ПОЛИЛИГАНДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОНЪЮГАТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Конъюгированное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку и два или несколько видов взаимодействующих с клетками молекул, где полезная нагрузка конъюгирована по меньшей мере с одной из взаимодействующих с клетками молекул.
2. Конъюгированное соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где полезная нагрузка конъюгирована по меньшей мере с одной из взаимодействующих с клетками молекул через линкер.
3. Конъюгированное соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере одна из взаимодействующих с клетками молекул представляет собой лиганд, способный специфично связываться с клеточным поверхностным рецептором.
4. Конъюгированное соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере две из взаимодействующих с клетками молекул представляют собой лиганды, способные специфично связываться с клеточным поверхностным рецептором.
5. Конъюгированное соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере одна из взаимодействующих с клетками молекул представляет собой молекулу эндоцитоза, способную опосредовать эндоцитоз.
6. Конъюгированное соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие первый лиганд, способный специфично связываться с первым клеточным поверхностным рецептором, и второй лиганд, способный специфично связываться со вторым клеточным поверхностным рецептором.
7. Конъюгированное соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где полезная нагрузка конъюгирована с первым лигандом, и первый лиганд конъюгирован со вторым лигандом.
8. Конъюгированное соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где первый лиганд конъюгирован со вторым лигандом через спейсер.
9. Конъюгированное соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где спейсер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-14, Arg-Arg, Ala-Ser-Asn, Ala-Ala-Ala, Ser-Ser-Arg, Pro-Arg и Pro-Leu-Gly.
10. Конъюгированное соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где полезная нагрузка конъюгирована напрямую с каждым из первого лиганда и второго лиганда.
11. Конъюгированное соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где полезная нагрузка конъюгирована с первым лигандом через первый линкер, и полезная нагрузка конъюгирована со вторым лигандом через второй линкер.
12. Конъюгированное соединение по любому из пп. 6-11 или его фармацевтически приемлемая соль, дополнительно содержащие третий лиганд, способный специфично связываться с третьим клеточным поверхностным рецептором.
13. Конъюгированное соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где первый, второй и третий клеточные поверхностные рецепторы отличаются друг от друга.
14. Конъюгированное соединение по любому из пп. 6-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где первый лиганд, второй лиганд и третий лиганд являются идентичными друг другу.
15. Конъюгированное соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие одну, две, три, четыре или большее число полезных нагрузок.
16. Конъюгированное соединение по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где полезная нагрузка выбрана из группы, состоящей из низкомолекулярного соединения, нуклеотида, пептида, белка и наночастицы.
17. Конъюгированное соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемая соль, где полезная нагрузка представляет собой низкомолекулярное соединение.
18. Конъюгированное соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, где низкомолекулярное соединение выбрано из группы, состоящей из майтанзина и любых его производных, таксинола и любых его производных, ауристатинов и любых их производных, эпотилонов и любых их производных, блеомицина и любых его производных, дактиномицина и любых его производных, пликамицина и любых его производных, и миромицина С.
19. Конъюгированное соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, где низкомолекулярное соединение представляет собой ауристатины или любые их производные.
20. Конъюгированное соединение по любому из пп. 5-19, или его фармацевтически приемлемая соль, где молекула эндоцитоза выбрана из группы, состоящей из фолата и его аналогов, пептида, способного опосредовать эндоцитоз, и проникающего в клетки пептида.
21. Конъюгированное соединение по любому из пп. 5-19, или его фармацевтически приемлемая соль, где молекула эндоцитоза выбрана из группы, состоящей из фолата и его аналогов, и пептида, способного опосредовать эндоцитоз.
22. Конъюгированное соединение по п.20 или 21 или его фармацевтически приемлемая соль, где аналоги фолата выбраны из группы, состоящей из 5-метилтетрагидрофолата, 5-формилтетрагидрофолата, сульфаниламида, метотрексата и 5,10-метилентетрагидрофолата.
23. Конъюгированное соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где проникающий в клетки пептид выбран из группы, состоящей из связывающегося с опухолевыми клетками пептида, митохондриального проникающего пептида, активируемого проникающего в клетки пептида и антибактериального пептида.
24. Конъюгированное соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где проникающий в клетки пептид содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19 или SEQ ID NO: 20.
25. Конъюгированное соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, где пептид, способный опосредовать эндоцитоз, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, Arg-Gly-Asp, гомологичного пептида, имеющего по меньшей мере 70% гомологии по аминокислотной последовательности с любой из SEQ ID NO: 16-18, где гомологичный пептид представляет собой функциональный эквивалент любому из пептидов SEQ ID NO: 16 18.
26. Конъюгированное соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где первый, второй и третий лиганд независимо выбраны из группы, состоящей из пептида, фолата и его аналогов.
27. Конъюгированное соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемая соль, где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 15 и гомологичного пептида, имеющего по меньшей мере 70% гомологии по аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 15, где гомологичный пептид представляет собой функциональный эквивалент пептида SEQ ID NO: 15.
28. Конъюгированное соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемая соль, где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, Arg-Gly-Asp, гомологичного пептида, имеющего по меньшей мере 70% гомологии по аминокислотной последовательности с любой из SEQ ID NO: 16-18, где гомологичный пептид представляет собой функциональный эквивалент любому из пептидов SEQ ID NO: 16-18.
29. Конъюгированное соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемая соль, где аналоги фолата выбраны из группы, состоящей из 5-метилтетрагидрофолата, 5-формилтетрагидрофолата, сульфаниламида, метотрексата и 5,10-метилентетрагидрофолата.
30. Конъюгированное соединение по любому из пп. 2-29 или его фармацевтически приемлемая соль, где линкер представляет собой пептидный линкер, дисульфидный линкер или рН-зависимый линкер.
31. Конъюгированное соединение по п.30 или его фармацевтически приемлемая соль, где пептидный линкер способен расщепляться в определенном физиологическом окружении путем расщепления протеазой или восстановления.
32. Конъюгированное соединение по п.30 или 31, или его фармацевтически приемлемая соль, где пептидный линкер выбран из группы, состоящей из валин-цитруллина, фенилаланин-лизина и валин-лизина.
33. Конъюгированное соединение по п.32 или его фармацевтически приемлемая соль, где дисульфидный линкер выбран из группы, состоящей из DMDS, MDS, DSDM и NDMDS.
цис
34. Конъюгированное соединение по п.30 или его фармацевтически приемлемая соль, где рН-зависимый линкер представляет собой -аконитовый ангидрид.
35. Конъюгированное соединение по любому из пп. 12-34 или его фармацевтический приемлемая соль, где первый, второй и третий клеточные поверхностные рецепторы независимо выбирают из группы, состоящей из трансферринового рецептора (TFR), рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR), фолатного рецептора (FR), киназного рецептора мочевой кислоты, рецептора фактора некроза опухолей (TNFR), рецептора SST-14, рецептора LHRH, рецептора TRPV6 и рецептора поверхностного антигена протеазы.
36. Конъюгированное соединение по любому из пп. 1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где конъюгированное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений: LDC10B, LDC10BR, LDC10BX, LDC11B, LDC12B, LDC13B, LDC1013, LDC10H, LDC11H, LDC12H и LDC13H.
37. Конъюгированное соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку, первую молекулу эндоцитоза и вторую молекулу эндоцитоза, где первая молекула эндоцитоза является одинаковой с второй молекулой эндоцитоза.
38. Конъюгированное соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку, первую молекулу эндоцитоза и вторую молекулу эндоцитоза, где первая молекула эндоцитоза отличается от второй молекулы эндоцитоза.
39. Конъюгированное соединение по п.38 или его фармацевтически приемлемая соль, где первая молекула эндоцитоза представляет собой проникающую в клетки молекулу.
40. Конъюгированное соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку, первую взаимодействующую с клетками молекулу, способную связываться с первым клеточным поверхностным рецептором, и вторую взаимодействующую с клетками молекулу, способную связываться со вторым клеточным поверхностным рецептором, где первая взаимодействующая с клетками молекула является одинаковой с второй взаимодействующей с клетками молекулой.
41. Конъюгированное соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, содержащие полезную нагрузку, лиганд, способный специфично связываться с клеточным поверхностным рецептором и молекулу эндоцитоза.
42. Конъюгированное соединение по любому из пп. 37-41 или его фармацевтически приемлемая соль, которые дополнительно содержат третью взаимодействующую с клетками молекулу, где третья взаимодействующая с клетками молекула представляет собой молекулу эндоцитоза.
43. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгированное соединение по любому одному из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, где композицию вводят внутривенно, подкожно, перорально, внутримышечно или интравентрикулярно.
45. Способ доставки полезной нагрузки пациенту, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества конъюгированного соединения по любому из пп. 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.43 или 44.
46. Способ лечения заболевания у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества конъюгированного соединения по любому из пп. 1-42 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.43 или 44.
47. Способ по п.46, где заболевание выбирают из группы, состоящей из рака, иммунологического заболевания, сердечно-сосудистого заболевания, метаболического заболевания и неврологического заболевания.
48. Способ по п.47, где рак выбирают из группы, состоящей из рака молочных желез, рака легких, рака предстательной железы, рака почек, лейкемии, рака яичников, рака желудка, рака матки, рака эндометрия, рака печени, рака толстой кишки, рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака пищевода, рака кожи, лимфомы, множественной миеломы.
49. Способ по п.47, где иммунологическое заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
50. Способ по п.49, где аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни соединительной ткани, системного склероза, ревматоидного артрита и системной красной волчанки.
51. Способ по п.47, где сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта, сердечного приступа, гипертонической болезни сердца, ревматической болезни сердца, кардиомиопатии, сердечной аритмии и врожденного порока сердца.
52. Способ по п.47, где метаболическое заболевание выбирают из группы, состоящей из диабета, подагры, ожирения, гипогликемии, гипергликемии и дислипидемии.
53. Способ по п.47, где неврологическое заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, травмы головы, рассеянного склероза, головокружения, комы и эпилепсии.
54. Способ по любому из пп. 46-53, где способ дополнительно включает введение одного или нескольких терапевтических агентов в комбинации с конъюгированным соединением или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтической композицией.
55. Способ по п.54, где терапевтический агент направлен на раковую терапевтическую мишень, индуцирует или усиливает противораковый иммунный ответ или является химиотерапевтическим агентом.