БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ SHP2
BICYCLIC COMPOUNDS AS ALLOSTERIC SHP2 INHIBITORS

Данная заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США № 62/449530, поданной 23 января 2017 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы SHP2, пригодным в лечении заболеваний или нарушений. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, ингибирующим SHP2, к способам лечения заболеваний, связанных с SHP2, и к способам синтеза таких соединений.
Предпосылки изобретения
Протеинтирозинфосфатаза–2, содержащая SH2–домен (SHP2), представляет собой нерецепторную белковую тирозинфосфатазу, кодируемую геном PTPNl1, которая участвует во многих клеточных функциях, включая пролиферацию, дифференциацию, поддержание клеточного цикла и миграцию. SHP2 вовлечена в передачу сигнала посредством сигнальных путей Ras–митоген–активируемой протеинкиназы, JAK–STAT или фосфоинозит–3–киназа–AKT.
SHP2 содержит два N–концевых Src–гомологичных домена типа 2 (N–SH2 и C–SH2), каталитический домен (PTP) и C–концевой хвост. Два SH2–домена контролируют внутриклеточную локализацию и регулирование функций SHP2. Молекула находится в неактивной, самоингибированной конформации, стабилизированной системой связей, образованной остатками как N–SH2–, так и PTP–доменов. Стимуляция, например, цитокинами или факторами роста обеспечивает открытие каталитического сайта, в результате чего происходит ферментативная активация SHP2.
Мутации в гене PTPNl1 и, как следствие, в SHP2 идентифицированы при нескольких заболеваниях человека, таких как синдром Нунан, синдром Leopard, виды ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, нейробластома, меланома, острый миелоидный лейкоз и виды рака молочной железы, легкого и прямой кишки. Следовательно, SHP2 представляет собой весьма перспективную мишень для разработки новых способов лечения различных заболеваний. Соединения по настоящему изобретению удовлетворяют потребность в молекулах небольшого размера, которые ингибируют активность SHP2.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность SHP2. В настоящем изобретении также предусматриваются способ получения соединений, раскрытых в данном документе, фармацевтические препараты, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций для контроля заболеваний или нарушений, связанных с нарушением активности SHP2.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I,
,
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
2
2
2
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
2
2
2
2
b
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
–NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы I,
,
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам, где:
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена,
2
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
–NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
2
2
2
2
b
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
–NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы II,
,
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам, где:
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
2
2
2
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
b
5
5
5
6
5
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, арил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
b
1
6
3
8
2
n
R в каждом случае выбран из группы, состоящей из –H, –C–Cалкила, 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла, C–Cциклоалкила или –(CH)–R, при этом каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
b
b
–C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы III,
,
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам, где:
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
2
2
2
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
2
2
2
2
b
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
–NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV,
,
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, –OR, галоген, –NO, –CN,
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
2
2
2
2
–NRR, –SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR,
5
5
5
6
5
6
5
5
2
–S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена,
2
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
–NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF;
2
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C–Cциклоалкил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими из
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
–OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
a
3
8
1
6
2
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или –C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими –NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы IV, которые представляют собой соединения формулы IV–Q,
,
и к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
5
1
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или
5
6
–NRR;
1
Y представляет собой –S– или прямую связь;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
5
6
5
5
6
1
6
2
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR;
2
a
2
2
3
Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
2
R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH,
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающим введение субъекту эффективного количества одного или нескольких соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования SHP2. Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества одного или нескольких соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров).
Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтические композиции, содержащие одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров), и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно содержать вспомогательное вещество, разбавитель или поверхностно–активное вещество. Фармацевтическая композиция может быть эффективной в лечении заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта, которые включают введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и соответствующих им фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам ингибирования SHP2, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров).
Другой аспект настоящего изобретения относится к одному или нескольким соединениям, раскрытым в данном документе (например, соединениям формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам), для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с модуляцией SHP2. Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров), и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению одного или нескольких соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров), в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2. Другой аспект настоящего изобретения относится к применению фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров), и фармацевтически приемлемый носитель, в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Другой аспект настоящего изобретения относится к одному или нескольким соединениям, раскрытым в данном документе (например, соединениям формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам), для применения в качестве лекарственного препарата. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений, раскрытых в данном документе (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров), для применения в качестве лекарственного препарата. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат применяют для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
В настоящем изобретении также предусматриваются соединения и фармацевтические композиции, которые являются пригодными в ингибировании SHP2.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте описаны соединения формулы I',
,
1
2
2
3
4
2
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где B, X, X, R, R, R и Y являются такими, как описано выше.
В другом аспекте описаны соединения формулы I,
,
1
2
1
2
3
1
2
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где A, B, X, X, R, R, R, Y, Y и n являются такими, как описано выше.
В другом аспекте описаны соединения формулы II,
,
1
2
1
2
3
2
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где A, B, X, X, R, R, R, Y и n являются такими, как описано выше.
В другом аспекте описаны соединения формулы III,
,
1
2
1
2
3
2
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где A, B, X, X, R, R, R, Y и n являются такими, как описано выше.
В первом аспекте описаны соединения формулы IV,
,
1
2
2
3
4
2
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где B, X, X, R, R, R и Y являются такими, как описано выше.
Подробности настоящего изобретения изложены в прилагаемом описании ниже. Несмотря на то, что при практическом применении или тестировании настоящего изобретения могут применяться способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, ниже описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают формы множественного числа, если в контексте явно не указано иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все патенты и публикации, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Общая информация
Используемые в настоящем изобретении формы единственного числа могут относиться к одному или нескольким (т. е. по меньшей мере к одному) грамматическим объектам. Например, "элемент" может означать один элемент или больше одного элемента.
Термин "и/или" используется в настоящем изобретении для возможного обозначения либо "и", либо "или", если не указано иное.
Применяемые в данном документе термины "необязательный" или "необязательно" могут означать, что далее описанное событие или обстоятельство может возникнуть или не возникнуть, и что описание включает в себя случаи, когда событие или обстоятельство возникает, и случаи, в которых этого не происходит. Например, "необязательно замещенный арил" может охватывать как "арил", так и "замещенный арил", определенные в данном документе. В отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что такие группы не предназначены для введения какого–либо замещения или схем замещения, которые являются стерически непрактичными, невозможными с точки зрения синтеза и/или неустойчивыми по своей природе.
Подразумевается, что термин "необязательно замещенный" может означать, что приведенный химический фрагмент (например, алкильная группа) может быть (но не обязательно будет) связан с другими заместителями (например, с гетероатомами). Например, алкильная группа, которая является необязательно замещенной, может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т. е. чистый углеводород). В качестве альтернативы, такая же необязательно замещенная алкильная группа может содержать заместители, отличные от водорода. Например, в любой точке цепи она может быть связана с атомом галогена, с гидроксильной группой или с любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин "необязательно замещенный" может означать, что приведенный химический фрагмент может содержать другие функциональные группы, но не обязательно содержит какие–либо дополнительные функциональные группы.
1
6
1
6
2
6
2
6
2
6
2
6
2
1
6
1
6
Термин "арил" может означать циклические, ароматические углеводородные группы, которые содержат от 1 до 2 ароматических колец, в том числе моноциклическую или бициклическую группы, такие как фенил, бифенил или нафтил. Если группа содержит два ароматических кольца (бициклическая и т. д.), то ароматические кольца арильной группы могут быть соединенными в одной точке (например, бифенил) или конденсированными (например, нафтил). Арильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, например, 1–5 заместителями, в любой точке присоединения. Иллюстративные заместители включают без ограничения −H, −галоген, −O–C–Cалкил, −C–Cалкил, −OC–Cалкенил, −OC–Cалкинил, −C–Cалкенил, −C–Cалкинил, −OH, −OP(O)(OH), −OC(O)C–Cалкил, −C(O)C–Cалкил,
1
6
2
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
1
6
2
−OC(O)OC–Cалкил, −NH, −NH(C–Cалкил), −N(C–Cалкил), −S(O)–C–Cалкил, −S(O)NHC–Cалкил и −S(O)N(C–Cалкил). Сами заместители могут быть необязательно замещены.
H
d
d
d
H
d
H
d
a
2
Если конкретно не определено иное, термин "гетероарил" может означать одновалентный или многовалентный моноциклический ароматический радикал или полициклический ароматический радикал с 5–24 атомами в кольце, содержащий один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из N, S, P и O, при этом остальные атомы в кольце представляют собой C. Гетероарил, определенный в данном документе, также может означать бициклическую гетероароматическую группу, где гетероатом выбран из N, S, P и O. Данный термин также может включать системы из нескольких конденсированных колец, которые содержат по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо, при этом системы из нескольких конденсированных колец дополнительно описаны ниже. Данный термин также может включать системы из нескольких конденсированных колец (например, кольцевых систем, содержащих 2, 3 или 4 кольца), где гетероарильная группа, определенная выше, может быть конденсирована с одним или несколькими кольцами, выбранными из гетероарилов (с образованием, например, нафтиридинила, такого как 1,8–нафтиридинил), гетероциклов (с образованием, например, 1,2,3,4–тетрагидронафтиридинила, такого как 1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридинил), карбоциклов (с образованием, например, 5,6,7,8–тетрагидрохинолила) и арилов (с образованием, например, индазолила) с образованием системы из нескольких конденсированных колец. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности. Следует понимать, что отдельные кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены в любом порядке относительно друг друга. Также следует понимать, что точка присоединения системы из нескольких конденсированных колец (определенная выше для гетероарила) может находиться в любом положении системы из нескольких конденсированных колец, включая часть гетероарила, гетероцикла, арила или карбоцикла системы из нескольких конденсированных колец, и при любом подходящем атоме системы из нескольких конденсированных колец, включая атом углерода и гетероатом (например, азот). Гетероароматический радикал может быть необязательно замещен независимо одним или несколькими заместителями, описанными в данном документе. Примеры включают без ограничения фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, индолил, тиофен–2–ил, хинолил, бензопиранил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, тиено[3,2–b]тиофен, триазолил, триазинил, имидазо[1,2–b]пиразолил, фуро[2,3–c]пиридинил, имидазо[1,2–a]пиридинил, имидазо[1,5–a]пиразинил, индазолил, 1–метил–1–индазолил, пирроло[2,3–c]пиридинил, пирроло[3,2–c]пиридинил, пиразолo[3,4–c]пиридинил, тиено[3,2–c]пиридинил, тиено[2,3–c]пиридинил, тиено[2,3–b]пиридинил, бензотиазолил, индолил, индолинил, индолинонил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, бензофуран, хроманил, тиохроманил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиазин, дигидробензоксанил, хинолинил, изохинолинил, 1,6–нафтиридинил, бензо[de]изохинолинил, пиридо[4,3–b][1,6]нафтиридинил, тиено[2,3–b]пиразинил, хиназолинил, тетразолo[1,5–a]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3–a]пиридинил, изоиндолил, изоиндолин–1–он, индолин–2–он, пирроло[2,3–b]пиридинил, пирроло[3,4–b]пиридинил, пирроло[3,2–b]пиридинил, имидазо[5,4–b]пиридинил, пирроло[1,2–a]пиримидинил, тетрагидропирроло[1,2–a]пиримидинил, 3,4–дигидро–2H–1λ–пирроло[2,1–b]пиримидин, дибензо[b,d]тиофен, пиридин–2–он, бензо[]изоксазолил, бензо[]оксазолил, фуро[3,2–c]пиридинил, фуро[2,3–c]пиридинил, 1H–пиридо[3,4–b][1,4]тиазинил, 2–метилбензо[]оксазолил, 1,2,3,4–тетрагидропирроло[1,2–a]пиримидил, 2,3–дигидробензофуранил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, фуро[2,3–b]пиридинил, бензотиофенил, 1,5–нафтиридинил, фуро[3,2–b]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5–a]пиридинил, бензо[1,2,3]триазолил, 1–метил–1–бензо[][1,2,3]триазолил, имидазо[1,2–a]пиримидинил, [1,2,4]триазоло[4,3–b]пиридазинил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил, хиноксалинил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, 1,3–дигидро–2H–бензо[d]имидазол–2–он, 3,4–дигидро–2H–пиразолo[1,5–b][1,2]оксазинил, 3,4–дигидро–2–бензо[b][1,4]оксазинил, 4,5,6,7–тетрагидропиразолo[1,5–a]пиридинил, тиазолo[5,4–d]тиазолил, имидазо[2,1–b][1,3,4]тиадиазолил, тиено[2,3–b]пирролил, 3H–индолил, бензо[][1,3]диоксолил, пиразолo[1,5–]пиридинил и производные любого из вышеуказанных соединений.
1
6
1
6
"Алкил" может означать насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью. C–Cалкильные группы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Примеры C–Cалкильной группы могут включать без ограничения метил, этил, пропил, бутил, пентил, изопропил, изобутил, втор–бутил и трет–бутил, изопентил и неопентил.
2
6
Термин "алкенил" может означать алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод–углеродную связь, и которая может быть прямой или разветвленной, содержащей при этом от приблизительно 2 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Некоторые алкенильные группы могут содержать от приблизительно 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" может означать, что к линейной алкенильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Иллюстративные алкенильные группы могут включать без ограничения этенил, пропенил, н–бутенил и изобутенил. C–Cалкенильная группа представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
2
6
Термин "алкинил" может означать алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод–углеродную связь, и которая может быть прямой или разветвленной, содержащей при этом от приблизительно 2 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Некоторые алкинильные группы могут содержать от приблизительно 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" может означать, что к линейной алкинильной цепи присоединены одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Иллюстративные алкинильные группы могут включать без ограничения этинил, пропинил, н–бутинил, 2–бутинил, 3–метилбутинил и н–пентинил. C–Cалкинильная группа представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
3
8
Термин "циклоалкил" может означать моноциклические или полициклические насыщенные углеродные кольца, содержащие 3–18 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп могут включать без ограничений циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил, циклооктанил, норборанил, норборенил, бицикло[2.2.2]октанил или бицикло[2.2.2]октенил. C–Cциклоалкил представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть конденсированной (например, декалин) или содержать внутренний мостик (например, норборнан).
4
8
Термин "циклоалкенил" может означать моноциклические, неароматические, ненасыщенные углеродные кольца, содержащие 4–18 атомов углерода. Примеры циклоалкенильных групп могут включать без ограничения циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и норборенил. C–Cциклоалкенил представляет собой циклоалкенильную группу, содержащую от 4 до 8 атомов углерода.
В некоторых вариантах осуществления термины "гетероциклил", или "гетероциклоалкил", или "гетероцикл" могут означать моноциклические или полициклические 3–24–членные кольца, содержащие атомы углерода и гетероатомы, выбранные из кислорода, фосфора, азота и серы, и при этом среди атомов углерода или гетероатомов кольца нет общих делокализованных π–электронов (ароматичности). Гетероциклильные кольца могут включать без ограничения оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, пиранил, тиопиранил, тетрагидропиранил, диоксалинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинила S–оксид, тиоморфолинила S–диоксид, пиперазинил, азепинил, оксепинил, диазепинил, тропанил и гомотропанил. Гетероциклильное или гетероциклоалкильное кольцо также может быть конденсированным или содержать внутренний мостик, например, может представлять собой бициклическое кольцо.
2
2
В некоторых вариантах осуществления "гетероциклил", или "гетероциклоалкил", или "гетероцикл" может представлять собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно– или бициклическое кольцо, содержащее 3–24 атома, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, которое, если не указано иное, может быть связанным по атому углерода или азота, при этом группа –CH– может быть необязательно заменена на –C(O)–, или атом серы в кольце может быть необязательно окисленным с образованием S–оксидов. "Гетероциклил" может представлять собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное моно– или бициклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, которое, если не указано иное, может быть связанным по атому углерода или азота, при этом группа –CH– может быть необязательно заменена на –C(O)–, или атом серы в кольце может быть необязательно окисленным с образованием S–оксида(оксидов). Неограничивающие примеры и подходящие значения термина "гетероциклил" могут включать тиазолидинил, пирролидинил, пирролидин–2–он, пирролинил, 2–пирролидонил, 2,5–диоксопирролидинил, 2–бензоксазолинонил, 1,1–диоксотетрагидротиенил, 2,4–диоксоимидазолидинил, 2–оксо–1,3,4–(4–триазолинил), 2–оксазолидинонил, 5,6–дигидроурацилил, 1,3–бензодиоксолил, 1,2,4–оксадиазолил, 2–азабицикло[2.2.1]гептил, 4–тиазолидонил, морфолинo, 2–оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3–дигидробензофуранил, бензотиенил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1–оксо–1,3–дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолинo, 1,1–диоксотиоморфолинo, тетрагидропиранил, 1,3–диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4–триазолил, 1,3,4–триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4–пиридонил, хинолил и 1–изохинолонил.
Используемый в данном документе термин "галоген" или "галогенид" может означать фтор–, хлор–, бром– или йод–группу.
Термин "карбонил" может означать функциональную группу, содержащую атом углерода, соединенный с атомом кислорода посредством двойной связи. В данном документе он может сокращенно называться "оксо", C(O) или C=O.
5
12
"Спироцикл" или "спироциклический" может означать бициклические кольцевые системы на основе атомов углерода, в которых оба кольца соединены посредством одного атома. Кольца могут быть разными по размеру и природе или быть идентичными по размеру и природе. Примеры могут включать без ограничения спиропентан, спирогексан, спирогептан, спирооктан, спирононан или спиродекан. Одно или оба кольца в спироцикле могут быть конденсированы с другим карбоциклическим, гетероциклическим, ароматическим или гетероароматическим кольцом. Один или несколько атомов углерода в спироцикле могут быть замещены гетероатомом (например, O, N, S или P). C–Cспироцикл представляет собой спироцикл, содержащий от 5 до 12 атомов углерода. Один или несколько атомов углерода могут быть замещены гетероатомом.
Подразумевается, что термин "спироциклический гетероцикл", "спирогетероциклил" или "спирогетероцикл" может означать спироцикл, где по меньшей мере одно из колец представляет собой гетероцикл (например, по меньшей мере одно из колец представляет собой фуранил, морфолинил или пиперадинил). Спироциклический гетероцикл может содержать от 5 до 12 атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, O, S и P.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Используемое в данном документе выражение "фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или вспомогательное вещество" может включать без ограничения любые вспомогательное вещество, носитель, вспомогательное средство, вещество, способствующее скольжению, подслащивающее вещество, разбавитель, консервант, красящее вещество/краситель, усилитель вкуса и запаха, поверхностно–активное вещество, смачивающее средство, диспергирующее средство, суспендирующее средство, стабилизатор, изотоническое средство, растворитель, поверхностно–активное вещество или эмульгатор, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединенных Штатов Америки как приемлемый для потребления людьми или домашними животными.
Настоящее изобретение может включать фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном документе. Иллюстративные "фармацевтически приемлемые соли" могут включать, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4–диаминостильбен–2,2–дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соль кальция, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фиунарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, сетионат, лактат, лактобионат, лаурат, соль магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевая соль N–метилглюкамина, 3–гидрокси–2–нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, 1,1–метен–бис–2–гидрокси–3–нафтоат, эйнбонат, пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п–толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтийодид и валерат.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" также включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" может означать такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения, и которые могут быть образованы с помощью неорганических кислот, таких как без ограничения хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., и органических кислот, таких как без ограничения уксусная кислота, 2,2–дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4–ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфора–10–сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан–1,2–дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2–гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2–оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муциновая кислота, нафталин–l,5–дисульфоновая кислота, нафталин–2–сульфоновая кислота, 1–гидрокси–2–нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4–аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п–толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т. п.
N
Термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" может означать такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения. Такие соли могут быть получены при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, могут включать без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т. п. Например, неорганические соли могут включать без ограничения соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, могут включать без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, динол, 2–диметиламиноэтанол, 2–диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, –этилпиперидин, полиаминные смолы и т. п.
Термин "таутомеры" может означать ряд соединений, которые характеризуются одинаковым количеством и типом атомов, но различаются по способности к образованию связей и находятся в равновесии друг с другом. "Таутомер" является отдельным представителем данного ряда соединений. Как правило, изображен отдельный таутомер, но может подразумеваться, что данная отдельная структура может обозначать все возможные таутомеры, которые могут существовать. Примеры включают кето–енольную таутомерию. Если изображен кетон, может подразумеваться, что частью настоящего изобретения являются как енольные, так и кетонные формы.
2
Например, соединения по настоящему изобретению могут находиться в таутомерной форме. В некоторых вариантах осуществления формулы I, II, III или IV R может представлять собой –OH, и таутомеры соединений могут находиться в состоянии равновесия:
.
in vivo
Настоящее изобретение может включать пролекарства соединений, описанных в данном документе. Используемый в данном документе термин "пролекарство" может означать соединение, которое поддается превращению  посредством метаболических путей (например, посредством гидролиза) в соединение по настоящему изобретению. Кроме того, используемый в данном документе термин "пролекарство" может представлять собой лекарственное средство, которое в организме является неактивным, однако, как правило, может быть превращено в организме в активное соединение либо во время, либо после поглощения из желудочно–кишечного тракта. Превращение пролекарства в активное соединение в организме может быть осуществлено химическим или биологическим путем (т. е. с применением фермента).
Настоящее изобретение может включать сольваты соединений, описанных в данном документе. Термин "сольват" может означать комплекс различного стехиометрического состава, который образован растворенным компонентом и растворителем. Для целей настоящего изобретения такие растворители не могут влиять на проявление биологической активности растворенного компонента. Примеры подходящих растворителей могут включать без ограничения воду, MeOH, EtOH и AcOH. Сольваты, где молекулой растворителя является вода, как правило, называются гидратами. Гидраты могут включать композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие различные количества воды.
Настоящее изобретение может включать изомеры соединений, описанных в данном документе. Термин "изомер" может означать соединения, которые характеризуются одинаковыми составом и молекулярной массой, но различаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурное отличие может касаться строения (геометрические изомеры) или способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Что касается стереоизомеров, то соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров.
Настоящее изобретение может включать стереоизомеры соединений, описанных в данном документе. Термин "стереоизомеры" может означать ряд соединений, которые характеризуются одинаковым числом и типом атомов и обладают одинаковой способностью к образованию связей между этими атомами, но различаются по трехмерной структуре. Термин "стереоизомер" может означать любой представитель данного ряда соединений. Например, стереоизомер может представлять собой энантиомер или диастереомер.
Кроме того, настоящее изобретение может охватывать все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение по настоящему изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, то объемом настоящего изобретения охватываются как цис–, так и транс–формы, а также смеси. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может находиться в E– или Z–конфигурации. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, то заместитель циклоалкила может находиться в цис– или транс–конфигурации.
S
R
Термин "энантиомеры" может означать пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Термин "энантиомер" может означать отдельный представитель данной пары стереоизомеров. Термин "рацемический" может означать смесь пары энантиомеров с соотношением 1:1. Настоящее изобретение может включать энантиомеры соединений, описанных в данном документе. Каждое соединение, раскрытое в данном документе, включает все энантиомеры, которые соответствуют общей структуре соединения. Соединения могут присутствовать в рацемически или энантиомерно чистой форме, или в любой другой форме, касающейся стереохимии. В некоторых вариантах осуществления соединения могут представлять собой ()–энантиомер. В других вариантах осуществления соединения могут представлять собой ()–энантиомер. В некоторых других вариантах осуществления соединения могут представлять собой (+)– или (−)–энантиомеры.
В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть обогащены с получением преимущественно одного энантиомера соединения, описанного в данном документе. Энантиомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере 60 мол. процентов одного энантиомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5 или даже 100 мол. процентов. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, обогащенное одним энантиомером, может фактически не содержать другого энантиомера, где "фактически не содержит" может означать, что рассматриваемое вещество составляет менее 10%, или менее 5%, или менее 4%, или менее 3%, или менее 2%, или менее 1% по сравнению с количеством другого энантиомера, например, в композиции или в смеси соединений. Например, если композиция или смесь соединений содержит 98 грамм первого энантиомера и 2 грамма второго энантиомера, можно сказать, что она содержит 98 мол. процентов первого энантиомера и только 2 мол. процента второго энантиомера.
Термин "диастереомеры" может означать ряд стереоизомеров, которые нельзя совместить наложением при вращении вокруг одинарных связей. Например, соединения с двойными связями в цис– и транс–положении, соединения с эндо– и экзо–замещением в бициклических кольцевых системах и соединения, содержащие несколько стереогенных центров, с разными относительными конфигурациями могут считаться диастереомерами. Термин "диастереомер" может означать любой представитель данного ряда соединений. В некоторых представленных примерах с помощью способа синтеза можно получить один диастереомер или смесь диастереомеров. Настоящее изобретение может включать диастереомеры соединений, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть обогащены с получением преимущественно одного диастереомера соединения, раскрытого в данном документе. Диастереомерно обогащенная смесь может содержать, например, по меньшей мере 60 мол. процентов одного диастереомера или более предпочтительно по меньшей мере 75, 99, 95, 96, 97, 98, 99 или даже 100 мол. процентов.
3
14
2
2
3
11
13
14
13
15
15
17
18
18
35
36
82
75
76
77
123
124
125
131
11
18
15
13
Соединения, описанные в данном документе, дополнительно включают все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения. "Меченное изотопами" или "меченное радиоактивными изотопами" соединение может представлять собой соединение, где один или несколько атомов заменены или замещены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, которые обычно можно найти в природе (т. е. которые встречаются в природе). Например, в некоторых вариантах осуществления в соединениях, описанных в данном документе, атомы водорода заменены или замещены одним или несколькими атомами дейтерия или трития. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые введен радиоактивный изотоп, могут быть пригодными в исследованиях, касающихся распределения в ткани лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т. е., H, и углерод 14, т. е., C, могут быть особенно пригодными для данной цели ввиду простоты их введения и доступности средств обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. H, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, возникающие вследствие большей метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшенную необходимую дозировку, и, следовательно, в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Подходящие изотопы, которые можно вводить в соединения, описанные в данном документе, включают без ограничения H (также обозначаемый D, т. е. дейтерий), H (также обозначаемый T, т. е. тритий), C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I и I. Замещение позитронно–активными изотопами, такими как C, F, O и N, может быть пригодным в исследованиях с помощью позитронно–эмиссионной томографии (PET).
Выражение "эффективное количество" при использовании по отношению к соединению может представлять собой количество, эффективное для лечения или предупреждения заболевания у субъекта, описанного в данном документе.
Используемый в настоящем изобретении термин "носитель" может охватывать носители, вспомогательные вещества и разбавители и может означать материал, композицию или среду–носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное средство, растворитель или материал для инкапсулирования, принимающие участие в переносе или транспортировке фармацевтического средства из одного органа или части тела в другой орган или часть тела субъекта.
Термин "лечение" по отношению к субъекту может означать нормализацию по меньшей мере одного симптома нарушения, присутствующего у субъекта. "Лечение" может включать устранение, нормализацию или по меньшей мере частичное уменьшение интенсивности нарушения.
Термин "предупреждать" или "предупреждение" по отношению к субъекту может означать предотвращение поражения субъекта заболеванием или нарушением. Предупреждение может включать профилактическое лечение. Например, предупреждение может включать введение субъекту одного или нескольких соединений, раскрытых в данном документе, до поражения субъекта заболеванием, при этом введение будет предотвращать поражение субъекта заболеванием.
Термин "нарушение" используется в настоящем изобретении и может использоваться взаимозаменяемо с терминами "заболевание", "состояние" или "болезнь", если не указано иное.
Применяемый в данном документе термин "вводить", "осуществлять введение" или "введение" относится либо к непосредственному введению субъекту одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, или композиции, содержащей одно или несколько соединений по настоящему изобретению, либо к введению субъекту пролекарства, являющегося производным или аналогом одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемых солей одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, или композиций, в результате которого в организме субъекта может образоваться эквивалентное количество активного соединения.
"Пациент" или "субъект" может представлять собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кота, лошадь, корову, свинью или примата, отличного от человека, такого как обезьяна, шимпанзе, бабуин или резус.
Соединения по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы I', I, II, III, IV или V и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры любого из вышеуказанных соединений.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы I соединение представлено формулой I–A,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
A представляет собой арил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена,
2
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
–NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
2
2
2
2
b
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
–NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы I соединение представлено формулой I–B,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
A представляет собой гетероарил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
2
2
2
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
2
2
2
2
b
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
–NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
a
3
8
1
6
2
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или –C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими –NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–A,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–A соединение представлено формулой II–A1,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
1
6
2
C вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH или –NH.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–A соединение представлено формулой II–A2,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–A соединение представлено формулой II–A3,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–B,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–B соединение представлено формулой II–B1,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
1
6
2
C вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH или –NH.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–B соединение представлено формулой II–B2,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–B соединение представлено формулой II–B3,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–B соединение представлено формулой II–B4,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–B соединение представлено формулой II–B5,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–B соединение представлено формулой II–B6,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–C,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
1
6
2
C образует 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH или –NH.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–C соединение представлено формулой II–C1,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–D,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
1
6
2
C образует 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH или –NH.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II–D соединение представлено формулой II–D1,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–E,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–F,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы II соединение представлено формулой II–G,
,
2
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где R представляет собой арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы III соединение представлено формулой III–A,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы III–A соединение представлено формулой III–A1,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
1
6
2
C вместе с атомом азота, к которому он присоединен, образует 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH или –NH.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы III–A соединение представлено формулой III–A2,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы III–A соединение представлено формулой III–A3,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы IV,
,
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, –OR, галоген, –NO, –CN,
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
2
2
2
2
–NRR, –SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR,
5
5
5
6
5
6
5
5
2
–S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена,
2
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
–NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C–Cциклоалкил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими из
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
–OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I Y представляет собой прямую связь.
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H или
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
2
–NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IVR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или
2
3
a
–NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
a) R представляет собой H;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой –S–;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой C, и X представляет собой N;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению, представляющие собой соединения формулы IV, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры характеризуются одним, двумя, или тремя, или большим числом следующих признаков:
4
1
a) R представляет собой , A представляет собой моноциклический или полициклический арил или пиридинил, и Y представляет собой прямую связь;
1
2
b) X представляет собой N, и X представляет собой CH;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
c) B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, при этом гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
1
6
2
d) R представляет собой –H, –C–Cалкил или –NH;
2
a
2
2
3
e) Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
f) R объединен с R с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–A,
,
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
9
1
6
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N, NR, CR, S или O; X представляет собой N, NR, CR, S или O; и X представляет собой N, NR, CR, S или O, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
1
B1
B2
B3
9
B1
B2
B3
9
1
–OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X и X представляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B1
9
B1
9
B1
B1
B2
9
B2
9
B2
B2
B3
9
B3
9
B3
B3
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой O.
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
B1
9
B1
9
B2
9
B2
9
B3
9
B3
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N, NR или CR; X представляет собой N, NR или CR; и X представляет собой N, NR или CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой CR.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–A , где является одинарной связью или двойной связью для удовлетворения требованиям правил валентности, представляет собой , , , ,, , ,, , ,, или .
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A Y представляет собой прямую связь.
2
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–A Y представляет собой
a
2
a
2
m
–(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–A Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–AR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–A X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–B,
,
B4
9
B5
9
B6
9
B7
9
9
1
B4
B5
B6
B7
9
B4
B5
B6
B7
9
1
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; и X представляет собой N или CR, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил, –OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X, X и Xпредставляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B4
B4
9
B5
B5
9
B6
B6
9
B7
B7
9
B4
B5
9
B6
B7
9
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N, X представляет собой CR, X представляет собой N, и X представляет собой CR. В некоторых таких вариантах осуществления R независимо в каждом случае представляет собой –H.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой H.
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B Y представляет собой прямую связь.
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–B Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–B Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–BR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–B X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–C,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами.
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C Y представляет собой прямую связь.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–CR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R представляет собой –NH.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C В, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–C B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–D,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где:
1
6
2
2
n
2
2
n
C вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, образует 3–12–членный моноциклический гетероцикл, 3–12–членный полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–CF, –CHF или –CHF. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH, –CF,
2
2
1
6
2
n
2
–CHF или –CHF. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или
2
–NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный полициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный спирогетероцикл.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–D кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный .
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D Y представляет собой прямую связь.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–DR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D R представляет собой –NH.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D В, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими
2
n
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы
1
6
2
2
n
2
IV–D B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–D B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–E,
,
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
9
1
6
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N, NR, CR, S или O; X представляет собой N, NR, CR, S или O; и X представляет собой N, NR, CR, S или O, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
1
B1
B2
B3
9
B1
B2
B3
9
1
–OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X и X представляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B1
9
B1
9
B1
B1
B2
9
B2
9
B2
B2
B3
9
B3
9
B3
B3
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой O.
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
B1
9
B1
9
B2
9
B2
9
B3
9
B3
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N, NR или CR; X представляет собой N, NR или CR; и X представляет собой N, NR или CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой CR.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–E , где является одинарной связью или двойной связью для удовлетворения требованиям правил валентности, представляет собой , , , ,, , ,, , ,, или .
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–E Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–E Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–ER представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–E X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–F,
,
B4
9
B5
9
B6
9
B7
9
9
1
B4
B5
B6
B7
9
B4
B5
B6
B7
9
1
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; и X представляет собой N или CR, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил, –OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X, X и Xпредставляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B4
B4
9
B5
B5
9
B6
B6
9
B7
B7
9
B4
B5
9
B6
B7
9
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N, X представляет собой CR, X представляет собой N, и X представляет собой CR. В некоторых таких вариантах осуществления R независимо в каждом случае представляет собой –H.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой H.
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–F Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–F Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–FR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–F X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–G,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–GR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R представляет собой –NH.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G В, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими
2
n
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы
1
6
2
2
n
2
IV–G B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–G B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–H,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где:
1
6
2
2
n
2
2
n
C вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, образует 3–12–членный моноциклический гетероцикл, 3–12–членный полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–CF, –CHF или –CHF. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH, –CF,
2
2
1
6
2
n
2
–CHF или –CHF. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или
2
–NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный полициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный спирогетероцикл.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный . В некоторых вариантах осуществления формулы IV–H кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный .
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–HR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H R представляет собой –NH.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–H B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–I,
,
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
9
1
6
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N, NR, CR, S или O; X представляет собой N, NR, CR, S или O; и X представляет собой N, NR, CR, S или O, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
1
B1
B2
B3
9
B1
B2
B3
9
1
–OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X и X представляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B1
9
B1
9
B1
B1
B2
9
B2
9
B2
B2
B3
9
B3
9
B3
B3
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой O.
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
B1
9
B1
9
B2
9
B2
9
B3
9
B3
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N, NR или CR; X представляет собой N, NR или CR; и X представляет собой N, NR или CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой CR.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–I , где является одинарной связью или двойной связью для удовлетворения требованиям правил валентности, представляет собой , , , ,, , ,, , ,, или .
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–I Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–I Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–IR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–I X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–J,
,
B4
9
B5
9
B6
9
B7
9
9
1
B4
B5
B6
B7
9
B4
B5
B6
B7
9
1
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; и X представляет собой N или CR, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил, –OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X, X и Xпредставляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B4
B4
9
B5
B5
9
B6
B6
9
B7
B7
9
B4
B5
9
B6
B7
9
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N, X представляет собой CR, X представляет собой N, и X представляет собой CR. В некоторых таких вариантах осуществления R независимо в каждом случае представляет собой –H.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой H.
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–J Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–J Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–JR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–J X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–K,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–KR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R представляет собой –NH.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–L,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где:
1
6
2
2
n
2
2
n
C вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, образует 3–12–членный моноциклический гетероцикл, 3–12–членный полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–CF, –CHF или –CHF. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH, –CF,
2
2
1
6
2
n
2
–CHF или –CHF. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или
2
–NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный полициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный спирогетероцикл.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–L кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный .
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–LR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–K R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L R представляет собой –NH.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–L B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–M,
,
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
9
1
6
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N, NR, CR, S или O; X представляет собой N, NR, CR, S или O; и X представляет собой N, NR, CR, S или O, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
1
B1
B2
B3
9
B1
B2
B3
9
1
–OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X и X представляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B1
9
B1
9
B1
B1
B2
9
B2
9
B2
B2
B3
9
B3
9
B3
B3
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой S. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой O.
B1
9
9
B2
9
9
B3
9
9
B1
9
B1
9
B2
9
B2
9
B3
9
B3
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N, NR или CR; X представляет собой N, NR или CR; и X представляет собой N, NR или CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N или NR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой CR.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–M , где является одинарной связью или двойной связью для удовлетворения требованиям правил валентности, представляет собой , , , ,, , ,, , ,, или .
2
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–M Y представляет собой
a
2
a
2
m
–(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–M Y представляет собой –NR–.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–MR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–M X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–N,
,
B4
9
B5
9
B6
9
B7
9
9
1
B4
B5
B6
B7
9
B4
B5
B6
B7
9
1
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; и X представляет собой N или CR, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил, –OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что если X представляет собой C, то по меньшей мере один из X, X, X и X не представляет собой CR, или при условии, что если каждый из X, X, X и Xпредставляет собой CR, то X должен представлять собой N.
B4
B4
9
B5
B5
9
B6
B6
9
B7
B7
9
B4
B5
9
B6
B7
9
9
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N, X представляет собой CR, X представляет собой N, и X представляет собой CR. В некоторых таких вариантах осуществления R независимо в каждом случае представляет собой –H.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой H.
2
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–N Y представляет собой
a
2
a
2
m
–(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы IV–N Y представляет собой –NR–.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–NR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–N X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–O,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–OR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R представляет собой –H, –OH, –NRR,
1
6
2
2
5
5
6
2
2
5
6
2
–C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R представляет собой –NH.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–O B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–P,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где:
1
6
2
2
n
2
2
n
C вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, образует 3–12–членный моноциклический гетероцикл, 3–12–членный полициклический гетероцикл или 5–12–членный спирогетероцикл, при этом гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–CF, –CHF или –CHF. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH, –CF,
2
2
1
6
2
n
2
–CHF или –CHF. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C необязательно замещено одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или
2
–NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный полициклический гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный спирогетероцикл.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный. В некоторых вариантах осуществления формулы IV–P кольцо C, вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, представляет собой необязательно замещенный .
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–PR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P R представляет собой –NH.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–P B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы IV соединение представлено формулой IV–Q,
,
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами или изомерами, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
5
1
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или
5
6
–NRR;
1
Y представляет собой –S– или прямую связь;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
5
6
5
5
6
1
6
2
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR;
2
a
2
2
3
Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
2
R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH,
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q Y представляет собой прямую связь.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q A представляет собой индазолил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или
5
6
1
5
6
5
6
1
1
2
–NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
2
5
6
2
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–QR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R представляет собой –NH.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q X представляет собой C, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q X представляет собой N, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
3
2
2
2
n
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы IV–Q B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В одном или нескольких вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению (например, соединение формулы I', I, II, III или IV) может быть выбрано из:
1
<img file="00000073.jpg" he="33" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
2
<img file="00000074.jpg" he="35" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
3
<img file="00000075.jpg" he="63" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
4
<img file="00000076.jpg" he="63" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
5
<img file="00000077.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
6
<img file="00000078.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
7
<img file="00000079.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
8
<img file="00000080.jpg" he="73" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
9
<img file="00000081.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
10
<img file="00000082.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
11
<img file="00000083.jpg" he="64" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
12
<img file="00000084.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
13
<img file="00000085.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
14
<img file="00000086.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
15
<img file="00000087.jpg" he="66" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
16
<img file="00000088.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
17
<img file="00000089.jpg" he="63" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
18
<img file="00000090.jpg" he="71" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
19
<img file="00000091.jpg" he="64" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
20
<img file="00000092.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
21
<img file="00000093.jpg" he="63" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
22
<img file="00000094.jpg" he="70" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
23
<img file="00000095.jpg" he="76" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
24
<img file="00000096.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
25
<img file="00000097.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
26
<img file="00000098.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
27
<img file="00000099.jpg" he="59" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
28
<img file="00000100.jpg" he="70" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
29
<img file="00000101.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
30
<img file="00000102.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
31
<img file="00000103.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
32
<img file="00000104.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
33
<img file="00000105.jpg" he="76" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
34
<img file="00000106.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
35
<img file="00000107.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
36
<img file="00000108.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
37
<img file="00000109.jpg" he="62" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
38
<img file="00000110.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
39
<img file="00000111.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
40
<img file="00000112.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
41
<img file="00000113.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
42
<img file="00000114.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
43
<img file="00000115.jpg" he="69" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
44
<img file="00000116.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
45
<img file="00000117.jpg" he="70" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
46
<img file="00000118.jpg" he="72" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
47
<img file="00000119.jpg" he="74" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
48
<img file="00000120.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
49
<img file="00000121.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
50
<img file="00000122.jpg" he="66" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
51
<img file="00000123.jpg" he="73" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и
52
<img file="00000124.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
и фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров любого из вышеуказанных соединений.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы V,
,
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, –OR, галоген, –NO, –CN,
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
2
2
2
2
–NRR, –SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR,
5
5
5
6
5
6
5
5
2
–S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена,
2
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
–NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C–Cциклоалкил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими из
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
–OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
10
1
6
R представляет собой –H или –C–Cалкил;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V Y представляет собой прямую связь.
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V Y представляет собой –NR–.
10
10
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V R представляет собой –C–Cалкил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H или
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
2
–NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы VR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или
2
3
a
–NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими
2
n
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–(CH)OH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими оксо. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими
1
6
–C–Cалкилами. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими
2
3
2
2
2
n
2
–OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими –CF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V B замещен одним или несколькими –(CH)NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления формулы V соединение представлено формулой V–A,
,
B4
9
B5
9
B6
9
B7
9
9
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
и соответствующими ей фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами, сольватами, гидратами, таутомерами и изомерами, где X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; X представляет собой N или CR; и X представляет собой N или CR, при этом R независимо в каждом случае представляет собой –H, –C–Cалкил, –OH, –NH, гетероарил, гетероциклил, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
B4
B4
9
B5
B5
9
B6
B6
9
B7
B7
9
В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой CR. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой N. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A X представляет собой CR.
9
9
2
n
В некоторых вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –(CH)OH, и n равняется 1. В некоторых вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой H.
10
10
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V–A R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V–A R представляет собой –C–Cалкил.
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой H.
4
1
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой . В некоторых таких вариантах осуществления Y представляет собой –S– или прямую связь. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A Y представляет собой прямую связь.
2
a
2
a
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V–A Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления соединений формулы V–A Y представляет собой –NR–.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой фенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой пиридинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой индазолил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2 или 3. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A n независимо в каждом случае равняется 1 или 2.
1
5
5
6
1
5
1
5
1
1
5
6
1
5
5
6
1
5
6
5
6
1
1
1
6
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления и R, и R представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R независимо в каждом случае представляет собой –H, –CN или галоген.
5
6
5
6
5
6
1
6
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R независимо в каждом случае представляют собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
2
5
5
6
2
2
5
6
5
5
6
2
2
5
6
2
1
6
1
6
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–AR представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В некоторых таких вариантах осуществления R представляет собой метил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –NH.
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой –H.
3
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой необязательно замещенный
1
6
3
3
3
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
1
6
2
2
n
2
2
n
3
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH,
2
n
3
2
2
1
6
3
a
–(CH)OH, –CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
n
2
2
3
a
–(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –NH, –OH, –(CH)NH, –(CH)OH,
3
2
2
1
6
2
n
2
2
1
6
3
a
3
a
–CF, –CHF или –CHF. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –(CH)NH или –NH. В некоторых таких вариантах осуществления n равняется 1. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы V–A R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 10–12–членного спирогетероцикла, который необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила,
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
4
4
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', IV или V R представляет собой H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, IV или V R представляет собой .
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V A представляет собой моноциклический или полициклический арил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил.
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, IV или V Y представляет собой –S–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, IV или V Y представляет собой прямую связь.
2
a
2
a
2
2
a
a
2
a
a
2
m
2
2
m
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Y представляет собой –NR–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Y представляет собой –(CR)–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или Y представляет собой –C(O)–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Y представляет собой –C(R)NH– или –(CR)O–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Y представляет собой –C(O)N(R)–, –N(R)C(O)–,
2
2
a
a
a
a
2
a
a
a
a
–S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(S)– или –C(S)N(R)–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Y представляет собой –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
2
–OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O– или –C(O)N(R)O–. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Y представляет собой –C(O)O–, –OC(O)– или –OC(O)O–.
2
2
5
5
6
2
2
1
6
2
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой –C–Cалкил, при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный
4
8
2
6
3
8
2
2
2
–C–Cциклоалкенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкинил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O.
a
a
a
a
3
8
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой –H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой –OH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный
1
6
–C–Cалкил.
b
b
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Rпредставляет собой H. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Rпредставляет собой необязательно замещенный
1
6
3
8
2
6
b
b
b
–C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cалкенил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V Rпредставляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O.
3
3
3
3
1
6
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
3
a
3
a
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного 3–12–членного моноциклического гетероцикла. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного 3–12–членного полициклического гетероцикла. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного 5–12–членного спирогетероцикла.
1
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой C.
2
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой CH.
1
2
1
2
1
2
1
2
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой N, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой N, и X представляет собой CH. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой C, и X представляет собой N. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV X представляет собой C, и X представляет собой CH.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–6–членный гетероцикл. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероцикл.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой полициклический 5–12–членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильное кольцо является конденсированным. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V гетероциклильное кольцо содержит внутренний мостик.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–6–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 7–12–членный гетероарил.
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой полициклический 5–12–членный гетероарил. В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III, IV или V полициклический гетероарил представляет собой несколько конденсированных колец, описанных выше. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом посредством связей в конденсированном состоянии, спиро– и мостиковых связей, если это допускается требованиями в отношении валентности.
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой , и X представляет собой N, с образованием таким образом .
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой , и X представляет собой C, с образованием таким образом .
1
В одном или нескольких вариантах осуществления формулы I', I, II, III или IV B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой , и X представляет собой C, с образованием таким образом .
2
В одном варианте формулы I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный
1
6
1
6
1
6
2
2
–C–Cалкил, и B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил, и B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–членный гетероарил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил, и B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 6–членный гетероарил.
2
2
2
В одном варианте формулы I, II, III, IV или V R представляет собой –OH, и B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–6–членный гетероарил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V R представляет собой –OH, и B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5–членный гетероарил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V R представляет собой –OH, и B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой необязательно замещенный моноциклический 6–членный гетероарил.
1
1
1
1
В одном варианте формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой –S–, и A представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой –S–, и A представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой –S–, и A представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический арил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой S, и A представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический гетероарил.
1
1
1
1
В одном варианте формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой прямую связь, и A представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой прямую связь, и A представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический гетероциклоалкил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой прямую связь, и A представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический арил. В некоторых случаях формулы I, II, III, IV или V Y представляет собой прямую связь, и A представляет собой необязательно замещенный моноциклический или полициклический гетероарил.
Способы синтеза соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению можно получать различными способами, в том числе способами, общепринятыми в химии. Подходящие способы синтеза проиллюстрированы на приведенных ниже схемах.
Соединения любой из формул, описанных в данном документе, можно получать известными в области органического синтеза способами, которые частично представлены посредством следующих схем синтеза и примеров. Из нижеописанных схем вполне понятно, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп применяют при необходимости в соответствии с общими принципами или химической практикой. Операции с защитными группами выполняют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T. W. Greene и P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", третье издание, Wiley, Нью–Йорк, 1999 г.). Такие группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с применением способов, которые являются очевидными для специалистов в данной области техники. Способы отбора, а также условия проведения реакций и порядок их выполнения должны соответствовать получению соединений по настоящему изобретению.
Специалисту в данной области техники будет понятно, присутствует ли стереоцентр в любом из соединений по настоящему изобретению. Соответственно, настоящее изобретение может включать оба возможных стереоизомера (если в отношении синтеза не указано иное) и включает не только рацемические соединения, но также и отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если соединение необходимо получить в виде отдельного энантиомера или диастереомера, его можно получать путем стереоспецифического синтеза или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно осуществлять любым подходящим способом, известным из уровня техники. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" под авторством E. L. Eliel, S. H. Wilen и L. N. Mander (Wiley–lnterscience, 1994 г.).
Получение соединений
Соединения, описанные в данном документе, можно получать из коммерчески доступных исходных материалов или синтезировать с применением известных способов органического, неорганического и/или ферментативного синтеза.
Соединения по настоящему изобретению можно получать различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с применением нижеописанных способов, а также способов синтеза, известных в области синтетической органической химии, или их вариантов, известных специалистам в данной области техники. Такие способы включают без ограничения способы, описанные ниже.
Схема 1.
Общий синтез 1–(5–арил (или гетероарил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–4–аминов.
Общий синтез 1–(5–арил (или гетероарил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–4–аминов представлен на схеме 1. 2–Хлор–3–циано–5–метилпиразин может быть приведен в реакцию сочетания с соответствующим образом замещенным амином, реакцию бромирования и затем в реакцию сочетания с соответствующим образом замещенной арил– или гетероарилбороновой кислотой в присутствии катализатора на основе палладия. Затем полученное биарильное соединение может быть подвержено реакции формилирования и циклизации с образованием соответствующим образом замещенного имидазол–пиразина. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные стадии удаления защитной группы и/или функционализации.
Схема 2.
Общий синтез амино–имидазо[1,5–a]пиразинов (или альтернативной бициклической структуры).
Общий синтез амино–имидазо[1,5–a]пиразинов (или альтернативной бициклической структуры) представлен на схеме 2. 5–Бром–8–хлоримидазо[1,5–a]пиразин (или альтернативная бициклическая структура) может быть приведен в реакцию сочетания с замещенным первичным или вторичным амином с получением 5–бром–имидазо[1,5–a]пиразин–8–амина. Полученное промежуточное соединение может быть приведено в реакцию сочетания с замещенным арил– или гетероарилтиолом в присутствии медного катализатора (например, CuI) или в условиях SNAr; в качестве альтернативы полученное промежуточное соединение может быть приведено в реакцию сочетания с соответствующим образом замещенной арил– или гетероарилбороновой кислотой в присутствии Pd катализатора. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные стадии удаления защитной группы и/или функционализации.
Способы применения соединений и композиций по настоящему изобретению
Способы и варианты применения по настоящему изобретению
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта. Способы могут включать введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или нарушений, связанных с модуляцией SHP2, эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров) или одной или нескольких фармацевтических композиций по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления заболевание может представлять собой без ограничения синдром Нунан, синдром Leopard, виды ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, нейробластому, меланому, острый миелоидный лейкоз и виды рака молочной железы, легкого и прямой кишки. SHP2 представляет собой важную молекулу передачи нисходящего сигнала к разнообразным рецепторным тирозинкиназам, включая рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGF–R), фактора роста фибробластов (FGF–R) и эпидермального фактора роста (EGF–R). SHP2 также представляет собой важную молекулу передачи нисходящего сигнала для активации митоген–активируемого протеинкиназного (MAP) пути, который может привести к трансформации клеток, что является предпосылкой для развития рака. Нокдаун SHP2 в значительной степени подавлял рост клеток в клеточных линиях рака легкого с мутацией SHP2 или транслокациями EML4/ALK, а также видов рака молочной железы с амплификацией EGFR и видов рака пищевода. SHP2 также активируется после онкогенов по пути передачи сигнала при карциноме желудка, анапластической крупноклеточной лимфоме и глиобластоме.
Кроме того, SHP2 играет роль в передаче сигналов, источниками которых являются молекулы контрольных точек иммунного ответа, включая без ограничения белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD–1) и цитотоксический Т–лимфоцит–ассоциированный белок 4 (CTLA–4). В данном контексте модуляция функции SHP2 может привести к иммунной активации, в частности к активации видов противоракового иммунного ответа.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ ингибирования SHP2. Способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров) или одной или нескольких фармацевтических композиций по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится к соединениям или композициям, раскрытым в данном документе, которые способны к модулированию активности (например, ингибированию) SHP2. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому применению таких соединений и композиций.
Одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению можно вводить в эффективных количествах для лечения или предупреждения нарушения и/или предупреждения его развития у субъектов. В некоторых вариантах осуществления SHP2 ингибируется после лечения с применением менее 1000 нМ соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления SHP2 ингибируется после лечения с применением от приблизительно 1 нМ до приблизительно 10 нМ соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления SHP2 ингибируется после обработки с помощью менее приблизительно 1 нМ соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления SHP2 ингибируется после обработки с помощью от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 нМ соединения по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления SHP2 ингибируется после обработки с помощью от приблизительно 100 нМ до приблизительно 10 мкМ соединения по настоящему изобретению.
Другой аспект настоящего изобретения относится к одному или нескольким соединениям по настоящему изобретению (например, соединениям формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам) или одной или нескольким композициям по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с модуляцией SHP2.В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой синдром Нунан, синдром Leopard, виды ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, нейробластому, меланому, острый миелоидный лейкоз и виды рака молочной железы, легкого и прямой кишки. SHP2 представляет собой важную молекулу передачи нисходящего сигнала к разнообразным рецепторным тирозинкиназам, включая рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGF–R), фактора роста фибробластов (FGF–R) и эпидермального фактора роста (EGF–R). SHP2 также представляет собой важную молекулу передачи нисходящего сигнала для активации митоген–активируемого протеинкиназного (MAP) пути, который может привести к трансформации клеток, что является предпосылкой для развития рака. Нокдаун SHP2 в значительной степени подавлял рост клеток в клеточных линиях рака легкого с мутацией SHP2 или транслокациями EML4/ALK, а также видов рака молочной железы с амплификацией EGFR и видов рака пищевода. SHP2 также активируется после онкогенов по пути передачи сигнала при карциноме желудка, анапластической крупноклеточной лимфоме и глиобластоме.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению одного или нескольких соединений по настоящему изобретению (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров) в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания. В некоторых вариантах осуществления заболевание связано с модуляцией SHP2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к одному или нескольким соединениям по настоящему изобретению (например, соединениям формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, сольватам, гидратам, таутомерам или изомерам) для применения в качестве лекарственного препарата. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат применяют для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к одной или нескольким композициям, содержащим одно или несколько соединений по настоящему изобретению (например, соединений формулы I', I, II, III, IV или V и их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, сольватов, гидратов, таутомеров или изомеров), для применения в качестве лекарственного препарата. В некоторых вариантах осуществления лекарственный препарат применяют для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Фармацевтические композиции и способы введения в соответствии с настоящим изобретением
Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать вспомогательное средство, разбавитель или поверхностно–активное вещество.
Композиции по настоящему изобретению можно получать в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, в указанном порядке, и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 99%, от приблизительно 5% до приблизительно 90% или от приблизительно 1% до приблизительно 20% одного или нескольких соединений по настоящему изобретению по весу или объему.
Введение соединений и композиций по настоящему изобретению можно осуществлять посредством любого способа введения терапевтических средств. Такие способы могут включать системное или местное введение, например, пероральный, назальный, парентеральный, внутривенный, чрескожный, подкожный, вагинальный, трансбуккальный, ректальный или местный способы введения.
В зависимости от предполагаемого способа введения соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде твердой, полутвердой или жидкой лекарственной формы, такой как инъекционные препараты, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с замедленным высвобождением, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или т. п., иногда в виде единичных доз и в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Аналогично, их можно также вводить в виде формы для внутривенного (как болюсного, так и инфузионного), внутрибрюшинного, подкожного или внутримышечного введения, при этом все применяемые формы хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Иллюстративные фармацевтические композиции могут включать таблетки и желатиновые капсулы, содержащие одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как без ограничения a) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенизованное или частично гидрогенизованное растительное масло, или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, виды рыбьего жира, такие как EPA или DHA, или их сложные эфиры, или триглицериды, или их смеси, омега–3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, сахарин натрия, глюкоза и/или глицин; b) смазывающее средство, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; для таблеток также; c) связующее, например, алюмосиликат магния, крахмальный клейстер, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета–лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, при необходимости; d) разрыхлитель, например, виды крахмала, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; e) абсорбент, краситель, вкусоароматическое вещество и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующее средство, такое как Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул MCM, капмул PG–12, каптекс 355, гелуцир, витамин E TGPS или другой приемлемый эмульгатор, и/или g) средство, усиливающее абсорбцию соединения, такое как циклодекстрин, гидроксипропил–циклодекстрин, PEG400, PEG200.
Жидкие, в частности инъекционные, композиции можно получать, например, посредством растворения, диспергирования и т. д. Например, одно или несколько соединений по настоящему изобретению растворяют в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т. п., или смешивают с ним с образованием таким образом инъекционного изотонического раствора или суспензии. Для растворения соединений по настоящему изобретению можно применять белки, такие как альбумин, частицы хиломикронов или сывороточные белки.
Одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению также могут быть составлены в суппозиторий, который можно получить из эмульсий или суспензий жирных кислот, с применением полиалкиленгликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве носителя.
Одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получать из разнообразных фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах осуществления пленку из липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного средства с образованием липидного слоя, инкапсулирующего лекарственное средство, как описано, например, в патенте США № 5262564, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению можно также доставлять с применением моноклональных антител в качестве отдельных носителей, к которым присоединяют соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению можно также присоединять к растворимым полимерам в качестве носителей для направленной доставки лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпанамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитиновой кислоты. Кроме того, одно или несколько соединений по настоящему изобретению можно присоединять к полимерам класса биоразлагаемых, которые являются пригодными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, таким как полимолочная кислота, полиэпсилон–капролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок–сополимеры гидрогелей. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений по настоящему изобретению нековалентно связывают с полимером, например, с полимером на основе многоосновной карбоновой кислоты, или с полиакрилатом.
Одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению можно доставлять путем парентерального введения. Парентеральное введение инъекционного препарата обычно применяют для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Инъекционные препараты можно получать в виде традиционных форм, либо в виде жидких растворов или суспензий, либо в виде твердых форм, подходящих для растворения в жидкости перед инъекцией.
Схемы дозирования в соответствии с настоящим изобретением
Схему дозирования с применением одного или нескольких соединений или композиций по настоящему изобретению можно выбрать с учетом множества факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; путь введения; функционирование почек или печени пациента и используемое конкретное соединение по настоящему изобретению. Врач или ветеринар, являющийся средним специалистом в данной области техники, может без труда определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предупреждения, противодействия или остановки прогрессирования состояния.
in vivo
in vitro
Эффективные дозированные количества соединений по настоящему изобретению, если их применяют для получения указанных эффектов, могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5000 мг соединений по настоящему изобретению по мере необходимости для лечения состояния. Композиции для применения  или  могут содержать приблизительно 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг соединений по настоящему изобретению, или их количество может находиться в диапазоне от одного значения до другого значения в списке доз. В некоторых вариантах осуществления композиции составлены в форме таблетки, которую можно делить по линии разлома.
При необходимости эффективную суточную дозу одного или нескольких соединений или композиций по настоящему изобретению можно вводить в виде одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или большего количества частей доз, вводимых по отдельности через подходящие промежутки времени в течение суток, необязательно в виде единичных лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению или их смеси можно вводить два или три раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений или композиций по настоящему изобретению будут вводить один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления одно или несколько соединений или композиций, описанных в данном документе, можно применять отдельно, или вводить вместе, или совместно, или применять в комбинации с терапевтическим средством другого типа. "Совместное введение" или "применяемый в комбинации" может означать любую форму введения двух или большего количества разных терапевтических соединений или композиций, при которой второе соединение или композицию вводят в то время, когда ранее введенное терапевтическое соединение или композиция все еще эффективны в организме. Например, разные терапевтические соединения или композиции можно вводить либо в одном и том же составе, либо в отдельном составе, либо одновременно, последовательно, либо путем раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. В некоторых вариантах осуществления разные терапевтические соединения или композиции можно вводить с промежутком между ними в пределах одного часа, 12 часов, 24 часов, 36 часов, 48 часов, 72 часов или недели. Таким образом, индивидуум, который получает такое лечение, может получить пользу от комбинированного действия разных терапевтических соединений или композиций.
Наборы
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические упаковку или набор, содержащие один или несколько контейнеров, наполненных по меньшей мере одними соединением или композицией по настоящему изобретению. Необязательно такой(такие) контейнер(контейнеры) может(могут) сопровождаться информационным листом в форме, предписанной государственным органом, регулирующим изготовление, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, причем такой информационный лист отображает (a) разрешение данного органа на изготовление, применение или продажу для введения человеку, (b) инструкции по применению, или и то, и другое. В некоторых вариантах осуществления набор содержит по меньшей мере два контейнера, по меньшей мере один из которых содержит по меньшей мере одно соединение или композицию по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления набор содержит по меньшей мере два контейнера, и каждый из по меньшей мере двух контейнеров содержит по меньшей мере одно соединение или композицию по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления набор включает дополнительные материалы для облегчения доставки заявленных соединений и композиций. Например, набор может включать одно или несколько из катетера, системы трубок, инфузионного пакета, шприца и т. п. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции можно упаковывать в лиофилизированной форме, и набор включает по меньшей мере два контейнера: контейнер, содержащий лиофилизированные соединения или композиции, и контейнер, содержащий подходящее количество воды, буфера или другой жидкости, подходящей для повторного растворения лиофилизированного материала.
Вышеизложенное относится к любому из соединений, композиций, способов и вариантов применения, описанных в данном документе. В настоящем изобретении конкретно предусматривается любая комбинация признаков таких соединений, композиций, способов и вариантов применения (отдельно или в комбинации) с признаками, описанными для различных наборов, описанных в данном разделе.
Иллюстративные варианты осуществления
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой вариант осуществления I, представленный ниже.
Вариант осуществления I–1. Соединение формулы I',
,
или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
6
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, галоген, –NO, –CN, –NRR,
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
2
2
2
2
–SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
5
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
2
2
2
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил;
2
b
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OR, –NRR, –CN, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
2
2
2
2
2
b
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C(O)OR, –C–Cциклоалкил, гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O, или гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
–NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил или гетероарил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF,
2
2
–CHF или –CHF;
3
b
1
6
3
8
2
n
R в каждом случае выбран из группы, состоящей из –H, –C–Cалкила, 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла, C–Cциклоалкила или –(CH)–R, при этом каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
b
b
–C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
b
b
b
1
6
2
2
n
2
2
n
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –COOR, –CONHR, –CONH(CH)COOR,
b
3
2
2
–NHCOOR, –CF, –CHF или –CHF;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
4
Вариант осуществления I–2. Соединение в соответствии с вариантом осуществления I–1, где R представляет собой –H.
4
Вариант осуществления I–3. Соединение в соответствии с вариантом осуществления I–1, где R представляет собой .
Вариант осуществления I–4. Соединение в соответствии с вариантом осуществления I–1 или I–3, где A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил.
Вариант осуществления I–5. Соединение в соответствии с вариантом осуществления I–1 или I–3, где A представляет собой моноциклический или полициклический гетероциклоалкил.
Вариант осуществления I–6. Соединение в соответствии с вариантом осуществления I–1 или I–3, где A представляет собой моноциклический или полициклический арил.
Вариант осуществления I–7. Соединение в соответствии с вариантом осуществления I–1 или I–3, где A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил.
1
Вариант осуществления I–8. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 или I–3 – I–7, где Y представляет собой –S–.
1
Вариант осуществления I–9. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 или I–3 – I–7, где Y представляет собой прямую связь.
2
a
Вариант осуществления I–10. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –NR–.
2
a
2
m
Вариант осуществления I–11. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –(CR)–.
2
Вариант осуществления I–12. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –C(O)–.
2
a
a
2
2
m
Вариант осуществления I–13. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –C(R)NH– или –(CR)O–.
2
a
a
a
a
a
2
2
Вариант осуществления I–14. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –C(O)N(R)–, –N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(S)– или
a
–C(S)N(R)–.
2
a
a
a
a
a
a
Вариант осуществления I–15. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O– или
a
–C(O)N(R)O–.
2
Вариант осуществления I–16. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–9, где Y представляет собой –C(O)O–, –OC(O)– или –OC(O)O–.
2
b
Вариант осуществления I–17. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой –OR.
2
1
6
Вариант осуществления I–18. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
2
Вариант осуществления I–19. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой –CN.
2
2
6
Вариант осуществления I–20. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкенил.
2
4
8
Вариант осуществления I–21. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкенил.
2
2
6
Вариант осуществления I–22. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкинил.
2
3
8
Вариант осуществления I–23. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил.
2
Вариант осуществления I–24. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O.
2
Вариант осуществления I–25. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–16, где R представляет собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O.
a
Вариант осуществления I–26. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25, где R представляет собой –H.
a
Вариант осуществления I–27. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25, где R представляет собой –OH.
a
3
8
Вариант осуществления I–28. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил.
a
1
6
Вариант осуществления I–29. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
b
Вариант осуществления I–30. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–29, где Rпредставляет собой –H.
b
1
6
Вариант осуществления I–31. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–29, где Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
b
3
8
Вариант осуществления I–32. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–29, где Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил.
b
2
6
Вариант осуществления I–33. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–29, где Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cалкенил.
b
Вариант осуществления I–34. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–29, где Rпредставляет собой необязательно замещенный гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O.
3
1
6
Вариант осуществления I–35. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–34, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
3
Вариант осуществления I–36. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–34, где R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл.
3
Вариант осуществления I–37. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–34, где R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл.
3
Вариант осуществления I–38. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–34, где R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
Вариант осуществления I–39. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25 или I–30 – I–34, где R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного 3–12–членного моноциклического гетероцикла.
3
a
Вариант осуществления I–40. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25 или I–30 – I–34, где R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного 3–12–членного полициклического гетероцикла.
3
a
Вариант осуществления I–41. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–25 или I–30 – I–34, где R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием необязательно замещенного 5–12–членного спирогетероцикла.
1
2
Вариант осуществления I–42. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где X представляет собой N, и X представляет собой N.
1
2
Вариант осуществления I–43. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где X представляет собой N, и X представляет собой CH.
1
2
Вариант осуществления I–44. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где X представляет собой C, и X представляет собой N.
1
2
Вариант осуществления I–45. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где X представляет собой C, и X представляет собой CH.
Вариант осуществления I–46. Соединение в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 3–12–членный гетероарил.
1
Вариант осуществления I–47. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой , и X представляет собой N, с образованием таким образом .
1
Вариант осуществления I–48. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой , и X представляет собой C, с образованием таким образом .
1
Вариант осуществления I–49. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–41, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой , и X представляет собой C, с образованием таким образом .
Вариант осуществления I–50. Соединение, которое представляет собой
.
Вариант осуществления I–51. Соединение, которое представляет собой
.
Вариант осуществления I–52. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–51 и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления I–53. Способ лечения заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение субъекту эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–51.
Вариант осуществления I–54. Способ в соответствии с вариантом осуществления I–53, где заболевание выбрано из синдрома Нунан, синдрома Leopard, видов ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, нейробластомы, меланомы, острого миелоидного лейкоза и видов рака молочной железы, легкого и прямой кишки.
Вариант осуществления I–55. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–51 для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Вариант осуществления I–56. Применение соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления I–1 – I–51 в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой вариант осуществления II, представленный ниже.
Вариант осуществления II–1. Соединение формулы IV,
,
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
1
6
2
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
5
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, –OH, –OR, галоген, –NO, –CN,
5
6
5
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
2
2
2
2
–NRR, –SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR,
5
5
5
6
5
6
5
5
2
–S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –C(O)R или –COR, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена,
2
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
5
5
6
–NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR,
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
–NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила;
1
2
2
2
Y представляет собой –S–, прямую связь, –NH–, –S(O)–, –S(O)–NH–, –C(=CH)–, –CH– или –S(O)–;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF,
2
2
–CHF или –CHF;
2
5
6
1
6
2
6
4
8
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил, –C–Cалкенил, –C–Cциклоалкенил,
2
6
2
3
8
–C–Cалкинил, –NH, галоген, –C–Cциклоалкил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими из
2
2
2
5
5
5
6
5
5
6
5
–OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
5
6
5
5
5
6
5
6
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила или гетероарила; и при этом гетероциклил не является присоединенным посредством атома азота;
2
a
a
a
a
a
2
m
2
2
m
Y представляет собой –NR–, –(CR)–, –C(O)–, –C(R)NH–, –(CR)O–, –C(O)N(R)–,
a
a
a
a
a
a
a
2
2
–N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–,
a
a
a
a
–C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O–, –C(O)N(R)O–, –N(R)C(S)–,
a
2
2
3
–C(S)N(R)– или –OC(O)O–; при этом связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
a
3
8
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –OH, –C–Cциклоалкил или
1
6
–C–Cалкил, при этом каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими
2
a
–NH, причем 2 R вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут быть объединены с образованием 3–8–членного циклоалкила;
b
1
6
3
8
Rнезависимо в каждом случае представляет собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cциклоалкил,
2
6
2
5
5
5
6
5
–C–Cалкенил или гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O; при этом каждый алкил, циклоалкил, алкенил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –NO, оксо, –CN, −R, –OR, –NRR, −SR,
2
2
2
2
5
6
5
5
5
6
5
6
5
6
5
–S(O)NRR, –S(O)R, –NRS(O)NRR, –NRS(O)R, –S(O)NRR, –S(O)R,
5
5
6
5
6
2
n
1
6
3
2
2
–NRS(O)NRR, –NRS(O)R, гетероцикла, арила, гетероарила, –(CH)OH, –C–Cалкила, –CF, –CHF или –CHF;
3
1
6
R представляет собой –H, –C–Cалкил, 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл,
3
8
2
n
1
6
2
2
n
b
b
b
–C–Cциклоалкил или –(CH)–R, где каждый алкил, гетероцикл или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –OR, –NHR, –(CH)OH, гетероциклила или спирогетероциклила; или
3
a
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
R может быть объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, гетероарила, гетероциклила, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
7
7
7
8
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил, моноциклический или полициклический 3–12–членный гетероцикл, –OR, –SR, галоген, –NRR, –NO или –CN;
7
8
1
6
2
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H, –D, –C–Cалкил, –C–Cалкенил,
4
8
2
6
3
8
2
2
–C–Cциклоалкенил, –C–Cалкинил, –C–Cциклоалкил или моноциклический либо полициклический 3–12–членный гетероцикл, при этом каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –OH, –SH, –NH, –NO или –CN;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
2
a
Вариант осуществления II–2. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой –NR–.
2
a
2
m
Вариант осуществления II–3. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой –(CR)–.
2
Вариант осуществления II–4. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой –C(O)–.
2
a
a
2
2
m
Вариант осуществления II–5. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой –C(R)NH– или –(CR)O–.
2
Вариант осуществления II–6. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой
a
a
a
a
a
a
2
2
–C(O)N(R)–, –N(R)C(O)–, –S(O)N(R)–, –N(R)S(O)–, –N(R)C(S)– или –C(S)N(R)–.
2
Вариант осуществления II–7. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой
a
a
a
a
a
a
a
–N(R)C(O)N(R)–, –N(R)C(S)N(R)–, –OC(O)N(R)–, –N(R)C(O)O– или –C(O)N(R)O–.
2
Вариант осуществления II–8. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где Y представляет собой –C(O)O–,
–OC(O)– или –OC(O)O–.
a
Вариант осуществления II–9. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R представляет собой –H.
a
Вариант осуществления II–10. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R представляет собой –OH.
a
3
8
Вариант осуществления II–11. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил.
a
1
6
Вариант осуществления II–12. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
b
Вариант осуществления II–13. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–12, где Rпредставляет собой –H.
b
1
6
Вариант осуществления II–14. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–12, где Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
b
3
8
Вариант осуществления II–15. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–12, где Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cциклоалкил.
b
2
6
Вариант осуществления II–16. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–12, где Rпредставляет собой необязательно замещенный –C–Cалкенил.
b
Вариант осуществления II–17. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–12, где Rпредставляет собой необязательно замещенный гетероциклил, содержащий 1–5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, S, P и O.
3
1
6
Вариант осуществления II–18. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–17, где R представляет собой необязательно замещенный –C–Cалкил.
3
Вариант осуществления II–19. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–17, где R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический или полициклический гетероцикл.
3
Вариант осуществления II–20. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–17, где R представляет собой необязательно замещенный 3–12–членный моноциклический гетероцикл.
3
Вариант осуществления II–21. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–17, где R представляет собой необязательно замещенный 5–12–членный полициклический гетероцикл.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
Вариант осуществления II–22. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CH.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
Вариант осуществления II–23. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
Вариант осуществления II–24. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–8, где R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
6
Вариант осуществления II–25. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–22 или II–23, где гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –C–Cалкилами.
2
n
2
Вариант осуществления II–26. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–22, II–23 или II–25, где гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –(CH)NH, где n равняется 1.
2
Вариант осуществления II–27. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–22, II–23, II–25 или II–26, где гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –NH.
1
6
Вариант осуществления II–28. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–24, где спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –C–Cалкилами.
2
n
2
Вариант осуществления II–29. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–24 или II–28, где спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –(CH)NH, где n равняется 1.
2
Вариант осуществления II–30. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–24, II–28 или II–29, где спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –NH.
Вариант осуществления II–31. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–1, где соединение формулы IV представляет собой соединение формулы IV–Q,
,
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер, где:
4
R представляет собой H или ;
A представляет собой 5–12–членный моноциклический или полициклический арил или гетероарил, при условии, что гетероарил не представляет собой или ;
1
5
1
6
R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR, галоген, –C–Cалкил, –CN или
5
6
–NRR;
1
Y представляет собой –S– или прямую связь;
1
X представляет собой N или C;
2
X представляет собой N или CH;
B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероцикл или моноциклический или полициклический 5–12–членный гетероарил, при этом каждый гетероцикл или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF;
2
5
6
5
5
6
1
6
2
R представляет собой –H, –OH, –NRR, –C–Cалкил или –NH; при этом каждый алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR;
2
a
2
2
3
Y представляет собой –NR–, где связь по левую сторону Y, как изображено, представляет собой связь с кольцом, а связь по правую сторону фрагмента Y, как изображено, представляет собой связь с R;
3
a
1
6
2
R объединен с R с образованием 3–12–членного моноциклического или полициклического гетероцикла или 5–12–членного спирогетероцикла, при этом каждый гетероцикл или спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из –C–Cалкила, –OH, –NH,
2
n
2
2
n
3
2
2
3
a
–(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF, при условии, что гетероцикл, образованный за счет объединения R и R, не представляет собой необязательно замещенный пиперазинил;
5
6
1
6
R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил;
m независимо в каждом случае равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
n независимо в каждом случае равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
3
a
Вариант осуществления II–32. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–31, где R и R вместе с атомом, к которому они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного моноциклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CH.
3
a
Вариант осуществления II–33. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–31, где R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 3–12–членного полициклического гетероцикла, при этом гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
3
a
Вариант осуществления II–34. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–31, где R и R вместе с атомами, к которым они присоединены, объединены с образованием 5–12–членного спирогетероцикла, при этом спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
6
Вариант осуществления II–35. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–32 или II–33, где гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –C–Cалкилами.
2
n
2
Вариант осуществления II–36. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–32, II–33 или II–35, где гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –(CH)NH, где n равняется 1.
2
Вариант осуществления II–37. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–32, II–33, II–35 или II–36, где гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –NH.
1
6
Вариант осуществления II–38. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–34, где спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –C–Cалкилами.
2
n
2
Вариант осуществления II–39. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–34 или II–38, где спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –(CH)NH, где n равняется 1.
2
Вариант осуществления II–40. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–34, II–38 или II–39, где спирогетероцикл необязательно замещен одним или несколькими –NH.
4
Вариант осуществления II–41. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–40, где R представляет собой .
Вариант осуществления II–42. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–41, где A представляет собой моноциклический или полициклический арил.
Вариант осуществления II–43. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–42, где A представляет собой фенил.
Вариант осуществления II–44. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–41, где A представляет собой моноциклический или полициклический гетероарил.
Вариант осуществления II–45. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–44, где A представляет собой пиридинил.
1
Вариант осуществления II–46. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–45, где Y представляет собой –S–.
1
Вариант осуществления II–47. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–45, где Y представляет собой прямую связь.
1
5
Вариант осуществления II–48. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или галоген.
1
5
5
6
Вариант осуществления II–49. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H, –OR или –NRR.
1
5
6
Вариант осуществления II–50. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H, галоген или –NRR.
1
5
Вариант осуществления II–51. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H или –OR.
5
1
6
Вариант осуществления II–52. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–48 – I–51, где R представляет собой –H или –C–Cалкил.
1
Вариант осуществления II–53. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H или галоген.
1
5
6
Вариант осуществления II–54. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H или –NRR.
1
2
Вариант осуществления II–55. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–47, где R независимо в каждом случае представляет собой –H, метил, фтор, хлор или –NH.
5
6
1
6
Вариант осуществления II–56. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–49, II–50 или II–54, где R и R независимо в каждом случае представляют собой –H или –C–Cалкил.
5
6
Вариант осуществления II–57. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–56, где R и R независимо в каждом случае представляют собой –H.
5
6
1
6
Вариант осуществления II–58. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–56, где R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
4
Вариант осуществления II–59. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–40, где R представляет собой –H.
2
Вариант осуществления II–60. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–59, где R представляет собой –OH.
2
5
5
6
1
6
Вариант осуществления II–61. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–59, где R представляет собой –C–Cалкил, при этом алкил необязательно замещен одним или несколькими из –OH, галогена, –OR или –NRR.
2
Вариант осуществления II–62. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–59, где R представляет собой метил.
2
5
6
Вариант осуществления II–63. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–59, где R представляет собой –NRR.
5
6
Вариант осуществления II–64. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–63, где R и R независимо в каждом случае представляют собой –H.
5
6
1
6
Вариант осуществления II–65. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–63, где R и R независимо в каждом случае представляют собой –C–Cалкил.
2
Вариант осуществления II–66. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–59, где R представляет собой –H.
2
2
Вариант осуществления II–67. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–59, где R представляет собой –NH.
1
2
Вариант осуществления II–68. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–67, где X представляет собой N, и X представляет собой N.
1
2
Вариант осуществления II–69. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–67, где X представляет собой N, и X представляет собой CH.
1
2
Вариант осуществления II–70. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–67, где X представляет собой C, и X представляет собой N.
1
2
Вариант осуществления II–71. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–67, где X представляет собой C, и X представляет собой CH.
Вариант осуществления II–72. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–71, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероцикл, где каждый гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
Вариант осуществления II–73. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–71, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой полициклический 5–12–членный гетероцикл, где каждый гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
Вариант осуществления II–74. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–72 – II–73, где гетероцикл B замещен одним или несколькими оксо.
Вариант осуществления II–75. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–71, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой моноциклический 5–12–членный гетероарил, где каждый гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
Вариант осуществления II–76. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–71, где B, включая атомы в точках присоединения, представляет собой полициклический 5–12–членный гетероарил, где каждый гетероарил необязательно замещен одним или несколькими из
1
6
2
2
n
2
2
n
3
2
2
–C–Cалкила, –OH, –NH, оксо, –(CH)NH, –(CH)OH,–CF, –CHF или –CHF.
1
6
Вариант осуществления II–77. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–75 – II–76, где гетероарил B замещен одним или несколькими –C–Cалкилами.
Вариант осуществления II–78. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–77, где гетероарил B замещен одним или несколькими –OH.
2
Вариант осуществления II–79. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–78, где гетероарил B замещен одним или несколькими –NH.
2
n
2
Вариант осуществления II–80. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–79, где гетероарил B замещен одним или несколькими –(CH)NH.
2
n
Вариант осуществления II–81. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–80, где гетероарил B замещен одним или несколькими –(CH)OH.
Вариант осуществления II–82. Соединение в соответствии с вариантом осуществления II–80 или II–81, где n равняется 1.
3
Вариант осуществления II–83. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–82, где гетероарил B замещен одним или несколькими –CF.
2
Вариант осуществления II–84. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–83, где гетероарил B замещен одним или несколькими –CHF.
2
Вариант осуществления II–85. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–75 – II–84, где гетероарил B замещен одним или несколькими –CHF.
Вариант осуществления II–86. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1
<img file="00000073.jpg" he="33" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
2
<img file="00000074.jpg" he="35" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
3
<img file="00000075.jpg" he="63" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
4
<img file="00000076.jpg" he="63" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
5
<img file="00000077.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
6
<img file="00000078.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
7
<img file="00000079.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
8
<img file="00000080.jpg" he="73" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
9
<img file="00000081.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
10
<img file="00000082.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
11
<img file="00000083.jpg" he="64" wi="90" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
12
<img file="00000084.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
13
<img file="00000085.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
14
<img file="00000086.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
15
<img file="00000087.jpg" he="66" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
16
<img file="00000088.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
17
<img file="00000089.jpg" he="63" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
18
<img file="00000090.jpg" he="71" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
19
<img file="00000091.jpg" he="64" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
20
<img file="00000092.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
21
<img file="00000093.jpg" he="63" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
22
<img file="00000094.jpg" he="70" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
23
<img file="00000095.jpg" he="76" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
24
<img file="00000096.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
25
<img file="00000097.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
26
<img file="00000098.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
27
<img file="00000099.jpg" he="59" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
28
<img file="00000100.jpg" he="70" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
29
<img file="00000101.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
30
<img file="00000102.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
31
<img file="00000103.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
32
<img file="00000104.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
33
<img file="00000105.jpg" he="76" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
34
<img file="00000106.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
35
<img file="00000107.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
36
<img file="00000108.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
37
<img file="00000109.jpg" he="62" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
38
<img file="00000110.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
39
<img file="00000111.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
40
<img file="00000112.jpg" he="69" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
41
<img file="00000113.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
42
<img file="00000114.jpg" he="60" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
43
<img file="00000115.jpg" he="69" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
44
<img file="00000116.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
45
<img file="00000117.jpg" he="70" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
46
<img file="00000118.jpg" he="72" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
47
<img file="00000119.jpg" he="74" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
48
<img file="00000120.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
49
<img file="00000121.jpg" he="65" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
50
<img file="00000122.jpg" he="66" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
51
<img file="00000123.jpg" he="73" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и
52
<img file="00000124.jpg" he="75" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />,
или фармацевтически приемлемые соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер любого из вышеуказанных соединений.
Вариант осуществления II–87. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–86 или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления II–88. Способ лечения заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–86 или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата, гидрата, таутомера или изомера.
Вариант осуществления II–89. Способ в соответствии с вариантом осуществления II–88, где заболевание выбрано из синдрома Нунан, синдрома Leopard, видов ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, нейробластомы, меланомы, острого миелоидного лейкоза и видов рака молочной железы, легкого и прямой кишки.
Вариант осуществления II–90. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–86 или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер для применения в качестве лекарственного препарата.
Вариант осуществления II–91. Соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–86 или его фармацевтически приемлемые соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Вариант осуществления II–92. Применение соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления II–1 – II–86 или его фармацевтически приемлемых соли, пролекарства, сольвата, гидрата, таутомера или изомера в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Вариант осуществления II–93. Способ лечения заболевания, связанного с модуляцией SHP2, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления II–87.
Вариант осуществления II–94. Способ в соответствии с вариантом осуществления II–93, где заболевание выбрано из синдрома Нунан, синдрома Leopard, видов ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, нейробластомы, меланомы, острого миелоидного лейкоза и видов рака молочной железы, легкого и прямой кишки.
Вариант осуществления II–95. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления II–87 для применения в качестве лекарственного препарата.
Вариант осуществления II–96. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления II–87 для применения в лечении или предупреждении заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Вариант осуществления II–97. Применение фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления II–87 в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания, связанного с модуляцией SHP2.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров и примеров синтеза, которые не следует истолковать как ограничивающие объем или сущность настоящего изобретения до конкретных процедур, описанных в данном документе. Следует понимать, что примеры представлены для иллюстрации определенных вариантов осуществления и тем самым не подразумевают ограничение объема настоящего изобретения. Дополнительно следует понимать, что могут быть применены различные другие варианты осуществления, модификации и их эквиваленты, которые могут быть очевидны специалистам в данной области техники, без отступления от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
Определения, применяемые в следующих примерах и других частях данного документа, представляют собой:
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>, DCM
метиленхлорид, дихлорметан
CH<sub>3</sub>CN, MeCN
ацетонитрил
CuI
йодид меди(I)
DIPEA
диизопропилэтиламин
DMF
N,N–диметилформамид
EtOAc
этилацетат
час или ч.
час
H<sub>2</sub>O
вода
HCl
хлористоводородная кислота
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>
фосфат калия (трехосновный)
MeOH
метанол
мин.
минута
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
сульфат натрия
NBS
N–бромсукцинимид
NMP
N–метилпирролидон
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>
[1,1′–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
POCl<sub>3</sub>
Оксихлорид фосфора
Пример 1.
Синтез 4–метил–1–(6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)пиперидин–4–амина.
Стадия 1.
1
d6
К раствору гидрохлорида диэтиламиномалоната (25 г, 0,12 моль) в воде (20 мл) добавляли твердый гидрокарбонат натрия до достижения pH > 7. После экстракции с помощью этилацетата органическую фазу отделяли и выпаривали при пониженном давлении. Остаток помещали в метанольный раствор аммиака (6 М, 300 мл) и реакционную смесь нагревали в реакторе высокого давления при 80°C в течение ночи. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток последовательно промывали метанолом и диэтиловым эфиром с получением аминомалонамида (10 г, 73%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,41 (s, 3H), 7,25 (s, 3H), 3,76 (s, 1H).
Стадия 2.
1
d6
Бисульфит натрия (24 г, 0,23 моль) добавляли к 25 мл 40% раствора метилглиоксаля с последующим постепенным добавлением 86 мл воды, содержащей гидроксид натрия (0,86 г, 0,021 моль). Раствор нагревали до 80°C в течение 1 ч., добавляли аминомалонамид (18 г, 0,15 моль) и температуру раствора поддерживали на уровне 80°C в течение еще 2 ч. при перемешивании. Добавляли ацетат натрия (32,78 г, 0,4 моль), раствор охлаждали до 20°C и постепенно добавляли 25 мл 30% пероксида водорода при перемешивании при 60–65°C. После охлаждения до комнатной температуры продукт удаляли, промывали холодной водой с получением 5–метил–3–оксо–3,4–дигидропиразин–2–карбоксамида (8,5 г, 36%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 13,21 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).
Стадия 3.
3
3
2
3
2
4
1
d6
5–Метил–3–оксо–3,4–дигидропиразин–2–карбоксамид (2,0 г, 0,013 моль) суспендировали в EtN (3,63 мл, 0,026 моль), охлаждали до 0°C и вводили в реакцию с 36,5 мл POCl. Смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 2 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Полученное черное масло экстрагировали с помощью простого эфира (5×50 мл) и объединенные экстракты обрабатывали с помощью 10% NaCO (150 мл). Органические слои разделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш–хроматографии с получением 3–хлор–5–метилпиразин–2–карбонитрила (1,5 г, 75%) в виде рыхлого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,77 (s, 1H), 2,63 (s, 3H).
Стадия 4.
трет
трет
N
d6
2
4
1
3–Хлор–5–метилпиразин–2–карбонитрил(1,1 г, 0,007 моль)растворяли в безводном DMF (11 мл) и добавляли DIPEA (3,74 мл, 0,021 моль). После перемешивания в течение 30 мин. при комнатной температуре добавляли одной порцией –бутил–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (1,84 г, 0,008 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляли с помощью EtOAc и экстрагировали с помощью 2% NaCl (водн.). Органический слой высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Необходимый продукт очищали посредством колоночной хроматографии (DCM/ацетон 97:3) с получением –бутил––[1–(3–циано–6–метилпиразин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамата в виде бледно–желтого твердого вещества (2,14 г, 90%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,97 (s, 1H), 6,67 (bs, 1H), 3,96 (dt, J=13,7, 4,3 Гц, 2H), 3,39 (dd, J=13,4, 10,3 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,15 (d, J=13,4 Гц, 2H), 1,51 (ddd, J=14,1, 10,6, 3,9 Гц, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).
Стадия 5.
трет
N
трет
d6
4
2
4
1
–Бутил––[1–(3–циано–6–метилпиразин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамат (1 г, 0,003 моль) растворяли в безводном DCM (20 мл) и охлаждали до –78°C и добавляли небольшими порциями 1 М DIBAL–H в гексанах (9 мл, 0,009 моль). Через 1 ч. обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NHCl (4 мл) и насыщенный раствор тартрата натрия–калия (30 мл). Данный раствор перемешивали до разделения органического и водного слоев. Водный слой удаляли, а органический слой высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного –бутил–N–{1–[3–(аминометил)–6–метилпиразин–2–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамата (1 г, 100%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,01 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,19–3,08 (m, 3H), 3,04–2,95 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18–2,10 (m, 2H), 1,60–1,50 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).
Стадия 6.
трет
N
d6
3
4
3
1
–Бутил––{1–[3–(аминометил)–6–метилпиразин–2–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамат (0,88 г, 0,002 моль) растворяли в муравьиной кислоте (17,6 мл) и перемешивали при 105°C в течение 2 ч. Муравьиную кислоту удаляли при пониженном давлениии полученное красное масло разделяли между водой и DCM. Органический слой удаляли и повышали основность водной фазы с помощью NaHCO (водн.) до pH 11, затем экстрагировали с помощью смеси изопропилового спирта и хлороформа 1:3 (4×50 мл). Органические слои объединяли, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Необходимый продукт очищали посредством колоночной хроматографии (MeOH с NH 3 М/DCM от 0:100 до 3:97) с получением 4–метил–1–{6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}пиперидин–4–амина в виде желтого масла (0,224 г, 25%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,38 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,37 (d, J=5,5 Гц, 2H), 3,19 (ddd, J=12,7, 9,0, 3,5 Гц, 2H), 3,13–3,04 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,57 (ddd, J=12,9, 9,1, 3,8 Гц, 2H), 1,52–1,42 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 1,10 (s, 3H).
Стадия 7.
3
3
3
2
4
3
13
20
5
1
d6
4–Метил–1–{6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}пиперидин–4–амин(0,2 г, 0,55 ммоль) суспендировали в POCl (10 мл) и перемешивали при 90°C в течение 2 ч. POCl удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между водой и DCM. Слои разделяли, водный слой промывали с помощью NaHCO (водн.) и экстрагировали с помощью смеси изопропилового спирта и хлороформа 1:3. Органические слои объединяли, высушивали над NaSOи концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной TLC–хроматографии (1000 микрон) (MeOH с NH 3 М/DCM 8:92; проведенная ×2) обеспечивала получение 4–метил–1–(6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)пиперидин–4–амина в виде желтого масла (16,6 мг, 9%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,26 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (t, J=1,1 Гц, 1H), 3,98–3,87 (m, 2H), 3,75–3,63 (m, 2H), 2,12 (d, J=1,1 Гц, 3H), 1,54–1,41 (m, 4H), 1,09 (s, 3H); LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] рассч. для CHN: 246,2; найденное значение 246,3.
Пример 2.
Синтез 1–(5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–амина.
Стадия 1.
трет
N
трет
N
d6
4
1
–Бутил––[1–(3–циано–6–метилпиразин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамат (1 г, 0,003 моль) растворяли в безводном DMF (15 мл) и реакционную колбу защищали от света с помощью алюминиевой фольги. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли NBS (0,8 г, 0,004 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. и затем промывали с помощью воды и EtOAc. Органическую фазу экстрагировали с помощью 10% NaCl (водн.) (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении с получением –бутил––[1–(5–бром–3–циано–6–метилпиразин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамата в виде бледно–желтого твердого вещества (1 г, 81%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 6,69 (s, 1H), 4,00 (dt, J=14,1, 4,2 Гц, 2H), 3,46–3,35 (m, 2H), 2,15 (d, J=13,5 Гц, 2H), 1,50 (ddd, J=14,0, 10,7, 3,9 Гц, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409,9.
Стадия 2.
трет
N
трет
N
d6
2
3
1
–Бутил––[1–(5–бром–3–циано–6–метилпиразин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамат (0,2 г, 49 ммоль) суспендировали в EtOH (6,6 мл) и толуоле (5 мл) и полученный раствор дегазировали с помощью аргона в течение 15 мин. Затем добавляли KCO (0,34 г, 0,002 моль) с последующим добавлением 2,3–дихлорфенилбороновой кислоты (0,1 г, 53 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение еще 15 мин. и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,03 г, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженномдавлении и полученное твердое вещество разделяли между водой и DCM. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл). Очистка с помощью колоночной хроматографии (гексан/этилацетат 4:1) обеспечивала получение –бутил––{1–[3–циано–5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразин–2–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамата в виде бледно–желтого твердого вещества (0,35 г, 10%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,78 (dd, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,14–4,05 (m, 2H), 3,48 (t, J=11,9 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (d, J=14,0 Гц, 2H), 1,61–1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); UPLC [M+1] = 475,55.
Стадия 3.
трет
N
трет
N
d6
4
2
4
1
–Бутил––{1–[3–циано–5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразин–2–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамат (0,04 г, 8,4 ммоль) растворяли в безводном DCM (2 мл) в атмосфере Ar, охлаждали до –78°C и добавляли небольшими порциями 1 М DIBAL–H в гексанах (0,3 мл, 25,1 ммоль). Через 1 ч. обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор NHCl (1 мл) и насыщенный раствор тартрата натрия–калия (7 мл). Полученный раствор перемешивали до разделения органического и водного слоев. Слои разделяли и органический слой высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного –бутил––{1–[3–(аминометил)–5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразин–2–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамата (0,03 г, 75%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,73 (dd, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,19–3,05 (m, 2H), 2,19 (d, J=1,9 Гц, 2H), 2,17–2,12 (m, 2H), 1,65–1,53 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,29 (d, J=3,9 Гц, 3H); UPLC [M+1] = 480,15.
Стадия 4.
трет
N
N
d6
3
4
3
1
–Бутил––{1–[3–(аминометил)–5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразин–2–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамат (0,08 г, 16,6 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1,6 мл) и перемешивали при 105°C в течение 2 ч. Муравьиную кислоту удаляли при пониженном давлении и полученное красное масло разделяли между водой и DCM. Повышали основность водной фазы с помощью NaHCO (водн.) до pH 11, затем экстрагировали с помощью смеси изопропилового спирта и хлороформа 1:3 (4×50 мл). Органические слои объединяли, высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной TLC (MeOH с NH 3 М/DCM 4:96) обеспечивала получение –{[3–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–6–(2,3–дихлорфенил)–5–метилпиразин–2–ил]метил}формамида(0,017 г, 25%) в виде желтого масла. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,07 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 4,42 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,31–3,14 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66–1,47 (m, 4H), 1,13 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409,5.
Стадия 5.
N
d6
3
3
19
22
2
5
1
–{[3–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–6–(2,3–дихлорфенил)–5–метилпиразин–2–ил]метил}формамид(0,017 г, 4,2 ммоль) суспендировали в POCl (1 мл) и перемешивали при 90°C в течение 2 ч., затем при комнатной температуре в течение ночи. POCl удаляли при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной HPLC обеспечивала получение 3,4 мг (21%) 1–(5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–4–метилпиперидин–4–амина. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,28 (s, 1H), 7,93–7,83 (m, 2H), 7,64–7,50 (m, 3H), 4,07–3,97 (m, 2H), 3,82–3,72 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,76–1,61 (m, 4H), 1,34–1,19 (m, 3H); LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] рассч. для CHClN: 390,1; найденное значение 390,3.
Пример 3.
R
Синтез (1)–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина.
R
трет
N
трет
R
d6
1
22
26
2
5
(1)–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амин синтезировали посредством способа, подобного способу в примере 2, за исключением того, что –бутил––[1–(3–циано–6–метилпиразин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамат был заменен на –бутил–()–(8–азаспиро[4.5]декан–1–ил)карбамат. H ЯМР 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,89–7,80 (m, 2H), 7,61–7,52 (m, 3H), 4,48–4,33 (m, 2H), 2,73 (t, J=7,4 Гц, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,92–1,79 (m, 2H), 1,78–1,16 (m, 8H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] рассч. для CHClN: 431,3; найденное значение 431,5
Пример 4.
R
Синтез (1)–8–[6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина.
Стадия 1.
2
3
2
2
1
d6
3–Бром–6–хлорпиразин–2–амин (5,00 г, 24,0 ммоль) и NaCO·10HO (20,6 г, 72,0 ммоль) суспендировали в смеси диоксан:вода 4:1. Растворитель дегазировали путем пропускания через него аргона и добавляли Pd(dppf)Cl (0,88 г, 1,20 ммоль). Реакцию проводили 6 ч. при 110°C. Реакционную смесь фильтровали через целитную подушку (AcOEt). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексан:AcOEt, 9:1 –> 4:1) с получением 4,63 г (70%) 6–хлор–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,70 (s, 2H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] найденное значение 275,7.
Стадия 2.
2
4
1
d6
6–Хлор–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амин (1,8 г, 6,56 ммоль) растворяли в DMF, затем охлаждали до 0°C. При данной температуре одной порцией добавляли NBS (1,75 г, 9,83 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между DCM и водой и органическую фазу промывали водой и солевым раствором. Затем объединенные водные фазы экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2,14 г (92%) 5–бром–6–хлор–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,76 (dd, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,52–7,43 (m, 2H), 6,92 (s, 2H).
Стадия 3.
1
d6
5–Бром–6–хлор–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амин (2,14 г, 6,05 ммоль) растворяли в безводном DMF, затем добавляли CuCN (1,09 г, 12,1 ммоль). Реакцию проводили в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь фильтровали через целитную подушку и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (3,2 г, 176%) применяли на следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц, DMSO–) δ 7,97 (s, 2H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56–7,39 (m, 2H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M – H] найденное значение 498,6 (отрицательная ионизация).
Стадия 4.
2
трет
d6
1
5–Амино–3–хлор–6–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–карбонитрил (1,81 г, 6,04 ммоль) суспендировали в ACN, затем добавляли BocO (4,62 г, 21,2 ммоль) с последующим добавлением DMAP (0,04 г, 0,30 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли следующую порцию DMAP (0,22 г, 1,81 ммоль). Реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток адсорбировали на силикагеле для очистки. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 1,09 г (45%) –бутил–N–[6–хлор–5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамата.H ЯМР (300 МГц, DMSO–) δ 10,65 (s, 1H), 7,76 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,54–7,42 (m, 2H), 1,30 (s, 9H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M – H] найденное значение 398,5 (отрицательная ионизация).
Стадия 5.
трет
трет
R
d6
4
1
–Бутил–N–[6–хлор–5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамат (1,09 г, 2,73 ммоль) и DIPEA (1,43 мл, 8,18 ммоль) растворяли в безводном DMF. Через 15 минут добавляли N–{8–азаспиро[4.5]декан–1–ил}–2–метилпропан–2–сульфинамид (0,78 г, 3,00 ммоль) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между AcOEt и водой. Отделенный водный слой экстрагировали с помощью AcOEt. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)–6–[(1)–1–[(2–метилпропан–2–сульфинил)амино]–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]пиразин–2–ил]карбамата (1,18 г, 70%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 9,80 (s, 1H), 7,66 (dd, J=6,9, 2,7 Гц, 1H), 7,46–7,39 (m, 2H), 5,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 4,55–4,40 (m, 2H), 3,28–3,12 (m, 3H), 2,01–1,82 (m, 4H), 1,76–1,61 (m, 3H), 1,53–1,45 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,12 (s, 9H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] найденное значение 622,9.
Стадия 6.
трет
R
трет
R
d6
3
2
4
1
–Бутил–N–[5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)–6–[(1)–1–[(2–метилпропан–2–сульфинил)амино]–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]пиразин–2–ил]карбамат (0,50 г, 0,80 ммоль) растворяли в безводном DCM и охлаждали до –78°C. Добавляли по каплям 1 М раствор DIBAL–H в гексане (2,41 мл, 2,41 ммоль), и реакцию проводили при –78°C в течение 2 ч., и обеспечивали нагревание смеси до 0°C. Затем реакцию гасили путем добавления насыщ. водн. NaHCO с последующим добавлением насыщ. водн. сегнетовой соли. Данную полученную смесь перемешивали до тех пор, пока не произошло разделение органического и водного слоев. Водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного –бутил–N–[5–(аминометил)–3–(2,3–дихлорфенил)–6–[(1)–1–[(2–метилпропан–2–сульфинил)амино]–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]пиразин–2–ил]карбамата (0,48 г, выход 95%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 9,27 (s, 1H), 7,65–7,57 (m, 1H), 7,46–7,34 (m, 2H), 5,06–4,88 (m, 1H), 3,95–3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,62–3,51 (m, 1H), 3,20 (q, J=7,7 Гц, 1H), 3,08–3,00 (m, 1H), 2,91 (q, J=12,7 Гц, 2H), 2,14–1,98 (m, 1H), 1,97–1,88 (m, 1H), 1,87–1,72 (m, 2H), 1,69–1,50 (m, 4H), 1,48–1,41 (m, 1H), 1,40–1,30 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,14 (s, 9H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] найденное значение 626,6.
Стадия 7.
трет
R
.
трет
R
d6
2
4
1
–Бутил–N–[5–(аминометил)–3–(2,3–дихлорфенил)–6–[(1)–1–[(2–метилпропан–2–сульфинил)амино]–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]пиразин–2–ил]карбамат (0,48 г, 0,77 ммоль) растворяли в безводном DCM и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям ангидрид уксусной и муравьиной кислот (0,39 мл, 5,37 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси в течение ночи при 4°C. Добавляли воду (5 мл), разделяли слои и экстрагировали водную фазу с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давленииОстаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,27 г (54%) –бутил–N–[3–(2,3–дихлорфенил)–5–(формамидометил)–6–[(1)–1–[(2–метилпропан–2–сульфинил)амино]–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]пиразин–2–ил]карбамата в виде бледно–желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 9,33 (s, 1H), 8,38–8,28 (m, 1H), 8,10 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,64–7,59 (m, 1H), 7,43–7,38 (m, 2H), 4,98 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,43 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,20 (q, J=7,8 Гц, 1H), 2,94 (q, J=12,1 Гц, 2H), 2,04–1,90 (m, 2H), 1,83–1,73 (m, 2H), 1,68–1,61 (m, 2H), 1,58–1,52 (m, 1H), 1,49–1,42 (m, 1H), 1,40–1,34 (m, 1H), 1,35–1,27 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 1,14 (s, 9H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] найденное значение 654,8.
Стадия 8.
трет
R
R
–d4
1
+
21
25
6
2
–Бутил–N–[3–(2,3–дихлорфенил)–5–(формамидометил)–6–[(1)–1–[(2–метилпропан–2–сульфинил)амино]–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]пиразин–2–ил]карбамат (0,10 г, 0,15 ммоль) смешивали с полифосфорной кислотой (1,00 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C и реакцию проводили при данной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной HPLC обеспечивала получение (1)–8–[6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина в виде формиатной соли. H ЯМР (300 МГц, Метанол) δ 8,49 (s, 3H), 7,81–7,67 (m, 2H), 7,55–7,46 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 4,45–4,25 (m, 2H), 3,66–3,54 (m, 2H), 2,35 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,14–1,96 (m, 5H), 1,89–1,78 (m, 2H), 1,65–1,55 (m, 2H), 1,39–1,27 (m, 2H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+1] рассч. для CHNCl: 431,1; найденное значение 431,2.
Пример 5.
Синтез 1–[6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–амина.
Стадия 1.
трет
N
трет
трет
N
d6
2
4
1
–Бутил––[6–хлор–5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамат (0,7 г, 1,75 ммоль) и DIPEA (0,92 мл, 5,25 ммоль) растворяли в безводном DMF. Через 15 минут добавляли –бутил–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (0,45 г, 0,21 ммоль) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью 5% раствора NaCl. Органическую фазу высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением –бутил––[6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамата (0,99 г, 99%). H ЯМР (300 МГц, DMSO–) δ 7,66 (dd, J=7,4, 2,2 Гц, 1H), 7,47–7,36 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,13 (d, J=13,8 Гц, 2H), 3,45 (t, J=11,9 Гц, 2H), 2,18 (d, J=13,6 Гц, 2H), 1,63–1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,28 (s, 12H).
Стадия 2.
трет
N
трет
N
d6
4
2
4
1
–Бутил––[6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–5–циано–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамат (0,83 г, 1,44 ммоль) высушивали в течение ночи с помощью вакуумного насоса и растворяли в безводном DCM. Раствор охлаждали до –60°C и добавляли по каплям 1 М DIBAL–H в гексане (10 мл, 10,1 ммоль). Реакцию проводили при –30°C в течение 4 ч. По истечении этого времени обеспечивали нагревание реакционной смеси до 0°C. Затем реакцию гасили путем добавления насыщ. водн. NHCl с последующим добавлением насыщ. водн. тартрата натрия–калия. Данную полученную смесь перемешивали до разделения органического и водного слоев. Водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного –бутил––[6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–5–(аминометил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамата (0,6 г, выход 71%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 7,68–7,55 (m, 1H), 7,46–7,35 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62–3,47 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (s, 3H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] найденное значение 582,4.
Стадия 3.
трет
N
.
трет
N
d6
2
4
1
–Бутил––[6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–5–(аминометил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил]карбамат (0,6 г, 1,38 ммоль) растворяли в безводном DCM и охлаждали до 0°C на ледяной бане. Добавляли по каплям ангидрид уксусной и муравьиной кислот (0,70 мл, 9,63 ммоль) и реакцию продолжали в течение ночи при 4°C. Реакцию гасили путем добавления воды. Слои разделяли и следующую водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давленииОстаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,30 г (36%) –бутил––[6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)–5–(формамидометил)пиразин–2–ил]карбамата в виде бледно–желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 9,35 (s, 1H), 8,34 (d, J=6,1 Гц, 1H), 8,09 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,62 (dt, J=7,6, 3,7 Гц, 1H), 7,47–7,34 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,43 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,30–3,21 (m, 3H), 3,10 (t, J=11,7 Гц, 2H), 2,17 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,70–1,54 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,30 (s, 3H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+H] найденное значение 610,2.
Стадия 4.
трет
N
d6
3
3
18
21
6
2
1
+
–Бутил––[6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)–5–(формамидометил)пиразин–2–ил]карбамат (0,15 г, 0,25 ммоль) смешивали с POCl (1,5 мл, 16,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C и обеспечивали перемешивание в течение 3 ч. Удаляли POCl при пониженном давлении. Очистка с помощью препаративной HPLC обеспечивала получение 4,5 мг 1–[6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–амина. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ 8,36 (s, 1H), 7,82–7,72 (m, 2H), 7,56–7,46 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,72 (s, 4H), 1,32 (s, 3H). LC–MS (ESI) масса/заряд: [M+1] рассч. для CHNCl: 391,1; найденное значение 391,2.
Пример 6.
S
S
Синтез (3,4)–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
2
8
11
2
3
К раствору пропан–1,2–диамина (46,28 г, 624,34 ммоль, 53,32 мл) в EtOH (2000 мл) добавляли диэтилпропандиоат (100 г, 624,34 ммоль, 94,34 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч., затем нагревали до 120°C и перемешивали в течение 20 ч. в атмосфере O. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил–3–гидрокси–5–метил–пиразин–2–карбоксилата (24 г, 658,70 ммоль, выход 21,10%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд: [M +H] рассч. для CHNO: 183,07; найденное значение 183,1.
Стадия 2.
2
2
3
2
4
1
J
J
К раствору этил–3–гидрокси–5–метилпиразин–2–карбоксилата (166 г, 911,21 ммоль) в DCM (1500 мл) одной порцией добавляли NBS (178,40 г, 1,00 моль) при 0°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 мин. Полученную смесь разбавляли с помощью насыщенного водн. NaSO (1000 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали с помощью безводного NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением этил–6–бром–3–гидрокси–5–метилпиразин–2–карбоксилата (230 г, неочищенный) в виде темно–коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 4,54 (q, =7,13 Гц, 2 H) 2,77 (s, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 1,46 (t, =7,09 Гц, 3 H)
Стадия 3.
2
3
2
2
4
16
17
2
4
К раствору этил–6–бром–3–гидрокси–5–метилпиразин–2–карбоксилата (115 г, 440,49 ммоль) и KCO (182,64 г, 1,32 моль) в DMF (2,1 л) одной порцией добавляли PMB–Cl (103,48 г, 660,74 ммоль, 89,98 мл) при 20°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), высушивали с помощью безводного NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил–6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–карбоксилата (60 г, выход 35,73%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +Na] рассч. для CHBrNONa: 403,04; найденное значение 403,1.
Стадия 4.
2
2
2
4
14
13
2
4
К раствору этил–6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–карбоксилата (150 г, 393,47 ммоль) в MeOH (1300 мл) добавляли раствор LiOH (47,12 г, 1,97 моль) в HO (400 мл) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 ч. К полученной смеси добавляли по каплям водную HCl (1 М) до достижения реакционной смесью pH=6. Полученную смесь разбавляли с помощью HO (2000 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), высушивали с помощью безводного NaSO и концентрировали при пониженном давлении с получением 6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–карбоновой кислоты (138 г, неочищенная) в виде светло–желтого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +Na] рассч. для CHBrNONa: 375,01; найденное значение 375,1.
Стадия 5.
t
трет
2
2
2
4
2
18
23
3
4
К раствору 6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–карбоновой кислоты (100 г, 283,15 ммоль) и DPPA (116,89 г, 424,73 ммоль, 92,04 мл) в толуоле (1800 мл) одной порцией добавляли TEA (57,30 г, 566,30 ммоль, 78,82 мл) и –BuOH (209,87 г, 2,83 моль, 270,80 мл) в атмосфере N. Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью HO (1000 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (10 мл), высушивали с помощью безводного NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=от 10:1 до 0:1) с получением 6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–амина (5 г, 15,42 ммоль, выход 5,45%) и –бутил–N–[6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–ил]карбамата (90 г, 212,12 ммоль, выход 74,91%) в виде белых твердых веществ. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNO: 424,08; найденное значение 424,2.
Стадия 6.
2
3
трет
J
1
К раствору KCO (87,95 г, 636,36 ммоль) в MeOH (1000 мл) одной порцией добавляли –бутил–N–[6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–ил]карбамат (90 г, 212,12 ммоль) при 70°C. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–амина (90 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 7,38 (d, =8,68 Гц, 2 H) 6,99–6,86 (m, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 4,87 (br s, 2 H) 3,87–3,77 (m, 3 H) 2,49–2,38 (m, 3 H).
Стадия 7.
2
7
7
3
К 40% раствору 2–хлорацетальдегида (272,42 г, 1,39 моль, 223,29 мл) в HO добавляли 6–бром–3–[(4–метоксифенил)метокси]–5–метилпиразин–2–амин (50 г, 154,24 ммоль) при 25°C. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 ч. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой с получением 5–бром–6–метил–имидазо[1,2–a]пиразин–8–ола (7 г, 30,70 ммоль, выход 19,90%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNO: 227,97; найденное значение 228,1.
Стадия 8.
3
3
2
4
2
7
5
3
1
J
J
Раствор 5–бром–6–метил–имидазо[1,2–a]пиразин–8–ола (5 г, 21,93 ммоль) и TEA (2,22 г, 21,93 ммоль, 3,05 мл) в POCl (100,86 г, 657,76 ммоль, 61,12 мл) нагревали до 120°C в течение 0,5 ч.Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок разбавляли с помощью этилацетата (200 мл) и насыщ. водн. NaHCO (400 мл). Органический слой удаляли, промывали водой, высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=15:1) с получением 5–бром–8–хлор–6–метил–имидазо[1,2–a]пиразина (3,83 г, 10,78 ммоль, выход 49,19%, чистота 69,41%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 7,93 (d, =0,88 Гц, 1 H) 7,87 (d, =1,10 Гц, 1 H) 2,66 (s, 3 H) LCMS: масса/заряд: [M +H] рассч. для CHBrClN: 245,94; найденное значение 245,9.
Стадия 9.
3S,4S
S
S
2
2
16
23
5
К раствору 5–бром–8–хлор–6–метилимидазо[1,2–a]пиразина (135 мг, 547 мкмоль) в DMA (5,46 мл) добавляли ()–4–аммонио–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ийхлорид (159 мг, 656 мкмоль) и DIPEA (474 мкл, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0–10% MeOH/CHCl) с получением (3,4)–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина. LCMS (ESI): масса/заряд: [Μ+H] рассч. для CHBrNO: 380,1; найденное значение 380,4.
Стадия 10.
S
S
S
S
–d4
2
3
2
21
27
7
1
В сосуд загружали (3,4)–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (162 мг, 425 мкмоль), 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиолат калия (126 мг, 637 мкмоль), Pd(dba) (23,2 мг, 25,4 мкмоль), Xantphos (24,5 мг, 42,5 мкмоль). Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N три раза. Добавляли диоксан и DIPEA (221 мкл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной фазовой HPLC с получением (3,4)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (60,0 мг, 130 мкмоль, 30,7%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,53 (s, 1H), 7,73 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,74 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,23 (dd, J=31,5, 13,9 Гц, 3H), 4,38–4,24 (m, 1H), 4,02 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,90 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,69–3,51 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,97–1,86 (m, 3H), 1,75 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд: [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 460,2; найденное значение 460,5.
Пример 7.
3S,4S
Синтез ()–8–(5–(3–хлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
3S,4S
S
S
–d4
2
2
3
2
22
27
5
1
В сосуд загружали ()–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (125 мг, 328 мкмоль), (3–хлорфенил)бороновую кислоту (61,4 мг, 393 мкмоль), Pd(dppf)Cl DCM (53,5 мг, 65,6 мкмоль) и KCO (181 мг, 1,31 ммоль). Затем сосуд вакуумировали и продували с помощью N три раза. Добавляли дегазированный ACN (3,28 мл) и реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (3,4)–8–(5–(3–хлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (48,0 мг, 116 мкмоль, 35,5%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,53 (s, 1H), 7,61–7,53 (m, 2H), 7,48 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 7,39 (dt, J=7,0, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J=1,2 Гц, 1H), 5,06–4,89 (m, 3H), 4,31 (qd, J=6,6, 4,4 Гц, 1H), 4,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,45 (dddd, J=35,4, 13,9, 10,8, 3,1 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,00–1,81 (m, 3H), 1,77–1,69 (m, 1H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд: [Μ+H] рассч. для CHClNO: 412,2; найденное значение 412,4.
Пример 8.
3S,4S
Синтез ()–8–(5–(1H–индазол–6–ил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
3S,4S
–d4
1
23
28
7
()–8–(5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин синтезировали посредством способа, подобного способу в примере 7, за исключением того, что (3–хлорфенил)бороновая кислота была заменена на (1H–индазол–6–ил)бороновую кислоту. Продукт выделяли в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,54 (s, 1H), 8,19 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,01 (dd, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 7,64 (q, J=1,1 Гц, 1H), 7,47 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,23–7,13 (m, 2H), 4,37–4,26 (m, 1H), 4,00 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,89 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,58–3,39 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,02–1,82 (m, 3H), 1,75 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHNO: 418,2; найденное значение 418,5.
Пример 9.
S
S
Синтез (3,4)–8–(5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
3S,4S
S
S
–d4
2
3
4
22
26
2
5
1
В сосуд добавляли ()–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (100 мг, 262 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (59,9 мг, 314 мкмоль), Antphos (19,4 мг, 52,4 мкмоль), Pd(OAc) (5,88 мг, 26,2 мкмоль) и K(PO) (166 мг, 786 мкмоль). Смесь вакуумировали при пониженном давлении в течение 10 мин. перед добавлением в дегазированный диоксан (2,61 мл). Полученную смесь дегазировали и обеспечивали перемешивание при 125°C в течение ночи в закрытом сосуде. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывая с помощью DCM и MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (3,4)–8–(5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (17,0 мг, 38,0 мкмоль, 14,6%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,56 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,60–7,51 (m, 1H), 7,51–7,39 (m, 2H), 7,01 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,91 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,84–4,79 (m, 1H), 4,35–4,24 (m, 1H), 3,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,83 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,73–3,51 (m, 2H), 3,17 (d, J=4,7 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04–1,85 (m, 3H), 1,77 (dd, J=33,3, 13,4 Гц, 1H), 1,27 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNO: 446,1; найденное значение 446,3.
Пример 10.
S
S
Синтез (3,4)–8–(5–(3–хлор–2–фторфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
S
S
d6
1
22
26
5
(3,4)–8–(5–(3–хлор–2–фторфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин синтезировали посредством способа, подобного способу в примере 9, за исключением того, что (2,3–дихлорфенил)бороновая кислота была заменена на (3–хлор–2–фторфенил)бороновую кислоту. H ЯМР (500 МГц, метанол–) δ 7,72 (ddd, J=7,8, 7,1, 1,9 Гц, 1H), 7,53–7,35 (m, 3H), 7,17 (q, J=1,5 Гц, 1H), 4,99–4,88 (m, 2H), 4,37–4,23 (m, 1H), 3,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,73–3,44 (m, 2H), 3,18 (d, J=5,0 Гц, 1H), 2,16 (d, J=1,6 Гц, 3H), 2,00–1,85 (m, 3H), 1,84–1,69 (m, 1H), 1,28 (dd, J=6,5, 1,6 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClFNO: 430,2; найденное значение 430,4.
Пример 11.
(3S,4S)–
Синтез 8–[5–(3–хлорфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
2
3
8
11
2
3
К раствору метил–1H–имидазол–5–карбоксилата (96 г, 761,22 ммоль) и 1–хлорпропан–2–она (105,65 г, 1,14 моль) в ACN (2 л) одной порцией добавляли KCO (210,41 г, 1,52 моль) при 75°C. Смесь перемешивали при 75°C в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растирали с EtOAc (500 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил–3–ацетонилимидазол–4–карбоксилата (144 г, выход 41,54%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 183,07; найденное значение 183,3.
Стадия 2.
3
3
4
8
11
2
3
К раствору метил–3–ацетонилимидазол–4–карбоксилата (130 г, 713,59 ммоль) в CHCOOH (700 мл) одной порцией добавляли CHCOONH (275,03 г, 3,57 моль) при 130°C. Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 48 ч. После завершения смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой с получением 6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (40 г, 230,64 ммоль, выход 32,32%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 150,06; найденное значение 150,02.
Стадия 3.
2
3
1
d6
К раствору 6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (10 г, 67,05 ммоль) в DMF (300 мл) одной порцией добавляли NBS (12,17 г, 68,39 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. После завершения реакционную смесь гасили путем добавления водн. NaSO (60 мл), что приводило к получению продукта в виде белого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре высушивали при пониженном давлении с получением 5–бром–6–метил–имидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (11,1 г, выход 72,6%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 11,13 (br s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 2,18 (s, 3 H).
Стадия 4.
3
3
3
3
7
6
3
1
–d4
К раствору 5–бром–6–метил–имидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (8,9 г, 39,03 ммоль) одной порцией добавляли POCl (146,85 г, 957,73 ммоль, 89 мл) при 25°C при положительном давлении азота. Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 45 минут при 120°C. После завершения избыток POCl удаляли при пониженном давлении. Затем смесь гасили с помощью насыщ. водн. NaHCO (100 мл) с удалением всего оставшегося POCl. Полученную смесь выливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 5–бром–8–хлор–6–метил–имидазо[1,5–a]пиразина (7,8 г, выход 78,24%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 2,53 (s, 3 H) LCMS: масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrClN: 245,94; найденное значение 245,90.
Стадия 5.
3S,4S
(3S,4S)–
4
4
16
22
5
5–Бром–8–хлор–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин (450 мг, 1,82 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 2–метил–N–(()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)пропан–2–сульфинамид(842 мг, 2,18 ммоль) и DMA (9,09 мл), с последующим добавлением DIEA (1,58 мл, 9,10 ммоль). Смесь перемешивали при 130°C в течение 20 мин., после чего LCMS указывала на практически полное превращение в продукт. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между водой/NHOH и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N–[8–{5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]–2–метилпропан–2–сульфинамида (364 мг, 41,3%) в виде желтого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrNO: 380,1; найденное значение 380,1.
Стадия 6.
S
S
(3S,4S)–
–d4
, J=
2
3
2
2
2
2
22
26
5
1
N–[(3,4)–8–{5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]–2–метилпропан–2–сульфинамид (90 мг, 185 мкмоль), комплекс [1,1′–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (30,2 мг, 37,0 мкмоль), KCO (102 мг, 740 мкмоль) и (3–хлорфенил)бороновую кислоту (37 мг, 240 мкмоль) отвешивали в 2–драхмовый сосуд, оснащенный завинчивающейся крышкой c мембраной и магнитной мешалкой. Реакционный сосуд продували 3 раза с помощью N. ACN (1,84 мл, дегазированный путем продувки с помощью N в течение 1 ч.) добавляли в противовес N и свободное пространство реакционного сосуда продували 3 раза с помощью N. Смесь помещали в нагревательный блок, предварительно нагретый до 105°C, и энергично перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через целит, выпаривали до сухого состояния и повторно растворяли в MeOH (4 мл). Добавляли HCl (4 н. в диоксане, 2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 8–[5–(3–хлорфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (22,1 мг, 53,6 мкмоль, 29%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,56 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65–7,56 (m, 2H), 7,52 (td1,7, 0,6 Гц, 1H), 7,42 (dt, J=7,0, 1,7 Гц, 1H), 4,45–4,35 (m, 2H), 4,35–4,30 (m, 1H), 4,00 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,48 (ddd, J=13,8, 10,4, 3,5 Гц, 1H), 3,40 (ddd, J=13,8, 10,9, 2,9 Гц, 1H), 3,35–3,33 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,00–1,86 (m, 3H), 1,77 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,32 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 412,2; найденное значение 412,3.
Пример 12.
3S,4S
Синтез ()–8–(5–(3–хлор–2–фторфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
16
22
5
5–Бром–8–хлор–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин (850 мг, 3,44 ммоль) и N–[(3S,4S)–8–хлор–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]хлоранамин (903 мг, 3,78 ммоль) суспендировали в ACN (17,2 мл) и добавляли DIPEA (2,97 мл, 17,2 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в герметизированном 40 мл сосуде. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением ()–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (1,20 г, 92,3%). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHBrNO: 380,1; найденное значение 380,1.
Стадия 2.
3S,4S
трет
S
S
2
21
30
5
3
()–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (465 мг, 1,21 ммоль) растворяли в DCM (3,10 мл) и добавляли BocO (414 мкл, 1,81 ммоль) с последующим добавлением TEA (250 мкл, 1,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 244 мг (42%) –бутил–((3,4)–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)карбамата. LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHBrNO: 480,1; найденное значение 480,2.
Стадия 3.
трет
S
S
трет
S
S
2
3
4
2
27
34
5
3
В сосуд добавляли –бутил–((3,4)–8–(5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)карбамат (60 мг, 124 мкмоль), (3–хлор–2–фторфенил)бороновую кислоту (25,8 мг, 148 мкмоль), Antphos (9,18 мг, 24,8 мкмоль), Pd(OAc) (2,78 мг, 12,4 мкмоль) и K(PO) (78,9 мг, 372 мкмоль). Смесь вакуумировали в централизованной вакуумной системе в течение 10 мин. перед добавлением в дегазированный диоксан (1,24 мл). Полученную смесь заполняли N и вакуумировали три раза перед перемешиванием при 125°C в течение ночи в закрытом сосуде. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита с помощью DCMи MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 10% MeOH/DCM с получением –бутил–((3,4)–8–(5–(3–хлор–2–фторфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)карбамата. LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClFNO: 530,2; найденное значение 530,2.
Стадия 4.
трет
3S,4S
–d4
1
22
26
5
К раствору –бутил–((3S,4S)–8–(5–(3–хлор–2–фторфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)карбамата (28 мг, 52,8 мкмоль) в MeOH (264 мкл) добавляли 4 М HCl в диоксане (132 мкл, 528 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–(5–(3–хлор–2–фторфенил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (3,0 мг, 13,2%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,56 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,76–7,66 (m, 2H), 7,50–7,38 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,83 (d, J=1,8 Гц, 1H), 4,44–4,24 (m, 1H), 3,96 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,63–3,43 (m, 2H), 3,17 (d, J=4,7 Гц, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,01–1,87 (m, 1H), 1,79 (dd, J=36,5, 14,2 Гц, 3H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClFNO: 430,2; найденное значение 430,1.
Пример 13.
3S,4S
Синтез ()–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
2
3
8
11
2
3
К раствору метил–1H–имидазол–5–карбоксилата (96 г, 761,22 ммоль) и 1–хлорпропан–2–она (105,65 г, 1,14 моль) в ACN (2 л) одной порцией добавляли KCO (210,41 г, 1,52 моль) при 75°C. Смесь перемешивали при 75°C в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растирали с EtOAc (500 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил–3–ацетонилимидазол–4–карбоксилата (144 г, выход 41,54%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 183,07; найденное значение 183,3.
Стадия 2.
3
3
3
8
11
2
3
К раствору метил–3–ацетонилимидазол–4–карбоксилата (130 г, 713,59 ммоль) в CHCOOH (700 мл) одной порцией добавляли CHCOOHNH (275,03 г, 3,57 моль) при 130°C. Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 48 ч. После завершения смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой с получением 6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (40 г, выход 32,3%) в виде желтого твердого вещества. LCMS: масса/заряд: [M+H] рассч. для CHNO: 150,06; найденное значение 150,02.
Стадия 3.
2
3
1
d6
К раствору 6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (10 г, 67,05 ммоль) в DMF (300 мл) одной порцией добавляли NBS (12,17 г, 68,39 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. После завершения реакционную смесь гасили путем добавления водн. NaSO (60 мл), что приводило к получению продукта в виде белого твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре высушивали при пониженном давлении с получением 5–бром–6–метил–имидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (11,1 г, выход 72,6%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–)δ ppm 11,13 (br s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 2,18 (s, 3 H).
Стадия 4.
3
3
3
3
7
6
3
1
–d4
К раствору 5–бром–6–метил–имидазо[1,5–a]пиразин–8–ола (8,9 г, 39,03 ммоль) одной порцией добавляли POCl (146,85 г, 957,73 ммоль, 89 мл) при 25°C при положительном давлении азота. Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 45 минут при 120°C. После завершения избыток POCl удаляли при пониженном давлении. Затем смесь гасили с помощью насыщ. водн. NaHCO (100 мл) с удалением всего оставшегося POCl. Полученную смесь выливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 5–бром–8–хлор–6–метил–имидазо[1,5–a]пиразина (7,8 г, выход 78,24%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, Метанол) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 2,53 (s, 3 H) LCMS: масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrClN: 245,94; найденное значение 245,90.
Стадия 5.
3S,4S
S
S
4
4
16
22
5
К раствору 5–бром–8–хлор–6–метилимидазо[1,5–a]пиразина (450 мг, 1,82 ммоль) и 2–метил–N–(()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)пропан–2–сульфинамида (842 мг, 2,18 ммоль) в DMA (9,09 мл) добавляли DIEA (1,58 мл, 9,10 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток разделяли между водой/NHOH и EtOAc. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушивали над MgSO и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением N–[(3,4)–8–{5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]–2–метилпропан–2–сульфинамида (364 мг, 41,3%) в виде желтого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrNO: 380,1; найденное значение 380,1.
Стадия 6.
S
S
S
S
2
25
35
7
2
2
В сосуд загружали N–((3,4)–8–(5–бромимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамид (60 мг, 123 мкмоль), 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиолат калия (36,5 мг, 184 мкмоль) Pd2(dba)3 (6,74 мг, 7,37 мкмоль), Xantphos (7,05 мг, 12,2 мкмоль) и DIPEA (64,1 мкл, 369 мкмоль). Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N три раза. Добавляли диоксан и раствор перемешивали при 140°C в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии (0–10% MeOH/DCM) с получением N–((3,4)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида. LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 564,2; найденное значение 564,5.
Стадия 7.
S
S
3S,4S
–d4
1
21
27
7
К раствору N–((3,4)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида (100 мг, 177 мкмоль) в MeOH (1,76 мл) добавляли 4 М HCl (440 мкл, 1,76 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (20,0 мг, 24,5%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,53 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,82 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,61–4,44 (m, 3H), 4,36–4,25 (m, 1H), 3,99 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,87 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,55 (dddd, J=38,4, 13,8, 10,1, 3,8 Гц, 2H), 2,44 (d, J=1,9 Гц, 3H), 2,01–1,84 (m, 3H), 1,77 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,30 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд: [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 460,2; найденное значение 460,5.
Пример 14.
Синтез 1–[7–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил]–4–метилпиперидин–4–амина.
Стадия 1.
трет
трет
16
22
5
2
К раствору 7–бром–4–хлор–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридина (160 мг, 638 мкмоль) в DMA (3,18 мл) добавляли –бутил–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (409 мг, 1,91 ммоль) и DIPEA (555 мкл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 100°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением как можно большего количества DMA. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 0–10% MeOH/DCM с получением необходимого продукта, представляющего собой –бутил–(1–(7–бром–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат. LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHBrNOS: 427,07; найденное значение 427,9.
Стадия 2.
трет
трет
2
2
3
2
22
25
2
5
2
В сосуд добавляли –бутил–(1–(7–бром–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (60 мг, 140 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (40,0 мг, 210 мкмоль), Pd(dppf)Cl·DCM (22,8 мг, 28,0 мкмоль) и KCO (77,3 мг, 560 мкмоль). Содержимое сосуда вакуумировали в централизованной вакуумной системе в течение 15 мин. перед добавлением в дегазированный ACN (1,39 мл). Полученную смесь заполняли N и вакуумировали три раза перед перемешиванием при 100°C в течение ночи в закрытом сосуде. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 0–10% MeOH/DCM с получением необходимого продукта, представляющего собой –бутил–(1–(7–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат. LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 493,11; найденное значение 493,9.
Стадия 3.
трет
–d4
2
17
18
2
5
1
К раствору –бутил–(1–(7–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (69 мг, 139 мкмоль) в метаноле (1,38 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (347 мкл, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 35°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с применением 5–35% ACN+0,1% муравьиной кислоты/HO+0,1% муравьиной кислоты с получением необходимого продукта, представляющего собой 1–(7–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–амин (30,0 мг, 54,7%), в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,54 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (dd, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 7,48–7,31 (m, 2H), 4,01–3,83 (m, 4H), 1,97 (t, J=4,9 Гц, 4H), 1,57 (s, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNS: 394,1; найденное значение 394,1.
Пример 15.
Синтез 4–((4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–7–ил)тио)–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
трет
трет–
2
3
2
21
26
7
2
2
В сосуд для микроволновой обработки добавляли –бутил–(1–(7–бром–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (60 мг, 140 мкмоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (36,5 мг, 184 мкмоль), 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиолат калия (41,7 мг, 210 мкмоль), Pd(dba) (12,8 мг, 14,0 мкмоль), Xantphos (16,2 мг, 28,0 мкмоль) и DIPEA (73,0 мкл, 420 мкмоль). Смесь дегазировали и добавляли дегазированный диоксан (1,39 мл). Реакционный сосуд вакуумировали и продували N три раза перед перемешиванием в условиях воздействия микроволнового излучения при 140°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали через подушку из целита, промывая с помощью DCM и MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением необходимого продукта, представляющего собой бутил–(1–(7–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат. LCMS (ESI): масса/заряд: [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 507,13; найденное значение 508,1.
Стадия 2.
трет
–d4
1
16
19
7
2
К раствору –бутил–(1–(7–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (61 мг, 120 мкмоль) в метаноле (1,20 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (300 мкл, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 35°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4–((4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–7–ил)тио)–3–хлорпиридин–2–амина (40,0 мг, 98,0 мкмоль, 81,7%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,50 (d, J=37,7 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,45 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,80 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,03–3,90 (m, 4H), 2,07–1,87 (m, 4H), 1,57 (d, J=0,9 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNS: 408,1; найденное значение 408,2.
Пример 16.
(3S,4S)–
Синтез 8–{8–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
(3S,4S)–
16
20
5
8–Бром–5–хлорпиридо[4,3–d]пиримидин (179 мг, 732 мкмоль) и ()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (175 мг, 732 мкмоль) растворяли в DMA (3,66 мл) и добавляли DIPEA (1,27 мл, 7,32 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 120°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 8–{8–бромпиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (182 мг, 65,9%) в виде желтого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 379,3; найденное значение 379,9.
Стадия 2.
2
3
2
2
21
25
7
(3S,4S)–
–d4
1
3–Хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (78,6 мг, 396 мкмоль), (3S,4S)–8–{8–бромпиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (100 мг, 264 мкмоль), Xantphos (30,5 мг, 52,8 мкмоль), Pddba (24,1 мг, 26,4 мкмоль) и DIEA (91,7 мкл, 528 мкмоль) отвешивали в сосуд для микроволновой обработки, оснащенный магнитной мешалкой. Реакционный сосуд продували N и добавляли диоксан (2,63 мл) с последующим добавлением DIEA (91,7 мкл, 528 мкмоль). Свободное пространство реакционного сосуда снова заполняли 3 раза с помощью N и смесь нагревали в течение 2 ч. при 120°C под воздействием микроволнового излучения. Полученную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток непосредственно очищали с помощью препаративной HPLC с получением 8–{8–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (5,70 мг, 4,75%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 9,57 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,46 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,72 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,38–4,30 (m, 2H), 4,27 (d, J=13,7 Гц, 1H), 4,05 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,94 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,62 (ddd, J=14,0, 11,1, 3,0 Гц, 1H), 3,52 (ddd, J=14,0, 11,3, 2,9 Гц, 1H), 3,49–3,47 (m, 1H), 2,13–2,04 (m, 2H), 1,98 (d, J=13,4 Гц, 1H), 1,83 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHClNOS: 458,1; найденное значение 458,5.
Пример 17.
1R
Синтез ()–8–[8–(2,3–дихлорфенил)пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина.
Стадия 1.
R
R
2
2
4
20
29
5
К раствору 8–бром–5–хлорпиридо[4,3–d]пиримидина (25 мг, 102 мкмоль) в DMA (1 мл) добавляли 2–метил–N–(()–8–азаспиро[4.5]декан–1–ил)пропан–2–сульфинамид (28,9 мг, 112 мкмоль) и DIPEA (88,8 мкл, 510 мкмоль). Смесь накрывали и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Согласно LCMS реакция была завершена. Полученную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и HO. Органический слой отделяли и затем промывали еще три раза с помощью HO. Полученный органический слой отделяли, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением 0–100% EtOAc/гептан с получением необходимого продукта, представляющего собой N–(()–8–(8–бромпиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамид (40,0 мг, 84,2%). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHBrNOS: 466,12; найденное значение 466,3.
Стадия 2.
R
R
2
27
32
2
5
В реакционный сосуд добавляли N–(()–8–(8–бромпиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамид (20 мг, 42,8 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (12,2 мг, 64,1 мкмоль), карбонат калия (17,6 мг, 128 мкмоль) и тетракис (2,95 мг, 2,56 мкмоль). Содержимое сосуда вакуумировали под высоким вакуумом в течение 10 мин. перед добавлением в дегазированный этиловый спирт (548 мкл). Полученную смесь продували и вакуумировали с помощью N три раза и затем перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывая с помощью DCM и MeOH. Полученный фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии с получением N–(()–8–(8–(2,3–дихлорфенил)пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида (11 мг, 48,4%). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 533,5; найденное значение 533,3.
Стадия 3.
R
1R
–d4
1
22
24
2
5
N–(()–8–(8–(2,3–дихлорфенил)пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамид (25 мг, 46,9 мкмоль) растворяли в MeOH (2 мл) и затем добавляли 4 М HCl в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали в закрытом сосуде в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой с получением ()–8–[8–(2,3–дихлорфенил)пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина (8,79 мг, 43,9%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 9,59 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 4,17 (dd, J=25,8, 13,6 Гц, 3H), 3,51 (d, J=12,9 Гц, 2H), 3,19 (d, J=14,3 Гц, 1H), 2,30–2,12 (m, 1H), 2,10–1,76 (m, 5H), 1,76–1,53 (m, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClN: 428,1; найденное значение 428,4.
Пример 18.
Синтез (1R)–8–[8–(3–хлорфенил)пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина.
R
–d4
1
22
25
5
(1)–8–[8–(3–хлорфенил)пиридо[4,3–d]пиримидин–5–ил]–8–азаспиро[4.5]декан–1–амин синтезировали посредством способа, подобного способу в примере 17, за исключением того, что (2,3–дихлорфенил)бороновая кислота была заменена на (3–хлорфенил)бороновую кислоту. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,73 (t, J=1,9 Гц, 1H), 7,59 (dt, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (ddd, J=8,0, 2,1, 1,2 Гц, 1H), 4,18–4,01 (m, 3H), 3,52–3,41 (m, 2H), 3,23 (t, J=7,0 Гц, 1H), 2,29–2,17 (m, 1H), 2,07–1,78 (m, 5H), 1,78–1,53 (m, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClN: 394,2; найденное значение 394,3.
Пример 19.
Синтез 4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–1–она.
Стадия 1.
трет
трет
18
26
4
3
4–Хлор–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–1–он (50 мг, 296 мкмоль) и –бутил–N–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (317 мг, 1,48 ммоль) растворяли в DMA (1,47 мл) и добавляли DIPEA (514 мкл, 2,96 ммоль). Смесь нагревали до 110°C в течение 4 ч., растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил–N–(4–метил–1–{1–оксо–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–4–ил}пиперидин–4–ил)карбамата (72,0 мг, 70,5%) в виде коричневого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 347,2; найденное значение 347,5.
Стадия 2.
трет
трет
N
18
25
4
3
–Бутил–N–(4–метил–1–{1–оксо–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–4–ил}пиперидин–4–ил)карбамат (100 мг, 288 мкмоль) растворяли в MeCN (1,44 мл) и добавляли NBS (56,2 мг, 316 мкмоль). После перемешивания в течение 30 мин. при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил––(1–{7–бром–1–оксо–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (98,0 мг, 80,3%) в виде бежевого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 424,1; найденное значение 423,7.
Стадия 3.
трет
N
–d4
2
2
3
4
19
21
2
4
1
К раствору –бутил––(1–{7–бром–1–оксо–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (80 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (72 мг, 0,38 ммоль) и PdCl(dppf) (15 мг, 0,019 ммоль). Добавляли водный раствор CsCO (72 мг, 0,38 ммоль) в 1 мл воды. Реакционную смесь накрывали и подвергали воздействию микроволнового излучения при 100°C в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои объединяли, промывали солевым раствором (5 мл), высушивали (MgSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением необходимого продукта в виде белого твердого вещества. Твердое вещество поглощали в диоксане (2 мл) и добавляли раствор HCl в диоксане (1 М, 1 мл, избыток). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. с получением желтого осадка, который фильтровали и высушивали на воздухе с получением соли HCl и 4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–1–она (20 мг, 27%). H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,00 (s, 1H), 7,65 (t, J=6,3 Гц, 1H), 7,44–7,34 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,18 (s, 1H), 2,12 (d, J=13,2 Гц, 2H), 1,60 (s, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 391,1; найденное значение 391,3.
Пример 20.
Синтез 7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–1–она.
трет
–d4
2
3
2
2
18
22
6
1
3–Хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (52,4 мг, 264 мкмоль), –бутил–N–(1–{7–бром–1–оксо–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (75 мг, 176 мкмоль), Xantphos (20,3 мг, 35,2 мкмоль) и Pddba (16,1 мг, 17,6 мкмоль) добавляли в сосуд для микроволновой обработки. Реакционный сосуд продували с помощью Nи добавляли диоксан (1,75 мл) с последующим добавлением DIEA (61,1 мкл, 352 мкмоль). Свободное пространство реакционного сосуда снова заполняли 3 раза с помощью N и смесь нагревали в течение 2 ч. при 120°C под воздействием микроволнового излучения. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток поглощали в MeOH (1 мл). Добавляли HCl в диоксане (4 М, 0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4,6 мг (6%) 7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–1H,2H,3H–пирроло[3,4–c]пиридин–1–она. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,30 (d, J=0,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J=6,4 Гц, 1H), 5,83 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,18 (dt, J=14,2, 4,6 Гц, 2H), 3,58–3,45 (m, 2H), 1,97–1,90 (m, 4H), 1,54 (s, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 405,1; найденное значение 405,3.
Пример 21.
Синтез 1–{1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}метанамина.
Стадия 1.
трет
трет
19
29
5
2
К раствору 5–бром–8–хлор–6–метилимидазо[1,2–a]пиразина (500 мг, 2,02 ммоль) в DMA (10,1 мл) добавляли –бутил–N–[(1–хлор–4–метилпиперидин–4–ил)метил]карбамат (583 мг, 2,21 ммоль) и DIPEA (1,75 мл, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 100°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[(1–{5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)метил]карбамата (580 мг, 65%) LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHBrNO: 438,1; найденное значение 438,4.
Стадия 2.
3
4
2
2
20
24
2
5
1
–d4
, J=
В сосуд добавляли (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (121 мг, 638 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (121 мг, 638 мкмоль), AntPhos (34 мг, 91,2 мкмоль), KPO (288 мг, 1,36 ммоль) и Pd(OAc) (10 мг, 45,6 мкмоль). Смесь вакуумировали в централизованной вакуумной системе в течение 10 мин. перед добавлением в дегазированный диоксан (4,56 мл). Полученную смесь заполняли N и дегазировали три раза перед перемешиванием при 110°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывая с помощью DCM и MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток поглощали в MeOH (2 мл). Добавляли HCl (4 М в диоксане, 1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 1–{1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}метанамина (4,40 мг, 2,39%) в виде бесцветного твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,57 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,58–7,52 (m, 1H), 7,49 (d1,3 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,85–4,76 (m, 2H), 3,80 (dtd, J=13,6, 10,3, 3,2 Гц, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,72 (ddt, J=13,4, 10,1, 3,7 Гц, 2H), 1,67–1,55 (m, 2H), 1,24 (s, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClN: 404,1; найденное значение 404,1.
Пример 22.
S
S
Синтез (3,4)–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
N
N
N
трет
трет
N
3S,4S
21
31
5
3
В 20 мл сосуд последовательно загружали 7–бром–4–хлор–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин (300 мг, 1,21 ммоль), –[(3S,4S)–8–хлор–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]хлоранамин (352 мг, 1,45 ммоль), DMA (6 мл) и ,–диизопропилэтиламин (1,05 мл, 6,04 ммоль). Затем колбу герметизировали и нагревали до 85°C. После перемешивания в течение 16 ч. реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли одной порцией ди––бутил–дикарбонат (1,05 г, 4,84 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (30 мл) и воды (10 мл) и слои разделяли. Затем органический раствор последовательно промывали водой (10 мл), полунасыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Затем органический раствор высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением оранжевого масла. Данное неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[()–8–{7–бром–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (475,7 мг, выход 82%) в виде бледно–розовой пены. LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrNO: 480,1; найденное значение 480,0.
Стадия 2.
трет
N
3S,4S
трет
трет
N
3S,4S
27
34
2
5
3
В 20 мл сосуд загружали –бутил––[()–8–{7–бром–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (200 мг, 0,4 ммоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (95,3 мг, 0,5 ммоль), трикалийфосфат (263 мг, 1,24 ммоль), 4–(антрацен–9–ил)–3––бутил–2,3–дигидро–1,3–бензоксафосфол (30,8 мг, 0,08 ммоль) и дегазированный диоксан (4 мл). Затем полученную взвесь дегазировали в течение 10 мин. перед добавлением ацетата палладия(II) (9,34 мг, 0,04 ммоль) и оранжевую смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин. По истечении этого времени сосуд герметизировали и нагревали до 105°C. После перемешивания в течение 2 ч. реакционную смесь фильтровали через небольшую подушку из целита и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата в виде оранжевого масла с примесями. Данное масло переносили на следующую стадию без дополнительной обработки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 546,2; найденное значение 546,1.
Стадия 3.
трет
N
3S,4S
3S,4S
3S,4S
–d4
1
22
26
2
5
В 20 мл сосуд последовательно загружали –бутил––[()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (227 мг, 0,4 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (0,5 мл) при комнатной температуре. Обеспечивали перемешивание полученного желтого раствора в течение 1 ч. перед концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении с получением оранжевого остатка. Данный неочищенный материал очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (6,9 мг, выход 3,7%) в виде рыхлого белого твердого вещества. ()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин в виде формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,53 (s, 1H), 7,80 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,46 (t, J=8,1, 7,6 Гц, 1H), 7,36 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,41–4,26 (m, 3H), 3,99 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,87 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,48–3,34 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,02–1,91 (m, 2H), 1,91–1,84 (m, 1H), 1,79–1,73 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,5 Гц, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 446,1; найденное значение 446,4.
Пример 23.
3S,4S
Синтез ()–8–[7–(2–хлор–3–метоксифенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
N
N
N
3S,4S
16
23
5
В 20 мл сосуд последовательно загружали 7–бром–4–хлор–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин (300 мг, 1,2 ммоль), –[(3S,4S)–8–хлор–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]хлоранамин (352 мг, 1,5 ммоль), DMA (6 мл) и ,–диизопропилэтиламин (1,05 мл, 6,04 ммоль). Затем колбу герметизировали и нагревали до 85°C. После перемешивания в течение 16 ч. реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением ()–8–{8–бром–7–метилимидазо[1,2–c]пиримидин–5–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (360 мг, 78%). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 380,1; найденное значение 380,1.
Стадия 2.
S
S
3S,4S
–d4
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
2
23
29
5
2
1
К раствору (3,4)–8–{8–бром–7–метилимидазо[1,2–c]пиримидин–5–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (75 мг, 0,2 ммоль) и (2,3–дихлорфенил)бороновой кислоты (56 мг, 0,29 ммоль) в DME (990 мкл) и HO (197 мкл) добавляли карбонат натрия (42 мг, 0,3944 ммоль), затем к реакционной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (23 мг, 0,02 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через подушку из целита и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 10 мг (17%) ()–8–[7–(2–хлор–3–метоксифенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 7,76 (d, =2,5 Гц, 1H), 7,43 (dd, =8,3, 7,6 Гц, 1H), 7,23 (dd, =8,4, 1,4 Гц, 1H), 6,97 (dd, =7,7, 1,4 Гц, 1H), 6,90 (d, =2,5 Гц, 1H), 7,43 (dd, =8,7 Гц, 1H), 3,79 (d, =8,7 Гц, 1H), 3,79 (d, =13,8, 10,3, 3,5 Гц, 1H), 3,46–3,37 (m, 1H), 3,11 (d, =4,9 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (dddt, =27,6, 14,1, 10,3, 3,9 Гц, 2H), 1,84–1,69 (m, 2H), 1,25 (d, =6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHClNO: 442,2; найденное значение 442,4.
Пример 24.
Синтез 4–{[4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразолo[1,5–a]пиразин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
трет
N
N
трет
N
17
26
5
2
В 4 мл сосуд последовательно загружали 4–хлорпиразолo[1,5–a]пиразин (50 мг, 0,3 ммоль), –бутил–N–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (83 мг, 0,39 ммоль), DMA (2 мл) и ,–диизопропилэтиламин (281 мкл, 1,6 ммоль). Затем колбу герметизировали и нагревали до 120°C. Через 16 ч. реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (10 мл) и воды (5 мл). Слои разделяли и органическую фазу последовательно промывали водой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Затем промытый органический раствор высушивали над сульфатом натрия. Затем высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением оранжевого масла. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––(4–метил–1–{пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}пиперидин–4–ил)карбамата (101 мг, выход 94,3%) в виде бледно–желтого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 332,2; найденное значение 332,0.
Стадия 2.
трет
N
N
трет
N
17
25
5
2
В 20 мл сосуд загружали –бутил––(4–метил–1–{пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}пиперидин–4–ил)карбамат (101 мг, 0,3 ммоль) и DMA (2,54 мл) перед его охлаждением до 0°C. После охлаждения раствор –бромсукцинимида (57 мг, 0,3 ммоль) в DMA (0,5 мл) добавляли по каплям к смеси в течение 10 мин. с получением бордового раствора. Через 0,5 ч. реакционную смесь разбавляли с помощью воды (5 мл) и этилацетата (10 мл). Двухфазную смесь разделяли и органический раствор последовательно промывали водой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Затем объединенные водные промывные жидкости экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл) и объединенные органические растворы высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до получения оранжевого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––(1–{7–бромпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (37,3 мг, выход 30%) в виде белого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 410,1; найденное значение 409,9.
Стадия 3.
трет
N
трет
a
22
29
7
2
В 2 мл сосуд для микроволновой обработки последовательно загружали –бутил––(1–{7–бромпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (37 мг, 0,09 ммоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (22 мг, 0,11 ммоль), Xantphos (10 мг, 0,02 ммоль), дегазированный диоксан (910 мкл) и N,N–диизопропилэтиламин (47,4 мкл, 0,27 ммоль). Полученную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин. и затем в сосуд одной порцией добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8 мг, 0,01 ммоль). Затем смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин., перед тем как ее герметизировать. Затем смесь нагревали до 120°C с помощью микроволнового излучения и перемешивали в течение 1,5 ч. По истечении этого времени смесь затем фильтровали через подушку из целита и концентрировали до получения оранжевого масла. Данное масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–(1–(7–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразолo[1,5–]пиразин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата в виде оранжевого масла с примесями, которое далее переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 490,2; найденное значение 490,5.
Стадия 4.
трет
N
–d4
1
17
21
7
В 20 мл сосуд последовательно загружали –бутил––(1–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (45 мг, 0,09 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (0,5 мл) с получением яркого красно–оранжевого раствора. Обеспечивали перемешивание данного раствора при 23°C в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали до получения красно–оранжевого масла, которое очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4–{[4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразолo[1,5–a]пиразин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амина (17 мг, 0,04 ммоль, 46%) в виде белого твердого вещества. 4–{[4–(4–Амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразолo[1,5–a]пиразин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амин в виде формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,13 (s, 1H), 7,96 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,14 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,67 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,43 (dt, J=13,9, 4,6 Гц, 2H), 3,67 (dt, J=14,0, 6,9 Гц, 2H), 1,96 (dd, J=6,8, 4,6 Гц, 4H), 1,55 (s, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHClNS: 390,1; найденное значение 390,4.
Пример 25.
3S,4S
Синтез ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
N
N
трет
трет
N
3S,4S
20
30
5
3
В 20 мл сосуд последовательно загружали 4–хлорпиразолo[1,5–a]пиразин (200 мг, 1,30 ммоль), ()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин(379 мг, 1,5 ммоль), DMA (7 мл) и ,–диизопропилэтиламин (1 мл, 6,5 ммоль). Затем колбу герметизировали и нагревали до 120°C. После перемешивания в течение 60 ч. реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли одной порцией ди––бутил–дикарбонат (1,41 г, 6,5 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч. реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (20 мл) и воды (5 мл) и слои разделяли. Затем органический раствор последовательно промывали водой (5 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл). Затем объединенные водные промывные жидкости экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл) и объединенные органические растворы высушивали над сульфатом натрия. Затем высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением оранжевого масла. Данное неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[()–3–метил–8–{пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (503 мг, выход 100%) в виде зеленого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 388,2; найденное значение 388,1.
Стадия 2.
трет
N
3S,4S
N
трет
N
3S,4S
20
29
5
3
В 20 мл сосуд загружали –бутил––[()–3–метил–8–{пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (555 мг, 1,4 ммоль) и DMA (11 мл). Затем полученный бледно–желтовато–коричневый раствор охлаждали до 0°C. После охлаждения к реакционной смеси медленно по каплям добавляли раствор –бромсукцинимида (227 мг, 1,28 ммоль) в DMA (3 мл). Обеспечивали перемешивание полученного раствора в течение 1 ч. при 0°C. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли с помощью воды (15 мл) и этилацетата (15 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл) и объединенный органический раствор последовательно промывали водой (2×10 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (10 мл). Затем промытый органический раствор высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением оранжевого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[()–8–{7–бромпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (92 мг, выход 14%) в виде белой пены. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 466,1; найденное значение 466,2.
Стадия 3.
трет
N
3S,4S
N
N
трет
N
3S,4S
25
33
7
3
В 2 мл сосуд для микроволновой обработки последовательно вносили –бутил––[()–8–{7–бромпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (53 мг, 0,1 ммоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (27 мг, 0,1 ммоль), Xantphos (13,1 мг, 0,02 ммоль), дегазированный диоксан (1 мл) и ,–диизопропилэтиламин (59,2 мкл, 0,3 ммоль). Полученную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин., а затем в сосуд одной порцией добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (10 мг, 0,01 ммоль). Затем смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин., перед тем как ее герметизировать. Затем смесь нагревали до 120°C с помощью микроволнового излучения и перемешивали в течение 1,5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и концентрировали до получения оранжевого масла. Данное масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата в виде оранжевого масла с примесями, которое далее переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 546,2; найденное значение 546,5.
Стадия 4.
трет
N
3S,4S
3S,4S
–d4
1
20
25
7
В 20 мл сосуд загружали –бутил––[()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (62 мг, 0,1 ммоль) и DCM (2 мл) с получением оранжевого раствора. К раствору добавляли TFA (0,5 мл) и обеспечивали перемешивание полученной смеси в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали до получения оранжево–красного остатка, который очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (23,4 мг, выход 46,2%) в виде формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,67 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,58–4,47 (m, 2H), 4,37–4,28 (m, 1H), 4,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,93 (d, J=9,3 Гц, 1H), 3,52–3,44 (m, 2H), 3,40 (ddd, J=14,0, 11,3, 2,9 Гц, 1H), 2,00–1,90 (m, 3H), 1,78 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 446,1; найденное значение 446,2.
Пример 26.
S
S
Синтез (3,4)–8–[7–(2,3–дихлорфенил)пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
трет
N
S
S
трет
N
S
S
2
26
31
2
5
3
В 2 мл сосуд загружали –бутил––[(3,4)–8–{7–бромпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (32 мг, 0,07 ммоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (16 мг, 0,08 ммоль), карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоль) и дегазированный ацетонитрил (677 мкл). Полученную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин., а затем в сосуд добавляли Pd(dppf)Cl (11 мг, 0,014 ммоль). Затем смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин. и нагревали до 105°C в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждали и фильтровали через подушку из целита. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[(3,4)–8–[7–(2,3–дихлорфенил)пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (36 мг, выход 100%) в виде оранжевой пены, которую далее переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHClNO: 532,2; найденное значение 532,1.
Стадия 2.
трет
N
S
S
–d4
1
21
24
2
5
В 20 мл сосуд последовательно загружали –бутил––[(3S,4S)–8–[7–(2,3–дихлорфенил)пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (36 мг, 0,06 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 ч. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением густого красно–оранжевого масла, которое очищали с помощью препаративной HPLC с получением (3,4)–8–[7–(2,3–дихлорфенил)пиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (5,54 мг, выход 18,9%). H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 7,94 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,74–7,69 (m, 1H), 7,47–7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,04 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,46–4,29 (m, 3H), 4,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,93 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,48 (d, J=4,1 Гц, 1H), 3,46–3,32 (m, 2H), 2,05–1,92 (m, 3H), 1,79 (d, J=13,1 Гц, 1H), 1,34 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 432,1; найденное значение 432,3.
Пример 27.
Синтез [4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил]метанола.
Стадия 1.
трет
N
N
N
трет
21
32
5
4
В 40 мл сосуд последовательно загружали этил–4–хлор–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилат (500 мг, 2,08 ммоль), –бутил––(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (533 мг, 2,4 ммоль), DMA (10 мл) и ,–диизопропилэтиламин (2 мл, 10,4 ммоль). Затем колбу герметизировали и нагревали до 120°C. После перемешивания в течение 16 ч. реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью этилацетата (40 мл) и воды (10 мл). Слои разделяли и органическую фазу последовательно промывали водой (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). Затем промытый органический раствор высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до получения оранжевого масла. Данный неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил–4–(4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилата (836 мг, выход 96,3%) в виде бледно–желтого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 418,2; найденное значение 418,1.
Стадия 2.
трет
N
трет
21
31
2
5
4
В 8 мл сосуд загружали этил–4–(4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилат (200 мг, 0,4 ммоль) и DMF (3 мл). Полученный бледно–желтовато–коричневый раствор охлаждали до 0°C. После охлаждения к реакционной смеси медленно по каплям добавляли раствор –бромсукцинимида (76 мг, 0,43 ммоль) в DMF (2,0 мл). Обеспечивали перемешивание полученного раствора в течение 1 ч. при 0°C. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляли с помощью воды (10 мл) и этилацетата (10 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл) и объединенные органические экстракты последовательно промывали водой (2×5 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (5 мл). Затем промытый органический раствор высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали до получения розового масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил–7–бром–4–(4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилата (165,7 мг, выход 69,6%) в виде белой пены. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrClNO: 496,11; найденное значение 496,0.
Стадия 3.
трет
трет
27
34
2
5
4
В 20 мл сосуд загружали этил–7–бром–4–(4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–4–метилпиперидин–1–ил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (46 мг, 0,24 ммоль), трикалийфосфат (128 мг, 0,6 ммоль), 4–(антрацен–9–ил)–3–трет–бутил–2,3–дигидро–1,3–бензоксафосфол (15 мг, 0,04 ммоль) и дегазированный диоксан (2 мл). Затем полученную взвесь дегазировали в течение 10 мин. перед добавлением ацетата палладия(II) (4,51 мг, 0,02 ммоль) и оранжевую смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин. По истечении этого времени сосуд герметизировали и нагревали до 105°C. Через 2 ч. реакционную смесь охлаждали и фильтровали через подушку из целита. Затем фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил–4–(4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилата (75,8 мг, выход 67%). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 562,2; найденное значение 562,2.
Стадия 4.
трет
трет
N
В 20 мл сосуд загружали этил–4–(4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилат (76 мг, 0,13 ммоль) и DCM (1,3 мл) перед его охлаждением до –78°C. После охлаждения добавляли по каплям DIBAL–H (1 М в DCM, 538 мкл, 0,53 ммоль). После завершения добавления обеспечивали перемешивание реакционной смеси при –78°C в течение 30 мин. перед ее нагреванием до 0°C и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь снова охлаждали до –78°C. В это же время реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор сегнетовой соли (10 мл), предварительно охлажденный до 0°C, и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры, и обеспечивали энергичное перемешивание в течение ночи. Затем слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––{1–[7–(2,3–дихлорфенил)–2–(гидроксиметил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамата в виде прозрачного бесцветного стеклообразного вещества, которое применяли в следующей реакции без дополнительной очистки.
Стадия 5.
трет
N
–d4
2
2
1
20
24
5
В 20 мл сосуд последовательно загружали –бутил––{1–[7–(2,3–дихлорфенил)–2–(гидроксиметил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамат (46 мг, 0,09 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (0,5 мл). Обеспечивали перемешивание полученного бледно–желтого раствора в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением [4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил]метанола (20,6 мг, выход 56%) в виде рыхлого белого твердого вещества. [4–(4–Амино–4–метилпиперидин–1–ил)–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил]метанол выделяли в виде его формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,50 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,35 (dd, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,37–4,27 (m, 2H), 3,63–3,51 (m, H), 2,12 (s, 3H), 2,05–1,90 (m, 4H), 1,54 (s, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 420,13; найденное значение 420,1.
Пример 28.
3S,4S
Синтез {4–[()–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил}метанола.
S
S
3S,4S
–d4
1
23
28
2
5
2
{4–[(3,4)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–7–(2,3–дихлорфенил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил}метанол синтезировали посредством способа, подобного способу в примере 27, за исключением того, что трет–бутил–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат был заменен на ()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,53 (s, 1H), 7,70 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,48–7,43 (m, 1H), 7,35 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,37–4,25 (m, 3H), 3,97 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,85 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,49–3,34 (m, 2H), 3,27 (d, J=4,5 Гц, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02–1,90 (m, 2H), 1,90–1,82 (m, 1H), 1,79–1,72 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 476,2; найденное значение 476,4.
Пример 29.
3S,4S
Синтез {7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–[()–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил}метанола.
Стадия 1.
S
S
трет
N
N
S
S
трет
29
39
7
5
В 5 мл сосуд для микроволновой обработки последовательно загружали этил–7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–[(3,4)–4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилат (200 мг, 0,36 ммоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (86 мг, 0,4 ммоль), Xantphos (42 мг, 0,07 ммоль), дегазированный диоксан (3,6 мл) и ,–диизопропилэтиламин (187 мкл, 1,08 ммоль). Полученную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин., а затем в сосуд одной порцией добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (33,1 мг, 0,0362 ммоль). Затем смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин., перед тем как ее герметизировать. Затем смесь нагревали до 120°C с помощью микроволнового излучения и перемешивали в течение 1,5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до получения оранжевого масла. Данное масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил–7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–[(3,4)–4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилата (197 мг, выход 86%) в виде оранжевой пены. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 632,2; найденное значение 632,5.
Стадия 2.
S
S
трет
трет
N
3S,4S
27
37
7
4
В 20 мл сосуд загружали этил–7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–[(3,4)–4–{[(–бутокси)карбонил]амино}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–карбоксилат (197 мг, 0,31 ммоль) и DCM (3 мл). Затем полученный оранжевый раствор охлаждали до –78°C. После охлаждения к раствору по каплям добавляли DIBAL–H (1 М в DCM, 1,2 мл, 1,2 ммоль) и обеспечивали перемешивание полученной смеси при –78°C в течение 30 мин. По истечении этого времени реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Затем реакционную смесь снова охлаждали до –78°C. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор сегнетовой соли (10 мл), предварительно охлажденный до 0°C, и двухфазную смесь энергично перемешивали в течение ночи с обеспечением при этом нагревания смеси до комнатной температуры. По истечении этого времени двухфазную смесь переносили в делительную воронку и слои разделяли. Затем водную фазу экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем неочищенный остаток, полученный таким образом, очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––[()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–2–(гидроксиметил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (93 мг, выход 51%) в виде желтовато–коричневого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 590,2; найденное значение 590,6.
Стадия 3.
трет
N
–d4
1
22
29
7
2
В 20 мл сосуд при комнатной температуре последовательно загружали –бутил––[(3S,4S)–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–2–(гидроксиметил)–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (93 мг, 0,158 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (0,5 мл). Обеспечивали перемешивание полученного желтого раствора в течение 1 ч. перед концентрированием реакционной смеси при пониженном с получением густого золотистого масла, которое очищали с помощью препаративной HPLC с получением {7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–4–[(3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–2–ил}метанола (40,2 мг, выход 52%) в виде его формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,65 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,58 (ddt, J=13,5, 5,4, 2,6 Гц, 1H), 4,55–4,48 (m, 1H), 4,33 (qd, J=6,5, 4,1 Гц, 1H), 4,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,93 (d, J=9,2, 0,8 Гц, 1H), 3,48–3,42 (m, 2H), 3,37 (ddd, J=14,0, 11,3, 2,9 Гц, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,99–1,89 (m, J=4,2 Гц, 3H), 1,82–1,74 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 490,2; найденное значение 490,4.
Пример 30.
3S,4S
Синтез ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
трет
N
3S,4S
N
N
трет
N
3S,4S
26
34
7
3
В 8 мл сосуд для микроволновой обработки последовательно загружали –бутил––[()–8–{7–бром–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (200 мг, 0,4163 ммоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (99,2 мг, 0,49 ммоль), Xantphos (48 мг, 0,08 ммоль), дегазированный диоксан (4,16 мл) и ,–диизопропилэтиламин (215 мкл, 1,24 ммоль). Полученную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин. и затем в сосуд одной порцией добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (38,1 мг, 0,04163 ммоль). Затем смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин., перед тем как ее герметизировать. Затем смесь нагревали до 120°C с помощью микроволнового излучения и перемешивали в течение 1,5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до получения оранжевого масла. Очистка с помощью колоночной хроматографии обеспечивала получение –бутил––[()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (233 мг, выход 100%) в виде оранжевого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 560,2; найденное значение 560,3.
Стадия 2.
трет
N
3S,4S
3S,4S
–d4
1
21
27
7
В 20 мл сосуд при комнатной температуре последовательно загружали –бутил––[()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (233 мг, 0,41 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (1 мл). Обеспечивали перемешивание полученного красно–оранжевого раствора в течение 1 ч. перед концентрированием реакционной смеси при пониженном с получением густого красного масла, которое очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (54 мг, выход 26%) в виде формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,46 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J=2,5 Гц, 1H), 5,61 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,62–4,56 (m, 1H), 4,56–4,49 (m, 1H), 4,32 (qd, J=6,5, 4,2 Гц, 1H), 4,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,93 (d, J=9,3, 0,9 Гц, 1H), 3,50–3,42 (m, 2H), 3,38 (ddd, J=14,0, 11,3, 2,9 Гц, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,99–1,91 (m, J=4,2 Гц, 4H), 1,81–1,75 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,6 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 460,2; найденное значение 460,4.
Пример 31.
3S,4S
Синтез ()–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
трет
N
3S,4S
N
N
24
32
8
3
–Бутил––[()–8–{5–бром–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (50 мг, 106 мкмоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (31,5 мг, 159 мкмоль), [5–(дифенилфосфанил)–9,9–диметил–9H–ксантен–4–ил]дифенилфосфан (известный как XantPhos) (12,2 мг, 21,2 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (10 мг, 10,6 мкмоль) и покрытую тефлоном магнитную мешалку последовательно добавляли в 2,5 мл сосуд для микроволновой обработки. Сосуд закрывали и затем продували с помощью газообразного азота в течение 3 мин. Затем в данный сосуд добавляли диоксан (1,1 мл), который продували с помощью газообразного азота в течение 30 минут, с последующим добавлением ,–диизопропилэтиламина (36,7 мкл, 212 мкмоль). Затем данную неоднородную смесь нагревали в микроволновой печи до 120°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле. LCMS (ESI): масса/заряд: [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 547,2; найденное значение 547,2.
Стадия 2.
трет
3S,4S
3S,4S
–d4
1
19
24
8
К раствору –бутил–N–[()–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (58 мг, 106 мкмоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (706 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (20 мг, 38,6%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,38 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,79 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,39–5,20 (m, 2H), 4,35 (qd, J=6,5, 4,2 Гц, 1H), 4,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,95 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,70–3,51 (m, 2H), 3,46 (d, J=4,2 Гц, 1H), 2,00–1,89 (m, 3H), 1,81 (dt, J=14,1, 3,6 Гц, 2H), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHClNOS: 447,1; найденное значение 447,4.
Пример 32.
3S,4S
Синтез ()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
трет
3S,4S
2
2
2
2
3
2
25
31
2
6
3
В реакционный сосуд добавляли –бутил–N–[()–8–{5–бром–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамат (100 мг, 213 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (60,8 мг, 319 мкмоль), Pd(dppf)Cl·CHCl (34,7 мг, 42,6 мкмоль) и KCO (117 мг, 852 мкмоль). Смесь барботировали с помощью N в течение 10 минут перед добавлением в ACN (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. Полученную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением необходимого продукта. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 533,2; найденное значение 533,5.
Стадия 2.
трет
3S,4S
3S,4S
–d4
1
20
23
2
6
К раствору –бутил–N–[()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (56 мг, 104 мкмоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (260 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (18,5 мг, 38,5 мкмоль, 37%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,36 (s, 1H), 7,74 (dd, J=7,7, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54–7,44 (m, 2H), 5,15 (ddt, J=28,2, 13,7, 3,2 Гц, 2H), 4,33 (qd, J=6,5, 4,4 Гц, 1H), 4,04 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,92 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,62 (ddd, J=14,1, 9,9, 4,3 Гц, 1H), 3,55 (ddd, J=13,8, 11,0, 2,9 Гц, 1H), 3,38 (d, J=4,4 Гц, 1H), 2,00–1,89 (m, 3H), 1,83–1,75 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 433,1; найденное значение 433,2.
Пример 33.
S
S
Синтез (3,4)–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
14
20
5
К раствору 4–хлор–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридина (230 мг, 1,34 ммоль) и N–[(3S,4S)–8–хлор–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]хлоранамина (454 мг, 1,87 ммоль) в DMA (7 мл) добавляли DIPEA (1 мл, 6,70 ммоль) при 25°C. Смесь накрывали и нагревали до 110°C в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNOS: 306,14; найденное значение 306,1.
Стадия 2.
S
S
3
2
4
14
19
5
К раствору (3,4)–3–метил–8–{[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–7–ил}–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (409 мг, 1,34 ммоль) в ACN (3,94 мл) добавляли N–бромсукцинимид (261 мг, 1,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (6 мл), промывали с помощью насыщенного NaHCO (2×3 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNOS: 384,04; найденное значение 384,2.
Стадия 3.
3S,4S
3S,4S
–d4
2
3
2
19
23
7
2
1
В сосуд для микроволновой обработки добавляли ()–8–{7–бром–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (80 мг, 208 мкмоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (82,6 мг, 416 мкмоль), Pddba (19,0 мг, 20,8 мкмоль), Xantphos (24 мг, 41,6 мкмоль), и DIEPA (53 мг, 416 мкмоль), и дегазированный диоксан (1 мл). Смесь продували с помощью N и вакуумировали три раза. Реакционную смесь перемешивали в условиях воздействия микроволнового излучения при 130°C в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (78,0 мг, 168 мкмоль, 80,8%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,41 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,42 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,78 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,33 (dd, J=6,6, 4,2 Гц, 1H), 4,06 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,94 (dd, J=9,2, 0,8 Гц, 1H), δ 3,73–3,56 (m, 2H), 3,45 (d, J=4,2 Гц, 1H), 2,01–1,91 (m, 3H), 1,85–1,78 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,5 Гц, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 464,10; найденное значение 464,3.
Пример 34.
Синтез 4–{[4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–[1,2,5]оксадиазоло[3,4–c]пиридин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
трет
N
N
N
+
16
25
5
4
К раствору 5–бром–2–хлор–3–нитропиридин–4–амина (0,50 г, 1,98 ммоль) в DMA (9,90 мл) добавляли –бутил––(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (0,63 г, 2,96 ммоль) и ,–диизопропилэтиламин (1,7 мл, 9,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч., концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок применяли на следующей стадии без очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 430,1; найденное значение 430,1.
Стадия 2.
трет
N
3
2
4
16
23
5
4
+
–Бутил––[1–(4–амино–5–бром–3–нитропиридин–2–ил)–4–метилпиперидин–4–ил]карбамат (650 мг, 1,51 мкмоль) был в бензоле (7,55 мл, 0,2 М). Добавляли (ацетилокси)(фенил)–λ³–йоданила ацетат (0,53 г, 1,66 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли с помощью DCM, промывали с помощью NaHCO до достижения pH 8 и высушивали над NaSO. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали следующей стадии. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 428,1; найденное значение 427,9.
Стадия 3.
трет
o
16
23
5
3
Раствор трифенилфосфина (0,12 г, 0,46 ммоль) в PhMe (0,5 мл) добавляли к раствору –бутил–7–бром–4–(4–((трет–бутоксикарбонил)амино)–4–метилпиперидин–1–ил)–[1,2,5]оксадиазоло[3,4–c]пиридин–3–оксида (0,15 г, 0,35 ммоль) в PhMe (1,24 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при 110C, фильтровали через подушку из силикагеля и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт подвергали следующей стадии без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrNO: 412,1; найденное значение 412,0.
Стадия 4.
трет
N
N
N
d6
2
16
19
7
1
В сосуд для микроволновой обработки загружали –бутил––(1–{7–бром–[1,2,5]оксадиазоло[3,4–c]пиридин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (0,075 г, 0,181 ммоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (0,072 г, 0,362 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,016 г, 0,0181 ммоль), Xantphos (0,02 г, 0,0362 ммоль) и ,–диизопропилэтиламин (0,0944 мл, 0,543 ммоль). Смесь дегазировали перед добавлением в дегазированный диоксан (1,80 мл 0,1 М). Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N три раза перед перемешиванием в условиях воздействия микроволнового излучения при 130°C в течение 2 ч. Через 1,5 ч. LCMS показала полное превращение. Реакционную смесь фильтровали через целитную подушку и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM(3 мл) и добавляли TFA (1 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. при этой температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и загружали в колонку. Очистка с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой обеспечивала получение 4–{[4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–[1,2,5]оксадиазоло[3,4–c]пиридин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амина (52,7 мг, выход 61%). H ЯМР (500 МГц, DMSO–) δ 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, J=5,4 Гц, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,97 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,33 (s, 4H), 1,89 (s, 4H), 1,42 (s, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H]+ рассч. для CHClNOS: 392,1; найденное значение 392,3.
Пример 35.
3S,4S
Синтез ()–8–{5–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
2
2
3
2
4
3
1
К смеси 5–метилпиразин–2–амина (10 г, 92 ммоль) в DCM (300 мл) одной порцией добавляли NBS (16 г, 91,63 ммоль) при 0°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 30°C в течение 1 ч. Полученную смесь выливали в насыщенный водн. NaSO (100 мл) и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали с помощью NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3–бром–5–метилпиразин–2–амина (12 г, выход 69%) в виде светло–желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl–d) δ ppm 7,82 (s, 1 H) 4,79–5,03 (m, 2 H) 2,39 (s, 3 H).
Стадия 2.
2
2
4
3
1
К смеси 3–бром–5–метилпиразин–2–амина (31 г, 164,87 ммоль) в MeOH (150 мл) одной порцией добавляли NaOMe (14 г, 263,79 ммоль) при 30°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в воде (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), высушивали с помощью NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 3–метокси–5–метилпиразин–2–амина (21 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl–d) δ ppm 7,39 (s, 1 H) 4,59 (br s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H)
Стадия 3.
2
2
2
2
3
2
4
3
1
К раствору 3–метокси–5–метилпиразин–2–амина (21 г, 150,91 ммоль) в CHI (40 мл) добавляли изопентилнитрит (35,36 г, 301,82 ммоль, 40,64 мл) и I (45,96 г, 181,09 ммоль, 36,48 мл) при 0°C. Смесь нагревали до 30°C и перемешивали при 30°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 300 мл насыщенного водн. NaSO и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2–йод–3–метокси–5–метилпиразина (21 г, выход 55,65%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl–d) δ ppm 7,81 (s, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H)
Стадия 4.
2
6
11
4
К смеси 2–йод–3–метокси–5–метилпиразина (5 г, 20 ммоль) в EtOH (50 мл) при 70°C в атмосфере N одной порцией добавляли моногидрат гидразина (5,01 г, 100 ммоль, 4,9 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 48 ч.Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением (3–метокси–5–метилпиразин–2–ил)гидразина (2,16 г, 14,01 ммоль, выход 70%) в виде светло–желтого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHNO: 155,1; найденное значение 155,2.
Стадия 5.
2
7
9
4
Смесь (3–метокси–5–метилпиразин–2–ил)гидразина (2 г, 12,97 ммоль) и триэтилортоформиата (17,8 г, 120,24 ммоль, 20 мл) нагревали при 140°C в атмосфере N в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали и осадок на фильтре высушивали при пониженном давлении с получением 8–метокси–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразина (1,5 г, выход 70,4%) в виде светло–желтого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHNO: 165,1; найденное значение 165,1.
Стадия 6.
3
6
7
4
К смеси 8–метокси–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразина (740 мг, 4,51 ммоль) в CHCOOH (18 мл) одной порцией добавляли HCl (1 н, 6 мл). Смесь перемешивали при 105°C в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ола (740 мг) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHNO: 151,1; найденное значение 151,1.
Стадия 7.
3
3
3
3
Смесь 6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ола (900 мг, 5,99 ммоль) в POCl (29,70 г, 193,70 ммоль, 18,00 мл) нагревали при 120°C в течение 1 ч. Избыток POCl удаляли при пониженном давлении. Затем смесь гасили с помощью насыщенного водн. NaHCO (100 мл) с удалением всего оставшегося POCl. Полученную смесь выливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 8–хлор–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразина (900 мг, выход 84,61%) в виде черно–коричневого твердого вещества.
Стадия 8.
3S
S
трет
3S,4S
J
J
2
2
1
К смеси 8–хлор–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразина (400 мг, 2,37 ммоль) и (,4)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (403,49 мг, 2,37 ммоль) в i–PrOH (20 мл) добавляли DIEA (1,53 г, 11,85 ммоль, 2,06 мл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Через 1 ч. добавляли BocO (517,25 мг, 2,37 ммоль, 544,47 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO, петролейный эфир/этилацетат=от 5/1 до 0:1) с получением –бутил–N–[()–3–метил–8–(6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (800 мг, 1,95 ммоль, выход 82,1%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 8,61 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 4,63 (br d, =10,80 Гц, 2 H) 4,17–4,24 (m, 1 H) 4,01 (br dd, =10,69, 4,30 Гц, 1 H) 3,68–3,77 (m, 2 H) 2,26 (s, 2 H) 1,82–1,96 (m, 2 H) 1,53–1,59 (m, 4 H) 1,52 (s, 1 H) 1,49 (s, 1 H) 1,45 (s, 9 H) 1,18–1,25 (m, 4 H).
Стадия 9.
3S,4S
трет
2
3
20
30
6
3
К смеси трет–бутил–N–[()–3–метил–8–(6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (700 мг, 1,74 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли NBS (309 мг, 1,74 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Полученную смесь гасили путем добавления насыщенного водн. NaSO (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[(3S,4S)–8–(5–бром–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (500 мг, выход 59,7%) в виде красного твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNO: 481,15; найденное значение 481,3.
Стадия 10.
трет
трет
S
S
3
4
25
34
8
3
К раствору –бутил–N–[(3S,4S)–8–(5–бром–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (200 мг, 415 мкмоль) в диоксане (3 мл) добавляли 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиол (166 мг, 1,04 ммоль), KPO (176 мг, 830 мкмоль), 1,10–фенантролин (14,9 мг, 83,1 мкмоль) и CuI (7,91 мг, 41,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 4 ч. Реакцию контролировали посредством LCMS. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5: 1, 0: 1) с получением –бутил–N–[(3,4)–8–[5–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (80 мг, выход 32,7%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 561,2; найденное значение 561,3.
Стадия 11
.
трет
S
S
S
S
–d4
20
26
8
1
Смесь –бутил–N–[(3,4)–8–[5–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (20 мг, 35,6 мкмоль) в HCl/MeOH (1 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакцию контролировали посредством LCMS и HPLC. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и регулировали до pH=7 с помощью NaOH в MeOH при –78°C, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (3,4)–8–[5–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (10 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 461,16; найденное значение 461,2.H ЯМР (400 МГц, Метанол) δ ppm 8,99 (s, 1 H) 7,60 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 5,88 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 5,26–4,96 (m, 1 H) 4,57 (s, 1 H) 4,34–4,21 (m, 1 H) 4,05–3,71 (m, 4 H) 3,07 (d, J=5,01 Гц, 1 H) 2,48 (s, 3 H) 2,03–1,67 (m, 4 H) 1,25 (d, J=6,48 Гц, 3 H).
Пример 36.
Синтез 4–[[8–(4–амино–4–метил–1–пиперидил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–5–ил]сульфанил]–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
трет
трет
3
4
22
30
8
2
К раствору 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиола (122 мг, 764 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли –бутил–N–[1–(5–бром–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–4–метил–4–пиперидил]карбамат (130 мг, 305 мкмоль), KPO (129 мг, 611 мкмоль), 1,10–фенантролин (11,0 мг, 61,1 мкмоль) и CuI (6 мг, 30,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[1–[5–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (60 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 505,18; найденное значение 505,3.
Стадия 2.
трет
–d4
1
17
22
8
Смесь –бутил–N–[1–[5–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (30 мг, 59 мкмоль) в HCl/MeOH (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в MeOH (2 мл) и pH раствора регулировали до pH 7 путем добавления NaOH в MeOH при –78°C. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4–[[8–(4–амино–4–метил–1–пиперидил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–5–ил]сульфанил]–3–хлорпиридин–2–амина (10 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества; найденное значение 405,3. H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,96 (s, 1 H) 7,57 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 5,85 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 4,47 (s, 2 H) 3,34 (s, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 1,79–1,59 (m, 4 H) 1,25 (s, 2 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNS: 405,1; найденное значение 405,1.
Пример 37.
Синтез 1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–амина.
Стадия 1.
3
3
3
3
1
d6
Смесь 6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ола (120 мг, 799,27 мкмоль) и POCl (3,30 г, 21,52 ммоль, 2,00 мл) нагревали до 120°C и перемешивали в течение 1 ч. Избыток POCl удаляли при пониженном давлении. Затем смесь гасили с помощью насыщенного водн. NaHCO (100 мл) с удалением всего оставшегося POCl. Полученную смесь выливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 8–хлор–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразина (120 мг, выход 80,2%) в виде черно–коричневого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 9,05 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 2,09 (s, 3 H).
Стадия 2.
трет
i
трет
–d4
J
J
J
J
1
К смеси 8–хлор–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразина (120 мг, 711,81 мкмоль) и –бутил–N–(4–метил–4–пиперидил)карбамата (198 мг, 925,36 мкмоль) в –PrOH (2 мл) добавляли DIEA (460 мг, 3,56 ммоль, 619,93 мкл). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[4–метил–1–(6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–4–пиперидил]карбамата (160 мг, выход 55%) в виде красного твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,99 (s, 1 H) 7,55 (d, =0,98 Гц, 1 H) 3,68 (br t, =11,13 Гц, 2 H) 2,26 (d, =0,98 Гц, 3 H) 2,21 (br d, =13,08 Гц, 2 H) 2,02 (s, 1 H) 1,58–1,67 (m, 2 H) 1,43–1,51 (m, 9 H) 1,37 (s, 3 H).
Стадия 3.
трет
трет
J
J
2
3
1
К смеси –бутил–N–[4–метил–1–(6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–4–пиперидил]карбамата (160 мг, 461,86 мкмоль) в DMF (2 мл) одной порцией добавляли NBS (82,20 мг, 461,86 мкмоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Смесь гасили путем добавления насыщ. водн. NaSO (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[1–(5–бром–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–4–метил–4–пиперидил]карбамата (180 мг, выход 91,6%) в виде красного твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 8,82 (s, 1 H) 4,83 (br s, 2 H) 4,46 (br s, 1 H) 3,82 (br s, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 2,16 (br d, =15,21 Гц, 2 H) 2,06 (s, 1 H) 1,70 (ddd, =14,22, 10,47, 3,97 Гц, 2 H) 1,46 (s, 9 H) 1,42 (s, 3 H)
Стадия 4.
трет
трет
2
3
4
2
3
23
29
2
6
2
К смеси –бутил–N–[1–(5–бром–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–4–метил–4–пиперидил]карбамата (180 мг, 423,21 мкмоль) и (2,3–дихлорфенил)бороновой кислоты (121 мг, 634,81 мкмоль) в DME (2 мл) и HO (1 мл) добавляли Pd(PPh) (63,58 мг, 55,02 мкмоль) и NaCO (112 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и оставшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (100 мг, выход 47,6%) в виде светло–желтого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 491,2; найденное значение 491,2.
Стадия 5.
трет
–d4
J
J
1
18
21
2
6
Смесь –бутил–N–[1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (100 мг, 203,5 мкмоль) в HCl/MeOH (6 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–амина (66 мг, 160,24 мкмоль, выход 78%) в виде светло–желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,86 (s, 1 H) 7,84 (dd, =7,89, 1,75 Гц, 1 H) 7,55–7,60 (m, 1 H) 7,50–7,55 (m, 1 H) 5,10 (br s, 2 H) 3,99 (br s, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,05 (br t, =5,26 Гц, 5 H) 1,59 (s, 3 H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClN: 391,11; найденное значение 391,1.
Пример 38.
3S,4S
Синтез ()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
трет
3S,4S
трет
3S,4S
3
4
2
3
26
32
2
6
3
К смеси –бутил–N–[()–8–(5–бром–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (150 мг, 311,60 мкмоль) и (2,3–дихлорфенил)бороновой кислоты (89,19 мг, 467,40 мкмоль) в DME (2 мл) добавляли Pd(PPh) (46,81 мг, 40,51 мкмоль) и NaCO (82,57 мг, 779,00 мкмоль). Смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (90 мг, выход 51,70%) в виде белого твердого вещества. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 547,19; найденное значение 547,3.
Стадия 2.
трет
3S,4S
3S,4S
–d4
J
J
J
J
J
J
J=
1
21
25
2
6
Раствор –бутил–N–[()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (40 мг, 73,06 мкмоль) в HCl/MeOH (3 мл) перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением ()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–[1,2,4]триазоло[4,3–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (29 мг, соль HCl с выходом 77,94%) в виде белого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, Метанол) δ ppm 8,92 (s, 1 H) 7,86 (dd, =7,64, 1,65 Гц, 1 H) 7,57–7,61 (m, 1 H) 7,56 (d, =3,30 Гц, 1 H) 5,36 (br s, 1 H) 5,17 (br s, 1 H) 4,36 (dd, =6,42, 4,10 Гц, 1 H) 4,08 (d, =9,29 Гц, 1 H) 3,96 (d, =9,17 Гц, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 3,55 (d, =4,16 Гц, 1 H) 2,20 (s, 3 H) 2,07–2,17 (m, 3 H) 1,91 (br d, 12,47 Гц, 1 H) 1,32–1,39 (m, 3 H). LMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 447,1; найденное значение 447,1.
Пример 39.
Синтез 1–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метилпиперидин–4–амина.
Стадия 1.
2
4
13
21
3
1
К раствору 4–хлор–6–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (0,5 г, 2,98 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли SEM–Cl (1,24 г, 7,46 ммоль, 1,32 мл) и DIEA (3,86 г, 29,8 ммоль, 5,20 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 5 мин. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали с помощью безводного NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 2–[(4–хлор–6–метилпиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метокси]этилтриметилсилана (365 мг, выход 41,1%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 8,22 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 5,69 (s, 2 H) 3,66–3,60 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 0,98–0,91 (m, 2 H), 0,01 –0,05 (m, 9 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOSi: 298,1; найденное значение 298,3;
Стадия 2.
i
трет
трет
–d4
1
24
42
5
3
К раствору 2–[(4–хлор–6–метилпиразолo[4,3–c]пиридин–1–ил)метокси]этилтриметилсилана (350 мг, 1,18 ммоль) в –PrOH (1 мл) добавляли DIEA (911 мг, 7,05 ммоль, 1,23 мл) и –бутил–N–(4–метил–4–пиперидил)карбамат (755 мг, 3,53 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[4–метил–1–[6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–пиперидил]карбамата (384 мг, выход 68,7%). H ЯМР (400 МГц, Метанол) δ ppm 8,52 (s, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 5,54–5,49 (m, 2 H) 4,01–3,96 (m, 1 H) 3,53 ( t, J=8,11 Гц, 1 H) 3,48–3,30 (m, 3 H) 2,25 (s, 2 H) 2,09 ( d, J=12,72 Гц, 2 H) 1,91 (s, 1 H) 1,59–1,49 (m, 2 H) 1,34 (s, 9 H) 1,26 (s, 3 H) 0,85–0,72 (m, 2 H) –0,12 (s, 9 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для: CHNOSi 476,3; найденное значение 476,3.
Стадия 3.
трет
трет
2
3
2
4
24
41
5
3
1
К раствору –бутил–N–[4–метил–1–[6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–пиперидил]карбамата (250 мг, 525 мкмоль) в DMF (3 мл) добавляли NBS (112 мг, 630 мкмоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч., а затем выливали в насыщ. водн. NaSO (9 мл) и фильтровали. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил–N–[1–[7–бром–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (160 мг, выход 54,9%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 8,19 (s, 1 H) 5,68 (s, 2 H) 4,43 ( s, 1 H) 4,04 ( d, J=12,96 Гц, 2 H) 3,71–3,63 (m, 2 H) 3,45–3,55 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 2,19–2,07 (m, 2 H) 1,78–1,66 (m, 2 H) 1,44 (s, 9 H) 1,41 (s, 3 H) 0,99–0,80 (m, 2 H) 0,09–0,01 (m, 9 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNOSi: 556,2; найденное значение 556,0.
Стадия 4.
трет
трет
2
2
3
3
4
2
30
43
2
5
3
К раствору –бутил–N–[1–[7–бром–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (50 мг, 90,2 мкмоль) в HO (0,2 мл) и DME (1 мл) добавляли (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (18,9 мг, 99,2 мкмоль), NaCO (19,1 мг, 180 мкмоль) и Pd(PPh) (10,4 мг, 9,02 мкмоль). Смесь перемешивали в атмосфере N при 80°C в течение 6 ч., охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[1–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (20,0 мг, 32,2 мкмоль, выход 35,7%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOSi: 620,3; найденное значение 620,3.
Стадия 5.
трет
–d4
1
19
22
2
5
Смесь –бутил–N–[1–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (40 мг, 64,5 мкмоль) в HCl/MeOH (по 2 мл каждый) перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 1–[7–(2,3–дихлорфенил)–6–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метилпиперидин–4–амина (2,7 мг, выход 10,70%). H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,37 ( s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,53 ( J =8,07, 1,34 Гц, 1 H) 7,30 (t, J=7,89 Гц, 1 H) 7,16 ( J=7,58, 1,47 Гц, 1 H) 4,31 (t, J =14,12 Гц, 2 H) 3,58–3,33 (m, 2 H) 2,06 (s, 3 H) 1,92–1,75 (m, 4 H) 1,42 (s, 3 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClN: 390,1; найденное значение 390,3.
Пример 40.
3S,4S
Синтез ()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
14
20
5
К раствору 4–хлор–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридина (230 мг, 1,34 ммоль) и ()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (454 мг, 1,87 ммоль) в DMA (6,7 мл) добавляли DIPEA (1,19 мл, 6,70 ммоль) при 25°C. Смесь накрывали и нагревали до 110°C в течение 2 ч., охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNOS: 306,14; найденное значение 306,1.
Стадия 2.
3S,4S
3
2
4
14
19
5
К раствору ()–3–метил–8–{[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–7–ил}–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (409 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (3,94 мл) добавляли N–бромсукцинимид (261 мг, 1,47 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный остаток разбавляли с помощью EtOAc (6 мл), промывали с помощью насыщенного NaHCO (2×3 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал, полученный таким образом, применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNOS: 384,04; найденное значение 384,2.
Стадия 3.
S
S
3S,4S
–d4
2
20
22
2
5
1
В 20 мл сосуд, содержащий (3,4)–8–{7–бром–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (166 мг, 431 мкмоль), добавляли (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (123 мг, 646 мкмоль), бис(циклопента–1,3–диен–1–илдифенилфосфан)палладий(2+)–метиленхлорид–дихлорид железа (70,3 мг, 86,2 мкмоль) и карбонат калия (237 мг, 1,72 ммоль). Сосуд продували с помощью N, добавляли ACN (4,31 мл) и сосуд герметизировали и нагревали до 100°C. Через 1 ч. реакционную смесь охлаждали до 25°C, фильтровали через целит, элюировали с помощью EtOAc и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,5]тиадиазолo[3,4–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (12,1 мг, выход 5,7%) в виде белого твердого вещества.H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,51–7,33 (m, 2H), 5,19–5,08 (m, 2H), 4,38–4,25 (m, 1H), 4,03 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,77 (ddd, J=13,9, 10,4, 3,4 Гц, 1H), 3,69 (ddd, J=13,9, 10,5, 2,9 Гц, 1H), 3,29 (d, J=4,6 Гц, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,06–1,86 (m, 3H), 1,80 (d, J=13,8 Гц, 1H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 450,1; найденное значение 450,3.
Пример 41.
Синтез 4–{[4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
5
2
2
4
В суспензию 2,5–дибромпиридин–3,4–диамина (2,5 г, 9,36 ммоль) в водной 2 н. HCl (12,4 мл) при 0°C добавляли водный раствор нитрита натрия (3,7 мл воды, 965 мг). После завершения добавления раствор энергично перемешивали в течение 2 ч. при поддержании температуры реакции на уровне 0°C. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали и собранное твердое вещество промывали ледяной водой и высушивали при пониженном давлении с получением 4,7–дибром–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридина (2,38 г, выход 91%) в виде светлого желтовато–коричневого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrN: 276,9; найденное значение 277,0.
Стадия 2.
трет
N
N
N
трет
2
16
23
6
2
В сосуд последовательно загружали 4,7–дибром–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин (753 мг, 2,70 ммоль), –бутил––(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (867 мг, 4,05 ммоль), йодид меди (51,4 мг, 0,27 ммоль), трикалийфосфат (573 мг, 2,70 ммоль), ,–бис(2,4,6–триметоксифенил)оксаламид (BTMPO, 113 мг, 0,27 ммоль) и дегазированный DMSO (5 мл). Затем сосуд герметизировали и свободное пространство над реакционной смесью вакуумировали и заполняли N. Данную процедуру повторяли два раза и затем сосуд помещали в предварительно нагретый до 120°C реакционный блок. После перемешивания в течение 16 ч. реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата и фильтровали через подушку из целита. Фильтрат дополнительно разбавляли с помощью этилацетата и последовательно промывали водой (4×50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (1×25 мл). Промытый раствор высушивали над сульфатом магния. Высушенный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографии с получением –бутил–(1–(7–бром–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин–4–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (213 мг, выход 19%) в виде желтого твердого вещества. LC–MS (ESI): масса/заряд: [M+H] рассч. для CHBrNO: 411,1; найденное значение 410,9.
Стадия 3.
трет
N
N
N
трет
N
21
27
8
2
В 5 мл сосуд для микроволновой обработки последовательно загружали –бутил––(1–{7–бромпиразолo[1,5–a]пиразин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (37,3 мг, 0,09 ммоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (21,6 мг, 0,10 ммоль), Xantphos (10,5 мг, 0,018 ммоль), дегазированный диоксан (909 мкл) и ,–диизопропилэтиламин (47,4 мкл, 0,27 ммоль). Полученную смесь дегазировали путем барботирования газообразного азота через раствор в течение 10 мин. и затем в сосуд одной порцией добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8,32 мг, 0,01 ммоль). Затем смесь дегазировали в течение дополнительных 5 мин., перед тем как ее герметизировать, и смесь нагревали до 120°C с помощью микроволнового излучения и перемешивали в течение 1,5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении до получения оранжевого масла. Данное масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил––(1–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата в виде оранжевого масла с примесями, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 491,2; найденное значение 491,4.
Стадия 4.
трет
N
–d4
1
16
20
8
В 20 мл сосуд последовательно загружали –бутил––(1–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин–4–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (33 мг, 0,07 ммоль), DCM (2 мл) и TFA (0,5 мл) при комнатной температуре. Обеспечивали перемешивание полученного желтого раствора в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого остатка. Данный неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4–{[4–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амина (7,7 мг, выход 29%) в виде рыхлого белого твердого вещества. 4–{[4–(4–Амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3H–[1,2,3]триазоло[4,5–c]пиридин–7–ил]сульфанил}–3–хлорпиридин–2–амин выделяли в виде его формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,34 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (d, J=5,5 Гц, 1H), 5,70 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,13 (d, J=14,1 Гц, 2H), 3,88 (ddd, J=14,0, 9,5, 4,0 Гц, 2H), 2,01–1,88 (m, 4H), 1,57 (s, 3H); LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNS: 391,1; найденное значение 391,2.
Пример 42.
Синтез 1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–амина.
Стадия 1.
трет
трет
18
27
5
2
К раствору 5–бром–8–хлор–6–метилимидазо[1,2–a]пиразина (800 мг, 3,24 ммоль) в DMA (16,2 мл) добавляли –бутил–N–(4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (762 мг, 3,56 ммоль) и DIPEA (16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 100°C в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением как можно большего количества DMA. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–(1–{5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (1,10 г, 80%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNO: 424,13; найденное значение 424,4.
Стадия 2.
трет
трет
3
4
2
2
24
30
2
5
2
В сосуд добавляли –бутил–N–(1–{5–бром–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил}–4–метилпиперидин–4–ил)карбамат (100 мг, 235 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (53,8 мг, 282 мкмоль), Antphos (17,4 мг, 47,0 мкмоль), KPO (149 мг, 705 мкмоль) и Pd(OAc) (5,27 мг, 23,5 мкмоль). Смесь вакуумировали в централизованной вакуумной системе в течение 10 мин. перед добавлением в дегазированный диоксан (2,34 мл). Полученную смесь заполняли N и дегазировали три раза перед перемешиванием при 105°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, промывая с помощью DCM и MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–{1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамата (95,0 мг, 82,6%). LCMS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 490,2; найденное значение 490,4.
Стадия 3.
трет
–d4
1
19
22
2
5
К раствору –бутил–N–{1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–ил}карбамата (115 мг, 234 мкмоль) в метаноле (1,9 мл) добавляли 4 М хлорид водорода в диоксане (482 мкл, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (Biotage) с получением необходимого продукта, представляющего собой 1–[5–(2,3–дихлорфенил)–6–метилимидазо[1,2–a]пиразин–8–ил]–4–метилпиперидин–4–амин (10,0 мг, 25,6 мкмоль, 13,2%), в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,56 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J=1,3 Гц, 1H), 3,92–3,77 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (dt, J=11,7, 4,8 Гц, 6H), 1,49 (s, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClN: 390,1; найденное значение 390,1.
Пример 43.
3S,4S
Синтез ()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–3H–имидазо[4,5–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
3S,4S
3
4
2
2
4
19
29
5
2
В реакционный сосуд добавляли 7–бром–4–хлор–1H–имидазо[4,5–c]пиридин (130 мг, 559 мкмоль), 2–метил–N–[()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]пропан–2–сульфинамид (153 мг, 559 мкмоль), CuI (106 мг, 559 мкмоль), KPO (118 мг, 559 мкмоль) и BTMPO (235 мг, 559 мкмоль). Содержимое сосуда вакуумировали и заполняли N три раза перед добавлением в диметилсульфоксид (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 120°C в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и HO. Водный слой экстрагировали три раза с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением необходимого продукта, представляющего собой N–[()–8–{7–бром–1H–имидазо[4,5–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]–2–метилпропан–2–сульфинамид (60 мг, 22,9%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNOS: 470,1; найденное значение 470,2.
Стадия 2.
3S,4S
3S,4S
2
2
3
2
25
32
2
5
2
В реакционный сосуд добавляли N–[()–8–{7–бром–1H–имидазо[4,5–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]–2–метилпропан–2–сульфинамид (50 мг, 106 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (30,3 мг, 159 мкмоль), Pd(dppf)Cl·DCM (17,3 мг, 21,2 мкмоль) и KCO (43,9 мг, 318 мкмоль). Смесь вакуумировали и заполняли N три раза перед добавлением в ацетонитрил (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением N–[()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–1H–имидазо[4,5–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]–2–метилпропан–2–сульфинамида (25,0 мг, 44,0%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 536,1; найденное значение 536,3.
Стадия 3.
3S,4S
3S,4S
–d4
1
21
24
2
5
К раствору N–(()–8–(7–(2,3–дихлорфенил)–1H–имидазо[4,5–c]пиридин–4–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида (25 мг, 46,5 мкмоль) в метаноле (1 мл) добавляли 4 М раствор хлорида водорода (34,7 мкл, 139 мкмоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой с получением ()–8–[7–(2,3–дихлорфенил)–3H–имидазо[4,5–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (5,00 мг, 24,8%). H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,50–7,32 (m, 2H), 4,30 (dd, J=6,5, 4,8 Гц, 1H), 3,96 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,54 (d, J=41,6 Гц, 2H), 3,16 (d, J=4,9 Гц, 2H), 1,96 (dd, J=16,0, 10,6 Гц, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,28 (d, J=6,5 Гц, 4H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 432,1; найденное значение 432,2.
Пример 44.
3S,4S
Синтез ()–8–{5–[(2,3–дихлорфенил)сульфанил]имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
3S,4S
2
2
4
19
29
5
2
К раствору 5–бром–8–хлоримидазо[1,5–a]пиразина (30 мг, 129 мкмоль) в DMA (1 мл) добавляли 2–метил–N–(()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)пропан–2–сульфинамид (38,6 мг, 141 мкмоль) и DIPEA (112 мкл, 645 мкмоль). Смесь накрывали и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли с помощью EtOAc и HO. Органический слой отделяли и затем промывали еще 3 раза с помощью HO. Объединенный органический слой разделяли, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением N–(()–8–(5–бромимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида (30,0 мг, 49,5%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNOS: 470,1; найденное значение 470,3.
Стадия 2.
3S,4S
3S,4S
2
3
2
25
32
2
5
2
2
В сосуд для микроволновой обработки добавляли N–(()–8–(5–бромимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамид (30 мг, 63,7 мкмоль), 2,3–дихлорбензолтиол (22,7 мг, 127 мкмоль), Xantphos (7,34 мг, 12,7 мкмоль), Pd(dba) (2,84 мг, 6,37 мкмоль) и DIPEA (16,4 мг, 127 мкмоль). Содержимое сосуда вакуумировали в течение 10 мин. перед добавлением в дегазированный диоксан (637 мкл). Смесь продували и вакуумировали с помощью газообразного N три раза. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 2 ч. при 110°C. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением N–(()–8–(5–((2,3–дихлорфенил)тио)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида (23,0 мг, 63,5%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 568,1; найденное значение 568,3.
Стадия 3.
3S,4S
3S,4S
–d4
1
21
24
2
5
К раствору N–(()–8–(5–((2,3–дихлорфенил)тио)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)–2–метилпропан–2–сульфинамида (23 мг, 40,4 мкмоль) в метаноле (2 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой с получением ()–8–{5–[(2,3–дихлорфенил)сульфанил]имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (7,00 мг, 37,4%). H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,53 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,11 (t, J=8,1 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=8,1, 1,4 Гц, 1H), 4,53–4,41 (m, 2H), 4,37–4,25 (m, 1H), 3,99 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,86 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,70–3,50 (m, 2H), 2,04–1,84 (m, 4H), 1,78 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1,30 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 464,1; найденное значение 464,2.
Пример 45.
3S,4S
Синтез ()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
3S,4S
3S,4S
4
2
4
15
21
5
К раствору 5–бром–8–хлоримидазо[1,5–a]пиразина (120 мг, 516 мкмоль) в DMA (2 мл) добавляли ()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (135 мг, 567 мкмоль) и DIPEA (447 мкл, 2,57 ммоль). Смесь накрывали и перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и NHOH. Органический слой отделяли и затем промывали еще три раза с помощью HO. Полученный органический слой отделяли, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением ()–8–(5–бромимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (113 мг, 60,1%). LCMS (ESI): масса/заряд [Μ+H] рассч. для CHBrNO: 366,09; найденное значение 366,2.
Стадия 2.
3S,4S
3S,4S
–d4
2
2
21
24
2
5
1
()–8–(5–бромимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (113 мг, 308 мкмоль), (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (88,1 мг, 462 мкмоль), тетракис (21,2 мг, 18,4 мкмоль) и карбонат калия (127 мг, 924 мкмоль) добавляли в сосуд для микроволновой обработки. Сосуд продували с помощью N перед добавлениям смеси в дегазированный EtOH (3,94 мл). Смесь продували и вакуумировали с помощью N три раза. Реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. при 110°C. Полученную реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенной фазой с получением ()–8–[5–(2,3–дихлорфенил)имидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (35,0 мг, 26,3%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, Метанол) δ 8,40 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81–7,74 (m, 1H), 7,56–7,49 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 4,58–4,39 (m, 2H), 4,33 (qd, J=6,5, 4,1 Гц, 1H), 4,04 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,99–3,87 (m, 1H), 3,49–3,45 (m, 2H), 1,95 (s, 4H), 1,79 (d, J=13,5 Гц, 1H), 1,34 (d, J=6,5 Гц, 3H). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 432,1; найденное значение 432,2.
Пример 46.
3S,4S
Синтез ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]фуро[3,2–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
N
N
3S,4S
16
21
3
2
К раствору 7–бром–4–хлорфуро[3,2–c]пиридина (250 мг, 1,07 ммоль) и (3S,4S)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (311 мг, 1,28 ммоль, соль HCl) в диметилацетамиде (5,35 мл) добавляли ,–диизопропилэтиламин (931 мкл, 5,35 ммоль) при комнатной температуре. Затем раствор нагревали при 140°C в течение 18 ч. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной флэш–хроматографии с получением ()–8–{7–бромфуро[3,2–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (390 мг, 100%) в виде вязкого желтого масла. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H]+ рассч. для CHBrNO: 366,1; найденное значение 366,2.
Стадия 2.
3S,4S
3S,4S
–d4
2
21
25
5
2
1
В 5 мл сосуд для микроволновой обработки добавляли ()–8–{7–бромфуро[3,2–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (100 мг, 273 мкмоль), 3–хлор–4–(калийсульфанил)пиридин–2–амин (81 мг, 409 мкмоль), XantPhos (32 мг, 54,6 мкмоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (25 мг, 27,3 мкмоль). Затем сосуд закрывали и продували с помощью N с последующим добавлением дегазированного диоксана (3 мл) и DIPEA (95 мкл, 546 мкмоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 2 ч. под воздействием микроволнового излучения. Полученную смесь фильтровали через подушку из целита, промывали с помощью 20% MeOH/DCM и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с последующей очисткой с помощью препаративной HPLC обеспечивала получение ()–8–{7–[(2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)сульфанил]фуро[3,2–c]пиридин–4–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (7,9 мг, выход 7%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,49 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,71 (d, J=5,6 Гц, 1H), 4,39 (dt, J=14,2, 4,5 Гц, 1H), 4,36–4,26 (m, 2H), 4,00 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,88 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,44 (ddd, J=14,0, 10,0, 4,1 Гц, 1H), 3,41–3,33 (m, 2H), 2,02–1,87 (m, 3H), 1,75 (d, J=13,3 Гц, 1H), 1,31 (d, J=6,5 Гц, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H]+ рассч. для CHClNOS: 446,1; найденное значение 446,3.
Пример 47.
3S,4S
Синтез ()–8–[5–(2H–индазол–6–ил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
3S,4S
3S,4S
–d4
2
2
23
28
7
1
В 40 мл сцинтилляционный сосуд добавляли ()–8–{5–бром–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил}–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин (0,1 г, 262 мкмоль), (1H–индазол–6–ил)бороновую кислоту (50,8 мг, 314 мкмоль), Pd(dppf)Cl·DCM (21,3 мг, 26,2 мкмоль) и карбонат калия (143 мг, 1,04 ммоль). Сосуд закрывали и затем продували свободное пространство с помощью газообразного азота в течение 3 мин. Затем к смеси твердых веществ добавляли ACN (3,61 мл), который барботировали с помощью газообразного азота в течение 45 минут. Затем неоднородный раствор нагревали до 100°C в течение 1 ч. К раствору добавляли диметилацетамид (0,5 мл), ACN (0,5 мл), Pd(dppf)Cl·DCM (21,3 мг, 26,2 мкмоль) и (1H–индазол–6–ил)бороновую кислоту (20 мг, 123 мкмоль). Затем раствор барботировали с помощью газообразного азота в течение 10 минут. Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 115°C в течение дополнительных 16 ч. Полученную смесь фильтровали через подушку из целита, которую промывали с помощью 20% MeOH/DCM и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением ()–8–[5–(1H–индазол–6–ил)–6–метилимидазо[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (8,0 мг, выход 7%) в виде соли муравьиной кислоты. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,55 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (dt, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=2,7, 1,0 Гц, 2H), 7,19 (dt, J=8,3, 1,2 Гц, 1H), 4,43–4,21 (m, 3H), 3,95 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,54 (dd, J=14,4, 9,3 Гц, 1H), 3,50–3,38 (m, 1H), 3,24–3,09 (m, 1H), 2,13 (d, J=0,8 Гц, 3H), 2,06–1,87 (m, 2H), 1,86–1,79 (m, 1H), 1,78–1,70 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,5 Гц, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHNO: 418,2; найденное значение 418,4.
Пример 48.
Синтез 4–((7–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–1H–пиразолo[3,4–c]пиридин–4–ил)тио)–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
трет
N
N
трет
2
17
24
5
2
В сосуд, наполненный 4–бром–7–хлор–1H–пиразолo[3,4–c]пиридином (200 мг, 0,860 ммоль), –бутил–N–(4–метилпиперидин–4–ил)карбаматом (276 мг, 1,29 ммоль), йодидом меди (16,3 мг, 0,08603 ммоль), трикалийфосфатом (182 мг, 0,860 ммоль) и ,–бис(2,4,6–триметоксифенил)оксаламидом (BTMPO) (36,1 мг, 0,08603 ммоль), добавляли дегазированный DMSO (860 мкл). Сосуд закрывали, свободное пространство над реакционной смесью вакуумировали и заполняли N и обеспечивали перемешивание смеси при 120°C в течение ночи. Полученную смесь разбавляли с помощью этилацетата, фильтровали через подушку из целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–(1–(4–бром–1H–пиразолo[3,4–c]пиридин–7–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (240 мг, 68%). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHBrNO: 410,1; найденное значение 409,9.
Стадия 2.
трет
трет
2
3
2
2
22
28
7
2
В сосуд для микроволновой обработки, наполненный –бутил–(1–(4–бром–1H–пиразолo[3,4–c]пиридин–7–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбаматом (47 мг, 0,115 ммоль), 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиолатом калия (34,1 мг, 0,1717 ммоль), Pd(dba) (6,29 мг, 0,0069 ммоль) и Xantphos (6,62 мг, 0,0115 ммоль), добавляли дегазированный диоксан (1,14 мл) с последующим добавлением DIPEA (60 мкл, 0,343 ммоль). Сосуд закрывали и свободное пространство над реакционной смесью вакуумировали и заполняли N. Сосуд закрывали, свободное пространство над реакционной смесью вакуумировали и заполняли N и обеспечивали перемешивание смеси при 125°C в течение 1,5 ч. Затем полученную смесь разбавляли с помощью этилацетата, фильтровали через целитную подушку и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–(1–(4–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–1H–пиразолo[3,4–c]пиридин–7–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата, 19 мг (33%), в виде светло–желтой пленки. LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNOS: 490,2; найденное значение 490,5.
Стадия 3.
трет
–d4
1
17
21
7
К раствору дихлорметана (3 мл) и –бутил–(1–(4–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–1H–пиразолo[3,4–c]пиридин–7–ил)–4–метилпиперидин–4–ил)карбамата (19 мг, 0,038 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл). Полученный гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4–((7–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–1H–пиразолo[3,4–c]пиридин–4–ил)тио)–3–хлорпиридин–2–амина (10,7 мг, 71%)в виде формиатной соли. H ЯМР (500 МГц, метанол) δ 8,26 (br s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,48 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,83 (d, J=5,6 Гц, 1H), 5,06 (br s, 1H), 3,77 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (s, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNS: 390,1; найденное значение 390,4.
Пример 49.
S
S
Синтез (3,4)–8–[6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Стадия 1.
2
3
6
7
4
2
1
d6
К смеси метил–4H–1,2,4–триазол–3–карбоксилата (15 г, 118,02 ммоль ) и 2–хлорацетонитрила (13 г, 177,02 ммоль, 11,23 мл) в ACN (200 мл) добавляли KCO (32 г, 236 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением метил–2–(цианометил)–1,2,4–триазол–3–карбоксилата (5 г, выход 25,50%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHNO:167,1; найденное значение 167,0. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 8,30 (s, 1 H) 5,79 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H).
Стадия 2.
3
5
6
5
1
d6
Смесь метил–2–(цианометил)–1,2,4–триазол–3–карбоксилата (5 г, 30,10 ммоль) в NH/MeOH (100 мл, 30%) перемешивали при 25°C в течение 24 ч. MTBE (100 мл) добавляли по каплям в реакционную смесь и образующийся осадок выделяли путем фильтрования с получением 6–амино–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ола (3,4 г, 22,5 ммоль, выход 74%). LCMS (ESI): масса/заряд: [M +H] рассч. для CHNO:152,1; найденное значение 152,3. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 11,24 (br s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 5,35 (s, 2 H).
Стадия 3.
2
15
22
5
5
трет
трет
d6
1
К смеси 6–амино–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ола (3 г, 19,8 ммоль) в THF (60 мл) добавляли TEA (6,03 г, 59,55 ммоль, 8,3 мл), BocO (13,00 г, 59,55 ммоль, 13,68 мл) и DMAP (242,52 мг, 1,99 ммоль). Смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил–N––бутоксикарбонил–N–(8–гидрокси–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил)карбамата (700 мг, выход 10,04%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHNO: 352,1; найденное значение 352,2; H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 12,51 (br s, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 1,41 (s, 18 H).
Стадия 4.
трет
трет
трет
d6
2
2
3
1
К смеси –бутил–N––бутоксикарбонил–N–(8–гидрокси–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил)карбамата (400 мг, 1,14 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли NBS (222,88 мг, 1,25 ммоль) при 0°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. и затем гасили с помощью NaSO(водн., насыщ.). Образовывался желтый осадок, и его отделяли путем фильтрования с получением –бутил–N–(5–бром–8–гидрокси–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил)–N–трет–бутоксикарбонил–карбамата (430 мг, выход 83,40%). H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 13,01 (br s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 1,41 (s, 18 H).
Стадия 5.
трет
трет
d6
3
1
К смеси –бутил–N–(5–бром–8–гидрокси–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил)–N–трет–бутоксикарбонил–карбамата (430 мг, 999,41 мкмоль) в диоксане (17 мл) добавляли PPh (521,65 мг, 1,99 ммоль) и NCS (272,25 мг, 2,04 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 8 ч. и затем охлаждали до комнатной температуры. TEA (5 мл) добавляли в течение 15 мин. с последующим добавлением MTBE (10 мл). Образующийся осадок выделяли путем фильтрования и очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–(5–бром–8–хлор–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил)карбамата (100 мг, выход 28,70%) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, DMSO–) δ ppm 8,99–9,04 (m, 1 H) 1,40 (s, 9 H).
Стадия 6.
трет
S
S
i
трет
3S
S
19
29
7
3
К смеси –бутил–N–(5–бром–8–хлор–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил)карбамата (50 мг, 143,44 мкмоль) и гидрохлорида (3,4)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (29 мг, 143,4 мкмоль, HCl) в –PrOH (3 мл) добавляли DIEA (92 мг, 717 мкмоль, 124 мкл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил–N–[8–[(,4)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–5–бром–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил]карбамата (20 мг, выход 28,91%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNO: 482,1, найденное значение 482,2.
Стадия 7.
трет
трет
3S,4S
2
3
2
3
4
25
32
2
7
3
К раствору –бутил–N–[8–[(3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–5–бром–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил]карбамата (22 мг, 45,6 мкмоль) в DME (1 мл) добавляли (2,3–дихлорфенил)бороновую кислоту (13,0 мг, 68,4 мкмоль), NaCO (9,67 мг, 91,2 мкмоль, 3,11 мкл) в HO (0,2 мл) и Pd(PPh) (5,27 мг, 4,56 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением –бутил–N–[8–[()–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил]карбамата (12 мг, выход 47,9%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNO: 548,2; найденное значение 548,2.
Стадия 8.
трет
3S,4S
S
S
–d4
1
20
24
2
7
К раствору –бутил–N–[8–[()–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–6–ил]карбамата (10 мг, 18,2 мкмоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 48 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до сухого состояния и повторно растворяли в MeOH. Раствор регулировали до pH 7 с помощью NaOH/MeOH (0,5 н.) при –78°C. Затем смесь концентрировали и все твердые вещества удаляли путем фильтрации. Конечный фильтрат растворяли с помощью MeOH и перемешивали с анионообменной смолой в течение 4 ч. Затем смолу фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением (3,4)–8–[6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)–[1,2,4]триазоло[1,5–a]пиразин–8–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (1 мг, выход 12,2%). H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,66–8,36 (m, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,68 ( d, J=7,02 Гц, 1 H) 7,51–7,37 (m, 1 H) 5,23–5,00 (m, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 4,35–4,24 (m, 1 H) 4,04–3,99 (m, 1 H) 3,89 (d, J=9,65 Гц, 1 H) 3,60–3,53 (m, 2 H) 1,93–1,88 (m, 2 H) 1,74 –1,71 (m, 1 H) 1,30 (d, J=6,14 Гц, 3 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для: CHClNO: 448,1; найденное значение 448,2.
Пример 50.
Синтез 4–[[4–(4–амино–4–метил–1–пиперидил)–6–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–7–ил]сульфанил]–3–хлорпиридин–2–амина.
Стадия 1.
трет
трет
3
4
2
29
45
7
3
Дегазированный диоксан (4,00 мл) добавляли к смеси –бутил–N–[1–[7–бром–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (60 мг, 108 мкмоль), 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиола (34,8 мг, 216 мкмоль), 1,10–фенантролина (5,85 мг, 32,5 мкмоль), KPO (45,9 мг, 216 мкмоль) и CuI (4,12 мг, 21,6 мкмоль) в атмосфере N и смесь перемешивали при 130°C в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением –бутил–N–[1–[7–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (15,0 мг, 15,8 мкмоль, выход 21,9%). LCMS (ESI): масса/заряд: [M +H] рассч. для CHClNOSSi 634,27; найденное значение 634,4.
Стадия 2.
трет
–d4
J
1
18
23
7
Раствор –бутил–N–[1–[7–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–6–метил–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–4–метил–4–пиперидил]карбамата (15 мг, 23,7 мкмоль) в HCl/MeOH (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в MeOH (0,5 мл). Полученную смесь регулировали до pH ~8 с помощью NaOH/MeOH (0,5 М). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в DCM/MeOH (2 мл). Смесь фильтровали и получали фильтрат, представляющий собой 4–[[4–(4–амино–4–метил–1–пиперидил)–6–метил–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–7–ил]сульфанил]–3–хлорпиридин–2–амин (3,30 мг, 7,86 мкмоль, выход 33,2%). H ЯМР (400 МГц, метанол) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 7,49 (d, J=5,26 Гц, 1 H) 5,68 (d, =5,70 Гц, 1 H) 4,40 ( d, J=13,15 Гц, 2 H) 3,75 ( s, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 1,87 ( s, 4 H) 1,46 (s, 3 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNS 404,13; найденное значение 404,3.
Синтез (
3S,4S
)–8–(7–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина.
Пример 51.
Стадия 1.
2
2
4
12
19
3
К раствору 4–хлор–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (2 г, 13,02 ммоль) в безводном THF (25 мл) добавляли NaH (625 мг, 15,6 ммоль, 60%) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 20 мин. добавляли по каплям SEM–Cl (2,82 г, 16,93 ммоль, 3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. и затем гасили с помощью медленного добавления HO. После экстракции с помощью EtOAc объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 4–хлор–1–((2–(триметилсилил)этокси)метил)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (1,7 г, 5,99 ммоль, выход 46%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOSi: 284,1; найденное значение 284,1.
Стадия 2.
i
3S,4S
3S,4S
21
36
5
2
К раствору 4–хлор–1–((2–(триметилсилил)этокси)метил)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридина (400 мг, 1,41 ммоль) в –PrOH (8 мл) добавляли ()–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин–бис–гидрохлорид (377 мг, 1,55 ммоль) и DIEA (1,27 г, 9,87 ммоль, 1,72 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение 16 ч. и затем концентрировали с получением ()–3–метил–8–(1–((2–(триметилсилил)этокси)метил)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (600 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHNOSi: 418,3; найденное значение 418,3.
Стадия 3.
S
S
трет
3S,4S
2
26
44
5
4
1
К раствору (3,4)–3–метил–8–[1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (600 мг, 1,44 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (290 мг, 2,87 ммоль, 399 мкл) и BocO (627 мг, 2,87 ммоль, 660 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил–(()–3–метил–8–(1–((2–(триметилсилил)этокси)метил)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил)карбамата(300 мг, выход 40%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 8,06 (s, 1 H) 8,01 (d, J=5,99 Гц, 1 H) 6,86 (d, J=5,87 Гц, 1 H) 5,69 (s, 2 H) 4,67 (d, J=10,64 Гц, 1 H) 4,20–4,04 (m, 3 H) 3,81–3,74 (m, 3 H) 3,70–3,56 (m, 3 H) 2,22 (s, 1 H) 2,03–1,82 (m, 3 H) 1,77–1,68 (m, 1 H) 1,50 (s, 9 H) 1,26 (d, J=6,36 Гц, 3 H) 0,00 (s, 9 H); LCMS (ESI): масса/заряд: [M +H] рассч. для CHNOSi: 518,3; найденное значение 518,4.
Стадия 4.
трет
S
S
трет
3S,4S
2
3
26
43
5
4
1
К раствору –бутил–N–[(3,4)–3–метил–8–[1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (300 мг, 579 мкмоль) в DMF (5 мл) добавляли NBS (123 мг, 695 мкмоль) при –20°C. Реакционную смесь перемешивали при –20°C в течение 30 мин. и затем гасили путем добавления NaSO (насыщ. водн.). Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением –бутил–N–[()–8–[7–бром–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (250 мг, выход 72%). H ЯМР (400 МГц, CDCl3–d) δ ppm 8,06 (d, J=1,34 Гц, 1 H) 6,05 (s, 1 H) 4,66 (d, J=10,64 Гц, 1 H) 4,27–4,20 (m, 1 H) 4,09–3,94 (m, 3 H) 3,79–3,71 (m, 3 H) 3,69–3,61 (m, 3 H) 2,01–1,81 (m, 3 H) 1,76–1,67(m, 1 H) 1,50 (s, 9 H) 1,26 (d, J=6,36 Гц, 3 H) 1,02–0,892 (m, 2 H) –0,02–0,05 (m, 8 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHBrNOSi: 598,2; найденное значение 598,4.
Стадия 5.
трет
3S,4S
трет
3S,4S
3
4
2
31
47
7
4
К раствору –бутил–N–[()–8–[7–бром–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (250 мг, 419 мкмоль) в диоксане (3,5 мл) добавляли 2–амино–3–хлорпиридин–4–тиол (134 мг, 838 мкмоль), KPO (177 мг, 838 мкмоль), 1,10–фенантролин (15,1 мг, 83,8 мкмоль) и CuI (7,98 мг, 41,9 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 48 ч. в атмосфере N. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной TLC с получением –бутил–N–[()–8–[7–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (50 мг, 73,9 мкмоль, выход 17%). LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOSSi: 676,3; найденное значение 676,1.
Стадия 6.
трет
3S,4S
3S,4S
–d4
1
20
25
7
Раствор –бутил–N–[()–8–[7–[(2–амино–3–хлор–4–пиридил)сульфанил]–1–(2–триметилсилилэтоксиметил)пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил]–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–ил]карбамата (40 мг, 59,1 мкмоль) в HCl/MeOH (2 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением ()–8–(7–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–1H–пиразолo[4,3–c]пиридин–4–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина (16 мг, выход 60%). H ЯМР (400 МГц, Метанол) δ ppm 8,61–8,42 (m, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,48 (d, J=5,50 Гц, 1 H) 5,72 (d, J=5,62 Гц, 1 H) 4,61–4,42 (m, 2 H) 4,36–4,25 (m, 1 H) 4,00 (d, J=9,05 Гц, 1 H) 3,88 (d, J=9,05 Гц, 1 H) 3,60–3,37 (m, 2 H) 3,34 (d, J=4,40 Гц, 1 H) 1,97–1,84 (m, 3 H) 1,76 (d, J=13,08 Гц, 1 H) 1,30 (d, J=6,48 Гц, 3 H); LCMS (ESI): масса/заряд [M +H] рассч. для CHClNOS: 446,2; найденное значение 446,0.
Пример 52.
Синтез 3–{4–[(3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–7–ил}–2–хлорбензонитрила.
1
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
23
26
6
3–{4–[(3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил]–6–метилпиразолo[1,5–a]пиразин–7–ил}–2–хлорбензонитрил синтезировали посредством способа, подобного способу в примере 22, за исключением того, что применяли (2–хлор–3–цианофенил)бороновую кислоту вместо (2,3–дихлорфенил)бороновой кислоты.H ЯМР (500 МГц, Метанол–4) δ 7,99 (dd, 7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,82 (d, 2,5 Гц, 1H), 7,76 (dd, 7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (t, 7,7 Гц, 1H), 6,96 (d, 2,5 Гц, 1H), 4,37–4,20 (m, 1H), 3,94 (d, 8,7Гц, 1H), 3,81 (d, 8,7 Гц, 1H), 3,63–3,42 (m, 2H), 3,12 (d, 4,8 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95 (dtd, 28,8, 9,9, 5,0 Гц, 2H), 1,79 (dd, 27,2, 13,3 Гц, 2H), 1,27 (d, 6,5 Гц, 3H). LC–MS (ESI): масса/заряд [M+H] рассч. для CHClNO: 437,2; найденное значение 437,4.
Биологические примеры – анализ аллостерического ингибирования SHP2
Без ограничения теорией полагают, что SHP аллостерически активируется посредством связывания бис–тирозил–фосфорилированных пептидов с его Src–гомологичными 2 (SH2) доменами. Последняя стадия активации приводит к высвобождению аутоингибирующей поверхности SHP2, что, в свою очередь, делает белковую тирозинфосфатазу (PTP) SHP2 активной и доступной для распознавания субстрата и катализа реакции. Мониторинг каталитической активности SHP2 осуществляли с применением суррогатного субстрата DiFMUP в формате быстрого флуоресцентного анализа.
Реакции с фосфатазой проводили при комнатной температуре в 96–луночном плоскодонном черном полистирольном планшете с несвязывающей поверхностью (Corning, № по кат. 3650) с применением конечного объема реакционной смеси 100 мкл и следующих условий анализа в отношении буфера: 50 мМ HEPES, pH 7,2, 100 мМ NaCl, 0,5 мМ EDTA, 0,05% P–20, 1 мМ DTT.
2
2
50
Мониторинг ингибирования SHP2 соединениями по настоящему изобретению (c концентрациями, изменяющимися в диапазоне 0,00005–10 мкМ) осуществляли с применением анализа, в котором 0,2 нМ SHP2 инкубировали с 0,5 мкМ активирующего пептида 1 (последовательность: HN–LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK–амид) или активирующего пептида 2 (последовательность: HN–LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF–амид). После инкубирования в течение 30–60 минут при 25°C в реакционную смесь добавляли суррогатный субстрат DiFMUP (Invitrogen, № по кат. D6567) и определяли активность посредством кинетического считывания с применением микропланшетного ридера (Envision, Perkin–Elmer, или Spectramax M5, Molecular Devices). Значения длины волны возбуждения и излучения составляли 340 нм и 450 нм соответственно. Исходные значения определяли из линейной аппроксимации данных, а кривые зависимости эффекта от дозы ингибитора анализировали с применением аппроксимации нормализованной кривой регрессии IC с нормализацией на основе контроля.
С применением описанного выше протокола измеряли ингибирование SHP2, приведенное в таблице 1.
Таблица 1. Ингибирование SHP2 тестируемыми соединениями
Соединение
IC<sub>50 </sub>SHP2, нМ
Соединение 2 (пример 2)
190
Соединение 3 (пример 3)
34
Соединение 6 (пример 6)
1100
Соединение 15 (пример 15)
340
Соединение 16 (пример 16)
83
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться активностью, составляющей менее 1000 нМ. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться активностью, составляющей от приблизительно 1 нМ до приблизительно 10 нМ. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться активностью, составляющей менее приблизительно 1 нМ. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться активностью, составляющей от приблизительно 10 нМ до приблизительно 100 нМ. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться активностью, составляющей от приблизительно 100 нМ до приблизительно 10 мкМ.
Эквиваленты
Хотя настоящее изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления, изложенными выше, средним специалистам в данной области техники будут очевидны многие их альтернативы, модификации и другие вариации. Предполагается, что все такие альтернативы, модификации и вариации находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.