ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ БЕНЗОКАИН С УСИЛЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BENZOCAINE WITH ENHANCED STABILITY

Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере бензокаин в качестве фармацевтически активного средства.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Бензокаин является местным анестетиком, обычно используемым в качестве местного болеутоляющего средства или в каплях от кашля. Он является активным ингредиентом во многих безрецептурных анестезирующих мазях, таких как продукты для язв в полости рта. Боль вызвана раздражением свободных нервных окончаний. При раздражении нервных окончаний натрий поступает в нейрон, вызывая деполяризацию нерва и последующее инициирование потенциала действия. Потенциал действия распространяется по нерву в сторону центральной нервной системы, которая интерпретирует это как боль. Бензокаин действует с ингибированием зависимых от напряжения натриевых каналов (VDSC) на мембране нейрона, останавливая распространение потенциала действия.
Бензокаин обычно составляют вместе с рядом других соединений. Зачастую составы будут содержать преднамеренно или непреднамеренно сахара, такие как глюкоза. Например, бензокаин часто составляют вместе с сорбитом, который содержит глюкозу в качестве примеси. Глюкоза встречается в виде примеси глюкозы, поскольку сорбит получают из глюкозы посредством реакции восстановления, и глюкоза, как правило, не полностью превращается в сорбит.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что бензокаин может реагировать с сахарами, такими как глюкоза, посредством реакции Майяра в ходе хранения составов, содержащих бензокаин и сахар, что приводит в результате к нежелательному синтезу производных бензокаина. Реакция Майяра, главным образом, известна в области химии питательных веществ. Реакция Майяра названа в честь L. C. Maillard, который проводил новаторскую работу по конденсации сахара и аминокислоты. Реакционная схема предусматривает три фазы (Saltmarch, M. et al. “Nonenzymatic Browning via the Maillard reaction in Foods”, Diabetes, Vol. 31, Suppl. 3, June 1982). Первая стадия в этой схеме включает в себя реакцию конденсации между аминогруппой, обеспеченной свободной аминокислотой или белком, и карбонильной группой восстанавливающего сахара, такого как глюкоза, в результате чего получается продукт, известный как основание Шиффа, а также молекула воды. Последующая циклизация и изомеризация в кислых условиях (перегруппировка Амадори) приводит к получению производного 1-амино-1-дезокси-2-кетоза. Этот компонент и его предшественники бесцветны. В исходной реакции могут реагировать как моно-, так и дисахаридные восстанавливающие сахара. Реакционная способность этих восстанавливающих сахаров варьирует; альдопентозы более реакционноспособны, чем альдогексозы, которые, в свою очередь, более реакционноспособны, чем дисахариды. Вторая фаза или промежуточная реакция включает в себя удаление аминогрупп из комплекса восстанавливающего сахара с последующей дегидратацией и циклизацией, фрагментацией или конденсацией амина. В зависимости от условий окружающей среды, таких как температура, на этой стадии существуют три общих пути. В первых двух путях получаются гидроксиметилфурфурол, редуктоны, дегидроредуктоны и альфадикарбонилы. Эти соединения могут подвергаться расщеплению по Штреккеру третьим путем при высоких температурах. Реакции комплексной полимеризации продуктов из второй фазы реакционной схемы дают как растворимые, так и нерастворимые коричневые меланоидиновые пигменты в третьей и последней фазе реакции Майяра.
Возникновение реакции Майяра в композициях, содержащих бензокаин, поэтому нежелательно. Реакция Майяра ускоряется во влажных средах. Поэтому для стабилизации бензокаина в композициях, содержащих сахара, потребуется 1) применение очень дорогого непроницаемого для водяного пара упаковочного материала, 2) применение очень чистых и, таким образом, дорогих вспомогательных средств, содержащих очень низкое количество сахаров, или 3) применение более высокой концентрации бензокаина при изготовлении композиции, чем первоначально предполагалось для бензокаина в качестве фармацевтического средства в композиции.
Следовательно, существует потребность в композиции, которая позволяет устранить вышеупомянутые недостатки.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что бензокаин может быть стабилизирован в составах, содержащих сахара, путем добавления аминокислоты в качестве стабилизирующего средства по меньшей мере с одной свободной аминогруппой в композицию, при этом стабилизирующее средство реагирует с восстанавливающим сахаром для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром. Таким образом, сахар преимущественно реагирует с аминокислотой с потреблением тем самым восстанавливающего сахара и предотвращением реакции бензокаина с восстанавливающим сахаром. Поэтому, стабильность бензокаина в композиции усиливается, что приводит в результате к более длительному сроку хранения композиции. Кроме того, можно избежать применения дорогой непроницаемой для водяного пара упаковки, дорогих вспомогательных средств, содержащих низкие количества восстанавливающих сахаров, и применения повышенных количеств бензокаина для компенсации потерь бензокаина из-за его реакции с восстанавливающими сахарами. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением позволяют включить более высокие количества восстанавливающих сахаров, тем самым избегая применения заменителей сахара, которые могут оказывать нежелательные побочные эффекты (например, слабительные эффекты).
Следовательно, настоящее изобретение относится к составу, предпочтительно фармацевтическому составу, содержащему:
бензокаин, его фармацевтически приемлемую соль или производное в качестве фармацевтически активного средства, содержащего по меньшей мере одну нуклеофильную аминогруппу,
восстанавливающий сахар,
вспомогательное средство и
аминокислоту в качестве стабилизирующего средства по меньшей мере с одной свободной аминогруппой, при этом стабилизирующее средство реагирует с восстанавливающим сахаром для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром.
Аминокислота может быть выбрана из группы, состоящей из лизина, аргинина, аспарагина, глутамина или их смесей.
Восстанавливающий сахар может быть сахаром со свободным альдегидным радикалом, и предпочтительно представляет собой моносахарид, дисахарид или олигосахарид, предпочтительно при этом восстанавливающий сахар содержит глюкозу, фруктозу, лактозу или их смеси.
Стабилизирующее средство может содержаться в количестве, которое является достаточным для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром, при этом молярное отношение стабилизирующего средства к фармацевтически активному средству составляет от 0,5:1 до 6:1, например, от 1:1 до 5:1, например, от 2:1 до 4:1.
Состав может содержать 0,1-5 мас. %, 0,5-4 мас. %, 1,0-3,0 мас. %, 1,5-2,5 мас. % или 1,7 -2,0 мас. % фармацевтически активного средства. Фармацевтически активного средство содержится в фармацевтически активном количестве, которое выбирают в зависимости от конкретного применения.
Фармацевтически активное средство может быть выбрано таким образом, чтобы по меньшей мере одна нуклеофильная аминогруппа в указанном средстве реагировала в реакции Майяра с восстанавливающим сахаром.
Стабилизирующее средство может быть выбрано для конкурентного ингибирования реакции Майяра фармацевтически активного средства с восстанавливающим сахаром.
В фармацевтическом составе фармацевтическим средством может быть бензокаин, восстанавливающим сахаром может быть глюкоза, а стабилизирующим средством может быть лизин, в частности, L-лизин, более конкретно моногидрат L-лизина.
2
Вспомогательное средство может содержать сорбит, тальк, стеарат сахарозы III типа, сахарин натрия × 2 HO, повидон K 25, кармеллозу натрия.
Состав может быть необязательно в форме таблетки или леденца, а также в любой другой форме, такой как жидкости, мази и т.д.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, предусматривающему стадии:
a. обеспечения бензокаина, его фармацевтически приемлемой соли или производного в качестве фармацевтически активного средства, содержащего по меньшей мере одну нуклеофильную аминогруппу;
b. добавления по меньшей мере одного вспомогательного средства;
c. добавления аминокислоты в качестве стабилизирующего средства по меньшей мере с одной свободной аминогруппой;
d. смешивания ингредиентов и
e. получения фармацевтической композиции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению аминокислоты в качестве стабилизирующего средства в фармацевтической композиции для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между нуклеофильной аминогруппой бензокаина, его фармацевтически приемлемой соли или производного в качестве фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром, при этом стабилизирующее средство содержит по меньшей мере одну свободную аминогруппу, и при этом стабилизирующее средство реагирует с восстанавливающим сахаром для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Состав содержит бензокаин, его фармацевтически приемлемую соль или производное в качестве фармацевтически активного средства, содержащего по меньшей мере одну нуклеофильную аминогруппу, восстанавливающий сахар и аминокислоту в качестве стабилизирующего средства. Аминокислота содержит по меньшей мере одну свободную аминогруппу, при этом стабилизирующее средство реагирует с восстанавливающим сахаром для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром. Согласно одному варианту осуществления могут содержаться дополнительные фармацевтически активные средства помимо бензокаина.
Состав может содержать стабилизирующее средство в количестве, которое является достаточным для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром. Предпочтительно, молярное отношение стабилизирующего средства к фармацевтически активному средству составляет от 0,5:1 до 6:1, от 1:1 до 5,5:1, от 1:1 до 5:1, от 1,5:1 до 4,5:1, от 2:1 до 4:1 или от 2,5:1 до 3,5:1.
Состав может содержать 0,1-5 мас. % (масса/масса %), 0,5-4 мас. %, 1,0-3,0 мас. %, 1,5-2,5 мас. % или 1,7-2,0 мас. % фармацевтически активного средства. Состав может содержать от 0,5 мг до 3 мг, от 1,0 до 2,0 или 1,5 мг фармацевтически активного средства.
Бензокаин представляет собой этил-4-аминобензоат и сложный этиловый эфир п-аминобензойной кислоты (PABA):
Он содержит одну нуклеофильную аминогруппу.
Восстанавливающий сахар представляет собой сахар (растворимый углевод), который способен действовать как восстанавливающее средство, поскольку он имеет свободную альдегидную группу или свободную кетоновую группу. Кетозы сначала таутомеризуются в альдозы, прежде чем они смогут действовать как восстанавливающие сахара. Восстанавливающие сахара со свободной альдегидной группой могут иметь свободный альдегидный радикал. сахаром может быть моносахарид, дисахарид или олигосахарид, или их смесь. Предпочтительно восстанавливающий сахар представляет собой моносахарид. Предпочтительными дисахаридами могут быть лактоза или мальтоза. Предпочтительными моносахаридами могут быть глюкоза, фруктоза или галактоза. Состав согласно предпочтительному варианту осуществления содержит глюкозу и необязательно дополнительный восстанавливающий сахар, такой как, например, фруктоза, лактоза или их смеси. Восстанавливающий сахар в соответствии с настоящим изобретением может быть восстанавливающим сахаром, который является фармацевтически приемлемым и, таким образом, встречается в природе.
Состав содержит аминокислоту в качестве стабилизирующего средства по меньшей мере с одной свободной аминогруппой, при этом стабилизирующее средство реагирует с восстанавливающим сахаром для по меньшей мере существенного уменьшения реакции Майяра между по меньшей мере одной нуклеофильной аминогруппой фармацевтически активного средства и восстанавливающим сахаром. Стабилизирующее средство, предпочтительно являющееся L-аминокислотой, выбрано из группы, состоящей из лизина, триптофана, гистидина, аргинина, аспарагина, глутамина или их смесей. Предпочтительная L-аминокислота выбрана из группы, состоящей из лизина, аргинина, аспарагина, глутамина или их смесей. Предпочтительно, стабилизирующим средством является (L-)лизин. Предпочтительно, стабилизирующим средством является свободная аминокислота, т.e. аминокислота, которая не является частью пептида, белка или не связана ковалентно с любым другим химическим соединением на момент изготовления композиции.
Состав может дополнительно содержать антибиотик или смесь антибиотиков. Согласно предпочтительному варианту осуществления состав может быть смесью полипептида-антибиотика или смесью циклического полипептида-антибиотика от Bacillus brevis. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления смесью циклического полипептида-антибиотика является тиротрицин.
Отношение масс фармацевтического активного средства к антибиотику может составлять от 0,5:1 до 6:1, от 1:1 до 5,5:1, от 1:1 до 5:1, от 1,5:1 до 4,5:1, от 2:1 до 4:1 или от 2,5:1 до 3,5:1.
Состав может содержать от 0,1 мас. % до 1 мас. %, от 0,2 мас. % до 0,8 мас. %, от 0,3 мас. % до 0,7 мас. %, от 0,4 до 0,6 мас. % антибиотика или смеси антибиотиков.
Состав может дополнительно содержать фармацевтически приемлемое дезинфицирующее средство, обладающее противомикробной активностью, например, катионное соединение четвертичного аммония, такое как хлорид цетилпиридиния или хлорид бензалкония. Предпочтительным дезинфицирующим средством является хлорид бензалкония.
Отношение масс фармацевтического активного средства к дезинфицирующему средству может составлять от 0,5:1 до 0,5:1 и 3:1, то 0,75:1 до 2,5:1 или от 1:1 до 2:1.
Состав может дополнительно содержать вспомогательное средство, предпочтительно фармацевтическое приемлемое вспомогательное средство. Выбор вспомогательного средства в большое степени будет зависеть от таких факторов, как конкретный путь введение, влияние вспомогательного средства на растворимость и стабильность, а также характер дозированной формы.
2
Вспомогательное средство может представлять собой заменитель сахара, предпочтительно сахарный спирт, сахарин (например, сахарин натрия × 2 HO), аспартам, цикламат, тауматин или ацесульфам или их комбинацию. Предпочтительно, состав содержит сорбит и необязательно дополнительный заменитель сахара или только сорбит в качестве заменителя сахара.
Заменитель сахара может присутствовать в количестве 50-99 мас. %, 60-95 мас. %, 80-93 мас. % или 85-90 мас. % в составе.
Дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства включают в себя без ограничения тальк, стеарат сахарозы (предпочтительно III типа), повидон (предпочтительно повидон K 25), кармеллозу натрия, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства (SEDDS), такую как d-a-токоферолполиэтиленгликоль 1000 сукцинат, поверхностно-активные средства, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Tween или другие подобные полимерные матрицы доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилена и полиоксипропилена, а также шерстяной жир. Также могут быть использованы циклодекстрины, такие как α-, β, и γ-циклодекстрин или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-b-циклодекстрины или другие солюбилизированные производные.
Дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства включают в себя ароматизаторы, например, эфирные масла. Предпочтительными эфирными маслами являются масло мяты перечной, ментол, лавандовое масло, масло чайного дерева, пачулевое масло, цитрусовое и эвкалиптовое масло или их комбинация. Еще более предпочтительным эфирным маслом является масло мяты перечной.
Состав может содержать 0,1-5,0 мас. %, 0,2-4,0 мас. %, 0,3-3,0 мас. %, 0,4-2,0% ароматизаторов.
2
Предпочтительно, вспомогательное средство содержит сорбит, тальк, стеарат сахарозы III типа, сахарин натрия × 2 HO, повидон K 25 и кармеллозу натрия.
Состав может содержать от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % или от 0,9 до 1,1 мас. % сорбита.
Состав может содержать от 70,0 мас. % до 90 мас. % или от 75,0 мас. % до 85 мас. % талька.
Состав может содержать от 15,0 мас. % до 25,0 мас. % или от 18,0 мас. % до 22,0 мас. % стеарата сахарозы III типа.
2
Состав может содержать от 0,5 мас. % до 1,5 мас. % или от 0,9 мас. % до 1,1 мас. % сахарина натрия × 2 HO.
Состав может содержать от 7,5 мас. % до 12,5 мас. % или от 9,0 мас. % до 11,0 мас. % повидона K25.
Состав может содержать от 7,5 мас. % до 12,5 мас. % или от 9,0 мас. % до 11,0 мас. % кармеллозы натрия.
Состав может быть согласно одному варианту осуществления составлен в подходящие фармацевтические препараты, такие как растворы, суспензии, таблетки, леденцы, диспергируемые таблетки, пилюли, капсулы, порошки, аэрозоли, составы замедленного высвобождения или эликсиры, для перорального введения или в стерильных растворах, а также чрескожные мази, кремы, гели, пасты, препараты в форме пластыря и сухие порошковые ингаляторы (см., например, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126). Предпочтительным является то, что состав представляет собой леденец или таблетку.
Состав, например, в форме таблетки или леденца, может иметь массу 800-1200 мг, 900-1100 мг, или 950-1050 мг, или 1000 мг.
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован в виде фармацевтической композиции.
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован при различных медицинских назначениях и в способах лечения.
В частности, состав может быть использован для местной анестезии ротовых и фарингальной слизистых оболочек (например, при боли в горле, герпесе, язвах в полости рта, зубной боли, чувствительных деснах, болезненной чувствительности зубов и т.д.).
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован для облегчения ушных состояний (например, отита среднего уха, ушных нарушений пловцов и т.д.).
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован в диетических продуктах, применимых для снижения веса.
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован в предупреждении преждевременной эякуляции. В частности, композиция может быть использована в виде крема или мази, или в виде покрытия для внутренней части презерватива.
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован для снижения ортодонтической боли. Например, состав может входить в состав мукоадгезивных пластырей.
Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть использован для лечения кожи после укусов насекомых (например, москитов).
Состав может быть получен любым традиционным способом получения фармацевтических составов.
Таким образом, способ получения фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов формулы изобретения может предусматривать стадии обеспечения бензокаина, его фармацевтически приемлемой соли или производного в качестве фармацевтически активного средства, содержащего по меньшей мере одну нуклеофильную аминогруппу; добавления по меньшей мере одного из вспомогательных средств, описываемых выше; добавления аминокислоты, описываемой выше, в качестве стабилизирующего средства по меньшей мере с одной свободной аминогруппой; смешивания ингредиентов и получения фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением. Последовательность стадий может варьировать. Например, вспомогательные средства могут быть обеспечены на первой стадии, а бензокаин может быть добавлен только на следующей стадии, и необязательно могут быть добавлены дополнительные вспомогательные средства в композицию на дальнейших стадиях.
Примеры
Пример 1. Получение состава
Следующие ингредиенты использовали в получении четырех разных составов таблетки.
Ингредиент
[г] ингредиент на 1000 г
Кармеллоза натрия
10,0
Масло мяты перечной
5,0
Повидон K 25
10,0
Стеарат сахарозы III типа
20,0
Сахарин натрия × 2 H<sub>2</sub>O
1,0
Тальк
79,9
Моногидрат L-лизина
0/1,5/3,0/10,0
Сорбит
872,7/870,7/869,2,7/859,2
Бензокаин
1,9
Всего
Ингредиенты использовали бля обеспечения таблеток по 1000 мг каждая с применением следующего способа.
Сахарин натрия, бензокаин и повидон K25 растворяли в 96% этаноле при комнатной температуре для обеспечения раствора лекарственного средства 1.
Раствор лекарственного средства 1 распыляли в приблизительно 50% сорбит в системе псевдоожиженного слоя и сушили при 25-35°C до выпаривания этанола с обеспечением высушенного материала 1.
Высушенный материал 1 смешивали во вращающемся барабане с остальными приблизительно 50% сорбита. Затем добавляли масло мяты перечной. Скорость вращения составляла 5-10 оборотов в минуту, а время смешивания составляло приблизительно 1 час при комнатной температуре для обеспечения высушенного материала 2.
Добавляли кармеллозу натрия, стеарат сахарозы III типа, тальк и моногидрат L-лизина в высушенный материал во вращающемся барабане. Скорость вращения составляла 5-10 оборотов в минуту, а время смешивания составляло приблизительно 0,1-0,5 часа при комнатной температуре для обеспечения высушенного материала 2 с получением гранулированного материала.
Гранулированного материал просеивали, а затем таблетировали с использованием роторной таблеточной машины с обеспечением таблеток приблизительно 1000 мг.
Таблетки согласно примеру хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 33 месяцев перед анализом.
Пример 2. Способ анализа
Анализ выполняли с использованием жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) в соответствии со статьей 2.2.29 Европейской фармакопеи.
Разделительной колонкой служила Kinetex C18, 150 мм × 4,6 мм. Элюент A представлял собой 20 мM ацетат натрия в воде, pH доводили до 4,7 уксусной кислотой. Элюент B представлял собой ацетонитрил. Применяемый градиент начинали с 14 об. % элюента B и заканчивали на 80 об. % элюента B при скорости приблизительно 1 мл/минута. Размер образцов составлял 15 мкл.
Анализ выполняли при 8°C с помощью выявления UV при 288 нм и эталона 400 нм.
Тщательно растворяли 0,5 г таблеток примера 1 в 50 мл 25% ацетонитрила. Эталон представлял собой 1,5 мг бензокаина в 100 мл 25% ацетонитрила.
Эталон демонстрировал пик при приблизительно 19 мл объема элюирования, который, как определили, представлял неразложенный бензокаин. Образцы, хранившиеся в течение 1 месяца, демонстрировали дополнительные пики от 6,5 мл до 13 мл объема элюирования (B1-B12) с ярко выраженным пиком при 7,5 мл, который обозначали как пик B4 и считали представляющим продукт реакции Майяра бензокаина и глюкозы. Пики B1-B12 считали продуктами разложения бензокаина.
Пример 3. Результаты
Концентрация моногидрата L-лизина [мг]
Сумма примесей [мас./мас. %]
B4 [мас./мас. %]
Концентрация бензокаина [мас./мас. %]
0
4,19
2,31
50,2
1,5
1,35
0,74
50,6
3,0
0,97
0,59
48,7
10,0
0,66
0,44
50,2
Выяснили, что присутствие моногидрата L-лизина количественным образом предупреждает образование примесей B1-B12 и, в частности, образование примеси B4, которая, как считают, представляет продукт реакции Майяра бензокаина и глюкозы.