Аллергический бронхолегочный аспергиллез: гистопатология, диагностика и лечение

Редкие заболевания легких

Аллергический бронхолегочный аспергиллез: гистопатология, диагностика и лечение

Э.Х. Анаев

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) - заболевание легких, вызываемое гиперчувствительностью к грибам Aspergillus fumigatus и проявляющееся плохо контролируемой бронхиальной астмой, рецидивирующими легочными инфильтратами и бронхоэктазией. Основным возбудителем АБЛА является А. fumigatus благодаря спорам небольшого размера, термофильным мицелиям и способности выделять сериновые протеазы. Клинически АБЛА характеризуется эозинофилией периферической крови, повышением уровня иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке, специфическими IgE- и IgG-антителами, а также характерными рентгенологическими признаками. Системные глюкокортикостероиды и/или противогрибковые препараты позволяют эффективно контролировать обострения болезни, однако рецидивы АБЛА встречаются довольно часто. В статье представлены современные сведения о патофизиологических механизмах, клинических проявлениях, диагностике и лечении АБЛА.

Ключевые слова: аллергический бронхолегочный аспергиллез, Aspergillus fumigatus, бронхиальная астма, диагностика, лечение.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) представляет собой иммуноопосредо-ванное заболевание легких, характеризующееся повторяющимися эпизодами бронхоспазма, рецидивирующими легочными инфильтратами и бронхоэктазией [1, 2].

Впервые АБЛА был описан в 1952 г. K.F. Hinson et al., которые опубликовали 4 случая с характерными для АБЛА клиническими данными: бронхиальная астма (БА), эозинофилия периферической крови, легочная эозинофилия, бронхоэктазия и/или слизистые пробки, выделение Aspergillus fumigatus из легочной ткани [3].

Аллергический бронхолегочный аспергиллез развивается преимущественно у взрослых больных БА или у детей и взрослых с муковисцидозом при наличии гиперчувствительности к A. fumi-gatus. Согласно имеющимся данным, в мире насчитывается более 4 млн. больных АБЛА. По разным оценкам, примерно 2,5% взрослых больных БА страдают АБЛА, в странах Южной Азии его распространенность выше - более 5% [4]. Аллергический бронхолегочный аспергиллез чаще встречается в зимние месяцы, когда увеличивается количество спор грибов в окружающей среде.

Патофизиологически болезнь тесно связана с реакциями гиперчувствительности I и III типов к мицелиальным грибам, вдыхаемым в виде

|Эльдар Хусеевич Анаев - докт. мед. наук, профессор кафедры пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Контактная информация: dissovet-pulmo@mail.ru

спор и прорастающим в дыхательных путях. Клинически АБЛА характеризуется эозинофилией периферической крови, высоким уровнем иммуноглобулина класса Е (IgE) в сыворотке, положительными грибокспецифическими IgE-и/или IgG-антителами, немедленными и/или замедленными кожными реакциями на грибковый антиген и рентгенологическими признаками, включая затемнения легочной ткани, центральные бронхоэктазы и слизистые пробки [5, 6]. Хотя лечение глюкокортикостероидами (ГКС) и противогрибковыми препаратами эффективно в большинстве случаев, болезнь может рецидивировать [1, 7]. У пациентов, не получающих лечение, могут возникать кистозные и фиброзные изменения в легких, приводящие к дыхательной недостаточности [8].

Рабочей группой Международного общества микологии человека и животных (International Society for Human and Animal Mycology, ISHAM) (https://www.isham.org/working-groups) на международной конференции в 2013 г. были обобщены имеющиеся данные и сформулированы рекомендации по диагностике и терапии АБЛА, а также предложены новые критерии диагностики заболевания [5]. Хотя было проведено несколько крупных клинических рандомизированных контролируемых исследований, долгосрочное лечение АБЛА остается плохо изученным.

Патофизиологическая основа АБЛА

В отличие от бессимптомных спор мицелий грибов экспрессирует и выделяет различные про-

теазы и биологически активные молекулы [9, 10]. Поэтому неоднократные воздействия на фрагменты грибов могут вызывать иммунные реакции, связанные с различными заболеваниями, такими как БА и гиперчувствительный пневмонит.

Напротив, для развития АБЛА в нижние дыхательные пути должны попадать жизнеспособные грибы, а не их фрагменты. Выделено несколько этапов развития АБЛА. На первом этапе споры грибов (но не мицелии) благодаря своим небольшим размерам попадают в нижние дыхательные пути. На втором этапе споры прорастают и образуют мицелии, которые активируют иммунную систему хозяина. В отличие от грибковых инфекций мицелии не проникают в легочную ткань, а остаются в слизистой оболочке бронхов. Затем в дыхательных путях образуются эозинофильные слизистые пробки, содержащие мицелии грибов, которые играют важную роль в патофизиологии АБЛА.

Аллергический бронхолегочный аспергил-лез вызывают споры грибов рода Aspergillus, являющихся повсеместно распространенным микроорганизмом, источником которого могут быть воздух, плодородная земля, гниющие растения, вода в плавательном бассейне. Грибы часто размножаются в домах, особенно в подвальных помещениях, в постельных принадлежностях, домашней пыли, почве комнатных растений. Инфицировать человека могут многие виды Aspergillus (A. fumigatus, A. niger, A. flavus, A. clavatus, A. terreus, A. oryzae, A. fischeri и др.), однако наиболее частой причиной развития АБЛА является A. fumigatus.

Атопическая сенсибилизация к грибам происходит пропорционально их содержанию в воздухе. Выялено, что у 36% больных тяжелой БА имеется сенсибилизация к Aspergillus spp. [11]. Спора Aspergillus является сферической, диаметр ее составляет приблизительно 3-6 мкм, и поэтому она может легко проникать в нижние дыхательные пути. Еще одним важным фактором для возбудителя АБЛА является термо-фильность. Оптимальная температура для роста A. fumigatus составляет 37-42°C, поэтому грибок легко размножается в нижних дыхательных путях и образует мицелий [12]. Следует помнить, что Aspergillus может быть также случайно определен в мокроте у лиц без признаков легочного заболевания (сапрофиты).

Существуют важные различия во взаимодействии грибов и хозяев. При исследовании экспрессии генов в эпителиальных клетках бронхов, стимулированных экстрактами A. fumigatus, показана индукция гена муцина MUC5AC [13]. Индукция продукции МиС5АС и слизи зависит от

активности сериновой протеазы A. fumigatus, которая активирует ФНО-а-конвертирующий фермент (ФНО-а - фактор некроза опухоли а) на мембране эпителиальных клеток, расщепляет связанный с мембраной трансформирующий фактор роста а и активирует рецепторы эпидермального фактора роста. Среди аспергилл активность сери-новой протеиназы самая высокая у A. fumigatus, затем у A. flavus, а самая низкая у A. niger [14]. Продуцируемая слизь представляет собой подходящую среду для колонизации и роста грибов.

Гистопатология

Морфологически АБЛА характеризуется:

1) наличием аллергического (эозинофильного) муцина в бронхах (закупорка слизью бронхов);

2) расширением бронхов слизью (центральные бронхоэктазы); 3) бронхоцентрическим гра-нулематозом с эозинофилией легочной ткани, эози нофильной пневмонией и организующейся пневмонией в периферических отделах легких [15]. В 1988 г. C.H. Bosken et al. предложили морфологические диагностические критерии для АБЛА, основанные на результатах изучения резецированных участков легких [16]. Согласно их данным, наличие эозинофильных слизистых пробок или бронхоцентрического гранулематоза с выраженной инфильтрацией эозинофилами и выявление мицелия грибов в этих областях без тканевой инвазии свидетельствуют о диагнозе АБЛА (рисунок).

A. Hebisawa et al. изучали морфологию АБЛА в образцах, полученных при лобэктомии, и обнаружили: 1) эозинофильные слизистые пробки в бронхах (первоначальные изменения); 2) центральные бронхоэктазы вследствие расширения слизистым секретом стенки дыхательных путей, ослабленной из-за выраженного эозинофильного воспаления; 3) поражение периферических отделов легких, связанное с транслюминальным распространением грибковых компонентов из эози-нофильных слизистых пробок в центральные бронхи. На основании сделанных наблюдений исследователи пришли к выводу о том, что первичными проявлениями АБЛА были эозинофильные плазмоцитарные/лимфоцитарные слизистые пробки, но не центральные бронхоэктазы или легочные инфильтрации, как это часто указывается в диагностических критериях [17, 18]. В случаях аллергического грибкового риносинусита эозино-фильные слизистые пробки приводят к разрушению костных структур околоносовых пазух [19].

При АБЛА слизистые пробки содержат большое количество эозинофилов, кристаллы Шар-ко-Лейдена и фибринозный экссудат, заполняющий бронхи с образованием древовидной струк-

Данные гистопатологического исследования эозинофильного муцина в бронхах при АБЛА. Слизистые пробки древовидной структуры в бронхах, содержащие эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена и фибринозный экссудат. а, б -окраска гематоксилином и эозином. а - х5; б -х40. в - мицелии грибов в слизистых пробках. Окраска по Грокотту. х40.

туры [18]. Мицелиальные грибы содержатся в слизистых пробках не с такой плотностью, как при хронических легочных микозах. Нейтро-филы иногда встречаются по периферии эози-нофильных слизистых пробок. По сравнению со слизистыми пробками из резецированных участков легких слизистые пробки в мокроте или бронхиальных смывах редко имели древовидную структуру [17].

В качестве механизма образования эозино-фильных слизистых пробок при различных заболеваниях предположена не связанная с апоп-тозом гибель ДНК клеток (этоз) [20]. Этот механизм первоначально описан в нейтрофилах, которые выделяют гранулированные белки вместе с хроматиновой ДНК ядра (нейтрофильной внеклеточной ловушкой (МЕТэ)), обладающей бактерицидной активностью [21]. Грибы вызывают гибель нейтрофилов, но в недавно проведенных исследованиях было выявлено, что МЕТэ не обладает фунгицидной активностью [22].

Эозинофилы также могут подвергаться этозу и выделять хроматиновую ДНК. Я. иек а1. исследовали этоз эозинофилов и установили, что внеклеточная ДНК-ловушка, высвобождаемая эозинофилами, более вязкая и стабильная по сравнению с нейтрофильной [20]. Продемонстрировано, что эозинофильные слизистые пробки при АБЛА, эозинофильном синусите и эозино-фильном среднем отите имеют сетчатую структуру с ДНК и цитруллинированными гистонами, представляя внеклеточные ДНК-ловушки [23].

Клинические проявления

Аллергический бронхолегочный аспергил-лез в основном развивается у лиц в возрасте 30-40 лет [24, 25]. Между тем средний возраст больных АБЛА в Японии составил 50-70 лет, а средний возраст начала заболевания - 50-60 лет [7, 26]. Аллергический бронхолегочный аспер-гиллез редко развивается у больных БА в детстве. Эта тенденция характерна и для других эозино-фильных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, таких как полипозная риносину-

сопатия, эозинофильный средний отит, аспирин-индуцированные респираторные заболевания и идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония, что указывает на общие патогенетические механизмы этих заболеваний [27].

Основным предрасполагающим к развитию АБЛА состоянием в Европе и США является му-ковисцидоз, а в странах Азии - БА, которая была включена в основные диагностические критерии АБЛА. Однако сообщалось о случаях АБЛА у пациентов без БА [28]. Различия в распространенности БА среди пациентов с АБЛА могут быть связаны с разными диагностическими критериями, используемыми в этих исследованиях, или с наличием специфического фенотипа заболевания без БА.

Пациенты жалуются на кашель с отделением коричневатой мокроты, "слепков" бронхов, приступы удушья, повышение температуры тела, головную боль, боль в грудной клетке, слабость, плохой аппетит. У 50% больных наблюдается кровохарканье. Над легкими часто выслушиваются крепитирующие влажные или сухие свистящие хрипы.

Повышение уровня общего IgE в сыворотке крови является характерным критерием АБЛА, используемым для диагностики заболевания и при мониторировании его активности. Однако в зависимости от диагностических признаков используются различные предельные концентрации IgE - >417 или >1000 МЕ/мл [29, 30]. Диагностические критерии, предложенные ISHAM в 2013 г., подчеркивают важность более высоких концентраций IgE (например, 1000 МЕ/мл) при дифференциальной диагностике АБЛА и тяжелой БА с грибковой сенсибилизацией [5].

Эффективность выявления мицелиальных грибов может варьировать в зависимости от таких условий культивирования, как среда, продолжительность и температура [31]. Частота обнаружения Aspergillus spp. в большинстве исследований составляет 60-70% [7, 25, 26].

Диагностические критерии

Заподозрить АБЛА и назначить проведение дополнительных диагностических тестов следует при повышении уровня эозинофилов периферической крови или общего IgE сыворотки у пациентов с БА и сенсибилизацией к грибковым антигенам либо при наличии затемнений легочной ткани, центральных бронхоэктазов или слизистых пробок, сопровождающихся эозинофилией периферической крови, даже в отсутствие БА.

Классические диагностические критерии были предложены M. Rosenberg et al. на основании клинических характеристик 20 больных с

подозрением на АБЛА [30]. Они включали 7 первичных компонентов, таких как БА, эозинофи-лия периферической крови, положительная кожная реакция на антиген Aspergillus, наличие пре-ципитирующих антител к антигену Aspergillus, повышение уровня общего IgE сыворотки, преходящие или стойкие инфильтративные изменения в легких и центральные бронхоэктазы. R. Agarwal et al. дополнили эти критерии наличием специфических IgE к А. fumigatus [5].

Позднее P.A. Greenberger, R. Patterson предложили новую концепцию болезни, АБЛА-серо-позитивную, при которой отсутствуют центральные бронхоэктазы, но имеются все другие критерии, включая серологические тесты [29]. В 2013 г. были предложены новые диагностические критерии, которые определяют БА или му-ковисцидоз как предрасполагающие заболевания и включают два обязательных критерия: кожную гиперчувствительность немедленного типа к антигену Aspergillus или повышение уровня IgE к A. fumigatus и повышение уровня общего IgE >1000 МЕ/мл (таблица) [5]. Кроме того, для установления диагноза АБЛА необходимо наличие хотя бы 2 из 3 диагностических критериев: присутствие преципитирующих или IgG-антител к A. fumigatus в сыворотке, изменения на рентгенограмме легких, характерные для АБЛА, и содержание эозинофилов более 500 клеток/мкл.

Лечение АБЛА

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды улучшают клинические симптомы, лабораторные и рентгенологические изменения (высокий уровень IgE в сыворотке и затемнения в легких) в острой фазе АБЛА. Существует два стандартных протокола лечения системными ГКС: 1) введение преднизолона в высокой дозе (0,75 мг/кг/сут) в течение 6 нед, затем в дозе 0,5 мг/кг/сут в течение 6 нед, а затем снижение дозы на 5 мг/нед на протяжении 6-12 мес; 2) преднизолон назначается в умеренной дозе (0,5 мг/кг/сут) в течение 2 нед, после чего та же доза вводится через день в течение 8 нед, а затем снижается на 5-10 мг каждые 2 нед. Эти два протокола сравнивали в рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 92 пациента с АБЛА, которые ранее не получали терапии [32]. После лечения частота рецидива болезни существенно не различалась, составляя примерно 46% в каждой группе. Частота клинического улучшения, установленная на основании клинических симптомов, уровня общего IgE сыворотки и рентгенологических данных, после 6-недельно-го лечения составляла 100% в группе с высокой дозой системных ГКС и 88% в группе с умеренной

Сравнение диагностических критериев АБЛА

Диагностические критерии M. Rosenberg et al. [30] P.A. Greenberger, R. Patterson [29] ISHAM, 2013 [5]

БА или муковисцидоз * * *

Эозинофилия периферической крови * **

Повышение уровня IgE в сыворотке * * *

Немедленная кожная реакция к антигену Aspergillus * * *

Специфические IgE к A. fumigatus - * *

Специфические IgG к A. fumigatus - * **

Преципитины к A. fumigatus * - **

Легочные затемнения * - **

Центральные бронхоэктазы * * **

Выделение A. fumigatus в мокроте ***

Отделение коричневых слизистых пробок ***

Кожная реакция (Артюса) к антигену Aspergillus ***

Обозначения: * - обязательные критерии, ** - дополнительные критерии, *** - вторичные критерии.

дозой. Количество пациентов, у которых отмечались побочные эффекты из-за лечения системными ГКС, составило 80% в группе с высокими дозами и 29% - в группе со средними дозами [32].

Об эффективности лечения можно судить по улучшению рентгенологической картины, при этом уровень общего IgE в сыворотке уменьшается на 20-25% или более от исходного [1, 5]. Частота рецидивов бывает высокой после уменьшения дозы/отмены системных ГКС независимо от начальной их дозы или длительности периода лечения, поэтому пациентам с АБЛА часто требуется непрерывное лечение ГКС в низкой дозе [7, 32]. Долгосрочное лечение ГКС у пациентов с бронхоэктазией может осложняться хроническими инфекциями нижних дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa или нетуберкулезными микобактериями [33].

Ингаляционные ГКС могут быть полезны у пациентов с АБЛА и симптомами БА, хотя широкомасштабные исследования по оценке их эффективности не проводились. В небольшом несрав-

нительном исследовании лечение комбинацией ингаляционных ГКС в высокой дозе и длительно-действующих Р2-агонистов (формотерол/будесо-нид 24/1600 мкг/сут) в течение 6 мес приводило к субъективному улучшению, но уровень общего IgE при этом не снижался, что указывало на сохраняющуюся активность болезни [1].

Противогрибковые препараты

Данные последнего систематического обзора по лечению АБЛА противогрибковыми препаратами, включавшего 38 наблюдений и 4 рандомизированных контролируемых исследования, подтверждают, что противогрибковые препараты могут улучшать симптомы, легочную функцию и рентгенологическую картину, а также способствовать снижению частоты обострений и уменьшению дозы ГКС. Однако уровень доказательности низкий вследствие отсутствия контролируемых исследований и неоднородности дизайна исследований [34]. Вследствие этого имеются различия в позиционировании противогрибковых препаратов в существующих рекомендациях по АБЛА. В клинических рекомендациях IDSA (Infectious Diseases Society of America - Американское общество по инфекционным болезням) рекомендуется применять пер-оральную терапию итраконазолом у пациентов с БА (и бронхоэктазией или слизистыми пробками) и сохраняющимися симптомами, несмотря на лечение системными или ингаляционными ГКС [35]. Идентификация возбудителей в культуре и краткосрочное лечение (16 нед) позволяют избежать развития резистентности к азолам. В большинстве случаев противогрибковые препараты использовались более 1 года [7].

В открытом исследовании 131 пациент с АБЛА и БА был рандомизирован в две группы, в которых проводили лечение итраконазолом или системными ГКС. Через 6 нед у 88 и 100% больных, получавших итраконазол и системные ГКС соответственно, отмечалось частичное/полное улучшение симптомов и рентгенологической картины, при этом уровень общего IgE в сыворотке уменьшился на 25% и более. В обеих группах наблюдался 100% ответ на лечение в течение 3 мес, хотя в группе ГКС он был более быстрым [24].

Анти-^Е-антитела

Анти-^Е-антитела (омализумаб) эффективны у пациентов с тяжелой БА в отношении улучшения клинических симптомов и уменьшения частоты обострений. Эффективность омализума-ба у пациентов с АБЛА изучалась в нескольких проспективных исследованиях. I. Tillie-Leblond

et al. провели несравнительное исследование, включавшее 16 пациентов с АБЛА, по результатам которого прием омализумаба способствовал значительному снижению частоты обострений и уменьшению дозы системных ГКС [36]. Кроме того, A.L. Voskamp et al. в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании при лечении омализумабом отметили снижение частоты обострений АБЛА и уменьшение фракции выдыхаемого оксида азота, но не показателей легочной функции [37].

Заключение

Несмотря на имеющиеся успехи в диагностике и лечении АБЛА, еще остается несколько нерешенных вопросов. Во-первых, существующие диагностические критерии не обязательно охватывают весь спектр этого сложного заболевания, и значительному числу пациентов диагноз ставится ошибочно. Во-вторых, системные ГКС и/или противогрибковые препараты эффективны при купировании симптомов острой фазы, но рецидивы возникают довольно часто, а кроме того, имеют место такие проблемы, как побочные эффекты лекарств и появление азолорези-стентных грибов. Для выяснения патофизиологической основы АБЛА и разработки новых методов лечения в настоящее время используются морфологические и биологические подходы.

Список литературы

1. Agarwal R, Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN. Developments in the diagnosis and treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Expert Review of Respiratory Medicine 2016 Dec;10(12):1317-34.

2. Kanj A, Abdallah N, Soubani AO. The spectrum of pulmonary aspergillosis. Respiratory Medicine 2018 Aug;141:121-31.

3. Hinson KF, Moon AJ, Plummer NS. Broncho-pulmonary aspergillosis; a review and a report of eight new cases. Thorax 1952 Dec;7(4):317-33.

4. Denning DW, Pleuvry A, Cole DC. Global burden of allergic bronchopulmonary aspergillosis with asthma and its complication chronic pulmonary aspergillosis in adults. Medical Mycology 2013 May;51(4):361-70.

5. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Gu-leria R, Moss R, Denning DW; ABPA complicating asthma ISHAM working group. Allergic bronchopulmonary aspergil-losis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clinical & Experimental Allergy 2013 Aug;43(8):850-73.

6. Kosmidis C, Denning DW. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax 2015 Mar;70(3):270-7.

7. Oguma T, Taniguchi M, Shimoda T, Kamei K, Matsuse H, Hebisawa A, Takayanagi N, Konno S, Fukunaga K, Harada K, Tanaka J, Tomomatsu K, Asano K. Allergic bronchopulmo-nary aspergillosis in Japan: a nationwide survey. Allergology International 2018 Jan;67(1):79-84.

8. Chetty A. Pathology of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Frontiers in Bioscience 2003 Jan;8:e110-4.

9. Portnoy JM, Williams PB, Barnes CS. Innate immune responses to fungal allergens. Current Allergy and Asthma Reports 2016 Sep;16(9):62.

10. Romani L. Immunity to fungal infections. Nature Reviews. Immunology 2011 Apr;11(4):275-88.

11. O'Driscoll BR, Hopkinson LC, Denning DW. Mold sensitization is common amongst patients with severe asthma requiring multiple hospital admissions. BMC Pulmonary Medicine 2005 Feb;5:4.

12. Araujo R, Rodrigues AG. Variability of germinative potential among pathogenic species of Aspergillus. Journal of Clinical Microbiology 2004 Sep;42(9):4335-7.

13. Oguma T, Asano K, Tomomatsu K, Kodama M, Fukunaga K, Shiomi T, Ohmori N, Ueda S, Takihara T, Shiraishi Y, Say-ama K, Kagawa S, Natori Y, Lilly CM, Satoh K, Makimura K, Ishizaka A. Induction of mucin and MUC5AC expression by the protease activity of Aspergillus fumigatus in airway epithelial cells. The Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2011 Jul;187(2):999-1005.

14. Alp S, Arikan S. Investigation of extracellular elastase, acid proteinase and phospholipase activities as putative virulence factors in clinical isolates of Aspergillus species. Journal of Basic Microbiology 2008 Oct;48(5):331-7.

15. Katzenstein AL, Liebow AA, Friedman PJ. Bronchocentric granulomatosis, mucoid impaction, and hypersensitivity reactions to fungi. The American Review of Respiratory Disease 1975 Apr;111(4):497-537.

16. Bosken CH, Myers JL, Greenberger PA, Katzenstein AL. Pathologic features of allergic bronchopulmonary asper-gillosis. The American Journal of Surgical Pathology 1988 Mar;12(3):216-22.

17. Hebisawa A, Tamura A, Kurashima A, Oobayashi C, Kawama-ta M, Maeda M, Saiki S, Komatsu H, Yoneda R. Pathologic reconsideration on allergic bronchopulmonary aspergillosis and mycosis. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 1998 Apr;36(4):330-7.

18. Jelihovsky T. The structure of bronchial plugs in mucoid im-paction, bronchocentric granulomatosis and asthma. Histopa-thology 1983 Mar;7(2):153-67.

19. deShazo RD, Swain RE. Diagnostic criteria for allergic fungal sinusitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1995 Jul;96(1):24-35.

20. Ueki S, Tokunaga T, Fujieda S, Honda K, Hirokawa M, Spencer LA, Weller PF. Eosinophil ETosis and DNA traps: a new look at eosinophilic inflammation. Current Allergy and Asthma Reports 2016 Jul;16(8):54.

21. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science 2004 Mar;303(5663):1532-5.

22. Gazendam RP, van Hamme JL, Tool AT, Hoogenboezem M, van den Berg JM, Prins JM, Vitkov L, van de Veerdonk FL, van den Berg TK, Roos D, Kuijpers TW. Human neutrophils use different mechanisms to kill Aspergillus fumigatus conidia and hyphae: evidence from phagocyte defects. The Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2016 Feb;196(16):1272-83.

23. Muniz VS, Silva JC, Braga YAV, Melo RCN, Ueki S, Takeda M, Hebisawa A, Asano K, Figueiredo RT, Neves JS. Eosinophils release extracellular DNA traps in response to Aspergillus fumigatus. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2018 Feb;141(2):571-85.e7.

24. Agarwal R, Dhooria S, Singh Sehgal I, Aggarwal AN, Garg M, Saikia B, Behera D, Chakrabarti A. A randomized trial of Itraconazole vs Prednisolone in acute-stage allergic bron-chopulmonary aspergillosis complicating asthma. Chest 2018 Mar;153(3):656-64.

25. Prasad R, Garg R, Sanjay, Shukla AD. Allergic bronchopulmo-nary aspergillosis: a review of 42 patients from a tertiary care center in India. Lung India 2009 Apr;26(2):38-40.

26. Ishiguro T, Takayanagi N, Uozumi R, Baba Y, Kawate E, Kobayashi Y, Takaku Y, Kagiyama N, Shimizu Y, Morita S, Sugita Y. Diagnostic criteria that can most accurately differentiate allergic bronchopulmonary mycosis from other eosino-philic lung diseases: a retrospective, single-center study. Respiratory Investigation 2016 Jul;54(4):264-71.

27. Asano K. Innate immune systems: a clue in the pathogenesis of adult-onset, eosinophilic lung diseases. Respiratory Investigation 2017;55:93.

28. Glancy JJ, Elder JL, McAleer R. Allergic bronchopulmo-nary fungal disease without clinical asthma. Thorax 1981 May;36(5):345-9.

29. Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1988 Apr;81(4):646-50.

30. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, Cooper BJ, Roberts M, Harris KE. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Annals of Internal Medicine 1977 Apr;86(4):405-14.

31. Pashley CH, Fairs A, Morley JP, Tailor S, Agbetile J, Bafad-hel M, Brightling CE, Wardlaw AJ. Routine processing procedures for isolating filamentous fungi from respiratory sputum samples may underestimate fungal prevalence. Medical Mycology 2012 May;50(4):433-8.

32. Agarwal R, Aggarwal AN, Dhooria S, Singh Sehgal I, Garg M, Saikia B, Behera D, Chakrabarti A. A randomised trial of glu-cocorticoids in acute-stage allergic bronchopulmonary aspergillosis complicating asthma. The European Respiratory Journal 2016 Feb;47(2):490-8.

33. Ishiguro T, Takayanagi N, Takaku Y, Kagiyama N, Shimi-zu Y, Yanagisawa T, Kawabata Y, Sugita Y. Allergic bron-chopulmonary aspergillosis with repeated isolation of non-tuberculous mycobacteria. Internal Medicine (Tokyo, Japan) 2013;52(15):1721-6.

34. Moreira AS, Silva D, Ferreira AR, Delgado L. Antifungal treatment in allergic bronchopulmonary aspergillosis with and without cystic fibrosis: a systematic review. Clinical & Experimental Allergy 2014 0ct;44(10):1210-27.

35. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, Morrison VA, Nguyen MH, Segal BH, Steinbach WJ, Stevens DA, Walsh TJ, Wingard JR, Young JA, Bennett JE. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2016 Aug;63(4):e1-60.

36. Tillie-Leblond I, Germaud P, Leroyer C, Tetu L, Girard F, Devouassoux G, Grignet JP, Prudhomme A, Dusser D, Wal-laert B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and omali-zumab. Allergy 2011 Sep;66(9):1254-6.

37. Voskamp AL, Gillman A, Symons K, Sandrini A, Rolland JM, O'Hehir RE, Douglass JA. Clinical efficacy and immunologic effects of omalizumab in allergic bronchopulmonary asper-gillosis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2015 Mar-Apr;3(2):192-9.

Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis: Histopathology, Diagnosis and Treatment

E.Kh. Anaev

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) is a lung disease caused by hypersensitivity to Aspergillus fumigatus and manifested by poorly controlled asthma, recurrent pulmonary infiltrates and bronchiectasis. A. fumigatus is the main causative agent of ABPA due to its small spores, thermophilic mycelium and the ability to secrete serine proteases. Clinically ABPA is characterized by eosinophilia, increased serum level of IgE, specific IgE and IgG antibodies, as well as characteristic X-ray signs. Systemic corticosteroids and/or antifungal drugs can effectively control exacerbations, but relapses are quite common. The article presents current information on pathophysiological mechanisms, clinical manifestations, diagnosis and treatment of ABPA.

Key words: allergic bronchopulmonary aspergillosis, Aspergillus fumigatus, asthma, diagnosis, treatment.