Способ диагностики преэклампсии у беременных с хронической болезнью почек
METHOD FOR PREECLAMPSIA DIAGNOSTICS IN PREGNANT WOMEN WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к акушерству.
Преэклампсия (ПЭ) - осложнение беременности с высокой частотой материнской и перинатальной смертности. Вследствие этого диагностика преэклампсии крайне важна, особенно для беременных с хронической болезнью почек (ХБП). Своевременная диагностика позволяет начать целенаправленное мониторирование основных признаков преэклампсии, лечение и подготовку пациентки к родоразрешению, снизить риск материнской и перинатальной смертности.
Наиболее сложна диагностика преэклампсии у пациенток с ХБП, так как у них исходно вследствие нефрологического заболевания имеют место клинические и лабораторные признаки, сходные с преэклапсией: артериальная гипертензия, протеинурия, отеки.
Основным методом диагностики преэклампсии является проявление классической триады Цангемейстера - отеки, гипертензия, протеинурия. Выявление анемии, тромбоцитопении, гиперкоагуляции и фетоплацентарной недостаточности также могут свидетельствовать в пользу данного осложнения (Г.М. Савельева и др., «Акушерство», М., 2000 г.).
Недостатком этого способа для пациенток с ХБП является недостаточно высокая точность диагностики при стертых и атипичных формах ПЭ.
Известен способ доклинической диагностики ПЭ (RU 2408259 С2) по сердечно-сосудистым параметрам. Если при увеличении срока беременности скорость распространения пульсовой волны снижается, то диагностируют неосложненное развитие беременности, а при отсутствии снижения или при нарастании скорости распространения пульсовой волны прогнозируют присоединение ПЭ.
Недостатком указанного способа является необходимость обследования пациенток в динамике в течение длительного промежутка времени. В случаях, когда существует необходимость быстрой и достоверной верификации заболевания, данный способ не может быть применен.
Известен способ диагностики путем определения в сыворотке крови беременной содержания циркулирующего иммунного комплекса основного белка миелина с иммуноглобулином класса G в сроки беременности после 20 недель гестации и его значения менее 0,1 мкг/мл, свидетельствущих о неосложненной беременности; уровень от 0,1 до 2 мкг/мл - о ПЭ легкой степени; уровень от 0,2 до 0,5 мкг/мл - о ПЭ тяжелой степени (RU 2250468).
Недостатком метода при диагностике ПЭ является высокая чувствительность к миелиндеструктивным процессам используемого маркера ЦИК ОБМ - IgG при наличии сопутствующих заболеваний, связанных с повреждением нервной ткани. В этом случае возможна гипердиагностика ПЭ.
Задачей изобретения является способ диагностики ПЭ у беременных с ХБП, часто исходно имеющих артериальную гипертензию, протеинурию и/или отеки в силу проявления своей нефрологической патологии.
Поставленная задача решается способом, заключающемся в том, что в крови беременной определяют растворимую fms-подобную тирозинкиназу (sFLT-1) и плацентарный фактор роста (PLGF), вычисляют отношение первого показателя ко второму (sFLT-1/PLGF), и при величине этого отношения более 20 во втором триместре и при величине этого отношения более 65 в третьем триместре беременности диагностируют преэклампсию.
Сбор образцов сыворотки беременной осуществляли в пробирки без антикоагулянта. После свертывания образцы центрифугировали, сыворотку собирали пипеткой и хранили при -80°С до начала проведения исследования. Концентрации sFLT-1 и PLGF в каждом образце определяли параллельно. Для каждого образца было рассчитано соотношение sFLT-1/PLGF. Однократное измерение sFLT-1 и PLGF проводилось на полностью автоматической системе компании Рош (Пенцберг, Германия) ELECSYS (Elecsys PIGF, human PIGF и Eleksys sFLT-1, sFLT-1).
Указанный способ был разработан на основании обследования 130 беременных с ХБП различных стадий, разделенных по признаку наличия ПЭ на 2 группы: 93 пациентки без ПЭ и 37 пациенток с диагностированной ПЭ; также исследовались показатели у 38 здоровых беременных. Группы беременных с ХБП с ПЭ и без ПЭ достоверно не различались по возрасту, основному нефрологическому диагнозу и паритету.
Для определения прогностической ценности коэффициента sFlt1/PlGF с целью выявления выявления ПЭ выполнялось построение ROK-кривых с последующей оценкой качества прогноза и выбора точек отсечения коэффициента. С помощью ROK-анализа (построение ROK-кривых) получены точки отсечения коэффициента sFlt1/PlGF для развития ПЭ, соответствующие более 20 для второго триместра беременности и более 65 для третьего триместра беременности.
Ниже следующие примеры иллюстрируют способ по изобретению.
Клинический пример №1
Пациентка Х. 24 года с пороками эмбриогенеза. В 10-дневнем возрасте оперирована по поводу spina bifida. С того же времени - нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, нарушения моторики толстого кишечника, нижний спастический парапарез, гидроцефалия, аномалия Арнольда-Киари. В 6-летнем возрасте выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс 4 степени с двух сторон. В 16-летнем возрасте отмечена артериальная гипертензия до 160/100 мм рт.ст., начат прием гипотензивных средств. В 17-летнем возрасте при обследовании выявлен двухсторонний рефлексирующий уретерогидронефроз со снижением функции обеих почек, пузырно-зависимый вариант, нейрогенный арефлекторный мочевой пузырь, хронический пиелонефрит, хроническая болезнь почек 3 стадия. Первая беременность прервана три года назад в Таджикистане в сроке 20,5 недель в связи с высокой протеинурией, артериальной гипертензией. Данная беременность вторая, от прерывания отказывается. Прилетела из Таджикистана в сроке 20 недель беременности, впервые обратилась на прием в 24,5 недели. При осмотре прибавка веса за беременность 2 кг, АД = 140/100 мм рт.ст., креатинин сыворотки крови - 102 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации(СКФ) - 62,3 мл/мин, суточная протеинурия - 1,5 г, объем выделяемой за сутки мочи - 4,5 литра, в посеве мочи-pseudomonas aerogenoza в значимом титре, резистентная ко всем антибактериальным препаратам, кроме фторхинолонов и меропенема. В мочевом пузыре находится постоянный разгрузочный катетер Фоллея. Печеночные ферменты, тромбоциты крови в пределах нормальных значений. Маркеры преэклампсии: sFlt1 - 5599 пг/мл, PlGF - 227,1 пг/мл, ангиогенный коэффициент sFLT1|PLGF = 24,7 подтверждали ее наличие. Госпитализирована по месту жительства для лечения бактериурии, подбору гипотензивной терапии, динамического контроля показателей гомеостаза. Получала лечение: фраксипарин 0,3 п/к два раза в сутки, курантил 75 мг трижды в сутки, амлодипин 10 мг дважды в сутки, допегит 250 мг трижды в сутки, меропенем 0,5 внутривенно капельно трижды в сутки, актовегин, ксантинола никотинат, эссенциале в средних терапевтических дозах. За время обследования в 29 недель гестации выявлен хороший эффект коррекции АГ: АД не более 130/90 мм рт.ст., креатинин сыворотки крови крови = 119-129 мкмоль/л, суточная протеинурия 2,24 г, печеночные ферменты, тромбоциты крови в пределах нормы. Госпитализирована в МОНИИАГ в сроке 31 недели. При обследовании выявлена прогрессия протеинурии до 7,5 г/сут., что могло быть объяснено не только ПЭ, но и рефлюкс-нефропатией, усиливающейся с прогрессий беременности, АГ - стабильно не более 130/90 мм рт.ст., креатинин сыворотки крови - 135 мкмоль/л, печеночные ферменты, тромбоциты - в пределе нормы, маркеры ПЭ:sFLT1 = 12699 пг/мл, |PLGF = 41,04, ангиогенный коэффициент составил 309,7, что свидетельствовало о наличии у больной тяжелой преэклампсии. Поставлен диагноз: Берем. 31,5 недель. Врожденные аномалии развития: спинномозговая грыжа, оперирована в 10-дневном возрасте. Миелодисплазия. Нейрогенный мочевой пузырь. Вторичный хронический пиелонефрит. Двухсторонний рефлюксирующий уретерогидронефроз. Хроническая болезнь почек 3 стадия, нижний спастический парапарез. Гидроцефалия, аномалия Арнольда-Киари. Тяжелая преэклампсия (наличие которой подтверждалось высоким ангиогенным коэффициентом). В дальнейшем гистологическое исследование последа также подтвердило тяжелую преэклампсию, что делало тактику досрочного родоразрешения абсолютно оправданной. Родоразрешена путем экстренного кесарева сечения в сроке гестации 31 неделя. Родилась живая недоношенная девочка массой 1270 гр длиной 39 см с оценкой Апгар 5/7 баллов. После перевода в отделение реанимации и двухмесячной реабилитации в детских учреждениях выписана домой. В настоящее время растет и развивается соответственно возрасту.
Пример №2
Пациентка А, 28 лет впервые обратилась в поликлиническое отделение в сроке 17,5 недель беременности с жалобами на боли в поясничной области справа и слева. Страдает врожденной аномалией развития мочевой системы: двухсторонним рефлюксирующим мегауретером, хроническим пиелонефритом, хронической болезнью почек 3 стадии. В 6-летнем возрасте перенесла корригирующую операцию лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса по Лидбеттеру-Политано. При обследовании: креатинин сыв. крови - 114 мкмоль/л, АГ нет, прибавка веса 4 кг.
Тромбоциты крови, печеночные ферменты в пределах нормы, в посеве мочи выделена кишечная палочка в значимом титре, чувствительная к цефалоспоринам. При ультразвуковом исследовании почек выявлено расширение чашечно-лоханочной системы справа и слева до 3.0 и 3,75 см. соответственно. Суточная протеинурия 0,8 г. Маркеры ПЭ: sFLT1 - 1450 пг/мл., PLGF = 405 пг/мл ангиогенный коэффициент sFLT1 / PLGF = 3,58, что соответствует норме. Пациентка направлена в урологический стационар для лечения обострения хронического пиелонефрита. Ей проводилось лечение: цефтриаксоном 1,0 дважды в сутки внутримышечно, фраксипарином 0,3 п/к дважды в сутки, дипиридамолом 75 мг трижды в сутки, антианемическая терапия. По мере прогрессирования беременности после выписки из стационара увеличивались размеры гидронефротической трансформации справа и слева, при отсутствии АГ нарастала азотемия (креатинин + 132-155-187 мкмоль/л),отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации. В сроке беременности 29,5 недель рост креатинина достиг 215 мкмоль/л, отмечен его быстрый рост в течение 3-х суток, что говорило о начавшемся остром почечном повреждении, выявлена суточная протеинурия нефротического уровня - 4,8 г, отмечено присоединение АГ до 145/95 мм рт.ст., размеры гидронефроза достигли 5,3 и 6,7 см справа и слева Печеночные ферменты и показатели тромбоцитов изменены в пределах нормальных значений. На данный момент формально имелись все клинические и лабораторные признаки ПЭ, требующие немедленного родоразрешения больной. Однако маркеры ПЭ продолжали соответствовать норме: sFLT1-=2186 пг/мл, PIGF - 1151 пг/мл. Ангиогенный коэффициент sFLT1 / PLGF составил 1,9  и соответствовал показателю, даже не являющемуся предиктором ПЭ. Совместно с урологом и нефрологом был поставлен диагноз рецидива пузырно-мочеточникового рефлюкса, что также могло стать причиной роста протеинурии, артериальной гипертензии, креатинина сыворотки крови, и было принято решение о необходимости дренирования мочеточников. Справа и слева были установлены антирефлюксные катетеры-стенты. В мочевой пузырь был также введен постоянный катетер Фоллея, назначена антибактериальная терапия. После дренирования почек нормализовалось артериальное давление, снизились и стабилизировались на цифрах 150-155 мкмоль/л показатели креатинина. Отмечено снижение суточной протеинурии до 1,4 г. Пациентка была родоразрешена в сроке гестации 37,5 недель путем програмированных родов через естественные родовые пути. Родился живой доношенный мальчик массой 2810, длиной 49 см с оценкой Апгар 8/9 баллов. В настоящее время растет и развивается соответственно возрасту. В данном клиническом наблюдении нормальные показатели ангиогенного коэффициента способствовали установлению истинной причины протеинурии и острого почечного повреждения - рецидиву пузырно-мочеточникового рефлюкса. Отсутствие диагноза преэклампсии позволило пролонгировать беременность до доношенных сроков, что завершилось родами через естественные родовые пути доношенного новорожденного.
Определение ангиогенного коэффициента является доступным неинвазивным дополнительным методом прогнозирования и диагностики преэклампсии, особенно у беременных с ХБП, клинические симптомы основного заболевания у которых могут полностью совпадать с клиникой преэклампсии.
Пример №3
Пациентка С. 30 лет впервые обратилась на прием в сроке гестации 17 недель беременности. Жалоб нет. Страдает хроническим гломерулонефритом с 18 лет, нефробиопсия не проводилась. Креатинин сыворотки крови - 89 мкмоль/л, мочевина - 5,3 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации 71 мл/мин, суточная пропеинурия - 1,12 г. Выявлена артериальная гипертензия 129/93 мм.рт.ст. Поставлен диагноз: Беременность 17 недель. Хронический гломерулонефрит, нефротическая форма. ХБП второй стадии. Артериальная гипертензия беременных. Назначено обследование, включающее исследование креатинина крови, мочевины, скорости клубочковой фильтрации в динамике. Пациентка получала лечение: допегитом 250 мг. дважды в сутки, амлодипином 0,5 дважды в сутки, клексаном 0,2 п/к один раз в сутки В сроке беременности 21 неделя приехала на плановый осмотр с результатами обследования: креатинин сыворотки крови - 86,7, мкмоль/ скорость клубочковой фильтрации 81,мл/мин, суточная протеинурия - 4,62 г. На фоне гипотензивной терапии артериальное давление соответствует 118/76-124/79 мм рт.ст. В связи с ростом протеинурии назначено исследование маркеров ПЭ: sFLT1 и PLGF, а также их ангиогенного коэффициента sFLT1 / PLGF, выявившее: sFLT1, соответствующее 5516 пг/мл, PLGF - 16,8 пг/мл, коэффициент sFLT1 / PLGF, соответствующий 328,3, что свидетельствовало  о ПЭ тяжелой степени. Пациентка была срочно госпитализирована для обследования, которое через 3 дня выявило артериальную гипертензию 150/110 мм рт.ст., протеинурию 5 г в сутки, рост печеночных ферментов, падение тромбоцитов крови (признаки HELLP - синдрома, характерные для тяжелой ПЭ). Было принято решение о срочном прерывании беременности по медицинским показаниям. Через два дня произошел поздний индуцированный выкидыш мертвым плодом. При исследовании плаценты морфологами были получены данные, характерные для тяжелой ПЭ: преждевременное созревание ворсинчатого дерева, мелкие фиброзированные терминальные ворсины с гиперхромными синтициальными узлами, неполная гестационная трансформация спиральных артерий в базальной пластинке. Следовательно, данный способ позволяет повысить точность диагностики ПЭ у беременных с ХБП, начать своевременную подготовку к родоразрешению и, как следствие, снизить материнскую и перинатальную смертность.