СПОСОБ ОЧИСТКИ ПАРА-ДИОКСАНОНА
METHOD OF PURIFYING PARA-DIOXANONE

Изобретение относится к области превращений органических лактонов и касается способа очистки пара-диоксанона от примесей, после чего пара-диоксанон может быть успешно использован в качестве мономера для синтеза биоразлагаемых гомо- и сополимеров медицинского и общего назначения.
Пара-диоксанон является ценным мономером для синтеза биоразлагаемых полимеров, материалы на его основе сочетают в себе высокую прочность, гибкость и низкую скорость гидролитической деструкции, что позволяет использовать их при необходимости длительного срока сохранения прочности. В России пара-диоксанон не производится, а потребность в рассасываемом хирургическом шовном материале на его основе обеспечивается импортными материалами.
Известно два принципиальных способа получения пара-диоксанона, при этом продукт, полученный любым из известных способом, содержит примеси, препятствующие получению полимера высокой молекулярной массы. Первый способ заключается в дегидрировании диэтиленгликоля на медно-хромовом катализаторе [RU 2042672]. В этом случае в качестве побочных продуктов могут присутствовать диоксан, диоксен, диоксанол, бета-гидроксиэтоксиуксусная кислота и другие.
Второй способ заключается в дегидратации оксиэтоксиуксусной кислоты, которую синтезируют взаимодействием этиленгликоля или моноэтиленгликолята натрия с хлоруксусной кислотой или ее солью [SU 1700001]. Побочными продуктами являются, в частности, этиленгликоль и бета-гидроксиэтоксиуксусная кислота.
В наиболее распространенных способах очистки пара-диоксанона используют ректификацию, кристаллизацию из раствора или расплава, что связано с большими потерями целевого продукта.
Известен способ очистки пара - диоксанона путем фракционной дистилляции, при которой собирают фракцию в интервале температур кипения 93-97°С/10 мм рт.ст. [US 3020289]. Чистота продукта не сообщается, однако область температур кипения достаточно велика, и продукт, очищенный таким способом, не может быть чистым, что следует отнести к недостатку способа.
Известен способ очистки, согласно которому пара-диоксанон ректифицируют до достижения чистоты 99,5-99,7%, после чего перегоняют в присутствии борной кислоты [RU 2042672]. Утверждается, что чистота продукта 99,99% по данным ГЖХ. К недостаткам способа следует отнести необходимость многократной перегонки и отсутствие данных по содержанию бора в конечном продукте, эфиры борной кислоты - соединения летучие. Элементный анализ конечного продукта, полученного при воспроизведении способа, подтверждает наличие бора в количестве 1,38%.
Известен способ очистки пара-диоксанона путем кристаллизации расплава [US 5675022], чистота целевого продукта 99,96%, выход 42%. К недостаткам способа следует отнести многократность кристаллизации (до 5 раз) и низкий выход очищенного пара-диоксанона.
Известен способ очистки пара-диоксанона путем перекристаллизации из раствора в этилацетате при охлаждении до температуры -34°С [US 5391768]. Авторы указывают, что по данным ЯМР продукт имеет «превосходную чистоту», однако конкретное значение не указано. К недостаткам способа следует отнести низкую температуру кристаллизации и невысокий (не более 30%) выход при очистке.
2
4
4
Известен способ очистки пара-диоксанона путем перекристаллизации из раствора в изопропаноле или в смеси гексан:изопропанол (1:1,5-2,5) [WO 2009017261]. В результате получают продукт чистотой 99,99% по данным ГЖХ, выход 78-80%. Для осушки продукт перегоняют над СаН, LiH, NaBH или LiAlH. К недостаткам способа следует отнести потери продукта до 20%.
Все вышеприведенные способы касаются очистки пара-диоксанона, синтезируемого путем дегидрогенизации диэтиленгликоля.
Следующие патенты касаются способа очистки пара-диоксанона, синтезируемого из этиленгликоля и хлорацетата натрия.
Известен способ, включающий перегонку продукта над карбонатом магния а затем над гидридом кальция, что обеспечивает чистоту до 99,99% [SU 1700001]. К недостаткам способа следует отнести необходимость перегонки над двумя реагентами.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является химический способ очистки пара-диоксанона путем выделения из реакционной среды оксиэтоксиацетата натрия с дальнейшим его переводом в пара-диоксанон через стадию получения оксиэтоксиуксусной кислоты [US 6384241] - прототип. При этом к смеси продуктов, содержащих оксиэтоксиацетат натрия, добавляют сульфолан, примеси отгоняют в вакууме, остаток отфильтровывают, промывают ацетоном и добавляют сначала смесь метанол-вода, затем ацетон. В результате получают осадок, который содержит 70% оксиэтоксиацетата натрия. Полученный осадок обрабатывают смесью метанол-концентрированная соляная кислота, метанол отгоняют в вакууме при 50°С, хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат перегоняют при давлении 6 мм рт.ст. и температуре 79°С. В результате получают пара - диоксанон чистотой до 99,4% и выходом до 66,7%. К недостаткам способа следует отнести длительность и сложность процесса, требующего использования нескольких растворителей.
Задачей данного изобретения является разработка способа очистки пара-диоксанона, синтезированного любым из известных способом, обеспечивающего высокий выход и чистоту конечного продукта без использования нескольких растворителей и многократной перегонки.
Поставленная задача решается тем, что в способе очистки пара-диоксанона предварительно определяют кислотное число смеси, содержащей пара-диоксанон, и/или поли(пара-диоксанон), и/или оксиэтоксиуксусную кислоту, нейтрализуют ее расчетным количеством водной щелочи, образовавшуюся соль бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты кристаллизуют в 1-4 приема, промывают ацетоном, сушат на воздухе, обрабатывают водным раствором неорганической кислоты, образовавшийся продукт выделяют экстракцией ацетоном и перегоняют при давлении 0,5-1 мм рт.ст. и температуре 60-65°С.
Процесс осуществляют на основе результатов предварительного анализа (рН-метрического титрования в водной или водно-спиртовой среде) смеси, содержащей пара-диоксанон, и/или поли(пара-диоксанон), и/или оксиэтоксиуксусную кислоту. Для анализа к навеске смеси добавляют раствор щелочи концентрацией 0,10 моль/л из расчета 200 мл на 1 г смеси и выдерживают 3 часа при 95°С. Полученный раствор титруют раствором сильной кислоты с рН-метрическим определением точки эквивалентности и рассчитывают кислотное число по формуле:
0
1
КЧ=(V-V)*N/m
0
1
где КЧ - кислотное число (мг-экв./г), V - объем раствора кислоты, пошедший на титрование холостого опыта (мл), V - объем раствора кислоты, пошедший на титрование раствора смеси (мл), N - концентрация раствора кислоты (моль/л), m - масса смеси (г).
Смесь, содержащую пара-диоксанон и/или поли(пара-диоксанон), и/или оксиэтоксиуксусную кислоту вносят в 30% раствор щелочи, взятый на основании значения КЧ, и перемешивают при 70°С до полного растворения. Затем смесь оставляют на воздухе для кристаллизации соли оксиэтоксиуксусной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат. К полученной соли оксиэтоксиуксусной кислоты добавляют эквивалентное количество водного раствора кислоты. После полного растворения осадка воду отгоняют на роторном испарителе, к смеси добавляют ацетон, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают на роторном испарителе при 70°С и 10 мм рт.ст. Остаток перегоняют при давлении 0,5-1 мм рт.ст. и температуре 60-65°С. В результате получают пара-диоксанон с чистотой 99,99% и выходом 75-84%.
Полученные образцы анализируют методами газожидкостной хроматографии с помощью хроматографа «Shimadzu 17A» с пламенно-ионизационным детектором и спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах водорода с помощью автоматического анализатора фирмы Perkin Elmer.
Способ очистки пара-диоксанона поясняется следующими примерами.
Пример 1
Берут 86,4 г пара-диоксанона, содержащего примеси диоксана, диоксена, диоксанола, бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты (смесь №1).
К смеси №1 массой 0,1 г добавляют 20,0 мл 0,10 N раствора NaOH и нагревают при 95°С 3 часа в закрытой колбе. Затем количественно переносят в стакан емкостью 50 мл, доводят до 25 мл, титруют 0,1000 N соляной кислотой с рН-метрическим определением точки эквивалентности и рассчитывают КЧ. КЧ смеси 3,90 мг-экв./г.
К раствору 13,5 г NaOH в 32 мл воды при 70°С постепенно добавляют 86,3 г смеси №1 (КЧ 3,90 мг-экв./г). После полного растворения осадка смесь оставляют на воздухе для кристаллизации натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты. В результате 3-х последовательных кристаллизаций с промывкой осадка после фильтрации ацетоном получают 42,1 г продукта (88%).
1
6
2
2
2
2
К 42,1 г (0,30 моль) полученной натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты добавляют раствор 7,9 мл (0,15 моль) концентрированной серной кислоты в 65 мл воды. После растворения осадка воду отгоняют на ротационном испарителе, к смеси добавляют 36 мл ацетона, осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают на ротационном испарителе при 70°С и 10 мм рт.ст. Полученный остаток перегоняют в вакууме при 65°С и 1 мм рт.ст. Выход 24,2 г (80%). Спектр ЯМР Н (DMSOd), δ м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота 99,99% по данным ГЖХ.
Пример 2
Пример 2 полностью повторяет пример 1, но натриевую соль бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты обрабатывают эквивалентным количеством соляной кислоты, на последней стадии перегонку осуществляют при давлении 0,5 мм рт.ст. и температуре 60°С. Масса смеси №1, содержащей пара-диоксанон с примесями, 87,0 г, кислотное число 3,90 мг-экв./г.
1
6
2
2
2
2
В результате 3-х последовательных кристаллизаций получают 42,9 г натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты (89%), из которой получают 24,7 г пара-диоксанона, выход 80%. Спектр ЯМР Н (DMSOd), δ м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота - 99,99% по данным ГЖХ.
Пример 3
Берут 77,0 г пара-диоксанона, содержащего примеси этиленгликоля, диэтиленгликоля, дигликолевого ангидрида, низкомолекулярного поли(пара-диоксанона) (смесь №2).
Определение КЧ смеси №2 осуществляют, как описано в примере 1. КЧ смеси составляет 2,30 мг-экв./г.
1
6
2
2
2
2
Синтез натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты и получение из нее очищенного пара-диоксанона осуществляют, как описано в примере 1. В результате одной кристаллизации получают 10,8 г натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты (43%), из которой получают 6,5 г пара-диоксанона, выход 84%. Спектр ЯМР Н (DMSOd), 5 м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота - 99,99% по данным ГЖХ.
Пример 4
Берут 69,1 г пара - диоксанона с примесями из примера 3, подверженного ректификации (смесь №3).
Анализ смеси №3 осуществляют, как описано в примере 1. КЧ смеси составляет 6,40 мг-экв./г.
1
6
2
2
2
2
Синтез натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты и получение из нее очищенного пара-диоксанона осуществляют, как описано в примере 1. В результате 3-х последовательных кристаллизации получают 53,9 г натриевой соли бета - гидроксиэтоксиуксусной кислоты (86%), из которой получают 30,6 г пара-диоксанона, выход 79%. Спектр ЯМР Н (DMSOd), δ м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота - 99,99% по данным ГЖХ.
Пример 5
Берут 61,8 г пара-диоксанона с примесями из примера 3, подверженного вакуумной ректификации с добавлением борной кислоты (смесь №4).
Анализ смеси №4 осуществляют, как описано в примере 1. КЧ смеси составляет 9,79 мг-экв./г. Смесь дополнительно анализируют на наличие эфиров борной кислоты. По данным элементного анализа содержание бора в смеси составляет 1,38%.
1
6
2
2
2
2
Синтез натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты и получение из нее очищенного пара-диоксанона осуществляют, как описано в примере 1. В результате 4-х последовательных кристаллизаций получают 60,7 г натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты (71%), из которой получают 32,7 г пара-диоксанона, выход 75%. Спектр ЯМР Н (DMSOd), δ м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота - 99,99% по данным ГЖХ. В полученном продукте содержащие бор примеси отсутствуют.
Пример 6
Берут 6 г пара-диоксанона, содержащего примеси, этиленгликоля и низкомолекулярного поли(пара-диоксанона) (смесь №5).
Анализ смеси №5 осуществляют, как описано в примере 1. КЧ смеси составляет 5,88 мг-экв./г.
1
6
2
2
2
2
Синтез натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты и получение из нее очищенного пара-диоксанона осуществляют, как описано в примере 1. В результате 2-х последовательных кристаллизации получают 4,0 г натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты (80%), из которой получают 2,2 г пара-диоксанона, выход 76%. Спектр ЯМР Н (DMSOd), δ м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота - 99,99% по данным ГЖХ.
Пример 7
Берут 21,7 г пара-диоксанона, содержащего примеси этиленгликоля и низкомолекулярного поли(пара-диоксанона) (смесь №6).
Анализ смеси №6 осуществляют, как описано в примере 1. КЧ смеси составляет 8,08 мг-экв./г.
1
6
2
2
2
2
Синтез натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты и получение из нее очищенного пара-диоксанона осуществляют, как описано в примере 1. В результате 3-х последовательных кристаллизаций получают 24,2 г натриевой соли бета-гидроксиэтоксиуксусной кислоты (97%), из которой получают 13,6 г пара-диоксанона, выход 76%. Спектр ЯМР Н (DMSOd), δ м.д.: 4.42 т (2Н, HOCH), 4.32 с (2Н, OCHCOOH), 3.83 т (2Н, HOCHCHO). Чистота - 99,99% по данным ГЖХ.
Таблица 1
Результаты очистки пара-диоксанона, синтезированного разными способами и содержащего различные примеси
Способ получения пара-диоксанона
№ смеси
Пример
КЧ, мг-экв/г
Кислота
Выход, %
Чистота, %
окисление диэтиленгликоля с катализатором
1
1
3,90
H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
80
99,99
2
3,90
HCl
80
99,99
SiO<sub>2</sub>-CuO-Cr<sub>2</sub>O<sub>3</sub> (80-16-4%)
RU 2042672
2
3
2,30
79
99,99
RU 2042672 с ректификацией
3
4
6,40
84
99,99
RU 2042672
H<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
с вакуумной ректификацией с Н<sub>3</sub>ВО<sub>3</sub>
4
5
9,79
75
99,99
US 6384241
5
6
5,88
76
99,99
SU 1700001
6
7
8,08
76
99,99
Таким образом, предлагаемый способ очистки пара-диоксанона может использоваться для очистки пара-диоксанона, синтезированного любым из известных способом. По сравнению с известными способами очистки предлагаемый способ не требует использования нескольких растворителей или перегонки над несколькими реагентами. Способ обеспечивает получение пара-диоксанона чистоты 99,99% с выходом 75-84%.