МИКРОИМПЛАНТАТЫ ДЛЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ
MICROIMPLANTS FOR OPHTHALMOLOGIC INTRODUCTION

Предшествующий уровень техники
Данное изобретение относится к имплантатам, которые содержат активные ингредиенты, такие как лекарства или другие терапевтические агенты. Конкретнее, данное изобретение относится к имплантатам, которые могут быть помещены в глаз с целью лечения заболеваний или патологических состояний глаз.
Главная сложность в вопросе лечения заболеваний или патологических состояний глаз - это введение в глаз активных ингредиентов, таких как лекарства или другие терапевтические агенты, и поддержание терапевтически эффективных концентраций этих агентов в глазу в течение необходимого временного периода. Систематическое введение может быть не лучшим решением, так как часто для достижения необходимой внутриглазной концентрации требуется систематическое введение неприемлемо больших доз, и при этом возрастает риск проявления неблагоприятных побочных эффектов активных ингредиентов. Обычная глазная инсталляция или аппликация во многих случаях не является приемлемой альтернативой, так как активные ингредиенты могут быть быстро удалены в результате слезотечения или могут быть удалены из глаз в кровоток. Также применяются супрахориоидальные инъекции растворов препаратов, но, опять-таки, они обеспечивают действие лекарства только в течение кратковременного периода. Поддерживать необходимую концентрацию лекарственного вещества в течение требуемого периода времени, не прибегая к многократному введению, по-прежнему сложно.
Усилия, направленные на разрешение этой проблемы, привели к разработке имплантатов, которые могут быть помещены в глаз таким образом, что контролируемое количество необходимого активного ингредиента может поступать постоянно в течение периода продолжительностью несколько дней, недель или даже месяцев. Ранее было описано множество подобных устройств. Например, в патенте США №4853224 раскрыты биологически совместимые имплантаты для введения в передний или задний сегмент глаза для лечения патологических состояний глаз. В патенте США №5164188 раскрыты способы лечения патологических состояний глаз путем введения биоразлагаемого имплантата, несущего необходимое лекарство в супрахориоидальное пространство или pars plana глаза. См. также патенты США №№ 5824072; 5476511; 4997652; 4959217; 4668506 и 4144317. Другие способы включают закрепление тампона или вкладки, несущих лекарство, в склере глаза (см., например, патент США № 5466233).
В документе US 2004/0054374 описан биоразлагаемый глазной микроимплантат, содержащий терапевтически активные агенты, который имеет диаметр 0,018 дюймов или менее, и может быть получен в виде трубок калибра 22, а также микроимплантат с диаметром 0,015 дюймов или менее может быть получен в виде трубок калибра 23. По причине очень малых поперечных сечений у микроимплантата длина должна быть пропорционально больше для того, чтобы вместить терапевтическую дозу активных агентов, то есть обычная длина составляет 6-7 мм. Микроимплантаты с длиной 7 мм или менее предпочтительнее, чем микроимплантаты большей длины, поскольку такие имплантаты могут пересекаться с лучом зрения пациента. Это техническое решение может рассматриваться как ближайший аналог предложенному изобретению.
В глазу имеются различные участки, куда можно вводить имплантат, такие как стекловидное тело, передняя и задняя камеры глаза, и другие области глаза, включая интраретинальное, субретинальное, интрахороидальное, супрахороидальное, интрачклеральное, эписклеральное, субконъюктивальное, инракорнеальное и эпикорнеальное пространства. Вне зависимости от желаемого места введения, все типичные способы введения требуют выполнения сравнительно инвазиваных хирургических процедур, вызывают риск излишнего травмирования глаза, и требуют больших усилий при обращении с имлантатом. Например, типичный способ размещения имплантата в стекловидном теле требует рассечения склеры, при этом имплантат доставляют в стекловидное тело с помощью щипцов или аналогичного ручного захватывающего устройства. После внедрения щипцы (или другое захватывающее устройство) удаляют, а место рассечения зашивают. В другом случае рассекают склеру, в место рассечения может быть вставлен троакар, а имплант могут доставлять через троакар. Похожие способы могут применять при доставке имплантатов к другим участкам, например при доставке в переднюю камеру глаза через разрез в склере.
Побочные эффекты таких способов многообразны. В случае применения подобных технологий необходимо осуществалять множество манипуляций с имплантатом, что создает риск повреждения имплантата. Многие из подобных имплантатов имеют полимерную основу и являются относительно хрупкими. В случае, если часть установленного имплантата окажется повережденной или сломанной, существенно изменится и эффективная терапевтическая доза, доставляемая с помощью такого имплантата. Кроме того, при использованиии таких способов невозможно достичь воспроизводимых результатов у разных пациентов. Также стоит обратить внимание на то, что все подобные технологии требуют нанесения на глаз разреза или прокола, причем достаточного большого, требующего зашивания. Таким образом, данные методики, как правило, осуществляются с помощью хирургического оборудования.
Соответственно, необходимы минимально инвазивные способы введения имплантатов в глаз, минимизирующие или вовсе исключающие хирургическое вмешательство, в том числе способы, основанные на введении имплантатов, достаточно маленьких для того, чтобы избежать зашивания и позволить глазу восстановиться самостоятельно. Важной чертой таких минимально инвазивных способов должно быть использование имплантатов как можно меньшего размера, что, в свою очередь, приведет к меньшему травмированию глаза в процессе имплантации. Однако такие маленькие имплантаты сложно изготавливать, в частности, потому, что эти маленькие имплататы должны иметь гомогенный состав и соответствующие форму, размеры и строение для того, чтобы поддерживать необходимую концентрацию активных ингредиентов в течение нужного периода времени. Даже незначительные вариации, касающиеся гомогенности состава или соответствия форм, размеров и строения подобных маленьких имплантатов могут привести к поступлению количества активного ингредиента, существенно отличающегося от желаемого, и, таким образом, изменить ход лечения заболевания или патологического состояния глаз. Соответственно, изготовление имплантатов небольших размеров, имеющих единообразную форму, размеры и строение, и, в особенности, изготовление их в коммерческих масштабах представляет большой интерес.
Краткое описание изобретения.
Данное изобретение удовлетворяет вышеописанные потребности, а также имеет и другие преимущества. В определенных аспектах изобретения предложены микроимплантаты, содержащие гомогенные смеси активного ингредиента, такого как один или несколько терапевтических агентов, и биоразлагаемого полимера или полимеров, которые имеют диаметр около 0,020 дюймов или менее, предпочтительно 0,019 дюймов или менее, и особенно предпочтительно 0,018 дюймов или менее. Предпочтительно, значения диаметра находятся в пределах ±0,0003 от среднего диаметра, то есть от диаметра, приведенного выше. Согласно другим аспектам данного изобретения могут быть изготовлены партии микроимплантатов, а также имплантатов большего размера, отвечающие жестким требованиям, включая допустимые отклонения от требуемой плановой массы менее чем на 10% или менее. Аналогично, такие имплантаты или микроимплантаты могут быть изготовлены партиями, в которых среднее отклонение массы составляет около 5% или менее. В одном аспекте изобретения предложены микроимплантаты, несущие противовоспалительный агент, такой как дексаметазон, а используемые биоразлагаемые полимеры основаны на сополимерах полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты (ПМГК). Такие микроимплантаты имеют длину около 7 миллиметров или менее и могут иметь диаметр около 0,019 дюймов и менее. В другом аспекте подобные микроимплантаты также включают дополнительное количество сополимеров полимолочной и полигликолевой кислоты (ПМГК), имеющих концевые свободные кислотные группы. Согласно изобретению предложены также партии или серии таких микроимплантатов с массой, колеблющейся в пределах нескольких процентов от требуемой плановой массы и/или имеющих определенное среднеквадратичное отклонение массы.
В другом аспекте изобретения предложены способы создания имплантатов и микроимплантатов с очень жестко заданным стандартным отклонением состава и/или размеров. Данные способы включают этапы получения частиц или порошков из одного или более активных ингедиентов, полимеров и/или дополнительных веществ-наполнителей (например, модуляторов высвобождения, буферов и т.д.), перемешивание этих частиц для получения смеси, экструдирование смеси с получением волокон, гранулирование и экструдирование волокон с использованием двухшнекового экструдера до получения высокой степени гомогенности и непосредственно разрезание этих волокон с получением нужных микроимплантатов. Может использоваться экструзия в один и в два канала.
В других аспектах изобретения раскрываются способы и критерии для принятия или выбраковки партий микроимплантатов на основании оптических измерений, измерений размера и массы и других.
Все и каждый признаки, описанные здесь, все и каждая комбинации двух или более этих признаков включены в объем данного изобретения при условии, что признаки, составляющие эту комбинацию, не являются взаимоисключающими. Кроме того, любой признак или комбинация признаков может быть в определенном случае исключена из любой модификации данного изобретения.
Дополнительные аспекты и преимущества данного изобретния излагаются в последующем описании и формуле изобретения, в частности, в сочетании с соответсвующими иллюстрациями.
Описание
Для обеспечения более точного понимания данного изобретения в последующеем описании приводится множество конкретных деталей, таких как конкретные конфигурации, параметры и так далее. Стоит отметить, однако, что данное описание не подразумевает ограничения объема данного изобретния, но нацелено на более полное освещение приводимых в качестве примеров модификаций.
Имплантаты и микроимплантаты, изготовленные в соответствии с данным изобретением, могут быть помещены в глаз для лечения заболеваний и патологических состояний глаз. Такие имплантаты или микроимланаты будут иметь в своем составе, как правило, соединения активного ингередиента(-тов) и биоразлагаемый полимер(-ы), с возможным включением в состав дополнительных эксципиентов.
Используемый здесь термин «имплантат» означает любой глазной имплантат или устройство для доставки лекарства, которое может быть момещено в любой из множества возможных участков глаза и может высвобождать контролируемое количество активного ингедиента в течение продолжительного периода времени, в течение дней, недель или даже месяцев. Подобные имплантаты являются биосовместимыми и во многих, но не во всех, случаях изготавливаются из биоразлагаемого вещества, такого как биоразлагаемый полимер. Термин «микроимплантаты» относится к имплантатам, имеющим достаточно малую площадь поперечного сечения, которые могут быть установлены с использованием сопособов, подразумевающих самозаживление глаза в участке рассечения, возникшем в результате установки имплантата. В частности, такие микроимплантаты имеют такие размеры, что могут быть установлены через канюли 20, 21, 22 или меньшего калибра. Могут быть изготовлены тонкостенные варианты иголок 21 калибра, имеющие внутренний диаметр до 0,028 дюймов, таким образом, микроимплантаты цилиндрической формы, которые могут быть установлены через такие канюли, должны иметь внешний диаметр менее 0,028 дюймов. Микроимплантаты также не могут быть круглыми в поперечном сечении и могут устанавливаться через канюли, имеющие соответсвующую геометрию поперечного сечения. В том случае, если микроимплантат имеет не круглое поперечное сечение, площадь поперечного сечения может достигать 0,00025 квадратных дюймов или более, в зависимости от особенностей геометрии поперечного сечения. Подразумевается, что имплантаты, в том числе микроимплантаты, содержат единицы одного или более активных ингредиентов, имеющие еще меньшие размеры. Например, имплант может содержать совокупность частиц активного ингредиента. Согласно приведенному примеру, частицы могут иметь различную форму и размер, меньший, чем размер имплантата, используемого для лечения патологического состояния глаз пациента. В отличие от жидких офтальмологических композиций, данные имплантаты достаточно твердые, по крайней мере, изначально, до введения пациенту в случае необходимости терапии глаза.
Используемый здесь термин «активный ингредиент» обозначает любой фармакологически активный агент либо сам по себе, либо в составе комбинации агентов, для которого желательно и может быть осуществлено замедленное и контролируемое высвобождение, включая вещества, перечисленные ниже, но не ограничиваясь ими.
Термин «биоразлагаемый полимер» относится к полимеру и полимерам, которые разлагаются in vivo и для которых разрушение с течением времени является необходимым условием для достижения требуемой кинетики высвобождения агента.
Микроимплантаты, изготовленные в соответствии с данным изобретением, могут быть достаточно маленькими или миниматюризированными по своим размерам и форме, настолько, что они могут быть установлены в глазу без необходимости нанесения разреза или прокола, требующего зашивания или другой хирургической процедуры для заживления, как обычно бывает в случае имплантации имплантатов большего размера. При использовании данных микроимплантатов и в соответствии с описанными ниже технологиями глаз может «самостоятельно заживляться» после установки микроимплантата, при этом исключается необходимость зашивания или хирургической операции, а также сопутствующие им травмы и боль, и кроме того, устраняются издержки, временные затраты и прочие неудобства, сопряженные с осуществлением подобных процедур с использованием хирургического оборудования. Используемый здесь термин «самостоятельное заживление» в отношении способов доставки микроимплантатов в глаз относится к способам введения одного или более микроимплантатов через канюлю в нужный участок глаза пациента без возникновения необходимости зашивания или применения других способов закрытия раны в месте прокола канюлей. Такие способы «самостоятельного заживления» не требуют того, чтобы место прокола полностью восстанавливалось непосредственно после изъятия канюли, но скорее подразумевают то, что изначальное повреждение минимально и восстанавливается быстро, настолько, что хирург или иной специалист в области техники, руководствуясь здравыми суждениями о клинической необходимости, не будет вынужден зашивать или использовать другие подобные зашиванию способы для замыкания места прокола.
Имплантаты как большего, так и меньшего размера, изготовленные в соответсвии с данным избретением, будут обладать в значительной степени однородными характеристиками, что, в свою очередь, создаст возможность доставки точного и верного количества активного ингредиента и обеспечит, таким образом, в высокой степени контролируемое поступление активного ингредиента в глаз в течение определенного промежутка времени. Активный ингредиент, высвобождаемый из такого имплантата, может избирательно действовать на определенный участок глаза. Например, из имплантатов, расположенных в заднем сегменте глаза пациента, активный ингедиент может высвобождаться таким образом, чтобы при высвобождении оказывать терапевтическое воздействие на сетчатку или на часть сетчатки глаза, в которой установлен такой имплантат.
Данные имплантаты могут быть изготовлены путем сочетания частиц активного ингредиента или ингредиентов и частиц биодеградирующего полимера или полимеров. В соответствии с некоторыми способами микроимплантаты могут быть получениы с помощью способа изготовления, который включает сортинг частиц активного ингредиента или ингредиентов и частиц биоразлагаемого полимера или полимеров по размеру, смешивание этих частиц до образования гомогенной смеси активного ингередиента(-ов) и биоразлагаемого полимера(-ов), экструзию (посредством экструзии в один или в два канала) с получением нитей и, собственно, разрезание нитей на микроимплантаты, а также анализ этих микроимплантатов на соответствие заявленным характеристикам. Такой способ изготовления может быть использован для получения партий или серий единообразных микроимплантатов, обладающих требуемыми характеристиками, такими как масса, размеры (например, длина, диаметр, площадь, объем), область растпространения активного ингредиента, кинетика высвобождения и так далее. Например, партии имплантатов могут быть оценены согласно специальным критериям приемки, включая, например, критерий массы, согласно которому масса микроимплантата может иметь выраженное в процентах заданное отклонение от требуемой плановой массы, или, например, определенное среднеквадратичное отклонение для микроимплантатов каждой партии. Определенное соотношение лекартства/полимера также рассчитывается так, чтобы каждый отдельный имплант партии или серии имплантатов мог содержать одно и то же количество активного ингредиента. Таким образом, партия имплантатов, например как партия имплантатов в упаковке, может нести специальные обозначения силы или дозы активного ингредиента на каждом отдельном имплантате такой серии.
1. Композиции Имплантатов и Микроимплантатов.
Как правило, имплантаты и микроимплантаты, изготовленные в соответствии с данным изобретением, могут быть выполнены из смеси активного ингредиента или ингредиентов и биоразлагаемого полимера или полимеров, которые совместно могут контролировать кинетику выхода активного ингедиента в глаз. Конкретный состав может вариьировать, например, в зависимости от требуемых характеристик выхода лекарства, от конкретного используемого активного ингредиента или ингредиентов, места имплантации, патологического состояния и истории болезни пациента. Данные имплантаты выполнены из частиц активного ингредиента, заключенных в матрицу биоразлагаемого полимера. Высвобождение активного ингредиента или ингредиентов происходит в результате эрозии полимера с последующим выходом предварительно удерживаемых или диспергированных частиц активного ингредиента в глаз, а затем растворения и высвобождения агента. Условия, определяющие кинетику высвобождения, включают, но не ограничиваются, такие факторы как размер лекарственных частиц, растворимость лекартства в воде, соотношение лекартственного вещества и полимера, конкретные выбранные способы изготовления, форму импланта, площадь поверхности и степень эрозии полимера.
Активные ингредиенты.
В состав данного имплантата могут быть включены различные требуемые фармакалогически активные агенты, лекарственные вещества и медикаменты. Неполный список возможных фармакологически активных агентов включает лекарства против глаукомы, такие как бета-блокаторы: малеат тимола, бетаксолол и метипранолол; миотические агенты: пилокарпин, хлорид ацетилхолина, изофлуорофат, бромид демакариума, йодид эхотиофата, фосфолина йодид, карбахол и физостигмин; эпинефрин и соли, такие как дипиверфина гидрохлорид; и дихлорфенамид, ацетазоламид и метазоламид; средства против катаракты и против диабетической ретинопатиии, такие как игибиторы альдозоредуктазы: толрестат, лизиноприл, эналаприл и статил; лекарства на основе перекрестно сшитого тиола в дополнение к перечисленным ранее; противоопухолевые лекарства, такие как ретиноевая кислота, метотрексат, адриамицин, блеомицин, триамцинолон, митомицин, цис-платина, винкристин, винбластин, актиномицин-D, ара-ц (цитарабин), бизантрен, CCNU (1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea - 1-(2хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина), активированный цитоксан, DTIC (Dimethyl Triazeno Imidazole Carboxamide - диметил триазено имидазол карбоксамид), НММ (hexamethyl melanine - гексаметилмеламин), мелфалан, митрамицин, прокарбазин, VM26 (тенипозид), VP16 и тамокифен; иммуномодуляторы в дополнение к перечисленным ранее; антикоагуляционные агенты, такие как активатор тканевого плазминогена, урокиназа и стрептокиназа; вещества, предотвращающие повреждения тканей, такие как супероксидисмутаза; белки и нуклеиновые кислоты, такие как моно- и поликлональные антитела, энзимы, протеины-гормоны и гены, фрагменты генов и плазмиды; стероиды, в частности стероидные противовоспалительные агенты или противофиброзные средства, такие как кортизон, гидрокортизон, преднизолон, преднизон, дексаметазон, прогестерон-подобные соедиения, медризон (HMS) и флуорометолон; нестероидные противовоспалительные лекарства, такие как кетролак трометамин, диклофенак натрий и супрофен; антибиотики, такие как лоридин (цефалоридин), хлорамфеникол, клиндамицин, амикацин, тобрамицин, метициллин, линкомицин, оксициллин, пенициллин, амфотерицин В, полимиксин В, семейство цефалоспоринов, ампициллин, бацитрацин, карбенициллиг, цефолотин, холистин, эритромицин, стрептомицин, неомицин, сульфацетамид, ваномицин, нитрат серебра, сульфизоксазол диолоамин и тетрациклин; прочие противопатогенные средства, включая противовирусные агенты, такие как идоксуридин, трифторуридин, видарабин (арабинозин аденина), ацикловир (ациклогуанозин), ганцикловир, пириметамин, трисульфапиримидин-2, клиндамицин, нистатин, флуктозин, натамицин, миконазол и производные пиперазина, например диэтилкарбамизин; мидриатические и вызывающие паралич аккомодационной мышцы вещества, такие как атропин, циклогель, скополамин, гоматропин и мидриацил.
Другие агенты включают антихолинэргические, антикоагуляционные, антифибринолитические, антигистаминные, противомалярийные, антитоксические, хелатирующие агенты, гормоны, иммуносупрессоры, тромболитические агенты, витамины, соли, десенсетизирующие агенты, простагландины, аминокислоты, метаболиты и противоаллергические средства.
Некоторые активные ингредиенты могут быть совмещены в данных имплантатах с модуляторами высвобождения. Использование модуляторов высвобождения даст преимущества при использовании определенных терапевтически активных гидрофобных агентов, входящих в состав данных имплантатов, включая циклоспорины, например циклоспорин А, циклоспорин G и т.д.; алкалоиды барвинка, например винкристин и винбластин; метотрексат; ретиноевую кислоту; некоторые антибиотики, например ансамицины, такие как рифампин; нитрофураны, такие как нифуроксазид; нестероидные противовостпалительные лекарства, например диклофенак, кетеролак, флурбипрофен, напроксен, супрофен, ибупрофен, аспирин и т.д. Также это могут быть стероиды, в том числе упомянутые выше и все прочие, например эстрогены, прогестероны и им подобные вещества.
Данные имплантаты также могут содержать терапевтическую комбинацию двух или более активных агенов, обеспечивающую замедленное высвобождение агентов. Комбинации могут включать стероиды, как отмечено выше, в качестве гидрофобного агента и водорастворимые антибиотики, например аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин, неомицин и ваномицин; амфениколы, такие как хлорамфеникол; цефалоспорины, такие как цефазолин HCl; пенициллины, такие как апициллин, пенициллин, карбенициллин, оксициллин, метициллин; линкозамиды, такие как линкомицин; полипетидные антибиотики, такие как полимиксин и бацитрацин; тетрациклины, такие как тетрациклин; хинолоны, такие как ципрофлаксин и ему подоные соединения; сульфаниламидные препараты, такие как хлорамин Т; и сульфоны, такие как сульфаниловая кислота, в качестве гидрофильного вещества. Сочетание нестероидных противовостпалительных препаратов, отмеченных выше, с водораствормыми антибиотиками также представляет интерес. Сочетания противовирусных препаратов, например ацикловира, ганцикловира, видарабина, азидотимидина, дидеоксиинозина, дидезоксицистеина, со стероидными или нестероидными противовоспалительными препаратами, отмеченными выше, также представляет интерес.
Комбинированное противовоспалительное средство и антибиотик или противовирусное средство может далее сочетаться с дополнительным терапевтическим агентом. Дополнительный агент, который также может применяться независимо или в составе других комбинаций, может быть анальгетиком, например таким как кодеин, морфин, кетеролак, напроксен и подобное им вещество, анестетиком, например таким как лидокаин; β-адреноблокатором или β-адреноагонистом, например таким как эфедрин, эпинефрин и подобные им вещества; ингибитором альдозоредуктазы, например таким как эпалрестат, сорбинил, толрестат; противоаллергическим средством, например таким как кромолин, беклометазон, дексаметазон и флунизолид; колхицин. Противогельминтные агенты, например инвермектин и натрия сурамин; противоамебные агенты, например хророхин и хлортетрациклин; антифунгальные агенты, например амфотерицин и похожие вещества могут быть использованы независимо или в сочетании с антибиотиком и/или противовоспалительным препаратом. В случае внутриглазного использования интерес представляют противоглаукомные агенты, например ацетозоламид, бефунолол и им подобные, сами по себе или в составе комбинаций с противовоспалительным и противомикробными агентами. Для лечения неоплазии могут быть использованы антинеопластические препараты или комбинации, содержащие антинеопластические препараты, в особенности, винбластин, винкристин, интерфероны α, β и γ, антиметаболиты, например аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина, аналоги примидина. Представляют интерес иммуносупрессанты, такие как азатиприн, циклоспорин и мизорибин, сами по себе или в составе комбинаций. Также могут быть использованы, сами по себе или в составе комбинаций, миотические агенты, например карбахол, мидриатические агенты, такие как атропин и аналогичные вещества, ингибиторы протеаз, такие как аптотинин, камостат, габексат, сосудорасширяющие средства, такие как брадикинин, и похожие вещества, и множество ростовых факторов, например эпидермальный фактор роста, основной фактор рост фибробластов, фактор роста нервов и им подобные.
Дополнительные терапевтические агенты, такие как антиметаболиты и/или антибиотики, могут применяться сами по себе или в составе комбинации. Список антиметаболитов включает, не ограничиваясь представленными веществами, аналоги фолиевой кислоты (например, деноптерин, эдатрексат, метотрексат, пиритрексим, птероптерим, Томудекс, триметрексат), аналоги пуринов (например, кладрибин, флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиагуанин) и аналоги пиримидина (например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, доксифлуридин, эмитефур, эноцитабин, флоксуридин, фторурацил, гемцитабин, тегафур).
Для стероидных веществ и противовоспалительных агентов агент предпочтительно выбирают из группы, состоящей из таких веществ как 21-ацетоксипрегненолон, алкометазон, алгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будезонид, хлоропреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонил, дезоксиметазон, дексаметазон, жифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флуокортолон, фторометолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутикасон пропионат, фориокортал, хальцинонид, галобетзола пропионат, галометазон, галопредона ацетат, гидрокортамат, гидрокотизон, лотепреднола этабонат, мазипредон, медизон, мепредизон, метилпреднизолон, мометазона фуроат, праметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолона 25-диэтиламина ацетат, преднизолон натрия фосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид и триамцинолона гексацетонид. В предпочтительной модификации стероидный противовоспалительный агент выбирают из группы, состоящей из кортизона, дексаметазона, гидрокортизона, метилпреднизолона, преднизолона, преднизона и триамцинолона. В более предпочтительной модификации стероидным противовоспалительным агентом является дексаметазон. В другой модификации биоразлагаемый имплантат содержит более одного стероидного противовоспалительного агента.
Конкретные антибиотики, которые могут быть использованы, включают, не ограничиваясь указанным, следующие вещества: антибактериальные антибиотики, такие как аминогликозиды (например, амикацин, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутирозин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицин(-ы), гентамицин, изепамицин, канамицин, микрономицин, неомицин, неомицина ундециленат, нетлимицин, паромомицин, рибостамицин, сисомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, троспектомицин), амфениколы (например, азидамфеникол, хлорамфеникол, флорфеникол, тиамфеникол), ансамицины (например, рифамид, рифампин, рифамицин sv, рифапентин, рифаксимин), β-лактамы (например, карбацефемы (например, лоракарбеф), карбапенемы (например, биапенем, имипенеам, меропенем, панипенем), цефалоспорины (например, цефаклор, цефалроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефазолин, цефкапена пивоксил, цефцилидин, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксимин, цефменоксим, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотиам, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефподоксима проксетил, цефпрозил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтизоксим, цефтиаксон, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил натрия, цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, цефалоспорин, цефалотин, цефапирин натрия, цефрадин, пивцефалексин) цефамицины (например, цефбуперазон, цефметазол, цефминокс, цефотетан, цефокситин), монобактамы (например, азтреонам, карумонам, тигемонам), оксацефемы, фломоксеф, моксалактам), пенициллины (например, амдиноциллин, амдиноциллин пивоксил, амоксициллин, апициллин, апалциллин, аспоксициллин, азидоциллин, азлоциллин, бакампициллин, бензилпенициллиновая кислота, бензилпелициллин натрия, карбенициллин, кариндациллин, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, диклоксаиллин, эпициллин, фенбенициллин, флоксациллин, гетациллин, лемампциллин, метампициллин, метилциллин натрия, мезоциллин, нафициллин натрия, оксациллин, пенамециллин, пенетамата гидройодид, пенициллин g бенетамин, пенициллин g бензатин, пенициллин g бензгидриламин, пенициллин g кальций, пенициллин g гидробамин, пенициллин g калий, пенициллин g прокаин, пенициллин n, пенициллин о, пенициллин v бензатин, пенициллин v гидрабамин, пенимепициклин, фенетициллин калия, пиперациллин, пивмпициллин, пропициллин, квинацилин, сульбенициллин, султамициллин, талампициллин, темоциллин, тицарциллин), другие (например, ритипенем), линкозамиды (например, клиндамицин, линкомицин), макролиды (например, азитромицин, карбомицин, кларитомицин, диритромицин, эритромицин, эритромицина ацистрат, эритромицина эстолат, эритромицина глюкогептонат, эритромицина лактобионат, эритромицина пропионат, эритромицина стеарат, йозамицин, лейкомицины, мидекамицины, миокамицин, олеандомицин, примицин, рокитамицин, росарамицин, рохитромицин, спирамицин, тролеандомицин), полипептиды (например, амфомицин, бацитрацин, капреомицин, колистин, эндурацидин, энвиомицин, фузафунгин, грамицидин s, грамицидин(-ы), микамицин, полимиксин, пристинамицин, ристоцетин, теикопланин, тиострептон, туберацкиномицин, тироцидин, тиротрицин, ванкомицин, виомицин, виргиниамицин, цинка бацитрацин), тетрациклины (например, апициклин, хлортетрациклин, хломоциклин, демеклоциклин, доксициклин, гуамециклин, лимециклин, меклоциклин, метациклин, миноциклин, окситетрациклин, пенимепициклин, пипациклин, ролитетрациклин, санициклин, тетрациклин) и другие (например, циклосерин, мупироцин, туберин).
2
4
4
Синтетические антибактериальные вещества, такие как 2,4-диаминопиримидины (например, бродимоприм, тетроксоприм, триметоприм), нитрофураны (например, фуралтадон, фуразолиума хлорид, нифураден, нифурател, нифурофолин, нифурпиринол, нифурпразин, нифуртоинол, нитрофурвнтоин), хинолоны и их аналоги (например, циноксацин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, флероксацин, флумехин, грепафлоксацин, ломефлоксацин, милоксацин, надифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксолиновая кислота, пазуфлоксацин, перфлоксацин, пипемидиновая кислота, пиромидиновая кислота, розоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, темафлоксацин, тозуфлоксацин, тровафлоксацин), сульфонамиды (например, ацетил сульфаметоксипиразин, бензилсульфамид, хлорамин-b, хлорамин-t, дихлорамин t, n-формилсульфизомидин, n-β-d-глюкосульфаниламид, мафенид, 4'-(метилсульфамоил)сульфаниламид, ноприлсульфамид, фталисульфацетамид, фталисульфатиазол, салазосульфадимидин, сукцинилсульфатиазол, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфахлоропиридазин, сульфахризоидин, сульфацитин, сульфадиазин, сульфадикрамид, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфаэтидол, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфален, сульфалоксова кислота, сульфамеразин, сульфаметер, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметомидин, сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, сульфаметрол, сульфамидохризоидин, сульфамоксол, сульфаниламид, 4-сульфаниламидосалициловая кислота, n-сульфанилилсульфаниламид, сульфанилмочевина, н-сульфанил-3,4-ксиламид, сульфанитран, сульфаперин, сульфафеназол, сульфапроксилин, сульфапиразин, сульфапиридин, сульфазомизол, сульфасимазин, сульфатиазол, сульфапроксилин, сульфапиразин, сульфапиридин, сульфазомизол, сульфазимазин, сульфизоксазол), сульфоны (например, ацедапзон, ацедиасульфон, ацетосульфон натрия, дапзон, диатипрсульфон, глюкосульфон натрия, соласульфон, сукцисульфон, сульфаниловая кислота, п-сульфанилбензиламин, сульфоксон натрия, тизолсульфон) и другие (например, клофоктол, гекседин, метенамин, метенамина ангидрометилен-цитрат, метенамина гиппурат, метенамина манделят, метенамина сульфалсалицилат, нитроксолин, тауролидин, ксиборнол).
Антифунгальные антибиотики, такие как полиены (например, амфотерицин b, кандицин, дермостатин, филипин, фунгихромин, гачимицин, гамицин, люцензомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин, перимицин), другие (например, азасерин, гризеофульвин, олигомицины, неомицина ундециленат, прирролнитрин, сикканин, туберцидин, виридин).
Синтетические антифунгальные препараты, такие как аллиламины (например, бутенафин, нафтифин, тербинафин), имидазолы (например, бифоназол, бутоконазол, хлордатоин, хлормидазол, хлоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, флутримазол, изоконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, омоконазол, оксиконазола нитрат, сертаконазол, сульконазол, тиоконазол), тиокарбаматы (например, толциклат, толиндат, толнафтат), траизолы (например, флуконазол, итраконазол, саперконазол, терконазол), другие (например, акризорцин, аморолфин, бифенамин, бромосалицихлоранилид, буклозамид, пропионат кальция, хлорфенезин, циклопирокс, клоксихин, копараффинат, диамтазола дигидрохлорид, эксаламид, флуцитозин, галетазол, гексетидин, лолукарбан, нифурател, йодид калия, пропионовая кислота, пиритион, салициланилид, пропионат натрия, сульбентин, тенонитрозол, триацетин, уйотион, ундециленовая кислота, пропиоанат цинка).
1
Также могут применяться другие антибиотики и их аналоги (например, аклациномицины, актиномицин f, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карубицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, меногарил, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, пирарубицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, зиностатин, зорубицин), антиметаболиты (например, аналоги фолиевой кислоты (например, деноптерин, эдатрексат, метотрексат, пиритрексин, птероптерин, Томудекс, триметрексат), аналоги пурина (например, кладрибин, флударабин, 6-меркаптопурин, тиампирин, тиогуанин), аналоги пиримидина (например, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, доксифлуридин, эмитефур, эноцитабин, флоксуридин, фтороурацил, гемцитабин, тагафур).
Также представляет интерес использование таких лекарств как гидрокортизон, гентамицин, 5-фтороурацил, сорбинил, Интерлейкин-2 (IL-2), фатор некроза опухоли (TNF - tumor necrosis factor), Факан-а (компонент глутатиона), тиола-тиопронин, Бендазак, ацетилсалициловая кислота, трифтортимидин, интерферон (α, β и γ), иммуномодуляторы, например лимфокины, монокины и ростовые факторы, цитокины и антагонисты ростовых факторов и так далее. Другие фармакологические агенты, которые могут быть использованы, можно найти, например, в патентах США №№4327725, 4474451 и 4997652, включенных в данный текст путем ссылки.
Для того чтобы достичь максимальной гомогенности имплантатов или микроимплантатов, желательно, чтобы активный ингредиент или ингредиенты наличествовали в сухом виде и были обработаны до получения частиц одинакового размера. В частности, предпочтительно, но не обязательно, чтобы активный ингредиент или ингредиенты представляли собой частицы диаметром приблизительно 80 мкм или менее. В зависимости от выбранного активного ингедиента частицы могут быть сортированы по размеру для получения частиц одинакого размера. Как описано далее, такие способы сортивовки могут включать использование сетчатого фильтра или ультрацентрипетальных устройств для измельчения. Размер частиц активного ингредиента (-тов) может находиться в определенном числовом интервале. Например, серия частиц активного ингредиента может обладать средним диаметром, равным приблизительно 50 мкм. Имплантаты, созданные на основе такой серии частиц, могут содержать частицы, имеющие диаметр, отличающийся от среднего на одну или две величины среднего квадратичного отклонения. В некоторых модификациях частицы активного ингредиента имеют диаметр, или другое аналогичное измерение, превышающее 3 мкм. Путем контроля размера частиц в серии частиц, полученной для имплантата, можно добиться улучшения характеристик высвобождения активного игредиента и терапевтического эффекта лечения. Например, имплантаты, изготовленные из частиц активного ингредиента, имеющих диаметр, превышающий 3 мкм, обеспечивают продолжительное высвобождение активного ингредиента, дающее терапевтический эффект, который не может быть достигнут при использовании частиц, имеющих размер менее 3 мкм.
Полимеры.
Выбор используемой полимерной композиции зависит от места применения, предполагаемого периода лечения, индивидуальной чувствительности пациента, природы заболевания и так далее. Характеристики полимеров включают способность к биоразложению в месте имплантации, совместимость с интересующим фармакологическим агентом, ожидаемое время полужизни в физиологическом окружении, растворимость в воде и так далее. Выбранный полимер или смесь полимеров должны, как правило, составлять приблизительно от 10 мас.% до 90 мас.% изготавливаемого имплантата, при этом прочие соотношения также зависят от конкретной комбинации активного ингредиента и полимера и необходимой кинетики высвобождения.
Могут быть использованы такие биоразлагаемые полимерные композиции как органические простые или сложные эфиры, разлагающиеся с образованием физиологически приемлемых продуктов, в том числе мономеров. Также могут найти применение ангидриды, амиды, ортоэфиры и подобные им соединения, сами по себе или в сочетании с другими мономерами. Используемыми полимерами могут быть конденсационные полимеры. Полимеры могут быть перекрестно сшитыми или нет, как правило, могут иметь незначительное количество перекрестных сшивок, как правило, менее 5%, обычно менее 1%. По большей части, помимо углерода и водорода полимеры могут включать кислород и азот, в особенности кислород. Кислород может присутствовать в форме оксигруппы, например гидрокси или эфирной, карбонильной, например не оксикарбонильной, такой как эфир карбоновой кислоты, и в аналогичных формах. Азот может присутствовать в форме амида, циано- и аминогруппы. Могут быть использованы биоразлагаемые полимеры, соответствующие описанным в Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug Delivery, в CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Том 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987).
Особый интерес представляют полимеры гидроксиалифатических карбоновых кислот, такие как гомо- или сополимеры, и полисахариды. В список заслуживающих внимания полиэфиров входят полимеры D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической молочной кислоты, гликолевой кислоты, поликапролактона и их комбинации. При использовании L-лактата или D-лактата получается медленно биоразлагаемый полимер, однако в случае использования рацемата разложение в значительной степени усиливается. Сополимеры гликолевой и молочной кислоты заслуживают особого внимания, для них степень биоразложения определяется отношением количества гликолевой кислоты к молочной. Процентное содержание полимолочной кислоты в сополимере полимолочной и полигликолевой кислоты (ПМГК) может составлять от 0 до 100%, предпочтительно около 15-85%, более предпочтительно около 35-65%. В особенно предпочтительной модификации используют сополимер 50/50 ПМГК. Сополимер, который быстрее всего разлагается, содержит приблизительно равное количество гликолевой и молочной кислоты, причем гомополимер каждой из них более устойчив к разложению. Отношение гликолевой кислоты к молочной также влияет на хрупкость имплантата, гибкий имплантат может быть предпочтителен в зависимости от размера, формы и выбранного участка введения имплантата. Также интерес представляют как сами по себе, так и в составе комбинации сополимеры ПМГК, несущие свободные концевые кислотные группы. Предпочтительно, размер частиц полимеров составляет приблизительно 1-100 мкм в диаметре, более предпочтительно - около 5-50 мкм в диаметре, более предпочтительно 9-12 мкм в диаметре, еще более предпочтительно приблизительно 10 мкм в диаметре. При изготовлении данных имплантатов могут быть использованны частицы полимеров целого ряда размеров. Например, частицы полимеров могут иметь диаметр или другую размерность, от приблизительно 5 мкм до приблизительно 15 мкм. В определенной модификации более чем приблизительно 50% частиц полимера в скрии полимерных частиц имеют диаметр от приблизительно 5 мкм до приблизительно 15 мкм. В дополнительных модификациях более чем 90% полимерных частиц имеют диаметр, меньший, чем 20 мкм.
Дополнительные компоненты.
Дополнительно, в состав импланта могут быть включены модуляторы высвобождения, включая акселераторы и замедлители, такие как описанные в патенте США 5869079, включенном в данный текст в виде ссылки. Количество использованного модулятора высвобождения будет зависеть от необходимых характеристик высвобождения, активности модулятора и характеристик высвобождения активного агента в отсутствие модулятора.
Акселераторы могут быть физиологически инертными, водорастворимыми полимерами, например низкомолекулярной метилцеллюлозой или гидроксипропил метилцеллюлозой (ГПМЦ); сахарами, например моносахаридами, такими как фруктоза и глюкоза, дисахаридами, такими как лактоза, сахароза, или полисахаридами, такими как целлюлоза, амилоза, декстран и т.д. В других случаях, акселератор может быть физиологически активным агентом, что позволяет создать комбинированный терапевтический препарат. Выбор акселератора в таком случае определяется искомой комбинацией терапевтических свойств.
Замедлители высвобождения являются гидрофобными соединениями, уменьшающими скорость высвобождения гидрофильного лекарства, что делает возможным более продолжительное высвобождение. Из представляющих интерес гидрофильных лекарств преимущества при использовании модуляторов высвобождения могут быть получены для водорастворимых антибиотиков, согласно приведенному выше описанию, аналогов нуклеотидов, например таких как ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимин, дидеоксиинозит, дидеоксицитозин; эпинефрин; изофлурфат; адриамицин; блеомицин; митомицин; цитозин-арабинозид (ара-С); актиномицин D; скополамин и других.
Агенты, представляющие интерес как возможные замедлители высвобождения, включают водонерастворимые полимеры, например высокомолекулярную метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, и т.д., слабо растворимые в воде органические соединения и фармакалогически активные гидрофобные агенты, как описано выше.
В состав препарата могут входить и другие агенты, служащие для разных целей. Например, могут быть использованы буферные вещества и консерванты. В список водорастворимых консервантов, которые могут быть использованы, входят бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, метилпарабен, поливиниловый спирт и фенилэтиловый спирт. Эти агенты могут присутствовать в количестве от приблизительно предпочтительно 0,001 мас.% до предпочтительно 5 мас.% и предпочтительно 0,01 мас.% до предпочтительно 2%. Подходящие водорастворимые буферные агенты, которые могут быть использованы, представляют собой карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и так далее в соответствии с разрешениями Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA - Food and Drug Administration) для соответствующей области применения. Данные агенты могут присутствовать в количествах, достаточных для поддержания рН системы в диапазоне между 2 и 9, предпочтительно между 4 и 8. Масса буферного агента как такового может составлять 5% от масс композиции в целом. В состав препарата также могут входить такие электролиты как хлорид натрия и хлорид калия. В том случае, если буферный агент или усилититель является гидрофильным веществом, он также может выступать как ускоритель высвобождения. Гидрофильные добавки действуют как ускорители высвобождения, обеспечивая более быстрое растворение материала, окружающего частицы лекарственного вещества, благодаря чему увеличивается доступная площадь поверхности лекарственного вещества и, таким образом, увеличивается скорость его биоэрозии. Аналогично, гидрофобные буферные агенты или усилители растворяются более медленно, замедляя доступ к частицам лекартсвенного вещества и, таким образом, уменьшая скорость его биоэрозии.
Пропорции активного ингредиента, полимера и любых других модификаторов могут быть определены эмпирически путем разработки рецептур нескольких имплантатов с различными пропорциями. Фармакопеей США (USP - United States Pharmacopoeia) был одобрен способ определения растворения или высвобождения, который может быть использован для измерения скорости высвобождения (USP 23; NF (National Formulary - Национальный формуляр) 18 (1995), стр.1790-1798). Например, при использовании способа многократных стоков взвешенный образец системы доставки лекарственного средства вносят в содержащий 0,9% NaCl водный раствор, объем которого известен, при этом объем раствора таков, что концентрация лекарственного соединения после высвобождения не будет превышать 5% от уровня насыщения. Смесь держат при 37°С и медленно помешивают так, чтобы иплантаты находились во взвешенном состоянии. Появление растворенного лекарственного соедиения как функция от времени может быть определено с помощью различных известных способов, таких как спектрофотометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), масс-спектрофотометрия и так далее, до тех пор, пока коэффициент поглощения не перестанет меняться или более чем 90% лекарственного вещества не высвободится.
2. Характеристики микроимплантатов.
Как уже упоминалось ранее, имплантаты и микроимплантаты, изготовленные в соответствии с данными способами, отличаются единообразием размера, формы и массы. В случае микроимплантатов полное единообразние характеристик особенно важно, поскольку из-за очень малых размеров микроимплантатов, особенно в случае микроимплантатов, отличающихся высоким отношением площади поверхности к объему, незначительные различия в характеристиках микроимплантата могут привести к значительным изменениям количества высвободившегося лекарства и времени его высвобождения. В частности, даже наличие относительно небольших отдельных точек или участков в микроимплантате, отличающихся большей или меньшей концентрацией активного ингредиента в полимере (так называемые «горячие точки» или «холодные точки»), может привести к негативным последствиям. В частности, любое нарушение гомогенности смеси, даже локальное, может повлечь за собой доставку активного игредиента в количестве, весьма отличном от ожидаемого, и может изменить ход лечения болезней или патологических состояний глаз. С другой стороны, расположенные подобным образом «горячие точки» и «холодные точки» в составе имплантата большего размера могут хорошо переноситься и при этом давать приемлимые характеристики общего высвобождения именно благодаря тому, что имплантат большего размера имеет большую общую массу и большую площадь поверхности. Характер распределения активного ингредиента в имплантате можно оценить путем анализа единообразия состава образцов имплантатов из партии имплантатов так, как понимает рядовой специалист в этой области.
Данные имплантаты являются, предпочтительно, монолитными, то есть и активный ингредиент равномерно распределен по их полимерной матрице. Имплантаты, которые могут быть изготовлены из композиции, которая предпочтительно была предварительно нагрета, включают равномерно распределенные частицы активного ингредиента, однородные по размеру, и однородные по размеру частицы биоразлагаемого полимера. Например, частицы активного ингредиента и/или частицы полимера могут иметь размер в определенном диапазоне, как описано выше. Используя однородные по размеру частицы, можно добиться должной степени перемешивания частиц активного ингредиента и полимера(-ов) перед этапом экструзии или дальнейшей обработки импланта. После или во время экструзии частицы полимера перемалывают до оборазования непрерывной матрицы. Выбор конкретной используемой полимерной композиции будет зависеть от требуемых характеристик высвобождения, выбранного участка имплантации, индивидуальной чувствительности пациента, природы заболевания и так далее. К характеристикам полимера относятся: способность к биоразложению в месте имплантации, совместимость с выбранным агентом, легкость инкапсуляции, растворимость в воде и так далее. Предпочтительно, полимерная матрица не должна полностью разложиться до тех пор, пока не произойдет полное высвобождение лекарственного вещества.
Отчасти, кинетика высобождения описанных в изобретении микроимплантатов зависит от их поверхности. Большая площадь поверхности делает доступным для воздействия окружающей среды в сайте имплантации больший объем полимера, что приводит к более быстрому разрушению и растворению частиц лекарственного вещества, удерживаемых полимером. Для достижения определенной скорости высвобождения, продолжительности периода лечения и концентрации лекарственного вещества в месте имплантации могут быть использованы конкретный размер и форма микроимплантата. Ипланты большего размера могут доставлять пропорционально большую дозу лекарственного вещества, но благодаря величине отношения поверхности к объему могут обладать меньшей скоростью высвобождения. Микроимплантаты могут иметь любой размер и форму, подходящие для имплантации в выбранный участок, при условии обладания необходимой кинетикой высвобождения. Предпочтительно, микроимплантаты изготавливают из экструдированной нити (или с помощью нити, изготовленной литьем под давлением), которую затем разрезают для получения желаемого продукта. Верхний предел размера микроимплатата определяется такими факторами как требуемая кинетика высвобождения, переносимость имплантата, ограничения размера, связанные с конкретным участком имплантации, простота манипуляций и т.д.
Также предпочтительно, чтобы микроимплантаты были в некоторой степени гибкими (то есть неломкими) для облегчения как введения импланта, так и привыкания к нему. В случае слишком хрупких микроимплантатов как имплантация, так и любые манипуляции сопряжены с риском поломки. Хрупкие имплантаты могут быть имплантированы с помощью и/или поставляться в аппликаторах имплантатов, подходящих для введения имплантата в глаз. Как уже обсуждалось выше, в случае, если аппликатор несет один или более микроимплантатов, он может быть введен в глаз и выведен без создания необходимости зашивания раны. Таким образом, согласно приведенному описанию, данные имплантаты, включая гибкие и хрупкие имплантаты, могут считаться достаточно твердыми элементами или средствами для доставки лекарств, по крайней мере, до введения в глаз пациента. Кроме того, желательно, чтобы полученные микроимплантаты имели длину (размеры), не влияющую на зрение пациента после введения в глаз. Соответственно, выбор длины микроимплантата может зависеть от места введения. Например, микроимплантат, введенный в стекловидное тело с задней стороны глаза, может иметь длину, достигающую величины вплоть до 10 мм, а предпочтительно до 7 мм, во избежание влияния на зрение пациента. Соответственно, микроимплантаты, согласно данному изобретению, могут в общем случае иметь длину, меньшую 10 мм, для различных вариантов применения и имплантации в различные участки внутри глаза. В случае имплантации через склеру скорее, толщина, а не длина, имеет большее значение.
В одной приведенной в качестве примера модификации данных имплантатов с помощью описанных здесь способов изготавливают микроимплантаты, имеющие цилиндрическое или округлое поперечное сечение димаметром около 0,018 дюймов или менее. Микроимплантат, имеющий такие размеры, может быть введен в глаз посредством канюли, по размеру соответствующей иглам 22 калибра или иглам с очень тонкими стенками, внутренний диаметр которых, как правило, составляет от 0,019 до 0,023 дюймов. В другой приведенной в качестве примера модификации данного изобретения изготавливают микроимплантаты диаметром 0,015 дюймов или меньше, которые могут пройти через канюлю, имеющую размеры, соответсвующие 23 калибру тонкостенных или очень тонкостенных иголок, внутренний диаметр которых, как правило, составляет от 0,06 до 0,020 дюймов. Канюли такого размера могут быть введены в глаз и выведены с помощью способов, стандартно используемых рядовыми специалистами в области техники. Канюли могут быть компонентами аппарата для введения имплантата и сконструированы таким образом, чтобы введение данных имплантатов не вызывало избыточного отделения жидкости глазом, которое может привести к нарушению нормального давления жидкости в глазу. Такие технологии, способы и аппараты позволяют использовать способы введения микроимплантата в глаз, основанные на самостоятельном заживлении, и позволяют избежать необходимости зашивания или применения иных хирургических процедур для восстановления участка прокола после изъятия канюли.
В других модификациях данных имплантатов в соответсвтвии с описанными здесь способами могут быть изготовлены микроимплантаты, имеющие некруглую форму, которые могут быть введены через канюлю, имеющую поперечное сечение соответствующей формы. Например, в одной модификации данных имплантатов такие имплантаты могут иметь такую конфигурацию, чтобы их площадь поперечного сечения составляла 0,00025 квадратных дюймов или более, в зависимости от конретной формы поперечного сечения.
3. Способы изготовления.
Микроимплантаты упомянутых размеров могут быть изготовлены с помощью приведенных здесь способов с высоким единообразием. Как результат, могут быть изготовлены партии микроимплантатов, в которых каждый микроимплантат имеет минимальные отклонения состава, включая локальные характеристики, и/или линейных размеров. Согласно приведенным в качестве примера способам, микроимплантаты изготавливают, получая частицы одного или более активного ингредиента, полимеров и/или других дополнительных наполнителей (например, модуляторов высвобождения, буферов и т.д.), имеющие в очень высокой степени однородные размеры, перемешивая эти частицы с получением смеси, проводя экструзию смеси с получением нитей и непосредственно разрезая данные нити на требуемые микроимплантаты. Предусмотрены дополнительные способы контроля качества для оценки данных микроимплантатов на предмет соответствия необходимым характеристиками. В другом случае такие высоко однородные нити могут быть гранулированы и повторно экструдированы или отлиты под давлением. По меньшей мере, в одной модификации, данные микроимплантаты формуют с помощью способа, который включает экструзию метериала имплантата в два канала.
В частности, в соответствии с приведенным в качестве примера способом, соответствующим данному изобретению, частицы активного ингредиента, частицы биоразлагаемого полимера и частицы возможных дополнительных веществ-наполнителей могут быть подвергнуты сортингу для получения совокупности частиц единообразного размера, при тщательном перемешивании которых получается смесь, содержащая в высокой степени равномерно распределенные частицы активного ингредиента и полимера. Например, частицы в составе смеси могут иметь размер в пределах величины одного или двух среднеквадратичных отклонений от среднего размера частиц смеси. Как было отмечено ранее, в случае, если размер частиц не контролируется в достаточной степени и имеет место относительно широкий диапазон размеров частиц активного ингредиента, наличие частицы большего или меньшего размера может приводить к более высокой или более низкой концентрации активного ингредиента в определенных участках смеси и итогового имплантата. Такие участки большей концентрации могут привести к неверной дозировке вещества в биоразлагаемом имплантате, изготовленном из смеси, и, таким образом, могут привести к неэффективной терапии заболевания или патологического состояния глаза, для лечения которых был создан имплантат. Также, как уже было отмечено, определенная степень вариации размеров частиц может быть приемлемой для имплантатов большего размера, для которых, во многих случаях, локальные вариации уровня активного ингредиента могут нейтрализовать друг друга, учитывая общий размер имплантата. Однако, в соответствии с данным изобретением, для микроимплантатов, особенно для тех, у которых отношение площади поверхности к объему велико, такая степень вариации может сделать микроимплантат менее пригодным для предназначенных целей и привести к возникновению нежелательных пиков или спадов в желаемой кинетике высвобождения.
Частицы могут сортировать по размеру с помощью таких приборов как, например, сетчатый фильтр и ультрацентрипетальная мельница. В одном примере способа используется ультрацентрипетальная мельница. Необходимый размер частиц активного ингредиента, полимера и дополнительных веществ-наполнителей может варьировать в зависимости от требований к итоговому составу каждого конкретного микроимплантата. Что касается полимера, в общем случае размер частиц полимера может быть в пределах 1-100 мкм, или в пределах 5-50 мкм, или в пределах 9-12 мкм, или около 10 мкм. Согласно приведенному описанию, большая часть совокупности полимерных частиц может иметь диаметр, не превышающий 20 мкм. Например, более чем 90% совокупности полимерных частиц может иметь диаметр, не превышающий 20 мкм. В определенных модификациях средний размер полимерных частиц может составлять приблизительно от 10 мкм до 15 мкм. Частицы активного ингредиента могут иметь диаметр, не превышающий величину приблизительно 80 микрон, или от приблизительно 1 мкм до приблизительно 20 мкм, или от приблизительно 2 мкм до приблизительно 8 мкм, или около 5 мкм. Как описано здесь, в некоторых модификациях частицы активного ингредиента имеют размер, превышающий 3 мкм. Для достижения наилучших результатов желательно отсортировать частицы, имеющие размеры в пределах +/- 10% допустимого отклонения от стандартного диаметра, предпочтительно в пределах +/- 5%, более предпочтительно -+/- 2 от стандартного диаметра. Контролируя размер частиц, то есть снижая количество и/или ликвидируя случайные мелкие частицы активного ингредиента или полимера и снижая количество и/или ликвидируя слишком крупные частицы, можно добится высокой степени гомогенности или равномерности содержания активного ингредиента в данных имплантатах.
В одной конкретной модификации для изготовления импланта используют частицы дексаметазона. В данной модификации все частицы дексаметазона имеют диаметр, не превышающий 15 мкм, и 90% частиц дексаметазона имеют диаметр, не превышающий или равный 5 мкм.
В другой конкретной модификации 75% или более частиц дексаметазона имеют диаметр, не превышающий 10 мкм, и 99% или более частиц дексаметазона имеют диаметр, не превышающий 20 мкм.
После того как получены единообразные частицы, имеющие допустимое отклонение от стандартного размера, необходимое количество активного ингредиента или ингредиентов тщательно перемешивают с нужным количеством частиц биоразлагаемого полимера и частиц дополнительных веществ-наполнителей для достижения относительно равномерного распределения активного ингредиента в смеси. Выбор конкретных пропорций зависит от множества факторов, включая необходимую кинетику высвобождения и т.д. Конкретные неограничивающие примеры соотношений активных ингредиентов и биоразлагаемых полимеров, которые могут быть использованы, описаны в патенте США № 5869079 и заявке на патент США № 09/693008, включенных в данный текст во всей полноте в виде ссылок. В качестве примера можно привести способ перемешивания частиц, включающий помещение одной или более шариковых опор или аналогичных приспособлений в сосуд вместе с необходимым количеством частиц. Сосуд помещают в коммерчески доступный блендер или аналогичный прибор и встряхивают в течение периода времени, достаточного для тщательного перемешивания смеси.
После того как частицы тщательно перемешаны, они готовы для экструзии. Эффект объединения и перемешивания, который дает процесс экструзии, например, посредством шнекового экструдера, также обеспечивает и гарантирует большую степень равномерности перемешивания активного ингредиента и полимера, а сопутствующее плавление полимера вокруг частиц активного ингредиета также снижает вероятность появления локальных вариаций состава конечного продукта-микроимплантата.
В случае использования поршневого ленточного пресса перемешиваемую смесь, как правило, переносят частями в соответствующие упаковочные цилиндры и помещают в пневматическое устройство для компактизации и удаления из смеси воздушных пор. После использования поршневого ленточного пресса могут быть необходимы дополнительные процессы обработки для увеличения степени гомогенности распределения компонентов импланта. После того как первая порция смеси в упаковочном цилиндре достаточно компактизована, в упаковочный цилиндр могут добавлять следующую порцию смеси, и процесс могут повторять несколько раз до тех пор, пока цилиндр не окажется полностью заполненным. После того как необходимое количество смеси внесено в упаковочный цилиндр, последний может быть загружен в экструдер и экструдирован для получения филаментов.
Предпочтительно использовать двухшнековые экструдеры, которые неперывно плавят и перемешивают смесь в процессе экструдирования ее в нити. Желательно, но, однако, необязательно, использовать двухшнековые экструдеры, имеющие конические шнеки и цилиндры, а не стандартные шнеки и цилиндры. Такое сочетание плавления и непрерывного перемешивания смеси поддерживает ее гомогенность и даже способствует увеличению степени гомогенности смеси в экструдированных филаментах, предотвращая, таким образом, образование локальных вариаций распределения активного ингредиента по длине экструдированной нити. Для достижения еще большей гомогенности экструдированные нити могут быть превращены в гранулы посредством обычного разрезания или измельчения, а затем повторно экструдированы или подвергнуты литью под давлением.
3
Регулируя скорость вращения шнека экструдера, температуру и давление цилиндра экструдера и/или геометрию головки экструдера, можно экструдировать нити заданной формы. Геометрия головки или насадки экструдера, в частности диаметр, отношение длины к диаметру (1/d) и наличие головки или насадки на конце, а также применяемая в экструдере скорость вытягивния, определяют итоговый диаметр экструдированного филамента. Головки или насадки, как правило, могут иметь отношение 1/d от приблизительно 1:1 до 10:1 и, кроме того, могут иметь различную форму, включая цилиндрическую или некруглую. Как пример, для получения микроимплантата, способного пройти через канюлю 22 калибра, может быть использован двухшековый экструдер, например, имеющий емкость 5 см (полная загрузка) и подходящий для использования в непрерывном режиме, и конические цилиндры и насадки. Экструдер может функционировать при температуре 90-110°С, со скоростью вращения шнека от 100-150 об/м. В некоторых модификациях имплантаты могут получать путем экструзии смеси при одной температуре, например 105°С, в цилиндре экструдера и при другой температуре, например 102°С, в насадке экструдера при скорости вращения 120 об/м. Это может рассматриваться как первый этап экструзии. После этого экструдированную смесь могут подвергать второй экструзии при температуре 107°С в цилиндре и 90°С в насадке, при скорости вращения шнека 100 об/м. Экструдер может быть оснащен насадками, имеющими диаметр в диапазне 0,4-0,5 мм и отношение длина/диаметр от приблизительно 1 до 10, например от 2 до 6. Полученные нити могут иметь диаметр, равный 0,019 дюймов (482.6 мкм) или менее, и их могут разрезать с получением микроимплантатов того же диаметра. В некоторых модификациях данного изобретения необходимый диаметр нитей или микроимплантатов составляет 0,018 дюймов (то есть 457.2 мкм).
Скорость вытягивания экструдируемой нити также влияет на конечный диаметр нити. Например, если экструдируемая нить выходит из экструдера на такой скорости, что она провисает, итоговый диаметр экструдированной нити будет меньше, чем диаметр головки или насадки экструдера. Таким образом, например, экструдированная нить, имеющая диаметр менее 0,0019 дюймов, может быть получена при использовании экструдера, оснащенного насадкой или головкой, имеющей диаметр 0,019 дюймов или менее.
После того как из головки экструдера выходит протяженная нить, эту нить могут разрезать на фрагменты необходимой длины для осуществления дальнейшей обработки и манипуляций, обычно на фрагменты около 6 дюймов. После того как нити экструдировали и разрезали на фрагменты рабочей длины, эти нити могут далее точно разрезать на фрагменты необходимой длины для получения требуемых микроимплантатов. Полученные микроимплантаты могут иметь длину, не превышающую 1 мм или менее, или могут составлять в длину 7 м или даже более. Ограничения длины изготовленных микроимплантатов не являются следствием процесса изготовления как такового, а представляют собой, скорее, следствие ограничений в практическом применении микроимплантатов. Например, длинные микроимплантаты, например имеющие длину 10 мм и более, могут нарушить зрение пациента при размещении в стекловидном теле. Кроме того, настолько длинные микроимплантаты могут легко ломаться в процессе рутинных манипуляций исключительно вследствие их длины.
После второй экструзии возможность точного разрезания экструдированных нитей на фрагменты равной длины становится особенно важной для получения имплантатов или микроимплантатов, которые могут обеспечить единообразную доставку необходимых доз активного ингредиента, в особенности, принимая во внимание то, что микроимплантаты имеют сравнительно большое отношение длины к диаметру и, таким образом, пропорционально большее отношение площади поверхности к объему. То есть изменения длины повлекут за собой серьезные изменения доставляемого количества активного ингредиента по сравнению с теми, что имели бы место, если бы эти отношения были меньше, как в случае обыкновенных имплантатов большего размера. Один способ точного разрезания микроимплантата основан на системе, которая сочетает осциллирующую проволочную пилу и режущую платформу или подставку, предназначенную для удержания экструдированной нити или нитей. В данном примере платформа или иная подставка может быть сконструирована так, чтобы удерживать нить или нити на месте, например, с использованием вакуумного давления. Проволочная пила предпочтительно оснащена проволокой с включением алмазов для достижения большей точности разрезания. Относительно ровные разрезы нитей могут быть получены путем медленного разрезания нитей осциллирующими движениеми. Для осуществления точного и ровного разрезания следует удалять все отходы, образующиеся в процессе резки, так, чтобы на участке разрезания не было скоплений. Это могут осуществлять, например, с помощью источника вакуума. После выполнения первого нужного разреза как платформу, так и проволочную пилу могут позиционировать повторно для повторного разрезания нити. В другом случае как платформу, так и проволочную пилу переустанавливают для осуществления повторного разрезания нити или нитей. Этот процесс могут повторять с получением необходимого количества микроимплантатов в объемах партии.
Другой способ изготовления данных микроимплантатов может подразумевать использование режущего усторойства типа гильотины. Предпочтительно, режущее устройство действует автоматичекси. Например, для точного и воспроизводимого разрезания нитей на имплантаты может быть использовано автоматизироанное режущее устройство типа гильотины. В определенных модификациях оно может быть дополнено прохождением одной или более нитей через дополнительное режущее устройство, разрезающее или формирующее имплантаты с определенной скоростью, которая может определяться скоростью движения имплантатов. Могут быть использованы и другие способы с применением автоматизированного режущего устройства типа гильотины и других подобных устройств.
После того как нити точно разрезаны на фрагменты нужной длины для получения партии микроимплантатов, каждый микроимплантат в партии может быть подвергнут контролю и сортировке. Может быть использовано множество способов, основанных на измерении определенной характеристики микроимплантата, например линейных размеров, массы, веса, однородности состава, активности активного ингредиента, характеристик высвобождения активного ингредиента и так далее, для определения того, насколько имплантат сам по себе и/или партия микроимплантатов соответствует требованиям, предъявляемым к величинам отклонения от среднего значения. На основе таких измерений микроимплантат или партия микроимплантатов может быть принята или выбракована.
Согласно одному такому способу могут производить оптические измерения характеристик каждого микроимплантата или серии микроимплантатов с разных позиций или углов. Результаты оптических измерений могут сравнивать с результатами, которые дает алгоритм, позволяющий определить, содержит ли микроимплантат нужное количество активного ингредиента, основываясь на измерениях объема и формы микроимплантата, а также определить, имеет ли микроимплантат необходимые для обеспечения требуемой кинетики высвобождения активного ингредиента форму и/или характеристики поверхности. Такое сравнение может быть основано на оценке равномерности распределения, например, соотношения активный ингредиент/полимер. На основе такого сравнения микроимплантат также может быть принят или выбракован.
В случае использования другого способа, согласно которому микроимплантаты представляют собой монолитную смесь активного ингредиента и биоразлагаемого полимера, принятие или выбраковка микроимплантатов может основываться на оценке того, насколько отклонение массы каждого микроимплантата соответствует допустимому. Величина отклонения может быть определена, исходя из величины приемлемых доз активного ингредиента. Для большинства случаев величина отклонения для импланта должна составлять +/- 10 мас.% от требуемой плановой массы, предпочтительно +/- 5 мас.%, более предпочтительно +/-2 мас.%. В другом случае, поскольку величины отклонения масс распределены нормально, и, таким образом, средняя масса будет соответствовать плановой массе, приемлемость партии микроимплантатов может быть функцией от среднеквадратичного отклонения массы партии по принципу, чем меньше среднеквадратичное отклонение, тем меньше отклонение массы каждого конкретного импланта от искомой. В свою очередь, для большинства случаев приемлемое среднеквадратичное отклонение массы партии микроимплантатов составляет 6 или менее, предпочтительно 4 или менее, и более предпочтительно 2 или менее. Использование такого критерия как среднеквадратичное отклонение имеет то преимущество, что оно может быть основано на измерениях массы статистически значимого количества микроимплантатов для осуществления верного решения о принятии или выбраковки партии, содержащей большое количество микроимплантатов, а не на взвешивании каждого конкретного микроимплантата партии по отдельности. Оценка величины отклонения от стандарта и оценка микроимплантатов могут быть использованы для анализа содержания лекарства, равномерности распределения и характеристик высвобождения лекарственного вещества среди прочих параметров как по отдельности, так и в сочетании.
4. Введение имплантатов/микроимплантатов.
Как было отмечено ранее, имплантаты и микроимплантаты, в соответствии с данным изобретением, могут быть введены или имплантированы в различные участки глаза для лечения заболеваний и патологических состояний глаз. Таким образом настоящие имплантаты можно вводить пациенту, т.е. человеку, у которого будут подвергать лечению один или более симптомов заболевания глаз или заболевания в целом. Имплантаты и микроимплантаты могут вводить в различные участки глаза в зависимости от формы и состава импланта, состояния, которое требует лечения, и т.д. Подходящими для введения импланта являются такие участки глаза как передняя камера, задняя камера, полость стекловидного тела, супрахориоидальное пространство, субконъюнктивальное пространство, эписклеральное пространство, внутренняя часть роговицы, наружняя часть роговицы и склера. Подходящие участки, лежащие вне стекловидного тела, включают супрахориоидальное пространство, pars plana и так далее. Имплантация может быть интрахориоидальной или супрахориоидальной. Супрахориоидальное пространство - это потенциальное место введения, лежащее между внутренней частью склеры с одной стороны и сосудистой оболочкой с другой. Имплантаты, введенные в супрахориоидальное пространство, могут осуществлять доставку лекарственных веществ в сосудистую оболочку и сетчатку, анатомически находящуюся с противоположной стороны, в зависимости от возможностей диффузии лекарственного вещества из импланта, концентрации лекарства, входящего в состав импланта, и аналогичных факторов. Имплантация также может быть интраретиналыюй или субретинальной, а также интрасклеральной или эписклеральной. Более того, имплантация в участки мозга - в оптический нерв и/или внутрь оптического нерва - может обеспечить доставку лекарственного вещества в центральную нервную систему и обеспечить способ, позволяющий пройти через гематоэнцефалический барьер.
Имплантаты, которые вводят напрямую в стекловидное тело, могут высвобождать лекарство в полость стекловидного тела, что может обеспечить доступ лекарственного вещества к тканям, находящимся с задней стороны глаза, таким как сетчатка, или обеспечить доступ к тканям в передней части глаза - таким как хрусталик, или ткани передней камеры глаза. Имплантаты и микроимплантаты могут быть введены в или на лишенный сосудистой оболочки участок. Это может быть лишенный сосудистой оболочки участок естественного происхождения, такой как pars plana, или участок, который лишают сосудов хирургическим путем. Лишенные сосудов участки глаза, созданные хирургическим путем, могут быть получены с помощью таких известных в этой области способов как лазерная абляция, фотокоагуляция, криотерапия, термическая коагуляция, каутеризация и так далее. В некоторых случаях желательно создание такого бессосудистого участка в сайте имплантации или рядом с ним, в частности, если требуемый сайт имплантации лежит далеко от pars plana или введение импланта в pars plana не представляется возможным. Введение имплантата в бессосудистый участок обеспечит диффузию лекарственного вещества из имплантата во внутреннюю часть глаза и позволит избежать диффузии в кровяное русло. Другие участки имплантации могут служить для доставки противоопухолевых средств в районы неоплазии, например опухолей, или в области повреждения, например, соседних тканей, или, в случае, когда опухолевая масса удалена, в ткани, лежащие рядом с бывшим опухолевых участком, и/или в полость, оставшуюся после удаления опухоли.
Имплантаты и микроимплантаты могут быть введены с помощью множества различных подходящих способов, включая хирургические, такие как нанесение разреза и установка хирургическим путем, или при помощи троакара. Как было отмечено ранее, такие способы, как правило, осуществляются при помощи хирургического оборудования и могут первончально требовать нанесения на глаз разреза, который должен быть зашит после завершения процедуры. Одним из многих преимуществ микроимплантатов, изготавливаемых в соответствии с данным изобретением, является то, что благодаря их исключительно малым размерам они могут быть введены с помощью способов, основанных на самостоятельном заживлении, что позволяет избежать нанесения разреза и зашивания, необходимых при применении других способов. В частности, основанное на самостоятельном заживлении введение микроимплантатов могут осуществлять в соответствии с технологиями и способами, известными специалистам в данной области.
ПРИМЕРЫ.
Следующие примеры приведены для обеспечения более полного понимания данного изобретения. Следует отметить, однако, что настоящие примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1: Изготовление микроимплантатов способом одноканальной экструзии
Микроимплантаты для введения в полость стекловидного тела были изготовлены следующим образом. Активный агент дексаметазон перемешивали в соотношении 50/50 с полимером полимолочной кислоты-полигликолевой кислоты (ПМГК), используемым в качестве биоразлагаемого полимера. Агент и полимер были тщательным образом смешаны в пропорции 60/30/10 по массе дексаметазона (Pharmacia Corp., Peapack, NJ), 50/50 ПМКГ, имеющей свободную концевую кислотную группу (RG502H, Boehringer Ingelheim GmbH, Germany) и 50/50 ПМГК (RG502, Boehringer Ingelheim GmbH, Germany), соответственно.
3
Порции смеси лекарственного вещества и полимера массой 20 г или менее затем переносили в 5 см двухшнековый экструдер (с полной загрузкой), способный работать в непрерывном режиме (DACA MicroCompounder, DACA Instruments, Goleta, СА или Haake Minilab, Thermo Haake, Madison, WI). Экструдер был оснащен коническими шнеками и цилиндрами, в отличие от обычно используемых цилиндров, имеющих цилиндрическую форму. Экструдер функционировал при температуре 90-110°С, при скорости вращения шнека, равной 20-30 об/м, 500-2000 Н. Экструдер оснащали различными насадками, имеющими диаметр в диапазоне 0,4-0,5 мм и общее отношение длины к диаметру в пределах от 2 до 6. Экструдированные нити собирали, как правило, при достижении длины до 10 дюймов, причем конечный диаметр нитей регулировали скоростью вытягивания экструдера.
Нити, имеющие диаметр около 0,018 дюймов, далее с высокой точностью разрезали с использованием автоматической режущей машины типа гильотины с получением серий микроимплантатов цилиндрической формы, имеющих диаметр около 0,018 дюймов, длину 6 мм и содержащих приблизительно 700 мкг дексаметазона на имплантат.
Нити, имеющие диаметр 0,015 дюймов, с высокой точностью разрезали на фрагменты длиной 10 мм с получением партий микроимплантатов цилиндрической формы, имеющих диаметр 0,015 дюймов, длину 10 мм и содержащих, таким образом, приблизительно около 700 мкг дексаметазона на имплантат.
Пример 2: Изготовление микроимплантатов способом многоканальной экструзии
Партии смеси лекарственного вещества и полимера, описанной в Примере 1, формовали с получением экструдированных нитей посредством двойной экструзии на Haake Minilab. Микроимплантаты получали с использованием автоматической режущей машины типа гильотины, согласно приведенному в Примере 1 описанию.
Пример 3: Оценка и принятие содержащих дексаметазон микроимплантатов (700 мкг) на основе измерений массы
Партии микроимплантатов изготавливали также, как в Примере 2. Части партий оценивали по массе, линейным размерам, гомогенности состава и характеристикам высвобождения. Плановая масса каждого микроимплантата составляла, в общей сложности, около 1.2 мг (например, 1.167 мг), из которых 700 мкг приходилось на дексаметазон, а оставшаяся часть - на полимер. Микроимплантаты, имеющие отклонение по массе в пределах +/- 10% от плановой массы (+/- 0,1167 мг), были признаны приемлемыми (например, имплантаты, имеющие массу в пределах от 1.050 мг до 1.284 мг).
Гомогенность состава имплантатов колебалась в пределах от 85.0% до 115.0% по методу наименьших квадратов.
Приведенная ниже таблица содержит результаты измерения массы имплантатов из одной партии.
Таблица №1.
№ образца
Масса (мг)
1
1.175
2
1.190
3
1.184
4
1.176
5
1.161
6
1.181
7
1.190
8
1.162
9
1.183
10
1.169
11
1.165
12
1.174
13
1.181
14
1.155
15
1.188
16
1.188
17
1.183
18
1.162
19
1.191
20
1.163
21
1.164
22
1.199
23
1.182
24
1.192
25
1.170
26
1.186
27
1.164
28
1.165
29
1.168
30
1.163
31
1.178
32
1.150
33
1.176
34
1.199
35
1.170
36
1.166
37
1.176
38
1.173
39
1.169
40
1.183
41
1.202
Средняя масса этих микроимплантатов составила 1.176 мг. Данная партия микроимплантатов имела среднекадратичное отклонение 0,012 и % ОСО (относительное среднеквадратичное отклонение) 1.06%.
В серии микроимплантатов, полученных с помощью описанных здесь способов, средний диаметр 1321 микроимплантата составил 0,0181 дюйм со среднеквадратичным отклонением, равным 0,0002, и % ОСО, равным 1.10%.
В серии микроимплантатов, созданных с помощью описанных здесь способов, средняя длина 1302 микроимплантатов составила 0,2295 дюймов со среднеквадратичным отклонением, равным 0,0011, и % ОСО, равным 0,48%.
В другой серии из 10 микроимплантатов средняя масса микроимплантатов составила 1177.8 мкг со среднеквадратичным отклонением, равным 13.77, и % ОСО, равным 1.17%. Средняя масса в мг дексаметазона в данной серии микроимплантатов составила 0,70 мг со среднеквадратичным отклонением, равным 0,01, и % ОСО, равным 1.24. Среднее процентное содержание дексаметазона (стандартизированное по массе) составило 99.11% со среднеквадратичным отклонением, равным 0,22, и % ОСО, равным 0,22. Среднее процентное содержание дексаметазона при плановой массе 0,7 мг составило 100,06% со среднеквадратичным отклонением, равным 1.24, и % ОСО, равным 1.24. Анализ характеристик высвобождения части данной серии микроимплантатов показал, что около 10% дексаметазона было высвобождено в течение 7 дней после помещения микроимплантата в водную среду, приблизительно 40-50% дексаметазона было высвобождено спустя 14 дней после помещения в водную среду и 70-80% дексаметазона было высвобождено спустя 21 день после помещения в водную среду.
В другой серии из 10 микроимплантатов средняя масса микроимплантатов составила 1160,5 мкг со среднеквадратичным отклонением, равным 8.33, и % ОСО, равным 0,72%. Средняя масса в мг дексаметазона в данной партии микроимплантатов составила 0,684 мг. Среднее процентное содержание дексаметазона (стандартизированное по массе) составило 98.14% со среднеквадратичным отклонением, равным 0,75, и % ОСО, равным 0,77. Среднее процентное содержание дексаметазона при плановой массе 0,7 мг составило 97.62% со среднеквадратичным отклонением, равным 1.24, и % ОСО, равным 1.24. Анализ характеристик высвобождения части данной партии микроимплантатов показал, что менее 10% дексаметазона было высвобождено в течение 7 дней после помещения микроимплантата в водную среду, приблизительно 50-70% дексаметазона было высвобождено спустя 14 дней после помещения в водную среду и 80-90% дексаметазона было высвобождено спустя 21 день после помещения в водную среду.
В другой серии из 10 микроимплантатов средняя масса микроимплантатов составила 1.1582 мг со среднеквадратичным отклонением, равным 0,02, и % ОСО, равным 2.1%.
Средняя масса в мг дексаметазона в данной партии микроимплантатов составила 0,682 мг. Среднее процентное содержание дексаметазона (стандартизированное по массе) составило 98.02% со среднеквадратичным отклонением, равным 0,24, и % ОСО, равным 0,25. Среднее процентное содержание дексаметазона при плановой массе 0,7 мг составило 97.31% со среднеквадратичным отклонением, равным 2.18, и % ОСО, равным 2.24. Анализ характеристик высвобождения части данной серии микроимплантатов показал, что около 10% дексаметазона было высвобождено в течение 7 дней после помещения микроимплантата в водную среду, приблизительно 40-60% дексаметазона было высвобождено спустя 14 дней после помещения в водную среду и 70-80% дексаметазона было высвобождено спустя 21 день после помещения в водную среду.
Заключение.
Несмотря на то, что данное изобретение было описано посредством рассмотрения определенных модификаций, конфигураций, примеров, вариантов применения и экспериментов, для специалистов в данной области должно быть ясно, что использование различных модификаций и внесение изменений может быть осуществлено без выхода за границы объема изобретения.