Механизмы программирования заболеваний потомства при акушерской патологии

© И. И. Евсюкова механизмы программирования

заболеваний потомства при акушерской

НИИ акушерства и гинекологии патологии

им. Д. О. Отта СЗО РАМН

УДК: 618.3-06:616-053.3/.32-06

В обзоре представлены данные эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований, раскрывающие механизмы внутриутробного программирования заболеваний потомства при акушерской патологии.

Ключевые слова: плацента; плод; программирование; эпигенетические и гормональные механизмы; заболевания потомства.

В последнее десятилетие наблюдается значительный рост заболеваемости новорожденных детей, связанной с неблагоприятными условиями внутриутробного развития в результате осложненного течения беременности [7, 10, 14]. Особенно увеличилась частота рождения недоношенных с массой тела менее 1500 г, детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) и диабетической фетопатией (ДФ) [6, 3, 24]. Это вызывает серьезную обеспокоенность во всем мире, поскольку истоки заболеваний в подростковом и в зрелом возрасте кроются именно в раннем онтогенезе человека [13, 30, 67]. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что у родившихся с малой массой тела детей в последующей жизни высока частота метаболического синдрома [3, 20], сахарного диабета 2 типа [33, 68, 71], гипертонической болезни [35], мозгового инсульта [64], ишемической болезни сердца [60, 74], тяжелых форм остеопороза [51], неврологических и психических расстройств [58, 19], а также аутоиммунных и других заболеваний [28, 36, 43, 50, 62]. Наличие ДФ при рождении также определяет отсроченный риск респираторной патологии [46], метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, а также повышенный риск смертности от кардиоваскулярной патологии [3, 21, 66]. Дети, внутриутробное развитие которых протекало в условиях хронического стресса матери и хронической гипоксии, в последующие годы жизни отличаются высокой агрессивностью, нарушением полового поведения, социальной адаптации, чаще страдают нервно-психическими расстройствами [3, 17, 22]. На основании многочисленных эпидемиологических и экспериментальных исследований была выдвинута теория «внутриутробного программирования» [12, 29, 37].

Суть теории: неблагоприятные воздействия в периоды критического развития органов и функциональных систем плода нарушают свойственные раннему онтогенезу закономерности формирования регуляторных механизмов на клеточном, тканевом и системном уровнях, что изменяет характер адаптивных реакций после рождения в новых условиях окружающей среды и способствует развитию отсроченных патологических состояний.

Высокую вероятность «программирования болезней» потомства в настоящее время связывают с воздействием на организм беременной вредных экологических и профессиональных факторов [4, 59], лекарственной терапии [27, 53], стресса [47], курения [42], алкоголя [75], с обострением у беременной хронических заболеваний, а также с характером питания не только во время беременности, но и до ее наступления [38, 45, 55]. Все это ведет к развитию таких осложнений беременности, как угроза выкидыша, преждевременные роды, гестоз, хроническая плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, диабетическая фетопатия.

При всех осложнениях беременности ведущая роль в развитии патологии у плода принадлежит плаценте, которая в норме

определяет оптимальные иммунные взаимоотношения между матерью и плодом, обеспечивает доставку плоду кислорода, воды, микроэлементов, питательных веществ и удаление продуктов его метаболизма, является источником пептидов, сигнальных молекул и гормонов, влияющих на метаболические процессы в самой плаценте, а также участвующих в регуляции физиологических процессов у беременной женщины и ее плода [4]. Поэтому именно плацента играет ключевую роль в механизмах «программирования» [34, 41, 61, 64].

Реализации физиологического и модифицирующего действия окружающей среды и в то же время защита развивающегося эмбриона от повреждающего ее воздействия осуществляется диффузной нейроиммуноэндокринной системой (ДНИЭС) [9], которая определяет физиологический ответ клетки на меняющиеся внешние условия. Стимулируя образование рецепторов и удаляя лиганд-рецепторные комплексы с поверхности клеток она, тем самым, регулирует порог чувствительности акцепторной системы и продолжительность действия эффектора. Критические периоды развития плаценты и онтогенеза плода, характеризующиеся повышенной чувствительностью к действию внешних агентов и низкой репаратив-ноой способностью, тесно связаны с генетически запрограммированными этапами структурно-функционального развития ДНИЭС [1, 54].

Нарушение структурного развития и/или изменение функционального состояния клеток ДНИЭС плаценты при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды (гипоксия, гормональные нарушения и др.) может лежать в основе формирования эмбриопатий и фетопатий. Эпигенетические воздействия, вызванные факторами окружающей среды, могут вести к фенотипическим изменениям у плода и, в крайней форме, к болезням.

Изучение механизмов регуляции функций генома, не связанных с первичной структурой ДНК, а именно, — эпигенетической регуляции позволило установить влияние факторов внешней среды на активность генов плаценты и плода путем изменения метилирования цитозиновых нуклеотидов ДНК [49]. Ковалентные модификации гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилиро-вание), активности малых регуляторных и интерферирующих РНК — этот спектр изменений также затрагивает экспрессию генов. Частота возникновения эпимутаций в результате этих процессов может превышать частоту генных мутаций и вызывать изменчивость фенотипических признаков плода. Первичные эпимутации, не нарушая последовательности ДНК, изменяют конфигурацию хроматина, который может находиться в транс-крипционно активном или неактивном состоянии.

В норме на разных этапах онтогенеза существует совокупность закономерных и последовательных изменений характера метилирования генома — эпигенетическое репрограммирование, нарушение которого (отсутствие метилирования каких-нибудь локусов или, напротив, метилирование участков генома, которые в норме не должны подвергаться метилированию) может оказывать существенное влияние на экспрессию генов [5, 56]. При этом могут возникать как транзиторные, так и стабильные изменения генной экспрессии, влияющие на структуру и функции тканей, то есть на процессы развития. Таким образом, через эпигенетические изменения экспрессии генов неблагоприятные факторы повреждают на молекулярном уровне будущие физиологические процессы [58, 23, 40].

Многие гены, экспрессия которых зависит от их материнского или отцовского происхождения, оказываются выключенными (импринтированны-ми) в тканях плода, но в плаценте их активность сохраняется, что позволяет контролировать перемещение питательных веществ от матери к плоду, регулировать метаболизм в таких тканях плода, как мышцы, жировая ткань, гипоталамус, поджелудочная железа и др. [16, 31, 44]. Эпигенетические влияния на импринтированные гены могут, изменяя их функциональное состояние, индуцировать патологические изменения в плаценте (например, нарушать ангиогенез, васкулогенез) и у плода. При этом патология развития может быть следствием как выключения (импринтинга) генов, которые должны быть в норме функционально активны, так и наоборот — результатом активации вследствие ги-пометилирования генов, которые при нормальном развитии должны оставаться импринтированными [39]. Обнаружено изменение экспрессии генов в плаценте и у плода при хронической плацентарной недостаточности. Так, в плаценте наблюдается увеличение метилирования промоторных участков гена Т^СЗ и, напротив, гипометилирование гена р53, включенного в апоптоз [23, 72]. При этом гиперметилирование ДНК ассоциируется с молчащим геном, а гипометилирование — с активностью гена. Гипоксия повышает метилирование дину-клеотидов на проксимально промоторной области гена протеинкиназы С эпсилон (РКСе), что ведет к подавлению его экспрессии. Это эпигенетическое изменение активности гена сохраняется у взрослого потомства, увеличивая чувствительность сердца к ишемии — реперфузии [15, 32]. Механизмы и последствия эпигенетических изменений представлены в таблице 1 (Цит. по Fowden А. L., 2005 [30]). Видно, что нарушения экспрессии генов сопровождаются изменением активности ферментов, дизрегуляцией процессов дифференцировки

Таблица 1

Механизмы неблагоприятных воздействий в период внутриутробного развития и их последствия

Эндокринная система, Печень Скелетные Почки Сердце Сосуды

поджелудочная железа мышцы

Гены 4 ген инсулина т GLUTI PGC-1 4 c-ret t pi-адреноре- t образование

| глюкагон мРНК Т 4 AT 1 и 2 цепторы о2-

4 гены метаболизма т PGC 1 мРНК t HIF-1a t 4 антиокси-

РНК/ДНК мРНК Т GR мРНК каспазаЗ дантные фер-

4 инсулиноподобный Т 4 ферменты 4 11ßHSD2 t Fas мРНК менты

фактор роста мРНК жирных 4 p53 t антиапопто- 4 eNOS

| рибосомальная S4 кислот тический про- 4 экспрессия

мРНК теин 14-3-3 sDC

t гены СРО

4 гены клеточной

сигнализации,

пролиферации

Клетки 4 глюкокиназа 4 глюкокиназа Т GLUT4 Т GR t Р1 и Р2 4 Са-чувст-

Т рецепторы к протеин т BSC1, TSC- адренорецепторы вительные

инсулину 4 ркс транспортеры 4 eNOS каналы

Т PEPCK протеин натрия t цитохромС 4 ангиогенез

активности Т 4 рецепторы Т апоптоз t уровни Fas 4 NOS актив-

4 скорость к инсулину Т укорочение протеинов ность

пролиферации теломеров 4 Bcl-2 протеины 4 тетрахидро-

Т глутатион- t HIF-1- биоптерино-

редуктаза Протеин вые пути

4 рецепция к 4 HSP 70 4 уровень

глюкагону t апоптоз cDMP

Ткани 4 числа Р-клеток 4 перивенозное 4 содержание 4 ренин t гипертрофия 4 плотность

4 массы Р-клеток число клеток гликогена Гипертрофия и миоцитов, капилляров в

4 пролиферации 4 перипор- 4 число склероз желудочков, мышцах

островков тальное число миофибрилл гломерул двуядерные

клеток миоциты

Т 4 GFBP

Т 4 содержание

глюкагона

Орган 4 содержание 4 продукция 4 мышечная 4 число 4 фракции вы- Изменение

инсулина АТФ масса нефронов броса, сокра сосудистого

4 васкуляризация Т образование 4 чувстви- 4 GFR, RBF тимости, тонуса, реак-

4 выделение инсулина глюкозы тельность Т PGE2 и аритмии ции на NO,

к инсулину экскреция тромбоксан

альбумина

Системы Нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, Гипертензия

резистентность к инсулину

Примечание: GLUTI — транспортёр глюкозы, PGC 1 — пероксисомный рецептор, АТ — рецептор к ангиотензину,

GR — глюкокортикоидный рецептор, HIF — гипоксией индуцибельный фактор, HSP — белок теплового шока, sGC —

гуанилатциклаза, Igf — инсулиноподобный фактор роста, IGFBP, IGF - — связывающие протеины

и развития клеток, что в конечном итоге приводит к уменьшению их числа, нарушению баланса между различными клеточными популяциями, изменениям структуры органов и к необратимым морфо-функциональным расстройствам [63, 65, 69]. Степень тяжести последствий для таких функциональных систем, как нервная, иммунная в значительной мере зависит от продолжительности неблагоприятных воздействий Так, дефицит и дисбаланс нутриентов на протяжении всей беременности ведет «к тотальному нарушению развития

тимуса и повышенной подверженности инфекциям [3]. Страдает и развитие нервной системы, формирование межцентральных связей, что проявляется в количественных и качественных нарушениях структуры сна, поведенческих реакций, развития речи, интеллекта, социальной адаптации и в появлении психических заболеваний [48].

Наряду с эпигенетическими, существенную роль играют гормональные механизмы, которые сами могут запускать эпигенетическое программирование [8, 2, 25, 57].

Показана роль гормонов в регуляции роста плода, в развитии отдельных его тканей и функциональных систем [52, 59, 73]. Гормоны у плода секретируются его железами и клетками ДНИЭС, проникают в циркуляцию из маточно-плацентарных тканей и путем плацентарной диффузии. Концентрация гормонов в фетальной циркуляции и соотношение между ними именяется по мере развития плода и в ответ на различные воздействия со стороны окружающей среды в зависимости от их силы, продолжительности и природы [18]. При этом глюкокортикоиды определяются в низкой концентрации, а переход их к плоду от матери контролируется концентрационным градиентом и специфическим ферментом плаценты — 11р гидроксистероид дегидрогеназой тип 2 (11 PHSD2), который превращает активные глюкокортикоиды (кортизол и кортикостерон) в их неактивные метаболиты [70] и, следовательно, ограничивает их воздействие на плод. Повышение уровня глюкокорти-коидов в циркуляции плода может возникнуть при снижении активности фермента, индуцированного гипоксией, катехоламинами, провоспалительными цитокинами, или значительном увеличении концентрации гормонов в крови матери, особенно при экзогенном их поступлении во время лечения. При этом происходят тканеспецифические и зависящие от гестационного возраста морфологические и функциональные изменения в легких, печени, почках, мышцах, кишечнике [30]. Поэтому преждевременное и неадекватное определенному этапу развития изменение уровня глюкокортикоидов может на молекулярном уровне нарушать транскрипцию, стабильность мРНК, трансляцию и/или посттрансляционный процессинг ферментов . Как известно, глюкокортикоиды участвуют в регуляции экспрессии ряда генов (ангиотензиногена, инсули-ноподобного фактора роста, тропоэластина и др.) Будучи «сенсорами» питания плода и созревания они играют ключевую роль в программировании неблагоприятных последствий, индуцируя стойкие изменения физиологических систем путем изменения биодоступности гормонов, клеточной экспрессии рецепторов, ферментов, ионных каналов, транспортеров и различных участвующих в построении клетки протеинов. Глюкокортикоиды оказывают на гены как непосредственное влияние, так и опосредованное через другие гормоны и ростовые факторы и тем самым определяют последствия внутриматочного программирования.

Пренатальное увеличение глюкокортикоидов изменяет экспрессию гена глюкокортикоидных рецепторов в периферических органах (печень, почки) и в структурах мозга плода (гипоталамус, гиппокамп, лимбическая система), что изменяет моноаминэргические и другие трансмиттерные

системы мозга, нарушает реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс и формирует патологический фенотип реагирования во взрослой жизни, способствующий развитию нервно-психических расстройств [26].

Таким образом, количество и тяжесть полученных плодом отрицательных воздействий при акушерской патологии определяют особенности постнатальной адаптации к новым условиям окружающей среды и могут изменить уровень биологического здоровья ребенка, темпы его развития, увеличить риск последующих заболеваний, изменить качество жизни.

Возможность отсроченных кардиоваскулярных, иммунных, нервно-психических и эндокринных заболеваний потомства при акушерской патологии указывает на необходимость реализации первичных профилактических мероприятий, направленных на предотвращение задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов.

Литература

1. Евсюкова И. И. Формирование диффузной нейроэндокрин-ной системы в онтогенезе человека // Журн. эволюц. био-хим. и физиол. — 2006. — Т. 42, № 1. — С. 3-10.

2. Изменение нейроэндокринной регуляции приспособительного поведения крыс после стресса в позднем пренатальном онтогенезе / Шаляпина В. Г. [и др.] // Российский физиол. журн. Им. И. М. Сеченова. — 2001. — Т. 87, № 9. — С. 1193-1201.

3. Кельмансон И. А. Низковесный новорожденный и отсроченный риск кардиореспираторной патологии. — СПб.: Спец-Лит, 1999. — 156 с.

4. Кошелева Н. Г. Барьерная и транспортная функции плаценты // Журнал акушерства женских болезней. — 2010. — Т. LIX, Вып. 5. — С. 95-102.

5. Лебедев И. Н., Саженова Е. А. Эпимутации импринтированных генов в геноме человека: классификация, причины возникновения, связь с наследственной патологией // Генетика. — 2008. — Т. 44, № 10. — С. 1356-1373.

6. Наблюдение за глубоко недоношенными детьми на первом году жизни / Демьянова Т. Г. [и др.]. — М.: Медпрактика-М, 2006. — 148 с.

7. НагаеваЕ. В., Ширяева Т. Ю. «Внутриутробное программирование» гормонально-метаболических процессов и синдром задержки внутриутробного развития // Проблемы эндокринологии. — 2010. — № 6. — С. 32-40.

8. Ордян Н. Э. Гормональные механизмы фенотипической модификации стрессорной активности в онтогенезе крыс: ав-тореф. дс. ...д-ра мед. наук. — СПб., 2003. — 35 с.

9. ПальцевМ. А., КветнойИ. М. Руководство по нейроиммуноэн-докринологии. — М.: Медицина, 2008. — 512 с.

10. Яцык Г. В. Алгоритмы диагностики, лечения и реабилитации перинатальной патологии маловесных детей. — М.: Педагогика-Пресс, 2002. — 96 с.

11. Barker D. J. P. Fetal origins of coronary heart disease // British. Med. J. —1995 — Vol. 311. — P. 171-174.

12. Barker D. J. P. The Development Origins of Adult Disease // J. Amer. College Nutrition. — 2004. — Vol. 23. — P. 588-595.

13. BarkerD. J. P. The malnourished baby and infant // British Medical Bulletin. — 2001. — Vol. 60. — P. 69-88.

14. Bonamy A. K, Stjernqvist K., Serenius F. Extremely premature infants could be a new risk group in adult care // Lakartidningen. — 2010. — Vol. 107, N 42. — P. 2548-2552.

15. Chronic Prenatal Hypoxia Induces Epigenetic Programming of PKCe Gene Repression in Rat Hearts / Patterson A. J. [et al] // Circ. Res. — 2010. — Vol. 107. — P. 365-373.

16. Constancia M, Kelsey G., Reik W. Resourceful imprinting // Nature. — 20043. — Vol. 432. — P. 53-57

17. Cottrel E. C., Seckl J. R Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of adult disease // Bechav. Neurosci. — 2009. — Vol. 3, N 19. — P. 1-9.

18. Craft T. K. S., De Vries C. Vulnerability to stroke : implications of perinatal programming of the hypothalamic-pituitary-ad-renal axis // Bechav. Neurosci. — 2009. — Vol. 3, N 54. — P. 1-12.

19. Critical periods and the developmental origins of disease : an epigenetic perspective of schizophrenia / Perrin M. [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2010. — Vol. 1204, suppl. — P. E8-13.

20. Developmental programming of the metabolic syndrome by maternal nutritional imbalance: how strong is the evidence from experimental models in mammals? / Armitage J. A. [et al] // J. Physiol. — 2004. — Vol. 561, N 2. — P. 355-377.

21. Dorner G., Plagemann A. Perinatal hyperinsulinism as possible predisposing factor for diabetes mellitus, obesity and enchanced cardiovascular risk in later life // Horm. Metab. Res. — 1994. — Vol. 26, N 5. — P. 213-221.

22. Early life programming and neurodevelopmental disorders / Bale T. L. [et al] // Biol. Psychiatry. — 2010. — Vol. 68, N 4. — P. 314-319.

23. Endocrine disruptors, environmental oxygen, epigenetics and pregnancy / Robins J. C. [et al.] // Front Biosci. — 2011. — Vol. 3. — P. 690-700.

24. Epidemiology and causes of preterm birth / Goldenberg R. T. [et al.] // Lancet. — 2008. — Vol. 371. — P. 75-84.

25. Excessive glucocorticoid exposure during late intrauterine development modulates the expression of cardiac uncoupling proteins in adult hypertensive mail offspring / Langdown M. L. [et al.] // Pflugers Arch. — 2001. — Vol. 442, N 2. — P. 248-255.

26. Fenoglio K. A., Brunson K. L., Baram T. Z. Hippocampal neuro-plasticity induced by early-life stress: Functional and molecular aspects // Front. Neuroendocrinol. — 2006. — Vol. 27, N 2. — P. 180-192.

27. Fetal Effects of Psychoactive Drugs / Salisbury A. L. [et al] // Clin. Perinatol. — 2009. — Vol. 36, N 3. — P. 595-619.

28. Fetal growth and autoimmune thyroid disease / Phillips D. I. W. [et al] // Q. J. Med. — 1993. — Vol. 86. — P. 247-253.

29. Fetal origins of adult disease: strength of effects and biological basis / Barker D. J. P. [et al.] // Int. J. Epidemiol. — 2002. — Vol. 31, N 6. — P. 1235-1239.

30. Fowden A. L., Giussani D. A., Forhead A. J. Intrauterine Programming of Physiological Systems: Causes and Consequences // Physiology. — 2006. — Vol. 21. — P. 29-37.

31. Fowden A. L, Glussani D. A., Forhead A. J. Endocrine and metabolic programming of during intrauterine development // Early Hum. Dev. — 2005. — Vol. 81. — P. 723-734.

32. Global DNA metthylation patterns in placenta and its association with maternal hypertension in pre-eclampsia / Kulkarni A. [et al] // DNA Cell Biol. — 2011. — Vol. 30, N 2. — P. 79-84.

33. Godfrey K. M, Barker D. J. P. Fetal nutrition and adult disease // Am. J. Clin. Nutr. — 2000. — Vol. 71. — P. 1344-1352

34. Gogfrey K. M. The role of the placenta in fetal programming // Placenta. — 2002. — Vol. 23, suppl. A. — P. S20-S27.

35. GrigoreD., OjedaN. B., AlexanderB. T. Sex Differences in the Fetal Programming of Hypertension // Gender Med. — 2008. — Vol. 5, suppl. A. — P. 121-132.

36. Growth-restricted preterm newborns are predisposed to functional adrenal hyperandrogenism in adult life / Meuwese C. L. [et al] // EuroP. L. Endocrinol. — 2010. — Vol. 163, N 4. — P. 681689.

37. Hales C. N, BarkerD. J. P. The thrifty phenotype hypothesis // British. Med. Bull. — 2001. — Vol. 60. — P. 5-20.

38. Harding J. E., Johnson B. Nutrition and fetal growth // Reprod. Fertil. Dev. — 1995. — Vol. 7. — P. 538-547.

39. Imprinted genes and the epigenetic regulation of placental phenotype / Fowden A. L. [et al.] // Prog. Biophys. Mol. Biol. — 2010. — Vol. 30. — P. 1-8.

40. In utero life and epygenetic predisposition for disease / Thorn-bung K. L. [et al.] // Adv. Genet. — 2010. — Vol. 71. — P. 57-78.

41. Jansson T, Powell T. Role of the placenta in fetal programming: underlying mechanisms and potential interventional approaches // Clin. Sci. — 2007. — Vol. 113. — P. 1-13.

42. Kalinka J., Hanke W., Sobala W. Impact of prenatal tobacco smoke exposure, as measured by midgestation serum cotinine levels, on fetal biometry and umbilical flow velocity waveforms // Am. J. Perinatol. — 2005. — Vol. 22, N 1. — P. 41-47.

43. Kanaka-Gantenbein C., Mastorakos G., Chrousos G. P. Endocrine-Related Causes and Consequences of Intrauterine Growth Retardation // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 997. — P. 150157.

44. KeverneE. B. Epigenetically regulated imprinted genes and foetal programming // Neurotox. Res. — 2010. — Vol. 18, N 3-4. — P. 386-392.

45. KindK. L, Moore V. M., DaviesM. J. Diet around conception and during pregnancy — effects on fetal and neonatal outcomes // Reprod. Biomed. Online — 2006. — Vol. 12, N 5. — P. 532-541.

46. KumarR. Prenatal factors and the development of asthma // Curr. Opin. Pediatr. — 2008. — Vol. 20, N 6. — P. 682-687.

47. Linkages among reproductive health, maternal health, and perinatal outcomes / Bhutta Z. A. [et al.] // Semin. Perinatol. — 2000. — Vol. 34, N 6. — P. 434-445.

48. Liu J., Casaccia P. Epigenetic regulation of oligodendrocyte identity // Trends Neurosci. — 2010. — Vol. 33, N 4. — P. 193-201.

49. MaltepeE, Bakardjiev A. I., FisherS. J. The placenta : transcriptional, epigenetic, and physiological integration during development // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120, N 4. — P. 1016-1025.

50. Martino D., Prescott S. Epigenetics and prenatal influenses on asthma and allergic airways disease // Chest. — 2011. — Vol. 139, N 3. — P. 64-647.

51. Maternal dietary chromium restriction programs muscle development and function in the rat offspring / Padmavathi I. J. N. [et al.] // Exp. Biol. Med. — 2010. — Vol. 235, N 3. — P. 349-355.

52. Maternal Endocrine Adaptation throughout Pregnancy to Nutritional Manipulation: Consequences for Maternal Plasma Lep-tin and Cortisol and the Programming of Fetal Adipose Tissue Development / Bispham J. [et al.] // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144, N 8. — P. 3575-3585.

53. Maternal glucocorticoid treatment modulates placental leptin and leptin receptor expression and materno-fetal leptin physiology during late pregnancy, and elicits hypertension associated with hyper-leptinemia in the early-growth-retarded adult offspring / Surden M. S. [et al.] // EuroP. J. Endocrin. — 2001. — Vol. 145. — P.529-539.

54. Maternal insulin- like growth factor-II promotes placental functional development via the type 2 IGF receptor in the guinea pig / Sferru-zzi-Perri A. N. [et al.] // Placenta. — 2008. — Vol. 28. — P. 347-355.

55. Maternal nutrient restriction during placenta growth, programming of fetal adiposity and juvenile blood pressure control / Symonds M. E. [et al.] // Arch. Physiol. Biochem. — 2003. — Vol. 111, N 1. — P. 45-52.

56. Maternal protein deficiency causes hypermethylation of DNA in the lives of rat fetuses / Rees W. D. [et al.] // J. Nutr. — 2000. — Vol. 130, N 7. — P. 1821-1826.

57. Maternal Protein Restriction in the Rat Inhibits Placental Insulin, mTOR, and STAT3 Signaling and Dawn-Regulates Placental Amino Acid Transporters / Rosario F. J. [et al.] // Endocrinology. — 2011. — Vol. 152, N 3. — P. 1119-1129

58. McGowan P. O., SzyfM. The epygenetics of social adversity in early life: implications for mental health outcomes // Neurobiol. Dis. — 2010. — Vol. 39, N 1. — P. 66-72.

59. Meeting Report: Atmospheric Pollution and Human Reproduction / Slama R. [et al.] // Enviromental Health Persp. — 2008. — Vol. 1161, N 61. — P. 791-798.

60. Meyer K, Zhang L. Fetal programming of cardiac function and disease // Reprod. Sci. — 2007. — Vol. 14, N 3. — P. 209-216.

61. MyattI. Placental adaptive responses and fetal programming // J. Physiol. — 2006. — Vol. 572. — P. 25-30.

62. Pathai S, Cumberland P.M., Rahi J. S. Prevalence of and Early-Life Influences on Childhood Strabismus // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2010. — Vol. 164, N 3. — P. 250-257.

63. PinneyS.E., SimmonsR. A. Epigenetic mechanisms in the development of type 2 diabetes // Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 21, N 4. — P. 223-229.

64. Placental weight relative to birth weight and long-term cardiovascular mortality: finding from a cohort of 31307 men and women / Risnes K. R. [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2009. — Vol. 170, N 5. — P. 622-631.

65. Prenatal programming-effects on blood pressure and renal function / Ritz E. [et al.] // Nat. Rev. Nephrol. — 2011. — Vol. 7, N 3. — P. 137-144.

66. Programming nutritional and metabolic disorders: the diabetic environment during gestation / Motte E. [et al.] // Arch. Pediatr. — 2010. — Vol. 17, N 1. — P. 60-70.

67. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease / Barker D. J. P. [et al.] // BMJ. — 1991. — Vol. 303. — P. 671-675.

68. Review: Placental programming of postnatal diabetes and insulin action after IUGR / Gatford K. L. [et al.] // Placenta. — 2010. — Vol. 24, suppl. A. — P. S60-S65.

69. SchreuderM. F., Nauta J. Prenatal programming of nephron number and blood pressure // Kidney Int. — 2007. — Vol. 72, N 3. — P. 265-268.

70. Seckl J. R. Glucocortocoid programming of the fetus : adult phe-notipes and molecular mechanisms // Mol. Cell. Endocrinol. — 2001. — Vol. 185. — P. 61-71.

71. Stocker C. J., Arch J. R. S., Cawthorne M. A. Fetal origins of insulin resistance and obesity // Proceed. Nutr. Soc. — 2005. — Vol. 64. — P. 143-151.

72. Utoreplacental insufficiency increases apoptosis and alters p53 gene methylation in the full term IUGR rat kidney / Pham T. D. [et al] // Am. J. Physiol. Regul. ComP. Physiol. — 2003. — Vol. 285. — P. R962-R970.

73. Whitelaw A., Thoresen A. Antenatal steroids and the developing brain // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. — 2000. — Vol. 83. — P. 154-157.

74. Zhang L. Prenatal hypoxia and cardiac programming // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2005. — Vol. 12, N 1. — P. 2-13.

75. ZhangX, Sliwowska J. H, Weinberg J. Prenatal alcohol exposure and fetal programming: effects on neuroendocrine and immune function // ExP. Biol. Med. — 2005. — Vol. 230, N 6. — P. 376-388.

mechanisms of programming diseases of offspring after mother's obstetric pathology

Evsyukova I. I.

Summary: The review presents results of epidemiological, clinical and experimental investigations, revealed the mechanisms of programming the diseases of offspring after mother's obstetric pathology.

Key words: placenta; fetus; premature birth; programming; epigenetic and hormonal mechanisms; diseases of offspring.

Адреса авторов для переписки-

Евсюкова Инна Ивановна — д. м. н., профессор, руководитель отделения физиологии и патологии новорожденных детей. НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.3. E-mail: eevs@yandex.ru.

Evsyukova Inna Ivanovna — D. Sci., professor head of the Department of Physiology and Pathology of newborns.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3. E-mail: eevs@yandex.ru.