ПОЛИМОРФИЗМ VAL158MET RS4680 ГЕНА COMT И ЖИЗНЕННОЕ ИСТОЩЕНИЕ В ОТКРЫТОЙ ПОПУЛЯЦИИ 45-64 ЛЕТ (МЕЖДУНАРОДНЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОГРАММЫ: ВОЗ MONICA, HAPIEE)

Полиморфизм Val158Met rs4680 гена COMT и жизненное истощение в открытой популяции 45-64 лет

Гафаров В.В.1,2, Громова Е.А.1,2, Панов Д.О.1,2, Максимов В.Н.1, Гагулин И.В.1,2, Крымов Э.А.1,2, Гафарова А.В.1,2

1Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального исследовательского центра «НИИ цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, Россия; 2Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний, Новосибирск, Россия

1,2630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфных генотипов rs4680 гена катехол-О-метилтрансферазы (Catechol-O-methyl transferase, COMT) с жизненным истощением (ЖИ) в популяции 45—64 лет.

Пациенты и методы. В рамках IV скрининга международной программы HAPIEE, программы ВОЗ MONICA-psychosocial в 2003—2005 гг. была обследована репрезентативная выборка населения в возрасте 45—64лет (781 мужчина и 869 женщин). Все участники исследования заполняли шкалу для определения ЖИ программы ВОЗ MONICA-psychosocial. Было проведено генотипирова-ние полиморфизма Val158Met (rs4680) гена COMT. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали критерий х2 Пирсона. Во всех видах анализа уровень статистической значимости был принят равнымp40,05. Результаты и обсуждение. Как в общей популяции (48,6%), так и среди мужчин (44,4%) и женщин (51,5%), наиболее распространенным был гетерозиготный полиморфизм G/A гена COMT. Среди лиц с высоким уровнем ЖИ (ВЖИ) в общей популяции чаще встречался генотип A/A (18,6%), у женщин он выявлен в 13,3% случаев, у мужчин — в 30,8%. Генотип гена G/G преобладал у лиц со средним уровнем ЖИ как в общей популяции (31,1%), так и у женщин (29,7%) и мужчин (33,3%).

Заключение. Установлено, что у лиц с ВЖИ в общей популяции чаще встречался генотип A/A (18,6%): у женщин — в 13,3% наблюдений, у мужчин — в 30,8%.

Ключевые слова: ген COMT; Val158Met; жизненное истощение; популяция; мужчины; женщины. Контакты: Валерий Васильевич Гафаров; valery.gafarov@gmail.com

Для ссылки: Гафаров ВВ, Громова ЕА, Панов ДО и др. Полиморфизм Val158Met rs4680 гена COMT и жизненное истощение в открытой популяции 45—64лет (международные эпидемиологические программы: ВОЗ MONICA, HAPIEE). Неврология, нейропсихиат-рия, психосоматика. 2019;11(4):57—60.

COMT Val158Met (rs4680) polymorphism and vital exhaustion in an open 45-64-year-old population (international epidemiological

WHO MONICA and HAPIEE programs) Gafarov V.V.1,2, Gromova E.A.1,2, Panov D.O.12, Maksimov V.N.1, Gagulin I.V.1,2, Krymov E.A.1,2, Gafarova A.V.1,2

1Research Institute of Internal and Preventive Medicine, Branch, Federal Research Center «Research Institute of Cytology and Genetics», Siberian Branch, Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia;2Collaborative Laboratory of Cardiovascular Diseases Epidemiology,

Novosibirsk, Russia 12175/1, Boris Bogatkov St., Novosibirsk 630089

Objective: to study the association of the polymorphic genotypes of rs4680 in the catechol-O-methyl transferase (COMT) gene with vital exhaustion (VE) in a 45-64-year-old population.

Patients and methods. A representative sample of a 45-64-year-old population (781 men and 869 women) was surveyed within screening IV of the international Health, Alcohol and Psychological Factors in Eastern Europe (HAPIEE) program and the WHO MONICA-psychosocial program in 2003-2005. All the study participants filled out a VE scale of the WHO MONICA-psychosocial program. COMT Val158Met (rs4680) polymorphism was genotyped. Pearson' x2 test was used to test the statistical significance of differences between these groups. The statistical significance level was taken to be p40.05 in all types of analysis.

Results and discussion. Heterozygous G/A polymorphism in the COMT gene was most common in both the general population (48.6%) and men (44.4%) and women (51.5%). In the general population, the A/A genotype was more common in individuals with a high VE (HVE) level; in women and men, it was detected in 13.3 and 30.8% of cases, respectively. The G/G genotype prevailed in individuals with moderate VE in both the general population (31.1%) and women (29.7%) and men (33.3%).

Conclusion. In the general population, the A/A genotype was found to be more common in individuals with HVE (18.6%), in women (13.3) and in men (30.8%).

Keywords: COMT gene; Val158Met; vital exhaustion; population; men; women. Contact: Valery Vasilyevich Gafarov; valery.gafarov@gmail.com

For reference: Gafarov VV, Gromova EA, Panov DO, et al. COMT Val158Met (rs4680) polymorphism and vital exhaustion in an open 45-64-year-oldpopulation (international epidemiological WHO MONICA and HAPIEEprograms). Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(4):57-60. DOI: 10.14412/2074-2711-2019-4-57-60

Катехол-О-метилтрансфераза (Catechol-O-methyl transferase, COMT) является ферментом метилирования, который участвует в деградации норадреналина, адреналина и дофамина, катализируя перенос метильной группы с S-аденозилметионина на гидроксильную группу катехола-минов. Ген, кодирующий фермент СОМТ, расположен в ло-кусе 22q11 хромосомы человека. Ген СОМТ состоит из шести экзонов и имеет протяженность 28 кб [1]. Кодон 158 гена COMT содержит полиморфизм Val158Met, или 472A>G (rs4680), который является одним из наиболее изученных полиморфизмов, связанных с различными психологическими особенностями [2].

Значительные исследовательские усилия в отношении этого однонуклеотидного полиморфизма (SNP) могут быть объяснены тем, что он оказывает огромное влияние на до-фаминергическую нейротрансмиссию. Носители гомозиготного варианта Met/Met (A/A) катаболизируют дофамин в 3—4 раза меньше, чем носители гомозиготного варианта Val/Val (G/G) [3]. Гетерозиготные носители Val/Met (G/A) находятся между ними, а аллели являются кодоминантны-ми. Различия в активности фермента между наследственным Val и более молодым аллелем Met могут быть объяснены более высокой термостабильностью при 37 °C у носителей аллеля Val по сравнению с носителями аллеля Met [1]. В организме человека присутствуют две изоформы СОМТ — мембраносвязанная и растворимая. Связанная с мембраной форма имеет особое значение для нейробиологии человека, тогда как растворимая форма в основном присутствует в почках и печени [3].

R.M. Bilder и соавт. [4] расширили гипотезу о тонико-фазном выделении дофамина, которая объясняет влияние полиморфизма Val158Met гена COMT на уязвимость к нервно-психическим расстройствам. Активность гена СОМТ оказывает различное действие на передачу дофамина в пре-фронтальной коре и прилежащем ядре. В префронтальной коре высокая активность аллеля Val гена COMT приводит к большему метаболизму дофамина и более слабому постси-наптическому Dx-опосредованному возбуждению пирамидных нейронов и более низкой передаче глутамата в прилежащих отделах префронтальной коры по сравнению с низкоактивным аллелем Met. Предполагается, что аллель Val соотносится с меньшим тоническим выбросом дофамина в экстрасинаптическое пространство, стимулируемым глута-матом. Высокая активность аллеля Val гена СОМТ приводит к снижению уровня внеклеточного (тонического) дофамина в этой области, что стимулирует более высокую передачу D2-нейронов и связано с более выраженным фазовым ответом на внешние раздражители. Обусловленная Val более сильная стимуляция D2-нейронов в подкорковых системах облегчает переключение множеств, обеспечивая нейронные сети новой информацией и подавляя ранее вознагражденные ответы (т. е. позволяя угасать условным ответам). Предполагают, что аллель Val осуществляет защиту от раздражителей посредством быстрого отключения корковых контуров от них. В то же время низкоактивный аллель Met гена

COMT связан с устойчивой активацией Di-нейронов, которые помогают поддерживать стабильные нейронные сети, предотвращая отвлечение внимания. Тем не менее аллель Met также считается индексом риска психических расстройств из-за предполагаемой негибкости в переключении с отрицательных стимулов.

Таким образом, значительное влияние SNP Val158Met гена COMT на дофаминергическую нейротрансмиссию делает его многообещающей целью для психологических исследований. К сожалению, мы не нашли ни одной работы, в которой рассматривается связь между полиморфизмом Val158Met гена COMT и жизненным истощением (ЖИ) в кросс-секционном популяционном исследовании, что делает нашу работу крайне актуальной.

Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфных генотипов rs4680 гена COMT с ЖИ в популяции 45-64 лет.

Пациенты и методы. В рамках IV скрининга международной программы HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) [5] и программы ВОЗ MONICA-psychosocial [6] в 2003-2005 гг. была обследована репрезентативная выборка лиц 45-64 лет, проживающих в Октябрьском районе Новосибирска (781 мужчина, средний возраст 56,48+0,2 года и 869 женщин, средний возраст 57,38+0,2 года).

Все участники исследования самостоятельно заполнили опросник для определения ЖИ, который был предложен и опробован в программе ВОЗ MONICA-psychosocial. Выделяли высокий (ВЖИ), средний (СЖИ) и низкий (НЖИ) уровень ЖИ.

Среди обследованных с помощью метода случайных чисел было выбрано 90 мужчин и 123 женщины, у которых в лаборатории молекулярно-генетических исследований проведено генотипирование полиморфизма Val158Met (rs4680) гена COMT по опубликованным методикам [7].

Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ SPSS, версия 11,5 [8]. Распределение частот генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга. Для проверки статистической значимости различий между группами использовали: критерий х2 Пирсона [9]. Уровень статистической значимости во всех видах анализа был принят равным p<0,05.

Результаты. Частота генотипов и аллелей 472A>G гена СОМТ в открытой популяции, а также у мужчин и женщин 45-64 лет находится в равновесии Харди-Вайнберга. Как в общей популяции (48,6%), так и у мужчин (44,4%) и женщин (51,5%) наиболее распространенным был гетерозиготный полиморфизм G/A гена COMT (табл. 1).

Распространенность ЖИ у мужчин и женщин составила: ВЖИ выявлено у 14,4% мужчин и 22,7% женщин, СЖИ - у 63,3 и 68,9% и НЖИ - у 22,2 и 8,3% соответственно (табл. 2).

В открытой популяции у мужчин и женщин 45-64 лет при изучении распределения частоты генотипов в зависи-

Таблица 1. Частота генотипов и аллелей гена СОМТ в популяции 45—64 полиморфизма rs4680 лет Новосибирска

Показатель Частота, п (%) общая популяция мужчины женщины

Генотип: A/A G/A G/G

59

25

34

Аллель:

A 225

G 219

Соответствие равновесию Харди-Вайнберга

Х2=9,29; частота Х2=8,37; частота Х2=2,4; частота

аллеля A — 0,61; аллеля A — 0,61; аллеля A — 0,6;

частота аллеля частота аллеля частота аллеля

G - 0,39 G — 0,39 G — 0,4

мости от уровня ЖИ установлено преобладание гетерозиготного варианта G/A гена COMT во всех группах. Если сравнивать частоту гомозиготных вариантов гена COMT, то у лиц с ВЖИ в общей популяции чаще встречался генотип A/A (18,6%), чем генотип G/G (9,3%), у женщин наблюдалась аналогичная картина — 13,3 и 6,7%, а у мужчин — тенденция к такому распределению — 30,8 и 15,4% соответственно. Генотип G/G преобладал у лиц со СЖИ в общей популяции (31,1%) и у женщин (29,7%); у мужчин установлена лишь тенденция (33,3%). Статистически значимых различий при сравнении аллелей гена COMT и уровня ЖИ не найдено (см. табл. 2).

При сравнительном анализе отдельных компонентов ЖИ были установлены следующие различия. На вопрос: «Некоторые вещи (события) раздражают вас в настоящее время больше, чем раньше?» ответ «Да» чаще давали лица с генотипом A/A — 19,1%, чем лица с генотипом G/G — 16,2% (х2=12,113; df=4; p=0,017). На вопрос: «Хотелось ли вам временами умереть?» чаще отвечали положительно носители генотипа A/A — 17,9%, чем носители генотипа G/G — 7,1% (х2=11,216; df=4; p=0,024). Только среди мужчин при сравнительном анализе выявлены различия между группами при ответе на вопрос: «Вы часто чувствуете себя полностью ослабленными?» Ответ «Да» чаще давали носители генотипа A/A — 16,7%, чем носители гомозиготного генотипа G/G - 9% (х2=10,207; df=4; p<0,037).

И только в популяции женщин сравнительный анализ продемонстрировал, что носительницы генотипа A/A чаще (22,6%), чем носительницы генотипа G/G (12,9%; х2=12,229; df=4; p=0,016) положительно отвечали на вопрос: «Вы когда-нибудь ощущаете свое тело, как батарейку, потерявшую электрическую энергию?» При сравнительном анализе отдельных аллелей гена COMT в группе женщин показано, что на вопрос: «Вы часто чувствуете себя уставшей?» носительницы ал-леля A реже отвечали утвердительно — 46,4%, чем носительницы аллеля G — 53,6% (х2=6,638; df=2; p=0,036).

Обсуждение. Триада симптомов в виде чрезмерной усталости, повышенной раздражительности и чувства деморализации с ощущением неспособности выполнять умственные и физические действия впервые была описана в 1980 г. A. Appels [10]. С тех пор синдром ЖИ широко изучался в разных клинических и эпидемиологических исследованиях, однако окончательно не выяснена причина его возникновения [11]. Существует гипотеза, что ЖИ возникает из-за дисбаланса дофамина в ЦНС [12]. Это и побудило нас к изучению данного полиморфизма.

В популяции в целом, у мужчин и женщин, а также при распределении частоты генотипов в зависимости от ЖИ преобладал гетерозиготный генотип G/A гена COMT — промежуточный генотип, который наиболее распространен во всех популяциях. Он является «золотой серединой» между генотипами А/А и G/G и позволяет его носителям действовать рационально в стрессовых ситуациях [13].

В общей популяции мужчин и женщин c ВЖИ преобладал генотип A/A — малоактивный вариант гена COMT. У обладателей данной мутации более медленно разрушается дофамин, что хорошо для краткосрочной перспективы, но на длительной дистанции ситуация диаметрально меняется [14]: продолжительный стресс может вызывать у таких людей раздражительность, что и было продемонстрировано при ответе на вопрос: «Некоторые вещи (события) раздражают вас в настоящее время больше, чем раньше?» Среди носителей генотипа A/A по сравнению с носителями генотипа G/G мужчины также чаще считали себя ослабленны-

Таблица 2. Распределение частоты генотипов гена СОМТ в открытой популяции мужчин и женщин 25—64 лет в зависимости от уровня ЖИ

Показатель Частота, n

общая популяция мужчины женщины

НЖИ СЖИ ВЖИ НЖИ СЖИ ВЖИ НЖИ СЖИ ВЖИ

Генотип:

A/A 12

G/A 14

G/G 5

Х2=16,275; df=4; p= 0,003 х2 =5,571; df=4; p>0,5 х2= 15,704; df=4; p= 0,03

Аллель:

A 38

G 24

х2= 4,69; df=2; p>0,5 х2 =1,835; df=2; p>0,5 х2= 0,88; df=2; p>0,5

ми, а женщины ощущали «потерю энергии». Наши результаты подтверждаются данными R. Hashimoto и соавт. [15], которые обнаружили ассоциацию аллеля A и/или генотипа A/A в гене СОМТ с повышенными значениями черт тревожного ряда.

В то же время у лиц со СЖИ преобладал генотип G/G. Это активная мутация гена, при которой, напротив, дофамин разрушается в префронтальной коре лобных долей в 4 раза быстрее. Низкое содержание дофамина помогает носителям этого генотипа «держать удар», они лучше переносят стрессовые ситуации, поэтому данный вариант генотипа образно называют «геном воина» [14]. Однако из-за низкого содержания дофамина такие люди получают меньше удовольствия от жизни. Это может привести к депрессии [16], не случайно некоторые исследователи рассматривают ЖИ как вариант «малой депрессии» [17]. Например, в изученной нами популяции у женщин, чувствующих усталость, чаще встречался в генотипе аллель G. В мировой литературе данные весьма противоречивы, на-

пример, одни исследователи считают, что наличие аллеля G способствует негативной эмоциональности [18], а другие полагают, что влияние стрессовых событий жизни лучше нивелируется аллелем G у лиц с биполярным расстройством [16].

Заключение. Таким образом, наше исследование показало, что:

1) у мужчин и женщин 45—64 лет ВЖИ имеется соответственно в 14,4 и 22,7% случаев, а СЖИ — в 63,3 и 68,9%;

2) частота генотипов и аллелей Val158Met гена СОМТ в общей популяции, а также у мужчин и женщин 45—64 лет находится в равновесии Харди—Вайнберга;

3) у лиц с ВЖИ как в популяции в целом, так и у женщин и мужчин чаще встречается генотип A/A (18,6; 13,3 и 30,8% соответственно); генотип G/G преобладает у лиц со СЖИ (31,1; 29,7 и 33,3% соответственно).

Исследование выполнено в рамках бюджетной темы ГЗ №0324-2018-0001, рег. №АААА-А17-117112850280-2.

1. Montag C, Jurkiewicz M, Reuter M. The role of the catechol-O-methyltransferase (COMT) gene in personality and related psychopatholog-ical disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2012 May;11(3):236-50.

2. El-Hage W, Clery H, Andersson F, et al. Sex-specific effects of COMT Val158Met polymorphism on corpus callosum structure: A whole-brain diffusion-weighted imaging study. Brain Behav. 2017 Aug 9;7(9):e00786. doi: 10.1002/ brb3.786. eCollection 2017 Sep.

3. Zinkstok J, van Nimwegen L, van Amelsvoort T, et al. Catechol-O-methyltransferase gene and obsessive-compulsive symptoms in patients with recent-onset schizophrenia: preliminary results. Psychiatry Res. 2008 Jan 15;157(1-3):1-8. Epub 2007 Sep 12. doi: 10.1016/j.psychres. 2007.02.001

4. Bilder RM, Volavka J, Lachman HM, Grace AA. The catechol-O-methyltransferase polymorphism: relations to the tonic-phasic dopamine hypothesis and neuropsychiatric pheno-types. Neuropsychopharmacology. 2004 Nov; 29(11):1943-61. doi: 10.1038/sj.npp.1300542

5. UCL department of epidemiology and public health Central and Eastern Europe research group HAPIEE Study. http://www.ucl.ac.uk/ easteurope/hapiee-cohort.htm

6. MONICA Monograph and Multimedia Sourcebook. Helsinki; 2003.

7. Wang CK, Aleksic A, Xu MS, et al. A Tetra-Primer Amplification Refractory System Technique for the Cost-Effective and Novel Genotyping of Eight Single-Nucleotide Polymorphisms of the Catechol-O-Methyl-transferase Gene. Genet Test Mol Biomarkers. 2016 Aug;20(8):465-70. doi: 10.1089/gtmb.

Поступила 21.01.2019

ЛИТЕРАТУРА

2015.0304. Epub 2016 May 26.

8. Бююль А, Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. Санкт-Петербург: DiaSofTOn; 2015. [Byuyul' A, Tsefel' P. SPSS: iskusstvo obrabotki informatsii. Analiz statis-ticheskikh dannykh i vosstanovlenie skrytykh zakonomernostei [SPSS: the art of information processing. Analysis of statistical data and recovery of hidden patterns]. Saint-Petersburg: DiaSoftYuP; 2015.]

9. Pandis N. The chi-square test. Am JOrthod Dentofacial Orthop. 2016 Nov;150(5):898-899. doi: 10.1016/j.ajodo.2016.08.009.

10. Appels A. Psychological prodromata of myocardial infarction and sudden death. Psychother Psychosom. 1980;34(2-3):187-95.

11. Rozanski A, Cohen R. From Vitality to Vital Exhaustion and Other States of «Tense Tiredness»: A New Biopsychosocial Risk Domain. Psychosom Med. 2017 Apr;79(3):256-259. doi: 10.1097/PSY.0000000000000452.

12. Гафаров ВВ, Воевода МИ, Громова ЕА и др. Ассоциация полиморфизма генов до-фаминергической системы

с жизненным истощением в открытой популяции среди мужчин 25—64 лет (Новосибирск). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012;4(1):57-63. [Gafarov VV, Voevoda MI, Gromova EA, et al. Association of the dopamine receptor (DRD4, DAT) gene polymorphisms with vital exhaustion in an open population among 25—64-year-old men (Novosibirsk): Epidemiological study according to the WHO MONICA-psychosocial program. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika =

Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2012;4(1):57-63. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2012-363.

13. Kumar P, Yadav U, Rai V. Prevalence of COMT Val158Met polymorphism in Eastern UP population. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2017 Jul 31;63(6):21-24. doi: 10.14715/cmb/ 2017.63.6.5.

14. Lovallo WR, Enoch MA, Sorocco KH, et al. Joint Impact of Early Life Adversity and COMT Val158Met (rs4680) Genotypes on the Adult Cortisol Response to Psychological Stress. Psychosom Med. 2017 Jul/Aug;79(6):631-637. doi: 10.1097/PSY.0000000000000481.

15. Hashimoto R, Noguchi H, Hori H, et al. A possible association between the Val158Met polymorphism of the catechol-O-methyl trans-ferase gene and the personality trait of harm avoidance in Japanese healthy subjects. NeurosciLett. 2007 Nov 20;428(1):17-20. Epub 2007 Sep 26. doi: 10.1016/j.neulet.2007.09.036

16. Hosang GM, Fisher HL, Cohen-Woods S, et al. Stressful life events and catechol-O-methyl-transferase (COMT) gene in bipolar disorder. Depress Anxiety. 2017 May;34(5):419-426. doi: 10.1002/da.22606. Epub 2017 Jan 19.

17. Bianchi R, Schonfeld IS, Laurent E. Vital Exhaustion, Burnout, and Other Avatars of Depression. Psychosom Med. 2017 Sep;79(7): 835-836. doi: 10.1097/PSY.0000000000000500.

18. Lehto K, Akkermann K, Parik J, et al. Effect of COMT Val158Met polymorphism on personality traits and educational attainment in a longitudinal population representative study. Eur Psychiatry. 2013 Oct;28(8):492-8. doi: 10.1016/ j.eurpsy.2013.06.008. Epub 2013 Aug 6.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.