КАТАЛИЗАТОР И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНАМИДА
CATALYST AND METHOD OF PRODUCING PYRAZINAMIDE

Изобретение относится к катализаторам для синтеза пиразинамида в процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина.
Алкилзамещенные пиразины и их производные обладают высокой биологической активностью, что обуславливает их широкое применение в качестве лекарственных средств различного направления. Так, пиразинальдегиды используются в качестве кардиостимулирующих средств, пиразинкарбоновые кислоты - для лечения пелагры, а их гидразиды являются общеукрепляющими препаратами. Пиразинамид является действующим веществом протувотуберкулезного препарата 2-го ряда, эффективного к микробактериям туберкулеза, устойчивым к действию антибиотиков.
Известны жидкофазные способы получения пиразинамида из пиразинкарбоновой кислоты [PL №202193, С07С 241/20, 18.06.1979] с выходом 64-73%. Более высокий выход (до 94%) достигается при синтезе пиразинамида гидролизом пиразинонитрила [JP №62-11971, 22.05.1987].
Основными недостатками данных методов являются периодичность процесса, использование агрессивных растворителей и соединений 1-го класса опасности (в частности, метилового спирта), большое количество сточных вод и твердых отходов. Кроме того, к недостатку известных методов можно отнести использование в качестве исходных соединений веществ, которые, в свою очередь, необходимо получать путем многостадийного жидкофазного синтеза из более доступных соединений.
Альтернативой жидкофазным методам синтеза пиразинамида может служить гетерогенно-каталитический окислительный аммонолиз метилпиразина на смешанных оксидных катализаторах.
Наиболее близким способом получения пиразинамида по достигаемому результату является 2-стадийный процесс, включающий стадии получения пиразинонитрила и его последующего гидролиза в присутствии щелочных катализаторов.
3
2
Известным способом получения органических нитрилов является реакция окислительного аммонолиза соответствующих углеводородов. Так, пиразинонитрил получают из метилпиразина [DE №3107756, B01J 21/00, 16.09.1982, US №4931561, C07C 241/20, 05.06.1990]. Реакцию окислительного аммонолиза метилпиразина проводят в трубчатом реакторе, пропуская парогазовую смесь, содержащую МП, аммиак и кислород, через слой оксидного катализатора. Температурный интервал проведения реакции 310-460°С, состав реакционной смеси - MП:NH:O=1:3-7:30-70, давление до 3 атм, скорость подачи МП составляет 1-4.5 моль/л·ч. В качестве катализаторов используются ванадий- и молибденсодержащие композиции следующего состава:
a
b
c
x
a
b
c
d
x
VSbMO, где М - Fe, Са, Сu, Mn, Ni, Ti, b:a=1.1-50:1, b:c=2-20:1 [DE №3107756, B01J 21/00, 16.09.1982], или MoPAZO, где A - Се, Mn, W, Z - Те, Ti, Nb, Al, a=1, b=0.1-7, с=0-5, d=0-5 [US №4931561, C07C 241/20, 05.06.1990]. При этом выход пиразинонитрила на первой стадии в зависимости от используемого катализатора составляет 70-80%.
В процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина наряду с пиразинонитрилом образуются такие побочные соединения, как пиразин, оксиды углерода, HCN и смолообразные продукты не идентифицированного состава.
К недостаткам данного способа получения следует отнести необходимость стадии выделения пиразинонитрила, осуществляемой с использованием органических растворителей. При этом жидкие отходы содержат вредные вещества и требуют дополнительной утилизации. Для обеспечения высокого выхода нитрила требуется повышенная температура реакции (до 460°С), что приводит к образованию высокотоксичного соединения - HCN, а также смол, загрязняющих целевой продукт и усложняющих его выделение и очистку.
Изобретение решает задачу - получение пиразинамида в одну стадию и повышение выхода пиразинамида.
Для решения этой задачи предложен катализатор для синтеза пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина, включающий пентоксид ванадия и диоксид титана и дополнительно содержащий модифицирующие добавки из группы элементов кислотного характера, таких как вольфрам W или молибден Мо, при следующем содержании компонентов, мас.%:
V<sub>2</sub>О<sub>5</sub>
10-30,
TiO<sub>2</sub>
70-79,
WoO<sub>3</sub> или МоО<sub>3</sub>
1-10.
Катализатор готовят следующим образом. Рассчитанное количество оксалата ванадила и водорастворимой соли модифицирующей добавки растворяют в дистиллированной воде при нагревании и смешивают с гидратированным гидроксидом титана анатазной модификации. Полученную суспензию сушат в распылительной сушилке, порошок катализатора таблетируют и прокаливают при температуре 450°С в токе воздуха в течение 4 ч. В качестве исходного соединения вольфрама и молибдена используют паравольфрамат и парамолибдат аммония.
2
5
2
3
3
Задача решается также способом получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе, процесс осуществляют в одну стадию в присутствии катализатора, содержащего пентоксид ванадия, диоксид титана и модифицирующие добавки из группы элементов кислотного характера, таких как вольфрам W или молибден Мо, при следующем содержании компонентов, мас.%: VO 10-29, TiO 70-79, WoO или МоО 1-10.
3
2
2
Процесс проводят при температуре 250-320°С, при молярных соотношениях NН:метилпиразин 10-20, O:метилпиразин 5-1 и НO:метилпиразин 15-20.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VO)СO и 1.33 г (NH)WO·6HO растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 85 г Тi(ОН)·nНO анатазной модификации. Суспензию сушат в распылительной сушилке типа Anhydro. Порошок катализатора сушат при 180°С в течение 24 ч, таблетируют и затем прокаливают при 450°С в токе воздуха в течение 4 ч. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 79 TiO, 1 WO.
Пример 2.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VO)СO и 6.45 г (NH)WO·6НО растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 83.4 г Ti(OH)·nНO анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 77 TiO, 3 WO.
Пример 3.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VO)CO и 13.3 г (NH)WO·6HO растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 69.7 г Ti(OH)·nНO анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 70 TiO, 10 WO.
Пример 4.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VО)СО и 0,99 г (NH)WО·6НО растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 85 г Ti(OH)·nНО анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 79 ТiO, 1 МоО.
Пример 5.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VО)СО и 2,99 г (NH)WО·6НО растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 79.9 г Ti(OH)·nНО анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 79 ТiO, 3 МоО.
Пример 6.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VО)СО и 5,00 г (NH)WО·6НО растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 75.3 г Ti(OH)·nНО анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 79 ТiO, 5 МоО.
Пример 7.
2
2
4
4
6
7
24
2
4
2
2
5
2
3
4.75 г (VО)СО и 10,0 г (NH)WО·6НО растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 63.5 г Ti(OH)·nНО анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 79 ТiO, 10 МоО.
Пример 8 (сравнительный).
2
2
4
4.75 г (VО)СО растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании
4
2
2
5
2
вносят 87.3 г Ti(OH)·nНО анатазной модификации. Суспензию сушат в распылительной сушилке типа Anhydro. Порошок катализатора сушат при 180°С в течение 24 ч, таблетируют и затем прокаливают при 450°С в токе воздуха в течение 4 ч. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 VO, 80 ТiO.
Катализаторы по примерам 1-8 испытывают в реакции окислительного аммонолиза метилпиразина.
-1
3
2
2
Газовую смесь, содержащую метилпиразин, аммиак, кислород, водяной пар и азот, пропускают через катализатор, находящийся в стеклянном трубчатом реакторе диаметром 10 мм в проточной установке. При этом объемная скорость газовой смеси составляет 2400-3600 ч (время контакта 1.2-1.8 с), мольные отношения NH:МП=10-20, О:МП=5-10, НО:МП=15-20, температура реакции 250-320°С. Состав реакционной смеси на входе и выходе из реактора анализируют хроматографически. В реактор катализатор загружают в виде гранул 0.5-1 мм.
2
2
2
2
Кроме соответствующего амида и нитрила продуктами реакции являются пиразин и оксиды углерода (преимущественно СО). HCN в продуктах реакции не содержится. Газовые выбросы содержат О, N, СО и незначительное количество СО.
2
5
2
Отличительным признаком предлагаемого катализатора получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина является состав, включающий, мас.%: 10-30 VO, 70-79 ТiO (анатаз) и добавки оксида вольфрама или молибдена в количестве 1-10 мас.%.
В таблице приведены результаты испытаний предлагаемых катализаторов. Пример 8 приведен для сравнения предлагаемых модифицированных катализаторов с бинарным ванадийтитановым образцом.
Предлагаемые катализаторы позволяют получать пиразинамид в одну стадию в реакции окислительного аммонолиза метилдпиразина и повысить суммарный выход пиразинамида и пиразинонитрила с 60 до 72%.