Применение 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью
APPLICATION OF 3'-AROYL-4'-HYDROXY-1'-(2-HYDROXYETHYL)SPIRO[BENZO[b][1,4]THIAZINE-2,2'-PYRROLE]-3,5'(1'H,4 H)-DIONES AS AGENTS WITH ANALGESIC ACTIVITY

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'-дионов в качестве средств, обладающих анальгетической активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленные соединения 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы и способ их синтеза известен из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-аминотиофенолом («Синтез спиро[бензотиазин-2,2'-пирролов] реакцией пирроло[2,1-с][1,4]оксазинтрионов с о-аминотиофенолом», Третьяков Н.А., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2020, 56, №5, 802-806. [Synthesis, of Spiro[1,4-benzothiazine-2,2'-pyrroles] by the Reaction of Pyrrolo[2,l-c][l,4]oxazinetriones with 2-Aminobenzenethiol. Tretyakov N.A., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2020, 56(5), 935-938. doi: 10.1134/S1070428020050292]), образующихся no следующей схеме:
6
4
6
4
3
6
4
где 1,2 Ar=Ph (а), 4-ClCH (б), 4-BrCH (в), 4-CHCH (г).
Анальгетическая активность 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо [b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов ранее не была исследована.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединение 3-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтилиден)морфолин-2-он проявляет высокую анальгетическую активность.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-аминотиофенолом в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
6
4
где 3,4 Ar=Ph (а), 4-ClCH (б).
Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3'-Бензоил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[6] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион (4а).
К раствору 1.5 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3а) в 15 мл 1,4-диоксана приливали раствор 1.5 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 85%, т. пл. 218- 220°С.
20
16
2
5
Соединение (4а) CHNOS.
Найдено, %: С 60.61; Н 4.05; N 7.06
Вычислено, %: С 60.60; Н 4.07; N 7.07.
Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3334 см, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3147 см, лактамной карбонильной группы при 1716 см, кетонной карбонильной группы при 1671 см и бензоильной карбонильной группы при 1642 см.
В спектре ЯМР 'Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-de, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.29-3.57 м.д. (м, 4Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.44 м.д. и синглет протона группы NH тиазинового фрагмента при 11.11 м.д.
Пример 2. 4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(4-хлорбензоил)спиро [бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион (4б).
К раствору 1.5 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (3б) в 15 мл 1,4-диоксана приливали раствор 1.5 ммоль о-аминотиофенола в 5 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре, растворитель упаривали. Выход 86%, т. пл. 176-178°С.
20
15
2
5
Соединение (4б) CHClNOS.
Найдено, %: С 55.74; Н 3.53; N 6.51
Вычислено, %: С 55.75; Н 3.51; N 6.50.
Соединение (4б) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
-1
-1
-1
-1
-1
В ИК спектре соединения (46), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3351 см, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3295 см, лактамной карбонильной группы при 1724 см, кетонной карбонильной группы при 1714 см и бензоильной карбонильной группы при 1660 см.
1
В спектре ЯМР Н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-еб, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.28-3.55 м.д. (м, 4Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.98 м.д. и синглет протона группы NH тиазинового фрагмента при 11.12 м.д.
Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (4а и 4б) на наличие анальгетической активности.
Оценку анальгетических свойств соединений (4а и 4б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия.
Проведенные исследования показали (Таблица), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Предлагаемые вещества 3'-ароил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)спиро[бензо[b] [1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы (4а, 4б) обладают фармакологической активностью, а именно анальгетической активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.