ПРЕПАРАТ ФАКТОРА СВЁРТЫВАНИЯ КРОВИ VIII

2
2
1. Лиофилизированный фармацевтический препарат фактора свертывания крови VIII (фактор VIII), включающий молекулу фактора VIII с увеличенным периодом полувыведения из крови in vivo по сравнению с фактором VIII дикого типа, при этом указанный препарат представляет собой после восстановления водный изотонический препарат, включающий 250-10000 МЕ/мл молекул указанного фактора VIII, 1-3 мг NaCl/мл, 0,5-3,0 мг CaCl⋅2HO/ мл и 50-110 мг сахарозы/мл.
2. Фармацевтический препарат по п. 1, не содержащий консервантов.
3. Фармацевтический препарат по п. 1 или 2, который дополнительно включает 0,1-1,0 мг гистидина/мл, 0,5-15 мг метионина/мл и 0,05-0,4 мг поверхностно-активного вещества/мл, и для которого объем восстановленного препарата составляет 0,3-1,2 мл, и осмоляльность составляет 300-400 мОсм/кг.
4. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-3, в котором указанная молекула фактора VIII представляет собой молекулу с укороченным В-доменом, содержащую линкер В-домена из 15-25 аминокислот, причем указанная молекула фактора VIII конъюгирована с фрагментом, увеличивающим период полувыведения, посредством О-гликана, присоединенного к аминокислотному остатку Ser750 согласно последовательности SEQ ID NO 1, и причем указанная молекула фактора VIII конъюгирована с водорастворимым полимером, выбранным из полиэтиленгликоля (ПЭГ) и гепаросана.
5. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-4, в котором указанная молекула фактора VIII представляет собой молекулу слияния, и в котором указанный партнер по слиянию указанной молекулы слияния выбран из перечня, состоящего из: альбумина, Fc-домена и Fc-рецептора.
2
2
6. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-5, включающий 250-10000 МЕ/мл, 3,1 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 3,0 мг NaCl/мл, 80 мг сахарозы/мл, 0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 3 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
7. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-6, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 3,1 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 3,5 мг NaCl/мл, 70 мг сахарозы/мл, 0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 0,5-2 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
8. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-7, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл указанной молекулы фактора VIII, 3,1 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 3,5 мг NaCl/мл, 90 мг сахарозы/мл, 0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 2 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
9. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-8, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 3,1 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 4 мг NaCl/мл, 80-100 мг сахарозы/мл, 0,1-0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 2 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
10. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-9, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 3,1 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 4-6 мг NaCl/мл, 100 мг сахарозы/мл, 0,1-0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 2 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
11. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-10, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 3,1 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 4 мг NaCl/мл, 70-90 мг сахарозы/мл, 0,1-0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 1-5 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
12. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-11, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 1-4 мг гистидина/мл, 2,5 мг метионина/мл, 7 мг NaCl/мл, 100 мг сахарозы/мл, 0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 2 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
13. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-12, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 1,5 мг/мл гистидина, 2,5 мг метионина/мл, 3,5 мг NaCl/мл, 70 мг сахарозы/мл, 0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 0,5-1 мг CaCl⋅2HO/мл.
2
2
14. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-13, включающий 250-10000 ME фактора VIII/мл, 2-4 мг/мл гистидина, 2,5 мг метионина/мл, 1,5 мг NaCl/мл, 70 мг сахарозы/мл, 0,4 мг неионного поверхностно-активного вещества/мл и 1,5 мг CaCl⋅2HO/мл.
15. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-14, в котором количество молекул окисленной легкой цепи фактора VIII составляет менее 5% от общего количества фактора VIII после хранения данного препарата при 30°С в течение трех месяцев.
16. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-15, который восстанавливают в 10 мМ растворе гистидина, и при этом объем восстановленного препарата составляет не более 1 мл.
17. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что указанный лиофилизированный препарат до восстановления представляет собой фармацевтически эстетичный лиофилизированный остаток с объемом, по существу соответствующим номинальному объему до лиофильной сушки.
18. Лиофилизированный фармацевтический препарат фактора VIII по любому из пп. 1-17, в котором количество окисленных молекул легкой цепи фактора VIII составляет менее 5% от общего количества фактора VIII после хранения при 30°С в течение 3 месяцев.
19. Способ получения лиофилизированного фармацевтического препарата по любому из пп. 1-18, включающий следующие стадии: (i) дегазирование жидкого препарата при низком давлении, (ii) уравновешивание давления дегазированного препарата инертным газом и (iii) лиофильная сушка дегазированного препарата.
20. Фармацевтический препарат, полученный способом по п. 19.
21. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-20, представляющий собой препарат для подкожного введения.
22. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-19, представляющий собой препарат для внутривенного введения.
23. Фармацевтический препарат по любому из пп. 1-19 для применения для лечения гемофилии А.