Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1

Чаулин А.М.1' 2, Дупляков Д. В.1, 2

ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия ? ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

Цель нашего обзора заключается в описании причин и механизмов, лежащих в основе повышения кардиальных тропонинов у пациентов без установленного инфаркта миокарда. Широкомасштабное внедрение высокочувствительных анализов для определения тропонинов в повседневную практику, которое достигло наибольшего распространения в странах Европы, привело к значительному ускорению лечебно-диагностического процесса и улучшению прогноза пациентов. Однако есть и отрицательная сторона методов с повышенной чувствительностью: чем выше способность по обнаружению тропонинов, тем ниже специфичность, что может затруднить и/или привести к ошибкам дифференциальной диагностики, особенно в том случае, если врачи-клиницисты будут полагаться на одни только лабораторные данные. На данный момент точно не установлено, какую роль могут играть субклинические повреждения миокарда у практически здоровых людей. В то же время большинство исследователей отмечают важность мониторирования патологических состояний, повреждающих миокард, так как концентрация циркулирующих тропонинов при данных нозологиях обладает тесной корреляцией с дальнейшим прогнозом. Актуальным направлением для улучшения дифференциальной диагностики служит установление точных механизмов повышения тропонинов для оценки сравнительной кинетики концентрации, что, безусловно, необходимо учитывать для совершенствования быстрых алгоритмов диагностики острого коронарного синдрома.

В 1-й части обзора мы обсуждаем ряд часто встречаемых состояний, сопровождающихся повышением сердечных изоформ тропонинов, не связанных с острым коронарным синдромом: физическая нагрузка и психоэмоциональный стресс, хроническая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, сепсис, заболевания скелетных мышц.

2-я часть посвящена клинико-диагностическому значению и механизмам повышения кардиальных тропонинов при миокардитах, кардиомиопатиях, синдроме такоцубо, сердечной недостаточности, воспалительных процессах с вовлечением ткани миокарда, тахиаритмиях, расслаивающей аневризме аорты, аутоиммунных поражениях миокарда, поражениях головного мозга (инсультах, субарахноидальных кровоизлияний). Немалое внимание уделено использованию тропонинов для оценки кардиотоксичности препаратов в связи с недавним появлением нового междисциплинарного раздела - кардиоонкологии. В заключение рассматриваются ложно-положительные и ложноотрицательные факторы интерференции, сопровождающие аналитический и преанали-тический этапы лабораторного исследования: гетерофильные антититела и аутоантитела, в том числе ревматоидный фактор, гемолиз и др.

Для цитирования: Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Часть 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 13-23. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12002. Статья поступила в редакцию 13.05.2019. Принята в печать 11.06.2019.

Ключевые слова:

тропонины I и Т, высокочувствительные тропонины, повреждение миокарда, инфаркт миокарда, некоронарные причины повышения тропонинов, хроническая почечная недостаточность, сепсис, физическая нагрузка, легочная эмболия, миопатии

Increased cardiac troponins, not associated with acute coronary syndrome. Part 1

Chaulin A.M.1'2, Duplyakov D.V.1

1 Samara Regional Cardiology Dispensary, Samara, Russia

2 Samara State Medical University, Samara, Russia

The aim of the review was to describe causes and mechanisms which underlie increased cardiac troponins Levels in patients without established myocardial infarction. Wide-scale introduction of high-sensitivity analysis for troponins determination in common use, which has reached the greatest distribution in Europe, has led to a significant quickening of theranostic and clinical outcome prediction processes. However, there is also a negative side in supersensitive methods: higher ability to detect troponins leads to lower specificity, which can make it difficult and/or lead to errors in differential diagnostics, especially if clinicians will rely only on laboratory findings. At the moment it has not yet been clearly identified what role subclinical myocardial injury can play in case of apparently healthy humans. At the same time, most researchers note the importance of affecting myocardium malconditions monitoring, since circulating concentration of troponins in these nosologies strongly correlate with further clinical prognosis. Hot topic for differential diagnostics improvement is establishment of exact mechanisms for increase in troponin levels to assess comparative kinetics of concentration, which, of course, must be taken into account in order to improve fast diagnostic algorithms for acute coronary syndrome.

In the first part of the review we discuss a number of commonly encountered conditions that are accompanied by an increase in cardiac isoforms of troponins which is not associated with acute coronary syndrome: physical activity and psychoemotional stress; chronic renal failure, pulmonary artery thromboembolia, sepsis, and skeletal muscle disorders.

Keywords:

troponins I and T,

high-sensitivity

troponins,

myocardial

injury,

myocardial

infarction, non-

coronary causes

of elevated

troponins,

chronic renal

The second part is devoted to clinicodiagnostic importance and mechanisms of cardiac troponins Levels elevation in myocarditis, cardiomyopathies, takotsubo syndrome, cardiac decompensation, inflammatory processes with myocardial tissue involvement, tachyarrhythmias, aortic dissection, autoimmune myocardial damage, brain injury (cerebral hemorrhages, subarachnoidal hemorrhages). Considerable attention is paid to troponins usage for evaluation of drugs cardiotoxicity in connection with recent appearance of a new interdisciplinary section - cardiac oncology. In conclusion false-positive and false-negative interference factors that accompany analytical and preanalytical stages of laboratory assessment are considered: heterophile antibodies and autoantibodies, including rheumatoid factor, hemolysis, etc.

For citation: Chaulin A.M., Duplyakov D.V. Increased cardiac troponins, not associated with acute coronary syndrome. Part 1. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7

Received 13.05.2019. Accepted for publication 11.06.2019.

failure, sepsis,

exercise,

pulmonary

embolism,

myopathies

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВЫСОКОЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ АНАЛИЗОВ. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИЧИН ПОВЫШЕНИЯ ТРОПОНИНОВ ПРИ ОТСУТСТВИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА

Повышение кардиальных тропонинов (сТп) в биологических жидкостях свидетельствует об обратимом или необратимом повреждении кардиомиоцитов, но не объясняет этиологию и патогенез этого повреждения. Данные относительно распространенности и частоты встречаемости причин повышенных уровней сТп вне определенного инфаркта миокарда (ИМ) различаются в работах разных авторов, тем не менее, основными считаются следующие: длительная и/или чрезмерная физическая нагрузка, воспалительные поражения сердца (миокардиты и др.), хроническая почечная недостаточность (ХПН), сепсис и септический шок, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), использование кардиотоксических лекарственных пре-

паратов, заболевания скелетных мышц, все разновидности кардиомиопатий и др. (см. рисунок). Изучение механизмов повышения сТп при перечисленных выше состояниях имеет не только большую теоретическую ценность, но и большое практическое значение, необходимое для разработки и совершенствования алгоритмов дифференциальной диагностики ИМ от данных состояний.

Глобальную распространенность высокочувствительных анализов, а также выполнение ключевых рекомендаций универсального определения инфаркта миокарда оценили А. Anand и соавт. (2019). С помощью телефонного анкетирования авторы опросили 1902 крупных медицинских центра в 23 странах, распределенных по 5 континентам. Оказалось, что кардиальные тропонины были основными диагностическими биомаркерами в 96% учреждений. Высоко- и ультрачувствительные анализы на тропонины проводили в 41% центров, причем наблюдался широкий разброс от 7% в Северной Америке до 60% в Европе, в большинстве центров при этом применялась стратегия серийных измерений с преобладанием ускоренных диагностических путей (0^3 ч). В качестве

ПРИЧИНЫ ПОВЫШЕНИЯ КАРДИАЛЬНЫХ ТРОПОНИНОВ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

Неишемические/преимущественно неишемические причины повышения кардиальных тропонинов

* Более подробный список и другие варианты классификации см. [1, 2]. ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство; АКШ -аортокоронарное шунтирование; ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии; ЦНС - центральная нервная система.

значений отсечки использовали уровни 99-го перценти-ля, однако при этом только 18% учитывали тендерные особенности 99-го перцентиля [3].

В США гораздо осторожнее отнеслись к использованию высокочувствительных анализов на практике. И только в январе 2017 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило первый анализ hs-TnT (Roshe Diagnostics) V поколения для клинического использования в повседневной практике. Второй недавно одобренной FDA в США диагностической тест-системой стал Abbott-hs-cTnI-Architect [4].

ПОВЫШЕНИЕ ТРОПОНИНОВ ПРИ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ, СТРЕССЕ, СТРЕСС-ТЕСТАХ

Повышение тропонинов нередко наблюдается при физической нагрузке, что было показано с помощью умеренно чувствительных тестов на тропонин, высокочувствительные методы регистрируют гораздо больший процент положительных результатов у спортсменов; с помощью высокочувствительных анализов удалось обнаружить тропонины после психоэмоциональных стрессов.

В работе J. Scherr и соавт. определяли кардиальные (hs-сТпТ, NT-proBNP, h-FABP), воспалительные (ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа) и ренальный (цистатин С) биомаркеры в сыворотке крови 102 бегунов-марафонцев со средним возрастом 42,9+9 лет перед стартом, после финиша и через 24 и 72 ч после забега. Авторы отметили повышение всех биомаркеров после финиша в сравнении с показателями до старта: hs-сТпТ повысился примерно в 10 раз (с 0,00361 до 0,031 нг/мл), NT-proBNP поднялся в 3 раза (с 34,9 до 92,6 нг/мл), h-FABP стал выше в 6 раз (с 7,66 до 44,99 мкг/л). Среди воспалительных биомаркеров было зафиксировано повышение С-реактивного белка в 28 раз, а ИЛ-6 в 15,5 раза, почечный биомаркер (цистатин С) увеличился всего в 1,22 раза. Нормализация уровня hs-сТпТ произошла через 72 ч после финиша [5].

А. MingeLs обнаружил повышение уровней тропонинов (сТпТ, сМ и hs-сШ) в 8-10 раз сразу после марафонской дистанции; определение через 24 ч после забега показало снижение концентрации тропонинов, однако они все еще превышали исходные показатели (до забега) в 3-4 раза. Более высокие уровни тропонинов определяли у марафонцев старшего возраста и с меньшей физической подготовкой. Отмечалась тесная и достоверная корреляция между результатами тестов обычного и высокочувствительного теста на тропонин Т после финиша (r=0,995; р<0,001) [6].

Показано, что длительные физические нагрузки приводят к краткосрочному повышению тропонинов, что связывают с увеличением нагрузки на миокард. Катехолами-ны вызывают тахикардию и спазм сосудов, что приводит к нарушению равновесия между потребностью миокарда в кислороде и субстратах метаболизма, возрастающей на фоне тахикардии и снижения способности коронарных артерий по их доставке. Все это приводит к временному нарушению метаболизма кардиомиоцитов и обратимому повреждению [7, 8].

A.J. Richardson и соавт. тоже обнаружили значимый подъем уровней (более чем в 10 раз) hs-сШ у обследованных ими 52 марафонцев в Брайтоне (Великобритания) со средним возрастом 39+11 лет. Концентрация hs-сТпТ была измерена за 48 ч до забега и в течение 10 мин после завершения марафона: 5,60+3,27; 74,52+30,39 нг/л, р<0,001. Автор отметил одну интересную особенность, не встречаемую в предыдущих исследованиях тропонинов у марафонцев: интенсивность бега, оцененная по параметрам спортивной медицины (частота сердечных сокращений, максимальное потребление кислорода, вентиляционный порог), коррелировала с уровнем hs-сТлТ в сыворотке крови [9].

Установлено, что стресс-эхокардиография с физической (физические упражнения, велоэргометр и др.) или фармакологической (добутамин, дипиридамол и др.) нагрузкой обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике коронарного атеросклероза и позволяет прогнозировать вероятность неблагоприятного течения ИБС (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, необходимость реваскуляризации миокарда) [10, 11]. Однако чувствительность методов функциональной диагностики уступает возможностям лабораторной диагностики, в особенности высокочувствительным анализам на тропонин, которые продолжают совершенствоваться, данные об этом утверждены и обновляются на сайте IFCC (Международной федерации клинической химии) [12, 13].

Е. Samaha и соавт. впервые изучили кинетику hs-c^ у 48 пациентов после проведения стресс-эхокардиографии для установления возможной ассоциации уровня hs-c^ с индуцибельной (индуцированной) ишемией миокарда. Проводили измерения образцов сыворотки крови до нагрузки, через 30 мин, 1, 2 и 4-6 ч после нагрузки. Отмечено, что максимальный прирост концентрации hs-c^ наблюдался через 4-6 ч после выполнения добутаминовой стресс-эхокардиографии [п=15; медиана Ahs-c^ = +9,7 нг/л (123%)] и был выше, чем при стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой [п=33; медиана Ahs-c^ = +2,3 нг/л (33%)]. Увеличение hs-c^ было зарегистрировано у всех пациентов, а положительный стресс-тест, по данным сниженной локальной сократимости на эхокардиографии, - только у 3 пациентов, что позволило сделать вывод об отсутствии ассоциации уровней hs-c^ со стресс-индуцированной миокардиальной ишемией [14].

Опираясь на полученные данные исследователей, продемонстрировавших прямо пропорциональную зависимость повышения концентрации тропонинов в сыворотке крови и ротовой жидкости от стадии ИБС и стенокардии [15], а также тесную корреляцию hs-сШ с интенсивностью бега [9], высокочувствительные анализы на тропонин могут стать более точной и надежной альтернативой, чем эхокардиография, или важным дополнительным критерием для выявления, стратификации и прогнозирования латентной ИБС, что, безусловно, требует дальнейшего изучения и уточнения.

Обследование молодых элитных спортсменов-членов немецкой сборной по гребле на лодках класса «Дракон»

до и через 1 ч после трехэтапной интервальной (прерывистой) высокоинтенсивной тренировки не выявили повышения концентрации hs-cTnT, несмотря на то, что значительно повысились натрийуретические пептиды (NT-proBNP), кре-атинкиназа, миоглобин в сыворотке крови.

Примечательно, что концентрация NT-proBNP была достоверно выше у женщин, а у спортсменов мужского пола были зафиксированы более высокие значения креатинкиназы и миоглобина по сравнению со спортсменками. Отсутствие прироста hs-cTnT авторы объясняют особенностями спортсменов и тренировочного процесса. Так, у хорошо тренированных спорстменов степень повышения менее значительна, и снижение до базовых уровней происходит быстрее по сравнению со спортсменами-любителями. Тренировочный процесс данного исследования, в отличие от изнуряющей марафонской дистанции, состоял из трех этапов относительно короткой высокоинтенсивной нагрузки, причем после каждого этапа был 1-2-часовой период восстановления, на основании чего авторы предположили, что концентрация hs-cTnT успела вернуться в норму [16].

Наблюдаемые гендерные особенности преобладания креатинкиназы и миоглобина у мужчин связаны с более выраженным объемом мышечной массы. В свою очередь, концентрации NT-proBNP выше у женщин, что согласуется с большинством исследований, однако с чем это связано, точно не установлено. Гендерные особенности нормальных концентраций NT-proBNP могут различаться в 1,5-2 раза, в зависимости от используемой тест-системы, что необходимо принять во внимание для более точной дифференциальной диагностики. Эти данные представлены Комитетом по клиническому применению сердечных биомаркеров IFCC на сайте http://www.ifcc.org/ ifcc-education-division/emd-committees/committee-on-cLinicaL-appLications-of-cardiac-bio-markers-c-cb/ [13].

В ряде работ высказывается мысль о развитии незначительных (субклинических) некрозов миокарда, но большинство исследователей считают, что длительная и/или чрезмерная физическая нагрузка ведет к транзи-торной (преходящей) ишемии миокарда, которая сопровождается обратимым повреждением кардиомиоцитов. Основанием для подобного заявления считают более кратковременный подъем уровня тропонинов по сравнению с длительной циркуляцией тропониновых белков при инфаркте миокарда: 12-72 ч в зависимости от длительности и тяжести физической нагрузки [17]. Вторым доказательством обратимости миокардиальных нарушений стали данные МРТ с гадолинием, которые не обнаружили очаги некроза, склероза и воспаления в миокарде у здоровых спортсменов с повышенной концентрацией кардиальных тропонинов во время физической нагрузки [18]. Наиболее вероятным механизмом повышения тропонинов при физической нагрузке считается образование и высвобождение мембранных везикул. Эти везикулы вместе с их белковым содержимым (цитозольный пул тропонинов и др.) поступают в кровоток либо возвращаются обратно в цитоплазму кардиомиоцита. С помощью электронной микроскопии было показано, что количество

мембранных везикул на поверхности кардиомиоцита возрастает в зависимости от длительности ишемии [8, 19].

Отмечается связь психоэмоционального напряжения с повышением концентрации тропонинов. А. Ьанап'по впервые отметил взаимосвязь кортизола, усиленно вырабатывающегося в ответ на нервно-психическое напряжение, с повышенной концентрацией Иэ-сТпТ у 508 человек без признаков поражения коронарных артерий. Необходимы дальнейшие исследования для того, чтобы понять, какую роль играет стресс в патофизиологии повреждения кардиомиоцитов [20].

Таким образом, физическая нагрузка и психоэмоциональное напряжение может давать подъем уровня кардиальных тропонинов в несколько раз, но это повышение относительно кратковременное и не ассоциируется с необратимой гибелью кардиомиоцитов при длительной ишемии миокарда. Данное обстоятельство может использоваться для выявления скрытых форм ИБС с помощью нагрузочных проб.

ПОВЫШЕНИЕ КАРДИАЛЬНЫХ ТРОПОНИНОВ ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

По современным представлениям, кардиальные тро-понины обнаруживаются в сыворотке крови у всех здоровых людей в концентрациях менее 99-го перцентиля верхней границы нормы (ВГН) при использовании ультрачувствительных тропониновых тест-систем. Концентрация тропонина в крови в определенный момент времени определяется тонким балансом между скоростью его поступления в кровоток и скоростью его элиминации из кровотока. Учитывая факт наличия кардиальных тропонинов в сыворотке крови и других биологических жидкостей у здоровых людей, его можно рассматривать как продукт нормального метаболизма миокарда. Возможные механизмы высвобождения кардиальных тропонинов из кардиомиоцитов здоровых людей описаны, и продолжается их изучение и уточнение [19]. Элиминация тропонинов из кровотока происходит несколькими способами: 1) клетками ретикулоэндотелиальной системы, внутри которых тропонин расщепляется специфическими про-теазами; 2) внеклеточным расщеплением в кровотоке; 3) гломерулярной фильтрацией.

Почечная фильтрация как главный механизм экскреции тропонина признавалась далеко не всеми учеными ввиду отсутствия прямых доказательств [21, 22]. В 2017 г. Р. Регуап и соавт. показали, что главную роль в процессах удаления тропонина I из крови играет гломе-рулярная фильтрация. Концентрация И$-сТп1 обнаружена в моче у всех обследуемых пациентов, и было показано, что его уровень коррелировал с артериальным давлением на основании статистически значимых отличий уровней И$-сТп1 мочи в гипертензивной и нормотензивной группах пациентов (р=0,0451) [23, 24]. Как известно, рост артериального давления прямо пропорционально усиливает клубочковую фильтрацию, расчет которой производится по креатинину. Отмечается достоверная

взаимосвязь повышения концентрации тропонина Т в сыворотке с угнетением скорости гломерулярной фильтрации, концентрацией креатинина и с возрастом [25]. J. Wilhelm и соавт. также отметили корреляцию уровня hs-cTnT с креатинином сыворотки крови (r=0,554; р<0,001) [26]. В крупномасштабном когортном исследовании CRIC hs-TnT был обнаружен у 81% пациентов из 2464 участников, страдающих ХПН без явных признаков сердечнососудистой патологии. Было показано, что более низкая скорость клубочковой фильтрации связана с более высокими уровнями hs-TnT: так, у пациентов с СКФ <30 мл/мин концентрация hs-TnT была в 3 раза выше, чем у людей с СКФ >60 мл/мин [27]. Однако подтвердить взаимосвязь редуцированной почечной фильтрации с повышением уровня кардиального тропонина в крови удалось не всем исследователям [28-30]. Мы предполагаем, что это связано с аналитическими характеристиками используемых тропониновых тест-систем, а также с дизайном исследования, что нуждается в дальнейшем подтверждении.

Некоторые исследователи считают, что основную роль в элевации кардиальных тропонинов при ХПН играет уремическая скелетная миопатия («скелетная гипотеза»). Накопление эндогенных токсинов при ХПН приводит к альтерации скелетных мышц и последующей их репаративной регенерации, в процессе которой, как и во время эмбрионального гистогенеза, происходит реэк-спрессия кардиальных изоформ тропонинов. V. Ricchiutti и F. Apple обнаружили экспрессию информационной РНК кардиального тропонина Т и кардиальные изоформы тропонина Т в скелетной мускулатуре у 50% пациентов с терминальной ХПН, находящихся на гемодиализе, однако не сообщили, в биоптатах каких именно скелетных мышц была обнаружена реэкспрессия [31]. В то же время другие исследователи отрицают наличие тесной связи между уремической скелетной миопатией и повышением концентрации тропонина Т [32]. С. Haller и соавт. сообщили об отсутствии кардиального тропонина Т в биоптатах скелетных мышц брюшной стенки у 5 пациентов с терминальной ХПН [33]. Таким образом, данные относительно реэкспрессии кардиальных изоформ в скелетных мышцах при уремической миопатии противоречивы.

Еще одной возможной причиной высокого уровня кардиальных тропонинов считается повреждение кар-диомиоцитов как вследствие прямого воздействия на них, постоянно аккумулируемых при ХПН токсинов, так и ввиду возрастания объема циркулирующей крови и нагрузки на миокард желудочков, что ведет к их постепенной компенсаторной гипертрофии, стенозу субэпикарди-альных венечных артерий, появлению субклинических микроинфарктов и кардиосклерозу (декомпенсации). Наличие очагов микроинфаркта и кардиосклероза было обнаружено у некоторых умерших от ХПН пациентов без клинических признаков кардиоваскулярного поражения при патологоанатомических исследованиях [31, 34].

Таким образом, главная причина и механизм повышения кардиальных тропонинов при ХПН окончательно не установлены. Учитывая сказанное выше, наиболее вероятным механизмом является нарушенная почечная

элиминация, что, однако, требует дальнейшего уточнения ввиду малочисленности подобных исследований. Нельзя отрицать действие нескольких механизмов с преобладанием одного из них в определенной ситуации.

ПОВЫШЕНИЕ КАРДИАЛЬНЫХ ТРОПОНИНОВ

ПРИ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой ТЭЛА допускают применение сердечных тропонинов в качестве одного из основных маркеров для стратификации риска этого заболевания [35].

G. Kilinc и соавт. изучали уровень тропонина I у пациентов с ТЭЛА с использованием умеренно чувствительной тест-системы (Beckman Coulter Inc.), которая является хе-милюминесцентным иммуноанализом с двумя антителами (типа «сэндвич»). Согласно инструкции производителя, уровень тропонина I более 0,01 нг/мл расценивался как повышенный. В исследование были включены 106 пациентов с подозрением на ТЭЛА, в последующем диагноз подтвердился только у 63 человек. Повышенный уровень тропонина I был отмечен только у 50,8% (n=32) пациентов с подтвержденной ТЭЛА и у 11,6% пациентов без ТЭЛА (р<0,001). Оказалось, что повышенный уровень тропонина I при ТЭЛА имеет: чувствительность - 50,8; специфичность - 88,3; положительное предсказательное значение (PPV) - 86,4%; отрицательное предсказательное значение (NPV) - 55,8%. Если анализировали комбинацию повышения уровней как тропонина I, так и D-димера, то чувствительность в диагностике ТЭЛА увеличивалась до 93,5%, при некоторой потере специфичности - 54,5%. Уровень тропонина I оказался повышенным у 80% пациентов с массивной ТЭЛА, у 56,25% с субмассивной ТЭЛА и у 38,4% с немассивным поражением [36].

Е. Giannitsis и соавт., используя умеренночувстви-тельные тесты, отметили повышение кардиальных тропонинов у 50% пациентов с массивной ТЭЛА, в 35% случаев -при субмассивной ТЭЛА и практически не зафиксировали подъем уровня тропонинов при немассивной ТЭЛА [37].

Метаанализ С. Becattini и соавт., посвященный прогностической ценности умеренно чувствительных тропонинов при ТЭЛА, показал, что прогностическая значимость тропонина Т и I оказалась примерно одинаковой, и повышение их уровней более 99-го перцентиля достоверно связано с высоким риском смерти. Однако следует отметить, что у тропонин-негативных пациентов также сохраняется высокий риск неблагоприятных исходов [38].

Немецкие ученые изучили сравнительную кинетику выделения тропонина T с помощью умеренно чувствительного анализа III поколения (Roshe Elecsys, 2010, 99-й перцентиль ВГН = 0,01 мкг/л) у пациентов с ТЭЛА без ИБС и у пациентов с ИБС и мелкоочаговым ИМ. Уровень тропонина Т оказался повышенным у 56% пациентов с ТЭЛА при поступлении, а через 8 ч от момента поступления он повысился у всех пациентов, достигнув через

10 ч в среднем 0,40-0,48 мкг/л (нг/мл), после чего стал постепенно снижаться. Длительность циркуляции в cut-off-концентрациях у большинства пациентов составила 30-60 ч. При мелкоочаговом некрозе пиковые концентрации тропонина Т составили 0,22-0,41 нг/мл, и он оставался повышенным более длительное время по сравнению с ТЭЛА - 120-160 ч [39].

Важным показателем, определяющим тяжесть и прогноз ТЭЛА, служит дисфункция правого желудочка, которая повышает вероятность смерти в 2-5 раз, по сравнению с теми пациентами, у которых она не наблюдается. Карди-альные тропонины I и T, а также NT-proBNP коррелируют с наличием и степенью правожелудочковой дисфункции, что может стать хорошей альтернативой эхокардиографи-ческой оценке в тех ситуациях, когда по некоторым причинам ее провести невозможно. Т. Meyer и соавт. оценили диагностическую пользу тропонина I в выявлении дисфункции правого желудочка при острой ТЭЛА у 36 пациентов: более У3 оказались тропонин-позитивными, из которых у большинства, помимо этого, эхокардиографические размеры правого желудочка составили >30 мм. Повышенные уровни тропонина I были достоверно связаны не только с дилатацией правого желудочка (p=0,009), но и со значительно большим количеством сегментарных дефектов по данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких (p=0,0002). По сравнению с тропонином I концентрация D-димеров имела более значимую чувствительность в диагностике ТЭЛА, однако она не была ассоциирована с расширением правого желудочка (p=0,35) [40]. Согласно данным М. Cotungo и соавт., повышенные уровни тропонина Т и NT-proBNP при ТЭЛА взаимосвязаны с дисфункцией правого желудочка, причем NT-proBNP обладает большей ценностью для ее выявления и прогноза [41].

М. Lankeit и соавт. определяли умеренно- и высокочувствительный тропонин Т для оценки прогноза у 153 пациентов с ТЭЛА. Повышенный hs-cTnT (>99-го перцентиля ВГН = 14 пг/мл) был зафиксирован у 64,1% пациентов, которые в дальнейшем умерли, тем самым прогностическая чувствительность и отрицательное прогностическое значение теста оказались равными 100%. В то же время у 50% пациентов с неблагоприятным краткосрочным прогнозом уровни тропонина Т, по данным теста с обычной чувствительностью, оказались ниже 99-го перцентиля ВГН, что в очередной раз показало меньшую состоятельность умеренно чувствительных тестов в оценке прогноза пациентов с ТЭЛА [42]. Определение краткосрочного и долгосрочного прогноза имеет очень большое значение в лечебно-диагностическом процессе: так, лица с благоприятным прогнозом (уровень hs-Tn ниже 99-го перцентиля ВГН) могут получать менее агрессивную терапию и, возможно, раньше выписываться из стационара.

Таким образом, для оценки прогноза проблем у пациентов с ТЭЛА гораздо предпочтительнее использование высокочувствительных тропонинов, так как по результатам умеренно чувствительных тестов, которые примерно в половине случаев «не видят» прогностически значимые для ТЭЛА концентрации, эти пациенты могут быть ошибочно включены в группу с благоприятным прогнозом, что может

повлиять на тактику дальнейшего ведения. В то же время использование высокочувствительных анализов затрудняет дифференциальную диагностику ТЭЛА и ИМ.

Предполагаемым механизмом повышения кардиаль-ных тропонинов в крови при ТЭЛА считается выход ци-тозольного пула тропонинов через интактную мембрану кардиомиоцитов правого желудочка вследствие резко возросшей на него постнагрузки, подобно тому, как это происходит при выполнении значительной физической нагрузки. Вторая точка зрения сформировалась благодаря находкам патологоанатомов, которые обнаружили очаги инфарктов правого желудочка у больных, скончавшихся от массивной ТЭЛА, при здоровых коронарных артериях. Некроз кардиомиоцитов в данном случае возникает из-за резкой перегрузки правого желудочка и его дилатации, в результат чего происходит сдавление коронарных артерий, проходящих в толще мышечной ткани с нарушением процессов перфузии миокарда.

J.Y. Kim и соавт. предлагают использовать соотношение D-димеры/тропонин I для дифференциации пациентов с острой легочной эмболией от ИМ. Авторы провели ретроспективное исследование 771 пациента, доставленных в отделение неотложной помощи. Оказалось, что концентрация D-димеров была повышена у 49,5% пациентов с ИМ, а элевация тропонина I наблюдалась у 38,6% пациентов с установленной ТЭЛА, что в данном случае сильно затруднило диагностику. Однако при использовании соотношения D-димеры/тропонин I >1,82 чувствительность и специфичность в диагностике ТЭЛА составили 93,3 и 86,6% соответственно, что значительно превосходило диагностическую ценность отдельных маркеров. Использование данного соотношения позволит избежать инва-зивной процедуры коронарографии [43].

ПОВЫШЕНИЕ КАРДИАЛЬНЫХ ТРОПОНИНОВ ПРИ СЕПСИСЕ

О повышенных концентрациях тропонинов при сепсисе сообщается во многих работах, однако патофизиологические механизмы этого повышения остаются предметом дискуссий. Предположительной причиной выхода тропонинов из кардиомиоцитов является ишемия миокарда, которая возникает при нарушении равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой. Данное несоответствие в кислородном спросе и предложении имеет многообразную этиологию и патофизиологические пути: наиболее значимыми из них являются - лихорадка, гипотензия, дыхательная недостаточность, нарушения кислотно-основного баланса и микроциркуляции, что ведет к гипоперфузии миокарда. В свою очередь, на фоне лихорадки и гипотензии возникает тахикардия, при которой расход кислорода и субстратов метаболизма превышает способность венечных артерий по их доставке, в результате чего замыкается «порочный круг», что ведет к нарушению метаболизма миокарда и гибели кардиомиоцитов [44].

Другие исследователи приписывают сепсис-индуцированной ишемии второстепенную роль и считают,

что миокард в большей степени повреждается медиаторами воспаления: ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и др., бактериальными эндо- и экзотоксинами и др., способными вызывать септическую кардиомиопатию, повреждение и апоптоз кардиомиоцитов и т.д., что и приводит к высвобождению кардиальных тропонинов в системный кровоток. Стоит отметить, что тяжелый сепсис и септический шок часто сопровождаются возникновением полиорганной патологии, в частности почечной недостаточности, которая также будет вносить свой вклад в повышение кардиальных тропонинов. Наиболее вероятным кажется комплексное воздействие факторов, чье преобладание зависит от причины, вызвавшей сепсис.

Уровень hs-TnT был повышен у 197 из 313 обследованных пациентов (62,9%) с сепсисом, отмечались более высокие значения hs-TnT у больных тяжелым сепсисом (52,6 пг/мл) и септическим шоком (65,1 пг/мл) по сравнению с неосложненным сепсисом (14,5 пг/мл) (p<0,001). Несмотря на достоверно более низкие уровни у пациентов с неосложненным сепсисом, он был повышен у половины пациентов (51,6%) с неосложненным сепсисом и у 34,5% пациентов без сопутствующей ренальной патологии. Установлена корреляция уровня hs-TnT с ИЛ-6 (г=0,193; p<0,005), прокальцитонином (r=0,265; p<0,001), креа-тинином (r=0,554; p<0,001), шкалой тяжести пациентов APACHE II (r=0,654; p<0,001) [45]. Это исследование показывает необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики сепсиса с ИМ и ценность hs-TnT для оценки тяжести состояния пациентов и определения прогноза при сепсисе.

Н. Rosjo и соавт. определяли тропонин Т обычным и высокочувствительным методом у 207 септических пациентов. hs-TnT был выше 99-го перцентиля у 80% пациентов, а умеренно чувствительный тропонин Т - только у 42% пациентов. В данном исследовании показано, что тропонины не являются независимыми предикторами летальности [46].

Вместе с тем метаанализ F. Bessiere, включивший 13 исследований и 1227 пациентов, показал, что повышенный тропонин был связан с более высоким риском смерти (AUC=0,68) [47].

ПОВЫШЕНИЕ КАРДИАЛЬНЫХ ТРОПОНИНОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

У многих пациентов со скелетными миопатиями отмечается повышение уровня кардиальных тропонинов даже при отсутствии ишемии и повреждения миокарда.

Ревматологи обнаружили повышение концентрации кардиального тропонина Т у большинства пациентов из 49 с идиопатической воспалительной миопатией: 23 - с полимиозитом; 16 - с дерматомиозитом и 10 - с миозитом, ассоциированным с коллагенозом. Наблюдалась сильная корреляция между уровнем общей креатинкиназы и кардиального тропонина Т (r=0,62; p=0,001), в то время как повышенная концентрация тропонина I была отмечена только у одного пациента [48].

Уровни кардиальных тропонинов Т и I оценивали у 78 пациентов с миопатиями, включающими мышечные дистрофии, воспалительные миопатии, миотонию и ней-рогенные мышечные патологии. Кардиальный тропонин Т был увеличен у 56 пациентов (72,8%), а тропонин I всего у 2 (2,6%). При распределении пациентов с повышенным уровнем тропонина Т по нозологиям оказалось, что он был повышен у всех пациентов с нейрогенными мышечными патологиями (100%), у 87% пациентов с мышечной дистрофией, у 75% - с воспалительными миопатиями, у 72% при миотонической дистрофии и ни у одного пациента с миотонией (0%). Исследования биоптатов скелетных мышц с помощью вестерн-блоттинга и масс-спектрометрии не показали наличия там кардиальных тропонинов [49].

Л. и соавт. использовали высокочувствитель-

ные анализы на тропонин I и тропонин Т для обследования 74 пациентов с наследственными и приобретенными скелетными миопатиями. Уровни Иэ-ТпТ были повышены у гораздо большего количества пациентов (>14 нг/л; 68,9%) по сравнению с иб-тп1 (>26 нг/л; 4,1%). Отмечалась тесная корреляция Иэ-ТпТ с креатин-киназой (г=0,679) и еще более тесная с миоглобином (г=0,786). Серийные измерения показали хронически повышенные уровни тропонина и, по расчетам авторов, у 30,1% пациентов соответствовали критериям для постановки диагноза «инфаркт миокарда». Исследование 9 биоптатов скелетных мышц не выявило там сердечных изоформ тропонина, на основании чего исследователи пришли к выводу о перекрестной реакции коммерческих антител к кардиальным тропонинам с изоформами тропонина скелетных мышц [50]. Однако, по определенным причинам, было обследовано только 9 образцов, что не позволяет с полной уверенностью говорить о полном отсутствии повторной экспрессии кардиальных тропонинов при скелетных миопатиях, и это ранее отмечалось и другими исследователями [51]. Недавнее когортное исследование также обнаружило информационную РНК и пептидные фрагменты кардиального тропонина Т с помощью масс-спектрометрии у пациентов с болезнью Помпе - наследственного гликогеноза, преимущественно повреждающего нервные и мышечные клетки по всему организму [52]. Таким образом, данные относительно источника положительных результатов тропониновых тестов при скелетных миопатиях противоречивы и нуждаются в дальнейшем уточнении.

G. РиписоНи сообщил о повышении кардиального тропонина I в сыворотке у 19 из 91 пациента с рабдомиоли-зом без признаков коронарного поражения [53]. G. ЕдИо1т описал клинический случай значительного повышения Иэ-ТпТ (471 нг/л, 99-й перцентиль <14 нг/л) у 48-летней пациентки с лекарственно-индуцированным рабдомиоли-зом. Концентрации миоглобина (29 120 мкг/л), креатинкиназы общей (30 750 ед./л) и МВ-изоформы (162 мкг/л при норме <3 мкг/л) были также значительно повышены [54].

Таким образом, при скелетных миопатиях с большей частотой повышается кардиальный тропонин Т, а не I, что было показано как умеренно чувствительными, так и вы-

сокочувствительным методами, и это может затруднять дифференциальную диагностику. При рабдомиолизе нередко отмечается и повышенный уровень тропонина I. Использование маркеров повреждения скелетных мышц (креатинкиназы общей и миоглобина) в данном случае необходимо для проведения дифференциальной диагностики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличение тропонинов, возникающее после физических упражнений, отличается быстрым возвращением к норме, в отличие от ИМ, однако это может стать проблемой на этапе поступления в стационар и затруднит диагностику. Высокочувствительные тропонины, по всей видимости, подходят на роль отличных биомаркеров для спортивной медицины при оценке состояния здоровья спортсменов, а также для нормирования физической нагрузки. Однако пока отсутствуют исследования,

оценивающие взаимосвязи повышенных концентраций высокочувствительных тропонинов с долгосрочным прогнозом и состоянием здоровья спортсменов. Определение тропонинов при легочной эмболии, сепсисе, а также при почечной недостаточности обладает как кратковременной, так и пролонгированной положительной прогностической ценностью, позволяя оценивать состояние миокарда, но в то же время обусловливает трудности в дифференциальной диагностике. Повышение тропони-нов при заболеваниях скелетных мышц требует дополнительных фундаментальных исследований по выявлению точной причины их повышения; в случае установления перекрестных реакций со скелетными тропонинами, гипотетически возможными для некоторых используемых тест-систем, необходимы их технические коррекции для безопасного использования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Чаулин Алексей Михайлович (Chaulin Aleksey M.) - врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», ассистент кафедры гистологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия

E-maiL: aLekseymichaiLovich22976@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-2712-0227

Дупляков Дмитрий Викторович (Duplyakov Dmitriy V.) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-maiL: dupLyakov@yahoo.com https://orcid.org/0000-0002-6453-2976

ЛИТЕРАТУРА

1. Anand A., Shah A.S.V., Beshiri A., Jaffe A.S. et al. Global adoption of high-sensitivity cardiac Troponins and the universal definition of myocardial infarction // Clin. Chem. 2019. Vol. 62, N 2. URL: http:// clinchem.aaccjnls.org/cgi/doi/10.1373/clinchem.2018.298059.

2. Westermann D., Neumann J.T., Sorensen N.A., Blankenberg S. High-sensitivity assays for troponin in patients with cardiac disease // Nat. Rev. Cardiol. 2017. Vol. 14, N 8. P. 472-483. doi: 10.1038/ nrcardio.2017.48.

3. Thygesen K., Alpert J., Jaffe A., Chaitman B.R. et al.; ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction // Eur. Heart J. 2019. Vol. 43. P. 237-269. URL: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehy462.

4. Kelley W.E., Januzzi J.L., Christenson R.H. Increases of cardiac troponin in conditions other than acute coronary syndrome and heart failure // Clin. Chem. 2009. Vol. 55, N 12. P. 2098-2112. doi: 10.1373/ clinchem.2009.130799.

5. Scherr J., Braun S., Schuster T., Hartmann C. et al. 72-h kinetics of high-sensitive troponin T and inflammatory markers after marathon // Med. Sci. Sports Exerc. 2011. Vol. 43, N 10. P. 1819-1827. doi: 10.1249/ MSS.0b013e31821b12eb.

6. Mingels A., Jacobs L., Michielsen E., Swaanenburg J. et al. Reference population and marathon runner sera assessed by highly sensitive cardiac troponin T and commercial cardiac troponin T and I assays // Clin. Chem. 2009. Vol. 55, N 1. P. 101-108. doi: 10.1373/ clinchem.2008.106427.

7. Lippi G., Cervellin G., Banfi G., Plebani M. Cardiac troponins and physical exercise. It's time to make a point // Biochem. Med. 2011. Vol. 21, N 1. P. 55-62. PMID: 22141208.

8. Hickman P.E., Potter J.M., Aroney C., Koerbln G. et al. Cardiac troponin may be released by ischemia alone, without necrosis // Clin. Chim. Acta. 2010. Vol. 411, N 5-6. P. 318-323. doi: 10.1016/j. cca.2009.12.009.

9. Richardson A.J., Leckie T., Watkins E.R., Fitzpatrick D. et al. Post marathon cardiac troponin T is associated with relative exercise intensity // J. Sci. Med. Sport. 2018. Vol. 21, N 9. P. 880-884. doi: 10.1016/j. jsams.2018.02.005.

10. Дупляков Д.В. Возможности стресс-эхокардиографии и ультразвука высокого разрешения в оценке ишемической болезни и пороков сердца : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003.

11. Sicari R., Nihoyannopoulos P., Evangelista A., Kasprzak J. et al. Stress echocardiography expert consensus statement: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC) // Eur. J. Echocardiogr. 2008. Vol. 9. P. 415-437. doi: 10.1093/ ejechocard/jen175.

12. Garcia-Osuna A., Gaze D., Grau-Agramunt M., Morris T. et al. Ultrasensitive quantification of cardiac troponin I by a single molecule counting method: analytical validation and biological features // Clin. Chim. Acta. 2018. Vol. 486. P. 224-231. URL: https://doi.org/10.1016/]. cca.2018.08.015.

13. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine: Task Force on Clinical Applications of Cardiac Bio-Markers. Analytical Characteristics of Commercial Cardiac Troponin I and T Assays Declared by the Manufacturer. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. URL: http://www.ifcc.org/ifcc-educationdivision/emd-committees/task-force-on-clinical-applications-of-cardiac-biomarkers-tf-cb/

14. Samaha E., Brown J., Brown F., Martinez S.C. et al. High-sensitive cardiac troponin T increases after stress echocardiography // Clin. Biochem. 2019. Vol. 63. P. 18-23. URL: https://doi.org/10.1016/j. clinbiochem.2018.11.013.

15. Бунин В.А., Козлов К.Л., Линькова Н.С., Пальцева Е.М. Повышение концентрации тропонина-1 в слюне пациентов с ишемической болезнью сердца коррелирует со стадией развития заболевания // Комплексные пробл. серд.-сосуд. забол. 2017. Т. 6, № S4. С. 13-14.

16. Bauer P., Zeibler S., Walschied R., Mooren F.C. et al. Changes of cardiac biomarkers after high-intensity exercise in male and female elite athletes of dragon boating // J. Sports Sci. 2016. Vol. 4. P. 1-8. doi: 10.17265/2332-7839/2016.01.001.

17. Вельков В.В. Новые международные критерии инфаркта миокарда и высокочувствительные тропонины: новые возможности и новые проблемы // Клин. лаб. диагностика. 2014. Т. 59, № 1. С. 43-53.

18. O'Hanlon R., Wilson M., Wage R., Smith G. et al. Troponin release following endurance exercise: is inflammation the cause? a cardiovascular magnetic resonance study // J. Cardiovasc. Magn. Reson. 2010. Vol. 12, N 1. P. 38. URL: https://doi.org/10.1186/1532-429X-12-38.

19. Крикунова О.В., Висков Р.В. Сердечные тропонины в практике врача. М. : МЕДпресс-информ, 2016. 240 с.

20. Lazzarino A.I., Hamer M., Gaze D., Collinson P. et al. The association between cortisol response to mental stress and high sensitivity cardiac troponin T plasma concentration in healthy adults // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 62, N 18. P. 1694-1701. URL: http://dx.doi. org/10.1016/j.jacc.2013.05.070.

21. Ziebig R., Lun A., Hocher B., Priem F. et al. Renal elimination of troponin T and troponin I // Clin. Chem. 2003. Vol. 49, N 7. P. 11911193. doi: 10.1373/49.7.1191.

22. Ellis K., Dreisbach A.W., Lertora J. Plasma elimination of cardiac troponin I in end-stage renal disease // South. Med. J. 2001. Vol. 94, N 10. P. 993-996. PMID: 11702827.

23. Pervan P., Svagusa T., Prkacin I., Savuk A. et al. Urine high-sensitive troponin I measuring in patients with hypertension // Signa Vitae. 2017. Vol. 13, suppl. 3. P. 62-64. doi: 10.22514/SV133.062017.13.

24. Svagusa T., Golub A., Pikivaca T., Savuc A. et al. High sensitive troponin concentration stability in dialysate of anuric patients on haemodialysis // Signa Vitae. 2018. Vol. 14, suppl. 1, N 2. P. 35-38. URL: http://www.signavitae.com/2018/03/high-sensitive-troponin-concentration-stability-in-dialysate-of-anuric-patients-on-hemodialysis/

25. Ahmadi F., Dolatkhani F., Lessan-Pezeshki M., Mahdavi-Mazdeh M. et al. Cardiac troponins in patients with chronic kidney disease and kidney transplant recipients without acute cardiac symptoms // Iran J. Kidney Dis. 2014. Vol. 8, N 1. P. 31-36. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/24413718.

26. Wilhelm J., Hettwer S., Schuermann M., Bagger S. et al. Elevated troponin in septic patients in the emergency department: frequency, causes, and prognostic implications // Clin. Res. Cardiol. 2014. Vol. 103, N 7. P. 561-567. doi: 10.1007/s00392-014-0684-4.

27. Dubin R.F., Li Y., He J., Jaar B.G. et al. Predictors of high sensitivity cardiac troponin T in chronic kidney disease patients: a cross-sectional study in the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) // BMC Nephrol. 2013. Vol. 14. P. 229. URL: https://doi.org/10.1186/1471-2369-14-229.

28. Mair J., Lindahl B., Muller C., Giannitsis E. et al. What to do then you question cardiac troponin values // Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 2018. Vol. 7, N 6. P. 577-586. doi: 10.1177/2048872617708973.

29. de Filippi C.R., Herzog C.A. Interpreting cardiac biomarkers in the setting of chronic kidney disease // Clin. Chem. 2016. Vol. 63. P. 59-65. doi: 10.1373 / clinchem.2016.254748.

30. Arroyo D., Quiroga B., Panizo N., Rodriguez-Ferrero M. et al. High-sensitivity troponin T levels in kidney transplant recipients // Transplant. Proc. 2012. Vol. 44, N 9. P. 2545-2547. doi: 10.1016/j. transproceed.2012.09.073.

31. Ricchiutti V., Apple F.S. RNA expression of cardiac troponin T isoforms in diseased human skeletal muscle // Clin. Chem. 1999. Vol. 45, N 12. P. 2129-2135. PMID: 10585344.

32. Zumrutdal A.O., Bakinen O., Ucan H., Atalay H.V. et al. Relationship between uremic myopathy and false-positive cardiac troponin T test // Nephron. 2000. Vol. 86. P. 522-523. URL: https://doi. org/10.1159/000045852.

33. Haller C., Zehelein J., Remppis A., Muller-Bardorff M. et al. Cardiac troponin T in patients with end stage renal disease: absence of expression in truncal skeletal muscle // Clin. Chem. 1998. Vol. 44. P. 930-938. PMID: 9590364.

34. Ooi D.S., Isolato P.A., Veinot J.P. Correlation of antemortem serum creatine kinase, creatinekinase-MB, troponin I, and troponin T with cardiac pathology // Clin. Chem. 2000. Vol. 46, N 3. P. 338-344. PMID: 10702520.

35. Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S., Agnelli G. et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29, N 18. P. 2276-2315. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn310.

36. Kilinc G., Dogan O.T., Berk S., Epozturk K. et al. Significance of serum cardiac troponin I levels in pulmonary embolism // J. Thorac. Dis. 2012. Vol. 4, N 6. P. 588-593. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2012.10.13.

37. Giannitsis E., Muller-Bardorff M., Kurowski V., Weidtmann B. et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 211217. doi: 10.1161/01.CIR.102.2.211.

38. Becattini C., Vedovati M.C., Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism. A meta-analysis // Circulation. 2007. Vol. 116. P. 427-433. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.106.680421.

39. Muller-Bardorff M., Weidtmann B., Giannitsis E., Kurowski V. et al. Release kinetics of cardiac troponin T in survivors of confirmed severe pulmonary embolism // Clin. Chem. 2002. Vol. 48. P. 673-675. PMID: 11901075.

40. Meyer T., Binder L., Hruska N., Luthe H. et al. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 36, N 5. P. 1632-1636. doi: 10.1016/S0735-1097(00)00905-0.

41. Cotungo M., Orgaz-Molina J., Rosa-Salazar V., Guirado-Torrecillas L. et al. Right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism: NT-proBNP vs. troponin T // Med. Clin. 2017. Vol. 148, N 8. P. 339-344. URL: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2016.11.023.

42. Lankeit M., Friesen D., Aschoff J., Dellas C. et al. Highly sensitive troponin T assay in normotensive patients with acute pulmonary embolism // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31, N 15. P. 1836-1844. doi: 10.1093/eurheartj/ehq234.

43. Kim J.Y., Kim K.H., Cho J.Y., Sim D.S. et al. D-dimer/troponin ratio in the differential diagnosis of acute pulmonary embolism from non-ST elevation myocardial infarction // Korean J. Intern. Med. 2019 Jan 28. URL: https://doi.org/10.3904/kjim.2018.153.

44. Agewall S., Giannitsis E., Jernberg T., Katus H. Troponin elevation in coronary vs. non-coronary disease // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, N 4. P. 404-411. doi: 10.1093/eurheartj/ehq456.

45. Kumar A., Kumar A., Paladugu B., Mensing J. et al. Transforming growth factor-beta 1 blocks in vitro cardiac myocyte depression induced by tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and human septic shock serum // Crit. Care Med. 2007. Vol. 35, N 2. P. 358-364. doi: 10.1097/01.CCM.0000254341.87098.A4.

46. Rosjo H., Varpula M., Hagve T.A., Karlsson S. et al. Circulating high-sensitive troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome // Intensive Care Med. 2011. Vol. 37, N 1. P. 77-85. doi: 10.1007/s00134-010-2051-x.

47. Bessiere F., Khenifer S., Dubourg J., Durieu I. et al. Prognostic value of troponins in sepsis: a meta-analysis // Intensive Care Med. 2013. Vol. 39, N 7. P. 1181-1189. doi: 10.1007/s00134-013-2902-3.

48. Aggarwal R., Lebiedz-Odrobina D., Sinha A., Manadan A. et al. Serum cardiac troponin T, but not troponin I, is elevated in idiopathic inflammatory myopathies // J. Rheumatol. 2009. Vol. 36, N 12. P. 27112714. URL: http://www.jrheum.org/content/36/12/2711.

49. Schmid J., Birner-Gruenberger R., Liesinger L., Stojakovic T. et al. Elevated cardiac troponin T but not troponin I in patients with skeletal muscle disease // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38, N 1. URL: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehx502.P2612.

50. Schmid J., Liesinger L., Birner-Gruenberger R., Stojakovic T. et al. Elevated cardiac troponin T in patients with skeletal myopathies // J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 71, N 14. P. 1540-1549. doi: 10.1016/j. jacc.2018.01.070.

51. Messner B., Baum H., Fischer P., Quasthoff S. et al. Expression of messenger RNA of the cardiac isoforms of troponin T and I in myopathic skeletal muscle // Am. J. Clin. Pathol. 2000. Vol. 114, N 4. P. 544-549. PMID: 11026100.

52. Wens S.C.A., Schaaf G.J., Michels M., Kruijshaar M.E. et al. Elevated plasma cardiac troponin T levels caused by skeletal muscle damage in Pompe disease // Circ. Cardiovasc. Genet. 2016. Vol. 9, N 1. P. 6-13. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.115.001322.

53. Punukollu G., Gowda R.M., Khan I. A., Mehta N.J. et al. Elevated serum cardiac troponin I in rhabdomyolysis // Int. J. Cardiol. 2004. Vol. 96, N 1. P. 35-40. doi: 10.1016/j.ijcard.2003.04.053.

54. Egholm G., Pareek M. Drug-induced rhabdomyolysis with elevated cardiac troponin T // Case Rep. Med. 2015. 3 p. doi: 10.1155/2015/270204.

REFERENCES

1. Anand A., Shah A.S.V., Beshiri A., Jaffe A.S., et al. Global adoption of high-sensitivity cardiac Troponins and the universal definition of myocardial infarction. Clin Chem. 2019; 62 (2). URL: http://clinchem. aaccjnls.org/cgi/doi/10.1373/clinchem.2018.298059.

2. Westermann D., Neumann J.T., Sorensen N.A., Blankenberg S. High-sensitivity assays for troponin in patients with cardiac disease. Nat Rev Cardiol. 2017; 14 (8): 472-83. doi: 10.1038/nrcardio.2017.48.

3. Thygesen K., Alpert J., Jaffe A., Chaitman B.R., et al.; ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2019; 43: 237-69. URL: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy462.

4. Kelley W.E., Januzzi J.L., Christenson R.H. Increases of cardiac troponin in conditions other than acute coronary syndrome and heart failure. Clin Chem. 2009; 55 (12): 2098-112. doi: 10.1373/ clinchem.2009.130799.

5. Scherr J., Braun S., Schuster T., Hartmann C., et al. 72-h kinetics of high-sensitive troponin T and inflammatory markers after marathon. Med Sci Sports Exerc. 2011; 43 (10): 1819-27. doi: 10.1249/ MSS.0b013e31821b12eb.

6. Mingels A., Jacobs L., Michielsen E., Swaanenburg J., et al. Reference population and marathon runner sera assessed by highly sensitive cardiac troponin T and commercial cardiac troponin T and I assays. Clin Chem. 2009; 55 (1): 101-8. doi: 10.1373/ clinchem.2008.106427.

7. Lippi G., Cervellin G., Banfi G., Plebani M. Cardiac troponins and physical exercise. It's time to make a point. Biochem Med. 2011; 21 (1): 55-62. PMID: 22141208.

8. Hickman P.E., Potter J.M., Aroney C., Koerbin G., et al. Cardiac troponin may be released by ischemia alone, without necrosis. Clin Chim Acta. 2010; 411 (5-6): 318-23. doi: 10.1016/j.cca.2009.12.009.

9. Richardson A.J., Leckie T., Watkins E.R., Fitzpatrick D., et al. Post marathon cardiac troponin T is associated with relative exercise intensity. J Sci Med Sport. 2018; 21 (9): 880-4. doi: 10.1016/j. jsams.2018.02.005.

10. Duplyakov. D.V. Possibilities of stress echocardiography and high resolution ultrasound in the evaluation of coronary heart disease and heart defects: Diss. Moscow, 2003: 201 p.

11. Sicari R., Nihoyannopoulos P., Evangelista A., Kasprzak J., et al. Stress echocardiography expert consensus statement: European Association of Echocardiography (EAE) (a registered branch of the ESC). Eur J Echocardiogr. 2008; 9: 415-37. doi: 10.1093/ejechocard/jen175.

12. Garcia-Osuna A., Gaze D., Grau-Agramunt M., Morris T., et al. Ultrasensitive quantification of cardiac troponin I by a single molecule counting method: analytical validation and biological features. Clin Chim Acta. 2018; 486: 224-31. URL: https://doi.org/10.1016/j. cca.2018.08.015.

13. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine: Task Force on Clinical Applications of Cardiac Bio-Markers. Analytical Characteristics of Commercial Cardiac Troponin I and T Assays Declared by the Manufacturer. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. URL: http://www.ifcc. org/ifcc-educationdivision/emd-committees/task-force-on-clinical-applications-of-cardiac-biomarke rs-tf-cb/

14. Samaha E., Brown J., Brown F., Martinez S.C., et al. Highsensitive cardiac troponin T increases after stress echocardiography. Clin Biochem. 2019; 63: 18-23. URL: https://doi.org/10.1016/]. clinbiochem.2018.11.013.

15. Bunin V.A., Kozlov K.L., Linkova N.S., Paltseva E.M. An increase in troponin-I concentration in the saliva of patients with coronary heart disease correlates with the stage of disease development. Kompleksnye problemy serdechno-sosudistykh zabolevaniy [Complex Problems of Cardiovascular Diseases]. 2017; 6

16. Bauer P., Zeibler S., Walschied R., Mooren F.C., et al. Changes of cardiac biomarkers after high-intensity exercise in male and female elite athletes of dragon boating. J Sports Sci. 2016; 4: 1-8. doi: 10.17265/2332-7839/2016.01.001.

17. Velkov V.V. The new international criteria of cardiac infarction and highly sensitive troponins: new possibilities and new problems.

Kllnlcheskaya laboratornaya dlagnostlka [Clinical Laboratory Diagnostics], 2014; 59

18. O'Hanlon R., Wilson M., Wage R., Smith G., et al. Troponin release following endurance exercise: is inflammation the cause? a cardiovascular magnetic resonance study. J Cardiovasc Magn Reson. 2010; 12 (1): 38. URL: https://doi.org/10.1186/1532-429X-12-38.

19. Krikunova O.V., Viskov R.V. Heart troponin in practice of the doctor. Moscow: MEDpress-inform, 2016: 240 p.

20. Lazzarino A.I., Hamer M., Gaze D., Collinson P., et al. The association between cortisol response to mental stress and high sensitivity cardiac troponin T plasma concentration in healthy adults. J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (18): 1694-701. URL: http://dx.doi. org/10.1016/j.jacc.2013.05.070.

21. Ziebig R., Lun A., Hocher B., Priem F., et al. Renal elimination of troponin T and troponin I. Clin Chem. 2003; 49 (7): 1191-3. doi: 10.1373/49.7.1191.

22. Ellis K., Dreisbach A.W., Lertora J. Plasma elimination of cardiac troponin I in end-stage renal disease. South Med J. 2001; 94 (10): 993-6. PMID: 11702827.

23. Pervan P., Svagusa T., Prkacin I., Savuk A., et al. Urine highsensitive troponin I measuring in patients with hypertension. Signa Vitae. 2017; 13 (suppl 3): 62-4. doi: 10.22514/SV133.062017.13.

24. Svagusa T., Golub A., Pikivaca T., Savuc A., et al. High sensitive troponin concentration stability in dialysate of anuric patients on haemodialysis. Signa Vitae. 2018; 14 (2, suppl 1): 35-8. URL: http:// www.signavitae.com/2018/03/high-sensitive-troponin-concentration-stability-in-dialysate-of-anuric-patients-on-hemodialysis/

25. Ahmadi F., Dolatkhani F., Lessan-Pezeshki M., Mahdavi-Mazdeh M., et al. Cardiac troponins in patients with chronic kidney disease and kidney transplant recipients without acute cardiac symptoms. Iran J Kidney Dis. 2014; 8 (1): 31-6. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/24413718.

26. Wilhelm J., Hettwer S., Schuermann M., Bagger S., et al. Elevated troponin in septic patients in the emergency department: frequency, causes, and prognostic implications. Clin Res Cardiol. 2014; 103 (7): 561-7. doi: 10.1007/s00392-014-0684-4.

27. Dubin R.F., Li Y., He J., Jaar B.G., et al. Predictors of high sensitivity cardiac troponin T in chronic kidney disease patients: a cross-sectional study in the chronic renal insufficiency cohort (CRIC). BMC Nephrol. 2013; 14: 229. URL: https://doi.org/10.1186/1471-2369-14-229.

28. Mair J., Lindahl B., Muller C., Giannitsis E., et al. What to do then you question cardiac troponin values. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2018; 7 (6): 577-86. doi: 10.1177/2048872617708973.

29. de Filippi C.R., Herzog C.A. Interpreting cardiac biomarkers in the setting of chronic kidney disease. Clin Chem. 2016; 63: 59-65. doi: 10.1373 / clinchem.2016.254748.

30. Arroyo D., Quiroga B., Panizo N., Rodriguez-Ferrero M., et al. High-sensitivity troponin T levels in kidney transplant recipients. Transplant Proc. 2012; 44 (9): 2545-7. doi: 10.1016/j.transproceed.2012.09.073.

31. Ricchiutti V., Apple F.S. RNA expression of cardiac troponin T isoforms in diseased human skeletal muscle. Clin Chem. 1999; 45 (12): 2129-35. PMID: 10585344.

32. Zumrutdal A.O., Bakinen O., Ucan H., Atalay H.V., et al. Relationship between uremic myopathy and false-positive cardiac troponin T test. Nephron. 2000; 86: 522-3. URL: https://doi. org/10.1159/000045852.

33. Haller C., Zehelein J., Remppis A., Muller-Bardorff M., et al. Cardiac troponin T in patients with end stage renal disease: absence of expression in truncal skeletal muscle. Clin Chem. 1998; 44: 930-8. PMID: 9590364.

34. Ooi D.S., Isolato P.A., Veinot J.P. Correlation of antemortem serum creatine kinase, creatinekinase-MB, troponin I, and troponin T with cardiac pathology. Clin Chem. 2000; 46 (3): 338-44. PMID: 10702520.

35. Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S., Agnelli G., et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2008; 29 (18): 2276-315. URL: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehn310.

36. Kilinc G., Dogan O.T., Berk S., Epozturk K., et al. Significance of serum cardiac troponin I levels in pulmonary embolism. J Thorac Dis. 2012; 4 (6): 588-93. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2012.10.13.

37. Giannitsis E., Muller-Bardorff M., Kurowski V., Weidtmann B., et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with confirmed pulmonary embolism. Circulation. 2000; 102: 211-7. doi: 10.1161/01.CIR.102.2.211.

38. Becattini C., Vedovati M.C., Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism. A meta-analysis. Circulation. 2007; 116: 427-33. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.106.680421.

39. Muller-Bardorff M., Weidtmann B., Giannitsis E., Kurowski V., et al. Release kinetics of cardiac troponin T in survivors of confirmed severe pulmonary embolism. Clin Chem. 2002; 48: 673-5. PMID: 11901075.

40. Meyer T., Binder L., Hruska N., Luthe H., et al. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000; 36 (5): 1632-6. doi: 10.1016/S0735-1097(00)00905-0.

41. Cotungo M., Orgaz-Molina J., Rosa-Salazar V., Guirado-Torrecillas L., et al. Right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism: NT-proBNP vs. troponin T. Med Clin. 2017; 148 (8): 339-44. URL: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2016.11.023.

42. Lankeit M., Friesen D., Aschoff J., Dellas C., et al. Highly sensitive troponin T assay in normotensive patients with acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2010; 31 (15): 1836-44. doi: 10.1093/eurheartj/ehq234.

43. Kim J.Y., Kim K.H., Cho J.Y., Sim D.S., et al. D-dimer/troponin ratio in the differential diagnosis of acute pulmonary embolism from non-ST elevation myocardial infarction. Korean J Intern Med. 2019 Jan 28. URL: https://doi.org/10.3904/kjim.2018.153.

44. Agewall S., Giannitsis E., Jernberg T., Katus H. Troponin elevation in coronary vs. non-coronary disease. Eur Heart J. 2011; 32 (4): 404-11. doi: 10.1093/eurheartj/ehq456.

45. Kumar A., Kumar A., Paladugu B., Mensing J., et al. Transforming growth factor-beta 1 blocks in vitro cardiac myocyte depression induced

by tumour necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and human septic shock serum. Crit Care Med. 2007; 35 (2): 358-64. doi: 10.1097/01. CCM.0000254341.87098.A4.

46. Rosjo H., Varpula M., Hagve T.A., Karlsson S., et al. Circulating high-sensitive troponin T in severe sepsis and septic shock: distribution, associated factors, and relation to outcome. Intensive Care Med. 2011; 37 (1): 77-85. doi: 10.1007/s00134-010-2051-x.

47. Bessiere F., Khenifer S., Dubourg J., Durieu I., et al. Prognostic value of troponins in sepsis: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2013; 39 (7): 1181-9. doi: 10.1007/s00134-013-2902-3.

48. Aggarwal R., Lebiedz-Odrobina D., Sinha A., Manadan A., et al. Serum cardiac troponin T, but not troponin I, is elevated in idiopathic inflammatory myopathies. J Rheumatol. 2009; 36 (12): 2711-4. URL: http://www.jrheum.org/content/36/12/2711.

49. Schmid J., Birner-Gruenberger R., Liesinger L., Stojakovic T., et al. Elevated cardiac troponin T but not troponin I in patients with skeletal muscle disease. Eur Heart J. 2017; 38 (1). URL: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehx502.P2612.

50. Schmid J., Liesinger L., Birner-Gruenberger R., Stojakovic T., et al. Elevated cardiac troponin T in patients with skeletal myopathies. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (14): 1540-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.01.070.

51. Messner B., Baum H., Fischer P., Quasthoff S., et al. Expression of messenger RNA of the cardiac isoforms of troponin T and I in myopathic skeletal muscle. Am J Clin Pathol. 2000; 114 (4): 544-9. PMID: 11026100.

52. Wens S.C.A., Schaaf G.J., Michels M., Kruijshaar M.E., et al. Elevated plasma cardiac troponin T levels caused by skeletal muscle damage in Pompe disease. Circ Cardiovasc Genet. 2016; 9 (1): 6-13. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.115.001322.

53. Punukollu G., Gowda R.M., Khan I. A., Mehta N.J., et al. Elevated serum cardiac troponin I in rhabdomyolysis. Int J Cardiol. 2004; 96 (1): 35-40. doi: 10.1016/j.ijcard.2003.04.053.

54. Egholm G., Pareek M. Drug-induced rhabdomyolysis with elevated cardiac troponin T. Case Rep Med. 2015: 3 p. doi: 10.1155/2015/270204.