(Е)-5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-3-[2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ЭТЕНИЛ]-2-ОКСАСПИРО[5,6]ДОДЕЦ-3-ЕН-1-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
-5-4-CHLOROPHENYL-3-[2-(4-CHLOROPHENYL)ETHENYL]-2-OXASPIRO[5,6]DODEC-3-EN-1-ONE, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому биологически активному соединению (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы
проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах.
Спиродигидропираноны могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако в литературе отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.
Задачей создания изобретения является разработка способа получения (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах.
Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 1,5-бис-(4-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-оном в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевой продукт выделяется известными методами с выходом 66%.
Процесс протекает по схеме
Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он
2
2
6
6
4
25
24
2
2
-1
1
5
4
В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl, 12 моль метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты, 10 моль 1,5-бис-(4-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-она, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 1,41 г (66%), т. пл. 160-161°С. ИК-спектр, ν, см: 1640 (С=С), 1760 (С=О). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.05-2.12 м [12Н, (СН)], 3.38 д (1H, СН, J 6.5 Гц), 5.36 д (1Н, СН, J 6.5 Гц), 6.34 д, 6.96 д (2Н, СН=СН, J 15.8 Гц), 6.92 д, 7.05-7.33 м [8Н, 2(4-СlСН), J 8.4 Гц]. Найдено, %: С 70.44; Н 5.78; Сl 16.40. CHClO. Вычислено, %: С 70.26; Н 5.66; Сl 16.59.
50
Пример 2. Анальгетическую активность (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она изучали на белых беспородных мышах на модели термического ("горячая пластинка" [2]) раздражения. Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг и препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг) - вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе. Изучение анальгетической активности показало, что названное соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Результаты исследования приведены в таблице. Указанное соединение малотоксично, его ЛД>500 мг/кг. На его основе может быть создан лекарственный препарат.
Анальгетическая активность (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она
№ п/п
Название соединения
Доза мг/кг
Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1
(Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он
50
26.20±4.04
р<0,001
р<sub>1</sub><0,01
2
Метамизол натрия
93
16.33±3.02
Р<0,1
3
Контроль, 2% крахм. слизь
10.20±0.37
р - по отношению к контролю;
P<sub>1</sub> - по отношению к эталону сравнения.
Источники информации
1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.
2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. ЖОрХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.
3. Eddy N.B., Leimbach D. // J.Pharmacol. and Exper. Ther. 1953, 107, 385.