СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ НА ОСНОВЕ КОНФОРМНОЙ КОНТАКТНОЙ ТЕРМОАБЛЯЦИИ
METHOD FOR MALIGNANT TUMORS TREATMENT BASED ON CONFORMAL CONTACT THERMAL ABLATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, в частности к обеспечению управляемой контактной термоабляции тканей ложа резецированной опухоли или самой опухоли за счет индукционного нагрева конформного имплантата при лечении местнораспространенных злокачественных опухолей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В настоящее время термоабляция рассматривается как один из перспективных способов лечения злокачественных новообразований [Chu, K., Dupuy, D. Thermal ablation of tumours: biological mechanisms and advances in therapy. Nat Rev Cancer 14, 199-208 (2014). https://doi.org/10.1038/nrc3672].
В зависимости от частоты электромагнитных волн, используемых в процессе абляции, термическую абляцию подразделяют на радиочастотную или микроволновую [Izzo F, et al. Radiofrequency Ablation and Microwave Ablation in Liver Tumors: An Update. Oncologist. 2019;24(10):e990-e1005. doi:10.1634/theoncologist.2018-0337] и лазерную [Eichler K, Zangos S, Gruber-Rouh T, Vogl TJ, Mack MG. Magnetic resonance-guided laser-induced thermotherapy in patients with oligonodular hepatocellular carcinoma: long-term results over a 15-year period. J Clin Gastroenterol. 2012;46(9):796-801. doi:10.1097/MCG.0b013e3182641806]. Кроме того, для термоабляции может использоваться высокоинтенсивный фокусированный ультразвук [Pałyga I, et al. The current state and future perspectives of high intensity focused ultrasound (HIFU) ablation for benign thyroid nodules. Gland Surg. 2020; 9(Suppl 2): S95-S104. doi:10.21037/gs.2019.10.16].
К основным недостаткам перечисленных способов термоабляции относятся невозможность осуществления точной локализации теплового воздействия и осуществление однородности нагрева тканей злокачественной опухоли. Как следствие, неизбежны либо перегрев здоровых тканей, либо неполная денатурация тканей опухоли.
Одним из перспективных способов повышения точности локализации теплового воздействия на клетки опухоли является применение интраоперационно изготавливаемых индивидуальных имплантатов на основе смеси биосовместимых полимеров и ферромагнитных частиц, см. патент автора настоящего изобретения RU 2497489 C1, опубл. 10.11.2013.
Использование полых имплантатов, заполненных немагнитным жидким легкоплавким металлическим сплавом на основе индия и галлия, позволяет проводить более эффективный точно локализованный избирательный индукционный нагрев биологических тканей в переменном магнитном поле, см. патент автора настоящего изобретения RU 2733467 C1, опубл. 01.10.2020.
Способ персонализированной контактной гипертермии, описанный в изобретении, раскрытом в RU 2733467 C1, является ближайшим аналогом заявленному способу лечения по настоящему изобретению.
Конформная управляемая контактная термоабляция - это метод прямого направленного разрушения тканей путем термического воздействия, который основан на объемном планировании, то есть форма нагреваемого объема максимально приближена к форме опухоли. По существу, под управляемой термоабляцией подразумевают контролируемый процесс нагрева области по форме за счет конформности имплантата ложу опухоли или самой опухоли, при этом  контроль температуры осуществляют термометрически.
Таким образом, основой этого метода является изготовление совпадающего по форме с ложем удаленной опухоли полого имплантата, который содержит полость, заполненную тепловыделяющим агентом. Тепловыделяющий агент представляет собой немагнитный жидкий легкоплавкий металлический сплав, нагреваемый за счет поглощения энергии переменного магнитного поля субмегагерцового диапазона.
Недостатком метода лечения на основе способа локальной гипертермии, описанного в изобретении RU 2733467 C1, является относительно большая продолжительность процедуры гипертермии (примерно 60 минут при температуре 42-45°С). Кроме того, его необходимо использовать в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией. Поэтому он не может быть применен для пациентов, которым данные виды терапии по каким-либо причинам противопоказаны.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача, решаемая посредством предлагаемого способа лечения, состоит в усовершенствовании известного способа путем увеличения температуры нагрева интраоперационно изготовленного имплантата до 50-70°С, и уменьшении продолжительности процедуры лечения до 3-5 минут.
Выбор данных температурных параметров не очевиден для специалиста в данной области техники, в виду того, что нагрев тканей опухоли до температуры выше 50°С приводит к их денатурации. При этом возможна гибель клеток здоровых тканей.
Поэтому согласно заявленному изобретению необходимо осуществлять управление процессом при такой высокой температуре нагрева (с целью недопущения заметной денатурации здоровых тканей), т.е. необходимо обеспечить строгий контроль области нагрева как по форме, так и по температуре. В данном случае контроль температуры осуществляется не только конформностью имплантата ложу удаленной опухоли, но и за счет связи системы управления индуктора с температурными датчиками, например, посредством четырехканального оптического термометра.
in situ
Кроме того, предлагаемый способ лечения может быть распространен на поверхностные формы злокачественных опухолей. В последнем случае вместо интраоперационно изготовленного имплантата применяется изготовленный  повторяющий форму опухоли полый имплантата, заполненный немагнитным жидким легкоплавким металлическим сплавом.
Предлагаемый способ лечения может использоваться как в комбинации с химиотерапией и лучевой терапией, так и в виде самостоятельного метода при лечении пациентов с противопоказаниями к лучевой терапии или химиотерапии.
Положительный результат, достигаемый при реализации разработанного способа, заключается в уменьшении объема опухоли при ее непосредственном нагреве или в существенном снижении риска рецидивов при нагреве ложа резецированной опухоли.
Результат заявленного изобретения достигается за счет применения в способе лечения конформной контактной термоабляции посредством кратковременного нагрева в течение 3-5 мин до 50-70°С повторяющего форму опухоли или ее ложа имплантата, который содержит полость, заполненную тепловыделяющим агентом, при этом тепловыделяющий агент представляет собой немагнитный жидкий легкоплавкий металлический сплав.
Процедура изготовления полого имплантата осуществляется, как описано ранее в патенте автора настоящего изобретения RU 2733467 C1.
Время экспозиции в переменном магнитном поле зависит от температуры имплантата, см. Таблицу 1.
Таблица 1
<b>Температура имплантата, °С</b>
<b>Глубина нагрева, см</b>
<b>Время экспозиции, мин</b>
50
0,5
5
60
0,5
4
70
0,5
3
Таким образом, при глубине нагрева 0,5 см и при температуре имплантата 50-70°С время экспозиции не превышает 3-5 минут.
Имплантат удаляют после окончания проводимого лечения и через несколько дней, после оценки эффекта от термоабляции, назначают дополнительные специальные методы лечения: полихимиотерапию, лучевую терапию, либо проводят дополнительную термоабляцию с учетом новой геометрии опухоли.
В альтернативном варианте осуществления разработанного способа в качестве оболочки для имплантата используют пластичный силиконовый контейнер, принимающий форму ложа опухоли в результате заполнения немагнитным жидким легкоплавким металлическим сплавом под небольшим давлением.
Вышеуказанные и другие задачи, особенности, преимущества, а также техническая значимость данного изобретения будут более понятны из нижеследующего подробного описания изобретения и представленных фигур.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 показана опухоль с установленными катетерами для проведения лучевой терапии.
in situ
На фигуре 2 показан слепок, изготовленный , для печати имплантата (a) и напечатанный на 3D-принтере имплантат (b).
На фигуре 3 показана опухоль на момент выписки пациента.
На фигуре 4 показан установленный имплантат с катетерами для термометрии (a) и контроль положения имплантата по рентгенограмме (b).
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Сущность заявленного в настоящем изобретении способа поясняется следующими примерами. Пример 1 демонстрирует применение имплантата, накладываемого непосредственно на опухоль, при лечении рака кожи, а Пример 2 описывает применение имплантата, внедряемого в ложе удаленной опухоли, при лечении рака среднего отдела гортани.
Пример 1
Пациент К., 1954 г. р. госпитализирован в ОКОД 06.07.2020 г. с жалобами на наличие опухоли на лице. Из анамнеза: в начале января 2014 г. обратил внимание на наличие опухоли на коже лица, к врачам не обращался. Обследован в ОКОД г. Кемерово после краевой биопсии опухоли кожи спинки носа. Верифицирован диагноз (паталого-гистологическое заключение от 13.03.2016 г. - плоскоклеточный ороговевающий рак). Выставлен диагноз. Рак кожи спинки носа С44.3. Плосколеточный ороговевающий рак. Т4N0М0.IVА стадия. ДЛТ СОД-70 Гр, 2016 год. Отказ от оперативного лечения. Госпитализирован в связи с рецидивом заболевания.
При поступлении состояние удовлетворительное, конституция астеническая, рост 170 см, вес 75 кг. Кожные покровы чистые, костно-суставной аппарат - в норме. Периферические лимфатические узлы всех групп, в т.ч. шейные, не пальпируются. Отеков не выявлено, границы сердца в пределах нормы. Пульс - 77 удара в минуту, тоны ясные, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень - по краю реберной дуги, селезенка - не увеличена, почки не пальпируются. Индекс Карновского - 90. Локальный статус: на коже носа с переходом на лобную область экзофитная опухоль с изъязвлением диаметром до 7х5см. Доступные пальпации регионарные лимфоузлы не увеличены.
От предложенного радикального оперативного лечения в объеме широкого иссечения опухоли с реконструктивно пластическим компонентом пациент категорически отказался.
18.07.2020 г. пациенту была выполнена операция - установка катетеров для внутритканевой лучевой терапии высокой мощности дозы РОД-15 Гр с интервалом 2 дня, СОД-30 Гр (см. фигуру 1).
Хирургическое вмешательство осуществлялось под местной анестезией с одномоментным изготовлением слепка для имплантата (см. фигуру 2a). Для изготовления слепка применили силиконовую слепочную массу Speedexputty, состоящую из основы и активатора. После затвердевания имплантат был извлечен из опухоли и подвергнут сканированию с помощью 3D-сканера Artec Space Spider. Для обработки образа использовалось программное обеспечение Artec Studio 10 для Windows. Для печати имплантата использовался фотополимер VeroDentPlusTM, применяемый в стоматологии (см. фигуру 2b). В качестве наполнителя для имплантата использовался немагнитный жидкий легкоплавкий металлический сплав Galinstan (Changsha Rich Nonferrous Metals Co., Ltd, China).
Непосредственно после каждого сеанса внутритканевой лучевой терапии высокой дозы мощности был проведен сеанс локальной термоабляции. Опухоль нагревалась до температуры 70°С на глубину 0,5 см в течение 3 минуты. Нагрев имплантата проводился в переменном магнитном поле частотой 90 кГц и амплитудой 3800 А/м. Температура нагрева имплантата контролировалась с помощью четырехканального оптического термометра (Optocon Fotemp, Германия).
Пациент выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога раз в 3 месяца. При последнем осмотре 27.10.2021 г. отмечается регресс первичной опухоли на 80% процентов (см. фигуру 3). Данные о регионарных и отдаленных метастазах не выявлены.
Пример 2
Пациент Л., 1960 г. р. госпитализирован в ОКОД 10.04.2021 г. с жалобами на наличие осиплости голоса в течение 3 месяцев. Из анамнеза: лечился по месту жительства в течение 1 года по поводу хронического ларингита, эффекта от лечения не было. Направлен в ОКОД г. Кемерово. При обследовании поставлен диагноз - рак среднего отдела гортани Т2N0M0 (паталого-гистологическое заключение 13.06.2020 плоскоклеточный неороговевающий рак). Прошел курс химиолучевого лечения. СОД-70 Гр. При плановом обследовании выявлен рецидив заболевания. Госпитализирован на оперативное лечение.
При поступлении состояние удовлетворительное, конституция нормостеническая, рост 178 см, вес 80 кг. Кожные покровы чистые, костно-суставной аппарат - в норме. Периферические лимфатические узлы всех групп, в т.ч. шейные, не пальпируются. Отеков не выявлено, границы сердца в пределах нормы. Пульс - 79 ударов в минуту, тоны ясные, ритмичные. Грудная клетка правильной формы, симметрично участвует в дыхании. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень - по краю реберной дуги, селезенка - не увеличена, почки не пальпируются. Индекс Карновского - 90. Локальный статус: при фиброларингоскопии (ФЛС) левая голосовая связка представлена смешанной опухолью, переходящей на левое подскладочное пространство, просвет гортани свободный, подвижность с обеих сторон сохранена.
Диагноз: рак среднего отдела гортани Т2N0M0. ХЛЛ. СОД-2020г.СОД-70Гр. Рецидив. 14.04.2021 г., пациенту была выполнена операция в объеме: трахеостомия; тиреотомия; резекция среднего отдела гортани. Положение больного на операционном столе - на спине с валиком под плечами, с откинутой головой. Хирургическое вмешательство осуществляли под эндотрахиальным наркозом. После наложения трахеостомы выполнена тиреотомия и произведена электрорезекция среднего отдела гортани слева с подскладочным пространством с одномоментным изготовлением слепка для имплантата. Для изготовления слепка применили силиконовую слепочную массу Speedex putty, состоящую из основы и активатора. После затвердевания имплантат был извлечен из ложа резецированной опухоли и подвергнут сканированию с помощью 3D сканера Artec Space Spider. Для обработки образа использовали программное обеспечение Artec Studio 10 для Windows. Для печати имплантата использовали фотополимер VeroDentPlusTM, применяемый в стоматологии.
В качестве наполнителя для имплантата использовался немагнитный жидкий легкоплавкий металлический сплав Galinstan (Changsha Rich Nonferrous Metals Co., Ltd, China) на основе галлия, индия. Индивидуальный имплантат прошили толстой нитью, конец которой зафиксировали лейкопластырем в области угла рта с обеих сторон (см. фигуру 4). Гемостаз операционной раны. Швы на рану. Непосредственно после этого в течение 5 минут был проведен сеанс локальной интраоперационной контактной термоабляции. Имплантат, нагревался до температуры 50°С на глубину 0,5 см в течение 5 минут. Нагрев имплантата проводился в переменном магнитном поле частотой 90 кГц и амплитудой 3800 А/м. Температура нагрева имплантата контролировалась с помощью четырехканального оптического термометра (Optocon Fotemp, Германия).
Имплантат удален 19.04.2021 г. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога раз в 3 месяца. При последнем осмотре 20.12.2021 г. данных о рецидиве и метастазах не выявлено.