Связь между показателем уровня аутоантител к белку S-100 и нарушением когнитивной функции у больных с хронической ртутной интоксикацией

УДК 613. 632: 546. 49: 612. 017. 1

связь между показателем уровня аутоантител к белку Б-юй и нарушением когнитивной Функции у больных с хронической ртутной интоксикацией

© 2011 г. Г. М. Бодиенкова, Е. В. Катаманова,

Ю. В. Иванова, О. И. Шевченко

Ангарский филиал УРАМН ВСНЦ экологии человека СО РАМН -НИИ медицины труда и экологии человека, г. Ангарск

Динамическое наблюдение за пациентами с профессиональными нейроинтоксикациями с применением современных методов нейровизуализации позволяет обнаружить в большинстве случаев стойкое прогрессирование поражений центральной нервной системы, которое связано не только с сосудистыми, метаболическими нарушениями, но и с нейроиммунными расстройствами [2]. В предыдущих исследованиях нами показан нарастающий дисбаланс в иммунной системе больных с хронической ртутной интоксикацией (ХРИ), появлением в сыворотке крови антител к мозгоспецифическим белкам (МСБ) [4].

Мозгоспецифические кальцийсвязывающие белки S-100 являются важнейшими регуляторами интегративной деятельности мозга и принимают участие в реализации фундаментальных базовых функций нервной системы — генерации и проведения нервного импульса [6], а также в механизмах обучения и памяти [7]. В настоящее время пока неизвестны низкомолекулярные лиганды, которые могут регулировать активность белка S-100, однако воздействие на белок S-100 осуществляется моноклональными антителами к нему [8]. Поэтому актуальным является поиск новых критериев диагностики профессиональных нейроинтоксикаций.

С учетом вышеизложенного целью работы являлось выявление связи между показателем уровня аутоантител к белку S-100 и изменениями нейрофизиологических характеристик зрительных вызванных потенциалов.

Методы

Проведено лабораторно-иммунологическое обследование больных (45 лиц мужского пола) с ХРИ, находящихся на обследовании и лечении в клинике НИИ медицины труда и экологии человека г. Ангарска. Первую группу составили 36 пациентов в отдаленном периоде профессиональной ХРИ, которые ранее работали в производстве каустика методом ртутного электролиза (возраст (49,2 + 1,2) года, стаж (14,7 + 1,1) года). Ведущим клиническим проявлением в этой группе была токсическая энцефалопатия. Во вторую группу вошли 9 работающих с впервые установленным диагнозом ХРИ (возраст (45,8 ± 2,9) года, стаж (15,7 + 1,7) года). Ведущим клиническим проявлением являлось астеническое расстройство с вегетативной дисфункцией.

Выявление аутоантител (ААТ) к МСБ S-100 проводили методом иммуноферментного анализа с помощью диагностических тест-систем производства Сибмедкомплекта (г. Новосибирск).

Регистрация ЭЭГ, зрительных вызванных потенциалов проводилась на базе электроэнцефалографа DX—NT 32. V 19 (производитель «DX-Complexes» LTD, г. Харьков) по стандартной методике (Гнездиц-кий В. В., 1997, 2004). В качестве стимула использовалась световая

Проведено клиникоиммунологическое обследование пациентов с профессиональной хронической ртутной интоксикацией (ХРИ). Выявлены связи между уровнем аутоантител (ААТ) к белку S-100 и временными показателями зрительных вызванных потенциалов. Установленное увеличение времени ответа на вспышку свидетельствует о более выраженном нарушении таламических связей с корковоподкорковыми образованиями мозга в группе больных с высокими уровнями ААТ к белку. Выполненные исследования подтверждают вовлеченность ААТ к белку S-100 в нарушение процессов высшей нервной деятельности у больных с ХРИ. Уровни ААТ к белку S-100 могут служить дополнительным маркером риска развития и течения нейроинтоксикации у работающих при воздействии ртути.

Ключевые слова: иммунологические исследования, ртутная интоксикация, аутосенсибилизация.

вспышка от газоразрядной импульсной лампы длиной волны 640 нм с подачей стимула монокулярно при закрытых глазах пациента. Эпоха анализа — 500 мс, число усреднений — 100.

Экспериментально-психологическое исследование включало изучение состояния кратковременной и долговременной памяти (по А. Лурия), уровней депрессии, определяемых по шкале, основанной на опроснике В. Зунга, личностной и реактивной тревожности, устанавливаемой по методике Спилбергера

— Ханина [1].

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ Stat.ist.ica 6. Для всех имеющихся выборок проверялась гипотеза нормальности распределения по критерию Шапиро

— Уилка. Для оценки значимости различий между группами применяли непараметрический и-критерий Манна — Уитни. Проводился корреляционный анализ с определением коэффициента линейной корреляции Спирмана.

Результаты

Первая группа была представлена больными с ХРИ преимущественно II и III стадии. Среди жалоб превалировали выраженная общая слабость, значительное снижение работоспособности, как физической, так и психической, затруднения при выполнении профессиональной деятельности. Были выявлены эффекторно-волевые расстройства (апато-гипобулия, снижение фрустрационной толерантности). Больных беспокоили прогрессирующее расстройство памяти в виде частой забывчивости; повышенное общее потоотделение, усиливавшееся при малейшем физическом усилии, волнении; пароксизмы головокружения, нарушение походки в виде шаткости при ходьбе («забрасывает в стороны»). Практически всех тревожили бессонница («невозможность быстро заснуть», сон беспокойный, кратковременный, порой по 2—3 часа в сутки, с большим количеством ночных пробуждений), низкое качество сна и самочувствия после утреннего пробуждения. Отмечалось существенное сужение круга интересов на фоне замедления психомоторных реакций. Такие больные снижены в социальном плане, дезадаптированы, из них 80 % — инвалиды II и III группы, нигде не работают. Основным проявлением органического расстройства при ХРИ в постконтактном периоде являются выраженные нарушения в личностной сфере. Данные изменения характеризуются развитием личностных и эмоционально-волевых расстройств с преобладанием аффективных синдромов «депрессивного» и «тревожного» ряда, приводящих к нарушению психической адаптации в условиях фрустрации по сенситивному, тревожно-мнительному типу и на фоне когнитивных расстройств. Аффективные нарушения сочетаются также с пароксизмальными вегетативнососудистыми расстройствами. Одним из симптомов ХРИ II и III стадии в постконтактном периоде являлся тремор. Дрожательный гиперкинез с интенционным

компонентом всегда усиливался при эмоциональном стрессе. Кроме того, у наблюдаемых нами пациентов первой группы была зарегистрирована высокая доля эпилептических расстройств, проявляющихся в виде приступов амбулаторного автоматизма и/или псевдоабсансов. При этом частота фокальных приступов за период наблюдения увеличилась в 4 раза. Эпилептический характер приступов подтверждали данные компьютерного анализа ЭЭГ

Вторая группа была представлена преимущественно больными с I стадией ХРИ. Пациенты предъявляли полиморфные жалобы астенического характера, возникающие не только при нагрузке, но и без нее и не проходящие после отдыха. Их беспокоили головная боль различной локализации, преимущественно пароксизмального типа; головокружение несистемного характера; повышенное потоотделение, нарастающее при волнении; постоянное ощущение общей слабости, усиливающееся при любом виде нагрузки; снижение работоспособности более чем на 50 %; нарушение сна; повышенная раздражительность; снижение памяти на текущие события. Отмечались эмоциональные расстройства в виде чувства внутреннего напряжения, тревоги, лабильности и/или постоянного снижения настроения, гиперестезии в форме повышенной чувствительности к свету, звуку, невозможность адаптации в присутствии посторонних лиц. В клинико-неврологическом аспекте диагностировались эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство с субдепрессивными проявлениями (дистимия, дисфория, гипотимия), вегетативная дисфункция с симпатоадреналовой направленностью.

При исследовании зрительных вызванных потенциалов в обеих группах наблюдались изменения показателей в виде удлинения латентностей основных пиков и уменьшения амплитуды ответа, в большей степени у больных первой группы. В первой группе установлено достоверное удлинение латентности пика N1 в затылочном отведении справа относительно группы с нормальным содержанием антител к Э-100. Привлекает внимание факт удлинения латентности пика Р2 в затылочном отведении у лиц с повышенным содержанием ААТ к белку Э-100 относительно больных с нормальным содержанием данных ААт. Изменение параметров зрительных вызванных потенциалов отражает задержку ответа в группе больных с повышенными уровнями ААТ к белку Э-100 (табл. 1).

Регистрируемые вызванные потенциалы на вспышку света характеризуют различные свойства систем мозга и позволяют оценить процессы высшей нервной деятельности, связанные с активирующими и тормозными влияниями на кору со стороны ретикулярной формации мозга. Изменения зрительных вызванных потенциалов у больных с ХРИ подтверждают нарушение активирующего влияния ретикулярной формации на стволовые образования и таламус, что, в свою очередь, вызывает нарушения таламических связей с корково-подкорковыми образованиями мозга. Клини-

чески изменение активности ретикулярной формации проявляется в ослаблении внимания, памяти, восприятия, нарушении в сфере мотивации [4].

Таблица 1

Изменения показателей зрительных вызванных потенциалов головного мозга в зависимости от уровня аутоантител к S-100 у больных в отдаленном периоде хронической ртутной интоксикации

Показатель Больные

Латентность зрительных вызванных потенциалов, мс с уровнем ААТ к Э-100 в пределах нормы с уровнем ААТ к 3-100 выше нормы Р

N1 слева 172,4±98,1 147,3+34,8 0,83

Р2 слева 319,22 + 108,10 314,3+55,3 0,89

Р3 слева 417,0 + 104,1 433,3 + 114,8 0,9

N1 справа 151,3 + 107,3 351,4 + 148,3 0,02

Р2 справа 325,7+89,7 454,6+106,2 0,04

Р3 справа 425,69 + 111,30 568,0+120,0 0,09

Асимметрия 7,0+5,4 25,5+88,2 0,6

Подтверждением полученных результатов могут служить данные корреляционного анализа (табл. 2). При его проведении в группах больных с ХРИ установлены прямые связи между уровнями ААТ к белку Э-100 и временем ответа регистрируемых зрительных вызванных потенциалов на вспышку света. Установлено, что в обеих группах при увеличении ААТ к белку Э-100 происходит задержка ответа на раздражитель. В группе пациентов с впервые установленным диагнозом выявлена связь между уровнями ААТ к 3-100 и задержкой ответа в затылочном отведении справа и слева. В группе больных с ХРИ в отдаленном периоде повышение ААТ к белку 3-100 происходило при увеличении латентности в затылочном отведении справа. Заслуживает внимания факт более выраженной корреляционной связи между уровнями ААТ к белку 3-100 и временными показателями зрительных вызванных потенциалов у пациентов с впервые установленным диагнозом.

Таблица 2

Корреляционные связи между уровнем аутоантител к S-100 и зрительными вызванными потенциалами

Группа обследованных Задержка ответа, затылочное отведение

Пациенты с впервые установленной ХРИ г=0,78; р<0,05 г=0,43; р<0,05

Пациенты с ХРИ в отдаленном периоде г=0,76; р<0,05 г=0,2; р<0,05

Психологическое тестирование группы больных с ХРИ в отдаленном периоде выявило высокую долю лиц с повышенным уровнем личностной тревожности (95 %), депрессии (64 %); у 96 % обследованных отмечались высокие и очень высокие уровни невро-тизации. При анализе основных показателей, характеризующих эмоциональную сферу в зависимости от степени аутосенсибилизации к МСБ, в исследуемых группах выявлены значимые различия (табл. 3).

Таблица 3

Показатели, характеризующие эмоциональную сферу больных с хронической ртутной интоксикацией в отдаленном периоде, в зависимости от уровня аутоантител к мозгоспецифическому

белку

Показатель, балл Уровень ААТ к МСБ нормальный или ниже нормы Уровень ААТ к МСБ выше нормы

Уровень депрессии 63,50+2,12* 73,4+4,5*

Реактивная тревожность 58,8 + 1,9 63,10+3,02

Личностная тревожность 58,6+1,9 63,7+2,2

Примечание. * — различия значимы при р < 0,01 между 1-й и 2-й группами.

При сравнительном анализе выявлен высокий уровень депрессии в обеих исследуемых группах. Значимо выше данный показатель в группе с высокими уровнями ААТ к МСБ. В этой же группе отмечены более высокие показатели личностной и реактивной тревожности, но данные различия не имели статистической значимости (р < 0,05).

Мозгоспецифический белок — это комплексный белок, состоящий из нейроспецифических белков

— биологически активных протеинов, специфичных к нервным тканям. За последние 30 лет охарактеризовано более 60 различных антигенов мозга. К настоящему моменту выделена и идентифицирована группа МСБ, определяющих особенности нервной ткани в реализации физиологических функций нервной системы [5]. Мозгоспецифические белки принимают участие в генерализации проведения нервного импульса, установлении межклеточных контактов в нервной ткани, регуляции проницаемости ионных каналов, механизмах обучения и формирования памяти и т. д. И. П. Ашмариным с соавт. [7] установлена связь между повышенным образованием МСБ и развитием нервно-психических заболеваний. Одновременное определение ААТ сразу к нескольким конкретным МСБ позволило бы дать конкретное и полное представление об очаге поражения и характере нарушения функций нервной системы.

Также нами были проанализированы корреляционные связи между изменениями показателей, характеризующих эмоциональное состояние больных с ХРИ, и уровнями ААТ к антигенам из нервной ткани. Выявлены обратные корреляционные связи между уровнями личностной и реактивной тревожности и концентрациями белка 3-100 в сыворотке крови (г = —0,56 и г = —0,55 соответственно). Установлено, что снижение выработки МСБ 3-100 сопровождается повышением уровней личностной и реактивной тревожности.

Результаты исследований подтверждают полученные нами данные о снижении уровней ААТ к белку 3-100 при усугублении патологического процесса. При анализе основных показателей, характеризующих эмоциональную сферу в зависимости от степени аутосенсибилизации к белку 3-100, в исследуемых группах значимые различия не выявлены.

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь показателей, характеризующих память

и эмоциональное состояние с уровнями ААТ к МСБ, ДНКд, ДНКн, и концентрации белка S-100 у стажи-рованных работающих. Установлена положительная связь между уровнями ААТ к белку S-100 и объемом вербальной кратковременной (г = 0,53) и долговременной (г = 0,45) памяти. Отмечена прямая корреляционная связь между уровнем ААТ к белку S-100 и уровнем личностной тревожности (г = 0,42).

Обсуждение результатов

Проведенные нами исследования позволили выявить связи между уровнем ААТ к белку S-100 и временными показателями зрительных вызванных потенциалов: при нарастании ААТ к белку S-100 происходит удлинение латентности Р200 зрительных вызванных потенциалов. Установленное увеличение времени ответа на вспышку свидетельствует о более выраженном нарушении таламических связей с корково-подкорковыми образованиями мозга в группе больных с высокими уровнями ААТ к белку.

Исследования подтверждают вовлеченность ААТ к белку S-100 в нарушение процессов высшей нервной деятельности, отражающих эмоциональную и когнитивную ее составляющую, у больных с ХРИ.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи нервной и иммунной систем, проявляющейся определенным параллелизмом изменений со стороны нервной системы и сывороточной иммунореактивности к нейроантигенам. Нашими исследованиями подтверждены сложные функциональные связи между нервной и иммунной системами и вовлеченность ААТ к белку S-100 в процессы высшей нервной деятельности, в том числе когнитивную функцию. Уровни ААТ к белку S-100 могут служить дополнительным маркером риска развития и течения нейроинтоксикации, индуцированной воздействием ртути у работающих. Кроме того, полученные результаты наглядно демонстрируют то, что психические расстройства невротического регистра взаимосвязаны с изменениями в системе гуморального иммунитета. По всей вероятности, эти изменения следует рассматривать в качестве своеобразных характеристик единого психоиммунологического процесса, что требует дальнейшего изучения дегенеративного пути патогенеза нарушений в иммунной и нервной системах при профессиональных нейроинтоксикациях.

Список литературы [References]

1. Akhmedzhanov E. R. Psikhologicheskie testy [Psychological Tests]. M.: Svetoton, 1995. 320 s. [in Russian]

2. K voprosu o lechenii i reabilitatsii bol'nykh s professional'nymi neirointoksikatsiyami [About Treatment and Rehabilitation of Patients with Occupational Neurointoxications] / E. V. Katamanova, O. L. Lakhman, O. K. Andreeva, O. I. Shevchenko // Byulleten' VSNTs SO RAMN. 2009. N 1(650). S. 35-39 [in Russian]

3. Neirofiziologicheskie metody diagnostiki professional'nykh porazhenii nervnoi sistemy (prilozhenie s zadachami i otvetami) : uchebnoe posobie [Neurophysiological Methods

of Diagnostics of Nervous System Occupational Injuries (Supplement with Tasks and Answers) : Study Guide] / O. L. Lakhman, V. S. Rukavishnikov, E. V. Katamanova i dr. Irkutsk: RIO IGIUV, 2008. 108 s. [in Russian]

4. Rol' autoimmunnogo komponenta v formirovanii patologii nervnoi sistemy u likvidatorov pozhara na ekologicheski opasnykh proizvodstvakh [Role of Autoimmune Component in Formation of Nervous System Pathology in Liquidators of Fires at Ecologically Dangerous Plants] / G. M. Bodienkova // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. 2001. N 5. S. 62-63. [in Russian]

5. Chekhonin V. P., Lebedev S. V., Gurina O. I. Eliminatsiya neirospetsificheskikh belkov iz TsNS (patogeneticheskie i metodicheskie aspekty) [Elimination of Neurospecific Proteins from CNS (Pathogenetic and Methodical Aspects)] // Vestnik RAMN. 2006. N 6. S. 3-12. [in Russian]

6. S-100 proteins: structure, functions and pathology / C. W Heizmann // Front Biosci. 2002. Vol. 7. P. 1356— 1368.

7. Fear and anxiety: animal models and human cognitive psychophysiology / P. J. Lang, M. Davis, A. Onman // J. Affect Dis. 2000. Vol. 61. P. 137-159.

8. SangerD. S., Perrault G, MorelE., et al. Animal models and recent developments in the search for novel anxiolytics // Animal models in psychopharmacology. Adv. Pharmacol. Sci. / eds. B. Oliver, J. Mos, J. Slander. Basel: Birkhauser Verlag, 1991. P. 3-14.

RELATION BETWEEN LEVEL INDICE OF AUTOANTIBODIES TO PROTEIN S-100 AND DISORDERS OF COGNITIVE FUNCTION IN PATIENTS WITH CHRONIC MERCURY INTOXICATION

G. M. Bodienkova, E. V. Katamanova, Yu. V. Ivanova, O. I. Shevchenko

Institute of Occupational Health & Human Ecology -Branch of Russian Academy of Medical Sciences, East-Siberian Scientific Centre of Human Ecology, Siberian Division of the Russian Academy of Medical Sciences, Angarsk

Clinical-immunological examinations of patients with occupational chronic mercury intoxication have been performed. Relations have been revealed between the indices of autoantibody levels to protein S-100 and temporary indices of visual induced potentials. Prolongation of response time to flashes can testify a more expressed disorder of the thalamic connections with the brain crust-undercrust formations in the patient group with high levels of autoantibody to protein. The performed study has proved involvement of the autoantibodies to protein S-100 into disorders of the processes of the highest nervous activity in the patients with chronic mercury intoxication. The levels of autoantibodies to protein S-100 can serve as an additional risk marker of development and course of neurointoxications.

keywords: immunological examination, mercury intoxication, autosensibilization

Контактная информация:

Катаманова Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, зам. главного врача клиники НИИ медицины труда и экологии человека ГУ НЦМЭ ВСНЦ СО РАМН

Адрес: 665827, Иркутская область, г. Ангарск-27, а/я 1154

E-mail: krisla08@rambler.ru