 6 до 8 ч.
15. Способ по п. 11, где солью гиодезоксихолевой кислоты с щелочноземельным металлом является магниевая соль гиодезоксихолевой кислоты формулы III:
16. Способ по п. 11, где стадию (а) повторяют дважды.
17. Способ по п. 16, где гиодезоксихолевая кислота формулы II, полученная по окончании стадии (а), имеет химическую чистоту от 99,5 до 99,9%.
18. Способ по п. 17, где гиодезоксихолат натрия, полученный по окончании стадии (b), имеет химическую чистоту от 99,5 до 99,9%.
19. Способ по п. 18, где гиодезоксихолат натрия в полиморфной форме FII, полученный по окончании стадии (с), имеет химическую чистоту от 99,5 до 99,9%.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая гиодезоксихолат натрия в кристаллической полиморфной форме FII по любому из пп. 1-5.
21. Композиция по п. 20, содержащая гиодезоксихолат натрия в полиморфной форме FII с гранулометрическим составом от 25 до 425 мкм, предпочтительно от 25 до 250 мкм и еще более предпочтительно от 75 до 250 мкм.
22. Композиция по п. 20 для перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного (например трансдермального или трансмукозального) или ректального введения.
23. Полиморф II (FII) гиодезоксихолата натрия по любому из пп. 1-5 для применения в лечении и/или предупреждении атеросклеротического заболевания.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 20-22 для применения в лечении и/или предупреждении атеросклеротического заболевания.