Патогенез, клинические проявления, диагностика гипергонадотропного гипогонадизма у женщин с гиперандрогенией в репродуктивном периоде

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

Оригинальные исследования

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 618.11-008.64-07

Ахундова Н.Э., Алиева Э.М., Мамедгасанов RM.

ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА ГИПЕРГОНАДОТРОПНОГО ГИПОГОНАДИЗМА У ЖЕНЩИН С ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ В РЕПРОДУКТИВНОМ ПЕРИОДЕ

Азербайджанский медицинский университет, Баку, Азербайджан

Цель. Изучить клинико-диагностические критерии гипергонадотропного гипогонадизма у больных с гиперандрогени-ей в репродуктивном периоде.

Материал и методы. Обследована 21 женщина с гиперандрогенией и гипергонадотропным гипогонадизмом (основная группа). Группу сравнения составили 20 практически здоровых женщин, находящихся в репродуктивном периоде. Изучены семейный анамнез, особенности менструальной функции, выраженность гирсутизма, определён уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреостимулирующего гормона, отношение ЛГ/ ФСГ, уровень пролактина, кортизола, 17-оксипрогестерона дегидроэпиандростерон-суль-фата, андростендиона, общего тестостерона), свободного трийодтиронина, тироксина, эстрона, эстрадиола, глобулина,связывающего половые гормоны, антимюллерового гормона.

Результаты. При гипергонадотропном гипогонадизме у больных с гиперандрогенией в репродуктивном периоде характерно достоверное повышение уровня ФСГ, ЛГ, эстрона, андростендиона, кортизола, 17-оксипрогестерона, дегидроэпиандростерон-сульфата, общего тестостерона и снижение уровня эстрадиола, глобулина,связывающего половые гормоны и антимюллерового гормона. Своевременная диагностика гипергонадотропного гипогонадизма существенно снижает риск развития преждевременной яичниковой недостаточности и увеличивает вероятность наступления спонтанной беременности.

Ключевые слова: гипергонадотропный гипогонадизм; преждевременная яичниковая недостаточность; синдром истощённых яичников; синдром резистентных яичников; гиперандрогения; репродуктивный период.

Для цитирования: Ахундова Н.Э., Алиева Э.М., Мамедгасанов P.M. Патогенез, клинические проявления, диагностика гипергонадотропного гипогонадизма у женщин с гиперандрогенией в репродуктивном периоде. Клин. мед. 2017; 95 (12): 1101—1105. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

Для корреспонденции: Ахундова Натаван Эльдар гызы — канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии; e-mail: mic_amu@mail.ru

Akhundova N.E., Aliyeva E.M., Mamedgasanov R.M.

PATHOGENESIS, CLINICAL MANIFESTATION, DIAGNOSIS OF HYPERGONADOTROPIC HYPOGONADISM IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE WITH HYPORANDROGENIA

Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan

Aim. To explore clinical diagnostical criteria of hypergonadotropic hypogonadism in patients with hyperandrogenia in reproductive period.

Material and methods. 21 women with hyperandrogenia and hypergonadotropic hypogonadism were examined (basic qroup). Comperative qroup was presented by 20 practically healthy women of reproductive age.

The following indicators were investigated family history, the severity of hirsutism, blood levels of folliculostimulating (FSH), luteinized (LH), thyroid stimulating (TSH) hormons, the ratio of LH/FSH, prolactin, cortizol, 17-oxyprogesterone (17-OP), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), androstentione, total testosterone, free triyoitironin (T), thyroxine (T), estrone (E), estradiol (E2), sex hormone binding globuline (SHBG), antimullerian hormone (AMH).

Results. There was confirmed that patients of reproductive age with hypergonadotropic hypogonadism with hyperandrogenia have significant elevation of FSH, LH, E, An, K, 17-OP, DHEA-S, free testosterone leveles, and decreasing of E, SHBG and AMH livels. Timely diagnosis of hypergonadotropic hypogonadism significantly reduces the risk ofpremature ovarian failure, and increases probability of spontaneous pregnancy.

K e y w o r d s: hypergonadotropic hypogonadism; premature ovarian failure; depleted ovaries syndrome; ovarian resistanse syndrome; hyperandrogeni;, reproductive period.

For citation: Akhundova N.E., Aliyeva E.M., Mamedgasanov R.M. Pathogenesis, clinical manifestation, diagnosis of hypergonadotropic hypogonadism in women of reproductive age with hyporandrogenia. Klin. med. 2017; 95(12): 1101—1105. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

For correspondence: Natavan E. Akhundova - MD. PhD, associate professor of the Depantment of Obstetrics and Gynecology Pesponsible for the correspondence: Assistent AMU Study and Theapeutics Clinic Konul Cavadova, mic_amu@mail.ru. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.

Received 27.02.17 Accepted 28.03.17

Гипергонадотропный гипогонадизм — это состояние, при котором отмечается резистентность рецепторов к двум гонадотропинам — лютеинизирующему

гормону (ЛГ) и фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), в результате чего наблюдается гипоэстрогения [1—3]. Одной из основных причин гипергонадотроп-

ного гипогонадизма является преждевременная овари-альная недостаточность. В литературе первые данные об этом заболевании появились в 1900 г. Одними из первых термин «преждевременная недостаточность яичников» (premature ovarian failure — POF) предложили французские ученые [4—6].

В литературе применяются термины «преждевременная менопауза», «гипергонадотропная аменорея», «гипергонадотропный гипогонадизм». В последние десятилетия в литературе применялись также термины «синдром резистентных яичников» (savage-sindrome), при котором происходит спонтанное восстановление овуляции) и «синдром истощённых яичников», которые в современных условиях являются синонимами термина «преждевременная недостаточность яичников» (ПНЯ) [7—9].

Исследования, проведённые в США, позволили установить, что частота ПНЯ составляет 1%. При этом среди афроамериканок этот показатель определяется в пределах 1—4%, среди испаноамериканок 1—4%. В Китае распространённость ПНЯ составляет 0,5%, в Японии 0,1% [10, 11]. Одним из основных проявлений этого состояния является гипергонадотропная аменорея, при которой у женщин в возрасте до 40 лет отмечаются недостаточность стероидных гормонов и характерный для менопаузального периода подъём уровня гонадотропных гормонов в крови. Установлено, что у женщин моложе 40 лет частота встречаемости этого синдрома составляет 1:100, моложе 30 лет — 1:1000, моложе 20 лет — 1:10 000 [6, 11—13].

Обзор данных литературы позволил установить, что наступление ПНЯ может быть спонтанным и индуцированным. Различают следующие причины преждевременной овариальной недостаточности:

• генетические заболевания: мутации, связанные с Х-хромосомой, либо аутосомные заболевания;

• аутоиммунные заболевания;

• ятрогенные причины: химио-, радиотерапия, хирургические вмешательства в области малого таза;

• инфекционные заболевания: некоторые вирусные и бактериальные инфекции;

• воздействие токсинов окружающей среды (курение);

• идиопатические причины [13, 14].

При идиопатическом аутоиммунном и генетическом происхождении ПНЯ выделяют семейные и спорадические формы. Частота семейных форм ПНЯ составляет 4—31%, частота идиопатической формы 81—87,3% [2, 5].

Различают 3 типа генетических факторов, при которых наблюдается ПНЯ:

• хромосомные заболевания: синдром Шерешевско-го—Тернера, нарушение структуры Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы);

• моногенные заболевания, вызванные мутацией единственного гена;

• полигенные заболевания, обусловленные взаимодействием нескольких генов и внешних факторов [8, 9, 12].

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

Original investigations

Следует отметить отсутствие в литературе данных об особенностях проявлений гипергонадотропного гипогонадизма у женщин с гиперандрогенией в репродуктивном периоде.

Исходя из актуальности этой проблемы определена цель настоящего исследования — изучить клинико-диагностические критерии гипергонадотропного гипо-гонадизма у больных с гиперандрогенией в репродуктивном периоде.

Материал и методы

Обследована 21 женщина с гиперандрогенией и ги-пергонадотропным гипогонадизмом (основная группа). В группу сравнения включено 20 практически здоровых женщин, находящихся в репродуктивном периоде. Средний возраст больных с гипергонадотропным гипо-гонадизмом составил 34,27 ± 2,04 года и колебался в пределах от 24 до 44 лет.

Изучение семейного анамнеза больных с гиперан-дрогенией и гипергонадотропным гипогонадизмом позволило установить, что средний возраст отца при рождении больной составил 33,1 ± 1,61 (23—40) года, матери — 28,31 ± 1,43 (20—35) года и практически не отличался от среднего возраста родителей с различными генезами гиперандрогении. Масса тела ребёнка при рождении составляла 3366,67 ± 184,77 г (2200—4400 г). При этом 4 (19%) ребёнка имели массу тела более 4000 г, один (4,8%) ребёнок — 2500 г.

Таким образом, каждая пятая больная с гиперандро-генией и гипергонадотропным гипогонадизмом родилась с большой массой тела.

Исследование антропометрических показателей больных с гиперандрогенией и гипергонадотропным гипогонадизмом позволило установить, что масса тела больных составляла 62,78 ± 2,86 (52—76) кг, рост 1,61 ± 0,02 (1,51—1,68) м. Индекс массы тела до проводимой патогенетической терапии составлял 25,92 ± 1,0 (22,01—32,1) кг/м2.

Изучение особенностей становления менструального цикла у этого контингента больных выявило, что средний возраст менархе составил 15,27 ± 0,51 (13—17) года. Возраст появления гирсутизма был в пределах 22,36 ± 2,1 (13—35) года.

У 23,8% (n = 5) больных с начала менструаций отмечался нерегулярный менструальный цикл, длительность которого составляла 54,73 ± 3,37 (40—65) дня, длительность менструации — 2,27 ± 0,3 (1—6) дня.

Изучение выраженности гирсутизма у больных с гиперандрогенией и гипергонадотропным гипогона-дизмом позволило установить, что гирсутное число по шкале Ферримана—Голлвея составило 15,6 ± 0,7 (12—19) балла. Это соответствовало лёгкой степени гирсутизма. При этом гормональное число составляло 12,55 ± 0,49 (10—15) балла, индифферентное число — 2,82 ± 0,3 (2—4) балла.

Изучение детородной функции больных выявило высокую частоту бесплодия. Из 21 больной с гиперан-

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

Оригинальные исследования

дрогенией и гипергонадотропным гипогонадизмом у 17 (81%) отмечалось женское бесплодие. При этом частота первичного и вторичного бесплодия была практически одинаковой.

Для диагностики гипергонадотропного гипогона-дизма проводились исследования уровня гормонов ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы. Все исследования проводились в клинической лаборатории «Bioloji tababat» (Баку). У всех больных определяли уровень ФСГ, ЛГ, ТСГ, отношение ЛГ/ ФСГ, уровень пролактина, кортизола, 17-ОП, ДГЭА-С, андростендиола, кортизола, общего тестостерона, СвТ3, СвТ4, эстрона, эстрадиола, ГСПГ, АМГ.

Уровень гормонов определялся хемилюминесцент-ным методом на аппарате «Abbot arxitekt 1000». Полученные результаты сравнивались с аналогичными показателями у практически здоровых женщин.

Результаты исследований подверглись статистической обработке. При этом применялась компьютерная программа «Statgraph», предназначенная для статистической обработки данных параметрическим и непараметрическим способом.

Результаты и обсуждение

Обследование больных с гипергонадотропным ги-погонадизмом и гиперандрогенией, находящихся в репродуктивном периоде, позволило установить высокую частоту аутоиммунных заболеваний, включая аутоиммунный гипотиреоз, — у 10 (66,7%) больных, диффузный токсический зоб у 4 (19%), ревматоидный артрит у 6 (28,6%), системную красную волчанку у 5 (23,8%), а также наличие хронических воспалительных заболе-

ваний, включая хронический бронхит с астмоидным компонентом, — у 4 (19%) больных, хронический гло-мерулонефрит у 3 (14,3%), хронический энтероколит у 6 (28,6%). Исследование частоты гинекологических заболеваний позволило установить высокую частоту бесплодия (п = 18), наличие хронических воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы — у 19 (90,5%), а также наличие генитального туберкулёза у 2 (9,5%) больных.

Таким образом, у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом отмечается высокая частота аутоиммунных и хронических воспалительных процессов. Следует отметить, что из 21 больной с гипергонадотропным гипогонадизмом у 5 (23,8%) в семье и у ближайших родственников наблюдалась преждевременная менопауза в репродуктивном периоде. Это позволяет предполагать, что гипергонадотропный ги-погонадизм можно считать генетически детерминированным заболеванием, подтверждением чего является наличие семейной формы гипергонадотропного гипо-гонадизма.

При проведении настоящего исследования у больных изучена репродуктивная и генеративная функция. Установлено, что у 4 больных с гипергонадотропным гипогонадизмом имело место наличие в анамнезе беременности в среднем 2,58 ± 0,31% (1—4 беременности). При этом у этих больных отмечалась одинаковая частота спонтанного прерывания беременности на раннем сроке гестации (1,25 ± 0,25%) и преждевременных родов (1,33 ± 0,33%) (1—2 родов). Полученные данные позволяют считать уровень детородной функции достаточно низким. Показатели гормональной активно-

Та блица 1

Показатели гормонов у больных с гипергонадотропным гипогонадизмом

П0казатель Женщины с гиперандрогенией на фоне гипергонадотропного гипогонадизма (n = 21) Здоровые женщины (n = 20) Р

ФСГ, мМЕ/мл 15,1 ± 0,37 (11—24,9) 5,9 ± 0,13 (3,7- 7,8) <0,05

ЛГ, мМЕ/мл 18,39 ± 0,32 (9,4- 26) 8,21 ± 0,39 (2,6- -11,5) <0,05

Отношение ЛГ/ФСГ 1,59 ± 0,08 1,39 ± 0,06 >0,05

Пролактин, нг/мл 13,9 ± 1,68 (5—29,4) 16,36 ± 1,15 (3,8- 25,2) >0,05

Тиреостимулирующий гормон, мМЕ/мл 2,3 ± 0,51 (0,5— 6,2) 2,12 ± 0,11 (1,2- 3,23) >0,05

Эстрон, нг/мл 150,64 ± 6,52 (69,1 -201) 56,51 ± 5,38 (48,3 -80,5) <0,05

Андростендион, нг/мл 3,54 ± 0,29 (1,84- 5,4) 2,11 ± 0,09 (0,9- 2,0) <0,05

Эстрадиол, нг/мл 31,55 ± 0,69 (20,8 =-64) 89,23 ± 0,35 (40- -128) <0,05

Кортизол, нг/мл 126,04 ± 1,59 (96,2 -172) 115 ± 0,16 (70- 150) <0,05

17-ОП, нг/мл 0,54 ± 0,01 (0,4- -1,6) 0,14 ± 0,01 (0,01 -0,5) <0,05

ДГЭА-С, пг/мл 2,67 ± 0,15 (0,9- 6,0) 1,28 ± 0,18 (0,6- -2,1) <0,05

Тестостерон общий, нг/мл 1,13 ± 0,01 (0,1- 2,4) 0,21 ± 0,03 (0,08- 0,46) <0,05

СвТ3, пг/мл 2,22 ± 0,25 (0,9- 4,2) 2,18 ± 0,08 (1,41 -3,0) >0,05

СвТ4, нг/дл 1,13 ± 0,16 (0,6- -3,1) 1,0 ± 0,08 (0,7- 1,71) >0,05

ГСПГ, нмоль/л 31,27 ± 1,52 (14,2 -56) 60,8 ± 1,44 (35- 90,9) <0,05

АМГ, нг/мл 1,54 ± 0,19 (0,4- 4) 5,88 ± 0,07 (2,1- -9,1) <0,05

Примечание. Здесь и в табл. 2: p — статистическая достоверность показателей.

1104 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95

_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

Original investigations

Таблица 2

Показатели гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы у больных с гипергонадотроп-ным гипогонадизмом и гиперандрогенией до и после коррекции яичниковой недостаточности

Показатель До коррекции яичниковой недостаточности После коррекции яичниковой недостаточности Р

ФСГ, мМЕ/мл 15,1 ± 0,37 (11—24,9) 8,43 ± 0,5 (5,4—12,4) <0,05

ЛГ, мМЕ/мл 18,39 ± 0,32 (9,4—26) 9,31 ± 0,64 (5,4—14) <0,05

Отношение ЛГ/ФСГ 1,59 ± 0,08 1,1 ± 0,1 (0,39—1,71) <0,05

Пролактин, нг/мл 13,9 ± 0,68 (5—29,4) 10,46 ± 0,6 (5—15) <0,05

ТСГ, мМЕ/мл 2,3 ± 0,51 (0,5—6,2) 1,89 ± 0,21 (0,7—3) >0,05

Эстрон, нг/мл 150,64 ± 6,52 (69,1—201) 94,54 ± 4,1 (69,1—122) <0,05

Андростендион, нг/мл 3,54 ± 0,29 (1,84—5,4) 2,43 ± 0,11 (1,84—3,1) <0,05

Эстрадиол, нг/мл 31,55 ± 0,69 (20,8—64) 69,83 ± 0,44 (50—88) <0,05

Кортизол, нг/мл 126,04 ± 1,59 (96,2—172) 127,61 ± 1,27 (96,2—172) >0,05

17-ОП, нг/мл 0,54 ± 0,01 (0,4—1,6) 0,72 ± 0,09 (0,4—1,8) >0,05

ДГЭАС, пг/мл 2,67 ± 0,15 (0,9—6,0) 1,87 ± 0,22 (0,9—4) <0,05

Общий тестостерон, нг/мл 1,13 ± 0,01 (0,1—2,4) 0,67 ± 0,006 (0,2—1) >0,05

СвТ3, пг/мл 2,22 ± 0,25 (0,9—4,2) 2,43 ± 0,13 (1,94—3,2) >0,05

СвТ4, нг/дл 1,13 ± 0,16 (0,6—3,1) 1,41 ± 0,11 (0,9—2,1) >0,05

ГСПГ, нмоль/л 31,27 ± 1,52 (14,2—56) 64,86 ± 2,29 (54—74) <0,05

АМГ, нг/мл 1,54 ± 0,19 (0,4—4) 2,94 ± 0,17 (0,4—9) <0,05

сти гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яични-ковой системы представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, у больных с гипергонадотроп-ным гипогонадизмом отмечалось статистически достоверное повышение показателей ФСГ, ЛГ, эстрона, андростендиола, кортизола, 17-ОП, ДГЭА-С, общего тестостерона и снижение уровня эстрадиола, ГСПГ и АМГ & <0,05).

Таким образом, при клинической диагностике ги-пергонадотропного гипогонадизма на фоне гиперан-дрогении у женщин в репродуктивном периоде отмечаются высокие показатели гормонов гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой системы и низкий уровень гормонов яичников.

Всем больным с гиперандрогенией и гипергонадо-тропным гипогонадизмом в репродуктивном периоде проводилась терапия для коррекции яичниковой недостаточности. С этой целью был назначен комбинированный эстроген-гестагенный препарат фемостон, содержащий 17в-эстрадиол, являющийся идентичным эндогенным эстрогеном, вырабатываемым яичником, и дидрогестерон 10 мг, не обладающий андрогенны-ми и минералокортикоидными свойствами. Фемостон применялся в течение 6 мес, после чего повторно определялся уровень исследуемых гормонов. Во время проводимого лечения важным являлось максимальное воздержание от приёма других лекарственных препаратов. Результаты изменения уровня гормонов до и после проводимого лечения представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, коррекция яичниковой недостаточности у больных с гипергонадотропным ги-погонадизмом и гиперандрогенией сопровождается

статистически достоверным снижением уровня ФСГ, ЛГ, отношения ЛГ/ФСГ, уровня пролактина, эстрона, андростендиона, ДГЭА-С и повышением уровня эстрадиола, ГСПГ и АМГ (p < 0,05), что является результатом применения комбинированного гормонального эстроген-гестагенного препарата. В то же время из 18 больных с бесплодием и гиперандрогенией и гиперго-надотропным гипогонадизмом у 3 (16,7%) отмечалось наступление беременности на фоне применения фемо-стона 2/10 и после его отмены. Применение этого препарата позволило также стабилизировать регулярность менструального цикла.

Таким образом, определение уровня гормонов ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой системы у больных с гиперандрогенией в репродуктивном периоде предполагает своевременную диагностику гипергонадотропного гипогонадизма, своевременная коррекция которого существенно снижает риск развития ПНЯ и увеличивает вероятность наступления спонтанной беременности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Crofton P.M., Evans N., Bath L.E., Warner P., Whitehead T.J., Critchley H.O. et al. Physiological versus standard sex steroid replacement in young women with premature ovarian failure: effects on bone mass acquisition and turnover. Clin. Endocrin. (Oxf). 2010; 73(6): 707—14.

2. Jeong H.J., Cho S.W., Kim H.A., Lee S.H., Cho J.H., Choi D.H. et al. G769A variation of inhibin alpha-gene in Korean women with premature ovarian failure. YonseiMed. J. 2004; 45(3): 479—82.

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-12-1101-1105

Оригинальные исследования

3. Locatelli N., Camelin K., Badega B., Bione S., Toniolo D. Molecular characterization of premature ovarian failure associated with FMR1 premutation. Eur. J. Hum. Genet. 2008; 10(2): 275—6.

4. Chang S.H., Kim C.S., Lee K.S., Kim H., Yim S.V., Lim Y.J. et al. Premenopausal factors influencing premature ovarian failure and early menopause. Maturitas. 2007; 58(1): 19—30.

5. Fallahian M., Pouresmaelli F., Azizi F., Zali M.R., Samani E.M. Existence of inhibin a-subunit gene mutation in a population of Iranian women with premature ovarian failure. Intern. J. Endo^m. Metab. 2009; 2(7): 67—71.

6. Nelson L.M. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N. Engl. J. Med. 2009; 360(6): 606—14.

7. De Vos M., Devroey P., Fauser B.C. Primary ovarian insufficiency. Lancet. 2010; 376(9744): 911—21.

8. Ficicioglu C., Yildirim G., Attar R., Kumbak B., Yesildaglar N. The significance of the number of CGG repeats and autoantibodies in premature ovarian failure. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20(6): 776—82.

9. Woad K.J., Pearson S.M., Harris S.E., Gersak K., Shelling A.N. Investigating the association between inhibin alpha gene promoter polymorphisms and premature ovarian failure. Fertil. Steril. 2009; 91(1): 62—6.

10. Ashrafi M., Fallahian M., Eshrati B., Salman Yazdi R. The presence of anti thyroid and anti ovarian auto- antibodies in familial premature ovarian failure. Int. J. Fertil. Steril. 2008; 1(4): 171—4.

11. Panay N., Kalu E. Management of premature ovarian failure. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2009; 23(1): 129—40.

12. Akbari Asbagh F., Ebrahimi M. A case report of spontaneous pregnancy during hormonal replacement therapy for premature ovarian failure. Iran J. Reprod. Med. 2011; 9(1): 47—9.

13. Artini P.G., Ruggiero M., Papini F., Valentino V., Uccelli A., Cela V. et al. Chromosomal abnormalities in women with premature ovarian failure. Gynecol. Endocrinol. 2010; 26(10): 717—24.

14. Pyun J.A., Kang H., Lee S.K., Kim M.H., Kwack K. Association between polymorphisms in the protein L-isoaspartate (D-aspartate) O-methyltransferase gene and premature ovarian failure. Fertil. Steril. 2009; 91(4 Suppl.): 1362—5.

Поступила 27.02.17 Принята в печать 28.03.17