Неалкогольная жировая болезнь печени при сахарном диабете 2-го типа

Н.А. ПЕТУНИНА, д.м.н., профессор, М.Э. ТЕЛЬНОВА, к.м.н., Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА

Проблема НАЖБП в последнее десятилетие привлекает интерес не только гастроэнтерологов, но и эндокринологов и кардиологов. В настоящее время НАЖБП рассматривается в качестве печеночного компонента метаболического синдрома. Понимание многофакторности НАЖБП и механизмов формирования ассоциированных с ней заболеваний позволяет адекватно оценить прогноз течения заболевания и назначить соответствующее лечение.

Ключевые слова:

неалкогольная жировая болезнь печени сахарный диабет 2-го типа фармакотерапия метформин

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - это жировая инфильтрация печени по данным визуальных тестов или гистологии при отсутствии злоупотребления алкоголем, использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений. Проблема НАЖБП в последнее десятилетие привлекает интерес не только гастроэнтерологов, но и эндокринологов и кардиологов.

По последним данным, распространенность НАЖБП в Западной Европе составляет 20-30%, в странах Азии -15% [1]. НАЖБП в настоящее время рассматривается в качестве печеночного компонента метаболического синдрома (МС), поскольку практически у всех пациентов с метаболическим синдромом имеется жировая дистрофия гепатоцитов, а у половины обнаруживается стеато-гепатит [2, 3]. Пациенты с сахарным диабетом (СД) 2-го типа имеют более высокий риск развития тяжелого заболевания печени по сравнению с пациентами без диабета [4]. Распространенность НАЖБП среди пациентов СД 2-го типа составляет 60-80%, а частота развития НАСГ - 12-40% [5]. Сочетание СД 2-го типа и НАЖБП у пациента увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 53%, цирроза и гепатоцеллю-лярной карциномы в 2-2,5 раза. Риск смерти от заболевания печени для пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП в 22 раза выше по сравнению с 2-3-кратным увеличением риска смерти для пациентов с НАЖБП без диабета [6]. Необходимо отметить, что НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа связана с высоким риском ССЗ - основной причины смерти пациентов с СД 2-го типа [6]. Доказано, что среди пациентов с СД 2-го типа частота кардиова-скулярных, цереброваскулярных и периферических сосудистых заболеваний, а также нефропатии и ретино-

патии значительно выше в случае сопутствующей НАЖБП [4].

Первые упоминания о болезни относятся к 1884 г., когда Frerichs впервые описал изменения печени у больных «сахарной болезнью». В 70-х гг. XX в. обсуждалась возможность трансформации жировой дистрофии печени в цирроз, а термин «неалкогольный стеатогепатит» был впервые использован в 1980 г. J. Ludwig и соавт. для описания гистологической картины печени, типичной для алкогольного гепатита, в группе женщин, страдавших ожирением, сахарным диабетом, но отрицавших употребление алкоголя.

Понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий: жировую дистрофию (стеатоз печени) и жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный или метаболический стеатогепатит - НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз).

По результатам эпидемиологических исследований установлено, что НАЖБП является значимой проблемой здравоохранения во всем мире, с предполагаемой распространенностью 20-40%, при этом вероятность развития НАЖБП существенно увеличивается с повышением индекса массы тела (ИМТ).

В 2007 г. в России было проведено открытое многоцентровое рандомизированное проспективное исследование - наблюдение DIREG_L_01903, позволившее получить информацию об эпидемиологии заболевания в России [7]. Всего обследовано 30 417 человек в возрасте от 18 до 80 лет, средний возраст которых составил 47,8 года. НАЖБП диагностировалась с помощью критериев, примененных в итальянском исследовании Dionysos [8]. В результате исследования НАЖБП была выявлена у 26,1% пациентов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз - у 79,9%, стеатогепатит - у 17,1%. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП отмечалась в 15,0%, от 48 лет - у 37,4% пациентов. Было установлено, что наиболее распространенными факторами риска в популяции НАЖБП являются артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперхолесте-ринемия и абдоминальное ожирение. По каждому фактору риска доля пациентов в популяции НАЖБП была выше,

чем доля пациентов с этим же фактором риска во всей популяции пациентов, включенных в анализ.

Таким образом, НАЖБП служит фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и может выступать и в качестве единственного проявления нарушений липидного обмена, и как составляющая МС [9].

Выделяют случаи первичного и вторичного стеатоза печени и неалкогольный стеатогепатит.

Первичная НАЖБП ассоциирована с ожирением и с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности (ИР) позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при МС.

НАЖБП может развиваться при заболеваниях различной этиологии, не связанных с ожирением или ИР, объединяемых общим патоморфологическим феноменом: жировой инфильтрацией паренхимы печени с присоединением асептического воспаления и последующим фиброгенезом. В этих случаях НАЖБП принято называть вторичной.

Вторичная НАЖБП может индуцироваться внешними воздействиями и развиваться на фоне некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов (амио-дарон, глюкокортикостероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, нестероидные противовоспалительные средства, метотрексат, тетрациклин) и биологически активных добавок, синдрома мальабсорбции.

В настоящее время принята теория двух ступеней (или двух ударов) патогенетического развития НАЖБП.

На первом этапе происходит накопление жира в гепа-тоцитах и звездчатых клетках в результате повышения поступления в печень свободных жирных кислот (СЖК), снижения скорости р-окисления СЖК в митохондриях печени, повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени, снижения синтеза или секреции ЛПОНП и экспорта триглицеридов в составе ЛПОНП, что приводит к формированию стеатоза печени («первый удар»). На втором этапе, на фоне уже существующей жировой дистрофии, происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты пере-кисного окисления липидов и реактивные формы кислорода - оксидативный стресс («второй удар»), что приводит к повреждению клеток печени, формированию стеатогепати-та, а в последующем и фиброза печени [7].

Главная клиническая особенность течения НАЖБП (стеатоза и НАСГ) - это малосимптомность. Астения является наиболее частым синдромом, выявляемым у пациентов со стеатозом и НАСГ. Выявление при осмотре пациента с НАСГ «бессимптомной» гепатомегалии может достигать, по данным литературы, 75% случаев. Другие симпто-ны, характерные для хронических заболеваний печени, у большинства пациентов чаще всего отсутствуют. Средний возраст больных на момент диагностики НАЖБП составляет 45-50 лет. Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ, имеют ИМТ > 30 кг/м2.

При первичной НАЖБП в клинической картине присутствуют симптомы, связанные с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена. Характерно наличие симптомокомплекса функциональных расстройств билиарного тракта (дисфункции желчного пузы-

ря и желчевыводящих путей) - до 30% больных предъявляют жалобы на боли и дискомфорт в правом подреберье, связанные с приемом пищи.

Повышение печеночных трансаминаз отмечается только у больных с НАСГ, не больше чем в 4 раза от верхней границы нормы. Характерно преобладание повышения уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ) над уровнем аспарагиновой трансаминазы (АСТ).

Маркеры холестаза, такие как щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГПТ), повышены не более чем в 2 раза от верхней границы нормы у 30-60%. Повышение уровня билирубина наблюдается у небольшого числа больных, и никогда не бывает яркой выраженной желтухи. Но у пациентов часто определяются лабораторные признаки нарушения углеводного (повышение уровня глюкозы крови или нарушенная толерантность к глюкозе) и жирового (гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия) обмена. Определяются повышенные показатели окислительного стресса (малоновый диальдегид, глютатион).

Для исключения аутоиммунных поражений печени (аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз) проводят исследования специфических антител, таких как антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные антитела.

Гематологические нарушения для НАСГ не характерны вплоть до развития гиперспленизма при циррозе печени.

Для уточнения диагноза используются инструментальные методы исследования (УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография), которые позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. Радионуклидное сканирование позволяет визуализировать очаговый стеатоз. С помощью методов визуализации не представляется возможным провести различия между стеатозом печени и НАСГ

Проведение фиброгастроскопии позволяет диагностировать варикозное расширение вен пищевода при трансформации стеатогепатита в цирроз печени.

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, позволяющая объективно диагностировать НАЖБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания, контролировать эффективность лечения. В соответствии с рекомендациями Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американской ассоциации изучения болезней печени и Американского колледжа гастроэнтерологов (2012) необходимо рассматривать вопрос о проведении пункционной биопсии у пациентов с НАЖБП и высоким риском стеатогепатита и фиброза. Биопсия печени должна проводиться при подозрении на НАЖБП у пациентов в случае, когда другие заболевания печени не могут быть исключены без биопсии печени. Наличие метаболического синдрома может свидетельствовать о высоком риске стетогепатита и фиброза у пациента, поэтому метаболический синдром может быть критерием отбора пациентов для проведения пункционной биопсии [10]. В тех случаях, когда уровень печеночных аминотрансфераз в норме, биопсия печени не показана.

Необходимо отметить, что, по данным ряда клинических исследований [11], СД является фактором риска развития фиброза (табл.).

К неинвазивным методам оценки фиброза относится шкала фиброза NAFLD Fibrosis Score. Она основана на шести доступных переменных (возраст, индекс массы тела, гипергликемия, тромбоциты, альбумин, АСТ/АЛТ) и рассчитывается по опубликованной формуле:

1,675 + 0,037 ^ возраст (лет) + 0,094 * ИМТ (кг/м2) +

1,13 * ИФГ/сахарный диабет (да = 1, нет = 0) + 0,99 * АСТ/АЛТ отношение - 0,013 * тромбоцитов (* 109 /л) - 0,66 * альбумин (г/дл).

Интерпретация результатов шкалы фиброза: оценка <-1,455 - низкая вероятность выраженного цирроза (F0-F2); оценка -1,455-0,675 - промежуточное значение; оценка > 0,675 - высокая вероятность выраженного фиброза (F3-F4) [12].

ЛЕЧЕНИЕ

Следует отметить, что стандартизированные терапевтические подходы к ведению пациентов с НАЖБП не

Таблица. Факторы риска развития фиброза

Исследование Популяция пациентов Факторы риска

Angulo et aL, 1999 [34] 144 пациента с НАСГ Возраст^ 45 лет Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) СД АСТ/АЛТ > 1

Marceau et al., 1999 [37] 551 пациент отделения бариатрической хирургии Возраст СД Индекс ОТ/ОБ* ИМТ

Ratziu et al., 2000 [35] 93 пациента с избыточной массой тела и синдромом цитолиза Возраст^ 50 лет ИМТ ^ 28 кг/м2 ТГ ^ 1,7 ммоль/л АЛТ^ 2 норм

Dixon et al., 2001 [36] 105 пациентов отделения бариатрической хирургии Гипертензия АЛТ > 40 ЕД/л ИР > 5,0

Angulo et al., 2007 [38] 733 пациента с НАЖБП Возраст ИМТ НТГ/СД АСТ/АЛТ Тромбоциты Альбумин

Harrison et al., 2008 [39] 827 пациентов с НАЖБП ИМТ ^ 28 кг/м2 АСТ/АЛТ > 0,8 СД

Miyaaaki et al., 2008 [40] 182 пациента с НАЖБП Женский пол Возраст ^ 60 лет СД Гипертензия

определены. Поскольку НАЖБП часто сочетается с ожирением, СД 2-го типа, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний [13]. Подходы к лечению НАЖБП включают в себя: снижение массы тела, компенсацию СД 2-го типа, контроль гиперлипидемии, воздействие на патогенетические механизмы развития болезни, уменьшение оксидативного стресса и эндотоксин-опосредованного освобождения цитокинов.

Методы коррекции массы направлены на модификацию образа жизни, которые включают рациональное питание и регулярные дозированные физические нагрузки, не менее 3-4 раз в неделю по 30-40 мин.

Пациентам рекомендуется диетическое питание (ограничение жиров до 25-30% от общей энергетической ценности пищи), модифицированное с учетом энерготрат организма, пола, возраста пациента, выраженности метаболических нарушений, уровня физической активности, что является фактором, способствующим оптимальному снижению веса и уменьшению выраженности ИР - основного фактора патогенеза НАЖБП.

Фармакотерапия НАЖБП направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и про-грессированию, а также коррекцию ассоциированных метаболических нарушений.

По данным ряда исследований [14], для лечения НАЖБП используются следующие потенциальные препараты:

Витамин Е.

Пиоглитазон.

Метформин.

Бетаин.

Пентоксифиллин.

S-аденозилметионин.

Силимарин.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

Липоевая кислота.

Омега-3-жирные кислоты.

Блокаторы рецептов к АПФ.

Гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб).

Известно, что ведущую роль в патогенезе НАЖБП играет ИР, что послужило предпосылкой к изучению эффективности применения инсулиновых сенситайзеров при НАЖБП. Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активизацию цАМФ-зависимой протеин-киназы печени, что приводит к снижению синтеза тригли-церидов из жирных кислот и митохондриального окисления, накоплению жира в печени. Метформин обладает анорексигенным эффектом, механизм которого до конца не изучен. Предполагают, что этот эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [15]. У больных с ожирением метформин после нагрузки глюкозой вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й мин теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно

результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [16]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида-гамма, метформин способствует снижению массы тела.

В последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при НАЖБП, развитие которой также связано с ИР. В исследовании S.Q. Chen было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [17]. Уменьшение ИР на фоне применения метформина обусловливает эффективность его применения при НАСГ

Исследования с метформином свидетельствуют о том, что его назначение приводит к снижению выраженности стеатоза, некровоспалительной активности. В исследовании Bugianesi и соавт. (2005) сравнивали эффективность метформина 2 г/сут, витамина Е 800 МЕ/сут и диеты. Во всех 3 группах было отмечено снижение активности АЛТ, однако в группе метформина оно было более выраженным, а лечение метформином сопровождалось уменьшением стеатоза (р = 0,004), воспаления (р = 0,012) и фиброза (р = 0,012).

Метформин - препарат выбора в лечении СД 2-го типа. В 2007 г. метформин был одобрен international Diabetes Federation (IDF) в качестве единственного препарата, применение которого возможно с целью профилактики СД 2-го типа у лиц с избыточной или нормальной массой тела, имеющих признаки ИР.

Метформин принимают внутрь во время или сразу после еды. Дозу следует увеличивать постепенно. Начинают с суточной дозы 500-1 000 или 850 мг. Затем в течение двух недель ее увеличивают с интервалами в несколько дней до 1 700-2 500 мг/сут.

Относительно применения тиазолиндионов в лечении НАЖБП, согласно рекомендациям американского консенсуса по лечению НАЖБП (2012 г.), пиоглитазон рекомендован для применения у больных НАСГ и может быть

использован для лечения НАСГ, подтвержденного биопсией. Нет данных по эффективности и безопасности у пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП [10].

Учитывая, что большинство пациентов, страдающих НАЖБП, имеют ИМТ > 30 кг/м2, рекомендовано назначение медикаментозных методов коррекции массы тела. Фармакологические препараты для лечения ожирения могут назначаться при ИМТ £ 30 или при наличии ассоциированных с ожирением заболеваний у пациентов с ИМТ 27-29,9 кг/м2.

В настоящее время для длительной фармакотерапии ожирения (год и более) разрешен только ингибитор кишечной липазы. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 1 года до 4 лет показал, что терапия орлистатом за вычетом эффекта плацебо позволяет добиться дополнительного уменьшения массы тела менее чем на 5 кг [18, 19].

Рекомендовано также применение эссенциальных фосфолипидов, которые показали свою эффективность в терапии НАЖБП в отношении снижения уровня лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП). Важно, что эссен-циальные фосфолипиды могут корректировать и повышенный уровень липидов, снижать уровень холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

В качестве антиоксидантов также применяют а-липое-вую кислоту, витамин Е, цинктерал, селенит. Альфа-липоевая кислота является метаболическим стимулятором, способствует утилизации углеводов, оказывает противовоспалительное, антифибротическое, антиоксидантное действие.

В условиях сочетания атерогенной дислипидемиии НАЖБП гиполипидемическая терапия требует дифференцированного подхода.

Таким образом, понимание многофакторности НАЖБП и механизмов формирования ассоциированных с ней заболеваний позволяет врачу адекватно оценить ее прогноз, выбрать необходимую тактику ведения пациента. Следует отметить, что лечебные мероприятия при НАЖБП следует проводить как можно раньше, на стадии стеатоза.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bellentani S, Scaglioli F, Marino M, Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis., 2010. 28: 155-161.

2. Драпкина О.М. Компоненты метаболического синдрома: фокус на неалкогольную жировую болезнь печени. Справочник поликлинического врача, 2009. 10: 64-67.

3. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени:Методические рекомендации. М.: ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009. 20 с.

4. Sinha A., Ragan M., Hoerger T., Pogach L. Costs and consequence associatiated with newer medications for glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2010. 33: 695-700.

5. Lazo M., Solga S., Horska A. et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2010. 33: 2156-2163.

6. Musso G., Gambino et al R. Non-alcogolic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obes. Rev., 2010. 11: 430-445.

7. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Российские медицинские вести, 2010. 2: 72-78.

8. Bellentani S., Pozzato G. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related disease in general population: report from the Dyonysos study. Gut, 1999. 44, 3: 874-80.

9. Chen SH, He F, Zhou HL, Wu HR, Xia C, Li YM. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Journal of Digestive Diseases, 2011. 12: 125-130.

10. AGA. The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology, 2012. 142: 1592-1609.

11. Grandison GA, Angulo P. Can NASH be diagnosed, graded, and staged noninvasively? Clin Liver Dis, 2012. 16(3): 567-85.

12. Angulo P, Hui JM, Marchesini G et al. The NAFLD fibrosis score A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology, 2007. 45(4): 846-854.

13. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М., 2009. 182 с.

14. Rafiq N, Younossi ZM. Clin Liver Dis. Hepatology. 2009. 49, 1. 13(2): 249-66.

15. Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F et al. Effect of metformin on glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabetic-subjects. Diabetes Care, 2001. 24(3): 489-494.

16. Chau-Van C, Gamba M, Salvi R et al. Metformin inhibits adenosine 5'-monophosphate-activated kinase activation and prevents increases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamic neurons. Endocrinology, 2007. 148 (2): 507-511.

17. Chen SO, Liu O, Sun H, Tang L, Deng JC. Effects of metformin on fatty liver in insulin-resistant rats. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2005. 13 (12): 915-918.

18. Avenell A, Broom J, Brown T et al. Systematic review of the long-term effects and economic consequences of treatments for obesity and implications for health improvement. Health Technol Assess, 2004. 8: III-IV, 1-182.

19. Rucker D, Padwal R, Li S et al. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight updated metaanalysis. British Medical Journal, 2007. 335: 1194-1199.