Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION AND TREATMENT OF THYROID DISEASES

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к лекарственным препаратам для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы.
В настоящее время для лечения гипертиреодных и гипотиреоидных состояний используются, преимущественно, синтетические тиреостатические препараты, подавляющие или стимулирующие секреторную активность щитовидной железы.
Известна лечебно-косметическая композиция наружного применения [RU 2314120, C1, A61K 31/198, A61K 38/24, A61K 9/20, А61Р 5/14, А61Р 5/06, 10.01.2008], которая может быть использована в комплексной терапии и профилактике заболеваний щитовидной железы и включает в эффективном количестве биологически активные экстракты лапчатки белой, льнянки обыкновенной и звездчатки средней, взятые в соотношении от (1:1, 3:4, 4) до (1:1, 2:2, 8), биоактивный масляный комплекс, обеспечивающий трансдермальную доставку биологически активных веществ, содержащий пальмовое масло и/или масляный экстракт большой восковой моли и натуральное эфирное масло, выбранное из группы грейпфрутовое, горького апельсина, лимонное, бергамотовое, каюпутовое, мускатного шалфея, санталовое, тимьяновое и известные целевые добавки.
Недостатком это технического решения является относительно низкая эффективность применения.
Наиболее близкой по технической сущности к предложенной является фармацевтическая композиция тироидного гормона [RU 2205003, С1, A61K 31/198, A61K 38/24, A61K 9/20, А61Р 5/14, А61Р 5/06, 27.05.2003], включающая в качестве действующего вещества L-тироксин и целевые добавки, в качестве которых используют сахар молочный и соль стеариновой кислоты, а также содержит терапевтически эффективное количество натриевой соли L-тироксина и в качестве целевых добавок содержит модифицированный молочный сахар при следующем соотношении компонентов, мас. ч. на единицу массы действующего вещества: натриевая соль L-тироксина - терапевтически эффективное количество, сахар молочный - 84,6-112,3, модифицированный молочный сахар - 762,9-974,5, соль стеариновой кислоты - 4,5-10,5.
Особенностью этой фармацевтической композиции является то, что, в качестве соли стеариновой кислоты она содержит, преимущественно, магниевую и/или кальциевую соли, в качестве модифицированного молочного сахара она содержит, преимущественно, лудипресс, соотношение сахара молочного и модифицированного молочного сахара составляет (0,08-0,15): 1, она выполнена, преимущественно, в виде твердой лекарственной формы, преимущественно, таблетки, каждая из которых содержит 15-115 мкг натриевой соли L-тироксина.
Это техническое решение обладает более высокой эффективностью применения. Недостатком наиболее близкого технического решения являются побочные эффекты при ее применении для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы, такие как аллергические реакции (кожная сыпь, зуд кожи), а при применении в высоких дозах - тиреотоксикоз (изменение аппетита, дисменорея, боль в грудной клетке, диарея, тахикардия, аритмия, лихорадка, тремор, головная боль, раздражительность, судороги мышц нижних конечностей, нервозность, повышенное потоотделение, затруднение засыпания, рвота, потеря массы тела). При применении в недостаточно эффективных дозах - гипотиреоз (дисменорея, запоры, сухость, одутловатость кожи, головная боль, вялость, миалгия, сонливость, слабость, апатия, повышение массы тела).
Кроме того, выпуск композиции в виде таблеток обусловливает такие недостатки, как неточность дозирования, относительно низкая защита активного вещества от воздействия света, воздуха и влаги, возможность возникновения неприятного вкуса и запаха и т.п.
Задачей настоящего изобретения является разработка твердой лекарственной формы для перорального применения на основе биологически активной субстанции с целью создания фармацевтической композиции в виде капсул, способной нормализовать функции щитовидной железы, которая отвечает всем требованиям Фармакопеи Российской Федерации XIII издания и в которой исключаются или, по крайней мере, уменьшаются недостатки известной композиции на основе использования в качестве действующего вещества растительного происхождения и изготовление ее в виде капсул.
Требуемый технический результат заключается в уменьшении возможности возникновения побочных эффектов при профилактике и лечении заболеваний щитовидной железы.
Для решения поставленной задачи и достижения требуемого технического результата предлагается фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества зюзника европейского травы экстракт сухой и выполненная в виде твердой лекарственной формы - капсул, заполняющая масса которых содержит в качестве наполнителя лактозу моногидрат, в качестве антифрикционного вещества магния стеарат растительный, для улучшения текучести и сыпучести капсульной массы использовался аэросил при следующих соотношениях компонентов (масс. %):
Зюзника европейского отравы экстракт сухой
66,66
Лактоза 80 М
32,00
Магния стеарат растительный
0,67
Аэросил А 380
0,67
Известно, что препараты растительного происхождения, влияющие на функции щитовидной железы, в терапевтических дозах хорошо переносятся, практически не обладают побочными эффектами (в том числе не вызывают аллергических реакций), а комплекс биологически активных веществ (БАВ) беспрепятственно усваивается организмом человека.
Доказанной эффективностью для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы обладает комплекс (биологически активных веществ (БАВ), содержащийся в зюзника европейского травы экстракте сухом, полученном во Всероссийским научно - исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР) [Айвазова А.С. Изучение тиреотропных свойств Зюзника европейского (Lycopus europaeus L.), диссертация, 2008 - 120 с.].
Фармакологический эффект БАВ зюзника европейского травы экстракта сухого обусловлен наличием фенолкарбоновых кислот, производных кофейной кислоты: литоспермовой, розмариновой, эллаговой, коричной и оксикоричной, хлорогеновой [Тюлин С.Я. и др. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование / АН СССР. Ботан. ин-т им. В.Л. Комарова; Сост. С.Я. Тюлин; Ред. А.А. Федоров. - Л.: Наука. Семейства Magnoliaceae-Limoniaceae. - 1985. - 460 с: ил. - 299.]. В состав также входят органические кислоты 5,41-6,7% [Шарипов Ш.Н., Хазанович Р.Л., Пулатова Т.П. Выделение β-ситостерина и тритерпеноидов из зюзника европейского, произрастающего в Узбекистане // Вопросы фармакологии и фармации. - Ташкент, 1974. - Вып. 2. - С. 106-107.] - винная, лимонная, яблочная [Пулатова Т.П., Шарипов Ш.Н. Фармакогностическое изучение зюзника европейского (Lycopus europaeus L.), произрастающего в Узбекистане // Фармация. - 1969. - март-апрель 18 (1). - С. 27-30.]; эфирное масло 0,09-0,5%: α-пинен, камфен, лимонен, γ-терпинен, п-цимол, терпинолен, линалил-ацетат, линалоол, камфара, борнил-ацетат, геранил-ацетат, гераниол, нерол [Шарипов Ш.Н., Горяев М.И., Хазанович Р.Л., Пулатова Т.П., Шарипова Ф.С. Эфирное масло из Lycopus europaeus // Химия природных соединений. - 1969. - №4. - С. 316.]; горечи [Гродзiнский A.M. Ликарськi рослини. - Киiв, 1991. - С. 89.]; дитерпены [Jeremic D., Macura S., Milosavlejevic S. A novel primara - 8 (9), 15 - diene from Lycopus europaeus // Tetrahedron. - 1985. - Vol. 41. №2. P. 357-364.]: изопимарановые дитерпены [Hussein A.A., Rodriguer B. Isopimarane diterpenoids from Lycopus europaeus // Nat. Prod. 2000. Mar. 63 (3). P. 419-421.], фитол 0,03% [Попа Д.П., Салей Л.А., Оргиян Т.М. Качественный состав и количественное содержание терпеноидов в некоторых видах семейства губоцветных / Растительные ресурсы. - 1976. - Т. 12. - Вып. 2. - С. 247-252., Пулатова Т.П. Изучение терпеновых соединений некоторых растений семейства губоцветных, произрастающих в Узбекистане // Материалы юбилейной республиканской научной конференции фармации, посвященной 50-летию образования СССР. - Ташкент, 1972. - С. 34-37., Сахобиддинов С.С. Дикорастущие лекарственные растения Средней Азии. - Ташкент, Изд. УЗССР, 1948. - 216 с.], тритерпены: урсоловая кислота [Гродзiнский A.M. Ликарськi рослини. - Киiв, 1991. - С. 89., Рябинин А.А., Матюхина Л.Г. Исследования тритерпенов некоторых видов растений // Журнал общей химии. - 1961. - Т. 31. - Вып. 3. - С. 1033-1036., Шарипов Ш.Н., Хазанович Р.Л., Пулатова Т.П. Выделение β-ситостерина и тритерпеноидов из зюзника европейского, произрастающего в Узбекистане // Вопросы фармакологии и фармации. - Ташкент, 1974. - Вып. 2. - С. 106-107.]. Влияние на щитовидную железу обеспечивает, в первую очередь, розмариновая кислота [Шелухина Н.А. Изучение метаболома зюзника европейского (Lycopus europeus L.) и разработка субстанции тиреотропного действия: автореферат дис. кандидата фармацевтических наук: - Москва, 2012 - 25 с.].
На сегодняшний день накоплен значительный объем экспериментальных данных, не только подтверждающих антигипертиреоидную эффективность извлечений из травы зюзника, но и частично раскрывающих механизм такого действия.
Высказано предположение о двух возможных механизмах эффекта извлечений из травы зюзника европейского:
1) супрессивное действие непосредственно на щитовидную железу;
2) инактивирующее влияние на тиреотропный гормон гипофиза.
Установлено, что за антигормональный эффект препаратов отвечают полифенолы, производные кофейной и коричной кислот, и, в первую очередь, окисленная литоспермовая кислота [ М., Amir S.M., Kubota K., Ingbar S.H. The active principles of plant extracts with antithyrotropic activity: oxidation products of derivatives of 3,4-dihydroxycinnamic acid. Endocrinology. 1985 May; 116(5): 1677-86]. Показано, что механизм антитиреотропного действия веществ, выделенных из травы зюзника европейского, состоит в специфическом связывании с белковой частью молекулы ТТГ, что делает его неактивным в отношении рецептора на мембране тироцита [ М., Amir S.M., Kubota K., Ingbar S.H. The active principles of plant extracts with antithyrotropic activity: oxidation products of derivatives of 3,4-dihydroxycinnamic acid. Endocrinology. 1985 May; 116(5): 1677-86,  M., Kohrle J., Gumbinger H., Winterhoff H., Hesch R.D. Antihormonal effects of plant extracts: iodothyronine deiodinase of rat liver is inhibited by extracts and secondary metabolites of plants. Horm. Metab. Res. 1984 Apr; 16 (4): 188-92,  M., Ingbar J.C., Amir S.M., Winterhoff H., Sourgens H., Hesch R.D., Ingbar S.H. Inhibition by certain plant extracts of the binding and adenylate cyclase stimulatory effect of bovine thyrotropin in human thyroid membranes. Endocrinology. 1984 Aug; 115(2): 527-34].
Обнаружен сходный механизм взаимодействия компонентов сухого экстракта травы зюзника европейского с тиреостимулирующими антителами при болезни Грейвса [ М., Amir S.M., Kubota K., Ingbar S.H. The active principles of plant extracts with antithyrotropic activity: oxidation products of derivatives of 3,4-dihydroxycinnamic acid. Endocrinology. 1985 May; 116(5): 1677-86].
Таким образом, антигипертиреоидный механизм действия извлечений из травы зюзника европейского носит сложный характер, отличный от механизма действия тиамазолов, которые, как известно, блокируют захват и органификацию йода щитовидной железой, а также частично нарушают конденсирование йодтирозинов в йодтиронины.
Механизм действия извлечений из травы зюзника европейского частично совпадает с действием пропилтиоурацила, а именно: блокируется периферическое дейодинирование тироксина в трийодтиронин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. Издание одиннадцатое стереотипное. М.: Медицина, 1988. - т. 1, с. 547-548].
Свойство сухого экстракта зюзника блокировать тиреостимулирующие антитела [ М., Amir S.M., Kubota K., Ingbar S.H. The active principles of plant extracts with antithyrotropic activity: oxidation products of derivatives of 3,4-dihydroxycinnamic acid. Endocrinology. 1985 May; 116(5): 1677-86.], не присущее ни одному из используемых в настоящее время антигипертиреоидных средств, позволяет рассматривать его в качестве равноправного компонента комбинированного лечения диффузного токсического зоба, а при наличии непереносимости фармакологических антитиреоидных средств - в качестве средства альтернативного лечения.
Было установлено тиреотропное действие зюзника европейского травы сока и экстракта сухого на животных в условиях эутиреоза, экспериментального гипотиреоза, гипертиреоза и зобной патологии [Айвазова А.С. Изучение тиреотропных свойств Зюзника европейского (Lycopus europaeus L.), диссертация, 2008 - 120 с.].
Преимуществами капсул, как лекарственной формы любого лекарственного препарата являются точность дозирования, защита активного вещества от воздействия света, воздуха, влаги, исключение его неприятного вкуса и запаха, высокая биодоступность, корригирующая способность, высокая эстетичность, возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства, щадящие технологические режимы, что особенно важно при производстве капсул, содержащих растительные экстракты [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].
Максимальный положительный эффект изобретения достигается за счет правильного сочетания компонентов лекарственной формы, введение определенных вспомогательных веществ, последовательности их введения.
Для разработки капсул с сухим экстрактом зюзника европейского были изучены технологические и физико-химические свойства субстанции с целью подбора соответствующих вспомогательных веществ.
Сухой экстракт зюзника европейского получен из травы зюзника европейского (Lycopus europaeus L. семейства Яснотковые - Lamiaceae) путем экстракции 40% этиловым спиртом при комнатной температуре и представляет собой гигроскопичный аморфный порошок от светло-коричневого до зеленовато-коричневого цвета со специфическим запахом.
Для получения твердой лекарственной формы были определены: влажность; сыпучесть; фракционный состав, насыпной объем, угла естественного откоса, пористость, прессуемость. Анализ был проведен согласно требованиям ГФ XIII ОФС 1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков», где содержатся методики определения следующих показателей: сыпучесть, насыпной объем, угол естественного откоса.
Полученные значения технологических и физико-химических характеристик сухого экстракта дали понять, что при разработке капсульной смеси для формирования оптимальных показателей сыпучести и влагосодержания, а также для создания необходимого насыпного объема, целесообразным являлось добавление вспомогательных веществ к сухому экстракту зюзника европейского.
С целью коррекции физико-химических и технологических характеристик сухого экстракта был осуществлен подбор вспомогательных веществ. Согласно данным литературы, полифенольные соединения, содержащиеся в сухом экстракте зюзника, неустойчивы к воздействию повышенных температур и при изменении влажности. Это свидетельствует о невозможности приготовления капсульной массы способом влажной грануляции, которая предусматривает добавление водных растворов связывающих веществ (полимеров) и сушку при температуре 40°.
Введение в состав капсульной смеси вспомогательных веществ обусловлено плохими технологическими характеристиками зюзника европейского травы экстракта сухого - высокой гигроскопичностью, термолабильностью и низкой сыпучестью.
В ходе разработки состава капсульной массы с целью выбора наполнителя были изготовлены капсульные массы и заложены на хранение в твердые желатиновые капсулы, содержащие в качестве наполнителя Лактозу безводную, лактозу моногидрат, МКЦ-101, МКЦ-102, крахмал картофельный и крахмал кукурузный.
Через 6 месяцев после хранения при комнатной температуре капсулы были вскрыты и проанализированы. Капсульная масса, содержащая в качестве наполнителя МКЦ-101 и МКЦ-102, потеряла однородность, т.е. в капсульной массе присутствовали частицы черного цвета. Кроме того, необходимо отметить, что капсульная масса, содержащая в качестве наполнителя МКЦ, требует большего размера капсулы (в данном случае размер капсул «0»). Капсульная масса, содержащая в качестве наполнителя крахмал поменяла цвет на более темный, капсульная масса потеряла сыпучесть, т.е. произошло комкование; причем в случае картофельного крахмала произошло большее поглощение воды по сравнению с использованием в качестве наполнителя кукурузного крахмала. При сравнительном изучении различных видов лактоз в качестве наполнителя в капсульной массе было установлено, что капсульная масса сохраняет цвет, однородность, сыпучесть. Следует отметить, что лактоза моногидрат, стабилизированная молекулой воды, обладает меньшей гигроскопичностью, чем лактоза безводная. Капсульная масса, содержащая лактозу безводную, имела меньшую сыпучесть, чем капсульная масса, содержащая в качестве наполнителя лактозу моногидрат. Кроме того, капсульная масс, содержащая в качестве наполнителя лактозу помещалась в капсулу размером «2», что является еще одним преимуществом данного наполнителя. Помимо этого, лактоза имеет очевидные преимущества, такие как низкая стоимость, высокая доступность [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].
Одной из задач производства твердых лекарственных форм является достижение хорошей текучести капсульной массы в питающих устройствах. Текучести препятствуют: сила трения между соприкасающимися поверхностями частиц, мешающая их скольжению; сила трения между поверхностью и стенкой загрузочной воронки. Для преодоления последствий трения в капсульную массу вводят скользящие вещества. Эти проблемы особенно серьезны на высокоскоростном оборудовании. Стеараты магния, кальция и цинка относятся к наиболее эффективным скользящим в концентрации 1% и менее (Количества этих веществ ограничены общей статье ГФ XIII изд. «Таблетки»). [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].
Имеющиеся данные показывают, что кальция и магния стеараты растительные имеют некоторые различия по содержанию влаги и сорбционной емкости [Дубинская В.А., Поляков Н.А., Супоницкий Ю.Л., Дементьева Н.Н., Быков В.А. Исследование влагообмена стеариновой кислоты, кальция стеарата и магния стеарата // Химико-фармацевтический журнал. 2010. Т. 44. №2. С. 41-45].
В качестве скользящего вещества был выбран магния стеарат растительный, который обеспечивает смазывающий и скользящий эффект, увеличивает сыпучесть капсульной смеси и обеспечивает однородность лекарственной формы [Хаджиева З.Д., Кузнецов А.В., Бирюкова Д.В. Технологические аспекты использования вспомогательных веществ в производстве лекарственных препаратов. Фундаментальные исследования, 2012, №5-2, с. 436-440]. Подбор скользящего вещества производился после выбора наполнителя. Были приготовлены и заложены на хранение капсульные массы, содержащие в качестве скользящего вещества 0,37%, 0.5%, 0,67% от капсульной массы. Анализ капсульной массы, проведенный после 6 месяцев хранения, показал, что оптимальной сыпучестью капсульной массы, скользящим эффектом обладает капсульная масса, содержащая магния стеарат растительный в количестве 0,67% капсульной массы.
Известно, что у стеаратов есть недостаток: они уменьшают текучесть капсульной массы. Для противодействия негативному действию стеаратов, а также для сокращения время распадаемости и облегчения процесса капсулирования используется Аэросил. Аэросил представляет собой высокодисперсный, микроионизированный порошок, который способен абсорбировать значительный объем жидкости, сохраняя при этом хорошие текучие свойства [Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Лазарева Е.Е., Уваров Н.А., Алексеев В.К., Тихонова Н.В. Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие. / Под редакцией профессора С.А. Кедика. - М.: 2011. - 662 с.].
2
2
Для выбора оптимального аэросила были приготовлены и заложены на хранение капсульные массы, в которых использовался Аэросил 380, Аэросил 200W. Отличия данных видов аэросила заключаются по величине удельной поверхности; для Аэросила 380 удельная поверхность составляет 380±30 м/г, для Аэросила 200W - 200±25 м/г. В ходе приготовления капсульной массы было выяснено, что Аэросила 380 меньше пылит, а исследование, проведенное после хранение капсульной массы в течение 6 месяцев показало, что Аэросила 380 показал большую однородность капсульной массы, практически полное отсутствие запыления, хорошие реологические свойства. И, как вывод, именно Аэросил 380 был выбран как оптимальное вспомогательное вещество в разрабатываемую капсул ьную массу. Количество Аэросила не должно превышать 10% таблеточной массы (ГФ XIII изд.), но в данном случае, введение Аэросила 380 в количестве равном количеству магния стеарата растительного оказалось достаточным. Капсульная масса разработанного состава обладала оптимальными технологическими характеристиками при хранении.
Среди изученной литературы были найдены сведения о разработке капсул с зюзника европейского травы экстрактом сухим [Охотникова В.Ф. и др. Разработка технологии получения капсул, содержащих зюзника европейского экстракт сухой / От растения к препарату: традиции и современность. Сборник научных трудов Всероссийской конференции посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Ивановича Шретера. - М.: ВИЛАР, 2014 - 262], однако при воспроизведении предложенного состава выяснилась его нестабильность при хранении.
Предложенное соотношение действующего и вспомогательных веществ найдено экспериментальным путем и является оптимальным, обеспечивая необходимый показатель "Распадаемость" (не более 30 мин) в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи [ГФ XIII, т. 2, с. 44, ОФС 1.4.1.0005.15].
Известно, что одним из самых доступных и экономичных методов при изготовлении нового препарата является метод постадийного смешивания лекарственных и вспомогательных веществ с последующим заполнением капсул. Отсутствие стадии грануляции позволяет упростить и ускорить технологический процесс изготовления капсул. Кроме того, исключается процесс разрушения термо- и влаголабильных полифенольных соединений.
Таким образом, метод постадийного смешивания веществ актуален для изготовления капсулированной лекарственной формы с гигроскопичным сухим экстрактом зюзника европейского.
Способ получения предлагаемой композиции включает следующие операции: просев компонентов, последовательное смешивание зюзника европейского травы экстракта сухого с лактозой моногидратом, магния стеаратом и аэросилом, анализ полученной капсульной массы, капсулирование. Данный технологический процесс является оптимальным и исключает процессы увлажнения, сушки и грануляции, что значительно сокращает время получения готовой лекарственной формы, а также недопустимо для данного экстракта.
Выбранная дозировка сухого экстракта должна соотноситься с количеством вспомогательных веществ таким образом, чтобы улучшились технологические и физико-химические свойства смеси для капсулирования, и не нарушилась однородность дозирования.
Ниже приведен пример состава фармацевтической композиции.
В следующей таблице приведена сыпучесть капсульной массы, в сравнении с зюзника европейского травы экстрактом сухим. Как видно из таблицы, введение в состав композиции лактозы моногидрата, магния стеарата растительного и аэросила существенно повышает сыпучесть капсульной смеси по сравнению с зюзника европейского травы экстрактом сухим.
В предложенной фармацевтической композиции в виде капсул используются активное вещество - зюзника европейского травы экстракт сухой - со своими индивидуальными физико-химическими свойствами и конкретные вспомогательные вещества в оригинальном неизвестном ранее сочетании компонентов для капсулированной лекарственной формы, обеспечивающем решение поставленной задачи и достижение технического эффекта.
Проведенные патентные исследования не выявили сходных технических решений, что позволяет сделать вывод о новизне и изобретательском уровне, т.к. данное техническое решение не следует явным образом из существующего уровня техники.
Предлагаемая композиция в форме капсул расширяет номенклатуру лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы и является первой предлагаемой на территории России композицией на основе производных растительного происхождения, а также первой предлагаемой композицией, в состав которой входит зюзника европейского травы экстракт сухой.
Таким образом, в предложении достигается требуемый технический результат, заключающийся в уменьшении возможности возникновения побочных эффектов при профилактике и лечении заболеваний щитовидной железы.
Отечественная промышленность располагает всеми средствами (материалами, оборудованием), необходимыми для изготовления предлагаемого лекарственного препарата.