СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 3-АЛКИЛ-1-ГИДРОКСИ-1'S-МЕТИЛЦИКЛОПЕНТАНОЛОВ
OPTICALLY ACTIVE 3-ALKYL-1-HYDROXY-1'S-METHYLCYCLOPENTANOL SYNTHESIS METHOD

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов формулы (I):
4
9
5
11
8
17
, где R=н-CH, н-СН, н-CH
Оптически активные циклопентанолы могут найти применение в тонком органическом синтезе, в частности, в качестве промежуточных синтонов, как при получении уже известных соединений, так и новых неописанных ранее, так как вступают во все известные на сегодняшний день превращения, свойственные для α-гидроксициклопентанолов (Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. "Органическая химия", т.2. С.216-293. М.: Бином, 1999; Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии, кн.1. - М.: Химия, 1981). Кроме того, полученные оптически активные α-гидроксициклопентанолы могут быль использованы в синтезе замещенных циклогексанонов (A.A.Frimer, P.Gilinsky-Sharon, G.Aljadeff, H.E.Gottlieb, J.Hameiri-Buch, V.Marks, R.Phitosof, Z.Rosental Superoxide anion radical (O2.bul.-)-mediated base-catalyzed autoxidation of enones // J. Org. Chem. 1989, v.54, №, P.4853-4866), циклопентанонов (A.Cisneros; S.Fernández; J.E.Hernández. Cleavage of Vicinal Diols by Pyridinium Chlorochromate // Synt. Commun., 1982, v.12, P.833-838; H.Nemoto, M.Nagai. Y.Abe, M.Moizumi, K.Fukumoto, T.Kametani. A novel stereoselective access to des-A B-aromatic corticosteroids via intramolecular cycloaddition reaction-potential intermediates for the synthesis of corticosteroids // J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1987, v.1, P.1727-1733), 1,4-диоксанов и 1,3-диоксаланов спирановой структуры (Р.С.Лукьянова, В.И.Панасевич, Н.А.Глазков. Изв. АН БССР, Сер. хим. 1979, С.112-116), а также замещенных винилциклопентенов (М.Isabelle, L.Elaine, H.Darryl, R.H.Wightman. Tricyclic aromatic hydrocarbons. III. Isomerically pure meta-bis-annelated benzenes: a simple synthesis // Can. J. Chem., 1977, v.55, P.3268-3272).
2
2
Известен способ ([1] Swanson D.R., Rousset C.J., Negishi E.I., Takahashi Т., Seki Т., Saburi М., Ushida I. Regioselektive and Diastereoselective Alkyl-Alkene and Alkene-Alkene Coupling Promoted by Zirconocene and Hafnocene // J. Org. Chem. 1989, v.54, №15, P.3521-3523) получения транс-3,4-диалкилциклопентан-1-олов взаимодействием цирконацендихлорида (CpZrCl) с двукратным избытком алкильных производных лития с последующей последовательной обработкой реакционной массы α-олефинами, окисью углерода (СО) и водой по схеме:
R=Et, н-Нех
Известным способом не могут быть получены оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы формулы (1).
3
2
2
Известен способ ([2] У.М.Джемилев, А.Г.Ибрагимов, Л.О.Хафизова, Р.Р.Гилязев, В.А.Дьяконов. Новый метод синтеза циклопентанолов на основе алюминациклопентанов. Изв. АН. Сер. хим., 2004, №1, с.130-133) получения 3-алкилзамещенных циклопентанолов взаимодействием α-олефинов с триэтилалюминием (AlEt) в присутствии катализатора CpZrCl с последующим добавлением этилформиата и каталитических количеств фосфинового комплекса никеля или солей меди. Целевой продукт получают кислотным гидролизом реакционной массы по схеме:
Известным способом не могут быть синтезированы оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы (1):
Предлагается новый способ получения оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-α-метилциклопентанолов (1).
2
4
9
5
11
8
17
3
2
2
2
3
2
2
3
2
3
Сущность способа заключается во взаимодействии α-олефинов общей формулы RCH=CH, где R=н-СН, н-СН, н-CH, с триэтилалюминием (AlEt) в присутствии катализатора цирконацендихлорида (CpZrCl) в атмосфере аргона при комнатной температуре (20-21°С) и атмосферном давлении в алифатическом растворителе (гексан) в течение 8 ч с последующим переносом реакционной массы в автоклав и добавлением при температуре -15°С катализатора хлорида меди и (S)-метилового эфира молочной кислоты, взятыми в мольном соотношении RCH=CH: AlEt: CpZrCl: CuCl: СНСН(ОН)COCH=10:(20÷24):(0.3÷0.7):(0.8÷1.2):(10÷14), предпочтительно 10:22:0.5:1:12 и перемешиванием реакционной массы при температуре 60°С в течение 6-8 часов, предпочтительно 7 ч. Общий выход оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов (1) составляет после гидролиза реакционной массы 36-57%. Реакция протекает по схеме:
3
2
2
2
3
2
2
2
4
4
2
2
2
2
2
2
i
i
i
Оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы (1) образуются только лишь с участием AlEt, α-олефинов, (S)-метилового эфира молочной кислоты и циркониевого катализатора CpZrCl. В присутствии других соединений алюминия (например, Bu AlCl, Bu Al, Bu AlH, EtAlCl, EtAlCl), других непредельных соединений (диены, ацетилены) или других катализаторов (например, Zr(acac), ZrCl, CpTiCl, Pd(acac), Ni(acac), NiCl, Fe(acac)) целевой продукт (1) не образуется.
2
2
2
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора CpZrCl и CuCl больше соответственно 7 мол.% и 12 мол.% по отношению к α-олефину не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора CpZrCl и CuCl меньше, соответственно 3 мол.% и 8 мол.% снижает выход оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к исходному α-олефину не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Реакции проводили с использованием алифатических растворителей (гексан). В других растворителях (например, эфирных) реакция не идет.
Существенные отличия предлагаемого способа:
В известном способе для формирования циклопентанольного фрагмента в качестве исходного соединения используют этилформиат, который не приводит к образованию оптически активных 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолов (1). В предлагаемом способе в качестве исходного непредельного соединения используется оптически активный (S)-метиловый эфир молочной кислоты, с участием которого в условиях реакции образуются оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы (1).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Предлагаемый способ позволяет получать оптически активные 3-алкил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанолы формулы (1).
Способ поясняется следующими примерами:
2
2
3
D
20
ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 2 мл гексана, 10 ммолей 1-гексена, 0.5 ммолей катализатора CpZrCl и при температуре ~0°С 24 ммоля AlEt, перемешивают 8 ч при комнатной температуре (20-21°С), реакционную массу переносят в пальчиковый автоклав (V=17 мл) и при температуре -15°С добавляют 1 ммоль катализатора CuCl и 12 ммолей (S)-метилового эфира молочной кислоты, перемешивают 7 ч при температуре 60°С и гидролизуют водным раствором (8-10%) HCl. Из органического слоя выделяют с выходом 45% оптически активный 3-бутил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанол [α] =-4.2°.
Спектральные характеристики оптически активного 3-бутил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанола (I):
1
3
2
2
Спектр ЯМРН (δ, м.д.): 0.73-0.89 (м, 6Н, СН); 1.14-1.39 (м, 6Н, СН); 1.51-2.45 (м, 7Н, СН, СН- в цикле), 3.89 (к, J=7.0 Гц, Н, СН).
13
+
3
Спектр С (CDCl, δ, м.д.): 84.62(84.99) С(1); 45.30(45.80) С(2); 39.76(39.80) С(3); 31.58(31.79) С(4); 42.11 С(5); 73.68(73.81) С(6); 17.90 (17.96) С(7); 35.71(36.46) С(8); 30.83(30.90) С(9); 22.90(22.94) С(10); 14.16 C(11). M186.
Спектральные характеристики оптически активного 3-пентил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанола (1):
1
3
2
2
Спектр ЯМРН (δ, м.д.): 0.75-0.90 (м, 6Н, СН); 1.12-1.32 (м, 8Н, СН); 1.54-2.48 (м, 7Н, СН, СН-в цикле); 3.87 (к, J=7.0 Гц, Н, СН).
13
+
3
Спектр С (CDCl, δ, м.д.): 84.77(85.12) С(1); 45.19(45.69) С(2); 38.31(38.35) С(3); 31.47(31.68) С(4); 41.88 С(5); 72.53(72.78) С(6); 17.85 (17.92) С(7); 35.76(36.42) С(8); 29.92(29.98) С(9); 32.70(32.78) С(10); 22.97(23.05) С(11); 13.58 (13.97) C(12). M200.
Спектральные характеристики оптически активного 3-октил-1-гидрокси-1'S-метилциклопентанола (1):
1
3
2
2
Спектр ЯМРН (δ, м.д.): 0.73-0.92 (м, 6Н, СН); 1.10-1.34 (м, 14Н, СН); 1.92-2.50 (м, 7Н, СН, СН- в цикле); 3.88 (к, J=7.0 Гц, Н, СН).
13
+
3
Спектр С (CDCl, δ, м.д.): 84.57(84.99) С(1); 44.96(45.46) С(2); 38.94(38.98) С(3); 31.24(31.45) С(4); 41.68 С(5); 73.61(73.84) С(6); 17.82 (17.89) С(7); 35.17(35.92) С(8); 27.96(28.12) С(9); 28.62(28.95) С(10); 28.41(28.49) C(11); 28.61(28.98) С(12); 32.15(32.28) С(13); 22.95(23.15) С(14); 14.05 С(15). M 242.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
№№ п/п
Исходный α-олефин
Мольное соотношение α-олефин: AlEt<sub>3:</sub> Cp<sub>2</sub>ZrCl<sub>2:</sub> СН<sub>3</sub>СН(ОН)СО<sub>2</sub>СН<sub>3:</sub> CuCl, ммоль
Общее время реакции, час
Выход 3-алкил-1-гидрокси-α-метилциклопент анолов, %
1
2
3
4
5
1.
1-гексен
10:22:0.5:12:1.0
15
45
2.
-«-
10:22:0.5:14:1.0
15
47
3.
-«-
10:20:0.5:10:1.0
15
41
4.
-«-
10:24:0.7:12:1.0
15
53
5.
-«-
10:22:0.3:12:1.0
15
40
6.
-«-
10:22:0.5:12:1.2
15
57
7.
-«-
10:22:0.5:12:0.8
15
36
8.
-«-
10:22:0.5:12:1.0
16
48
9.
-«-
10:22:0.5:12:1.0
14
43
10.
1-гептен
10:22:0.5:12:1.0
15
44
11.
1-децен
10:22:0.5:12:1.0
15
39