ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИДЕПРЕССАНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
ANTIDEPRESSANT PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PROLONGED ACTION

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей антидепрессантным действием, в частности к композициям, содержащим лекарственное вещество на основе Азафена
2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорида.
Азафен относится к антидепрессантам трициклического строения, оказывает стимулирующее влияние на адренергические и, преимущественно, блокирующий эффект на серотонинергические системы. Не обладает холинолитической активностью, не оказывает кардиотоксического действия. В клинике психотропное действие азафена определяет сочетание тимоаналептических, активирующих и транквилизирующих свойств. Азафен показан при неглубоких и среднего уровня депрессивных состояниях различного генеза [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.1, т.1, М.: Медицина, 1987, с.97-98].
В первую очередь азафен воздействует на аффективные расстройства, ослабляет депрессию и связанные с ней психические, вегетативные и соматические нарушения [Вертоградова О.П., Крыжановская В.В. Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М., 1971, с.451-454; Невзорова Т.А. Новые лекарственные препараты. Экспресс информация №1, 1974, с.37-3 8].
К числу ценных свойств азафена относится его способность нормализовать сон. Причем в отличие от препаратов с выраженным седативным действием, азафен не вызывает последующей сонливости.
Азафен хорошо всасывается при введении внутрь крысам-самцам, максимальные концентрации определяются через 30 мин - 1 ч; при внутривенном введении - через 5 мин; препарат обнаруживается в количестве в печени и почках, в меньшем - в сердце и мозге. В промежутки времени (15, 60, 120 мин) концентрация препарата в органах постепенно снижается. [Синюхин В.Н. Всасывание и распределение по органам нового антидепрессанта азафена. Фармакология и токсикология, 1973, т.36, № 4, с.409-411].
Наиболее близкой известной фармацевтической композицией к предложенной является фармацевтическая композиция на основе азафена для лечения депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести, имеющая следующий состав, г/ табл.:
Азафен
0,0250
Сахар
0,0400
Крахмал картофельный
0,0340
Кальция стеарат
0,0010
Масса таблетки 0,100 г. (Справочник ВИДАЛЬ, «Лекарственные препараты в России»).
Описанная фармацевтическая композиция не обладает пролонгированным действием, для достижения максимального терапевтического эффекта требуется достаточно длительное время и многократный прием препарата, что увеличивает риск пропуска дозы.
Продление времени высвобождения активного компонента, обеспечиваемое предложенным составом, позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток (предупреждает чрезмерное падение концентрации в конце интервала дозирования и резкий рост после приема последующих доз препарата). Это позволяет уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта.
Целью изобретения является получение улучшенной фармацевтической композиции, обладающей антидепрессантным действием, а также имеющей пролонгированный срок действия.
Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, содержит лекарственное вещество «Азафен», Метоцель К4М, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон 25, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов (в расчете на таблетку):
Таблица 1
Наименованиекомпонентов
Количество
Функциональноеназначение
мг
%
Азафен (пипофезин),в пересчете на 100%
155,4-158,7150
42,0-42,89
Активныйфармацевтический
Метацель К4М
80,0-100,0
21,60-27,00
Связующее (длясоздания матрицы высвобождения)
Премиум ЕР
Целлюлозамикрокристаллическая
98,7-102,0
27,00-27,57
Разбавитель
Аэросил А-200
3,7-14,8
1,00-4,00
Скользящее
Коллидон 25
3,7-11,1
1,00-3,00
Связующее
Тальк
5,55-11,1
1,00-3,00
Скользящее
Магния стеарат
1,85-3,70
0,50-1,00
Смазывающее
ИТОГО
370,00
100,00
В качестве действующего активного компонента композиция содержит Азафен (Azaphenum), имеющий химическое название 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазин (в виде дигидрохлорида).
В качестве вещества для создания матрицы, т.е. вещества, регулирующего высвобождение, используют Метацель К4М Премиум ЕР (гидроксипропилметилцеллюлоза К4М).
В качестве скользящих веществ используют тальк и аэросил, суммарное содержание их 2-3%.
В качестве смазывающих используют магния стеарат или кальция стеарат или их смесь в суммарном содержании до 1%.
Предпочтительно используют магния стеарат в количестве 0,5-1,0%, тальк и аэросил в суммарном количестве 3,0%.
Аэросил (коллоидный оксид кремния) является компонентом, улучшающим распределение компонентов в массе технологической смеси.
Микрокристаллическая целлюлоза (КМЦ) представляет собой многоцелевой компонент, обеспечивающий необходимые прочностные характеристики готовой лекарственной формы и корректирующий модифицированное высвобождение.
В заявленной композиции содержание вспомогательных веществ подобрано таким образом, чтобы добиться постепенного высвобождения активного вещества, что и обуславливает его пролонгированное действие.
Технический результат изобретения заключается в получении отечественной лекарственной формы лекарственного средства с модифицированным высвобождением с использованием метацеля К4М Премиум ЕР, который позволяет легкорастворимому азафену равномерно распределиться в полимерном носителе и обеспечивать пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента, а также упрощенной технологии производства ГЛС за счет оптимизации состава и последовательности проводимых операций и технологических параметров и прочностных характеристик.
Заявленную фармацевтическую композицию получают следующим способом.
Все сырье, используемое в технологическом процессе, просеивают через металлическое сито с размером отверстий 1 мм. Просеянные и взвешенные компоненты смешивают и увлажняют 3%-ным раствором коллидона 25.
Грануляцию и сушку ведут в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 1-2%.
Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.
Опудривают гранулят в V-образном смесителе. Перемешивают в течение 3-5 минут со скоростью вращения 14 об/мин.
Готовую массу таблетируют на таблетпрессе. Форма таблеток - двояковыпуклая, радиус кривизны 1,25.
Следующие примеры описывают экспериментальные способы и процедуры приготовления и применения фармацевтических композиций изобретения.
Пример 1.
Берут следующие ингредиенты, г:
Азафен
155,40
Метацель К4М
80,00
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102
119,80
Аэросил А-200
3,70
Коллидон 25
3,70
Тальк
5,55
Магния стеарат
1,85
ИТОГО
370,00
Просеивают взвешенные исходные компоненты через металлическое сито с размером отверстий 1 мм.
В емкость с отвешенным коллидоном 25 добавляют воду очищенную, тщательно перемешивают до смачивания порошка и добавляют воду очищенную с температурой 50-60°C до необходимого количества. Перемешивают до получения прозрачного раствора.
Раствор фильтруют через капроновое сито №73.
Смешивают в течение 2-х минут азафен и аэросил и просеивают через сито с размером отверстий 1 мм.
Загружают в установку псевдоожиженного слоя в следующей последовательности: микрокристаллическую целлюлозу, смесь азафена с аэросилом, метацель К4М и перемешивают в течение 4-5 минут до температуры в слое 40-42°C. Включают насос и гранулируют смесь 3% раствором коллидона 25.
Режим грануляции:
3
Количество приточного воздуха 900-1100 м/ч,
Температура приточного воздуха 60-75°C,
Спрей 0,5 бар
Микроклимат 0,3 бара,
Скорость работы насоса 0,2-0,25 л/мин,
Температура в слое 26-28°C,
Частота встряхивания фильтров 1,0 с
Диаметр отверстия сопла форсунки 1,2 мм.
Полученный гранулят подсушивают до остаточной влажности 1,5-2,5%.
Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.
Опудривают полученный гранулят в смесителе V-образного типа.
Готовую массу таблетируют на прессе до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку. Форма таблеток - двояковыпуклая с радиусом кривизны 1,25.
Полученные таблетки имеют следующий состав:
Азафен
155,4 мг (42%)
Метацель К4М Премиум ЕР
80,0 мг (21,6%)
Целлюлоза микрокристаллическая
119,8 мг (32,4%)
Аэросил А-200
3,7 мг (1,0%)
Коллидон 25
3,7 мг (1,0%)
Тальк
5,55 мг (1,5%)
Магния стеарат
1,85 мг (0,5%)
Итого
370,0 мг (100,0%)
Пример 2.
Таблетки получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующих количествах:
Азафен
158,70 г
Метацель К4М Премиум ЕР
100,00 г
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102
85,40 г
Аэросил А-200
7,40 г
Коллидон 25
11,10 г
Тальк
3,70 г
Магния стеарат
3,70 г
ИТОГО
370,00
Полученные таблетки имеют следующий состав:
Азафен (пипофезин)
158,7 мг (42,89%)
Метацель К4М Премиум ЕР
100,0 мг (27,03%)
Целлюлоза микрокристаллическая
85,4 мг (23,08%)
Аэросил А-200
7,4 мг (2,0%)
Коллидон 25
11,1 мг (3,0%)
Тальк
3,7 мг (1,0%)
Магния стеарат
3,7 мг (1,0%)
Итого
370,0 мг (100,0%)
Пример 3.
Таблетки получают, как описано в примере 2, но ингредиенты берут в следующих количествах:
Азафен
158,00 г
Метацель К4М Премиум ЕР
90,70 г
Целлюлоза микрокристаллическая РН 102
99,40 г
Аэросил А-200
5,50 г
Коллидон 25
5,60 г
Тальк
7,10 г
Магния стеарат
3,70 г
ИТОГО
370,00
Получают таблетки следующего состава:
Азафен (пипофезин)
158,0 мг (42,70%)
МетацельК4М Премиум ЕР
90,7 мг (24,52%)
Целлюлоза микрокристаллическая
99,4 мг (26,86%)
Аэросил А-200
5,5 мг (1,49%)
Коллидон 25
5,6 мг (1,51%)
Тальк
7,1 мг (1,92%)
Магния стеарат
3,7 мг (1,0%)
Итого
370,0 мг (100,0%)
Оценку сравнительной биологической доступности таблеток АЗАФЕНА пролонгированного и АЗАФЕНА проводили на кроликах.
На первом этапе решалась задача разработки простого, надежного метода количественного определения азафена в сыворотке крови с применением обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Способ введения и дозы.
Сравниваемые препараты давали однократно в дозе 54,5 мг/кг, внутрижелудочно.
Испытания препаратов осуществляли по открытой, рандомизированной и перекрестной схемам. Каждый кролик попеременно получал тестируемый препарат (одну таблетку 150 мг) и препарат сравнения (6 таблеток по 25 мг) однократно. Интервал времени между приемом препаратов 10 дней.
Отбор проб. Пробы крови в объеме 1,5 мл отбирали из ушной вены кроликов в полипропиленовые пробирки до применения препарата (нулевая проба) и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 (24) часов после приема азафена (азафена пролонгированного). После центрифугирования при 14 тыс. об/мин отбирали 0,5 мл сыворотки, замораживали и хранили до анализа при температуре - 20°C.
18
Метод количественного анализа. Для определения неизмененного азафена использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система «GILSON». Колонка Phenomenex (LUNA)C, 5 мкм (150×4,6 мм). Элюент 30% ацетонитрила/70% раствор фосфорной кислоты (pH 2,5), доведенный триэтиламином до pH 7. Скорость потока элюента - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Rheodyne, петля) 50 мкл. Флуоресцентный детектор при длине волны возбуждения 350 нм, испускания 470 нм. Время выхода азафена из хроматографической колонки - 6 мин.
Методика извлечения препарата. К 100 мкл сыворотки добавляли 200 мкл метанола (для разрушения комплекса препарата с белками) и интенсивно перемешивали в течение 1 мин. После центрифугирования в течение 10 мин (при 11,5 тыс. об/мин) 50 мкл органического раствора вносили в хроматографическую колонку. Предел обнаружения 1 нг/100 мкл сыворотки.
Концентрацию препарата в сыворотке рассчитывали с помощью абсолютной калибровки с использованием хроматографической интегрирующей системы МультиХром. Калибровка линейна в диапазоне 0.001-1 мкг/100 мкл сыворотки.
Полученный калибровочный график описывается линейным уравнением вида Y(мкг/100 мкл Св)=aX+b, где a=0,00022; b=0,00015; r=0,999.
Результаты исследования
о-зо
С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных форм были определены концентрации неизмененного азафена в сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную степень всасывания действующего вещества (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости "концентрация - время" (AUC), время достижения максимальной концентрации
макс
макс.
0-∞
(Т) и значения максимальных концентраций (С)- Оценку параметра (f) - относительной степени всасывания - рассчитывали как отношение площадей AUC под фармакокинетическими кривыми при введении тест- и референс-препаратов.
Ниже, на чертеже представлены концентрации азафена (мкг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм, рассчитаны средние значения, стандартные ошибки и доверительные (95%) интервалы, в приложении - индивидуальные кинетические кривые.
Основные фармакокинетические параметры.
макс.
макс.
В таблице 2 приведены рассчитанные по концентрационным кривым основные фармакокинетические параметры С, Т, MRT, AUC и др. отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию препарата при применении сравниваемых лекарственных форм азафена.
Таблица 2
Сравнительные фармакокинетические параметры таблеток АЗАФЕНА и АЗАФЕНА пролонгированного
С<sub>макc</sub>мкг/мл
Т макс, ч
MRT ч
AUC<sub>0-24/24-∞</sub> мкг/мл/ч
С<sub>макс</sub>AUC<sub>0-24</sub>
Kel ч<sup>-1</sup>
Т<sub>Ѕ </sub>ч
Cl л/ч
V л
азафен
Средн.
1.49
0.9
2.1
3.41/0.05
0.438
0.565
13
44.45
82.44
ст.ош
0.11
0.1
0.1
0.27/0.01
0.020
0.046
0.1
3.05
10.04
95%
0.22
0.2
0.2
0.53/0.02
0.040
0.091
0.2
5.98
19.68
азафен пролонгированный
средн.ст.ош95%
0.770.060.12
120.20.3
7.20.40.7
4.96/0.260.18/0.050.35/0.10
0.1580.0150.030
0.1250.0110.023
5.80.50.9
28.850.721.42
242.3124.2447.52