Иммуносупрессивное действие мезенхимальных стволовых (стромальных) клеток

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

Таким образом, несмотря на значительные успехи в экспериментальных подходах в разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем, а также успехи в ограниченных клинических испытаниях при герпетической болезни, полагаем, что дальнейшие исследования в этом направлении крайне необходимы и своевременны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барийский И. Ф, Махмудов Ф. Р. Инактивированная дивакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа как средство эффективной иммунопрофилактики рецидивов генитального герпеса // Вопр. виру-сол. - 2010. - Т 55, №1. - С. 35-41.

2. Гендон Ю. З. Вирусные мукозальные вакцины // Вопр. вирусол. -1999. - №3. - С. 100-105.

3. ГендонЮ. З. Мукозальные вирусные вакцины: успехи и проблемы // Вопр. вирусол. - 2003. - Т 48, №4. - С. 4-10.

4. Ляшенко В. А. Мукозальные вакцины // Иммунология. - 1997. - №6.

- С. 4-7.

5. Махмудов Ф. Р., Баринский И. Ф. Динамика показателей иммунного статуса у больных рецидивирующим генитальным герпесом в процессе лечения // Рос. журн. кож. и вен. бол.

- 2009. - №1. - С. 8-10.

6. Наурская Е. В., Зайцева А. Г., Кобец Н. В. и др. Особенности функционального состояния перитонеальных макрофагов мышей, чувствительной и устойчивой линий при интравагинальном заражении вирусом простого герпеса типа 2 и мукозальной вакцинации // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т 145, №2. - С. 196-200.

7. Azakura Y., Landhalm P., Kiersstrom A. et al. DNA-plasmids of HIV-1 induce systemic and mucosal immune responses // J. Biol. Chem. - 1999.

- Vol. 380. - P. 375-379.

8. Bruhl P., Kerschbaum A., Eibl M. et al. An experimental prime - boost regimen leading to HIV type 1- specific mucosal and systemic immunity in BALB/c mice // AIDS Res. Hum. Retrovirus. - 1998. - Vol. 14. - P 401-407.

9. Davis S., Ilium L., Gill J. et al. Polymer lamellar particles as a novel adjuvant for influenza vaccines // Options for the Control of Influenza IV. - Crete, Hersonossis, 2000. - Abstr. W62-1. - P 50.

10. Dupuy C., Bizoni-Gatel D., Touze A. et al. Nasal immunization of mice with human papillomavirus type 16 (HPV-16) virus-like particles or with the HPV-16 L1 gene elicits specific cytotoxic T lymphocytes in vaginal draining lymph nodes // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 9063-9071.

11. Ferco B., Katinger D., Grassauer A. et al. Chimeric influenza virus replicating predominantly in the murine upper respiratory tract induces local immune responses against human immunodeficiency virus type 1 in the genital tract // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 178. - P. 1359-1368.

12. Gerber S., Lane C., Brown D. et al. Human papillomavirus virus-like particles are efficient oral immunogens when coadministered with E. coli heat-labile enterotoxin mutant R192G or CpG DNA // J. Virol. - 2001. - Vol. 75. - P. 4752-4760.

13. Lambert J., Keefer M., Milligan M. et al. A phase I safety and immuno-genicity trial of UBI microparticulate monovalent HIV-1 MN oral peptide immunogen with parenteral boost in H1V-1 seronegative human subjects // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 3033-3042.

14. Mac Donald M., Li X., Stenberg R. et al. Mucosal and parenteral vaccination against acute and latent murine cytomegalovirus infection by using an attenuated mutant // J. Virol. - 1998. - Vol. 72. - P 442^51.

15. McDermott M. R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory and genital tissues // J. Immunol. - 1979. - Vol. 122. - P.1892-1898.

16. Mutwiri G., Bateman C., Baca-EstradaM. et al. Induction of immune responses in newborn lambs following enteric immunization with a human adenovirus vaccine vector // Vaccine. - 2000. - Vol. 19. - P. 1284-1293.

17. Nardelli-Haefinger D., Roden R., Balmelli C. et al. Mucosal butnot parenteral immunization with purified human papillomavirus type 16 viruslike particles induces neutralising titers of antibodies throughout the es-terous cycle of mice // J. Virol. -1999. - Vol. 73. - P. 9609-9613.

18. Plante M., Jones D., AllardF. et al. Nasal proteosome subunitflu vaccine elicits enhance mucosal IgA, serum HAI and protection comparable to conventional injectable flu vaccine // Options for the Control of Influenza IV / Eds A. Osterhaus et al. - Amsterdam, 2001. - P 979-984.

19. Rapp Z., Middleton D., Mittal S. et al. Mucosal immunization with recombinant adenoviruses: induction of immunity and protection

of cotton rats against respiratory bovine herpesvirus type 1 infection // J. Gen. Virol. - 1997. - Vol. 78. - P. 2933-2943.

20. Sazaki S., Sumino K., Hamajima K. et al. Induction of systemic and mucosal immune responses to human immunodeficiency virus type 1 by a DNA vaccine formulated with QS-21 saponin adjuvant via intramuscular and intranasal routes // J. Virol. - 1998. - Vol. 72. - P. 4931-4939.

21. Stokes C., Finerty S., Graffydd-Jones T. et al. Mucosal infection and vaccination against feline immunodeficiency virus // J. Biotechnol. -1999. - Vol. 73. - P. 213-221.

22. Tang S., van Rij R., Silvera D. et al. Towards a poliovirus-based simian immunodeficiency virus vaccine: correlation between genetic stability and immunogenicity // J. Virol. - 1997. - Vol. 71. - P. 7841-7850.

Поступила 15.05.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 612.017.1.064-013.3

И. В. Маянская1, А. Ю. Гоганова1, Н. И. Толкачева1, В.И. Ашкинази1, А. Н. Маянский2

иммуносупрессивное действие мезенхимальных стволовых (стромальных) клеток

1ФГБУ Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии Минздравсоцразвития России

Мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки (МСК) обладают способностью подавлять пролиферацию и активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, оказывая толерогенное и противовоспалительное действие. Супрессорные свойства выражены примерно одинаково у стромальных клеток, полученных из разных источников. Они не зависят от степени дифференцировки МСК и проявляются в аллогенных и ксеногенных комбинациях. Для МСК типичны отсутствие поверхностных антигенпредставляющих молекул второго типа и костимулирующих лигандов, которые необходимы для антигензависимых реакций CD4-Т-лимфоцитов. Это обеспечивает гипоиммуногенность МСК, т.е. их низкую способность активировать аллогенные Т-клетки. Ингибиторные свойства МСК связаны с присутствием противовоспалительных цитокинов, которые секретируются при активации иммунных клеток, стимулируя (праймируя) толеро-генные функции МСК. Блокирующее действие определяется межклеточными контактами между МСК и их мишенями, а также зависит от гуморальных медиаторов, которые выделяются стимулированными МСК. Супрессивные эффекты МСК поддерживают гомеостаз гемопоэтических клеток костного мозга, участвуют в периферической толерантности к собственным антигенам, определяют толерогенные контакты в иммунологической системе мать-плод. Гипоиммуногенность и блокирующее действие МСК играют существенную роль в современной цитотерапии, обеспечивая длительное присутствие вводимых МСК и их способность поддерживать регенерацию тканей.

Ключевые слова: иммуносупрессия, мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки, Т- и В-лимфоциты, естественные киллеры, дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы

- 122 -

ОБЗОРЫ

I.VMayanskaya, A.Yu.Goganova, N.I.Tolkachova, V.I.Achkinazi, A.NMayansky IMMUNOSUPPRESSIVE ACTIVITY OF MESENCHYMAL STEM (STROMAL) CELLS

Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) are able to suppress proliferation and activity of the cells related to innate and adapted immunity acting as tolerogenic and antiinflammatory agents. these properties are nearly equally provided in all stromal cells without dependence on their presence in different tissues, the level of MSCs differentiation and genetic coincidence. for MSCs are typical the absence of surface antigenpresenting molecules of the second type and costimulating ligands which are necessary for interactions with CD4 t-cells. this ensures the hypoimmunogenicity of MSCs, i.e. their low ability for activating allogenic t-lymphocytes. Inhibitory properties of MSCs are dependent on the presence of proinflammatory cytokines which are produced by the contact with immune cells. these cytokines stimulate (prime) the immunosupressive functions of MSCs. the blocking action is determined by intercellural contact between MSCs and their cell targets, as well as by humoral mediators secreted with stimulated MSCs. Suppressive effects of MSCs are able to support the homeostasis of bone marrow hematopoietic cells, to take part in peripheral tolerance to own antigens and to determine tolerogenic contacts in the immunological system «mother-fetus». Hypoimmunogenicity and blocking actions of MSCs play a significant role in cytotherapy ensuring a long-time presence of injected MSCs and their capacity to support the tissue regeneration.

K e y w o r d s .• immunosuppression, mesenchymal stem (stromal) cells, T- and B-lymphocytes, natural killers, dendritic cells, macrophages, neutrophiles

Мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки (МСК) костного мозга, впервые описанные А. Я. Фриден-штейном и соавт. [2], являются гетерогенной популяцией негемопоэтических стволовых клеток, которые способны к самовоспроизводству, быстро и надолго прилипают к пластиковой поверхности, имеют веретенообразную форму фибробластов и обладают мультипотентостью, т.е. способны превращаться в другие клетки мезодермальной природы (остеобласты, адипоциты, хондроциты, фибробласты/миофи-бробласты). Существует мнение, что дифференцировочный потенциал МСК шире, чем предполагают теперь, и может быть не менее разнообразен, чем у эмбриональных стволовых клеток [37, 77].

Клетки, подобные МСК, могут быть выделены из любых участков соединительной ткани - костного мозга, субэпидермального слоя кожи, подкожной клетчатки, жировой ткани, слизистой оболочки, подслизистого слоя, синовиальной оболочки, амниотической жидкости, пупочного канатика, плаценты и т. д. [37, 43, 48]. Такие клетки предложено называть, используя приставку, обозначающую ткань, из которой они были получены, например КМ-МСК - МСК, выделенные из костного мозга, АТ-МСК - МСК, выделенные из жировой (адипозной) ткани и т.д. Из тканевых ниш МСК проникают в кровь, расселяясь по организму. Это особенно характерно для поврежденных тканей, подвергнутых воспалению, и стрессорных ситуаций [32].

МСК лишены специфических маркеров, которые бы отличали их от других клеток. Согласно рекомендациям Международного общества по клеточной терапии, свежевыделенные (нестимулированные) МСК человека должны иметь следующие минимальные критерии [24]. Они должны прикрепляться к пластиковой поверхности, быть позитивны по CD105, CD73 и СD90 и негативны по маркерам гемопоэтических клеток и их производных (CD34, cD45, CD11b, CD14, CD19 или CD79a), по молекулам II класса главного комплекса гистосовместимости (у человека - в первую очередь HLA-DR), а также обладать способностью дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондробласты (об этом судят по гистохимической окраске клеточных культур). К этому следует добавить отсутствие у МСК костимулирующих лигандов CD80, CD86 и CD40, экспрессию широкого набора адгезивных молекул (STRO-1, VCAM-1, ICAM-1/2, ALCAM-1, L-селектин и др.), интегринов, рецепторов для ростовых факторов (bFGFR, PDGFR, EGFR, TGFpiR), хемокиновых СС и СХС-рецепторов, продукцию матриксных молекул, включая фибронектин, коллаген типов I, III, IV, ламинин, гиалуроно-вую кислоту и протеогликаны [1].

Регенеративные возможности МСК были определяющим фактором для их широкого применения в терапевтических и превентивных целях. Сегодня внимание исследователей сосредоточено еще на одном, недавно открытом свойстве МСК

- их способности подавлять иммунные и воспалительные реакции, оставаясь почти невидимыми для врожденного и адаптивного иммунитета [37, 77]. Этот эффект обозначил новое направление в изучении МСК и той роли, которую они играют в цитотерапии.

Настоящий обзор посвящен взаимодействию костномозговых МСК (в дальнейшем МСК) с клеточными и гуморальными факторами иммунного ответа. Попутно мы коснемся МСК, выделенных из других тканей.

Гипоиммуногенность и праймирование МСК. После дифференцировки в перициты, фибробласты/миофибробла-сты, остеоциты, остеобласты и эндотелиальные клетки МСК превращаются в стромальные компоненты костного мозга, образующие нишу для гемопоэза, которая поддерживает самообновление гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [47]. Стромальные клетки защищают ГСК от избытка диф-ференцировочных и апоптогенных сигналов, контролируют пролиферацию и дифференцировку ГСК, следят за высвобождением зрелого потомства в кровяное русло.

Недавно стало известно о способности МСК тормозить иммунные и воспалительные реакции, связанные с аллореактивным и противоопухолевым иммунитетом, а также с аутоиммунными процессами. Одной из главных моделей аллогенных реакций является трансплантационная болезнь. Она возникает при пересадке (трансплантации) аллогенного костного мозга или аллогенных кроветворных клеток облученным реципиентам. Основным патогенетическим фактором трансплантационной болезни служат донорские Т-лимфоциты, которые распознают чужеродные антигены и запускают системное иммунологически зависимое воспаление [74]. Отсюда ее другое название: «реакция трансплантат против хозяина». Такие реакции часто необратимы и являются главным осложнением терапии при злокачественных новообразованиях кроветворной ткани. Для предупреждения трансплантационной болезни, а также для ослабления ее симптомов пытаются использовать иммуносупрессивное (блокирующее) действие МСК [74]. В ряде случаев (опыты на мышах, клинические наблюдения) их применение дает положительный эффект, приводя к сглаживанию воспалительных симптомов трансплантационной болезни [37]. Эксперименты на мышах свидетельствуют о том, что с этой целью могут использоваться не только МСК, полученные из аллогенного костного мозга или аллогенной жировой ткани [69, 79], но также ксеногенные МСК, изолированные из крови пупочного канатика человека [72]. Для успешного подавления реакций трансплантат против хозяина требуются повторные внутривенные инъекции МСК. В этом может быть одна из причин негативных результатов, полученных рядом авторов при МСК-терапии трансплантационной болезни у человека и мышей [37].

Ряд исследований посвящен значению МСК в подавлении

- 123 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

экспериментальных болезней, имитирующих аутоиммунные процессы у человека. Внутривенное или внутрибрюшинное введение МСК мыши или человека способно снизить интенсивность аутоиммунного энцефаломиелита у мышей. Для этого требуются неоднократные введения МСК в ранние сроки или на пике болезни, но не во время ее стабилизации [7, 82]. МСК, полученные от человека или сингенных/аллоген-ных мышей, могут быть полезны для предупреждения и лечения мышиного диабета 1-го типа [26], системной красной волчанки [70], коллагениндуцированного артрита [29], воспалительных заболеваний толстой кишки у мышей и крыс, вызванных ректальным введением декстрана сульфата натрия [28, 71, 81]. В последнем случае применяли аллогенные костно-мозговые МСК [71] и ксеногенные МСК из жировой [28] и гингивальной тканей человека [81].

МСК предупреждают отторжение аллогенных опухолевых клеток у иммунокомпетентных мышей [22]. Введенные внутривенно или рядом с подкожными имплантатами клеток меланомы МСК усиливают развитие опухоли [22]. Это свидетельствует о том, что МСК длительно присутствуют в опухолевых тканях, не вызывая реакций аллогенных Т-лимфоцитов. Отсутствие острого иммунного отторжения опухолей может быть связано с тем, что МСК не экспрессируют молекул МНС/HLA-II и костимулирующих молекул CD80, CD86, CD40, которые необходимы для стимуляции CD4+-Т-лимфоцитов.

МСК следует считать гипоиммуногенными, но не привилегированными клетками. В определенных условиях они способны превращаться в антигенпредставляющие клетки, активируя аллогенные Т-клетки. Для этого МСК должны подвергнуться стимуляции (праймированию) провоспалительными цитокинами, прежде всего интерфероном у (ИФН-у), который способствует появлению молекул МНС/HLA-II на поверхности МСК и делает из них (хотя бы на время) функционально полноценных участников иммунного ответа [12]. Не совсем ясно, как это происходит, так как МСК не индуцируют своих костимулирующих молекул, которые, как принято считать, необходимы для межклеточной иммунной кооперации. МСК человека остаются негативными по CD80, СD86, СD40, несмотря на стимуляцию воспалительными цитокинами [77]. Во всяком случае становится все более очевидным, что иммуносупрессивная активность МСК в значительной степени зависит от окружающих факторов, к которым относятся провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины (ИЛ) 1р, 17 и особенно ИФН-у [39]. Это подтверждают опыты с супернатантами, полученными из монокультур МСК. Они лишены ингибиторного эффекта, который дают те же клетки при их совместном культивировании с лимфоцитами [42, 54]. Испытывая паракринное влияние цитокинов, МСК усиливают экспрессию МНС/НЬА-1, на их поверхности появляются молекулы МНС/HLA-II, возрастает число адгезивных молекул [12, 61, 80]. Это определяет внедрение МСК в ткани с развитием плотных межклеточных контактов. Зависимость от микроокружения служит одной из причин противоречивых результатов, которые наблюдались при изучении МСК-зависимого подавления иммунного ответа и воспаления.

МСК и Т-лимфоциты. Можно привести множество работ, которые свидетельствуют о том, что МСК подавляют пролиферацию Т-клеток человека и животных, стимулированных поликлональными митогенами, аллогенными клетками, растворимыми антигенами, анти-CD3- и анти-CD28-антителами [4, 9, 21, 39, 42]. Супрессорные эффекты не зависят от МНС(НЬА)-рестрикции и наблюдаются в реакциях с аллогенными и даже ксеногенными МСК [9]. Диф-ференцировка в другие типы стромальных клеток серьезно не сказывается на взаимоотношениях МСК с Т-клетками [31, 36].

Задержка размножения проявляется на уровне G0/G1-фазы клеточного цикла, что ведет к длительному пребыванию Т-клеток в состоянии покоя [27, 36]. Подавление пролифе-

рации сопровождается снижением продукции ИФН-у ТЫ-лимфоцитами и увеличением продукции ИЛ-4 ТЬ2-клетками [4]. Совместное культивирование с МСК вынуждало иммунные клетки к большей секреции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и снижало продукцию провоспалительных факторов - фактора некроза опухолей a (TNFa), ИФН-у [4]. Контакт с МСК приводил к накоплению регуляторных Т-клеток, продукция которых зависела от активности дендритных клеток (ДК). ДК синтезировали ИЛ-10, который стимулировал переключение СD4-Т-клеток на регуляторные Т-клетки, тормозящие развитие иммунных реакций [4].

МСК человека экспрессируют толл-подобные рецепторы (TLR) 2, 3 и 4, которые связывают бактериальные и фунгаль-ные дериваты (TLR2, TLR3), а также двухцепочечную РНК, типичную для РНК-вирусов (TLR4) [18, 73]. Это стимулирует (праймирует) продукцию МСК-медиаторов с иммуномодулирующими свойствами [18]. Выдвинута гипотеза, согласно которой наивные МСК под воздействием микробных TLR-связывающих факторов (для связывания с TLR4 использовали бактериальный липополисахарид - ЛПС, для связывания с TLR3 - полиинозинполицитидиловую кислоту - poly I:C) способны трансформироваться в МСК, которые усиливают воспаление (в этом случае наблюдается гиперпродукция ИЛ-6, ИЛ-8, трансформирующего фактора роста Р1/3 - ТРФ-Р1/3) либо ослабляют его (гиперпродукция про-стагландина Е2 - ПГЕ2, индоламин-2,3-диоксигеназы, ТРФ-Р1/3) [78]. При совместном культивировании с Т-клетками ЛПС-праймированные МСК усиливали активацию Т-клеток, тогда как poly LC-праймированные МСК давали иммуносупрессивный эффект [78]. Авторы полагают, что это отражает экологическую пластичность МСК, подчеркивая, что иммуномодуляция является динамичным процессом, который зависит от взаимодействия МСК с их микроокружением.

Подавление пролиферации Т-клеток связано с контактным взаимодействием между клетками и с растворимыми МСК-факторами, действующими паракринно. Стромальные клетки экспрессируют ингибиторные В7 лиганды PD-L1 (он известен как В7-Н1/СВ274) и PD-L2 (В7-ЭОта273), которые связываются с гомологичными Т-рецепторами, подавляя пролиферацию СD4+-Т-клеток [55]. О том, что МСК продуцируют ингибиторные молекулы, свидетельствуют опыты с клетками, разделенными полупроцинаемой мембраной [21, 58, 76]. Полагают, что ТРФ-Р1 [31], ростовой фактор гепато-цитов [21], индоламин-2,3-диоксигеназа [46], ПГЕ2 [4], ИЛ-6 [74], антагонист рецептора для ИЛ-1 [52], фактор, задерживающий развитие лейкемии [48, 49], оксид азота [62], матрикс-ные металлопротеиназы [20], гемоксигеназа-1 [11], HLA-G5 [63] принадлежат к секреторным молекулам МСК, которые отвечают за их иммуносупрессорную активность.

Несмотря на обилие статей, подтверждающих блокирующее действие гуморальных медиаторов МСК, есть работы, отрицающие или ставящие под сомнение их роль в супрессивных эффектах [4, 9, 21, 23, 33, 39, 42, 59]. Объясняя эти противоречия, следует учитывать особенности экспериментов, зависимость от микроэкологии (в частности, от цитоки-новой обстановки), а также то, что степень супрессивного эффекта зависит от концентрации МСК. Высокое соотношение МСК/лимфоцит обеспечивает ингибиторное воздействие МСК, тогда как низкие значения могут повышать ответ лимфоцитов на митогены [42]. Возможно, не все механизмы включаются при действии на разные мишени. Например, в опытах I. Rasmusson и соавт. [60] МСК сильнее подавляли активацию Т-лимфоцитов в аллогенных культурах, чем при стимуляции фитогемагглютинином (ФГА). Этому сопутствовало увеличение продукции Т-лимфоцитами ИЛ-2 и его рецептора, тогда как их уровень снижался при ФГА-стимуляции. Добавление индометацина (ингибитор синтеза простагландина Е2) частично отменяло ингибиторный эффект МСК на ФГА-стимулированные культуры, но не действовало на смешанную культуру лимфоцитов [4, 59]. Фетальные МСК не пода-

- 124 -

ОБЗОРЫ

вляли смешанной реакции лимфоцитов, но блокировали их ответ на поликлональные митогены [30]. Это свидетельствует о том, что иммуносупрессия МСК связана с разными механизмами, которые дифференцированно влияют на Т-клетки, стимулированные различными агентами.

МСК и В-лимфоциты. Наблюдения о взаимодействии между МСК и В-клетками в целом подтверждают блокирующие эффекты МСК на пролиферацию лимфоцитов и продукцию антител [5, 6, 10, 16, 17, 19, 40, 56]. M. Krampera и соавт. [40] изучили реакции МСК с В-лимфоцитами, активированными СрG-олигонуклеотидом в присутствии аллогенных мононуклеарных клеток, лишенных Т-лимфоцитов. Добавление ИФН-у, который стимулировал секрецию индоламин-2,3-диоксигеназы стромальных клеток, подавляло В-клеточную пролиферацию. A. Corcione и соавт. [17] нашли, что МСК ингибируют пролиферацию В-клеток, стимулированных антииммуноглобулиновыми антителами, растворимым CD40-лигандом или цитокинами ИЛ-2 и ИЛ-4. Активированные В-лимфоциты секретировали ИФН-у. Он отвечал за продукцию растворимых МСК-факторов, которые блокировали дифференцировку В-клеток, значительно тормозя продукцию иммуноглобулинов (Ig) классов M, G и A и снижая уровень хемокиновых В-клеточных рецепторов [17]. Несколько иные результаты получили I. Rasmusson и соавт. [60]. Авторы показали, что добавление МСК подавляет секрецию IgG лишь при сильной стимуляции В-клеток; слабые стимулы увеличивали продукцию IgG.

Результатам названных выше работ противоречат наблюдениям E. Traggiai и соавт. [75]. Авторы обнаружили увеличение пролиферации, дифференцировки в плазматические клетки и переключение изотипа иммуноглобулинов при контакте В-клеток с МСК. Возможно, это связано с тем, что в их опытах МСК секретировали цитокины ИЛ-6 и ИЛ-

10, которые усиливали пролиферацию и дифференцировку В-клеток.

МСК и дендритные клетки. В жизненном цикле ДК различают две фазы: незрелую и зрелую. Для незрелой фазы типичны выраженный фагоцитоз и процессинг антигенов. В фазе зрелых ДК способность к фагоцитозу теряется и все функции сдвигаются в сторону антигенпредставляющих клеток. Для зрелых ДК характерна высокая экспрессия антиген-презентирующих и костимулирующих молекул (МНС/HLA-

11, СD80, СD86 и СD83) [34].

Контакт с МСК влияет на созревание ДК, подавляя in vitro дифференцировку CD14+-моноцитов в миелоидные ДК [34, 50, 67]. Действуя на зрелые ДК, МСК вызывают снижение антигенпрезентирующих (HLA-DR и CD1a), костиму-лирующих (CD80, CD86) молекул и подавляют секрецию провоспалительного цитокина ИЛ-12, который способствует дифференцировке CD4+-Т-клеток в №2-лимфоциты [34, 67]. Присутствие МСК подавляет развитие ДК из костномозговых CD34+ стволовых клеток и CD14+-моноцитов крови, вызывая снижение костимулирующих молекул ДК и сдерживая пролиферацию Т-лимфоцитов [50]. Блокирующий эффект требовал присутствия растворимых факторов, которые выделялись из МСК при контакте со стволовыми кроветворными клетками костного мозга или с моноцитами; среда, полученная при культивировании одних МСК, была неактивной [50]. МСК, изолированные из костного мозга человека, усиливали секрецию ИЛ-10 ЛПС-стимулированными плазмоцитоидными ДК и значительно снижали продукцию TNFa ЛПС-стимулированными миелоидными ДК [4]. По мнению авторов, это свидетельствует о нарушении диффе-ренцировки ДК, что отражается на их миграции в лимфоидную ткань и способности активировать Т-лимфоциты. G. Spaggiari и соавт. [67] показали, что блокировка созревания миелоидных ДК связана с растворимыми факторами МСК, среди которых главную роль играет ПГЕ2. Значение ПГЕ2 подтверждено в работе J. Chen и соавт. [13]. Авторы обнаружили, что блокада синтеза ПГЕ2 отменяет большинство не-

гативных воздействий МСК на созревание и активность ДК (ДК получали из CD34+ стволовых клеток пупочного канатика). Y. Huang и соавт. [33] показали, что МСК, выделенные из стромы почек мышей, задерживают дифференцировку ЛПС-стимулированных костно-мозговых ДК-предшественников на уровне ИЛ-10 секретирующих ДК. За дифференцировку и “взросление” ДК отвечали растворимые медиаторы МСК, тогда как для подавления Т-клеточной пролиферации были нужны межклеточные контакты. K. English и соавт. [25] нашли, что МСК, полученные из костного мозга мышей, подавляют дифференцировку ДК, стимулированных TNFa, блокируя их способность к презентации антигенов CD4-T-клеткам. Одновременно снижается экспрессия ^R7 на ДК (один из ключевых рецепторов, с которым связана направленная миграция ДК в лимфатические узлы), но сохраняется Е-кадхеринзависимая способность к хомингу. Нарушения созревания и функций ДК не являются постоянными - они восстанавливаются после удаления МСК.

Взаимодействие с МСК уменьшает количество хоминг-рецепторов (^R7 и CD49dp1) ЛПС-стимулированных ДК мышей [15]. Это связано с подавлением митогенактивиро-ванных протеинкиназ при TLR4-стимуляции ЛПС. Внутривенное введение МСК вело к мгновенной блокаде миграции в региональные лимфатические узлы подкожно введенных ДК, подавляя их функции, связанные с представлением антигенов CD4+ и CD8+ Т-клеткам [15]. Y.-P. Li и соавт. [44] показали, что контакт МСК со стволовыми кроветворными клетками костного мозга блокирует их дифференцировку в антиген-представляющие ДК. Вместо этого наблюдается превращение CD34+-клеток в регуляторные ДК, которые снижают аллореактивность Т-клеток, продуцируя значительное количество ИЛ-10 и угнетая секрецию ИЛ-12. Авторы связывают это с активацией Notch-рецепторов CD34+-клеток, которые играют большую роль в дифференцировке ГСК. Значение Notch-лигандов (delta-1 и jagged-1) МСК костного мозга и селезенки мышей для ДК-дифференцировки их костно-мозговых предшественников обсуждается в работе P. Cheng и соавт. [14]. Jagged-1 препятствовал превращению ГСК в зрелые функционально активные ДК, в то время как delta-1 способствовал этому эффекту. Поверхность костно-мозговых МСК имеет высокий уровень jagged-1-лиганда (селезеночные клетки экспрессируют в основном delta-1), что определяет, по мнению авторов, блокирующее действие костно-мозговых МСК на дифференцировку кроветворных клеток; стромальные клетки селезенки давали обратный эффект.

В целом можно сказать, что МСК тормозят дифферен-цировку ДК, влияя на представление антигенов Т-клеткам. При обсуждении ряда противоречий следует учитывать не только стандартные критерии зрелости ДК (молекулы МНС/ HLA, костимулирующие лиганды, продукцию цитокинов), но и ряд новых показателей, таких как Notch-рецепторы и их лиганды.

МСК и естественные киллеры (ЕК). ЕК, являясь антиген-независимыми эффекторами врожденного иммунитета, действуют в двух направлениях [3]. При контакте с инфицированными вирусами, опухолевыми и аллогенными клетками они активируются, высвобождая цитотоксические молекулы, которые вызывают апоптоз и лизис клеток-мишеней. Клетки-мишени должны иметь на своей поверхности активирующие лиганды (они распознаются активирующими ЕК-рецепторами) и не содержать или иметь ничтожное количество молекул МНС/НЬА-1 (при связывании с ингибиторными ЕК-рецепторами они блокируют гибель мишени). Некоторые цитокины (ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-12/18, ИЛ-12/15) существенно влияют на цитотоксические свойства ЕК, снимая блокирующий МНС/НЬА-1 эффект. Второе направление связано с тем, что при активации ЕК выделяют множество медиаторов (цитокины, ПГЕ2 и др.), которые не только усиливают ЕК-цитолиз, но и действуют на соседние клетки, включаясь в иммунорегуляторный процесс.

- 125 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

Контакт с МСК или с их медиаторами подавляет пролиферацию активированных ЕК, снижает секрецию ИФН-у, ИЛ-10 и TNFa и тормозит цитотоксический потенциал ЕК, нацеленный на HLA-1-позитивные опухолевые клетки [64]. Этому сопутствует снижение активирующих ЕК-рецепторов (2В4 и NKG2D) при сохранении рецепторов, подавляющих цитолиз. Пролиферация ЕК восстанавливалась после совместного использования ПГЕ2-ингибитора (NS-398) и анти-ТРФ-Р1-антител. J. Aggrawal и M. Pittenger [4] также отметили заметное снижение продукции ИФН-у в совместных культурах ЕК и МСК. МСК не подвергались атаке свежевыделенных аллогенных ЕК, однако ЕК, активированные ИЛ-15, ИЛ-2, смесями ИЛ-12/ИЛ-15 и ИЛ-12/ИЛ-18, эффективно лизировали аутогенные и аллогенные МСК. Примерно такие же результаты получили G. Spaggiari и соавт. [65]. Авторы показали, что аллогенные МСК подавляли пролиферацию ЕК в присутствии ИЛ-2 или ИЛ-15, но незначительно влияли на размножение ИЛ-2 активированных ЕК. Аллогенные и аутогенные МСК были нечувствительными к свежим ЕК, но быстро разрушались ИЛ-2-активированными ЕК-клетками. В очередной работе G. Spaggiari и соавт. [66] показали, что реакция ЕК на контакт с МСК связана с подавлением синтеза ИФН-у ЕК-клетками и значительным снижением продукции активирующих ЕК-рецепторов (NKp30, NKp44 и NKG2D). МСК, стимулированные ИФН-у, были устойчивы к ЕК-лизису. Это коррелировало с увеличением их поверхностных HLA-1-молекул и активацией ингибиторных рецепторов ЕК-клеток. МСК подавляют ЕК-функции, действуя через свои растворимые медиаторы, индоламин-2,3-диоксигеназу и ПГЕ2 [66].

Таким образом, большинство публикаций свидетельствует о том, что МСК способны блокировать цитотоксический потенциал свежевыделенных и активированных ЕК. Сами МСК атакуются активированными ЕК, подвергаясь разрушению. Это происходит несмотря на то, что МСК имеют поверхностные молекулы МНС/HLA-l, которые должны были бы защитить их от ЕК-цитолиза. Возможно, МСК экспрессируют дополнительные лиганды, которые распознаются активирующими ЕК-рецепторами, запуская цитотоксический аппарат ЕК. Увеличение экспрессии молекул МНС/HLA-l, которое наблюдается при контакте МСК с ИФН-у, снижает чувствительность МСК к ЕК.

Торможение цитотоксической активности ЕК может заблокировать их участие в защитных реакциях на ранних этапах иммунного гомеостаза. P.-D. Johann и соавт. [35] работали со стромальными клетками, выделенными из злокачественных опухолей детей (СКОД). СКОД обладали теми же поверхностными и функциональными маркерами, что и костно-мозговые МСК. Подобно МСК, СКОД тормозили размножение периферических мононуклеарных клеток, подавляя разрушение лейкемических клеток ИЛ-2-активированными ЕК. Это сопровождалось снижением экспрессии ЕК-активирующих (т.е. ответственных за цитотоксичность) рецепторов NKp44 и NKp46. Авторы пришли к выводу о том, что стромальные клетки, будучи основой опухолей, способствуют их росту, подавляя функции иммунных эффекторов, нацеленных против опухолевых клеток.

МСК и макрофаги. Выделяют 2 основные группы макрофагов: классически активированные (М1) и альтернативно активированные (М2) [45]. В зависимости от условий макрофаги способны менять свой фенотип, последовательно участвуя в индукции иммунитета и репаративных процессах [53, 68]. М1-макрофаги принадлежат к провоспалительным эффекторам, тогда как М2-макрофаги проявляют антивоспалительную активность, участвуя в ликвидации воспаления. М2-макрофаги обладают повышенной фагоцитарной активностью, продуцируя главным образом противовоспалительные цитокины и трофические факторы. М2-макрофаги наблюдаются в фазе излечения от острого воспаления, при хронических воспалительных заболеваниях (например, при ревматоидном артрите), псориазе и заживлении ран [53].

J. Ют и P. Hematti [38] получали М2-макрофаги путем 7-дневного культивирования моноцитов крови человека без добавления цитокинов (ГМ-КСФ, ИЛ-4; это было необходимо, чтобы предупредить трансформацию моноцитов в ДК). Для М2-макрофагов характерно высокое содержание поверхностного антигена CD206, и именно этот критерий (вместе с высоким уровнем ИЛ-10 и низким уровнем ИЛ-12) служил показателем того, что полученные клетки являлись покоящимися М2-макрофагами. Совместное культивирование макрофагов с аллогенными МСК вело к значительному повышению содержания CD206 на поверхности макрофагов и значительно усиливало их фагоцитарную активность. Трансформация макрофагов в М2-клетки частично наблюдалась в культурах, отделенных от МСК полупроницаемой мембраной, что свидетельствует об участии растворимых МСК-факторов в реакциях с макрофагами. Макрофаги, подвергнутые контакту с МСК, имели существенные изменения цитокинового профиля (высокий ИЛ-10, низкий ИЛ-12, высокий ИЛ-6, низкий TNFa), что позволяет считать их М2-клетками, которые отличаются от типовых альтернативно активированных макрофагов. Это в определенной мере согласуется с результатами опытов на животных. Среда, где культивировались МСК, вызывала снижение секреции TNFa макрофагами мыши, активированными поглощением кремниевых частиц [52]. K. Nemeth и соавт. [51] нашли, что при сепсисе ЛПС- или TNFa-активированные МСК более чем в 3 раза усиливают продукцию ИЛ-10 макрофагами мыши, стимулированными бактериальным ЛПС.

Завершая этот раздел, следует подчеркнуть, что контакт с МСК меняет функциональный профиль макрофагов, подавляя их провоспалительную активность и одновременно усиливая репаративные возможности. Это означает, что МСК способны действовать как противовоспалительные агенты, ингибируя реакции, связанные с воспалением. Такие клетки могут быть использованы для лечения хронически не заживающих ран [38]. При ИЛ-1Р- и TGF-pl-стимуляции интестинальные субэпителиальные миофибробласты секретируют ИЛ-11, который обладает противовоспалительными свойствами, подавляя продукцию воспалительных цитокинов из макрофагов и ТЫ-лимфоцитов, одновременно повышая секрецию противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-4 Ю2-лимфоцитами. В эксперименте показано, что ИЛ-11 предотвращает развитие острого и хронического воспаления кишечника и снижает активность уже развившегося процесса [8].

МСК и нейтрофилы. Инкубация с МСК ведет к изменению эффекторного потенциала нейтрофилов, подавляя их апоптоз и респираторный взрыв; фагоцитарная активность и хемотаксис нейтрофилов по отношению к стандартным стимулам (ИЛ-8, N-формилметионилпептид, С5а) не меняются [57]. Авторы придерживаются гипотезы, согласно которой взаимодействие с МСК может защитить синусоиды костного мозга от активированных нейтрофилов, одновременно препятствуя их естественной гибели. Тот же механизм может действовать и в легких, где находятся большая популяция резидентных МСК и значительный пул нейтрофилов, адгези-рованных на стенках сисусоидных сосудов.

Заключение

Мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки (МСК) все чаще используются в цитотерапии. Ранее их лечебный потенциал сводили к тому, что они, являясь мультипотентными клетками, способны хотя бы временно замещать поврежденные ткани и потому оказывать репаративное действие. МСК, лишенные костимулирующих лигандов (CD80, CD86, CD40) и антигенпредставляющих молекул второго типа, считали иммунологически ареактивными (привилегированными) клетками, способными проявить толерогенные эффекты в аллогенных системах. Но это оказалось не совсем так. Большинство современных авторов признают, что МСК являются гипоиммунными клетками, которые, реагируя на провоспалительные цитокины, могут менять свой антиген-

- 126 -

ОБЗОРЫ

ный профиль и подвергаться медленной атаке аллогенных эффекторов адаптивного иммунитета. Сегодня на первое место ставят изучение иммуносупрессивной активности МСК, т. е. их способности к блокаде врожденного и адаптивного иммунитета на разных стадиях его развития. Именно это создает условия для временной ареактивности к аллогенным и ксеногенным МСК, которые поддерживают регенерацию местных стволовых клеток при цитотерапии. Становится понятной и физиологическое значение иммуносупрессорных функций МСК. Стромальные клетки оказывают толероген-ное действие в системе мать-плод, поддерживают ареактив-ность к собственным антигенам, участвуют в формировании ниши гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, сдерживая чрезмерное размножение кроветворных клеток в ответ на действие ростовых факторов и других цитокинов.

Взаимоотношения со стромальными клетками усложняются при воспалении. В этом случае в реакцию втягиваются мезенхиальные стволовые клетки, которые поступают в кровь из костного мозга и разносятся по всем тканям. Преимущество имеют поврежденные участки, несущие зачатки воспаления. Именно в них происходит наиболее интенсивное взаимодействие клеток, требующее межклеточных контактов и присутствия растворимых факторов, которые необходимы для пролиферации и дифференцировки стволовых клеток. Супрессивная активность МСК может иметь и негативные последствия, блокируя иммунные реакции в опухолевых тканях, основу которых составляют стромальные клетки. Это следует иметь в виду, применяя МСК-терапию для лечения больных с аутоиммунными и другими заболеваниями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Омельяненко Н. П., Слуцкий Л. И. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). - М., 2009. - Т. 1.

2. Фриденштейн А. Я., Гайлахян Р. К., Лалыкина К. С. О фибробластоподобных клетках в культурах кроветворных тканей морских свинок // Цитология. - 1970. - № 12. - С. 1147-1155.

3. Ярилин А. А. Иммунология. - М., 2010. - С. 149-166.

4. Aggarwal S., Pittenger M. G. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses // Blood. - 2005. - V 105. - P. 1815-1822.

5. Asari S., Itakura S., Ferreri K. et al. Mesenchymal stem cells suppress B-cell terminal differentiation // Exp. Hematol. - 2009. - Vol. 37. - P. 604-615.

6. Augello A., Tasso R., Negrini S. M. et al. Bone marrow mesenchymal progenitor cells inhibit lymphocyte proliferation by activation of the programmed death 1 pathway // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol. 35. -P. 1482-1490.

7. Bai L., Lennon D. P., Eaton V. et al. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells induce Th2-polarized immune response and promote endogenous repair in animal models of multiple sclerosis // Glia. - 2009. - Vol. 57. - P. 1192-1203.

8. BambaS., Andoh A., YasuiH. et al. Regulation of IL-11 expression in intestinal myofibroblasts: role of c-Jun AP-1- and MAPK-dependent pathways // Am. J. Physiol. Gastointest. Liver Physiol. - 2003. - Vol. 285. - P. G529-G538.

9. Bartholomew A., Sturgeon C., Siatskas M. et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo // Exp. Hematol. - 2002. - Vol. 30. - P. 42-48.

10. Bochev I., Elmadjian G., Kyurkchiev D. et al. Mesenchymal stem cells from human bone marrow or adipose tissue differently modulate mitogen-stimulated B-cell immunoglobulin production in vitro // Cell Biol. Int. - 2008. - Vol. 32. - P. 384-393.

11. ChabannesD., HillM., Merieau E. et al. A role for heme oxygenase-1 in the immunosuppressive effect of adult rat and human mesenchymal stem cells // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 3691-3694.

12. Chan J. L., Tang K. C., Patel A. P. et al. Antigen-presenting property of mesenchymal stem cells occurs during a narrow window at low levels of interferon-gamma // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 48174824.

13. ChenL., Zhang W., YueH. et al. Effects of human mesenchymal stem cells on the differentiation of dendritic cells frm CD34+ cells // Stem Cells Dev. - 2007. - Vol. 16. - P. 719-731.

14. Cheng P., Nefedova Y., Corzo C. A., Gabrilovich D. I. Regulation of dendritic-cell differentiation by bone marrow stroma via different Notch ligands // Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 507-515.

15. Chiesa S., Morbelli S., Morando S. et al. Mesenchymal stem cells

impair in vivo T-cell priming by dendritic cells // Proc. Natl Acad. Sci: USA. - 2011. - Vol. 108. - P. 17384-17389.

16. ComoliP., Ginevri F., MaccarioR. et al. Human mesenchymal stem cells inhibit antibody production induced in vitro by allostimutation // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - Vol. 23. - P. 1196-1202.

17. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E. et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 367-372.

18. DelaRosa O., Lombardo E. Modulation of adult mesenchymal stem cells activity by toll-like receptors: implications on therapeutic potential // Mediators Inflamm. - 2010. - Vol. 2010. - P. 865601.

19. Deng W., Han Q., Liao L. et al. Effects of allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stem cells on T and B lymphocytes from BXSB mice // DNA Cell Biol. - 2005. - Vol. 24. - P. 458-463.

20. Ding Y., Xu D., Feng G. et al. Mesenchymal stem cells prevent the rejection of fully allogenic islet grafts by immunosuppressive activity of matrix metalloproteinase-2 and -9 // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. -P. 1797-1806.

21. Di NicolaM., Carlo-Stella C., Magni M. et al. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 3838-3843.

22. Djouad F., Pience P., Bony C. et al. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 3837-3844.

23. DjouadF., Fritz V, Apparailly F et al. Reversal of the immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells by tumor necrosis factor alpha in collagen-induced arthritis // Arthr. and Rheum. - 2005.

- Vol. 52. - P. 1595-1603.

24. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement // Cytotherapy. - 2006. - Vol. 8. - P. 315-317.

25. EnglishK., Barry^F P., Field-Cohbett C. P., MahonB. P. IFN-gamma and TNF-alpha differentially regulate immunomodulation by murine mesenchymal stem cells // Immunol. Lett. - 2007. - Vol. 110. - P. 91-100.

26. Ezquer F. E., Ezquer M. E., Parrau D. B. et al. Systemic administration of multipotent mesenchymal cells reverts hyperglycemia and prevents nephropathy in type 1 diabetic mice // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 14. - P. 631-640.

27. Glennie S., Soeiro I., Dyson P. J. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells // Blood.

- 2005. - Vol. 105. - P. 2821-2827.

28. Gonzalez M. A., Gonzalez-Rey E., Rico L. et al. Adipose-derived mesenchymal stem cells alleviate experimental colitis by inhibiting inflammatory and autoimmune responses // Gastroenterology. - 2009.

- Vol. 136. - P. 978-989.

29. GonzalezM. A., Gonzalez-Rey E., Rico L. et al. Treatment of experimental arthritis by inducing immune tolerance with human adipose-derived mesenchymal stem cells // Arthr. and Rheum. - 2009. - Vol. 60. - P. 1006-1019.

30. Gotherstrom C., Rigden O., Westgren M. et al. Immunomodulatory effects of human foetal liver-derived mesenchymal stem cells // Bone Marrow Transplant. - 2003. - Vol. 32. - P. 265-272.

31. HaniffaM. A., WangX. N., Holtick U. et al. Adult human fibroblasts are potent immunoregulatory cells and functionally equivalent to mesenchymal stem cells // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 15951604.

32. He Q., Wan C., Li G. Concise review: multipotent mesenchymal stromal cells in blood // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25. - P. 69-77.

33. Huang Y., Johnston P., Zakari A. et al. Kidney-derived stromal cells modulate dendritic and T cell responses // J. Am. Soc. Nephrol. -2009. - Vol. 20. - P. 831-841.

34. JiangX. X., Zhang Y., LiuB. et al. Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 4120-4126.

35. Johann P.-D., Vaegler M., Gieseke F. et al. Tumor stromal cells derived from paediatric malignancies display MSC-like properties and impair NK cell cytotoxicity // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 501-510.

36. Jones S., HorwoodN., Cope A., Dazzi F. The antiproliferative effect of mesenchymal stem cells is a fundamental property shared by all stromal cells // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 2824-2831.

37. Kaplan J. M., Youd M. E., Lodie T. Immunomodulatory activity of mesenchymal stem cells // Curr. Stem Res. Ther. - 2011. - Vol. 6. - P. 1-20.

38. Kim J., Hematti P. Mesenchymal stem cell-educated macrophages: a novel type of alternatively activated macrophages // Exp. Hematol. -2009. - Vol. 37. - P. 1445-1453.

39. Krampera M., Glennie S., Dyson J. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 37223729.

- 127 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

40. KramperaM., CosmiL., AngeliR. et al. Role for interferon-gamma in the immunomodulatory activity of human bone marrow mesenchymal stem cells // Stem Cells. - 2006. - Vol. 24. - P. 386-398.

41. KramperaM. Mesenchymal stromal cell «licensing»: a multistep process // Leukemia. - 2011. - Vol. 25. - P. 1408-1414.

42. LeBlancK., RasmussonI., Gotherstrom C. et al. Mesenchymal stem cells inhibit the expression of CD25 (interleukin-2 receptor) and CD38 on phytohaemagglutinin-activated lymphocytes // Scand. J. Immunol. - 2004. - Vol. 60. - P 307-315.

43. Li C. D., Zhang W. Y., LiH. L. et al. Mesenchymal stem cells derived from human placenta suppress allogeneic umbilical cord blood lymphocytes proliferation // Cell. Res. - 2005. - Vol. 15. - P. 539-547.

44. Li Y.-P, Paczesny S., Lauret E. et al. Human mesenchymal stem cells license adult CD34+ hemopoietic progenitor cells to differentiate into regulatory dendritic cells through activation of the Notch pathway // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180. - P 1598-1608.

45. MartinezF O., Helming L., Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P 451-483.

46. MeiselR., Zilbert A., LarveaM. et al. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation // Blood. - 2004. - Vol. 103. -P 4619-4621.

47. Muquruma Y., YahataT., MiyatakeH. et al. Reconstitution of the functional human hemotopoietic microenvironment derived from human mesenchymal stem cells in the murine bone marrow compartment // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P 1878-1887.

48. Najar M., Raicevic G., Boufker H. I. et al. Adipose-Tissue-Derived and Wharton’s jelly-derived mesenchymal stromal cells suppress lymphocyte responses by secreting leukemia inhibitory factor // Tissue Engineering: Pt A. - 2010. - Vol. 00. - P. 1-10.

49. Nasef A., Mazurier C., Bouchet S. et al. Leukemia inhibitory factor: role in human mesenchymal stem cells mediated immunosuppression // Cell. Immunol. - 2008. - Vol. 253. - P. 16-22.

50. NautaA. J., KruisselbrinkA. B., LurvinkE. et al. Mesenchymal stem cells inhibit generation and function of both CD34+-derived and monocyte-derived dendritic cells // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. -P. 2080-2087.

51. NemethK., Leelahavanichkul A., YuenP. S. et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production // Nature Med. - 2009. - Vol. 15. - P. 42-49.

52. Ortiz L. A., Dutreil M., Fattman C. et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. - P. 11002-11007.

53. Porcheray F., VlaudS., RimaniolA. C. et al. Macrophage activation switching: an asset for the resolution of inflammation // Clin. Exp. Immunol. - 2005. - Vol. 142. - P. 481-489.

54. Potlan J. A., Aviv H., Ponzio N. M. et al. Veto-like activity of mesenchymal stem cells: functional discrimination between cellular responses to alloantigens and recall antigens // J. Immunol. - 2003. -Vol. 171. - P. 3426-3434.

55. PowellD. W., PinchukI. V., Saada J. I. et al. Masenchymal cells of the intestinal lamina propria // Annu. Rev. Physiol. - 2011. - Vol. 73. - P. 213-237.

56. RafeiM., Hsieh J., Fortier S. et al. Mesenchymal stromal cell-derived CCL2 suppresses plasma cell immunoglobulin production via STAT3 inactivation and PAX5 induction // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 4991-4998.

57. Raffaghello L., Bianchi G., BertolottoM. et al. Human mesenchymal stem cells inhibit neutrophil apoptosis: a model for neutrophil preservation in the bone marrow niche // Stem Cells. - 2008. - Vol. 26. - P. 151-162.

58. Rasmusson I., Ringden O., Sundberg B., Le Blanc K. Mesenchymal stem cells inhibit the formation of cytotoxic T lymphocytes, but not activated cytotoxic T lymphocytes or natural killer cells // Transplantation. - 2003. - Vol. 76. - P. 1208-1213.

59. Rasmusson I., Ringden O., Sundberg B., Le Blanc K. Mesenchymal stem cells inhibit lymphocyte proliferation by mitogens and alloanto-gens by different mechanisms // Exp. Cell Res. - 2005. - Vol. 305. - P. 33-41.

60. Rasmusson I., Le Blanc K., Sundberg B., Ringden O. Mesenchymal stem cells stimulate antibody secretion in human B cells // Scand. J. Immunol. - 2007. - Vol. 65. - P. 336-343.

61. Ren G., Zhang L., Zhao X. et al. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide // Cell. Stem Cell. - 2008. - Vol. 2. - P. 141-150.

62. SatoK., OzakiK., OhK. et al. Nitric oxide plays a critical role in suppression of T-cell proliferation by mesenchymal stem cells // Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 228-234.

63. Selmani Z., NajiA., ZidiI et al. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD+CD25highFOXP3+ regulatory T cells // Stem Cells. - 2008. - Vol. 26. - P. 212-222.

64. Sotiropoulou P. A., Perez S. A., Gritzapis A. D. et al. Interactions between human mesenchymal stem cells and natural killer cells // Stem Cells. - 2006. - Vol. 24. - P. 74-85.

65. Spaggiari G. M., Capobianco A., Becchetti S. et al. Mesenchymal stem cell-natural killer cell interactions: evidence that activated NK cells are capable of killing MSCs, whereas MSCs can inhibit IL-2-induced NK-cell proliferation // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 14841490.

66. Spaggiari G. M., Capobianco A., Abdelrazik H. et al. Mesenchymal stem cells inhibit natural killer-cell proliferation, cytotoxicity, and cytokine production: role of indoleamine 2,3-dioxygenase and prostaglandin E2 // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 1327-1333.

67. Spaggiari G. M., AbdelrazikH., BecchettiF., MorettaL. MSCs inhibit monocyte-derived DC maturation and function by selectively interfering with the generation of immature DCs: central role of MSC-de-rived prostaglandin E2 // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 6576-6583.

68. StoutR. D., Jiang C., MattaB. et al. Macrophages sequentially change their functional phenotype in response to changes in microenviromen-tal influences // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175. - P. 342-349.

69. Sudres M., Norol F., Trenado A. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro but fail to prevent graft-versus-host disease in mice // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176. - P. 7761-7767.

70. Sun L., Akiyama K., Zhang H. et al. Mesenchymal stem cells transplantation reverses multiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans // Stem Cells. - 2009. - Vol. 27. - P. 1421-1432.

71. Tanaka F, TominagaK., Ochi M. et al. Exogenous administration of mesenchymal stem cells ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis via anti-inflammatory action in damaged tissue in rats // Life Sci. - 2008. - Vol. 83. - P. 771-779.

72. Tisato V, Naresh K., Girdlestone J. et al. Mesenchymal stem cells of cord blood origin are effective at preventing but not treating graft-versus-host disease // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 1992-1999.

73. Tomchuck S. L., Zwezdaryk K. L., Coffelt S. B. et al. Toll-like receptors on human mesenchymal stem cells drive their migration and immunomodulating responses // Stem Cells. - 2008. - Vol. 26. - P. 99-107.

74. Toubai T., Paczesny S., Shono Y. et al. Mesenchymal stem cells for treatment and prevention of graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Curr. Stem Cell Res. Ther. -2009. - Vol. 4. - P. 252-259.

75. TraggiaiE., VolpiS., SchenaF et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells induce both polyclonal expansion and differentiation of B cells isolated from healthy donors and systemic lupus erythematosus patients // Stem Cells. - 2008. - Vol. 26. - P. 562-569.

76. Tse W.T., Pendleton J.D., Beyer W.M. et al. Suppression of allogeneic T-cell proliferation by human marrow stromal cells: implications in transplantation // Transplantation. - 2003. - Vol. 75. - P. 389-397.

77. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - P. 726-736.

78. Waterman R. S., Tomchuck S. L., Henkle S. L., Betancourt A. M. A new mesenchymal stem cell (MSC) paradigm: polarization into a proinflammatory MSC1 or an immunosuppressive MSC2 phenotype // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - P. e10088.

79. Yanez R., Lamana M. L., Garcia-Castro J. et al. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells have in vivo immunosuppressive properties applicable for the control of the graft-versus-host disease // Stem Cells. - 2006. - Vol. 24. - P. 2582-2591.

80. Yoo K. H., Jang I. K., Lee M. W. et al. Comparison of immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells derived from adult human tissues // Cell. Immunol. - 2009. - Vol. 259. - P. 150-156.

81. Zhang Q., Shi S., Liu Y. et al. Mesenchymal stem cells derived from human gingival are capable of immunomodulatory functions and ameliorate inflammation-related tissue destraction in experimental colitis // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P. 7787-7798.

82. Zappia E., Casazza S., Pedemonte E. et al. Mesenchymal stem cells ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis inducing T-cell anergy // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 1755-1761.

Поступила 25.06.12

- 128 -