ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНТИРОЗИНФОСФАТАЗЫ
PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE INHIBITORS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет к заявке США № 62/916,119, поданной 16 октября 2019, в которой также испрашивается приоритет к заявке США № 62/746,952, поданной 17 октября 2018.Полное содержание указанных заявок включено в настоящий документ в качестве ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют SHP2 и применяются для лечения гиперпролиферативных и неопластических заболеваний. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения рака или гиперпролиферативных заболеваний соединениями настоящего изобретения.
ОПИСАНИЕ СУЩЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
et al.
et al.
SHP2 является протеинтирозинфосфатазой (PTP), содержащей домены гомологии Src 2 (SH2), кодированные геном PTPN11. SHP2 играет роль во множества клеточных функций, включая пролиферацию, дифференциацию, поддержание клеточного цикла и миграцию. SHP2 необходима для полной активации пути Ras/ERK1/2, ключевого сигнального каскада в биологии рака после широкого ряда рецепторных тирозинкиназ и других переносчиков сигнала. Также было показано, что SHP2 способствует подаче сигнала PI3K/AKT, JAK/STAT, JNK и NF-κB, который также ассоциирован с разными раками у человека. SHP2 является онкобелком. См. Frankson, Rochelle,  “Therapeutic Targeting of Oncogenic Tyrosine Phosphatases.” Cancer Research. Vol. 77, No. 21 (2017): pp. 5701-5705. Fedele, Carmine,  “SHP2 Inhibition Prevents Adaptive Resistance to MEK inhibitors in Multiple Cancer Models.” Cancer Discovery. Vol. 8, No. 10 (2018): pp. 1237-49. Nichols, Robert J., et al. “Efficacy of SHP2 phosphatase inhibition in cancers with nucleotide-cycling oncogenic RAS, RAS-GTP dependent oncogenic BRAF and NF1 loss.” bioRxiv 188730; doi: https://doi.org/10.1101/188730.
Поэтому низкомолекулярные ингибиторы SHP2 будут полезны для лечения широкого спектра видов рака, таких как, например, меланома, юношеские миеломоноцитарные лейкозы, нейробластома, Положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз, Положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, миелопролиферативные новообразования (такие как Истинная полицитемия, Эссенциальная тромбоцитемия и Первичный миелофиброз), рак груди, рак легкого, рак печени, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, глиобластома, анапластическая крупноклеточная лимфома, карцинома щитовидной железы, шпицоидная опухоль, а также Нейрофиброматоз и синдром Нунана.
SHP2 ингибиторы известны, см., например, WO 2015/107493; WO 2015/107494; WO 2015/107495; WO 2016/203404; WO 2016/203405; WO 2016/203406; WO 2017/210134; WO 2017/211303; WO 2017/216706; WO 2018/013597; WO 2018/057884; WO 2018/081091; WO 2018/136264;WO 2018/136265; и WO 2018/172984. Однако хорошо известно, что имеются трудности в разработке соединения до одобренного лекарственного средства. DiMasi, Joseph A. “Success rates for new drugs entering clinical testing in the United States.” Clinical Pharmacology & Therapeutics. Vol. 58, no. 1 (1995): pp. 1-14. Scannell, JW, Bosley J. “When Quality Beats Quantity: Decision Theory, Drug Discovery, and the Reproducibility Crisis.” PloS ONE 11(2) (2016): e0147215. doi: 10.1371/journal.pone.0147215.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существует постоянная потребность в новых и новых терапевтических агентах, которые можно использовать при раке и гиперпролиферативных состояниях. Дизайн и разработка новых фармацевтических соединений является жизненно важным.
I
Более конкретно, в одном аспекте представлены соединения Формулы :
I
1
2
3
1
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где X, X, X, L, R и R такие, как определены в настоящем документе.
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлены соединения Формул , , ,  или  или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлен способ лечения гиперпролиферативного расстройства введением терапевтически эффективного количества соединения Формулы , , , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, пациенту, нуждающемуся в этом. Соединение может вводиться отдельно или вводиться совместно с по меньшей мере одним другим антигиперпролиферативным или химиотерапевтическим соединением.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлен способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы в клетке, включающий обработку клетки соединением Формулы , , , ,  или  или его стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или прекращения активности SHP2 киназы.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, модулированного SHP2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, но не ограничены ими, гиперпролиферативные расстройства, такие как рак.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлены способы лечения или профилактики рака, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в комбинации с один или несколькими дополнительными соединениями, имеющими противораковые свойства.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлен способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или его стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлено соединение Формулы ,, , ,  или  или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, для применения при лечении гиперпролиферативных заболеваний.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы ,, , ,  или  или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
I
II
III
IV
V
VI
В другом аспекте представлены промежуточные соединения для получения соединения Формулы ,, , ,  или . Определенные соединения Формул могут применяться в качестве промежуточных соединений для других соединений Формул.
Другой аспект включает процессы получения, способы разделения и способы очистки описанных в настоящем документе соединений.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет сделана подробная ссылка на определенные варианты осуществления, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя будут описаны пронумерованные варианты осуществления, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Наоборот, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалист в данной области техники распознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если один или несколько из включенных документов и подобных материалов отличаются от данной заявки или противоречат ей, включая, помимо прочего, определенные термины, использование терминов, описанные методы и подобное, настоящая заявка имеет преимущественную силу.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Фраза «a» или «an» в настоящем документе относится к одному или нескольким из этих объектов; например, соединение относится к одному или нескольким соединениям или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким образом, термины «а» (или «an»), «один или несколько» и «по меньшей мере, один» могут использоваться в настоящем документе взаимозаменяемо.
Фраза «как определено в настоящем документе» относится к самому широкому определению для каждой группы, как это предусмотрено в разделе «Подробное описание изобретения» или самой широкой формуле изобретения. Во всех других вариантах осуществления, представленных ниже, заместители, которые могут присутствовать в каждом варианте осуществления, и которые явно не определены, сохраняют самое широкое определение, приведенное в разделе «Подробное описание изобретения».
Используемые в настоящем описании, будь то в переходной фразе или в основной части формулы изобретения, термины «содержит» и «содержащий» следует интерпретировать как имеющие неограниченное значение. То есть, термины следует интерпретировать как синонимы фраз «имеющий, по меньшей мере» или «включающий, по меньшей мере». При использовании в контексте способа, термин «содержащий» означает, что процесс включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения или композиции термин «содержащий» означает, что соединение или композиция включает, по меньшей мере, указанные признаки или компоненты, но также может включать дополнительные признаки или компоненты. Дополнительно, слова «включать», «включая» и «включает», при использовании в данном описании и в следующей формуле изобретения, предназначены для указания наличия указанных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличие или добавление одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.
Термин «независимо» используется в настоящем документе для обозначения того, что переменная применяется в любом одном случае, независимо от наличия или отсутствия переменной, имеющей такое же или другое определение в одном и том же соединении. Таким образом, в соединении, в котором R" появляется дважды и определяется как «независимо является углеродом или азотом», оба R" могут быть углеродом, оба R "могут быть азотом, или один R" может быть углеродом, а другой азотом.
например
1
4a
1
Когда любая переменная (, R, R, Ar, X или Het) возникает более одного раза в любой группе или формуле, изображающей и описывающей соединения, применяемые или заявленные в настоящем изобретении, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в любом другом случае. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие соединения дают стабильные соединения.
Термин «необязательный» или «необязательно», используемый в настоящем документе, означает, что описанное далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, «необязательно замещенный» означает, что необязательно замещенная группа может включать водород или заместитель.
Термин «примерно» используется в настоящем документе для обозначения приблизительно, в области, порядка или около. Когда термин «примерно» используется в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин «примерно» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения с отклонением в 20%.
Как используется в настоящем документе, перечисление числового диапазона для переменной предназначено для того, чтобы передать, что изобретение может быть реализовано на практике с переменной, равной любому из значений в этом диапазоне. Таким образом, для переменной, которая по своей природе дискретна, переменная может быть равна любому целочисленному значению числового диапазона, включая конечные точки диапазона. Точно так же, для переменной, которая по своей природе является неразрывной, переменная может быть равна любому реальному значению числового диапазона, включая конечные точки диапазона. Например, переменная, которая описывается как имеющая значения от 0 до 2, может быть 0, 1 или 2 для переменных, которые по своей природе дискретны, и может быть 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любым другим действительным значением для переменных, которые по своей природе являются неразрывными.
I
2
Соединения Формулы  проявляют таутомерию. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращаемых видов. Прототропные таутомеры возникают в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки выделить отдельные таутомеры обычно дают смесь, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладает кето форма; в то время как в фенолах преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают кето/енол (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-), амид/имидокислоту (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно часто встречаются в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.
I
I
например
Специалисту будет понятно, что некоторые из соединений Формулы  могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, существовать в двух или нескольких стереоизомерных формах. Рацематы этих изомеров, отдельные изомеры и смеси, обогащенные одним энантиомером, а также диастереомеры, когда есть два хиральных центра, и смеси, частично обогащенные конкретными диастереомерами, входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (, энантиомеры), рацемические смеси или частично разделенные смеси соединений Формулы  и, при необходимости, их индивидуальные таутомерные формы.
I
et al
et al
Соединения Формулы  могут содержать основной центр, и подходящие кислотно-аддитивные соли образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей неорганических кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат и гидрофосфат. Примеры солей органических кислот включают ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, карбонат, бикарбонат, камсилат, D- и L-лактат, D- и L-тартрат, эзилат, мезилат, малонат или отат, глюцептат, метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напсилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат. Обзор подходящих солей представлен в Berge, Stephen M., .“Pharmaceutical salts.” J. Pharm. Sci. Vol. 66, No. 1 (1977): 1-19 и Paulekuhn, G. Steffen, . “Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database.” J. Med. Chem. Vol. 50, No. 26 (2007): 6665-6672.
et al
Технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, обычно понятное специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. В настоящем документе сделана ссылка на различные методологии и материалы, известные специалистам в данной области техники. Стандартный справочник, излагающий общие принципы фармакологии, включает Hardman, Joel Griffith, . Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill Professional, 2001. Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, обычно либо доступны от коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), либо их получают способами, известными специалистам в данной области техники, в соответствии с методиками, изложенными в ссылках. Материалы, реагенты и подобные, на которые сделана ссылка в следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное. Общие методы синтеза описаны в таких трактатах, как Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также доступен через вебсайт Wiley InterScience); LaRock, Richard C., Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations. New York: Wiley-VCH, 1999; B. Trost and I. Fleming, eds. Comprehensive Organic Synthesis. v. 1-9, Oxford: Pergamon 1991; A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Oxford: Pergamon 1984; A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Oxford: Pergamon 1996; and Paquette, Leo A., ed. Organic Reactions. v.1-40, New York: Wiley & Sons 1991; и известны специалистам в данной области техники.
н
н
1-10
1-6
Термин «алкил» включает линейные или разветвленные радикалы из атомов углерода. Некоторые алкильные фрагменты были сокращены, например, метил («Me»), этил («Et»), пропил («Pr») и бутил («Bu»), и дополнительные сокращения используют для обозначения конкретных изомеров соединений, например, 1-пропил или -пропил («n-Pr»), 2-пропил или изопропил («i-Pr»), 1-бутил или -бутил («n-Bu»), 2-метил-1-пропил или изобутил («i-Bu»), 1-метилпропил или втор-бутил («s-Bu»), 1,1-диметилэтил или трет-бутил («t-Bu») и подобные. Сокращения иногда используют в сочетании с сокращениями элементов и химическими структурами, например, метанол («MeOH») или этанол («EtOH»). В некоторых вариантах осуществления, алкилом является C алкил. В некоторых вариантах осуществления, алкилом является C алкил.
трет
Термин «Boc» означает -бутилоксикарбонил. Дополнительные сокращения, используемые в заявке, могут включать, например, бензил («Bn»), фенил («Ph»), ацетат («Ac») и мезилат («Ms»).
Термины «алкенил» и «алкинил» также включают радикалы с линейной или разветвленной цепью из атомов углерода.
2
Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают четырех-семичленные насыщенные или частично ненасыщенные кольца, содержащие один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N, S, S(=O) и S(=O). В некоторых случаях, эти термины могут быть конкретно дополнительно ограничены, например, «пяти-шестичленный гетероциклический», включающий только пяти- и шестичленные кольца.
Термин «гетероарил» включает пяти-шестичленные ароматические кольца, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. В некоторых случаях, эти термины могут быть специфически дополнительно ограничены, например, пяти-шестичленный гетероарил, где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. Как хорошо известно специалистам в данной области техники, гетероарильные кольца имеют менее ароматический характер, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна иметь только некоторую степень ароматического характера.
Связь, изображенная в кольцевой системе (в отличие от соединенной в отдельной вершине), указывает на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Связь с волнистой линией на ней указывает точку присоединения.
т. е.
Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или превентивным мерам. Благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное ( не ухудшение) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или смягчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемый или не обнаруживаемый. «Лечение» также может означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже имеет состояние или расстройство, а также тех, кто склонен к состоянию или расстройству, или тех, при которых состояние или расстройство необходимо предотвратить.
например
Фразы «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточно для (i) лечения или профилактики конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) ослабления, улучшения или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращения или задерживания появления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе. Количество соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, персональные особенности (, масса тела) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть определено в обычном порядке специалистом в данной области техники.
например
Термины «рак» и «злокачественный» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется аномальным или нерегулируемым ростом клеток. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничены ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («NSCLC»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшины, печеночно-клеточный рак, рак ЖКТ или желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак груди, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, рак почек, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, карциному заднего прохода, карциному полового члена, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.
Фраза «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция химически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или с млекопитающим, которого лечат ими.
Фраза «фармацевтически приемлемая соль», используемая в настоящем документе, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения, описанного в настоящем документе.
Соединения, описанные в настоящем документе, также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть полезны в качестве промежуточных продуктов для получения и/или очистки соединений, описанных в настоящем документе, и/или для разделения энантиомеров соединений, описанных в настоящем документе.
Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, которое болеет или находится в группе риска развития заболевания, описанного в настоящем документе, и включает, но не ограничивается ими, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.
ИНГИБИТОРЫ SHP2
В настоящем документе представлены соединения и их фармацевтические составы, которые потенциально полезны при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых SHP2.
Ia
В одном варианте осуществления представлены соединения Формулы :
Ia
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
X выбирают из CH и N;
2
X выбирают из CH и N;
3
X выбирают из CH и N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH;
1
R выбирают из фенила, гетероарила, бициклического арила, бициклического гетероциклила и бициклического гетероарила,
a
где фенил, гетероарил, бициклический арил, бициклический гетероциклил и бициклический гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, оксо, циано, алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH или алкила, необязательно замещенного OH или оксо;
2
R является:
11
13
14
13
14
X выбирают из CRR, SiRR, NH и O;
12
11
12
15
X выбирают из CHR и NH, где один или оба из X и X должны быть углеродом;
10
R выбирают из водорода и алкила;
11
2
2
R выбирают из водорода, OH и CHNH;
12
16
17
R, R и R являются водородом;
13
b
c
0
3
R выбирают из водорода, OH и (C-C алкил)NRR;
14
3
R выбирают из водорода, OH, алкила, необязательно замещенного галогеном, OH, метила, OCH и гетероарила;
15
2
R выбирают из водорода или NH;
или одна из следующих групп могут быть объединены вместе:
10
11
2
2
R и R могут быть объединены вместе как CHNHCH с образованием конденсированного бицикла,
10
15
R и R могут быть объединены вместе как алкил с образованием мостикового бицикла,
11
12
2
R и R могут быть объединены вместе как алкил, замещенный NHс образованием спироцикла,
13
14
3
2
R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из циклоалкила, гетероцикла, бициклического карбоцикла и бициклического гетероцикла, где циклоалкил, гетероцикл, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH с образованием спироцикла,
10
16
R и R могут быть объединены вместе как алкил, O или NH с образованием мостикового бицикла,
11
15
R и R могут быть объединены вместе как алкил с образованием мостикового бицикла,
11
16
R и R могут быть объединены вместе как алкил или O с образованием мостикового бицикла,
11
17
R и R могут быть объединены вместе как алкил с образованием мостикового бицикла или
13
15
2
2
R и R могут быть объединены вместе как NHCH или циклоалкил, где циклоалкил замещен NH с образованием конденсированного бицикла;
48
R выбирают из водорода и метила;
a
R является водородом, алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано или циклопропилом;
b
c
R и R независимо выбирают из водорода, алкила и Boc группы; и
a, b, c и d выбирают из 0 и 1.
Ia
В одном варианте осуществления представлены соединения Формулы :
Ia
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
X выбирают из CH и N;
2
X выбирают из CH и N;
3
X выбирают из CH и N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH;
1
R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила, 9-10-членного бициклического гетероциклила, где гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
1
3
1
3
1
3
2
a
где фенил, гетероарил, бициклический арил, бициклический гетероциклил и бициклический гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, оксо, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH или C-C алкила, необязательно замещенного OH, или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO;
2
R является:
11
13
14
13
14
X выбирают из CRR, SiRR, NH и O;
12
11
12
15
X выбирают из CHR и NH, где один или оба из X и X должны быть углеродом;
10
1
3
R выбирают из водорода и C-C алкила;
11
2
2
R выбирают из водорода, OH и CHNH;
12
16
17
R, R и R являются водородом;
13
b
c
0
3
R выбирают из водорода, OH и (C-C алкил)NRR;
14
1
3
3
R выбирают из водорода, OH, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, OH, метила, OCH и 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы;
15
2
R выбирают из водорода или NH;
или одна из следующих групп могут быть объединены вместе:
10
11
2
2
R и R могут быть объединены вместе как CHNHCH с образованием конденсированного бицикла,
10
15
1
4
R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла,
11
12
1
4
2
R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил, замещенный NH, с образованием спироцикла,
13
14
3
6
3
2
R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического карбоцикла и насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического гетероцикла, где гетероцикл содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где циклоалкил, гетероцикл, бициклический карбоцикл и бициклический гетероцикл необязательно замещены F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла,
10
16
1
4
R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил, O или NH с образованием мостикового бицикла,
11
15
1
4
R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла,
11
16
1
4
R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил или O с образованием мостикового бицикла,
11
17
1
4
R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла, или
13
15
2
3
6
2
R и R могут быть объединены вместе как NHCH или C-C циклоалкил, где циклоалкил замещен NH, с образованием конденсированного бицикла;
48
R выбирают из водорода и метила;
a
1
4
R является водородом, C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано или циклопропилом;
b
c
1
3
R и R независимо выбирают из водорода, C-C алкила и Boc группы; и
a, b, c и d выбирают из 0 и 1.
В некоторых вариантах осуществления:
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
X является CH, X является N и X является N; или X является N, X является N и X является СН; или X является СН, X является СН и X является N; L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH;
1
a
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 6-членного гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH или C-C алкила, необязательно замещенного OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота; (c) 10-членного бициклического арила; (d) 10-членного бициклического гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, OH или оксо, где бициклический гетероциклил содержит один или два гетероатома азота; и (e) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного галогеном, циано, амино или C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота;
2
R является:
11
13
14
13
14
X выбирают из CRR, SiRR, NH и O;
12
11
12
15
X выбирают из CHR и NH, где один или оба из X и X должны быть углеродом;
10
R выбирают из водорода и метила;
11
2
2
R выбирают из водорода, OH и CHNH;
12
16
17
R, R и R являются водородом;
13
2
2
2
3
3
2
2
3
2
R выбирают из водорода, OH, CHNH, NH, NH(CH), N(CH), C(NH)(CH) или NHBoc;
14
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
R выбирают из водорода, OH, метила, этила, пропила, CF, CHOH, CHCHOH, CHC(CH)OH, CHOCH, CHCHOCH и -(CH)пиридин-2-ила;
15
2
R выбирают из водорода или NH;
или одна из следующих групп могут быть объединены вместе:
10
11
2
2
R и R могут быть объединены вместе как CHNHCH с образованием конденсированного бицикла,
10
15
R и R могут быть объединены вместе как этил или пропил с образованием мостикового бицикла,
11
12
2
R и R могут быть объединены вместе как циклобутан, замещенный NH, с образованием спироцикла,
13
14
H
H
b
3
2
R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из циклопентила, тетрагидрофурана, азетидина, 2,3-дигидро-1-индена, 6,7-дигидро-5-циклопента[]пиридина, 2,3-дигидробензофурана или бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триена, необязательно замещенного F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла,
10
16
R и R могут быть объединены вместе как метил, этил, пропил, O или NH с образованием мостикового бицикла,
11
15
R и R могут быть объединены вместе как метил или этил с образованием мостикового бицикла,
11
16
R и R могут быть объединены вместе как метил, этил или O с образованием мостикового бицикла,
11
17
R и R могут быть объединены вместе как этил с образованием мостикового бицикла или
13
15
2
2
R и R могут быть объединены вместе как NHCH или циклопентил или циклогексил, где циклопентил или циклогексил замещены NH с образованием конденсированного бицикла;
48
R выбирают из водорода и метила;
a
1
4
R является водородом, C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано или циклопропилом; и
a, b, c и d выбирают из 0 и 1.
Ia
В одном варианте осуществления, представлены соединения Формулы :
Ia
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
X выбирают из CH и N;
2
X выбирают из CH и N;
3
X выбирают из CH и N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O и NH;
1
R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила, 9-10-членного бициклического гетероциклила, где гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
1
3
1
3
1
3
2
a
где фенил, гетероарил, бициклический арил, бициклический гетероциклил и бициклический гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, оксо, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH или C-C алкила, необязательно замещенного OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO;
2
R выбирают из группы, состоящей из:
и  ;
3
4
R и R независимо выбирают из водорода и метила;
5
2
R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH;
48
R выбирают из водорода и метила;
a
1
4
R является водородом, C-C алкилом, необязательно замещенного OH, метокси, галогеном или циано, или циклопропилом;
10
X является СН или O;
х равен 1 или 2;
y равен 1 или 2; и
z равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления:
1
2
3
1
2
3
1
2
3
X является СН, X является N и X является N; или X является N, X является N и X является СН; или X является СН, X является СН и X является N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH;
1
a
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 6-членного гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, или C-C алкила, необязательно замещенного OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота; (c) 10-членного бициклического арила; (d) 10-членного бициклического гетероциклила, необязательно замещенного галогеном, OH или оксо, где бициклический гетероциклил содержит один или два гетероатома азота; и (e) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного галогеном, циано, амино, или C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота;
2
R выбирают из группы, состоящей из:
,  и .
3
4
R и R независимо выбирают из водорода и метила;
5
2
R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH;
a
1
4
R является водородом, C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано или циклопропилом;
z равно 0 или 1.
Ia
В одном варианте осуществления представлены соединения Формулы :
Ia
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
X выбирают из CH и N;
2
X выбирают из CH и N;
3
X выбирают из CH и N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O и NH;
1
R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила, 9-10-членного бициклического гетероциклила, где гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
1
3
1
3
1
3
2
a
где фенил, гетероарил, бициклический арил, бициклический гетероциклил и бициклический гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH или C-C алкила, необязательно замещенного OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO;
2
R выбирают из группы, состоящей из:
и  ;
3
4
R и R независимо выбирают из водорода и метила;
5
2
R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH;
48
R выбирают из водорода и метила;
a
1
4
R является водородом, C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано или циклопропилом;
10
X является СН или O;
х равен 1 или 2;
y равен 1 или 2; и
z равен 0 или 1.
I
В одном варианте осуществления представлены соединения Формулы :
I
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где:
1
X выбирают из CH и N;
2
X выбирают из CH и N;
3
X выбирают из CH и N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH;
1
R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
1
3
1
3
a
где фенил, гетероарил, бициклический арил и бициклический гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
2
R выбирают из группы, состоящей из:
и  ;
3
4
R и R независимо выбирают из водорода и метила;
5
2
R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH;
a
1
3
R является водородом или C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано;
10
X является СН или O;
х равен 1 или 2;
y равен 1 или 2; и
z равен 0 или 1.
В некоторых вариантах осуществления:
1
2
3
1
2
3
1
2
3
X является СН, X является N и X является N; или X является N, X является N и X является СН; или X является СН, X является СН и X является N;
1
2
L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH;
1
a
1
3
1
3
1
3
R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота, где гетероарил содержит один гетероатом азота; (c) 10-членного бициклического арила; и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного C-C алкилом, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота;
2
R выбирают из группы, состоящей из:
,  и  ;
3
4
R и R независимо выбирают из водорода и метила;
5
2
R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH;
a
1
3
R является водородом или C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано;
z равно 0 или 1.
I
В другом варианте осуществления, представлены соединения Формулы  или их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
I
В другом варианте осуществления, представлены соединения Формулы  или их таутомер или фармацевтически приемлемая соль.
I
В другом варианте осуществления, представлены соединения Формулы  или их стереоизомер или таутомер.
I
В другом варианте осуществления, представлены соединения Формулы  или их стереоизомер.
I
В другом варианте осуществления, представлены соединения Формулы  или их таутомер.
I
В другом варианте осуществления, представлены соединения Формулы  или их фармацевтически приемлемая соль.
1
2
3
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CH и N; и X выбирают из CH и N; и X выбирают из CH и N, где только один или два из X, X и X может быть N.
1
2
3
1
2
3
В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CH и N; и X выбирают из CH и N; и X выбирают из CH и N, где только один из X, X и X может быть N.
1
2
3
IIa
В некоторых вариантах осуществления, X является СН, X является N и X является N. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
IIa
1
1
2
48
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где L, R, R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
2
3
II
В некоторых вариантах осуществления, X является СН, X является N и X является N. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
II
1
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где L, R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
2
3
IIIa
В некоторых вариантах осуществления, X является N, X является N и X является СН. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
IIIa
1
1
2
48
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где L, R, R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
2
3
III
В некоторых вариантах осуществления, X является N, X является N и X является СН. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
III
1
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где L, R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
2
3
IVa
В некоторых вариантах осуществления, X является СН, X является СН и X является N. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
IVa
1
1
2
48
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где L, R, R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
2
3
IV
В некоторых вариантах осуществления, X является СН, X является СН и X является N. В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
IV
1
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где L, R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
2
1
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
1
В некоторых вариантах осуществления, L выбирают из прямой связи, S, CH, O или NH. В некоторых вариантах осуществления, L выбирают из прямой связи и S. В некоторых вариантах осуществления, L выбирают из S, CH, O или NH. В некоторых вариантах осуществления, L выбирают из прямой связи, S, O или NH. В некоторых вариантах осуществления, L выбирают из S, O или NH. В некоторых вариантах осуществления, L выбирают из прямой связи и S. В некоторых вариантах осуществления, L является прямой связью. В некоторых вариантах осуществления, L является S. В некоторых вариантах осуществления, L является СН. В некоторых вариантах осуществления, L является O. В некоторых вариантах осуществления, L является NH.
Va
В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
Va
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R и R такие, как определены в настоящем документе.
V
В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
V
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R и R такие, как определены в настоящем документе.
VIa
В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
VIa
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R и R такие, как определены в настоящем документе.
VI
В некоторых вариантах осуществления, соединения по изобретению имеют Формулу :
VI
1
2
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где R и R такие, как определены в настоящем документе.
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
S
S
R
H
H
H
b
H
H
b
H
b
H
a
a
H
b
a
a
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила, 9-10-членного бициклического гетероциклила, где гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где фенил, гетероарил, бициклический арил, бициклический гетероциклил и бициклический гетероарил необязательно замещены от одного до трех группами, выбранными из группы, состоящей из галогена; оксо; циано; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH; -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH, или C-C алкила, необязательно замещенного OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила, 9-10-членного бициклического гетероциклила, где гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где фенил, гетероарил, бициклический арил, бициклический гетероциклил и бициклический гетероарил необязательно замещены от одного до трех группами, выбранными из группы, состоящей из галогена; циано; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH; -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех, выбранных из галогена; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы и SO; где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы; (c) 10-членного бициклического арила, необязательно замещенного галогеном или метилом; (d) 9-10-членного бициклического гетероциклила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена, оксо, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном или циано, где бициклический гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода; и (e) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном или циано, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 6-членного гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота; (c) 10-членного бициклического арила; (d) 9-10-членного бициклического гетероциклила, необязательно замещенного галогеном или оксо, где бициклический гетероциклил содержит один или два гетероатома азота; и (e) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного галогеном, циано или C-C алкилом, необязательно замещенного галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 6-членного гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота; (c) 10-членного бициклического арила; (d) 9-10-членного бициклического гетероциклила, где бициклический гетероциклил содержит один или два гетероатома азота; и (e) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного галогеном, циано или C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 4-фторфенила, 3-хлор-2-трифторметилфенила, 2-хлор-3-метоксифенила, 3-хлор-2-фторфенила, 2-хлор-6-фтор-3-метоксифенила, 2,3-дихлор-4-метоксифенила, 2-хлор-3-цианофенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-амино-3-хлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ила), 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 2-амино-3-метилпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-морфолинопиридин-4-ила, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(()-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(()-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 2-аминопиридин-3-ила,6-хлор-2-метилпиридин-3-ила, 6-амино-2-хлорпиридин-3-ила, 2-хлор-6-метилпиридин-3-ила, 3-хлор-2-(()-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 2,3-диметилпиридин-4-ила, 2-амино-3-фторпиридин-4-ила, 6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 6-амино-4,5-дихлорпиридин-3-ила, 6-амино-3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 2-амино-3-метоксипиридин-4-ила, 6-амино-5-хлорпиримидин-4-ила, 2-(трифторметил)пиридин-3-ила, 3-хлор-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ила, 3-фторпиридин-4-ила,3-хлорпиридин-4-ила,3-(трифторметил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((2-циано-2-метилпропил)амино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((3-метоксипропил)амино)пиридин-4-ила, 2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-ила, 2-(трифторметил)пиридин-4-ила, 3,4-дигидрохинолин-1(2)-ила, 3,4-дигидрохиноксалин-1(2)-ила, 2,3-дигидро-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2)-ила, 3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 7-гидрокси-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиридин-4-ила, нафталин-1-ила, 1-метил-1-индазол-7-ила, пиразоло[1,5-]пиридин-4-ила, пиразоло[1,5-]пиразин-4-ила, изохинолин-8-ила, 3-имидазо[4,5-]пиридин-7-ила, 6-хлоримидазо[1,2-]пиридин-3-ила, 6-цианоимидазо[1,2-]пиридин-3-ила, 1-пиразоло[3,4-]пиридин-4-ила, 1,8-нафтиридин-4-ила, 1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 1-метил-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 5-хлор-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 5-(трифторметил)-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 3-метил-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 6-амино-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила и 5-фтор-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила.
1
a
1
a
1
a
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
H
a
a
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из фенила, 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, 10-членного бициклического арила и 9-10-членного бициклического гетероарила, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где фенил, гетероарил, бициклический арил и бициклический гетероарил необязательно замещены от одного до трех группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы; (c) 10-членного бициклического арила, необязательно замещенного галогеном или метилом; и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного от одного до трех группами, выбранными из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном или циано, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: (a) фенила, необязательно замещенного от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано; (b) 6-членного гетероарила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота, где гетероарил содержит один гетероатом азота; (c) 10-членного бициклического арила; и (d) 9-10-членного бициклического гетероарила, необязательно замещенного C-C алкилом, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 2,3-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 3-хлор-2-трифторметилфенила, 2-хлор-3-метоксифенила, 3-хлор-2-фторфенила, 2-хлор-6-фтор-3-метоксифенила, 2,3-дихлор-4-метоксифенила, 2-хлор-3-цианофенила, 2-хлор-3-фторфенила, 2-амино-3-хлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ила), 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ила, нафталин-1-ила, 1-метил-1-индазол-7-ила, пиразоло[1,5-]пиридин-4-ила, пиразоло[1,5-]пиразин-4-ила и изохинолин-8-ила.
1
a
1
a
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано. В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, метокси и циано. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из фенила, 2,3-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 4-фторфенила, 3-хлор-2-трифторметилфенила, 2-хлор-3-метоксифенила, 3-хлор-2-фторфенила, 2-хлор-6-фтор-3-метоксифенила, 2,3-дихлор-4-метоксифенила, 2-хлор-3-цианофенила и 2-хлор-3-фторфенила.
1
a
1
a
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном и циано. В некоторых вариантах осуществления, R является фенилом, необязательно замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила, метокси и циано. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 2,3-дихлорфенила, 3-хлорфенила, 3-хлор-2-трифторметилфенила, 2-хлор-3-метоксифенила, 3-хлор-2-фторфенила, 2-хлор-6-фтор-3-метоксифенила, 2,3-дихлор-4-метоксифенила, 2-хлор-3-цианофенил и 2-хлор-3-фторфенил.
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
2
3
2
1
3
1
3
2
S
S
R
В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена; циано; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH; -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH; NHR; и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано, OH или C-C алкила, необязательно замещенного OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO; где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; циано; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном, циано или OH; -O(C-C алкилом), необязательно замещенным галогеном, циано или OH; NHR и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным галогеном, циано, OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и SO; где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы и SO; где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех, выбранных из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы и SO; где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 5 или 6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO; где гетероарил содержит один или два гетероатома азота. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом или пиримидинилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы и SO. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом или пиримидинилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 3-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом или пиримидинилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 5 или 6-членным гетероциклом необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом или пиримидинилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 5 или 6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH, CHOH или C(=O)CH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом или пиримидинилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или OH; метокси; NHR; и 5-6-членным гетероциклом, необязательно замещенным OH или C-C алкилом, необязательно замещенным OH или оксо, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и SO. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 2-амино-3-хлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил), 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 2-амино-3-метилпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(1,1-диоксидотиоморфолино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-морфолинопиридин-4-ила, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(()-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(()-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метилпиридин-4-ила, 2-аминопиридин-3-ила, 6-хлор-2-метилпиридин-3-ила, 6-амино-2-хлорпиридин-3-ила, 2-хлор-6-метилпиридин-3-ила, 3-хлор-2-(()-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 2,3-диметилпиридин-4-ила, 2-амино-3-фторпиридин-4-ила, 6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ила, 2-амино-5-хлорпиридин-4-ила, 6-амино-4,5-дихлорпиридин-3-ила, 6-амино-3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 2-амино-3-метоксипиридин-4-ила, 6-амино-5-хлорпиримидин-4-ила, 2-(трифторметил)пиридин-3-ила,3-хлор-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ила, 3-фторпиридин-4-ила, 3-хлорпиридин-4-ила, 3-(трифторметил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((2-циано-2-метилпропил)амино)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-((3-метоксипропил)амино)пиридин-4-ила, 2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-ила и 2-(трифторметил)пиридин-4-ила.
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
1
3
1
3
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота, где гетероарил содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота, где гетероарил содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 5-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота, где гетероарил содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и 5-членного гетероцикла, необязательно замещенного OH, где гетероцикл содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R является пиридинилом, необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, метокси, NHR и пирролидинила, необязательно замещенного OH. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 2-амино-3-хлорпиридин-4-ила, 3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3-хлор-2-метоксипиридин-4-ила, 3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ила), 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ила и 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ила.
1
a
1
a
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R является 10-членным бициклическим арилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 10-членным бициклическим арилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R является 10-членным бициклическим арилом, необязательно замещенным галогеном или метилом. В некоторых вариантах осуществления, R является 10-членным бициклическим арилом. В некоторых вариантах осуществления, R является нафталин-1-илом.
1
a
1
a
1
a
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
H
H
H
b
H
H
b
H
b
В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероциклилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, OH, оксо, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где бициклический гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероциклилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена, OH, оксо, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где бициклический гетероциклил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероциклилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, OH, оксо, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где бициклический гетероциклил содержит один или два гетероатома азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероциклилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена, OH и оксо, где бициклический гетероциклил содержит один или два гетероатома азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 3,4-дигидрохинолин-1(2)-ила, 3,4-дигидрохиноксалин-1(2)-ила, 2,3-дигидро-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила и 3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2)-ила, 3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила и 7-гидрокси-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиридин-4-ила.
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
a
1
1
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
H
a
a
H
b
a
a
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
H
b
В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным: галогеном; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном; -O(C-C алкилом), необязательно замещенным галогеном; циано; или NHR; где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из: галогена; C-C алкила, необязательно замещенного галогеном; -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном; циано; или NHR; где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным: галогеном; C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном; -O(C-C алкилом), необязательно замещенным галогеном; циано; или NHR; где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклический гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, циано, C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или NHR, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, циано, C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном или NHR, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным метилом, трифторметилом, циано, галогеном или амино, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех метилом, метокси, трифторметилом, циано, галогеном или амино, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех метилом, трифторметилом, циано, галогеном или амино, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным метилом, трифторметилом, циано, галогеном или амино, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 1-метил-1-индазол-7-ила, пиразоло[1,5-]пиридин-4-ила, пиразоло[1,5-]пиразин-4-ила, изохинолин-8-ила, 3-имидазо[4,5-]пиридин-7-ила, 6-хлоримидазо[1,2-]пиридин-3-ила, 6-цианоимидазо[1,2-]пиридин-3-ила, 1-пиразоло[3,4-]пиридин-4-ила, 1,8-нафтиридин-4-ила, 1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 1-метил-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 5-хлор-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 5-(трифторметил)-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 3-метил-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила, 6-амино-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила и 5-фтор-1-пирроло[2,3-]пиридин-4-ила.
1
a
1
a
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
H
a
a
В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех группами, выбранными из галогена, циано, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном, -O(C-C алкилом), необязательно замещенным галогеном или циано, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одной до трех группами, выбранными из галогена, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном или циано, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным галогеном, C-C алкилом, необязательно замещенным галогеном, -O(C-C алкилом), необязательно замещенным галогеном или циано, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным C-C алкилом или галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным C-C алкилом или галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным метилом или галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех метилом, метокси, трифторметилом или галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным от одного до трех метилом или галогеном, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R является 9-10-членным бициклическим гетероарилом, необязательно замещенным метилом, где бициклический гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из 1-метил-1-индазол-7-ила, пиразоло[1,5-]пиридин-4-ила, пиразоло[1,5-]пиразин-4-ила и изохинолин-8-ила.
a
a
a
1
4
1
4
В некоторых вариантах осуществления, R является водородом; C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано; или циклопропилом. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом, C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси или циано или циклопропилом. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом, метилом, 2-гидроксиэтилом, 2-метоксиэтилом, циклопропиламино или 2-циано-2-метилпропилом.
a
a
a
a
1
3
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R является водородом или C-C алкилом, необязательно замещенным OH, метокси, галогеном или циано. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом или C-C алкилом, необязательно замещенным OH. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом или C-C алкилом, необязательно замещенным OH. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом, метилом или 2-гидроксиэтилом.
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из:  и  ;
3
4
5
2
2
где R и R выбирают из водорода и метила; R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH; х равен 1 или 2; y равен 1 или 2; и z равен 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из:  и .
2
В некоторых вариантах осуществления, х равен 1 или 2. Если х равен 1, R имеет структуру:  и .
2
Если x равен 2, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, y равен 1 или 2. Если y равен 1, R имеет структуру:  или .
2
Если y равен 2, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, х равен 1 и y равен 1. Если х равен 1 и y равен 1, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, x равен 2 и y равен 1. Если x равен 2 и y равен 1, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, x равен 2 и y равен 2. Если x равен 2 и y равен 2, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: , , ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: , ,  и .
10
10
2
В некоторых вариантах осуществления, X является СН или O. Если X является СН, R имеет структуру: ,  или .
10
2
Если X является O, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: , , , ,  и .
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: , , ,  и .
2
В некоторых вариантах осуществления, z равен 0, 1 или 2. Если z равен 0, R имеет структуру: ,  или .
2
Если z равен 1, R имеет структуру: ,  или .
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: , , , , , ,  и .
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из: , , , , ,  и .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
2
В некоторых вариантах осуществления, R является: .
3
4
3
4
3
4
3
4
В некоторых вариантах осуществления, R и R независимо выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления, R и R являются водородом. В некоторых вариантах осуществления, R и R являются метилом. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом и R является метилом.
5
5
5
5
5
2
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, OH и CHOH. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является метилом. В некоторых вариантах осуществления, R является OH. В некоторых вариантах осуществления, R является СНOH.
2
В некоторых вариантах осуществления, R является:
.
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из группы, состоящей из:
11
11
11
11
11
11
11
11
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CRR, SiRR, NH и O. В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CRR, NH и O. В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CRR и SiRR. В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из NH и O. В некоторых вариантах осуществления, X является CRR. В некоторых вариантах осуществления, X является SiRR. В некоторых вариантах осуществления, X является NH. В некоторых вариантах осуществления, X является O.
12
12
12
15
15
В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CHR и NH. В некоторых вариантах осуществления, X является СНR. В некоторых вариантах осуществления, X является NH.
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
11
12
13
14
13
14
15
13
14
15
13
14
13
14
15
13
14
15
13
14
13
14
15
13
14
15
13
14
13
14
15
15
15
В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CRR, SiRR, NH и O; и X выбирают из CHR и NH, где один или оба из X и X должны быть углеродом. В некоторых вариантах осуществления, X является CRR; и X выбирают из CHR и NH или X выбирают из CRR, SiRR, NH и O; и X является СНR. В некоторых вариантах осуществления, X является CRR; и X выбирают из CHR и NH. В некоторых вариантах осуществления, X выбирают из CRR, SiRR, NH и O; и X является СНR. В некоторых вариантах осуществления, X является CRR; и X является СНR. В некоторых вариантах осуществления, X является CRR; и X является NH. В некоторых вариантах осуществления, X является SiRR; и X является СНR. В некоторых вариантах осуществления, X является NH; и X является СНR. В некоторых вариантах осуществления, X является O; и X является СНR.
10
10
10
10
10
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода и алкила. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода и C-C алкила. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является метилом.
11
11
11
11
11
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH и CHNH. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH и CHNH. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является OH. В некоторых вариантах осуществления, R является СНNH.
12
16
17
В некоторых вариантах осуществления,R, R и R являются водородом.
13
b
c
13
13
13
13
b
c
13
13
13
13
13
13
0
3
2
2
2
3
3
2
2
3
2
0
3
2
2
2
3
3
2
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH и (C-C алкил)NRR. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH, CHNH, NH, NH(CH), N(CH), C(NH)(CH) или NHBoc. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является OH. В некоторых вариантах осуществления, R является (C-C алкил)NRR. В некоторых вариантах осуществления, R является СНNH. В некоторых вариантах осуществления, R является NH. В некоторых вариантах осуществления, R является NH(CH). В некоторых вариантах осуществления, R является N(CH). В некоторых вариантах осуществления, R является C(NH)(CH). В некоторых вариантах осуществления, R является NHBoc.
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
b
c
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R и R независимо выбирают из водорода, алкила и Boc группы. В некоторых вариантах осуществления, R и R независимо выбирают из водорода, C-C алкила и Вос группы. В некоторых вариантах осуществления, R и R независимо выбирают из водорода, метила и Вос группы. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, метила и Вос группы и R является водородом или метилом. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, метила и Вос группы и R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R и R независимо выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления, R является метилом и R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R и R являются водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является Boc группой, R является водородом.
14
14
14
14
3
1
3
3
1
3
3
3
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH, алкила, необязательно замещенного галогеном, OH, метил, OCH и гетероарила. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, OH, метила, OCH и 5-6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH, C-C алкила, необязательно замещенного галогеном, OH, метила, OCH и 6-членного гетероарила, где гетероарил содержит один гетероатом азота. В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода, OH, метила, этила, пропила, CF, CHOH, CHCHOH, CHC(CH)OH, CHOCH, CHCHOCH и -(CH)пиридин-2-ила.
15
15
15
2
2
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода или NH. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является NH.
2
2
10
11
10
15
11
12
13
14
10
16
11
15
11
16
11
17
13
15
В некоторых вариантах осуществления, две R группы в R могут быть объединены вместе с образованием мостикового, спироциклического или конденсированного бицикла. Только одна пара из двух R групп в R может быть объединена вместе с получением мостикового, спироциклического или конденсированного бицикла, выбранная из: R и R могут быть объединены вместе с образованием конденсированного бицикла, R и R могут быть объединены вместе с образованием мостикового бицикла, R и R могут быть объединены вместе с образованием спироцикла,R и R могут быть объединены вместе с образованием спироцикла, R и R могут быть объединены вместе с образованием мостикового бицикла, R и R могут быть объединены вместе с образованием мостикового бицикла, R и R могут быть объединены вместе с образованием мостикового бицикла, R и R могут быть объединены вместе с образованием мостикового бицикла или R и R могут быть объединены вместе с образованием конденсированного бицикла.
10
11
2
2
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как CHNHCH с образованием конденсированного бицикла.
10
15
10
15
10
15
10
15
10
15
1
4
В некоторых вариантах осуществления,R и R могут быть объединены вместе как алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как этил или пропил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как этил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как пропил с образованием мостикового бицикла.
11
12
11
12
11
12
2
1
4
2
2
В некоторых вариантах осуществления,R и R могут быть объединены вместе как алкил, замещенный NH, с образованием спироцикл. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил, замещенный NH с образованием спироцикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как циклобутан, замещенный NH, с образованием спироцикл.
13
14
13
14
13
14
13
14
13
14
3
2
3
6
3
2
3
6
3
2
3
6
3
2
3
2
H
H
b
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из циклоалкила, гетероцикла, бициклического карбоцикла и бициклического гетероцикла, где циклоалкил, гетероцикл, карбоцикл и гетероцикл необязательно замещены F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического карбоцикла и насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического гетероцикла, где гетероцикл содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где циклоалкил, гетероцикл, бициклический карбоцикл и бициклический гетероцикл необязательно замещены F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического карбоцикла и насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического гетероцикла, где гетероцикл содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и кислорода, где циклоалкил, гетероцикл, бициклический карбоцикл и бициклический гетероцикл необязательно замещены F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из C-C циклоалкила, 4-6-членного гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота и кислорода, насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического карбоцикла и насыщенного или частично насыщенного 8-10-членного бициклического гетероцикла, где гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота и кислорода, где циклоалкил, гетероцикл, бициклический карбоцикл и бициклический гетероцикл необязательно замещены F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как группа, выбранная из циклопентила, тетрагидрофурана, азетидина, 2,3-дигидро-1-индена, 6,7-дигидро-5-циклопента[]пиридина, 2,3-дигидробензофурана или бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триена, необязательно замещенного F, Cl, OH, OCH, CN, метилом или NH, с образованием спироцикла.
10
16
10
16
10
16
10
16
10
16
10
16
10
16
10
16
1
4
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как алкил, O или NH с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил, O или NH с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил, O или NH с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как O с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как NH с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления,R и R могут быть объединены вместе как метил, этил, пропил, O или NH, с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления,R и R могут быть объединены вместе как метил, этил или пропил с образованием мостикового бицикла.
11
15
11
15
11
15
11
15
1
4
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как метил или этил с образованием мостикового бицикла.
11
16
11
16
11
16
11
16
11
16
11
16
11
16
1
4
1
3
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как алкил или O с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил или O с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил или O с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как метил, этил или O, с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как метил или этил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как O с образованием мостикового бицикла.
11
17
11
17
11
17
11
17
1
4
1
3
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как C-C алкил с образованием мостикового бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как этил с образованием мостикового бицикла.
13
15
13
15
13
15
13
15
13
15
2
2
2
3
6
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как NHCH или циклоалкил, замещенный NH, с образованием конденсированного бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как NHCH или C-C циклоалкил, замещенный NH, с образованием конденсированного бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как NHCH или циклопентил или циклогексил, где циклопентил или циклогексил замещены NH с образованием конденсированного бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как NHCH с образованием конденсированного бицикла. В некоторых вариантах осуществления, R и R могут быть объединены вместе как циклопентил или циклогексил, где циклопентил или циклогексил замещены NH с образованием конденсированного бицикла.
В некоторых вариантах осуществления, a, b, c и d выбирают из 0 и 1.
2
В некоторых вариантах осуществления, a, b, c и d равны 1, где R является:
.
2
В некоторых вариантах осуществления, a равен 0 и b, c и d равны 1, где R является:
.
2
В некоторых вариантах осуществления, a и b равны 0 и c и d равны 1, где R является:
.
2
В некоторых вариантах осуществления, a, b и c равны 0 и d равен 1, где R является:
.
2
В некоторых вариантах осуществления, a, b и d равны 0 и c равен 1, где R является:
.
2
В некоторых вариантах осуществления, a, b, c и d равны 0, где R является:
.
48
48
48
В некоторых вариантах осуществления, R выбирают из водорода и метила. В некоторых вариантах осуществления, R является водородом. В некоторых вариантах осуществления, R является метилом.
В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение из Примеров 1-221. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение из Примеров 1-6, 8-20, 22-46, 48, 49 и 51-221. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение из Примеров 1-4, 6, 8-20, 22-33, 35-45, 48, 49 и 51-221. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение из Примеров 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12-18, 20, 22, 24-33, 35, 36, 38-45, 48, 49 и 51-221.
В некоторых вариантах осуществления, соединение из Примеров 1-51. В некоторых вариантах осуществления, соединение из Примеров 1-6, 8-20, 22-46, 48, 49 и 51. В некоторых вариантах осуществления, соединение из Примеров 1-4, 6, 8-20, 22-33, 35-45, 48, 49 и 51. В некоторых вариантах осуществления, соединение из Примеров 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12-18, 20, 22, 24-33, 35, 36, 38-45, 48, 49 и 51.
I
Ia
II
IIa
III
IIIa
IV
IVa
V
Va
VI
VIa
I
Ia
II
IIa
III
IIIa
IV
IVa
V
Va
VI
VIa
I
Ia
II
IIa
III
IIIa
IV
IVa
V
Va
VI
VIa
I
Ia
II
IIa
III
IIIa
IV
IVa
V
Va
VI
VIa
В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , , , , , , , ,  или . В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , , , , , , , ,  или , при условии, что соединение не является Примером 7, 21, 47 или 50. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , , , , , , , ,  или , при условии, что соединение не является Примером 5, 7, 21, 34, 46, 47 или 50. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , , , , , , , ,  или , при условии, что соединение не является Примером 3, 5, 7, 10, 11, 19, 21, 23, 34, 37, 46, 47 или 50.
I
II
III
IV
V
VI
I
II
III
IV
V
VI
I
II
III
IV
V
VI
I
II
III
IV
V
VI
В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , ,  или . В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , ,  или , при условии, что соединение не является Примером 7, 21, 47 или 50. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , ,  или , при условии, что соединение не является Примером 5, 7, 21, 34, 46, 47 или 50. В некоторых вариантах осуществления, представлено соединение Формулы , , , ,  или , при условии, что соединение не является Примером 3, 5, 7, 10, 11, 19, 21, 23, 34, 37, 46, 47 или 50.
Следует понимать, что определенные соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящих соединений.
В структурах, показанных в настоящем документе, где стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, все стереоизомеры рассматриваются и включены в качестве соединений, описанных в настоящем документе. Если стереохимия обозначена сплошным клином или пунктирной линией, представляющей конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер определен и определен таким образом.
I
I
Также должно быть понятно, что некоторые соединения Формулы  могут применяться в качестве промежуточных соединений для других соединений Формулы .
Кроме того, следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в не сольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, и предполагается, что соединения охватывают как сольватированные, так и не сольватированные формы.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ
например
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности, в свете описания, содержащегося в настоящем документе. Исходные материалы в общем доступны из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar(Ward Hill, MA) или TCI (Portland, OR) или могут быть легко получены с применением способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (, получены способами, в общем описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (также доступном на вебсайте Wiley InterScience) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные через онлайн базу данных Beilstein)).
В иллюстративных целях на схемах 1-3 показаны общие способы получения соединений, описанных в настоящем документе, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакции см. в разделе «Примеры» ниже. Специалисты в данной области техники поймут, что для синтеза соединений можно использовать другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные материалы и реагенты могут быть легко заменены для получения множества производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные описанными ниже способами, могут быть дополнительно модифицированы в свете этого раскрытия с использованием общепринятой химии, хорошо известной специалистам в данной области.
Схема 1
1.4
1.1
1.2
1.2
1.3
1.3
1.4
1.4
b
H
3
2
N
N
a
i
2
1
На Схеме 1 показана общая схема синтеза соединения . 6-Хлорпиридо[2,3-]пиразин-2(1)-он  может быть подвергнут взаимодействию с POCl или трифлатным ангидридом (“TfO”) с получением пиридопиразина , где R является Cl или трифлатом (“OTf”). Пиридопиразин  может быть подвергнут реакции SAR с получением пиридопиразина , где R такой, как определен в настоящем документе. Другая реакция SAR пиридопиразина  дает пиридопиразин , где L является S, CH, O или NH и R такой, как определен в настоящем документе. Альтернативно, сочетание Негиши или медное сочетание также может применяться для получения пиридопиразина .
Схема 2
2.1
1.3
2.1
1
2
Схема 2 показывает общую схему получения пиридопиразина , где R и R такие, как определены в настоящем документе. Пиридопиразин  может быть подвергнут реакции Сузуки с получением пиридопиразина .
Схема 3
3.4
3.1
3.2
3.2
3.3
3.3
3.4
j
k1
k2
a
m
1
3
N
На Схеме 3 показана общая схема получения соединения , где R является I, Br или Cl, R выбирают из галогена и метила; R выбирают из циано, -O(C-C алкила), необязательно замещенного галогеном, циано или OH, NHR и 3-6-членного гетероцикла, необязательно замещенного галогеном, циано или OH, где гетероцикл связан азотом и содержит один или два гетероатома азота; и R является водородом, Na или K. Соединение , где X является C или N, может быть подвергнуто реакции SAR с получением соединения . Соединение  может быть подвергнуто кросс-сочетанию Бухвальда с получением соединения . Соединение  подвергают взаимодействию с этоксидом натрия с получением соединения .
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
Может оказаться полезным отделить продукты реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Желаемые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (после разделения) до желаемой степени гомогенности методами, общепринятыми в данной области техники. Обычно такое разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; эксклюзионную хроматографию по размерам; ионообменную хроматографию; способы и аппараты жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; мелкомасштабную аналитическую хроматографию; хроматографию с псевдодвижущимся слоем («ПДС») и препаративную тонкослойную хроматографию или толстослойную хроматографию, а также методы мелкомасштабной тонкослойной хроматографии и флэш-хроматографии. Специалист в данной области техники будет применять методы, наиболее подходящие для достижения желаемого разделения.
например
например
Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с подходящим оптически активным соединением (, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереомеров и превращением (, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной ВЭЖХ колонки.
например
et al
Отдельный стереоизомер, , энантиомер, по существу свободный от его стереоизомера, могут быть получен разделением рацемической смеси с применением такого способа, как образование диастереомеров с применением оптически активных разделяющих агентов (Eliel, E. и Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., ."Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.” J. Chromatogr. Vol. 113, No. 3 (1975): pp. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений, описанные в настоящем документе, могут быть разделены и выделены любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных, диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение фракционной кристаллизацией или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
Согласно способу (1) диастереомерные соли могут быть образованы реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобные, с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональную группу, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей может быть вызвано фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
R
S
1
Альтернативно, способом (2), разделяемый субстрат может быть подвергнут взаимодействию с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds.New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы реакцией асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как производные ментолового эфира, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый эфир, например, (-)ментилхлорформиат, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III, Peyton. “Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of ()- and ()-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.” J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167) рацемической смеси, и анализа H NMR спектра в присутствии двух атропоизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропоизомерных соединений могут быть разделены и выделены хроматографией с нормальной и обращенной фазой после способов разделения атропоизомерных нафтилизохинолинов (WO 96/15111).
et al
Способом (3), рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена с применением хиральной стационарной фазы (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, . “Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.” J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть охарактеризованы способами, применяемыми для характеризации других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
I
Определение активности SHP2 активности соединения Формулы  возможно с помощью ряда прямых и косвенных способов обнаружения. Некоторые типовые соединения, описанные в настоящем документе, были проанализированы на предмет ингибирования ими SHP2 (биологический пример 1). Клеточный анализ (биологический пример 2) используют для определения влияния ингибиторов SHP2 на нисходящую передачу путем анализа фосфорилирования ERK1/2.
ВВЕДЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены любым удобным путем, подходящим для состояния, которое лечат. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный.
например
например
Соединения могут быть введены в любой удобной для введения форме, , таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т. д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные для фармацевтических препаратов, , разбавители, носители, модификаторы pH, подсластители, наполнители и другие активные агенты. Если желательно парентеральное введение, композиции будут стерильными и в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии.
например
et al
et al
т.е.
Типовой состав готовят путем смешивания соединения, описанного в настоящем документе, и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны в, , Ansel, Howard C., ., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., . Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Составы могут также включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, замутнителей, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для получения элегантного внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения, описанного в настоящем документе или его фармацевтической композиции) или помощи в производстве фармацевтического продукта ( лекарственного средства).
I, II
III
IV
V
VI
I
II
III
IV
V
VI
Один вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы , , ,  или  или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль. Другой вариант осуществления представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОЕДИНЕНЯМИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
I
II
III
IV
V
VI
Также представлены способы лечения или профилактики заболевания или состояния введением одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, или их стереоизомера таутомера или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления, представлен способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, млекопитающему.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или профилактики рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или профилактики боли у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или профилактики воспалительного расстройства у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы в клетке, включающий обработку клетки соединением Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы в клетке, включающий обработку клетки соединением Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомером, таутомером или фармацевтически приемлемой солью, в количестве, эффективном для ослабления или прекращения активности SHP2 киназы.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования активности SHP2 протеинтирозинфосфатазы у пациента, нуждающегося в таковом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или облегчения тяжести гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или облегчения тяжести гиперпролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий совместное введение указанному пациенту соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, с, по меньшей мере, одним другим химиотерапевтическим агентом, применяемым для лечения или облегчения гиперпролиферативного расстройства.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или облегчения тяжести боли у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлен способ лечения или облегчения тяжести воспалительного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления, способ лечения или профилактики заболевания или расстройства, модулированного SHP2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких заболеваний и расстройств включают, но не ограничены ими, гиперпролиферативные заболевания, такие как рак и боль или воспалительные заболевания.
I
II
III
IV
V
VI
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания. В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения рака.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения боли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания.
I
II
III
IV
V
VI
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении гиперпролиферативных заболеваний. В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении рака.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении боли.
I
II
III
IV
V
VI
В другом варианте осуществления представлено применение соединения Формулы ,, , ,  или  или их стереоизомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении воспалительных заболеваний.
В некоторых вариантах осуществления, гиперпролиферативным заболеванием является рак. В некоторых вариантах осуществления, рак может быть выбран из меланомы, юношеских миеломоноцитарных лейкозов, нейробластомы, положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелоидного лейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, миелопролиферативных новообразований (таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз), рака груди, рака легкого, рака печени, колоректального рака, рака пищевода, рака желудка, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, глиобластомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, карциномы щитовидной железы и шпицоидной опухоли. В некоторых вариантах осуществления, раком является меланома. В некоторых вариантах осуществления, раком являются юношеские миеломоноцитарные лейкозы. В некоторых вариантах осуществления, раком является нейробластома. В некоторых вариантах осуществления, раком является положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления, раком является положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления, раком является острый миелоидный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления, раком являются миелопролиферативные новообразования, такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз. В некоторых вариантах осуществления, рак выбирают из группы, состоящей из истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичного миелофиброза. В некоторых вариантах осуществления, раком является истинная полицитемия. В некоторых вариантах осуществления, раком является эссенциальная тромбоцитемия. В некоторых вариантах осуществления, раком является первичный миелофиброз. В некоторых вариантах осуществления, раком является рак груди. В некоторых вариантах осуществления, раком является рак легкого. В некоторых вариантах осуществления, раком является рак печени. В некоторых вариантах осуществления, раком является колоректальный рак. В некоторых вариантах осуществления, раком является рак пищевода. В некоторых вариантах осуществления, раком является рак желудка. В некоторых вариантах осуществления, раком является плоскоклеточная карцинома головы и шеи. В некоторых вариантах осуществления, раком является глиобластома. В некоторых вариантах осуществления, раком является анапластическая крупноклеточная лимфома. В некоторых вариантах осуществления, раком является карцинома щитовидной железы. В некоторых вариантах осуществления, раком является шпицоидная опухоль.
В некоторых вариантах осуществления, рак выбирают из группы, состоящей из NSCLC, рака толстой кишки, рака пищевода, рака прямой кишки, JMML, рака груди, меланомы и рака поджелудочной железы.
В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство может быть выбрано из нейрофиброматоза и синдрома Нунана. В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или расстройством является нейрофиброматоз. В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или расстройством является синдром Нунана.
В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или расстройством является шванноматоз.
G12C
В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство включает клетку, содержащую мутацию, кодирующую вариант KRAS. см, WO 2019/051084.
LOF
В некоторых вариантах осуществления, гиперпролиферативным заболеванием является собой заболевание или расстройство, включающее клетку с вариантом мутации, кодирующим потерю функции NF1 (“NF1”). В некоторых вариантах осуществления, мутацией NF1 является мутация потери функции. В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или расстройством является опухоль, содержащая клетки с мутацией потери функции NF1. В некоторых вариантах осуществления, опухолью является опухоль NSCLC или меланома. В некоторых вариантах осуществления, заболевание выбирают из нейрофиброматоза I типа, нейрофиброматоза II типа, шванноматоза и синдрома Ватсона.
G12A
G12C
G12D
G12F
G12l
G12L
G12R
G12S
G12V
G12Y
G12A
G12C
G12D
G12F
G12l
G12L
G12R
G12S
G12V
G12Y
В некоторых вариантах осуществления, заболевание или расстройство связано с мутацией пути RAS в клетке субъекта, которое делает клетку, по меньшей мере, частично зависимой от сигнального потока через SHP2. В некоторых вариантах осуществления, мутацией пути RAS является мутация RAS, выбранная из KRAS мутации, NRAS мутации, SOS мутации, BRAF Класса III мутации, Класса I MEKl мутации, Класса II MEKl мутации и F1 мутации. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацию выбирают из KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации, KRAS мутации и KRAS мутации. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, KRAS мутацией является KRAS мутация. В некоторых вариантах осуществления, BRAF Класс III мутацию выбирают из одного или нескольких из следующих аминокислотных замещений в BRAF человека: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R и A762E. В некоторых вариантах осуществления, Класс I MEKl мутацию выбирают из одного или нескольких из следующих аминокислотных замещений в MEKl человека: D67N; P124L; P124S; и L177V. В некоторых вариантах осуществления, Класс II MEKl мутацию выбирают из одного или нескольких из следующих аминокислотных замещений в MEKl человека: AE51-Q58; AF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; и K57N.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединения, описанные в настоящем документе, и их стереоизомеры, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения. Соединения, описанные в настоящем документе, могут использоваться в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, например, антигиперпролиферативным (или противораковым) агентом, который действует через действие на другой целевой белок. Второе соединение фармацевтического комбинированного состава или схемы дозирования предпочтительно обладает дополнительными активностями по отношению к соединению, описанному в настоящем документе, так что они не влияют отрицательно друг на друга. Такие молекулы обычно присутствуют в комбинации в количествах, эффективных для предполагаемой цели. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или по отдельности, и при раздельном введении это может происходить одновременно или последовательно в любом порядке. Такое последовательное введение может быть близким по времени или удаленным по времени.
I
В некоторых вариантах осуществления, соединение Формулы  вводят в комбинации с ингибитором пути RAS. В некоторых вариантах осуществления, ингибитором пути RAS является ингибитор MEK или ингибитор ERK. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор пути Ras выбирают из одного или нескольких из траметиниба, биниметиниба, селуметиниба, кобиметиниба, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; вемурафениба, пимасертиба, TAK733, R04987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; рефаметиниба (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); R05126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1 120212; уликсертиниба и абемациклиба.
ПРИМЕРЫ
например
В иллюстративных целях включены следующие Примеры. Однако следует понимать, что эти Примеры не ограничивают изобретение, а предназначены только для предложения способа практического применения изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения ряда других соединений, описанных в настоящем документе, и предполагается, что альтернативные способы получения соединений входят в объем данного изобретения. Например, синтез соединений, не представленных примерами, может быть успешно осуществлен модификациями, очевидными для специалистов в данной области, , путем соответствующей защиты интерферирующих групп, с использованием других подходящих реагентов, известных в данной области техники, кроме описанных, и/или внесением рутинных модификаций в условия реакции. Альтернативно, другие реакции, описанные в настоящем документе или известные в данной области, будут признаны применимыми для получения других соединений, описанных в настоящем документе.
В описанных ниже Примерах, если не указано иное, все температуры указаны в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Sigma-Aldrich, Alfa Aesar или TCI, и использовались без дополнительной очистки, если не указано иное.
Изложенные ниже реакции обычно проводят при положительном давлении азота или аргона или с помощью сушильной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы обычно снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушат в печи и/или сушат при нагревании.
1
1
3
3
2
3
2
3
2
6
6
3
3
3
2
3
2
3
2
6
6
3
Хроматографию на колонке проводят на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation), имеющее колонку с силикагелем, или на кремниевом картридже SepPak (Waters) (если не указано иное). H ЯМР спектр записывают на инструменте Varian, работающем при 400 МГц. H ЯМР спектры получают в растворах CDCl, CDOD, DO,(CD)SO, (CD)CO, CD, CDCN (указаны в ч./млн.), с применением тетраметилсилана (0,00 ч./млн.) или остаточного растворителя (CDCl: 7,26 ч./млн.; CDOD: 3,31 ч./млн.; DO: 4,79 ч./млн.; (CD)SO: 2,50 ч./млн.; (CD)CO: 2,05 ч./млн.; CD: 7,16 ч./млн.; CDCN: 1,94 ч./млн.) в качестве эталонного стандарта. Когда указываются мультиплетности пиков, используют следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ш (расширенный), дд (дублет дублетов), дт (дуплет триплетов). Константы сочетания, если они указаны, даны в герцах (Гц).
Биологический пример 1
Ферментный анализ SHP2
+
Кинетический анализ интенсивности флуоресценции Сконфигурирован для полноразмерной SHP2, который отслеживает количество 6,8-дифтор-7-гидрокси-4-метилкумарина (“DiFMU”), образованное при гидролизе фосфата 6,8-дифтор-4-метилумбеллиферила (“DiFMUP”) посредством SHP2. Аналитические смеси состоят из 25 мМ KHEPES, pH 7,4, 0,01% Triton X-100, 1 мМ DTT, 50 мМ KCl, 100 мкг/мл бычьего γ-глобулина, 50 мкМ DiFMUP, 1 мкМ SHP2 активирующего пептида (LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-амида), 1 нМ полноразмерной SHP2 (His6-меченой SHP2(2-527), рекомбинантно экспрессированной в E. coli и очищенной в лаборатории) и 2% диметилсульфоксида (“ДМСО”) (из соединения). Соединения обычно разводят в ДМСО согласно 10-точечному диапазону дозирования, созданному с применением протокола 3-кратного серийного разведения с максимальной дозой 20 мкМ. Анализ проводят в 384-луночных полистирольных низкообъемных необработанных черных титровальных микропланшетах (Costar 4511) в конечном объеме 20 мкл. Лунки с низким контролем не имеют фермент. Анализы начинают добавлением смеси SHP2 и активирующего пептида и через 15 секунд перемешивания на орбитальном шейкере считывают в кинетическом режиме в течение 15 минут (30 секунд/цикл) при температуре окружающей среды на PerkinElmer EnVision микропланшетном ридере (λEx=355 нм, λEm=460 нм). Исходные скорости (тангенсы углов наклона при t=0) оценивают из экспоненциальных подгонок к незначительно не линейным кривым процесса и затем превращают в долю контроля (“POC”) с применением следующего уравнения:
Где:  средние не ингибированные контроли
Средний фон
50
4-параметрическую логистическую модель подгоняют к данным POC для каждого соединения. Из этой подгонки оценивают IC и определяют как концентрацию соединения, при которой кривая пересекает 50 POC.
50
50
50
50
50
50
В таблице 1 содержатся типовые данные для Примеров, описанных в настоящем документе. IC, указанные в Таблице 1, могут быть из одного анализа или средним для множества анализов. Примеры 1-51 были протестированы в указанном выше анализе и было найдено, что они имеют IC менее чем 10 мкМ. Примеры 1-51 были протестированы в указанном выше анализе и было найдено, что они имеют IC менее чем 9,5 мкМ. Примеры 1-6, 8-20, 22-46, 48, 49 и 51 были протестированы в указанном выше анализе и было найдено, что они имеют IC менее чем 5 мкМ. Примеры 1-4, 6, 8-20, 22-33, 35-45, 48, 49 и 51 были протестированы в указанном выше анализе и было найдено, что они имеют IC 2,5 мкМ или менее. Примеры 1, 2, 4, 6, 8, 9, 12-18, 20, 22, 24-33, 35, 36, 38-45, 48, 49 и 51 были протестированы в указанном выше анализе и было найдено, что они имеют IC 1 мкМ или менее.
Таблица 1 включает Примеры, тестированные в указанном выше анализе:
ТАБЛИЦА 1
Пример #
Биологический Пример 1IC<sub>50</sub> (нМ)
Пример 1
33
Пример 2
93
Пример 3
1800
Пример 4
64
Пример 5
4000
Пример 6
58
Пример 7
9500
Пример 8
59
Пример 9
62
Пример 10
2000
Пример 11
2300
Пример 12
61
Пример 13
84
Пример 14
100
Пример 15
340
Пример 16
290
Пример 17
870
Пример 18
570
Пример 19
1700
Пример 20
360
Пример 21
5700
Пример 22
700
Пример 23
2500
Пример 24
200
Пример 25
100
Пример 26
920
Пример 27
500
Пример 28
830
Пример 29
320
Пример 30
420
Пример 31
100
Пример 32
420
Пример 33
100
Пример 34
2600
Пример 35
270
Пример 36
400
Пример 37
1100
Пример 38
290
Пример 39
320
Пример 40
440
Пример 41
56
Пример 42
95
Пример 43
100
Пример 44
120
Пример 45
92
Пример 46
2900
Пример 47
6000
Пример 48
460
Пример 49
63
Пример 50
9000
Пример 51
65
Пример 52
70
Пример 53
123
Пример 54
60
Пример 55
121
Пример 56
42
Пример 57
49
Пример 58
153
Пример 59
405
Пример 60
245
Пример 61
1570
Пример 62
165
Пример 63
280
Пример 64
730
Пример 65
5764
Пример 66
2752
Пример 67
42
Пример 68
69
Пример 69
79
Пример 70
5966
Пример 71
120
Пример 72
149
Пример 73
35
Пример 74
42
Пример 75
30
Пример 76
28
Пример 77
344
Пример 78
331
Пример 79
425
Пример 80
743
Пример 81
72
Пример 82
65
Пример 83
173
Пример 84
102
Пример 85
481
Пример 86
53
Пример 87
126
Пример 88
105
Пример 89
79
Пример 90
183
Пример 91
106
Пример 92
66
Пример 93
49
Пример 94
49
Пример 95
4721
Пример 96
503
Пример 97
176
Пример 98
169
Пример 99
157
Пример 100
121
Пример 101
56
Пример 102
44
Пример 103
79
Пример 104
3346
Пример 105
82
Пример 106
101
Пример 107
120
Пример 108
84
Пример 109
27
Пример 110
44
Пример 111
34
Пример 112
33
Пример 113
53
Пример 114
40
Пример 115
60
Пример 116
36
Пример 117
50
Пример 118
45
Пример 119
39
Пример 120
633
Пример 121
99
Пример 122
64
Пример 123
21
Пример 124
52
Пример 125
38
Пример 126
30
Пример 127
82
Пример 128
100
Пример 129
34
Пример 130
96
Пример 131
419
Пример 132
31
Пример 133
92
Пример 134
238
Пример 135
4025
Пример 136
160
Пример 137
64
Пример 138
574
Пример 139
93
Пример 140
75
Пример 141
74
Пример 142
26
Пример 143
1756
Пример 144
89
Пример 145
27
Пример 146
89
Пример 147
50
Пример 148
93
Пример 149
98
Пример 150
50
Пример 151
76
Пример 152
30
Пример 153
164
Пример 154
1211
Пример 155
45
Пример 156
32
Пример 157
282
Пример 158
106
Пример 159
50
Пример 160
60
Пример 161
45
Пример 162
39
Пример 163
52
Пример 164
203
Пример 165
15953
Пример 166
3992
Пример 167
50
Пример 168
54
Пример 169
35
Пример 170
62
Пример 171
56
Пример 172
112
Пример 173
237
Пример 174
335
Пример 175
1226
Пример 176
109
Пример 177
220
Пример 178
57
Пример 179
80
Пример 180
274
Пример 181
75
Пример 182
80
Пример 183
268
Пример 184
413
Пример 185
408
Пример 186
2311
Пример 187
261
Пример 188
151
Пример 189
59
Пример 190
3646
Пример 191
134
Пример 192
45
Пример 193
138
Пример 194
238
Пример 195
506
Пример 196
563
Пример 197
1507
Пример 198
3986
Пример 199
344
Пример 200
48
Пример 201
130
Пример 202
132
Пример 203
142
Пример 204
47
Пример 205
114
Пример 206
2027
Пример 207
730
Пример 208
67
Пример 209
40
Пример 210
63
Пример 211
54
Пример 212
197
Пример 213
112
Пример 214
304
Пример 215
780
Пример 216
3085
Пример 217
845
Пример 218
47
Пример 219
4194
Пример 220
96
Пример 221
183
Биологический Пример 2
Клеточный Фосфо-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) анализ
2
50
50
Ингибирование фосфорилирования ERK1/2(Thr202/Tyr204) определяют в следующем клеточном анализе, который включает инкубирование клеток с соединением в течение 1 часа и количественную оценку pERK сигнала с применением In-Cell Western на фиксированных клетках и нормализацию до сигнала GAPDH. Клетки KYSE520 получают из DSMZ и выращивают в RPMI с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, пенициллина/стрептомицина, 2 мМ L-аланил-L-глутамина дипептида в 0,85% NaCl (Glutamax™), не жизненно важных аминокислот и пирувата натрия. Клетки высевают в 96-луночные планшеты в количестве 30000 клеток/лунку и оставляют прикрепляться в течение ночи при 37°C/5% CO. Клетки обрабатывают соединениями, приготовленными в виде серий 10-точечных, 1:3 разведений (диапазон: 20 мкМ - 1 нМ), с конечной концентрацией ДМСО 0,5%. Через 1 час инкубирования, клетки закрепляют в 3,7% формальдегиде с физиологическом растворе с фосфатным буфером Дульбекко (“dPBS”) при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем клетки промывают dPBS и пермеабилизируют в 100% MeOH при комнатной температуре в течение 10 минут. После пермеабилизации, клетки промывают в dPBS и инкубируют в блокирующем буфере LI-COR (LI-COR Biosciences, Cat#927-40000) в течение 1 часа или дольше. Затем планшеты инкубируют с антителом, специфическим для MEK-зависимых сайтов фосфорилирования ERK1/2, треонина 202 и тирозина 204 (Cell Signaling Technologies; Cat# 9101), ниже SHP2 в пути трансдукции сигнала MAP, а также GAPDH (Millipore; Cat# MAB374). pErk1/2 (Thr202/Tyr204) антитело разводят в LI-COR блокирующем буфере, содержащем 0,05% полисорбата-20 (Tween-20) при 1:250; GAPDH разводят при 1:2500. Планшеты инкубируют в течение ночи при 4°C. После промывания PBS/0,05% Tween-20, клетки инкубируют флуоресцентно мечеными вторичными антителами (Anti-rabbit-Alexa Flour680, Invitrogen Cat#A21109; Anti-mouse-IRDye800CW, Li-cor Bioscieces Cat#926-32210, оба в 1:1000 разведении) в течение 1 часа. Затем клетки промывают, как выше, и анализируют флуоресценцию при длинах волн 680 нМ и 800 нМ с применением Aerius Infrared Imaging System (LI-COR Biosciences, Model 9250). Сигнал фосфорилированного Erk1/2 (Thr202/Tyr204) нормализуют до сигнала GAPDH для каждой лунки. Значения IC рассчитывают из нормализованных значений с применением 4-параметрической подгонки в программе BioAssay. Таблица 2 содержит типовые данные для Примеров, описанных в настоящем документе. Указанные IC в Таблице 2 могут быть из одного анализа или средним для множества анализов.
Таблица 2 содержит Примеры, тестированные в указанном выше анализе:
ТАБЛИЦА 2
Пример #
Биологический Пример 2IC<sub>50</sub> (нМ)
Пример 1
59
Пример 4
550
Пример 13
79
Пример 25
650
Пример 33
80
Пример 41
110
Пример 57
91
Пример 67
48
Пример 71
176
Пример 76
8
Пример 78
87
Пример 91
317
Пример 108
11
Пример 117
6
Пример 125
5
Пример 134
810
Пример 142
4
Пример 163
30
Пример 178
17
Пример 185
166
Пример 189
98
Пример 200
122
Пример 210
16
Пример 218
67
Промежуточный пример A
b
6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил трифторметансульфонат
b
H
b
2
3
1
N-Этил-N-изопропилпропан-2-амин (3,0 мл, 16 ммоль) добавляют к суспензии 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2(1)-она (2,0 г, 11 ммоль) в дихлорметане (“ДХМ”) (110 мл, 11 ммоль), охлажденной до 0°C, затем TfO (2,1 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют и прямо хроматографируют с применением 5-50% этилацетата (“EtOAc”)/гексана с получением 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила трифторметансульфоната (2,6 г, 8,2 ммоль, 75% выход). H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,98 (с, 1H), 8,38 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,84 (д, 1H, J=8,6 Гц).
Промежуточный пример B
2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол
2
Стадия A: 2-Этилгексиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты (2,3 мл, 22 ммоль) и основание Хюнига (6,9 мл, 39 ммоль) добавляют к смеси 3-хлор-4-йодпиридин-2-амина (5,0 г, 20 ммоль), Pd(OAc) (0,22 г, 0,98 ммоль) и ксантфос (1,1 г, 2,0 ммоль) в диоксане (65 мл, 20 ммоль) под Ar газом. Реакционную смесь нагревают до 100°C под аргоном в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют в EtOAc и фильтруют через диатомовый диоксид кремния (Celite). Фильтрат концентрируют с получением метил 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пропаноата (4,3 г, 17 ммоль, 88% выход).
2
3
2
1
m/z
Стадия B: NaOEt (7,1 мл, 19 ммоль) добавляют к метил 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пропаноату (4,3 г, 17 ммоль) в тетерагидрофуране (“ТГФ”) (87 мл, 17 ммоль) и перемешивают под N в течение 1 часа при комнатной температуре. ДХМ (20 мл) добавляют, и эту смесь перемешивают в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрируют, и твердое вещество титруют с ДХМ, фильтруют и сушат. Твердое вещество помещают в воду (суспензию) и 1N HCl добавляют для доведения рН до около 6. Твердое вещество фильтруют и промывают водой с получением 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиола (1,4 г, 9,0 ммоль, 52% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 11,4 (ш, 1H), 7,06 (д, 1H, J= 6,8 Гц), 6,70 (ш, 2H), 6,65 (д, 1H, J=7,0 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M+1=161,0.
Промежуточный пример C
b
2,6-дихлорпиридо[2,3-]пиразин
b
H
b
3
6-Хлорпиридо[2,3-]пиразин-2(1)-он (0,95 г, 5,2 ммоль) помещают в толуол (5 мл). POCl (5,3 мл, 57 ммоль) добавляют, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют воду, затем насыщенный бикарбонат. Смесь экстрагируют ДХМ (3 X 50 мл), органические фазы объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 2,6-дихлорпиридо[2,3-]пиразина (0,90 г, 4,5 ммоль, 86% выход). Промежуточное соединение применяют как есть.
Промежуточный пример D
3-хлор-2-метоксипиридин-4-тиол
m/z
3-Хлор-2-метоксипиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-хлор-4-йод-2-метоксипиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=176,0.
Промежуточный пример E
3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиол
Стадия A: 3-Хлор-2-фтор-4-йодпиридин (4,0 г, 16 ммоль) и пирролидин (3,9 мл, 46 ммоль) помещают в ДМСО (20 мл) и нагревают до 70°C в течение 30 минут. Воду добавляют, и смесь экстрагируют простым эфиром. Слои простого эфира промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 3-хлор-4-йод-2-(пирролидин-1-ил)пиридина (4,5 г, 14 ммоль, 93% выход).
1
3
2
m/z
Стадия B: 3-Хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-хлор-4-йод-2-(пирролидин-1-ил)пиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A, H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 11,28 (ш, 1H), 7,06 (ш, 1H), 6,82 (д, 1H, 6,7 Гц), 3,56 (м, 4H), 1,88 (м, 4H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=215,0.
Промежуточный пример F
R
()-8-азаспиро[4,5]декан-1-амин дигидрохлорид
R
в вакууме
трет-
R
R
трет-
4
4
2
4
Стадия A: Тетраэтоксититан (5,0 г, 22 ммоль) и ()-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,4 г, 12 ммоль) добавляют к раствору 8-бок-1-оксо-8-азаспиро[4,5]декана (1,4 г, 5,5 ммоль) в ТГФ (37 мл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°C в течение ночи. Раствор охлаждают до 0°C и добавляют MeOH (20 мл), затем по каплям добавляют LiBH (5,5 мл, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем выливают в NHCl и суспензию фильтруют через Celite. Celite промывают EtOAc. Смесь отделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют . Продукт хроматографируют с применением 10-70% EtOAc/гексан градиента с получением бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (0,7 г, 2,0 ммоль, 35% выход).
трет-
R
R
трет-
трет-
R
m/z
Стадия B: Бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (1,6 г, 4,3 ммоль) помещают в MeOH (10 мл) и обрабатывают HCl (11 мл, 43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, и полученное твердое вещество растирают с метил бутиловым эфиром (“МТБЭ”) (30 мл) и фильтруют с получением ()-8-азаспиро[4,5]декан-1-амина дигидрохлорида (0,88 г, 3,9 ммоль, 89% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=155,2.
Промежуточный пример G
2-хлор-3-метоксибензолтиол
m/z
2-Хлор-3-метоксибензолтиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 1-бром-2-хлор-3-метоксибензолом 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=175,0.
Промежуточный пример H
2-хлор-3-меркаптобензонитрил
m/z
2-Хлор-3-меркаптобензонитрил получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-бром-2-хлорбензонитрилом 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=170,0.
Промежуточный пример I
H
1-метил-1-индазол-7-тиол
H
H
m/z
1-Метил-1-индазол-7-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 7-бром-1-метил-1-индазолом 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=165,1.
Промежуточный пример J
a
пиразоло[1,5-]пиридин-4-тиол
a
a
m/z
Пиразоло[1,5-]пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 4-бром-пиразоло(1,5-)пиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=151,1.
Промежуточный пример K
a
пиразоло[1,5-]пиразин-4-тиол
a
a
m/z
Пиразоло[1,5-]пиразин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 4-хлорпиразоло[1,5-]пиразином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=152,1.
Промежуточный пример L
3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-тиол
m/z
3-Хлор-2-(метиламино)пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру E, замещая метиламином пирролидин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=175,0.
Промежуточный пример M
изохинолин-8-тиол
m/z
Изохинолин-8-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 8-бромизохинолином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=321,1.
Промежуточный пример N
3-хлор-2-метилпиридин-4-тиолат натрия
2
Стадия A: 3-Меркаптопропионовой кислоты 2-этилгексиловый эфир (0,47 мл, 4,3 ммоль) и основание Хюнига (1,4 мл, 7,9 ммоль) добавляют к смеси 3-хлор-4-йод-2-метилпиридина (1,0 г, 3,945 ммоль), Pd(OAc) (0,044 г, 0,20 ммоль) и ксантфос (0,230 г, 0,40 ммоль) в диоксане (13 мл, 4,0 ммоль) под Ar газом. Реакционную смесь нагревают до 100°C под аргоном в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют в EtOAc (60 мл) и фильтруют через Celite. Фильтрат концентрируют и полученный осадок очищают силикагелем (5-60% EtOAc в гексане) с получением метил 3-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пропаноата (962 мг, 3,9 ммоль, 99% выход).
2
Стадия B: NaOEt (1,6 мл, 4,3 ммоль) добавляют в метил 3-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пропаноат (962 мг, 3,9 ммоль) в ТГФ (20 мл, 3,9 ммоль) и перемешивают под N в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в простой эфир и твердые вещества фильтруют и промывают простым эфиром с получением 3-хлор-2-метилпиридин-4-тиолата натрия (701 мг, 3,9 ммоль, 99% выход).
Промежуточный пример O
R
N
R
R
()--((1,3)-3-гидрокси-8-азаспиро[4,5]декан-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
трет-
трет
трет-
4
2
2
4
+
Стадия A: Смесь бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (30 г, 140,84 ммоль), -бутоксида лития (13,4 г, 169 ммоль) и аллилбромида (10,2 мл, 161,96 ммоль) в ДМФ (288 мл) перемешивают в течение 15 минут при 0°C. Смесь выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный водный NHCl:HO (1:1, 160 мл) и экстрагируют EtOAc (5 X 60 мл). Объединенные органические фазы сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (градиент:0-10% EtOAc/Гексан) с получением бутил 4-формил-4-(проп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (24 г, 67%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 254,1 (MH).
трет-
трет-
2
4
2
4
+
Стадия B: Бромид винилмагния (1M в ТГФ, 102 мл, 102,92 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бутил 4-формил-4-(проп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (21 г, 83,00 ммоль) в ТГФ (260 мл) при -78°C в атмосфере N. Полученный раствор постепенно нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Смесь выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный водный раствор NHCl (60 мл) и экстрагируют EtOAc (3 X 100 мл). Объединенные органические фазы сушат над NaSO, фильтруют, сушат при пониженном давлении с получением желаемого неочищенного продукта бутил 4-(1-гидроксипроп-2-ен-1-ил)-4-(проп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (21 г) в виде масла. Это соединение применяют на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. ЖХМС: 282,4 (MH).
трет-
трет-
трет-
3
2
4
+
Стадия C: Периодинан Десса-Мартина (54 г, 128,11 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бутил 4-(1-гидроксипроп-2-ен-1-ил)-4-(проп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (18 г, 64,05 ммоль) в ДХМ (240 мл) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь фильтруют через слой Celite, фильтрат выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор NaHCO и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические фазы сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого полутвердого вещества (20 г). Это полутвердое вещество суспендируют в гексане (100 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут. Белую суспензию фильтруют через слой Celite, и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного желтого масла. Полученный остаток объединяют с неочищенным продуктом из другой партии (размер партии: 3 г бутил 4-(1-гидроксипроп-2-ен-1-ил)-4-(проп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата) и очищают флэш-хроматографией (градиент: 0-10% EtOAc/гексан) с получением бутил 4-(проп-2-ен-1-ил)-4-(проп-2-еноил)пиперидин-1-карбоксилата (15 г, 65%, 2 стадии) в виде масла. ЖХМС: 280,1 (MH).
трет-
трет-
+
Стадия D: Граббс II (1,3 г, 1,61 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бутил 4-(проп-2-ен-1-ил)-4-(проп-2-еноил)пиперидин-1-карбоксилата (15 г, 53,76 ммоль) в толуоле (дегазированном, 540 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 45 минут при 85°C. Растворитель концентрируют, и полученный остаток (17,9 г) очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (градиент: 0-50% EtOAc/гексан) с получением бутил 1-оксо-8-азаспиро[4,5]дец-2-ен-8-карбоксилата (10 г, 74%) в виде твердого вещества. ЖХМС: 252,0 (MH).
S
трет
трет-
трет-
R
3
Стадия E: Смесь CuCl (532 мг, 5,37 ммоль), ()-Tol-BINAP (3,6 г, 5,37 ммоль) и -бутоксида натрия (517 мг, 5,37 ммоль) в ТГФ (45 мл) перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Бис(пинаколато)дибор (11,8 г, 46,61 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют раствор бутил 1-оксо-8-азаспиро[4,5]дец-2-ен-8-карбоксилата (9 г, 35,85 ммоль) в ТГФ (36 мл), затем MeOH (2,7 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляют воду (110 мл), затем перборат натрия (17,9 г, 179,28 ммоль) и полученную смесь энергично перемешивают в течение 10 минут при 0°C. Полученную зеленую суспензию фильтруют через слой Celite, выливают в делительную воронку, содержащую насыщенный раствор NaHCO, и экстрагируют EtOAc (3 X 50 мл). Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (градиент: 0-60% EtOAc/гексан) с получением желаемого продукта бутил (3)-3-гидрокси-1-оксо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (5,1 г, 53%) в виде твердого вещества.
трет-
трет-
R
трет-
R
трет-
+
Стадия F: Бутилдиметилсилилхлорид (1,9 г, 13,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору имидазола (817 мг, 12,0 ммоль) в сухом ДМФ (27 мл) при 0°C и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Бутил (3)-3-гидрокси-1-оксо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилат (2,7 г, 10,0 ммоль) добавляют к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют добавлением холодной воды и экстрагируют EtOAc (2 X 30 мл). Объединенный органический слой затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок очищают флэш-хроматографией (градиент: 0-30% EtOAc/гексан) с получением бутил (3)-3-[(бутилдиметилсилил)окси]-1-оксо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (3,1 г, 81%) в виде твердого вещества. ЖХМС: 384,3 (MH).
трет-
R
трет-
R
трет-
R
трет-
R
Стадия G: Раствор бутил (3)-3-[(бутилдиметилсилил)окси]-1-оксо-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (7,4 г, 27,3 ммоль), этоксида титана (IV) (22,8 мл, 109,2 ммоль) и ()-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (6,6 г, 54,6 ммоль) в ТГФ (80 мл) перемешивают в течение 4 часов при 65°C. Воду добавляют к реакционной смеси, перемешивают в течение 15 минут и фильтруют через слой Celite. Фильтрат промывают EtOAc (2 X 60 мл), сушат и концентрируют с получением неочищенного продукта. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (градиент: 0-40% EtOAc/гексан) с получением бутил(1E,3)-3-[(бутилдиметилсилил)окси]-1-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-8 азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (3,5 г, 53%). ЖХМС: 487,6 (M+H).
трет-
R
трет-
R
трет-
R
R
трет-
R
4
+
Стадия H: Раствор бутил(1E,3)-3-[(бутилдиметилсилил)окси]-1-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]имино}-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (745 мг, 1,53 ммоль) в ТГФ (7 мл) охлажденной до -78°C затем добавляют MeOH (0,07 мл). Боргидрид лития (84 мг, 3,83 ммоль) добавляют, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при -78°C. После этого медленно добавляют насыщенный водный раствор NHCl (10 мл) для гашения избытка боргидрида, и реакционную смесь разбавляют EtOAc (20 мл). Полученную смесь энергично перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем экстрагируют EtOAc (2 X 20 мл). Реакционную смесь концентрируют с получением неочищенного продукта бутил (1,3)-3-[(бутилдиметилсилил)окси]-1-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (745 мг) в виде бесцветной липкой массы, передают на следующую стадию без какой-либо очистки. ЖХМС: 489,4 (MH).
трет-
R
R
трет-
R
трет-
R
R
R
3
2
4
Стадия I: Раствор TBAF (1,0 M в ТГФ, 2,3 мл, 2,29 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бутил (1,3)-3-[(бутиллиметилсилил)окси]-1-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (745 мг, 1,52 ммоль) в ТГФ (7 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 часов при той же температуре. После этого, реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHCO и экстрагируют EtOAc (2 X 20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Полученный осадок очищают флэш-хроматографией (градиент: 0-10% MeOH/ДХМ) с получением бутил (1,3)-3-гидрокси-1-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (315 мг, 55%, 2 стадии) в виде твердого вещества.
трет-
R
R
R
R
N
R
R
3
Стадия J: Бутил (1,3)-3-гидрокси-1-{[()-2-метилпропан-2-сульфинил]амино}-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (200 мг, 0,53 ммоль) добавляют к раствору ТФК/ДХМ (2 мл, 1:10) при 0°C и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения, реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток растворяют в MeOH (0,5 мл) и твердый NaHCO добавляют к реакционной смеси. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают со смесью 10% MeOH в ДХМ и твердый остаток отфильтровывают. Фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого липкого твердого вещества. Его очищают колоночной хроматографией с применением нейтрального оксида алюминия в качестве стационарной фазы и 0-15% MeOH в ДХМ в качестве подвижной фазы с получением ()--[(1,3)-3-гидрокси-8-азаспиро[4,5]декан-1-ил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (79,2 мг, 32%) в виде твердого вещества.
Промежуточный пример P
трет
6-((-бутоксикарбонил)амино)-2,3-дихлорпиридин-4-тиолат натрия
2
2
4
трет-
+
Стадия A: LiHMDS (1M в ТГФ; 26 мл, 26,99 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 5,6-дихлорпиридин-2-амина (2,0 г, 12,27 ммоль) в ТГФ (64 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при той же температуре. Добавляют BocO (3,1 мл, 13,49 ммоль) и перемешивают в течение 15 минут при этой температуре. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 30 минут. После завершения (отслеживают ТСХ), реакционную смесь гасят ледяной водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 X 30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным NaSO, фильтруют и фильтрат удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле на системе Combiflash с применением 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением бутил (5,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамата (2,8 г, 86%) в виде твердого вещества. ЖХМС: 207 (MH-56).
n
трет-
трет-
2
4
+
Стадия B: -BuLi (1,9M в ТГФ; 4 мл, 7,63 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору диизопропиламина (1,1 мл, 7,63 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°C и перемешивают в течение 1 часа. Затем раствор бутил (5,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамата (1,0 г, 3,82 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют при той же температуре и перемешивают при -78°C в течение еще 2 часов. A раствор йода (1,2 г, 4,58 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют при -78°C и перемешивают в течение еще 30 минут. После завершения (отслеживают ТСХ), реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл), и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 X 20 мл). Органическую часть сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле на системе Combiflash с применением 3-5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением бутил (5,6-дихлор-4-йодпиридин-2-ил)карбамата (0,85 г, 57%) в виде твердого вещества. ЖХМС: 332,8 (MH-56).
трет-
трет-
2
+
Стадия C: DIPEA (9,0 мл, 51,54 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору бутил (5,6-дихлор-4-йодпиридин-2-ил)карбамата (10,0 г, 25,77 ммоль) и метилового эфира 3-меркаптопропионовой кислоты (3,2 мл, 28,35 ммоль) в диоксане (150 мл) и дегазируют с аргоном в течение 15 минут. Ксантфос (0,75 г, 1,28 ммоль) и Pd(OAc) (0,35 г, 1,54 ммоль) добавляют и дегазируют в течение еще 10 минут с аргоном. Реакционную смесь перемешивают в предварительно нагретой масляной бане при 100°C в течение 4 часов. После завершения (отслеживают ТСХ), реакционную смесь фильтруют через слой Celite и промывают этилацетатом (2 X 80 мл). Растворитель выпаривают, и неочищенный продукта очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с применением 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил 3-((6-((бутоксикарбонил)амино)-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пропаноата (8,1 г, 82%). ЖХМС: 381,0(MH).
трет-
трет-
+
Стадия D: NaOEt (21% масс. в EtOH; 4,7 мл, 14,47 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору метил 3-((6-((бутоксикарбонил)амино)-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пропаноата (5,0 г, 13,16 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C и перемешивают в течение 40 минут при той же температуре. После завершения (отслеживают ТСХ), реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт растирают с ДХМ (20 мл), диэтиловым эфиром (20 мл) и пентаном (40 мл) при 0°C, и твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме с получением желаемого 6-((бутоксикарбонил)амино)-2,3-дихлорпиридин-4-тиолата натрия (3,98 г, 94%) в виде твердого вещества. СВЭЖХ: 293,0 (MH).
Промежуточный пример Q
1R*,5R*,6S*
()-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-6-амина
S
R
R
трет-
трет-
трет-
S
S
R
трет-
4
Стадия A: Rel-(1*,5*,6*)-3-(бутоксикарбонил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-6-карбоновую кислоту (365 мг, 1,42 ммоль) разбавляют бутанолом (7 мл), затем добавляют триэтиламин (395 мкл, 2,84 ммоль) и по каплям добавляют дифенилфосфорил азид (336 мкл, 1,56 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь нагревают до 93°C и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют ДХМ и 10% карбонатом натрия. Слои разделяют, и ДХМ сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают на силикагеле, элюируя 10-100% этилацетатом/гексаном с получением бутил (1*,5*,6*)-6-((бутоксикарбонил)амино)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилата (144 мг, 0,44 ммоль, 31% выход).
трет-
S
S
R
трет-
R
R
S
Стадия B: Бутил (1*,5*,6*)-6-((бутоксикарбонил)амино)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат (146 мг, 0,45 ммоль) разбавляют ДХМ (2 мл), затем добавляют ТФК (2 мл). После перемешивания в течение 3 часов, реакционную смесь концентрируют с получением (1*,5*,6*)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-6-амина (57 мг, 0,45 ммоль, 100% выход).
Промежуточный пример R
2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-амин
трет-
Бутил 4-(2-аминопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (260 мг, 1,07 ммоль) разбавляют ДХМ (3 мл), затем добавляют ТФК (3 мл). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь концентрируют с получением 2-(пиперидин-4-ил)пропан-2-амина (140 мг, 0,98 ммоль, 92% выход).
Промежуточный пример S
(S)
-(1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол
S
S
m/z
4
+
Стадия A: ()-Пирролидин-2-илметанол 1 (0,79 г, 7,8 ммоль) добавляют к раствору 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (1,0 г, 3,9 ммоль) в ДМСО (4 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют МТБЭ. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением ()-(1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола (1,2 г, 91% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=339,0.
2
3
S
S
S
m/z
+
Стадия B: Ксантфос (0,21 г, 0,35 ммоль), этантиоат калия (0,40 г, 3,5 ммоль) и Pd(dba) (0,19 г, 0,21 ммоль) добавляют к раствору ()-(1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола (1,2 г, 3,5 ммоль) в диоксане (15 мл). Реакционную смесь продувают с аргоном в течение 10 минут и нагревают до 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют через GF/F бумагу и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением ()--(3-хлор-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила) этантиоата (0,90 г, 89% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=287,1.
S
S
S
m/z
4
Стадия C: Гидроксид аммония (0,70 мл, 13 ммоль) добавляют к раствору ()--(3-хлор-2-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил) этантиоата (0,90 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (15 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют воду. Воду подкисляют до примерно pH 5 с применением 1N HCl. Водный слой экстрагируют EtOAc. Органические фазы отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением ()-(1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола (0,44 г, 57%).  (ИЭР/ХИАД) M+1=245,1.
Промежуточный пример T
4-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид
S
4-(3-Хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид получают согласно Промежуточному примеру S, замещая тиоморфолином 1,1-диоксидом ()-пирролидин-2-илметанол на Стадии A.
Промежуточный пример U
1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
4
m/z
+
Стадия A: Пиперидин-4-ол (0,39 г, 3,9 ммоль) добавляют к раствору 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (0,50 г, 1,9 ммоль) в ДМСО (2 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Органические фазы промывают водой (3 X), насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением 1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пиперидин-4-ола.  (ИЭР/ХИАД) M1=339,0.
2
3
4
m/z
+
Стадия B: Ксантфос (0,062 г, 0,11 ммоль), основание Хюнига (0,37 мл, 2,1 ммоль), 2-этилгексил 3-меркаптопропаноат (0,23 г, 1,1 ммоль) и Pd(dba) (0,058 г, 0,064 ммоль) добавляют к раствору 1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (0,36 г, 1,1 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь продувают с аргоном в течение 10 минут и нагревают до 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через GF/F бумагу и концентрируют в вакууме. ТГФ (5 мл) и этанолат натрия (0,34 г, 1,1 ммоль) добавляют к остатку, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют ДХМ, перемешивают 10 минут и концентрируют в вакууме. Продукт помещают в воду, подщелачивают NaOH и водный слой промывают EtOAc. Слои отделяют. Водный слой подкисляют 1M HCl и дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением 1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (0,10 г, 38%).  (ИЭР/ХИАД) M1=245,1.
Промежуточный пример V
1-(4-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
1-(4-(3-Хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он получают согласно Промежуточному примеру U, замещая 1-(пиперазин-1-ил)этан-1-оном пиперидин-4-ол на Стадии A.
Промежуточный пример W
3-хлор-2-морфолинопиридин-4-тиолат натрия
4
m/z
+
Стадия A: Морфолин (0,34 г, 3,9 ммоль) добавляют к раствору 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (0,50 г, 1,9 ммоль) в ДМСО (2 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc. Слои отделяют. Органические фазы промывают водой (3 X), насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением 1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (0,5 г, 79%).  (ИЭР/ХИАД) M1=325,0.
2
3
m/z
+
Стадия B: Ксантфос (0,089 г, 0,15 ммоль), основание Хюнига (0,54 мл, 3,1 ммоль), 2-этилгексил 3-меркаптопропаноат (0,34 г, 1,5 ммоль) и Pd(dba) (0,085 г, 0,092 ммоль) добавляют к раствору 4-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)морфолина (0,50 г, 1,5 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь продувают с аргоном в течение 10 минут и нагревают до 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через GF/F бумагу и концентрируют в вакууме. ТГФ (5 мл) и этанолат натрия (0,50 г, 1,5 ммоль) добавляют к остатку, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляют ДХМ, перемешивают 10 минут и концентрируют в вакууме. Остаток снова разделяют в ДХМ. Полученную суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают ДХМ с получением неочищенного продукта 3-хлор-2-морфолинопиридин-4-тиолата натрия.  (ИЭР/ХИАД) M1=231,1.
Промежуточный пример X
1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
m/z
+
1-(3-Хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-3-ол получают согласно Промежуточному примеру W, замещая 3-пирролидинолом (0,32 мл, 3,9 ммоль) морфолин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=231,1.
Промежуточный пример Y
3-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-тиолат натрия
2
3
N
N
m/z
+
Стадия A: Ксантфос (0,13 г, 0,22 ммоль), Pd(dba) (0,12 г, 0,13 ммоль), -этил--изопропилпропан-2-амин (0,79 мл, 4,4 ммоль) и 2-этилгексил 3-меркаптопропаноат (0,48 г, 2,2 ммоль) добавляют к раствору (3,4-дихлорпиридин-2-ил)метанола (0,39 г, 2,2 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакционную смесь продувают с аргоном в течение 10 минут и нагревают до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через GF/F бумагу и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением 20-80% EtOAc/Гексана в качестве элюента с получением 2-этилгексил 3-((3-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,43 г, 1,2 ммоль, 55% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=360,2.
m/z
+
Стадия B: Этанолат натрия (0,426 г, 1,31 ммоль) добавляют к раствору 2-этилгексил 3-((3-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,43 г, 1,19 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и твердое вещество суспендируют в МТБЭ и фильтруют. Твердое вещество затем промывают МТБЭ с получением 3-хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-тиолата натрия (0,158 г, 66,9% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=176,1.
Промежуточный пример Z
S
()-3-хлор-2-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолат натрия
S
S
m/z
4
+
Стадия A: ()-Пирролидин-3-илметанол (0,39 г, 3,9 ммоль) добавляют к раствору 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (0,50 г, 1,9 ммоль) в ДМСО (2 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют МТБЭ. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением ()-(1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанола (0,51 г, 78% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=339,0.
2
3
S
S
m/z
+
Стадия B: Ксантфос (0,087 г, 0,15 ммоль), Pd(dba) (0,083 г, 0,090 ммоль) и 2-этилгексил 3-меркаптопропаноат (0,33 г, 1,5 ммоль) добавляют к раствору ()-(1-(3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанола (0,51 г, 1,5 ммоль) в диоксане (4 мл). Реакционную смесь продувают с аргоном в течение 10 минут и нагревают до 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через GF/F бумагу и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением 20-80% EtOAc/Гексана в качестве элюента с получением 2-этилгексил 3-((3-хлор-2-(()-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,52 г, 80% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=429,2.
S
S
m/z
Стадия C: Этанолат натрия (0,39 г, 1,2 ммоль) добавляют к раствору 2-этилгексил 3-((3-хлор-2-(()-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,52 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают МТБЭ с получением ()-3-хлор-2-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолата натрия (0,10 г, 34% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=245,1.
Промежуточный пример AB
S
()-3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолат натрия
S
S
S
m/z
+
()-3-Хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолат натрия получают согласно Промежуточному примеру Z, замещая ()-(-)-3-гидроксипирролидином ()-пирролидин-3-илметанол на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=231,1.
Промежуточный пример AC
3-хлор-2-метилпиридин-4-тиол
m/z
+
3-Хлор-2-метилпиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3,4-дихлор-2-метилпиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=159,6.
Промежуточный пример AD
2-аминопиридин-3-тиол
m/z
+
2-Аминопиридин-3-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-бром-2-пиридинамином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=127,1.
Промежуточный пример AE
6-хлор-2-метилпиридин-3-тиол
m/z
+
6-Хлор-2-метилпиридин-3-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-бром-6-хлор-2-метилпиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=160,1.
Промежуточный пример AF
6-амино-2-хлорпиридин-3-тиол
m/z
+
6-Амино-2-хлорпиридин-3-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 2-амино-5-бром-6-хлорпиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=161,1.
Промежуточный пример AG
2-хлор-6-метилпиридин-3-тиол
m/z
+
2-Хлор-6-метилпиридин-3-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-бром-2-хлор-6-метилпиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=160,1.
Промежуточный пример AH
R
()-(1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол
R
R
m/z
+
()-(1-(3-Хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол получают согласно Промежуточному примеру E, замещая ()-3-пирролидин-3-ил-метанолом пирролидин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=245,1.
Промежуточный пример AI
R
()-1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
R
R
m/z
+
()-(1-(3-Хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол получают согласно Промежуточному примеру E, замещая ()-(+)-3-пирролидинолом пирролидин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=231,1.
Промежуточный пример AJ
R
N
S
()--(()-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат
трет-
R
4
Стадия A: Бутил 1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,0 г, 3,32 ммоль) и ()-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,21 г, 10,0 ммоль) помещают в ТГФ (10 мл). Ti(OEt) (4,87 мл, 23,23 ммоль) добавляют, и реакционную смесь нагревают до 65°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают и добавляют EtOAc, затем воду. Твердое вещество отфильтровывают, и слои отделяют. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который применяют на следующей стадии.
трет-
R, E
трет-
трет-
S
R
трет-
4
4
Стадия B: Бутил ()-1-((бутилсульфинил)имино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,32 г, 3,26 ммоль) помещают в ТГФ (15 мл) и охлаждают до -45°C. NaBH (0,19 г, 4,89 ммоль) добавляют, и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Добавляют воду, и смесь экстрагируют ДХМ (3 X 25 мл). Экстракты объединяют и концентрируют, и полученный осадок очищают силикагелем (0-5% MeOH в ДХМ с 2% NHOH). Первый пик элюирования собирают с получением бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (500 мг, 1,23 ммоль, 38% выход).
трет-
S
R
трет-
m/z
+
Стадия C: Бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (500 мг, 1,23 ммоль) помещают в ДХМ (1 мл) и охлаждают до 0°C. ТФК (1 мл) добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют и продукт используют как есть.  (ИЭР/ХИАД) M1=307,1.
Промежуточный пример AK
b
6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил 4-нитробензолсульфонат
b
b
m/z
+
6-Хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ол (20 г, 110 ммоль) частично растворяют в ДМФ (200 мл) и добавляют триэтиламин (18,4 мл, 132 ммоль). Затем добавляют 4-нитробензолсульфонилхлорид (24,4 г, 110 ммоль). Через 20 минут, реакционную смесь выливают в воду (1,5 л), перемешивают энергично в течение 15 минут, фильтруют и сушат в вакуумной печи с получением 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила 4-нитробензолсульфоната (37,4 г, 102 ммоль, 93% выход) в виде твердого вещества. Масс спектр: =367,0 (MH).
Промежуточный пример AL
трет
R
R
трет-
-бутил ()-1'-((()-бутилсульфинил)амино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат
трет-
N
трет-
m/z
4
+
Стадия A: Бутил 3-цианоазетидин-1-карбоксилат (1 г, 5,49 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл) и охлаждают до -78°C. -Литиогексаметилдисилазан (6,86 мл, 6,86 ммоль) добавляют в раствор по каплям. Раствор 1-(бромметил)-2-йодбензола (1,79 г, 6,04 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют к смеси через шприц под азотом. Через 3 часа, реакционную смесь гасят насыщ. NHCl и экстрагируют EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 80 г колонки с силикагелем и EtOAc/гексаном 10-70% в качестве системы растворителей с получением бутил 3-циано-3-(2-йодбензил)азетидин-1-карбоксилата (1,7 г, 4,27 ммоль, 78% выход) в виде масла.  (ИЭР/ХИАД) M1 =399,1.
трет-
n
трет-
m/z
4
+
Стадия B: Бутил 3-циано-3-(2-йодбензил)азетидин-1-карбоксилат (1,6 г, 4,0 ммоль) растворяют в ТГФ (40 мл) и раствор охлаждают до -78°C. Раствор -бутиллития (1,9 мл, 4,8 ммоль) в гексане добавляют в реакционную смесь под азотом по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь хранят при -78°C в течение 2 часов, доводят до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором NHCl. Продукт экстрагируют EtOAc, и органический слой сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 40 г колонки с силикагелем (EtOAc/гексан 10-60%) с получением бутил 1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0,73 г, 2,7 ммоль, 66% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=274,1.
трет-
R
трет-
R,E
трет-
m/z
+
Стадия C:Бутил 1'-оксо-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат (0,72 г, 2,63 ммоль) суспендируют в тетраэтоксититане (2,50 мл, 18,4 ммоль) и ()-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,958 г, 7,90 ммоль) добавляют к смеси. Реакционную смесь нагревают на масляной бане до 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (20 мл). Насыщенный раствор соли (50 мл) добавляют к смеси, и реакционную смесь перемешивают энергично в течение 10 минут. Полученное твердое вещество фильтруют через слой Celite, и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют один раз EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают с получением остатка. Полученный осадок очищают с применением 40 г колонки с силикагелем (EtOAc/гексан 20-80%) с получением бутил ()-1'-((бутилсульфинил)имино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0,82 г, 2,18 ммоль, 83% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=377,2.
трет-
R,E
трет-
R
R
трет-
S
R
m/z
4
4
+
Стадия D: Бутил ()-1'-((трет-бутилсульфинил)имино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат (0,10 г, 0,27 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают до -78°C. NaBH (0,030 г, 0,80 ммоль) добавляют порциями к смеси, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным NHCl и экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 12 г колонки с силикагелем (EtOAc/гексан смесь 10-80%), собирая 1 пик с получением бутил ()-1'-((()-трет-бутилсульфинил)амино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0,032 г, 0,085 ммоль, 32% выход) и 2 пик с получением бутил ()-1'-((()-трет-бутилсульфинил)амино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилата (0,025 г, 0,066 ммоль, 25% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1 =379,2.
Промежуточный пример AM
трет-
S
R
бутил ()-1'-((()-трет-бутилсульфинил)амино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат
m/z
+
Это соединение получают с применением методик, аналогичных той, которая описана в Промежуточном примере AL, собирая второй пик элюирования Стадии D.  (ИЭР/ХИАД) M1=379,2.
Промежуточный пример AN
трет-
S
R
бутил ()-8-((()-трет-бутилсульфинил)амино)спиро[бицикло[4,2,0]октан-7,4'-пиперидин]-1,3,5-триен-1'-карбоксилат
трет-
трет-
m/z
+
Стадия A: 2-(2-йодфенил)ацетонитрил (1,3 мл, 10 ммоль) растворяют в ДМФ (20 мл) и раствор охлаждают до 0°C. NaH (1,0 г, 26 ммоль) 60% суспензию в минеральном масле добавляют к раствору порциями и смесь нагревают при 60°C в течение 1,5 часов. Бутил бис(2-хлорэтил)карбамат (3,0 г, 12 ммоль) добавляют в реакционную смесь, и смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный раствор соли (25 мл) и смесь экстрагируют EtOAc (3 X 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией (EtOAc/гекс 5-70%). Второй элюированный пик собирают с получением бутил 4-(2-йодфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (1,8 г, 4,9 ммоль, 48% выход) в виде масла.  (ИЭР/ХИАД) M1 =413.
трет-
трет-
m/z
3
+
Стадия B: Гидрид диизобутилалюминия (“DIBAL-H”; 2,4 мл, 2,4 ммоль) 1M раствор в ДХМ добавляют в -78°C холодный раствор бутил 4-циано-4-(2-йодфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,9 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют еще DIBAL-H, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят 2M HCl раствором, и смесь экстрагируют EtOAc (3×15 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором NaHCO, сушат и выпаривают с получением остатка, который очищают с применением 40 г колонки с силикагелем (EtOAc/гексан 5-60%) с получением бутил 4-формил-4-(2-йодфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,35 г, 0,84 ммоль, 39% выход)  (ИЭР/ХИАД) M1=416,0.
трет-
R
трет-
R,Z
m/z
+
Стадия C: бутил 4-формил-4-(2-йодфенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,088 г, 0,21 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл), и ()-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,027 г, 0,22 ммоль) и тетраэтоксититан (0,058мл, 0,42 ммоль) добавляют к смеси. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор соли (10 мл), и смесь энергично перемешивают в течение 5 минут. EtOAc (10 мл) добавляют к смеси, и полученный осадок удаляют фильтрацией. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением колонки с силикагелем (12 г) (EtOAc/гексан 0-60%) с получением бутил ()-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)-4-(2-йодфенил)пиперидин-1-карбоксилата (0,067 г, 0,13 ммоль, 61,0% выход) в виде масла.  (ИЭР/ХИАД) M1=519,1.
трет-
R,Z
втор-
трет-
S)
R
m/z
4
+
Стадия D: Бутил ()-4-(((трет-бутилсульфинил)имино)метил)-4-(2-йодфенил)пиперидин-1-карбоксилат (0,067 г, 0,13 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) и охлаждают до -78°C. Бутиллитий (0,18 мл, 0,26 ммоль) 1,4 M раствор в циклогексане добавляют к раствору через шприц. Смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов и гасят насыщенным раствором NHCl. Смесь экстрагируют EtOAc (2×5 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 12 г колонки с силикагелем (EtOAc/гексан 10-70%), собирают 1 пик с получением бутил (-8-((()-трет-бутилсульфинил)амино)спиро[бицикло[4,2,0]октан-7,4'-пиперидин]-1,3,5-триен-1'-карбоксилата (0,021 г, 71%) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=393,1.
Промежуточный пример AO
трет-
R
R
бутил ()-8-((()-трет-бутилсульфинил)амино)спиро[бицикло[4,2,0]октан-7,4'-пиперидин]-1,3,5-триен-1'-карбоксилат
трет-
R
R
m/z
+
Бутил ()-8-((()-трет-бутилсульфинил)амино)спиро[бицикло[4,2,0]октан-7,4'-пиперидин]-1,3,5-триен-1'-карбоксилат получают по методике Промежуточного примера AN, собирая 2 пик со стадии D.  (ИЭР/ХИАД) M1=393,1.
Промежуточный пример AP
S
b
()-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин три-HCl соль
трет-
трет-
Стадия A: 2-Хлорпиридин (458 мл, 4,84 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (15 мл) и раствор охлаждают до -70°C в бане ИПС/сухой лед. Диизопропиламид лития (“ДАЛ”; 2,75 мл, 5,50 ммоль) добавляют по каплям к смеси, и реакционную смесь нагревают до -60°C и перемешивают при этой температуре в течение 1,5 часов. Бутил 4-формил-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (1 г, 4,40 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют к смеси и перемешивают при -60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят водой и разделяют между EtOAc и водой. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Полученный осадок очищают с применением 40 г колонки с силикагелем (EtOAc/гексан 10-80%) с получением бутил 4-((2-хлорпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (1,06 г, 3,11 ммоль, 71% выход).
трет-
трет-
Стадия B: Бутил 4-((2-хлорпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (1,06 г, 3,11 ммоль) растворяют в ДХМ (8 мл) и DMP (2,64 г, 6,22 ммоль) добавляют к раствору. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и гасят 10% раствором бисульфита натрия. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан 10-100%) с получением бутил 4-(2-хлорникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,31 г, 0,92 ммоль, 29% выход) в виде масла.
трет-
трет-
b
m/z
+
Стадия C: Бутил 4-(2-хлорникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (8,13 г, 24,0 ммоль) растворяют в мезитилене (70 мл) в пробирке под давлением. Тетрафторборат трициклогексилфосфония (0,884 г, 2,40 ммоль), диацетоксипалладий (0,269 г, 1,20 ммоль), пивалиновую кислоту (0,735 г, 7,20 ммоль) и карбонат цезия (15,6 г, 48,0 ммоль) добавляют к реакционной смеси. Газообразный азот барботируют в течение 5 минут в реакционную смесь, и пробирку герметично закрывают и нагревают при 140°C в течение 72 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (50 мл). Смесь фильтруют с применением слоя Celite и промывают EtOAc несколько раз. Фильтрат выпаривают в вакууме с получением остатка. Остаток очищают с применением 330 г колонки с диоксидом кремния (EtOAc/гекс 20-80%) с получением бутил 5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (2,23 г, 7,37 ммоль, 31% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=303,1.
трет-
b
R
трет-
R, Z
m/z
+
Стадия D: Бутил 5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (2,23 г, 7,375 ммоль) суспендируют в тетраэтоксититане (6,98 мл, 51,62 ммоль), и ()-2-метилпропан-2-сульфинамиде (2,68 г, 22,12 ммоль) добавляют к смеси. Реакционную смесь нагревают до 90°C и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют EtOAc (250 мл), затем насыщенный раствор соли (200 мл). Смесь перемешивают энергично в течение 10 минут и затем фильтруют для удаления образовавшегося осадка. EtOAc слой отделяют и дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 120 г колонки с силикагелем (EtOAc/Гексан 10-100%). Сбор второго элюированного пика дает бутил ()-5-((трет-бутилсульфинил)имино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (2,8 г, 6,90 ммоль, 94% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=406,2.
трет-
R, Z
b
трет-
S
R
трет-
b
m/z
4
4
+
Стадия E: Бутил ()-5-((трет-бутилсульфинил)имино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (0,15 г, 0,37 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) во флаконе. Раствор охлаждают до -78°C и LiBH (0,28 мл, 0,55 ммоль) 2M в ТГФ добавляют одной порцией. Реакционную смесь хранят при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь медленно нагревают при комнатной температуре и перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NHCl затем экстрагируют EtOAc (3 X 10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением колоночной хроматографии с применением 24 г колонки с диоксидом кремния (EtOAc/Гексан 10-80%) с получением бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,11 г, 0,27 ммоль, 73% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=408,2.
трет-
S
R
трет-
b
S
b
m/z
+
Стадия F: Бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (3,45 г, 8,46 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл) и к этому раствору добавляют (4 мл) 4M HCl раствора в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Простой эфир (100 мл) добавляют к смеси и полученный осадок фильтруют с получением ()-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (1,62 г, 7,97 ммоль, 94% выход) в виде твердого вещества в виде три-HCl соли.  (ИЭР/ХИАД) M1=204,1.
Промежуточный пример AQ
трет-
R
R
трет-
бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
трет-
R
R
трет-
m/z
+
Бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат получают по методике, описанной в Промежуточном примере AP, собирают второй элюированный пик на Стадии E.  (ИЭР/ХИАД) M1=408,2.
Промежуточный пример AR
трет-
S
b
бутил ()-(1'-(6-меркаптопиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамат
S
b
S
m/z
2
+
Стадия A: ()-1,3-Дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин дигидрохлорид (3 г, 10,9 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (36,3 мл, 10,9 ммоль) и к смеси добавляют триэтиламин (4,56 мл, 32,7 ммоль). Через 20 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляют 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил трифторметансульфонат (3,42 г, 10,9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Метил 3-меркаптопропаноат (1,31 г, 10,9 ммоль), Pd(OAc) (0,245 г, 1,09 ммоль) и ксантфос (1,26 г, 2,18 ммоль) добавляют в реакционную смесь и азот барботируют в реакционную смесь в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры, смешивают с EtOAc (30 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем (80 г) (MeOH/ДХМ 2-20%) с получением метил ()-3-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)пропаноата (1,6 г, 3,56 ммоль, 33% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=450,2.
S
S
трет-
b
m/z
+
Стадия B: Метил ()-3-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)пропаноат (1,6 г, 3,6 ммоль) растворяют в ДХМ (25 мл). Триэтиламин (“ТЭА”; 0,99 мл, 7,1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (“ДМАП”; 0,043 г, 0,36 ммоль) и BOC-ангидрид (0,91 мл, 3,9 ммоль) добавляют к смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (30 мл) и экстрагируют ДХМ (30 мл). Объединенные органические слои сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением колонки с силикагелем (80 г) (EtOAc/гексан 10-80%) с получением метил ()-3-((2-(1-((бутоксикарбонил)амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)пропаноата (0,48 г, 0,87 ммоль, 25% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=550,2.
S
трет-
b
трет-
S
b
m/z
4
+
Стадия C: Метил ()-3-((2-(1-((бутоксикарбонил)амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)пропаноат (0,48 г, 0,87 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и к раствору медленно добавляют этанолат натрия (0,65 мл, 1,75 ммоль) 21% раствор в этанoле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и гасят насыщенным раствором NHCl (10 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×15 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением (40 г) колонки с силикагелем (EtOAc/гексан 10-100%) с получением бутил ()-(1'-(6-меркаптопиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамата (0,321 г, 0,69 ммоль, 79% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=464,2.
Промежуточный пример AS
3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-тиолат натрия
2
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (1,0 г, 3,89 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляют 2-аминоэтан-1-ол (0,47 мл, 7,78 ммоль) и перемешивают при 70°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), концентрируют и полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40% EtOAc-Гекс) с получением 2-((3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)амино)этан-1-ола (820 мг, 70% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=298,8.
2
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору 2-((3-хлор-4-йодпиридин-2-ил)амино)этан-1-ола (500 мг, 1,67 ммоль) и метил 3-меркаптопропаноата (0,2 мл, 1,84 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют DIPEA (0,6 мл, 3,35 ммоль) и дегазируют с аргоном в течение 10 минут. Ксантфос (48 мг, 0,08 ммоль) и Pd(OAc) (23 мг, 0,10 ммоль) добавляют и дегазируют в течение еще 10 минут. Реакционную смесь перемешивают в предварительно нагретой масляной бане в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой Celite и промывают этилацетатом. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (60% EtOAc/гексан) с получением метил 3-((3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ил)тио)пропаноата (460 мг, 94% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=290,9.
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору 3-((3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ил)тио)пропаноата (500 мг, 1,72 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют NaOEt (21% масс. в EtOH) (1,5 мл, 2,06 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 30 минут при 0°C. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт растирают с ДХМ и твердый осадок фильтруют с получением 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-тиолата натрия (350 мг, 90% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=205,1.
Промежуточный пример AT
1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-5-карбонитрил дигидрохлорид
H
N
N
H
m/z
2
4
Стадия A: К перемешиваемому раствору 5-хлор-2,3-дигидро-1-инден-1-она (5,0 г, 30,12 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют NaH (60% масс. в парафине) (3,61 г, 90,36 ммоль) при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. -Бензил-2-хлор--(2-хлорэтил)этан-1-амин (8,89 г, 33,13 ммоль) добавляют порциями при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 5 часов. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (25% EtOAc-гексан) с получением 1'-бензил-5-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (2 г, 20% выход) в виде жидкости.  (ИЭР) M+1=325,9.
H
H
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1'-бензил-5-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (2,0 г, 6,15 ммоль) в DCE (20 мл) добавляют 1-хлорэтил хлорформиат (3,49 г, 24,61 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт растворяют в MeOH (20 мл) и снова перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют с получением гидрохлорида 5-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (1,45 г, неочищенного продукта) в виде липкой жидкости, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.  (ИЭР) M+1=236,1.
H
трет-
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору 5-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-он гидрохлорида (1,45 г, 6,17 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляют триэтиламин (3,43 мл, 24,68 ммоль) и Boc ангидрид (2,12 мл, 9,25 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc-гексан) с получением бутил 5-хлор-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (400 мг, 19% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=336,3.
трет-
трет-
m/z
2
2
2
4
Стадия D: К перемешиваемому раствору бутил 5-хлор-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,4 г, 4,14 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют Zn(CN) (982,0 мг, 8,35 ммоль) и цинковый порошок (55,0 мг, 0,83 ммоль) и перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь дегазируют с аргоном, затем добавляют триксиэфос (383,0 мг, 0,41 ммоль), затем Pd(OAc) (232,0 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc-гексан) с получением бутил 5-циано-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (250 мг, 18% выход) в виде липкого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=326,3.
трет-
R
трет-
R
трет-
m/z
2
4
Стадия E: К перемешиваемому раствору бутил 5-циано-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (500 мг, 1,53 ммоль) в этоксиде титана (IV) (1,62 мл, 7,66 ммоль) добавляют ()-2-метилпропан-2-сульфинамид (204,5 мг, 1,68 ммоль) и перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в EtOAc и насыщенным раствором соли, перемешивают в течение 15 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO) и концентрируют с получением бутил 1-((()-бутилсульфинил)амино)-5-циано-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (600 мг, неочищенного продукта) в виде липкой жидкости, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.  (ИЭР) M+1=430,3.
трет-
R
трет-
трет-
R
трет-
m/z
4
2
4
Стадия F: К перемешиваемому раствору бутил 1-((()-бутилсульфинил)амино)-5-циано-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (600,0 мг, 1,39 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляют NaBH (105,8 мг, 2,79 ммоль) при -10°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40% EtOAc-гексан) с получением бутил 1-((()-бутилсульфинил)амино)-5-циано-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (430 мг, 71% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=432,1.
трет-
R
трет-
m/z
Стадия G: К перемешиваемому раствору бутил 1-((()-бутилсульфинил) амино)-5-циано-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (430,0 мг, 0,99 ммоль) в MeOH (3 мл) при 0°C добавляют 4M HCl в диоксане (3 мл) и перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром с получением дигидрохлорида 3-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрила (250 мг, 84% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=228,4.
Промежуточный пример AU
трет-
S
R
трет-
b
бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
4
b
m/z
Стадия A: Смесь циклопентан-1,3-диона (20,0 г, 204,08 ммоль), бут-3-ен-2-она (26,78 мл, 306,12 ммоль), молекулярных сит 4Å (100 г) и NHOAc (31,42 г, 408,16 ммоль) в толуоле (800 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. После завершения, реакционную смесь фильтруют через слой Celite, концентрируют и полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением 2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[]пиридин-5-она (6,0 г, 20% выход) в виде жидкости. (ИЭР) M+1=148,3.
H
b
N
N
b
m/z
2
4
Стадия B: К перемешиваемому раствору 2-метил-6,7-дигидро-5-циклопента[]пиридин-5-она (5,0 г, 34,01 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляют NaH (60% масс. в парафине) (4,0 г,102,04 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Гидрохлорид-бензил-2-хлор--(2-хлорэтил)этан-1-амина (7,31 г,27,21 ммоль) добавляют порциями при 0°C и перемешивают в течение еще 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и неочищенный продукт очищают силикагелем (0-15% MeOH в ДХМ) с получением 1'-бензил-2-метилспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5(7H)-она (1,2 г, 11% выход) в виде жидкости.  (ИЭР) M+1=306,9.
b
H
b
H
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору 1'-бензил-2-метилспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5(7)-она (400,0 мг, 1,31 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют формиат аммония (247,14 мг, 3,92 ммоль) затем Pd/C (200 мг) и реакционную смесь продувают с аргоном в течение 10 минут. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют с получением 2-метилспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5(7)-она, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.  (ИЭР) M+1=217,2.
b
H
трет-
b
m/z
Стадия D: К перемешиваемому раствору 2-метилспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5(7)-она (280,0 мг, 1,29 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют триэтиламин (0,72 мл, 5,18 ммоль) при 0°C, затем Boc ангидрид (0,45 мл, 1,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc/гексан) с получением бутил 2-метил-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (200 мг, 48% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества. (ИЭР) M+1=317,2.
трет-
b
R
трет-
R,E
трет-
m/z
2
4
Стадия E: Бутил 2-метил-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (400 мг, 1,26 ммоль) и ()-2-метилпропан-2-сульфинамида (460,21 мг, 3,80 ммоль) добавляют к этоксиду титана (IV) (866,20 мг, 3,79 ммоль) при 90°C и перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в этилацетат и насыщенный раствор соли. После перемешивания в течение 15 минут, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, и жидкую часть отделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением бутил ()-1-((бутилсульфинил)имино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (410 мг, 77% выход) в виде липкой жидкости.  (ИЭР) M+1=420,2.
трет-
R,E
трет-
трет-
R
R
трет-
b
m/z
4
2
4
Стадия F: К раствору бутил ()-1-((бутилсульфинил)имино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (410 мг, 0,98 ммоль) в MeOH (10 мл) при 0°C добавляют NaBH (185 мг, 4,89 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) и затем препаративной ВЭЖХ (Chiralpak IG (21,0×250 мм), 5µ н-Гексан/EtOH/ИПС: 80/20/0,1, 21,0 мл/мин, 20 мин, 276 нМ, MeOH) с получением бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (40 мг, 10% выход). (ИЭР) M+1=422,4.
Промежуточный пример AV
трет-
R
R
трет-
b
бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
трет-
R
R
трет-
b
m/z
Бутил ()-5-((()-бутилсульфинил)амино)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат получают согласно Промежуточному примеру AU, собирая второй пик на Стадии F.  (ИЭР) M+1=422,5.
Промежуточный пример AW
b
гидрохлорид 3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина
2
3
2
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору 5-бром-6-хлорпиридин-3-ола (5,0 г, 24,16 ммоль) и KCO (5,0 г, 36,25 ммоль) в АЦН (30 мл) добавляют MeI (1,65 мл, 26,58 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (над NaSO), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают силикагелем колоночной хроматографии с применением раствора EtOAc/гекс (0-10% EtOAc/гексан) с получением 3-бром-2-хлор-5-метоксипиридина (3,48 г, 65% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=223,9.
трет-
трет-
m/z
4
2
4
Стадия B: К перемешиваемому раствору бутил 4-формил-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (3,89 г, 17,12 ммоль) в ТГФ (55 мл) добавляют iPrMgBr (19,76 мл, 1,3M в ТГФ,25,68 ммоль) по каплям при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. 3-Бром-2-хлор-5-метоксипиридин (5,68 г, 25,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NHCl и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (над NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан) с получением бутил 4-((2-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,157 г, 83% выход) в виде липкого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=371,4.
трет-
трет-
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору бутил 4-((2-хлор-5-метоксипиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,97 ммоль) в ДХМ (16 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (1,89 г, 4,45 ммоль) при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором тиосульфата натрия и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают 1N раствором NaOH, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан) с получением бутил 4-(2-хлор-5-метоксиникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (860 мг, 78% выход) в виде масла.  (ИЭР) M+1=369,1.
трет-
трет-
b
m/z
2
4
Стадия D: В высушенную пламенем герметичную пробирку под аргоном добавляют тетрафторборат трициклогексилфосфония (145 мг, 0,39 ммоль), ацетат палладия(II) (44 мг, 0,19 ммоль), пивалиновую кислоту (121 мг, 1,18 ммоль), карбонат цезия (1,54 г, 4,72 ммоль) и бутил 4-(2-хлор-5-метоксиникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (1,45 г, 3,94 ммоль) в мезитилене (20 мл). Смесь дегазируют с аргоном в течение 10 минут и нагревают при 140°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Celite и промывают EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc/гексан) с получением бутил 3-метокси-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,84 г, 64% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=333,2.
трет-
b
R
трет-
R, Z
трет-
b
m/z
2
4
Стадия E: К перемешиваемому раствору бутил 3-метокси-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (575 мг, 1,73 ммоль) в этоксиде титана(IV) (2,2 мл, 10,38 ммоль), добавляют ()-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (629 мг, 5,19 ммоль) и перемешивают при 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой. Полученную смесь энергично перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем фильтруют через слой Celite. Фильтрат экстрагируют EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и фильтруют. Органическую фазу концентрируют и полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (40-50% EtOAc/гексан) с получением бутил ()-5-((бутилсульфинил)имино)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата в виде полутвердого вещества (0,64 г, 84% выход).  (ИЭР) M+1=437,2.
трет-
R, Z
трет-
b
трет-
R
трет-
b
m/z
4
2
4
Стадия F: К перемешиваемому раствору бутил ()-5-((бутилсульфинил)имино)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (590 мг, 1,35 ммоль) в MeOH (10 мл), добавляют боргидрид натрия (256 мг, 6,77 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 3 часов. После завершения реакции, температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры. Насыщенный водный раствор NHCl медленно добавляют для гашения реакционной смеси, MeOH выпаривают и реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-4% MeOH/ДХМ) с получением бутил 5-((()-бутилсульфинил)амино)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,58 г, 97% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=437,9.
трет-
R
трет-
b
b
m/z
Стадия G: К перемешиваемому раствору бутил 5-((()-бутилсульфинил)амино)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (600 мг, 1,37 ммоль) в MeOH (12 мл) добавляют диоксан-HCl (4M; 12 мл) при 0°C и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт растирают с диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида 3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (418 мг, 99% выход) в виде твердого вещества. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без очистки.  (ИЭР) M+1=234,3.
Промежуточный пример AX
трет-
R
S
трет-
бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-6-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
H
N
N
H
2
4
Стадия A: К перемешиваемому раствору 6-хлор-2,3-дигидро-1-инден-1-она (2,0 г, 12,05 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле) (1,45 г, 36,14 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивают в течение 30 минут при 0-5°C. Гидрохлорид-бензил-2-хлор--(2-хлорэтил)этан-1-амина (3,06 г, 13,25 ммоль) добавляют порциями, и смесь перемешивают при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают силикагелем с раствором (EtOAc/гексан) с получением 1'-бензил-6-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (1,55 г, 40% выход) в виде масла. m/z (ИЭР) M+1: 325,9.
H
H
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1'-бензил-6-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (1,55 г, 4,78 ммоль) в дихлорэтанe (“ДХЭ”; 24 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (1,55 мл, 14,34 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем ДХЭ выпаривают при пониженном давлении и добавляют MeOH (24 мл), и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. MeOH выпаривают досуха с получением 6-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (1,13 г, неочищенного продукта) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1: 236,2.
H
трет-
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору 6-хлорспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (1,13 г, 4,79 ммоль) в ДХМ (20 мл), добавляют ТЭА (2,66 мл, 19,16 ммоль), затем boc-ангидрид (1,65 мл, 7,19 ммоль) при 0°C и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривают досуха и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан) с получением бутил 6-хлор-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,3 г, 81%, выход за 2 стадии) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1: 336,3.
трет-
R
трет-
R, E
трет-
m/z
2
4
Стадия D: A раствор бутил 6-хлор-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (800 мг, 2,38 ммоль), этоксида титана(IV) (1,99 мл, 9,5 ммоль) и ()-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамида (577,5 мг, 4,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивают при 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Соединение экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20-25% EtOAc/гексан) с получением бутил ()-1-((бутилсульфинил)имино)-6-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (861 мг, 94% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1: 438,8.
трет-
R, E
трет-
трет-
R
S
трет-
m/z
4
2
4
2
Стадия E: К перемешиваемому раствору бутил ()-1-((бутилсульфинил)имино)-6-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1 г, 2,28 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляют боргидрид натрия (43 мг, 11,42 ммоль) при 0°C и перемешивают при 25°C в течение 3 часов. Насыщенный водный раствор NHCl медленно добавляют для гашения избытка боргидрида, и реакционную смесь разбавляют EtOAc. Полученную смесь энергично перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре и затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические части промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают нормальной препаративной ВЭЖХ очисткой (Chiralpak IC (20,0×250 мм), 5µ, гексан/EtOH/iPrNH 80/20/0,1, 1,0 мл/мин), собирают пик 1 с получением бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-6-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (528 мг, 51% выход).  (ИЭР) M+1: 441,2.
Промежуточный пример AY
трет-
S
S
трет-
бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-6-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
трет-
S
S
трет-
m/z
Получают согласно Промежуточному примеру AX, собирая пик 2 на Стадии E с получением бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-6-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата.  (ИЭР) M+1: 441,2.
Промежуточный пример AZ
трет-
S
R
трет-
бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
H
N
N
H
m/z
2
4
Стадия A: К перемешиваемому раствору 5-метил-2,3-дигидро-1-инден-1-она (4,0 г, 27,39 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,97 г, 82,19 ммоль) порциями при 0°C. Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Гидрохлорид -бензил-2-хлор--(2-хлорэтил)этан-1-амина (8,09 г, 30,13 ммоль) добавляют порциями к реакционной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Органические части объединяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (25% EtOAc/гексан) с получением 1'-бензил-5-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (4,0 г, 48% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=305,6.
H
H
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1'-бензил-5-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (5,0 г, 16,37 ммоль) в ДХЭ (100 мл) добавляют хлорэтилхлорформиат (6,97 г, 49,11 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха и добавляют MeOH (100 мл) и перемешивают при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 5-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (3,5 г, неочищенного продукта) в виде жидкости, которую применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.  (ИЭР) M+1=215,9.
H
трет-
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору 5-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3)-она (3,5 г,16,27 ммоль) в ДХМ (35 мл) добавляют триэтиламин (9,07 мл, 65,11 ммоль) при 0°C. Boc ангидрид (5,61 мл, 24,42 ммоль) добавляют при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% EtOAc/гексан) с получением бутил 5-метил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (520 мг, 68% выход, 2 стадии) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=316,2.
R
трет-
R, E
m/z
2
4
Стадия D: трет-Бутил 5-метил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,9 г, 6,03 ммоль) и ()-(+)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,19 г, 18,09 ммоль) добавляют в теплый (100°C) этоксид титана (IV) (4,12 г, 18,09 ммоль) и перемешивают при 100°C в течение 19 часов. Реакционную смесь выливают в EtOAc и насыщенный раствор соли, и смесь перемешивают в течение 15 минут. Твердые вещества отфильтровывают, и жидкую часть отделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным NaSO и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/ДХМ) с получением бутил ()-1-((трет-бутил-сульфинил)имино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,25 г, 49% выход) в виде твердого вещества.  (ИЭР) M+1=418,9.
трет-
R, E
трет-
трет-
S
R
трет-
m/z
2
4
Стадия E: К раствору при 0°C бутил ()-1-((бутилсульфинил)имино)-5-метил-1,3-дигидро-спиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,3 г, 3,10 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляют боргидрид натрия (470 мг, 12,42 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (30% EtOAc/гексан) с получением бутил ()-1-((()-бутилсульфинил)амино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (310 мг, 24% выход) ( (ИЭР) M-1=419,3).
Промежуточный пример BA
трет-бутил (R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
m/z
Трет-бутил (R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-5-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат получают по методике Промежуточного примера AZ, собирая второй пик на Стадии E. ( (ИЭР) M-1=419,3).
Промежуточный пример BC
дигидрохлорид 3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору 3-бром-2-хлор-5-фторпиридина (5,0 г, 22,02 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляют хлорид изопропилмагния (1,5 M в ТГФ) (15 мл) по каплям при 0°C и перемешивают при КТ в течение 2 ч. Трет-бутил 4-формил-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (9,2 мл, 44,05 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют по каплям при 0°C и перемешивают при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь гасят насыщ. раствором хлорида аммония и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением желаемого трет-бутил 4-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (7,0 г, 89% выход) в виде светло-желтого липкого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=359,3.
2
4
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2,7 г, 6,14 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавляют ДМП (4,7 г, 11,31 ммоль) при 0°C и перемешивают при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят тиосульфатом натрия (30 мл) и экстрагируют ДХМ. Органическую часть промывают 2M раствором NaOH, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Полученный осадок очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20% EtOAc-гексан) с получением трет-бутил 4-(2-хлор-5-фторникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (1,8 г, 67% выход) в виде коричневого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=357,2.
3
4
2
3
2
2
2
t
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору трет-бутил 4-(2-хлор-5-фторникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (2 г, 5,61 ммоль) в 1,3,5-мезитилене (10 мл) добавляют PCyH.BF (210 мг, 0,56 ммоль), BuCOOH (172 мг, 1,68 ммоль) и CsCO (2,2 г, 6,74 ммоль) при КТ и дегазируют с баллоном N в течение 5 мин. Pd(OAc) (70 мг, 0,28 ммоль) добавляют к реакционной смеси и снова дегазируют с баллоном N. Реакционную смесь перемешивают при 140°C в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил 3-фтор-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1 г, 56% выход) в виде коричневого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=321,2.
4
2
4
m/z
Стадия D: К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-фтор-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1 г, 3,12 ммоль) в Ti(OEt) (2,5 мл, 9,37 ммоль) добавляют R-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (0,8 г, 6,25 ммоль) при КТ, и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят водой и добавляют избыток этилацетата. Раствор фильтруют через спеченную воронку и органический слой отделяют. Органический слой сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил (R, Z)-5-((трет-бутилсульфинил)имино)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1 г, 76% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=424,0.
4
m/z
Стадия E: К перемешиваемому раствору трет-бутил (R, Z)-5-((трет-бутилсульфинил)имино)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,1 г, 2,6 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют NaBH (400 мг, 10,4 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят льдом, выпаривают и экстрагируют EtOAc. Органический слой концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (30% EtOAc/гексан) с получением трет-бутил 5-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (800 мг, 72% выход) в виде беловатого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=426,1.
m/z
Стадия F: К перемешиваемому раствору трет-бутил 5-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (700 мг, 1,6 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляют HCl (4M в 1,4-диоксане) (5 мл) при 0°C и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением дигидрохлорида 3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (480 мг, 99% выход) в виде белого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=222,1.
Промежуточный пример BD
трет-бутил ((4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамат
Стадия A: В 500 мл двухгорлую колбу, содержащую раствор бромида винилмагния (1,0 M в ТГФ) (107 мл, 107 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C, медленно добавляют дихлор(хлорметил)(метил)силан (5 г, 30,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 16 ч. После завершения реакции, реакционную смесь медленно гасят избыточным количеством насыщенного водного раствора хлорида аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2×200 мл), и объединенный органический слой сушат над безводным сульфат натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением (хлорметил)(метил)дивинилсилана (2,6 г неочищенного продукта) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
2
2
Стадия B: Суспензию (хлорметил)(метил)дивинилсилана () (2,5 г, 17,48 ммоль), фталимида калия (3,5 г, 19,2 моль) и йодида калия (0,29 г, 1,74 ммоль) в ДМФ (15 мл) нагревают при 80°C в течение 16 ч а атмосфере N. Реакционную смесь медленно гасят водой и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл), промывают насыщенным раствором соли (100 мл), и объединенный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают нормальной колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюируя 5-8% этилацетатом в гексане) с получением 2-((метилдивинилсилил)метил)изоиндолин-1,3-диона в виде светло-желтого масла (2,0 г, 25%; 2 стадии).
2
2
2
Стадия C: Раствор 9-BBN (0,5M в ТГФ) (54,6 мл, 27,3 ммоль) и 2-((метилдивинилсилил)метил)изоиндолин-1,3-диона (2 г, 7,81 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем обрабатывают HO (2 мл) и затем водным раствором NaOH (3M) (6 мл) при кт. Водный раствор HO (30%) (6 мл) добавляют по каплям в течение 15 мин при 0°C и раствор перемешивают при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до кт, добавляют воду и органический слой отделяют и водный слой промывают ДХМ. Органический слой затем сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный осадок очищают нормальной колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюируя 75-80% этилацетатом в гексане) с получением 2-((бис(2-гидроксиэтил)(метил)силил) метил)изоиндолин-1,3-диона в виде белого твердого вещества (240 мг, 11%).
3
Стадия D: Метансульфонилхлорид (0,4 мл, 5,98 ммоль) и ТЭА (1,37 мл, 9,52 ммоль) добавляют последовательно одной порцией при -20°C к перемешиваемому раствору 2-((бис(2-гидроксиэтил)(метил)силил)метил)изоиндолин-1,3-диона (800 мг, 2,72 ммоль) в ДХМ (500 мл) и смесь перемешивают при -20°C в течение 3 ч. Аллиламин (избыток) добавляют одной порцией при -20°C к смеси и затем нагревают до 20°C и перемешивают при 20°C в течение 16 ч. Растворитель и избыток аллиламина удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, затем добавляют этилацетат и насыщенный раствор NaHCO при 20°C. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают нормальной колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюируя 5% метанолом в ДХМ) с получением 2-((1-аллил-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона в виде светло-желтого масла (122 мг, 14% за 2 стадии).
7
Стадия E: Смесь 2-((1-аллил-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона (450 мг, 1,43 ммоль) и метилгидразина (40% водн. раствор) (0,12 мл, 2,15 ммоль) в EtOH-ТГФ (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Этилацетат выпаривают в вакууме, ДХМ добавляют к реакционной смеси и фильтруют. Твердую часть удаляют фильтрацией, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением (1-аллил-4-метил-1, 4-азасилинан-4-ил)метанамина () (255 мг, неочищенного продукта) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия F: Трет-бутил ((1-аллил-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамат
7
К перемешиваемому раствору (1-аллил-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метанамина () (170 мг, 0,92 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют Boc ангидрид (0,33 мл, 1,38 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 4 ч. После полного расхода исходного материала, добавляют воду, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают нормальной колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюируя 2% метанолом в ДХМ) с получением трет-бутил ((1-аллил-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата в виде светло-желтого масла (130 мг, 2 стадии, 32%).
3
4
2
Стадия G: К раствору трет-бутил ((1-аллил-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата (165 мг, 0,64 ммоль) в ДХМ (10 мл), добавляют 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (198,3 мг, 0,70 ммоль), затем добавляют (PPh)Pd (73,1 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь затем продувают N и нагревают на масляной бане при 40°C в течение 3 ч. После завершения реакции, реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают аминовой колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюируя 3% метанолом в ДХМ) с получением трет-бутил ((4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата (91 мг, 60%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Промежуточный пример BE
4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-амин
трет-
m/z
+
4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-амин получают согласно Промежуточному примеру R, замещая Бутил 4-(2-аминопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилатом трет-бутил 4-амино-4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-карбоксилат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=192,2.
Промежуточный пример BF
4-бензилпиперидин-4-амин
трет-
m/z
+
4-бензилпиперидин-4-амин получают согласно Промежуточному примеру R, замещая Бутил 4-(2-аминопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилатом трет-бутил 4-амино-4-бензилпиперидин-1-карбоксилат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=191,1.
Промежуточный пример BG
4-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-амин
трет-
m/z
+
4-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-амин получают согласно Промежуточному примеру R, замещая Бутил 4-(2-аминопропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилатом трет-бутил 4-амино-4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=159,2.
Промежуточный пример BH
метил 3-((2-амино-3-фторпиридин-4-ил)тио)пропаноат
m/z
+
2-Амино-3-фтор-4-йодпиридин (1,1 г, 4,4 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл, 4,4 ммоль). 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,26 г, 0,45 ммоль) и метил 3-((2-амино-3-фторпиридин-4-ил)тио)пропаноат (0,95 г, 4,1 ммоль) добавляют в реакционный раствор. Реакционную смесь помещают под азот. N, N-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 8,9 ммоль) добавляют, и полученный раствор перемешивают при 100°C. Неочищенный продукт очищают силикагелем (EtOAc:гексан 0-100%) с получением метил 3-((2-амино-3-фторпиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,95 г, 92% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=231,1.
Промежуточный пример BI
метил 3-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноат
Метил 3-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноат получают согласно Промежуточному примеру BH, замещая 2-амино-3-фтор-4-йодпиридином 7-бром-3H-имидазо[4,5-b]пиридин на Стадии A. m/z (ИЭР/ХИАД) M+1=238,1.
Промежуточный пример BJ
метил 3-((2,3-диметилпиридин-4-ил)тио)пропаноат
m/z
+
Метил 3-((2,3-диметилпиридин-4-ил)тио)пропаноат получают согласно Промежуточному примеру BH, замещая 2-амино-3-фтор-4-йодпиридином 4-бром-2,3-диметилпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=226,1.
Промежуточный пример BK
метил 3-((6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пропаноат
m/z
+
Метил 3-((6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пропаноат получают согласно Промежуточному примеру BH, замещая 2-амино-3-фтор-4-йодпиридином 5-бром-6-трифторметилпиридин-2-иламин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=281.
Промежуточный пример BL
метил 3-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пропаноат
Метил 3-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пропаноат получают согласно Промежуточному примеру BH, замещая 2-амино-3-фтор-4-йодпиридином 2,3-дихлор-4-йодпиридин на Стадии A. m/z (ИЭР/ХИАД) M+1=281.
Промежуточный пример BM
2-амино-5-хлорпиридин-4-тиол
m/z
+
2-амино-5-хлорпиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 3-хлор-4-йодпиридин-2-амином 4-бром-5-хлорпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=161.
Промежуточный пример BN
2-(трифторметил)пиридин-3-тиол
m/z
+
Стадия A: К раствору 3-бром-2-(трифторметил)пиридина (0,25 г, 1,11 ммоль), Pd(OAc)2 (0,012 г, 0,055 ммоль) и Ксантфос (0,064 г, 0,11 ммоль) в диоксане (3,69 мл, 1,11 ммоль) под Ar газом добавляют 2-этилгексиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты (0,13 мл, 1,22 ммоль) и основание Хюнига (0,39 мл, 2,21 ммоль). Реакционную смесь затем продувают с аргоном в течение 10 минут и затем нагревают до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт метил 3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пропаноат (0,29 г, 1,11 ммоль, 99% выход) применяют без очистки.  (ИЭР/ХИАД) M1=266,1.
2
4
m/z
+
Стадия B: 21% масс./масс. раствор NaOEt (0,46 мл, 1,22 ммоль) в ТГФ добавляют к раствору метил 3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пропаноата (0,29 г, 1,11 ммоль) в ТГФ (5,54 мл, 1,11 ммоль) и перемешивают под азотом в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляют ДХМ (20 мл) и перемешивают в течение 5 минут, и затем добавляют воду (25 мл). Водную фазу доводят до pH ~6 добавлением 1N HCl, и фазы отделяют. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3 X 15 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта 2-(трифторметил)пиридин-3-тиола (0,043 г, 0,24 ммоль, 22% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=180.
Промежуточный пример BO
3-хлор-2-(2-метоксиэтил)пиридин-4-тиол
2
4
m/z
+
Стадия A: Смесь 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (0,26 г, 1,01 ммоль) и 2-метоксиэтан-1-амина (0,11 мл, 2,02 ммоль) в ДМСО (2,02 мл, 1,01 ммоль) нагревают до 70°C и перемешивают в течение 16 часов. Смесь добавляют в воду (20 мл) и затем экстрагируют органическую фазу из водной фазы с EtOAc (3 X 15 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт 3-хлор-4-йод-N-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин (0,31 г, 0,98 ммоль, 97% выход) применяют как есть на следующей стадии.  (ИЭР/ХИАД) M1=313.
m/z
+
Стадия B: К смеси 3-хлор-4-йод-N-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амина (0,31 г, 0,98 ммоль), Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,049 ммоль) и Ксантфос (0,057 г, 0,098 ммоль) в диоксане (3,26 мл, 0,98 ммоль) под Ar газом добавляют 2-этилгексиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты (0,12 мл, 1,08 ммоль) и основание Хюнига (0,34 мл, 1,96 ммоль). Реакционную смесь затем продувают с аргоном в течение 10 минут и затем нагревают до 100°C в течение ночи. Смесь охлаждают, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт метил 3-((3-хлор-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-4-ил)тио)пропаноат (0,30 г, 0,98 ммоль, 99% выход) применяют без очистки.  (ИЭР/ХИАД) M1=305,1.
2
4
m/z
+
Стадия C: 21% масс./масс. раствор NaOEt (0,40 мл, 1,08 ммоль) в ТГФ добавляют в метил 3-((3-хлор-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-4-ил)тио)пропаноат (0,30 г, 0,98 ммоль) в ТГФ (4,89 мл, 0,98 ммоль) и перемешивают под азотом в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляют ДХМ (20 мл) и перемешивают в течение 5 минут и добавляют воду (25 мл). Водную фазу доводят до pH ~6 добавлением 1N HCl и фазы отделяют. Водную фазу экстрагируют ДХМ (3 X 15 мл). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта 3-хлор-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-4-тиола (0,11 г, 0,49 ммоль, 50% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=219,1.
Промежуточный пример BP
3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-тиол
m/z
+
3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-тиолполучают согласно Промежуточному примеру BO, замещая 4-бром-3-хлор-2-фтор-пиридином и циклопропанамином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин и 2-метоксиэтан-1-амин, соответственно, на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=201,1.
Промежуточный пример BQ
2-((3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)амино)этан-1-ол
m/z
+
2-((3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)амино)этан-1-ол получают согласно Промежуточному примеру BO, замещая 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-амином 2-метоксиэтан-1-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=205,1.
Промежуточный пример BR
3-фторпиридин-4-тиол
m/z
+
3-фторпиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-бром-3-фторпиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A и на Стадии B, продукт очищают флэш-хроматографией с градиентом 0-50% EtOAc в гексане.  (ИЭР/ХИАД) M1=130,1.
Промежуточный пример BS
3-хлорпиридин-4-тиол
m/z
+
3-хлорпиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 3-хлор-4-йодпиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=146,1.
Промежуточный пример BT
3-(трифторметил)пиридин-4-тиол
m/z
+
3-(трифторметил)пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая гидробромидом 4-бром-3-(трифторметил)пиридина 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=180.
Промежуточный пример BU
3-((3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрил
m/z
+
3-((3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрил получают согласно Промежуточному примеру BO, замещая 3-амино-2,2-диметилпропаннитрилом 2-метоксиэтан-1-амин на Стадии A. Также на Стадии A, продукт выделяют из воды и фильтруют вместо проведения водной обработки. На Стадии C, продукт очищают флэш-хроматографией с градиентом 10-100% EtOAc в гексане.  (ИЭР/ХИАД) M1=242,1.
Промежуточный пример BV
3-хлор-2-((3-метоксипропил)амино)пиридин-4-тиол
m/z
+
3-хлор-2-((3-метоксипропил)амино)пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BO, замещая 3-метоксипропан-1-амином 2-метоксиэтан-1-амин на Стадии A и на Стадии C, продукт очищают флэш-хроматографией с градиентом 1-15% MeOH в ДХМ.  (ИЭР/ХИАД) M1=233,1.
Промежуточный пример BW
трет-бутил 4-меркапто-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат
m/z
+
трет-Бутил 4-меркапто-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая трет-бутиловым эфиром 4-бром-2,3-дигидро-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоновой кислоты 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=253,1.
Промежуточный пример BX
1,8-нафтиридин-4-тиол
m/z
+
1,8-нафтиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-бром-[1,8]нафтиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=163.
Промежуточный пример BY
2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-тиол
m/z
+
2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-йод-3-(трифторметил)-2-пиридинамином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=195.
Промежуточный пример BZ
1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол
m/z
+
1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=151.
Промежуточный пример CA
2-(трифторметил)пиридин-4-тиол
m/z
+
2-(трифторметил)пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-бром-2-трифторметилпиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=180.
Промежуточный пример CB
1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол
m/z
+
1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-йод-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=165.
Промежуточный пример CD
5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол
4
m/z
+
5-хлор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру AL, замещая 5-хлор-4-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A. Также на Стадии A, продукт очищают флэш-хроматографией с градиентом 10-100% EtOAc в гексане, и на Стадии B продукт очищают флэш-хроматографией с 1-20% MeOH в ДХМ с 2% NHOH модифицированным градиентом. (ИЭР/ХИАД) M1=185.
Промежуточный пример CE
5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол
4
m/z
+
5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру BN, замещая 4-хлор-5-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридином 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин на Стадии A. Также на Стадии A, продукт очищают флэш-хроматографией с градиентом 10-100% EtOAc в гексане, и на Стадии B продукт очищают флэш-хроматографией с 1-20% MeOH в ДХМ с 2% NHOH модифицированным градиентом. (ИЭР/ХИАД) M1=219.
Промежуточный пример CF
метил 3-((3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат
m/z
+
К смеси 4-хлор-3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,20 г, 1,20 ммоль), Pd(OAc)2 (0,013 г, 0,060 ммоль) и Ксантфос (0,069 г, 0,12 ммоль) в диоксане (3,0 мл, 1,200 ммоль) под Ar газом добавляют метил 3-меркаптопропаноат (0,15 мл, 1,32 ммоль) и основание Хюнига (0,42 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 150°C под аргоном в микроволновом реакторе в течение 2 часов. 3-меркаптопропаноат (0,15 мл, 1,32 ммоль) добавляют и нагревают до 200°C в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют EtOAc (25 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют, и полученный осадок очищают флэш-хроматографией с градиентом 0-10% MeOH в EtOAc. Продукт подвергают ДХМ растиранию с получением метил 3-((3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,042 г, 0,17 ммоль, 14% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=251,1.
Промежуточный пример CG
метил 3-((6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат
m/z
+
К смеси 4-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-амина (0,25 г, 1,18 ммоль), Pd(OAc)2 (0,013 г, 0,059 ммоль) и Ксантфос (0,068 г, 0,12 ммоль) в диоксане (2,95 мл, 1,18 ммоль) под Ar газом добавляют 2-этилгексиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты (0,14 мл, 1,30 ммоль) и основание Хюнига (0,41 мл, 2,36 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 150°C под аргоном в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют EtOAc (25 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и полученный осадок очищают флэш-хроматографией с градиентом 0-20% MeOH в EtOAc градиент с получением метил 3-((6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,11 г, 0,42 ммоль, 35% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=252,1.
Промежуточный пример CH
метил 3-((5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат
m/z
+
К смеси 5-фтор-4-йод-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (0,25 г, 0,95 ммоль), Pd(OAc)2 (0,011 г, 0,048 ммоль) и Ксантфос (0,055 г, 0,095 ммоль) в диоксане (3,18 мл, 0,95 ммоль) под Ar газом добавляют 2-этилгексиловый эфир 3-меркаптопропионовой кислоты (0,11 мл, 1,05 ммоль) и основание Хюнига (0,33 мл, 1,91 ммоль). Смесь нагревают до 100°C под аргоном в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют EtOAc (25 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и полученный осадок очищают флэш-хроматографией с градиентом 0-20% MeOH в EtOAc с получением метил 3-((5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,12 г, 0,47 ммоль, 49% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=255,1.
Промежуточный пример CI
3,3-дифтор-4-йод-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-он
2
4
m/z
+
К раствору 2-амино-4-йодпиридина (2,50 г, 11,36 ммоль), этил бромдифторацетата (3,64 мл, 28,41 ммоль) и Бис(циклопентадиенил)железа (0,22 г, 1,14 ммоль) в ДМСО (21,85 мл, 11,36 ммоль) добавляют 35% водный раствор перекиси водорода (2,52 мл, 85,22 ммоль) при -5°C при перемешивании. Реакционную смесь медленно нагревают до кт и перемешивают в течение 22 часов. Смесь выливают в воду (100 мл) и органические фазы экстрагируют из водной фазы (3 X 50 мл). После объединения, органические слои промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (3 X 50 мл). Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Коричневый остаток очищают флэш-хроматографией (0,93 г, 3,13 ммоль, 27% выход). (ИЭР/ХИАД) M1=296,9.
Промежуточный пример CJ
2-(трифторметил)пиридин-3-тиолат натрия
2
Стадия A. Этокид натрия (0,32 мл, 0,85 ммоль) добавляют к метил 3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пропаноату (255 мг, 0,77 ммоль) (Промежуточный пример AL, Стадия A) в ТГФ (3,8 мл) и эту смесь перемешивают под N в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь выпаривают в вакууме с получением неочищенного продукта 2-(трифторметил)пиридин-3-тиолата натрия (258 мг, 0,898 ммоль, 117% выход), который используют как есть.
Промежуточный пример CK
2-амино-5-хлорпиридин-4-тиолат натрия
m/z
Стадия A: 2-этилгексил 3-((2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)тио)пропаноат получают согласно Промежуточному примеру N, Стадия A с применением 4-бром-5-хлорпиридин-2-амина вместо 3-хлор-4-йод-2-метилпиридина.  (ИЭР/ХИАД) M+1=345,2.
в вакууме
в вакууме
m/z
Стадия B: К раствору 2-этилгексил 3-((2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)тио)пропаноата (0,58 г, 1,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют этанолат натрия (0,54 г, 1,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют  и твердые вещества растирают с 15% MeOH/МТБЭ (20 мл), фильтруют и сушат  с получением натрия 2-амино-5-хлорпиридин-4-тиолата.  (ИЭР/ХИАД) M+1=161,1.
Промежуточный пример CL
(R)-N-((S)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат
m/z
(R)-N-((S)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат получают согласно Промежуточному примеру AJ, начиная с температуры реакции -78°C на Стадии B.  (ИЭР/ХИАД) M+1=325,9.
Промежуточный пример CM
2-амино-3-метоксипиридин-4-тиол
m/z
2-амино-3-метоксипиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 4-бром-3-метоксипиридин-2-амином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=157,2.
Промежуточный пример CN
1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-тиол
m/z
1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-тиол получают согласно Промежуточному примеру B, замещая 4-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридином 3-хлор-4-йодпиридин-2-амин на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=152,2.
Промежуточный пример CO
(R)-N-((S)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат
в вакууме
Стадия A: К раствору 4-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1 г, 6,16 ммоль) в ДМФ (12,3 мл) под аргоном порциями добавляют гидрид натрия, 60% дисперсию в минеральном масле (0,74 г, 18,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. N-бензил-2-хлор-N-(2-хлорэтил)этан-1-амин (1,57 г, 6,78 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют . Концентрат очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением 1'-бензил-4-метоксиспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (1,51 г, 76% выход).
2
2
в вакууме
Стадия B: Раствор 1'-бензил-4-метоксиспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (1,51 г, 4,70 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,13 г, 5,18 ммоль) в EtOH (23,5 мл) и ТГФ (23,5 мл) продувают азотом в течение 5 минут. К этому раствору добавляют палладий (1,25 г, 1,18 ммоль) (тип Degussa, 10% масс. палладий, 50% HO) и сразу же накрывают крышкой и продувают азотом в течение еще 5 минут. Раствор перемешивают под H, введенном через вакуум, затем под давлением баллона. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь разбавляют MeOH и фильтруют через упакованный целит. Фильтрат концентрируют  с получением неочищенного продукта трет-бутил 4-метокси-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,86 г, 55% выход).
Стадия C: К раствору трет-бутил 4-метокси-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (856 мг, 2,58 ммоль) в ТГФ (1,29 мл) добавляют (R)-(+)-2-Метил-2-пропансульфинамид (939 мг, 7,75 ммоль) и тетраэтоксититан (4,12 г, 18,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 50 часов при 90°C. Добавляют EtOAc, затем воду. Твердое вещество отфильтровывают, и слои отделяют. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают нормальной фазой (0-100%, EtOAc/гексан) с получением трет-бутил (R, Z)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,79 г, 70% выход).
4
4
Стадия D: трет-бутил (R, Z)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (0,79 г, 1,8 ммоль) помещают в ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют NaBH (0,1 г, 2,7 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. Добавляют воду, и смесь экстрагируют ДХМ. Экстракты объединяют, концентрируют и остаток очищают хроматографией с нормальной фазой(0-5% MeOH в ДХМ с 2% NHOH). Первый пик элюирования собирают с получением трет-бутил (S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,12 г, 15% выход).
в вакууме
m/z
+
Стадия E: К раствору трет-бутил (S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (12 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (550 мкл) добавляют ТФК (106 мкл, 1,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и берут далее в виде неочищенного продукта (R)-N-((S)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида 2,2,2-трифторацетата (124 мг, 100% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=337,2.
Промежуточный пример CP
(R)-N-((S)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат
m/z
(R)-N-((S)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат получают согласно Промежуточному примеру CO, замещая 6-метокси-1-инданоном 4-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-он на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=337,2.
Промежуточный пример CQ
(R)-N-((S)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат
m/z
(R)-N-((S)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид 2,2,2-трифторацетат получают согласно Промежуточному примеру CO, замещая 5-метокси-1-инданоном 4-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-он на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1=337,2.
Промежуточный пример CR
Метил 3-((7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат
2
3
m/z
+
4-хлор-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол (500 мг, 2,94 ммоль), Ксантфос (85,3 мг, 0,15 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,02 мл, 5,90 ммоль) растворяют в диоксане (10 мл) в герметично закрытой пробирке и через смесь барботируют азот в течение 3 мин. Добавляют Pd(dba) (67,5 мг, 0,073 ммоль), затем метил 3-меркаптопропаноат (359 мкл, 3,24 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывают и нагревают при 130°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит, промывают EtOAc, концентрируют и очищают над силикагелем (0-10% MeOH в EtOAc) с получением метил 3-((7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)тио)пропаноата (515 мг, 2,03 ммоль, 69% выход) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Масс спектр: =254,1 (MH).
Промежуточный пример CS
трет-бутил (S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору 4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (2 г, 13,69 ммоль) в ДМФ (25 мл), добавляют NaH (60%, 0,98 г, 15,06 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 30 мин при вышеуказанной температуре. Добавляют гидрохлорид N-бензил-2-хлор-N-(2-хлорэтил)этан-1-амина и перемешивают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь гасят водным насыщенным раствором NHCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный осадок очищают на колонке Combi-Flash (элюируя 25% этилацетатом в гексане) с получением 1'-бензил-4-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (1,5 г, 39%) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1= 305,8.
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1'-бензил-4-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (1,5 г, 4,91 ммоль) в ДХЭ(10 мл), добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (1,59 мл, 14,73 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного коричневого масла. К неочищенному остатку добавляют метанол и кипятят с обратным холодильником в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 4-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она в виде неочищенного продукта, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.  (ИЭР) M+1= 215,7.
Стадия C: К перемешиваемому раствору 4-метилспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (1 г, неочищенный продукт) в ДХМ (15 мл), добавляют ТЭА (3,23 мл, 23,22 ммоль) затем добавляют boc-ангидрид (2,13 мл, 9,28 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают на колонке Combi-Flash (элюируя 10-15% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил 4-метил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,5 г, 66%, 2стадии) в виде липкой жидкости.
4
m/z
Стадия D: К трет-бутил 4-метил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилату (1 г, 3,17 ммоль) добавляют Ti(OEt) (8,77 мл, 41,84 ммоль) и нагревают до 90°C. При вышеуказанной температуре добавляют (R)-2-метил пропан-2-сульфинамид (1,1 г, 9,51 ммоль) и нагревание продолжают при 90°C в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в этилацетат (50 мл) и туда добавляют водный насыщенный раствор соли (50 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют, и фильтрат промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфат натрия, фильтруют и концентрируют с получением a неочищенного продукта, который очищают на колонке Combi-Flash (элюируя 20% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил (R, Z)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (800 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.  (ИЭР) M+1= 418,8.
4
m/z
m/z
Стадия E: К перемешиваемому раствору трет-бутил (R, Z)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,1 г, 2,62 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляют боргидрид натрия (600 мг, 15,76 ммоль) при КТ и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NHCl и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую часть промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают на колонке Combi-Flash (элюируя 25% этилацетатом в гексане) с получением трет-бутил (S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (440 мг, 40%) ( (ИЭР) M+1=421,4) ( (ИЭР) M+1=421,4) в виде беловатого твердого вещества.
Промежуточный пример CT
трет-бутил (R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
,
m/z
трет-Бутил (R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат получают согласно Промежуточному примеру CSсобирая второй пик. ( (ИЭР) M+1= 421,4) в виде беловатого твердого вещества.
Пример 1
b
4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,25 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в диметилацетамид (“ДМА”) охлаждают до 0°C, затем добавляют бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,30 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,46 г, 1,3 ммоль, 98% выход).
трет-
b
b
m/z
2
4
3
2
4
3
1
Стадия B: Бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,18 г, 0,46 ммоль), фосфат калия (0,30 г, 1,4 ммоль), тетраметилендиамин (“ТМЭДА”) (0,042 мл, 0,28 ммоль), 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,22 г, 1,4 ммоль) и йодид меди(I) (0,026 г, 0,14 ммоль) помещают в диоксан (1,9 мл, 0,47 ммоль). Смесь дегазируют Ar, герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь обрабатывают ДХМ и водой. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат с NaSO. Этот раствор концентрируют и очищают силикагелем (ДХМ:MeOH (1-10%) с получением boc защищенного продукта. Этот продукт перемешивают с трифторуксусной кислотой (“ТФК”):ДХМ (1:1 10 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% АЦН:вода (1% ТФК)) с получением продукта. Этот продукт помещают в 10% MeOH в ДХМ и насыщенный раствор NaHCO. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат с NaSO, фильтруют и концентрируют с получением 4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (0,084 г, 0,21 ммоль, 45% выход). H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,74 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,86 (д, 1H, 5,3 Гц) 7,49 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 6,68 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 4,92 (ш, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,58 (м, 2H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=402,1.
Пример 2
b
1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
трет-
трет-
b
2
3
2
Стадия A: Бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,20 г, 0,53 ммоль) (Пример 1, Стадия A), (2,3-дихлорфенил)бороновую кислоту (0,20 г, 1,1 ммоль) и KCO (0,29 г, 2,1 ммоль) помещают в АЦН (2 мл) и смесь дегазируют N. Добавляют продукт присоединения дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (0,84 г, 0,11 ммоль), и реакционную смесь дегазируют и нагревают до 90°C в течение 18 часов. Добавляют воду, и реакционную смесь экстрагируют ДХМ. Экстракты объединяют, концентрируют и очищают силикагелем (0-5% MeOH в ДХМ) с получением бутил (1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,22 г, 0,45 ммоль, 85% выход).
трет-
b
b
m/z
1
3
2
Стадия B: Бутил (1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,22 г, 0,45 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл), обрабатывают ТФК (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% ацетонитрил (“АЦН”) в воде с 0,1% ТФК). Фракции, содержащие второй элюированный пик, объединяют, и АЦН выпаривают. Добавляют насыщенный бикарбонат, и смесь экстрагируют ДХМ. Экстракты объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,063 г, 0,16 ммоль, 36% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 9,02 (с, 1H), 8,05 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,82 (д, 1H, 8,6 Гц) 7,75 (дд, 1H, J= 8,0, 1,8 Гц), 7,60 (дд, 1H, J= 8,0, 1,8 Гц), 7,50 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 1,50 (м, 4H) 1,11 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=390,1.
Пример 3
b
1-(6-(3-хлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
b
m/z
1-(6-(3-Хлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин получают по методике Примера 2, Стадии A-B, собирая первый элюированный пик на Стадии B с получением указанного в заголовке соединения.  (ИЭР/ХИАД) M+1=390,1.
Пример 4
S
S
b
(3,4)-8-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
b
S
S
S
S
b
4
Стадия A: 2,6-Дихлорпиридо[2,3-]пиразин (0,13 г, 0,63 ммоль), дигидрохлорид (3,4)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,15 г, 0,63 ммоль) и основание Хюнига (0,55 мл, 3,1 ммоль) помещают в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа при 0°C. Добавляют воду, и смесь экстрагируют EtOAc и промывают водой. Экстракты объединяют, концентрируют и очищают силикагелем (0-10% MeOH в ДХМ с 0,25% NHOH) с получением (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,13 г, 0,40 ммоль, 64% выход) в виде 4:1 смеси региоизомеров.
S
S
b
S
S
b
m/z
4
3
2
1
Стадия B: (3,4)-8-(6-Хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин (50 мг, 0,15 ммоль), фосфат калия (95 мг, 0,5 ммоль), ТМЭДА (14 мл, 0,090 ммоль), 2,3-дихлорбензолтиол (81 мг, 0,45 ммоль) и йодид меди(I) (8,6 мг, 0,045 ммоль) помещают в диоксан (1,5 мл). Смесь дегазируют Ar, герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют ДХМ (3 X 15 мл) и экстракты объединяют и концентрируют. Полученный осадок очищают силикагелем (0-5% MeOH в ДХМ с 0,25% NHOH) с получением смеси региоизомеров. Региоизомеры разделяют СЖХ (Chiral Tech. AS-H колонка, 1 см x 250 мм, 5u, 19 мл/минуту, 3100 кв.ф/д, изократный 25% (80:20:01) MeOH:изопропиловый спирт (“ИПС”):диэтиламин (“ДЭА”)). Собирают второй элюированный пик с получением (3,4)-8-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (30 мг, 0,062 ммоль, 42% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 8,90 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,75 (дд, 1H, J= 8,0, 1,4 Гц), 7,67 (дд, 1H, J= 7,8, 1,4 Гц), 7,41 (м, 2H), 4,10 (м, 3H), 3,73 (д, 1H, J=8,6 Гц), 3,53 (д, 1H, J=8,6 Гц) 3,45 (м, 2H), 3,03 (м, 1H), 1,80-1,48 (м, 4H), 1,10 (д, 3H, J= 6,5Гц);  (ИЭР/ХИАД) M+1 =476,1.
Пример 5
S
S
b
(3,4)-8-(2-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
S
S
b
m/z
(3,4)-8-(2-((2,3-Дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают по Примеру 4, собирая первый элюированный пик на Стадии B, с получением указанного в заголовке соединения.  (ИЭР/ХИАД) M+1 =476,1.
Пример 6
b
1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
b
трет-
трет-
b
Стадия A: 2,6-Дихлорпиридо[2,3-]пиразин (0,59 г, 3,0 ммоль), бутил 4-метилпиперидин-4-илкарбамат (1,1 г, 5,3 ммоль) и основание Хюнига (0,26 мл, 1,5 ммоль) помещают в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют воду, и смесь помещают в воду, экстрагируют EtOAc и промывают водой. Экстракты объединяют, концентрируют и очищают силикагелем (0-55% EtOAc в гексане), собирают второй элюированный пик с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,70 г, 1,9 ммоль, 63% выход).
трет-
b
трет-
b
Стадия B: Бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат фосфат калия (0,25 г, 1,2 ммоль), ТМЭДА (0,036 мл, 0,24 ммоль), 2,3-дихлорбензолтиол (0,21 г, 1,2 ммоль) и йодид меди(I) (0,022 г, 0,12 ммоль) помещают в диоксан (1,5 мл) и смесь дегазируют Ar, герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь экстрагируют ДХМ (3 X 15 мл) и экстракты объединяют и концентрируют. Полученный осадок очищают силикагелем (0-50% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,20 г, 0,38 ммоль, 32% выход).
трет-
b
b
m/z
1
3
2
Стадия C: Бутил (1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,2 г, 0,38 ммоль) растворяют в ДХМ (10 мл), обрабатывают ТФК (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют. Насыщенный бикарбонат добавляют, и смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ. Экстракты объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,14 г, 0,32 ммоль, 85% выход). H (400 МГц, (CD)SO) δ 8,68 (с, 1H), 7,83 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,62 (дд, 1H, J= 7,8, 1,6 Гц), 7,50 (дд, 1H, J= 8,0, 1,4 Гц), 7,25 (м, 2H), 7,22 (д, 1H, J= 1,8 Гц), 3,92 (м, 2H), 3,76 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,58 (м, 2H), 1,22 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=420,0.
Пример 7
b
1-(2-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
b
трет-
b
m/z
1-(2-((2,3-Дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)-4-метилпиперидин-4-амин получают по Примеру 6, собирая первый элюированный пик, бутил (1-(2-хлорпиридо[2,3-]пиразин-6-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат, на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M+1 =420,0.
Пример 8
R
b
()-8-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4,5]декан-1-амин
N
N
b
R
R
b
m/z
4
3
2
1
-Этил--изопропилпропан-2-амин (0,14 мл, 0,80 ммоль) добавляют к раствору 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил трифторметансульфоната (50 мг, 0,16 ммоль) в диоксане, охлаждают до 0°C, затем добавляют дигидрохлорид ()-8-азаспиро[4,5]декан-1-амина (36 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем в течение 2 часов при 60°C. Добавляют 2,3-дихлортиофенол (57 мг, 0,32 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (0-15% MeOH в ДХМ с 0,1% NHOH) с получением ()-8-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4,5]декан-1-амина (47 мг, 0,10 ммоль, 64% выход). H (400 МГц, (CD)SO) δ 8,62 (с, 1H), 7,71 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,52 (дд, 1H, J= 7,8, 1,6 Гц), 7,49 (дд, 1H, J= 8,0, 1,4 Гц), 7,22 (м, 2H), 7,18 (д, 1H, J= 8,8 Гц), 4,35 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,29-2,99 (м, 4H), 2,10 (м, 1H) 1,90 (м, 1H), 1,82-1,50 (м, 6H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=460,1.
Пример 9
b
(4-амино-1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
N
N
b
в вакууме
b
4
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,43 мл, 2,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,15 г, 0,48 ммоль) в ДМА (2 мл), дигидрохлорид затем (4-аминопиперидин-4-ил)метанол (0,11 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт хроматографируют (0-15% MeOH в ДХМ с 0,1% NHOH) в качестве элюента с получением (4-амино-1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,024 г, 0,082 ммоль, 17% выход).
b
b
m/z
4
3
2
1
Стадия B: (4-Амино-1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол (0,024 г, 0,082 ммоль), основание Хюнига (0,043 мл, 0,25 ммоль) и 2,3-дихлорбензолтиол (0,029 г, 0,16 ммоль) помещают в диоксан (1 мл) и смесь нагревают до 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (5-20% MeOH в ДХМ с 1% NHOH) с получением (4-амино-1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,023 г, 0,053 ммоль, 66% выход). H (400 МГц, (CD)SO) δ 8,87 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,74 (дд, 1H, J= 8,2, 1,6 Гц), 7,65 (дд, 1H, J= 7,8, 1,6 Гц), 7,43 (м, 1H), 7,37 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 4,67 (ш, 1H), 4,16 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,16 (м, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,35 (м, 2H);  (ИЭР/ХИАД) M+1 =436,0.
Пример 10
b
1-(6-(2,3-дихлорбензил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
трет-
b
b
m/z
3
4
2
3
1
Бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (75 мг, 0,20 ммоль; Пример 1, Стадия A), хлорид (2,3-дихлорбензил)цинка(II) (1,0 мл, 0,50 ммоль) и Pd(PhP) (23 мг, 0,02 ммоль) помещают в ТГФ (1 мл) и смесь дегазируют N. Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% АЦН:вода с 0,1% ТФК). Продукт помещают в 10% MeOH в ДХМ и добавляют насыщенный бикарбонат. Слои отделяют, и водный слой экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3 X 10 мл), органические фазы объединяют, сушат с сульфатом натрия и фильтруют с получением 1-(6-(2,3-дихлорбензил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (8,9 мг, 0,02 ммоль, 11% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,74 (с, 1H), 7,88 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,35 (м, 1H) 7,28 (м, 1H), 7,16 (т, 1H, J= 7,8 Гц), 7,49 (с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 1,68 (м, 2H) 1,58 (м, 2H), 1,25 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=402,1.
Пример 11
b
1-(6-(3-хлор-2-(трифторметил)фенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
m/z
4
3
1
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,054 г, 0,41 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,13 г, 0,41 ммоль) в ДМА, охлажденном до 0°C, затем бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,089 г, 0,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт хроматографируют с применением 10-100% EtOAc/гексана в качестве элюента с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,16 г, 0,42 ммоль, 100% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,73 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,57 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 4,43 (с, 1H), 4,10 (дт, 2H, J=18,4, 4,3 Гц), 3,55-3,48 (м, 2H), 2,20 (шд, 2H, J=13,3 Гц), 1,72-1,65 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,41 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1 =378,2.
трет-
b
в вакууме
в вакууме
b
4
Стадия B: 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,16 г, 0,42 ммоль) в ДХМ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и остаток разделяют между EtOAc и щелочной водой. Слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют  с получением 1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,072 г, 0,26 ммоль, 61% выход).
3
4
4
3
b
b
m/z
1
Стадия C: Карбонат калия (0,12 мл, 0,26 ммоль), 3-хлор-2-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (0,057 г, 0,25 ммоль) и Pd(PhP) (0,015 г, 0,013 ммоль) добавляют к раствору 1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,035 г, 0,13 ммоль) в диоксане (2 мл) в микроволновой пробирке. Суспензию продувают Ar в течение 10 минут, накрывают крышкой и нагревают до 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют, элюируя EtOAc, затем 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением 1-(6-(3-хлор-2-(трифторметил)фенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,011 г, 20% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,80 (с,1H), 8,00 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,49-7,43 (м, 2H), 4,02-3,96 (м, 2H), 3,84-3,76 (м, 2H), 1,73-1,66 (м, 2H), 1,61-1,55(м, 2H), 1,23 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1 =422,2.
Пример 12
b
4-((2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
N
N
b
трет-
в вакууме,
трет-
b
m/z
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,40 мл, 2,2 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,20 г, 0,64 ммоль) в диоксане, охлаждают до 0°C, затем бутил ((4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат (0,15 г, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. 2-Амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,20 г, 1,3 ммоль) добавляют в реакционную смесь, и реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют  и продукт хроматографируют с применением 10-100% EtOAc/гексан в качестве элюента с получением бутил ((1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамата (0,11 г, 33% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1 =516,2.
трет-
b
в вакууме,
в вакууме
b
m/z
4
4
3
1
Стадия B: ТФК (1 мл) добавляют к раствору бутил ((1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамата (0,11 г, 0,21 ммоль) в ДХМ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и продукт разделяют между EtOAc и 1N NaOH. Слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт хроматографируют с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH с получением 4-((2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (0,053 г, 0,13 ммоль, 60% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,73 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,83 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,50 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,67 (д, 1H, J=5,0 Гц), 4,92 (с, 2H), 4,11 (дт, 2H, J= 13,3, 4,7 Гц), 3,57-3,50 (м, 2H), 2,60 (с, 2H), 1,64-1,47 (м, 4H), 1,05 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=416,1.
Пример 13
S
S
b
(3,4)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
N
N
b
S
S
в вакууме
S
S
b
m/z
4
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,94 мл, 5,2 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,47 г, 1,5 ммоль) в ДМА охлаждают до 0°C, затем дигидрохлорид (3,4)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,36 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт хроматографируют, элюируя 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,42 г, 84% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=334,2.
N
N
S
S
b
в вакууме,
S
S
b
m/z
4
3
1
Стадия B: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,097 мл, 0,54 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,087 г, 0,54 ммоль) добавляют к раствору (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,090 г, 0,27 ммоль) в диоксане, и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют  и остаток хроматографируют элюируя 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением (3,4)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,059 г, 0,13 ммоль, 48% выход). H (400 МГц, CDCl) δ 8,73 (с, 1H), 7,90(д, 1H, J=8,6 Гц), 7,84 (д, 1H, J=5,5 Гц), 7,49 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,69 (д, 1H, J=5,0 Гц), 4,95 (с, 2H), 4,22-4,16 (м, 1H), 4,14-4,04(м, 2H), 3,83 (д, 1H, J=8,6 Гц), 3,70 (д, 1H, J=8,9 Гц), 3,65-3,59 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,05 (д, 1H, J=4,7 Гц), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,83-1,69 (м, 3H), 1,24 (д, 3H, J=6,2 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M+1=458,1.
Пример 14
b
1-(6-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,25 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в ДМА охлаждают до 0°C, затем бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,30 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,46 г, 1,3 ммоль, 98% выход).
трет-
b
в вакууме
в вакууме
в вакууме
в вакууме
в вакууме
b
m/z
2
4
4
3
1
Стадия B: Основание Хюнига (38 мкл, 0,21 ммоль) и 2-хлор-3-метоксибензолтиол (37 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (40 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (1,1 мл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют  и очищают хроматографией на силикагеле (0%-10% ДХМ: MeOH). Желаемые фракции объединяют и концентрируют . Концентрат суспендируют в ДХМ и добавляют ТФК (81 мкл, 1,06 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и разделяют между ДХМ и 1M NaOH, и слои отделяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют . Остаток очищают хроматографией с нормальной фазой с применением 0%-10% ДХМ:MeOH (2% NHOH) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют  с получением 1-(6-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (13 мг, 0,032 ммоль, 30% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 7,78 (д, 1H, J=9,6 Гц), 7,34-7,32 (м, 1H), 7,15 (д, 1H, J= 8,7 Гц), 7,00 (д, 1H, J= 8,2 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,92-3,87 (м, 2H), 3,80-3,73 (м, 2H), 1,70-1,65 (м, 2H), 1,62-1,58 (м, 2H), 1,24 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=416,1.
Пример 15
b
1-(6-(2,3-дихлорфенокси)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,25 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в ДМА охлаждают до 0°C, затем бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,30 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,46 г, 1,3 ммоль, 98% выход).
N
N
трет-
b
в вакууме
в вакууме
b
m/z
2
4
2
4
3
1
Стадия B: -Этил--изопропилпропан-2-амин (38 мкл, 0,21 ммоль), карбонат цезия (69 мг, 0,21 ммоль) и 2,3-дихлорфенол (35 мг, 0,21 ммоль) добавляют к раствору бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (40 мг, 0,11 ммоль) в 1,4-диоксане (1,06 мл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволнами при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют . Концентрат очищают преп. ВЭЖХ (Gilson, 5-95% АЦН/0,1% ТФК в воде/0,1% ТФК). Фракции, содержащие продукт объединяют и разделяют между ДХМ и 1M NaOH и слои отделяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют  с получением 1-(6-(2,3-дихлорфенокси)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (9 мг, 0,022 ммоль, 21% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,57 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 3,90-3,83 (м, 2H), 3,77-3,69 (м, 2H), 1,71-1,64 (м, 2H), 1,59-1,53 (м, 2H), 1,22 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=404,1.
Пример 16
b
1-(6-(3-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,25 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в ДМА, охлаждают до 0°C, затем бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,30 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,46 г, 1,3 ммоль, 98% выход).
2
3
3
4
2
4
трет-
b
трет-
b
Стадия B: KCO (0,24 мл, 0,48 ммоль) добавляют к раствору бутила (4-(6-бромпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1-метилциклогексил)карбамата (40 мг, 0,095 ммоль) и 3-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (33 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (0,95 мкл, 0,095 ммоль). Реакционную смесь дегазируют Ar в течение 10 минут, затем добавляют Pd(PhP) (11,0 мг, 0,0095 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяют между EtOAc и водой и слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Концентрат очищают хроматографией с нормальной фазой элюируя 0%-100% ДХМ:EtOAc градиентом с получением бутил (1-(6-(3-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (44 мг, 0,092 ммоль, 97% выход).
трет-
b
в вакууме,
в вакууме
b
m/z
2
4
4
3
1
Стадия C: Бутил (1-(6-(3-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (44 мг, 0,092 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,92 мл, 0,092 ммоль) и обрабатывают 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,11 мл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и остаток разделяют между ДХМ и 1M NaOH. Слои отделяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют . Концентрат хроматографируют элюируя 0%-15% ДХМ:MeOH (2% NHOH) градиентом с получением 1-(6-(3-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (28 мг, 0,074 ммоль, 80% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,80 (с, 1H), 8,15 (т, 1H, J=7,2 Гц), 8,06-8,00 (м, 2H), 7,47 (т, 1H, J= 7,0 Гц), 7,24 (т, 1H, J= 8,0 Гц), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,86-3,77 (м, 2H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,63-1,57 (м, 2H), 1,24 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=372,2.
Пример 17
N
b
2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)--(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-6-амин
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,25 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в ДМА охлаждают до 0°C, затем бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,30 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,46 г, 1,3 ммоль, 98% выход).
трет-
b
в вакууме
в вакууме
в вакууме
N
b
m/z
2
4
2
4
4
3
1
Стадия B: Основание Хюнига (37 мкл, 0,21 ммоль), 2,3-дихлоранилин (34 мг, 0,21 ммоль), rac-2,2-бис(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (13 мг, 0,021 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (19 мг, 0,021 ммоль) добавляют к раствору бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (40 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (1,1 мл, 0,11 ммоль) под аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов в микроволновой печи. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют . Концентрат хроматографируют с применением 0%-50% ДХМ:EtOAc в качестве элюента. Его объединяют, концентрируют и растворяют в ДХМ и обрабатывают ТФК (82 мкл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют . Остаток разделяют между EtOAc и 1M NaOH и слои отделяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют . Концентрат хроматографируют элюируя 0%-15% ДХМ:MeOH (2% NHOH) градиентом с получением 2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)--(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-6-амина (1,1 мг, 0,0027 ммоль, 3% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,76 (дд, 1H, J=8,4, 1,5 Гц), 8,63 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,28 (с, 1H), 7,12 (дд, 2H, J= 8,1, 1,5 Гц), 3,89-3,81 (м, 2H), 3,78-3,70 (м, 2H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,62-1,56 (м, 2H), 1,23 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=403,1.
Пример 18
b
N, N
1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-,4-триметилпиперидин-4-амин
трет-
b
в вакууме
в вакууме
b
N, N
m/z
4
4
3
1
Формальдегид (0,64 г, 8 ммоль) добавляют к раствору бутил (1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)(метил)карбамата (0,20 г, 0,39 ммоль) в муравьиной кислоте (3,6 г, 80 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°C в течение 2 часов, герметично закрывают в сосуде для микроволновой печи (обычное нагревание). Реакционную смесь затем нагревают до 80°C в течение 28 часов. Реакционную смесь концентрируют  и растворяют в воде и воду подщелачивают 1N NaOH. Водный слой дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт хроматографируют с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH с получением 1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-,4-триметилпиперидин-4-амина (0,033 г, 20% выход). H (400 МГц, CDCl) δ 8,79 (с,1H), 8,02 (д, 1H, J=8,6Гц), 7,84 (д, 1H, J=8,6Гц), 7,68-7,66 (м, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,31 (т, 1H, J =7,8 Гц), 3,94-3,88 (м, 2H), 3,83-3,75 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,99-1,91 (м, 2H), 1,61-1,54 (м, 2H), 0,98 (с, 3H); (ИЭР/ХИАД) M+1=416,1.
Пример 19
b
1-(6-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
2
3
3
4
трет-
b
в вакууме,
трет-
b
m/z
Стадия A: KCO (1,6 мл, 3,2 ммоль) и (3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту (0,46 г, 2,6 ммоль) добавляют к суспензии бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,40 г, 1,1 ммоль) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь продувают Ar в течение 15 минут, затем добавляют Pd(PhP) (0,12 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют  и продукт хроматографируют с применением 10-100% EtOAc/гексана в качестве элюента с получением бутил (1-(6-(3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,23 г, 46% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=473,2.
N
N
трет-
b
в вакууме,
трет-
b
m/z
Стадия B: Пирролидин (0,015 г, 0,21 ммоль) и -этил--изопропилпропан-2-амин (0,014 г, 0,11 ммоль) добавляют к раствору бутил (1-(6-(3-хлор-2-фторпиридин-4-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,025 г, 0,053 ммоль) в диоксане (0,5 мл). Реакционную смесь герметично закрывают в микроволновой пробирке и нагревают до 130°C в течение 2 часов в микроволновой печи. Реакционную смесь концентрируют  и продукт очищают колоночной хроматографией с применением 10-100% EtOAc/гексана в качестве элюента с получением бутил (1-(6-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,028 г, 0,053 ммоль, 100% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=524,2.
трет-
b
в вакууме,
в вакууме
b
m/z
4
3
1
Стадия C: ТФК (1 мл) добавляют к раствору бутил (1-(6-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,028 г, 0,053 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и продукт разделяют между EtOAc и 1N NaOH. Слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют  с получением 1-(6-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,0087 г, 0,021 ммоль, 38% выход). H (400 МГц, CDCl) δ 8,80 (с, 1H), 8,14 (д, 1H, J=5,0 Гц), 8,02 (д, 1H, J=8,6Гц), 7,80 (д, 1H, J=8,6 Гц), 6,98 (д, 1H, J=5,0 Гц), 4,02-3,97 (м, 2H), 3,84-3,77 (м, 2H), 3,72-3,68 (м, 4H), 1,97-1,93 (м, 4H), 1,73-1,66 (м, 2H), 1,61-1,56 (м, 2H), 1,23 (с, 3H).  (ИЭР/ХИАД) M+1=424,2.
Следующие ниже соединения в Таблице 3 получают в соответствии с указанными выше методиками с использованием соответствующих исходных материалов и промежуточных соединений.
ТАБЛИЦА 3
Пр. #
Структура
Наименование
Пол.
МС
20
<img file="00000208.jpg" he="40" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 1
390,1
21
<img file="00000209.jpg" he="44" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр. 2
441,1
22
<img file="00000210.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(2,3-дихлорфенил)хиноксалин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 2
387,1
23
<img file="00000211.jpg" he="40" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(6-(2,3-дихлорфенил)хиноксалин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метанамин
Пр. 2
401,1
24
<img file="00000212.jpg" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-4-((2-(3-амино-3-метилпирролидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 1
388,1
25
<img file="00000213.jpg" he="48" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр. 11
402,1
26
<img file="00000214.jpg" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(2-хлор-6-фтор-3-метоксифенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 11
402,1
27
<img file="00000215.jpg" he="40" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)метанамин
Пр. 2
402,1
28
<img file="00000216.jpg" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанамин
Пр. 2
374,1
29
<img file="00000217.jpg" he="31" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-<i>N</i>1-метилэтан-1,2-диамин
Пр. 2
348,0
30
<img file="00000218.jpg" he="38" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 2
418,1
31
<img file="00000219.jpg" he="42" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-хлор-4-((2-(4-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)пиридин-2-амин
Пр. 12
416,2
32
<img file="00000220.jpg" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метилпирролидин-3-амин
Пр. 2
374,1
33
<img file="00000221.jpg" he="47" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр. 9
472,2
34
<img file="00000222.jpg" he="39" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-1-(6-((1-метил-1<i>H</i>-индазол-7-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-амин
Пр. 14
406,2
35
<img file="00000223.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-2-хлорбензонитрил
Пр. 14
411,1
36
<img file="00000224.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-1-(6-(пиразоло[1,5-a]пиридин-4-илтио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-амин
Пр. 14
392,2
37
<img file="00000225.jpg" he="39" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(2-хлор-3-метоксифенил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 16
384,2
38
<img file="00000226.jpg" he="39" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-1-(6-(нафталин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-амин
Пр. 16
370,2
39
<img file="00000227.jpg" he="42" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр. 16
444,2
40
<img file="00000228.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-метил-1-(6-(пиразоло[1,5-<i>a</i>]пиразин-4-илтио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-амин
Пр. 17
393,2
41
<img file="00000229.jpg" he="42" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)азепан-4-амин
Пр. 12
402,2
42
<img file="00000230.jpg" he="43" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-(аминометил)пиперидин-4-ол
Пр. 8
418,1
43
<img file="00000231.jpg" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Пр. 8
418,1
44
<img file="00000232.jpg" he="43" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-амино-1-(6-((3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Пр. 8
433,1
45
<img file="00000233.jpg" he="47" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-амино-1-(6-((3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Пр. 8
472,1
46
<img file="00000234.jpg" he="49" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(R)-1-(4-(2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
Пр. 19
440,2
47
<img file="00000235.jpg" he="48" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((4-(2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)этан-1-ол
Пр. 19
414,2
48
<img file="00000236.jpg" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(изохинолин-8-илтио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 14
403,2
49
<img file="00000237.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 14
456,1
50
<img file="00000238.jpg" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(изохинолин-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 16
371,2
51
<img file="00000239.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)азепан-4-амин
Пр. 12
402,1
52
<img file="00000240.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,3<i>s</i>,5<i>S</i>)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амин
Пр. 12
414,1
53
<img file="00000241.jpg" he="48" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 8
432,1
54
<img file="00000242.jpg" he="39" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 12
414,1
55
<img file="00000243.jpg" he="41" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(1,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 12
414,0
56
<img file="00000244.jpg" he="46" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,5<i>S</i>)-9-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-3-амин
Пр. 12
428,1
57
<img file="00000245.jpg" he="40" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-амино-1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол
Пр. 12
417,1
58
<img file="00000246.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,5<i>R</i>,6<i>S</i>)-3-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-6-амин
Пр. 13
416,2
59
<img file="00000247.jpg" he="41" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,5<i>R</i>,6<i>S</i>)-3-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-6-амин
Пр. 13
434,1
60
<img file="00000248.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-(2-аминопропан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 13
430,2
61
<img file="00000249.jpg" he="43" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропан-2-амин
Пр. 13
448,2
62
<img file="00000250.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(2-(аминометил)морфолино)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 14
404,1
63
<img file="00000251.jpg" he="45" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Пр. 14
422,1
64
<img file="00000252.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(6-(2,3-дихлорфенил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Пр. 16
390,1
65
<img file="00000253.jpg" he="36" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(6-фенилпиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин
Пр. 16
322,2
66
<img file="00000254.jpg" he="36" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-3-метил-8-(6-фенилпиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр. 2
376,2
Пример 67
R
s
S
b
дигидрохлорид (1,3,5)-8-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина
N
N
b
экзо
R
S
b
m/z
1
3
2
-Этил--изопропилпропан-2-амин (240 мкл, 1,36 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (85 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (2 мл), затем -3-(Boc-амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан (67,5 мг, 0,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют 3-хлор-2-метилпиридин-4-тиолат натрия (98,4 мг, 0,54 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 75°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (0-12% MeOH в ДХМ) с получением продукта Boc. Продукт помещают в ДХМ (2 мл) и добавляют 4N HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют с получением дигидрохлорида (1,3s,5)-8-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина (84 мг, 0,17 ммоль, 64% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 8,95 (с, 1H), 8,34 (д, 1H, J= 5,6 Гц), 8,13 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,90 (шс, 3H), 7,79 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,25 (д, 1H, J=5,6 Гц), 4,93 (с, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 2H), 2,65 (с, 3H), 2,08 (м, 2H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=413,1.
Пример 68
S
S
b
(3,4)-8-(6-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
S
S
b
трет-
S
S
b
m/z
4
3
2
1
(3,4)-8-(6-Хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин (50 мг, 0,15 ммоль), бутил (5,6-дихлор-4-меркаптопиридин-2-ил)карбамат (66 мг, 0,23 ммоль) и основание Хюнига (65 мкл, 0,37 ммоль) помещают в диоксан (1 мл) и нагревают до 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (0-15% MeOH в ДХМ с 2% NHOH) с получением продукта Boc. Продукт помещают в ДХМ (5 мл) и добавляют ТФК. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% АЦН:вода с 0,1% ТФК). Продукт помещают в 10% MeOH в ДХМ и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3 X 10 мл). Экстракты объединяют, сушат с сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением (3,4)-8-(6-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (32 мг, 0,06 ммоль, 43% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 9,03 (с, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,72 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,55 (с, 2H), 6,16 (с, 1H), 4,08 (м, 3H), 3,70 (д, 1H, J= 8,5 Гц), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,50 (д, 1H, J=8,5 Гц), 2,92 (д, 1H, J= 5,1 Гц), 1,80 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,36 (м, 2H), 1,09 (д, 3H, J= 6,3 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M+1=492,1.
Пример 69
S
S
H
b
(3,4)-8-(6-(3,4-дигидрохинолин-1(2)-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
N
N
b
S
S
S
S
b
m/z
4
4
+
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,94 мл, 5,2 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,47 г, 1,5 ммоль) в ДМА охлаждают до 0°C, затем дигидрохлорид (3,4)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,36 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт хроматографируют элюируя 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,42 г, 84% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=334,2.
т
S
S
b
S
S
H
b
m/z
2
4
4
3
1
Стадия B: Трифосфат калия (19 мг, 0,09 ммоль) и бис(три--бутилфосфин)палладий (0) (1,15 мг, 0,0022 ммоль) добавляют к раствору (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (15 мг, 0,045 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (11 мкл, 0,09 ммоль) в ДМА (449 мкл, 0,045 ммоль). Эту смесь продувают азотом и нагревают до 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют элюируя 0-15% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением ((3,4)-8-(6-(3,4-дигидрохинолин-1(2)-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,0029 г, 0,0067 ммоль, 15% выход). H (500 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7,71(д, 1H, J=9,3 Гц), 7,55 (д, 1H, J=9,3 Гц), 7,30 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,18 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,13 (т, 1H, J=7,8 Гц), 6,99 (т, 1H, J=7,3 Гц), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,14 (т, 2H, J=6,3 Гц), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,84 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,72 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,53-3,44 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,03 (д, 1H, J=3,7 Гц), 2,77 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,06-2,00 (м, 2H), 1,98-1,90 (м, 1H), 1,85-1,70 (м, 3H), 1,26 (д, 3H, J=6,2 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M+1=431,3.
Пример 70
S
S
H
b
(3,4)-8-(6-(3,4-дигидрохиноксалин-1(2)-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
N
N
b
S
S
S
S
b
m/z
4
4
+
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,94 мл, 5,2 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,47 г, 1,5 ммоль) в ДМА охлаждают до 0°C, затем дигидрохлорид (3,4)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,36 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт хроматографируют, элюируя 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,42 г, 84% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=334,2.
т
S
S
b
трет-
H
S
S
H
b
m/z
2
4
3
2
4
3
1
+
Трифосфат калия (32 мг, 0,15 ммоль) и бис(три--бутилфосфин)палладий (0) (1,9 мг, 0,0037 ммоль) добавляют к раствору (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (25 мг, 0,075 ммоль) и бутилового эфира 3,4-дигидро-2-хиноксалин-1-карбоновой кислоты (35 мг, 0,15 ммоль) в ДМА (749 мкл, 0,075 ммоль). Эту смесь продувают азотом и нагревают до 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь выливают в воду и три раза экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток ресуспендируют в ДХМ и обрабатывают ТФК. Его перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают HPLC, элюируя градиентом 5-60% АЦН в воде с 0,1% ТФК в качестве добавки. Фракции продукта подщелачивают концентрированной NaHCO, и органические фазы экстрагируют ДХМ, промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме с получением (3,4)-8-(6-(3,4-дигидрохиноксалин-1(2)-ил)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,011 г, 0,025 ммоль, 33% выход). H (500 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7,74 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,60 (д, 1H, J=9,0 Гц), 7,23 (д, 1H, J=8,3 Гц), 6,94 (т, 1H, J=8,1 Гц), 6,69-6,64 (м, 2H), 4,29 (т, 2H, J=5,1 Гц), 4,25-4,19 (м, 1H), 4,08-3,96 (м, 2H), 3,86 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,73 (д, 1H, J=9,0 Гц), 3,49 (т, 2H, J=5,1 Гц), 3,48-3,42 (м, 1H), 3,42-3,33 (м, 1H), 3,05 (д, 1H, J=3,7 Гц), 1,98-1,90 (м, 1H), 1,87-1,72 (м, 3H), 1,29 (д, 3H, J=6,1 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M1=432,3.
Пример 71
S
S
S
b
(()-1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол
S
N
N
S
S
b
S
S
S
b
m/z
4
4
3
1
+
()-(1-(3-Хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол (0,11 г, 0,45 ммоль) и -этил--изопропилпропан-2-амин (0,081 мл, 0,45 ммоль) добавляют к раствору (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,050 г, 0,15 ммоль) в диоксане (2 мл) в сосуде для микроволновой печи, и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи до 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и реакционную смесь хроматографируют с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением 90% чистого продукта. Продукт далее очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с применением 5-95% АЦН/воды с 0,1% ТФК в качестве модификатора. Фракции, содержащие продукт разбавляют NaOH, и водный слой экстрагируют EtOAc. Слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме с получением (()-1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанола (0,010 г, 12% выход). H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,75 (с, 1H), 7,94 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,73 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,54-4,49 (м, 1H), 4,24-4,29 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=2,4, 11,2 Гц, 1H), 3,72 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,59-3,52 (м, 2H), 3,03 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,15-2,10 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 2H), 1,86-1,72 (м, 5H), 1,30-1,26 (м, 4H);  (ИЭР/ХИАД) M1=542,2.
Пример 72
S
S
b
(3,4)-8-(6-((2-амино-3-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
S
S
b
S
m/z
+
(3,4)-8-(6-((2-Амино-3-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают по методике Примера 71, замещая 2-амино-3-метилпиридин-4-тиолом ()-(1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пирролидин-2-ил)метанол, также добавляя ДМА (0,5 мл) в реакционную смесь.  (ИЭР/ХИАД) M1=438,2.
Пример 73
b
1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
трет-
b
b
m/z
4
+
Стадия A: ТФК (1 мл) добавляют к раствору бутил 4-амино-4-метилазепан-1-карбоксилата (0,17 г, 0,75 ммоль) в ДХМ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и помещают в ДХМ (5 мл). Добавляют основание Хюнига (0,78 мл, 4,5 ммоль) и 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил трифторметансульфонат (0,23 г, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток хроматографируют с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве элюента с получением 1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина (0,22 г, 100% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=292,2.
N
N
b
b
m/z
1
+
3
Стадия B: 2-Амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,36 г, 2,3 ммоль) и -этил--изопропилпропан-2-амин (0,29 г, 2,3 ммоль) добавляют к раствору 1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина (0,22 г, 0,75 ммоль) в диоксане (10 мл) с ДМА (2 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 80°C. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и продукт хроматографируют дважды с применением 0-10% MeOH/ДХМ с получением 1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина (0,17 г, 55% выход). H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,66 (с, 1H), 7,94 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,94 (шс, 2H), 3,92-3,86 (м, 2H), 3,85-3,77 (м, 2H), 2,18-2,10 (м, 1H), 1,92-1,77 (м, 3H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,21 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M1=416,2.
Пример 74
R
b
()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
2
3
1
+
m/z
Энантиомеры 1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина (0,17 г, 0,42 ммоль) разделяют хиральной СЖХ с применением 0,5 мл метанола, загруженного в количестве 10 мг/мл с применением AD-H колонки (2 X 15 см) с применением 45% (2:1) EtOH/АЦН с 0,2% ДЭА/CO при 100 бар давления со скоростью потока 55 мл/минуту и отслеживанием при длине волны 220 нМ. Выделяют 1 пик. H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,66 (с, 1H), 7,94 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,94 (шс, 2H), 3,92-3,86 (м, 2H), 3,85-3,77 (м, 2H), 2,17-2,10 (м, 1H), 1,93-1,77 (м, 3H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,21 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M1=416,2.
Пример 75
S
b
()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
2
3
1
+
m/z
Энантиомеры 1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин (0,17 г, 0,42 ммоль) разделяют хиральной СЖХ с применением 0,5 мл метанола, загруженного в количестве 10 мг/мл с применением колонки AD-H (2 X 15 см) с применением 45% (2:1) EtOH/АЦН м 0,2% ДЭА/CO под давлением 100 бар со скоростью потока 55 мл/минуту, отслеживая при длине волны 220 нМ. Выделяют 2 пик. H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,66 (с, 1H), 7,94 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,94 (шс, 2H), 3,96-3,86 (м, 2H), 3,84-3,77 (м, 2H), 2,20-2,09 (м, 1H), 1,96-1,77 (м, 3H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,20 (с, 3H);  (ИЭР/ХИАД) M1=416,2.
Пример 76
S
b
()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
N
N
b
R
N
S
S
b
m/z
4
3
1
+
-Этил--изопропилпропан-2-амин (147 мкл, 0,82 ммоль) добавляют к раствору 4-нитробензолсульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (75 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (4 мл) охлаждают до 0°C, затем добавляют соединение ()--(()-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида с 2,2,2-трифторацетальдегидом (1:1) (207 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 20 часов. Добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (75 мг, 0,41 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (0-12% MeOH в ДХМ с 2% NHOH). Продукт помещают в 10% MeOH в ДХМ (2 мл) и добавляют 4N HCl в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (0-50% АЦН:вода с 0,1% ТФК). Фракции объединяют, и добавляют насыщенный бикарбонат. Смесь экстрагируют 10% MeOH в ДХМ (3 X 10 мл). Экстракты объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют с получением ()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (9,9 мг, 0,020 ммоль, 10% выход). H ЯМР (500 МГц, (CDCl) δ 8,76 (с, 1H), 7,91 (д, J= 8,6 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (м, 3H), 6,69 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,93 (шс, 2H), 4,44 (м, 2H), 4,01 (с, 1H), 3,38 (м, 2H), 3,13 (д, J=15,7 Гц, 1H), 2,77 (д, J=15,7 Гц, 1H), 1,97-1,78 (м, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,45 (м, 1H);  (ИЭР/ХИАД) M1=490,1.
Пример 77
S
S
b
4-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид
S
S
b
m/z
+
4-(4-((2-((3,4)-4-Амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)тиоморфолин 1,1-диоксид получают по методике Примера 13, замещая 4-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)тиоморфолином 1,1-диоксидом 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии B.  (ИЭР/ХИАД) M1=576,2.
Пример 78
S
S
b
1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
S
S
b
m/z
+
1-(4-((2-((3,4)-4-Амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ол получают по методике Примера 13, замещая 1-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пиперидин-4-олом 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии B.  (ИЭР/ХИАД) M1=542,2.
Пример 79
S
S
b
(3,4)-8-(6-((3-хлор-2-морфолинопиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
S
S
b
m/z
+
(3,4)-8-(6-((3-Хлор-2-морфолинопиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают по методике Примера 13, замещая 3-хлор-2-морфолинопиридин-4-тиолом 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии B.  (ИЭР/ХИАД) M1=528,2.
Пример 80
S
S
b
1-(4-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он
S
S
b
m/z
+
1-(4-(4-((2-((3,4)-4-Амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-он получают по методике Примера 13, замещая 1-(4-(3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этан-1-оном 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии B.  (ИЭР/ХИАД)M1=569,2.
Пример 81
b
4-((2-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
b
трет-
трет-
m/z
+
4-((2-(4-Аминопиперидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин получают по методике Примера 12, замещая бутил пиперидин-4-илкарбаматом бутил ((4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=388,2.
Пример 82
R
R
b
(3,4)-4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-3-ол
R
R
b
трет-
R
R
трет-
m/z
+
(3,4)-4-Амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-3-ол получают по методике Примера 12, замещая бутил ((3,4)-3-гидроксипиперидин-4-ил)карбаматом бутил ((4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=404,1.
Пример 83
b
2-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-2-азаспиро[4,4]нонан-6-амин
b
трет-
N
трет-
m/z
+
2-(6-((2-Амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-2-азаспиро[4,4]нонан-6-амин получают по методике Примера 12, замещая бутил -{2-азаспиро[4,4]нонан-6-ил}карбаматом бутил ((4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=428,1.
Пример 84
S
R
b
(3,4)-4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-3-ол
S
R
b
трет-
S
R
трет-
m/z
+
(3,4)-4-Амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)пиперидин-3-ол получают по методике Примера 12, замещая бутил ((3,4)-3-гидроксипиперидин-4-ил)карбаматом бутил ((4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=404,1.
Пример 85
b
4-((2-(3-(аминометил)азетидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
b
трет-
трет-
m/z
+
4-((2-(3-(Аминометил)азетидин-1-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин получают по методике Примера 12, замещая бутил (азетидин-3-илметил)карбаматом бутил ((4-метилпиперидин-4-ил)метил)карбамат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=374,1.
Пример 86
b
(1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-(аминометил)пиперидин-4-ил)метанол
трет-
b
трет-
b
4
4
Стадия A: Бутил ([4-(гидроксиметил)-4-пиперидинил]метил)карбамат (0,19 г, 0,77 ммоль) и основание Хюнига (0,40 мл, 2,3 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,24 г, 0,77 ммоль) в ДМА, охлаждают до 0°C и реакционную смесь перемешивают при нагревании до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют в EtOAc и слои отделяют. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением твердого вещества. Твердое вещество помещают в диоксан (10 мл) и ДМА (2 мл), затем добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,37 г, 2,3 ммоль) и основание Хюнига (0,40 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду, и водный слой экстрагируют в EtOAc. Слои отделяют. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт хроматографируют с применением 50-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением бутил ((1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (0,18 г, 44% выход).
трет-
b
b
m/z
4
4
3
2
+
1
Стадия B: ТФК (1 мл) добавляют к раствору бутил ((1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат (0,18 г, 0,34 ммоль) в ДХМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток разделяют между EtOAc и 1N NaOH. Слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве элюента с получением (1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-(аминометил)пиперидин-4-ил)метанола (0,062 г, 42% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=432,1; H ЯМР (500 МГц, (CD)SO) δ 8,95 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,78 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,49 (шс, 2H), 6,40 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,80 (шс, 4H), 3,40 (шс, 2H), 2,60 (шс, 2H), 1,49 (шс, 4H).
Пример 87
S
S
S
b
(()-1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол
S
S
S
S
S
S
b
m/z
4
3
+
1
Воду (0,1 мл) и ()-3-хлор-2-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолат натрия (0,11 г, 0,40 ммоль) добавляют к раствору (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,045 г, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 1 часа. Основание Хюнига (0,024 мл, 0,14 ммоль), воду (0,1 мл) и ДМА (200 мкл) добавляют в реакционную смесь, и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме, и остаток хроматографируют с применением 0-8% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH с получением (()-1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанола (0,018 г, 25% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=542,2. H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,74 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,70 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,24-4,19 (м, 1H), 4,15-4,07 (м, 2H), 3,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,76-3,69 (м, 6H), 3,68-3,59 (м, 3 H), 3,56-3,51 (м, 1H), 3,03 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,50 (квинтет, J=6,8 Гц, 1H), 2,09 (гекстет, J=5,8 Гц, 1H), 1,97-1,92 (м, 1H), 1,82-1,71 (м, 3H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Пример 88
S
S
S
b
()-1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
S
S
S
b
S
S
m/z
+
()-1-(4-((2-((3,4)-4-Амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол получают по методике Примера 87, замещая ()-3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолатом натрия ()-3-хлор-2-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолат натрия.  (ИЭР/ХИАД) M1=528,2.
Пример 89
S
S
b
1-(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
S
m/z
+
1-(4-((2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол получают по методике Примера 87, замещая 3-хлор-2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолатом натрия ()-3-хлор-2-(3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиридин-4-тиолат натрия.  (ИЭР/ХИАД) M1=528,2.
Пример 90
S
S
b
(4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)метанол
S
S
b
S
S
b
m/z
4
4
3
+
1
3-Хлор-2-(гидроксиметил)пиридин-4-тиолат натрия (0,15 г, 0,75 ммоль) и основание Хюнига (0,079 мл, 0,45 ммоль) добавляют к раствору (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,050 г, 0,15 ммоль) в ДМА (2 мл) в сосуде для микроволновой печи, и реакционную смесь нагревают до 150°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в щелочной водой, и водный слой экстрагируют EtOAc. Слои отделяют. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт хроматографируют с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве модификатора с получением (4-((2-((3,4)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)метанола (0,011 г, 16% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=473,2. H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,76 (с, 1H), 8,31 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,23-4,19 (м, 1H), 4,17-4,08 (м, 2H), 3,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,72 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,68-3,64 (м, 1H), 3,59-3,53 (м, 1H), 3,02 (д, J=4,8 Гц, 1H), 1,95-1,93 (м, 1H), 1,85-1,72 (м, 3H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H).
Пример 91
S
b
N
()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--метилазепан-4-амин
N
N
S
трет-
b
трет-
S
b
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,33 г, 2,6 ммоль) и ()-бутил азепан-4-илкарбамат (0,27 г, 1,3 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в диоксане (15 мл) охлаждают до 0°C и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и продукт хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением бутил ()-(1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)азепан-4-ил)карбамата (0,47 г, 1,2 ммоль, 98% выход).
трет-
S
b
трет-
S
b
m/z
4
+
Стадия B: Гидрид натрия (0,11 г, 2,8 ммоль) добавляют к раствору бутил ()-(1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)азепан-4-ил)карбамата (0,35 г, 0,926 ммоль) в ДМА, охлаждают до 0°C, затем добавляют йодметан (0,40 мл, 6,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 7 часов. Реакционную смесь выливают в воду, и водный слой экстрагируют МТБЭ. Слои отделяют. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением бутил ()-(1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)азепан-4-ил)(метил)карбамата (0,20 г, 55% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=392,2.
N
N
трет-
S
b
трет-
S
b
m/z
4
+
Стадия C: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,20 г, 1,5 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,25 г, 1,5 ммоль) добавляют к раствору бутил ()-(1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)азепан-4-ил)(метил)карбамата (0,20 г, 0,51 ммоль) в диоксане (15 мл) и ДМА (2 мл) и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают, и диоксан удаляют в вакууме. Продукт разделяют между EtOAc и водой и слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением бутил ()-(1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)азепан-4-ил)(метил)карбамата (0,24 г, 91% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=516,2.
трет-
S
b
S
b
m/z
4
4
3
+
1
Стадия D: ТФК (1 мл) добавляют к раствору бутил ()-(1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)азепан-4-ил)(метил)карбамата (0,26 г, 0,50 ммоль) в ДХМ (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток разделяют между EtOAc и 1N NaOH. Слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографии с применением 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве элюента с получением ()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-N-метилазепан-4-амина (0,064 г, 31% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=416,2; H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,65 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,94 (шс, 2H), 3,98-3,92 (м, 2H), 3,83-3,73 (м, 2H), 2,68-2,63 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,22-2,17 (м, 1H), 2,13-2,07 (м, 1H), 1,92-1,88 (m 1H), 1,85-1,81 (м, 1H), 1,77-1,71 (м, 1H), 1,58-1,52 (м, 1H).
Пример 92
R
s
S
b
N, N
(1,3,5)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амин
экзо
b
трет-
R
s
S
b
Стадия A: Основание Хюнига (668 мкл, 3,83 ммоль) и -3-(Boc-амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан (289 мг, 1,28 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (400 мг, 1,28 ммоль) в диоксане, охлаждают до 0°C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и продукт хроматографируют с применением 10-80% EtOAc/Гексане в качестве элюента с получением бутил ((1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)карбамата (482 мг, 1,24 ммоль, 97% выход).
трет-
R
s
S
b
R
s
S
b
N, N
2
4
Стадия B: Бутил ((1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)карбамат (50 мг, 0,1282 ммоль) растворяют в муравьиной кислоте (72,57 мкл, 1,92 ммоль) и обрабатывают формальдегидом (1441 мкл, 19,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между 1M NaOH и ДХМ. Объединенные органические слои сушат над NaSO, концентрируют в вакууме и хроматографируют, элюируя 0%-10% ДХМ:MeOH градиентом. Все фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и концентрируют в вакууме с получением (1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина (33 мг, 0,10 ммоль, 81% выход).
R
s
S
b
N, N
R
s
S
b
N, N
m/z
4
3
1
+
Стадия C: Основание Хюнига (54 мкл, 0,31 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (20 мг, 0,12 ммоль) добавляют к раствору (1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина (33 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (1038 мкл, 0,10 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и хроматографируют с применением 0-15% ДХМ:MeOH (2% NHOH) градиента с получением (1,3,5)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина (4,7 мг, 0,011 ммоль, 10% выход). H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,62 (с, 1H), 7,94 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 7,52 (д, 1H, J= 8,5 Гц), 6,68 (д, 1H, J= 5,3Гц), 4,96 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 2,79-2,72 (м, 1H), 2,21 (с, 6H), 2,18-2,14 (м, 2H), 1,91 (д, 4H, J=7,3Гц), 1,80-1,73 (м, 2H);  (ИЭР/ХИАД) M1 =442,2.
Пример 93
R
s
S
b
N
(1,3,5)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амин
экзо
b
трет-
R
s
S
b
Стадия A: Основание Хюнига (668 мкл, 3,83 ммоль) и -3-(Boc-амино)-8-азабицикло[3,2,1]октан (289 мг, 1,28 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (400 мг, 1,28 ммоль) в диоксане охлаждают до 0°C. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и продукт хроматографируют с применением 10-80% EtOAc/Гексана в качестве элюента с получением бутил ((1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)карбамата (482 мг, 1,24 ммоль, 97% выход).
трет-
R
s
S
b
трет-
R
s
S
b
2
4
Стадия B: Бутил((1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)карбамат (200 мг, 0,51 ммоль) растворяют в ДМА (5130 мкл, 0,51 ммоль) под азотом и охлаждают до 0°C. Добавляют гидрид натрия, чистую 60% дисперсию в минеральном масле (61,6 мг, 1,54 ммоль) в виде твердого вещества, и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 минут под азотом. Затем добавляют йодметан (397 мкл, 6,16 ммоль) по каплям, и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь медленно добавляют в воду и разделяют с EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Концентрат хроматографируют, элюируя 0-50% ДХМ:EtOAc градиентом с получением бутил ((1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)(метил)карбамата (178 мг, 0,44 ммоль, 86% выход).
трет-
R
s
S
b
трет-
R
s
S
b
2
4
Стадия C: Основание Хюнига (231 мкл, 1,32 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (84,9 мг, 0,53 ммоль) добавляют к раствору бутил ((1,3,5)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)(метил)карбамата (178 мг, 0,44 ммоль) в диоксане (4407 мкл, 0,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют карбонат цезия (144 мг, 0,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между водой и EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Концентрат хроматографируют с применением градиента 10-80% Гексан:EtOAc с получением бутил ((1,3,5)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)(метил)карбамата (83 мг, 0,16 ммоль, 36% выход).
трет-
R
s
S
b
R
s
S
b
N
m/z
2
4
4
3
1
+
Стадия D: Бутил ((1,3,5)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)(метил)карбамат (83 мг, 0,16 ммоль) растворяют в дихлорметане (1572 мкл, 0,16 ммоль) и обрабатывают ТФК (60,5 мкл, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разделяют между ДХМ и 1M NaOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO и концентрируют в вакууме. Концентрат хроматографируют, элюируя градиентом 0-10% ДХМ:MeOH (2% NHOH) с получением (1,3,5)-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)--метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина (31,6 мг, 0,074 ммоль, 47% выход). H ЯМР (500 МГц, (CDCl)) δ 8,62 (с, 1H), 7,93 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,85 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 7,52 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 6,68 (д, 1H, J= 5,3Гц), 4,95 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 3,12-3,05 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,21-2,15 (м, 2H), 2,09-2,03 (м, 2H), 1,93 (д, 2H, J= 10,6 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M1 =428,2.
Следующие ниже соединения в таблице 4 получают в соответствии с указанными выше методами с использованием соответствующих исходных материалов и промежуточных соединений.
ТАБЛИЦА 4
Пр. #
Структура
Наименование
Пол.
мс
94
<img file="00000282.jpg" he="40" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 14
401,1
95
<img file="00000283.jpg" he="38" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)пиридин-2-амин
Пр. 14
368,2
96
<img file="00000284.jpg" he="45" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((6-хлор-2-метилпиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 14
401,2
97
<img file="00000285.jpg" he="45" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-6-хлорпиридин-2-амин
Пр. 14
402,1
98
<img file="00000286.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр. 14
401,1
99
<img file="00000287.jpg" he="45" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)октагидро-1<i>H</i>-изоиндол-4-амин
Пр. 12
428,1
100
<img file="00000288.jpg" he="45" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил) октагидроциклопента[<i>c</i>]пиррол-4-амин
Пр. 12
414,2
101
<img file="00000289.jpg" he="51" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3-(аминометил)-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 12
442,2
102
<img file="00000290.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3-(аминометил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 12
428,2
103
<img file="00000291.jpg" he="36" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3,7-диазабицикло[4,2,0]октан-3-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 12
400,1
104
<img file="00000292.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр. 12
456,1
105
<img file="00000293.jpg" he="50" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((6-амино-2-хлорпиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр. 4
458,2
106
<img file="00000294.jpg" he="49" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
((<i>R</i>)-1-(4-((2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол
Пр. 4
542,2
107
<img file="00000295.jpg" he="49" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1-(4-((2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
Пр. 4
528,2
Пример 108
(S)-2-((4-((2-(5-амино-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)этан-1-ол
Стадия A: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (60 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0,03 мл, 0,72 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин. (S)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин (54 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям и перемешивают при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат, концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (70 мг, 94% выход) в виде желтого твердого вещества.
1
d
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
6
Стадия B: К перемешиваемому раствору (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (60 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-тиолат натрия (100 мг, 0,18 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. После завершения реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH/ДХМ) с получением (S)-2-((4-((2-(5-амино-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)этан-1-ола (18 мг, 21% выход) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,02 (с, 1H), 8,35 (д, =5,1 Гц, 1H), 8,00 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,88 (д, =5,4 Гц, 1H), 7,69 (д, =7,6 Гц, 1H), 7,59 (д, =8,7 Гц, 1H), 7,24-7,15 (м, 1H), 6,52 (т, =5,6 Гц, 1H), 6,45 (д, =5,2 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,49 (д, =13,5 Гц, 2H), 3,98 (с, 1H), 3,58-3,51 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 2H), 3,17 (д, =16,2 Гц, 1H), 2,83 (д, =16,4 Гц, 1H), 1,93-1,70 (м, 2H), 1,61 (д, =12,8 Гц, 1H), 1,25 (д, =10,9 Гц, 2H). (ИЭР) M+1=535,5.
Пример 109
4-((2-(4-(Аминометил)-4-метил-1,4-азасилинан-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (50 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (4мл) добавляют триэтиламин (0,06 мл, 0,42 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин. Трет-бутил ((4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамат(41 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям и перемешивают в течение 1 ч при 0°C. После завершения, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат, концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил ((1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата (60 мг, 87% выход) в виде беловатого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=408,3.
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору трет-бутил ((1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата (50 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (45 мг, 0,24 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% MeOH-ДХМ) с получением трет-бутил ((1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата (70 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=531,8.
4
3
4
1
d
J
J
J
J
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору трет-бутил ((1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метил-1,4-азасилинан-4-ил)метил)карбамата (70 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 4M HCl в диоксане (2 мл) при 0°C и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт разбавляют насыщ. раствором бикарбоната натрия и экстрагируют 15% MeOH/ДХМ. Органическую часть сушат и концентрируют, и полученный осадок очищают преп. ВЭЖХ с обращенной фазой (20-65% АЦН:вода (20 нМ NHCO)) с получением 4-((2-(4-(аминометил)-4-метил-1,4-азасилинан-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (10 мг, 17% выход, 2 стадии) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, MeOH-) δ 8,81 (с, 1H), 8,02 (д, =8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, =5,1 Гц, 1H), 7,63 (д, =8,3 Гц, 1H), 6,48 (д, =5,3 Гц, 1H), 4,28-3,94 (м, 5H), 2,35 (с, 2H), 1,35-1,25 (м, 1H), 1,21-1,05 (м, 2H), 1,05-0,92 (м, 3H), 0,25 (с, 3H). (ИЭР) M+1=432,4.
Пример 110
(S)-2-((4-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)этан-1-ол
2
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (100 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют триэтиламин (0,06 мл, 0,39 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин. (S)-N-((S)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (97 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям перемешивают в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением (S)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (120 мг, 78% выход) в виде беловатого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=470,1.
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору (S)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (50 мг, 0,11 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют 3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-тиолат натрия (65 мг, 0,32 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3% MeOH-ДХМ) с получением (S)-N-((S)-1'-(6-((3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (50 мг, 73% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=638,3.
2
4
6
1
d
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору (S)-N-((S)-1'-(6-((3-хлор-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (100 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют 4M HCl в диоксане (2 мл) при охлаждении на льду и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют насыщ. раствором бикарбоната натрия и экстрагируют 15% MeOH в ДХМ. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH-ДХМ) с получением (S)-2-((4-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро [инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)этан-1-ола (30 мг, 36% выход) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,01 (с, 1H), 7,99 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, =5,3 Гц, 1H), 7,59 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 1H), 7,25-7,12 (м, 3H), 6,53 (т, =5,5 Гц, 1H), 6,45 (д, =5,3 Гц, 1H), 4,75 (т, =5,5 Гц, 1H), 4,47 (дд, =9,4, 13,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 1H), 3,54 (т, =5,7 Гц, 2H), 3,46 (кв, =6,0 Гц, 2H), 3,12 (д, =15,7 Гц, 1H), 2,68 (д, =15,3 Гц, 1H), 1,93-1,78 (м, 1H), 1,77-1,65 (м, 1H), 1,58 (д, =13,4 Гц, 1H), 1,26-1,14 (м, 2H). (ИЭР) M+1=534,4.
Пример 111
(R)-1-амино-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрил
2
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (100 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0,11 мл, 0,84 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин. Дигидрохлорид 3-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрила в диоксане (1 мл) добавляют по каплям при 0°C и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2% MeOH-ДХМ) с получением (3S)-3-амино-1'-{6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрила (120 мг, 91% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=391,1.
2
6
13623-89-CM-A3-8-p2)
1
d
J
J
J
J
J
J
J
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору (3S)-3-амино-1'-{6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрила (120 мг, 0,3 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (112 мг, 0,61 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% MeOH-ДХМ) с получением рацемического продукта, который подвергают хиральному разделению (chiralpak IC (250×21 мм) 5µ, поток: 25 г/мин, подвижная фаза: 40% CO+60% (0,5% изопропиламин в метаноле), ABPR: 120 бар, температура: 35°C) с получением (R)-1-амино-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрила ( (20 мг, 13% выход), H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,01 (с, 1H), 7,99 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,79 (д, =5,3 Гц, 1H), 7,70-7,57 (м, 3H), 7,49 (д, =7,8 Гц, 1H), 6,49-6,39 (м, 3H), 4,49 (т, =15,4 Гц, 2H), 3,91 (с, 1H), 3,31-3,11 (м, 3H), 2,71 (д, =15,9 Гц, 1H), 1,85 (т, =10,9 Гц, 1H), 1,75-1,57 (м, 2H), 1,09 (д, =13,5 Гц, 1H),  (ИЭР) M+1=515,1.
Пример 112
(S)-1-амино-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбонитрил
1
d
J
J
J
J
J
J
J
m/z
6
Получают по методике Примера 111, собирая первый элюированный пик на Стадии B (10 мг, 6% выход), H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,01 (с, 1H), 7,99 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,79 (д, =5,3 Гц, 1H), 7,67 (д, =6,7 Гц, 2H), 7,60 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,49 (д, =7,8 Гц, 1H), 6,53-6,38 (м, 3H), 4,49 (т, =15,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 1H), 3,19 (д, =16,0 Гц, 1H), 2,76-2,63 (м, 1H), 1,92-1,78 (м, 1H), 1,77-1,54 (м, 2H), 1,15-1,06 (м, 1H).  (ИЭР) M+1=515,1.
Пример 113
(R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору трет-бутил (R)-5-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (160 мг, 0,38 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют 4M HCl в диоксане (2 мл) при 0°C и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют с получением дигидрохлорида (R)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (75 мг, 67% выход) в виде белого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=218,1.
2
4
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (60 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,78 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин. Дигидрохлорид (R)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (43 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям и перемешивают в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (35 мг, 47% выход) в виде беловатого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=381,1.
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору (R)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (60 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (87 мг, 0,47 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (15 мг, 19% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=505,4.
Пример 114
(S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору трет-бутил (S)-5-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (100 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют 4M HCl в диоксане (2 мл) при 0°C и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют с получением дигидрохлорида (S)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (50 мг, 72% выход) в виде белого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=218,2.
2
4
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (60 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,78 ммоль) при 0°C и перемешивают в течение 5 мин. Дигидрохлорид (S)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (43 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям и перемешивают в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH/ДХМ) с получением (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (35 мг, 47% выход) в виде беловатого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=381,0.
m/z
Стадия C: К перемешиваемому раствору (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (60 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (87 мг, 0,47 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10% MeOH-ДХМ) с получением (S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (15 мг, 19% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=505,4.
Пример 115
(S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору гидрохлорида 3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (97,45 мг, 0,32 ммоль) в 1,4 диоксане (5 мл) добавляют ТЭА (0,22 мл, 1,59 ммоль) при КТ и перемешивают в течение 20 мин и затем добавляют трифторметансульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (100 мг, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь концентрируют, и полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (7-14% MeOH/ДХМ) с получением 1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (75 мг, 59% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=397,3
2
4
1
d
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (130 мг, 0,32 ммоль) в 1,4 диоксане (4 мл) добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (56,13 мг, 0,32 ммоль) и нагревают до 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (7-14% MeOH/ДХМ) с получением 98 мг смеси изомеров. Эти изомеры отделяют хиральной преп. ВЭЖХ (Chiralpak IG 21,0×250 мм/5 µ, ДХМ/EtOH/iPrNH 60/40/0,1, 9,0 мл/мин) с получением (S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (9,2 мг, 5% выход) в виде светло-желтого липкого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, Метанол-) δ 8,87 (с, 1H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,73 (д, =5,4 Гц, 1H), 7,62 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,44 (д, =2,7 Гц, 1H), 6,51 (д, =5,4 Гц, 1H), 4,61-4,52 (м, 2H), 4,02 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,47-3,37 (м, 2H), 3,18 (д, =16,1 Гц, 1H), 2,87 (д, =16,1 Гц, 1H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,70 (д, =13,4 Гц, 1H), 1,47 (д, =13,8 Гц, 1H). (ИЭР) M+1=521,2.
Пример 116
R
b
b
()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-2-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
R
b
b
d
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
1
4
()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин получают по методике Примера 115, собирая пик 2 на Стадии D. H ЯМР (400 МГц, Метанол-) δ 8,87 (с, 1H), 8,06-7,97 (м, 2H), 7,73 (д, =5,4 Гц, 1H), 7,62 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,44 (д, =2,7 Гц, 1H), 6,51 (д, =5,4 Гц, 1H), 4,61-4,52 (м, 2H), 4,02 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,47-3,37 (м, 2H), 3,18 (д, =16,1 Гц, 1H), 2,87 (д, =16,1 Гц, 1H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,70 (д, =13,4 Гц, 1H), 1,47 (д, =13,8 Гц, 1H) (ИЭР) M+1=521,2.
Пример 117
(S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
2
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору дигидрохлорида 3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (480 мг, 1,63 ммоль) и трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (490 мг, 1,63 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляют ТЭА (1,1 мл, 8,19 ммоль) при 0°C и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (15 мл), экстрагируют EtOAc, сушат (NaSO), фильтруют и концентрируют. Полученный осадок очищают флэш-хроматографией на силикагеле (1-3% MeOH-ДХМ) с получением 1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (400 мг, 63% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=385,2.
1
d
J
J
J
J
J
J
m/Z
6
Стадия B: К перемешиваемому раствору 1'-{6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}-6-фтор-1,3-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-2,4'-пиперидин]-1-амина (200 мг, 0,51 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют 2-амино-3-хлор-пиридин-4-тиол натрия (300 мг, 1,56 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% MeOH-ДХМ) с получением 200 мг 1'-{6-[(2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)сульфанил]пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}-6-фтор-1,3-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-2,4'-пиперидин]-1-амина в виде желтого твердого вещества. Изомеры отделяют хиральной преп. ВЭЖХ (Chiralpak IG (21,0×250 мм/5µ, Подвижная фаза: н-Гексан/EtOH/ДХМ/IPамин: 40/30/30/0,1, 21,0 мл/мин, 20 мин, 250 нМ) с получением (S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (40,46 мг, 15% выход). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,02 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,00 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,80 (д, =5,3 Гц, 1H), 7,64-7,53 (м, 2H), 6,49-6,40 (м, 3H), 4,50 (д, =13,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 1H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,15 (д, =16,3 Гц, 1H), 2,82 (д, =16,3 Гц, 1H), 1,89-1,70 (м, 2H), 1,63 (д, =13,3 Гц, 1H), 1,25 (шс, 1H). (ИЭР) (M+1+2) = 511,4.
Пример 118
(R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
1
d
J
J
J
J
J
J
J
J
m/Z
6
(R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-фтор-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин получают по методике Примера 117, собирая второй элюированный пик на Стадии B. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,01 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,80 (д, =5,2 Гц, 1H), 7,61 (д, =8,7 Гц, 2H), 6,49-6,40 (м, 3H), 4,50 (д, =13,5 Гц, 2H), 4,07 (с, 1H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,17 (д, =16,3 Гц, 1H), 2,85 (д, =16,3 Гц, 1H), 2,40-1,98 (м, 1H), 1,93-1,70 (м, 2H), 1,63 (д, =13,3 Гц, 1H), 1,36-1,18 (м, 2H), 1,17 (д, =6,5 Гц, 1H). (ИЭР) (M+1+2) = 511,4.
Пример 119
(S)-1'-(6-((6-амино-4,5-дихлорпиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
2
4
m/z
Стадия A: К перемешиваемому раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (60 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют триэтиламин (0,06 мл, 0,49 ммоль) при 0°C и перемешивают при 0°C в течение 5 мин. Дигидрохлорид (S)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (54 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляют по каплям при 0°C и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую часть сушат (NaSO), фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH-ДХМ) с получением (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (65 мг, 90% выход) в виде беловатого твердого вещества.  (ИЭР) M+1=366,0.
4
3
6
1
d
J
J
J
J
J
J
J
m/z
Стадия B: К перемешиваемому раствору (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (60 мг, 0,16 ммоль) в диоксане (2,5 мл) добавляют 6-амино-4,5-дихлорпиридин-3-тиолат натрия (42 мг, 0,18 ммоль) и перемешивают при 120°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и помещают в ДМФ (1 мл), фильтруют и очищают преп. ВЭЖХ с обращенной фазой (5-60% АЦН:вода (20 мМ NHCO)) с получением (S)-1'-(6-((6-амино-4,5-дихлорпиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (18 мг, 21% выход) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 8,88 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,88 (д, =8,7 Гц, 1H), 7,33-7,11 (м, 7H), 4,40 (т, =13,4 Гц, 2H), 3,84 (с, 1H), 3,29-3,20 (м, 1H), 3,09 (д, =15,6 Гц, 1H), 2,65 (д, =15,8 Гц, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,70 (т, =12,4 Гц, 1H), 1,55 (д, =13,4 Гц, 1H), 1,14 (д, =13,5 Гц, 1H);  (ИЭР) M+1=524,4.
Пример 120
1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Стадия A: Смесь 6-хлорпиридин-2,3-диамина (1,00 г, 7,0 ммоль), метил 2-оксопропаноата (0,96 мл, 10,45 ммоль) и основания Хюнига (2,41 мл, 13,93 ммоль) в ДМФ (23,22 мл, 7,0 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Ее затем концентрируют и помещают в ДХМ. Гексан добавляют и смесь фильтруют с получением 6-хлор-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-она (0,73 г, 3,71 ммоль, 53% выход).
2
Стадия B: Основание Хюнига (0,15 мл, 0,86 ммоль) добавляют к 6-хлор-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-ону (0,11 г, 0,57 ммоль) и TfO (0,11 мл, 0,63 ммоль) в ДХМ (2,86 мл, 0,57 ммоль) при 0°C. Смесь нагревают до комнатной температуры медленно в течение ночи. Смесь концентрируют и очищают на колонке с применением EtOAc:гекс (10-90%) с получением трифторметансульфоната 6-хлор-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,100 г, 0,31 ммоль, 53% выход).
Стадия C: Смесь трифторметансульфоната 6-хлор-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,10 г, 0,31 ммоль), трет-бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,065 г, 0,31 ммоль) и основания Хюнига (0,11 мл, 0,61 ммоль) в диоксане (0,76 мл, 0,31 ммоль) нагревают до 90°C в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют и загружают в колонку и очищают с применением EtOAc:гекс: (10-90%) с получением трет-бутил (1-(6-хлор-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,10 г, 0,26 ммоль, 84% выход).
3
2
4
3
1
J
J
J
m/z
Стадия D: трет-бутил (1-(6-хлор-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,050 г, 0,13 ммоль), фосфат калия (0,081 г, 0,38 ммоль), ТМЭДА (0,012 мл, 0,077 ммоль), 2,3-дихлорбензолтиол (0,069 г, 0,38 ммоль) и йодид меди(I) (0,0073 г, 0,038 ммоль) помещают в диоксан (0,64 мл, 0,13 ммоль) и дегазируют Ar, герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до кт и добавляют воду. Смесь загружают в колонку и очищают с применением EtOAc:гекс (10-90%). Фракции концентрируют и перемешивают ТФК:ДХМ (1:1 4 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрируют и очищают на преп. ВЭЖХ с применением АЦН:воды (1% ТФК) 5-95% с получением продукта. Его обрабатывают ДХМ и насыщ. NaHCO. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат с NaSO. Продукт концентрируют с получением 1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (0,028 г, 0,065 ммоль, 51% выход). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ, 7,94 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 7,65 (дд, 1H, =7,8, 1,6 Гц), 7,52 (дд, 1H, =8,2, 1,6 Гц), 7,24 (т, 1H, = 7,8 Гц), 7,20 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 3,46-3,33 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 1,81-1,74 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,25 (с, 3H).  (ИЭР) M+1=534,1.
Пример 121
4-((2-((2R,4R)-4-амино-2-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Стадия A: К раствору 4-нитробензолсульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (75 мг, 0,20 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (184 мкл, 1,0 ммоль), затем трет-бутил ((2R,4R)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамат (48 мг, 0,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (0-12% MeOH в ДХМ) с получением ((2R,4R)-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамата (72 мг, 0,19 ммоль, 93% выход).
4
6
1
d
J
J
m/Z
Стадия B: трет-бутил ((2R,4R)-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамат (72 мг, 0,19 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (66 мкл, 0,38 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (69,6 мг, 0,38 ммоль) помещают в диоксан (2 мл) и нагревают до 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют, и полученный осадок очищают силикагелем (0-15% MeOH в ДХМ с 0,2% NHOH) с получением boc продукта. Продукт помещают в 10% MeOH в ДХМ (3 мл) и добавляют 4 N HCl в диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Продукт концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (0-50% АЦН:вода с 0,1% ТФК). Продукт помещают в 10% MeOH в ДХМ и насыщенный бикарбонат добавляют и слои отделяют. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют с получением 4-((2-((2R,4R)-4-амино-2-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (19,9 мг, 0,050 ммоль, 26,0% выход). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 8,86 (с, 1H), 7,95 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 7,76 (д, 1H, =5,3 Гц), 7,57 (д, 1H, =5,3 Гц), 6,43 (с, 2H), 6,37 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 4,65 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 1,91-1,77 (м, 3H), 1,61-1,46 (м, 2H), 1,37 (д, 3H, J=6,7 Гц).  (ИЭР) (M+1) = 402,1.
Пример 122
дигидрохлорид 4-((2-((2R,4S)-4-амино-2-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина
1
d
J
m/Z
6
К раствору 4-нитробензолсульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (75 мг, 0,21 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (184 мкл, 1,02 ммоль) и трет-бутил ((2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил)карбамат (48 мг, 0,23 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при кт в течение 3 ч. Добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (112 мг, 0,61 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 75°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают силикагелем (0-12% MeOH в ДХМ) с получением boc продукта. Продукт помещают в ДХМ (2 мл) и добавляют 4 N HCl (1 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением дигидрохлорида 4-((2-((2R,4S)-4-амино-2-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (47,1 мг, 0,12 ммоль, 57% выход). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,02 (с, 1H), 8,21 (шс, 3H), 8,07 (д, 1H, =6,5 Гц), 5,13 (м, 1H), 4,62 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 1H), 1,61-1,50 (м, 1H), 1,24 (д, 3H, J=6,8 Гц).  (ИЭР) (M+1) = 402,1.
Пример 123
(S)-1'-(6-(4-фторфенокси)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Стадия A. (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин (1,9 г, 5,19 ммоль) суспендируют в ДХМ (25,97 мл). Добавляют триэтиламин (0,9 мл, 6,23 ммоль), затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,36 г, 6,23 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяют между ДХМ и водой, органическую фазу фильтруют через 1PS бумагу и концентрируют с получением трет-бутил (S)-(1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамата (2,26 г, 4,86 ммоль, 94% выход). ЖХМС (MM-ЭР+ХИАД, Pos): m/z 466,3 (M+H).
Стадия B. 4-Фторфенол (14 мг, 0,13 ммоль) добавляют к раствору трет-бутоксида калия (14 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (179 мкл) при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют трет-бутил (S)-(1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамат (50 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивают при 65°C в течение 18 ч. Добавляют 4-фторфенол (14 мг, 0,13 ммоль) и трет-бутоксид калия (14 мг, 0,13 ммоль) и перемешивание продолжают при 65°C в течение 18 ч. Смесь охлаждают при комнатной температуре, разбавляют ЭА/насыщенным раствором соли, объединенные экстракты фильтруют через 1PS бумагу, выпаривают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (0-40% ацетон/ДХМ) с получением трет-бутил (S)-(1'-(6-(4-фторфенокси)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамата (33 мг, 0,061 ммоль, 57% выход). ЖХМС (MM-ЭР+ХИАД, Pos): m/z 542,3 (M+H).
2
3
4
1
J
J
J
J
J
J
J
Стадия C. Смесь трет-бутил (S)-(1'-(6-(4-фторфенокси)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамата (56 мг, 0,10 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) продувают N и обрабатывают 4 N HCl в диоксане (0,2 мл) через шприц при комнатной температуре, перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасят насыщ. водн. NaHCO, экстрагируют ДХМ, объединенные экстракты фильтруют через 1PS бумагу, выпаривают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (0-7% MeOH/ДХМ с 2% NHOH) с получением (S)-1'-(6-(4-фторфенокси)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (19 мг, 0,043 ммоль, 42% выход). ЖХМС (MM-ЭР+ХИАД, Pos): m/z 442,2 (M+H). H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,64 (с, 1H), 8,05 (д, =8,99 Гц, 1H), 7,35-7,12 (м, 9H), 4,39 (д, J= 8,99 Гц, 2H), 3,93 (с, 1H), 3,32 (дд, =26,07, 8,47, 2H), 3,15 (д, =15,83 Гц, 1H), 2,79 (д, =15,83 Гц, 1H), 1,83 (дт, =39,1, 12,37 Гц, 2H), 1,61 (д, =13,39 Гц, 1H), 1,42 (д, =13,39 Гц, 1H).
Пример 124
R
()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-амин
трет-
R
R
Стадия A: бутил ()-1'-((()-трет-бутилсульфинил)амино)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1-карбоксилат (0,1 г, 0,3 ммоль) растворяют в ДХМ (1 мл) и к смеси добавляют ТФК (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч и растворители выпаривают с получением остатка, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
R
R
R
N
R
m/z
+
Стадия B: ()-N-(()-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,07 г, 0,25 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл). Триэтиламин (0,13 г, 1,3 ммоль) и 4-нитробензолсульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,10 г, 0,28 ммоль) добавляют к смеси. Реакционную смесь нагревают до 60°C и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят водой (15 мл), экстрагируют ДХМ (3×10 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 12 г колонки с силикагелем (ДХМ-MeOH 1-20%) с получением ()--(()-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,057 г, 0,13 ммоль, 51% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=442,1.
R
N
R
R
R
m/z
+
Стадия C: ()--(()-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,037 г, 0,084 ммоль) растворяют в диоксане (4 мл). Триэтиламин (0,025 г, 0,25 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (0,018 г, 0,10 ммоль) добавляют к смеси. Реакционную смесь нагревают до 95°C и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают на силикагеле (смесь ДХМ/MeOH 2-20%) с получением ()-N-(()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,04 г, 0,071 ммоль, 57% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1=566,2.
R
N
R
R
J
J
J
J
J
J
J
m/z
1
+
Стадия D: ()--(()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,062 г, 0,11 ммоль) растворяют в ДХМ (3 мл) и к смеси добавляют по каплям 4 M раствор HCl (0,27 мл, 1,1 ммоль) в диоксане. Через 30 мин к смеси добавляют простой эфир (10 мл), и желтое твердое вещество отфильтровывают с получением ()-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-амина (0,041 г, 0,089 ммоль, 81% выход) в виде соли HCl, H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,62 (с, 2H), 8,55 (с, 1H), 8,05 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,80 (д, =5,5 Гц, 1H), 7,66 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, =7,2 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 2H), 6,46 (д, =5,5 Гц, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,59 (д, =10,2 Гц, 1H), 4,40 (д, =9,0 Гц, 1H), 4,19 (с, 2H), 3,61-3,51 (м, 2H).  (ИЭР/ХИАД) M1 =462,1.
Пример 125
S
()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
S
b
b
S
b
b
m/z
+
Стадия A: HCl соль ()-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (1,52 г, 7,48 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл). Добавляют триметиламин (4,54 г, 44,9 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при КТ. Трифторметансульфонат 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (2,35 г, 7,48 ммоль) добавляют в реакционную смесь, и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (50 мл) и смесь экстрагируют смесь ДХМ и ИПС (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (120 г) (MeOH/ДХМ 1-20%) с получением ()-1'-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (2,58 г, 7,03 ммоль, 94% выход) в виде желтого твердого вещества.  (ИЭР/ХИАД) M1 =467,1.
S
b
S
b
b
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
1
+
3
Стадия B: ()-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин (2,58 г, 7,03 ммоль) растворяют в диоксане (25 мл) и к раствору добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (1,41 г, 7,74 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 18 ч. Избыток тиолата (0,3 г) добавляют к смеси, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (50 мл), и смесь экстрагируют смесь ДХМ и ИПС (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают с получением оранжевого остатка, который очищают на колонке с силикагелем (220 г) (MeOH/ДХМ 1-20%) с получением ()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (2,45 г, 4,99 ммоль, 71% выход) в виде желтого твердого вещества, H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,77 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,92 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,84 (д, =3,7 Гц, 1H), 7,65 (д, =7,3 Гц, 1H), 7,50 (д, =8,5 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,69 (д, =3,7 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,00 (с, 2 H), 4,51 (м, 2H), 4,05 (с, 1H), 3,36 (кв, =12,1 Гц, 2H), 3,25 (д, =16,4 Гц, 1H), 2,92 (д, =16,4 Гц, 1H), 1,93 (дд, =23,7, 11,3 Гц, 1H), 1,82 (дд, =24,9, 12,5 Гц, 1H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,43 (д, =13,1 Гц, 1H). (ИЭР/ХИАД) M1 =491,1.
Пример 126
S
b
()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
трет-
S
R
S
J
J
J
J
J
J
m/z
2
3
1
+
Бутил ()-1-((()-трет-бутилсульфинил)амино)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (50 мг, 0,12 ммоль) растворяют в ДХМ (3 мл) и 4 M HCl в диоксане (1 мл) добавляют к раствору. Смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ и добавляют EtO (10 мл). Образовавшееся твердое вещество фильтруют, сушат и затем суспендируют в диоксане (3 мл) и к смеси добавляют триэтиламин (31 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. Добавляют 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил трифторметансульфонат (33 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 50°C и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (19 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ, затем ее гасят водой (10 мл) и смесь экстрагируют смесью ДХМ/ИПС (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат и выпаривают. Полученный осадок очищают с применением 12 г колонки с силикагелем (MeOH/ДХМ 1-15% с получением ()-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (21 мг, 0,042 ммоль, 40% выход), H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,77 (с, 1H), 7,92 (д, =8,3 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,51 (д, =8,9 Гц, 1H), 7,17 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,02 (с, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,05 (д, =16,3 Гц, 1H), 2,68 (д, =15,4 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,89 (дт, =23,8, 12,0 Гц, 2H), 1,69 (д, =12,7 Гц, 1H).  (ИЭР/ХИАД) M1 =504,1.
Пример 127
S
a
b
()-1'-(6-((6-хлоримидазо[1,2-]пиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
трет-
S
b
a
S
a
b
J
J
J
J
J
J
J
J
J
J
m/z
3
3
3
1
+
Бутил ()-(1'-(6-меркаптопиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)карбамат (30 мг, 0,065 ммоль) растворяют в ДХМ (2 мл) и NCS (13 мг, 0,097 ммоль) добавляют к раствору под азотом. Через 20 мин перемешивания добавляют 6-хлоримидазо[1,2-]пиридин (9,9 мг, 0,065 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 1,5 ч и гасят насыщ. раствор NaHCO и органический слой выпаривают с получением желтого остатка, который растворяют в ДХМ (2 мл). ТФК (0,1 мл) добавляют к смеси и перемешивают при кт в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривают, и остаток нейтрализуют с насыщ. NaHCO и водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают с получением желтого остатка, который очищают на 12 г колонке с силикагелем (MeOH/ДХМ 1-20%) с получением ()-1'-(6-((6-хлоримидазо[1,2-]пиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (4 мг, 0,0078 ммоль, 12% выход) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, cdcl) δ 8,69 (с, 1H), 8,34 (дд, =2,0, 0,8 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,77 (д, =8,7 Гц, 1H), 7,68 (дд, =9,5, 0,8 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 6,92 (д, =8,7 Гц, 1H), 4,37 (т, =11,8 Гц, 2H), 3,99 (с, 1H), 3,34 (ддд, =25,4, 13,6, 3,2 Гц, 2H), 3,10 (д, =15,6 Гц, 1H), 2,75 (д, =15,4 Гц, 1H), 1,95-1,75 (м, 2H), 1,66 (д, =13,4 Гц, 1H), 1,42 (д, =14,9 Гц, 1H). (ИЭР/ХИАД) M1 =515,2.
Пример 128
2-(4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол
m/z
Стадия A: трет-бутил 4-амино-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 11 ммоль) растворяют в тетерагидрофуране (30 мл, 11 ммоль) в 100 мл реакционной колбе, оборудованной мешалкой. Раствор охлаждают до 0°C и помещают под азот. Алюмогидрид лития (19 мл, 19 ммоль) (1M в ТГФ, безводным) добавляют по каплям в течение 20 минут через делительную воронку. Реакционную смесь перемешивают от 0°C до КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и гасят водой (,72 мкл) затем 15% NaOH (,72 мкл) затем водой (2,1 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 30 минут. Неочищенный раствор фильтруют через целит. Твердое вещество промывают EtOAc и фильтрат конденсируют с получением трет-бутил 4-амино-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (1,8 г, 66% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=245,2.
m/z
Стадия B: трет-бутил 4-амино-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,25 г, 1,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл, 1,0 ммоль). Добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (0,16 г, 1,1 ммоль) и раствор перемешивают при КТ в течение 1 часа. Неочищенный продукт конденсируют и загружают в 24 г колонку с силикагелем и выделяют над градиентом 0-5% MeOH:ДХМ с получением трет-бутил 4-амино-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилата (0,26 г, 0,72 ммоль, 72% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=359,3.
m/z
Стадия C: трет-бутил 4-амино-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-1-карбоксилат (0,13 г, 0,37 ммоль) растворяют в дихлорметане (3,7 мл, 0,37 ммоль). Добавляют трифторуксусную кислоту (0,28 мл, 3,7 ммоль), и полученный раствор перемешивают при КТ. По завершении, реакционную смесь конденсируют с получением желтого масла. 4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-4-амин (0,094 г, 99% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=259,2.
m/z
Стадия D: 4-нитробензолсульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,23 г, 0,63 ммоль) и 4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-4-амин (0,20 г, 0,76 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3,2 мл, 0,63 ммоль). Добавляют триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль), и раствор перемешивают при КТ. По завершении, реакционную смесь конденсируют и загружают в 40 г колонку с силикагелем и очищают над градиентом 0-10% MeOH:EtOAc с получением 4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (,073 г, 27% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=422,2.
m/z
Стадия E: 4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-амин (,073 г, 0,17 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,85 мл, 0,17 ммоль). Добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (0,037 г, 0,21 ммоль) и триэтиламин (0,095 мл, 0,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 96 часов. Реакционную смесь конденсируют и загружают в 40 г колонку с силикагелем. Желаемый продукт выделяют над градиентом 0-10% MeOH:ДХМ с получением 4-((2-(4-амино-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (0,018 г, 0,032 ммоль, 19% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=546,2.
2
3
2
1
m/z
Стадия F: К раствору 4-((2-(4-амино-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (,018 г, 0,032 ммоль) в тетерагидрофуране (0,32 мл, 0,032 ммоль) добавляют фторид тетрабутиламмония (0,011 мл, 0,038 ммоль) при КТ. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 5 часов. Неочищенную реакционную смесь растворяют в 40% воде:60% MeCN+2% ТФК и выделяют хроматографией с обращенной фазой над градиентом 5-95% MeCN:HO+0,1% ТФК. Фракции концентрируют, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют EtOAc. Экстракты объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 2-(4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)этан-1-ола (7,2 мг, 0,017 ммоль, 52% выход), H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 8,97 (шс, 1H), 7,98 (д, 1H, J= 8,4 Гц), 7,78 (д, 1H, J=5,2), 7,57 (д, 1H, J= 8,4), 6,44 (с, 2H), 6,42 (д, 1H, J=5,2 Гц), 3,8 (шс, 4H), 3,61 (т, 2H, J= 6,4 Гц), 1,97 (с, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,71 (м, 5H), 1,62 (м, 2H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=432,1.
Пример 129
1-(4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ол
m/z
Стадия A: трет-бутил 4-амино-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,66 г, 2,4 ммоль) растворяют в безводном тетерагидрофуране (10 мл, 2,4 ммоль). Раствор охлаждают до 0°C. Бромид метилмагния (8,7 мл, 12 ммоль) (1,4M в ТГФ) добавляют к охлажденному раствору по каплям. Реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят насыщенным раствором NH4Cl (5,0 мл), разбавляют EtOAc и фильтруют. трет-Бутил 4-амино-4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,66 г, 99% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=273,2.
m/z
Стадия B: трет-бутил 4-амино-4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (0,33 г, 1,2 ммоль) растворяют в дихлорметане (6,06 мл, 1,2 ммоль). 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,93 мл, 12 ммоль) добавляют к реакционному раствору при КТ. Реакционную смесь перемешивают при RT в течение 1 часа. Реакционную смесь конденсируют с получением. 1-(4-аминопиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ола (,21 г, 99% выход), который используют как есть.  (ИЭР/ХИАД) M+1=173,2.
в вакууме
m/z
Стадия C: 4-нитробензолсульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,25 г, 0,68 ммоль) и 1-(4-аминопиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ол (0,14 г, 0,82 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (3,4 мл, 0,68 ммоль). Добавляют триэтиламин (0,38 мл, 2,7 ммоль) и раствор перемешивают при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь конденсируют  и загружают в 40 г колонку с диоксидом кремния и очищают над градиентом 0-5% MeOH:ДХМ. 1-(4-амино-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ол (,051 г, 0,15 ммоль, 22% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=336,1.
4
3
2
1
m/z
Стадия D: 1-(4-амино-1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ол (,051 г, 0,15 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (0,034 г, 0,19 ммоль) в 1,4-диоксане (0,76 мл, 0,15 ммоль). Триэтиламин (0,085 мл, 0,61 ммоль) добавляют, и полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 48 часов. Реакционную смесь конденсируют и загружают в 40 г колонку с силикагелем и выделяют над градиентом 0-20% MeOH:ДХМ+NHOH с получением 1-(4-амино-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-2-ола (1,0 мг, 1,0% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 8,96 (шс, 1H), 7,96 (д, 2H, J= 8,6 Гц), 7,77 (д, 2H, J=5,2), 7,58 (д, 2H, J= 8,6), 6,44 (с, 2H), 6,39 (д, 2H, J=5,2 Гц), 4,1 (д, 2H, J=12,5), 3,61 (м, 4H), 1,6 (м, 2H), 1,5 (с, 1H), 1,15 (м, 6H); (ИЭР/ХИАД) M+1=460,1.
Пример 130
4-((2-(4-амино-4-этилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
m/z
Стадия A: 4-нитробензолсульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (2,7 мл, 0,55 ммоль). Трет-бутил (4-этилпиперидин-4-ил)карбамат (0,15 г, 0,65 ммоль) и триэтиламин (0,30 мл, 2,2 ммоль) добавляют, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 6 часов. Неочищенную реакционную смесь конденсируют и загружают в 24 г колонку с диоксидом кремния и очищают над градиентом 10:90 EtOAc:гексан с получением трет-бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-этилпиперидин-4-ил)карбамата (,091 г, 0,23 ммоль, 42% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=336,1.
1
3
2
m/z
Стадия B: трет-бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-этилпиперидин-4-ил)карбамат (,091 г, 0,23 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1,2 мл, 0,23 ммоль). К раствору добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (0,051 г, 0,28 ммоль), затем триэтиламин (0,13 мл, 0,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь конденсируют и загружают в 40 г колонку с диоксидом кремния и очищают над градиентом 0-5% MeOH:ДХМ. Продукт ресуспендируют в ДХМ и добавляют 4 M HCl в диоксане (1,0 мл) при КТ и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют и добавляют насыщенный раствор бикарбонат натрия, и смесь экстрагируют EtOAc. Экстракты объединяют, сушат, фильтруют и концентрируют с получением 4-((2-(4-амино-4-этилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (,011 г, 0,026 ммоль, 11% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 8,95 (шс, 1H), 7,96 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 7,77 (д, 2H, J=5,0), 7,58 (д, 2H, 8,6), 6,43 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,1 (4, 2H, J= 5,4 Гц), 3,60 (д, 1H, J= 13,69 Гц), 3,55 (м, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,27 (м, 4H), 1,62 (т, 3H, J= 7,62 Гц); (ИЭР/ХИАД) M+1=416,1.
Пример 131
(3S,4S)-8-(6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
4
3
2
1
+
m/z
(3S,4S)-8-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин (Пример 13, Стадия A) (,051 г, 0,15 ммоль) и метил 3-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)тио)пропаноат (0,044 г, 0,18 ммоль) растворяют в N, N-диметилацетамиде (0,77 мл, 0,15 ммоль). К смеси добавляют 1 M раствор трет-бутоксида калия (0,15 мл, 0,15 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение ночи при 100°C. Неочищенную реакционную смесь конденсируют и загружают в 40 г колонку с силикагелем. Желаемый продукт выделяют над градиентом 0-20% MeOH:ДХМ с 0,2% NHOH с получением (3S,4S)-8-(6-((3H-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (,016 г, 0,035 ммоль, 23% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 8,93 (шс, 1H), 8,4 (с, 1H), 7,89 (д, 1H, J=8,6 Гц), 4,05 (м, 4H), 3,68 (д, 2H, J= 8,6 Гц), 3,53 (м, 4H), 1,7 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,51 (м, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,06 (д, 4H, J= 6,4 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M1=430,1.
Пример 132
(R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3H-спиро[бензофуран-2,4'-пиперидин]-3-амин
m/z
+
Стадия A: (R)-N-((R)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3H-спиро[бензофуран-2,4'-пиперидин]-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (,060 г, 0,13 ммоль) и 670 мг 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолата натрия (0,046 г, 0,25 ммоль) разбавляют в N, N-диметилацетамиде (0,64 мл, 0,13 ммоль). Добавляют триэтиламин (0,071 мл, 0,51 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при 100°C. Неочищенный продукт загружают в 40 г колонку с силикагелем и выделяют над градиентом 50-100% EtOAc:гексан с получением (R)-N-((R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3H-спиро[бензофуран-2,4'-пиперидин]-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (,048 г, 0,081 ммоль, 64% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=596,2.
2
4
3
2
1
+
m/z
Стадия B: (R)-N-((R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3H-спиро[бензофуран-2,4'-пиперидин]-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (,048 г, 0,081 ммоль) составляют в 1,4-диоксане (0,81 мл, 0,081 ммоль). Добавляют 4,0 M раствор хлористоводородной кислоты а 1,4-диоксане (0,16 мл, 0,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 15 минут. Реакционную смесь гасят насыщ. NaSO (3,0 мл). Смесь экстрагируют EtOAc. Экстракты объединяют и концентрируют, и полученный осадок загружают в 12 г колонку с силикагелем и выделяют над градиентом 0-10% MeOH:EtOAc с получением (R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3H-спиро[бензофуран-2,4'-пиперидин]-3-амина (,030 г, 0,060 ммоль, 74% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 9,06 (шс, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,17 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,46 (м, 2H), 4,51 (м, 2H), 4,18 (с, 1H), 3,51 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,84 (м, 3H), 1,17 (м, 2H); (ИЭР/ХИАД) M1=492,1.
Пример 133
(S)-1'-(6-((2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
m/z
+
Стадия A: дигидрохлорид (S)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (9,4 мл, 1,9 ммоль) и трифторметансульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,59 г, 1,9 ммоль) составляют в 1,4-диоксане (0,17 г, 1,9 ммоль). Добавляют триэтиламин (1,3 мл, 9,4 ммоль), и полученный раствор перемешивают при 50°C в течение двух часов. Неочищенную реакционную смесь затем конденсируют и загружают в 80 г картридж с силикагелем и выделяют над градиентом 1-10% MeOH:ДХМ с получением (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (0,14 г, 20% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=367,1.
4
3
2
1
+
m/z
Стадия B: 2-амино-5-хлорпиридин-4-тиолат натрия (0,039 г, 0,21 ммоль) и (S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин (0,050 г, 0,14 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (0,68 мл, 0,14 ммоль). Добавляют триэтиламин (0,038 мл, 0,27 ммоль), и полученный раствор перемешивают при 80°C в течение 18 ч. Неочищенную реакционную смесь загружают в 40 г колонку с силикагелем и выделяют над градиентом 0-10% MeOH:EtOAc+NHOH с получением (S)-1'-(6-((2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (,013 г, 0,024 ммоль, 1% выход). H ЯМР (400 МГц, (CD)SO) δ 9,07 (с, 1H), 8,62 (шс, 2H), 8,617 (д, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,6 (д, 1H), 6,65 (шс, 5H), 6,2 (шс, 1H), 4,53 (м, 4H), 3,14 (д, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,62 (м, 2H); (ИЭР/ХИАД) M1=491,1.
Пример 134
3-((4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрил
N
N
b
трет-
в вакууме
трет-
b
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,25 мл, 1,4 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,40 г, 1,3 ммоль) в ДМА, охлаждают до 0°C, затем добавляют бутил (4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (0,30 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт очищают хроматографией на силикагеле (10-100% EtOAc в гексане) с получением бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,46 г, 1,3 ммоль, 98% выход).
в вакууме и
в вакууме
в вакууме
J
m/z
2
4,
3
1
Стадия B: трет-бутил (1-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (25 мг, 0,066 ммоль), основание Хюнига (35 мкл, 0,20 ммоль) и 3-((3-хлор-4-меркаптопиридин-2-ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрил (48 мг, 0,20 ммоль) помещают в 1,4-диоксан (662 мкл, 0,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 18 часов. Смесь концентрируют затем ресуспендируют в ДХМ (5 мл). Добавляют ТФК (5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Ее затем концентрируют  и очищают препаративной ВЭЖХ (5-95% АЦН в воде с 0,1% ТФК модификатором). Фракции, содержащие продукт, объединяют и разделяют между ДХМ и 1M NaOH и слои отделяют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над NaSO фильтруют и концентрируют  с получением 3-((4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)-2,2-диметилпропаннитрила (0,013 г, 0,027 ммоль, 40% выход) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,74 (с, 1H), 7,90 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,85 (д, 1H, =5,3 Гц), 7,50 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 6,64 (д, 1H, 5,5 Гц), 5,41 (м, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,81 (м, 2H), 3,75 (д, 2H, J=6,7 Гц), 1,74-1,66 (м, 2H), 1,64-1,56 (м, 2H), 1,40 (с, 6H), 1,24 (с, 3H).  (ИЭР/ХИАД) M+1=483,2.
Пример 135
(3S,4S)-8-(6-(3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
m/z
+
(3S,4S)-8-(6-(3,4-дигидро-1,5-нафтиридин-1(2H)-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают по методике Примера 69, замещая 1,2,3,4-тетрагидро-[1,5]нафтиридином 1,2,3,4-тетрагидрохинолин на Стадии B.  (ИЭР/ХИАД) M1=432,3.
Пример 136
(3S,4S)-8-(6-((2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
m/z
+
(3S,4S)-8-(6-((2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают по методике Примера 13, замещая 2-амино-3-(трифторметил)пиридин-4-тиолом 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии B. Кроме того, конечный продукт на Стадии B очищают ВЭЖХ (5-95% АЦН в воде с 0,1% ТФК модификатором).  (ИЭР/ХИАД) M1=492,2.
Пример 137
((1R,5S,6r)-3-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-амин
в вакууме
m/z
+
Стадия A: К раствору эндо-6-(boc-амино)-3-азабицикло[3.1.1]гептана (0,17 г, 0,82 ммоль) и 4-нитробензолсульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,25 г, 0,68 ммоль) в 1,4-диоксане (3,41 мл, 0,68 ммоль) добавляют триэтиламин (0,38 мл, 2,73 ммоль) и перемешивают при КТ в течение 72 часов. Смесь фильтруют через целит, концентрируют  и используют как есть на следующей стадии. Допустимый количественный выход трет-бутил ((1R,5S,6r)-3-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)карбамата (0,26 г, 0,68 ммоль, 99% выход).  (ИЭР/ХИАД) M1=492,2.
в вакууме
в вакууме
в вакууме
d
J
m/z
3
2
4
4
6
1
Стадия B: 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,041 г, 0,26 ммоль), основание Хюнига (0,148 мл, 0,85 ммоль) и трет-бутил ((1R,5S,6r)-3-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)карбамат (0,064 г, 0,17 ммоль) помещают в 1,4-диоксан (1,14 мл, 0,17 ммоль) и нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, добавляют ДХМ (25 мл) и фильтруют над целитом. Твердое вещество промывают ДХМ (25 мл) и затем 3:1 ДХМ:ИПС (25 мл), и затем фильтрат концентрируют . Этот продукт очищают флэш-хроматографией с применением градиента 0-15% MeOH в EtOH. Полученное твердое вещество ресуспендируют в ДХМ (5 мл) и ТФК (5 мл). Эту смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ и концентрируют . Полученный осадок подщелачивают насыщ. NaHCO (15 мл) и экстрагируют 3:1 ДХМ:ИПС (2 X 25 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат с NaSO, фильтруют и концентрируют . Полученный осадок очищают флэш-хроматографией с применением 0-15% MeOH в ДХМ с 1% NHOH модификатором, с получением (1R,5S,6r)-3-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-амина (0,026 г, 0,064 ммоль, 38% выход), H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 8,77 (с, 1H), 8,03 (д,1H, J=8,4 Гц), 7,76 (д, 1H, =5,3 Гц), 7,60 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 6,63 (шс, 2H), 6,36 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 3,91-3,70 (м, 4H), 3,31 (м, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,13 (шс, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,32 (д, 1H, J= 9,6 Гц).  (ИЭР/ХИАД) M+1=400,1.
Пример 138
(трет-бутил ((1R,5S,6r)-3-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)карбамат
m/z
+
трет-бутил ((1R,5S,6r)-3-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)карбамат получают по методике Примера 121, за исключением того, что снятие защиты на Стадии B с ТФК не проводят.  (ИЭР/ХИАД) M1=500,2.
Пример 139
(3S,4S)-3-метил-8-(6-((3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
N
N
b
S
S
в вакууме
S
S
b
m/z
4
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,94 мл, 5,2 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,47 г, 1,5 ммоль) в ДМА, охлаждают до 0°C, затем добавляют дигидрохлорид (3,4)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,36 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и выливают в воду и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт хроматографируют элюируя 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,42 г, 84% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=334,2.
трет-
в вакууме
d
m/z
4
6
1
Стадия B: Метил 3-((3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат (0,042 г, 0,17 ммоль), (3S,4S)-8-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин (0,030 г, 0,09 ммоль) и бутоксид калия (0,18 мл, 0,18 ммоль) растворяют в НМP (0,90 мл, 0,090 ммоль) и нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают, добавляют ДХМ (25 мл) и фильтруют над целитом. Твердое вещество промывают ДХМ (25 мл) и 3:1 ДХМ:ИПС (25 мл) и фильтрат концентрируют . Этот продукт очищают флэш-хроматографией с применением 0-20% MeOH в ДХМ (с 2% NHOH модификатором) градиента с получением (3S,4S)-3-метил-8-(6-((3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,016 г, 0,033 ммоль, 37% выход), H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 11,60 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,15 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,26 (м, 1H), 7,22 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 7,11 (д, 1H, J= 8,6), 4,07-3,95 (м, 3H), 3,66 (д, 1H, J= 8,4 Гц), 3,60-3,48 (м, 2H),3,46 (д,1H, J= 8,6 Гц), 2,88 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 2,23 (с, 3H), 1,76 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,52 (м, 2H), 1,06 (д, 3H, J= 6,5 Гц). (ИЭР/ХИАД) M+1=462,2.
Пример 140
(3S,4S)-8-(6-((6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
m/z
+
(3S,4S)-8-(6-((6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают по методике Примера 139, замещая метил 3-((6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноатом метил 3-((3-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат на Стадии A.  (ИЭР/ХИАД) M1=463,2.
Пример 141
(3S,4S)-8-(6-((5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
N
N
b
S
S
в вакууме
S
S
b
m/z
4
4
Стадия A: -Этил--изопропилпропан-2-амин (0,94 мл, 5,2 ммоль) добавляют к раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ила (0,47 г, 1,5 ммоль) в ДМА, охлаждают до 0°C, затем добавляют дигидрохлорид (3,4)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,36 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и выливают в воду и три раза экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт хроматографируют элюируя 0-10% MeOH/ДХМ с 0,2% NHOH в качестве добавки с получением (3,4)-8-(6-хлорпиридо[2,3-]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,42 г, 84% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=334,2.
трет-
в вакууме
d
m/z
3
2
4
6
1
Стадия B: Метил 3-((5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат (0,066 г, 0,26 ммоль), (3S,4S)-8-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин (0,029 г, 0,087 ммоль) и бутоксид калия (0,27 мл, 0,27 ммоль) помещают в НМP (0,87 мл, 0,087 ммоль) и нагревают до 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь нагревают до 150°C в течение 2 часов в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, ДХМ (25 мл) добавляют и фильтруют над целитом. Твердое вещество промывают ДХМ (25 мл) и затем 3:1 ДХМ:ИПС (25 мл), и фильтрат концентрируют . Этот продукт очищают препаративной ВЭЖХ с применением градиента 5-95% АЦН в воде (с 0,1% ТФК модификатором). Полученные фракции затем подщелачивают насыщ. NaHCO (15 мл) и экстрагируют 3:1 ДХМ:ИПС (2 X 25 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением (3S,4S)-8-(6-((5-фтор-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (0,0024 г, 0,0052 ммоль, 5,9% выход). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 12,08 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,34 (д,1H, J=1,8 Гц), 7,86 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 7,61 (м, 1H), 7,31 (д, 1H, J= 8,6), 6,26 (м, 1H), 4,09-3,94 (м, 3H), 3,66 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 3,47 (д, 1H, J= 8,4 Гц),2,89 (д, 1H, J= 5,3 Гц), 1,80-1,42 (м, 5H), 1,06 (д, 3H, J= 6,5 Гц). (ИЭР/ХИАД) M+1=466,2.
Пример 142
(S)-4-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3,3-дифтор-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-он
m/z
Стадия A: (R)-N-((S)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,00 г, 6,53 ммоль) суспендируют в 1,4-диоксане (22 мл, 6,53 ммоль) и к смеси добавляют триэтиламин (2,73 мл, 19,6 ммоль). Через 20 мин перемешивания при КТ добавляют трифторметансульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (2,05 г, 6,53 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Метил 3-меркаптопропаноат (0,54 мл, 6,53 ммоль), ацетат палладия (II) (0,15 г, 0,65 ммоль) и Ксантфос (0,76 г, 1,3 ммоль) добавляют в реакционную смесь и азот барботируют в реакционную смесь в течение 2 мин. Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение ночи и охлаждают до КТ, смешивают с EtOAc (30 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя градиентом 2-20% MeOH в ДХМ с получением метил 3-((2-((S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)пропаноата (1,6 г, 2,89 ммоль, 44,3% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=554,2.
4
в вакууме
m/z
Стадия B: Метил 3-((2-((S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)пропаноат (1,3 г, 2,35 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и затем медленно добавляют 21% раствор этанолата натрия (1,75 мл, 4,70 ммоль) в этаноле. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и реакционную смесь гасят насыщ. NHCl (10 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×15 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают . Продукт очищают с применением флэш-хроматографии, элюируя градиентом 10-100% EtOAc в гексане с получением (R)-N-((S)-1'-(6-меркаптопиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,32 г, 0,69 ммоль, 29% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=468,2.
2
4
3
2
4
4
6
в вакууме
в вакууме
в вакууме
d
m/z
1
Стадия C: Раствор 3,3-дифтор-4-йод-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она (0,026 г, 0,087 ммоль), (R)-N-((S)-1'-(6-меркаптопиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,037 г, 0,079 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,0036 г, 0,0040 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,0046 г, 0,0079 ммоль) в 1,4-диоксане (0,79 мл, 0,079 ммоль) нагревают до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь гасят EtOAc (25 мл) и водой (25 мл), фильтруют над GF/F бумагой и затем двухфазную смесь разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют . Полученный осадок ресуспендируют в диоксане (5 мл) и обрабатывают 4M HCl в диоксане (5 мл) при перемешивании при КТ в течение 15 минут. Смесь концентрируют  и затем ресуспендируют в 25 мл смеси 3:1 ДХМ:ИПС. Добавляют 25 мл насыщ. NaHCO и перемешивают в течение 5 минут. Слои отделяют и затем экстрагируют органический слой из водного слоя с ДХМ:ИПС (2 X 15 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют . Смесь очищают с применением флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-20% MeOH в EtOAc (с 2% NHOH добавкой) с получением (S)-4-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3,3-дифтор-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]пиридин-2-она (0,0081 г, 0,015 ммоль, 19% выход), H ЯМР (400 МГц, ДМСО-) δ 9,03 (с, 1H), 8,14 (д,1H, J=5,9 Гц), 8,02 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 7,74 (д, 1H, J= 8,6), 7,34-7,15 (м, 5H), 6,89 (д, 1H, J= 5,9 Гц), 6,65 (шс, 4H),4,48 (м, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,11 (д, 1H, J= 15,7 Гц), 2,70 (д, 1H, J=15,5 Гц), 1,81 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,20 (м, 1H).  (ИЭР/ХИАД) M+1=532,2.
Пример 143
3-хлор-4-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)пиридин-2-амин
4
3
в вакууме
m/z
1
К раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,18 г, 0,57 ммоль) в ДМА (1 мл) добавляют 4-метилпиперидин (0,057 г, 0,57 ммоль) и основание Хюнига (0,60 мл, 3,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (0,092 г, 0,57 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 120°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду, и водный слой экстрагируют EtOAc и слои отделяют. Органические фазы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/ДХМ в качестве элюента с получением 3-хлор-4-((2-(4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)пиридин-2-амина (0,023 г, 10% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=387,1; H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,73 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,66 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 4,58 (д, J=11,8 Гц, 2H), 3,05 (т, J=12,9 Гц, 2H), 1,83 (д, J=12,8 Гц, 2H), 1,78-1,69 (м, 1H), 1,32-1,21 (м, 2H), 1,0 (д, J=5,5 Гц, 3H).
Пример 144
(3S,4S)-8-(6-((2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
m/z
(3S,4S)-8-(6-((2-амино-5-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин получают согласно Примеру 71 замещая ДМА диоксан в качестве растворителя и повышая температуру реакционной смеси до 150°C.  (ИЭР/ХИАД) M+1=558,2.
Пример 145
(S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
4
в вакууме
m/z
Стадия A: К раствору N-((S)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида 2,2,2-трифторацетата (0,30 г, 0,68 ммоль) в ДХМ при комнатной температуре добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,44 г, 3,4 ммоль) и трифторметансульфонат 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (0,21 г, 0,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют . Продукт хроматографируют с применением 0-100% EtOAc/гексан в качестве элюента с получением (R)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,34 г, 102%).  (ИЭР/ХИАД) M+1=488,2.
4
в вакууме
m/z
Стадия B: К раствору N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,27 г, 2,1 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолата натрия (0,38 г, 2,1 ммоль) в 2:1 диоксан/ДМА добавляют (R)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,34 г, 0,70 ммоль), и реакционную смесь нагревают в течение ночи при 75°C, затем нагревают реакционную смесь до 140°C в течение 45 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют в EtOAc и слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO и концентрируют . Продукт очищают хроматографией с применением 0-10% MeOH/ДХМ в качестве элюента с получением (R)-N-((S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,015 г, 4% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=612,2.
в вакууме
m/z
4
4
3
1
Стадия C: К раствору (R)-N-((S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,015 г, 0,025 ммоль) в 5 мл метанола добавляют 2 мл 4M HCl в диоксане, и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют  и продукт помещают в 20% MeOH/ДХМ с 0,4M NHOH и концентрируют. Остаток хроматографируют с применением 0-10%MeOH/ДХМ с 2% NHOH в качестве модификатора с получением (S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-фтор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (0,0023 г, 18% выход).  (ИЭР/ХИАД) M+1=508,1. H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,75 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 6,95-6,90 (м, 2H), 6,69 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,94 (с, 3H), 4,45-4,38 (м, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,38 (м, 4H), 3,10 (д, J=16,4 Гц, 1H), 2,75 (д, J=15,8 Гц, 1H), 1,92-1,79 (м, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,44 (м, 1H).
Пример 146
1-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
m/z
1
3
1-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин получают согласно Примеру 73 замещая 3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-тиолом 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии 2, нагревая реакционную смесь до 150°C в микроволновой печи в течение 2 ч.  (ИЭР/ХИАД) M+1=430,2. H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,43 (с, 1H), 7,91 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,56 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,13-5,1 (м, 1H), 3,91-3,73 (м, 4H), 3,05 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,17-2,05 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 4H), 1,67-1,52 (м, 3H), 1,26-1,23 (м, 1H), 1,18 (с, 3H).
Пример 147
1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
m/z
1
3
1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин получают согласно Примеру 73, замещая 3-хлор-2-метилпиридин-4-тиолом 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол на Стадии 2, нагревая реакционную смесь до 100°C в микроволновой печи в течение 6 ч.  (ИЭР/ХИАД) M+1=415,2. H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,18 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,92-3,75 (м, 4H), 2,66 (с, 3H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,91-1,77 (м, 4H), 1,66-1,51 (м, 3H), 1,26 (м, 1H), 1,19 (с, 3Н).
Пример 148
(R)-1-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
2
3
m/z
1
Энантиомеры 1-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина разделяют хиральной СЖХ с применением 2 мл метанола, загруженного в количестве 4 мг/мл на IG (2 X 15 см) колонке, элюируя 50% изопропанoм с 0,2% ДЭА/CO при 100 бар давления со скоростью потока 50 мл/минуту, отслеживая при длине волны 220 нМ. Выделяют 1 пик.  (ИЭР/ХИАД) M+1=430,2, H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 7,91 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,55 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,15-5,09 (м, 1H), 3,89-3,74 (м, 4H), 3,05 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,16-2,05 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 4H), 1,65-1,51 (м, 3H), 1,30-1,21 (м, 1H), 1,18 (с, 3H).
Пример 149
(S)-1-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
2
3
m/z
1
Энантиомеры 1-(6-((3-хлор-2-(метиламино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина разделяют хиральной СЖХ с применением 2 мл метанола, загруженного в количестве 4 мг/мл с применением IG (2 X 15 см) колонки, элюируя 50% изопропанoлом с 0,2% ДЭА/CO под давлением 100 бар со скоростью потока 50 мл/минуту, отслеживая при длине волны 220 нМ. Выделяют 2 пик.  (ИЭР/ХИАД) M+1=430,2. H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 7,91 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,55 (д, J=5,4 Гц, 1H), 5,15-5,09 (м, 1H), 3,89-3,74 (м, 4H), 3,05 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,16-2,05 (м, 1H), 1,92-1,6z3 (м, 4H), 1,65-1,51 (м, 3H), 1,30-1,21 (м, 1H), 1,18 (с, 3H).
Пример 150
(R)-1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
2
3
m/z
1
Энантиомеры 1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина разделяют хиральной СЖХ с применением 1,5 мл метанола, загруженного в количестве 6 мг/мл с применением AD-H (2 X 15 см) колонки, элюируя 40% метанолом с 0,1% ДЭА/CO под давлением 100 бар со скоростью потока 70 мл/минуту, отслеживая при длине волны 220 нМ. Выделяют 1 пик.  (ИЭР/ХИАД) M+1=415,1, H ЯМР (500 МГц, (CDCl) 8,65 (с, 1H), 8,18 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,92-3,75 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,91-1,76 (м, 4H), 1,66-1,55 (м, 3H), 1,26 (м, 1H), 1,19 (с, 3Н).
Пример 151
(S)-1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амин
2
3
m/z
1
Энантиомеры 1-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилазепан-4-амина разделяют хиральной СЖХ с применением 1,5 мл метанола, загруженного в количестве 6 мг/мл, с применением AD-H (2 X 15 см) колонки, элюируя 40% метанолом с 0,1% ДЭА/CO под давлением 100 бар со скоростью потока 70 мл/минуту, отслеживая при длине волны 220 нМ. Выделяют 2 пик.  (ИЭР/ХИАД) M+1=415,2. H ЯМР (500 МГц, (CDCl) 8,64 (с, 1H), 8,18 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,90-3,74 (м, 4H), 2,66 (с, 3H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,91-1,77 (м, 4H), 1,66-1,51 (м, 3H), 1,26 (м, 1H), 1,19 (с, 3Н).
Пример 152
1-(6-(2-хлор-3-фторфенил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
2
3
в вакууме
Стадия A: К раствору трет-бутил (4-(6-бромпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1-метилциклогексил)карбамата (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты (33 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (900 мкл) добавляют KCO (2M, 240 мкл, 0,47 ммоль) и реакционную смесь дегазируют с аргоном в течение 10 минут. Тетракиспалладий (11 мг, 0,01 ммоль) добавляют, и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разделяют между EtOAc и водой и слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Концентрат очищают хроматографией с нормальной фазой (0-100% EtOAc/ДХМ) с получением трет-бутил (1-(6-(2-хлор-3-фторфенил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (30 мг, 67% выход).
в вакууме
в вакууме
m/z
4
3
1
Стадия B: трет-бутил (1-(6-(2-хлор-3-фторфенил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамат (30 мг, 0,063 ммоль) растворяют в дихлорметане (600 мкл) и обрабатывают 2,2,2-трифторуксусной кислотой (73 мкл, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и остаток разделяют между EtOAc и 1M NaOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Концентрат хроматографируют (0-15% ДХМ/MeOH с 2%NHOH) с получением 1-(6-(2-хлор-3-фторфенил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амина (13,1 мг, 55% выход), H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,81 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,89 (д, 1H, 8,6 Гц) 7,61 (д, 1H, J= 7,4 Гц), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 4,04-3,97 (м, 2H), 3,86-3,78 (м, 2H), 1,75-1,67 (м, 2H), 1,63-1,56 (м, 2H), 1,24 (с, 1H); (ИЭР/ХИАД) M+1=372,2.
Пример 153
(3S,4S)-8-(6-((2-амино-3-метоксипиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
в вакууме
m/z
1
3
К раствору (3S,4S)-8-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (30 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (0,9 мл) в микроволновой пробирке добавляют основание Хюнига (63 мкл, 0,36 ммоль), карбонат цезия (117 мг, 0,36 ммоль) и 2-амино-3-метоксипиридин-4-тиол (14 мг, 0,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют  и хроматографируют (0-100% EtOAc/гексан) с получением (3S,4S)-8-(6-((2-амино-3-метоксипиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амина (4 мг, 10% выход), H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,72 (с, 1H), 7,86 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,75 (д, 1H, 5,4 Гц), 7,41 (д, 1H, J= 8,6 Гц), 6,73 (д, 1H, J= 5,4 Гц), 4,76 (с, 1H), 4,22-4,03 (м, 4H), 3,86 (с, 3H),3,83 (д, 1H, J=8,9 Гц), 3,72-3,69 (м, 1H), 3,65-3,57 (м, 1H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,01 (д, 1H, J= 4,6 Гц), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 3H), 1,24 (д, 3H, J=6,4 Гц); (ИЭР/ХИАД) M+1=454,2.
Пример 154
5-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-азаспиро[3,4]октан-2-амин
в вакууме
Стадия A: К раствору 4-нитробензолсульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (350 мг, 0,95 ммоль) в диоксане (6,3 мл) добавляют 2-(boc-амино)-5-азаспиро[3,4]октан (216 мг, 0,95 ммоль) и основание Хюнига (493 мг, 3,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиол (153 мг, 0,95 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 100°C в течение 7 часов, затем 72 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь облучают микроволнами при 150°C в течение 8 часов и концентрируют . Концентрат хроматографируют (10-80% EtOAc/гекс) с получением трет-бутил (5-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-азаспиро[3,4]октан-2-ил)карбамата (218 мг, 44% выход).
в вакууме
в вакууме
m/z
4
3
1
Стадия B: трет-бутил (5-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-азаспиро[3,4]октан-2-ил)карбамат (218 мг, 0,42 ммоль) растворяют в дихлорметане (4,2 мл) и обрабатывают ТФК (160 мкл, 2,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрируют  и разделяют между ДХМ и 1M NaOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Концентрат хроматографируют (0-10% MeOH/ДХМ с 2% NHOH) с получением 5-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-азаспиро[3,4]октан-2-амина (136 мг, 78% выход). H ЯМР (400 МГц, (CDCl) δ 8,50 (с, 1H), 7,92 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,82 (д, 1H, J=5,4), 7,51 (д, 1H, J=8,5 Гц), 6,65 (д, 1H, J=5,4 Гц), 4,93 (с, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,65 (т, 2H, J=6,7 Гц), 3,57 (т, 2H, J=11,1 Гц), 3,48 (с, 2H), 2,29 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,01-1,94 (м, 2H), 1,79-1,74 (м, 2H), 1,39 (с, 2H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=414,2.
Пример 155
6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-N-(3-(аминометил)тетерагидрофуран-3-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-2-амин
в вакууме
Стадия A: К раствору трифторметансульфоната 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ила (86,3 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (2,7 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (240 мкл, 1,38 ммоль) и 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил трифторметансульфонат (86 мг, 0,28 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Продукт хроматографируют (0-100% EtOAc/гекс с получением (R)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (133 мг, 97% выход).
в вакууме
Стадия B: К раствору (R)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (133 мг, 0,27 ммоль) и 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолата натрия (146 мг, 0,8 ммоль) в 2:1 диоксане/ДМА добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (139 мкл, 0,8 ммоль), и реакционную смесь нагревают 140°C в микроволновой печи в течение 6 часов затем, 1 часа при 150°C. Реакционную смесь разделяют между водой и EtOAc и слои отделяют. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Продукт берут дальне в виде неочищенного продукта (R)-N-((S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (146 мг, 88% выход).
в вакууме
в вакууме
m/z
1
Стадия C: (R)-N-((S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (146 мг, 0,23 ммоль) растворяют в MeOH (2,3 мл) и обрабатывают HCl (4,0 M в 1,4-диоксане) (175 мкл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют  и очищают преп. ВЭЖХ (Gilson, 5-95% АЦН/вода с 0,1% ТФК). Фракции, содержащие чистый делаемый продукт, объединяют и разделяют между ДХМ и 1M NaOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфат натрия, фильтруют и концентрируют  с получением (S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (9,8 мг, 8,0% выход), H ЯМР (400 МГц, (ДМСО) δ 9,01 (с, 1H), 7,99 (д, 1H, J=7,7 Гц), 7,79 (д, 1H, J= 4,2 Гц), 7,59 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,17 (т, 1H, J=7,4 Гц), 6,91 (д, 1H, J=7,1 Гц), 6,79 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,46 (с, 2H), 6,42 (д, 1H, J=4,8 Гц), 4,46 (д, 2H, J=10,6 Гц), 3,83 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,37 (д, 1H, J=11,9 Гц), 3,03 (д, 1H, J=15,1 Гц), 2,56 (с, 1H), 1,84-1,69 (м, 2H), 1,56 (д, 1H, J=13,3 Гц), 1,23 (с, 1H);  (ИЭР/ХИАД) M+1=520,2.
Пример 156
(S)-1-амино-1'-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-5-ол
в вакууме
Стадия A: К раствору 2,2,2-трифторацетата (R)-N-((S)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (250 мг, 0,56 ммоль) в ДХМ (5,5 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (485 мкл, 2,77 ммоль) и 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил трифторметансульфонат (174 мг, 0,555 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Продукт хроматографируют (0-100% EtOAc/гекс) с получением (R)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (92 мг, 33% выход).
в вакууме
Стадия B: К раствору (R)-N-((S)-1'-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (50 мг, 0,1 ммоль) и 3-хлор-2-метилпиридин-4-тиолата натрия (54,5 мг, 0,3 ммоль) в 2:1 диоксане/ДМА добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (52 мкл, 0,3 ммоль), и реакционную смесь облучают микроволнами 150°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют в EtOAc, и слои отделяют. Органические фазы затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют . Продукт берут далее в виде неочищенного продукта (R)-N-((S)-1'-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (52 мг, 85% выход).
в вакууме
Стадия C: (R)-N-((S)-1'-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (52,9 мг, 0,09 ммоль) растворяют в MeOH (900 мкл) и обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты (4,0 M в 1,4-диоксане) (21 мкл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрируют  и берут далее в виде неочищенного продукта (S)-1'-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (44 мг, 100% выход).
2
2
4
в вакууме
m/z
1
Стадия D: К раствору (S)-1'-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин (44 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (200 мкл) при 0°C добавляют трибромид бора (170 мкл, 0,17 ммоль) (1,0M CHCl) по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно добавляют в 0°C воду, затем нейтрализуют медленным добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой и концентрируют . Концентрат хроматографируют (0-10% ДХМ/MeOH с 2% NHOH) с получением (S)-1-амино-1'-(6-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-5-ола (5 мг, 12% выход), H ЯМР (400 МГц, (ДМСО) 9,11 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,25 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,03 (д, 1H, J=9,1 Гц), 7,71 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,16-7,04 (м, 2H), 6,61-6,54 (м, 2H), 4,45 (д, 2H, J=12,2 Гц), 3,75 (с, 1H), 3,42-3,33 (м, 2H), 2,99 (д, 1H, J=14,8 Гц), 2,61 (с, 3H), 2,57 (с, 1H), 1,82-1,63 (м, 3H), 1,54 (д, 1H, J=13,1 Гц), 1,22 (д, 2H, J=12,1 Гц);  (ИЭР/ХИАД) M+1=505,2.
Пример 157
4-((2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ол
3
3
3
1
+
J
J
J
J
J
J
H
J
J
m/z
(3S,4S)-8-(6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин (30 мг, 0,090 ммоль) [Пример 4, Стадия A] и метил 3-((7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)тио)пропаноат (45,5 мг, 0,18 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл), через смесь барботируют азот в течение 2 минут. Добавляют 2-метилпропан-2-олат калия (180 мкл, 0,180 ммоль) и нагревают до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (10 мл) и разделяют между насыщенным раствором соли и EtOAc. Водный слой выливают в большую колонку SCX, промывают MeOH, затем 1:1 MeOH:7N NH в MeOH. Продукт, содержащий фракции, концентрируют и очищают над силикагелем (5-20% MeOH в ДХМ с NH) с получением 4-((2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-7-ола (11,0 мг, 0,024 ммоль, 26% выход) в виде желтого твердого вещества. H ЯМР (CDCl) δ 8,74 (с, 1H), 8,40 (д, =5,1 Гц, 1H), 7,91 (д, =8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, =8,8 Гц, 1H), 7,37 (д, =5,3 Гц, 1H), 5,26 (т, =6,6 Гц, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,85 (д, =8,8 Гц, 1H), 3,73 (д, =8,8 Гц, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,03 (д, =4,6 Гц, 1H), 2,99 (ддд, 16,6, 9,0, 3,7 Гц, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,56 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,85-1,71 (м, 3H), 1,27 (д, =6,3 Гц, 3H). Масс спектр: =465,2 (MH).
Пример 158
1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-7-амин
4
4
Стадия A: трет-бутил 7-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (500 мг, 1,65 ммоль) растворяют в MeOH (15 мл) и добавляют NaBH (125 мг, 3,31 ммоль), и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь гасят водным NHCl, экстрагируют EtOAc, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают над силикагелем (20-100% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил 7-гидрокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (430 мг, 1,41 ммоль, 85% выход) в виде белого твердого вещества.
3
Стадия B: трет-бутил 7-гидрокси-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (50 мг, 0,16 ммоль) растворяют в толуоле (2 мл). Добавляют дифенил фосфоразидат (70 мкл, 0,33 ммоль), затем по каплям добавляют DBU (49 мкл, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разделяют между насыщенным раствором водного NaHCO и EtOAc, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают над силикагелем (20-100% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил 7-азидо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (46 мг, 0,14 ммоль, 85% выход) в виде масла.
Стадия C: трет-бутил 7-азидо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (46 мг, 0,14 ммоль) растворяют в ДХМ (1 мл) и добавляют ТФК (0,5 мл). Через 10 мин реакционную смесь концентрируют с получением бис(2,2,2-трифторацетата) 7-азидо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидина] (64 мг, 0,140 ммоль) в виде неочищенного продукта, который берут в следующую реакцию без дальнейшей очистки.
Стадия D: 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил 4-нитробензолсульфонат (42,8 мг, 0,12 ммоль) растворяют в диоксане (1 мл) и добавляют 7-азидо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин] бис(2,2,2-трифторацетат) (64 мг, 0,14 ммоль), затем триэтиламин (97,5 мкл, 0,70 ммоль). После перемешивания в течение ночи полученную суспензию фильтруют через целит. Фильтрат продувают азотом и добавляют 2-амино-3-хлорпиридин-4-тиолат натрия (42 мг, 0,23 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение 2 д. Реакционную смесь концентрируют и очищают над силикагелем (1-10% MeOH в ДХМ) с получением 4-((2-(7-азидо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амина (26 мг, 0,05 ммоль, 44% выход).
3
3
3
1
+
J
J
J
J
J
J
J
m/z
Стадия E: 4-((2-(7-азидо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин (26 мг, 0,05 ммоль) растворяют в MeOH/EtOAc (1:1, 3 мл). Добавляют PPh (избыток) и воду (0,3 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют и очищают над силикагелем (2-20% MeOH в ДХМ с NH) с получением 1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-7-амина (4,0 мг, 0,0081 ммоль, 16% выход) в виде желтого твердого вещества, H ЯМР (CDCl) δ 8,76 (с, 1H), 8,43 (м, 1H), 7,91 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,84 (д, =5,3 Гц, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,50 (д, =8,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, =7,6, 5,1 Гц, 1H), 6,69 (д, =5,3 Гц, 1H), 4,93 (шс, 2H), 4,37 (м, 2H), 4,03 (с, 1H), 3,51-3,40 (м, 4H), 3,11 (д, =15,8 Гц, 1H), 2,75 (д, =15,8 Гц, 1H), 2,06 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,41 (м, 1H). Масс спектр: =491,1 (MH).
Пример 159
(S)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
2
Стадия A: трет-бутил (S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-4-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (100 мг, 0,23 ммоль) растворяют в нескольких каплях ДХМ и затем добавляют 4N HCl в диоксане (0,5 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют EtO (5 мл) и фильтруют. Липкое твердое вещество сушат в вакуумной печи с получением (S)-4-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин дигидрохлорида (70 мг, 99% выход).
4
3
1
+
J
J
J
J
J
J
m/z
Стадия B: (S)-4-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин дигидрохлорид (35 мг, 0,113 ммоль) суспендируют в диоксане (1 мл) и добавляют 6-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил трифторметансульфонат (35,4 мг, 0,11 ммоль), затем триэтиламин (78,8 мкл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение 20 мин. Добавляют 3-амино-2-хлорбензолтиолат натрия (24,6 мг, 0,136 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, продувают азотом в течение 1 мин, добавляют 3-амино-2-хлорбензолтиолат натрия (24,6 мг, 0,14 ммоль) и нагревают до 90°C под азотом в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют непосредственно в 12 г колонку (0-10% MeOH в EtOAc с 1% NHOH) с получением (R)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)-4-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (24,8 мг, 0,047 ммоль, 42% выход) в виде желтого твердого вещества, H ЯМР (CDCl) δ  8,76 (с, 1H), 7,92 (д, =8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, =5,3 Гц, 1H), 7,50 (д, =8,6 Гц, 1H), 7,25-7,17 (м, 3H), 6,69 (д, =5,3 Гц, 1H), 4,97 (шс, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,04 (с, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,19 (д, =16,2 Гц, 1H), 2,78 (д, =16,2 Гц, 1H), 1,97-1,79 (м, 3H), 1,70 (м, 2H), 1,43 (м, 1H). Масс спектр: =524,1 (MH).
Следующие соединения в Таблице 5 получают согласно вышеуказанных методикам с применением подходящих исходных материалов и промежуточных соединений.
ТАБЛИЦА 5
Пр. #
Структура
Наименование
Пол.
МС
160
<img file="00000348.jpg" he="29" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2<i>R</i>,4<i>R</i>)-4-амино-8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4,5]декан-2-ол
Пр 76
458,2
161
<img file="00000349.jpg" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлор-<i>N</i>-метилпиридин-2-амин
Пр 67
416,1
162
<img file="00000350.jpg" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 13
509,2
163
<img file="00000351.jpg" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента [<i>b</i>]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
Пр 124
510,1
164
<img file="00000352.jpg" he="38" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-1',3'-дигидроспиро[азетидин-3,2'-инден]-1'-амин
Пр 124
462,1
165
<img file="00000353.jpg" he="41" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)спиро[бицикло[4,2,0] октан-7,4'-пиперидин]-1(6),2,4-триен-8-амин
Пр 124
474,1
166
<img file="00000354.jpg" he="41" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)спиро[бицикло[4,2,0]октан-7,4'-пиперидин]-1(6),2,4-триен-8-амин
Пр 124
474,1
167
<img file="00000355.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[<i>b</i>]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин
Пр 124
491,1
168
<img file="00000356.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 126
504,1
169
<img file="00000357.jpg" he="40" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-5-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 126
525,2
170
<img file="00000358.jpg" he="40" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-5-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 126
525,2
171
<img file="00000359.jpg" he="40" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((6-амино-3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 126
520,1
172
<img file="00000360.jpg" he="39" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-3-((2-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-карбонитрил
Пр 127
505,2
173
<img file="00000361.jpg" he="42" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-пропилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 130
430,1
174
<img file="00000362.jpg" he="39" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((2,3-диметилпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 131
437,2
175
<img file="00000363.jpg" he="40" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((2-амино-3-фторпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 131
442,2
176
<img file="00000364.jpg" he="44" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((6-амино-2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 131
492,2
177
<img file="00000365.jpg" he="40" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 131
477,1
178
<img file="00000366.jpg" he="44" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-6-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 133
504,1
179
<img file="00000367.jpg" he="44" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-6-метил-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 133
504,1
180
<img file="00000368.jpg" he="38" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 121
479,2
181
<img file="00000369.jpg" he="38" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-бензилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 121
478,2
182
<img file="00000370.jpg" he="36" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 121
446,2
183
<img file="00000371.jpg" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((3-хлор-2-((2-метоксиэтил) амино)пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро [4,5]декан-4-амин
Пр 13
517,2
184
<img file="00000372.jpg" he="33" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((3-хлор-2-(циклопропиламино) пиридин-4-ил)тио)пиридо [2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро [4,5]декан-4-амин
Пр 13
498,2
185
<img file="00000373.jpg" he="32" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((4-((2-((3<i>S</i>,4<i>S</i>)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)амино)этан-1-ол
Пр 13
502,2
186
<img file="00000374.jpg" he="32" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((3-фторпиридин-4-ил)тио) пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 13
427,2
187
<img file="00000375.jpg" he="32" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 13
443,1
188
<img file="00000376.jpg" he="33" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-3-метил-8-(6-((3-(трифторметил) пиридин-4-ил)тио)пиридо [2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5] декан-4-амин
Пр 13
477,2
189
<img file="00000377.jpg" he="31" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((1<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>b</i>]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 13
448,2
190
<img file="00000378.jpg" he="29" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-3-метил-8-(6-((2-(трифторметил) пиридин-4-ил)тио)пиридо [2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5] декан-4-амин
Пр 13
477,2
191
<img file="00000379.jpg" he="31" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-3-метил-8-(6-((1-метил-1<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>b</i>]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 13
462,2
192
<img file="00000380.jpg" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((5-хлор-1<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>b</i>]пиридин-4-ил)тио) пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 13
482,1
193
<img file="00000381.jpg" he="32" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-3-метил-8-(6-((5-(трифторметил)-1<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>b</i>]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 13
516,2
194
<img file="00000382.jpg" he="28" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил) пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлор-<i>N</i>-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амин
Пр 134
460,2
195
<img file="00000383.jpg" he="28" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил) пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлор-<i>N</i>-(3-метоксипропил)пиридин-2-амин
Пр 134
474,2
196
<img file="00000384.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((2,3-дигидро-1<i>H</i>-пирроло[2,3-<i>b</i>]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр 134
394,2
197
<img file="00000385.jpg" he="29" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((1,8-нафтиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-амин
Пр 134
404,2
198
<img file="00000386.jpg" he="28" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио) пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-(гидроксиметил) пиперидин-4-ол
Пр 137
419,1
199
<img file="00000387.jpg" he="26" wi="65" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,5<i>S</i>,8<i>s</i>)-3-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-азабицикло[3,2,1]октан-8-амин
Пр 137
414,1
200
<img file="00000388.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3,6-диазабицикло[3.1.1] гептан-3-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
386,1
201
<img file="00000389.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3,8-диазабицикло[3,2,1] октан-3-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
400,1
202
<img file="00000390.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3,6-диазабицикло[3,2,2] нонан-6-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
414,2
203
<img file="00000391.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-((1<i>S</i>,4<i>S</i>)-2,5-диазабицикло[2,2,1] гептан-2-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
386,1
204
<img file="00000392.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3,8-диазабицикло[3,2,1] октан-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
400,2
205
<img file="00000393.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3,8-диазабицикло[3,2,1] октан-8-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
386,1
206
<img file="00000394.jpg" he="27" wi="64" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(9-окса-3,7-диазабицикло[3,3,1] нонан-3-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
416,1
207
<img file="00000395.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(3-окса-7,9-диазабицикло[3,3,1] нонан-7-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
416,1
208
<img file="00000396.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-((1<i>S</i>,4<i>S</i>)-2,5-диазабицикло[2,2,2] октан-2-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 137
400,1
209
<img file="00000397.jpg" he="51" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(4-((2-(5-амино-5,7-дигидроспиро[циклопента[<i>b</i>]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
575,2
210
<img file="00000398.jpg" he="49" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
((<i>S</i>)-1-(4-((2-((<i>S</i>)-5-амино-5,7-дигидроспиро[циклопента[<i>b</i>]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол
575,2
211
<img file="00000399.jpg" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-(4-(аминометил)-4-фторпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 12
420,1
212
<img file="00000400.jpg" he="40" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(6-((2,3-дихлорфенил)тио)пиридо [2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метанамин
Пр 12
438,1
213
<img file="00000401.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>S</i>,2<i>S</i>,4<i>R</i>)-7-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-7-азабицикло[2,2,1]гептан-2-амин
Пр. '4346
400,1
214
<img file="00000402.jpg" he="43" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((1H-пиразоло[3,4-<i>b</i>]пиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 153
449,2
215
<img file="00000403.jpg" he="41" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-хлор-4-((2-((4a<i>R</i>,7a<i>R</i>)-гексагидропирроло[3,4-<i>b</i>][1,4]оксазин-4(4a<i>H</i>)-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)235иридин-2-амин
Пр 154
416,1
216
<img file="00000404.jpg" he="36" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((2-((2<i>S</i>,5<i>S</i>)-5-амино-2-метилпиперидин-1-ил)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-6-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-амин
Пр 154
402,2
217
<img file="00000405.jpg" he="43" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-8-(6-((6-амино-5-хлорпиримидин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-4-амин
Пр 90
459,2
218
<img file="00000406.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-3,3-дифтор-8-азаспиро[4,5]декан-1-амин
Пр 13
478,1
219
<img file="00000407.jpg" he="54" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-6-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр.'4972
520,2
220
<img file="00000408.jpg" he="40" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1'-(6-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-4-хлор-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин
Пр 159
524,1
221
<img file="00000409.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-3-метил-8-(6-((2-(трифторметил) пиридин-3-ил)тио) пиридо[2,3-<i>b</i>]пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро [4,5]декан-4-амин
Пр 13
477,2
Следует понимать, что перечисленные варианты осуществления не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Напротив, изобретение предназначено для охвата всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Таким образом, вышеприведенное описание рассматривается как иллюстративное только для принципов изобретения.