СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ НАПРАВЛЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ЦЕЛИАКИИ У ДЕТЕЙ
METHOD OF DETERMINING CLINICAL COURSE DIRECTION OF PATHOLOGICAL PROCESS OF CELIAC DISEASE IN CHILDREN

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и может быть использовано при лечении целиакии и для контроля за эффективностью проводимой терапии.
Среди болезней с синдромом нарушенного кишечного всасывания целиакии отводится ведущее место, поскольку по разным оценкам в настоящее время этим заболеванием страдает от 0,3 до 1% населения.
Целиакия - заболевание генетически детерминированное, длительно текущее, поэтому требует постоянного лечения и коррекции терапии с учетом направленности течения патологического процесса.
(Проект рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей (вариант 4). / С.В.Бельмер [и др.] // Вопросы детской диетологии. 2004 - Т.2, №1 - С.92-99.)
Для этого в детской гастроэнтерологии широко используют, прежде всего, клинические методы оценки направленности течения патологического процесса.
При этом учитывают такие клинические показатели, как задержка роста, полового развития, наличие остеопении, кровотечений, нейропатии и т.д.
(Кондратьева Е.И., Янкина Г.Н. «К вопросу классификации целиакии у детей». // Вопросы детской диетологии. - 2008. - Т.6, №2. - С.81-82.)
Данные клинические признаки, несомненно, отражают степень тяжести патологического процесса, но не дают объективной информации, по которой можно судить о направленности течения патологического процесса и возможном сценарии дальнейшего развития заболевания.
Более объективным с этой точки зрения является способ, основанный на гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки, который позволяет оценить степень структурной перестройки в слизистой кишечника и, при неоднократном использовании его в процессе динамического наблюдения, судить о направленности течения патологического процесса.
При использовании гистологического способа в биоптатах определяют высоту ворсинок и рассчитывают скорость прироста их за год («Нарушения пищеварения и всасывания». Ю.Г.Мухина и др. // Детская гастроэнтерология. Монография./ Под ред. А.А.Баранова, Е.В.Климанской, Г.В.Римарчук. - М., 2002 г. - С.424-488).
При наличии прироста ворсинок считают течение патологического процесса благоприятным (стабилизация процесса), при отсутствии роста - неблагоприятным (прогрессирование процесса).
Хотя гистологический способ определения направленности течения патологического процесса более объективный по сравнению с клиническим, существенным недостатком его, особенно для педиатрии, является необходимость ежегодного проведения инвазивного, травматического для ребенка исследования, результат которого, к тому же, во многом зависит от квалификации специалиста.
В связи с этим для детской гастроэнтерологии чрезвычайно актуальна разработка альтернативного, объективного и неинвазивного способа, который может быть неоднократно и легко выполним при необходимости длительного динамического наблюдения за больным ребенком.
За прототип заявляемого способа определения направленности течения патологического процесса при целиакии взят способ, включающий лабораторное исследование биологической жидкости (Аверкина Н.А. «Особенности течения целиакии у детей при длительной патогенетической терапии». Научный Центр Здоровья Детей РАМН. - Москва, 2007 - www.nezd.ru/averkina.htm).
При этом способе лабораторными методами исследуют кровь больного ребенка и определяют общие клинические, биохимические и серологические показатели титра антител класса IgA, IgG к глиадину и тканевой трансглутаминазе О направленности течения патологического процесса в данном случае судят по совокупности всех показателей.
Данный способ, как наиболее информативный на сегодняшний день, предложен практическому здравоохранению в контексте алгоритма ежегодного обследования детей с целиакией в катамнезе.
Основанием для выбора данного способа в качестве прототипа предлагаемого способа послужил формальный признак - биохимическое исследование биологической жидкости у ребенка больного целиакией.
Способ-прототип достаточно объективен и может быть неоднократно применим в условиях длительного динамического наблюдения за больным ребенком.
Однако данный способ не достаточно точен, так как определяемые показатели, в частности, титр гомологичных и аутологичных антител зависят от содержания общих IgA и IgG в крови, нередко сниженных у детей, страдающих целиакией.
Это приводит к получению неоднозначных ответов, соответственно требует дополнительного изучения причинно-следственных связей и дифференцированного подхода к установлению истинных причин снижения показателей, что в свою очередь снижает достоверность выводов и точность оценки состояния ребенка больного целиакией.
Кроме того, реализация данного способа требует специального дорогостоящего оборудования и реактивов, способ связан с забором у ребенка крови из вены.
Задачей предлагаемого способа определения направленности течения патологического процесса при целиакии у детей является повышение точности оценки состояния слизистой оболочки кишечника и возможности прогноза течения патологического процесса.
Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе определения направленности течения патологического процесса при целиакии у детей, включающем биохимическое исследование биологической жидкости,
в качестве биологической жидкости исследуют слюну больного ребенка, определяют в ней количественное содержание хлорид-ионов и при значениях полученного показателя от 17,2 мМ/л и ниже определяют прогрессирование, а при значениях от 17,2 мМ/л и выше - стабилизацию патологического процесса.
Обоснованием новизны данного способа является тот факт, что в научно-технических и патентных источниках информации отсутствуют данные об использовании показателя содержания хлоридов в слюне в качестве показателя, соответствующего и отражающего направленность течения патологического процесса при целиакии у детей.
Научно-технический уровень предлагаемого способа обусловлен следующими данными.
Согласно современным представлениям хлор является главным внеклеточным анионом и в организме человека находится в ионизированном состоянии вследствие диссоциации солей (т.е. в виде хлоридов).
Известно также, что хлориды играют важную роль в поддержании кислотно-основного состояния, осмотического равновесия, регуляции водно-солевого обмена, который имеет важнейшее значение для эффективной деятельности клеток всех органов у человека.
При этом установлена также общая закономерность изменения концентрации ионов хлоридов при наличии имеющихся нарушений обменных процессов, затрагивающих процессы всасывания в желудочно-кишечном тракте, распределение в жидкостных средах организма и выведение из организма.
Поскольку саливарные тесты отражают процессы гомеостатирования (Комарова Л.Г., Алексеева О.П., 2006), их использование для решения отдельных конкретных задач правомерно и находит широкое применение в различных областях гастроэнтерологи.
Однако расширение возможностей использования слюны в качестве объекта исследования в каждом конкретном случае требует специальных научных исследований и подтверждения результатов этих исследований путем верификации полученных результатов, а также доказательства возможности использования этих результатов в клинической практике.
До наших исследований не было известно, что хлориды слюны отражают направленность течения патологического процесса при заболевании.
Можно было только предположить, что поскольку при обильном стуле, который часто наблюдается при целиакии, отмечается увеличенная потеря солей натрия, хлоридов и других ионов вместе с жидкостью, стабилизация водно-солевого обмена происходит при участии гематосаливарного барьера.
Факт изменения содержания хлоридов в слюне детей, больных целиакией, и наличие зависимости их содержания от направленности течения патологического процесса при глютеновой энтеропатии был впервые выявлен нашими исследованиями в рамках проводимого изучения механизмов возникновения и хронизации патологических процессов у детей с гастроэнтерологическими заболеваниями.
Нами выявлено также, что хлорид-ионы являются объективным маркером степени атрофических процессов в интестинальной слизистой, поскольку их содержание в слюне достоверно коррелирует со степенью повреждения ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки.
Работоспособность способа доказана на репрезентативном материале путем верификации полученных данных с данными гистологических исследований.
Совпадение морфологической картины биоптатов с показателями хлоридов в слюне составило 89,2%.
Способ осуществляют следующим образом.
У больного ребенка утром натощак собирают слюну в пробирку. Затем слюну центрифугируют 10 минут при 3000 об/мин. Определение хлоридов в слюне проводят фотометрическим методом с помощью набора «Клини Тест-Cl Ф» (Кат. №В-12061) НПЦ «ЭКО-СЕРВИС».
При значениях полученного показателя от 17,2 мМ/л и ниже определяют прогрессирование, а при значениях от 17,2 мМ/л и выше - стабилизацию патологического процесса.
Примеры конкретного исполнения способа даны в виде выписок из историй болезни.
Пример 1
Больная Анна Б., 4 года 7 месяцев (д/р 18.02.2002), № истории болезни 2299.
Поступила в клинику института повторно с жалобами на неустойчивый стул, часто разжиженный кашицеобразный, непереваренный от 1 до 2 раз в день, вздутие живота, периодически абдоминальные боли в околопупочной области.
В анамнезе глютенсодержащие продукты (манная каша на молоке) были введены в питание ребенку с 4-х месяцев жизни.
На этом фоне постепенно девочка стала капризной, раздражительной, ухудшился характер стула (жидкий кашицеобразный с непереваренными частичками пищи, в чередовании с пенистым, водянистым), появились вздутие и урчание в животе, живот заметно увеличился в объеме, снизился аппетит; заметно уменьшились, а затем и прекратились прибавки массы тела. В тяжелом состоянии больная впервые была госпитализирована в возрасте 8 месяцев в Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии. На основании клинико-анамнестических данных и комплекса лабораторно-инструментальных методов обследования, включая серологические и морфологические методы, был установлен диагноз целиакия.
С этого времени находится в институте под динамическим наблюдением. Строго рекомендованную безглютеновую диету в домашних условиях девочка нарушает.
При поступлении состояние по заболеванию средней степени тяжести. Самочувствие не нарушено. Отмечаются признаки интоксикации: бледность кожных покровов, периорбитальные тени; изменения трофического статуса: физическое развитие ниже среднего, дисгармоничное за счет дефицита массы тела, нерезкое снижение подкожно-жирового слоя. Зев спокоен, язык «географический». Физикальные данные со стороны органов грудной клетки без особенностей. Живот умеренно увеличен в объеме, вздут, доступен глубокой пальпации без отчетливых зон болезненности.
По результатам обследования:
Клинический анализ крови: без патологии.
По данным копрограммы: признаки умеренной амилореи.
При взвешивании фекалий среднесуточная масса повышена в 1,5 раза по сравнению с нормой, что свидетельствует о наличии полифекалии.
По результатам биохимического анализа кала выявлено нарушение всасывания липидов в виде нерезкой стеатореи за счет повышения в 2 раза по сравнению с нормой экскреции свободных жирных кислот.
Мочевая экскреция Д-ксилозы за 5 часов снижена в 1,7 раза, составив 18,6%, что свидетельствует о сохранении нарушений всасывательной способности тонкой кишки.
Гликемические кривые при проведении нагрузочных тестов с дисахаридами: лактозой и сахарозой «плоские» и сопровождались клинической реакцией интолерантности данных углеводов в виде учащения и разжижения стула.
Титр антител к глиадину: умеренно повышен.
Морфологическое заключение:
Нисходящий отдел 12-перстной кишки: диффузный дуоденит с атрофией ворсинок - высота ворсинок 40 мкм.
Тощая кишка: диффузный еюнит с атрофией ворсинок (высота ворсинок 70 мкм).
По данным фотометрического исследования содержание хлорид-ионов в слюне составило 2,29 мМ/л, что объективно подтвердило, установленную клиническими наблюдениями направленность течения патологического процесса в сторону прогрессирования.
Пример 2
Больная Света Г. (д/р 14.07.1986), 17 лет.
Поступила в клинику института повторно с жалобами на быструю утомляемость, слабость, частые боли в животе после еды.
Глютен начала получать с продуктами питания со второго полугодия жизни.
Дебют заболевания с 1,5 лет, после устройства девочки в детский садик, когда появились учащенный жидкий стул, вздутие живота, периодически рвота в течение дня. Состояние прогрессивно ухудшалось: явления гипотрофии нарастали, присоединились судороги. Диагноз по месту жительства оставался неясным. В возрасте 2-х лет впервые обследовалась в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии, где был установлен диагноз целиакия. Несмотря на рекомендации, безглютеновую диету в последующие годы не выполняла.
При поступлении состояние по заболеванию средней тяжести. Выражены проявления церебрастенического синдрома, признаки интоксикации. Физическое развитие низкое, дисгармоничное. Вокруг глаз «тени». Кожа сухая, бледная. Ногти с дистрофическими изменениями, ломкие. Краевая субъиктеричность склер. Зев спокоен, язык обложен белым налетом, зубы с дефектом эмали. Данные со стороны органов грудной клетки без отклонений от нормы. Живот обычной формы, мягкий, доступен глубокой пальпации, умеренно болезненный в пилородуоденальной зоне. Стул регулярный, оформленный.
По результатам обследования:
Клинический анализ крови: СОЭ, количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула без особенностей. Признаки анемии, снижение уровня гемоглобина до 80 г/л.
По данным копроскопии признаки нарушения переваривания углеводов: переваримая клетчатка с внутриклеточным крахмалом 2+.
Суточная масса фекалий в пределах нормы.
По данным биохимического анализа кала признаков стеатореи нет.
Гликемические кривые с нагрузками дисахарами уплощены: с лактозой натощак 3,71 ммоль/л, через 30 мин после нагрузки 3,73 ммоль/л и через 60 мин 3,3 ммоль/л; с сахарозой соответственно 4,13-4,76-4,34 ммоль/л (сопровождались болями в животе и разжижением стула).
Мочевая проба с Д-ксилозой за 5 часов - показатель умеренно снижен.
Титр антиглиадиновых антител (AGA) класса G повышен умеренно.
Морфологическое заключение:
Нисходящий отдел 12-перстной кишки: определяется тотальная атрофия ворсинок, поверхностный эпителий содержит повышенное количество МЭЛ; число бокаловидных клеток снижено. Крипты глубокие, отдельные расширены, определяется повышенное содержание интраэпителиальных лимфоцитов. Собственная пластинка усиленно инфильтрирована преимущественно плазмоцитами и лимфоцитами, определяется лимфостаз. Заключение: диффузный дуоденит с атрофией ворсинок.
Тощая кишка: диффузный еюнит с атрофией ворсинок.
По данным фотометрического исследования содержание хлоридов в слюне составило 17,1 мМ/л, что объективно подтвердило, установленную клиническими наблюдениями направленность течения патологического процесса в сторону прогрессирования.
Пример 3
Больной Владислав С., 8 лет (д/р 10.07.1996). История болезни №1779.
Поступил в клинику ННИИДГ повторно с целью динамического наблюдения.
Жалобы при поступлении отсутствуют.
Из анамнеза известно, что в 5 месяцев в питание ребенка впервые были введены глютенсодержащие продукты (манная, овсяная каши). В возрасте 1 года 3 месяцев перенес кишечную инфекцию неуточненной этиологии, после чего появился жидкий, непереваренный, периодически с примесью жира стул, рвота. В дальнейшем присоединились боли в животе, метеоризм. Лечение по месту жительства эффекта не давало. В возрасте 6 лет при комплексном обследовании в ФГУ Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии верифицирован диагноз целиакия. После выписки из специализированного стационара ребенок строго соблюдает назначенную безглютеновую диету.
При поступлении состояние удовлетворительное. Самочувствие хорошее. Физическое развитие среднее. Кожные покровы чистые, смуглые. Подкожно-жировой слой выражен достаточно. Данные со стороны легких и сердца без особенностей. Живот обычной формы, мягкий, во всех отделах доступен глубокой пальпации, чувствительный в области эпигастрия. Стул оформлен, без патологических примесей.
По результатам обследования:
Клинический анализ крови: без патологии.
Копрограмма: без отклонений от нормы.
Полифекалии нет; по данным биохимического анализа кала экскреция общих и свободных жирных кислот в пределах нормы (расщепление и всасывание липидов не нарушено).
Показатель мочевой экскреции Д-ксилозы за 5 часов на нижней границе нормы.
Сахарная кривая с лактозой: натощак 4,0 ммоль/л - через 30 мин 5,21 ммоль/л, через 60 мин 4,82 ммоль/л (подъем достаточный), клинической реакции не было.
Сахарная кривая с сахарозой: натощак 4,06 ммоль/л, через 30 мин 7,59 ммоль/л, через 60 мин 3,87 ммоль/л (подъем достаточный). Клинической реакции не было.
Титр AGA класса G повышен умеренно.
Морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки 12-перстной кишки: слабоактивный диффузный дуоденит. МЭЛ 19%.
Морфологическое исследование тощей кишки: слабоактивный диффузный еюнит без признаков атрофии ворсинок. МЭЛ 17%.
Фотометрическое исследование содержания хлоридов в слюне составило 17,4 мМ/л, что объективно подтвердило установленную клиническими наблюдениями направленность течения патологического процесса в сторону стабилизации.
Пример 4
Больная Юлия А., 15 лет (д/р 18.06.1988). История болезни №1558.
Поступила повторно, без жалоб.
В 4 месяца в рацион ребенка были включены глютенсодержащие продукты (манная каша). Через 5 месяцев после этого в 9-месячном возрасте постепенно у ребенка снизился аппетит, появилась рвота, стала вялой, ухудшился характер стула, стала терять в массе, значительно увеличилась окружность живота. Неоднократно госпитализировалась по месту жительства. Подозревалась непроходимость кишечника. В связи с неясным диагнозом была направлена в стационар ННИИДГ, где при комплексном обследовании в возрасте 2-х лет был установлен диагноз целиакии. С этого времени находится в институте под регулярным динамическим наблюдением. Рекомендованную безглютеновую диету соблюдает.
При поступлении состояние по заболеванию удовлетворительное. Эмоциональный тонус хороший. Аппетит сохранен. Физическое развитие высокое. Кожа чистая, обычной окраски. Видимые слизистые розовые, влажные. Со стороны легких и сердца без особенностей. Живот не вздут, в объеме не увеличен, при глубокой пальпации безболезненный. Стул стойко оформленный, переваренный.
Результаты обследования:
Общий анализ крови, копроскопия - без особенностей.
По данным взвешивания суточной массы фекалий - полифекалии нет.
Биохимический анализ кала - показатели в пределах возрастной нормы.
Экскреция Д-ксилозы с мочой за 5 часов составила 35,6% (норма).
Антитела к глиадину отсутствуют.
Морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки нисходящего отдела 12-перстной кишки: слабоактивный диффузный дуоденит. В составе инфильтата определяется значительное число эозинофильных гранулоцитов.
Морфологическое исследование тощей кишки: слабо-активный диффузный еюнит.
Фотометрическое исследование содержания хлоридов в слюне составило 33,3 мМ/л, что характеризует направленность течения патологического процесса у больной целиакией в сторону стабилизации.
Таким образом, предлагаемый способ определения направленности течения патологического процесса при целиакии у детей решает поставленную задачу повышения точности оценки состояния слизистой оболочки кишечника и возможности прогноза течения патологического процесса и позволяет достичь повышения эффективности лечения за счет обеспечения возможности дифференцированного подхода к лечению, что является техническим результатом изобретения.