РНК ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА

1. Иммуностимуляторная РНК (isPHK) для применения для лечения или профилактики опухолевого или ракового заболевания, выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
2. isPHK для применения по п. 1, где isPHK вводят внутрь опухоли.
3. isPHK для применения по п. 2, где isPHK вводят с помощью инъекции.
4. isPHK для применения по одному из предыдущих пунктов, где isPHK представляет собой некодирующую РНК.
5. isPHK для применения по одному из предыдущих пунктов, где isPHK содержит
l
m
n
нуклеотидную последовательность формулы (I) (GXG),
в которой:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила);
X обозначает гуанозин (гуанин), (уридин) урацил, аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналог указанных выше нуклеотидов (нуклеозидов);
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l = 1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда l > 1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклезидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
m обозначает целое число и составляет по меньшей мере 3;
где,
когда m = 3, то X обозначает уридин (урацил) или его аналог,
когда m > 3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных уридинов (урацилов) или аналогов уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда n = 1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда n > 1, то по меньшей мере 50% нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
u
1
m
n
v
a;
нуклеотидную последовательность формулы (III) (NGXGN)
в которой:
G обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил) или аналог гуанозина (гуанина) или уридина (урацила), предпочтительно гуанозин (гуанин) или его аналог;
X обозначает гуанозин (гуанин), уридин (урацил), аденозин (аденин), тимидин (тимин), цитидин (цитозин) или аналоги указанных нуклеотидов (нуклеозидов), предпочтительно уридин (урацил) или его аналог;
N обозначает нуклеотидную последовательность, состоящую примерно из 4-50, предпочтительно примерно из 4-40, более предпочтительно примерно из 4-30 или 4-20 нуклеиновых кислот, при этом каждый N независимо друг от друга выбран из гуанозина (гуанина), уридина (урацила), аденозина (аденина), тимидина (тимина), цитидина (цитозина) или аналога этих нуклеотидов (нуклеозидов);
а обозначает целое число от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 15, наиболее предпочтительно от 1 до 10;
l обозначает целое число от 1 до 40,
где,
когда l = 1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда l > 1, то по меньшей мере 50% указанных нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
m обозначает целое число и обозначает по меньшей мере 3;
где,
когда m = 3, то X обозначает уридин (урацил) или его аналог, и
когда m > 3, то присутствуют по меньшей мере 3 последовательно расположенных нуклеотида, представляющих собой уридин (урацил) или аналог уридина (урацила);
n обозначает целое число от 1 до 40,
где, когда n = 1, то G обозначает гуанозин (гуанин) или его аналог,
когда n > 1, то по меньшей мере 50% этих нуклеотидов (нуклеозидов) представляют собой гуанозин (гуанин) или его аналог;
u, v могут независимо друг от друга обозначать целое число от 0 до 50,
предпочтительно при этом, когда u = 0, то v ≥ 1 или
когда v = 0, то u ≥ 1;
при этом молекула нуклеиновой кислоты формулы (III) состоит по меньшей мере из 50 нуклеотидов, предпочтительно по меньшей мере 100 нуклеотидов, более предпочтительно по меньшей мере 150 нуклеотидов, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 нуклеотидов и наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 нуклеотидов.
6. isPHK для применения по одному из предыдущих пунктов, где isPHK содержит по меньшей мере одну нуклеотидную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 433-437, 1014-1016, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
7. isPHK для применения по одному из предыдущих пунктов, где isPHK присутствует в составе комплекса с катионным или поликатионным соединением, предпочтительно с катионным или поликатионным полимером, катионным или поликатионным пептидом или белком, катионным или поликатионным полисахаридом и/или катионным или поликатионным липидом.
8. isPHK для применения по п. 7, где катионное или поликатионное соединение представляет собой полимерный носитель.
9. isPHK, предназначенная для применения по п. 8, где полимерный носитель образован перекрестно сшитым дисульфидами катионным компонентом, предпочтительно перекрестно сшитым дисульфидами катионным компонентом, предпочтительно перекрестно сшитым дисульфидами катионным пептидом, где перекрестно сшитый дисульфидами катионный пептид предпочтительно содержит
пептид формулы V
в которой l + m + n + о + x обозначают 8-15 и l, m, n или о каждый независимо друг от друга могут представлять собой любые числа, выбранные из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по меньшей мере 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде; а Хаа может обозначать любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His или Orn; и х может обозначать любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от общего содержания аминокислот в олигопептиде;
пептид формулы Va
l
m
n
o
в которой (Arg);(Lys);(His);(Orn) и x имеют значения, указанные для формулы V, Хаа' обозначает любую аминокислоту, выбранную из нативных (т.е. встречающихся в естественных условиях) или не встречающихся в естественных условиях аминокислот за исключением Arg, Lys, His, Orn или Cys, и у обозначает любое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21-30, 31-40, 41-50, 51-60, 61-70, 71-80 и 81-90, при условии, что общее содержание Arg (аргинин), Lys (лизин), His (гистидин) и Orn (орнитин) составляет по меньшей мере 10% от всех аминокислот олигопептида;
пептид формулы Vb
l
m
n
o
x
1
2
l
m
n
o
x
в которой эмпирическая формула {(Arg);(Lys);(His);(Orn);(Xaa)} соответствует формуле (V) и образует ядро аминокислотной последовательности, соответствующей (полуэмпирической) формуле (V), и в которой Cys и Cys представляют собой остатки цистеина, расположенные проксимально или терминально относительно (Arg);(Lys);(His);(Orn);(Xaa).
12
12
10. isPHK для применения по п. 8 или 9, в которой полимерный носитель содержит по меньшей мере один из перекрестно сшитых дисульфидами катионных пептидов Cys-Arg или Cys-Arg-Cys.
11. isPHK для применения по одному из пп. 7-10, где N/P-соотношение isPHK и катионного или поликатионного соединения, предпочтительно катионного или поликатионного пептида или белка, находится в диапазоне, составляющем примерно 0,1-10, включая диапазон, составляющий примерно 0,3-4, примерно 0,5-2, примерно 0,7-2 и примерно 0,7-1,5.
12. isPHK для применения по одному из предыдущих пунктов, где isPHK присутствует в составе комплекса с одним или несколькими липидами, с образованием тем самым липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
13. isPHK для применения по одному из предыдущих пунктов, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента.
14. isPHK для применения по п. 13, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой соединение, которое применяют для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
15. isPHK для применения по п. 13 или 14, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой модулятор контрольных точек или его фрагмент или вариант.
16. isPHK для применения по п. 15, где модулятор контрольных точек выбран из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3, ингибитора TIGIT, стимулятора ОХ40, стимулятора 4-1ВВ, стимулятора CD40L, стимулятора CD28 и стимулятора GITR или фрагмента или варианта любого из указанных модуляторов контрольных точек.
17. isPHK для применения по п. 16, где модулятор контрольных точек представляет собой ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, где ингибитор PD-1 предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело против PD-1 и ингибитор PD-L1 представляет собой антагонистическое антитело против PD-L1, или фрагмент или вариант указанного антитела.
18. isPHK для применения по п. 16, где модулятор контрольных точек представляет собой ингибитор CTLA-4, предпочтительно представляет собой антагонистическое антитело против CTLA4, или его фрагмент или вариант.
19. isPHK для применения по п. 13 или 14, где по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный ингредиент представляет собой интерлейкин, предпочтительно IL-12, или его фрагмент или вариант.
20. isPHK для применения по одному из пп. 1-19, где лечение включает введение по меньшей мере одной кодирующей РНК, предпочтительно по меньшей мере одной мРНК.
21. isPHK для применения по п. 20, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую область, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, представляющий собой по меньшей мере один пептид или белок, выбранный из группы, которая состоит из
- IL-12,
- CD40L,
- PD-1-рецептора-ловушки и
- антагонистического антитела против CTLA4
или фрагмента или варианта любого из указанных соединений.
22. isPHK для применения по п. 20 или 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, или его фрагмент или вариант.
23. isPHK для применения по п. 20 или 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или аналог CD40L, или его фрагмент или вариант.
24. isPHK для применения по п. 20 или 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или аналог PD-1-рецептора-ловушки, или его фрагмент, или вариант.
25. isPHK для применения по п. 20 или 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4 или его аналог, или фрагмент, или вариант.
26. isPHK для применения по п. 20 или 21, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент, или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент, или вариант,
эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4 или его фрагмент, или вариант, и
необязательно эта же или другая кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент, или вариант
27. isPHK для применения по одному из пп. 20-26, где индивидуум не подвергается или не подвергался лечению с использованием антагониста PD-1 или PD-L1 и где применение включает введение по меньшей мере одного пептида или белка, содержащего PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, или введение нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, которая кодирует по меньшей мере один пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант.
28. isPHK для применения по п. 26 или 27, где кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4 или его фрагмент или вариант, и необязательно кодирующая последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, локализованы на различных кодирующих РНК, предпочтительно различных мРНК.
29. isPHK для применения по п. 26 или 27, где по меньшей мере две из кодирующих последовательностей, которые кодируют пептид или белок, содержащий IL-12 или его фрагмент или вариант, кодируют пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, кодируют пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4 или его фрагмент или вариант, и необязательно кодируют пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, локализованы на одной и той же кодирующей РНК, которая предпочтительно представляет собой би- или полицистронную РНК.
30. isPHK для применения по одному из пп. 20-29, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрь опухоли.
31. isPHK для применения по п. 28, где различные кодирующие РНК включают в одну препаративную форму и вводят внутрь опухоли.
32. isPHK для применения по одному из пп. 20-31, где  isPHK включают в препаративную форму в сочетании по меньшей мере с одной кодирующей РНК.
33. isPHK для применения по п. 32, где объединенную препаративную форму вводят внутрь опухоли.
34. isPHK для применения по одному из пп. 20-33, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий IL-12, предпочтительно по меньшей мере один из IL-12A или IL-12B, или фрагмент или вариант любого из указанных белков.
35. isPHK для применения по п. 34, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 3-8, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
36. isPHK для применения по п. 34 или 35, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 440- 445, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
37. isPHK для применения по одному из пп. 34-36, где кодируемый пептид или белок содержит IL-12A и IL-12B или фрагмент или вариант каждого из указанных белков.
38 isPHK для применения по п. 37, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10, или ее фрагмент или вариант.
39. isPHK для применения по одному из пп. 34-38, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 447, или ее фрагмент или вариант.
40. isPHK для применения по одному из пп. 20-39, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий CD40L или его фрагмент или вариант, где кодируемый пептид или белок предпочтительно содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11, или ее фрагмент или вариант.
41. isPHK для применения по п. 40, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 448, или ее фрагмент или вариант.
42. isPHK для применения по одному из пп. 20-41, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий PD-1-рецептор-ловушку или его фрагмент или вариант, предпочтительно внеклеточную часть PD-1-рецептора или его фрагмента или варианта.
43. isPHK для применения по п. 42, где PD-1-рецептор-ловушка представляет собой пептид или белок, содержащий растворимый PD-1 или его фрагмент или вариант.
44. isPHK для применения по п. 42 или 43, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, или ее фрагмент или вариант.
45. isPHK для применения по одному из пп. 42-44, в которой по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 439, или ее фрагмент или вариант.
46. isPHK для применения по одному из пп. 20-45, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий антагонистическое антитело против CTLA4 или его фрагмент или вариант.
47. isPHK для применения по 46, где кодируемый пептид или белок содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 645 и/или 677, или его фрагмент или вариант любой из указанных аминокислотных последовательностей.
48. isPHK для применения по п. 46 или 47, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 646 и/или 678, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей.
49. isPHK для применения по одному из пп. 20-48, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит меньшей мере одну кодирующую последовательность, которая кодирует пептид или белок, содержащий опухолевый антиген или его фрагмент или вариант.
50. isPHK для применения по п. 49, где опухолевый антиген предпочтительно выбран из следующей группы: 1A01_HLA-A/m; 1А02; 5Т4; ACRBP; AFP; AKAP4; альфа-актинин-4/m; альфа-метилацил-кофермент_А_-рацемаза; ANDR; ART-4; ARTC1/m; AURKB; B2MG; B3GN5; B4GN1; B7H4; BAGE-1; BASI; BCL-2; bcr/abl; бета-катенин/m; BING-4; BIRC7; BRCA1/m; BY55; кальретикулин; CAMEL; CASP-8/m; CASPA; катепсин_В; катепсин_L; CD1A; CD1B; CD1C; CD1D; CD1E; CD20; CD22; CD276; CD33; CD3E; CD3Z; CD44_изоформа_1; CD44_изоформа_6; CD4; CD52; CD55; CD56; CD80; CD86; CD8A; CDC27/m; CDE30; CDK4/m; CDKN2A/m; CEA; CEAM6; CH3L2; CLCA2; CML28; CML66; COA-1/m; коактозин-подобный_белок; коллаген _XXIII; COX-2; CP1B1; CSAG2; CT45A1; CT55; CT-_9/BRD6; CTAG2_изоформа_LAGE-1A; CTAG2_изоформа_LAGE-1 В; CTCFL; Cten; циклин_В1; циклин_D1; cyp-B; DAM-10; DEP1A; E7; EF1A2; EFTUD2/m; EGFR; EGLN3; ELF2/m; EMMPRIN; EpCam; EphA2; EphA3; ErbB3; ERBB4; ERG; ETV6; EWS; EZH2; FABP7; FCGR3A_версия_1; FCGR3A_версия_2; FGF5; FGFR2; фибронектин; FOS; FOXP3; FUT1; G250; GAGE-1; GAGE-2; GAGE-3; GAGE-4; GAGE-5; GAGE-6; GAGE7b; GAGE-8_(GAGE-2D); GASR; GnT-V; GPC3; GPNMB/m; GRM3; HAGE; гепсин; Her2/neu; HLA-A2/m; гомеобокс_NKX3.1; HOM-TES-85; HPG1; HS71A; HS71B; HST-2; hTERT; iCE; IF2B3; IL10; IL-13Ra2; IL2-RA; IL2-RB; IL2-RG; IL-5; IMP3; ITA5; ITB1; ITB6; калликреин-2; калликреин-3; калликреин-4; KI20A; KIAA0205; KIF2C; KK-LC-1; LDLR; LGMN; LIRB2; LY6K; MAGA5; MAGA8; MAGAB; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A1; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-B10; MAGE-B16; MAGE-B17; MAGE- B1; MAGE-B2; MAGE-B3; MAGE-B4; MAGE-B5; MAGE-B6; MAGE-C1; MAGE-C2; MAGE-C3; MAGE-D1; MAGE-D2; MAGE-D4; MAGE- El; MAGE-E1 (MAGE 1); MAGE-E2; MAGE-F1; MAGE-H1; MAGEL2; маммаглобин _A; MART-1/мелан-А; MART-2; MC1R; M-CSF; мезотелин; MITF; MMP1_1; MMP7; MUC-1; MUM-1/m; MUM-2/m; MYCN; MYO1A; MYO1B; MYO1C; MYO1D; MYO1E; MYO1F; MYO1G; MYO1H; NA17; NA88-A; Neo-PAP; NFYC/m; NGEP; NPM; NRCAM; NSE; NUF2; NY-ESO-1; OA1; OGT; OS-9; остеокальцин; остеопонтин; p53; PAGE-4; PAI-1; PAI-2; PAP; PATE; РАХ3; PAX5; PD1L1; PDCD1; PDEF; PECA1; PGCB; PGFRB; Pim-1-киназа; Pin-1; PLAC1; PMEL; PML; POTEF; POTE; PRAME; PRDX5/m; PRM2; простеин; протеиназа-3; PSA; PSB9; PSCA; PSGR; PSM; PTPRC; RAB8A; RAGE-1; RARA; RASH; RASK; RASN; RGS5; RHAMM/CD168; RHOC; RSSA; RU1; RU2; RUNX1; S-100; SAGE; SART- 1; SART-2; SART-3; SEPR; серпинВ5; SIA7F; SIA8A; SIAT9; SIRT2/m; SOX10; SP17; SPNXA; SPXN3; SSX-1; SSX-2; SSX3; SSX-4; ST1A1; STAG2; STAMP-1; STEAP-1; сурвивин-2 В; сурвивин; SYCP1; SYT-SSX-1; SYT-SSX-2; TARP; TCRg; TF2AA; TGFB1; TGFR2; TGM-4; TIE2; TKTL1; TPI/m; TRGV11; TRGV9; TRPC1; TRP-p8; TSG10; TSPY1; TVC_(TRGV3); TX101; тирозиназа; TYRP1; TYRP2; UPA; VEGFR1; WT1 и XAGE1.
51. isPHK для применения по п. 49 или 50, где по меньшей мере одну кодирующую РНК не вводят внутрь опухоли.
52. isPHK для применения по одному из пп. 49-51, где по меньшей мере одну кодирующую РНК вводят внутрикожно, внутримышечно или подкожно.
53. isPHK для применения по одному из пп. 20-52, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является модифицированной по сравнению с нуклеотидной последовательностью кодирующей последовательности, соответствующей РНК дикого типа, и где аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не является модифицированной по сравнению с аминокислотной последовательностью, кодируемой кодирующей последовательностью соответствующей РНК дикого типа.
54. isPHK для применения по 53, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 36-41; 47-52; 58-63; 69-74; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 124-129; 135-140; 601-606; 612-617; 623-628; 716-725; 727; 1018-1021 и 1059-1062, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 43; 54; 65; 76; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632-644; 726 и 1058, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 44; 55; 66; 77; 88; 99; ПО; 121; 132; 143; 609; 620; 631; 728-738 и 1025-1028, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 646-660; 662-676; 678-692; 694-705; 707-715 или 1029-1041, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 34; 45; 56; 67; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610; 621; 1022-1024, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 24; 35; 46; 57; 68; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611; 622 и 1043-1054, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
55. isPHK для применения по одному из пп. 20-54, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит по меньшей мере одну кодирующую последовательность, имеющую модифицированное, предпочтительно повышенное, содержание G/C по сравнению с содержанием G/C в кодирующей последовательности, соответствующей РНК дикого типа, и где аминокислотная последовательность, кодируемая указанной кодирующей последовательностью, предпочтительно не модифицирована по сравнению с аминокислотной последовательностью, которая кодируется кодирующей последовательностью, соответствующей РНК дикого типа.
56. isPHK для применения по п. 55, где по меньшей мере одна кодирующая последовательность содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 25-30; 80-85; 91-96; 102-107; 113-118; 601-606; 124-129; 135-140; 612-617; 623-628; 716-725 и 72, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 32; 87; 98; 109; 120; 131; 142; 608; 619; 630; 632; 636-644 и 726, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей;
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 33; 88; 99; 110; 121; 132; 143; 609; 620; 631 и 728-738, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 646; 650-658; 662; 666-674; SEQ ID NO: 678; 682-690; 694; 698 705; 707; 710 и 713, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей; и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 23; 78; 89; 100; 111; 122; 133; 599; 610 и 621, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 24; 79; 90; 101; 112; 123; 134; 600; 611 и 622, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
57. isPHK для применения по одному из пп. 20-58, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит 5'-кэп-структуру.
58. isPHK для применения по одному из пп. 20-57, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит 5'-UTR-элемент и/или 3'-UTR-элемент.
59. isPHK для применения по одному из пп. 20-58, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит поли(А)-последовательность и/или поли(С)-последовательность.
60. isPHK для применения по одному из пп. 20-59, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит последовательность гистоновой структуры типа «стебель-петля».
61. isPHK для применения по одному из пп. 20-60, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 146-151; 451-456; 157-162; 168-173; 179-184; 190-195; 201-206; 212-217; 223-228; 234-239; 245-250; 256-261 и 267-272, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 458; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263, 274; 992 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 459; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264, 275 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 594; 595; 860-925, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 144; 449; 155; 166; 177; 188; 199; 210; 221; 232; 243; 254 и 265, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 450; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
62. isPHK для применения по одному из пп. 20-61, где обработка включает введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере трех кодирующих РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: -920-922 или 923-925, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
63. isPHK для применения по одному из пп. 20-62, где обработка включает введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере четырех кодирующих РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 153; 164; 175; 186; 197; 208; 219; 230; 241; 252; 263; 274; 992; 458 и 598, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 154; 165; 176; 187; 198; 209; 220; 231; 242; 253; 264; 275; 459 и 596, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 594 и 860-874, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 595 и 890-904, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 145; 156; 167; 178; 189; 200; 211; 222; 233; 244; 255; 266; 450 и 597, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
64. isPHK для применения по одному из пп. 20-63, где по меньшей мере одна кодирующая РНК содержит
а) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 278-283; 289-294; 300-305; 311-316; 322-327; 333-338; 344-349; 355-360; 366-371; 377-382; 388-393; 399-404 и 462-467, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
б) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
в) нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-955, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-985, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, или нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 986-991, или фрагмент или вариант любой из указанных нуклеотидных последовательностей, и/или
г) необязательно нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 276; 287; 298; 309; 320; 331; 342; 353; 364; 375; 386; 460 и 397, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, предпочтительно выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 461; 387 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
65. isPHK для применения по одному из пп. 20-64, где обработка включает введение, предпочтительно внутриопухолевое введение, по меньшей мере четырех кодирующих РНК, где
первая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 285; 296; 307; 318; 329; 340; 351; 362; 373; 384; 395; 406; 430; 469 и 992, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
вторая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 286; 297; 308; 319; 330; 341; 352; 363; 374; 385; 396; 470 и 407, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
третья кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 926-940, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей,
четвертая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 956-970, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей, и
необязательно пятая кодирующая РНК содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, которая состоит из SEQ ID NO: 277; 288; 299; 310; 321; 332; 343; 354; 365; 376; 387; 461 и 398, или фрагмент или вариант любой из указанных последовательностей.
66. isPHK для применения по одному из пп. 20-65, где isPHK вводят в виде РНК в комплексе с одним или несколькими катионными или поликатионными соединениями, и по меньшей мере одну кодирующую РНК, предпочтительно мРНК, вводят в виде свободной РНК или вводят в виде РНК, которая присутствует в составе комплекса с одним или несколькими липидами, с образованием тем самым липосом, липидных наночастиц и/или липоплексов.
67. isPHK, предназначенная для применения по одному из пп. 1-66, где лечение включает химиотерапию, лучевую терапию и/или хирургию.
68. Фармацевтическая композиция, содержащая иммуностимуляторную РНК (isPHK) и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель, для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии.
69 Фармацевтическая композиция для применения по п. 68, в которой isPHK указана в пп. 1-12.
70. Фармацевтическая композиция для применения по п. 68 или 69, где лечение включает введение по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного ингредиента, предпочтительно, указанного в одном из пп. 13-62.
71. Набор или набор компонентов, содержащий иммуностимуляторную РНК (isPHK), предпочтительно isPHK, указанную в пп. 1-12, или фармацевтическую композицию, указанную в одном из пп. 68-70, и необязательно технические инструкции с информацией о введении и вводимых дозах,
для применения для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии,
где фармацевтическую композиция вводят внутрь опухоли.
72. Применение isPHK, предпочтительно isPHK по одному из пп. 1-12, фармацевтической композиции по одному из пп. 68-70 или набора или набора компонентов по п. 71, для применения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, посредством внутриопухолевого введения.
73. Способ лечения или предупреждения нарушения, выбранного из группы, которая состоит из опухолевого или ракового заболевания, предпочтительно выбранного из группы, которая состоит из кожной меланомы (cMEL), кожной плоскоклеточной карциномы (cSCC), плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC), аденоидной кистозной карциномы (АСС), кожной Т-клеточной лимфомы, предпочтительно кожной Т-клеточной лимфомы подтипа микозного фунгоида, и плоскоклеточного рака вульвы (VSCC), где опухолевое или раковое заболевание предпочтительно находится на запущенной стадии и/или является устойчивым к стандартной терапии, где способ включает введение, предпочтительно внутрь опухоли, индивидууму, который нуждается в этом, в эффективном количестве isPHK, предпочтительно isPHK по одному из пп. 1-12, фармацевтической композиции по одному из пп. 68-70 или набора или набора компонентов по п. 71.