ОБОБЩЕНИЕ И СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР СЛУЧАЕВ ИНФЕКЦИИ SARS-COV-2 У НОВОРОЖДЕННЫХ

международный опыт

Обобщение

и систематический обзор случаев инфекции SARS-CoV-2 у новорожденных

* **

Рачетти Р.1, Виванти А.Х.2, Вайлуп-Феллус К.3, Лой Б.1, Беначи А.2, де Лука Д.1, 4_

1 Отделение педиатрической и неонатальной реанимации, Медицинский центр «А. Беклер», Университетская больница Париж-Сакле, АРНР, Кламар, Франция

2 Акушерско-гинекологическое отделение, Медицинский центр «А. Беклер», Университетская больница Париж-Сакле, АРНР, Кламар, Франция

3 Отделение вирусологии, госпиталь «Поль Брусс», Университетская больница Париж-Сакле, АРНР, Вильжюиф, Франция

4 Отделение физиопатологии и терапевтических инноваций - ^БЕРМ, Университет Париж-Сакле, 11999 Ле Плесси Робинсон, Франция

В настоящее время известно о ряде случаев инфекции, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), у новорожденных.

Цель данного обзора - выяснение путей передачи, клинических особенностей и исходов этих заболеваний.

Представлен метаанализ 176 опубликованных случаев инфекции SARS-CoV-2 у новорожденных, которые были диагностированы по крайней мере по одному положительному результату мазка из носоглотки и/или наличию специфических IgM. В 70% случаев заражение происходило вследствие постнатального контакта (экзогенный путь), в 30% случаев - вследствие вертикальной передачи вируса. Наш анализ показал, что у 55% инфицированных новорожденных развилось заболевание COVID-19; наиболее частыми симптомами были лихорадка (44%), желудочно-кишечные (36%), респираторные (52%) и неврологические проявления (18%), в 64% случаев с помощью визуализирующих методов исследования были зафиксированы патологические изменения легочной ткани. Недостаточные меры по ограничению контакта матери и новорожденного с момента рождения были ассоциированы с развитием поздней инфекции SARS-CoV-2 [отношение шансов (0Ш) 4,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,98-13,08; p=0,0002; скорректированное ОШ 6,6; 95% ДИ 2,6-16; p<0,0001]; тогда как грудное вскармливание не стало фактором, повышающим риск поздней инфекции SARS-CoV-2 [ОШ 0,35; 95% ДИ 0,09-1,18; p=0,10; скорректированное ОШ 2,2; 95% ДИ 0,7-6,5; p=0,148]. Наши выводы дополняют данные литературы о неонатальных инфекциях, вызванных SARS-CoV-2.

Synthesis and systematic review of reported neonatal SARS-CoV-2 infections

Raschetti R.1, Vivanti A.J.2, Vauloup-Fellous C.3, Loi B.1, Benachi A.2, De Luca D1 4

1 Division of Pediatrics and Neonatal Critical Care, "A.B cl re" Medical Centre, Paris Saclay University Hospitals, APHP, Clamart, France

2 Division of Obstetrics and Gynecology, "A.B clre" Medical Centre, Paris Saclay University Hospitals, APHP, Clamart, France

3 Division of Virology, "Paul Brousse" Hospital, Paris Saclay University Hospitals, APHP, Villejuif, France

4 Physiopathology and Therapeutic Innovation Unit-INSERM, Paris Saclay University, U999 Le Plessis Robinson, France

* © The Author(s) 2020.

** Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons «С указанием авторства» (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение разрешено при условии, что первый автор(-ы) и владелец(-цы) авторских прав цитируются как обладатели авторских прав оригинальной публикации в данном журнале, в соответствии с принятой академической практикой. Не допускается ее использование, распространение или воспроизведение при несоответствии перечисленным условиям.

A number of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infections have been reported in neonates. Here, we aim to clarify the transmission route, clinical features and outcomes of these infections. We present a meta-analysis of 176 published cases of neonatal SARS-CoV-2 infections that were defined by at least one positive nasopharyngeal swab and/or the presence of specific IgM. We report that 70 and 30% of infections are due to environmental and vertical transmission, respectively. Our analysis shows that 55% of infected neonates developed COVID-19; the most common symptoms were fever (44%), gastrointestinal (36%), respiratory (52%) and neurological manifestations (18%), and lung imaging was abnormal in 64% of cases. A lack of mother-neonate separation from birth is associated with late SARS-CoV-2 infection [OR 4.94 (95% CI: 1.98-13.08), p=0.0002; adjusted OR 6.6 (95% CI: 2.6-16), p<0.0001], while breastfeeding is not [OR 0.35 (95% CI: 0.09-1.18), p=0.10; adjusted OR 2.2 (95% CI: 0.7-6.5), p=0.148]. Our findings add to the literature on neonatal SARS-CoV-2 infections.

Raschetti R., Vivanti A.J., Vauloup-Fellous C., et al.

Synthesis and systematic review of reported neonatal SARS-CoV-2 infections.

Nat Commun. 2020; 11:5164. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-18982-9

С декабря 2019 г. инфекция, вызванная новым ß-коро-навирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), распространилась по всему миру, вызывая потенциально смертельное заболевание - коронавирус-ную болезнь - 2019 (COVID-19). 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохраненеия (ВОЗ) объявила пандемию, т.е. чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения, имеющую международное значение, с тех пор во всем мире отмечено ~27 000 000 случаев заболевания1. Из этих случаев ~40-45% имели бессимптомное течение, однако более 900 тыс. человек из числа инфицированных умерли2.

COVID-19 может манифестировать различными клиническими проявлениями. Обычно заболевание начинается с гриппоподобных симптомов, далее болезнь прогрессирует с развитием пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), а также сообщается о манифестации сердечно-сосудистых, почечных, неврологических, дерматологических и желудочно-кишечных симптомов.

Патофизиология COVID-19 включает прямой вирусный цитопатический эффект, однако в патогенезе заболевания большое значение принадлежит гиперергическому воспалительному ответу (так называемому цитокиновому шторму) с развитием гиперкоагуляции и повреждением тканей. COVID-19 встречается чаще и имеет тенденцию к более тяжелому течению по мере увеличения возраста пациента и у пациентов с определенными характеристиками, например с сопутствующими заболеваниями, типичными для пожилых людей (в частности, сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом). Эти факторы риска играют роль как в частоте возникновения болезни, так и в прогрессировании ее симптомов до тяжелых и повышения летальности. Дети меньше склонны к развитию неконтролируемого воспалительного ответа, который тоже вносит определенный вклад в клиническую картину COVID-19, вследствие чего болезнь имеет более легкое клиническое течение. Тем не менее доля пациентов с бессимптомным течением инфекции, по-видимому, среди детей ниже, чем среди взрослых.

Исходя из имеющихся данных информации о путях инфицирования детей SARS-CoV-2 недостаточно. Изначально считалось, что передача SARS-CoV-2 от матери плоду сомнительна. Однако по мере распространения пандемии в мире в литературе и в средствах массовой информации появились сообщения о случаях заражения SARS-CoV-2 в первый месяц жизни, и была выдвинута гипотеза, что в ряде случаев COVID-19 у новорожденных может становиться клинически значимым. SARS-CoV-2 изолированно был обнаружен в тканях плаценты, и в некоторых случаях появились предположения о передаче инфекции от матери плоду. Тем не менее рекомендации по критериям диагностики перинатальных и нео-натальных инфекций SARS-CoV-2 были опубликованы совсем недавно, а случаи, опубликованные к настоящему времени, по этим критериям систематически не анализировались.

По сравнению с терапией взрослых пациентов в неона-тологии определенно имеется дефицит знаний об инфекции SARS-CoV-2. Фактически основной путь передачи неизвестен, так как новорожденные могут быть инфицированы антенатально (через плаценту), во время родов или постнатально (вследствие попадания вируса из окружающей среды), клинические особенности неонатальных инфекций SARS-CoV-2 пока неясны.

Мы провели систематический обзор и обобщение опубликованных случаев неонатальных инфекций SARS-CoV-2, основная цель которого - описать пути передачи и клинические проявления неонатальных инфекций SARS-CoV-2. Наша вторичная цель - выяснить влияние разлучения матери и новорожденного, а также временной отмены грудного вскармливания на заболеваемость поздними неона-тальными инфекциями.

Результаты

Направление обзора, синтеза и метаанализа. На рис. 1

представлена блок-схема проекта с включенными и исключенными отчетами (и причины их исключения). В итоге

1 https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200907-weeklyepi-update-4.pdf?sfvrsn=f5f607ee_2

2 Там же.

Рис. 1. Блок-схема исследования

Блок-схема подготовлена в соответствии с шаблоном из клинических рекомендаций PRISMA для метаанализа.

74 статьи были рассмотрены, состоящие из 37 серий случаев, 34 историй болезни, 2 ретроспективных когортных и 1 кросс-секционного исследования. Только 3 статьи еще не прошли рецензирование. Характеристики данных статей приведены в табл. 1: методологическое качество историй болезни и серий случаев оценивается как промежуточное (средний балл - 5).

Основные характеристики пациентов. В исследуемых статьях описаны 176 новорожденных, инфицированных SARS-CoV-2; их основные характеристики представлены в табл. 2. Только у 2 новорожденных инфекция была диа-

гностирована по наличию 1дМ в крови: эти случаи квалифицируются как возможно врожденные и наиболее вероятно послеродовые приобретенные инфекции соответственно классификации; во всех остальных случаях был хотя бы один положительный RT-PCR. 9 (5,1%) новорожденным потребовалось проведение реанимационных мероприятий после рождения и 67 (38,3%) нуждались в дальнейшем оказании помощи в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН). Среднее время пребывания в ОРИТН составило 8 дней (минимум - 1, максимум -69 дней). Из этих новорожденных 5 были экстремально недоношенными (26, 27 и 28 нед беременности; масса тела при рождении варьировала от 900 до 1410 г соответственно), 5 были недоношенными (31 и 32 нед беременности; масса тела при рождении варьировала от 1580 до 2300 г), 9 были умеренно недоношенными (33 и 34 нед гестации; масса тела при рождении - от 1839 до 3280 г) и 11 были поздними недоношенными (срок беременности - 35 и 36 нед; масса тела при рождении - от 2000 до 2540 г); все остальные новорожденные, поступившие в ОРИТН, были доношены.

Пути передачи инфекции SARS-CoV-2 новорожденным. Инфекция SARS-CoV-2 была классифицирована, как показано на рис. 2: в большинстве случаев передача инфекции, вероятно, происходила в послеродовом периоде, т.е. возникала вследствие экспозиции к вирусу в окружающей среде (постнатальное заражение), хотя ~30% случаев, вероятно, возникли вследствие вертикальной передачи либо во время родов, либо внутриутробно. Из них в ~9% случаев был подтвержден вертикальный путь передачи инфекции (3,3% во время родов и 5,7% внутриутробного заражения инфекцией соответственно).

Классификация основана на системе, включающей несколько вирусологических тестов (из ткани плаценты, околоплодных вод, пуповинной крови и крови новорожденного или мазков из носоглотки), а также наличие клинических симптомов. Случаи делятся на внутриутробные инфекции, инфекции, приобретенные во время родов, или послеродовые инфекции, и на 5 взаимоисключающих категорий вероятности заражения: «подтвержденная», «наиболее вероятная», «возможная», «маловероятная» и «не инфицированы».

Классификация была применена к 122 случаям (для 54 новорожденных данные, необходимые для классификации инфекции, отсутствовали, несмотря на неоднократные запросы к авторам статей). Области синего цвета обозначают инфекции, подтвержденные или предположительно приобретенные в результате воздействия окружающей среды (т.е. послеродовые), а области коричневого цвета -подтвержденные или предполагаемые инфекции, передаваемые вертикально (во время родов или внутриутробно); значения представлены в процентах.

Клинические особенности инфекции SARS-CoV-2 у новорожденных. 97 новорожденных имели клинические симптомы, связанные с COVID-19: частота встречаемости различных симптомов продемонстрирована в табл. 3. Респираторная симптоматика в основном проявлялась в виде признаков дыхательной недостаточности, таких как тахипноэ, втяжение межреберных промежутков и ринит;

Таблица 1. Характеристики статей, включенных в систематический обзор

Первый автор [ссылка] Тип статьи Страна Стадия Уровень Итоговый Количе-

публика- качества уровень убе- ство но-

ции доказательств дительности доказательств ворож-денных

Abasse S. et al. [17] Клинический случай Франция а PR 6 Сильный 1

Aghdam M. et al. [18] Клинический случай Иран PR 4 Средний 1

Alonso D. et al. [19] Клинический случай Испания PR 5 Средний 1

Alzamora M. et al. [20] Клинический случай Перу PR 3 Средний 1

Ayed A. et al. [21] Серия случаев Кувейт Препринт 1 Низкий 2

Banerjee S. et al. [22] Серия случаев Индия PR 2 Низкий 6

Barbero P. et al. [23] Ретроспективное ко-гортное исследование Испания PR n.a. Средний 1

Buonsenso D. et al. [24] Серия случаев Италия PR 4 Средний 1

Carosso A. et al. [25] Клинический случай Италия PR 4 Средний 1

Chacon-Aguilar R. et al. [26] Клинический случай Испания PR 5 Средний 1

Coronado Munoz A. et al. [27] Клинический случай США PR 4 Средний 1

Demirjian A. et al. [28] Клинический случай Великобритания PR 4 Средний 1

Dong L. et al. [29] Клинический случай Китай PR 6 Сильный 1

Dumpa V. et al. [30] Клинический случай США PR 6 Сильный 1

Eghbalian F. et al. [31] Клинический случай Иран PR 4 Средний 2

Feng X. et al. [32] Серия случаев Китай PR 3 Средний 4

Fenizia C. et al. [33] Серия случаев Италия PР 5 Средний 2

Ferrazzi E. et al. [34] Серия случаев Италия PR 1 Низкий 3

Garazzino S. et al. [35] Серия случаев Италия PR 2 Низкий 15

Gonzales Brabin A. et al. [36] Клинический случай Испания PR 3 Средний 1

Gordon M., et al. [37] Клинический случай Великобритания PR 2 Низкий 1

Gregorio-Hernandez R. et al. [38] Серия случаев Испания PR 5 Средний 3

Groß R. et al. [39] Серия случаев Германия PR 5 Средний 1

Han M. et al. [40] Клинический случай Южная Корея PR 6 Сильный 1

Hantoushzadeh S. et al. [41] Серия случаев Иран PR 6 Сильный 1

Hasan M. et al. [42] Серия случаев Бангладеш Препринт 6 Сильный 7

Hu X. et al. [43] Серия случаев Китай PR 6 Сильный 1

Ibarra Rios D. et al. [44] Клинический случай Мексика Препринт 5 Средний 1

Kanburoglu M. et al. [45] Клинический случай Турция PR 1 Низкий 1

Kayem G. et al. [46] Серия случаев Франция PR 1 Низкий 1

Kirtsman M. et al. [47] Клинический случай Канада PR 6 Сильный 1

Knight M. et al. [48] Ретроспективное ко-гортное исследование Великобритания PR n.a. п.а. 12

Kulkarni R. et al. [49] Клинический случай Индия PR 6 Сильный 1

L'Huillier A. et al. [50] Серия случаев Швейцария PR 1 Низкий 1

Lorenz N. et al. [51] Клинический случай Германия PR 6 Сильный 1

Martinez-Peres O. et al. [52] Серия случаев Испания PR 1 Низкий 4

Marzollo R. et al. [53] Клинический случай Италия PR 6 Сильный 1

Meredith L. et al. [54] Серия случаев Великобритания PR 1 Низкий 1

Meslin P. et al. [55] Серия случаев Франция PR 6 Сильный 4

Mithal L. et al. [56] Серия случаев США PR 3 Средний 4

Needleman J. et al. [57] Клинический случай США PR 4 Средний 1

Ng K. et al. [58] Серия случаев Великобритания PR 6 Сильный 1

Oncel M. et al. [59] Серия случаев Турция PR 6 Сильный 4

Paret M., et al. [60] Серия случаев США PR 3 Средний 1

Patane L. et al. [61] Серия случаев Италия PR 6 Сильный 2

Patil U. et al. [62] Серия случаев США PR 4 Средний 3

Pierce-Williams R. et al. [63] Серия случаев США PR 5 Средний 1

Piersigilli F. et al. [64] Клинический случай Бельгия PR 6 Сильный 1

Precit M. et al. [65] Клинический случай США PR 5 Средний 1

Salik I. et al. [66] Клинический случай США PR 1 Низкий 1

Salvatori G. et al. [67] Серия случаев Италия PR 6 Сильный 2

Savasi V. et al. [68] Серия случаев Италия PR 1 Низкий 4

Schwartz D. et al. [69] Серия случаев Иран PR 5 Средний 19

Первый автор [ссылка] Тип статьи Страна Стадия

публика-

ции

Окончание табл. 1

Уровень Итоговый Количе-

качества уровень убе- ство но-

доказа- дительности ворож-

тельств доказательств денных

Siddhi P. et al. [70] Клинический случай Великобритания PR 3 Средний 1

Sinelli M. et al. [71] Клинический случай Италия PR 6 Сильный 1

Sisman J. et al. [72] Клинический случай США PR 6 Сильный 1

Латинская

Sola A. et al. [73] Серия случаев Америка13 PR 5 Средний 6

Sun D., et al. [74] Клинический случай Китай PR 6 Сильный 1

Sun M. et al. [75] Серия случаев Китай | PR 6 Сильный 1

Verma S. et al. [76] Серия случаев США PR 2 Низкий 1

Vivanti A. et al. [77] Клинический случай Франция | PR 6 Сильный 1

Wang J. et al. [78] Клинический случай Китай PR 6 Сильный 1

Wang X. et al. [79] Клинический случай Китай | PR 6 Сильный 1

Wardell H. et al. [80] Серия случаев США PR 6 Сильный 4

White A. et al. [81] Серия случаев |сша | PR 6 Сильный 3

Wu Y.-T. et al. [82] Серия случаев Китай PR 5 Средний 3

Xia W. et al. [83] Серия случаев Китай | PR 4 Средний 3

Xiao F. et al. [84] Кросс-секционное исследование Китай PR n.a. Средний 2

Yu Z. et al. [85] Клинический случай Китай | PR 4 Средний 1

Zamaniyan M. et al. [86] Клинический случай Иран PR 6 Сильный 1

Zeng H. et al. [87] Серия случаев Китай | PR 2 Низкий 2

Zeng L. et al. [88] Серия случаев Китай PR 6 Сильный 3

Zeng L. et al. [89] Клинический случай Китай | PR 6 Сильный 1

Zhang Z.-J. et al . [90] Серия случаев Китай PR 5 Средний 2

Всего 176

Примечание. Из статей, сообщающих как об инфицированных, так и о неинфицированных новорожденных, в обзор были включены только те, в которых была доказанная инфекция (определяемая на основании как минимум одного положительного мазка из носоглотки и/или по наличию специфических IgM). Методологическое качество описания клинических случаев и серий случаев оценивали с помощью инструмента Mayo Evidence-Based Practice Center, специально предназначенного для оценки качества этого типа статей и суммированного как в виде баллов 0-8, так и в виде общей качественной оценки. Этот инструмент не применялся к ретроспективным когортным или кросс-секционным исследованиям, включенным в обзор.

n.a. - неприменимо; PR - рецензировано;a - этот случай наблюдался на острове Майотта, отдаленный регион и отдаленный департамент Франции в Индийском океане; b - это исследование проводилось в 7 неонатальных отделениях, входящих в сеть Латиноамериканского неонатологического общества (Sociedad Iberoamericana de Neonatologia (SIBENA); в деталях, положительные новорожденные SARS-CoV-2, включенные в этот обзор, были из Перу (n=3), Доминиканской Республики (n=2) и Гондураса (n=1).

Подтвержденное

заражение во время родов

3,3%

Наиболее вероятно заражение во время родов 3,3%

Возможное заражение во время родов 10,7%

Возможно врожденная 1,6%

Наиболее вероятно врожденная 4,9%

Подтвержденная врожденная

5,7%

Подтвержденное постнатальное заражение 6,6%

Наиболее вероятное постнатальное заражение 63,9%

Рис. 2. Классификация неонатальных инфекций SARS-CoV-2 в соответствии с критериями диагностики инфекций SARS-CoV-2 у матери, плода и новорожденного

у новорожденных ОРДС не диагностирован ни в одном случае. Желудочно-кишечные проявления в основном были представлены в виде нарушения усвоения энтерального питания, диареи и рвоты, в то время как неврологические симптомы были различными: у одних пациентов отмечали гипертонус и раздражительность, а у других - гипотензию и летаргию, а также апноэ.

К сердечно-сосудистым симптомам относились тахикардия и артериальная гипотензия. Другие проявления включали конъюнктивит, гипотермию и кожную сыпь. Лабораторные отклонения от нормы были реже: у 14 (14,4%) и 4 (4,1%) из 97 новорожденных отмечены лимфопения и повышение печеночных ферментов соответственно. Маркеры воспаления (уровни ^реактивного белка и прокальцитонина) были положительными у 15 (15,5%) из 97 новорожденных.

По данным визуализирующих методов исследования легких патологическая картина отмечалась у 62 (64%) из 97 новорожденных, она была представлена в виде интер-стициально-альвеолярного паттерна на ультразвуковом

Таблица 2. Основные данные о новорожденных, включенных в обзор

1 Новорожденные (п=176) 1 Сводные статистические данные 1 Min-max диапазон 1

Гестационный возраст, нед 36,9 (3,4) 26-41

Масса тела при рождении, г 2782 (799) 900-4500

Масса тела при рождении, 7-показатель 0 [-0,8; 0,8] -2,41...+2,41

Мужской пол 63 (62,4%)а -

Кесарево сечение 66 (37,5%) -

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы 9 [8,5; 10] 2-10

Постнатальный возраст на момент постановки диагноза, дни 5 [2; 15] 0-30

Новорожденные с клиническими симптомами 97 (55,1%) -

Примечание. Данные представлены как среднее (стандартное отклонение) или медиана [межквартильный размах], т/п-тах или число (%), в зависимости от ситуации.

а - процент новорожденных мужского пола был посчитан на основании данных о 101 новорожденном, так как гендерные данные для остальных отсутствовали, несмотря на неоднократные обращения к авторам статей.

исследовании (УЗИ) легких или рентгене грудной клетки и инфильтрации по типу «матового стекла» на компьютерной томограмме (КТ).

У 1 новорожденного отмечены неврологические симптомы, а также двусторонний глиоз белого вещества перивентрикулярной области и подкоркового вещества с признаками церебрального васкулита, который не разрешился полностью к моменту выписки из стационара. 7 новорожденных получали лечение гидроксихлорохином перорально и/или азитромицином, 2 - интраназальным интерфероном альфа-1Ь и 1 ребенок получил внутривенный ремдесивир, осельтамивир и ритонавир/лопинавир соответственно; все остальные новорожденные получали только симптоматическую терапию. 3 (1,7%) из 176 новорожденных умерли по причинам, не связанным с инфекцией SARS-CoV-2.

Факторы, влияющие на возникновение поздней неонатальной инфекции. На рис. 3 продемонстрировано, что неразлучение матери и новорожденного с момента рождения в значительной степени связано с заболеваемостью поздними (т.е. возникшими после первых 72 ч жизни) неонатальными инфекциями SARS-CoV-2 [отношение шансов (ОШ) 4,94; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,98-13,08; р=0,0002; скорректированное ОШ 6,6; 95% ДИ 2,6-16; р<0,0001), в то время как грудное вскармливание с этим не связано (ОШ 0,35; 95% ДИ 0,09-1,18; р=0,10; скорректированное ОШ 2,2; 95% ДИ 0,7-6,5; р=0,148]; качество моделей всегда было удовлетворительным (тест Хосмера-Лемешева составил р=0,654 и р=0,573 для двух регрессий соответственно).

Без разлучения

Грудное вскармливание

OR

Рис. 3. Влияние разлучения матери и новорожденного, грудного вскармливания на возникновение поздних инфекций 8АРБ-СоУ-2

Поздними инфекциями считаются те, которые были диагностированы после первых 72 ч жизни. Ромбы и горизонтальные линии представляют ОШ и его 95% ДИ соответственно. Горизонтальная ось находится в логарифмической шкале для лучшей визуализации; вертикальная штриховая линия представляет ОШ=1. Анализ был проведен у 133 новорожденных, у них инфекция могла быть классифицирована как ранняя или поздняя. Рис. 3 иллюстрирует ОШ 4,94 (95% ДИ 1,98-13,08; р=0,0002) при отсутствии разлучения матери

Таблица 3. Частота встречаемости различных клинических симптомов в подгруппе новорожденных с клиническими проявлениями СОУЮ-19

1 Клинические симптомы 1 Абс. (%) 1

Респираторные 51

Лихорадка 43

Желудочно-кишечные 35

Неврологические 18

Сердечно-сосудистые 10

Другие 9

Примечание. Клинические симптомы перечислены в порядке частоты встречаемости; у пациентов возможно появление симптомов из нескольких групп; процент рассчитан для группы новорожденных с клиническими проявлениями (п=97). Все объяснения даны в тексте.

и новорожденного после рождения и ОШ 0,35 (95% ДИ 0,091,18; p=0,10) для грудного вскармливания. Анализы проводили с помощью двустороннего точного критерия Фишера.

Обсуждение

В данном обзоре мы систематически проанализировали и обобщили немногие доступные на сегодня в литературе случаи заражения новорожденных SARS-CoV-2. Наши выводы подтверждают, что SARS-CoV-2 может инфицировать новорожденных и что большинство случаев инфицирования происходит постнатально, хотя вертикальная передача возможна в ~30% случаев.

SARS-CoV-2 у новорожденных протекает с развитием клинических симптомов в половине случаев. Клинические проявления COVID-19 у новорожденных похожи на те, о которых сообщалось ранее у пожилых пациентов, как с точки зрения симптомов, так и по лабораторным или инструментальным изменениям, а исход обычно благоприятный. Новорожденные, которые не были временно разлучены с матерью после рождения, чаще болеют инфекцией SARS-CoV-2, возникающей после первых 72 ч жизни.

Эти данные важны, поскольку они описывают клинические характеристики SARS-CoV-2 инфекции у новорожденных и частично восполняют вышеупомянутый пробел в знаниях. Необходимо особо отметить несколько важных моментов. Во-первых, трансплацентарная передача SARS-CoV-2 возможна, одной из предпосылок является тот факт, что рецепторы ангиотензин-превращающего фермента экс-прессируются в тканях плаценты, причем экспрессия достигает пика в конце беременности; SARS-CoV-2 может инфицировать плаценту, индуцируя прерывание беременности. Во-вторых, проявления COVID-19 у новорожденных, по всей видимости, схожи с теми, которые наблюдаются у взрослых, в то время как лихорадка кажется более частым симптомом при COVID-19, чем при обычных неонатальных инфекциях, у новорожденных не отмечено развитие ОРДС.

Выбор между совместным пребыванием или разлучением матери и ребенка остается одним из важнейших: обобщение имеющихся случаев показывает, что избежание разделения может быть связано с более высоким риском поздних неонатальных инфекций SARS-CoV-2. Это потенциально важно, поскольку инфекция SARS-CoV-2 у новорожденных чаще передается постнатально в результате контакта с вирусом из окружающей среды. По этому вопросу остаются существенные различия исходя из данных клинических рекомендаций, выпущенных научными обществами и органами власти по всему миру3.

Мы считаем, что необходимо правильное и полное консультирование семей, чтобы дать им возможность сделать осознанный выбор. При этом должны учитываться такие факторы, как биологические преимущества связи между матерью и новорожденным, риски, сопряженные с приобретенной неонатальной инфекцией, обычно (но не исклю-

чительно) доброкачественный исход заболевания и более высокий риск заражения во время симптоматического периода инфекции у матери. Если выбрано совместное пребывание, необходимо дать соответствующие рекомендации по гигиеническим мероприятиям и предоставить средства индивидуальной защиты, поскольку они могут значительно снизить риск передачи инфекции. Гигиенические меры во время контакта матери с новорожденным описывались непоследовательно и только в небольшом количестве статей, а учитывая различия в клинических рекомендациях во всем мире, специальные исследования должны прояснить, какое оборудование и мероприятия были бы оптимальными.

Грудное вскармливание не ассоциировано с развитием SARS-CoV-2-инфекции у новорожденных, это позволяет предположить, что передача вируса через молоко, если она возможна, происходит очень редко. Вскармливание сцеженным грудным молоком даже при наличии у матери клинических симптомов представляется безопасным, в том числе во время разлучения матери и новорожденного. Однако поскольку только несколько исследований изучали данный вопрос и дали противоречивые результаты, необходимы более масштабные исследования, чтобы прояснить эту проблему.

Результаты нашего обзора неонатальных инфекций SARS-CoV-2 также согласуются с обзором, проведенным у детей старшего возраста и подростков из Азии. Этот обзор показал, что SARS-CoV-2-инфекция протекает в легкой форме у педиатрических пациентов с похожими клиническими симптомами или лабораторными и инструментальными изменениями. И наоборот, проанализированные новорожденные довольно часто нуждались в госпитализации в ОРИТН по сравнению с новорожденными аналогичного гестационного возраста и детьми более старшего возраста.

Однако не все дети, поступившие в ОРИТН, могли действительно нуждаться в интенсивной терапии, но это невозможно выяснить с помощью данного типа анализа. На факт госпитализации в ОРИТН могло повлиять множество факторов, таких как местная эпидемиологическая обстановка, логистика и политика изоляции, поскольку отделение интенсивной терапии может представлять собой единственное отделение, где возможна изоляция инфицированных новорожденных, и регламентирующие клинические рекомендации в разных странах могут быть различными. Чтобы избежать нехватки коек в ОРИТН во время пандемии, по возможности следует избегать ситуаций необоснованной госпитализации в данное отделение.

Поскольку значительная часть инфекций протекает бессимптомно, до сих пор было трудно установить количество инфицированных новорожденных и возможность передачи инфекции от них медицинским работникам. Мы прояснили данный вопрос, хотя наши выводы могут измениться по мере развития пандемии и накопления нового опыта. Предполагается, что доказательства, полученные из клинических

3 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/caring-for-newborns.html, https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/2020-06-04-coronavirus-covid-19-infectionin-pregnancy.pdf.

случаев и серий случаев, в настоящее время являются лучшими из имеющихся и должны использоваться для информирования при принятии решений до тех пор, пока не будут доступны исследования с более высоким уровнем доказательности.

У этой работы есть ограничения. Хотя качество рассмотренных отчетов является средним, мы должны помнить, что описания случаев и их обобщение находятся в основании пирамиды доказательств. Поскольку в этот метаанализ в основном внесены серии случаев, оценка качества доказательств составляет 4, согласно Классификация Оксфордского центра доказательной медицины4. Однако классификация рекомендаций, разработка и оценка качества клинических рекомендаций в некоторых конкретных обстоятельствах допускают процесс принятия решений на основе доказательств низкого качества, и пандемия, безусловно, представляет собой такую чрезвычайную ситуацию.

Система классификации для диагностики инфекций SARS-CoV-2 у матери, плода и новорожденных может быть громоздкой, поскольку требует учета клинических данных и результатов нескольких вирусологических тестов: относительно низкое количество подтвержденных инфекций может быть связано с трудностями получения вирусологических тестов из различных локусов (плацента, околоплодные воды, кровь, мазки). Однако пока это лучший способ правильно идентифицировать такие инфекции в эпидемиологических и клинических целях. В дальнейшем классификация может быть скорректирована, а отдельные случаи переклассифицированы по мере появления дополнительной информации. Аналогично появление новых диагностических тестов может привести к изменению диагностических критериев. Только 1 случай в данном обзоре был диагностирован на основании положительного 1дМ и отрицательного RT-PCR, таким образом, это вряд ли изменит итоговые результаты нашего синтеза.

Мы не исключаем, что некоторые клинические особенности, представленные в проанализированных случаях, были связаны с другими сопутствующими заболеваниями, так как такой уровень детализации недостижим при обобщении опубликованных отчетов, однако проанализированные данные согласованы между собой и согласуются с данными, полученными у пожилых пациентов с COVID-19.

У нас почти нет информации о методах лечения COVID-19 у новорожденных, так как они требуют большего опыта в изучении данной инфекции и пока неясно, может ли неона-тальная инфекция SARS-CoV-2 иметь долгосрочные последствия у детей, поскольку до сих пор соответствующие исследования не проводились.

Наконец, мы также регистрировали рукописи, размещенные на сервере препринтов в ожидании рецензирования и окончательной публикации. Это может внести систематическую ошибку, поскольку качество и надежность таких документов могут быть неоптимальными. Тем не менее мы предоставили собственную экспертную оценку, применяя строгие критерии и специальный инструмент оценки каче-

ства для каждой статьи, и в наш обзор включено только 3 отчета в виде препринта. Кроме того, широко признана роль препринтов во время пандемий, поскольку они способствуют распространению жизненно важной информации, а недавний анализ, посвященный COVID-19, показал, что качество препринтов схоже с качеством финальных публикаций.

И в заключение обобщение случаев неонатальной инфекции SARS-CoV-2 показывает, что заражение в основном возникает постнатально в результате инфицирования из окружающей среды, хотя почти 30% инфекций могут передаваться вертикальным путем. Примерно у половины инфицированных новорожденных развиваются клинические симптомы COVID-19, которые часто характеризуется лихорадкой и симптомами, сходными с таковыми у пожилых пациентов, с дальнейшим благоприятным исходом. Совместное пребывание матери и новорожденного связано с более высокой частотой инфекций SARS-CoV-2, возникающих после первых 72 ч жизни.

Методы

Протокол. Перед началом поиска был согласован подробный протокол для определения баз данных для поиска, условий поиска, критериев соответствия и всех методологических деталей. Было организовано несколько виртуальных встреч между авторами и создан специальный онлайн-архив для обмена данными рецензируемых статей. При этом на протяжении всего проекта руководствовались рекомендациями Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Французский этический комитет исследований в области акушерства и гинекологии рассмотрел работу и подтвердил, что одобрение институционального наблюдательного совета не требуется. Исследования клинических случаев были выполнены в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, все проанализированные данные были анонимными и соответствовали местным и европейским нормам конфиденциальности.

Критерии отбора и исключения. Мы искали когортные, перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль», а также серии случаев или отчеты о случаях, опубликованные в виде статей или писем в редакцию, описывающих новорожденных (т.е. детей в течение первых 30 дней жизни), инфицированных SARS-CoV-2, который был диагностирован на основании по крайней мере одной положительной полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией в реальном времени (RT-PCR) по мазкам из носоглотки и/или положительными серологическими исследованиями с обнаружением специфических IgM. Эти лабораторные тесты должны были проводиться в соответствии с принципами технического руководства ВОЗ или соответствующих национальных руководств.

Кроме того, статьи должны были быть опубликованы в период с 1 декабря 2019 г. по 30 августа 2020 г. Никаких

4 https://www.cebm.net/2009/06/oxford-centre-evidence-basedmedicine-levels-evidence-march-2009. НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 9, № 1, 2021

языковых ограничений не применялось: неанглоязычные публикации переводились исследователями лично или с использованием службы перевода Google. Мы исключили тезисы конференций, любые сообщения о новорожденных, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2, но не инфицированных им (в соответствии с вышеупомянутыми критериями), статьи, описывающие только мертворожденных или детей в возрасте старше 30 дней, а также опубликованные гипотезы или мнения без каких-либо клинических данных. Исключались также повторяющиеся отчеты и «серая» литература.

Источники информации и стратегия поиска. Мы провели обширный поиск в следующих базах данных: PubMed5, Кохрановская библиотека6, Web of Science7, а также BioXRiv8 и MedXRiv9 препринт-архивы. Мы использовали следующие ключевые слова или термины MeSH: «коронавирус», «COVID-19», «SARS-CoV-2», «недоношенные» и «новорожденные». Мы также вручную провели поиск ссылок в соответствующих рукописях или в обзорных статьях по данной теме и в личных архивах авторов. Мы использовали следующую логическую строку: (COVID-19 И новорожденные), ИЛИ (коронавирус И новорожденный), ИЛИ (корона-вирус И недоношенными), ИЛИ (коронавирус И новорожденные), ИЛИ (SARS-CoV-2 И новорожденный), ИЛИ (SARS-CoV-2 И недоношенные), ИЛИ (SARS-CoV-2 И новорожденные), ИЛИ (COVID-19 И недоношенные), ИЛИ (COVID-19 И новорожденные), И [(«2019/12/01» (Дата - Создание): «2020/08/30» (Дата - Создание)].

Выбор исследования. Статьи оценивали 2 независимых исследователя (RR и AJV) в соответствии со стандартами качества, выпущенными Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE). Исследователи оценивали тезисы и (при необходимости) полный текст каждой статьи, исключая статьи, не соответствующие критериям включения, и удаляя дубликаты. В процессе оценки соблюдались рекомендации CARE, специально посвященные клиническим случаям и сериям случаев. Если статья соответствовала критериям отбора, но сообщала данные о новорожденных, смешанные с данными о детях более старшего возраста (после первого месяца жизни), неона-тальные данные извлекали напрямую или связывались с авторами, чтобы те предоставили необходимые данные. С авторами также связывались, когда требовалась дополнительная информация и как минимум 2 электронных письма были отправлены соответствующему автору с интервалом в 1 нед с просьбой предоставить дополнительные данные. Если расхождения или неточности сохранялись, их разрешали путем обсуждения между двумя независимыми исследователями и, если не было достигнуто соглашения, с третьим исследователем (DDL). Все статьи, окончательно признанные подходящими, были собраны

с помощью Zotero (5.0.87, Центр истории и новых медиа им. Роя Розенцвейга, Фэрфакс, VI - США) и использованы для обзора.

Процесс сбора данных. Мы разработали специальный онлайн-лист для извлечения данных (Excel 16; Microsoft Corporation, Редмонд, Вашингтон, США), протестировали его на 3 случайно выбранных рукописях и соответствующим образом доработали. Данные из включенных записей были извлечены независимо двумя исследователями (RR и AJV) с использованием таблицы извлечения данных, а затем перепроверены. Если какие-то данные отсутствовали, по крайней мере 2 электронных письма были отправлены соответствующим авторам с интервалом в 1 нед с просьбой предоставить недостающие данные. Если расхождения или неточности сохранялись, их разрешали путем обсуждения между двумя независимыми исследователями и, если не был достигнут консенсус, с третьим исследователем (DDL).

Элементы данных. Собранные данные включали тип статьи и детали, количество включенных пациентов и их основные характеристики: средний гестационный возраст, масса тела при рождении, пол, способ родоразрешения, оценка по шкале Апгар, постнатальный возраст на момент постановки диагноза и сопутствующие заболевания. Мы также регистрировали все клинические признаки и симптомы, данные визуализирующих методов исследования и лабораторные данные, использование противовирусной терапии, политику изоляции и вскармливания, необходимость госпитализации в ОРИТН и смертность.

В зависимости от постнатального возраста на момент постановки диагноза инфекция SARS-CoV-2 была классифицирована как ранняя или поздняя (т.е. возникшая <72 или >72 ч жизни соответственно), как это обычно делается при неонатальном сепсисе. Мы записали все результаты RT-PCR из ткани плаценты, околоплодных вод, пуповинной крови или крови новорожденного, в моче, стуле и в мазках. Мы также зарегистрировали наличие IgM к SARS-CoV-2 и классифицировали случаи в соответствии с системой классификации, определяющей инфекции SARS-CoV-2 у матери, плода и новорожденного. Подробно случаи были разделены на: врожденные инфекции, приобретенные инфекции во время родов и послеродовые приобретенные (т.е. приобретенные из окружающей среды) инфекции и на 5 взаимоисключающих категорий вероятности заражения: «подтвержденная» (убедительные доказательства инфекции, подтвержденные микробиологически), «вероятная» (убедительные доказательства инфекции, но подтверждающие микробиологические результаты отсутствует), «возможная» (данные наводят на мысль об инфекции, но доказательства неполные), «маловероятная» (недостаточно подтверждений диагноза, но нельзя исключать наличие инфекции) и «не инфицирован» (нет

5 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.

6 https://www.cochranelibrary.com.

7 https://cleanvate.com/webofsciencegroup/solutions/web-of-science.

8 https://www.biorxiv.org.

9 https://www.medrxiv.org.

доказательств инфекции). Критерии, определяющие вероятность заражения, были опубликованы ранее и доступны в качестве дополнительных материалов.

Мы рассмотрели исходные данные в рамках нашей основной и вторичной цели: идентификация пути передачи и всех клинических особенностей, а также возникновение поздней неонатальной инфекции (т.е. тех инфекций, которые были диагностированы после первых 72 ч и в течение первых 30 дней жизни).

Оценка риска предвзятости. Поскольку мы ожидали, что большинство проанализированных статей будут описаниями клинических случаев или серий случаев, мы решили оценить их методологическое качество по 4 критериям (отбор, установление, причинно-следственная связь и отчетность). Для этой оценки мы использовали инструмент Mayo Evidence-Based Practice Center, который специально посвящен оценке качества клинических случаев/серий случаев. 2 исследователя (RR и AJV) независимо друг от друга суммировали результаты этой оценки, объединив 8 бинарных ответов в баллы от 0 до 8. Результаты оценки также были качественно обобщены в соответствии с рекомендациями создателей инструмента. Если расхождения или неопределенности сохранялись, их разрешали путем обсуждения между двумя исследователями (RR и AJV) и, если не был достигнут консенсус, с третьим исследователем (DDL).

Сводные измерения и обобщение результатов. Кумулятивные вычисления частоты событий были представлены в виде процента при необходимости проведения реанимационных мероприятий новорожденным или госпитализации в ОРИТН, пути передачи, политики изоляции и кормления, а также для каждого клинического проявления, визуализирующих методик и лабораторных данных или терапии. Непрерывные данные описывались как среднее (стандартное отклонение) или медиана [межквар-тильный размах], в зависимости от ситуации; также были указаны минимальные и максимальные значения: это были основные клинические данные (масса тела при рождении или постнатальный возраст при постановке диагноза) и продолжительность пребывания в ОРИТН.

Влияние разделения матери и новорожденного, а также грудного вскармливания на частоту поздних неонаталь-

ных инфекций изучали с помощью двустороннего точного критерия Фишера, а связь между переменными выражали с помощью ОШ и 95% ДИ. Расчеты и статистические данные были выполнены с помощью Excel 16 (Microsoft Corporation, Редмонд, Вашингтон, США) и MedCalc 13.3 (MedCalc, Остенде, Бельгия). Значения p<0,05 считались статистически значимыми.

Дополнительные анализы. Влияние разлучения матери с новорожденным и грудного вскармливания на частоту поздних неонатальных инфекций также исследовали с помощью многомерной логистической регрессии с использованием метода ввода с поправкой на качество рецензируемой статьи (оценивается с помощью специального инструмента, см. выше). Результаты были выражены в виде скорректированного ОШ и 95% ДИ; соответствие модели оценивалось с помощью критерия Хосмера-Лемешева.

Резюме отчетности. Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в Nature Research Reporting Summary, связанном с этой статьей.

Доступность данных. Все сводные данные, полученные в ходе этого исследования, включены в эту статью. Необработанные данные, используемые для анализа, доступны по запросу или представлены в исходных рецензируемых статьях, взятых из следующих общедоступных баз данных: PubMed, Кохрановская библиотека, Web of Science, а также BioXRiv и MedXRiv.

Благодарности. Мы признательны авторам рецензируемых статей, предоставившим детали, необходимые для обобщения данных. Мы также благодарим группу Emergencia Obstetrica España за благотворное сотрудничество.

Вклад авторов. Сбор, анализ или интерпретация данных: R.R., V.A., B.A., V.F.C. и L.B.; составление статьи: R.R.; расчеты и статистический анализ: A.V. и D.D.L.; административная, техническая или материальная поддержка: В.А., V.F.C. и L.B.; концепция исследования, дизайн и авторский надзор: D.L.D. Критический пересмотр статьи на предмет важного интеллектуального содержания: все авторы. R.R и V.A. внесли равный вклад. Все авторы несут полную ответственность за содержание статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ

Де Лука Даниель (Daniele De Luca) - отделение педиатрической и неонатальной реанимации, Медицинский центр «А.Беклер», Университетская больница Париж-Сакле, Кламар; отделение физиопатологии и терапевтических инноваций - INSERM, Университет Париж-Сакле, Ле Плесси Робинсон, Франция E-mail: dm.deluca@icloud.com

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. World Health Organization (WHO). WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19: 11 March 2020. URL: https:// www.who.int/dg/speeches/detail/who-directorgeneral-s-opening-remarks-at-themedia-brieflngon-covid-19-11-march-2020

2. Imperial College COVID-19 Response Team, et al. Suppression of a SARSCoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo'. Nature. 2020; 584: 425-9.

3. Oran D.P., Topol E.J. Prevalence of asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: a narrative review. Ann Intern Med. 2020; 173: 362-7.

4. Guan W., et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382: 1708-20.

5. Grant M.C., et al. The prevalence of symptoms in 24,410 adults infected by the novel coronavirus (SARS-CoV-2; COVID-19): a systematic re-

view and meta-analysis of 148 studies from 9 countries. PLoS One. 2020; 15: e0234765.

6. Domingo P., et al. The four horsemen of a viral Apocalypse: the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection (COVID-19). EBioMedicine. 2020; 58: 102887.

7. Jain V., Yuan J.-M. Predictive symptoms and comorbidities for severe COVID-19 and intensive care unit admission: a systematic review and metaanalysis. Int J Public Health. 2020; 65: 533-46.

8. Williamson E.J., et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020; 584: 430-6.

9. De Luca D., et al. The EPICENTRE (ESPNIC Covid pEdiatric Neonatal Registry) initiative: background and protocol for the international SARS-CoV-2 infections registry. Eur J Pediatr. 2020; 179: 1271-8.

10. Castagnoli R., et al. Severe acute respiratory syndrome corona-virus 2 (SARSCoV-2) infection in children and adolescents: a systematic review. JAMA Pediatr. 2020; 174 (9): 882-9. DOI: https://doi.org/10.1001/ jamapediatrics.2020.1467

11. Götzinger F., et al. COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4: 653-61.

12. Lu X., et al. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med. 2020; 382: 1663-5.

13. Algarroba G.N., et al. Visualization of SARS-CoV-2 virus invading the human placenta using electron microscopy. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223: 275-8.

14. Hosier H., et al. SARS-CoV-2 infection of the placenta. J Clin Invest. 2020; 130: 4947-53.

15. Egloff C., Vauloup-Fellous C., Picone O., Mandelbrot L., Roques P. Evidence and possible mechanisms of rare maternal-fetal transmission of SARS-CoV-2. J Clin Virol. 2020; 128: 104447.

16. Shah P.S., Diambomba Y., Acharya G., Morris S.K., Bitnun A. Classification system and case definition for SARS-CoV-2 infection in pregnant women, fetuses, and neonates. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99: 565-8.

17. Abasse S., et al. Neonatal COVID-19 Pneumonia: report of the first case in a preterm neonate in Mayotte, an Overseas Department of France. Child (Basel). 2020; 7: E87.

18. Aghdam M.K., Jafari N., Eftekhari K. Novel coronavirus in a 15-day-old neonate with clinical signs of sepsis, a case report. Infect Dis. 2020; 52: 427-9.

19. Alonso Díaz C., López Maestro M., Moral Pumarega M.T., Flores Antón B., Pallás Alonso C.R. Primer caso de infección neonatal por SARS-CoV-2 en España. An Pediatr (Barc). 2020; 92: 237-8.

20. Alzamora M.C., et al. Severe COVID-19 during pregnancy and possible vertical transmission. Am J Perinatol. 2020; 37: 861-5.

21. Ayed A., et al. Maternal and perinatal characteristics and outcomes of pregnancies complicated with COVID-19 in Kuwait. medRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.07.10.20150623

22. Banerjee S., Guha A., Das A., Nandy M., Monda R. A preliminary report of COVID-19 in children in India. Indian Pediatr. 2020; 28: 097475591600217.

23. Barbero P., et al. SARS-CoV-2 in pregnancy: characteristics and outcomes of hospitalized and non-hospitalized women due to COVID-19. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 20: 1-7.

24. Buonsenso D., et al. Neonatal late onset infection with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Am J Perinatol. 2020; 37: 869-72.

25. Carosso A., et al. Pre-labor anorectal swab for SARS-CoV-2 in COVID-19 pregnant patients: is it time to think about it? Eur J Obstet Gy-necol Reprod Biol. 2020; 249: 98-9.

26. Chacon-Aguilar R., et al. COVID-19: fever syndrome and neurological symptoms in a neonate. An Pediatr (Barc). 2020; 92: 373-4.

27. Coronado Munoz A., et al. Late-onset neonatal sepsis in a patient with COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382: e49.

28. Demirjian A., et al. Probable vertical transmission of SARS-CoV-2 infection. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: 257-60.

29. Dong L., et al. Possible vertical transmission of SARS-CoV-2 from an infected mother to her newborn. JAMA. 2020; 323: 1846-8.

30. Dumpa V., Kamity R., Vinci A.N., Noyola E., Noor A. Neonatal Coronavirus 2019 (COVID-19) infection: a case report and review of literature. Cureus. 2020; 12: e8165.

31. Eghbalian F., Esfahani A.M., Jenabi E. COVID-19 virus in a 6-day-old girl neonate: a case report. Clin Pediatr (Phila). 2020; 22: 9922820946010.

32. Feng, X.Y., Tao X.W., Zeng L.K., Wang W.Q., Li G. Application of pulmonary ultrasound in the diagnosis of COVID-19 pneumonia in neonates. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2020; 58: 347-50.

33. Fenizia C., et al. In-utero mother-to-child SARS-CoV-2 transmission: viral detection and fetal immune response. medRxiv. 2020. DOI: https:// doi.org/10.1101/2020.07.09.20149591

34. Ferrazzi E.M., et al. COVID-19 obstetrics task force, Lombardy, Italy: executive management summary and short report of outcome. Int J Gyn-aecol Obstet. 2020; 149: 377-8.

35. Garazzino S., et al. Multicentre Italian study of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents, preliminary data as at 10 April 2020. Eur Surveill. 2020; 25: 2000600.

36. González Brabin A., Iglesias-Bouzas M.I., Nieto-Moro M., Martínez de Azagra-Garde A., García-Salido A. [Neonatal apnea as initial manifestation of SARS-CoV-2 infection]. An. Pediatr. 2020; 93: 215-6.

37. Gordon M., et al. Rapid systematic review of neonatal COVID-19 including a case of presumed vertical transmission. BMJ Paediatr Open. 2020; 4: e000718.

38. Gregorio-Hernández R., Escobar-Izquierdo A.B., Cobas-Pazos J., Martínez-Gimeno A. Point-of-care lung ultrasound in three neonates with COVID-19. Eur J Pediatr. 2020; 179: 1279-85.

39. Groß R., et al. Detection of SARS-CoV-2 in human breastmilk. Lancet. 2020; 395: 1757-8.

40. Han M.S., et al. Sequential analysis of viral load in a neonate and her mother infected with SARS-CoV-2. Clin Infect Dis. 2020; 16: ciaa447.

41. Hantoushzadeh S., et al. Maternal death due to COVID-19 disease. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223: 109.e1-16.

42. Hasan M.S., Ali M.A., Huq U. Outcome of COVID-19 with co-existing surgical emergencies in children: our initial experiences and recommendations. medRxiv. 2020 DOI: https://doi.org/10.1101/2020.08.01.20166371

43. Hu X., et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vertical transmission in neonates born to mothers with Corona-virus Disease 2019 (COVID-19) pneumonia. Obstet Gynecol. 2020; 136: 65-7.

44. Ibarra-Rios D., Villanueva-Garcia D., Martinez-Garcia A., Marquez-Gonzales O. Lung ultrasound and neonatal COVID-19 pneumonia: a case report. Res Sq. 2020. DOI: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-33182/v1

45. Kanburoglu M.K., Altuntas O., Cicek A.C. The challenges of contact tracing in a case of early neonatal sepsis with COVID-19. Indian J Pediatr. 2020; 87: 647.

46. Kayem G., et al. A snapshot of the COVID-19 pandemic among pregnant women in France. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020; 49: 101826.

47. Kirtsman M., et al. Probable congenital SARS-CoV-2 infection in a neonate born to a woman with active SARS-CoV-2 infection. CMAJ. 2020; 192: E647-50.

48. Knight M., et al. Characteristics and outcomes of pregnant women hospitalised with confirmed SARS-CoV-2 infection in the UK: a national cohort study using the UK Obstetric Surveillance System (UKOSS). BMJ. 2020; 369: m2107.

49. Kulkarni R., et al. Early-onset symptomatic neonatal COVID-19 infection with high probability of vertical transmission. Infection. 2020; 2: 1-5.

50. LHuillier A.G., Torriani G., Pigny F., Kaiser L., Eckerle I. Shedding of infectious SARS-CoV-2 in symptomatic neonates, children and adolescents. Emerg Infect Dis. 2020. DOI: https://doi.org/10.3201/eid2610.202403

51. Lorenz N., et al. Neonatal early-onset infection with SARS-CoV-2 in a newborn presenting with encephalitic symptoms. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: e212.

52. Martínez-Perez O., et al. Association between mode of delivery among pregnant women with COVID-19 and maternal and neonatal outcomes in Spain. JAMA. 2020; 324: 296-9.

53. Marzollo R., et al. Possible coronavirus disease 2019 pandemic and pregnancy: vertical transmission is not excluded. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: e261-2.

54. Meredith L.W., et al. Rapid implementation of SARS-CoV-2 sequencing to investigate cases of health-care associated COVID-19: a prospective genomic surveillance study. Lancet Infect Dis. 2020. URL: https://www. thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30562-4/fulltext

55. Meslin P., et al. Coronavirus disease 2019 in newborns and very young infants: a series of six patients in France. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: e145-7.

56. Mithal L.B., Machut K.Z., Muller W.J., Kociolek L.K. SARS-CoV-2 infection in infants less than 90 days old. J Pediatr. 2020; 224: 150-2.

57. Needleman J.S., Hanson A.E. COVID-19-associated apnea and cir-cumoral cyanosis in a 3-week-old. BMC Pediatr. 2020; 20: 382.

58. Ng K.F., Bandi S., Bird P.W., Wei-Tze Tang J. COVID-19 in neonates and infants: progression and recovery. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: e140-2.

59. Oncel M.Y., et al. A multicenter study on epidemiological and clinical characteristics of 125 newborns born to women infected with COVID-19 by Turkish Neonatal Society. Eur J Pediatr. 2020; 10: 1-10.

60. Paret M., et al. SARS-CoV-2 infection (COVID-19) in febrile infants without respiratory distress. Clin Infect Dis. 2020; 17: ciaa452.

61. Patanè L., et al. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 RNA on the fetal side of the placenta in pregnancies with coronavirus disease 2019-posi-tive mothers and neonates at birth. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020; 2: 100145.

62. Patil U.P., et al. Newborns of COVID-19 mothers: short-term outcomes of colocating and breastfeeding from the pandemic's epicenter. J Perinatol. 2020; 40 (10): 1455-8. URL: https://doi.org/10.1038/ s41372-020-0765-3

63. Pierce-Williams R.A.M., et al. Clinical course of severe and critical COVID-19 in hospitalized pregnancies: a US cohort study. Am J Obstet Gy-necol MFM. 2020; 2: 100145.

64. Piersigilli F., et al. COVID-19 in a 26-week preterm neonate. Lancet Child Adolesc. Health. 2020; 4: 476-8.

65. Precit M.R., et al. A case report of neonatal acute respiratory failure due to Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9: 390-2.

66. Salik I., Mehta B. Tetralogy of Fallot palliation in a COVID-19 positive neonate. J Clin Anesth. 2020; 66: 109914.

67. Salvatori G., et al. Managing COVID-19-positive maternal-infant dyads: an Italian experience. Breastfeed. Med. 2020; 15: 347-8.

68. Savasi V.M., et al. Clinical findings and disease severity in hospitalized pregnant women with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Obstet Gynecol. 2020; 136: 252-8.

69. Schwartz D.A., et al. Spectrum of neonatal COVID-19 in Iran: 19 infants with SARS-CoV-2 perinatal infections with varying test results, clinical findings and outcomes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 12: 1-10.

70. Siddhi P.S., et al. COVID-19 in a preterm-leading to remodelling of care. Indian J Pediatr. 2020; 87: 759.

71. Sinelli M.T., et al. Early neonatal SARS-CoV-2 Infection manifesting with hypoxemia requiring respiratory support. Pediatrics. 2020; 146: e20201121.

72. Sisman J., et al. Intrauterine transmission of SARS-CoV-2 infection in a preterm infant. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39: e265-7.

73. Sola A., Rodríguez S., Cardetti M., Dávila C. COVID-19 perinatal en América Latina. Rev Panam Salud Pública. 2020; 44: e47.

74. Sun D., et al. Clinical features of severe pediatric patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan: a single center's observational study. World J Pediatr. 2020; 16: 251-9.

75. Sun M., et al. Evidence of mother-to-newborn infection with COVID-19. Br J Anaesth. 2020; 125: e245-7.

76. Verma S., et al. Outcomes of maternal-newborn dyads after maternal SARSCoV-2. Pediatrics. 2020; 31: e2020005637.

77. Vivanti A., et al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2020; 11: 3572.

78. Wang J., Wang D., Chen G.-C., Tao X.-W., Zeng L.-K. [SARS-CoV-2 infection with gastrointestinal symptoms as the first manifestation in a neonate]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2020; 22: 211-4.

79. Wang X., et al. A case of 2019 Novel Coronavirus in a pregnant woman with preterm delivery. Clin Infect Dis. 2020; 71: 844-6.

80. Wardell H., Campbell J.I., Van der Pluym C., Dixit A. SARS-CoV-2 infection in febrile neonates. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9: piaa084.

81. White A., et al. Neonates hospitalized with community-acquired SARS-CoV-2 in a Colorado Neonatal Intensive Care Unit. Neonatology. 2020; 4: 1-5.

82. Wu Y.-T., et al. Neonatal outcome in 29 pregnant women with COVID-19: A retrospective study in Wuhan, China. PLoS Med. 2020; 17: e1003195.

83. Xia W., et al. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020; 55: 1169-74.

84. Xiao F., et al. Children with SARS-CoV-2 infection during an epidemic in China (outside of Hubei province). Ann Transl Med. 2020; 8: 849.

85. Yu Z., et al. Transport, diagnosis and treatment of a newborn with severe SARS-CoV-2 infection: a case report. China J Evid Based Pediatr. 2020; 15: 37-41.

86. Zamaniyan M., et al. Preterm delivery in pregnant woman with critical COVID-19 pneumonia and vertical transmission. Prenat Diagn. 2020; 40 (2): 5713. DOI: https://doi.org/10.1002/pd.5713

87. Zeng H., et al. Antibodies in infants born to mothers with COVID-19 pneumonia. JAMA. 2020; 323: 1848-9.

88. Zeng L., et al. Neonatal early-onset infection with SARS-CoV-2 in 33 neonates born to mothers with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020; 174: 722-5.

89. Zeng L.K., et al. [First case of neonate infected with novel coronavirus pneumonia in China]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2020; 58: 279-80.

90. Zhang Z.-J., et al. Novel Coronavirus Infection in newborn babies under 28 days in China. Eur Respir J. 2020; 55: 2000697.

91. Valdes G., et al. Distribution of Angiotensin-(1-7) and ACE2 in human placentas of normal and pathological pregnancies. Placenta. 2006; 27: 200-7.

92. Li M., Chen L., Zhang J., Xiong C., Li X. The SARS-CoV-2 receptor ACE2 expression of maternal-fetal interface and fetal organs by single-cell transcriptome study. PLoS One. 2020; 15: e0230295.

93. Baud D., et al. Second-trimester miscarriage in a pregnant woman with SARSCoV-2 infection. JAMA. 2020; 323: 2198-200.

94. Shah B.A., Padbury J.F. Neonatal sepsis: an old problem with new insights. Virulence. 2014; 5: 170-8.

95. De Luca D., et al. The Montreux definition of neonatal ARDS: biological and clinical background behind the description of a new entity. Lancet Respir Med. 2017; 5: 657-66.

96. Wang L., et al. Chinese expert consensus on the perinatal and neonatal management for the prevention and control of the 2019 novel coronavirus infection (first edition). Ann Transl Med. 2020; 8: 47.

97. Yeo K.T., et al. Review of guidelines and recommendations from 17 countries highlights the challenges that clinicians face caring for neonates born to mothers with COVID-19. Acta Paediatr. 2020; July 27. DOI: https:// doi.org/10.1111/apa.15495

98. He X., et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmis-sibility of COVID-19. Nat Med. 2020; 26: 672-5.

99. Salvatore C.M., et al. Neonatal management and outcomes during the COVID-19 pandemic: an observation cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4 (10):721-7.

100. Chen H., et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020; 395: 809-15.

101. Harrison W., Goodman D. Epidemiologic trends in neonatal intensive care, 2007-2012. JAMA Pediatr. 2015; 169: 855-62.

102. De Luca D. Managing neonates with respiratory failure due to SARS-CoV-2. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4: E8.

103. Murad M.H., Sultan S., Haffar S., Bazerbachi F. Methodological quality and synthesis of case series and case reports. BMJ Evid Based Med. 2018; 23: 60-3.

104. Andrews J.C., et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength. J Clin Epidemiol. 2013; 66: 726-35.

105. Gagnier J.J., et al. The CARE guidelines: consensus-based clinical case report guideline development. J Clin Epidemiol. 2014; 67: 46-51.

106. Majumder M.S., Mandl K.D. Early in the epidemic: impact of preprints on global discourse about COVID-19 transmissibility. Lancet Glob Health. 2020; 8: e627-30.

107. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman D.G.; the PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. PLoS Med. 2009; 6: e1000097.

108. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) Technical Guidance: Laboratory Testing for 2019-nCoV in Humans. 2020. URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331329/WHO-COVID-19-laboratory-2020.4-eng.pdf

109. Stroup D.F. Meta-analysis of observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. meta-analysis of observational studies in pidemiology (MOOSE) group. JAMA. 2000; 283: 2008-12.