СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ
METHOD OF TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается способа лечения шизофрении.
Уровень техники
Шизофрения является хроническим, тяжелым и вызывающим инвалидность заболеванием головного мозга, которое поражало людей на протяжении всей истории человечества. Около 1 процента американцев страдают этим заболеванием.
Люди с этим заболеванием могут слышать голоса, которые не слышат другие люди. Они могут верить в то, что другие люди читают их мысли, контролируют их разум или стремятся навредить им. Это может приводить таких больных в ужас и делать их замкнутыми или крайне взволнованными.
Речь больных шизофренией может казаться лишенной смысла. Они могут часами сидеть без движения или звука. Иногда больные шизофренией кажутся абсолютно здоровыми, пока они не заговорят о том, о чем действительно думают.
Семьи и общество также страдают из-за шизофрении. Многие больные шизофренией испытывают трудности в работе или в заботе о себе и поэтому полагаются на помощь других.
Лечение может помочь облегчить многие из симптомов шизофрении, но большинство людей с этим заболеванием страдают от этих симптомов на протяжении всей своей жизни. Тем не менее, многие больные шизофренией могут вести полноценную и осмысленную жизнь в обществе. Исследователи постоянно разрабатывают все более эффективные лекарства и используют новые инструменты для исследования причин шизофрении. В будущем эта работа может способствовать предотвращению этого заболевания и его более эффективному лечению.
Симптомы шизофрении делятся на три основные категории: позитивные симптомы, негативные симптомы и когнитивные симптомы. Позитивные симптомы - это психотическое поведение, которое не наблюдается у здоровых людей. Люди с позитивными симптомами часто "теряют связь" с реальностью. Такие симптомы могут появляться и исчезать. Иногда они бывают тяжелыми, а иногда едва заметными, в зависимости от того, получает ли данный индивид лечение. Они включают в себя галлюцинации, бред, нарушение мышления и двигательные расстройства. Негативные симптомы связаны с нарушениями нормальных эмоций и поведения. Такие симптомы труднее распознаются как симптомы данного заболевания и могут быть ошибочно приняты за депрессию или другие заболевания. Эти симптомы включают в себя "уплощение эмоций" (лицо человека неподвижно или же он/она говорит бесцветным или монотонным голосом), отсутствие удовольствия в повседневной жизни, отсутствие способности начинать или поддерживать запланированные действия, а также неразговорчивость, даже в тех случаях вынужденного общения. Когнитивные симптомы являются стертыми. Подобно негативным симптомам, когнитивные симптомы бывает трудно распознать как симптомы данного заболевания. Зачастую они обнаруживаются только тогда, когда уже выполнены другие тесты. Когнитивные симптомы включают в себя слабое "исполнительное функционирование" (способность понимать информацию и использовать ее для принятия решений), неспособность сосредоточиться или невнимательность и проблемы с "рабочей памятью" (способностью использовать информацию сразу же после ее заучивания).
Поскольку причины шизофрении до сих пор неизвестны, лечение сосредоточено на устранении симптомов этого заболевания. Лечение включает в себя антипсихотические препараты и различные психосоциальные методы лечения (Schizophrenia, NIH Publication No. 09-3517, пересмотр. 2009, National Institute of Mental Health), однако удовлетворительное лечение до сих пор не разработано.
Производные жирных кислот являются представителями класса органических карбоновых кислот, содержащихся в тканях или органах человека или других млекопитающих, и проявляют широкий спектр физиологической активности. Некоторые производные жирных кислот, встречающиеся в природе, имеют в основе простановую кислоту, как это видно из формулы (А):
С другой стороны, некоторые синтетические аналоги простагландина (PG) имеют модифицированные каркасы. Основные типы PG подразделяются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ в зависимости от структуры 5-членной кольцевой группировки, а также подразделяются на следующие три типа по числу и положению ненасыщенных связей в углеводородной цепи:
индекс 1: 13,14-ненасыщенный-15-ОН
индекс 2: 5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН
индекс 3: 5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН.
Кроме того, PGF подразделяются в соответствии с конфигурацией гидроксильной группы в положении 9 на α-тип (гидроксильная группа имеет α-конфигурацию) и β-тип (гидроксильная группа имеет β-конфигурацию).
Как известно, PG обладают разнообразными фармакологическими и физиологическими активностями. К примеру, они расширяют сосуды, вызывают воспаление, агрегацию тромбоцитов, стимулируют мышцы матки, стимулируют мышцы кишечника, обладают противоязвенным действием и др.
Простоны, содержащие оксогруппу в положении 15 каркаса простановой кислоты (тип 15-кето) или содержащие одинарную связь между положениями 13 и 14 и оксогруппу в положении 15 (тип 13,14-дигидро-15-кето), являются производными жирных кислот и известны как вещества, которые в природе вырабатываются под действием ферментов при метаболизме первичных PG и обладают некоторым терапевтическим эффектом. Простоны раскрыты в патентах США №№. 5,073,569, 5,534,547, 5,225,439, 5,166,174, 5,428,062 5,380,709 5,886,034 6,265,440, 5,106,869, 5,221,763, 5,591,887, 5,770,759 и 5,739,161, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
Однако неизвестно, как именно производные жирных кислот влияют на шизофрению.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается способа лечения шизофрении у субъектов-млекопитающих, включающего введение нуждающимся в этом субъектам эффективного количества производного жирной кислоты, представленного формулой (I):
где: L, M и N означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси-(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, причем 5-членное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
3
2
2
А означает –CH или -CHOH, -COCHOH, -COOH либо их функциональное производное;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В означает одинарную связь, -CH-CH-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH-CH-CH-, -CH=CH-CH-, -CH-CH=CH-, -C≡C-CH- или -CH-C≡C-;
Z означает
или одинарную связь,
4
5
4
5
1
2
6
7
где R и R означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем R и R не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно; Z и Z означают кислород, азот или серу; R и R означают необязательно замещенные низшие алкилы, которые необязательно соединяются вместе с образованием низшего алкилена;
1
R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra означает насыщенный или ненасыщенный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим цикло-алкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший цикло-алкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу; причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Настоящее изобретение также касается производных жирных кислот, представленных формулой (I), как описано выше.
Подробное раскрытие изобретения
Номенклатура производных жирных кислот, используемая в настоящем документе, основывается на системе нумерации атомов простановой кислоты, которая представлена выше в формуле (А).
В формуле (А) представлен основной каркас производного C-20-жирной кислоты, но настоящее изобретение не ограничивается только теми соединениями, которые имеют такое же число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, составляющих основной каркас производных жирных кислот, начинается с карбоновой кислоты (номер 1), а атомы углерода в α-цепи пронумерованы от 2 до 7 по направлению к 5-членному кольцу, в кольце - от 8 до 12, и в ω-цепи от 13 до 20. Если число атомов углерода в α-цепи уменьшается, то номера уменьшаются в порядке, начиная с положения 2; а если число атомов углерода в α-цепи увеличивается, то соединения именуются как замещенные соединения, содержащие соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксигруппы (С-1). Точно так же, если уменьшается число атомов углерода в ω-цепи, то номера уменьшаются в порядке, начиная с положения 20; а если число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, то атомы углерода в положении 21 и дальше именуются как заместители в положении 20. Стереохимия соединений такая же, как и в вышеприведенной формуле (А), до тех пор, пока не указано иное.
Обычно каждый из PGD, PGE и PGF представляет собой производное жирной кислоты, содержащее гидроксигруппы в положениях 9 и/или 11, но в настоящем описании эти соединения также включают и те, у которых заместители в положениях 9 и/или 11 отличаются от гидроксигруппы. Такие соединения именуются 9-дезокси-9-замещенными производными жирных кислот или 11-дезокси-11-замещенными производными жирных кислот. Производные жирных кислот, содержащие водород вместо гидроксигруппы, просто именуются 9- или 11-дезоксипроизводными жирных кислот.
Как указано выше, номенклатура производных жирных кислот основывается на каркасе простановой кислоты. В том случае, когда соединение имеет частично такую же структуру, что и первичный PG, может использоваться сокращение "PG". Так, производное жирной кислоты, у которого α-цепь удлинена на два атома углерода, то есть оно содержит 9 атомов углерода в α-цепи, именуется соединением 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-PG Точно так же производное жирной кислоты, содержащее 11 атомов углерода в α-цепи, именуется соединением 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-PG. Кроме того, производное жирной кислоты, у которого ω-цепь удлинена на два атома углерода, то есть которое содержит 10 атомов углерода в ω-цепи, именуется соединением 20-этил-PG Однако такие соединения могут именоваться и в соответствии с номенклатурой IUPAC.
Примеры аналогов, включая замещенные соединения или производные описанных выше производных жирных кислот, включают такие производные жирных кислот, у которых карбоксигруппа на конце альфа-цепи этерифицирована; производные жирных кислот, у которых α-цепь удлинена, их физиологически приемлемые соли, производные жирных кислот, содержащие двойную связь между положениями 2 и 3 или тройную связь между положениями 5 и 6; производные жирных кислот, содержащие заместители на атомах углерода в положениях 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и производные жирных кислот, содержащие низший алкил или гидрокси(низший)алкил в положении 9 и/или 11 вместо гидроксигруппы.
1-4
1-4
1-4
1-4
В соответствии с настоящим изобретением предпочтительные заместители на атомах углерода в положениях 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил, содержащий 1-4 атома углерода, особенно метил и этил. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 16 включают низшие ал килы типа метила и этила, гидрокси, атомы галогенов типа хлора и фтора и арилокси, к примеру, трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 17 включают низшие алкилы типа метила и этила, гидрокси, атомы галогенов типа хлора и фтора и арилокси, к примеру трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 20 включают насыщенные или ненасыщенные низшие алкилы типа C-алкила, низшие алкокси типа C-алкокси и низшие алкоксиалкилы типа C-алкокси-C-алкила. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 5 включают атомы галогенов типа хлора и фтора. Предпочтительные заместители на атоме углерода в положении 6 включают оксогруппы, образующие карбонильную группу. Стереохимия PG, содержащих заместители типа гидрокси, низших алкилов или низших гидроксиалкилов на атомах углерода в положениях 9 и 11, может быть α, β или их комбинация.
Кроме того, вышеописанные аналоги. или производные могут иметь более короткую ω-цепь, чем у первичных PG, и такие заместители, как алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси и фенил на конце укороченной ω-цепи.
Производные жирных кислот, используемые в настоящем изобретении, представлены формулой (I):
где: L, M и N означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, причем 5-членное кольцо может содержать по меньшей мере одну двойную связь;
3
2
2
А означает -CH или -CHOH, -COCHOH, -COOH либо их функциональное производное;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В означает одинарную связь, -CH-CH-, -CH=CH-, -C≡С-, -CH-CH-CH-, -CH=CH-CH-, -CH-CH=CH-, -C≡C-CH- или -CH-C≡C-;
Z означает
или одинарную связь,
4
5
4
5
1
2
6
7
где R и R означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем R и R не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно; Z и Z означают кислород, азот или серу; R и R означают необязательно замещенные низшие алкилы, которые необязательно соединяются вместе с образованием низшего алкилена;
1
R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra означает насыщенный или ненасыщенный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим цикло-алкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший цикло-алкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу; причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Предпочтительные соединения, используемые в настоящем изобретении, представлены формулой (II):
где: L и M означают атом водорода, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, причем 5-членное кольцо может содержать одну или несколько двойных связей;
3
2
2
А означает -CH или –CHOH, -COCHOH, -COOH либо их функциональное производное;
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В означает одинарную связь, -CH-CH-, -CH=CH-, -С≡С-, -CH-CH-CH-, -CH=CH-CH-, -CH-CH=CH-, -С≡С-CH- или -CH-С≡С-;
Z означает
или одинарную связь,
4
5
4
5
1
2
6
7
где R и R означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем R и R не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно; Z и Z означают кислород, азот или серу; R и R означают необязательно замещенные низшие алкилы, которые необязательно соединяются вместе с образованием низшего алкилена;
1
2
X и X означают водород, низший алкил или галоген;
1
R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;
2
R означает одинарную связь или низший алкилен; и
3
R означает низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
Настоящее изобретение также касается новых соединений 7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновой кислоты или их функциональных производных.
Соединения по изобретению могут присутствовать в виде смеси стереоизомеров или же в виде отдельного стереоизомера.
В одном воплощении настоящего изобретения описывается 7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота или ее простые эфиры, сложные эфиры, амиды, таутомеры, энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении настоящего изобретения описывается (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота либо ее простые эфиры, сложные эфиры, амиды, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли.
1
В вышеприведенных формулах термин "ненасыщенный" в определениях R и Ra включает по меньшей мере одну или несколько двойных связей и/или тройных связей, расположенных изолированно, отдельно или последовательно между атомами углерода основной и/или боковой цепей. В соответствии с обычной номенклатурой ненасыщенная связь между двумя следующими друг за другом положениями обозначается меньшим номером из этих двух положений, а ненасыщенная связь между двумя дистальными положениями обозначается указанием обоих положений.
Термин "низший или средний алифатический углеводород" относится к прямым или разветвленным углеводородным группам, содержащим от 1 до 14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода), предпочтительно от 1 до 10, в особенности от 1 до 8 атомов углерода.
Термин "атом галогена" охватывает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "низший" по всему описанию должен включать группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, если отдельно не указано иное.
Термин "низший алкил" относится к прямым или разветвленным насыщенным углеводородным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и включает, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин "низший алкилен" относится к прямым или разветвленным двухвалентным насыщенным углеводородным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и включает, к примеру, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.
Термин "низший алкокси" относится к группе низший алкил-О-, где низший алкил уже определен выше.
Термин "гидрокси(низший)алкил" относится к низшим алкилам, уже определенным выше, которые замещены по меньшей мере одной гидроксигруппой, как, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.
Термин "низший алканоилокси" относится к группам, представленным формулой RCO-O-, где RCO- означает ацильную группу, образующуюся при окислении низшей алкильной группы, уже определенной выше, как, например, ацетил.
Термин "низший циклоалкил" относится к циклическим группам, образующимся при циклизации низшей алкильной группы, уже определенной выше, но содержащей три или больше атомов углерода, и включает, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "низший циклоалкилокси" относится к группе низший циклоалкил-О-, где низший циклоалкил уже определен выше.
Термин "арил" обозначает незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атомы галогенов и низшие галоалкилы, где атомы галогенов и низшие алкилы уже определены выше.
Термин "арилокси" относится к группам, представленным формулой ArO-, где Ar означает арил, как он определен выше.
Термин "гетероциклическая группа" означает моно-, би- и трициклические, предпочтительно моноциклические гетероциклические группы, представляющие собой 5-14, предпочтительно 5-10-членные кольца, включающие необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома 1 или 2 типа гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. При этом примеры заместителей включают галогены и замещенные галогенами низшие алкильные группы, где атомы галогенов и низшие алкильные группы уже определены выше.
Термин "гетероциклическая оксигруппа" означает группы, представленные формулой HcO-, где Hc означает гетероциклическую группу, как она описана выше.
Термин "функциональное производное" А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.
Подходящие "фармацевтически приемлемые соли" включают традиционно используемые нетоксичные соли, к примеру соли с неорганическими основаниями, такие как соли щелочных металлов (такие как соли натрия и соли калия), соли щелочноземельных металлов (такие как соли кальция и соли магния), соли аммония; либо соли с органическими основаниями, к примеру, соли аминов (такие как соли метиламина, соли диметиламина, соли циклогексиламина, соли бензиламина, соли пиперидина, соли этилендиамина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли триметил(гидроксиметиламино)этана, соли монометил-моноэтаноламина, соли прокаина и соли кофеина), соли основных аминокислот (как-то соли аргинина и соли лизина), соли тетраалкиламмония и др. Эти соли могут быть получены стандартным способом, к примеру из соответствующей кислоты и основания или путем солевого обмена.
Примеры простых эфиров включают алкиловые эфиры, к примеру низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние или высшие алкиловые эфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; ненасьпценные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; низшие алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; низшие алкиниловые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; низшие гидроксиалкиловые эфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; низшие алкоксиалкиловые эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метокси-метиловый эфир; необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-ди-метокси-фениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и низшие арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Примеры сложных эфиров включают алифатические эфиры, к примеру, низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; низшие алкениловые эфиры, такие как виниловый эфир и аллиловый эфир; низшие алкиниловые эфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; низшие гидроксиалкиловые эфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир; низшие алкоксиалкиловые эфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиметиловый эфир; необязательно замещенные ариловые эфиры, такие, к примеру, как фениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-ди-метоксифениловый эфир и бензамидофениловый эфир; и низшие арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Амид А означает группу, представленную формулой -CONR'Rʺ, где каждый из R' и Rʺ означает водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил или низший алкинил, и включает, к примеру, амиды низших алкилов, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арил-сульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.
Предпочтительные примеры L и M включают водород, гидрокси и оксо, в особенности если и L, и M означают гидрокси, либо если L означает оксо, а M означает водород или гидрокси.
Предпочтительным примером А является -COOH, его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды.
1
2
Предпочтительными примерами X и X являются атомы водорода или атомы галогенов, более предпочтительно атомы фтора, так называемого типа 16,16-дифтор.
1
Предпочтительно R означает углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
1
Примеры R включают, к примеру, следующие группы:
2
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
-CH-CH=CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH=CH-,
2
2
2
2
-CH-C≡C-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-O-CH-,
2
2
2
-CH-CH=CH-CH-О-CH-,
2
2
2
-CH-C≡С-CH-О-CH-,
2
2
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
2
-CH-CH=CH-CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH=CH-,
2
2
2
2
2
-CH-C≡C-CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
2
3
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH(CH)-CH-,
2
2
2
2
3
2
-CH-CH-CH-CH-CH(CH)-CH-,
2
2
2
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
2
2
-CH-CH=CH-CH-CH-CH-CH-CH-,
2
2
2
2
2
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH=CH-,
2
2
2
2
2
2
-CH-С≡С-CH-CH-CH-CH-CH- и
2
2
2
2
2
2
3
2
-CH-CH-CH-CH-CH-CH-CH(CH)-CH-.
Предпочтительно Ra означает углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может иметь одну или две боковые цепи, содержащие один атом углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения репрезентативные соединения формулы (I) или (II) включают соединения формулы (I), в которых Ra замещен галогеном и/или Z означает С=O;
1
2
соединения формулы (II), в которых один из X и X замещен галогеном и/или Z означает С=O;
2
2
1
1
2
2
1
6
2
3
4-6
соединения формулы (II), в которых L означает =O или -ОН, М означает Н или ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH-CH-, Z означает С=O, X означает галоген (напр., X означает Cl, Br, I или F) или водород, X означает галоген (напр., X означает Cl, Br, I или F) или водород, R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C-углеводорода, R означает одинарную связь, a R означает прямой или разветвленный низший алкил (напр., C-алкил), необязательно замещенный кислородом, азотом или серой;
2
2
1
1
2
2
1
6
2
3
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH-CH-, Z означает С=O, X означает галоген (напр., X означает Cl, Br, I или F) или водород, X означает галоген (напр., X означает Cl, Br, I или F) или водород, R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C-углеводорода, R означает одинарную связь, a R означает прямой или разветвленный низший алкил, необязательно замещенный кислородом, азотом или серой;
2
2
1
2
1
2
1
6
2
3
4
5
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH-CH-, Z означает С=O, X и X означают атомы галогена (напр., X и X означают Cl, Br, I или F), R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C-углеводорода, R означает одинарную связь, a R означает прямой или разветвленный низший алкил (напр., C-алкил или C-алкил);
2
2
1
2
1
6
2
3
4
5
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH-CH-, Z означает С=O, X и X означают атомы фтора, R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C-углеводорода, R означает одинарную связь, a R означает прямой или разветвленный низший алкил (напр., C-алкил или C-алкил);
2
2
1
2
1
2
1
6
2
3
2
2
2
2
3
2
3
соединения формулы (II), в которых L означает =O, М означает Н или ОН, А означает COOH или его функциональное производное, В означает -CH-CH-, Z означает С=O, X и X означают атомы галогена (напр., X и X означают Cl, Br, I или F), R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток линейного алифатического C-углеводорода, R означает одинарную связь, a R означает -CH-CH-CH-CH3 или -CH-CH(CH)-CH-CH;
7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановую кислоту;
изопропил-7-[3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат;
7-[2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновую кислоту;
и их простые эфиры, сложные эфиры, амиды, таутомеры, энантиомеры или фармацевтически приемлемые соли.
В другом воплощении репрезентативные соединения, используемые в настоящем изобретении, включают:
(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроцикло-пента[b]пиран-5-ил]гептановую кислоту (любипростон),
(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксо-октагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановую кислоту (кобипростон),
(+)-изопропил-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]-гепт-5-еноат(изопропил-унипростон),
(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановую кислоту,
(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновую кислоту и
их таутомерные изомеры и функциональные производные.
Конфигурация кольца и α- и/или ω-цепи в вышеприведенных формулах (I) и (II) может быть такой же, как в первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также охватывает смеси соединений, имеющих конфигурацию первичного типа, и соединений с конфигурацией не-первичного типа.
В настоящем изобретении производные жирных кислот с дигидро между положениями 13 и 14 и кето (=O) в положении 15 могут находиться в равновесии кето-гемиацеталь при образовании полуацеталя между гидрокси в положении 11 и кето в положении 15.
1
2
Например, оказалось, что когда оба X и X представлены атомами галогенов, в особенности атомами фтора, то соединение содержит таутомерный изомер - бициклическое соединение.
Если присутствуют такие таутомерные изомеры, как описанный выше, то доли обоих таутомерных изомеров варьируются в зависимости от структуры остальной части молекулы или от наличия заместителей. Иногда один изомер может присутствовать в избытке по сравнению с другим. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает оба изомера.
Кроме того, производные жирных кислот, используемые в изобретении, включают бициклические соединения и их аналоги или производные.
Бициклические соединения представлены формулой (III):
3
2
2
где: А означает -CH или -CHOH, -COCHOH, -COOH или их функциональное производное;
и  означают водород, низший алкил или галоген;
Y означает
или
где:  и  означают водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, причем  и  не могут означать гидрокси и низший алкокси одновременно;
1
R означает насыщенный или ненасыщенный двухвалентный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, низшим алкилом, гидрокси, оксо, арилом или гетероциклической группой, причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;
означает насыщенный или ненасыщенный остаток низшего или среднего алифатического углеводорода, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим цикло-алкилом, низшим циклоалкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; низший цикло-алкил; низший циклоалкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклическую оксигруппу; причем по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
означает водород, низший алкил, низший циклоалкил, арил или гетероциклическую группу.
Кроме того, хотя соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть представлены формулой или названием на основе кето-типа, независимо от наличия или отсутствия изомеров, следует, тем не менее, иметь в виду, что такие структуры или названия вовсе не исключают соединения типа полуацеталей.
В настоящем изобретении в одних и тех же целях могут использоваться любые из изомеров, таких как индивидуальные таутомерные изомеры, их смеси, либо оптические изомеры, их смеси, рацемические смеси и другие стерические изомеры.
Некоторые соединения, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены способом, раскрытым в патентах США №№5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 и 6,242,485 (которые включены в настоящий документе посредством ссылки).
Субъекты-млекопитающие могут быть представлены любыми млекопитающими, включая человека. Соединения могут применяться системно или местно. Обычно соединения вводятся перорально, интраназально, путем ингаляции, внутривенно (включая инфузии), подкожно, интраректально, интравагинально, трансдермально и т.п.
Доза может меняться в зависимости от вида животного, возраста, массы тела, симптомов, подлежащих лечению, требуемого терапевтического эффекта, способа введения, срока лечения и др. Удовлетворительный эффект может быть получен при системном введении 1-4 раза в день или при непрерывном введении в количестве 0,00001-500 мг/кг в день, более предпочтительно 0,0001-100 мг/кг.
Соединения предпочтительно заключаются в фармацевтические композиции, подходящие для введения традиционным образом. Композиции могут предназначаться для перорального введения, интраназального введения, введения путем ингаляции, инъекции или перфузии, а также это может быть средство для наружного применения, свечи или вагинальные суппозитории.
Композиции по настоящему изобретению также могут содержать физиологически приемлемые добавки. Такие добавки могут включать ингредиенты, используемые вместе с соединениями по настоящему изобретению, такие как эксципиенты, разбавители, наполнители, растворители, смазывающие, вспомогательные, связывающие вещества, разрыхлители, оболочечные, инкапсулирующие вещества, основы мазей, основы свечей, аэрозоли, эмульгаторы, диспергирующие, суспендирующие вещества, загустители, средства для поддержания изотоничности, буферные вещества, вещества, снимающие раздражение, консерванты, антиоксиданты, корригенты, ароматизаторы, красители, функциональные материалы типа циклодекстрина и биоразлагаемых полимеров, стабилизаторы. Эти добавки хорошо известны в данной области техники и могут быть выбраны из числа добавок, приведенных в общих справочниках по фармацевтике.
Количество вышеприведенных соединений в композициях по изобретению может варьироваться в зависимости от лекарственной формы композиции и обычно составляет 0,000001-10,0%, более предпочтительно 0,00001-5,0%, наиболее предпочтительно 0,0001-1%.
Примеры твердых композиций для перорального введения включают таблетки, пастилки, подъязычные таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и др. Твердые композиции могут быть приготовлены путем смешивания одного или нескольких активных ингредиентов с по меньшей мере одним неактивным разбавителем. Композиции также могут содержать и другие добавки, отличные от неактивных разбавителей, к примеру смазывающие, разрыхляющие вещества и стабилизаторы. Таблетки и пилюли, при необходимости, могут быть покрыты кишечнорастворимой или желудочно-кишечнорастворимой пленкой. Они могут быть покрыты двумя или несколькими слоями. Они также могут быть адсорбированы на материале для длительного высвобождения или микрокапсулированы. Кроме того, композиции могут быть инкапсулированы в легко разлагающихся материалах типа желатина. Также они могут быть растворены в подходящем растворителе типа жирной кислоты или ее моно-, ди- или триглицеридов, образуя мягкие капсулы. При необходимости быстродействия могут использоваться подъязычные таблетки.
Примеры жидких композиций для перорального введения включают эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и др. Такие композиции могут также содержать традиционно используемые неактивные разбавители, например очищенную воду или этиловый спирт. Такие композиции могут содержать и другие добавки, отличающиеся от неактивных разбавителей, такие как вспомогательные, например увлажняющие и суспендирующие, вещества, подсластители, ароматизаторы, отдушки и консерванты.
Композиции по настоящему изобретению могут иметь вид распыляемых композиций, содержащих один или несколько активных ингредиентов, которые могут быть получены в соответствии с известными методами.
Примерами интраназальных препаратов могут служить водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии, содержащие один или несколько активных ингредиентов. Для введения активного ингредиента путем ингаляции композиции по настоящему изобретению могут иметь вид суспензии, раствора или эмульсии, которые могут обеспечить аэрозоль, или порошка, пригодного для сухой ингаляции. Композиции для введения путем ингаляции также могут содержать обычно используемые вытеснители (разгоняющие вещества).
Примеры композиций по настоящему изобретению для инъекций при парентеральном введении включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители для водных растворов или суспензий могут включать, к примеру, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор и раствор Рингера.
Неводные разбавители для растворов и суспензий могут включать, к примеру, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла типа оливкового масла, спирты типа этанола и полисорбата. Композиции по изобретению также могут содержать добавки, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергирующие вещества и др. Их можно стерилизировать фильтрованием, например через задерживающий бактерии фильтр, обработкой в стерилизаторе либо путем стерилизации с помощью газа или облучения радиоизотопами. Композиции для инъекций также могут быть представлены в виде стерилизованной композиции порошка, который следует растворить в стерилизованном растворителе для инъекций перед использованием.
Средства для наружного применения включают все наружные препараты, которые применяются в области дерматологии и отоларингологии, включая мази, кремы, лосьоны и спреи.
Другой лекарственной формой по настоящему изобретению являются свечи или вагинальные суппозитории, которые могут быть получены примешиванием активных ингредиентов в стандартную основу типа масла какао, которое размягчается при температуре тела, а неионные детергенты с подходящей температурой размягчения могут использоваться для улучшения всасываемости.
В соответствии с настоящим изобретением производные жирных кислот по настоящему изобретению могут использоваться для лечения шизофрении.
Термин "лечить" или "лечение" в настоящем изобретении включает и профилактическое, и терапевтическое лечение, а также любые способы контроля, такие как профилактика, уход, облегчение состояния, улучшение состояния, прекращение прогрессирования и др.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать один единственный активный ингредиент или комбинацию из двух или нескольких активных ингредиентов, если это не входят в противоречие с задачами настоящего изобретения.
При комбинировании нескольких активных ингредиентов их содержание может соответственно увеличиваться или уменьшаться с учетом их терапевтических эффектов и безопасности.
Термин "комбинация" в настоящем изобретении означает, что пациенту одновременно вводятся два или несколько активных ингредиентов в виде единого целого или единой дозировки, или же что оба они вводятся пациенту в виде раздельных единиц одномоментно или последовательно без каких-либо конкретных ограничений по времени, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни обоих компонентов в организме, предпочтительно в одно и то же время.
В одном воплощении производные жирных кислот по настоящему изобретению подавляют ослабление преимпульсного ингибирования, которое является мерой фильтрации сенсомоторной информации как подсознательного регулятора внимания.
Настоящее изобретение будет подробно описано на следующих примерах, которые, однако, не должны восприниматься как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Эффект соединений A и B в модели шизофрении (вызванные PCF нарушения реакции PPI у крыс)
Методы
Использовали самцов крыс Вистар (n=135) (200-300 г). Животных содержали при стандартной температуре (22±1°C) и в среде с контролируемым освещением (свет включали с 7 утра до 8 вечера) со свободным доступом к корму и воде. Животным вводили фенциклидин (PCP) в дозе 1,5 мг/кг подкожно и через 15 мин тестировали их на преимпульсное ингибирование (PPI). Внутривенное введение соединения A ((-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота), соединения B ((+)-изопропил-(2)-7-[(1R,2R,3R,58)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат) и соответствующего носителя осуществляли за 15 мин до PPI, то есть каждое соединение или носитель вводили непосредственно перед введением PCP.
Тестирование на PPI проводили в стандартных стартл-камерах (SR-LAB Startle Response system, San Diego Instruments, USA). Перед тестированием на PPI животным давали освоиться. В день тестирования на PPI животных помещали в камеру и оставляли осваиваться на 300 сек. После периода адаптации крысы получали 12 проб на испуг, 12 проб без раздражителя и 12 проб на преимпульс/испуг (3×12 проб). Пробы на испуг состоят из однократной подачи белого шума в 110 dB продолжительностью 20 мсек. Пробы на PPI состоят из преимпульса (20 мсек белого шума с интенсивностью 60 dB) и через 100 мсек - вызывающего испуг раздражителя (110 dB, 20 мсек белого шума). Во время пробы без раздражителя подача вызывающего испуг шума не осуществлялась. Измеряли конечное передвижение крысы по стартл-камере в течение 100 мсек после начала подачи вызывающего испуг раздражителя. Определяли базальную амплитуду испуга как среднюю амплитуду из 12 проб на испуг. Рассчитывали %PPI по формуле: 100-100%×(PP/P110), в которой РР означает среднее из 12 проб на преимпульсное ингибирование (т.е. для каждой индивидуальной интенсивности преимпульса), а Р110 означает базальную амплитуду испуга. Животных обрабатывали PCP подкожно, а затем тестировали на PPI через 15 мин.
Результаты
Соединения А и В исправляли вызванные PCP нарушения реакции PPI.
Вышеприведенные результаты показывают, что соединения по изобретению могут использоваться для лечения шизофрении.
Пример 2. Влияние соединений В и С на вызванные PCP нарушения реакции PPI у крыс
Методы
Использовали самцов крыс Вистар (n=135) (200-300 г). Животных содержали при стандартной температуре (22±1°C) и в среде с контролируемым освещением (свет включали с 7 утра до 8 вечера) со свободным доступом к корму и воде. Животным вводили фенциклидин (PCP) в дозе 1,5 мг/кг подкожно и через 15 мин тестировали их на преимпульсное ингибирование (PPI). Пероральное введение соединения В ((+)-изопропил-(2)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(3-оксодецил)циклопентил]гепт-5-еноат), соединения С ((Е)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота) и соответствующего носителя осуществляли за 45 мин до PPI, то есть каждое соединение или носитель вводили за 30 мин до введения PCP.
Тестирование на PPI проводили в стандартных стартл-камерах (SR-LAB Startle Response system, San Diego Instruments, USA). Перед тестированием на PPI животным давали освоиться. В день тестирования на PPI животных помещали в камеру и оставляли осваиваться на 300 сек. После периода адаптации крысы получали 12 проб на испуг, 12 проб без раздражителя и 12 проб на преимпульс/испуг (3×12 проб). Пробы на испуг состояли из однократной подачи белого шума в 110 dB продолжительностью 20 мсек. Пробы на PPI состояли из преимпульса (20 мсек белого шума интенсивностью 63 dB) и через 100 мсек - вызывающего испуг раздражителя (110 dB, 20 мсек белого шума). Во время пробы без раздражителя подача вызывающего испуг шума не осуществлялась. Измеряли конечное передвижение крыс по стартл-камере в течение 100 мсек после начала подачи вызывающего испуг раздражителя. Определяли базальную амплитуду испуга как среднюю амплитуду из 12 проб на испуг. Рассчитывали %PPI по формуле: 100-100%×(PP/P110), в которой PP означает среднее из 12 проб на преимпульсное ингибирование (т.е. для каждой индивидуальной интенсивности преимпульса), а Р110 означает базальную амплитуду испуга. Животных обрабатывали PCP подкожно, а затем тестировали на PPI через 15 мин.
Результаты
Соединения В и С исправляли вызванные PCP нарушения реакции PPI.
Вышеприведенные результаты показывают, что соединения по изобретению могут использоваться для лечения шизофрении.
Пример синтеза. Синтез (Е)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксо-циклопентил]гепт-2-еновой кислоты
Соединение [2]
В раствор (3aR,4S,5R,6aS)-(-)-гексагидро-4-(трет-бутилдиметилсилоксиметил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2Н-циклопента[b]фуран-2-она} (0,95 ммоль/мл) в безводном THF (142 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляли н-тетрабутиламмония фторид в THF (1,0 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем упаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 60:40 до 100:0), получая соединение [2] с выходом 94,6%.
Соединение [3]
2
2
2
2
4
2
2
4
4
В раствор оксалилхлорида (0,26 моль) в безводном CHCl (250 мл) при -78°C в атмосфере аргона добавляли 36,28 мл безводного DMSO (0,511 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин. В эту смесь добавляли раствор соединения [2] (0,128 моль) в безводном CHCl (100 мл) и перемешивали смесь при -78°C в течение 1 ч, а затем добавляли безводный триэтиламин (89 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, выливали в водн. NHCl (500 мл) и экстрагировали CHCl. Затем органический слой промывали водн. NHCl и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный альдегид использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
3
4
В раствор 3,3-дифтор-2-оксо-гексил-диметилфосфоната (0,192 моль) в безводном THF (100 мл) при 0°C в атмосфере аргона добавляли трет-бутоксиц, калия (1,0 М в THF). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем в реакционную смесь добавляли безводный хлорид цинка (0,192 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь смешивали с раствором вышеуказанного альдегида в безводном THF (100 мл) и перемешивали при 45°C в течение 18 ч. Смесь выливали в водн. NHCl (400 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1N HCl, водн. NaHCO и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 60:40), получая [3] с выходом 76,3%.
1
3
Н-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6.98 (1H, m), 6.60 (1H, m), 5.03 (1Н, m), 4.65 (1Н, m), 4.25-4.05 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.50 (1H, m), 2.92-1.35 (18Н, m), 0.92 (3Н, t, J=7.2 Hz).
Соединение [4]
2
В раствор соединения [3] (0,0959 моль) в этилацетате добавляли 3,70 г 5% Pd/C (10% масс). Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре в атмосфере Н. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и упаривали. Эту реакцию повторяли 2 раза, а фильтрат упаривали, получая соединение [4] с выходом 97,4%.
Соединение [5]
4
2
3
4
В раствор соединения [4] (0,0934 моль) в безводном метаноле добавляли твердый NaBH (0,0467 моль) при -40°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -30°C/-40°C в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли уксусную кислоту (5,6 мл), выливали ее в HO и три раза экстрагировали этилацетатом. Затем объединенный органический слой промывали водн. NaHCO и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO, фильтровали и упаривали, получая соединение [5] с выходом 99,8%.
Соединение [6]
2
2
2
2
2
3
4
В раствор спирта [5] (0,0932 моль) в безводном CHCl (255 мл) по каплям добавляли безводный пиридин (0,373 моль) и ацетилхлорид (0,186 моль) в атмосфере аргона при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и выливали в HO. Смесь экстрагировали CHCl. Органический слой промывали 1N HCl, водн. NaHCO и насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 45:65), получая соединение [6] с выходом 96,3%.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5.09 (2Н, m), 4.66 (1Н, m), 4.10-3.78 (2Н, m), 3.51 (1H, m), 2.81 (1Н, m), 2.65-1.20 (24Н, m), 0.90 (3Н, t, J=7.2 Hz).
Соединение [7]
3
4
В раствор соединения [6] (88,8 ммоль) в безводном метаноле (307 мл) добавляли твердый n-толуолсульфонат пиридиния (PPTS (8,88 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 45°C. Смесь выливали в насыщенный раствор NaCl и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали водн. NaHCO и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP), используя гексан и этилацетат (EtOAc/гексан от 50:50 до 70:30), получая соединение [7] с выходом 98,6%.
Соединение [8]
В раствор соединения [7] (88,4 ммоль) в безводном дихлорэтане (246 мл) с перемешиванием добавляли твердый тиокарбонилдиимидазол (0,133 моль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C. Смесь упаривали, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 60:40 до 70:30), получая соединение [8] с выходом 98,4%.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8.36 (1Н, s), 7.56 (1Н, m), 7.04 (1H, s), 5.69 (1Н, m), 5.10 (2Н, m), 2.96 (1H, dd, J=18.4, 10.4 Hz), 2.72 (1H, m), 2.52 (3Н, m), 2.25 (1H, m), 2.15-2.13 (3H, m), 1.95-1.30 (10H, m), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz).
Соединение [9]
В смесь гидрида трибутилолова (0,113 моль) и AIBN (азобисизобутиронитрил) (4,35 ммоль) в безводном толуоле (200 мл) добавляли раствор соединения [8] (87,0 ммоль) в безводном толуоле (300 мл) в атмосфере аргона при 100°C и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при 100°C. В реакционную смесь добавляли 15,0 мл гидрида трибутилолова (0,0558 моль) и перемешивали еще 30 мин при 100°C. Смесь упаривали, разбавляли гексаном (350 мл) и экстрагировали ацетонитрилом. Слой ацетонитрила упаривали, а неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 40:60), получая соединение [9] с выходом 96,3%.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5.11 (1H, ш), 4.94 (1Н, ш), 2.79 (1H, m), 2.36 (2Н, m), 2.15 (3Н, s), 2.17-1.16 (15Н, m), 0.92 (3Н, t, J=7.2 Hz).
Соединение [11]
4
В раствор соединения [9] (0,0837 моль) в безводном толуоле (195 мл) с перемешиванием добавляли гидрид диизобутилалюминия (DIBAL, 1,5 М в толуоле) (0,293 моль) при -78°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. В смесь добавляли метанол (195 мл) и нагревали до комнатной температуры. Затем в реакционную смесь добавляли водн. тартрат калия-натрия (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO, фильтровали и упаривали, получая неочищенное соединение [10].
2
2
4
В суспензию 2-(1,3-диоксан-2-ил)-этилтрифенилфосфония бромида (0,243 моль) в безводном THF (450 мл) добавляли твердый трет-бутоксид калия (0,243 моль) при 0°C в атмосфере аргона. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. В суспензию добавляли раствор соединения [10] в безводном THF (80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в лед/HO и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали HO и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 40:60 до 60:40), получая соединение [11] с выходом 90,7% от соединения [9].
Соединение [12]
2
2
2
2
3
4
В раствор соединения [11] (0,0759 моль) в безводном CHCl (350 мл) по каплям добавляли безводный пиридин (0,607 моль) и ацетилхлорид (0,304 моль) в атмосфере аргона при 0°C. Реакционную смесь перемешивали 1,5 ч при комнатной температуре и выливали в Н2О. Смесь экстрагировали CHCl. Органический слой промывали 1N HCl, водн. NaHCO и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 20:80 до 30:70), получая соединение [12] с выходом 87,2%.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5.43 (2Н, m), 5.10 (2Н, m), 4.50 (1Н, t, J=5.6 Hz), 4.09 (2Н, m), 3.75 (2Н, m), 2.40-1.05 (28Н, m), 0.92 (3H, t, J=7.2 Hz).
Соединение [13]
2
В раствор соединения [12] (0,0661 моль) в этилацетате (310 мл) добавляли 3,14 г 5% Pd/C (10% масс). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Н. Смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Органический слой фильтровали и упаривали, получая соединение [13] с выходом 99,6%.
Соединение [14]
2
4
В раствор соединения [13] (0,0658 моль) в этаноле (165 мл) добавляли 2N водн. NaOH (0,329 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализировали 2N водн. HCl и экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали HO и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 50:50 до 60:40), получая соединение [14] с выходом 89,6%.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 4.52 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.22 (1Н, bs), 4.10 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.71 (1H, m), 2.18-1.09 (26H, m), 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz).
Соединение [16]
В раствор соединения [14] (0,0590 моль) в ледяной уксусной кислоте (232 мл) с перемешиванием добавляли дистиллированную воду в течение 15 мин при 70°C. Реакционную смесь перемешивали 45 мин при 70°C.Смесь упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 50:50 до 60:40), получая соединение [15].
2
2
3
4
В раствор трет-бутилдифенилсилил-диэтилфосфоноацетата (0,0767 моль) в безводном THF (77 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в THF) (0,0767 моль) при 0°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор из 22,50 г соединения [15] в безводном THF (70 мл) при -40°C, а затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 17 ч. Смесь подкисляли уксусной кислотой (0,153 моль) и выливали в HO. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали НО, водн. NaHCO и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 30:70 до 35:65), получая соединение [16] с выходом 67,3% от соединения [14].
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.70-7.36 (10Н, m), 7.07 (1Н, dt, J=15.6, 6.8 Hz), 5.93 (1Н, d, J=15.6 Hz), 4.22 (1H, bs), 3.66 (1H, m), 2.25 (2H, m),2.05-1.02 (31H, m), 0.93 (3H, t, J - 7.2 Hz).
Соединение [17]
3
3
4
В раствор соединения [16] (0,0625 моль) в толуоле (577 мл) добавляли бромид калия (0,125 моль), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO, 0,0125 моль) и 3% водн. NaHCO (0,125 моль), а затем охлаждали до 0°C. После добавления примерно 0,9 М водн. гипохлорита натрия смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин. Добавляли водн. тиосульфат натрия (400 мл) и экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали 1N HCl (200 мл), водн. NaHCO (400 мл) и насыщенным раствором NaCl (400 мл), а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia BW-300SP, EtOAc/гексан от 10:90 до 20:80), получая соединение [17] с выходом 93,1%.
Соединение [18]
(Е)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гепт-2-еновая кислота, или
(7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]-гепт-2(Е)-еновая кислота)
4
В раствор соединения [17] (0,0582 моль) в ацетонитриле (356 мл) добавляли 46% водн. HF (0,582 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду (300 мл) и насыщенный раствор NaCl (200 мл) и экстрагировали этиловым эфиром. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над MgSO, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель Fuji Silysia FL-60D, EtOAc/гексан 0:100, 10:90, 20:80, от 30:70 до 35:65), получая соединение [18] с выходом 90,7%.
1
3
H-ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7.06 (1H, dt, J=15.6, 7.2 Hz), 5.83 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.76 (2H, m), 2.40-1.20 (22H, m), 0.93 (3H, t, J=6.8 Hz).
13
3
С-ЯМР (100 МГц, CDCl) δ 220.1, 201.0 (t, J=32 Hz), 171.58, 151.95, 120.71, 118.39 (t, J=251 Hz), 54.84, 40.69, 37.72, 33.85, 32.18 (t, J=22 Hz), 32.12, 28.13, 27.53, 27.32, 26.75, 26.31, 23.31 (t, J=5 Hz), 22.41, 13.76.
-1
ИК (без носителя) 2959, 2934, 1740, 1697, 1649, 1285, 1213, 1165, 1028, 984, 914 см.