Диета, имитирующая голодание (FMD), в качестве иммунорегуляторного лечения желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний
FASTING MIMICKING DIET (FMD) AS IMMUNOREGULATORY TREATMENT FOR GASTROINTESTINAL AUTOIMMUNE / INFLAMMATORY DISEASES

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В данной заявке заявлен приоритет предварительной заявки US 62/334733, поданной 11 мая 2016 года, которая включена в данную заявку посредством ссылки во всей ее полноте.
ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ ИССЛЕДОВАНИИ ИЛИ РАЗРАБОТКЕ, ФИНАНСИРУЕМЫХ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА Данное изобретение было сделано при государственной поддержке по контракту номер P01AG034906, предоставленному Национальными институтами здравоохранения / Национальным разведывательным управлением. Правительство имеет определенные права на изобретение.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение, в целом, относится к способам лечения и реверсирования воспалительного заболевания кишечника (IBD), которое включает как болезнь Крона, так и язвенный колит, а также других желудочно-кишечных аутоиммунных и воспалительных заболеваний, отчасти путем уменьшения, предупреждения или реверсирования иммунного ответа, как врожденного, так и приобретенного иммунитета, и отчасти путем стимулирования регенерации кишечника.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1-3
+
+
+
3-8
5,8-11
В аутоиммунные заболевания вовлечена несогласованность между врожденным и приобретенным иммунитетом и дисбаланс между популяциями Т-лимфоцитов, которые играют ключевую роль в иммунопатогенезе многих аутоиммунных/хронических воспалительных заболеваний. Было показано, что и гиперактивный врожденный иммунный ответ (то есть макрофаги и дендритные клетки), и дисбаланс между аутореактивными ассоциированными эффекторными клетками (то есть CD4 Th1 и CD4 Th17) и противовоспалительными ассоциированными регуляторными Т-клетками (CD4Treg), а также продуцирование провоспалительных цитокинов вносит вклад в патогенез основных желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний, включающих болезнь Крона (CD), язвенный колит (UC), синдром раздраженного кишечника, целиакию, микроскопический колит (коллагенозный и лимфоцитарный колит) и болезнь Бехчета. Обширный перечень аутоиммунных/воспалительных заболеваний см. также в Таблице I.
12-14
15,16
Существующая терапия желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний представляет собой терапию моноклональными антителами или комбинированную терапию посредством моноклонального антитела и иммуномодулирующего лечения; однако эффективность моноклональной или комбинированной терапии все еще является спорной и ее безопасность при длительном применении еще предстоит исследовать. Кроме того, ограниченное число эффективных моноклональных антител, инфузионные реакции, иммуногенность, высокая стоимость и побочные эффекты, такие как лимфома или анафилактический шок, ограничивает их применения.
Соответственно, существует потребность в улучшенных способах лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и, в частности, лечения желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение решает одну или более проблем предшествующего уровня техники путем предложения способа лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Способ включает стадию введения диеты, имитирующей голодание (FMD), субъекту, имеющему желудочно-кишечное аутоиммунное и/или воспалительное заболевание, в течение первого периода времени.
В другом воплощении представлен диетический набор для практического осуществления изложенных здесь способов. Диетический набор включает первая совокупность рационов для первой диеты для введения субъекту в течение заданного периода времени в соответствии со схемой введения. Первая диета обеспечивает менее 40 граммов сахара в течение 1 суток; менее 30 граммов сахара в течение 2-5 и любых оставшихся суток; менее 28 граммов белка в течение 1 суток; менее 18 граммов белка в течение 2-5 и любых оставшихся суток; 20-100 граммов мононенасыщенных жиров в течение первых суток; 6-30 граммов полиненасыщенных жиров в течение первых суток; 2-12 граммов насыщенных жиров в течение первых суток; 10-50 граммов мононенасыщенных жиров в течение 2-5 и любых оставшихся суток; 3-15 граммов полиненасыщенных жиров в течение 2-5 или любых оставшихся суток; 1-12 граммов насыщенных жиров в течение 2-5 и любых оставшихся суток; композицию микроэлементов в каждые сутки или любые оставшиеся сутки; и возможно инструкции по введения диетического набора субъекту для лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Как правило, инструкции включают схему введения. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. FMD уменьшает тяжесть воспаления кишечника/колита, подтвержденную при помощи гемоккульт-теста: FMD-лечение уменьшало фекальное кровотечение по сравнению с лечением контрольной диетой (синее окрашивание указывает на присутствие фекальной крови).
17-20
Фиг. 2. FMD увеличивает эндогенное продуцирование кортикостерона. Кортикостерон представляет собой глюкокортикоидный гормон с широкими противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами, влияющими на распределение, миграцию и гибель лейкоцитов. FMD-лечение приводит к увеличению уровня кортикостерона по сравнению с лечением контрольной диетой.
Фиг. 3. Таблица 1: FMD-измененный врожденный и адаптивный иммунный ответ, а также цитокины в качестве терапевтических мишеней для лечения основных желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний.
Фиг. 4. Таблица 2: FMD предупреждало укорочение толстой кишки. Укорочение толстой кишки традиционно ассоциировано с колитами, индуцированными DSS (декстрансульфат натрия). Группа лечения FMD продемонстрировала защиту против DSS-индуцированного укорочения толстой кишки по сравнению с группой лечения контрольной диетой (р<0,01).
Фиг. 5. Таблица 3: FMD вызывает регенерацию толстой кишки. Укорочение толстой кишки традиционно ассоциировано с колитами, индуцированными DSS. Циклы FMD, примененные после укорочения толстой кишки в результате IBD, вызывали значительное увеличение длины толстой кишки, что свидетельствует о сильном регенеративном эффекте (р<0,01).
Фиг. 6. Таблица 4. FMD уменьшает врожденный иммунный ответ.FMD уменьшала количество дендритных клеток и макрофагов врожденной иммунной системы по сравнению с контролем.
Фиг. 7. Таблица 5: FMD уменьшает адаптивный иммунный ответ. В группе FMD уменьшалось количество В-лимфоцитов и аутоиммунно-ассоциированных Th1- и Th17-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой диеты, в то же время увеличивалось количество противовоспалительных регуляторных Т-лимфоцитов (Treg).
Фиг. 8. Таблица 6: FMD снижает продуцирование аутоиммунно-ассоциированных цитокинов (IFN-γ и IL-17) и увеличивает продуцирование противовоспалительных цитокинов (IL-10).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном разделе будут подробно представлены предпочтительные композиции, воплощения и способы по настоящему изобретению, которые составляют лучшие способы осуществления изобретения, известные в настоящее время авторам изобретения. Нет необходимости в изменении масштаба графических материалов. Однако следует понимать, что раскрытые воплощения являются просто примером изобретения, которое может быть воплощено в различных и альтернативных формах. Поэтому конкретные подробности, раскрытые здесь, следует интерпретировать не как ограничивающие, а просто как типичную основу для любого аспекта изобретения и/или как типичную основу для руководства специалисту в данной области различным образом использовать настоящее изобретение.
За исключением примеров или если это не указано явным образом, все числовые величины в данном описании изобретения, указывающие количества вещества, или условия реакции и/или использования, следует понимать как модифицированные словом "примерно" в описании самого широкого объема изобретения. Как правило, предпочтительным является практическое осуществление в установленных числовых пределах. Кроме того, если прямо не указано иное: процент, "части" и значения отношений являются массовыми; описание группы или класса веществ как подходящих или предпочтительных для данной цели в связи с изобретением, подразумевает, что смеси любых двух или более членов группы или класса являются одинаково подходящими или предпочтительными; описание составляющих в химических терминах относится к составляющим в момент добавления к любой комбинации, указанной в описании, и не обязательно исключает химические взаимодействия между компонентами смеси после смешивания; первое определение акронима или другой аббревиатуры относится ко всем последующим использованиям в данном документе того же сокращения и применимо, с необходимыми поправками, к обычным грамматическим вариантам первоначально определенной аббревиатуры; и, если прямо не указано иное, измерение свойства определяют тем же самым методом, что был указан ранее или позже для того же свойства.
Термин "содержащий" является синонимом терминов "включающий", "имеющий", "имеющий в составе" или "характеризующийся". Эти термины являются инклюзивными и неограниченными и не исключают дополнительных неуказанных элементов или стадий способа.
Термин "состоящий из" исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанный в пункте формулы изобретения. Когда эта термин появляется в выражении в основной части пункта формулы изобретения, а не сразу после преамбулы, он ограничивает только элемент, указанный в этом выражении, другие элементы не исключаются из этого пункта в целом.
Термин "по существу состоящий из" ограничивает объем пункта формулы изобретения указанными веществами или стадиями, с добавлением тех, которые не оказывают существенного влияния на основную(ые) и новую(ые) характеристику(и) заявленного объекта.
Следует также понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными воплощениями и способами, описанными ниже, поскольку конкретные компоненты и/или условия, разумеется, могут варьироваться. Кроме того, используемая здесь терминология применяется только для описания конкретных воплощений настоящего изобретения и не подразумевается как ограничивающая каким-либо образом.
Следует также отметить, что при использовании в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, единственная форма "a", "an" и "the" включает множественные определяемые объекты, если контекст явно не указывает на иное. Например, подразумевается, что ссылка на компонент в единственном числе включает несколько компонентов.
Во всей данной заявке, когда в описании изобретения указаны публикации, раскрытия этих публикаций во всей их полноте включены в данную заявку посредством ссылки для более полного описания уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.
Во всей данной заявке, термины "килокалория" (ккал) и "Калория" относятся к пищевой калории. Термин "калория" относится к так называемой малой калории.
Термин "диета, имитирующая голодание" (FMD) означает диету, которая имитирует эффекты голодания, обычно обеспечивая субъекта не более чем 50% от их нормального потребления калорий, но с некоторыми питательными компонентами, так что голодание имитируется, в то время как субъект не является полностью голодным. Примеры полезных диет, имитирующих и улучшающих голодание, и способ мониторинга влияния этих диет на маркеры, такие как IGF-1 и IGFBP1, в контексте настоящего изобретения, изложены в патентных заявках США под номером 14/273946, поданной 9 мая, 2014 года; 14/497752, поданной 26 сентября, 2014 года; 12/910508, поданной 22 октября 2010 года; 13/643673, поданной 26 октября 2012 года; 13/982307, поданной 29 июля 2013 года; 14/060494, поданной 22 октября 2013 года; 14/178953, поданной 12 февраля 2014 года; 14/320996, поданной 1 июля 2014 года; 14/671622, поданной 27 марта 2015 года; полное раскрытие этих патентных заявок включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Обнаружено, что имитирующая голодание диета, изложенная в патентных заявках США 14/060494 и 14/178953, особенно полезна для настоящего изобретения. Дополнительные примеры FMD-диет находятся в патентной заявке США под номером 15148251 и публикации WIPO под номерами WO2011/050302 и WO2011/050302; полные раскрытия которых включены в настоящее описание изобретения посредством ссылки.
Настоящее изобретение решает одну или более проблем предшествующего уровня техники путем предложения по меньшей мере в одном воплощении способа лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания. Способ включает стадию идентификации субъекта, имеющего желудочно-кишечное аутоиммунное/воспалительное заболевание. Диету, имитирующую голодание (FMD), вводят субъекту в течение первого периода времени. Как правило, введение FMD повторяют несколько раз с заранее определенными интервалами. В конкретном воплощении FMD повторяют с интервалом от одной недели до шести месяцев. В некоторых вариантах нормальную диету вводят между циклами FMD. В этом контексте нормальная диета это диета с количеством калорий, достаточным для поддержания массы субъекта. В конкретном воплощении нормальное потребление калорий обеспечивает субъекта 1500-2500 ккал или 1800-2300 ккал или 1800-2000 ккал.
FMD вводят субъекту в течение первого периода времени. В некоторых вариантах первый период времени равен или составляет более чем, в порядке возрастания предпочтения, 3, 5, 6 или 7 суток. Кроме того, первый период времени равен или составляет менее чем, в порядке возрастания предпочтения, 20, 15, 10 или 8 суток. В конкретном воплощении первый период времени составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 суток. В другом конкретном воплощении первый период времени составляет от 5 до 10 суток. В некоторых вариантах представленных здесь способов диету, имитирующую и улучшающую голодание, повторяют с первыми интервалами. Например, диета, имитирующая и улучшающая голодание, может быть начата один раза в месяц в течение периода лечения субъекта, который может составлять от 3 месяцев до года или более (например, от 1 до 5 лет).
В некоторых вариантах диета, имитирующая и улучшающая голодание, для каждого из предложенных здесь способов обеспечивает не более, в порядке возрастания предпочтений, 50%, 40%, 30% или 100% нормального потребления калорий субъектом. В одном воплощении имитирующая голодание диета обеспечивает по меньшей мере, в порядке возрастания предпочтений, 5%, 10% или 20% нормального потребления калорий субъектом. Нормальное потребление калорий субъектом представляет собой количество ккал, которое субъект потребляет для поддержания своей массы. Нормальное потребление калорий субъектом можно оценить путем опроса субъекта или путем анализа массы субъекта. Ориентировочно, нормальное потребление калорий субъектом составляет в среднем 2600 ккал/сутки для мужчин и 1850 ккал/сутки для женщин. В некоторых случаях имитирующая голодание диета обеспечивает субъекту от 700 до 1200 ккал/сутки. В особенно полезном воплощении имитирующая голодание диета обеспечивает мужчину со средней массой примерно 1100 ккал/сутки и женщину со средней массой 900 ккал/сутки. В некоторых воплощениях диета, имитирующая голодание, обеспечивает не более чем, в порядке возрастания предпочтения, 1500 ккал/сутки, 1400 ккал/сутки, 1300 ккал/сутки, 1200 ккал/сутки, 1100 ккал/сутки, 1000 ккал/сутки, 900 ккал/сутки, 800 ккал/сутки, 700 ккал/сутки, 600 ккал/сутки, 500 ккал/сутки или 2500 ккал/сутки. В некоторых дополнительных конкретных воплощениях диета, имитирующая голодание, обеспечивает по меньшей мере, в порядке возрастания предпочтения, 0 ккал/сутки, 10 ккал/сутки, 100 ккал/сутки, 200 ккал/сутки, 300 ккал/сутки, 400 ккал/сутки или 500 ккал/сутки.
В некоторых вариантах диета, имитирующая и улучшающая голодание, обеспечивает от 4,5 до 7 килокалорий на фунт (0,45 кг) массы субъекта в первые сутки (сутки 1) и затем от 3 до 5 килокалорий на фунт массы субъекта в сутки от вторых до последних суток. После цикла диеты, имитирующей и улучшающей голодание, вторую диету вводят субъекту в течение второго периода времени. В одном конкретном воплощении вторая диета обеспечивает общее потребление калорий, составляющее 20% от нормального потребления калорий субъектом, в течение 10-26 суток (например сразу) после диеты, имитирующей и улучшающей голодание.
Рекомендации по потреблению для FMD включают пищевой состав в отношении калорий, макроэлементов и микроэлементов. Калории потребляют в соответствии с массой тела пользователя. Общее потребление калорий составляет 4,5-7 калорий на фунт (или 10-16 калорий на килограмм) в течение первых суток и 3-5 калорий на фунт (или 7-11 калорий на килограмм) в течение 2-5 и любых оставшихся суток. В варианте воплощений, представленных здесь, имитирующая голодание диета обеспечивает менее 40 граммов сахара в течение первых суток, менее 30 граммов сахара в течение 2-5 и любых оставшихся суток, менее 28 граммов белка в течение первых суток, менее 18 граммов белка в течение 2-5 и любых оставшихся суток, 20-100 или 20-30 граммов мононенасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий (то есть для достижения более высокого предварительно определенного потребления калорий) в течение первых суток, 6-30 или 6-10 граммов полиненасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение первых суток, 2-12 граммов насыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение первых суток, 10-50 или 10-15 граммов мононенасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение 2-5 и любых оставшихся суток, 3-15 или 3-5 граммов полиненасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение 2-5 и любых оставшихся суток, 1-12 или 1-6 граммов насыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение 2-5 и любых оставшихся суток, и композицию микроэлементов в каждые сутки и в любые оставшиеся сутки. Для достижения более высокого потребления калорий, описанного ранее, которое может быть таким же высоким, как нормальное потребление калорий, можно использовать равные части вышеуказанных жиров и источников углеводов растительного происхождения (овощные супы и чипсы), описанных в разных разделах патента. Ожидается, что FMD с калориями в диапазоне от сокращенных на 50% до нормального уровня, будет эффективной, но менее эффективной, чем диета, сокращенная на 50% или более, описанная в данной заявке.
В другом варианте воплощений, указанных выше, диета, имитирующая голодание, обеспечивает 8-10 ккал на килограмм массы тела в каждые сутки диеты. В этом варианте диета, имитирующая голодание, обеспечивает менее 30 граммов сахара в каждые сутки диеты, менее 18 граммов белка в каждые сутки диеты, 9-15 граммов мононенасыщенных жиров в каждые сутки диеты, и 2,5-4,5 граммов полиненасыщенных жиров в каждые сутки диеты, и 1-5,5 граммов насыщенных жиров в каждые сутки диеты.
В еще одном варианте воплощений, указанных выше, диета, имитирующая голодание, обеспечивает 5-8 ккал на килограмм массы тела в каждые сутки диеты. В этом варианте диета, имитирующая голодание, обеспечивает менее 20 граммов сахара в каждые сутки диеты, менее 12 граммов белка в каждые сутки диеты и 6,5-10 граммов мононенасыщенных жиров в каждые сутки диеты, 2,5-4,5 граммов полиненасыщенных жиров в каждые сутки диеты и 1,5-4 граммов насыщенных жиров в каждые сутки диеты.
В еще одном варианте воплощений, указанных выше, диета, имитирующая голодание, обеспечивает 0-3 ккал на килограмм массы тела в каждые сутки диеты. В этом варианте диета, имитирующая голодание, обеспечивает менее 5 граммов сахара в каждые сутки диеты, менее 3 граммов белка в каждые сутки диеты и менее 2,5 граммов мононенасыщенных жиров в каждые сутки диеты, менее 1 грамма полиненасыщенных жиров в каждые сутки диеты и менее 1 грамма насыщенных жиров в каждые сутки диеты.
Диета, имитирующая голодание, может включать практически любой источник жира, но особенно полезны источники с высоким содержанием ненасыщенных жиров, в том числе источники мононенасыщенных и полиненасыщенных жиров. Подходящие примеры источников мононенасыщенной пищи включают, без ограничения ими, арахисовое масло, маслины, орехи (например миндаль, пекан, грецкий орех, фисташки, кешью, макадамию), авокадо, семена (например кунжут), масла (например оливковое, кунжутное, арахисовое, масло канолы) и т.д. Подходящие примеры источников полиненасыщенной пищи включают, без ограничения ими, грецкие орехи, семена (например тыквы, подсолнечника), льняное семя, рыбу (например лосось, тунец, макрель), масла (например сафлоровое, соевое, кукурузное). Первая диета также включает компонент, выбранный из группы, состоящей из растительных экстрактов, минералов, омега-3/6 незаменимых жирных кислот и их комбинаций. В одном воплощении такой растительный экстракт обеспечивает эквивалент 5 рекомендуемых суточных порций овощей. Подходящие источники растительного экстракта включают, без ограничения ими, капусту бок-чой, кормовую капусту, салат, спаржу, морковь, мускатную тыкву, люцерну, зеленый горошек, помидор, кочанную капусту, цветную капусту, свеклу. Подходящие источники омега-3/6 незаменимых жирных кислот включают рыбу, такую как лосось, тунец, макрель, голубая рыба, рыба-меч и тому подобное.
В одном варианте диета, имитирующая голодание, включает следующие микроэлементы (по меньшей мере 95% неживотного происхождения): более 5000 ME витамина А в сутки (от 1 суток до последних суток); 60-240 мг витамина С в сутки (от 1 суток до последних суток); 400-800 мг кальция в сутки (от 1 суток до последних суток); 7,2-14,4 мг железа в сутки (от 1 суток до последних суток); 200-400 мг магния в сутки (от 1 суток до последних суток); 1-2 мг меди в сутки (от 1 суток до последних суток); 1-2 мг марганца в сутки (от 1 суток до последних суток); 3,5-7 мкг селена в сутки (от 1 суток до последних суток); 2-4 мг витамина В1 в сутки (от 1 суток до последних суток); 2-4 мг витамина В2 в сутки (от 1 суток до последних суток); 20-30 мг витамина ВЗ в сутки (от 1 суток до последних суток); 1-1,5 мг витамина В5 в сутки (от 1 суток до последних суток); 2-4 мг витамина В6 в сутки (от 1 суток до последних суток); 240-480 мкг витамина В9 в сутки (от 1 суток до последних суток); 600-1000 ME витамина D в сутки (от 1 суток до последних суток); 14-30 мг витамина Е в сутки (от 1 суток до последних суток); более 80 мкг витамина К в сутки (от 1 суток до последних суток); 16-25 мкг витамина В12 предоставляют в течение всего 5-суточного периода; 600 мг докозагексаеновой кислоты (DHA, полученной из водорослей) предоставляют в течение всего 5-суточного периода. Диета FMED обеспечивает высокое содержание питательных микроэлементов, главным образом (то есть более 50 процентов по массе) из природных источников, включающих: кормовую капусту, кешью, желтый болгарский перец, лук, лимонный сок, дрожжи, куркуму, грибы, морковь, оливковое масло, свекольный сок, шпинат, томаты, листовую капусту, крапиву, тимьян, соль, перец, витамин В12 (цианокобаламин), свеклу, мускатную тыкву, листовую капусту, томаты, орегано, томатный сок, апельсиновый сок, сельдерей, салат ромэн, шпинат, зиру, апельсиновую цедру, лимонную кислоту, мускатный орех, гвоздику и их комбинации. В таблице 1 приведен пример дополнительных добавок микроэлементов, которые могут быть представлены в диете FMD.
В некоторых вариантах вторую диету вводят субъекту в течение второго периода времени. Вторая диета обеспечивает общее потребление калорий в пределах 10 процентов от нормального потребления калорий субъектом. Хотя настоящее изобретение по существу не ограничено вторым периодом времени, второй период времени может составлять от 7 суток до 6 месяцев или более. Обычно, вторую диету можно вводить в течение 25-26 суток или более после диеты, имитирующей и улучшающей голодание. В некоторых конкретных воплощениях вторая диета обеспечивает не более, в порядке возрастания предпочтения, 2500 ккал/сутки, 2400 ккал/сутки, 2300 ккал/сутки, 2200 ккал/сутки, 2100 ккал/сутки, 2000 ккал/сутки, 1900 ккал/сутки, 1800 ккал/сутки, 1700 ккал/сутки, 1600 ккал/сутки или 1500 ккал/сутки. В некоторых дополнительных конкретных воплощениях вторая диета обеспечивает по меньшей мере, в порядке возрастания предпочтения, 1200 ккал/сутки, 1300 ккал/сутки, 1400 ккал/сутки, 1500 ккал/сутки, 1600 ккал/сутки, 1700 ккал/сутки или 1800 ккал/сутки.
В другом воплощении предложен диетический набор для лечения аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. В одном варианте диета включает характеристики калорийности, а также пищевые и питательные характеристики, изложенные выше в соответствии с представленными выше способами и схемой введения. Например, диетический набор включает первую совокупность рационов для первой диеты для введения субъекту в течение заранее установленного периода времени в соответствии со схемой введения. Первая диета обеспечивает менее 40 граммов сахара в течение первых суток; менее 30 граммов сахара в течение 2-5 и любых оставшихся суток; менее 28 граммов белка в течение первых суток; менее 18 граммов белка в течение 2-5 и любых оставшихся суток; 20-100 или 20-30 граммов мононенасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение первых суток; 6-30 или 6-10 граммов полиненасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение первых суток; 2-12 граммов насыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение первых суток; 10-50 или 10-15 граммов мононенасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение 2-5 и любых оставшихся суток; 3-15 или 3-5 граммов полиненасыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение 2-5 и любых оставшихся суток; 1-30 или 1-6 граммов насыщенных жиров или более для достижения более высокого потребления калорий в течение 2-5 суток и любых оставшихся суток; и композицию микроэлементов в каждые сутки или любые оставшиеся сутки. В одном конкретном воплощении диетический набор также включает инструкции для введения диеты, имитирующей голодание, в соответствии со способами, представленными здесь и, в частности, инструкции для введения диетического набора субъекту для лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, где инструкции включают схему введения. Для достижения более высокого потребления калорий, описанного ранее, которое может быть таким же высоким, как нормальное потребление калорий, можно использовать равные части вышеуказанных жиров и источников углеводов растительного происхождения (овощные супы и чипсы), описанных в других разделах патента. Ожидается, что FMD с калориями в диапазоне от сокращенных на 50% до нормального уровня, будет эффективной, но менее эффективной, чем диета, сокращенная на 50% или более, описанная в этой заявке.
В одном варианте имитирующая голодание диета диетического набора обеспечивает 8-25 или 8-10 ккал на килограмм массы тела в каждые сутки диеты; менее 30 граммов сахара в каждые сутки диеты; менее 18 граммов белка в каждые сутки диеты; и 9-30 или 9-15 граммов мононенасыщенных жиров в каждые сутки диеты, 2,5-9 или 2,5-4,5 граммов полиненасыщенных жиров в каждые сутки диеты, и 1-10 или 1-5,5 граммов насыщенных жиров в каждые сутки диеты. В другом варианте имитирующая голодание диета диетического набора обеспечивает 5-8 ккал на килограмм массы тела в каждые сутки диеты; менее 20 граммов сахара в каждые сутки диеты; менее 12 граммов белка в каждые сутки диеты; и 6,5-10 граммов мононенасыщенных жиров в каждые сутки диеты, 2,5-4,5 граммов полиненасыщенных жиров в каждые сутки диеты и 1,5-4 граммов насыщенных жиров в каждые сутки диеты. В еще одном варианте диетический набор обеспечивает 0-3 ккал на килограмм массы тела в каждые сутки диеты; менее 5 граммов сахара в каждые сутки диеты; менее 3 граммов белка в каждые сутки диеты; и менее 2,5 граммов мононенасыщенных жиров в каждые сутки диеты, менее 1 грамма полиненасыщенных жиров в каждые сутки диеты и менее 1 грамма насыщенных жиров в каждые сутки диеты.
Первая совокупность рационов также может обеспечивать 400-800 мг кальция в сутки в течение 1-5 суток; 7,2-14,4 мг железа в сутки в течение 1-5 суток; 200-400 мг магния в сутки в течение 1-5 суток; 1-2 мг меди в сутки в течение 1-5 суток; 1-2 мг марганца в сутки в течение 1-5 суток; и 3,5-7 мкг селена в сутки в течение 1-5 суток. В одном воплощении первая совокупность рационов обеспечивает 2-4 мг витамина В1 в сутки в течение 1-5 суток; 2-4 мг витамина В2 в сутки в течение 1-5 суток; 20-30 мг витамина ВЗ в сутки в течение 1-5 суток; 1-1,5 мг витамина В5 в сутки в течение 1-5 суток; 2-4 мг витамина В6 в сутки в течение 1-5 суток; 240-480 мкг витамина В9 в сутки в течение 1-5 суток; 600-1000 ME витамина D в сутки в течение 1-5 суток; 14-30 мг витамина Е в сутки в течение 1-5 суток; более 80 мкг витамина К в сутки в течение 1-5 суток; и 16-25 мкг витамина В12 предоставляются в течение всего заранее установленного периода времени. В еще одном конкретном воплощении, первая совокупность рационов обеспечивает 600 мг докозагексаеновой кислоты (DHA, полученной из водорослей) в течение заранее установленного периода времени. В одном конкретном воплощении первая совокупность рационов также обеспечивает компонент, имеющий витамин А в количестве 900-1600 ME; аскорбиновую кислоту в количестве 10-20 мг; карбонат кальция в количестве 60-100 мг; фумарат железа в количестве 3-6 мг; холекальциферол в количестве 0,001-0,005 мг; dl-альфа-токоферилацетат в количестве 3-7 мг; фитонадион в количестве 0,1-0,04 мг; тиамина мононитрат в количестве 0,15-0,5 мг; рибофлавин в количестве 0,2-0,6 мг; и никотинамид в количестве 3-7 мг. В одном конкретном воплощении первая совокупность рационов также обеспечивает компонент, имеющий пантотенат кальция в количестве 1,5-4,0 мг; пиридоксина гидрохлорид в количестве 0,3-0,7 мг; биотин в количестве 0,01-0,02 мг; фолиевую кислоту в количестве 0,07-0,14 мг; цианокобаламин в количестве 0,001-0,002 мг; пиколинат хрома в количестве 0,014-0,022 мг; сульфат меди в количестве 0,18-0,32 мг; йодид калия в количестве 0,03-0,045 мг; оксид магния в количестве 20-32 мг; сульфат марганца в количестве 0,3-0,7 мг; молибдат натрия в количестве 0,014-0,023 мг; селенат натрия в количестве 0,014-0,023 мг; и оксид цинка в количестве 3-5 мг.
В некоторых вариантах диетический набор включает вторую совокупность рационов для введения субъекту второй диеты в течение второго периода времени. Вторая диета обеспечивает общее потребление калорий в пределах 10 процентов от нормального потребления калорий в течение 25-26 суток после первой диеты. В частности, вторая диета обеспечивает калорийность, пищевые и питательные характеристики нормальной диеты субъекта, указанные выше.
Особенно полезный вариант диеты, имитирующей голодание, раскрыт в патентной заявке US 15/432803, поданной 14 февраля 2017 года; полное раскрытие которой включено в настоящее описание посредством ссылок. В частности, предложен диетический набор с определенными конкретными питательными компонентами для осуществления диеты, имитирующей голодание, в предложенном здесь способе. В одном конкретном воплощении диетический набор также включает инструкции по введению диеты, имитирующей голодание, в соответствии со способами, представленными здесь, и, в частности, инструкции по введению диетического набора субъекту для лечения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания с инструкциями, включающими схему введения. В одном варианте набор для диеты, имитирующей голодание, и связанная с ним диета, имитирующая голодание, обеспечивают ежесуточные порции пищи в течение заданного количества суток, как указано выше (например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 суток). Набор для диеты, имитирующей голодание, включает композицию капустного крекера, первую композицию овощного бульона, композицию грибного супа, композицию томатного супа, композицию овощного супа, содержащего киноа, композицию содержащего бобы овощного супа и композицию тыквенного супа. Типично, суточные порции пищи упакованы в виде порций пищи или общей суточной порции, которую следует разделить на приемы пищи. В одном конкретном воплощении набор для диеты, имитирующей голодание, и связанная с ним диета, имитирующая голодание, дополнительно включает содержащий орехи питательный батончик, содержащий какао питательный батончик, первую композицию, содержащую оливки, первую композицию овощного бульона, композицию чая, содержащую мяту, композицию энергетического напитка, композицию микроэлементов и композицию водорослевого масла. В другом воплощении набор для диеты, имитирующей голодание, и связанная с ним диета, имитирующая голодание, дополнительно включает вторую композицию, содержащую оливки, вторую композицию овощного бульона, композицию чая, содержащую мяту и лимон, и композицию чая, содержащую гибискус. Следует принимать во внимание, что каждый из указанных здесь композиций супа, бульона, чая и энергетических напитков предполагает добавление воды при потреблении.
В другом варианте набор для диеты, имитирующей голодание, включает содержащий орехи питательный батончик, содержащий какао питательный батончик, первую композицию, содержащую оливки, композицию капустного крекера, композицию овощного супа, первую композицию овощного бульона, композицию чая, содержащую мяту, композицию энергетического напитка, композицию микроэлементов и композицию водорослевого масла. Типично, суточные порции еды упакованы в виде порции пищи или общей суточной порции, которую следует разделить на приемы пищи. Этот диетический набор также включает ежесуточные порции пищи для заданного количества суток, как указано выше, где ежесуточные порции пищи упакованы в виде порций пищи или общей суточной порции, которую следует разделить на приемы пищи. В одном конкретном воплощении набор для диеты, имитирующей голодание, дополнительно включает композицию грибного супа, композицию томатного супа, композицию овощного супа, содержащего киноа, и композицию тыквенного супа. В другом конкретном воплощении набор для диеты, имитирующей голодание, дополнительно включает вторую композицию, содержащую оливки, вторую композицию овощного бульона, композицию содержащего бобы овощного супа, композицию чая, содержащую мяту и лимон, и композицию чая, содержащую гибискус.
Как указано выше, набор для диеты, имитирующей голодание, включает конкретные пищевые компоненты, которые вводят для диеты, имитирующей голодание. Обычно композиции являются следующими. Питательный батончик, содержащий орехи, включают миндальную муку и орехи макадамии. Питательный батончик, содержащий какао, включают миндальное масло, миндаль и коричневый хрустящий рис (например коричневый воздушный рис). Композиция грибного супа включает порошок коричневого риса, морковь, инулин и грибы. Композиция содержащего бобы овощного супа включает белые бобы, капусту и картофель. Первая композиция овощного бульона включает морковь, мальтодекстрин, сельдерей, шпинат и помидоры. Вторая композиция овощного бульона включает морковь, мальтодекстрин, сельдерей, шпинат, соевый лецитин и помидоры. Композиция энергетического напитка включает глицерин и воду. Композиция водорослевого масла включает масло шизохитриевых водорослей. Композиция микроэлементов включает порошок корнеплоды свеклы, карбонат кальция, морковь, листья листовой капусты, листья кормовой капусты и помидоры. В одном конкретном воплощении композиция микроэлементов включает Vit A, Vit С, Са, Fe, Vit D3, Vit Е, Vit К, Vit Bl, Vit B2, Vit B3, Vit B5, Vit B6, Vit B7, Vit B9, Vit В12, Cr, Си, I, Mg, Mn, Mo, Se и Zn.
В одном конкретном воплощении питательный батончик, содержащий орехи (L-Bar Nut based), включает миндальную муку и орехи макадамии. В одном конкретном воплощении питательный батончик, содержащий орехи (L-Bar Nut based), включает миндальную муку, предпочтительно в количестве 20-35% по массе; кокосовый орех предпочтительно в количестве 2-10% по массе; кокосовое масло предпочтительно в количестве 1-8% по массе; муку льняного семени предпочтительно в количестве 1-8% по массе; мед предпочтительно в количестве 10-30% по массе; орехи макадамии предпочтительно в количестве 10-30% по массе; орехи пекан предпочтительно в количестве 10-25% по массе; соль предпочтительно в количестве 0,1-0,8% по массе; и возможно ваниль предпочтительно в количестве 0,3-1,5% по массе.
В одном конкретном воплощении питательный батончик, содержащий какао (L-Bar ChocoCrisp), включают миндальное масло, миндаль и коричневый хрустящий рис (PGP10235). В одном конкретном воплощении питательный батончик, содержащий какао (L-Bar ChocoCrisp), включает миндальное масло предпочтительно в количестве 10-25% по массе; миндаль предпочтительно в количестве 3-12% по массе; коричневый хрустящий рис (PGP10235) предпочтительно в количестве 10-25% по массе; сироп коричневого риса предпочтительно в количестве 2-8% по массе; тертое какао предпочтительно в количестве 1-4% по массе, масло какао предпочтительно в количестве 0,4-1,6% по массе; порошок какао предпочтительно в количестве 4-12% по массе; сироп из волокон SF75 предпочтительно в количестве 18-38% по массе, масло льняного семени предпочтительно в количестве 1-3% по массе; соль предпочтительно в количестве 0,1-0,4% по массе и сахар предпочтительно в количестве 1-6% по массе.
В одном конкретном воплощении первая композиция, содержащая оливки (вариант с морской солью) включает оливки, оливковое масло и морскую соль. В одном конкретном воплощении первая композиция, содержащая оливки (вариант с морской солью) включает молочную кислоту, предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 2-6% по массе; оливки (сырые, зеленые без косточек) предпочтительно в количестве 50-97% по массе; соль (нормальную, кошерную, морскую соль) предпочтительно в количестве 0,8-3% по массе; и тимьян предпочтительно в количестве 0,1-0,5% по массе.
В одном конкретном воплощении вторая композиция, содержащая оливки (чесночный вариант), включает оливки, оливковое масло и чеснок. В одном конкретном воплощении вторая композиция (чесночная), содержащая оливки, включает чеснок предпочтительно в количестве 0,1-0,6% по массе; молочную кислоту предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 2-6% по массе; оливки (сырые, зеленые без косточек) предпочтительно в количестве 50-97% по массе; соль (нормальную, кошерную, морскую соль) предпочтительно в количестве 0,8-3% по массе; тимьян предпочтительно в количестве 0,1-0,5% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция капустного крекера включает кормовую капусту, миндаль, муку тапиоки и, возможно, семена кунжута. В другом конкретном воплощении композиция капустного крекера включает миндаль предпочтительно в количестве 15-40% по массе; черный перец предпочтительно в количестве 0,1-0,4% по массе; семена чиа предпочтительно в количестве 3-10% по массе; перец чили предпочтительно в количестве 0,4-1,2% по массе; семена зиры предпочтительно в количестве 0,3-0,9% по массе; семена льна предпочтительно в количестве 3-10% по массе; чеснок предпочтительно в количестве 0,02-0,04% по массе; кормовую капусту предпочтительно в количестве 2-6% по массе; масло (подсолнечное) предпочтительно примерно 2-7% по массе; лук (порошок, рубленый) обычно в количестве 0,3-0,9% по массе; орегано предпочтительно в количестве 0,01-0,06% по массе; соль предпочтительно в количестве 1-4% по массе; семена кунжута предпочтительно в количестве 15-35% по массе; сахар (кокосовый) предпочтительно в количестве 1-5% по массе; муку тапиоки предпочтительно в количестве 10-30% по массе; уксус (кокосовый) предпочтительно в количестве 1-4% по массе; воду (очищенную) предпочтительно в количестве 2-12% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе.
В другом конкретном воплощении композиция капустного крекера включает кормовую капусту, семена золотистого льна, семена кунжута и семена подсолнечника. В другом конкретном воплощении яблочный уксус присутствует предпочтительно в количестве 1-3% по массе; черный перец предпочтительно в количестве 0,4-1,3% по массе; кешью предпочтительно в количестве 4-13% по массе; укроп предпочтительно в количестве 0,4-1,3% по массе; семена золотистого льна предпочтительно в количестве 13-40% по массе; семена конопли предпочтительно в количестве 0,7-2% по массе; кормовая капуста предпочтительно в количестве 14-42% по массе; лук, белый, высушенный, (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 0,5-1,6% по массе; тыквенные семечки предпочтительно в количестве 0,7-2% по массе; соль (нормальную, кошерную, морскую) предпочтительно в количестве 0,7-2% по массе; семена кунжута предпочтительно в количестве 2-8% по массе; семена подсолнечника предпочтительно в количестве 10-30% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 1-5% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция овощного супа включает лук, помидоры, шпинат, экстракт зеленого чая, возможно рисовую муку, возможно порошок коричневого риса, возможно морковь, и возможно инулин, лук-порей. В одном конкретном воплощении композиция овощного супа включает базилик (высушенный цельный лист) предпочтительно в количестве 0,3-0,9% по массе; порошок коричневого риса (целое зерно) предпочтительно в количестве 3-12% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 4-14% по массе; экстракт зеленого чая предпочтительно в количестве 0,02-0,06% по массе; инулин предпочтительно в количестве 5-15% по массе; лук-порей (гранулы -10+40) предпочтительно в количестве 1-5% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 1-6% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 4-15% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,3-0,8% по массе; красный болгарский перец предпочтительно в количестве 1-5% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 18-50% по массе; соль предпочтительно в количестве 2-7% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 0,4-1,5% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные на солнце, гранулы) предпочтительно в количестве 4-14% по массе; дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,5-1,8% по массе. В композиции овощного супа и любой представленной здесь композиции, содержащей рисовую муку, рисовая мука может быть клейкой или неклейкой, измельченной или неизмельченной.
В другом воплощении композиция овощного супа включает морковь, инулин, лук-порей, лук и рисовую муку. В одном конкретном воплощении композиция овощного супа включает базилик, высушенный цельный лист, предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 4-12% по массе; инулин предпочтительно в количестве 6-18% по массе; лук-порей в количестве 1-5% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 1-3% по массе; лук, белый, высушенный, (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 10-30% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; картофель предпочтительно в количестве 1-5% по массе; красный перец предпочтительно в количестве 1-6% по массе; рисовую муку в количестве 13-40% по массе; соль (обычную, кошерную, морскую) в количестве 4-12% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 0,2-1% по массе; и помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные на солнце, гранулы) предпочтительно в количестве 3-13% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция грибного супа включает грибы, экстракт зеленого чая, возможно порошок коричневого риса, возможно морковь и возможно инулин. В одном конкретном воплощении, композиция грибного супа включает порошок коричневого риса (цельное зерно) предпочтительно в количестве 10-30% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 3-12% по массе; экстракт зеленого чая предпочтительно в количестве 0,02-0,06% по массе; инулин предпочтительно в количестве 3-12% по массе; грибы (европейская смесь, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 6-18% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 1-6% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 3-12% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,1-0,5% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 18-50% по массе; соль предпочтительно в количестве 2-8% по массе; дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,5-1,5% по массе.
В другом конкретном воплощении композиция грибного супа включает морковь, инулин, грибы, лук и рисовую муку. В другом конкретном воплощении композиция грибного супа включает морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 7-22% по массе; инулин предпочтительно в количестве 7-22% по массе; грибы (европейская смесь), (порошок и кусочки) высушенные, предпочтительно в количестве 7-22% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 0,6-2% по массе; лук, белый, высушенный, (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 7-22% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,3-0,9% по массе; картофель предпочтительно в количестве 0,6-2% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 15-45% по массе; соль (обычную, кошерную, морскую) предпочтительно в количестве 6-18% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,7-2,2% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция томатного супа включает помидоры, экстракт зеленого чая, возможно инулин и возможно лук. В одном конкретном воплощении композиция томатного супа (новая) включает базилик (высушенный цельный лист) предпочтительно в количестве 0,2-0,7% по массе; порошок коричневого риса (цельное зерно) предпочтительно в количестве 1-5% по массе; экстракт зеленого чая предпочтительно в количестве 0,02-0,06% по массе; инулин предпочтительно в количестве 7-20% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 3-9% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 4-12% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,1-0,6% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 18-50% по массе; соль предпочтительно в количестве 2-9% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные на солнце, гранулы) предпочтительно в количестве 12-36% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,5-3% по массе.
В другом воплощении композиция томатного супа включает помидоры, инулин, оливки, лук, картофель и рисовую муку. В еще одном воплощении композиция томатного супа включает базилик (цельный лист высушенный) предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; инулин предпочтительно в количестве 6-18% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 4-14% по массе; лук белый, высушенный (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 8-24% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,3-0,9% по массе; картофель предпочтительно в количестве 6-18% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 9-27% по массе; соль (обычную, кошерную, морскую) предпочтительно в количестве 4-14% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные на солнце, гранулы) предпочтительно в количестве 8-24% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,7-2,2% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция овощного супа, содержащая киноа, включают киноа, экстракт зеленого чая, возможно оливковое масло, возможно кочанную капусту, возможно картофель, возможно рисовую муку, возможно помидоры и возможно не содержит куркумы. В одном конкретном воплощении композиция овощного супа, содержащая киноа, включает базилик (высушенный цельный лист) предпочтительно в количестве 0,7-2% по массе; порошок брокколи предпочтительно в количестве 0,6-2% по массе; белокочанную капусту (хлопья) предпочтительно в количестве 3-10% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 3-10% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 1-4% по массе; семена сельдерея (порошок) предпочтительно в количестве 0,07-0,2% по массе; чеснок предпочтительно в количестве 0,7-2% по массе; экстракт зеленого чая предпочтительно в количестве 0,02-0,06% по массе; инулин предпочтительно в количестве 1-5% по массе; лук-порей (гранулы -10+40), предпочтительно в количестве 0,7-2% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 0,6-2% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 2-8% по массе; горох предпочтительно в количестве 3-10% по массе; картофель предпочтительно в количестве 7-20% по массе; киноа предпочтительно в количестве 7-20% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 7-20% по массе; соль, предпочтительно в количестве 1-6% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 0,5-2% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные под солнцем, гранулы) предпочтительно в количестве 2-6% по массе; дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,6-2% по массе; цуккини (порошок, нарезанные кубиками) предпочтительно в количестве 2-8% по массе.
В другом воплощении овощной суп, содержащий киноа, включает киноа, кочанную капусту, картофель и рисовую муку. В еще одном воплощении овощной суп, содержащий киноа, включает базилик, цельный лист, высушенный, предпочтительно в количестве 0,7-2,2% по массе; порошок брокколи предпочтительно в количестве 0,7-2,2% по массе; белокочанную капусту (хлопья) предпочтительно в количестве 0,6-2,2% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 3-10% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 2-6% по массе; порошок семян сельдерея предпочтительно в количестве 0,6-1,8% по массе; чеснок предпочтительно в количестве 1-3% по массе; лук, белый, высушенный, (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 3-9% по массе; горох предпочтительно в количестве 3-10% по массе; картофель предпочтительно в количестве 6-20% по массе; киноа предпочтительно в количестве 8-23% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 7-22% по массе; соль (обычную, кошерную, морскую) предпочтительно в количестве 2-7% по массе; савойскую капусту предпочтительно в количестве 3-10% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 0,7-2,2% по массе; куркуму предпочтительно в количестве 0,6-1,8% по массе; дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 3-10% по массе; и цуккини (порошок, нарезанные кубики) предпочтительно в количестве 1-5% по массе.
В одном конкретном воплощении, композиция овощного супа, содержащего бобы, включает белые бобы (например, крупные северные бобы), экстракт чая great tea, возможно кочанную капусту и возможно картофель. В одном конкретном воплощении композиция овощного содержащего бобы супа включает бобы (большие северные), предпочтительно в количестве 3-10% по массе; белокочанную капусту (хлопья) предпочтительно в количестве 2-8% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 2-8% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 1-4% по массе; экстракт зеленого чая предпочтительно в количестве 0,02-0,06% по массе; инулин предпочтительно в количестве 2-10% по массе; лук-порей (гранулы -10+40) предпочтительно в количестве 2-7% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 2-7% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 2-7% по массе; петрушку, предпочтительно в количестве 0,2-1% по массе; горох предпочтительно в количестве 3-9% по массе; картофель предпочтительно в количестве 15-45% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 6-18% по массе; соль предпочтительно в количестве 2-8% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 0,5-1,5% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные под солнцем, гранулы) предпочтительно в количестве 2-7% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,5-1,5% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция овощного содержащего бобы супа включает коричневые бобы, морковь, горох, картофель и рисовую муку. В другом воплощении, композиция овощного содержащего бобы супа включает морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 4-14% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 1-5% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 0,5-1.6% по массе; лук-порей предпочтительно в количестве 2-8% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 2-8% по массе; лук, белый, высушенный, (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 3-10% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 0,5-1,5% по массе; горох предпочтительно в количестве 5-18% по массе; картофель предпочтительно в количестве 8-24% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 5-18% по массе; соль (обычную, кошерную, морскую) предпочтительно в количестве 4-14% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 0,5-1,5% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные на солнце, гранулы) предпочтительно в количестве 0,9-2,8% по массе; куркуму предпочтительно в количестве 0,3-1,2% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,5-1,5% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция тыквенного супа включает тыкву, экстракт зеленого чая, возможно рисовую муку, возможно морковь и возможно порошок коричневого риса. В одном конкретном воплощении композиция тыквенного супа (новая) включает порошок коричневого риса (цельное зерно) предпочтительно в количестве 3-9% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 2-8% по массе; экстракт зеленого чая предпочтительно в количестве 0,02-0,06% по массе; инулин предпочтительно в количестве 2-10% по массе; масло (оливковое) предпочтительно в количестве 1-7% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 1,0-3% по массе; порошок тыквы предпочтительно в количестве 20-60% по массе; рисовую муку предпочтительно в количестве 15-45% по массе; соль предпочтительно в количестве 2-10% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе.
В одном конкретном воплощении первый овощной бульон включает морковь, мальтодекстрин, сельдерей, шпинат и помидоры. В одном конкретном воплощении первый овощной бульон включает морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 6-18% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 3-10% по массе; чеснок предпочтительно в количестве 3-10% по массе; мальтодекстрин предпочтительно в количестве 8-25% по массе; масло (канола) предпочтительно в количестве 0,5-2% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 6-18% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 3-10% по массе; картофель предпочтительно в количестве 1-3% по массе; соль предпочтительно в количестве 7-21% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 3-10% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные под солнцем, гранулы) предпочтительно в количестве 6-18% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 1-6% по массе.
В одном конкретном воплощении второй овощной бульон (с куриным ароматизатором) включает морковь, куриный ароматизатор, мальтодекстрин, сельдерей, шпинат, соевый лецитин и помидоры. В одном конкретном воплощении вторая композиция овощного бульона включает морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 3-10% по массе; сельдерей предпочтительно в количестве 3-12% по массе; чеснок предпочтительно в количестве 3-9% по массе; мальтодекстрин предпочтительно в количестве 8-25% по массе; масло (канола) предпочтительно в количестве 0,5-2% по массе; лук (порошок, рубленый) предпочтительно в количестве 3-12% по массе; петрушку предпочтительно в количестве 3-10% по массе; картофель предпочтительно в количестве 1-6% по массе; соль предпочтительно в количестве 8-25% по массе; соевый лецитин предпочтительно в количестве 0,5-3% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 3-12% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные под солнцем, гранулы) предпочтительно в количестве 6-18% по массе; ксантановую камедь предпочтительно в количестве 0,5-4% по массе; и дрожжевой экстракт предпочтительно в количестве 4-12% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция энергетического напитка включает глицерин предпочтительно в количестве 20-60% по массе; воду (очищенную) предпочтительно в количестве 40-80% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция чая, которая включает мяту, содержит натуральные листья мяты предпочтительно в количестве 70-100% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция чая, которая включает лимон и мяту, содержит натуральный лимонный мирт предпочтительно в количестве 3-12% по массе; натуральную лимонную корку предпочтительно в количестве 10-25% по массе; натуральные листья мяты предпочтительно в количестве 50-95% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция чая, которая включает гибискус, содержит натуральные листья каркадэ предпочтительно в количестве 80-100% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция водорослевого масла включает масло шизохитриевых водорослей (DHA Omega-З) предпочтительно в количестве 80-100% по массе.
В одном конкретном воплощении композиция для пополнения питательными веществами (NR-1) включает порошок корнеплода свеклы, карбонат кальция, морковь, листья листовой капусты, листья кормовой капусты и помидоры. В одном конкретном воплощении композиция для пополнения питательными веществами (NR-1) включает аскорбиновую кислоту предпочтительно в количестве 1-3% по массе; порошок корнеплода свеклы предпочтительно в количестве 6-20% по массе; бета-каротин предпочтительно в количестве 0,05-0,15% по массе; карбонат кальция предпочтительно в количестве 6-20% по массе; морковь (высушенную, воздушную, порошок, кусочки) предпочтительно в количестве 6-20% по массе; холекальциферол предпочтительно в количестве 0,00% по массе; пиколинат хрома предпочтительно в количестве 0,00% по массе; порошок листьев листовой капусты предпочтительно в количестве 6-20% по массе; сульфат меди предпочтительно в количестве 0,01-0,06% по массе; цианокобаламин, 0,00; D1-альфа-токоферолацетат предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; фумарат железа предпочтительно в количестве 0,2-1% по массе; фолиевую кислоту предпочтительно в количестве 0,00% по массе; листья кормовой капусты предпочтительно в количестве 6-20% по массе; стеарат магния предпочтительно в количестве 1-6% по массе; сульфат марганца предпочтительно в количестве 0,04-0,08% по массе; никотинамид предпочтительно в количестве 0,3-1% по массе; пантотеновую кислоту предпочтительно в количестве 0,1-0,6% по массе; фитонадион предпочтительно в количестве 0,00% по массе; йодистый калий предпочтительно в количестве 0% по массе; пиридоксина HCI предпочтительно в количестве 0,03-0,1% по массе; рибофлавин предпочтительно в количестве 0,02-0,1% по массе; молибдат натрия предпочтительно в количестве 0,00% по массе; селенат натрия предпочтительно в количестве 0,00% по массе; шпинат (листья, порошок) предпочтительно в количестве 6-20% по массе; тиамина мононитрат предпочтительно в количестве 0,02-0,1% по массе; помидоры (сушеные порошкообразные плоды, высушенные под солнцем, гранулы) предпочтительно в количестве 6-20% по массе; трикальцийфосфат предпочтительно в количестве 0,5-2% по массе; и оксид цинка предпочтительно в количестве 0,2-0,8% по массе.
В одном варианте каждый из компонентов набора для диеты, имитирующей голодание, и, следовательно, диеты, имитирующей голодание, по существу не содержит клейковины (например, каждый компонент содержит менее 20 мг/кг клейковины) или содержит очень низкий уровень клейковины (например, каждый компонент имеет 20-100 мг/кг). В других вариантах каждый из компонентов представлен в виде порции размером от 20 до 60 г. В других вариантах питательный батончик, содержащий орехи, представлен в виде порции размером 30-60 г; питательный батончик, содержащий какао, представлен в виде порции размером 15-40 г; композиция, содержащая оливки (вариант с морской солью), в виде порции размером 10-20 г; композиция, содержащая оливки (вариант с чесноком), в виде порции размером 10-20 г; композиция капустного крекера представлена в виде порции размером 30-60 г. В другом варианте композиции капустного крекера представлены в виде порции размером 20-50 г; композиции овощного супа представлены в виде порции размером 20-50 г; композиции грибного супа представлены в виде порции размером 20-50 г; композиции томатного супа представлены в виде порции размером 20-50 г; композиции овощного содержащего бобы супа представлены в виде порции размером 20-50 г; композиции овощного супа, содержащего киноа, представлены в виде порции размером 20-50 г; композиции тыквенного супа представлены в виде порции размером 20-50; композиции первого овощного бульона представлены в виде порции размером 5-15; композиции второго овощного бульона представлены в виде порции размером 3-15; и композиция энергетического напитка представлена в виде порции размером 1-5 унций (0,028-0,142 кг).
Следующие примеры иллюстрируют различные воплощения настоящего изобретения. Специалистам в данной области понятны многочисленные варианты, которые соответствуют сущности настоящего изобретения и входят в объем формулы изобретения.
В данном документе авторы показали, что диета, имитирующая голодание (FMD), в качестве интенсивной, но кратковременной формы диетического вмешательства может изменить числовой и функциональный профили врожденного и приобретенного иммунитета, а также уровень циркулирующих цитокинов, которые являются ключевыми терапевтическими мишенями большинства аутоиммунных заболеваний (Таблица 1) в дополнение к стимулированию регенерации кишечника.
+
17-20
Показано, что циклы FMD могут облегчать семейство желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний, называемых воспалительным заболеванием кишечника (IBD, болезнь Крона и язвенный колит; Фиг. 1 и Таблица 2) путем уменьшения количества циркулирующих клеток врожденного иммунитета (макрофагов и дендритных клеток; Таблица 4) и Т-лимфоцитов (Th1 и Th17; Таблица 5), в то же время увеличивая количество противоспалительных регуляторных клеток CD4T (Treg; Таблица 5). Циклы FMD уменьшают уровень провоспалительных цитокинов, связанных с аутоиммунным заболеванием (IFN-γ и IL-17; Таблица 6), в то же время увеличивая противовоспалительные цитокины (IL-10; Таблица 6). Кроме того, FMD индуцирует продуцирование эндогенных уровней глюкокортикоидов (Фиг. 2), которые, как известно, играют важную роль в противовоспалительных и иммуносупрессивных эффектах. Эта высокая эффективность, существенное влияние как на врожденный, так и на приобретенный иммунный ответ с преимуществами минимальных первоначальных требований и долгосрочной безопасности позволяет включать данное изобретение в различные типы терапии, включающие биологическую и фармацевтическую терапию. Авторы изобретения также показали, что циклы FMD стимулируют рост кишечника после его укорочения при индукции IBD (Таблица 3). Регенерирующие эффекты циклов FMD на различные стволовые клетки, как мышей, так и людей, клетки поджелудочной железы, гемопоэтические, печеночные и нервные клетки указывают, что циклы FMD могут стимулировать регенерацию кишечника. В целом, циклы FMD обладают огромным потенциалом как в профилактике, так и в лечении желудочно-кишечных аутоиммунных/воспалительных заболеваний, продемонстрированных в данном документе на модели воспалительного заболевания кишечника, которое включает болезнь Крона и язвенный колит. Без необходимости инвазивного подхода, он может обеспечить преимущество в традиционном иммунорегуляторном подходе, непосредственно регулируя популяции дендритных клеток, макрофагов и В-Т-лимфоцитов, и/или может косвенно изменять цитокины или гормоны, уменьшая интенсивность воспалительных аутоиммунных повреждающих факторов. По сравнению с традиционными терапиями IBD данное изобретение представляет собой первую терапию, которая 1) вызывает скоординированное снижение воспаления/аутоиммунитета, которое возвращается к нормальным уровням клеток иммунной системы после подпитки и 2) вызывает регенерацию и заживление поврежденной ткани.
Поскольку 120-часовое голодание является чрезвычайно трудным для выполнения людьми из-за низкого соблюдения предписанного режима терапии и побочных эффектов недоедания, в настоящем изобретении используют ранее установленную FMD, испытанную как в исследованиях на животных, так и в клинических испытаниях (патентная заявка US 14/178,953), которая максимизируют содержание микроэлементов, обеспечивая при этом достаточный уровень калорий, не мешая влиянию голодания на модуляцию иммунной и желудочно-кишечных систем.
Циклы FMD уменьшают популяции дендритных клеток, макрофагов, В-лимфоцитов, CD4+ Th1 и CD4+ Th17-клеток при увеличении противоспалительных регуляторных Т-клеток. Кроме того, лечение при помощи FMD уменьшает провоспалительные цитокины (IFN-γ и IL-17) с увеличением противоспалительного цитокина (IL-10) и гормона (глюкокортикоида). Циклы FMD вызывают регенерацию кишечника, поврежденного в результате IBD. Лечение при помощи FMD облегчало симптомы в мышиных моделях воспалительного заболевания кишечника.
21
ad lib
Экспериментальная мышиная FMD основана на пищевом скрининге с помощью которого идентифицировали ингредиенты, которые обеспечивают высокий уровень питания в период низкого потребления калорий.. Диета FMD состоит из двух разных компонентов, обозначенных как диета для суток 1 и диета для суток 2-3, которые используют для кормления в этом порядке, соответственно. Диета для суток 1 содержит 7,87 кДж/г, диета для суток 2-3 одинакова во все сутки кормления и содержит 1,51 кДж/г. Диеты для суток 1 и суток 2-3 предоставляли когорте FMD со средним потреблением (сколько угодно) контрольной группы (~4 г) каждые две недели. В среднем мыши потребляли 11,07 кДж (белок растительного происхождения 0,75 кДж, углевод 5,32 кДж, жир 5 кДж) в каждые сутки режима FMD. Мыши потребляли всю предоставленную пищу в каждые сутки режима FMD и не проявляли никаких признаков неприятия пищи.
ad lib
Авторы предоставляли корм TD.7912  в течение 4-7 суток после окончания диеты для 2-3 суток. Продолжительность FMD и продолжительность подкормки TD.7912 можно скорректировать по потере массы тела (<20%) и восстановлению (>95%). Перед предоставлением диеты FMD, животных перемещали в свежие клетки, чтобы избежать поедания остаточного корма и копрофагии.
Модифицированная человеческая FMD заменит субъекту нормальное питание на период 5 суток.
Диета 1: FMD заменяет нормальное питание субъекта в течение периода 5 суток каждые 2-12 недель в зависимости от потребности субъекта с точки зрения массы тела и контроля за факторами риска заболевания. В течение первых суток FMD обеспечивает 4,5-7 ккал на фунт массы тела (или 10-16 ккал на килограмм массы тела). В течение 2-5 суток FMD обеспечивает 3-5 ккал на фунт массы тела (или 7-11 ккал на килограмм массы тела). Диета для 1 суток должна содержать менее 30 граммов сахара, менее 28 граммов белка, 20-30 граммов мононенасыщенных жиров, 6-10 граммов полиненасыщенных жиров и 2-12 граммов насыщенных жиров. Диета для 2-5 суток должна содержать менее 20 граммов сахара, менее 18 граммов белка, 10-15 граммов мононенасыщенных жиров, 3-5 граммов полиненасыщенных жиров и 1-6 граммов насыщенных жиров. Диета также обеспечит более 25% суточной нормы микроэлементов. В альтернативном способе диету можно вводить только 1 сутки с частотой не менее 1 сутки в неделю каждую неделю месяца.
Диета 2: Диета 2: FMD заменяет нормальное питание субъекта в течение периода 2 суток каждую неделю. FMD обеспечивает 3-5 ккал на фунт массы тела (или 7-11 ккал на килограмм массы тела). Диета для 1 суток должна содержать менее 30 граммов сахара, менее 28 граммов белка, 20-30 граммов мононенасыщенных жиров, 6-10 граммов полиненасыщенных жиров и 2-12 граммов насыщенных жиров. Диета 2 суток должна содержать менее 20 граммов сахара, менее 18 граммов белка, 10-15 граммов мононенасыщенных жиров, 3-5 граммов полиненасыщенных жиров и 1-6 граммов насыщенных жиров. Диета также обеспечивает более 25% суточной нормы микроэлементов.
Хотя выше описаны примеры воплощений, не предполагается, что эти воплощения описывают все возможные формы изобретения. Скорее, слова, используемые в описании изобретения, являются словами описания, а не ограничения, и очевидно, что могут быть осуществлены различные изменения без отклонения от сущности и объема изобретения. Кроме того, признаки различных реализованных воплощений можно комбинировать с образованием дополнительных воплощений изобретения. Ссылки:
1. Cosmi, L., Liotta, F., Maggi, E., Romagnani, S. & Annunziato, F. ТЫ7 and non-classic Thl cells in chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. International archives of allergy and immunology 164, 171-177, doi: 10,1159/000363502 (2014).
2. Dommair, К., Goebels, N., Weltzien, H. U., Wekerle, H. & Hohlfeld, R. T-cell-mediated autoimmunity: novel techniques to characterize autoreactive T-cell receptors. The American journal of pathology 163, 1215-1226, doi: 10,1016/S0002-9440(10)63481-5 (2003).
3. Fasano, A. & Shea-Donohue, T. Mechanisms of disease: the role of intestinal barrier function in the pathogenesis of gastrointestinal autoimmune diseases. Nature clinical practice. Gastroenterology & hepatology 2, 416-422, doi:10,1038/ncpgasthep0259 (2005).
4. Eksioglu-Demiralp, E. et al. Phenotypic characteristics of В cells in Behcet's disease: increased activity in В cell subsets. The Journal oj rheumatology 26, 826-832 (1999).
5. Holmen, N., Isaksson, S., Simren, M., Sjovall, H. & Ohman, L. CD4+CD25+regulatory T cells in irritable bowel syndrome patients. Neurogastroenterology and motility: the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society 19, 119-125, doi: 10,111 l/j.l365-2982,2006.00878.x (2007).
6. Xavier, R. J. & Podolsky, D. K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 448, 427-434, doi:10,1038/nature06005 (2007).
7. Rovedatti, L. et al. Differential regulation of interleukin 17 and interferon gamma production in inflammatory bowel disease. Gut 58, 1629-1636, doi: 10,1136/gut.2009.182170 (2009).
8. Ueno, A. et al. Increased prevalence of circulating novel IL-17 secreting Foxp3 expressing CD4+T cells and defective suppressive function of circulating Foxp3+regulatory cells support plasticity between Thl7 and regulatory T cells in inflammatory bowel disease patients. Inflammatory bowel diseases 19, 2522-2534, doi: 10,1097/МШ.ОЬО 1 ЗеЗ 182a85709 (2013).
9. Jabri, B. & Sollid, L. M. Tissue-mediated control of immunopathology in coeliac disease. Nature reviews. Immunology 9, 858-870, doi:10,1038/nri2670 (2009).
10. Chen, J., Zhang, Y. & Deng, Z. unbalanced shift of cytokine expression between T helper 1 and T helper 2 (Thl/Th2) in intestinal mucosa of patients with post-infectious irritable bowel syndrome. BMC gastroenterology 12, 91, doi.10,1186/1471-23OX-12-91 (2012).
11. Fujino, S. et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 52, 65-70 (2003).
12. Oussalah, A. et al. Predictors of infliximab failure after azathioprine withdrawal in Crohn's disease treated with combination therapy. The American journal of gastroenterology 105, 1142-1149, doi:10,1038/ajg.2010,158 (2010).
13. Van Assche, G. et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 134, 1861-1868, doi: 10,1053/j.gastro.2008.03.004 (2008).
14. Colombel, J. F. et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. The New England journal of medicine 362, 1383-1395, doi:10,1056/NEJMoa0904492 (2010).
15. Shah, B. & Mayer, L. Current status of monoclonal antibody therapy for the treatment of inflammatory bowel disease. Expert review of clinical immunology 6, 607-620, doi:10,1586/eci.l0.45 (2010).
16. Hansel, Т. Т., Kropshofer, H., Singer, Т., Mitchell, J. A. & George, A. J. The safety and side effects of monoclonal antibodies. Nature reviews. Drug discovery 9, 325-338, doi:10,1038/nrd3003 (2010).
17. Herold, M. J., McPherson, K. G. & Reichardt, H. M. Glucocorticoids in T cell apoptosis and function. Cellular and molecular life sciences CMLS 63, 60-72, doi:10,1007/s00018-005-5390-y (2006).
18. Planey, S. L. & Litwack, G. Glucocorticoid-induced apoptosis in lymphocytes. Biochemical and biophysical research communications 279, 307-312, doi: 10,1006/bbrc.2000,3922 (2000).
19. Ashwell, J. D., Lu, F. W. & Vacchio, M. S. Glucocorticoids in T cell development and function*. Annual review of immunology 18, 309-345, doi:10,l 146/annurev.immunol. 18.1.309 (2000).
20. Vegiopoulos, A. & Herzig, S. Glucocorticoids, metabolism and metabolic diseases. Molecular and cellular endocrinology 275, 43-61, doi:10,1016/j.mce.2007.05.015 (2007).
21. Brandhorst, S., Wei, M., Hwang, S., Morgan, Т. E. & Longo, V. D. Short-term calorie and protein restriction provide partial protection from chemotoxicity but do not delay glioma progression. Experimental gerontology 48, 1120-1128, doi: 10,1016/j.exger.2013.02.016 (2013).
22. Dong, Z. et al. Aberrant expression of circulating Thl7, Thl and Tel cells in patients with active and inactive ulcerative colitis. International journal of molecular medicine 31, 989-997, doi:10,3892/ijmm.2013.1287 (2013).
23. Hughes, P. A. et al. Immune activation in irritable bowel syndrome: can neuroimmune interactions explain symptoms? The American journal of gastroenterology 108, 1066-1074, doi:10,1038/ajg. 2013.120 (2013).
24. Thomas, К. E., Sapone, A., Fasano, A. & Vogel, S. N. Gliadin stimulation of murine macrophage inflammatory gene expression and intestinal permeability are MyD88-dependent: role of the innate immune response in Celiac disease. Journal of immunology 176, 2512-2521 (2006).
25. Armes, J., Gee, D. C, Macrae, F. A., Schroeder, W. & Bhathal, P. S. Collagenous colitis: jejunal and colorectal pathology. Journal of clinical pathology 45, 784-787 (1992).
26. Gul, A. Behcet's disease: an update on the pathogenesis. Clinical and experimental rheumatology 19, S6-12 (2001).
27. Sugi-Ikai, N., Nakazawa, M., Nakamura, S., Ohno, S. & Minami, M. Increased frequencies of interleukin-2- and interferon-gamma-producing T cells in patients with active Behcet's disease. Investigative ophthalmology & visual science 39, 996-1004 (1998).