КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕГОЧНОЙ ДОСТАВКИ АНТАГОНИСТОВ МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ И АГОНИСТОВ В2-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ И СИСТЕМЫ

2
1. Фармацевтическая композиция, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, содержащая: суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент; множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество, выбранное из активного вещества, представляющего собой антагонист мускариновых рецепторов длительного действия (LAMA), и активного вещества, представляющего собой агонист β-адренергических рецепторов длительного действия (LABA); и множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц с образованием косуспензии.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой активное вещество, включенное в частицы активного вещества, представляет собой активное вещество LAMA, выбранное из гликопирролата, дексипиррония, тиотропия, троспия, аклидиния, даротопия и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой частицы активного вещества содержат гликопирролат, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой частицы активного вещества содержат кристаллический гликопирролат.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой частицы активного вещества гликопирролата включены в суспензионную среду в концентрации, достаточной для обеспечения доставляемой дозы гликопирролата на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой, выбранной из от приблизительно 2 мкг до приблизительно 200 мкг на приведение в действие, от приблизительно 10 мкг до приблизительно 150 мкг на приведение в действие и от приблизительно 15 мкг до приблизительно 80 мкг на приведение в действие.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой концентрация гликопирролата, включенного в косуспензию, составляет от приблизительно 0,04 мг/мл до приблизительно 2,25 мг/мл.
7. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой по меньшей мере 90% частиц активного вещества гликопирролата по объему обладают оптическим диаметром 7 мкм или менее.
8. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой по меньшей мере 50% частиц активного вещества гликопирролата по объему обладают оптическим диаметром 5 мкм или менее.
9. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой суспендирующие частицы содержат перфорированные микроструктуры.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой перфорированные микроструктуры получают с использованием процесса распылительной сушки.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой перфорированные микроструктуры содержат высушенную распылительной сушкой эмульсию перфтороктилбромида, DSPC и хлорида кальция в воде.
12. Фармацевтическая композиция по п. 2, где суспендирующие частицы содержат эксципиент, выбранный из по меньшей мере одного из липидов, фосфолипидов, неионных детергентов, полимеров, неионных блок-сополимеров, поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, биосовместимых фторированных поверхностно-активных веществ, углеводов, аминокислот, органических солей, пептидов, белков, альдитов и их комбинаций.
13. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой суспендирующие частицы обладают MMAD, выбранным из от приблизительно 10 мкм до приблизительно 500 нм, от приблизительно 5 мкм до приблизительно 750 нм и от приблизительно 1 мкм до приблизительно 3 мкм.
14. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой суспендирующие частицы обладают объемным средним оптическим диаметром, выбранным из от приблизительно 0,2 мкм до приблизительно 50 мкм, от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 15 мкм, от приблизительно 1,5 мкм до приблизительно 10 мкм, и от приблизительно 2 мкм до приблизительно 5 мкм.
15. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой пропеллент включает пропеллент, выбранный из HFA-пропеллента, PFC-пропеллента и их комбинаций, и в которой пропеллент по существу не содержит дополнительных компонентов.
16. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой общая масса суспендирующих частиц превышает общую массу частиц активного вещества.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц активного вещества выбрано из более чем приблизительно 1,5, вплоть до приблизительно 5, вплоть до приблизительно 10, вплоть до приблизительно 15, вплоть до приблизительно 17, вплоть до приблизительно 20, вплоть до приблизительно 30, вплоть до приблизительно 40, вплоть до приблизительно 50, вплоть до приблизительно 60, вплоть до приблизительно 75, вплоть до приблизительно 100, вплоть до приблизительно 150 и вплоть до приблизительно 200.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц активного вещества выбрано из от приблизительно 3:1 до приблизительно 15:1 и от приблизительно 2:1 до 8:1.
19. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой суспендирующие частицы остаются ассоциированными с частицами активного вещества, даже когда они подвергаются воздействию выталкивающих сил, усиливающихся при центрифугировании при ускорении, выбранном из ускорений по меньшей мере 1 g, по меньшей мере 10 g, по меньшей мере 50 g и по меньшей мере 100 g.
20. Способ лечения заболевания или нарушения легких у пациента, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, содержащей фармацевтически приемлемую косуспензию, причем косуспензия содержит:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент;
множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество, выбранное из активного вещества LAMA и активного вещества LABA; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
введение косуспензии пациенту путем приведения в действие ингалятора с отмеряемой дозой, где указанное введение косуспензионной композиции включает доставку терапевтически эффективного количества активного вещества LAMA или LABA пациенту.
21. Способ по п. 20, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество LAMA.
22. Способ по п. 21, в котором активное вещество LAMA выбрано из гликопирролата, дексипиррония, тиотропия, троспия, аклидиния, даротопия и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
23. Способ по п. 22, в котором заболевание или нарушение легких выбрано по меньшей мере из одного из астмы, COPD, аллергического ринита, синусита, сужения сосудов легких, воспаления, аллергии, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, сужения сосудов легких, воспаления легких, ассоциированного с кистозным фиброзом, и обструкции легких, ассоциированной с кистозным фиброзом.
24. Способ по п. 23, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
25. Способ по п. 24, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты, и концентрация гликопирролата, включенного в косуспензию, составляет от приблизительно 0,04 мг/мл до приблизительно 2,25 мг/мл.
1
26. Способ по п. 22, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению FEV у пациента в течение 1 часа или менее.
1
27. Способ по п. 22, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению FEV у пациента в пределах 0,5 часа или менее.
1
28. Способ по п. 22, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к увеличению FEV на 150 мл или более в пределах периода времени, выбранного из 0,5 часа или менее, 1 часа или менее и 1,5 часа или менее.
1
1
29. Способ по п. 22, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению FEV у пациента в пределах 0,5 часов или менее, и обеспечению клинически значимого увеличения FEV на период времени, выбранный из вплоть до 4 часов, вплоть до 6 часов, вплоть до 8 часов, вплоть до 10 часов и вплоть до 12 часов или более.
30. Способ по п. 23, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение пациенту дозы активного вещества LAMA, выбранной из 200 мкг или менее, 150 мкг или менее, 100 мкг или менее, 75 мкг или менее, 50 мкг или менее, и 25 мкг или менее на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой.
31. Способ по п. 23, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение пациенту дозы гликопирролата или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, изомера или сольвата, выбранной из приблизительно 150 мкг или менее, приблизительно 80 мкг или менее, приблизительно 40 мкг, приблизительно 20 мкг или менее, и приблизительно 10 мкг или менее на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой.
32. Способ по п. 26, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение пациенту дозы активного вещества LAMA, выбранной из 200 мкг или менее, 150 мкг или менее, 100 мкг или менее, 75 мкг или менее, 50 мкг или менее и 25 мкг или менее на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой.
33. Способ по п. 26, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение пациенту дозы гликопирролата или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, изомера или сольвата, выбранной из приблизительно 150 мкг или менее, приблизительно 80 мкг или менее, приблизительно 40 мкг, приблизительно 20 мкг или менее, и приблизительно 10 мкг или менее на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой.
34. Способ по п. 22, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению емкости вдоха.
35. Способ респираторной доставки активного вещества LAMA или LABA пациенту, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, включающего емкость, содержащую фармацевтически приемлемую косуспензию, содержащую:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент;
множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество, выбранное из активного вещества LAMA и активного вещества LABA; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки активного вещества LAMA или LABA пациенту.
36. Способ по п. 35, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество LAMA.
37. Способ по п. 36, в котором активное вещество LAMA выбрано из гликопирролата, дексипиррония, тиотропия, троспия, аклидиния, даротопия и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
38. Способ по п. 37, в котором активное вещество LAMA представляет собой гликопирролат, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
39. Способ по п. 36, в котором приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки активного вещества LAMA включает доставку активного вещества LAMA пациенту с DDU, выбранным из DDU ±30% или лучше, DDU ±25% или лучше, и DDU ±20% или лучше, на протяжении опустошения емкости.
40. Способ по п. 36, в котором приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки активного вещества LAMA включает доставку активного вещества LAMA с исходной фракцией тонких частиц, и исходная фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, по существу сохраняется, так что на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой сохраняется в пределах 80% от исходной фракции тонких частиц.
41. Способ по п. 40, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 90% от исходной фракции тонких частиц.
42. Способ по п. 40, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 95% от начальной фракции тонких частиц.
2
2
43. Фармацевтическая композиция по п. 1, в котором активное вещество, включенное в частицы активного вещества представляет собой активное вещество LABA, выбранное из бамбутерола, кленбутерола, формотерола, сальметерола, кармотерола, милветерола, индакатерола и салигенин- или индол-содержащих β-агонистов и β-агонистов, являющихся производными адамантила, и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
44. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой частицы активного вещества содержат формотерол, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, в которой частицы активного вещества содержат кристаллический формотерол.
46. Фармацевтическая композиция по п. 44, в которой частицы активного вещества формотерола включены в композицию в концентрации, достаточной для обеспечения доставляемой дозы формотерола, выбранной из от приблизительно 1 мкг до приблизительно 30 мкг, от приблизительно 0,5 мкг до приблизительно 10 мкг, приблизительно от 2 мкг до 5 мкг, от приблизительно 2 мкг до приблизительно 10 мкг, от приблизительно 5 мкг до приблизительно 10 мкг, и от 3 мкг до приблизительно 30 мкг на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой.
47. Фармацевтическая композиция по п. 44, в которой частицы активного вещества формотерола включены в композицию в концентрации, достаточной для обеспечения доставляемой дозы формотерола, выбранной из вплоть до приблизительно 30 мкг, вплоть до приблизительно 10 мкг, вплоть до приблизительно 5 мкг, вплоть до приблизительно 2,5 мкг, вплоть до приблизительно 2 мкг или вплоть до приблизительно 1,5 мкг на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой.
48. Фармацевтическая композиция по п. 44, в которой концентрация формотерола, включенного в косуспензию, выбрана из от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл, и от приблизительно 0,03 мг/мл до приблизительно 0,4 мг/мл.
49. Фармацевтическая композиция по п. 44, в которой по меньшей мере 90% частиц активного вещества формотерола по объему обладают оптическим диаметром 5 мкм или менее.
50. Фармацевтическая композиция по п. 44, в которой по меньшей мере 50% частиц активного вещества формотерола по объему обладают оптическим диаметром 2 мкм или менее.
51. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой суспендирующие частицы содержат перфорированные микроструктуры.
52. Фармацевтическая композиция по п. 51, в которой перфорированные микроструктуры получены с использованием процесса распылительной сушки.
53. Фармацевтическая композиция по п. 52, в которой перфорированные микроструктуры содержат высушенную распылительной сушкой эмульсию перфтороктилбромида, DSPC и хлорида кальция в воде.
54. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой суспендирующие частицы содержат эксципиент, выбранный из по меньшей мере одного из липидов, фосфолипидов, неионных детергентов, полимеров, неионных блок-сополимеров, поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, биосовместимых фторированных поверхностно-активных веществ, углеводов, аминокислот, органических солей, пептидов, белков, альдитов и их комбинаций.
55. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой суспендирующие частицы обладают MMAD, выбранным из от приблизительно 10 мкм до приблизительно 500 нм, от приблизительно 5 мкм до приблизительно 750 нм и от приблизительно 1 мкм до приблизительно 3 мкм.
56. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой суспендирующие частицы обладают объемным средним оптическим диаметром, выбранным из от приблизительно 0,2 мкм до приблизительно 50 мкм, от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 15 мкм, от приблизительно 1,5 мкм до приблизительно 10 мкм, и от приблизительно 2 мкм до приблизительно 5 мкм.
57. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой пропеллент включает пропеллент, выбранный из HFA-пропеллента, PFC-пропеллента и их комбинаций, и в которой пропеллент по существу не содержит дополнительных компонентов.
58. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой общая масса суспендирующих частиц превышает общую массу частиц активного вещества.
59. Фармацевтическая композиция по п. 58, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц активного вещества выбрано из более чем приблизительно 1,5, вплоть до приблизительно 5, вплоть до приблизительно 10, вплоть до приблизительно 15, вплоть до приблизительно 17, вплоть до приблизительно 20, вплоть до приблизительно 30, вплоть до приблизительно 40, вплоть до приблизительно 50, вплоть до приблизительно 60, вплоть до приблизительно 75, вплоть до приблизительно 100, вплоть до приблизительно 150 и вплоть до приблизительно 200.
60. Фармацевтическая композиция по п. 58, в которой соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц активного вещества выбрано из от приблизительно 3:1 до приблизительно 15:1 и от приблизительно 2:1 до 8:1.
61. Фармацевтическая композиция по п. 43, в которой суспендирующие частицы остаются ассоциированными с частицами активного вещества, даже когда они подвергаются воздействию выталкивающих сил, усиливающихся при центрифугировании при ускорении, выбранном из ускорений по меньшей мере 1 g, по меньшей мере 10 g, по меньшей мере 50 g и по меньшей мере 100 g.
62. Способ по п. 20, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество LABA.
2
2
63. Способ по п. 62, в котором активное вещество, включенное в частицы активного вещества представляет собой активное вещество LABA, выбранное из бамбутерола, кленбутерола, формотерола, сальметерола, кармотерола, милветерола, индакатерола и салигенин- или индол-содержащих β-агонистов и β-агонистов, являющихся производными адамантила, и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
64. Способ по п. 63, в котором заболевание или нарушение легких выбрано по меньшей мере из одного из астмы, COPD, аллергического ринита, синусита, сужения сосудов легких, воспаления, аллергии, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, сужения сосудов легких, воспаления легких, ассоциированного с кистозным фиброзом, и обструкции легких, ассоциированной с кистозным фиброзом.
65. Способ по п. 63, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих формотерол, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
66. Способ по п. 65, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает предоставление косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих формотерол, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты, и концентрация формотерола, включенного в косуспензию, выбрана из от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 1 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл и от приблизительно 0,03 мг/мл до приблизительно 0,4 мг/мл.
1
67. Способ по п. 63, в котором введение фармацевтической композиции включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению FEV у пациента в пределах 1 часа или менее.
1
68. Способ по п. 63, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению FEV у пациента в пределах 0,5 часа или менее.
1
69. Способ по п. 63, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к увеличению FEV на 150 мл или более в пределах периода времени, выбранного из 0,5 часа или менее, 1 часа или менее и 1,5 часа или менее.
1
1
70. Способ по п. 63, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению FEV у пациента в пределах 0,5 часа или менее и обеспечению клинически значимого увеличения FEV на период времени, выбранный из вплоть до 4 часов, вплоть до 6 часов и вплоть до 8 часов или более.
71. Способ по п. 67, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение пациенту дозы активного вещества LABA, выбранной из от приблизительно 1 мкг до приблизительно 50 мкг, от приблизительно 1 мкг до приблизительно 30 мкг, приблизительно от 2 мкг до 5 мкг, от приблизительно 2 мкг до приблизительно 10 мкг, от приблизительно 5 мкг до приблизительно 10 мкг и от 3 мкг до приблизительно 30 мкг на приведение в действие.
72. Способ по п. 67, в котором введение фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение пациенту дозы формотерола или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, изомера или сольвата, выбранной из вплоть до приблизительно 30 мкг, вплоть до приблизительно 10 мкг, вплоть до приблизительно 5 мкг, вплоть до приблизительно 2,5 мкг, вплоть до приблизительно 2 мкг и вплоть до приблизительно 1,5 мкг на приведение в действие.
73. Способ по п. 63, в котором введение фармацевтической композиции включает введение фармацевтической композиции в количестве, приводящем к клинически значимому увеличению емкости легких.
74. Способ по п. 35, в котором предоставление фармацевтически приемлемой косуспензии включает введение косуспензии, содержащей множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество LABA.
2
2
75. Способ по п. 74, в котором активное вещество LABA выбрано из бамбутерола, кленбутерола, формотерола, сальметерола, кармотерола, милветерола, индакатерола и салигенин- или индол-содержащих β-агонистов и β-агонистов, являющихся производными адамантила, и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
76. Способ по п. 75, в котором активное вещество LABA представляет собой формотерол, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
77. Способ по п. 75, в котором приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки активного вещества LABA включает доставку активного вещества LABA пациенту с DDU, выбранным из DDU ±30% или лучше, DDU ±25% или лучше и DDU ±20% или лучше, на протяжении опустошения емкости.
78. Способ по п. 75, в котором приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки активного вещества LABA включает доставку активного вещества LABA с исходной фракцией тонких частиц, и исходная фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, по существу сохраняется, так что на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой сохраняется в пределах 80% от исходной фракции тонких частиц.
79. Способ по п. 78, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 90% от исходной фракции тонких частиц.
80. Способ по п. 79, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 95% от начальной фракции тонких частиц.
81. Ингалятор с отмеряемой дозой для доставки активного вещества LAMA или LABA, причем ингалятор с отмеряемой дозой включает:
емкость, содержащую фармацевтически приемлемую косуспензию, содержащую:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент;
множество частиц активного вещества, содержащих активное вещество, выбранное из активного вещества LAMA и активного вещества LABA; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц;
где активное вещество LAMA или LABA, включенное в фармацевтически приемлемую косуспензию, является химически стабильным на протяжении периода по меньшей мере 18 месяцев при хранении 5°C.
82. Ингалятор с отмеряемой дозой по п. 81, в котором активное вещество LAMA или LABA, включенное в фармацевтически приемлемую косуспензию, является химически стабильным в течение периода по меньшей мере 18 месяцев при хранении при 25ºC.
2
2
83. Ингалятор с отмеряемой дозой по п. 81, в котором активное вещество LAMA или LABA, включенное в фармацевтически приемлемую косуспензию, представляет собой активное вещество LABA, выбранное из бамбутерола, кленбутерола, формотерола, сальметерола, кармотерола, милветерола, индакатерола и салигенин- или индол-содержащих β-агонистов и β-агонистов, являющихся производными адамантила, и их любых фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров или сольватов.
84. Ингалятор с отмеряемой дозой по п. 83, в котором активное вещество LABA представляет собой формотерол, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты.
85. Ингалятор с отмеряемой дозой по п. 84, в котором уровень образования N-(2-гидрокси-5-(1-(2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино)этил)фениламино)-2-(1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино)этил)фенил)ацетамида в фармацевтически приемлемой косуспензии не превышает приблизительно 0,15% после воздействия на емкость температуры 40ºС и относительной влажности 75% в течение одного месяца.
86. Ингалятор с отмеряемой дозой по п. 84, в котором уровень образования N-(2-гидрокси-5-(1-(2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино)этил)фениламино)-2-(1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино)этил)фенил)ацетамида в фармацевтически приемлемой косуспензии не превышает приблизительно 0,5% после воздействия на емкость температуры 40ºС и относительной влажности 75% в течение одного месяца.
87. Фармацевтическая композиция, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, содержащая:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты, причем указанные частицы активного вещества включены в суспензионную среду в концентрации, достаточной для обеспечения доставляемой дозы гликопирролата от приблизительно 15 мкг до приблизительно 80 мкг на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, содержащих перфорированные микроструктуры, обладающих объемным средним оптическим диаметром от приблизительно 1,5 мкм до приблизительно 10 мкм, причем указанные перфорированные микроструктуры ассоциируют с множеством частиц активного вещества с образованием косуспензии.
88. Фармацевтическая композиция по п. 87, в котором соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц активного вещества выбрано из от приблизительно 3:1 до приблизительно 15:1 и от приблизительно 2:1 до 8:1.
89. Фармацевтическая композиция, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, содержащая:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих формотерол, включая его любые фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты, причем указанные частицы активного вещества включены в суспензионную среду в концентрации, достаточной для обеспечения доставляемой дозы формотерола от приблизительно 2 мкг до приблизительно 10 мкг на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, содержащих перфорированные микроструктуры, обладающих объемным средним оптическим диаметром от приблизительно 1,5 мкм до приблизительно 10 мкм, причем указанные перфорированные микроструктуры ассоциируют с множеством частиц активного вещества с образованием косуспензии.
90. Фармацевтическая композиция по п. 89, в котором соотношение общей массы суспендирующих частиц и общей массы частиц активного вещества выбрано из от приблизительно 3:1 до приблизительно 15:1 и от приблизительно 2:1 до 8:1.
91. Способ респираторной доставки активного вещества LAMA пациенту, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, включающего емкость, содержащую фармацевтически приемлемую косуспензию, содержащую:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки гликопирролата пациенту с DDU ±20% или лучше на протяжении опустошения емкости.
92. Способ по п. 91, в котором приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки гликопирролата пациенту включает доставку гликопирролата с исходной фракцией тонких частиц, и исходная фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, по существу сохраняется, так что на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой сохраняется в пределах 80% от исходной фракции тонких частиц.
93. Способ по п. 92, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 90% от исходной фракции тонких частиц.
94. Способ по п. 93, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 95% от начальной фракции тонких частиц.
95. Способ респираторной доставки активного вещества LABA пациенту, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, включающего емкость, содержащую фармацевтически приемлемую косуспензию, содержащую:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих формотерол, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки гликопирролата пациенту с DDU ±20% или лучше на протяжении опустошения емкости.
96. Способ по п. 95, в котором приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой для обеспечения респираторной доставки формотерола пациенту включает доставку формотерола с исходной фракцией тонких частиц, и исходная фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, по существу сохраняется, так что на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой сохраняется в пределах 80% от исходной фракции тонких частиц.
97. Способ по п. 96, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 90% от исходной фракции тонких частиц.
98. Способ по п. 97, в котором на протяжении опустошения емкости фракция тонких частиц, доставляемая из ингалятора с отмеряемой дозой, сохраняется в пределах 95% от начальной фракции тонких частиц.
99. Способ лечения заболевания или нарушения легких у пациента, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, содержащей фармацевтически приемлемую косуспензию, причем косуспензия содержит:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
1
введение косуспензии пациенту путем приведения в действие ингалятора с отмеряемой дозой, где указанное введение косуспензионной композиции включает доставку дозы 150 мкг или менее гликопирролата на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой и приводит к клинически значимому увеличению FEV у пациента.
100. Способ по п. 99, в котором заболевание или нарушение легких выбрано по меньшей мере из одного из астмы, COPD, аллергического ринита, синусита, сужения сосудов легких, воспаления, аллергии, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, сужения сосудов легких, воспаления легких, ассоциированного с кистозным фиброзом, и обструкции легких, ассоциированной с кистозным фиброзом.
101. Способ лечения заболевания или нарушения легких у пациента, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, содержащей фармацевтически приемлемую косуспензию, причем косуспензия содержит:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих формотерол, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
1
введение косуспензии пациенту путем приведения в действие ингалятора с отмеряемой дозой, где указанное введение косуспензионной композиции включает доставку дозы 10 мкг или менее формотеролялата на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой и приводит к клинически значимому увеличению FEV у пациента.
102. Способ по п. 101, в котором заболевание или нарушение легких выбрано по меньшей мере из одного из астмы, COPD, аллергического ринита, синусита, сужения сосудов легких, воспаления, аллергии, затрудненного дыхания, респираторного дистресс-синдрома, легочной гипертензии, сужения сосудов легких, воспаления легких, ассоциированного с кистозным фиброзом, и обструкции легких, ассоциированной с кистозным фиброзом.
103. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг.
104. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг.
105. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг.
1
106. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 150 мл в пределах 0,5 часа или менее.
1
107. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 150 мл в пределах 0,5 часа или менее.
1
108. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 150 мл в пределах 0,5 часа или менее.
1
109. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 200 мл в пределах 1,0 часа или менее.
1
110. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 200 мл в пределах 1,0 часа или менее.
1
111. Способ по п. 99, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 200 мл в пределах 1,0 часа или менее.
112. Способ лечения заболевания или нарушения легких у пациента, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, содержащей фармацевтически приемлемую косуспензию, причем косуспензия содержит:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
1
1
введение косуспензии пациенту путем приведения в действие ингалятора с отмеряемой дозой, где указанное введение косуспензионной композиции включает доставку дозы 150 мкг или менее гликопирролата на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой и приводит к клинически значимому увеличению FEV у пациента в пределах 0,5 часа или менее, и клинически значимое увеличение FEV сохраняется вплоть до 12 часов.
113. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг.
114. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг.
115. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг.
1
1
116. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 150 мл в пределах 0,5 часа или менее и клинически значимое увеличение FEV сохраняется в течение по меньшей мере 12 часов.
1
1
117. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 150 мл в пределах 0,5 часа или менее и клинически значимое увеличение FEV сохраняется в течение по меньшей мере 10 часов.
1
1
118. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 150 мл в пределах 0,5 часа или менее и клинически значимое увеличение FEV сохраняется в течение по меньшей мере 8 часов.
1
1
119. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 200 мл в пределах 1,0 часа или менее и клинически значимое увеличение FEV сохраняется в течение по меньшей мере 12 часов.
1
1
120. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 200 мл в пределах 1,0 часа или менее и клинически значимое увеличение FEV сохраняется в течение по меньшей мере 10 часов.
1
1
121. Способ по п. 112, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг, и указанное введение приводит к увеличению FEV по меньшей мере на 200 мл в пределах 1,0 часа или менее и клинически значимое увеличение FEV сохраняется в течение по меньшей мере 8 часов.
122. Способ лечения заболевания или нарушения легких у пациента, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, содержащей фармацевтически приемлемую косуспензию, причем косуспензия содержит:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент на основе HFA;
множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
1
1
1
1
введение косуспензии пациенту путем приведения в действие ингалятора с отмеряемой дозой, где указанное введение косуспензионной композиции включает доставку дозы 150 мкг или менее гликопирролата на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой и по меньшей мере у 50% пациентов приводит к увеличению FEV от исходного уровня, выбранному из (i) увеличения FEV от исходного уровня по меньшей мере на 200 мл и (ii) увеличения на 12% или FEV от исходного уровня в сочетании с общим увеличением FEV по меньшей мере на 150 мл.
123. Способ по п. 122, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг.
124. Способ по п. 122, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг.
125. Способ по п. 122, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг.
1
1
1
1
126. Способ по п. 122, в котором по меньшей мере для 60% популяции пациентов указанное введение косуспензионной композиции приводит к увеличению FEV от исходного уровня, выбранному либо (i) из увеличения FEV от исходного уровня по меньшей мере 200 мл, либо (ii) из увеличения на 12% или FEV от исходного уровня в сочетании с общим увеличением FEV по меньшей мере на 150 мл.
1
1
1
1
127. Способ по п. 122, в котором по меньшей мере для 80% популяции пациентов указанное введение косуспензионной композиции приводит к увеличению FEV от исходного уровня, выбранному либо (i) из увеличения FEV от исходного уровня по меньшей мере 200 мл, либо (ii) из увеличения на 12% или FEV от исходного уровня в сочетании с общим увеличением FEV по меньшей мере на 150 мл.
128. Способ лечения заболевания или нарушения легких у пациента, причем способ включает:
предоставление ингалятора с отмеряемой дозой, содержащей фармацевтически приемлемую косуспензию, причем косуспензия содержит:
суспензионную среду, содержащую фармацевтически приемлемый пропеллент;
множество частиц активного вещества, содержащих гликопирролат, включая его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или сольваты; и
множество пригодных для вдыхания суспендирующих частиц, где множество частиц активного вещества ассоциируют с множеством суспендирующих частиц; и
введение косуспензии пациенту путем приведения в действие ингалятора с отмеряемой дозой, где указанное введение косуспензионной композиции включает доставку дозы 150 мкг или менее гликопирролата на приведение в действие ингалятора с отмеряемой дозой и приводит к клинически значимому увеличению емкости вдоха (IC) у пациента.
129. Способ по п. 128, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг.
130. Способ по п. 128, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 100 мкг.
131. Способ по п. 128, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 80 мкг.
132. Способ по п. 128, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг и указанное введение приводит к увеличению IC по меньшей мере на 300 мл в пределах периода времени, выбранного из 1 часа или менее и 2 часов или менее.
133. Способ по п. 128, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг и указанное введение приводит к увеличению IC по меньшей мере на 150 мл в пределах периода времени, выбранного из 1 часа или менее и 2 часов или менее.
134. Способ по п. 128, в котором указанное введение косуспензионной композиции включает введение доставляемой дозы гликопирролата не более чем 150 мкг и указанное введение приводит к увеличению IC по меньшей мере на 100 мл в пределах периода времени, выбранного из 1 часа или менее и 2 часов или менее.