ВЕКТОРЫ ФАКТОРА FVIII НА ОСНОВЕ АДЕНОАССОЦИИРОВАННЫХ ВИРУСОВ, СООТВЕТСТВУЮЩИЕ ВИРУСНЫЕ ЧАСТИЦЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус, буферное вещество, изотонический агент, объемообразующий агент и поверхностно-активное вещество.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что указанный рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, которая стабильна во время хранения при ≤ 65°C в течение по меньшей мере 2 недель.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, которая содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, которая содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 1,42 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации приблизительно 1,38 мг/мл, хлорид натрия в концентрации приблизительно 8,18 мг/мл, маннит в концентрации приблизительно 20 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации приблизительно 2 мг/мл.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, которая является жидкой.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, которая содержит указанный кодирующий FVIII ААВ-вирус в концентрации от приблизительно 1E12 вг/мл до приблизительно 2E14 вг/мл.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, которая содержит указанный кодирующий FVIII ААВ-вирус в концентрации приблизительно 2E13 вг/мл.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, которая пригодна для в/в введения пациенту, страдающему от гемофилии A.
10. Способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
11. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что указанный рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ.
12. Способ по п. 10 или 11, характеризующийся тем, что указанный этап введения осуществляют путем внутривенного введения.
13. Способ по любому из пп. 10-12, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E14 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
14. Способ по любому из пп. 10-12, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 6E12 вг/кг до приблизительно 6E13 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
15. Способ по любому из пп. 10-14, который приводит к экспрессии по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII у указанного субъекта.
16. Способ по любому из пп. 10-16, характеризующийся тем, что указанный субъект экспрессирует по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII через 3 или более недель после указанного введения.
17. Способ по любому из пп. 10-16, который приводит к повышению функциональной активности FVIII у указанного субъекта на по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл.
18. Способ по любому из пп. 10-17, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-9.
19. Способ по п. 18, характеризующийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
20. Способ по п. 18, характеризующийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 1,42 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации приблизительно 1,38 мг/мл, хлорид натрия в концентрации приблизительно 8,18 мг/мл, маннит в концентрации приблизительно 20 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации приблизительно 2 мг/мл.
21. Способ по любому из пп. 10-20, характеризующийся тем, что указанного субъекта профилактически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день.
22. Способ по любому из пп. 10-21, характеризующийся тем, что указанного субъекта профилактически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день в течение длительного периода времени, равного по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более недель.
23. Способ по любому из пп. 10-22, характеризующийся тем, что указанного субъекта терапевтически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день.
24. Способ по любому из пп. 10-23, характеризующийся тем, что указанного субъекта терапевтически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день в течение длительного периода времени, равного по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более недель.
25. Способ по любому из пп. 10-24, дополнительно включающий этап определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
26. Способ по п. 25, дополнительно включающий этап введения эффективного количества кортикостероида указанному субъекту после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.
27. Способ уменьшения времени кровотечения при эпизоде кровотечения у субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий введение указанному субъекту, перед указанным эпизодом кровотечения, терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
28. Способ по п. 27, характеризующийся тем, что этап введения происходит по меньшей мере за 3 недели до указанного эпизода кровотечения.
29. Способ по п. 27 или 28, характеризующийся тем, что указанный рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ.
30. Способ по любому из пп. 27-29, характеризующийся тем, что указанный этап введения осуществляют путем внутривенного введения.
31. Способ по любому из пп. 27-30, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E14 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
32. Способ по любому из пп. 27-30, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 6E12 вг/кг до приблизительно 6E13 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
33. Способ по любому из пп. 27-32, который приводит к экспрессии у указанного субъекта по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII.
34. Способ по любому из пп. 27-33, характеризующийся тем, что указанный субъект экспрессирует по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII через 3 или более недель после указанного введения.
35. Способ по любому из пп. 27-34, который приводит к повышению функциональной активности FVIII у указанного субъекта на по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл.
36. Способ по любому из пп. 27-35, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-9.
37. Способ по п. 36, характеризующийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
38. Способ по п. 37, характеризующийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 1,42 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации приблизительно 1,38 мг/мл, хлорид натрия в концентрации приблизительно 8,18 мг/мл, маннит в концентрации приблизительно 20 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации приблизительно 2 мг/мл.
39. Способ по любому из пп. 27-38, характеризующийся тем, что указанного субъекта профилактически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день.
40. Способ по любому из пп. 27-39, характеризующийся тем, что указанного субъекта профилактически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день в течение длительного периода времени, равного по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более недель.
41. Способ по любому из пп. 27-40, характеризующийся тем, что указанного субъекта терапевтически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день.
42. Способ по п. 41, характеризующийся тем, что указанного субъекта терапевтически лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день в течение длительного периода времени, равного по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более недель.
43. Способ повышения экспрессии белка фактора VIII у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
44. Способ по п. 43, характеризующийся тем, что указанный рекомбинантный кодирующий FVIII ААВ-вирус представляет собой ААВ5-FVIII-SQ.
45. Способ по п. 43 или 44, характеризующийся тем, что указанный этап введения осуществляют путем внутривенного введения.
46. Способ по любому из пп. 43-45, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 1E12 вг/кг до приблизительно 1E14 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
47. Способ по любому из пп. 43-46, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение указанному субъекту от приблизительно 6E12 вг/кг до приблизительно 6E13 вг/кг рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
48. Способ по любому из пп. 43-47, который приводит к экспрессии у указанного субъекта по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII.
49. Способ по любому из пп. 43-48, характеризующийся тем, что указанный субъект экспрессирует по меньшей мере приблизительно 5 МЕ/дл функционального белка фактора VIII через 3 или более недель после указанного введения.
50. Способ по любому из пп. 43-49, который приводит к экспрессии у указанного субъекта по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл функционального белка фактора VIII.
51. Способ по любому из пп. 43-50, характеризующийся тем, что указанный субъект экспрессирует по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл функционального белка фактора VIII через 3 или более недель после указанного введения.
52. Способ по любому из пп. 43-51, который приводит к повышению функциональной активности FVIII у указанного субъекта на по меньшей мере приблизительно 1 МЕ/дл.
53. Способ по любому из пп. 43-52, характеризующийся тем, что указанный этап введения включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-9.
54. Способ по п. 53, характеризующийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3 мг/мл, хлорид натрия в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл, маннит в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 40 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл.
55. Способ по п. 54, характеризующийся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит двухосновный фосфат натрия в концентрации приблизительно 1,42 мг/мл, моногидрат одноосновного фосфата натрия в концентрации приблизительно 1,38 мг/мл, хлорид натрия в концентрации приблизительно 8,18 мг/мл, маннит в концентрации приблизительно 20 мг/мл, и полоксамер 188 в концентрации приблизительно 2 мг/мл.
56. Способ по любому из пп. 43-55, характеризующийся тем, что указанного субъекта лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день.
57. Способ по п. 56, характеризующийся тем, что лечение кортикостероидами осуществляют профилактически.
58. Способ по п. 56 или 57, характеризующийся тем, что лечение кортикостероидами осуществляют терапевтически.
59. Способ по любому из пп. 43-58, характеризующийся тем, что указанного субъекта лечат кортикостероидом в концентрации в диапазоне от 5 мг/день до 60 мг/день в течение длительного периода времени, равного по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более недель.
60. Способ по любому из пп. 43-59, дополнительно включающий этап определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
61. Способ по п. 60, дополнительно включающий этап введения эффективного количества кортикостероида указанному субъекту после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.
62. Способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы (i) определения отсутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта, и (ii) введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса.
63. Способ лечения субъекта, страдающего от гемофилии A, включающий этапы (i) введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса и, (ii) после введения указанного терапевтически эффективного количества указанного рекомбинантного кодирующего FVIII ААВ-вируса, определения отсутствия или присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.
64. Способ по п. 63, который дополнительно включает этап введения указанному субъекту эффективного количества кортикостероида после определения присутствия антител к капсиду ААВ в сыворотке указанного субъекта.