Клинико-иммунологические закономерности при первичной подагре с артериальной гипертензией

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Кушнаренко Н.Н., Говорин А.В.

Читинская государственная медицинская академия,

г. Чита

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПРИ ПЕРВИЧНОЙ ПОДАГРЕ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Исследовали уровень цитокинов (IL-1P, TNF-a, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-20 и IL-23) и их растворимых рецепторов в сыворотке крови (SRp55 TNF-a, SR IL-6) у больных с первичной подагрой. Увеличение содержания изучаемых цитокинов и дефицит растворимых рецепторов SR IL-6 сыворотки крови было наиболее выраженным у больных подагрой с артериальной гипертензией. Установленные корреляционные взаимосвязи клинических показателей тяжести суставного синдрома (количество пораженных суставов, визуальная аналоговая шкала, ВАШ) у больных первичной подагрой с артериальной гипертензией с содержанием некоторых цитокинов (IL-2, TNF-a, IL-10, IL-20, IL-23) и растворимых рецепторов (SRp55 TNF-a, SR IL-6) могут свидетельствовать о роли нарушений цитокинового профиля в формировании артериальной гипертензии у больных подагрой.

Ключевые слова: подагра; цитокины; растворимые рецепторы цитокинов; артериальная гипертензия

Kushnarenko N.N., Govorin A.V.

Chita State Medical Academy, Chita

CLINIC IMMUNOLOGIC CHARACTERISTICS OF PRIMARY GOAT ASSOCIATED WITH ARTERIAL HYPERTENSION

Cytokine level (IL-ip, TNF-a, IL-2, IL-4, IL-6, I L-8, IL-10, IL-20 and IL-23) and cytokine soluble receptors (SRp55 TNF-a, SR IL-6) were studied in patients with primary gout. Increases of cytokine content and deficiency of soluble receptors SR IL-6 in blood serum were marked more in subjects with gout associated with hypertension Correlations between clinical manifestations of joint syndrome severity (the number of joint involved, visual analogue scale, VAS) and some cytokines (IL-2, TNF-a, IL-10, IL-20, IL-23) and soluble receptors (SRp55 TNF-a, SR IL-6) are supposed to indicate cytokine disturbances to contribute to the development of arterial hypertension in subjects with gout.

Key words: gout; cytokines; cytokine soluble receptors; arterial hypertension.

Результатами многочисленных клинических исследований доказано, что наличие гиперурике-мии является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [1]. Учитывая частое развитие артериальной гипертензии (АГ) при подагре [2], это состояние может являться одной из ведущих причин смерти у данной категории больных. Основной механизм развития острого и хронического артрита у лиц с гиперурикемией — отложение кристаллов моноурата натрия (МУН) в суставах и периартикулярных тканях [3]. При подагрическом артрите кристаллы МУН фагоцитируются моноцитами и нейтрофилами, приводя к мощному воспалительному ответу со стороны синовиальной оболочки суставов с выработкой широкого спектра провоспалительных медиаторов — цитокинов, лейкотриенов, простагландинов, супероксидных кислородных радикалов, системы комплемента, которые играют важнейшую роль в повреждении тканей [3]. Воспаление изменяет все физиологические функции эндотелия, в том числе и регуляцию периферического сопротивления кровотоку: нарушение эн-дотелийзависимой вазодилатации, повышение ригидности артерий и артериального давления (АД) [4]. Увеличение уровня мочевой кислоты сыворотки крови может приводить к гломерулотубулярным повреждениям, активации ренин-ангиотензиновой системы и АГ [5].

Однако взаимосвязь профиля цитокинов и их растворимых рецепторов с наличием АГ у мужчин с первичной подагрой детально не изучена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было обследовано 80 мужчин с первичной подагрой, диагноз выставлен на основании классификационных критериев по Wallace S.L. (1977). Всем пациентам проводилось тщательное общеклиническое, лабораторное и инструментальное обследование, визуальная аналоговая шкала боли (ВАШ). Критерием исключения явилось наличие ишемической болезни сердца, сахарного диабета, гипертонической болезни, терапия аллопуринолом. Суточное монитори-рование артериального давления (СМАД) осуществляли с помощью аппарата «АВРМ» с использованием программного обеспечения Medibase. Средняя длительность мониторирования составила 23,3 ± 1,03 ч, интервал между измерениями артериального давления (АД) — 15 минут днем и 30 минут ночью. Время сна указывалось индивидуально. Оценку данных, полученных при СМАД, проводили согласно рекомендациям Канадского общества по АГ [6]. Мочевую кислоту сыворотки крови определяли с помощью ферментативного колориметрического теста с использованием реакции с уриказой. Методом твердофазного иммуноферментного анализа изучались концентрации интерлейкина-ip (IL-ip), фактора некроза опухолей-a (TNF-a), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8), интерлейкина-10 (IL-10), интерлейкина-20 (IL-20), интерлейкина-23 (IL-23), растворимых

Корреспонденцию адресовать:

КУШНАРЕНКО Наталья Николаевна,

672038, г. Чита, ул. Красноармейская, д. 90, кв. 128. Тел.: раб. 8(3022)35-43-24; сот. +7-914-521-73-00. E-mail: natnikkush@rambler.ru

рецепторов SRp55 TNF-a, SR ^-6. Контрольная группа состояла из 16 здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ $1аЙ8Й-са 6,0 (StаtSoft). Для оценки различий между несколькими группами применялся критерий Крускал-ла-Уоллиса. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На основании показателей СМАД были выделены пациенты, страдающие первичной подагрой с нормальным АД (16 мужчин — 1-я группа) и в сочетании с АГ (64 мужчины — 2-я группа). Больные подагрой с АГ были старше пациентов с нормальным АД и отличались более длительным течением заболевания. Мужчины, страдающие первичной подагрой в сочетании с АГ, имели более высокий уровень мочевой кислоты сыворотки крови по сравнению с больными подагрой с нормальным АД. Количество вовлеченных в воспалительный процесс суставов у больных подагрой с АГ превышало количество суставов у больных подагрой с нормальным АД. Больные подагрой с АГ в течение последнего года наблюдения чаще демонстрировали атаки подагрического артрита и выраженность болевого синдрома, оцениваемого по шкале ВАШ, по сравнению с нормотоника-ми (табл. 1).

В результате проведенного исследования установлено, что у больных

подагрой с АГ происходит существенное увеличение продукции ключевых провоспалительных цитокинов — ^-1р, ^-6, TNF-a и растворимых рецепторов SRp55 TNF-a (табл. 2). Выявлено, что у больных подагрой с АГ содержание TNF-a и ^-1р превышало показатели здоровых мужчин в 3,9 и 7,6 раз и больных подагрой без АГ — в 1,4 и 1,7 раза, соответственно. Содержание ^-6 у больных с АГ в 2 раза превысило контрольные значения и в 1,5 раза — показатели пациентов с нормальным АД. Уровень растворимых рецепторов сыворотки крови SRp55 TNF-a увеличивался у больных подагрой с АГ в 1,7 раза по сравнению со здоровыми, и лишь на 10 % по сравнению с нормотониками. Уровень растворимых рецепторов SR ^-6 у больных подагрой с АГ, напротив, был снижен на 24,2 % по сравнению с контролем и на

12,7 % — с нормотониками. Известно, что под влиянием ^-1р, ^-6 и TNF-a происходит интенсификация процессов ПОЛ [5], которая имеет важное патогенетическое значение в развитии и прогрессировании АГ [7]. ^-1р — секреторный цитокин, осуществляющий влияние на метаболизм соединительной ткани, способствуя резорбции хряща и кости [8]. Считают,

Таблица 1

Клиническая характеристика больных подагрой

Показатель 1-я группа (нормотоники) 2-я группа (с АГ) p

Возраст 41,5 [B6,G; 48,5] 51,G [45,G; 51,G] G,GGGG7

Мочевая кислота (мкмоль/л) 476,G [426,G; 514,G] 522,G [464,G; 61G,G] G,G27

Длительность заболевания (годы) B,G [2,G; 4,G] B,G [5,G; 15,G] G,GGG41

Количество пораженных суставов 2,G [1,G; 2,G] 5,G [2,G; 7,G] G,GGGG9

Количество атак в год 2,G [G,5; 2,G] B,G [2,G; 7,G] G,GGG57

Интенсивность боли по ВАШ (мм) BB,5 [BB,5; 47,G] 44,5 [B7,G; 55,G] G,G67

Примечание: здесь и в следующей таблице данные представлены в виде Ме [25-й; 75-й перцентили].

Таблица 2

Показатели цитокинов и их растворимых рецепторов в сыворотке крови у больных подагрой в зависимости от наличия АГ

Показатель, Контрольная 1-я группа 2-я группа р

пкг/мл группа

IL-1P 1,8 [1,4; 2,B] 7,9 [4,1; 1B,B] 1B,8 [9,2; 28,B] р1 = G,GG1; р2 =G,GGGG2; рB = G,GB7

TNF-a 2,9 [1,4; B,7] B,B [2,4; 11,б] 11,5 [9,7; 12,1] р1 = G,GB7; р2 =G,GGGG1; р3 = G,G154

IL-2 B,4 [1,б; 1B,7] 8,8 [B,B; 17,8] 11,б [4,1; 1б,9] р1 = G,G87; р2 = G,G855; рB - н/д

IL-4 1,B [G,7; 2,б] 2,G [1,1; B,1] 1,9 [1,1; 2,8] р1 - н/д; р2 - н/д; рB - н/д

IL-б B,7 [1,4; 4,9] 4,8 [2,8; 14,B] 7,4 [4,8; 15,B] р1 = G,GGG2; р2 = G,GGG1; рB = G,G49

IL-B 17,1 [1B,1; BB,2] B8,G [27,B; 51,2] 52,2 [B8,5; 71,B] р1 = G,GGG1; р2 =G,GGGG1; р3 = G,G14

IL-1G б,4 [B,1; 9,9] 11,2 [4,7; 25,9] 8,8 [2,8; 12,9] р1 = G,G174; р2 = G,G9; рB = G,G52

IL-2G 4,B [2,4; б,б] 7,5 [B,5; 12,9] 12,2 [7,B; 19,4] р1 = G,GGG1; р2 = G,GGG1; рB = G,GG78

IL-2B 44,B [BG,2; 1G7,2] 12B,1 [111,2; 1B2,4] 2G4,5 [11B,9; 292,2] р1=G,GGGG2; р2 =G,GGGG1; рB = G,G281

SRp55 TNF-a BB,7 [28,5; б2,1] б1,4 [45,B; б9,9] б7,2 [5G,1; 71,G] р1 = G,GGG2; р2 =G,GGG24; рB =G,GGG27

SR IL-б 1B5B,6 [1225,7; 1525,B] 118G,5 [Юб9,9; 1B84,2] 1GBG,B [958,5; 11G5,5] р1 =G,GGGG1; р2 =G,GGGG1; рB =G,GGGG1

Сведения об авторах:

КУШНАРЕНКО Наталья Николаевна, канд. мед. наук, зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, ГОУ ВПО «ЧГМА Росздрава», г. Чита, Россия. E-mail: natnikkush@rambler.ru

ГОВОРИН Анатолий Васильевич, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии, ГОУ ВПО «ЧГМА Росздрава», г. Чита, Россия. E-mail: pochta@medacadem.chita.ru

^Мбдищпа Medicine

в Кузбассе

T. 1Q № 4 2G11 31

что sTNF-R обеспечивает большинство биологических активностей TNF [9]. Взаимодействие растворимых рецепторов SR ^-6 с ^-6, получившее название транс-сигналинга, встречается достаточно редко среди рецепторов цитокинов и может иметь важное значение для проявления биологической активности ^-6 [10].

У больных подагрой в сочетании с АГ было выявлено значительное увеличение содержания в сыворотке крови ^-2, которое превышало показатели здоровых лиц в 3,4 раза, и не было установлено разницы с пациентами, у которых, по данным СМАД, регистрировались нормальные цифры АД. ^-2 является важнейшим цитокином, регулирующим клеточный иммунитет, включая стимуляцию провоспалитель-ных цитокинов, синтез антител и противоопухолевую активность [11].

В ряде исследований показано, что ^-4 является плейотропным цитокином с широким спектром биологической активности, важнейшими функциями которого может служить подавление продукции провоспалительных цитокинов ^-1р, TNF-a и ^-8, стимуляция пролиферации фибробластов [11]. В нашем исследовании содержание в крови ^-4 практически не отличалось от контрольных значений.

Установлено, что при подагре с АГ и нормальным АД отмечается значительный рост концентрации ^-8 по сравнению со здоровыми лицами в 3 и 2,2 раза, соответственно. Известно, что ^-8 является представителем семейства хемокинов, играющим важнейшую роль в привлечении в зону воспаления нейтрофилов, макрофагов, активации системы комплемента [12]. Усиление продукции хемокинов выступает индикатором активации эндотелия и может играть важную роль в процессах трансэндотелиальной миграции [13], развитии эндотелиальной дисфункции и АГ.

При изучении ^-10 и ^-20 у больных подагрой с АГ получены неоднозначные результаты: ^-20 увеличивался (в 1,6 раза), а ^-10 уменьшался на 21,4 % по сравнению с показателями больных подагрой с нормальным АД. Установлено выраженное повышение уровня ^-23 у больных подагрой с АГ в 4,6 и

1,7 раза, по сравнению с показателями здоровых лиц и пациентами с нормальным АД, соответственно. С представителями семейства ^-10 выявлена взаимос-

ЛИТЕРАТУРА:

вязь с активностью заболевания у больных ревматоидным артритом: ^-20 усиливает хемотаксис ней-трофилов в зону воспаления и индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов ^-6 и ^-8 синовиальными фибробластами [14]. Биологические свойства ^-23 позволяют предположить, что он участвует в развитии хронического аутоиммунного воспаления и в патогенезе аутоиммунных заболеваний, ^-23 может потенцировать выброс продуктов деградации коллагена и резорбцию кости [15].

С целью установления взаимосвязи между тяжестью клинического течения заболевания и содержанием цитокинов и их растворимых рецепторов в сыворотке крови был проведен корреляционный анализ. У больных первичной подагрой, страдающих АГ, выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между количеством пораженных суставов и уровнем TNF-а в сыворотке крови (коэффициент корреляции 0,42, р < 0,05) и обратная корреляционная взаимосвязь с содержанием ^-2 (коэффициент корреляции -0,38, р < 0,05). Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь интенсивности болевого синдрома, оцениваемого с помощью ВАШ, с содержанием ^-10, ^-20 и ^-23 (коэффициенты корреляции от 0,33 до 0,48, р < 0,05). Установлена обратная корреляционная взаимосвязь индекса ВАШ с содержанием ^-2 (коэффициент корреляции -0,33, р < 0,05) и обратная корреляционная взаимосвязь индекса ВАШ с содержанием SRp55 TNF-а (коэффициент корреляции -0,37, р < 0,001) и SR ^-6 (коэффициент корреляции -0,41, р < 0,001).

ВЫВОДЫ:

1. У больных первичной подагрой выявлено существенное увеличение в сыворотке крови ряда ци-токинов - ^-1Р, ТОТ-а, ^-2, ^-6, ^-8, ^-10, ^-20 и ^-23.

2. Содержание растворимых рецепторов цитокинов в крови было разнонаправленным: содержание SRp55 TNF-а нарастало на фоне снижения концентрации SR ^-6. Максимальные сдвиги цито-кинового профиля зарегистрированы у больных подагрой в сочетании с АГ.

3. Выявленные нарушения могут свидетельствовать о включении иммунологических механизмов в формирование АГ у больных первичной подагрой.

1. Fang, J. Serum uric acid and cardiovascular mortality: The NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey /J. Fang, M. Alderman //JAMA. ? 2000. - V. 238. - P. 2404-2410.

2. Елисеев, М.С. Клиническое значение метаболического синдрома при подагре /М.С. Елисеев, В.Г. Барскова, В.А. Насонова //Клин. геронтология. - 2006. - № 2. - С. 29-33.

3. Schumacher, H.R.Jr. Crystal-induced arthritis: an overview /H.R.Jr. Schumacher //Am. J. Med. - 1996. - V. 100. - P. 46-52.

Information about authors:

KUSHNARENKO Natalia Nikolaevna, candidate of medical sciences, head of the department of internal disease pediatric and dental faculties, Chita State Medical Academy, Chita, Russia. E-mail: natnikkush@rambler.ru

GOVORIN Anatoly Vasilievich, doctor of medical sciences, professor, head of the department of faculty therapy Chita State Medical Academy, Chita, Russia. E-mail: pochta@medacadem.chita.ru

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

4. Титов, В.Н. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии /В.Н. Титов, Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев //Клин. лабораторная диагностика. - 2005. - № 5. - С. 3-10.

V. 102, N 3. - P. 127-144.

6. Myers, M.G. Canadian hypertension society guidelines for ambulatory blood pressure monitoring /M.G. Myers, R.B. Haynes, S.W. Rabkin //Am. J. Hypert. -1999. - V. 11. - P. 1149-1157.

7. Баум, В.А. Некоторые параметры окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии /В.А. Баум, Е.В. Садовский, Ю.И. Рагино //Материалы Всероссийской конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы». - Томск, 2006. - С. 12.

8. Goldring, S. Pathogenesis of bone and cartilage destruction in rheumatoid arthritis /S. Goldring //Rheumatology. - 2003. - V. 42, Suppl. 2. - P. 11-116.

9. Tartaglia, L.A. A novel domain within the 55 kDa TNF receptor signals cell death /L.A. Tartaglia, T.M. Ayres, G.H. Wong //Cell. - 1993. - V. 74. -P. 845-853.

10. Jones, S. IL-6 trans-signalling: the in vivo consequences /S. Jones, P. Richards, J. Scheller //Interferon Cytokine Res. - 2005. - V. 25. - P. 241-253.

11. Кетлинский, С.А. Цитокины /С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

12. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии /Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

13. Старикова, Э.А. Влияние бактериальных лигандов паттерн-распознающих рецепторов моноцитоподобных клеток ТНР-1 на их трансэндотелиальную миграцию /Э.А. Старикова, Д.И. Соколов, Л.А. Бурова //Медицинская иммунология. - 2008. - № 6. - С. 571-576.

14. Hsu, Y. IL-20 functions as a proinflammatory molecule in rheumatoid and experimental arthritis /Y. Hsu, H. Li, M. Hsieh et al. //Arthritis Rheum. -2006. - V. 54. - P. 2722-2733.

15. Langrish, C. IL-23 drives a pathogenic T-cell population that induces autoimmune Inflammation /C. Langrish, Y. Chen, W. Blumenschein //J. Exp Med. -2005. - V. 201. - P. 733-740.

5. Biologic activities of IL-1 and its role in human disease /D.M. Essayan, C. Fox, F. Levi-Schaffer et al. //J. of Allergy and Clinical Immunology. - 1998.

Medicine

in Kuzbass

T. Ю № 4 2G11

33

в Кузбассе