Влияние милдроната, эналаприла и лозартана на функциональные возможности эндотелия и миокарда при моделировании L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции

интоксикации в обеих группах больных. Однако на фоне выполненных интраоперационной энтеродекомпрессии, кишечного лаважа, энтеросорбции, а также канюлирования пупочной вены с последующим тран-сумбиликальным введением антибактериальных препаратов, антиоксидантов, акто- и гепатопротекторов, т. е. на фоне проведения патогенетически направленных лечебных мероприятий на коррекцию эндотоксикоза, кишечной и портальной недостаточности, в основной группе у большей части больных к 3-4-м суткам послеоперационного периода наблюдаются менее выраженные проявления эндогенной интоксикации.

Так, в основной группе (табл. 1 и 2) отмечается раньше нормализация показаний ЧСС, ЧДД и более значительное снижение показаний ЛИИ, миоглобина, мочевины и билирубина сыворотки крови, при нарастании (нормализации) суточного диуреза. Еще более благоприятные изменения показателей эндогенной интоксикации отмечаются в основной группе пациентов по отношению к контрольной на 6-7-е сутки после операции. На 5-е сутки после операции уровень азотистого баланса в основной группе составил 2,1±0,6 г/сутки, в контрольной группе -5,6±0,2 г/сутки, показатели сывороточного альбумина достигали нормальных величин в среднем к 10-11-м суткам, в контрольной - к 15-м суткам.

Таким образом, одним из главных моментов в лечении больных с абдоминальным сепсисом является борьба с симбионтной флорой кишечника больного и с внутрикишечными токсинами. Это достигается на-зоинтестинальной интубацией тонкой и, при необходимости, трансректальной толстой кишки, кишечным лаважем, энтеросорбцией, зондовым введением бифи-до- и лактобактерий с дюфалаком, ранним энтеральным зондовым питанием.

Эндотоксикоз у больных с распространенной абдоминальной инфекцией формируется из двух очагов: из брюшинной полости (микробного и тканевого происхождения) и симбионтной флоры кишечника больного.

Назоинтестинальная интубация кишечника, энтеральные способы дезинтоксикации и раннее зондовое питание достоверно снижают степень выраженности эндотоксикоза, что способствует улучшению результатов лечения больных с распространенной абдоминальной инфекцией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гельфанд Б. Р. Абдоминальный сепсис: стратегия интенсивной терапии / Б. Р. Гельфанд, Д. Н. Проценко, Е. Б. Гельфанд [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2006. - № 6. -С. 4-9.

2. Дарвин В. В. Лечебная программа при распространённом перитоните в фазе перитонеального сепсиса / В. В. Дарвин,

B. В. Васильев, А. Я. Ильканич, М. М. Лысак // Актуальные вопросы хирургии: Сб. науч.-практ. работ. - Ростов н/Д, 2006. -

C. 181-184.

3. Мустафин Р. Р. Интраоперационная гипотермическая санация брюшины в лечении больных распространенным гнойным перитонитом / Р. Р. Мустафин, А. Ю. Анисимов, С. В. Доброквашин // Казанский мед. журн. - 2005. - Т. 86. № 3. - С. 209-212.

4. Родаков А. В. Энтеральное зондовое питание в лечении распространённого гнойного перитонита // Новые технологии в хирургии: Сб. тр. междунар. хирургич. конгр. - Ростов н/Д, 2005. - С. 88.

5. Хачатрян Н. Н. Абдоминальный сепсис и роль антибактериальной и иммунокорригирующей терапии в его лечении / Н. Н. Хачатрян, Б. С. Брискин, 3. И. Савченко, О. В. Евстифеева,

Н. Н. Некрасова // Материалы 3-го конгр. хирургов им. Н. И. Пирогова. - М., 2001. - С. 55.

6. Хунафин С. Н. Сравнительная оценка эффективности методов декомпрессии кишечника при острой кишечной непроходимости, осложненной перитонитом / С. Н. Хунафин, Г. А. Мурзин, Р. С. Нургалин, Д. Р. Ахмеров // Актуальные вопросы хирургии: Сб. науч.-практ. работ. - Ростов н/Д, 2006. - С. 232-234.

7. Чернов В. Н. Пути инфицирования поджелудочной железы при панкреонекрозе / В. Н. Чернов, Д. В. Мареев, И. Е. Толстов // Материалы Всерос. конф., посвящ. 85-летию Астраханского обл. науч. мед. о-ва хирургов «Актуальные вопросы современной хирургии». - Астрахань, 2006. - С. 231.

8. Чернов В. Н. Лечение абдоминального сепсиса / В. Н. Чернов, А. И. Маслов, Д. В. Мареев // Материалы 5-го Всерос. науч. конф. общих хирургов, объедин. с пленумом проблемных комиссий РАМН «Неотложная хирургия» и «Инфекция в хирургии» Межве-дом. науч. совета по хирургии. - М. - Ростов н/Д, 2008. -С. 136-138.

9. Чернов В. Н. Раннее зондовое питание в неотложной абдоминальной хирургии: Метод. рекомендации / В. Н. Чернов, А. В. Родаков. - Ростов н/Д, 2002. - С. 3-27.

Поступила 25.07.2011

Н. В. ЮДИНА1, М. В. ПОКРОВСКИЙ2, М. В. КОРОКИН2, О. С. ГУДЫРЕВ2, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ2, Е. Б. АРТЮШКОВА3

влияние милдроната, эналаприла и лозартана на функциональные возможности эндотелия и миокарда ПРИ моделировании L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОЙ эндотелиальной дисфункции

ггт п 111111м  тт гтппп I пиит  ггтггл гггтпгт гтпггл  гшпппшгш тпгггтп ш ,

пгггщ 305000,  гггц ш . н птгп, 3;

^ггт  пшшгмгшп  ттппггмпгггтп гптпптп з г миммгт гггтпгт гтпггл гппггггпм гм , пгггщ 308015, г] з 1111111, гп м\\\\\\, 85;

3кйй шгмгшггшш ггпшш  ГЕшгш гггтпгт гтпгт шппппшгш гппггггпп гп ,

пгггщ 305000,  тт, ш . н птт, 3

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011 УДК 61522 008.3311

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011

В результате проведенных исследований было продемонстрировано, что через десять дней после ежедневного введения Ы-нитро-Ьаргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг у самцов белых крыс линии Вистар развиваются нарушение функционирования сосудистого эндотелия и изменение параметров кардиогемодинамики.

Эналаприл, лозартан и милдронат в качестве монотерапии, а также в комбинациях, обладая эндотелиопротективным действием, эффективно предотвращали повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции, снижали артериальное давление и положительно влияли на результаты проведения функциональных проб при оценке кардиогемодинамики. Наилучшие результаты были получены при использовании комбинации «милдронат + лозартан».

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, кардиогемодинамика, эналаприл, лозартан, милдронат.

N. V. YUDINA1, M. V. POKROVSKII2, M. V. KOROKIN2, O. S. GUDYREV2,

T. G. POKROVSKAYA2, E. B. ARTYUSHKOVA3

MILDRONATE, ENALAPRIL AND LOSARTAN INFLUENCE ON THE FUNTIONALITI OF THE ENDOTELIUM AND MYOCARDIUM IN L-NAME- INDUCED ENDOTELIAL DYSFUNCTION MODELING

1Department of interal medicine propaedeutics pharmacology of Kursk state medical university,

Russia, 305000, Kursk, K. Marks str., 3;

2department of pharmacology and pharmaceutical sciences of Belgorod state university,

Russia, 308015, Belgorod, Pobeda str., 85;

3research Institute of ecological medicine of Kursk state medical university,

Russia, 305000, Kursk, K. Marks str., 3

As a result of the spent researches it has been shown that in ten days after daily N-nitro-L-arginine methyl ether (L-NAME) introduction in a dose of 25 mg/kg at males of white Wistar rats the infringement of vascular endothelium functioning and change of cardiohemodynamic parameters develops.

Enalapril, losartan and mildronat as monotherapy, and also in combinations, possessing endothelioprotective action, effectively prevented the endothelium dysfunction coefficient increase, reduced an arterial pressure and positively influenced on results of functional tests carrying out at an cardiohemodynamic estimation. The best results have been received at use of mildronat + losartan combination.

Key words: endothelial dysfunction, cardiohemodynamic, enalapril, losartan, mildronat.

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях последнего десятилетия подтверждена теория причинно-следственной связи между эндотелиальной дисфункцией (ЭД) и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, лёгочная гипертензия, атеросклероз [11]. Концепция дисфункции эндотелия как одного из основных участников сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию (АГ), происходит из его ключевой роли в сосудодвигательных реакциях, преимущественно в мелких артериях, отвечающих за системное сопротивление, в воспалении, процессах свёртывания крови и ангиогенеза. Было обнаружено, что центральным механизмом дисфункции эндотелия является снижение биологической активности оксида азота (N0) и /или его биосинтеза [15].

ЭД вследствие АГ характеризуется нарушением доступности N0, обусловленной в большей степени расщеплением его на фоне окислительного стресса [1]. По данным экспериментальных работ, именно гемодинами-ческий фактор независимо от его причины и структурных изменений в сосудистых стенках приводит к развитию дисфункции эндотелия. Однако предположение о нормализации эндотелиальной функции на фоне гипотензивной терапии независимо от препарата не нашло подтверждения в ряде экспериментальных и клинических работ [18].

Накопленная за последние годы серьёзная доказательная база о связи ЭД с риском развития сердечнососудистых осложнений позволяет предположить, что препарат, способный восстанавливать активность N0 и тем самым эндотелиальную функцию (в том числе

и посредством утилизации супероксида), может стать важным средством для профилактики неблагоприятных исходов при АГ [12, 14, 16, 17].

Следовательно, для коррекции дисфункции сосудистого эндотелия милдронат может служить препаратом выбора, так как наряду с активацией митохондриального аэробного окисления глюкозы подавление синтеза карнитина приводит к накоплению у-бутиробетаина, способного стимулировать рецепторы к ацетилхолину. В результате активизируется синтез оксида азота, что обуславливает вазопротективный эффект милдроната [4, 5, 6, 7, 14].

Целью настоящего исследования явилось изучение эндотелио- и кардиопротективных эффектов милдроната, эналаприла, лозартана и их комбинации при экспериментальном дефиците оксида азота.

Материалы и методы

Исследование проводилось на самцах белых крыс линии Вистар массой 250±50 г. Для моделирования эндотелиальной дисфункции внутрибрюшинно вводился неселективный блокатор N0-cинтазы - L-NAME в дозе 25 мг/кг/сут. в течение 10 дней. На 11-й день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД). Болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) - изме-

ряли непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Вюрас». Использовался ряд функциональных тестов с последующей оценкой изменения параметров гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) в ответ на внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного (эндотелийзависимая вазодилатация -ЭЗВД) [15], а также изменения параметров гемодинамики в ответ на внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного (эндотелийне-зависимая вазодилатация - ЭНВД) [2]. Степень ЭД у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД), представляющему собой отношение площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение НП (ЭНВД) к площади треугольника над кривой восстановления АД в ответ на введение АХ (ЭЗВД) [8].

Функциональные возможности миокарда у животных, находившихся на управляемом дыхании, определяли после катетеризации полости левого желудочка с помощью следующих нагрузочных проб:

1. Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида из расчёта 0,1 мл на 100 г). При проведении данной пробы проводилась оценка максимального подъёма левожелудочкового давления (ЛЖД) в ответ на введение адреналина.

2. Нагрузка сопротивлением (пережатие аорты на 30 сек.) [3]. После данной пробы рассчитывали в процентах показатель исчерпания миокардиального резерва (ПИМР), равный отношению прироста ЛЖД на

мг/кг внутрижелудочно) однократно в сутки в течение 10 дней, V - с введением на фоне L-NAME милдроната (милдронат пр-ва АО «Гриндекс») в дозе 90 мг/кг, внутрижелудочно однократно в сутки в течение 10 дней; VI - с введением на фоне L-NAME комбинации энала-прила и милдроната в указанных выше дозах, VII - с введением на фоне L-NAME комбинации лозартана и милдроната в указанных выше дозах.

С помощью программы «Microsoft Excel» осуществляли статистический анализ полученных данных. Находили среднее значение (M), ошибку среднего (m). Для сравнения показателей в различных группах животных и определения достоверности различий между ними использовали «Двухвыборочный t-тест с различными дисперсиями». Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего p<0,05.

Результаты исследования

Целевыми значениями артериального давления приняты цифры САД и ДАД в группе интактных животных. Влияние эналаприла в дозе 1,7 мг/кг, лозартана в дозе 8,6 мг/кг, милдроната в дозе 90 мг/кг и их сочетанного применения на исходные показатели артериального давления у наркотизированных крыс с моделированием L-NAME-индуцированной патологии представлены в таблице 1. В группах животных, получавших эналаприл и лозартан, значения САД и ДАД достоверно не отличались от соответствующих значений интактных животных. Милдронат в дозе 90 мг/кг не оказывал статистически значимого влияния на значения САД и ДАД. Сочетанное применение препаратов обнаружило положительное фармакоди-намическое взаимодействие, и значения показателей

сШЕШ 1

Динамика показателей артериального давления и его коррекции с использованием милдроната, эналаприла, лозартана и их комбинации

Группы животных САД

Интактные 138,0±3,7 102,7±1,8

Получавшие L-NAME (25 мг/кг) 191,1 ±6,2* 146,4±4,2*

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+эналаприл (1,7 мг/кг) 146,2±11,4** 109,1±8,1**

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+лозартан (8,6 мг/кг) 140,6±9,5** 108,7±8,5**

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг) 165,2±6,9 114,8±4,8

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг)+эналаприл (1,7 мг/кг) 137,0±5,2** 92,0±3,8**

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг)+лозартан (8,6 мг/кг) 130,1 ±2,6** 82,8±2,5**

Примечание: *р < 0,05 - в сравнении с интактными, **р < 0,05 - в сравнении с L-NAME.

5-й секунде пережатия аорты к приросту ЛЖД на 25-й секунде пережатия аорты.

Животные в эксперименте делились на несколько групп (п=10): I - интактные; II - с введением L-NAME;

III - с введением на фоне L-NAME эналаприла (бер-липрил пр-ва «Берлин-Хеми АГ») в дозе 1,7 мг/кг внутрижелудочно) однократно в сутки в течение 10 дней;

IV - с введением на фоне L-NAME лозартана (блоктран пр-ва ОАО «Фармстандарт-Лексредства») в дозе 8,6

артериального давления достигали целевых уровней (табл. 1).

Проведенные функциональные пробы на эндоте-лийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелий-независимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у животных с L-NAME-индyциpoвaннoй патологией на фоне лечения эналаприлом, лозартаном, милдронатом и их комбинацией позволили установить, что только при сочетанном применении исследуемых

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011

сИШШ 2

Влияние препаратов эналаприла, лозартана, милдроната на показатели эндотелиальной дисфункции

Группы животных Функцио- нальная проба Дельта среднего АД сосудистой реакции

Интактные АХ 56,7 ± 2,0 54,0 ±4,7 1511,3± 116,7 1,2±0,1

НП 70,1 ± 3,5 50,2 ± 2,5 1779,8±154,8

Получавшие L-NAME (25 мг/кг) АХ 67,3 ± 2,9* 20,0 ± 1,6* 678,0±71,6* 5,3±0,5*

НП 97,0 ± 2,5* 67,9± 1,7* 3296,8±123,1*

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+эналаприл (1,7 мг/кг) АХ 61,1 ±7,3** 40,7±4,3** 1179,3±133,5** 2,1±0,1**

НП 77,3±5,8** 62,9±3,5 2422,0±217,4**

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+лозартан (8,6 мг/кг) АХ 57,7±5,3 44,8±4,9** 1249,1±138,4** 2,0±0,1 **

НП 74,0±4,4** 65,8±4,1 2428,1±189,3**

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг) АХ 70,5±5,7 41,9±3,4** 1475,9±167,6** 1,7±0,2**

НП 71,3±7,5** 66,6±5,5 2360,6±318,1

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг)+эналаприл (1,7 мг/кг) АХ 46,8 ± 3,6** 44,9 ±2,4** 1021, 1 ±66,7** 1,4±0,1 **

НП 56,4 ± 5,0** 54,1 ± 2,5** 1435,9±124,4**

Получавшие L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг)+лозартан (8,6 мг/кг) АХ 43,4±1,8 48,9±2,8** 1057,6±70,0** 1,1±0,1**

НП 45,3±1,6** 51,9±3,3** 1160,9±60**

Примечание: *р < 0,05 - в сравнении с интактными, **р < 0,05 - в сравнении с L-NAME, АД - артериальное давление, S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении фармакологических проб.

сШЕШ 3

Влияние эналаприла, лозартана, милдроната и их комбинации на показатели сократимости левого желудочка сердца крыс

Серия лжд ^Р™_ - dp/dtmay чсс ИФС

Интактные животные 105,9±6,1 6837±952 4368±544 358±13 37754±2140

L-NAME 170,7±7,1* 7836±590* 5517±302* 388±12 66650±4248*

L-NAME + эналаприл (1,7 мг/кг) 117,9±7,1 ** 7161±898** 5265±725** 380±10 45365±3784**

L-NAME + лозартан (8,6 мг/кг) 120,5±3,0** 6378±957** 4707±417** 371±11 44587±1374**

L-NAME + милдронат (90 мг/кг) 127,5±4,4** 6862±472** 5496±411** 362±9 46300±2091**

L-NAME+ милдронат (90 мг/кг)+эналаприл (1,7 мг/кг) 107,4±3,3** 5530±618** 3732±311** 394±2 42362±1357**

L-NAME+ милдронат (90 мг/кг)+ лозартан (8,6 мг/кг) 106,6±3,4** 5732±582** 3801±454 ** 386±7 41155± 1380**

Примечание: * - при р<0,05 в сравнении с данными интактной серии, ** - в сравнении с данными группы животных с L-NAME-индyциpoвaнным дефицитом N0.

препаратов коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД) снижался максимально и приближался к группе интактных животных (табл. 2).

Исследование изменений параметров кардиогемодинамики при переводе животных на управляемое дыхание обнаружило, что исходные показатели сократимости левого желудочка у животных, получавших милдронат (90 мг/кг), эналаприл (1,7 мг/кг), лозартан (8,6 кг/мг), достоверно ниже, чем в контрольной группе животных, получавших L-NAME (25 мг/кг). Лучшие результаты получены в группах милдронат (90 мг/кг) + эналаприл (1,7 мг/кг), милдронат + лозартан (8,6 мг/кг), которые достоверно приближались к цифрам интактных животных (табл. 3).

Оценка функциональных возможностей миокарда у животных с моделированием L-NAME-индyциpoвaн-ного дефицита оксида азота проводилась с помощью нагрузочных проб (рис. 1, 2).

Проба на адренореактивность характеризовалась выраженным приростом абсолютных значений ЛЖД, +dp/dt, ^рМ. В контрольной группе на фоне введения

L-NAME (25 мг/кг) данные показатели составили соответственно 170,7±7,1; 7836±590; 5517±302.

Как представлено на рисунке 1, применение изучаемых препаратов позволяет предотвратить повышение адренореактивности у животных с моделированием L-NAME-индyциpoвaннoй патологии. Наибольшее снижение адренореактивности наблюдается в группе сочетанного применения милдроната (90 мг/кг) и ло-зартана (8,6 мг/кг), что подтверждается снижением абсолютных цифр ЛЖД на пробе с введением адреналина.

Проба на нагрузку сопротивлением показала, что у интактных животных ПИМР составил 84,3%, в группе с моделированием L-NAME-индyциpoвaннoгo дефицита N0 составило 58,2% по отношению к 5-й секунде (рис. 2). Как видно на рисунке 2, только в группах сочетанного применения милдроната с эналаприлом или лозартаном значения достоверно не отличались от интактных и составили соответственно 82,2% и 84,1%. В то время как при монотерапии эти цифры были ниже и достоверно от группы контроля не отличались

Интактные в |_-МАМЕ

1_-МАМЕ+энапаприл 1,7 мг/кг и ЬМАМЕ+лозартан 8,6 мг/кг

в Ь-МАМЕ + милдронат 90 мг/кг  Ь-МАМЕ + милдронат + эналаприл

н |_-ЫАМЕ + милдронат + лозартан

Рис. 1. Влияние эналаприла, лозартана, милдроната и комбинаций «милдронат + эналаприл» и «милдронат + лозартан» на ЛЖД сердца крыс при проведении пробы на адренореактивность

Примечание: р < 0,05 - в сравнении с L-NAME, **р < 0,05 - в сравнении с интактными.

Интактные в |_-МАМЕ

ЬМАМЕ+эналаприл 1,7 мг/кг и ЬМАМЕ+лозартан 8,6 мг/кг

в Ь-МАМЕ + милдронат 90 мг/кг  Ь-МАМЕ + милдронат + эналаприл

н |_-ЫАМЕ + милдронат + лозартан

Рис. 2. Влияние эналаприла, лозартана, милдроната и комбинаций «милдронат + эналаприл», «милдронат + лозартан» на функциональные возможности миокарда при проведении

пробы на нагрузку сопротивлением Примечание *р < 0,05 - в сравнении с L-NAME, **р< 0,05 - в сравнении с интактными.

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011

Интактные я ЬЫАМЕ

1_-МАМЕ+Милдронат ш 1_-МАМЕ+Эналаприл

ш 1_-МАМЕ+Лозартан  Ь-МАМЕ+милдронат+энапаприл

и 1_-МАМЕ+милдронат+лозартан

Рис. 3. Влияние милдроната, эналаприла, лозартана и их комбинации на концентрацию нитрит-ионов ^Ох)

Примечание: * р<0,05 - в сравнении с L-NAME, ** - в сравнении с интактными животными.

(эналаприл - 78,3%, лозартан - 79,6%, милдронат -75,3%). Полученные результаты комбинированной терапии указывают на сохранение значительного сократительного резерва сердца у экспериментальных животных в этих группах.

NO-пpoдyциpyющaя функция эндотелия была исследована на основании данных содержания нитрит-ионов ^Ох) в мкмоль (рис. 3). Обнаружено, что концентрация нитрит-ионов ^Ох) под влиянием эналаприла 1,7 мг/кг, лозартана 8,6 мг/кг и милдроната 90 мг/кг при монотерапии достоверно увеличивается, однако не достигает цифр интактных животных. Концентрация нитрит-ионов в плазме крови экспериментальных животных, получавших лозартан, в абсолютных цифрах выше, чем в группе животных, получавших эналаприл (95,8 мкмоль и 86,5 мкмоль соответственно). При комбинации исследуемых соединений был получен аддитивный эффект, проявившийся в увеличении NOx. Так, в группе «милдронат 90 мг/кг + эналаприл 1,7 мг/кг» данный показатель составил 96,1 мкмоль, в то время как в группе «милдронат 90 мг/кг + лозартан 8,6 мг/кг» - 121,0 мкмоль.

Обсуждение

Дисфункция сосудистого эндотелия - важное патогенетическое звено поражения сердечно-сосудистой системы. Следующие за ней ремоделирование сосудистой стенки и формирование ангиопатии при АГ создают условия для стабильного повышения АД, снижения эффективности гипотензивных препаратов, развития атеросклеротического поражения артериального русла.

В настоящее время ведется активное изучение препаратов, обладающих эндотелиопротективными свойствами, формулируются возможные патогенетические механизмы их воздействия на сосудистый эндотелий.

На сегодняшний день известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп. Наиболее полно изучено влияние на эндотелий ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Блокируя переход ангиотензина I в ангиотензин II, АПФ нарушают инактивацию кининов. В результате

чего в тканях и крови повышается активность кал-лекреин-кининовой системы. Брадикинин и другие кинины стимулируют активность и высвобождение вазодилатирующих субстанций: оксида азота, проста-цикпина, простагландинов Е2 и 12. Снижают секрецию одного из самых сильных вазоконстрикторов - эндо-телина-1 [9].

Как и ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА) оказывают благоприятное влияние на структурно-функциональные изменения в стенке резистивных артерий и артериол у больных гипертонической болезнью. В частности, они ослабляют вазомоторную дисфункцию эндотелия, которая наблюдается у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и атеросклерозом. Улучшение функции эндотелия под влиянием БРА проявляется в ослаблении ва-зоконстрикторной реакции на введение ацетилхолина и усиление вазодилататорной реакции [18]. Благоприятное влияние БРА на эндотелиальную дисфункцию связывают как с блокадой АТ1-рецепторов, которые опосредуют прооксидантное действие ангиотензина

II, так и с косвенной стимуляцией АТ2 - и АТх-рецеп-торов, которые опосредуют активацию кининогена и образование оксида азота (эндотелиального фактора расслабления) и простацикпина [10].

Несомненный практический и научный интерес представляет исследование активности в отношении эндотелия метаболических средств и антиоксидантов. Механизм действия милдроната связан с конкуренцией за рецепторы гамма-бутиробета-ингидрок-силазы, в результате чего на 40% снижается уровень карнитина и в десятки раз возрастает концентрация гамма-бутиробетаина (ГББ). Из-за сходства геометрии ГББ и ацетилхолина происходит активация эндотелиальных ацетилхолиновых рецепторов, что в итоге приводит к индукции синтеза N0 и нормализации тонуса сосудов [4, 7, 13].

Защитные свойства милдроната на эндотелий сосудов были нами подтверждены в ходе эксперимента. При применении милдроната в дозе 90 мг/кг выявлены преобладание эндотелийзависимого расслабления сосудов и приближение цифр КЭД к уровню интактных животных. Примечательно, что цифры КЭД при монотерапии эналаприлом (1,7 мг/кг) и лозартаном (8,6 мг/кг) в абсолютных цифрах несколько выше, чем

при монотерапии милдронатом, что согласуется с концентрацией NOx-иoнoв в крови животных.

Сочетанное применение милдроната с эналапри-лом и лозартаном позволило обнаружить положительное фармакодинамическое взаимодействие, выразившееся в снижении КЭД до уровня интактных животных, улучшении параметров кардиогемодинамики и достижении целевых значений артериального давления. Отмеченный эффект комбинации данных препаратов на функцию эндотелия в определенной степени связан со способностью их разными, патогенетически обоснованными механизмами влиять на метаболизм оксида азота.

Таким образом, применение современных цитопротекторов метаболического действия в комбинации со стандартными гипотензивными препаратами позволяет значительно улучшить показатели кардиогемодинамики, нивелировать эндотелиальную дисфункцию, снизить цифры артериального давления. Комбинация милдроната с эналаприлом и лозартаном является патогенетически оправданной и требует дальнейшего клинического изучения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беленков Ю. Н., Привалова Е. В. Данилогорская Ю. А. и др. Оксидативный стресс при хронической сердечной недостаточности. Возможности фармакологической коррекции // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2009. - № 6. - С. 4-9.

2. Галаган М. Е., Широколова А. В., Ванин А. Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т. 37. № 1. - С. 67-70.

3. Гурбанов К. К. Сравнительная оценка антиишемического действия верапамила на разных моделях ишемии миокарда // Фармакология и токсикология. - 1991. - Т. 54. № 4. - С. 21-23.

4. КалвиньшИ. Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии. - Рига: ПАО «вг^ех», 2001. - 5 с.

5. Минко А. И., Бараненко А. В. Применение цитопротектора милдроната в комплексной терапии алкогольной зависимости // Украшський вюжик психоневрологи. - 2006. - № 14. Вып. 2. - С. 99-103.

6. Михин В. П., Савельева В. В. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза // Российский кардиологический журнал. -2009. - № 1. - С. 49-56.

7. Мкртчян В. Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда: Учебное пособие. - М.: М3 России, 2003. - 24 с.

8. Покровский М. В., Покровская Т. Г., Кочкаров В. И. и др. Пат. 2301015 Российская Федерация, МПК А61В 5/02. Способ оценки эндотелиальной дисфункции / Заявители и патентообладатели М. В. Покровский, Т. Г. Покровская, В. И. Кочкаров -№ 2005113243/14; заявл. 04.05.2005; опубл. 20.06.07, бюл. № 17. - 7 с.: ил.

9. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В., Батыралиев Т. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. - М.: Литтер-ра, 2007. - 351 с.

10. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов. - М.: ЗАО «Информатик», 2001. - 200 с.

11. Сорока Н. Ф., Ласкина О. В., Борис A. M. и др. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца? // Рецепт. - 2000. - №5. - Р. 131-134.

12. Al Suwaidi J. A., Hamasaki S., Higano S. T. et al. Long term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction // Circulation. - 2000. - № 101. - Р. 948-954.

13. Hanaki Y., Maranaka Y., Kirimoto T., Asaka N., Miyake H., Matsuure N. Effect of Met-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on tissue carnitine and lipid levelsin rats // Boil. pharm. bull. -2000 Yun. - № 23 (6). - Р. 770-773.

14. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation. - 2001. - № 104. - Р. 2673-2678.

15. Katusic Z. Heart and circulatory physiology // Am. j. physiol. -2001. - № 281. - Р. 981-986.

16. Laursen J. B., Boesgaard S., TrautnerS., Rubin I., Poulsen H. E., Aldershvile J. Endothelium-dependent vasorelaxation in inhibited by in vivo depletion of vascular thiol levels: role of endothelial nitric oxide synthase // Free radic res. - 2001 Oc. - № 35 (4). - Р. 387-394.

17. Neunteufl T., Heher S., KatzenschlagerR. et al. Late prognostic value of flow-mediated dilation in the brachial artery of patients with chest pain // Am. j. cardiol. - 2000. - № 86. - Р. 207-210.

18. Schiffrin E. Correction arterial structural and endothelial dysfunction in essential hypertonia angiotensin by the antagonist of a receptor losartan / E. Schiffrin, R. M. Touyz // Circulation. - 2000. -Vol. 101. - P. 1653-1659.

Поступила 11.07.2011

Кубанский научный медицинский вестник № 5 (128) 2011