Факторы риска рецидива неактивных аденом гипофиза у больных с дефицитом гормона роста

УДК 616.432-006.55-07 DOI: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166100

Урманова Ю.М., Шакирова М.Ю., Рихсиева Н.Т., Ходжаева Ф.С. Ташкентский педиатрический медицинский институт, г. Ташкент, Республика Узбекистан Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз имени акад. Я.Х. Туракулова, г. Ташкент, Республика Узбекистан

Факторы риска рецидива неактивных аденом гипофиза у больных с дефицитом гормона роста

For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(2):106-110. doi: 10.22141/2224-0721.15.2.2019.166100

Резюме. Актуальность. В настоящее время остается актуальным поиск диагностически значимых маркеров агрессивности неактивных аденом гипофиза (НАГ) для определения дальнейшего прогноза в постоперационном периоде. Аденомы гипофиза, не имеющие клинических проявлений гиперсекреции гипофизарных гормонов, являются формами доброкачественных опухолей аденогипофиза. В общей популяции частота НАГ составляет 50 случаев на 1 млн населения. Цель исследования: определить клинико-диагностические маркеры агрессивности опухоли у больных с НАГ и дефицитом гормона роста и их роль в формировании тяжести нейроэндокринной симптоматики заболевания. Материалы и методы. Под наблюдением находилось 87 больных (из них мужчин — 44, женщин — 43) с верифицированным диагнозом НАГ после трансназальной гипофизэктомии, период наблюдения — от одного до трех лет. Результаты. При распределении больных по группам в зависимости от гистологической характеристики НАГ преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза (77,5 %). НАГ у женщин сопровождалась ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, синдромом персистирующей галактореи — аменореи (симптоматическая и идиопатическая формы), несахарным диабетом, синдромом пустого турецкого седла и др. У мужчин НАГ сопровождалась ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, несахарным диабетом, гинекомастией. Разработанная шкала маркеров агрессивности НАГ позволила идентифицировать факторы по трем степеням и разработать комплекс профилактических мер, предупреждающих рецидив роста опухоли. Выводы. Маркерами агрессивности течения НАГ являются: молодой возраст пациента, первые симптомы манифестации болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм.

Ключевые слова: неактивные аденомы гипофиза; дефицит гормона роста; факторы риска

Введение

В настоящее время клиническое выявление нарушений, связанных с доброкачественными опухолями гипоталамо-гипофизарной области, остается серьезной нерешенной проблемой в нейроэндокри-нологии [1]. Аденомы гипофиза, не имеющие клинических проявлений гиперсекреции гипофизар-ных гормонов, называют неактивными аденомами

гипофиза (НАГ). Они являются формами доброкачественных опухолей аденогипофиза [2—4]. В общей популяции частота НАГ составляет 50 случаев на 1 млн населения [5].

В отличие от гормонально-активных аденом, НАГ не имеют каких-либо специфических клинических симптомов и не проявляются классическими синдромами гиперсекреции гормонов.

© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019

Для корреспонденции: Урманова Юлдуз Махкамовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, детской эндокринологии, Ташкентский педиатрический медицинский институт, ул. Богишамол, 223, г. Ташкент, 100140, Республика Узбекистан; e-mail: yulduz.urmanova@mail.ru

For correspondence: Yulduz Urmanova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of endocrinology, pediatrics endocrinology, Tashkent pediatric medical institute, Bagishamal st., 223, Tashkent, 100140, Republic of Uzbekistan; e-mail: yulduz.urmanova@mail.ru

Однако недостаточно изучено, влияют ли НАГ на репродуктивную систему, не исследован характер полового созревания, не описаны особенности изменений гормонального спектра и клинических проявлений [6]. Кроме того, дискуссионным является вопрос о целесообразности лечения больных с НАГ [7, 8].

В настоящее время остается актуальным поиск диагностически значимых маркеров агрессивности НАГ для дальнейшего прогноза НАГ в постоперационном периоде (рецидив роста, необходимость повторной операции или лучевой терапии). Все вышеуказанное послужило причиной проведения настоящего исследования.

Цель исследования: определить клинико-диагностические маркеры агрессивности опухоли у больных с неактивными аденомами гипофиза и дефицитом гормона роста и их роль в формировании тяжести нейроэндокринной симптоматики заболевания.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 87 больных (мужчин — 44, женщин — 43) с верифицированным диагнозом НАГ, которые были подвергнуты трансназальной аденомэктомии. У всех пациентов был диагностирован дефицит гормона роста в плазме крови. Средний возраст больных составил 32,2 года. 20 здоровых лиц соответствующего пола и возраста составили группу контроля. Пациенты после операции наблюдались в течение 1—3 лет.

В работе использованы следующие методы. Общеклиническое исследование включало определение эндокринного и неврологического статуса, антропометрических показателей — роста, веса, объема талии, объема бедер, индекса массы тела. Инструментальные методы: осмотр офтальмолога с определением состояния глазного дна, периметрии на

Таблица 1. Распределение больных с НАГ по полу и возрасту

Возраст, лет Число мужчин Число женщин

18-29 10 12

30-44 12 9

45-59 13 16

60-74 7 3

75 и старше 2 3

Всего: n = 87 44 43

все цвета, остроты зрения; ЭКГ, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография турецкого седла и надпочечников, ультразвуковое исследование половых органов. Кроме того, определяли содержание гормонов в крови: соматотроп-ного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, тиреотропного гормона, адренокортикотропного гормона, тестостерона, эстрадиола, прогестерона, кортизола (радиоиммунный анализ сыворотки крови проводился на счетчиках Gamma-12 и Strantg-300). Проведено исследование качества жизни по вопроснику QoLAGHD (Quality of Life Adults with growth Hormone deficiency, KIMS Study Questionnaire).

Послеоперационный материал подвергался гистологической диагностике.

Статистические расчеты проведены в программной среде Microsoft Windows с использованием пакетов программ Microsoft Excel-2007 и Statistica version 6.0, 2003. Полученные данные отражены в виде М ± m, где М — среднее значение вариационного ряда, m — стандартная ошибка среднего значения. Достоверность различий между независимыми выборками определялась по методу Манна — Уитни и Стьюдента, в оценке динамики в парных рядах использован критерий Вилкоксона. Корреляционную зависимость (r) между выборками выявляли с использованием метода Спирмена

Результаты

Распределение больных по возрасту показано в табл. 1.

Далее нами были отобраны 31 пациент с НАГ после трансназальной аденомэктомии. В зависимости от гистологической характеристики постоперационного материала больные были разделены на 3 группы (табл. 2).

Как видно из табл. 2, преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза — 24 (77,5 %) и лишь в одном случае (3,2 %) наблюдалась злокачественная гигантская макроаденома гипофиза с рецидивом роста и метастазирова-нием в головной мозг у девочки-подростка, у которой гистологически определялась темноклеточная аденома гипофиза.

Клинические проявления синдрома НАГ делят на эндокринные, неврологические и нейрооф-тальмологические. В наших наблюдениях с эндокринными проявлениями было 41,5 % больных,

Таблица 2. Распределение больных по группам в зависимости от гистологической характеристики НАГ

Первая группа — мелкоклеточная хромофобная аденома гипофиза Вторая группа — крупноклеточная хромофобная аденома гипофиза Третья группа — темноклеточная хромофобная аденома гипофиза

n % n % n %

6 19,3 24 77,5 1 3,2

Всего: 31

неврологическими — 32,8 %, нейроофтальмологи-ческими — 25,7 %.

НАГ у женщин сочеталась с ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, синдромом персистирующей га-лактореи — аменореи (симптоматическая и идио-патическая формы), несахарным диабетом, синдромом пустого турецкого седла и др. У мужчин НАГ сопровождалась ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, несахарным диабетом, гинекомастией.

По данным МРТ-исследования головного мозга у 15 больных обнаружена эндоселлярная опухоль, у 16 — эндоэкстраселлярная (преимущественно с супраселлярным ростом). При МРТ-исследова-нии НАГ имели преимущественно мягкотканную (п = 16; 52 %) и кистозную (п = 11; 35,4 %) структуру. В четырех случаях (13 %) структура НАГ была представлена геморрагическим компонентом, причем в двух (6,4 %) из них присутствовали как кистозный, так и геморрагический компоненты. У 18 пациентов была выявлена микроаденома (до 1 см), у 12 — макроаденома гипофиза (более 2 см) и у одного — гигантская аденома гипофиза.

Следующим этапом наших исследований стал поиск наиболее достоверно значимого маркера агрессивности, играющего прогностическую роль в группе больных с ремиссией и рецидивом опухоли после трансназальной аденомэктомии.

Нами определена достоверность различий между такими параметрами, как число пациентов в период ремиссии и число рецидивов после трансназальной аденомэктомии в сравнении с различными показателями. Результаты многофакторного интегрального анализа показали большое количество подобных маркеров (рис. 1).

После анализа данных о частоте ремиссий и рецидивов НАГ выборочно нами была изучена корреляционная зависимость между различными показателями и частотой рецидивов.

Далее нами были изучены факторы риска или маркеры агрессивности НАГ как степени вероятности их рецидива в послеоперационном периоде. В табл. 3 показана степень тяжести маркеров агрессивности опухоли в зависимости от различных показателей.

Разработанная нами шкала маркеров агрессивности НАГ позволила идентифицировать факторы по трем степеням и разработать комплекс профилактических мер, предупреждающих рецидив роста опухоли.

Обсуждение

Неактивные аденомы гипофиза составляют около 35 % от всех гипофизарных аденом. Термин «НАГ» объединяет морфологически разные типы опухолей, для которых характерно отсутствие клинических симптомов избыточной секреции тропных гормонов гипофиза. Однако иммуноги-стохимические исследования, а также изучение опухолевой ткани in vitro показывают, что около 85 % НАГ обладают способностью продуцировать гормоны, главным образом гонадотропины [9, 10]. Для НАГ типична поздняя диагностика в связи со стертостью клинической картины, трудность полного удаления из-за достижения опухолью, как правило, значительных размеров и отсутствие маркеров, позволяющих оценивать их пролифератив-ную активность и прогнозировать возникновение рецидивов [11].

Таблица 3. Маркеры агрессивности НАГ у обследованных больных

Маркеры агрессивности НАГ Диапазон относительного риска Факторы

Очень высокая агрессивность > 3,0 Молодой возраст пациента, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, пангипопитуитаризм

Высокая агрессивность 2,0-3,0 Длительность заболевания; возраст; быстропрогрессирующее течение; повышенный уровень холестерина; геморрагия на МРТ гипофиза

Средняя агрессивность 1,5-2,0 Черепно-мозговая травма; размеры аденомы, дефицит СТГ, ИФР-1 крови

Более чем у 50 % больных с НАГ выявляется умеренная гиперпролактинемия. В этих случаях сегодняшний уровень развития дооперационной диагностики не позволяет провести разграничение между истинной пролактинсекретирующей аденомой с умеренной гиперпродукцией пролактина и НАГ с сопутствующей гиперпролактинемией, вследствие чего возникают трудности в выборе тактики лечения — хирургического или медикаментозного, что является одной из актуальных проблем для клиницистов [12].

НАГ в большинстве случаев диагностируют на стадии макроаденом с выраженным инвазивным ростом. В ранее опубликованных работах указывается роль Ю-67 как маркера агрессивного роста гипофизарных аденом; фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), участвующего в ангиогенезе и опухолевой инвазии. К факторам, влияющим на прогрессирование гипофизарных аденом, также относят половые стероиды, в частности эстрогены, которые являются регуляторами секреции пролак-тина и гонадотропинов [13, 14]. Выявление среди НАГ опухолей с агрессивными характеристиками, отражающими наиболее высокую способность к инфильтративному росту, может стать основой для оптимизации схемы лечения больных с такими аденомами, в частности для уточнения показаний к проведению послеоперационного облучения.

Результаты проведенного исследования указывают, что большое значение имеет определение клинико-диагностических маркеров агрессивности НАГ, как и любой другой опухоли гипофиза. Сравнительный анализ результатов наших исследований показал, что наблюдалась прямая корреляционная связь с такими факторами риска, как молодой возраст пациента, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромо-фобных аденом, пангипопитуитаризм.

Все это требует дальнейшего исследования в данном направлении и внедрения предоперационных стереотаксических методов биопсии ткани гипофиза для достижения эффективного прогнозирования рецидива роста опухоли в послеоперационном периоде в зависимости от данных гистологии.

По нашим данным, преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза — 24 (77,5 %). Установлено, что маркерами агрессивности течения НАГ являются: молодой возраст пациента, первые симптомы манифеста болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани.

Выводы

1. При распределении больных по группам в зависимости от гистологической характеристики НАГ преобладали пациенты с крупноклеточной хромофобной аденомой гипофиза (77,5 %).

2. НАГ у женщин сочеталась с ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, синдромом персистирующей га-лактореи — аменореи (симптоматическая и идио-патическая формы), несахарным диабетом, синдромом пустого турецкого седла и др. У мужчин НАГ сопровождалась ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, вторичным гипогонадизмом, несахарным диабетом, гинекомастией.

Маркерами агрессивности течения НАГ являются: молодой возраст пациента, первые симптомы манифеста болезни, большие размеры опухоли, асимметричность и деформация гипофиза, признаки инвазии опухоли в соседние ткани/артерии/кавернозный синус, наличие мелкоклеточных и/или темноклеточных хромофобных аденом, гипопиту-итаризм.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017Feb 7;317(5):516-524. doi: 10.1001/ jama.2016.19699.

2. Chanson P, Raverot G, Castinetti F, et al. Management of clinically non-functioning pituitary adenoma. Ann Endocrinol (Paris). 2015 Jul;76(3):239-47. doi: 10.1016/j.ando.2015.04.002.

3. Lake MG, Krook LS, Cruz SV Pituitary adenomas: an overview. Am Fam Physician. 2013 Sep 1;88(5):319-27.

4. Raappana A, Koivukangas J, Ebeling T, Pirila T. Incidence of pituitary adenomas in Northern Finland in 1992-2007. J Clin EndocrinolMetab. 2010 Sep;95(9):4268-75. doi: 10.1210/ jc.2010-0537.

5. Katznelson L, Atkinson JL, Cook DM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromega-ly-2011 update. Endocr Pract. 2011 Jul-Aug;17 Suppl 4:1-44.

6. Besser GM, Burman P, Daly AF. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly. Eur J Endo-crinol. 2005Aug;153(2):187-93. doi: 10.1530/eje.1.01968.

7. Cury ML, Fernandes JC, Machado HR, Elias LL, Moreira AC, Castro MD. Non-functioning pituitary adenomas: clinical feature, laboratorial and imaging assessment, therapeutic management and outcome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009 Feb;53(1):31-9.

8. Mavromati M, Kuhn E, Agostini H, et al. Classification of Patients With GH Disorders May Vary According to the IGF-I Assay. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Aug 1;102(8):2844-2852. doi: 10.1210/jc.2017-00202.

9. Martínez-Méndez JH, Gutiérrez-Acevedo M, Palermo-Garofalo C, et al. Do We Need Hormonal Screening In Patients With Subcentimeter Pituitary Microadenomas? Bol Asoc Med P R. 2015 Apr-Jun;107(2):89-91.

10. Daly AF, Rixhon M, Adam C, Dempegioti A, Tichomirowa MA, Beckers A. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectionalstudy in the province of Liège, Belgium. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec;91(12):4769-75. doi: 10.1210/jc.2006-1668.

11. Fernandez A, Karavitaki N, Wass JA. Prevalence of pi-

tuitary adenomas:a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Mar;72(3):377-82. doi: 10.1111/j.1365-2265.2009.03667.x.

12. Cury ML, Fernandes JC, Machado HR, Elias LL, Morei-ra AC, Castro Md. Non-functioning pituitary adenomas: clinical feature, laboratorial and imaging assessment, therapeutic management and outcome. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009 Feb;53(1):31-9.

13. Tirosh A, Toledano Y, Masri-Iraqi H, et al. IGF-I levels reflect hypopituitarism severity in adults with pituitary dysfunc-

tion. Pituitary. 2016 Aug;19(4):399-406. doi: 10.1007/s11102-016-0718-1.

14. Khalimova ZYu, Kholova DS, Urmanova YuM, Alieva DA, Alimukhamedova GA, Nasirova KhK. Reproductive Function in Patients with Non-functioning Pituitary Adenoma According to the Register of the Republic of Uzbekistan. International Journal of Biomedicine. 2016;6(2):133-135 doi: 10.21103/Article6(2)_ ShC1.

Получено 30.01.2019

Урманова Ю.М., Шаюрова М.Ю., Рих^ева Н.Т., Ходжаева Ф.С. Ташкентський пе^атричний медичний нститут, м. Ташкент, Республика Узбекистан Республканський спецiалiзований науково-практичний медичний центр ендокринологИ МОЗ РУз iменi акад. Я.Х. Туракулова, м. Ташкент, Республка Узбекистан

Фактори ризику рецидиву неактивних аденом гiпофiза у хворих iз дефщитом гормона росту

Резюме. Актуальтсть. На даний час залишаеться актуальным пошук дiагностично значущих маркерiв агресив-носп неактивних аденом ппс^за (НАГ) для визначення подальшого прогнозу в постоперацшному перюд1 Адено-ми гiпофiза, що не мають клшчних проявiв пперсекреци гiпофiзарних гормошв, е формами доброяшсних пухлин аденогiпофiза. У загальнш популяцii частота НАГ стано-вить 50 випадыв на 1 млн населення. Мета до^дження: визначити клшко^агностичш маркери агресивносп пухлини у хворих iз НАГ i дефiцитом гормона росту i 1х роль у формуваннi тяжкосп нейроендокринно1 симптоматики захворювання. Матерiалu та методы. Пщ наглядом перебувало 87 хворих (iз них чоловтв — 44, жiнок — 43) iз верифiкованим дiагнозом НАГ тсля трансназально1 п-пофiзектомii; перiод спостереження — вiд одного до трьох рокiв. Результаты. При розподiлi хворих на групи залеж-но вщ гiстологiчно'i характеристики НАГ переважали па-цiенти з крупноклiтинною хромофобною аденомою гшо-фiза (77,5 %). НАГ у жiнок супроводжувалася ожирiнням,

первинним i вторинним гiпотиреозом, вторинним ппо-гонадизмом, синдромом персистуючо'i галакторе'i — аме-норе'i (симптоматична й щюпатична форми), нецукровим дiабетом, синдромом порожнього турецького сiдла та iн. У чоловтв НАГ супроводжувалася ожирiнням, первинним i вторинним гiпотиреозом, вторинним гiпогонадизмом, нецукровим дiабетом, гiнекомастiею. Розроблена шкала маркерiв агресивностi НАГ дозволила щентиф^вати фактори за трьома ступенями i розробити комплекс про-фшактичних заходiв, покликаних унеможливлювати рецидив зростання пухлини. Висновки. Маркерами агресив-ностi перебiгу НАГ е: молодий вш пацiента, першi симп-томи машфестаци хвороби, великi розмiри пухлини, аси-метричнiсть i деформац1я гiпофiза, ознаки iнвазii пухлини в сусщш тканини/артерii/кавернозний синус, наявнiсть дрiбноклiтинних ^або темноклiтинних хромофобних аденом, пангшоттуггаризм.

Ключовi слова: неактивнi аденоми гiпофiза; дефiцит гормона росту; фактори ризику

Yu.M. Urmanova, M.Yu. Shakirova, N.T. Rikhsieva, F.S. Khodgaeva Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Republic of Uzbekistan

Ya.Kh. Turakulov Republican Specialized Scientific and Practical Center of Endocrinology, Tashkent, Republic of Uzbekistan

Risk factors of recurrent non-functioning pituitary adenomas in patients with growth hormone deficiency

Abstract. Background. Nowadays, a search for diagnosti-cally significant markers of aggressiveness of non-functioning pituitary adenomas remains relevant for further prognosis in the postoperative period. Non-functioning pituitary adenomas without pituitary hypersecretion are the forms of adeno-hypophysis tumors. In the general population, frequency of non-functioning pituitary adenomas is 50 cases per 1 million people. The purpose of the study is to determine the clinical diagnostic markers of tumor aggressiveness in patients with non-functioning pituitary adenomas and growth hormone deficiency, as well as their role in the severity of the neuroendocrine symptoms of the disease. Materials and methods. Under our supervision, there were 87 patients (44 men, 43 women), of them 31 with a verified diagnosis of non-functioning pituitary adenomas after transnasal hypophysectomy. Follow-up was from 1 to 3 years. Results. When patients were distributed in groups depending on histological description of nonfunctioning pituitary adenomas, those with chromophobe pituitary adenoma prevailed (77.5 %). Non-functioning pituitary ade-

nomas in women were associated with obesity, primary and secondary hypothyroidism, secondary hypogonadism, syndrome of persistent galactorrhea-amenorrhea (symptomatic and idiopathic forms), diabetes insipidus, empty sella syndrome and others. In men, non-functioning pituitary adenomas was accompanied by obesity, primary and secondary hy-pothyroidism, secondary hypogonadism, diabetes insipidus, gynecomastia. The scale developed to determine the markers of aggressiveness of non-functioning pituitary adenomas allowed identifying factors by 3 degrees and developing a set of measures to prevent the recurrence of tumor growth. Conclusions. Markers of aggressiveness of non-functioning pituitary adenomas are: young age of the patient, first symptoms of the disease, large tumor sizes, asymmetry and deformation of the pituitary gland, signs of tumor invasion into adjacent tissues/ arteries/cavernous sinus, small cell and/or dark cell chromophobe adenomas, panhypopituitarism. Keywords: non-functioning pituitary adenomas; growth hormone deficiency; risk factors