СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
METHOD OF ESTIMATION OF CLINICAL EFFECTIVENESS OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY OF BLADDER CANCER

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для оценки эффективности предоперационной цитостатической терапии.
Известен способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии до и после проведения курсов с помощью цистоскопии, компьютерной томографии с измерением линейных размеров новообразований [1, 2, 4, 5, 6].
Недостатками данных методов являются недостаточная точность и информативность. Несмотря на применение самых современных методов исследования компьютерной и магниторезонансной томографии (КТ и МРТ) ошибка достигает 30-40% [3, 7, 8]. Это связано с погрешностью измерения линейных размеров опухоли.
Наиболее близким к предлагаемому является способ УЗИ [2]. Однако способ является недостаточно точным из-за возможных измерительных погрешностей при проведении замеров.
Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.
Для решения поставленной задачи в способе оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря путем исследования пациента производят забор его мочи из мочевого пузыря, наполненного в течение не менее 3-х часов. Определяют уровень маркера UBC в моче на этапе первичной диагностики и через 1 месяц после проведения предоперационной химиотерапии. При снижении уровня UBC на 30% и более от исходных у пациента эффективность лечения оценивают как частичную регрессию опухолевого процесса, при уменьшении или увеличении уровня UBC до 29% от исходных определяют стабилизацию процесса, при увеличении уровня UBC свыше 30% и более от исходных отмечают прогрессирование опухолевого процесса.
Способ осуществляют следующим образом
Для исследования пациента производят забор мочи из мочевого пузыря, наполненного в течение 3-х часов, определяют уровень маркера UBC в моче на этапе первичной диагностики и через 1 месяц после проведения предоперационной химиотерапии с помощью тест-ситемы UBC методом сендвича в твердой фазе на основе иммунохимической реакции с эталоном, контролем и опытной пробами, реагирующими одновременно с антителами, связанными в твердой фазе фрагментами 6D7 и 3F3 и антителами, меченными J 125 во время инкубации в пробирках [9, 10, 11, 12]. При снижении уровня UBC на 30% и более от исходных у пациента эффективность лечения оценивают как частичную регрессию опухолевого процесса, при уменьшении или увеличении уровня UBC до 29% определяют стабилизацию процесса, при увеличении уровня UBC свыше 30% и более от исходных отмечают прогрессирование опухолевого процесса.
Предлагаемые критерии оценки эффективности были подобраны на основании анализа данных клинических наблюдений.
-4
-4
-4
-4
2
2
2
2
У всех 28 пациентов, страдающих раком мочевого пузыря, исходно до проведения инвазивных диагностических процедур было зарегистрировано стойкое повышение уровня онкомаркера UBC в моче от 20,1·10 мкг/мкмоль до 110,5·10 мкг/мкмоль (сред. уровень (41,3±16,2)·10 мкг/мкмоль)). За норму принято считать показатель UBC от (0 до 12)·10 мкг/мкмоль. Больные с мышечно-инвазивными формами рака мочевого пузыря получали по 2 курса системной полихимиотерапии в неоадъювантном режиме по стандартной схеме MVAC (метотрексат - 30 мг/м в 1-й и 8-й дни, винбластин - 4 мг/м в 1-й и 8-й дни, цисплатин - 70 мг/м во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м во 2-й день), перерыв между курсами составлял 4-6 недель.
Исследование биопсийного и операционного материала включало определение гистотипа опухоли, степени ее дифференцировки и инвазии, оценку терапевтического патоморфоза после цитостатической терапии. Стадия заболевания определялась в соответствии с международной классификацией TNM 6-го пересмотра (2002).
Объективная оценка эффективности предоперационного лечения проводилась по шкале RECIST после 2 курсов химиотерапии и основывалась на данных УЗИ, компьютерной томографии и цистоскопии.
-4
-4
-4
После проведения 2-х курсов НАХТ из 26 больных инвазивным раком мочевого пузыря у 11 (42,3%) пациентов была отмечена частичная регрессия злокачественного процесса с уменьшением размеров опухоли на 30 - 70% от исходных. У половины 13 (50%) больных после 2-х курсов лечения новообразования уменьшились менее чем на 20%, что соответствовало стабилизации процесса. Лишь у 2 (7,7%) пациентов, несмотря на проведение цитостатической терапии, отмечалось прогрессирование заболевания, проявляющегося увеличением размеров опухолевых очагов и их слиянием. Проведено сопоставление изменения уровня онкомаркера UBC в зависимости от клинической эффективности проведенного лечения. Так, максимальное снижение значений UBC после проведения 2-х курсов НАХТ отмечено у больных с частичной регрессией и составило в среднем (24,6±12,5)·10 мкг/мкмоль. У пациентов со стабилизацией процесса этот показатель был несколько выше и составил в среднем (35,1±14,1)·10 мкг/мкмоль. Наряду с этим у 2-х больных с прогрессированием заболевания уровень UBC существенно вырос по сравнению с первоначальными значениями и составил в среднем (81,5±17,3)·10 мкг/мкмоль (р<0,05). В таблице приведены показатели значений UBC.
Эффективность неоадъювантной химиотерпии
Количество больных, абс.ч., (%)
Средний уровень UBC·10<sup>-4</sup> мкг/мкмоль
До лечения
после 2-х курсов НАХТ
Частичная регрессия
11 (42,3)
60,4±14,1
24,6±12,5*
Стабилизация
13 (50)
68,1±15,4
35,1±14,1*
Прогрессирование
2 (7,7)
63,7±12,9
81,5±17,3
Примечание: * - различия между показателями при сравнении групп "частичная регрессия" с группой "прогрессирование" и группа "стабилизация" с группой "прогрессирование" достоверны (р<0,05).
Для иллюстрации способа приводятся примеры из клинической практики
3
0
0
-4
2
2
2
2
-4
Пример 1. Пациент Н., 56 лет, с морфологически подтвержденным диагнозом переходно-клеточный рак мочевого пузыря, TNM (III стадия). Цистоскопически, по данным УЗИ, КТ в мочевом пузыре определялась единичная опухоль с линейными размерами 3,0×3,0 см. На этапе первичной диагностики уровень онкомаркера UBC в моче составил 45,1·10 мкг/мкмоль. Было проведено два курса предоперационной химиотерапии по схеме MVAC (метотрексат - 30 мг/м в 1-й и 8-й дни, винбластин - 4 мг/м в 1-й и 8-й дни, цисплатин - 70 мг/м во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м во 2-й день, перерыв между курсами составлял 4-6 недель) Для оценки эффективности лечения проведено исследование согласно предлагаемому способу. Уровень UBC в моче составил 26,3·10 мкг/мкмоль, что соответствовало частичной регрессии злокачественного процесса, что было подтверждено данными УЗИ, КТ, опухоль уменьшилась в размерах на 50% (1,5×1,5 см) от исходных.
3
0
0
-4
2
2
2
2
-4
Пример 2. Пациент К., 67 лет, с морфологически подтвержденным диагнозом переходно-клеточный рак мочевого пузыря, TNM (III стадия). Цистоскопически, по данным УЗИ, КТ в мочевом пузыре определялась единичная опухоль с линейными размерами 2,0×2,0 см. На этапе первичной диагностики уровень онкомаркера UBC в моче составил 42,1·10 мкг/мкмоль. Было проведено два курса предоперационной химиотерапии по схеме MVAC (метотрексат - 30 мг/м в 1-й и 8-й дни, винбластин - 4 мг/м в 1-й и 8-й дни, цисплатин - 70 мг/м во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м во 2-й день, перерыв между курсами составлял 4-6 недель). Для оценки эффективности лечения проведено исследование согласно предлагаемому способу. После лечения уровень UBC в моче составил 38,1·10 мкг/мкмоль, что соответствовало стабилизации злокачественного процесса и было подтверждено данными УЗИ, КТ, опухоль в размерах не изменилась (2,0×2,0 см) от исходных.
3
0
0
-4
2
2
2
2
-4
Пример 3. Пациент С., 49 лет, с морфологически подтвержденным диагнозом переходно-клеточный рак мочевого пузыря, ТНМ (III стадия). Цистоскопически, по данным УЗИ, КТ в мочевом пузыре определялась единичная опухоль с линейными размерами 1,0×1,0 см. На этапе первичной диагностики уровень онкомаркера UBC в моче составил 48,2·10 мкг/мкмоль. Было проведено два курса предоперационной химиотерапии по схеме MVAC (метотрексат - 30 мг/м в 1-й и 8-й дни, винбластин - 4 мг/м в 1-й и 8-й дни, цисплатин - 70 мг/м во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м во 2-й день, перерыв между курсами составлял 4-6 недель) Для оценки эффективности лечения проведено исследование согласно предлагаемому способу. Уровень UBC в моче составил 83,2·10 мкг/мкмоль, что соответствовало прогрессированию злокачественного процесса, что было подтверждено данными УЗИ, КТ, опухоль увеличилась в размерах на 50% (1,5×1,5 см) от исходных.
Таким образом, предлагаемый способ может быть рекомендован для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии в клинической практике, так как, являясь неинвазивным, позволяет с высокой достоверностью оценить результаты лечения.
Литература
1. Жукова Л.Г. Оценка непосредственной эффективности противоопухолевой терапии. // Вместе против рака. №1-2 2007. С 33-35.
2. Каприн А.Д., Костин А.А., Цыбульский А.Д, Нестеров П.В. Значимость трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) при оценке степени инвазии рака мочевого пузыря. // Материалы российской онкологической конференции «Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний». - С-п. - 2005. - С 27-29.
3. Костин А.А., Фадеев А.В., Цыбульский А.Д, Нестеров П.В. Роль трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) в диагностике рака мочевого пузыря.//Материалы научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей». - Москва. - 2005. - С.57-59.
4. Wallace D.M.A. Superficial Bladder Cancer // Comprehensive Urology / Ed. by Robert M. Weiss, Nicholas J.R. George, Patrick H. O'Reilly. - 2001. - P.363-373.
5. Переверзев А.С., Петров С.Б., Опухоли мочевого пузыря. Харьков "Факт". - 2002. - С.303.
6. Lawler L.P. MR imaging of the bladder // Radiol. Clin. North. Am. - 2003. - V.31. - P.161-177.
7. Mikata N., Suzuki M., Takuechi T. et al. Vultiple imaging procedures including MRI in bladder cancer // Hinyokika Kiyo. - 1986. - V.32. - P.183-188.
8. Paik M.L., Scolieri M.J., Brown S.L. et al. Limitations of computerized tomography in staiging invasive bladder cancer befor radical cyctectomy // J.Urol. - 2000. - V.163. - P.1693-1696.
9. Mungan N.A. Vriesema J.L. Thomas C.M. Kiemeney L.A. Witjes J.A. Urinary bladder cancer test: a new urinary tumor marker in the follow-up of superficial bladder cancer // Urology 2000. P.787-792.
10. Сергеева Н.С., Родина И.А., Русаков И.Г. и др. Исследование UBC-антигена как возможного уринологического маркера рака мочевого пузыря. Российский онкологический журнал №1, 2004, С. 30-33.
11. Sanchez-Carbayo M., Herrero E., Megi. as J., Mira A., Soria F.: Comparative sensitivity of urinary CYFRA 21-1, UBC, TPA and NMP22 in the detection of bladder cancer. J. Urol. 1999; 162:1951-6.
12. Babjuk M., Kostirova M. and Mudra K. et all «Qualitative and quantitative detection of urinary human complement factor H-related protein (BTA stat and BTA TRAK) and fragments of cytokeratins 8, 18 (UBC rapid and UBC IRMA) as markers for transitional cell carcinoma of the bladder» Eur. Urol. 41 (2002), P.34-39.