Тритерпенсодержащие полимерные конструкции: синтез и биологическая активность

УДК 678.744.342:547.9

Представлены известные к настоящему времени многочисленные примеры химической модификации бетулина и бетулиновой кислоты и их биологической активности. Показана актуальность получения терпенсодержащих полимерных конструкций для повышения водорастворимости терпеноидов.

Ключевые слова: бетулин, бетулиновая кислота, радикальная полимеризация, сополимеры, водорастворимость, биологическая активность.

Перспективное направление современной медицинской химии - поиск новых сырьевых источников и оригинальных путей трансформации известных низкомолекулярных природных метаболитов для получения эффективных лекарственных препаратов. Наиболее значимые результаты в этой области достигнуты при использовании терпеноидов растительного происхождения. Так, разнообразные производные с широким спектром биологической активности (включая противовирусную, противоопухолевую, противовоспалительную, иммуномодули-рующую, антибактериальную) получены в результате химических и биокаталитических превращений лупанового тритер-пеноида бетулина и его доступного производного бетулиновой кислоты.

Бетулин обладает способностью бло-

кировать активность топоизомеразы II в концентрациях, сравнимых с известным ингибитором этопозидом. Проявляет умеренное, но явно выраженное ингибирую-щее действие в отношении пролиферации клеток В162Б2 путем индукции апоптоза. Бетулин в концентрации 6,1 цг/мл на 50 % ингибирует репликацию вируса ВИЧ-1 при индексе селективности = 1,4. Обнаружена туберкулостатическая активность бетулина, проявляющаяся в ингибирова-нии микобактерий. Изучение цитотокси-ческой активности самого бетулина позволило констатировать невысокий уровень его эффективности в отношении опухолевых клеток, в то время как его производное - бетулиновая кислота - признана наиболее перспективным противоопухолевым агентом в отношении клеток глиобла-стом, медулабластом и меланом, механизм

* Исследования выполнены при финансовой поддержке гранта РФФИ № 11-03-96003-р_урал-а. 44

действия которого связан с индукцией апоптоза, или программируемой смертью опухолевых клеток.

Препарат на основе бетулиновой кислоты с антимеланомной актиностью включен в перечень Программы RAID Национального института рака США и в настоящее время проходит стадию клинических испытаний на человеке [1]. Кроме того, показано, что бетулиновая кислота проявляет высокую эффективность, направленную против роста клеток мелано-мы при уменьшении рН<6,8. Бетулиновая кислота продемонстрировала подавление in vitro ферментативной активности ами-нопептидазы N (IC50 = 7,3±1,4 цМ). Ами-нопептидаза N тесно связана с компонентами внеклеточного матрикса, ее ингиби-рование предотвращает инвазию мелано-мы в основную мембрану и, тем самым, метастазирование. Таким образом, бетулиновая кислота вызывает противоопухолевый эффект через митохондриальный путь.

Показано, что бетулиновая кислота (в дозе 50-500 мг на грамм косметического средства) оказывает профилактическое и лечебное действие в отношении УФ-инду-цированного рака кожи, уменьшает признаки целлюлита и стимулирует синтез коллагена, улучшая общее состояние и предотвращая признаки старения кожи -морщины и пигментацию, вызванные солнечным светом. Бетулиновая кислота и ее производные образуют на сегодняшний день новый класс ВИЧ-ингибиторов, блокирующих фазу слияния вируса с клеткой [2]. Следует отметить, что сама бетулиновая кислота проявляет весьма умеренную противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 (ЕС 50 = 1,4 мкМ), но в качестве высокоэффективных анти-ВИЧ агентов выступают ее химические модификанты, например, ю-аминоалкановые амиды, проявившие анти-ВИЧ активность на уровне наномолярных концентраций [3].

Благодаря уникальному строению пентациклические тритерпенового остова

бетулин и его природный модификант бетулиновая кислота являются многоцелевой основой для синтеза разнообразных тритерпеновых производных с высоким уровнем противоопухолевой и противовирусной активности.

Модифицированные производные бету-линовой и дигидробетулиновой кислот являются сильнодействующими противовирусными (анти-ВИЧ) препаратами [4]. Ди-метилглутаровый и 3', 3'-диметилсукци-нильный эфиры бетулиновой кислоты демонстрируют повышенную активность, например, 3-О-(3', 3'-диметилсукцинил)бету-линовая кислота проявляет величину ЕС50 менее чем 1,7*10-5 мкМ. При этерифика-ции С-3 атома бетулина янтарной кислотой было получено соединение, ингибирующее активность ВИЧ-1. Гликодипептид глицир-ризиновой кислоты с глицил-Ь-фенилала-нином обладает анти-ВИЧ активностью, ингибируя накопление вирусспецифиче-ского белка, и является менее токсичным веществом (СБ50 = 250 мкг/мл), чем известный анти-ВИЧ препарат азидотимидин (АЗТ) [5]. Препарат БТ-4, который представляет собой новый тритерпеноид дам-маранового типа, может быть использован в производстве средств для лечения герпеса [6]. Олеанановые тритерпеноиды, в частности замещенные производные глицирри-зетовой кислоты, активны в отношении различных ДНК- и РНК-вирусов, а также ретровирусов [7, 8].

В США было запатентовано несколько способов противовирусного лечения, при котором используется смесь различных фракций крови с одним или несколькими глицирризиновыми тритерпеноид-ными соединениями [9-13]. Терпеновые и тритерпеновые фрагменты могут входить в состав комплексных противовирусных препаратов, содержащих, помимо них, одно или несколько известных средств для лечения СПИДа или стимуляторы иммунитета [14, 15]. Описаны случаи проявления у тритерпеновых соединений одновременно и противовирусной

(анти-ВИЧ), и иммуностимулирующей активности, например, №-{К-[3-оксо-лу-пан-28-оил]-9-аминононаноил }-3-амино-3-фенил-пропи-оновая кислота и ее соли [16], или №-{Щ3-оксо-20(29)-лупен-28-оил ]-9-аминононаноил }-3-амино-3-фени-лпропионовая кислота, демонстрирующая иммуностимулирующую и противовирусную (анти-ВИЧ и противогерпесную) активность [17]. 3,28-Ди-О-никотинат бету-лина является малотоксичным веществом, обладает выраженной гепатопротек-торной активностью, превосходящей эффект бетулина и силибора, сочетающейся с анти-ВИЧ активностью [18]. Синтезированное реакцией циклизации по Робинсону из бетулоновой кислоты и окиси мези-тила новое производное лупена 20(29)-лупен-(2,3:3,4)-5,5-диметилгексен-2-он-28-овая кислота проявляет коагуляцион-ную активность в сочетании с низкой токсичностью [19].

Проявляемая антибактериальная активность позволяет использовать эфиры пентациклических тритерпеноидов в дерматологии для лечения экземы и псориаза [20]. В большинстве случаев диацильные производные бетулина, например 3- и 28-моноацильные и 3,28-диацильные производные бетулина, обладают высоким уровнем анти-ВИЧ активности in vitro. При этом гидрированные аналоги, как правило, более активны - например, 3-О-глутарилпроизводное дигидробету-лина активнее применяемого в анти-ВИЧ терапии препарата Зидовудина, а также ранее изученных тритерпеновых производных [21], в том числе препарата 2-й

стадии клинических исследований Беви-римата (РА-457) - 3-0-(3,3-диметилсук-цинил)бетулиновой кислоты (табл. 1).

По результатам тестирования 3-О-фта-латов бетулина в отношении опухолевых клеток с помощью МТТ-теста выявлено, что их цитотоксичность превышает таковую бетулиновой кислоты и относительно неактивного бетулина [22].

Таким образом, описаны многочисленные примеры химической модификации бетулина и бетулиновой кислоты преимущественно по С(3), С(28) и С(30) углеродным центрам. Значительно реже проводятся исследования, связанные с изменением карбоциклического остова данных соединений, хотя в литературе достаточно примеров, когда изменения, связанные с перестроением или расщеплением колец полициклического остова тритер-пеноидов, позволили получить более активные производные по сравнению с исходными соединениями.

Синтетические А-секотритерпеноиды представлены в основном производными, фрагментированными по С(3)-С(4) и С(2)-С(3) углеродным связям кольца А. Синтез 2,3-секотритерпеноидов основан на фрагментации по Бекману а-гидрокси-оксимов бетулина и его производных с образованием соответствующих 2,3-секо-альдегидонитрилов [23, 24]. Использование данных секоплатформ представляется наиболее перспективным ввиду наличия в структуре молекулы как минимум пяти положений для дальнейшей модификации. При этом сочетание противовирусной активности ВИЧ-герпес/ВИЧ-грипп и

Таблица 1

Анти-ВИЧ-активность ацилированных производных бетулина _и бетулиновой кислоты __

Соединение БСбо/мМ IC50/MM Терапевтический индекс

Бетулиновая кислота 1,4 12,9 9,2

3-0-(3,3-диметилсукцинил)-бетулиновая кислота <0,00035 7,0 >20 000

3,28-0-(3,3-диметилглутарил)бетулин 0,00066 14,2 21 515

3- 0-(3,3-диметилсукцинил)-28- O-3- O-(2,2-диметилсукцинил)бетулин 0,00087 36,9 42 400

3- O-глутарилдигидробетулин 0,00002 23,59 1 120 000

Зидовудин 0,045 1 873 41 622

более гидрофильная природа А-секотри-терпеноидов обусловливает их принципиальное преимущество перед препаратами известных производных бетулина, бету-линовой и бетулоновой кислот [25]. Так, в [26] изучена активность 2,3-секо-произ-водных бетулоновой кислоты в отношении вирусов герпеса простого I типа и вирусов гриппа А. Подавляющая размножение вируса на 50 % концентрация (ЕС 50) полученных секопроизводных оказалась сравнима с вирусингибирующей активностью бетулиновой и бетулоновой кислот, но сохраняется достаточно высокая токсичность, препятствующая внедрению препаратов в клиническую практику. Решением проблемы токсичности является дальнейшая функционализация исходной 2,3-секотритерпеновой платформы: получение амидных и сложноэфирных конъю-гатов, гидразидов, гидразонов, внутри- и межмолекулярная конденсация.

Примером успешной модификации служит ацетилгидразон 1-циано-19р,28-эпокси-2,3-секо-18а-олеан-3-аля, проявляющий ингибирующую активность в отношении вируса везикулярного стоматита штамм «Индиана». Показатели СБ50 и минимальной подавляющей концентрации данного соединения составляют 31,25 и 1,95 соответственно и, следовательно, оно в 6 раз менее токсично, чем бетулиновая кислота. Среднеэффективная концентрация ГО50 запатентованного аце-тилгидразона (0,0001589 мкг/мл) значительно превышает аналогичные показатели известного препарата интерферона (ГО50 = 0,689 мкг/мл) и бетулиновой кислоты (ГО50 = 62,55 мкг/мл). Таким образом, уровень его противовирусной активности значительно превосходит показатели анти-ВВС активных интерферона и бе-тулиновой кислоты [24].

Основная проблема противовирусной терапии - развитие лекарственной устойчивости и, как следствие, снижение эффективности препаратов. Известно, что любой из применяемых в терапии ВИЧ и

СПИДа лекарственных препаратов эффективен не более двух лет. Скрытая проблема - узкий спектр специфических противовирусных препаратов и, следовательно, их высокая стоимость, значительно возрастающая в условиях развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний, среди которых наиболее часто встречаемые - вирусы герпеса и гриппа.

Достижения современной медицинской химии свидетельствуют, что наиболее перспективным источником для разработки противовирусных лекарственных средств являются природные соединения, в частности представители класса тритерпеноидов. Однако для многих из них характерны побочные эффекты, обусловленные цитоток-сическим действием в отношении здоровых клеток. Не менее актуальная проблема при внедрении препаратов на основе три-терпеновых производных в практику - их низкая растворимость в биологических жидкостях, в связи с чем существует проблема их введения и адресной доставки, а также высокая скорость выведения из организма и, как следствие, необходимость создания в организме высокой дозы дорогостоящего препарата [27]. Растворимость -важный физико-химический фактор, влияющий на адсорбцию лекарств и, как результат, на их терапевтический эффект. Среди новых химических препаратов около 40 % лекарств липофильные и не имеют успеха на рынке из-за низкой степени водо-растворимости. Поэтому повышение растворимости лекарственных препаратов -внеочередная задача медицинской химии. Применение водорастворимых полимерных матриц способствует повышению во-дорастворимости терпеноидов и, таким образом, упрощает способ их введения, в полной мере реализуя биологическую активность низкомолекулярного лекарственного вещества. Так, в отношении вируса герпеса простого полимерное производное бетулоновой кислоты активно в концентрации по тритерпеноиду 17 мкг/мл, а для бе-тулоновой кислоты - 150 мкг/мл [28].

Известно, что реакции сополимериза-ции позволяют широко модифицировать свойства высокомолекулярных соединений, вследствие чего они приобретают все большее практическое значение. Вовлечение новых мономеров в реакции со-полимеризации представляет неоспоримый интерес. Это позволяет, с одной стороны, выявить характер влияния функциональных групп на реакционную способность виниловых соединений, с другой - приводит к синтезу большого числа разнообразных сополимеров с новыми практически ценными свойствами. Поэтому разработка эффективных методов синтеза новых биологически активных агентов на основе полифункциональных сополимеров является актуальной.

Для введения тритерпеноидов в солю-билизирующие полимерные матрицы мы применили подход, основанный на первичном получении терпенсодержащего мономера, который затем вводится в ра-

дикальную сополимеризацию. В качестве стартового соединения использовали бе-тулин, полученный по методике [29].

Взаимодействием бетулина с малеино-вой кислотой в присутствии ДЦК при комнатной температуре был получен 28-О-малеат бетулина (МБ) (рис. 1).

Исследования показали, что малеат бетулина остается практически инертным при гомополимеризации, но вступает в присутствии радикальных инициаторов в реакции сополимеризации с К-винилпир-ролидоном (ВП), акрилонитрилом (АН), винилацетатом (ВА) (рис. 2).

но1

сн-

осо-сн=сн-соон

-сн

Рис. 1. 28-О-малеат бетулина

соон

34

•с?о

МБ-ВП

но1

31

сн-

32

п 4

соон

34

CN

37

МБ-АН

но1

31

сн-

-сн-

гг

соон

34

ососн3

37 38

МБ-АН

Рис. 2. Сополимеры МБ

29

23

24

29

35

23

24

29

32

35

23

24

Исследования сополимеризации МБ с ВП и АН показали, что образующиеся сополимеры имеют статистическое распределение сомономерных звеньев в макромолекуле, при сополимеризации с АН наблюдается высокая тенденция мономерных звеньев к чередованию.

Зависимость состава сополимеров МБ с ВП и АН от состава исходных смесей, представленная на рис. 3, показывает, что при сополимеризации МБ с ВП на кривой т1; мал. %

О 20 40 60 80 100

М-,, тол. %

Рис. 3. Зависимость состава сополимеров МБ (М1) с ВП (1) и АН (2) от состава исходной смеси мономеров при полимеризации в хлороформе. М1 и т1 - мольные доли МБ

в исходной смеси и в сополимере соответственно. [М1 + М2] = 5,7 моль/л, [ДАК] = 0,13 моль/л, Т = 70 °С

состава сополимера имеется «азеотропная точка», состав сополимера соответствует составу исходной мономерной смеси в области 20 мол% МБ. При сополимериза-ции МБ с акрилонитрилом в интервале концентраций 20-70 мол% МБ образуются сополимеры практически постоянного эквимольного состава.

Данные по сополимеризации МБ с ВА показывают, что наблюдаются низкие скорости реакции сополимеризации (табл. 2). Так, при проведении сополиме-ризации в течение 10 часов выход сополимера не превышает 6 %.

Значения эффективных констант сопо-лимеризации МБ (М1) с ВП и АН представлены в табл. 3. Полученные данные свидетельствуют, что при сополимериза-ции МБ с АН наблюдается высокая тенденция мономерных звеньев к чередованию (г1 г2 = 0,003).

При увеличении содержания МБ в исходной мономерной смеси в сополиме-ризационных системах МБ-ВП и МБ-АН значения скорости сополимеризации незначительно снижаются. Зависимости начальной скорости сополимеризации МБ с ВП и АН (см. рис. 4) показывают, что скорость сополимеризации МБ с АН выше, чем с ВП.

Сополимеры МБ с ВП, АН и ВА растворимы в хлороформе, ДМСО, ДМФА и

Таблица 2

Сополимеризация МБ (М1) с винилацетатом в хлороформе. _[М1 + М2] = 5,7 моль/л, [ДАК] = 0,13 моль/л__

Состав исходной смеси, М1 / М2 Т, °С ч Выход, % Состав сополимера, М1 / М2 И04, моль/лс

3/97 70 6 3,1 52/48 0,082

5/95 80 2 1,1 - 0,087

10/90 70 6 3,6 63/37 0,095

20/80 70 7 5,8 - 0,130

50/50 80 10 6,0 71/29 0,095

Таблица 3

Значения эффективных констант сополимеризации МБ с ВП и АН (М2) _ при сополимеризации в хлороформе (ДАК, 70 °С) _

Мономеры М2 Г1 Г2 Г1 Г2 Г2/Г1

ВП 0,16±0,020 0,68±0,20 0,109 4,25

АН 0,01±0,001 0,25±0,08 0,003 25,0

Гх К'4. ЫиПЬ 1-С

2,5

1,5

0,5

0

Исследование цитотоксической активности сополимеров МБ показало, что сополимер МБ с ВА проявляет более высокую активность в отношении культуры рабдомиосаркомы КО ТЕЗ 2 по сравнению с малеатом бетулина (табл. 4).

Таблица 4

Цитотоксическая активность сополимеров МБ

о

10

20

Соединение Концентрация соединения, которая вызывает гибель 50 % клеток (IC50), мкМ

МБ 178,58±11,28

Сополимер МБ-ВП 245,05±35,54

Сополимер МБ-АН 336,47±145,90

Сополимер МБ-ВА 152,10±14,90

Таким образом, полученные полимерные ансамбли могут рассматриваться в качестве платформы для разработки новых водо- и органорастворимых биологически активных агентов.

30 40

Мьмол %

Рис. 4. Зависимость начальной скорости сополимеризации МБ (М1) с ВП (1) и АН (2) от состава исходной смеси мономеров. Хлороформ, [М1 + М2] = 5,7 моль/л, [ДАК] = 0,13 моль/л, Т = 70 °С

не растворяются в воде, диэтиловом эфире, ацетоне, ТГФ, этилацетате, бензоле и других органических растворителях.

Библиографический список

1. Selective oxidation of betulin for the preparation of betulinic acid, an antitumoral compound / A. Pichette, H. Liu, C. Roy, S. Tanguay, F. Simard, S. Lavoie // Synth. Commun. - 2004. - Vol. 34. - № 21. -P. 3925-3937.

2. Anti-AIDs agents, II. Betulinic acid and Platanic acid as anti-HIV principles from SyzigiumClaviflorum, and the anti-HIV activity of structurally related triterpenoids / Т. Fujioka, Y. Kashiwada, R.E. Kilkuskie, L.M. Cosentino, L.M. Ballas, J.B. Jiang, W.P. Janzen, I.-S. Chen, K.-H. Lee // J. Nat. Prod. - 1994. -№ 57. - P. 243-247.

3. Betulinic acid derivatives: a new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 entry /

F. Soler, C. Poujade, M. Evers, J. C. Carry, Y. Henin, A. Bousseau, T. Huet, R. Pauwels, E. De Clercq, J.F. Mayaux, J.B. Le Perq, N. Dereu // J. Med. Chem. - 1996. - № 39. - P. 1069-1083.

4. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefore: pat. 5679828 US / K. Lee, Y. Kashiwada, F. Hashimoto, L.M. Cosentino, M. Manak. - Опубл. 21.10.1997.

5. Гликопептид глицирризиновой кислоты с глицил-Ь-фенилаланином, проявляющий анти-ВИЧ-1-активность: пат. 2315058 Рос. Федерация / Л.А. Балтина, О.А. Плясунова, Л.А. Балтина, А.Г. Покровский, Г.А. Толстиков. - Опубл. 20.01.2008, бюл. № 2.

6. Panax notoginseng saponins ST-4, and medicinal composition, preparation and use thereof: pat. 101323635 CN / Z. Yingjun, W. Yifei, L. Pengying, P. Ying, Y. Chongren, W. Dong. - Опубл. 17.12.2008.

7. New glycyrrhizic acid derivative having antiviral activity: pat. 6345748 JP / Y. Baba, T. Kakiue, Y. Ishiwatari, H. Kimura, K. Baba, H. Inagaki, S. Taschimo. - Опубл. 20.12.1994.

8. Antiviral agent comprising glycyrrhizic acid derivative as active ingredient: pat. 4352755 JP / M. Kurono, Y. Ishiwatari, S. Yokochil, K. Asano, T. Mitani, T. Kakiue, N. Iwata, Y. Isogawa, Y. Baba, H. Owaki, K. Sawai. - Опубл. 07.12.1992.

9. Blood plasma antiviral process and composition: pat. 5186945 US / E. Shanbrom, L. Liane, A. Santa. -Опубл. 16.02.1993.

10. Albumin enhanced antiviral blood product treatment and product produced: pat. 5128150 US / E. Shanbrom, L. Liane, A. Santa. - Опубл. 07.07.1992.

11. Enhanced blood product antiviral process and product produced: pat. 5128149 US / E. Shanbrom. -Опубл. 07.07.1992.

12. Antiviral blood sampling process and apparatus: pat. 5156973 US / E. Shanbrom, L. Liane, A. Santa. -Опубл. 20.10.1992.

13. Antiviral inhalation therapy: pat. 4933169 US / E. Shanbrom. - Опубл. 12.06.1990.

14. Terpenic composition useful as antimicroorganism or antiviral agent, comprises a cyclic terpenic compound and an organic substance forming carrier: pat. 2908660 FR / A.H. Mannarini. - Опубл. 23.05.2008.

15. Acylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof: pat. 6172110 US /

K.-H. Lee, I-C. Sun, H.-K. Wang, L.M. Cosentino. - Опубл. 09.01.2001.

16. N'-{n-[3-оксо-лупан-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенил-пропионовая кислота и ее соли как противовирусные и иммуностимулирующие агенты: пат. 2317996 Рос. Федерация / У.М. Джемилев, Г.А. Толстиков, А.Г. Покровский, Н.Ф. Салахутдинов, Т.Г. Толстикова, Э.Э. Шульц. - Опубл. 27.02.2007, бюл. № 6.

17. N'-{n-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил}-3-амино-3-фенилпропио новая кислота, обладающая иммуностимулирующей и противовирусной активностью: пат. 2211843 Рос. Федерация / Г.А. Толстиков, Н.И. Петренко, Н.В. Еланцева, Э.Э. Шульц, О.А. Плясунова, Т.Н. Ильичева, О.А. Борисова, Т.Р. Проняева, А.Г. Покровский. - Опубл. 25.01.2002.

18. 3,28-ди-О-никотинат бетулина, проявляющий гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность: пат. 2174982 Рос. Федерация / О.Б. Флехтер, Л.Т. Карачурина, О.А. Плясунова, Л.Р. Нигматуллина, Л.А. Балтина, А.Г. Покровский, В.А. Давыдова, Ф.С. Зарудий, Ф.З. Галин, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. - Опубл. 20.10.2001.

19. 20(29)-лупен-[(2,3:3,4)-5,5-диметилгексен-2-он]-28-овая кислота, обладающая коагуляционной активностью: пат. 2067584 Рос. Федерация / Э.Т. Оганесян, А.В. Погребняк, М.Н. Ивашев. - Опубл. 10.10.1996.

20. Ultramicro-emulsions of spontaneously dispersible concentrates containing antitumorally, antivirally and antiparasitically active esters of pentacyclic triterpenes: pat. 9832443 WO / C. Eugster, C.H. Eugster. -Опубл. 30.07.1998.

21. 3,28-Di-O-(dimethylsuccinyl)-betulin isomers as anti-HIV agents / Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro, T. Nagao, H. Okabe, L.M. Cosentino, K. Fowke, K.H. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - № 11. -P. 183-185.

22. Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin with cytotoxic activity / M. Kvasnica, J. Sarek, E. Klinotova, P. Dzubak, M. Hajduch // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - Vol. 10. - № 13. - P. 3447-3454.

23. Синтез лупановых и 19р,28-эпокси-18а-олеанановых 2,3-секопроизводных на основе бетулина / И.А. Толмачева, А.В. Назаров, О.А. Майорова, В.В. Гришко // Химия природных соединений. -2008. - № 5. - С. 491-494.

24. 2,3-Секо-производные бетулиновой кислоты: пат. 2429227 Рос. Федерация / В.В. Гришко, И.А. Толмачева, Н.В. Галайко, В.Н. Стрельников, Л.В. Волкова, Е.Н. Перевозчикова, С.А. Пестерева, А.В. Казьянин. - Опубл. 20.09.2011, бюл. № 26.

25. Лупановые А-секотритерпеноиды, проявляющие противовирусную активность: пат. 2470003 Рос. Федерация / И.А. Толмачева, В.В. Гришко, Е.В. Игошева, Е.И. Бореко, В.Ф. Еремин, И.И. Кучеров, О.В. Савинова. - Опубл. 20.12.2012, бюл. № 35.

26. 2,3-Секо-производные бетулоновой кислоты: пат. 2410390 Рос. Федерация / И.А. Толмачева, В.В. Гришко, Е.И. Бореко, О.В. Савинова, Н.И. Павлова. - Опубл. 27.01.2011, бюл. № 3.

27. Терпеноиды ряда лупана - биологическая активность и фармакологические перспективы II Полусинтетические производные лупана / Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, Г.А. Толстиков,

A.Г. Толстиков, О.Б. Флехтер // Биоорган. химия. - 2006. - Т. 32. - № 3. - С. 291-307.

28. Полимерные водорастворимые производные тритерпиноидов и способ их получения: пат. 2253657 Рос. Федерация / О.В. Назарова, А.Д. Зорина, Е.Ф. Панарин, О.И. Киселев, С.Н. Боков,

B.Г. Платонов, А.В. Слита, В.В. Зарубаев, Е.В. Афанасьева. - Опубл. 10.06.2005, бюл. № 16.

29. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов / О.Б. Флехтер, Л.Р. Нигматуллина, Л.А. Балтина, Л.Т. Карачурина, Ф.З. Галин, Ф.С. Зарудий, Г.А. Толстиков, Е.И. Бореко, Н.И. Павлова,

C.Н. Николаева, О.В. Савинова // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36. - № 9. - С. 26-28.

TRITERPENE-CONTAINING POLYMER STRUCTURES: SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY

M.N. Gorbunova, G.F. Krainova

The research paper features the presently known numerous examples of chemical modification of betulin and betulinic acid and their biological activity. It shows the relevance of terpene-containing polymer structures to increase the water solubility of terpenoids.

Keywords: Betulin, betulinic acid, radical polymerization, copolymers, water-solubility, biological activity.

Сведения об авторах

Горбунова Марина Николаевна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник, Институт технической химии УрО РАН (ИТХ УрО РАН), 614013, г. Пермь, ул. Академика Королева, 3; e-mail: mngorb@newmail.ru

Крайнова Гульназ Фаизовна, кандидат химических наук, научный сотрудник, ИТХ УрО РАН; e-mail: Gulja.perm@mail.ru

Материал поступил в редакцию 12.05.2014 г.