КОНЪЮГАТ АНТИТЕЛО-ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ИМЕЮЩИЙ КИСЛОТНЫЙ САМОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЙСЯ УЧАСТОК СОЕДИНЕНИЯ

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль, как показано в формуле I:
1-8
1-8
6-10
4-10
где кольцо соответствует каркасу, где каркас содержит группу C алкилидена, группу C гетероалкилидена, группу C арилидена или группу C гетероарилидена;
L включает антитело, фрагмент антитела или белок;
M включает сукцинимидную группу или сукцинимидную группу с открытым посредством гидролиза кольцом;
Ac соединен с каркасом через аминогруппу, где Ac включает кислотный элемент, который служит для стабилизации конъюгата антитело-лекарственное средство, и где Ac включает фрагмент, состоящий из по меньшей мере одной аминогруппы и по меньшей мере одной кислотной группы, или олигопептидную группу, состоящую из множества аминокислотных элементов;
D включает элемент в виде лекарственного средства;
A включает линкер;
m представляет собой целое число, выбранное из 1-20; и
n равен 1 или 2.
2. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное антитело соответствует антителу к рецептору клеточной поверхности или ассоциированному с опухолью антигену.
3. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кислотный элемент Ac выбран из группы, состоящей из групп карбоновой кислоты, фосфорной кислоты, фосфористого эфира и сульфоновой кислоты.
4. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ac включает кислотную аминокислотную группу или кислотную олигопептидную группу.
5. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где указанная олигопептидная группа включает 2-5 природных аминокислотных элементов, 2-5 неприродных аминокислотных элементов или 2-5 природных и неприродных аминокислотных элементов.
6. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где группа гетероалкилидена содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов O, С, N или P; где группа арилидена выбрана из группы, состоящей из фенила, нафтила или дифенила; где группа гетероарилидена выбрана из группы, состоящей из пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, индолила, хинолинила, изохинолинила, изотиазолила, пиразолила, индазолила, птеридила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, тиадиазолила, пиррола, тиазолила, фуранила и тиофена.
7. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где A включает расщепляемый линкер или нерасщепляемый линкер.
8. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанный элемент лекарственного средства D включает цитотоксическое лекарственное средство, лекарственное средство для лечения аутоиммунного заболевания, или противовоспалительное лекарственное средство.
9. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где элемент лекарственного средства D выбран из группы, состоящей из лекарственных средств на основе майтанзина, лекарственных средств на основе аустралина, лекарственных средств на основе бензодипиррола, лекарственных средств на основе пирролозодиазола, соединений амантина и камптотецина, их фармацевтически приемлемых солей или их производных.
10. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.7, где A имеет структуру, как показано в следующей формуле:
где C обозначает удлиняемый элемент на конце;
E обозначает расщепляемый элемент;
F обозначает спейсерный элемент;
каждый из подстрочных e и f независимо представляет собой 0 или 1;
волнистая линия слева обозначает участок присоединения к каркасу; и
волнистая линия справа обозначает участок присоединения к элементу лекарственного средства.
11. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где E устроен так, чтобы он отщеплялся от элемента лекарственного средства D или спейсерного элемента F ассоциированной с опухолью протеазой или в кислых значениях pH.
12. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где F выбран из группы, состоящей из п-аминобензилового спирта, элементов этилендиамина и их производных.
1-8
1-8
13. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где каркас включает C алкилиден или C гетероалкилиден.
1-3
14. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, где каркас включает C алкилиден.
15. Конъюгат антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где Ac выбран из группы, состоящей из (D/L) глицина, (D/L) аланина, (D/L) лейцина, (D/L) изолейцина, (D/L) валина, (D/L) фенилаланина, (D/L) пролина, (D/L) триптофана, (D/L) серина, (D/L) тирозина, (D/L) цистеина, (D/L) метионина, (D/L) аспарагина, (D/L) глутамина, (D/L) треонина, (D/L) аспарагиновой кислоты, (D/L) глутаминовой кислоты или соединений следующих структурных формул:
где волнистая линия обозначает участок связывания с каркасом; и
R обозначает любую структуру между аминогруппой и фосфатной группой.
16. Фрагмент соединения с лекарственным средством, имеющий следующую структуру:
где Ac соединен с гидрокарбильной группой через аминогруппу; и
где Ac содержит фрагмент, состоящий из по меньшей мере одной аминогруппы и по меньшей мере одной кислотной группы, или олигопептид, состоящий из множества аминокислотных элементов;
D включает элемент лекарственного средства;
A включает линкер;
q представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 8, и
n равен 1 или 2.
17. Способ применения конъюгата антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий получение лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли, иммунного заболевания или воспаления путем включения конъюгата антитело-лекарственное средство или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.