МОДУЛЯТОРЫ НАТРИЕВОГО КАНАЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
SODIUM CHANNEL MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/787618, поданной 15 марта 2013 г., которая включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
1 ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Предложены соединения, модулирующие натриевые каналы, в частности соединения, модулирующие NaV1.7. В частности, предложены способы получения таких соединений, промежуточные соединения, используемые при их получении, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения, включающие введение таких соединений. В частности, предложены соединения для лечения боли.
2 УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Потенциал-зависимые ионные каналы играют важную роль в электрической активности нейронов и мышечных клеток. Было обнаружено большие семейства потенциал-зависимых ионных каналов (например, натриевые каналы). Эти ионные каналы стали объектом значительных фармакологических исследований из-за их потенциальной роли при различных патологических состояниях. С помощью биофизических и фармакологических исследований было обнаружено, что изоформы натриевого канала NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 играют особенно важную роль в патофизиологии боли, в частности нейропатической боли. Недавно было показано, что мутации приобретения функции в SCN9A, в гене, который кодирует NaV1.7, связаны с двумя наследуемыми болевыми синдромами человека, наследственной эритромелалгией и пароксизмальным сильным болевым расстройством, в то время как мутации потери функции в SCN9A связаны с полной нечувствительностью к боли. Dib-Hajj et al, Pain Medicine 10 (7): 1260-1269 (2009) (реферат). Болевые состояния затрагивают приблизительно 100 млн взрослых американцев, при этом расходы на прямые затраты на лечение и потерю производительности составляют $ 560-635 млрд в год. Relieving Pain in America, National Academies Press, Washington, DC (2011), c. 2. К сожалению, в настоящее время варианты лечения, как правило, обеспечивают только частичное облегчение боли, и их применение ограничено неудобным введением дозы и побочными эффектами, такими как сонливость, атаксия, отек, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте и угнетение дыхания. Таким образом, для устранения недостатков имеющихся в настоящее время вариантов лечения желательно появление новых соединений.
3 КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Предложены соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
4
5
2
3
9
10
Y представляет собой -X-C(=O)NRR, -(CH)-NRR или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
6
10
X представляет собой (С-С)арил или 5- или 6-членный гетероарил;
1
R представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
2
3
R независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -СН или -CN;
3
3
3
1
12
1
12
R независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -CF, -OCF, -CN, -(C-С)алкил или -(С-С)алкокси;
4
5
1
9
4
12
4
5
R и R каждый независимо представляет собой Н, (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, или R и R совместно образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
4
5
R и R оба не являются Н; и,
4
5
4
5
2
2
6
7
8
7
8
по меньшей мере один из R и R независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R и R, замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COH, -COR, -CN, -ОН, -CONRR и -NRR; при этом
6
1
12
R обозначает (С-С)алкил;
7
8
1
12
7
8
R и R каждый независимо представляет собой Н, (С-С)алкил, или R и R совместно образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
9
1
6
3
8
9
11
11
12
2
11
2
11
12
11
11
12
11
12
R представляет собой (С-С)алкил, (С-С)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR, -CONRR, -SOR, -SONRR, -OH, -CN, -OR и -NRR; где R и R могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
10
11
11
11
2
11
3
3
2
9
10
11
2
11
2
1
8
R представляет собой R, -COR, -COOR, -SOR, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил,  -СОО-СН(СН)ОСОСН(СН); или R и R совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR, -CH-COOR, -ОН, -NH, -CN и (С-С)алкокси;
11
12
1
6
R и R независимо представляют собой Н или (С-С)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n каждый независимо представляет собой 1,2, 3 или 4.
2
3
9
10
[0005] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой -(CH)-NRR.
1
[0006] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0007] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[0008] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0009] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
[0010] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.
[0011] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.
3
3
3
[0012] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Cl.
[0013] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
9
1
6
9
2
2
9
9
[0014] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой (С-С)алкил; при этом R необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R дополнительно замещен -СООН.
10
10
10
[0015] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н.
9
10
2
2
9
10
2
2
[0016] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН-СООН и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН-СООН и -NH.
9
10
2
2
2
2
9
10
2
2
[0017] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН-СООН, -СН-СООМе, -CH-COOEt и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН-СООН и -NH.
4
5
[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет -X-C(=O)NRR.
1
[0019] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0020] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[0021] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0022] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
[0023] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.
[0024] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.
3
3
3
[0025] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Cl.
[0026] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0027] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
4
5
1
9
[0028] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой Н, и R представляет собой (С-С)алкил.
5
2
2
6
7
8
[0029] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COH, -COR и -CONRR.
6
1
6
[0030] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой (С-С)алкил.
5
2
[0031] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный -COH.
[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -ил.
1
[0033] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0034] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[0035] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0036] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.
[0037] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.
[0038] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.
3
3
3
[0039] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Cl.
[0040] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0041] В определенном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, которые представляют собой:
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановую кислоту,
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил) амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропанамид,
2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или
5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[0042] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, которые представляют собой:
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту; или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[0043] Здесь представлены способы лечения нейропатической боли, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[0044] Здесь представлены способы лечения боли, включающие применение соединения формулы (I) в качестве ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов. В конкретном варианте осуществления изобретения способы являются теми, в которых боль является нейропатической, ноцицептивной или воспалительной болью. В конкретном варианте осуществления изобретения способы являются теми, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7.
[0045] Здесь представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтическими композициями являются композиции, предназначенные для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.
[0046] Здесь представлены способы предотвращения или лечения боли у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, где терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, при этом соединение формулы (I) обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) (см раздел 5.1.2) в дозе от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг, в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг или в дозе 5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), представленное в данном документе, обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих), по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне между указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по сравнению с контролем носителя. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль представляет собой ноцицептивную боль, такую как боль, возникшую в результате физической травмы (например, пореза или ушиба кожи; или химического или термического ожога), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальную боль; нейропатическую боль, такую как связанную с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией или болезненной нейропатией, вызванной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанную боль (т.е. боль с ноцицептивным и нейропатическим компонентами); висцеральную боль; головную боль (например, головную боль, представляющую собой мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторную нейроваскулярную дистрофию; рефлекторную дистрофию; синдром симпатически поддерживаемой боли; каузалгию; атрофию костей Зудека; алгонейродистрофию; синдром плечо-кисть; посттравматическую дистрофию; вегетативную дисфункциюй; аутоиммунно-связанную боль; боль, связанную с воспалением; боль, связанную с раком; фантомную боль конечности; синдром хронической усталости; послеоперационную боль; боль при повреждении спинного мозга; центральную постинсультную боль; радикулопатию; чувствительность к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинию); боль от условий гипертермии или гипотермии; и другие болезненные состояния (например, диабетическая нейропатия, люетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва); хроническую боль; или острую боль.
[0047] Здесь представлены способы модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, включающие приведение клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, в контакт с соединением формулы (I). В конкретных вариантах осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7. В конкретных вариантах способы таковы, что приводят к ингибированию потенциал-зависимых натриевых каналов.
4 ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4.1 Определения
[0048] Используемые здесь термины «соединение» или «соединения» включают соединение формулы (I), соединение формулы (Ia), соединение формулы (Ib), соединение формулы (Ic), соединение формулы (Id), соединения, перечисленные в таблице 1, или соединения, перечисленные в таблице 2.
[0049] Термин «фармацевтически приемлемая соль (соли)» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений-ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N, N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная кислота, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и N-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Другие кислоты хорошо известны в данной области, см. например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0050] «Стереоизомер» или «стереоизомерная форма» относится к одному стереоизомеру соединения, который является, по существу, свободным от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистым соединением, имеющим один хиральный центр, будет преимущественно свободное от противоположного энантиомера соединение. Стереомерно чистым соединением, имеющим два хиральных центра, будет существенно свободное от других диастереомеров соединение. Типичное стереомерно чистое соединение включает больше чем приблизительно 80% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95%» по массе одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, или больше чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Соединения могут иметь хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в раскрытых здесь вариантах осуществления изобретения, в том числе их смеси. Использование чистых стереомерных форм таких соединений, а также использование смесей этих форм, охватываются вариантами осуществления изобретения, раскрытыми в данном документе. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного соединения, могут быть использованы в способах и композициях, раскрытых здесь. Эти изомеры могут быть синтезированы асимметрично или разделены с помощью стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0051] Термин «таутомеры» относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе пиразолам могут быть присущи следующие изомерные формы, которые представлены в виде таутомеров друг друга:
[0052] Как хорошо понятно специалисту в данной области, большое разнообразие функциональных групп и других структур могут демонстрировать таутомерию, и все таутомеры соединений, представленные здесь, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0053] «Арильная» группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других от 6 до 12 или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части групп. Конкретные арилы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и тому подобное.
[0054] «Гетероарильная» группа представляет собой арильную кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов гетероароматической кольцевой системы, при этом остальные атомы являются атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильные группы содержат от 5 до 6 атомов в кольце, а в других от 6 до 9 или даже от 6 до 10 атомов в кольцевой части групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах осуществления изобретения система гетероарильного кольца является моноциклической или бициклической. Примеры включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил), пирролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил, азаиндолил (например, пирролопиридил или 1Н-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1Н-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил, пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.
[0055] «Частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл» представляет собой частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов гетероароматической кольцевой системы, при этом остальные атомы являются атомами углерода. Если «частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл» является ароматическим гетероциклом, то ароматический гетероцикл является «гетероарилом», как определено выше. В одном варианте осуществления изобретения частично ненасыщенным или ароматическим гетероциклом является частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл. Примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 2,5-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиофенил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидротиазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-1,2,3-триазолил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил и 1,4,5,6-тетрагидропиримидинильные группы.
[0056] «Гетероциклоалкильная» группа представляет собой неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех атомов углерода в кольце независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из О, S и N. Примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, (1,4)-диоксанил и (1,3)-диоксоланил. Гетероциклоалкильные кольца также могут быть присоединены к любому кольцевому атому (т.е. к любому атому углерода или гетероатому гетероциклического кольца). В одном варианте осуществления изобретения гетероциклоалкил представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил.
[0057] «Алкильная» группа представляет собой насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, имеющий, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 9 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают -метил, -этил, -n-пропил, -n-бутил, -n-пентил и -n-гексил; при этом разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изо-бутил, -трет-бутил, -изо-пентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное.
[0058] «Циклоалкильная» группа представляет собой насыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, имеющую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или соединенных мостиковыми связями колец. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 4 до 12 атомов в кольце, в то время как в других вариантах осуществления изобретения количество атомов углерода в кольце находится в диапазоне, например, от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное, или структуры из нескольких колец или соединенных мостиковыми связями колец, такие как адамантил и тому подобное.
[0059] Термин «субъект, нуждающийся в» относится к млекопитающему (например, человек, собака, лошадь или кошка), нуждающемуся в лечении любым способом, предложенным здесь.
4.2 Соединения
[0060] Представленные здесь соединения являются соединениями формулы (I)
или их фармацевтически приемлемыми солями, или стереоизомерными или таутомерными формами, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
4
5
2
3
9
10
Y представляет собой -X-C(=O)NRR, -(CH)-NRR или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
6
10
X представляет собой (С-С)-арил или 5- или 6-членный гетероарил;
1
R представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл,;
2
3
R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br,-СН или -CN;
3
3
3
1
12
1
12
R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF, -OCF, -CN, -(C-С)-алкил или -(С-С)-алкокси;
4
5
1
9
4
12
4
5
R и R представляют собой независимо друг от друга -Н, -(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил, или R и R вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
4
5
R и R оба не являются Н; и
4
5
4
5
2
2
6
7
8
7
8
по меньшей мере один из R и R независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R и R, замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COH, -COR, -CN, -ОН, -CONRR, -NRR, и где
6
1
12
R обозначает -(C-C)-алкил;
7
8
1
12
7
8
R и R представляют собой независимо друг от друга -Н, (С-С)-алкил, или R и Rвместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
9
1
6
3
8
9
11
11
12
2
11
2
11
12
11
11
12
11
12
R обозначает (С-С)-алкил, (C-С)-циклоалкил, пиразолил или пиридинил; где Rнеобязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СООН, COOR, CONRR, SOR, SONRR, OH, CN, OR, NRR; где R и R могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
10
11
11
11
2
11
3
3
2
9
10
11
2
11
2
1
8
R представляет собой R, COR, COOR, SOR, 5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил,  COO-CH(CH)OCOCH(CH); или R и R вместе образуют пиперазинон, или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR, -CH-COOR, -ОН, -NH, -CN и -(С-С)-алкокси;
11
12
1
6
R и R независимо представляют собой Н или (С-С)-алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.
2
9
10
[0061] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой (CH)NRR.
1
[0062] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0063] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[0064] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0065] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае -F или -О.
[0066] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.
[0067] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
3
[0068] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой -Cl.
[0069] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
9
1
6
9
2
2
9
9
[0070] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой (C-С) алкил; где R необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R дополнительно замещен -СООН.
10
10
10
[0071] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой Н.
9
10
2
2
9
10
2
2
[0072] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН-СООН и NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо - гетероциклоалкильное кольцо, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН-СООН и -NH.
9
10
2
2
2
2
9
10
2
2
[0073] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН-СООН, -СН-СООМе, -СН-COOEt и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН-СООН и -NH.
4
5
[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет XC(=O)NRR.
1
[0075] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0076] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[0077] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0078] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.
[0079] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.
[0080] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
3
[0081] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой -Cl.
[0082] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0083] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
4
5
1
9
[0084] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R представляет собой Н, и R представляет собой (С-С) алкил.
5
2
2
6
7
8
[0085] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СОН, COR и CONRR.
6
1
6
[0086] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой (С-С)-алкил.
5
2
[0087] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный СОН.
[0088] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил.
1
[0089] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0090] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
[0091] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R 1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0092] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.
[0093] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.
[0094] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
3
[0095] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой -Cl.
[0096] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы 1, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомерных или таутомерных форм.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы 2, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомерных или таутомерных форм.
[00101] Для целей данного описания таблица 1 и таблица 2 служат для определения того, как конкретная структура связана с конкретным названием. Любое конкретное название, приведенное в данном описании и в формуле изобретения, соответствует химической структуре, определенной в таблице 1 или таблице 2.
[00102] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, представляющие собой
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[00103] Представленные здесь соединения являются соединения формулы (Ia):
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
1
R представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
2
3
R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН или -CN;
3
3
3
1
12
1
12
R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF, -OCF, -CN, -(C-С)-алкил или -(С-С)-алкокси;
9
1
6
3
8
9
11
11
12
2
11
2
11
12
11
11
12
11
12
R обозначает (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, пиразолил или пиридинил; где R далее необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СООН, COOR, CONRR, SOR, SONRR, OH, CN, OR, NRR и; где R и R могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
10
11
11
11
2
11
3
3
9
10
11
2
11
2
1
8
R представляет собой R, COR, COOR, SOR, 5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил,  СОО-СН(СН)ОСОСН(СН)-2; или R и R вместе образуют пиперазинон, или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR, -СН-ОН, -COOR, -NH, -CN и -(C-C)-алкокси;
11
12
1
6
R и R независимо представляют собой Н или (С-С)-алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.
1
[0104] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[0105] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[0106] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[0107] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае -F или -О.
[0108] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где n равно 2.
[0109] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
3
[ОНО] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где Rпредставляет собой -Cl.
[0111] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
9
1
6
9
2
2
9
9
[0112] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой (C-С) алкил; где R необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R дополнительно замещен -СООН.
10
10
10
[0113] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R представляет собой Н.
9
10
2
2
9
10
2
2
[0114] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R и R вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН-СООН и- NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R и R вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН-СООН и -NH.
9
10
2
2
2
2
9
10
2
2
[0115] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R и R вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН-СООН, -СН-СООМе, -СН-COOEt и -NH. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R и R вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН-СООН и -NH.
[0116] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (1а) выбраны из группы, содержащей:
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропанамид,
2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, и
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомерную или таутомерную форму.
[00117] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Ia) выбраны из группы, содержащей:
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)(этоксикарбонил)амино)уксусную кислоту,
этил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
этил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)(метил)амино)ацетат,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)((1-(изобутирилокси)этокси)карбонил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)уксусную кислоту,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((3-морфолино-3-оксопропил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и
4-(2-(3-((1Н-пиразол-4-ил)амино)пропил)-4-хлорфенокси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, или ее стереоизомерную или таутомерную формы.
[00118] Здесь также представлены соединения формулы (Ib):
или ее фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой О- или S-;
6
10
X представляет собой (С-С)-арил или 5- или 6-членный гетероарил;
1
R представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
2
3
R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН или -CN;
3
3
3
1
12
1
12
R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF, -OCF, -CN, -(С-С)-алкил или -(С-С)-алкокси;
4
5
1
9
4
12
4
5
R и R представляют собой независимо друг от друга -Н, -(С-С)-алкил, -(С-С)-циклоалкил, или R и R вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
4
5
R и R оба не являются Н; и
4
5
4
5
2
2
6
7
8
7
8
по меньшей мере один из R и R независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R и R, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COH, -COR, -CN, -ОН, -CONRR, -NRR, и где
6
1
12
R обозначает (С-С) алкил;
7
8
1
12
7
8
R и R представляют собой независимо друг от друга -Н, (С-С)-алкил, или R и Rвместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; и
m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.
1
[00119] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[00120] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[00121] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[00122] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.
[001123] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где n равно 2.
[00124] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
[00125] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой -Cl.
[00126] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[00127] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
4
5
1
9
[00128] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются те, в которых R представляет собой Н, и R представляет собой (С-С) алкил.
5
2
2
6
7
8
[00129] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СОН, COR и CONRR.
6
1
6
[00130] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой (С-С)-алкил.
5
2
[00131] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный СОН.
[00132] Здесь представлены соединения формулы (Ic):
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
1
R представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
2
3
R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН или -CN;
3
3
3
1
12
1
12
Rпредставляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF, -OCF, -CN, -(C-С)-алкил или -(С-С)-алкокси;
4
5
1
9
4
12
4
5
R и R представляют собой независимо друг от друга -Н, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, или R и R вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
4
5
R и R оба не являются Н; и
4
5
4
5
2
2
6
7
8
7
8
по меньшей мере, один из R и R независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R и R, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COH, -COR, -CN, -ОН, -CONRR, -NRR, и где
6
1
12
R обозначает (C-C) алкил;
7
8
1
12
7
8
R и R представляют собой независимо друг от друга -Н, (С-С-алкил, или R и R вместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
и m и n независимо друг от друга равны 1, 2, 3, или 4.
1
[00133] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[00134] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[00135] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[00136] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.
[00137] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где n равно 2.
[00138] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
3
[00139] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой -Cl.
[00140] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[00141] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
4
5
1
9
[00142] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются те, в которых R представляет собой Н, и R представляет собой (С-С) алкил.
5
2
2
6
7
8
[00143] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СОН, COR и CONRR.
6
1
6
[00144] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R представляет собой (С-С)-алкил.
2
[00145] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный СОН.
[00146] В определенном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Ic) являются соединения, где указанное соединение представляет собой
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановую кислоту,
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту, и
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[00147] Здесь представлены соединения формулы (Id):
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
Z представляет собой -О- или -S-;
1
R представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
2
3
R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН или -CN;
3
3
3
1
12
1
12
R представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF, -OCF, -CN, -(C-С)-алкил или -(С-С)-алкокси; и
m и n независимо друг от друга равны 1, 2, 3, или 4.
[00148] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил.
1
[00149] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
1
[00150] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой пиридил или пиримидинил.
1
1
1
1
[00151] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Id) являются соединения, где Rпредставляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
2
[00152] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются те, в которых R обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.
[00153] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где n равно 2.
[00154] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где Z представляет собой -О.
3
3
3
[00155] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R представляет -Cl.
[00156] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где m представляет собой 1.
[00157] В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы (Id) является 5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом; или его фармацевтически приемлемой солью, или стереоизомерной или таутомерной формой.
3
125
35
14
2
13
15
[00158] Следует также отметить, что представленные здесь соединения могут содержать неприродные соотношения атомных изотопов для одного или более атомов. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (Н), иод-125 (I), сера-35 (S) или углерод-14 (С), или могут быть обогащены изотопом, таким как дейтерий (Н), углерод-13 (С) или азот-15 (N). Как используется в настоящем описании, «изотопологом» является обогащенное изотопом соединение. Термин «обогащен изотопом» относится к атому, имеющему изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. «Обогащенное изотопом» может также означать соединение, содержащее по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. Термин «изотопный состав» относится к количеству каждого изотопа, представленного для данного атома. Радиоактивно меченные и изотопно обогащенные соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов, например, противораковых и противовоспалительных терапевтических агентов; реагентов для научных исследований, например, реагентов для анализа связывания; и диагностических агентов, например, агентов для визуализации in vivo. Все изотопные варианты соединений, как описано здесь, являются ли они радиоактивными или нет, охватываются в рамках представленных здесь вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления изобретения предусмотрены изотопологи соединений, например, изотопологами являются соединения, обогащенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15.
[00159] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, модулирует активность ионного натриевого канала, такого как потенциал-зависимый натриевый канал. В более конкретных вариантах таким потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7 (чья альфа-субъединица кодируется геном человека SCN9A).
[00160] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, уменьшает поток ионов натрия через NaV1.7 по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по отношению к активированному каналу при отсутствии соединения.
[00161] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, увеличивает поток ионов натрия через NaV1.7 по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 250%, 500%, 750% или 1000%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30%, или 20-0%) по отношению к активированному каналу при отсутствии соединения.
[00162] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, десенсибилизирует ответ NaV1.7 на изменение мембранного потенциала таким образом, что для активации канала необходимо изменение мембранного потенциала, превышающее таковое для канала при отсутствии соединения по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%).
[00163] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, сенсибилизирует ответ NaV1.7 на изменение мембранного потенциала таким образом, что для активации канала необходимо изменение мембранного потенциала, которое ниже такового для канала при отсутствии соединения по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%).
[00164] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, влияет на потенциал-зависимый натриевый канал, например, NaV1.7, в одном или более из следующих состояний: дезактивированный (закрытый), активированный (открытый) или инактивированный (закрытый).
[00165 В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, влияет на активацию, инактивацию или деинактивацию потенциал-зависимого натриевого канала, например, NaV1.7.
[00166] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, модулирует NaV1.7 специфически, то есть соединение модулирует NaV1.7 в степени, превышающей таковую для другого потенциал-зависимого натриевого канала (например, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.8 и/или NaV1.9) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 250%, 500%, 750% или 1000%), или в степени, превышающей таковую для другого потенциал-зависимого натриевого канала на значение в диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%).
[00167] Все анализы, известные специалисту в данной области, могут быть использованы для оценки влияния представленного здесь соединения на потенциал-зависимый натриевый канал. В некоторых вариантах осуществления изобретения используют анализ клеточной культуры, в котором потенциал-зависимый натриевый канал рекомбинантно экспрессируется в культуре клеток. В некоторых более конкретных вариантах осуществления изобретения экспрессируется альфа-субъединица потенциал-зависимого натриевого канала, но вспомогательные белки не экспрессируются рекомбинантно в той же клетке. В конкретном варианте осуществления, SCN9A и SCN9B1, и SCN9B2 совместно экспрессируются в одной клетке. В других вариантах осуществления изобретения экспрессируется альфа-субъединица потенциал-зависимого натриевого канала и по меньшей мере один вспомогательный белок (например, бета-субъединица) в совместной экспрессии в одной клетке.
[00168] В некоторых вариантах осуществления изобретения FDSS анализ мембранного потенциала может быть использован для тестирования активности потенциал-зависимого натриевого канала (см. раздел ниже, под названием "FDSS Анализ мембранного потенциала in vitro"). В других вариантах осуществления изобретения мембранный потенциал измеряется непосредственно. В некоторых вариантах осуществления ток через потенциал-зависимый натриевый канал измеряется с использованием метода локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп, англ. «patch clamp»).
4.3 Способы получения соединений
3
9
10
[00169] Соединения формулы (Ia) могут быть синтезированы в соответствии со схемой синтеза 1. R-замещенный 2-гидроксибензальдегид или 2-меркаптобензальдегид подвергают взаимодействию в условиях реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса (англ. «Horner-Wadsworth-Emmons» ("HWE")) с формилметилентрифенилфосфораном с получением α,β-ненасыщенного альдегида, промежуточного соединения А. Промежуточное соединение А подвергают взаимодействию с HNRR в условиях восстановительного аминирования с использованием, например, боргидрида натрия и получают промежуточное соединение В. Промежуточное соединение В затем восстанавливают с получением промежуточного соединения С с использованием, например, водорода в присутствии металла в качестве катализатора, такого как палладий на углероде. Промежуточное соединение С подвергают взаимодействию с фтор-замещенным фенилсульфонамидом, в котором сульфонамидный азот необязательно защищен защитной группой («PG»), такой как трет-бутоксикарбонил («ВОС») или 2,4-диметоксибензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, что дает промежуточное соединение D. Снятие защиты с группы сульфонамида промежуточного соединения D с помощью, например, соляной кислоты, дает соединение формулы (Ia).
Схема 1
3
6
10
4
5
[00170] Соединения формулы (Ib) могут быть получены в соответствии со схемой синтеза 2. Реакция Сузуки между R-замещенной 2-гидрокси-бороновой кислотой или 2-меркапто-бороновой кислотой и производным X, где X представляет собой, например, (С-С) арил или 5- или 6-членный гетероарил, такой как 4-галогенпиколинонитрил или 4-галоген-пиколиновый эфир (например, метилпиколинат), в котором галогеновый заместитель представлен, например, хлорным или бромным заместителем, дает промежуточное соединение Е. Промежуточное соединение Е подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид калия, что дает промежуточное соединение F. Промежуточное соединение F подвергают взаимодействию с NHRR, получают амид промежуточного соединения G, используя, например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид («EDC») и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол («HOBt»). Промежуточное соединение G взаимодействует с фтор-замещенным фенил сульфонамидом, в котором азотсульфонамид необязательно защищен группой, такой как ВОС или 2,4-диметоксибензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, что дает промежуточное соединение Н. Снятие защиты с сульфонамидной группы промежуточного соединения Н с помощью, например, соляной кислоты, дает соединение формулы (Ib).
Схема 2
3
4
5
[00171] Соединения формулы (1 с), могут быть получены в соответствии со схемой синтеза 3. Реакция Сузуки между R-замещенной 2-гидрокси-бороновой кислотой или 2-меркапто-бороновой кислотой и производным пиридина, таким как 4-галопиколинонитрил или 4-галопиколиновый эфир (например, метилпиколинат), в котором галогенный заместитель представляет собой, например, хлорный или бромный заместитель, дает промежуточное соединение I. Промежуточное соединение I подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид калия, что дает промежуточное соединение J. Промежуточное соединение J реагирует с NHRR, в результате чего получают амид промежуточного соединения K с использованием, например, EDC и HOBt. Промежуточное соединение K подвергают взаимодействию с фтор-замещенным фенилсульфонамидом, в котором азот сульфонамида необязательно защищен группой, такой как ВОС или 2,4-диметилбензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, что дает промежуточное соединение L. Снятие защиты с сульфонамидной группы промежуточного соединения L с использованием, например, хлористоводородной кислоты, дает соединение формулы (Ic).
Схема 3
2
3
3
[00172] Соединения формулы (Id) могут быть получены в соответствии со схемой синтеза 4. Фенил-ацетонитрильное производное М с защищенной гидроксильной или тиольной группой, такой как метилзащищенной гидроксильной группой, т.е. -ОМе группой, формилируют с помощью, например, Na/этилформиата или NaOEt/этилформиата, что дает промежуточное соединение N. Промежуточное соединение N подвергают взаимодействию с гидразином с получением промежуточного соединения О. Промежуточное соединение О реагирует с дигало-алканами, такими как 1,3-дибромпропан, в щелочных условиях, например в присутствии NaH или CSCO, что дает промежуточное соединение Р. Промежуточное соединение Р, после снятия защиты фенола или тиола, например, с помощью реакции метил-защищенной гидроксильной группы с BBr, может подвергаться той же последовательности синтеза, как описано в Схеме 1, Схеме 2 или Схеме 3, с получением соединения S, которое представляет собой соединение формулы (Id). Кроме того, промежуточное соединение W, которое защищено и подвергается процедурам, описанным и упомянутых в данном пункте, с получением соединений формулы (Id), может быть получено следующим образом: промежуточное соединение Т взаимодействует в условиях реакции Сузуки в присутствии основания и палладиевого катализатора с промежуточным соединением U или U', в котором R промежуточного соединения U или U' представляет собой нитрогруппу или соответствующим образом защищенную аминогруппу, что дает промежуточное соединение V. Промежуточное соединение V подвергают воздействию условий, которые восстанавливают нитрогруппу до аминогруппы или снимают защиту с азота, чтобы освободить аминогруппу, таких как цинк в уксусной кислоте или водород и никель Ренея, что дает промежуточное соединение W.
Схема 4
4.4 Способы применения
[00173] Здесь представлены способы лечения или профилактики боли у субъекта, нуждающегося в этом, причем способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, соединения, представленного здесь (т.е. соединения формулы (I), соединения формулы (Ia), соединения формулы (Ib), соединения формулы (Ic), соединения формулы (Id), соединений, перечисленных в таблице 1, или соединений, перечисленных в таблице 2).
[00174] Здесь представлены способы управления болью, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[00175] Здесь представлены способы лечения нейропатической боли, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[00176] Здесь представлены способы лечения боли, включающие применение соединения в качестве ингибитора потенциал-зависимых натриевых каналов. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль является нейропатической, ноцицептивной или воспалительной болью. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7.
[00177 Здесь представлены способы лечения или профилактики ассоциированного с дисфункцией NaV1.7 расстройства, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[00178] Здесь представлены способы предотвращения или лечения боли у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, где терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, где соединение обеспечивает снижение болевой реакции в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) (см раздел 5.1.2) в дозе от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг, в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг или в дозе 5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное в данном документе, обеспечивает снижение болевой реакции в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) по меньшей мере, на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по сравнению с контролем носителя. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль является ноцицептивной болью, как, например, в результате физической травмы (например, порез или ушиб кожи, или химический, или термический ожог), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальной болью; нейропатическими болями, такими, как связанные с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией, или болезненной нейропатией, индуцированной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанной болью (т.е. боль как с ноцицептивными, так и с нейропатическими компонентами); висцеральной болью; головной болью (например, головная боль - мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторной нейроваскулярной дистрофией; рефлекторной дистрофией; синдромом симпатически поддерживаемой боли; каузалгией; атрофией кости Зудека; алгонейродистрофией; синдромом плечо-кисть; посттравматической дистрофией; вегетативной дисфункцией; аутоиммунно связанной болью; болью, связанной с воспалением; болью, связанной с раком; фантомной болью конечностей; синдромом хронической усталости; послеоперационной болью; болью травмы спинного мозга; центральной болью после инсульта; радикулопатией; чувствительностью к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинией); болью от условий гипертермии или гипотермии; и другими болезненными состояниями (например, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва); хронической болью; или острой болью.
[00179] Здесь представлены способы модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, где способ включает контактирование клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, с соединением формулы (I). В частных вариантах осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7. В частных вариантах способы таковы, что приводят к ингибированию потенциал-зависимых натриевых каналов.
[00180] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, вводят популяции пациентов с мутацией приобретения функции в гене, кодирующем альфа-субъединицу потенциал-зависимого ионного натриевого канала, такого как NaV1.7.
[00181] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, вводят популяции пациентов с диагнозом эритромелалгия, первичная эритромелалгия, пароксизмальное сильное болевое расстройство (PEPD) или NaV1.7-ассоциированная фибромиалгия.
4.5 Фармацевтические композиции и способы введения
[00182] Здесь представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции являются композициями, подходящими для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.
[00183] Здесь представлены композиции, содержащие эффективное количество соединения, и композиции, содержащие эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель или переносчик. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, описанная здесь, пригодна для перорального, парентерального, трансдермального, слизистого или местного введения.
[00184] Соединения могут быть введены пациенту перорально или парентерально в виде обычных препаратов, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Подходящие препараты могут быть получены способами, обычно используемыми при использовании обычных, органических или неорганических добавок, таких как наполнитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связующее (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), разрыхлитель (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазывающее вещество (например, стеарат магния, легкая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), ароматизатор (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, поливиниловый пирролидон или стеарат алюминия), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода) и воск в качестве основы (например, масло какао, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество соединения в фармацевтической композиции может быть на уровне, при котором будет достигаться желаемый эффект; например, приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента в единичной дозировке как для перорального, так и для парентерального введения.
[00185] Доза соединения, которую будут вводить пациенту, достаточно широко варьируется и может быть определена медицинским работником. В общем, соединения могут быть введены пациенту от одного до четырех раз в день в дозе 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1000 мг/кг массы тела пациента, но более высокая дозировка может надлежащим образом варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа приема. В одном варианте осуществления изобретения доза составляет от приблизительно 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 500 мг/кг массы тела пациента, от 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 50 мг/кг массы тела пациента или от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 25 мг/кг массы тела пациента. В одном варианте осуществления изобретения дается одна доза в день. В другом варианте осуществления изобретения даются две дозы в день. В каждом конкретном случае количество вводимого соединения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемый состав и способ введения.
[00186] В другом варианте осуществления изобретения представлены способы лечения боли, включающие введение приблизительно от 7,5 мг/день до приблизительно 75 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 37,5 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 7,5 г/день, от приблизительно 37,5 мг/день до приблизительно 7,5 г/день, от приблизительно 7,5 мг/день до приблизительно 3,75 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 1,875 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 1000 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 800 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 500 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 300 мг/день, или от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 150 мг/день соединения пациенту, нуждающемуся в этом. В конкретном варианте осуществления изобретения раскрытые здесь способы включают введение 1 мг/день, 5 мг/день, 10 мг/день, 15 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день, 40 мг/день, 45 мг/день, 50 мг/день, 60 мг/день, 75 мг/день, 100 мг/день, 125 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день, 400 мг/день, 600 мг/день, 800 мг/день, 1000 мг/день, 1500 мг/день, 2000 мг/день, 2500 мг/день, 5000 мг/день, или 7500 мг/день соединения пациенту, нуждающемуся в этом.
[00187] В другом варианте осуществления изобретения здесь представлены стандартные лекарственные препараты, которые содержат от приблизительно 7,5 мг до приблизительно 75 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 37,5 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 37,5 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 7,5 мг до приблизительно 3,75 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 1,875 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 800 мг, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 3,75 мг до 150 мг соединения.
[00188] В конкретном варианте осуществления изобретения здесь представлена единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг 1000 мг, 1500 мг, 2000 мг, 2500 мг, 5000 мг или 7500 мг соединения.
[00189] В другом варианте здесь представлены лекарственные формы, которые содержат дозу соединения, которая достигает целевой концентрации соединения в плазме крови у пациента или животной модели. В конкретном варианте осуществления изобретения здесь представлены такие лекарственные формы, для которых достигается концентрации соединения в плазме крови в пределах от приблизительно 0,001 мкг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл или от приблизительно 0,5 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл у пациента или модельного животного. Для достижения таких концентраций в плазме крови соединение или его фармацевтическую композицию можно вводить в дозах, которые варьируют от 0,001 мкг до 100000 мг в зависимости от способа введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения последующие дозы соединения могут быть соответствующим образом скорректированы на основе плазменных концентраций соединения, достигаемых при первоначальной дозе соединения или фармацевтической композиции, вводимых субъекту.
[00190] Соединение можно вводить один раз, два раза, три раза, четыре или более раз в день.
[00191] Соединение может быть введено перорально из соображений удобства. В одном варианте осуществления изобретения при пероральном введении соединение вводят с пищей и водой. В другом варианте осуществления изобретения соединение диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В другом варианте осуществления изобретения при пероральном введении соединение вводят натощак.
[00192] Соединение также можно вводить внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрезкожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, в мозг, интравагинально, трансдермально, ректально, через слизистую оболочку, при вдыхании или местно в уши, нос, глаз или кожу. Режим введения остается на усмотрение медицинского работника и может зависеть, частично, от места медицинского состояния.
[00193] В одном варианте осуществления изобретения представлены капсулы, содержащие соединение без дополнительного носителя, наполнителя или переносчика.
[00194] В другом варианте осуществления изобретения представлены композиции, содержащие эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель или переносчик, в котором фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель может содержать эксципиент, разбавитель или смесь. В одном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
[00195] Композиции могут быть в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, пастилок, суппозиториев и суспензий и тому подобного. Композиции могут быть составлены с содержанием дневной дозы, или удобной части дневной дозы, в единичной дозе, которая может представлять собой одну таблетку или капсулу, или удобный объем жидкости. В одном варианте осуществления изобретения растворы получают из водорастворимых солей. В общем, все композиции получают в соответствии с известными способами в фармацевтической химии. Капсулы могут быть получены путем смешения соединения с подходящим носителем или разбавителем и заполнения надлежащего количество смеси в капсулы. Обычные носители и наполнители включают, но не ограничиваются ими, инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих различных видов, порошкообразная целлюлоза, особенно кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннитол и сахароза, мука зерновых и аналогичные пищевые порошки.
[00196] Таблетки могут быть получены путем прямого прессования, влажным гранулированием или сухим гранулированием. Их составы обычно включают разбавители, связующие, смазывающие вещества и разрыхлители, а также само соединение. Типичные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннитол, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и сахарную пудру. Также могут быть использованы порошкообразные производные целлюлозы. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция не содержит лактозу. Типичными связующими веществами для таблеток являются такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Природные и синтетические смолы также удобны, в том числе смолы акации, альгинаты, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и тому подобное. Полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски могут также служить в качестве связующих.
[00197] Смазывающее вещество может быть необходимо в таблеточной композиции для предотвращения прилипания таблеток в прессе. Смазывающее вещество может быть выбрана из таких скользких твердых веществ, как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла. Разрыхлители для таблеток - вещества, которые набухают при увлажнении, чтобы разрушить таблетку и выпустить соединение. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. Более конкретно, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, мякоть цитрусовых и карбоксиметилцеллюлозу, например, могут быть также использованы так же, как и лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты сахаром в качестве вкусовой добавки или пленкообразующими защитными агентами для модификации свойств растворения таблетки. Композиции могут быть также приготовлены в виде жевательных таблеток, например, с помощью вещества, такого как маннит, в препарате.
[00198] Когда желательно вводить соединение в виде суппозитория, могут быть использованы типичные основы. Какао-масло является традиционной основой суппозитория, которая может быть изменена путем добавления восков, чтобы слегка повысить его температуру плавления. Широко используются смешиваемые с водой основы суппозиториев, включающие, в частности полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.
[00199] Эффект соединения могут быть отложен или продлен с помощью соответствующего состава. Например, медленно растворимые гранулы соединения могут быть получены и включены в таблетки или капсулы, или в имплантируемое устройство с медленным высвобождением. Способ также включает изготовление гранул с различной скоростью растворения и заполнение капсул смесью гранул. Таблетки, капсулы или гранулы могут быть покрыты пленкой, которая сопротивляется растворению в течение предсказуемого периода времени (покрытие может содержать, например, полиметилакрилаты или этилцеллюлозу). Даже парентеральные препараты могут быть изготовлены для длительного действия путем растворения или суспендирования соединения в масляных или эмульгированных переносчиках, которые позволяют ему медленно диспергировать в сыворотке.
5 ПРИМЕРЫ
5.1 Биологические примеры
5.1.1 Анализы in vitro
[002001 Рекомбинантные NaV клеточные линии
[00201] Анализы in vitro выполняли на рекомбинантной клеточной линии, которая стабильно экспрессирует целевой гетеротримерный белок из введенной нуклеиновой кислоты, кодирующей альфа-субъединицу (hNav1.7, SCN9A), бета-субъединицу (SCNB1) и бета-субъединицу (SCNB2). Клеточная линия была создана из эмбриональных почечных клеток 293 (НЕК 293). Можно также использовать в in vitro анализе дополнительные клеточные линии, стабильно экспрессирующие рекомбинантный NaV1.7 или альфа-субъединицу Nav1.5 отдельно или в сочетании с различными бета-субъединицами.
[00202] Для того, чтобы получить клетки и клеточные линии, предоставленные в данном документе, можно использовать технологию, описанную, например, в патенте США 6692965 и WO/2005/079462. Оба этих документа включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Эта технология обеспечивает оценку в режиме реального времени миллионов клеток, так что может быть выбрано любое желаемое количество клонов (от сотен до тысяч клонов), экспрессирующих нужный ген(ы). При использовании методов сортировки клеток, таких как сортировка клеток методом проточной цитометрии (например, с прибором FACS) или магнитная сортировка клеток (например, с прибором MACS), в лунку сосуда для культивирования автоматически помещается одна клетка с высокой статистической достоверностью (например, 96-луночный культуральный планшет). Скорость и автоматизация технологии позволяет легко изолировать мультигенные рекомбинантные клеточные линии.
[002031 In vitro анализ мембранного потенциала FDSS
2+
2+
2+
[00204] Красители на мембранный потенциал: голубой краситель на мембранный потенциал (Molecular Devices Inc.) или чувствительный к мембранному потенциалу краситель, HLB021-152 (AnaSpec) в сочетании с гасителем флуоресценции, например, Дипикриламином (ДПА), Фиолетовый кислый 17 (А.В. 17), диазиновый черный (БД), HLB30818, ФО и С Black Shade, Трипановый синий, бромфениловый голубой, HLB30701, HLB30702, HLB30703, нитризановый желтый, нитро красный, DABCYL (Molecular Probes), FD и С Red NO 40, QSY (Molecular Probes), ионные металлические гасители (например, Со, Ni, Cu) и иодид-ион.
[00205] Аналитические агонисты: вератридин и белок яда скорпиона модулировали активность потенциал-зависимых натриевых каналов с помощью комбинации механизмов, в том числе изменения кинетики инактивации.
[00206] В результате активации натриевых каналов в стабильных NaV1.7-экспрессирующих клетках изменялся потенциал клеточной мембраны, и флуоресцентный сигнал увеличивался в результате деполяризации.
[00207] Вератридин и яд скорпиона Leiurus quinquestriatus quinquestriatus можно приобрести в Sigma-Aldrich (St. Louis, МО). Готовили стоковые растворы из расчета 10 мМ (вератридин) в ДМСО и 1 мг/мл (яд скорпиона) в деионизированной воде. Агонисты натриевых каналов разводили в буфере для анализа с 4-кратной концентрацией до конечной концентрации 2-25 мкМ для вератридина и 2-20 мкг/мл для яда скорпиона.
[00208] Готовили стоковые растворы исследуемых соединений 2-10 мМ в ДМСО. Стоковые растворы дополнительно разводили в ДМСО методом серийных разведений, а затем переводили в буфер для анализа в 4х-кратной концентрации от конечных концентраций анализа. Во время этапа первого дополнения (предварительной стимуляции) в кинетическом считывании вносили тестируемые соединения. Все концентрации исследуемого соединения оценивали в трех повторностях.
1
2
2
2
[00209] Клетки, стабильно экспрессирующие NaV1.7 α, β и β субъединицы, содержали в стандартных условиях культивирования клеток в модифицированной по Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, глютамином и HEPES. За день до анализа клетки собирали со стоковых планшетов с помощью реагента диссоциации клеток, например, трипсина, CDB (GIBCO), или скребка для клеток (Mediatech), и высевали 10000-25000 клеток на лунку в 384-луночных планшетах в среде роста. Планшеты для анализа содержали при 37°C в инкубаторе для культуры клеток при 5% СО в течение 22-48 часов. Среду затем удаляли из аналитических планшетов и добавляли флуоресцентный краситель на мембранный потенциал, растворенный в буфере загрузки (137 мм NaCl, 5 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl, 25 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы). Клетки инкубировали с красителем на мембранный потенциал в течение 45-60 минут при 37°C. Аналитические планшеты, загруженные красителем, помещали в высокопропускной люминесцентный ридер (Hamamatsu FDSS). Кинетическое считывание начинали со считывания изображений анализируемого планшета каждую секунду. Через 10 с буфер для анализа или исследуемое соединение, разведенное в буфере для анализа, добавляли к клеткам (1-я стадия добавления) и проводили дальнейшее кинетическое считывание каждые 2 сек в течение 2 минут в общей сложности, после чего клетки стимулировали вератридином и ядом скорпиона (2-й шаг), разведенными в буфере для анализа, чтобы оценить эффекты тестируемых соединений.
[00210] Контрольный ответ, вызванный вератридином и ядом скорпиона только с буфером (без добавленных исследуемых соединений), принимали в качестве максимального ответа. Результаты анализа выражали в относительных единицах флуоресценции (RFU), и они могут быть определены с помощью максимального сигнала в течение 2-й стадии добавления/стимуляции или путем вычисления разности максимального и минимального сигнала во 2 стадии добавления/стимуляции. Ингибирование сигнала оценивали для каждой концентрации исследуемого соединения в трех повторностях. Данные анализировали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.01, чтобы определить величину IC50 для тестируемого соединения.
[00211] Примеры 1, 2, 3, 12, 13, 16, 26, 32 показали величины IC50 менее, чем 0,13 мкМ; примеры 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20 и 28 показали значение IC50 от 0,13 до 1,0 мкМ; примеры 14, 17, 19, 21, 22 и 23 показывали величины IC50 более, чем 1,0 мкМ и 20,0 мкМ.
[002121 Электрофизиологический in vitro анализ Patchliner
[00213] Запись тока натрия из стабильных клеточных линий НЕК293, экспрессирующих NaV1.7 или NaV1.5, проводили при помощи прибора Patchliner, Nanion Technologies. Patchliner является полностью автоматизированной настольной патч-кламп платформой и может записывать одновременно от одной до восьми одиночных клеток с изоляцией GΩ.
[00214] Для пэтч-кламп экспериментов клетки выращивали в стандартных условиях культивирования в модифицированной по Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, глютамином и HEPES. Клетки собирали и выдерживали в суспензии в течение 4 часов без существенного изменения качества или способности к пэтчу. Все записи пэтч-кламп клеток проводили по стандартной методике Nanion ЗА Patchliner. Эксперименты проводили при комнатной температуре.
[00215] Разработали протоколы потенциала для установки: 1) амплитуды пикового тока (Imax), 2) тестового потенциала (Vmax) и 3) потенциала полуинактивации (V1/2) для каждой из восьми отдельных клеток. Чтобы определить V1/2, выполняли стандартный протокол стационарной инактивации с помощью серии из пятнадцати деполяризующих предварительных импульсов 500 мс с шагом в 10 мВ (начиная с -130 mV) и сразу после тестового импульса 10 мс до Vmax. Для оценки сродства тестируемого соединения к натриевому каналу в инактивированном состоянии (Ki) потенциал проведения для каждой клетки автоматически устанавливали на V1/2, рассчитанный по данным стационарных инактиваций. Ток активировали по следующему протоколу напряжения: проведение на V1/2 в течение 2-5 секунд, возврат к -120 mV в течение 5-10 мс для облегчения быстрой инактивации, переход к тестовому потенциалу (Vmax) в течение 10-20 мс. Этот протокол напряжения повторяли через каждые 10 секунд, чтобы установить базовую линию с 2-3 добавлениями буфера с последующим добавлением тестируемого соединения. Ингибирование в зависимости от дозы анализировали с помощью Nanion’s Data Analysis Package.
50
50
[00216] Примеры 1, 2, 5, 6, 8, 11, 12, 13, 15, 16, 20, 24, 26, 28, 29 и 32 показывали значения IC менее чем 0,1 мкМ; примеры 14, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25 и 33 показывали значение IC в пределах от 0,1 до 1,0 мкМ.
[002171 In vitro цитохром Р450 (CYP450) тест для измерения метаболизма лекарства
2
[00218] Мы оценивали взаимодействие лекарственного кандидата с ферментом цитохромом Р450, который является основным фактором, определяющим клиренс препарата через окислительный метаболизм, с помощью высокопроизводительного скрининга на основе флуоресцентного CYP450 (Vivid CYP450, Invitrogen) в соответствии с указаниями изготовителя. Вкратце, тестируемые соединения в четырех разных концентрациях (мкМ 6,0, 2,0, 0,7, 0,2), положительный контроль (Кетоконазол) и контроль растворителя инкубировали при комнатной температуре в отдельных лунках микротитрационного 96-луночного планшета с ферментным комплексом CYP3A4 в течение 20 минут. Измеряли начальную флуоресценцию (возб. 485 нм/эмис. 530 нм) в начале инкубации с использованием Tecan Satire монохроматического ридера для микропланшетов, чтобы определить фоновую флуоресценцию. В конце инкубационного периода добавляли субстрат фермента и кофермент и измеряли кинетику в реакционной смеси в течение 1 часа с помощью измерения флуоресценции каждую минуту. Влияние исследуемых соединений на ингибирование метаболизма CYP3A4 при добавлении субстрата определяли путем расчета отношения эффективной скорости реакции в присутствии исследуемого соединения и в отсутствие ингибитора.
[00219] Примеры 9, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21 и 22 показали 0-25% ингибирование CYP3A4 при тестовой концентрации 6 мкМ; примеры 5, 6, 8, 10 и 16 показали 25-50% ингибирование CYP3A4 при тестовой концентрации 6 мкМ; примеры 1, 2, 3, 4, 12, 20 и 32 показали 50-100% ингибирование CYP3A4 при тестовой концентрации 6 мкМ.
5.1.2 In Vivo Анализ
[002201 Способ для формалинового теста
[00221] Формалиновый тест (болевое поведение) производит две фазы ответа, при этом фаза 1 (от 0 до 10 минут после инъекции формалина) связана с прямым повреждением ноцицепторов на сенсорных нервных окончаниях и имитирует послеоперационные боли и боль от раны, в то время как фаза 2 (от 11 до 40 минут после инъекции формалина) связана с нейро-воспалительной болью, которая имитирует боль воспалительного артрита (боли в суставах).
[00222] Каждое животное акклиматизировали в течение 2-3 дней до испытаний. После акклиматизации тестируемое соединение, положительный контроль, например, мексилетин или лидокаин, которые хорошо известны в качестве ингибитора боли, или контроль носителя, такой как физиологический раствор, вводили путем внутрибрюшинной инъекции или перорально через зонд за 15-20 минут до введения формалина. Записывали время введения исследуемого соединения. Раствор формалина (1,25%) в PBS вводили подкожно (SC) в объеме 50 мкл в тыльную поверхность задней лапы каждой крысы во время (Т)=0 минут. Каждое животное помещали в прозрачную камеру наблюдения. Наблюдение начинали при Т = от 1 до 60 минут после инъекции. Записывали количество подергиваний (лизание, кусание или встряхивание) в минуту для каждого животного в автоматизированном анализаторе ноцицепции. Это достигается путем измерения перемещения небольшого металлического браслета (0,5 г), который закреплен на лодыжке инъецированных лап за 15-30 минут до введения исследуемого соединения. Формалин вводили в лапу с браслетом, и животное помещали без ограничений внутрь смотровой камеры над электромагнитной системой детектора. Подергивания лапы детектировали с помощью системы и считали автоматически с помощью компьютера. В конце теста записывали файл, который содержит информацию, идентифицирующую количество подергиваний в минуту в течение долгого времени для каждого животного. Foot fault-тест проводили на 75-й минуте после введения дозы. Другие наблюдения изменений в движении, такие как неподвижность и судороги, записывали в течение всего периода исследования. В конце исследования животных умерщвляли.
[00223] Примеры 1, 2, 6, 8 и 12 показали снижение болевого ответа на 24-78% (формалиновый тест, фаза 1) и на 29-73% (формалиновый тест, фаза 2) по сравнению с контролем носителя в дозах от 3 до 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
[00224] Пример 1 показал снижение болевого ответа на 14% (формалиновый тест, фаза 1) и на 17% (формалиновый тест, фаза 2) по отношению к контролю носителя в дозе 75 мг/кг перорально.
[00225] Пример 12 показал снижение болевого ответа на 13-24%» (формалиновый тест, фаза 1) и на 29-43% (формалиновый тест, фаза 2) по сравнению с контролем носителя в дозе 150 мкл 1 или 2% вес/объем раствора, введенного местно.
[002261 Способ частичного лигирования седалищного нерва (PSNL)
[00227] Модель частичного лигирования седалищного нерва связана с нейропатической болью, такой как боль при смещении межпозвоночного диска и диабетическом повреждении нерва.
[00228] Анестезировали самцов крыс Sprague-Dawley 250-350 г из соответствующих ресурсов животных 2,5% изофлураном. Брили задние ноги и стерилизовали кожу 0,5% йодом и 75% спиртом. Все хирургические инструменты стерилизовали перед операцией и между животными. Разрез (1 см) выполняли в середине бедра параллельно с мышцами и распределением седалищного нерва. Мышцу оголяли и вырезали на стыке двух мышц (двуглавой мышцы бедра), определяемом по светлой (белой) линии фасции. Седалищный нерв, находящийся прямо под мышцей, вытягивали наружу, используя иглу подачи 18-20G (изогнутую на 90 градусов); седалищный нерв был плоским на игле подачи, и приблизительно половину диаметра нерва плотно шелковой нитью 7-0. Ответ в виде подергиваний травмированной ноги указывает на успешную перевязку. После проверки гемостаза вносили 0,1-0,2 мл (0,125%) бупивакаина в область разреза, прилегающие мышцы и фасции закрывали 5-0 рассасывающимися швами. Кожу зашивали рассасывающимся швом и клеем для ткани. Животных, предназначенных для симуляционной операции, (приблизительно 8-10 животных) подвергали той же хирургической процедуре, но без перевязки. Животных возвращали в клетку после выхода из наркоза.
[00229] Проводили следующие поведенческие тесты, начиная с 3 дня, а затем один раз в неделю после операции.
[002301 Тепловая гипералгезия:
[00231] Подошвенный тест количественно оценивает тепловой порог задней лапы. Крыс помещали на стеклянную поверхность испытательной тепловой аппаратуры (Model 336, IITC/Life Science Instruments, Woodland Hills, CA) и позволяли акклиматизироваться в течение 10 мин перед тестированием на поверхности стекла при комнатной температуре. Животных помещали в камеры с поддерживаемой на постоянном уровне 30-32°C температурой поверхности стекла. Мобильный излучающий источник тепла, находящийся под стеклом, фокусировали на задней лапе каждой крысы. Устройство устанавливали на 55% (скорость нагрева ~3°C в секунду) интенсивности нагрева с воздействием продолжительностью 10 сек. Задержку отдергивания лапы записывали цифровым таймером. Тепловой порог определяли как среднее время ожидания отдергивания от двух до трех последовательных испытаний обеих задних лап с использованием воздействия продолжительностью 10 с, чтобы предотвратить возможное повреждение тканей.
[002321 Механическая Гипералгезия
[00233] Тест давления на лапу оценивает ноцицептивные механические пороги чувствительности, выраженные в граммах, и измеряется с помощью Ugo Basil Analgesimeter (Varese, Italy). Испытание проводили с применением вредного (болезненного) давления на заднюю лапу. При нажатии на педаль, которая активирует двигатель, силу увеличивали (32 г/с) в линейном масштабе. Когда животное демонстрировало наличие болевых ощущений путем отдергивания лапы или издавая звуки, педаль немедленно отпускали, а ноцицептивный болевой порог прочитывали по шкале (использовали предел в 150 г, чтобы избежать повреждения ткани) (Courteix et al. 1994). Обе задние лапы использовали для оценки механической гипералгезии. Выполняли, по меньшей мере два исследования, разделенных 10 мин, для каждой крысы и использовали среднее значение. Сеанс испытаний для конкретной крысы начинали после 5 мин привыкания, или как только крыса останавливала изучение и проявляла акклиматизацию в тестовой среде.
[002341 Тактильная Аллодиния
[00235] Тест фон Фрея оценивает механическую чувствительность задней лапы; тест использует неболевые раздражители, и поэтому считается, что он измеряет тактильную аллодинию. Животных помещали под прозрачные пластиковые коробки над полом из проволочной сетки, что позволяло получить полный доступ к лапам. Позволяли провести поведенческую акклиматизацию, по меньшей мере, 5 мин. Механические пороги отдергивания лапы (PWTs) измеряли по при тестировании вверх-вниз. Лигаменты Фон Фрея с входными инкрементами силы (2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26, 60 г или размер 4,31, 4,56, 4,74, 4,93, 5,07, 5,18, 5,46, 5,88) применяли в течение времени от 2-3 сек к середине подошвы лапы животных с нейропатической болью (т.е. PSNL). Применяли к центральной части подошвенной поверхности, избегая подушечек. Первым применяли 4,0 г раздражитель. Всякий раз, когда происходил ответ на вывод данного зонда, применяли следующий меньший зонд фон Фрея. Всякий раз, когда возникал отрицательный ответ, применяли следующий более сильный зонд фон Фрея. Тест продолжали до того, как (1) не получали ответы после более четырех стимулов (всего 3-5 исследования) после первого изменения в ответе или (2) достигали верхнего/нижнего конца лигамента фон Фрея (изгиб). Если животное не проявляло ответ на любой из лигаментов фон Фрея, значение 26 г, что соответствует следующему приращению инкремента потенциального лигамента фон Фрея, присваивали в качестве порогового значения. Тестирование продолжали, пока лигаменты с низкой силой не индуцировали быстрое подергивание лапы, или пока не достигали отсекающей силы приблизительно 26 г. Эту отсекающую силу использовали, потому что она представляют собой приблизительно 10% от массы тела животных и служит для предотвращения поднятия всей конечности из-за использования более жестких лигаментов, что изменило бы природу раздражителя. Значение каждого лигамента подтверждали еженедельно измерением величины в граммах при помещении лигамента на электронные весы. Лигаменты применяли только, когда крыса находилась в неподвижном состоянии и стоя на всех четырех лапах. Ответ отдергивания считали действительным, только если задняя лапа полностью убиралась с платформы. Хотя это случалось редко, если крыса уходит сразу же после применения лигамента, а не просто поднимает лапу, лигамент применяли повторно. В редких случаях, задняя лапа отдергивалась только после однократного применения; если задняя лапа не снималась с платформы, это не рассматривали как реакцию снятия. Испытание состояло из применения лигаментов фон Фрея на заднюю лапу пять раз с 5 с интервалами, или как только задние лапы соответствующим образом были размещены на платформе. Если отдергивание не происходило в течение пяти приложений конкретного лигамента, следующий больший лигамент в серии применяли аналогичным образом. Когда заднюю лапу отдергивали при конкретном лигаменте четыре или пять раз из пяти приложений, значение этого лигамента в граммах считали порогом отдергивания. После того, как порог определяли для левой задней лапы, ту же процедуру тестирования повторяли на правой задней лапе через 5 мин.
[002361 Испытание весом
[00237] Крыс испытывали на гиперчувствительность и спонтанную боль в тесте испытания весом, используя Incapacitance tester (Linton Instruments, Norfolk, UK). Крысу помещали в пластмассовый корпус устройства. Суммарное давление лапы в этот период (1-2 секунды) отображалось отдельно для правой и левой ноги. Соотношение между давлением правой и левой лапы рассчитывали как коэффициент распределения веса левой/правой задней ноги. Анализ испытания весом повторяли 3 раза в течение 5 минут. Рассчитывали отношение среднего распределения 3 анализов.
[00238] Примеры 1 и 2 показали восстановление болевой реакции на 49-62% (испытания давления на лапу), на 59-73% (подошвенный тест) и на 50-66% (испытание весом) по отношению к контролю переносчика в дозе 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
[00239] Модель острой боли
[00240] Модель острой боли с уксусной кислотой связана с висцеральной болью (болью в животе, такой как боль в желудке, и болью, вызванной, например, закупориванием желчных протоков и камнями в почках).
[00241] Тест острой боли оценивает острую перитонеовисцеральную боль. После акклиматизации в в течение 2-3 дней исследуемое соединение, положительный контроль или контроль носителя вводили путем внутрибрюшинной инъекции (IP) или через желудочный зонд за 15-30 минут до введения уксусной кислоты. Время введения исследуемого соединения записывали. Для мышей: 0,6% раствор уксусной кислоты в физиологическом растворе вводили внутрибрюшинно в объеме 10 мл/кг. Для крыс: 4% раствор уксусной кислоты в физиологическом растворе вводили внутрибрюшинно в объеме 2 мл/кг при Т=0 минут. Каждое животное помещали в прозрачную пластиковую клетку. При Т=5 минут количество судорожных движений считали в течение 45-минутного периода. В качестве альтернативы, движения от боли подсчитывали в течение 5-минутного периода и повторяли каждые 5 минут, начиная с Т=5 минут в течение 45-минутного периода.
[00242] Пример 2 показал снижение болевого ответа на 48-58% по отношению к контролю носителя в дозах от 10 до 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
5.2 Примеры NaV модуляторов
5.2.1 Общие методы
5.2.1.1 Метод ЖХМС
Г002431 Способ А
[00244] ЖХ-МС проводили на Acquity H-Class UPLC, PDA and SQ Detector. Использовали колонку Beh C18 50×2,1 мм, 1,7 мкм и поток в колонке составлял 0,55 мл/мин. Использовали в качестве подвижной фазы (А) 0,1% муравьиную кислоту + 5 мМ ацетат аммония в воде и (В) 0,1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax, и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
[00245] Способ В
[00246] ЖХ проводили на Waters LC alliance 2995, PDA 2996 ия SQ Detector. Использовали колонку X-BRIDGE C18 150×4,6 mm X5 micron и поток колонки составлял 1,0 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax, и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
[00247] Способ С
[00248] ЖХ проводили на Waters LC alliance 2995, PDA 2996 and SQ Detector. Использовали колонку X-BRIDGE C18 150×4,6 mm X5 micron и поток колонки был 1,0 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax, и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
[00249] Способ D
[00250] ЖХ проводили на Waters LC alliance 2995, PDA 2996 and SQ Detector. Использовали колонку X-BRIDGE C18 150×4,6 mm X5 micron и поток колонки был 1,0 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 20 мМ ацетат аммония в воде и (В) 100% метанол. Записывали УФ спектры при λmax и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
5.2.1.2 Метод ВЭЖХ
[00251] Способ А
[00252] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% муравьиная кислота в воде и (В) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[00253] Способ В
[00254] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% муравьиная кислота в воде и (Б) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[00255] Способ С
[00256] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде, и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[002571 Способ D
[00258] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде, и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
5.2.1.3 Метод препаративной ВЭЖХ
[002591 Способ А
[00260] Препаративную ВЭЖХ проводили на Shimadzu UFLC, LC-20 АР, and UV Detector. Использовали колонку Sunfire OBD, С18 250×19 mm, 5 micron и поток колонки был 18,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% HCl в воде и (В) 100% ацетонитрил. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент
[00261] Способ В
[00262] Препаративную ВЭЖХ проводили на Shimadzu UFLC, LC-20 АР, and UV Detector. Использовали колонку Sunfire OBD, С18 250×19 mm, 5 micron и поток колонки был 18,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% муравьиная кислота в воде и (В) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[002631 Метод С
[00264] Препаративную ВЭЖХ проводили на Shimadzu UFLC, LC-20 АР, and UV Detector. Использовали колонку Sunfire OBD, CI8 250×19 mm, 5 micron и поток колонки был 18,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент
5.2.1.4 Список сокращений
[00265] Ас = ацетил
[00266] EtOAc = этилацетат
[00267] Bn = бензил
[00268] Boc = Трет-бутоксикарбонил
[00269] Bzl = бензил
[00270] DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
[00271] DCC = 1,3-Дициклогексилкарбодиимид
[00272] DCM = дихлорметан
[00273] DEAD = диэтилазодикарбоксилат
[00274] DIC = диизопропилкарбодиимид
[00275] DIPEA = диизопропилэтиламин
[00276] D.М. вода = деминерализованная вода
[00277] DME = 1,2-диметоксиэтан
[00278] DMF = N, N-диметилформамид
[00279] DMS = диметилсульфоксид
[00280] EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропи)карбодиимид гидрохлорид
2
[00281] EtO = диэтиловый эфир
[00282] HOBt = 1-гидроксибензотриазол
[00283] IPA = изопропиловый спирт
[00284] KHMDS = калия бис(триметилсилил)амид
[00285] LAH = литийалюминийгидрид
[00286] LDA = литийдиизопропиламид
[00287] LHMDS = лития бис(триметилсилил)амид
[00288] МОМ = метоксиметил
[00289] NaHMDS = натрия бис(триметилсилил)амид
[00290] NBS = N-бромсукцинимид
[00291] Ph = фенил
[00292] PMB = р-метоксибензил
[00293] Py = пиридин
[00294] ТЕА = триэтиламин
[00295] TFA = трифторуксусная кислота
[00296] THF = Тетрагидрофуран
[00297] Tol=p-толуил.
5.2.2 Примеры
Пример 1: Синтез 3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановой кислоты
Схема 5
[00298] Этап 1: Получение (5-хлор-2-гидроксифенил)бороновой кислоты.
[00299] Раствор 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (10,0 г, 53,6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси, добавляли по каплям 100 мл 1 М раствора трехбромистого бора в DCM при помощи капельной воронки с выравниванием давления в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции смесь выливали по каплям в охлажденный на льду насыщенный раствор бикарбоната натрия (600 мл). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Слой DCM отделяли и водный слой, собранный таким образом, охлаждали до температуры 10-15°C. 1N раствор разбавленной соляной кислоты добавляли к указанному выше охлажденному водному слою, что приводило к образованию осадка. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме и сушили, получая 9 г (выход: 97%) продукта. LC-MS: m/z=170,9 (М+Н).
[00300] Этап 2: Получение 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколинонитрила
[00301] К раствору 4-хлорпиколинонитрила (1,0 г, 7,2 ммоль) в IPA: толуол (7 мл: 7 мл) последовательно добавляли (5-хлор-2-гидроксифенил)бороновую кислоту (1,49 г, 8,65 ммоль) и карбонат калия (3,99 г, 21,64 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 15 минут путем продувки азотом. После рассчитанное количество Тетракиса (0,416 г, 0,36 ммоль) добавляли к реакционной смеси, продолжали дополнительную продувку азотом в течение следующих 20 минут. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. Добавляли к полученной сырой массе воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,8 г (выход 48%) целевого продукта в виде твердого вещества. LC-MS: m/z=231,1 (М+Н).
[00302] Этап 3: Получение 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколиновой кислоты
[00303] К раствору 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколинонитрила (0,5 г, 2,17 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор гидроксида калия (4,276 г, 14 ммоль) в водном растворе (10 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 5 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. Добавляли ледяную воду в реакционную смесь, полученную смесь затем подкисляли 1N HCl до рН 3-6. Полученный твердый осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,5 г (выход 93%) продукта в виде твердого вещества. LC-MS: m/z=249,8 (М+Н).
[00304] Этап 4: Получение метил-3-(4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-пиколинамидо) пропаноата
[00305] К раствору 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколиновой кислоты (0,6 г, 2,40 ммоль) в THF (20 мл) последовательно добавляли EDC (0,69 г, 3,61 ммоль) и НОВТ (0,49 г, 3,61 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли бета-аланин (0,40 г, 2,88 моль) при 0°C. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) к реакционной смеси. Полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Комбинированный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 0-5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,72 г (выход: 89%) желаемого продукта. LC-MS: m/z=335,6 (М+Н).
[00306] Этап 5: Синтез метил-3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(1,2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо)пропаноата
2
3
[00307] К раствору метил-3-(4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколинамидо)пропаноата (0,72 г, 2,15 ммоль) в DMF добавляли (10 мл) КСО (0,59 г, 4,3 моль) одной порцией в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 минут. К вышеуказанной реакционной смеси затем добавили расчетное количество 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (1,0 г, 2, 15 моль). Полученную реакционную смесь дополнительно оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 20 до 25% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 1,0 г (выход: 60%) желаемого продукта. LC-MS: m/z=776,3 (М+Н).
[00308] Этап 6: Получение 3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо))пропановой кислоты
[00309] К раствору метил-3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо)пропаноата (1,0 г, 1,28 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,27 г, 6,43 ммоль) в воде (5 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли ледяную воду в реакционную смесь, полученную смесь подкисляли с помощью 1N HCl до рН 4-6. Полученную кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 0 до 5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 1 г (выход: 99%) желаемого продукта. LC-MS: m/z=762,8 (М+Н).
[00310] Этап 7: Получение 3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-ил-сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановой кислоты
1
[00311] К раствору 3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо)пропановой кислоты (1,0 г, 1,3 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли пентан (20 мл) к реакционной смеси, что приводило к осаждению твердого продукта. Полученный таким образом твердый осадок дважды промывали пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1% HCl в воде: ацетонитрил. Выпариванием чистых препаративных фракций получали 0,29 г (выход: 34%) желаемого продукта в виде соли HCl. LC-MS: m/z=612,9 (М+Н). H-NMR (DMSO-d6), δ 9,03 (br, 1H), 8,71 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,80 (br, 2H), 7.60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,01 (br, 2H).
[00312] Следующие девять соединений синтезировали по схеме синтеза, описанной в примере 1.
Схема 6
Пример 2: 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусная кислота
1
[00313] Соединение 2 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира глицина на этапе 4. LC-MS: m/z=598,5 (М+Н). H-NMR (DMSO-d6), δ 9,03 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,60 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,00 (br, 2H).
Пример 3: 5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановая кислота
[00314] Соединение 3 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина метиловым эфиром 5-амино пентановой кислоты на этапе 4. LC-MS: m/z=640,2 (М+Н).
Пример 4: 4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановая кислота
1
[00315] Соединение 4 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина метиловым эфиром 4-аминобутановой кислоты на этапе 4. LC-MS: m/z=626,6 (М+Н). Н-NMR (MeOH-d4), δ 8,65 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,94 (s, lH), 6,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,75 (br, 2H), 2,41 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,97 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Пример 5: (Rac)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
1
[00316] Соединение 5 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира DL-аланина на этапе 4. LC-MS: m/z=613,8 (М+Н). Н-NMR (MeOH-d4), δ 8,65 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J=7,6 Hz, 3H).
Пример 6: (R)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
1
[00317] Соединение 6 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира D-аланина на этапе 4. LC-MS: m/z=613,8 (М+Н). H-NMR (MeOH-d4), δ 8,67 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J=7,6 Hz, 3H).
Пример 7: 2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусная кислота
1
[00318] Соединение 7 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены 4-хлорпиколинонитрила 6-хлорпиколинонитрилом на этапе 2. LC-MS: m/z=597,7 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,19 (s, 1H), 8,00-8,07 (m, 4H), 7,9s (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,59(dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H).
Пример 8: (S)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
1
[00319] Соединение 8 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира L-аланина на этапе 4. LC-MS: m/z=612,6 (М+Н). Н-NMR (DMSO-d6), δ 8,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,60 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,47 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Пример 9: 3-(4-(2-(4-(N-(l,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамида)пропановая кислота
1
[00320] Соединение 9 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1, путем замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 5. LC-MS: m/z=584,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,63 (d, J=4,8 1H), 8,23 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,63 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Пример 10: 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
1
[00321] Соединение 10 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 5. LC-MS: m/z=595,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,66 (d, J=4,8 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 3H), 7,56 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=6,4,10,0 Hz, 1H), 3,70 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Пример 11: Получение 2-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-ил-сульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)уксусной кислоты
Схема 7
[00322] Этап 1: Получение 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00323] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали водой (200 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желаемого сырого продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с твердой фазой в виде геля кремнезема. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=183,4 (М+Н).
[00324] Этап 2: Получение метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата
[00325] К раствору 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (5 г, 27 ммоль) и метилового эфира глицина гидрохлорида (4,1 г, 32 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли сульфат магния (6 г, 50 ммоль) и триэтиламин (12 мл, 82 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученную таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (50 мл) и охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси добавляли боргидрид натрия (3,0 г, 82 ммоль) небольшими порциями в течение 20 минутного периода. Во время добавления температуру реакционной смеси поддерживали между 10-20°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали под вакуумом. Добавляли воду (100 мл) к вышеуказанной сырой массе и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 1-5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 4 г (выход 58%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=256,43 (М+Н).
[00326] Этап 3: Получение метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата
[00327] К раствору метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата (3,5 г, 13,6 ммоль) в метаноле (80 мл) осторожно добавляли 10% палладий на углероде с 50% влажностью (0,145 г, 1,3 ммоль). Водород барботировали в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 3 г (выход 85%) соединения в виде бесцветной жидкости и использовали на следующем этапе. LC-MS: m/z=258,5 (М+Н).
[00328] Этап 4: Получение метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)ацетата
2
3
[00329] К раствору метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата (0,7 г, 2,7 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли КСО (1,2 г, 8,1 ммоль) одной порцией в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К описанной выше смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (1,22 г, 2,9 ммоль) при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 20 до 25% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,6 г (выход 36%) желаемого соединения в виде твердого вещества. LC-MS: m/z=648,4 (М+Н).
[00330] Этап 5: Получение 2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил) сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)уксусной кислоты
[00331] К раствору метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил) сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5 хлорфенил)пропиламино) ацетата (0,6 г, 0,9 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,0529 г, 4,6 ммоль) в воде (6 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли ледяную воду (15 мл) в реакционную смесь, полученную смесь затем подкисляли 1N водной соляной кислотой до рН между 4-6. Полученную кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,5 г (выход 85%) белого твердого соединения. Этот материал использовали на следующей стадии, как он есть.
[00332] Этап 6: Получение 2-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-ил-сульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)уксусной кислоты
1
[00333] К раствору 2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)уксусной кислоты (0,5 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1%-ная хлористоводородная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной, ВЭЖХ приводило к получению HCl-соли целевого продукта (0,16 г, выход 38%). LC-MS: m/z=533,9 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H).
[00334] Соединения от 12 до 32 синтезировали в соответствии со схемой синтеза, описанной для примера 11.
Схема 8
Схема 9
Пример 12: 3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановая кислота
1
[00335] Соединение 12 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11 путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=549,6 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,27 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,68-2,75 (m, 4H), 2,01-2,06 (m, 2H).
Пример 13: 2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусная кислота
1
[00336] Соединение 13 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=533,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 7,94 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=5,8, 1H), 7,35-7,38 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,91-6,94 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
Пример 14: 1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
[00337] Соединение 14 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метилпиперидин-4-карбоксилатом на этапе 2. LC-MS: m/z=589,8 (М+Н).
Пример 15: 3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)пропановая кислота
1
[00338] Соединение 15 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2. LC-MS: m/z=547,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,26 (br, 2H), 3,07 (br, 2H), 2,67-2,76 (m, 4H), 2,02 (br, 2H).
Пример 16: 4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
1
[00339] Соединение 16 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилатом на этапе 2. LC-MS: m/z=602,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,36-7,38 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,25-3,70 (m, 6H) 2,67-2,71 (m, 2H), 2,50 (br, 2H), 2,27 (br, 2H), 2,12 (br, 2H).
Пример 17: 2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-фенокси)фенил)пропил)амино)бутановая кислота
Схема 10
[00340] Этап 1: Получение (S)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты
[00341] К раствору (S)-5-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-оксопентановой кислоты (2 г, 8,1 ммоль) в DMF: вода (1:1, объем/объем, 18 мл) добавляли пиридин (1,3 мл, 16,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-10 минут. Добавляли диацетат йодбензола (3,92 г, 12,1 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. После завершения реакции добавляли D.M. воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали DM водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выпаривание фракций продукта давало 1,1 г (выход 62%) желаемого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. LC-MS: m/z=219,1 (М+Н).
[00342] Этап 2: Получение (Е)-3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00343] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли D.M. воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический экстракт промывали D.M. водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=183,4(М+Н).
[00344] Этап 3: (S,Е)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-аллиламино)бутановая кислота
[00345] К раствору 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (0,5 г, 3,2 ммоль) и (S)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (0,769 г, 3,52 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли сульфат магния (0,77 г, 6,4 ммоль) и триэтиламин (1,34 мл, 9,615 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси добавляли небольшими порциями боргидрид натрия (0,36 г, 9,61 ммоль) в течение 10 минут, во время добавления температуру реакционной смеси поддерживали между 10-20°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли D.M. воду (40 мл) к вышеуказанной сырой массе и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенный органический экстракт промывали D.M. водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 1-5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,4 г (выход 32,5%) целевого соединения в виде коричневой жидкости LC-MS: m/z=385,2(М+Н).
[00346] Этап 4: (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)бутановая кислота
[00347] К раствору (S,Е)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)бутановой кислоты (0,4 г, 13,6 ммоль) в метаноле (10 мл) осторожно добавляли 10% палладий на углероде с 50% влажностью (0,120 г, 1,3 ммоль). Барботировали водород в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15-20 минут. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит HYFLOW. Слой целита тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,35 г (выход 87,06%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости. LC-MS: m/z=387,4 (М+Н).
[00348] Примечание: Для данного этапа мы также наблюдали возникновение дехлорирования, его доля варьировала. Этот этап, соответственно, тщательно контролировали и обрабатывали в ближайшее время после завершения.
[00349] Этап 5: (S)-4-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-бутановая кислота
2
3
[00350] К раствору (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)бутановой кислоты (0,350 г, 2,7 ммоль) в DMF (0,7 мл) добавляли КСО (0,375 г, 2,7 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,408 г, 0,99 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли D.M. воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический экстракт промывали ледяной водой (100 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 1 до 2% метанолом в DCM. Выпаривание фракций продукта давало 0,4 г (выход 56,8%) целевого соединения в виде коричневой жидкости. LC-MS: m/z=777,6 (М+Н).
[00351] Этап 6: Получение (S)-2-амино-4-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-илсульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)бутановой кислоты
[00352] К раствору (S)-4-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-бутановой кислоты (0,4 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли пентан (20 мл) к реакционной смеси, что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1% муравьиная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного из препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl (0,0253 г, выход 8,6%). LC-MS: m/z=576,8 (М+Н).
Пример 18: 2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)амино)уксусная кислота
1
[00353] Соединение 18 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=517,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 7,81-7,85 (dd, J=6,4, 10,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=6,4, 1H), 7,31-7,34 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,86-6,90 (dd, J=6,4, 10,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,08-3,12 (m, 2H), 2,75 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H).
Пример 19: 1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновая кислота
[00354] Соединение 19 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метилпиперидин-3-карбоксилатом на этапе 2. LC-MS: m/z=589,8 (М+Н).
Пример 20: 2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусная кислота
1
[00355] Соединение 20 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены 5-хлор-2-гидроксибензальдегида 2-гидроксибензальдегидом на этапе 1. LC-MS: m/z=500,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,90 (s, 2Н), 8,51 (s, 1Н), 7,97 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,41-7,44 (dd, J=1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,07 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,93 (br, 2H), 2,57-2,61 (m, 2H), 1,92 (br, 2H).
Пример 21: 2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)уксусная кислота
1
[00356] Соединение 21 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-2,4,5-трифторметилсульфонил(тиазол-4-ил)карбаматом на этапе 4. LC-MS: m/z=517,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,83 (dd, J=6,4, 10,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32-7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85-6,89 (dd, J=6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,09-3,16 (m, 2H), 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H).
Пример 22: 3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановая кислота
1
[00357] Соединение 22 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2, и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-2,4,5-трифторметилсульфонил(тиазол-4-ил)карбаматом на этапе 4. LC-MS: m/z=531,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,79-7,83 (dd, J=6,4,10,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32-7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (dd, J=6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,71-2,78 (m, 4H), 1,97-2,05 (m, 2H).
Пример 23: 3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)-пропил)амино)пропановая кислота
1
[00358] Соединение 23 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-(3-циано-4-фторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбаматом на этапе 4. LC-MS: m/z=520,9 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,09 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J=8,0 Hz, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H).
Пример 24: метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил) фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат
1
[00359] Соединение 24 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, без гидролиза метилового эфира (стадия 5). LC-MS: m/z=548,4 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35-7,38 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,08-3,12 (m, 2H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H).
Пример 25: 3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановая кислота
1
[00360] Соединение 25 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены 5-хлор-2-гидроксибензальдегида 5-фтор-2-гидроксибензальдегидом на этапе 1 и путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2. LC-MS: m/z=531,9 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,13 (m, 3H), 6,65 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H).
Пример 26: 3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)амино)пропанамид
Схема 11
[00361] Этап 1: Получение 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00362] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали водой (200 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (200 мл), соляным раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=181,34 (М-Н).
[00363] Этап 2: Получение метил-3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино]пропаноата
[00364] К раствору 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (1,0 г, 5,47 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира бета-аланина (0,917 г, 6,57 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли сульфат магния (1,317 г, 1,09 ммоль) и TEA (2,3 мл, 16,41 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. Полученную таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до 5-10°C. К этой охлажденной реакционной смеси затем добавляли боргидрат натрия (0,620 г, 16,41 ммоль) небольшими порциями в течение 10-20 минут, во время добавления температуру поддерживали между 10-20°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. К полученной сырой массе добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 1-5% метанолом в DCM. Выпаривание фракций продукта давало 0,9 г (выход 61%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=270,6 (М+Н).
[00365] Этап 3: Получение метил-3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропаноата
[00366] К раствору 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино]пропаноата (0,35 г, 1,3 ммоль) в метаноле (20 мл) осторожно добавляли 10% палладий на углероде с 50% влажностью (0,104 г, 0,065 ммоль). Водород барботировали в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь контролировали на ТСХ, используя этилацетат в качестве подвижной фазы. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целит тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,3 г (выход 85%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости, m/z=272,6 (М+Н).
[00367] Этап 4: Получение 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропанамида
[00368] Раствор метилового эфира 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропановой кислоты (0,3 г, 1,08 ммоль) в растворе аммиака в метаноле (10 мл) нагревали при 100°C в запаянной трубке (35 мл) в течение 12 часов. После завершения реакции метанол выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 30-40% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,16 г (выход 33,9%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости, m/z=257,2 (М+Н).
[00369] Этап 5: Получение метилового эфира 3-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)пропановой кислоты
2
3
[00370] К раствору 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропановой кислоты) (0,09 г, 0,35 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли KСО (0,145 г, 1,05 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,143 г, 0,35 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20 до 25% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,15 г (выход 66,2%) целевого соединения в виде твердого вещества. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00371] Этап 6: Получение 3-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-ил-сульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)пропанамид фторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
1
[00372] К раствору 3-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)пропановой кислоты (0,15 г, 0,23 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1% муравьиная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl. (0,009 г, 7,1% выход). LC-MS: m/z=548,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,34-7,37 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,02-3,06 (m, 2H), 2,62-2,70 (m, 4H), 1,99-2,03 (m, 2H).
Пример 27: 2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)ацетамидо)уксусная кислота
Схема 12
[00373] Этап 1: Получение (Е)-3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00374] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником до 100°C в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали водой (200 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=183,4 (М+Н).
[00375] Этап 2: Получение (Е)-метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата
[00376] К раствору (Е)-3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (1,0 г, 5,4 ммоль) и метилового эфира гидрохлорида глицина (0,590 г, 6,55 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли сульфат магния (1,5 г, 10,9 ммоль) и триэтиламин (2,28 мл, 16,38 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученную таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси добавляли небольшими порциями боргидрид натрия (0,606 г, 16,38 ммоль) в течение 10 минут; во время добавления температуру реакционной смеси поддерживали между 10-20°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. К указанной выше сырой массе добавляли воду (40 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 2-3% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,8 г (выход 57,4%) целевого соединения в виде коричневой жидкости. LC-MS: m/z=256,07 (М+Н).
[00377] Этап 3: Получение метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата
[00378] К раствору (Е)-метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата (0,8 г, 3,13 ммоль) в метаноле (50 мл) осторожно добавляли гидроксид палладия (0,199 г, 0,09 ммоль). Водород барботировали в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,7 г (выход 86,81%) соединения в виде бесцветной жидкости. LC-MS: m/z=258,07 (М+Н).
[00379] Этап 4: Получение метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)ацетата
2
3
[00380] К раствору метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата (0,7 г, 2,72 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли KСО (1,12 г, 8,17 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (1,22 г, 2,996 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,54 г (выход 30,64%) соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=646,20 (М-Н).
[00381] Этап 5: Получение метил-2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)ацетата.
[00382] К раствору метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)ацетата (0,35 г, 0,54 ммоль) в THF (5 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл, 1,62 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5-10 минут. Добавляли уксусный ангидрид (0,102 мл, 1,08 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°C в течение 12 часов. Добавляли в реакционную смесь воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выпаривание фракций продукта давало 0,35 г (выход 94,01%) целевого соединения в виде коричневого твердого вещества. LC-MS: m/z=690,5 (М+Н).
[00383] Этап 6: Получение 2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)уксусной кислоты
[00384] К раствору метил-2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)ацетата (0,35 г, 0,50 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,212 г, 5,07 ммоль) в воде (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли ледяную воду (15 мл), полученную смесь затем подкисляли водной 1N соляной кислотой до рН между 4-6. Полученную кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,3 г (выход 87,49%) соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа. LC-MS: m/z=676,41 (М+Н).
[00385] Этап 7: Получение 2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-илсульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусной кислоты
[00386] К раствору 2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)уксусной кислоты (0,3 г, 0,44 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворитель декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1%-ная хлористоводородная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl (0,060 г, 23,47% выход). LC-MS: m/z=575,92 (М+Н).
Пример 28: 2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота
[00387] Соединение 28 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетатом на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенил-сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=601,2 (М+Н).
Пример 29: 3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)пропановая кислота
1
[00388] Соединение 29 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфон-амидом на этапе 4. LC-MS: m/z=547,9 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,05 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,14 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3.04 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H).
Пример 30: 2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид
1
[00389] Соединение 30 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина 2-амино-N-метилацетамидом на этапе 2. LC-MS: m/z=547,1 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,97-3,02 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H).
Пример 31: 5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
1
[00390] Соединение 31 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина 2-(метилсульфонил)этанамином на этапе 2. LC-MS: m/z=581,8 (М+Н). H-NMR (MeOD), δ 8.,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,33-3,50 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,99-3,01 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H).
Пример 32: 1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин 4-карбоновая кислота
[00391] Соединение 32 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метилпиперидин-4-карбоксилатом на этапе 2, и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил (тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=589,6 (М+Н).
Пример 33: 5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
Схема 13
[00392] Этап 1: Получение 5-хлор-2-метоксибензальдегида
[00393] Раствор 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 128 ммоль) в DMF (70 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К вышеуказанному раствору добавляли гидрид натрия (7,69 г, 192 ммоль) небольшими порциями в течение периода 20 минут. К описанной выше реакционной смеси затем добавляли по каплям метилиодид (23,8 мл, 384 ммоль), сохраняя температуру ниже 150°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь выливали в холодный насыщенный раствор хлорида аммония (250 мл), чтобы получить белый осадок. Полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с 100 мл пентана: диэтиловый эфир (4:1) с получением 18 г (выход 82,58%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS: m/z=170.1 (М+Н).
[00394] Этап 2: Получение (5-хлор-2-метоксифенил)метанола
[00395] Раствор 5-хлор-2-метоксибензальдегида (18 г, 105,8 ммоль) в метаноле (100 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К полученному раствору добавляли боргидрид натрия (11,8 г, 317 ммоль) по частям в течение 30 минут. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение следующих ~2 часов. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии с этилацетат : гексан (1:1) в качестве подвижной фазы. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. К полученной сырой массе добавляли холодную воду (200 мл), чтобы получить белый осадок. Таким образом, осадок отфильтровывали и сушили, получая 16 г (выход 87,8%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00396] Этап 3: Получение 4-хлор-2-(хлорметил)-1-метоксибензола
[00397] Раствор 5-хлор-2-метоксифенил)метанола (16 г, 94 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К полученному раствору добавляли по каплям тионилхлорид (11 мл, 140 ммоль) в течение 30 минут. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. К полученной сырой массе добавляли холодную воду (150 мл), чтобы получить белый осадок. Полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 12 г (выход 67,9%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00398] Этап 4: Получение 2-(5-хлор-2-метоксифенил) ацетонитрила
[00399] К раствору 4-хлор-2-(хлорметил)-1-метоксибензола (12 г, 63,15 ммоль) в ДМСО (60 мл) осторожно добавляли цианид натрия (4,4 г, 95,6 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в холодную воду (200 мл), чтобы получить осадок. Полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 10 г (выход 87,46%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00400] Этап 5: Получение 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаннитрила
[00401] К раствору 2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрила (10 г, 47,84 ммоль) в этилформиате (50 мл) добавляли металлический натрий (4,4 г, 95,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к реакционной смеси воду (100 мл) и дихлорметан (100 мл), и раствор доводили до рН 3 с помощью концентрированной соляной кислоты. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 0,7 до 0,9% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 9 г (выход 77,94%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS: m/z=208,0 (М-Н).
[00402] Этап 6: Получение 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амина
[00403] К раствору 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаннитрила (9 г, 43 ммоль) в этаноле (90 мл) добавляли гидразин-гидрат (4,3 г, 86,12 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (2,7 мл, 51,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 0,9 до 1,1% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 7 г (выход 72,8%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=224,1 (М+Н).
[00404] Этап 7: Получение 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина
[00405] Раствор 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амина (3 г, 13,45 ммоль) в сухом DMF (15 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. Гидрид натрия (0,806 г, 20,17 ммоль) добавляли к вышеуказанному раствору небольшими порциями в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 5-10°C, после к вышеуказанной смеси добавляли по каплям 1,3-дибромпропан (1,78 мл, 17,48 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов. После завершения реакции раствор разбавляли холодной водой (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3×100). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 1,2 до 1,5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,65 г (выход 18,36%) целевого соединения в виде полутвердого вещества. LC-MS: m/z=264,2 (М+Н).
[00406] Этап 8: Получение 4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенола
[00407] Раствор 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина (0,65 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К полученному раствору добавляли по каплям трибромид бора в дихлорметане (4,7 мл, 4,75 ммоль) в течение 30 минут. После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции раствор разбавляли холодной водой (40 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,65 г (выход 81,24%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=250,2 (М+Н).
[00408] Этап 9: Получение трет-бутил-5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
2
3
[00409] К раствору 4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенола (0,5 г, 2,008 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли КСО (0,556 г, 4,016 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,989 г, 2,409 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с твердой фазой в виде геля кремнезема. Целевой продукт элюировали приблизительно от 40 до 50% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давали 0,4 г (выход, 31,18%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=640,1 (М+Н).
[00410] Этап 10: Получение 5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
1
[00411] К раствору трет-бутил-5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,4 г, 0,626 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,8 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1%-ная хлористоводородная кислотоа в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl (0,130 г, выход 38,6%). LC-MS: m/z=539,78 (М+Н). Н NMR (400 MHz, Meтанол-d4) δ 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,14 (p, J=6,0 Hz, 2H).
[00412] Описанные здесь варианты осуществления предназначены только для иллюстрации, и специалисты в данной области техники знают или они способны с использованием не более чем рутинных экспериментов создать многочисленные эквиваленты конкретных процедур, описанных в данном документе. Все такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения и охватываются следующими вариантами осуществления.
[00413] Все ссылки (в том числе патентные заявки, патенты и публикации), цитируемые здесь, включены сюда посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патент или патентная заявка была конкретно и отдельно указана в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей.