ИНГАЛЯТОР
INHALER

Настоящее изобретение относится к ингалятору в соответствии с ограничительной частью п.1 формулы.
Настоящее изобретение, в частности, относится к активным ингаляторам, например, по типу ингалятора, известного на рынке под названием "Respimat", базовая конструкция которого показана в WO 91/14468 A1, а конкретный вариант осуществления описан в WO 97/12687 A1 (фиг.6а, 6б). В качестве резервуара для текучей среды, предназначенной для распыления, ингалятор включает жесткий вставной контейнер, имеющий мешок, содержащий текучую среду, и генератор давления с приводной пружиной для подачи и распыления текучей среды.
Изобретение также относится к порошковым ингаляторам, которые могут представлять собой устройства многократного применения как с предварительно расфасованными дозами лекарства, так и с резервуаром.
В качестве дополнения к раскрытию настоящего изобретения используются, посредством ссылки, полные раскрытия обеих заявок WO 91/14468 A1 и WO 97/12687 A1. В целом, содержащиеся там раскрытия относятся, в предпочтительном варианте, к ингалятору с давлением пружины, воздействующим на текучую среду, в интервале от 5 до 200 МПа, желательно, от 10 до 100 МПа, с объемом текучей среды, подаваемой при каждом нажатии, от 10 до 50 мкл, желательно, от 1 до 20 мкл, лучше всего, примерно 15 мкл. Текучая среда преобразуется в аэрозоль, аэродинамический диаметр капелек которого составляет до 20 мкм, в предпочтительном варианте, от 3 до 10 мкм. Кроме того, эти раскрытия относятся к ингалятору цилиндрической формы, размером примерно от 9 до 15 см, шириной примерно от 2 до 5 см, и углом распыления аэрозоля от 20° до 160°, желательно, от 80° до 100°. Эти значения применимы, в качестве предпочтительных значений, также и к ингалятору в соответствии с настоящим изобретением.
Активные ингаляторы, в смысле настоящего изобретения, генерируют требуемый аэрозоль лекарственного средства (препарата) для ингаляции с использованием транспортирующих средств, например газа-вытеснителя, насоса, воздушного насоса или любого иного генератора давления или сжатого или сжиженного газа, т.е. не за счет воздушного потока, создаваемого на вдохе пациентом или пользователем, хотя начало процесса распыления (создание аэрозоля) может запускаться вдохом.
Когда пациент берет в рот мундштук или какую-либо другую концевую часть и делает вдох, поток окружающего воздуха всасывается через ингалятор, увлекая уже приготовленный аэрозоль ингаляционного лекарственного средства и выводя этот аэрозоль. Когда поток воздуха протекает через ингалятор, внутри ингалятора происходит падение давления. Это падение давления зависит от расхода и скорости потока. Сопротивление потоку представляет собой величину, определяемую квадратным корнем из отношения перепада давления к определенному расходу.
В настоящем изобретении, термин "сопротивление потоку" означает сопротивление, возникающее при всасывании воздуха через мундштук или другую концевую часть ингалятора при ингаляции. В частности, сопротивление потоку относится к пути, по которому поток атмосферного воздуха проходит сквозь по меньшей мере одно отверстие ингалятора для подачи (впуска) воздуха в мундштук ингалятора. В более предпочтительном варианте, сопротивление потоку означает полное сопротивление потоку в ингаляторе в соответствии с настоящим изобретением, даже если ингалятор имеет несколько отверстий для подачи воздуха, сквозь которые воздух может засасываться в мундштук.
В отличие от активных ингаляторов, где аэрозоль генерируется активными средствами, в пассивных ингаляторах пациент или пользователь обычно испытывает более высокое сопротивление потоку. Это является следствием того, что генерирование аэрозоля требует энергии, что создает соответствующее сопротивление потоку в пассивных ингаляторах. Тем не менее, целью проводимых ранее работ было достижение минимально возможного сопротивления потоку в ингаляторах обоих типов для облегчения ингаляции пациентом или пользователем.
2
1/2
В WO 00/21594 раскрывается ингалятор для активного распыления препарата, в котором модулятор сопротивления потоку регулирует сопротивление всасываемого потока на уровне от 0 до 2 (см HO) SLM.
В US 6116237 раскрывается система ингаляции сухого порошка. Аэрозоль генерируется за счет потока воздуха, вдыхаемого пользователем. Окружающий воздух входит в распределительную камеру, сформированную между мундштуком и сопловой вставкой. Из распределительной камеры воздух проходит через отверстия в мундштук.
В основу настоящего изобретения положена задача создания активного ингалятора с оптимальными параметрами выдачи аэрозоля.
Указанная задача решается согласно изобретению с помощью ингалятора по независимым пунктам формулы изобретения. Зависимые пункты определяют предпочтительные варианты осуществления.
1/2
3
1/2
3
1/2
3
Главной особенностью настоящего изобретения является то, что повышается сопротивление ингалятора потоку. Предлагаемый в настоящем изобретении ингалятор имеет сопротивление потоку от 60000 Пас/м до 96000 Пас/м. Это значительно больше, чем у известных ингаляторов данного типа. Такие ингаляторы обычно имеют сопротивление потоку только около 16000 Пас/м.
Увеличение сопротивления потоку позволяет оптимизировать параметры выдачи аэрозоля ингалятора. Благодаря более высокому сопротивлению потоку пациент или пользователь будут делать более медленный вдох, поэтому общее время ингаляции увеличивается. В частности, более высокое сопротивление потоку помогает пациенту или пользователю делать медленный вдох. Это относится как к непроизвольному, так и к контролируемому вдоху. При этом в области рта и глотки может быть достигнута более низкая скорость потока, что уменьшает осаждение аэрозольных частиц (средства для ингаляции) в этой области, в результате чего увеличивается процент частиц средства, осаждающегося в легких.
В соответствии с другой особенностью настоящего изобретения, ингалятор включает вставку в мундштук, задающую или повышающую сопротивление потоку и(или) адаптирующую или направляющую шунтирующий поток воздуха. Это позволяет оптимизировать параметры выдачи аэрозоля.
Другие особенности, признаки, свойства и преимущества настоящего изобретения описаны в формуле изобретения и приведенном далее описании предпочтительных вариантов осуществления со ссылками на чертежи, на которых:
на фиг.1 схематически представлено сечение ингалятора в невзведенном состоянии;
на фиг.2 схематически представлено сечение ингалятора во взведенном состоянии, повернутого на 90° по сравнению с изображением на фиг.1;
на фиг.3а схематически показана вставка, которая может быть установлена или вставлена в мундштук ингалятора;
на фиг.3б схематически показан вид сбоку вставки, изображенной на фиг.3а;
на фиг.3в схематически показан другой вид сбоку вставки, перпендикулярно виду, приведенному на фиг.3б;
на фиг.3г схематически показано сечение вставки по линии IIIb-IIIb на фиг.3а; и
на фиг.4 схематически показано сечение ингалятора со вставкой.
На чертежах для одинаковых или аналогичных частей используются одни и те же номера обозначений, даже если не приводится повторное описание. В частности, могут иметь место или могут быть достигнуты идентичные или соответственные преимущества или свойства.
На фиг.1 и 2 представлен предложенный в настоящем изобретении ингалятор 1 для распыления в виде аэрозоля (лекарственного) средства 2 для ингаляции, в частности высокоэффективного фармацевтического состава или аналогичного ему, схематически показанный в невзведенном состоянии (фиг.1) и во взведенном состоянии (фиг.2).
Термин "аэрозоль" в данном случае не ограничен только лекарственными средствами для ингаляции в жидкой форме, но также охватывает и лекарственные средства в порошковой форме.
На фиг.3 и 4 показана вставка 24 для ингалятора 1, которая может устанавливаться в мундштук 13 ингалятора.
Конструктивно ингалятор 1 выполнен в виде портативного ингалятора и, в предпочтительном варианте осуществления, для своей работы не требует газа-вытеснителя (пропеллента). Настоящее изобретение, однако, может быть применено и в ингаляторах 1, использующих газ-вытеснитель, например, в так называемых MDI-ингаляторах (дозирующие ингаляторы - от англ. Metered Dose Inhalers), газ, например, сжатый или сжиженный газ или воздух или др., т.е. к ингаляторам 1 любого типа.
Лекарственное средство 2 для ингаляции может быть, в предпочтительном варианте, в жидкой форме, в частности в виде раствора, суспензии или комбинация раствора и суспензии ("suslution"), но может иметь и любую форму, например, в форме порошка и др.
Когда лекарственное средство 2 для ингаляции, в частности в предпочтительном варианте, лекарственный препарат в жидкой форме, распыляется, формируется аэрозоль, который может вдыхаться или использоваться для ингаляции пользователем (не показан). Обычно ингаляция выполняется по меньшей мере раз в день, более конкретно, несколько раз в день, желательно с заданными интервалами, в зависимости от заболевания, которым страдает пациент.
Ингалятор 1 имеет, в частности, вставной и, в предпочтительном варианте, сменный контейнер 3, содержащий лекарственное средство 2 для ингаляции. Таким образом, контейнер представляет собой резервуар для лекарственного средства 2, которое должно быть распылено. В предпочтительном варианте, контейнер 3 содержит лекарственное средство 2 для ингаляции или активное вещество, в количестве, достаточном для формирования, например, до 200 единичных доз, т.е. до 200 распылении или воздействий. В типичном контейнере 3, как показано в WO 96/06011 A1, помещается примерно от 2 до 10 мл.
Контейнер 3 по существу имеет цилиндрическую форму или форму картриджа, и для его установки в ингалятор 1 или замены ингалятор может быть открыт снизу. В предпочтительном варианте, контейнер имеет жесткую конструкцию, причем лекарственное средство 2 для ингаляции в контейнере 3 заключено в сминаемом мешке 4.
Ингалятор 1 имеет транспортирующие средства, например газ-вытеснитель, насос, воздушный насос или любой другой генератор давления или сжатого или сжиженного газа, в частности, насос или генератор 5 давления для транспортирования газа, любой иной текучей среды и(или) лекарственных средств 2 для ингаляции, и для распыления лекарственных средств 2, в частности, с заранее установленным или, как вариант, регулируемым объемом дозы.
Лекарственное средство 2 для ингаляции может дозироваться в ингаляторе 1, как это делается в представленном варианте осуществления, либо может быть расфасовано предварительно по соответствующим емкостям, например в блистерные упаковки с большим числом блистерных ячеек и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, генератор 5 давления имеет держатель 6 для контейнера 3, связанную с ним приводную пружину 7 (показана частично), фиксирующий элемент 8, которой может быть разблокирован вручную, транспортирующую трубку 9 с обратным клапаном 10, камеру 11 давления и/или выпускную насадку 12 в области мундштука 13. Контейнер 3 закреплен в ингаляторе 1 посредством держателя 6 таким образом, что транспортирующая трубка 9 проникает в контейнер 3. Конструкция держателя 6 может обеспечивать замену контейнера 3.
Когда в приводной пружине 7 создается напряжение вдоль оси, держатель 6 с контейнером 3 и транспортирующей трубкой 9 сдвигаются вниз (на чертеже), и лекарственное средство 2 для ингаляции всасывается из контейнера 3 в камеру 11 давления генератора 5 давления сквозь обратный клапан 10.
При последующем возвращении в исходное состояние приведением в действие фиксирующего элемента 8, лекарственное средство 2 для ингаляции в камере 11 давления попадает под воздействие давления, когда транспортирующая трубка 9 с перекрытым теперь обратным клапаном 10 сдвигается назад вверх при освобождении приводной пружины 7, и выполняет теперь роль толкателя или поршня. Этим давлением лекарственное средство 2 выталкивается сквозь выпускную или распыляющую насадку 12, в результате чего он распыляется в аэрозоль 14, как это показано на фиг.1. О размере распыляемых капелек в устройстве типа Respimat уже говорилось выше в настоящем описании.
Пользователь (не показан) может использовать аэрозоль 14 для ингаляции при засасывании воздуха в мундштук 13 сквозь по меньшей мере одно отверстие 15 для подачи (впуска) воздуха (впускное/подающее отверстие), причем в предпочтительном варианте может использоваться большое число отверстий 15 для подачи воздуха. Таким образом, формируется обводной канал для обеспечения засасывания воздуха из окружающей среды в мундштук 13.
Ингалятор 1 включает верхнюю часть 16 корпуса и поворачивающуюся относительно нее внутреннюю часть 17 (фиг.2), имеющую верхнюю часть 17а и нижнюю часть 17b (фиг.1), при этом управляемая вручную часть 18 корпуса имеет разъемное закрепление, в частности, на внутренней части 17, желательно, посредством стопорного элемента 19. Для того чтобы вставить и(или) заменить контейнер 3, часть 18 корпуса может быть отделена от ингалятора 1.
Ингалятор 1 также включает одно или более отверстий 15 для подачи воздуха, размер которых уменьшен по сравнению с размером отверстий в известных устройствах. В качестве альтернативы или дополнительно, в мундштук 13 ингалятора 1 может быть вставлена вставка 14, как это будет показано далее.
Часть 18 корпуса может быть повернута относительно верхней части 16 корпуса, увлекая за собой часть 17b внутренней части 17, которая на чертежах находится снизу. В результате, в приводной пружине 7 создается напряжение в осевом направлении посредством механизма (не показан), воздействующего на держатель 6. В процессе создания напряжения, контейнер 3 сдвигается вдоль оси вниз до тех пор, пока контейнер 3 не займет конечное положение, как это показано на фиг.2. В этом состоянии приводная пружина 7 находится под напряжением. Во время процесса распыления, контейнер 3 под действием пружины 7 сдвигается назад в свое исходное положение. Таким образом, контейнер 3 выполняет перемещение вверх в процессе создания напряжения и при распылении.
В предпочтительном варианте, часть 18 корпуса образует чашеобразую нижнюю часть корпуса и охватывает вокруг или поверх нижнюю свободную концевую часть контейнера 3. Когда в приводной пружине 7 создается напряжение, контейнер 3 смещается своей концевой частью далее в часть 18 корпуса или в направлении ее торца, в то время как действующая вдоль оси пружина 20, находящаяся в части 18 корпуса, упирается в основание 21 контейнера и протыкает контейнер 3, или закупорку в основании, посредством колющего элемента 22 при первом соприкосновении с ним контейнера, впуская в контейнер воздух.
Ингалятор 1 включает индицирующее устройство 23, которое отсчитывает число срабатываний ингалятора 1, например, путем регистрации поворота внутренней части 17 относительно верхней части 16 корпуса.
1/2
3
1/2
3
Полный размер отверстия(й) 15 для подачи воздуха определяет или устанавливает сопротивление потоку ингалятора 1, когда пользователь (не показан) берет мундштук 13 в рот и делает вдох для ингаляции аэрозоля 14. В соответствии с настоящим изобретением, этот размер значительно сокращен. В результате, сопротивление потоку ингалятора 1 составляет от 60000 Пас/м до 96000 Пас/м.
1/2
3
Сопротивление потоку измеряется здесь как частное от деления квадратного корня из перепада давления на расход. Например, перепад давления в 4000 Па создает расход 39 л/мин при сопротивлении потоку 97301 Пас/м.
Таким образом, может быть получена относительно малая скорость ингаляции. В частности, может быть увеличена продолжительность ингаляции и/или может быть достигнута относительно малая скорость потока или расход через мундштук 8 или его выпускную трубку 18, даже при естественном вдохе пациента или пользователя.
1/2
3
1/2
3
Для того чтобы задать или увеличить сопротивление потоку, как это было упомянуто выше, может быть уменьшено сечение по меньшей мере одного отверстия 15 или нескольких отверстий 15 подачи воздуха, а именно заданы следующие диаметры, где диаметр относится к круглому отверстию с аэродинамическим поперечным сечением, соответствующим по своей эффективности фактическому поперечному сечению отверстию 15: диаметр от 3,6 до 3,2 мм для ингалятора, имеющего только одно отверстие 15; диаметр от 2,6 до 2,2 мм для ингалятора 1, имеющего два отверстия 15; диаметр от 2,1 до 1,8 мм, если ингалятор 1 имеет три отверстия 15; диаметр от 1,8 до 1,5 мм, если ингалятор 1 имеет четыре отверстия 15. Таким образом, может быть получено (полное) сопротивление потоку, равное по меньшей мере примерно от 60000 Пас/м до 96000 Пас/м.
Как было упомянуто выше, вставка 24 может быть использована для того, чтобы задать или увеличить сопротивление потоку и(или) создать путь 28 движения потока в устройстве, или сформировать параметры потока, как это будет показано далее. На фиг.3 представлен вид на открытый мундштук 13 ингалятора 1 со вставкой 24. На фиг.3б-3г представлены различные виды вставки 24. На фиг.4 схематически показано сечение ингалятора 1 со вставкой 24.
В предпочтительном варианте, вставка 24 установлена в мундштуке 13 с формированием герметичного стыка между внутренней стенкой мундштука 13 и выступом 12а насадки. В предпочтительном варианте, выступ 12а насадки выдается в мундштук 13 и(или) имеет, желательно, по меньшей мере существенно цилиндрическую форму. В предпочтительном варианте, выступ 12а насадки удерживает насадку 12 или формирует ее. Возможны, однако, и иные конструктивные решения.
Показанная вставка 24 имеет по существу плоскую или пластинчатую конфигурацию. Возможны, однако, и иные конструктивные решения.
В предпочтительном варианте, вставка 24 включает центральное углубление 27 для выступа 12а насадки, которое обеспечивает требуемую посадку наружной или периферийной поверхности выступа 12а насадки на внутреннюю поверхность мундштука 13.
В предпочтительном варианте, вставка 24 плотно вставляется в мундштук 13, как это было описано. Возможны, однако, и любые другие способы крепления.
В предпочтительном варианте, вставка 24 включает по меньшей мере одну уплотнительную кромку 29 для предотвращения возникновения нежелательных обходных потоков и(или) для обеспечения необходимого плотного крепления внутри мундштука 13. Вставка 24 может быть, однако, запрессована в мундштук 13 и(или) на выступ 12а насадки.
В предпочтительном варианте, вставка 24 имеет по меньшей мере одно отверстие 25, сквозь которое может протекать окружающий воздух, всасываемый через отверстия 15. В представленном варианте осуществления имеется четыре отверстия 25.
В предпочтительном варианте шунтирующий воздушный поток 28, протекающий сквозь по меньшей мере одно отверстие 25, либо любое другое отверстие, отклоняется или направляется вставкой 24 с тем, чтобы снизить скорость потока, и(или) создать турбулентности, и(или) оптимизировать направление движения аэрозоля 14 в рот пользователя (не показан), и(или) оптимизировать смешивание обходного воздушного потока или окружающего воздуха с аэрозолем 14.
В показанном варианте осуществления, вставка 24 включает по меньшей мере один направляющий элемент 26 (показано два направляющих элемента 26), который требуемым образом отклоняет(ют) воздушный поток (схематически показано на фиг.4), проходящий сквозь соответствующее отверстие(я) 25. В частности, направляющий элемент 26 препятствует непосредственному или прямому прохождению сквозь мундштук обходного потока воздуха или окружающего воздуха. В настоящем варианте осуществления, направляющий элемент 26 пространственно связан с соответствующим ему отверстием(ями) 25, и(или) закрывает соответствующее отверстие(ия) 25, и(или) проходит по существу поперек направлению основного потока или выпускному направлению ингалятора 1.
По меньшей мере одно отверстие 25 может быть использовано для задания или увеличения общего сопротивления потоку ингалятора 1, как это упоминалось выше, и(или) для создания пути 28 движения потока в устройстве, или для формирования требуемых параметров потока. В частности, по меньшей мере одно отверстие 25 может обладать аэродинамическим сечением с диаметром, определяемым числом отверстий 25, размер которого определяется так же, как было описано выше для отверстий 15, т.е. в случае четырех отверстий 25 каждое отверстие 25 имеет, в предпочтительном варианте, аэродинамическое сечение с диаметром примерно от 1.8 до 1,5 мм.
В представленном варианте осуществления, используются два направляющих элемента 26, каждый из которых закрывает два отверстия 25, или связан с ними.
Возможны, однако, и иные конструктивные решения.
Возможны варианты установки вставки 24. Дополнительно, или в качестве альтернативы, могут устанавливаться различные вставки 24, в зависимости от лекарственных средств 2 для ингаляции, для достижения нужных результатов, в частности, для того, чтобы приспособить сопротивление потоку и(или) характеристики обходного потока воздуха к соответствующему лекарственному средству 2 для ингаляции.
В предпочтительном варианте, ингалятор 1 представляет собой портативное устройство, использующее только механический привод, и(или) миниатюрное устройство.
Предлагаемый в изобретении ингалятор может использоваться для ингаляции всех типов лекарственных средств, введение которых в организм путем ингаляции целесообразно с терапевтической точки зрения. Некоторые из предпочтительных ингредиентов и/или композиций лекарственных средств 2 приведены ниже. Как отмечено выше они могут быть как в жидкой, так и в порошкообразной форме.
Предлагаемое в изобретении устройство может использоваться для ингаляции рассмотренных ниже соединений, которые можно применять индивидуально либо в комбинации между собой. Представленные ниже соединения представляют собой фармакологически активные действующие вещества (ДВ), выбираемые (например) из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR, агонисты допамина, антагонисты рецептора гистамина H1, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF) и ингибиторы РI3-киназы. Предлагаемое в изобретении устройство можно также использовать для ингаляции комбинаций из двух или трех таких ДВ. В качестве примера подобных комбинаций ДВ можно назвать следующие:
- комбинация из бетамиметика и антихолинергического средства, кортикостероида, ингибитора ФДЭ4, ингибитора EGFR или антагониста LTD4,
- комбинация из антихолинергического средства и кортикостероида, ингибитора ФДЭ4, ингибитора EGFR или антагониста LTD4,
- комбинация из кортикостероида и ингибитора ФДЭ4, ингибитора EGFR или антагониста LTD4,
- комбинация из ингибитора ФДЭ4 и ингибитора EGFR или антагониста LTD4,
- комбинация из ингибитора EGFR и антагониста LTD4.
В качестве бетамиметиков предпочтительно при этом использовать соединения, выбранные из группы, включающей албутерол, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, салметерол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]-этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(этил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилэтиламино]-этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-феноксиуксусная кислота)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфенил)этиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-гидроксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-изопропилфенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этилфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гидрокси-2-(6-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-ил)этиламино]-2-метилпропил}фенокси)масляную кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, 2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)бензальдегид, N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)-фенил]формамид, 8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксидифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1H-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил]-1H-хинолин-2-он, 5-[2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, [3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-этиламино]гексилокси}бутил)-5-метилфенил]мочевину, 4-(2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, 3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензилсульфонамид, 3-(3-{7-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}-пропил)бензилсульфонамид, 4-(2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)-бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, N-адамантан-2-ил-2-(3-{2-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]-пропил}фенил)ацетамид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антихолинергических средств предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, и толтеродин. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.
К предпочтительным антихолинергическим средствам относятся также таковые, выбранные из солей формулы АС-1
,
-
в которой X обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и паратолуолсульфонат, более предпочтительно обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей фторид, хлорид, бромид, метансульфонат и паратолуолсульфонат, особенно предпочтительно обозначает бромид, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или гидратов. Особое значение имеют лекарственные комбинации, содержащие энантиомеры формулы AC-1-en
,
-
в которой X может иметь указанные выше значения. Предпочтительны далее антихолинергические средства, выбранные из солей формулы AC-2
,
-
в которой R обозначает метил или этил, а X может иметь указанные выше значения. В другом варианте соединение формулы АС-2 может быть также представлено в виде свободного основания формулы AC-2-base
.
В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты.
-
Указанные выше соединения согласно изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-X, где X может иметь указанные выше для X значения.
В качестве кортикостероидов предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, RPR-106541, NS-126, ST-26, (S)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)-оксиандроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примера возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов ФДЭ4 предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, арофиллин, атизорам, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325, 366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)n-[(4αR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]-бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9H-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9H-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям ингибиторов ФДЭ4 относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов LTD4 предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям антагонистов LTD4 относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты LTD4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочноземельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве ингибиторов EGFR предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)-амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилокси-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((R)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6.7-бис-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил]амино}-6-(5-{[(2-метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(диметиламино)-сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}-циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонил-пиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(трет-бутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)-хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-изопропилоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-N-(2-метоксиацетил)-N-метиламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)-пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]-пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)-карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)-амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)-циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метил-N-метиламино)циклогексан-1-алокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям ингибиторов EGFR относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве агонистов допамина предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям агонистов допамина относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов рецептора гистамина H1 предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям антагонистов рецептора гистамина H1 относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве фармацевтически активных веществ, в том числе в составе содержащих их композиций или смесей, используются все вводимые в организм путем ингаляции соединения, включая, например, ингалируемые макромолекулы, описанные в EP 1003478 или CA 2297174.
Предлагаемое в изобретении устройство можно далее использовать для ингаляции соединений из группы производных алкалоидов спорыньи, триптанов, ингибиторов CGRP-пептида и ингибиторов фосфодиэстеразы 5, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.
В качестве примера производных алкалоидов спорыньи можно назвать дигидроэрготамин и эрготамин.