КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ АКТИВАЦИИ ЛИПОПРОТЕИНЛИПАЗЫ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛА
COMPOSITIONS FOR ACTIVATION OF LIPOPROTEIN LIPASE CONTAINING BENZENE DERIVATIVES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композициям, предназначенным для активации липопротеинлипазы (далее по тексту именуемой “LPL”), а также к производным бензола. Кроме того, изобретение направлено на применение соединений, активирующих LPL, для получения LPL-активирующих композиций, а также на способ активации LPL с применением таких соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Современное общество называют обществом обжорства, и резко выросло число людей, у которых диагностированы гиперлипидемия, ожирение и т.д. Серьезная опасность гиперлипидемии, ожирения и подобных заболеваний заключается в том, что они вызывают диабет и артериосклероз, которые могут привести к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту и т.п.
Соответственно, для предупреждения или лечения гиперлипидемии, ожирения и подобных заболеваний, был проведен ряд исследований в области фармацевтических препаратов и химиотерапии с целью облегчения патологических состояний, связанных с этими заболеваниями, например в области химиотерапии для активации LPL (липопротеинлипазы) и химиотерапевтических средств, предназначенных для этой цели. Считается, что активация LPL эффективна для профилактики или лечения гиперлипидемии, ожирения, артериосклероза, катаракты, кахексии, нефроза и т.д. В различных публикациях описана взаимосвязь между активацией LPL и этими заболеваниями. Например, взаимосвязь между активацией LPL и артериосклерозом описана в J. Clin. Invest., 92, 411 (1993). Взаимосвязь между активацией LPL и катарактой описана в Biol. Phar. Bull., 19, 1570 (1996). Взаимосвязь между активацией LPL и кахексией описана в Anticancer Research, 19, 4099 (1999). Взаимосвязь между активацией LPL и нефрозом описана в Metabolism, 49, 588 (2000). Взаимосвязь между активацией LPL и гиперлипидемией описана в Diabetes, 44, 414 (1995). Взаимосвязь между активацией LPL и ожирением описана в Diabetologia, 43, 875 (2000).
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения исследовали соединения, имеющие LPL-активирующее действие, с целью получения фармацевтических препаратов (химиотерапевтических средств), проявляющих эффективность при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и подобных расстройств, и в результате этих исследований обнаружили, что конкретные соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (1), значительно активируют LPL. Хотя эти соединения могут включать некоторые известные соединения, до настоящего времени не было известно, что они активируют LPL. Работа над настоящим изобретением была завершена в результате дальнейших исследований, основанных на приведенных выше данных.
Содержание настоящего изобретения раскрыто в приведенных ниже пп.1-42:
1. Способ активации LPL в организме пациента, нуждающегося в лечении, направленном на такую активацию, включающий введение пациенту эффективного количества производного бензола, где производное бензола представлено общей формулой (1):
1
где R представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксикарбонил, карбокси или замещенный фенилом низший алкил; и
2
R представляет собой водород; низший алкил; 1,2,3,4-тетрагидронафтил; замещенный циклоалкилом низший алкил; фенил; фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила, и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; замещенный фенилом низший алкил; замещенный фенилом низший алкил, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; или низший алкил, замещенный одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом; или
1
2
R и R объединены друг с другом с образованием фрагмента -CH=C(Ph)-, где Ph означает фенил;
3
R представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и
Z представляет собой группу, выбранную из групп, перечисленных ниже в пп.(a)-(h):
(a) имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, имеющий один низший алкильный заместитель;
(b) бензимидазол-2-ил;
(c) бензотиазол-2-ил;
(d) имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил;
(e) имидазол-4-ил, имеющий в качестве заместителя один фенил или фенил, замещенный галогензамещенным низшим алкилом;
(f) имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил;
(g) имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил; и
(h) группа, представленная приведенной ниже формулой:
4
где R представляет собой водород, низший алкил или галоген;
5
R означает водород, низший алкил, галоген, гидрокси, низшую алкоксигруппу, замещенную фенилом низшую алкоксигруппу;
6
R означает водород, низший алкил, карбокси или галогензамещенный низший алкил;
7
R представляет собой водород, низший алкил, галоген, галогензамещенный низший алкил, низший алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил или фенил; и
8
R является водородом или низшим алкилом,
1
2
3
однако при условии, что, если Z является группой (e), R означает низшую алкоксигруппу, R является замещенным фенилом низшим алкилом, и R означает водород.
2. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (a).
3. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (b).
4. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (d).
5. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (e).
6. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (f),(g) или (h).
7. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение, описанное в любом из подпунктов (1-1)-(1-4):
1
2
1
2
(1-1) соединение формулы (1), где R означает низшую алкоксигруппу, и R представляет собой фенил, фенил, в бензольном кольце которого в качестве заместителей присутствуют один или два атома галогена, замещенную фенилом низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную фенилом, в бензольном кольцее которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена и циано, или же R и R объединены с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph означает фенил), и Z является группой (h);
1
2
(1-2) соединение формулы (1), где R является низшей алкоксигруппой, R является низшим алкилом, замещенным фенилом, у которого в бензольном кольце в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z представляет собой группу (a);
1
2
(1-3) соединение формулы (1), где R является низшей алкоксигруппой, R означает низший алкил, замещенный фенилом, или низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z является группой (f); и
1
2
(1-4) соединение формулы (1), где R является низшей алкоксигруппой, R представляет собой низший алкил, замещенный фенилом, и Z означает группу (e).
8. Способ по п.1, где пациент, который нуждается в лечении, направленном на активацию LPL, является пациентом с гиперлипидемией.
9. Способ по п.1, где пациент, который нуждается в лечении, направленном на активацию LPL, является пациентом с ожирением.
10. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-цианобензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина и 2-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина.
11. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[2,1-b]тиазол.
12. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазол.
13. Композиция, активирующая LPL, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и производное бензола, представленное общей формулой (1):
1
где R представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксикарбонил, карбокси или замещенный фенилом низший алкил; и
2
R представляет собой водород; низший алкил; 1,2,3,4-тетрагидронафтил; замещенный циклоалкилом низший алкил; фенил; фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила, и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; замещенный фенилом низший алкил; замещенный фенилом низший алкил, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; или низший алкил, замещенный одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом; или
1
2
R и R объединены друг с другом с образованием фрагмента -CH=C(Ph)-, где Ph означает фенил;
3
R представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и
Z представляет собой группу, выбранную из групп, перечисленных ниже в пп.(a)-(h):
(a) имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, имеющий один низший алкильный заместитель;
(b) бензимидазол-2-ил;
(c) бензотиазол-2-ил;
(d) имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил;
(e) имидазол-4-ил, имеющий в качестве заместителя один фенил или фенил, замещенный галогензамещенным низшим алкилом;
(f) имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил;
(g) имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил; и
(h) группа, представленная приведенной ниже формулой:
4
где R представляет собой водород, низший алкил или галоген;
5
R означает водород, низший алкил, галоген, гидрокси, низшую алкоксигруппу, замещенную фенилом низшую алкоксигруппу;
6
R означает водород, низший алкил, карбокси или галогензамещенный низший алкил;
7
R представляет собой водород, низший алкил, галоген, галогензамещенный низший алкил, низший алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил или фенил; и
8
R является водородом или низшим алкилом,
1
2
3
однако при условии, что, если Z является группой (e), R означает низшую алкоксигруппу, R является замещенным фенилом низшим алкилом, и R означает водород.
14. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (a).
15. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (b).
16. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (d).
17. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (e).
18. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (f), (g) или (h).
19. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением, описанным в любом из подпунктов (1-1)-(1-4):
1
2
1
2
(1-1) соединение формулы (1), где R означает низшую алкоксигруппу, R представляет собой фенил, фенил, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, замещенную фенилом низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена и циано, или же заместители R и R объединены с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph означает фенил), и Z является группой (h);
1
2
(1-2) соединение формулы (1), где R является низшей алкоксигруппой, R является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z представляет собой группу (a);
1
2
(1-3) соединение формулы (1), где R является низшей алкоксигруппой, R означает низший алкил, замещенный фенилом, или низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z является группой (f); и
1
2
(1-4) соединение формулы (1), где R является низшей алкоксигруппой, R представляет собой низший алкил, замещенный фенилом, и Z означает группу (e).
20. Фармацевтическая композиция по п.13, где производное бензола представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-цианобензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина и 2-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина.
21. Фармацевтическая композиция по п.13, где производное бензола представляет собой 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[2,1-b]тиазол.
22. Фармацевтическая композиция по п.13, где производное бензола представляет собой 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазол.
23. Фармацевтическая композиция по п.13, применяемая для лечения или профилактики гиперлипидемии.
24. Фармацевтическая композиция по п.13, применяемая против ожирения.
25. Производное бензола, представленное общей формулой (1a)
где
1a
2a
a
(2-1) R представляет собой низшую алкоксигруппу; R является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, циано и нитиро; и Z представляет собой группу (a);
1a
2a
a
(2-2) R представляет собой низшую алкоксигруппу; R является водородом, фенилом; фенилом, замещенным одной или двумя низшими алкоксигруппами; низшим алкилом, замещенным фенилом; или низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; и Z представляет собой группу (d),(f) или (g);
1a
2a
a
(2-3) R является низшей алкоксигруппой, R является низшим алкилом, замещенным фенилом, и Z представляет собой группу (e); или
1a
2a
1a
2a
a
(2-4) R является гидрокси или низшей алкоксигруппой, и R представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтил, низший алкил, замещенный циклоалкилом, фенил; фенил, у которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; или низший алкил, замещенный одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом; или же R и R объединены друг с другом с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph обозначает фенил), и Z представляет собой группу (h).
26. Производное бензола по п.25, описанное в любом из подпунктов (3-1)-(3-4):
1a
2a
1
2
a
(3-1) соединение, где R представляет собой низшую алкоксигруппу, и R является фенилом, фенилом, замещенным одним или двумя атомами галогенов, или низшим алкилом, замещенным фенилом, на бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена и циано, или же R и R объединены с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph означает фенил), и Z является группой (h).
1a
2a
a
(3-2) соединение, где R представляет собой низшую алкоксигруппу, R является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеется один или два атома галогенов, и Z представляет собой имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил,
1a
2a
a
(3-3) соединение, где R является низшей алкоксигруппой, R представляет собой низший алкил, замещенный фенилом, или низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z представляет собой группу (f).
1a
2a
a
(3-4) соединение, где R является низшей алкоксигруппой, R является низшим алкилом, замещенным фенилом, и Z представляет собой группу (e).
a
27. Производное бензола по п.25, где Z в общей формуле (1a) является группой (d),(f) или (g).
2a
a
28. Производное бензола по п.25, где R в общей формуле (1a) является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, циано и нитро; и Z является группой (a).
a
29. Производное бензола по п.25, где Z в общей формуле (1a) представляет собой группу (e).
a
30. Производное бензола по п.25, где Z в общей формуле (1a) представляет собой группу (h).
31. Производное бензола по п.25, выбранное из группы, состоящей из 2-[4-(4-цианобензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[2,1-b]тиазола и 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазола.
32. Применение производного бензола по п.13 для получения LPL-активирующей композиции.
33. Применение производного бензола по п.13 для получения композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии.
34. Применение производного бензола по п.13 для получения композиции против ожирения.
35. Фармацевтическая композиция, включающая производное бензола по п.25, а также фармацевтически приемлемый носитель.
36. Фармацевтическая композиция по п.25, применяемая в качестве LPL-активирующей композиции.
37. Фармацевтическая композиция по п.25, применяемая в качестве композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии.
38. Фармацевтическая композиция по п.25, применяемая в качестве композиции против ожирения.
39. Способ профилактики гиперлипидемии у пациента, нуждающегося в такой профилактике, включающий введение в организм пациента эффективного количества по меньшей мере одного производного бензола по п.25.
40. Способ лечения ожирения у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение в организм пациента эффективного количества по меньшей мере одного производного бензола по п.25.
41. Применение производного бензола по п.13, для профилактики или лечения гиперлипидемии.
42. Применение производного бензола по п.13 для профилактики или лечения ожирения.
Производные бензола по настоящему изобретению
Ниже по тексту более подробно описаны производные бензола, представленные общей формулой (1) (далее по тексту просто именуемые «соединениями 1» по настоящему изобретению), которые применяются в LPL-активирующих композициях по настоящему изобретению.
Заместители, входящие в общую формулу (1), представляющую соединения 1, и используемые во всем тексте заявки соответствуют приведенному ниже описанию. Термин «низший», используемый для радикалов, содержащих атомы углерода, в настоящей заявке относится к радикалам, включающим 1-6 атомов углерода.
1-6
Примеры низших алкильных групп включают C линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.
1-6
Примеры низших алкоксигрупп включают C линейные или разветвленные алкоксигруппы, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.
1-6
Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают C линейные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-метилэтоксикарбонил, бутоксикарбонил, 2-метилпропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.
1-6
Примеры замещенных фенилом низших алкоксигрупп включают C линейные или разветвленные алкоксигруппы, имеющие один фенильный заместитель, например 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 2-фенилпропокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси и т.д.
Примеры 1,2,3,4-тетрагидронафтильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил.
1-6
3-8
Примеры замещенных циклоалкилом низших алкильных групп включают C алкильные группы, имеющие один C циклоалкильный заместитель, например циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5-циклопропилпентил, 6-циклопропилгексил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил и т.д.
3-8
Примеры циклоалкильных групп включают C циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.
Примеры фенильных групп, имеющих один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила и галогензамещенной низшей алкоксигруппы, включают 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-тетрафторэтоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-этоксифенил, 4-пропоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-(1,1-диметилэтокси)фенил, 4-пентилоксифенил, 4-гексилоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,4-бис(трифторметил)фенил, 3,4-бис(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 4-тетрафторэтилфенил, 4-гептафторпропилфенил, 4-нонафторбутилфенил, 4-ундекафторпентилфенил, 4-тридекафторгексилфенил и т.д.
Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром, йод и т.д.
1-6
Примеры низших алкоксигрупп включают С линейные или разветвленные алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 2-метилпропокси, пентилокси, гексилокси и т.п.
1-6
1-6
Примеры галогензамещенных низших алкильных групп включают C пергалогеналкильные группы, в частности C перфторалкильные группы. Замещающие атомы галогенов соответствуют перечисленным выше, т.е. выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Конкретными примерами являются трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, нонафторбутил, ундекафторпентил, тридекафторгексил и т.д.
1-6
1-6
Примеры галогензамещенных низших алкоксигрупп включают C пергалогеналкоксигруппы, в частности C перфторалкоксируппы. Замещающие атомы галогенов соответствуют перечисленным выше, т.е. выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Конкретными примерами являются трифторметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, нонафторбутокси, ундекафторпентилокси, тридекафторгексилокси и т.д.
1-6
Примеры замещенных фенилом низших алкильных групп включают C алкильные группы, у которых в качестве заместителя имеется одна фенильная группа, например бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил и т.д.
Примеры низших алкильных групп, замещенных фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы, включают:
(1) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителя имеются только атомы галогенов:
2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 4-бромбензил, 4-йодбензил, 4-бром-2-фторбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 1-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 3-(4-хлорфенил)пропил, 2-(4-хлорфенил)пропил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 5-(4-хлорфенил)пентил, 6-(4-хлорфенил)гексил и т.п.
(2) низшие алкильные группы, замещенные фенилом с низшим алкильным заместителем: 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 4-этилбензил, 4-(1,1-диметилэтил)бензил, 4-пропилбензил, 4-бутилбензил, 4-пентилбензил, 4-гексилбензил, 1-(4-метилфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 3-(4-метилфенил)пропил, 4-(4-метилфенил)бутил, 5-(4-метилфенил)пентил, 6-(4-метилфенил)гексил и т.д.
1-6
(3) низшие алкильные группы, замещенные фенилом с галогензамещенной низшей алкильной группой (в частности C пергалогеналкильной группой) в качестве заместителя в бензольном кольце:
2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-пентафторэтилбензил, 4-(2,2,2-трифторэтил)бензил, 4-гептафторпропилбензил, 4-нонафторбутилбензил, 4-ундекафторпентилбензил, 4-тридекафторгексилбензил, 1-(4-трифторметилметилфенил)этил, 2-(4-трифторметилфенил)этил, 3-(4-трифторметилфенил)пропил, 4-(4-трифторметилфенил)бутил, 5-(4-трифторметилфенил)пентил, 6-(4-трифторметилфенил)гексил и т.п.;
1-6
(4) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен цианогруппой: цианофенил-Cалкильные группы, такие как 2-цианобензил, 3-цианобензил, 4-цианобензил, 1-(4-цианофенил)этил, 2-(4-цианофенил)этил, 3-(4-цианофенил)пропил, 4-(4-цианофенил)бутил, 5-(4-цианофенил)пентил, 6-(4-цианофенил)гексил и т.п.;
1-6
(5) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен нитрогруппой: нитрофенил-C алкильные группы, такие как 2-нитробензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 1-(4-нитрофенил)этил, 2-(4-нитрофенил)этил, 3-(4-нитрофенил)пропил, 4-(4-нитрофенил)бутил, 5-(4-нитрофенил)пентил, 6-(4-нитрофенил)гексил и т.п.;
(6) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен низшим алкоксикарбонилом:
1-6
1-6
C алкоксикарбонилфенил-C алкильные группы, такие как 2-метоксикарбонилбензил, 3-метоксикарбонилбензил, 4-метоксикарбонилбензил, 4-этоксикарбонилбензил, 4-пропоксикарбонилбензил, 4-бутоксикарбонилбензил, 4-пентилоксикарбонилбензил, 4-гексилоксикарбонилбензил, 1-(4-метоксикарбонилфенил)этил, 2-(4-метоксикарбонилфенил)этил, 3-(4-метоксикарбонилфенил)пропил, 4-(4-метоксикарбонилфенил)бутил, 5-(4-метоксикарбонилфенил)пентил, 6-(4-метоксикарбонилфенил)гексил и т.п.;
1-6
(7) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен карбоксилом: карбоксифенил-C алкильные группы, такие как 2-карбоксибензил, 3-карбоксибензил, 4-карбоксибензил, 1-(4-карбоксифенил)этил, 2-(4-карбоксифенил)этил, 3-(4-карбоксифенил)пропил, 4-(4-карбоксифенил)бутил, 5-(4-карбоксифенил)пентил, 6-(4-карбоксифенил)гексил и т.п.;
(8) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен низшими алкоксигруппами: 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-этоксибензил, 4-пропоксибензил, 4-бутоксибензил, 4-пентилоксибензил, 4-гексилоксибензил, 1-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 3-(4-метоксифенил)пропил, 4-(4-метоксифенил)бутил, 5-(4-метоксифенил)пентил, 6-(4-метоксифенил)гексил, 3,5-диметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил и т.п.;
(9) низшие алкоксигруппы, замещенные фенилом, который замещен галогензамещенными низшими алкоксигруппами:
2-трифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 4-трифторметоксибензил, 4-пентафторэтоксибензил, 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил, 4-гептафторпропоксибензил, 4-нонафторбутоксибензил, 4-ундекафторпентилоксибензил, 4-тридекафторгексилоксибензил, 1-(4-трифторметоксифенил)этил, 2-(4-трифторметоксифенил)этил, 3-(4-трифторметоксифенил)пропил, 4-(4-трифторметоксифенил)бутил, 5-(4-трифторметоксифенил)пентил, 6-(4-трифторметоксифенил)гексил и т.п.; и
(10) другие низшие алкильные группы с замещенным фенильным заместителем: 5-фтор-2-трифторметилбензил, 2-фтор-5-трифторметилбензил, 5-фтор-2-метилбензил, 5-фтор-2-метоксибензил, 4-метокси-3-метоксикарбонилбензил, 3-метокси-4-метоксикарбонилбензил и т.д.
Примеры галогензамещенных низших фенильных групп включают 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил и т.д.
Примеры низших алкильных групп, имеющих один циклоалкильный заместитель и один фенильный или галогенфенильный заместитель, включают α-циклопропилбензил, α-циклопропил-4-хлорбензил, α-циклопропил-4-фторбензил, α-циклопропил-4-бромбензил, α-циклопропил-4-йодбензил, α-циклопропил-3-хлорбензил, α-циклопропил-2-хлорбензил, α-циклобутилбензил, α-циклопентилбензил, α-циклогексилбензил, α-циклогептилбензил, α-циклооктилбензил и т.д.
Примеры (a), т.е. имидазо[2,1-b]тиазол-6-ила или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ила с одним низшим алкильным заместителем, включают имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 5-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-этилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-пропилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-бутилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-пентилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-гексил[2,1-b]тиазол-6-ил и т.д.
Примеры (e), т.е. имидазол-4-ила, имеющего один фенильный заместитель или один фенильный заместитель, замещенный галогензамещенным низшим алкилом, включают: 2-фенилимидазол-4-ил, 5-фенилимидазол-4-ил, 2-(4-трифторметилфенил)имидазол-4-ил, 5-(4-трифторметилфенил)имидазол-4-ил, 2-(3-трифторфенил)имидазол-4-ил, 2-(2-трифторметилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-пентафторэтилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-гептафторпропилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-нонафторбутилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-ундекафторгексилфенил)имидазол-4-ил и т.д.
Среди соединений по настоящему изобретению, предпочтительными с точки зрения фармакологической активности являются соединения, описанные в пп. (I)-(V) ниже:
(I) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (a);
(II) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (b) или (c);
(III) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (d);
(IV) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (e); и
(V) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (f),(g) или (h).
Среди приведенных выше соединений, предпочтительными являются соединения, относящиеся к пп. (I), (IV) и (V). Особенно предпочтительны те соединения, где Z представляет собой (a), (e) или (h).
Соединения (1) (активные соединения LPL-активирующих композиций по настоящему изобретению) и новые производные бензола (именуемые далее по тексту «соединениями (1a)» по настоящему изобретению, которые будут описаны ниже) в данном описании включают их натриевые соли, калиевые соли, а также соли аналогичных щелочных металлов; кальциевые соли; магниевые соли а также соли подобных щелочноземельных металлов; а также соли меди и прочие соли. Эти соли можно получить по известным методикам. Упомянутые соли, полученные указанным способом, имеют фармакологическую активность, идентичную активности соединений в свободной форме, и также применяются в LPL-активирующих композициях и подобных составах.
Кроме того, соединения (1) и соединения (1a) включают их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например гидрохлориды, нитраты, сульфаты, гидробромиды, фосфаты, карбонаты, ацетаты, лактаты, цитраты и т.п. Такие кислотно-аддитивные соли можно получать по известным методикам. Эти кислотно-аддитивные соли имеют фармакологическую активность, которая идентична фармакологической активности соединений в свободной форме. Следовательно, настоящее изобретение относится, кроме того, к кислотно-аддитивным солям и к фармацевтическим композициям, таким как LPL-активирующим композициям и т.п., содержащим такие кислотно-аддитивные соли в качестве активных ингредиентов.
Помимо этого, соединения (1) и соединения (1a) могут включать оптические изомеры, включающие в качестве асимметрического центра один из атомов углерода. Настоящее изобретение относится также к рацематам, которые являются смесями упомянутых оптических изомеров, оптически активным формам упомянутых оптических изомеров и LPL-активирующим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов или упомянутые рацематы, или оптические изомеры. Указанные оптические изомеры можно разделить согласно известным методикам разделения.
Способы получения соединений (1)
Соединения (1) по настоящему изобретению, в зависимости от типа заместителя Z, конкретно, в зависимости от того, какая из групп, описанных выше в пп. (a)-(h), входит в их структуру, могут являться известными соединениями или могут быть получены известными способами.
Например, соединения, где Z представляет собой имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, содержащий один низший алкильный заместитель, и обозначен символом (a), могут являться либо соединениями, описанными в опубликованной не рассмотренной заявке на патент Японии №291976/1995, или имеют строение углеродного скелета, подобное соединениям, описанным в указанной публикации. Эти соединения могут быть получены согласно способу 1 или 3, описанному в упомянутой выше публикации, или могут быть получены по аналогии с этими способами. Более конкретно, эти соединения могут быть получены путем введения в реакцию циклизации в качестве исходных веществ соединений (2), описанных в способе 1 упомянутой выше публикации или соответствующих соединений, имеющих подходящий заместитель, и соединений (3) или соответствующих соединений, имеющих подходящий заместитель. В качестве альтернативы, они могут быть получены гидролизом соединений (1c), описанным в способе 3 упомянутой публикации, или соответствующих соединений, имеющих подходящий заместитель, и присоединением к полученным соединениям соответствующих галогенидов. Соединения для этих реакций могут быть выбраны в соответствии с упомянутой публикацией.
Соединения, где Z представляет собой бензимидазол-2-ил и которые обозначены символом (b), могут быть получены по способу, описанному в опубликованной европейской заявке на патент №694535, или их можно получить по аналогии с этим способом. Более конкретно, эти соединения могут быть получены согласно способу, изложенному в строках 24-58 страницы 6 упомянутой публикации, путем введения в реакцию циклизации в качестве исходных соединений о-фенилендиаминов, имеющих подходящий заместитель.
Соединения, где Z представляет собой бензотиазол-2-ил и которые обозначены символом (c), могут быть получены по способам, описанным в USP 3876791, или по аналогии с этими способами. Более конкретно, эти соединения могут быть получены в соответствии со способами, описанными в строках 40-56 2-й колонки и строках 39-50 3-й колонки описания указанного патента. Подробности этих способов описаны в USP 3669979; 3647812; 3095422; и в J. Medicinal Chem. 14 (1971): 248. Более конкретно, желаемые соединения, где Z представляет собой бензотиазол-2-ил и которые обозначены символом (c), могут быть получены, например, взаимодействием подходящих о-аминотиофенолов и ароматических кислот в присутствии трихлорида фосфора, при проведении реакции в присутствии борной кислоты в качестве катализатора, или конденсацией подходящих о-аминофенолов и ароматических альдегидов.
Соединения, где Z представляет собой имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил и которые обозначены символом (d), могут быть соединениями, представленными общей формулой Ia в опубликованной европейской патентной заявке №113236 или аналогичными им соединениями. Эти соединения могут быть получены согласно способу, описанному в упомянутой выше публикации, или по аналогии с этим способом. Более конкретно, эти соединения могут быть получены по способу, изложенному в упомянутой публикации со строки 15 стр.7 до строки 28 стр.8, или в примере 1, с использованием подходящих исходных соединений, аналогичных аминам общей формулы II и α-галогенкетонам общей формулы III этой публикации.
Соединения, в которых Z представляет собой имидазол-4-ил или имидазол-4-ил, имеющий фенильный заместитель и которые обозначены символом (e), могут быть получены по способам, описанным в опубликованной непроверенной заявке на патент Японии №163861/2001, или по аналогии с этими способами. Более конкретно, эти соединения могут быть получены по способам получения 1 и 2, примера 8 и т.д., путем взаимодействия соединений, соответствующих α-дикетонам общей формулы (II), и соединений, соответствующих бензальдегидам общей формулы (III). В качестве альтернативы, соединения, в которых Z обозначен символом (e), могут быть получены взаимодействием подходящих соединений, соответствующих 2-ацетофенонам, в которых замещен атом галогена во 2-м положении общей формулы (IV), и соединений, соответствующих бензамидиновым соединениям, представленным общей формулой (V) указанной публикации.
J. Org. Chem.
J. Org. Chem.
Tetrahedron Lett.
Org. Syn.
J. Org. Chem.
Am. Chem. Soc.
J. Am. Chem. Soc.
α-Дикетоны общей формулы (II) могут быть получены известными способами. Примерами таких способов являются, например, (1) взаимодействие подходящих аминокислот с подходящими алкил, арил или аллилзамещенными производными металлов (см. Tetrahedron.Lett.24(23) (1983):2375); (2) взаимодействие подходящих галогенарилов с арилацетиленами (см. Tetrahedron Lett. (1971): 2941); (3) введение в реакцию подходящих α-арилкетонов ( 53 (1988): 129;  24 (1995): 516;  (1972): 1175;  32 (1952): 35;  14(1949): 836;  71 (1949): 3760;  71 (1949): 1585; etc.), и тому подобные способы.
Соединения, где Z является конкретной гетероциклической группой, обозначенной символом (h), могут представлять собой соединения, описанные, например, в опубликованной непроверенной заявке на патент Японии №291972/1995. Эти соединения можно получить в соответствии со способами, описанными в указанной публикации или по аналогии с этими способами. Более конкретно, указанные соединения могут быть получены согласно методикам 1-3, примерам 1-20 и т.д. В частности, соединения, в которых Z представляет собой конкретную гетероциклическую группу, обозначенную символом (h), могут быть получены путем: (методика 1) введения в реакцию циклизации подходящих соединений, аналогичных соединениям (2), и соединений, аналогичных соединениям (3) данной публикации; (методика 2) гидролиза соединений, аналогичных соединениям (1b); или (методика 3) взаимодействия циклоалкилгалогенидов (4) с соединениями, аналогичными соединениям (1c).
Упомянутые выше литературные источники включены в настоящую заявку посредством ссылки.
Соединения, где Z представляет собой имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил, обозначенный символом (f), и соединения, где Z представляет собой имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил, обозначенный символом (g), (соединения, представленные общей формулой (4)) могут быть получены, например, способом, показанным ниже на схеме реакции 1:
(Схема реакции 1)
1
2
3
b
b
b
где R, R и R соответствуют данным выше определениям; X означает галоген; B означает бор; заместители R и R могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород или низший алкил, или же R и R объединены друг с другом с образованием низшего алкилена, который может иметь низший алкильный заместитель; и Z представляет собой группу (f) или (g).
Соединение (4), показанное на схеме реакции 1, получают взаимодействием соединения (2) с небольшим избытком соединения (3). Эту реакцию можно проводить в подходящем инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMA) или аналогичном, в присутствии водного раствора, в котором содержится избыточное по отношению к соединению (2) количество фосфата калия, а также в присутствии каталитического количества тетракис(трифенилфосфинато)палладия. Температуру проведения реакции выбирают в пределах от 50°C до температуры кипения растворителя. Реакция завершается примерно за 5-50 часов.
Соединение (2) можно получить согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 60, 7508 (1995). Соединение (3) можно получить по способу, описанному в J. Org. Chem., 30(12), 4085 (1965) и опубликованной непроверенной заявке на патент Японии №324688/1998.
b
Соединения по настоящему изобретению, где Z не является Z (т.е. соединения по настоящему изобретению, отличные от соединения (4) в схеме реакции 1), могут быть получены способами, аналогичными упомянутым выше способам получения соединений, где Z является группой, обозначенной одним из символов (a)-(e) и (h).
2
2
Соединения 1 по настоящему изобретению, где R является водородом (например, соединения, представленные общей формулой (4) в схеме реакции 1, где R является водородом), можно превратить в соединения, имеющие желаемый R, согласно приведенной ниже схеме реакции 2:
1A
2A
3
2
где R представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксикарбонил, карбоксил или низшую алкоксигруппу, замещенную фенилом. R представляет собой низший алкил; 1,2,3,4-тетрагидронафтил; низший алкил, замещенный циклоалкилом; фенил; фенил, имеющий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; низший алкил, замещенный фенилом; низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбоксила, низшего алкила, замещенного фенилом, который замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы, или низшего алкила, замещенного одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом. Y представляет собой галоген или -B(OH). R и Z соответствуют данным выше определениям.
Превращение, показанное на схеме реакции 2, можно провести, как описано ниже в соответствии с типом заместителя Y в соединении (5).
В частности, если Y представляет собой галоген, соединения (1a) и (5) вводят в реакцию в подходящем инертном растворителе, таком как ДМФА, DMA или подобном, в присутствии карбоната калия, карбоната цезия или аналогичной щелочи. Как соединение (5), так и щелочь обычно используют в количестве, эквимолярном или превышающем эквимолярное, по отношению к соединению (1a). Реакцию обычно проводят при температуре от 0°C до комнатной, в течение от примерно 5 до примерно 100 часов.
2
Если Y представляет собой -B(OH), соединения (1a) и (5) вводят в реакцию в подходящем инертном растворителе, таком как ДМФА, DMA, дихлорметан или подобном растворителе, в присутствии триэтиламина, N,N-диметиланилина или аналогичного основания, в случае необходимости дополнительно добавляя ацетат меди (II). Такие реагенты, как соединение (5), основание и ацетат меди (II) могут использоваться в реакции в количестве, эквимолярном или превышающем эквимолярное, по отношению к соединению (1a). Реакцию обычно проводят при температуре от 0°C до комнатной, в течение от примерно 5 до примерно 100 часов.
Как указано выше по тексту, производные бензола, представленные общей формулой (1a), являются новыми соединениями.
Соединения общей формулы (1a), где Z является группой (f) или (g), могут быть получены способом, изображенным на приведенной выше схеме реакции 1.
Соединения общей формулы (1a), где Z является группой (a), могут быть получены способом, описанным в примере 23, или аналогичным ему способом.
Соединения общей формулы (1a), где Z является группой (d), могут быть получены способом, описанным в примере 28, или аналогичным ему способом.
Соединения общей формулы (1a), где Z является группой (e), могут быть получены способом, описанным в примере 95, или аналогичным ему способом.
Соединения общей формулы (1a), где Z является группой (h), могут быть получены способом, описанным в примере 1, или аналогичным ему способом.
Желаемые соединения (соединения 1), показанные на приведенных выше схемах реакций, а также их соли, можно легко выделить и очистить в соответствии с обычными методиками выделения. Примеры таких методик включают адсорбционную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, перекристаллизацию, экстракцию растворителем и т.д.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению
Соединения 1 (включая их соли, что относится ко всему изложенному ниже) активируют липопротеинлипазу (LPL) и применимы для профилактики или лечения гиперлипидемии, артериосклероза, ожирения и т.д. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно относится к средствам для профилактики и лечения гиперлипидемии, композициям для профилактики и лечения гиперлипидемии, средствам против ожирения и композициям против ожирения.
LPL-активирующие композиции (включая средства для профилактики и лечения гиперлипидемии, средства против ожирения и т.д.) по настоящему изобретению получают в виде фармацевтических композиций (в форме фармацевтических препаратов), содержащих соединение 1 и фармацевтически приемлемые носители. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, подходящих для применения в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают наполнители, средства для увеличения объема, связующие вещества, средства для улучшения смачивания, дезинтегрирующие средства, ПАВ, смазывающие средства и аналогичные разбавители и эксципиенты, которые обычно используются в зависимости от пути применения фармацевтических препаратов. Выбирают подходящие носители в соответствии со стандпртной лекарственной формой фармацевтического препарата, которую предполагается получить.
Для фармацевтических композиций может быть выбран целый ряд стандартных лекарственных форм согласно их терапевтическому предназначению. Типичными примерами являются таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, препараты для инъекций (растворы, суспензии и т.д.), мази и т.д.
При изготовлении таблеток, фармацевтически приемлемые носители включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту, фосфат калия и подобные эксципиенты; воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и аналогичные связующие вещества; натрия карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сушеный крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, порошкообразную ламинарию, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция и аналогичные дезинтегрирующие средства; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты и аналогичные ПАВ; сахарозу, стеарин, масло какао, гидрированные жиры и аналогичные ингибиторы дезинтеграции; четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и подобные средства для улучшения абсорбции; глицерин, крахмал и подобные средства для улучшения смачивания; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидный оксид кремния и аналогичные абсорбенты; очищенный тальк, стеарат, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и аналогичные смазывающие средства; и т.д. Кроме того, таблетки при необходимости могут быть снабжены обычными покрытиями, например покрытиями на основе сахара, покрытиями на основе желатина, кишечнорастворимыми покрытиями или пленочными покрытиями, представлять собой двухслойные или многослойные таблетки и т.д.
При изготовлении пилюль, фармацевтически приемлемые носители включают, например, глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрированное растительное масло, каолин, тальк и подобные эксципиенты; порошкообразный гуммиарабик, порошкообразный трагакант, желатин, этанол и подобные связующие вещества; ламинарию, агар и подобные дезинтегрирующие вещества; и т.д.
При изготовлении суппозиториев, фармацевтически приемлемые носители включают, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты и их сложные эфиры, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.
Капсулы можно изготавливать обычным способом, как правило, путем заключения соединения 1 в комбинации с упомянутыми выше фармацевтически приемлемыми носителями в твердые желатиновые капсулы, мягкие желатиновые капсулы и т.п.
Если фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой лекарственные формы, предназначенные для инъекций, такие как растворы, эмульсии, суспензии и т.п., они предпочтительно являются стерилизованными и изотоничными крови. В случае получения составов для инъекций, примерами применимых растворителей являются вода, этанол, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированый изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот и т.д. В этом случае, обычные соли, глюкоза или глицерин могут применяться в фармацевтических препаратах в количестве, достаточном для получения изотонических растворов. Кроме того, можно добавлять обычные дополнительные сорастворители, буферы, успокаивающие средства.
Если фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой мази, такие как паста, крем, гель и т.п., примерами применимых растворителей являются белый вазелин, парафин, глицерин, целлюлозные составы, полиэтиленгликоль, силикон, бентонит и т.д.
Кроме того, в фармацевтических композициях по настоящему изобретению при необходимости могут применяться красители, консерванты, ароматические вещества, вкусоароматические добавки, подсластители и т.п., а также другие фармацевтические средства.
Количество активного соединения, содержащегося в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, не ограничивается и может быть выбрано в соответствие с необходимостью из широкого диапазона значений. Как правило, предпочтительно, чтобы активное соединение присутствовало в количестве от примерно 0,5 до примерно 90 мас.%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 85 мас.% от массы фармацевтической композиции.
Пути введения фармацевтических препаратов по настоящему изобретению не ограничиваются, и их можно выбрать в соответствии с формой конкретного препарата, возрастом пациента, его полом, выраженностью заболевания и другими условиями. Например, таблетки, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы вводят перорально. Препараты для инъекций вводят внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или интраперитонеально, индивидуально или в комбинации с глюкозой, аминокислотами или подобными обычными жидкими наполнителями. Суппозитории вводят интраректально.
Дозировка фармацевтического препарата по настоящему изобретению может быть выбрана надлежащим образом в соответствии с путем введения, возрастом пациента, его полом, степенью выраженности заболевания и другими условиями. Как правило, фармацевтический препарат вводят в таком количестве, чтобы активный ингредиент, т.е. соединение (1), поступало в организм взрослого человека в дозировке от примерно 0,5 до примерно 20 мг и предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг на килограмм массы тела. Фармацевтические препараты можно давать в виде одной дозы или делить необходимое суточное количество на несколько доз (от 2 до 4) в течение дня.
Способы лечения и профилактики по настоящему изобретению
В настоящем изобретении разработан способ активации LPL в организме пациента, нуждающегося в такой активации, включающий введение пациенту по меньшей мере одного соединения 1 в количестве, эффективном для активации LPL.
Кроме того, изобретение направлено на способ профилактики гиперлипидемии у пациента, который нуждается в такой профилактике, включающий введение пациенту по меньшей мере одного соединения 1 в количестве эффективном для профилактики гиперлипидемии.
Изобретение дополнительно относится к способу лечения гиперлипидемии у пациента, который нуждается в таком лечении, включающему введение пациенту по меньшей мере одного соединения 1 в количестве, эффективном для лечения гиперлипидемии.
Кроме того, изобретение относится к способу профилактики ожирения у пациента, который нуждается в такой профилактике, включающему введение пациенту по меньшей мере одного соединения 1 в количестве, эффективном для профилактики ожирения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ожирения у пациента, который нуждается в таком лечении, включающему введение пациенту по меньшей мере одного соединения 1 в количестве, эффективном для лечения ожирения.
Помимо этого, настоящее изобретение относится к применению соединений 1 для получения LPL-активирующих композиций, применению соединений 1 для получения профилактических композиций против гиперлипидемии, применению соединений 1 для получения терапевтических композиций против гиперлипидемии, а также применению соединений 1 для получения композиций против ожирения.
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приведены примеры, предназначенные для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, но объем изобретения не ограничен этими примерами.
1
6
6
В этих примерах, если не указано иное, H-ЯМР спектроскопию осуществляли с применением диметилсульфоксида-D (DMSO-d) в качестве растворителя и использовали тетраметилсилан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.
Пример 1
Получение 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина
Стадия 1
При температуре 0°C в течение 75 минут добавляли 28,5 г (75,8 ммоль) трибромида фенилтриметиламмония к 120 мл раствора 12,0 г (72,2 ммоль) 4'-гидрокси-3'-метоксиацетофенона в безводном тетрагидрофуране. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°C и 30 минут при комнатной температуре. Полученную таким образом суспензию концентрировали при пониженном давлении, смешивали со 100 мл смеси этилацетат/гексан (1:1 объем/объем) и перемешивали в течение 30 минут при 0°C. Кристаллический трибромид фенилтриметиламмония, присутствующий в суспензии, удаляли вакуумным фильтрованием и промывали 50 мл смеси этилацетат/гексан (1:1 объем/объем). Отфильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая 30 г неочищенного продукта.
При комнатной температуре 14,95 г (158,9 ммоль) 2-аминопиридина добавляли к 150 мл раствора полученного выше неочищенного продукта (30 г) в ацетонитриле. Смесь перемешивали в течение 45 минут при 50°C и 30 минут при 80°C. Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи, собирали выпавшие в осадок кристаллы с помощью вакуумного фильтрования и промывали примерно 50 мл ацетонитрила. Полученные таким образом кристаллы высушивали при 80°C при пониженном давлении, получая 19,0 г гидробромида 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина. Это соединение далее именуется как «соединение примера 145».
Стадия 2
При температуре 0°C добавляли 15,4 г (111,4 ммоль) карбоната калия к 106 мл суспензии 17,0 г (52,9 ммоль) соединения, полученного на стадии 1 (соединения примера 145), в безводном ДМФА. Смесь перемешивали в течение 60 минут, добавляя по каплям 10,4 г (60,8 ммоль) бензилбромида, и дополнительно перемешивали еще 60 минут при 0°C и 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 30 мл воды. После перемешивания в течение 10 минут, добавляли еще 300 мл воды и после этого перемешивали смесь в течение еще 1 часа. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуумным фильтрованием, промывали 100 мл воды и высушивали при 60°C при пониженном давлении, получая 18,2 г неочищенных кристаллов.
Полученные таким способом неочищенные кристаллы (18,2 г) перекристаллизовывали из смеси метанол-вода, получая кристаллы (15,18 г) желаемого соединения (соединения примера 1).
Получение соединений примеров 2-11, 13-22, 26, 27, 30-41, 44-47, 50-75, 80-83, 85-94, 96-104, 114, 115, 119, 121, 123, 125-130, 134, 136 и 138-149.
Соединения примеров 2-11, 13-22, 26, 27, 30-41, 44-47, 50-75, 80-83, 85-94, 96-104, 114, 115, 119, 121, 123, 125-130, 134, 136 и 138-149 получали, повторяя методики, описанные для стадии 1 или стадий 1 и 2 примера 1 и используя соответствующие исходные соединения.
Пример 12
Получение 3-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина
Стадия 1
3
4
К раствору 4,23 г (16,9 ммоль) 2-метокси-4-(4,4,5,5)-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-илфенола в 200 мл сухого ДМФА добавляли 5,0 г (25,4 ммоль) 3-бромимидазо[1,2-a]пиридина, 0,39 г (0,34 ммоль) тетракис(трифенилфосфинато)палладия [0] (Pd(PPh), где Ph означает фенил) и 42,25 мл 2М водного раствора фосфата калия. Полученную смесь перемешивали в течение 20 часов при 80°C. После завершения реакции отгоняли ДМФА при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: метанол/метиленхлорид = 2/98-4/96).
Кристаллы, полученные описанным способом, перекристаллизовывали из смеси метанол-гексан, получая 2,82 г 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина (выход: 70%). Это соединение будет именоваться в дальнейшем как «соединение примера 131».
Стадия 2
К 1 мл ДМФА добавляли 24 мг (0,1 ммоль) соединения, полученного на стадии 1 (соединения примера 131), 65 мг (0,2 ммоль) карбоната цезия и 17 мг (0,1 ммоль) бензилбромида. Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Отгоняли ДМФА при пониженном давлении и очищали остаток, используя препаративную пластиночную ТСХ (элюент: метанол/метиленхлорид = 1/98), получая 28 мг желаемого соединения с выходом 83% («соединение примера 12»).
Получение соединений примеров 105-113, 116-118, 120, 122, 124, 132, 133, 135 и 137
Соединения примеров 105-113, 116-118, 120, 122, 124, 132, 133, 135 и 137 получали, повторяя методики, описанные для стадии 1 или стадий 1 и 2 примера 12 с использованием соответствующих исходных соединений.
Пример 23
Получение 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-b]тиазола
Стадия 1
К 600 мл раствора 100 г 4'-гидрокси-3'-метоксиацетофенона в безводном ТГФ в течение 3 часов при 0°C добавляли 237,5 г трибромида фенилтриметиламмония, после чего перемешивали при 0°C в течение 6 часов и в течение 13 часов при комнатной температуре. Полученную таким образом реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, смешивали с 500 мл этилацетата и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Выпавшие в осадок кристаллы удаляли вакуумным фильтрованием и профильтрованный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая 265 г маслянистого вещества.
Это маслянистое вещество растворяли в 400 мл безводного ДМФА и полученный раствор добавляли к 60 г 2-аминотиазола, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут и при 40°C в течение 3,5 часов. Полученную таким образом реакционную смесь разбавляли 400 мл этилацетата и оставляли на 15 часов при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирали при помощи вакуумного фильтрования. Эти кристаллы промывали этилацетатом и высушивали при пониженном давлении, получая 153 г прозрачной кристаллической соли тиазолия, т.е. бромида 2-амино-3-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-оксоэтил]тиазол-3-ия.
К 590 мл н-бутанола добавляли 152,6 г полученной выше соли тиазолия и перемешивали при 100°C в течение 45 часов и 120°C в течение 1 часа. После охлаждения реакционный раствор разбавляли 600 мл этилацетата и оставляли стоять 3 часа при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуумным фильтрованием, промывали этилацетатом и высушивали при пониженном давлении, получая 140,8 г прозрачного кристаллического гидробромида 6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)имидазо[2,1-b]тиазола.
Температура плавления: 253-254°C.
1
6
J=
J=
J=
J=
J=
H-ЯМР (ДМСО-d, δ): 8,43 (1H, с), 8,23 (1H, д, 4,6 Гц), 7,64 (1H, д, 4,6 Гц), 7,40 (1H, д, 2,1 Гц), 7,25 (1H, дд, 2,1, 8,3 Гц), 6,91 (1H, д, 8,3 Гц), 3,86 (3H, с).
Стадия 2
Карбонат калия (106 г) добавляли к 490 мл суспензии 120 г соединения, полученного на стадии 1, в безводном ДМФА. После перемешивания в течение 2 ч, к этой смеси при 0°C добавляли 82,9 г п-хлорбензилбромида и перемешивали в течение 3 часов при 0°C и в течение 42 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с 500 мл метанола и 450 мл воды и перемешивали при 70°C в течение 30 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры, выпавшие в осадок кристаллы собирали вакуумным фильтрованием, промывали 50% метанолом и водой и высушивали при пониженном давлении получая 102 г желаемого соединения в виде прозрачных кристаллов («соединение примера 23»).
Получение соединений примеров 24, 25, 42, 43, 48, 49 и 84
Соединения примеров 24, 25, 42, 43, 48, 49 и 84 получали, воспроизводя методику, описанную в примере 23, с использованием соответствующих исходных соединений.
Пример 28
Получение 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидина
К 30 мл раствора 3,9 г (16 ммоль) 4'-гидрокси-3'-метокси-2-бромацетофенона в ацетонитриле добавляли 3,2 г (34 ммоль) 2-аминопиримидина и перемешивали смесь при 65°C в течение 2 часов. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуумным фильтрованием и растворяли в 100 мл 50% метанола. Этот раствор смешивали с 1,3 г гидрокарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Выпавшие в осадок кристаллы отделяли вакуумным фильтрованием и перекристаллизовывали из 50 мл 50% метанола, получая 2,4 г 2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидина, что соответствует выходу 62%. Температура плавления: 230-233°C.
1
6
J=
J=
J=
J=
J=
J=
H-ЯМР (ДМСО-d, δ): 9,21 (1H, с), 8,92 (1H, дд, 2,1, 6,7 Гц), 8,48 (1H, дд, 2,1, 4,1 Гц), 8,25 (1H, с), 7,57 (1H, д, 1,5 Гц), 7,54 (1H, дд, 1,5, 7,9 Гц), 7,02 (1H, дд, 4,1, 6,7 Гц), 6,86 (1H, д, 7,9 Гц), 3,87 (3H, с).
К 4,2 мл суспензии 0,50 г (2,1 ммоль) полученного выше соединения в безводном ДМФА при температуре 0°C добавляли 0,34 г (2,5 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивали в течение 30 мин, по каплям добавляли 0,41 г (2,4 ммоль) бензилбромида и затем перемешивали в течение 15 мин при 0°C, в течение 20 мин при комнатной температуре и в течение 16 часов при 40°C. Полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляли к 20 мл воды и перемешивали в течение 1 часа. Затем собирали выпавшие в осадок кристаллы с помощью вакуумного фильтрования, получая 0,72 г неочищенных кристаллов желаемого соединения.
Эти неочищенные кристаллы очищали на колонке с силикагелем (10 г силикагеля, элюент: метиленхлорид/метанол=50/1). Желаемое соединение перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир и получали 0,55 г продукта (выход: 79%).
Получение соединения примера 29
Соединение примера 29 получали, воспроизводя методики, описанные в примере 28, с использованием соответствующих исходных соединений.
Пример 76
Получение 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)бензимидазола
Стадия 1
В 20 мл метиленхлорида суспендировали 2,0 г (7,7 ммоль) 4-бензилокси-3-метоксибензойной кислоты. К этой суспензии добавляли ДМФА (0,05 г) и тионилхлорид (0,68 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К этой смеси при температуре 0°C по каплям добавляли 20 мл пиридина, в котором при комнатной температуре был растворен 2-нитроанилин в количестве 1,1 г (8,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и к смеси добавляли воду для экстрагирования фазы метиленхлорида. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид-гексан, получая 1,5 г кристаллов N-(2-нитрофенил)-4-бензилокси-3-метоксибензамида.
1
6
J=
J=
J
J=
J=
J=
J=
H-ЯМР (ДМСО-d, δ): 11,32 (1H, ушир.с), 8,99 (1H, д, 8,0 Гц), 8,27 (1H, д, 7,6 Гц), 7,70 (1H, дд, =7,6, 7,6 Гц), 7,59 (1H, д, 2,0 Гц), 7,51 (1H, дд, 2,0, 8,4 Гц), 7,30-7,47 (5H, м), 7,20 (1H, дд, 7,6, 8,0 Гц), 6,99 (1H, д, 8,4 Гц).
Стадия 2
Кристаллы (1,5 г), полученные на предыдущей стадии, суспендировали в 100 мл этанола. Полученную суспензию смешивали с 4,5 г дигидрата хлорида олова и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к ледяному насыщенному раствору гидрокарбоната натрия (50 мл) и фильтровали через целит для удаления нерастворимых веществ. Отфильтрованный раствор разбавляли 200 мл этилацетата. Смесь (этилацетатную фазу) последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу (этилацетатную фазу), полученную таким образом, высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира, получая желаемое соединение в количестве 1,2 г.
Получение соединения примера 77
Соединение примера 77 получали путем воспроизведения методик, описанных в примере 76, используя соответствующие исходные соединения.
Пример 78
Получение 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)бензотиазола
2,0 г (7,7 ммоль) 4-бензилокси-3-метоксибензойной кислоты суспендировали в метиленхлориде (10 мл). К этой суспензии добавляли 0,05 г ДМФА и 0,68 мл тионилхлорида и затем перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Полученный раствор по каплям при 0°C добавляли к раствору, который был получен растворением 1,2 г (9,3 ммоль) 2-аминотиофенола в 10 мл пиридина при комнатной температуре. Затем эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза × 50 мл). Экстракты высушивали над безводным сульфатом магния и отгоняли растворитель. Полученный остаток растворяли в 30 мл толуола. Толуольный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, отгоняя при этом воду. Толуол удаляли из раствора отгонкой при пониженном давлении и очищали остаток на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан=1/5). Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученные таким образом кристаллы подвергали перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан, и получали желаемое соединение в количестве 0,18 г.
Пример 95
Получение 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазола
Гидрокарбонат калия (2,9 г, 29,0 ммоль) и α-бром-4-бензилокси-3-метоксиацетофенон (1,9 г, 7,3 ммоль) суспендировали в смеси воды (2,5 мл) и ТГФ (10 мл). К этой суспензии при температуре 70°C добавляли 2,4 г (7,3 ммоль) 4-трифторметилбензамидина и затем перемешивали в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 70 мл этилацетата и перемешивали в течение 30 минут. Полученный таким образом раствор последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/гексан=1/1) и оставшееся вещество растворяли в смеси 20 мл этилацетата и 5 мл этанола. При комнатной температуре к этому раствору по каплям добавляли 1,9 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане. Полученный таким образом гидрохлорид собирали фильтрованием и высушивали в течение ночи при 60°C и пониженном давлении, получая желаемое соединение в количестве 2,0 г (выход: 59%).
Получение соединения примера 79
Соединение примера 79 получали, воспроизводя методики, описанные в примере 95, с использованием подходящих исходных соединений.
1
В помещенной ниже таблице 1 показаны структуры и свойства (температуры плавления, данные спектроскопии H-ЯМР и данные масс-спектроскопии) соединений, полученных в приведенных выше примерах. Сокращения в таблицах означают:
Me: метил
MeO: метокси
Et: этил
EtO (OEt): этокси
n-Pr: н-пропил
n-PrO (O-n-Pr): н-пропокси
t-Bu: трет-бутил
<b>Таблица 1</b>
Пример №
Структура
Темп. плавл. (°C)
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ, м.д.
Масс-спектр (EI)
1
<img file="00000008.tif" he="11" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
128-129,5
8,07 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,76 (1H, с), 7,59-7,62 (2H, м), 7,46 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,27-7,39 (4H, м), 7,15 (1H, дд, J=6,8, 7,6 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,74 (1H, дд, 6,8, 7,6 Гц), 5,19 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
2
<img file="00000009.tif" he="12" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
103-104
8,11 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,67 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,63 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,38 (2H, дд, J=7,2, 7,6 Гц), 7,31-7,33 (1H, м), 7,23-7,26 (1H, м), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,94 (1H, дд, 6,4, 8,0 Гц), 5,22 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
3
<img file="00000010.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
115-117
8,17 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,47 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,38 (2H, дд, 7,6, 8,0 Гц), 7,27-7,37 (1H, м), 7,25 (1H, дд, J=6,8, 9,2 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=6,4, 6,8 Гц), 5,22 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
4
<img file="00000011.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
115-117
8,08 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,63-7,61 (перекрывание сигналов 2H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,18-7,04 (перекрывание сигналов 3H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (ддд, J=6,7, 6,6, 1,1 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,01 (с, 3H)
m/z 349,2 (MH<sup>+</sup>)
5
<img file="00000012.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
117-118
8,08 (дт, J= 7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,63-7,58 (перекрывание сигналов 2 H), 7,39-7,12 (перекрывание сигналов 5H), 7,02-6,96 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (ддд, J=6,7, 6,6, 1,1 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,01 (с, 3H)
m/z 349,1 (MH<sup>+</sup>)
6
<img file="00000013.tif" he="12" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
144-146
8,09 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,78 (1H, с), 7,61 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,40-7,45 (2H, м), 7,38 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 7,02-7,08 (2H, м), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,14 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
7
<img file="00000014.tif" he="12" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
172-173
8,09 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,78 (1H, с), 7,56-7,64 (6H, м), 7,37 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 6,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,76 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,24 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
8
<img file="00000015.tif" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
125-126
8,10 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,80 (1H, с), 759-7,69 (4H, м), 7,38 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 7,04-7,09 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,77 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,37 (2H, с), 4,04 (3H, с)
-
9
<img file="00000016.tif" he="13" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
155-157
8,08 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,76 (1H, с), 7,58-7,62 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,15 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,74 (1H, дд, J=6,8, 7,2 Гц), 5,16 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,34 (3H, с)
-
10
<img file="00000017.tif" he="12" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
141-143
8,07 (ушир.дд, J=6,9, 0,8 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,41-7,32 (перекрывание сигналов 5H), 7,17-7,11 (м, 1H), 6,90 (дд, J=8,4, 0,7 Гц, 1H), 6,77-6,72 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 365,2 (MH<sup>+</sup>)
11
<img file="00000018.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
88-89
8,09 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,79 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,12-7,17 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 4,00 (3H, с), 3,92 (3H, с)
-
12
<img file="00000019.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
129-131
(CD<sub>3</sub>OD) 8,29 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,50-7,28 (м, 5H), 7,20 (т, 1H), 7,01 (м, 3H), 6,80 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,92 (с, 3H)
m/z 331 (MH<sup>+</sup>)
13
<img file="00000020.tif" he="9" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
171-173
8,10 (ушир.д, 1H, J=6,7 Гц), 7,8-7,9 (2H, м), 7,78 (1H, с), 7,61 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,3-7,5 (5H, м), 7,1-7,2 (1H,м), 7,0-7,1 (2H,м), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,11 (2H, с)
-
14
<img file="00000021.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
241-243
8,39 (1H, ушир.д, J=8,5 Гц), 8,15 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,6-7,7 (2H,м), 7,3-7,5 (6H, м), 7,20 (1H, ушир.д, J=7,9 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,23 (2H, с), 4,11 (3H, с), 2,73 (3H, с)
-
15
<img file="00000022.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
135-136
7,86 (1H, ушир.с), 7,68 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,49 (2H, д, 7,6 Гц), 7,27-7,38 (4H, м), 7,00 (1H, дд, J=2,0, 9,2 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,19 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,30 (3H, с)
-
16
<img file="00000023.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
171-173
7,96 (1H, ушир.д, J=7,0 Гц), 7,69 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,45-7,47 (2H, м), 7,27-7,39 (5H, м), 6,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=1,8, 7,0 Гц), 5,19 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,39 (3H, с)
-
17
<img file="00000024.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
172-173
8,45-8,47 (1H, м), 7,85 (1H, ушир.с), 7,69 (1H, ушир.д, J=9,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,45-7,47 (2H, м), 7,35-7,39 (3H, м), 7,28-7,32 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,20 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
18
<img file="00000025.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
177-179
8,12 (1H, м), 7,74 (1H, с), 7,54-7,57 (2H, м), 7,44-7,47 (2H, м), 7,28-7,39 (4H, м), 7,12 (1H, дд, J=2,1, 9,7 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,20 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
19
<img file="00000026.tif" he="12" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
139-140
8,10 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,65 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 7,62 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,39-7,42 (2H, м), 7,33-7,36 (2H, м), 7,22-7,26 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,93 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,17 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
20
<img file="00000027.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
104-105
8,11 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 7,63 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,19-7,27 (3H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,93 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,21 (2H, с), 4,02 (3H, с)
-
21
<img file="00000028.tif" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
114-115
8,10 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,79 (1H, с), 7,60-7,63 (2H, м), 7,48 (1H, ушир.с), 7,38 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 7,27-7,35 (3H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 6,91 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,16 (2H, с), 4,02 (3H, с)
-
22
<img file="00000029.tif" he="14" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
138-139
8,10 (ушир.д, J=6,6 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,64-7,57 (перекрывание сигналов 3H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,31-7,26 (м, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,01 (с, 3H)
m/z 399,1 (М<sup>+</sup>)
23
<img file="00000030.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
126-128
7,66 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,38-7,40 (2H, м), 7,32-7,35 (2H, м), 7,23 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,82 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,14 (2H, с), 3,98 (3H, с)
-
24
<img file="00000031.tif" he="12" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
130-132
7,66 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,43-7,46 (2H, м), 7,42 (1H, ушир.д, J=4,4 Гц), 7,35-7,39 (2H, м), 7,28-7,32 (1H, м), 7,23 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,83 (1H, ушир.д, J=4,4 Гц), 5,19 (2H, с), 3,99 (3H, с)
-
25
<img file="00000032.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
228-230
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,29 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,66 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,32-7,48 (6H, м), 7,19 (2H, м), 5,16 (2H, с), 3,86 (3H, с), 2,63 (3H, с)
-
26
<img file="00000033.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
114-115
7,89 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,63 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,40-7,42 (1H, м), 7,33-7,36 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 7,15-7,19 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, дт, J=0,9, 6,7 Гц), 5,17 (2H, с), 3,99 (1H, с), 2,63 (3H, с)
-
27
<img file="00000034.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
118-120
7,88 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,63 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,35 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,14-7,20 (4H, м), 6,96 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,84 (1H, дт, J=1,2, 6,7 Гц), 5,18 (2H, с), 3,98 (3H, с), 2,62 (3H, с), 2,35 (3H, с)
-
28
<img file="00000035.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
168-169
8,50 (1H, дд, J=1,8, 4,1 Гц), 8,39 (1H, дд, J=1,8, 6,7 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,73 (1H, с), 7,29-7,47 (6H, м), 6,93 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,83 (1H, дд, J=4,1, 6,7 Гц), 5,21 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
29
<img file="00000036.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
216-218
8,51 (1H, дд, J=2,1, 4,1 Гц), 8,40 (1H, дд, J=2,1, 6,7 Гц), 7,76 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,75 (1H, с), 7,39-7,42 (3H, м), 7,33-7,39 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,85 (1H, дд, J=4,1, 6,7 Гц), 5,17 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
30
<img file="00000037.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
175-177
8,11 (ушир.д, J=6,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,69-7,57 (перекрывание сигналов 6H), 7,38 (ушир.дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 6,88 (ушир.д, J=8,5 Гц, 1H), 6,78 (ушир.т, J=6,7 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,02 (с, 3H)
m/z 356,2 (MH<sup>+</sup>)
31
<img file="00000038.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
136-137
8,09 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,78 (1H, с), 7,60-7,63 (2H, м), 7,49 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,13 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
32
<img file="00000039.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
140-142
7,88 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,38-7,40 (2H, м), 7,32-7,36 (3H, м), 7,00 (1H, дд, J=1,5, 9,1 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,15 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,31 (3H, с)
-
33
<img file="00000040.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
130-132
7,67 (с, 1H), 7,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,49-7,26 (перекрывание сигналов 6H), 7,15 (дд, J=9,0, 6,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,61 (ушир.д, J=6,8 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,62 (с, 3H)
m/z 345,1 (MH<sup>+</sup>)
34
<img file="00000041.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
99-100
7,98 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,25-7,50 (м, 6H), 6,94 (д, 2H), 6,65 (т, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,65 (с, 3H)
m/z 345 (MH<sup>+</sup>)
35
<img file="00000042.tif" he="10" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
165-167
8,09 (1H, ушир.д, J=7,0 Гц), 7,78 (1H, с), 7,61 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,36-7,40 (3H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,88-6,92 (2H, м), 6,76 (1H, ушир.т, J=7,0 Гц), 5,12 (2H, с), 3,99 (3H, с), 3,80 (3H, с)
-
36
<img file="00000043.tif" he="9" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
215-218
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,49 (1H, д, J=6,7 Гц), 8,28 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20-7,23 (1H, м), 7,06 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,5 Гц), 6,87 (1H, дт, J=0,9, 6,7 Гц), 5,06 (2H, с), 3,76 (3H, с)
-
37
<img file="00000044.tif" he="8" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
229-231
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,49 (1H, д, J=6,7 Гц), 8,29 (1H, с), 7,89 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,46-7,56 (5H, м), 7,20-7,23 (1H, м), 7,08 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,16 (2H, с)
-
38
<img file="00000045.tif" he="9" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
197-200
8,21-8,25 (2H, м), 8,10 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,80 (1H, с), 7,60-7,65 (4H, м), 7,38 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,14-7,19 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,77 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,28 (2H, с), 4,03 (3H, с)
-
39
<img file="00000046.tif" he="9" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
123-124
8,09-8,11 (1H, м), 7,80 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,78 (1H, с), 7,72 (1H, дд, J=2,3, 8,5 Гц), 7,61 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,31-7,48 (5H, м), 7,12-7,16 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,75 (1H, дт, J=1,2, 6,7 Гц), 5,13 (2H, с), 2,36 (3H, с)
-
40
<img file="00000047.tif" he="10" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
239-240
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,49 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 8,37 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,04 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,51-7,57 (3H, м), 7,21-7,42 (5H, м), 6,88 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,25 (2H, с)
-
41
<img file="00000048.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
154-155
(CD<sub>3</sub>OD) 8,42 (ушир.д, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,60-7,47 (перекрывание сигналов 3H), 7,19-7,12 (перекрывание сигналов 6H), 6,94 (ушир.т, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,93 (с, 6H)
m/z 361,2 (MH<sup>+</sup>)
42
<img file="00000049.tif" he="9" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
134-136
7,66 (1H, с), 7,48-7,50 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,32-7,34 (2H, м), 7,23 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,81 (1H, д, J=4,7 Гц), 5,12 (2H, с), 3,98 (3H, с)
-
43
<img file="00000050.tif" he="10" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
156-158
7,53 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,37-7,39 (2H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,20 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,10-7,11 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,13 (2H, с), 3,97 (3H, с), 2,42 (3H, д, J=1,7 Гц)
-
44
<img file="00000051.tif" he="10" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
242-243
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 9,17 (1H, с), 8,46 (1H, с), 7,88 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,59-7,67 (5H, м), 7,47 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,26 (2H, с), 3,89 (3H, с)
-
45
<img file="00000052.tif" he="10" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
251-253
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 9,17 (1H, с), 8,45 (1H, с), 7,58-7,64 (3H, м), 7,45-7,51 (5H, м), 7,11 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,14 (2H, с), 3,87 (3H, с)
-
46
<img file="00000053.tif" he="11" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
182-183
8,88 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,71 (1H, дд, J=1,7, 9,6 Гц), 7,59-7,61 (2H, м), 7,32-7,40 (5H, м), 6,91 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,16 (2H, с), 4,00 (3H, с), 3,95 (3H, с)
-
47
<img file="00000054.tif" he="12" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
179-181
8,37 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,10 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 8,07 (1H, дд, J=2,1, 8,7 Гц), 7,83 (1H, с), 7,61 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,50-7,51 (2H, м), 7,37-7,41 (2H, м), 7,29-7,33 (1H, м), 7,14-7,19 (1H, м), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,77 (1H, дт, J=0,8, 6,6 Гц), 5,24 (2H, с), 3,93 (3H, с)
-
48
<img file="00000025.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
179-181
7,68 (1H, с), 7,67 (2H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,57 (2H, ушир.д, J=8,2 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,82 (1H, д, J=4,4 Гц), 5,22 (2H, с), 3,99 (3H, с)
-
49
<img file="00000055.tif" he="10" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
189-191
8,23-8,25 (2H, м), 7,67 (1H, с), 7,62-7,65 (2H, м), 7,49 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,24 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,82 (1H, д, J=4,7 Гц), 5,27 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
50
<img file="00000056.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
125-126
8,10 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 8,04 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,78 (1H, с), 7,62 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,7, 8,3 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, дд, J=6,6, 7,1 Гц), 5,25 (2H, с), 4,02 (3H, с), 3,91 (3H, с)
-
51
<img file="00000057.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
245-247
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,84 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 8,76 (1H, с), 7,87-7,99 (4H, м), 7,74 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,57-7,59 (3H, м), 7,46 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,28 (2H, с), 3,93 (3H, с)
-
52
<img file="00000058.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
163-165
8,82 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,30-7,65 (м, 8H), 7,13 (д, 1H), 5,14 (с, 2H), 3,87 (с, 3H)
m/z 399, 401 (MH<sup>+</sup>)
53
<img file="00000059.tif" he="10" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
155-156
8,40-8,36 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,46-7,29 (перекрывание сигналов 7H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 433,1 (MH<sup>+</sup>)
54
<img file="00000060.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
187-189
7,72 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, ушир.д, J=6,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42-7,44 (2H, м), 7,34-7,38 (2H, м), 7,27-7,31 (1H, м), 7,25 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,71 (1H, дд, J=6,4, 7,6 Гц), 6,64 (1H, ушир.д, J=7,6 Гц), 5,17 (2H, с), 3,75 (3H, с)
-
55
<img file="00000061.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
140-141
7,78 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,25-7,55 (м, 11H), 6,95 (д, 1H), 6,60 (т, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 437 (MH<sup>+</sup>)
56
<img file="00000062.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
155-157
7,96 (1H, ушир.с), 7,73-7,76 (2H, м), 7,68 (1H, ушир.д, J=1,8 Гц), 7,48-7,51 (2H, м), 7,31-7,36 (3H, м), 7,17 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,13 (2H, с), 4,03 (3H, с), 2,35 (3H, с)
-
57
<img file="00000063.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
168-169
7,97 (1H, ушир.с), 7,78 (1H, ушир.д, J=9,4 Гц), 7,73 (1H, с), 7,72 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,20 (1H, ушир.д, J=9,4 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,24 (2H, с), 4,05 (3H, с), 2,37 (3H, с)
-
58
<img file="00000064.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
111-113
8,10 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,80 (1H, с), 7,61-7,63 (2H, м), 7,44 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,25-7,31 (2H, м), 7,14-7,18 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,77 (1H, дт, J=0,8, 6,6 Гц), 5,20 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
59
<img file="00000065.tif" he="10" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
169-171
8,10 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,76 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,49-7,53 (2H, м), 7,36-7,45 (5H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, дт, J=0,8, 6,6 Гц), 5,70 (1H, с), 5,16 (2H, с)
-
60
<img file="00000066.tif" he="9" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
157-158
8,09 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,77 (1H, с), 7,59-7,62 (2H, м), 7,45-7,48 (2H, м), 7,28-739 (4H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,19 (2H, с), 4,27 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,50 (3H, т, J=7,1 Гц)
-
61
<img file="00000067.tif" he="10" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
126-127
8,08-8,10 (1H, м), 7,78 (1H, с), 7,59-7,63 (2H, м), 7,46-7,48 (2H, м), 7,28-7,40 (4H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,76 (1H, дт, J=1,2, 6,7 Гц), 5,18 (2H, с), 4,13 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,86-1,95 (2H, м), 1,08 (3H, т, J=7,6 Гц)
-
62
<img file="00000068.tif" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
122-124
8,09 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,74 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,28-7,51 (11H, м), 7,12-7,17 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,26 (2H, с), 5,19 (2H, с)
-
63
<img file="00000069.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
136-137
7,84 (1H, ушир.с), 7,74 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,43-7,46 (2H, м), 7,27-7,38 (5H, м), 6,91 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,19 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,30 (3H, с)
-
64
<img file="00000070.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
136-138
7,86 (1H, ушир.с), 7,76 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,29-7,40 (6H, м), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,14 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,31 (3H, с)
-
65
<img file="00000071.tif" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
175-176
7,86 (1H, ушир.с), 7,77 (1H, с), 7,66 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,56 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,30 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,23 (2H, с), 4,02 (3H, с), 2,31 (3H, с)
-
66
<img file="00000072.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
175-176
8,25-8,23 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,57 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,52-7,19 (перекрывание сигналов 8H), 6,93 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 409,1 (М<sup>+</sup>)
67
<img file="00000073.tif" he="10" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
206-208
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 9,17 (1H, с), 8,48 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,21 (1H, с), 7,44-7,53 (6H, м), 7,31 (1H, дд, J=1,7, 8,3 Гц), 7,18-7,22 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,85 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 5,14 (2H, с)
-
68
<img file="00000074.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
136-137
8,09 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,78 (1H, с), 7,59-7,62 (2H, м), 7,32-7,41 (5H, м), 7,13-7,17 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1H, дт, J=0,8, 6,6 Гц), 5,14 (2H, с), 4,23 (2H, кв, J=7,1 Гц), 1,49 (3H, т, J=7,1 Гц)
-
69
<img file="00000075.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
155-156
8,10 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,32-7,39 (5H, м), 7,03 (1H, ушир.с), 6,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,15 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,64 (3H, с)
-
70
<img file="00000076.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
166-167
8,19 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,32-7,40 (5H, м), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,15 (2H, с), 4,00 (3H, с), 2,68 (3H, с), 2,42 (3H, с)
-
71
<img file="00000077.tif" he="10" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
121-123
8,10 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,79 (1H, с), 7,62 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,42 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,77 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 4,00 (3H, с), 3,90 (2H, д, J=7,1 Гц), 1,31-1,42 (1H, м), 0,63-0,68 (2H, м), 0,35-0,40 (2H, м)
-
72
<img file="00000078.tif" he="7" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
164-165
8,11 (1H, ушир.д, J=7,1 Гц), 7,90-7,94 (2H, м), 7,81 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,32-7,38 (2H, м), 7,04-7,19 (6H, м), 6,77 (1H, ушир.т, J=7,1 Гц)
-
73
<img file="00000079.tif" he="11" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
132-133
7,96 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,75 (1H, с), 7,60 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,37-7,40 (3H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 6,93 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,66 (1H, т, J=6,6 Гц), 5,15 (2H, с), 4,01 (3H, с), 2,66 (3H, с)
-
74
<img file="00000080.tif" he="10" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
144-146
7,97 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,76 (1H, с), 7,66 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,39 (1H, дд, 2,1, 8,3 Гц), 6,94 (1H, ушир.д, J=7,1 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,67 (1H, дд, J=6,6, 7,1 Гц), 5,23 (2H, с), 4,02 (3H, с), 2,66 (3H, с)
-
75
<img file="00000081.tif" he="11" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
164-166
7,76 (1H, с), 7,73 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,64 (1H, ушир.с), 7,50-7,52 (2H, м), 7,29-7,40 (8H, м), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,59 (1H, дд, J=6,6, 7,1 Гц), 6,44 (1H, ушир.д, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 5,14 (2H, с), 3,99 (3H, с)
-
76
<img file="00000082.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
219-221
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 12,74 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,72 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,61-7,64 (1H, м), 7,47-7,52 (3H, м), 7,40-7,44 (2H, м), 7,33-7,37 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,14-7,19 (2H, м), 5,18 (2H, с), 3,90 (3H, с)
-
77
<img file="00000083.tif" he="10" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
204-206
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 11,96 (1H, ушир.с), 7,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,75 (1H, ушир.), 7,65 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,46 (1H, ушир.), 7,35-7,44 (4H, м), 7,18-7,24 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,17 (2H, с), 3,98 (3H, с)
-
78
<img file="00000084.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
108-109
8,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,87 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,52 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,45-7,48 (3H, м), 7,28-7,39 (4H, м), 6,95 (1H, д, J=8,8 Гц), 5,24 (2H, с), 4,03 (3H, с)
m/z 348,0 (MH<sup>+</sup>)
79
<img file="00000085.tif" he="10" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
190-192
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,30-8,32 (2H, м), 8,22 (1H, с), 7,73 (1H, ушир.д, J=1,7 Гц), 7,64-7,66 (3H, м), 7,57 (1H, дд, J=1,7, 8,3 Гц), 7,34-7,48 (5H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,16 (2H, с), 3,91 (3H, с)
-
80
<img file="00000086.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
162-163
8,09 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,80 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,32-7,40 (5H, м), 7,25 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,15 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
81
<img file="00000087.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
187-189
8,09 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,81 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,57 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,23 (2H, с), 4,02 (3H, с)
-
82
<img file="00000088.tif" he="11" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
122-124
7,97 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,76 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,43 (1H, ушир.т, J=7,6 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,5, 8,5 Гц), 7,24-7,30 (2H, м), 6,92-6,95 (1H, м), 6,93 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,67 (1H, т, J=6,7 Гц), 5,19 (2H, с), 4,01 (3H, с), 2,66 (3H, с)
-
83
<img file="00000089.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
147-148
7,87-7,88 (1H, м), 7,70 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,51 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,24-7,30 (2H, м), 7,00 (1H, дд, J=1,7, 9,1 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,19 (2H, с), 3,99 (3H, с), 2,31 (3H, с)
-
84
<img file="00000090.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
109-111
7,67 (1H, с), 7,48 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=4,7 Гц), 7,23-7,31 (3H, м), 6,90 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,81 (1H, д, J=4,7 Гц), 5,18 (2H, с), 3,97 (3H, с)
-
85
<img file="00000091.tif" he="11" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
168-169
7,75 (1H, с), 7,72 (1H, ушир.д, J=7,1 Гц), 7,47-7,52 (4H, м), 7,29-7,40 (6H, м), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,58 (1H, ушир.т, J=7,1 Гц), 6,44 (1H, ушир.д, J=7,1 Гц), 5,39 (2H, с), 5,12 (2H, с), 3,99 (3H, с)
-
86
<img file="00000092.tif" he="11" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
169-170
7,76 (1H, с), 7,73 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,65-7,67 (3H, м), 7,50-7,58 (4H, м), 7,30-7,41 (4H, м), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,59 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 6,44 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 5,39 (2H, с), 5,22 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
87
<img file="00000093.tif" he="11" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
108-109
7,77 (1H, с), 7,74 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 7,51-7,53 (2H, м), 7,25-7,46 (7H, м), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,59 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 6,45 (1H, ушир.д, J=6,6 Гц), 5,40 (2H, с), 5,19 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
88
<img file="00000094.tif" he="11" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
189-191
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,75 (1H, ушир.с), 8,42 (1H, дд, J=2,1, 5,4 Гц), 7,68 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,56 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,35-7,49 (7H, м), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,18 (2H, с), 4,12 (3H, с), 3,90 (3H, с)
-
89
<img file="00000095.tif" he="11" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
132-134
7,76 (1H, с), 7,74 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,37-7,40 (3H, м), 7,32-7,35 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,67 (1H, дд, J=6,7, 7,6 Гц), 6,44 (1H, д, J=7,6 Гц), 5,14 (2H, с), 4,04 (3H, с), 4,00 (3H, с)
-
90
<img file="00000096.tif" he="11" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
220-222
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,28 (1H, с), 7,99 (1H, дд, J=0,8, 6,6 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,44-7,51 (5H, м), 7,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,67 (1H, ушир.т, J=6,6 Гц), 6,48 (1H, дд, J=0,8, 6,6 Гц), 5,12 (2H, с), 3,87 (3H, с)
-
91
<img file="00000097.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
119-120
8,10 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,79 (1H, с), 7,60-7,63 (2H, м), 7,50 (1H, ушир.т, J=7,9 Гц), 7,39 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,09-7,18 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,74-6,78 (1H, м), 5,21 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
92
<img file="00000098.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
138-139
8,09 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,78 (1H, с), 7,60-7,63 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,26 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 6,89 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,23 (2H, с), 4,02 (3H, с)
-
93
<img file="00000099.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
137-138
8,10 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,80 (1H, с), 7,60-7,63 (2H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,40 (1H, дд, J=2,1, 8,5 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 6,96 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,80-6,90 (2H, м), 6,77 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,19 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
94
<img file="00000100.tif" he="12" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
115-117
8,10 (1H, ушир.д, J=6,7 Гц), 7,80 (1H, с), 7,62 (1H, ушир.д, J=9,1 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,40 (1H, дд, J=2,1, 8,2 Гц), 7,28-7,33 (1H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 6,93-7,06 (3H, м), 6,77 (1H, ушир.т, J=6,7 Гц), 5,23 (2H, с), 4,02 (3H, с)
-
95
<img file="00000101.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
247-249
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 8,51 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,26 (1H, с), 8,04 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,56 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,33-7,49 (5H, м), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,17 (2H, с), 3,91 (3H, с)
-
96
<img file="00000102.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
178-180
8,24-8,25 (1H, м), 7,75 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,50 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,32-7,40 (5H, м), 7,21 (1H, дд, J=2,1, 9,5 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,15 (2H, с), 4,00 (3H, с)
-
97
<img file="00000103.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
165-166
8,24-8,25 (1H, м), 7,75 (1H, с), 7,67 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,51 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 7,22 (1H, дд, J=2,1, 9,6 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,23 (2H, с), 4,01 (3H, с)
-
98
<img file="00000104.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
164-165
8,10 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,27-7,46 (6H, м), 7,03 (1H, ушир.с), 6,92 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,20 (2H, с), 4,01 (3H, с), 2,64 (3H, с)
-
99
<img file="00000105.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
177-178
8,11 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, с), 7,66 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (1H, дд, J=1,7, 8,7 Гц), 7,04 (1H, ушир.с), 6,87 (1H, д, J=8,7 Гц), 5,23 (2H, с), 4,01 (3H, с), 2,64 (3H, с)
-
100
<img file="00000106.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
158-160
8,19 (1H, с), 7,65 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,44-7,46 (2H, м), 7,27-7,38 (4H, м), 6,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,20 (2H, с), 4,01 (3H, с), 2,68 (3H, с), 2,42 (3H, с)
-
101
<img file="00000107.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
180-181
8,19 (1H, с), 7,66 (1H, с), 7,65 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,36 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,23 (2H, с), 4,01 (3H, с), 2,68 (3H, с), 2,42 (3H, с)
-
102
<img file="00000108.tif" he="9" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,08 (ушир.д, J=6,6 Гц, 1H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,63-7,59 (перекрывание сигналов 2H), 7,40-7,36 (перекрывание сигналов 5H), 7,17-7,12 (м, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (ушир.т, J=6,7 Гц, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 1,31 (с, 9H)
m/z 387,3 (MH<sup>+</sup>)
103
<img file="00000109.tif" he="10" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
239,5-241
6,79 (ддд, 1H, J=1,1, 6,7, 6,7 Гц), 7,1 (д, 1H, 0,5 Гц,), 7,15-7,21 (м, 1H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,44-7,49 (перекрывание сигналов 2H), 7,57 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,87-7,91 (перекрывание сигналов 4H), 8,14 (д, 1H, J=6,9 Гц), 8,22 (д, 1H, J=1,4 Гц)
m/z 311,3 (MH)<sup>+</sup>
104
<img file="00000110.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
136-137
8,25 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 6,82 (д, 2H), 6,5 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,92 (с, 3H)
m/z 367 (MH<sup>+</sup>)
105
<img file="00000111.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,38 (д, 1H), 7,62-7,54 (м, 2H), 7,47-7,22 (перекрывание сигналов 6H), 7,14 (с, 1H), 6,98-6,89 (м, 3H), 5,50 (кв, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,70 (д, 3H)
m/z 345,2 (MH<sup>+</sup>)
106
<img file="00000112.tif" he="12" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,55 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,40-7,29 (перекрывание сигналов 4H), 7,23-7,20 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,16-7,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08-6,92 (перекрывание сигналов 4H), 3,86 (с, 3H)
m/z 317,3 (MH<sup>+</sup>)
107
<img file="00000113.tif" he="13" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,48 (ушир.д, 1H), 7,70-7,55 (перекрывание сигналов 4H), 7,40-7,28 (перекрывание сигналов 3H), 7,24-7,08 (перекрывание сигналов 3H), 6,98 (ушир.т, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,92 (с, 3H)
m/z 415,2 (MH<sup>+</sup>)
108
<img file="00000114.tif" he="10" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
148-149
8,28 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,70 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,65 (1H, с), 7,60 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,19 (1H, дд, J=7,6, 8,0 Гц), 7,07 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,80 (1H, дд, J=6,8, 7,6 Гц)
-
109
<img file="00000115.tif" he="9" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,30 (д, 1H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,50-7,32 (перекрывание сигналов 4H), 7,25-7,15 (м, 1H), 7,12-6,96 (перекрывание сигналов 4H), 6,80 (ушир.т, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,98 (с, 3H)
m/z 365,2 (MH<sup>+</sup>)
110
<img file="00000116.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,48 (ушир.д, 1H), 7,67-7,56 (перекрывание сигналов 2H), 7,40-7,32 (м, 1H), 7,23-7,10 (перекрывание сигналов 3H), 6,98 (ушир.т, 1H), 6,68 (д, 2H), 6,45 (т, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,80 (с, 6H)
m/z 391,3 (MH<sup>+</sup>)
111
<img file="00000117.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,32 (ушир.д, J=6,9 Гц, 1H), 7,70-7,67 (перекрывание сигналов 2H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,13 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,08-7,01 (перекрывание сигналов 3H), 6,96-6,89 (перекрывание сигналов 3H), 6,83 (ушир.т, J=6,9 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,82 (с, 3H)
m/z 347,3 (MH<sup>+</sup>)
112
<img file="00000118.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,50 (д, 1H), 7,70-7,55 (перекрывание сигналов 3H), 7,44-7,30 (перекрывание сигналов 2H), 7,27-7,08 (перекрывание сигналов 5H), 6,97 (т, 1H), 5,22 (с, 2H), 3,92 (с, 3H)
m/z 349,2 (MH<sup>+</sup>)
113
<img file="00000119.tif" he="9" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,48 (ушир.д, 1H), 7,70-7,55 (перекрывание сигналов 2H), 7,50-7,32 (перекрывание сигналов 5H), 7,22-7,08 (перекрывание сигналов 3H), 6,99 (ушир.т, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,37 (с, 9H)
m/z 387,3 (MH<sup>+</sup>)
114
<img file="00000120.tif" he="8" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
148-149
3,88 (с, 3H), 6,83-6,91 (м, 1H), 6,90 (д, 1H, J=9,0 Гц), 6,99 (д, 1 H, J=8,3 Гц), 7,21-7,32 (перекрывание сигналов 4 H), 7,38 (дд, 1 H, J=1,2, 8,2 Гц), 7,64 (д, 1 H, J=1,9 Гц), 7,69 (д, 1 H, J=9,3 Гц), 7,82 (д, 1 H, J=0,5 Гц), 8,13 (ддд, 1H, J=1,1, 1,2, 6,8 Гц)
m/z 351,3 (MH<sup>+</sup>)
115
<img file="00000121.tif" he="9" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
108-109
8,09 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 715-6,82 (м, 5H), 3,92 (с, 3H)
m/z 351 (MH<sup>+</sup>)
116
<img file="00000122.tif" he="9" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
164-166
7,70-7,59 (м, 3H), 7,50 (д, 2H), 7,45-7,34 (м, 3H), 7,26 (дд, 1H), 7,15 (м, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,25 (с, 2H), 3,98 (с, 3H)
m/z 331 (MH+)
117
<img file="00000123.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,28 (дт, 1H), 7,71-7,63 (м, 2H), 7,61-7,54 (м, 1H), 7,50-7,42 (д, 1H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 1H), 7,10-7,00 (перекрывание сигналов 2H), 6,99-6,92 (м, 1H), 6,84-6,75 (ушир.т, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,98 (с, 3H)
m/z 399,1 (MH<sup>+</sup>)
118
<img file="00000124.tif" he="9" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,29 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,50-7,28 (м, 5H), 7,20 (т, 1H), 7,01 (м, 3H), 6,80 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 3,92 (с, 3H)
m/z 331 (MH<sup>+</sup>)
119
<img file="00000125.tif" he="8" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(ДМСО-d<sub>6</sub>) 13,40 (ушир., 1H), 9,22 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,709дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,30-7,55 (м, 6H), 7,16 (д, 1H), 5,15 (с, 1H), 3,88 (с, 3H)
m/z 375 (MH<sup>+</sup>)
120
<img file="00000126.tif" he="9" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
155-157
7,72-7,59 (перекрывание сигналов 7 H), 7,27-7,12 (перекрывание сигналов 3H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=6,9, 1,0 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,94 (с, 3H)
m/z 356,1 (MH<sup>+</sup>)
121
<img file="00000127.tif" he="8" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,22 (дд, J=6,9, 1,1 Гц, 1H), 7,86-7,81 (перекрывание сигналов 3H), 7,61-7,53 (перекрывание сигналов 4H), 7,39-7,33 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,99-6,95 (перекрывание сигналов 2H), 3,77 (с, 3H)
m/z 342,4 (MH<sup>+</sup>)
122
<img file="00000128.tif" he="9" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
133-135
8,30 (д, 1H), 7,80-7,60 (перекрывание сигналов 6H), 7,20 (т, 1H), 7,15-6,90 (перекрывание сигналов 3H), 6,80 (т, 1H), 5,30 (с, 2H), 3,95 (с, 3H)
m/z 399 (MH<sup>+</sup>)
123
<img file="00000129.tif" he="10" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,08 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,74 (ушир.с, 1H), 7,62-7,56 (перекрывание сигналов 2H), 7,39-7,26 (перекрывание сигналов 4H), 7,22 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 6,78-6,70 (перекрывание сигналов 2H), 4,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,46-1,38 (м, 1H), 0,74-0,67 (м, 1H), 0,62-0,51 (перекрывание сигналов 2H), 0,44-0,38 (м, 1H)
m/z 405,2 (MH<sup>+</sup>)
124
<img file="00000130.tif" he="9" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
7,74-7,60 (м, 7H), 7,26 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,98 (с, 3H)
m/z 399 (MH<sup>+</sup>)
125
<img file="00000131.tif" he="9" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
7,64 (д, 2H), 7,25-7,55 (м, 7H), 6,95 (д, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,48 (с, 3H)
m/z 359 (MH<sup>+</sup>)
126
<img file="00000132.tif" he="9" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,04-8,03 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,61-7,52 (перекрывание сигналов 2H), 7,48-7,42 (перекрывание сигналов 2H), 7,41-7,26 (перекрывание сигналов 4H), 7,11-7,04 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 349,1 (MH<sup>+</sup>)
127
<img file="00000133.tif" he="7" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,14 (ушир.д, J=6,9 Гц, 1H), 7,83 (ушир.с, 1H), 7,72-7,65 (перекрывание сигналов 2H), 7,39 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 1H), 7,17-7,14 (перекрывание сигналов 2H), 7,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,99-6,95 (перекрывание сигналов 2H), 6,86 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H)
m/z 401,3 (MH<sup>+</sup>)
128
<img file="00000134.tif" he="9" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,55 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,7,25-7,55 (м, 7H), 6,96 (д, 2H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 356 (MH<sup>+</sup>)
129
<img file="00000135.tif" he="10" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,03 (ушир.д, J=6,9 Гц, 1H), 7,61-7,57 (перекрывание сигналов 2H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16-7,00 (перекрывание сигналов 5H), 6,95-6,92 (перекрывание сигналов 2H), 6,72 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 4,57 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,96-2,87 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 2H), 1,85-1,80 (м, 1H)
m/z 371,3 (MH<sup>+</sup>)
130
<img file="00000136.tif" he="8" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,09 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,64-7,61 (перекрывание сигналов 2H), 7,50 (ушир.д, J=8,8 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,26-7,13 (перекрывание сигналов 3H), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,76 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,00 (с, 3H)
m/z 415,1 (MH<sup>+</sup>)
131
<img file="00000137.tif" he="9" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,42 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,35 (т, 1H) 7,17-6,90 (м, 4H), 3,92 (с, 3H)
m/z 241 (М+1)
132
<img file="00000138.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
(CD<sub>3</sub>OD) 8,55 (кажущийся д, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,64-7,35 (перекрывание сигналов 6H), 7,31 (с, 1H), 7,19-7,13 (м, 3H), 5,62 (кв, 1H), 4,05 (с, 3H), 1,81 (д, 3H)
m/z 345,3 (MH<sup>+</sup>)
133
<img file="00000139.tif" he="10" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
118-119
8,25 (с, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,15 (д, 2H),6,82 (д, 2H), 5,20 (с, 2H), 3,92 (с, 3H)
m/z 349 (MH<sup>+</sup>)
134
<img file="00000140.tif" he="10" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
149-150
8,07 (кажущийся д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62-7,57 (м, 2H), 7,41 (кажущийся д, J=7,7 Гц, 2H), 7,33 (ушир.т, J=7,4 Гц, 2H), 7,27-7,22 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 1H), 6,77-6,73 (м, 2H), 5,36 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,71 (д, J=6,3 Гц, 3H)
m/z 345,2 (MH<sup>+</sup>)
135
<img file="00000141.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
113-113,5
8,24 (дт, J=8,9, 1,1 Гц, 1H), 7,64 (дт, J=9,0, 1,1 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,45-7,26 (перекрывание сигналов 5H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,77 (ддд, J=6,9, 6,8, 1,1 Гц, 1H), 5,38 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 1,74 (д, J=6,4 Гц, 3H)
m/z 345,1 (MH<sup>+</sup>)
136
<img file="00000142.tif" he="9" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,90 (д, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,30-7,60 (м, 7H), 7,20 (д, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,88 (с, 3H)
m/z 399 (MH+)
137
<img file="00000143.tif" he="7" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
177-178
(CD<sub>3</sub>OD) 7,82 (с, 1H), 7,59-7,51 (м, 2H), 7,41 (м,1H), 7,22 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,88 (дд, 1H), 3,98 (с, 3H)
m/z 241 (М+1)
138
<img file="00000144.tif" he="7" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
95-97
8,12 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,84 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,66-7,63 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,34-7,26 (перекрывание сигналов 2H), 7,21-18 (м, 1H), 7,16-6,98 (перекрывание сигналов 3H), 6,78 (ддд, J=6,7, 6,6, 1,1 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H)
m/z 317,3 (MH<sup>+</sup>)
139
<img file="00000145.tif" he="7" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,13 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,84 (ушир.с, 1H), 7,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,56-7,48 (перекрывание сигналов 3H), 7,42 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01-6,95 (перекрывание сигналов 2H), 6,85 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H)
m/z 385,3 (MH<sup>+</sup>)
140
<img file="00000146.tif" he="10" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,07 (дд, J=6,7, 1,1 Гц, 1H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,61-7,56 (перекрывание сигналов 2H), 7,45-7,42 (перекрывание сигналов 2H), 7,36-7,11 (перекрывание сигналов 5H), 6,77-6,72 (перекрывание сигналов 2H), 4,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,51-1,43 (м, 1H), 0,74-0,67 (м, 1H), 0,62-0,52 (перекрывание сигналов 2H), 0,47-0,40 (м, 1H)
m/z 371,2 (MH<sup>+</sup>)
141
<img file="00000147.tif" he="9" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,25 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,90-7,70 (м, 6H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,90 (т, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,20 (с, 3H)
m/z 399 (MH<sup>+</sup>)
142
<img file="00000148.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
9,20 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,25 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,32-7,64 (м, 10H), 7,28 (д, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,94 (с, 3H)
m/z 407 (MH<sup>+</sup>)
143
<img file="00000149.tif" he="11" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,10 (дт, J=8,0, 1,1 Гц, 1H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,63-7,60 (перекрывание сигналов 2H), 7,35 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,2 Гц, 2H), 6,39 (т, J=2,2 Гц, 1H), 5,15 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,79 (с, 6H)
m/z 391,2 (MH<sup>+</sup>)
144
<img file="00000150.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
9,20 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,25 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,32-7,64 (м, 10H), 7,28 (д, 1H), 5,20 (с, 2H), 3,94 (с, 3H)
m/z 407 (MH<sup>+</sup>)
145
<img file="00000151.tif" he="8" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,30 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,80-7,70 (м, 2H), 7,50-7,30 (м, 3H), 7,10 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 4,15 (с, 3H)
m/z 241 (MH<sup>+</sup>)
146
<img file="00000152.tif" he="8" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,14 (ушир.д, J=6,9 Гц, 1H), 7,87 (ушир.с, 1H), 7,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,65 (ушир.д, J=9,3 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,08-7,03 (перекрывание сигналов 2H), 6,85-6,79 (перекрывание сигналов 2H), 3,94 (с, 3H)
m/z 385,2 (М<sup>+</sup>)
147
<img file="00000153.tif" he="10" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,16 (ушир.д, J=6,6 Гц, 1H), 7,90 (ушир.с, 1H), 7,77 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,5, 0,6 Гц, 1H), 7,53-7,49 (перекрывание сигналов 2H), 7,33 (ушир.с, 2H), 7,25-7,19 (м, 1H), 7,14 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,83 (ддд, J=6,8, 6,7, 1,1 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H)
m/z 453,2 (MH<sup>+</sup>)
148
<img file="00000154.tif" he="10" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
-
8,07 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,37-7,23 (перекрывание сигналов 5H), 7,14 (ддд, J=8,0, 6,6, 1,4 Гц, 1H), 6,77-6,73 (м, 2H), 5,33 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,68 (д, J=6,6 Гц, 3H)
m/z 379,1 (MH<sup>+</sup>)
149
<img file="00000155.tif" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
276-278
-
-
Фармакологический тест 1
Тест на увеличение экспрессии мРНК LPL
Для простого и быстрого обнаружения увеличения экспрессии мРНК человеческой LPL использовали тест с люциферазой. Основная идея этого анализа заключается в следующем: люцифераза излучает свет при взаимодействии с люциферином (субстратом). Экспрессию мРНК LPL контролировали с помощью 5'-UTR и 3'-UTR (промоторных областей) гена LPL. При введении этих промоторных областей гена LPL в коммерчески доступную плазмиду (например, плазмиду, выпускаемую Clonetics Corp.) для получения плазмиды (репортерной плазмиды), которая устойчиво экспрессирует люциферазу в человеческих клетках, такая плазмида экспрессирует люциферазу только в условиях, при которых может возрастать экспрессия мРНК LPL. Следовательно, если субстрат вводят в систему экспрессии и величина экспрессии люциферазы (активности люциферазы) количественно определяется по величине хемолюминисценции, может быть количественно оценена экспрессия мРНК LPL.
В настоящем примере данный тест проводили следующим образом: используя плазмиду для анализа с люциферазой, выпускаемую Cloneth, в которую были включены области человеческого гена LPL 5'-UTR (Enerback, S., et al., Mol.Cell.Biol. 12 (10) (1992): 4622-4633) и 3'-UTR (Wion, K.L., et al., Science 235 (1987): 4796, 1638-1641), трансформировали выделенную из организма человека линию клеток липосаркомы SW872 (номер доступа ATCC No. HTB-92) с получением клеточной линии HTB-92/p387/p383, которая устойчиво экспрессирует люциферазу.
2
2
2
2
Клетки линии HTB-92/p387/p383 вводили в 225 см культуральную колбу с культуральной средой и культивировали при 37°C в отсутствие CO до достижения конфлюэнтности. В качестве культуральной среды применяли среду Лейбовица L-15 (содержащую 10% FBS, 1% GlutaMaxII, 10 мкг/мл стрептомицина, 1 мкг/мл пиромицина, 250 мкг/мл гигромицина B). После достижения конфлюэнтности клетки собирали, помещали в 384-луночный планшет в количестве 20000 клеток/лунку и культивировали в культуральной среде в количестве 50 мкл/лунку в тех же условиях, которые были приведены выше (37°C, отсутствие CO). После 3 дней культивирования, культуральную среду заменяли DMEM, не содержащей фенолового красного, в количестве 50 мкл/лунку (содержащей 10% FBS, 1% GlutaMax, 10 Ед/мл пенициллина, 10 мкг/мл стрептомицина, 1 мкг/мл пуромицина, 250 мкг/мл гигромицина, 1 мкМ дексаметазон, 0,5 мкМ IBMX; дифференцирующую среду), и клетки культивировали в течение еще 5 дней при 37°C в присутствии CO для дифференцировки.
-4
-10
2
Затем культуральную среду заменяли на 50 мкл/лунку среды, содержащей соединение по настоящему изобретению (соединение, полученное в одном из примеров) в качестве тестового вещества, где соединение разбавляли ДМСО до необходимой концентрации в диапазоне от 10М до 3×10М. Клетки культивировали в течение 5 дней при 37°C в присутствии CO.
После 5 дней культивирования в каждую лунку вводили раствор субстрата люциферазы (производства Promega Corporation) в количестве 30 мкл/лунку. Клетки оставляли стоять в течение 10 минут при комнатной температуре и измеряли активность люциферазы при помощи люминометра (прибора для определения сцинтилляции микропланшетов; The Wallac MicroBeta Trilux, производства Perkin Elmer, Inc.).
50
В качестве контроля использовали клетки, которые культивировали и дифференцировали в дифференцирующей среде, полученной добавлением 0,1% ДМСО к упомянутой выше среде DMEM (дифференцирующей среде), не содержащей фенолового красного (т.е. культивированные и дифференцированные в течение 5 дней и затем стимулированные в течение 5 дней). Активность люциферазы в этих контрольных клетках измеряли, как было описано выше. Значение EC (концентрация тестируемого соединения, которая способна увеличить величину экспрессии мРНК LPL по сравнению с контролем на 50%, единицы: М) рассчитывали, исходя из прямой линии, полученной нанесением на график результатов тестов, проведенных для различных концентраций тестируемого соединения. Максимальную индукцию (значения Макс. инд.) рассчитывали в соответствии со следующим уравнением:
Значение Макс. инд. = Lt/Lc
где Lt представляет собой максимальную активность люциферазы в ответ на стимулирование тестируемым веществом; Lc является значением активности люциферазы в контрольном образце.
50
В приведенной ниже таблице 2 показаны результаты (значения EC и Макс. инд.) тестирования соединений по настоящему изобретению с номерами примеров, которые показывают, по методике какого примера было получено соответствующее соединение.
<b>Таблица 2</b>
Пример
Увеличение LPL(значения макс. инд.)
Увеличение LPL(значения EC<sub>50</sub>)
1
3,0
6,3
4
1,7
2,0
5
1,6
3,6
30
1,9
6,7
103
1,9
7,4
109
1,5
3,0
114
1,5
7,2
117
2,2
3,3
132
1,7
6,2
134
1,7
6,4
135
1,8
5,2
138
2,0
2,0
Как видно из представленных данных, соединения по настоящему изобретению значительно увеличивают экспрессию мРНК LPL. Полученные результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают отличным LPL-усиливающим действием, даже по сравнению с этил 4-[(4-бром-2-цианофенил)карбамоил]бензил фосфонатом, который, как известно, также обладает способностью активировать LPL, причем значение Макс. инд. для него составляет примерно 1,2.
Фармакологический тест 2
Исследование терапевтического действия на модели триглицеридной гиперлипидемии, вызванной приемом оливкового масла
Для проведения этого теста использовали крыс SD в возрасте 6 недель (приобретенных у Charles River Japan).
В возрасте 5 недель крыс делили в соответствии с массой тела на тестовые группы и контрольную группу по 6 животных на группу.
Отмеряли определенное количество соединений, полученных в примерах, и помещали их в ступку из агата. Соединения подвергали равномерному измельчению и суспендировали, постепенно добавляя в ступку 5% водный раствор гуммиарабика. Образцы для тестирования готовили путем дальнейшего постепенного добавления 5% водного раствора гуммиарабика. Затем эти тестовые образцы подвергали действию ультразвука в течение 10 минут с целью гомогенизации. Тестовые образцы готовили по мере необходимости.
Крысам из тестовых групп перорально вводили соединения по настоящему изобретению, так чтобы крысы получали соединения в количестве 10, 30 или 100 мг/кг. Соединения по настоящему изобретению вводили в форме 5% суспензии в гуммиарабике, как описано выше.
Крысам из контрольной группы перорально вводили 5% водный раствор гуммиарабика (не содержащий соединений по настоящему изобретению) в количестве 5 мл/кг массы тела. Введение проводили один раз в день непрерывно в течение одной недели в конкретное время суток, после того как крысы достигали возраста 6 недель. Тест проводили в условиях отсутствия ограничений в питании (крысы имели свободный доступ к воде и пище), но крысам не давали пищи после последнего введения соединений или 5% водного раствора гуммиарабика.
Через два часа после завершающего введения, крысам из обеих групп перорально вводили оливковое масло в количестве 3 мл/кг массы тела.
Через два часа после введения оливкового масла отбирали кровь из брюшной аорты крыс соответствующих групп, используя гепаринизированный шприц. При температуре 4°C отделяли плазму центрифугированием и измеряли уровень триглицеридов в плазме. В качестве измерительного инструмента использовали автоматический анализатор Hitachi 7170. Используя значения, измеренные для животных из тестовых и контрольной групп, рассчитывали уменьшение уровня триглицеридов в плазме (%), согласно следующему уравнению:
Уменьшение концентрации триглицеридов в плазме (%)=(1-E/C)×100,
где E представляет собой средний уровень триглицеридов в плазме в каждой из тестовых групп; и C означает средний уровень триглицеридов в плазме в контрольной группе.
В приведенной ниже таблице 3 показаны результаты введения соединений по настоящему изобретению, полученных в различных примерах, в указанных выше количествах.
<b>Таблица 3</b>
Соединения по настоящему изобретению
Дозировка (мг/кг)
Уменьшение уровня триглицеридов в плазме (%)
Соединение примера 1
10
26
30
50
100
76
Соединение примера 10
10
48
30
67
100
74
Соединение примера 23
10
66
30
78
100
77
Соединение примера 58
10
31
30
66
100
79
Соединение примера 95
10
28
30
65
100
81
Как явствует из приведенных в таблице результатов, соединения по настоящему изобретению заметно снижают уровни триглицеридов в плазме.
Фармакологический тест 3
Тест на противодействие ожирению у жирных крыс Цукера
Жирные крысы Цукера представляют собой тучных крыс, обнаруженных Zucker et al. в 1961, как мутантов среди крыс 13 М, которые являются гибридом крыс 13C и M. В отличие от нормального потомства, у этих крыс (fa/fa) явно различимое ожирение начинает появляться в возрасте приблизительно 3 недель. По мере взросления разница в массе между жирными крысами и нормальными крысами увеличивается. Линия жирных крыс Цукера в настоящее время сохраняется в ряде организаций в качестве простой модели ожирения и является легко доступной.
Данный тест осуществляли с использованием этой крысиной модели для оценки противодействия ожирению соединений по настоящему изобретению. Способ получения тестовых образцов и методика проведения тестов описаны ниже:
(1) Способ получения тестовых образцов
Тестовые образцы получали по такой же методике, как и в тестовом примере 2;
(2) Методика тестирования
Жирных крыс Цукера и худых крыс (обе разновидности крыс покупали у Charles River Japan) приобретали в возрасте 5 недель. Животных делили по группам (10 крыс в группе) согласно массе тела, которой они достигали к 6 неделям. После акклиматизации животных, начинали осуществлять введение им тестовых образцов по достижении ими возраста 8 недель. Тестовые образцы вводили перорально, используя принудительное питание через зонд, так чтобы соединения по настоящему изобретению, содержащиеся в тестовых образцах, попадали в организм животного в количестве 100 мг/кг массы тела (дозировка тестового образца: 5 мл/кг массы тела). Тестовые образцы вводили один раз в день в течение 4 недель в определенное время суток.
В качестве контроля группе крыс вместо тестовых образцов вводили такие же количества 5% водного раствора гуммиарабика (5 мл/кг массы тела).
Крыс из всех групп взвешивали в последний день введения. Среднюю массу тела крыс из всех тестовых групп сравнивали со средней массой тела (стандартной массой) крыс контрольной группы, для определения изменения массы (разности масс). Разности масс выражали в процентах относительно стандартной массы. Рассчитанные таким образом значения получили наименование «изменение массы в %». Если разность со стандартной массой оказывалась отрицательной, то ее обозначали символом “-” (минус).
В течение периода тестирования, крысы из соответствующих групп имели свободный доступ к корму для крыс (“CRF-1”, производимому Oriental Yeast, Co., Ltd.) и воде (водопроводной воде).
(3) Результаты
В приведенной ниже таблице 4 показаны результаты описанных выше тестов, которые проводили с использованием в качестве тестовых образцов соединений по настоящему изобретению, полученных в приведенных выше примерах.
<b>Таблица 4</b>
Тестовый образец
Изменение массы (%)
Нет (контроль)
0
Соединение, полученное в примере 1
-8
Соединение, полученное в примере 10
-15
Соединение, полученное в примере 58
-19
Соединение, полученное в примере 95
-15
(4) Анализ результатов
Результаты, приведенные в представленной выше таблице, показывают, что протестированные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали прекрасную способность противодействовать ожирению.
Фармакологический тест 4
Тест на противодействие ожирению с использованием мышей AKR
Цель настоящего теста заключалась в исследовании, способны ли соединения по настоящему изобретению подавлять увеличение массы в модели ожирения, вызванного питанием, у мышей AKR/J, которую считают более близкой людям. Мышиная модель, использованная в данном тесте, демонстрирует корреляцию между увеличением массы тела и возрастанием уровня лептина в крови, и, следовательно, противодействие ожирению можно определять как с точки зрения уменьшения массы тела, так и снижения уровня лептина (см. J. Clin. Invest. 99(3), 1 Feb, 1997: 385-90).
Кроме того, этот тест дает возможность оценить терапевтическое действие на диабет. Т.е. сообщалось, что у мышей AKR/J при кормлении пищей с высоким содержанием жира может наблюдаться инсулинемия (см. Am. J. Physiol. 266 (5 Pt 1), May 1994: R1423-8). Соответственно, известно, что инсулинемия в сильной степени связана с диабетом (см., например, J. Cardiovasc. Nurs. 16(2), Jan. 2002: 17-23). Следовательно, данный тест может подтвердить терапевтическое действие соединений по настоящему изобретению, используемых в качестве тестовых соединений, на диабет.
Тест проводили, как описано ниже:
В качестве нормального питания для крыс использовали порошкообразный CRF-1 (Charles River Formula 1 производства Oriental Yeast, Co., Ltd.). В качестве питания с высоким содержанием жира использовали корм, который получали смешиванием CRF-1 с 18% саффлорового масла (Oriental Yeast, Co., Ltd.).
Тестируемые соединения смешивали с кормом высокой жирности в количестве 1 мг на 1 г CRF-1.
Мышей AKR/J (от CLEA Japan, Inc.) приобретали в возрасте 4 недель. Их ориентировочно делили на две группы в соответствии с массой тела, когда мыши достигали возраста 5 недель. В это время всем мышам давали нормальную пишу.
Затем мышей из одной группы (8 мышей) продолжали кормить нормальной пищей (группа с нормальным рационом). Мышам из другой группы (8 × (количество тестируемых соединений + 1) мышей) давали пищу высокой жирности (группа с рационом высокой жирности).
Ежедневно измеряли массу тела мышей в каждой группе. Когда при сравнении массы тела мышей из группы с рационом высокой жирности с массой тела мышей из группы с нормальным рационом наблюдалось заметное увеличение массы тела, мышей из группы с рационом высокой жирности дополнительно делили на группы (по 8 мышей в группе) и пищу (корм высокой жирности), которую давали этим мышам, заменяли на смесь корма высокой жирности с тестируемыми соединениями. Этих мышей продолжали выращивать таким же образом в течение 7 недель (группы «тестируемое соединение + рацион высокой жирности» n=8 на группу для одного тестируемого соединения). Конкретно, введение тестируемых соединений продолжали в течение 7 недель. В качестве контроля использовали группу мышей, которым продолжали давать корм высокой жирности без тестируемых соединений (контрольная группа с рационом высокой жирности; n=8).
Через 4 часа после кормления в последний день 7-недельного теста (последнего дня теста), измеряли массу тела мышей из групп «тестируемое соединение + рацион высокой жирности». Отбирали кровь из брюшной аорты мышей, используя гепаринизированный шприц, и определяли уровни лептина и инсулина в плазме, используя набор ELISA (выпускаемый Morinaga). Мышей из других групп (группы с нормальным питанием и контрольной группы с питанием высокой жирности) продолжали содержать до последнего дня теста, как было описано выше, и через 4 часа после последнего кормления в последний день теста, осуществляли измерения по методике, аналогичной описанной выше.
Сравнивали средние значения результатов тестов (массу тела, уровень лептина и уровень инсулина) групп «тестируемое соединение + рацион высокой жирности», где в качестве тестируемых соединений использовали соединения, полученные в приведенных выше примерах (примеры 10 и 58) (далее по тексту именуемых как группа «соединение примера 10, смешанное с кормом высокой жирности» и группа «соединение примера 58, смешанное с кормом высокой жирности») с соответствующими средними значениями (стандартными значениями) результатов, полученных для мышей контрольной группы с рационом высокой жирности, с целью установления изменений (разностей) параметров. Разности выражали в процентных величинах относительно стандартных значений. Вычисленные таким образом величины получали наименования «изменение массы тела (%)», «изменение уровня лептина (%)» и «изменение уровня инсулина (%)». В приведенной ниже таблице символ “-” (минус) указывает на отрицательные разности со стандартными значениями.
В таблице 5 показаны изменения массы тела (%), изменения уровня лептина (%) и изменения уровня инсулина (%) для мышей из группы «соединение примера 10, смешанное с кормом высокой жирности», группы «соединение примера 58, смешанное с кормом высокой жирности», группы с нормальным рационом и контрольной группы с рационом высокой жирности.
<b>Таблица 5</b>
Тестовая группа
Изменение массы тела (%)
Изменение уровня лептина (%)
Изменение уровня инсулина (%)
контрольная группа с рационом высокой жирности
0
0
0
группа «соединение примера 10, смешанное с кормом высокой жирности»
-15
-68
-54
группа «соединение примера 58, смешанное с кормом высокой жирности»
-10
-55
-12
группа с нормальным рационом
-15
-70
-41
Как видно из результатов, помещенных в таблице 36, оба соединения по настоящему изобретению, полученные в примерах 10 и 58, отлично противодействуют ожирению и оказывают замечательное терапевтическое действие на диабет.
Считается, что все другие соединения, полученные в примерах и входящие в объем настоящего изобретения, способны показать в фармакологических тестах 1-4 такие результаты, которые практически идентичны результатам, приведенным в таблицах 33-36.
Фармакологический тест 5
Изучение эффекта увеличения активности LPL у нормальных крыс
В качестве объектов тестирования использовали крыс SD в возрасте 6 недель (приобретенных у Charles River Japan). Крыс делили на группы в соответствии с массой тела в возрасте 5 недель. Крысам из каждой тестовой группы перорально вводили 5% суспензию гуммиарабика в количестве 5 мл/кг массы тела, причем суспензия содержала тестируемое соединение по настоящему изобретению в таком количестве, чтобы дозировка соединения по настоящему изобретению составляла 30 мг/кг массы тела в одной группе и 100 мг/кг массы тела в другой группе. Крысам из контрольной группы перорально вводили 5% суспензию гуммиарабика (не содержащую тестируемого соединения по настоящему изобретению) в количестве 5 мл/кг массы тела. Каждый из образцов суспензии перорально вводили каждый день в определенное время суток в течение одной недели, начиная с момента, когда крысы достигали возраста 6 недель.
Через 4 часа после введения последнего образца суспензии, отбирали образцы тканей скелетных мышц крыс, фиксировали их замораживанием и хранили в жидком азоте. Активность LPL в тканях скелетных мышц измеряли следующим способом.
Способ измерения активности LPL в скелетных мышцах
1) Приготовление экстракта тканей скелетных мышц
4
4
Камбаловидную мышцу гомогенизировали в охлажденном растворе 0,05 моль/л буфера NHOH-NHCl (pH 8,5), содержащего 0,5 Ед/мл гепарина при сыром весе ткани 100 мг. После стояния на льду в течение 60 мин при энергичном перемешивании с интервалами в 15 мин, гомогенат центрифугировали при 3000 об/мин и 4°C в течение 10 минут и отделяли супернатант.
2) Определение активности LPL в скелетных мышцах
14
Раствор субстрата готовили путем смешивания 2 мкКи глицерин три[1-C]олеата, 0,133 г немеченого триолеина, 0,9 мл 1% Triton X-100 и 0,9 мл 4% альбумина бычьей сыворотки в 0,2 моль/л буфером Tris-HCl (pH 8,6) и 10,2 мл 0,2 моль/л буфером Tris-HCl (pH 8,6). Эту смесь эмульгировали действием ультразвука на льду в течение 3 мин.
В стеклянной тестовой пробирке смешивали 0,1 мл экстракта ткани, 0,05 мл инактивированной нагреванием крысиной сыворотки и 0,15 мл 4% альбумина бычьей сыворотки в 0,2 моль/л буфера Tris-HCl (pH 7,4). Ферментную реакцию начинали добавлением 0,2 мл раствора субстрата и проводили в течение 30 мин при 37°C.
2
4
Реакцию прерывали добавлением 2 мл смеси 1,5 моль/л HSO/2-пропанол (1:40, объем/объем) и в пробирку добавляли 1 мл дистиллированной воды и 3 мл гексана. После энергичного встряхивания в течение 10 мин при комнатной температуре, пробирку центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин.
Верхний слой (3,5 мл) собирали в новую пробирку и смешивали с 1 мл 0,1 моль/л KOH.
Пробирку энергично встряхивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем центрифугировали в течение 10 мин при 300 об/мин.
После удаления верхнего слоя, 1 мл нижнего слоя (водная фаза) переносили во флакон для подсчета, нейтрализовывали 50 мкл 1,3 моль/л HCl и смешивали с 4 мл сцинтиллятора. Измеряли радиоактивность, используя счетчик для подсчета сцинтилляции жидкостей.
Увеличение активности LPL (%) вычисляли на основании измеренных значений активности LPL в контрольной группе и тестовых группах по следующей формуле:
Увеличение активности LPL (%) = (среднее значение для тестовой группы)/(среднее значение для контрольной группы)×100-100
Результаты показаны в приведенной ниже таблице 6.
<b>Таблица 6</b>
Результаты измерения активности LPL в тканях
Пример
Дозировка
Увеличение активности LPL в скелетных мышцах относительно контроля (%)
30 мг/кг
56
100 мг/кг
75
10
30 мг/кг
22
100 мг/кг
55
23
30 мг/кг
18
100 мг/кг
15
30
30 мг/кг
22
100 мг/кг
31
85
30 мг/кг
9
100 мг/кг
36
95
30 мг/кг
13
100 мг/кг
25
Ниже описаны примеры составов фармацевтических препаратов по настоящему изобретению.
Пример состава 1
Получение таблеток
Используя соединение примера 1 в качестве активного ингредиента, получали таблетки (10000 штук), каждая из которых содержала 300 мг активного ингредиента, в соответствии со следующей рецептурой:
Соединение примера 1
3000 г
Лактоза (Фармакопея Японии)
335 г
Кукурузный крахмал (Фармакопея Японии)
165 г
Карбоксиметилцеллюлоза кальция (Фармакопея Японии)
125 г
Метилцеллюлоза (Фармакопея Японии)
60 г
Стеарат магния (Фармакопея Японии)
15 г
Соединение примера 1, лактозу, кукурузный крахмал карбоксиметилцеллюлозу кальция, взятые в количествах, указанных в приведенной выше рецептуре, смешивали в достаточной степени, полученную смесь гранулировали, используя водный раствор метилцеллюлозы, гранулы просеивали через сито 24 меш, смешивали со стеаратом магния и прессовали полученную смесь, получая таблетки.
Пример состава 2
Получение капсул
Используя соединение примера 95 в качестве активного ингредиента, получали твердые желатиновые капсулы (10000 капсул), каждая из которых содержала 200 мг активного ингредиента, в соответствии со следующей рецептурой.
Соединение примера 95
2000 г
Кристаллическая целлюлоза (Фармакопея Японии)
300 г
Кукурузный крахмал (Фармакопея Японии)
170 г
Тальк (Фармакопея Японии)
20 г
Стеарат магния (Фармакопея Японии)
10 г
Каждый из ингредиентов, входящих в приведенную выше рецептуру, тонко измельчали и затем тщательно смешивали ингредиенты друг с другом до получения однородной смеси. Затем получали желаемые капсулы, помещая полученную смесь в желатиновые капсулы, имевшие размер, подходящий для перорального введения.