Особенности фенотипа HLA и исходыцирроза печени

УДК: 616.36-036.12

© Л.Г. Медянцева, А.Х. Ахминеева, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан, Е.Е. Андреева, 2010

Л.Г. Медянцева, А.Х. Ахминеева, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан, Е.Е. Андреева ОСОБЕННОСТИ ФЕНОТИПА HLA И ИСХОДЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

В работе приведены результаты собственных исследований, направленных на поиск иммуногенетических маркеров возможных исходов цирроза печени из числа специфичностей HLA класса I локусов А, В и С у 182 больных циррозом печени в Астраханской геногеографической зоне. Установлены маркеры высокого риска развития летального кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, терминальной печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы как исходов цирроза печени.

Ключевые слова: цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, антигены и гаплотипы HLA.

L.G. Medyanseva, A.H. Ahmineeva, E.A. Popov, B.N. Levitan, E.E. Andreeva PHENOTYPE HLA PECULIARITIES AND LIVER CIRRHOSIS OUTCOME

The results of investigation directed to the search of immunogenetic markers of possible outcomes of liver cirrhosis from specific HLA class I of loci A, B and C in 182 patients with liver cirrhosis in the Astrakhanian henogeographical zone were presented in this work. There were found out the markers of high risk in development of lethal bleeding from varicose veins of the eosophagus and stomach, terminal hepatic-cellular insufficiency and hepatocellular carcinoma as the liver cirrhosis outcomes.

Key words: liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, antigenes, haplotypes HLA.

Цирроз печени (ЦП) - хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, протекающее с поражением паренхиматозной и интерстициальной ткани органа с некрозом и дистрофией печеночных клеток, узловой регенерацией и диффузным разрастанием соединительной ткани, нарушением архитектоники органа и развитием той или иной степени функциональной недостаточности печени. В экономически развитых странах ЦП входит в число шести основных причин смерти в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 случаев на 100 000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн человек от вирусного ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), развивающейся на фоне носительства вируса гепатита В. В странах СНГ ЦП встречается у 1% населения [2, 3, 6].

Несмотря на то, что ЦП считается необратимым патологическим процессом, ранняя диагностика позволяет принимать меры, обеспечивающие его стабилизацию на достаточно длительный период времени. Тем самым становится реальной профилактика раннего развития многочисленных осложнений цирротического процесса. Появляется возможность улучшения качества жизни больных ЦП и продления сроков заболевания. Приведенная выше неутешительная статистика доказывает необходимость разработки новых, более совершенных способов прогнозирования риска развития ЦП, степени активности патологического процесса, развития возможных осложнений и эффективности проводимой терапии [4].

Одним из приоритетных направлений в современной медицине является внедрение методов краткосрочного и долговременного прогнозирования характера течения заболеваний и их исходов [1, 5, 8]. Существующие в настоящее время в гепатологии методологические подходы позволяют с достаточной степенью достоверности устанавливать краткосрочный прогноз при ЦП, но малопригодны для долгосрочного прогнозирования. С этих позиций внимание ученых привлекает исследование аллельного полиморфизма HLA у больных ЦП.

Открытие одной из самых полиморфных генетических систем человека - системы тканевых антигенов HLA и последующие исследования в этой области показали тесную связь продуктов HLA с заболеваниями и возможность их использования в качестве генетических маркеров предрасположенности или резистентности к той или иной патологии. Анализ результатов многолетних иммуногенетических исследований по проблеме «HLA и

болезни» свидетельствует о прямом или опосредованном включении продуктов комплекса гистосовместимости в патогенетические механизмы патологического процесса в печени. В последние годы доказано, что способность реагировать на какой-либо конкретный антиген (в том числе и гепатотропный вирус), а также степень выраженности иммунного ответа генетически закодированы и реализуются на уровне популяции лимфоидных клеток [9].

Таблица 1

Распределение специфичностей HLA класса I у больных ЦП в зависимости от его исходов

тл Контроль ЦП Кровотечение Печеночная Переход Внепеченочные

п = 200 п = 34 п = 56 кома ЦП в ГЦК причины

п = 37 п = 29 п = 14

А1 21,5 23,5 28,6 21,6 27,6 28,6

А2 52,0 50,0 46,4 54,1 48,3 50,0

А3 26,5 26,5 21,4 24,3 17,2 28,6

А9 19,0 14,7 17,9 10,8* 31,0* 14,3

А10 21,5 17,6 19,6 37,8** 13,8 21,4

А11 14,0 8,8 8,9* 8,1 10,3 7,1

А19 10,5 11,8 14,3 10,8 13,8 21,4

А28 4,5 14 7** 12,5** 5,4 6,9 0,0

Ах 30,0 32,4 30,4 27,0 31,0 28,6

В5 17,5 11,8 14,3 16,2 13,8 28,6

В7 21,5 14,7 7,1** 8,1** 6,9** 21,4

В8 9,5 11,8 30,4** 21,6** 20,7* 14,3

В12 17,0 14,7 12,5 10,8 6,9 14,3

В13 12,0 5,9* 26,8** 8,1 10,3 7,1

В14 5,5 2,9 3,6 2,7 3,4 7,1

В15 7,5 5,9 5,4 8,1 6,9 0,0*

В16 7,5 8,8 8,9 10,8 27,6** 7,1

В17 11,0 2,9* 1,8** 5,4 3,4* 0,0*

В18 12,5 32,4** 16,1* 18,9 10,3 14,3

В21 2,5 0,0 1,8 2,7 3,4 7,1

В22 3,5 2,9 1,8 2,7 3,4 0,0

В27 6,5 5,9 3,6 8,1 6,9 7,1

В35 13,0 20,6* 26,8** 32,4** 37,9** 21,4*

В40 12,0 35,3** 16,1 18,9 10,3 14,3

Вх 38,0 23,5* 23,2** 24,3* 27,6 35,7

Cw1 14,5 17,6 16,1 18,9 17,2 21,4

Cw2 12,5 20,6 12,5 10,8 24,1* 7,1

Cw3 15,5 29,4** 23,2 29,7** 20,7 42,9**

Cw4 18,0 26,5 32,1** 35,1** 41 4** 35,7*

Cw5 7,0 8,8 8,9 8,1 10,3 7,1

Cw6 17,0 11,8 21,4 21,6 17,2 14,3

* p>0,05 - близко к достоверному,

** p<0,05 - достоверно

Анализ особенностей HLA-фенотипа пациентов позволяет определять не только сам факт предрасположенности к развитию ЦП, но и характер его клинического течения: степень активности патологического процесса, возможные варианты прогрессирования, склонность к рецидивам, сроки развития и тяжесть осложнений, ожидаемый эффект терапии и, что весьма важно, вероятный исход заболевания [1, 8, 10].

Материалы и методы.

С целью изучения влияния HLA-фенотипа на исход ЦП нами проведен ретроспективный анализ особенностей его клинического течения у 182 отобранных методом случайной выборки пациентов. Наблюдение за больными ЦП проводилось в сроки от 1 года до 20 лет. Пациенты многократно обследовались в динамике заболевания: при повторных госпитализациях в гастроэнтерологическое и хирургическое отделения Александро-Мариинской областной клинической больницы, а также в ряд Центральных районных

больниц Астраханской области по поводу декомпенсации патологического процесса в печени. Большая часть пациентов, вошедших в выборку, наблюдалась в течение 3-10 лет (40,0%) и от 10 до 20 лет (34,7%). Кроме того, 13,7% больных наблюдались более 20 лет. Этого вполне достаточно для ретроспективного анализа и достоверной оценки 10 и 20-летней выживаемости больных ЦП, а также для изучения исходов заболевания.

У всех 182 пациентов проведено типирование антигенов HLA класса I и локусов А, В и С на лимфоцитах периферической крови с помощью реакции комплементзависимой цитотоксичности по методу Терасаки. Иммуногенетическое обследование проводилось с помощью наборов иммунных сывороток Российского НИИ гематологии и переливания крови

(г. Санкт-Петербург) для специфичностей HLA класса I. В качестве контроля использованы показатели антигенного профиля 200 здоровых лиц в русской популяции астраханской геногеографической зоны [7]. Анализ результатов HLA-типирования проводился по общепринятой методике и включал изучение частоты регистрации отдельных антигенов и их сочетаний (гаплотипов), определение показателей относительного риска - RR, этиологической фракции - EF (для RR>1), превентивной фракции - PF (для RR<1). Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью критерия X с поправкой Yates на непрерывность выборки и с использованием корригированного значения (рс) степени достоверности для малых выборок.

Результаты исследования.

За период проспективного наблюдения с начала 1988 г. до конца 2008 г. нам удалось проследить судьбу 173 из 182 вошедших в аналитическую выборку больных ЦП.

За этот период умерло 139 из 173 больных. Таким образом, 34 оставшихся в живых пациента имели низкую активность ЦП с благоприятным течением и развитием терминальных осложнений на поздних стадиях заболевания.

Основными исходами ЦП явились: кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка - 56 человек, терминальная печеночно-клеточная недостаточность - 37 человек, гепатоцеллюлярная карцинома - 29 человек, инфекционные осложнения - 3 человека, внепеченочные причины - 14 человек.

Нами проведен анализ антигенного полиморфизма HLA как у 34 оставшихся в живых пациентов, так и у 139 умерших за период проспективного наблюдения больных ЦП в зависимости от исхода и непосредственной причины смерти (табл. 1).

Степень достоверности, сила и направленность установленных ассоциаций частоты отдельных специфичностей HLA локуса А с возможными исходами ЦП представлены в таблице 2.

Наиболее высокие показатели силы и направленности ассоциации установлены для HLA-A10 (RR3=2,23 и EF3=0,14) и А28 (RR1=3,76 и EF1=0,10; RR2=3,05 и EF2=0,08).

В локусе В изменения частотных характеристик антигенов были более значимыми. Так, в 3-й, 4-й и, особенно, во 2-й группе установлено значительное повышение частоты антигена HLA-B8 (21,9%, 20,7% и 30,4% соответственно) по сравнению с контролем (9,5%). Достоверное повышение уровня HLA-B13 установлено во 2-й группе (26,8% против 12,0% в контроле) и снижение до 5,9% в 1-й группе. Кроме того, в 4-й группе больных ЦП с переходом в ГЦК с частотой выше контрольной типировался антиген HLA-B16 (27,6% против 7,5%).

С более низкой, по сравнению с контрольными цифрами, частотой во 2-й, 3-й и 4-й группах типировался антиген HLA-B7 (7,1%, 8,21% и 6,9% соответственно против 21,5%). Во всех пяти анализируемых выборках с низкой частотой регистрировалась специфичность HLA-B17 (2,9%; 1,8%; 5,4%; 3,4% и 0,0% соответственно против 11,0% в контроле), но лишь во 2-й группе больных ЦП, умерших от кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, это изменение было статистически достоверным. Кроме того, в 1-й, 2-й и 3-й группах установлено достоверное или близкое к таковому снижение частоты

гомозиготного носительства аллелей ИЬЛ локуса В (23,5%, 23,2% и 24,3% против 38,0% в контрольной группе).

Таблица 2

2

Показатели х , КК, ЕЕ и РЕ в установленных ассоциациях исходов ХГ и антигенов ИЬА локуса А

ИЬА ЦП п = 34 Кровотечение п = 56 Печеночная кома п = 37 Переход ЦП в ГЦК п = 29

х2 КК ЕЕ/РЕ х2 КК ЕЕ/РЕ х2 КК ЕЕ/РЕ х2 КК ЕЕ/РЕ

А9 А10 А11 А28 1,203 3,719 0,67 3,76 0,04 0,10 2,505 4,511 0,65 3,05 0,05 0,08 2,053 3,712 1,547 0,57 223 0,61 0,07 0,14 0,05 2,571 1,571 1,96 0,80 0,11 0,03

Но наиболее интересные изменения частотных характеристик антигенов локуса В установлены для «маркерных» специфичностей ЦП: ИЬЛ-В18, В35 и В40. Их динамика в зависимости от варианта возможных исходов ЦП представлена на графике (рис. 1).

40 т 30 -

20" 10 " 0

В18 В35 В40

ЕЗ Контроль ИЗ ЦП  Кровотечение  Кома  Переход ЦП в ГЦК 0 Внепеченочные причины

Рис. 1. Динамика частотных характеристик ИЬА-В18, В35 и В40 в зависимости от варианта исхода ЦП

Так, частота антигена ИЬЛ-В18 - маркера благоприятного течения хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), была наибольшей в 1-й группе оставшихся в живых больных ЦП (32,4%>12,5%), значительно превышая аналогичные показатели в других анализируемых выборках.

Схожей была и динамика частотных характеристик антигена ИЬЛ-В40: наибольший его уровень зарегистрирован в 1-й группе (35,3% против 12,0% в контроле); в 3-й группе оставался повышенным (18,9%); практически не отличался от контрольных цифр во 2-й и 5-й группах (16,1% и 14,3% соответственно) и типировался с частотой ниже контрольной в 4-й группе больных ЦП с трансформацией в ГЦК (10,3%).

Наиболее высокий уровень ИЬЛ-В35 - маркера быстропрогрессирующих форм ХДЗП, зарегистрирован в 3-й и 4-й группах (32,4% и 37,9% соответственно против 13,0% в контроле), оставаясь повышенным во 2-й группе (26,8%) и достоверно не отличаясь в 1-й и 5-й анализируемых выборках (20,6% и 21,4% соответственно) от контрольных цифр и был даже ниже аналогичного показателя в общей группе больных ЦП (27,7%).

В 5-й группе больных ЦП, умерших от внепеченочных причин, статистически значимого изменения частоты специфичностей ИЬЛ локуса В не установлено. Степень

достоверности, сила и направленность установленных ассоциаций частоты отдельных специфичностей ИЬЛ локуса В с возможными исходами ЦП представлены в таблице 3.

Наиболее значимые показатели относительного риска и этиологической фракции установлены для специфичности ИЬЛ-Б35: ^2=2,46 и ЕБ2=0,16, ЯЯ3=3,23 и ЕБ3=0,22; КЯ4=4,09 и ЕБ4=0,29. В группе выживших пациентов с ЦП достаточно выраженная прямая ассоциация установлена для антигенов ИЬЛ-В18 (ЯЯ1=3,37, ЕБ1=0,23) и В40 (КЮ=4,00, ЕБ1=0,26).

Кроме того, достаточно сильная первичная ассоциация была установлена для аллеля ИЬЛ-В16 в группе больных ЦП с переходом в ГЦК (КЯ4=4,73 и ЕБ4=0,22), а также для ИЬЛ-В8 и ИЬЛ-В13 в группе больных ЦП, умерших от кровотечения (КЯ2=4,12, ЕБ2=0,23 и КЯ2=2,69, ЕБ2=0,17 соответственно).

Для «протективных» специфичностей ИЬЛ-В7 и В17 наиболее значимые показатели силы и направленности ассоциаций установлены во 2-й группе больных ЦП (КЯ2=0,31; РБ2=0,12 и ИК2=0,21; РБ2=0,06 соответственно).

Таблица 3

2

Показатели х , К^ EF и PF в установленных ассоциациях исходов ХГ и антигенов ИЬЛ локуса В

ЦП Кровотечение Печеночная кома Переход ЦП в ГЦК

п=34 п = 56 п = 37 п = 29

ИЬЛ х2 КЯ ЕЕСТ х2 КЯ ЕЕСТ х2 ЮК ЕИТ х2 ИК ЕЕСТ

В7 7,013 031 0,12 4,487 037 0,12 4,415 033 0,11

В8 14,070 4,12 0,23 4,423 2,68 0,14 2,212 2,57 0,13

В13 6,306 2,69 0,17

В16 9,196 4,73 0,22

В17 3,135 035 0,05 5,739 021 0,06 2,544 0,42 0,05

В18 7,339 337 023

В35 5,199 2,46 0,16 7,374 3,23 0,22 9,853 4,09 0,2

В40 10389 4,00 0,26

Вх 3,311 0,52 0,18 4,894 0,51 0,19 3,168 0,54 0,17

В локусе С установлено достоверное повышение частоты регистрации специфичности HLA-Сw4 во 2-й, 3-й и 4-й выборках (32,1%, 35,1% и 41,4% соответственно) против 18,0% в контроле. Уровень HLA-Сw3 был достоверно повышен в 1-й (29,4%), 3-й (29,7%) и 5-й (42,9%) группах по сравнению с контролем (15,5%). Кроме того, зарегистрировано близкое к достоверному снижение уровня Сw6 в 1-й группе (11,8%<17,0%). Показатели силы и направленности ассоциаций антигенов локуса С с возможными вариантами исходов ЦП представлены в таблице 4.

Наиболее значимые показатели относительного риска и этиологической фракции установлены для во 2-й (КК2=2,17; ЕБ2=0,17), 3-й (КК3=2,48 и ЕБ3=0,21) и 4-й

(ЯЯ4=3,22 и ЕБ4=0,29) группах. Для антигена HLA-Сw3 эти показатели также были достаточно высокими (КЯ1=2,30 и ЕБ1=0,17; КЯ3=2,34 и ЕБ3=0,17). Близкое к достоверному снижение частоты HLA-Сw6 в 1-й группе характеризовалось умеренными показателями силы и направленности установленной ассоциации (ЯЯ1=0,71; РБ1=0,05).

Таблица 4

Показатели х , КК, EF и PF в установленных ассоциациях исходов ЦП и антигенов ИЬЛ локуса С

ЦП п=34 Кровотечение п = 56 Печеночная кома п = 37 Переход ЦП в ГЦК п = 29

ИЬЛ х2 КК ЕШГ х2 КК ЕЕСТ х2 КК ЕИТ х2 КК ЕИГ

СЗ 3,989 2Д) 0,17 4,415 234 0,17

4,442 2,17 0,17 4,594 2,48 021 7,005 322 0,29

С№6 2,034 0,71 0,05

Ассоциации с возможными исходами ЦП установлены и для некоторых гаплотипических сочетаний (табл. 5).

Так, в 1-й группе оставшихся в живых на момент завершения проспективного исследования больных ЦП зарегистрировано достоверное повышение уровня гаплотипов НЬА-А1/Б18 (3,16%>0,33%; КЮ=7,03; ЕБ1=0,19; х2=4,233; р<0,05), А3/В18 (2,04%>0,32%; ЯЯ1=5,85; ЕР1=0,15; х2=4,988; р<0,05), А1/Б40 (1,48%> 0,24%; ИЯ1=5,18; ЕР1=0,18; Х2=5,114; р<0,05) и Б40/Cw3 (7,56%>2,18%; ЯРЛ=3,55; ЕБ1=0,13; х2=4,677; р<0,05). Статистически значимого снижения для какого-либо гаплотипа не установлено.

Таблица 5

2

Показатели х , КЯ, ЕЕ и РЕ в установленных ассоциациях исходов ЦП и гаплотипов ИЬА

ЦП Кровотечение Печеночная кома Переход ЦП в ГЦК

Гаплотип п=34 п = 56 п = 37 п = 29

ИЬА х2 КЯ ЕЕ/РЕ х2 КЯ ЕЕ/РЕ х2 КЯ ЕЕ/РЕ х2 КЯ ЕЕ/РЕ

А1/В18 4,233 7,03 0,19

А3/В18 4,988 5,85 0,15

А1/В40 5,114 5,18 0,18

В40/(^3 4,677 3,55 0,13

А1/В8 7,255 4,13 0,12 4,899 3,24 0,12

А2/Б35 6,023 7,18 0,19 5,213 6,78 0,21 5,879 8,00 0,22

А10/Б35 5,222 7,16 0,19

А28/В35 4,663 8,44 0,09

А9/В13 6,877 934 0,14

А9/В16 5,112 8,12 0,12

В16С\\4 4,887 11,07 0,15

В35С4 6,812 6,55 0,23 4,957 6,23 0,24

А2/В7 5,788 0,33 0,14 4,533 0,32 0,11 4,995 0,33 0,14

А3/В7 5,788 0,35 0,12 5,022 0,32 0,12

А2/В17 4,711 0,35 0,08

Анализ частоты гаплотипических сочетаний в группе пациентов, умерших от кровотечения, выявил следующие закономерности. Так, отмечалось достоверное повышение уровня гаплотипов НЬА-А1/Б8 (9,88%>3,74%; ЯЯ2=4,13; ЕБ2=0,12; х2=7,255; рс<0,05), А2/В35 (8,55%>1,1%; ЯЛ2=7,18; ЕБ2=0,19; х2=6,023; рс<0,05), А28/Б35 (3,56%>0,11%; ЯЛ2=8,44; ЕБ2=0,09; х2=4,663; р<0,05) и А9/Б13 (13,6%>1,05%; ЯЯ2=9,34; ЕБ2=0,14; X =6,877; р<0,05). С пониженной частотой типировались гаплотипы НЬА-А2/Б7 (0,58%<4,58%; ЯИ2=0,33; РБ2=0,14; х2=5,788; р<0,05) и А2/Б17 (0,31%<1,97%; ЯЯ2=0,35; РБ2=0,08; х2=4,711; р<0,05).

В 3-й группе больных ЦП, умерших от печеночно-клеточной недостаточности, регистрировалось достоверное повышение частоты гаплотипов НЬА-А1/Б8 (7,88%>3,7%; ЯЯ3=3,24; ЕБ3=0,12; х2=4,899; р<0,05), А2/Б35 (8,13%>1,1%; ЯЯ3=6,78; ЕР3=0,21; х2=5,213; р<0,05), А10/Б35 (3,56%>0,28%; ЯЯ3=7,16; ЕБ3=0,19; х2=5,222; р<0,05), а также Б35/Cw4 (8,34%>1,2%; ЯЯ3=6,55; ЕБ3=0,23; х2=6,812; рс<0,05). Кроме того, с пониженной частотой типировались гаплотипы НЬА-А2/Б7 (0,68%<4,58%; ЯЯ3=0,32; РБ3= 0,11; х2=4,533; р<0,05) и А3/Б7 (0,34%<4,09%; ЯЯ3=0,35; РБ3= 0,12; х2=5,788; р<0,05).

В 4-й группе больных ЦП с переходом в ГЦК установлено достоверное повышение уровня гаплотипов НЬА-А2/Б35 (9,45%>1,1%; ЯЯ4=8,0; ЕБ4=0,22; х2=5,879; р<0,05), А9/Б16

(7,6%>0,9%; ЯЯ=8,12; ЕБ4=0,12; х2=5,112; р<0,05), Б35^4 (8,66%>1,2%; ЯЯ4=6,23; ЕБ4=0,24; х2=4,957; р<0,05) и Б16/Cw4 (6,23%>0,34%; ЯЯ4=11,07; ЕБ4=0,15; х2=4,887; р>0,05). Достоверно реже, по сравнению с контрольной группой, у больных в 4-й анализируемой выборке типировались гаплотипы HLЛ-Л2/Б7 (0,57%<4,58%; ЯЯ4=0,33; РБ4=0,14; х2=4,995; р<0,05) и Л3/Б7 (0,29%<4,09%; ЯЯ4=0,32; РБ4=0,12; х2=5,022; р<0,05).

В 5-й группе больных ЦП, умерших от внепеченочных причин, достоверного изменения уровня двухлокусных гаплотипов не установлено.

Результирующая поиска иммуногенетических маркеров возможных исходов цирроза печени из числа продуктов ИЬЛ класса I локусов А, В и С представлена в таблице 6.

Выводы.

Иммуногенетическими маркерами благоприятного течения ЦП с низкой или умеренной степенью активности и развитием терминальных осложнений в более поздние сроки заболевания являются специфичности А28, В18, В40, Сw3 и двухлокусные гаплотипы ИЬЛ-Л1/Б18, А3/В18, Л1/Б40, Б40/Cw3.

Маркерами высокого риска развития летального кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных ЦП являются специфичности КЬЛ-Л28, Б8, Б13, В35, Cw3 и гаплотипы ^Л-Л!^, А2/В35, Л28/Б35, Л9/Б13. Протективным эффектом обладают антигены КЬЛ-АП, В7, В17 и гаплотипические сочетания HLA-A2/B7 и Л2/Б17.

Высокий риск развития терминальной печеночно-клеточной недостаточности как исхода ЦП ассоциирован со специфичностями ИЬЛ-АШ, Б8, Б35, Сw3, Сw4 и гаплотипами HLA-A1/B8, Л2/Б35, Л10/Б35, Б35/Cw4. Протективный эффект обусловлен антигеном П^-В7 и гаплотипами Л2/Б7, Л3/Б7.

Иммуногенетическими маркерами ГЦК как исхода ЦП являются специфичности ИЬЛ-А9, Б16, Б35, Сw4 и гаплотипы HLЛ-Л2/Б35, Л9/Б16, Б35/Cw4, Б16/Cw4. Резистентность к развитию ГЦК на фоне ЦП обусловлена наличием в фенотипе пациента антигена ИЬЛ-В7 и двухлокусных гаплотипов Л2/Б7, Л3/Б7.

Таблица 6

Иммуногенетические маркеры возможных исходов ЦП из числа специфичностей и гаплотипов ИЬЛ класса I

Благоприятное течение ЦП Кровотечение как исход ЦП Печеночная кома как исход ЦП ГЦК как исход ЦП

А28, В18, В40, Сw3 Л1/Б18, А3/В18, Л1/Б40, Б40^3 Л28, Б8, Б13, В35, Cw3 Л1/Б8, А2/В35, Л28/Б35, Л9/Б13 Протекторы: А11, В7, В17 Л2/Б7 Л2/Б17 А10, Б8, Б35, Сw3, Сw4 Л1/Б8, Л2/Б35, Л10/Б35, Б35^4 Протекторы: В7 Л2/Б7 Л3/Б7 А9, Б16, Б35, Сw4 Л2/Б35, Л9/Б16, Б35/Cw4, Б16^4 Протекторы: В7 Л2/Б7 Л3/Б7

Подводя итог вышеизложенному, можно сделать заключение, что установленные нами ассоциации между определенным фенотипом ИЬЛ и возможными исходами патологического процесса в печени получили свое практическое подтверждение по результатам ретроспективного анализа 182 больных ЦП. Установленные закономерности являются прямым доказательством целесообразности использования особенностей HLA-фенотипа в качестве одного из ведущих критериев для разработки долгосрочных прогностических сценариев при ЦП.

Полученные нами данные могут быть использованы как для прогнозирования самого факта развития ЦП у лиц, входящих в группу повышенного риска, так и для разработки индивидуальных прогностических сценариев дальнейшего развития и вероятного исхода уже имеющегося ЦП в каждом конкретном случае. Создание таких прогностических сценариев должно учитывать расовую и популяционную принадлежность пациентов, полиэтиологичность заболевания, а также наличие возрастной (в некоторых случаях и половой) рестрикции аллельных вариантов генов HLA.

Однако потенциал метода гораздо выше. Его диагностическая ценность может быть существенно расширена за счет использования при разработке прогностических сценариев, помимо продуктов HLA, и других показателей, в первую очередь критериев класса тяжести по Child-Pugh. Весьма перспективным является параллельное изучение системы регуляторных цитокинов (в частности, системы интерферона, интерлейкинов, фактора некроза опухоли), компонентов комплемента, тесная связь которых с генами HLA не вызывает сомнений.

Следует отметить, что особая привлекательность использования HLA-системы в качестве инструмента долгосрочного прогноза заключается, прежде всего, в том, что, определив однократно у пациента фенотип HLA (стабильный в течение всей жизни человека), в дальнейшем можно делать многочисленные прогностические выводы, касающиеся индивидуального течения заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондаренко А. Л. HLA и болезни. - Киров, 1999 - 194 с.

2. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология - М. : МИА, 2001. - 693 с.

3. Головюк Е.Л. Возможности профилактики гепатоцеллюлярной карциномы // Клинич. перспективы гастроэнт., гепатол. - 2002. - № 5. - С. 2-5.

4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепатологии // Русск. мед. журнал. БОП. - 2002. - Т.4, № 1. - С.13.

5. Левитан Б.Н., Попов Е.А. Современные аспекты клинической иммуногенетики. - Астрахань: Издательство АГМА, 2004. - 236 с.

6. Садовникова И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения // Русск. мед. журнал. - 2003. - Т. 5, № 2. - С.37-42.

7. Спиренкова А.Е., Попов Е.А., Левитан Б.Н. [и др.]. Сравнительная характеристика антигенных профилей системы HLA локусов А и В у различных национальных групп, проживающих на территории Астраханской области. - Астрахань, 1990. - 12 с. - Деп. в ВИНИТИ 09.07.90. № 37781390.

8. Brewerton D.A. Discovery: HLA and disease // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. - Vol. 15, № 4. - P. 369-373.

9. Chen C.J. Hepatitis B risk factors for liver cancer // Lancet Infect. Disease. - 2002. - Vol. 2. - P. 879.

10. Donaldson P.T., Czaja A.J. Genetic effects on susceptibility, clinical expression, and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis // Clin.Liv. Dis. - 2002. - Vol. 6, № 3. - P.419-437.

Медянцева Людмила Геннадьевна, заведующая отделением трансфузиологии ФГУ «Федеральный центр сердечнососудистой хирургии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» г. Астрахань Россия, 414004, г. Астрахань, Покровская Роща, 4, (8512) 49-58-34

Ахминеева Азиза Халиловна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии с эндокринологией ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 33-38-11, е-mail: agma@astranet.ru

Попов Евгений Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 33-38-11, е-mail: agma@astranet.ru

Левитан Болеслав Наумович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии с эндокринологией ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 33-38-11, е-mail: agma@astranet.ru

Андреева Елена Евгеньевна, ассистент кафедры внутренних болезней с курсом эндокринологии ФПО ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава», Россия, 414000,

г. Астрахань, ул. Бакинская, 121, тел. (8512) 33-38-11, е-mail: agma@astranet.ru