Современные стратегии лечения острого миелоидного лейкоза

2016

second cycle of chemotherapy was associated with a high risk of relapse (82%, compared to 30% for patients with no detectable transcripts) and was the only independent prognostic factor for survival. Although technically more challenging, a recent report suggests that detection of leukemia-specific mutations by deep sequencing may provide a sensitive and widely applicable method of MRD detection that also produces important information about the clonal structure of each patient's leukemia.14 In this study, the detection of persistent leukemia-associated mutations in at least 5% of bone marrow cells in remission samples obtained at day 30 was associated with a significantly increased risk of relapse.14 Although performed in adults with AML, it is likely that this method will be applicable to pediatric AML cases as well.

Conclusion

The topics of hematopoietic stem cell transplantation and the development of new agents are beyond the scope of this article, but the reader is referred to several recently published reviews.1517 Promising therapeutic approaches include the use of epigenetic modifiers, targeted kinase inhibitors, immunotherapy, Bcl-2 inhibitors, and selective inhibitors of nuclear export. As these modalities are being developed, we must strive to provide the best care possible using agents that are currently available. Key components of optimal therapy include a full molecular diagnostic evaluation to identify patients who are at high risk of relapse, the close monitoring of response to therapy as assessed by MRD, rigorous supportive care, and the selective use of hematopoietic stem cell transplantation.

Современные стратегии лечения острого миелоидного лейкоза*

Дж.Е. Рубнитц

Отдел онкологии, Исследовательский госпиталь Святого Иуды, Мемфис, Теннесси, США; США, 38105-2794, Теннесси, Мемфис, ул. Дэнни Томаса, 262

Контактные данные: Джеффри Е. Рубнитцjejfrey.rubnitz.@stjude.org Авторы перевода: К.И. Киргизов, Т.В. Шаманская

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — это комплексное заболевание, которое характеризуется широким спектром генетических и эпигенетических аномалий. Гетерогенность подтипов ОМЛ подразумевает, что улучшение клинических исходов требует разработки методов терапии, которые будут специфичными для каждого подтипа, и создания новых клинических исследований для подтверждения их целесообразности. В данном обзоре кратко представлены последние клинические исследования, генетическое разнообразие ОМЛ и мониторинг минимальной остаточной болезни.

Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, дети, лечение, минимальная остаточная болезнь

Е

га

ш Е

Введение

Улучшение результатов лечения детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) обусловлено оптимизацией поддерживающей терапии, уточнением классификации по группам риска, основанной на более глубоком понимании биологии и генетики, а также мониторингом минимальной остаточной болезни (МОБ) в целях оценки ответа на лечение. В данном обзоре рассмотрены результаты последних клинических исследований, генетическое разнообразие ОМЛ, а также мониторинг МОБ.

Результаты последних клинических исследований

Для пациентов с ОМЛ, которые получают лечение в рамках современных клинических исследований, показатели достижения полного ответа на терапию и общей выживаемости в настоящее время превышают 90 % и 60 % соответственно [1]. В исследованиях кооперативных групп, проведенных в течение последних 20—30 лет, ученые и клиницисты пытались определить оптимальную дозу антрациклинов и препаратов для индукционной терапии, роль цитарабина в ее интенсификации, оптимальную продолжительность постре-

U

и

*Оригинальный обзор. Подготовлен по данным доклада, представленного на Конгрессе SIOP Asia — 2016. Обзор публикуется впервые в нашем журнале. Стиль и оформление англоязычной версии статьи сохранены.

2016

Е

га

ш Е

U U

миссионои терапии, действие новых препаратов, а также значение мониторинга МОБ. Большинство лечебных мероприятий были признаны безопасными, почти все рандомизированные клинические исследования показали сравнимые результаты между отдельными терапевтическими группами. Например, в исследовании группы BFM (Berlin—Frankfurt—Münster Group) пациенты с ОМЛ (n = 521) были рандомизиро-ваны для получения липосомального даунорубицина (80 мг/м2/сут в течение 3 дней) или идаруцибина (12 мг/м2/сут в течение 3 дней) в сочетании с цитара-бином и этопозидом в индукционной терапии в рамках протокола AML-BFM-2004 [2]. Хотя были получены чрезвычайно хорошие результаты, не было никаких различий в выживаемости между пациентами, принимающими липосомальный даунорубицин (76 %) и ида-руцибин (75 %). В исследовании AAML0531 Детской онкологической группы (Children's Oncology Group — COG) было проведено сравнение результатов, полученных от введения 2 доз гемтузумаба озогамицина в добавление к стандартной химиотерапии [3]. Как и в исследовании группы BFM, отмечались хорошие результаты терапии, но не было никаких существенных различий в выживаемости между двумя группами (69 % для пациентов, получавших гемтузумаба озога-мицин против 65 % для больных без добавления данного препарата). Другие крупные рандомизированные исследования, включая MRC-AML-124 [4] и AML-025 [5], проведенные специалистами Госпиталя Святого Иуды (Мемфис, США), показали аналогические результаты на различных этапах терапии. В работе Совета по медицинским исследованиям (Medical Research Council — MRC) было показано, что при введении митоксант-рона не наблюдалось улучшения выживаемости по сравнению с использованием даунорубицина, а в исследовании группы ученых из Госпиталя Святого Иуды применение низких и высоких доз цитарабина в индукционной терапии продемонстрировало сходные результаты. Данные литературы и современные клинические исследования подчеркивают проблемы анализа результатов использования неспецифических агентов в связи с небольшими подгруппами пациентов с гетерогенным заболеванием в рамках рандомизированных исследований. В последнее время обсуждается вопрос, что дальнейший прогресс в лечении ОМЛ у детей потребует международного взаимодействия [1].

Генетическая гетерогенность при остром миеловдном лейкозе

ОМЛ является крайне гетерогенным заболеванием, которое характеризуется генетическими изменениями, лежащими в основе формирования по меньшей мере 8 функциональных категорий [6]. Некоторые изменения носят прогностическое значение, в то время как другие обеспечивают выбор терапевтической тактики [7—9].

Генетические изменения, связанные с благоприятным прогнозом, включают транслокации t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1;q22) и t(16;16)(p13.1;q22). Однако последнее международное кооперированное исследование показало, что даже среди пациентов с t(8; 21) наблюдается гетерогенная ситуация: больные с del(9q) или +4 могут иметь худший прогноз, чем другие пациенты с данной транслокацией [10]. Аномалии, которые связаны с высоким риском развития рецидива ОМЛ у детей, включают моносомию 7-й хромосомы и внутренние тандемные дупликации гена FLT3, а также более редкие генетические изменения, такие как NUP98-NSD1, DEK-NUP214, KAT6A-CREBBP и RUNX1-CBFA2T3. При наличии перестроек гена MLL высокий риск развития рецидива отмечен у пациентов с t(6;11) (q27;q23), t(10;11)(p12;q23) и t(10;11)(p11.2;q23), в то время как больные с t(1;11)(q21;q23) имеют хорошие результаты [11].

Минимальная остаточная болезнь

Возможно, лучшим предиктором исхода у пациентов с ОМЛ является ответ на терапию, который основывается на специфичных для данного заболевания особенностях (генетические аномалии), характеристиках больного (фармакогеномика), а также интенсивности и составе терапии. Однако морфологическое исследование костного мозга не имеет требуемой чувствительности и специфичности для точной оценки ответа на терапию. Современные методы оценки МОБ основаны на специфичных для ОМЛ особенностях, в том числе способности отделить остаточные лейке-мические клетки от нормальных гемопоэтических предшественников, и включают в себя цитометриче-ское определение аберрантных иммунофенотипов [5, 12], выявление РНК-специфичных для лейкемии транскриптов методом полимеразной цепной реакции [13] и геномную оценку отсутствия мутаций [14]. В исследовании AML-02, проведенном специалистами Госпиталя Святого Иуды [5], наличие МОБ, зафиксированное с помощью цитометрии после одного курса индукционной терапии, ассоциировалось с общей частотой рецидивов, равной 39 %, в сравнении с 17 % у пациентов без обнаруженной МОБ. Уровень рецидивов был относительно высок для пациентов с МОБ > 1 % после одного курса терапии и у больных с любым определяемым показателем МОБ (> 0,1 %) после 2 курсов лечения. Похожие результаты были доложены исследователями Северного общества детской гематоонко-логии (Nordic Society of Paediatric Haemato-Oncology — NOPHO) [12]. У пациентов без МОБ после одного курса терапии бессобытийная и общая выживаемости составляли 65 % и 77 % соответственно в сравнении с 22 % и 51 % соответственно для больных с МОБ. У пациентов с МОБ на момент начала консолидацион-ной терапии ответ был крайне негативным — бессобы-

2016

тийная и общая выживаемости составляли 11 % и 28 % соответственно. При мульфакторном анализе МОБ в начале терапии консолидации была наиболее показательным предиктором выживаемости. При исследовании взрослых пациентов с ОМЛ с мутацией в гене ЫРМ1 (п = 346) ответ на терапию оценивался по количественному анализу транскриптов, оцененных с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени [13]. Персистенция транскрипта в крови после 2-го курса химиотерапии ассоциировалась с высоким риском рецидива (82 % в сравнении с 30 % для пациентов без выявленного транскрипта) и была единственным независимым прогностическим фактором исхода заболевания. Последние данные показывают, что метод глубокого секвенирования, используемый в целях определения специфических для ОМЛ мутаций, является наиболее чувствительным и широко применимым при обнаружении МОБ, а также предоставляет важную информацию о клональной структуре каждого пациента с данным заболеванием [14]. В исследовании определение персистирующих мутаций, ассоциированных с ОМЛ, как минимум у 5 % клеток костного мозга в образцах с ремиссией по заболеванию на +30-й день, связано со значительно более высоким

риском рецидива [14]. Хотя данное исследование включало взрослых пациентов, этот метод может также применяться и в случае ОМЛ у детей.

Заключение

Темы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и разработки новых агентов не были рассмотрены в данном обзоре, но можно ознакомиться с несколькими последними публикациями, посвященными данным проблемам [15—17]. Многообещающие терапевтические подходы включают использование эпигенетических модификаторов, таргетных ингибиторов киназ, ингибиторов Вс1-2, селективных ингибиторов ядерного экспорта и иммунотерапию. Так как эти варианты лечения только разрабатываются, на сегодняшний день мы должны использовать лучшие методы терапии из доступных. Можно выделить следующие ключевые компоненты оптимальной терапии: полная молекулярная диагностика для определения пациентов с наибольшим риском развития рецидива; постоянный мониторинг МОБ в целях оценки ответа на лечение; четкая сопроводительная терапия; селективное использование трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток.

REFERENCES/ЛИТЕРАТУРА

1. Zwaan C.M., Kolb E.A., Reinhardt D. et al. Collaborative Efforts Driving Progress in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2015;33:2949-62.

2. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.P. et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin in induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 2013;122:37-43.

3. Gamis A.S., Alonzo TA, Meshinchi S. et al. Gemtuzumab ozogamicin in children and adolescents with De Novo acute myeloid leukemia improves event-free survival by reducing relapse risk: results from the randomized phase III Children's Oncology Group trial AAML0531.

J Clin Oncol 2014;32:3021-32.

4. Gibson B.E., Webb D.K., Howman A.J.

et al. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 2011;155:366-76.

5. Rubnitz J.E., Inaba H., Dahl G. et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010;11:543-52.

6. Dohner H., Weisdorf D.J., Bloomfield C.D. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2015;373:1136-52.

7. Grimwade D., Ivey A., Huntly B.J. Molecular landscape of acute myeloid leukemia in younger adults and its clinical relevance. Blood 2016;127:29-41.

8. Papaemmanuil E., Gerstung M., Bullinger L. et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia.

N Engl J Med 2016;374:2209-21.

9. Rubnitz J.E., Inaba H. Childhood acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2012;159:259-76.

10. Klein K., Kaspers G., Harrison C.J. et al. Clinical Impact of Additional Cytogenetic Aberrations, cKIT and RAS Mutations, and Treatment Elements in Pediatric t(8;21)-AML: Results From an International Retrospective Study by the International Berlin-Frankfurt-Munster Study Group.

J Clin Oncol 2015;33:4247-58.

11. Balgobind B.V., Raimondi S.C., Harbott J. et al. Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 2009;114:2489-96.

12. Tierens A., Bjorklund E., Siitonen S. et al. Residual disease detected by flow cytometry is an independent predictor of survival in childhood acute myeloid leukaemia; results of the NOPHO-AML 2004 study. Br J Haematol 2016; 174:600-9.

13. Ivey A., Hills R.K., Simpson M.A. et al. Assessment of Minimal Residual Disease in Standard-Risk AML. N Engl J Med 2016;374:422-33.

14. Klco J.M., Miller C.A., Griffith M. et al. Association Between Mutation Clearance After Induction Therapy and Outcomes in Acute Myeloid Leukemia. J Am Med Assoc 2015;314:811-22.

15. Cornelissen J.J., Blaise D. Hematopoietic stem cell transplantation for patients with AML in first complete remission. Blood 2016;127:62-70.

16. Stein E.M., Tallman M.S. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood 2016;127:71-8.

17. Wouters B.J., Delwel R. Epigenetics and approaches to targeted epigenetic therapy in acute myeloid leukemia. Blood 2016;127:42-52.

E

re ш

E

u u