Борьба с раком — наш патриотический долг

Научная премия «Сбера» в номинации «Науки о живом» досталась академику Александру Габибову, директору Государственного научного центра Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН «за открытие каталитической функции иммуноглобулинов в природе и создание методами комбинаторной химии и биологии искусственных биокатализаторов для терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний». В чем суть этих работ, мы спросили самого лауреата.

Академик Александр Габибов

— Александр Габибович, как вы к этой награде относитесь?

— Конечно, мне это очень приятно и почетно. Узнал я об этом от нобелевского лауреата Константина Новоселова, который позвонил меня поздравить. Очень приятная была беседа. Вслед за этим мне было предоставлено право участвовать в научной сессии «Сбера» на площадке Конгресса молодых ученых в «Сириусе». Модератором заседания стал вице-президент Сбербанка Альберт Ефимов. На мой взгляд, разговор получился живой, интересный.

Эта премия отличается тем, что дается, как и известная всем Нобелевская, за совершенно конкретные открытия или достижения, которые можно сформулировать в одной фразе. Я получил премию за открытие природной каталитической активности антител и использование этого принципа в различных аспектах биомедицины. Премию в наше тяжелое время особенно приятно получить, узнать о том, что мои работы признаны. Надо сказать, пик этих работ приходится на конец прошлого века, но развитие получилось уже в этом веке.

— Расскажите, что это были за работы, как вы к этому пришли?

— Я по образованию физхимик, учебу начал на кафедре химической кинетики, которой заведовал нобелевский лауреат Николай Семенов. Потом эта кафедра разделилась на классическую кинетику и химическую энзимологию, которую возглавил Илья Васильевич Березин. Я поступил на эту кафедру. Энзимология — механизмы действия ферментов — это моя основная профессия.

После дипломной работы я пришел работать в Институт молекулярной биологии, который сейчас носит имя Владимира Александровича Энгельгардта. Работал с крупнейшими классиками нашей науки — академиком Браунштейном, знал Энгельгардта лично, он дал мне «младшего научного сотрудника», минуя аспиранта, потому что у меня к моменту аттестации появилась хорошая статья в престижном иностранном журнале.

Это была очень интересная жизнь. Институт был выдающийся, абсолютно соответствовал самым высоким американским и европейским стандартам. Я работал с Евгением Сергеевичем Севериным по ферментам протеинкиназам, обладающим фосфорилирующей активностью, интересовался разными аспектами биокатализа. В журнале Journal of the American Chemical Society я искал работу, посвященную структурным аспектам мутантных форм трансаминазы — фермента, открытого академиком Браунштейном, и натолкнулся на статью Ричарда Лернера из Scripps Research Institute, США, по каталитическим антителам. Направление только зарождалось. Это был научный прорыв — антитела всегда рассматривались как основные агенты, связывающие разные молекулы, антигены, таким образом позволяющие бороться с инфекцией.

— Что это значит?

— Это значит, что антитела могут при ряде условий работать так же, как ферменты. Это предположение выдвинул Лайнус Полинг еще в 1947 году в своей лекции, где он предположил, что антитела, полученные на аналоги переходного состояния, могут быть катализаторами. Потом Билл Дженкс, которого я знал лично, развил эту концепцию. Но экспериментально все это получило подтверждение лишь в конце 1980-х, когда уже были открыты моноклональные антитела, найдены пути их получения, и Ричард Лернер, тогда президент Scripps Research Institute, получил первые антитела с каталитической функцией.

А мне и моему аспиранту Александру Михайловичу Шустеру (сегодня он президент «Генериума») удалось доказать, что эти функции существуют и в природе. У больных системной красной волчанкой, где аутоантигеном является как раз ДНК, мы показали, что антитела обладают этой «ДНК-разрезающей функцией». Была наша статья в Scienсe. Она тяжело проходила: начинали мы еще в СССР, закончили после развала страны в 1992-м. Дженкс потом представил продолжение этой работы в Proceedings of the National Academy of Sciences, и я очень хорошо помню его слова: «У русских нет денег, давайте заплатим за них».

— Не было обидно?

— Нет, было приятно, что к нам такое отношение. А наша наука в те годы действительно находилась в бедственном положении. В 1994-м вышла вторая статья, и эта область начала развиваться в моей лаборатории. Тогда была реальная возможность уехать, а я, конечно, был «заточен» на научные исследования.

— Почему же остались?

— У меня всегда было много друзей в Америке и Европе, но я очень люблю свою страну. Мои родственники не уехали во время революции, хотя могли. И я решил остаться тоже. Но всегда жестко стоял вопрос: как я дальше смогу продолжать исследования, как буду жить и работать?

В тяжелые 1990-е годы, к сожалению, финансирование российской науки шло из зарубежных фондов. Не был исключением и я. Но затем обстановка изменилась в лучшую сторону. Я получил несколько международных грантов, в частности, европейский грант «Коперникус», и до начала отечественного финансирования смог поддержать работу лаборатории.

— Что это был за грант?

— Чисто гражданский, совместный с немецкими и французскими коллегами. Мы исследовали каталитические антитела при вирусных инфекциях, антитела к фосфорорганическим соединениям, которые являются пестицидами. Моя концепция отличалась от той, что выдвинули Лернер и Полинг.

Как я уже говорил, они предложили делать антитела на аналоги переходного состояния химических реакций. А я предложил их получать как антиидиотипические антитела, то есть антитела «внутреннего образа» на активный центр ферментов. Сначала получается первое антитело, потом на него — отображение. Даже французы, которые со мной работали, заинтересовались этой концепцией. Они практически одновременно со мной опубликовали статью в 1993 году, где рассказывали про этот подход, сравнивая его с многократным воспроизведением «слепков с маски с лица Наполеона». Вот первое изображение, потом с него — второе, и так у вас функция переходит через систему отображений. Эта концепция получила подтверждение, она работала, мы сделали достаточно интересную серию работ.

Но потом в различных источниках, включая «Нью-Йорк Таймс», появились статьи Ричарда Лернера, что можно теперь все реакции катализировать искусственными биокатализаторами — антителами. А как раз тогда начался бум терапевтических антител. На самом деле, конечно, жизнь гораздо сложнее. Фермент — основной биокатализатор жизни, все реакции в нашем организме — каталитические, поэтому мы с вами и живем. В противном случае это были бы очень медленные реакции и не случилось бы жизни.

— А что первично — ДНК или белок? Знаю, на эту тему споры не утихают до сих пор.

— Вспомним Нобелевскую премию 1989 года Сида Альтмана и Томаса Чеха про рибозимы: они показали, что РНК могут быть каталитическими. Это означает, что, наверное, сначала была нуклеиновая кислота, а катализ заложен в основу жизни. Это был большой спор. Альтман — наш большой друг, он получил вместе с академиком Дмитрием Георгиевичем Кнорре золотую медаль Ломоносова нашей Академии наук, нас поддерживал. Он, к сожалению, ушел из жизни в этом году.

Начало 2000-х стало для многих моментом прозрения. Статьи продолжали печататься, Лернер развивал бурную деятельность, но даже он начал понимать, что надо делать что-то дальше. Я лично с ним познакомился в 1990-е. Он был, по всей видимости, одним из рецензентов моей статьи в Science. В 1995-м прекрасный химик и большой друг России профессор Майкл Блекбёрн мне сказал: «Если вы в состоянии сделать доклад перед Лернером на конгрессе, то я напишу вам приглашение». В общем, я сделал доклад перед Лернером в Цинциннати, США, и он мне сказал»: «I trust you!»

— А другим он не верил?

— Было много ошибочных работ — люди не до конца «дочищали» белки. Мы с Ричардом Лернером подружились, хотя отношения были сложные, очень много статей у меня не проходило, и он потом признавался, что это он их чисто по-американски «зарубал».

Мы с ним еще раз встретились в 2010-м или 2011-м, когда здесь начались разговоры о «Сколково», он стал там членом президентского совета. Он прилетел сюда с миллиардером Филипом Фростом, очень известным бизнесменом в области биомедицины. Их пригласили быть участниками международной панели в «Сколково». Лернер спросил у меня, как дела, и я сказал, что мы начали заниматься библиотеками генов иммуноглобулинов. Он считал, что это очень правильный подход, нужно идти через комбинаторику — не делать рациональный дизайн, а искать разные варианты из большого репертуара.

Так мы сделали библиотеку генов иммуноглобулинов больного рассеянным склерозом, получили каталитические антитела к основному белку миелину, показали в статье, что при рассеянном склерозе такие антитела есть и, возможно, они имеют отношение к развитию патологического процесса. Потом он стал соавтором многих моих работ по квантово-химическим расчетам реакций и возможности компьютерного дизайна. Мы много раз встречались в Москве, Петербурге, Нью-Йорке, Тель-Авиве, Сан-Диего и других городах. Мы подошли с ним вплотную к применению машинного обучения для создания антител, которые могут имитировать несколько переходных состояний. Так нам удалось обеспечить лучшее ускорение реакций, я это называю maturation in silicа — созревание «ин-силика».

Вы знаете, что В-клетка в ходе своего развития претерпевает процесс «созревания», в результате чего и антитела «подстраиваются» под антиген. А я предположил, что это можно сделать искусственно с помощью суперкомпьютеров. И нам удалось достичь уже большего ускорения реакций. Эти работы были опубликованы нами совместно с Ричардом.

— Каким образом вы занялись исследованиями рака?

— Мы занялись химерными антигенными рецепторами (CAR-T) — это инженерные T-клетки, в которых на поверхности появляется «рукотворный» искусственный «антителоподобный» рецептор, например, к раковому антигену. Мы немного перенаправили исследования каталитических антител в биомедицину, раз антитела не в полной мере срабатывают. Хотя создание терапевтических антител все равно стоит на повестке. Сейчас их очень много. Антитела к фактору некроза опухоли, чем лечат сейчас ревматоидный артрит, целый ряд антител к раковым антигенам. И если в некоторых случаях придать им пусть даже немного каталитической функции, то вы должны будете использовать меньше активного начала — они дорогие, да и не нужно вводить лишнее количество антител.

А химерные антигенные рецепторы — это крайне модное сегодня направление. Там есть свои недостатки: вы вводите в организм больного его же Т-клетки с измененным рецептором, как бы помогая ему бороться с раком. Но каждое лекарство имеет свою фармакокинетику, фармадинамику. Если что-то идет не так, вы можете отменить лекарство или дать антидот. А здесь вы вводите в организм больного его же измененные клетки, которые живут столько, сколько им положено жить. Поэтому нужно всегда говорить об антидоте, о возможности это остановить.

И здесь у меня и у Лернера возникла идея сделать каталитическую «антительную головку». Мы даем, допустим, какой-то метаболит — реакция включается. Убираем его — реакция уже на базовом уровне. Эта концепция очень плодотворная, у нее большое будущее. Рецептор можно сделать каталитическим и, таким образом, направленно «включать» и «выключать» взаимодействие с раковой клеткой. В мире и в том числе нами разрабатываются в настоящее время несколько подходов по созданию направленного и регулируемого действия таких Т-клеток с искусственным рецептором.

К сожалению, Лернер ушел из жизни 2 декабря 2021 года от рака… А мы продолжим борьбу с этим недугом уже без него.

— На каком этапе находятся ваши исследования?

— На этапе академических статей. Но вообще, технологии CAR-T очень бурно развиваются в США. Это очень дорогая технология, но это будущее борьбы с раком. У нас в России нет никаких ограничений, кроме, возможно, административных, чтобы это направление развивать. Потенциал ученых есть, далеко не все уехали. Очень много молодых людей, которые работают в стране, и я считаю, что это важно и нужно. Это направление имеет очень большое будущее.

— Вы в своем институте могли бы эти исследования вывести на новый уровень?

— Да, безусловно. На животных мы это уже делаем. У нас прекрасный филиал в Пущино с модельными животными. Более того, после посещения руководством академии и министерства Пущинского научного центра есть шанс придать ему новую жизнь, потому что он строился как вирусологический центр. Там есть специальный корпус для приматов. Если у нас будут приматы, то в России возникнет абсолютно новая линейка для создания современного центра доклинических испытаний. Такие центры могут появиться не только в Пущино, но и в Новосибирске, и в других городах. Справедливости ради надо сказать, что центр приматологии уже успешно работает в Сочи. Конечно, наша страна должна иметь несколько современных центров для подобных исследований.

Мы очень активно сотрудничаем с Национальным исследовательским центром детской онкологии, гематологии и иммунологии имени Димы Рогачева. Эти работы поддерживает и развивает профессор Масчан и академик Румянцев. Конечно, говорить о внедрении этих методов в полном объеме пока рано, но это реально, потому что наши врачи очень хорошо подготовлены.

— Где вы надеетесь увидеть первые результаты?

— Пока наибольший практический результат на раковых опухолях крови — В-клеточных, Т-клеточных лимфомах. Хотя и проблема солидных опухолей существует. Как ее решать? Необходимо повышать доступность опухоли для «Каров». Это сложная задача. Но нельзя говорить «нет»: ничего непреодолимого не существует. Имеются подходы по «разрыхлению» опухолевого окружения.

А вот в чем наша страна точно может абсолютно соответствовать мировому уровню — это в современных генно-инженерных препаратах. У нас в институте есть сертифицированное производство Минпромторгом по производству генно-инженерных препаратов для введения в организм человека. Вы знаете, что инсулин был сделан у нас. И я считаю, что сейчас это наш патриотический долг — сделать панель терапевтических противораковых антител. Да, они дороги, но вполне могут быть доступны нашим пациентам. Я считаю, что по запросу наших научных лидеров, медицинских школ, поддержанных Минздравом, нужно создать панель запросов на такие уникальные препараты, которые нужны и при орфанных заболеваниях, и при опухолевой трансформации, чтобы давать их всем нуждающимся в этом лечении.