Способ дифференциальной диагностики наследственной оптической нейропатии и оптического неврита
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY AND OPTIC NEURITIS

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для дифференциальной диагностики наследственной оптической нейропатии и оптического неврита с целью последующего прогнозирования течения заболевания зрительного нерва и выбора тактики лечения.
Уровень техники
Существует спектр заболеваний, ведущим клиническим синдромом которых является двусторонняя оптическая нейропатия с одновременным или последовательным значительным снижением остроты зрения. К этим заболеваниям относятся оптический неврит демиелинизирующего генеза и наследственная оптическая нейропатия (НОН), для которых критически важно осуществлять своевременный дифференциальный диагноз, учитывая необходимость раннего применения высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) в первом случае и противопоказания применения данной терапии при выраженной митохондриальной дисфункции у пациентов с НОН.
Наследственные оптические нейропатии представляют собой группу нейродегенеративных заболеваний, среди которых наиболее частыми вариантами являются наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ), ассоциированная с мутациями мтДНК и аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН), причиной которой являются мутации яДНК (Шеремет Н.Л., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г. Новые возможности диагностики наследственных оптических нейропатий // Вестник офтальмологии. 2021;137(5-2):361-366; Puomila A., Hamalainen P., Kivioja S., et al. Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland // Eur. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 15. - P. 1079-1089).
Демиелинизирующие заболевания охватывают широкий спектр состояний, включая рассеянный склероз (PC), острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), заболевание спектра оптического нейромиелита, ассоциированное с антителами к аквапорину-4 (AQP4-ЗСОНМ) и расстройство, ассоциированное с антителами к гликопротеину миелиновых олигодендроцитов (МОГ-АР). В дополнение к ним существуют «антитело-негативные» демиелинизирующие синдромы (Petzold A, Plant GT. Diagnosis and classification of autoimmune optic neuropathy. Autoimmunity Reviews. 2014; 13 (4-5): 539-545.doi:10.1016/j.autrev.2014.01.009).
Из-за схожести клинических проявлений НОН и ОН часто возникает сложность дифференциальной диагностики этих заболеваний. В обоих случаях паттерн зрительных нарушений характеризуется острым или подострым двусторонним одновременным или последовательным снижение зрения до 0,1 и ниже, дисхроматопсией, изменением центрального поля зрения. Болезненность при движении глаз, характерная для воспалительного генеза заболевания, наблюдается не всегда. Для большинства пациентов с ОН характерно частичное или полное восстановление зрения в течение 1-2 месяцев, что является отличительной чертой ОН при PC. Однако у части пациентов с ОН, чаще развивающемся при ЗСОНМ и МОГ-АР, также как и у всех пациентов с НОН острота зрения сохраняется низкой, что определяет трудность дифференциальной диагностики этиологии оптической нейропатии у данных пациентов.
Для дифференциальной диагностики этиологии НОН и ОН способ исследования должен быть максимально безопасным для пациента и с высокой степенью информативности.
Известен способ дифференциальной диагностики НОН и ОН с помощью молекулярно-генетического анализа. Генетическая диагностика НОНЛ в клинической практике в настоящее время ограничена 19 мутациями мтДНК, исследование всей мтДНК для поиска более редких мутаций является дорогостоящей и длительной процедурой, в то время как дифференциальная иагностика должна быть проведена в максимально сжатые сроки (http://www.mitomap.org/bin/view.pl/MITOMAP/MutationsLHON; Ruiz-Pesini E., Lott М.Т., Procaccio V., et al. An enhanced MITOMAP with a global mtDNA mutational phylogeny // Nucleic. Acids Res. - 2007. - Vol.35. - P. 823-828). АРОН ассоциирована с мутациями в генах NDUFS2 АС02, МСАТ, WFS1, RTN4IP1, ТМЕМ126А, МСАТ, DNAJC30 (Charif М., Bris С., Goudenège D., et al. Use of Next-Generation Sequencing for the Molecular Diagnosis of 1, 102 Patients With a Autosomal Optic Neuropathy //Frontiers in neurology. - 2021; 12: 602979. Stenton, S. L., Sheremet, N.L., Catarino, С.В., et al. Impaired complex I repair causes recessive Leber's hereditary optic neuropathy // The Journal of clinical investigation. - 2021. - T. 131. №6). Таким образом, большое разнообразие мутаций в ядерном и митохондриальном геноме затрудняют поиск патологических изменений ДНК, являющихся причиной НОН. Кроме того, описано большое число пациентов с клинической картиной НОН, но без выявленных мутаций яДНК и мтДНК, что связывают с еще не выявленной на данный момент связью между мутациями ряда генов и развитием НОН.
Известен способ дифференциальной диагностики НОНЛ и ОН с определением семейного анамнеза и обнаружением родственников по материнской линии с частичной атрофией зрительного нерва (ЧАЗН). Однако наследственный характер заболевания часто не представляется возможным подтвердить у пациентов с небольшой родословной или плохо знающих свою родословную. Кроме того, часто встречаются единичные, спорадические случаи НОН без указания на положительный семейный анамнез. Согласно Newman N. (1991), 57,1% семей с мутацией m.11778G>A имели неотягощенный наследственный анамнез (Stone Е.М., Newman N.J., Miller N.R., et al. Visual recovery in patients with Leber's hereditary optic neuropathy and the 11778 mutation // J. Clin. Neuroophthalmol. - 1992. - Vol. 12. - P. 10-14). В других исследованиях, процент спорадических случаев достигает 90% (Mashima Y., Yamada K., Wakakura М., et al. Spectrum of pathogenic mitochondrial DNA mutations and clinical features in Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy // Curr. Eye Res. - 1998. - Vol. 17. - P. 403-408).
Известен способ дифференциальной диагностики НОН и ОН с помощью серологического тестирования сыворотки крови и цереброспинальной жидкости: определением сывороточного антитела, ассоциированного с оптическим нейромиелитом (OHM) - IgG к аквапорину-4 (AQP4-IgG) - белку водного канала, локализованному на отростках астроцитов ЦНС и клетках Мюллера сетчатки; выявлением в сыворотке крови антител к гликопротеину миелиновых олигодендроцитов - анти-MOG-IgG методом клеточной презентации антигена (англ. cell-based assay, или СВА) (Chen Л, Pittock SJ, Flanagan ЕР, Lennon VA, Bhatti MT. Optic neuritis in the era of biomarkers. Survey of Ophthalmology. 2020; 65 (1): 12-17). Однако использование данных методов в настоящий момент ограничено ввиду дороговизны. Использование других методов, например ELISA (иммуноферментный анализ, англ. enzyme-linked immunosorbent assay), проводимых в настоящее время во многих учреждениях, проводит к получению ложных результатов (Zheng Y, Cai MT, Li EC, Fang W, Shen CH, Zhang YX. Case Report: Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disorder Masquerading as Multiple Sclerosis: An Under-Recognized Entity? Front Immunol. 2021; 12: 671425). Кроме того, на фоне иммуносупрессивной терапии результаты анализов могут быть отрицательными, а у части пациентов встречаются «антитело-негативные» демиелинизирующие синдромы.
Поражение ЦНС у пациентов с НОН широко распространено. Известен способ дифференциальной диагностики НОН и ОН с помощью определения характера поражения головного мозга по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов с НОНЛ описано поражение белого вещества головного мозга, церебральная атрофия, вовлечение базальных ганглиев и ствола головного мозга, а также PC-подобное очаговое поражение (Jonak, K, Krukow, Р, Symms, М, Maciejewski, R, Grochowski, С. Neuroanatomical Changes in Leber's Hereditary Optic Neuropathy: Clinical Application of 7T MRI Submillimeter Morphometry. Brain Sci. 2020, 10, 359; Mercuri, M.A.; White, H.; Oliveira, C. Vision Loss and Symmetric Basal Ganglia Lesions in Leber Hereditary Optic Neuropathy. J. Neuro-Ophthalmology 2017, 37, 411-413; Jancic, J.; Dejanovi'c, I.; Ostoji'c, J.; Cetkovic, M.; Kostic, V. White Matter Changes in Two Leber's Hereditary Optic Neuropathy Pedigrees: 12-Year Follow-Up. Ophthalmologica 2015, 235, 49-56). Диагностические критерии МОГ-АР подчеркивают необходимость отсутствия очагов поражения в супратенториальной части большого мозга; отсутствие перивентрикулярных овоидных очагов, расположенных перпендикулярно телу бокового желудочка (пальцы Доусона), юкстакортикальных очагов. Для ЗСОНМ также нетипично наличие очагового поражения головного мозга. Однако, в случае МОГ-АР нередко выявляются крупные, сливные очаги, имеющих гиперинтенсивный сигнал в Т2 режиме, а в случае ЗСОНМ - очаги поражения в дорсальных отделах продолговатого мозга/area postrema и в периэпендимальных отделах ствола мозга. Вышеперечисленное показывает трудность дифференциальной диагностики НОН и атипичного ОН с помощью МРТ головного мозга.
Известен способ дифференциальной диагностики НОН и ОН у пациентов с ЗСОНМ и МОГ-АР с помощью МРТ спинного мозга. У пациентов с ЗСОНМ и МОГ-АР часто наблюдается демиелинизирующее поражение спинного мозга, визуализируемое при МРТ как протяженный участок повышенного сигнала в Т2 режиме с распространением на три или более позвоночных сегмента. Однако, описаны клинические случаи синдрома НОНЛ «плюс» с подобными МРТ изменениями спинного мозга (Kassa, R., Raslau, F., Smith, С, & Sudhakar, P. (2017). Teaching Neurolmages: Leber hereditary optic neuropathy masquerading as neuromyelitis optica. Neurology, 90 (1), e94-e95).
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ дифференциальной диагностики НОН и ОН с помощью МРТ головного мозга и орбит с оценкой переднего зрительного пути. У пациентов с НОН МРТ зрительных нервов в большинстве случаев показывают норму. Однако, Mascalchi M., Montomoli M. et al в 2018 году представили данные МРТ, полученные при обследовании пациентов с НОН, демонстрирующие, что в 67,9% случаях получен двусторонний повышенный сигнал Т2 со стороны внутриорбитального сегмента зрительного нерва и хиазмы в режимах STIR или FLAIR с подавлением жира. Zhao J., Zhang Q. et al. в 2022 году в своем исследования исследовании обобщили результаты визуализации зрительных нервов с помощью МРТ у 53 пациентов с 101 пораженным глазом. Повышение сигнала со стороны зрительных нервов в Т2 режиме было обнаружено в 81,19% случаев, с преимущественным вовлечением интраорбитального и внутриканального сегмента. Однако также отмечалось вовлечение интракраниального сегмента, хиазмы и зрительного тракта. МРТ с введением контрастированием было проведено в 54 пораженных глазах, в девятнадцати из них (35,19%) было выявлено накопление контрастного вещества в различных сегментах зрительного пути. У пациентов с МОГ-АР при проведении МРТ зрительных нервов также может быть выявлен участок гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 в области зрительного нерва, с преимущественным вовлечением внутриорбитального переднего сегмента. Для ЗСОНМ характерно вовлечение хиазмы и зрительных трактов. Для демиелинизирующих оптических невритов характерно накопление контрастного вещества в области зрительных нервов по результатам МРТ, однако наблюдается не всегда. Поэтому дифференциальная диагностика НОН и ОН демиелинизирующего генеза с помощью МРТ зрительных нервов также затруднена.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является определение структурных изменений сетчатки и зрительного нерва в острый период заболевания для дифференциальной диагностики НОН и ОН демиелинизирующего генеза.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является определение течения заболевания, тактики ведения, алгоритма лечения.
Технический результат достигается за счет выявления структурных изменений СНВС в перипапиллярной зоне при НОН и ОН, полученных с помощью метода ОКТ и дифференциальной диагностики на основании полученных данных.
Ретроспективно были проанализированы данные 24 пациентов (48 глаз) с генетически подтвержденным диагнозом НОН, а также 10 (20 глаз) с ОН демиелинизирующего генеза. Все пациенты характеризовались двусторонним одновременным или последовательным снижением остроты зрения до 0,1 и ниже, дисхроматопсией, снижением световой чувствительности всего исследуемого поля зрения или центральной области, разной степени отеком ДЗН при офтальмоскопии.
Оценивали в динамике остроту зрения с максимальной коррекцией аметропии по таблице Головина-Сивцева, ОКТ. По данным ОКТ оценивали следующие параметры: среднюю толщину СНВС в перипапиллярной зоне и отдельно в 4 квадрантах сетчатки - верхнем, нижнем, носовом и височном, а также среднюю толщину комплекса ганглиозных клеток сетчатки, площадь ДЗН.
ОКТ проводили у пациентов со сферической рефракцией менее ±5,0 дптр и астигматизмом не более ±3,0 дптр. Критерием исключения из исследования также было наличие других глазных заболеваний, кроме НОН, которые могли повлиять на изменение результатов обследования.
Проведенное ОКТ вышеуказанных структур у пациентов с генетически подтвержденной НОН и пациентов с двусторонним оптическим невритом демиелинизирующего генеза позволило обнаружить ранее неописанное различие в степени и скорости истончения СНВС при данных заболеваниях.
Было обнаружено увеличение средней толщины СНВС в первый месяц заболевания различной степени выраженности, снижение толщины комплекса ГКС, статистически незначимые при сравнении групп с НОН и ОН. При оценке ОКТ параметров на 2-м месяце заболевание было отмечено более выраженное снижение толщины перипапиллярного СНВС у пациентов с ОН, по сравнению с данными пациентов с НОН. На 3-м месяце заболевания было получено выраженное снижение толщины СНВС у пациентов с ОН, по сравнению с НОН (р<0,001). Остальные ОКТ показатели не имели значения для дифференциальной диагностики.
Таким образом, на фоне низкой остроты зрения при НОН и демиелинизирующем ОН, истончение перипапиллярного СНВС с дальнейшим формированием ЧАЗН развивается быстрее у пациентов с демиелинизирующим ОН, в то время как НОН характеризуется более длительным периодом сохранения СНВС.
Подобный алгоритм развития ОКТ изменений при НОНЛ и двустороннем ОН, характеризующийся более поздним развитием структурных изменений перипапиллярного СНВС в случае НОН по сравнению с демиелинизирующим двусторонним ОН, является достоверным дифференциальным признаком данных заболеваний.
Способ осуществляют следующим образом.
У больного, у которого заподозрена НОН или ОН, на третьем месяце от начала заболевания проводят оптическую когерентную томографию сетчатки. Определяют среднюю толщину перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки. При ее величине не более 86 мкм диагностируют демиелинизирующий оптический неврит, а при ее величине более 86 мкм наследственную оптическую нейропатию.
Пример 1.
Пациент К, 18 лет, в декабре 2021 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на двустороннее снижение зрения. На момент первичного обращения острота зрения составила 0,02/0,02 на OD и OS, соответственно, выявлены центральные скотомы на OU, выраженная дисхроматопсия. По данным ОКТ выявлены нормальные показатели СНВС 113,72 и 111,22 мкм на OD и OS, соответственно, и незначительное истончение комплекса ГКС. Клиническая картина соответствовала как ОН, так и НОН. Обследование на 3 частые мутации мтДНК, антитела в аквапорину-4, анти-MOG-IgG не выявило изменений. МРТ головного мозга: в структуре вещества головного мозга признаков очаговых изменений и объемных образований, а также признаков отека и ограничения диффузии не выявлено. В неврологическом статусе изменений межядерная офтальмоплегия.
В результате молекулярно-генетического исследования мутации мтДНК и яДНК, ассоциированные с НОН, не выявлены. Проведена ОКТ с помощью ретинотомографа RTVue-100, OPTOVUE, США с использованием программ Fast RNFL thickness, что позволяет оценивать среднюю толщину слоя нервных волокон сетчатки в перипапиллярной зоне (диаметр 3,4 мм).
По данным ОКТ на 3-м месяце заболевания (февраль 2022 г) было выявлено истончение СНВС на OU по среднему показателю (Фиг. 1 - Карты толщины комплекса ганглиозных клеток (КГК) (GCC significance) и СНВС (optic nerve head map) пациента К. на 3-м месяце от начала заболевания). Показатели толщины СНВС на диаграммах и в таблицах обозначены зеленым, желтым и красным цветами соответственно зонам нормы, пограничных величин и патологии. Кривая толщины СНВС оценивается по ее положению на графике относительно перечисленных зон. Представлены средние значения толщины СНВС (Avg. RNFL), толщины КГК (Avg. GCC), показатели уровня фокальных (FLV) и глобальных (GLV) потерь КГК). Средняя толщина СНВС составила 85,58/82,71 мкм, т.е. менее, чем 86 мкм на OD и OS, соответственно. Полученные ОКТ данные свидетельствуют о перенесенном демиелинизирующем оптическом неврите. На фоне проведенной глюкокортикостероидной терапии (ГКС) в феврале 2022 г зрение повысилось до 0,8 и 0,66 на OD и OS. Таким образом, назначенная ГКС терапия при демиелинизирующем оптическом неврите позволила повысить функции зрения и не противоречила установленному диагнозу демиелинизирующего оптического неврита.
Пример 2.
Пациент К., 22 года, в январе 2021 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на безболезненное двустороннее снижение зрения на OD и OS соответственно до 0,2 и 0,09. Пациенту было проведено обследование, которое выявило МРТ-картину очагов в головном и спинном мозге соответствующую демиелинизирующему процессу. Диагноз: Рассеянный склероз, церебральная форма, фаза обострения, мозжечковая атаксия легкой степени. На фоне ГКС терапии острота зрения улучшилась до 0,5/0,2 на OD/OS. Таким образом, назначенная ГКС терапия при оптическом неврите позволила частично повысить функции зрения.
По данным ОКТ на 3-м месяце заболевания (март 2021 г) было выявлено истончение СНВС на OU по среднему показателю (Фиг. 2 - Карты толщины комплекса ганглиозных клеток (КГК) (GCC significance) и СНВС (optic nerve head map) пациента К. на 3-м месяце от начала заболевания). Средняя толщина СНВС составила 77,02/81,1 мкм, т.е. менее, чем 86 мкм на OD и OS, соответственно. Полученные ОКТ данные подтверждают работоспособность предложенного способа и свидетельствуют о перенесенном демиелинизирующем оптическом неврите.
Пример 3.
Пациент Б, 38 лет, в декабре 2018 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на двустороннее безболезненное снижение зрения в октябре 2018 г. На момент первичного обращения острота зрения составила 0,05/0,05 на OD/OS.
По данным ОКТ на 3-м месяце заболевания были выявлены показатели СНВС на OU в пределах референсных значений. Средняя толщина СНВС составила 109,37/115,04 мкм, т.е. более, чем 86 мкм. Полученные ОКТ данные свидетельствовали о диагнозе НОН, диагноз демиелинизирующий оптический неврит был исключен, что позволило избежать применения высоких доз ГКС, противопоказанных при выраженной митохондриальной дисфункции у пациентов с НОН.
Пациенту была назначена антиоксидантная, митохондриальнонаправленная терапия, позволившая в дальнейшем повысить остроту зрения до 1,0/1,0 на OD/OS соответственно.
В результате молекулярно-генетического исследования в марте 2018 г была выявлена мутация с. 152 A>G p. (Y51C) в гене DNAJC30 в гомозиготном состоянии. Пациенту был подтвержден диагноз НОН.
Пример 4.
Пациент Б., 23 года, в декабре 2021 года возникли жалобы на двустороннее снижение зрения, обратился в ФГБНУ «НИИГБ». На момент первичного обращения острота зрения составила 0,05/0,02 на OD и OS, соответственно.
По результатам МРТ головного мозга и орбит отмечалось повышение MP-сигнала от структуры зрительных нервов. Был заподозрен оптический неврит, рекомендовано исследование сыворотки крови на антитела к аквапорину-4 и анти-MOG-IgG.
По данным ОКТ на 3 месяце заболевания было выявлено истончение СНВС на OU по среднему показателю 86,0/84,13 мкм. Полученные ОКТ данные свидетельствовали о демиелинизирующем оптическом неврите и исключении диагноза НОН. Был получен положительный результат анализа на клеточную презентацию антиген MOG-IgG, что подтвердило диагноз демиелинизирующего оптического неврита на фоне МОГ-ассоциированного расстройства. Пациенту была назначена ГКС терапия с дальнейшим восстановлением остроты зрения.
Пример 5.
Пациент А, 25 лет, в марте 2019 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на последовательное двустороннее безболезненное снижение зрения в январе 2019 г на OD и в конце февраля 2019 г на OS. На момент обращения острота зрения составила 0,02/0,1 на OD/OS.
Клиническая картина соответствовала как НОН, так и была характерна для демиелинизирующего ОН. Были назначены дополнительные исследования для дифференциальной диагностики.
Длительность заболевания на момент обращения в институт на правом глазу соответствовала 3-му месяцу заболевания. Была выполнена ОКТ, которая выявила на правом глазу снижение толщины СНВС до 87,05 мкм. Полученные ОКТ данные правого глаза свидетельствовали о диагнозе НОН. Пациенту была назначена антиоксидантная, митохондриальнонаправленная терапия. Через месяц были получены результаты молекулярно-генетического исследования, была установлена мутация m.H778G>A, являющаяся причиной НОН.
Проведенная ОКТ на 3-м месяце заболевания левого глаза (май 2019 г) выявила снижение толщины СНВС до 89,26 мкм. Полученные ОКТ данные левого глаза подтверждили работоспособность предложенного способа, свидетельствовали о диагнозе НОН и позволили назначить адекватное лечение.
Таким образом, способ обеспечивает на основе дифференциального диагноза выбрать тактику лечения, соответствующую НОН или демиелинизирующему оптическому невриту.