ГИДРОХЛОРИД (1S,2S,4R)-4-{ 4-[(1S)-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-1-ИЛАМИНО]-7Н-ПИРРОЛО [2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ИЛ} -2-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)МЕТИЛ СУЛЬФАМАТА
(1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO]-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-YL}-2-HYDROXYCYCLOPENTYL)METHYL SULPHAMATE HYDROCHLORIDE

Приоритет
[001] Настоящая заявка, согласно Кодексу законов США, раздел 35, §119(e), заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США, серийный номер 61/216221, поданной 14 мая 2009 года, включенной путем ссылки в полном объеме.
Область техники
[002] Настоящее изобретение относится к гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (I)
;
его кристаллическим формам и сольватам.
[003] Настоящее изобретение относится также к способу синтеза соединения формулы (I).
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому применению этого соединения в качестве ингибитора фермента, активирующего E1, его кристаллическим формам и фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I).
Уровень техники
[004] Посттрансляционная модификация белков убиквитин-подобными молекулами (убпм) является важным внутриклеточным регуляторным процессом, играющим ключевые роли в регулировании многих биологических процессов, включая деление клеток, клеточную сигнализацию и иммунную реакцию. Убпм представляют собой небольшие белки, ковалентно связанные с лизином на белке-мишени за счет изопептидной связи с C-концевым глицином убпм. Убиквитин-подобная молекула распознает молекулярную поверхность белка-мишени и может изменять такие свойства, как белок-белковые взаимодействия, ферментативная активность, стабильность и клеточная локализацию мишени.
[005] Убиквитин и другие убпм активируются специфическим ферментом E1, который катализирует образование ацил-аденилатного промежуточного соединения с C-концевым глицином убпм. Затем активированная убп молекула переносится на каталитический остаток цистеина фермента E1 за счет образования промежуточного соединения с тиоэфирной связью. Промежуточное соединение E1-убпм связывается с E2, в результате чего происходит тиоэфирный обмен, где убпм переносится на активный центр цистеина E2. Затем убпм прямо или в сопряжении с лигазой E3 связывается с белком-мишенью за счет образования изопептидной связи с аминогруппой боковой цепи лизина белка-мишени.
[006] Воздействие на ферменты, активирующие E1, дает уникальную возможность вмешательства в различные биохимические способы, важные для поддержания работоспособности деления клеток и клеточной сигнализации. Ферменты, активирующие E1, действуют на первом этапе сопряжения убпм; поэтому ингибирование фермента, активирующего Е1, будет специфически изменять последующие биологические последовательности модификации убпм. По сути, ингибирование этих активированных ферментов и, как результат, ингибирование последующих эффектов убпм-сопряжения представляет собой способ вмешательства в работоспособность деления клеток, клеточной сигнализации и нескольких аспектов клеточной физиологии, которые являются важными для механизмов заболевания. Таким образом, ферменты Е1, такие как UAE, NAE и SAE, как регуляторы различных клеточных функций, являются потенциально важными терапевтическими мишенями для определения новых подходов к лечению заболеваний и расстройств.
[007] В международной заявке Langston S. et al, номер публикации WO 07/092213 и заявке США Langston S. et al, номер публикации 2007/0191293, включенных в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме, представлены соединения, которые являются эффективными ингибиторами ферментов, активирующих Е1, в частности NAE. Эти соединения применимы для ингибирования активности E1 in vitro и in vivo и применимы для лечения заболеваний клеточной пролиферации, в частности рака, и других заболеваний, связанных с активностью E1. Одним из классов соединений, описанных в публикации Langston et al, являются 4-замещенные ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метил сульфаматы. В заявке США Armitage I. et al., номер публикации 2009/0036678, включенной в настоящую заявку путем ссылки в полном объеме, представлены способы получения ((1S,2S,4R)-2-гидрокси-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}циклопентил)метил сульфаматов, включая ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат. Это соединение описано как селективный ингибитор NAE. См., напр., публикацию Soucy, Т.А. et al., Nature, 2009, 458, 732-737 (в которой это соединение упоминается как MLN4924).
[008] В этих заявках дополнительно описываются фармацевтические композиции, содержащие эти соединения и способы лечения или терапии заболеваний, расстройств или состояний, связанных с ферментами, активирующими E1, в частности NAE, включая пролиферативные заболевания, такие как рак.
[009] ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат (II) описан в международной заявке, номер публикации WO 07/092213, заявке США, номер публикации 2007/0191293 и заявке США, номер публикации 2009/0036678. Калиевая соль ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата описана в международной заявке, номер публикации WO 07/092213 и заявке США, номер заявки 2007/0191293.
[010] Промышленное производство фармацевтической композиции ставит много задач для химика и химика-технолога. Хотя многие из этих задач связаны с переработкой больших количеств реагентов и управлением реакциями в промышленном масштабе, переработка конечного продукта выдвигает особые требования, связанные с самой природой конечного активного вещества. Продукт должен выпускаться не только с высоким выходом, быть стабильным и легко выделяться, он должен обладать свойствами, пригодными для таких типов фармацевтических препаратов, в которых они, вероятно, будут в конце концов использоваться. Стабильность активного компонента фармацевтического препарата должна учитываться на каждом этапе производственного процесса, включая синтез, выделение, бестарное хранение, составление фармацевтической композиции и долгосрочное хранение. Каждый из этих этапов может подвергаться воздействию различных условий окружающей среды, температуры и влажности.
[011] Фармацевтически активное вещество, используемое для приготовления фармацевтической композиции, должно быть по возможности чистым, а его стабильность при длительном хранении должна гарантироваться при различных условиях окружающей среды. Эти свойства полезны для предотвращения возникновения нежелательного разрушения продуктов в фармацевтических композициях, поскольку продукты разрушения могут быть потенциально токсичными или просто приводить к снижению потенциала данной композиции.
[012] Главное требование к крупномасштабному производству фармацевтических соединений заключается в том, что активное вещество должно обладать стабильной кристаллической морфологией для обеспечения устойчивых производственных параметров и фармацевтического качества. При использовании нестабильной кристаллической формы, кристаллическая морфология может изменяться во время производства и/или хранения, что приведет к проблемам с контролем качества и нарушениям технологии производства лекарственных композиций. Такие изменения могут ухудшить воспроизводимость производственного процесса и, таким образом, привести к получению конечных композиций, не отвечающих высокому качеству и строгим требованиям к составу фармацевтических композиций. С учетом этого следует понимать, что любое изменение твердого состояния фармацевтической композиции, которое может улучшить его физическую и химическую стабильность, дает значительное преимущество по сравнению с менее стабильными формами того же лекарства.
[013] При кристаллизации соединения из раствора или суспензии оно может кристаллизоваться в различных структурах пространственной решетки, это свойство упоминается как «полиморфизм». Каждая кристаллическая форма представляет собой «полиморф». Тогда как полиморфы данного вещества имеют одинаковый химический состав, они могут отличаться друг от друга одним или более физическим свойством, таким как растворимость, диссоциация, абсолютная плотность, растворение, температура плавления, форма кристаллов, поведение при сжатии, свойства текучести и/или стабильность твердого состояния.
[014] Как в общих чертах описано выше, полиморфное поведение лекарств может иметь большое значение в фармацевтике и фармакологии. Различия в физических свойствах, проявляемые полиморфами, влияют на практические параметры, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важно в производстве продуктов и композиций), а также скорости растворения (важный фактор в определении биодоступности). Различия в стабильности могут приводить к изменениям химической активности (напр., дифференциальное окисление, так что лекарственная форма в одном полиморфе обесцвечивается более быстро, чем в другом полиморфе) или механическим изменениям (напр., таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более устойчивый полиморф) или к изменению обоих этих свойств (напр., таблетки одного полиморфа более подвержены разрушению при высокой влажности). Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важными при переработке: например, один полиморф может более вероятно образовывать сольваты, что приводит к агрегации твердой формы и затруднению обработки твердого вещества или трудностям при фильтровании и отмывании от примесей (т.е. форма частиц и их распределение по размеру в одном полиморфе могут отличаться от другого полиморфа).
[015] Хотя желательны композиции лекарственных средств, имеющие улучшенные химические и физические свойства, не существует предсказуемых способов приготовления новых лекарственных форм (напр., полиморфов) существующих молекул для таких композиций. Эти новые формы обеспечат устойчивость физических свойств в диапазоне условий окружающей среды, стандартной для производства и применения композиции. Таким образом, существует потребность в новых лекарственных формах, пригодных для ингибирования активности E1 in vitro и in vivo и пригодных для лечения нарушений клеточной пролиферации, в частности рака, и других нарушений, связанных с активностью E1, а также обладающих свойствами, пригодными для крупномасштабного производства и составления композиций.
СУЩНОСТЬ
[016] Настоящее изобретение относится к гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата формулы (I), его кристаллическим формам и сольватам. Эти формы обладают свойствами, пригодными для крупномасштабного производства, составления фармацевтических композиций и/или хранения. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей солянокислую соль или ее кристаллическую форму, или ее сольват; и способам применения солянокислой соли, или ее кристаллической формы, или ее сольвата для лечения различных заболеваний, нарушений или состояний, описанных в настоящем документе.
[017] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (7), где гидрохлорид является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.
[018] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель; и гидрохлорид ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата формулы (I), или его кристаллическую форму, или его сольват.
[019] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к оговоренным фармацевтическим композициям, где солянокислая соль является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.
[020] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к способам лечения пациентов, нуждающихся в ингибировании фермента, активирующего E1, напр. пациентов, страдающих раком, путем введения эффективного количества гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата формулы (I), или его кристаллической формы, или его сольвата. Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к оговоренным способам, где солянокислая соль является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.
[021] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к способам получения гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (I), или его кристаллической формы, или его сольвата. Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к оговоренным способам, где солянокислая соль является кристаллической формой, а возможные кристаллические формы описаны в настоящем документе.
[022] Настоящее изобретение будет более полно рассмотрено при помощи следующих фигур и подробного описания, представленного ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[023] В следующих описаниях «ПРД» означает порошковую рентгеновскую дифракцию, «ДСК» означает дифференциальную сканирующую калориметрию, а «ТГА» означает термогравиметрический анализ.
[024] На ФИГУРЕ 1 представлена диаграмма ПРД формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[025] На ФИГУРЕ 2 представлен профиль ДСК формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[026] На ФИГУРЕ 3 представлен профиль ТГА формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[027] На ФИГУРЕ 4 представлена диаграмма ПРД формы 2 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[028] На ФИГУРЕ 5 представлен профиль ДСК/ТГА формы 2 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[029] На ФИГУРЕ 6 представлена диаграмма ПРД формы 3A гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[030] На ФИГУРЕ 7 представлен профиль ДСК/ТГА формы 3A гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[031] На ФИГУРЕ 8 представлена диаграмма ПРД формы 3B гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[032] На ФИГУРЕ 9 представлен профиль ДСК/ТГА формы 3B гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[033] На ФИГУРЕ 10 представлена диаграмма ПРД формы 3C гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[034] На ФИГУРЕ 11 представлен профиль ДСК/ТГА формы 3C гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[035] На ФИГУРЕ 12 представлена диаграмма ПРД формы 5 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[036] На ФИГУРЕ 13 представлен профиль ДСК/ТГА формы 5 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[037] На ФИГУРЕ 14 представлена диаграмма ПРД формы 7 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[038] На ФИГУРЕ 15 представлен профиль ДСК/ТГА формы 7 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и аббревиатуры
[039] Следует понимать, что следующие термины, упомянутые выше и по всему тексту, если не указано иное, имеют следующие значения.
[040] Термины «солянокислая соль», «HCl соль» и «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат.HCl» используются взаимозаменяемо и описывают гидрохлорид ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, имеющий структуру формулы (I).
[041] Термины «Форма 1» и «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 1» используются взаимозаменяемо и описывают форму 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанную в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 1, 2 и 3.
[042] Термины «Форма 2», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 2» и «гидрат гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 2, как гидрат гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-l-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 4 и 5.
[043] Термины «Форма 3A», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 3A» и «этанольный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 3A, как этанольный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 6 и 7.
[044] Термины «Форма 3B», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 3B» и «этилацетатный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 3B, как этилацетатный сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 8 и 9.
[045] Термины «Форма 3C», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 3C» и «метилэтилкетоновый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 3C, как метилэтилкетоновый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 10 и 11.
[046] Термины «Форма 5», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 5» и «тетрагидрофурановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 5, как тетрагидрофурановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 12 и 13.
[047] Термины «Форма 7», «((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат формы 7» и «диоксановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата» используются взаимозаменяемо и описывают форму 7, как диоксановый сольват гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, описанный в некоторых вариантах настоящего изобретения данными, представленными на фигурах 14 и 15.
[048] Термин «кристаллический», используемый в настоящем документе, относится к твердому веществу, в котором составные атомы, молекулы или ионы упакованы симметрично упорядоченным, повторяющимся трехмерным способом, имеющим высоко симметричную химическую структуру. В частности, кристаллический гидрохлорид может быть получен в одной или более кристаллических формах солянокислой соли. Для целей настоящей заявки термины «кристаллическая форма» и «полиморф» являются синонимами; эти термины определяют различия между кристаллами, имеющими различные свойства (напр., различные диаграммы ПРД, различные результаты сканирования ДСК). Псевдополиморфы обычно являются различными сольватами материала, поэтому их свойства отличаются друг от друга. Так, в настоящем документе предполагается, что каждый отдельный полиморф и псевдополиморф солянокислой соли является отдельной кристаллической формой.
[049] Термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, частичный весовой процент кристаллического вещества. Частичный весовой процент включает 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 70% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 80% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 85% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 90% кристаллического вещества. В некоторых вариантах термин «в основном, кристаллический» относится к солянокислым солям, содержащим, по меньшей мере, 95% кристаллического вещества.
[050] Термин «сольват или сольватированный» означает физическую связь соединения настоящего изобретения с одной или более молекул растворителя. Эта физическая связь включает водородную связь. В отдельных примерах растворитель можно выделить, например, если одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин «сольват или сольватированный» включает фазу раствора и поддающиеся выделению растворители. Типичные сольваты включают, например, гидраты, этанолаты и метанолаты.
2
[051] Термин «гидрат» относится к сольвату, где молекулой растворителя является HO, которая присутствует в виде определенного стехиометрического количества и включает, например, гемигидраты, моногидраты, дигидраты и тригидраты.
[052] Термин «смесь» относится к объединенным элементам смеси, не зависимо от фазового состояния этой комбинации (напр., жидкость или жидкость/кристаллическое вещество).
[053] Термин «затравка» относится к добавлению кристаллического материала к раствору или смеси для инициации кристаллизации.
[054] В одном аспекте настоящее изобретение относится к гидрохлориду соединения ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, или его кристаллической формы, или его сольвата. Соответственно, в настоящем изобретении представлено соединение (I):
или его кристаллическая форма, или его сольват.
[055] Здесь представлена различная характеризующая информация для описания кристаллических форм гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (I). Однако следует понимать, что не вся эта информация необходима специалисту в данной области для определения присутствия в данной композиции конкретной формы и что конкретную форму можно определить, используя любую часть характеризующей информации, которую специалист в данной области сочтет достаточной для установления присутствия конкретной формы, напр., специалисту в данной области может быть достаточно даже одного характерного пика для того, чтобы сделать вывод о присутствии конкретной формы.
[056] Солянокислая соль обладает такими свойствами, которые делают ее пригодной для крупномасштабного производства фармацевтических композиций. В отличие от калиевой соли ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата, которая является лишь частично кристаллической, солянокислая соль существует в отдельных кристаллических формах, описанных в настоящем документе, что обеспечивает стабильность физических свойств. Далее, форма 1 и форма 2 солянокислой соли проявляют увеличенную стабильность при хранении по сравнению с калиевой солью ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[057] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к солянокислой соли, где, по меньшей мере, частичный весовой процент солянокислой соли является кристаллическим веществом. В некоторых вариантах солянокислая соль является, в основном, кристаллической. Неограничивающие примеры кристаллической или, в основном, кристаллической солянокислой соли включают кристаллическую форму солянокислой соли или смесь различных кристаллических форм. Некоторые варианты настоящего изобретения относятся также к солянокислой соли, где, по меньшей мере, частичный весовой процент солянокислой соли является кристаллическим веществом, что исключает одну или более определенных кристаллических форм из частичного весового процента солянокислой соли. Частичный весовой процент включает 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. Если частичный весовой процент солянокислой соли является кристаллическим веществом, остальная часть солянокислой соли является аморфной формой солянокислой соли.
[058] Другие варианты настоящего изобретения относятся к солянокислой соли в кристаллической форме или, в основном, кристаллической форме. Кристаллическая форма может быть частичным весовым процентом кристаллической солянокислой соли. Частичный весовой процент включает 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% и 99,9%. Если частичный весовой процент солянокислой соли является определенной кристаллической формой, то остальная часть солянокислой соли является неким сочетанием аморфной формы солянокислой соли и одной или более кристаллических форм солянокислой соли, кроме указанной кристаллической формы. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 90% по весу. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 95% по весу. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 80% по весу. В некоторых вариантах солянокислая соль является кристаллической формой, по меньшей мере, на 85% по весу.
[059] В представленном далее описании солянокислой соли варианты настоящего изобретения могут описываться со ссылкой на частично кристаллическую форму солянокислой соли, характеризующейся одним или более свойством, рассмотренным в настоящем документе. Описания, характеризующие кристаллические формы, также могут использоваться для описания смеси различных кристаллических форм, которые могут присутствовать в кристаллической солянокислой соли. Однако частичные кристаллические формы солянокислой соли также могут характеризоваться одной или более характеристикой полиморфа, описанного в настоящем документе, с учетом или без учета ссылок на конкретную кристаллическую форму.
[060] В описании и формуле изобретения, когда кристаллическая форма солянокислой соли определяется при помощи одного или более пиков ПРД, представленных как углы 20, каждое из значений 2θ означает данное значение ±0,2 градуса.
[061] В описании и формуле изобретения, когда кристаллическая форма солянокислой соли определяется при помощи одной или более температур профиля ДСК (напр., начало эндотермического перехода, плавление и т.п.), каждое из температурных значений означает данное значение ±2°C.
Форма 1
[062] На ФИГУРЕ 1 представлена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) формы 1 солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 1 включают пики, перечисленные в таблице 1.
Таблица 1
Угол 2θ°
Интенсивность %
7,3
13,1
9,573
79,6
13,643
100
14,532
24,4
14,8
19,4
16,476
13,4
16,976
9,3
17,325
11,3
18,002
11,3
19,084
31,7
20,103
13,6
21,069
8,8
21,743
11,8
23,677
19,9
[063] В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 9,6°, 13,6° и 19,1°. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 9,6°, 13,6°, 14,5°, 19,1° и 23,7°. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 7,3°, 9,6°, 13,6°, 14,5°, 14,8°, 16,5°, 17,0°, 17,3°, 18,0°, 19,1°, 20,1°, 21,1°, 21,7° и 23,7°. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 1.
[064] На ФИГУРЕ 2 представлен профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы 1 солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 2.
[065] На ФИГУРЕ 3 представлен профиль термогравиметрического анализа (ТГА) формы 1 солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 3.
[066] Форма 1 солянокислой соли, описанная в настоящем документе, имеет растворимость в воде около 7,8 мг/мл. Полученный раствор имеет pH около 2,33.
[067] В некоторых вариантах форма 1 характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (I-i)-(I-iv):
(I-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 9,6°, 13,6° и 19,1°;
(I-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 2;
(I-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 3;
(I-iv) растворимость в воде около 7,8 мг/мл.
[068] В некоторых вариантах форма 1 характеризуется, по меньшей мере, тремя свойствами (I-i)-(I-iv). В некоторых вариантах форма 1 характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (I-ii)-(I-iv) и свойством (I-v), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ 9,6°, 13,6°, 14,5°, 19,1° и 23,7°.
Форма 2
[069] На ФИГУРЕ 4 представлена диаграмма ПРД формы 2 солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 4 включают пики, перечисленные в таблице 2.
Таблица 2
Угол 2θ°
Интенсивность %
8,66
58,2
11,32
3,6
11,86
15,4
12,46
3,5
14,91
14,5
15,52
6,1
17,29
5,8
18,16
73,9
18,50
13,8
18,70
12,4
19,41
28,0
19,95
13,0
20,12
14,2
20,31
13,9
21,39
11,1
21,67
9,9
22,62
8,4
23,27
9,8
23,75
100
24,01
10,5
24,33
28,8
25,00
16,2
25,28
16,4
25,61
15,6
26,82
8,3
27,51
28,4
28,25
11,1
28,93
5,8
29,59
17,6
30,00
15,0
31,09
15,4
32,80
18,3
[070] В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,7°, 18,2 и 23,8°. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,7°, 18,2°, 19,4°, 23,8°, 24,3° и 27,5°. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,7°, 11,3°, 11,9°, 12,5°, 14,9°, 15,5°, 17,3°, 18,2°, 18,5°, 18,7°, 19,4°, 20,0°, 20,1°, 20,3°, 21,4°, 21,7°, 22,6°, 23,3°, 23,8°, 24,0°, 24,3°, 25,0°, 25,3°, 25,6°, 26,8°, 27,5°, 28,3°, 28,9°, 29,6°, 30,0°, 31,1° и 32,8°. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 4.
[071] На ФИГУРЕ 5 представлен профиль ДСК формы 2 солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется профилем ДСК с началом эндотермического перехода при температуре 151°C, с плавлением при 161,6°C, с последующим небольшим экзотермическим переходом с плавлением при 169°C. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 5.
[072] На ФИГУРЕ 5 представлен также профиль ТГА формы 2 солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. Потеря веса, показанная на ФИГУРЕ 5, представляет потерю около 3,4% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 125°C. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 5.
[073] В другом варианте настоящего изобретения форма 2 характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (II-i)-(II-iii):
(II-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 8,7°, 18,2° и 23,8°;
(II-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 5;
(II-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 5.
[074] В некоторых вариантах форма 2 характеризуется всеми тремя свойствами (II-i)-(II-iii). В некоторых вариантах форма 2 характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (II-ii)-(II-iii) и свойством (II-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ 8,7°, 18,2°, 19,4°, 23,8°, 24,3° и 27,5°.
Форма 3A
[075] На ФИГУРЕ 6 представлена диаграмма ПРД формы 3A солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики включают пики, перечисленные в таблице 3.
Таблица 3
Угол 2θ°
Интенсивность %
6,97
14,5
8,69
26,9
10,87
53,4
11,99
29,9
13,05
10,8
13,94
26,2
14,59
51,9
16,88
48,3
17,24
30,9
17,48
28,5
19,51
67,8
20,71
32,5
20,95
30,7
22,34
30,2
22,79
30,7
23,11
18,0
23,98
100,0
24,60
21,3
25,53
21,6
25,90
35,8
28,06
23,1
28,46
12,2
28,72
25,7
29,08
11,4
29,41
16,0
32,00
11,9
32,72
10,5
34,14
9,2
34,36
8,3
[076] В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,9°, 14,6°, 19,5° и 24,0°. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,9°, 14,6°, 16,9°, 19,5°, 24,0° и 25,9°. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 7,0°, 8,7°, 10,9°, 12,0°, 13,0°, 13,9°, 14,6°, 16,9°, 17,2°, 17,5°, 19,5°, 20,7°, 21,0°, 22,3°, 22,8°, 23,1°, 24,0°, 24,6°, 25,5°, 25,9°, 28,1°, 28,5°, 28,7°, 29,1°, 29,4°, 32,0°, 32,7°, 34,1° и 34,4°. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 6.
[077] На ФИГУРЕ 7 представлен профиль ДСК формы 3A солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется профилем ДСК с началом эндотермического перехода при температуре 99,9°C, с плавлением при 108,8°C. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 7.
[078] На ФИГУРЕ 7 представлен также профиль ТГА формы 3A солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. Потеря веса представляет потерю около 9,2% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 220°C. Это соответствует потере около 1,1 моль этанола, указывая на то, что форма 3A является сольватом. В некоторых вариантах форма 3A характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 7.
[079] В некоторых вариантах форма 3A характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (III-i)-(III-iii):
(III-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 10,9°, 14,6°, 19,5° и 24,0°;
(III-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 7;
(III-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 7.
[080] В некоторых вариантах форма 3A характеризуется всеми тремя свойствами (III-i)-(III-iii). В некоторых вариантах форма 3A характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (III-ii)-(III-iii) и свойством (III-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ 10,9°, 14,6°, 16,9°, 19,5°, 24,0° и 25,9°.
Форма 3B
[081] На ФИГУРЕ 8 представлена диаграмма ПРД формы 3B солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 8 включают пики, перечисленные в таблице 4.
Таблица 4
Угол 2θ°
Интенсивность %
7,01
12,7
8,75
24,6
10,77
89,5
11,93
15,7
13,02
11
14,04
13,7
14,48
42,3
16,91
73
17,25
31
17,47
21,2
19,34
49,1
20,56
37,2
20,85
22,1
21,16
50,5
22,16
26,1
22,52
18,6
23,02
32,3
23,25
23,5
23,72
100
24,01
76
24,51
14,3
25,15
13,8
25,72
23,7
27,64
10,1
28,33
30,8
28,75
46,8
29,24
17,7
29,95
14,6
34,50
14,7
40,55
7,8
[082] В некоторых вариантах форма 3B характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,8°, 16,9°, 23,7° и 24,0°. В некоторых вариантах форма 3B характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,8°, 14,5°, 16,9°, 19,3°, 21,2°, 23,7°, 24,0° и 28,8°. В некоторых вариантах форма 3B характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 7,0°, 8,8°, 10,8°, 11,9°, 13,0°, 14,0°, 14,5°, 16,9°, 17,3°, 17,5°, 19,3°, 20,6°, 20,9°, 21,2°, 22,2°, 22,5°, 23,0°, 23,3°, 23,7°, 24,0°, 24,5°, 25,6°, 25,7°, 27,6°, 28,3°, 28,8°, 29,2°, 30,0°, 34,5° и 40,6°. В некоторых вариантах форма 3B характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 8.
[083] На ФИГУРЕ 9 представлен профиль ДСК формы 3B солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 3B характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 9.
[084] На ФИГУРЕ 9 представлен также профиль ТГА формы 3B солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C /мин. Потеря веса представляет потерю около 15,7% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 250°C. Это соответствует потере около 1 моль этилацетата, указывая на то, что форма 3B является сольватом. В некоторых вариантах форма 3B характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 9.
[085] В некоторых вариантах форма 3B характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (IV-i)-(IV-iii):
(IV-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 10,8°, 16,9°, 23,7° и 24,0°;
(IV-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 9;
(IV-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 9.
[086] В некоторых вариантах форма 3B характеризуется всеми тремя свойствами (IV-i)-(IV-iii). В некоторых вариантах форма 3B характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (IV-ii)-(IV-iii) и свойством (IV-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ 10,8°, 14,5°, 16,9°, 19,3°, 21,2°, 23,7°, 24,0° и 28,8°.
Форма 3C
[087] На ФИГУРЕ 10 представлена диаграмма ПРД формы 3C солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 10 включают пики, перечисленные в таблице 5.
Таблица 5
Угол 2θ°
Интенсивность %
8,92
35,3
10,99
100,0
12,24
61,0
13,37
16,0
14,13
36,2
14,86
57,6
17,00
33,1
17,25
28,3
17,50
21,7
17,74
32,4
19,75
58,3
20,00
46,0
21,14
41,9
22,80
32,3
23,27
33,7
24,04
51,0
24,39
65,0
26,21
34,5
29,04
37,8
[088] В некоторых вариантах форма 3C характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 11,0°, 12,2° и 24,4°. В некоторых вариантах форма 3C характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 11,0°, 12,2°, 14,9°, 19,8°, 24,0° и 24,4°. В некоторых вариантах форма 3C характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 8,9°, 11,0°, 12,2°, 13,4°, 14,1°, 14,9°, 17,0°, 17,3°, 17,5°, 17,7°, 19,8°, 20,0°, 21,4°, 22,8°, 23,3°, 24,0°, 24,4°, 26,2° и 29,0°. В некоторых вариантах форма 3C характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 10.
[089] На ФИГУРЕ 11 представлен профиль ДСК формы 3C. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 3C характеризуется профилем ДСК с началом эндотермического перехода при температуре 116,0°C, с плавлением при 133,0°C. В некоторых вариантах форма 3C характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 11.
[090] На ФИГУРЕ 11 представлен также профиль ТГА формы 3C. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. Потеря веса представляет потерю около 11,5% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 250°C. Это соответствует потере около 0,9 моль метилэтилкетона, указывая на то, что форма 3C является сольватом. В некоторых вариантах форма 3C  характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 11.
[091] В некоторых вариантах форма 3C характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (V-i)-(V-iii):
(V-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 11,0°, 12,2° и 24,4°;
(V-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 11;
(V-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 11.
[092] В некоторых вариантах форма 3C характеризуется всеми тремя свойствами (V-i)-(V-iii). В некоторых вариантах форма 3C характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (V-ii)-(V-iii) и свойством (V-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ: 11,0°, 12,2°, 14,9°, 19,8°, 24,0° и 24,4°.
Форма 5
[093] На ФИГУРЕ 12 представлена диаграмма ПРД формы 5 солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 12 включают пики, перечисленные в таблице 6.
Таблица 6
Угол 2θ°
Интенсивность %
3,72
25,6
9,15
20,5
10,79
25,2
11,49
25,6
12,82
19,8
14,06
37,0
14,69
19,4
16,68
58,9
17,24
43,0
18,11
41,5
18,94
26,1
19,34
35,3
20,96
39,7
22,92
100
23,74
29,1
24,63
35,3
24,95
35,6
28,02
27,0
[094] В некоторых вариантах форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 16,7° и 22,9°. В некоторых вариантах форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 16,7°, 17,2°, 18,1° и 22,9°. В некоторых вариантах форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 3,7°, 9,2°, 10,8°, 11,5°, 12,8°, 14,1°, 14,7°, 16,7°, 17,2°, 18,1°, 18,9°, 19,3°, 21,0°, 22,9°, 23,7°, 24,6°, 25,0° и 28,0°. В некоторых вариантах форма 5 характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 12.
[095] На ФИГУРЕ 13 представлен профиль ДСК формы 5 солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 5 характеризуется профилем ДСК с двумя эндотермическими переходами, начало первого эндотермического перехода при температуре 64,1°C с плавлением при 82,3°C, второй эндотермический переход является широким и начинается при температуре 116,8°C. В некоторых вариантах форма 5 характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 13.
[096] На ФИГУРЕ 13 представлен также профиль ТГА формы 5 солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. Потеря веса представляет потерю около 18,3% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 250°C. Это соответствует потере около 1,5 моль тетрагидрофурана, указывая на то, что форма 5 является сольватом. В некоторых вариантах форма 5 характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 13.
[097] В некоторых вариантах форма 5 характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (VI-i)-(VI-iii):
(VI-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 16,7° и 22,9°;
(VI-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 13;
(VI-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 13.
[098] В некоторых вариантах форма 5 характеризуется всеми тремя свойствами (VI-i)-(VI-iii). В некоторых вариантах форма 5 характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (VI-ii)-(VI-iii) и свойством (VI-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ: 16,7°, 17,2°, 18,1° и 22,9°.
Форма 7
[099] На ФИГУРЕ 14 представлена диаграмма ПРД формы 7 солянокислой соли, полученная при помощи излучения CuKα. Установленные пики на ФИГУРЕ 14 включают пики, перечисленные в таблице 7.
Таблица 7
Угол 2θ°
Интенсивность %
8,98
17,3
10,01
33,8
13,48
29,7
14,07
21,8
15,40
49,4
15,94
22,1
16,57
30,5
17,29
43,8
17,97
31,3
18,33
38,9
19,60
47,5
20,14
20,7
20,79
27,2
22,03
33,5
22,48
100
23,43
13,7
23,93
17,6
24,28
17,0
24,61
13,5
26,87
19,6
27,36
11,1
27,79
17,5
28,32
17,0
[0100] В некоторых вариантах форма 7 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 15,4°, 17,3°, 19,6° и 22,5°. В некоторых вариантах форма 7 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 10,0°, 15,4°, 16,6°, 17,3°, 18,0°, 19,6°, 22,0° и 22,5°. В некоторых вариантах форма 7 характеризуется диаграммой ПРД, имеющей пики при углах 2θ 9,0°, 10,0°, 13,5°, 14,1°, 15,4°, 15,9°, 16,6°, 17,3°, 18,0°, 18,3°, 19,6°, 20,1°, 20,8°, 22,0°, 22,5°, 23,4°, 23,9°, 24,3°, 24,6°, 26,9°, 27,4°, 27,8° и 28,3°. В некоторых вариантах форма 7 характеризуется диаграммой ПРД, представленной на ФИГУРЕ 14.
[0101] На ФИГУРЕ 15 представлен профиль ДСК формы 7 солянокислой соли. График ДСК представляет графическую зависимость теплового потока от температуры образца, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. В некоторых вариантах форма 7 характеризуется профилем ДСК с началом эндотермического перехода при температуре 65,5°C, с плавлением при 86,8°C. В некоторых вариантах форма 7 характеризуется профилем ДСК, представленным на ФИГУРЕ 15.
[0102] На ФИГУРЕ 15 представлен также профиль ТГА формы 7 солянокислой соли. График ТГА представляет графическую зависимость процентной потери веса образца от температуры, скорость изменения температуры составляет около 10°C/мин. Потеря веса представляет потерю около 23,6% от веса образца при изменении температуры от 25°C до 250°C. Это соответствует потере около 1,7 моль диоксана, указывая на то, что форма 7 является сольватом. В некоторых вариантах форма 7 характеризуется профилем ТГА, представленным на ФИГУРЕ 15.
[0103] В некоторых вариантах форма 7 характеризуется, по меньшей мере, двумя следующими свойствами (VII-i)-(VII-iii):
(VII-i) диаграмма ПРД, имеющая пики при углах 2θ 15,4°, 17,3°, 19,6° и 22,5°;
(VII-ii) профиль ДСК, представленный на ФИГУРЕ 15;
(VII-iii) профиль ТГА, представленный на ФИГУРЕ 15.
[0104] В некоторых вариантах форма 7 характеризуется всеми тремя свойствами (VII-i)-(VII-iii). В некоторых вариантах форма 7 характеризуется, по меньшей мере, одним из свойств (VII-ii)-(VII-iii) и свойством (VII-iv), диаграммой ПРД с пиками при углах 2θ: 10,0°, 15,4°, 16,6°, 17,3°, 18,0°, 18,3°, 19,6°, 22,0° и 22,5°.
[0105] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к кристаллической форме, где кристаллическая форма может характеризоваться комбинацией характеристик, описанных выше для каждой кристаллической формы. В некоторых вариантах кристаллическая форма может характеризоваться одним или более из следующих свойств (VIII-i)-(VIII-iv):
(VIII-i) потеря веса, связанная с обозначенным диапазоном температур, как установлено по профилю ТГА;
(VIII-ii) температура, при которой начинается переход частичной потери веса, как установлено по профилю ТГА;
(VIII-iii) температура, связанная с максимальным тепловым потоком при переходе теплового потока, как установлено по профилю ДСК;
(VIII-iv) температура, при которой образец начинает подвергаться переходу теплового потока, как установлено по профилю ДСК.
[0106] В некоторых вариантах кристаллическая форма характеризуется двумя или более из свойств (VIII-i)-(VIII-iv). В некоторых вариантах кристаллическая форма характеризуется тремя или более из свойствами (VIII-i)-(VIII-iv). В некоторых вариантах кристаллическая форма характеризуется всеми четырьмя свойствами (VIII-i)-(VIII-iv). В некоторых вариантах кристаллическая форма характеризуется одним или более из свойств (VIII-i)-(VIII-iv) и свойством (VIII-v), расположением, по меньшей мере, одного из главных пиков в соответствии с диаграммой ПРД.
[0107] Сочетание рассмотренных выше характеристик может использоваться для описания любой кристаллической формы солянокислой соли, рассматриваемой в настоящем документе (напр., форма 1, 2, 3A, 3B, 3C, 5 или 7).
[0108] Некоторые варианты настоящего изобретения относятся к кристаллической солянокислой соли, включая смесь двух или более различных кристаллических форм, описанных выше. В таких вариантах кристаллическая солянокислая соль характеризуется сочетанием вышеупомянутых характеристик каждой отдельной кристаллической формы, содержащихся в ней. Характеристика представляет собой любую комбинацию одной или более характеристик ПРД, ТГА и ДСК, как описано выше для конкретных кристаллических форм.
[0109] В некоторых вариантах форма 5 может десольватироваться с образованием формы 1. В некоторых вариантах форма 5 может десольватироваться с образованием формы 1 при температуре от около 70°C до около 100°C. В некоторых вариантах форма 5 может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 5. В некоторых вариантах форма 5 может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 5 при стоянии при условиях окружающей среды в течение около 5 дней.
[0110] В некоторых вариантах форма 7 может десольватироваться с образованием формы 1. В некоторых вариантах форма 7 может десольватироваться с образованием формы 1 при температуре от около 70°C до около 90°C. В некоторых вариантах форма 7 может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 7. В некоторых вариантах форма 7 может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 7 при стоянии при условиях окружающей среды в течение около 3 дней.
[0111] В некоторых вариантах форма 3A может десольватироваться с образованием формы 1. В некоторых вариантах форма 3A может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 3A.
[0112] В некоторых вариантах форма 3B может десольватироваться с образованием формы 1. В некоторых вариантах форма 3B может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 3B.
[0113] В некоторых вариантах форма 3C может десольватироваться с образованием формы 1. В некоторых вариантах форма 3C может десольватироваться с образованием смеси формы 1 и формы 3C.
Фармацевтические композиции и способы
[0114] Соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват являются применимыми ингибиторами активности фермента E1. В частности, соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват являются применимыми ингибиторами NAE. Понятие ингибитор включает соединения, снижающие промотирующее действие ферментов E1 в сопряжении убпм с белками-мишенями (напр., замедление убиквитинизации, неддиляции), снижающие межклеточную сигнализацию, опосредованную сопряжением убпм и/или снижающие протеолиз, опосредованный сопряжением убпм (напр., замедление куллин-зависимой убиквитинизации и протеолиза (напр., убиквитин-протеасомный путь). Так, соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват, могут быть проверены на способность ингибирования фермента E1 in vitro или in vivo, или в клетках или моделях на животных, в соответствии со способами, предложенными и подробно описанными далее в настоящем документе, или способами, известными в данной области. Соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват, могут быть проверены на способность напрямую связываться или быть промежуточным звеном активности фермента E1. В качестве альтернативы, активность соединения формулы (I), или его кристаллической формы, или его сольвата, может быть проверена непрямыми клеточными анализами или анализами, измеряющими последующие эффекты активации E1 для оценки ингибирования последующих эффектов ингибирования E1 (напр., ингибирование куллин-зависимой убиквитинизации и протеолиза). Например, активность может быть оценена определением убпм-сопряженных субстратов (напр., убпм-сопряженных E2, неддилированных куллинов, убиквитинизированных субстратов); определением стабилизации последующих белковых субстратов (напр., стабилизация p27, стабилизация IκВ); определением ингибирования активности UPP; определением последующих эффектов ингибирования белкового Е1 и стабилизации субстрата (напр., анализ по гену-репортеру, напр., анализ по гену-репортеру NFκB, анализ по гену-репортеру p27). Анализы для оценки активности известны в данной области.
[0115] Один вариант настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I), или его кристаллическую форму, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно находятся в форме, пригодной для введения пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку. Термин «фармацевтически приемлемый носитель» используется в настоящем документе для обозначения материала, совместимого с организмом пациента и пригодным для доставки активного агента к сайту-мишени без прекращения активности агента. Токсичность или возможные побочные эффекты, обусловленные носителем, предпочтительно являются соразмерными с целесообразным соотношением риска/пользы для использования активного агента по назначению.
[0116] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут выпускаться способами, хорошо известными в данной области, среди которых такие традиционные способы, как гранулирование, смешивание, растворение, производство капсул, лиофилизация или эмульгирование. Композиции могут выпускаться в различных формах, включая гранулы, осадки или частицы, порошки, включая замороженные обезвоженные порошки, высушенные в ротационном испарителе или высушенные распылительной сушкой, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы. Композиции могут необязательно содержать стабилизаторы, модификаторы pH, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, модификаторы биодоступности и их комбинации.
[0117] Фармацевтически приемлемые наполнители, которые могут использоваться в этих композициях, включают, не ограничиваясь, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, протеины сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты или карбонаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
[0118] В соответствии с предпочтительным вариантом композиции настоящего изобретения составляются для фармацевтического введения млекопитающим, предпочтительно человеку. Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться орально, парентерально, ингаляцией спрея, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентерально», используемый в настоящем документе, включает подкожный, внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутрисуставный, внутрисиновиальный, внутристернальный, внутритекальный, внутрипеченочный, внутритканевый и внутричерепный способ введения инъекций или инфузий. Предпочтительно, композиции вводятся орально, внутривенно или подкожно. Композиции настоящего изобретения могут быть созданы как препараты быстрого высвобождения, краткосрочного или долгосрочного действия. Кроме того, соединения могут вводиться локально, а не системно, например, введением (напр., инъекцией) в опухолевый центр.
[0119] Фармацевтические композиции могут выпускаться в виде жидких суспензий или растворов при помощи жидкостей, включающих, не ограничиваясь, масло, воду, спирт или их комбинации. Могут включаться такие солюбилизирующие агенты, как циклодекстрины, включая бета-циклодекстрина сульфобутиловый эфир и гидроксипропил бета-циклодекстрин. Другие носители, присутствующие в композиции, включают лимонную кислоту или цитрат натрия. Для орального или парентерального введения могут добавляться фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты или эмульгаторы. Суспензии могут включать масла, включая, не ограничиваясь, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и оливковое масло. Препараты в виде суспензий также могут содержать сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Композиции в виде суспензий могут включать спирты, включая, не ограничиваясь, этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт, глицерин и пропиленгликоль. В композициях в виде суспензий могут использоваться также простые эфиры, включая, не ограничиваясь, поли(этиленгликоль), петролейные углеводороды, такие как минеральное масло и петролатум; а также вода.
[0120] Стерильные формы для инъекций композиций настоящего изобретения могут быть водными или масляными суспензиями. Эти суспензии могут составляться в соответствии с методиками, известными в данной области, при помощи подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные композиции для инъекций могут также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно используются в качестве растворителей или суспендирующей среды. Для этой цели могут использоваться любые безвкусные жирные масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными в производстве препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в частности, в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепные спиртовые разбавители или диспергаторы, такие как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, обычно используемые в приготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны и другие эмульгирующие агенты или добавки, улучшающие биодоступность, которые обычно используются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться для составления композиций. Соединения могут входить в составы для парентерального введения путем инъекций, напр., инъекций ударной дозы или непрерывной инфузий. Единичные лекарственные формы для инъекции могут быть в виде ампул или упаковки лекарственных средств для многократного приема.
[0121] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться орально в любой лекарственной форме, приемлемой для орального введения, включая, не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. При необходимости орального использования водных суспензий, активный компонент комбинируется с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании могут добавляться также определенные подсластители, вкусовые добавки или красители. К применимым разбавителям для орального введения в форме капсул относятся лактоза и высушенный кукурузный крахмал. В случае таблеток для орального применения, обычно используются такие наполнители, как лактоза и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для различных целей могут использоваться покрытия; напр., для маскирования вкуса, для действия на центр растворения или абсорбции, или для продлевания действия лекарства. Покрытия могут наноситься на таблетки или гранулированные частицы для использования в капсулах.
[0122] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешением агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке, высвобождая лекарство. Такие материалы включают какао-масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0123] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться также локально, особенно если цель лечения включает области или органы, легко доступные для локального нанесения, включая заболевания глаз, кожи или нижней части кишечного тракта. Пригодные локальные композиции легко изготавливаются для каждой из этих областей или органов.
[0124] Локальное нанесение в нижней части кишечного тракта может осуществляться в виде композиций ректальных суппозиториев (см. выше) или в форме подходящей композиции клизмы. Могут использоваться также локальные трансдермальные пластыри. Фармацевтические композиции для локального применения могут составляться в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для локального введения соединений настоящего изобретения включают, не ограничиваясь, минеральное масло, жидкий петролатум, белый петролатум, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовые соединения, эмульгирующий воск и воду. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции могут составляться в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Приемлемые носители включают, не ограничиваясь, минеральное масло, сорбитмоностеарат, полисорбат 60, воски сложных цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[0125] Фармацевтические композиции для офтальмического применения могут быть составлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физрастворе с выверенным рН или, предпочтительно, в виде раствора в изотоническом стерильном физрастворе с выверенным pH, с использованием или без использования консерванта, такого как хлорид бензалкония. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции для офтальмического применения могут быть составлены на основе мази, такой как петролатум.
[0126] Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться также в виде назального аэрозоля или раствора для ингаляции. Такие композиции приготавливаются в соответствии с методиками, хорошо известными в области составления фармацевтических композиций, и могут быть получены в виде растворов в физрастворе, с использованием бензилового спирта или других пригодных консервантов, ускорителей абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
[0127] Фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно применимы для терапевтических применений, связанных с нарушениями, описанными в настоящем документе (напр., нарушения пролиферации, напр., раковые заболевания, воспаления, нейродегенеративные заболевания). Предпочтительно, композиция составляется для введения ее пациенту, у которого наблюдается или существует риск развития или рецидива заболевания, подлежащего лечению. Термин «пациент», используемый в настоящем документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. Предпочтительными фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются композиции для орального, внутривенного или подкожного введения. Тем не менее любая из представленных выше лекарственных форм, содержащая терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, хорошо вписывается в рамки обычных экспериментов и поэтому входит в границы этого изобретения. В определенных вариантах фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно включать другое лекарственное средство. Предпочтительно, другое лекарственное средство является средством, обычно вводимым пациентам с нарушениями, заболеваниями или состояниями, подлежащими лечению.
[0128] Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения или композиции, которого достаточно, при единичном или многократном введении дозы, для заметного снижения активности фермента E1 и/или степени расстройства или болезненного состояния, подлежащего лечению. Термин «терапевтически эффективное количество» включает также такое количество, которого достаточно для лечения клетки, отсрочки или предотвращения развития расстройства или болезненного состояния, подлежащего лечению (напр., предотвращения дополнительного роста раковой опухоли, предотвращения дополнительной воспалительной реакции), улучшения, облегчения или снижения симптомов пациента, страдающего расстройством, по сравнению с состоянием, ожидаемым в отсутствии такого лечения. Необходимое количество ингибитора фермента E1 зависит от конкретного соединения в данной композиции, типа нарушения, подлежащего лечению, способа введения и заданной продолжительности лечения этого нарушения. Следует также понимать, что индивидуальная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента зависит от разных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента, время введения, скорость экскреции, сочетание лекарств, оценку лечащего врача и степень конкретного заболевания, подлежащего лечению. В определенных аспектах, где ингибитор вводится в сочетании с другим агентом, количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композиции настоящего изобретения, обычно не больше, чем количество, обычно вводимое в составе композиции, включающей это терапевтическое средство в качестве единственного активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического средства составляет от около 50% до около 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, включающей это средство в качестве единственного активного агента.
[0129] Один вариант настоящего изобретения относится к способу ингибирования или снижения активности фермента E1 в примере, включающем контакт образца с соединением формулы (I), или его кристаллической формой, или его сольватом, или с композицией, включающей соединение формулы (I), или его кристаллическую форму, или его сольват. Образец, используемый в настоящем документе, включает, не ограничиваясь, образец, содержащий очищенный или частично очищенный фермент E1, выращенные клетки или экстракты клеточных культур; биопсийные клетки или жидкость, полученные из млекопитающего, или их экстракты; и жидкость организма (напр., кровь, плазма, слюна, моча, кал, сперма, слезы) или их экстракты. Ингибирование активности фермента E1 в образце может выполняться in vitro или in vivo, in cellulo, или in situ.
[0130] В другом варианте настоящего изобретения предложен способ лечения пациента, у которого наблюдается нарушение, симптом нарушения, риск развития или рецидив нарушения, включающий введение пациенту фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением. Лечение может быть направлено на лечение, смягчение, облегчение, ослабление, уменьшение, изменение, устранение, улучшение или воздействие на нарушение, симптомы нарушения или предрасположенность к нарушению. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что лечение обусловливает замедление роста, разрушение или гибель клеток или тканей in vitro или in vivo или иначе, снижает способность клетки или ткани (напр., абберантной клетки, пораженной ткани) распространять заболевание, напр., нарушения, описанные в настоящем документе (напр., пролиферативные нарушения, напр., рак, воспалительные нарушения). Используемый в настоящем документе термин «ингибирующий рост» или «ингибирование роста» клетки или ткани (напр., пролиферативной клетки, опухолевой ткани) относится к замедлению, прекращению, запрету или остановке ее роста и метастазов и необязательно указывает на общее исключение роста.
[0131] В некоторых вариантах настоящего изобретения представлено соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват для применения в лечении рака. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция (как описано выше) для лечения рака, включающая соединение формулы (I), или его кристаллическую форму, или его сольват. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ применения соединения формулы (7), или его кристаллической формы, или его сольвата для приготовления фармацевтической композиции (как описано выше) для лечения рака. В некоторых вариантах настоящего изобретения представлен способ применения эффективного количества соединения формулы (I), или его кристаллической формы, или его сольвата для лечения рака.
[0132] Лечение заболеваний включает такие нарушения, в которых ингибирование активности фермента E1 является губительным для выживания и/или распространения пораженных клеток или тканей (напр., клетки являются чувствительными к ингибированию E1; ингибирование активности E1 разрушает механизм заболевания; снижение активности E1 стабилизирует белки, которые являются ингибиторами механизма заболевания; снижение активности E1 приводит к ингибированию белков, которые являются активаторами механизмов заболевания). Предполагается, что лечение заболеваний включает также любое заболевание или состояние, для которого необходима эффективная активность куллина и/или убиквитинизации, которая может регулироваться снижением активности фермента E1 (напр., активность NAE).
Kip
WAF/CIP1
[0133] Например, способы настоящего изобретения применимы для лечения заболеваний, затрагивающих клеточную пролиферацию, включая, не ограничиваясь, нарушения, для которых необходима эффективная куллин-зависимая убиквитинизация и пути протеолиза (напр., убиквитин-протеасомный путь) для сохранения и/или развития состояния заболевания. Способы настоящего изобретения применимы для лечения заболеваний, опосредованных белками (напр., активация NFkB, активация p27, активация p21, активация p53), которые регулируются активностью E1 (напр., активность NAE). Соответствующие заболевания включают пролиферативные нарушения, в первую очередь, раковые заболевания и воспалительные нарушения (напр., ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), остеоартроз, дерматоз (например, атопический дерматит, псориаз), сосудистые пролиферативные расстройства (например, атеросклероз, рестеноз), аутоиммунные заболевания (например, рассеянный склероз, отторжение тканей и органов)); а также воспаления, связанные с инфекцией (напр., иммунные реакции), нейродегенеративные расстройства (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, заболевания двигательных нейронов, невропатическая боль, нарушения повторяющихся триплетов, астроцитома и нейродегенерация как результат алкогольной болезни печени), ишемические повреждения (напр., инсульт) и кахексия (напр., ускоренное разрушение мышечного белка, которое сопровождает различные физиологические и патологические состояния (напр., повреждение нерва, голодание, лихорадка, ацидоз, ВИЧ-инфекция, рак и некоторые эндокринопатии)).
[0134] Соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват и фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно применимы для лечения рака. Используемый в настоящем документе термин «рак» относится к клеточному нарушению, характеризующемуся неконтролируемым или неупорядоченным разрастанием клеток, пониженной клеточной дифференциацией, неуместной способностью вторгаться в окружающие ткани и/или способностью образовывать новообразование на эктопических участках. Термин «рак» включает, не ограничиваясь, твердые опухоли и переносимые кровью опухоли. Термин «рак» включает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин «рак» дополнительно включает первичные и метастатические раковые заболевания.
[0135] В некоторых вариантах рак представляет собой твердую опухоль. Не ограничивающие примеры твердых опухолей, которые можно лечить с помощью способов настоящего изобретения, включают рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, в том числе метастатический рак молочной железы, рак предстательной железы, в том числе андроген-зависимый и андроген-независимый рак простаты, рак почек, в том числе, напр., метастатическую карциному клеток почечного эпителия; гепатоцеллюлярный рак, рак легких, в том числе, напр., немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), бронхиолоальвеолярную карциному (БАК) и аденокарциному легких, рак яичников, в том числе, напр., прогрессивный эпителиальный или первичный перитонеальный рак шейки матки, рак желудка, рак пищевода, рак головы и шеи, в том числе, напр., плоскоклеточный рак головы и шеи; меланому; нейроэндокринный рак, в том числе метастатические нейроэндокринные опухоли, опухоли головного мозга, в том числе, напр., глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых; рак костей и саркому мягких тканей.
[0136] В некоторых вариантах рак представляет собой гематологическое злокачественное образование. Неограничивающие примеры гематологических злокачественных образований включают острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), в том числе ускоренный ХМЛ и бластный криз ХМЛ (БК ХМЛ); острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ); болезнь Ходжкина, лимфома Неходжкина, в том числе фолликулярная лимфома и лимфома клеток мантийной зоны, лимфома B-клеток, лимфома Т-клеток, множественная миелома (ММ); макроглобулинемия Вальденстрема; миелодиспластический синдром (МДС), в том числе рефрактерная анемия (РА), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС), рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) и РАИБ в трансформации (РАИБ-Т); и миелопролиферативные синдромы.
[0137] В некоторых вариантах соединение или композиция настоящего изобретения используются для лечения пациента, у которого наблюдается или существует риск развития или рецидива заболевания раком, выбранным из группы, включающей колоректальный рак, рак яичников, рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. В некоторых предпочтительных вариантах раковое заболевание выбрано из группы, состоящей из рака легких, колоректального рака, рака яичников и гематологических раковых заболеваний.
[0138] В зависимости от конкретного нарушения или состояния, подлежащего лечению, в некоторых вариантах настоящего изобретения ингибитор фермента E1 вводится в сочетании с дополнительным лекарственным средством или средствами. В некоторых вариантах дополнительное лекарственное средство(а) является средством, обычно вводимым пациентам с нарушениями или состояниями, подлежащими лечению. Используемые в настоящем документе дополнительные лекарственные средства, обычно вводимые для лечения конкретного расстройства или состояния, упоминаются как «соответствующие расстройству или состоянию, подлежащему лечению». Другое лекарственное средство может вводиться до введения ингибитора E1 настоящего изобретения, одновременно с ним или после него.
[0139] В некоторых вариантах соединение формулы (I), или его кристаллическая форма, или его сольват, или фармацевтическая композиция настоящего изобретения вводятся в сочетании с лекарственным препаратом, выбранным из группы, состоящей из цитотоксичных агентов, лучевой терапии и иммунотерапии, предназначенных для лечения пролифератитивных нарушений и рака. Неограничивающие примеры цитотоксичных агентов, пригодных для применения в сочетании с ингибиторами фермента E1 настоящего изобретения, включают: антиметаболиты, в том числе, напр., капецитибин, гемцитабин, 5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и метотрексат; ингибиторы топоизомеразы, в том числе, напр., этопозид, тенипозид, камптотецин, топотекан, иринотекан, доксорубицин и даунорубицин; алкалоиды барвинка, в том числе, напр., винкристин и винбластин; таксаны, в том числе, напр., паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, в том числе, напр., цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антибиотики, в том числе, напр., актиномицин D, блеомицин, митомицин C, адриамицин, даунорубицин, идарубицин, доксорубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин; алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин и циклофосфамид; талидомид и родственные аналоги, в том числе, напр., CC-5013 и CC-4047; ингибиторы протеин-тирозин-киназы, включая, напр., иматиниб мезилат и гефитиниб; ингибиторы протеасом, в том числе, напр., бортезомиб; антитела, в том числе, напр., трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб; митоксантрон; дексаметазон; преднизолон и темозоломид.
[0140] Другие примеры агентов ингибиторов настоящего изобретения могут быть объединены с учетом противовоспалительных средств, таких как кортикостероиды, блокаторы ФНО, 11-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующих и иммуносупрессивных агентов, таких как циклоспорин, рапамицин, микофенолят мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и сульфасалазин; антибактериальных и противовирусных препаратов и препаратов для лечения болезни Альцгеймера, таких как донепезил, галантамин, мемантин и ривастигмин.
[0141] В некоторых вариантах форму 1 соединения формулы (I) синтезировали из соединения формулы (II), путем обработки этанолового раствора соединения формулы (II) раствором HCl в этаноле или диэтиловом эфире. В некоторых вариантах молярность раствора HCl составляла от около 0,9 М до около 1,3 M. В некоторых вариантах, при использовании этанолового раствора HCl, этаноловый раствор соединения формулы (II) перед добавлением раствора HCl нагревали до температуры от около 45°C до около 55°C. В некоторых вариантах, при использовании раствора HCl в диэтиловом эфире этаноловый раствор соединения формулы (II) перемешивали при температуре ниже около 25°C при добавлении раствора HCl в диэтиловом эфире.
[0142] Формы 2, 3A, 3B, 3C, 5 и 7 можно синтезировать обработкой аморфного соединения формулы (I) соответствующим растворителем. В некоторых вариантах кристаллическая форма образуется при созревании с использованием циклов нагревания/охлаждения аморфного соединения формулы (I) с соответствующим растворителем. В некоторых вариантах кристаллическая форма образуется при перемешивании полученной суспензии, образованной из аморфного соединения формулы (I) и соответствующего растворителя, с последующим выпариванием избытка растворителя или фильтрацией кристаллического материала. В некоторых вариантах кристаллическая форма образуется при стоянии полученной суспензии, образованной из аморфного соединения формулы (I) и соответствующего растворителя, при комнатной температуре или в морозильной камере в течение ночи, с последующим выпариванием избытка растворителя или фильтрацией кристаллического материала.
ПРИМЕРЫ
Аббревиатуры
ДМФ
диметилформамид
ДСК
дифференциальная сканирующая калориметрия
ДМСО
диметилсульфоксид
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
МеОН
метанол
МЭК
метилэтилкетон
ТГФ
тетрагидрофуран
МСВР
масс-спектр высокого разрешения
ч
часы
мин
минуты
m/z
отношение массы к заряду
МС
масс-спектр
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
ОФ ЖХ-МС
обращенно-фазовая жидкостная
хромато-масс-спектрометрия
КТ
комнатная температура
ПРД
порошковая рентгеновская дифракция
Общие способы
[0143] Спектр протонного ядерного магнитного резонанса получен на спектрометре Varian Mercury 300 при частоте 300 МГц.
[0144] Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД): Диаграммы порошковой рентгеновской дифракции для образцов получены на:
-1
[0145] Дифрактометре Bruker D8 с использованием излучения CuKα (40 кВ, 40 мА), гониометра θ-2θ, дивергенции V4 и принимающих щелей, Ge монохроматора и детектора Lynxeye. Характеристики прибора проверены при помощи сертифицированного корундового стандарта (NIST 1976). Для сбора данных использовали программное обеспечение Diffrac Plus XRD Commander версии 2.5.0, данные анализировали и выводили при помощи Diffrac Plus EVA версии 11.0.0.2 или версии 13.0.0.2. Образцы изучали при условиях окружающей среды. Около 30 мг образца осторожно укладывали в полость, вырезанную в отполированной кремниевой пластине нулевого фона (510). Образец закрывали полиимидной пленкой для предотвращения любого загрязнения прибора во время испытаний. Пленка также снижает испарение растворителя, содержащегося в материале. Во время анализа образец вращали в его собственной плоскости. Данные собрали в диапазоне углов от 2 до 42° 2θ; с шагом 0,05° 2θ; и временем сбора 0,5 с·шаг.
-1
[0146] Дифрактометре Siemens D5000 с использованием излучения CuKα (40 кВ, 40 мА), гониометра 0-0, дивергенции V20 и принимающих щелей, графитового вторичного монохроматора и сцинтилляционного счетчика. Характеристики прибора проверены при помощи сертифицированного корундового стандарта (NIST 1976). Для сбора данных использовали программное обеспечение Diffrac Plus XRD Commander версии 2.3.1, данные анализировали и выводили при помощи Diffrac Plus EVA версии 11.0.0.2 или версии 13.0.0.2. Образцы в виде плоских пластин испытывали при условиях окружающей среды. Около 35 мг образца осторожно укладывали в полость, вырезанную в отполированной кремниевой пластине нулевого фона (510). Во время анализа образец вращали в его собственной плоскости. Данные собрали в диапазоне углов от 2 до 42°2θ; с шагом 0,05°2θ; и временем сбора 4 с·шаг.
[0147] Данные ПРД можно получить также на приборе Bruker D8Advance. Данные собирают в угловом диапазоне от 2,9° до 29,6° 2θ в режиме непрерывного сканирования, с использованием шага 0,05° 2θ и времени шага 2 секунды. Образец испытывают при условиях окружающей среды и получают в виде плоских пластин, используя порошок без измельчения. Управляющее программное обеспечение Diffrac Plus XRD Comander версии 2.3.1, а аналитическое ПО - Diffrac Plus EVA версии 9.0.0.2. Образцы испытывают в статическом положении или при вращении в условиях окружающей среды.
[0148] Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): Данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) получили на приборе Mettler DSC 823е, оснащенном автоматическим пробоотборником на 50 положений, или на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, оснащенном автоматическим пробоотборником на 50 положений, или на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q200, оснащенном автоматическим пробоотборником на 50 положений. Калибровочным стандартом энергии и температуры является индий. Образцы обычно нагревали при скорости 10°C в минуту в диапазоне от 25°C до 250° или 300°C. Во время сканирования образца выполняли очищающую продувку азотом при скорости 50 мл в минуту. Анализировали от 0,5 до 3 мг образца. Образцы укладывали в герметично закрытую алюминиевую кювету с микроотверстием для ослабления давления, которое накапливается при испарении растворителя, или в герметично закрытую алюминиевую кювету без микроотверстия.
[0149] Термогравиметрический анализ (ТГА): Данные термогравиметрического анализа (ТГА) получили на:
i) приборе Mettler TGA/SDTA 851e, оборудованном автоматическим пробоотборником на 34 положения и откалиброванным при помощи сертифицированного индия. Как правило, 5-30 мг каждого образца помещали в предварительно взвешенный алюминиевый тигель и нагревали при скорости 10°C/мин от температуры окружающей среды до 250°C. Образец продували потоком азота при скорости 50 мл в минуту.
ii) термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, откалиброванном по никель/алюминию и работающему при скорости сканирования 10°C в минуту. Во время измерений выполняли очищающую продувку азотом при скорости 60 мл в минуту. Как правило, в предварительно взвешенный платиновый тигель помещали от 10 мг до 15 мг образца.
[0150] Пример 1: Синтез формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[0151] Этап 1: Получение (1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-(гидроксиметил)циклопентанола
1
[0152] В реактор с рубашкой загрузили (1S,2S,4R)-4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-(гидроксиметил)циклопентанол (30,8 кг, 115,05 моль), 2-бутанол (198,5 кг), (S)-(+)-1-аминоиндан (16,95 кг, 127,26 моль) и диизопропилэтиламин (19,45 кг, 150,50 моль). Смесь нагрели до 55±5°C, а затем переместили в подвижную емкость. Затем реактор промыли 2-бутанолом (15,6 кг) при 55±5°C, который поместили в подвижную емкость. Содержимое подвижной емкости затем переместили в реактор для работы под давлением и промыли подвижную емкость 2-бутанолом (51 л). Затем реакционную смесь нагрели до 135±5°C и довели давление до 8 бар. Затем смесь перемешивали до завершения реакции по данным анализа ВЭЖХ. Смесь охладили до 30±10°C и переместили в подвижную емкость через пластинчатый фильтр. Реактор для работы под давлением промыли 2-бутанолом (43,1 л). Содержимое подвижной емкости загрузили в реактор с рубашкой через проходной фильтр и промыли емкость 2-бутанолом (39,2 кг). Смесь нагрели до 50±5°C и концентрировали при пониженном давлении до около 50 л. Смесь охладили до 20±5°C, а затем добавили дихлорметан (256 кг) за период около 3 часов. Смесь перемешивали в течение еще 9,5 часов, а затем охладили до 0±5°C и перемешивали около 4 часов. Твердый продукт выделили фильтрацией и промыли дихлорметаном (82 кг) при 0±5°C. Затем твердое вещество высушили под пониженным давлением при 40±5°C до постоянного веса. В реактор загрузили воду (371 кг) и высушенное твердое вещество, смесь перемешивали при 20±5°C в течение около 14,5 часов. Твердый продукт выделили фильтрацией и промыли водой (371 кг). Затем твердые вещества высушили при пониженном давлении при 50±5°C для получения указанного в заголовке соединения (32,4 кг) в виде твердого белого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО, δ): 8,15 (с, 1H), 7,71 (д, 1Н), 7,07-7,29 (м, 5Н), 6,61 (д, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,24-5,38 (м, 1Н), 4,60 (д, 1H), 4,26-4,37 (м, 2Н), 3,53-3,65 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 1Н), 2,90-3,04 (м, 1H), 2,75-2,90 (м, 1H), 2,33-2,56 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 1,88-2,03 (м, 2Н), 1,74-1,87 (м, 1Н).
[0153] Этап 2: Получение ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (II)
1
[0154] В реактор с рубашкой загрузили (1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-(гидроксиметил)циклопентанол (15,1 кг, 41,43 моль), ацетонитрил (86,2 кг) и сульфамирующий агент, полученный, как описано ниже (36,7 кг, 83,4 моль). Смесь нагрели до 46±6°C и перемешивали до завершения реакции по данным анализа ВЭЖХ. Смесь охладили до 20±5°C и добавили 0,5 н. водный раствор соляной кислоты (83,95 кг), поддерживая температуру ниже 25°C. Смесь энергично перемешивали до завершения расхода побочного продукта по данным анализа ВЭЖХ. Затем слои разделили и экстрагировали водную фазу трет-бутил-метиловым эфиром (56,2 кг). Органические фазы объединили и добавили трет-бутил-метиловый эфир (18,1 кг). Органическую фазу затем промыли водой (151,3 л). Добавили ацетонитрил (119,3 кг) и затем концентрировали смесь под пониженным давлением до около 190 л. Добавили дополнительное количество ацетонитрила (77,6 кг) и снова концентрировали под пониженным давлением до около 190 л. Затем смесь охладили до -2,5±2,5°C и медленно добавили концентрированную соляную кислоту (53,0 кг), поддерживая температуру ниже 5°C. Затем смесь нагрели до 15±5°C и перемешивали до завершения реакции (снятие защиты) по данным анализа ВЭЖХ. Добавили воду (151,1 л), поддерживая температуру ниже 25°C, а затем частями добавили бикарбонат натрия (46,0 кг). Затем смесь нагревали при 20±5°C в течение 1,5 часов. Добавили этилацетат (137,1 кг) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Слои разделили и промыли органическую фазу водой (150,7 л). Затем органическую фазу промыли 5% водным раствором хлорида натрия (2×159 кг). Затем смесь концентрировали при пониженном давлении примерно до 100 л. Слой активированного древесного угля, промытого кислотой (11,1 кг), уравновесили этилацетатом (48,3 кг). Затем органическую смесь пропустили через слой древесного угля (используя вакуум и давление), а затем через проходные фильтры (для удаления древесного угля). Затем слой древесного угля промыли этилацетатом (245,2 кг). Затем смесь концентрировали примерно до 40 л под пониженным давлением, поддерживая температуру ниже 40°C. Добавили этилацетат (87,7 кг) и концентрировали смесь примерно до 40 л под пониженным давлением, поддерживая температуру ниже 40°C. Добавили этилацетат (91,3 кг) и концентрировали смесь примерно до 40 л под пониженным давлением, поддерживая температуру ниже 40°C. Добавили этилацетат (88,6 кг) и концентрировали смесь примерно до 40 л под пониженным давлением, поддерживая температуру ниже 40°C. Добавили этилацетат (94,7 кг) и концентрировали смесь примерно до 40 л под пониженным давлением, поддерживая температуру ниже 40°C. Затем смесь нагрели до 50±5°C и добавили дихлорметан (89,7 кг) с такой скоростью, чтобы температура сохранялась на уровне 50±5°C. Затем в смесь добавили затравку указанного в заголовке соединения (55 г) и добавили дополнительное количество дихлорметана (502,6 кг) за 4 часа, поддерживая температуру в диапазоне 45±5°C. После перемешивания в течение дополнительных 30 минут смесь охладили до 20±5°C и перемешивали 16 часов. Затем смесь охладили до 2,5±2,5°C и перемешивали в течение 8 часов. Твердый продукт выделили фильтрацией и промыли дихлорметаном (1×50,1 кг и 1×49,8 кг) при 2,5±2,5°C. Затем твердые вещества высушили под пониженным давлением при ≤35°C для получения указанного в заголовке соединения (6,1 кг) в виде твердого белого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО, δ): 8,15 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,40 (с, 2Н), 7,06-7,29 (м, 5Н), 6,61 (д, 1Н), 5,88 (дд, 1H), 5,26-5,42 (м, 1H), 4,90 (д, 1Н), 4,26-4,35 (м, 1H), 4,14-4,25 (м, 1H), 3,95-4,07 (м, 1Н), 2,90-3,04 (м, 1H), 2,75-2,89 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 1H), 1,97-2,18 (м, 3Н), 1,83-1,96 (м, 2Н),
[0155] Получение сульфамирующего агента
[0156] Хлорсульфонила изоцианат (45,2 кг, 319,4 моль) добавили к толуолу (194,2 кг) и охладили полученный раствор до температуры примерно между 0-6°C. Затем за 90 минут добавили раствор трет-бутилового спирта (23,6 кг, 318,4 моль) в толуоле (48,4 кг), поддерживая температуру в диапазоне около 0-6°C. Затем смесь перемешивали до завершения расходования трет-бутилового спирта (приблизительно 80 минут). Затем к смеси за 2,5 часа добавили раствор треэтилендиамина (DABCO, 71,4 кг, 636,5 моль) в толуоле (293,0 кг), поддерживая температуру в диапазоне около 0-6°C. Затем смесь нагрели до 20-25°C и перемешивали в течение 8 часов. Твердый продукт выделили центробежной фильтрацией под атмосферой азота и промыли толуолом (180,8 кг), а затем трет-бутил-метиловым эфиром (51,0 галлон) и вращали до исчезновения видимых жидких веществ (приблизительно 60 минут). Затем твердые вещества дополнительно высушили под вакуумом и получили 132,9 кг сульфамирующего агента.
[0157] Этап 3: Синтез Формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d][пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
1
[0158] В реактор поместили ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат (13,4 кг, 30,2 моль) и этанол 200 марки (106,2 кг). Смесь нагревали с дефлегматором до получения прозрачного раствора. Смесь охладили до 50±5°C и пропустили через патронный фильтр. Для промывания фильтра использовали этанол 200 марки (8,9 кг). Через патронный фильтр добавили 1,27 М раствор хлороводорода в этаноле (10,2 кг) с такой скоростью, чтобы температура сохранялась в диапазоне 50±5°C. Затем в смесь добавили затравку формы 1 (67 г). Через патронный фильтр добавили дополнительное количество 1,27 М раствора хлороводорода (10,2 кг) с такой скоростью, чтобы температура сохранялась в диапазоне 50±5°C. Затем смесь перемешивали при 50±5°C в течение около 3 часов. Затем смесь охладили до 20±5°C в течение около 3 часов, а затем перемешивали в течение около 2,5 часов. Затем твердый продукт выделили фильтрацией и промыли этанолом 200 марки (1×20,4 кг и 1×21,2 кг). Твердые вещества высушили отсасыванием на фильтре до исчезновения надосадочного раствора, а затем дополнительно высушили при пониженном давлении при температуре ≤30°C, и получили указанное в заголовке соединение (12,2 кг) в виде твердого белого вещества, определенного как форма 1 по данным ПРД. H ЯМР (300 МГц, ДМСО, δ): 9,83 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,44 (с, 2Н), 7,30 (м, 3H), 7,22 (т, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,86 (дд, 1H), 5,42 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,21 (дд, 1Н), 4,02 (дд, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,67 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,94 (м, 1Н). Данные ПРД для формы 1 представлены на ФИГУРЕ 1 и в таблице 1; данные ДСК показаны на ФИГУРЕ 2, данные ТГА для формы 1 представлены на ФИГУРЕ 3.
[0159] Альтернативный способ получения формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино1-7Н-пирроло[2.3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата
[0160] В реакционную колбу поместили ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат (1 экв.) и этанол (15 объемов по отношению к введенному материалу) и перемешивали смесь при 20-25°C. Добавили 1,0 М раствор хлороводорода в этаноле (1 экв. по отношению к введенному материалу) с такой скоростью, чтобы температура сохранялась ≤25°C. Затем смесь перемешивали при 20±5°C в течение не менее 4 часов. Твердый продукт выделили фильтрацией и промыли этанолом (2×2,5 объемов по отношению к введенному материалу). Затем продукт высушили отсасыванием на фильтре, а затем под пониженным давлением при температуре 30±5°C для получения указанного в заголовке соединения.
[0161] Альтернативный способ получения формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата
[0162] В колбу поместили ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамат (25 г, 56,4 ммоль) и этанол 200 марки (300 мл). Смесь нагрели до 70-75°C для получения прозрачного раствора. Смесь охладили до 50±5°C. Быстро добавили 1,25 М раствор хлороводорода в этаноле (25 мл, 31 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура сохранялась в диапазоне 50±5°C. Затем в смесь поместили затравку формы 1. За 60 минут добавили дополнительно 1,25 М HCl (25 мл, 31 ммоль), поддерживая температуру 50±5°C. Затем смесь перемешивали при 50±5°C в течение около 2 часов. Затем смесь охладили до 20±5°C в течение около 2 часов, а затем перемешивали в течение около 17 часов. Затем твердый продукт выделили фильтрацией и промыли этанолом 200 марки (50 мл). Твердые вещества высушили отсасыванием на фильтре в течение около 5 часов, а затем дополнительно высушили под пониженным давлением при 30-35°C для получения указанного в заголовке соединения (22,5 г) в виде твердого белого вещества.
[0163] Пример 2: Синтез формы 2 гидрохлорида ((1S,2S,4R-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d](пиримидин-7-ил)-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
2
[0164] 8 объемов HO добавили к аморфному гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (100 мг), который созрел при использовании 4-часовых циклов нагревания/охлаждения (от комнатной температуры до 40°C) в течение 3 дней при встряхивании. Полученное твердое вещество отфильтровали под вакуумом без дополнительной сушки. Данные ПРД для формы 2 представлены на ФИГУРЕ 4 и в таблице 2; данные ДСК и ТГА для формы 2 показаны на ФИГУРЕ 5.
[0165] Пример 3: Синтез формы 3A гидрохлорида ((1S,2S,4R-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата
[0166] 8 объемов EtOH добавили к аморфному гидрохлориду ((lS,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (44 мг) в 4 мл пробирке. После стояния в холодильнике в течение 30 минут полученную суспензию поместили на предметное стекло и оставили для испарения избытка растворителя, получили форму 3A. Форму 3A анализировали методами ПРД, ДСК и ТГА. Данные ПРД для формы 3A представлены на ФИГУРЕ 6 и в таблице 3; данные ДСК и ТГА показаны на ФИГУРЕ 7.
[0167] Пример 4: Синтез Формы 3B гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2.3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата
[0168] 20 объемов EtOAc добавили к аморфному гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-фиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (120 мг) в пробирке и перемешивали при 10°C в течение ночи, затем выдержали в морозильной камере. Избыток растворителя выпарили из суспензии и полученный кристаллический материал формы 3B проанализировали методами ПРД, ДСК и ТГА. Данные ПРД для формы 3B представлены на ФИГУРЕ 8 и в таблице 4; данные ДСК и ТГА показаны на ФИГУРЕ 9.
[0169] Пример 5: Синтез формы 3C гидрохлорида (1S,2S,4R)-4-{4-[1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[0170] 12 объемов МЭК добавили к аморфному гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (110 мг) в 4 мл пробирке и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выдержали в морозильной камере при -20°C. Затем суспензию отфильтровали, и полученный кристаллический материал формы 3C проанализировали методами ПРД, ДСК и ТГА. Данные ПРД для формы 3C представлены на ФИГУРЕ 10 и в таблице 5; данные ДСК и ТГА показаны на ФИГУРЕ 11.
[0171] Пример 6: Синтез формы 5 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[0172] 3 объема ТГФ добавили к аморфному гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-lH-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (192 мг) в 4 мл пробирке. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили еще 3 объема ТГФ и затем суспензию выдержали в морозильной камере при -20°С. Суспензию отфильтровали и полученный кристаллический материал проанализировали без дополнительной сушки. Данные ПРД для формы 5 представлены на ФИГУРЕ 12 и в таблице 6; данные ДСК и ТГА показаны на ФИГУРЕ 13.
[0173] Пример 7: Синтез формы 7 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло]2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата.
[0174] 10 объемов диоксана добавили к аморфному гидрохлориду ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1H-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата 68 мг) в 4 мл пробирке и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем выдержали в морозильной камере. Суспензию поместили на держатель образцов и оставили для испарения избытка растворителя, а затем проанализировали методом ПРД. Данные ПРД для формы 7 представлены на ФИГУРЕ 14 и в таблице 7; данные ДСК и ТГА показаны на ФИГУРЕ 15.
[0175] Пример 8: Синтез аморфного гидрохлорида ((1S,2S,4R-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}1-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата
2
[0176] Гидрохлорид ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (1,14 г) растворили в 70% (вес/вес.) смеси трет-бутилового спирта и HO (70 раз по весу) для получения прозрачного раствора, который отфильтровали через фильтр 0,45 микрон. Затем раствор заморозили, используя смесь сухого льда и ацетона, и высушили вымораживанием в течение ночи для получения указанного в заголовке соединения.
[0177] Пример 9: Приготовление композиции формы 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата
[0178] Лимонную кислоту и сульфобутилэфир-бета-циклодекстрин (Captisol, CyDex, Lenexa, Канзас) растворили в воде для инъекций. Получив раствор, добавили форму 1 гидрохлорида ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (форму 1 солянокислой соли) и растворили. pH довели до 3,3±0,2 при помощи 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь отфильтровали; сначала через осветляющий фильтр (0,45 мкМ), затем через стерилизующий фильтр (0,2 мкМ). Затем смесь асептически разлили в пробирки, используя автоматическую систему, и закрыли их крышками Flip-Off с алюминиевыми уплотнителями. Состав композиции представлен ниже в таблице 8.
Таблица 8
Концентрация
Количество в единичной лекарственной форме
Форма 1 солянокислой соли
10 мг/мл (в пересчете на свободное основание)
50 мг
Лимонная кислота
9,6 мг/мл
48 мг
Сульфобутилэфир-бета-циклодекстрин
100 мг/мл
500 мг
Гидроксид натрия
До pH 3,3
Вода для инъекций
5 мл
[0179] Пример 10. В следующей таблице сведены данные стабильности, полученные для твердого состояния ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-гидроксициклопентил)метил сульфамата (% площади пика, измеренный по ВЭЖХ).
Таблица 9
Условия хранения
Площадь пика, %
Исходный
15 дней
6 недель
Форма 1 HCl соли
-20°C морозильная камера
99,2
<sup>†</sup> относительная влажность
5°C холодильник
99,3
40°C/75% OB<sup>†</sup>
98,7
60°C/75% OB<sup>†</sup>
91,3
Форма 2 HCl соли
-20°C морозильная камера
98,3
5°C холодильник
98,2
40°C/75% ОВ<sup>†</sup>
97,8
60°C/75% OB<sup>†</sup>
88,6
Калиевая соль (аморфная)
-20°C морозильная камера
96,9
5°C холодильник
97,6
40°C/75% ОВ<sup>†</sup>
88,7
60°C/75% ОВ<sup>†</sup>
38,3
Свободное основание (аморфное)
-20°C морозильная камера
96,0
5°С холодильник
96,4
40°C/75% OB<sup>†</sup>
94,5
60°C/75% ОВ<sup>†</sup>
93,2
[0180] Хотя для разъяснения и понимания изложенное выше изобретение было описано более подробно, эти конкретные варианты следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие. Следует отметить, что специалист в данной области, читая раскрытие предмета изобретения, понимает, что возможны различные изменения в форме и деталях, без отступления от истинного объема настоящего изобретения, который следует определять по прилагаемой формуле изобретения, а не по конкретным вариантам.
[0181] В патентной и специальной литературе, упомянутой в настоящем документе, представлена информация, доступная специалисту в данной области. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области, к которой относится это изобретение. Изданные патенты, заявки и стандарты, приведенные здесь, включены в настоящую заявку путем ссылки в такой же степени, как если бы каждый из них был специально и отдельно указан для включения путем ссылки. В случае противоречий следует руководствоваться настоящим раскрытием, включая определения.