СПОСОБ ОЧИСТКИ ТЕРБИНАФИНА
METHOD OF TERBINAFINE PURIFICATION

Изобретение относится к способу очистки аллиламинового фармацевтического средства. Оно относится к способу очистки сырого тербинафинового основания.
Тербинафин, особенно в виде гидрохлоридной кислотно-аддитивной солевой формы, известен, например, из ЕР 24587. Он принадлежит к классу аллиламиновых противогрибковых средств. Он технически доступен под товарным знаком Lamisil. Он эффективен против грибковых инфекций широкого диапазона как при местном, так и пероральном введении. Тербинафин особенно эффективен против дерматофитов, контагиозных грибов, которые поражают мертвые ткани кожи или ее дериваты, такие как ороговевший слой, ноготь и волос.
Тербинафин является значительным шагом вперед в области противогрибковой терапии, которая основывается на его сильном фунгицидном действии in vitro и быстрой клинической эффективности против различных дерматофитных инфекций при пероральном приеме, а также местной обработке. Он является сильным ингибитором биосинтеза эргостерола (Ann. NY Acad. Sci. 544 [1988] 46-62), он блокирует действие сквален-монооксигеназы, ингибируя таким образом превращение сквалена в скваленэпоксид. Хотя синтез эргостерина ингибируется только частично, рост клеток подавляется полностью. Это позволяет предположить, что фунгицидное действие тербинафина может быть связано с накоплением сквалена, который в высоких концентрациях может оказаться токсичным для грибов. Спектр действия тербинафина in vitro охватывает все дерматофиты родов Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum. Средние минимальные ингибирующие концентрации для этих дерматофитов находятся в интервале от 0,001 до 0,01 мкг/мл (Science 224 [1984] 1239-1241). Тербинафин эффективен также in vitro против плесневых грибов и диморфных грибов, равно как и против многих патогенных дрожжей родов Pityrosporum, Candida и Rhodotorula.
Строение тербинафина проиллюстрировано формулой I
а его химическим названием на случай отсутствия является (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамин.
Он может находиться в форме свободного основания или в кислотно-аддитивной солевой форме. Кислотно-аддитивная солевая форма может быть получена из формы свободного основания обычным путем и наоборот. Примерами приемлемых кислотно-аддитивных солевых форм являются гидрохлорид, лактат, аскорбат и малат, например L-(-)-гидромалат. Предпочтительны свободное основание и гидрохлоридные и малатные соли.
Как можно видеть из приведенной выше формулы I, тербинафин представляет собой аллиламиновое соединение с тройной связью, сопряженной с двойной связью в боковой цепи. Тербинафин был создан много лет назад (см., в частности, ЕР 24587, пример 16), и такая сопряженная ениновая структура была и все еще является весьма необычной в области фармацевтических средств, обуславливая новую структурную особенность в медицинской химии.
Как двойная, так и тройная связи обычно обладают высокой реакционной способностью. Хотя химическая литература не исключает того, что соединения с такой структурой могут быть стабильными, некоторые оказываются нестабильными, и при хранении или обработке могут разлагаться, в частности, когда на них воздействует тепло, как, например, при дистилляции при повышенных температурах.
2
2
3
2
Так, например, из работы E.R-H.Jones и др., J.Chem.Soc. (1960) 341-346 совершенно очевидно, что разложение уже является следствием простой дистилляции чистого пента-1,2-диен-4-ина при его температуре кипения в нормальных условиях 57°. Подобным же образом (несопряженный) 1-алкен-4-иновый димер [СН=СН-СН-С=С-С(СН)(ОН)-], т.е. 6,7-диметилдодека-1,11-диен-4,8-диин-б,7-диол (соединение V в работе H.Disselnkôtter и P.Kurtz, Ann. Chem. [1964] 26-34) подвергается значительному разложению при дистилляции в условиях пониженных температуры (85-90°С) и давления (0,05 мм рт.ст.), а также при повторной дистилляции при температуре от 81 до 85°С и под давлением 0,03 мм рт.ст. Далее, в чистом виде ендиин (Z,Z)-3,7-декадиен-1,5,9-триин легко полимеризуется, а его растворы при температуре от 170 до 190°С термолизуются с образованием нафталина, тогда как при термолизе соответствующих (E,Z-) и (Е,Е-) изомеров образуются другие продукты или полимер (J. Am. Chem. Soc. 114 [1992] 3120-3121).
3
2
2
5
2
5
Более того изомеризация сопряженных ениновых соединений, например простого эфира СНСН=СН-С=С-СНOСН в соответствующее 1,3,5-триеновое соединение, может сопровождаться образованием значительного полимерного остатка после дистилляции, обуславливаемого сопровождающим 1,6-элиминированием этанола, тогда как замещение группы -ОСН аминогруппой приводит к ароматизации (Van-Dongen, J. и др., Recueil. Trav. Chim. Pavs-Bas 86 [1967] 1077-1081).
Более того, что в общем примечательно, из приведенных выше публикаций вполне очевидно, например, что, когда дистилляции подвергают ениновые производные вообще, то ее обычно проводят при температурах ниже или слегка выше 100°С, преимущественно ниже примерно 125°С, как это следует предусматривать в случаях высоко реакционноспособных соединений, чувствительных к разложению или деструкции, или полимеризации, или даже к взрыву при нагревании. Это правомерно также для большей части алкениновых производных, описанных, например в Recueil. Trav. Chim. Pavs-Bas 85 (1966) 952-965 и Zh. Org. Khim 3 (1967) 1792-3 (СА 68 [1968] 12370), в то время как два промежуточных продукта для феромонов, описанных в авторском свидетельстве Чехословакии №232843 (СА 106 [1984]213632b, очищают перегонкой под пониженным давлением при температурах соответственно от 102 до 115°С и от 118 до 125°С.
Более того тербинафин в форме свободного основания под давлением 0,3 мбара кипит при 140°С, и при этой температуре его термостабильность ограниченна, в результате чего можно наблюдать следующие результаты разложения (при анализе газовой хроматографией площадь под пиком одного соединения относительно совокупности всех пиков обозначают как % по площади; в случае Z-изомера % по площади должен быть приблизительно идентичным массовому %), см. табл.1
Таблица 1
Время нагрева (ч)
Побочный продукт 1 (% по площади)
Z-изомер (% по площади)
Не изменившийся Е-изомер (% по площади)
0
0.09
0,25
97,6
7
0,57
0,34
96,6
23
0,92
0,45
94,7
32
1,20
0,52
92,0
Побочный продукт 1 представляет собой (метил)(нафталин-1-илметил)амин
С другой стороны, продукт уже затвердевает при температуре ниже 43°С.
Следовательно, от проведения операций, требующих воздействия существенным количеством тепла во время обработки химического соединения с такой необычной структурой, в частности, когда это связано с ограниченной термостабильностью, преимущественно при проведении крупномасштабных операций, таких как при промышленном получении фармацевтического средства, как правило, по-видимому, воздерживаются. Так, в частности, в примере 13 поданной Banyu заявке ЕР 0421302 А2, в которой описано получение тербинафина, сырую смесь (свободное основание), полученную после реакции, подвергают очистке хроматографией на силикагеле.
Однако было установлено, что, вопреки сложившемуся мнению, тербинафиновое основание может быть подвергнуто дистилляции без особых нежелательных эффектов. Далее, было установлено, что такую дистилляцию можно осуществлять при повышенной температуре, например, даже при температуре, значительно превышающей 100°С, в частности от примерно 110 до примерно 170°С, предпочтительно от примерно 125 до примерно 165°С, преимущественно при примерно 160°С, и под соответствующим пониженным давлением, например 0,2 мбара при 160°С (температура в рубашке).
Выход, достигаемый таким образом, как правило, составляет примерно 95% в пересчете на сырой продукт.
Более того было установлено также, что такая дистилляция может быть осуществлена даже с использованием больших количеств сырого тербинафинового основания, т.е. в промышленных условиях, например при крупномасштабном получении очищенного тербинафинового основания и кислотно-аддитивных солей, в частности при получении на подвергаемую дистилляции партию или процесс очищенного продукта в форме свободного основания в количествах по меньшей мере примерно 5 кг, предпочтительно по меньшей мере примерно 50 кг, преимущественно по меньшей мере примерно 200 кг, в частности от примерно 500 кг до примерно 2 т, более предпочтительно от примерно 600 до примерно 900 кг, наиболее предпочтительно от примерно 800 до примерно 900 кг, преимущественно примерно 850 кг.
Следовательно, объектом изобретения является новый способ очистки тербинафина, включающий обработку сырого тербинафина в форме свободного основания дистилляцией и выделение полученного продукта в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, в дальнейшем для краткости называемый как "способ по изобретению".
11
21
7
Способ по изобретению особенно эффективен для отделения тербинафина от загрязняющих примесей, например металлических загрязняющих примесей, образующихся в результате его химического синтеза, например от катализаторов, таких как медь, и/или, в частности, палладиевых загрязняющих примесей, особенно для уменьшения количеств или удаления загрязняющих примесей, образующихся в результате синтеза в соответствии со способами, описанными, например, в заявках, поданных Banyu ЕР 421302 и/или Dipharma ЕР 1236709, или аналогичным путем, в частности реакцией (E)-N-(3-гало-2-пропенил)-N-метил-N-(1-нафтилметил)амина (соединение формулы IV в ЕР 421302, в которой R обозначает метил, R обозначает 1-нафтилметил, a W обозначает атом галогена, например брома, предпочтительно хлора), с 3,3-диметил-1-бутаном (соединение его формулы V, в которой R обозначает трет-бутил) в присутствии палладиевого и/или медного катализатора с получением тербинафинового основания. Катализатором служит, например, иодид меди(I) или иодид меди(I) совместно с бис-(трифенилфосфин)палладий(II)дихлоридом, или тетракис-(трифенилфосфин)палладий, или, кроме того, палладий-, медь- или палладий-/медьсодержащий катализатор, выбранный из тех, которые представлены в ЕР 421302 А2, например со стр.54 на с.7 до стр.18 на с.8.
Способ по изобретению может быть осуществлен обычными средствами. Его в предпочтительном варианте осуществляют как так называемый метод "мягкой" дистилляции. Он может быть осуществлен, например, как периодический процесс дистилляции или, что предпочтительно, как непрерывный или полунепрерывный процесс, а преимущественно как дистилляция "по короткому пути", благодаря чему путь между нагревательным кожухом и конденсатором является коротким, например порядка 10 см, и сводится таким образом к минимальному период, во время которого тербинафин находится под действием повышенной температуры, например выше 100°С. Понятие "дистилляция по короткому пути" при этом следует воспринимать как дистилляцию под высоким вакуумом для разделения смесей органических (или силиконовых) соединений, которые не толерантны к длительному нагреву без чрезмерного структурного изменения или разложения. При этом тепло конденсации используют в качестве важнейшего средства излучения тепла на поверхность пленки испарителя. Путь между испарителем и конденсатором является беспрепятственным. Короткая продолжительность пребывания и более низкие температуры дистилляции в значительной мере уменьшают опасность термического воздействия на органический материал.
Способ по изобретению с использованием дистилляции по короткому пути может быть осуществлен с применением технически доступного устройства, например такого, как поставляемое на рынок фирмой UIC GmbH D-63755, Альзенау-Херштайн, Германия. Удобным устройством служит то, которое, например, проиллюстрировано на чертеже.
Предпочтительна дистилляция по короткому пути. Она обуславливает возможность кратковременного нагрева смеси, которая предназначена для очистки, а также циклической обработки с соответствующим улучшением выхода очищенного продукта. Далее, толщину материала стенки испарителя уменьшают, что обеспечивает более низкую температуру выпаривания и более короткую продолжительность пребывания. Тем самым добиваются очень эффективного отделения от загрязняющих примесей без потребности в дополнительных стадиях очистки, в частности хроматографией или перекристаллизацией, или с использованием больших количеств активированного угля.
Так, например, исходя из тербинафинового основания как сырого продукта, содержащего, в частности, от примерно 10 до примерно 200 част./млн, в частности примерно 50 част./млн, палладия, и/или от примерно 10 до примерно 100 част./млн, в частности примерно 30 част./млн, меди, одностадийная дистилляция по короткому пути приводит к получению продукта, содержащего меньше 1 част./млн меди и/или меньше 2 част./млн палладия, как это определяют с использованием обычных аналитических методов, таких как атомно-абсорбционная спектроскопия.
Таким путем другие загрязняющие примеси в случае наличия, в частности органические соединения, такие как (метил)(нафталин-1-илметил)амин (побочный продукт 1); 2,2,7,7-тетраметилокта-3,5-диин (побочный продукт 2) и Z-изомер тербинафина, могут быть удалены только частично или вовсе не удалены, например побочный продукт 1 и Z-изомер тербинафина.
Таким образом изобретение включает за отсутствием:
способ очистки тербинафина, который включает обработку сырого тербинафина в форме свободного основания дистилляцией и выделение полученного продукта в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли;
способ по изобретению, который включает дистилляцию по короткому пути;
способ по изложенному выше, в котором дистилляцию осуществляют при температуре выше 100°С и под пониженным давлением;
способ по изложенному выше, в котором сырой тербинафин получают с использованием палладий- и/или медьсодержащего катализатора;
способ по изложенному выше, в котором очищенный продукт содержит меньше 2 част./млн палладия и/или меньше 1 част./млн меди;
способ по изложенному выше, в котором сырой тербинафин содержит больше 2 част./млн палладия и/или больше 1 част./млн меди, а полученный очищенный продукт содержит меньше 2 част./млн палладия и/или меньше 1 част./млн меди; способ по изложенному выше, в котором получают по меньшей мере 5 кг очищенного продукта в форме свободного основания на подвергаемую дистилляции партию или процесс, предпочтительно по меньшей мере 50 кг, преимущественно по меньшей мере 200 кг;
способ по изложенному выше, в котором сырой тербинафин в форме свободного основания получают реакцией (Е)-N-(3-гало-2-пропенил)-N-метил-N-(1-нафтилметил)амина с 3,3-диметил-1-бутаном в присутствии палладиевого и/или медного катализатора;
очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли всякий раз, когда получен по способу согласно изложенному выше; и
тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, включающий меньше 2 част./млн палладия и/или меньше 1 част./млн меди всякий раз, когда получен из сырого продукта в форме свободного основания, включающего больше 2 част./млн палладия и/или больше 1 част./млн меди.
Пояснение к чертежу
1. Выход дистиллята
2. Подключение к вакуумному насосу
3. Подвод тепла
4. Конденсатор
5. Пространство под пониженным давлением
6. Вращающиеся кольца (равномерно распределяют сырой продукт с образованием пленки)
7. Греющая рубашка
8. Уплотнительная жидкость, подвод
9. Закраина для зубчатого зацепления
10. Подвод сырого продукта
11. Выпускное приспособление для греющей среды
12. Отвод остатка
13. Впускное приспособление для охлаждающей воды
14. Выпускное приспособление для охлаждающей воды
Изобретение иллюстрируют следующие примеры. Все температуры выражены в градусах Цельсия. 1000 мбар равны 750,06 мм рт.ст.; част./млн означает частей на миллион.
Пример 1: периодический процесс дистилляции (лабораторный масштаб)
100 г сырого тербинафинового основания, содержащего 0,3% по площади (метил)(нафталин-1-илметил)амина (побочный продукт 1) смешивают с 20 г арахисового масла и смесь нагревают до 142° под давлением 0,3 мбара (температура в рубашке: 190°). После 2 ч получают 96,4 г очищенного тербинафинового основания в виде желтоватого дистиллята и 21,4 г темно-коричневого остатка. Благодаря термической нагрузке во время периодического процесса дистилляции (2 ч при 142°) дистиллят содержит примерно 1% по площади (метил)(нафталин-1-илметил)амина (побочный продукт 1), как это определяют газовой хроматографией (условия эксперимента: как в примере 2).
Для крупномасштабного получения время дистилляции и термическая нагрузка, по-видимому, значительно выше. Как следствие, можно ожидать значительно более высокой концентрации побочного продукта 1, если не поддерживать короткого времени дистилляции, такого как, например, при дистилляции "по короткому пути".
Сырое тербинафиновое основание, используемое в качестве исходного материала, получают реакцией (Е)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафталинметанамина и 3,3-диметил-1-бутина в н-бутиламине и воде в присутствии каталитически эффективного количества иодида меди(1) и бис-(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида, т.е. во всех отношениях так, как изложено в примере 13 заявки ЕР 421302 А2, но без обработки полученного продукта хроматографией на силикагеле.
Пример 2: дистилляция по короткому пути (лабораторный масштаб)
В промышленном тонкопленочном испарителе (фирмы Leybold-Heraeus GmbH, Ханау, Германия; диаметр нагретого цилиндра: 7 см; длина: 25 см; указатель охлаждения на 50°; давление: 0,2 мбара; ротор из материала Teflon со скоростью вращения 450 об/мин) 179 г сырого тербинафинового основания (получено так, как изложено выше в примере 1) смешивают с 8,9 г арахисового масла и смесь нагревают до 50°. После доведения вакуума во всей системе до 0,2 мбара дистилляция начинается медленным капанием смеси в высокотемпературную зону (температура в рубашке: 160°), где тербинафиновое основание нагревают до точки кипения в течение всего нескольких секунд. После 2 ч в виде желтоватого дистиллята получают 171 г (95%-ный выход) очищенного тербинафинового основания, которое загрязнено 1 част./млн палладия и меньше, чем 1 част./млн меди. Химическая чистота дистиллята составляет 98,6% по тербинафиновому основанию (т.е. Е-изомеру), как это определяют газовой хроматографией (колонка НР-1; сшитый метилсилоксан; длина: 30 м; толщина пленки: 2,65 мкм; внутренний диаметр колонки: 0,53 мм; температура пламенно-ионизационного детектора (ПИД): 300°; температура инжектора: 250°; температурный градиент: от 50 до 270°; скорость нагрева: 20°/мин). Кроме того, получают 10,5 г остатка дистилляции и 0,4 г маслянистого сублимата. Этот сублимат состоит главным образом из 2,2,7,7-тетраметилокта-3,5-диина (побочный продукт 2).
Общая чистота тербинафинового основания, как ее определяют газовой хроматографией, выражается следующим образом, см. табл.2.
Таблица 2
Перед дистилляцией (сырой продукт)
После дистилляции (чистый продукт)
Побочный продукт 1 (% по площади)
0,1
0,1
Побочный продукт 2 (% по площади)
0,7
0,2
Z-изомер (% по площади)
0,3
0,3
Е-изомер (мас.%)
95,6
98,6
Pd (част./млн)
177
1
Си (част./млн)
19
<1
Пример 3: дистилляция по короткому пути (промышленный масштаб)
Дистилляцию сырого тербинафинового основания проводят в установке тонкой вакуумной дистилляции (фирма UIC GmbH, KD 150) с применением дистилляции по короткому пути двумя последовательными испарителями. При этом материал постоянно подают к внутренней поверхности вертикально установленного испарителя и распределяют по ней. По мере того как жидкость стекает вниз, система соосно размещенных вращающихся колец распределяет эту жидкость в виде тонкой пленки, которая постоянно перемешивается (см. чертеж). Следовательно, осуществление этого метода мягкой дистилляции уменьшает как максимальную температуру выпаривания, так и продолжительность пребывания при высокой температуре.
Начальные значения температуры, как правило, являются следующими:
внутренний предел питающей емкости: 70°;
внутренний предел приемника продукта: 80°;
предел рубашки емкости для остатка: 80°;
верхний и нижний внутренние пределы испарителей 1 и 2: 100°;
предел рубашек испарителей 1 и 2: 160°.
После контроля всего устройства на опорожнение и чистоту максимальный вакуум обоих испарителей, который может быть достигнут диффузионными насосами, проверяют:
-1
перед и после испарителя 1: 1,6×10 мбар;
-2
перед испарителем 2: 2,6×10 мбар;
-3
после испарителя 2: 4,7×10 мбар.
Далее в питающую емкость переносят смесь 872,5 кг сырого тербинафинового основания (получено аналогично тому, как изложено выше в примере 1) и 120 кг арахисового масла. Применение арахисового масла обычно гарантирует то, что внутри испарителей не происходит накопление корок. Охлаждающую ловушку заполняют смесью от 20 до 30 кг сухого льда и примерно 30 л этанола (94%-ного), и значения температуры задают на следующих уровнях:
рубашка приемника остатка: 40°;
рубашка испарителя 1: 120°;
конденсатор испарителя 1: 50°;
рубашка испарителя 2: 155°;
конденсатор испарителя 2: 45°.
Внутреннюю температуру главного приемника настраивают на 50°, поскольку температура плавления продукта составляет примерно 42°.
Когда достигают всех температур, сырой продукт направляют в испаритель 1 при скорости потока примерно 1,5 л/мин. Дистиллят (остаток растворителей) испарителя 1 может быть собран в контрольно-измерительном приборе, поскольку его объем мал. Остаток испарителя 1 направляют в испаритель 2 для дистилляции сырого основания, которое в виде желтой жидкости собирают в нагретый главный приемник (1,4 л/мин).
После перегонки всей сырой смеси (примерно 11 ч) остаток испарителя 2 направляют в питающую емкость и вновь перегоняют. Таким образом температуру в рубашке испарителя 1 понижают до 110°, а температуру в рубашке испарителя 2 понижают до 140°.
После завершения дистилляции остатка (примерно 2 ч) новый остаток направляют на рециркуляцию через испарители до тех пор, пока скорость потока продукта не достигает примерно 0,2 л/ч. Перед тем как можно начинать рециркуляцию, температуру в рубашке испарителя 1 понижают до 100°, а температуру конденсатора испарителя 2 повышают до 60°. Во время рециркуляции принимаемый дистиллят становится более темным.
При завершении дистилляции (в общей сложности примерно 22,5 ч) устройство продувают азотом. Продуктом из главного приемника при примерно 50° заполняют барабаны. Отбирают пробу и барабаны взвешивают. Химическая чистота свободного основания составляет 97% или выше (в данном случае она равна 98,4%), как это определяют газовой хроматографией. Выход составляет 856,1 кг. Количество оставшихся меди и/или палладия оказывается очень малым или неопределяемым (меньше 1 част./млн).
Остающийся остаток (примерно 120 кг арахисового масла; в данном случае равен 128 кг), дистиллят испарителя 1 и конденсаты охлаждающих ловушек объединяют и прокаливают. После проведения от пяти до шести периодических процессов осуществляют очистку устройства.
Сравнительный пример: обработка активированным углем (лабораторный масштаб)

К 404 г раствора сырого тербинафинового основания в циклогексане (получено аналогично тому, как изложено выше в примере 1, из 100 г (E)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафталинметанамина) добавляют 10 г активированного угля (продукт Norit Supra). Смесь перемешивают в течение 17 ч при температуре от 20 до 25° и затем фильтруют. После выпаривания растворителя под пониженным давлением получают 110,5 г (89%-ный выход) тербинафинового основания, которое загрязнено 14 част./млн палладия.
Химическая чистота маслянистого остатка составляет 95%, как это определяют газовой хроматографией (условия эксперимента: как в примере 2).