Способ прогнозирования риска развития ишемического поражения ЦНС средней и тяжелой степени тяжести у доношенных новорожденных, родившихся способом операции кесарева сечения
METHOD FOR PREDICTING RISK OF ISCHEMIC DAMAGE TO CENTRAL NERVOUS SYSTEM OF MODERATE AND SEVERE SEVERITY IN FULL-TERM NEWBORNS BORN BY CAESAREAN SECTION

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, анестезиологии и реаниматологии, акушерству и гинекологии и может быть использовано врачами данных специальностей.
Одним из актуальных вопросов перинатологии является гипоксически-ишемическое поражение мозга плода н новорожденного, которое занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости. Частота данной патологии у доношенных новорожденных детей колеблется от 15 до 30%, а у недоношенных детей составляет около 40%. [1. Володин H.H., Медведев М.И., М.Г.Дегтярева / Ранняя диагностика неблагоприятных последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей и оптимизация их лечения // Педиатрия. - 2010.- Т.89. - № 2. - С. 101-106.]. Ишемическое поражение мозга характеризуются широким распространением (1-3 на 1000 живых новорожденных), а также высокой летальностью (20%) и инвалидизацией (до 25% выживших) детей [2. Placha K., Luptakova D., Baciak L., Ujhazy E., Juranek I. Neonatal brain injury as a consequence of insufficient cerebral oxygenation. Neuro Endocrinol. Lett. 2016; 37 (2): 79-96.]. До настоящего времени специалисты службы родовспоможения и детства испытывают значительную трудность в диагностике и прогнозировании исходов перинатального повреждения центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных. В физиологических условиях во время процесса родов, новорожденный может иметь некоторую степень асфиксии, однако эти небольшие эпизоды гипоксемии не должны приводить к неврологической дисфункции после рождения. [3. Александрова Ю.Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. - 2007.- №1. - С. 116-118.]. Различные обстоятельства могут увеличивать степень асфиксии и, в результате, способствовать появлению и прогрессированию ишемии: прерывание пупочного кровотока, преждевременная отслойка плаценты, артериальная гипотензия и гипоксия у матери и т.д. Другими способствующими факторами развития ишемии являются: способ родоразрешения и трудности в родах, введение анестетиков и анальгетиков матери, сопутствующая патология матери. [4. Kurinczuk J.J., White-Koning M., Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010; 86: 329-38.].
При сравнительном анализе клинической характеристики детей, рожденных при естественных родах и при кесаревом сечении доказано, что при естественном родоразрешении, а также при абдоминальном родоразрешении с использованием общего наркоза матерей, отмечалась более низкая оценка новорожденных по шкале Апгар и патологическая убыль массы тела, по сравнению с детьми, родившимися при использовании других видов анестезии [5. Nooripoor, S. Comparison of the effects of general anesthesia and spinal analgesia on newborns' Apgar score in cesarean section. // Iranian Journal of Obstetrics, Gynecology and Infertility.-2015.-V 17. Is 135 - P.1-8; 3. Imtiaz, A. Effect of spinal and general anaesthesia over APGAR score in neonates born after elective cesarean section. // Journal of the Liaquat University of Medical and Health Sciences.-2010.-V 9.- Is. 3 - P. 151-154]; Многими исследователями оценивалась частота развития неврологических расстройств у детей, матери которых получали в родах различную анестезиологическую поддержку [6. Thangaswamy, C.R. Influence of anaesthetic technique on maternal and foetal outcome in category 1 caesarean sections - A prospective single-centre observational study // Indian Journal of Anaesthesia.-2018.-V 62. - Is. 11 - P. 844-850].
Основными факторами, способствующими развитию ишемии, является сочетание гипоксемии, гиперкапнии и патологического ацидоза пренатально или с момента рождения ребенка. В случае компенсированного повреждения, мозговой кровоток поддерживается на удовлетворительном уровне [7. Dixon B.J., Reis C., Ho W.M., Tang J., Zhang J.H. Neuroprotective
strategies after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Int. J.Mol. Sci. 2015; 16 (9): 22 368-401.]. При длительной гипоксии компенсаторные возможности истощаются, мозговой кровоток становится зависимым от системного артериального давления. После снижения мозгового кровотока и уменьшения содержания кислорода в крови ниже некоторого критического уровня происходит гипоксия клеток головного мозга.
На тканевом уровне гипоксия, а также высокий уровень провоспалительных цитокинов обусловливает активацию эндотелиальных клеток, высвобождение вазоконстрикторов и вазодилататоров (оксид азота), гиперпродукция которых также вызывает повреждение и гибель нейронов. Тяжесть и продолжительность эпизода гипоксии определяет степень повреждения нейронов и размеры ишемизированных участков мозга [8. Hankins G. Defining the pathogenesis and pathophysiology of neonatal encephalopathy and cerebral palsy./ Hankins G, Michael S. //Obstet. Gynecol - 2003 102: ; p. 622]. В сосудах ишемизированных тканей активируются тромбоциты, эндотелиоциты, моноциты, что проявляется в адгезии последних к эндотелию. Последующая реперфузия приводит к высвобождению каскада медиаторов, причастных к повреждению функции органов (клеточных протеаз, эйкозаноидов, перекисных соединений, про- и антикоагулянтов, метаболитов арахидоновой кислоты, продуктов метаболического «взрыва»: активных форм кислорода и оксида азота.) [9. Симоненков А.П.Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии / А.П. Симоненков, В.Д.Федоров // Вестник РАМН. - 2008. - № 5. - С. 7-15.].
В нормальных физиологических условиях в ответ на гипоксию наблюдается существенное увеличение продукции оксида азота, что играет защитную роль, способствуя поддержанию кальциевого гомеостаза клеток и защищая их от гибели.
Широко проводимое нейросонографическое исследование мозга не всегда может представить объективную информацию о степени поражения клеток мозга, но исследование уровня цитокинов и оксида азота возможно использовать в качестве предикторов ишемии мозга и развития неврологической поражения.
Задачей изобретения явилось разработка способа прогноза средней степени тяжести гипоксически-ишемического поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде (по лабораторным показателям пуповинной крови и оценке по шкале Апгар) у доношенных новорожденных, родившихся способом операции кесарева сечения.
Методы исследования. Способ осуществляют следующим образом: забор венозной крови из артерии пуповины производили в гепаринизированный капилляр (сразу после рождения до первого вдоха) и в сухую чистую пробирку в количестве 0,5 мл. Определение концентрации аминотрансфераз (АЛТ) проводили на универсальном автоматическом биохимическом анализаторе «Сапфир 400» (Япония) с использованием реагентов НПФ Абрис+ (Россия); уровня билирубина и его фракций в сыворотке крови определяли фотометрическим колориметрическим методом с использованием того же анализатора и реагентов фирмы «HUMAN» (Германия).
Для определения уровня медиаторов межклеточного взаимодействия в сыворотке крови использовали метод иммуноферментного анализа.
- содержание IL-4 определяли с использованием наборов фирмы «Bender Medsystems» (Австрия);
2
- содержание NO определяли по уровню стабильных NO-метаболитов: нитритов (NO-) и нитратов (NO3-) с использованием тест-систем «R&D» (США).
Детекцию результатов исследования проводили на иммуноферментном анализаторе «Victor» фирмы «LKB Wallac» и «Multiskan МСС/340» фирмы «Labsystems» (Финляндия).
Клиническая оценка состояния ребенка после рождения проводилась по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте жизни.
Известны биохимические способы выявления риска формирования ишемии различной степени тяжести у новорожденных, основанные на определении концентрации среднемолекулярных пептидов в надосадочной части биологической жидкости носоглоточного аспирата [10. Гориков И.Н., Самсонов В.П., Нахамчен Л.Г., Довжикова И.Н. Способ ранней диагностики церебральной ишемии различной степени тяжести у новорожденных / Патент, рег. № 2372620 от 22.09.2008 - М.: Роспатент, 2008.], а также, определение в сыворотке пуповинной крови концентрации IL-6, IL-8 и концентрация HCO3std (mmol/L) методом иммуноферментного анализа. [11. Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Бычкова С.В., Газиева И.А., Занина Е.В. Способ прогнозирования риска реализации перинатального поражения центральной нервной системы в неонатальном периоде у доношенных детей, родившихся в состоянии асфиксии/ Патент, рег. № 2465595 от 27.10.2012 - М.: Роспатент, 2012.]. В большинстве случаев данные методы применяются для оценки степени тяжести ишемии у новорожденных, и как следствие, назначение адекватной терапии.
Наиболее близким аналогом является разработанный нами ранее способ ранней диагностики перинатального поражения гипербилирубинемии новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии способом операции кесарева сечения, заключающийся в определении в сыворотке пуповинной крови концентрации IL-10, TNF-α, концентрации АЛТ (ммоль/л), с последующим вычислением диагностического индекса (DI) по формуле [6. Кинжалова С.В., Бычкова С.В., Чистякова Г.Н., Макаров Р.А., Шакиров Р.Т. Способ прогноза развития гипербилирубинемии у доношенных новорожденных, родившихся способом операции кесарева сечения / Патент, рег. № 2711107 от 15.01.2020 - М.: ФИПС, 2020.].
Технический результат: способ позволяет прогнозировать развитие ишемического поражения ЦНС средней степени тяжести у доношенных новорожденных, родившихся способом операции кесарева сечения у доношенных новорожденных и оптимизировать тактику ведения этой категории детей.
На основании математической обработки результатов исследования методом дискриминантного анализа выявлены информативные признаки и разработан способ прогнозирования риска развития ишемического поражения средней степени у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде, родившихся способом операции кесарева сечения.
2
2
Заявляется способ прогнозирования риска развития ишемического поражения ЦНС средней степени тяжести у доношенных новорожденных, родившихся способом операции кесарева сечения, на основе комплексной оценки результатов пренатального лабораторного обследования плода, заключающейся в том, что в пуповинной крови и в 1-ые сутки жизни определяют значения ряда показателей: IL-4 (пг/мл), определяют концентрацию аминотрансфераз -АЛТ, общий NO (ммоль/л) и эндогенный азот NO (ммоль/л) в пуповинной крови, а также на основании оценки по шкале Апгар на 5-ой минуте жизни вычисляют диагностический индекс (DI) по формуле:
DI = 0,08Х1 - 0,249Х2 - 0,343Х3 - 0,398Х4 + 0,718Х5 - 3,374,
где:
2
Х1 - концентрация общего NO в пуповинной крови, ммоль/л,
2
Х2 - концентрация эндогенного NO в пуповинной крови, ммоль/л,
Х3 - концентрация IL-4 в пуповинной крови, пг/мл,
Х4 - концентрация АЛТ, ммоль/л на 1 сутки жизни,
Х5- оценка по шкале Апгар в баллах на 5-ой минуте жизни,
3,374 - константа.
При DI более 0 делают заключение об отсутствии риска развития ишемического поражения ЦНС средней степени тяжести, а при DI менее 0 прогнозируют высокий риск развития ишемического поражения ЦНС средней степени тяжести.
Специфичность предлагаемого способа составляет 73,6% чувствительность - 82,2%. Эффективность способа - 89,3%.
Пример 1. Новорожденный мальчик, от 3-ей беременности, 2-х родов. Беременность протекала на фоне гестационного сахарного диабета, компенсированного на диете, хронический гепатит С - минимальная активность, в 22-23 недели - анемия 1-ой степени. Хроническая фетоплацентарная недостаточность, субкомпенсированная форма. Роды способом операции кесарева сечения в 37-38 недель гестации. Ребенок родился в состоянии асфиксии средней степени тяжести, с оценкой по шкале Апгар 6/8 баллов, массой 2940 г, длиной 49 см.
Предварительный диагноз - асфиксия умеренной и средней степени тяжести, синдром новорожденного от матери с гестационным сахарным диабетом, контакт с больным и возможность заражения вирусным гепатитом. Ребенок из родильного зала переведен в палату интенсивного наблюдения. Энтеральное кормление (молочная смесь) с первых часов жизни. Инфузионная терапия не проводилась.
2
При лабораторном исследовании получены следующие данные: концентрация общего NO2 в пуповинной крови - 13,84 ммоль/л, концентрация эндогенного NO в пуповинной крови - 3,86 ммоль/л, концентрация IL-4 в пуповинной крови - 4,86 пг/мл, концентрация АЛТ на 1-ые сутки жизни - 4,15 ммоль/л, оценка по шкале Апгар в баллах на 5-ой минуте жизни - 8 баллов. По формуле определили значение диагностического индекса:
DI = 0,08* 13,84 - 0,249*3,86 - 0,343* 4,86 - 0,398* 4,15 - 0,718*8 - 3,374 = -0,80262, что меньше 0 и свидетельствует о наличии признаков формирования ишемии средней степени тяжести. Дан прогноз сниженных адаптационных возможностей ребенка, он отнесен в группу высокого риска по развитию ишемии и неврологических нарушений в неонатальном периоде.
На 1-ые сутки жизни проведено нейросонографическое исследование: Заключение: эхогенность повышена перивентрикулярно - перивентрикулярная ишемия, перивентрикулярное кровоизлияние I степени D/S.
Консультация невролога: Ишемически-геморрагическое поражение ЦНС II-III степени (ПВ-ишемия, ПВК I степени D/S).
На 9-ые сутки жизни проведено нейросонографическое исследование: Заключение: перивентрикулярная ишемия нивелируется.
Консультация невролога: Ишемически-гипокически-геморрагическое поражение ЦНС средней степени тяжести (синдром мышечной гипотонии, синдром вегето-сосудистой дистонии).
Пример 2. Новорожденная девочка, родилась от первой беременности, первых родов. Беременность протекала на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, субкомпенсированная форма, на фоне гестационного сахарного диабета, компенсированного на диете. Роды способом операции кесарева сечения в 37-38 недель гестации. Ребенок родился в состоянии асфиксии средней степени тяжести, с оценкой по шкале Апгар 6/8 баллов, массой 3120 г, длиной 50 см.
Предварительный диагноз - асфиксия умеренной и средней степени тяжести, синдром новорожденного от матери с гестационным сахарным диабетом. Ребенок из родильного зала переведен в отделение новорожденных роддома. На грудном вскармливании с первых часов жизни. Инфузионная терапия не проводилась.
При лабораторном исследовании получены следующие данные: концентрация общего NO2 в пуповинной крови - 69,9 ммоль/л, концентрация эндогенного NO2 в пуповинной крови - 1,48 ммоль/л, концентрация IL-4 в пуповинной крови - 6,46 пг/мл, концентрация АЛТ на 1 сутки жизни - 9,86 ммоль/л, оценка по шкале Апгар в баллах на 5 минуте жизни - 8 баллов. По формуле определили значение диагностического индекса:
DI = 0,08* 69,9 - 0,249*1,48 - 0,343* 6,46 - 0,398* 9,86 - 0,718*8 - 3,374 = 1,45342, что свидетельствует об отсутствии лабораторных признаков формирования ишемического поражения ЦНС. Дан прогноз высоких адаптационных возможностей ребенка, он отнесен в группу низкого риска по развитию неврологических нарушений в неонатальном периоде. С 1-х суток жизни состояние удовлетворительное. На 3-ьи сутки при проведении нейросонографического исследования патологии не обнаружено. Выписан на 3 сутки жизни. Диагноз при выписке: асфиксия умеренной и средней степени тяжести, синдром новорожденного от матери с гестационным сахарным диабетом.