Нефро - церебропротекция при хронической болезни почек

inflammatory IL- 4 while in the oral fluid of patients with pointed for generalized catarrhal gingivitis was to a lesser extent (1.5 times).

Identified controversial production of IL-ip and TNF-a in patients with different manifestations of generalized catarrhal gingivitis, indicated the presence of significant differences in the mechanism of development of inflammatory reaction in patients with a chronic and acute course of the disease.

It was found that the local humoral protection in patients with generalized catarrhal gingivitis in the acute stage suffers to a greater extent than in patients with active manifestations of the inflammatory process in the gums. This is demonstrated by a local decrease in the concentration of SIg A, increased levels of proinflammatory cytokines (IL-ip and TNF-a), and levels of IL-4. Obviously, in the pathogenesis of pointed forms of generalized catarrhal gingivitis lies, on the one hand, the growth of proinflammatory cytokines, and with another - insufficient production of anti-inflammatory, which in turn indicates a lack of activation of monocyte-macrofouling parts of the immune system, which is aimed at the removal of bacterial agents into the gingival sulcus.

Thus, the study of cytokines and local humoral immunity has brought us closer to a better understanding of immunological processes, the presence of local humoral immune deficiency, imbalance in the cytokine system, which are often a kind of basis for dysbiosis and subsequent disease.

References

1. Sistema tsitokinov, komplementa i sovremen-nye metody immunnogo analiza: ucheb.-metod. posob. / L.V. Koval'chuk, L.V. Gankovskaya, L.V. Khoreva [i dr.]. - M.: RGMU, 2001. - 158 s.

2. Mashchenko I.S. Interleikiny pri general-izovannom parodontite / I.S. Mashchenko // Visnik sto-matologii. - 2002. - №1. - S.11-14.

3. Chumakova Yu.G. Rol' tsitokinov v reg-ulyatsii vospaleniya tkanei parodonta u bol'nykh gener-alizovannym parodontitom / Yu.G. Chumakova // Sov-remennaya stomatologiya. - 2004. - №4. - S.60-62.

4. The influence of interleukin gene polymorphism on expression of interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha in periodontal tissue and gingival crevicular fluid / S.P. Engebretson, I.B. Lamster, M. Herrera Abreu [et al.] // J Periodontal. - 1999. - Vol. 70. - № 6. - P.567-573.

5. Beloklitskaya G.F. Znachenie ob"ektivnykh klinicheskikh indeksov v parodontal'noi diagnostike / G.F. Beloklitskaya, A.A. Peti, L.G. Sandyga // Zb. nauk. prats' spivrobitnikiv KMAPO im. P.L. Shupika. -K., 1999. - Vyp. 8, kn. 1. - S. 218-228.

6. Mashchenko I.S. Zapal'ni ta distrofichni zakhvoryuvannya parodonta: navch. posib. / I.S. Mashchenko. - Dnepropetrovsk: ART-PRES, 2003. - 244 s.

7. Antomonov M.Yu. Matematicheskaya obrabotka i analiz mediko-biologicheskikh dannykh / M.Yu. Antomonov // K.: Firma malogo druku, 2006.508 s.

НЕФРО - ЦЕРЕБРОПРОТЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Абдурашитова Д.И.

Кандидат медицинских наук, доцент, медицинского факультета ОшГУ,

г. Ош, Кыргызстан Маматов С.М. Доктор медицинских наук, профессор, Зав. каф. госпитальной терапии, профпатологии с курсом гематологии, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,

г. Бишкек, Кыргызстан Умурзаков Ш.Э. Врач-кардиолог отдела интенсивной терапии Национального центра кардиологии и терапии имени академика Мирсаида Миррахимова,

г. Бишкек, Кыргызстан Жамилова Г.К.

Преподаватель Международной школы медицины,

г. Бишкек, Кыргызстан Юлдашев А.А.

Аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии

медицинского факультета ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан

NEFRO - CEREBROPROTECTION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE

Abdurashitova D.

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan Mamatov S.

Doctor of Medical Sciences, Professor, Chef Department of Hospital therapy, Occupational pathology with a course of Hematology

Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,

Bishkek, Kyrgyzstan Umurzakov Sh.

Cardiologist, Intensive Care Unit National Center for Cardiology and Therapy named after academician Mirsaid Mirrahimov,

Bishkek, Kyrgyzstan Zhamilova G.

Lecturer at the International School of Medicine,

Bishkek, Kyrgyzstan Yuldashev A.

Postgraduate student, Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry,

Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan

Аннотация

В структуре осложнений хронической болезни почек (ХБП) сердечно-сосудистые и церебральные нарушения являются актуальной. Многочисленными исследователями был сделан вывод, что именно сердечно-сосудистые осложнения являются главной причиной смерти больных с ХБП. Внедрение в клиническую практику различных вариантов нефропротекции привело не только к торможению прогрессирования почечной дисфункции, но и сокращению сердечно-сосудистого риска. В статье анализируется основные церебро- и нефропротективные эффекты длительного применения ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) II и статинов. Показано, что у больных с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском использование ИАПФ или БРА II, а также статинотерапия позитивно влияет на нефро- и цереброваскулярных заболеваний.

Abstract

In the structure of complications of chronic kidney disease (CKD), cardiovascular and cerebral disorders are relevant. Numerous researchers have concluded that it is cardiovascular complications that are the main cause of death in patients with CKD. The introduction of various nephroprotection options into clinical practice has led not only to inhibition of the progression of renal dysfunction, but also to a reduction in cardiovascular risk. The article analyzes the main cerebro-and nephroprotective effects of prolonged use of angiotensin-converting enzyme (ACE inhibitor), angiotensin II receptor blockers (ARBs) and statins. It has been shown that in patients with high and very high cardiovascular disease, ACE inhibitors or ARBs II are used, and statin therapy has a positive effect on nephro- and cerebrovascular diseases.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, нефропротекция, мозговой инсульт, церебропротек-ция, ангиотензин, статины.

Keywords: chronic kidney disease, nephroprotection, cerebral stroke, cerebroprotection, angiotensin, statins.

Введение. Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой серьёзную медико-социальную проблему. Из-за роста распространенности ХБП относят к пандемии неинфекционного характера [16,20,30,34,]. В Кыргызской Республике наблюдается увеличение числа больных с ХБП [18,19]. При этом, как показывает результаты исследований отечественных авторов, в структуре ХБП лидирует артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД) II типа, коронарная болезнь сердца (КБС), хронические гломерулонефриты и пиелонефриты [18,19, 37]. В Кыргызской Республике также используется стадийная классификация ХБП предложенных в 2002 г Национальным почечным фондом США. В дальнейшем критерии диагностики ХБП дополнились, и в настоящее время широко применяется рекомендации KDIGO от 2012 г. Согласно определению Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO, 2012) - это продолжающиеся в течение выше трех месяцев значимые для здоровья

человека нарушения анатомической структуры или отклонений функции почек [30].

Структурные изменения почки включает: опухоли почек, поликистоз почек, дисплазия почек, гидронефроз почки, пиелонефрит, пузырно-моче-точниковый рефлюкс. Изменения в осадке мочи включает гематурии с измененными эритроцитами и цилиндры: эритроцитарные, лейкоцитарные, жировые, зернистые [30]. Альбуминурия — это потеря с мочой более 30 мг сутки или индекс альбу-мин/креатинин выше 30 мг/г. Хотя в 2010 г для описания градаций мочевой экскреции альбумина было предложено использовать определения "оптимальный" (< 10мг/г) [30]. Снижение скорости клу-бочковой фильтрации (КФ) ниже 60 мл/мин. Диагностика ХБП может базироваться на выявлении любых морфологических и клинических маркеров повреждения почек в зависимости от клинической ситуации [16,29]. Согласно определениям, для

уточнения ХБП необходимо подтверждение маркеров повреждения почек при повторных исследованиях как минимум в течение трех месяцев [16]. По мнению КОЮО такой интервал необходим для подтверждения снижения уровня скорости КФ ниже 60 мл/мин, в том случае, если скорости КФ менее 60 мл/мин выступает в роли важного признака ХБП [30]. Как отмечает международные рекомендации, для диагностики ХБП может оказаться достаточным однократное исследование, если оно указывает на необратимые структурные изменения органа [16, 30].

Накопленные данные свидетельствуют, что почечный и сердечно-сосудистый прогноз существенно зависит от величины скорости КФ [11, 21, 31]. В связи с чем, в настоящее время ХБП разделяет на 5 стадий (табл.1). В клинических рекомендациях НИИ нефрологии Санкт-Петербургского

государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова опубликованных в 2008 году подчеркивается целесообразность разделение 3-й стадии ХБП на две подстадии (3а и 3б) [29]. Как отмечает специалисты разделение необходимо, поскольку почечный и сердечно-сосудистый прогнозы неодинаковы в группах лиц с ХБП 3-й стадии со скоростью КФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 и от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 [29]. Если в подгруппе лиц со скоростью КФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 высокий сердечно-сосудистые риски при умеренных темпах прогрессирования ХБП, то у пациентов с градацией скоростью КФ в пределах от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития почечной недостаточностью оказывается выше, чем риск летальных сердечно-сосудистых осложнений [16,30,34].

Категории скорости КФ хронической болезни почек по KDIGO 2012

Таблица 1

Категория скорости КФ Скорость КФ Описательное название

С1 >90 нормальная или повышенная КФ

C2 60 - 89 незначительное снижение КФ

С3а 45 - 59 снижение КФ между незначительным и умеренным

С3б 30 - 44 снижение КФ между умеренным и тяжелым

С4 15 - 29 тяжелое снижение КФ

С5 <15 терминальная почечная недостаточность

Сокращения. КФ - клубочковая фильтрация (мл/мин/1,73 м2); KDIGO - Kidney Disease Improving Global Outcomes.

Рекомендовано считать наличие ХБП наиболее важным независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Больные с отсутствием традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, но страдающие ХБП стадий С1-С2 и А1 относятся к группе среднего риска; пациенты с ХБП стадий С1-С2 и А2-А3 или ХБП стадии С3а независимо от уровня

альбуминурии относятся к группе высокого риска; пациенты с ХБП стадий С3б-С5 независимо от уровня альбуминурии и традиционных факторов риска принадлежат к группе очень высокого риска [29,34]. Снижение скорости КФ и альбуминурия является предвестником ССЗ при ХБП, тогда как, препараты, модулирующие стадию болезней почек, существенно улучшают общий прогноз [16].

Таблица 2

Категории альбуминурии при хронической болезни почек по КРЮО 2012

Категория Суточная потеря с мочой, мг/24 ч Индекс альбумин/креатинин, мг/г

А1 <30 <30

А2 30-300 30-300

A3 >300 >300

Сокращения. KDIGO - Kidney Disease Improving Global Outcomes.

По современным представлением, нефро-протекция это комплекс различных мер, включая диету, модификацию образа жизни и лекарственную терапию направленных на сохранение функции почек или торможение скорости её снижения независимо от основного заболевания [23, 27]. Как отмечает исследователи, нефропротективные меры необходимо при ХБП, ССЗ, дислипидемиях, при СД, цереброваскулярной болезни с целью предотвращения прогрессирования почечной недостаточности, приводящей к необходимости диализа и трансплантации почек [24]. Между тем, нефропро-тективные методы не должны применяться при острой почечной недостаточности и хронической терминальной почечной недостаточности, когда единственным жизнеобеспечивающим методом лечения является заместительная почечная терапия [24]. В качестве нефро- и церебропротективной те-

рапии применяются препараты, влияющие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), статины, антагонисты кальция (АК), в-адреноблокаторы и др [22, 23, 32, 36, 2, 8, 10, 12].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Многими исследователями подчеркнуто, что ИАПФ ослабляют вазоконстрик-торное действие ангиотензина (АТ) II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления [15, 17, 25, 28]. ИАПФ снижают реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, подавляя секрецию альдостерона, ингибиторы ИАПФ уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах [25]. Снижая системное артериальное давление (АД) и уменьшая протеинурию, ИАПФ воздействуют на два других

фактора прогрессирования ХБП [16]. Накоплено множество данных, подтверждающих высокую гипотензивную эффективность ИАПФ [25]. Они обладают рено- и церебропротективным действием, которое не зависит от их гипотензивного эффекта. ИАПФ при протеинурических формах патологии почек являются препаратами выбора, что обусловлено антипротеинурическими свойствами [30,34]. В исследовании A Study Comparing Cardiovascular Effects of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients With Peripheral Artery Disease (EUCLID) доказана способность ИАПФ замедлять развитие и прогрессиро-вание начальной стадии диабетической болезни почек у больных СД I типа [51]. При этом наибольшие нефропротективные свойства проявлялись именно на стадии микроальбуминурии. В исследовании EUCLID проанализировано влияние полиморфизма I/D гена, кодирующего АПФ, на течение диабетической нефропатии [51]. Максимальный темп увеличения отношения альбумина к креатинину в моче наблюдался у носителей II варианта гена АПФ, при этом назначение лизиноприла способствовало максимальному снижению мочевой экскреции альбумина [51]. В исследовании Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN) установлено ренопротектив-ный эффект рамиприла у больных с ХБП недиабетической этиологии и протеинурией не менее трех г/сутки [52]. У больных, леченных рамиприлом, значительно уменьшалась протеинурия и гораздо медленнее снижалась скорость КФ [52]. Ренопро-тективное действие длительной терапии рамипри-лом было особенно выраженным у тех больных, у которых в большей степени уменьшалась протеи-нурия после одного месяца терапии [52]. Сегодня в общеврачебной практике широко применяется ра-миприл, периндоприл, лизиноприл, эналаприл, фозиноприл. Как показали результаты многочисленных исследований, ИАПФ превосходят другие гипотензивные препараты по способности уменьшать протеинурию у больных с ХБП диабетической и недиабетической этиологии [16,34]. Церебропро-тективный эффект ИАПФ отчетливо показан в большом исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE), где получено снижение частоты развития всех инсультов на -32%. Длительность исследования HOPE составила 5 лет, и она включало 9541 больных. Имеются данные о том, что ИАПФ уменьшает агрегацию тромбоцитов ex vivo [38, 39]. Кроме того, ИАПФ уменьшает про-грессирование атеросклероза, противовоспалительными эффектами, положительным влиянием на углеводный обмен, антиагрегантными и антикоагуля-ционными свойствами, а также щадящим влиянием на мозговой кровоток [39]. Есть данные, где сказано при комбинированной терапии ХБП скорость утраты КФ остановилась более чем в 8 раз по сравнению с монотерапией ИАПФ [52]. При комбинации ИАПФ с другими гипотензивными препаратами (АК) более отчетливое снижение риска мозговых инсультов установлено в проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании Avoiding cardiovascular Events through combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) [57]. Комбинация ИАПФ эналаприла и АК лерканидипина об-

ладает высокими органопротективными свойствами и может способствовать улучшению прогноза больных с АГ и нарушением функции почек [6]. В рамках многоцентровой открытой неконтролируемой наблюдательной программы АВАНГАРД (Преимущества престанса у пациентов с 1-2-й степенью Артериальной Гипертонии при переводе с неэффективной терапии сартанами в свободных комбинациях) 203 врача в 53 городах Российской Федерации включили 658 пациентов, у которых не было достигнуто целевое АД при свободной терапии двумя препаратами, один из которых - БРА II [5]. При неэффективной комбинированной терапии, содержащей БРА II, следует рассмотреть перевод пациентов на прием фиксированной комбинации периндоприла и амлодипина [5]. Показано комбинированная терапия ИАПФ и тиа-зидоподобными диуретиками замедляют развитие поражение почек вследствие максимального влияния на протеинурию [34]. Ренопротективные и ан-типротеинурические свойства ИАПФ проявляются на разных этапах ХБП, однако по мере снижения функции повышается риск гиперкалиемии и снижения скорости КФ [16,29,30]. Кроме того, исследования ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) показал, что применение комбинации ИАПФ + бло-каторов рецепторов ангиотензина (БРА) II при ХБП не оправданно в связи с отсутствием выраженной альбуминурии она может оказывать негативное влияние на функцию почек [46]. По сути надо сказать, что абсолютно любой больной, имеющий кар-диальную патологию, имеет заболевание почки [16,30,34]. Говоря о нефро- и церебропротекции важно отметить результаты недавно опубликованной работы, где на фоне лечения ИАПФ имела место тенденция к нормализации показателей жесткости сосудистой стенки [37].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Не вызывает сомнений, что гиперактивация РААС играет важную роль в развитии ХБП и мозговых инсультов. Многими исследователями был сделан вывод, что АТ II клинически наиболее значимый биологически активный пептид, входящий в звено РААС [15,40]. АТ II, оказывающий эффекты через рецепторы четырех типов (ATI, AT2, AT3, AT4), является центральным действующим цепом РААС, и наиболее хорошо изучены рецепторы к ангиотен-зину II 1 (АТ1) и 2 (АТ2) типов [15]. В организме человека рецепторов типа АТ1 значительно больше сравнению с рецепторами типа АТ2 по сравнению с рецепторами типа АТ2 [15]. Рецепторы типа AT2 в изобилии представлены в тканях плода, в тканях взрослого человека они обнаружены в миокарде, мозговом веществе надпочечников, почках, репродуктивных органах, мозге, через них регулируется клеточный апоптоз [46,48]. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, инги-бированием клеточного роста, подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышеч-ных клеток сосудистой стенки, фибробластов и других), торможением гипертрофии кардиомиоци-тов [48]. Кроме того, показано увеличение продукции оксида азота. Рецепторы AT2 имеют высокое сродство к ангиотензину III, а рецепторы AT4 — к

ангиотензину IV [15]. Так, повышенные концентрации АТ II не только увеличивают общее периферическое сопротивление сосудов, но также способствуют развитию фиброза, апоптоза мезангия, подоцитов и нефросклероза [16,29,30,34]. Кроме того, гиперпродукция АТ II снижение почечного кровотока, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секреция альдосте-рона корой надпочечников, секреция вазопрессина и эндотелина-1 [15]. Они действуют АТ 1-рецеп-торы, блокируя негативные эффекты АТ II. Все БРА II прошли крупные исследования [46, 48, 52, 16]. Первое исследование, которое было исторически выполнено, было исследование с лозартаном. Это были больные с тяжелым поражением почки, больные диабетом [34]. У них был высокий уровень креатинина, высокий уровень теряемого альбумина с мочой. Лозартан доказал свою возможность заблокировать скорость удвоения уровня креатинина - важнейший параметр для терапевта [16,34,17]. Индекс селективности к AT1-рецепторам у канде-сартана составляет более 10000:1, лозартана -1000:1, телмисартана - 3000:1 и ирбесартана - более 1000:1. Принципиальные отличия БРА II от ИАПФ воздействуют на рецепторном уровне; не влияют на систему брадикинина и других пептидов; селективно воздействуют только на AT1 -рецепторы и тем самым блокируют негативные эффекты АТ II, не подавляя функции АТ 2-рецепторов [15,34]. Частота развития побочных эффектов примерно соответствует таковой при использовании плацебо. Сухой кашель при приеме БРА II возникает у 0,5-0,8% больных, БРА II обычно не вызывают клинически значимой гиперкалиемии [16]. БРА II показали свою эффективность при осложненных формах АГ. Кроме того, они с несомненным терапевтическим эффектом применяется при целом ряде клинических состояний в неврологии и нефрологии [33, 36, 17]. Было установлено, что БРА II снижают риск не только первого цереброваску-лярного события [49], но и повторных инсультов [48]. Данный положительный эффект препаратов этой группы может быть связан с несколькими механизмами: регрессией гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращением дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной та-хиаритмии, влиянием на функцию эндотелия и уровни биомаркеров высокого риска, прямой нейропротекцией, опосредованной действием АТ II через AT2-рецепторы [33]. Комбинация БРА II с ди-гидропиридиновыми АК и статинами наиболее эффективны для вторичной профилактики церебро-васкулярных заболеваний у больных ХБП [24]. Установлено, что двукратный прием БРА II в комбинации с утренним назначением тиазидоподоб-ного диуретика в группах пациентов с АГ и цереб-роваскулярными заболеваниями способствовал более частому достижению целевого уровня АД, уменьшению жесткости сосудистой стенки и центрального систолического АД по сравнению с применением препаратов только в утренние часы [28]. Отдельные представители БРА II у больных с высоким сердечно-сосудистым риском улучшают когнитивную функцию [26].

Статины. В лечении дислипидемии важная роль отводится статинам, по сей день, они считаются самыми высокоэффективными и безопасными средствами при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых и атеросклеротических заболеваний [35, 43,45]. В настоящее время в Кыргызской Республике зарегистрированы аторваста-тин и розувастатин. Важность назначения статинов при ХБП может быть также обусловлен их влиянием на «почечные исходы» (фильтрационную способность почек, выраженность протеинурии, развитие терминальной стадии ХБП [9]. Данные о влиянии статинов на сердечно-сосудистый риск у больных с ПД достаточно однозначны: статины значимо улучшают прогноз у пациентов с ХБП, не получающих диализ [16]. Учитывая, что больные с ХБП относятся к категории очень высокого риска ССЗ показано применение статинов [16,29,30,34]. Терапия статинами признана целесообразной для профилактики и лечения ССЗ у пациентов с ХБП [1,7,3, 42]. В мета-анализе Zhang X и соавторами были обобщены результаты 12 рандомизированных клинических исследований с включением 42426 больных, показано влияния терапии статинами на сердечно-сосудистые исходы у лиц с легкой или умеренной ХБП [58]. У больных ХБП терапия статинами привела к снижению риска ССЗ на -24%, риск общей смертности - 21%, а риск мозгового инсульта снижалось на - 30% [58]. Важным аспектом при выборе статина служит повышение риска острого повреждения почек вследствие развития миопатии при применении высоких доз препаратов. Важно сказать, что аторвастатин это единственный статин, разрешенный к применению у пациентов с финальными стадиями ХБП [16,29]. Причем коррекция дозы аторвастатина даже при выраженном снижении скорости КФ не требуется [7,16]. В работе Takenaka Т и соавторами показано, что шести месячное терапия аторвастатина + амло-дипина дало хороший нефропротективный эффект [55]. В частности, улучшилось эндотелиальная функция, вазомоторная активность сосудов, а также липидный спектр крови у больных с ХБП. Авторами сделан вывод о том, что мощное противовоспалительное и антиокислительное действие, улучшение вазомоторной активности за счет увеличения биодоступности оксида азота, ремоделирова-ния сосудов путем повышения экспрессии эндоте-лиальной оксид азота связаны с плейотропным эффектом аторвастатина [55]. Статины достоверно уменьшают накопление липидов в ткани почек, угнетают пролиферацию мезангиальных клеток и развитие нефросклероза, обладают антипротеину-рическим действием [47]. Эффективность терапии статинами в снижении патологической альбуминурии связывают с уменьшением эндотелиальной дисфункции [41]. Как отмечают отдельные исследователи различия эффектов представителей стати-нов могут быть обусловлены особенностями профиля их плейотропных эффектов [9]. Так, по данным Wang X и соавт. (2017), аторвастатин был более эффективен против дисфункции оксид азот -синтазы и апоптоза клеток, тогда как розувастатин - против воспаления [56]. Рекомендации, опубликованные в последние годы, подчёркивают, что при не достижении целевого уровня липидов крови к

статинам добавляется эзетимиб [43]. Так как, при ХБП увеличение дозы статинов сопровождается возникновением мио-и гепатоксичности в результате снижение скорости КФ [43]. Хотя многими исследователями отмечено, что статины представляют собой одну из самых безопасных, эффективных и часто назначаемых групп гиполипидемических препаратов, которые прочно вошли в современный стандарт оказания медицинской помощи при многих клинических ситуациях, в т.ч. и при заболеваниях почек [43]. Согласно рекомендациям, KDIGO от 2013 г. статины или ста-тин+эзетимиб необходимо назначать больным старше 50 лет с скоростью КФ ниже 60 мл/мин не получающим диализ и не перенесшим трансплантацию почки [7]. Интересно отметить, что дислипи-демия тесно связана с прогрессированием нарушения функции почек у реципиентов печени, установлена обратная корреляция между скоростью КФ и повышением уровня холестерина и триглицеридов [14]. Взаимосвязь гипертриглицеридемии со структурными изменениями сердца при ХБП исследуется активно [20,21]. Самое большое снижение риска мозгового инсульта было получены в исследовании Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) с ато-рвастатином 80 мг/сутки у больных с острым коронарным синдромом [53]. Лечение аторвастатином для профилактики ишемического инсульта - обязательная мера первичной и особенно, вторичной профилактики [32]. Интенсивная терапия аторва-статином в высоких дозах позволяет достоверно снизить риск как первого, так и повторного инсульта в течение достаточно короткого времени (до 16 недель), и хорошо переносится больными [32]. Терапия статинами (включая высокие дозы) не вызывает повышения риска геморрагического инсульта [32]. Мета-анализ, проведенной Ni Chroinin D и соавторами убедительно продемонстрировали, что терапия статинами у лиц с мозговыми инсультами была связана с хорошим функциональным исходом через 90 дней после инсульта [50]. Атеросклероз - причина почти трети инсультов, около 50% инсультов развивается в связи с каротидным атеросклерозом [45]. Почти 80% инсультов, вызванных эмболией из каротидной зоны, происходит внезапно, без предшествующих симптомов. В исследовании Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) оценено сердечно-сосудистые исходы у больных с атеросклерозом в каротидных артериях или без него [54]. Показано, что из 4731 больной с мозговым инсультом, включенного в исследование SPARCL, 4278 пациентов были обследованы на наличие атеросклероза в сонных артериях; у 1007 пациентов ка-ротидный стеноз был документирован в регистрационных картах исследования. Как и следовало ожидать, у лиц с наличием каротидного атеросклероза на фоне лечения аторвастатином было меньше цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений, чем у лиц без стенозов в сонных артериях [54]. В программе исследовании Heart Protection study (HPS) с симвастатином 40 мг/сутки, в котором принимали участие более 20 000 больных с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (n=3280) отмечено снижение первого фатального и

нефатального инсульта на - 25% [44]. Ряд авторами был сделан вывод о том, что У 63% пациентов из группы очень высокого риска развития ССО отмечается когнитивный дефицит. Не выявлено влияния интенсивной терапии статинами на когнитивные функции у больных с ССЗ и дислипидемией [13]. Таким образом, во многих публикациях проанализированы результаты ряда исследований, свидетельствующих о нефро- и церебропротективных свойствах аторвастатина.

Заключение. Сердечно-сосудистые и цереб-роваскулярные осложнения при ХБП ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Церебро - и нефропротективные вмешательства с использованием иАПФ или БРА II, а также статинотерапия существенным образом снижает сердечно-сосудистый риск и позитивно влияет на функцию почек предотвращая возникновение цереброваскулярных и других атеросклеротических осложнений.

Список литературы

1. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Мурками-лова Ж.А., и др. Эпигенетическая регуляция фиброза почек при диабетической нефропатии: в фокусе - модификации гистонов // Клиническая нефрология. 2018.№2.С.68-75. DOI: 10.18565/nephroiogy.2018.2.68-76

2. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Гиполипидемическая терапия при хронической болезни почек: влияние на риск развития сердечно -сосудистых заболеваний и дисфункцию почек // Кардиология. 2019. №2. 59. С.79-87.

3. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., и др. Лекарственная гиперчувствительность: молекулярные механизмы и современные подходы к диагностике. Клиническая нефрология. 2019.№2.С.58-

68.DOI: 10.18565/nephrology.2019.258-68

4. Бабенко А.Ю., Байрашева В.К. Диабетическая нефропатия. Зависит ли ренопротекция от выбора сахароснижающей терапии? //Медицинский совет. 2015.№.7.

5. Глезер М.Г. Антигипертензивный эффект при переводе на фиксированную комбинацию пе-риндоприл/амлодипин при неэффективности терапии свободными комбинациями, содержащими сартаны. Результаты исследования АВАНГАРД //Кардиология.2019.№10.Т.59.С.31-38.

6. Джаиани Н.А. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертонии антагонистом кальция и ингибитором ангиотензинпревра-щающего фермента у пациентов с нарушениями функции почек // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014.10(2).238-244

7. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Статины при хронической болезни почек. Существует ли препарат выбора // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015.Т.14.№.6.С.78-82.

8. Дядык А.И., Тарадин Г.Г., Сулиман Ю.В., и др. Диуретики при хронической болезни почек //Архивъ внутренней медицины. 2020.Т. 10.№.1(51).

9. Зыков М.В. Проблема безопасности липид-снижающей терапии. Кардиология. 2019;59(5S):13-26.https://doi.org/10.18087/cardio.2505

10. Иванов Д.Д. Диуретики и новые возможности в нефропротекции // Почки. 2019.Т.8.№ 1.

11. Иманов Б. Ж., Муркамилов И. Т., Сабиров И. С., Сарыбаев А. Ш. Влияние почечной дисфункции на сердечнососудистую систему. Возможности ранней диагностики почечной дисфункции // Ар-хивъ внутренней медицины. 2018.Т. 8№.4.(42).

12. Карпов Ю.А. Церебропротекция при лечении больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений // Русск. мед. журнал. 2008.Т.16.С.21.

13. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Воробьева М.А. Влияние интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции и качество жизни у пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений // Кардиология. 2017.57(9).34-41.

https://doi.org/10.18087/cardio.2017.9.10024

14. Космачева Е.Д., Бабич А.Э. Липидный спектр и функция почек до и после трансплантации печени // Кардиология. 2019.59(6S).17-23.https://doi.org/10.18087/cardio.2611

15. Максимов М.Л., Ермолаева А.С., Дралова О.В. Когда назначать валсартан? применение бло-катора рецепторов ангиотензина валсартана в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная гипертензия. 2013.19(5).458-471. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2013-19-5-458-471

16. Моисеев В.С., Мухин Н.А. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропро-текции // Клиническая нефрология. 2014;2:4-29.

17. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Юсупов Ф.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II и эндо-телиальная дисфункция: в фокусе нефроцеребраль-ные взаимоотношения //Фарматека. 2017.№.5.С.56-59.

18. Муркамилов И.Т. Распространенность, клинико-функциональная характеристика хронической болезни почек у жителей городской и сельской местности в Кыргызской Республике // Клиническая нефрология. 2019;4:5-10.DOI:https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019. 4.05-10

19. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Влияние массы тела и артериальной ги-пертензии на структурную перестройку сердца при хроническом гломерулонефрите // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2018;20:4:9-17.

20. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., и др. Торможение прогрессирования почечной дисфункции и цереброваскулярных событий: возможности аторвастатина // Фарматека. 2017.15(348).74-82.

21. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Взаимосвязь гипертриглицеридемии и типов ремоделирования левого желудочка у больных хронической болезнью почек // Терапевтический архив. 2019№6.93-99.

22. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Реджа-пова Н.А., и др. Нефро-и церебропротекция при хронической болезни почек: возможности канде-сартана //Кардиология. 2017.Т.57.№.6.С.69-75.

23. Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., и др. Бета-адреноблокаторы и ренопротекция:

возможности карведилола //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2017.Т.13.№.3.

24. Николаев А.Ю. Достоинства и недостатки нефропротективной стратегии (обзор литературы) //Лечащий врач.2013. №. 8.С.15-18.

25. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Лизино-прил в лечении больных артериальной гипертен-зией // Кардиология. 2017.57(9).77-82.https://doi.org/10.18087/cardio.2017.9.10031

26. Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Карпов Р.С. Нарушение процессов цереброваскулярной регуляции и когнитивной функции у пациентов с артериальной гипертонией, возможности коррекции антагонистом рецепторов к ангиотензину II. Артериальная гипертензия. 2010;16(5):504-510. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2010--5-

27. Сафронова М.Н., Коваленко А.В., Мизюр-кина О.А. Комбинированная нейропротекция в лечении постинсультных афазий //Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. 2019.Т.119.№.7.С.20-26.

28. Скибицкий В.В., Фендрикова А.В., Ополь-ская С.В. Антигипертензивная и вазопротективная эффективность хронофармакотерапии у больных артериальной гипертонией, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения // Кардиология. 2019.59.№.1S.C25-33. https://doi.org/10.18087/cardio.2537

29. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек // Нефрология. 2008.Т.12.№.1.

30. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология.2012.16(1) 89-115.

31. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Ши-лина Н.Н., и др. Функциональное состояние почек у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением // Нефрология.2016.Т.20.№.5.

32. Сусеков А.В., Блохин А.Б., Лугинова З.Г., и др. Статины в профилактике ишемического инсульта. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013.9(4).409-416

33. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии у пациентов с коморбидной патологией: возможности кандесартана // Consilium Medicum.2017T.19.№.10.

34. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: Медицинское информационное агентство, 2009.482 c.

35. Шишкова В.Н. Основные патогенетические механизмы развития ишемических повреждений и возможность их коррекции у пациентов с со-четанной сердечно-сосудистой патологией // Фар-матека. 2015.№.13.С.64-69.

36. Шутов А.М. Нефропротекция у больных хронической болезнью почек с хронической сердечной недостаточностью. Монотерапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II или комбинированная терапия? //Нефрология. 2008.Т.12. №.4.

37. Юсупов Ф.А., Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А Цереброваскулярный риск при хроническом

гломерулонефрите: клинико-функциональные проявления // Национальный журнал неврологии. 2017. Т. 1. № S11. С. 35-50.

38. Яковлева М.В., Прибылов С.А., Прибылова Н.Н. Влияние иАПФ, сартанов и хирургической ре-васкуляризации на жесткость сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической болезнью почек // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019. (3). 12-19.https://doi.org/10.21626/vestnik/2019-3/02

39. Al-Mallah, M.H., Tleyjeh, I.M., Abdel-Latif, A.A., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function: a systematic review and meta-analy-sis of randomized controlled trials //Journal of the American College of Cardiol-ogy.2006.T.47№.8.C.1576-1583.

40. Douglas G.C., O'Bryan M.K., Hedger M.P., et al. The novel angiotensin-converting enzyme (ACE) homolog, ACE2, is selectively expressed by adult Leydig cells of the testis // Endocrinology. 2004.T.145№.10.C4703-4711. https://doi.org/10.1210/en.2004-0443

41. Douglas K., O'Malley P.G., Jackson J.L. Meta-Analysis: The Effect of Statins on Albuminuria // Ann Intern Med. 2006.145.117-124.

42. Effect of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. 2004;363:757-767

43. Floege, J., Barbour, S.J., Cattran, D.C., Hogan, J.J., Nachman, P.H., Tang, S.C., ... & Rovin, B.H. Management and treatment of glomerular diseases (part 1): conclusions from a 40. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference // Kidney international. 2019.Т.95№.2.С.268-280.

44. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2002; 360:7-22

45. Inzitari D., Eliasziw M., Gates P., et al. The causes and risk of stroke in patients with asymptomatic internal carotid-artery stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators // N Engl J Med. 2000;342:1693-700

46. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M. et al. The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) Investigators. Renal outcomes with telmisartan, rami-pril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 547-553.

47. Muntner P., He J., Astor B.C., et al. Traditional and nontraditional risk factors predict ^ronary heart disease in chronic kidney disease: results from the atherosclerosis risk in communities study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16(2): 529-38.

48. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial // Hypertension. 2003; 21: 875-6.

49. Schrader J., Luders S., Kulschewski A., MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES) // Stroke. 2005; 36: 1218-26.

50. Ni Chroinin D., Asplund K., Asberg S. et al. Statin Therapy and OutcomeAfterIschemic Stroke: Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies and Randomized Trials // Stroke. 2013; 44(2): 448-56

51. Randomised placebo-controlled trial of lis-inopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // The EUCLID Study Group. Lancet. 1997;349(9068):1787-1792.

52. Ruggenenti P., Perticucci E. REIN study group. Role of Remission Clinics in the longitudinal treatment of CKD // J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 19: 1213-12124.

53. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators (2001) Effects of atorvastatin on early recurrent is-chemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial // JAMA. 2001; 285(13): 1711-8.

54. Sillesen H., Amarenco P., Hennerichi M. et al. Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis. A secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholresterol Levels (SPARCL) trial // Stroke 2008;39:3297-3302

55. Takenaka T., Takane H., Kikuta T., et al. Statin Improves Flow-Mediated Vasodilation in Chronic Kidney Diseases // International J Hypertens 12/2013; 2013:876865. DOI:10.1155/2013/876865

56. Wang X., Zhang T., Hu L., Sun S., Zhang W., Sun Z. et al. Comparison of Effects of Different Statins on Contrast-Induced Acute Kidney Injury in Rats: His-topathological and Biochemical Findings // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017. 6282486. DOI: 10.1155/2017/6282486

57. Weber M.A., Bakris G.L., Dahlof B. et al. The Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension). Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with SystolicHypertension (ACCOMPLISH) trial: A Hypertensive population at high cardiovascular risk // Blood Pressure. 2007.16.13-9

58. Zhang X., Xiang C., Zhou Y., et al. Effect of statins on cardiovascular events in patients with mild to moderate chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. BMC // Cardiovascular Disorders. 2014.14:19.