ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АКТИВНЫХ МЕТАБОЛИТОВ ВИТАМИНА D ПРИ НАРУШЕНИИ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ С ДОДИАЛИЗНЫМИ СТАДИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

© Коллектив авторов, 2014

Опыт применения активных метаболитов витамина D при нарушении фосфорно-кальциевого обмена у больных с додиализными стадиями хронической болезни почек

Л.Ю. МИЛОВАНОВА, И.А. ДОБРОСМЫСЛОВ, Ю.С. МИЛОВАНОВ

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, УКБ №3, Москва

Experience with active vitamin D metabolites in phosphorus-calcium metabolic disorders in patients with predialysis chronic kidney disease

L.YU. MILOVANOVA, I.A. DOBROSMYSLOV, YU.S. MILOVANOV

University Clinical Hospital Three, I.M. Sechenov First Moscow Medical University, Ministry of Health of Russia

Реферат

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности применения альфакальцидола и парикальцитола для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена (ФКО) у больных с додиализными стадиями хронической болезни почек (ХБП). Материал и методы. Обследовали 128 больных ХБП III—V стадии, из которых 89 (69,5%) с хроническим гломерулонефритом, 30 (23,4%) с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом и 9 (7,1%) с гипертоническим нефросклерозом. Среди обследованных больных нарушения ФКО выявили у 90 (70,3%). В зависимости от характера предшествующей терапии все 90 больных ХБП с нарушениями ФКО разделены на 3 группы: 1-я — 32 больных ХБП ШБ—V стадии, у которых применяли альфакальцидол внутрь по 0,25 мкг/сут; 2-я — 28 больных ХБП ШБ—V стадии, которым назначали парикальцитол внутрь по 1 мкг/сут; 3-я — 30 больных ХБП ШБ—V стадии, которые по личной мотивации не принимали активные метаболиты витамина D на додиализном этапе.

Результаты. Альфакальцидол и парикальцитол вполне удовлетворительно переносились больными. В результате через 3 мес от начала применения этих препаратов у больных 1-й и 2-й групп на додиализных стадиях ХБП и исходно выявленным повышением уровня интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови удалось не только достичь, но и поддерживать целевые уровни иПТГ. У пациентов, принимавших парикальцитол, уровень белка в моче снижался быстрее, при этом снижение артериального давления (АД) к концу 6-го месяца было более значимым (p<0,05), чем при использовании альфакальцидола. При сравнении влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с альфакальцидолом или парикальцитолом на изменение АД и индекс миокарда массы левого желудочка оказалось, что наиболее выраженные положительные изменения произошли при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с парикальцитолом.

Заключение. Применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП с гиперпродукцией ПТГ сопровождается не только нормализацией уровней иПТГ и костного изофермента щелочной фосфатазы, но и достоверным снижением суточной протеинурии, а также регрессом гипертрофии левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, парикальцитол, альфакальцидол.

Aim. To evaluate the efficacy and safety of alfacalcidol and paracalcitol used to correct impaired phosphorus-calcium metabolism (PCM) in patients with predialysis chronic kidney disease (CKD).

Subjects and methods. Examinations were made in 128 patients with Stages III—V CKD, including 89 (69.5%) patients with chronic glomerulonephritis, 30 (23.4%) with chronic tubulointerstitial nephritis, and 9 (7.1%) with hypertensive nephrosclerosis. Impaired PCM was detected in 90 (70.3%) of the examined patients. According to the pattern of the previous therapy, all the 90 CKD patients with PCM disorders were divided into 3 groups: 1) 32 patients with Stages IIIB-V CKD who had taken oral alfacalcidol 0.25 |jg/day; 2) 28 patients with Stages IIIB-V CKD who had used oral paricalcitol 1 |jg/day; 3) 30 patients with Stages IIIB—V CKD who had not received, as self- motivated, active vitamin D metabolites at the predialysis stage. Results. Alfacalcidol and paricalcitol were quite satisfactorily tolerated by the patients. After 3 months of initiation of the use of these agents, Groups 1 and 2 patients with predialysis CKD and baseline elevated blood intact parathyroid hormone (iPTH) levels could not only achieve, but also maintain target blood iPTH levels. In the patients taking paricalcitol, the urinary protein level decreased more promptly; moreover, by the end of month 6 the reduction in blood pressure (BP) was more significant than in those using alfacalcidol (p<0.05). Comparison of the effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in combination with alfacalcidol or paricalcitol on BP changes and left ventricular mass index indicated that the most pronounced positive changes occurred when angiotensin-converting enzyme inhibitors were used in combination with paricalcitol.

Conclusion. The use of paricalcitol in predialysis CKD with PTH hyperproduction results in not only normalization of the levels of both PTH and osseous isoenzyme of alkaline phosphatase, but also in significantly reduced daily proteinuria and regression of left ventricular hypertrophy and chronic heart failure.

Key words: chronic kidney disease, phosphorus-calcium metabolic disorder, paricalcitol, alfacalcidol.

АД — артериальное давление АМВD — активные метаболиты витамина D АПФ — ангиотензинпревращающий фермент ВГПТ — вторичный гиперпаратиреоз ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка иПТГ — интактный паратиреоидный гормон ОСА — общие сонные артерии ОЩЖ — околощитовидные железы ПН — почечная недостаточность

ПТГ — паратиреоидный гормон РАС — ренин-ангиотензиновая система СКФ — скорость клубочковой фильтрации СПВ — скорость пульсовой волны ССО — сердечно-сосудистые осложнения УЗДГ — ультразвуковая допплерография

ФК — функциональный класс

ФКО — фосфорно-кальциевый обмен

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

СаЯ — чувствительные к кальцию рецепторы

УОИ — рецепторы витамина Б

По данным эпидемиологических исследований, нарушение гомеостаза фосфора, кальция и витамина D при хронической болезни почек (ХБП) обнаруживается уже на ранней стадии почечной недостаточности (ПН). У большинства больных с ШБ стадией ХБП отмечаются гиперфосфатемия и относительный дефицит в крови активного метаболита витамина D3 (AMBD) — кальцитрио-ла (1,25(OH)2D3) [1—3]. В дальнейшем, по мере ухудшения функции почек, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) становится менее 50 мл/мин/1,73 м2 у детей и менее 30 мл/мин/1,73 м2 у взрослых, развиваются гиперфосфатемия, гиперпродукция паратиреоидного гормона (ПТГ) и абсолютный дефицит кальцитриола [1, 3, 4—6].

Однако до настоящего времени нет стандартизованного подхода к определению начала терапии AMBD. Сложившееся ранее мнение, что лечение витамином D целесообразнее начинать после начала диализа, чем до диализа [1, 2], в последние годы подвергается пересмотру. В целом ряде исследований доказывается польза от ранней коррекции гиперпродукции ПТГ при ХБП. В единичных исследованиях обнаружено, что применение AMBD на додиализных стадиях ХБП улучшает качество жизни больных [7], может снижать частоту развития сердечнососудистых [7—10] и почечных осложнений [11, 12] при условии, что удалось не только достичь, но и поддерживать целевые уровни ПТГ.

Более того, результаты обсервационных исследований указывают на строгую ассоциацию преддиализного лечения AMBD с отдалением начала диализа, более низкой летальностью больных, находящихся на диализе, по сравнению с не леченными витамином D на догоспитальном этапе больными с вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ), а также на существенное уменьшение стоимости программы лечения больных с ХБП в целом [3, 7]. Получены данные о том, что AMBD дают плейотропные эффекты, включая рено-кардиопротективный [3, 7].

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения альфакальци-дола и парикальцитола для коррекции нарушений фос-форно-кальциевого обмена (ФКО) у больных с додиализ-ными стадиями ХБП.

Материалы и методы

Обследовали 128 больных ХБП III—V стадии, в том числе 89 (69,5%) с хроническим гломерулонефритом, 30 (23,4%) с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом и 9 (7,1%) с гипертоническим нефросклерозом. Среди 128 обследованных больных нарушения ФКО выявили у 90 (70,3%). В зависимости от харак-

Сведения об авторах:

Добросмыслов Игорь Александрович — врач-нефролог, зав. отд-нием «искусственная почка» клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Милованов Юрий Сергеевич — д.м.н., в.н.с. отд. нефрологии; e-mail: yuriymilovanov@mail.ru

тера предшествующей терапии все 90 больных ХБП с нарушениями ФКО были разделены на 3 группы (табл. 1). В 1-ю группу вошли 32 больных ХБП ШБ—V стадии, которые принимали аль-факальцидол внутрь по 0,25 мкг/сут. Во 2-ю группу включили 28 больных ХБП ШБ—V стадии, которым назначали парикальцитол внутрь по 1 мкг/сут. В 3-ю (контрольную) группу объединили 30 больных ХБП ШБ—V стадии, которые по личной мотивации на додиализном этапе ХБП не принимали AMBD.

У всех больных перед применением AMBD проводили коррекцию гиперфосфатемии, им назначали карбонат кальция 2 г либо Osva Ren 1—2 таблетки (435 мг кальция ацетат/235 мг магния карбонат) внутрь во время еды, ежедневно). Альфакальцидол и парикальцитол применяли при уровне интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови >70 пг/мл для больных ХБП IIIB стадии, >110 пг/мл — IV стадии и >200 пг/мл — V, при этом корректированный уровень общего кальция не превышал 9,5 мг/дл и фосфора — 5,5 мг/дл. Больным 1-й и 2-й групп с ХБП ШБ—IV стадии обязательно назначали блокаторы ренин-ангиотензино-вой системы (РАС), при необходимости — препараты эритропоэ-тина и железа, а также статины. Больные 3-й (контрольной) группы на додиализном этапе ХБП отказались от применения не только AMBD, но и связывающих фосфаты и антигипертензив-ных препаратов, коррекции анемии, не соблюдали диету.

У всех больных 1, 2 и 3-й групп при поступлении и в конце периода исследования проведена ультразвуковая допплерогра-фия (УЗДГ) общих сонных артерий (ОСА) с определением скорости пульсовой волны (СПВ) для выявления поражения их каль-цинозом.

Статистическая обработка данных исследования выполнена при помощи программ SPSS 10 for Windows. Количественные признаки с нормальным распределением в работе представлены в виде средней и стандартного отклонения (М+о). Для оценки статистической значимости различий между двумя группами по количественным признакам с нормальным распределением использовали критерий Стьюдента. При сравнении двух групп по количественным признакам, не имеющим нормального распределения, применяли непараметрический критерий Манна—Уит-ни, для сравнения двух групп по качественным признакам — критерий х2 или критерий Фишера. Для определения силы связи использовали двусторонний ранговый корреляционный анализ Спирмена или двусторонний корреляционный анализ Пирсона. Для выявления предикторов неблагоприятного прогноза применяли многофакторный регрессионный анализ. Различия между группами считали статистические значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

До начала лечения альфакальцидолом и парикальци-толом протеинурия составляла 1,6±0,25 г/сут в 1-й группе и 1,4±0,33 г/сут во 2-й группе, а уровень иПТГ — 106±11,9 и 110±12,0 пг/мл соответственно (табл. 2), по этим показателям группы не различались. Поражение кальцинозом ОСА по данным УЗДГ выявили у 4 (12,5%) больных 1-й группы и у 5 (17,8%) 2-й группы.

Альфакальцидол и парикальцитол вполне удовлетворительно переносились больными. В результате через 3

Контактная информация:

Милованова Людмила Юрьевна — к.м.н., с.н.с. отд. здоровьесбере-гающих технологий научно-исследовательского центра; e-mail.: ludm.milovanova@gmail.ru

Таблица 1. Распределение обследованных больных в зависимости от стадии ХБП

Г б ХБП 111Б стадии ХБП IV стадии ХБП V стадии

1руппа больных

1-я (n=32) Число больных

10 12 10 Альфакальцидол 0,25 мкг/сут, внутрь

2-я (и=28) 8 10 10

Парикальцитол 1 мкг/сут, внутрь

3-я (и=30) 10 10 10

Препараты витамина D не принимали Всего 28 32 30

Таблица 2. Влияние лечения альфакальцидолом и парикальцитолом на концентрацию иПТГ в крови и суточную про-теинурию у больных ХБП !!!Б—V стадии

Показатель

1-я группа

2-я группа

до лечения

через 3 мес лечения альфакальцидолом

до лечения

через 3 мес лечения парикальцито-лом

ХБП ШБ стадии

иПТГ, пг/мл 106+11,9 69+10,2; p<0,05 110+12,0 70+9,9; p<0,01

Протеинурия, г/сут 1,6+0,25 1,3 +0,21 1,4+0,33 0,4+0,21; p<0,05

ХБП IV стадии

иПТГ, пг/мл 121 + 12,1 90+9,6; p<0,05 125+11,1 95+8,9; p<0,05

Протеинурии, г/сут 1,4+0,11 1,2+0,3 1,3+0,19 0,3+0,11; p<0,01

ХБП V стадии

иПТГ, пг/мл 152+13,5 119+10,9; p<0,05 160+13,9 125+12,6; p<0,05

Протеинурия, г/сут 1,6+0,22 0,9+0,15; p<0,5 1,8+0,6 0,6+0,13; p<0,01

Таблица 3. Изменения (Д) уровня АД и ИММЛЖ у больных ХБП III—IV стадии с ГЛЖ после 3 мес лечения ингибитором АПФ (фозиноприл) в сочетании с альфакальцидолом или парикальцитолом

Группа, препарат

ДАД, мм рт.ст.

ДИММЛЖ

систолическое диастолическое

мужчины

женщины

1-я группа («=32) фозиноприл + альфакальцидол (0,25 мкг/сут) (-)20,3+2,74 (—)11,7±1,61 (—)6,4±3,11 (-)5,7+3,42

2-я группа (и=28) фозиноприл + парикальцитол (1 мкг/сут) (-)24,1+3,11 (-)12,9±2,0 (-)20,2+4,2* (—)21,0±3,0*

Примечание. * — различия статистически значимы по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,05).

мес от начала применения этих препаратов у больных 1-й и 2-й групп на додиализных стадиях ХБП и с исходно выявленным повышением уровня иПТГ в крови удалось не только достичь, но и поддерживать целевые уровни иПТГ. У пациентов, принимавших парикальцитол, снижение протеинурии происходило быстрее, при этом снижение артериального давления (АД) к концу 6-го месяца было более значимым (p<0,05), чем при использовании альфа-кальцидола. При сравнении влияния ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) в сочетании с альфакальцидолом или парикальцитолом на изменение АД и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) оказалось, что наиболее выраженные положительные изменения произошли при применении ингибиторов АПФ в сочетании с парикальцитолом (табл. 3).

За этот же период среди 32 больных 2-й группы на додиализных стадиях ХБП у 4 с диагностированным кальци-нозом не выявили эпизодов гиперкальциемии, а также его прогрессирования. Среди 28 пациентов 1-й группы на до-диализных стадиях ХБП, принимавших альфакальцидол, эпизоды гиперкальциемии регистрировались у 10 (35,7%), а у 5 с диагностированным в период скрининга кальцино-зом — его прогрессирование. У 30 больных контрольной

группы (3-я группа) с ХБП ШБ—]У стадии у 5, у которых в период скрининга диагностирован кальциноз, несмотря на отсутствие приема витамина Б, отмечено нарастание СПВ, по данным УЗДГ ОСА, что свидетельствует о про-грессировании кальциноза. Таким образом, применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП у больных с повышением уровня иПТГ сопровождалось не только нормализацией уровня ПТГ, но и достоверным снижением суточной протеинурии и АД.

В нашем исследовании среди больных ХБП 1-й и 2-й групп, у которых с применением альфакальцидола или парикальцитола на додиализном этапе удавалось достичь и удерживать в пределах целевого уровень иПТГ, прогрессирование ПН было более медленным, чем у больных 3-й группы, которые не принимали АМВБ (см. рисунок).

Среди 22 больных 1-й и 2-й групп, у которых удалось обеспечить длительное поддержание рекомендуемого целевого иПТГ на преддиализном этапе не менее 1,5—3 года, в течение 1-го года лечения регулярным гемодиализом достоверно реже, чем среди 10 больных 3-й группы, у которых коррекция повышенного уровня иПТГ начата одновременно с гемодиализом, отмечались сердечно-сосудистые осложнения (ССО) — увеличение функциональ-

Таблица 4. Частота развития ССО у больных с терминальной стадией ХБП в течение 1-го года лечения регулярным гемодиализом в зависимости от срока начала коррекции избыточной продукции иПТГ

Обследованные больные

Клинический признак «=10

Ухудшение ФК стенокардии 3

Нарушение ритма сердца 3

Концентрическая ГЛЖ 6

ХСН (1—11 ФК по классификации ОТНА) 2 (20%) 0

ного класса (ФК) стенокардии (4,5 и 30%; р=0,7 соответственно), концентрическая гипертрофия левого желудочка — ГЛЖ (9,1 и 60%; р=0,008), нарушение ритма сердца (4,5 и 30%; р<0,05), хроническая сердечная недостаточность — ХСН (0 и 20%; р=0,2) (табл. 4).

Обсуждение

По данным проспективных эпидемиологических исследований, прогрессирование ХБП сопровождается уменьшением числа рецепторов витамина Б (УБК) и чувствительных к кальцию рецепторов (СаК) околощитовидных желез (ОЩЖ) со снижением чувствительности ОЩЖ к действию кальцитриола и ионизированного кальция (Са2+) [1, 2, 13, 14]. Уровень витамина Б в крови может быть низким у больных ХБП с протеинурией нефротиче-ского уровня из-за потерь 25(ОН)Б3 с мочой [13, 15, 16].

Синтетические аналоги кальцитриола подавляют активность ОЩЖ, вызывая уменьшение синтеза ПТГ, повышая чувствительность СаК в клетках ОЩЖ, тем самым блокируя механизмы развития ВГПТ [1—3, 13, 17]. В экспериментальных работах показано, что дефицит кальци-триола может инициировать ВГПТ даже в отсутствие ги-покальциемии [8, 9, 13, 15].

Синтетические аналоги кальцитриола дают плейо-тропные эффекты, включая ренокардиопротективный [7, 18, 19]. Дефицит витамина Б напрямую связан с атеросклерозом, дисфункцией эндотелия и развитием ГЛЖ у больных, получающих лечение диализом [18, 20]. В исследованиях общей популяции дефицит витамина Б ассоциируется с повышенным уровнем медиаторов воспаления, связанных с атеросклерозом, таких как тканевые металло-протеиназы-2 и -9, С-реактивный белок [20]. Восполнение дефицита витамина Б приводит к снижению уровней этих маркеров. Кальцитриол снижает синтез интер-ферона-7, который является важным компонентом включения макрофагов в патогенез атеросклероза [21].

В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что кальцитриол действуют как прямой отрицательный эндокринный регулятор РАС, подавляя гены, отвечающие за синтез ренина и ангиотензина II, обусловливает тем самым нормализацию уровня АД и регрессию ГЛЖ [22]. При этом кальцитриол снижает агрегацию тромбоцитов и повышает уровень тромбоспондина, а также модулирует экспрессию ингибитора активатора плаз-миногена в эндотелиальных клетках, уменьшая риск развития ССО. Подавление синтеза цитокинов и улучшение структуры и функции подоцитов способствуют уменьшению протеинурии [16].

I V

1

зр 1  1Щ1Ш1Я

; \ («ил

,5 \ "Ч, —-1нгик11а

\ '.1

3-Й 1(-,-ти Гс^г^аи.!,

11:1 --ИВ:

-¿ФЧРЧ Ц.-5 | !.? 2 3.1 £

Дпи-тьттп. тГчтпнип гущу

Влияние длительного применения альфакальцидола и па-рикальцитола на скорость прогрессирования ПН у больных ХБП на додиализном этапе.

Получены подтверждения того, что благоприятные влияния кальцитриола на почки обусловлены увеличением экспрессии в проксимальных канальцах трансмембранной формы ренопротективного белка ЮоШо [9, 19, 23, 24]. Однако, как показано в клинических исследованиях, прием кальцитриола из-за увеличения всасывания в желудочно-кишечном тракте кальция и фосфора повышает их концентрацию в сыворотке крови, что может усилить кальцификацию мягких тканей, включая сердце и сосуды [1, 2, 4, 12, 14].

В настоящее время единственным препаратом из группы витамина Б, отвечающим задачам профилактики и лечения ВГПТ, является парикальцитол — синтетический аналог витамина Б2 (1,25(ОН)2Б2, в структуре которого имеется модификация боковой цепи (Б2) и кольца А (19-пог). Парикальцитол селективно индуцирует экспрессию гена УБК (^-УБЯА) в ОЩЖ, подавляя секрецию ПТГ, не активирует УБК в кишечнике и почти не влияет на резорбцию костной ткани, поэтому реже, чем кальци-триол, вызывает гиперкальциемию [4, 6, 9, 14, 18].

Установлено, что парикальцитол корригирует вну-триклубочковую гипертонию, ингибируя РАС, снижает синтез ренина, рецепторов эндотелина-1, а также подавляет пролиферацию мезангия, гипертрофию подоцитов и увеличивает экспрессию мегалина и нефрина. При комбинации парикальцитола с лозартаном достигнут наиболее выраженный нефропротективный эффект. При повторном морфологическом исследовании почек через 6 мес лечения обнаруживалось замедление развития гломе-рулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Высокая эффективность указанной комбинации объясняется

более выраженным снижением уровня проренина крови с подавлением экспрессии его клеточных рецепторов, а также иммуномодулирующим действием парикальцитола на Т-лимфоциты [7, 12, 19]. В эксперименте получены данные о том, что парикальцитол увеличивает экспрессию белка Klothü в почках [19, 24]. Поэтому применение парикальцитола при ХБП может быть эффективным в торможении прогрессирования поражения почек.

Таким образом, очевидно, что своевременный и адекватный контроль нарушений гомеостаза кальция и фосфора является необходимой предпосылкой предупреждения и лечения ВГПТ. Поскольку клинические проявления нарушений ФКО коррелируют с длительностью анамнеза ПН и в связи с трудностями лечения уже развившейся остеодистрофии, наиболее важной представляется профилактика указанных нарушений при начальных по-

ЛИТЕРАТУРА

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl. 113): S1—S130.

2. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010). Нефрол и диализ 2011; 1: 33—51.

3. Clinical practice guideline for the management of chronic kidney disease. KDIGO. Kidney Int 2013; 3 (1): suppl.

4. Sprague S.M., Llach F., Amdahl M. et al. Paricacitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: 1483—1490.

5. Llach F., Yudd M. Paricalcitol in Dialysis Patients with calcitriol-resistant secondary hyperparathyroidism. Am J Kid Dis 2001; 38 (suppl 5): S45—S50.

6. Teng M, Wolf M, Lowrie E. et al. Survival of Patients Undergoing hemodialysis with paricalcitol or Calcitriol therapy. New Engl J Med 2003; 349: 446—456

7. Peng Hu, Qiang Xuan, Bo Hu et al. Fibroblast Growth Factor-23 Helps Explain the Biphasic Cardiovascular Effects of Vitamin D in Chronic Kidney Disease. Int J Biol Sci 2012; 8 (5): 663—671.

8. Плотникова А.А., Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С. Парикальцитол — новые возможности оптимизации нефропро-тективной стратегии и лечения вторичного гиперпаратирео-за. Клин нефрол 2012; 4: 51—55.

9. Milovanov Y.S., Milovanova L. Y., Kozlovskaya L. V. Role of Vitamin D Receptor Selective Activator Paricalcitol in Nephroprotective Strategy in Chronic Kidney Disease. Intern J Biomed 2011; 1 (4): 199—203.

10. Milovanova L.Yu, Milovanov Yu.S, Kozlovskaya L.V. The place of paricalcitol in nephroprotrctive strategy of predialysis chronic kidney disease due to systemic diseases. Arh Evromed 2011; 3: 69—78.

11. Schumock G.T. Comparative Effectiveness of Paricalcitol versus Cinacalcet for Secondary Hyperparathyroidism in Patients Receiving Hemodialysis. Nephron Clin Pract 2010; 117 (2): 151—159.

12. Dobrez D.G., Mathes A., Amdahl M. et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1174—1181.

13. Milovanova L., Milovanov Y., Plotnikova A. Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III—IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). Chronic Kidney Disease and renal Transplantation. Ed. by Manisha Sahay. INTECH 2012; 95—118.

ражениях функции почек у пациентов на додиализных стадиях ХБП [8, 10, 18—21, 25, 26].

Заключение

Применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП с гиперпродукцией ПТГ сопровождается не только нормализацией уровней иПТГ и костного изофермента щелочной фосфатазы, но и достоверным снижением суточной протеинурии и регрессом ГЛЖ и ХСН. При этом антипро-теинурический и кардиопротективный эффекты парикаль-цитола не зависят от продукции ПТГ. Результаты проведенных исследований открывают перспективу для широкого использования препарата парикальцитола не только для профилактики и лечения ВГПТ на диализных стадиях ХБП, но и нефро-кардиопротекции у пациентов с ХБП.

14. Lindberg J., Martin K.J., Gonzales E.A. et al. A long-term, multicenter study of the efficacy and safety of parycalcitol in endstage renal disease. Clin Nephrol 2001; 56: 315—323.

15. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибро-бластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 15 (4): 11—20.

16. Kuhlmann A, Haas C.S., Gross M.L. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally ne-phrectomized rat. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F526—F533.

17. Schumock G.T., Arruda J.A., Marx S.E. et al. Pharmacoeconomic analysis of paricalcitol and calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis: impact of hospitalisations and survival. J Med Econ 2007; 10: 393—409.

18. Duplancic D, Cesarik M, Poljak N.K. et al. The influence of selective vitamin D receptor activator paricalcitol on cardiovascular system and cardiorenal protection. Clin Interv Aging 2013; 8: 149—156.

19. Lau W.L., Leaf E.M., Hu M.C. et al. Vitamin D receptor agonists increase klotho and osteopontin while decreasing aortic calcification in mice with chronic kidney disease fed a high phosphate diet. Kidney Int 2012; 82 (12): 1261—1270.

20. Mathew S, Lund R.J., Chaudhary L.R. et al. Vitamin D Receptor Activators Can Protect against Vascular Calcification. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (8): 1509—1519.

21. Li X., Speer M.Y., Yang H. et al. Vitamin D Receptor Activators Induce an Anticalcific Paracrine Program in Macrophages: Requirement of Osteopontin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30 (2): 321—326.

22. Li Y.C., Kong J., Wei M. et al. Dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110: 229—238.

23. Hu M.C, Kuro-oM, Moe O.W. The emerging role ofKlotho in clinical nephrology. Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (7): 2650—2657.

24. Hu M.C., Kuro-o M, Moe O.W. Renal and extra-renal actions of Klotho. Semin Nephrol 2013; 33 (2): 118—129.

25. Милованов Ю.С., Милованова Л.Ю., Моисеев С.В. Выбор фос-фатсвязывающего препарата для лечения гиперпаратиреоза при хронической болезни почек: эффекты на кальцификацию артерий и смертность. Клин фармакол и тер 2012; 5: 46—52.

26. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А., Моисеев С.В. Севеламера-гидрохлорид — новые перспективы в коррекции гиперфосфатемии у больных хронической болезнью почек 3—4 стадий. Клин нефрол 2012; 5—6: 49—53.

Поступила 11.02.2014