СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-ФЕНОКСИФЕНИЛ)БУТАН-1,3-ДИОНА
METHOD OF PRODUCING 1-(3-PHENOXYPHENYL)BUTANE-1,3-DIONE

Предлагаемое изобретение относится к химии производных дикарбонильных соединений, в частности к способу получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона формулы
который может представлять интерес в качестве полупродукта в синтезе биологически активных веществ.
Анализ литературных источников и работа с патентными базами показали, что дикарбонильные соединения, молекулы которых содержат дифенилоксидный фрагмент, являются перспективными биологически активными веществами и проявляют ряд фармакологических свойств.
Так, 1,3-дикетоны являются синтонами для получения 3-гидроксикетонов, пиразолов [R.J. Light, C.R. Hauser. J. Am. Chem. Soc., Vol.26, 1961, pp. 1716-1724], N-замещенных аминопиридонов [G.H. Elgemeie, A.M. Elzanate. Synthetic communications. Vol.33, №12, 2003, pp. 2087-2094], флавонов [Гетероциклические соединения: В 8 т.: Т.2 / Под ред. Эльдерфильда Р. - М.: Издательство иностранной литературы, 1954. - с.177], изоксазолов [Гетероциклические соединения: В 8 т.: Т.5 / Под ред. Эльдерфильда Р. - М.: Издательство иностранной литературы, 1961. - с.369], диазепинов, бензофуран-4-онов [Ellis, G.P. Ed.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. Interscience: New York; Vol.33, 1984. pp.495], 1-ацил-1Н-пирролов [Michael P. Sammes. J. Chem. Soc., Chem. Commun. Vol.33, 1984. pp. 354-355]. Установлено, что бензилсодержащие 1,3-дикетоны обладают выраженной противовирусной активностью в отношении ДНК- и РНК-вирусов. Как полифункциональные лиганды, 1,3-дикетоны применяются для решения практических задач в аналитической химии при определении, разделении и концентрировании редкоземельных элементов [β-дикетоны / Пешкова В.М., Мельчакова Н.В.. - М.: Наука, 1986. - с.35].
Установлена возможность использования 1,3-дикетонов для создания перспективных иммунотерапевтических агентов, основанных на формировании ковалентной связи между молекулами 1,3-дикетонов и антител, эффективных для лечения саркомы Капоши и рака толстой кишки [Ch. Rader, S.С. Sinha, М. Popkov, R.A. Lerner, C.F. Barbas III. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol.100, No.9 (Apr. 29, 2003), pp. 5396-5400].
1,3-Дикетоны являются незаменимыми синтонами для получения 2,3-дигидро-4Н-пиран-4-онов - важнейших биологически активных объектов, ингибирующих биосинтез холестерола, содержащихся исключительно в соединениях природного происхождения, таких как компактин и Прелог-Джерасси лактон. [Р.С. Andrews, W.J. Gee, P.С.Junk, H. Krautscheid. Organic & Biomolecular Chemistry, No.10, 2010, pp. 698-705]
Изоксазолы, полученные на основе конденсации 1,3-дикетонов с гидроксиламином, представляют собой уникальный класс фармакофоров, которые являются действующими веществами различных терапевтических препаратов. Кроме того, данные азотсодержащие гетероциклические системы широко используются в качестве лигандов, «перестраиваемых» лигандов и криптандов в металлоорганической химии [М.М. Heravi, F. Derikvand, A. Haeri, H.A. Oskooie, F.F. Bamoharram, Synthetic Communications: 38, 2008, pp. 135-140].
Известен способ получения ароматических 1,3-дикетонов на основе о-ацилоксикетонов, заключающийся в основно-катализируемой перегруппировке Байкера-Венкатарамана, например, 2,4-диарилоксиацетоенонов в среде диметилсульфоксида [J. Sheikh, A. Parvez, H. Juneja, V. Ingle, Z. Chohan, M. Youssoufi, T. Ben Hadda European Journal of Medicinal Chemistry, 46, 2011, pp. 1390-1399].
Данный метод не приводит к получению вещества заявляемой структурной формулы.
Наиболее близким является способ получения 3-феноксифенилсодержащих 1,3-дикетонов конденсацией производных 3-феноксибензойной кислоты - алкил-3-феноксибензоатов с кетонами из ряда:
ацетон, 2-бутанон, ацетофенон при мольном соотношении 2,0:1 соответственно, в среде абсолютного циклогексана при его температуре кипения в присутствии каталитических количеств гидрида натрия в течение 2,5-3 часов [Патент РФ 2475473, С07С 45/65, С07С 49/84, С07С 45/68, С07С 45/72, 3-Феноксифенилсодержащие 1,3-дикетоны в качестве исходных соединений для получения их хелатных комплексов с ионами меди (II) и способ получения 3-феноксифенилсодержащих 1,3-дикетонов, 2012].
Среди недостатков этого метода можно отметить многостадийное получение исходного алкил-3-феноксибензоата, его значительный перерасход, использование катализатора и сложность аппаратурного оформления процесса, связанная с обеспечением и поддержанием температурного режима.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона с хорошим выходом.
Техническим результатом является упрощение способа получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона с хорошим выходом.
Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона формулы:
заключающемся во взаимодействии производного 3-феноксибензойной кислоты с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира, причем в качестве производного 3-феноксибензойной кислоты используется хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты, а взаимодействие осуществляется при мольном соотношении реагентов, равном 1:1, в среде абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре в течение 3-5 часов, с образованием этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата и его последующим гидролизом в избытке воды при температуре 100°С в течение 2 часов.
Сущностью метода является реакция ацилирования натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты:
Несмотря на то, что избыточная электронная плотность в молекуле ацетоуксусного эфира сосредоточена преимущественно на более электроотрицательных, по сравнению с атомом углерода, атомах кислорода, местом с наибольшей нуклеофильной реакционной способностью оказывается центральный атом углерода, вследствие чего образуются С-производные. Последующее кетонное расщепление продукта С-ацилирования приводит к получению целевого 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона:
Натриевый енолят ацетоуксусного эфира готовят по известной методике [Препаративная органическая химия / Под общ. ред. Вульфсона Н.С. - М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1959, с.35]. В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещают 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (25 ммоль) металлического натрия. Колбу помещают в баню со льдом и по каплям при перемешивании приливают 3,4 мл (27 ммоль) ацетоуксусного эфира. Содержимое реактора энергично перемешивают в течение 1,5-2 часов, после чего реакционную смесь оставляют на ночь. Полученный натриевый енолят ацетоуксусного эфира используют без выделения.
Способ осуществляется следующим образом.
К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира при перемешивании прибавляют по каплям раствор хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты в абсолютном эфире, при этом реакционная масса приобретает насыщенно-желтый цвет, наблюдается растворение хлопьевидного осадка натриевого енолята ацетоуксусного эфира и выпадение мелкодисперсного осадка неорганических солей. Смесь перемешивают в течение 3-5 часов, после чего приливают ледяную воду для растворения неорганических солей, отделяют органический слой. Водный слой медленно, при перемешивании подкисляют 3%-ным водным раствором уксусной кислоты до снижения интенсивности желтой окраски, экстрагируют эфиром. Органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат силикагелем и растворитель отгоняют.
Полученный этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат кипятят в течение 2 часов с водой в колбе с обратным холодильником, фильтруют образовавшийся осадок на воронке Шотта, промывают циклогексаном.
Конечный продукт перекристаллизовывают из метанола.
<mrow><mn>38</mn><mo>−</mo><msqrt><mrow><mn>65</mn></mrow></msqrt><mi>%</mi></mrow>
Выход продукта после выделения составил
.
Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции является ее осуществление при мольном соотношении хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты: натриевый енолят ацетоуксусного эфира 1:1. Избыток натриевого енолята ацетоуксусного эфира приводил к некоторому снижению чистоты целевого продукта за счет присутствия продуктов самоконденсации ацетоуксусного эфира. Избыток хлорангидрид 3-феноксибензойной кислоты не влиял на выход 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона и являлся нецелесообразным.
Оптимальной температурой реакции является 25°С. Повышение температуры приводит к кислотному расщеплению ацетоуксусного эфира и снижению выхода целевого продукта.
Оптимальной продолжительностью процесса является 3-5 часов. Снижение времени реакции приводит к неполной конверсии хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты и снижению выхода целевого продукта. Увеличение времени реакции нецелесообразно в связи с полной конверсией хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты.
Предлагаемый способ позволяет получить 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион с хорошим выходом. К его достоинствам можно отнести препаративную простоту синтеза и легкость выделения целевого продукта.
Пример 1. 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион
К суспензии 25 ммоль натриевого енолята ацетоуксусного эфира в абсолютном диэтиловом эфире при перемешивании прибавляют по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты в 50 мл абсолютного эфира, при этом реакционная масса приобретает насыщенно-желтый цвет, наблюдается растворение хлопьевидного осадка натриевого енолята ацетоуксусного эфира и выпадение мелкодисперсного осадка неорганических солей. Смесь перемешивают в течение 5 часов, после чего приливают 150 мл ледяной воды для растворения неорганических солей, отделяют органический слой. Водный слой медленно при перемешивании подкисляют 3%-ным водным раствором уксусной кислоты до снижения интенсивности желтой окраски, экстрагируют эфиром (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат силикагелем и растворитель отгоняют.
<mrow><msubsup><mi>n</mi><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
-1
1
+
2
3
3
2
6
5
6
4
отн.
Выход этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата - 7,3 г (22,4 ммоль, 90%), маслянистая жидкость,
1.5785. ИК-спектр, υ, см: 2962-3058 (С-Н), 1750 (С=O эфирная), 1680 (СО дикетонная), 1298 (С-С, СН), 1258 (С-О-С). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0,8-1,32 м (3Н, СН), 1,8-2,25 м (3Н, СН), 4,2 м (2Н, СН), 4,69 с (Н, СН), 6,94-7,76 м (9Н, CHOCH). Масс-спектр, m/z (I, %): 326 (2) [М] 197,2 (100), 140 (5).
Полученный этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат кипятят в течение 2 часов с водой в колбе с обратным холодильником, фильтруют образовавшийся осадок на воронке Шотта, промывают циклогексаном. Конечный продукт перекристаллизовывают из метанола.
-1
1
+
+1
3
3
2
6
5
6
4
отн.
Выход 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона - 4,2 г (16,5 ммоль, 65%), желтые кристаллы т.пл. 125-130°С. ИК-спектр, υ, см: 2740-2890 (ОН), 2900-3300 (С-Н), 1780, 1696 (С=O), 1546 (С=С), 1294 (СН). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0,8-2,25 м (3Н, СН), 16,0 с (Н, ОН), 4,2 м (2Н, СН), 6.03 с (Н, =СН), 6,94-7,76 м (9Н, CHOCH). Масс-спектр, m/z (I, %): 254 (100) [М] 255 (66) [M], 253 (26), 197 (5), 161 (3).
Пример 2. 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион
К суспензии 25 ммоль натриевого енолята ацетоуксусного эфира в абсолютном диэтиловом эфире при перемешивании прибавляют по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты в 50 мл абсолютного эфира, при этом реакционная масса приобретает насыщенно-желтый цвет, наблюдается растворение хлопьевидного осадка натриевого енолята ацетоуксусного эфирам и выпадение мелкодисперсного осадка неорганических солей. Смесь перемешивают в течение 3 часов, после чего приливают 150 мл ледяной воды для растворения неорганических солей, отделяют органический слой. Водный слой медленно при перемешивании подкисляют 3%-ным водным раствором уксусной кислоты до снижения интенсивности желтой окраски, экстрагируют эфиром (2×50 мл). Органические слои объединяют, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции, сушат силикагелем и растворитель отгоняют.
<mrow><msubsup><mi>n</mi><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
-1
1
+
2
3
3
2
6
5
6
4
отн.
Выход этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата - 6,1 г (18,75 ммоль, 75%), маслянистая жидкость,
1.5785. ИК-спектр, υ, см: 2962-3058 (С-Н), 1750 (СО эфирная), 1680 (СО дикетонная), 1298 (С-С, СН), 1258 (С-О-С). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0,8-1,32 м (3Н, СН), 1,8-2,25 м (3Н, СН), 4,2 м (2Н, СН), 4,69 с (Н, СН), 6,94-7,76 м (9Н, CHOCH). Масс-спектр, m/z (I, %): 326 (2) [М] 197,2 (100), 140 (5).
Полученный этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат кипятят в течение 2 часов с водой в колбе с обратным холодильником, фильтруют образовавшийся осадок на воронке Шотта, промывают циклогексаном. Конечный продукт перекристаллизовывают из метанола.
-1
1
+
+1
3
3
2
6
5
6
4
отн.
Выход 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона - 3,9 г (15,2 ммоль, 38%), желтые кристаллы т.пл. 125-130°С. ИК-спектр, υ, см: 2740-2890 (ОН), 2900-3300 (С-Н), 1780, 1696 (С=O), 1546 (С=С), 1294 (СН). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 0,8-2,25 м (3Н, СН), 16,0 с (Н, ОН), 4,2 м (2Н, СН), 6.03 с (Н, =СН), 6,94-7,76 м (9Н, CHOCH). Масс-спектр, m/z (I, %): 254 (100) [М] 255 (66) [M], 253 (26), 197 (5), 161(3).
Выводы
1
Предлагаемый способ позволяет получить 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-дион с хорошими выходами. К его достоинствам можно отнести препаративную простоту синтеза и легкость выделения целевых продуктов с высокой степенью чистоты. Структура синтезированных соединений подтверждена масс-, ИК, ЯМР Н-спектроскопией.