АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА МЕЛАНОКОРТИНА
MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS

Область техники
Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или изомеру, эффективному в качестве агонист для рецептора меланокортина:
1
2
3
4
5
в которой R, R, R, R и R имеют определенные ниже значения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения указанной формулы 1.
Настоящее изобретение также относится к агонистической по отношению к рецептору меланокортина композиции, содержащей соединение указанной формулы 1 в качестве активного ингредиента, в частности к композиции для профилактики и лечения ожирения, диабета, воспаления или эректильной дисфункции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Пять подтипов рецепторов в меланокортиновом семействе были клонированы и были охарактеризованы. Эти связанные с G-белком рецепторы (GPCR) стимулируют путь передачи сигнала цАМФ во многих различных тканях, опосредуя широкий ряд физиологических функций. Рецептор меланокортина 1 (MC1R) главным образом экспрессируется в меланоцитах, моноцитах и тучных клетках и опосредует пигментацию волос и кожи и блокирует воспаление. MC2R экспрессируется в адипоцитах и клетках надпочечников и опосредует стероидогенез в надпочечнике. MC3R присутствует в мозге, гипоталамусе, сердце, кишечнике и плаценте, и связан с гомеостазом энергии и воспалением. MC4R уникально экспрессируется в мозге и управляет пищевым поведением, гомеостазом энергии и эректильной функцией. Мыши с нокаутом по MC4R демонстрировали фенотип гиперфазии и ожирения. MC5R обнаруживается в различных тканях и, как полагают, играет роль для системы экзокринных желез.
В поисках мощных агонистов и антагонистов в отношении множества физиологических функций меланокортиновых рецепторов было разработано и синтезировано большое число соединений. Ранними примерами таких соединений являются синтетические пептиды и аналоги пептидов, которые были идентифицированы на основе эндогенного агониста, такого как MSH. Эти агонисты пептидов использовали, чтобы охарактеризовать функцию этих рецепторов. NDP-MSH представляет собой очень мощный и неселективный агонист MC1R, 3R, 4R и 5R и, как сообщалось, он сокращает потребление пищи и увеличение массы тела на моделях крысы. Циклический гептапептид MT-II представляет собой агонист со схожим неселективным профилем, и его терапевтическое использование было доказано в клинических испытаниях для лечения эректильной дисфункции.
Малые молекулы-агонисты для меланокортиновых рецепторов, как сообщалось, имели значительную активность в испытаниях лекарственных средств для лечения ожирения, половой дисфункции или воспаления. Например, был идентифицирован ряд мощных и селективных агонистов MC4R, один из которых демонстрировал значительный эффект в отношении усиления эректильной реакции у мышей (J. Med. Chem. 2002, 45, 4589). Было также идентифицировано множество агонистов MC4R, которые показали гипофизарную активность и эффект против ожирения на модели крысы (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 171, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3430, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3501). Был обнаружен очень мощный и селективный агонист MC1R, который показал эффективность в острой модели воспаления на мышах (J. Med. Chem. 2003, 46, 1123). Кроме того, различные малые молекулы, как агонисты MCR, были описаны в заявках на патенты (WO 01/55109, WO 01/70337, WO 01/70708, WO 02/018327, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059117, WO 02/059108, WO 02/081443, WO 02/085925, WO 02/15909, WO 02/067869, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 03/009847, WO 03/009850, WO 2004/087159, WO 2004/078716, WO 2004/078717, WO 2005/040109, WO 2005/047251, WO. 2005/077935, WO 2005/077935, WO 2006/019787, WO 2006/020277, WO 2007/041052, WO 2007/041061, WO 2007/047496, WO 2006/072393, WO 2007/015157, WO 2007/015162).
Ввиду нерешенной проблемы недостатка различных фармацевтических соединений, как обсуждается выше, в данной области техники сохраняется потребность в малых молекулах-агонистах MCR и фармакологических композициях, которые имели бы улучшенные фармакологические профили. Поэтому цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить новые соединения, которые являются полезными для лечения ожирения, диабета, половой дисфункции и воспаления.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническое решение
Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1, имеющему агонистический эффект против MCR, в частности селективный агонистический эффект против MC4R, к его фармацевтически приемлемой соли или изомеру.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы 1.
Другой объект настоящего изобретения относится к агонистической по отношению к рецептору меланокортина композиции, содержащей соединение формулы 1, его фармацевтически приемлемую соль или изомер в качестве активных ингредиентов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В частности композиция согласно настоящему изобретению имеет мощный эффект для профилактики и лечения ожирения, диабета, воспаления или эректильной дисфункции.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы 1, его фармацевтически приемлемой соли или изомеру:
в которой
1
6
7
6
7
1
4
1
4
1
10
3
7
6
10
1
6
3
7
1
4
6
10
1
4
2
1
4
R обозначает водород, амидино, C-C-алкиламидино, C-C-алканоиламидино, C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-арил, гетероцикл, гетероарил, C-C-алкилкарбонил, C-C-циклоалкилкарбонил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-арил -C-C-алкоксикарбонил, -SO-C-C-алкил, -C(O)-N(R)(R) или -C(S)-N(R)(R),
причем
6
7
1
6
3
7
R и R, каждый независимо, обозначает водород, C-C-алкил или C-C-циклоалкил,
1
4
1
4
алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил незамещены или замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, амино C-C-алкила, трифторметила, гидрокси, C-C-алкокси и оксо,
2
6
10
1
4
1
4
R обозначает C-C-арил или гетероарил, каждый из которых незамещен или моно- или дизамещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C-C-алкила, C-C-алкокси, циано и амино,
3
8
8
1
6
3
7
2
6
R обозначает водород, циано, C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, моноциклический гетероцикл, моноциклический гетероарил, -C(O)-R или -C(S)-R,
8
9
10
1
4
1
4
причем R обозначает гидрокси, C-C-алкил, C-C-алкилокси или N(R)(R),
9
10
1
6
3
7
1
4
R и R, каждый независимо, обозначает водород, C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-алкилокси, фенил или гетероарил, или
9
10
R и R могут вместе образовывать единственное кольцо или два кольца, или дополнительно включают атом кислорода или атом серы,
1
4
1
4
1
4
причем алкил, циклоалкил, гетероцикл, фенил или гетероарил незамещены или замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, трифторметила, гидрокси, гидроксиимино, амино, ацетиламино, амино(C-C-алкил) и (C-C-алкил)(C-C-алкил)амино,
4
3
8
6
10
R обозначает C-C-циклоалкил, C-C-арил, гетероарил или гетероцикл,
6
10
1
4
1
4
причем C-C-арил или гетероарил незамещены или моно- или полизамещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C-C-алкила, трифторметила, C-C-алкокси и амино,
1
4
1
4
циклоалкил или гетероцикл незамещены или моно- или полизамещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C-C-алкила, трифторметила, C-C-алкокси и оксо,
5
11
1
6
1
6
6
10
2
p
6
10
2
p
2
p
3
8
R обозначает водород, C-C-алкил, -C(O)-R, C-C-алкилсульфонил, C-C-арилсульфонил, -(CH)-C-C-арил, -(CH)-гетероарил или -(CH)-C-C-циклоалкил,
причем p обозначает 1 или 2,
11
1
10
2
6
3
8
3
8
1
4
1
4
1
4
6
10
R обозначает C-C-алкил, C-C-алкенил, C-C-циклоалкил, C-C-циклоалкенил, амино, C-C-алкиламино, (C-C-алкил)(C-C-алкил)амино, C-C-арил, гетероарил или гетероцикл,
1
4
1
3
1
4
причем алкил является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, C-C-алкокси, C-C-алкилкарбокси, амино, диметиламино, C-C-алкилкарбониламино, циано, карбамоила, диметилкарбамоила, гидроксиимино и оксо,
1
4
1
4
арил или гетероарил незамещены или моно- или дизамещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C-C-алкила, трифторметила, C-C-алкокси и амино,
1
4
1
4
циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл незамещено или моно- или дизамещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, C-C-алкила, трифторметила, C-C-алкокси и оксо.
В определениях радикалов соединения формулы (1) согласно настоящему изобретению термин "алкил", используемый по-отдельности или в комбинации с "алкилокси", означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью. Термин "циклоалкил" означает ненасыщенное алифатическое кольцо, включая циклогексил.
Термин "арил" означает 6-10-членный ароматический радикал, включая фенил, нафтил и т.д.
3
8
Термин "гетероарил " включает 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и означает ароматическое 3-6-членное кольцо, которое может быть конденсировано с бензолом или C-C-циклоалкилом. Примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены ими, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, пиразол, триазол, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и им подобные группы. Примеры бициклического гетероарила включают, но не ограничены ими, индол, бензотиофен, бензофуран, бензоимидазол, бензоксазол, бензоизоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензотриазол, хинолин, изохинолин, пурин, фуропиридин и им подобные группы.
3
8
Термин "гетероцикл" включает 1-2 гетероатома из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и означает 4-8-членное кольцо, которое может быть конденсировано с бензолом или C-C-циклоалкилом, и которое является насыщенным или имеет 1 или 2 двойные связи. Его примеры включают, но не ограничены ими, пиперидин, тетрагидрооксазин, тиаморфолин, пирролидин, имидазолидин, тетрагидрофуран, пиперазин, и им подобные группы.
Предпочтительными соединениями среди соединений формулы 1, описанной выше, являются соединения, в которых
1
1
4
1
4
1
6
3
7
1
6
1
4
6
10
1
4
2
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
i) R обозначает водород, амидино, C-C-алкиламидино, C-C-алканоиламидино, C-C-алкил, C-C-циклоалкил, фенил, моноциклический гетероцикл, моноциклический гетероарил, C-C-алкилкарбонил, трифторацетил, C-C-алкоксикарбонил, C-C-арил-C-C-алкоксикарбонил, -SO-C-C-алкил, карбамоил, C-C-алкилкарбамоил, (C-C-алкил)(C-C-алкил)карбамоил, тиокарбамоил, C-C-алкилтиокарбамоил или (C-C-алкил)(C-C-алкил)тиокарбамоил,
1
более предпочтительно, R обозначает водород, амидино, метиламидино, этиламидино, ацетиламидино, метил, этил, трифторэтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, оксазолинил, имидазолинил, тиазолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, ацетил, трифторацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензоилоксикарбонил, метилсульфонил, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, тиокарбамоил, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил или метилэтилкарбамоил,
2
ii) R обозначает фенил, незамещенный или моно- или дизамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Cl и метила,
2
более предпочтительно, R обозначает фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 2,4-дифторфенил,
3
1
4
2
4
2
3
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
iii) R обозначает водород, циано, C-C-алкил, C-C-алкенил , -CHC(CH)CHOH, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, тиазолинил, карбокси, C-C-алкилкарбонил, C-C-алкилоксикарбонил, карбамоил, тиокарбамоил, C-C-алкилкарбамоил, (C-C-алкил)(C-C-алкил)карбамоил, (C-C-алкил)(C-C-алкилокси)карбамоил, C-C-алкилтиокарбамоил или (C-C-алкил)(C-C-алкил)тиокарбамоил, фенилкарбамоил, гетероарилкарбамоил, азетидинкарбонил, пирролидинкарбонил, пиперидинкарбонил или морфолинкарбонил,
1
4
1
4
1
4
причем алкил является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, гидроксиимино, амино, амино(C-C-алкила) и (C-C-алкил)(C-C-алкил)амино,
3
3
2
2
2
более предпочтительно, R обозначает водород, циано, метил, этил, пропил, аллил, -CHNOH, гидроксиметил, -CH(CH)OH, аминометил, диметиламинометил, оксазолил, тиазолил, оксазолинил, тиазолинил, карбокси, ацетил, пропаноил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, карбамоил, тиокарбамоил, этилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, метилметоксикарбамоил, диметилтиокарбамоил, фенилкарбамоил, гетероарилкарбамоил, -C(O)NH(CH)NH, азетидинкарбонил, пирролидинкарбонил, пиперидинкарбонил или морфолинкарбонил.
4
4
7
1
4
1
4
1
4
1
4
iv) R обозначает C-C-циклоалкил или моноциклический гетероцикл, незамещенный или моно- или полизамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C-C-алкила, трифторметила, C-C-алкокси и оксо; или фенил, или моноциклический гетероарил, незамещенный или моно-, или дизамещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C-C-алкила, трифторметила, C-C-алкокси и амино,
4
более предпочтительно, R обозначает циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 4-метилциклогексил, 4,4-диметилциклогексил, 4,4-дифторциклогексил, 4-трифторметилциклогексил, 3,4-тетраметилциклопентил, тетрагидропиранил, пиридинил, N-метилпиридинил или фенил,
причем фенил незамещен или моно- или дизамещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Cl, метила и метокси.
5
1
5
1
6
3
8
3
8
1
4
1
4
1
4
2
2
3
8
v) R обозначает водород, C-C-алкил, трифторметил, C-C-алкилкарбонил, трифторацетил, акрилоил, метакрилоил, C-C-циклоалкилкарбонил, C-C-циклоалкенилкарбонил, карбамоил, C-C-алкилкарбамоил, (C-C-алкил)(C-C-алкил)карбамоил, метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, бензоил, гидроксибензоил, аминобензоил, моноциклический гетероарилкарбонил, гетероциклкарбонил, бензоил, -CH-моноциклический гетероарил или -CH-C-C-циклоалкил,
5
2
3
2
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
2
3
2
более предпочтительно, R обозначает водород, метил, этил, пропил, изобутил, -гидроксиэтил, -CHC(CH)CHOH, -CHC(CH)CH(CH)OH, -CHCHNHC(O)CH, аминоэтил, ацетил, трифторацетил, гидроксиацетил, метоксиацетил, этоксиацетил, пропионил, этоксипропионил, изобутирил, цианоизобутирил, гидроксиизобутирил, карбамоилизобутирил, 3,3-диметилбутаноил, пивалоил, фторпивалоил, дифторпивалоил, гидроксипивалоил, меркаптопивалоил, дигидроксипивалоил, метоксипивалоил, этоксипивалоил, аминопивалоил, диметиламинопивалоил, гидроксииминопивалоил, ацетилизобутирил, -C(O)C(CH)CH(CH)OH, -C(O)C(CH)C(CH)OH, акрилоил, метакрилоил, циклопентанкарбонил, циклогексиленкарбонил, карбамоил, диметилкарбамоил, метансульфонилкарбонил, бензоил, тиофенкарбонил, фуроил, оксазолкарбонил, тиазолкарбонил, имидазолкарбонил, пиразолкарбонил, тетрагидрофуроил, дигидрофуроил, тетрагидропиранкарбонил, морфолинкарбонил, метансульфонил, бензоил, фуранметил, тиазолметил или имидазолметил.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Эти фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения с кислотой, которые образованы с кислотой, которая содержит фармацевтически приемлемый анион, с образованием нетоксичной соли присоединения с кислотой, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.п.; с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная, муравьиная, лимонная, уксусная, трихлоруксусная, трифторуксусная, глюконовая, бензойная, молочная, фумаровая, малеиновая и т.п.; с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота и т.п.; и более предпочтительно, соли присоединения с кислотой, образованные с серной кислотой, метансульфоновой кислотой или галогеноводородной кислотой и т.п. Соединения формулы 1 согласно настоящему изобретению могут быть превращены в их соли обычным способом.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь асимметрический углеродный центр и, таким образом, могут присутствовать как R или S изомерные формы, рацематы, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. Настоящее изобретение охватывает все эти изомерные формы и смеси.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему реакцию амидного сочетания соединения формулы 2 с соединением формулы 3:
1
2
3
4
5
в которых R, R, R, R и R имеют значения, определенные выше.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему реакцию амидного сочетания соединения формулы 2' с соединением формулы 3 с образованием соединения формулы 1'; и удаление защитной группы соединение формулы 1':
1
в которых R обозначает водород,
2
3
4
5
R, R, R и R имеют значения, определенные выше,
P обозначают защитные группы для аминогруппы, предпочтительно трет-бутоксикарбонил (Вос), бензоилоксикарбонил (Cbz) или флуоренилметоксикарбонил (Fmoc).
1
6
2
1
4
1
4
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, включающему удаление защитной группы соединения формулы 1' в указанном способе с последующим (i) амидным сочетанием с C-C-алкил-COH, или (ii) реакцией с изоцианатом, C-C-алкилизоцианатом, изотиоцианатом или C-C-алкилизотиоцианатом:
1
1
6
1
4
1
4
в которых R обозначает C-C-алкилкарбонил, карбамоил, тиокарбамоил, C-C-алкилкарбамоил или C-C-тиокарбамоил,
1
4
1
4
причем алкил является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, амино, C-C-алкила, трифторметила, гидрокси, C-C-алкокси и оксо;
2
3
4
5
R, R, R и R имеют значения, определенные выше.
Предпочтительно каждую стадию указанных способов осуществляют в обычных растворителях, которые не оказывают значительного вредного эффекта на реакцию, и особенно предпочтительно использовать один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из, но не ограниченной ими, диметилформамида, диметилацетамида, тетрагидрофурана, метиленхлорида и хлороформа.
Реакция удаления защитной группы для аминогруппы может быть выполнена в присутствии сильной кислоты, такой как соляная кислота (HCl), трифторуксусная кислота (TFA) и т.д., в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA) и т.д., или путем гидрирования. Определенные условия реакции описаны в T.W. Green & G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, pp.309-405.
Известные агенты сочетания, пригодные для использования в реакции сочетания, включают, но не ограничены ими, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC), 1,1'-дикарбонилдиимидазол (CDI) и т.д., которые используются в смеси с 1-гидроксибензотриазолом (HOBT) или 1-гидрокси-7-азабензотриазолом (HOAT); хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (BOP-Cl), дифенилфосфорилазид (DPPA), N-[диметиламино-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанамин (HATU) и т.д.
Соединения формулы 1, полученные способом согласно настоящему изобретению, могут быть превращены в их соли обычным способом.
После завершения указанных реакций способа согласно настоящему изобретению, продукты могут быть выделены и очищены обычными способами обработки, например хроматографией, перекристаллизацией и т.д.
Соединения согласно настоящему изобретению имеют мощный агонистический эффект против меланокортиновых рецепторов, и таким образом настоящее изобретение относится к агонистической в отношении рецептора меланокортина композиции, содержащей соединение формулы 1 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, композиция согласно настоящему изобретению имеет мощный эффект для профилактики и лечения, но не ограничиваясь ими, диабета, эректильной дисфункции, ожирения и воспаления.
Когда соединения согласно настоящему изобретению вводят с клинической целью, предпочтительная суточная доза находится в пределах диапазона 0,01~10 мг/кг массы тела в одной дозе или отдельных дозах. Однако уровень доз, определенный для индивидуальных пациентов, может быть различен в зависимости от конкретного используемого соединения, массы тела, пола, состояния здоровья, режима питания, времени и способа введения лекарственного средства, скорости экскреции, смеси лекарственного средства и серьезности состояния.
Любой путь в зависимости от цели может быть использован для введения соединения согласно настоящему изобретению. Инъекция и пероральное и носовое введение являются предпочтительными, однако введение может быть осуществлено кожным, внутрибрюшинным, забрюшинным и ректальным путем.
Препарат для инъекций, например, водная или масляная суспензия для стерильной инъекции, может быть получен согласно известному способу при использовании соответствующих диспергирующих агентов, смачивающих веществ или суспендирующих агентов. Растворителями, пригодными для использования с этой целью, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор NaCl, и также как растворитель или суспендирующая среда традиционно используется стерилизованное нелетучее масло. С этой целью может использоваться любое нераздражающее нелетучее масло, включая моно-, диглицерид, и алифатическая кислота, такая как олеиновая кислота, может использоваться для инъецируемого препарата.
Твердыми лекарственными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы, и в частности капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно готовят с энтеросолюбильным покрытием. Твердые лекарственные формы могут быть получены путем смешивания соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению с одним или более инертными разбавителями, такими как сахароза, лактоза, крахмал и т.д., и носителями, например, лубрикантами, такими как стеарат магния, дезинтегрирующими, связующими веществами и т.д.
Примеры соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению включают следующие перечисленные соединения:
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N,N-этилметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N-этил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-метилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-L-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметилпропан-1-ол
(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-изобутил-N-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-амин
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(цис-4-метилциклогексил)(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)амино]-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-тиенилкарбонил)амино]-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-изопропил-L-пролинамид
N-[(3S,5S)-5-(азетидин-1-илкарбонил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,5-дигидрофуран-3-илкарбонил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-фуроил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-фуроил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-[(4,4-дифторциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-этил-4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексиламино]-N-метил-L-пролинамид
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-]-N-этил-N-метил-4-{спиро[2,5]окт-6-ил[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-L-пролинамид
N-[(3S,5S-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(морфолин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)ацетамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)[(2R)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-фенил-L-пролинамид
(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-[цис-4-(трифторметил)циклогексил]пропанамид
(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-3-карбоксамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-циклогептил-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(метилсульфонил)амино}-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-N-3-фурилпирролидин3-амин
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилпропанамид
N-[(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-метилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-5-(аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-5-[(ацетиламино)метил]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)метил]пирролидин-3-ил}-]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-цианопирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
N-[(3S,5R)-5-ацетил-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1-гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-N-(2-аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]метил-L-пролинат
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин
N-[(3S,5R)-5-(аминокарботионил-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-{(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-пропионилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-пропионилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-метокси-2,2-диметилпропанамид
(3E)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-(гидроксиимино)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилбутанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-3-оксобутанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2,3-триметилбутанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-фтор-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3,3-дифтор-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-N,N-диметил-L-пролинамид
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид
S-(3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметил-3-оксопропил)этантиоат
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-меркапто-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-этокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,4-дифторфенил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(4-метоксифенил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(2,2-диметилпропаноил)[4-(трифторметил)фенил]амино}-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(4-метилфенил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(2,4-дифторфенил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино]-N-N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)тетрагидрофуран-2-карбоксамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(цис-4-метилциклогексил)3-фурамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(цис-4-метилциклогексил)-2,5-дигидрофуран-3-карбоксамид
(4S)-N-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-D-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1-гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-(аминокарбонил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пирролидин-1-карбоксамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пирролидин-1-карбоксамид
(4S)-1-({[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(этиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}карбонил)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[(этиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-дифторциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(2,4-дифторфенил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)-N-этилпирролидин-1-карбоксамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-N-этил-4-({(3S)-3-[изобутирил(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)-N-метилпирролидин-1-карбоксамид
(4S)-1-({[(3S,4R)-1-ацетил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-изобутирилпирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-изобутирилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролинамид
(4S)-1-({[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)1-циклопропилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N-этил-N-метил-L-пролинамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-изобутирилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-циклобутилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
(4S)-1-{[(3S,4R)-1-циклопентил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-изобутирилпирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотио]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(цис-4-метилциклогексил)(2-метилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)-N-(2,2,2-трифторметил)пирролидин-1-карбоксамид
(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пирролидин-1-метилкарбоксилат
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-[амино(имино)метил]-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
N-[(3S)-1-({(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[(этиламино)(имино)метил]пирролидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-[(ацетиламино)(имино)метил]-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-фенилпирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-пропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид.
Настоящее изобретение описано более подробно соединениями, проиллюстрированными в следующих примерах, но объем изобретения не ограничен ими.
Сокращения, используемые в следующих примерах получения и в примерах, являются следующими:
Ac: ацетил
AcOH: уксусная кислота
Bn: бензоил
n-Bu н-бутил
t-Bu: трет-бутил
ВОР: (бензотриазол-1-ил-окси)трис(диметиламино-)фосфоний гексафторфосфат
Bu: бутил
CBZ(Cbz): бензоилоксикарбонил
ВОС(Вос): трет-бутоксикарбонил
CDI: N,N`-карбонилдиимидазол
с-Hex: циклогексил
c-Bu циклобутил
с-Pen: циклопентил
c-Pr: циклопропил
DAST: трифтордиэтиламиносеры
DCC: дициклогексилкарбодиимид
DCE: дихлорэтан
DCM: дихлорметан
diMe диметил
diF: дифтор
DIPEA: диизопропилэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
DPPA: дифенилфосфорилазид
EDC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота
Et: этил
EtOAc: этилацетат
2
EtO: простой диэтиловый эфир
Fmoc: 9-флуоренилметоксикарбонил
Hex: нормальный гексан
HATU: N-[(диметиламино)(3H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-N-метиленметанаммоний гексафторфосфат
HOAT: 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBT: гидроксибензотриазол
HBTU: 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
i-Pr: изопропил
i-Bu: изобутил
KOCN: цианат калия
2
3
KCO: карбонат калия
4
LiBH: боргидрид лития
Ме: метил
MeOH метанол
MTBE: метил-трет-бутиловый эфир
4
MgSO: сульфат магния
4
NaBH: боргидрид натрия
3
NaBH(OAc): триацетоксиборгидоид натрия
NaOtBu: трет-бутоксид натрия
NaOH: гидроксид натрия
3
NaN: азид натрия
NaH: гидрид натрия
Pyr: пиридин
Ph: фенил
Pr: пропил
TBAF: тетрабутиламмоний фторид
ТЕА: триэтиламин
TFA: трифторуксусная кислота
TFAA: ангидрид трифторуксусной кислоты
THF: тетрагидрофуран
t-Bu: трет-бутил
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены согласно следующим процедурам (схемы A, B, C, D, E и т.д.).
Схема A
Промежуточные соединения A1 могут быть получены следующим образом:
Пример получения A1-1: (2S,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилат
Стадия A: (4R)-1-Boc-4-гидрокси-L-пролин
4
К раствору (4R)-гидрокси-L-пролина (5,08 г, 38,77 ммоль) в 1н NaOH (40 мл) и 1,4-диоксане (40 мл) при 0°C добавляли по каплям ди-трет-бутилбикарбонат (9,3 г, 42,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 часов, концентрировали в вакууме, подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (8,8 г, 99%).
MC[M+H] = 232(M+1)
Стадия B: (2S,4R)-1-Boc-4-гидроксипирролидин-2-метилкарбоксилат
2
3
4
К раствору (4R)-1-Boc-4-гидрокси-L-пролина (8 г, 34,63 ммоль), полученного на стадии А, в DMF добавляли KCO (14 г, 101 ммоль) и метилиодид (2,6 мл, 51,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (8,0 г, 95%).
MC[M+H] = 246(M+1)
Стадия C: (2S,4R)-1-Boc-4-[(метилсульфонил)окси]пирролидин-2-метилкарбоксилат
3
4
К раствору (2S,4R)-1-Boc-4-гидроксипирролидин-2-метилкарбоксилата (8 г, 32,65 ммоль), полученного на стадии B, в DCM при 0°C добавляли по каплям ТЕА (11,99 мл, 81,56 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,77 мл, 48,9 ммоль). После того как реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO, 1н. HCl и солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (9,4 г, 90%).
MC[M+H] = 324(M+1)
Стадия D: (2S,4S)-1-Boc-4-азидопирролидин-2-метилкарбоксилат
3
4
К раствору (2S,4R)-1-Boc-4-[(метилсульфонил)окси]пирролидин-2-метилкарбоксилата (9 г, 27,86 ммоль), полученного на стадии C, в DMF добавляли NaN (2,7 г, 41,79 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (6 г, 80%).
MC[M+H] = 271(M+1)
Стадия E: (2S,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилат
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-азидопирролидин-2-метилкарбоксилата (6 г, 22,22 ммоль), полученного на стадии D, в диоксане (10 мл) добавляли Pd/C (800 мг). Реакционную смесь перемешивали в условиях атмосферы водорода в течение 24 часов, Фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме масла (5,34 г, 98,5%).
MC[M+H] = 245(M+1)
Пример получения A1-2: (2S,4R)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилат
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в примере получения A1-1, используя (4S)-гидрокси-L-пролин.
MC[M+H] = 245(M+1)
Пример получения A1-3: (2R,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилат
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в примере получения A1-1, используя (4R)-гидрокси-D-пролин.
MC[M+H] = 245(M+1)
Пример получения A1-4: (2S,4S)-1-Boc-2-аллил-4-аминопирролидин
Стадия A: (2S,4R)-1-Boc-2-аллил-4-гидроксипирролидин
4
(3R)-1-BOC-3-гидроксипирролидин (1 г, 5,34 ммоль) растворяли в простом диэтиловом эфире (50 мл), и наполняли азотом. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, добавляли N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (620 мг, 5,34 ммоль) и медленно добавляли втор-бутиллитий (1,4M раствор циклогексана 4,45 мл, 6,23 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при той же самой температуре диметилсульфат (1,44 г, 10,68 ммоль) растворяли в простом диэтиловом эфире (10 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (12 мл), и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органические экстракты высушивали над MgSO, и остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (840 мг, 70%).
MC[M+H] = 228(M+1)
Стадия B: (2S,4S)-1-Boc-2-аллил-4-азидопирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях C~D примера получения A1-1, с использованием продукта стадии A, (2S,4S)-1-Boc-2-аллил-4-гидроксипирролидина.
MC[M+H] = 253(M+1)
Стадия C: (2S,4R)-1-Boc-2-аллил-4-аминопирролидин
К раствору (2S,4R)-1-Boc-2-аллил-4-азидопирролидина (450 мг, 1,78 ммоль), полученного на стадии B, в THF добавляли по каплям триметилфосфин (135 мг, 1,78 ммоль). После того как реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов, добавляли воду (0,03 мл), и перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали EtOAc, промывали водой и солевым раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, MeOH/DCM = 1/9), получая целевое соединение (280 мг, 70%).
MC[M+H] = 227(M+1)
Пример получения A1-5: (2S,4S)-1-Boc-2-пропил-4-аминопирролидин
К раствору (2S,4S)-1-Boc-2-аллил-4-аминопирролидина (450 мг, 1,78 ммоль), полученного в примере получения A1-4, в диоксане (5 мл) добавляли Pd/C (40 мг). Реакционную смесь перемешивали в условиях атмосферы водорода в течение 24 часов, Фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме масла (390 мг, 98,5%).
MC[M+H] = 229(M+1)
Пример получения A1-6: (2R,4S)-1-Boc-2-пропил-4-аминопирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в примере получения A1-5, используя (2R,4R)-1-Boc-2-аллил-4-гидроксипирролидин в качестве исходного материала.
MC[M+H] = 229(M+1)
Промежуточные соединения A2 могут быть получены следующим образом:
Пример получения A2-1: 4,4-диметилциклогексанон
4,4-Диметилциклогексен-1-он (5 г, 40,3 ммоль) и н-пентан (15 мл) помещали в водородный реактор и добавляли Pd/C (500 мг). В водородном реакторе поддерживали давление водорода (25 psi), и проводили реакцию в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (5 г, 98%).
MC[M+H] = 127(M+1)
Пример получения A2-2: 4-трифторметилциклогексанон
Стадия A: 4-трифторметилциклогексанол
2
4
4-Гидроксибензотрифторид (5 г, 30,8 ммоль) помещали в водородный реактор, растворяли в уксусной кислоте (15 мл) и добавляли PtO (500 мг). В водородном реакторе поддерживали давление водорода (50 psi), и проводили реакцию в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит, и к фильтрату добавляли 1н. NaOH, экстрагировали простым диэтиловым эфиром, высушивали над MgSO, и концентрировали в вакууме при температуре окружающей среды, получая целевое соединение (4,5 г, 87%).
MC[M+H] = 169(M+1)
Стадия B: 4-трифторметилциклогексанон
4
К раствору 4-трифторметилциклогексанола (4,5 г, 26,7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (13,6 г, 32 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и простой диэтиловый эфир и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме при температуре окружающей среды, получая целевое соединение (4,2 г, 94,6%).
MC[M+H] = 167(M+1)
Пример получения A2-3: 4,4-дифторциклогексанон
Стадия A: 8,8-дифтор-1,4-диоксоспиро [4.5] декан
3
3
4
К раствору коммерчески доступного 1,4-циклогександион-моно-этиленкеталя (25 г, 160 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли по каплям при 0°C DAST (52 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали до завершения реакции. После подтверждения исчезновения всей реакционной смеси, реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору NaHCO (700 мл), чтобы завершить реакцию, и экстрагировали DCM. Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток использовали на следующей реакции без дальнейшей очистки.
Стадия B: 4,4-дифторциклогексанон
4
Продукт стадии A, 8,8-дифтор-1,4-диоксоспиро[4.5]декан, растворяли в ацетоне (90 мл) и 3н. HCl (900 мл), и перемешивали до завершения реакции. Затем реакционную смесь экстрагировали DCM, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток использовали на следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения A2-4: спиро[2,5]октан-6-он
Стадия A: 4,4-метилен-1,1-этиленкеталь-4-спиро[2,5]октан
3
2
4
К раствору диметилсульфоксида (15 мл), наполненного азотом, добавляли NaH (60%-ная суспензия в минеральном масле, 0,42 г, 10,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50-60°C в течение 2 часов, добавляли метилтрифенилфосфонийбромид (MeP(Ph)Br)(3,76 г, 10,50 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли циклогександион моноэтиленкеталь (1 г, 6,40 ммоль), и перемешивали при 40°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды, вода со льдом{талая вода} добавляли, и экстрагировали EtO. Органические экстракты высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/5), получая целевое соединение (0,74 г, 74,95%).
Стадия B: спиро[2,5]октан-6-он
2
2
2
4
Продукт стадии A, 4,4-метилен-1,1-этиленкеталь-4-спиро[2,5]октан (0,74 г, 4,80 ммоль) и дииодометан (1,93 мл, 24,00 ммоль) помещали в EtO (45 мл), добавляли Zn-Cu (1,96 г, 30 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды, снова добавляли дииодометан (1,93 мл, 24,00 ммоль) и Zn-Cu (1,96 г, 30 ммоль), и нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и промывали EtO. К фильтрату добавляли 1M HCl (100 мл), проводили реакцию при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и экстрагировали четыре (4) раза EtO. Органические экстракты высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме (0,28 г, 46,99%).
Промежуточные соединения A4 могут быть получены следующим образом:
Пример получения A4-1: 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионилхлорид
Стадия A: 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионовая кислота
4
2,2-Диметил-3-гидроксипропионовую кислоту (11,8 г, 100 ммоль) растворяли в пиридине (30 мл), и реакционный раствор охлаждали до 0°C. Ацетилхлорид (11,8 г, 15,0 ммоль) добавляли медленно по каплям, температуру повышали до температуры окружающей среды, и реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли 1н. HCl (30 мл), устанавливали рН 3-4, реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl 4-5 раз, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (15,2 г, 95,0%).
MC[M+H] = 161(M+1)
Стадия B: 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионилхлорид
Продукт стадии A, 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионовую кислоту, (11,76 г, 80 ммоль) растворяли в бензоле (100 мл), реакционный раствор охлаждали до 0°C, медленно добавляли по каплям хлорангидрид щавелевой кислоты (15,0 г, 120 ммоль). Через 3 часа растворитель удаляли в вакууме и дистиллировали в вакууме, получая целевое соединение.
MC[M+H] = 179(M+1)
Пример получения A4-2: 2,5-дигидрофуран-3-карбоксилхлорид
Стадия A: 4-оксотетрагидрофуран-3-трет-бутилкарбоновая кислота
2
2
4
Гидрид натрия (55%-ая суспензия в минеральном масле, 0,5 г, 11,46 ммоль) помещали в ангидрид EtO (8 мл) и перемешивали, и добавляли по каплям при температуре окружающей среды этилгликолят (0,9 мл, 9,61 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа, концентрировали в вакууме, и добавляли при 0-5°C трет-бутилакрилат (1,68 мл, 11,46 ммоль) в ангидриде ДМСО (8 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут при 0-5°C, перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительного 1 часа и фильтровали. При 0-5°C фильтрат помещали в раствор серной кислоты (5%, 5,6 мл) и экстрагировали EtO 3 раза. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/5), получая целевое соединение (0,95 г, 53,11%).
Стадия B: 4-гидрокситетрагидрофуран-3- трет-бутилкарбоксилат
4
4
4
2
2
3
4
Продукт стадии A, 4-оксотетрагидрофуран-3-трет-бутилкарбоксилат, (0,95 г, 5,10 ммоль) помещали в изопропиловый спирт (14 мл) при 0-5°C, добавляли NaBH (77 мг, 2,04 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Снова добавляли NaBH (77 мг, 2,04 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, добавляли NaBH (39 мг, 1,02 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали EtO, разбавляли, промывали солевым раствором и экстрагировали EtO дважды. Органический слой собирали, экстрагировали водным раствором NaHCO, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/3), получая целевое соединение (0,83 г, 86,56%).
Стадия C: 2,5-дигидрофуран-3-трет-бутилкарбоксилат
3
Продукт стадии B, 4-гидрокситетрагидрофуран-3-трет-бутилкарбоксилат, (0,83 г, 4,41 ммоль) и PPh (1,74 г, 6,63 ммоль) помещали в THF (5 мл), раствор охлаждали до 0-5°C, и добавляли по каплям DIAD (1,13 мл, 5,74 ммоль). После реакции при температуре окружающей среды в течение 12 часов реакционную смесь фильтровали, промывали раствором EtOAc/Hex = 1/4, и фильтрат концентрировали в вакууме, остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/7), получая целевое соединение (0,39 г, 51,34%).
Стадия D: 2,5-дигидрофуран-3-карбоновая кислота
К раствору 2,5-дигидрофуран-3-трет-бутилкарбоксилата (0,39 г, 2,29 ммоль), полученного на стадии C, в DCM (2 мл) добавляли TFA (6 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток обрабатывали N-гексаном, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут и фильтровали, получая целевое соединение (0,19 г, 72,3%).
Стадия E: 2,5-дигидрофуран-3-карбоксилхлорид
Продукт стадии D, 2,5-дигидрофуран-3-карбоновую кислоту, (0,19 г, 1,66 ммоль) растворяли в бензоле (3 мл), реакционный раствор охлаждали до 0°C, и медленно добавляли по каплям хлорангидрид щавелевой кислоты (0,4 г, 3,32 ммоль). Через 3 часа растворитель удаляли в вакууме и дистиллировали в вакууме, получая целевое соединение.
Пример получения A4-3: 2-циано-2-метилпропаноилхлорид
4
К раствору коммерчески доступного этил-2-циано-2-метилпропаноата (3,5 г, 24,8 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли LiOH (900 мг, 37,2 ммоль) и воду (0,5 мл), и проводили реакцию при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли 1н. HCl (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Экстрагированный органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, получая 2-циано-2-метилпропионовую кислоту (2,67 г, 95%). Это соединение (2,5 г, 22 ммоль) растворяли в DCM (7 мл), и проводили реакцию согласно процедуре, описанной на стадии B примера получения A4-1, получая целевое соединение (2,5 г, 86,3%).
MC[M+H] = 132(M+1)
Пример получения A4-4~9
Следующие ацилхлориды получали согласно процедуре, описанной в примере получения A4-1 или A4-3, используя коммерчески доступную карбоновую кислоту.
<u>Таблица 1</u>
Пример получения
R<sup>5</sup>
MC(M+1)
Пример получения
R<sup>5</sup>
MC(M+1)
A4-4
<img file="00000012.tif" he="9" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
135
A4-5
<img file="00000013.tif" he="11" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
135
A4-6
<img file="00000014.tif" he="10" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
149
A4-7
<img file="00000015.tif" he="9" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
147
A4-8
<img file="00000016.tif" he="12" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
135
A4-9
<img file="00000017.tif" he="10" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
131
Пример получения A9-1: (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в WO 2004/09126.
Пример получения A9-2~7
Соединения в следующей таблице получали согласно процедуре, описанной в примере получения A9-1, используя коммерчески доступные соединения альфа-галокетона.
<u>Таблица 2</u>
Пример получения
A
R<sup>2'</sup>
M+l
A9-2
t-Bu
4-C1
282
A9-3
t-Bu
4-Me
262
A9-4
t-Bu
4-F
266
A9-6
Me
4-C1
240
A9-7
Me
2,4-diF
242
Пример получения A9-8: (3S,4R)-1-Boc-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Стадия A: (4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбонитрил
К раствору (4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбонитрила (4 г, 15,15 ммоль), полученного согласно процедуре, описанной в WO 2004/09126, в DCE (10 мл) при 0°C добавляли по каплям 1-хлорэтилхлорформиат (2,45 мл, 22,68 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 70°C, и, поддерживая эту температуру, добавляли по каплям в течение 2 часов 1,8-бис(диметиламино)нафталин (4,87 г, 22,72 ммоль) в DCE (10 мл). После завершения реакции добавляли метанол (10 мл) и, поддерживая температуру, реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа, концентрировали в вакууме, и следующую реакцию проводили без дальнейшей очистки.
MC[M+1] = 209(M+1)
Стадия B: (4R)-1-BOC-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбонитрил
4
К раствору (4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбонитрила, полученного на стадии A, DMAP (1,8 г, 15,15 ммоль) и ТЕА (5.56 мл, 15.15 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли по каплям ди-трет-бутил бикарбонат (4,9 г, 22,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl и солевым раствором, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/6), получая целевое соединение (3,3 г, общее количество стадии A и B: 72%).
MC[M+H] = 309(M+1)
Стадия C: (3S,4R)-1-Boc-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновая кислота
4
К раствору (4R)-1-BOC-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбонитрила (3,3 г, 10,6 ммоль), полученного на стадии B, в этаноле (10 мл) добавляли 6н раствор NaOH (5 мл), и перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После завершения реакции растворитель удаляли, реакционную смесь разбавляли простым эфиром, органический раствор подкисляли 6н. HCl и промывали. Органический раствор промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (3,43 г, 99,0%).
MC[M+1] = 328(M+1)
Пример получения A9-9~11
Соединения в следующей таблице получали согласно процедуре, описанной в примере получения A9-8, используя промежуточные фенилпирролидин-3-карбонитрилы, полученные в примере получения A9-2~4.
<u>Таблица 3</u>
Пример получения
M+l
A9-9
4-C1
326
A9-10
4-Me
306
A9-11
4-F
310
Примеры, синтезированные в соответствии с процедурой схемы A, являются следующими.
Пример A1: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат
3
3
4
К (2S,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилату (1,07 г, 4,38 ммоль) и диметилциклогексанону (0,66 г, 5,25 ммоль) в DCE (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли по каплям NaBH(OAc) (1,39 г, 6,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали DCM (50 мл × 2) и EtOAc. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/2), получая целевое соединение (1,16 г, 75%).
MC[M+H] = 355(M+1)
Стадия B: 1-BOC-2-метил-(2S,4S)-4-[(4,4-диметил
гексил)(2,2-диметилпропаноил) амино]пирролидин-2-
циклокарбоксилат
3
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилата (1,01 г, 2,84 ммоль), полученного на стадии А, в DCE (5 мл) добавляли по каплям ТЕА (5 мл) и DMAP (0,34 г, 2,84 ммоль), и добавляли коммерчески доступный пивалоилхлорид (1,01 г, 8,52 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (1,02 г, 82%).
MC[M+H] = 439(M+1)
Стадия C: (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин
4
К раствору 1-ВОС-2-метил-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-карбоксилата (1,02 г, 2,32 ммоль), полученного на стадии B, в метаноле (7 мл) и воде (7 мл) добавляли LiOH (0,15 г, 6,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (0,93 г, 95%).
MC[M+H] = 425(M+1)
Стадия D: ВОС (2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
3
4
К раствору (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (0,93 г, 2,2 ммоль), полученного на стадии C, в DMF (10 ) добавляли по каплям DIPEA (0,95, 5,5 ммоль), затем соль диметиламин-HCl (0,21 г, 2,57 ммоль) и HBTU (0,83 г, 2,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой и 1н. HCl. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: EtOAc:Hex = 2/1), получая целевое соединение (0,92 г, 93%).
MC[M+H] = 452(M+1)
Стадия E: (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N, N-диметил-L-пролинамид
К раствору ВОС(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (0,92 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии D, в DCM (1 ) добавляли по каплям 4M HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (705 мг, 99,9%)
MC[M+H] = 352(M+1)
Стадия F: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль TFA
3
4
К раствору (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (0.70 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии E в DMF (5 мл) добавляли по каплям DIPEA (0,95 мл, 5,5 ммоль). Затем по каплям добавляли (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,57 г, 2,0 ммоль), полученную в примере получения A-9-1, затем HBTU (0,76 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO и водой. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (соль TFA, 1,04 г, 85%)
MC[M+H] = 617(M+1)
Стадия G: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
4
Соль TFA соединения, полученного на стадии F, подщелачивали 1н. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, обрабатывали 4M HCl/диоксан и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в вакууме без дальнейшей очистки, получая соль HCl.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,95 (c, 3H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример A2: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N,N-этилметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-boc-2-метил (2S,4S)-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}пирролидин2-карбоксилат
3
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилата (1,01 г, 2,84 ммоль), полученного на стадии А в примере A1, в DCE (5 мл) добавляли по каплям ТЕА (5 мл) и DMAP (0,34 г, 2,84 ммоль). Затем добавляли (S)-тетрагидрофуран-2-карбонилхлорид (1,14 г, 8,52 ммоль), полученный в примере получения A4-5. Реакционный раствор нагревали при 90°C и перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO, и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (1,05 г, 82%).
MC[M+H] = 453(M+1)
Стадия B: (4S)-1-BOC-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-L-пролин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера A1, используя 1-BOC-2-метил (2S,4S)-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}пирролидин2-карбоксилат (1,05 г, 2,32 ммоль), полученный на стадии А, (0,96 г, 95%).
MC[M+H] = 439(M+1)
Стадия C: ВОС-(2S,4S)-4-{(4,4-диметилциклогексил) [(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, используя (4S)-1-BOC-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-L-пролин (0,96 г, 2,2 ммоль), полученный на стадии B, и коммерчески доступный N-метилэтиламин (0,92 г, 93%).
MC[M+H] = 480(M+1)
Стадия D: (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
К раствору ВОС-(2S,4S)-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидина (0,92 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии C в DCM (1 мл) добавляли по каплям 4M HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (750 мг, 99,9%)
MC[M+H] = 380(M+1)
Стадия E: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметил
гексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N,N-этилметил-L-пролинамид Соль HCl
цикло
3
4
К раствору (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамида (0,76 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии D в DMF (5 мл) добавляли по каплям DIPEA (0,95 мл, 5,5 ммоль). Затем добавляли по каплям продукт из примера получения A9-2, (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,56 г, 2,0 ммоль), затем HBTU (0,76 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO и водой. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ, получая соль TFA соединения (1,09 г, 85%). Это соединение обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, получая целевое соединение.
MC[M+H] = 643(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,51 (д, 2H), 7,33 (д, 2H), 4,68 (т, 1H), 4,48 (т, 1H), 4,40-4,21 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 3H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,66-3,46 (м, 3H), 3,45-3,12 (м, 3H), 2,97 (д, 3H), 2,86-2,62 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,13-1,82 (м, 4H), 1,64-1,40 (м, 4H), 1,52 (c, 9H), 1,40-1,22 (м, 2H), 1,26 (т, 3H), 1,20-1,08 (м, 2H), 0,97 (c, 3H), 0,94 (с, 3H).
Пример A3: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N-этил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-Вос-(2S,4S)-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-2-[(этиламино)карбонил}пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, используя (4S)-1-BOC-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-L-пролин (0,96 г, 2,2 ммоль), полученный на стадии B примера A2, и коммерчески доступный этиламин (0,95 г, 93%).
MC[M+H] = 466(M+1)
Стадия B:
(4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-N-этил-L-пролинамид
К раствору 1-ВОС-(2S,4S)-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-2-[(этиламино)карбонил}пирролидина (0,95 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии в DCM (1 мл) добавляли по каплям 4M HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (730 мг, 99,9%)
MC[M+H] = 366(M+1)
Стадия C: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил)[(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N-этил-L-пролинамид Соль HCl
3
4
К раствору (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-N-этил-L-пролинамида (0,73 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии B, в DMF (5 мл) добавляли по каплям DIPEA (0,95 мл, 5,5 ммоль). Затем добавляли по каплям продукт из примера получения A9-2, (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,56 г, 2,0 ммоль), затем HBTU (0,76 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO и водой. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ, получая соль TFA соединения (1.06 г, 85%). Это соединение обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, получая целевое соединение.
MC[M+H] = 629(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,55 (д, 2H), 7,33 (д, 2H), 4,51-4,43 (м, 1H), 4,26 (т, 1H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,97-3,56 (м, 7H), 3,49-3,02 (м, 4H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,49-2,38 (м, 1H), 2,32-2,22 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 1H), 2,02-1,82 (м, 4H), 1,61-1,15 (м, 8H), 1,49 (c, 9H), 1,10 (т, 3H), 0,93 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример A4: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-boc-2-метил-(2S,4S)-4-{[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидин-2-
карбоксилат
3
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилата (1,01 г, 2,84 ммоль), полученного на стадии примера A1 в DCE (5 мл) добавляли по каплям ТЕА (5 мл) и DMAP (0,34 г, 2,84 ммоль). Затем добавляли продукт примера получения A4-1, 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионилхлорид (1,01 г, 5,68 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 48 часов. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме, к остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (0,88 г, 63%).
MC[M+H] = 497(M+1)
Стадия B: (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин
4
К раствору 1-BOC-2-метил-(2S,4S)-4-{[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидин-2-карбоксилата (1,02 г, 2,05 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли NaOH (246 мг, 6,15 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме, подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl, высушивали MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (0,85 г, 95%).
MC[M+H] = 441(M+1)
Стадия C: ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера А, с использованием A1 (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (0,85 г, 1,94 ммоль), полученного на стадии B, и коммерчески доступного N-метилэтиламина (0,86 г, 93%).
MC[M+H] = 482(M+1)
Стадия D: (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин (0,86 г, 1,8 ммоль), полученный на стадии C (0,68 г, 99,9%).
MC[M+H] = 382(M+1)
Стадия E: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
Соль HCl
Соль TFA соединения получали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, с использованием (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамида (0,68 г, 2,0 ммоль), полученного на стадии D (1 г, 89%). Это соединение обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, получая целевое соединение.
MC[M+H] = 645(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,62 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 4,68 (т, 1H), 4,36-4,19 (м, 1H), 3,96-3,79 (м, 3H), 3,77-3,52 (м, 4H), 3,43-3,08 (м, 6H), 2,94 (c, 3H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,67-1,36 (м, 14Н), 1,35-1,15 (м, 9H), 1,10 (т, 3H), 0,95 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример A5: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 2-метил-(2S,4S)-1-BOC-4-[(4',4'-дифторциклогексил)амино]пирролидинкарбоксилат
3
3
4
К раствору 4,4-Дифторциклогексанона, полученного в примере получения A2-3, и (2S,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилата (29 г, 120 ммоль), полученного в примере получения A1-1, в DCE добавляли NaBH(OAc) (37 г, 180 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор NaHCO, экстрагировали EtOAc, и органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая 2-метил-(2S,4S)-1-BOC-4-[(4'-фторциклогекс-3-ен-1-ил)амино]пирролидинкарбоксилат, посредством чего получая целевое соединение (23 г, 55%).
MC[M+H] = 363(M+1)
Стадия B: 1-ВОС 2-метил(2S,4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-карбоксилат
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B примера A1, используя 2-метил-(2S,4S)-1-BOC-4-[(4',4'-дифторциклогексил)амино]пирролидинкарбоксилат (1,03 г, 2,84 ммоль), полученный на стадии (1,02 г, 82%).
MC[M+H] = 447(M+1)
Стадия C: (4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера A1, используя 1-ВОС 2-метил (2S,4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-карбоксилат (1,02 г, 2,32 ммоль), полученный на стадии B (0,95 г, 95%).
MC[M+H] = 433(M+1)
Стадия D: ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, с использованием (4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (0.95 г, 2.2 ммоль), полученного на стадии C (0,93 г, 93%).
МС[M+H] = 460(M+1)
Стадия E: (4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин (0,93 г, 2,0 ммоль), полученный на стадии D (710 мг, 99,9%).
МС[M+H] = 360(M+1)
Стадия F: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F~G примера A1, используя (4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид (0,70 г, 2,0 ммоль), полученный на стадии E, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-дихлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (1,06 г, 85%).
МС[M+H] = 623(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,60 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 4,69 (т, 1H), 4,33-4,11 (м, 1H), 4,00-3,51 (м, 6H), 3,37-3,08 (м, 3H), 2,99 (д, 6H), 2,45-1,96 (м, 5H), 1,90-1,56 (м, 5H), 1,48 (c, 9H), 1,21 (c, 9H).
Пример A6: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(этиламино)карбонил]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, с использованием (4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (0,95 г, 2,2 ммоль), полученного на стадии C примера A5, и коммерчески доступного этиламина (0,93 г, 93%).
МС[M+H] = 460(M+1)
Стадия B: (4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(этиламино)карбонил]пирролидин (0,93 г, 2,0 ммоль), полученный на стадии (710 мг, 99,9%).
МС[M+H] = 360(M+1)
Стадия C: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F~G примера A1, используя (4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-L-пролинамид (0,70 г, 2,0 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-дихлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (1,06 г, 85%).
МС[M+H] = 623(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,56 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 4,26 (т, 1H), 4,04-3,57 (м, 6H), 3,57-3,40 (м, 1H), 3,40-3,05 (м, 3H), 2,70-2,50 (м, 1H), 2,43-2,15 (м, 3H), 1,95-1,22 (м, 8H), 1,49 (c, 9H), 1,22 (c, 9H), 1,11 (т, 3H).
Пример A7: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-метилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-ВОС 2-метил (2S,4S)-4-[(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин-2-карбоксилат
3
3
4
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилата (1,07 г, 4,38 ммоль), полученного в примере получения A1-1, и 4 метилциклогексанона в DCE (30 мл) добавляли по каплям при температуре окружающей среды NaBH(OAc) (1,39 г, 6,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов, добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и экстрагировали DCM (50 мл × 2) и EtOAc. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/2), выделяя цис- и транссоединения, посредством чего получали целевое соединение (0,84 г, 57%).
МС[M+H] = 341(M+1)
Стадия B: 1-ВОС 2-метил (2S,4S)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин-2-
карбоксилат
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B примера A1, используя 1-ВОС 2-метил (2S,4S)-4-[(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин-2-карбоксилат (0,84 г, 2,49 ммоль), полученный на стадии (0,92 г, 87%).
МС[M+H] = 425(M+1)
Стадия C: (4S)-1-BOC-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-L-пролин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера A1, используя 1-ВОС 2-метил (2S,4S)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин-2-карбоксилат (0,92 г, 2,16 ммоль), полученный на стадии B (0,84 г, 95%).
МС[M+H] = 411(M+1)
Стадия D: ВОС-(2S,4S)-2(аминокарбонил)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин
4
К раствору (4S)-1-BOC-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-L-пролина (0,83 г, 2,05 ммоль), полученного на стадии C, в THF добавляли по каплям ТЕА (0,32 мл, 2,27 ммоль). Затем медленно добавляли по каплям при 0°C этилхлорформиат (0,24 г, 2,27 ммоль), и реакционный раствор перемешивали в той же самой температуре в течение 1 часа. Медленно добавляли по каплям при 0°C 28% водный раствор аммиака (1 эквивалент), и перемешивали при той же самой температуре в течение дополнительного 1 часа. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 2/1), получая целевое соединение (0,62 г, 74%).
МС[M+H] = 410(M+1)
Стадия E: (4S)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС-(2S,4S)-2(аминокарбонил)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин (0,62 г, 1,53 ммоль), полученный на стадии D (0,45 г, 95%).
МС[M+H] = 310(M+1)
Стадия F: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-метилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]-L-пролинамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F~G примера A1, используя (4S)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]L-пролинамид (0,45 г, 1,45 ммоль), полученный на стадии E, и (3S,4R)-1-трет-метил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-6 (0,67 г, 88%).
МС[M+H] = 531(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,51 (д, 2H), 7,33 (д, 2H), 4,69 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,68-2,56 (м, 3H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 5H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,90 (д, 3H).
Пример A8: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин
3
3
4
К раствору 4,4-диметилциклогексанона (3,8 г, 30 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли коммерчески полученный (3S)-1-Boc-3-аминопирролидин (5,6 г, 30 ммоль) и добавляли NaBH(OAc) (12,7 г, 60 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор NaHCO и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 2/1), получая целевое соединение (8,4 г, 94,5%).
МС[M+H] = 297(M+1)
Стадия B: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
4
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидина (2 г, 6,7 ммоль), полученного на стадии А, в безводном THF добавляли ТЕА (2,03 г, 20,1 ммоль) и DMAP (818 мг, 6,7 ммоль). Затем добавляли продукт примера получения A4-1, 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионилхлорид (3,6 г, 20,1 ммоль), и раствор перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, и остаток разбавляли EtOAc, и промывали 1н. NaOH и 1н. HCl. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/3), получая (3S)-1-Boc-3-{[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидин (2,3 г, 78%). Это соединение растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли LiOH (187 мг, 7,8 ммоль) и воду (0,3 мл), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (1,95 г, 94,5%).
МС[M+H] = 397(M+1)
Стадия C: N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (484 мг, 1,22 ммоль), полученного на стадии B (500 мг, 99,9%).
Стадия D: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F~G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид (500 мг, 1,21 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (672 мг, 91,9%).
МС[M+H] = 560(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,55-7,48 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,95-3,20 (м, 12Н), 3,01-2,93 (м, 0,5Н), 2,75-2,68 (м, 0,5Н), 2,48-2,38 (м, 0,5Н), 2,18-2,08 (м, 0,5Н), 1,86-1,68 (м, 1H), 1,67-1,53 (м, 6H), 1,53-1,35 (м, 10Н), 1,32-1,14 (м, 8H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример A9: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидина (2 г, 6,7 ммоль), полученного на стадии примера A8 (2,4 г, 94,5%).
МС[M+H] = 381(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (460 мг, 1.22 ммоль), полученного на стадии (0,33 г, 97%).
МС[M+H] = 281(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F~G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид (300 мг, 1,06 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (510 мг, 90%).
МС[M+H] = 544(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,58-7,47 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 2H), 3,92-3,48 (м, 7H), 3,47-3,22 (м, 3H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,52-1,38 (м, 10Н), 1,32-1,20 (м, 10Н), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример A10: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилата (2,37 г, 6,7 ммоль), полученного на стадии А примера A1, в DCM (10 мл) добавляли ТЕА (1,36 г, 13,4 ммоль), при 0°C медленно добавляли по каплям метансульфонилхлорид (104 мг, 0,91 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали водой и EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/1), получая целевое соединение (2,08 г, 72%).
МС[M+H] = 433(M+1)
Стадия B: (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-L-пролин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера A1, используя (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат (500 мг, 1,19 ммоль), полученный на стадии A, (470 мг, 95%).
МС[M+H] = 419(M+1)
Стадия C: 1-ВОС-(2S,4S)-2-[(диметиламинокарбонил)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, с использованием (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-L-пролина (470 мг, 1,13 ммоль), полученного на стадии B (402 мг, 80%).
МС[M+H] = 446(M+1)
Стадия D: (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-ВОС-(2S,4S)-2-[(диметиламинокарбонил)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]пирролидин (402 мг, 0,90 ммоль), полученный на стадии C (310 мг, 97%).
МС[M+H] = 346(M+1)
Стадия E: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F~G примера A1, с использованием (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(метилсульфонил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (300 мг, 0.86 ммоль), полученного на стадии D (370 мг, 70%).
МС[M+H] = 611(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,85-7,76 (м, 1H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,85-6,79 (м, 1H), 4,66 (т, 1H), 4,21-4,00 (м, 2H), 4,00-3,80 (м, 2H), 3,71-3,52 (м, 2H), 3,48-3,29 (м, 2H), 3,08 (c, 3H), 2,99 (c, 3H), 2,86 (c, 3H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,99-1,78 (м, 2H), 1,57-1,18 (м, 8H), 1,48 (c, 9H), 0,91 (c, 6H).
Пример A11: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметилпропан-1-ол Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (210 мг, 0,53 ммоль), полученного на стадии B примера A8, в THF добавляли по каплям комплекс боран-метилсульфид (в THF, 2.0M, 0,4 мл, 0,8 ммоль), и перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли воду, экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: DCM/MeOH = 9/1), получая целевое соединение (140 мг, 75%).
МС[M+H] = 382(M+1)
Стадия B: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметилпропан-1-ол Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях E~G примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]пирролидина (140 мг, 0,36 ммоль), полученного на стадии (156 мг, 78%).
МС[M+H] = 546(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,55-7,48 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,95-3,15 (м, 11H), 2,85-2,78 (м, 1H), 2,58-2,38 (м, 2H), 2,28-2,08 (м, 2H), 1,85-1,53 (м, 7H), 1,53-1,35 (м, 10Н), 1,32-1,14 (м, 8H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример A12: (3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-изобутил-N-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-амин Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[изобутил(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин
Коммерчески полученный (3S)-1-Boc-3-аминопирролидин (5,6 г, 30 ммоль) вводили в реакцию согласно процедуре, описанной на стадии А примера A7, получая (3S)-1-Boc-3-цис-(4'-метилциклогексил)аминопирролидин. Затем целевое соединение получали из этого соединения и изобутилальдегида восстановительным аминированием, как описано на стадии А примера A1.
МС[M+H] = 339(M+1)
Стадия B: (3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N-изобутил-N-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-амин Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях E, F, G примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[изобутил(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидина (100 мг, 0,30 ммоль), полученного на стадии А (115 мг, 78%).
МС[M+H] = 502(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,59-7,48 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 2H), 3,91-3,47 (м, 7H), 3,47-3,22 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 2H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,52-1,38 (м, 11H), 1,28-1,18 (м, 7H), 0,95 (д, 3H).
Пример A13~172
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере A1~A7, A9, используя подходящие соединения из примера получения A1, A2, A4, A9 и коммерчески доступный амин.
Соль
Таблица 4
(A44) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,60-7,52 (м, 1H), 6,92-6,85 (м, 1H), 6,82-6,74 (м, 1H), 4,72 (т, 1H), 4,23-4,10 (м, 2H), 4,06-3,93 (м, 2H), 3,74-3,40 (м, 5H), 3,35-3,25 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,95 (c, 3H), 2,81-2,66 (м, 2H), 2,17-2,06 (м, 1H), 1,68-1,14 (м, 6H), 1,44 (c, 9H), 1,14-1,00 (м, 2H), 1,07 (дд, 6H), 0,95 (c, 3H), 0,92 (c, 3H)
(A50) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,61-7,54 (м, 1H), 6,92-6,86 (м, 1H), 6,81-6,75 (м, 1H), 4,71 (т, 1H), 4,25-4,07 (м, 2H), 4,04-3,93 (м, 2H), 3,84-3,71 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 2H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,35-3,25 (м, 1H), 3,11 (c, 6H), 2,81-2,70 (м, 1H), 2,01-1,90 (м, 1H), 1,60-1,39 (м, 5H), 1,44 (c, 9H), 1,28-1,13 (м, 4H), 1,21 (c, 9H), 0,97 (д, 3H)
(A52) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,40 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,26-3,11 (м, 3H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,32-1,15 (м, 7H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
(A53) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,40 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,26-3,11 (м, 3H), 2,99 (c, 3H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,32-1,15 (м, 7H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
(A54) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,98-3,93 (м, 1H), 3,95-3,81 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,26-3,11 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,34-1,15 (м, 10H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
(A55) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,97-3,81 (м, 6H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,35-2,20 (м, 2H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
(A60) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,14-8,00 (м, 1H), 7,03-6,91 (м, 1H), 6,83-6,72 (м, 1H), 5,94 (c, 1H), 4,89-4,66 (м, 5H), 4,30-4,12 (м, 2H), 4,12-3,99 (м, 1H), 3,99-3,88 (м, 1H), 3,74-3,47 (м, 4H), 3,42-3,26 (м, 2H), 3,00 (c, 3H), 2,95 (c, 3H), 2,76-2,52 (м, 1H), 2,24-2,09 (м, 1H), 1,57-1,34 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,34-1,16 (м, 4H), 0,93 (c, 3H), 0,90 (c, 3H)
A62) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,62 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 4,70 (т, 1H), 4,36-4,19 (м, 1H), 3,97-3,80 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 2H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,39-3,21 (м, 3H), 3,19-3,10 (м, 1H), 2,99 (c, 6H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,67-1,36 (м, 14H), 1,35-1,15 (м, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,92 (c, 3H)
(A63) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,08-8,02 (м, 1H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,78-6,73 (м, 1H), 4,68 (т, 1H), 4,48 (т, 1H), 4,40-4,21 (м, 1H), 4,04-3,81 (м, 5H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,66-3,46 (м, 3H), 3,22-3,12 (м, 1H), 2,97 (c, 6H), 2,86-2,62 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,13-1,82 (м, 4H), 1,64-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,39-1,22 (м, 2H), 1,20-1,08 (м, 2H), 0,97 (c, 3H), 0,94 (c, 3H)
(A67) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,69 (т, 1H), 4,38-4,19 (м, 2H), 4,03-3,80 (м, 2H), 3,76-3,50 (м, 4H), 3,43-3,08 (м, 6H), 2,94 (c, 3H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,11-1,97 (м, 1H), 1,67-1,36 (м, 14H), 1,35-1,15 (м, 9H), 1,10 (т, 3H), 0,95 (c, 3H), 0,92 (c, 3H)
(A68) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 8,13-8,03 (м, 1H), 7,62 (c, 1H), 7,40 (c, 1H), 6,99-6,92 (м, 1H), 6,78-6,71 (м, 1H), 6,43 (c, 1H), 4,75-4,67 (м, 1H), 4,31-4,18 (м, 2H), 4,11-4,01 (м, 1H), 3,96-3,89 (м, 1H), 3,78-3,66 (м, 1H), 3,66-3,48 (м, 4H), 3,42-3,24 (м, 4H), 2,93 (д, 3H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,88-1,06 (м, 8H), 1,48 (c, 9H), 1,20 (т, 3H), 0,91 (c, 3H), 0,90 (c, 3H)
(A72) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,64-7,56 (м, 2H), 7,35-7,29 (м, 2H), 4,70-4,61 (м, 1H), 4,32-4,16 (м, 1H), 3,97-3,50 (м, 7H), 3,41-3,14 (м, 5H), 2,93 (c, 3H), 2,76-2,56 (м, 1H), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,70-1,14 (м, 8H), 1,48 (c, 9H), 1,30-1,16 (м, 6H), 1,10 (т, 3H)
(A73) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 8,08-8,02 (м, 1H), 6,96-6,92 (м, 1H), 6,78-6,73 (м, 1H), 4,68 (т, 1H), 4,48 (т, 1H), 4,40-4,21 (м, 1H), 4,04-3,81 (м, 5H), 3,80-3,71 (м, 2H), 3,66-3,46 (м, 3H), 3,45-3,12 (м, 3H), 2,97 (д, 3H), 2,86-2,62 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,13-1,82 (м, 4H), 1,64-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,39-1,22 (м, 2H), 1,26 (т, 3H), 1,20-1,08 (м, 2H), 0,97 (c, 3H), 0,94 (c, 3H)
(A75) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,60 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 4,65 (т, 1H), 4,33-4,1 l (м, 1H), 4,00-3,51 (м, 5H), 3,37-3,08 (м, 6H), 2,95 (д, 3H), 2,45-1,96 (м, 5H), 1,90-1,56 (м, 5H), 1,48 (c, 9H), 1,21 (c, 9H), 1,10 (т, 3H)
(A83) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 4,60 (т, 1H), 4,38-4,25 (м, 1H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,92-3,78 (м, 1H), 3,72-3,27 (м, 8H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,96 (д, 3H), 2,85-2,68 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,62-1,11 (м, 11H), 1,43 (c, 9H), 1,39 (c, 3H), 1,33 (c, 3H), 0,90 (c, 3H), 0,87 (c, 3H)
(A90) (HCl соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,50 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 4,68 (т, 1H), 4,48 (т, 1H), 4,40-4,21 (м, 1H), 4,03-3,90 (м, 3H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,80-3,70 (м, 2H), 3,66-3,46 (м, 3H), 3,45-3,12 (м, 3H), 2,97 (д, 3H), 2,86-2,62 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 1H), 2,13-1,82 (м, 4H), 1,64-1,40 (м, 4H), 1,52 (c, 9H), 1,40-1,22 (м, 2H), 1,26 (т, 3H), 1,20-1,08 (м, 2H), 0,39-0,11 (м, 4H)
(A96) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,40 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 4,69 (т, 1H), 4,12-4,00 (м, 2H), 3,89-3,75 (м, 2H), 3,74-3,53 (м, 9H), 3,51-3,30 (м, 4H), 3,28-3,18(M, 1H), 2,72-2,63 (м, 1H), 2,07 (c, 3H), 1,60-1,38 (м, 15H), 1,32-1,21 (м, 3H), 0,92 (c, 3H), 0,90 (c, 3H)
(A97) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,40 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 4,66 (т, 1H), 4,51 (т, 1H), 4,26-4,13 (м, 1H), 4,09-3,96 (м, 1H), 3,96-3,65 (м, 5H), 3,65-3,21 (м, 7H), 2,94 (д, 3H), 2,88-2,27 (м, br, 2H), 2,19-1,82 (м, 4H), 1,62-1,39 (м, 4H), 1,44 (c, 9H), 1 ,35-1,12 (м, br, 2H), 1,23 (т, 3H), 1,12-1,06 (м, 2H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
(A98) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,37 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 4,34-4,21 (м, 1H), 4,02-3,86 (м, 2H), 3,85-3,12 (м, 11H), 2,95-2,83 (м, 1H), 2,53-2,40 (м, 1H), 2,31-2,19 (м, 1H), 1,60-1,14 (м, 8H), 1,44 (c, 9H), 1,21 (c, 6H), 1,11 (т, 3H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
(A99) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,66 (д, 2H), 7,39-7,22 (м, 6H), 7,06 (т, 1H), 4,34 (т, 1H), 3,93-3,84 (м, 2H), 3,84-3,75 (м, 2H), 3,74-3,35 (м, 4H), 3,32-3,23 (м, 1H), 3,04-2,96 (м, 1H), 2,56-2,46 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,68-1,17 (м, 8H), 1,40 (c, 9H), 1,25 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,93 (c, 3H)
(A158) (ТФУК соль)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,57-7,41 (м, 1H), 6,95-6,86 (м, 1H), 6,86-6,75 (м, 1H), 4,17-3,72 (м, 9H), 3,72-3,36 (м, 6H), 3,36-3,26 (м, 1H), 3,26-3,09 (м, 2H), 2,55-2,41 (м, 1H), 2,22-1,98 (м, 2H), 1,94-1,77 (м, 1H), 1,73-1,23 (м, 7H), 1,44 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,92 (c, 3H)
Пример A173~177
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере A10, используя подходящие соединения из примера получения A1, A2, A4, A9 и коммерчески доступный амин.
Таблица 5
Пример A177~188
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере A11, A12, используя подходящие соединения примера получения A1, A2, A4, A9 и коммерчески доступный амин.
Таблица 6
Схема B
Способ получения промежуточных соединений B1, и примеры, синтезируемые в соответствии с процедурой схемы B, являются следующими.
Пример B1: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (2S,4S)-1-Boc-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4-[диметилпропаноил(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, с использованием (4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (410 мг, 0,9 ммоль), полученного на стадии C примера A1, и гидроксиэтиламина (273 мг, 65%).
МС[M+H] = 468(M+1)
Стадия B: (2S,4S)-1-Boc-2-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-4-[диметилпропаноил(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин
3
4
Продукт стадии A, (2S,4S)-1-Boc-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4-[диметилпропаноил(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин, (410 мг, 0,58 ммоль) вместе с DMAP (70,7 мг, 0,58 ммоль) и DIPEA (0,39 мл, 2,32 ммоль) растворяли в толуоле (3 мл), и добавляли по каплям фосген (20% в толуоле, 0,31 мл, 0,87 ммоль). После того как реакционный раствор перемешивали при 30~40°C в течение 48 часов, раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой и 1н. HCl. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc), получая целевое соединение (160 мг, 62%).
МС[M+H] = 450(M+1)
Стадия C: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях E~G примера A1, с использованием (2S,4S)-1-Boc-2-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил)-4-[диметилпропаноил(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидина (100 мг, 0,2 ммоль), полученного на стадии B (95 мг, 82%).
МС[M+H] = 613(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,80-3,51 (м, 6H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 6H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
Пример B2: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: 1-BOC-2-метил (2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]пирролидин-2-карбоксилат
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B примера A1, используя (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат (1 г, 2,82 ммоль), полученный на стадии примера A1
МС[M+H] = 425(M+1)
Стадия B: (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]-L-пролин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера A1, используя 1-ВОС-2-метил (2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]пирролидин-2-карбоксилат (1,1 г, 2,62 ммоль), полученный на стадии (1,0 г, 93%).
МС[M+H] = 411(M+1)
Стадия C: ВОС-(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, с использованием (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]-L-пролина (1,0 г, 2,43 ммоль), полученного на стадии B (0,97 г, 92%).
МС[M+H] = 438(M+1)
Стадия D: ВОС(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонотионил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]пирролидин
4
К раствору ВОС-(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]пирролидин (615 мг, 1,41 ммоль), полученного на стадии C, в бензоле (3 мл) добавляли реактивы Лоусона (570 мг, 1,47 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/2), получая целевое соединение (409 мг, 64%).
МС[M+H] = 454(M+1)
Стадия E: N-{(3S,5S)-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонотионил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(изобутирил)амино]пирролидин (50 мг, 0,11 ммоль), полученный на стадии D (38 мг, 98%).
МС[M+H] = 354(M+1)
Стадия F: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-{(3S,5S)-5-[(диметиламино)карбонотионил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2-метилпропанамид (38 мг, 0,10 ммоль), полученный на стадии E, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (55 мг, 89%).
МС[M+H] = 617(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,55-7,50 (м, 1H), 6,92-6,85 (м, 1H), 6,82-6,75 (м, 1H), 5,02-4,95 (т, 1H), 4,20-4,08 (м, 1H), 4,08-3,90 (м, 2H), 3,68-3,26 (м, 5H), 3,46 (c, 3H), 3,31 (c, 3H), 3,15-2,88 (м, 3H), 2,79-2,68 (м, 1H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 1H), 1,52-1,38 (м, 4H), 1,44 (c, 9H), 1,38-1,25 (м, 2H), 1,10 (дд, 6H), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример B3: N-[(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: ВОС(2R,4S)-2-(аминокарбонотионил)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)аминопирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях A~C примера A1 и стадии D примера B2, используя (2R,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилат, полученный в примере получения A1-3 в качестве исходного материала (880 мг, 2 ммоль).
МС[M+H] = 440(M+1)
Стадия B: ВОС(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин
3
4
4
К раствору ВОС(2R,4S)-2-(аминокарбонотионил)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)аминопирролидина (880 мг, 2 ммоль), полученного на стадии А, в диметоксиэтане (10 мл) добавляли 50 вес.% хлорацетальдегида (0,38 мл, 3 ммоль) и NaHCO (504 мг, 6 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/1). Это соединение (510 мг, 1,24 ммоль) растворяли в пиридине (0.9 мл, 11,1 ммоль) и добавляли по каплям при 0°C TFAA (1,0 г, 4,96 ммоль). При той же самой температуре раствор перемешивали в течение 1,5 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 0,5н раствором HCl и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 2/1), получая целевое соединение (249 мг, 51,0%).
МС[M+H] = 464(M+1)
Стадия C: N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S,5R)-5-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин (80 мг, 0,17 ммоль), полученный на стадии B (60 мг, 98%).
МС[M+H] = 364(M+1)
Стадия D: N-[(3S,5R)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S,5R)-5-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]пропанамид (60 мг, 0,16 ммоль), полученный на стадии C (55 мг, 89%).
МС[M+H] = 629(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,04 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,94 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H)
Пример B4: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: ВОС(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(гидроксиметил)пирролидин
4
3
4
К раствору 1-BOC-2-метил-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-карбоксилата (1,18 г, 2,71 ммоль), полученного на стадии B примера A1, в THF (10 мл) добавляли LiBH (177 мг, 8,13 ммоль). Раствор перемешивали при 70°C в течение 2 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (0,88 г, 81%).
МС[M+H] = 411(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-N-[(3S,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(гидроксиметил)пирролидин (120 мг, 0,29 ммоль), полученный на стадии (89 мг, 98%).
МС[M+H] = 311(M+1)
Стадия C: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-N-[(3S, 5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид (60 мг, 0,28 ммоль), полученный на стадии B и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (144 мг, 90%).
МС[M+H] = 574(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,49-7,21 (м, 4H), 4,28-3,21 (м, 12Н), 3,17-3,04 (м, 1H), 2,46-2,29 (м, 1H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,72-1,04 (м, 8H), 1,45 (c, 9H), 1,21 (c, 9H), 0,93 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B5: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-метилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: ВОС-(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(гидроксиметил)пирролидин
Целевое соединение (1.11 г) получали согласно процедуре, описанной на стадии A~C примера A1 и стадии А примера B4, используя (2R,4S)-1-Boc-4-аминопирролидин-2-метилкарбоксилат, полученный в примере получения A1-3 в качестве исходного материала.
МС[M+H] = 411(M+1)
Стадия B: ВОС-(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера получения A1-1A, с использованием ВОС-(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(гидроксиметил)пирролидина (1,11 г, 2,71 ммоль), полученного на стадии (1,1 г, 85%).
МС[M+H] = 489(M+1)
Стадия C: ВОС-(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-метилпирролидин
4
3
4
К раствору ВОС-(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[(метилсульфонил)окси]метил}пирролидина (580 мг, 1,19 ммоль), полученного на стадии B, в THF (5 мл) добавляли по каплям при 70°C LiBH (77 мг, 3,57 ммоль). Раствор перемешивали при 70°C в течение 5 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/4), получая целевое соединение (258 мг, 53%).
МС[M+H] = 395(M+1)
Стадия D: N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S,5S)-5-метилпирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС-(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2метилпирролидин (50 мг, 0,12 ммоль), полученный на стадии C (36 мг, 98%).
МС[M+H] = 295(M+1)
Стадия E:
N-[(3S,
5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-метилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S,5S)-5-метилпирролидин-3-ил]пропанамид (36 мг, 0,12 ммоль), полученный на стадии D, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (144 мг, 90%).
МС[M+H] = 558(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,48-7,20 (м, 4H), 4,28-3,25 (м, 10Н), 3,17-3,04 (м, 1H), 2,46-2,29 (м, 1H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,72-1,04 (м, 8H), 1,45 (c, 9H), 1,27 (м, 3H), 1,21 (c, 9H), 0,93 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B6: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (2S,4S)-1-Boc-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-формилпирролидин
4
К раствору ВОС(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(гидроксиметил)пирролидина (602 мг, 1,47 ммоль), полученного на стадии А примера B4, в DCM (5 мл) при 70°C добавляли по каплям 15 вес.% реактива Десса-Мартина/DCM (2,2 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/4), получая целевое соединение (312 мг, 60%).
МС[M+H] = 423(M+1)
Стадия B: ВОС(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин
4
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-формилпирролидина (312 мг, 0,88 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле (5 мл) и ТЕА (0,64 мл, 4,4 ммоль) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (305 мг, 4,4 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/2), получая целевое соединение (208 мг, 67%).
МС[M+H] = 424(M+1)
Стадия C: N-(4,4-диметилциклогексил)-N-{(3S,5S)-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин-3-ил}-2,2-диметилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя ВОС(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин (200 мг, 0,47 ммоль), полученный на стадии B (150 мг, 98%).
МС[M+H] = 324(M+1)
Стадия D: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-N-{(3S,5S)-5-[(E)-(гидроксиимино)метил]пирролидин-3-ил}-2,2-диметилпропанамид (150 мг, 0,46 ммоль), полученный на стадии C (144 мг, 90%).
МС[M+H] = 589(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,06-8,01 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 3,82-3,69 (м, 3H), 3,69-3,44 (м, 3H), 3,19-3,10 (м, 2H), 3,08-2,98 (м, 1H), 2,88 (д, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,61-1,37 (м, 4H), 1,45 (c, 9H), 1,36-1,17 (м, 4H), 1,23 (c, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B7: N-[(3S,5S)-5-(аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: (2S,4S)-1-BOC-2-(аминометил)4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях C~E примера получения A1-1, с использованием ВОС(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(гидроксиметил)пирролидина (2 г, 4,87 ммоль), полученного на стадии примера B4
МС[M+H] = 410(M+1)
Стадия B: (2S,4S)-1-BOC-2-({[(бензоилокси)карбонил]амино}метил)4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-2-(аминометил)4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (410 мг, 1 ммоль), полученного на стадии А, в DCM (10 мл) при 0°C медленно добавляли по каплям бензоилхлорформиат (200 мг, 1,2 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали водой и EtOAc, и органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/1), получая целевое соединение (310 г, 72%).
МС[M+H] = 544(M+1)
Стадия C: ({(2S,4S)-4-[(4,4-диметил
гексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-ил}метил)бензоилкарбамат
цикло
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (2S,4S)-1-BOC-2-({[(бензоилокси)карбонил]амино}метил)4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (150 мг, 0,27 ммоль), полученного на стадии B (120 мг, 98%).
МС[M+H] = 444(M+1)
Стадия D: ({(2S,4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-ил}метил)бензоилкарбамат
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя ({(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-ил}метил)бензоилкарбамат (120 мг, 0,27 ммоль), полученный на стадии C (170 мг, 90%). Однако следующую стадию реакции проводили без дополнительной очистки, а на стадии E для очистки использовали ВЭЖХ.
МС[M+H] = 709(M+1)
Стадия E: N-[(3S,5S)-5-(аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера получения A1-1, используя ({(2S,4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-ил}метил)бензоилкарбамат (170 мг, 0,27 ммоль), полученный на стадии D, и очистку ВЭЖХ (108 мг, 70%).
МС[M+H] = 575(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,61-7,54 (м, 1H), 6,92-6,86 (м, 1H), 6,81-6,75 (м, 1H), 4,34-4,24 (м, 1H), 3,84-3,69 (м, 4H), 3,69-3,54 (м, 2H), 3,19-3,10 (м, 2H), 3,08-2,90 (м, 3H), 2,88 (д, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,61-1,37 (м, 4H), 1,45 (c, 9H), 1,36-1,17 (м, 4H), 1,23 (c, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B8: N-[(3S,5S)-5-[(ацетиламино)метил]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: (2S,4S)-1-BOC-2-[(ацетиламино)метил] 4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
3
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-2-(аминометил)4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (500 мг, 1,21 ммоль), полученного на стадии А примера B7, в DMF добавляли по каплям уксусную кислоту (80 мг, 1,3 ммоль), HBTU (490 мг, 1,28 ммоль) и DIPEA (0,56 мл, 3,22 ммоль) в указанном порядке. После того, как реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов, раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой и 1н. HCl. Органический раствор высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/2), получая целевое соединение (508 мг, 93%).
МС[M+H] = 452(M+1)
Стадия B:
N-{(3S,5S)-5-[(ацетиламино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (2S,4S)-1-BOC-2-[(ацетиламино)метил]4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (100 мг, 0,22 ммоль), полученного на стадии (75 мг, 98%).
МС[M+H] = 352(M+1)
Стадия C: N-[(3S,5S)-5-[(ацетиламино)метил]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-{(3S,5S)-5-[(ацетиламино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид (75 мг, 0.21 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (113 мг, 89%).
МС[M+H] = 615(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,41 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 4,34-4,24 (м, 2H), 3,82-3,69 (м, 3H), 3,69-3,54 (м, 2H), 3,42-3,27 (м, 2H), 3,19-3,10 (м, 2H), 3,08-2,98 (м, 1H), 2,88 (д, 1H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,13-2,03 (м, 1H), 2,08 (c, 3H), 1,61-1,37 (м, 4H), 1,45 (c, 9H), 1,36-1,17 (м, 4H), 1,23 (c, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B9: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)метил]пирролидин-3-ил}-]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (2S,4S)-1-Boc-2-[(диметиламино)метил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии примера A1, используя (2S,4S)-1-BOC-2-(аминометил) 4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин (440 мг, 1 ммоль), полученный на стадии примера B7, и формальдегид восстановительным аминированием (300 мг, 70%).
МС[M+H] = 438(M+1)
Стадия B: N-{(3S,5S)-5-[(диметиламино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (2S,4S)-1-Boc-2-[(диметиламино)метил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (100 мг, 0,22 ммоль), полученного на стадии (75 мг, 98%).
МС[M+H] = 338(M+1)
Стадия C: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)метил]пирролидин-3-ил}-]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-{(3S,5S)-5-[(диметиламино)метил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид (75 мг, 0,21 ммоль), полученный на стадии B (113 мг, 89%).
МС[M+H] = 603(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,05-7,90 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,67-4,48 (м, 1H), 3,84-3,69 (м, 4H), 3,69-3,54 (м, 2H), 3,19-3,10 (м, 2H), 3,08-2,97 (м, 1H), 2,88-2,58 (м, 3H), 2,34-2,27 (м, 1H), 2,25 (c, 3H), 2,23 (c, 3H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,61-1,37 (м, 4H), 1,45 (c, 9H), 1,36-1,17 (м, 4H), 1,23 (c, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B10: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-цианопирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-Вос(2S,4S)-2-циано-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин
4
К раствору ВОС-(2S,4S)-2(аминокарбонил)-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидина (576 мг, 1,41 ммоль), полученного на стадии D примера A7, в DCM (5 мл) добавляли по каплям TFAA (0,2 мл, 1,41 ммоль), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором. Органический раствор высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 1/2), получая целевое соединение (514 мг, 93%).
МС[M+H] = 392(M+1)
Стадия B: N-[(3S,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)
пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-ВОС(2S,4S)-2-циано-4-[(2,2-диметилпропаноил)(цис-4-метилциклогексил)амино]пирролидин (50 мг, 0,13 ммоль), полученный на стадии (37 мг, 98%).
МС[M+H] = 292(M+1)
Стадия C: N-[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-цианопирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-[(3S,5S)-5-цианопирролидин-3-ил]-2,2-диметил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид (37 мг, 0,12 ммоль), полученный на стадии B (58 мг, 89%).
МС[M+H] = 557(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,76 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,28-2,10 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 5H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,86 (д, 3H).
Пример B11: N-[(3S, 5R)-5-ацетил-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии A~C примера A1, используя пример получения A1-3 в качестве исходного материала.
Стадия B: ВОС(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[метокси(метил)амино]карбонил}пирролидин
3
4
К раствору (4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (1,08 г, 2,57 ммоль), полученного на стадии в DMF (10 мл) добавляли по каплям DIPEA (1,15 мл, 6,70 ммоль), и добавляли по каплям N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (292 мг, 3 ммоль) и HBTU (1,1 г, 3 ммоль) в указанном порядке. После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1 ч, раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой и 1н. HCl. Органический раствор высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: EtOAc:Hex = 3/1), получая целевое соединение (600 мг, 50%).
МС[M+H] = 468(M+1)
Стадия C: 1-ВОС(2R,4S)-2-ацетил-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
4
К раствору ВОС(2R,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[метокси(метил)амино]карбонил}пирролидина (670 мг, 1.44 ммоль), полученного на стадии B, в THF (5 мл) добавляли раствор 3М метилмагнийбромида в простом эфире (1,2 мл, 3,66 ммоль), и раствор перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический раствор высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc:Hex = 3/1), получая целевое соединение (280 мг, 46%).
МС[M+H] = 423(M+1)
Стадия D: N-[(3S,5R)-5-ацетилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-ВОС-(2R,4S)-2-ацетил-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин (200 мг, 0,47 ммоль), полученный на стадии C (149 мг, 98%).
МС[M+H] = 323(M+1)
Стадия E: N-[(3S,5R)-5-ацетил-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-[(3S,5R)-5-ацетилпирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид (149 мг, 0,46 ммоль), полученный на стадии D, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (230 мг, 89%).
МС[M+H] = 587(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,44-7,37 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 2H), 4,80-4,74 (м, 1H), 4,01-3,26 (м, 10Н), 2,81-2,71 (м, 1H), 2,64 (т, 1H), 2,11 (c, 3H), 1,70-1,13 (м, 8H), 1,45 (c, 9H), 1,20 (c, 9H), 0,93 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример B12: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1-гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: 1-Вос-(4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(1-гидроксиметил)пирролидин
4
4
К раствору 1-ВОС-(2R,4S)-2-ацетил-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (270 мг, 0,66 ммоль), полученного на стадии C примера B11, в метаноле (5 мл) добавляли NaBH (49,9 мг, 1,32 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, концентрировали в вакууме и экстрагировалис EtOAC. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (225 мг, 80%).
МС[M+H] = 425(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-N-[(3S)-5-(1-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-Вос-(4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-(1-гидроксиметил)пирролидин (100 мг, 0,23 ммоль), полученный на стадии (75 мг, 98%).
МС[M+H] = 325(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-(1-гидроксиметил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-N-[(3S)-5-(1-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2,2-диметилпропанамид (75 мг, 0,22 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (113 мг, 88%).
МС[M+H] = 588(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,49-7,21 (м, 4H), 4,30-3,24 (м, 11H), 3,17-3,04 (м, 1H), 2,46-2,29 (м, 1H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,72-1,04 (м, 8H), 1,45 (c, 9H), 1,21 (c, 9H), 1,18 (д, 3H), 0,93 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B13: (4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-N-(2-аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-L-пролинамид Соль TFA
TFA
Стадия A: 1-ВОС(2S,4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-{[(2-{[(бензоилокси)карбонил]амино}этил)амино]карбонил}пирролидин
(2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат (1,77 г, 5 ммоль), полученный на стадии примера, A1 и ацетилхлорид вводили в реакцию согласно процедуре, описанной на стадиях B~C примера A1, и затем вводили в реакцию согласно процедуре, описанной на стадии D примера A1, используя CBZ-этиламин, получая целевое соединение (1,5 г, 55%).
МС[M+H] = 559(M+1)
Стадия B: (4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-N-(2-{[(бензоилокси)карбонил]амино}этил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях E~F примера A1, используя 1-ВОС(2S,4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-{[(2-{[(бензоилокси)карбонил]амино}этил)амино]карбонил}пирролидин (560 мг, 1 ммоль), полученный на стадии (0,56 г, 78%).
МС[M+H] = 724(M+1)
Стадия C: 4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-N-(2-аминоэтил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-L-пролинамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера получения A1-1, используя (4S)-4-[ацетил(4,4-диметилциклогексил)амино]-N-(2-{[(бензоилокси)карбонил]амино}этил)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-L-пролинамид (100 мг, 0,13 ммоль), полученный на стадии B и очистке через ВЭЖХ (65 мг, 80%).
МС[M+H] = 590(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,71-7,61 (м, 1H), 6,99-6,79 (м, 2H), 4,67-4,48 (м, 1H), 4,22-3,94 (м, 2H), 3,94-3,84 (м, 1H), 3,83-3,00 (м, 11H), 2,59-2,29 (м, 2H), 1,99 (д, 3H), 1,69-1,17 (м, 8H), 1,43 (c, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример B14: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]метил-L-пролинат Соль HCl
HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E~G примера A1, используя 1-BOC-2-метил-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-2-карбоксилат (200 мг, 0.45 ммоль), полученный на стадии B примера A1 (230 мг, 87%).
МС[M+H] = 602(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,57 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 4,45 (т, 1H), 4,05-3,94 (м, 1H), 3,89-3,54 (м, 6H), 3,72 (c, 3H), 3,39-3,21 (м, 2H), 3,04-2,95 (м, 1H), 2,74-2,62 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,54-1,35 (м, 4H), 1,48 (c, 9H), 1,27-1,12 (м, 4H), 1,19 (c, 9H), 0,93 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B15: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин Соль
TFA
TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии C примера A1, используя (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-метил-L-пролинат соль TFA, полученную в примере B14 (230 мг, 82%).
МС[M+H] = 588(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,38 (д, 2H), 7,30 (д, 2H), 4,37 (т, 1H), 4,10-3,56 (м, 8H), 3,36-3,18 (м, 2H), 2,51-2,42 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 1,61-1,37 (м, 5H), 1,50 (c, 9H), 1,32-1,08 (м, 3H), 1,22 (c, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,90 (c, 3H).
Пример B16~41
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере B1~15, используя промежуточные соединения, которые получали в серии примеров А реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 7
Схема C
Пример C1: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид Соль TFA
TFA
Стадия A: (3S)-1-Вос[(2-циано-2-метилпропаноил)(4,4-7диметилциклогексил)амино]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B примера A1, используя (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин (1.5 г, 5 ммоль), полученный на стадии примера A8, и 2-циано-2-метилпропаноилхлорид (2 г, 15 ммоль), полученный в примере получения A4-3 (1,5 г, 76,6%).
МС[M+H] = 392(M+1)
Стадия B: (3S)-1-Boc-3-[(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Вос[(2-циано-2-метилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидина (900 мг, 2,3 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле (10 мл) добавляли 10н. NaOH (5 мл), и раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстрагированный органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 3/1), получая целевое соединение (828 мг, 88%).
МС[M+H] = 410(M+1)
Стадия C: N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]малонамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидина (192 мг, 0,47 ммоль), полученного на стадии B (142 мг, 98%).
МС[M+H] = 310(M+1)
Стадия D: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]малонамид (142 мг, 0,46 ммоль), полученный на стадии C, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (234 мг, 89%).
МС[M+H] = 573(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,29-7,25 (м, 4H), 4,58-4,50 (м, 1H), 4,34-4,26 (м, 1H), 4,20-4,14 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,69-3,60 (м, 1H), 3,55-3,40 (м, 2H), 3,40-3,32 (м, 1H), 3,19-3,10 (м, 2H), 2,96-2,87 (м, 1H), 2,28-2,17 (м, 1H), 1,87-1,78 (м, 1H), 1,72-1,56 (м, 2H), 1,53-1,38 (м, 3H), 1,43 (c, 9H), 1,40 (c, 3H), 1,36-1,21 (м, 3H), 1,30 (c, 3H), 0,89 (c, 3H), 0,87 (c, 3H).
Пример C2: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-метокси-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-{[3-(метокси)-2,2-диметилпропаноил] (4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (800 мг, 2,02 ммоль), полученного на стадии B примера A8, в THF добавляли при 0°C NaH (73 мг, 3,03 ммоль) и иодометан (430 мг, 3,03 ммоль), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме, экстрагировали 1н. HCl и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/2), получая целевое соединение (784 мг, 94,6%).
МС[M+H] = 411(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-3-метокси-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-{[3-(метокси)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидина (193 мг, 0,47 ммоль), полученного на стадии А (141 мг, 98%).
МС[M+H] = 311(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-метокси-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-3-метокси-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид (141 мг, 0,46 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (232 мг, 89%).
МС[M+H] = 574(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,37-7,33 (д, 2H), 7,31-7,25 (д, 2H), 3,91-3,81 (м, 2H), 3,80-3,65 (м, 4H), 3,64-3,55 (м, 2H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,44-3,26 (м, 3H), 3,29 (c, 3H), 3,24-3,17 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 0,3Н), 2,94-2,88 (м, 0,7Н), 2,42-2,32 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 1H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,49-1,32 (м, 12Н), 1,30-1,15 (м, 9H), 0,95-0,85 (м, 6H).
Пример C3: (3E)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-(гидроксиимино)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметил
гексил)(2,2-диметил-3-оксопропаноил)амино]пирролидин
цикло
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (1,05 г, 2,7 ммоль), полученного на стадии B примера A8, в DCM добавляли периодинан Десса-Мартина (1,35 г, 3,17 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и EtOAc и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме при температуре окружающей среды и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/3), получая целевое соединение (960 мг, 90%).
МС[M+H] = 395(M+1)
Стадия B: 1-Вос-(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксопропаноил)амино]пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксопропаноил)амино]пирролидина (250 мг, 0,63 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле (5 мл) добавляли гидроксиаммонийхлорид (49 мг, 1,27 ммоль) и ТЕА (127 мг, 1,26 ммоль), и раствор перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/2), получая целевое соединение (206 мг, 80%).
МС[M+H] = 410(M+1)
Стадия C: (3E)-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-(гидроксиимино)-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-Вос-(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксопропаноил)амино]пирролидин (192 мг, 0,47 ммоль), полученный на стадии B (142 мг, 98%).
МС[M+H] = 310(M+1)
Стадия D: (3E)-N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-(гидроксиимино)-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя (3E)-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-(гидроксиимино)-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид (142 мг, 0,46 ммоль), полученный на стадии C, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (234 мг, 89%).
МС[M+H] = 573(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,45-7,39 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 2H), 6,72 (c, 1H), 4,12-3,52 (м, 7H), 3,40-3,19 (м, 3H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,55-1,41 (м, 10Н), 1,35-1,22 (м, 7H), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример C4: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилбутанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилбутаноил)амино]пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксопропаноил)амино]пирролидина (250 мг, 0.63 ммоль), полученного на стадии примера C3 в THF, при 0°C медленно добавляли по каплям метилмагнийбромид (в простом диэтиловом эфире, 3,0M, 0,25 мл, 0,76 ммоль), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции к раствору при 0°C добавляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/2), получая целевое соединение (238 мг, 92%).
МС[M+H] = 425(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бутанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилбутаноил)амино]пирролидина (100 мг, 0,23 ммоль), полученного на стадии (73 мг, 98%).
МС[M+H] = 325(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилбутанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бутанамид (73 мг, 0,23 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (232 мг, 89%).
МС[M+H] = 574(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,58-7,48 (м, 2H), 7,37-7,29 (м, 2H), 3,92-3,48 (м, 7H), 3,47-3,22 (м, 4H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,80-1,55 (м, 8H), 1,52-1,38 (м, 10Н), 1,32-1,20 (м, 10Н), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример C5: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-3-оксобутанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксобутаноил)амино]пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилбутаноил)амино]пирролидина (150 мг, 0,36 ммоль), полученного на стадии примера C4, в DCM добавляли периодинан Десса-Мартина (230 мг, 0,54 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, добавляли водный раствор тиосульфата натрия и EtOAc и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме при температуре окружающей среды и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/3), получая целевое соединение (132 мг, 90%).
МС[M+H] = 409(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-3-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бутанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксобутаноил)амино]пирролидина (50 мг, 0,12 ммоль), полученного на стадии (36 мг, 98%).
МС[M+H] = 309(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-3-оксобутанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметил-3-оксо-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бутанамид (50 мг, 0,11 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (56 мг, 89%).
МС[M+H] = 572(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,60-7,51 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 2H), 3,95-3,48 (м, 7H), 3,47-3,22 (м, 3H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 2,11 (c, 3H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,50-1,37 (м, 10Н), 1,35-1,25 (м, 7H), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример C6: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2,3-триметилбутанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2,3-триметилбутаноил)амино]пирролидин
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксобутаноил)амино]пирролидина (100 мг, 0,25 ммоль), полученного на стадии примера C5, в THF при 0°C медленно добавляли по каплям метилмагнийбромид (в простом диэтиловом эфире, 3,0M, 0,1 мл, 0,3 ммоль), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции к раствору при 0°C добавляли 1н. HCl, и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/3), получая целевое соединение (97 мг, 92%).
МС[M+H] = 425(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2,3-триметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бутанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2,3-триметилбутаноил)амино]пирролидина (80 мг, 0,19 ммоль), полученного на стадии (60.5 мг, 98%).
МС[M+H] = 325(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2,3-триметилбутанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2,3-триметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бутанамид (62 мг, 0,19 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (99 мг, 89%).
МС[M+H] = 588(M+1)
3
1H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,60-7,49 (м, 2H), 7,39-7,30 (м, 2H), 3,93-3,48 (м, 7H), 3,47-3,21 (м, 3H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,80-1,55 (м, 8H), 1,52-1,38 (м, 10Н), 1,34-1,21 (м, 13Н), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример C7: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-фтор-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-фтор-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин
4
4
К раствору (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (300 мг, 0,76 ммоль), полученного на стадии B примера A8, в DCM добавляли ТЕА (192 мг, 1,9 ммоль), медленно добавляли по каплям при 0°C метансульфонилхлорид (104 мг, 0,91 ммоль), и раствор нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме и промывали водой и EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/2), получая (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил){2,2-диметил-3-[(метилсульфонил)окси]пропаноил}амино]пирролидин (250 мг, 75%). К раствору этого соединения (200 мг, 0,42 ммоль) в THF добавляли по каплям TBAF (в THF, 1,0M 0,5 мл, 0,5 ммоль), и раствор перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме и экстрагировали 1н. HCl и EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (147 мг, 89%).
МС[M+H] = 399(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-3-фтор-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-фтор-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидина (147 мг, 0,37 ммоль), полученного на стадии (108 мг, 98%).
МС[M+H] = 299(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-фтор-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-3-фтор-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид (100 мг, 0,47 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (230 мг, 89%).
МС[M+H] = 562(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,58-7,47 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 2H), 4,39-4,28 (м, 2H), 3,92-3,48 (м, 7H), 3,47-3,22 (м, 3H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,52-1,38 (м, 10Н), 1,35-1,23 (м, 7H), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример C8: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3,3-дифтор-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
HCl
Стадия A: (3S)-1-Вос[(3,3-дифтор-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин
4
К (3S)-1-Boc-3-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметил-3-оксопропаноил)амино]пирролидину (1 г, 2,53 ммоль), полученному на стадии примера C3, добавляли DCM (20 мл), охлаждали до -78°C и медленно добавляли по каплям DAST (0,67 мл, 5,06 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме и экстрагировали водой и EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/1), получая целевое соединение (630 мг, 60%).
МС[M+H] = 417(M+1)
Стадия B: N-(4,4-диметилциклогексил)-3,3-дифтор-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (3S)-1-Вос [(3,3-дифтор-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидина (100 мг, 0,24 ммоль), полученного на стадии (73 мг, 98%).
МС[M+H] = 317(M+1)
Стадия C: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3,3-дифтор-2,2-диметилпропанамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя N-(4,4-диметилциклогексил)-3,3-дифтор-2,2-диметил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]пропанамид (73 мг, 0,23 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (118 мг, 89%).
МС[M+H] = 580(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,59-7,49 (м, 2H), 7,38-7,31 (м, 2H), 5,59 (c, 1H), 3,92-3,48 (м, 7H), 3,47-3,22 (м, 3H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,53-2,33 (м, 1H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,52-1,38 (м, 10Н), 1,34-1,23 (м, 7H), 0,94 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример C9: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид Соль TFA
TFA
Стадия A: 2-метил-(2S,4S)-1-BOC-4-{[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропаноил](4,4-дифторциклогексил)амино}пирролидинкарбоксилат
3
4
К раствору 2-метил-(2S,4S)-1-BOC-4-[(4',4'-дифторциклогексил)амино]пирролидинкарбоксилата (1,01 г, 2,84 ммоль), полученного на стадии А примера A5, в DCE (5 мл) добавляли по каплям ТЕА (5 мл) и DMAP (0.34 г, 2,84 ммоль), и добавляли 2,2-диметил-3-ацетилоксипропионилхлорид (1,01 г, 5,68 ммоль), полученный в примере получения A4-1. Реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 48 часов. После завершения реакции растворитель удаляли в вакууме, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO, и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (0,89 г, 62,9%).
МС[M+H] = 505(M+1)
Стадия B: (4S)-1-BOC-4-(4,4-дифторциклогексил)амино(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролин
4
К раствору 2-метил-(2S,4S)-1-BOC-4-{[3-(ацетилокси)-2,2-диметилпропаноил](4,4-дифторциклогексил)амино}пирролидинкарбоксилата (0,89 г, 1,78 ммоль), полученного на стадии А, в 1н NaOH (5 мл) и воде (5 мл), и перемешивали до завершения реакции. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали 1н. HCl, высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (1,1 г, 90%).
МС[M+H] = 449(M+1)
Стадия C: (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(диметилэтиламино)карбонил]пирролидин
3
4
К раствору (4S)-1-BOC-4-(4,4-дифторциклогексил)амино(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-L-пролина (1,1 г, 2,6 ммоль), полученного на стадии B, в DMF (5 мл) добавляли по каплям DIPEA (0,08 мл, 0,5 ммоль), и добавляли по каплям 2M раствор диметиламин-THF (1,8 мл, 3,6 ммоль), HOBT (0,5 г, 3,6 ммоль) и EDC (0,7 г, 3,6 ммоль) в указанном порядке. После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 12 ч, раствор концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой и 1н. HCl. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: EtOAc:Hex = 1/2), получая целевое соединение (1,1 г, 93%).
МС[M+H] = 490(M+1)
Стадия D: (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(диметилэтиламино)карбонил]пирролидин
4
К раствору (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидина (1,1 г, 2,3 ммоль), полученного на стадии C, в THF при 0°C добавляли NaH (83 мг, 3,45 ммоль) и иодометан (490 мг, 3,45 ммоль), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и экстрагировали 1н. HCl и EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 1/2), получая целевое соединение (1,06 мг, 94,6%).
МС[M+H] = 504(M+1
Стадия E: (4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, с использованием (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-[(диметилэтиламино)карбонил]пирролидина (100 мг, 0,20 ммоль), полученного на стадии D (79 мг, 98%).
МС[M+H] = 404(M+1)
Стадия F: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя (4S)-4-[(4,4-дифторциклогексил)(3-метокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид (79 мг, 0,19 ммоль), полученный на стадии E, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (112 мг, 89%).
МС[M+H] = 667(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,38 (д, 2H), 7,31 (д, 2H), 4,65-4,59 (м, 1H), 4,22-4,02 (ушир.м, 1H), 4,00-3,93 (м, 1H), 3,86-3,74 (м, 2H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,56-3,19 (м, 9H), 2,96 (д, 3H), 2,86-2,63 (ушир.м, 1H), 2,33-2,21 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 2,10-1,96 (м, 1H), 1,86-1,14 (м, 8H), 1,44 (c, 9H), 1,22 (м, 6H), 1,11 (т, 3H).
Пример C10: (4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-Вос-(2S,4S)-4-[(2-циано-2-метилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B~D примера A1, используя (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат (1,46 г, 4,14 ммоль), полученный на стадии примера A1, и 2-циано-2-метилпропаноилхлорид, полученный в примере получения A4-3, как исходные материалы (1,07 г, 56%).
МС[M+H] = 463(M+1)
Стадия B: 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин
К раствору 1-Вос-(2S,4S)-4-[(2-циано-2-метилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидина (1,07 г, 2,31 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле добавляли Pd/C (9 мг) и проводили водородную реакцию при температуре окружающей среды в течение 10 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (0,84 г, 78%).
МС[M+H] = 467(M+1)
Стадия C: 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-{[(бензоилокси)карбонил]амино}-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера B7, используя 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин (200 мг, 0,43 ммоль), полученный на стадии (201 мг, 80%).
МС[M+H] = 601(M+1)
Стадия D: (4S)-4-[(3-{[(бензоилокси)карбонил]амино}-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-{[(бензоилокси)карбонил]амино}-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин (200 мг, 0,33 ммоль), полученный на стадии C (162 мг, 98%).
МС[M+H] = 501(M+1)
Стадия E: (4S)-4-[(3-{[(бензоилокси)карбонил]амино}-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N,N-диметил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, с использованием (4S)-4-[(3-{[(бензоилокси)карбонил]амино}-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (162 мг, 0,32 ммоль), полученного на стадии D (217 мг, 89%). Следующую стадию реакции проводили без дальнейшей очистки, а на стадии F для очистки использовалась ВЭЖХ.
МС[M+H] = 766(M+1)
Стадия F: (4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера получения A1-1, используя (4S)-4-[(3-{[(бензоилокси)карбонил]амино}-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-N,N-диметил-L-пролинамид (217 мг, 0,28 ммоль), полученный на стадии E, и очистку ВЭЖХ (160 мг, 91%).
МС[M+H] = 632(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,04 (м, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,95 (c, 3H), 2,92-2,70 (м, 3H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,27 (c, 6H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример C11: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-Вос (2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии примера A1, используя 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-амино-2,2-диметилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин (142 мг, 0,3 ммоль), полученный на стадии B примера C10, и формальдегид (105 мг, 71%).
МС[M+H] = 495(M+1)
Стадия B: (4S)-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-N,N-диметил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-Вос (2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}пирролидин (105 мг, 0,21 ммоль), полученный на стадии (82 мг, 98%).
МС[M+H] = 395(M+1)
Стадия C: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F, G примера A1, используя (4S)-4-{[3-(диметиламино)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-N,N-диметил-L-пролинамид (82 мг, 0,18 ммоль), полученный на стадии B, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (105 мг, 89%).
МС[M+H] = 658(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,50 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,95 (c, 3H), 2,88-2,55 (м, 3H), 2,30-2,01 (м, 7H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,27 (c, 6H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример C12: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид Соль TFA
TFA
Стадия A: 1-Вос-(2S,4S)-4-[(2-циано-2-метилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии B~D примера A1, используя (2S,4S)-1-BOC-4-[(4,4-диметилциклогексил)амино]пирролидин-2-метилкарбоксилат (1,77 г, 5 ммоль), полученный на стадии примера A1, и 2-циано-2-метилпропаноилхлорид, полученный в примере получения A4-3, как исходные материалы (1,3 г, 56%).
МС[M+H] = 463(M+1)
Стадия B: 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин
4
К раствору 1-Вос-(2S,4S)-4-[(2-циано-2-метилпропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидина (1,06 г, 2,3 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле (10 мл) добавляли 10н. NaOH (5 мл) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстрагированный органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент: EtOAc/Hex = 3/1), получая целевое соединение (970 мг, 88%).
МС[M+H] = 481(M+1)
Стадия C:
N-{(3S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, используя 1-Вос-(2S,4S)-4-[(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропаноил)(4,4-диметилциклогексил)амино]-2-[(диметиламино)карбонил]пирролидин (226 мг, 0,47 ммоль), полученный на стадии B (166 мг, 98%).
МС[M+H] = 381(M+1)
Стадия D: N-{(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-[(диметиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя N-{(3S,5S)-5-[(диметиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}-N-(4,4-диметилциклогексил)-2,2-диметилмалонамид (166 мг, 0,53 ммоль), полученный на стадии C, и (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-2 (273 мг, 89%).
МС[M+H] = 644(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,36 (д, 2H), 7,29 (д, 2H), 4,60 (т, 1H), 4,38-4,25 (м, 1H), 4,25-4,14 (м, 1H), 3,92-3,78 (м, 1H), 3,72-3,27 (м, 6H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,98 (д, 3H), 2,94 (д, 3H), 2,85-2,68 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,62-1,11 (м, 8H), 1,43 (c, 9H), 1,39 (c, 3H), 1,33 (c, 3H), 0,90 (c, 3H), 0,87 (c, 3H).
Пример C13: S-(3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметил-3-оксопропил)этантиоат Соль HCl
HCl
Стадия A: 1-Вос-(2S,4S)-4-{[3-(ацетилтио)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин
4
Продукт стадии C примера A4, ВОС-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин (1 г, 2,1 ммоль), вводили в реакцию согласно процедуре, описанной на стадии C примера получения A1-1, получая 1-Вос-(2S,4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил){2,2-диметил-3-[(метилсульфонил)окси]пропаноил}амино]-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин (0,72 г, 61%). Это соединение (200 мг, 0,36 ммоль) и тиоацетат калия (411 мг, 3,6 ммоль) растворяли в метаноле (3,6 мл), и раствор перемешивали в течение 8 часов. После завершения реакции раствор концентрировали в вакууме и экстрагировали EtOAc. Органические экстракты промывали водой, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (0,14 г, 76%).
МС[M+H] = 540(M+1)
Стадия B: S-(3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметил-3-оксопропил)этантиоат Соль HCl
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии E~G примера A1, используя 1-Вос-(2S,4S)-4-{[3-(ацетилтио)-2,2-диметилпропаноил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин (100 мг, 0,19 ммоль), полученный на стадии (60 мг, 44%).
МС[M+H] = 705(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,03 (м, 1H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,40 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,26-3,10 (м, 3H), 2,99 (c, 3H), 2,82-2,63 (м, 3H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,32-1,15 (м, 7H), 1,27 (c, 6H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример C14: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(3-меркапто-2,2-диметилпропаноил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
К раствору S-(3-{[(3S,5S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-5-{[этил(метил)амино]карбонил}пирролидин-3-ил](4,4-диметилциклогексил)амино}-2,2-диметил-3-оксопропил)этантиоата (32 мг, 0,045 ммоль), полученного в примере C13, в метаноле/воде (5:1, 1 мл) добавляли карбонат калия (38 мг, 0,28 ммоль), и раствор перемешивали в течение 5 часов. Метанол в реакционном растворе концентрировали в вакууме, очищали препаративной-TLC без дальнейшего процесса и обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, получая соединение (7 мг, 23%).
МС[M+H] = 663(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,10-8,03 (м, 1H), 6,96-6,93 (м, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,40 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,26-3,07 (м, 5H), 2,99 (c, 3H), 2,82-2,30 (м, 4H), 2,19-1,97 (м, 1H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,49 (c, 9H), 1,32-1,15 (м, 7H), 1,27 (c, 6H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример C15~25
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере C1~14, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера А реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 8
Схема D
Процесс получения промежуточных соединений D1 и примеры, синтезируемые в соответствии с процедурой схемы D, являются следующими.
Пример D1: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,4-дифторфенил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль TFA
TFA
Стадия A: (2S,4S)-1-Boc-4-азидопирролидин-2-карбоновая кислота
4
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-азидопирролидин-2-метилкарбоксилата (10 г, 37 ммоль), полученного на стадии D примера получения A1-1, в метаноле (100 мл) и воде (100 мл) добавляли LiOH (2,5 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, концентрировали в вакууме, подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAC. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (9,5 г, 95%).
МС[M+H] = 257(M+1)
Стадия B: (2S,4S)-1-Boc-4-азидо[(диметиламино)карбонил]пирролидин
3
4
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-азидопирролидин-2-карбоновой кислоты (9,5 г, 35 ммоль), полученной на стадии А, в DMF (30 мл), добавляли по каплям DIPEA (1,15 мл, 6,70 ммоль), и добавляли по каплям раствор 2M диметиламин-THF (26,3 мл, 52,5 ммоль, HOBT (7 г, 52,5 ммоль) и EDC (10,2 г, 52,5 ммоль) в указанном порядке. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой и 1н. HCl. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке (элюент: EtOAc:Hex = 1/2), получая целевое соединение (9,1 г, 93%)
МС[M+H] = 284(M+1)
Стадия C: (2S,4S)-1-Boc-4-амино[(диметиламино)карбонил]пирролидин
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-азидо[(диметиламино)карбонил]пирролидина (9 г, 32 ммоль), полученного на стадии B, в диоксане (30 мл) добавляли по каплям Pd/C (900 мг). Реакционную смесь перемешивали в условиях атмосферы водорода в течение 24 часов, фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в форме масла (8,1 г, 98,5%).
МС[M+H] = 258(M+1)
Стадия D: (2S,4S)-1-Boc-4-[(2,4-дифторфенил)амино]-2[(диметиламино)карбонил]пирролидин
4
К раствору (2S,4S)-1-Boc-4-амино[(диметиламино)карбонил]пирролидина (8 г, 31,5 ммоль), полученного на стадии C, в толуоле (100 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (3,46 г, 36 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (800 мг, 2,68 ммоль), трис(дибензоилиденацетон)дипалладий (0) (1,6 г, 1,79 ммоль) и 1-бром-2,4-дифторбензол (6,94 г, 36 ммоль), и раствор перемешивали при 110°C в течение 10 часов. После завершения реакции раствор фильтровали через Целит и экстрагировали водой и EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонках (элюент, EtOAc/Hex = 1/4), получая целевое соединение (1,5 г, 78%).
МС[M+H] = 370(M+1)
Стадия E: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(2,4-дифторфенил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадиях B, E, F, G примера A1, с использованием (2S,4S)-1-Boc-4-[(2,4-дифторфенил)амино]-2[(диметиламино)карбонил]пирролидина (0,5 г, 1,34 ммоль), полученного на стадии D, в качестве исходного материала (0,46 г, 55%).
МС[M+H] = 617(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,57 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,35-7,14 (м, 1H), 7,13-7,00 (м, 1H), 6,99-6,89 (м, 1H), 4,82-4,71 (м, 1H), 4,61-4,53 (м, 1H), 3,92-3,49 (м, 5H), 3,29-3,20 (м, 1H), 3,14-2,85 (м, 2H), 3,04 (д, 3H), 2,93 (д, 3H), 2,59-2,42 (м, 1H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,40 (c, 9H), 0,97 (c, 9H).
Пример D2~39
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере D1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера А, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 9
Схема E
Пример E1-1: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
Стадия 1-Вос-(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пирролидин
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, используя (4S)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид (350 мг, 1,0 ммоль), полученный на стадии E примера A1, и (3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-9 (593 мг, 90%).
МС[M+H] = 659(M+1)
Стадия B: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
4
1-Вос-(3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(2S,4S)-2-[(диметиламино)карбонил]-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пирролидин (100 мг, 0,15 ммоль), полученный на стадии A, обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1, и очищали ВЭЖХ. Эту соль TFA соединения подщелачивали 1н. NaOH и экстрагировали EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение (75 мг, 90%).
МС[M+H] = 559(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,30 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 4,71 (т, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 3,78-3,60 (ушир.м, 2H), 3,45-3,19 (м, 4H), 3,59-3,50 (м, 1H), 3,06 (c, 3H), 2,96 (c, 3H), 2,96-2,74 (м, 2H), 2,50-2,41 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,63-1,04 (м, 8H), 1,18 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,92 (c, 3H).
Пример E1-2~58
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E1-1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 10
Пример E2-1: (4S)-1-{[(3S,4R)-1-(аминокарбонил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
4
К раствору (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (84 мг, 0,15 ммоль), полученного в примере E1-1, в DMF добавляли по каплям KOCN (24 мг, 0,3 ммоль) и каталитическое количество уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, экстрагировали EtOAc, промывали избытком воды и солевым раствором, и органический раствор высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение.
МС[M+H] = 602(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,30 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 4,71 (т, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 4,05-3,77 (м, 4H), 3,76-3,60 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 1H), 3,06 (c, 3H), 2,96 (c, 3H), 2,99-2,71 (м, 2H), 2,50-2,40 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,63-1,04 (м, 8H), 1,18 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,94 (c, 3H).
Пример E2-2~25
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E2-1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 11
Пример E3-1: (4S)-1-({[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(этиламино)карбонил]пирролидин-3-ил}карбонил)-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
4
К раствору (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (84 мг, 0,15 ммоль), полученного в примере E1-1, и ТЕА (0,04 мл, 0,3 ммоль) в DCM добавляли по каплям этилизоцианат (16 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, экстрагировали EtOAc, промывали избытком воды и солевым раствором, и органический раствор высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение.
МС[M+H] = 630(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,28 (д, 2H), 7,23 (д, 2H), 4,71 (т, 1H), 4,26-4,13 (м, 1H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,87-3,62 (ушир.м, 3H), 3,58-3,37 (ушир.м, 3H), 3,37-3,21 (м, 3H), 3,10-2,96 (м, 1H), 3,05 (c, 3H), 2,94 (c, 3H), 2,74-2,60 (м, 1H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,63-1,04 (м, 8H), 1,18 (c, 9H), 1,14 (т, 3H), 0,95 (c, 3H), 0,93 (c, 3H).
Пример E3-2: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[(этиламино)карбонотиоил]пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-дифторциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил)-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (93 мг, 0.15 ммоль), полученного в примере E1-57, и ТЕА (0,04 мл, 0,3 ммоль) в DCM добавляли по каплям этилизоцианат (19 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, экстрагировали EtOAc, промывали избытком воды и солевым раствором, и органический раствор высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (74,4 мг, 84%).
МС[M+H] = 591(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,55-7,48 (м, 2H), 7,36-7,28 (м, 2H), 3,95-3,20 (м, 12Н), 3,12-2,89 (м, 4H), 1,86-1,68 (м, 1H), 1,67-1,53 (м, 6H), 1,52-1,14 (м, 9H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H), 0,88 (т, 3H).
Пример E3-3~37
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E3-1,2, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 12
Пример E4-1: (4S)-1-({[(3S,4R)-1-ацетил-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, с использованием (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (84 мг, 0.15 ммоль), полученного в примере E1-1, и AcOH реакцией амидного сочетания.
МС[M+H] = 601(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,30 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 4,71 (т, 1H), 4,29-4,19 (м, 1H), 4,16-4,09 (м, 1H), 4,03-3,79 (ушир.м, 3H), 3,78-3,60 (ушир.м, 2H), 3,59-3,50 (м, 1H), 3,37-3,29 (м, 1H), 3,06 (c, 3H), 2,96 (c, 3H), 2,91-2,69 (ушир.м, 2H), 2,14 (c, 3H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,63-1,04 (м, 8H), 1,18 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,94 (c, 3H).
Пример E4-2~14
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E4-1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 13
Пример E5-1: (4S)-1-({[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)1-циклопропилпирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
3
4
К раствору (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-[(4,4-диметилциклогексил)(2,2-диметилпропаноил)амино]-N,N-диметил-L-пролинамида (100 мг, 0,18 ммоль), полученного в примере E1-1, в DCE (5 мл) добавляли 1-этоксициклопропокситриметилсилан (47 мг, 0,27 ммоль) и цианоборгидрид натрия (23 мг, 0,36 ммоль), добавляли каталитическое количество уксусной кислоты, и раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме и экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO и EtOAc. Органический раствор высушивали над MgSO, концентрировали в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ. Эту соль TFA соединения обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, получая целевое соединение.
МС[M+H] = 599(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,57 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 4,70 (т, 1H), 4,35-4,22 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,81-3,69 (м, 1H), 3,67-3,54 (м, 2H), 3,42-3,29 (м, 2H), 3,22-3,11 (м, 1H), 2,99 (c, 3H), 2,95 (c, 3H), 2,82-2,68 (м, 1H), 2,15-1,79 (м, 2H), 1,61-1,39 (м, 4H), 1,31-1,15 (м, 4H), 1,22 (c, 9H), 0,95 (c, 3H), 0,91 (c, 3H), 0,82-0,65 (м, 4H).
Пример E5-2: (4S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-{(4,4-диметилциклогексил) [(2S)-тетрагидрофуран-2-илкарбонил]амино}-N-этил-N-метил-L-пролинамид Соль HCl
HCl
(4S)-4-[(4,4-Диметилциклогексил)(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)амино]-N-этил-N-метил-L-пролинамид (100 мг, 0,26 ммоль), полученный на стадии D примера A2, и (3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, полученную в примере получения A9-9, вводили в реакцию согласно процедуре, описанной на стадии F примера A1, и затем согласно процедуре, описанной на стадии E примера A1. Это соединение вводили в реакцию с тетрагидро-4H-пиран-4-оном путем восстановительного аминирования, как описано на стадии примера A1, и очищали ВЭЖХ. Эту соль TFA соединения обрабатывали согласно процедуре, описанной на стадии G примера A1, получая целевое соединение (139 мг, 80%).
МС[M+H] = 671(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,66-7,52 (м, 2H), 7,37-7,27 (м, 2H), 4,73-4,62 (м, 1H), 4,52-4,39 (м, 1H), 4,32-4,16 (м, 1H), 4,15-3,69 (ушир.м, 10-е), 3,59-3,12 (ушир.м, 10-е), 3,00-2,88 (м, 3H), 2,23-2,80 (ушир.м, 8H), 1,65-1,04 (м, 11H), 0,98-0,86 (м, 6H).
Пример E5-3~21
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E5-1,2, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 14
Пример E6: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(цис-4-метилциклогексил)-2-метилпропанамида соли TFA (124 мг, 0,2 ммоль), полученной в примере E1-2, в DCM (3 мл) добавляли ТЕА (50 мг, 0,5 ммоль), и при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (27,4 мг, 0,24 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали водой и EtOAc, и органический слой высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (82,8 мг, 77%).
МС[M+H] = 538(M+1)
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) 7,40-7,10 (м, 4H), 3,87-3,50 (м, 6H), 3,47-3,21 (м, 3H), 2,84 (c, 3H), 2,80-2,69 (м, 2H), 2,60-2,33 (м, 2H), 1,78-1,57 (м, 8H), 1,50-1,21 (м, 9H), 0,95 (д, 3H).
Пример E7-1: (3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(цис-4-метилциклогексил)(2-метилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил} карбонил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид
4
К раствору фосгена (148 мг, 1,5 ммоль) и ТЕА (30 мг, 0,3 ммоль) в DCM (5 мл) медленно добавляли по каплям N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил)-N-(цис-4-метилциклогексил)-2-метилпропанамид соль TFA (90 мг, 0,15 ммоль), полученную в примере E1-2, и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, и концентрировали в вакууме, чтобы удалить фосген. К остатку добавляли DCM (5 мл) и ТЕА (30 мг, 0,3 ммоль), и добавляли по каплям 2,2,2-трифторэтиламин (20 мг, 0,2 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, и остаток экстрагировали EtOAc и водой и высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (53,4 мг, 67%).
МС[M+H] = 585(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,35-7,28 (м, 2H), 7,22-7,11 (м, 2H), 4,06-3,93 (м, 1H), 3,91-3,71 (м, 5H), 3,70-3,46 (м, 5H), 3,44-3,10 (м, 4H), 2,86-2,66 (м, 2H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,79-1,56 (м, 5H), 1,51-1,39 (м, 2H), 1,10-1,03 (д, 6H), 1,02-0,96 (м, 3H).
Пример E7-2~3
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E7-1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 15
Пример E8-1: (3R,4S)-3-(4-хлорфенил)-4-({(3S)-3-[(4,4-диметилциклогексил)(3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)амино]пирролидин-1-ил}карбонил)пирролидин-1-метилкарбоксилат
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R))-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (93 мг, 0,15 ммоль), полученного в примере E1-57, и ТЕА (0,04 мл, 0,3 ммоль) в DCM добавляли по каплям метилхлорформиат (20 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, экстрагировали EtOAc, промывали избытком воды и солевым раствором, и органический раствор высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (76 мг, 90%).
МС[M+H] = 562(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,30-7,15 (м, 4H), 4,00-3,33 (м, 13Н), 3,32-3,22 (м, 1H), 3,21-3,11 (м, 1H), 2,78-2,68 (м, 0,6Н), 2,61-2,51 (м, 0,6Н), 2,51-2,40 (м, 0,4Н), 1,98-1,89 (м, 0,4Н), 1,86-1,68 (м, 1H), 1,67-1,35 (м, 7H), 1,32-1,14 (м, 8H), 0,93 (c, 6H).
Пример E8-2~5
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E8-1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 16
Пример E9: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-[амино(имино)метил]-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид Соль TFA
TFA
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(цис-4-метилциклогексил)-2-метилпропанамида (248 мг, 0,4 ммоль), полученного в примере E1-2, в THF (5 мл) добавляли N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразол (186 мг, 0,6 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали водой и EtOAc, и органический слой высушивали над MgSO, добавляли DCM (3 мл), добавляли TFA (1 мл) и перемешивали при 40°C в течение 10 часов. Растворитель концентрировали в вакууме, и остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (190 мг, 77%).
МС[M+H] = 502(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,34-7,28 (м, 2H), 7,25-7,23 (м, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 4,06-3,93 (м, 1H), 3,91-3,71 (м, 5H), 3,69-3,12 (м, 7H), 2,86-2,66 (м, 2H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,79-1,56 (м, 5H), 1,51-1,39 (м, 2H), 1,10-1,03 (м, 6H), 1,02-0,96 (м, 3H).
Пример E10: N-[(3S)-1-({(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[(этиламино)(имино)метил]пирролидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид Соль TFA
TFA
Стадия A: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-цианопирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
3
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(цис-4-метилциклогексил)-2-метилпропанамида (120 мг, 0,21 ммоль), полученного в примере E1-2, в этаноле (5 мл) добавляли бромциан (33 мг, 0,31 ммоль) и NaHCO (88 мг, 1,05 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, экстрагировали водой и EtOAc, и органический слой высушивали над MgSO. Органический раствор концентрировали, получая целевое соединение, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
МС[M+H] = 485(M+1)
Стадия B: N-[(3S)-1-({(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-[(этиламино)(имино)метил]пирролидин-3-ил}карбонил)пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид Соль TFA
К раствору соединения стадии А в гексафторизопропаноле (2 мл) добавляли ТЕА (1 мл) и избыток гидрохлорида этиламина и нагревали до 70°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов, концентрировали в вакууме и очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (98,7 мг, 73%).
МС[M+H] = 530(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,35-7,28 (м, 2H), 7,25-7,22 (м, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 4,06-3,93 (м, 1H), 3,91-3,71 (м, 5H), 3,70-3,46 (м, 3H), 3,44-3,10 (м, 6H), 2,86-2,66 (м, 2H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,79-1,56 (м, 5H), 1,51-1,39 (м, 2H), 1,35-1,23 (м, 3H), 1,10-1,03 (м, 6H), 1,02-0,96 (м, 3H).
Пример E11: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-[(ацетиламино)(имино)метил]-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамид
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-1-[амино(имино)метил]-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-2-метил-N-(цис-4-метилциклогексил)пропанамида соли TFA (185 мг, 0,3 ммоль), полученной в примере E9, в DCM (3 мл) добавляли ангидрид уксусной кислоты (46 мг, 0,45 ммоль) и ТЕА (71 мг, 0,7 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, экстрагировали водой и EtOAc, и органический слой высушивали над MgSO. Органический раствор концентрировали в вакууме и очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (139 мг, 85%).
МС[M+H] = 544(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,38-7,10 (м, 4H), 4,21-4,05 (м, 1H), 3,95-3,57 (м, 3H), 3,56-3,42 (м, 2H), 3,40-3,04 (м, 3H), 2,75-2,62 (м, 1H), 2,54-2,40 (м, 1H), 2,36-2,21 (м, 2H), 2,01-1,89 (м, 1H), 1,80-1,51 (м, 6H), 1,48-1,34 (м, 3H), 1,33-1,22 (м, 1H), 1,13-0,90 (м, 11H.)
Пример E12-1: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-фенилпирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-пропанамид
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (124 мг, 0,2 ммоль), полученного в примере E1-57, в толуоле (5 мл) добавляли монобромбензол (31 мг, 2 ммоль) и выполняли процедуру, описанную на стадии D примера D1, получая целевое соединение (90 мг, 78%).
МС[M+H] = 580(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,55-7,47 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,28-7,11 (м, 3H), 3,95-3,20 (м, 12Н), 3,01-2,93 (м, 0,4Н), 2,75-2,68 (м, 0,6Н), 2,48-2,38 (м, 0,6Н), 2,18-2,08 (м, 0,4Н), 1,86-1,68 (м, 1H), 1,67-1,35 (м, 7H), 1,32-1,14 (м, 8H), 0,94 (c, 3H), 0,91 (c, 3H).
Пример E12-2~6
Следующие примеры получали согласно процедуре, описанной в примере E12-1, используя промежуточные соединения, которые были получены в серии примера A, B, C, D, реакциями между подходящими соединениями из примера получения A1, A2, A4, A9 и соответствующими аминами.
Таблица 17
Пример E13-1: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид Соль TFA
TFA
4
К раствору N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамида (124 мг, 0,2 ммоль), полученного в примере E1-57, в ацетонитриле добавляли 1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол бромгидрат (73,5 мг, 0,3 ммоль) и ТЕА (40 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель концентрировали в вакууме, экстрагировали водой и EtOAc, и органический раствор высушивали над MgSO. Остаток очищали ВЭЖХ, получая целевое соединение (114 мг, 83%).
МС[M+H] = 572(M+1)
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) 7,33-7,15 (м, 4H), 4,01-3,12 (м, 12Н), 2,85-2,78 (м, 2H), 2,78-2,71 (м, 0,6Н), 2,61-2,53 (м, 0,6Н), 2,53-2,43 (м, 0,4Н), 2,00-1,91 (м, 0,4Н), 1,74-1,65 (м, 3H), 1,58-1,32 (м, 7H), 1,32-1,14 (м, 8H), 0,94 (c, 6H).
Пример E13-2: N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)-1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-N-(4,4-диметилциклогексил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропанамид
Соль TFA
TFA
Целевое соединение получали согласно процедуре, описанной в примере E13-1, используя N-[(3S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-ил]-N-(цис-4-метилциклогексил)-2-метилпропанамид, полученный в примере E1-2.
МС[M+H] = 528(M+1)
Функциональный тест
Физиологическую активность соединений согласно настоящему изобретению оценивали, измеряя агонистическую активность, а также связывающую активность в отношении меланокортиновых рецепторов согласно следующим тестам.
1. Люциферазный тест.
++
++
5
2
2
0,5MSH
50
Линии клеток, экспрессирующих человеческий рецептор меланокортина 4 (MC4R), отделяли от чашек с культурами тканей, промывая не содержащей Ca, Mg DPBS, обрабатывали 1 раз раствором Трипсин/EDTA в течение 1 минуты при 37°C и повторно суспендировали с DMEM (GIBCO-BRL), дополненной 10%-ным FBS. Клетки подсчитывали и разбавляли DMEM, дополненной 10%-ным FBS и 200 мкг/мл Geneticin до 5×10 клеток/мл. 90 мкл суспензии клеток высеивали в каждую лунку 96-луночных культуральных планшетов с черными стенками и прозрачным дном (Costar). После инкубации в течение 24 часов в атмосфере 6% CO при 37°C к каждой лунке добавляли 10 мкл NDP-MSH и тестируемые соединения, разбавленные в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО составила 1%. После 4 часов инкубации в атмосфере 6% O при 37°C к каждой лунке добавляли 50 мкл Bright-Glo (Promega). Люциферазную активность измеряли при использовании люминометра L-Max (Molecular Device). Количество люциферазной активности, индуцированной обработкой NDP-MSH, определяли как 100%, чтобы получить относительную эффективность тестируемых соединений. C определяли как концентрацию тестируемых соединений, которая приводит к половине максимальной активности NDP-MSH. EC определяли как концентрацию тестируемого соединения, которая приводит к половине максимальной собственной активности.
2. Тест аккумуляции цАМФ.
2
++
++
++
++
Линии клеток, экспрессирующих человеческий рецептор меланокортина 4 (MC4R), выращивали в культуральных чашках F150 мм в DMEM (GIBCO-BRL), дополненной 10%-ным FBS, 200 мкг/мл Geneticin (GIBCO-BRL) и антибиотиками (пенициллин и стрептомицин)( GIBCO-BRL) в атмосфере 6% CO при 37°C. Когда клетки были полностью выращены, клетки промывали один раз 10 мл не содержащей Ca, Mg DPBS. Клетки инкубировали с 8 мл не содержащей Ca, Mg DPBS в течение 15-30 минут при 37°C, пока клетки не начинали легко отделяться с помощью пипетки. Клетки собирали в 50 мл конические пробирки и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 5 мин. Супернатант отбрасывали, и клетки повторно суспендировали в 8 мл и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 5 мин. Супернатант отбрасывали, и осадок повторно суспендировали в 3 мл буфера для мембранных препаратов (10 мМ Tris рН 7,4; 0,32M сахарозы; 4 мкг/мл лейпептина; 10 мкМ фосфоркрахмала; 40 мкг/мл бацитрацина; 5 мкг/мл Апротинина). Осадок гомогенизировали с помощью гомогенизатора Доунса (Bellco со стеклянным пестиком типа “B”) с использованием 20 ударов. Гомогенат центрифугировали при 1300×g при 4°C в течение 10 мин. Супернатанты собирали, и осадок повторно суспендировали в буфере для мембранных препаратов, и повторяли гомогенизацию и центрифугирование. Все супернатанты собирали и центрифугировали при 40 000 об/мин (Ультрацентрифуга Beckman XL-100K, Ротор 45 Ti, пробирка центрифуги на 50 мл) при 4°C в течение 15 мин. Осадок повторно суспендировали в буфере для мембранных препаратов, и белок определяли с помощью набора для теста BCA (PIERCE). Аликвоты помещали в пробирки и сохраняли при -80°C.
3
50
20 мкл NDP-MSH или тестируемых соединений, разбавленных в ДМСО, добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с V-образными лунками. 20 мкл мембранной фракции 750 мкг/мл в буфере МР добавляли в каждую лунку. После проведения реакции при температуре окружающей среды в течение 15 минут цАМФ измеряли, используя набор для теста цАМФ(H) (Amersham, cat. No. TRK 432). Количество цАМФ, индуцированного обработкой тестируемым соединением, сравнивали с продуцированным в ответ на NDP-MSH, который определяли как 100%-ный агонист. EC определяли как концентрацию тестируемого соединения, которая приводит к половине максимальной собственной активности.
Как может быть замечено по указанным результатам, соединения согласно настоящему изобретению показали агонистическую активность в отношении каждого MCR. В частности, соединения согласно настоящему изобретению показали превосходную агонистическую активность в отношении MC4R, как показано в Таблице 18, представленной ниже.