Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у интактных и овариоэкотомированных самок крыс в разное время суток

Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у интактных и овариоэкотомированных самок крыс в разное время суток

Э.А.Манвелян, В.А.Батурин

Ставропольская государственная медицинская академия, Ставрополь

В экспериментах на белых крысах-самках линии Wistar сравнивали интенсивность галоперидоловой каталепсии (0,5 и 1 мг/кг) у интактных и овариоэктомированных самок крыс в утреннее (8-10 ч) и вечернее (18-20 ч) время суток. Оценку выраженности каталепсии проводили путем регистрации длительности удержания животным заданного вертикального положения в позе «лектора». Выполненное исследование показало, что имеет место расхождение каталептогенного эффекта галоперидола. При этом действие нейролептика зависело от времени суток, сохранности эстрального цикла. Наиболее выраженной каталепсия была у интактных самок в вечерние часы. После удаления яичников каталептогенное действие нейролептического средства было заметно утром, а в вечернее время заметно ослаблялось.

Ключевые слова: галоперидоловая каталепсия, овариоэктомия, самки, утро, вечер.

Широкое применение нейролептиков в клинической практике делает актуальными нейрофармакологические исследования на животных. За последние годы достигнуты несомненные успехи в изучении механизмов специфической активности нейролептиков. Однако хронофармакология антипсихотических средств в женском организме остается изученной крайне слабо. Накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о вовлечении дофаминергической системы в эффекты нейролептиков [1, 2]. Для оценки функционального состояния дофаминергичес-кой передачи широко используется блока-тор дофаминовых рецепторов — галопери-дол и вызываемое им состояние каталепсии [1, 2, 5, 6, 7].

Вместе с тем, большой интерес представляет направленное выяснение особенностей влияния уровня половых гормонов на фармакологические эффекты лекарственных средств. В этой связи целью настоящего исследования была хронобиоло-гическая оценка выраженности галопери-доловой каталепсии у интактных и овари-оэктомированных (ОЭ) самок крыс.

Материалы и методы

Опыты были выполнены на белых половозрелых интактных и овариоэктомированных самках крыс линии ^БІаг со средней массой 170-200 г, получаемых из питомника «Рапполово». Животных содержали в клетках-ваннах (по 5-6 крыс) при естественном освещении и максимальной стандартизации температурного режима. Кормление (комбикорм) и уход осуществляли в привычном для животных режиме вивария. Обеспечивался свободный доступ крыс к пище и воде.

Для моделирования нейролептической каталепсии препарат вводили в дозах 0,5 и 1 мг/кг внутрибрюшинно. Через час после инъекции приступали к оценке выраженности каталепсии путем регистрации (сек.) длительности удержания животным заданного вертикального положения на опоре (так называемая поза «лектора»). Выполняли 10 определений у каждой особи, при этом регистрировали время, когда крыса убирала с опоры первую лапу (первый результат) и вторую лапу (второй результат). Эксперименты проводили утром (8-10 ч) и вечером (18-20 ч). Овариоэктомию выполняли по общепринятой методике [3].

Результаты обрабатывали с использованием стандартных компьютерных программ. Достоверность обнаруженных отличий определяли при помощи критериев Стьюдента, Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты

Анализ результатов показал, что у интактных самок крыс на фоне введенной дозы препарата 0,5 мг/кг в утренние часы каталепсия была не существенной. Однако вечером наблюдали четко выраженную каталепсию (р < 0,001) по сравнению с утренними результатами. С увеличением дозы нейролептика у самок каталепсия была выше, при этом в вечернее время она была более выражена.

У ОЭ самок в утренние часы галопери-дол в дозе 0,5 мг/кг вызывал слабо выраженную каталепсию, существенно не отличающуюся по интенсивности у интактных крыс (рис. 1). Вечером на фоне малой дозы нейролептика у ОЭ самок заметной каталепсии не отмечали. С увеличением дозы галоперидола (1 мг/кг) в утренние часы интенсивность каталепсии была такой же, как и у интактных самок. Важно отметить, что в вечерние часы у ОЭ особей нейролептик в большей дозе, так же как и в малой, проявлял менее выраженное каталептоген-ное действие.

Следовательно, после удаления яичников каталептогенная активность галопери-дола в вечернее время заметно ослаблялась,

А 1

сек

-У ИНТ.1Й 0.5 мг -У ИНТ.2Й 0.5 мг -УОЭ 1й 0.5 мг -УОЭ 2й 0.5 мг

А 2 сек

-У ИНТ.1Й 1 мг -У инт. 2й 1 мг -УОЭ1Й 1 мг -УОЭ 2й 1 мг

Б 1 сек

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

-♦—В инт. 1й 0.5 мг В инт. 2й 0.5 мг

***

* о ** *** ** ***

* ^ 1 « *** 1

о ''у'' В ОЭ 1 й 0.5 мг —*—В ОЭ 2й 0.5 мг

и

/

% ж * я ~ » - -

123456789 10

Б 2 сек

123456789 10

—♦—В ИНТ.1Й

1 мг

-п-В инт. 2й

1 мг

-*—В ОЭ 1й

1 мг

СО * ОЭ 2й

1 мг

Выраженность галоперидоловой каталепсии у интактных и овариоэктомированных самок крыс в утреннее (А) и вечернее (Б) время. По оси абсцисс обозначены определения, по оси ординат -время удержания самок (в секундах) утром (А) и вечером (Б) первый и второй результаты. 1 -галоперидол 0,5 мкг/кг, 2 - галоперидол 1 мкг/кг

* - достоверные различия между интактными и овариоэктомированными самками крыс в одно и то же время суток при р < 0,05

хотя у интактных самок эффект препарата был отчетливым.

Таким образом, выполненное исследование показало, что имеет место расхождение каталептогенного действия галопе-ридола. При этом эффект нейролептика зависел от времени суток, сохранности эс-трального цикла. Наиболее выраженной каталепсия была у интактных самок в вечерние часы. После удаления яичников каталептогенное действие нейролептического средства было заметнее утром, а в вечернее время не проявлялось.

Несомненно, что указанные различия могут быть объяснены фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями действия антипсихотического препарата. Полученные результаты согласуется с данными о зависимости поведенческих характеристик животных от уровня половых гормонов [4, 8, 9]. Также важно подчеркнуть, что овариоэктомия сопровождается выраженным снижением плотности дофаминовых рецепторов Б1 и Б2 подтипов [10]. Эффекты галоперидола у интактных и ОЭ самок могут быть связаны с измененной экспрессией Б2-подтипа рецепторов или эстрогеновых рецепторов, а также с изменением их связывающей способности в структурах головного мозга [11, 12, 13]. Следовательно, результаты настоящего исследования свидетельствуют о важной роли половых гормонов в поведенческих реакциях интактных и ОЭ крыс-самок.

Выводы

1. Интенсивность галоперидоловой каталепсии зависит от времени суток и сохранности эстрального цикла.

2. У интактных самок крыс наиболее выраженная галоперидоловая каталепсия наблюдается в вечерние часы.

3. После овариоэктомии каталептогенное действие нейролептика наблюдается утром. В вечернее время галоперидоло-вая каталепсия заметно ослаблена.

Литература

1. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., БелозерцевЮ.А Нейролептические средства. — Чита.1984.

2. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. — Ставрополь: Ставрополье, 2000.

3. КабакЯ.М. Практикум по эндокринологии. Основные методики и эксперименты эндокринологических исследований. — М.: Изд-во Московского университета, 1968.

4. Батурин В.А., Колодийчук Е.В. Половая диссимиляция эффектов кардиотропных средств. — Ставрополь: Изд-во Ставропольской государственной медицинской академии, 2003.

5. Козловский В.Л., Прахье И.В., Кенунен О.Г. Влияние блокаторов кальциевых каналов на эффекты галоперидола и фенамина у мышей и крыс // Эксперим. и клин. фармакол., т. 59, № 3, с. 12-15,1996.

6. Коршунов А.М., Воронина Т.А., Чурюка-нов В.В., Яхно Н.Н. Влияние галоперидола в малой дозе на развитие синдрома паркинсонизма в эксперименте // Эксперим. и клин. фармакол., т. 58, № 6, с. 7-9, 1995.

7. ЯкимовскийА.Ф. Сравнение эффектов галоперидола при системном введении и инъекции в стриатум у крыс // Эксперим. и клин. фармакол., т. 56, № 1, с. 11-13, 1993.

8. Carlson J.N., ClickS.D. Cerebral internalization as a source of interindividual differences in behavior // Experimental, № 45, pp.788-790,1989.

9. Haaren F. Van, Hest A. Van, Heinsbroc P.P.W. Behavioral differences between male and female rats: effects of gonadal hormones on learning and memory // Neurosci. Biobehav. Rev., v.14, pp. 23-25, 1990.

10. Lammers C.H., De Souza U., Qin Z.H., et al. Regulation of striatal dopamine receptors by estrogen // Synaps, v. 34, pp. 222-227,1999.

11. McEwen B.S. Genome and hormones Gender differences in physiology invited review: estrogens effects on the brain multiple sites and molecular mechanisms // J. Appl. Phisiol., v. 91, pp. 2785-2801, 2001.

12. McEwen B.S., Alves S.E. Estrogen actions in the central nervous system // Endocr. Rev., v. 20, No. 3, pp. 279-307,1999.

13. Thompson T.L., Moore C.C., Smith B. Estrogen priming modulates autoreceptor-mediated potentiation of dopamine uptake // Eur. J. Pharmacol., v. 401, pp. 357-363, 2000.

COMPARISON OF CATALEPTOGENIC EFFECTS OF HALOPERIDOL ON INTACT AND OVARIECTOMIZED FEMALE RATS AT DIFFERENT TIME OF DAY

E.A.Manvelyan, V.A.Baturin

Stavropol State Medical Academy, Stavropol

In experiments, the cataleptogenic effects of haloperidol on white intact and ovariectomized females rats of Wistar line in the morning (8-10 a.m.) and in the evening (6-8 p.m.) were examined and compared. The intensity of cataleptogenic effect was estimated by the time during which an animal held its vertical position («the lecturer's pose»). Experiments have shown that the action of neuroleptic depends on the time of day and retention of an estrus cycle. Cataleptogenic action on intact females was mostly expressed at the evening. After ovariectomy, the cataleptogenic effect of the neuroleptic means was noticeable in the morning, while in the evening it was substantially attenuated.

Key words: haloperidol's catalepsy, ovariectomy, females, morning time, evening time.

Нейрофизиологические индикаторы центрального действия различных психотропных средств

В.Н. Каркищенко, С.П. Матуа, В.П. Омельченко

Научный центр биомедицинских технологий РАМН

Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

На взрослых кошках изучалось влияние одномоментного перорального введения мелип-рамина, амитриптилина, новерила и пиразидола. Регистрировались и анализировались электроэнцефалограммы (ЭЭГ) 8 церебральных структур. На основе кластерного анализа было выявлено увеличение мощности в области дельта- и тета-активности мозга при ее снижении в других частотных диапазонах. При этом каждый антидепрессант имел свою специфическую структуру спектров.

Ключевые слова: электроэнцефалограммы мозга, психотропные средства, кластерный анализ.

Диагностическая информативность анализа электроэнцефалограмм (ЭЭГ) при различных состояниях у больных, а также при действии психотропных средств (ПС) может быть повышена благодаря использованию мультидисциплинарного подхода. Использование кластерного анализа во время регистрации ЭЭГ позволяет получить ценную информацию о развитии во времени нервных процессов при изменениях психической деятельности [1]. Таким образом, становится возможным выяснить динамику нарушений механизмов интегративной деятельности мозга, лежащих в основе исследуемых состояний. С другой сто-

роны, информативность ЭЭГ-показателей может значительно повышаться за счет применения не только классических статистических методов, но и нового подхода к анализу ЭЭГ-данных, получившего в последнее время самое широкое распространение в различных методах компьютерного анализа [3, 4, 6]. Таким образом, клини-ко-нейропсихофизиологическое и экспериментальные исследования функционального состояния мозга при действии ПС может быть направлено на решение задач, важных как в теоретическом, так и практическом отношениях [2].