НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НЕИОННЫЕ СУРФАКТАНТЫ
NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NONIONIC SURFACTANTS

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности содержащей 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, содержащей 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила гидрохлорид, способу ее получения и применению в лечении заболеваний, в частности, злокачественных новообразований, в частности, немелкоклеточного рака легкого.
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил представляет собой тетрациклическое соединение, известное тем, что обладает ингибиторной активностью в отношении киназы анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) (WO 2010/143664).
Киназа анапластической лимфомы (ALK) представляет собой одну из рецепторных тирозинкиназ, принадлежащую к семейству инсулиновых рецепторов. Известно, что мутация гена ALK приводит к образованию аномальной киназы в результате образования химерного гена.
Примеры нарушений, сопровождающихся аномальной активностью ALK, включают злокачественные новообразования и метастазы опухолей. Таким образом, ингибитор ALK позволит получить лекарственные средства, эффективные в лечении и предупреждении нарушений.
Такие лекарственные средства должны представлять собой лекарственные формы для перорального применения. Однако, свойства лекарственных форм для перорального применения зависят от степени биодоступности фармацевтического соединения. Необходимо принимать во внимание такие влияющие на биодоступность факторы, как растворимость в воде и скорость растворения фармацевтического соединения. Как правило, соединение, плохо растворимое в воде или нерастворимое в воде, демонстрирует неудовлетворительную биодоступность при пероральном введении. Медленное растворение также будет приводить к неудовлетворительной биодоступности, если время растворения превышает время прохождения через отделы желудочно-кишечного тракта, в которых происходит всасывание. Повышение биодоступности путем улучшения способности действующего вещества всасываться в ротовой полости также важно для достижения стабильного и воспроизводимого фармацевтического эффекта действующего вещества.
При том, что 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, применяемый в данном изобретении, обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении ALK, он является слабым основанием и практически нерастворим в воде во всем диапазоне значений рН. Он также плохо растворим в различных эксципиентах, у которых значения гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) находятся в диапазоне от 1 до 20 и выше. Плохая растворимость в воде или нерастворимость в воде обусловливает необходимость дальнейших исследований для создания его лекарственных форм для перорального применения.
В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая может повысить биодоступность 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила для лечения злокачественных новообразований у человека. Кроме того, введение лекарства в диспергированной форме способствует быстрому и полному диспергированию соединения при контакте с энтеральными или гастроинтестинальными жидкостями организма. Полная и высокая степень дисперсии лекарства в свою очередь обеспечивает быстрое растворение соединения. Таким образом, фармацевтические композиции по данному изобретению могут также снижать внутри- и межиндивидуальную вариабельность воздействия у людей, которая часто наблюдается у лекарств с низкой биодоступностью. Они также позволят преодолеть такие недостатки, связанные с растворимостью, как использование большого количества эксципиентов, обычно применяемых для растворения или диспергирования в растворе плохо растворимых соединений.
На Фиг. 1 показаны результаты растворения в биологически адекватной среде (FeSSIF (от англ. fed state simulated intestinal fluid, искусственный кишечный сок, имитирующий состояние после еды), согласно Фармакопее США USP4) капсул, полученных согласно Примерам 1, 2, 3, 5, 6, 7 и 9.
На Фиг. 2 показаны результаты растворения в среде Triton (4% Triton согласно Фармакопее США USP2) капсул, полученных согласно Примерам 1, 3, 5 и 6.
На Фиг. 3 показаны различия между результатами растворения в среде Triton (4% Triton согласно Фармакопее США USP2) капсул, полученных согласно Примерам 1 и 9.
Термин «активная фармацевтическая субстанция» (АФС) обозначает соединение или его фармацевтически приемлемую соль в составе фармацевтической композиции, которое обладает определенной биологической активностью.
Термин «система биофармацевтической классификации» относится к нормативному термину для классификации биофармацевтических лекарств, предложенной Amidon GL, Lennernas Н, Shah VP, Crison JR in Pharm. Res. 1995, 12 (3): 413-20 и описанной в руководстве Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA).
Термин «температура каплепадения» относится к температуре, при которой композиция переходит из полутвердого в жидкое состояние при определенных условиях проведения испытания.
Термин «эквивалент свободного основания» относится к массе фармацевтически приемлемой соли активной фармацевтической субстанции в пересчете на активную фармацевтическую субстанцию в форме свободного основания. Например, если АФС применяют в форме соли, выражение «эквивалент 50 мг свободного основания АФС» означает количество соли, необходимое для получения 50 мг свободного основания при полной диссоциации соли.
Термин «гидрофильно-липофильный баланс» (ГЛБ) означает степень гидрофильности неионного поверхностно-активного вещества (сурфактанта). Значение ГЛБ определяют по соотношению между молекулярной массой гидрофильной части молекулы поверхностно-активного вещества к его общей молекулярной массе, согласно описанию Griffin W.C., Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1949) 1:311.
Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает характеристику вещества, которое может найти применение в изготовлении фармацевтической композиции, которое общепринято является безопасным, нетоксичным, не является биологически или каким-либо иным образом нежелательным и является пригодным для ветеринарного, а также фармацевтического применения у человека.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуют неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., в частности, хлористоводородная кислота, а также органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, указанные соли можно получать путем добавления к свободной кислоте неорганического основания или органического основания. Соли, являющиеся производными неорганического основания, включают соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п., но не ограничиваются ими. Соли, являющиеся производными органического основания, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы, но не ограничиваются ими. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой хлористоводородные соли, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты. Более конкретно, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой хлористоводородные соли.
Термин «фармацевтическая композиция» (или «композиция») обозначает смесь или раствор, содержащие терапевтически эффективное количество активной фармацевтической субстанции наряду с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для введения млекопитающему, например, человеку, которому это необходимо.
Термин «полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты» обозначает эфиры, которые дает олеиновая кислота с сорбитом и его ангидридами, как правило, сополимеризованными с окисью этилена. Конкретным полиоксиэтиленовым эфиром сорбита и жирной кислоты является полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат, также известный под названием полисорбат 80 или Твин 80 (Т80).
Термин «полиоксилглицерид» относится к смеси моноэфиров, диэфиров и триэфиров глицерина и моноэфиров и диэфиров полиэтиленгликолей. Примерами полиоксилглицеридов являются каприлокапроил полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицериды каприловой и капроновой кислот), лауроил полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицериды лауриновой кислоты), линолеоил полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты), олеоил полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицериды олеиновой кислоты) или стеароил полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицериды стеариновой кислоты). Конкретным примером полиоксилглицеридов является лауроил полиоксилглицерид. Более конкретно, полиоксилглицерид в качестве поверхностно-активного вещества А представляет собой лауроил полиоксилглицерид, имеющий значение ГЛБ 14 и температуру каплепадения 44°С, в частности, лауроил макрогол-32 глицерид, также известный под названием лауроил полиоксил-32 глицерид, лауроил макроголглицерид, лауроил полиоксилглицерид, полиоксил глицерил лаурат, ПЭГ глицерил лаурат, ПЭГ-32 эфиры гидрированного кокосового масла, или Gelucire 44/14.
Термин «пропиленгликоля монолаурат» относится к смеси моно- и диэфиров пропиленгликоля и лауриновой кислоты. Конкретным примером пропиленгликоля монолаурата является пропиленгликоля монолаурат II типа, в котором содержание моноэфиров равно или превышает 90%, также известный как лаурогликоль 90 (LG90).
Термин «производное токоферола» относится к токофероловому компоненту, который связан, возможно через линкер, с полимерной или сополимерной цепью. Конкретным производным токоферола является токоферилполиэтиленгликоль. Другим конкретным примером производного токоферола является полиэтиленгликоля витамин Е сукцинат. Кроме того, конкретным производным токоферола является полиэтиленгликоля витамин Е сукцинат, в котором длина цепи полиэтиленгликоля составляет 1000, также известный под названием TPGS, токоферол полиэтиленгликоль сукцинат, α-токоферол полиэтиленгликоль сукцинат, ПЭГ витамин Е сукцинат и токоферсолан.
Если не указано иное, все значения, указанные в процентах, означают массовую долю в процентах по отношению к общей массе композиции.
В данном описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая
а) одно или несколько действующих веществ или их фармацевтически приемлемых солей,
б) неионное поверхностно-активное вещество А, при комнатной температуре находящееся в твердом состоянии, и
в) неионное поверхностно-активное вещество В, при комнатной температуре находящееся в жидком состоянии,
где значение ГЛБ поверхностно-активных веществ А и В независимо является равным или превышает 8 и где действующие вещества или их фармацевтически приемлемые соли диспергированы в матриксе, образованном другими ингредиентами.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой действующие вещества диспергированы в матриксе, образованном поверхностно-активными веществами А и В.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой действующие вещества находятся в микронизированной форме.
В следующем конкретном воплощении данного изобретения, описанного в данном документе, размер частиц микронизированных действующих веществ составляет от 0,2 мкм до 20 мкм.
В более конкретном воплощении данного изобретения, описанного в данном документе, размер частиц микронизированных действующих веществ составляет от 0,2 мкм до 15 мкм.
В еще одном конкретном воплощении данного изобретения, описанного в данном документе, размер частиц микронизированных действующих веществ составляет от 0,2 мкм до 8 мкм.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая только одно действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль.
Другим воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой действующее вещество или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой лекарственное вещество III или IV класса согласно системе биофармацевтической классификации.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой одно из действующих веществ или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой лекарственное вещество класса IV согласно системе биофармацевтической классификации.
Другим воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой одно из действующих веществ представляет собой ингибитор киназы или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой одно из действующих веществ представляет собой ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой одно из действующих веществ представляет собой 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой одно из действующих веществ представляет собой 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль и находится в кристаллической форме.
Более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой одно из действующих веществ представляет собой 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила гидрохлорид.
Более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая от 20 до 250 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
Следующим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая от 20 до 225 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
Другим более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая от 100 до 200 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
Следующим более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая от 125 до 175 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
Другим еще более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая 150 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.
Другим еще более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая 161 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила гидрохлорида.
Другим воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, отличающаяся тем, что температура каплепадения фармацевтической композиции находится между 32 и 41°С.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, отличающаяся тем, что температура каплепадения фармацевтической композиции находится между 35 и 39°С.
Также конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество А имеет значение ГЛБ равное или превышающее 12.
Также конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество В имеет значение ГЛБ равное или превышающее 12.
Также воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество А представляет собой производное токоферола или полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицерид).
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество А представляет собой производное токоферола или каприлокапроил полиоксилглицерид, лауроил полиоксилглицерид, линолеоил полиоксилглицерид, олеоил полиоксилглицерид или стеароил полиоксилглицерид.
В следующем конкретном воплощении данного изобретения, описанного в данном документе, полиоксилглицерид имеет температуру каплепадения, которая находится в диапазоне от 40 до 48°С.
Следующим конкретным воплощением данного изобретения, является фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, в которой
полиоксилглицерид имеет температуру каплепадения, которая находится в диапазоне от 40 до 46°С.
Более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, в которой лауроил полиоксилглицерид имеет значение гидрофильного баланса, которое находится в диапазоне 12-15, и температуру каплепадения, которая находится в диапазоне от 40 до 46°С.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество А представляет собой производное токоферола или лауроил полиоксилглицерид.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой производное токоферола представляет собой эфир токоферола и полиэтиленгликоля.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой производное токоферола представляет собой полиэтиленгликоля витамин Е сукцинат.
Следующим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой производное токоферола представляет собой полиэтиленгликоля витамин Е сукцинат, в котором длина цепи полиэтиленгликоля составляет 1000.
Более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, в которой лауроил полиоксилглицерид имеет значение ГЛБ, равное 14, и температуру каплепадения, равную 44°С.
Еще более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция, описанная в данном документе, в которой поверхностно-активное вещество А представляет собой полиэтиленгликоля витамин Е сукцинат, в котором длина цепи полиэтиленгликоля составляет 1000, или лауроил полиоксилглицерид, который имеет значение ГЛБ, равное 14, и температуру каплепадения, равную 44°С.
Также воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество В представляет собой каприлокапроил полиоксилглицерид (полиэтиленгликоля глицериды каприловой и капроновой кислот), полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты, пропиленгликоля монолаурат I типа или пропиленгликоля монолаурат II типа.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой поверхностно-активное вещество В представляет собой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты или пропиленгликоля монолаурат II типа.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты выбран из полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен (4) сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен (4) сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан тристеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен (5) сорбитан моноолеата, полиоксиэтилен 20 сорбитан триолеата и полиоксиэтилен 20 сорбитан моноизостеарата.
Более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты выбран из полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурата, полиоксиэтилен 20 сорбитан монопальмитата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моностеарата, полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата и полиоксиэтилен 20 сорбитан моноизостеарата.
Следующим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, в которой полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты представляет собой полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая поверхностно-активные вещества А и В в массовом отношении приблизительно от 1:1 до 8:2.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая поверхностно-активные вещества А и В в массовом отношении 7:3.
Конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или его фармацевтически приемлемую соль;
полиэтиленгликоля витамин Е сукцинат и
полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая
от 4 до 50% по массе 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила гидрохлорида;
от 35 до 70% по массе полиэтиленгликоля витамин Е сукцината и
от 15 до 30% по массе полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата.
Более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая
от 20 до 225 мг 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли;
от 150 до 300 мг полиэтиленгликоля витамин Е сукцината и
от 50 до 150 мг полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата.
Следующим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая
150 мг эквивалента свободного основания 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
245 мг полиэтиленгликоля витамин Е сукцината и
105 мг полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата.
Еще более конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, содержащая
161 мг 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила гидрохлорида;
245 мг полиэтиленгликоля витамин Е сукцината и
105 мг полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеата.
Другим воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию, получаемая путем
а) плавления поверхностно-активного вещества А;
б) смешивания расплавленного поверхностно-активного вещества А и жидкого поверхностно-активного вещества В и
в) суспендирования действующих веществ или их фармацевтически приемлемых солей в полученной смеси.
Воплощением данного изобретения также является капсула, содержащая фармацевтическую композицию согласно данному описанию.
Другим воплощением данного изобретения является применение фармацевтической композиции согласно данному описанию для получения лекарственного средства для лечения или профилактики злокачественного новообразования.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является применение фармацевтической композиции согласно данному описанию для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рака легкого.
Еще одним конкретным воплощением данного изобретения является применение фармацевтической композиции согласно данному описанию для получения лекарственного средства для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легкого.
Другим воплощением данного изобретения является применение фармацевтической композиции согласно данному описанию для лечения или профилактики злокачественного новообразования.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является применение фармацевтической композиции согласно данному описанию для лечения или профилактики рака легкого.
Еще одним конкретным воплощением данного изобретения является применение фармацевтической композиции согласно данному описанию для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легкого.
Другим воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию для лечения или профилактики злокачественного новообразования.
Другим конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию для лечения или профилактики рака легкого.
Еще одним конкретным воплощением данного изобретения является фармацевтическая композиция согласно данному описанию для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легкого.
Воплощением данного изобретения также является способ получения фармацевтической композиции согласно данному описанию, включающий стадии а), б) и в)
а) плавления поверхностно-активного вещества А;
б) смешивания расплавленного поверхностно-активного вещества А и жидкого поверхностно-активного вещества В и
в) суспендирования действующих веществ или их фармацевтически приемлемых солей в полученной смеси.
Способ изготовления:
В Примерах с 1 по 9 АФС относится к 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила гидрохлориду.
Использовали капсулы, которые представляли собой капсулы Licaps размера 1 согласно M.J. Rathbone, J. Hadgraft, M.S. Roberts (Eds.), Modified-Release Drug Delivery Technology, Marcel Dekker, New York, 2003, pp. 177-188, изготовленные и поставляемые компанией Capsugel, Франция.
Приведены примеры получения согласно следующему способу:
а) Получение наполнителя
Нагревают поверхностно-активное вещество А в закрытом контейнере при температуре 50-55°С до полного расплавления. Одновременно поверхностно-активному веществу В дают принять комнатную температуру. Оба контейнера с эксципиентами перемешивают и забирают необходимое количество. Их соединяют в устройствах для составления смесей и сразу перемешивают до достижения гомогенности.
После охлаждения наполнителя приблизительно до 42-45°С добавляют порциями микронизированную АФС, при этом перемешивая инкапсулируемую массу мешалкой пропеллерного типа. В зависимости от размера партии необходимо поддерживать температуру устройства для составления смесей минимум 42°С. Суспензию перемешивают до гомогенности.
В зависимости от устройства для составления смесей осуществляют дополнительную стадию дегазации в вакууме или перемешивают в течение более длительного времени для полного удаления воздуха, попавшего при добавлении АФС.
б) Инкапсулирование/запаивание/сушка
Инкапсулируемую массу переносят в воронку инкапсулирующего аппарата CFS (от англ. capsule filling and sealing, наполнение и запаивание капсул, изготовитель: Capsugel, Франция). Воронку нагревают до 40-45°С, поддерживая температуру инкапсулируемой массы в диапазоне 38-43°С. Выбирают температуру нагрева насосного блока 37°С. CFS осуществляет инкапсулирование, запаивание и сушку в ходе одной технологической операции. Запаянные капсулы хранят при комнатной температуре, что приводит к затвердеванию инкапсулируемого матрикса. Таким образом происходит включение АФС в тонкодисперсном состоянии.
Методика испытания «Растворение»
Методика согласно Фармакопее США USP2
Параметры испытания «Растворение»
Аппарат
Аппарат «Лопастная мешалка» согласно Европейской Фармакопее (аппарат 2 согласно Фармакопее США)
Среда
Искусственный желудочный сок рН 1,2+4% Triton Х-100
Деаэрация
Нет
Объем
900 мл
Температура
37°С
Скорость вращения лопастей
100 об/мин
Число испытуемых единиц
6×1 единиц
Отбор проб
отбор 10 мл (вручную) через 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 75, 90 и 120 мин без восполнения среды. Время можно корректировать в зависимости от наблюдаемой скорости высвобождения.
Положение
Отбор проб осуществляют из зоны, находящейся на <img file="00000001.jpg" he="4" wi="5" img-content="undefined" img-format="jpg" /> расстояния между поверхностью среды растворения и верхней частью вращающейся лопасти и на расстоянии не менее 1 см от стенки сосуда.
При автоматизированном отборе проб (например, Sotax АТ7 или АТ70) для предварительной промывки пробоотборных линий и фильтров через
контур прогоняют 25 мл испытуемого раствора перед точкой отбора пробы.
Пред-фильтр
Фильтр-канюля 35 мкм (например, PSFIL035-SX-100)
Фильтр
Фильтрующая насадка на шприц Acrodisc 25 мм со стекловолоконной мембраной 1 мкм (Pall Corporation; #PN4529); отбрасывают первые 3 мл.
Грузило
Грузило согласно Японской Фармакопее (кат номер: 65-190-012)
Способ анализа
ВЭЖХ при 230 нм
Химические вещества и реагенты для среды растворения
Можно использовать эквивалентные по качеству реагенты и химические вещества.
Приготовление среды растворения
Можно применять альтернативные схемы приготовления и разведения.
Искусственный желудочный сок pH 1,2+4% Triton Х-100
Аккуратно взвешивают 4 г хлорида натрия и растворяют приблизительно в 1 л воды. Добавляют 7 мл концентрированной 37% дымящейся хлористоводородной кислоты. Взвешивают 40 г Triton Х-100, переносят к раствору и перемешивают до растворения.
Определение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
Оборудование и условия (можно использовать эквивалентное оборудование и соответствующие технологические условия)
Очистка колонки: Колонку промывают после исследования максимум 6 испытуемых растворов образцов и 1 раствора сравнения.
Условия для выполнения очистки колонки указаны ниже.
Градиент:
Химические вещества и реагенты для ВЭЖХ
Можно использовать эквивалентные по качеству реагенты и химические вещества.
Подготовка подвижной фазы ВЭЖХ
Смешивают 1200 мл воды квалификации «для ВЭЖХ» и 800 мл ацетонитрила, добавляют 1 мл ТФУ в 2 л мерной колбе. Дегазируют перед применением.
Очистка колонки
Подвижная фаза А
Смешивают 1200 мл воды квалификации «для ВЭЖХ» и 800 мл ацетонитрила, добавляют 1 мл ТФУ в 2 л мерной колбе. Дегазируют перед применением.
Подвижная фаза В
Смешивают 2000 мл ацетонитрила и добавляют 1 мл ТФУ в 2 л мерной колбе. Дегазируют перед применением.
Искомые пики:
Время прогона: 5 минут
Раствор сравнения (готовят в дубликатах)
Можно применять эквивалентное количество и объемы.
Раствор сравнения для испытания капсулы, содержащей 150 мг свободного основания:
Взвешивают 9 мг эталонной субстанции алектиниб (хлористоводородная соль) в 50 мл мерной колбе из темного стекла. Добавляют 5 мл смеси ацетонитрил:вода (1:1 об/об) и подвергают соникации до полного растворения. Разводят до нужного объема средой растворения, хорошо перемешивают.
Стабильность раствора сравнения:
Раствор сравнения стабилен в колбе из темного стекла при комнатной температуре в течение 5 суток.
Стабильность испытуемого раствора:
Испытуемый раствор стабилен в пробирках для ВЭЖХ в автодозаторе при комнатной температуре в течение 11 суток.
Проверка пригодности системы ВЭЖХ
Относительное стандартное отклонение факторов отклика, рассчитанное минимум для 6 введений раствора сравнения (минимум 3 введения растворов сравнения А и В) не должно превышать 2,0% Если относительное стандартное отклонение превышает 2,0%, необходимо выяснить причину. Соответствие системы можно оценивать повторно, используя те же первичные данные, за исключением введения, которое не удовлетворяет требованиям, если установлена его причина и есть как минимум 6 введений, соответствующих требованиям. Если данное условие не соблюдается, испытание повторяют заново.
Расчет
Растворение с поправкой на изменение объема, отобранный объем не восполняют
Принцип: оценка площади с использованием внешнего стандарта
Перешедшее в раствор количество (%), с поправкой:
Формулу применяют для расчета растворения без восполнения среды
Определение перешедшего в раствор количества (%) методом УФ/ВЭЖХ без поправки:
t = количество взятых образцов (t = от 1 до x)
%D(t) = растворение (%) для образца номер t
nc
%D(t) = растворение (%) для образца номер t, без поправки
M
А = площадь пика испытуемого раствора
St
A = площадь пика раствора сравнения
St
E = масса референтного вещества (мг)
Р = чистота референтного вещества в %
L = заявленное содержание испытуемого вещества (мг)
M
V = объем среды растворения (мл)
P
V = объем взятого образца (мл)
ST
V = разведение раствора сравнения (мл)
Испытание «Растворение» согласно Фармакопее США USP4
Параметры испытания «Растворение»
Аппарат
Аппарат «Проточная ячейка» согласно Европейской Фармакопее (аппарат 4 согласно Фармакопее США)
Среда
FeSSIF (искусственный кишечный сок, имитирующий состояние после еды) рН 5,0
Деаэрация
Нет
Объем
1000 мл
Температура
37°С
Доза (мг)
эквивалент 20 мг лекарственной субстанции
Режим
закрытый
Загрузка
1 тип
Тип ячейки
ячейка для таблеток 22,6 мм
Скорость тока (мл/мин)
25
Длительность (мин)
120
Точки отбора образцов (мин)
5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120
Фильтр
GF/C
Количественное определение
ВЭЖХ при 230 нм
Химические вещества и реагенты для среды растворения
Можно использовать эквивалентные по качеству реагенты и химические вещества.
Приготовление среды растворения
Можно применять альтернативные схемы приготовления и разведения.
Искусственный кишечный сок, имитирующий состояние после еды, рН 5,0
Растворяют (точные навески):
4,040 г NaOH (пеллеты), 8,650 г ледяной уксусной кислоты, 11,874 г NaCl приблизительно в 0,900 л очищенной воды. Доводят рН до 5 с помощью 1 N NaOH или 1 N HCl. Доводят объем (1,000 л) очищенной водой комнатной температуры. Добавляют (точную навеску) 11,200 г исходного порошка искусственного кишечного сока приблизительно в 0,5 л буфера. Перемешивают до полного растворения порошка. Доводят объем (1,000 л) буфером комнатной температуры.
Определение методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
Выполняют по методике согласно Фармакопее США USP2
Раствор сравнения (готовят в дубликатах)
Выполняют по методике согласно Фармакопее США USP2, используя среду растворения, описанную в данном документе (искусственный желудочный сок + 4% Triton-X).
Проверка пригодности системы ВЭЖХ
Выполняют по методике согласно Фармакопее США USP2
Расчет
Выполняют по методике согласно Фармакопее США USP2
Определение температуры каплепадения
Оборудование: Mettler Toledo FP 90
Измерительная камера: FP 83 НТ
Описание метода:
Для проверки оборудования в качестве референтного вещества используют бензофенон.
Образец помещают в измерительную ячейку. Нагревают печь до температуры приблизительно на 5°С ниже предполагаемой температуры каплепадения со скоростью нагрева 1°С/мин.
При появлении капли из отверстия 2,8 мм оборудование регистрирует температуру каплепадения образца, когда при падении из отверстия капля проходит через пучок света.
Пример 1.
Пример 2.
Пример 3.
Пример 4.
Пример 5.
Пример 6.
Пример 7.
Пример 8.
Пример 9.
Пример 10.
Пример 11.
Пример 12.