Оценка острой токсичности и кумулятивных свойств ксимедон гидрохлорида

УДК 619:615.9

ОЦЕНКА ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ И КУМУЛЯТИВНЫХ СВОЙСТВ

КСИМЕДОН ГИДРОХЛОРИДА

М.Х. ЛУТФУЛЛИН, Т.В. ГАРИПОВ доктора ветеринарных наук Е.В. ШАБАЛИНА ветеринарный врач

Казанская государственная академия ветеринарной медицины им Н.Э. Баумана

Изучена острая и субхроническая токсичность ксимедон гидрохлорида. Препарат относится к 4 классу токсичности при введении в желудок. При определении кумулятивных свойств препарата установлено, что препарат относится к веществам со слабовыраженной кумуляцией.

Ключевые слова: ксимедон гидрохлорид, белые мыши, токсичность, кумулятивные свойства

Химиотерапия в настоящее время является действенной и экономически результативной мерой борьбы с эймериозом животных и птиц. Для химиопрофилактики и лечения эйме-риоза кроликов предложен ряд препаратов, обладающих антиэймериозной активностью: химкокцид, салиноми-цин, нитрофурановые, сульфаниламидные препараты и др. Однако большинство рекомендуемых препаратов и методов лечения по разным причинам не удовлетворяют современным требованиям практической ветеринарии.

Весьма эффективным решением проблемы профилактики и борьбы с паразитозами может быть совместное применение препаратов специфического действия с иммуностимуляторами [1, 2, 5].

Для стимуляции иммуногенеза, повышения естественной резистентности и эффективности дегельминтизации животных применялись раз-

личные биологические активные средства: препараты цинка, лимфоки-ны, биопрепараты, изготовленные из селезенки и тимуса, и другие [3, 4].

В последние годы в медицине и ветеринарии хорошо зарекомендовал себя как иммуностимулятор - ксимедон, синтезированный В.С. Резником и Н.Т. Пашкуровым в 1964 г. в институте органической и физической химии им. Н.Е. Арбузова. В медицинской и ветеринарной литературе кси-медон оказался эффективным при лечении многих болезней. Между тем, сведения о токсических свойствах ксимедон гидрохлорида отсутствуют.

Материалы и методы

В работе использовали гидрохлорид 2-окси-4,6-диметилперимидин (ксимедон гидрохлорид), который представляет собой кристаллическое вещество желтоватого цвета, без запаха; оно хорошо растворимо в воде, в разведенной соляной кислоте, раство-

рах едких щелочей, в хлороформе, трудно растворимо в ацетоне, не растворимо в бензине, толуоле, диэтило-вом эфире.

Острую токсичность ксимедон гидрохлорида изучали на мышах массой 20-25 г. Соединение вводили однократно в различных дозах внутриже-лудочно и внутрибрюшинно. Контрольным животным вводили дистиллированную воду. После введения препарата за животными вели ежедневные наблюдения. О токсичности препарата судили по картине интоксикации, количеству погибших животных и срокам их гибели, а также результатам патологоанатомического вскрытия павших животных. У выживших животных определяли сроки восстановления физиологических функций. Расчеты параметров острой токсичности проводили по Керберу (1963).

Кумулятивные свойства ксиме-дон гидрохлорида оценивали по методу «субхронической токсичности». Животным ежедневно вводили препарат в дозе 1/10 ЛД50 в желудок в возрастающих дозах. Расчет коэффициента кумуляции производили по формуле, предложенной Каганом и Станкевичем (1970).

Результаты и обсуждение

В остром опыте при внутрижелу-дочном введении было использовано 42 белые мыши обоего пола живой массой 20-25 г. Исследуемое вещество в виде водной суспензии вводили однократно в желудок при помощи зонда. Белым мышам шести опытных групп препарат вводили в дозах 3000, 6000, 9000, 12000, 15000 и 18000 мг/кг. Мыши контрольной группы получали дистиллированную воду. Жи-

вотных допускали к корму не ранее, чем через 3 ч после введения препарата. Воду животные получали вволю.

Разные дозы ксимедон гидрохлорида при внутрижелудочном введении вызывали изменения в поведении мышей и патологические процессы в органах и тканях, обнаруженные при вскрытии. С повышением дозы изменения были более выражены. Например, при введении препарата в наибольшей дозе 18000 мг/кг у животных наблюдали угнетение, они теряли подвижность, не реагировали на звук, свет и болевые раздражители, смерть наступала через 10-45 мин. При вскрытии только что погибших мышей наблюдали венозный застой в сосудах брюшной полости. В брюшной полости содержалось незначительное количество соломенно-желтой жидкости, желудок был переполнен содержимым, на слизистой желудка отмечали кровоизлияния, петли кишечника были раздуты газом, легкие увеличены, при разрезе из альвеол выделялось пенистое содержимое.

В результате проведенных расчетов установлено, что доза ксимедон гидрохлорида, вызывающая гибель 50 % подопытных животных при внут-рижелудочном введении (т.е. ЛД50), равняется 10750+1069 мг/кг. Вариабельность смертельных доз определяли отношением показателей ЛД84 (15120 мг/кг) к ЛД16 (4960 мг/кг). В опыте при внутрижелудочном введении этот показатель составил 3,05. Таким образом, согласно ГОСТ 12.1.007-76 ксимедон гидрохлорид относится к веществам IV класса токсичности.

Острую токсичность препарата при внутрибрюшинном применении

изучали на 42 беспородных белых мышах обоего пола живой массой 1824 г. Белым мышам шести опытных групп исследуемое вещество, растворенное в воде для инъекций, вводили внутрибрюшинно однократно в дозах 500, 1000, 1500, 2000, 2500 и 3000 мг/кг. Животным контрольной группы вводили стерильную воду для инъекций. Наблюдения за животными вели в течение 10 сут с момента введения препарата. При этом учитывали клиническую картину развития токсикоза, количество павших и выживших крыс. Всех погибших крыс подвергали па-толого-анатомическому вскрытию.

Установлено, что доза ксимедон гидрохлорида, вызывающая гибель 50 % подопытных животных при внутри-брюшинном введении (ЛД50), равняется 1583,3+186,3 мг/кг. Вариабельность смертельных доз определяли отношением показателей ЛД84 (2556 мг/кг) к ЛД16 (842 мг/кг), которая составила 3,03.

Возможное кумулятивное действие препарата оценивали при внутри-желудочном введении по методу «субхронической токсичности» на 28 беспородных мышах обоего пола живой массой 18-22 г. Исследуемое вещество в виде водной суспензии вводили мышам внутрижелудочно при помощи зонда в течение 30 сут. Первоначальная ежедневная доза равнялась 1075 мг/кг, что составляет 1/10 часть от однократной ЛД50 при перо-ральном введении. Контрольным животным вводили такое же количество дистиллированной воды. Затем каждые последующие 4 сут дозу препарата увеличивали в 1,5 раза.

После введения исследуемого вещества мыши проявляли беспокой-

ство, пытались зарыться в подстилку, что, по-видимому, можно расценить как проявление раздражающего действия ксимедон гидрохлорида на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Признаки отравления стали проявляться на 8-е сут после начала введения препарата, когда вводимая доза составляла 1612,5, а суммарная - 10750 мг/кг. В последующие дни мыши были угнетены, шерсть взъерошена, аппетит снижен, отмечали повышенную жажду, цианоз слизистых оболочек, диарею.

Первая мышь пала через 10 сут от начала опыта, получив суммарную дозу 13168,8 мг/кг. При осмотре павшей мыши установлено, что труп истощен, задняя часть тела испачкана жидкими каловыми массами, кожные покровы и слизистые цианотичны. При вскрытии в брюшной полости отмечено полнокровие брыжеечных сосудов, вздутие желудочно-кишечного тракта на всем протяжении, печень темного цвета. В печени, почках, грудной и брюшной полостях обнаружены сгустки крови, в легких - очаги сероватого цвета. При вскрытии черепной коробки на головном мозге обнаружены точечные кровоизлияния, сосуды были инфильтрированы.

Последняя мышь пала на 30-е сут, получив суммарную дозу 175076,6 мг/кг. При вскрытии отмечена гиперемия слизистой тонкого и толстого отделов кишечника, кровоизлияния на эпикарде и селезенке, а также мелкие одиночные кровоизлияния на брыжейке. Печень кровенаполнена. Желудочки сердца и предсердия наполнены не свернувшейся кровью, в грудной стенке - геморрагический экссудат.

Установлено, что коэффициент (1986) ксимедон гидрохлорид отно-

кумуляции при внутрижелудочном сится к веществам со слабовыражен-

введении равен 8,3. Согласно гигие- ной кумуляцией.

нической классификации Медведя

Литература

1. Гришко Е.Н. Неспецифические факторы защиты организма млекопитающих и их коррекция при эймериозе: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Челябинск, 2003. - 25 с.

2. Даугалиева Э.Х., Филлипов В.В. // Матер. конф. «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - С.-Петербург, 1994. - С. 47.

3. Квачев В.Г., Касич А.Ю. // Сельхоз. биология. - 1991. - № 2. - С. 105-114.

4. Ноздрин Г.А. // Тез. докл. к VII межгос. межвуз. конф. «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - 1995. - С. 87-88.

5. Ремизова С.Е. // Тр. Всерос. ин-та гельминтол. им К.И. Скрябина. - 2005. - Т. 41. - С. 298-304.

Evaluation of acute toxicity and cumulative effects of xymedon hydrochloride М.Н. Lutfullin, Т-V. Garipov, Е-V. Shabalina

Acute and subchronic toxicity of xymedon hydrochloride have bееn investigated. The agent can be classified as poorly toxic substance. Xymedon hydrochloride exhibits the low cumulative properties.