СПОСОБ ЗАЩИТЫ МИОКАРДА ОТ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИБС ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЧРЕСКОЖНЫХ КОРОНАРНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ
METHOD FOR PROTECTING MYOCARDIUM FROM ISCHEMIC DAMAGE IN PATIENTS WITH STABLE CHD WHEN CONDUCTING INTERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно, к кардиологии, и может быть использовано для защиты миокарда от возможного ишемического повреждения вследствие планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).
Уровень техники
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) или транслюминальные ангиопластики со стентированием коронарных артерий в ряде случаев сопровождаются очаговым повреждением миокарда или повышением в крови маркеров некроза кардиомиоцитов, при условии успешного проведения процедуры и стандартного медикаментозного сопровождения. Среди возможных причин повышения кардиоферментов в этой группе больных обсуждаются дистальная эмболия фрагментами атеросклеротической бляшки, коронарный тромбоз, диссекция интимы, ишемия миокарда вследствие баллонной инфляции. Доказана связь между долгосрочным прогнозом (показателем смертности) и повышением кардиоспецифичных ферментов после ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом и стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) [Trioci P., Leonardi S., 2013; Saadeddin SM, Habbab MA, 2002]. Согласно научным данным [NallamothuBK 2003, KiniAS 2004, CavalliniC 2005] частота перипроцедурного (связанного с ЧКВ) повреждения миокарда или инфаркта миокарда (ИМ) колеблется от 15 до 45%, что существенно увеличивает стоимость и продолжительность лечения больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) в стационаре.
Заявляемое изобретение направлено на защиту миокарда от возможного ишемического повреждения у больных стабильной ИБС при проведении ЧКВ посредством использования пероральной формы никорандила (Кординик), являющегося активатором аденозинтрифосфат-зависимых (АТФ-зависимых) калиевых каналов (КК) митохондрий, который предотвращает гиперсокращение кардиомиоцитов во время реоксигенации, что является основным фактором повреждения миокарда при реперфузионном синдроме. Никорандил провоцирует поступление ионов калия в митохондриальный матрикс, вызывая процесс деполяризации внутренней мембраны. Ослабляется влияние ионов кальция (влияние перегрузкой ионами кальция), уменьшается набухание митохондрии во время ишемии, образуется незначительное количество активных форм кислорода. Никорандил, открывая АТФ-зависимые КК, моделирует, таким образом, феномен ишемического прекондиционирования, который позволяет снизить частоту перипроцедурных ишемических повреждений миокарда.
Никорандил на протяжении многих лет демонстрировал свою эффективность в отношении терапии при остром коронарном синдроме (ОКС). Проведены многочисленные клинические исследования, целью которых было определение оптимального времени назначения, дозы никорандила на этапах проведения ЧКВ и длительности приема препарата. Предприняты модификации назначения никорандила в парентеральной (внутривенной и интракоронарной) и пероральной формах. Успешность подобной практики была доказана несколькими клиническими исследованиями: Ishiietal.2005, Onoet al.2004, Otaetal.2006, Leeetal. 2008, Kasamaetal., OACIS (OsakaAcuteCoronarylnsufficiencyStudy) 2011, Yangetal. 2015.
Аналогичные исследования кардиопротективных свойств никорандила проводились и у больных стабильной ИБС, направленных на плановую эндоваскулярную реваскуляризацию: Kawaietal. 2008, Isonoetal. 2006, Kimetal. 2012. Однако препарат назначался парентерально (интракоронарно или внутривенно).
В отличие от аналогичных работ, заявляемый способ предполагает применение пероральной формы никорандила («Кординик» Пикфарма) пациентам со стабильной ИБС, направленным на плановое ЧКВ.
В настоящее время для защиты миокарда от ишемического повреждения при проведении плановых ЧКВ, как правило, используют базовую антиангинальную терапию посредством назначения препаратов для устранения стенокардии/ишемии (бета-блокаторов, нитратов или антагонистов кальция), препаратов для профилактики событий (двойная антиагрегантная терапия). Для профилактики неблагоприятных событий (тромбоза стента) назначают двойную антиагрегантную терапию (аспирин в комбинации с 6 локатором P2Y12 рецепторов тромбоцитов). При этом всем пациентам с СИБС рекомендуется назначение статинов. При наличии других состояний (например, сердечной недостаточности, артериальной гипертонии или сахарного диабета) рекомендуется использование ингибиторов АПФ (или БРА).
Таким образом, из уровня техники не известно использование препарата - никорандила для защиты миокарда от ишемического повреждения у больных стабильной ИБС при проведении чрескожных коронарных вмешательств в дозе 30 мг/сут (3 раза в сутки по 10 мг) в течение двух дней, за два часа до операции ЧКВ в дозе 20 мг, и вечером, в день проведения ЧКВ - в дозе 10 мг, с продолжением терапии в течение месяца после ЧКВ в дозе 30 мг/сут.
Известная из уровня техники дозировка 10-30 мг/сут препарата, а также возможность использования препарата за 2 часа до ЧКВ рекомендована пациентам с острым коронарным синдромом. При этом следует отметить, что проведение терапии данным препаратом у больных с острым коронарным синдромом (ОКС - инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) реализуется в условиях уже имеющегося повреждения миокарда в результате тромботической окклюзии коронарной артерии. У больных же стабильной ИБС окклюзия артерии возникает в результате механических манипуляций при плановых ЧКВ. По данным разных исследований от 15-45% случаев при плановых ЧКВ возникают повреждение миокарда, приступы стенокардии несмотря на успешное восстановление кровотока в коронарных артериях. Известные из уровня техники публикации подтверждают снижение смертности у больных с ИБС сердечнососудистых событий, однако отсутствуют данные, которые бы показывали указанный эффект снижения вероятности развития повреждения миокарда у больных после пластики и стентирования коронарных артерий при стабильном течении ИБС.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка способа защиты миокарда от ишемического повреждения у больных стабильной ИБС при проведении плановых ЧКВ.
Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является снижение вероятности развития повреждения миокарда у больных после проведения плановых чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ) - пластики и стентирования коронарных артерий, при стабильном течении ИБС.
Поставленная задача решается тем, что способ защиты миокарда от ишемического повреждения у больных стабильной ИБС при проведении чрезкожных коронарных вмешательств характеризуется следующей схемой приема викорандила: за два дня до планового ЧКВ препарат принимают в дозе 30 мг/сут. с продолжением приема по данной схеме в течение месяца после ЧКВ, при этом непосредственно в день ЧКВ за два часа до операции препарат принимают в дозе 20 мг, а вечером, предпочтительно через 6-12 часов после ЧКВ - в дозе 10 мг.
Осуществление изобретения
Ниже представлена схема назначения препарата.
1. За 2 суток до ЧКВ назначение никорандила 30 мг/сут
2. За 2 часа до ЧКВ назначение никорандила внутрь 20 мг + 10 мг в течение дня (после ЧКВ).
3. Последующее назначение никорандила 30 мг/сут в течение 30 дней после инвазивного вмешательства.
С целью подтверждения терапевтического эффекта заявляемой схемы приема никорандила были проведены исследования, в результате которых были проанализированы группы пациентов, которые принимали никорандил по заявляемой методике (группа 1) и пациенты, которым была проведена базовая антиангинальная терапия (группа 2).
У пациентов второй группы периферическая вазодилатация благодаря базовой антиангинальной терапии вызывала уменьшение пред-постнагрузки на сердце, вазодилатация артериального русла миокарда обеспечивала увеличение доставки кислорода к кардиомиоцитам во время окклюзии артерии в ходе выполнения ЧКВ, но ни один из этих препаратов не влиял на АТФ-зависимые каналы мембраны митохондрий и сохранение АТФ в кардиомиоцитах при ишемии.
У пациентов первой группы помимо перечисленных выше эффектов, которые проявлялись при проведении базовой антиангинальной терапии (ангиангинальные эффекты), наблюдался эффект фармакологического прекондиционирования, т.е. накопления АТФ в митохондриях кардиомиоцитов, что в условиях окклюзии сосуда обеспечивает жизнеспособность кардиомиоцитов и защищает их от повреждения и некроза. Фармакокинетика никорандила позволяет достичь пиковый уровень никорандила в плазме крови через 0,42±0,18 ч после однократного перорального приема дозы 10 мг и через 0,42±0,22 ч - после приема 20 мг [Frydman A.M., Chapelle P., Diekmann H. et al. Pharmacokineticsofhicorandil // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 25J-33J]. Исследование фармакокинетики никорандила показало, что препарат быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта без высокого пресистемного метаболизма [Ishizaki T., Chiba K., Suganuma T. et al. Pharmacokinetics of nicorandil, a new coronary vasodilator, indogs // J. Pharm. Sci. 1984. Vol. 73. P. 494-498][Sakai K., Akima M., Hinohara Y., Obatake N. Hypotensive effects and biotransformation of nicorandil, a new antianginal agent, administered to rats by different routes: comparison with nitroglycerin and isosorbide dinitrate // J. Pharm. Pharmacol. 1984. Vol. 36. P. 175-181]. Концентрация в плазме крови никорандила постепенно снижается, период полувыведения составляет 52±13 мин для 20 мг [Frydman A.M., Chapelle P., Diekmann H. etal. PhamiacoWneticsofnicorandil // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 25J-33J].
Для обоснования целесообразности, дозы, временных интервалов назначения никорандила с целью кардиопротекции у пациентов со стабильной ИБС, которым проводится плановое чрескожное (ЧКВ) вмешательство (ангиопластики, стентирования) на коронарных артериях, были проведены дополнительные исследования. Были обработаны данные анализов крови на содержание высокочувствительного тропонина (вч-Тропонина) до ЧКВ, через сутки и через трое суток после ЧКВ у 182 пациентов. Проведен анализ 2-х точек - Тропонин до ЧКВ и Тропонин через 24 часа. Среднее значение дельты вч-Тропонина через 24 часа относительно исходного значения у пациентов, не принимавших никорандил составляет 738,4, в то время, как в группе никорандила этот показатель ниже - 560.7. Также проанализированы данные пациентов с повышением вч-Тропонина более, чем в 10 раз от изначального показателя. По результатам анализа был сделан вывод о том, что пациенты, принимавшие никорандил, реже имели столь высокие перепады уровня вч-Тропонина. В группе контроля лишь у 28,5% пациентов уровень тропонина поднялся менее, чем в 10 раз относительно исходного уровня, в то время, как в группе никорандила таких пациентов было 34%.
С целью подтверждения терапевтического эффекта разработанной нами схемы приема никорандила были проведены исследования, в результате которых были проанализированы 3 группы (88 пациентов) пациентов:
1-я группа (29 пациентов) - группа контроля, которые получали базовую терапию,
2-я группа (30 пациентов) получала никорандил перорально по заявляемой методике,
3-я группа (29 пациентов) получала никорандил по стандартной схеме приема препарата - 3 раза в сутки по 10 мг в течение двух дней перед плановым ЧКВ.
2-я группа (30 пациентов) получала никорандил 3 раза в сутки по 10 мг в течение двух дней до ЧКВ + 20 мг за 1-2 часа до ЧКВ, вечером, через 6-12 часов после проведения операции, в день проведения ЧКВ - в дозе 10 мг с продолжением терапии в течение месяца после ЧКВ в дозе 30 мг/сут. Подобная схема назначения препарата была разработана по итогам проведенных исследований различных схем приема никорандила с учетом данных о его фармакокинетике: пиковый уровень при приме 20 мг достигается через 0,42±0,22 ч. При этом в результате проведенных исследований было обнаружено, что эффект фармакологического прекондиционирования, вызванный препаратом, наблюдается до 3 ч.
В результате было продемонстрировано, что вч-Тропонин во 2-й группе имеет тенденцию к снижению (р=0.0885) по сравнению с группой контроля, также имеет тенденцию (р=0.09) к снижению и по сравнению с 3-й группой. При сравнении группы 1 и 3 достоверных различий обнаружено не было (р=0.446).
Таким образом, результаты исследования схем приема препарата никорандил (кординик) у больных стабильной ИБС продемонстрировали особенности фармакокинетики никорандила по отношению ко времени развития эффекта фармакологического прекондиционирования, которые позволили найти более оптимальную схему приема препарата для достижения максимального эффекта прекондиционирования во время проведения ЧКВ.