СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ СЛАБООСНОВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ОРГАНИЧЕСКИЕ КИСЛОТЫ

1. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, включающая одну или более популяций гранул с пульсирующим регулируемым высвобождением (TPR), по меньшей мере, одного слабоосновного лекарственного средства, в которой слабоосновное лекарственное средство включает фармацевтически приемлемое азот-(N)-содержащее терапевтическое средство, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющая pKa в диапазоне от приблизительно 5 до 14, и растворимость не более чем приблизительно 200 мкг/мл при рН 6,8, в которой TPR гранулы включают частицы ядра, содержащие органическую кислоту, покрытые слоем замедляющим высвобождение; где частицы ядра, содержащие органическую кислоту, включают по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту и слабоосновное лекарственное средство, где слабоосновное лекарственное средство расположено поверх органической кислоты, и где мембрана с замедленным высвобождением включает нерастворимый в воде полимер необязательно в комбинации с растворимым в воде полимером или кишечнорастворимым полимером, расположена между слабоосновным лекарственным средством и органической кислотой.
2. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой соотношение оптимальной максимальной дозы слабоосновного лекарственного средства к растворимости слабоосновного лекарственного средства при рН 6,8 не меньше, чем приблизительно 100, и указанное слабоосновное лекарственное средство практически нерастворимо.
3. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой указанные TPR гранулы включают внешнее обеспечивающее задержку во времени покрытие, включающее нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером, расположенное на указанном SR (защитном) покрытии, включающее нерастворимый в воде полимер, необязательно в комбинации с растворимым в воде полимером, расположенное на указанных частицах ядра, содержащих органическую кислоту, указанное внешнее, задерживающее высвобождение покрытие, обеспечивает задержку во времени от, приблизительно, 2 до, приблизительно, 7 часов до начала высвобождения слабоосновного лекарственного средства.
4. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1 в форме орально распадающейся таблетки (ODT).
5. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой указанные TPR гранулы включают внешнее покрытие задерживающее время высвобождения, включающее нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером, расположенное на частицах ядра из органической кислоты, указанное задерживающее высвобождение покрытие обеспечивает время задержки от приблизительно 2 до приблизительно 7 часов до начала высвобождения слабоосновного лекарственного средства.
2
6. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из болеутоляющих средств, противосудорожных средств, антидиабетических средств, противоинфекционных средств, противоопухолевых средств, антипаркинсонических средств, противоревматических средств, сердечно-сосудистых средств, стимуляторов ЦНС (центральной нервной системы), агонистов допаминового рецептора, противорвотных средств, желудочно-кишечных средств, психотерапевтических средств, опиоидных агонистов, опиоидных антагонистов, антиэпилептических лекарственных средств, гистаминовых H антагонистов, антиастматических средств и релаксантов скелетных мышц.
7. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.6, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из оланзапина, ондансетрона, гидрохлорида ондансетрона, дипиридамола, карведилола, ламотригина, оланзапина, кветиапина, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.
8. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой органическую кислоту выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и их смесей.
9. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой соотношение слабоосновного лекарственного средства к органической кислоте варьирует от приблизительно 5:1 до 1:10 по весу.
10. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой указанные частицы ядра из органической кислоты представлены в форме:
i. кристалла органической кислоты;
ii. инертной частицы, покрытой органической кислотой и полимерным связующим веществом, или
iii. гранулы или микротаблетки, включающей органическую кислоту, полимерное связующее вещество и разбавитель/наполнитель.
11. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.10, в которой частицы ядра из органической кислоты включают слой лекарственного средства, включающий слабоосновное лекарственное средство и полимерное связующее вещество при соотношении лекарственного средства и связующего вещества от приблизительно 85:15 до приблизительно 99:1, и указанное полимерное связующее вещество выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, кукурузного крахмала, прежелатинированного крахмала и их смесей.
12. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой мембрана с замедленным высвобождением включает один нерастворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер в комбинации с водорастворимым полимером при соотношении водонерастворимый полимер/водорастворимый полимер от приблизительно 9:1 до 5:5, и в которой указанная мембрана с замедленным высвобождением нанесена для увеличения веса от приблизительно 1,5% до 20% по массе от массы SR-покрытых частиц ядра из органической кислоты.
13. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.12, в которой указанный нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целллюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей.
14. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.12, в которой указанный растворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля и их смесей.
15. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой указанное покрытие, задерживающее высвобождение, включает нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером в соотношении от приблизительно 9:1 до 1:3, соответственно, для увеличения массы приблизительно от 10% до 60% по массе от массы сухой TPR гранулы.
16. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.15, в которой кишечнорастворимый полимер, выбран из группы, состоящей из ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, рН-чувствительных сополимеров метакриловой кислоты-метилметакрилата, шеллака, их производных и их смесей.
17. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, в которой по меньшей мере одно из внутренних защитных покрытий и внешнее задерживающее высвобождение покрытие дополнительно включает пластификатор, выбранный из группы, состоящей из триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ацетил три-н-бутилцитрата, диэтилфталата, дибутилсебацината, полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, касторового масла, ацетилированных моно- и диглицеридов и их смесей.
18. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, включающая одну или более популяций TPR гранул, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство включает карведилол или его фармацевтически приемлемую соль и органической кислотой является винная кислота, каждая популяция TPR гранул включает покрытие замедляющее высвобождение, расположенное на SR гранулах, где покрытие замедляющее высвобождение включает этилцеллюлозу и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении от приблизительно 9:1 до 1:3 для увеличения веса вплоть до 50% и каждая популяция TPR гранул демонстрирует при оральном введении лекарственной формы предварительно определенное время задержки и различные характеристики высвобождения.
19. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, включающая одну или более популяций TPR гранул, где указанное слабоосновное лекарственное средство включает ондансетрон или его фармацевтически приемлемую соль, и органической кислотой является фумаровая кислота, каждая TPR популяция гранул включает покрытие, задерживающее высвобождение, расположенное на SR гранулах, где покрытие задерживающее высвобождение включает этилцеллюлозу и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:3 для увеличения массы от 5% до 60%, и каждая популяция TPR гранул показывает при оральном приеме лекарственной формы заранее определенное время задержки и различающиеся характеристики
20. Способ изготовления лекарственной формы, состоящей из множества частиц по п.1, включающий
а. изготовление частиц, содержащих органическую кислоту, включающих по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту;
b. изготовление частиц, содержащих органическую кислоту покрытых мембраной с замедленным высвобождением, посредством покрытия частиц, содержащих органическую кислоту мембраной с замедленным высвобождением, включающей один нерастворимый в воде полимер, или нерастворимый в воде полимер в комбинации с растворимым в воде полимером или кишечнорастворимым полимером в соотношении от приблизительно 95/5 до приблизительно 50/50 для увеличения массы приблизительно на 20%;
с. изготовление частиц ядра из органической кислоты путем нанесения раствора, включающего слабоосновное лекарственное средство, или его фармацевтически приемлемую соль, и полимерное связующее и, необязательно, нанесение защитного герметичного слоя, содержащего растворимый в воде полимер, на частицы из органической кислоты, покрытые мембраной с замедленным высвобождением;
d. изготовление SR гранул путем нанесения SR (защитного) покрытия нерастворимого в воде полимера, одного или нерастворимого в воде полимера в комбинации с растворимым в воде полимером в соотношении от приблизительно 95:5 до приблизительно 50:50 на частицы ядра из органической кислоты для увеличения массы приблизительно от 1,5% до 20% сухой массы покрытых SR гранул;
е. изготовление TPR гранул путем нанесения внешнего задерживающего высвобождение покрытия, включающего нерастворимый в воде полимер в комбинации с кишечнорастворимым полимером в соотношении к SR гранулам от приблизительно 9:1 до 1:3 для увеличения массы приблизительно от 10% до 60% от общей сухой массы TPR гранул; и
f. заполнение в капсулу или прессование в таблетку или орально распадающуюся таблетку, одной или более TPR популяций гранул в количествах, достаточных для обеспечения фармакокинетических профилей, пригодных для одноразового суточного режима дозирования для пациентов, нуждающихся в таком лечении.
21. Способ по п.20, в котором каждое из указанных покрытий или стадий нанесения включает покрытие или нанесение из раствора в фармацевтически приемлемой системе растворителей или из водной дисперсии.
22. Способ по п.20, в котором стадия (f) является стадией прессования в орально распадающуюся таблетку, и указанный способ дополнительно включает:
g. маскировку вкуса одной или более TPR популяций гранул коацервацией раствора либо покрытием в псевдоожиженном слое до прессования.
23. Способ по п.20, в котором указанная стадия прессования в орально распадающиеся таблетки включает прессование на таблеточном прессе, оборудованном внешней смазочной системой, чтобы смазывать матрицы и штампы до сжатия.
24. Способ п.20, в котором фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, включает терапевтически эффективные количества двух или более популяций TPR гранул, где каждая из двух или более популяций TPR гранул проявляет различающиеся характеристики высвобождения и предварительно определенное время задержки высвобождения.
25. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой фармацевтически приемлемая органическая кислота не убывает из вышеупомянутой лекарственной формы до полного высвобождения слабоосновного лекарственного средства, при исследовании растворения методикой растворения согласно Фармакопее США (USP), используя двухстадийную среду растворения (сначала 2 часа в 0,1 н HCl с последующим исследованием в буфере при рН 6,8).
26. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.2, в которой указанная лекарственная форма проявляет фармакокинетический профиль через 24 часа, после приема дозы, подходящей для одноразового суточного режима дозирования пациентов, нуждающихся в этом.
27. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.1, в которой соотношение слабоосновного лекарственного средства к органической кислоте находится в диапазоне от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:10.
28. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.4, в которой указанные ODT дополнительно включают быстродиспергирующиеся микрогранулы, где указанные быстрорастворяющиеся микрогранулы включают дезинтегратор и сахарный спирт или сахарид или их сочетание, и каждый из дезинтегратора и сахарного спирта или сахарида имеет средний размер частицы не больше, чем приблизительно 30 мкм.
29. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.28, в которой указанные быстрорастворяющиеся микрогранулы имеют средний размер частицы не больше, чем приблизительно 400 мкм.
30. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.28, в которой указанные ODT имеют хрупкость меньше чем 1% по массе, и время дезинтеграции приблизительно 60 секунд или меньше при контакте со слюной.
31. Фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из множества частиц, по п.3, включающая TPR гранулы, в которой задерживающее высвобождение покрытие включает этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.
32. Способ по п.22, дополнительно включающий
h. обеспечение спрессованного покрытия на одной или более популяций TPR гранул, где указанное спрессованное покрытие включает пластифицированный полимер, и посредством чего во время прессования разрушение покрытия устраняется/минимизируется.
33. Способ по п.22, дополнительно включающий
i. гранулирование сахарного спирта или сахарида или их комбинации и дезинтегранта, причем каждое из которых имеет средний размер частицы не более, чем приблизительно 30 мкм, для изготовления быстро диспергирующихся микрогранул;
j. смешивание популяций TPR гранул с быстро диспергирующимися микрогранулами; и
k. прессование смеси со стадии (j) в орально распадающиеся таблетки.