Состояние клеточного зве на иммунитета и эффективность иммунокорригирующей терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2 при бактериальных гнойных менингитах у детей

цитомегаловирусная инфекции достоверно (р < 0,01) при-частны к риску возникновения у детей большинства ВПР. Частота выявления ВУИ у детей с ВПР составила 71%, причем наиболее часто наблюдается сочетание ВПГ-1 и цитомегаловирусной инфекций (51%).

Чаще всего встречалась патология органов зрения: дакриоцистит двусторонний отмечался у 769 детей, односторонний — у 354 детей, достоверно чаще в группе детей с сочетанной ВПГ-1 и цитомегаловирусной инфекциями. На втором месте по частоте встречаемости у детей отмечается расщелина твердого неба и губы (двусторонние — у 388 детей и односторонние — у 187 детей). Все дети обследованы на ВУИ, и в 100% отмечалось подтверждение наличие ВУИ, причем достоверно чаще встречалось у детей в сочетании ВПГ-1 и цитомегаловирусной инфекций. Поражения ЖКТ стоят на третьем месте по встречаемости. При врожденных пороках желчного пузыря ВУИ имелись у 103 детей, причем чаще — изолированная ЦМВ (46%) и изолированные ВПГ-инфекции (38%), при пилоростенозе у 41 ребенка, при этом изолированная ЦМВ — в 49% и ВПГ-инфекции — в 27% случаях.

Известно, что многие дети с ВПР не обследуются на наличие ВУИ. Это происходит из-за отсутствия у них отчетливой клиники ВУИ и соответственно показаний к обследованию. Наши данные свидетельствуют о том, что детей с ВПР необходимо обследовать на ВПГ и цитомегало-вирусную инфекции, причем неоднократно, с оценкой динамики серологических показателей. В то же время при имеющейся клинике ВУИ наличие у ребенка ВПР должно рассматриваться как одно из проявлений инфекции.

Литература:

1. Антонов О.В. Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей / О.В. Антонов, И.В. Антонова, О.В. Добаш // Детские инфекции. — 2005. — № 2. — С. 64—66.

2. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей / М.Ю. Корнева и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 2005. — № 2. — С. 48—52.

3. Краснопольский В.Г. Инфекция в акушерстве: Сб. науч. трудов. — М., 1995.

4. Carrol S.G. et al. // Br. J. Obstet. Gynaec. — 1996. — 103 (1). — P. 54—59.

Состояние клеточного звена иммунитета и эффективность иммунокорригируюшей терапии рекомбинантным интерфероном альфа-2 при бактериальных гнойных менингитах у детей

Н. С. КАРНАЕВА1, О. В. ШАМШЕВА2, К. З. КУРБАНОВ1,

К. К. Курбанов1, Н. Г. Куркина1, Л. У. Улуханова1

ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала1, ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет2, Москва

В работе показано состояние клеточного звена иммунитета при бактериальных гнойных менингитах различной этиологии у детей и клиническая эффективность при данной патологии рекомбинантного интерферона альфа-2

State of CenuLar Component of Immune System and Effectiveness of Immune Corrective Therapy

with Recombinant Interferon Alfa-2 for Bacterial Purulent Meningitis in Children

N. S. Karnaeva1, O. V. Shamsheva2, K. Z. Kurbanov1, K. K. Kurbanov1, N. G. Kurkina1, L. U. Uluhanova1

Dagestan State Medical Academy, Mahachkala1, Russian State Medical University, Moscow2

The article presents the state of cellular component of immune system at bacterial purulent meningitises of different etiology in children and clinical effectiveness of Recombinant Interferon Alfa-2 at this disease

Key words: children, bacterial purulent meningitis, recombinant interferon alfa-2

Контактная информация: Карнаева Наргиз Сабировна — аспирант, асс. каф. пропедевтики детских болезней с курсом детских инфекций ДГМА; г. Махачкала, ул. Пл. Ленина, д. 1; т. (8722) 67-07-90

УДК 616.9:579.845

Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) являют- Несмотря на то, что клиническая картина БГМ хоро-

ся самой распространенной формой нейроинфекции, за- шо изучена, процент диагностических ошибок при выяв-

нимая до 38% общей патологии нервной системы и имеют лении данной патологии остается высоким, особенно

важное медико-социальное значение вследствие тяжести среди детей первого года жизни, которые представляют

течения и высокой частоты развития осложнений, приводя- группу риска по гнойным менингитам вследствие незре-

щих к последующей инвалидизации детей [1—3]. лости структур мозга, ответственных за регуляцию защит-

ных функций организма. Это приводит к высокой летальности (до 50%) и частоте осложнений, которые развиваются у 30% пациентов. Этиология БГМ обусловлена возрастом ребенка: у новорожденных возбудителями чаще всего являются листерии, эшерихии, стрептококк В, пневмококк, грибы, синегнойная палочка, клебсиелла, тогда как у детей в возрасте от 2 месяцев до 5 лет в 95% случаев БГМ вызываются менингококком, пневмококком, гемофильной палочкой, реже стафилококком и условно-патогенной флорой [2, 4, 5].

По данным Республиканского Центра Инфекционных Болезней г. Махачкалы, за период с 2003 по 2008 гг. лечение по поводу бактериального гнойного менингита получали 378 детей в возрасте от 1 месяца до 1 8 лет, из которых этиология заболевания была установлена у 250 детей (66%). При этом лидировали стафилококковая (33,5%) и менингококковая (19,5%) этиология заболевания, по-прежнему высоким оставался процент менингитов неясной этиологии (47%).

БГМ имеют клинико-этиологические и региональные особенности течения, изучение которых способствует оптимизации профилактических мероприятий, улучшению исходов и предотвращению развития инвалидизирующих осложнений. Особую актуальность в последние годы приобретает также изучение патогенеза БГМ, особенно его иммунологических аспектов. Данное направление является недостаточно изученным и наиболее перспективным, поскольку данные, касающиеся иммунопатогенеза ней-роинфекции, позволят разработать новые патогенетические методы терапии БГМ.

Учитывая современные аспекты патогенеза бактериальных гнойных менингитов, оправданной является комплексная терапия, направленная на коррекцию иммунных нарушений, которые сопровождают развитие нейроин-фекций и характеризуются количественными и функциональными дефектами отдельных звеньев иммунитета. По данным разных авторов, при гнойных менингитах имеет место нарушение как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета: снижение содержания Т-лимфоци-тов, изменение функциональной активности В-лимфоци-тов, а также значительное снижение титра комплемента сыворотки. Повреждение клеточного иммунитета способствует росту и размножению условно-патогенной флоры и облигатных внутриклеточных микроорганизмов, что часто является причиной возникновения гнойно-септических осложнений [6—9]. Кроме этого происходящие при гнойных менингитах патофизиологические процессы затрагивают неспецифические звенья иммунитета, включая систему интерферона.

Исходя из этого, клинически перспективными следует признать комплексное лечение нейроинфекций с включением препаратов интерферона, среди которых особого внимания заслуживает отечественный препарат Виферон, содержащий наряду с интерфероном человеческим реком-бинантным альфа-2Ь, мембраностабилизирующие, обладающие антиоксидантными свойствами витамины Е и С.

Известно, что препарат Виферон оказывает противовирусное и иммуномодулирующее действие, благодаря усилению активности естественных киллеров, Т-хелперов, ци-тотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарной активности, интенсивности дифференцировки В-лимфоцитов, а также непосредственного подавления репликации вирусов.

Виферон хорошо зарекомендовал себя при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у детей ви-русно-бактериальной этиологии, включая: ОРВИ, сепсис, пневмонии, вирусные энцефалиты, специфические внутриутробные инфекции (хламидиоз, герпес, цитомегалия и СМУ-гепатит, уреаплазмоз) [10—12]. По данным Н. В. Скрипченко (2009), включение виферона в комплексную терапию вирусных энцефалитов у детей до 3-х лет безопасно, эффективно и способствует улучшению исходов заболевания благодаря достоверно более быстрой элиминации возбудителей и восстановлению нормальных показателей интерферонового статуса [5, 1 1 ].

Несмотря на то, что препарат Виферон на протяжении ряда лет широко используется в педиатрической практике, данные о его эффективности при нейроинфекциях у детей, в частности при БГМ, ограниченны.

Именно поэтому, целью нашего исследования явилось обоснование применения иммунокорригирующей терапии и оценки эффективности препарата Виферон у детей с бактериальными гнойными менингитами.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 70 детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет с диагнозом бактериальный гнойный менингит, лечившихся в клинике РЦИБ г. Махачкалы. При анализе возрастной структуры заболеваемости были выявлено, что БГМ чаще диагностировался у детей от года до 5 лет — в 85,7% случаев (у 60 пациентов), дети старше 5 лет заболевали значительно реже — в 14,3% случаев. Мальчики составляли 53% заболевших, а девочки — 47%.

Клинико-лабораторное обследование проводилось во время пребывания в стационаре до назначения лечения и на 10 день терапии.

С целью уточнения этиологии БГМ проводилось стандартное обследование, включавшее: бактериологическое исследование слизи из носоглотки, серологическое исследование сыворотки (РНГА), посев крови на стерильность, микроскопическое и бактериологическое исследование ЦСЖ, микроскопия крови «толстая капля», клинический анализ крови и мочи.

Исследование иммунного статуса с определением СD-клеток: Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), Т-суп-рессоров (CD8), В-лимфоцитов (CD20) было проведено всем детям в ЦНИЛ г. Махачкалы (зав. лаб. Курбанов К.З.) до назначения лечения и на 5 день терапии.

В качестве базовой назначалась антибактериальная, противогрибковая и инфузионная терапия.

Все исследуемые пациенты были распределены на 2 группы. Основная группа 1 включала 50 детей с бактериальным гнойным менингитом, в составе комплексной терапии получавших препарат рекомбинантного интер-

Таблица 1. Продолжительность клинических проявлений при различных вариантах лечения больных гнойным менингитом

Группы больных Клинические проявления

Интоксикация Головная боль Менингеальный синдром Температура Санация ликвора Стационарное лечение

Контрольная группа М 5,5 2,8 7,1 7,5 11,4 22,3

т 0,4 0,8 1,2 1,2 0,9 3,6

Основная группа (Виферон) М 3,3* 2,1 5,2* 3,6* 9,2* 18,6*

т 0,3 0,3 0,3 0,8 0,7 1,5

* - р < 0,001

ферона альфа-2 (Виферон) в ректальных суппозиториях в дозировке: 150 тыс. МЕ 2 раза в день— детям до 6 мес., 300 тыс. МЕ 2 раза в день — детям с 6 мес. до 1 года, 500 тыс. МЕ 2 раза в день с 1 года 1 мес. до 14 лет. Препарат вводился в течение 10 дней.

Группу сравнения составили 20 детей с бактериальным гнойным менингитом, получавшие комплексную терапию без виферона.

Дети обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести течения заболевания.

Результаты и их обсуждение

Диагноз БГМ был подтвержден у всех детей, включенных в исследование на основании данных клини-ко-лабораторного исследования. Решающим для подтверждения диагноза явилось исследование ЦСЖ, при котором выявлялись ее воспалительные изменения в виде увеличения цитоза, составившего 2178 + 1200кл/мкл и повышения уровня белка — до 1,63 + 0,15 г/л. Нейтро-фильный плеоцитоз определялся в 100% случаев.

Этиологическая расшифровка диагноза была произведена у 38,6% детей, из которых менингококковая инфекция регистрировалась у 14 (20%) детей, стафилококковый менингит — у 13 (18,6%) пациентов. Также отмечен значительный процент детей с неуточненной этиологией БГМ — 43(61,4%) детей.

В результате проведенного исследования была установлена клиническая эффективность применения Вифе-рона: в основной группе на одни сутки уменьшалась длительность тяжелого состояния, быстрее снижалась температура, купировалась головная боль, исчезала рвота и сокращались сроки выявления менингеальных знаков.

Под влиянием Виферона в основной группе вторая волна субфебрилитета отмечалась в 26% случаев, в то время как в группе сравнения она регистрировалась у 50% больных.

Необходимо отметить, что при менингококковом менингите применение комбинированной терапии приводило к сокращению сроков санации ликвора — на 7,5 + 0,6 день лечения, длительность интоксикационного и менингеально-го синдромов также уменьшилась, составив 2,5 + 0,4 дня и 3,8 + 0,4 дня соответственно (р< 0,001). При стафилококковом менингите сроки санации ЦСЖ, длительность лихорадки и менингеального синдрома также уменьши-

лись, составив 10,0 + 1,2, 2,3 + 0,3 и 5,6 + 0,4 дня соответственно (р< 0,001).

Основные результаты исследования клинической эффективности Виферона в исследуемых группах детей с БГМ представлены в таблице 1.

При оценке течения БГМ было установлено, что среди всех детей в основной группе наблюдения длительность температурной реакции сохранялась в течение 3,6 + 0,8 дней, против 7,5 + 1,2 дней в группе сравнения (р <0,001). Продолжительность головной боли у больных основной и контрольной группы составила 2,1 + 0,3 и 2,8 + + 0,8 дней соответственно (р > 0,001). Длительность менингеального синдрома была 5,2 + 0,3 дня у детей, получавших виферон против 7,1 + 1,2 дней — у детей группы сравнения (р < 0,001).

Сроки санации ЦСЖ в основной группе детей независимо от этиологии БГМ сокращались до 9,2 + 0,7 дней против 11,4 + 0,9 дней в группе сравнения (р<0,001). Сократились и сроки антибактериальной терапии: 10,8 + + 4,2 дня в основной группе и 13,6 + 3,5 дня в группе сравнения (р<0,001). Соответственно длительность пребывания в стационаре у детей, получавших иммунотроп-ную терапию, была достоверно меньше — 18,6 + 1,5 дней против 22,3 + 3,6 дня в группе контроля (р < 0,001).

Таким образом, быстрое купирование основных клинических симптомов БГМ у детей, получавших виферон, привело к достоверному сокращению длительности стационарного лечения, в среднем, на 4 дня.

При анализе тяжести течения БГМ было установлено, что в основной группе тяжелое течение наблюдалось достоверно реже — у 27(54%) детей и у 16 (80%) детей контрольной группы, также как и частота осложнений, которая отмечена у детей основной группы в 12 (24%) случаев против 9 (45%) — в группе контроля (р< 0,05).

Эффективность иммунотерапии оценивалась также по динамике показателей периферической крови и параметров иммунограммы. Включение препарата Виферон в комплексную терапию детей с БГМ привело к выраженным положительным сдвигам в иммуно-гематологическом статусе.

При применении Виферона в сравнении с традиционным лечением отмечено достоверное снижение уровня лейкоцитов с 21,76 ± 4,62 X 109/л до 12,85 ± 2,33 X 109/л (р < 0,001) и палочкоядерных нейтрофилов, уровень кото-

Таблица 2. Динамика иммунологических и гематологических показателей при БГМ в исследуемых группах детей

Показатель Контрольная группа Основная группа

Лейкоциты До лечения 19,06 ± 3,51 21,76 ± 4,62

После лечения 15,65 ± 2,17 12,85 ± 2,33

Р 0,022 0,0001

Палочко-ядерные До лечения 15,36 ± 8,74 15,92 ± 3,51

После лечения 9,13 ± 0,62 7,6 ± 1,75

Р 0,022 0,0005

Cd 3 До лечения 53,44 ± 10,11 53,98 ± 13,26

После лечения 56,06 ± 10,62 65,81 ± 11,32

Р 0,086 0,0001

Cd 4 До лечения 36,75 ± 14,57 33,94 ± 19,56

После лечения 31,62 ± 17,22 42,6 ± 19,15

Р 0,290 0,0002

Cd 8 До лечения 17,81 ± 10,5 14,26 ± 8,15

После лечения 18,5 ± 8,08 17,97 ± 6,36

Р 0,811 0,003

Cd 20 До лечения 10,19 ± 8,98 9,885 ± 7,1 1

После лечения 9,688 ± 3,61 12,4 ± 4,87

Р 0,258 0,008

р — степень достоверности различий до и после лечения в исследуемых группах детей

рых снизился с 15,92 ± 3,51% до 7,6 ± 1,75% (р< 0,001). В основной группе произошла активация всех звеньев иммунитета за счет повышения Т-лимфоцитов (Тл), Т-хелпе-ров (Тх) и В-лимфоцитов (Вл) (табл. 2).

После традиционного лечения повышения активности иммунной системы отмечено не было, напротив, наблюдалась тенденция к снижению как Т-лимфоцитов (преимущественно Тх) так и В-лимфоцитов, субпопуляция Тс оставалась неизменной. Эти данные демонстрируют иммуно-супрессивное влияние базисного лечения заболевания. В случае применения больными Виферона выявлялось достоверное увеличение Тх, Тс и Вл, в среднем, в 1,5 раза, однако при этом гиперфункции иммунной системы отмечено не было, поскольку все исследуемые показатели иммунного статуса оставались в нормальных пределах.

В группе детей, получавших Виферон, средняя продолжительность интоксикации не превышала 3,3 + 0,4 дня (р < 0,05), менингеального синдрома 4,8 + 0,5 дня соответственно. На традиционной терапии эти симптомы сохранялись почти в 1,5 раза дольше. В анализируемых группах достоверно раньше отмечалось купирование головной боли, рвоты, судорог, а также сократились сроки нормализации клеточного состава ликвора.

Положительная динамика показателей, характеризующих состояние клеточного иммунитета, свидетельст-

вует об активации иммуномодулирующих реакций, направленных на купирование воспалительного процесса при БГМ и коррелирует с длительностью интоксикационного, менингеального синдромов, сроками санации лик-вора и длительностью стационарного лечения.

Выводы

1. Применение Виферона оказывает выраженный позитивный эффект, облегчая течение острого периода болезни, за счет уменьшения длительности интоксикационного, судорожного и менингеального синдромов и сокращает сроки нормализации лабораторных показателей (иммунологических, гематологических, ликворологических).

2. Применение Виферона у детей с БГМ является экономически целесообразным, способствуя сокращению продолжительности курса антибактериальной терапии — на 3 дня и сроков пребывания в стационаре — на 4 дня.

3. Применение Виферона способствует коррекции иммунных реакций, проявляющейся достоверным снижением уровня лейкоцитов за счет нейтрофилов и активацией всех звеньев иммунитета с увеличением Т-хелперов, Т-суп-рессоров и В-лимфоцитов, в среднем, в 1,5 раза, что определяет необходимость использования данного препарата в терапии БГМ у детей.

Литература:

1. М.Роджерс, М. Хелфаер. Бактериальные менингиты: Руководство по педиатрии. Неотложная помощь и интенсивная терапия. — СПб: Питер, 1999. — С. 626—642.

2. Эпидемиологические особенности гнойных бактериальных менингитов / Г.Б. Белошицкий и др. // Эпидемиология и вакци-нопрофилактика. — 2004. — № 3. — С. 8—14.

3. Лобзин Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин,

B. В. Пилипенко, Ю.Н Громыко. — СПб.: Фолиант, 2003. —

C. 88—104.

4. Платонов А.Е. аболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России / А.Е. Платонов, М.К. Николаев // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2007. — №3. — С. 11.

5. Сорокина Н.В. Бактериальные менингиты у детей: Рук. для врачей / Н.В. Сорокина, В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко. — 2003. — С. 96—97.

6. С.А. Кетлинский. Иммунология для врача. — Спб.: Гиппократ, 1998.— 156 с.

7. С.П. Кокорева. Клинико-лабораторные особенности и лечение серозных менингитов у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — М., 2002. — 24 с.

8. В.Г. Латаш, С.И. Кузнецов//Медицинская иммунология. 2003. — №5—6.

9. Фрейдлин И.С. От иммунорегуляции к иммунокоррекции. — С.Петербург: НИИЭМ РАМН, 1995. — 26 с.

10. Деньгин В.В. Виферон: опыт применения при инфекционно-вос-палительных заболеваниях/В.В. Деньгин, Н.В. Деленян// Фар-матека. — № 12. — 2005. — С. 53—57.

11. Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирую-щий препарат для детей и взрослых: Руководство для врачей / В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко, Е.Н. Мешкова. М.: Изд-во «ИНКО-ТНК», 2005. — 64 с.

12. Чеботарева Т.А. Виферон: применение при гриппе и других ОРВИ у детей. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих ви-русно-бактериальными инфекциями / Т.А. Чеботарева, В.П. Ти-мина, В.В. Малиновская. — М., 2003.