НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК
NOVEL AMIDE DERIVATIVE FOR INHIBITING GROWTH OF CANCER CELLS

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому амидному производному и его фармацевтически приемлемой соли, которое селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, вызванный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и также предотвращает развитие лекарственной устойчивости, вызванной мутацией EGFR тирозин киназы, и к фармацевтической композиции, включающей его в качестве активного ингредиента.
Предпосылки изобретения
В клетках существует множество систем передачи сигнала, которые функционально взаимосвязаны для управления пролиферацией, ростом, метастазированием и апоптозом клеток (Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). Отказ межклеточной системы управления вследствие генетических факторов или факторов окружающей среды вызывает аномальное усиление или разрушение системы передачи сигнала, приводящее к появлению раковых клеток (Cell 100, 57, 2000).
Протеин тирозин киназы играют важную роль в таком клеточном регулировании (Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), и их аномальная экспрессия или мутация наблюдается в раковых клетках. Протеин тирозин киназы является ферментом, который катализирует транспорт фосфатных групп от АТФ к тирозинам, находящимся в белковых субстратах. Множество рецепторых белков факторов роста функционируют как тирозин киназы, чтобы передавать клеточные сигналы. Взаимодействие между факторами роста и их рецепторами в норме управляет ростом клеток, но аномальная передача сигнала, вызванная мутацией или сверхэкспрессией любого из рецепоров, часто индуцирует опухолевые клетки и различные виды рака.
Протеин тирозин киназы был классифицирован на множество семейств в соответствии с их факторами роста, в частности была подробно изучена тирозин киназа (EGFR), относящаяся к рецептору фактора роста эпителиальных клеток (EGF) (Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR тирозин киназа состоит из рецептора и тирозин киназы и доставляет внеклеточные сигналы в ядро клетки через клеточную мембрану. Различные EGFR тирозин киназы классифицированы на основе их структурных различий на EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 и Erb-B4, каждая из которых может образовывать гомодимерный или гетеродимерный комплекс доставки сигнала. Также сверхэкспрессия более чем одного из таких гетеродимеров часто наблюдается в злокачественных клетках. В дополнение, известно, что как EGFR, так и Erb-B2 вносят значительный вклад в образование гетеродимерного комплекса доставки сигнала.
Были разработаны некоторые лекарственные средства, такие как малые молекулы, для ингибирования EGFR тирозин киназ, такие как гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб и другие. Гефитиниб или эрлотиниб селективно и обратимо ингибируют EGFR, а лапатиниб обратимо ингибирует как EGFR, так и Erb-B2, таким образом задерживая рост опухолей и в значительной степени продлевая срок жизни пациента или предоставляя терапевтические преимущества.
Ингибиторы передачи сигнала с малыми молекулами, включая EGFR тирозин киназы, имеют в качестве общего структурного признака хиназолиновый фрагмент, и ингибиторы тирозин киназы, имеющие хиназолиновый фрагмент, раскрыты в международных публикациях № WO 99/006396, WO 99/006378, WO 97/038983, WO 2000/031048, WO 98/050038, WO 99/024037, WO 2000/006555, WO 2001/098277, WO 2003/045939, WO 2003/049740 и WO 2005/012290, патентах США №7019012 и 6225318 и патентах ЕР №0787722, 0387063 и 1292591.
В то же время хорошо известно, что развитие устойчивости к конкретным используемым лекарственным средствам вызывает снижение активности лекарственного средства. Например, сообщалось, что гефитиниб или эрлотиниб порождают мутант EGFR T790M, вторичную мутацию, а также, что у половины пациентов, которым вводили гефитиниб или эрлотиниб, развивается устойчивость к гефитинибу или эрлотинибу, и что такие лекарственные средства не обеспечивают существенного клинического эффекта у пациентов с вариацией EGFR T790M (Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007).
В этой связи недавно было обнаружено, что необратимые ингибиторы мишени EGFR более перспективны для преодоления проблемы развития устойчивости по сравнению с общепринятыми необратимыми ингибиторами, такими как гефитиниб или эрлотиниб (Cancer Cell 12, 81, 2007, Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). Например, необратимые ингибиторы, такие как BIBW-2992 (British Journal of Cancer 98, 80, 2008), HKI-272 (Cancer Research 64, 3958, 2004) и AV-412 (Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007), разработаны и в настоящее время находятся на клинической стадии. Структуры необратимых ингибиторов показаны ниже:
Соединения, показанные выше, имеют общий структурный признак - акриламидную функциональную группу в положении С-6 хиназолинового или цианохинолинового остатка, которая образует ковалентную связь с цистеином773 (Cys773), расположенным в домене АТФ EGFR, таким образом необратимо блокируя аутофосфорилирование EGFR и эффективно ингибируя передачу сигнала раковых клеток (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998). Они проявляют более высокие ингибирующие активности in vitro и in vivo по сравнению с общепринятыми обратимыми ингибиторами (J. Med. Chem. 42, 1803, 1999).
Международная патентная заявка WO 2008/032039, поданная авторами вышеуказанной литературы, раскрывает новое противораковое соединение, имеющее другой акриламидный заместитель в положении С-6 хиназолина, которое показывает улучшенную ингибирующую активность против EGFR тирозин киназ.
Соответственно, существует постоянная потребность в разработке нового лекарственного средства, которое имеет улучшенную ингибирующую активность против мутантов EGFR тирозин киназ, которое может эффективно ингибировать развитие лекарственной устойчивости, вызванной мутантами EGFR тирозин киназ, и одновременно не вызывающее нежелательных побочных эффектов.
Краткое описание изобретения
Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение нового амидного производного или его фармацевтически приемлемой соли, которое селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, вызванный сверхэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и также предотвращает развитие лекарственной устойчивости, вызванной мутацией EGFR тирозин киназы, и к фармацевтической композиции, включающей его в качестве активного ингредиента.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для ингибирования роста раковых клеток, включающей указанное амидное производное в качестве активного ингредиента.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается амидное производное формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где А представляет
,
4
5
6
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
R, R, R и R, каждый независимо, представляет водород, галоген, N-С алкил или N-гидроксиамидо или обратный С-С алкиламидо (-NHCOC), гидроксикарбонил (-СООН), С алкоксикарбонил (-СООС), С алкил или С алкил, замещенный гидроксигруппой, С диалкиламином или гетероциклической группой;
1
1-6
R представляет арильную или гетероциклическую группу, замещенную одним-пятью Х, или С алкил, замещенный арилом;
2
1-6
1-6
1-6
R представляет водород, гидрокси, С алкокси или С алкокси, замещенный С алкокси или гетероциклической группой;
3
1-6
R представляет водород, -СООН, С алкилоксикарбонил или амидо, N-незамещенный или N-замещенный Y;
a
b
n и n, каждый, является целым числом от 0 до 6; где:
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Х представляет водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, (моно-, ди- или тригалоген)метил, меркапто, С алкилтио, акриламидо, С алкил, С алкенил, С алкинил, С алкокси, арилокси, С диалкиламино или С алкил или С алкокси, замещенный Z, при условии, что когда количество заместителей Х равно двум или более, группы Х могут быть конденсированы друг с другом с образованием циклической структуры;
1-6
1-6
1-6
2
Y представляет гидрокси, С алкил или С алкил, замещенный Z, С алкил имеет один-четыре фрагмента, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, SO и SO; и
1-6
5-12
5-12
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Z представляет С алкил, арильную или гетероциклическую группу, указанный арил является С моноциклической или бициклической ароматической группой, указанная гетероциклическая группа является С моноциклической или бициклической ароматической или неароматической группой, содержащей один-четыре фрагмента, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, SO и SO, и указанная арильная или гетероциклическая группа является незамещенной или замещена заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, С алкила, С алкенила, С алкинила, С алкокси, С моноалкиламино и С диалкиламино.
Подробное описание изобретения
1
2
3
4
5
6
7
a
b
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения R представляет 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2,4-дифторфенил, 3,4-дихлор-2-фторфенил, 4-бром-3-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, (R)-1-фенилэтил, 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фенил, 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фенил, l-(3-фторбензил)-1H-5-индазол, 3-этинилфенил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4-бром-3-метилфенил, 4-изопропилфенил, 3-метилфенил, 3-бромфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3,4-трифторфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 3,4-диметилфенил, 4-фенилоксифенил, 2,3-дигидро-1H-инденил, 4-гидрокси-3,5-дихлорфенил, 3-гидрокси-4-хлорфенил, 4-гидрокси-2-хлорфенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил, 3-цианофенил, 3-трифторметилфенил, 3-хлор-2-метоксифенил, 4-хлор-3-метилфенил, 4-бром-3-хлорфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-хлор-2-метилфенил, 3-диметиламинофенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 3-циано-4-фторфенил, 3-циано-4-хлорфенил, 3-метилтиофенил, 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенилметил, 3-винилфенил, 3-нитрофенил, 3-акриламидофенил, 3-меркаптофенил, 3-хлорметилфенил, 4-гидрокси-3-хлорфенил или 4-гидрокси-3-фторфенил; R представляет водород, гидрокси, метокси, этокси, 3-морфолинопропилокси или метоксиэтокси; R представляет водород, метилоксикарбонил, карбоксил, амидо, N-метиламидо, N-этиламидо, N-пропиламидо, N-изопропиламидо, N-гидроксиамидо, N-2-гидроксиэтиламидо, N-3-гидроксипропиламидо, N-2-метоксиэтиламидо, N-2-метилтиоэтиламидо, N-2-метилсульфонилэтиламидо, N-2-N,N'-диэтиламиноэтиламидо, или N-2-морфолиноэтиламидо; R, R, R и R каждый независимо представляет водород, метил, 4-метилпиперазинилметил, 4-метилпиперазинилэтил, N,N'-диметиламинометил, N,N'-диэтиламинометил, морфолинометил, пирролидин-1-илметил, пиперидин-1-илметил, гидроксиметил, N-метилкарбоксамидо, ацетамидо, N-гидроксиамидо, метиловый сложный эфир, хлор или карбоксил; и n и n, каждый независимо, представляет целое число от 0 до 2, в аминопроизводном формулы (I).
В настоящем изобретении термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, если иное не указано.
В настоящем изобретении термин «алкил» относится к насыщенным моновалентным углеводородным радикалам, имеющим нормальную, циклическую или разветвленную цепь, если иное не указано.
Примерами более предпочтительных соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением являются
1) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
2) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он;
3) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-он;
4) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пент-2-ин-1-он;
5) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ин-1-он;
6) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
7) 1-((3S)-3-(4-(4-бром-3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
8) 1-((3S)-3-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
9) 1-((3S)-3-(4-(4-бром-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
10) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
11) 1-((3S)-3-(7-метокси-4-((1R)-1-фенилэтиламин)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
12) 1-((3S)-3-(4-(1-(3-фторбензил)-1H-индазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
13) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
14) 1-((3R)-3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
15) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
16) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
17) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
18) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
19) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
20) 1-((3R)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
21) N-(2-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)этил)акриламид;
22) 1-(3-(7-метокси-4-((1R)-1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
23) 1-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
24) 1-(3-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
25) 1-(3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
26) 1-(3-(4-(3-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
27) 3-(6-(1-акрилоилазетидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)бензонитрил;
28) (E)-4-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-N-метил-4-оксобут-2-енамид;
29) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-он;
30) (Z)-метил-4-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-оксобут-2-еноат;
31) N-(3-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)ацетамид;
32) (Z)-3-хлор-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
33) (E)-3-хлор-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
34) 1-(4-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
35) 1-(4-(7-метокси-4-((1R)-1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
36) 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
37) 1-(4-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
38) 1-(4-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
39) 1-(4-(4-(4-бром-3-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
40) 1-(4-(4-(4-изопропилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
41) 1-(4-(4-(м-толуидино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
42) 1-(4-(4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
43) 1-(4-(4-(3-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
44) 1-(4-(4-(3,4-дихлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
45) 1-(4-(7-метокси-4-(2,3,4-трифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
46) 1-(4-(4-(4-фтор-3-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
47) 1-(4-(4-(3,4-диметилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
48) 1-(4-(7-метокси-4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
49) 1-(4-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
50) 1-(4-(4-(3,5-дихлор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
51) 1-(4-(4-(4-хлор-3-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
52) 1-(4-(4-(2-хлор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
53) 1-(4-(4-(4-хлор-2-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
54) 1-(4-(4-(3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
55) 1-(4-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
56) 3-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)бензонитрил;
57) 1-(4-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
58) 1-(4-(7-метокси-4-3-(трифторметил)фениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
59) 1-(4-(4-(3-хлор-2-метоксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
60) 1-(4-(4-(4-хлор-3-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
61) 1-(4-(4-(4-бром-3-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
62) 1-(4-(4-(4-бром-3-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
63) 1-(4-(4-(3-хлор-2-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
64) 1-(4-(4-(3-(диметиламино)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
65) 1-(4-(4-(2-фтор-3-(трифторметил)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
66) 5-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)-2-фторбензонитрил;
67) 5-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)-2-хлорбензонитрил;
68) 1-(4-(7-метокси-4-(3-(метилтио)фениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
69) 1-(4-(4-(2-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
70) 1-(4-(4-(4-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
71) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
72) 1-(4-(4-(3-хлорбензиламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
73) 1-(4-(7-метокси-4-(3-винилфениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
74) 1-(4-(7-метокси-4-(3-нитрофениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
75) N-(3-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-хиназолин-4-иламино)фенил)акриламид;
76) 1-(4-(4-(3-меркаптофениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
77) 1-(4-(4-(3-хлорметил)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
78) 1-(4-(4-(3-хлор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
79) 1-(4-(4-(3-фтор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
80) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он;
81) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-3-метилбут-2-ен-1-он;
82) (E)-4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-N-метил-4-оксобут-2-енамид;
83) (Z)-метил-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еноат;
84) (Z)-метил-(4-(4-(3,4-дихлор-2-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еноат;
85) (Z)-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновая кислота;
86) (Z)-4-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновая кислота;
87) (E)-4-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновая кислота;
88) (E)-4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-N-гидрокси-4-оксобут-2-енамид;
89) (Z)-3-хлор-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
90) (E)-3-хлор-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
91) N-(3-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)ацетамид;
92) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
93) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
94) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-морфолинобут-2-ен-1-он;
95) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он;
96) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
97) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-фторфениламино)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
98) (E)-1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
99) (E)-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
100) (E)-1-(4-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
101) (E)-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
102) (E)-1-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
103) (E)-N-(2-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)этил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид;
104) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-((диметиламино)метил)проп-2-ен-1-он;
105) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-((морфолинометил)проп-2-ен-1-он;
106) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)проп-2-ен-1-он;
107) 1-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)проп-2-ен-1-он;
108) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)проп-2-ен-1-он;
109) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-((диметиламино)метил)проп-2-ен-1-он;
110) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-(морфолинометил)проп-2-ен-1-он;
111) 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-((диметиламино)метил)проп-2-ен-1-он;
112) (Z)-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
113) (Z)-1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
114) 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-он;
115) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-гидроксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
116) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
117) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
118) 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он;
119) (2S,4S)-метил-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксилат;
120) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамид;
121) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-метилпиперидин-2-карбоксамид;
122) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-этилпиперидин-2-карбоксамид;
123) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-пропилпиперидин-2-карбоксамид;
124) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-изопропилпиперидин-2-карбоксамид;
125) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-гидроксипиперидин-2-карбоксамид;
126) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-карбоксамид;
127) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-метоксиэтил)пиперидин-2-карбоксамид;
128) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-(метилтио)этил)пиперидин-2-карбоксамид;
129) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-метилсульфонил)этил)пиперидин-2-карбоксамид;
130) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-2-карбоксамид;
131) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(3-гидроксипропил)пиперидин-2-карбоксамид;
132) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-2-карбоксамид;
133) (2R,4R)-метил-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамид;
134) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоновая кислота;
135) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамид;
136) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-метилпиперидин-2-карбоксамид;
137) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-гидроксипиперидин-2-карбоксамид;
138) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-метилсульфонил)этил)пиперидин-2-карбоксамид;
139) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамид; и
140) (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(4-бром-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамид.
Соединение формулы (I) настоящего изобретения может быть получено, например, по методике, представленной схемой реакции (I) (см., [Bioorg. Med. Chem. Lett, 2001; 11: 1911] и международную патентную публикацию WO 2003/082831):
Схема реакции (I)
где
1
2
3
a
b
А, R, R, R, n и n имеют те же значения, что и определенные выше.
В схеме реакций (I) соединение формулы (Х) подвергают реакции конденсации с гидрохлоридом формамидина при высокой температуре (например, 210°С) с образованием соединения формулы (IX) с последующей реакцией с L-метионином в среде органической кислоты (например, метансульфоновой кислоты), включая удаление метила из положения С-6 соединения формулы (IX), с образованием соединения формулы (VIII).
Затем соединение формулы (VIII) подвергают реакции введения защитной группы в среде основания (например, пиридина) и безводной уксусной кислоты с образованием соединения формулы (VII) с последующей реакцией с неорганической кислотой (например, тионилхлоридом или оксихлоридом фосфора) в присутствии каталитического количества диметилформамида в условиях кипячения с обратным холодильником с образованием соединения формулы (VI) в форме гидрохлората.
1
2
1
Соединение формулы (VI) добавляют к спиртовому раствору, содержащему аммиак (например, 7н. метанольному раствору, содержащему аммиак), который перемешивают, включая удаление из него ацетила с образованием соединения формулы (IV). Соединение формулы (IV) затем подвергают реакции Мицунобу с соединением формулы (V) и реакции замещения с RNH в органическом растворителе (например, 2-пропанол или ацетонитрил) для введения в него R. Полученное соединение подвергают реакции с органической или неорганической кислотой (например, трифторуксусной кислотой или концентрированной хлористоводородной кислотой) в органическом растворителе (например, метиленхлориде), включая удаление трет-бутоксикарбонила, с образованием соединения формулы (II). В реакции Мицунобу можно использовать диизопропилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, ди-трет-бутилазодикарбоксилат или трифенилфосфин.
Затем соединение формулы (I) настоящего изобретения получают, подвергая соединение формулы (II) реакции конденсации с соединением формулы (III) A-C1 в смеси органического растворителя (например, тетрагидрофурана и воды, или метиленхлорида) в присутствии неорганического или органического основания (например, бикарбоната натрия, пиридина или триэтиламина), или подвергая соединение формулы (II) реакции конденсации с соединением формулы (III) А-ОН в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране или метиленхлориде) в присутствии агента сочетания (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) или гексафторфосфата метанаминия 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил европия (HATU)).
Соединение формулы (I) настоящего изобретения также может применяться в форме фармацевтически приемлемой соли, образованной неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, пальмитиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, бензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, коричная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота.
Соединение изобретения или его фармацевтически приемлемая соль селективно и эффективно ингибирует рост раковых клеток, вызванный эпидермальным фактором роста и его мутантами, и оказывает улучшенное противораковое действие в комбинации с другим противораковым агентом. Конкретно, соединение изобретения или его фармацевтически приемлемая соль полезны для улучшения действия противоракового агента, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов передачи клеточного сигнала, ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологичеких реакций, антигормональных агентов и антиандрогенов.
Поэтому настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для ингибирования роста раковых клеток, включающую в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение изобретения или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента может быть введено перорально или парентерально в эффективном количестве, изменяющемся от примерно 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно - от 0,2 до 50 мг/кг массы тела в день в случае млекопитающего, включая человека, в виде разовой дозы или разделенных доз. Дозировка активного ингредиента может быть установлена с учетом различных релевантных факторов, таких как состояние пациента, подвергаемого лечению, тип и серьезность заболевания, скорость введения и мнение врача. В некоторых случаях может быть подходящим количество, меньшее вышеуказанной дозировки. Количество, большее вышеуказанной дозировки, может применяться, если оно не вызывает вредных побочных эффектов, и такое количество может быть введено в виде разделенных дневных доз.
Фармацевтическая композиция изобретения может быть составлена в соответствии с любыми общепринятыми способами в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, сиропа, эмульсии или микроэмульсии для перорального введения или для парентерального введения, включая внутримышечный, внутривенный и подкожный пути.
Фармацевтическая композиция изобретения для перорального введения может быть приготовлена смешением активного ингредиента с носителем, таким как целлюлоза, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальция, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, эмульгатор и разбавитель. Примерами носителя, применяемого в композиции для инъекций настоящего изобретения, являются вода, раствор соли, раствор глюкозы, раствор аналога глюкозы, спирт, простой эфир гликоля (например, полиэтиленгликоль 400), масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты, глицерид, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент и эмульгатор.
Следующие примеры предназначены дял дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Пример 1: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(1-1) 6,7-Диметоксихиназолин-4(3H)-он
36,9 г 4,5-диметоксиантраниловой кислоты смешивают с 25,0 г гидрохлорида формамидина и смесь 30 минут перемешивают при 210°С. После завершения реакции полученное таким образом твердое вещество охлаждают до комнатной температуры, перемешивают с 200 мл (0,33 М) водного раствора гидроксида натрия и отфильтровывают при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество промывают водой и сушат на воздухе, получают указанное в заголовке соединение (24,6 г, 64%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,99 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).
(1-2) 6-Гидрокси-7-метоксихиназолин-4(3H)-он
3,06 г соединения, полученного в (1-1), разбавляют 20 мл метанмульфоновой кислоты. К полученному раствору добавляют 2,66 г L-метионина и перемешивают 22 часа при 100°С. К реакционной смеси прибавляют лед и нейтрализуют 40% водным раствором гидроксида натрия, вызывая кристаллизацию продукта. Твердое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают водой и сушат на воздухе, получают указанное в заголовке соединение (2,67 г, 94%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,94 (с, 1H), 9,81 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 3,91 (с, 3H).
(1-3) 7-Метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илацетат
6,08 г соединения, полученного в (1-2), растворяют в смеси 550 мл уксусной кислоты и 7 мл пиридина, и полученный раствор перемешивают 3 часа при 100°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют в него лед, вызывая кристаллизацию продукта. Твердое вещество отфильтровывают при пониженном давлении, промывают водой и сушат на воздухе, получают указанное в заголовке соединение (4,87 г, 65%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,21 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
(1-4) Гидрохлорид 4-хлор-7-метоксихиназолин-6-илацетата
4,87 г соединения, полученного в (1-3), растворяют в смеси 33 мл тионилхлорида и 6 мл оксихлорида фосфора. К полученному раствору добавляют две капли диметилформамида и перемешивают 7 часов при 120°С. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и из него при пониженном давлении удаляют растворитель с образованием остатка. К остатку добавляют толуол и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении с удалением растворителя, и эту процедуру повторяют еще 2 раза. Полученное таким образом твердое вещество сушат при пониженном давлении, получают указанное в заголовке соединение (5,16 г).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,01 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 2,35 (с, 3H).
(1-5) 4-Хлор-7-метоксихиназолин-6-ол
2 г соединения, полученного в (1-4), добавляют к 25 мл 7н. раствора аммиака в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, образовавшееся в реакционной смеси твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получают указанное в заголовке соединение (1,43 г, 98%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,78 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 4,00 (с, 3H).
(1-6) N-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-метокси-6-((3S)-пирролидин-3-илокси)хиназолин-4-амин
1,43 г соединения, полученного в (1-5), 1,91 г (R)-N-Boc-3-пирролидинола и 1,96 г трифенилфосфина добавляют к 20 мл метиленхлорида и по каплям прибавляют туда 2,01 мл диизопропилазодикарбоксилата. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, перегоняют при пониженном давлении и остаток предварительно очищают колоночной хроматографией (этилацетат:метиленхлорид:метанол = 20:20:1). Частично очищенный остаток растворяют затем в 60 мл 2-пропанола, добавляют туда 1,17 г 3-хлор-2,4-дифторанилина и смесь перемешивают 3 часа при 100°С. Полученную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток растворяют в 60 мл метиленхлорида. Добавляют туда 60 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Полученную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя. К полученному остатку добавляют раствор бикарбоната натрия до основной реакции с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии (хлороформ:метанол = 1:2), получают указанное в заголовке соединение (2 г, 73%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 8,35 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 5,03 (ушир.м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,37 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,12 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 407,19 [M+H].
(1-7) 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
1,03 г соединения, полученного в (1-6), и 0,55 г бикарбоната натрия добавляют к 40 мл тетрагидрофурана и 6 мл дистилированной воды, добавляют туда 0,18 г акрилоилхлорида и смесь перемешивают 30 минут при 0°С. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Полученный таким образом органический слой осушают над над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = 30:1), получают указанное в заголовке соединение (0,7 г, 70%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,14 (м, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,02 (т, 1H), 6,33 (м, 2H), 5,63 (м, 1H), 5,11 (ушир.м, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,78 (м, 4H), 2,46 (м, 1H), 2,28 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 461,4 [M+H].
Пример 2: Получение (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования транс-кротонилхлорида вместо акрилоилхлорида на стадии (1-7) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 60%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,53 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,11 (ушир. м, 1H), 4,09 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,81 (м, 4H), 2,46 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 1,83 (м, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 475,2 [M+H].
Пример 3: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования бут-2-иноилхлорида вместо акрилоилхлорида на стадии (1-7) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 46%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 5,14 (ушир.м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,82 (м, 4H), 2,39 (м, 1H), 2,27 (м, 1H), 1,92 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 473,1 [M+H].
Пример 4: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-5-(4-метилпиперазин-1-ил)пент-2-ин-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пент-2-иноилхлорида вместо акрилоилхлорида на стадии (1-7) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 47%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,60 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,05 (т, 1H), 5,14 (ушир.м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,85 (м, 4H), 2,52 (м, 14H), 2,27 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 585,2 [M+H].
Пример 5: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ин-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 4-(диметиламино)бут-2-иноилхлорида вместо акрилоилхлорида на стадии (1-7) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 41%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 5,15 (ушир.м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,87 (м, 4H), 3,37 (с, 2H), 2,34 (м, 2H), 2,29 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 516,2 [M+H].
Пример 6: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 39%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,82 (с, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,11 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,46 (м, 3H), 5,72 (м, 1H), 4,00 (м, 7H), 3,75 (м, 1H), 2,50 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 443,18 [M+H].
Пример 7: Получение 1-((3S)-3-(4-(4-бром-3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 4-бром-3-хлор-4-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 55%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,43 (м, 2H), 5,71 (м, 1H), 5,12 (ушир.м, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,83 (м, 4H), 2,49 (м, 1H), 2,31 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 521,15 [M+H].
Пример 8: Получение 1-((3S)-3-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 52%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,36 (м, 2H), 5,63 (м, 1H), 5,10 (ушир. м, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,79 (м, 4H), 2,47 (м, 1H), 2,27 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 477,1 [M+H].
Пример 9: Получение 1-((3S)-3-(4-(4-бром-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 4-бром-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 75%).
1
3
3
H-ЯМР (300 МГц, CDC1+CDOD) δ 8,33 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,30 (дт, 1H), 5,74 (тд, 1H), 5,19 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,83 (м, 4H), 2,33 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 487,1 [M+H].
Пример 10: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)анилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 76%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,51 (д, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,65 (т, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,35 (м, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,30 (дт, 1H), 5,73 (тд, 1H), 5,18 (с, 2H), 4,85 (м, 1H), 3,90 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 2,31 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,2 [M+H].
Пример 11: Получение (1-((3S)-3-(7-метокси-4-((1R)-1-фенилэтиламин)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (1R)-1-фенилэтанамина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 67%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,27 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,41 (д, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,74 (м, 1H), 5,58 (кв., 1H), 5,15 (ушир.м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,73 (м, 4H), 2,23 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 419,2 [M+H].
Пример 12: Получение 1-((3S)-3-(4-(1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (1-(3-фторбензил)-1Н-индазол-5-амина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 35%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,32 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,20 (ушир.м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,85 (м, 4H), 2,34 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 539,3 [M+H].
Пример 13: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 56%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,34 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 5,15 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,73 (м, 4H), 2,23 (м, 2H).
Пример 14: Получение 1-((3R)-3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (S)-(+)-N-Boc-3-пирролидинола вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 43%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,71 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,45 (м, 2H), 5,76 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,32 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,10 (м, 2H).
Пример 15: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 2-амино-5-метоксибензойной кислоты вместо 4,5-диметоксиантраниловой кислоты на стадии (1-1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,70 (с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,47 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,44 (м, 2H), 5,72 (м, 1H), 5,13 (ушир.м, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,76 (м, 4H), 2,30 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 431,26 [M+H].
Пример 16: Получение 1-((3S)-3-(4-(3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования 2-амино-5-метоксибензойной кислоты вместо 4,5-диметоксиантраниловой кислоты на стадии (1-1) и 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)анилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 75%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,39 (д, 1H), 7,84 (т, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 6,30 (дт, 1H), 5,73 (тд, 1H), 5,19 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,80 (м, 4H), 2,31 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 519,2 [M+H].
Пример 17: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования N-Boc-3-гидроксиазетидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 44%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,21 (м, 2H), 5,65 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,51 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,03 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 447,1 [M+H].
Пример 18: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования N-Boc-3-гидроксипиперидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 54%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 5,79 (дд, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,84 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,16 (дд, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,08 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 475,2 [M+H].
Пример 19: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,25 (м, 1H), 5,68 (дд, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 1,95 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 475,2 [M+H].
Пример 20: Получение 1-((3R)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (S)-(+)-N-Boc-3-пирролидинола вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 51%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,40 (м, 2H), 5,71 (м, 1H), 5,15 (ушир.м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,86 (м, 3H), 2,32 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 461,1 [M+H].
Пример 21: Получение N-(2-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)этил)акриламида
Повторяют методику примера 1 за исключением использования трет-бутил 2-гидроксиэтилкарбамата вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии (1-6) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 23%).
1
3
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl+CDOD) δ 9,12 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,21 (м, 1H), 6,47 (с, 2H), 5,71 (м, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,15 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,16 (с, 2H).
Пример 22: Получение (R)-1-(3-(7-метокси-4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования (R)-1-фенилэтанамина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,55 (с, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,31 (м, 4H), 7,10 (м, 1H), 6,50 (м, 1H), 6,25 (м, 2H), 5,71 (м, 2H), 5,07 (м, 1H), 4,57 (м, 2H), 4,52 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 1,65 (д, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 405,2 [M+H].
Пример 23: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 36%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,16 (м, 3H), 6,23 (м, 2H), 5,68 (м, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,47 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,04 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 429,2 [M+H].
Пример 24: Получение 1-(3-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 8%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 6,28 (м, 2H), 5,69 (м, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,67 (м, 2H), 4,51 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,03 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 463,1 [M+H].
Пример 25: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 44%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,44 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,29 (м, 2H), 5,74 (м, 1H), 5,22 (ушир.м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 4,00 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 429,2 [M+H].
Пример 26: Получение 1-(3-(4-(3-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 3-хлоранилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 40%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,51 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 5,71 (д, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,80 (т, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,30 (д, 1H), 3,97 (с, 3H).
Пример 27: Получение 3-(6-(1-акрилоилазетидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)бензонитрила
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 3-аминобензонитрила вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 40%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,51 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,19 (д, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 5,71 (д, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,80 (т, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,30 (д, 1H), 3,97 (с, 3H).
Пример 28: Получение (E)-4-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-N-метил-4-оксобут-2-енамида
Повторяют методику примера 17 за исключением использования (E)-4-(метиламино)-4-оксобут-2-еноилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 39%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,97 (м, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,12 (м, 2H), 5,18 (м, 1H), 4,61 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,84 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 504,2 [M+H].
Пример 29: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-метилпроп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 2-метилакрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 62%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,07 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,44 (д, 1H), 5,37 (с, 1H), 5,16 (м, 1H), 4,69 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 1,94 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 461,2 [M+H].
Пример 30: Получение (Z)-метил 4-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-оксобут-2-еноата
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 3-хлор-2-фторфениламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина и (Z)-метил-4-хлор-4-оксобут-2-еноата вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 23%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (с, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 6,03 (д, 1H), 5,22 (м, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,71 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 487,2 [M+H].
Пример 31: Получение N-(3-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-3-оксопро-1-ен-2-ил)ацетамида
Повторяют методику примера 17 за исключением использования 2-ацетамидоакрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 12%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,15 (м, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,61 (м, 2H), 4,35 (м, 1H), 2,10 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 504,1 [M+H].
Пример 32: Получение (Z)-3-хлор-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования (Z)-3-хлоракрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,05 (м, 2H), 6,50 (д, 1H), 6,15 (д, 1H), 5,18 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,04 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 481,2 [M+H].
Пример 33: Получение (Е)-3-хлор-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 17 за исключением использования (Е)-3-хлоракрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 30%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,69 (с, 1H), 8,28 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,08 (м, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,32 (д, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,61 (м, 2H), 4,48 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 481,2 [M+H].
Пример 34: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 23%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,69 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 7,32 (с, 2H), 7,16 (м, 2H), 6,61 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,90 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 1,97 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 457,2 [M+H].
Пример 35: Получение (R)-(4-(7-метокси-4-(1-фенилэтиламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования (R)-1-фенилэтанамина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 30%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,52 (с, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,35 (м, 3H), 7,27 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,68 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 1,83 (м, 4H), 1,68 (д, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 433,3 [M+H].
Пример 36: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 13%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 8,39 (т, 3H), 7,31 (м, 3H), 6,61 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 4,75 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 1,86 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 491,2 [M+H].
Пример 37: Получение 1-(4-(4-(3-этинилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-этинилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 30%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,90 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,08 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,29 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 2,61 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,61 (м, 2H).
Пример 38: Получение 1-(4-(4-(4-хлор-2,5-диметоксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-хлор-2,5-диметоксибензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 25%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 7,90 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,80 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,08 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,29 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 2,60 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,61 (м, 2H).
Пример 39: Получение 1-(4-(4-(4-бром-3-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-бром-3-метилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 27%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,41 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,65 (м, 3H), 7,21 (с, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,10 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,69 (м, 2H).
Пример 40: Получение 1-(4-(4-(4-изопропилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-изопропилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 32%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,36 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,10 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,21 (д, 6H).
Пример 41: Получение 1-(4-(4-(м-толуидино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования м-толуидина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 33%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,42 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,24 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,07 (м, 1H), 5,65 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,67 (м, 2H).
Пример 42: Получение 1-(4-(4-(3-бромфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-бромбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 34%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,53 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,14 (м, 2H), 6,61 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,71 (м, 1H), 3,58 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,85 (м, 2H).
Пример 43: Получение 1-(4-(4-(3-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлорбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 40%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,29 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,68 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,29 (м, 2H), 1,94 (м, 2H).
Пример 44: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3,4-дихлорбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 46%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,51 (с, 1H), 7,92 (м, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,69 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 1,88 (м, 4H).
Пример 45: Получение 1-(4-(7-метокси-4-(2,3,4-трифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2,3,4-трифторбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (3,2 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,70 (с, 1H), 8,46 (т, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,63 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,73 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 2,01 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 459,3 [M+H].
Пример 46: Получение 1-(4-(4-(4-фтор-3-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-фтор-3-метилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 30%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,50 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,69 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,94 (м, 2H), 1,70 (м, 2H).
Пример 47: Получение 1-(4-(4-(3,4-диметилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3,4-диметилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 24%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,29 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,09 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 1,68 (м, 2H).
Пример 48: Получение 1-(4-(7-метокси-4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-феноксибензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 30%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,43 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,83 (т, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,05 (м, 5H), 6,83 (м, 1H), 6,10 (м, 1H), 5,67 (м, 1H), 4,79 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,85 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,69 (м, 2H).
Пример 49: Получение 1-(4-(4-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2,3-дигидро-1Н-инден-5-амина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 25%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,32 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,67 (д, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,86 (кв., 4H), 1,99 (м, 4H), 1,69 (м, 2H).
Пример 50: Получение 1-(4-(4-(3,5-дихлор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-амино-2,6-дихлорфенола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (2,1 мг, 7%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,05 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,66 (м, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,36 (м, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,61 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,52 (м, 4H), 2,24 (м, 2H), 1,93 (м, 2H).
Пример 51: Получение 1-(4-(4-(4-хлор-3-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 5-амино-2-хлорфенола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 15%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,87 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,09 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,69 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,63 (м, 2H).
Пример 52: Получение 1-(4-(4-(2-хлор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-амино-3-хлорфенола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 40%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,92 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,27 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,80 (м, 2H), 6,09 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,46 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 2,02 (м, 2H), 1,67 (м, 2H).
Пример 53: Получение 1-(4-(4-(4-хлор-2-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2-амино-5-хлорфенола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (7,9 мг, 17%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,35 (с, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,77 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,66 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 2,10 (м, 2H), 1,90 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 455,2 [M+H].
Пример 54: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-4-(3-фторбензилокси)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлор-4-(3-фторбензилокси)бензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 27%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,39 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,03-7,68 (м, 7H), 6,80 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,76 (м, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,82 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,96 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,92 (м, 2H).
Пример 55: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)бензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 16%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,56 {д, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,86 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,81 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,84 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 2,07 (м, 2H), 1,91 (м, 2H).
Пример 56: Получение 3-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)бензонитрила
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-аминобензонитрила вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 28%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,71 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,12 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,86 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,90 (м, 2H), 3,55 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,76 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 430,3 [M+H].
Пример 57: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлор-4-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 31%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,60 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,22 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 4,81 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,65 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 1,95 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 457,2 [M+H].
Пример 58: Получение 1-(4-(7-метокси-4-(3-(трифторметил)фениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-(трифторметил)бензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 21%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,66 (с, 1H), 8,63 (м, 1H), 8,41 (м, 2H), 8,02 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,12 (м, 2H), 5,79 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,87 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 2,03 (м, 2H), 1,21 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 473,0 [M+H].
Пример 59: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2-метоксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлор-2-метоксибензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 27%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 8,91 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 5,82 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,25 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 469,3 [M+H].
Пример 60: Получение 1-(4-(4-(4-хлор-3-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-хлор-3-метилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 10%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,50 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 5,69 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,96 (м, 2H), 1,70 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 453,3 [M+H].
Пример 61: Получение 1-(4-(4-(4-бром-3-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-бром-3-хлорбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 37%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,71 (м, 1H), 4,67 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,25 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 517,2 [M+H].
Пример 62: Получение 1-(4-(4-(4-бром-3-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-бром-3-фторбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 41%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,69 (с, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,28 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 4,68 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 2,01 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 501,2 [M+H].
Пример 63: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2-метилфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-хлор-2-метилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 14%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,31 (м, 1H), 5,69 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,87 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,93 (м, 4H).
Пример 64: Получение 1-(4-(4-(3-(диметиламино)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
1
1
Повторяют методику примера 19 за исключением использования N,N-диметилбензол-1,3-диамина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 14%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 7,26 (м, 3H), 6,93 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,31 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,87 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 2,96 (с, 6H), 1,32 (м, 4H).
Пример 65: Получение 1-(4-(4-(2-фтор-3-(трифторметил)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2-фтор-3-(трифторметил)бензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 23%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,87 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,43 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,82 (м, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).
Пример 66: Получение 5-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)-2-фторбензонитрила
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 5-амино-2-фторбензонитрила вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 28%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,69 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,21 (т, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 4,71 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,71 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 1,19 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 448,3 [M+H].
Пример 67: Получение 5-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)-2-хлорбензонитрила
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 5-амино-2-хлорбензонитрила вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 21%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,78 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,21 (т, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 5,66 (м, 1H), 4,71 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,71 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 1,19 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 464,3 [M+H].
Пример 68: Получение 1-(4-(7-метокси-4-(3-(метилтио)фениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-(метилтио)бензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 15%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 4,67 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,90 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 1,94 (м, 4H).
Пример 69: Получение 1-(4-(4-(2-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2-хлорбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 19%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,72 (с, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,26 (м, 5H), 6,63 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,73 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 1,25 (м, 4H).
Пример 70: Получение 1-(4-(4-(4-хлорфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-хлорбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,33 (д, 2H), 6,61 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,76 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 1,70 (м, 4H).
Пример 71: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2-амино-5-метоксибензойной кислоты вместо 4,5-диметоксиантраниловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 10%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,71 (с, 1H), 8,44-8,42 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,54-7,50 (м, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,11-7,06 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 5,74 (д, 1H), 4,77 (м, 1H), 3,84-3,63 (м, 4H), 2,04-1,91 (м, 4H).
Пример 72: Получение 1-(4-(4-(3-хлорбензиламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования (3-хлорфенил)метанамина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 29%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,59 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 5,68 (м, 2H), 4,62 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 1,83 (м, 4H).
Пример 73: Получение 1-(4-(7-метокси-4-(3-винилфениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-винилбензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 28%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,48 (м, 1H) 7,32 (т, 3H), 7,19 (д, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,27 (д, 1H), 5,70 (т, 2H), 5,26 (д, 1H), 4,56 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,85 (с, 2H), 3,62 (с, 1H), 3,48 (с, 1H).
Пример 74: Получение 1-(4-(7-метокси-4-(3-нитрофениламино)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-нитробензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 89%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 9,84 (ушир.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,87-6,78 (м, 1H), 6,13-6,07 (м, 1H), 5,68-5,64 (м, 1H), 4,85-4,82 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88-3,85 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,71 (м, 2H).
Пример 75: Получение N-(3-(6-(1-акрилоилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин-4-иламино)фенил)акриламида
0,12 г железа суспендируют в 5 мл 50% этанола. К суспензии добавляют 0,01 мл раствора хлористоводородной кислоты концентрации 35% и полученную смесь нагревают для активирования до 100° С. Добавляют 0,2 г соединения, полученного в примере 74, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником. После завершения реакции горячий реакционный раствор фильтруют через слой целита при пониженном давлении. Фильтрат перегоняют при пониженном давлении и осушают. Полученный остаток растворяют в 10 мл 50% тетрагидрофурана и к полученному раствору в указанном порядке добавляют 75 мг бикарбоната натрия и 0,05 мл акрилоилхлорида и 30 минут перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и реакционную смесь трижды экстрагируют хлороформом. Полученный таким образом органический слой промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединениея (10 мг, 21%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,62-8,54 (м, 2H), 8,37 (ушир.с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23-7,18 (м, 3H), 6,61-6,52 (м, 1H), 6,38-6,19 (м, 2H), 5,69-5,65 (м, 2H), 4,61 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,80-3,78 (м, 2H), 3,54-3,43 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 4H).
Пример 76: Получение 1-(4-(4-(3-меркаптофениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-аминобензотиола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 37%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 7,87 (м, 3H), 7,48 (с, 1H), 7,35 (м, 3H), 6,62 (м, 1H), 6,30 (д, 1H), 5,71 (д, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,90 (с, 4H), 3,65 (д, 4H).
Пример 77: Получение 1-(4-(4-(3-(хлорметил)фениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3-(хлорметил)бензоламина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 29%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,22 (м, 3H), 6,66 (м, 1H), 6,32 (м, 1H), 5,69 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,60 (м, 2H), 1,96 (м, 4H).
Пример 78: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-амино-2-хлорфенола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (109 мг, 28%).
+
+
MS (ESI): m/z = 455,3 [M+H].
Пример 79: Получение 1-(4-(4-(3-фтор-4-гидроксифениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 4-амино-2-фторфенола вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (373 мг, 67%).
+
+
MS (ESI): m/z = 439,2 [M+H].
Пример 80: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования бут-2-иноилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,34 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,17 (м, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 1H), 2,02 (с, 3H), 2,00 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 487,3 [M+H].
Пример 81: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-3-метилбут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2-метилакрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 36%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,24 (м, 1H), 5,90 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,92 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 1,84 (м, 2H), 1,73 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 503,3 [M+H].
Пример 82: Получение (E)-4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил-N-метил-4-оксобут-2-енамида
Повторяют методику примера 19 за исключением использования (Е)-4-(метиламино)-4-оксобут-2-еноилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 24%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,79 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 2,85 (д, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,3 [M+H].
Пример 83: Получение (Z)-метил 4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еноата
Повторяют методику примера 19 за исключением использования (Z)-метил-4-хлор-4-оксобут-2-еноата вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 9%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,66 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,03 (д, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,90 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,70 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,02 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 533,3 [M+H].
Пример 84: Получение (Z)-метил 4-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еноата
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 7%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,70 (с, 1H), 8,44 (т, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,04 (д, 1H), 4,73 (ушир.м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,71 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,01 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 549,3 [M+H].
Пример 85: Получение (Z)-4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновой кислоты
0,1 г соединения, полученного в примере 83, разбавляют 2 мл тетрагидрофурана и при 0°С прибавляют туда 0,1 мл 3М раствора гидроксида лития. Полученную смесь два часа перемешивают при комнатной температуре и экстрагируют хлороформом. Водный слой подкисляют 1н. HCl и трижды экстрагируют хлороформом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 48%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,48 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,10 (д, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,70 (м, 4H), 1,90 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 519,2 [M+H].
Пример 86: Получение (Z)-4-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновой кислоты
Повторяют методику примера 85 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 41%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,48 (с, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,21 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,33 (д, 1H), 5,01 (д, 1H), 4,69 (ушир.м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,66 (м, 3H), 3,35 (м, 1H), 1,87 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 535,2 [M+H].
Пример 87: Получение (Е)-4-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновой кислоты
Повторяют методику примера 86 за исключением использования (Е)-метил-4-хлор-4-оксобут-2-еноата вместо (Z)-метил-4-хлор-4-оксобут-2-еноата с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 20%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,49 (с, 1H), 7,74 (т, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 4,68 (ушир.м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,79 (м, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 1,90 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 535,2 [M+H].
Пример 88: Получение (Е)-4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-N-гидрокси-4-оксобут-2-енамида
0,1 г (Е)-4-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, полученной повторением методики примера 87, за исключением использования 3-хлор-2,4-дифторанилина вместо 3,4-дихлор-2-фторанилина, разбавляют 1 мл тетрагидрофурана и при -15° С добавляют туда 0,03 мл N-метилморфолина и 0,03 мл изобутилхлорформиата. Полученную смесь перемешивают 30 минут и добавляют к ней 0,03 мл гидроксиламина. Полученный раствор нагревают при комнатной температуре и выдерживают два часа. После завершения реакции добавляют воду и полученный раствор трижды экстрагируют этилацетатом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат:метиленхлорид:метанол = 7:7:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 30%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,33 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,77 (д, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,06 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,89 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 534,2 [M+H].
Пример 89: Получение (Z)-3-хлор-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования (Z)-3-хлор-акрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 8%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,71 (с, 1H), 8,40 (т, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,33 (м, 3H), 6,42 (д, 1H), 6,36 (д, 1H), 4,73 (ушир.м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,93 (м, 1H), 3,81 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 2,03 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 525,1 [M+H].
Пример 90: Получение (Е)-3-хлор-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 19 за исключением использования (Е)-3-хлор-акрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 13%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,70 (с, 1H), 8,46 (т, 1H), 7,34 (м, 4H), 7,23 (с, 1H), 6,74 (д, 1H), 4,72 (ушир.м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,82 (м, 3H), 3,55 (м, 1H), 1,99 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 525,1 [M+H].
Пример 91: Получение N-(3-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-2-ил)ацетамида
Повторяют методику примера 19 за исключением использования 2-ацетамидоакрилоилхлорида вместо акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,66 (с, 1H), 8,22 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,33 (м, 3H), 5,66 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,69 (ушир.м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,90 (м, 2H), 3,69 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,97 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 548,3 [M+H].
Пример 92: Получение (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Стадия 1) (E)-4-бром-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (Е)-4-бромбут-2-еноилхлорида вместо акрилоилхлорида на стадии 7) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 58%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,91 (м, 2H), 5,20 (ушир.м, 1H), 4,08 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,72 (м, 4H), 2,28 (м, 2H).
Стадия 2) (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
580 мг соединения, полученного на стадии 1), растворяют в 10 мл тетрагидрофурана при 0°С и добавляют туда 5 мл 1,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре один час, добавляют в нее насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (с, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 5,12 (ушир.м, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,75 (м, 4H), 3,03 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,22 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 518,3 [M+H].
Пример 93: Получение (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диэтиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования диэтиламина вместо 1,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 16%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,60 (с, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,11 (ушир.м, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,82 (м, 4H), 3,23 (д, 2H), 2,52 (кв., 4H), 1,01 (м, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 546,2 [M+H].
Пример 94: Получение (Е)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-морфолинобут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования морфолина вместо 1,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 26%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,61 (с, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,91 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 5,12 (ушир.м, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,84 (м, 4H), 3,70 (м, 4H), 3,10 (д, 2H), 2,44 (м, 4H), 2,26 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 560,2 [M+H].
Пример 95: Получение (E)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования пирролидина вместо 1,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 18%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,61 (с, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,27 (м, 1H), 5,11 (ушир.м, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,87 (м, 4H), 3,23 (д, 2H), 2,50 (м, 4H), 2,27 (м, 2H), 1,78 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 544,2 [M+H].
Пример 96: Получение (Е)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 5%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,70 (с, 1H), 8,38 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,97 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,33 (м, 1H), 5,07 (ушир.м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,82 (м, 4H), 3,13 (м, 2H), 2,32 (м, 2H), 2,29 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 500,35 [M+H].
Пример 97: Получение (Е)-1-((3S)-3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-6-илокси)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования 2-амино-5-метоксибензойной кислоты вместо 4,5-диметоксиантраниловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 39%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7,88 (м, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,26 (м, 1H), 5,08 (ушир.м, 1H), 3,85 (м, 4H), 3,00 (д, 2H), 2,43 (м, 2H), 2,21 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 488,2 [M+H].
Пример 98: Получение (Е)-1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 16%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,66 (с, 1H), 8,28 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,71 (ушир.м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,12 (д, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,00 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,2 [M+H].
Пример 99: Получение (Е)-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 98 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 16%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 8,22 (т, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,29 (с, 1H), 6,83 (м, 1H), 6,54 (д, 1H), 4,71 (ушир.м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,85 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,16 (д, 2H), 2,33 (с, 6H), 1,98 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 548,2 [M+H].
Пример 100: Получение (Е)-1-(4-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 98 за исключением использования 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,09 (т, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,44 (д, 1H), 4,66 (ушир.м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,24 (с, 6H), 1,93 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 514,2 [M+H].
Пример 101: Получение (E)-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 92 за исключением использования N-Boc-3-гидроксиазетидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 47%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,33 (с, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,17 (м, 2H), 6,79 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,18 (ушир.м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 2,45 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 504,3 [M+H].
Пример 102: Получение (Е)-1-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 101 за исключением использования 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 21%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDOD) δ 8,36 (с, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 5,22 (ушир.м, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,20 (м, 2H), 2,31 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 486,3 [M+H].
Пример 103: Получение (Е)-N-(2-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)этил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида
Повторяют методику примера 92 за исключением использования трет-бутил-2-гидроксиэтилкарбамата вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 34%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,73 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,01 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,03 (д, 1H), 4,25 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,75 (с, 2H), 2,93 (с, 2H), 2,25 (с, 6H).
Пример 104: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-((димиетиламино)метил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1) 2-((диметиламино)метил)акриловая кислота
1 г малоновой кислоты и 0,63 г параформальдегида разбавляют 10 мл 1,3-диоксана и добавляют туда 4,8 мл 2,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране. Полученную смесь 1 час перемешивают при 70°С. После прекращения реакции полученный раствор перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют ацетоном и фильтуют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 32%) в виде белых кристаллов.
1
2
H-ЯМР (300 МГц, DO) δ 6,62 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,16 (с, 2H), 2,88 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 130,0 [M+H].
Стадия 2) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-((диметиламино)метил)проп-2-ен-1-он
50 мг 6-(азетидин-3-илокси)-N-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-метоксихиназолин-4-амина, полученного повторением методики стадии 6) примера 1, за исключением использования N-Boc-3-гидроксиазетидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола разбавляют 2 мл тетрагидрофурана и добавляют туда 25 мг соединения, полученного на стадии 1), 37 мг гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида и 5 мкл пиридина. Полученную смесь 2 часа выдерживают при комнатной температуре. После прекращения реакции добавляют воду и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (хлороформ:метанол = 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 4%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,38 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,54 (м, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,04 (ушир.м, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 4,91 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (м, 2H), 3,84 (с, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 504,3 [M+H].
Пример 105: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-(морфолинометил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования морфолина вместо 2,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране на стадии 1) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 6%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 5,56 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,18 (м, 1H), 4,65 (м, 2H), 4,50 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,69 (м, 4H), 3,25 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,45 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 546,3 [M+H].
Пример 106: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования 1-метилпиперазина вместо 2,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране на стадии 1) с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,61 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,02 (м, 1H), 5,53 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,70 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,42 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,43 (м, 8H), 2,27 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 559,3 [M+H].
Пример 107: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования пиперидина вместо 2,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране на стадии 1) и 3-хлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии 2) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,09 (м, 1H), 5,46 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,29 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,30 (м, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 526,3 [M+H].
Пример 108: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-2-(пиперидин-1-илметил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования пиперидина вместо 2,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране на стадии 1) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,56 (с, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,20 (м, 2H), 6,93 (м, 1H), 5,36 (с, 1H), 5,32 (с, 1H), 5,17 (м, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,31 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 1,45 (м, 4H), 1,34 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 544,3 [M+H].
Пример 109: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-((диметиламино)метил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо N-Boc-3-гидроксиазетидина на стадии 2) с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 3%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,54 (с, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 5,51 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 4,74 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,88 (м, 2H), 3,62 (м, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,41 (с, 6H), 1,91 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,3 [M+H].
Пример 110: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-(морфолинометил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования морфолина вместо 2,0 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране на стадии 1) и N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо N-Boc-3-гидроксиазетидина на стадии 2) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,71 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,59 (м, 2H), 3,22 (с, 2H), 2,51 (м, 4H), 1,93 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 574,3 [M+H].
Пример 111: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-((диметиламино)метил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 104 за исключением использования N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо N-Boc-3-гидроксиазетидина и 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии 2) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 4%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,72 (с, 1H), 8,47 (м, 1H), 7,36 (с, 3H), 7,25 (с, 1H), 5,40 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,95 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,01 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 548,3 [M+H].
Пример 112: Получение (Z)-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Стадия 1) 4-(диметиламино)бут-2-иновая кислота
2
3,0 мл 3-Диметиламино-1-пропина разбавляют 30 мл тетрагидрофурана и постепенно, по каплям при -78°С добавляют туда 27 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в тетрагидрофуране. Полученную смесь 30 минут перемешивают при -78°С и нагревают до комнатной температуры, барботируя СО в течение 1 часа. После прекращения реакции полученный раствор подкисляют до рН 3-4 35% HCl, перегоняют при пониженном давлении и сушат в вакууме. Полученный остаток растворяют в горячем этаноле и полученный раствор перемешивают при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 56%) в кристаллической форме.
1
2
H-ЯМР (300 МГц, DO) δ 4,07 (с, 2H), 2,89 (с, 6H).
Стадия 2) (Z)-4-(диметиламино)бут-2-еновая кислота
2 г соединения, полученного на стадии 1), разбавляют 120 мл смешанного растворителя этилацетат/метанол (1:1) и добавляют туда 450 мг палладия-на-карбонате кальция. Полученную смесь 2 часа перемешивают в атмосфере водорода. После прекращения реакции полученный раствор фильтруют через слой целита и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:метанол = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 39%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,23 (д, 1H), 5,97 (м, 1H), 3,56 (д, 2H), 2,67 (с, 6H).
Стадия 3) (Z)-1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он
Повторяют методику стадии 2) примера 104 за исключением использования соединения, полученного на стадии 2), вместо 2-((диметиламино)метил)акриловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 31%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,68 (с, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,22 (м, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,15 (м, 1H), 4,56 (м, 2H), 4,41 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,57 (д, 2H), 2,28 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 504,2 [M+H].
Пример 113: Получение (Z)-1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 112 за исключением использования N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо N-Boc-3-гидроксиазетидина на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 44%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,54 (с, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,06 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 6,08 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,88 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,40 (д, 2H), 2,37 (с, 6H), 2,00 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,3 [M+H].
Пример 114: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1) Этил 2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)акрилат
10,8 г этил 2-(гидроксиметил)акрилата (Organic Synthesis, Coll, Vol.8, 265, 1993) разбавляют 80 мл N,N'-диметилформамида и добавляют туда 18,8 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 11,3 г имидазола. Полученную смесь выдерживают два часа при комнатной температуре. После прекращения реакции добавляют воду и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой пять раз промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида, осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат:н-гексан = 1:30) с получением указанного в заголовке соединения (14,7 г, 73%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,24 (д, 1H), 5,89 (д, 1H), 4,36 (т, 2H), 4,21 (м, 2H), 1,30 (т, 3H), 0,91 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).
Стадия 2) 2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)акриловая кислота
4 г соединения со стадии 1) растворяют в 80 мл смешанного растворителя тетрагидрофуран/метанол (1:1) и при 0°С постепенно, при перемешивании добавляют туда 27 мл 3 М раствора гидроксида лития. Полученную смесь 17 часов перемешивают при комнатной температуре, подкисляют до рН 4 3 н. HCl и трижды экстрагируют эфиром. Органический слой осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 14%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,21 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 4,26 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).
Стадия 3) 2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Повторяют методику примера 104 за исключением использования соединения со стадии 2) вместо 2-((диметиламино)метил)акриловой кислоты, N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо N-Boc-3-гидроксиазетидина и 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина на стадии 2) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 55%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,69 (с, 1H), 8,42 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,23 (м, 1H), 6,35 (д, 1H), 5,95 (д, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,83 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 2,04 (м, 4H), 0,91 (с, 9H), 0,11 (с, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 635,1 [M+H].
Стадия 4) 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)-2-(гидроксиметил)проп-2-ен-1-он
140 мг соединения, полученного на стадии 3), разбавляют 3 мл тетрагидрофурана и добавляют туда 1,1 мл 1,0 М раствора фторида тетра-н-бутиламмония в тетрагидрофуране. Полученную смесь выдерживают три часа при комнатной температуре. После прекращения реакции добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и полученный раствор дважды экстрагируют хлороформом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (этилацетат:метиленхлорид:метанол = 7:7:1) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 51%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 5,44 (с, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 1,94 (м, 4H);
+
+
MS (ESI): m/z = 521,3 [M+H].
Пример 115: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-гидроксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1) трет-бутил (3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-гидроксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-карбоксилат
1,3 г 6-(азетидин-3-илокси)-N-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-метоксихиназолин-4-амина, полученного повторением методики стадии 6) примера 1 за исключением использования N-Boc-3-гидроксиазетидина вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидина, и 0,77 г гидрохлорида пиридина перемешивают три часа при 170°С. Добавляют метиленхлорид и метанол и полученную смесь перегоняют и сушат при пониженном давлении. Полученный продукт разбавляют 10 мл метанола и постепенно добавляют 0,8 мл триэтиламина и 1,38 г дитрет-бутилдикарбоксилата и полученную смесь три часа кипятят с обратным холодильником при 60°С. После прекращения реакции добавляют воду и полученный раствор трижды экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/2-пропанол (3:1). Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (342 мг, 22%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,65 (с, 1H), 7,53-8,45 (м, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,18 (ушир.с, 1H), 7,10-7,03 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 4,48-4,40 (м, 2H), 3,57-3,48 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Стадия 2) 6-(азетидин-3-илокси)-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-7-ол
100 мг соединения, полученного на стадии 1), разбавляют 2 мл метиленхлорида и добавляют туда 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают один час при комнатной температуре. После прекращения реакции полученный раствор перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный остаток подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют смешанным растворителем хлороформ/2-пропанол (3:1). Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 87%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,84 (с, 1H), 8,62-8,54 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,25 (ушир.с, 1H), 7,17-7,12 (м, 1H), 4,53 (д, 1H), 4,36-4,24 (м, 2H), 3,21-3,16 (м, 2H).
Стадия 3) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-гидроксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Повторяют методику стадии 7) примера 1 за исключением использования соединения, полученного на стадии 2), вместо N-(3-хлор-2,5-дифторфенил)-7-метокси-6-((3S)-пирролидин-3-илокси)хиназолин-4-амина с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 25%).
1
3
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl+CDOD) δ 8,43 (с, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 6,29 (дд, 1H), 5,73 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 4,91 (м, 1H), 3,69 (д, 2H), 3,38 (д, 2H);
+
MS (ESI): m/z = 433,2 [M+H].
Пример 116: Получение 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1) трет-бутил (3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(2-метоксиэти)хиназолин-6-илокси)азетидин-1-карбоксилат
110 мг соединения, полученного на стадии 1) примера 115, разбавляют 2 мл N,N'-диметилформамида и добавляют туда 26 мкл 1-бром-2-метоксиэтана, 38 мг карбоната калия и 1 мг иодида калия. Полученную смесь выдерживают шесть часов при 80° С. После прекращения реакции добавляют воду и полученный раствор трижды экстрагируют этилацетатом. Органический слой пять раз промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида, осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,00 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 6,99-6,88 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 4,97 (м, 1H), 4,41-4,38 (м, 1H), 4,37-4,29 (м, 1H), 4,08-3,99 (м, 2H), 3,65-3,62 (м, 2H), 3,45-3,40 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 1,45 (с, 9H).
Стадия 2) 6-(азетидин-3-илокси)-N-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин
Повторяют методику стадии 2) примера 115 за исключением использования соединения, полученного на стадии 1), вместо трет-бутил (3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-гидроксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 100%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,00 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,05-6,89 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,36 (д, 1H), 4,13 (д, 1H), 4,04 (т, 2H), 3,66 (т, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,06 (м, 2H).
Стадия 3) 1-(3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илокси)азетидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Повторяют методику стадии 3) примера 115 за исключением использования соединения, полученного на стадии 2), вместо 6-(азетидин-3-илокси)-4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)хиназолин-7-ола с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 50%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,91 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 6,98-6,90 (м, 2H), 6,56 (м, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,20 (дд, 1H), 5,69 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,04-3,98 (м, 3H), 3,74-3,70 (м, 1H), 3,64-3,55 (м, 2H), 3,30 (с, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 491,3 [M+H].
Пример 117: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 116 за исключением использования N-Boc-4-гидроксипиперидина вместо N-Boc-3-гидроксиазетидина с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 22%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,67 (с, 1H), 8,16 {д, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,65 (т, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 5,73 (д, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,33 (м, 2H), 3,89 (м, 6H), 3,59 (с, 3H), 2,07 (м, 2H), 1,99 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 519,3 [M+H].
Пример 118: Получение 1-(4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Повторяют методику примера 117 за исключением использования 4-(3-хлорпропил)морфолина вместо 1-бром-2-метоксиэтана с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 8,25-8,24 (м, 1H), 7,31-7,29 (с, 2H), 7,09-7,06 (т, 1H), 6,65-6,50 (м, 1H), 6,28 (дд, 1H), 5,70 (дд, 1H), 4,68 (м, 1H), 4,22 (т, 2H), 3,82 (м, 3H), 3,72 (м, 5H), 2,56 (т, 2H), 2,48-2,47 (м, 4H), 2,11-2,06 (м, 2H), 1,96-1,94 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 588,4 [M+H].
Пример 119: Получение (2S,4S)-метил 1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксилата
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (J. Org. Chem. 1996, 61, 2226-2231) вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии 6) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,00 (с, 1H), 8,64 (м, 1H), 8,27 (ушир.с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,04 (тд, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,34 (м, 1H), 5,82 (м, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,28 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,21 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,69 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 533,3 [M+H].
Пример 120: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамида
Стадия 1) (2S,4S)-1-трет-бутил 2-метил 4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1,2-дикарбоксилат
Повторяют методику стадии 6) примера 1 за исключением использования (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (J. Org. Chem. 1996, 61, 2226-2231) вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола без проведения реакции удаления защитной группы с использованием трифторуксусной кислоты с получением таким образом указанного в заголовке соединения (1,7 г, 40%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,59 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,95 (тд, 1H), 5,10 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 2,89 (м, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,47 (с, 3H).
Стадия 2) (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоновая кислота
1,66 г соединения, полученного на стадии 1), разбавляют 18 мл 50% тетрагидрофутана и добавляют туда 145 мг моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь перемешивают три часа при комнатной температуре. После прекращения реакции полученный раствор подкисляют уксусной кислотой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:этилацетат:метанол = 5:5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 92%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,31 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,12 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,09 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,29 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,43 (с, 9H).
Стадия 3) (2S,4S)-1-трет-бутил 2-карбамоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксилат
1,93 г соединения, полученного на стадии 1), разбавляют 17 мл тетрагидрофутана и при -15°С добавляют туда 0,53 мл N-метилморфолина и 0,58 мл изобутилхлорформиата. Полученную смесь перемешивают 10 минут и добавляют туда 1,0 мл 28% водного аммиака. При постепенном нагревании до комнатной температуры полученную смесь выдерживают один час. После прекращения реакции добавляют воду и полученный раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида, осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:этилацетат = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 52%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,61 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,05 (м, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,52 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,06 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,49 (м, 1H).
Стадия 4) (2S,4S)-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-карбоксамид
Повторяют методику стадии 2) примера 115 за исключением использования соединения, полученного на стадии 3), вместо трет-бутил 3-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-гидроксихиназолин-6-илокси)азетидин-1-карбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 71%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,32 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,12 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 1,87 (м, 3H), 1,26 (с, 9H).
Стадия 5) (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамид
Повторяют методику стадий 1)-7) за исключением использования соединения, полученного на стадии 4), вместо N-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-метокси-6-((3S)-пирролидин-3-илокси)хиназолин-4-амина с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 69%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (с, 1H), 8,08 (ушир.с, 1H), 7,99 (ушир.с, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,00 (тд, 1H), 6,66 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 5,82 (д, 2H), 5,49 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,28 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,55 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 518,2 [M+H].
Пример 121: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-метилпиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования 2,0 М раствора метиламина в тетрагидрофуране вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 66%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,13 (м, 1H), 7,04 (тд, 1H), 6,70 (дд, 2H), 6,45 (дд, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,50 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,30 (т, 1H), 3,07 (д, 2H), 2,25 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,80 (м, 3H), 1,58 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,3 [M+H].
Пример 122: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-этилпиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования 2,0 М раствора метиламина в тетрагидрофуране вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 60%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,08 (тд, 1H), 6,71 (дд, 2H), 6,45 (дд, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,41 (м, 1H), 3,26 (д, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,25 (м, 2H), 1,14 (м, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 546,2 [M+H].
Пример 123: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-пропилпиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования пропиламина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг, 11%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,06 (тд, 1H), 6,71 (дд, 2H), 6,44 (дд, 1H), 5,88 (дд, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,25 (м, 3H), 3,07 (д, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,55 (м, 4H), 1,25 (м, 2H), 0,89 (т, 3H);
+
+
MS (ESI): m/z = 560,0 [M+H].
Пример 124: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-изопропилпиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования изопропиламина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 мг, 16%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,06 (тд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,48 (м, 2H), 5,87 (дд, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,98 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,23 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,85 (м, 2H), 1,51 (м, 1H), 1,03 (м, 6H);
+
+
MS (ESI): m/z = 560,0 [M+H].
Пример 125: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-гидроксипиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования гидроксиламина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 18%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,32 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,77 (м, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,70 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,28 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 534,2 [M+H].
Пример 126: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-гидроксиэтил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования этаноламина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,32 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,82 (м, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,80 (м, 1H), 5,40 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,89 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,20 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 562,3 [M+H].
Пример 127: Получение (2S,4S)-1-акрилоил -4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-метоксиэтил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования 2-метилоксиэтиламина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 25%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,46 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,96 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,40 (дд, 1H), 5,85 (д, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,92 (м, 4H), 3,26 (м, 7H), 2,83 (м, 1H), 2,59 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 1,76 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 576,2 [M+H].
Пример 128: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-(метилтио)этил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования 2-(метилтио)этиламина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 47%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 6,54 (дд, 1H), 5,92 (д, 1H), 5,63 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,15 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,60 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 592,3 [M+H].
Пример 129: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-2-карбоксамида
41 мг соединения, полученного в примере 128, разбавляют 1 мл тетрагидрофурана и добавляют туда 1 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и 34 мг 3-хлорпероксибензойной кислоты. Полученную смесь два часа инкубируют при комнатной температуре. После прекращения реакции добавляют воду и полученный раствор дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида, осушают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:этилацетат:метанол = 10:10:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 47%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,64 (с, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 5,82 (д, 1H), 5,56 (м, 1H), 4,85 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,98 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,02 (м, 1H), 1,52 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 624,3 [M+H].
Пример 130: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-(диметиламино)этил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования N,N-диметилэтилендиамина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 44%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,25 (с, 2H), 8,12 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,05 (тд, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,41 (дд, 1H), 5,85 (д, 1H), 5,59 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), 2,55 (м, 3H), 2,29 (м, 8H), 2,01 (м, 1H), 1,50 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 589,3 [M+H].
Пример 131: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(3-гидроксипропил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования 3-амино-1-пропанола вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 27%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,62 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,26-7,01 (м, 2H), 6,67 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,84 (д, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,98 (м, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,33 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,60 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 576,2 [M+H].
Пример 132: Получение (2S,4S)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования N-(2-аминоэтил)морфолина вместо 28% водного аммиака на стадии 3) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 43%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,08-7,02 (м, 2H), 6,67-6,65 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 5,87 (д, 1H), 5,56 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,70-3,65 (м, 4H), 3,55-3,25 (м, 2H), 3,02 (д, 1H), 2,49-2,41 (м, 8H), 2,35 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 1,55 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 631,4 [M+H].
Пример 133: Получение (2R,4R)-метил-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксилата
Повторяют методику примера 1 за исключением использования (2R,4S)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата (J. Org. Chem. 1996, 61, 2226-2231) вместо (R)-(-)-N-Boc-3-пирролидинола на стадии 6) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 34%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,00 (с, 1H), 8,64 (м, 1H), 8,27 (ушир.с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,04 (тд, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,34 (м, 1H), 5,82 (м, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 3,28 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,03 (м, 1H), 1,69 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 533,3 [M+H].
Пример 134: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоновой кислоты
15 мг соединения, полученного в примере 133, растворяют в 0,2 мл смешанного растворителя тетрагидрофуран/метанол (1:1) и при 0°С добавляют туда 1,4 мг моногидрата гидроксида лития. Полученную смесь один час инкубируют при комнатной температуре. После прекращения реакции полученный раствор подкисляют до рН 4 3 н. HCl и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (метиленхлорид:этилацетат:метанол = 1:1:1) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 69%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,41 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,81 (м, 1H), 6,20 (м, 1H), 5,74 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,49 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,00 (м, 1H), 1,27 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 519,3 [M+H].
Пример 135: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 120 за исключением использования (2R,4S)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата вместо (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата на стадии 1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 45%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,63 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,15 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,04 (тд, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,45 (дд, 1H), 5,89 (дд, 1H), 5,51 (м, 1H), 5,00 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,26 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 0,85 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 518,2 [M+H].
Пример 136: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-метилпиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 135 за исключением использования 2,0 М раствора метиламина в тетрагидрофуране вместо 28% водного аммиака с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 35%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,60 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,03 (тд, 1H), 6,70 (м, 2H), 6,44 (д, 1H), 5,87 (д, 1H), 5,55 (м, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,29 (т, 1H), 3,07 (д, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,01 (м, 3H), 1,56 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 532,3 [M+H].
Пример 137: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-гидроксипиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 135 за исключением использования гидроксиламина вместо 28% водного аммиака с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 9,8%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,30 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,77 (м, 1H), 5,33 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 2,69 (м, 1H), 2,31 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,28 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 534,2 [M+H].
Пример 138: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3-хлор-2,4-дифторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)-N-(2-(метилсульфонил)этил)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 129 за исключением использования (2R,4S)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата вместо (2S,4R)-1-трет-бутил 2-метил-4-гидроксипиперидин-1,2-дикарбоксилата с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 33%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,70 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,54-7,53 (м, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,87 (д, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,98 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 3,29 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,05 (м, 2H), 1,60-1,54 (м, 1H).
Пример 139: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 129 за исключением использования 3,4-дихлор-2-фторанилина вместо вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 60%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,61 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,38 (с, 2H), 7,37 (дд, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 5,88 (д, 1H), 5,55 (м, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,36 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,29 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,56 (м, 1H);
+
+
MS (ESI): m/z = 534,5 [M+H].
Пример 140: Получение (2R,4R)-1-акрилоил-4-(4-(4-бром-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-2-карбоксамида
Повторяют методику примера 129 за исключением использования 4-бром-2-фторанилина вместо вместо 3-хлор-2,4-дифторанилина с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 32%).
1
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,36 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,12 (д, 1H), 5,55 (д, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,34 (м, 2H), 2,12 (м, 2H);
+
+
MS (ESI): m/z = 544,1 [M+H].
Соединения, полученные в примерах с 1 по 140, представлены следующими структурными формулами, показанными в таблице 1.
Пример состава 1
Таблетки для перорального введения каждого из соединений формулы (I), полученных в примерах с 1 по 140, в качестве активного ингредиента готовят, основываясь на рецептурах из таблицы 2.
Таблица 2
Ингредиент
Количество/таблетка
Активный ингредиент
100 мг
Кукурузный крахмал
80 мг
Лактоза
80 мг
Стеарат магния
5 мг
Пример состава 2
Жесткие желатиновые капсулы для перорального введения каждого из соединений формулы (I), полученных в примерах с 1 по 140, в качестве активного ингредиента готовят, основываясь на рецептурах из таблицы 3.
Таблица 3
Ингредиент
Количество/таблетка
Активный ингредиент
100 мг
Кукурузный крахмал
40 мг
Лактоза
80 мг
Кристаллическая целлюлоза
80 мг
Стеарат магния
5 мг
Пример состава 3
Инъекционные составы, включающие каждое из соединений формулы (I), полученных в примерах с 1 по 140, в качестве активного ингредиента готовят, основываясь на рецептурах из таблицы 4, где при использовании соли соединения формулы (I) значение рН не изменяют.
Таблица 4
Ингредиент
Количество/таблетка
Активный ингредиент
20 мг
5% глюкоза
10 мл
HCl (1 н.)
рН доводят до 4
Пример состава 4
Инъекционные составы, включающие каждое из соединений формулы (I), полученных в примерах с 1 по 140, в качестве активного ингредиента готовят, основываясь на рецептурах из таблицы 5.
Таблица 5
Ингредиент
Количество/таблетка
Активный ингредиент
20 мг
Полиэтиленгликоль 400
2 мл
Стерильная вода
8 мл
Пример исследования 1: Ингибирование фермента EGFR
50
50
10 мкл EGFR (киназа EGFR типа 1, Upstate, 10 нг/мкл) добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета. В качестве ингибитора EGFR в каждую лунку добавляют 10 мкл стерильно разбавленного раствора каждого из соединений, полученных в примерах с 1 по 140, иресса (Astrazeneca) и лапатиниб (GlaxoSmithKline) и планшет инкубируют 10 минут при комнатной температуре. Затем туда последовательно добавляют 10 мкл Poly(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, 10 нг/мл) и 10 мкл АТФ (50 мкМ) для инициирования киназной реакции и полученную смесь инкубируют 1 час при комнатной температуре. В каждую лунку добавляют 10 мкл 100 мМ ЭДТА и перемешивают 5 минут для прекращения киназной реакции. В реакционную смесь добавляют 10 мкл 10 × антитела к фосфотирозину (Pan Vera), 10 мкл 10 × зеленого трассера ПТК (протеин тирозин киназа) (Pan Vera) и 30 мкл разбавленного буфером ПФ (поляризатора флуоресценции) с последующим инкубированием в темноте в течение 30 минут при комнатной температуре. Значение ПФ для каждой лунки определяют с помощью флуориметра VICTORIII (Perkin Elmer) при 488 нм (фильтр возбуждения) и 535 нм (фильтр испускания) и определяют IC - концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование, где максимальное значение (0% ингибирования) приписывается значению поляризованного света, измеренному для лунки, не обработанной ингибитором EGFR, а минимальное значение соответствует 100% ингибированию. Вычисление и анализ IC проводят с применением Microsoft Excel. Результаты приведены в таблице 7.
Пример исследования 2: Ингибирование мутантного фермента EGFR (Т790М)
Повторяют методику примера исследования 1 за исключением того, что используют 10 мкл фермента Т790М (киназа EGFR T790M, Upstate) вместо 10 мкл EGFR. Результаты приведены в таблице 7.
Пример исследования 3: Ислледование ингибирования роста раковых клеток
Для исследования степеней ингибирования роста раковых клеток соединениями изобретения используют клеточную линию рака кожи А431 (АТСС: CRL-1555), клеточную линию рака груди SK-Br3 (ATCC: HTB-30) и клеточную линию рака толстой/прямой кишки SW-620 (ATCC: CCL-227), используя культуральную среду DMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбекко), содержащую добавку 4,5 г/л глюкозы и 1,5 г/л бикарбоната натрия и дополненную 10% FBS (околоплодной сывороткой теленка). Кроме того, клеточную линию рака легкого Н1975 (АТСС: CRL-5908) инкубируют в среде RPMI, содержащей 1% пирувата натрия и 10% FBS.
2
2
Раковые клеточные линии, хранящиеся в сосуде с жидким азотом, быстро размораживают при 37°С и центрифугируют для удаления среды. Полученный осадок клеток смешивают с культуральной средой, инкубируют в колбе для культивирования при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО от 2 до 3 дней, а затем среду удаляют. Оставшиеся клетки промывают DPBS (фосфатным солевым буферным раствором Дульбекко) и выделяют из колб с использованием трипсин-ЭДТА. Выделенные клетки разбавляют культуральной средой до концентрации 100000 клеток А431 или SW-620 в мл, за исключением SK-Br3, где разбавление проводят до 200000 клеток/мл. 100 мкл разбавленного клеточного раствора добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета и инкубируют 1 день при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО.
-6
Соединения, полученные в примерах с 1 по 140, так же, как и общепринятые ингибиторы EGFR - иресса и лапатиниб, каждое, растворяют в 99,5% ДМСО до концентрации 25 мМ. В том случае, когда исследуемое соединение нерастворимо в ДМСО, добавляют небольшое количество 1% HCl и выдерживают 30 минут на водяной бане при 40°С до достижения полного растворения. Раствор исследуемого соединения разбавляют культуральной средой до конечной концентрации 100 мкМ, а затем последовательно разбавляют в 10 раз до 10 мкМ (конечная концентрация ДМСО менее 1%). Из каждой лунки 96-луночного планшета удаляют среду.
2
В каждую лунку, содержащую культивированные клетки, добавляют 100 мкл раствора исследуемого соединения и планшет инкубируют 72 часа при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО. После удаления среды из планшета в каждую лунку добавляют 50 мкл 10% трихлоруксусной кислоты и планшет выдерживают 1 час при 4°С для закрепления клеток ко дну планшета. Из каждой лунки удаляют добавленную трихлоруксусную кислоту, планшет сушат, добавляют в него 100 мкл раствора красителя SRB (Сульфородамин В) и полученной смеси дают прореагировать в течение 10 минут. Раствор красителя SRB готовят растворением SRB в 1% уксусной кислоте до концентрации 0,4%. После удаления раствора красителя планшет промывают водой и сушат. Если раствор красителя эффективно не удаляется водой, используют 1% уксусную кислоту. В каждую лунку добавляют 150 мкл 10 мМ основания trisma и с помощью считывателя микропланшетов определяют поглощение при 540 нм.
В случае Н1975 клетки разбавляют культуральной средой до концентрации 50000 клеток/мл. 100 мкл разбавленного клеточного раствора добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета и через 1 день промывают смесью RPMI, 0,1% FBS и 1% пенициллина-стрептомицина (PS) с последующей заменой среды. Планшет оставляют на ночь и 48 часов обрабатывают различными концентрациями в тех же условиях среды. Аналогично исследованию МТТ в каждую ячейку добавляют 15 мкл клеточного экспресс-титровального раствора (Promega), инкубируют от 2 до 3 часов, а затем определяют поглощение при 490 нм.
50
50
Оценивают IC - концентрацию, при которой наблюдается 50% ингибирование, основываясь на разнице между конечной концентрацией исследуемых клеток и начальной концентрацией клеток, инкубированных в лунке, не обработанной исследуемым соединением, которую принимают за 100%. Вычисление IC проводят с помощью Microsoft Excel, а результаты приведены в таблицах 6 и 7.
Пример исследования 4: Исследование пролонгирования для клеток А431
Для исследования степени ингибирования фосфорилирования EGFR и пролонгирования способности к ингибированию соединениями изобретения используют клеточную линию рака кожи А431 (ATCC: CRL-1555).
2
Клеточную линию инкубируют в колбе для культивирования при 37°С в атмосфере, содержащей 95% воздуха и 5% СО, используя культуральную среду, содержащую DMEM, 10% FBS и 1% PS. Когда более 90% общего объема колбы для культивирования заполняется клетками, культивированный клеточный раствор подвергают вторичной инкубации и в каждую лунку 6-луночного планшета помещают по 500000 клеток/лунка. Через 24 часа клетки отделяют от раствора, промывают PBS и 16 часов инкубируют в культуральной среде, содержащей DMEM, 0,1% FBS и 1% PS. Соединения, полученные в примерах 1, 17, 19 и 36, и тарцева (Tarceva) в качестве ингибиторов фосфорилирования EGFR, каждое добавляют в лунки, содержащие клетки с концентрацией 1 мкМ. Через 4 часа клетки отделяют от раствора, 4 раза промывают PBS через каждые 0, 2, 4 и 8 часов и инкубируют в культуральной среде, содержащей DMEM, 0,1% FBS и 1% PS. Затем каждые 0, 8, 24 и 48 часов с момента промывки среду удаляют из них для остановки реакции. Непосредственно перед завершением реакции культивированный раствор клеток 5 минут обрабатывают раствором концентрации 100 нг/мл EGF (Sigma, номер в каталоге Е9644) для индуцирования активации EGFR. После завершения реакции планшет, содержащий культивированные клетки, хранят при -70°С. В контрольных группах вместо добавления ингибитора фосфорилирования EGFR проводят замену среды, затем индуцирование активации EGFR с помощью EGF проводят только в группе положительного контроля и не проводят в группе отрицательного контроля.
Для методов вестерн-блоттинга и иммуноферментных измерений (ELISA) планшету, сохраняемому при -70°С, дают нагреться до комнатной температуры, а затем из клеток экстрагируют белок с использованием буфера для экстракции белка. Экстракцию белка выполняют, как указано ниже: в каждую лунку, содержащую клетки, добавляют 250 мкл буфера для экстракции белка (экстракционный реагент Phosphosafe, Calbiochem, номер в каталоге 71296-3), включающий коктейль ингибитора протеазы и перемешивают 5 минут при комнатной температуре. Клетки собирают, используя скребок для клеток, и переносят в 1,5-мл пробирку, которую 5 минут центрифугируют при 16000×g. Полученный таким образом верхний слой отделяют и определяют в нем содержание белка с помощью набора для исследования белка (Bio-rad, номер в каталоге 500-0116). Экстрагированный белок разбавляют PBS до концентрации 0,8 мг/мл.
В способе иммуноферментного измерения используют набор с EGFR человека (ру1173) (Biosource, номер в каталоге KHR9071). 100 мкл образца, который в 4 раза разбавлен стандартным буфером для разбавления из набора, добавляют в узкую лунку, которую инкубируют в холодильнике при 4°С в течение ночи. Оттуда выделяют культивированные клетки и промывают 4 раза 200 мкл буфера для промывки. В каждую узкую лунку помещают 100 мкл полученного первичного антитела (EGFR против человека [pY1173]), инкубируют 1 час при 37°С и промывают 4 раза 200 мкл буфера для промывки. Полученное вторичное антитело (IgG-HRP против кролика) разбавляют в 100 раз буфером для разбавления HRP из набора. 100 мкл разбавленного вещества помещают в каждую узкую лунку, 30 минут инкубируют при 37°С и промывают 4 раза 200 мкл буфера для промывки. 100 мкл субстрата HRP из набора помещают в каждую узкую лунку, 10-30 минут инкубируют в темноте. Для прекращения реакции туда добавляют 100 мкл раствора для остановки реакции и затем наблюдают поглощение при 450 нм.
Основываясь на общепринятых способах, реализуют способы электрофореза и вестерн-блоттинга следующим образом: к каждому образцу добавляют буфер LDS, оставляют кипеть на 10 минут при 70°С. 10 мкл полученного раствора загружают в 12-луночный планшет с гелем (Nupage 4-12% геля бис-трис, Invitrogen), с последующим электрофорезом при 120 вольтах в буфере (буфер для электрофореза MOPS, Invitrogen, номер в каталоге NP0006-1) в течение 2 часов. После электрофореза полученный гель наносят на нитроцеллюлозную мембрану (Bio-rad, номер в каталоге 162-0251) в буфере для нанесения (Invitrogen, номер в каталоге NP0001) при 30 вольтах в течение 2 часов. Нитроцеллюлозную мембрану с нанесенным веществом на 1-2 часа оставляют реагировать с 3% блокирующим раствором BSA при комнатной температуре для ингибирования неспецифической реакции антиген-антитело. Первичное антитело, разбавленное блокирующим раствором (анти-EGFR (Stressgen, номер в каталоге CSA330, разбавление 1:100), анти-pEGFR (Santacruz, номер в каталоге SC 12351-R, разбавление 1:500) и анти-β актином (Sigma, номер в каталоге А1978, разбавление 4 мкг/мл), оставляют при 4°С на ночь реагировать между собой, промывают 4 раза промывочным буфером (TBS-T) каждые 10 минут. Вторичное антитело, разбавленное блокирующим раствором (IgG против мыши (Chemicon, номер в каталоге АР124Р, разбавление 1:5000) и IgG против кролика (Chemicon, номер в каталоге АР132Р, разбавление 1:5000), оставляют на 1 час реагировать между собой при комнатной температуре, промывают 5 раз промывочным буфером каждые 10 минут с последующим окрашиванием детектирующего реагента ECL для вестерн-блоттинга (Amersham, номер в каталоге RPN2209) и открытием на Hyperfilm (Amersham, номер в каталоге RPN2103K) в темной комнате. Наблюдают полосы белка при проявлении пленки, результаты приведены в таблице 8.
Как показано в таблице 6, каждое из соединений изобретения при низкой концентрации показывает превосходную противораковую активность за счет эффективного ингибирования роста А431 и SK-Br3, имеющих сверхэкспрессируемый EGFR и Erb-B2, соответственно. Также, как показано в таблице 7, каждое из соединений изобретения эффективно ингибирует активность мутантной киназы EGFR T790M и рост экспрессирующей ее клеточной линии Н1975 по сравнению с таковой для общепринятых ингибиторов EGFR, т.е. ирессы, лапатиниба, BIBW2992 и примера 1*, которое является соединением, полученным в примере 1 международной патентной публикации WO 2005/012290. В частности, соединения изобретения, имеющие указанный заместитель А, показывают улучшенную ингибиторную активность против Н1975 по сравнению с примером 1*. В то же время, ни одно из соединений изобретения не ингибирует рост SW-620, не содержащих сверхэкспрессируемых EGFR или Erb-B2. Результаты в таблице 8 предполагают, что такие эффекты возникают вследствие необратимых механизмов ингибирования соединениями данного изобретения, которые проявляют высокую степень ингибирования фосфорилирования EGFR более 50% в течение 24 часов или более по сравнению с таковой для общепринятого обратимого ингибитора EGFR тарцева.
Поэтому соединения формулы (I) настоящего изобретения могут эффективно ингибировать рост конкретных раковых клеток, вызванный сверхэкспрессией EGFR, Erb-B2 или мутацией EGFR.
В то время как изобретение описано в отношении приведенных выше частных воплощений, следует осознавать, что специалистом в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения, которые также входят в объем изобретения, определяемый прилагаемой формулой изобретения.