ОКСИД АЗОТА И РЕГУЛЯТОРЫ ЕГО СИНТЕЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Российский медико-биологический вестник

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ Том 29, № 3, 2021 имени академика И.П. Павлова

УДК 616.24-036.12-008.9

001: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ62681

Оксид азота и регуляторы его синтеза

при хронической обструктивной болезни легких

О .М . Урясьев, А.В . Шахановн, Ж .К . Канатбекова

Рязанский государственный медицинский университет им . акад. И . П. Павлова, Рязань, Россия

АННОТАЦИЯ

Клиническая картина и отдалённый прогноз хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) во многом зависит от коморбидных состояний, что делает актуальным поиск методов прогнозирования и предупреждения их развития . Известно, что среди больных ХОБЛ отмечается высокая распространённость сердечно-сосудистых заболеваний . Сердечно-сосудистые риски у больных ХОБЛ связаны с изменением активности вазоактивных медиаторов, среди которых ключевое место занимает оксид азота . Важная роль оксида азота в организме даёт основание для его изучения в качестве биомаркера многих заболеваний, однако малое время жизни молекулы и быстрое окисление препятствуют его определению в крови . В организме оксид азота образуется из Ь-аргинина с помощью группы ферментов М0-синтаз . Процесс синтеза оксида азота зависит от концентрации Ь-аргинина, аргиназы и асимметричного диметиларгинина, который оказывает ингибирующее действие на М0-синтазу. В представленном литературном обзоре освещены современные взгляды на значение оксида азота и регуляторов его синтеза в развитии ХОБЛ, указана их роль в формировании коморбидной патологии, освещены вопросы образования оксида азота в организме и процессы их регуляции

Заключение. Продемонстрировано, что компоненты системы оксида азота, такие как метаболиты оксида азота, Ь-аргинин, аргиназа, диметиларгининдиметиламиногидролаза, асимметричный и симметричный диметиларгинин, могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров ХОБЛ, в особенности в условиях сердечно-сосудистой коморбидности . Дальнейшее изучение компонентов системы оксида азота может быть перспективно для оценки прогноза течения заболеваний и эффективности применяемой терапии .

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь лёгких; оксид азота; ADMA; аргиназа Для цитирования:

Урясьев О.М., Шаханов А.В., Канатбекова Ж.К. Оксид азота и регуляторы его синтеза при хронической обструктивной болезни легких // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2021. Т. 29, № 3. С. 427-434. 001: https://doi.org/10.23888/PAVL0VJ62681

Рукопись получена: 05. 03. 2021

Рукопись одобрена: 11. 09 . 2021

Опубликована: 30. 09. 2021

© Эко-Вектор, 2021 Все права защищены

REVIEWS 428 -

DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ62681

Nitric oxide and regulators of its synthesis in chronic obstructive pulmonary disease

Oleg M . Uryas'yev, Anton V. ShakhanovH, Zharkynay K. Kanatbekova

Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia

ABSTRACT

The clinical picture and long-term prognosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) largely depend on comorbid conditions, thereby prompting a relevant search for predictive and preventive methods in the pathogenesis of the disease . Cardiovascular diseases are highly prevalent among patients with COPD . Cardiovascular risks in patients with COPD are associated with changes in the activity of vasoactive mediators, with nitric oxide (NO) being the most important . The important role of nitric oxide in the body prompts it being studied as a biomarker of many diseases; however, its short half-life and rapid clearance prevent its direct assessment in the blood . In the body, nitric oxide is formed from L-arginine with the help of enzymes of NO-synthase group . NO oxide synthesis depends on the concentration of L-arginine, arginase and asymmetric dimethylarginine (inhibitory effect on NO-synthase) . The presented literature review highlights modern views on the importance of nitric oxide and regulators of its synthesis in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease . It also indicates their role in the formation of comorbid conditions, and highlights processes of NO formation in the body .

CONCLUSION: The components of the nitric oxide system (nitric oxide metabolites, L-arginine, arginase, dimethylarginine dimethylaminohydrolase, asymmetric and symmetric dimethylarginine) can be considered as potential biomarkers of COPD, especially in conditions of cardiovascular comorbidity. Further studies on the nitric oxide system are recommended for assessing the prognosis of the course of diseases and the effectiveness of the current therapy

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease; nitric oxide; ADMA; arginase For citation:

Uryas'yev OM, Shakhanov AV, Kanatbekova ZhK. Nitric oxide and regulators of its synthesis in chronic obstructive pulmonary disease. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2021;29(3):427-434. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ62681

Received: 05 . 03 . 2021 Accepted: 11. 09 . 2021 Published: 30. 09. 2021

ECO. vector C) Ecu-Vector 2021

All rights reserved

Оксид азота и его роль при хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани в ответ на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов . Значительный вклад в клиническую картину и отдалённый прогноз вносят обострения ХОБЛ и коморбидные состояния, что делает актуальным поиск методов их прогнозирования и предупреждения [1] .

ХОБЛ ассоциирована со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых событий . Фактически, аутоп-сийные исследования выявили сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) как наиболее частую, но необнаруженную и потенциально поддающуюся изменению, причину смерти у пациентов с ХОБЛ [2] . Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между ХОБЛ и ССЗ, превосходят влияние традиционных факторов риска и остаются в значительной степени неизвестными .

У пациентов с ХОБЛ распространенность ССЗ, включая гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность и аритмии выше, чем в общей популяции [3] . Пациенты с легкой и средней степенью тяжести ХОБЛ уже имеют выраженную эндотелиальную дисфункцию, которая связана с более высокой артериальной жесткостью и повышенным сердечно-сосудистым риском . Патологические процессы, связанные с развитием ХОБЛ, способствуют прогрессирующему нарушению функции внешнего дыхания и гемодинамики, которые потенцируют друг друга . Поэтому, представляется актуальным раннее выявление риска развития ССЗ у больных ХОБЛ .

Эндотелиальная дисфункция и при ХОБЛ, и при ССЗ связана с измененной экспрессией и высвобождением вазоактивных медиаторов, образуемых в эндотелии, с ключевым вовлечением оксида азота (NO) . NO является мощным вазодилататором, который вырабатывается из L-аргинина синтазой оксида азота (англ . : nitric oxide synthase, NOS) [4] . Показано, что NO участвует в регуляции тонуса дыхательных путей, секреции слизи и мукоцили-арного клиренса и тормозит продукцию противовоспалительных медиаторов в эпителии, ингибируя функциональную активность T-лимфоцитов [5] . Недостатком оценки оксида азота является малое время жизни молекулы и его быстрое окисление . Это затрудняет его определение в крови, что делает важным поиск связанных с NO биомаркеров, прямо или косвенно влияющих на его уровень.

В настоящее время известны три изоформы NOS:

• эндотелиальная (eNOS),

• нейрональная (nNOS),

• индуцибельная (iNOS) [6] .

В физиологических условиях оксид азота в сосудах в основном продуцируется эндотелиальной eNOS, которая конститутивно экспрессируется в эндотелии и обеспечивает базальную активность. В дыхательных путях из трех изоформ NOS, экспрессируются эндотелиальная и нейрональная, которые способствуют поддержанию тонуса гладких мышц дыхательных путей [7] . Третья изофор-ма NOS, индуцибельная, активируется при воспалении и может вырабатываться в ответ на гипоксию [7] . Ферментативная активность eNOS может быть усилена сдвигающим напряжением текущей крови или биологически активными веществами, такими как брадикинин, аце-тилхолин, фактор роста эндотелия сосудов и др . Молекулярные механизмы, лежащие в основе активации eNOS, включают повышение внутриклеточной концентрации Ca2+, посттрансляционную модификацию фермента NOS (фосфорилирование и деацетилирование) и белок-белковое взаимодействие [8] . В отличие от eNOS, iNOS продуцирует большие количества NO, и активация ферментов зависит от изменений экспрессии генов, среди прочего, индуцированных провоспалительными цитокинами [5] .

NO, продуцируемый еNOS, может диффундировать из эндотелиальных клеток в подлежащие гладкомы-шечные клетки и вызывать вазодилатацию путем стимуляции NO чувствительной гуанилатциклазы . Эндо-телиальный NO может также диффундировать в кровь и ингибировать агрегацию и адгезию тромбоцитов . В дополнение к этим антигипертензивным и антитром-ботическим действиям NO также обладает множеством антиатеросклеротических свойств, включая предотвращение адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов и миграции лейкоцитов в стенку сосудов, ингибирование окисления липопротеинов низкой плотности и ингиби-рование сосудистых процессов, пролиферации гладко-мышечных клеток [9] .

Регуляторы оксида азота и их роль

при хронической обструктивной болезни легких

Перспективным направлением поиска биомаркеров, относящихся к компонентам системы оксида азота, является изучения роли L-аргинина, который выступает субстратом в реакции образования оксида азота . Биодоступность L-аргинина для NOS определяет активность образования NO в дыхательных путях, что подтверждается влиянием ингаляционного L-аргинина на уровень выдыхаемой фракции NO [10] . Ранее в исследовании в США на 26 пациентах с бронхиальной астмой показано значительное снижение уровня L-аргинина в плазме по сравнению со здоровыми лицами [11], а на моделях лабораторных животных показано, что снижение уровня L-аргинина способствует гиперреактивности дыхательных путей [2] . В настоящее время проведён ряд пилотных клинических интервенционных исследований, в которых прием L-аргинина способствовал улучшению

проявлений бронхиальной астмы у части пациентов, однако не изменял частоту обострений в общей выборке пациентов [12] . Это указывает на влияние L аргинина на патогенез развития гиперреактивности дыхательных путей, ассоциированного с нарушением в функционировании системы NO, и делает актуальным изучение уровня L-аргинина в качестве потенциального биомаркера течения бронхообструктивных заболеваний .

Два метаболита аргинина все чаще изучаются с точки зрения их потенциальной роли в стратификации риска и идентификации новых терапевтических мишеней: асимметричный диметиларгинин (англ . : asymmetric dimethylarginine, ADMA) и гомоаргинин, аналог L-аргинина . Было показано, что более высокие циркулирующие концентрации ADMA, мощного ингибитора синтеза NO, предсказывают неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы . Напротив, появляются доказательства того, что гомоаргинин может оказывать кардиопротективное действие [13] . Кроме изучения метаболитов NO в качестве потенциальных биомаркеров заболевания следует рассматривать вещества, влияющие на активность системы NO . Одним из таких веществ является аргиназа, под действием которого L-аргинин превращается в L-орнитин и мочевину. У людей были идентифицированы два изофермента аргиназы: аргиназа 1 и аргиназа 2, которые отличаются по клеточному расположению и распределению в тканях. Оба фермента аргиназы экспрессируются в дыхательных путях и могут быть обнаружены в эндотелиальных и эпителиальных клетках, фибробластах, макрофагах, в клетках гладких мышц дыхательных путей [14] . Дальнейший метаболизм L-орнитина приводит к образованию полиаминов и L-пролина, которые участвуют в клеточной пролиферации и дифференцировке, а также в выработке коллагена [15] . Некоторые исследования показали повышенную экспрессию и активность аргиназы в сыворотке [16], эритроцитах и тромбоцитах [17], а также в образцах бронхоальвеолярного лаважа [18] от пациентов с ХОБЛ, что было подтверждено данными на мышах и морских свинках с моделями ХОБЛ [19,20] . Продукты метаболизма аргинина конкурируют с NOS за общий субстрат L-аргинин . Кроме того, когда уровни L-аргинина низкие, например, из-за повышенной активности аргиназы, NOS расщепляется и образуется супероксид . Супероксид быстро реагирует с NO с образованием пероксинитрита, что часто приводит к пагубным воздействиям на ткани за счет нитрования остатков тирозина . Исследования показали, что повышенная активность аргиназы в дыхательных путях способствует их обструкции и гиперреактивности, уменьшая доступный субстрат для образования NO [21] . В результате, снижается выработка бронхорасширяющего NO и образуются супероксиды, которые реагируют с NO с образованием пероксинитри-та, тем самым усиливая сокращение дыхательных путей и воспаление Кроме того, повышенная активность

аргиназы дыхательных путей приводит к увеличению продукции L-орнитина . Это потенциально способствует ремоделированию дыхательных путей за счет увеличения пролиферации клеток и образования коллагена [3] . Нарушенный гомеостаз L-аргинина через изменения активности и деятельности аргиназы и NOS не только играет центральную роль в развитии различных заболеваний дыхательных путей, таких как бронхиальная астма или ХОБЛ, но и, возможно, также влияет на гомеостаз L-аргинина во всем организме, способствуя возникновению сопутствующих заболеваний [22] . Соответственно, ингибирование аргиназы защищает от развития ХОБЛ-подобного воспаления и ремоделирования, что было показано на модели ХОБЛ у морских свинок [19] .

Подавление продукции NO, по-видимому, не только регулирует локальное воспаление дыхательных путей, ремоделирование и реактивность, но также является ключевым регуляторным механизмом сердечно-сосудистых изменений при ХОБЛ . Локальная гипоксия в тканях способствует активности аргиназы и подавляет вазоди-латирующую продукцию NO [23] . В легких этот механизм способствует легочной гипертензии, а ингибирование аргиназы защищает от развития легочной гипертензии и ремоделирования правых отделов сердца [19,24] . Точно так же гипоксия при левосторонней сердечной недостаточности вызывает экспрессию аргиназы эндо-телиальными клетками, которая играет очевидную роль в подавлении сердечной сократимости и восстановлении после ишемии [23] Соответственно, ингибирование аргиназы способствует сократимости сердца и улучшает кардиопротекцию после травмы .

Такой механизм также может способствовать цере-броваскулярным заболеваниям, которые часто встречаются как сопутствующие заболевания у пациентов с ХОБЛ [25] . NO играет важную роль в регуляции кровотока в головном мозге Следовательно, повышенная экспрессия аргиназы может привести к сужению сосудов, повышая предрасположенность к инсульту [26] . Как подтверждение, у мышей с дефицитом аргиназы 2 улучшался церебральный кровоток после травмы головного мозга [27] . Однако, доступно мало данных о фармакологическом ингибировании аргиназы и его влиянии на цереброва-скулярные заболевания, хотя очевидно, что такие исследования могут представлять значительный интерес .

В свою очередь, метаболизм L-аргинина зависит не только от аргиназы, а также от фермента про-теинаргининметилтрансферазы (англ . : protein arginine methyltransferase, PRMT), метилирующий остатки L-аргинина, которые подвергаются протеолизу с образованием асимметричного диметиларгинина и симметричного диметиларгинина (англ . : symmetric dimethylarginine, SDMA) . PRMT человека подразделяются на тип I и тип II, в зависимости от их специфической каталитической активности . Оба типа ферментов сначала катализируют образование монометиларгинина (англ . :

monomethylarginine, MMA) в качестве промежуточного продукта . На втором этапе ферменты типа I производят ADMA, тогда как ферменты типа II синтезируют SDMA. После распада белка ADMA, SDMA и ММА высвобождаются в цитозоль. Внутриклеточные ADMA и MMA, но не SDMA, далее метаболизируются до цитруллина и диметилами-на с помощью диметиларгининдиметиламиногидролазы (англ . : dimethylarginindimethylaminohydrolase, DDAH) [28] . Кроме того, некоторые исследования показали, что окислительный стресс коррелирует с повышенной экспрессией белка PRMT1 и снижением активности DDAH [9] .

Эти аминокислоты подавляют функцию NOS, поскольку ADMA является конкурентным ингибитором фермента, в то время как SDMA является конкурентом транспорта L-аргинина . ADMA и SDMA в сыворотке, а также концентрации L-аргинина увеличиваются при ХОБЛ и дополнительно повышаются при его обострении [6] . Важно отметить, что концентрация ADMA в сыворотке крови, возможно, является независимым фактором риска долгосрочной смертности от всех причин при бронхооб-структивных заболеваниях [29] и связана с повышением сопротивления дыхательных путей [30] . Тем не менее, связь между компонентами сосудистого пути NO и воспалением дыхательных путей при бронхообструктивных заболеваниях изучена не до конца .

В последние годы было проведено несколько исследований, оценивающих связь АДМА с бронхообструк-тивными заболеваниями [3,31,32] и ССЗ [2,33] . Показана связь ADMA с развитием бронхообструктивных заболеваний [34], сопротивлением дыхательных путей [35] и показателями функции внешнего дыхания у больных бронхообструктивными заболеваниями лёгких [36] .

ХОБЛ обычно характеризуется наличием местного и системного воспаления. Исследования клеточных культур продемонстрировали, что провоспали-тельные стимулы подавляют активность DDAH, тогда как на экспериментальных моделях животных было показано, что провоспалительная стимуляция активирует PRMT и подавляет DDAH, тем самым увеличивая концентрацию ADMA [37] . В поперечных исследованиях

на людях концентрации ADMA были положительно связаны с воспалительными маркерами, такими как C-реактивный белок или интерлейкин-6 (англ . : interleukin-6, IL-6), при острых и хронических воспалительных состояниях, а также у субъектов с субклиническим воспалением [38] . С другой стороны, введение ADMA значительно снизило концентрации IL-6, IL-10 и фактора некроза опухоли а (англ. : tumor necrosis factor а, TNF-а) у крыс, что свидетельствует о сложном взаимодействии между системным воспалением и концентрациями ADMA в крови [39].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, компоненты системы оксида азота, такие как метаболиты оксида азота, L-аргинин, аргиназа, асимметричный и симметричный димети-ларгинин, диметиларгининдиметиламиногидролаза могут рассматриваться в качестве потенциальных биомаркеров хронической обструктивной болезни лёгких, в особенности в условиях сердечно-сосудистой коморбидности. Дальнейшее изучение компонентов системы оксида азота может быть перспективно для оценки прогноза течения заболеваний и эффективности применяемой терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Внутривузовский грант для молодых учёных Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Урясьев О.М., Шаханов А.В. — концепция литературного обзора, анализ материала, редактирование, Канатбекова Ж.К. — сбор, перевод и анализ материала, написание текста.

Funding. Grant of the Ryazan State Medical University. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.

Contribution of the authors: O.M. Uryasyev, A.V. Shakhanov — concept of a literary review, analysis of the material, editing, Zh.K. Kanatbekova — collection, translation and analysis of the material, writing the text.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Singh D., Agusti A., Anzueto A., et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2019 // The European Respiratory Journal. 2019. Vol. 53, № 5. P. 1900164. doi: 10.1 183/13993003.00164-2019

2. Urban M.H., Eickhoff P., Funk G.-C., et al. Increased brachial intima-media thickness is associated with circulating levels of asymmetric dimethylarginine in patients with COPD // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2017. Vol. 12. P. 169-176. doi: 10.2147/ COPD.S1 18596

3. Csoma B., Bikov A., Nagy L., et al. Dysregulation of the endothelial nitric oxide pathway is associated with airway inflammation in COPD // Respiratory Research. 2019. Vol. 20, № 1. P. 156. doi: 10.1186/s12931-

019-1133-8

4. Урясьев О.М., Никитина И.Н., Шаханов А.В., и др. Комплексная оценка эндотелиальной дисфункции с использованием компрессионной осциллометрии и определением уровня асимметричного диметиларгинина у больных бронхиальной астмой // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2020. Т. 8, № 3. С. 363-369. doi: 10.23888/ HMJ202083363-369

5. Урясьев О.М., Шаханов А.В. Роль полиморфизма синтаз оксида азота в формировании коморбидной патологии — бронхиальной астмы и гипертонической болезни // Казанский медицинский журнал. 2017. Т. 98, № 2. С. 226-232. doi: 10.17750/KMJ2017-226

6. Ruzsics I., Nagy L., Keki S., et al. L-arginine Pathway in COPD Patients

I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald

with Acute Exacerbation: A New Potential Biomarker // COPD. 2016. Vol. 13, № 2. P. 139-145. doi: 10.3109/15412555.2015.1045973

7. Шаханов А.В., Никифоров А.А., Урясьев О.М. Полиморфизм генов синтаз оксида азота (NOS1 84G/A и NOS3 786C/T) у больных бронхиальной астмой и гипертонической болезнью // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2017. Vol. 25, № 3. С. 378-390. doi: 10.23888/PAVL0VJ20173378-390

8. Fleming I. Molecular mechanisms underlying the activation of eNOS // Pflügers Archiv — European Journal of Physiology. 2010. Vol. 459, № 6. P. 793-806. doi: 10.1007/s00424-009-0767-7

9. Chen Y., Xu X., Sheng M., et al. PRMT-1 and DDAHs-induced ADMA upregulation is involved in ROS- and RAS-mediated diabetic retinopathy // Experimental Eye Research. 2009. Vol. 89, № 6. P. 1028-1034. doi: 10.1016/j.exer.2009.09.004

10. Kharitonov S.A., Lubec G., Lubec B., et al. L-arginine increases exhaled nitric oxide in normal human subjects // Clinical Science (London, England : 1979). 1995. Vol. 88, № 2. P. 135-139. doi: 10.1042/cs0880135

11. Morris C.R., Poljakovic M., Lavrisha L., et al. Decreased arginine bioavailability and increased serum arginase activity in asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2004. Vol. 170, № 2. P. 148-153. doi: 10.1164/rccm.200309-1304OC

12. Bratt J.M., Zeki A.A., Last J.A., et al. Competitive metabolism of L-arginine: Arginase as a therapeutic target in asthma // Journal of Biomedical Research. 2011. Vol. 25, № 5. P. 299-308. doi: 10.1016/S1674-8301(1 1)60041-9

13. Mangoni A.A., Rodionov R.N., McEvoy M., et al. New horizons in arginine metabolism, ageing and chronic disease states // Age and Ageing. 2019. Vol. 48, № 6. P. 776-782. doi: 10.1093/ageing/afz083

14. Bergeron C., Boulet L.-P., Page N., et al. Influence of cigarette smoke on the arginine pathway in asthmatic airways: increased expression of arginase I // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007. Vol. 119, № 2. P. 391-397. doi: 10.1016/j.jaci.2006.10.030

15. Xu W., Comhair S.A.A., Janocha A.J., et al. Arginine metabolic endotypes related to asthma severity // PloS One. 2017. Vol. 12, № 8. P. e0183066. doi: 10.1371/journal.pone.0183066

16. Scrimini S., Pons J., Agusti A., et al. Differential effects of smoking and COPD upon circulating myeloid derived suppressor cells // Respiratory Medicine. 2013. Vol. 107, № 12. P. 1895-1903. doi: 10.1016/j. rmed.2013.08.002

17. Guzman-Grenfell A., Nieto-Velazquez N., Torres-Ramos Y., et al. Increased platelet and erythrocyte arginase activity in chronic obstructive pulmonary disease associated with tobacco or wood smoke exposure // Journal of Investigative Medicine. 2011. Vol. 59, № 3. P. 587-592. doi: 10.2310/JIM.0b013e31820bf475

18. Hodge S., Matthews G., Mukaro V., et al. Cigarette smoke-induced changes to alveolar macrophage phenotype and function are improved by treatment with procysteine // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2011. Vol. 44, № 5. P. 673-681. doi: 10.1165/ rcmb.2009-0459OC

19. Pera T., Zuidhof A.B., Smit M., et al. Arginase inhibition prevents inflammation and remodeling in a guinea pig model of chronic obstructive pulmonary disease // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2014. Vol. 349, № 2. P. 229-238. doi: 10.1124/ jpet.113.210138

20. Scott J.A., Gauvreau G.M., Grasemann H. Asymmetric dimethylarginine and asthma // European Respiratory Journal. 2014. Vol. 43, № 2. P. 647648. doi: 10.1183/09031936.00080313

21. Maarsingh H., Zaagsma J., Meurs H. Arginase: A key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma opening novel therapeutic perspectives // British Journal of Pharmacology. 2009. Vol. 158, № 3. P. 652-664. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00374.x

22. Maarsingh H., Bossenga B.E., Bos I.S.T., et al. L-arginine deficiency causes airway hyperresponsiveness after the late asthmatic reaction

// European Respiratory Journal. 2009. Vol. 34, № 1. P. 191-199. doi: 10.1183/09031936.00105408

23. Jung C., Quitter F., Lichtenauer M., et al. Increased arginase levels contribute to impaired perfusion after cardiopulmonary resuscitation // European Journal of Clinical Investigation. 2014. Vol. 44, № 10. P. 965-971. doi: 10.1111/eci.12330

24. Nara A., Nagai H., Shintani-Ishida K., et al. Pulmonary arterial hypertension in rats due to age-related arginase activation in intermittent hypoxia // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2015. Vol. 53, № 2. P. 184-192. doi: 10.1165/rcmb.2014-0163OC

25. Rabe K.F., Watz H. Chronic obstructive pulmonary disease // The Lancet. 2017. Vol. 389, № 10082. P. 1931-1940. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31222-9

26. Wang X.-P., Zhang W., Liu X.-Q., et al. Arginase I enhances atherosclerotic plaque stabilization by inhibiting inflammation and promoting smooth muscle cell proliferation // European Heart Journal. 2014. Vol. 35, № 14. P. 911-919. doi: 10.1093/eurheartj/eht329

27. Bitner B.R., Brink D.C., Mathew L.C., et al. Impact of arginase II on CBF in experimental cortical impact injury in mice using MRI // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2010. Vol. 30, № 6. P. 1 105-1 109. doi: 10.1038/jcbfm.2010.47

28. Vallance P., Leiper J. Cardiovascular biology of the asymmetric di methylarginine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004. Vol. 24, № 6. P. 1023-1030. doi: 10.1161/01.ATV.0000128897.54893.26

29. Vögeli A., Ottiger M., Meier M.A., et al. Asymmetric Dimethylarginine Predicts Long-Term Outcome in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Lung. 2017. Vol. 195, № 6. P. 717-727. doi: 10.1007/s00408-017-0047-9

30. Tajti G., Gesztelyi R., Pak K., et al. Positive correlation of airway resistance and serum asymmetric dimethylarginine level in copd patients with systemic markers of low-grade inflammation // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2017. Vol. 12. P. 873-884. doi: 10.2147/COPD.S127373

31. Carraro S., Giordano G., Piacentini G., et al. Asymmetric dimethylarginine in exhaled breath condensate and serum of children with asthma // Chest. 2013. Vol. 144, № 2. P. 405-410. doi: 10.1378/chest.12-2379

32. Zinellu A., Fois A.G., Mangoni A.A., et al. Systemic concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): state of the art // Amino Acids. 2018. Vol. 50, № 9. P. 1 169-1 176. doi: 10.1007/s00726-018-2606-7

33. Hsu C.-N., Lu P.-C., Lo M.-H., et al. The Association between Nitric Oxide Pathway, Blood Pressure Abnormalities, and Cardiovascular Risk Profile in Pediatric Chronic Kidney Disease // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol. 20, № 21. P. 5301. doi: 10.3390/ ijms20215301

34. Scott J.A., North M.L., Rafii M., et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2011. Vol. 184, № 7. P. 779-785. doi: 10.1164/rccm.201011-1810OC

35. Scott J.A., Grasemann H. Asymmetric dimethylarginine: a disease marker for asthma? // Chest. 2013. Vol. 144, № 2. P. 367-368. doi: 10.1378/ chest.13-0480

36. Winnica D.E., Scott J.A., Grasemann H., et al. Chapter 19. Asymmetric-Dimethylarginine. In: Nitric Oxide. Biology and Pathobiology. 3rd ed. Elsiver; 2017. P. 247-254. doi: 10.1016/B978-0-12-804273-1.00019-3

37. Palm F., Onozato M.L., Luo Z., et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH): expression, regulation, and function in the cardiovascular and renal systems // American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology. 2007. Vol. 293, № 6. P. H3227-P3245. doi: 10.1152/ajpheart.00998.2007

38. Antoniades C., Demosthenous M., Tousoulis D., et al. Role of asymmetrical dimethylarginine in inflammation-induced endothelial

dysfunction in human atherosclerosis // Hypertension. 2011. Vol. 58, № 1.

P. 93-98. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.168245

39. Avci B., Alacam H., Dilek A., et al. Effects of asymmetric

dimethylarginine on inflammatory cytokines (TNF-a, IL-6 and IL-10) in rats // Toxicology and Industrial Health. 2015. Vol. 31, № 3. P. 268-273. doi: 10.1 177/0748233712472524

REFERENCES

1. Singh D, Agusti A, Anzueto A, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2019. The European Respiratory Journal. 2019;53(5):1900164. doi: 10.1 183/13993003.00164-2019

2. Urban MH, Eickhoff P, Funk G-C, et al. Increased brachial intima-media thickness is associated with circulating levels of asymmetric dimethylarginine in patients with COPD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2017;12:169-176. doi: 10.2147/COPD.S118596

3. Csoma B, Bikov A, Nagy L, et al. Dysregulation of the endothelial nitric oxide pathway is associated with airway inflammation in COPD. Respiratory Research. 2019;20(1):156. doi: 10.1186/s12931-019-1 133-8

4. Uryasyev OM, Nikitina IN, Shakhanov AV, et al. Comprehensive assessment of endothelial dysfunction using compression oscillometry and determination of the level of asymmetric dimethyl arginine in patients with bronchial asthma. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2020;8(3):363-9. (In Russ). doi: 10.23888/HMJ202083363-369

5. Uryas'ev OM, Shakhanov AV. Role of nitric oxide synthases polymorphism in the development of comorbidity of bronchial asthma and hypertension. Kazan Medical Journal. 2017;98(2):226-32. (In Russ). doi: 10.17750/KMJ2017-226

6. Ruzsics I, Nagy L, Keki S, et al. L-arginine Pathway in COPD Patients with Acute Exacerbation: A New Potential Biomarker. COPD. 2016;13(2):139-45. doi: 10.3109/15412555.2015.1045973

7. Shakhanov AV, Nikiforov AA, Uryasev OM. Polymorphism of nitric oxide synthase genes (NOS1 84G/A and NOS3 786C/T) in patients with bronchial asthma and essential hypertension. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2017;25(3):378-90. (In Russ). doi: 10.23888/PAVLOVJ20173378-390

8. Fleming I Molecular mechanisms underlying the activation of eNOS. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. 2010;459(6):793-806. doi: 10.1007/s00424-009-0767-7

9. Chen Y, Xu X, Sheng M, et al. PRMT-1 and DDAHs-induced ADMA upregulation is involved in ROS- and RAS-mediated diabetic retinopathy. Experimental Eye Research. 2009;89(6):1028-34. doi: 10.1016/j.exer.2009. 09.004

10. Kharitonov SA, Lubec G, Lubec B, et al. L-arginine increases exhaled nitric oxide in normal human subjects. Clinical Science (London, England : 1979). 1995;88(2):135-9. doi: 10.1042/cs0880135

11. Morris CR, Poljakovic M, Lavrisha L, et al. Decreased arginine bioavailability and increased serum arginase activity in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2004;170(2):148-53. doi: 10.1164/rccm.200309-1304OC

12. Bratt JM, Zeki AA, Last JA, et al. Competitive metabolism of L-arginine: Arginase as a therapeutic target in asthma. Journal of Biomedical Research. 2011;25(5):299-308. doi: 10.1016/S1674-8301(1 1)60041-9

13. Mangoni AA, Rodionov RN, McEvoy M, et al. New horizons in arginine metabolism, ageing and chronic disease states. Age and Ageing. 2019;48(6):776-782. doi: 10.1093/ageing/afz083

14. Bergeron C, Boulet LP, Page N, et al. Influence of cigarette smoke on the arginine pathway in asthmatic airways: increased expression of arginase I. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007;119(2):391-7. doi: 10.1016/j.jaci.2006.10.030

15. Xu W, Comhair SAA, Janocha AJ, et al. Arginine metabolic endotypes related to asthma severity. PloS One. 2017;12(8):e0183066. doi: 10.1371/ journal.pone.0183066

16. Scrimini S, Pons J, Agusti A, et al. Differential effects of smoking and COPD upon circulating myeloid derived suppressor cells. Respiratory Medicine. 2013;107(12):1895-903. doi: 10.1016/j.rmed.2013.08.002

17. Guzman-Grenfell A, Nieto-Velazquez N, Torres-Ramos Y et al. Increased platelet and erythrocyte arginase activity in chronic obstructive pulmonary disease associated with tobacco or wood smoke exposure. Journal of Investigative Medicine. 2011 ;59(3):587-92. doi: 10.2310/ JIM.0b013e31820bf475

18. Hodge S, Matthews G, Mukaro V, et al. Cigarette smoke-induced changes to alveolar macrophage phenotype and function are improved by treatment with procysteine. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2011;44(5):673-81. doi: 10.1165/rcmb.2009-0459OC

19. Pera T, Zuidhof AB, Smit M, et al. Arginase inhibition prevents inflammation and remodeling in a guinea pig model of chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2014;349(2):229-38. doi: 10.1124/jpet.113.210138

20. Scott JA, Gauvreau GM, Grasemann H. Asymmetric dimethylarginine and asthma. European Respiratory Journal. 2014;43(2):647-8. doi: 10.1183/09031936.00080313

21. Maarsingh H, Zaagsma J, Meurs H. Arginase: A key enzyme in the pathophysiology of allergic asthma opening novel therapeutic perspectives. British Journal of Pharmacology. 2009;158(3):652-64. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00374.x

22. Maarsingh H, Bossenga BE, Bos IST, et al. L-arginine deficiency causes airway hyperresponsiveness after the late asthmatic reaction. European Respiratory Journal. 2009;34(1):191-9. doi: 10.1 183/09031936.00105408

23. Jung C, Quitter F, Lichtenauer M, et al. Increased arginase levels contribute to impaired perfusion after cardiopulmonary resuscitation. European Journal of Clinical Investigation. 2014;44(10):965-71. doi: 10.1111/ eci.12330

24. Nara A, Nagai H, Shintani-Ishida K, et al. Pulmonary arterial hypertension in rats due to age-related arginase activation in intermittent hypoxia. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2015;53(2):184-92. doi: 10.1165/rcmb.2014-0163OC

25. Rabe KF, Watz H Chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet. 2017;389(10082):1931-40. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31222-9

26. Wang X-P, Zhang W, Liu X-Q, et al. Arginase I enhances atherosclerotic plaque stabilization by inhibiting inflammation and promoting smooth muscle cell proliferation. European Heart Journal. 2014;35(14):911 -9. doi: 10.1093/eurheartj/eht329

27. Bitner BR, Brink DC, Mathew LC, et al. Impact of arginase II on CBF in experimental cortical impact injury in mice using MRI. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2010;30(6):1 105-9. doi: 10.1038/jcbfm.2010.47

28. Vallance P, Leiper J Cardiovascular biology of the asymmetric dimethyla rginine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24(6):1023-30. doi: 10.1161/01. ATV.0000128897.54893.26

29. Vögeli A, Ottiger M, Meier MA, et al. Asymmetric Dimethylarginine Predicts Long-Term Outcome in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung. 2017;195(6):717-27. doi: 10.1007/ s00408-017-0047-9

30. Tajti G, Gesztelyi R, Pak K, et al. Positive correlation of airway resistance and serum asymmetric dimethylarginine level in copd patients with systemic markers of low-grade inflammation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2017;12:873-84. doi: 10.2147/ COPD.S127373

31. Carraro S, Giordano G, Piacentini G, et al. Asymmetric dimethylarginine in exhaled breath condensate and serum of children with asthma. Chest. 2013;144(2):405-10. doi: 10.1378/chest.12-2379

I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald

32. Zinellu A, Fois AG, Mangoni AA, et al. Systemic concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): state of the art. Amino Acids. 2018;50(9):1 169-76. doi: 10.1007/s00726-018-2606-7

33. Hsu C-N, Lu P-C, Lo M-H, et al. The Association between Nitric Oxide Pathway, Blood Pressure Abnormalities, and Cardiovascular Risk Profile in Pediatric Chronic Kidney Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(21):5301. doi: 10.3390/ijms20215301

34. Scott JA, North ML, Rafii M, et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2011;184(7):779-85. doi: 10.1164/rccm.201011-18100C

35. Scott JA, Grasemann H. Asymmetric dimethylarginine: a disease marker for asthma? Chest. 2013;144(2):367-8. doi: 10.1378/chest.13-0480

36. Winnica DE, Scott JA, Grasemann H, et al. Chapter 19. Asymmetric-

Dimethylarginine. In: Nitric Oxide. Biology and Pathobiology. 3rd ed. Elsiver; 2017. P. 247-54. doi: 10.1016/B978-0-12-804273-1.00019-3

37. Palm F, Onozato ML, Luo Z, et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH): expression, regulation, and function in the cardiovascular and renal systems. American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology. 2007;293(6):H3227-45. doi: 10.1152/ ajpheart.00998.2007

38. Antoniades C, Demosthenous M, Tousoulis D, et al. Role of asymmetrical dimethylarginine in inflammation-induced endothelial dysfunction in human atherosclerosis. Hypertension. 2011;58(1):93-8. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.110.168245

39. Avci B, Alacam H, Dilek A, et al. Effects of asymmetric dimethylarginine on inflammatory cytokines (TNF-a, IL-6 and IL-10) in rats. Toxicology and Industrial Health. 2015;31(3):268-73. doi: 10.1 177/0748233712472524

ОБ АВТОРАХ

Урясьев Олег Михайлович, д-р мед. наук, профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8693-4696; eLibrary SPIN: 7903-4609, e-mail: Uryasev08@yandex.ru

*Шаханов Антон Валерьевич, канд. мед. наук; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5706-9418; eLibrary SPIN: 6378-4031, e-mail: shakhanovav@gmail.com

Канатбекова Жаркынай Канатбековна;

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3314-760X; e-mail: janya_kanatbekova@mail.ru

AUTHOR'S INFO

Oleg M. Uryas'yev, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8693-4696; eLibrary SPIN: 7903-4609, e-mail: Uryasev08@yandex.ru

*Anton V. Shakhanov, MD, Cand. Sci. (Med.);

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5706-9418;

eLibrary SPIN: 6378-4031, e-mail: shakhanovav@gmail.com

Zharkynay K. Kanatbekova;

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3314-760X; e-mail: janya_kanatbekova@mail.ru

* Автор, ответственный за переписку/Corresponding author