Гипоадипонектинемия – маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Гипоадипонектинемия -маркер глюкозо-и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением

Аметов А.С.1, 1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного

Камынина ЛЛ i профессионального образования», Москва

Литвиненко В.М.2 2 Медицинский центр «123», Сочи

В статье рассматривается патофизиологическое действие гормона адипокина адипонектина, являющегося связующим звеном углеводного и липидного обмена и характеризующегося антиатерогенными свойствами. Представлены негативные последствия гипоадипонектинемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением в условиях липо- и глюкозотоксичности, а также индексы адипонектинорезистентности.

Ключевые слова:

сахарный диабет типа 2, висцеральное ожирение, инсулинорезистентность, адипонектин, цитокины

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 35-45.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-12003. Статья поступила в редакцию: 10.04.2018. Принята в печать: 14.05.2018.

The hypoadiponectinemia as the marker of the glucotoxicity and the lipotoxicity at the patients with the type 2 diabetes mellitus and the visceral obesity

Ametov A.S.1, Kamynina L.L.1, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

Litvinenko V.M.2 2 Medical Centre «123», Sochi

The paper reviews the pathophysiological effects of the adiponectin, which is connected the glucose and lipid metabolism and characterized by the antiatherogenic properties. It were presented the negative consequences of the hypoadiponectinemia at the patients with type 2 diabetes mellitus and the visceral obesity under the conditons of the glucotoxicity and the lipotoxicity, as well as the indexes of the adiponectin resistance.

Keywords:

type 2 diabetes mellitus, visceral obesity, insulin resistance, adiponectin, cytocines

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (2): 35-45.

doi: 10.24411/2304-9529-2018-12003. Received: 10.04.2018. Accepted: 14.05.2018.

На протяжении последних двух десятилетий жировая ткань рассматривается как мощный эндокринный орган, секретирующий адипокины и цитокины.

Первым и наиболее изученным гормоном-адипокином является открытый в 1994 г. лептин, впоследствии адипонектин, резистин, оментин, висфатин, хемерин, ретинол-связыва-

ющий протеин-4 и др. В настоящее время определение уровней лептина и адипонектина еще не включено в российские стандарты обследования и терапии пациентов с висцеральным ожирением. Между тем в большинстве российских лабораторий уже предусмотрено рутинное исследование гормонов-адипокинов, что позволяет предоставлять клиницистам-эндокринологам диагностическую информацию.

Адипонектин - второй гормон семейства адипоки-нов, был открыт в рамках программы по исследованию генома человека четырьмя независимыми лабораториями. Адипонектин кодируется двумя генами - ADIPOQ1 и ADIPOQ2, локализованными на 3q27 хромосоме. Для реализации клеточного эффекта адипонектина необходимо нормальное функциональное состояние рецепторов к адипонектину ADIPOR1 (в печени) и ADIPOR2 (в скелетных мышцах), кодируемых соответствующими генами. Наиболее высокой биологической активностью обладают высокомолекулярные изоформы адипонектина вследствие более высокой вероятности взаимодействия с рецептором к адипонектину. Так, установлено, что снижение уровня общего и/или высокомолекулярного адипонектина сопровождается развитием метаболического синдрома у американцев японского происхождения [1]. При этом гипоадипонектинемия ассоциируется с развитием висцерального ожирения и сахарного диабета типа 2 (СД2).

Установлено, что гены, кодирующие адипонектин и его рецепторы, относятся к синтропным генам, ответственным за развитие висцерального ожирения и СД2 [2]. При этом носи-тельство однонуклеотидных генетических полиморфизмов, в частности rs1501299, может предрасполагать к развитию гипоадипонектинемии, усилению выраженности инсулино-резистентности и клинических проявлений метаболического синдрома у пациентов с висцеральным ожирением [3]. При клинико-генетической оценке базы данных Jackson Heart Study Cohort, содержащей информацию о 1131 мужчине и 1832 женщинах, было выявлено, что вклад в развитие

висцерального ожирения и снижение уровня адипонектина зависит от пола и носительства генетических полиморфизмов. Так, с развитием гипоадипонектинемии и висцерального ожирения у лиц женского пола ассоциировано носительство генетических полиморфизмов гена адипонектина «6444174, гз16861205, П1403697 и ^7641507 [4]. Между тем сверхэкспрессия генов рецептора к адипонектину, напротив, способствует усилению эффекта сигнальных путей, активируемых под действием адипонектина [5].

Эффект адипонектина заключается в усилении расходования энергии - гормон ответствен за катаболизм жиров, усиление окисления свободных жирных кислот (СЖК) и повышение инсулиночувствительности. В мышечной ткани адипонектин уменьшает накопление липидов вследствие р-окисления жирной кислоты и увеличения захвата глюкозы. В печени действие адипонектина способствует ингибирова-нию глюконео- и липогенеза, а также коррекции гипергликемии и жирового гепатоза. Установлено, что, в отличие от других адипокинов, концентрация адипонектина в норме является наиболее высокой и снижается при развитии висцерального ожирения и СД2 [6-8].

Адипонектин оказывает множественное плейотропное действие, реализует сигнальные пути в печени, мышечной и жировой ткани, р-клетках поджелудочной железы, а также в клетках эндотелия и макрофагов (рис. 1). Адипонектин является ключевым гормоном, влияющим на степень выраженности инсулинорезистентности и интегрирующим липид-ный и углеводный обмен.

Плейотропный эффект адипонектина проявляется его антиатерогенным, сосудорасслабляющим, иммуномодулиру-ющим кардиопротективным, противовоспалительным, анти-ангиогенным действием. Эффект адипонектина опосредован сигнальными путями, влияющими на экспрессию множества ключевых ферментов клеточного метаболизма, в частности переплетающимися с сигнальными путями инсулина (рис. 2). Так, инсулиновый фосфоинозитол-3-киназный путь ответствен

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Печень

Мышцы

Жировая ткань

р-Клетки

Эндотелий

Макрофаги

АДИПОНЕКТИН

Рис. 1. Тканеспецифичные эффекты адипонектина. Адаптировано по [9] СЖК - свободные жирные кислоты.

за реализацию таких биологических эффектов, как липогенез, захват и утилизация глюкозы, гликогеногенез, синтез белка, а также снижение интенсивности липолиза и глюконеогенеза. Адаптерный белок семейства APPL (Amyloid Protein PrecursorLike protein) APPL1 взаимодействует с рецепторами к ади-понектину, активируя сигнальные пути PRAR-a, клеточной 5'АМФ-активируемой протеинкиназы AMPK и р38-митоген-активируемой киназы MAPK. Белок APPL1 также способствует связыванию субстрата инсулинового рецептора IRS1/2 с инсу-линовым рецептором, вызывая усиление трансдукции сигнала к инсулину в инсулинозависимых тканях [10].

Кроме того, адипонектин вызывает активацию церами-дазного сигнального пути и повышение активности фермента церамидазы, препятствующей в условиях окислительного стресса отложению церамидов. В экспериментальной мышиной модели показано, что отмечаемая сверхэкспрессия рецепторов к адипонектину способствует усилению эффекта гормона (рис. 3).

Патофизиологические последствия гипоадипонектинемии

Патофизиологические последствия гипоадипонектине-мии предопределяют негативное воздействие на метаболический статус (углеводный и липидный обмен), оксидантные, провоспалительные и проатерогенные свойства, а также проонкогенный потенциал. Следует отметить отрицательное воздействие на сосудистое звено, вносящее вклад в развитие микро- и макрососудистых осложнений СД2.

При оценке указанных ассоциаций у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 1 (n=42) и СД2 (n=94), включенных в наблюдательное проспективное исследование German Diabetes Study, было установлено, что гипоадик-тинемия ассоциируется с повышением выраженности инсу-линорезистентности и снижением секреции инсулина. При этом уровень общего и высокомолекулярного адипонектина оказался ниже у пациентов с СД2. Спустя 2 года после установления диагноза у пациентов с СД2 высокомолекулярный адипонектин ассоциировался со снижением индекса толерантности к глюкозе на 0,1% (р=0,020) [12]. В поперечном исследовании, включившем 284 человека, продемонстрировано, что снижение уровня адипонектина коррелирует с клиническими проявлениями метаболического синдрома независимо от наличия висцерального ожирения, дислипидемии и уровня инсулина [13]. Гипоадипонектинемия является независимым фактором риска развития ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) и их прогрессии в СД2. Скорость конверсии увеличивается при сочетании гипоадипонектинемии с дефицитом витамина D [14].

Антиоксидантные свойства адипонектина

Адипонектин снижает концентрацию свободнорадикаль-ных частиц кислорода, что препятствует развитию окислительного и нитрозативного стресса [15]. Адипонектин защищает клетки от негативного действия пальмитиновой кислоты, усиливающей степень выраженности инсулинорезистентности и

О

Инсулин

Адипонектин и его рецептор

_P . P-P . P.

P P P P

Клеточная мембрана

Биологические эффекты

t Окисление СЖК t Расход энергии

Цитоплазма

Церамид

ч

Сфингозин-1-фосфат

I Сигнал IKK-NFkB-PTEN

1 Захват глюкозы

1 Окисление^ СЖК

I Сигнал тТ^ 1 Активность | | Вазодилатация

I Воспаления 1 Секреция Цитопротекция инсулина

Рис. 2. Клеточные сигнальные пути адипонектина. Адаптировано по [9]

APPL1 (Amyloid Protein Precursor-Like protein) - белок - предшественник амилоида 1-го типа; IRS1/2 - субстрат инсулинового рецептора 1/2; PIK3 - фосфоинозитол-3-киназа; PRAR-a - альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом; AMPK - 5'АМФ-активируемая протеинкиназа; mTOR (mammalian target of rapamycin) - мишень для рапамицина у млекопитающих; p38-MAPK - р38-митоген-активируемая киназа; Rab5 - ГТФаза семейства RAS-белков 5-го типа.

цитокинового эндотелиального воспаления, оказывая регулирующее воздействие на патофизиологический путь «сво-боднорадикальные частицы кислорода - киназа IKK бета -ингибитор ядерного фактора NF-kB». Данный сигнальный путь обусловливает кардиопротективный эффект адипо-нектина, вклад которого, однако, закономерно снижается в условиях гипоадипонектинемии [16], которая ответственна за NLRP3 (nucLeotide-binding oLigomerization domain-Like receptor with a pyrin domain, криопирин) активацию инфлам-масом под действием частиц активного кислорода [15].

Адипонектин и сердечно-сосудистая система

Гипоадипонектинемия также ассоциируется с развитием ишемической болезни сердца (ИБС) и прогресси-рованием атеросклероза сонных и коронарных артерий (рис. 4). Показано, что уровень адипонектина плазмы обратно пропорционален частоте развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с висцеральным ожирением и СД2.

Клетки эндотелия чувствительны к различным ноци-цептивным воздействиям - свободнорадикальным частицам кислорода, провоспалительным цитокинам (ФНОа, ИЛ-6, межклеточным молекулам адгезии ICAM-1) и различным эндотоксинам типа липополисахарида, индуцирующего продукцию провоспалительных адипокинов в условиях гипоадипонектинемии. Адипонектин - ключевой гормон, связывающий инсулинорезистентность и хроническое воспаление. Эндотелиальная дисфункция, как правило, имеется у пациентов с СД и висцеральным ожирением и проявляется снижением эндотелиального синтеза оксида азота при нарушении нормального функционирования пути PI3K/Akt, при этом гипоадипонектинемия ассоциируется с нарушением NO-зависимой вазодилатации.

Гипоадипонектинемия ассоциируется с провоспалитель-ным ответом в сосудистой стенке, и ее коррекция рассматривается как новая терапевтическая цель. В условиях гипоадипонектинемии снижается образование оксида азота в сосудистой стенке и увеличивается образование ангиотензина II в адипоцитах [6].

Атеросклеротический процесс - основная предпосылка развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений при СД2. В метаанализе 7 исследований с участием 13 683 пациентов было показано, что превышение уровня адипонектина более 5 мг/мл способствует разрыву нестабильных каротидных атеросклеротических бляшек, что повышает риск развития первого инсульта головного мозга. Данная закономерность более характерна для мужской популяции [18]. Показано, что гипоадипонектинемия, снижающая связывание с рецептором к Т-кадгерину, экспрессируемому преимущественно в сердце и сосудистой стенке, привносит существенный вклад в повышение уровня сердечно-сосудистой смертности. Именно взаимодействию с рецептором Т-кадгерина приписывается защитный эффект адипонектина в отношении развития сердечно-сосудистых событий [19]. Между тем пересмотр данных исследования Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), оценившего влияние в течение 12 мес изменения образа жизни и кардиореспираторного фитнеса у 1397 пациентов с висцеральным ожирением и СД2, свидетельствовал об устранении гипоадипонектинемии при следовании данным интервенционным воздействиям. Так, на момент окончания исследования в группе кардиореспираторного фитнеса отмечено большее снижение массы тела, улучшение толерантности к физическим нагрузкам и повышение уровня адипонектина (p<0,001). При этом наиболее сильная ассоциация между повышением уровня адипонектина и потерей массы тела выявлена у мужчин, а повышением толерантности к физическим нагрузкам - у женщин (p<0,001) [20].

Жировая ткань

Печень +

индуцируемая сверхэкспрессия AdipoR1/AdipoR2

Жировая ткань +

индуцируемая сверхэкспрессия AdipoR1/AdipoR2

ссса ссса

О

I

ж-

AdipoR2

Ж"

AdipoRI

х.reo ссса хссо ссса

.сссо ссса хссо ссса

-ото ссса хссо ссса

гаю ссса "хссо ссса

X3XD ссса хсаэ ссса

JCCCO

хссо

Клеточная мембрана

f Активность церамидазы — f S1P \ Церамиды

—Толерантность к глюк°зе ^ — Чувствительность к инсулину

Рис. 3. Сверхэкспрессия рецепторов к адипонектину AdipoRI и AdidpoR2 и сигнальный церамидазный путь адипонектина. Адаптировано по [11]

В систематических метаанализе и обзоре, выполненном K. Gasbarrino и соавт. [21], включившем информацию о 30 281 пациенте (в том числе о 2013 пациентах с метаболическим синдромом), было показано, что гипоадипонекти-немия сопровождается утолщением комплекса intima-media задней стенки общей сонной артерии - суррогатного маркера развития атеросклероза. Отрицательная ассоциативная связь между уровнем адипонектина и толщиной комплекса intima-media прослежена как у здоровых лиц (p<0,003), так и у пациентов с метаболическими нарушениями (p<0,003). При этом нестабильность каротидных бляшек опосредована снижением экспрессии ADIPOR2 (в 1,83 раза) и, соответственно, адипонектин-опосредованного сигнала. Кроме того, в экспериментальной мышиной модели выявлены различия в распределении адипонектина в месте скопления макрофагов и пенистых клеток у лиц с каротидными бляшками [22].

Показано, что повышение уровня адипонектина ассоциируется с ухудшением показателей сердечно-сосудистой и общей смертности. При сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса предлагается рассматривать уровень адипонектина в качестве дополнительного маркера развития данного мультиорганного синдрома вследствие патофизиологического значения повышения адипорези-стентности, снижения р-окисления свободных жирных кислот (СЖК), усиления интенсивности окислительного стресса и провоспалительного ответа в скелетной мускулатуре и миокарде. Кроме того, показано, что снижение уровня адипонектина ассоциируется с уменьшением экспрессии рецепторов к адипонектину ADIPOR1 и ADIPOR2 [23, 24].

Адипонектин характеризуется выраженными противовоспалительными и эндотелий-протективными свойствами. Так, гормон регулирует по принципу отрицательной обратной связи число миеломоноцитарных клеток-предшественников и снижает высвобождение цитокинов ФНОа, ИФНу, ИЛ-10. Кроме того, в условиях экспериментальной травмы адипонектин способствует ускоренной миграции стромальных клеток-предшественников из костной ткани. Антиатерогенные свойства адипонектина обусловлены замедлением пролиферации и миграции гладкомышечных клеток [6]. Постепенно становится очевидным механизм, связывающий гипоадипонекти-немию и эндотелиальную дисфункцию. Так, одним из звеньев данного механизма является развитие ассоциированной с гипоадипонектинемией NLRP3-активацией инфламмасом, участвующих в каспазном пути апоптоза (рис. 5).

Избыток жировой ткани ассоциирован с развитием хронического воспаления - образованием избыточного количества СЖК, провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), вызывающих повреждение эндотелия, развитие эндо-телиальной дисфункции и экспрессии в избыточном количестве молекул адгезии (ECAM-1, ECAM-2, ICAM-1, E-селектина), способствующих мобилизации и адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке. Противовоспалительные свойства адипонектина обусловлены уменьшением адгезии нейтрофилов, активацией макрофагов, высвобождением оксида азота из сосудистой стенки, снижением концентрации растворенного Е-селектина и уменьшением активации тромбоцитов [6]. В исследовании Dallas Heart Study, включившем 1233 паци-нента, выявлена ассоциативная связь между развитием артериальной гипертензии и гипоадипонектинемией. При этом

Гипертрофия Сердечная недостаточность

, - г

Кардиомиоциты Апоптоз Í Фиброз Í

Эндолетий Молекулы адгезии Í Вазорелаксация I

Макрофаги. Цитокины/хемокины Í Деградация матрикса Í Переработка липидов Í Захват холестерина Í

Легочная гипертензия 1

Гладкомышечные клетки сосудов Миграция Í Пролиферация Í

' Т-лимфоциты Миграция Í Пролиферация Í

Рис. 4. Отрицательный вклад гипоадипонектинемии в патофизиологию сердечно-сосудистой системы. Адаптировано по [17]

повышение уровня адипонектина способствует снижению риска развития артериальной гипертензии [относительный риск RR=0,81 (0,68-0,96)], скорректированного по висцеральному ожирению [25]. В систематическом обзоре и мета-анализе, выполненном D.H. Kim и соавт. [26], было показано, что повышение концентрации адипонектина на 1 мг/мл ассоциируется со снижением риска развития артериальной гипертензии на 6%.

Клинические расчетные индексы

Клинические расчетные индексы с участием адипонектина были предложены для оценки степени выраженности инсулинорезистентности.

Соотношение лептин/адипонектин (Л/Адн) является основным из многочисленных предложенных индексов и характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Показано, что у пациентов с метаболическим синдромом и СД2 повышение данного индекса сопровождается усилением инсулинорезистентности и развитием хронического воспаления. Так, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями Л/Адн составляет 3,47 и 0,75 при сочетании с висцеральным ожирением и при его отсутствии. Установлено, что наибольший вклад в величину Л/Адн привносит адипонектин. Предложено использовать данный индекс в реальной клинической практике для оценки инсулинорезистентности и контроля эффективности сахаросни-жающей терапии наряду с индексом HOMA-IR [27].

Результаты продолжавшегося в течение 2,8 года исследования Korean Genome and Epidemiology Study on Atherosclerosis Risk of Rural Areas in the Korean General Population (KoGES-ARIRANG), в котором приняли участие 575 мужчин и 733 женщины, свидетельствуют о том, что

уровень адипонектина может рассматриваться в качестве маркера регрессии метаболического синдрома у лиц женского пола [скоррректированное отношение шансов 0R=0,93 (0,56-1,53) и 2,48 (1,54-4,01) для лиц мужского и женского рода соответственно]. Показано, что гипоадипо-нектинемия ассоциируется с повышением уровня липопро-теинов низкой плотности и триглицеридов [28]. Отсутствие прогрессирования метаболического синдрома коррелирует с исходными значениями уровней адипонектина и лептина, относящимися к верхнему и нижнему квартилям соответственно. При этом соотношение Л/Адн возможно рассматривать в качестве маркера инсулинорезистентности и прогностического маркера течения метаболического синдрома у пациентов с высоким риском его развития. При этом в сравнении с оценкой только уровня лептина соотношение Л/Адн характеризуется более высокой чувствительностью и специфичностью [29].

Предложено использовать соотношение Л/Адн в качестве индекса атерогенности. Установлено, что у пациентов с морбидным ожирением нарушение функции тромбоцитов ассоциируется с гипоадипонектинемией и повышением соотношения Л/Адн. Данная закономерность рассматривалась как сильная положительная и не зависела от гендерных различий

[30]. В экспериментальной модели показано, что снижение соотношения Л/Адн у крыс при коррекции ожирения опосредует антигипертрофический эффект на кардиомиоциты

[31]. Обнаружено, что с соотношением Л/Адн коррелирует уровень GlycA (недавно открытый биомаркер воспаления), прогнозирующий развитие сердечно-сосудистых заболеваний и трансформацию РНУО в СД2. Уровень GlycA достоверно статистически значимо повышается в ряду «здоровые лица -РНУО - СД2» и зависит от интенсивности процесса неэнзи-матического гликирования, более выраженного в условиях

Рис. 5. Гипоадипонектинемия и эндотелиальная дисфункция. Адаптировано по [15]

NF-kB - ядерный фактор kB; NLRP3 - криопирин; IL - интерлейкин.

гипергликемии. Показана статистически достоверно значимая корреляция между уровнем GLycA и соотношением Л/Адн (p=0,049) [32].

Соотношение адипонектин/эндотелин коррелирует с развитием атеросклеротического процесса в коронарных артериях, характеризуется гендер-зависимым характером и может рассматриваться в качестве прогностического маркера развития ИБС, сердечно-сосудистых осложнений, а также использоваться при стратификации пациентов для проведения реваскуляризирующих операций. Выявлено, что экспрессии адипонектина и эндотелина являются взаимозависимыми процессами. У мужчин обнаружена статистически достоверная ассоциация между повышением индекса Gensini и увеличением соотношения адипонектин/эндотелин >7,0 (p<0,02) [33].

Соотношение адипонектин/ИЛ-6, изменяющееся в сторону снижения, свидетельствует о дисбалансе про- и антивоспалительных адипокинов и цитокинов, а также о повышении риска развития РНУО и трансформации РНУО в СД2 [34].

ADI-индекс. В китайском исследовании была оценена модель гомеостаза адипонектина у 100 здоровых лиц, 68 пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) без метаболического синдрома и 31 - при сочетании СПКЯ и метаболического синдрома. Так, предложенный для оценки инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ и инсули-норезистенстностью без нарушений углеводного обмена индекс ADI = Адн/[Гл(0)хИРИ(0)] характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Индекс ADI позволяет выявить пациентов с высоким риском развития метаболического синдрома и СД2. Предложены отрезные точки (ADI=0,87 и 0,32 для оценки инсулинорезистентности при сочетании с СПКЯ и метаболическим синдромом соответственно) для назначения терапии, позволяющей замедлить трансформацию РНУО в СД2 [35].

HOMA-ADN. В многоцентровом исследовании BRAMS (Brazilian Metabolic Syndrome Study) для оценки степени выраженности инсулинорезистентности у 1601 пациента с избыточной массой тела (ИМТ=26,7 кг/м2) был использован индекс HOMA-Adiponectin {[HOMA-AD = Гл(0)хИРИ(0)] / [22,5хАдн(0)] = HOMA-IR / Адн (0)}, определяемый методом гипергликемического клэмпа и связанный с индексом инсулинорезистентности модели гомеостаза глюкозы HOMA-IR [36]. В качестве скринингового маркера инсулинорезистентности предложено использовать превышение отрезной точки HOMA-AD >0,95, что подтверждено выявлением корреляции между HOMA-AD и индексом инсулино-чувствительности ISI <0,25 мкМЕ/100 лхмг/(кгхмин) [37].

Фармакологическая и нефармакологическая коррекция гипоадипонектинемии

Пути фармакологической и нефармакологической коррекции гипоадипонектинемии рассматриваются в контексте современной стратегии борьбы с атеросклерозом, опосредующим макрососудистые осложнения СД2. Между тем использование инновационных сахароснижающих препаратов не

только способствует улучшению качества гликемического контроля, но также предполагает и снижение липотоксич-ности [38].

Метформин. В метаанализе J.R. Su и соавт. [39] показано, что использование метформина у пациентов с СД2 ассоциируется с активацией MAPK, повышением инсулино-чувствительности, экпрессии гена адипонектина и, соответственно, уровня адипонектина [на 0,19 (0,09; 0,30) нмоль/л, р<0,001].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) START-J Study (Effect of SitagLiptin on Adiponectin and oxidative stress in Diabetic Patients, Japan, #UMIN000004721) с участием японских пациентов с СД2 было установлено, что терапия сита-глиптином в течение 3 мес способствует повышению уровня адипонектина с 6,7±0,8 до 7,4±1,0 (p=0,034) до наступления снижения массы тела [40]. В метаанализе 10 РКИ, выполненном X. Liu и соавт. [41] и включившем 1495 пациентов с СД2, было показано, что глиптины (ситаглиптин, вилдаглиптин) повышают уровень адипонектина [межгрупповое различие с плацебо составило 0,74 (0,45;1,03) мкг/мл] вследствие повышения уровня активного ГПП-1, а также ферментов антиоксидантного профиля.

Инкретиномиметики. Исследователями из Китая было продемонстрировано, что при сопоставимом улучшении качества гликемического контроля (—1%) у пациентов с СД2, ранее принимавших фоновую монотерапию метформином (2 г/сут), введение в течение 4 мес лираглутида в сравнении с приемом глимепирида в суточной дозе 4 мг характеризуется достоверно статистически значимым повышением уровня адипонектина (+0,74±0,19 vs -0,44±0,09 нг/мл, p<0,05) и снижением резистина (-1,34±0,34 vs +0,14±0,41 пг/мл, p<0,05) [42].

Тиозалидиндионы повышают секрецию адипонектина посредством активации PPARy в адипоцитах. При этом в ате-росклеротических бляшках отмечается повышение уровня киназы-3, связанной с рецептором ИЛ-1, и снижение экспрессии белка-хемоаттрактанта моноцитов 1-го типа [43].

Ингибиторы SGLT2 повышают уровень адипонектина при воздействии на адипонектин-зависимый рецептор PPARS, ингибирующий SGLT2 в почках. При этом повышение уровня адипонектина способствует усилению ингибирова-ния SGLT2. Активация сигнального пути «PPARS - адпонек-тин - SGLT2» способствует усилению глюкозо- и натрийуреза и позволяет контролировать как уровень гликемии, так и артериальное давление [44]. В экспериментальной мышиной модели Apo-/- было показано, что терапия в течение 8 нед другим представителем глифлозинов - эмпаглифлози-ном характеризуется более значимым сокращением площади атеросклеротических бляшек в сравнении с глимепиридом, и это сопровождается снижением инсулинорезистентности и концентрации цитокинов (ФНОа, ИЛ-6, моноцитарного хемотаксического протеина-1 MCP-1), амилоида А и микроальбуминурии. Терапия ингибитором SGLT2 способствовала уменьшению массы тела, размеров адипоцитов, степени выраженности жирового гепатоза, снижению экспрессии мРНК генов FNO, Il6 и Mcp-1 и, соответственно, снижению миграции в атеросклеротические бляшки цитокинов, ответственных за развитие хронического воспаления [45].

Показано, что назначение дапаглифлозина (5 мг/сут) тучным пациентам с СД2 в течение 12 нед вызывает снижение инсулинорезистентности и позволяет корректировать гипоадипо-нектинемию (повышение уровня адипонектина с 5,1±2,3 до 6,7±4,2 мкг/мл, р<0,01). Также отмечено снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка с 2410±2814 до 1607±1960 нг/мл (р<0,01) [46].

Микробиота также оказывает влияние на уровень адипонектина. Показано, что в экспериментальных условиях клетки Панета кишечника секретируют адипонектин, FABP4 (белок, связывающий жирные кислоты) и адипсин (фактор комплемента D). При этом экспрессия гена адипонектина регулируется кишечными молочнокислыми бактериями Lactobacillus штамма NK6 посредством активации ядерного фактора транскрипции NF-kB и MAPK [47]. Липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий способствуют запуску инсулинорезистентости, висцерального ожирения, СД2, метаболической эндотоксемии и снижению уровня адипонектина [48].

Адипонектин и нутрицевтика. Насыщенные жирные кислоты с четным числом атомов углерода (миристиновая, пальмитиновая и стеариновая), синтезируемые с помощью коэнзима А и содержащиеся в продуках животного происхождения, также ассоциируются с развитием гипоадипо-нектинемии. Максимальное устранение модифицируемых

нутрицевтических факторов, прежде всего - вестернизации питания, способствует нефармакологической коррекции гипоадипонектинемии [2, 49].

Выводы

1. Гипоадипонектинемия у пациентов с СД2 на фоне висцерального ожирения является ключевым патогенетическим звеном развития нарушений углеводного обмена (усиление инсулинорезистентности и снижение секреции инсулина).

2. В условиях гипоадипонектинемии не проявляются положительные метаболические, противовоспалительные, антиоксидантные, противоопухолевые эффекты протекторного инсулин-сенситайзера гормона адипонектина.

3. Модель гомеостаза адипонектина и расчетные формулы для оценки адипонектинрезистентности должны использоваться для выявления риска развития осложнений СД2, в частности его фатальных и нефатальных сердечнососудистых осложнений.

4. Использование инновационной сахароснижающей терапии позволяет в различной степени устранять гипоади-понектинемию у пациентов с СД2. Данным эффектом прежде всего характеризуется применение инкретинов и ингибиторов SGLT2.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: endocrine@mtu-net.ru

Камынина Людмила Леонидовна - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог, сотрудник кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: petrology@yandex.ru

Литвиненко Владислав Михайлович - врач-эндокринолог, многопрофильный медицинский центр «Клиника 123», Сочи E-mail: vml2010@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Nakashima R., Yamane K., Kamei N. et al. Low serum levels of total and high-molecular-weight adiponectin predict the development of metabolic syndrome in Japanese-Americans // J. Endocrinol. Invest. 2011. Vol. 34, N 8. P. 615-619.

2. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Ахмедова З.Г. Клинические аспекты генетики, нутриогенетики и фармакогенетики сахарного диабета 2-го типа // Тер. арх. 2015. Т. 87, № 8. С. 124-131.

3. de Luis D.A., Izaola O., de la Fuente B. et al. rs1501299 Polymorphism in the adiponectin gene and their association with total adiponectin levels, insulin resistance and metabolic syndrome in obese subjects // Ann. Nutr. Metab. 2016. Vol. 69, N 3-4. P. 226-231.

4. Riestra P., Gebreab S.Y., Xu R. et al. Gender-specific associations between ADIPOQ gene polymorphisms and adiponectin levels and obesity in the Jackson Heart Study cohort // BMC Med. Genet. 2015. Vol. 16. P. 65.

5. Holland W.L., Xia J.Y., Johnson J.A. et al. Inducible overexpression of adiponectin receptors highlight the roles of adiponectin-induced ceramidase signaling in lipid and glucose homeostasis // Mol. Metab. 2017. Vol. 6, N 3. P. 267-275.

6. El Husseny M.W., Mamdouh M., Shaban S. et al. Adipokines: potential therapeutic targets for vascular dysfunction in type II diabetes mellitus and obesity // J. Diabetes Res. 2017. Vol. 2017. Article ID 8095926.

7. Пашенцева А., Вербовой А., Шаронова Л. Адипонектин: биологические и патофизиологические эффекты // Врач. 2016. № 8. С. 12-15.

8. Терещенко И.В., Каменских Я.А., Суслина А.А. Адипонектин в норме и патологии // Тер. арх. 2016. Т. 88, № 12. С. 126-132.

9. Ruan H., Dong L.Q. Adiponectin signaling and function in insulin target tissues // J. Mol. Cell. Biol. 2016. Vol. 8, N 2. P. 101-109.

10. Liu Z., Xiao T., Peng X. et al. APPLs: More than just adiponectin receptor binding proteins // Cell Signal. 2017. Vol. 32. P. 76-84.

11. Reibe-Pal S., Febbraio M.A. Adiponectin serenades ceramidase to improve metabolism // Mol. Metab. 2017. Vol. 6, N 3. P. 233-235.

12. Weber K.S., Strassburger K., Pacini G. et al. Circulating adiponectin concentration is inversely associated with glucose tolerance and insulin secretion in people with newly diagnosed diabetes // Diabet. Med. 2017. Vol. 34, N 2. P. 239-244.

13. Ntzouvani A., Fragopoulou E., Panagiotakos D. et al. Reduced circulating adiponectin levels are associated with the metabolic syndrome independently of obesity, lipid indices and serum insulin levels: a cross-sectional study // Lipids Health Dis. 2016. Vol. 15, N 1. P. 140.

14. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D. et al. Role of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes meUitus // Can. J. Diabetes. 2017. Vol. 41, N 3. P. 259-265.

15. Zhang J., Xia L., Zhang F. et al. A novel mechanism of diabetic vascular endothelial dysfunction: hypoadiponectinemia-induced NLRP3 inflammasome activation // Biochim. Biophys. Acta. 2017. Vol. 1863, N 6. P. 1556-1567.

16. Zhao W., Wu C., Li S., Chen X. Adiponectin protects palmitic acid induced endothelial inflammation and insulin resistance via regulating ROS/IKKP pathways // Cytokine. 2016. Vol. 88. P. 167-176.

17. Okamoto Y. Adiponectin provides cardiovascular protection in metabolic syndrome // Cardiol. Res. Pract. 2011. Vol. 2011. Article ID 313179.

18. Gorgui J., Gasbarrino K., Georgakis M.K. et al. Circulating adiponectin levels in relation to carotid atherosclerotic plaque presence, ischemic stroke risk, and mortality: a systematic review and meta-analyses // Metabolism. 2017. Vol. 69. P. 51-66.

19. Kizer J.R. Adiponectin, cardiovascular disease, and mortality: parsing the dual prognostic implications of a complex adipokine // Metabolism. 2014. Vol. 63, N 9. P. 1079-1083.

20. Belalcazar L.M., Lang W., Haffner S.M. et al. Improving adiponectin levels in individuals with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD // Diabetes Care. 2015. Vol. 38, N 8. P. 1544-1550.

21. Gasbarrino K., Gorgui J., Nauche B. et al. Circulating adiponectin and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis // Metabolism. 2016. Vol. 65, N 7. P. 968-986.

22. Gasbarrino K., Zheng H., Hafiane A. et al. Decreased adiponec-tin-mediated signaling through the AdipoR2 pathway is associated with carotid plaque instability // Stroke. 2017. Vol. 48, N 4. P. 915-924.

23. Sente T., Van Berendoncks A.M., Hoymans V.Y., Vrints C.J. Adiponectin resistance in skeletal muscle: pathophysiological implications in chronic heart failure // J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016. Vol. 7, N 3. P. 261-274.

24. Sente T., Gevaert A., Van Berendoncks A. et al. The evolving role of adiponectin as an additive biomarker in HFrEF // Heart Fail. Rev. 2016. Vol. 21, N 6. P. 753-769.

25. Peri-Okonny P.A., Ayers C., Maalouf N. et al. Adiponectin predicts against incident hypertension independent of body fat distribution: observations from the Dallas Heart Study // Diabetes Metab. Res. Rev. 2017. Vol. 33, N 2.

26. Kim D.H., Kim C., Ding E.L. et al. Adiponectin levels and the risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis // Hypertension. 2013. Vol. 62, N 1. P. 27-32.

27. Lopez-Jaramillo P., Gomez-Arbelaez D., Lopez-Lopez J. et al. The role of leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2014. Vol. 18, N 1. P. 37-45.

28. Kim J.Y., Yadav D., Ahn S.V., Koh S.B. A prospective study of serum adiponectin and regression of metabolic syndrome: the ARIRANG study // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015. Vol. 466, N 2. P. 201-205.

29. Kang D.R., Yadav D., Koh S.B. et al. Impact of serum leptin to adiponectin ratio on regression of metabolic syndrome in high-risk individuals: The ARIRANG Study // Yonsei Med. J. 2017. Vol. 58, N 2. P. 339-346.

30. Iwan-Zietek I., Ruszkowska-Ciastek B., Michalska M. et al. Association of adiponectin and leptin-to-adiponectin ratio with the function of platelets in morbidly obese patients // J. Physiol. Pharmacol. 2016. Vol. 67, N 4. P. 555-561.

31. Bairwa S.C., Rajapurohitam V., Gan X.T. et al. Cardiomyocyte an-tihypertrophic effect of adipose tissue conditioned medium from rats and its abrogation by obesity is mediated by the leptin to adiponectin ratio // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 1. Article ID e0145992.

32. Dullaart R.P., Gruppen E.G., Connelly M.A. et al. GlycA, a biomarker of inflammatory glycoproteins, is more closely related to the leptin/adiponectin ratio than to glucose tolerance status // Clin. Biochem. 2015. Vol. 48, N 12. P. 811-814.

33. Gumanova N.G., Gavrilova N.E., Chernushevich O.I. et al. Ratios of leptin to insulin and adiponectin to endothelin are sex-dependently associated with extent of coronary atherosclerosis // Biomarkers. 2017. Vol. 22, N 3-4. P. 239-245.

34. Upadhyaya S., Kadamkode V., Mahammed R. et al. Adiponectin and IL-6: mediators of inflammation in progression of healthy to type 2 diabetes in Indian population // Adipocyte. 2014. Vol. 3, N 1. P. 39-45.

35. Xu X., Lai Y., Yang G. et al. Adiponectin/(FBGxFIns) as a predictor of insulin sensitivity and metabolic syndrome in patients with polycystic ovary syndrome // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, N 49. P. e5524.

36. Matsuhisa M., Yamasaki Y., Emoto M. et al. A novel index of insulin resistance determined from the homeostasis model assessment index and adiponectin levels in Japanese subjects // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 77, N 1. P. 151-154.

37. Vilela B.S., Vasques A.C., Cassani R.S. et al. The HOMA-Adi-ponectin (HOMA-AD) closely mirrors the HOMA-IR index in the screening of insulin resistance in the Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS) // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 8. Article ID e0158751.

38. Lim S., Quon M.J., Koh K.K. et al. Modulation of adiponectin as a potential therapeutic strategy // Atherosclerosis. 2014. Vol. 233, N 2. P. 721-728.

39. Su J.R., Lu Z.H., Su Y. et al. Relationship of serum adiponectin levels and metformin therapy in patients with type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. 2016. Vol. 48, N 2. P. 92-98.

40. Hibuse T., Maeda N., Kishida K. et al. A pilot three-month sita-gliptin treatment increases serum adiponectin level in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus - a randomized controlled trial START-J study // Cardiovasc. Diabetol. 2014. Vol. 13. P. 96.

41. Liu X., Men P., Wang Y. et al. Impact of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on serum adiponectin: a meta-analysis // Lipids Health Dis. 2016. Vol. 15, N 1. P. 204.

42. Li D., Xu X., Zhang Y. et al. Liraglutide treatment causes upreg-ulation of adiponectin and down-regulation of resistin in Chinese type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. 2015. Vol. 110, N 2. P. 224-228.

43. Hulsmans M., Geeraert B., Arnould T. et al. PPAR agonist-induced reduction of Mcp1 in atherosclerotic plaques of obese, insulin-resistant mice depends on adiponectin-induced Irak3 expression // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 4. Article ID e62253.

44. Zhu Z. BR 08-1 high sodium intake reduction in diabetes with hypertension // J. Hypertens. 2016. Vol. 34, suppl. 1. P. e544.

аналитические обзоры

45. Han J.H., Oh T.J., Lee G. et al. The beneficial effects of empag[if[ozin, an SGLT2 inhibitor, on atherosclerosis in ApoE -/- mice fed a western diet // Diabetologia. 2017. Vol. 60, N 2. P. 364-376.

46. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Naito T. Changes in levels of biomarkers associated with adipocyte function and insulin and glucagon kinetics during treatment with dapagliflozin among obese type 2 diabetes mellitus patients // Drugs R. D. 2016. Vol. 16, N 3. P. 255-261.

47. Su X., Yan H., Huang Y. et al. Expression of FABP4, adipsin and adiponectin in Paneth cells is modulated by gut Lactobacillus // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 18588.

48. Taira R., Yamaguchi S., Shimizu K. et al. Bacterial cell wall components regulate adipokine secretion from visceral adipocytes // J. Clin. Biochem. Nutr. 2015. Vol. 56, N 2. P. 149-154.

49. Kurotani K., Sato M., Yasuda K. et al. Even- and odd-chain saturated fatty acids in serum phospholipids are differentially associated with adipokines // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 5. Article ID e0178192.

REFERENCES

1. Nakashima R., Yamane K., Kamei N., et al. Low serum levels of total and high-molecular-weight adiponectin predict the development of metabolic syndrome in Japanese-Americans. J Endocrinol Invest. 2011; 34 (8): 615-9.

2. Ametov A.S., Kamynina L.L., Akhmedova Z.G. Type 2 diabetes mellitus: clinical aspects of genetics, nutrigenetics, and pharmacogenetics. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2015; 87 (8): 124-31. (in Russian).

3. de Luis D.A., Izaola O., de la Fuente B., et al. rs1501299 Polymorphism in the adiponectin gene and their association with total adiponectin levels, insulin resistance and metabolic syndrome in obese subjects. Ann Nutr Metab. 2016; 69 (3-4): 226-31.

4. Riestra P., Gebreab S.Y., Xu R., et al. Gender-specific associations between ADIPOQ gene polymorphisms and adiponectin levels and obesity in the Jackson Heart Study cohort BMC Med Genet. 2015; 16: 65.

5. Holland W.L., Xia J.Y., Johnson J.A., et al. Inducible overexpression of adiponectin receptors highlight the roles of adiponectin-induced ceramidase signaling in lipid and glucose homeostasis. Mol Metab. 2017; 6 (3): 267-75.

6. El Husseny M.W., Mamdouh M., Shaban S., et al. Adipokines: potential therapeutic targets for vascular dysfunction in type II diabetes mellitus and obesity. J Diabetes Res. 2017; 2017: 8095926.

7. Pashentseva A., Verbovoy A., Sharonova L. Adiponectin: biological and pathophysiological effects. Vrach [Physician]. 2016; (8): 12-5. (in Russian).

8. Tereshchenko I.V., Kamenskikh Ya.A., Suslina A.A. Adiponectin in health and disease. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2016; 88

9. Ruan H., Dong L.Q. Adiponectin signaling and function in insulin target tissues. J Mol Cell Biol. 2016; 8 (2): 101-9.

10. Liu Z., Xiao T., Peng X., et al. APPLs: more than just adiponectin receptor binding proteins. Cell Signal. 2017; 32: 76-84.

11. Reibe-Pal S., Febbraio M.A. Adiponectin serenades ceramidase to improve metabolism. Mol Metab. 2017; 6 (3): 233-5.

12. Weber K.S., Strassburger K., Pacini G., et al. Circulating adiponectin concentration is inversely associated with glucose tolerance and insulin secretion in people with newly diagnosed diabetes. Diabet Med. 2017; 34 (2): 239-44.

13. Ntzouvani A., Fragopoulou E., Panagiotakos D., et al. Reduced circulating adiponectin levels are associated with the metabolic syndrome independently of obesity, lipid indices and serum insulin levels: a cross-sectional study. Lipids Health Dis. 2016; 15 (1): 140.

14. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D., et al. Role of serum adiponectin and vitamin D in prediabetes and diabetes mellitus. Can J Diabetes. 2017; 41 (3): 259-65.

15. Zhang J., Xia L., Zhang F., et al. A novel mechanism of diabetic vascular endothelial dysfunction: hypoadiponectinemia-induced NLRP3 in-flammasome activation. Biochim Biophys Acta. 2017; 1В63 (6): 1556-67.

16. Zhao W., Wu C., Li S., Chen X. Adiponectin protects palmitic acid induced endothelial inflammation and insulin resistance via regulating ROS/IKKß pathways. Cytokine. 2016; ВВ: 167-76.

17. Okamoto Y. Adiponectin provides cardiovascular protection in metabolic syndrome. Cardiol Res Pract. 2011; 2011: 313179.

1В. Gorgui J., Gasbarrino K., Georgakis M.K., et al. Circulating adiponectin levels in relation to carotid atherosclerotic plaque presence, ischemic stroke risk, and mortality: a systematic review and meta-anal-yses. Metabolism. 2017; 69: 51-66.

19. Kizer J.R. Adiponectin, cardiovascular disease, and mortality: parsing the dual prognostic implications of a complex adipokine. Metabolism. 2014; 63 (9): 1079-В3.

20. Belalcazar L.M., Lang W., Haffner S.M., et al. Improving adiponectin levels in individuals with diabetes and obesity: insights from Look AHEAD. Diabetes Care. 2015; 3В (В): 1544-50.

21. Gasbarrino K., Gorgui J., Nauche B., et al. Circulating adiponectin and carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2016; 65 (7): 96В-В6.

22. Gasbarrino K., Zheng H., Hafiane A., et al. Decreased adiponec-tin-mediated signaling through the AdipoR2 pathway is associated with carotid plaque instability. Stroke. 2017; 4В (4): 915-24.

23. Sente T., Van Berendoncks A.M., Hoymans V.Y., Vrints C.J. Adiponectin resistance in skeletal muscle: pathophysiological implications in chronic heart failure. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7 (3): 261-74.

24. Sente T., Gevaert A., Van Berendoncks A., et al. The evolving role of adiponectin as an additive biomarker in HFrEF. Heart Fail Rev. 2016; 21 (6): 753-69.

25. Peri-Okonny P.A., Ayers C., Maalouf N., et al. Adiponectin predicts against incident hypertension independent of body fat distribution: observations from the Dallas Heart Study. Diabetes Metab Res Rev. 2017; 33 (2).

26. Kim D.H., Kim C., Ding E.L., et al. Adiponectin levels and the risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2013; 62 (1): 27-32.

27. Lopez-Jaramillo P., Gomez-Arbelaez D., Lopez-Lopez J., et al. The role of leptin/adiponectin ratio in metabolic syndrome and diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2014; 1В (1): 37-45.

28. Kim J.Y., Yadav D., Ahn S.V., Koh S.B. A prospective study of serum adiponectin and regression of metabolic syndrome: the ARIRANG study. Biochem Biophys Res Commun. 2015; 466 (2): 201-5.

29. Kang D.R., Yadav D., Koh S.B., et aL. Impact of serum Leptin to adiponectin ratio on regression of metabolic syndrome in high-risk individuals: the ARIRANG Study. Yonsei Med J. 2017; 58 (2): 339-46.

30. Iwan-Zietek I., Ruszkowska-Ciastek B., MichaLska M., et aL. Association of adiponectin and Leptin-to-adiponectin ratio with the function of pLateLets in morbidLy obese patients. J PhysioL PharmacoL. 2016; 67 (4): 555-61.

31. Bairwa S.C., Rajapurohitam V., Gan X.T., et aL. Cardiomyocyte an-tihypertrophic effect of adipose tissue conditioned medium from rats and its abrogation by obesity is mediated by the Leptin to adiponectin ratio. PLoS One. 2016; 11 (1): e0145992.

32. DuLLaart R.P., Gruppen E.G., ConneLLy M.A., et aL. GLycA, a bio-marker of inflammatory gLycoproteins, is more cLoseLy reLated to the Leptin/adiponectin ratio than to gLucose toLerance status. CLin Biochem. 2015; 48 (12): 811-4.

33. Gumanova N.G., GavriLova N.E., Chernushevich O.I., et aL. Ratios of Leptin to insuLin and adiponectin to endotheLin are sex-dependentLy associated with extent of coronary atheroscLerosis. Biomarkers. 2017; 22 (3-4): 239-45.

34. Upadhyaya S., Kadamkode V., Mahammed R., et aL. Adiponectin and IL-6: mediators of infLammation in progression of heaLthy to type 2 diabetes in Indian popuLation. Adipocyte. 2014; 3 (1): 39-45.

35. Xu X., Lai Y., Yang G., et aL. Adiponectin/(FBGхFIns) as a predictor of insuLin sensitivity and metaboLic syndrome in patients with poLycystic ovary syndrome. Medicine (BaLtimore). 2016; 95 (49): e5524.

36. Matsuhisa M., Yamasaki Y., Emoto M., et aL. A noveL index of insuLin resistance determined from the homeostasis modeL assessment index and adiponectin LeveLs in Japanese subjects. Diabetes Res CLin Pract. 2007; 77 (1): 151-4.

37. ViLeLa B.S., Vasques A.C., Cassani R.S., et aL. The HOMA-Adi-ponectin (HOMA-AD) cLoseLy mirrors the HOMA-IR index in the screening of insuLin resistance in the BraziLian MetaboLic Syndrome Study (BRAMS). PLoS One. 2016; 11 (8): e0158751.

38. Lim S., Quon M.J., Koh K.K., et al. Modulation of adiponectin as a potential therapeutic strategy. Atherosclerosis. 2014; 233 (2): 721-8.

39. Su J.R., Lu Z.H., Su Y., et al. Relationship of serum adiponectin levels and metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res. 2016; 48 (2): 92-8.

40. Hibuse T., Maeda N., Kishida K., et al. A pilot three-month sitagliptin treatment increases serum adiponectin level in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus - a randomized controlled trial START-J study. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 96.

41. Liu X., Men P., Wang Y., et al. Impact of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on serum adiponectin: a meta-analysis. Lipids Health Dis. 2016; 15 (1): 204.

42. Li D., Xu X., Zhang Y., et al. Liraglutide treatment causes upreg-ulation of adiponectin and downregulation of resistin in Chinese type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2015; 110 (2): 224-8.

43. Hulsmans M., Geeraert B., Arnould T., et al. PPAR agonist-induced reduction of Mcp1 in atherosclerotic plaques of obese, insulin-resistant mice depends on adiponectin-induced Irak3 expression. PLoS One. 2013; 8( 4): e62253.

44. Zhu Z. BR 08-1 high sodium intake reduction in diabetes with hypertension. J Hypertens. 2016; 34 (1): e544.

45. Han J.H., Oh T.J., Lee G., et al. The beneficial effects of em-pagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on atherosclerosis in ApoE -/- mice fed a western diet. Diabetologia. 2017; 60 (2): 364-76.

46. Okamoto A., Yokokawa H., Sanada H., Naito T., et al. Changes in levels of biomarkers associated with adipocyte function and insulin and glucagon kinetics during treatment with dapagliflozin among obese type 2 diabetes mellitus patients. Drugs R D. 2016; 16 (3): 255-61.

47. Su X., Yan H., Huang Y., et al. Expression of FABP4, adipsin and adiponectin in Paneth cells is modulated by gut Lactobacillus. Sci Rep. 2015; 5: 18588.

48. Taira R., Yamaguchi S., Shimizu K., et al. Bacterial cell wall components regulate adipokine secretion from visceral adipocytes. J Clin Biochem Nutr. 2015; 56 (2): 149-54.

49. Kurotani K., Sato M., Yasuda K., et al. Even- and odd-chain saturated fatty acids in serum phospholipids are differentially associated with adipokines. PLoS One. 2017; 12 (5): e0178192.