У больных с умеренной артериальной гипертензией сочетание метопролола и комбинированной формы эналаприла малеата с гидрохлортиазидом в суммарно меньших фармакотерапевтических дозах позволяет достичь большего клинического эффекта

У БОЛЬНЫХ С УМЕРЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ СОЧЕТАНИЕ МЕТОПРОЛОЛА И КОМБИНИРОВАННОЙ ФОРМЫ ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТА С ГИДРОХЛОРТИАЗИДОМ В СУММАРНО МЕНЬШИХ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ ПОЗВОЛЯЕТ ДОСТИЧЬ БОЛЬШЕГО КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

Яблучанский Н.И., Каменская Э.П.

Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина,

Центральная клиническая больница № 5, Харьков

РЕЗЮМЕ

Изучена клиническая эффективность комбинации бетаблокаторов и ангибиторов АПФ в лечении больных артериальной гипертензией (АГ). Обследовано 72 пациента в возрасте 27-68 лет (47±6,97) с умеренной АГ давностью 7,4±5,2 года. Все пациенты были разделены на 3 группы. В группе 1 (27 человек) проводилась монотерапия комбинированной формой эналаприла с гидрохлортиазидом 2 т в сутки в 2 приема и в группе 2 (10 человек) использовался метопролол в дозе 100 мг/сут в 2 приема. В группе 3 изучена эффективность комбинации этих препаратов, каждый из которых назначался 1 раз в сутки. Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводилось с помощью компьютерного электрокардиографа “Сагёю1аЬ 2000 “. Оценивались общая мощность спектра ВСР (ТР, мс ), как мера общей мощности нейрогуморальной регуляции, мощности спектра в областях (доменах) очень низких (УЬБ, мс ), низких (ЬБ, мс ) и высоких (ИБ, мс ) частот, отражающих гуморальные, симпатические и парасимпатические влияния, отношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей, как показатель симпатовагального баланса (ЬБ \ ИБ, безразм.). По исходному значению ТР пациенты каждой из групп условно разделялись на подгруппы с удовлетворительной (ТР>1000 мс ) и низкой (ТР<1000 мс ) мощностью регуляции. Эффективность лечения в каждой из групп оценивалась по его результатам в подгруппах с разным исходным состоянием регуляции. Достоверность различий определялась с использованием критерия Стьюдента для 95% доверительного интервала. Показано положительное влияние блокаторов АПФ и бета-блокаторов не только на динамику артериального давления, но и состояние нейро-гуморальной регуляции. Положительное влияние на системы регуляции проявляется как общим ростом мощности регуляции, так и улучшением в балансе ее ветвей, прежде всего, со стороны симпатовагального звена. Комбинация препаратов позволяла достичь более значимого клического результата в суммарно меньших дозах и делала лечение экономически более выгодным.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА, артериальная гипертензия, вариабельность сердечного ритма, эналаприл малеат, метопролол

ВВЕДЕНИЕ

технологии вариабельности сердечного ритма (ВСР) - неинвазивного метода исследо-

Артериальная гипертензия (АГ) в своем вания состояния гуморальной и вегетатив-

происхождении и клинических проявлениях ной нервной регуляции [2, 9]. Именно с этой

прежде всего определяется нарушениями технологией стал возможным и на сегодня во

систем нейрогуморальной регуляции [1, 3, многих отношениях осуществлен пересмотр

4]. Падение мощности и дисбаланс в ветвях гипотензивных препаратов в отношении их

регуляции прогностически неблагоприятны позитивных влияний на регуляторные сис-

нестабильным развитием АГ с риском раз- темы. Первый ряд препаратов, в дополнение

вития инфаркта миокарда, мозгового ин- к стойкому гипотензивному эффекту гармо-

сульта и даже внезапной смерти [2, 6, 7]. низирующих регуляцию, составляют бетаб-

Оптимизация состояния регуляторных локаторы и ингибиторы АПФ [1, 4, 10]. систем поэтому становится такой же детер- Задача настоящего исследования состояла

минантой лечения больных, как и стабили- в оценке клинической эффективности ком-

зация артериального давления [2, 8]. Задача бинации этих препаратов.

решается благодаря внедрению в клинику

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании участвовали 72 пациента (32 мужчин и 40 женщин) в возрасте 27-68 лет (47±6,97) с умеренной АГ давностью 7,4±5,2 года. У 58 в анамнезе отмечались гипертонические кризы, 43 имели сопутствующую хроническую ишемическую болезнь сердца (ИБС) и 7 перенесли крупноочаговый ИМ 3-5 летней давности. Практически все (70) имели умеренные проявления мочекаменной болезни. Среднее АД в анамнезе составляло 146,57±14,1/89,4±7,28 мм рт.

Все пациенты были разделены на 3 группы. Первые две - группы сравнения. В группе 1 (27 человек) проводилась монотерапия комбинированной формой эналаприла с гид-рохлортиазидом (ЭНАП-ИЬ, КИКА) 2 т в сутки в 2 приема и в группе 2 (10 человек) использовался метопролол (КОРВИТОЛ, ВЕКЬЕЧ-СИЕМІЕ) в дозе 100 мг/сут в 2 приема. В группе 3 изучена эффективность комбинации этих препаратов, каждый из которых назначался 1 раз в сутки. Результаты лечения оценивали через 3 недели от начала приема лекарственных препаратов. В качестве дополнительной терапии вне противопоказаний пациенты принимали дезаг-реганты (аспирин 125 мг/сут).

Всех пациентов обследовали по одному клинико-инструментальному плану, включающему определение холестерина, оценку уровней глюкозы, мочевины, креатинина в крови. Внутрисердечную гемодинамику и структурно-функциональные показатели миокарда изучали методом эхокардиографии (АЬОКА 88Б 630). До и после терапии проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ (АО ЗТ Инкарт, КТ-400, С.Петербург.) и АД (АО ЗТ Сольвейг, версия 2.0, Киев.). Исследование ВСР проводилось с помощью компьютерного электрокардиографа “СаМі-оіаЬ 2000 “ всегда в одно и тоже время после 5 минут отдыха в положении лежа и при свободном дыхании. Анализ 5 минутного отрезка ЭКГ проводился с помощью метода быстрого преобразования Фурье. За 24 часа до исследования пациенты не принимали кофе, алкоголя и препаратов, влияющих на ВСР. До и после лечения оценивались общая мощность спектра ВСР (ТР, мс2), как мера общей мощности нейрогуморальной регуляции, а также мощности спектра в областях (доменах) очень низких (УЬБ, мс2), низких (ЬБ, мс2) и высоких (ИБ, мс2) частот, отражающих, соответственно, гуморальные, симпатические и парасимпатические влияния в общей регуляции, а также отношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей, как показатель симпато-вагального баланса (ЬР\ИР,безразм.) [2, 9].

По исходному значению ТР пациенты каждой из групп условно разделялись на 2 подгруппы: с удовлетворительной (ТР>1000 мс2) и низкой (ТР<1000 мс2) мощностью нейрогуморальной регуляции. Эффективность лечения в каждой из групп оценивалась по его результатам в подгруппах с разным исходным состоянием регуляции. По количеству пациентов и исходному уровню артериального давления эти подгруппы были сопоставимыми. Однако во вторые подгруппы «попадали» пациенты большего возраста, с ИБС и перенесенным ИМ в анамнезе.

База данных по полученным результатам формировалась в Excel for Windows. В обработке результатов использовалась параметрическая статистика. Для каждого из показателей рассчитывались математическое ожидание (М) и его стандаратное отклонение (sd). Достоверность различий определялась с использованием критерия Стьюдента для 95% доверительного интервала.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Гипотензивный эффект во всех трех группах пациентов оказался одинаковым как в случаях удовлетворительной, так и низкой исходной мощности регуляции (табл. 1, 2). Сочетание препаратов позволяло достигать его при меньших суммарных дозах. Удавалось одинаково результативно понизить как систолическое, так и диастолическое артериальное давление.

У пациентов с удовлетворительной исходной мощностью регуляции (табл. 1) в первых двух группах под влиянием терапии она понижалась и в третьей - возрастала. Во всех случаях эти влияния, однако, должны быть расценены как регуляторные, так как в итоге мощность регуляции стремилась к среднему оптимальному уровню. В группе 3 в результате лечения отмечен более высокий уровень баланса в ветвях регуляции. В группе 1 в финале лечения установлено дальнейшее смещение симпатовагального баланса в сторону симпатического звена.

У пациентов с исходно низкой мощностью регуляции терапия повышала ее (табл. 2). Может показаться, что степень этого повышения была принципиально разной в разных группах больных. Из таблицы видно, что наиболее высокая она в группе 1, несколько меньше в группе 3 и наиболее низкая в группе 2. На самом деле степень повышения регуляции реально во всех группах примерно одинакова. Это связано с тем, что у отдельных больных из групп 1, 3 имело место весьма существенное повы-шение мощности регуляции, что контро-лируется более высо-

кими в них по срав-нению с группой 2 значениями стандартного отклонения ^). Данные следует трактовать как высокую чувствительность отдельных больных к блокато-рам АПФ с выраженным повышающим мощность регуляции эффектом. Терапия бе-

та-блокаторами и их комбинацией с ингибиторами АПФ обладала теми преимуществами перед чистым назначением ингибиторов АПФ, что дополнительно проявлялась некоторой нормализацией симпатовагального баланса.

Таблица 1

Артериальное давление и ВСР у больных АГ с удовлетворительной мощностью

регуляции до и после терапии

Группы больных

Показатели 1 2 3

До ле- После До ле- После До ле- После

чения лечения чения лечения чения лечения

САД, мм рт. ст. 178.0 18.9 130.3 7.9* 181.3 6.3 134.2 0.6* 188.1 19.2 132.7 9.9*

ДАД, мм рт. ст. 103.9 9.7 83.64 4.35* 94.6 3.2 88.3 7.5 107.6 1.9 85.45 4.3*

ТР, мс2 2226 1113 1941 1700 10018 7880 5044 952* 1699 745 2030 168*

У1Г мс2 1144 54 943 79 3784 2396 1157 697* 1059 570 1256 780*

ЬГ мс2 565 254 493 443* 3842 2770 1652 1507* 433 209 552 445*

ИГ, мс2 517 527 487 551 2389 2027 1596 178* 207 90 237 45

Ь/Н, безразм. 2.8 1.5 3.2 2.5 2.8 1.9 2.6 1.7 2.2 1.0 2.1 0.6

Примечание: * - против исходных значений Р<0,05

Таблица 2

Артериальное давление и ВСР у больных АГ с низкой мощностью регуляции

до и после терапии

Группы больных

Показатели 1 2 3

До ле- После До ле- После До ле- После

чения лечения чения лечения чения лечения

САД, мм рт. ст. 186.1 22.3 130 7.3* 173.2 11.8 131.7 7.2* 190 22.3 137.0 9.7*

ДАД, мм рт. ст. 109.2 8.5 83.5 4.1* 97 3.4 83.4 5.1 110.1 10.4 87.0 5.1*

ТР, мс2 474 187 1558 1610* 349 131 594 374* 515 265 842 561*

У1Г мс2 287.4 131.8 938.7 932.8* 190.8 102.4 364.9 295.6* 289.4 162.9 444.6 273.4*

ЬГ мс2 129.6 43.7 399.6 415.6* 125.6 70.9 144.5 74.8 158.4 82.8 283.5 230.4*

И, мс2 56.8 28.9 220.9 261.1* 39.9 15.7 71.6 35.7* 67.2 47.1 112.6 87.5*

Ь/Н, безразм. 2.9 1.4 3.0 1.5 2.7 1.2 2.5 1.4 3.3 1.5 2.8 1.2*

Примечание: * -против исходных значений Р<0,05

Положительное влияние блокаторов АПФ и бета-блокаторов не только на динамику артериального давления, но и состояние нейрогуморальной регуляции хорошо известно [2, 7]. Более сильным его считают у бе-та-блокаторов [1, 10]. Наши исследования не только подтверждают эффективность в дополнение к гипотензивному регуляторного влияния этих препаратов, но и возможность достижения значимого терапевтического эффекта в суммарно меньших фармацевтических дозах. Положительное влияние на системы регуляции проявляется как общим ростом мощности регуляции, так и улучшением

в балансе ее ветвей, прежде всего, со стороны симпатовагального звена. Что касается изученной комбинации препаратов, результаты их влияния на регуляторные системы наиболее весомыми оказались в случаях исходно более низкой мощности регуляции, что позволяет делать более оптимистические прогнозы. Высокая индивидуальность реакций отдельных больных на гипотензивную терапию, в том числе комбинацией препаратов, показывает целесообразность персони-фикованного подхода к лечению больных.

В целом следует полагать, что комбинация бетаблокаторов и ингибиторов АПФ не

только позволяет достичь более значимого лечение в силу этих же обстоятельств эконо-

клинического результата в ведении больных мически более выгодным. с артериальной гипертензией, но и делает

ЛИТЕРАТУРА

1. Рябыкина Г.В.,Соболев А.В. и др. // Терапевт. Арх. - 1997 - №3. - С. 55-58.

2. Яблучанский Н.И., Кантор Б.Я., Мартыненко А.В. и др. Вариабельность сердечного ритма в современной клинике. ЧНИПФ "Будень", Донецк, 1997. - 192 c.

3. Alicandri C., Fariello R., Boni E et al. // J. Hypertens Suppl. 1985. - Suppl 3, №3. - Р. 117-119.

4. Campelo M.,Polonia J., Serrao P. аt al. // Cardiol. - 1996. - Vol.87, №5. - Р. 402-408.

5. Guzzetti S., Piccaluga E., Casati R et al. // J. Hypertens 1988. - Vol.6, №9. - Р. 711-717.

6. Huikuri HV., Ylitalo A., Pikkujamsa SM. et al. //Am. J. Cardiol. 1996. - Vol.77, №12. -Р. 1073-1077.

7. Piccirillo G., Munizzi MR., Fimognari FL et al. // Int. J. Cardiol 1996. - Vol.53, №3. - Р. 291-298.

8. Task Force of the European Sosiety of Cardiology and the North American Sosiety of acing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use.//Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 1043-1065.

9. Wolk R., Kulakovski P., Ceremuzynski L. // J. Hum. Hypertens 1996. - Vol.10, №5. - P. 327-32.

У ХВОРИХ З ПОМІРНОЮ АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ПОЄДНАННЯ МЕТОПРОЛОЛА І КОМБІНОВАНОЇ ФОРМИ ЕНАЛАПРИЛА МАЛЕАТА З ГІДРОХЛОРТІАЗІДОМ У СУМАРНО МЕНШИХ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНИХ ДОЗАХ ДОЗВОЛЯЄ ДОСЯГНУТИ БІЛЬШОГО КЛІНІЧНОГО ЕФЕКТУ

Яблучанський М.І., Каменська Е.П.

Харківский національний університет ім. В. Н. Каразіна,

Центральна клінична лікарня № 5, Харків

РЕЗЮМЕ

Вивчена клінічна ефективність комбінації бетаблокаторів і ангібіторів АПФ у лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію (АГ). Обстежено 72 пацієнти віом 27-68 років (476.97±) з помірною АГ давниною 7.45±5,2 роки. Усі пацієнти були поділені на 3 групи. У групі 1 (27 осіб) проводилася монотерапія комбінованим препаратом еналаприла малеата з гідрохлортіазідом 2 т. на добу в 2 прийоми і в групі 2 (10 осіб) використовувся метопролол у дозі 100 мг/доб в 2 прийоми. В групі 3 вивчена ефективність комбінації цих препаратів, кожний з яких призначався 1 раз на добу. Дослідження варіабельності серцевого ритму (ВСР) проводилося за допомогою комп'ютерного електрокардіографа “Сагёю1аЬ 2000“. Оцінювалася загальна потужність спектра ВСР (ТР, мс ), як міра загальної потужності нейрогуморальної регуляції, потужності спектра 2у зонах (доменах) дуже низьких (УЬБ, мс ), низьких (Ьк, мс ) і високих (НБ, мс2) частот, що відбивають гуморальні, симпатичні і парасимпатичні впливи, відношення потужностей низькочастотної і високочастотної зон як показник симпатовагального балансу (ЬК\НК, безразм.). За початковим значенням ТР2 пацієнти кожної з груп умовно поділялися на підгрупи з задовільною (ТР>1000 мс) і _ низькою (ТР<1000 мс2) потужністю регуляції. Ефективність лікування в кожній із груп оцінювалася за його результатами в підгрупах із різним вхідним станом регуляції. Вірогідність відмінностей визначалася з використанням критерію Стьюдента для 95% довірчого інтервалу. Показано позитивний вплив бло-каторів АПФ і бета-блокаторів не тільки на динаміку артеріального тиску, але і стан нейрогуморальної регуляції. Має місце зростання потужності регуляції і поліпшення балансу її гілок, передусім, з боку симтатова-гальної ланки. Комбінація препаратів дозволяє досягнути більш значущого клінічного результату в сумарно менших дозах і робить лікування економічно більш вигідним.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: артеріальна гіпертензія, варіабельність серцевого ритму, енала-прил малеат, метопролол

COMBINATION OF METAPROLOL AND CONJUNCTIVE FORM OF ENALAPRIL MALEAT AND HYDROCHLOTHIAZIDE IN SMALLER DOSES ALLOWS ACHIEVING BETTER PHARMACO-

THERAPEUTICAL EFFECT IN MODERATE ARTERIAL

HYPERTENSION PATIENTS

Yabluchansky N.I., Kamenskaya E.P.

Kharkov National V.N. Karazin University, Central Clinical Hospital № 5, Kharkov

SUMMARY

The object of the present study was to evaluate the clinical effectiveness of the beta-blockers and ACE-inhibitors treatment of hypertension patients. The group of patients included 72 persons aged from 27 to 68 (47±6,97) with a moderate hypertension remaining for 7,4±5,2 years. All patients were divided into 3 groups. The first group (27 patients) received monotherapy of the conjunctive from of enalapril and hydrochlorothiazide (2 tablets twice a day), the second group (10 patient) was getting metaprolol (100 mg/day twice a day). The third group of patients received both medications simultaneously once a day. Hea2rt rate variability was obtained by using “Cardiolab 2000“ device. The total power of spectrum (TP, ms2) was evaluated as a measure of the total neuro-humoral regulation. Power of spectrum in the very low (VLF, ms2), low (LF, ms2) and high (HF, ms2) frequency areas reflected the humoral, sympathetic and parasympathetic influences correspondently. The low and high frequency areas ratio was obtained as an index of the sym-patho-vagal balance (LF\HF). According to the ТР value obtained in the baseline the patients were divided into the sub-groups with a satisfactory (ТР>1000 мс2) and low (ТР<1000 мс2) power of the total regulation. The treatment effectiveness in each group was evaluated by comparing its results in sub-groups with different basal regulation status. The reliability of the discrepancies was obtained by using the Student criterion for 95% confiding interval. Positive influence of the aCe inhibitors and beta-blockers was observed not only in the arterial pressure dynamics but also in the neuro-humoral regulation status. The optimising influence on the regulation systems became apparent not only as a growth of the total regulation but also as normalization of its branch balance (first of all the sympatho-vagal balance). The combined therapy provided more pronounced clinical result with smaller doses then the regular therapy. It also made the treatment less expensive.

KEY WORDS: arterial hypertension, heart rate variability, enalapril maleat, metaprolol