НОВЫЕ АМИНО-АЛКИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ CCR3 РЕЦЕПТОРА

1. Соединения общей формулы (I)
1
где Ar обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
1-4
1-4
Х и Y независимо обозначают С алкиленовую группу с неразветвленной или разветвленной цепью, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
1-4
2-4
1-4
Z обозначает валентную связь, или неразветвленную С алкиленовую группу, или неразветвленную С алкениленовую группу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
2
2-4
1-4
В обозначает валентную связь, -S-, -SO-, SO- или вместе с Z - неразветвленную С алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
1-4
Q обозначает неразветвленную или разветвленную С алкильную группу, аминогруппу или атом кислорода;
1
2
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С алкильную группу;
2
Ar обозначает фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена;
1-4
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или два атома азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из неразветвленной или разветвленной С алкильной группы, атома галогена, фенильной группы, необязательно замещенной одной или несколькими неразветвленными или разветвленными С алкильными группами, атомом галогена или бензилоксигруппой; оксогруппы;
1-4
1-4
1-2
1-4
аналоги бензола этих 5- или 6-членных гетероциклов, где бензольное кольцо может необязательно быть дополнительно замещенным одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, неразветвленной или разветвленной С алкильной группы, неразветвленной или разветвленной С алкоксильной группы, гидроксильной группы, трифторметильной группы, нитрогруппы, С алкилендиоксильной группы, аминогруппы, аминогруппы, замещенной одной или двумя одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильной или бензильной группами, или сульфонильной группы; или
1-4
1-4
1-4
5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированное с 6-членными гетероароматическими кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенное одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из неразветвленной или разветвленной С алкильной группы, неразветвленной или разветвленной С алкоксильной группы, гидроксильной группы, аминогруппы, аминогруппы, замещенной одной или двумя одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильной или бензильной группой;
-
А представляет собой анион;
r обозначает 0 или 1;
и их соли, сольваты и изомеры и соли и сольваты изомеров.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где
1
Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена;
1-4
1-4
Х и Y независимо обозначают неразветвленную С алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
1-4
1-4
Z обозначает валентную связь, или неразветвленную С алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
2
2-4
1-4
В обозначает валентную связь, -S-, -SO-, SO- или вместе с Z - неразветвленную С алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
1-4
Q обозначает неразветвленную или разветвленную С алкильную группу, аминогруппу или атом кислорода;
1
2
1-4
R и R независимо обозначают атом водорода или неразветвленную или разветвленную С алкильную группу;
2
Ar обозначает фенильную группу;
1-4
5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
1-4
аналоги бензола этих 5- или 6-членных гетероциклов, где бензольное кольцо может необязательно быть дополнительно замещенным одним или несколькими атомами галогена, неразветвленной или разветвленной С алкильной группой; или
1-4
5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированное с 6-членными гетероароматическими кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенное одним или несколькими аминогруппами, аминогруппой, замещенной одной или двумя одинаковыми или различными неразветвленными или разветвленными С алкильными группами;
-
А представляет собой анион;
r обозначает 0 или 1;
и их соли, сольваты и изомеры и соли и сольваты изомеров.
3. Соединения по пп.1 и 2, где соединения представляют собой:
N
-{3-[(3,4-дихлорбензил)(метил)нитрорил]пропил}-2-(6-метилбензоксазол-2-илсульфанил)ацетамид,
тозилат 1-(3,4-дихлорбензил)-1-метил-1-[3-{[(6-метилбензоксазол-2-илсульфанил)ацетил]амино}пропил]диазония,
N
N,N
йодид-(3,4-дихлорбензил)--диметил-3[(фенилацетил)амино]пропанаминия,
и их соли, сольваты и изомеры и соли и сольваты изомеров.
1
1
2
2
-
4. Способ получения соединений общей формулы (I) и их солей, сольватов или изомеров, где Ar, X, Y, Z, B, Q, R, R, Ar, A и r имеют такие же значения, как определенные в п.1, отличающийся тем, что
1-4
1
1
2
2
-
а) для получения соединений общей формулы (I), где Q представляет собой неразветвленную или разветвленную С алкильную группу, а Ar, X, Y, Z, B, R, R, Ar и A такие же, как определенные выше, и r равняется 1, соединение общей формулы (II)
1
1
2
2
где значения Ar, X, Y, Z, B, R, R, Ar такие же, как определенные выше, взаимодействует с алкилирующим агентом, подходящим для введения группы Q, или
1
1
2
2
-
1
1
2
2
О
б) для получения соединений общей формулы (I), где Q представляет собой аминогруппу, а значения Ar, X, Y, Z, B, R, R, Ar и A такие же, как определенные выше, и r равняется 1, соединение общей формулы (II), где Ar, X, Y, Z, B, R, R и Ar имеют значения, определенные выше, взаимодействует с -тозилгидроксиламином, или
1
1
2
2
1
1
2
2
в) для получения соединений общей формулы (I), где Q представляет собой атом кислорода, Ar, X, Y, Z, B, R, R и Ar имеют значения, определенные выше, и r равняется 0, соединение общей формулы (II), где Ar, X, Y, Z, B, R, R и Ar имеют значения, определенные выше, окисляют и
при желании заместители соединения общей формулы (I), полученного таким образом, преобразовывают друг в друга, используя известные способы и/или полученное соединение общей формулы (I) преобразовывают в его соль или сольват, или выделяют из его соли или сольвата и/или превращают в его оптически активные изомеры, или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение, и при желании структурные изомеры отделяют друг от друга.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии а) в качестве алкилирующего средства, подходящего для введения группы Q, используют алкилсульфат, алкилфосфат, алкилгалогенид.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве алкилгалогенида используют алкилйодид.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии б) в качестве окислителя используют перекись водорода, перманганат калия, мета-хлорпербензойную кислоту.
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что при проведении стадий а), б) или в) реакцию осуществляют в инертном растворителе.
1
1
2
2
-
9. Фармацевтический препарат, характеризующийся содержанием одного или нескольких соединений общей формулы (I), где Ar, X, Y, Z, B, Q, R, R, Ar, A и r имеют значения, определенные в п.1, и/или их солей, сольватов или изомеров и соли или сольвата изомера и одного или нескольких вспомогательных веществ, применяемых в фармацевтическом производстве.
10. Фармацевтический препарат по п.9, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества он содержит одно или несколько соединений по п.3.
1
1
2
2
-
11. Применение соединений общей формулы (I), где Ar, X, Y, Z, B, Q, R, R, Ar, A и r имеют значения, определенные в п.1, и их солей, сольватов и изомеров и солей и сольватов изомеров для получения лекарственного средства, применяемого в лечении патологий, в которых в развитии заболевания играют роль CCR3 рецепторы.
1
1
2
2
-
12. Применение соединений общей формулы (I), где Ar, X, Y, Z, B, Q, R, R, Ar, A и r имеют значения, определенные в п.1, и их солей, сольватов и изомеров и солей и сольватов изомеров по п.11 для получения лекарственного средства, применяемого в лечении патологий, выбираемых из астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, экземы, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, аллергического конъюнктивита, рассеянного склероза, болезни Крона, ВИЧ-инфекции и заболеваний, ассоциированных со СПИДом.
13. Способ лечения или профилактики у пациента развития заболевания, в котором играет роль рецептор CCR3, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.1.
14. Способ по п.13, в котором заболеванием является астма, аллергический ринит, атопический дерматит, экзема, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, аллергический конъюнктивит, рассеянный склероз, болезнь Крона, ВИЧ-инфекция и заболевания, ассоциированные со СПИДом.