ПРОИЗВОДНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННОЙ ЦИКЛИЧЕСКОЙ МОЧЕВИНЫ В АНТАГОНИСТ CRHR2
DERIVATIVES OF CONDENSED CYCLIC UREA IN CRHR2 ANTAGONIST

{Область техники, к которой относится изобретение}
{0001}
Настоящее изобретение относится к производные конденсированной циклической мочевины, которые обладают антагонистической активностью в отношении как рецептора 1 рилизинг-гормона кортикотропина (CRHR1), так и рецептора 2 рилизинг-гормона кортикотропина (CRHR2) и которые полезны при лечении или профилактике нарушений и заболеваний, при которых CRHR1 и/или CRHR2 участвуют. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций для профилактики или лечения таких заболеваний, в которых участвует CRHR1 и/или CRHR2.
{Уровень техники}
{0002}
Рецепторы кортикотропин-рилизинг-гормона (CRHR), также известные как рецепторы кортикотропин-рилизинг-фактора (CRFR), представляют собой семейство связанных с G-белком рецепторов, которые связывают кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) (NPL 1: Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003). В семье есть два рецептора, обозначенных как тип 1 и 2, каждый из которых кодируется отдельным геном (CRHR1 и CRHR2 соответственно). CRHR являются важными посредниками в реакции на стресс. (NPL 2: Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002). Клетки в передней доле гипофиза, известные как кортикотропы, экспрессируют рецепторы и выделяют адренокортикотропный гормон (АКТГ) при стимуляции. Это связывание рилизинг-гормона кортикотропина (CRH) активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось, одну из двух частей реакции «бей или беги» на стресс. (NPL 3: Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986). CRHR также присутствуют в других областях мозга, таких как миндалевидное тело, locus coeruleus и гиппокамп. Было показано, что хроническая активация CRHR с помощью CRH, вызванная стрессом на ранних этапах жизни, лежит в основе дефицита памяти, нарушений обучения и тревоги в зрелом возрасте.
{0003}
Недавно Takefuji et al. Сообщили, что рецептор 2 рилизинг-гормона GPCR (CRHR2) высоко экспрессируется в сердце и способствует сердечной недостаточности (NPL 4: Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017). Результаты показывают, что CRHR2 может быть многообещающей терапевтической мишенью для хронической сердечной недостаточности.
{0004}
Слитая циклическая мочевина производные по настоящему изобретению являются двойными антагонистами CRHR1 и CRHR2 и имеют ряд терапевтических применений.
Более конкретно, слитая циклическая мочевина производные по изобретению проявляют превосходную антагонистическую активность в отношении CRHR2.
{0005}
{Список цитированной литературы}
{Непатентная литература (non patent literature - NPL) }
{0006}
{NPL 1} Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003.
{NPL 2} Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002.
{NPL 3} Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986.
{NPL 4} Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017.
{Патентная литература (patent literature - PL)}
{0007}
{PL 1} WO2011/092293
{PL 2} WO2011/095450
{Сущность изобретения}
{Техническая проблема}
{0008}
Предметом настоящего изобретения является создание новых двойных антагонистов CRHR1 и CRHR2, которые являются хорошими кандидатами применения в качестве лекарственных средств. Предпочтительные соединения эффективно связываются с CRHR1 и CRHR2, одновременно демонстрируя слабое сродство к другим CRHR. Они обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами, такими как абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция. Они нетоксичны и демонстрируют мало побочных эффектов. Кроме того, идеальный кандидат на применение в качестве лекарственного средства будет существовать в физической форме, которая является стабильной, негигроскопичной и удобной для получения препарата.
{Решение проблемы}
{0009}
Соединения по настоящему изобретению по сравнению с другими соединениями, раскрытыми в данной области, могут проявлять меньшую токсичность; оптимальные поглощение и распределение; благоприятную растворимость; благоприятное связывание с белками плазмы; меньшее взаимодействие с другими лекарственными средствами; благоприятную метаболическая стабильность; снижение ингибирующей активности в HERG канале; и/или меньшее удлинение интервала QT.
{0010}
Настоящее изобретение обеспечивает следующие предметы.
[1] Соединение следующей формулы (I):
{Хим. формула 1}
где:
A является арилом или гетероарилом; предпочтительно А представляет собой фенил или пиридил;
1
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3-7
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3-7
1-6
1-6
1
1
(1) водорода, (2) галогена, (3) C алкила, (4) Cциклоалкила, (5) -O-C алкила, (6) CалкоксиC алкила, (7) -NHC алкила, (8) -N(C алкила) и (9) -NHC циклоалкила, где C алкил, Cциклоалкил, -O-C алкил, CалкоксиC алкил, -NHC алкил, -N(C алкил) или -NHC циклоалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена и гидроксила; или два R могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо; предпочтительно R независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) Cалкила; где Cалкил незамещен или замещен одним или несколькими галогенами;
p равно 1, 2 или 3; предпочтительно p равно 2 или 3; более предпочтительно p равно 2;
2
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
1-6
2
2
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C алкила, (5) -O-C алкила и (6) -CN; предпочтительно R независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (4) Cалкила и (6) -CN; более предпочтительно R независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (4) C1-6алкила;
q равно 1, 2 или 3; предпочтительно q равно 1;
1
2
3
4
2
Y, Y, Y и Y независимо выбирают из группы, состоящей из CH, CR и N,
число атомов азота составляет не более двух одновременно; где число атомов азота предпочтительно равно единице или нулю;
2
X является химической связью или CH; предпочтительно X представляет собой химическую связь;
1-3
1-3
2
B является химической связью, -C алкиленом-, -C алкиленом-O- или -CH-(C=O)-; предпочтительно B представляет собой химическую связь;
3
R выбирают из группы, состоящей из:
4
3
3
(1) арила, предпочтительно фенил, (2) 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, предпочтительно 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (4) 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, и (5) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического арила; где арил, 5-6-членный гетероарил, 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил, 5-6-членный гетероциклил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический арил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R; предпочтительно R выбран из группы, состоящей из: (1) фенила, (2) 5-6-членного гетероарила, выбранного из пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина, и (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклический гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранный из группы, состоящей из индола, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, индазола, пиразоло[3,4-b]пиридина , пиразоло[4,3-b]пиридин, бензоксазол и 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридин, где фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R4; более предпочтительно R представляет собой фенил, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин или пиримидин;
4
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
2-6
3-7
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
5
5
6
5
6
5
6
5
6
5
5
6
5
5
6
5
4
5
5
6
5
6
5
4
5
6
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C алкила, (5) -O-Cалкила, (6) C алкенила, (7) Cциклоалкила, (8) -O-Cциклоалкила, (9) CциклоалкилC алкоксила, (10) -(C=O)-R, (11) -(C=O)-NRR, (12) -NR(C=O)R, (13) -NRR, (14) арила, предпочтительно фенил, (15) гетероциклила, который является 4-7-членным частично ненасыщенным или насыщенным гетероциклическим кольцом с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (16) -O-гетероциклила, (17) гетероциклилC алкила, (18) гетероциклилC алкоксила, (19) -NR-S(O)R, (20) -S(O)-R, (21) -CN,(22) нитро, (23) гетероарила, (24) -O-гетероарила, (25) -S-Cалкила, (26) -O-Cалкил-(C=O)-NRR и (27) -(C=O)-NROC алкила, где C алкил, -O-Cалкил, C циклоалкил, -O-Cциклоалкил или -S-Cалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, -NRR, -O-Cалкила и Cциклоалкила, где арил, предпочтительно фенил, гетероциклил, -O-гетероциклил, гетероциклилC алкил, гетероциклилC алкоксил, гетероарил или -O-гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C алкила, гидроксилC алкила, C алкоксила и -(C=O)-R; предпочтительно R независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C алкила, (5) -O-C алкила, (7) C циклоалкил, (8) -O-C циклоалкил, (10) -(C=O)-R, (11) -(C=O)-NRR, (13) -NRR, (14) арил и (23) гетероарил, где C алкил, -O-C алкил, C циклоалкил или -O-C циклоалкил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксил; где арил или гетероарил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-6алкила, гидроксилC1-6алкила и -(C=O)-R; более предпочтительно R независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C алкила, (5) -O-Cалкила и (11) -(C=O)-NRR; где Cалкил или -O-C алкил незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
5
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
(1) водорода и (2) C алкила;
6
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
1-6
3-7
7
8
7
8
5
6
5
6
6
(1) водорода, (2) C алкила, (3) Cциклоалкила, (4) гетероциклила, (5) CциклоалкилC алкила, (6) гетероциклилC алкила, (7) арила, (8) арилC алкила, (9) гетероарила и (10) гетероарилC алкила, где C алкил, Cциклоалкил, гетероциклил, CциклоалкилC алкил, гетероциклилC алкил, арил, арилC алкил, гетероарил или гетероарилC алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила, C алкоксила, гидроксиC алкила, гидроксиC алкоксила, Cгалоалкила, Cгалоалкоксила, -NRR и -(C=O)-NRR; или R может образовывать 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; или R может образовывать 7-11-членное спиро-кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо или 7-11-членное спиро-кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила, C алкоксила, гидроксиC алкила, Cгалоалкила и Cгалоалкоксила; более предпочтительно R независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) C алкила и (3) C циклоалкила, где C алкил или C циклоалкил не замещен или замещен один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена и гидроксила;
7
8
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
1-6
7
8
(1) водорода и (2) Cалкила; или R может образовывать 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила и Cгалоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
{0011}
[2] Соединение следующей формулы (II) согласно [1]:
{Хим. формула 2}
где:
1
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3-7
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3-7
1
(1) водорода, (2) галогена, (3) C алкила, (4) Cциклоалкила, (5) -O-C алкила, (6) CалкоксиC алкила, (7) -NHC алкила, (8) -N(C алкила) и (9) -NHC циклоалкила, где C алкил, Cциклоалкил, -O-C алкил, CалкоксиC алкил, -NHC алкил, -N(C алкил) или -NHC циклоалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена и гидроксила; или два R могут образовывать 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
p равно 1, 2 или 3;
2
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
(1) водорода, (2) галогена, (4) C алкила и (6) -CN;
q равно 1, 2 или 3;
1
2
3
4
2
Y, Y, Y и Y независимо выбирают из группы, состоящей из: CH, CR и N,
число атомов азота составляет не более двух одновременно;
2
2
2
2
B является химической связью, -CH-, -CHCH- или -CH-(C=O)-;
3
R выбирают из группы, состоящей из:
4
(1) арила, предпочтительно фенил, (2) 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (4) 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S и (5) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического арила; где арил, предпочтительно фенил, 5-6-членный гетероарил, 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил, 5-6-членный гетероциклил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический арил не замещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R;
4
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
2-6
3-7
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
5
5
6
5
6
5
6
5
6
5
5
6
5
5
6
5
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C алкила, (5) -O-Cалкила, (6) C алкенила, (7) Cциклоалкила, (8) -O-Cциклоалкила, (9) CциклоалкилC алкоксила, (10) -(C=O)-R, (11) -(C=O)-NRR, (12) -NR(C=O)R, (13) -NRR, (14) арила, предпочтительно фенил, (15) гетероциклила, который является 4-7-членным частично ненасыщенным или насыщенным гетероциклическим кольцом с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, (16) -O-гетероциклила, (17) гетероциклилC алкила, (18) гетероциклилC алкоксила, (19) -NR-S(O)R, (20) -S(O)-R, (21) -CN, (22) нитро, (23) гетероарила, (24) -O-гетероарила, (25) -S-Cалкила, (26) -O-Cалкил-(C=O)-NRR и (27) -(C=O)-NROC алкила, где C алкил, -O-Cалкил, C циклоалкил, -O-Cциклоалкил или -S-Cалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, -NRR, -O-Cалкила и Cциклоалкила, где арил, предпочтительно фенил, гетероциклил, -O-гетероциклил, гетероциклилC алкил, гетероциклилC алкоксил, гетероарил или -O-гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C алкила, гидроксилC алкила и -(C=O)-R;
5
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
(1) водорода и (2) C алкила;
6
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
7
8
7
8
5
6
(1) водорода, (2) C алкила, (3) Cциклоалкила, (4) гетероциклила, (5) CциклоалкилC алкила, (6) гетероциклилC алкила, (7) арила, (8) арилC алкила, (9) гетероарила и (10) гетероарилC алкила, где C алкил, Cциклоалкил, гетероциклил, CциклоалкилC алкил, гетероциклилC алкил, арил, арилC алкил, гетероарил или гетероарилC алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила, C алкоксила, гидроксиC алкил, гидроксиC алкоксила, Cгалоалкил, Cгалоалкоксила, -NRR и -(C=O)-NRR; или R может образовывать 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила, C алкоксила, гидроксиC алкила, Cгалоалкила и Cгалоалкоксила;
7
8
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
1-6
7
8
(1) водорода и (2) Cалкила; или R может образовывать 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила и Cгалоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
{0012}
[3] Соединение согласно [1] или [2]:
где:
1
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
(1) водорода, (2) галогена и (3) C алкила; где C алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена и гидроксила;
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
{0013}
[4] Соединение по любому из [1] - [3]:
где:
{Хим. формула 3}
или  является
или
;
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
{0014}
[5] Соединение по любому из [1] - [4]:
где:
2
B является химической связью или -CH-;
3
R выбирают из группы, состоящей из:
4
(1) фенила, (2) 5-6-членного гетероарила, выбранного из пиразола, пиридина, пиразина, пиридазина и пиримидина и (3) 8-10-членного ненасыщенного или частично насыщенного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, N и S, выбранного из индола, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, индазола, пиразоло[3,4-b]пиридина, пиразоло[4,3-b]пиридина, бензоксазола и 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридина, где фенил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный ненасыщенный или частично насыщенный бициклический гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R;
4
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
5
5
6
5
6
5
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) C алкила, (5) -O-Cалкила, (7) Cциклоалкила, (8) -O-Cциклоалкила, (10) -(C=O)-R, (11) -(C=O)-NRR, (13) -NRR,(14) арила и (23) гетероарила, где C алкил, -O-Cалкил, C циклоалкил или -O-Cциклоалкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила; где арил или гетероарил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C алкила, гидроксилC алкила и -(C=O)-R;
6
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
7
8
7
8
5
6
(1) водорода, (2) C алкила, (3) Cциклоалкила, (4) гетероциклила, (5) CциклоалкилC алкила, (6) гетероциклилC алкила, (7) арила, (8) арилC алкила, (9) гетероарила и (10) гетероарилC алкила, где C алкил, Cциклоалкил, гетероциклил, CциклоалкилC алкил, гетероциклилC алкил, арил, арилC алкил, гетероарил или гетероарилC алкил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила, C алкоксила, гидроксиC алкила, гидроксиC алкоксила, Cгалоалкила, Cгалоалкоксила, -NRR и -(C=O)-NRR; или R может образовывать 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила, C алкоксила, гидроксиC алкила, Cгалоалкила и Cгалоалкоксила;
7
8
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
1-6
1-6
7
8
(1) водорода и (2) Cалкила; или R может образовывать 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода или карбонил; где 4-7-членное кольцо не замещено или замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидроксила, C алкила и Cгалоалкила;
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;
{0015}
[6] Соединение, которое выбирают из группы, состоящей из:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(метилкарбамоил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенэтил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
2-(2-гидроксиэтил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-этил-2H-индазол-3-карбоксамида;
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-винилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1’,2’,3’,6’-тетрагидро-[2,4’-бипиридин]-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-гидроксипропил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)морфолино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-(4-((3-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-(4-((3-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-(4-((3-(6-циклопропоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-циано-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(1H-индол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида; и
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;
{0016}
[7] Соединение по [6], которое выбрано из группы, состоящей из:
N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-винилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-гидроксипропил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-(4-((3-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-(4-((3-(6-циклопропоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-(3-фторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
trans-5-хлор-N-(4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
trans-5-(3-((4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамида;
trans-5-хлор-N-(4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
trans-N-(4-((3-(бензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
trans-5-хлор-2-метил-N-(4-((3-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
trans-N-(4-((3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(хроман-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1’,2’-диметил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1’,3’-диметил-2,2’-диоксо-2’,3’-дигидро-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(изоксазол-3-илметил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-3-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиримидин-5-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(оксазол-4-илметил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1H-пиразол-3-ил)пиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетилизоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопропилметил)-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-([2,3’-бипиридин]-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-бром-2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((1’-метил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3’-метил-2-оксо-3’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2’,3’-диметил-2-оксо-3’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((1-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6’-амино-[2,3’-бипиридин]-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метил-2H-индазол-3-карбоксамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилбензамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-бром-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-нитрофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N-диметилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-циклопропил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;
5-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;
2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-(диметиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидрооксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]триазолo[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклобутилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамида;
2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этил-3-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-этил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-формилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-бром-2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-3-(диметиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(тиазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-циклопропилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминопиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-циклобутилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1’-метил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(диметиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(метоксиметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(метоксиметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-фенил-1H-индазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(2,2-дифторэтил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилоксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилоксазолo[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1’-метил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-нафтиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,1-диметил-1H-индол-2-карбоксамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N,1-триметил-1H-индол-2-карбоксамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3’-метил-2-оксо-3’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-фторэтил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2,2-дифторэтил)пиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)тио)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метоксипиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-амино-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-морфолинофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(изоксазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-феноксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-метил-5-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;
N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-метил-2-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(метиламино)-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(3-оксоморфолино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(тиазол-2-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-метил-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-амино-5-хлорникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-бром-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-дихлорникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-фторэтил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
3-хлор-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,6-диметилпиколинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоксамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидо-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-пропионамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(циклопропиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-морфолинофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(тиазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(фторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(7-оксо-2-окса-6-азаспиро[3,4]октан-6-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(метиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилхинолин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиацетамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиацетамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метилуреидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(метиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-уреидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида;
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида; и
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида;
или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства;
{0017}
[8] Применение соединения, описанного в любом из [1]-[7], или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для производства лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в которое вовлечены CRHR1 и/или CRHR2;
{0018}
[9] Применение по [8], где указанное состояние или расстройство выбирают из группы, состоящей из: желудочно-кишечных расстройств, клинической депрессии, шизофренических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, боли, расстройства аппетита и поглощения пищи, расстройств сна, когнитивных расстройств, толерантности и зависимости от множества веществ, воспаления, проблем фертильности, половой дисфункции и преждевременных родов и не воспалительных урогенитальных расстройств, аллергических расстройств, расстройств активации мастоцитов, синдрома Кушинга, рвоты, нейротоксического повреждения, потери волос, болезни сердца и их сочетаний;
{0019}
[10] Применение по [9], где болезнь сердца выбирают из группы, состоящей из: острой и хронической сердечной недостаточности, сердечнососудистого заболевания, гипертензии, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и аневризмы брюшной аорты.
{0020}
[11] Способ лечения состояния или расстройства, в которое вовлечены CRHR1 и/или CRHR2, у животного, включая человека, который включает введение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в любом из [1]-[7];
{0021}
[12] Способ по [11], где указанное состояние или расстройство выбирают из группы, состоящей из: желудочно-кишечных расстройств, клинической депрессии, шизофренических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, боли, расстройства аппетита и поглощения пищи, расстройств сна, когнитивных расстройств, толерантности и зависимости от множества веществ, воспаления, проблем фертильности, половой дисфункции и преждевременных родов и не воспалительных урогенитальных расстройств, аллергических расстройств, расстройств активации мастоцитов, синдрома Кушинга, рвоты, желудочно-кишечных расстройств, нейротоксического повреждения, потери волос, болезни сердца и их сочетаний;
{0022}
[13] Способ по [12], где болезнь сердца выбирают из группы, состоящей из: острой и хронической сердечной недостаточности, сердечнососудистого заболевания, гипертензии, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и аневризмы брюшной аорты;
{0023}
[14] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство, описанное в любом из [1]-[7], и фармацевтически приемлемый носитель;
{0024}
[15] Фармацевтическая композиция по пункту 14, дополнительно содержащая фармакологически активный агент;
{0025}
[16] Соединение по любому из [1]-[7] или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении состояния или расстройства, в которое вовлечены CRHR1 и/или CRHR2;
{0026}
[17] Способ получения фармацевтической композиции, где способ включает смешивание соединения по любому из [1]-[7] или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента;
{0027}
[18] Способ исследования для идентификации соединения, которое обладает антагонистическим действием к CRHR1 и/или CRHR2, включающий введение соединения по любому из [1]-[7] мышам, которым введен экзогенный агонист CRHR2, в течение 1 недели, и исследование сердечнососудистых функций; и
{0028}
[19] Способ исследования для идентификации соединения, которое обладает антагонистическим действием к CRHR1 и/или CRHR2, включающий введение соединения по любому из [1]-[7] мышам, которым вливают урокортин 2, в течение 2 дней, и измерение сердечной функции эхокардиографией.
Полезные эффекты изобретения
{0029}
Соединения проявляли активность как против CRHR1, так и против CRHR2. В частности, слитые циклические производные мочевины по настоящему изобретению проявляют превосходную антагонистическую активность против CRHR2 по сравнению с соединениями с близкой химической структурой, что приводит к лучшим фармакологическим профилям. Слитые циклические производные мочевины по настоящему изобретению демонстрируют хорошую селективность в отношении других рецепторов, кроме CRHR1 и CRHR2, что приводит к улучшению профиля побочных эффектов. Таким образом, конденсированные циклические производные мочевины по настоящему изобретению полезны для лечения широкого спектра заболеваний.
{0030}
Следовательно, в соответствии с дополнительным аспектом изобретения мы предлагаем соединение формулы (I) и (II) или его соль для лечения или облегчения лечения любого состояния с повышенным эндогенным уровнем CRH или при котором Нарушение регуляции HPA (гипоталамо-гипофизарной оси) или различных заболеваний, вызванных или вызванных CRH.
{0031}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения или предупреждения желудочно-кишечных нарушений, включая синдром раздраженной толстой кишки с диареей или без нее, воспалительные заболевания кишечника, послеоперационную кишечную непроходимость, рефлюксную болезнь и инфекционную диарею.
{0032}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются особенно подходящими для лечения или предупреждения больших депрессионных нарушений, включая биполярную депрессию, униполярную депрессию, однократные или рецидивирующие большие депрессивные приступы с психотическими проявлениями, кататоническими проявлениями, меланхолическими проявлениями, атипическими проявлениями или послеродовым началом, для лечения тревоги и для лечения панических нарушений. Другие расстройства настроения, входящие в объем термина "большие депрессионные наруше ния", включают синдром усталости и дистимическое нарушение с ранним или поздним началом и с атипическими проявлениями или без них, невротическую депрессию, посттравматические стрессы, послеоперационный стресс и социофобию, слабоумие типа Альцгеймера с ранним или поздним началом, с подавленным настроением, мультиинфарктное слабоумие с подавленным настроением, расстройства настроения, вызванные алкоголем, амфетаминами, кокаином, галлюциногенами, средствами для ингаляции, опиоидами, фенциклидином, успокоительными средствами, снотворными средствами, транквилизаторами и другими веществами, шизоаффективное расстройство депрессивного типа и нарушение приспособляемости с подавленным настроением. Большие депрессионные нарушения также могут являться следствием общего патологического состояния, включая, но не ограничиваясь только ими, инфаркт миокарда, диабет, выкидыш или аборт и т.п.
{0033}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения шизофренических нарушений, включая параноидную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению, недифференцированную шизофрению, остаточную шизофрению.
{0034}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, старческое слабоумие типа Альцгеймера и мультиинфарктное слабоумие.
{0035}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве анальгетиков. В частности, они применимы для лечения травматической боли, такой как послеоперационная боль, боль при отрыве плечевого сплетения, хронической боли, такой как боль при артрите, возникающая при остеоартрите, ревматоидном артрите или псориатическом артрите, невропатической боли, такой как при постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, сегментальной или межреберной невралгии, фибромиалгии, каузалгии, периферической невропатии, диабетической невропатии, вызванной химиотерапией невропатии, связанной со СПИД невропатии, окципитальной невралгии, невралгии при синдроме коленчатого ганглия, языкоглоточной невралгии, симпатической рефлекторной дистрофии, фантомных болей в ампутированных конечностях, различных форм головной боли, таких как мигрень, острая или хроническая головная боль напряжения, височно-нижнечелюстная боль, боль в верхнечелюстной пазухе,
сильная приступообразная головная боль с периодическими рецидивами, одонталгии, боли при раке, боли висцерального происхождения, желудочно-кишечной боли, боли при ущемлении нерва, боли при спортивной травме, при дисменорее, менструальной боли, менингита, арахноидита, скелетно-мышечной боли, боли в спине, например, при спинальном стенозе, при выпадении диска, ишиалгии, стенокардии, анкилозирующем спондилите, подагре, ожогах, рубцах, зуда и таламической боли, такой как таламическая боль после удара.
{0036}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушения аппетита и потребления пищи в таких случаях, как анорексия, нервная анорексия, булимия, ожирение и метаболический синдром.
{0037}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений сна, включая диссомнию, бессонницу, апноэ во сне, нарколепсию и нарушения суточного ритма.
{0038}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения или предупреждения нарушений познавательной способности. Нарушения познавательной способности включают слабоумие, амнестические нарушения и не указанные нарушения познавательной способности.
{0039}
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве средств улучшения памяти и/или познавательной способности у здоровых людей, не страдающих нарушениями познавательной способности и/или памяти.
{0040}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения привыкания к целому ряду веществ и зависимости от них. Например, они применимы для лечения зависимости от никотина, алкоголя, кофеина, фенциклидина (соединений типа фенциклидина) или для лечения привыкания к опиатам и зависимости от них (например, каннабиса, героина, морфина) или бензодиазепинов; для лечения привыкания к кокаину, успокоительным средствам, амфетамину или родственным амфетамину наркотикам (например, декстроамфетамину, метиламфетамину) или их комбинациям.
{0041}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для использования в качестве противоспалительных средств. В частности, они применимы для лечения воспаления при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, послеоперационная желудочно-кишечная непроходимость (ПОН), воспалительная болезнь кишечника (ВБК) и поражение, вызванное нестероидным противоспалительным средством; воспалительных заболеваний кожи, таких как герпес и экзема, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, таких как цистит и неотложное недержание мочи, и воспаления глаз и полости рта.
{0042}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения фертильности, сексуальной дисфункции и преждевременных родов и невоспалительных мочеполовых нарушений, таких как сверхактивный мочевой пузырь и связанное с ним недержание мочи.
{0043}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения аллергических нарушений, в частности аллергических нарушений кожи, таких как уртикария, и аллергических нарушений дыхательных путей, таких как ринит.
{0044}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения нарушений активации мастоцитов, таких как мастоцитоз.
{0045}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения синдрома Кушинга, вызванного лекарственными средствами, такими как стероиды, или рака, такого как аденома гипофиза.
{0046}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для лечения рвоты, т.е. тошноты, позыва на рвоту и рвоты. Рвота включает острую рвоту, отложенную рвоту и ожидаемую рвоту. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения рвоты, вызванной любой причиной. Например, рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические лекарственные средства, такие как алкилирующие средства, например, циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например, цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоиды барвинка, например, этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; средствами для борьбы с лучевой болезнью; средствами лучевой терапии, например, облучением грудной клетки или брюшной полости, такими как использующиеся для лечения рака; ядами; токсинами, такими как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например, при гастрите, или выделяющимися при бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременностью; вестибулярными нарушениями, такими как морская болезнь, вертиго, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационной болезнью; желудочно-кишечной непроходимостью; ослаблением моторики кишечника; висцеральной болью, например, при инфаркте миокарда или перитоните; мигренью; повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением (например, высотной болезнью); опиоидными анальгетиками, такими как морфин; и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, проглатыванием кислоты, неумеренным приемом пищи или напитков, повышенной кислотностью в желудке, гнилостными процессами в желудке, отрыгиванием, изжогой, такой как эпизодическая изжога, ночная изжога и вызванная пищей изжога и диспепсия.
{0047}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются особенно подходящими для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как синдром раздраженной толстой кишки; кожных нарушений, таких как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно; ишемии головного мозга, такой как спазм сосудов головного мозга после субарахноидального кроветечения, фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез; нарушений, связанных с усилением или подавлением иммунной системы, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, и кашля.
{0048}
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения нейротоксического поражения после инсульта головного мозга, тромбоэмболического удара, геморрагическиого удара, ишемии головного мозга, спазма сосудов головного мозга, гипогликемии, гипоксии, аноксии, перинатальной асфиксии, остановки сердца.
{0049}
Соединения изобретения полезны для роста волос.
{0050}
Соединения по изобретению полезны при сердечных заболеваниях, включая острую и хроническую сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию, инфаркт миокарда, ишемическую болезнь сердца и аневризму брюшной аорты.
{0051}
Применимость средств, предлагаемых в настоящем изобретении, при указанных выше заболеваниях можно подтвердить с помощью целого ряда стандартных исследований. Примеры таких испытаний могут включать, но не ограничиваются следующим:
(1) Анксиолитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью приподнятого крестообразного лабиринта для мышей [см., например, Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8:477-496 (1997), где использование приподнятого крестообразного лабиринта обсуждено на стр. 486; методику см. в публикации Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. (2) Аналитическую активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах висцеральной гипералгезии после колоректального растяжения [см., например, Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004); for the method, see Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988)]. (3) Противодиарейную активность средств, предлагаемых в настоящем изобретении, можно подтвердить с помощью моделей на крысах дефекации во время стресса или при введении СRF [см., например, Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002)]. (4) Активность агентов по изобретению в отношении роста волос можно подтвердить способом, описанным в WO 2007/149938. (5) Активность агентов по изобретению против сердечных заболеваний можно подтвердить способом, описанным в этом описании и в литературе, например. Drug Discovery Today Volume 20, Number 7, 906-914 (2015). (6) Другие действия агентов по изобретению можно подтвердить способом, описанным в литературе, известной специалисту в данной области, включая хорошо известный и широко используемый уровень техники.
{0052}
Novartis раскрывает структурно близкие изложения в WO 2011/092293 и WO 2011/095450. Соединения по настоящему изобретению проявляют гораздо лучшую активность, чем соединения ближайшего уровня техники.
{0053}
А именно, настоящее изобретение характеризуется заместителем -B-R3 в конденсированном циклическом мочевинном кольце в приведенной выше формуле (I) или (II). Структурно наиболее близкие соединения синтезированы и описаны в качестве эталонных соединений в настоящей заявке. Различие между настоящим изобретением и структурно наиболее близким уровнем техники далее хорошо проявляется в следующем.
{0054}
Антагонистические активности в отношении CRHR2 типичных химических структур по настоящему изобретению и близких к ним структур представлены в следующих таблицах 1-1 и 1-2.
{0055}
Контрольное соединение Примера 2.46 в структурно близкого уровня техники, WO2011/092293, показывает ингибирующую активность в отношении CRHR2 с 3 мкМ, тогда как соединение Примера 2 в настоящем изобретении, где фенильная группа вводится в концевую этильную группу Примера 2.46 , обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,18 мкМ. Контрольное соединение Примера 2.50 в структурно близкого уровня техники, WO 2011/092293, показывает ингибирующую активность в отношении CRHR2 с 13 мкМ, тогда как соединение Примера 1 в настоящем изобретении, где фенильная группа вводится в концевую метильную группу Примера 2.50 , обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,39 мкМ. Ссылочное соединение (A) с циклогексильной группой относится к формуле изобретения, структурно близкого уровня техники, WO 2011/092293, демонстрирует ингибирующую активность в отношении CRHR2 с 3,1 мкМ, тогда как соединение Примера 156 в настоящем изобретении, где циклогексильная группа находится в ссылке соединение (А) замещено пиридильной группой, обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,28 мкМ. Кроме того, соединение Примера 30 с метоксигруппой в пиридиильной группе в настоящем изобретении обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,06 мкМ. Кроме того, соединение Примера 128 с пиразолопиридильной группой в настоящем изобретении обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,28 мкМ, что показывает лучшую активность по сравнению с контрольным соединением (A) структурно близкого уровня техники, WO2011/092293. Затем соединение Примера 148 с метил-введенной пирропиридильной группой в настоящем изобретении обладает ингибирующей активностью в отношении CRHR2 с 0,06 мкМ.
{0056}
3
Следовательно, соединение по настоящему изобретению, которое имеет заместитель -B-R в бициклическом имидазолиноновом кольце в приведенной выше формуле (I) или (II), проявляет превосходную активность в отношении CRHR2 по сравнению с соответствующим соединением структурно близкого уровня техники.
{0057}
{Таблица 1-1}
Литература/Настоящее изобретение
Химическая структура
CRHR2 (IC<sub>50</sub>)
WO2011/092293
<img file="00000006.jpg" he="44" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2,46
3,0 микроM
Настоящее изобретение
<img file="00000007.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2
0,18 микроM
WO2011/092293
<img file="00000008.jpg" he="44" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 2,50
13 микроM
Настоящее изобретение
<img file="00000009.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 1
0,39 микроM
WO2011/092293
<img file="00000010.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />Эталонное соединение(A)
3,1 микроM
{0058}
{Таблица 1-2}
Настоящее изобретение
<img file="00000011.jpg" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 156
0,28 микроM
Настоящее изобретение
<img file="00000012.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 30
0,06 микроM
Настоящее изобретение
<img file="00000013.jpg" he="71" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 128
0,28 микроM
Настоящее изобретение
<img file="00000014.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />Пример 148
0,06 микроM
{0059}
Примеры состояний или расстройств, опосредуемых CRHR1 и/или CRHR2, включают, но без ограничения, заболевания, связанные с CRHR1 и/или CRHR2. Соединения по настоящему изобретению проявляют антагонистическая активность в отношении CRHR1 и CRHR2. Соединения по настоящему изобретению могут проявлять меньшую токсичность; хорошее поглощение и распределение; хорошее растворимость; меньшая аффинность связывания белка, отличная от CRHR1 и/или CRHR2; меньшее взаимодействие с другими лекарственными средствами; меньшую ингибирующую активность в отношении HERG канала; и/или меньшее удлинение интервала QT.
{Описание вариантов осуществления изобретения}
{0060}
1-6
1-6
1-6
Специалистам в данной области понятно, что термин «галоген», используемый в данном документе, включает фтор, хлор, бром и йод. Аналогично, «1-6», как в C, определяется для идентификации числа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Согласно определению, «C», как, например, в термине «C алкил», идентифицирует алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Точно так же, C2-6 алкенил определяется для идентификации алкенильной группы как содержащей 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Группа, которая определена как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена множеством таких заместителей.
{0061}
Термин «алкил», используемый в настоящем документе, означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы), пентил (включая все изомерные формы) и т.п.
{0062}
Термин «алкокси», когда используется в настоящем описании, означает -O-алкил, такой как, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси (включая все изомерные формы) и т.п.
{0063}
Термин «циклоалкил», когда используется в настоящем описании, означает моно-, би-или трициклическое кольцо, такое как, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил, адамантил и т.п. В данном описании предпочтительным циклоалкилом является C3-7 моноциклоалкил, более предпочтительным циклоалкилом является C3-6 моноциклоалкил, еще более предпочтительным циклоалкилом является C3-5 моноциклоалкил.
{0064}
Термин «арил», когда используется в настоящем описании, означает ненасыщенное или частично насыщенное моно- или бициклическое 5-15-членное кольцо, которое состоит из атомов углерода. Примеры такого арила включают, но без ограничения, фенил, нафтил, инданил, инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2-дигидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, циклогексенил, циклопентенил, (1S,4S)-бицикло[2.2.2]окт-2-енил и (1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и т.п. В этом описании предпочтительным арилом является 6-10-членный ненасыщенный арил, более предпочтительным арилом является 6-8-членный ненасыщенный арил.
{0065}
Термин «гетероарил», когда используется в настоящем описании, означает ненасыщенное и частично насыщенное моно- или бициклическое 5-15-членное кольцо, предпочтительно 5-10-членное кольцо, которое может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из атомов O, N и S.
Примеры такого гетероарила включают, но без ограничения, тиофенил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, пиразил, тетразолил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, триазинил, 3,6-дигидро-2Н-пиран, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензоксазолил, индолил, индазолил, бензоимидазолил, пирролопиридил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридил, пирролопиримидинил, пиразолопиридил, пиразолопиримидил, имидазопиридинил, фуропиридил, бензоизоксазолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиримидинил, хинолил, изохинолил, хиноксалил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридил, их N-оксиды и S-оксиды и т.п.
{0066}
Термин «гетероциклил», используемый в данном документе, включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические фрагменты, где ненасыщенные гетероциклические фрагменты (т.е. «гетероарил») включают, но не ограничиваются ими, бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолонил, бензоимидазолил, бензоизотиазолотиазолил, бензоизотиазолотил, бензоизотиазолотил, бензоизотиазолотил, бензоксадиазолил, бензоксазолонил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, 2,3-диоксоиндолил, фуранил, фуразанили, фуропиридил, фуропирролильно, имидазолили, имидазопиразинил, имидазопиридинили, имидазопиримидинильно, имидазотиазолили, индазолили, индолазинил, индолинили, индолили, изобензофуранили, изохроманили, изоиндолили, изохинолили, изоксазолопиридил, изоксазолинил, изоксазолил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксетанил, 2-оксоиндолил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 4-оксо-1,4-дигидропиримидил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидил, 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридил, 3,6-дигидро-2H-пиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,1-диоксид тетрагидро-2H-тиопиран и их N-оксиды, и где насыщенные гетероциклические фрагменты включают, без ограничения, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, триазолопиримидил, тетрагидротиенил, пирролидинонил, 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-циклопентапиридил, 4,5,6,7-тетрагидро-индазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридил, 1,4-оксазепанил и их N-оксиды и S- их оксиды. В этом описании предпочтительный гетероциклил представляет собой 3-6-членный насыщенный моногетероциклил, который может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, более предпочтительный гетероциклил представляет собой 5-6-членный насыщенный моногетероциклил.
{0067}
Используемый здесь термин «7-11-членное спиро-кольцо» означает скрученную структуру из двух колец (кольцевую систему), в которой 2 кольца связаны друг с другом одним общим атомом углерода, примеры которого приведены ниже, но не ограничивается.
{Хим. формула 4}
и
{0068}
Используемый здесь термин «защитная группа» означает защитную группу для гидрокси или аминогруппы, выбранную из типичных защитных групп для гидрокси или амино, описанных в книге «Защитные группы в органическом синтезе» под редакцией T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
{0069}
Термин «лечение», когда используется в настоящем описании, включает подавление, ограничение, замедление, остановку или обращение развития или тяжести существующего симптома или расстройства. Термин «предотвращение» или «предотвращать», когда используется в настоящем описании, включает подавление, ограничение или ингибирование появления или проявления симптома или расстройства.
{0070}
Артикль “а” или “an”, когда используется в настоящем описании, относится как к единственной, так и к множественной форме объекта, к которому он относится, если не указано иное.
{0071}
В объем термина «соединения по настоящему изобретению» включены все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, производные с радиоактивной меткой, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формула (I) или (II).
{0072}
Соединения формула (I) или (II) могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Понятно, что для применения в медицине соли соединений формула (I) или (II) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалистов в данной области и включают соли, описанные в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, например, но без ограничения, с соляной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и с органическими кислотами, например, но без ограничения, с янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые из соединений формула (I) или (II) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функцию, такую как карбоксильная группа, могут быть выделены в форме неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований, такихе как холин, аргинин, бензатин, диэтиламин, глицин, лизин, меглюмин, оламин, 2-амино-2-метилпропан-1-ол, бенетамин, трет-бутиламин, эполамин, этилендиамин, гидрабамин, морфолин, пиперазин, прокаин, триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, триизопропаноламин и трометамин.
{0073}
В объем изобретения входят так называемые «пролекарства» соединений формула (I) или (II). Таким образом, некоторые производные соединений формула (I) или (II), которые сами могут обладать незначительной фармакологической активностью или вообще не проявлять фармакологическую активность, могут при введении в организм или в организме превращаться в соединения формула (I) или (II), обладающие желаемой активностью, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются «пролекарствами». Дополнительную информацию о применении пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
{0074}
Термин «животное», когда используется в настоящем описании, включает субъекта-млекопитающего или субъекта, не являющегося млекопитающим. Примеры подходящего субъекта-млекопитающего могут включать, но без ограничения, человека, грызунов, домашних животных, домашний скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но без ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, но без ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий домашний скот может включать, но без ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак. Подходящие приматы могут включать, но без ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящего субъекта, не являющегося млекопитающим, могут включать, без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Примеры птиц включают, но без ограничения, кур, индеек, уток и гусей. Предпочтительным субъектом-млекопитающим является человек.
{0075}
Используемый здесь термин «агонист CRHR2» включает, но не ограничивается ими, урокортин 2, урокортин 1, урокортин 3, саувагин, CRF и пептид семейства CRF, содержащие аналоги CRF.
{0076}
Пролекарства по настоящему изобретению могут быть получены, например, заменой соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формула (I) или (II), на определенные группы, известные специалистам в данной области техники как «про-фрагменты», как описано, например, в монографии Bundgaard H. Design of Prodrugs (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств по настоящему изобретению включают следующие производные:
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
(i) когда соединение формула (I) или (II) содержит спиртовую функциональность (-OH), соединения, в которых гидроксильная группа замещена фрагментом, способным в условиях превращаться в гидроксильную группу. Указанный фрагмент, способный превращаться в гидроксильную группу, представляет собой фрагмент, который способен превращаться в гидроксильную группу посредством, например, гидролиза и/или под действием фермента, например эстеразы. Примеры указанного фрагмента включают, но без ограничения, сложноэфирные и эфирные группы, которые в условиях могут легко гидролизоваться. Предпочтительные фрагменты замещают водород гидроксильной группы на ацилоксиалкил, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, фталидил и ацилоксиалкилоксикарбонил, такой как пивалоилоксиметилоксикарбонил;
(ii) когда соединение формула (I) или (II) содержит аминогруппу, производным конденсированной циклической мочевины, полученное взаимодействием с подходящим галогенангидридом кислоты или подходящим ангидридом кислоты, является примером пролекарства.
2
Особенно предпочтительным производным конденсированной циклической мочевины в качестве пролекарства является -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH)CH3 или т.п.
{0077}
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с приведенными выше примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеупомянутых ссылках.
{0078}
Соли и сольваты, содержащие фармацевтически не приемлемые противоионы или связанные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формула (I) или (II) и их фармацевтически приемлемых солей.
{0079}
Соединения формула (I) или (II) могут иметь полиморфы в кристаллической форме, которые входят в объем настоящего изобретения.
{0080}
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
in vivo
Кроме того, соединения формула (I) или (II) могут вводиться в виде пролекарств. Термин «пролекарство» в отношении соединения формула (I) или (II), когда используется в настоящем описании, включает собой функциональное производное соединения, которое при введении пациенту в условиях в конечном итоге высвобождает соединение формула (I) или (II). Введение соединения формула (I) или (II) в форме пролекарства может позволить специалисту в данной области выполнить одно или несколько из следующих действий: (а) модифицировать начало действия соединения ; (b) модифицировать продолжительность действия соединения ; (c) модифицировать транспорт или распределение соединения ; (d) модифицировать растворимость соединения ; и (d) подавить побочный эффект или другие ограничения, которые мешают применению соединения. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются . Такие модификации, которые включают фосфаты, амиды, сложные эфиры, тиоэфиры, карбонаты и карбаматы, хорошо известны специалистам в данной области.
{0081}
Некоторые соединения формула (I) или (II) могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода. В таких случаях соединения формула (I) или (II) существуют в виде стереоизомеров. Изобретение распространяется на все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формула (I) или (II), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть выделены или разделены одна от другой обычными методами, или любой данный изомер может быть получен обычным стереоселективным или асимметричным синтезом.
{0082}
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и следует представлять, что изобретение включает все такие таутомерные формы.
{0083}
2
3
11
13
14
18
123
125
3
14
3
14
11
8
123
2
in vivo
Изобретение также включает изотопно-меченые соединения, которые идентичны соединениям, описанным в настоящем изобретении, но с тем отличием, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как H, H, C, C, C, F, I и I. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как H, C, могут применяться в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Тритированные изотопы, то есть изотопы, содержащие H, и изотопы, содежащие углерод-14, то есть C, являются особенно предпочтительными вследствие простоты их получения и обнаружения. Изотопы C и 1F особенно полезны в ПЭТ (позитронно-эмиссионная томографии), а изотопы I особенно полезны в SPECT (single photon emission computerized tomography - однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), все они могут применяться для визуализации мозга. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения или сниженными требованиями к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены в соответствии с методиками, раскрытыми на схемах и/или в приведенных ниже примерах, с последующим замещением легко доступного изотопно-меченого реагента изотопно не меченным.
{0084}
Что касается других соединений, раскрытых в данной области техники, некоторые соединения проявляют неожиданные свойства, например связанные с продолжительностью действия и/или метаболизмом, такие как благоприятную метаболическая стабильность, благоприятную пероральная биодоступность или абсорбция и/или пониженное взаимодействие «лекарственное средство-лекарственное средство».
{0085}
Опытный врач сможет определить подходящую ситуацию, в которой субъекты чувствительны или подвержены риску, например, инсульта, а также выявить пациентов, страдающих от инсульта, для введения способами по настоящему изобретению.
{0086}
CRHR1 и/или CRHR2 задействованы в широком спектре биологических функций. Это предполагает потенциальную роль этих рецепторов в различных процессах развития заболевания у людей или других видов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения, предотвращения, уменьшения интенсивности симптомов, контроля или снижения риска различных неврологических и психических расстройств, связанных с Nav1.7 и Nav1.8 каналами, включая одно или несколько из следующих состояний или заболеваний:
{0087}
Дозировка активного ингредиента в композициях по настоящему изобретению может варьироваться, однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, обеспечивалась подходящая лекарственная форма. Активный ингредиент может вводиться пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые обеспечивают оптимальную фармацевтическую эффективность.
{0088}
Выбираемая дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения и от продолжительности лечения. Доза будет варьироваться от пациента к пациенту в зависимости от характера и тяжести заболевания, массы тела пациента, специальных диет, которым следует пациент, сопутствующей лекарственной терапии и других факторов, которые должны учитывать специалисты в данной области.
{0089}
Общая суточная доза соединений по изобретению для введения пациентам-людям обычно находится в интервале от 0,1 мг до 1000 мг в зависимости, резумеется, от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться общая суточная доза от 1 до 1000 мг, тогда как при внутривенном введении может потребоваться только от 0,1 до 100 мг. Общая суточная доза может вводиться в виде однократной дозы или разделяться на несколько доз и может, по усмотрению врача, выходить за пределы стандартного интервала доз, приведенного в настоящем изобретении.
{0090}
Эти дозы представлены из расчета на «среднего» субъекта-человека с массой тела примерно от 60 до 70 кг. Врач легко сможет определить дозы для субъектов, масса тела которых выходит за пределы этого диапазона, таких как дети и пожилые люди.
{0091}
В одном варианте осуществления настоящего изобдретения интервал доз будет составлять примерно от 0,5 до 500 мг на пациента в день; в другом варианте осуществления - примерно от 0,5 до 200 мг на пациента в день; в еще одном варианте осуществления - примерно от 1 до 100 мг на пациента в день; в еще одном варианте осуществления от 5 до 50 мг на пациента в день; и в еще одном варианте осуществления - от 1 до 30 мг на пациента в день. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде твердого лекарственного препарата, например содержащего примерно от 0,5 до 500 мг активного ингредиента или содержащего примерно от 1 до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть представлена в твердой лекарственной форме, содержащей примерно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, например содержащих 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 мг активного ингредиента, для симптоматической корректировки дозы, вводимой пациенту, подлежащему лечению. Соединения могут вводиться по схеме от 1 до 4 раз в день, например один или два раза в день.
{0092}
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, предотвращения, контроля, снижения интенсивности симптомов или уменьшения риска развития заболеваний или состояний, при которых могут быть полезны соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где комбинация лекарственных средств более безопасна или более эффективна, чем любое одно из указанных лекарственных средств. Такое(ие) другое(ие) лекарственное(ые) средство(а) может(гут) вводиться способом и в количестве, которые обычно используются, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция лекарственной формы стандартной дозы, содержащая такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированная терапия может также включать терапию, при которой соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарств вводятся в соответствии с разными перекрывающимися схемами. Предполагается также, что при использовании в сочетании с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты могут использоваться в более низких дозах, чем когда каждый ингредиент используется отдельн
{0093}
Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые помимо соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько других активных ингредиентов. Вышеуказанные комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или несколькими другими активными соединениями.
{0094}
Аналогичным образом, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для предотвращения, лечения, контроля, снижения интенсивности симптомов или уменьшения риска развития заболеваний или состояний, при которых полезны соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства могут вводиться способом и в количестве, которые обычно используются, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Когда соединение по настоящему изобретению используется одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые в дополнение к соединению по настоящему изобретению также содержат один или несколько других активных ингредиентов.
{0095}
Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго активного ингредиента может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будет использоваться эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, когда соединение по настоящему изобретению объединяют с другим лекарственным средством, массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства обычно находится в интервале от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, включая от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению с другими активными ингредиентами, как правило, также находятся в вышеуказанном диапазоне, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные лекарственные средства могут вводиться отдельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может осуществляться до введения, одновременно с введением или после введения другого(их) лекарственного(ых) средства(средств).
{0096}
Антагонист CRHR1 и CRHR2 может эффективно комбинироваться с другим фармакологически активным соединением или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, особенно при лечении воспалительных заболеваний или расстройств, боли, урологических заболеваний или расстройств. Например, антагонист CRHR1 и CRHR2, в частности соединение формул (I) и (II) или его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль или сольват, которые определены выше, может вводиться одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из следующего перечня:
{0097}
- опиоидный анальгетик, например морфин, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, леваллорфан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;
{0098}
- нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВЛС), например аспирин, диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенисал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;
{0099}
- барбитуратное седативное лекарственное средство, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, тиамилал или тиопентал;
{0100}
- бензодиазепин, обладающий седативным действием, например хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;
{0101}
- антагонист H1, обладающий седативным действием, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;
{0102}
- седативное средство, такое как глютетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
{0103}
- миорелаксант, например баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол или орфенадрин;
{0104}
- антагонист NMDA рецептора, например декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролохинолинхинон, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, EN-3231 (MorphiDex (зарегистрированный товарный знак), комбинированный препарат морфина и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист NR2B, например ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон;
{0105}
- блокатор альфа-адренорецепторов, например доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанфацин, дексмедетомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;
{0106}
- трициклический антидепрессант, например дезипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;
{0107}
- противосудорожное средство, например карбамазепин, ламотриджин, топирамат или вальпроат;
{0108}
- антагонист тахикинина (NK), в частности антагонист NK-3, NK-2 или NK-1, например (альфаR,9R)-7-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н[1,4]диазоцино[2,1-g][1,7]-нафтиридин-6,13-дион (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
{0109}
- антагонист мускоринового рецептора, например оксибутинин, толтеродин, пропиверин, троспиума хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин или ипратропий;
{0110}
- селективный ингибитор СОХ-2, например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб; {0111}
- анальгетик, являющийся производным анилина, например парацетамол;
{0112}
- нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипрасидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, асенапин, лурасидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Miraxion (зарегистрированный товарный знак) или саризотан;
{0113}
- агонист ваниллоидных рецепторов (например, смолифератоксин) или антагонист ваниллоидных рецепторов (например, капсазепин);
{0114}
- агонист или антагонист подтипа катионного канала транзиторного рецепторного потенциала (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1);
{0115}
- бета-адреноблокатор, такой как пропранолол;
{0116}
- кортикостероид, такой как дексаметазон;
{0117}
- местный анестетик, такой как мексилетин;
{0118}
- агонист или антагонист 5-НТ-рецептора, в частности агонист 5-НТ1В/1D, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
{0119}
- антагонист рецептора 5-HT2A, такой как R(+)- альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
{0120}
- холинергический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (ABT-594) или никотин;
{0121}
- Tramadol (зарегистрированный торговый знак);
{0122}
- ингибитор PDEV, такой как
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил),
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2’,1’:6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил),
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил),
5-(5-ацетил-2-бутокси)-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,
5-(5-ацетил)-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он,
4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид или 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
{0123}
- альфа-2-дельта-лиганд, такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, мирогабалин, (3-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-((1-(аминометил)циклогексил)метил)-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он, C-[1-((1H-тетразол-5-ил)метил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-(аминометил)-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота или (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
{0124}
- каннабиноид;
{0125}
- антагонист метаботропного глутаматного рецептора 1-го типа (mGluR1);
{0126}
- ингибитор обратного захвата серотонина, такой как сертралин, метаболит сертралина десметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит флуоксетиндесметила), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, d, l-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин или тразодон;
{0127}
- ингибитор обратного захвата норадреналина (норэпинефрина), такой как мапротилин, лофепрамин, миртазапин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупропион, метаболит бупропиона гидроксибупропион, номифензин и вилоксазин (Vivalan (зарегистрированный товарный знак)), особенно селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S, S)-ребоксетин;
{0128}
- двойной ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-десметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран или имипрамин;
{0129}
- ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), такой как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазобутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил))-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3)-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;
{0130}
- ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;
{0131}
- антагонист простагландина E2 подтипа 4 (EP4), такой как N-[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил)]этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-({[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;
{0132}
- антагонист лейкотриена В4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4)-метоксифенил)-5E-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870,
{0133}
- ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4-бензохинон (CV-6504);
{0134}
- блокатор натриевых каналов, такой как лидокаин;
{0135}
- блокатор кальциевых каналов, такой как зиконотид, зонисамид, мифефрадил;
{0136}
- антагонист 5-НТ3, такой как ондансетрон;
- химиотерапевтическое лекарственное средство, такое как оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковорин или паклитаксел;
- антагонист кальцитотин-ген-связанного пептида (CGRP);
- антагонист брадикинина (ВК1 и ВК2);
- блокатор потенциалзависимых натриевых каналов (Nav1.7, Nav1.8);
- блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов (N-типа, T-типа);
- антагонист P2X рецепторов (АТФ рецепторов ионных каналов);
- антагонист кислотно-чувствительных ионных каналов (ASIC1a, ASIC3);
- ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), такие как антагонист AT2;
- блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARBs);
- прямые ингибиторы ренина (DRIs);
- антагонисты минералокортикоидных рецепторов (MRAs);
- забавный ингибитор каналов (If channel), такой как ивабрадин;
- антагонист рецептора хемокина CCR2B;
- ингибитор катепсина (B, S, K);
- агонист или антагонист рецептора сигма-1;
- модуляторы сердечного саркомера, такие как omecamtiv mecarbil (OM) или MYK-491, Mavacamten,
- растворимые стимуляторы гуанилатциклазы (sGC), такие как vericiguat,
- агонисты апелиновых рецепторов,
- лекарства от сердечной недостаточности, такие как Entresto (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой комбинацию сакубитрила и валсартана,
{0137}
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
{0138}
Такие комбинации предоставляют значительные преимущества в терапии, в том числе синергическую активность.
{0139}
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая может быть получена смешиванием, желательно при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть представлена в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального применения, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов для инъекций или инфузий или суспензий или суппозиториев. Обычно предпочтительными являются композиции для перорального введения. Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или крахмалгликолят натрия); и подходящие смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
{0140}
Жидкие препараты для перорального введения могут быть представлены в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в форме сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или акацию), неводные носители (которые могут включать пищевые масла, например миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновую кислоту) и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители, буферные соли и подсластители, когда это подходит. Препараты для перорального введения могут быть получены соответствующим образом для предоставления контролируемого высвобождения активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
{0141}
Жидкие лекарственные формы стандартной дозы для парентерального введения получают с применением соединения формула (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя. Препараты для инъекций могут быть представлены в лекарственной форме стандартной дозы, например в ампулах, или в форме, содержащей несколько доз, с применением соединения формула (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного носителя, необязательно с добавленным консервантом. Композиции могут принимать форму суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в форме порошка для смешивания перед применением с подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. При получении растворов для инъекций соединение может быть растворено и стерилизовано фильтрованием перед заполнением им подходящего флакона или ампулы и герметизацией. Преимущественно адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, растворяют в носителе. Для повышения стабильности композиция может замораживаться после введения во флакон и вода удаляться в вакууме. Суспензии для парентерального введения получают по существу таким же образом, но с тем отличием, что соединение не растворяют, а суспендируют в носителе, и стерилизация не может выполняться фильтрацией. Соединение можно стерилизовать с помощью этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно, в композицию может быть введено поверхностно-активное вещество или смачивающий агент для облегчения равномерного распределения соединения.
{0142}
Лосьоны могут быть получены на водной или масляной основе и обычно будут также содержать один или несколько эмульгаторов, стабилизаторов, дисперсантов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Препараты в форме капель могут быть получены на водной или неводной основе, содержащей также один или несколько дисперсантов, стабилизаторов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Они могут также содержать консервант.
{0143}
Соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть представлены в форме композиций для ректального введения, таких как суппозитории или микроклизмы с удержанием, которые содержат, например, обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
{0144}
Соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли также могут быть представлены в виде депо-препаратов. Такие препараты длительного действия могут вводиться посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены в препарат с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле), ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли.
{0145}
Для назального введения соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме растворов для введения с помощью подходящего устройства отмеренной или однократной дозы или, альтернативно, в виде порошковой смеси с подходящим носителем для введения с применением подходящего устройства для доставки. Таким образом, соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены в форме препарата для перорального, буккального, парентерального, местного (в том числе дермального, офтальмологического и назального) введения, депо-препарата, препарата для ректального введения или в форме препарата, подходящего для введения ингаляцией или инсуффляцией (через рот или нос). Соединения формула (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть представлены для местного введения в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных капель или капель в нос). Мази и кремы могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих агентов. Мази для введения в глаза могут быть получены стерильным способом с применением стерилизованных компонентов.
{0146}
Общий синтез
Далее представлены сокращения, используемые в настоящей заявке, с соответствующими значениями
{0147}
BINAP три-о-толилфосфин, трифениларсин,
2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил
Boc трет-бутоксикарбонил
JohnPhos 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил
CDI 1,1’-Карбонилдиимидазол
CyJohnPhos 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил
DABCO 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DavePhos 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(диметиламино)бифенил
dba дибензилиденацетон
ДБН 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM Дихлорметан
DIEA N, N-диизопропилэтиламин
DME 1,2-диметоксиэтан
DMEDA N, N’-диметилэтилендиамин
ДМФА N, N-диметилформамид
DMA N, N-диметилацетамид
DMAP N, N-диметил-4-аминопиридин
ДМСО Диметилсульфоксид
EDC 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
ИЭР Ионизация электрораспылением
EtOAc Этилацетат
Этанол этанол
Ex Пример
HOBT 1-гидроксибензотриазол
HATU гексафторфосфат O-(7-Аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’- тетраметилурония
HBTU гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
IPE диизопропиловый эфир
3
2
6
Ir[dF(CF)ppy)(dtbbpy)PF [4,4’-бис(1,1-диметилэтил)-2,2’-бипиридин-N1,N1’]бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-пиридинил-N]фенил-C]иридия (III) гексафторфосфат
ЖХ жидкостная хроматография
LG Выход из группы
tR Время удерживания
MeCN Ацетонитрил
МеОН Метанол
МГц Мегагерцы
Г-жа метансульфонил
МС масс-спектрометрия
MS 4A Молекулярные сита 4 ангстрем
NMP N-метилпирролидон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
2
Pd(dppf)Cl [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
3
4
Pd(PPh) Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
rt Комнатная температура
SFC Сверхкритическая жидкостная хроматография
SPhos 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил
tBuXPhos 2-ди-трет-бутилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил
T3P(торговая марка) ангидрид пропилфосфоновой кислоты (циклический тример)
ЧАЙ Триэтиламин
TFA Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
THP Тетрагидропиранил
ТСХ Тонкослойная хроматография
TMEDA N, N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин
TosMIC п-толуолсульфонилметилизоцианид
УФ Ультрафиолет
XPhos 2-Дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил
Ксанфос 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
{0148}
Термин «основание» также не ограничивается конкретной природой используемых оснований, и любое основание, обычно используемое в реакциях этого типа, в равной степени может использоваться в настоящем изобретении. Примеры таких оснований включают, но без ограничения, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат калия и гидроксид бария; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N, N-диметиланин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид калия. Предпочтительными среди них являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, гидроксид бария и карбонат цезия.
{0149}
Реакции обычно и предпочтительно проводят в присутствии инертного растворителя. Природа используемого растворителя конкретно не ограничена при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или задействованные реагенты и может растворять реагенты, по меньшей до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, но без ограничения, галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, хлороформ, четыреххлористый углерод и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как ДМФА, DMA и триамид гексаметилфосфорной кислоты; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, N, N-диметиланилин и N, N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Предпочтительными среди этих растворителей являются ДМФА, DMA, ДМСО, ТГФ, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, ацетонитрил, ДХМ, дихлорэтан и хлороформ.
{0150}
2
2
Изобретение иллюстрируется приведенными далее неограничивающими примерами, в которых, если не указано иное, все реагенты являются коммерчески доступными, все операции проводят при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в интервале температур примерно 18-25°С; микроволновые реакции проводят с применением Biotage Initiator или Biotage Initiator+; выпаривание растворителя проводят с применением роторного испарителя при пониженном давлении и температуре бани примерно 60°C; реакции контролируются с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и продолжительность реакции дана только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений обеспечивают по меньшей мере одним из следующих методов: ТСХ (пластины ТСХ Merck, покрытые силикагелем 60 F254, или пластины ВЭЖХ Merck, покрытые оболочкой Merck NH F254), масс-спектрометрия или ЯМР. Выходы даны только в иллюстративных целях. Колоночную флэш-хроматографию проводят с применением Biotage SNAP KP-Sil, Biotage SNAP Isolute NH, силикагеля Merck 60 (230-400 меш ASTM), колонок Fuji Silysia Chromatorex (зарегистрированный товарный знак) NH-DM1020 и NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, Колонка Yamazen Hi-FLASH или YMC DispoPack-SIL. Предварительная очистка для ВЭЖХ (препаративная LC-МS) проводятся с применением сильного катионообменного картриджа (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) или сильного анионообменного картриджа (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) PE-AX, 1 г/6 мл, Biotage). Очистку соединений с помощью ВЭЖХ (препаративная LC-МS) или SFC (препаративная SFC-МS) выполняют с помощью представленных далее аппаратов и в описанных далее условиях.
{0151}
ВЭЖХ:
Аппарат: Waters MS-Trigger AutoPurification (зарегистрированный товарный знак) система
Колонка: Waters XBridge C8, 19 мм х 50 мм, частицы 5 микрометров или Waters XBridge C18, 19 мм х 50 мм, частицы 5 микрометров
Подвижная фаза 1: (A) 0,05% (об./об.) Водный раствор аммиака, (B) MeOH или MeCN
Подвижная фаза 2: (A) 0,05% (об./об.) Водный раствор муравьиной кислоты, (B) MeOH или MeCN
Подвижная фаза 3: (A) 10 мМ водный раствор формиата аммония, (B) MeCN/вода=90/10 (об./об.)
Скорость потока: 20 мл/мин
Градиент: от A/B (95/5) до A/B (5/95) через 5, 7 или 10 мин.
{0152}
SFC:
Аппарат: Система Waters Prep15 SFC с детектором ACQUITY QDa
Колонка: Waters Torus 2-PIC, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы; Waters Torus DEA, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы; Waters Torus DIOL, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы; Waters Torus 1-AA, 10 мм х 150 мм, 5 мкм частицы
Подвижная фаза: (A) диоксид углерода (CO2), (B) MeOH или 10 мМ аммиак в MeOH
Скорость потока: 15 мл/мин
Градиент: от A/B (95/5) до A/B (60/40) за 7 или 10 минут
о
Температура: 40С
Давление: 120 бар (1740 фунтов на кв. Дюйм)
Масс-спектральные данные (ИЭР) получены системой ВЭЖХ Waters Alliance с масс-спектрометром ZQ и УФ-детектором. Данные ЯМР получают при 400 МГц (JEOL JNM-ECZ400S) с применением в качестве растворителя дейтерированного хлороформа (99,8% D) или диметилсульфоксида (99,9% D), если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS), используемого в качестве внутреннего стандарта, в частях на миллион (м.д.); используются стандартные сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, м=мультиплет, уш. = уширенный и т. д. Химические символы имеют свои обычные значения; мкл (микролитр(ы)), мкг (микрограмм(ы)), M (моль(ей) на литр), л (литр(ы)), мл (миллилитр(ы)), г (грамм(ы)), мг (миллиграмм(ы)), моль (моль), ммоль (миллимоль).
Каждое полученное соединение обычно называют с применением ChemBioDraw (Ultra, версия 12.0, CambridgeSoft).
{0153}
Условия определения времени удерживания ВЭЖХ:
{0154}
Метод КК:
Аппарат: Waters Acquity Ultra Performance LC с детектором PDA и масс-спектрометром ZQ
Колонка: YMC Triart C18, 2,1 х 100 мм, 1,9 мкм частицы
o
Температура колонки: 60C
Детектирование с фотодиодной матрицей: сканирование 200-400 нм
МС детектирование: ESI, режим положительного/отрицательного ионообразования
Мобильная фаза:
A: 10 мМ водный раствор ацетата аммония
B: ацетонитрил
{0155}
Время (мин.)
A1(%)
B1(%)
0
90
10
0,05
90
10
1,9
5
95
2,5
5
95
2,51
90
10
время работыОбьемная скорость потока
3 мин.0,75 мл/мин.
{0156}
Все соединения формул (I) и (II) могут быть получены с помощью методик, описанных ниже в общих способах, с помощью специальных методов, описанных в части Примеры синтеза и в части Синтез промежуточных продуктов, или с помощью обычных модификаций указанных способов. Настоящее изобретение также включает любой один или несколько из этих способов получения амидных производных формул (I) и (II) в дополнение к способам получения любых новых промежуточных соединений, используемым в них.
{0157}
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
В представленных далее общих способах дескрипторы (R, R, R, R, R, R, A, B, X, p, q, Y, Y, Y, и Y) принимают значения, определенные ранее для соединения формул (I) и (II), если не указано иное. Все исходные материалы в представленных далее общих способах синтеза могут быть коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или, в противном случае, указаны в части синтеза промежуточных соединений.
{0158}
<Схема 1>
{Хим. формула 5}
{0159}
На Схеме 1, соединение формулы (I) может быть получено реакцией замещения соединения формулы (III) соединением формулы (IV) в присутствии подходящего основания в инертном растворителе. LG является подходящей уходящей группой, такой как O-трифторметансульфонат, O-тозилат, O-мезилат, йодид, бромид, хлорид, фторид. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такой, как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, NMP, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 0 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0160}
<Схема 2>
{Хим. формула 6}
{0161}
Все соединения на Схеме 2, X является связью.
На стадии-1 Схемы 2, соединение формулы (VI) может быть получено из соединения формулы (III) и соединения формулы (V) в условиях реакции замещения согласно общему протоколу со Схемы 1.
На стадии-2 Схемы 2, снятие защиты Boc группы обычной кислой обработкой (например, гидрохлоридом в 1,4-диоксане, ТФК-ДХМ) с получением соединения формулы (VII).
{0162}
На стадии-3 Схемы 2, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (VII) и соединения формулы (VIII) согласно общему протоколу со Схемы 1.
трет-
трет-
На стадии-3 Схемы 2, если B является химической связью, соединение формулы (I) может быть получено реакцией поперечного сшивания соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) в условиях сочетания в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла и в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включает: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладия(II), бис(дибензилиденацетон)палладия(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-dдиметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Примеры подходящего органического растворителя включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; MeCN; ДМСО; ДМА; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир. Примеры подходящего основания включают: трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. Эта реакция может проводиться в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, трифениларсин, 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (BINAP), 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил (CyJohnPhos), 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (XPhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (SPhos), 2-ди-бутилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (tBuXPhos), 2-(ди-бутилфосфино)бифенил (JohnPhos), N, N’-диметилэтилендиамин (DMEDA), N, N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин (TMEDA), 2,2’-бипиридин, 1,10-фенантролин. Реакция может проводиться при температуре от около 50 до 200°C, более предпочтительно, от около 80 до 150°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 200°C, предпочтительно, в интервале от около 120 до 160°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.
{0163}
s
2
2
2
3
3
2
-
На стадии-4 Схемы 2, если B является химической связью, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (VII) и подходящей бороновой кислоты или бората формулы (IX) и подходящей соли меди, и в присутствии или отсутствии основания, и в присутствии или отсутствии дегидратирующего агента в инертном растворителе. В представлении BR’, R’ означает OH, O-низший алкил или фтор, и s равно 2 или 3, B является атомом бора. В качестве подходящего представления заместителя описаны B(OH), B(O-низший алкил), B(низший алкил), трифторборат калия (BF)(BFK), но когда B(O-низший алкил) может образовывать циклическое кольцо между группами низшего алкила. Пример подходящей соли меди включает, медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll). Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как триэтиламин, пиридин и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как ДХМ, дихлорэтан, MeOH, EtOH, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, MeCN, ДМА, толуол. Примеры подходящего дегидратирующего агента включают, но не ограничены ими, такие как MS 4A, сульфат магния, сульфат натрия. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 150°C, более предпочтительно, от около 0 до 100°. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 7 дней, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
et al.
Если соединение формулы (VIII) или (IX) имеет защитную группу, необходима стадия снятия защиты с получением соединения формулы (I). Стадия снятия защиты может проводиться обычными способами, известными специалисту в данной области техники (типовые защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene  (John Wiley & Sons, 2007)).
{0164}
<Схема 3>
{Хим. формула 7}
{0165}
На Схеме 3, соединение формулы (X) может быть получено согласно общему протоколу со Схемы 1.
{0166}
На стадии-1 Схемы 3, соединение формулы (XI) может быть получено гидролизом соединения формулы (X). Гидролиз может проводиться обычными методами. В типовой методике, гидролиз проводят в основных условиях, например, в присутствии гидроксида натрия, гидроксида калия или гидроксида лития. Подходящие растворители включают, например: спирты, такие как вода, метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метоксиэтанол и этиленгликоль; простые эфиры, такие как ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан; амиды, такие как ДМФ и гексаметилфосфорный триамид; и сульфоксиды, такие как ДМСО. Предпочтительными растворителями являются вода, метанол, этанол, пропанол, ТГФ, ДМЭ, 1,4-диоксан, ДМФ и ДМСО. Эта реакция может проводиться при температуре в интервале от около 20 до 100°C в течение от около 5 минут до 24 часов.
{0167}
На стадии-2 Схемы 3, соединение формулы (I-a) может быть получено восстановлением соединения формулы (XI). В типовой методике, восстановление проводят с применением восстанавливающего агента, такого как алюмогидрид лития, боран, боргидрид лития, боргидрид натрия в инертном растворителе. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как ТГФ, ДМЭ и 1,4-диоксан. Эта реакция может проводиться при температуре в интервале от около -80 до 100°C в течение от около 5 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, до восстановления соединения формулы (XI) с применением боргидрида натрия в спиртах (таких как вода, MeOH, EtOH), соединение формулы (XI) может взаимодействовать с реагентом (таким как КДИ, изобутилхлорформиат) для активации группы карбоновой кислоты в присутствии или отсутствии основания (такого как ТЭА, пиридин, ДИЭА) в инертном растворителе (например, ТГФ, 1,4-диоксан).
{0168}
На стадии-3 Схемы 3, соединение формулы (I-b) может быть получено из соединения формулы (XI) конденсацией с соединением формулы (XII) с применением подходящего реагента конденсации, такого как ГБТУ, ГАТУ, T3P (зарегистрированный товарный знак), ЭДК и ЭДК-ГОБТ, предпочтительно, в присутствии основания, такого как триэтиламин, N, N-диизопропилэтиламин, ДМАП, ДАБЦО и ДБУ в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМЭ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМА и ДХМ. Эта реакция может проводиться при температуре в интервале от около 5 до 60°C в течение от около 1 часа до 48 часов.
{0169}
<Схема 4>
{Хим. формула 8}
{0170}
На Схеме 4, соединение формулы (I-c) может быть получено согласно общему протоколу со Схемы 1.
{0171}
На стадии-1 Схемы 4, соединение формулы (I-d) может быть получено из соединения формулы (I-c) и нуклеофила (XII) реакцией замещения в присутствии подходящего основания в инертном растворителе. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин, ДБУ и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, 2-пропанол, NMP, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 0 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 300°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.
4
1-6
3-7
Также, если R является O-заместителем (таким как -O-Cалкил, -O-Cциклоалкил и -O-гетероциклил), соединение формулы (II) может быть получено по методике стадии-1 со Схемы 4 с применением подходящего спирта вместо нуклеофила (XII).
{0172}
s
2
2
2
3
3
2
-
На стадии-2 Схемы 4, соединение формулы (I-e) может быть получено реакцией поперечного сшивания соединения формулы (I-c) с подходящей бороновой кислотой или боратом формулы (XIII) и (XIV) в подходящих органических растворителях и в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла, и в присутствии или отсутствии основания, и в присутствии или отсутствии воды. В представлении BR’, R’ означает OH, O-низший алкил или фтор, и s равно 2 или 3, B является атомом бора. В качестве конкретного представления заместителя описан B(OH), B(O-низший алкил), B(низший алкил), трифторборат калия (BF)(BFK), но когда B(O-низший алкил) может образовывать циклическое кольцо между группами низшего алкила. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Примеры подходящего органического растворителя включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; MeCN; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир. Примеры подходящего основания включают: трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Эта реакция может проводиться в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил, трифениларсин. Реакция может проводиться при температуре от около 50 до 200°C, более предпочтительно, от около 80 до 150°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 200°C, предпочтительно, в интервале от около 120 до 160°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.
{0173}
4
Также, когда R является ненасыщенным заместителем (таким как алкенил, циклоалкил, частично насыщенное гетероциклическое кольцо), соединение формулы (I) может быть получено по методике со стадии-2 Схемы 4. Более того, ненасыщенный заместитель может быть превращен в насыщенный заместитель (такой как алкил, циклоалкил, насыщенное гетероциклическое кольцо) общим гидрированием. Общее гидрирование может проводиться в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла в атмосфере водорода в подходящих органических растворителях. Примеры подходящих катализаторов на основе переходных металлов включают: оксид платины (IV), палладий на угле, палладий-фиброин, гидроксид палладия, рутений на угле. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как ТГФ, 1,4-диоксан, EtOAc, MeOH, EtOH, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около 0 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0174}
et al.
Если соединение формулы (XII), (XIII) или (XIV) имеет защитную группу, необходима стадия снятия защиты с получением соединения формулы (I-d) и (I-e). Стадия снятия защиты может проводиться обычными методами, известными специалисту в данной области техники (типовые защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T. W. Greene  (John Wiley & Sons, 2007)).
{0175}
<Схема 5>
{Хим. формула 9}
{0176}
На стадии-1 Схемы 5, соединение формулы (XVII) может быть получено из соединения формулы (XV) и подходящей бороновой кислоты или бората формулы (IX) согласно общей методике со Стадия-4 Схемы 2.
{0177}
На стадии-2 Схемы 5, если B является химической связью, соединение формулы (XVII) может быть получено реакцией поперечного сшивания соединения формулы (XV) с соединением формулы (XVI) в условиях сочетания в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла и в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящих катализаторов на основе переходного металла включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), медь(0), ацетат меди(l), бромид меди(l), хлорид меди(l), йодид меди(l), оксид меди(l), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат меди(ll), бромид меди(ll), хлорид меди(ll), йодид меди(ll), оксид меди(ll), трифторметансульфонат меди(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ll), ацетат палладия(ll), хлорид палладия(ll), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорид [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(ll) и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II). Примеры подходящего органического растворителя включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; ДМСО; ДМА; MeCN; спирты, такие как метанол или этанол; галогенированные углеводороды, такие как ДХМ, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода; и диэтиловый эфир. Примеры подходящего основания включают: трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия.
{0178}
трет-
трет-
Эта реакция может проводиться в присутствии подходящей добавки. Примеры таких добавок включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен, три-2-фурилфосфин, три-o-толилфосфин, трифениларсин, 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (BINAP), 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил (CyJohnPhos), 2-(дициклогексилфосфино)-2’-(диметиламино)бифенил (DavePhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (XPhos), 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметоксибифенил (SPhos), 2-ди-бутилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (tBuXPhos), 2-(ди-бутилфосфино)бифенил (JohnPhos), N, N’-диметилэтилендиамин (ДМЭДА), N, N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА), 2,2’-бипиридин, 1,10-фенантролин.
{0179}
Реакция может проводиться при температуре от около 50 до 200°C, более предпочтительно, от около 80 до 150°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте, реакция может проводиться с микроволновой системой. Реакция может проводиться при температуре в интервале от около 100 до 200°C, предпочтительно, в интервале от около 120 до 160°C. Время реакции составляет, в общем, от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно, от около 15 минут до 1 часа.
{0180}
На стадии-3 Схемы 5, соединение формулы (XVII) может быть получено из соединение формулы (XV) и соединения формулы (VIII) аналогично общему протоколу со Схемы 1.
{0181}
На стадии-4 Схемы 5, проводят снятие защиты Boc группы в соединении формулы (XVII) обычной кислой обработкой (например, гидрохлорид в 1,4-диоксане, ТФК-ДХМ) с получением соединения формулы (IV).
{0182}
<Схема 6>
{Хим. формула 10}
{0183}
На стадии-1 Схемы 6, соединение формулы (XX) может быть получено из соединения формулы (XVIII) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу со Схемы 1. Альтернативно, соединение формулы (XX) может быть получено из соединения формулы (XVIII) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу реакции поперечного сочетания, описанному на стадии-2 Схемы 5.
{0184}
На стадии-2 Схемы 6, соединение формулы (XXI) может быть получено из соединения формулы (XX) аналогично общему гидрированию, описанному на стадии-2 Схемы 4.
2
Альтернативно, соединение формулы (XXI) может быть получено из соединения формулы (XX) и подходящего восстанавливающего агента (например, железа, SnCl, цинка, осмия на угле) и в присутствии или отсутствии кислоты (например, уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, хлорида аммония) в подходящих органических растворителях (например, MeOH, EtOH, воде).
{0185}
На стадии-3 Схемы 6, соединение формулы (IV-a) может быть получено из соединения формулы (XXI) взаимодействием с КДИ, фосгеном, дифосгеном, трифосгеном или N, N’-дисукцинимидилкарбонатом, в подходящих органических растворителях, в присутствии или отсутствии основания. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как триэтиламин, пиридин, ДМАП и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол, ДХМ. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 100°C, более предпочтительно, от около 0 до 50°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0186}
<Схема 7>
{Хим. формула 11}
{0187}
На стадии-1 Схемы 7, соединение формулы (XXIV) может быть получено из соединения формулы (XXII) и соединения формулы (XXIII) согласно общей методике со Стадия-3 Схемы 3.
{0188}
На стадии-2 Схемы 7, соединение формулы (XXV) может быть получено из соединения формулы (XXIV) согласно общей методике со Стадия-2 Схемы 3.
{0189}
2
На стадии-3 Схемы 7, если LG является O-мезилатом, соединение формулы (III) может быть получено мезилированием соединения формулы (XXV) с MsO или MsCl в подходящих органических растворителях в присутствии основания. Примеры подходящего основания включают, но не ограничены ими, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, пиридин и N, N-диизопропилэтиламин. Примеры подходящего органического растворителя включают такие как ДХМ, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 100°C, более предпочтительно, от около 0 до 50°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0190}
<Схема 8>
{Хим. формула 12}
{0191}
На Схеме 8, соединение формулы (XXV) может быть получено из соединения формулы (XXII) и соединения формулы (XXVI) согласно общей методике со Стадия-3 Схемы 3.
{0192}
<Схема 9>
{Хим. формула 13}
{0193}
На стадии-1 Схемы 9, соединение формулы (XXVIII) может быть получено из соединения формулы (XXVII) и соединения формулы (IV) аналогично общему протоколу со Схемы 1.
{0194}
На стадии-2 Схемы 9, снимают защиту Boc группы обычной кислой обработкой (например, гидрохлоридом в 1,4-диоксане, ТФК-ДХМ) с получением соединения формулы (XXIX).
{0195}
На стадии-3 Схемы 9, соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (XXII) и соединения формулы (XXIX) согласно общей методике со стадии-3 Схемы 3.
{0196}
<Схема 10>
{Хим. формула 14}
{0197}
На стадии-1 Схемы 10, соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу со Схемы 1. Альтернативно, соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIX) аналогично общему протоколу реакции поперечного сочетания, описанному на стадии-2 Схемы 5. Альтернативно, соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXX) и соединения формулы (XIX) в присутствии или отсутствии подходящей кислоты в инертном растворителе. Примеры подходящей кислоты включают, но не ограничены ими, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, ТФК. Примеры подходящего органического растворителя включают такие, как вода, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, ДМСО, MeCN, ДМА, толуол. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 20 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0198}
На стадии-2 Схемы 10, соединение формулы (IV-a) может быть получено из соединения формулы (XXXI) в условиях перегруппировки Курциуса. Перегруппировка Курциуса может проводиться обычными методами. В типовой методике, перегруппировка Курциуса может проводиться с применением подходящего реагента, такого как дифенилфосфорилазид, в присутствии или отсутствии подходящего основания (такого как ТЭА, ДИЭА и пиридин) в инертном растворителе (таком как толуол, ТГФ и 1,4-диоксан). Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 20 до 100°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0199}
<Схема 11>
{Хим. формула 15}
{0200}
На Схеме 11, соединение формулы (I-g) может быть получено из соединения формулы (1-f) и соединения формулы (XXXII) в условиях восстановительного аминирования. Восстановительное аминирование может проводиться обычными методами. В типовой методике, восстановительное аминирование может проводиться с применением подходящего восстанавливающего реагента, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и цианоборгидрид натрия в присутствии или отсутствии подходящей кислоты (такой как уксусная кислота) в инертном растворителе (таком как ДХМ, 1,2-дихлорэтан). Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 200°C, более предпочтительно, от около 0 до 30°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0201}
<Схема 12>
{Хим. формула 16}
{0202}
3
2
6
2
4
2
2
3
На Схеме 12, соединение формулы (I-h) может быть получено из соединения формулы (1-c) и соединения формулы (XXXIII) в условиях фотохимической реакции. Фотохимическая реакция может проводиться обычными методами. В типовой методике, иридиевый катализатор (такой как Ir(dF(CF)ppy)(dtbbpy)PF), никелевый катализатор (такой как NiCl-глим, Ni(BF), ацетат никеля(II) и ацетилацетонат никеля(II)), лиганд (такой как 4,4´-ди-трет-бутил-2,2´-дипиридин), добавку (такую как трис(триметилсилил)силан) и основание (такое как 2,6-лутидин, LiOH и NaCO) в инертном растворителе (таком как ДМЭ, MeCN, 1,4-диоксан и ДМА) облучают синей СИД лампой. Реакция может проводиться при температуре от около -20 до 100°C, более предпочтительно, от около 10 до 50°C. Время реакции составляет, в общем, от около 5 минут до 72 часов, более предпочтительно, от около 1 часа до 24 часов.
{0203}
<Схема 13>
{Хим. формула 17}
{0204}
На стадии-1 Схемы 13, соединение формулы (XXXVI) может быть получено из соединения формулы (XXIV) и соединения формулы (XXXVI) аналогично общему протоколу со Схемы 12.
{0205}
На стадии-2 Схемы 13, соединение формулы (XXII) может быть получено из соединения формулы (XXXVI) согласно общей методике со стадии-1 Схемы 3.
{0206}
Синтез промежуточных соединений
Каждая химическая структура из раздела «Синтез промежуточных соединений» описана как свободное основание.
{0207}
Мезилат-1:
((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат
{0208}
<Стадия-1>: (1r,4r)-метил 4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексанкарбоксилат
4
Смесь 5-хлор-2-метилникотиновой кислоты (5,23 г, 30,5 ммоль), гидрохлорид (1r,4r)-метил 4-аминоциклогексанкарбоксилата (5,90 г, 30,5 ммоль), ГОБТ (9,34 г, 61,0 ммоль), ЭДК (11,7 г, 61,0 ммоль) и ТЭА (17 мл, 122 ммоль) в ДХМ (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане с получением 8,55 г (90% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,57 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,00-3,91 (1H, м), 3,69 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,29 (1H, тт, J=12,3, 3,6 Гц), 2,21-2,18 (2H, м), 2,11-2,07 (2H, м), 1,68-1,56 (5H, м), 1,28-1,22 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 311,2 (M+H).
{0209}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-метилникотинамид
4
К раствору (1r,4r)-метил 4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексанкарбоксилата (8,55 г, 27,5 ммоль, Стадия-1 Мезилат-1) в ТГФ (180 мл) добавляют алюмогидрид лития (1,57 г, 41,3 ммоль) порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C. Через 1 ч реакцию гасят водой (150 мл) и тартратом калия-нитрия (75 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученную смесь экстрагируют EtOAc, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 7,49 г (96% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,03-3,85 (1H, м), 3,54-3,46 (2H, м), 2,62 (3H, с), 2,22-2,11 (2H, м), 1,96-1,86 (2H, м), 1.60-1,44 (1H, м), 1,35 (1H, уш.с), 1,31-1,08 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0210}
<Стадия-3>:((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат
К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-метилникотинамида (10,2 г, 35,9 ммоль, Стадия-2 Мезилат-1) и ТЭА (15 мл) в ДХМ (120 мл)/ТГФ (60 мл) порциями добавляют метансульфоновый ангидрид (14,1 г, 81 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. К полученной смеси добавляют метансульфоновый ангидрид (3,13 г, 18,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 1 ч, к смеси добавляют метансульфоновый ангидрид (3,13 г, 18,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 1,5 ч, реакцию гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл) и экстрагируют ДХМ (3×150 мл). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаточное твердое вещество очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в ДХМ с получением 10,5 г (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,61 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,07 (2H, д, J=6,6 Гц), 4,01-3,85 (1H, м), 3,02 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,24-2,15 (2H, м), 1,98-1,89 (2H, м), 1,85-1,71 (1H, м), 1,32-1,18 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 361,1 (M+H).
{0211}
Мезилат-2:
((1r,4r)-4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексил)метил метансульфонат
{0212}
<Стадия-1>: этил 2-этил-2H-индазол-3-карбоксилат
Смесь 1H-индазол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 3,08 ммоль), йодэтана (1,44 г, 9,25 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc:н-гексан (1:1). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане с получением 265 мг (39% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,04 (1H, дт, J=8,7, 1,4 Гц), 7,79 (1H, дт, J=8,7, 1,4 H), 7,32-7,25 (1H, м), 7,38-7,33 (1H, м), 4,96 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,50 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,58 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51 (3H, т, J=7,3 Гц). МС (ИЭР) m/z: 219,4 (M+H).
{0213}
<Стадия-2>: 2-этил-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Смесь этил 2-этил-2H-индазол-3-карбоксилата (265 мг, 1,21 ммоль, Стадия-1 Мезилат-2) и 2M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) в ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Смесь подкисляют 2 M хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 224 мг (97% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
-
МС (ИЭР) m/z: 189,3 (M-H).
{0214}
<Стадия-3>: (1r,4r)-метил 4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилат
К смеси 2-этил-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (224 мг, 1,18 ммоль, Стадия-2 Мезилат-2), гидрохлорида (1r,4r)-метил 4-аминоциклогексанкарбоксилата (228 мг, 1,18 ммоль) и ТЭА (0,66 мл, 4,71 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 1,7 M T3P (зарегистрированный товарный знак) в EtOAc (1,39 мл, 2,36 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане с получением 210 мг (54% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 7,79 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,38-7,32 (1H, м), 7,28-7,22 (1H, м), 6,00 (1H, шд, J=7,8 Гц), 4,87 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,12-3,98 (1H, м), 3,70 (3H, с), 2,38-2,24 (3H, м), 2,18-2,09 (2H, м), 1,73-1,53 (2H, м), 1,59 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,42-1,30 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 330,3 (M+H).
{0215}
<Стадия-4>: 2-этил-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
К смеси (1r,4r)-метил 4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата (210 мг, 0,64 ммоль, Стадия-3 Мезилат-2) в ТГФ (4 мл) добавляют алюмогидрид лития (36 мг, 0,96 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Смесь подкисляют 2 M хлористоводородной кислотой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 192 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 7,79 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,37-7,31 (1H, м), 6,02 (1H, шд, J=7,8 Гц), 4,87 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,09-3,97 (1H, м), 3,52 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,29-2,22 (2H, м), 1,99-1,91 (2H, м), 1,59 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,60-1,51 (1H, м), 1,41-1,30 (3H, м), 1,27-1,13 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 302,3 (M+H).
{0216}
<Стадия-5>: ((1r,4r)-4-(2-этил-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексил)метил метансульфонат
К смеси 2-этил-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида (192 мг, 0,64 ммоль, Стадия-4 Мезилат-2) и ТЭА (0,18 мл, 1,27 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют метансульфоновый ангидрид (166 мг, 0,96 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 253 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 7,79 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,38-7,30 (1H, м), 7,29-7,21 (1H, м), 6,02 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,87 (2H, кв,J=7,3 Гц), 4,09 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,05-3,96 (1H, м), 3,03 (3H, с), 2,28 (2H, шд, J=12,3 Гц), 1,98 (2H, шд, J=12,3 Гц), 1,91-1,63 (1H, м), 1,59 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,45-1,18 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 380,2 (M+H).
{0217}
Мезилат-3:
((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат
<Стадия-1>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
4
Смесь 5-хлор-2-(трифторметил)никотиновой кислоты (2,28 г, 6,84 ммоль), гидрохлорида ((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метанола (1,47 г, 8,89 ммоль), ГБТУ (3,89 г, 10,3 ммоль) и ТЭА (3,81 мл, 27,4 ммоль) в ДМФ (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (x2). Органическую фазу промывают 0,5 M HCl, водой, затем насыщенный водный бикарбонат натрия. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 30-75% EtOAc в н-гексане с получением 1,62 г (70% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,40 (1H, т, J=5,5 Гц), 3,69-3,57 (1H, м), 3,22 (1H, т, J=5,5 Гц), 1,91 (2H, шд, J=11,9 Гц), 1,77 (2H, шд, J=11,9 Гц), 1,38-1,26 (1H, м), 1,29-1,14 (2H, м), 1,03-0,99 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 337,4 (M+H).
{0218}
<Стадия-2>: ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат
4
К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида (1,62 г, 4,81 ммоль, Стадия-1 Мезилат-3) и ТЭА (2,34 мл, 16,9 ммоль) в ДХМ (10 мл)/ТГФ (20 мл) порциями добавляют метансульфоновый ангидрид (1,26 г, 7,22 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют ДХМ (x2). Объединенную органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 10-80% EtOAc в н-гексане с получением 1,89 г (95% выход) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,07 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,00-3,89 (1H, м), 3,02 (3H, с), 2,23-2,14 (2H, м), 1,99-1,88 (2H, м), 1,85-1,68 (1H, м), 1,33-1,15 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 415,4 (M+H).
{0219}
Мезилат-4:
((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат
<Стадия-1>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)никотинамид
Смесь 5-хлор-2-(дифторметил)никотиновой кислоты (500 мг, 2,41 ммоль), гидрохлорида ((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метанола (599 мг, 3,61 ммоль), ГБТУ (1,37 г, 3,61 ммоль) и ТЭА (1,68 мл, 12,0 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане с получением 768 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,3Гц), 7,15 (1H, т, J=54,0 Гц), 4,40 (1H, т, J=5,5 Гц), 3,70-3,60 (1H, м), 3,22 (2H, т, J=5,5 Гц), 1,99-1,88 (2H, м), 1,82-1,72 (2H, м), 1,40-1,13 (3H, м), 1,17-0,90 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 319,3 (M+H).
{0220}
<Стадия-2>: ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфонат
К смеси 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)никотинамида (768 мг, 2,41 ммоль, Стадия-1 Мезилат-4) и ТЭА (1,00 мл, 7,23 ммоль) в ДХМ (4 мл)/ТГФ (4 мл) порциями добавляют метансульфоновый ангидрид (630 мг, 3,61 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в н-гексане с получением 777 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,67 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,15 (1H, т, J=54,0 Гц), 4,04 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,75-3,62 (1H, м), 3,17 (3H, с), 1,95 (2H, шд, J=11,4 Гц), 1,80 (2H, шд, J=11,4 Гц), 1,72-1,61 (1H, м), 1,36-1,22 (2H, м), 1,18-1,14 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 397,2 (M+H).
{0221}
Промежуточное соединение-1:
1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0222}
<Стадия-1>: трет-бутил 2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,43 ммоль), 4-(йодметил)тетрагидро-2H-пирана (193 мг, 0,85 ммоль) и карбоната цезия (278 мг, 0,85 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в н-гексане с получением 113 мг (80% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой камеди.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 7,83 (1H, дд, J= 7,8, 0,9 Гц), 7,20 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,12 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 3,97 (2H, дд, J=11,4, 2,7 Гц), 3,73 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,33 (2H, тд, J=11,9, 2,3 Гц), 2,22-2,08 (1H, м), 1,68 (9H, с), 1,65-1,55 (2H, м), 1,52-1,39 (2H, м). МС (ИЭР) m/z: 332,9 (M+H).
{0223}
<Стадия-2>: 1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Раствор трет-бутил 2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (113 мг, 0,34 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-1) в 4 M HCl в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют с получением 79 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 233,0 (M+H).
{0224}
Промежуточное соединение-2:
3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота
{0225}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с 91% выходом (372 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-1, с применением метил 3-(бромметил)бензоат вместо 4-(йодметил)тетрагидро-2H-пирана.
+
МС (ИЭР) m/z: 383,1 (M+H).
{0226}
<Стадия-2>: метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (368 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением трет-бутил 3-(3-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (372 мг, 0,97 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-2).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 10,98 (1H, уш.с), 7,88 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,47 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,03-6,88 (4H, м), 5,06 (2H, с), 3,80 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0227}
<Стадия-3>: метил 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (100 мг, 0,28 ммоль, Мезилат-1), метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (78 мг, 0,28 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-2) и карбоната цезия (181 мг, 0,55 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 86 мг (57% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H).
{0228}
<Стадия-4>: 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота
Смесь метил 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (86 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-2) и 2 M водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) в ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50°C в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют 2 M хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 88 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 533,1 (M+H).
{0229}
Промежуточное соединение-3:
2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота
{0230}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (408 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-1 с применением метил 2-(хлорметил)бензоата вместо 4-(йодметил)тетрагидро-2H-пирана.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,05 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,88 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,39 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,17-7,08 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,80 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 5,54 (2H, с), 3,97 (3H, с), 7,70 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 383,3 (M+H).
{0231}
<Стадия-2>: метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (301 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением трет-бутил 3-(2-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (408 мг, 1,07 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-3).
+
МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0232}
<Стадия-3>: метил 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (150 мг, 0,42 ммоль, Мезилат-1), метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (117 мг, 0,42 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-3) и карбоната цезия (271 мг, 0,83 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 111 мг (49% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,05 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,38 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,11 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,05-6,96 (3H, м), 6,83 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,55 (2H, с), 3,97 (3H, с), 4,00-3,90 (1H, м), 3,82 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,20-2,10 (2H, м), 2,01-1,83 (3H, м), 1,40-1,14 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H).
{0233}
<Стадия-4>: 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (108 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2 с применением метил 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (111 мг, 0,20 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-3).
+
МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H).
{0234}
Промежуточное соединение-4:
1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0235}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (150 мг, 0,64 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (134 мг, 0,96 ммоль), MS 4A (150 мг), ацетата меди (II) (233 мг, 1,28 ммоль) и пиридина (0,16 мл, 1,92 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтруют с применением слоя Целита. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане с получением 77 мг (37% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 329,1 (M+H).
{0236}
<Стадия-2>: 1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с 99% выходом (53 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением трет-бутил 3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (77 мг, 0,24 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-4).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,16 (1H, с), 7,58 (2H, дд, J=9,2, 5,0 Гц), 7,40 (2H, т, J=9,2 Гц), 7,09-7,06 (2H, м), 7,05-6,98 (1H, м), 6,98-6,94 (1H, м). МС (ИЭР) m/z: 229,2 (M+H).
{0237}
Промежуточное соединение-5:
1-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0238}
<Стадия-1>
3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (105 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением метил (3-фторфенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 329,2 (M+H).
{0239}
<Стадия-2>: 1-(3-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (71 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-. дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (105 мг, 0,43 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-5).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,23 (1H, с), 7,65-7,57 (1H, м), 7,48-7,40 (2H, м), 7,29 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц) , 7,11-7,00 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 229,2 (M+H).
{0240}
Промежуточное соединение-6:
1-(3-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0241}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (115 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением метил (3-ацетилфенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 353,2 (M+H).
{0242}
<Стадия-2>: 1-(3-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (80 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (115 мг, 0,33 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-6).
+
МС (ИЭР) m/z: 253,2 (M+H).
{0243}
Промежуточное соединение-7:
1-(4-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0244}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (102 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (4-ацетилфенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 353,2 (M+H).
{0245}
<Стадия-2>: 1-(4-ацетилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (63 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (102 мг, 0,29 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-7).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,28 (1H, с), 8,13 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,7 Гц), 7.16-7.00 (4H, м), 2,63 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 253,2 (M+H).
{0246}
Промежуточное соединение-8:
3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота
{0247}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 60% (98 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (3-(этоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 383,1 (M+H).
{0248}
<Стадия-2>: этил 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (66 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3-(этоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (98 мг, 0,26 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-8).
+
МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0249}
<Стадия-3>: этил 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением этил 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (66 мг, 0,23 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-8) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H).
{0250}
<Стадия-4>: 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением этил 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлоро)-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (88 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-8).
+
МС (ИЭР) m/z: 519,1 (M+H).
{0251}
Промежуточное соединение-9:
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота
{0252}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 32% (51 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (4-(метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 369,1 (M+H).
{0253}
<Стадия-2>: метил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (39 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (51 мг, 0,14 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-9).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,29 (1H, с), 8,14 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,14-7,09 (2H, м), 7,08-7,01 (1H, м), 3,90 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 269,2 (M+H).
{0254}
<Стадия-3>: метил 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (38 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (39 мг, 0,15 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-9) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H).
{0255}
<Стадия-4>: 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (37 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлоро)-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (38 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-9).
+
МС (ИЭР) m/z: 519,1 (M+H).
{0256}
Промежуточное соединение-10:
4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота
{0257}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (368 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-1, с применением метил 4-(бромметил)бензоата вместо 4-(иодметил) тетрагидро-2H-пиранa.
+
МС (ИЭР) m/z: 383,3 (M+H).
{0258}
<Стадия-2>: метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (308 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(4-(метоксикарбонил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (368 мг, 0,96 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-10).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,02 (1H, с), 7,92 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,7 Гц), 7.03-6.90 (4H, м), 5,09 (2H, с), 3,83 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0259}
<Стадия-3>: метил 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (59 мг, 0,21 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-10) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H).
{0260}
<Стадия-4>: 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (88 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением метил 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата (88 мг, 0,16 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-10).
+
МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H).
{0261}
Промежуточное соединение-11:
1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0262}
<Стадия-1>: трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 25% (40 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновая кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 380,1 (M+H).
{0263}
<Стадия-2>: 1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (27 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (40 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-11).
+
МС (ИЭР) m/z: 280,1 (M+H).
{0264}
Промежуточное соединение-12:
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0265}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% (45 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением 2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 342,1 (M+H).
{0266}
<Стадия-2>: 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (36 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (45 мг, 0,13 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-12).
+
МС (ИЭР) m/z: 242,3 (M+H).
{0267}
Промежуточное соединение-13:
1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0268}
<Стадия-1>: 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
К смеси 1-фтор-2-нитробензола (250 мг, 1,77 ммоль) и 6-метилпиридин-3-амина (192 мг, 1,77 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 142 мг, 3,54 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 170 мг (42% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0269}
1
<Стадия-2>: N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Смесь 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (170 мг, 0,74 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-13) и палладия-фиброина (20 мг, покупают у WAKO) в ТГФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода. Палладий-фиброин и растворитель удаляют с получением 148 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 200,3 (M+H).
{0270}
<Стадия-3>: 1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Смесь N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (148 мг, 0,74 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-13) и КДИ (164 мг, 1,17 ммоль) в 1,4-диоксан (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 135 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H).
{0271}
Промежуточное соединение-14:
1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0272}
<Стадия-1>: 2,6-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 12% (52 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-13 с применением 2,6-диметилпиридин-3-амина вместо 6-метилпиридин-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H).
{0273}
1
<Стадия-2>: N-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (45 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-13 с применением 2,6-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (52 мг. 0,21 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-14) вместо 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 214,3 (M+H).
{0274}
<Стадия-3>: 1-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (41 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-13 с применением N-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (45 мг, 0,21 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-14) вместо N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 240,3 (M+H).
{0275}
Промежуточное соединение-15:
1-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0276}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с 82% выходом (345 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,42 (1H, дд, J=2,7, 1,4 Гц), 8,03-7,91 (2H, м), 7,26-7,17 (2H, м), 7,14 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,9, 3,2 Гц), 1,69 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 330,2 (M+H).
{0277}
<Стадия-2>: 1-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
К смеси трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (35 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и 2,2-дифторэтанола (44 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (36 мг, 0,32 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 29 мг (94% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,82 (1H, уш.с), 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,18-7,05 (3H, м), 7,02-6,95 (2H, м), 6,19 (1H, тт, J=55,3, 4,1 Гц), 4,61 (2H, тд, J=13,7, 4,1 Гц). МС (ИЭР) m/z: 292,2 (M+H).
{0278}
Промежуточное соединение-16:
1-(6-этоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0279}
К смеси трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (35 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) в ДМФ (1 мл) добавляют 20% этанолат натрия в EtOH (108 мг, 0,32 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 17 мг (выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,83 (1H, уш.с), 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,15-7,05 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,43 (2H, кв, J=6,9 Гц), 1,44 (3H, т, J=6,9 Гц) . МС (ИЭР) m/z: 256,2 (M+H).
{0280}
Промежуточное соединение-17:
1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0281}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 34% (50 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновая кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 343,3 (M+H).
{0282}
<Стадия-2>: 1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (45 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-17).
+
МС (ИЭР) m/z: 243,3 (M+H).
{0283}
Промежуточное соединение-18:
1-(3,4-диметоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0284}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 18% (28 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты. .
+
МС (ИЭР) m/z: 371,3 (M+H).
{0285}
<Стадия-2>: 1-(3,4-диметоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% (20 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (28 мг, 0,076 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-18).
+
МС (ИЭР) m/z: 271,4 (M+H).
{0286}
Промежуточное соединение-19:
1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0287}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% (43 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4 с применением (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновая кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 342,3 (M+H).
{0288}
<Стадия-2>: 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (31 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (43 мг, 0,13 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-19).
+
МС (ИЭР) m/z: 242,3 (M+H).
{0289}
Промежуточное соединение-20:
1-(2,4-дифторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0290}
<Стадия-1>: 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилин
К смеси 1-фтор-2-нитробензола (200 мг, 1,42 ммоль) и 2,4-дифторанилина (183 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют трет-бутоксид калия (318 мг, 2,83 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане с получением 240 мг (68% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
{0291}
1
<Стадия-2>: N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамин
Смесь 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилин (225 мг, 0,92 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-20) и палладия-фиброина (20 мг, покупают у WAKO) в ТГФ (2 мл) и MeOH (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня в атмосфере водорода. Палладий-фиброин и растворитель удаляют с получением 211 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 221,3 (M+H).
{0292}
<Стадия-3>: 1-(2,4-дифторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Смесь N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина (211 мг, 0,92 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-20) и КДИ (233 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 154 мг (65% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 9,20 (1H, уш.с), 7,58-7,48 (1H, м), 7,16-7,11 (2H, м), 7,12-7,03 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=6,9 Гц). МС (ИЭР) m/z: 247,3 (M+H).
{0293}
Промежуточное соединение-21:
1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0294}
<Стадия-1>: 4-фтор-2-метил-N-(2-нитрофенил)анилин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (225 мг, коричневое масло) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-2-метиланилина (177 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 247,3 (M+H).
{0295}
1
<Стадия-2>: N-(4-фтор-2-метилфенил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (198 мг, коричневое масло) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-2-метил-N-(2-нитрофенил)анилина (225 мг, 1,07 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-21) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 217,4 (M+H).
{0296}
<Стадия-3>: 1-(4-фтор-2-метилфенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 19% (42 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(4-фтор-2-метилфенил)бензол-1,2-диамина (198 мг, 0,92 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-21) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,19 (1H, широкий с), 7,32 (1H, дд, J=8,2, 5,0 Гц), 7,18-7,00 (5H, м), 6,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 2,20 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 243,3 (M+H).
{0297}
Промежуточное соединение-22:
1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0298}
<Стадия-1>: 4-фтор-3-метокси-N-(2-нитрофенил)анилин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (215 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-3-метоксианилина (200 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 263,1 (M+H).
{0299}
1
<Стадия-2>: N-(4-фтор-3-метоксифенил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (190 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-3-метокси-N-(2-нитрофенил)анилина (215 мг, 0,82 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-22) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 233,3 (M+H).
{0300}
<Стадия-3>: 1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (162 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(4-фтор-3-метоксифенил)бензол-1,2-диамина (190 мг, 0,82 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-22) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,00 (1H, уш.с), 7,30-7,20 (2H, м), 7.20-7.04 (4H, м), 7,01 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,93 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 259,2 (M+H).
{0301}
Промежуточное соединение-23:
1-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0302}
<Стадия-1>: 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (170 мг, коричневое масло) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метилпиридин-3-амина вместо 2,4-дифторанилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0303}
1
<Стадия-2>: N-(2-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (148 мг, коричневое масло) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (170 мг, 0,74 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-23) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 200,3 (M+H).
{0304}
<Стадия-3>: 1-(2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (148 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(2-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (148 мг, 0,47 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-23) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,01 (1H, уш.с), 8,67 (1H, дд, J=5,0, 1,8 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,2, 5,0 Гц), 7,18-7,10 (2H, м), 7.08-7.01 (1H, м), 6,67 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,47 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H).
{0305}
Промежуточное соединение-24:
1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0306}
К смеси трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (30 мг, 0,091 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (67 мг, 0,46 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (31 мг, 0,27 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 24 мг (74% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 356,3 (M+H).
{0307}
Промежуточное соединение-25:
1-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0308}
<Стадия-1>: 3-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 56% (182 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 3-метилпиридин-4-амина (153 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,27 (1H, уш.с), 8,45 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц) , 7.58-7.44 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,00 (1H, тд, J=7,3, 1,4 Гц), 2,34 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0309}
1
<Стадия-2>: N-(3-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (158 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20 с применением 3-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина (182 мг, 0,79 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-25) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 200,3 (M+H).
{0310}
<Стадия-3>: 1-(3-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (141 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(3-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (158 мг, 0,79 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-25) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,21 (1H, уш.с), 8,73 (1H, уш.с), 8,65 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,20-7,10 (2H, м), 7,07 (1H, т, J=7,7 Гц), 6,75 (1H, д, J=7,7 Гц), 2,29 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H).
{0311}
Промежуточное соединение-26:
1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0312}
Смесь трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (50 мг, 0,15 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15), гидрохлорид диметиламина (62 мг, 0,76 ммоль) и DIEA (0,13 мл, 0,76 ммоль) в NMP (0,6 мл)облучали микроволновой печью при 200°C в течение 20 мин. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 16 мг (выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде желтой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 255,4 (M+H).
{0313}
Промежуточное соединение-27:
1-(6-((2-метоксиэтил) (метил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0314}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 44% (20 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением 2-метокси-N-метилэтанамина вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 299,4 (M+H).
{0315}
Промежуточное соединение-28:
1-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0316}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (26 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением морфолина вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 297,4 (M+H).
{0317}
Промежуточное соединение-29:
1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0318}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% (11 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением 1-метилпиперазина вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 310,3 (M+H).
{0319}
Промежуточное соединение-30:
1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0320}
<Стадия-1>: 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% (72 мг, твердое вещество оранжевого цвета) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метилпиридин-4-амина вместо 2,4-дифторанилина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,26 (1H, уш.с), 8,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7.62-7.49 (2H, м), 7,05-6,95 (3H, м), 2,54 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0321}
1
<Стадия-2>: N-(2-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (63 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина (72 мг, 0,31 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-30) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 200,4 (M+H).
{0322}
<Стадия-3>: 1-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (45 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(2-метилпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (63 мг, 0,31 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-30) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,32 (1H, уш.с), 8,59 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,47 (1H, дд, J=5,5, 2,3 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 7.15-7.02 (3H, м), 2,56 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 226,5 (M+H).
{0323}
Промежуточное соединение-31:
7-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0324}
<Стадия-1>: 6-метил-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% (136 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метилпиридин-3-амина (105 мг, 0,97 ммоль) и 2-фтор-1-метил-3-нитробензола (150 мг, 0,97 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина и 1-фтор-2-нитробензола.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,23 (1H, уш.с), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,10 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94 (1H, дд, J=7,3, 5,5 Гц), 2,50 (3H, с), 2,07 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 244,5 (M+H).
{0325}
1
<Стадия-2>: 6-метил-N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (119 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20 с применением 6-метил-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амина (136 мг, 0,56 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-31) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 214,6 (M+H).
{0326}
<Стадия-3>: 7-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Смесь 6-метил-N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (119 мг, 0,56 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-31) и CDI (271 мг, 1,67 ммоль) в THF (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 195 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого сырого масла.
+
МС (ИЭР) m/z: 240,5 (M+H).
{0327}
Промежуточное соединение-32:
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0328}
<Стадия-1>: 6-метокси-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (53 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метоксипиридин-3-амина (120 мг, 0,97 ммоль) и 2-фтор-1-метил-3-нитробензола (150 мг, 0,97 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина и 1-фтор-2-нитробензола.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,38 (1H, уш.с), 8,01 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,2, 7,3 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,90 (3H, с), 2,02 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 260,4 (M+H).
{0329}
1
<Стадия-2>: N-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метилбензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (47 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метокси-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амина (53 мг, 0,20 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-32) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 230,5 (M+H).
{0330}
<Стадия-3>: 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают в 105 мг (бледно-желтое неочищенное масло) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-31, с применением N-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метилбензол-1,2-диамина (47 мг, 0,20 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-32) вместо 6-метил-N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 256,4 (M+H).
{0331}
Промежуточное соединение-33:
1-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0332}
<Стадия-1>: 6-(2-(диметиламино)этокси)-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 12% (37 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-амина (175 мг, 0,97 ммоль) и 2-фтор-1-метил-3-нитробензола (150 мг, 0,97 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина и 1-фтор-2-нитробензола.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,39 (1H, уш.с), 8,01 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 7,71 (1H, дд, J=3,2, 0,9 Гц), 7,38 (1H, дд, J=6,8, 0,9 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 6,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,36 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,70 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,32 (6Н, с), 2,02 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 317,5 (M+H).
{0333}
1
<Стадия-2>: N-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-6-метилбензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (34 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 6-(2-(диметиламино)этокси)-N-(2-метил-6-нитрофенил)пиридин-3-амина (37 мг, 0,12 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-33) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 287,5 (M+H).
{0334}
<Стадия-3>: 1-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают в 50 мг (бледно-желтое неочищенное масло) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-31, с применением N-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (34 мг, 0,12 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-33) вместо 6-метил-N-(6-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 313,5 (M+H).
{0335}
Промежуточное соединение-34:
1-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0336}
<Стадия-1>: 6-метокси-N-(3-метил-2-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 4% (11 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20. 6-Метоксипиридин-3-амин и 1-фтор-3-метил-2-нитробензол используются вместо 2,4-дифторанилина и 1-фтор-2-нитробензола.
+
МС (ИЭР) m/z: 260,5 (M+H).
{0337}
1
<Стадия-2>: N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метилбензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (10 мг, желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 6-метокси-N-(3-метил-2-нитрофенил)пиридин-3-амина (11 мг, 0,042 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-34) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 230,5 (M+H).
{0338}
<Стадия-3>: 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 36% (4 мг, бледно-желтое масло) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-31, с применением N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метилбензол-1,2-диаминa (10 мг, 0,044 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-34) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 256,4 (M+H).
{0339}
Промежуточное соединение-35:
(S)-1-(6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0340}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (21 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением (S)-N, N-диметилпирролидин-3-амина вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 324,5 (M+H).
{0341}
Промежуточное соединение-36:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновая кислота
{0342}
<Стадия-1>: метил 5-((2-нитрофенил)амино)пиколинат
Смесь метил 5-аминопиколината (300 мг, 1,97 ммоль), 1-бром-2-нитробензола (398 мг, 1,97 ммоль), продукта присоединения дихлорида [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (161 мг, 0,20 ммоль), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцена (22 мг, 0,039 ммоль) и трикалийфосфата (837 мг, 3,4 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивают при 100°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане с получением 242 мг (45% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой камеди.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 9,45 (1H, уш.с), 8,68 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,55-7,48 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 7,03-6,98 (1H, м), 4,02 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 274,6 (M+H).
{0343}
<Стадия-2>: метил 5-((2-аминофенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (214 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-13 с применением метил 5-((2-нитрофенил)амино)пиколината (242 мг, 0,89 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-36) вместо 6-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 244,5 (M+H).
{0344}
<Стадия-3>: метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Смесь метил 5-((2-аминофенил)амино)пиколината (215 мг, 0,88 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-36) и КДИ (358 мг, 2,21 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют 10% водной лимонной кислотой. Осадок собирают и сушат с получением 220 мг (92% выход) указанного в заголовке соединения в виде фиолетового твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 11,37 (1H, уш.с), 8,96 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,22 (2H, д, J=1,8 Гц), 7,20-7,00 (4H, м), 3,90 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 270,4 (M+H).
{0345}
<Стадия-4>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновая кислота
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (161 мг, 0,45 ммоль, Мезилат-1), метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (120 мг, 0,45 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-36), карбоната цезия (436 мг, 1,33 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Затем смесь разбавляют водой и перемешивают при кт в течение 30 мин. Смесь подкисляют 2 M хлористоводородной кислотой и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 320 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 520,5 (M+H).
{0346}
Промежуточное соединение-37:
1-(6-((2-гидроксиэтил) (метил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0347}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (21 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением 2-(метиламино) этанола вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 285,5 (M+H).
{0348}
Промежуточное соединение-38:
1-(6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0349}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (43 мг, бледно-желтая камедь) по методике Промежуточного соединения-26, с применением 2-(пиперазин-1-ил) этанола вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 340,5 (M+H).
{0350}
Промежуточное соединение-39:
1-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0351}
<Стадия-1>: 6-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
К смеси 1-фтор-2-нитробензола (1 г, 7,09 ммоль) и 6-бромпиридин-3-амина (1,23 г, 7,09 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1,59 г, 14,2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc и сушат над сульфатом натрия. Органический слой концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в гексане, с получением 1,14 г (выход 55%) желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,32 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,6, 1,8 Гц), 7.54-7.43 (3H, м), 7,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,91 (1H, дд, J=8,6, 7,3 Гц).
{0352}
1
<Стадия-2>: N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
1
Смесь 6-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (1,00 г, 3,40 ммоль), порошка железа (1,14 г, 20,4 ммоль) и хлорида аммония (0,546 г, 10,2 ммоль) в этаноле (12,75 мл) и воду (4,25 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют в вакууме, остаток выливают в 2 М водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют до получают N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (0,845 г, 3,20 ммоль, выход 94%).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,92 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 7.10-7.06 (2H, м), 6,85 (1H, дд, J=5,5, 3,1 Гц), 6,82 (1H, дд, J=5,5, 1,8 Гц), 6,77 (1H, дд, J=8,0, 7,3, 1,2 Гц), 5,26 (1H, шир), 3,77 (2H, ш) .
{0353}
<Стадия-3>: 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
К смеси N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (0,840 г, 3,18 ммоль) и CDI (0,774 г, 4,77 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают отверждением с помощью изопропилацетата (25 мл)-этанола (18 мл) с получением желаемого продукта (0,686 г, выход 80%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,66 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.18-7,07 (4H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
{0354}
Промежуточное соединение-40:
1-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0355}
<Стадия-1>: 6-хлор-N-(2-нитрофенил)пиридазин-3-амин
Смесь 6-хлорпиридазин-3-амина (750 мг, 5,79 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензола (1,23 г, 8,68 ммоль) в ТГФ добавляют трет-бутоксид калия (1,30 г, 11,6 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 547 мг (38% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 251,6 (M+H).
{0356}
1
<Стадия-2>: N-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Смесь 6-хлор-N-(2-нитрофенил)пиридазин-3-амина (547 мг, 2,18 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-40), железа (501 мг, 8,97 ммоль) и хлорида аммония (79 мг, 14,9 ммоль) в EtOH (3 мл) и воде (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Смесь фильтруют с применением слоя Целита. Смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 471 мг (98% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
{0357}
<Стадия-3>: 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Указанное в заголовке соединение получают с 90% выходом (472 мг, бледно-оранжевое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-36 с применением N-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензол-1,2-диамина (471 мг, 2,14 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-40) вместо метил 5-((2-аминофенил)амино)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 247,5 (M+H).
{0358}
<Стадия-4>: 1-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (50 мг, 0,20 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-40), гидрохлорида диметиламина (165 мг, 2,03 ммоль) и ДИЭА (0,11 мл, 0,61 ммоль) в NMP (0,7 мл)облучают микроволнами при 200°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 42 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 256,7 (M+H).
{0359}
Промежуточное соединение-41:
1-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0360}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% (42 мг, коричневое твердое вещество) способом, аналогичным способу Стадия-4 Промежуточного соединения-40, с применением 1-метилпиперазина вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 311,7 (M+H).
{0361}
Промежуточное соединение-42:
1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0362}
Смесь 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (50 мг, 0,20 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-40) и 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (89 мг, 0,61 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют трет-бутоксид калия (227 мг, 2,03 ммоль) при кт. Смесь перемешивают при 50°C в течение 6 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане с получением 41 мг (57% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
-
МС (ИЭР) m/z: 355,7 (M-H).
{0363}
Промежуточное соединение-43:
1-(2-бромпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0364}
<Стадия-1>: 2-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 45% (1,40 г, оранжевое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-39, с применением 2-бромпиридин-4-амина вместо 6-бромпиридин-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,20 (1H, с), 8.24-8.22 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 7.14-7.08 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=5,5, 2,4 Гц).
{0365}
1
<Стадия-2>: N-(2-бромпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Смесь 2-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина (1,45 г, 4,93 ммоль), железа (1,595 г, 28,6 ммоль) и хлорида аммония (0,764 г, 14,28 ммоль) в этаноле (18 мл) и воду (6 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток выливают в 2 М водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (1,30 г, 4,92 ммоль, выход 100%).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,98 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,15 (1H, ddd, J=8,0, 7,3, 1,2 Гц), 7,10 (1H, d, J=7,3 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 6,80 (1H, дд, J=8,0, 7,3, 1,2 Гц), 6,69 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,50 (1H, дд, J=5.5, 1.8 Гц), 5.63 (1H, уш), 3.77 (2H, уш).
{0366}
<Стадия-3>: 1-(2-бромпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
К смеси N-(2-бромпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (1,3 г, 4,92 ммоль) и CDI (1,04 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаточное твердое вещество очищают репульпированием этилацетатом (10 мл) и этанолом (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, выход 89%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,53 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,34 (1H, шир), 7,86 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,64 (1H, дд, J=5,5 , 1,8 Гц), 7.30-7.26 (1H), 7,23-7,13 (3H, м).
{0367}
Промежуточное соединение-44:
1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0368}
<Стадия-1>: N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 47% (64 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 4-(2-(диметиламино)этокси)анилина (81 мг, 0,45 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,40 (1H, уш.с), 8,19 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,35-7,30 (1H, м), 7,19 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,05-6,95 (3H, м), 6,71 (1H, дд, J=8,7, 7,3, 1,8 Гц), 4,09 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,75 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,36 (6H, с). МС (ИЭР) m/z: 302,6 (M+H).
{0369}
1
<Стадия-2>: N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (57 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-нитроанилина (64 мг, 0,21 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-44) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
{0370}
<Стадия-3>: 1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (52 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)бензол-1,2-диаминa (57 мг, 0,21 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-44) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 298,5 (M+H).
{0371}
Промежуточное соединение-45:
(R)-трет-бутил 2-(((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат
{0372}
Смесь трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (75 мг, 0,23 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и (R)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (99 мг, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле. , 36 мг, 0,91 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 46 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 427,7 (M+H).
{0373}
Промежуточное соединение-46:
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{0374}
<Стадия-1>: (S)-трет-бутил 2-(((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат
{0375}
Смесь трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (75 мг, 0,23 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (99 мг, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле. , 36 мг, 0,91 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 23 мг (выход 24%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 427,7 (M+H).
{0376}
<Стадия-2>: (S)-трет-бутил 2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (28 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением (S)-трет-бутил 2-(((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата (23 мг, 0,054 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-46) на месте метилового эфира 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 691,8 (M+H).
{0377}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Раствор (S)-трет-бутил 2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата (28 мг, 0,041 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-46) в DCM (1 мл) и TFA (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируется. Остаток подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая 25 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 591,6 (M+H).
{0378}
Промежуточное соединение-47:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{0379}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 77% (67 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-46, с применением трет-бутил 3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата вместо (S)-терт-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата.
+
МС (ИЭР) m/z: 383,8 (M+H).
{0380}
<Стадия-2>: трет-бутил 3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% (76 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением трет-бутил 3-((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (67 мг, 0,18 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-47) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 647,6 (M+H).
{0381}
<Стадия-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (59 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-46, с применением трет-бутил 3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)азетидин-1-карбоксилата (76 мг, 0,12 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-47).
+
МС (ИЭР) m/z: 547,5 (M+H).
{0382}
Промежуточное соединение-48:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{0383}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (94 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-46, с применением трет-бутил 3-(гидроксиметил) азетидин-1-карбоксилата вместо (S)-трет-бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата.
+
МС (ИЭР) m/z: 397,8 (M+H).
{0384}
<Стадия-2>: трет-бутил 3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (82 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением трет-бутил 3-(((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (94 мг, 0,24 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-48) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 661,7 (M+H).
{0385}
<Стадия-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (74 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-46, с применением трет-бутил 3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (76 мг, 0,12 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-48).
{0386}
Промежуточное соединение-49:
(S)-1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0387}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 39% (25 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-40, с применением (S)-пирролидин-3-ола вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 297,5 (M+H).
{0388}
Промежуточное соединение-50:
(R)-1-(6-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0389}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 39% (25 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-40, с применением (R)-пирролидин-3-ола вместо гидрохлорида диметиламина.
+
МС (ИЭР) m/z: 297,6 (M+H).
{0390}
Промежуточное соединение-51:
1-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0391}
<Стадия-1>: 6-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
o
4
К смеси 1-фтор-2-нитробензола (2,00 г, 14,2 ммоль) и 6-бромпиридин-3-амина (2,45 г, 14,2 ммоль) в ТГФ (14 мл) добавляют трет-бутоксид калия (3,18 г, 28,3 ммоль) при 0C и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 2,77 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,32 (1H, с), 8,38 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,24 (1H, дд, J=8,2, 1,6 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,91 (1H, т, J=8,2 Гц).
{0392}
1
<Стадия-2>: N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Смесь 6-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (2,77 г, 9,42 ммоль), железа (1,58 г, 28,3 ммоль) и хлорида аммония (3,1 г, 56,5 ммоль) в этаноле (125 мл) и воду (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток выливают в 2 М водный раствор гидроксида натрия и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют, получая 2,50 г (выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,92 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,7 Гц), 7.11-7.04 (2H, м), 6.88-6.80 (2H, м), 6,77 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 5,25 (1H, с), 3,76 (2H, с). МС (ИЭР) m/z: 264,4 (M+H).
{0393}
<Стадия-3>: 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Смесь N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (2,50 г, 9,47 ммоль) и CDI (1,84 г, 11,4 ммоль) в ТГФ перемешивают при комнатной температуре. Через 3 часа к реакционной смеси добавляют CDI (2,0 г, 12,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают EtOAc, затем собирают фильтрованием, получая 1,9 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,19 (1H, уш.с), 8,66 (1H, дд, J=2,7, 0,9 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.21-7.09 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=7,3 Гц).
{0394}
<Стадия-4>: 1-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
o
К смеси 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (30 мг, 0,103 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (13,3 мг, 0,155 ммоль), бис (ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил) фосфин) дихлорпалладий (II) (3,7 мг, 0,0052 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляют 2 М водный раствор трикалия фосфата (0,129 мл) и перемешивают при 150C в течение 10 мин при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу реакционной смеси непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 12-80% EtOAc в н-гексане, с получением 3 мг (выход 12%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого цвета. твердый.
+
МС (ИЭР) m/z: 252,4 (M+H).
{0395}
Промежуточное соединение-52:
1-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0396}
<Стадия-1>: 1-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
К смеси 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (30 мг, 0,103 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-51), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (26,1 мг, 0,124 ммоль), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II) (3,7 мг, 0,0052 ммоль) в 1,4-диоксане (0,6 мл) добавляют 2 М водный раствор трикалийфосфата (0,129 мл) и перемешивают при 120°C в течение 10 мин при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу реакционной смеси непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в н-гексане, с получением 21 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
+
МС (ИЭР) m/z: 294,4 (M+H).
{0397}
<Стадия-2>: 1-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
2
2
Раствор 1-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (21 мг, 0,072 ммоль) в EtOAc (2 мл) и ДМФ (1 мл)откачивают и снова заполняют газообразным N. К этому добавляют 10% Pd/C (влажный) (8 мг). Смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным H и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H. Через 1 час из реакционной смеси откачивают воздух и снова заполняют газообразным N, и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 17 мг (выход 80%) указанного в заголовке соединения. Его используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,27 (1H, уш.с), 8,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.17-7.13 (2H, м), 7,13-7,05 (2H, м), 4.18-4.11 (2H, м), 3.64-3.55 (2H, м), 3.12-2.99 (1H, м) , 2.03-1.89 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 296,4 (M+H).
{0398}
Промежуточное соединение-53:
1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0399}
<Стадия-1>: 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-пиразол-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 29% (66 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-36, с применением 1-метил-1H-пиразол-4-амина (100 мг, 1,03 ммоль) в место метил 5-аминопиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 219,5 (M+H).
{0400}
1
<Стадия-2>: N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (57 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-13 с применением 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-пиразол-4-амина (66 мг, 0,30 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-53).
+
МС (ИЭР) m/z: 189,5 (M+H).
{0401}
<Стадия-3>: 1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (45 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензол-1,2-диаминa (57 мг, 0,30 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-53).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,10 (1H, уш.с), 8,15 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=0,9 Гц), 7.11-7.00 (4H, м), 3,91 (3Н, с). МС (ИЭР) m/z: 215,4 (M+H).
{0402}
Промежуточное соединение-54:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{0403}
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (200 мг, 0,55 ммоль, Мезилат-1), трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (183 мг, 0,55 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) и карбонат цезия (542 мг, 1,66 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане, с получением 182 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 494,4 (M+H).
{0404}
Промежуточное соединение-55:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{0405}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (49 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (34 мг, 0,14 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-40) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 511,4 (M+H).
{0406}
Промежуточное соединение-56:
трет-бутил 3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
{0407}
Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (105 мг, 0,449 ммоль), ацетата меди (II) (61 мг, 0,336 ммоль), пиридина (0,033 мл, 0,404 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин (59 мг, 0,224 ммоль) и MS 4A (100 мг) в DCM (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат концентрируют, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в н-гексане, с получением 12 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,98 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.94-7.89 (1H, м), 7,38 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,22-7,14 (2H, м), 6,97-6,91 (1H, м), 4.55-4.48 (2H, м), 4.35-4.28 (2H, м), 1,69 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 370,4 (M+H).
{0408}
Промежуточное соединение-57:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-хлорпиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{0409}
<Стадия-1>: 1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (225 мг, 1,68 ммоль), 2,5-дихлорпиразина (250 мг, 1,68 ммоль) и карбоната цезия (820 мг, 2,52 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой. Осадок собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 356 мг (86% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,31 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,77 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,18-7,01 (3H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 247,2 (M+H).
{0410}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-хлорпиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (250 мг, 0,69 ммоль, Мезилат-1), 1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (171 мг, 0,69 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-57) и карбоната цезия (677 мг, 2,08 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой. Осадок собирают и сушат в вакууме с получением 471 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 511,3 (M+H).
{0411}
Промежуточное соединение-58:
трет-бутил 3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
{0412}
Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,427 ммоль), ацетата меди (II) (155 мг, 0,854 ммоль), TEA (0,298 мл, 2,13 ммоль), 2,3-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (226 мг, 0,854 ммоль) и молекулярные сита 4 ангстрем (100 мг) в DCM (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в н-гексане, с получением 113 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7.94-7.90 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.20-7.16 (3H, м), 6,96-6,93 (1H, м), 4,08 (3H, с), 3,89 (3H, с), 1,70 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 372,3 (M+H).
{0413}
Промежуточное соединение-59:
трет-бутил 3-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
{0414}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Промежуточного соединения-58, с применением 2,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (199 мг, 0,854 ммоль) вместо 2,3-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94-7,92 (1H, м), 7,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,21-7,14 (2H, м), 6,95-6,94 (1H, м), 2,58 (3H, с), 2,36 (3H, с), 1,69 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 340,3 (M+H).
{0415}
Промежуточное соединение-60:
1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0416}
<Стадия-1>: 6-метокси-5-метилпиридин-3-амин
2
2
2
2
Раствор 2-метокси-3-метил-5-нитропиридина (490 мг, 2,91 ммоль) в EtOAc (10 мл)откачивают и снова заполняют газообразным N. К этому добавляют 10% Pd/C (влажный) (50 мг). Полученную смесь вакуумируют и снова заполняют H и интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H в течение 1 часа. После вакуумирования и заполнения N смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 394 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленого масла. Его используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,88 (3H, с), 3,28 (2H, уш.с), 2,13 (3H, с).
{0417}
<Стадия-2>: 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
4
К раствору 2-фторнитробензола (30 мг, 0,213 ммоль) и 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина (29,4 мг, 0,213 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (47,7 мг, 0,425 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляют EtOAc и 0,5 М соляной кислотой. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-90% EtOAc в н-гексане, с получением 24 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,27 (1H, с), 8,21 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,38-7,32 (2H, м), 6,92 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 6.78-6.73 (1H, м), 3,99 (3H, с), 2,22 (3H, с).
{0418}
1
<Стадия-3>: N-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
2
2
2
2
Раствор 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (24 мг, 0,093 ммоль) в EtOAc (3 мл)откачивают и снова заполняют газообразным N. К этому добавляют 10% Pd/C (влажный) (10 мг). Полученную смесь вакуумируют и снова заполняют H и энергично перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H в течение 1 часа. После вакуумирования и заполнения N смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 20 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Его используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 6.98-6.90 (2H, м), 6,80 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,74 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,93 (3H, с), 2,15 (3H, с).
{0419}
<Стадия-4>: 1-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (20 мг, твердое вещество бежевого цвета) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-51, с применением N-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (20 мг, 0,087 ммоль) вместо N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,88 (1H, уш.с), 8,18 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,14-7,04 (3H, м) , 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,03 (3H, с), 2,27 (3H, с).
{0420}
Промежуточное соединение-61:
7-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0421}
<Стадия-1>: N-(2-фтор-6-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (112 мг, желтое твердое вещество) способом, подобным Стадия-2 Промежуточного соединения-60, с применением 1,2-дифтор-3-нитробензола (100 мг, 0,629 ммоль) и 6-метилпиридин-3-аминa (68 мг, 0,629 ммоль) вместо 2-фторнитробензола и 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,72 (1H, уш.с), 8,28 (1H, т, J=2,7 Гц), 8,03 (1H, дт, J=8,7, 1,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=12,0, 7,9, 1,4 Гц), 7,22 (1H, дт, J=8,2, 2,7 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,96 (1H, тд, J=8,2, 4,7 Гц), 2,54 (3H, с).
{0422}
<Стадия-2>: 7-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 78% (86 мг) способом, аналогичным как Стадии-3 Промежуточного соединения-60, так и Стадии-3 Промежуточного соединения-51, с применением N-(2-фтор-6-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-амина (112 мг, 0,453 ммоль) в качестве исходного материала для первой стадии вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,66 (1H, с), 8,67 (1H, т, J=2,3 Гц), 7,74 (1H, дт, J=8,7, 2,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,07 (1H, тд, J=8,2, 4,6 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 6,85 (1H, дд, J=11,2, 8,2, 0,9 Гц), 2,66 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H).
{0423}
Промежуточное соединение-62:
6-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0424}
Промежуточное соединение-62:
6-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0424}
<Стадия-1>: N-(5-фтор-2-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (112 мг, твердое вещество желтого цвета) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-60, с применением 2,4-дифтор-1-нитробензола (100 мг, 0,629 ммоль) и 6-метилпиридин-3-аминa (68 мг, 0,629 ммоль) вместо 2-фторнитробензола и 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,52 (1H, уш.с), 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,28 (1H, дд, J=9,6, 5,9 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,65 (1H, дд, J=11,0, 2,7 Гц), 6,52 (1H, дд, J=9,6, 7,8, 2,3 Гц), 2,62 (3H, с).
{0425}
<Стадия-2>: 6-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (86 мг) способом, аналогичным как Стадии-3 Промежуточного соединения-60, так и Стадии-3 Промежуточного соединения-51, с применением N-(5-фтор-2-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-аминa (112 мг, 0,453 ммоль) в качестве исходного материала для первой стадии вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,31 (1H, уш.с), 8,70 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,9, 4,3 Гц), 6,85 (1H, тд, J=8,9, 2,3 Гц), 6,77 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 2,67 (3Н, с). МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H).
{0426}
Промежуточное соединение-63:
5-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0427}
<Стадия-1>: N-(4-фтор-2-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% (35 мг, твердое вещество желтого цвета) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-60, с применением 1,4-дифтор-2-нитробензола (100 мг, 0,629 ммоль) и 6-метилпиридин-3-амина (68 мг, 0,629 ммоль) вместо 2-фторнитробензола и 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,21 (1H, уш.с), 8,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,94 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 7.25-7.16 (2H, м), 7,07 (1H, дд, J=9,6, 4,6 Гц), 2,60 (3H, с).
{0428}
<Стадия-2>: 5-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (21 мг) способом, аналогичным как Стадии-3 Промежуточного соединения-60, так и Стадии-3 Промежуточного соединения-51, с применением N-(4-фтор-2-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-аминa (35 мг, 0,142 ммоль) в качестве исходного материала для первой стадии вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,06 (1H, уш.с), 8,70 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94 (1H, дд, J=8,7, 4,6 Гц), 6,90 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=10,0, 8,7, 2,3 Гц), 2,66 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H).
{0429}
Промежуточное соединение-64:
4-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0430}
<Стадия-1>: N-(3-фтор-2-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (112 мг, желтое твердое вещество) способом, подобным Стадия-2 Промежуточного соединения-60, с применением 1,3-дифтор-2-нитробензола (100 мг, 0,629 ммоль) и 6-метилпиридин-3-аминa (68 мг, 0,629 ммоль) вместо 2-фторнитробензола и 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,37 (1H, уш.с), 7,46 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,31-7,23 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,83 (1H, дт, J=8,7, 1,2 Гц), 6,62 (1H, дд, J=11,0, 8,2, 1,2 Гц), 2,58 (3H, с).
{0431}
<Стадия-2>: 4-фтор-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (97 мг) способом, аналогичным как Стадии-3 Промежуточного соединения-60, так и Стадии-3 Промежуточного соединения-51, с применением N-(3-фтор-2-нитрофенил)-6-метилпиридин-3-аминa (112 мг, 0,453 ммоль) в качестве исходного материала для первой стадии вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,11 (1H, уш.с), 8,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,02 (1H, тд, J=8,2, 5,0 Гц), 6.94-6.89 (1H, м), 6,83 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 2,66 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H).
{0432}
Промежуточное соединение-65:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилбензойная кислота
{0433}
<Стадия-1>: метил 2-метил-5-((2-нитрофенил)амино)бензоат
o
Смесь 1-бром-2-нитробензола (293 мг, 1,45 ммоль), метил 5-амино-2-метилбензоата (200 мг, 1,21 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия (II) комплекс с дихлорметаном (99 мг, 0,12 ммоль), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценом (13 мг, 0,024 ммоль) и трикалия фосфатом (514 мг, 2,42 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивают при 100C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане, с получением 246 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,45 (1H, уш.с), 8,21 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.41-7.28 (3H, м), 7,14 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 6,79 (1H, дд, J=8,2, 7,3, 1,4 Гц), 3,90 (3H, с), 2,62 (3H, с).
{0434}
<Стадия-2>: метил 5-((2-аминофенил)амино)-2-метилбензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (246 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением метил 2-метил-5-((2-нитрофенил)амино)бензоата (275 мг, 0,96 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-65) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
{0435}
<Стадия-3>: метил 2-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат
Смесь метил 5-((2-аминофенил)амино)-2-метилбензоата (246 мг, 0,96 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-65) и CDI (233 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрируется. Остаточное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром с получением 175 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,21 (1H, уш.с), 7,95 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.70-7.62 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,10-6,95 (4H, м), 3,85 (3H, м), 2,59 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 283,3 (M+H).
{0436}
<Стадия-4>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2-метилбензойная кислота
o
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (224 мг, 0,62 ммоль, Мезилат-1), метил 2-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (175 мг, 0,62 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-65) и карбонат цезия (606 мг, 1,86 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивают при 80C в течение 5 часов. Затем смесь разбавляют водой и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь подкисляют 2 М соляной кислотой. Осадок собирают и сушат в вакууме с получением 120 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде пурпурного твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.19-7,13 (1H, м), 7.10-7.01 (2H, м), 3,77 (2H, д, J=6,9 Гц), 3.78-3.63 (1H, м), 2,60 (3H, с), 2,51 (3H, с), 1.94-1.69 (5H, м), 1.30-1.13 (4H, м). Сигнал из-за COOH не наблюдается. МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H).
{0437}
Промежуточное соединение-66:
2-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-метилбензойная кислота
{0438}
<Стадия-1>: этил 5-метил-2-((2-нитрофенил)амино)бензоат
Смесь 1-бром-2-нитробензола (336 мг, 1,67 ммоль), этил 2-амино-5-метилбензоата (249 мг, 1,39 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладия (II) комплекс с дихлорметаном (113 мг, 0,14 ммоль), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценом (15 мг, 0,028 ммоль) и трикалия фосфатом (589 мг, 2,77 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивают при 100°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 368 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
+
МС (ИЭР) m/z: 301,2 (M+H).
{0439}
<Стадия-2>: этил 2-((2-аминофенил)амино)-5-метилбензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (331 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением этил 5-метил-2-((2-нитрофенил)амино)бензоата (368 мг, 1,22 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-66) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
{0440}
<Стадия-3>: этил 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 35% (166 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением этил 2-((2-аминофенил)амино) -5-метилбензоата (331 мг, 1,22 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-66).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,06 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,61 (1H, т, J=1,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.10-6.91 (3H, м), 6,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,02 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,45 (3H, с), 0,95 (3H, т , J=7,3 Гц). МС (ИЭР) m/z: 297,3 (M+H).
{0441}
<Стадия-4>: 2-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-5-метилбензойная кислота
o
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (224 мг, 0,62 ммоль, Мезилат-1), этил 5-метил-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоата (166 мг, 0,56 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-66) и карбонат цезия (365 мг, 1,12 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивают при 80C в течение 5 часов. Затем смесь разбавляют водой и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подкисляют 2 М соляной кислотой. Осадок собирают и сушат в вакууме с получением 245 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде пурпурного твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 533,2 (M+H).
{0442}
Промежуточное соединение-67:
3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил
{0443}
<Стадия-1>: 3-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-4-нитробензонитрил
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 19% (27 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-60, с применением 4-фтор-3-нитробензонитрила (94 мг, 0,565 ммоль), 6-метилпиридин-3-амина (67 мг, 0,621 ммоль) и трет-амилата натрия (124 мг, 1,13 ммоль) вместо 2-фторнитробензола, 6-метокси-5-метилпиридин-3-амина и трет-бутоксида калия, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,36 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,32 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,2 , 2,7 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 2,64 (3H, с).
{0444}
<Стадия-2>: 4-амино-3-((6-метилпиридин-3-ил)амино)бензонитрил
Неочищенная смесь указанного в заголовке соединения, которую получали по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-60, с применением 3-((6-метилпиридин-3-ил)амино)-4-нитробензонитрила (27 мг, 0,106 ммоль) вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 7-100% EtOAc в н-гексане, а затем 0-10% MeOH в EtOAc с получением 17 мг (выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 225,3 (M+H).
{0445}
<Стадия-3>: 3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (15 мг, твердое вещество бежевого цвета) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-51, с применением 4-амино-3-((6-метилпиридин-3-ил)амино)бензонитрила (17 мг, 0,076 ммоль) вместо N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 251,2 (M+H).
{0446}
Промежуточное соединение-68:
1-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0447}
<Стадия-1>: 6-метокси-4-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
4
Смесь 1-бром-2-нитробензола (227 мг, 1,12 ммоль), 6-метокси-4-метилпиридин-3-амина (155 мг, 1,12 ммоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладия (0) (205 мг, 0,224 ммоль), XPhos (214 мг, 0,449 ммоль) и трет-пентоксид натрия (247 мг, 2,24 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивают при 110°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc и водой, затем фильтруют. Фильтрат экстрагируют EtOAc. Фильтрат экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане, с получением 300 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 260,3 (M+H).
{0448}
1
<Стадия-2>: N-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Неочищенная смесь указанного в заголовке соединения, которую получают по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-60 с применением 6-метокси-4-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (300 мг, 1,157 ммоль) вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 7-100% EtOAc в н-гексане, с получением 170 мг (64% выход) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,68 (1H, с), 6,88 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,79 (1H, дд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,71 (1H, тд , J=7,5, 1,4 Гц), 6.65-6.61 (2H, м), 4,80 (1H, уш.с), 3,89 (3H, с), 3,65 (2H, уш.с), 2,18 (3H, с).
{0449}
<Стадия-3>: 1-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
4
К раствору N-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (170 мг, 0,741 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют CDI (120 мг, 0,741 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. За реакцией следят с помощью ТСХ, и далее к реакционной смеси добавляют CDI до полного израсходования исходного материала. После подтверждения исчезновения исходного материала с помощью ТСХ, к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают в течение 2 минут. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30-85% EtOAc в н-гексане, с получением 164 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,88 (1H, уш.с), 8,15 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,11 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,05 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,80 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=7,5 Гц), 3,99 (3H, с), 2,18 (3H, с).
{0450}
Промежуточное соединение-69:
1-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0451}
<Стадия-1>: N,3-диметил-5-нитропиридин-2-амин
4
Смесь 2-хлор-3-метил-5-нитропиридина (200 мг, 1,16 ммоль), метанамина (1,16 мл, 2,32 ммоль) и TEA (0,808 мл, 5,79 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл) перемешивают при температура кипения в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Остаток растворяют в DCM и EtOAc (соотношение 1/1), промывают водой и рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 172 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,99 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,96 (1H, уш.с), 3,16 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,16 (3H, с).
{0452}
2
<Стадия-2>: N,3-диметилпиридин-2,5-диамин
1
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (133 мг, бледно-красное масло) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-60, с применением N,3-диметил-5-нитропиридин-2-амина (155 мг, 0,927 ммоль) вместо N-(6-бромпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,64 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,7 Гц), 3,79 (1H, с), 3,16 (2H, с), 2,98 (3H, с), 2,05 (3H, с).
{0453}
5
<Стадия-3>: N2,3-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-2,5-диамин
2
3
Смесь 1-бром-2-нитробензола (81 мг, 0,400 ммоль), N2,3-диметилпиридин-2,5-диамина (64 мг, 0,467 ммоль), XPhos (63,5 мг, 0,133 ммоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (0) (61 мг, 0,067 ммоль) и CsCO (271 мг, 0,832 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 110°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в н-гексане, с получением 104 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,25 (1H, с), 8,19 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,35-7,28 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,88 (1H, д, J=7,8 Гц), 6.74-6.67 (1H, м), 4,30 (1H, с), 3,09 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,12 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 259,3 (M+H).
{0454}
5
2
<Стадия-4>: N-(2-аминофенил)-N,3-диметилпиридин-2,5-диамин
2
5
Неочищенная смесь указанного в заголовке соединения, которую получают по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-60, с применением N,3-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-2,5-диамина (100 мг, 0,387 ммоль) вместо 6-метокси-5-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 7-100% EtOAc в н-гексане, с получением 51 мг (Выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=2,7 Гц), 6.89-6.82 (2H, м), 6.80-6.75 (1H, м), 6.75-6.69 (1H, м), 4,84 (1H, уш.с), 3,99 (1H, уш.с), 3,63 (2H, уш.с), 3,03 (3H, с), 2,07 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 229,3 (M+H).
{0455}
<Стадия-5>: 1-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
К раствору N-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (51 мг, 0,223 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют CDI (36 мг, 0,222 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. За реакцией следят с помощью ТСХ, и далее к реакционной смеси добавляют CDI до полного израсходования исходного материала. После подтверждения исчезновения исходного материала с помощью ТСХ, к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают в течение 2 минут. Полученную смесь разбавляют водой и DCM, затем нерастворимое вещество собирают фильтрованием, получая 44 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,40 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.12-6.96 (3H, м), 6,91 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,70 (1H, с), 3,08 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,14 (3H, с).
{0456}
Промежуточное соединение-70:
1-(п-толил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-2(3H)-он
{0457}
Смесь 2,3-дихлорпиразина (198 мг, 1,33 ммоль), 1-(п-толил) мочевины (200 мг, 1,33 ммоль) и трикалия фосфата (1,13 г, 5,33 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 110°C в течение 7 часов. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают EtOAc, получая 62 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 7,71 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,60 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,53 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,26 (2H, д, J=7,8 Гц), 2,34 (3H, с). Сигнал из-за NH не наблюдается. МС (ИЭР) m/z: 227,3 (M+H).
{0458}
Промежуточное соединение-71:
3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
{0459}
2
2
5
<Стадия-1>: N,N-диметил-N-(3-нитропиридин-2-ил)пиридин-2,5-диамин
2
2
Смесь 2-фтор-3-нитропиридина (104 мг, 0,73 ммоль), N,N-диметилпиридин-2,5-диамина (100 мг, 0,73 ммоль) и карбоната калия (302 мг, 2,19 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане, с получением 155 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,78 (1H, уш.с), 8,50 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 8,41 (1H, дд, J=4,6, 1,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,66 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,76 (1H, дд, J=8,2, 4,6 Гц), 6,57 (1H, д, J=9,1 Гц), 3,11 (6Н, с). МС (ИЭР) m/z: 260,3 (M+H).
{0460}
<Стадия-2>: N2-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)пиридин-2,3-диамин
2
2
5
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (137 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-13, с применением N,N-диметил-N-(3-нитропиридин-2-ил)пиридин-2, 5-диаминa (155 мг, 0,60 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-71).
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0461}
<Стадия-3>: 3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Смесь метил N2-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)пиридин-2,3-диамина (137 мг, 0,60 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-71) и CDI (194 мг, 1,20 ммоль) в THF (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой. Осадок собирают и сушат, получая 64 мг (выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,32 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,90 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 7,67 (1H, дд , J=5,0, 1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 6,75 (1H, д, J=9,1 Гц), 3,08 (6Н, с). МС (ИЭР) m/z: 256,3 (M+H).
{0462}
Промежуточное соединение-72:
1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
{0463}
Промежуточное соединение-72:
1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
{0463}
2
2
5
<Стадия-1>: N,N-диметил-N-(3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2,5-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (143 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-71 с применением 4-хлор-3-нитропиридина (116 мг, 0,73 ммоль) вместо 2-фтор-3-нитропиридина.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,38 (1H, уш.с), 9,27 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,35 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,70 (1H, д, J=5,9 Н), 6,59 (1H, д, J=9,1 Гц), 3,15 (6Н, с). МС (ИЭР) m/z: 260,3 (M+H).
{0464}
5
2
2
<Стадия-2>: N-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилпиридин-2,5-диамин
2
2
5
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (127 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-13 с применением N,N-диметил-N-(3-нитропиридин-4-ил)пиридин-2, 5-диаминa (143 мг, 0,55 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-72).
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0465}
<Стадия-3>: 1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
5
2
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (70 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-72, с применением N-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-диметилпиридин-2,5-диаминa (127 мг, 0,55 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-72).
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,37 (1H, уш.с), 8,27 (1H, с), 8,18 (1H, дд, J=2,7, 0,9 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,63 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,91 (1H, дд, J=5,5, 0,9 Гц), 6,78 (1H, д, J=9,1 Гц), 3,09 (6Н, с). МС (ИЭР) m/z: 256,3 (M+H).
{0466}
Промежуточное соединение-73:
1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0467}
<Стадия-1>: 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амин
Смесь 1-бром-2-нитробензола (100 мг, 0,495 ммоль), 1-метил-1H-индазол-5-амина (109 мг, 0,743 ммоль), Xphos (71 мг, 0,149 ммоль) и трис (дибензилиденацетон) дипалладий (0) (68 мг, 0,074 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают при 110°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-90% EtOAc в н-гексане, с получением 140 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,56 (1H, с), 8,23 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,98 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,64 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,46 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,36-7,28 (2H, м), 7,00 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 6.78-6.71 (1H, м), 4,12 (3H, с).
{0468}
1
<Стадия-2>: N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензол-1,2-диамин
2
2
Раствор 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина (133 мг, 0,495 ммоль) в EtOAc откачивают и снова заполняют газом N. К смеси добавляют 10% Pd/C (влажный) (53 мг). Смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным Н2 и энергично перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2. Через 1 час реакционную смесь откачивают и снова заполняют газообразным N, и смесь фильтруют через слой целита. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в н-гексане, с получением 105 мг (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
+
МС (ИЭР) m/z: 239,3 (M+H).
{0469}
<Стадия-3>: 1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (85 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензол-1,2-диаминa (105 мг, 0,441 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-73) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,96 (1H, с), 8,06 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7.60-7.51 (2H, м), 7.18-7.03 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,15 (3H, с).
{0470}
Промежуточное соединение-74:
1-(1H-индол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0471}
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил)-1H-индол-6-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (71 мг) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-73, с применением 1H-индол-6-амина (98 мг, 0,743 ммоль) вместо 1-метил-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,62 (1H, с), 8,32 (1H, с), 8,21 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,34-7,28 (1H, м), 7,28-7,24 (5H, м), 7,13 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6.74-6.69 (1H, м), 6.61-6.57 (1H, м).
{0472}
1
<Стадия-2>: N-(1H-индол-6-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (34 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73 с применением N-(2-нитрофенил)-1H-индол-6-амина (71 мг, 0,280 ммоль) вместо 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,89 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7.06-7.03 (1H, м), 7,02-6,97 (1H, м), 6,82 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6.79-6.71 (2H, м), 6.70-6.68 (1H, м), 6.47-6.44 (1H, м), 5,20 (1H, с), 3,77 (2H, с).
{0473}
<Стадия-3>: 1-(1H-индол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (28 мг, твердое вещество бежевого цвета) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(1H-индол-6-ил)бензол-1,2-диаминa (34 мг, 0,152 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-74) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
{0474}
Промежуточное соединение-75:
1-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0475}
<Стадия-1>: 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-5-нитропиридин
4
Смесь 2-хлор-5-нитропиридина (75 мг, 0,473 ммоль), 3-метоксиазетидина гидрохлорида (62 мг, 0,568 ммоль) и карбоната калия (372 мг, 2,37 ммоль) в ДМФ перемешивают при 50°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc и водой, затем экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-60% EtOAc в н-гексане, с получением 84 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,04 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,19 (1H, дд, J=9,4, 2,3 Гц), 6,20 (1H, д, J=9,4 Гц), 4.50- 4,29 (3H, м), 4.17-4.00 (2H, м), 3,37 (3H, с).
{0476}
<Стадия-2>: 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (58 мг, пурпурное твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73 с применением 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-5-нитропиридина (84 мг, 0,400 ммоль) вместо 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,75 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 6,26 (1H, д, J=8,7 Гц), 4.37-4,29 (1H, м), 4.18-4.12 (2H, м), 3,79 (2H, дд, J=8,7, 4,6 Гц), 3,33 (3H, с), 3,26 (2H, с).
{0477}
1
<Стадия-3>: N-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
2
Смесь 1-бром-2-нитробензола (103 мг, 0,508 ммоль), 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-амина (58 мг, 0,324 ммоль), карбоната цезия (276 мг, 0,847 ммоль), Xphos (81 мг, 0,169 ммоль) и трис (дибензилиденацетон) дипалладий (0) (78 мг, 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают при 110°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-90% EtOAc в н-гексане. Фракции, содержащие 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин, собирают и концентрируют. Остаток (115 мг) растворяют в EtOAc (2 мл) и обрабатывают 10% -ным Pd/C (влажный) (36 мг) и газообразным H по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73 с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, выход 82%) в виде коричневой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,89 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 6.92-6.85 (2H, м), 6,78 (1H, дд , J=8,2, 1,4 Гц), 6.76-6.70 (1H, м), 6,31 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,90 (1H, с), 4.38-4.32 (1H, м), 4.23-4.16 (2H, м), 3,88-3,82 (2H, м), 3,65 (2H, с), 3,34 (3H, с).
{0478}
<Стадия-4>: 1-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% (61 мг, бежевый порошок) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (75 мг, 0,277 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-75) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,39 (1H, с), 8,30 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7.17-7.02 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,45 (1H, д, J=8,9 Гц), 4.43-4.36 (1H, м), 4.34-4.26 (2H, м), 3,98 (2H, дд, J=9,6, 4,1 Гц), 3,37 (3H, с).
{0479}
Промежуточное соединение-76:
1-(6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0480}
<Стадия-1>: 2-(3-фторацетидин-1-ил)-5-нитропиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (79 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-75, с применением гидрохлорида 3-фторацетидина (63 мг, 0,568 ммоль) вместо гидрохлорида 3-метоксиазетидина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,05 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,23 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,25 (1H, д, J=9,1 Гц), 5.66-5,37 (1H, м), 4.59-4.41 (2H, м), 4.41-4.23 (2H, м).
{0481}
<Стадия-2>: 6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (62 мг, пурпурная камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73 с применением 2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-5-нитропиридина (79 мг, 0,400 ммоль) вместо 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,76 (1H, т, J=1,4 Гц), 7,00 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,28 (1H, д, J=9,1 Гц), 5.53-5,29 (1H, м), 4.31-4.17 (2H, м), 4.10-3.96 (2H, м), 3,29 (2H, с).
{0482}
1
<Стадия-3>: N-(6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (78 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-75, с применением 6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-амина (62 мг, 0,371 ммоль) и 6-(3-фторацетидин-1-ил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина вместо 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-амина и 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,89 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,9, 2,7 Гц), 6.93-6.88 (2H, м), 6,79 (1H, дд , J=8,0, 1,6 Гц), 6.76-6.71 (1H, м), 6,32 (1H, д, J=8,9 Гц), 5.58-5.29 (1H, м), 4,92 (1H, с), 4.40-4.21 (2H, м), 4.19-3.97 (2H, м), 3,67 (2H, с).
{0483}
<Стадия-4>: 1-(6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 83% (71 мг, розовый порошок) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20 с применением N-(6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (78 мг, 0,302 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-76) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,21 (1H, с), 8,30 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7.19-6.97 (3H, м), 6,92 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,48 (1H, д, J=8,7 Гц), 5.61-5.36 (1H, м), 4.49-4.31 (2H, м), 4.28-4.12 (2H, м).
{0484}
Промежуточное соединение-77:
1-(6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0485}
<Стадия-1>: 2-(3,3-дифторацетидин-1-ил)-5-нитропиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (86 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-75, с применением гидрохлорида 3,3-дифторацетидина (74 мг, 0,57 ммоль) вместо гидрохлорида 3-метоксиазетидина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,29 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,34 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,52 (4Н, т, J=11,7 Гц).
{0486}
<Стадия-2>: 6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (65 мг, пурпурное твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73, с применением 2-(3,3-дифторацетидин-1-ил)-5-нитропиридина (86 мг. , 0,40 ммоль) вместо 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,76 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 6,32 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 4,27 (4Н, т, J=12,1 Гц), 3,34 (2H, с).
{0487}
1
<Стадия-3>: N-(6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (55 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-75, с применением 6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-амина (65 мг, 0,351 ммоль) и 6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина вместо 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-амина и 6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 6.96-6.91 (2H, м), 6,79 (1H, дд , J=8,2, 1,4 Гц), 6.77-6.71 (1H, м), 6,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,96 (1H, с), 4,31 (4Н, т, J=12,1 Гц), 3,69 (2H, с).
{0488}
<Стадия-4>: 1-(6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 70% (42 мг, пурпурный порошок) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (55 мг, 0,199 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-77) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,11 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,13-7,00 (3H, м), 6,93 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,55 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,43 (4Н, т, J=12,1 Гц).
{0489}
Промежуточное соединение-78:
1-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0490}
<Стадия-1>: 5-нитро-N-(оксетан-3-ил)пиридин-2-амин
o
o
4
Смесь 2-хлор-5-нитропиридина (75 мг, 0,473 ммоль), оксетан-3-амина (45 мг, 0,615 ммоль) и триэтиламина (0,330 мл, 2,37 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) перемешивают при 70C в течение ночи, затем при 120C в течение 1 часа при микроволновом облучении. После концентрирования реакционной смеси остаток растворяют в EtOAc, промывают водой и рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-90% EtOAc в н-гексане, с получением 84 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,01 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,22 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 6,39 (1H, д, J=9,1 Гц), 5,63 (1H, с), 5.19-5.07 (1H, м), 5,04 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,58 (2H, т, J=6,6 Гц).
{0491}
<Стадия-2>: N2-(оксетан-3-ил)пиридин-2,5-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (50 мг, красная камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73, с применением 5-нитро-N-(оксетан-3-ил)пиридин-2-амина (55 мг. 0,282 ммоль) вместо 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 6,27 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,99 (2H, т, J=6,9 Гц), 4.62-4.44 (3H, м), 3,25 (2H, с).
{0492}
5
2
<Стадия-3>: N-(2-нитрофенил)-N-(оксетан-3-ил)пиридин-2,5-диамин
2
2
5
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (20 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-69 с применением N-(оксетан-3-ил)пиридин-2,5-диамина (50 мг, 0,30 ммоль) в место N,3-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-2,5-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,24 (1H, с), 8,20 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.41-7.31 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,74 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 5.15-4.92 (4H, м), 4,59 (2H, т, J=5,5 Гц).
{0493}
5
2
<Стадия-4>: N-(2-аминофенил)-N-(оксетан-3-ил)пиридин-2,5-диамин
5
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 39% (7 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73, с применением N-(2-нитрофенил)-N-(оксетан-3-ил)пиридин-2,5-диамина (20 мг, 0,070 ммоль) вместо 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 6.94-6.84 (2H, м), 6,78 (1H, дд , J=8,2, 1,4 Гц), 6,73 (1H, тд, J=7,7, 1,4 Гц), 6,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,00 (2H, т, J=6,6 Гц), 4.96-4.84 (2H, м), 4,70 (1H, д, J=6,9 Гц), 4,54 (2H, т, J=6,6 Гц).
{0494}
<Стадия-5>: 1-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
5
2
4
К раствору N-(2-аминофенил)-N-(оксетан-3-ил)пиридин-2,5-диамина (7 мг, 0,027 ммоль) в ТГФ добавляют CDI (5 мг, 0,031 ммоль), перемешивают при комнатная температура в течение 1 часа. Далее добавляют CDI до полного израсходования исходного материала. После подтверждения исчезновения исходного материала реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0495}
Промежуточное соединение-79:
трет-бутил 3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
{0496}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (80 мг, грязно-белое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-58, с применением 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,908 ммоль) вместо 2,3-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,40 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 7,30 (1H, д, J=3,7 Гц), 7.21-7.11 (2H, м), 6,87 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 6,52 (1H, д, J=3,7 Гц), 3,95 (3H, с), 1,70 (9H, с).
{0497}
Промежуточное соединение-80:
1-(бензо[d]оксазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
{0498}
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил)бензо[d]оксазол-6-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (62 мг) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-73 с применением бензо[d]оксазол-6-амина (100 мг, 0,743 ммоль) вместо 1-метил-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,58 (1H, с), 8,24 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 8,12 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,54 (1H, д, J=1,8 Гц), 7.43-7.36 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,22 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 6,86-6,79 (1H, м).
{0499}
1
<Стадия-2>: N-(бензо[d]оксазол-6-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 51% (28 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-73, с применением N-(2-нитрофенил)бензо[d]оксазол-6-амина (62 мг, 0,243 ммоль) в место 1-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,91 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,14 (2H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,07 (2H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6.86-6.81 (3H, м), 6,79 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 5,36 (1H, с), 3,80 (2H, с).
{0500}
<Стадия-3>: 1-(бензо[d]оксазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 51% (16 мг, не совсем белое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(бензо[d]оксазол-6-ил)бензол-1,2-диаминa (28 мг, 0,124 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-80) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,04 (1H, с), 8,21 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7.19-7.14 (2H, м), 7.11-7.06 (2H, м).
{0501}
Промежуточное соединение-81:
трет-бутил 3-(1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
{0502}
<Стадия-1>: 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
2
Смесь 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (90 мг, 0,426 ммоль), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксаборолан) (162 мг, 0,640 ммоль), ацетат калия (126 мг, 1,28 ммоль) и Pd(dppf)Cl (31 мг, 0,043 ммоль) в 1,4-диоксана (2 мл) перемешивают при 130°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-90% EtOAc в н-гексане, с получением 30 мг указанного в заголовке соединения с примесями. Его используют на следующем этапе без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,83 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,06 (1H, с), 7,33 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,71 (1H, дд, J=3,2 , 0,9 Гц), 3,84 (3Н, с), 1,39 (12Н, с).
{0503}
<Стадия-2>: трет-бутил 3-(1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 17% (7 мг) по методике Промежуточного соединения-58, с применением 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридина (30 мг, 0,116 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-81) вместо 2,3-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,94 (1H, дд, J=7,1, 2,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,22-7,12 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=6,9, 2,1 Гц), 6,78 (1H, д, J=3,2 Гц), 3,83 (3H, с), 1,70 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 365,1 (M+H).
{0504}
Промежуточное соединение-82:
трет-бутил 2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточного соединения-81, с применением 6-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло.[3,2-b]пиридина вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 481,1 (M+H).
{0505}
Промежуточное соединение-83:
трет-бутил 7-(3-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1, 4]оксазин-4(3H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 17% в 2 стадии по методике, по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-81, с применением трет-бутил 7-бром-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.91-7.90 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.18-7.16 (2H, м), 7.00-6.99 (1H, м), 4,31 (2H, т, J=4,6 Гц), 3,99 (2H, т, J=4,6 Гц), 1,69 (9H, с), 1,57 (9H, с).
{0506}
Промежуточное соединение-84:
1-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (149 мг, 0,637 ммоль), ацетата меди (II) (347 мг, 1,91 ммоль), ТЭА (0,266 мл, 1,91 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (165 мг, 0,637 ммоль) и молекулярных сит 4 A (100 мг) в ДМФ (0,5 мл) перемешивают при 90°C в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита. Фильтрат концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 2-20% MeOH в ДХМ с получением 27 мг (16% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,72 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,10 (1H, с), 7,16-7,05 (4H, м), 6,97 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,23 (3 H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 266,2 (M+H).
{0507}
Промежуточное соединение-85:
трет-бутил 3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 58% в 2 стадии по методике, по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-81, с применением 6-бром-3-метилбензо[d]оксазол-2(3H)-она вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7.93-7.91 (1H, м), 7,37 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,20-7,15 (2H, м), 7,10 (1H, д, J=8,2 Гц), 6.91-6.90 (1H, м), 3,47 (3H, с), 1,69 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 382,2 (M+H).
{0508}
Промежуточное соединение-86:
трет-бутил 2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (оранжевое масло) получают с выходом 72% в 2 стадии по методике, по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-81, с применением 6-бромхиноксалина вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло.[3,2-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,92 (2Н, д, J=1,4 Гц), 8.31-8.27 (2H, м), 8.02-7.97 (2H, м), 7,24-7,18 (2H, м), 7,16-7,13 (1H, м), 1,71 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 363,1 (M+H).
{0509}
Промежуточное соединение-87:
N-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Смесь метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (9,00 г, 33,4 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-36) и 40% метиламина в MeOH (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют. Остаточное твердое вещество промывают EtOAc с получением 8,27 г (92% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,19 (1H, уш.с), 8,87 (1H, т, J=1,4 Гц), 8,85 (1H, кв, J=5,0 Гц), 8,24-8,18 (2H, м), 7,19-7,10 (3H, м), 7,10-7,00 (1H, м), 2,86 (3H, д, J=5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 269,2 (M+H).
{0510}
Промежуточное соединение-88:
1-(хроман-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил)хроман-3-амин
К смеси гидрохлорида хроман-3-амина (105 мг, 0,567 ммоль), 1-фтор-2-нитробензола (80 мг, 0,567 ммоль) и карбоната калия (157 мг, 1,134 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при 90°C в течение 25 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в н-гексане с получением 102 мг (67% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,21 (1H, уш.с), 8,20 (1H, дд, J=8,7, 1,6 Гц), 7,55-7,45 (1H, м), 7,19-7,13 (1H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,96-6,88 (2H, м), 6,74-6,68 (1H, м), 4,38-4,33 (1H, м), 4,22-4,13 (1H, м), 4,12-4,05 (1H, м), 3,25 (1H, дд, J=16,0, 4,7 Гц), 2,96 (1H, дд, J=16,0, 6,7 Гц). МС (ИЭР) m/z: 271,2 (M+H).
{0511}
1
<Стадия-2>: N-(хроман-3-ил)бензол-1,2-диамин
2
2
2
2
Раствор N-(2-нитрофенил)хроман-3-амина (102 мг, 0,377 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-88) в MeOH (2 мл) и ТГФ (4 мл) вакуумируют и повторно заполняют газом N. Туда добавляют 10% Pd/C (10 мг). Смесь вакуумируют и повторно заполняют газом H и перемешивают при кт в атмосфере H. Через 1 ч реакционную смесь вакуумируют и повторно заполняют газом N, и смесь фильтруют через слой Целита. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 91 мг (99% выход) указанного в заголовке соединения.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 7,11-7,05 (2H, м), 6,84 (1H, тд, J=7,3, 1,4 Гц), 6,80-6,76 (1H, м), 6,61 (1H, дд, J=7,4, 1,4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,3, 1,6 Гц), 6,51 (1H, тд, J=7,4, 1,6 Гц), 6,45 (1H, тд, J=7,3, 1,4 Гц), 4,50 (2H, с), 4,34 (1H, д, J=7,1 Гц), 4,28-4,23 (1H, м), 3,86-3,78 (2H, м), 3,11-3,04 (1H, м), 2,78 (1H, дд, J=15,8, 8,1 Гц). МС (ИЭР) m/z: 241,2 (M+H).
{0512}
<Стадия-3>: 1-(хроман-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
К смеси N-(хроман-3-ил)бензол-1,2-диамина (91 мг, 0,377 ммоль) и КДИ (123 мг, 0,757 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при кт в течение 19 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане. Остаток очищают отверждением с ИПЭ (5 мл). Полученное твердое вещество промывают ИПЭ с получением 86 мг (85% выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 9,01 (1H, уш.с), 7,21-7,15 (1H, м), 7,13-7,04 (5H, м), 6,97-6,91 (2H, м), 4,92-4,83 (1H, м), 4,70 (1H, т, J=10,5 Гц), 4,37 (1H, ддд, J=10,5, 4,1, 2,0 Гц), 3,78 (1H, дд, J=16,1, 11,1 Гц), 3,12-3,05 (1H, м). МС (ИЭР) m/z: 267,2 (M+H).
{0513}
Промежуточное соединение-89:
трет-бутил 1’,2’-диметил-2-оксо-1’H-[1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (бежевое твердое вещество) получают с количественным выходом (182 мг, бежевое твердое вещество) по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-81, с применением 5-бром-1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазола вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 379,2 (M+H).
{0514}
Промежуточное соединение-90:
трет-бутил 1’,3’-диметил-2,2’-диоксо-2’,3’-дигидро-1’H- [1,5’-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 30% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточного соединения-81, с применением 5-бром-1,3-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7.95-7.91 (1H, м), 7,20-7,13 (3H, м), 7,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 6.92-6.88 (1H, м), 3,48 (3H, с), 3,43 (3H, с), 1,69 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 395,2 (M+H).
{0515}
Промежуточное соединение-91:
трет-бутил 3-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточного соединения-81, с применением 5-бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 495,2 (M+H).
{0516}
Промежуточное соединение-92:
1-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 20% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-81 с применением 6-бром-3-метилбензо[d]изоксазола вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 466,2 (M+H).
{0517}
Промежуточное соединение-93:
1-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-один
Указанное в заголовке соединение (коричневая камедь) получают с выходом 51% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-81 с применением 6-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 450,3 (M+H).
{0518}
Промежуточное соединение-94:
1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 5-бром-N-(2-нитрофенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-амин
4
Смесь 1-фтор-2-нитробензола (50 мг, 0,354 ммоль), гидробромида 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (104 мг, 0,354 ммоль) и карбоната калия (171 мг, 1,24 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-40% EtOAc в н-гексане, с получением 118 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,24 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,19 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=8,7, 7,8, 1,4 Гц), 7,39 (1H, с), 7,33 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 6.72-6.66 (1H, м), 4,55-4,45 (1H, м), 3,44 (2H, тд, J=16,1, 7,2 Гц), 2,97 (2H, тд, J=17,2, 5,0 Гц).
{0519}
1
<Стадия-2>: N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бензол-1,2-диамин
2
2
2
Раствор 5-бром-N-(2-нитрофенил)-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (118 мг, 0,354 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-94) в EtOAc (1 мл) в из круглой колбы откачивают газ и снова заполняют N (трижды). К этому добавляют 10% Pd на угле (38 мг). Полученную смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным водородом и энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1 М хлористоводородную кислоту (0,1 мл) и перемешивание продолжают в течение 1,5 часов. После замены H на N смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют. Остаточное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2-40% EtOAc в н-гексане, с получением 31 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде масла пурпурного цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,25-7,20 (2H, м), 7,20-7,15 (2H, м), 6.88-6.82 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,74-6,67 (2H, м), 4.37-4.31 (1H, м), 3,70-3,30 (4H, м), 2,92 (2H, дд, J=16,0, 4,6 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 225,3 (M+H).
{0520}
<Стадия-3>: 1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
4
К раствору N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)бензол-1,2-диамина (40 мг, 0,178 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-94) в ТГФ (1,5 мл) получают добавляли CDI (31 мг, 0,191 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-90% EtOAc в н-гексане, с получением 26 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8.43-8.24 (1H, м), 7,31-7,21 (4H, м), 7.09-7.04 (1H, м), 7,02 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц) , 6,93 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 5.58-5.47 (1H, м), 3,50 (2H, дд, J=16,7, 7,5 Гц), 3,43 (2H, дд, J=16,5, 9,6 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 251,2 (M+H).
{0521}
Промежуточное соединение 95:
1-(2,3-диметил-2H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 5-бром-2,3-диметил-2H-индазол
o
4
К раствору 5-бром-3-метил-1H-индазола (116 мг, 0,551 ммоль) в THF (1 мл) и DMF (1 мл) добавляют NaH (60% в масле, 26 мг, 0,661 ммоль) при 0C и перемешивают 20 мин. К реакционной смеси добавляют йодметан (0,041 мл, 0,661 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 15 минут. Реакцию гасят, добавляя ледяную воду, и полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-70% EtOAc в н-гексане, с получением 20 мг (16%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9,1, 1,8 Гц), 4,08 (3H, с), 2,56 (3H, с).
{0522}
<Стадия-2>: 1-(2,3-диметил-2H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
2
2
3
4
Смесь 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (60 мг, 0,444 ммоль), 5-бром-2,3-диметил-2H-индазола (20 мг, 0,089 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение--95), иодид меди (l) (42 мг, 0,222 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,048 мл, 0,444 ммоль) и CsCO (217 мг, 0,666 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи, затем при 150°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 28% водным раствором аммиака, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% метанолом в EtOAc, с получением 9 мг (36%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,02 (1H, с), 7,78 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,9 , 2,1 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,3, 1,1 Гц), 7,10 (1H, тд, J=7,3, 1,1 Гц), 7,05 (1H, тд, J=7,3, 1,1 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,16 (3H, с), 2,64 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 279,3 (M+H).
{0523}
Промежуточное соединение-96:
1-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 18% (10 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-95, с применением 6-бромимидазо[1,2-a]пиридина (44 мг, 0,222 ммоль) вместо 5-бромо-2,3-диметил-2H-индазолa.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,76 (1H, уш.с), 8,49 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,76 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,34 (1H, дд, J=9,6, 1,8 Гц), 7.20-7.07 (3H, м), 7,03 (1H, д, J=7,3 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 251,3 (M+H).
{0524}
Промежуточное соединение-97:
1-(хиназолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 10% (6 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-95, с применением 5-бромхиназолина (46 мг, 0,222 ммоль) вместо 5-бром-2,3-диметил-2H-индазола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,43 (1H, с), 9,33 (1H, с), 8,88 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,09 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,78 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,22-7,00 (3H, м), 6,74 (1H, d, J=7,8 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,3 (M+H).
{0525}
Промежуточное соединение-98:
3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: 2-((2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)никотиновая кислота
o
Смесь 2-хлорникотиновой кислоты (150 мг, 0,95 ммоль), 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина (127 мг, 0,95 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (91 мг, 0,47 ммоль) в воду (3 мл) перемешивают при 100C в течение 1 дня. Смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 255,3 (M+H).
{0526}
<Стадия-2>: 3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Смесь 2-((2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)никотиновой кислоты (сырая, 0,95 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-98), дифенилфосфорилазида (0,31 мл, 1,43 ммоль), и TEA (0,27 мл, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивают при 100°C в течение 3 часов. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-75% EtOAc в н-гексане, с получением 140 мг (выход 59% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10.31-10.02 (1H, м), 8,07 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,46 (1H, с), 7.43-7.32 (3H, м), 7,03 (1H, дд, J=7,3, 5,0 Гц), 3.08-2.90 (4H, м), 2.19-2.18 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 252,2 (M+H).
{0527}
Промежуточное соединение-99:
3-(4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: 2-((4-метоксифенил)амино)никотиновая кислота
Смесь 2-хлорникотиновой кислоты (150 мг, 0,95 ммоль), 4-метоксианилина (117 мг, 0,95 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (91 мг, 0,47 ммоль) в воде (3 мл) перемешивают при 100°Cв течение 1 дня. Смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 245,3 (M+H).
{0528}
<Стадия-2>: 3-(4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Смесь 2-((4-метоксифенил)амино)никотиновой кислоты (неочищенная, 0,95 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-99), дифенилфосфорилазида (0,31 мл, 1,43 ммоль) и TEA (0,27 мл, 1,90 ммоль) в 1,4-диоксан (3 мл) перемешивают при 100°C в течение 3 часов. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Осадок собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 101 мг (выход 44% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,69 (1H, широкий s), 8,07 (1H, dd, J=5,0, 1,4 Гц), 7,57 (2H, d, J=9,1 Гц), 7,35 (1H, dd, J=7,8, 1,4 Гц), 7,08 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,11-7,02 (1H, м), 3,87 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 242,3 (M+H).
{0529}
Промежуточное соединение-100:
1-(1,3-диметил-1H-индазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 45% (41 мг, коричневое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-84, с применением 1,3-диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола (111 мг, 0,33 ммоль) вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,79 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,54 (1H, с), 7,26 (1H, м), 7.16-7.04 (4H, м), 6,97 (1H, д , J=7,5 Гц), 4,02 (3H, с), 2,61 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 279,2 (M+H).
{0530}
Промежуточное соединение-101:
N-метил-5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
<Стадия-1>: метил 5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколинат
2
3
3
4
Смесь 2-бром-1-метил-3-нитробензола (142 мг, 0,66 ммоль), метил 5-аминопиколината (100 мг, 0,66 ммоль), Pd(dba) (48 мг, 0,053 ммоль), Xantphos (61 мг, 0,11 ммоль) и KPO (279 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане с получением 170 мг (90% выход) указанного в заголовке соединения в виде оранжевой камеди.
1
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,05-7,93 (3H, м), 7,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,31-7,23 (1H, м), 6,90 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 3,97 (3H, с), 2,17 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 288,3 (M+H).
{0531}
<Стадия-2>: метил 5-((2-амино-6-метилфенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (152 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20 с применением метил 5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколината (170 мг, 0,59 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-101) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 258,3 (M+H).
{0532}
<Стадия-3>: метил 5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
1
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (167 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20 с применением метил 5-((2-амино-6-метилфенил)амино)пиколината (152 мг, 0,59 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-101) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 284,2(M+H).
{0533}
<Стадия-4>: N-метил-5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (166 мг, коричневое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-87 с применением метил 5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (Стадия-3 Промежуточное соединение-101) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 283,1 (M+H).
{0534}
Промежуточное соединение-102:
5-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
<Стадия-1>: метил 5-((5-фтор-2-нитрофенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с 16% выход (32 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101 с применением 2-бром-4-фтор-1-нитробензола вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 9,69 (1H, уш.с), 8,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,32 (1H, дд, J=9,2, 5,9 Гц), 8,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 6,99 (1H, дд, J=10,5, 2,7 Гц), 6,72-6,64 (1H, ддд, J=9,2, 8,7, 2,7 Гц), 4,04 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 292,2 (M+H).
{0535}
<Стадия-2>: метил 5-((2-амино-5-фторфенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с 97% выходом (27 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88 с применением метил 5-((5-фтор-2-нитрофенил)амино)пиколината (31 мг, 0,11 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-102) вместо N-(2-нитрофенил)хроман-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,2 (M+H).
{0536}
<Стадия-3>: метил 5-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Смесь метил 5-((2-амино-5-фторфенил)амино)пиколината (27 мг, 0,10 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-102) и КДИ (34 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь гасят 1 M хлористоводородной кислотой. Осадок собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 17 мг (57% выход) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 288,2 (M+H).
{0537}
<Стадия-4>: 5-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с 95% выходом (16 мг, серое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-87 с применением метил 5-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (17 мг, 0,059 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-102) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,90-8,80 (2H, м), 8,23-8,16 (2H, м), 7,13-7,05 (2H, м), 6,97-6,90 (1H, м), 2,86 (3H, д, J=5,0 Гц). Сигнал из-за NH не наблюдают.
+
МС (ИЭР) m/z: 287,1 (M+H).
{0538}
Промежуточное соединение-103:
5-(5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
<Стадия-1>: метил 5-((4-метокси-2-нитрофенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 41% (82 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 1-бром-4-метокси-2-нитробензола (153 мг, 0,66 ммоль) вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,09 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,2, 2,7 Гц), 7,42 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,18 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4,01 (3H, с), 3,87 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 304,2 (M+H).
{0539}
<Стадия-2>: метил 5-((2-амино-4-метоксифенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (74 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением метил 5-((4-метокси-2-нитрофенил)амино)пиколината (82 мг, 0,27 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-103) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 274,2 (M+H).
{0540}
<Стадия-3>: метил 5-(5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 42% (34 мг, серое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-102, с применением метил 5-((2-амино-4-метоксифенил)амино)пиколината (74 мг, 0,27 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-103) вместо метил 5-((2-амино-5-фторфенил)амино)пиколината.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,35 (1H, уш.с), 8,98 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,22 (2H, д, J=1,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,69 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,64 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 3,92 (3H, с), 3,76 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 300,2 (M+H).
{0541}
<Стадия-4>: 5-(5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (34 мг, серое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-87, с применением метил 5-(5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (34 мг, 0,11 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-103) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 299,1 (M+H).
{0542}
Промежуточное соединение-104:
6-бром-3-(циклопропилметил)бензо[d]оксазол-2(3H)-он
4
К перемешиваемому раствору 6-бромбензо[d]оксазол-2(3H)-она (100 мг, 0,467 ммоль) и (бромметил)циклопропана (0,054 мл, 0,561 ммоль) в ДМФ (1,8 мл) и ТГФ (0,2 мл) добавляют NaH (60% в масле, 22 мг, 0,561 ммоль) при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют йодид натрия (30 мг, 0,200 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления реакционной смеси EtOAc реакцию гасят, добавляя ледяную воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-25% EtOAc в н-гексане, с получением 99 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,38 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 6,91 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,70 (2H, д, J=7,3 Гц), 1.28-1.16 (1H, м), 0.65-0.58 (2H, м), 0.46-0.40 (2H, м).
{0543}
Промежуточное соединение-105:
N,4-диметил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
<Стадия-1>: метил 4-метил-5-((2-нитрофенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 1-бром-2-нитробензола вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола и метил 5-амино-4-метилпиколината вместо метил 5-аминопиколината, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,34 (1H, с), 8,72 (1H, с), 8,26 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 8,11 (1H, с), 7,45 (1H, дд , J=8,6, 7,2, 1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=8,5, 1,1 Гц), 6,93 (1H, дд, J=8,4, 6,8, 1,2 Гц), 4,02 (3H, с), 2,40 (3Н, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 288,1 (M+H).
{0544}
<Стадия-2>: метил 5-((2-аминофенил)амино)-4-метилпиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с почти количественным выходом (твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением метил 4-метил-5-((2-нитрофенил)амино)пиколината ((Стадия-1 Промежуточное соединение-105) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,94 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7.12-7.06 (2H, м), 6,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,81 (1H, тд , J=7,6, 1,2 Гц), 5,55 (1H, шир), 3,94 (3H, с), 3,00 (2H, ш), 2,33 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 258,2 (M+H).
{0545}
<Стадия-3>: метил 4-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
К смеси метил 5-((2-аминофенил)амино)-4-метилпиколината (611 мг, 2,38 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-105) в MeCN (20 мл) добавляют CDI (2,44 г, 15,04 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют 1 М соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют DCM и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают почти с количественными выходами (672 мг, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,23 (1H, шир), 8,74 (1H, с), 8,24 (1H, с), 7.21-7.12 (2H, м), 7,07 (1H, тд, J=7,5, 1,8 Гц), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,07 (3H, с), 2,39 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 284,1 (M+H).
{0546}
<Стадия-4>: N,4-диметил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (твердое вещество) способом, подобным промежуточному соединению-87, с применением метил 4-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (Стадия-3 Промежуточное соединение-105) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,32 (1H, с), 8,53 (1H, с), 8,29 (1H, с), 8,04 (1H, шд, J=5,0 Гц), 7,21-7,10 (2H, м), 7,06 (1H, тд, J=7,5, 1,8 Гц), 6,69 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,08 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,35 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 283,1 (M+H).
{0547}
Промежуточное соединение-106:
3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (твердое вещество) получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-99 с применением бензо[d]тиазол-6-амина вместо 4-метоксианилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 269,1 (M+H).
{0548}
Промежуточное соединение-107:
1-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
Смесь 6-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (136 мг, 0,461 ммоль), бис(пинаколато)диборона (234 мг, 0,921 ммоль), ацетата калия (90 мг, 0,921 ммоль), ацетата палладия (II) (10 мг, 0,046 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенила (32 мг, 0,092 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь концентрируют, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке на силикагеле, элюируя 6-50% EtOAc в н-гексане с получением 127 мг (81% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой камеди.
1
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 7,95 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=8,0, 1,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,71 (1H, дд, J=10,0, 2,5 Гц), 4,11-4,05 (1H, м), 3,77 (1H, тд, J=11,5, 2,5 Гц), 2,68-2,60 (1H, м), 2,57 (3H, с), 2,18-2,09 (1H, м), 2,02-1,92 (1H, м), 1,86-1,68 (2H, м), 1,66-1,58 (1H, м), 1,38 (12H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 343,2 (M+H).
{0549}
<Стадия-2>: 1-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом по методике Промежуточного соединения-84 с применением 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазола вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 349,2 (M+H).
{0550}
Промежуточное соединение-108:
1’-метил-1’H- [1,5’-бибензо[d]имидазол]-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (40 мг, коричневое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-84, с применением 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (184 мг, 0,714 ммоль) вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,98 (1H, с), 7,95 (1H, с), 7,56 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.17-6,96 (5H, м), 3,92 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 265,2 (M+H).
{0551}
Промежуточное соединение-109:
3’-метил-3’H- [1,5’-бибензо[d]имидазол]-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% (64 мг, коричневое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-84, с применением 1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазола (114 мг, 0,441 ммоль) вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,97 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, d, J=2,0 Гц), 7,42 (1H, dd, J=8,0 , 2,0 Гц), 7,17-6,98 (5H, м), 3,89 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 265,2 (M+H).
{0552}
Промежуточное соединение-110:
1-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: N4-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиридин-3,4-диамин
o
Смесь 4-хлор-3-нитропиридина (25 мг, 0,16 ммоль), 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина гидробромида (46 мг, 0,16 ммоль), TEA (0,078 мл, 0,57 ммоль) в MeOH (1 мл) перемешивают в течение ночи при 60C. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют хлорид олова (II) (269 мг, 1,42 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 100% EtOAc, с получением 31 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 304,1 (M+H).
{0553}
<Стадия-2>: 1-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Смесь N4-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиридин-3,4-диамина (31 мг, 0,10 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-110) и CDI (164 мг, 1,01 ммоль) в MeCN (1 мл) перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 24-100% EtOAc в н-гексане, а затем 100% MeOH, с получением 34 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 330,1 (M+H).
{0554}
Промежуточное соединение-111:
3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (коричневая камедь) получают с выходом 81% в 2 стадии по методике, по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-110, с применением 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-амина и 2-фтор-3-нитропиридина вместо 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина и 4-хлор-3-нитропиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 350,3 (M+H).
{0555}
Промежуточное соединение-112:
1-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 2-нитро-N-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)анилин
2
3
2
Смесь 1-бром-2-нитробензола (163 мг, 0,81 ммоль), 4-(пиридин-4-илокси)анилина (150 мг, 0,81 ммоль), Pd2 (dba) 3 (37 мг, 0,040 ммоль), Xantphos (47 мг, 0,081 ммоль) и CsCO (525 мг, 1,61 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь фильтруют через подушку из целита, промывают EtOAc. Фильтрат разбавляют HO, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане, с получением 211 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,47 (1H, уш.с), 8,50 (2H, дд, J=4,6, 1,4 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,6, 1,4 Гц), 7,41 (1H, ддд, J=8,7, 6,8, 2,3 Гц), 7,34 (2H, дд, J=6,8, 2,3 Гц), 7,20 (1H, дд, 8,7, 1,4 Гц), 7,15 (2H, дд, J=6,8, 2,3 Гц), 6,88 (2H, дд, 4,6, 1,4 Гц), 6,81 (1H, дд, J=8,7, 6,8, 1,4 Гц).
+
МС (ESI) м/з: 308,1 (M+H).
{0556}
1
<Стадия-2>: N-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (179 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением 2-нитро-N-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)анилина (212 мг, 0,69 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-112) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,42 (2H, дд, J=5,04, 1,8 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,04 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,95 (2H, дд, J=6,9, 2,3 Гц), 6,83 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,81 (2H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6.81-6.80 (1H, м), 6,77 (2H, дд, J=6,9, 2,3 Гц), 5,23 (1H, с), 3,80 (2H, уш.с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 278,0 (M+H).
{0557}
<Стадия-3>: 1-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (186 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)бензол-1,2-диамина (179 мг. 0,64 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-112) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,49 (2Н, дд, J=4,6, 1,4 Гц), 7,62 (2H, дд, J=6,4, 1,8 Гц), 7,35 (2H, дд, J=6,4, 1.8 Гц), 7.07-7.05 (2H, м), 7.03-7.01 (2H, м), 7,00 (2H, дд, J=4,6, 1,4 Гц). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 303,9 (M+H).
{0558}
Промежуточное соединение-113:
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: ((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфонат
o
К смеси трет-бутил ((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил) карбамата (1,0 г, 4,4 ммоль) и пиридина (690 мг, 8,7 ммоль) добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (990 мг, 5,7 ммоль) при 0C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляют воду, экстрагируют DCM и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают почти с количественным выходом (1,37 г, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 4,39 (1H, шир), 4,03 (2H, д, J=6,9 Гц), 3.50-3.26 (1H, м), 3,00 (3H, с), 2.18-1.97 (2H, м), 1.95-1.79 (2H, м), 1.79-1.64 (1H, м), 1,44 (9H, с), 1.22-1.03 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 308,0 (M+H).
{0559}
<Стадия-2>: трет-бутил ((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил) карбамат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-54, с применением ((1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)метилметансульфоната (Стадия-1 Промежуточное соединение-113) и Промежуточного соединения-12 вместо Мезилата-1 и трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,34 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,75 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7.19-6.99 (4H, м), 6,90 (1H, д , J=8,7 Гц), 4.44-4.24 (1H, м), 4,00 (3H, с), 3,77 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,41 (1H, шир), 2,03 (2H, шд, J=11,9 Гц), 1.96-1.73 (3H, м), 1,43 (9H, с), 1.35-1.16 (2H, м), 1.16-0.98 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 453,1 (M+H).
{0560}
<Стадия-3>: 1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил) карбамат (1,92 г, 4,24 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-113) в 4 M HCl в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают с почти количественным выходом (1,66 г, соль HCl).
1
3
2
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.71-7.62 (1H, м), 7.12-7.03 (1H, м), 7.02-6.90 (3H, м), 6,85-6,78 (1H, м), 3,90 (3H, д, J=3,2 Гц), 3,70 (2H, шд, J=6,9 Гц), 2,57 (1H, ш), 1.87-1.66 (5H, м), 1.28-0,82 (4H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 353,0 (M+H).
{0561}
Промежуточное соединение-114:
N-метил-5-(5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 76% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-102 с применением 1-бром-4-метил-2-нитробензола вместо 2-бром-4-фтор-1-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,84 (1H, шир д, J=5,0 Гц), 8,19 (2H, д, J=1,8 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,93 (1H, с), 6,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 2,85 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,34 (3H, с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 283,3 (M+H).
{0562}
Промежуточное соединение-115:
5- (5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо [d] имидазол-1-ил) -N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение (серое твердое вещество) получают с выходом 63% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-102, с использованием 1-бром-4-фтор-2-нитробензол вместо 2-бром-4-фтор-1-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,85 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,19 (2H, д, J=1,8 Гц), 7,14 ( 1H, дд, J=8,7, 4,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 6,87 (1H, дд, J=10,1, 8,7, 2,3 Гц), 2,85 (3H, д, J=5,0 Гц). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 287,3 (M+H).
{0563}
Промежуточное соединение-116:
1-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-5-нитро-1H-индазол
2
3
o
o
Смесь 3-метил-5-нитро-1H-индазола (2,00 г, 11,29 ммоль), 2-иодэтанола (2,91 г, 16,93 ммоль) и CsCO (6,62 г, 20,32 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 100C в течение ночи. В смесь добавляют воду и экстрагируют EtOAc/гексаном=4/1 и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют под вакуумом, смесь 2-(3-метил-5-нитро-1H-индазол-1-ил)этанола и 2-(3-метил-5-нитро-2H-индазол-2-ил)этанолa получается. Затем к смеси в DCM (20 мл) добавляют DIEA (7,30 г, 56,4 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (2,73 г, 33,9 ммоль) при 0C и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавляют воду, экстрагируют DCM и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (1,97 г, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,64 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,24 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,49 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,55 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,51 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,15 (3H, с), 2,63 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 266,0 (M+H).
{0564}
<Стадия-2>: 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-амин.
К смеси 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-5-нитро-1H-индазола (1,97 г, 7,43 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-116) в MeOH (30 мл) добавляют Os/C (100 мг) и моногидрат гидразина (5,58 г, 111 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Смесь пропускают через целит и растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (1,56 г, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,23 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 6,84 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 6,83 (1H, д, J=1,2 Гц), 4,51 (2H, с), 4,43 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,92 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,65 (2H, ш), 3,18 (3H, с), 2,47 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 236,0 (M+H).
{0565}
<Стадия-3>: 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амин.
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-амина (Стадия-2 Промежуточное соединение-116) и 1-бром-2-нитробензола вместо метил 5-аминопиколината и 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,55 (1H, с), 8,22 (1H, дд, J=8,8, 1,2 Гц), 7.57-7.51 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,33 (1H, дд, J=9,2, 6,8. 0,8 Гц), 7,27 (1H, дд, J=9,2, 1,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,7, 1,0 Гц), 6,73 (1H, ддд, J=8,0, 6,8. 1,6 Гц), 4,55 (2H, с), 4,53 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,99 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,22 (3H, с), 2,56 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 356,9 (M+H).
{0566}
1
<Стадия-4>: N-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)бензол-1,2-диамин.
o
Смесь 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-N-(2-нитрофенил)-1H-индазол-5-амина (2,26 г, 6,34 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-116) и Os/C (100 мг) в MeOH (30 мл) добавляют моногидрат гидразина (6,64 г, 133 ммоль) и перемешивают при 60C в течение ночи. Смесь пропускают через целит и растворитель удаляют в вакууме. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают почти с количественным выходом (2,09 г, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.09-6.93 (3H, м), 6,89 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,81 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,75 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 5,24 (1H, с), 4,53 (2H, с), 4,46 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,93 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,76 (2H, шир), 3,21 (3H, с), 2,46 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 326,9 (M+H).
{0567}
<Стадия-5>: 1-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-105, с применением N-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)бензол-1,2-диаминa (2,09 г, 6,40 ммоль, Стадия-4 Промежуточное соединение-116) вместо метил 5-((2-аминофенил)амино)-4-метилпиколината.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,38 (1Н, шир), 7,80 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,49 (1H, дд, J=9,1 , 1,8 Гц), 7.19-7.02 (3H, м), 6,95 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,57 (4Н, т, J=4,8 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,26 (3H, с), 2,59 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 352,9 (M+H).
{0568}
Промежуточное соединение-117:
3-(2-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 96% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 2-хлоранилина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 246,3 (M+H).
{0569}
Промежуточное соединение-118:
5-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
<Стадия-1>: метил 5-((2-фтор-6-нитрофенил)амино)пиколинат
2
3
2
Смесь метил 5-аминопиколината (105 мг, 0,69 ммоль), 1,2-дифтор-3-нитробензола (105 мг, 0,66 ммоль) и CsCO (428 мг, 1,31 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивают при комнатной температуре. температура в течение 5 часов. Смесь разбавляют HO, трижды экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в н-гексане, с получением 52 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 292,0 (M+H).
{0570}
<Стадия-2>: метил 5-((2-амино-6-фторфенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (49 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88 с применением метил 5-((2-фтор-6-нитрофенил)амино)пиколината (52 мг, 0,18 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-118) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,1 (M+H).
{0571}
<Стадия-3>: метил 5-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 44% (24 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением метил 5-((2-амино-6-фторфенил)амино)пиколината (49 мг, 0,18 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-118) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 288,0 (M+H).
{0572}
<Стадия-4>: 5-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (24 мг) по методике Промежуточного соединения-87, с применением метил 5-(7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (24 мг, 0,083 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-118) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 287,1 (M+H).
{0573}
Промежуточное соединение-119:
1-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил) этил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-118 с применением 1-фтор-2-нитробензола и 2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил) этанамина вместо 1,2-дифтор-3-нитробензола и метил 5-аминопиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 243,1 (M+H).
{0574}
Промежуточное соединение-120:
1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 39% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 4-хлорникотиновой кислоты и 2,3-дигидро-1H-инден-4-амина вместо 2-хлорникотиновой кислоты и 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,38 (1H, уш.с), 8,29 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,3 Гц) , 7,33 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,77 (1H, д, J=5,0 Гц), 3.03-2.95 (2H, м), 2.82-2.71 (1H, м), 2.65-2.53 (1H, м), 2.09-1.93 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 252,3 (M+H).
{0575}
Промежуточное соединение-121:
5-(3-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение (твердое вещество) получают с выходом 92% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-113, с применением Промежуточного соединения-87 вместо Промежуточного соединения-12.
1
3
2
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,10 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 8,01 (1H, широкий дублет, J=4,6 Гц), 7.25-7.01 (4H, м), 3,80 (2H, д, J=6,8 Гц), 3,07 (3H, д, J=5,6 Гц), 2.78-2.53 (1H, м), 1.98-1.66 (5H, м), 1.33-0.88 (4H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 380,1 (M+H).
{0576}
Промежуточное соединение-122:
3-(2,4-диметоксибензил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(2,4-диметоксибензил)-3-нитропиридин-2-амин
o
К смеси (2,4-диметоксифенил)метанамина (2,53 г, 15,14 ммоль), 2-хлор-3-нитропиридина (2,0 г, 12,61 ммоль) и TEA (5,27 мл, 37,8 ммоль) в ДМФ (65 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь перемешивают при 50C в течение 2,5 часов. Смесь выливают в воду, экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% EtOAc в н-гексане, с получением 3,11 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,68 (1H, уш.с), 8,43 (1H, дд, J=4,3, 1,8 Гц), 8,40 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7.27-7.23 (1H, м), 6,61 (1H, дд, J=8,2, 4,3 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,43 (1H, дд, J=8,2, 2,5 Гц), 4,78 (2H, д , J=5,7 Гц), 3,88 (3H, с), 3,80 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 290,4 (M+H).
{0577}
2
<Стадия-2>: N-(2,4-диметоксибензил)пиридин-2,3-диамин
2
2
2
2
Раствор N-(2,4-диметоксибензил)-3-нитропиридин-2-амина (3,11 г, 10,75 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-122) в EtOAc (90 мл)откачивают и снова заполняют газообразным N. К этому добавляется 10% Pd/C (311 мг) и 5% Pt-оксид алюминия (311 мг). Смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным H и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H. Через 1,5 часа реакционную смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным N, и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 2,75 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,78 (1H, дд, J=5,0, 1,6 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 6,84 (1H, дд, J=7,3, 1,6 Гц), 6,53 (1H, дд, J=7,3, 5,0 Гц), 6,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,45 (1H, дд, J=8,1, 2,3 Гц), 4.61-4.47 (3H, м), 3,84 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,18 (2H, уш.с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,4 (M+H).
{0578}
<Стадия-3>: 3-(2,4-диметоксибензил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
2
К смеси N-(2,4-диметоксибензил)пиридин-2,3-диамина (2,66 г, 10,27 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-122) и CDI (3,33 г, 20,55 ммоль) в ТГФ (75 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество промывают IPE. Остаток выливают в EtOAc и насыщенную водную лимонную кислоту. Выпавший в осадок собирают фильтром, промывают EtOAc (10 мл) и сушат, получая 2,23 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,28 (1H, уш.с), 8,05 (1H, дд, J=5,2, 1,4 Гц), 7,31-7,22 (1H, м), 7,02-6,94 (2H, м), 6,45 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,37 (1H, дд, J=8,4, 2,3 Гц), 5,17 (2H, с), 3,83 (3H, с), 3,76 (3H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 286,4 (M+H).
{0579}
Промежуточное соединение-123:
5-бром-2-этил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин
4
Смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (100 мг, 0,505 ммоль), йодэтана (0,045 мл, 0,555 ммоль) и карбоната цезия (411 мг, 1,26 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-25% EtOAc в н-гексане, с получением 15 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,90 (1H, с), 4,51 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,66 (3H, т, J=7,3 Гц).
{0580}
Промежуточное соединение-124:
1-(2-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: 1-(3-бромпиридин-2-ил)-3-(2-хлорфенил) мочевина
Смесь 1-хлор-2-изоцианатобензола (107 мг, 0,69 ммоль) и 3-бромпиридин-2-амина (100 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 326,3 (M+H).
{0581}
<Стадия-2>: 1-(2-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Смесь 1-(3-бромпиридин-2-ил)-3-(2-хлорфенил) мочевины (неочищенный, 0,58 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-124), CuI (132 мг, 0,69 ммоль) и 1,10-фенантролина (125 мг, 0,69 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 100°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют 28% -ным водным раствором аммиака. Осадок собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 142 мг (количественный выход за 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 246,4 (M+H).
{0582}
Промежуточное соединение-125:
1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 56% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-124 с применением 1-изоцианато-2-(трифторметил)бензола вместо 1-хлора-2-изоцианатобензолa.
+
МС (ИЭР) m/z: 280,4 (M+H).
{0583}
Промежуточное соединение-126:
5-(6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение (серое твердое вещество) получают с выходом 27% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-102 с применением 2-йод-4-метокси-группы. 1-нитробензола вместо 2-бром-4-фтор-1-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 10,28 (1H, уш.с), 8,86 (1H, т, J=1,8 Гц), 8,84 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,20 (2H, д, J=2,3 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,75-6,65 (2H, м), 3,71 (3H, с), 2,85 (3H, д, J=5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 299,5 (M+H).
{0584}
Промежуточное соединение-127:
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-113, с применением Промежуточного соединения-13 вместо Промежуточного соединения-12.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,91 (1H,, д, J=2,3 Гц), 8,39 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 8,03 (2H, уш.с), 7,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,20-7,15 (2H, м), 7.11-7.06 (1H, м), 3,74 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,91 (1H, уш.с), 2,70 (3H, с), 1.94-1.92 (2H, м), 1,76-1,73 (3H, м), 1.29-1.12 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 337,2 (M+H).
{0585}
Промежуточное соединение-128:
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(пиридин-4-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-113 с применением 1-(пиридин-4-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она вместо Промежуточного соединения-12.
{0586}
Промежуточное соединение-129:
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(пиридин-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-113, с применением 1-(пиридин-2-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она вместо Промежуточного соединения-12.
+
МС (ИЭР) m/z: 337,2 (M+H).
{0587}
Промежуточное соединение-130:
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(пиридин-3-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-113 с применением 1-(пиридин-3-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она вместо Промежуточного соединения-12.
+
МС (ИЭР) m/z: 337,2 (M+H).
{0588}
Промежуточное соединение-131:
1-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)метил)-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (белое твердое вещество) получают с выходом 46% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-113 с применением 1-(2-оксо-2-фенилэтил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она вместо Промежуточного соединения-12.
{0589}
Промежуточное соединение-132:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение (твердое вещество) получают с выходом 61% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 9, с применением Мезилата-3 вместо Мезилата-1.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 10,76 (1H, с), 8,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.12-7.03 (1H, м), 6.97-6.87 (3H, м), 3.67-3.51 (1H, м), 3,57 (2H, д, J=6,9 Гц), 1.89-1.76 (2H, м), 1.76-1.51 (3H, м), 1.20-1.00 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 453,2 (M+H).
{0590}
Промежуточное соединение-133:
5-бром-2-этил-3-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин
o
o
4
К раствору 5-бром-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (100 мг, 0,472 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют 1,9 М раствор бис (триметилсилил) амида натрия в ТГФ. (0,37 мл, 0,707 ммоль) при 0C и перемешивали в течение 5 мин. К нему добавляют йодэтан (0,057 мл) при 0C и перемешивают в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакцию гасят, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-90% EtOAc в н-гексане, с получением 94 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,42 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,59 (3H, с), 1,58 (3H, т, J=7,3 Гц).
{0591}
Промежуточное соединение-134:
1-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
o
Смесь 1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (50 мг, 0,20 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-57), гидрохлорида метанамина (68 мг , 1,01 ммоль), DIEA (262 мг, 2,03 ммоль) и DBU (154 мг, 1,01 ммоль) в NMP (2 мл)облучают микроволновым излучением при 220C в течение 30 мин, и смесь разбавляют насыщенным водным раствором натрия бикарбонат, экстрагированный EtOAc. Органический слой концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 48 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,57 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,89 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,44-7,41 (1H, м), 7.15-7.08 (3H, м), 4,84 (1H, уш.с), 3,07 (3H, д, J=5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 256,5 (M+H).
{0592}
Промежуточное соединение-135:
(S)-1-(6-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 1-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (840 мг, 2,55 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-15) в 4 M HCl-диоксане (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрируется. Остаток суспендируют в диизопропиловом эфире, и осадок собирают фильтрованием. Это твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром, сушат в вакууме с получением 350 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,10 (1H, уш.с), 8,47 (1H, дд, J=2,7, 0,9 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,6, 6,8, 2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,6, 3,2 Гц), 7.11-7.07 (2H, м), 7.06-7.02 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 230,2 (M+H).
{0593}
<Стадия-2>: (S)-1-(6-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
Смесь 1-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (35 мг, 0,15 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-135), (S)-тетрагидрофурана -3-амина гидрохлорид (189 мг, 1,53 ммоль), DIEA (197 мг, 1,53 ммоль) и DBU (116 мг, 0,76 ммоль) в 2-пропаноле (1 мл) перемешивают при 120°C в течение ночи. Смесь разбавляют HO, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на аминном геле, элюируя 50-100% EtOAc в н-гексане, с получением 22 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,93 (1H, уш.с), 8,28 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,14-7,06 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,56 (1H, д, J=9,1 Гц), 4,91 (1H, д, J=7,3 Гц), 4.53-4.49 (1H, м), 4.06-4,00 (2H, м), 3,91 (1H, тд, J=8,7, 5,5 Гц), 3,79 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 2.42-2.33 (1H, м), 1.97-1.94 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 297,4 (M+H).
{0594}
Промежуточное соединение-136:
(R)-1-(6-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (23 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-135, с применением гидрохлорида (R)-тетрагидрофуран-3-амина (189 мг, 1,53 ммоль) вместо (S)- гидрохлорид тетрагидрофуран-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,21 (1H, уш.с), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,14-7,06 (3H, м), 6,97 (1H,, д, J=7,3 Гц), 6,56 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,93 (1H, д, J=7,3 Гц), 4.55-4.46 (1H, м), 4,05-4,01 (2H, м), 3,91 (1H, тд, J=8,2, 5,5 Гц), 3,79 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 2.42-2.33 (1H, м), 1.97-1.94 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 297,4 (M+H).
{0595}
Промежуточное соединение-137:
3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил) изоникотинонитрил
2
3
Смесь 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (50 мг, 0,37 ммоль), 3-фторизоникотинонитрила (46 мг, 0,37 ммоль) и CsCO (364 мг, 1,12 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане, с получением 24 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,44 (1H, уш.с), 9,04 (1H, с), 8,95 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,0 Гц) , 7,14 (2H, д, J=4,1 Гц), 7.09-7.01 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 237,4 (M+H).
{0596}
Промежуточное соединение-138:
2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)никотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 36% (32 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-137, с применением 2-хлорникотинонитрила (52 мг, 0,37 ммоль) вместо 3-фторизоникотинонитрила.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,40 (1H, уш.с), 8,92 (1H, дд, J=5,0, 1,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=7,7, 5,0 Гц), 7,20-7,10 (3H, м), 7.08-7.02 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 237,4 (M+H).
{0597}
Промежуточное соединение-139:
1-(тиазол-4-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-1 с применением 4-(хлорметил) тиазола вместо 4-(иодметил)тетрагидро-2H-пирана.
+
МС (ИЭР) m/z: 232,2 (M+H).
{0598}
Промежуточное соединение-140:
1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (200 мг, желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 1-бром-2-нитробензола (150 мг, 0,74 ммоль) и 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa (120 мг, 0,74 ммоль) вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола и метил 5-аминопиколината.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,58 (1H, уш.с), 8,52 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,2, 4,6 Гц), 7,46 (1H, тд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 6,97 (1H, дд, J=8,7, 8,2, 1,4 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 284,2 (M+H).
{0599}
1
<Стадия-2>: N-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (181 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88 с применением N-(2-нитрофенил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (200 мг, 0,71 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-140) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,09 (1H, д, J=4,1 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,15 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,83 (1H, дд, J=6,8, 1,4 Гц), 6,78 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 5,82 (1H, уш.с), 3,80 (2H, уш.с).
+
МС (ИЭР) m/z: 254,1 (M+H).
{0600}
<Стадия-3>: 1-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
К раствору N-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (100 мг, 0,40 ммоль) в ТГФ добавляют CDI (192 мг, 1,19 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают всю ночь. Смесь разбавляют 2 М водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в н-гексане, с получением 89 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,37 (1H, уш.с), 8,90 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,75 (1H, дд, J=7,8, 4,5 Гц), 7,14 (2H, д, J=4,1 Гц), 7.08-7.01 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=7,87 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 280,0 (M+H).
{0601}
Промежуточное соединение-141:
5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотиновая кислота
<Стадия-1>: бензил 2-бром-5-хлорникотинат
2
3
Смесь 2,5-дихлорникотиновой кислоты (500 мг, 2,60 ммоль), (бромметил)бензола (534 мг, 3,13 ммоль) и KCO (1,08 г, 7,81 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. день. Смесь концентрируется. Остаток разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% EtOAc в н-гексане, с получением 409 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,44 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,7 Гц), 7.49-7.45 (2H, м), 7,45-7,36 (3H, м), 5,39 (2H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 328,25 (M+H).
{0602}
<Стадия-2>: бензил-5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотинат
3
2
6
Смесь бензил-2-бром-5-хлорникотината (100 мг, 0,31 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-141), 1-бром-2-метоксиэтана (213 мг, 1,53 ммоль), хлорида никеля (II), этиленгликольдиметил сложный эфир (7 мг, 0,031 ммоль), Ir[dF(CF)ppy](dtbbpy)PF (3 мг, 0,0031 ммоль), 4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридина (8 мг, 0,031 ммоль), трис(триметилсилил)силана (228 мг, 0,92 ммоль) и 2,6-лутидина (66 мг, 0,61 ммоль) в ДМЭ (4 мл) перемешивают при облучении синим светодиодом в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в н-гексане, с получением 46 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,48-7,35 (5H, м), 5,36 (2H, с), 3,73 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,46 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,29 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 306,4 (M+H).
{0603}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 71% (23 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением бензил 5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотината (46 мг, 0,15 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-141) вместо метил 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 216,4 (M+H).
{0604}
Промежуточное соединение-142:
5-хлор-2-циклобутилникотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтая камедь) получают с выходом 35% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-141, с применением бромциклобутана вместо 1-бром-2-метоксиэтана.
+
МС (ИЭР) m/z: 212,4 (M+H).
{0605}
Промежуточное соединение-143:
5-хлор-2-(метоксиметил)никотиновая кислота
<Стадия-1>: 5-хлор-2-(гидроксиметил)никотиновая кислота
o
Смесь 3-хлорфуро[3,4-b]пиридин-5 (7H)-она (100 мг, 0,59 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-143) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (0,60 мл, 1,20 ммоль) в MeOH (3 мл) перемешивают при 60C в течение 1 часа. Смесь концентрируют, разбавляют 2 М соляной кислотой (0,60 мл, 1,20 ммоль) и водой, получая бледно-желтое твердое вещество. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 50°C с получением 51 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,50 (1H, d, J=2,3 Гц), 8,20 (1H, d, J=2,3 Гц), 4,81 (2H, s).
+
МС (ИЭР) m/z: 188,0 (M+H).
{0606}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(метоксиметил)никотиновая кислота
o
К раствору 5-хлор-2-(гидроксиметил)никотиновой кислоты (30 мг, 0,16 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 18 мг, 0,40 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Затем к смеси добавляют йодметан (0,025 мл, 0,40 ммоль) и перемешивают в течение 3 дней. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагируют EtOAc, концентрируют. К остатку в ТГФ (1 мл) и метаноле (1 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивают при 60C в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют 2 М соляной кислотой, концентрируют. Остаток разбавляют водой, экстрагируют EtOAc, концентрируют, очищают с помощью сильного анионообменного картриджа (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) PE-AX, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 30 мг (выход 93%) указанного в заголовке, соединение в виде желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 202,4 (M+H).
{0607}
Промежуточное соединение-144:
1-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 4,6-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (301 мг, оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 4,6-диметилпиридин-3-амина (151 мг, 1,24 ммоль) и 1-бром-2-нитробензола (300 мг, 1,49 ммоль) вместо метил 5-аминопиколината и 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,20 (1H, уш.с), 8,39 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,7, 7,3 Гц) , 7,14 (1H, с), 6,78 (1H, дд, J=8,7, 7,3 Гц), 6,68 (1H, д, J=8,7 Гц), 2,57 (3H, с), 2,32 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 244,5 (M+H).
{0608}
1
<Стадия-2>: N-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (252 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением 4,6-диметил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (306 мг, 1,24 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-144) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,93 (1H, с), 6,99-6,92 (1H, м), 6,96 (1H, с), 6.86-6.79 (2H, м), 6,73 (1H, дд, J=7,8, 7,3, 1,8 Гц), 4,87 (1H, уш.с), 3,70 (2H, уш.с), 2,46 (3H, с), 2,20 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 214,4 (M+H).
{0609}
<Стадия-3>: метил 5-(6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
1
К смеси N-(4,6-диметилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (252 мг, 1,18 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-144), пиридина (0,48 мл, 5,91 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют трифосген (438 мг, 1,48 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане, с получением 246 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,17 (1H, уш.с), 8,36 (1H, с), 7,37 (1H, с), 7.10-7.02 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 6,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,52 (3H, с), 2,07 (3H, с) .MS (ESI): м/з: 240,5 (M+H).
{0610}
Промежуточное соединение-145:
1-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 44% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-144, с применением 2,3-диметилпиридин-4-амина (243 мг, 1,24 ммоль) вместо 4,6-диметилпиридин-3-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,21 (1H, уш.с), 8,43 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,26 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,13-7,04 (2H, м), 6,98 (1H, дд, J=6,8, 1,8 Гц), 6,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,56 (3H, с), 2,03 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 240,5 (M+H).
{0611}
Промежуточное соединение-146:
1-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (21 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-135 (25 мг, 0,11 ммоль), с применением 2 М метанамина в метаноле (0,55 мл, 1,09 ммоль) вместо гидрохлорида (S) -тетрагидрофуран-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 241,4 (M+H).
{0612}
Промежуточное соединение-147:
1-(3-хлорпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: этил 2-((3-хлорпиридин-4-ил)амино)бензоат
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (оранжевая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 3-хлорпиридин-4-амина и этил 2-йодбензоата вместо метил 5-аминопиколината и 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,89 (1H, уш.с), 8,48 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц) , 7.59-7.48 (2H, м), 7,36 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,2, 6,9, 1,4 Гц), 4,41 (2H, кв, J=7,3 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,3 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 277,5 (M+H).
{0613}
<Стадия-2>: 2-((3-хлорпиридин-4-ил)амино)бензойная кислота
Указанное в заголовке соединение представляет собой количественный выход (бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением этил 2-((3-хлорпиридин-4-ил)амино)бензоата (Стадия-1 Промежуточное соединение-147) в место метилового 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 249,5 (M+H).
{0614}
<Стадия-3>: 1-(3-хлорпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% (бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 2-((3-хлорпиридин-4-ил)амино)бензойной кислоты (Стадия-2 Промежуточное соединение-147) вместо 2-((2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)амино)никотиновой кислоты.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9.40-9.18 (1H, м), 8,69 (1H, с), 8,71 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,16 (2H, д, J=4,1 Гц), 7.12-7.06 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 246,3 (M+H).
{0615}
Промежуточное соединение-148:
1-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтая камедь) получают с выходом 46% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, и Стадии-3 Промежуточное соединение-144 с применением 2,5-диметилпиридин-4-амина вместо 4,6-диметилпиридин-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,15 (1H, уш.с), 8,60 (1H, с), 7,20 (1H, с), 7.19-7.11 (2H, м), 7,06 (1H, тд, J=7,2 , 1,4 Гц), 6,74 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,62 (3H, с), 2,22 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 240,4 (M+H).
{0616}
Промежуточное соединение-149:
1-(хинолин-8-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 25% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-144 с применением хинолин-8-амина вместо 4,6-диметилпиридин-3-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,08 (1H, уш.с), 8,82 (1H, дд, J=4,1, 1,8 Гц), 8,53 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 8,18 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,93 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,80 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,09 (1H, д, 7,8 Гц), 7,02 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,87 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,40 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 262,4 (M+H).
{0617}
Промежуточное соединение-150:
1-(изохинолин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 25% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-144, с применением изохинолин-4-амина вместо 4,6-диметилпиридин-3-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,33 (1H, уш.с), 9,51 (1H, с), 8,64 (1H, с), 8,33 (1H, дд, J=5,9, 2,7 Гц), 7.85-7,76 (2H, м), 7,52 (1H, дд, J=6,9, 2,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,93 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,94 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,57 (1H, д, J=7,8 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 262,4 (M+H).
{0618}
Промежуточное соединение-151:
N,4-диметил-5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
<Стадия-1>: метил 4-метил-5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 34% (61 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101 с применением метил 5-амино-4-метилпиколината (100 мг, 0,602 ммоль) вместо метил 5-аминопиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 302,4 (M+H).
{0619}
<Стадия-2>: метил 5-((2-амино-6-метилфенил)амино)-4-метилпиколинат
Смесь метил 4-метил-5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколината (61 мг, 0,20 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-151), хлорида олова (II) (347 мг, 1,83 ммоль) в MeOH (1 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 100% МеОН, с получением 60 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 272,5 (M+H).
{0620}
<Стадия-3>: метил 4-метил-5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 59% (39 мг, твердое вещество желтого цвета) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-105, с применением метил 5-((2-амино-6-метилфенил)амино)-4-метилпиколината (60 мг, 0,22 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-151) вместо метил 5-((2-аминофенил)амино)-4-метилпиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 298,4 (M+H).
{0621}
<Стадия-4>: N,4-диметил-5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (43 мг, коричневое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-87, с применением метил 4-метил-5-(7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (39 мг, 0,13 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-151) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 297,4 (M+H).
{0622}
Промежуточное соединение-152:
2-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол
<Стадия-1>:
5-бром-2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол и
5-бром-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол
Смесь 5-бром-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (100 мг, 0,505 ммоль), 3-иодоксетана (111 мг, 0,606 ммоль), карбоната цезия (247 мг, 0,757 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают в течение ночи при 100°C. В смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют DCM и концентрируют. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 4-66% EtOAc в н-гексане, с получением 22 мг (выход 17%, более полярный) 5-бром-2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол в виде бледно-желтого твердого вещества и 61 мг (выход 48%, менее полярный) 5-бром-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол в виде бесцветной камеди.
5-бром-2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,32-8,25 (1H, м), 7,74 (1H, dd, J=8,9, 1,0 Гц), 7,65 (1H, dd, J=8,9, 1,6 Гц), 6,11-5,99 (1H, м), 5,33-5,22 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 254,3 (M+H).
5-бром-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол:
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8.11-8.05 (1H, м), 7,78 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,54-7,46 (1H, м), 6.10-5.95 (1H, м), 5,31 (2H, т, J=7,0 Гц), 5,19 (2H, т, J=7,0 Гц).
{0623}
<Стадия-2>: 2-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2H-бензо[d][1 , 2,3]триазол
2
К смеси 5-бром-2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазола (21 мг, 0,083 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-152), 4, 4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би (1,3,2-диоксаборолан) (25 мг, 0,099 ммоль), Pd(dppf)Cl (7 мг, 0,00827 ммоль) и ацетат калия (24 мг, 0,248 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Смесь концентрируется. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 17 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
+
МС (ИЭР) m/z: 302,4 (M+H).
{0624}
Промежуточное соединение-153:
1-(оксетан-3-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (36 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-152, с применением 5-бром-1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (44 мг, 0,173 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-152) вместо 5-бром-2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазола.
+
МС (ИЭР) m/z: 302,4 (M+H).
{0625}
Промежуточное соединение-154:
1-(изохинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140, с применением изохинолин-5-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,4 (M+H).
{0626}
Промежуточное соединение-155:
1-(хинолин-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140, с применением хинолин-6-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,3 (M+H).
{0627}
Промежуточное соединение-156:
1-(хинолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140 с применением хинолин-5-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,3 (M+H).
{0628}
Промежуточное соединение-157:
1-(хинолин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140, с применением хинолин-3-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,4 (M+H).
{0629}
Промежуточное соединение-158:
1-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140 с применением 1-метил-1H-индазол-4-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,56 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,7, 7,3 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,08 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 6,78 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,09 (3H, с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 265,4 (M+H).
{0630}
Промежуточное соединение-159:
5-хлор-2-(2,2-дифторэтил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтая камедь) получают с выходом 47% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-141, с применением 1,1-дифтор-2-йодэтана вместо 1-бром-2-метоксиэтана.
+
МС (ИЭР) m/z: 222,3 (M+H).
{0631}
Промежуточное соединение-160:
1-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-коричневое твердое вещество) получают с выходом 36% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-144 с применением имидазо[1,2-a]пиридин-5-аминa вместо 4,6-диметилпиридин-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 251,3 (M+H).
{0632}
Промежуточное соединение-161:
1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-112 с применением 3-бром-2-нитропиридина и хинолин-6-амина вместо 4-(пиридин-4-илокси)анилин и 1-бром-2-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,97 (1H, уш.с), 8,97 (1H, дд, J=4,1, 1,8 Гц), 8,48 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,04 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,97 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,49 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,3 (M+H).
{0633}
Промежуточное соединение-162:
1-(хинолин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-112, с применением 3-бром-2-нитропиридина и хинолин-3-амина вместо 4-(пиридин-4-илокси)анилина и 1-бром-2-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 12,00 (1H, уш.с), 9,12 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,10 (2H, т, J=6,8 Гц), 8,05 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8,3, 6,8, 1,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,3, 7,8, 0,9 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8,3, 1,4 Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,3, 5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,3 (M+H).
{0634}
Промежуточное соединение-163:
3-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-99, с применением хинолин-6-амина вместо 4-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,26 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,10 (1H, дд, J=5,1, 1,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=4,1 Гц), 7,94 (1H, дд, J=5,1, 1,4 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,2, 6,9, 1,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,2, 7,3, 1,4 Гц), 7,41 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,3, 5,5 Гц). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 263,3 (M+H).
{0635}
Промежуточное соединение-164:
1-(2-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 48% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 2-хлоранилина и 4-хлорникотиновой кислоты вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина и 2-хлорникотиновой кислоты.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,33 (1H уш.с), 8,44 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=5,0 Гц), 7.69-7.62 (1H, м), 7,55-7,50 (3H, м), 6,71 (1H, дд, J=5,5, 0,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 246,3 (M+H).
{0636}
Промежуточное соединение-165:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 86% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 9, с применением Мезилата-4 вместо Мезилата-1.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 10,81 (1H, с), 8,82 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,14 (1H, с), 7.30-6.90 (4H, м), 3.75-3.61 (3H, м), 1,95-1,85 (2H, м), 2,82-2,70 (1H, м), 2,70-2,60 (2H, м), 1.20-1.10 (4H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 435,3 (M+H).
{0637}
Промежуточное соединение-166:
1-(хинолин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140 с применением хинолин-4-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,10 (1H, д, J=4,6 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8,2, 5,9, 1,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=4,6 Гц), 7.65-7.60 (2H, м), 7.18-7.07 (2H, м), 6,96 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,65 (1H, д, J=7,8 Гц). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,3 (M+H).
{0638}
Промежуточное соединение-167:
1-(изохинолин-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 20% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140, с применением изохинолин-6-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,3 (M+H).
{0639}
Промежуточное соединение-168:
1-(4-(гидроксиметил)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (грязно-белое твердое вещество) получают с выходом 13% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-4 с применением (4-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 241,0 (M+H).
{0640}
Промежуточное соединение-169:
3-(п-толил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 78% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением п-толуидина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,35 (1H, с), 7,92 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,52 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,39 (1H, дд , J=7,8, 1,4 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 2,38 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 226,3 (M+H).
{0641}
Промежуточное соединение-170:
1-(1,8-нафтиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил)-1,8-нафтиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 8% (20 мг) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-112 с применением 1,8-нафтиридин-3-амина (144 мг, 0,99 ммоль) вместо 4-(пиридин-4-илокси)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 267,3 (M+H).
{0642}
1
<Стадия-2>: N-(1,8-нафтиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (44 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88 с применением метил N-(2-нитрофенил)-1,8-нафтиридин-3-амина (20 мг, 0,075 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-170) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 237,3 (M+H).
{0643}
<Стадия-3>: метил 4-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
1
К раствору N-(1,8-нафтиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (50 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют ди (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метанон (104 мг, 0,64 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают всю ночь. К смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия, экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-90% EtOAc в н-гексане, с получением 20 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 266,3 (M+H).
{0644}
Промежуточное соединение-171:
1-(хиназолин-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 17% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-170, с применением хиназолин-6-амина вместо 1,8-нафтиридин-3-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,28 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,12 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,57 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,11 (2H, д, J=4,1 Гц), 7.07-7,02 (1H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 263,3 (M+H).
{0645}
Промежуточное соединение-172:
1-(хинолин-7-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140 с применением хинолин-7-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,73 (1H, уш.с), 8,89 (1H, дд, J=4,6, 1,4 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8,2, 0,9 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7.18-7.06 (3H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 262,0 (M+H).
{0646}
Промежуточное соединение-173:
1-(изохинолин-7-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140, с применением изохинолин-7-амина вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-аминa.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,40 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,32 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.12-7.08 (2H, м), 7.05-7.00 (1H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 262,0 (M+H).
{0647}
Промежуточное соединение-174:
3-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-99 с применением 4-фтор-3-метоксианилина вместо 4-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,40 (1H, уш.с), 7,94 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,7, 2,3 Гц), 7.42-7,33 (2H, м), 7,26-7,18 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,7, 5,5 Гц), 3,84 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,3 (M+H).
{0648}
Промежуточное соединение-175:
3-(4-ацетилфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 83% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-99, с применением 1-(4-аминофенил) этанона вместо 4-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,53 (1H, уш.с), 8,12 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,98 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,95 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 2,63 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 254,2 (M+H).
{0649}
Промежуточное соединение-176:
3-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 8% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 3-(циклопентилокси)-4-метоксианилина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,30 (1H, с), 7,92 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 2,7 Гц), 7.09-7.04 (2H, м), 4,75 (1H, уш.с), 3,80 (3H, с), 2.92-2.80 (2H, м), 2.80-2.68 (4H, м), 2.62-2.52 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 326,3 (M+H).
{0650}
Промежуточное соединение-177:
3-(4-этоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 16% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 4-этоксианилина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,30 (1H, уш.с), 7,91 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,50 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,10-7,03 (3H, м), 4,08 (2H, кв, J=6,9 Гц), 1,36 (3H, т, J=6,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 256,3 (M+H).
{0651}
Промежуточное соединение-178:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота
<Стадия-1>: этил 1-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1H-индол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение (черное твердое вещество) получают с выходом 26% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-179, с применением этил 6-амино-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (336 мг, 1,54 ммоль) вместо хиноксалин-6-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 336,4 (M+H).
{0652}
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение (не совсем белое твердое вещество) получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-3 с применением этил 1-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1H-индол-2-карбоксилата (93 мг, 0,28 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-178) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,40 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,75 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,43 (1H, дд, J=9,1, 1,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,31 (1H, с), 7,13 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,04 (1H, тд , J=7,8, 0,9 Гц), 6,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,09 (3H, с), 3,79 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,71 (1H, уш.с), 2,47 (3H, с), 1.95-1.73 (5H, м), 1.28-1.17 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 572,0 (M+H).
{0653}
Промежуточное соединение-179:
1-(хиноксалин-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил) хиноксалин-6-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 93% (244 мг, красное твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 1-бром-2-нитробензола (200 мг, 0,99 ммоль) и хиноксалин-6-амина (144 мг, 0,99 ммоль) вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола и метил 5-аминопиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 267,4 (M+H).
{0654}
1
<Стадия-2>: N-(хиноксалин-6-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (230 мг, черное твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением N-(2-нитрофенил) хиноксалин-6-амина (244 мг, 0,92 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-179) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 239,3 (M+H).
{0655}
<Стадия-3>: 1- (хиноксалин-6-ил) -1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (255 мг, грязно-белое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(хиноксалин-6-ил)бензол-1,2-диамина (230 мг, 0,97 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-179) вместо N- (2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,34 (1H, уш.с), 9,03 (1H, д, J=4,1 Гц), 9,02 (1H, д, J=4,1 Гц), 8,28 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,11 (1H, дд, J=9,1, 2,3 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.15-7.12 (2H, м), 7.09-7.04 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,0 (M+H).
{0656}
Промежуточное соединение-180:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (твердое вещество) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-36, с применением Мезилата-3 вместо Мезилата-1.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,98 (1H, шир), 8,87 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 8.30-8.18 (3H, м), 7,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.31-7.17 (2H, м), 7,12 (1H, т, J=7,5 Гц), 3,80 (2H, д, J=6,4 Гц), 3.75-3.60 (1H, шир), 2,00-1,60 (5H, м), 1.33-1.05 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 573,9 (M+H).
{0657}
Промежуточное соединение-181:
3-(2,4-дихлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 11% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 2,4-дихлоранилина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 280,2 (M+H).
{0658}
Промежуточное соединение-182:
1-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (138 мг, зеленое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-95, с применением 7-бромимидазо[1,5-a]пиридина (98 мг, 0,50 ммоль) вместо 5-бром-2,3-диметил-2H-индазолa.
+
МС (ИЭР) m/z: 251,3 (M+H).
{0659}
Промежуточное соединение-183:
1-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
o
2
К смеси 1-(6-фторпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (60 мг, 0,26 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-135), 2-метоксиэтанола (60 мг, 0,79 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют трет-бутоксид калия (88 мг, 0,79 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80C в течение ночи. Смесь разбавляют HO, экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в н-гексане, с получением 37 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 286,0 (M+H).
{0660}
Промежуточное соединение-184:
1-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-140, с применением 2-метил-2H-индазол-4-амина (109 мг, 0,74 ммоль) вместо 2-(трифторметил)пиридин-3-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,13 (1H, с), 7,67 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,7, 7,3 Гц), 7,12 (1H, 1H, д, J=7,6 Гц), 7,09-7,02 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,7, 7,3, 1,4 Гц), 6,77 (1H, д, J=7,6 Гц), 4,12 (3Н, с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 265,4 (M+H).
{0661}
Промежуточное соединение-185:
1-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-179, с применением 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина вместо хиноксалин-6-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,23 (1H, уш.с), 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.16-7.04 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,60 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,73 (2H, с), 3,60 (2H, т, J=8,2 Гц), 0,95 (2H, т, J=8,2 Гц), -0,03 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 381,3 (M+H).
{0662}
Промежуточное соединение-186:
1-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-один
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-179, с применением 3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина вместо хиноксалин-6-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,63 (1H, уш.с), 8,44 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,23 (1H, д, J=0,9 Гц), 7.17-7.04 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,67 (2H, с), 3,57 (2H, т, J=8,2 Гц), 2,33 (3H, д, J=0,9 Гц), 0,95 (2H, т, J=8,2 Гц), 0,03 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 395,3 (M+H).
{0663}
Промежуточное соединение-187:
3-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
{0664}
<Стадия-1>: 3-метил-N-(3-нитропиридин-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% (175 мг) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101 с применением 3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (190 мг, 1,11 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-229) и 2-бром-3-нитропиридина (132 мг, 0,65 ммоль) вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола и метил 5-аминопиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 400,3 (M+H).
{0665}
2
<Стадия-2>: N-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2,3-диамин.
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (204 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением 3-метил-N-(3-нитропиридин-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина (175 мг, 0,79 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-187) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина .
+
МС (ИЭР) m/z: 370,0 (M+H).
{0666}
<Стадия-3>: 3-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-имидазо[4, 5-b]пиридин-2(3H)-он
2
1
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (188 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-170, с применением N-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло [ 2,3-b]пиридин-5-ил)пиридин-2,3-диаминa (176 мг, 0,48 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-187) вместо N-(1,8-нафтиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,28 (1H, уш.с), 8,55 (1H,, д, J=2,3 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,06 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 5,65 (2H, с), 3,56 (2H, дд, J=8,2, 7,8 Гц), 2,34 (3H, д, J=1,4 Гц), 0,94 (2H, дд, J=8,2, 7,8 Гц), -0,02 (9H, с) .
+
МС (ИЭР) m/z: 395,9 (M+H).
{0667}
Промежуточное соединение-188:
(R)-1-(6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (55 мг) по методике Промежуточного соединения-24, с применением (R)-тетрагидрофуран-3-ола (38 мг, 0,44 ммоль) вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран -2-ил)окси)этанола.
+
МС (ИЭР) m/z: 298,3 (M+H).
{0668}
Промежуточное соединение-189:
1-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 69% (45 мг) по методике Промежуточного соединения-24, с применением 2-метилпропан-1,2-диола (39 мг, 0,44 ммоль) вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран -2-ил)окси)этанола.
+
МС (ИЭР) m/z: 300,3 (M+H).
{0669}
Промежуточное соединение-190:
(S)-1-(6-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (52 мг) по методике Промежуточного соединения-24 с применением (S)-тетрагидрофуран-3-ола (38 мг, 0,44 ммоль) вместо 2-((тетрагидро-2H-пиран -2-ил)окси)этанола.
+
МС (ИЭР) m/z: 298,2 (M+H).
{0670}
Промежуточное соединение-191:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 96% (твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-54, с применением Мезилата-4 вместо Мезилата-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,46 (1H, широкий дублет, J=1,6 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,8, 6,6, 2,8 Гц) , 7,91 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,20 (1H, тд, J=7,7, 1,1 Гц), 7.17-7.04 (4H, м), 6,86 (1H, т, J=54,8 Гц), 6,01 (1H, д, J=7,3 Гц), 4.06-3.88 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=7,3 Гц), 2,15 (2H, д, J=9,6 Гц), 2.04-1.81 (3H, м), 1.41-1.11 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 529,9 (M+H).
{0671}
Промежуточное соединение-192:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<Стадия-1>: 6-фтор-4-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
4
Смесь 1-фтор-2-нитробензола (100 мг, 0,505 ммоль), 6-фтор-4-метилпиридин-3-амина (111 мг, 0,606 ммоль), трет-бутоксида калия (247 мг, 0,757 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. В смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 390 мг указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 248,3 (M+H).
{0672}
1
<Стадия-2>: N-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (256 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-151, с применением 6-фтор-4-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (354 мг, Стадия-1 Промежуточное соединение-192) вместо метил 4-метил-5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 218,3 (M+H).
{0673}
<Стадия-3>: 1-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% (60 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-105, с применением N-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (256 мг, 1,18 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-192) вместо метил 5-((2-аминофенил)амино)-4-метилпиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 244,3 (M+H).
{0674}
<Стадия-4>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
o
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (20 мг, 0,055 ммоль, Мезилат-1), 1-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (14 мг, 0,055 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-192) и карбонат цезия (45 мг, 0,139 ммоль) в ДМСО (1 мл) в виде перемешивали в течение ночи при 80C. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагируют ТГФ. Органический слой концентрируют. Полученную смесь промывают водой, а затем диизопропиловым эфиром с получением 30 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 508,2 (M+H).
{0675}
Промежуточное соединение-193:
1-(6-((2,2,2-трифторэтил) амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
5
2
<Стадия-1>: N-(2-нитрофенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамин
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (134 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-73, с применением N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина (157 мг. 0,821 ммоль) вместо 1-метил-1H-индазол-5-амина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,25 (1H, с), 8,20 (1H, дд, J=8,7, 2,5 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,44-7,30 (2H, м), 6,88 (1H, дд, J=8,5, 1,1 Гц), 6.82-6.67 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=8,7 Гц), 4.26-3.99 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 313,2 (M+H).
{0676}
5
2
<Стадия-2>: N-(2-аминофенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамин
5
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (88 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-151, с применением N-(2-нитрофенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин- 2,5-диаминa (134 мг, 0,429 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-193) вместо метил 4-метил-5-((2-метил-6-нитрофенил) амино)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 283,3 (M+H).
{0677}
<Стадия-3>: 1-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
5
2
Смесь N-(2-аминофенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина (88 мг, 0,31 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-193) и CDI (76 мг, 0,47 ммоль) в MeCN (1 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученную смесь промывают водой, а затем диизопропиловым эфиром с получением 37 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 309,2 (M+H).
{0678}
Промежуточное соединение-194:
1-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 28% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193 с применением N-(2,2-дифторэтил)пиридин-2,5-диаминa вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 291,2 (M+H).
{0679}
Промежуточное соединение-195:
1-(1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 51% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-102, с применением 1,5-нафтиридин-3-амина и 1-бром-2-нитробензола вместо 2-бром-4-фтор-1-нитробензола и метил 5-аминопиколината.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,40 (1H, уш.с), 9,25 (1H, д, J=2,7 Гц), 9,09 (1H, дд, J=4,1, 1,8 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8,2, 4,1 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.15-7.13 (2H, м), 7.09-7.03 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,0 (M+H).
{0680}
Промежуточное соединение-196:
1-(хиназолин-7-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-102, с применением хиназолин-7-амина и 1-бром-2-нитробензола вместо 2-бром-4-фтор-1-нитробензол и метил 5-аминопиколината.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,34 (1H, уш.с), 9,68 (1H, с), 9,35 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7.27-2.24 (1H, м), 7.15-70.13 (2H, м), 7.09-7.05 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,0 (M+H).
{0681}
Промежуточное соединение-197:
3-(2-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 65% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 2-фторанилина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,44 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7.62-7.53 (2H, м), 7,50-7,35 (3H, м) , 7,09 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0682}
Промежуточное соединение-198:
3-(2-хлор-4-метилфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(2-хлор-4-метилфенил)-3-нитропиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (135 мг) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-112 с применением 2-бром-3-нитропиридина (150 мг, 0,74 ммоль) и 2-хлор-4-метиланилина (105 мг). мг, 0,74 ммоль) вместо 1-бром-2-нитробензола и 4-(пиридин-4-илокси)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 264,0 (M+H).
{0683}
2
<Стадия-2>: N-(2-хлор-4-метилфенил)пиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% (135 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-43 с применением N-(2-хлор-4-метилфенил)-3-нитропиридин-2-амина (194 мг, 0,94 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-198) вместо 2-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 233,9 (M+H).
{0684}
<Стадия-3>: 3-(2-хлор-4-метилфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
2
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (89 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20 с применением N-(2-хлор-4-метилфенил)пиридин-2,3-диамина (135 мг, 0,84 ммоль. , Стадия 2 Промежуточного соединения-198) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,37 (1H, уш.с), 7,85 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,28 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,3, 5,5), 2,40 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 259,9 (M+H).
{0685}
Промежуточное соединение-199:
3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 6% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-198 с применением 2-хлор-5-метоксианилина вместо 2-хлор-4-метиланилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,39 (1H, уш.с), 7,86 (1H, д, J=5,0, 1,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,23 (1H, дд, J=3,2 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 3,79 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 275,9 (M+H).
{0686}
Промежуточное соединение-200:
3-(2-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-198, с применением 2-хлор-5-фторанилина вместо 2-хлор-4-метиланилина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 11,46 (1H, уш.с), 7,88 (1H, дд, J=7,8, 5,5 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,7, 5,5 Гц), 7,67 (1H, ддд, J=9,1, 5,5, 2,7 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,1, 5,5, 2,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,8 (M+H).
{0687}
Промежуточное соединение-201:
3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-один
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-187, с применением 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина вместо 3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 381,9 (M+H).
{0688}
Промежуточное соединение-202:
3-(2-феноксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: 3-нитро-N-(2-феноксиэтил)пиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-3-нитропиридина (150 мг, 0,95 ммоль), 2-феноксиэтанамина (130 мг, 0,95 ммоль) и DIEA (0,50 мл, 2,84 ммоль) перемешивают при 70°C в течение 3 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в н-гексане, с получением 181 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,55 (1H, уш.с), 8.45-8.40 (2H, м), 7,32-7,25 (2H, м), 7.00-6.91 (3H, м), 6,68 (1H, дд , J=8,2, 5,0 Гц), 4,22 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,07 (2H, кв, J=5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0689}
2
<Стадия-2>: N-(2-феноксиэтил)пиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (160 мг, бледно-коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением 3-нитро-N-(2-феноксиэтил)пиридин-2-амина (181 мг, 0,70 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-202) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0690}
<Стадия-3>: 3-(2-феноксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
2
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 16% (32 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-170, с применением N-(2-феноксиэтил)пиридин-2,3-диамина (160 мг, 0,70 ммоль. , Стадия 2 Промежуточного соединения-202) вместо N-(1,8-нафтиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,15 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,30-7,21 (3H, м), 7,00 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 6,95-6,85 (3H, м), 4,32 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,20 (2H, т, J=5,5 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 256,3 (M+H).
{0691}
Промежуточное соединение-203:
1-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 19% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193, с применением N-изопропилпиридин-2,5-диамина вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 269,3 (M+H).
{0692}
Промежуточное соединение-204:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
4
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (20 мг, 0,050 ммоль, Мезилат-4), метил 1-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (12 мг, 0,050 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-192) и карбонат цезия (32 мг, 0,097 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают 4,5 часа при 100°C. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагируют ТГФ. Органический слой концентрируют. Полученную смесь растворяют в DCM и промывают водой. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 31 мг указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 544,2 (M+H).
{0693}
Промежуточное соединение-205:
1-(6-((3,3-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
5
<Стадия-1>: N-(3,3-дифторпропил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-2,5-диамин
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (37 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-73, с применением N-(3,3-дифторпропил)пиридин-2,5-диамина (24 мг, 0,13 ммоль) вместо 1-метил-1H-индазол-5-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 309,2 (M+H).
{0694}
5
2
<Стадия-2>: N-(2-аминофенил)-N-(3,3-дифторпропил)пиридин-2,5-диамин
2
5
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (31 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-151, с применением N-(3,3-дифторпропил)-N-(2-нитрофенил)пиридин-2,5-диаминa (37 мг, 0,12 ммоль) вместо метил 4-метил-5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 279,3 (M+H).
{0695}
<Стадия-3>: 1-(6-((3,3-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
5
2
Смесь N-(2-аминофенил)-N-(3,3-дифторпропил)пиридин-2,5-диамина (31 мг, 0,11 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-205) и CDI (27 мг, 0,17 ммоль) в MeCN (1 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси к остатку добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 24-100% EtOAc в н-гексане, с получением 14 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 305,2 (M+H).
{0696}
Промежуточное соединение-206:
3-(3-хлорпиридин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(3-хлорпиридин-4-ил)-3-нитропиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 76% (141 мг) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101 с применением 2-бром-3-нитропиридина (150 мг, 0,74 ммоль) и 3-хлорпиридин-4-амина (95 мг, 0,74 ммоль) вместо метил 5-аминопиколината и 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,9 (1H, уш.с), 8,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,65-8,59 (3H, м), 8,44 (1H, д, J=5,5 Гц) , 7.11-7.05 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 250,9 (M+H).
{0697}
2
<Стадия-2>: N-(3-хлорпиридин-4-ил)пиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 33% (41 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-43 с применением N-(3-хлорпиридин-4-ил)-3-нитропиридин-2-амина (141 мг, 0,56 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-206) вместо 2-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 220,9 (M+H).
{0698}
<Стадия-3>: 3-(3-хлорпиридин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
2
1
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (46 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-170 с применением N-(3-хлорпиридин-4-ил)пиридин-2,3-диамина (41 мг, 0,19 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-206) вместо N-(1,8-нафтиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 246,9 (M+H).
{0699}
Промежуточное соединение-207:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-54 с применением Мезилата-4 вместо Мезилата-1 и Промежуточного соединения-39 вместо трет-бутил 3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8.68-8.61 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,66 (1H, д , J=8,2 Гц), 7.25-7.16 (1H, м), 7,12 (2H, д, J=4,0 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,86 (1H, т, J=54,7 Гц), 5,97 (1H, д, J=7,8 Гц), 4.04-3.88 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 2.21-2.09 (2H, м), 2.02-1.80 (3H, м), 1.41-1.14 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 591,9 (M+H).
{0700}
Промежуточное соединение-208:
4-метокси-2-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)бензонитрил
<Стадия-1>: 4-метокси-2-((3-нитропиридин-2-ил)амино)бензонитрил
2
3
Смесь 2-фтор-3-нитропиридина (90 мг, 0,63 ммоль), 2-амино-4-метоксибензонитрила (94 мг, 0,63 ммоль) и CsCO (619 мг, 1,90 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 62 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 271,3 (M+H).
{0701}
<Стадия-2>: 2-((3-аминопиридин-2-ил)амино)-4-метоксибензонитрил
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (55 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-88, с применением 4-метокси-2-((3-нитропиридин-2-ил)амино)бензонитрила (62 мг, 0,23 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-208) вместо N-(2-нитрофенил) хроман-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 241,3 (M+H).
{0702}
<Стадия-3>: 4-метокси-2-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)бензонитрил
1
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (61 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением 2-((3-аминопиридин-2-ил)амино)-4-метоксибензонитрила (55 мг. 0,23 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-208) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,52 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,92 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,45 (1H, дд , J=7,8, 1,4 Гц), 7,34 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,26 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 3,88 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 267,3 (M+H).
{0703}
Промежуточное соединение-209:
1-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь 1-(пиперидин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (200 мг, 0,921 ммоль), 3-иодпиридина (189 мг, 0,921 ммоль), трет-бутоксида калия (207 мг, 1,84 ммоль), ацетат палладия (II) (41 мг, 0,18 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино) -9,9-диметилксантена (107 мг, 0,184 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают 1 сутки при 100°С. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 0-30% MeOH в EtOAc, с получением 27 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 295,3 (M+H).
{0704}
Промежуточное соединение-210:
1-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 38% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193 с применением N-(2,2-дифторпропил)пиридин-2,5-диаминa вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 305,2 (M+H).
{0705}
Промежуточное соединение-211:
5-(4-бромпиридин-2-ил)оксазол
К раствору 4-бромпиколинальдегида (0,25 г, 1,34 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляют карбонат калия (0,557 г, 4,03 ммоль) и TosMIC (0,315 г, 1,61 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривают досуха, разбавляют водой и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% EtOAc в н-гексане, с получением 196 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,45 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,99 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,73 (1H, с), 7,41 (1H, дд, J=5,5, 1,8 Гц).
{0706}
Промежуточное соединение-212:
1-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(5-хлор-6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 11% (17 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-4, с применением (5-хлор-6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты (75 мг, 0,43 ммоль) вместо (4-фторфенил)бороновой кислоты.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,31 (1H, дд, J=2,5, 1,6 Гц), 8,08 (1H, дд, J=7,8, 2,5 Гц), 7,96 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 7.25-7.18 (2H, м), 6,98 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 1,69 (9H, с).
{0707}
<Стадия-2>: 1-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь трет-бутил 3-(5-хлор-6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (17 мг, 0,046 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-212), гидрохлорид метиламина (39 мг, 0,58 ммоль) и DIEA (0,101 мл, 0,581 ммоль) в NMP (0,5 мл) перемешивают в течение 35 мин при 220°C под микроволновым облучением. В реакционную смесь добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc/THF (50:50) и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 11 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 275,1 (M+H).
{0708}
Промежуточное соединение 213:
1-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-179, с применением 1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амина вместо хиноксалин-6-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,15 (1H, уш.с), 8,30 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,41 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,10-7,03 (2H, м), 6,98 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 6,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,82 (3H, с), 2,27 (3H, д, J=0,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 279,3 (M+H).
{0709}
Промежуточное соединение-214:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (500 мг, 1,26 ммоль, Мезилат-4), 3-(2,4-диметоксибензил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (359 мг, 1,26 ммоль, промежуточное соединение-122) и карбонат цезия (1,23 г, 3,78 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°C. Смесь разбавляют водой (30 мл), чтобы получить суспензию. Осадок собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром (10 мл) и сушат в вакууме. Твердое вещество в TFA (20 мл) перемешивают при 75°C в течение ночи. Смесь концентрируют, очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 50-85% EtOAc в н-гексане, с получением 420 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,51 (1H, уш.с), 8,80 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,62 (1H, широкий дублет, J=7,8 Гц), 8,12 (1H, д , J=2,3 Гц), 7,87 (1H, дд, J=5,1, 1,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,11 (1H, т, J=53 Гц), 6,98 (1H, дд, J=5,1, 2,7 Гц), 3.70-3.62 (1H, м), 3,63 (2H, д, J=6,9 Гц), 1.91-1.84 (2H, м), 1.80-1.69 (1H, м), 1.69-1.59 (2H, м), 1.23-1.04 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 435,8 (M+H).
{0710}
Промежуточное соединение-215:
N-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(5-(метоксикарбонил)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
2
3
Смесь метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилата (100 мг, 0,58 ммоль), трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (136 мг, 0,58 ммоль) и CsCO (283 мг, 0,87 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют 10% водным раствором лимонной кислоты. Осадок собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 178 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 371,2 (M+H).
{0711}
<Стадия-2>: N-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (74 мг, бледно-розовое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-87, с применением трет-бутил 3-(5-(метоксикарбонил)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (178 мг, 0,48 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-215) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,51 (1H, д, J=1,4 Гц), 9,12 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,88 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=7,8 Гц), 2,85 (3H, д, J=5,0 Гц). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 270,2 (M+H).
{0712}
Промежуточное соединение-216:
1-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 30% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193 с применением N-циклопропилпиридин-2,5-диамина вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 267,2 (M+H).
{0713}
Промежуточное соединение-217:
1-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (26 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-212, с применением 1-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (13 мг, 0,053 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-192) вместо трет-бутил 3-(5-хлор-6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата.
+
МС (ИЭР) m/z: 255,2 (M+H).
{0714}
Промежуточное соединение-218:
3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (не совсем белое твердое вещество) получают с выходом 74% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 1-метил-1H-индазол-5-амина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,30 (1H, уш.с), 8,12 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=5,1, 1,4 Гц) 7,74 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,57 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц), 408 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 265,9 (M+H).
{0715}
Промежуточное соединение-219:
5-(4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-101, с применением 1-бром-3-фтор-2-нитробензола вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,91 (1H, уш.с), 8,86 (1H, т, J=1,4 Гц), 8,84 (1H, широкий дублет, J=5,0 Гц), 8,20 (2H, д , J=1,4 Гц), 7.08-6.97 (3H, м), 2,85 (3H, д, J=5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 287,3 (M+H).
{0716}
Промежуточное соединение-220:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновая кислота
{0717}
метил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Указанное в заголовке соединение (твердое вещество) получают с выходом 75% по методике Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-3, с применением Мезилата-4 и метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (102 мг, 0,38 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-36) вместо Мезилата-1 и метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,04 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,18 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.26-7.19 (2H, м), 7.19-7.06 (2H, м), 6,85 (1H, т, J=54,7 Гц), 5,89 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,06 (3H, с), 4.03-3.90 (1H, м), 3,83 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,17 (2H, широкий дублет, J=11,9 Гц), 2.05-1.82 (3H, м), 1.42-1.16 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 569,8 (M+H).
{0718}
<Стадия-2>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновая кислота
К смеси Промежуточного соединения-220 со Стадия-1 (162 мг, 0,28 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. В смесь добавляют 2 М соляную кислоту, твердое вещество выпадает в осадок. Осажденное твердое вещество собирают и промывают водой, указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (133 мг, твердое вещество).
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,98 (1H, т, J=1,6 Гц), 8,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,68 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,25 (2H, д, J=1,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,35 (1H, ш), 7.28-7.17 (2H, м), 7,15 (1H, т, J=54,0 Гц), 7,15-7,07 (1H, м), 3,80 (2H, д, J=7,3 Гц), 3.77-3.65 (1H, м), 2.02-1.68 (5H, м) , 1.37-1.11 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 555,8 (M+H).
{0719}
Промежуточное соединение-221:
3-хлор-N-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
<Стадия-1>: метил 3-хлор-5-((2-нитрофенил)амино)пиколинат
3
4
Смесь 1-бром-2-нитробензола (50 мг, 0,248 ммоль), метил 5-амино-3-хлорпиколината (46 мг, 0,248 ммоль), Pd2 (dba) 3 (11 мг, 0,012 ммоль), Xantphos (14 мг, 0,025 ммоль) и KPO (105 мг, 0,495 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-33% EtOAc в н-гексане, с получением 58 мг (выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,38 (1H, уш.с), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,26 (1H, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,60-7,52 (1H, м), 7,47-7,42 (1H, м), 7.09-7.03 (1H, м), 4,02 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 308,1 (M+H).
{0720}
<Стадия-2>: метил 5-((2-аминофенил)амино)-3-хлорпиколинат
2
2
2
2
Смесь метил 3-хлор-5-((2-нитрофенил)амино)пиколината (58 мг, 0,189 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-221) в МеОН (3 мл) вакуумируют и снова заполняют газообразным N. К этому добавляется 5% платина на оксиде алюминия (10 мг). Смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным H и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H. Через 2,5 часа реакционную смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным N, и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 52 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде красно-коричневого масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,19-7,09 (2H, м), 6,91 (1H, д, J=2,4 Гц), 6.88-6.78 (2H, м), 5,77 (1H, уш.с), 3,95 (3H, с), 3,78 (2H, уш.с). МС (ИЭР) m/z: 278,2 (M+H).
{0721}
<Стадия-3>: метил 3-хлор-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Смесь метил 5-((2-аминофенил)амино)-3-хлорпиколината (52 мг, 0,189 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-221), CDI (91 мг, 0,562 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь концентрируется. Остаточное твердое вещество суспендируют в IPE (10 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают IPE с получением 25 мг (выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,43 (1H, уш.с), 8,87 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,57 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=7,6 Гц), 7.18-7.03 (2H, м), 3,93 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 304,1 (M+H).
{0722}
<Стадия-4>: 3-хлор-N-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (24 мг, бледно-оранжевое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-87, с применением метил 3-хлор-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (25 мг, 0,082 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-221) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,81 (1H, д, J=2,0 Гц), 8.74-8.66 (1H, м), 8,32 (1H, д, J=2,0 Гц), 7.21-7.02 (4H, м), 2,81 (3H, д, J=4,8 Гц). МС (ИЭР) m/z: 303,1 (M+H). Сигнал из-за NH не наблюдается.
{0723}
Промежуточное соединение-222:
N, 6-диметил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
<Стадия-1>: метил 6-метил-5-((2-нитрофенил)амино)пиколинат
3
4
Смесь 1-бром-2-нитробензола (50 мг, 0,248 ммоль), метил 5-амино-6-метилпиколината (41 мг, 0,248 ммоль), Pd2 (dba) 3 (11 мг, 0,012 ммоль), Xantphos (14 мг, 0,025 ммоль) и KPO (105 мг, 0,495 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 53 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,40 (1H, уш.с), 8,26 (1H, дд, J=8,4, 1,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,4 Гц), 7.53-7.46 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=8,4, 1,2 Гц), 7.01-6.93 (1H, м), 4,02 (3H, с), 2,68 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 288,2 (M+H).
{0724}
<Стадия-2>: метил 5-((2-аминофенил)амино)-6-метилпиколинат
2
2
2
2
Раствор метил 6-метил-5-((2-нитрофенил)амино)пиколината (53 мг, 0,184 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-222) в МеОН (3 мл) вакуумируют и снова заполняют газообразным N. К этому добавляется 10% Pd/C (10 мг). Смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным H и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H. Через 2 часа реакционную смесь откачивают и снова заполняют газообразным N, и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 47 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,87 (1H, д, J=8,8 Гц), 7.17-7.07 (2H, м), 6.87-6.75 (3H, м), 5,45 (1H, уш.с), 3,96 (3H, с), 3,75 (2H, уш.с), 2,64 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 258,2 (M+H).
{0725}
<Стадия-3>: метил 6-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинат
Смесь метил 5-((2-аминофенил)амино)-6-метилпиколината (47 мг, 0,184 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-222), CDI (89 мг, 0,548 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрируется. Остаток выливают в IPE (3 мл) и THF (3 мл). Смесь концентрируется. Остаточное твердое вещество суспендируют в IPE (10 мл). Полученное твердое вещество промывают IPE с получением 51 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,30 (1H, уш.с), 8.11-8.04 (2H, м), 7,14-7,07 (2H, м), 7.03-6.96 (1H, с), 6,73 (1H, д, J=7,6 Гц), 3,93 (3H, с), 2,37 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 284,2 (M+H).
{0726}
<Стадия-4>: N,6-диметил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 99% (51 мг, красно-коричневое масло) по методике Промежуточного соединения-87, с применением метил 6-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината (51 мг, 0,180 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-222) вместо метил 5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколината.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 12,01 (1H, уш.с), 8.78-8.73 (1H, м), 8.05-7.98 (2H, м), 7.17-7.07 (2H, м), 7.03-6.97 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=7,6 Гц), 2,86 (3H, д, J=4,8 Гц), 2,38 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 283,2 (M+H).
{0727}
Промежуточное соединение-223:
2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
<Стадия-1>: метил 2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоксилат
2
3
4
o
Смесь метил 1H-индазол-3-карбоксилата (260 мг, 1,45 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (411 мг, 1,77 ммоль) и KCO (408 мг, 2,95 ммоль) в ДМФ (4 мл) представляет собой перемешивают при 60C в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в н-гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (229 мг, выход 60%).
+
МС (ИЭР) m/z: 259,1 (M+H).
{0728}
<Стадия-2>: 2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (110 мг, твердое вещество грязно-белого цвета) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением метил 2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоксилата (113 мг, 0,44 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-223) вместо метил 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 245,1 (M+H).
{0729}
Промежуточное соединение-224:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<Стадия-1>: 6-бром-4-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
o
К смеси 6-бром-4-метилпиридин-3-амина (1,0 г, 5,4 ммоль), 1-фтор-2-нитробензола (777 мг, 5,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1,2 г, 10,7 ммоль) при 0C и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют под вакуумом, к смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, твердое вещество растирают с изопропиловым эфиром и фильтруют, указанное в заголовке соединение получают с выходом 81% (1,33 г, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,17 (1H, с), 8,32 (1H, с), 8,24 (1H, дд, J=7,2, 1,2 Гц), 7,48 (1H, с), 7,41 (1H, дд , J=8,4, 6,8, 1,6 Гц), 6,86 (1H, дд, J=8,8, 6,8, 0,8 Гц), 6,78 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 2,27 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 307,8 (M+H).
{0730}
1
<Стадия-2>: N-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
2
Смесь 6-бром-4-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амина (1,33 г, 4,3 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-224), Fe (723 мг, 13,0 ммоль), хлорид аммония. (693 мг, 13,0 ммоль) в этаноле (30 мл) и HO (10 мл) перемешивают при 90°C в течение ночи. Смесь пропускают через целит и промывают DCM. К растворителю добавляют воду, экстрагируют DCM и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт растирают с изопропиловым эфиром и фильтруют, указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (1,01 г, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,66 (1H, с), 7,22 (1H, с), 7.17-6.89 (2H, м), 6.86-6.67 (2H, м), 4,97 (1H, с), 3,63 (2H, ш), 2,23 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 277,9 (M+H).
{0731}
<Стадия-3>: 1-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
К смеси N-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамина (1,01 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют CDI (942 мг, 5,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель удаляют под вакуумом, в смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, экстрагируют DCM и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток промывают изопропиловым эфиром и фильтруют, указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (826 мг, твердое вещество).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 10,50 (1H, с), 8,38 (1H, с), 7,60 (1H, с), 7,20-7,11 (2H, м), 7.11-7.03 (1H, тд, J=7,3, 1,8 Гц), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 2,26 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 303,8 (M+H).
{0732}
<Стадия-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение (твердое вещество) получают с выходом 80% по методике Промежуточного соединения-207, с применением 1-(6-бром-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (Стадия-3 из Промежуточное соединение-224) вместо Промежуточного соединения-39.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,33 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,56 (1H, с), 7.22-7,14 (1H, м), 7,12-7,04 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=54,8 Гц), 6.78-6.72 (1H, м), 5,97 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,05-3,88 (1H, м), 3,83 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,21 (3H, с), 2.20-2.08 (2H, м), 2.05-1.81 (3H, м), 1.42-1.16 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 605,8 (M+H).
{0733}
Промежуточное соединение-225:
1-(5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (бледно-желтое твердое вещество) по методике Промежуточного соединения-42 с применением 1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (Стадия-1 Промежуточное соединение-57) вместо 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
+
МС (ИЭР) m/z: 357,1 (M+H).
{0734}
Промежуточное соединение-226:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{0735}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (28 мг, 0,12 ммоль), ацетата меди (II) (54 мг, 0,30 ммоль), пиридина (0,029 мл, 0,36 ммоль) и (2-хлорпиридин-4-ил)бороновой кислоты (47 мг, 0,30 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 4-100% EtOAc в н-гексане, с получением 5,2 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 346,1 (M+H).
{0736}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (14 мг, 0,038 ммоль, Мезилат-1), трет-бутил 3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (5,2 мг, 0,14 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-226) и карбонат цезия (24 мг, 0,074 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают 2 часа при 100°C. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагируют ТГФ. После концентрирования органического слоя полученный остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 17 мг указанного в заголовке соединения в виде сырца. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 510,0 (M+H).
{0737}
Промежуточное соединение-227:
3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол
o
Смесь 6-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (136 мг, 0,46 ммоль), бис (пинаколато) диборона (234 мг, 0,92 ммоль), калия ацетат (90 мг, 0,92 ммоль), ацетат палладия (II) (10 мг, 0,046 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино) бифенил (32 мг, 0,092 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивают в течение ночи при 80 ° С.C. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 6-50% EtOAc в н-гексане, с получением 127 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа.
+
МС (ИЭР) m/z: 342,9 (M+H).
{0738}
Промежуточное соединение-228:
N-метил-5-(4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 36% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-101, с применением 1-бром-3-метил-2-нитробензола вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,41 (1H, шир. С), 8,86 (1H, т, J=5,0 Гц), 8,83 (1H, шир. С), 8,19 (2H, d, J=1,8 Гц), 6,97-6,92 (3H, м), 2,85 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,35 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 283,3 (M+H).
{0739}
Промежуточное соединение-229:
1-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин- 2(3H)-он
{0740}
<Стадия-1>: 3-метил-5-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
o
К раствору 3-метил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (300 мг, 1,84 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 73,6 мг. , 1.84 ммоль) при 0C и перемешивали. Через 30 минут к смеси добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,49 мл, 2,76 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40-100% EtOAc в н-гексане, с получением 400 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,21 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,23 (1H, с), 5,66 (2H, с), 3.54-3,50 (2H, м), 2,37 (3H, с), 0.94-0.89 (2H, м), -0,07 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 308,3 (M+H).
{0741}
<Стадия-2>: 3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин
2
Смесь 3-метил-5-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (400 мг, 1,30 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-229) и 10% Pd/C (143 мг) в MeOH (2 мл) перемешивают в атмосфере H в течение 4 часов. Смесь фильтруют через подушку из целита и фильтрат концентрируют, получая 350 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 278,3 (M+H).
{0742}
<Стадия-3>: 1-(3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-имидазо[4, 5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 33% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-187, с применением 3-бром-2-нитропиридина вместо 2-бром-3-нитропиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 395,9 (M+H).
{0743}
Промежуточное соединение-230:
4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (205 мг, бледно-желтое масло) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-229, с применением 4-(4-бромфенил)-1H-пиразола (100 мг, 0,45 ммоль) вместо 3-метил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,77 (2Н, д, J=3,7 Гц), 7,47 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,34 (2H, д, J=6,4 Гц), 5,43 (2H, с), 3,78 (2H, дд, J=9,1, 8,2 Гц), 0,90 (2H, дд, J=9,1, 8,2 Гц), -0,03 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 354,8 (M+H).
{0744}
Промежуточное соединение-231:
5-хлор-2-(фторметил)никотиновая кислота
{0745}
<Стадия-1>: бензил-5-хлор-2-(гидроксиметил)никотинат
o
Перемешивают смесь 3-хлорфуро[3,4-b]пиридин-5 (7H)-она (113 мг, 0,67 ммоль) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (0,18 мл, 0,36 ммоль) в воде (0,18 мл) при 80C в течение 2 часов. После охлаждения смесь концентрируют. К остатку в ДМФ (1 мл) добавляют бензилбромид (0,050 мл, 0,42 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализуют 2 М соляной кислотой, разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в н-гексане, с получением 50 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 277,9 (M+H).
{0746}
<Стадия-2>: бензил-5-хлор-2-(фторметил)никотинат
o
К раствору бензил-5-хлор-2-(гидроксиметил)никотината (10 мг, 0,022 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-231) в DCM (1 мл) добавляют трифторид бис (2-метоксиэтил) аминосеры (0,012 мл, 0,067 ммоль) при 0C, перемешивают 0,5 часа. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 11 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,74 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,28 (1H, дд, J=2,3, 0,9 Гц), 7,47-7,38 (5H, м), 5,81 (2H, д , J=46,7 Гц), 5,39 (2H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 279,9 (M+H).
{0747}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-(фторметил)никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (8,5 мг, грязно-белое твердое вещество) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-2, с применением бензил-5-хлор-2-(фторметил)никотината (10 мг, 0,023 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-231) вместо метилового 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 189,9 (M+H).
{0748}
Промежуточное соединение-232:
1-(3-метилбензо[d]изоксазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (твердое вещество) получают с выходом 85% в 3 стадии по методике Стадии-3, Стадии-4 и Стадии-5 Промежуточное соединение-116, с применением 3-метилбензо[d]изоксазол-5-амина вместо 1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-амина (Стадия-2 Промежуточное соединение-116).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,22 (1H, шд, J=5,5 Гц), 7.86-7.83 (1H, м), 7.73-7.70 (1H, м), 7.19-7.02 (3H, м), 6,98 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,51 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 2,62 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 266,3 (M+H).
{0749}
Промежуточное соединение-233:
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2(1H)-он
<Стадия-1>: 6-метокси-N-(2-нитробензил)пиридин-3-амин
4
К смеси 2-нитробензальдегида (50 мг, 0,329 ммоль), 6-метоксипиридин-3-амина (49 мг, 0,394 ммоль) и уксусной кислоты (0,019 мл, 0,329 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 0,493 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают 2 М водным раствором гидроксида натрия, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-80% EtOAc в н-гексане, с получением 67 мг (выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого вязкого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,06 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,64 (1H, дд, J=7,5, 1,1 Гц), 7,58 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,47-7,41 (1H, м), 6,95 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,6 Гц), 4,67 (2H, с), 4,08 (1H, уш.с), 3,84 (3H, с).
{0750}
<Стадия-2>: N-(2-аминобензил)-6-метоксипиридин-3-амин
2
2
2
Раствор продукта Стадии-1 Промежуточное соединение-233 (42 мг, 0,162 ммоль) в EtOAc откачивают и снова заполняют газообразным N (трижды). К нему добавляется Pt-оксид алюминия (5%) (10 мг). Затем смесь откачивают и снова заполняют газообразным H и интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После откачивания реакционной смеси и ее заполнения газообразным N смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в EtOAc, с получением 37 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,69 (1H, д, J=2,7 Гц), 7.18-7.12 (2H, м), 7,07 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 6.78-6.70 (2H, м), 6,65 (1H, д, J=8,7 Гц), 4.22-4.15 (4H, м), 3,88 (3H, с), 3,41 (1H, с).
{0751}
<Стадия-3>: 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-дигидрохиназолин-2(1H)-он
4
К раствору продукта Стадия-2 Промежуточного соединения-233 (37 мг, 0,161 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют CDI (49 мг, 0,302 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют CDI (92 мг, 0,568 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К нему добавляют CDI (102 мг, 0,629 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому добавляют еще CDI (102 мг, 0,629 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 15-50% EtOAc в н-гексане, с получением 30 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,18 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,9, 3,0 Гц), 7,26-7,20 (1H, м), 7.10-7.08 (2H, м), 7.03-6.97 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,81 (2H, с), 3,95 (3H, с)
{0752}
Промежуточное соединение-234:
3-(4-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 66% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 4-хлоранилина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 246,2 (M+H).
{0753}
Промежуточное соединение-235:
трет-бутил 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
<Стадия-1>: трет-бутил 7-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (188 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-95, с применением трет-бутил 7-бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (310 мг, 0,99 ммоль) вместо 5-бром-2,3-диметил-2H-индазола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7.38-7.30 (3H, м), 7.18-6.97 (4H, м), 4,67 (2H, уш.с), 3,70 (2H, уш.с), 2,91 (2H, шс), 1,51 (9H, с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 367,2 (M+H).
{0754}
<Стадия-2>:
трет-бутил 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% (138 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-57, с применением Мезилата-4 (85 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутил 7-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (78 мг, 0,21 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-235) вместо Мезилата-1 и 1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
+
МС (ИЭР) m/z: 666,4 (M+H).
{0755}
Промежуточное соединение-236:
3-(6-метилхинолин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (серое твердое вещество) получают с выходом 83% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 6-метилхинолин-3-амина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d): 9,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,58 (1H, д, J=2,3 Гц), 8.01-7.97 (2H, м), 7,85 (1H, с), 7,66 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,15 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 2,54 (3H, с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 277,0 (M+H).
{0756}
Промежуточное соединение-237:
3-(2-хлор-4-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 29% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-198, с применением 2-хлор-4-фторанилина вместо 2-хлор-4-метиланилина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 11,42 (1H, уш.с), 7,87 (1H, дд, J=5,5, 1,4 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 2,3 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 263,8 (M+H).
{0757}
Промежуточное соединение-238:
3-(3-хлор-4-метилфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 97% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 3-хлор-4-метиланилина вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-5-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,47 (1H, уш.с), 7,96 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 2,40 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0758}
Промежуточное соединение-239:
2-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 29% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-208 с применением 2-аминобензонитрила вместо 2-амино-4-метоксибензонитрила.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,55 (1H, уш.с), 8,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7.95-7.88 (2H, м), 7,76 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 7,71 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,46 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 237,4 (M+H).
{0759}
Промежуточное соединение-240:
5-фтор-1-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 70% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193, с применением 1-бром-4-фтор-2-нитробензола вместо 1-бром-2-нитробензола и N-метилпиридин-2,5-диамина вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 259,2 (M+H).
{0760}
Промежуточное соединение-241:
6-фтор-1-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 49% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193, с применением 2-бром-4-фтор-1-нитробензола вместо 1-бром-2-нитробензола и N-метилпиридин-2,5-диамина вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
+
МС (ИЭР) m/z: 259,2 (M+H).
{0761}
Промежуточное соединение-242:
5-(7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-118, с применением 2-фтор-1-метокси-3-нитробензола вместо 1,2-дифтор-3-нитробензола.
+
МС (ИЭР) m/z: 299,1 (M+H).
{0762}
Промежуточное соединение-243:
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтая камедь) получают с выходом 29% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадия-2 Промежуточное соединение-98, с применением 2-хлор-5-метоксианилина и 4-хлорникотиновой кислоты вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амин и 2-хлорникотиновая кислоты.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,47 (1H, уш.с), 8,31 (1H, с), 8,17 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,63 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,28 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 6,75 (1H, д, J=5,5 Гц), 3,81 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 276,2 (M+H).
{0763}
Промежуточное соединение-244:
1-(2-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 47% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 2-хлор-5-фторанилина и 4-хлорникотиновой кислоты вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина и 2-хлорникотиновая кислоты.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,54 (1H, уш.с), 8,33 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,82 (1H, дд., J=9,1, 5,5 Гц), 7,74 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 7,52 (1H, дд, J=9,1, 8,2, 3,2 Гц), 6,81 (1H, дд, J=5,5, 0,9 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 264,2 (M+H).
{0764}
Промежуточное соединение-245:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(трифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-57, с применением промежуточное соединение-39 и Мезилата-3 вместо 1-(5-хлорпиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-онa и Мезилатa-1.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 7.24-7.16 (1H, м), 7,14-7,10 (2H, м), 7,08 (1H, д, J=7,6 Гц), 5,69 (1H, д, J=8,2 Гц), 4.02-3.88 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,15 (2H, шир д, J=9,6 Гц), 2.00-1,82 (3H, м), 1.41-1.12 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 609,7 (M+H).
{0765}
Промежуточное соединение-246:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 85% (112 мг, твердое вещество желтого цвета) по методике Промежуточного соединения-54, с применением Мезилата-3 (100 мг, 0,241 ммоль) вместо Мезилата-1.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,3 Гц), 8.07-8,00 (2H, м), 7,22 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.01-6.93 (1H, м), 6,91-6,85 (2H, м) , 3,57 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,54-3,38 (1H, м), 1.75-1.66 (2H, м), 1.66-1.50 (3H, м), 1.11-0.88 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 548,2 (M+H).
{0766}
Промежуточное соединение-247:
4-фтор-1-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
2
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 57% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193, с применением 1-бром-3-фтор-2-нитробензола вместо 1-бром-2-нитробензола и N-метилпиридин-2,5-диамина вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,42 (1H, с), 7,86 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 6.84-6.71 (2H, м), 6.68-6.60 (1H, м), 6,47 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 6,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 2,62 (3H, д, J=4,6 Гц) .
+
МС (ИЭР) m/z: 259,2 (M+H).
{0767}
Промежуточное соединение-248:
2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
<Стадия-1>: 5-бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
o
o
К раствору 5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,47 ммоль) в THF (1 мл) и DMF (1 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 20 мг, 0,50 ммоль) при 0C. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К смеси добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,10 мл, 0,57 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой при 0C, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% EtOAc в н-гексане, с получением 161 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 342,8 (M+H).
{0768}
<Стадия-2>: 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
Раствор 5-бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (72 мг, 0,19 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-248), бис(пинаколато)диборона (57 мг, 0,22 ммоль), ацетат калия (55 мг, 0,56 ммоль) и аддукт [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорметана (15 мг, 0,019 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. Смесь концентрируется. Остаток очищают колоночной хроматографией на аминном геле, элюируя 0-20% EtOAc в н-гексане, с получением 13 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого сиропа.
{0769}
Промежуточное соединение-249:
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
<Стадия-1>: N-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-нитропиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 79% (228 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-101, с применением 3-бром-2-нитропиридина (250 мг, 1,23 ммоль) и 2-хлор-5-метоксианилина (162 мг, 1,03 ммоль) вместо 2-бром-1-метил-3-нитробензола и метил 5-аминопиколината.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,16 (1H, уш.с), 8,07 (1H, дд, J=4,1, 1,4 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,7, 4,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,78 (1H, дд, J=9,2, 2,7 Гц), 3,81 (3Н, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 280,2 (M+H).
{0770}
<Стадия-2>: N3-(2-хлор-5-метоксифенил)пиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (204 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением метил N-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-нитропиридин-3-амина (228 мг, 0,82 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-249) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 250,2 (M+H).
{0771}
<Стадия-3>: 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Смесь N3-(2-хлор-5-метоксифенил)пиридин-2,3-диамина (204 мг, 0,82 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-249) и CDI (331 мг, 2,04 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 сутки. Смесь гасят 10% водным раствором лимонной кислоты. Осадок собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 194 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,88 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=4,1, 2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, д , J=2,7 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,01 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,80 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 276,2 (M+H).
{0772}
Промежуточное соединение-250:
1-(2-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 82% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 2-хлор-5-фторанилина вместо 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,95 (1H, с), 8,01 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,81 (1H, дд, J=9,1, 5,5 Гц), 7,73 (1H, дд, J=9,1, 3,2 Гц), 7,51 (1H, дд, J=9,1, 7,8, 3,2 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,02 (1H, дд, J=7,8 , 5,0 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 264,2 (M+H).
{0773}
Промежуточное соединение-251:
1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 76% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249, с применением 4-фтор-3-метоксианилина вместо 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,85 (1H, уш.с), 7,99 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,42-7,31 (3H, м), 7,14-7,10 (1H, м), 7,03 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 3,87 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0774}
Промежуточное соединение-252:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<Стадия-1>: 2-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 50% (208 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 2-бромпиридин-4-амина (200 мг, 1,42 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,20 (1H, с), 8.28-8.19 (2H, м), 7.64-7.56 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,15-7,07 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=5,7, 2,4 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 296,0 (M+H).
{0775}
1
<Стадия-2>: N-(2-бромпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 99% (185 мг, оранжевое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-151, с применением 2-бром-N-(2-нитрофенил)пиридин-4-амина (208 мг, 0,707 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-252) вместо метил 4-метил-5-((2-метил-6-нитрофенил)амино)пиколината.
+
МС (ИЭР) m/z: 264,0 (M+H).
{0776}
<Стадия-3>: 1-(2-бромпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
5
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88% (178 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-193, с применением N-(2-бромпиридин-4-ил)бензол-1,2-диамина (185 мг, 0,700 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-252) вместо N-(2-аминофенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,24 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,56 (1H, дд, J=5,3, 1,8 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.01-6.79 (3H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 292,1 (M+H).
{0777}
<Стадия-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 94% (160 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением 1-(2-бромпиридин-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол- 2(3H)-она (89 мг, 0,31 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-252) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,52 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=5,4, 2,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,25-7,20 (1H, м), 7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,54 (1H, д, J=8,2 Гц), 4.01-3.89 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2.24-2.10 (2H, м), 1.98-1.86 (3H, м), 1.39-1.12 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 556,0 (M+H).
{0778}
Промежуточное соединение-253:
3-(2-хлор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 82% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 3-бром-4-нитропиридина вместо 3-бром-2-нитропиридина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,72 (1H, уш.с), 8,23 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,87 (1H, с), 7,63 (1H, д, J=8,7 Гц) , 7,43 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20-7,13 (2H, м), 3,81 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 276,2 (M+H).
{0779}
Промежуточное соединение-254:
3-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 82% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 2-хлор-5-фторанилина и 3-бром-4-нитропиридина вместо 2-хлор-5-метоксианилина и 3-бром-2-нитропиридина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,78 (1H, уш.с), 8,30 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=5,0 Гц), 7.66-7.59 (1H, м), 7,53 (1H, дт, J=10,1, 2,3 Гц), 7.50-7.47 (1H, м), 7,31 (1H, тд, J=10,1, 2,7 Гц), 7,16 (1H, д, J=4,6 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 230,3 (M+H).
{0780}
Промежуточное соединение-255:
5-бром-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиридин
o
В атмосфере азота при 0C раствор 5-бром-2-(1H-имидазол-2-ил)пиридина (100 мг, 0,446 мм) в THF (2 мл)обрабатывают, добавляя порциями гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 20 мг, 0,491 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 0°C добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорид (0,103 мл, 0,580 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0 °C. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане, с получением 137 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,11 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,22 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=1,4 Гц), 6,00 (2H, с), 3.56-3.52 (2H, м), 0.91-0.86 (2H, м), -0,07 (9H, с).
{0781}
Промежуточное соединение-256:
4-(3-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (67 мг) по методике Промежуточного соединения-255, с применением 4-(3-бромфенил)-1H-пиразола (66 мг, 0,291 ммоль) вместо 5-бром-2-(1H-имидазол-2-ил)пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,82 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,80 (1H, шир), 7,65 (1H, дд, J=1,8, 1,8 Гц), 7,44-7,41 (1H, м), 7.38-7.35 (1H, м), 7,26-7,22 (1H, м), 5,46 (2H, с), 3.62-3.58 (2H, м), 0,95-0,91 (2H, м), -0,01 (9H, с).
{0782}
Промежуточное соединение-257:
трет-бутил 4-(4-бромпиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат
3
4
2
3
Смесь трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (100 мг, 0,340 ммоль), 2,4-дибромпиридина (81 мг, 0,340 ммоль), Pd(PPh) (39 мг, 0,034 ммоль) и CsCO (332 мг, 1,020 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 23 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,59 (1H, д, J=0,7 Гц), 8.44-8.41 (1H, м), 8,20 (1H, д, J=0,7 Гц), 7.72-7.69 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=5,3, 1,8 Гц), 1,68 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 324,0 (M+H).
{0783}
Промежуточное соединение-258:
4-бром-2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин
3
4
2
3
Смесь 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (44 мг, 0,211 ммоль), 2,4-дибромпиридина (50 мг, 0,211 ммоль), Pd(PPh) (24 мг, 0,021 ммоль) и CsCO (206 мг, 0,633 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 33 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,42 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,35 (1H, дд, J=5,2, 1,6 Гц), 6,86 (1H, д, J=2,2 Гц), 3,99 (3H, с). МС (ИЭР) m/z: 238,0 (M+H).
{0784}
Промежуточное соединение-259:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (165 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-4 Промежуточное соединение-252, с применением ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метилметансульфоната (122 мг, 0,307 ммоль, Мезилат-4) вместо ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,51 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=5,4, 2,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.25-7.21 (1H, м), 7,16 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,84 (1H, т, J=54,7 Гц), 5,86 (1H, д, J=7,3 Гц), 4.04-3.88 (1H, м), 3,80 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,16 (2H, д, J=11,0 Гц), 2,00-1,83 (3H, м), 1.39-1.10 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 592,0 (M+H).
{0785}
Промежуточное соединение-260:
3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-99, с применением 3-фтор-4-метоксианилина вместо 4-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 7,73 (1H, dd, J=13,3, 2,3 Гц), 7,67-7,63 (2H, м), 7,24 (1H, t, J=9,6 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,3, 1,4 Гц), 6,86 (1H, дд, J=7,3, 5,0 Гц), 3,87 (3H, с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 260,1 (M+H).
{0786}
Промежуточное соединение-261:
1-(6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
<Стадия-1>: 1-(6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Смесь 1-(6-бромпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (50 мг, 0,17 ммоль, промежуточное соединение-39), 2-(проп-2-ин-1-илокси)тетрагидро-2H-пирана (48 мг, 0,35 ммоль), CuI (7 мг, 0,034 ммоль), аддукт [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид дихлорметана (28 мг, 0,034 ммоль) и TEA (0,096 мл, 0,69 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при 65°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 349,8 (M+H).
{0787}
<Стадия-2>: 1-(6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)- один
2
Смесь 1-(6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол- 2(3H)-она (неочищенный, 0,17 ммоль, Стадия-1 Промежуточное соединение-261) и 10% Pd/C (37 мг) в MeOH (1 мл) и THF (0,5 мл) перемешивают в атмосфере H в течение 3 часов. Смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 353,9 (M+H).
{0788}
Промежуточное соединение-262:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают в количестве 31% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-224 с применением 6-фторпиридин-3-амина и 1,4-дифтор-2-нитробензола вместо 6-бром-4-метилпиридин-3-амина и 1-фтор-2-нитробензола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,44 (1H, широкий дублет, J=1,4 Гц), 8,02 (1H, дд, J=8,4, 6,8, 2,8 Гц) , 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8,7, 3,2 Гц), 6,98 (1H, дд, J=9,1, 4,1 Гц), 6.89-6.77 (2H, м), 6,85 (1H, т, J=54,4 Гц), 5,97 (1H, д, J=7,3 Гц), 4.09-3.88 (1H, м), 3,78 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,17 (2H, д , J=10,5 Гц), 2.04-1.80 (3H, м), 1.43-1.11 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 547,8 (M+H).
{0789}
Промежуточное соединение-263:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорпиридин-4-ил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
<Стадия-1>: 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 37% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-193 с применением 2-хлорпиридин-4-амина и 1-бром-4-фтор-2-нитробензола вместо N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина и 1-бром-2-нитробензола.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,43 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,62 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,53 (1H, дд, J=5,5, 1,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,7, 4,6 Гц), 6,79 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 6,76-6,66 (1H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 264,1 (M+H).
{0790}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорпиридин-4-ил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 97% по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (Стадия-1 Промежуточное соединение-263) и Мезилата-4 вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата и Мезилата-1.
+
МС (ИЭР) m/z: 564,0 (M+H).
{0791}
Промежуточное соединение-264:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<Стадия-1>: трет-бутил 5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
5
2
Указанное в заголовке соединение получают по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-193, с применением трет-бутил (2-амино-4-фторфенил) карбамата вместо N-(2-аминофенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2,5-диамина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,21 (1H, с), 7,42 (1H, дд, J=8,8, 4,8 Гц), 6.73-6.68 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=8,8, 2,3 Гц), 1,38 (9H, с).
-
МС (ИЭР) m/z: 251,2 (M-H).
{0792}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 9 с применением трет-бутил 5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (Стадия-1 Промежуточное соединение-264) и Мезилата-4 вместо трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата и Мезилата-1.
-
МС (ИЭР) m/z: 551,1 (M-H).
{0793}
Промежуточное соединение-265:
N-((1r,4r)-4-((3-(5-бромпиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 29% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-224, с применением 5-бромпиридин-2-амина вместо 6-бром-4-метилпиридин-3-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 592,0 (M+H).
{0794}
Промежуточное соединение-266:
3-(2-хлор-5-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 11% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-198 с применением 2-хлор-5-фторанилина и 3-бром-4-нитропиридина вместо 2-хлор-4-метиланилина и 2-бром-3-нитропиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 264,1 (M+H).
{0795}
Промежуточное соединение-267:
3-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 72% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 3-бром-4-нитропиридина и 3-фтор-4-метоксианилина вместо 3-бром-2-нитропиридина и 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,64 (1H, уш.с), 8,24 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,18 (1H, с), 7,53 (1H, дд, J=12,4, 1,8 Гц), 7.41-7.31 (2H, м), 7,13 (1H, д, J=5,5 Гц), 3,92 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0796}
Промежуточное соединение-268:
1-(2-фтор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 31% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249, с применением 2-фтор-5-метоксианилина вместо 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,43 (1H, уш.с), 7,90 (1H, дд, J=5,0, 1,4 Гц), 7,43-7,34 (2H, м), 7,17 (1H, дд, J=5,9, 3,2 Гц), 7.13-7.07 (2H, м), 3,78 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0797}
Промежуточное соединение-269:
3-(2-хлорфенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 14% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-198 с применением 2-хлоранилина и 3-бром-4-нитропиридина вместо 2-хлор-4-метиланилина и 2-бром-3-нитропиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 246,1 (M+H).
{0798}
Промежуточное соединение-270:
1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 49% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 3-фтор-4-метоксианилина вместо 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,39 (1H, уш.с), 7,94 (1H, дд, J=5,1, 1,4 Гц), 7,58 (1H, дд, J=12,6, 2,4 Гц), 7.49-7,45 (1H, м), 7,39 (1H, дд, J=7,7, 1,4 Гц), 7,31 (1H, J=9,1 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,7, 5,3 Гц), 3,90 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0799}
Промежуточное соединение-271:
3-(2-фтор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 55% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249, с применением 3-бром-4-нитропиридина и 2-фтор-5-метоксианилина вместо 3-бром-2-нитропиридина и 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,72 (1H, уш.с), 8,24 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,02 (1H, с), 7,43 (1H, т, J=9,6 Гц) , 7,24 (1H, дд, J=6,4, 3,2 Гц), 7,17-7,08 (2H, м), 3,79 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0800}
Промежуточное соединение-272:
1-(3-фтор-4-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с количественным выходом в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 3-фтор-4-метоксианилина и 4-хлорникотиновой кислоты вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина и 2-хлорникотиновая кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0801}
Промежуточное соединение-273:
3-(2-фтор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 85% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98, с применением 2-фтор-5-метоксианилина вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-5-амина.
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0802}
Промежуточное соединение-274:
1-(2-фтор-5-метоксифенил)-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 89% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-98 с применением 2-фтор-5-метоксианилина и 4-хлорникотиновой кислоты вместо 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина и 2-хлорникотиновая кислоты.
+
МС (ИЭР) m/z: 260,2 (M+H).
{0803}
Промежуточное соединение-275:
N-метил-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
o
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 29% по методике Промежуточного соединения-137 с применением 4-хлор-N-метилпиколинамида вместо 3-фторизоникотинонитрила. Реакцию проводят при 120C.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,43 (1H, с), 8,89 (1H, шир дд, J=9,2, 4,0 Гц), 8,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,29 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,89 (1H, дд, J=5,3, 2,1 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.21-7.06 (3H, м), 2,86 (3H, д, J=4,6 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 269,0 (M+H).
{0804}
Промежуточное соединение-276:
1-(3-фторфенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 3-фторанилина вместо 2-хлор-5-метоксианилина.
+
МС (ИЭР) m/z: 230,2 (M+H).
{0805}
Промежуточное соединение-277:
N-((1r,4r)-4-((3-(5-бромпиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 16% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-252, с применением 5-бромпиридин-2-амина вместо 2-бромпиридин-4-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,52 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,32 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,19 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,04-6,96 (1H, м), 6.96-6.84 (1H, м), 3,58 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,50 (1H, с), 2,25 (3H, с), 1.77-1.47 (5H, м), 1.09-0.91 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 556,0 (M+H).
{0806}
Промежуточное соединение-278:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение (бледно-желтое твердое вещество) получают с выходом 31% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-252, с применением 6-бромпиридин-2-амина вместо 2-бромпиридин-4-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.83-7,77 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,04 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,98 (1H, тд, J=7,7, 1,2 Гц), 3,60 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,56-3,42 (1H, м), 2,26 (3H, с), 1.77-1.46 (5H, м), 1.10-0.93 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 556,0 (M+H).
{0807}
Промежуточное соединение-279:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение (коричневое твердое вещество) получают с выходом 46% в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Промежуточное соединение-224 с применением 6-бромпиридин-2-амина в место 6-бром-4-метилпиридин-3-амина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,44 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,94 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.83-7.70 (2H, м), 7,42 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=6,9 Гц), 7.11-6.75 (3H, м), 3,59 (2H, д, J=7,3 Гц), 3.54-3.42 (1H, м), 1.76-1.45 (5H, м), 1.11-0.90 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 592,0 (M+H).
{0808}
Промежуточное соединение-280:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-хлорпиразин-2-ил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-57, с применением 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (промежуточное соединение-264) вместо 1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
{0809}
Синтез примеров
Каждая химическая структура из раздела «Синтез примеров» описана как свободное основание.
{0810}
Типовая методика для Способа A1
Следующее получение Примера 1 представляет Способ A1.
{0811}
Пример 1:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 18}
{0812}
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (25 мг, 0,069 ммоль, Мезилат-1), 1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (15 мг, 0,069 ммоль) и карбоната цезия (45 мг, 0,14 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) и затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,4 мг (22% выход) указанного в заголовке соединения.
{0813}
Типовая методика для Способа B
Следующее получение Примера 4 представляет Способ B.
{0814}
Пример 4:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(метилкарбамоил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 19}
{0815}
Смесь 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойная кислота (22 мг, 0,041 ммоль, промежуточное соединение-2), 2 M метанамин в THF (0,5 мл), HBTU (31 мг, 0,083 ммоль) и TEA (0,029 мл, 0,21 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,2 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения.
{0816}
Типовая методика для Способа C1
Следующее получение Примера 9 представляет Способ C1.
{0817}
Пример 9:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 20}
{0818}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (500 мг, 1,39 ммоль, Мезилат-1), трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (325 мг, 1,39 ммоль) и карбонат цезия (903 мг, 2,77 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 6 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане, с получением 487 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,47 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,21 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,13 (1H, тд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,8, 0,9 Гц), 5,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 4.00-3.88 (1H, м), 3,71 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,60 (3H, с), 2.17-2.09 (2H, м), 1.98-1.80 (3H, м), 1,68 (9H, с), 1.37-1.12 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 499,2 (M+H).
{0819}
<Стадия-2>:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (477 мг, бледно-желтое твердое вещество) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением трет-бутил 3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (487 мг, 0,98 ммоль, Стадии-1 Примера 9).
+
МС (ИЭР) m/z: 399,1 (M+H).
{0820}
<Стадия-3>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{0821}
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,057 ммоль, Стадии-2 Примера 9), 2-бром-1-(4-метоксифенил) этанона (13 мг, 0,057 ммоль) и карбонат цезия (37 мг, 0,12 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,6 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
{0822}
Типовая методика для Способа D
Следующее получение Примера 11 представляет Способ D.
{0823}
Пример 11:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 21}
{0824}
Смесь 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензойной кислоты (34 мг, 0,064 ммоль, промежуточное соединение-3) и CDI (16 мг, 0,096 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем к смеси добавляют боргидрид натрия (10 мг, 0,26 ммоль) в воде (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с аминофункциональным силикагелем, а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения.
{0825}
Типовая методика для Способа C2
Следующее получение Примера 12 представляет Способ C2.
{0826}
Пример 12:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 22}
{0827}
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,057 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 2-бром-1-(2,4-дифторфенил) этанона (19 мг, 0,069 ммоль) и карбонат калия (16 мг, 0,12 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,2 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения.
{0828}
Типовая методика для Способа E
Следующее получение Примера 19 представляет Способ E.
{0829}
Пример 19: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 23}
{0830}
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (20 мг, 0,039 ммоль, Пример 18) в МеОН (1 мл) добавляют боргидрид натрия (3 мг, 0,077 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,5 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
{0831}
Пример 40:
2-(2-гидроксиэтил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
{Хим. формула 24}
{0832}
<Стадия-1>: метил 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоксилат
Смесь метил 1Н-индазол-3-карбоксилата (300 мг, 1,70 ммоль), (2-бромэтокси)(трет-бутил) диметилсилана (489 мг, 2,04 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 дней. часов Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc: н-гексаном (1: 1). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% EtOAc в н-гексане, с получением 163 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,02 (1H, дт, J=8,7, 0,9 Гц), 7,78 (1H, дт, J=8,7, 0,9 Гц), 7,38-7,33 (1H, м), 7,30-7,25 (1H, м), 5,08 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,09 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,03 (3H, с), 0,78 (9H, с), -0,13 (6H, с). МС (ИЭР) m/z: 335,3 (M+H).
{0833}
<Стадия-2>: 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоновая кислота
Смесь метил 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоксилата (163 мг, 0,49 ммоль, Стадия-1 Пример 40) и 2 М водного раствора гидроксида натрия (2 мл) в ТГФ (1 мл) и MeOH (1 мл) перемешивают при 50°C в течение 2 часов. Смесь подкисляют 2 М соляной кислотой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая 141 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 0,321,3 (M+H).
{0834}
<Стадия-3>: (1r,4r) -метил-4-(2-(2-гидроксиэтил)-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилат
К смеси 2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоновой кислоты (167 мг, 0,52 ммоль, Стадия-2 Пример 40), (1r,4r) -метил Гидрохлорид 4-аминоциклогексанкарбоксилата (101 мг, 0,52 ммоль) и TEA (0,29 мл, 2,01 ммоль) в DCM (2 мл) добавляют 1,7 M T3P (зарегистрированная торговая марка) в EtOAc (0,61 мл, 1,04 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в н-гексане, с получением 70 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 346,3 (M+H).
{0835}
<Стадия-4>: (1r,4r) -метил-4-(2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилат
{0836}
К раствору (1r,4r) -метил-4-(2-(2-гидроксиэтил)-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата (70 мг, 0,20 ммоль, Стадия-3 Пример 40), DIEA (0,11 мл , 0,61 ммоль) и DMAP (2 мг, 0,02 ммоль) в DCM (1 мл) добавляют трет-бутилхлордифенилсилан (0,08 мл, 0,30 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в н-гексане, с получением 111 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
{0837}
<Стадия-5>: 2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
o
o
К смеси (1r,4r) -метил-4-(2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексанкарбоксилата (111 мг, 0,19 ммоль, Стадия-4 Пример 40) в ТГФ (4 мл) добавляют алюмогидрид лития (11 мг, 0,29 ммоль) при 0C. Смесь перемешивают при 0C в течение 1 часа. Смесь подкисляют 2 М соляной кислотой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая 101 мг (выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,78 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 7.40-7.31 (7H, м), 7.28-7.17 (5H, м), 5,94 (1H, д, J=5,5 Гц), 5,06 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,19 (2H, т, J=5,5 Гц), 3.95-3.82 (1H, м), 3,49 (2H, д, J=6,4 Гц), 2,11-2,00 (2H, м), 1,90-1,80 (2H, м), 1,52-1,40 (1H, м), 1.20-1.08 (4H, м), 0,93 (9H, с). Сигнал за счет ОН не наблюдается. МС (ИЭР) m/z: 556,4 (M+H).
{0838}
<Стадия-6>: ((1r,4r)-4-(2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексил)метилметансульфонат
К смеси 2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-N-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамида (101 мг, 0,18 ммоль, Стадия-5 Пример 40) и добавляли TEA (0,05 мл, 0,36 ммоль) в DCM (3 мл)метансульфоновый ангидрид (48 мг, 0,27 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая 122 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 634,5 (M+H).
{0839}
<Стадия-7>: 2-(2-гидроксиэтил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
o
Смесь ((1r,4r)-4-(2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-2H-индазол-3-карбоксамидо)циклогексил)метил метансульфоната (30 мг, 0,047 ммоль, Стадия-6 Пример 40), 1-(п-толил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (11 мг, 0,047 ммоль) и карбонат цезия (31 мг, 0,095 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80C в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,3 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения.
{0840}
Пример 50:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 25}
{0841}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (249 мг, 0,69 ммоль, Мезилат-1), 1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (245 мг, 0,69 ммоль, промежуточное соединение-24) и карбонат цезия (449 мг , 1,38 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в н-гексане, с получением 395 мг (выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 620,4 (M+H).
{0842}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
o
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (395 мг, 0,64 ммоль, Стадия-1 Пример 50) и п-толуолсульфоновой кислоты (20 мг, 0,11 ммоль) в MeOH (3 мл) и воде (1 мл) перемешивают при 70C в течение 3 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в DCM, с получением 207 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
{0843}
Пример 62: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
{Хим. формула 26}
{0844}
Смесь 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновая кислота (25 мг, 0,048 ммоль, промежуточное соединение-36), гидрохлорид аммиака (13 мг, 0,24 ммоль), HBTU (55 мг, 0,14 ммоль) и TEA (0,034 мл, 0,24 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,4 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
{0845}
Пример 63:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
{Хим. формула 27}
{0846}
Смесь 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновой кислоты (25 мг, 0,048 ммоль, Промежуточное соединение-36), гидрохлорида метанамина (16 мг, 0,24 ммоль), ГБТУ (55 мг, 0,14 ммоль) и ТЭА (0,034 мл, 0,24 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) и затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,3 мг (13% выход) указанного в заголовке соединения.
{0847}
Пример 69:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 28}
{0848}
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (25 мг, 0,069 ммоль, Мезилат-1), 1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (15 мг, 0,069 ммоль, Промежуточное соединение-42) и карбоната цезия (68 мг, 0,21 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 90°C в течение 5 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаточное масло и п-толуолсульфоновую кислоту (25 мг) в MeOH (1 мл) и воде (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) и затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 12 мг (32% выход) указанного в заголовке соединения.
{0849}
Типовая методика для Способа F
Следующее получение Примера 70 представляет Способ F.
{0850}
Пример 70: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 29}
{0851}
В сосуд для микроволновой печи, оборудованный стержнем мешалки, загружают N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (100 мг, 0,18 ммоль, пример 66), карбонат цезия (176 мг, 0,541 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил -2-винил-1,3,2-диоксаборолан (36,1 мг, 0,234 ммоль), ацетат палладия (II) (2,0 мг, 0,009 ммоль) и XPhos (8,59 мг, 0,018 ммоль), затем герметично закрывали крышкой, выстланной одноразовая перегородка. Затем флакон откачивают под вакуумом и продувают атмосферой азота. Шприцем добавляют безводный ТГФ (1 мл) и воду (0,1 мл), и полученную смесь перемешивают и нагревают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc и водой. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 85 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.
{0852}
Типовая методика для Способа G
Следующее получение Примера 72 представляет Способ G.
{0853}
Пример 72: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 30}
{0854}
К этанольному (1 мл) раствору 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (13 мг, 0,026 ммоль) добавляют 5% платину на оксиде алюминия (1 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,7 мг (выход 44%) указанного в заголовке, соединение.
{0855}
Пример 74: 5-хлор-2-метил-N-((1R,4R)-4-((3-(6-((R) морфолин-2-ил-метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 31}
{0856}
<Стадия-1>: (R)-трет-бутил 2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 46% (68 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-2, с применением (R)-трет-бутил 2-(((5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата (46 мг, 0,11 ммоль, промежуточное соединение-45) вместо метил 3-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 691,8 (M+H).
{0857}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Раствор (R)-трет-бутил 2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата (28 мг, 0,041 ммоль, Стадия-1 Пример 74) в DCM (1 мл) и TFA (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируется. Остаток подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,2 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения.
{0858}
Типовая методика для Способа H
Следующее получение Примера 75 представляет Способ H.
{0859}
Пример 75: 5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 32}
{0860}
К смеси 5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (10 мг, 0,017 ммоль, промежуточное соединение-46), параформальдегид (5 мг) в DCM (2 мл) добавляют. триацетоксиборгидрид натрия (18 мг, 0,085 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,8 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения.
{0861}
Пример 77: N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 33}
{0862}
К смеси 5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (22 мг, 0,037 ммоль, Стадия-2 Пример 74) и TEA (0,025 мл, 0,18 ммоль) в DCM (1 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,01 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,1 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения.
{0863}
Пример 78: N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 34}
{0864}
К смеси N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (20 мг, 0,037 ммоль, промежуточное соединение-47) и добавляется TEA (0,025 мл, 0,18 ммоль) в DCM (1 мл) уксусного ангидрида (0,01 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,2 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
{0865}
Пример 79: N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 35}
{0866}
К смеси N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (21 мг, 0,037 ммоль, промежуточное соединение-48) и добавляется TEA (0,025 мл, 0,18 ммоль) в DCM (1 мл) уксусного ангидрида (0,01 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют DCM. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,9 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
{0867}
Пример 85: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1’,2’,3’,6’-тетрагидро-[2,4’-бипиридин]-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 36}
{0868}
В сосуд для микроволновой печи, оборудованный стержнем мешалки, загружают N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (20 мг, 0,036 ммоль, Пример 66), карбонат цезия (35,2 мг, 0,108 ммоль), трет-бутил 4-(4,4 , 5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2H)-карбоксилата (14,5 мг, 0,047 ммоль), ацетат палладия (II) (0,41 мг, 0,0018 ммоль) и XPhos (1,72 мг, 0,0036 ммоль), затем закрывали крышкой, выстланной одноразовой перегородкой. Затем флакон откачивают под вакуумом и продувают атмосферой азота. Шприцем добавляют безводный ТГФ (1 мл) и воду (0,1 мл), и полученную смесь перемешивают и нагревают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc и водой. Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением трет-бутил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-5’,6’-дигидро-[2,4’-бипиридин]-1’(2’H)-карбоксилата (22 мг, 0,033 ммоль, выход 93%). Затем раствор трет-бутил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-5’,6’-дигидро-[2,4’-бипиридин]-1’(2’H)-карбоксилата (22 мг, 0,033 ммоль) в 4 М соляной кислоте в 1,4-диоксан (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют этилацетатом - насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, сушат (сульфат натрия) и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, выход 97%).
{0869}
Типовая методика для Способа A2
Следующее получение Примера 86 представляет Способ A2.
{0870}
Пример 86: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 37}
{0871}
4
Смесь Мезилата-1 (4,3 мг, 0,012 ммоль), Промежуточного соединения-51 (3 мг, 0,012 ммоль), карбоната цезия (9,7 мг, 0,030 ммоль) в NMP (0,2 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,2 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения.
{0872}
Типовая методика для Способа I
Следующее получение Примера 89 представляет Способ I.
{0873}
Пример 89: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 38}
{0874}
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (25 мг, 0,045 ммоль, пример 66), фенилбороновая кислота (11 мг, 0,09 ммоль) и [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) , комплекс с дихлорметаном (4 мг, 0,004 ммоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл) и насыщенном водном бикарбонате натрия (0,7 мл) перемешивают при 80°C в течение 3 часов. Смесь разбавляют водой. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 9,6 мг (выход 39%) указанного в заголовке соединения.
{0875}
Типовая методика для Способа J
Следующее получение Примера 91 представляет Способ J.
{0876}
Пример 91: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 39}
{0877}
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (25 мг, 0,051 ммоль, промежуточное соединение-54), гидрохлорид диметиламина (27 мг, 0,51 ммоль) и DIEA (0,088 мл, 0,51 ммоль) в NMP (2 мл)облучили СВЧ при 220 ° С в течение 30 мин. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 10 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
{0878}
Типовая методика для Способа K
Следующее получение Примера 4 представляет Способ K.
{0879}
Пример 93: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 40}
{0880}
4
Смесь примера 66 (15 мг, 0,027 ммоль), 2-аминоэтанола (5,0 мг, 0,081 ммоль) и TEA (0,02 мл, 0,14 ммоль) в 2-пропаноле (0,5 мл) перемешивают при 100°C в течение 20 минут, затем при 150°C в течение 3,5 часа под микроволновым облучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,8 мг (выход 47%) указанного в заголовке соединения.
{0881}
Пример 97: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 41}
{0882}
<Стадия-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(трет-бутокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
o
4
Смесь Примера 66 (40 мг, 0,072 ммоль) и трет-бутоксида калия (24,3 мг, 0,216 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. К смеси добавляют трет-бутоксид калия (24,3 мг, 0,216 ммоль) и перемешивают при 90C. После полного израсходования исходного материала реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют EtOAc, промывают 1 М соляной кислотой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20-90% EtOAc в н-гексане, с получением 10 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 548,5 (M+H).
{0883}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Раствор N-((1r,4r)-4-((3-(6-(трет-бутокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (10 мг, 0,018 ммоль) в DCM (0,2 мл) и TFA (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта (11 мг). Его используют на следующей Стадия-3 без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 492,3 (M+H).
{0884}
<Стадия-3>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (10 мг, 0,020 ммоль) и хлордифторацетат натрия (4,7 мг, 0,030 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивают при 85°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc, промывают водой. Органический слой очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,0 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения.
{0885}
Пример 98: N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 42}
{0886}
Смесь Примера 66 (20 мг, 0,036 ммоль), ацетамида (3,2 мг, 0,054 ммоль), Ксантфоса (2 мг, 0,0036 ммоль), ацетата палладия (II) (1 мг, 0,0044 ммоль) и карбоната цезия (23 мг, 0,072 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. К смеси добавляют XPhos (4 мг, 0,0084 ммоль) и ацетат палладия (II) (1 мг, 0,0044 ммоль) и перемешивают при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc и водой. Нерастворимый материал отфильтровывают через подушку из целита. Фильтрат экстрагируют EtOAc. Органический слой очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,0 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
{0887}
Типовая методика для Способа L
Следующее получение Примера 99 представляет Способ L.
{0888}
Пример 99: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)морфолино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 43}
{0889}
4
Смесь морфолин-2-илметанола (22 мг, 0,184 ммоль), Промежуточного соединения-54 (18 мг, 0,036 ммоль) и TEA (0,102 мл, 0,729 ммоль) в 2-пропаноле (0,5 мл) перемешивают при 160°C в течение 3 часа под микроволновым облучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Остаток разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 10,4 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
{0890}
Пример 100: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 44}
{0891}
<Стадия-1>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-формилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
2
Через раствор Примера 70 (100 мг, 0,199 ммоль) в DCM (2 мл) барботируют озон при -78°C до тех пор, пока реакционный раствор не превратится в бледно-голубой раствор. N барботируют до исчезновения синего цвета, к реакционной смеси добавляют диметилсульфан (0,087 мл, 1,20 ммоль) и перемешивают в течение 20 мин при -78°C, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток экстрагируют смесью этилацетат-вода. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в н-гексане, а затем 0-10% MeOH в EtOAc, с получением 65 мг (выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 504,5 (M+H).
{0892}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
o
o
o
4
К раствору 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-формилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (20 мг, 0,040 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляют дезоксофтор (40 мкл, 0,217 ммоль) при -50C и перемешивают при 0C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0C реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,8 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
{0893}
Пример 101: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 45}
{0894}
К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (25 мг, 0,051 ммоль, промежуточное соединение-54) и циклопропиламина (29 мг, 0,51 ммоль) в NMP (2 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральной масло, 22 мг, 0,15 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 сутки. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,1 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения.
{0895}
Пример 102: 5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 46}
{0896}
<Стадия-1>: (R)-трет-бутил 3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат
К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (25 мг, 0,051 ммоль, промежуточное соединение-54) и (S)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (11 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 8 мг, 0,20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 23 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 691,6 (M+H).
{0897}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (21 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением (R)-трет-бутил 3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата (23 мг, 0,033 ммоль, Стадия-1 Пример 102).
+
МС (ИЭР) m/z: 591,5 (M+H).
{0898}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{0899}
К смеси 5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида гидрохлорид (21 мг, 0,033 ммоль, Стадия-2 Пример 102), параформальдегид (10 мг) в DCM (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (18 мг, 0,085 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 1,9 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения.
{0900}
Пример 103:
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 47}
{0901}
<Стадия-1>: (S)-трет-бутил 3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат
{0902}
К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (25 мг, 0,051 ммоль, промежуточное соединение-54) и (R)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (11 мг, 0,51 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 8 мг, 0,20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 23 мг (выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой камеди.
+
МС (ИЭР) m/z: 691,6 (M+H).
{0903}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-морфолин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (21 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-1, с применением (S)-трет-бутил 3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилата (23 мг, 0,033 ммоль, Стадия-1 Пример 103).
+
МС (ИЭР) m/z: 591,5 (M+H).
{0904}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
К смеси 5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-морфолин-3-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида гидрохлорид (21 мг, 0,033 ммоль, Стадия-2 Пример 103), параформальдегид (10 мг) в DCM (2 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (18 мг, 0,085 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подщелачивают насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,8 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
{0905}
Пример 104: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 48}
{0906}
o
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол- Облучают 1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (23 мг, 0,045 ммоль, промежуточное соединение-55), гидрохлорид метанамина (30 мг, 0,45 ммоль) и DIEA (0,079 мл, 0,45 ммоль) в NMP (2 мл) с микроволновой печью при 200C в течение 30 мин. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,2 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
{0907}
Типовая методика для Способа M
Следующее получение Примера 105 представляет Способ M.
{0908}
Пример 105: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 49}
{0909}
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фторпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (25 мг, 0,051 ммоль, промежуточное соединение-54), циклопропилметанамина (36 мг, 0,51 ммоль), DIEA (0,088 мл, 0,51 ммоль) и DBU (0,038 мл, 0,25 ммоль) в NMP (2 мл)облучают микроволновой печью при 220°C в течение 30 мин. Смесь разбавляют насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,1 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
{0910}
Пример 111: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2). , 3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 50}
{0911}
Смесь Примера 66 (20 мг, 0,036 ммоль), пирролидин-2-она (6,1 мг, 0,072 ммоль), XPhos (5,2 мг, 0,011 ммоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (0) (5,0 мг, 0,0054 ммоль) и трет-пентоксид натрия (7,9 мг, 0,072 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc и водой с последующей экстракцией EtOAc. Органический слой очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 10,4 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
{0912}
Типовая методика для Способа N
Следующее получение Примера 112 представляет Способ N.
{0913}
Пример 112: 5-хлор-N-(4-((3-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил) метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 51}
{0914}
4
Смесь Промежуточного соединения-54 (20 мг, 0,040 ммоль), циклопропилметанола (20 мг, 0,277 ммоль) и трет-пентоксида натрия (14 мг, 0,127 ммоль) в ТГФ перемешивают при 90°C в течение 11 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 11,1 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.
{0915}
Пример 128:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 52}
{0916}
<Стадия-1>: 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
Смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (202 мг, 1,02 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (0,187 мл, 2,04 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (19 мг , 0,10 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивают при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в н-гексане, с получением 281 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,21 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,17 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц), 5,70 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 4.04-3.96 (1H, м), 3.81-3.71 (1H, м), 2.54-2.38 (1H, м), 2,22-2,07 (2H, м), 1.88-1,65 (3H, м).
{0917}
<Стадия-2>: 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
2
2
После дегазации газообразным N смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (230 мг, 0,815 ммоль), бис(пинаколато)диборон (621 мг, 2,45 ммоль), Pd(dppf)Cl (60 мг, 0,082 ммоль) и ацетат калия (240 мг, 2,45 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) перемешивают при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в н-гексане, с получением 200 мг (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,89 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,51 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=0,9 Гц), 6,18 (1H, дд, J=10,7, 2,5 Гц), 4.17-4.09 (1H, м), 3.89-3.81 (1H, м), 2.75-2.53 (1H, м), 2.20-2.09 (1H, м), 2,02-1,94 (1H, м), 1,88-1,72 (2H, м), 1.69-1.59 (1H, м), 1,37 (12Н, с). МС (ИЭР) m/z: 330,3 (M+H).
{0918}
<Стадия-3>: трет-бутил 2-оксо-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (100 мг, 0,427 ммоль), ацетата меди (II) (116 мг, 0,640 ммоль), TEA (0,089 мл, 0,640 ммоль), 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (200 мг, 0,608 ммоль) и MS 4A (100 мг) в DCM (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляют ацетат меди (II) (116 мг, 0,640 ммоль) и TEA (0,089 мл, 0,640 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 5-60% EtOAc в н-гексане, с получением 127 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,16 (1H, с), 7,95 (1H, дд, J=7,5 , 1,8 Гц), 7.24-7.14 (2H, м), 6,89 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 6,18 (1H, дд, J=10,5, 2,3 Гц), 4.20-4.10 (1H, м) , 3.92-3.79 (1H, м), 2,75-2,60 (1H, м), 2.26-2.11 (1H, м), 2,09-2,00 (1H, м), 1,88-1,77 (2H, м), 1.73-1.61 (10Н, м). МС (ИЭР) m/z: 436,2 (M+H).
{0919}
<Стадия-4>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
o
4
Смесь Мезилата-1 (100 мг, 0,277 ммоль), трет-бутил 2-оксо-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (127 мг, 0,292 ммоль), карбонат цезия (226 мг, 0,693 ммоль) в NMP (1 мл) перемешивают при 80C в течение ночи. К смеси добавляют Мезилат-1 (22 мг, 0,061 ммоль) и перемешивают при 80°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в н-гексане, а затем 0-10% MeOH в EtOAc, с получением 103 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,73 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,16 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.22-7.17 (1H, м), 7.13-7.07 (2H, м), 7.04-7.00 (1H, м), 6,18 (1H, дд, J=10,5, 2,7 Гц), 5,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4.20-4.12 (1H, м), 4.04-3.80 (4H, м), 2.80-2.52 (4H, м), 2.25-2.12 (3H, м), 2.10-1.76 (6Н, м), 1.73-1.62 (1H, м), 1.44-1.07 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 600,4 (M+H).
{0920}
<Стадия-5>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
4
Раствор 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло [3 , 4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (103 мг, 0,172 ммоль) в DCM (0,5 мл) и TFA (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После концентрирования реакционной смеси остаток растворяют в DCM, промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Одна треть полученного остатка очищается препаративной ЖХ-МС с получением 8,8 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
{0921}
Типовая методика для Способа O
Следующее получение Примера 130 представляет Способ O.
{0922}
Пример 130: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 53}
{0923}
Смесь 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензойная кислота (25 мг, 0,048 ммоль, промежуточное соединение-9), оксетан-3-амина (7 мг, 0,096 ммоль), HBTU (37 мг, 0,096 ммоль) и TEA (0,034 мл, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,9 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения.
{0924}
Пример 134: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо)[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 54}
{0925}
Смесь Промежуточного соединения-54 (15 мг, 0,030 ммоль), пропан-1,3-диола (3,5 мг, 0,046 ммоль) и трет-пентоксида натрия (8,4 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) перемешивают при 120°C.°C в течение 30 мин при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляют МеОН для растворения осадка. Полученный раствор очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,0 мг (выход 36%) указанного в заголовке соединения.
{0926}
Пример 135: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 55}
{0927}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 26% (4,3 мг) по методике Примера 134, с применением 2-метилпропан-1,2-диола (4,1 мг, 0,046 ммоль) вместо пропан-1,3-диола.
{0928}
Пример 140:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 56}
{0929}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 65% (10,8 мг) способом, аналогичным способу Примера 134, с применением оксетан-3-ола (3,4 мг, 0,046 ммоль) вместо пропан-1,3-диола.
{0930}
Пример 143:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 57}
{0931}
<Стадия-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-азидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
4
Смесь Промежуточного соединения-54 (15 мг, 0,030 ммоль) и азида натрия (4,0 мг, 0,061 ммоль) в ДМСО перемешивают при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в н-гексане, с получением 10 мг (выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9.22-9.20 (1H, м), 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,20 (1H, дд, J=9,6, 0,9 Гц), 8,00 (1H, дд , J=9,6, 1,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,31-7,24 (1H, м), 7.21-7.17 (2H, м), 7,14 (1H, д, J=7,8 Гц) , 5,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 4.06-3.90 (1H, м), 3,85 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2.23-2.12 (2H, м), 2.04-1.82 (3H, м), 1.47-1.11 (4H, м).
{0932}
<Стадия-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
4
Смесь трифенилфосфина (6,1 мг, 0,023 ммоль) и N-((1r,4r)-4-((3-(6-азидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (10 мг, 0,019 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (0,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К этому добавляют 2 М соляную кислоту и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия для нейтрализации смеси. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,6 мг (выход 48%) указанного в заголовке соединения.
{0933}
Пример 149:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 58}
{0934}
<Стадия-1>: 6-фтор-2-метил-N-(2-нитрофенил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (562 мг, твердое вещество оранжевого цвета) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-20, с применением 6-фтор-2-метилпиридин-3-амина (500 мг, 3,96 ммоль) вместо 2,4-дифторанилина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,20 (1H, с), 8,25 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,68 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,42-7,36 (1H, м), 6,88 (1H, дд, J=7,8, 3,7 Гц), 6.85-6.80 (1H, м), 6,65 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 2,45 (3H, с).
{0935}
1
<Стадия-2>: N-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (494 мг) по методике Стадии-2 Промежуточное соединение-20, с применением 4-фтор-2-метил-N-(2-нитрофенил)анилина (562 мг, 2,27 ммоль, Стадия-1 Пример 149) вместо 2,4-дифтор-N-(2-нитрофенил)анилина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,03 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,98 (1H, дд, J=8,7, 6,9 Гц), 6,91 (1H, дд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,82 (1H, дд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,76 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 6,63 (1H, дд, J=8,7, 3,7 Гц), 4,92 (1H, с), 3,73 (2H, с), 2,46 (3H, с).
{0936}
<Стадия-3>: 1-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
1
1
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (511 мг, грязно-белый порошок) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-20, с применением N-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)бензол-1,2-диаминa (494 мг, 2,27 ммоль, Стадия-2 Пример 149) вместо N-(2,4-дифторфенил)бензол-1,2-диамина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,19 (1H, с), 7,78 (1H, дд, J=8,5, 7,3 Гц), 7.18-7.12 (2H, м), 7,10-7,05 (1H, м), 6,97 (1H, дд, J=8,5, 3,2 Гц), 6,67 (1H, д, J=7,3 Гц), 2,40 (3H, с).
{0937}
<Стадия-4>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
4
Смесь Мезилата-1 (50 мг, 0,139 ммоль), 1-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (40 мг, 0,166 ммоль), карбонат цезия (113 мг, 0,346 ммоль) в NMP (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в н-гексане, а затем 0-10% MeOH в EtOAc, с получением 42 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,75 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.21-7.16 (1H, м), 7.12-7.05 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=7,8, 3,4 Гц), 6.71-6.67 (1H, м), 5,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,05-3,89 (1H, м), 3,84 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,22-2,10 (2H, м), 2.03-1.82 (3H, м), 1.43-1.14 (4H, м).
{0938}
<Стадия-5>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (20 мг, 0,039 ммоль) и метоксид натрия (4,3 мг, 0,079 ммоль) в MeOH перемешивают при 120°C в течение 30 минут, затем при 150°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищают с помощью сильного анионообменного картриджа (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 9,1 мг (выход 44%) заглавного соединения.
{0939}
Пример 150:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 59}
{0940}
o
4
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (20 мг, 0,039 ммоль, Стадия-4 Пример 149), 2 М метиламин в ТГФ (0,039 мл, 0,079 ммоль), DBU (0,030 мл, 0,197 ммоль), TEA (0,027 мл, 0,197 ммоль) в 2-пропаноле (0,5 мл) перемешивают при 160C в течение 3 часов под микроволновым облучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Остаток растворяют в EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,1 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
{0941}
Пример 152:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 60}
{0942}
<Стадия-1>: трет-бутил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% (60 мг, бесцветное вязкое масло) по методике Промежуточного соединения-58, с применением трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (222 мг, 0,640 ммоль) вместо 2,3-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,32 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.93-7.89 (1H, м), 7.59-7.56 (1H, м), 7.21-7.08 (2H, м), 6,96-6,91 (1H, м), 4.15-4.08 (2H, м), 3,13 (2H, т, J=8,5 Гц), 1,69 (9H, с), 1,58 (9H, с).
{0943}
<Стадия-2>: трет-бутил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (40 мг, твердое вещество бежевого цвета) по методике Стадии-4 Примера 149, с применением 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (60 мг, 0,133 ммоль) вместо 1-(6-фтор-2-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
+
МС (ИЭР) m/z: 617,2 (M+H).
{0944}
<Стадия-3>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
После раствора трет-бутил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилата (40 мг, 0,065 ммоль) в DCM (0,5 мл) и TFA (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь концентрируют. Остаточное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в н-гексане, а затем 0-10% MeOH в EtOAc, с получением 19 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,36 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,14 (1H, тд, J=7,7, 0,9 Гц), 7.10-7.02 (2H, м), 6,98 (1H, дд, J=7,7, 0,9 Гц), 5,67 (1H, д , J=8,2 Гц), 4,68 (1H, с), 4.05-3.87 (1H, м), 3,79 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,72 (2H, т, J=8,5 Гц), 3,14 (2H, т, J=8,5 Гц), 2.22-2.09 (2H, м), 2.03-1.83 (3H, м), 1.44-1.12 (4H, м).
{0945}
Пример 154:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 61}
{0946}
Смесь Примера 152 (10 мг, 0,019 ммоль), муравьиной кислоты (0,2 мл) и 37% формалина (0,2 мл) перемешивают при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,9 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
{0947}
Пример 155:
N-((1r,4r)-4-((3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 62}
{0948}
4
Смесь Примера 152 (7 мг, 0,014 ммоль), уксусного ангидрида (0,010 мл, 0,106 ммоль) и DMAP (0,5 мг, 0,004 ммоль) в пиридине перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток растворяют в EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,1 мг (выход 67%) указанного в заголовке соединения.
{0949}
Типовая методика для Способа O
Следующее получение Примера 158 представляет Способ O.
{0950}
Пример 158:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 63}
{0951}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
2
3
4
Смесь Мезилата-1 (8,3 мг, 0,023 ммоль), Промежуточного соединения-82 (30 мг, 0,062 ммоль) и CsCO (16 мг, 0,048 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в EtOAc, с получением 40 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 645,2 (M+H).
{0952}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
К раствору 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (30 мг, 0,046 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (1 мл) при комнатной температуре и перемешивали. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,8 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
{0953}
Пример 159:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 64}
{0954}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 37% за 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 158, с применением Промежуточного соединения-83 вместо Промежуточного соединения-82.
{0955}
Типовая методика для Способа P
Следующее получение Примера 161 представляет Способ P.
{0956}
Пример 161:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(диметиламино) азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 65}
{0957}
o
4
Смесь Промежуточного соединения-54 (15 мг, 0,030 ммоль), дигидрохлорида N, N-диметилазетидин-3-амина (7,9 мг, 0,046 ммоль), DBU (0,014 мл, 0,091 ммоль) и DIEA (0,016 мл, 0,091 ммоль) в 2-пропанол (0,5 мл) перемешивают при 120C в течение 1 часа при микроволновом облучении. К нему добавляют дигидрохлорид N, N-диметилазетидин-3-амина (2,0 мг, 0,012 ммоль), DBU (0,014 мл, 0,091 ммоль) и DIEA (0,016 мл, 0,091 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 1 часа под микроволновым облучением. К нему добавляют дигидрохлорид N, N-диметилазетидин-3-амина (2,0 мг, 0,012 ммоль), DBU (0,014 мл, 0,091 ммоль) и DIEA (0,016 мл, 0,091 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 30 минут под микроволновым излучением. Полученную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,1 мг (выход 46%) указанного в заголовке соединения.
{0958}
Пример 172:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 66}
{0959}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 43% за 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 158, с применением Промежуточного соединения-93 вместо Промежуточного соединения-82.
{0960}
Типовая методика для Способа Q
Следующее получение Примера 173 представляет Способ Q.
{0961}
Пример 173:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиколинамид
{Хим. формула 67}
{0962}
К смеси 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколиновой кислоты (20 мг, 0,038 ммоль, Промежуточное соединение-36), 1-метил-1H-пиразол-3-амина (5,6 мг, 0,058 ммоль) и ДИЭА (0,027 мл, 0,15 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют ГАТУ (29 мг, 0,077 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) и затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,8 мг (33% выход) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 599,2 (M+H).
{0963}
Пример 188:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетилизоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 68}
{0964}
<Стадия-1>: 5-бром-2-((2-нитрофенил)сульфонил)изоиндолин
Смесь гидрохлорида 5-бромизоиндолина (500 мг, 2,13 ммоль), хлорида 2-нитробензолсульфонила (709 мг, 3,20 ммоль) и карбоната калия (884 мг, 6,40 ммоль) в MeCN (3 мл) перемешивают в течение 1 ч при кт. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток добавляют к насыщенному водному хлориду аммония. Полученную смесь промывают водой с получением 996 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Соединение применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 382,9 (M+H).
{0965}
<Стадия-2>: 2-((2-нитрофенил)сульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин
Указанное в заголовке соединение получают с 72% выходом за 2 стадии (663 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-107 с применением 5-бром-2-((2-нитрофенил)сульфонил)изоиндолина (Стадия-1 Пример 188) вместо 6-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола.
1
3
H-ЯМР (400 MГц, CDCl) дельта 8,05-8,00 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,71-7,66 (3H, м), 7,64-7,60 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,85-4,79 (4H, м), 1,34 (12H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 431,1 (M+H).
{0966}
<Стадия-3>: 1-(2-((2-нитрофенил)сульфонил)изоиндолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с 31% выходом (205 мг, коричневая камедь) по методике Промежуточного соединения-84 с применением 2-((2-нитрофенил)сульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолина (361 мг, 1,51 ммоль, Стадия-2 Пример 188) вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 437,0 (M+H).
{0967}
<Стадия-4>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2-нитрофенил)сульфонил)изоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с 38% выходом (64 мг, коричневая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3 с применением 1-(2-((2-нитрофенил)сульфонил)изоиндолин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (104 мг, 0,074 ммоль, Стадия-3 Пример 188) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 701,3 (M+H).
{0968}
<Стадия-5>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2-нитрофенил)сульфонил)изоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (48 мг, 0,068 ммоль, Стадия-4 Пример 188), 1-додекантиола (0,033 мл, 0,14 ммоль) и ДБУ (0,021 мл, 0,14 ммоль) в MeCN (0,5 мл) перемешивают в течение 2 ч при кт. Смесь очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 26 мг (75% выход) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 516,3 (M+H).
{0969}
<Стадия-6>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетилизоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида (57 мг, 0,11 ммоль, Стадия-5 Пример 188), уксусного ангидрида (0,016 мл, 0,17 ммоль) и ТЭА (0,023 мл, 0,17 ммоль) в ДХМ перемешивают в течение 2 ч при кт. Затем реакционную смесь концентрируют, полученный остаток очищают сильным анионообменным картриджем (ISOLUTE (зарегистрированный товарный знак) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) и хроматографией на колонке с амино-функциональным силикагелем, элюируя 2-100% MeOH в ДХМ. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,5 мг (6% выход) указанного в заголовке соединения.
{0970}
Типовая методика для Способа Q
Следующее получение Примера 195 представляет Способ R.
{0971}
Пример 195:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопропилметил)-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 69}
{0972}
1
2
2
3
4
Смесь Промежуточного соединения-104 (15 мг, 0,056 ммоль), продукта Стадия-2 Пример 9 (15 мг, 0,038 ммоль), йодида меди (l) (11 мг, 0,056 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,012 мл, 0,113 ммоль) и CsCO (49 мг, 0,150 ммоль) в DMA (0,3 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 28% водным раствором аммиака, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,2 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
{0973}
Пример 197:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 70}
{0974}
<Стадия-1>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 72% (47 мг) способом, аналогичным способу Примера 195, с применением 4-бром-2-фторбензонитрила (38 мг, 0,188 ммоль) вместо Промежуточного соединения-104. Кроме того, очистку проводят колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в н-гексане вместо препаративной ЖХ-МС.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,5, 7,1 Гц), 7,64-7,58 (2H, м), 7.28-7.07 (5H, м), 5,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4.01-3.88 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,16 (2H, д, J=10,1 Гц), 2.01-1.85 (3H, м), 1,40-1,10 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 518,3 (M+H).
{0975}
<Стадия-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
o
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (20 мг, 0,039 ммоль) и гидразингидрат (0,010 мл, 0,193 ммоль) в EtOH (0,5 мл) перемешивают при 150C в течение 20 мин под микроволновым облучением. К нему добавляют гидразингидрат (0,010 мл, 0,193 ммоль), перемешивают при 150°C в течение 20 мин при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры к нему добавляют воду и перемешивают в течение 1 мин. Осадок собирают фильтрованием, сушат в вакууме и очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,6 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.
{0976}
Пример 198:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 71}
{0977}
2
3
4
Смесь продукта Стадия-1 Пример 197 (20 мг, 0,039 ммоль), N-гидроксиацетамида (8,7 мг, 0,116 ммоль) и KCO в ДМФ (0,5 мл) и воды (0,1 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,9 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
{0978}
Пример 205:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 72}
{0979}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 75% (83 мг, желтая камедь) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением 1-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (85 мг, 0,18 ммоль, Стадия-2 Промежуточное соединение-107) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 613,3 (M+H).
{0980}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (28 мг, 0,045 ммоль, Стадия-1 Пример 205) в TFA (1 мл) перемешивают. ночь в к.т. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,8 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения.
{0981}
Пример 210:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 73}
{0982}
<Стадия-1>: 6-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол
o
Смесь 6-бром-3-хлор-1H-индазола (100 мг, 0,432 ммоль), гидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (3,6 мг, 0,019 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пирана (0,028 мл, 0,302 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивают при 80C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в н-гексане, с получением 104 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,77 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 5,61 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4.06-3.97 (1H, м), 3.80-3.68 (1H, м), 2.57-2.41 (1H, м), 2.20-2.01 (2H, м), 1.83-1,62 (3H, м).
{0983}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 42% (10 мг) по методике Примера 195, с применением 6-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (24 мг, 0,075 ммоль) вместо Промежуточного соединения-104. Кроме того, очистку проводят колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в EtOAc вместо препаративной ЖХ-МС.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 7.87-7.75 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8,7, 1,4 Гц), 7,25-7,05 (4H, м), 5,69 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 5,63 (1H, д, J=8,2 Гц), 4.08-3.65 (5H, м) , 2.70-2.48 (4H, м), 2.23-1.90 (7H, м), 1.84-1.55 (3H, м), 1,50-1,15 (4H, м).
-
МС (ИЭР) m/z: 631,3 (M-H).
{0984}
<Стадия-3>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (8 мг) по методике Стадии-2 Примера 158, с применением продукта Стадии-2 Примера 210 (10 мг, 0,016 ммоль) вместо продукта Стадии-1 Примера 158.
{0985}
Типовая методика для Способа S
Следующее получение Примера 212 представляет Способ S.
{0986}
Пример 212:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 74}
{0987}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 18% (15 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением 3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (48 мг, 0,13 ммоль, промежуточное соединение-111) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 614,3 (M+H).
{0988}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,024 ммоль, Стадия-1 Пример 212) в TFA (1 мл) перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,1 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
{0989}
Типовая методика для Способа T
Следующее получение Примера 215 представляет Способ T.
{0990}
Пример 215:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 75}
{0991}
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазоло[4,5-b]пиридин-2(3H)-она (10 мг, 0,038 ммоль), ацетат меди (17 мг, 0,094 ммоль) и TEA (0,016 мл, 0,113 ммоль) в MeCN (2 мл) перемешивают при 100°C в течение 2 часов Смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,2 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 547,2 (M+H).
{0992}
Пример 218:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 76}
{0993}
<Стадия-1>: трет-бутил 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-112 с применением трет-бутил 6-амино-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилатa вместо 4-(пиридин-4-илокси)анилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,12 (1H, уш.с), 7,37-7,31 (3H, м), 7.07-7.04 (2H, м), 7.00-6.97 (2H, м), 4,57 (2H, с), 3,59 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,85 (2H. т., J=5,9 Гц), 1,44 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 365,9 (M+H).
{0994}
<Стадия-2>: трет-бутил 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 87% (151 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением трет-бутил 6-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (101 мг, 0,28 ммоль, Стадия-1 Пример 218) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 630,1 (M+H).
{0995}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
К раствору трет-бутил 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (164 мг, 0,25 ммоль, Стадия-2 Пример 218) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют 4 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Смесь концентрируют, получая 142 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 530,0 (M+H).
{0996}
<Стадия-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
К смеси 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,042 ммоль, Стадия-3 Пример 218) и TEA (0,035 мл, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,012 мл, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия, экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,3 мг (выход 33%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 572,2 (M+H).
{0997}
Типовая методика для Способа U
Следующее получение Примера 219 представляет Способ U.
{0998}
Пример 219:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 77}
{0999}
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,063 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 2-фторбензонитрил (11 мг, 0,094 ммоль) и CsCO (41 мг, 0,125 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 100°C в течение 4 часов. В смесь добавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,9 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.
{1000}
Пример 222:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 78}
{1001}
<Стадия-1>: 5-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 84% (115 мг, бесцветное масло) по методике Стадии-1 Примера 210, с применением 5-бром-3-хлор-1H-индазолa (100 мг, 0,432 ммоль) вместо 6-бром-3-хлор-1H-индазолa.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,82 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц), 7,51 (1H, дд, J=9,1, 1,8 Гц), 7,46 (1H, дд, J=9,1, 0,9 Гц), 5,64 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 4.01-3.95 (1H, м), 3,76-3,68 (1H, м), 2.55-2.44 (1H, м), 2.20-2.02 (2H, м), 1,82-1,60 (3H, м).
{1002}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
1
1
2
2
1
2
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 43% (32 мг, бежевая камедь) по методике Стадии-2 Примера 210, с применением 5-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол (59 мг, 0,188 ммоль) и N,N,N,N-тетраметилэтан-1,2-диаминa (0,066 мл, 0,439 ммоль) вместо 6-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазолa и N,N-диметилэтан-1,2-диаминa, соответственно.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,84 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,63-7,58 (2H, м), 7,17 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7.12-7.02 (3H, м), 5,72 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 5,57 (1H, д, J=8.2 Гц), 4.06-3.90 (2H, м), 3,84 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,80-3,70 (1H, м), 2.67-2.45 (4H, м), 2.22-2.08 (4H, м), 2.02-1.88 (3H, м), 1.83-1.63 (3H, м), 1.44-1.15 (4H, м).
-
МС (ИЭР) m/z: 631,3 (M-H).
{1003}
<Стадия-3>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 27% (3,5 мг) по методике Стадии-3 Примера 210, с применением продукта Стадии-2 Примера 222 вместо продукта Стадии-2 Примера 210
{1004}
Пример 224:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 79}
{1005}
<Стадия-1>: 7-бром-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он
2
3
4
Смесь 7-бром-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-она (300 мг, 1,31 ммоль), (2-(хлорметокси)этил) триметилсилана (0,279 мл , 1,57 ммоль) и CsCO (854 мг, 2,62 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивают при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-100% EtOAc в н-гексане, с получением 215 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,12 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,1 Гц), 5,56 (2H, с), 4,70 (2H, с), 3.72-3,67 (2H, м), 1.00-0.94 (2H, м), -0,02 (9H, с).
{1006}
<Стадия-2>: 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-он
2
Смесь 7-бром-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-она (100 мг, 0,278 ммоль, Стадия-1 Пример 224), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би (1,3,2-диоксаборолан) (85 мг, 0,334 ммоль), аддукт Pd(dppf)Cl-DCM (23 мг, 0,028 ммоль) и ацетат калия (82 мг, 0,835 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают при 120°C в течение 20 мин при микроволновом облучении. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-33% EtOAc в н-гексане, с получением 99 мг (выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1
+
H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) дельта 8,40 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,4 Гц), 5,62 (2H, с), 4,66 (2H, с), 3.75-3,66 (2H, м), 1,34 (12Н, с), 0.99-0.93 (2H, м), 0,02 (9H, с). МС (ИЭР) m/z: 407,4 (M+H).
{1007}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-3(4H)-она (23 мг, 0,056 ммоль, Стадия-2 Пример 224), ацетат меди (II) (17 мг, 0,094 ммоль) и TEA (0,016 мл, 0,113 ммоль) в DMA (2 мл) перемешивают при 100°C в течение 2 часов. К смеси добавляют ацетат меди (17 мг, 0,094 ммоль) и TEA (0,016 мл, 0,113 ммоль), и смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-66% EtOAc в н-гексане, с получением 14 мг 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-оксо-4-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида. Его растворяют в DCM (1,5 мл). К смеси добавляют TFA (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь концентрируется. Остаток растворяют в DCM (3 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,3 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 547,3 (M+H).
{1008}
Пример 230:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 80}
{1009}
<Стадия-1>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (масло) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением 1-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (промежуточное соединение-116) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,39 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,75 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,16 (1H, тд, J=7,5, 1,5 Гц), 7,10-7,04 (2H, м), 7,03-6,98 (1H, м), 6,36 (1H, д, J=8,2 Гц), 4.56-4.51 (4H, м), 3,98 (2H, т, J=5,5 Гц), 3.98-3.86 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,22 (3H, с), 2,56 (3H, с), 2,53 (3H, с), 2.16-2.04 (2H, м), 2.01-1.82 (3H, м), 1.40-1.14 (4H, м)
+
МС (ИЭР) m/z: 617,1 (M+H).
{1010}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
2
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (30 мг, 0,049 ммоль, Стадия-1 Пример 230) в 4 M HCl/1,4-диоксан (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют в потоке газообразного N, сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,8 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
{1011}
Пример 241:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 81}
{1012}
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (20 мг, 0,050 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 2-(бромметил)бензонитрил (11 мг, 0,055 ммоль) и CsCO (33 мг, 0,10 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 6 ч. В смесь добавляют воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,6 мг (выход 30%, твердое вещество) указанного в заголовке соединения.
{1013}
Пример 242:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 82}
{1014}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 33% (твердое вещество) по методике Примера 241, с применением 3-(бромметил)бензонитрила вместо 2-(бромметил)бензонитрила.
{1015}
Пример 243:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
{Хим. формула 83}
{1016}
<Стадия-1>: метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (1,15 г, желтое твердое вещество) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-107, с применением метил 6-бромбензо[d]изоксазол-3-карбоксилата (716 мг) вместо 6-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазолa.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8.14-8.09 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,10 (3H, с), 1,38 (12Н, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 304,3 (M+H).
{1017}
<Стадия-2>: метил 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксилат
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (137 мг, 0,345 ммоль, Стадия-2 Пример 9), ацетат меди (II) (125 мг, 0,689 ммоль), TEA (0,096 мл, 0,69 ммоль) и метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксилата (288 мг, 0,517 ммоль, Стадия-1 Пример 243) в MeCN (3,4 мл) перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 24-100% EtOAc в н-гексане, с получением 80 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,27 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,95 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,5 Гц), 7.25-7.18 (2H, м), 7.17-7.07 (2H, м), 5,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,12 (3H, с), 4.02-3.90 (1H, м), 3,84 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,21-2,12 (2H, м), 1.99-1.87 (3H, м), 1.44-1.15 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 574,4 (M+H).
{1018}
<Стадия-3>: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
Смесь метил 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксилата (10 мг, 0,017 ммоль, Стадия-2 Пример 243) и 2 М аммиак в МеОН (0,5 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,8 мг (выход 51%) указанного в заголовке соединения.
{1019}
Пример 244:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
{Хим. формула 84}
{1020}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 36% (3,5 мг) по методике Стадии-3 Примера 243, с применением 2 М метиламина в ТГФ (0,5 мл) вместо 2 М аммиака в МеОН.
{1021}
Пример 245:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N-диметилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
{Хим. формула 85}
{1022}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 54% (5,4 мг) по методике Стадии-3 Примера 243, с применением 2 М диметиламина в ТГФ (0,5 мл) вместо 2 М аммиака в МеОН.
{1023}
Пример 253:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 86}
{1024}
<Стадия-1>: 5-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
2
3
4
Смесь 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (100 мг, 0,505 ммоль), (2-бромэтокси)(трет-бутил) диметилсилана (0,119 мл, 0,555 ммоль) и CsCO (411 мг, 1,26 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-25% EtOAc в н-гексане, с получением 119 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,55 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,96 (1H, с), 4,63 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,08 (2H, т, J=5,7 Гц), 0,73 (9H, с), -0,15 (6Н, с).
{1025}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
1
2
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (20 мг, 0,050 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (36 мг , 0,100 ммоль, Стадия-1 Пример 253), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,030 мл, 0,276 ммоль), CsCO (65 мг, 0,201 ммоль) и CuI (24 мг, 0,125 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (3 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в н-гексане, с получением 32 мг N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида. Его растворяют в DCM (1,5 мл). К смеси добавляют TFA (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь концентрируется. Остаток растворяют в DCM (5 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 9,0 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
{1026}
Пример 260:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 87}
{1027}
<Стадия-1>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
2
3
2
Смесь Промежуточного соединения-132 (32 мг, 0,071 ммоль), 5-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (31 мг, 0,11 ммоль), CuI (27 мг, 0,14 ммоль), DMEDA (13 мг, 0,14 ммоль) и CsCO (45 мг, 0,21 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 130°C в течение 6 часов в условиях N. К смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают в виде неочищенного твердого вещества. Указанное в заголовке соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 667,5 (M+H).
{1028}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
2
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)- Добавляется 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид (Стадия-1 Пример 260). DCM/TFA=1/1. (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением 6,0 мг (выход 15%, всего: 2 стадии) указанного в заголовке соединения.
{1029}
Пример 261:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 88}
{1030}
Смесь метил 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксилата (40 мг, 0,070 ммоль, Стадия-2 Пример 243), боргидрид натрия (42 мг, 1,11 ммоль) и хлорид лития (71 мг, 1,67 ммоль) в ТГФ. перемешивают 4 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют EtOAc и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage). Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,1 мг (выход 13%) указанного в заголовке соединения.
{1031}
Пример 263:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 89}
{1032}
<Стадия-1>: 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)бензо[d]оксазол-2-амин.
4
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-хлорбензо[d]оксазола (50 мг, 0,215 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют (2,4-диметоксифенил)метанамина (72 мг, 0,430 ммоль) и TEA (0,090 мл, 0,645 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-50% EtOAc в н-гексане, с получением 30 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета слоновой кости.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,46 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,44 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 5,46 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,56 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,85 (3H, с), 3,80 (3H, с).
{1033}
<Стадия-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
1
2
o
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (40 мг, 0,100 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-N-(2,4-диметоксибензил)бензо[d]оксазол-2-амина (44 мг, 0,120 ммоль, Стадия-1 Пример 263), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,060 мл, 0,552 ммоль), CsCO (131 мг, 0,402 ммоль) и CuI (48 мг, 0,250 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 110C. на 21 час. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (5 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в н-гексане, с получением 14 мг 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)бензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида. Его растворяют в DCM (1,5 мл). К смеси добавляют TFA (1,5 мл) и смесь перемешивают при 45°C в течение 1,5 часов. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,1 мг (выход 38%) указанного в заголовке соединения.
{1034}
Пример 271:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 90}
{1035}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 260, с применением 5-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин и 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (Стадия-2 Пример 9) вместо 5-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола и 5-хлоро -N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида.
{1036}
Пример 273:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-(диметиламино) фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 91}
{1037}
2
3
Раствор Ex 307 (30 мг, 0,052 ммоль), диметиламина гидрохлорида (8,5 мг, 0,10 ммоль), Pd2 (dba) 3 (2,4 мг, 0,0026 ммоль), ксанфоса (1,5 мг, 0,0026 ммоль) и CsCO (51 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 100°C в течение 12 часов. К смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,6 мг (13% выход) указанного в заголовке соединения.
{1038}
Пример 276:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 92}
{1039}
<Стадия-1>: 5-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол
o
Гидрид натрия (60%, дисперсия в минеральном масле) (45 мг, 1,14 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил) диметилсилан (0,243 мл, 1,14 ммоль) добавляют к раствору 5-бром-1H-бензо[d][1,2,3]триазол (150 мг, 0,757 ммоль) в ДМФА при 0°C. После этого реакционную смесь нагревают до 60C и перемешивают в течение ночи при той же температуре. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют DCM и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 8-50% EtOAc в н-гексане, с получением 79 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,04 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,74 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,45 (1H, дд, J=9,4, 1,8 Гц), 4,80 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,25 (2H, т, J=5,7 Гц), 0,77 (9H, с), -0,09 (6Н, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 356,4 (M+H).
{1040}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5) -ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
1
2
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол (20 мг, 0,056 ммоль, Стадия-1 Пример 276), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,022 мл, 0,207 ммоль), CsCO (49 мг, 0,150 ммоль) и CuI (18 мг, 0,094 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 100°C в течение 4,5 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (3 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,2 мг (выход 10%) указанного в заголовке соединения.
{1041}
Пример 279:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклобутилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 93}
{1042}
3
2
6
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (30 мг, 0,054 ммоль, Пример 66), бромциклобутана (37 мг, 0,27 ммоль), комплекс диметилового эфира этиленгликоля хлорида никеля (II) (1,2 мг, 0,0054 ммоль), Ir[dF(CF)ppy](dtbbpy)PF (0,6 мг, 0,00054 ммоль), 4,4’-ди-трет-бутил-2,2’-бипиридина (1,5 мг, 0,0054 ммоль), трис (триметилсилил) силана (40 мг, 0,16 ммоль) и 2,6-лутидина (12 мг, 0,11 ммоль) в DME (0,3 мл) перемешивают при облучении синим светодиодом в течение 3 дней. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,4 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения.
{1043}
Пример 301:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 94}
{1044}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 25% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 50, с применением Мезилата-3 вместо Мезилата-1.
{1045}
Пример 305:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 95}
{1046}
<Стадия-1>: 7-бром-4-((4-метоксибензил)окси)хиназолин
2
3
2
3
4
Смесь 7-бромхиназолин-4-ола (100 мг, 0,444 ммоль), CsCO (434 мг, 1,33 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (0,073 мл, 0,533 ммоль) в ТГФ (2 мл) представляет собой перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют CsCO (200 мг, 0,614 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (0,073 мл, 0,533 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой, затем полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-50% EtOAc в н-гексане, с получением 145 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,17 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,09 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,60 (1H, дд, J=8,2 , 1,8 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 5,11 (2H, с), 3,79 (3H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 345,3 (M+H).
{1047}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((4-метоксибензил)окси)хиназолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (50 мг, желтая камедь) по методике Стадии-2 Примера 210, с применением 7-бром-4-((4-метоксибензил)окси)хиназолина (39 мг, 0,113 ммоль, Стадия-1 Пример 305) вместо 6-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8.50-8.44 (2H, м), 8,14 (1H, с), 7,93 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,80 (1H, дд, J=8,7, 2,3 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,28-7,23 (1H, м), 7.22-7.16 (1H, м), 7,14-7,04 (2H, м), 6,90 (2H, д, J=8,7 Гц), 5,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,16 (2H, с), 4.02-3.88 (1H, м), 3,83 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,80 (3H, с), 2,61 (3H, с), 2,20-2,10 (2H, м), 2.03-1.82 (3H, м), 1.41-1.15 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 633,7 (M+H).
{1048}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
ТФУ (1 мл) добавляют к продукту, полученному на Стадии-2 Примера 305 (50 мг, 0,075 ммоль), и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,6 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения.
{1049}
Пример 308:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 96}
{1050}
<Стадия-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-бром-4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 91% (132 мг, твердое вещество) по методике Примера 219, с применением 2-бром-5-фторизоникотинонитрила (66 мг, 0,33 ммоль) вместо 2-фторбензонитрила.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,70 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,94 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7.18-7.08 (2H, м), 6,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 5,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 4.02-3.89 (1H, м), 3,84 (2H, шир), 2,60 (3H, с), 2.22-2.08 (2H, м), 2.02-1.83 (3H, м), 1.42-1.15 (4H, м)
+
МС (ИЭР) m/z: 581,1 (M+H).
{1051}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
3
4
2
3
2
o
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(6-бром-4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (30 мг, 0,052 ммоль, Стадия-1 Пример 308), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (10 мг, 0,078 ммоль), Pd(PPh) (12 мг, 0,010 ммоль), KCO (14 мг, 0,103 ммоль) в 1,4-диоксане/HO=2/1 (3 мл) перемешивают при 100C в течение ночи. В смесь добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,8 мг (11% выход) указанного в заголовке соединения.
{1052}
Пример 310:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 97}
{1053}
2
3
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(6-бром-4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (30 мг, 0,052 ммоль, Стадия-1 Пример 308), 2-метоксиэтанамина (19 мг, 0,26 ммоль), Pd2 (dba) 3 (9,5 мг 0,010 ммоль), ксантфос (6,0 мг, 0,010 ммоль) и CsCO (34 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,0 мг (6,7% выход) указанного в заголовке соединения.
{1054}
Пример 319:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминопиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 98}
{1055}
<Стадия-1>: 7-бром-N-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амин
2
3
4
Смесь 7-бром-4-хлорпиридо[3,2-d]пиримидина (100 мг, 0,409 ммоль), (2,4-диметоксифенил)метанамина (103 мг, 0,614 ммоль) и KCO (170 мг, 1,23 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой. Нерастворимый материал, который представляет собой указанное в заголовке соединение, собирают фильтрованием. Затем фильтрат промывают водой и рассолом, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-100% EtOAc в н-гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (66 мг, общий выход 43%).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,66 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,63 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,49 (1H, уш.с), 7,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,45 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 4,78 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,88 (3H, с), 3,80 (3H, с).
{1056}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((2,4-диметоксибензил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
o
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (30 мг, твердое вещество бежевого цвета) по методике Стадии-2 Примера 210, с применением 7-бром-N-(2,4-диметоксибензил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-амина (40 мг, 0,105 ммоль), который является продуктом Стадия-1 Пример 319, вместо 6-бром-3-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазолa. Кроме того, эту реакцию проводят при 150C.
+
МС (ИЭР) m/z: 693,7 (M+H).
{1057}
<Стадия-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминопиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% (5,5 мг) по методике Стадии-3 Примера 305, с применением продукта Стадии-2 Примера 319 (30 мг, 0,043 ммоль) вместо продукта Стадии-2 Примера 305.
{1058}
Пример 348:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-фенил-1H-индазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 99}
{1059}
<Стадия-1>: 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол
Смесь 5-бром-3-фенил-1H-индазола (50 мг, 0,18 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (0,025 мл, 0,28 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (3 мг, 0,02 ммоль) в толуоле (1 мл) перемешивают в течение 8 часов при 80°C. Реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 4-33% EtOAc в н-гексане, с получением 64 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,13 (1H, д, J=1,4 Гц), 7.95-7.88 (2H, м), 7.58-7.45 (4H, м), 7.45-7.38 (1H, м), 5,76 (1H, дд, J=9,1, 2,7 Гц), 4.10-3.99 (1H, м), 3.82-3.70 (1H, м), 2.70-2.53 (1H, м), 2.27-2.08 (2H, м), 1,88-1,60 (3H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 357,2 (M+H).
{1060}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-фенил-1H-индазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
1
2
o
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (16 мг, 0,045 ммоль, Стадия-1 Пример 348), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,022 мл, 0,207 ммоль), CsCO (49 мг, 0,150 ммоль) и CuI (18 мг, 0,094 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 120C в течение 1,5 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (3 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 12 мг 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-фенил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида. Его растворяют в DCM (1 мл). К смеси добавляют TFA (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,8 мг (выход 40%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 591,5 (M+H).
{1061}
Пример 355:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилоксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 100}
{1062}
<Стадия-1>: 5-бром-N-(4-метоксибензил)-3-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-амин.
o
Смесь 2-амино-5-бромпиридин-3-ола (200 мг, 1,058 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (365 мг, 2,328 ммоль) и карбоната калия (731 мг, 5,29 ммоль) в ТГФ. (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь перемешивают при 50C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в н-гексане, с получением 82 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 429,3, 431,2 (M+H).
{1063}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-метоксибензил)амино) -5-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3) -ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
1
2
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (55 мг, 0,138 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-N-(4-метоксибензил)-3-((4-метоксибензил)окси)пиридин-2-амина (77 мг, 0,179 ммол, Стадия-1 Пример 355), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,037 мл, 0,345 ммоль), CsCO (180 мг, 0,552 ммоль) и CuI (53 мг, 0,276 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 100°C в течение 15 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в н-гексане, с получением 90 мг (выход 87%, бледно-желтая камедь) указанного в заголовке соединения.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,91 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,35-7,24 (4H, м), 7.19-6.97 (5H, м), 6.93-6.84 (4H, м), 5,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,34 (1H, т, J=6,0 Гц), 4,99 (2H, с), 4,64 (2H, д, J=6,0 Гц), 4.01-3.91 (1H, м), 3.85-3.78 (2H, м), 3,82 (3H, с), 3,80 (3H, с), 2,61 (3H, с), 2,21-2,13 (2H, м), 2.01-1.88 (3H, м), 1.41-1.15 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 747,7 (M+H).
{1064}
<Стадия-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-метоксибензил)амино) -5-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (90 мг, 0,120 ммоль, Стадия-2 Пример 355) растворяют в DCM (0,5 мл). К смеси добавляют TFA (1,0 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 50 мг (выход 82%) указанного в заголовке соединения.
1
+
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 9,93 (1H, уш.с), 8,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,29 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,10 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 7,03 (1H, тд, J=7,8, 0,9 Гц), 6.94-6.89 (2H, м), 5,80 (2H, с), 3,78-3,65 (1H, м), 3,75 (2H, д, J=6,8 Гц), 1.97-1.68 (5H, м), 1.31-1.14 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 507,4 (M+H).
{1065}
<Стадия-4>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилоксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
o
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(6-амино-5-гидроксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (15 мг, 0,030 ммоль, Стадия-3 Пример 355) и гидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,6 мг, 0,003 ммоль) в 1,1,1-триметоксипропан (0,5 мл) перемешивают при 120C в течение 0,5 часа при микроволновом облучении. Смесь выливают в воду, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,2 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения.
{1066}
Пример 356:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилоксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 101}
{1067}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 26% (4,0 мг) по методике Стадии-4 Примера 355, с применением 1,1,1-триметоксиэтана вместо 1,1,1-триметоксипропана.
{1068}
Пример 357:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 102}
{1069}
<Стадия-1>: 1-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
4
Смесь 1-(6-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (80 мг, 0,33 ммоль, Стадия-3 Промежуточное соединение-192), 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (0,134 мл, 0,987 ммоль) и трет-бутоксид калия (111 мг, 0,987 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 12-100% EtOAc в н-гексане, с получением 64 мг (выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 286,3 (M+H).
{1070}
<Стадия-2>: трет-бутил 3-(6-(2-((трет-бутоксикарбонил)окси)этокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
Смесь 1-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (64 мг, 0,23 ммоль, Стадия-1 Пример 357), ди-трет-бутилдикарбонат (0,465 мл, 2,03 ммоль) и трет-бутоксид калия (228 мг, 2,03 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагируют EtOAc и органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 4-50% EtOAc в н-гексане, с получением 35 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,04 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=7,1, 2,1 Гц), 7.21-7.09 (2H, м), 6,81 (1H, с), 6.67-6.59 (1H, м), 4.64-4.51 (2H, м), 4.46-4.39 (2H, м), 2,13 (3H, с), 1,69 (9H, с), 1,51 (9H, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 486,5 (M+H).
{1071}
<Стадия-3>: трет-бутил (2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил)окси)этил) карбонат
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (20 мг, 0,056 ммоль, Мезилат-3), трет-бутил 3-(6-(2-((трет-бутоксикарбонил)окси)этокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (11 мг, 0,028 ммоль, Стадия-2 Пример 357) и карбонат цезия (23 мг, 0,069 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают в течение ночи при 100°C. В реакционную смесь добавляют воду. Полученную смесь экстрагируют EtOAc и органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 12-100% EtOAc в н-гексане, с получением 15 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой смолы.
+
МС (ИЭР) m/z: 704,5 (M+H).
{1072}
<Стадия-4>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
трет-бутил (2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-4-метилпиридин-2-ил)окси)этил) карбонат (15 мг, 0,022 ммоль, Стадия-3 Пример 357) в TFA (1 мл) перемешивают в течение 1 часа при кт. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,3 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.
{1073}
Пример 365:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 103}
{1074}
Указанное в заголовке соединение получают с 30% выходом (8,7 мг) по методике Примера 69 с применением Мезилата-4 (20 мг, 0,050 ммоль) и Промежуточного соединения-24 (18 мг, 0,050 ммоль) вместо Мезилата-1 и 1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
{1075}
Пример 369:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 104}
{1076}
2
3
Смесь 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,057 ммоль, промежуточное соединение-165), 3-хлорпиразин-2-карбонитрил (12 мг, 0,086 ммоль) и CsCO (56 мг, 0,17 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной SFC-MS с получением 2,6 мг (выход 8%) указанного в заголовке соединения.
{1077}
Пример 385:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5) -ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 105}
{1078}
1
2
2
3
Смесь 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,034 ммоль, промежуточное соединение-165), 5-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол (15 мг, 0,041 ммоль, Стадия-1 Пример 276), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,020 мл, 0,190 ммоль), CsCO (45 мг, 0,138 ммоль) и CuI (16 мг, 0,086 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 100°C в течение 15 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (3 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) для удаления примесей, а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,0 мг (выход 19,47%) заглавное соединение.
{1079}
Типовая методика для Способа V
Следующее получение Примера 408 представляет Способ V.
{1080}
Пример 408:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 106}
{1081}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 64% (24 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3 с применением 1-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (21 мг, 0,055 ммоль, промежуточное соединение-185) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 645,1 (M+H).
{1082}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
К раствору 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло [ 2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (24 мг, 0,047 ммоль, Стадия-1 Пример 408) в дихлорметане (0,5 мл) добавляют TFA (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Смесь концентрируется. Остаток в 28% водном растворе аммиака (0,5 мл) и 2 М аммиаке в метаноле (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения.
{1083}
Пример 412:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил) тио) пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 107}
{1084}
2
3
Смесь Промежуточного соединения-54 (53 мг, 0,11 ммоль), 2-меркаптоэтанола (25 мг, 0,32 ммоль) и CsCO (105 мг, 0,32 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 50°C в течение 2 часов. К смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают препаративной SFC-MS с получением 6,7 мг (выход 11%) указанного в заголовке соединения.
{1085}
Типовая методика для Способа W
Следующее получение Примера 432 представляет Способ W.
{1086}
Пример 432:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 108}
{1087}
К смеси Промежуточного соединения-191 (15 мг, 0,028 ммоль), 2-фторэтанола (5,4 мг, 0,085 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют трет-бутоксид калия (9,5 мг, 0,085 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают препаративной SFC-MS с получением 9,9 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
{1088}
Пример 438:
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 109}
{1089}
<Стадия-1>: (R)-1-(6-(2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (43 мг) по методике Промежуточного соединения-183, с применением (R)-2-(метоксиметокси)пропан-1-ола (52 мг, 0,44 ммоль) вместо 2-метоксиэтанола.
+
МС (ИЭР) m/z: 329,9 (M+H).
{1090}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (23 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением (R)-1-(6-(2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (14 мг, 0,042 ммоль, Стадия-1 Пример 438) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата.
+
МС (ИЭР) m/z: 594,1 (M+H).
{1091}
<Стадия-3>: 5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (23 мг, 0,042 ммоль, Стадия-2 Пример 438) и TFA (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной SFC-MS с получением 3,4 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.
{1092}
Пример 439:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 110}
{1093}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Примера 438, с применением Мезилата-4 вместо Мезилата-1.
{1094}
Пример 440:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 111}
{1095}
<Стадия-1>: (S)-1-(6-(2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-он
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% (45 мг) по методике Промежуточного соединения-183, с применением (S)-2-(метоксиметокси)пропан-1-ола (52 мг, 0,44 ммоль) вместо 2-метоксиэтанола.
+
МС (ИЭР) m/z: 330,0 (M+H).
{1096}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 41% (10 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением (S)-1-(6-(2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (14 мг, 0,042 ммоль, Стадия-1 Пример 440) и Мезилата-4 (17 мг, 0,042 ммоль) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата и Мезилата-1.
+
МС (ИЭР) m/z: 694,1 (M+H).
{1097}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 55% (5,3 мг) по методике Стадии-3 Примера 438 с применением 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (10 мг, 0,016 ммоль, Стадия-2 Пример 440) вместо 5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(метоксиметокси)пропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамида.
{1098}
Пример 441:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 112}
{1099}
o
4
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (22 мг, 0,045 ммоль, Пример 143), 1-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (4,93 мг, 0,045 ммоль) и уксусная кислота (0,003 мл, 0,045 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивают при 40C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют триацетоксиборгидрид натрия (18,99 мг, 0,09 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем смесь выливают в воду и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой сушат над MgSO и концентрируют в вакууме, получая сырой продукт. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративным SFC-MS с получением 5,3 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения.
{1100}
Пример 466:
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 113}
{1101}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 29% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Примера 438, с применением Мезилата-3 вместо Мезилата-1.
{1102}
Пример 467:
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 114}
{1103}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Примера 440, с применением Мезилата-3 вместо Мезилата-4.
{1104}
Пример 479:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 115}
{1105}
К смеси Ex 143 (20 мг, 0,041 ммоль) и DIEA (15,8 мг, 0,12 ммоль) в DCM (1 мл) добавляют пропионилхлорид (7,5 мг, 0,081 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,5 мг (11% выход) указанного в заголовке соединения.
{1106}
Пример 487:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 116}
{1107}
1
2
2
3
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), трет-бутил (5-бромпиридин-3-ил) (метил) карбамат (11 мг, 0,038 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,022 мл, 0,207 ммоль), CsCO (49 мг, 0,150 ммоль) и CuI (18 мг, 0,094 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 110°C в течение 3,5 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (3 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 22 мг трет-бутил (5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)(метил)карбамата.
Его растворяют в DCM (1 мл). К смеси добавляют TFA (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 9,8 мг (выход 52%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 505,1 (M+H).
{1108}
Типовая методика для Способа X
Следующее получение Примера 489 представляет Способ X.
{1109}
Пример 489:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 117}
{1110}
2
3
o
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-(6-хлорпиридин-3-ил)оксазол (7 мг, 0,038 ммоль), Pd2 (dba) 3 (7 мг, 0,0075 ммоль), ксантфос (9 мг, 0,015 ммоль) и CsCO (25 мг, 0,075 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) перемешивают при 120°C в течение 4,0 часов. Смесь перемешивают 1,5 часа при 130C. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,2 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения.
{1111}
Типовая методика для Способа Y
Следующее получение Примера 498 представляет Способ Y.
{1112}
Пример 498:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 118}
{1113}
2
3
2
Смесь Промежуточного соединения-209 (20 мг, 0,034 ммоль), пирролидин-2-она (8,64 мг, 0,102 ммоль), CuI (0,65 мг, 0,0034 ммоль), DMEDA (0,60 мг, 0,0068 ммоль) и KCO (33,1 мг, 0,10 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 100°C в течение 4 часов. К смеси добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, сырой продукт очищают препаративной SFC-MS, получая 4,0 мг (выход 20%) указанного в заголовке соединения.
{1114}
Пример 500:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(метиламино)-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 119}
{1115}
<Стадия-1>: этил 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)ацетат
2
Раствор Промежуточного соединения-191 (50 мг, 0,094 ммоль), этил 2-гидроксиацетата (30 мг, 0,28 ммоль) и трет-бутоксида калия (32 мг, 0,28 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют, пропуская N, указанное в заголовке соединение получают в виде неочищенного твердого вещества. Указанное в заголовке соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,9, 2,5 Гц), 7,17 (1H, тд, J=7,5, 1,1 Гц), 7.11-6.99 (4H, м), 6,89 (1H, т, J=54,4 Гц), 6,29 (1H, д , J=8,2 Гц), 4,93 (2H, с), 4,25 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4.00-3.86 (1H, м), 3,79 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,12 (2H, шд, J=10,1 Гц), 2.01-1.78 (3H, м), 1.37-1.14 (7H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 614,0 (M+H).
{1116}
<Стадия-2>: 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота
К смеси этил 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)ацетат (Стадия-1 Пример 500) в МеОН (2 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляют 2 М хлористоводородную кислоту (1 мл), твердое вещество выпадает в осадок. Осажденное твердое вещество собирают, указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% (44 мг, твердое вещество, всего: 2 стадии).
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 8,83 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,67 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7.21-6.91 (5H, м), 4,90 (2H, с), 3,78 (2H, д, J=6,9 Гц), 3.7-3.64 (1H, м), 2.01-1.87 (2H, м), 1.87-1.67 (3H, м), 1.31-1.13 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 585,9 (M+H).
{1117}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(метиламино)-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
2
Смесь 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)окси)уксусная кислота (12 мг, 0,020 ммоль, Стадия-2 Пример 500), гидрохлорид метанамина (4,2 мг, 0,061 ммоль), HBTU (12 мг 0,033 ммоль) и DIEA (7,9 мг, 0,061 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный бикарбонат натрия, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, сырой продукт очищают препаративной SFC-MS с получением 6,5 мг (выход 53%) указанного в заголовке соединения.
{1118}
Пример 552:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 120}
{1119}
2
3
2
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,063 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-3-фтор-N-метилпиридин-2-амина (39 мг, 0,19 ммоль), CuI (1,2 мг, 0,0063 ммоль), DMEDA (1,1 мг, 0,013 ммоль) и KCO (26 мг, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. В смесь добавляют воду и 25% водный раствор аммиака, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, неочищенный продукт очищают препаративной SFC-MS с получением 24 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения.
{1120}
Пример 553:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 121}
{1121}
<Стадия-1>:
5-бром-3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин
2
3
Смесь 5-бром-2,3-дифторпиридина (200 мг, 1,03 ммоль), 2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этанола (166 мг, 1,13 ммоль) и CsCO (504 мг, 1,55 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный хлорид аммония, экстрагируют EtOAc/н-гексаном=4/1 и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в н-гексане, указанное в заголовке соединение получают с выходом 82% (270 мг, масло).
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7,97 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,4, 2,1 Гц), 4,71 (1H, т, J=3,6 Гц), 4.61-4,49 (2H, м), 4.13-4.02 (1H, м), 3.94-3.77 (2H, м), 3.57-3.47 (1H, м), 1.89-1.67 (2H, м), 1.67-1.44 (4H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 319,8 (M+H).
{1122}
<Стадия-2>:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
2
3
2
o
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (25 мг, 0,063 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 5-бром-3-фтор-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридина (30 мг, 0,094 ммоль, Стадия-1 Пример 553), CuI (1,2 мг, 0,0063 ммоль), DMEDA (1,1 мг, 0,013 ммоль) и KCO (26 мг, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 100C в течение ночи. К смеси добавляют воду и 25% водный раствор аммиака, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют, пропуская N, указанное в заголовке соединение получают в виде сырого продукта (38 мг, твердое вещество). Продукт используется на следующем этапе без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 638,0 (M+H).
{1123}
<Стадия-3>:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
К смеси 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин -3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (38 мг, неочищенный, Стадия-2 Пример 553) в DCM (1 мл) добавляют TFA (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляют пропусканием газообразного азота, неочищенный продукт очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративным SFC-MS с получением 25 мг. (Выход 72%, всего: 2 стадии) указанного в заголовке соединения.
{1124}
Пример 563:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 122}
Указанное в заголовке соединение получают с 33% выходом (9,4 мг) по методике Примера 69 с применением Мезилата-4 (20 мг, 0,050 ммоль) и Промежуточного соединения-225 (18 мг, 0,050 ммоль) вместо Мезилата-1 и 1-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
{1125}
Пример 564:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 123}
{1126}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 30% (8,6 мг) по методике Примера 69, с применением Мезилата-4 (20 мг, 0,050 ммоль) вместо Мезилата-1.
{1127}
Пример 573:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 124}
{1128}
o
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (17 мг, Стадия-2 Промежуточное соединение-226), гидрохлорид метиламина (25 мг, 0,37 ммоль) и DIEA (0,066 мл, 0,37 ммоль) в NMP (0,5 мл) перемешивают 140 мин при 220C под воздействием микроволнового излучения. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия. Смесь экстрагируют ТГФ. Полученный остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage). Полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 1,6 мг (выход 8% в 2 стадии от Стадия-2 Промежуточного соединения-226) указанного в заголовке соединения.
{1129}
Пример 574:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 125}
{1130}
<Стадия-1>:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-нитропиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
o
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (30 мг, 0,075 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 2-фтор-5-нитропиридина (14 мг, 0,098 ммоль) и карбонат цезия (49 мг, 0,15 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают в течение 2 часа при 100C. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония. Осадок собирают и промывают водой, а затем диизопропиловым эфиром с получением 34 мг (выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 521,2 (M+H).
{1131}
<Стадия-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(5-аминопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-нитропиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (34 мг, 0,064 ммоль, Стадия-1 Пример 574), хлорид олова (II) (110 мг, 0,58 ммоль) в МеОН (1 мл) перемешивают 2 раза. дней при RT. Смесь очищают колоночной хроматографией на аминофункциональном силикагеле, элюируя 100% МеОН, с получением 37 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 491,1 (M+H).
{1132}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Смесь N-((1r,4r)-4-((3-(5-аминопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид (19 мг, Стадия-2 Пример 574) и TFA (0,002 мл, 0,003 ммоль) в триэтилортоформиате (0,5 мл) перемешивают в течение 6 часов при 140°C. После концентрирования смеси к полученному остатку добавляют EtOH (1 мл) и боргидрид натрия (7,3 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 дня при комнатной температуре. После концентрирования смеси полученный остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage). Полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,0 мг (выход 25% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения.
{1133}
Пример 575:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 126}
{1134}
Раствор 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (20 мг, 0,046 ммоль, промежуточное соединение-214), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индазол (16 мг, 0,046 ммоль, промежуточное соединение-227), ацетат меди (II) (20 мг, 0,11 ммоль) и TEA (0,019 мл, 0,14 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. Смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют через короткую колонку с аминофункциональным силикагелем, концентрируют. К остатку в дихлорметане (0,5 мл) добавляют TFA (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,8 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 566,0 (M+H).
{1135}
Пример 581:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 127}
{1136}
1
2
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (20 мг, 0,050 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол (18 мг, 0,050 ммоль, промежуточное соединение- 230), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,030 мл, 0,28 ммоль), карбонат цезия (65 мг, 0,20 ммоль) и CuI (24 мг, 0,13 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 120°C.°C в течение ночи. Реакцию гасят 28% водным раствором аммиака, экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. К остатку в DCM (0,5 мл) добавляют TFA (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 7,7 мг (выход 28%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 541,0 (M+H).
{1137}
Пример 588:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(диметиламино) этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 128}
{1138}
<Стадия-1>: 2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-метил-1H-индазол-1-ил) этилметансульфонат
К смеси Примера 230 (226 мг, 0,39 ммоль) в DCM (4 мл) добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (124 мг, 0,71 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. В смесь добавляют воду, экстрагируют DCM и пропускают через сульфат натрия. Растворитель удаляют в вакууме, указанное в заголовке соединение получают в 91% в виде сырого продукта (233 мг, твердое вещество). Продукт используется на следующем этапе без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 651,2 (M+H).
{1139}
<Стадия-2>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(диметиламино) этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
2
Смесь 2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3-метил-1H-индазол-1-ил) этилметансульфоната (25 мг, 0,038 ммоль, Стадия-1 Пример 588) и 2 М аммиак в ТГФ (2 мл) перемешивают при 80°C.°C в течение ночи. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,5 мг (выход 37%) указанного в заголовке соединения.
{1140}
Пример 589:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 129}
{1141}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 26% (твердое вещество) по методике Стадии-2 Примера 588, с применением морфолина вместо диметиламина.
{1142}
Пример 591:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 130}
{1143}
<Стадия-1>: 2-фтор-5-((2-нитрофенил)амино)бензонитрил
Смесь 1-бром-2-нитробензола (163 мг, 0,808 ммоль), 5-амино-2-фторбензонитрила (110 мг, 0,808 ммоль), Pd2 (dba) 3 (22 мг, 0,024 ммоль), ксантфоса (28 мг 0,048 ммоль) и карбоната цезия (527 мг, 1,616 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-33% EtOAc в н-гексане, с получением 170 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1
-
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 9,35 (1H, уш.с), 8,24 (1H, дд, J=8,6, 1,4 Гц), 7.57-7.42 (3H, м), 7,32-7,21 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=8,6, 1,4 Гц), 6.93-6.86 (1H, м). МС (ИЭР) m/z: 256,3 (M-H).
{1144}
<Стадия-2>: 5-((2-аминофенил)амино)-2-фторбензонитрил
2
2
2
2
Раствор 2-фтор-5-((2-нитрофенил)амино)бензонитрила (170 мг, 0,661 ммоль, Стадия-1 Пример 591) в МеОН (7 мл) и ТГФ (7 мл)откачивают и снова заполняют N. газ. К этому добавляется 10% Pd/C (35 мг). Смесь вакуумируют и снова заполняют газообразным H и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере H. Через 1 час реакционную смесь откачивают и снова заполняют газообразным N, и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 146 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1
3
2
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 7.12-6.97 (3H, м), 6.92-6.87 (1H, м), 6.85-6.76 (3H, м), 5,26 (1H, уш.с). Сигнал из-за NH не наблюдается.
+
МС (ИЭР) m/z: 228,3 (M+H).
{1145}
<Стадия-3>: 2-фтор-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензонитрил
Смесь 5-((2-аминофенил)амино)-2-фторбензонитрила (146 мг, 0,643 ммоль, Стадия-2 Пример 591), CDI (208 мг, 1,285 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаточное твердое вещество суспендируют в IPE (5 мл). Полученное твердое вещество промывают IPE и EtOAc/н-гексаном с получением 100 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,85 (1H, уш.с), 7.91-7.83 (2H, м), 7,42 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,21-7,10 (3H, м), 7.07-7,03 (1H, м). МС (ИЭР) m/z: 254,3 (M+H).
{1146}
<Стадия-4>: 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-циано-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
o
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (114 мг, 0,316 ммоль, Мезилат-1), 2-фтор-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензонитрил (80 мг, 0,316 ммоль, Стадия-3 Пример 591) и карбонат цезия (309 мг, 0,948 ммоль) перемешивают в ДМСО (6 мл) при 80C в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в н-гексане, с получением 80 мг (выход 49%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
+
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7.90-7.82 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,40 (1H, т, J=8,6 Гц), 7.30-7.05 (4H, м), 5,56 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,01-3,90 (1H, м), 3,81 (2H, д, J=6,8 Гц), 2,61 (3H, с), 2,21-2,13 (2H, м), 2.02-1.87 (3H, м), 1.41-1.15 (4H, м). МС (ИЭР) m/z: 518,3 (M+H).
{1147}
<Стадия-5>: N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Смесь 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-циано-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид (50 мг, 0,097 ммоль, Стадия-4 Пример 591), N-гидроксиацетамид (22 мг, 0,290 ммоль) и карбонат калия (80 мг, 0,579 ммоль) в ДМФ/воду (5/1, 1,8 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,3 мг (выход 16%) указанного в заголовке соединения.
{1148}
Пример 594:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
{Хим. формула 131}
{1149}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 48% (9,8 мг) по методике Стадии-3 Примера 243, с применением 2-аминоэтанола (53 мг, 0,872 ммоль) вместо аммиака.
{1150}
Пример 595:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 132}
{1151}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% (7,4 мг) по методике Примера 369, с применением 3-хлорпиридазин-4-карбонитрил (12 мг, 0,083 ммоль) и 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида (25 мг, 0,055 ммоль, промежуточное соединение-132) вместо 3-хлорпиразин-2-карбонитрила и Промежуточного соединения-165.
{1152}
Пример 604:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 133}
{1153}
Смесь трет-бутил 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилата (138 мг, 0,21 ммоль, промежуточное соединение-235) и 4 M хлористый водород в 1,4-диоксане (2 мл) в MeOH (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют с получением 125 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения (соль HCl) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество (25 мг) очищают препаративной ЖХ-МС с получением 2,3 мг (выход 9%) указанного в заголовке соединения.
{1154}
Пример 605:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 134}
{1155}
o
o
К смеси 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (соль HCl, 30 мг, 0,050 ммоль, пример 604) и TEA (0,028 мл, 0,20 ммоль) в DCM (1 мл) добавляют ацетилхлорид (8 мг, 0,10 ммоль) при 0C. Смесь перемешивают при 0C 30 мин. Затем смесь гасят насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 8,8 мг (выход 29%) указанного в заголовке соединения.
{1156}
Пример 610:
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
{Хим. формула 135}
{1157}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 53% в 2 стадии по методике Стадии-2 и Стадии-3 Примера 440, с применением Мезилата-1 вместо Мезилата-4.
{1158}
Пример 618:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиацетамидо) пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 136}
{1159}
казанное в заголовке соединение получают с выходом 15% (твердое вещество) по методике Примера 498, с применением 2-метоксиацетамида вместо пирролидин-2-она.
{1160}
Пример 633:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 137}
{1161}
1
2
o
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,038 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-1,2,3-триазол (13 мг , 0,038 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,022 мл, 0,207 ммоль), карбонат цезия (49 мг, 0,150 ммоль) и CuI (18 мг, 0,094 ммоль) в DMA (1,5 мл) перемешивают при 120C в течение 7,5 часов. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака (3 мл), экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage) с получением 17 мг 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида.
Его растворяют в DCM (1 мл). К смеси добавляют TFA (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,8 мг (выход 19%) указанного в заголовке соединения.
{1162}
Пример 638:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 138}
{1163}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 32% (твердое вещество, всего: 2 стадии) по методике Примера 553, с применением промежуточного соединения 165 вместо 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (Стадия-2 Пример 9).
{1164}
Пример 639:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 139}
{1165}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 34% (твердое вещество) по методике Примера 552, с применением Промежуточного соединения-165 вместо 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (Стадия-2 Пример 9).
{1166}
Пример 646:
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(метиламино) фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 140}
{1167}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
1
2
Смесь 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (19 мг, 0,047 ммоль, Стадия-2 Пример 9), 1-бром-4-нитробензола (10 мг, 0,047 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,028 мл, 0,26 ммоль), карбонат цезия (62 мг, 0,19 ммоль) и CuI (23 мг, 0,12 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают в течение ночи при 100°C. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака, экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 24-100% EtOAc в н-гексане, с получением 12 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,41 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,84 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,26-7,20 (2H, м), 7.18-7.07 (2H, м), 5,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 4.05-3.88 (1H, м), 3,83 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,16 (2H, м), 2.02-1.86 (3H, м), 1.43-1.28 (2H, м), 1.27-1.13 (2H, м).
+
МС (ИЭР) m/z: 520,1 (M+H).
{1168}
<Стадия-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Указанное в заголовке соединение получают в виде сырого продукта (18 мг) по методике Стадии-2 Примера 574, с применением 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (12 мг, 0,024 ммоль, Стадия-1 Пример 646) вместо 5-хлоро-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-нитропиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида.
+
МС (ИЭР) m/z: 490,1 (M+H).
{1169}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(метиламино) фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 14% в 2 стадии (1,7 мг) по методике Стадии-3 Примера 574, с применением N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида (18 мг, Стадия-2 Пример 646) вместо N-((1r,4r)-4-((3-(5-аминопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамида.
{1170}
Пример 658:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-уреидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 141}
{1171}
2
3
2
4
2
Смесь Промежуточного соединения-207 (30 мг, 0,051 ммоль), этилкарбамата (14 мг, 0,15 ммоль), CuI (1,0 мг, 0,0051 ммоль), DMEDA (0,9 мг, 0,010 ммоль) и KCO (21 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. В смесь добавляют 28% водный раствор аммиака и воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, и этил (5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-2-ил) карбамат получают в виде неочищенного твердого вещества. В смесь добавляют ДМФ (1 мл) и NHCl (190 мг, 10,5 ммоль) и перемешивают при 140°C в течение 10 часов. В смесь добавляют воду, экстрагируют EtOAc и пропускают через сульфат натрия/аминофункциональный силикагель. Растворитель удаляют пропусканием газообразного N, сырой продукт очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,2 мг (выход 15%, всего: 2 стадии) указанного в заголовке соединения.
{1172}
Пример 660:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 142}
{1173}
<Стадия-1>: трет-бутил (6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-3-ил) (метил) карбамат
1
2
Смесь 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (16 мг, 0,038 ммоль, промежуточное соединение-165), трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил) (метил) карбамат (11 мг, 0,038 ммоль), N,N-диметилэтан-1,2-диаминa (0,022 мл, 0,21 ммоль), карбонат цезия (49 мг, 0,15 ммоль) и CuI (18 мг, 0,094 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают в течение ночи при 100°C. Смесь выливают в 28% водный раствор аммиака, экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют. Полученный остаток растворяют в DCM и промывают водой. Растворитель удаляют с получением 27 мг указанного в заголовке соединения в виде сырца. Соединение используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
+
МС (ИЭР) m/z: 641,2 (M+H).
{1174}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
трет-бутил (6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиридин-3-ил) (метил) карбамат (27 мг, Стадия-1 Пример 660) в TFA (1 мл) перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси полученный остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 5,7 мг (выход 28% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения.
{1175}
Пример 661:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 143}
{1176}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% (5,0 мг) по методике Примера 660, с применением трет-бутил (4-бромпиридин-2-ил)(метил)карбаматa (11 мг, 0,038 ммоль) вместо трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(метил)карбамата.
{1177}
Пример 662:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 144}
{1178}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 33% (6,7 мг) по методике Примера 660, с применением трет-бутил (6-бромпиридин-2-ил)(метил)карбамата (11 мг, 0,038 ммоль) вместо трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(метил)карбамата.
{1179}
Пример 665:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 145}
{1180}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 20% (4,2 мг) по методике Примера 660, с применением 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида (17 мг, 0,038 ммоль, промежуточное соединение-132) вместо 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r , 4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида и трет-бутил (4-бромпиридин-2-ил)(метил)карбамата (11 мг, 0,038 ммоль) вместо трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(метил) карбамата.
{1181}
Пример 666:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил))-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 146}
{1182}
<Стадия-1>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 86% (74 мг) по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением 1-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (48 мг, 0,13 ммоль, промежуточное соединение-185) и Мезилата-4 (50 мг, 0,13 ммоль) вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата и Мезилата-1.
+
МС (ИЭР) m/z: 681,1 (M+H).
{1183}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
К раствору 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (60 мг, 0,047 мг, Стадия-1 Пример 666) в дихлорметане (0,5 мл) добавляют TFA (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Смесь концентрируется. Остаток в 28% водном растворе аммиака (0,5 мл) и 2 М аммиаке в метаноле (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют, получая 60 мг (количественный выход) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ИЭР) m/z: 550,9 (M+H).
{1184}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
o
К раствору 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (15 мг, 0,027 ммоль, Стадия-2 Пример 666) в ДМФА (1 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсии в минеральном масле, 1,1 мг, 0,040 ммоль) при 0C. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К смеси добавляют (2-бромэтокси)(трет-бутил) диметилсилан (6,4 мг, 0,027 ммоль). Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной SFC-MS с получением 2,2 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
{1185}
Пример 667:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 147}
{1186}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 22% (6,1 мг) по методике Примера 633, с применением 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (18 мг, 0,050 ммоль) вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-1,2,3-триазола.
{1187}
Пример 673:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 148}
{1188}
Раствор 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (20 мг, 0,046 ммоль, промежуточное соединение-165), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (13 мг, 0,032 ммоль, промежуточное соединение-248), ацетат меди (II) (20 мг, 0,11 ммоль), TEA (0,018 мл, 0,13 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. Смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат разбавляют водой (5 мл), экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют через короткую колонку с аминофункциональным силикагелем, концентрируют. К остатку в дихлорметане (0,5 мл) добавляют TFA (1,5 мл, 19,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Смесь концентрируется. Остаток в 28% водном растворе аммиака (0,5 мл) и 2 М аммиаке в метаноле (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), концентрируют. Остаток очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,2 мг (выход 18%) указанного в заголовке соединения.
{1189}
Пример 674:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 149}
{1190}
<Стадия-1>: 1,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 49% (60 мг, бледно-желтая камедь) по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-81, с применением 5-бром-1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (101 мг, 0,45 ммоль) вместо 6-бром-1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридина.
{1191}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Раствор 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид (20 мг, 0,046 ммоль, промежуточное соединение-165), 1,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (18 мг, 0,046 ммоль, Стадия-1 Пример 674), ацетат меди (II) (20 мг, 0,11 ммоль), TEA (0,018 мл, 0,13 ммоль) в DMA (1 мл) перемешивают при 100°C в течение ночи. Смесь фильтруют через подушку из целита. Фильтрат разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 3,8 мг (выход 14%) указанного в заголовке соединения.
{1192}
Пример 692:
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
{Хим. формула 150}
{1193}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 26% (5,5 мг) по методике Примера 665, с применением трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(метил)карбаматa (11 мг, 0,038 ммоль) вместо трет-бутил (4-бромпиридин-2-ил)(метил)карбамата.
{1194}
Пример 695:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 151}
{1195}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 23% (4,7 мг) по методике Примера 581, с применением 5-бром-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиридина (13,3 мг, 0,038 ммоль, промежуточное соединение-255) вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола.
{1196}
Пример 696:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 152}
{1197}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 10% (2,0 мг) по методике Примера 581, с применением 4-(3-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (14,6 мг, 41 ммоль, промежуточное соединение-256) вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола.
{1198}
Пример 697:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 153}
{1199}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 12% (2,5 мг) по методике Примера 581, с применением 4-(3-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (14,6 мг, 0,041 ммоль, промежуточное соединение-256) и Промежуточного соединения-165 вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола и 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида.
{1200}
Пример 698:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 154}
{1201}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Примера 660 с применением трет-бутил 4-(4-бромпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (промежуточное соединение-257) вместо трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(метил)карбамата.
{1202}
Пример 708:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 155}
{1203}
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 7% (1,8 мг) по методике Стадии-2 Примера 674, с применением 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (20 мг, 0,046 ммоль, промежуточное соединение-214) вместо Промежуточного соединения-165.
{1204}
Пример 709:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2) -оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 156}
{1205}
<Стадия-1>: метил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-248, с применением метил 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата в место 5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 432,9 (M+H).
{1206}
<Стадия-2>: метил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 57% (65 мг, коричневое твердое вещество) по методике Стадии-2 Примера 674, с применением метил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (40 мг, 0,092 ммоль, Стадия-1 Пример 709) вместо 5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 739,0 (M+H).
{1207}
<Стадия-3>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота
o
К смеси метил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (65 мг, 0,088 ммоль, Стадия-2 Пример 709) в МеОН (1,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,13 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивают 1,5 часа при 60C. Смесь нейтрализуют 2 М соляной кислотой и концентрируют. Остаток разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют, получая 35 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 725,0 (M+H).
{1208}
<Стадия-4>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил))-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
К раствору 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота (35 мг, 0,048 ммоль, Стадия-3 Пример 709) в ТГФ (2 мл) добавляют CDI (31 мг, 0,19 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Затем к смеси добавляют боргидрид натрия (11 мг, 0,29 ммоль) в воде (0,2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. Смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют, получая 27 мг (выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
+
МС (ИЭР) m/z: 711,0 (M+H).
{1209}
<Стадия-5>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 6% (1,7 мг) по методике Стадии-2 Примера 408 с применением 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (27 мг, 0,038 ммоль, Стадия-4 Пример 709) вместо 5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида.
{1210}
Пример 711:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 157}
{1211}
Смесь ((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил метансульфоната (20 мг, 0,050 ммоль, Мезилат-4), 1-(6-(3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она (18 мг, 0,050 ммоль, промежуточное соединение-261) и карбонат цезия (49 мг, 0,15 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 80°C в течение 1 дня. Смесь разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток в TFA (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируется. Остаток очищают с помощью картриджа с сильным анионообменником (ISOLUTE (зарегистрированная торговая марка) SCX-2, 1 г/6 мл, Biotage), а затем очищают препаративной ЖХ-МС с получением 4,9 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения.
{1212}
Пример 712:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 158}
{1213}
<Стадия-1>:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-3-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают по методике Стадии-1 Промежуточное соединение-42, с применением Промежуточного соединения-262 вместо 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2(3H)-она.
+
МС (ИЭР) m/z: 674,0 (M+H).
{1214}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 37% по методике Стадии-2 Примера 260, с применением 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-3-(6-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида (Стадия-1 Пример 712) вместо 5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамида.
{1215}
Пример 714:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 159}
{1216}
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 712 с применением Промежуточного соединения-263 вместо Промежуточного соединения-262.
{1217}
Пример 715:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 160}
{1218}
<Стадия-1>: трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил) (2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил) карбамат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 52% (41 мг, бесцветная камедь) по методике Стадии-1 Примера 276, с применением трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил) карбаматa (50 мг, 0,18 ммоль) вместо 5-бром-1H-бензо[d][1,2,3]триазола.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 8,35 (1H, д, J=2,7 Гц), 7.61-7.53 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=9,1 Гц), 3,80 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,71 (2H, т, J=5,3 Гц), 1,44 (9H, с), 0,86 (9H, с), 0,03 (6Н, с).
+
МС (ИЭР) m/z: 433,0 (M+H).
{1219}
<Стадия-2>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 660, с применением трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)карбамата (Стадия-1 Пример 715) вместо трет-бутил (6-бромпиридин-3-ил)(метил) карбамата.
{1220}
Пример 716:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 161}
{1221}
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 260, с применением Промежуточного соединения-264 и 2-бром-5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридина вместо Промежуточного соединения-132 и 5-бром-3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазолa.
{1222}
Пример 731:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 162}
{1223}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Стадии-3 Примера 666, с применением Примера 456 вместо 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамида.
{1224}
Пример 732:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 163}
{1225}
Указанное в заголовке соединение получают в 4 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2, Стадии-3 и Стадии-4 Примера 709 с применением метил 5-бром-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата вместо метил 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата.
{1226}
Пример 733:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 164}
{1227}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Примера 581 с применением 5-бром-2-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиридина (промежуточное соединение-255) и Промежуточного соединения-165 вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола и Стадии-2 Примера 9.
{1228}
Пример 734:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 165}
{1229}
<Стадия-1>: этил 1-метил-5-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1H-индол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 2-бром-3-нитропиридина и этил 5-амино-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата вместо 3-бром-2-нитропиридина и 2-хлор-5-метоксианилина.
1
6
H-ЯМР (400 MГц, ДМСО-d) дельта 11,36 (1H, уш.с), 7,91 (1H, дд, J=5,0, 1,8 Гц), 7,89 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,39 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,36 (1H, с), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 5,0 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,09 (3H, с), 1,36 (3H, т, J=7,3 Гц).
+
МС (ИЭР) m/z: 336,9 (M+H).
{1230}
<Стадия-2>: этил 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением этил 1-метил-5-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1H-индол-2-карбоксилата (Стадия-1 Пример 734) и Мезилата-4 вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата и Мезилата-1.
{1231}
<Стадия-3>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-3 и Стадии-4 Примера 709, с применением этил 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (Стадия-2 Пример 734) вместо метил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата.
{1232}
Пример 738:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 166}
{1233}
Указанное в заголовке соединение получают способом, по методике Примера 673, с применением Промежуточного соединения-214 вместо Промежуточного соединения-165.
{1234}
Пример 740:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 167}
{1235}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Примера 581, с применением 2-(3-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола.
{1236}
Пример 741:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 168}
{1237}
Указанное в заголовке соединение получаютпо методике Примера 581 с применением 2-(3-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола и Промежуточного соединения-165 вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола и Стадии-2 Примера 9.
{1238}
Пример 742:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
{Хим. формула 169}
{1239}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Примера 581, с применением 2-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола.
{1240}
Пример 743:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 170}
{1241}
Указанное в заголовке соединение получают по методике Примера 581 с применением 2-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола и Промежуточного соединения-165 вместо 4-(4-бромфенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол и Стадии-2 Примера 9.
{1242}
Пример 769:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
{Хим. формула 171}
{1243}
Указанное в заголовке соединение получают способом, по методике Примера 667, с применением Промежуточного соединения-165 вместо Стадии-2 Примера 9.
{1244}
Пример 778:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 172}
{1245}
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Примера 712 с применением Промежуточного соединения-280 вместо Промежуточного соединения-262.
{1246}
Пример 779:
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
{Хим. формула 173}
{1247}
<Стадия-1>: этил 5-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в 2 стадии по методике Стадии-1 и Стадии-2 Промежуточное соединение-229 с применением этил 5-нитро-1H-индол-2-карбоксилата вместо 3-метил-5-нитро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина.
+
МС (ИЭР) m/z: 452,8 (M+H).
{1248}
<Стадия-2>: этил 5-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в 3 стадии по методике Стадии-1, Стадии-2 и Стадии-3 Промежуточное соединение-249 с применением 2-бром-3-нитропиридина и этил 5-амино-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-2-карбоксилата (Стадия-1 Пример 779) вместо 3-бром-2-нитропиридина и 2-хлор-5-метоксианилина.
{1249}
<Стадия-3>: этил 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают по методике Стадии-3 Промежуточное соединение-3, с применением этил 5-(2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-2-карбоксилата (Стадия-2 Пример 779) и Мезилата-4 вместо метил 2-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоата и Мезилата-1.
{1250}
<Стадия-4>: 5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Указанное в заголовке соединение получают в 3 стадии по методике Стадии-3, Стадии-4 и Стадии-5 Примера 709, с применением этил 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индол-2-карбоксилата (Стадия-3 Пример 779) вместо метил 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата.
{1251}
Другие примеры в Таблице 2 получают в соответствии с репрезентативной процедурой (Метод от A до Y), описанной в части примера синтеза, с применением реагентов, показанных в Таблице 2. Реагенты являются коммерчески доступными материалами или получены обычными методами, известными специалистам в данной области. , если иное не указано в синтезированной части. Каждая химическая структура Примера описана как свободное основание в таблице 2.
Наблюдаемая МС (положительный или отрицательный режим) и время удерживания с помощью ЖХ-МС всех примеров описаны в таблицах с 3-1 по 3-12.
1
Данные H-ЯМР выбранных примеров описаны в таблицах с 4-1 по 4-2.
{1252}
{Таблица 2-1}
Пример
Структура
Название
Реагенты
Метод
1
<img file="00000185.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000186.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
2
<img file="00000187.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000188.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
3
<img file="00000189.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-1,Мезилат-1
A1
4
<img file="00000190.jpg" he="44" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(метилкарбамоил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-2,2 M метанамин в ТГФ
B
5
<img file="00000191.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000192.jpg" he="41" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
6
<img file="00000193.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000194.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
7
<img file="00000195.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000196.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
8
<img file="00000197.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000198.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
9
<img file="00000199.jpg" he="44" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000200.jpg" he="32" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
C1
{1253}
{Таблица 2-2}
10
<img file="00000201.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-метоксифенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000202.jpg" he="32" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
C1
11
<img file="00000203.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-3
D
12
<img file="00000204.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-дифторфенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000205.jpg" he="32" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
C2
13
<img file="00000206.jpg" he="44" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-цианофенил)-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000207.jpg" he="36" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
C2
14
<img file="00000208.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000209.jpg" he="41" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
15
<img file="00000210.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-4,Мезилат-1
A1
16
<img file="00000211.jpg" he="44" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-5,Мезилат-1
A1
17
<img file="00000212.jpg" he="44" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-6,Мезилат-1
A1
18
<img file="00000213.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-7,Мезилат-1
A1
{1254}
{Таблица 2-3}
19
<img file="00000214.jpg" he="44" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 18
E
20
<img file="00000215.jpg" he="44" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-8
D
21
<img file="00000216.jpg" he="44" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-9
D
22
<img file="00000217.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-2
D
23
<img file="00000218.jpg" he="45" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-10
D
24
<img file="00000219.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенэтил-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000220.jpg" he="41" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
25
<img file="00000221.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000222.jpg" he="41" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
26
<img file="00000223.jpg" he="44" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000224.jpg" he="41" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
27
<img file="00000225.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000226.jpg" he="41" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
{1255}
{Таблица 2-4}
28
<img file="00000227.jpg" he="44" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000228.jpg" he="41" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
29
<img file="00000229.jpg" he="44" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-11,Мезилат-1
A1
30
<img file="00000012.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-12,Мезилат-1
A1
31
<img file="00000230.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-13,Мезилат-1
A1
32
<img file="00000231.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-14,Мезилат-1
A1
33
<img file="00000232.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000233.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
34
<img file="00000234.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000235.jpg" he="41" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-1
A1
35
<img file="00000236.jpg" he="52" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-15,Мезилат-1
A1
36
<img file="00000237.jpg" he="44" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-16,Мезилат-1
A1
{1256}
{Таблица 2-5}
37
<img file="00000238.jpg" he="51" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
<img file="00000226.jpg" he="41" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Мезилат-2
A1
38
<img file="00000239.jpg" he="51" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-13,Мезилат-2
A1
39
<img file="00000240.jpg" he="51" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-12,Мезилат-2
A1
40
<img file="00000241.jpg" he="59" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-гидроксиэтил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
см. раздел «Примеры синтеза»
41
<img file="00000242.jpg" he="51" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-этил-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-7,Мезилат-2
A1
42
<img file="00000243.jpg" he="51" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
Пример 41,
E
43
<img file="00000244.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-17,Мезилат-1
A1
44
<img file="00000245.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-18,Мезилат-1
A1
45
<img file="00000246.jpg" he="44" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-19,Мезилат-1
A1
{1257}
{Таблица 2-6}
46
<img file="00000247.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-20,Мезилат-1
A1
47
<img file="00000248.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-21,Мезилат-1
A1
48
<img file="00000249.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-22,Мезилат-1
A1
49
<img file="00000250.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-23,Мезилат-1
A1
50
<img file="00000251.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
51
<img file="00000252.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-25,Мезилат-1
A1
52
<img file="00000253.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-26,Мезилат-1
A1
53
<img file="00000254.jpg" he="50" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-27,Мезилат-1
A1
54
<img file="00000255.jpg" he="44" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-28,Мезилат-1
A1
{1258}
{Таблица 2-7}
55
<img file="00000256.jpg" he="44" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-29,Мезилат-1
A1
56
<img file="00000257.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-30,Мезилат-1
A1
57
<img file="00000258.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-31,Мезилат-1
A1
58
<img file="00000259.jpg" he="44" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-32,Мезилат-1
A1
59
<img file="00000260.jpg" he="55" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-33,Мезилат-1
A1
60
<img file="00000261.jpg" he="44" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-34,Мезилат-1
A1
61
<img file="00000262.jpg" he="44" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-35,Мезилат-1
A1
62
<img file="00000263.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
63
<img file="00000264.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1259}
{Таблица 2-8}
64
<img file="00000265.jpg" he="50" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-37,Мезилат-1
A1
65
<img file="00000266.jpg" he="15" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-38,Мезилат-1
A1
66
<img file="00000267.jpg" he="44" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-бромпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-39,Мезилат-1
A1
67
<img file="00000268.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-40,Мезилат-1
A1
68
<img file="00000269.jpg" he="44" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-41,Мезилат-1
A1
69
<img file="00000270.jpg" he="50" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
70
<img file="00000271.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-винилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример 66,
<img file="00000272.jpg" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
F
71
<img file="00000273.jpg" he="44" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-бромпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-43,Мезилат-1
A1
72
<img file="00000274.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-этилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 70
G
{1260}
{Таблица 2-9}
73
<img file="00000275.jpg" he="55" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-44,Мезилат-1
A1
74
<img file="00000276.jpg" he="17" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-морфолин-2-илметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
75
<img file="00000277.jpg" he="16" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-46
H
76
<img file="00000278.jpg" he="16" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример74
H
77
<img file="00000279.jpg" he="14" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-ацетилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
78
<img file="00000280.jpg" he="67" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилацетидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
79
<img file="00000281.jpg" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-ацетилазетидин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
80
<img file="00000282.jpg" he="47" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-49,Мезилат-1
A1
81
<img file="00000283.jpg" he="47" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-50,Мезилат-1
A1
{1261}
{Таблица 2-10}
82
<img file="00000284.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-винилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример 71,
<img file="00000272.jpg" he="26" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
F
83
<img file="00000285.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 82
G
84
<img file="00000286.jpg" he="44" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000287.jpg" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
F
85
<img file="00000288.jpg" he="44" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
86
<img file="00000289.jpg" he="59" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-51,Мезилат-1
A2
87
<img file="00000290.jpg" he="64" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-52,Мезилат-1
A2
88
<img file="00000291.jpg" he="44" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-53,Мезилат-1
A1
89
<img file="00000292.jpg" he="44" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-фенилпиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример 66,
<img file="00000293.jpg" he="22" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
90
<img file="00000294.jpg" he="56" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)фенил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000295.jpg" he="31" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
{1262}
{Таблица 2-11}
91
<img file="00000296.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-54,метанамин гидрохлорид
J
92
<img file="00000297.jpg" he="44" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,этанамина гидрохлорид
J
93
<img file="00000298.jpg" he="59" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000299.jpg" he="12" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
94
<img file="00000300.jpg" he="63" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-гидроксипропил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000301.jpg" he="14" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
95
<img file="00000302.jpg" he="63" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000303.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
96
<img file="00000304.jpg" he="63" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000305.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
K
97
<img file="00000306.jpg" he="57" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
98
<img file="00000307.jpg" he="68" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
99
<img file="00000308.jpg" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(гидроксиметил)морфолино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000309.jpg" he="20" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
L
{1263}
{Таблица 2-12}
100
<img file="00000310.jpg" he="62" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-(4-((3-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
101
<img file="00000311.jpg" he="49" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
102
<img file="00000312.jpg" he="53" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
103
<img file="00000313.jpg" he="53" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-метилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
104
<img file="00000314.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
105
<img file="00000315.jpg" he="49" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((циклопропилметил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000316.jpg" he="15" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
106
<img file="00000317.jpg" he="56" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000318.jpg" he="17" wi="13" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
107
<img file="00000319.jpg" he="56" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000320.jpg" he="18" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
108
<img file="00000321.jpg" he="62" wi="140" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,3,3-дифторциклобутанамина гидрохлорид
M
{1264}
{Таблица 2-13}
109
<img file="00000322.jpg" he="52" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000323.jpg" he="18" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
110
<img file="00000324.jpg" he="52" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000325.jpg" he="17" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
111
<img file="00000326.jpg" he="69" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
112
<img file="00000327.jpg" he="70" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-(4-((3-(6-(циклопропилметокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,циклопропилметанол
N
113
<img file="00000328.jpg" he="68" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-(4-((3-(6-циклопропоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,циклопропанол
N
114
<img file="00000329.jpg" he="66" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-56,Мезилат-1
A1
115
<img file="00000330.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-57,гидрохлорид метанамина
M
116
<img file="00000331.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-57,диметиламина гидрохлорид
M
117
<img file="00000332.jpg" he="44" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-57,
<img file="00000333.jpg" he="11" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
M
{1265}
{Таблица 2-14}
118
<img file="00000334.jpg" he="66" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-58,Мезилат-1
A2
119
<img file="00000335.jpg" he="63" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-59,Мезилат-1
A2
120
<img file="00000336.jpg" he="63" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-60,Мезилат-1
A2
121
<img file="00000337.jpg" he="44" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-61,Мезилат-1
A2
122
<img file="00000338.jpg" he="51" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-62,Мезилат-1
A2
123
<img file="00000339.jpg" he="47" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-63,Мезилат-1
A2
124
<img file="00000340.jpg" he="44" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-64,Мезилат-1
A2
125
<img file="00000341.jpg" he="50" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклобутиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,циклобутанамин
L
126
<img file="00000342.jpg" he="63" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000343.jpg" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
L
{1266}
{Таблица 2-15}
127
<img file="00000344.jpg" he="48" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-65
D
128
<img file="00000013.jpg" he="71" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
129
<img file="00000345.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-66
D
130
<img file="00000346.jpg" he="44" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксетан-3-илкарбамоил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
131
<img file="00000347.jpg" he="57" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-циано-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-67,Мезилат-1
A2
132
<img file="00000348.jpg" he="59" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-68,Мезилат-1
A2
133
<img file="00000349.jpg" he="64" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-69,Мезилат-1
A2
134
<img file="00000350.jpg" he="17" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
135
<img file="00000351.jpg" he="57" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1267}
{Таблица 2-16}
136
<img file="00000352.jpg" he="47" wi="117" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Мезилат-1
<img file="00000353.jpg" he="45" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
A1
137
<img file="00000354.jpg" he="44" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-70Мезилат-1
A1
138
<img file="00000355.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-71Мезилат-1
A1
139
<img file="00000356.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-72Мезилат-1
A1
140
<img file="00000357.jpg" he="44" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
141
<img file="00000358.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-73Мезилат-1
A2
142
<img file="00000359.jpg" he="50" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(1H-индол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-74Мезилат-1
A2
143
<img file="00000360.jpg" he="44" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-аминопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
144
<img file="00000361.jpg" he="44" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-75Мезилат-1
A2
{1268}
{Таблица 2-17}
145
<img file="00000362.jpg" he="44" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-фторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-76Мезилат-1
A2
146
<img file="00000363.jpg" he="44" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-дифторацетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-77Мезилат-1
A2
147
<img file="00000364.jpg" he="52" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-78Мезилат-1
A1
148
<img file="00000014.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-79Мезилат-1
A2
149
<img file="00000365.jpg" he="44" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
150
<img file="00000366.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
151
<img file="00000367.jpg" he="44" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамид
Промежуточное соединение-36
<img file="00000368.jpg" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
152
<img file="00000369.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
153
<img file="00000370.jpg" he="45" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-80Мезилат-1
A1
{1269}
{Таблица 2-18}
154
<img file="00000371.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
155
<img file="00000372.jpg" he="44" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(1-ацетил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
156
<img file="00000011.jpg" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000373.jpg" he="25" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />Мезилат-1
A1
157
<img file="00000374.jpg" he="54" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-81,Мезилат-1
A1
158
<img file="00000375.jpg" he="52" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-82,Мезилат-1
O
159
<img file="00000376.jpg" he="49" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
160
<img file="00000377.jpg" he="49" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин)-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример 159
H
161
<img file="00000378.jpg" he="44" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(диметиламино)азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000379.jpg" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
P
162
<img file="00000380.jpg" he="47" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(азетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000381.jpg" he="9" wi="12" img-content="undefined" img-format="jpg" />
P
{1270}
{Таблица 2-19}
163
<img file="00000382.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-84,Мезилат-1
A1
164
<img file="00000383.jpg" he="43" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-85,Мезилат-1
A1
165
<img file="00000384.jpg" he="46" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-86,Мезилат-1
A1
166
<img file="00000385.jpg" he="51" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-87,Мезилат-2
A1
167
<img file="00000386.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(хроман-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-88,Мезилат-1
A1
168
<img file="00000387.jpg" he="45" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1',2'-диметил-2-оксо-1'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-89,Мезилат-1
A1
169
<img file="00000388.jpg" he="52" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1',3'-диметил-2,2'-диоксо-2',3'-дигидро-1'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-90,Мезилат-1
A1
170
<img file="00000389.jpg" he="51" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-91,Мезилат-1
O
171
<img file="00000390.jpg" he="46" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-92,Мезилат-1
A1
{1271}
{Таблица 2-20}
172
<img file="00000391.jpg" he="50" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
173
<img file="00000392.jpg" he="14" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000393.jpg" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
174
<img file="00000394.jpg" he="14" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000395.jpg" he="13" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
175
<img file="00000396.jpg" he="14" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000397.jpg" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
176
<img file="00000398.jpg" he="13" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(изоксазол-3-илметил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000399.jpg" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
177
<img file="00000400.jpg" he="14" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-3-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000401.jpg" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
178
<img file="00000402.jpg" he="15" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиримидин-5-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000403.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
179
<img file="00000404.jpg" he="14" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(оксазол-4-илметил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000405.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
180
<img file="00000406.jpg" he="12" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-((4-метилтиазол-2-ил)метил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000407.jpg" he="12" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
{1272}
{Таблица 2-21}
181
<img file="00000408.jpg" he="15" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000409.jpg" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
182
<img file="00000410.jpg" he="46" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000411.jpg" he="8" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
183
<img file="00000412.jpg" he="15" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(1H-пиразол-3-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-36,
<img file="00000413.jpg" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
184
<img file="00000414.jpg" he="45" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-94,Мезилат-1
A1
185
<img file="00000415.jpg" he="45" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-95,Мезилат-1
A1
186
<img file="00000416.jpg" he="45" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-96,Мезилат-1
A1
187
<img file="00000417.jpg" he="45" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-97,Мезилат-1
A1
188
<img file="00000418.jpg" he="44" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетилизоиндолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
189
<img file="00000419.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-98,Мезилат-1
A1
{1273}
{Таблица 2-22}
190
<img file="00000420.jpg" he="40" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-99,Мезилат-1
A1
191
<img file="00000421.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-100,Мезилат-1
A1
192
<img file="00000422.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-101,Мезилат-1
A1
193
<img file="00000423.jpg" he="51" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-102,Мезилат-1
A1
194
<img file="00000424.jpg" he="48" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-103,Мезилат-1
A1
195
<img file="00000425.jpg" he="44" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопропилметил)-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-104,Cтадии-2 Примера 9
R
196
<img file="00000426.jpg" he="47" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000427.jpg" he="29" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
197
<img file="00000428.jpg" he="50" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-амино-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
198
<img file="00000429.jpg" he="46" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1274}
{Таблица 2-23}
199
<img file="00000430.jpg" he="44" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамид
Промежуточное соединение-105,Мезилат-1
A1
200
<img file="00000431.jpg" he="46" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-106,Мезилат-1
A1
201
<img file="00000432.jpg" he="44" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-бипиридин]-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000433.jpg" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
202
<img file="00000434.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример 66,
<img file="00000435.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
203
<img file="00000436.jpg" he="44" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000437.jpg" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
204
<img file="00000438.jpg" he="52" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-бром-2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000439.jpg" he="15" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
205
<img file="00000440.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-107,Мезилат-1
O
206
<img file="00000441.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((1'-метил-2-оксо-1'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-108,Мезилат-1
A1
207
<img file="00000442.jpg" he="44" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3'-метил-2-оксо-3'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-109,Мезилат-1
A1
{1275}
{Таблица 2-24}
208
<img file="00000443.jpg" he="44" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000444.jpg" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
209
<img file="00000445.jpg" he="51" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2',3'-диметил-2-оксо-3'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000446.jpg" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
210
<img file="00000447.jpg" he="43" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
211
<img file="00000448.jpg" he="44" wi="140" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((1-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-110,Мезилат-1
A1
212
<img file="00000449.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-111,Мезилат-1
S
213
<img file="00000450.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000451.jpg" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> , Cтадии-2 Примера 9
R
214
<img file="00000452.jpg" he="44" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Пример 66,
<img file="00000453.jpg" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
215
<img file="00000454.jpg" he="49" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000455.jpg" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
T
216
<img file="00000456.jpg" he="13" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6'-амино-[2,3'-бипиридин]-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Пример 66,
<img file="00000457.jpg" he="26" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
I
{1276}
{Таблица 2-25}
217
<img file="00000458.jpg" he="58" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(пиридин-4-илокси)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-112,Мезилат-1
A1
218
<img file="00000459.jpg" he="51" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
219
<img file="00000460.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000461.jpg" he="22" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
U
220
<img file="00000462.jpg" he="43" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метил-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000463.jpg" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
221
<img file="00000464.jpg" he="43" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000465.jpg" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
222
<img file="00000466.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
223
<img file="00000467.jpg" he="42" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилбензамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000468.jpg" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
224
<img file="00000469.jpg" he="47" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
225
<img file="00000470.jpg" he="45" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-114,Мезилат-1
A1
{1277}
{Таблица 2-26}
226
<img file="00000471.jpg" he="47" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-115,Мезилат-1
A1
227
<img file="00000472.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-бром-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000473.jpg" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
228
<img file="00000474.jpg" he="51" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000475.jpg" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
229
<img file="00000476.jpg" he="60" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(метоксиметокси)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-116,Мезилат-1
A1
230
<img file="00000477.jpg" he="52" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
231
<img file="00000478.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000479.jpg" he="21" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
232
<img file="00000480.jpg" he="52" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000481.jpg" he="19" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
233
<img file="00000482.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-нитрофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000483.jpg" he="21" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
234
<img file="00000484.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-117,Мезилат-1
A1
{1278}
{Таблица 2-27}
235
<img file="00000485.jpg" he="45" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-118,Мезилат-1
A1
236
<img file="00000486.jpg" he="45" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-119,Мезилат-1
A1
237
<img file="00000487.jpg" he="46" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000488.jpg" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
238
<img file="00000489.jpg" he="44" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-120,Мезилат-1
A1
239
<img file="00000490.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000491.jpg" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
240
<img file="00000492.jpg" he="52" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000493.jpg" he="20" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
241
<img file="00000494.jpg" he="44" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
242
<img file="00000495.jpg" he="44" wi="140" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианобензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
243
<img file="00000496.jpg" he="46" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1279}
{Таблица 2-28}
244
<img file="00000497.jpg" he="46" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
см. раздел «Примеры синтеза»
245
<img file="00000498.jpg" he="46" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N-диметилбензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
см. раздел «Примеры синтеза»
246
<img file="00000499.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000500.jpg" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
247
<img file="00000501.jpg" he="51" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000502.jpg" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
248
<img file="00000503.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000504.jpg" he="21" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
249
<img file="00000505.jpg" he="51" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000506.jpg" he="20" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
250
<img file="00000507.jpg" he="45" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-этил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000508.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
251
<img file="00000509.jpg" he="47" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-диметоксибензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-122,Мезилат-1
A1
252
<img file="00000510.jpg" he="44" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000511.jpg" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
{1280}
{Таблица 2-29}
253
<img file="00000512.jpg" he="44" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
254
<img file="00000513.jpg" he="47" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-123,Cтадии-2 Примера 9
R
255
<img file="00000514.jpg" he="46" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000515.jpg" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
256
<img file="00000516.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-124,Мезилат-1
A1
257
<img file="00000517.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(2-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-125,Мезилат-1
A1
258
<img file="00000518.jpg" he="55" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-126,Мезилат-1
A1
259
<img file="00000519.jpg" he="51" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000520.jpg" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
260
<img file="00000521.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
261
<img file="00000522.jpg" he="44" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(гидроксиметил)бензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1281}
{Таблица 2-30}
262
<img file="00000523.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000524.jpg" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
263
<img file="00000525.jpg" he="49" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-аминобензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
264
<img file="00000526.jpg" he="46" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000527.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
T
265
<img file="00000528.jpg" he="54" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000529.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
266
<img file="00000530.jpg" he="51" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-циклопропил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000531.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
267
<img file="00000532.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000533.jpg" he="31" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
268
<img file="00000534.jpg" he="54" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000535.jpg" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
269
<img file="00000536.jpg" he="45" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000537.jpg" he="32" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
270
<img file="00000538.jpg" he="54" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000539.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
{1282}
{Таблица 2-31}
271
<img file="00000540.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
272
<img file="00000541.jpg" he="46" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000542.jpg" he="28" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
273
<img file="00000543.jpg" he="51" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-(диметиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
274
<img file="00000544.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000545.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
275
<img file="00000546.jpg" he="46" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000547.jpg" he="28" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
276
<img file="00000548.jpg" he="46" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
277
<img file="00000549.jpg" he="45" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидрооксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000550.jpg" he="35" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
T
278
<img file="00000551.jpg" he="45" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000552.jpg" he="27" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
279
<img file="00000553.jpg" he="44" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-циклобутилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1283}
{Таблица 2-32}
280
<img file="00000554.jpg" he="54" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-128,
<img file="00000555.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
281
<img file="00000556.jpg" he="54" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамид
Промежуточное соединение-128,
<img file="00000557.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
282
<img file="00000558.jpg" he="54" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-129,
<img file="00000555.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
283
<img file="00000559.jpg" he="54" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамид
Промежуточное соединение-129,
<img file="00000557.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
284
<img file="00000560.jpg" he="54" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридин-3-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-130,
<img file="00000555.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
285
<img file="00000561.jpg" he="54" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-131,
<img file="00000555.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
286
<img file="00000562.jpg" he="54" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)бензамид
Промежуточное соединение-131,
<img file="00000557.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
287
<img file="00000563.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,5-дихлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)бензамид
Промежуточное соединение-131,
<img file="00000564.jpg" he="32" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
288
<img file="00000565.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-117,Мезилат-3
A1
{1284}
{Таблица 2-33}
289
<img file="00000566.jpg" he="52" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-25,Мезилат-3
A1
290
<img file="00000567.jpg" he="52" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-115,Мезилат-3
A1
291
<img file="00000568.jpg" he="60" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00000569.jpg" he="20" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-132
U
292
<img file="00000570.jpg" he="60" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00000571.jpg" he="29" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-132
U
293
<img file="00000572.jpg" he="60" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00000573.jpg" he="19" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-132
U
294
<img file="00000574.jpg" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-метоксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000575.jpg" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
295
<img file="00000576.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этил-3-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-133,Cтадии-2 Примера 9
R
296
<img file="00000577.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000578.jpg" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
297
<img file="00000579.jpg" he="47" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000580.jpg" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
T
{1285}
{Таблица 2-34}
298
<img file="00000581.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-134,Мезилат-3
A1
299
<img file="00000582.jpg" he="68" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-135,Мезилат-3
A1
300
<img file="00000583.jpg" he="68" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-136,Мезилат-3
A1
301
<img file="00000584.jpg" he="64" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
302
<img file="00000585.jpg" he="51" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-31,Мезилат-3
A1
303
<img file="00000586.jpg" he="51" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-119,Мезилат-3
A1
304
<img file="00000587.jpg" he="46" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-этил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000588.jpg" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
305
<img file="00000589.jpg" he="45" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
306
<img file="00000590.jpg" he="44" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-формилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000591.jpg" he="22" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
{1286}
{Таблица 2-35}
307
<img file="00000592.jpg" he="47" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(5-бром-2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000593.jpg" he="28" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
308
<img file="00000594.jpg" he="51" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
309
<img file="00000595.jpg" he="51" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-3-(диметиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000596.jpg" he="20" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
U
310
<img file="00000597.jpg" he="51" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-циано-6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
311
<img file="00000598.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-137,Мезилат-3
A1
312
<img file="00000599.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-138,Мезилат-3
A1
313
<img file="00000600.jpg" he="51" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамид
Промежуточное соединение-105,Мезилат-3
A1
314
<img file="00000601.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(тиазол-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-139,Мезилат-3
A1
315
<img file="00000602.jpg" he="51" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-14,Мезилат-3
A1
{1287}
{Таблица 2-36}
316
<img file="00000603.jpg" he="51" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-30,Мезилат-3
A1
317
<img file="00000604.jpg" he="51" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-циклопропилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000605.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
318
<img file="00000606.jpg" he="45" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-140,Мезилат-1
A1
319
<img file="00000607.jpg" he="46" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-аминопиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
320
<img file="00000608.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-(трифторметил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000609.jpg" he="23" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> , Cтадии-2 Примера 9
U
321
<img file="00000610.jpg" he="63" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(2-метоксиэтил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,Промежуточное соединение-141
B
322
<img file="00000611.jpg" he="50" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-циклобутилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,Промежуточное соединение-142
B
323
<img file="00000612.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-113,
<img file="00000613.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
324
<img file="00000614.jpg" he="53" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-127,
<img file="00000613.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
{1288}
{Таблица 2-37}
325
<img file="00000615.jpg" he="54" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000613.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
326
<img file="00000616.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1'-метил-2-оксо-1'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-108,Мезилат-3
A1
327
<img file="00000617.jpg" he="52" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00000618.jpg" he="23" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-132
R
328
<img file="00000619.jpg" he="50" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(диметиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000620.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
B
329
<img file="00000621.jpg" he="56" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(метоксиметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-127,Промежуточное соединение-143
Q
330
<img file="00000622.jpg" he="44" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-144,Мезилат-1
A1
331
<img file="00000623.jpg" he="45" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-145,Мезилат-1
A1
332
<img file="00000624.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-146,Мезилат-3
A1
333
<img file="00000625.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-26,Мезилат-3
A1
{1289}
{Таблица 2-38}
334
<img file="00000626.jpg" he="53" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-147,Мезилат-3
A1
335
<img file="00000627.jpg" he="56" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(метоксиметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,Промежуточное соединение-143
Q
336
<img file="00000628.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-148,Мезилат-1
A1
337
<img file="00000629.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-149,Мезилат-1
A1
338
<img file="00000630.jpg" he="44" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-150,Мезилат-1
A1
339
<img file="00000631.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамид
Промежуточное соединение-151,Мезилат-1
A1
340
<img file="00000632.jpg" he="56" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксетан-3-ил)-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-152,Cтадии-2 Примера 9
T
341
<img file="00000633.jpg" he="46" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(оксетан-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5)-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-153,Cтадии-2 Примера 9
T
342
<img file="00000634.jpg" he="52" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00000635.jpg" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-132
R
{1290}
{Таблица 2-39}
343
<img file="00000636.jpg" he="44" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-154,Мезилат-1
A1
344
<img file="00000637.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-155,Мезилат-1
A1
345
<img file="00000638.jpg" he="45" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-156,Мезилат-1
A1
346
<img file="00000639.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-157,Мезилат-1
A1
347
<img file="00000640.jpg" he="44" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-158,Мезилат-1
A1
348
<img file="00000641.jpg" he="54" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(3-фенил-1H-индазол-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
349
<img file="00000642.jpg" he="56" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(2,2-дифторэтил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-159,Промежуточное соединение-121
B
350
<img file="00000643.jpg" he="44" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-160,Мезилат-1
A1
351
<img file="00000644.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-155,Мезилат-3
A1
{1291}
{Таблица 2-40}
352
<img file="00000645.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-157,Мезилат-3
A1
353
<img file="00000646.jpg" he="53" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-149,Мезилат-3
A1
354
<img file="00000647.jpg" he="53" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-150,Мезилат-3
A1
355
<img file="00000648.jpg" he="45" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-этилоксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
356
<img file="00000649.jpg" he="44" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилоксазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
357
<img file="00000650.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
358
<img file="00000651.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-161,Мезилат-1
A1
359
<img file="00000652.jpg" he="45" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-3-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-162,Мезилат-1
A1
360
<img file="00000653.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-161,Мезилат-3
A1
{1292}
{Таблица 2-41}
361
<img file="00000654.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-1-(хинолин-6-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-161,Мезилат-4
A1
362
<img file="00000655.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-163,Мезилат-4
A1
363
<img file="00000656.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,4-диметилпиколинамид
Промежуточное соединение-105,Мезилат-4
A1
364
<img file="00000657.jpg" he="53" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-145,Мезилат-4
A1
365
<img file="00000658.jpg" he="59" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
366
<img file="00000659.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-117,Мезилат-4
A1
367
<img file="00000660.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-164,Мезилат-4
A1
368
<img file="00000661.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00000662.jpg" he="22" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
U
369
<img file="00000663.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1293}
{Таблица 2-42}
370
<img file="00000664.jpg" he="44" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-166,Мезилат-1
A1
371
<img file="00000665.jpg" he="44" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-167,Мезилат-1
A1
372
<img file="00000666.jpg" he="67" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-135,Мезилат-4
A1
373
<img file="00000667.jpg" he="53" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-137,Мезилат-4
A1
374
<img file="00000668.jpg" he="53" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-158,Мезилат-4
A1
375
<img file="00000669.jpg" he="53" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-цианопиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-138,Мезилат-4
A1
376
<img file="00000670.jpg" he="53" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-14,Мезилат-4
A1
377
<img file="00000671.jpg" he="53" wi="122" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-30,Мезилат-4
A1
378
<img file="00000672.jpg" he="53" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-120,Мезилат-4
A1
{1294}
{Таблица 2-43}
379
<img file="00000673.jpg" he="68" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-136,Мезилат-4
A1
380
<img file="00000674.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-146,Мезилат-4
A1
381
<img file="00000675.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-26,Мезилат-4
A1
382
<img file="00000676.jpg" he="64" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-37,Мезилат-4
A1
383
<img file="00000677.jpg" he="54" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-28,Мезилат-4
A1
384
<img file="00000678.jpg" he="53" wi="140" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(гидроксиметил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-168,Мезилат-4
A1
385
<img file="00000679.jpg" he="55" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5)-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
386
<img file="00000680.jpg" he="54" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1'-метил-2-оксо-1'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-108,Мезилат-4
A1
387
<img file="00000681.jpg" he="55" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-106,Мезилат-4
A1
{1295}
{Таблица 2-44}
388
<img file="00000682.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-99,Мезилат-4
A1
389
<img file="00000683.jpg" he="52" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-169,Мезилат-4
A1
390
<img file="00000684.jpg" he="56" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-6-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-126,Мезилат-4
A1
391
<img file="00000685.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-134,Мезилат-4
A1
392
<img file="00000686.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-155,Мезилат-4
A1
393
<img file="00000687.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-нафтиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-170,Мезилат-4
A1
394
<img file="00000688.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-171,Мезилат-4
A1
935
<img file="00000689.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-172,Мезилат-1
A1
396
<img file="00000690.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-173,Мезилат-1
A1
{1296}
{Таблица 2-45}
397
<img file="00000691.jpg" he="53" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-167,Мезилат-4
A1
398
<img file="00000692.jpg" he="53" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-167,Мезилат-3
A1
399
<img file="00000693.jpg" he="56" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-174,Мезилат-4
A1
400
<img file="00000694.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-ацетилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-175,Мезилат-4
A1
401
<img file="00000695.jpg" he="54" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-176,Мезилат-1
A1
402
<img file="00000696.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-177,Мезилат-1
A1
403
<img file="00000697.jpg" he="45" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-1-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Промежуточное соединение-178,NH<sub>3</sub>
Q
404
<img file="00000698.jpg" he="45" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,1-диметил-1H-индол-2-карбоксамид
Промежуточное соединение-178,MeNH<sub>2</sub>
Q
405
<img file="00000699.jpg" he="45" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N, N,1-триметил-1H-индол-2-карбоксамид
Промежуточное соединение-178,Me<sub>2</sub>NH
Q
{1297}
{Таблица 2-46}
406
<img file="00000700.jpg" he="61" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3'-метил-2-оксо-3'H-[1,5'-бибензо[d]имидазол]-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-109,Мезилат-4
A1
407
<img file="00000701.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-179,Мезилат-3
A1
408
<img file="00000702.jpg" he="45" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»Способ V
409
<img file="00000703.jpg" he="45" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-213,Мезилат-1
A1
410
<img file="00000704.jpg" he="52" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-фторэтил)пиколинамид
Промежуточное соединение-180,
<img file="00000705.jpg" he="7" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
411
<img file="00000706.jpg" he="52" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2,2-дифторэтил)пиколинамид
Промежуточное соединение-180,
<img file="00000707.jpg" he="12" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
412
<img file="00000708.jpg" he="44" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)тио)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
413
<img file="00000709.jpg" he="62" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000710.jpg" he="21" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
414
<img file="00000711.jpg" he="44" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-181,Мезилат-1
A1
{1298}
{Таблица 2-47}
415
<img file="00000712.jpg" he="52" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,5-a]пиридин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-182,Мезилат-4
A1
416
<img file="00000713.jpg" he="64" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-183,Мезилат-3
A1
417
<img file="00000714.jpg" he="45" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-183,Мезилат-1
A1
418
<img file="00000715.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-150,Мезилат-4
A1
419
<img file="00000716.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-8-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-149,Мезилат-4
A1
420
<img file="00000717.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-160,Мезилат-4
A1
421
<img file="00000718.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-184,Мезилат-4
A1
422
<img file="00000719.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-172,Мезилат-4
A1
423
<img file="00000720.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(изохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-173,Мезилат-4
A1
{1299}
{Таблица 2-48}
424
<img file="00000721.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-185,Мезилат-3
V
425
<img file="00000722.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-186,Мезилат-3
V
426
<img file="00000723.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-187,Мезилат-1
V
427
<img file="00000724.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-187Мезилат-3
V
428
<img file="00000725.jpg" he="52" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-188,Мезилат-4
A1
429
<img file="00000726.jpg" he="53" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-189,Мезилат-4
A1
430
<img file="00000727.jpg" he="53" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-190,Мезилат-4
A1
431
<img file="00000728.jpg" he="57" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метоксипиколинамид
Промежуточное соединение-180,
<img file="00000729.jpg" he="9" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
432
<img file="00000730.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-фторэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000731.jpg" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
{1300}
{Таблица 2-49}
433
<img file="00000732.jpg" he="48" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000733.jpg" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
434
<img file="00000734.jpg" he="60" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-амино-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000735.jpg" he="16" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
435
<img file="00000736.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-192,
<img file="00000737.jpg" he="7" wi="11" img-content="undefined" img-format="jpg" />
J
436
<img file="00000738.jpg" he="44" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-193,Мезилат-1
A1
437
<img file="00000739.jpg" he="44" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-194,Мезилат-1
A1
438
<img file="00000740.jpg" he="45" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
439
<img file="00000741.jpg" he="53" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
440
<img file="00000742.jpg" he="53" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
441
<img file="00000743.jpg" he="36" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1301}
{Таблица 2-50}
442
<img file="00000744.jpg" he="45" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-нафтиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-195,Мезилат-1
A1
443
<img file="00000745.jpg" he="44" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиназолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-196,Мезилат-1
A1
444
<img file="00000746.jpg" he="63" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-морфолинофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000747.jpg" he="25" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
445
<img file="00000748.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(изоксазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000749.jpg" he="23" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
446
<img file="00000750.jpg" he="47" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000751.jpg" he="28" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
447
<img file="00000752.jpg" he="44" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000753.jpg" he="20" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
448
<img file="00000754.jpg" he="43" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-бензил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000755.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />Мезилат-1
A1
449
<img file="00000756.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-197,Мезилат-4
A1
450
<img file="00000757.jpg" he="44" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000758.jpg" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
{1302}
{Таблица 2-51}
451
<img file="00000759.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000760.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
452
<img file="00000761.jpg" he="55" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-198,Мезилат-4
A1
453
<img file="00000762.jpg" he="55" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-199,Мезилат-4
A1
454
<img file="00000763.jpg" he="55" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-200,Мезилат-4
A1
455
<img file="00000764.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-185,Мезилат-4
V
456
<img file="00000765.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-186,Мезилат-4
V
457
<img file="00000766.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-201,Мезилат-4
V
458
<img file="00000767.jpg" he="52" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-феноксиэтил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-202,Мезилат-4
A1
459
<img file="00000768.jpg" he="52" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-181,Мезилат-4
A1
{1303}
{Таблица 2-52}
460
<img file="00000769.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-203,Мезилат-1
A1
461
<img file="00000770.jpg" he="56" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-50,Мезилат-4
A1
462
<img file="00000771.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-69,Мезилат-4
A1
463
<img file="00000772.jpg" he="52" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил))-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-193,Мезилат-4
A1
464
<img file="00000773.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-194,Мезилат-4
A1
465
<img file="00000774.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-204,
<img file="00000775.jpg" he="7" wi="11" img-content="undefined" img-format="jpg" />
J
466
<img file="00000776.jpg" he="52" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
467
<img file="00000777.jpg" he="53" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
468
<img file="00000778.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000779.jpg" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
{1304}
{Таблица 2-53}
469
<img file="00000780.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000781.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
470
<img file="00000782.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000783.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
471
<img file="00000784.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000785.jpg" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
472
<img file="00000786.jpg" he="44" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000787.jpg" he="21" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
473
<img file="00000788.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000789.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />Cтадии-2 Примера 9
R
474
<img file="00000790.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-187,Мезилат-4
V
475
<img file="00000791.jpg" he="69" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00000792.jpg" he="26" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-165
X
476
<img file="00000793.jpg" he="72" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000794.jpg" he="25" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-165
R
477
<img file="00000795.jpg" he="54" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000796.jpg" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-191
N
{1305}
{Таблица 2-54}
478
<img file="00000797.jpg" he="53" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-илокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000798.jpg" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-191
N
479
<img file="00000799.jpg" he="44" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
480
<img file="00000800.jpg" he="41" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-205,Мезилат-1
A1
481
<img file="00000801.jpg" he="62" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(оксетан-3-иламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-78,Мезилат-4
A1
482
<img file="00000802.jpg" he="59" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000803.jpg" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
483
<img file="00000804.jpg" he="51" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000805.jpg" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
484
<img file="00000806.jpg" he="47" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000807.jpg" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
485
<img file="00000808.jpg" he="61" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000809.jpg" he="24" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
486
<img file="00000810.jpg" he="63" wi="140" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00000811.jpg" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
{1306}
{Таблица 2-55}
487
<img file="00000812.jpg" he="51" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
488
<img file="00000813.jpg" he="61" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000814.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
489
<img file="00000815.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000816.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
X
490
<img file="00000817.jpg" he="44" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000818.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
491
<img file="00000819.jpg" he="44" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-метил-5-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000820.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
492
<img file="00000821.jpg" he="51" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-метил-2-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000822.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
493
<img file="00000823.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(этиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000824.jpg" he="7" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
J
494
<img file="00000825.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-213,Мезилат-4
A1
495
<img file="00000826.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(хиноксалин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол)-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-179,Мезилат-4
A1
{1307}
{Таблица 2-56}
496
<img file="00000827.jpg" he="55" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлорпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-206,Мезилат-4
A1
497
<img file="00000828.jpg" he="45" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-178
D
498
<img file="00000829.jpg" he="57" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000830.jpg" he="15" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
499
<img file="00000831.jpg" he="60" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00000832.jpg" he="20" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
U
500
<img file="00000833.jpg" he="52" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(метиламино)-2-оксоэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
501
<img file="00000834.jpg" he="57" wi="139" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000835.jpg" he="15" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
502
<img file="00000836.jpg" he="52" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000837.jpg" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
503
<img file="00000838.jpg" he="53" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000839.jpg" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
504
<img file="00000840.jpg" he="53" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000841.jpg" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
W
{1308}
{Таблица 2-57}
505
<img file="00000842.jpg" he="56" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(3-оксоморфолино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000843.jpg" he="15" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
506
<img file="00000844.jpg" he="52" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(п-толил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-70,Мезилат-4
A1
507
<img file="00000845.jpg" he="60" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-208,Мезилат-4
A1
508
<img file="00000846.jpg" he="52" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000847.jpg" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
509
<img file="00000848.jpg" he="56" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000849.jpg" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
510
<img file="00000850.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000851.jpg" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
511
<img file="00000852.jpg" he="44" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000853.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
512
<img file="00000854.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000855.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
513
<img file="00000856.jpg" he="44" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-209,Мезилат-1
A1
{1309}
{Таблица 2-58}
514
<img file="00000857.jpg" he="54" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(изопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-203,Мезилат-4
A1
515
<img file="00000858.jpg" he="58" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-210,Мезилат-4
A1
516
<img file="00000859.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000860.jpg" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
517
<img file="00000861.jpg" he="59" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000862.jpg" he="20" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
518
<img file="00000863.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(тиазол-2-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000864.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
519
<img file="00000865.jpg" he="63" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000866.jpg" he="24" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
520
<img file="00000867.jpg" he="61" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000868.jpg" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
X
521
<img file="00000869.jpg" he="61" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-211,Cтадии-2 Примера 9
R
522
<img file="00000870.jpg" he="47" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-212,Мезилат-1
A1
{1310}
{Таблица 2-59}
523
<img file="00000871.jpg" he="57" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000872.jpg" he="16" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
524
<img file="00000873.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000874.jpg" he="17" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
525
<img file="00000875.jpg" he="55" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000876.jpg" he="28" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-214
R
526
<img file="00000877.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиразин-2-карбоксамид
Промежуточное соединение-215,Мезилат-4
A1
527
<img file="00000878.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-101,Мезилат-4
A1
528
<img file="00000879.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-103,Мезилат-4
A1
529
<img file="00000880.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-114,Мезилат-4
A1
530
<img file="00000881.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-5-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-115,Мезилат-4
A1
531
<img file="00000882.jpg" he="61" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметокси)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000883.jpg" he="49" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
{1311}
{Таблица 2-60}
532
<img file="00000884.jpg" he="42" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-метил-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-метил-5-(трифторметил)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000885.jpg" he="30" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
533
<img file="00000886.jpg" he="56" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметокси)бензамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000887.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
534
<img file="00000888.jpg" he="45" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-амино-5-хлорникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000889.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
535
<img file="00000890.jpg" he="51" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-бром-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000891.jpg" he="39" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
536
<img file="00000892.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000893.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
537
<img file="00000894.jpg" he="61" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000895.jpg" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
538
<img file="00000896.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000897.jpg" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
539
<img file="00000898.jpg" he="61" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000899.jpg" he="21" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
540
<img file="00000900.jpg" he="61" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000901.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
{1312}
{Таблица 2-61}
541
<img file="00000902.jpg" he="59" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00000903.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
542
<img file="00000904.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-дихлорникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000905.jpg" he="32" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
543
<img file="00000906.jpg" he="56" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-216,Мезилат-4
A1
544
<img file="00000907.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-69,Мезилат-3
A1
545
<img file="00000908.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-217,Мезилат-3
A1
546
<img file="00000909.jpg" he="60" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-193,Мезилат-3
A1
547
<img file="00000910.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-218,Мезилат-4
A1
548
<img file="00000911.jpg" he="54" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-4-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-219,Мезилат-4
A1
549
<img file="00000912.jpg" he="16" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-фторэтил)пиколинамид
Промежуточное соединение-220,
<img file="00000913.jpg" he="8" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
{1313}
{Таблица 2-62}
550
<img file="00000914.jpg" he="52" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(оксетан-3-ил)пиколинамид
Промежуточное соединение-220,
<img file="00000915.jpg" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
551
<img file="00000916.jpg" he="52" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-этилпиколинамид
Промежуточное соединение-220,
<img file="00000917.jpg" he="8" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
552
<img file="00000918.jpg" he="47" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
553
<img file="00000919.jpg" he="47" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
554
<img file="00000920.jpg" he="52" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-75,Мезилат-4
A1
555
<img file="00000921.jpg" he="55" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-хлор-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-221,Мезилат-4
A1
556
<img file="00000922.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N,6-диметилпиколинамид
Промежуточное соединение-222,Мезилат-4
A1
557
<img file="00000923.jpg" he="61" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-2H-индазол-3-карбоксамид
Промежуточное соединение-121,Промежуточное соединение-223
Q
558
<img file="00000924.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-224,
<img file="00000925.jpg" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
{1314}
{Таблица 2-63}
559
<img file="00000926.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидо-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-224,
<img file="00000927.jpg" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
560
<img file="00000928.jpg" he="52" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-пропионамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-224,
<img file="00000929.jpg" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
561
<img file="00000930.jpg" he="57" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-метил-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-224,
<img file="00000931.jpg" he="16" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
562
<img file="00000932.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-6-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-102,Мезилат-4
A1
563
<img file="00000933.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
564
<img file="00000934.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
565
<img file="00000935.jpg" he="57" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(циклопропиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000936.jpg" he="46" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
566
<img file="00000937.jpg" he="71" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-морфолинофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000938.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
567
<img file="00000939.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000940.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
{1315}
{Таблица 2-64}
568
<img file="00000941.jpg" he="59" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(оксазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000942.jpg" he="21" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
569
<img file="00000943.jpg" he="52" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00000944.jpg" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
570
<img file="00000945.jpg" he="67" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00000946.jpg" he="22" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
571
<img file="00000947.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000948.jpg" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
L
572
<img file="00000949.jpg" he="52" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-191,
<img file="00000950.jpg" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
L
573
<img file="00000951.jpg" he="51" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
574
<img file="00000952.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
575
<img file="00000953.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
576
<img file="00000954.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-111,Мезилат-4
S
{1316}
{Таблица 2-65}
577
<img file="00000955.jpg" he="54" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-4-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-228,Мезилат-4
A1
578
<img file="00000956.jpg" he="53" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-229,Мезилат-4
V
579
<img file="00000957.jpg" he="45" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000958.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
580
<img file="00000959.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(4-(тиазол-5-ил)фенил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000960.jpg" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
581
<img file="00000961.jpg" he="44" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
582
<img file="00000962.jpg" he="54" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(фторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,Промежуточное соединение-231
Q
583
<img file="00000963.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-6-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-214,
<img file="00000964.jpg" he="28" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
T
584
<img file="00000965.jpg" he="57" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(7-оксо-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6)-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00000966.jpg" he="19" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
585
<img file="00000967.jpg" he="52" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-циклопропилпиколинамид
Промежуточное соединение-220,
<img file="00000968.jpg" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
{1317}
{Таблица 2-66}
586
<img file="00000969.jpg" he="52" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метилбензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-232,Мезилат-1
A1
587
<img file="00000970.jpg" he="52" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00000971.jpg" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
588
<img file="00000972.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
589
<img file="00000973.jpg" he="15" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
590
<img file="00000974.jpg" he="64" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-3,4-дигидрохиназолин-1(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-233,Мезилат-1
A1
591
<img file="00000975.jpg" he="54" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-аминобензо[d]изоксазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
592
<img file="00000976.jpg" he="44" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-197,Мезилат-1
A1
593
<img file="00000977.jpg" he="44" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-54,
<img file="00000978.jpg" he="12" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
L
594
<img file="00000979.jpg" he="14" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензо[d]изоксазол-3-карбоксамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1318}
{Таблица 2-67}
595
<img file="00000980.jpg" he="51" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-цианопиридазин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
596
<img file="00000981.jpg" he="50" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(метиламино)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-121,
<img file="00000982.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Q
597
<img file="00000983.jpg" he="64" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-37,Мезилат-3
A1
598
<img file="00000984.jpg" he="54" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-морфолинопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-28,Мезилат-3
A1
599
<img file="00000985.jpg" he="54" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-29,Мезилат-3
A1
600
<img file="00000986.jpg" he="53" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-144,Мезилат-3
A1
601
<img file="00000987.jpg" he="56" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-диметилпиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-145,Мезилат-3
A1
602
<img file="00000988.jpg" he="44" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-2H-индазол-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-184,Мезилат-1
A1
603
<img file="00000989.jpg" he="52" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-234,Мезилат-4
A1
{1319}
{Таблица 2-68}
604
<img file="00000990.jpg" he="61" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
605
<img file="00000991.jpg" he="71" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
606
<img file="00000992.jpg" he="53" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-189,Мезилат-3
A1
607
<img file="00000993.jpg" he="53" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-190,Мезилат-3
A1
608
<img file="00000994.jpg" he="45" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1R,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-188,Мезилат-1
A1
609
<img file="00000995.jpg" he="45" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1S,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-190,Мезилат-1
A1
610
<img file="00000996.jpg" he="45" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
611
<img file="00000997.jpg" he="45" wi="136" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-метилхинолин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-236,Мезилат-1
A1
612
<img file="00000998.jpg" he="55" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-237,Мезилат-4
A1
{1320}
{Таблица 2-69}
613
<img file="00000999.jpg" he="52" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-238,Мезилат-4
A1
614
<img file="00001000.jpg" he="44" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-дифторпропил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-210,Мезилат-1
A1
615
<img file="00001001.jpg" he="55" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-50,Мезилат-3
A1
616
<img file="00001002.jpg" he="55" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-198,Мезилат-3
A1
617
<img file="00001003.jpg" he="55" wi="130" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-199,Мезилат-3
A1
618
<img file="00001004.jpg" he="44" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-метоксиацетамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
619
<img file="00001005.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-71,Мезилат-4
A1
620
<img file="00001006.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-цианофенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-239,Мезилат-4
A1
621
<img file="00001007.jpg" he="52" wi="154" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидроксиацетамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00001008.jpg" he="13" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
{1321}
{Таблица 2-70}
622
<img file="00001009.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00001010.jpg" he="19" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
623
<img file="00001011.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00001012.jpg" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
624
<img file="00001013.jpg" he="47" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-240,Мезилат-1
A1
625
<img file="00001014.jpg" he="51" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-241,Мезилат-1
A1
626
<img file="00001015.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-241,Мезилат-4
A1
627
<img file="00001016.jpg" he="60" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-циано-4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00001017.jpg" he="16" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
U
628
<img file="00001018.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-фтор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-118,Мезилат-4
A1
629
<img file="00001019.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-7-метокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-242,Мезилат-4
A1
630
<img file="00001020.jpg" he="52" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-124,Мезилат-4
A1
{1322}
{Таблица 2-71}
631
<img file="00001021.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-243,Мезилат-4
A1
632
<img file="00001022.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-244,Мезилат-4
A1
633
<img file="00001023.jpg" he="44" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
634
<img file="00001024.jpg" he="52" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00001025.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-214
R
635
<img file="00001026.jpg" he="44" wi="143" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(оксазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001027.jpg" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
636
<img file="00001028.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00001029.jpg" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
637
<img file="00001030.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00001031.jpg" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
638
<img file="00001032.jpg" he="55" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
639
<img file="00001033.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-фтор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1323}
{Таблица 2-72}
640
<img file="00001034.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-245,
<img file="00001035.jpg" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
641
<img file="00001036.jpg" he="57" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-245,
<img file="00001037.jpg" he="17" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
642
<img file="00001038.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-245,
<img file="00001039.jpg" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
643
<img file="00001040.jpg" he="52" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-пропионамидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-245,
<img file="00001041.jpg" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
644
<img file="00001042.jpg" he="52" wi="147" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метилуреидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00001043.jpg" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
645
<img file="00001044.jpg" he="44" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метилбензо[d]тиазол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001045.jpg" he="25" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
646
<img file="00001046.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(метиламино)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
647
<img file="00001047.jpg" he="44" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00001048.jpg" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
648
<img file="00001049.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001048.jpg" he="23" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
{1324}
{Таблица 2-73}
649
<img file="00001050.jpg" he="51" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
<img file="00001051.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
650
<img file="00001052.jpg" he="60" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001051.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
651
<img file="00001053.jpg" he="60" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001054.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
652
<img file="00001055.jpg" he="60" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001056.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
653
<img file="00001057.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
<img file="00001058.jpg" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
654
<img file="00001059.jpg" he="44" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001060.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
655
<img file="00001061.jpg" he="60" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001062.jpg" he="41" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
X
656
<img file="00001063.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001064.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
657
<img file="00001065.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001066.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
{1325}
{Таблица 2-74}
658
<img file="00001067.jpg" he="52" wi="150" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-уреидопиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
659
<img file="00001068.jpg" he="52" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001069.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
660
<img file="00001070.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
661
<img file="00001071.jpg" he="60" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
662
<img file="00001072.jpg" he="52" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
663
<img file="00001073.jpg" he="60" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00001074.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-132
R
664
<img file="00001075.jpg" he="52" wi="155" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-246,
<img file="00001076.jpg" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
L
665
<img file="00001077.jpg" he="60" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(метиламино)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
666
<img file="00001078.jpg" he="66" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил))-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1326}
{Таблица 2-75}
667
<img file="00001079.jpg" he="44" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
668
<img file="00001080.jpg" he="44" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-метилникотинамид
Промежуточное соединение-247,Мезилат-1
A1
669
<img file="00001081.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00001082.jpg" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
670
<img file="00001083.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-гидроксипропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00001084.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
671
<img file="00001085.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-гидроксипропанамидо)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-207,
<img file="00001086.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
672
<img file="00001087.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((7-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-247,Мезилат-4
A1
673
<img file="00001088.jpg" he="52" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
674
<img file="00001089.jpg" he="52" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
675
<img file="00001090.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-249,Мезилат-4
A1
{1327}
{Таблица 2-76}
676
<img file="00001091.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-250,Мезилат-4
A1
677
<img file="00001092.jpg" he="60" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-251,Мезилат-4
A1
678
<img file="00001093.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001094.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
679
<img file="00001095.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001096.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
680
<img file="00001097.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001098.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
X
681
<img file="00001099.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001100.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
682
<img file="00001101.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001102.jpg" he="43" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
683
<img file="00001103.jpg" he="55" wi="125" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001104.jpg" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
684
<img file="00001105.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00001106.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
{1328}
{Таблица 2-77}
685
<img file="00001107.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00001108.jpg" he="23" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
686
<img file="00001109.jpg" he="71" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-морфолинопиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001110.jpg" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
687
<img file="00001111.jpg" he="69" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(оксазол-5-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-211,Промежуточное соединение-165
R
688
<img file="00001112.jpg" he="67" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001113.jpg" he="20" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
689
<img file="00001114.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001115.jpg" he="21" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Cтадии-2 Примера 9
R
690
<img file="00001116.jpg" he="67" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-252,
<img file="00001117.jpg" he="18" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
691
<img file="00001118.jpg" he="74" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-252,
<img file="00001119.jpg" he="19" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
692
<img file="00001120.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(метиламино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
693
<img file="00001121.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-253,Мезилат-4
A1
{1329}
{Таблица 2-78}
694
<img file="00001122.jpg" he="52" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-254,Мезилат-4
A1
695
<img file="00001123.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
696
<img file="00001124.jpg" he="50" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
697
<img file="00001125.jpg" he="52" wi="135" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
698
<img file="00001126.jpg" he="61" wi="132" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
699
<img file="00001127.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001128.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
700
<img file="00001129.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имид
<img file="00001130.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
701
<img file="00001131.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001132.jpg" he="42" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
702
<img file="00001133.jpg" he="68" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-258,Промежуточное соединение-165
R
{1330}
{Таблица 2-79}
703
<img file="00001134.jpg" he="67" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
<img file="00001135.jpg" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
704
<img file="00001136.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-240,Мезилат-3
A1
705
<img file="00001137.jpg" he="52" wi="134" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((5-фтор-3-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-241,Мезилат-3
A1
706
<img file="00001138.jpg" he="67" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-259,
<img file="00001139.jpg" he="15" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
707
<img file="00001140.jpg" he="75" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-259,
<img file="00001141.jpg" he="19" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Y
708
<img file="00001142.jpg" he="52" wi="137" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
709
<img file="00001143.jpg" he="52" wi="145" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2)-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
710
<img file="00001144.jpg" he="52" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-260,Мезилат-4
A1
711
<img file="00001145.jpg" he="52" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-гидроксипропил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1331}
{Таблица 2-80}
712
<img file="00001146.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
713
<img file="00001147.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001148.jpg" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-262,
K
714
<img file="00001149.jpg" he="77" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(2-(2-гидроксиэтокси)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
715
<img file="00001150.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
716
<img file="00001151.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
717
<img file="00001152.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001153.jpg" he="15" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-265
R
718
<img file="00001154.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-266,Мезилат-4
A1
719
<img file="00001155.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-267,Мезилат-4
A1
720
<img file="00001156.jpg" he="53" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-268,Мезилат-4
A1
{1332}
{Таблица 2-81}
721
<img file="00001157.jpg" he="53" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-269,Мезилат-4
A1
722
<img file="00001158.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-270,Мезилат-4
A1
723
<img file="00001159.jpg" he="53" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-271,Мезилат-4
A1
724
<img file="00001160.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-272,Мезилат-4
A1
725
<img file="00001161.jpg" he="53" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-273,Мезилат-4
A1
726
<img file="00001162.jpg" he="53" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-274,Мезилат-4
A1
727
<img file="00001163.jpg" he="68" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(дифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-275,Мезилат-4
A1
728
<img file="00001164.jpg" he="59" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-метилникотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-275,Мезилат-1
A1
729
<img file="00001165.jpg" he="68" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-хлор-2-(трифторметил)никотинамидо)циклогексил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-N-метилпиколинамид
Промежуточное соединение-275,Мезилат-3
A1
{1333}
{Таблица 2-82}
730
<img file="00001166.jpg" he="53" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001167.jpg" he="31" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />Промежуточное соединение-214
T
731
<img file="00001168.jpg" he="55" wi="152" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
732
<img file="00001169.jpg" he="53" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
733
<img file="00001170.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-имидазол-2-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
734
<img file="00001171.jpg" he="53" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1-метил-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
735
<img file="00001172.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001173.jpg" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-265
R
736
<img file="00001174.jpg" he="57" wi="146" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-3-ил))-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001175.jpg" he="16" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-262
U
737
<img file="00001176.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001060.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-165
R
738
<img file="00001177.jpg" he="53" wi="138" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1334}
{Таблица 2-83}
739
<img file="00001178.jpg" he="74" wi="128" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-257,Промежуточное соединение-165
R
740
<img file="00001179.jpg" he="59" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
741
<img file="00001180.jpg" he="67" wi="131" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
742
<img file="00001181.jpg" he="44" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
743
<img file="00001182.jpg" he="52" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
744
<img file="00001183.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-165,
<img file="00001184.jpg" he="21" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R
745
<img file="00001185.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Cтадии-2 Примера 9,
<img file="00001186.jpg" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R
746
<img file="00001187.jpg" he="69" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-165,
<img file="00001188.jpg" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R
747
<img file="00001189.jpg" he="61" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Cтадии-2 Примера 9,
<img file="00001190.jpg" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R
{1335}
{Таблица 2-84}
748
<img file="00001191.jpg" he="69" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-165,
<img file="00001192.jpg" he="23" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R
749
<img file="00001193.jpg" he="61" wi="127" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-метилникотинамид
Cтадии-2 Примера 9,
<img file="00001194.jpg" he="22" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
R
750
<img file="00001195.jpg" he="53" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-269,Мезилат-3
A1
751
<img file="00001196.jpg" he="53" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-164,Мезилат-3
A1
752
<img file="00001197.jpg" he="53" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлорфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-124,Мезилат-3
A1
753
<img file="00001198.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-253,Мезилат-3
A1
754
<img file="00001199.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-243,Мезилат-3
A1
755
<img file="00001200.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-249,Мезилат-3
A1
756
<img file="00001201.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-260,Мезилат-3
A1
{1336}
{Таблица 2-85}
757
<img file="00001202.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-267,Мезилат-3
A1
758
<img file="00001203.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-272,Мезилат-3
A1
759
<img file="00001204.jpg" he="55" wi="133" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-270,Мезилат-3
A1
760
<img file="00001205.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-266,Мезилат-3
A1
761
<img file="00001206.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-244,Мезилат-3
A1
762
<img file="00001207.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-250,Мезилат-3
A1
763
<img file="00001208.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин)-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-273,Мезилат-3
A1
764
<img file="00001209.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-271,Мезилат-3
A1
765
<img file="00001210.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-274,Мезилат-3
A1
{1337}
{Таблица 2-86}
766
<img file="00001211.jpg" he="53" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((1-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
Промежуточное соединение-268,Мезилат-3
A1
767
<img file="00001212.jpg" he="57" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001213.jpg" he="17" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />,Промежуточное соединение-265
R
768
<img file="00001214.jpg" he="52" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-фторфенил)-2-оксо-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-3(2H)-ил)метил)циклогексил)никотинамид
Промежуточное соединение-276,Мезилат-4
A1
769
<img file="00001215.jpg" he="52" wi="142" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-имидазол-5-ил)фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-5-хлор-2-(дифторметил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
770
<img file="00001216.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00001217.jpg" he="11" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />,Промежуточное соединение-246
K
771
<img file="00001218.jpg" he="49" wi="141" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(5-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001219.jpg" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />,Промежуточное соединение-277
R
772
<img file="00001220.jpg" he="65" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001221.jpg" he="16" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />,Промежуточное соединение-278
R
773
<img file="00001222.jpg" he="74" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001223.jpg" he="15" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />,Промежуточное соединение-279
R
774
<img file="00001224.jpg" he="75" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001225.jpg" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-279
R
{1338}
{Таблица 2-87}
775
<img file="00001226.jpg" he="59" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-метил-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001227.jpg" he="15" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-278
R
776
<img file="00001228.jpg" he="67" wi="126" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((2-оксо-3-(6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
<img file="00001229.jpg" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-279
R
777
<img file="00001230.jpg" he="52" wi="148" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)-2-(трифторметил)никотинамид
<img file="00001060.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" /> ,Промежуточное соединение-132
R
778
<img file="00001231.jpg" he="52" wi="153" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((6-фтор-3-(5-(2-гидроксиэтокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
779
<img file="00001232.jpg" he="53" wi="151" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-хлор-2-(дифторметил)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(гидроксиметил)-1H-индол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)циклогексил)никотинамид
см. раздел «Примеры синтеза»
{1339}
{Таблица 3-1}
{1340}
{Таблица 3-2}
{1341}
{Таблица 3-3}
{1342}
{Таблица 3-4}
{1343}
{Таблица 3-5}
{1344}
{Таблица 3-6}
{1345}
{Таблица 3-7}
{1346}
{Таблица 3-8}
{1347}
{Таблица 3-9}
{1348}
{Таблица 3-10}
{1349}
{Таблица 3-11}
{1350}
{Таблица 3-12}
{1351}
{Таблица 4-1}
Пример 3
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,78 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,25-7,19 (2H, м), 7,10-7,01 (2H, м), 3,82 (2H, дд, J=11,4, 2,7 Гц), 3,77-3,62 (5H, м), 3,22 (2H, т, J=11,4 Гц), 2,46 (3H, с), 2,10-1,98 (1H , м), 1,94-1,58 (5H, м), 1,51-1,40 (2H, м), 1,35-1,12 (6H, м).
Пример 21
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,41 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,55-7,45 (4H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, дт, J=7,8, 1,4 Гц), 7,09-6,98 (2H, м), 5,32 (1H, т, J=5,5 Гц), 4,58 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,78 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,78-3,65 (1H, м), 2,47 (3H, с), 1,98-1,69 (5H, м), 1,29-1,12 (4H, м).
Пример 31
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,35 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,16 (1H, тд, J=7,8, 1,8 Гц), 7,11-7,01 (2H, м), 3,78 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,78-3,63 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,47 (3H, с), 1,98-1,70 (5H, м), 1,31-1,14 (4H, м).
Пример 50
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,48 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,17 (1H, тд, J=7,7, 1,4 Гц), 7,12-7,05 (2H, м), 7,02 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,66 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,53-4,50 (2H, м), 4,20-3,90 (3H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,16 (1H, т, J=5,5 Гц), 2,61 (3H, с), 2,15 (2H, шир. Д, J=9,6 Гц), 2,00-1,84 (3H, м), 1,40-1,15 (4H, м).
Пример 59
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2,7, 0,9 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,02 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,81 (1H, J=7,8 Гц), 4,49-4,31 (2H, м), 3,73 (2H, д, J=7,3 Гц), 3,78-3,64 (1H, м), 3,73 (2H, д, J=5,9 Гц), 2,47 (3H, с), 2,22 (6H, с), 1,83 (3H, с), 1,97-1,68 (5H, м), 1,29-1,12 (4H, м).
Пример 63
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) дельта 8,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,10 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 8,05 -7,95 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,25-7,05 (4H, м), 5,65-5,55 (1H, м), 4,02-3,90 (1H, м), 3,83 (2H , д, J=6,9 Гц), 3,08 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,62 (3H, с), 2,20-2,13 (2H, м), 2,01-1,87 (3H, м), 1,42-1,15 (4H, м).
Пример 70
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) дельта 8,81 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,49 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,6, 2,4 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,23-7,07 (4H, м), 6,89 (1H, дд, J=17,1, 11,0 Гц), 6,26 (1H, д, J=17,1 Гц), 5,57 (1H , широкий), 5,56 (1H, д, J=11,0 Гц), 4,06-3,91 (1H, м), 3,82 (2H, д, J=6,7 Гц), 2,61 (3H, с), 2,16 (2H, шр, J=11,6 Гц), 2,00-1,90 (3H, м), 1,39-1,17 (4H, м).
Пример 81
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,53 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 6,9 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,8, 6,9 Гц), 6,88 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,00 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,42 (1H, уш.с), 3,76 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,80-3,64 (1H, м), 3,60-3,47 (4H, м), 2,47 (3H, с), 2,10-1,99 (1H, м), 1,99-1,70 (6H, м) 1,29-1,15 (4H, м).
Пример 170
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,86 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,8 Гц), 6,94 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,88-3,66 (3H, м), 2,53-2,48 (3H, м), 2,47 (3H, с), 2,00-1,70 (5H, м), 1,32-1,12 (4H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
{1352}
{Таблица 4-2}
Пример 171
1H-ЯМР(CDCl<sub>3</sub>) дельта 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,80-7,75 (2H, м), 7,61 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,57 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 7,23-7,17 (2H, м), 7,15-7,07 (2H, м), 5,58 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,03-3,90 (1H, м), 3,84 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,64 ( 3H, с), 2,61 (3H, с), 2,23-2,09 (2H, м), 2,04-1,87 (3H, м), 1,43-1,29 (2H, м), 1,29-1,15 (2H, м).
Пример 172
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,62 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,41 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,38 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,21-7,15 (1H, м), 7,13-7,04 (2H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,78-3,66 (1H, м), 2,59 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,01-1,70 (5H, м), 1,32-1,15 (4H, м). Сигнал из-за NH не наблюдается.
Пример 199
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) дельта 8,50 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,49 (1H, с), 8,26 (1H, с), 8,00 (1H, широкий д, J=5,0 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,3 Гц) , 7,23-7,18 (1H, м), 7,11-7,06 (2H, м), 6,72 (1H, д, J=7,8 Гц), 5,57 (1H, ш д, J=8,2 Гц), 4,01-3,91 (1H, м), 3,84 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,07 (3H, д, J=5,0 Гц), 2,61 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,24-2,15 (2H, м), 2,03-1,88 (3H, м), 1,41-1,18 (4H, м).
Пример 288
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) дельта 8,68 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1H, дд, J=5,2, 1,4 Гц), 7,90 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,65-7,58 (1H, м), 7,55-7,42 (3H, м), 7,30-7,24 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 5,2 Гц), 5,60 (1H, д, J=8,2 Гц), 4,05-3,91 (1H, м), 3,91-3,72 (2H, м), 2,28-2,09 (2H, м), 2,09-1,83 (3H, м), 1,43-1,13 (4H, м).
Пример 296
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) дельта 8,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,18 (1H, s), 8,06 (1H, дт, J=7,5, 1,0 Гц), 7,64 (1H, т, J=1,0 Гц), 7,61 (1H, d , J=2,7 Гц), 7,51 (1H, с), 7,22-7,16 (2H, м), 7,16-7,10 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=7,5, 2,1 Гц), 5,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 4,02-3,90 (1H, м), 3,82 (2H, д, J=6,9 Гц), 2,61 (3H, с), 2,21- 2,11 (2H, м), 2,02-1,85 (3H, м), 1,42-1,13 (4H, м).
Пример 301
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,67 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,88 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,20-7,14 (1H, м), 7,12-7,00 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,70-5,63 (1H, м), 4,55-4,51 (2H, м), 4,03- 3,90 (3H, м), 3,80 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,11 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,20-2,11 (2H, м), 2,00-1,87 (3H, м), 1,40 -1,15 (4H, м).
Пример 325
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,90 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,87 (1H, br q, J=5,0 Гц), 8,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,66 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,27 -8,20 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,21 (2H, т, J=7,8 Гц), 7,15 (1H, т, J=54,0 Гц), 7,11 (1H, т, J=7,8 Гц), 3,80 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,78-3,65 (1H, м), 2,86 (3H, д, J=5,0 Гц) , 2,00-1,71 (5H, м), 1,32-1,15 (4H, м).
Пример 365
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) дельта 8,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,7, 2,7 Гц), 7,17 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,13-7,00 (3H, м), 6,97 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,86 (1H, т, J=54,9 Гц), 5,92 (1H, д , J=7,8 Гц), 4,57-4,50 (2H, м), 4,05-3,92 (3H, м), 3,81 (2H, д, J=6,9 Гц), 3,12 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,20 -2,10 (2H, м), 2,01-1,87 (3H, м), 1,40-1,17 (4H, м).
{1353}
Фармакологические анализы
In vitro
in vivo
и ингибирующее действие соединений в соответствии с данным изобретением против CRHR2 или CRHR1 определяют следующими методами.
{1354}
цАМФ функциональное исследование для человеческих CRHR1 и CRHR2
Ultra
Способность соединений в соответствии с данным изобретением ингибировать либо CRHR2, либо CRHR1 оценивают через производство 3’,5’-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках с применением набора для исследования LANCE  cAMP (ParkinElmer), который разработан на основе иммуноанализа гомогенного времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (TR-FRET).
2
Клетки CHO-K1 (яичников Китайского хомяка), стабильно экспрессирующие либо человеческий CRHR2-альфа (DiscoveRX, Cat. 95-0048C2), либо человеческий CRHR1-бета (DiscoveRX, Cat. 95-0047C2) выращивают в среде HAM’s F12 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС), 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл гигромицина и 0,5 мкг/мл генетицината при 37°C в 5% CO увлажненном инкубаторе до 80% конфлюэнтности. Через 7 часов обработки голодом в культуральной среде, содержащей 0,1% ФБС, клетки промывают сбалансированным солевым раствором Хэнкса (ССРХ) и криоконсервируют.
80
50
Light
Ultra
Для исследования цАМФ замороженные клетки оттаивают и промывают ССРХ, затем ресустпендируют в аналитическом буфере (ССРХ, содержащем 0,1% альбумина бычьей сыворотки, 0,5 мМ изобутилметилксантина и 5 мМ Hepes, pH 7,4) при подходящей концентрации для исследования. Суспензии клеток высевают на 384-луночные микропланшеты (Greiner Bio-One) с плотностью 4000 клеток на лунку. После предварительного инкубирования клеток с разными концентрациями соединений в течение 30 мин при 25°С, добавляют аналитический буфер, содержащий EC концентрацию каждого агониста, и клетки инкубируют в течение 30 мин при 25°С. Человеческий урокортин 2 (Peptide Institute) и CRF (Peptide Institute) применяют в качестве агонистов для CRHR2 и CRHR1, соответственно. Для окончания исследования, меченый европием цАМФ и меченные красителем U (зарегистрированный товарный знак) цАМФ антитела, приготовленные с реагентом для определения цАМФ Lance- (PerkinElmer) добавляют в планшет и инкубируют в течение 60 мин при 25°С. После инкубирования, TR-FRET сигнал определяют на планшетном ридере EnVision (PerkinElmer). Значения IC для соединений рассчитывают из кривой доза-реакция подбором процента ингибирования с применением XLfit (ID Business Solutions).
{1355}
50
50
Все тестированные соединения показали менее около 1 мкМ IC против CRHR2 в указанных выше исследованиях. Предпочтительные соединения показали менее около 0,3 мкМ IC против CRHR2 в указанных выше исследованиях.
50
Соединениями с IC против CRHR2 <0,3 мкМ являются:
Пример 2, 5, 9, 10, 12, 13, 15, 18, 25, 27, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 64, 66, 67, 70, 72, 82, 84, 86, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 101, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 130, 133, 134, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156,158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 537, 539, 541, 542, 543, 544, 545, 547, 548, 549, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 576, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 593, 624, 625, 626, 627, 628, 630, 631, 633, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 643, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 695, 696, 697, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709,710, 712, 713, 715, 717, 718, 720, 721, 722, 724, 725, 726, 730, 731, 732, 733, 735, 736, 737,743, 748, 767, 772, 773, 774,776 и 777.
Соединения в соответствии с данным изобретением показывают предпочтительное действие, которое показывает указанное выше практическое применение.
{1356}
50
50
Все тестированные соединения показали менее около 3 мкМ IC против CRHR1 в указанных выше исследованиях. Предпочтительные соединения показали менее около 1 мкМ IC против CRHR1 в указанных выше исследованиях.
50
Соединениями с IC против CRHR1 <1 мкМ являются:
Пример 3, 15, 18, 21,25, 27, 30, 31, 32, 34, 43, 45, 50, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 73, 74, 80, 81, 91, 92, 94 и 136.
{1357}
Анализ эхокардиограммы мышей с введенным CRHR2 агонистом
Самцов мышей C57BL/6 в возрасте 8 недель покупают у Charles River Japan и размещают в группах по 6 на клетку с 12-часовым циклом свет/темнота с неограниченным доступом к пище и воде. В условиях нахождения в сознании проводят трансторакальную эхокардиографию с применением системы визуализации Vivo1100 (FUJIFILM VisualSonics). Измеряют конечно-систолические диаметры левого желудочка (LVDs) и конечно-диастолические диаметры левого желудочка (LVDd) для расчета процента фракций сокращения (%FS) в M-режиме. %FS рассчитывают следующим уравнением: %FS=(LVDd-LVDs)/LVDdx100. После измерения %FS, животных анестезируют анестезирующей смесью (эдетомидин, мидазолам, буторфанол) и Alzet (зарегистрированный товарный знак) осмотическую помпу (DURECT), которая выделяет мышиный урокортин 2 (Peptide Institute) со скоростью вливания 0,11 мкл/ч (100 нг/г/сутки) имплантируют подкожно в спину. Через два дня после имплантации, исследуя вызванное урокортином 2 повышение %FS, животных выбирают для оценки и рандомизируют практически поровну во всех группах. Соединения в соответствии с данным изобретением или их носители вводят системно. Пост-значение %FS измеряют в подходящий момент времени после введения соединения. Статистический анализ проводят параметрическими методами.
{1358}
Исследование связывания человеческого дофетилида
2
Трансфицированные человеческим HERG клетки HEK293S готовят и выращивают своими силами. Собранные клетки суспендируют в 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4 при 4°C) и гомогенизируют с применением ручного прерывателя Polytron PT 1200, установленного на полную мощность в течение 20 сек на льду. Гомогенаты центрифугируют при 48000 x g при 4°C в течение 20 мин. Лепешки затем ресуспендируют, гомогенизируют и центрифугируют еще раз тем же образом. Конечные лепешки ресуспендируют в подходящем объеме 50 мМ Tris-HCl, 10 мМ KCl, 1 мМ MgCl (pH 7,4 при 4°C), гомогенизируют, аликвотируют и хранят при -80°C до применения. Аликвоту мембранных фракций применяют для определения концентрации белка с применением набора для анализа BCA белка (PIERCE) и планшетного ридера ARVOsx (Wallac). Исследования связывания проводят в общем объеме 30 мкл в 384-луночных планшетах. Активность измеряют PHERAstar (BMG LABTECH) с применением метода флуоресцентной поляризации. Десять мкл тестируемых соединений инкубируют с 10 мкл флуоресцентного лиганда (6 нМ Cy3B меченого производного дофетилида) и 10 мкл мембранного гомогената (6 микограммов белка) в течение 120 минут при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют с применением 10 мкМ E4031 в конечной концентрации.
50
50
50
Все тестированные соединения в соответствии с данным изобретением показали более высокие значения IC связывания с человеческим дофетилидом, чем значения IC в исследовании CRHR1 и/или CRHR2. Высокие значения IC в активности связывания с человеческим дофетилидом приводят к риску побочных сердечнососудистых эффектов.
{1359}
Исследование метаболической стабильности:
Период полураспада в микросомах человеческой печени (МЧП)
2
Тестируемые соединения (1 мкМ) инкубируют с 3,3 мМ MgCl и 0,78 мг/мл МЧП (HL101) или 0,74 мг/мл МЧП (Gentest UltraPool 150) в 100 мМ калий-фосфатного буфера (pH 7,4) при 37°С в 96-луночном глубоком планшете. Реакционную смесь разделяют на две группы, не-P450 и P450 группы. NADPH добавляют только в реакционную смесь P450 группы (также применяют систему генерации NADPH вместо NADPH.) Аликвоту образцов P450 группы собирают в момент времени 0, 10, 30 и 60 мин, где время 0 мин означает время добавления NADPH в реакционную смесь P450 группы. Аликвоту образцов не-P450 группы собирают в момент времени -10 и 65 мин. Собранные аликвоты экстрагируют раствором ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Выпавший в осадок белок центрифугируют (2000 об./мин, 15 мин). Концентрацию соединения в надосадочной жидкости измеряют системой ЖХ/МС/МС.
{1360}
Значение полураспада получают построением натурального логарифма отношения площади пика соединений/внутреннего стандарта ко времени. Наклон линии наиболее соответствует через точки выхода скорости метаболизма (k). Его превращают в значение полураспада с применением следующих уравнений: полураспад=ln 2/k
Композиции в соответствии с данным изобретением показывают предпочтительную стабильность, которая показывает указанное выше практическое применение.
{1361}
Исследование взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство
Этот способ по существу включает определение процента ингибирования образования метаболитов из проб (Такрин (Sigma A3773-1G) 2 мкМ, Декстрометорфан (Sigma D-9684) 5 мкМ, Диклофенак (Sigma D-6899-10G) 5 мкМ и Мидазолам (ULTRAFINE UC-429) 2 мкМ) в дозе 3 мкМ каждого соединения.
{1362}
2
+
Более конкретно, анализ проводят следующим образом. Соединения (60 мкМ, 10 мкл) прединкубируют в 170 мкл смеси, включающей 0,1 мг белка/мл микросом человеческой печени, 100 мМ калий-фосфатного буфера (pH 7,4), 1 мМ MgCl и пробы в виде субстрата в течение 5 мин. Реакцию начинают добавлением 20 мкл 10 мМ NADPH (20 мкл системы генерации NADPH, которая состоит из 10 мМ NADP, 50 мМ DL-изолимонной кислоты и 10 Ед/мл изолимонной дегидрогеназы, также применяют). Планшет для анализа инкубируют при 37°C. Ацетонитрил добавляют в инкубированный раствор в подходящий момент времени (например, 8 мин).
Концентрацию метаболитов в надосадочной жидкости измеряют системой ЖХ/МС/МС.
Степень взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство интерпретируют на основе % генерации метаболитов в присутствии или отсутствии тестируемого соединения.
Соединения в соответствии с данным изобретением показывают предпочтительные результаты, которые показывают указанное выше практическое применение.
{1363}
Исследование связывания белка плазмы
Связывание белка плазмы тестируемого соединения (1 мкМ) измеряют способом равновесного диализа с применением оборудования типа 96-луночного планшета. HTD96a (зарегистрированный товарный знак), регенерированные целлюлозные мембраны (граница отсечки по молекулярной массе 12000-14000, 22 мм x 120 мм) пропитывают в течение ночи в дистиллированной воде, затем в течение 15 минут в 30% этаноле и, наконец, в течение 20 минут в диализном буфере (физиологическом растворе, забуференном фосфатом Дульбекко, pH 7,4). Применяют замороженную плазму человека, крыс Sprague-Dawley и собак породы Бигль. Оборудование для диализа собирают и добавляют 150 мкл усиленной соединением плазмы на одну сторону каждой лунки и 150 мкл диализного буфера на другую сторону каждой лунки. Через 4 часа инкубирования при 37°C с 150 об/мин, берут образцы аликвот плазмы и буфера. Соединение в плазме и буфере экстрагируют 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренние стандартные соединения для анализа. Концентрацию соединения определяют ЖХ/МС/МС анализом.
Часть несвязанного соединения рассчитывают следующим уравнением (A) или (B):
{1364}
{Мат. 1}
экв
экв
экв
(A) fu=1-{([плазма] - [буфер])/([плазма])}
экв
экв
где [плазма] и [буфер] являются концентрациями соединения в плазме и буфере, соответственно.
{1365}
{Мат. 2}
где Cp равно площади пика соединения в образце плазмы;
Cis, p равно площади пика внутреннего стандарта в образце плазмы;
Cb равно площади пика соединения в образце буфера;
Cis, b равно площади пика внутреннего стандарта в образце буфера;
4 и 4/3 равно обратной величине скорости разведения в плазме и буфере, соответственно.
Соединения в соответствии с данным изобретением показывают предпочтительное связывание плазмы, которое показывает указанное выше практическое применение.
{1366}
Исследование равновесной водной растворимости
J. Pharm. Sci,2
95
Раствор ДМСО (2 мкл, 30 мМ) каждого соединения распределяют в каждую лунку 96-луночного планшета со стеклянным дном. Раствор калий-фосфатного буфера (50 мМ, 198 мкл, pH 6,5) добавляют в каждую лунку, и смесь инкубируют при 37°C при поворотном встряхивании в течение 24 часов. После центрифугирования при 2000 g в течение 5 минут, надосадочную жидкость фильтруют через поликарбонатную мембрану Iso-pore. Концентрацию образцов определяют общим градиентным способом ВЭЖХ (006, , 2115-2122).
Соединения в соответствии с данным изобретением показывают предпочтительную водную растворимость, которая показывает указанное выше практическое применение.
{1367}
Все публикации, включая, но не ограничиваясь, выданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, цитируемые в этой заявке, включены сюда в качестве ссылки в полном объеме. Хотя изобретение было описано выше со ссылкой на раскрытые варианты осуществления, специалисты в данной области легко поймут, что подробные конкретные эксперименты являются только иллюстрацией изобретения. Должно быть понятно, что различные модификации могут быть сделаны без отклонения от сути изобретения. Соответственно, изобретение ограничено только формулой изобретения.
{Промышленная применимость}
{1368}
Производные конденсированной циклической мочевины по настоящему изобретению полезны для лечения широкого диапазона заболеваний, в которые вовлечены CRHR1 и/или CRHR2.