СПОСОБ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЭСТРОГЕНЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЗДОРОВЫХ ЖЕНЩИН И ЖЕНЩИН С ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА В ВОЗРАСТЕ 35-45 ЛЕТ
METHOD FOR PATIENT-SPECIFIC PREDICTION OF OESTROGEN-DEPENDENT DISEASES IN HEALTHY FEMALES AND FEMALES WITH CARDIOVASCULAR RISK FACTORS AGED 35-45 YEARS

Изобретение относится к области медицины.
В XXI веке стало известно, что женщины не уступают мужчинам в смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) лидирует в женской смертности (24%), что существенно опаснее рака молочной железы, который всегда считался «убийцей женщин» (3%). Однако это недооценивается как самим женским населением, так и врачами и происходит из-за того, что у женщин сердечно-сосудистые заболевания возникают на 10-12 лет позже, чем у мужчин. Риск возрастает с наступлением менопаузы, вследствие дефицита эстрогенов, что приводит к развитию артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), гиперлипидемии, центрального ожирения и метаболического синдрома (МС).
Задолго до наступления менопаузы сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) могут возникать у женщин, имеющих как традиционные (ожирение, курение, МС, АГ), так и специфические, тендерные факторы сердечно-сосудистого риска (преэклампсия в анамнезе, задержка роста плода, диабет беременных, АГ беременных, синдром поликистозных яичников, невынашивание беременности, гипоэстрогенемия гипоталамического происхождения, искусственное прерывание беременности.
В основе развития МС, АГ и метаболических нарушений у женщин с тендерными ФР лежит снижение секреции прогестерона, являющегося эндогенным ингибитором рецепторов к минералокортикоидам, и повышение секреции эстрадиола - стимулятора активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Повышение вследствие этого активации РААС приводит к повышению АД, увеличению объема висцерального жира, нарушению обмена углеводов, липидов и развитию инсулинорезистентности. Кроме того, прогестерон блокирует дифференцировку адипоцитов висцерального жира и регулирует активность рецепторов, отвечающих за чувствительность к инсулину. Нарушение этих механизмов при снижении секреции прогестерона является еще одним механизмом развития МС, АГ и их сердечно-сосудистых осложнений.
Секреция эстрогенов у здоровых женщин начинает постепенно снижаться уже с 35 лет, что способствует повышению риска заболеваний, обусловленных их дефицитом.
С женщиной, достигшей 35 лет, врачи - кардиолог и гинеколог -  должны обсудить необходимость разработки «программы здоровья», направленной на его сохранение в последующем. Необходимо провести базовое обследование для оценки состояния здоровья, выявления факторов риска и потребностей конкретной женщины, чтобы своевременно подготовиться к будущему и избежать или существенно снизить риск социально-значимых заболеваний в период перименопаузы, когда риски повышаются вследствие дефицита эстрогенов.
По результатам обследования женщина может:
1. быть здоровой;
2. быть здоровой, однако иметь факторы риска (традиционные или тендерные).
Основные методы обследования для оценки общего состояния здоровья
Обследование должно проводиться ежегодно и включать общее клиническое обследование, минимальные лабораторные тесты, гинекологическое обследование.
Основные методы обследования включают сбор личного и семейного анамнеза, полный физический и гинекологический осмотр, измерение веса, вычисление индекса массы тела (ИМТ), определение окружности талии (ОТ) как показателя абдоминального или висцерального типа ожирения, базовые лабораторные тесты, а именно определение СОЭ, уровня гемоглобина, общего анализа крови и показателей липидного профиля. Кроме того, следует получить информацию о семейной жизни, работе и социальном окружении, оценить стиль жизни, привычки и факторы риска, а также сексуальную активность. Необходимость использования дополнительных методов исследования определяется данными анамнеза, наличием факторов риска или выявленными нарушениями.
Между 35 и 45 годами у каждой женщины должна быть получена базовая маммограмма, произведена рентгенограмма легких, кроме того, желательно определить минеральную плотность костной ткани (МПК) и сделать электрокардиограмму при наличии показаний.
По достижении 40 лет дополнительные тесты включают определение уровня глюкозы в сыворотке и печеночные/почечные пробы. Точный возраст, после которого следует начинать регулярно проводить эти исследования, и их периодичность должны определяться данными анамнеза и факторами риска, выявленными у каждой пациентки.
Основное гинекологическое обследование: заболевания, передающиеся половым путем, и состояние микрофлоры, цитологическое исследование соскобов шейки матки и цервикального канала, ультразвуковое исследование органов малого таза, маммография, биохимическое исследование крови, коагулограмма, липиды крови, консультация гинеколога.
При наличии у женщины тендерных факторов риска (ФР) необходимо дополнительное обследование и наблюдение гинеколога.
Дополнительное гинекологическое обследование: половые гормоны (по дням цикла), оценка фолликулярного резерва (мюллеров гормон), андрогены крови, тиретропный гормон (ТТГ), тиронин (Т4) свободный, трийодтиронин (Т3), Т4, посев на микоплазму и уроплазму отделяемого влагалища, бактериологический посев отделяемого, денситометрия, биопсия эндометрия (аспирационная), оценка овуляции и лютеиновой фазы менструального цикла (тесты, прогестерон, ультразвуковое исследование (УЗИ), базальная температура), кольпоскопия.
Если женщина первым врачом посетила гинеколога, он должен опросить, осмотреть женщину, определить вес, ИМТ, ОТ, направить на биохимический анализ крови и измерить уровень артериального давления (АД). При выявлении таких традиционных ФР, как ожирение, АГ, дислипидемия и гипергликемия (включая женщин с тендерными ФР), гинеколог должен направить женщину к терапевту/кардиологу для обследования и наблюдения.
Женщина здорова.
Врачи терапевт/кардиолог и гинеколог должны рекомендовать женщине ежегодное базовое обследование, здоровый образ жизни (правильное питание, достаточную физическую активность), надежную контрацепцию.
Особенности питания женщин в возрасте старше 35 лет: общее потребление жира менее 30% от общего числа калорий (20% растительного и до 10% - животного происхождения); углеводы - до 50%; особенно тщательно подсчитывать больным с нарушением углеводного обмена); содержание белков в рационе - 15-20%; пищевой клетчатки - 20-30 мг; фруктов и овощей в сыром виде - 400-500 г; орехов, зерновых, бобовых - 30 г; поваренной соли - <5 г; 1200 мг кальция в день; витамина D - 800 ME.
Полинасыщенные жирные кислоты должны присутствовать в пище женщины после 35 лет.
- Ежедневное поступление 0,5-1,0 г ПНЖК класса омега-3 в составе жирной морской рыбы или очищенного рыбьего жира снижает риск смертности от ССЗ у людей среднего возраста на 30-40%.
- У женщин прием ПНЖК снижает риск ИБС и тромботического инсульта.
- Источником ПНЖК класса омега-6 (линолевой кислоты) являются растительные масла (подсолнечное, кукурузное и др.).
- Источником ПНЖК класса омега-3 является жирная морская рыба (скумбрия, сардины, сельдь иваси, палтус и др.).
- ПНЖК семейства омега-3 (α-линолевую кислоту) содержат некоторые растительные масла: льняное, рапсовое, горчичное, кунжутное, ореховое и др.).
Некоторые витамины, минеральные вещества (селен) и минорные компоненты (флавоноиды), содержащиеся в растительных продуктах, обладают мощными антиоксидантными свойствами. Витамин C снижает частоту ИБС и инсультов, а также рака. Витамин E уменьшает риск не фатальных инфарктов. Витамин A необходим для здоровья кожи и слизистых оболочек. Витамин D обладает антипролиферативным свойством. Витамин D стимулирует усвоение кальция, который, в свою очередь, замедляет потерю минеральной плотности кости (МПК) и снижает риск переломов.
Суточная норма витаминов у женщин после 35 лет: фолиевая кислота - 400 мкг, витамин C - 60 мкг, витамин E - 30 ЕД.
Физическая активность у женщин после 35 лет.
Физическая активность значительно снижает риск ИБС, АГ, СД 2 типа, дислипидемии, остеопороза, рака молочных желез и колоноректального рака, ожирения и связанной с ними смертности.
С возрастом необходимо корректировать физические нагрузки.
Физическая активность должна быть согласована с лечащим врачом.
Аэробные упражнения (на свежем воздухе - ходьба и плавание) улучшают углеводный обмен и липидный профиль, снижают артериальное давление и скорость потери костной массы (только ходьба).
Анаэробные упражнения (силовые - подъем тяжестей) способствуют сохранению и увеличению минеральной плотности костной ткани за счет формирования гибкости, прочности и силы.
Рекомендуемые физические упражнения должны чередоваться и быть сбалансированы, учитывать индивидуальные особенности женщины, состояние сердечно-сосудистой системы и мышечную силу.
Достаточное употребление кальция усиливает действие физических упражнений.
Контрацепция
Специальными вопросами у женщин в возрасте от 35 до 45 лет являются контрацепция и планирование семьи. В этот период число фертильных циклов может остаться неизменным. При длительности менструальных циклов от 21 до 35 дней, как правило, до 95% всех циклов являются фертильными. Идеальный метод предохранения от беременности должен быть не только надежным, но и противодействовать появлению сухости влагалища, которая может впервые появиться в этот период. Желательно, чтобы выбранный метод контрацепции предупреждал развитие остеопороза и ССЗ, снижал инсулинорезистентность, а также риск развития рака яичников и эндометрия. Выбор метода контрацепции, если он необходим, зависит также от индивидуальных предпочтений женщины, цены и доступности.
У женщин с регулярным менструальным циклом и при его нарушении предпочтительны оральные гормональные средства.
В случае аменореи должны быть проведены дополнительные исследования состояния эндокринной функции (фолликулостимулирующий гормон - ФСГ, пролактин). Однако проявления эндокринной дисфункции могут появиться задолго до полного прекращения менструаций. Врач должен помнить, что такие симптомы, как нерегулярные менструации или дисфункциональные маточные кровотечения, приливы, нарушения сна, психологические или когнитивные изменения, предменструальный синдром могут быть следствием гормональных сдвигов в организме. В таких случаях рекомендуется гормональная терапия, несмотря на наличие менструаций.
После 35 лет постепенно снижается секреция эстрогенов и, таким образом, повышаются риски развития МС, АГ и ССЗ. В связи с этим необходимо выбирать комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий натуральный эстроген, минимизирующий риск тромбозов и оказывающий протективное влияние на сердечно-сосудистую систему и метаболически нейтральный прогестин, также целесообразно назначение КОК, в состав которого входит дроспиренон, обладающий позитивными метаболическими эффектами, способностью оптимизировать АД.
Предупреждение: при выборе контрацептива необходимо руководствоваться критериями приемлемости контрацепции, несоблюдение которых может привести к фатальным осложнениям и дискредитировать хороший метод лечения.
При выборе контрацепции кардиолог/терапевт может рекомендовать тот или иной метод контрацепции с учетом влияния на факторы риска и сердечно-сосудистую систему, однако окончательное решение принимает гинеколог после специального гинекологического обследования.
Женщина здорова, но имеет факторы риска
2
1. При ОТ более 80 см и ИМТ от 25 до 29, 9 кг/м, уровне липидов, глюкозы и АД, соответствующем норме:
- немедикаментозное лечение ожирения - рекомендации по образу жизни с учетом особенностей для женщин после 35 лет, умеренно гипокалорийная диета - ограничение калорийности пищевого рациона на 500-600 ккал в сутки, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- выбор контрацепции - КОК, содержащий натуральный эстроген и диеногест, или КОК, содержащий дроспиренон.
2
2. При ОТ более 80 см и ИМТ от 30 кг/м и выше, уровне глюкозы, липидов и АД, соответствующих норме:
- немедикаментозное лечение ожирения - рекомендации по образу жизни с учетом особенностей для женщин после 35 лет, умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- медикаментозное лечение ожирения - ингибитор желудочно-кишечных липаз на срок, необходимый для снижения массы тела;
2
- выбор оптимальной контрацепции - чисто прогестиновые оральные контрацептивы (ЧПОК). После снижения массы тела менее 30 кг/м возможно назначение КОК с дроспиреноном.
2
Согласно Национальным критериям приемлемости контрацепции при ИМТ выше 30 кг/м и абдоминальном ожирении повышается риск тромбозов при приеме КОК. ЧПОК, не содержащие эстрадиол, лишены побочных эффектов КОК.
2
3. При ОТ более 80 см и ИМТ от 25 до 29,9 кг/м и гипергликемии натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л), уровне липидов и АД, соответствующих норме:
- немедикаментозное лечение ожирения - рекомендации по образу жизни с учетом особенностей питания для женщин после 35 лет, умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- бигуаниды для снижения гипергликемии натощак,
- выбор контрацепции - ЧПОК. После снижения массы тела на 10% и нормализации показателей глюкозы в крови возможно назначение КОК, содержащий натуральный эстроген и диеногест, или КОК, содержащий дроспиренон.
2
4. При ОТ более 80 см и ИМТ выше 30 кг/м и гипергликемии натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л), уровне липидов и АД, соответствующих норме:
- рекомендации по образу жизни с учетом особенностей для женщин после 35 лет, умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю,
- медикаментозное лечение ожирения - ингибиторы желудочно-кишечных липаз,
- лечение гипергликемии натощак - бигуаниды,
2
- выбор контрацепции - ЧПОК. КОК противопоказаны. Возможно назначение КОК с дроспиреноном после достижения ИМТ менее 30 кг/м и нормализации уровня глюкозы.
2
5. При ОТ более 80 см и ИМТ от 25 до 29,9 кг/м и нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и _<11,1 ммоль/л), нормальных показателей липидов и АД:
- рекомендации по образу жизни с учетом особенностей для женщин после 35 лет: умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- назначение ингибитор альфа-глюкозидаз;
- выбор контрацепции - ЧПОК.
2
6. При ОТ более 80 см и ИМТ выше 30 кг/м и НТГ (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л), при нормальных показателях липидов и АД:
- рекомендации по образу жизни с учетом особенностей для женщин старше 35 лет: умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- немедикаментозное лечение ожирения - ингибиторы желудочно-кишечных липаз;
- для лечения НТГ - ингибитор альфа-глюкозидаз;
- выбор контрацепции - ЧПОК.
2
7. При ОТ более 80 см и ИМТ от 25 до 29,9 кг/м и дислипидемии (повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) >3,0 ммоль/л, повышение общего холестерина (ОХС) ≥5,5 ммоль/л), нормальных показателях глюкозы и АД:
- рекомендации по образу жизни с учетом особенностей для женщин старше 35 лет: умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- выбор контрацепции - КОК, содержащий натуральный эстрадиол и диеногест;
2
8. При ОТ более 80 см и ИМТ выше 30 кг/м и дислипидемии (ТГ ≥1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП <1,2 ммоль/л у женщин, ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, ОХС ≥5,5 ммоль/л) и нормальных показателях глюкозы и АД:
- рекомендации по образу жизни, с учетом особенностей для женщин старше 35 лет, умеренно гипокалорийная диета, ограничение употребления жиров до 30%: 10% животного и 20% растительного происхождения, доля углеводов в суточном рационе должна составлять 50%, 1200 мг кальция в сутки, повышение физической активности, не менее 40 мин в день и не менее 5 раз в неделю;
- медикаментозное лечение ожирения - ингибиторы желудочно-кишечных липаз;
- выбор контрацепции - ЧПОК.
9. Метаболический синдром: ОТ более 80 см у женщин и 2 из дополнительных критериев. Дополнительные критерии: артериальная гипертония (АД ≥140/90 мм рт.ст.), повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС ЛПВП (<1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).
Дополнительные методы обследования для дифференциальной диагностики при висцеральном типе ожирения
Абдоминальный тип ожирения, АГ и нарушения метаболизма углеводов и жиров, характерные для МС, наблюдаются также при болезни и синдроме Иценко-Кушинга. Даже внешний вид пациентов с МС и болезнью Иценко-Кушинга зачастую идентичен, что требует проведения дифференциального диагноза именно с этим заболеванием.
Для проведения дифференциальной диагностики с тем или иным эндокринным заболеванием, протекающим со сходной с МС симптоматикой необходимо использовать дополнительные методы исследования.
Компьютерная томография (КТ) надпочечников позволит установить или исключить первичную патологию надпочечников.
КТ или ядерно-магнитно-резонансная томография (ЯМР) гипофиза позволит судить о его функционально-структурном состоянии и установить наличие или отсутствие микро- или макроаденом гипофиза.
Для болезни Иценко-Кушинга характерно наличие опухоли гипофиза и двустороння гиперплазия надпочечников. Синдром Иценко-Кушинга может быть обусловлен односторонним поражением надпочечников (кортикостерома, аденокарцинома коры надпочечников).
Дополнительную помощь в дифференциальной диагностике могут оказать гормональные методы исследования. С этой целью определяют содержание в крови кортизола, альдостерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ) и т.д.
У пациентов с МС также может наблюдаться небольшое повышение уровней кортизола, пролактина, ТТГ, АКТГ, но при первичной эндокринной патологии превышение концентрации этих гормонов будет в десятки и сотни раз больше нормальных значений.
При подозрении на наличие альдостеромы определение содержания альдостерона и ренина окажет помощь в дифференциальной диагностике.
Выявлению феохромоцитомы будет способствовать, наряду с КТ надпочечников и парааортальной области, исследование катехоламинов в крови и моче и ванилилминдальной кислоты (ВМК) в моче, особенно в период после гипертонического криза.
Нечасто удается выявить органическую причину ожирения, лишь у 1 из 1000 пациентов можно обнаружить заболевание, приводящее к повышению массы тела. Тем не менее, тщательное обследование пациентов для выявления возможной причины ожирения необходимо, так как это в значительной степени влияет на тактику лечения.
2
- При ИМТ от 25 до 27 кг/м рекомендовано немедикаментозное лечение ожирения (умеренно гипокалорийная диета, 1200 мг кальция в сутки и повышение физической активности);
2
10. При ИМТ более 27 кг/м показано медикаментозное лечение ожирения (ингибитор желудочно-кишечных липаз);
- повышение глюкозы в крови натощак является показанием для назначения бигуанидов;
- при НТГ необходимо назначать ингибитор альфа-глюкозидаз.
Гиполипидемическая терапия неэффективна у женщин для профилактики ССЗ при МС. А эффективна только при наличии сахарного диабета 2 типа и выраженном атеросклерозе с ИБС. Таким образом, ее назначение женщинам с МС неэффективно.
Ацетилсалициловая кислота также неэффективна у женщин до 65 лет для профилактики ССЗ и назначение ее нецелесообразно женщинам данной возрастной группы.
11. В качестве профилактики ССЗ женщинам целесообразно дополнительно, к указанным в пунктах 1-10 профилактическим мероприятиям, назначать корректор метаболизма мельдоний, который способен снижать атерогенную дислипидемию, улучшать показатели углеводного обмена, как гликемию натощак, так и постпрандиальную, снижать способность к тромбообразованию, потенцировать эффективность антигипертензивной терапии.
12. Медикаментозное лечение АГ - необходимо помнить, что женщине, планирующей беременность, противопоказано применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину2 (АРА), поскольку они вызывают пороки развития плода. Для данной возрастной группы женщин препаратами выбора будут агонисты имидазолиновых рецепторов, недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, высокоселективные бета-адреноблокаторы.
Для женщин, не планирующих больше иметь детей, препаратами выбора являются ИАПФ/АРА, при необходимости в комбинацию можно добавить тиазидоподобный диуретик - индапамид, при необходимости снижения повышенной активации СНС целесообразно назначение высокослективного бета-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами - небиволола.
13. Контрацепция - ЧПОК. КОК - противопоказаны.
14. Курящим женщинам необходимо рекомендовать отказаться от этой вредной привычки, так как курение не только повышает риски социально-значимых заболеваний, но и приводит к преждевременной менопаузе, тяжелому климактерическому синдрому. Кроме того, курение является противопоказанием для приема КОК, в связи с повышением риска сосудистых тромбозов.
Пример эффективности бигуанидов при лечении больных с МС.
Основными механизмами действия бигуанидов являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать резистентность к инсулину (ИР) и улучшать секрецию инсулина.
Одним из важных свойств метформина является его способность снижать ИР, что может быть обусловлено увеличением передачи сигнала инсулина в клетку. Метформин вызывает увеличение активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, стимулирует синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ферментов, ответственных за транслокацию переносчиков глюкозы. Метформин способен увеличивать утилизацию глюкозы. Предполагается, что метформин на пострецепторном уровне наряду с потенцированием действия инсулина, может оказывать прямое влияние на ферментные системы, участвующие в метаболизме глюкозы.
Еще один важный механизм действия метформина заключается в подавлении глюконеогенеза в печени, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени. Это может быть обусловлено подавлением основных ферментов глюконеогенеза, повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и подавлением липолиза в висцеральной жировой ткани, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень. Снижение ИР в гепатоцитах под влиянием метформина, приводит к усилению действия инсулина на ферменты обмена гликогена - фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что в свою очередь вызывает снижение гликогенолиза и увеличение синтеза гликогена в печени. Эти основные механизмы действия метформина приводят к снижению уровня глюкозы натощак и повышению чувствительности тканей к инсулину.
Периферическое действие метформина проявляется на уровне тонкого кишечника, где он замедляет всасывание глюкозы и усиливает процессы анаэробного гликолиза, что способствует утилизации глюкозы в стенке кишечника. Периферический механизм действия метформина обеспечивает плавный гипогликемический эффект и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемии. Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов. Это относится не только к больным СД, но и к пациентам с нормогликемией.
Целью исследования являлось изучение влияния монотерапии бигуанидом-метформином на показатели углеводного, липидного обмена, вазоактивных медиаторов и суточного профиля АД у больных с МС.
2
В исследовании приняло участие 15 женщин среднего возраста 47,2±4,69 лет. Давность АГ составляла - 2,3±1,7 лет. Клиническое САД и ДАД равнялось - 153,2±1,3 мм рт.ст. и 94,5±0,8 мм рт.ст. соответственно. Средний вес составлял 108,08±18,75 кг и ИМТ 38,2±6,38 кг/м, ОТ - 113,5±1,4 см, ОТ/ОБ - 0,97±0,04. Уровень глюкозы, определяемый натощак, составлял - 5,97±0,47 ммоль/л и гликированного гемоглобина - 5,82±0,61%. Пациенты принимали метформин в дозе 500 мг два раза в сутки, на протяжении 12 недель. Антигипертензивную терапию пациенты не принимали в течение всего исследования.
2
2
До начала исследования и через 12 недель у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, объема талии и бедер. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле. Значение ИМТ менее 25 кг/(м) считалось показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/(м) - критерием диагностики ожирения, промежуточные значения рассматривались как показатель избыточной массы тела. Проводили биохимическое исследование крови (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза), пероральный тест толерантности к глюкозе, измерение АД клиническим методом Короткова и суточное мониторирование АД (СМАД).
Результаты
На фоне лечения метформином уровень глюкозы в плазме крови натощак снизился с 5,97±0,47 ммоль/л до 5,59±0,58 ммоль/л через 12 недель. Постпрандиальный уровень глюкозы снизился достоверно с 8,46±1,49 ммоль/л до 7,87±1,73 ммоль/л (р<0,05). Применение метформина привело к улучшению показателей липидного обмена, достоверно снизился уровень общего ХС с 5,54±0,59 ммоль/л до 5,22±0,74 ммоль/л (р<0,05) и ХС ЛПНП с 3,56±0,69 ммоль/л до 3,18±0,69 ммоль/л (р<0,05), показатели ХС ЛПВП и ТГ значимо не менялись. До лечения метформином уровень ТГ составлял 1,93±0.91 ммоль/л и после лечения 2,06±1,16 ммол/л. Уровень ХСЛПВП, до лечения не выходивший за пределы нормальных значений, существенно не изменился на фоне терапии метформином, составляя 1,68±0,86 ммоль/л и 1,29±0,94 ммоль/л соответственно.
2
2
На фоне терапии метформином через 12 недель у всех пациентов отмечалось снижение массы тела в среднем на 6 кг. Вес тела в среднем снизился с 108,08±18,75 кг до 102,5±17,3 кг (р<0,05) и ИМТ с 38,2±6,38 кг/м до 36,35±5,96 кг/м (р<0,05).
Результаты ручного офисного измерения АД показали достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.) у всех пациентов, принимавших метформин.
По результатам СМ АД на фоне монотерапии метформином в целом по группе обнаружена тенденция к снижению значений АД в дневные часы. Так, САД снизилось с 140±12 мм рт.ст. до 132±10 мм рт.ст. (р<0,05). ДАД и среднее АД также снизились с 84±11 мм рт.ст. до 81±9 мм рт.ст. и с 103±11 мм рт.ст. до 98±8 мм рт.ст. соответственно, но недостоверно. Кроме того, отмечена тенденция к снижению показателей "нагрузки давлением" САД, ДАД и среднего АД: ИВ САД снизился с 50,0±20,5% до 22,3±15%, ИП САД - с 161±23 мм рт.ст. до 51±17 мм рт.ст.; ИВ ДАД - с 37±2% до 15±0,56%, ИП ДАД - с 58±5 мм рт.ст. до 15±4 мм рт.ст.; ИВ среднего АД - с 40±8% до 20±6%, ИП среднего АД - с 94±12 мм рт.ст. до 18±5 мм рт.ст.
В ночные часы показатели СМАД существенно не изменились. Показатели суточного индекса несколько снизились, но недостоверно. Так, СИ САД уменьшился с 9±3% до 5±3% (р>0,05), СИ ДАД - с 14±7% до 11,5±6% (р>0,05), а СИ среднего АД - с 12,8±6% до 8±5% (р>0,05).
На фоне монотерапии метформином произошло достоверное снижение уровня вазоконстриктора тромбоксана (с 352±171 пг/мл до 163±112 пг/мл (р>0,01) и повышение уровня вазодилататора оксида азота (с 26,5±22,6 мкМ/л до 37,8±25 мкМ/л (р>0,01).
3
2
Таким образом, было отмечено положительное влияние терапии метформином на функцию эндотелия у больных МС в виде повышения уровня вазодилататора - метаболита оксида азота (NO) и снижения уровня вазоконстриктора тромбоксана B.
Исходно у 13 больных зафиксирован повышенный уровень лептина.
На фоне монотерапии метформином произошло незначительное снижение уровня лептина у пациентов данной группы. Так, до лечения содержание лептина в сыворотке крови составило 29,06±21,01 нг/мл, а после лечения - 25,51±19,20 нг/мл (р>0,05).
В результате терапии метформином на протяжении 12 недель достоверно снизилась масса тела у всех пациентов в среднем на 5,5%, что само по себе уже в значительной мере снижает степень сердечно-сосудистого риска, как доказано результатами крупных многоцентровых исследований.
У 11 пациентов на фоне терапии метформином показатели базального и постпрандиального уровня глюкозы стали соответствовали нормальной толерантности к глюкозе. Достоверно улучшились показатели общего ХС и ХС ЛПНП.
Пример эффективности ингибитора альфа-глюкозидаз - акарбозы в лечении больных с МС и НТГ
Одним из самых безопасных препаратов, влияющих на постпрандиальный уровень глюкозы и инсулинорезистентность (ИР), является акарбоза, представитель класса ингибиторов альфа-глюкозидаз.
Механизм действия акарбозы - обратимая блокада альфа-глюкозидаз (глюкоамилаза, сахоразы, мальтазы) в верхнем отделе тонкой кишки. Это приводит к нарушению ферментативного расщепления поли- и олигосахаридов и всасыванию моносахаридов, вследствие чего предотвращается развитие постпрандиальной гипергликемии и снижается уровень инсулина.
Цель исследования состояла в оценке эффективности ингибитора α-глюкозидазы акарбозы в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни и стереотипов питания на течение артериальной гипертонии, показатели углеводного и липидного обмена и массу тела у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и артериальной гипертонией.
Дозировка и способ применения препарата: пациенты, рандомизированные в группу активного лечения (принимающие акарбозу), принимали препарат по 50 мг 1 раз в день до еды (во время ужина) в течение 2 недель, начиная с 3 недели - по 50 мг 2 раза (завтрак и ужин), 4 неделя - по 50 мг 3 раза в сутки перед едой до конца программы. Пациентам, рандомизированным на прием 300 мг акарбозы, ее доза с 5-й недели увеличивалась до 300 мг в сутки (100 мг 3 раза в день) до окончания исследования при хорошей переносимости лечения.
Статистическая обработка: в настоящей работе проводилось сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных).
Результаты исследования
В исследовании участвовало всего 380 человек, 245 женщин (64%) и 135 мужчин (36%), возраст которых в среднем составлял 48±6,8 лет. В группу контроля вошло 132 человека, группу приема акарбозы в дозе 150 мг - 132 человека и в дозе 300 мг - 116 человек.
2
У всех пациентов согласно критериям включения была избыточная масса тела или ожирение и мягкая или умеренная форма АГ. ИМТ в среднем составлял 33,76±0,17 кг/м. В подавляющем большинстве случаев у пациентов определялся абдоминальный тип ожирения, окружность талии (ОТ) в среднем составляла 106,9±11,3 см.
В результате проводимого лечения достоверно снизилась масса тела и показатели абдоминального ожирения во всех трех группах пациентов, при этом в группах активного лечения эти показатели уменьшились достоверно больше, чем в контрольной группе. Масса тела у лиц, принимавших акарбозу как 150, так и 300 мг в сутки, снизилась в 2 раза больше по сравнению с лицами контрольной группы, к которым применялись только немедикаментозные мероприятия. Также достоверно снизилась ОТ.
На фоне терапии акарбозой в дозах 150 и 300 мг в сутки достоверно снизился уровень глюкозы в крови натощак (Δ=-0,2±0,01 ммоль/л, Δ=-0,6±0,03 ммоль/л, р<0,5 соответственно) и более выраженно через 2 часа после нагрузки глюкозой (Δ=-1,7±0,6 ммоль/л, р<0,05 и Δ=-1,8±0,4 ммоль/л, р<0,05 соответственно). Существенной разницы между этими группами не отмечалось, как и между ними и группой контроля (Δ=-0,6±0,03 ммоль/л, р<0,5 и Δ=-2,0±1,3 ммоль/л, р<0,05 соответственно).
Уровень общего ХС снизился достоверно и равнозначно во всех исследуемых группах (группа акарбозы 150 мг - Δ=-0,4±0,03 ммоль/л, р<0,05, группа акарбозы 300 мг - Δ=-0,5±0,02 ммоль/л, р<0,05 и группа контроля - Δ=-0,4±0,05 ммоль/л, р<0,05).
Значимое снижение уровня триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) наблюдалось лишь в группе лиц, принимавших 300 мг акарбозы в сутки (Δ=-0,5±0,01 ммоль/л, р<0,05, Δ=-0,5±0,02 ммоль/л, р<0,05 соответственно), в отличие от принимавших 150 мг и группы контроля.
Достоверное повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) отмечалось только в группе пациентов, принимавших 150 мг акарбозы в сутки (Δ=-0,2±0,01 ммоль/л, р<0,05).
В группах пациентов, принимавших акарбозу 150 и 300 мг в сутки, уровень САД и ДАД снизился достоверно ниже по сравнению с группой контроля: САД (Δ=-14,2±1,6 мм рт.ст., р<0,05, Δ=-12,3±0,6 мм рт.ст., р<0,05, Δ=-7,3±1,1 мм рт.ст., р<0,05 соответственно, достоверность разницы между группами -р<0,05), ДАД (Δ=-8,4±0,3 мм рт.ст., р<0,05 и Δ=-7,8±0,5 мм рт.ст., р<0,05, Δ=-6±1,3 мм рт.ст. соответственно, достоверность разницы между группами - p<0,05).
Целевого уровня глюкозы натощак и после нагрузки достигло подавляющее большинство пациентов, принимающих акарбозу, в отличие от группы контроля. Причем число пациентов, достигших целевых уровней глюкозы, было практически равным в обеих группах больных, как принимающих 150 мг, так и 300 мг акарбозы.
Более 80% пациентов в каждой из групп, принимающих акарбозу, достигли целевого уровня САД и ДАД, в отличие от группы контроля, в которой значительно меньшее число пациентов достигли целевого уровня АД.
Пример эффективности КОК, содержащего натуральный эстроген и диеногест.
58 женщин в возрасте 35-45 лет в течение 12 месяцев по назначению гинеколога принимали исследуемый КОК, содержащий в своем составе эстрадиолвалерат и диеногест.
На фоне одного года применения КОК средний балл симптомов депрессии у женщин уменьшился с 12±1,1 до 9±0,7 (на 41,7%) (р<0,05), а тревоги - с 7±0,8 до 5±0,4 (на 44,6%) (р<0,05). После года использования КОК ответы пациенток на вопросы шкалы качества жизни претерпели определенные изменения, которые с позитивной стороны характеризуют исследуемый лекарственный препарат. Так, на 11,3% выросла физическая выносливость пациенток (р>0,05), на 14,8% - психологическая устойчивость в рабочей и домашней обстановках (р>0,05), а на 19,1% уменьшились трудности в общении с коллегами и родственниками (р<0,05).
Таблица 1
Динамика качества жизни женщин на фоне применения КОК (M±m)
Критерий (баллы)
До терапии
После терапии
Общее состояние здоровья (от 1 до 5, где 5 - самое плохое)
2,6±0,3
2,2±0,4
Ограничение физических нагрузок (от 1 до 3, где 3 - нет ограничений)
2,35±0,1
2,65±0,1
Тяжелые (бег, поднятие тяжестей)
2,2±0,1
2,5±0,1
Умеренные (домашняя уборка)
2,4±0,1
2,6±0,1
Легкие (ходьба, поднятие сумки)
2,5±0,1
2,8±0,1
Затруднения в работе, обусловленные физической составляющей (от 1 до 3, где 3 - нет затруднений)
2,5±0,1
2,8±0,1
Затруднения в работе, обусловленные эмоциональной составляющей (от 1 до 3, где 3 -нет затруднений)
2,3±0,1
2,7±0,1
Нарушения в семейной жизни, обусловленные физической составляющей (от 1 до 5, где 5 - сильнейшие нарушения)
2,4±0,1
1,9±0,1
Нарушения в семейной жизни, обусловленные эмоциональной составляющей (от 1 до 5, где 5 - сильнейшие нарушения)
3,1±0,3
2,6±0,3
Трудности в общении на работе (от 1 до 5, где 5 - сильнейшие трудности)
2,1±0,3*
1,7±0,2*
* соответствует значению р<0,05
В течение года приема КОК концентрация общего холестерина (ОХС) уменьшилась на 2,7% (р>0,05), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) - соответственно, на 11,5% (р>0,05)и 18,2% (р>0,05).
За время приема КОК уровень гликемии уменьшился на 7,3% (р>0,05). При этом по динамике индекса QUICKY усугубления инсулинорезистентности отмечено не было.
Год приема КОК способствовал замедлению нарастания избыточной массы тела. Так, ИМТ уменьшился с 31,2±1,3 до 29,6±1,9, что составило 10% (р>0,05).
Как было выявлено в ходе проведения анкетирования наиболее частым опасением женщин, принимающих любые гормональные КОК (58,8%), является риск развития тромботических осложнений. По нашим данным, применение КОК не вызывает гиперкоагуляции, наоборот, способствует удлинению активированного частичного тромбопластинового времени на 5,9% (р>0,05), снижению концентрации фибриногена на 3,9% (р>0,05) и увеличения MHO на 9,8% (р>0,05).
За время наблюдения на 5,7% (р>0,05) вырос средний уровень гемоглобина, на 17,7% (р<0,05) - концентрация ферритина, на 14,1% (р<0,05) - сывороточного железа. Кроме того, через год применения исследуемого контрацептива на 6,5% (р>0,05) уменьшился уровень трансферрина, что отражает положительную роль эстрогенного компонента, входящего в состав исследуемого КОК в регуляции обмена железа.
Как видно из сводной табл.2, на фоне применения КОК уровень систолического и диастолического АД (р>0,05), углеводный (р>0,05), липидный (р>0,05) и водно-электролитный обмен (р>0,05), ИМТ (р>0,05), показатели коагулограммы (р>0,05) и обмена железа (р>0,05) не претерпели изменений. Кроме того, на фоне его применения ни у одной из пациенток беременность не наступила.
Таблица 2
Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии (М±m)
Показатель
До терапии
После терапии
ИМТ, кг/м<sup>2</sup>
28,7±1,3
25,8±1,9
Индекс QUICKY, баллы
0,365±0,012
0,371±0,011
Систолическое АД, мм рт.ст.
128±3
127±2
Диастолическое АД, мм рт.ст.
78±1
79±2
АЧТВ, сек
32±1,8
34±1,4
Фибриноген, г/л
2,5±0,2
2,4±0,2
MHO
0,9±0,05
1,0±0,05
Гемоглобин, г/л
116,4±2,7
123,3±1,9
Сывороточное железо, мкмоль/л
21,4±0,8
24,9±0,9*
Ферритин, мкг/л
79,9±7,3
97,1±5,9*
Трансферрин, г/л
3,1±0,4
2,9±0,3
Общий холестерин, ммоль/л
3,8±0,3
3,7±0,2
ЛПНП, моль/л
2,6±0,2
2,3±0,1
Триглицериды, моль/л
1,1±0,1
0,9±0,1
ЛПВП, моль/л
1,6±0,1
1,7±0,1
Глюкоза крови, ммоль/л
4,1±0,2
3,8±0,1
Калий сыворотки крови, ммоль/л
3,9±0,9
4,1±0,6
Натрий сыворотки крови, ммоль/л
137,6±2,2
139,2±2,4
* соответствует значению р<0,05
Таким образом, полученные результаты, отражающие высокую эффективность и безопасность исследованного КОК, позволяют широко использовать его в качестве гормонального противозачаточного метода у широкого круга женщин репродуктивного возраста, не имеющих противопоказаний к назначению гормональных средств.
1. Клинический пример.
Женщина 36 лет обратилась к кардиологу с жалобами на повышение АД примерно 1 раз в 1-2 месяца перед началом менструального цикла, что сопровождается головной болью и недомоганием.
Из анамнеза известно: 1 нормальные роды в 21 год, в последующем 3 аборта, после первого аборта и последующих стала прибавлять в весе и нарушился менструальный цикл. Замужем. Половая жизнь активная, не предохраняется.
Объективно: ожирение по андроидному типу. Тоны сердца ритмичные, шумов нет. В легких везикулярное дыхание. Печень не увеличена. Щитовидная железа не пальпируется.
2
Данные обследования: вес - 95 кг, рост - 150 см, окружность талии (ОТ) - 100 см, ИМТ - 32 кг/м, глюкоза в плазме крови натощак - 6,1 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки внутрь глюкозой - 7,2 ммоль/л, общий холестерин (ОХС) - 5,0 ммоль/л, холестерин липопротедов низкой плотности (ХСЛПНП) - 2,9 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) - 1,4 ммоль/л, триглицериды (ТГ) - 1,8 ммоль/л.
Артериальное давление (АД) - 138/90 мм рт.ст.
Диагноз: ожирение 1 степени, абдоминальный (висцеральный тип), гипергликемия натощак, транзиторная артериальная гипертония (АГ).
Назначено лечение:
1. Умеренно гипокалорийная диета с дефицитом 600 ккал, повышение физической активности, не менее 40 минут 5 раз в неделю.
2. Орлистат по 1 капсуле во время приема пищи, не более 3-х раз в день.
3. Метформин 850 мг 1 раз вечером.
4. Рекомендовано применение гормональной контрацепции чисто прогестиновыми оральными контрацептивами (ЧПОК).
Повторный визит через 3 месяца.
2
Через 3 месяца вес снизился до 84 кг, ИМТ - 28,5 кг/м, ОТ - 93 см.
АД - 134/82 мм рт.ст., ЧСС - 78 в 1 мин.
Глюкоза в крови натощак - 5,5 ммоль/л.
Рекомендовано лечение продолжить, метформин отменить. Сменить ЧПОК на КОК с натуральным эстрадиолом и диеногестом по согласованию с гинекологом.
2
Повторная явка на визит через 3 месяца: вес снизился до 79 кг, ОТ - 88 см, ИМТ - 26,5 кг/м, АД - 134/74 мм рт.ст., чсс - 74 в 1 мин, глюкоза в крови натощак - 5,0 ммоль/л.
Пациентка отмечает улучшение самочувствия, а также восстановление регулярности менструального цикла.
Рекомендовано продолжить немедикаментозные меры и контрацепцию КОК.
2
Через 2,5 года пациентка явилась на прием, посоветоваться с кардиологом по поводу планирования беременности. Чувствует себя хорошо, АД не повышается, вес стабилизировался на 78 кг, ИМТ - 26,2 кг/м, ОТ - 84 см, АД - 126/78 мм рт.ст., глюкоза в плазме крови натощак - 4,9 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки внутрь глюкозой - 7,0 ммоль/л, ОХС - 4,9 ммоль/л, ХСЛПНП - 2,8 ммоль/л, ХСЛПВП - 1,5 ммоль/л, триглицериды - 1,5 ммоль/л. Все время пациентка принимала КОК, рекомендованный гинекологом. Заключение кардиолога: противопоказаний для беременности нет. Наблюдение гинеколога.
Гинеколог отменил КОК и рекомендовал на протяжении 1-2 месяцев предохраняться механическими способами, а затем прекратить.
Через 7 месяцев пациентка забеременела, без осложнений перенесла весь период беременности и благополучно в срок разрешилась от бремени. Ребенок здоров.