Способ получения композиционного биомедицинского материала «никелид титана-полилактид» с возможностью контролируемой доставки лекарственных средств
METHOD OF PRODUCING TITANIUM-POLYLACTIDE NICKELIDE COMPOSITE BIOMEDICAL MATERIAL WITH POSSIBILITY OF CONTROLLED DRUG DELIVERY

Изобретение относится к медицине, в частности к получению композиционного биомедицинского материала “никелид титана - полилактид” с возможностью контролируемой доставки лекарственных средств.
В настоящее время потребность в использовании стентов составляет сотни тысяч операций ежегодно. Но все существующие сейчас изделия имеют и достоинства, и весомые недостатки. После имплантации стента в человеческий организм существует вероятность возникновения повторного сужения (рестеноз), образования тромбов, развития воспалительных реакций в месте установки медицинского изделия. Решением данной проблемы является нанесение биосовместимого и биодеградируемого полимерного покрытия на стент. В качестве такого полимера был выбран полимерный слой природного происхождения - полилактид, в состав которого можно ввести лекарственное средство. За счет биодеградации полилактида обеспечивается доставка лекарства локально, в нужной концентрации для предотвращения негативных реакций тканей на имплантат.
Сплавы с эффектом памяти формы являются наилучшими кандидатами для создания стентов, пластично деформируемых в охлажденном состоянии до крайне компактного состояния, способствующего более легкой и менее травматичной доставке до необходимого участка организма, и принимающих функциональную форму в заданных эксплуатационных условиях без дополнительного воздействия. Наиболее известным медицинским материалом из этого класса является TiNi (никелид титана), к тому же наделенный механическими характеристиками, подобными поведению живых тканей, что помогает ему подстраиваться под физиологические нагрузки, обеспечивая необходимые условия эксплуатации.
В патенте US 20040034409 A1 полилактид, с молекулярной массой более 200 кДа, наносился на стент для предотвращения рестеноза. Было обнаружено, что применение высокомолекулярного полилактида приводит к снижению воспалительных процессов. В патенте упоминается о том, что можно вводить лекарственные вещества в полимер и локально доставлять их к месту поражения, но конкретные исследования этого не проводились.
Близким к заявляемому является Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия на основе полилактида на проволоке TiNbTaZr (патент № RU 2686747 С1, Заявл. 08.11.2018). Покрытие выполнено из поли-D,L-лактида молекулярной массой от 45 до 180 кДа из расчета от 2 до 10 г на 200 мл хлороформа, в качестве лекарственного средства используется гепарин с концентрацией от 1 до 5% вес. Нанесение осуществлялось методом окунания. Использование поли-D,L-лактида в сочетании с гепарином обеспечивает длительную локальную доставку лекарственного препарата, однако в зависимости от конкретного случая могут требоваться другие лекарственные препараты и, соответственно, другая кинетика выхода.
В патенте US 20050060028 A1, который является наиболее близким, стенты покрываются одним или несколькими поверхностными слоями, которые содержат антипролиферативный и / или противовоспалительный и при необходимости антитромботический активный агент. Гемосовместимое покрытие стента обеспечивает требуемую совместимость с кровью, а активный агент (или комбинация активных агентов), который равномерно распределяется по всей поверхности стента, обеспечивает покрытие поверхности стента клетками. Таким образом, на поверхности стента не происходит быстрой популяции и чрезмерного роста клеток, которое может привести к рестенозу, однако покрытие поверхности стента клетками может повысить риск возникновения тромбоза.
Задача изобретения
состоит в получении композиционного биомедицинского материала “никелид титана - полилактид” для изготовления медицинского изделия типа «стент» с возможностью контролируемой доставки лекарственных средств в течении определенного времени, достаточного для предотвращения отторжения имплантата тканями.
Техническим результатом
является заданная толщина покрытия и контролируемая биодеградация полимерного слоя.
Достижение технического результата включает в себя следующие этапы:
1) Приготовление раствора полимера (полилактида), добавление лекарственного средства, нанесение полимера с лекарственным средством на проволоку методом окунания и дальнейшая сушка.
2) Используется полилактид с молекулярной массой 45 кДа.
3) В качестве растворителя для приготовления растворов используется хлороформ в количестве 100 миллилитров.
4) Лекарственные вещества, а именно гентамицин, цефотаксим и линкомицин, добавляются в количестве от 1 до 8% вес.
5) Фиксация полимера достигается сушкой при комнатной температуре (22°С).
Сущность изобретения
Поддержание определенного уровня лекарства, не смотря на ток крови, достигается контролируемой биодеградацией и выходом лекарственного средства из поверхностного полимерного слоя.
В качестве исходных материалов использовали следующие реактивы: Поли-D,L-лактид (45 кДа, ООО “МЕДИН-Н, Россия), Хлороформ (ОСЧ, поставщик ООО «Компонент-Реактив», Россия), проволока TiNi диаметром 280 мкм.
Растворы полилактида готовят на основе особо чистого хлороформа в количестве 100 миллилитров. Был использован полилактид с молекулярной массой 45кДа. Полимерные пленки создавались с использованием 1, 3 и 5 грамм полимера. Оптимальной выбрана концентрация 3 грамма, способствующая формированию толщины 95-135 мкм. В качестве наполнителя используются антибиотики (линкомицин, цефотоксим, гентамицин), которые вводили в остывший (+30°С) раствор полилактида в концентрации 1, 3, 5 и 8% вес. При испарении хлороформа полимер с лекарственным средством образуют связку с равномерным распределением лекарства. Скорость биодеградации полимерной пленки из полилактида зависит от среды и типа антибиотика и составляет от 180 до 358 дней, а скорость выхода лекарственного средства зависит от антибиотика и его концентрации от 1 до 8% вес. Варьируя состав и толщину полимерного слоя можно добиться различной биодеградации и подобрать под конкретное применение.
Пример 1.
Композиционный материал получали нанесением поверхностного слоя из полилактида с введнным лекаственным средством (гентамицином) на проволоку из никелида титана.
Для создания композиционного материала готовилась навеска Полилактида (45кДа) массой 3 (±0,01) г.
Хлороформ объемом 100 мл помещался в колбу объемом 200 мл и нагревался до 80°С на магнитной мешалке.
Далее полученные навески полимеров растворялись до гомогенного состояния в хлороформе при 80°С в течение 1 часа при постоянном перемешивании с помощью электронной верхнеприводной мешалки.
В полученный остывший (+30°С) гомогенный раствор вводили лекарственный препарат (Гентамицинын) в количестве 1, 3, 5, 8% от массы полимера (в раствор с 3000 мг полимера добавляется 30,303 мг - 1%, 92,784 мг - 3%, 157,895 мг - 5% или 260,870 мг - 8% лекарства). Измельчение и смешивание лекарства в растворе и достижение гомогенности осуществляется с помощью диспергатора при скорости 1000 об/мин в течении 30 минут.
Полученный однородный раствор наносился на проволоку из TiNi методом окунания, выдержки в течении 1 минуты и извлечения.
Сушка осуществлялась в течение 2-х суток на воздухе под вытяжкой при комнатной температуре 22°С.
В итоге получали покрытие толщиной 95-132 мкм, в зависимости от концентрации лекарства.
На рисунке 1 можно наблюдать кинетику выхода гентамицина из полимерного слоя в растворы моделирующие внеклеточные жидкости организма с pH 7,4. Можно видеть, что спустя 3 суток наблюдалось скачкообразное появление антибиотика, а затем его равномерный выход. Увеличение концентрации антибиотика приводило к большему количеству выхода лекарства в первые 3 суток.
Пример 2.
Композиционный материал получали нанесением поверхностного слоя из полилактида с введнным лекаственным средством (цефотаксимом) на проволоку из никелида титана.
Для создания композиционного материала готовилась навеска Полилактида (45кДа) массой 3 (±0,01) г.
Хлороформ объемом 100 мл помещался в колбу объемом 200 мл и нагревался до 80°С на магнитной мешалке.
Далее полученные навески полимеров растворялись до гомогенного состояния в хлороформе при 80°С в течение 1 часа при постоянном перемешивании с помощью электронной верхнеприводной мешалки.
В полученный остывший (+30°С) гомогенный раствор вводили лекарственный препарат (Цефотаксим) в количестве 1, 3, 5, 8% от массы полимера (в раствор с 3000 мг полимера добавляется 30,303 мг - 1%, 92,784 мг - 3%, 157,895 мг - 5% или 260,870 мг - 8% лекарства). Измельчение и смешивание лекарства в растворе и достижение гомогенности осуществляется с помощью диспергатора при скорости 1000 об/мин в течении 30 минут.
Полученный однородный раствор наносился на проволоку из TiNi методом окунания, выдержки в течении 1 минуты и извлечения.
Сушка осуществлялась в течение 2-х суток на воздухе под вытяжкой при комнатной температуре 22°С.
В итоге получали покрытие толщиной 116-135 мкм, в зависимости от концентрации лекарства.
На рисунке 2 можно наблюдать кинетику выхода цефотаксима из полимерного слоя в растворы моделирующие внеклеточные жидкости организма с pH 7,4. Можно видеть, что спустя 3 суток наблюдалось скачкообразное появление антибиотика, а затем его равномерный выход. При концентрации антибиотика от 3 до 8 % наблюдался одинаковый выход лекарства в первые 30 дней.
Пример 3.
Композиционный материал получали нанесением поверхностного слоя из полилактида с введнным лекаственным средством (линкомицином) на проволоку из никелида титана.
Для создания композиционного материала готовилась навеска Полилактида (45кДа) массой 3 (±0,01) г.
Хлороформ объемом 100 мл помещался в колбу объемом 200 мл и нагревался до 80°С на магнитной мешалке.
Далее полученные навески полимеров растворялись до гомогенного состояния в хлороформе при 80°С в течение 1 часа при постоянном перемешивании с помощью электронной верхнеприводной мешалки.
В полученный остывший (+30°С) гомогенный раствор вводили лекарственный препарат (Линкомицин) в количестве 1, 3, 5, 8% от массы полимера (в раствор с 3000 мг полимера добавляется 30,303 мг - 1%, 92,784 мг - 3%, 157,895 мг - 5% или 260,870 мг - 8% лекарства). Измельчение и смешивание лекарства в растворе и достижение гомогенности осуществляется с помощью диспергатора при скорости 1000 об/мин в течении 30 минут.
Полученный однородный раствор наносился на проволоку из TiNi методом окунания, выдержки в течении 1 минуты и извлечения.
Сушка осуществлялась в течение 2-х суток на воздухе под вытяжкой при комнатной температуре 22°С.
В итоге получали покрытие толщиной 113-128 мкм, в зависимости от концентрации лекарства.
На рисунке 3 можно наблюдать кинетику выхода линкомицина из полимерного слоя в растворы моделирующие внеклеточные жидкости организма с pH 7,4 (рис. 1). Можно видеть, что спустя 3 суток наблюдалось скачкообразное появление антибиотика, а затем его равномерный выход. Увеличение концентрации антибиотика приводило к большему количеству выхода лекарства в первые 3 суток.