Реакция клеток мезокортиколимбической дофаминергической системы мозга на длительную алкоголизацию у крыс

БИОЛОГИЧЕСКАЯ НАРКОЛОГИЯ

м

OPEN ACCESS

Резюме

Изучали морфофункциональные изменения структур мезокортиколимбической системы мозга крыс при длительной (5 мес) интоксикации этанолом. Алкоголизация уменьшала объем и удельную плотность нейронов черной субстанции и вентральной области покрышки. Характер этих изменений носил форму нисходящей параболической кривой. При этом объем нейронов черной субстанции и вентральной области покрышки уменьшался в 1,3—1,5 раза, а удельная плотность — в 1,8-3 раза. Плотность нейроглиоцитов черной субстанции и вентральной области покрышки возрастала в 1,3-1,4 раза. Значительно (в 4,1-2,4 раза) уменьшилась плотность нейронов прилежащего ядра и передней поясной коры, а объем жизнеспособных нейронов несколько увеличился, что можно объяснить увеличением объема их рецепторной поверхности. Через 1 мес после отмены алкоголя определяли сохранение увеличенного объема нейронов черной субстанции и вентральной области покрышки (в 1,3—1,5 раза) на фоне почти 3-кратного уменьшения их плотности, что может свидетельствовать о частичной компенсации их функции увеличением плотности нейроглиоцитов. Плотность нейроглии прилежащего ядра и передней поясной извилины сохранялись при этом на уровне

Ключевые слова

дофамин; мезокортиколимбическая система мозга; этанол; хроническая алкогольная интоксикация; морфология; нейроглиоциты

245Э

А.А. ЛЕБЕДЕВ

НИИ экспериментальной медицины РАМН, лаборатория психофармакологии, старший научный сотрудник, д-р биол. наук, профессор; акад. Павлова ул., 12, Санкт-Петербург, Россия, 197376, тел.: +7 (812) 234-27-35

А.В. ДРОБЛЕНКОВ

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая академия Литовская ул., 2, Санкт-Петербург, Россия, 194100

П.Д. ШАБАНОВ

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ; кафедра фармакологии, зав. кафедрой, д-р мед. наук, профессор; акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044, Россия, тел.: +7 (812) 542-43-97, e-mail: pdshabanov@mail.ru

РЕАКЦИЯ КЛЕТОК МЕЗОКОРТИКОЛИМБИЧЕСКОЙ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА НА ДЛИТЕЛЬНУЮ АЛКОГОЛИЗАЦИЮ У КРЫС

ВВЕДЕНИЕ

Длительная алкоголизация вызывает многочисленные функциональные нарушения в структурах головного мозга [1, 10]. Распространено мнение, что эти изменения именно функциональны и что морфологический субстрат их обеспечения, как правило, мало выражен [6, 7]. Однако общеизвестно, что функциональные нарушения не могут проявляться без патологии структурной. Это побудило нас исследовать именно морфологические признаки длительного воздействия этанола у крыс на примере вовлечения структур мезокортиколимбической системы мозга.

Следует подчеркнуть, что ведущим нейрохимическим механизмом формирования алкогольной зависимости являются последствия действие этанола и его метаболитов на рецепторы моноаминов и эндогенную опиоидную систему [1, 3, 4]. В результате этого влияния может изменяться синтез и высвобождение преимущественно дофамина и норадреналина в структурах мезокортиколимбической системы (прилежащее ядро, вентральная область покрышки, амигдала, медиальная префронтальная кора) [5, 8]. Эти явления, в частности, повышение высвобождения дофамина, наиболее выражены при резкой отмене этанола [5]. Считают, что именно эти механизмы запускают исследовательское (поисковое) поведение, вызывают двигательную гиперактивацию, инициируют агрессию и повышенную тревожность, снижают самостимуляцию гипоталамуса. Данные механизмы во многом связаны с активностью переднего мозгового пучка, осно-

2454

ву которого составляют аксоны дофаминергических нейронов [2, 9].

Целью настоящего исследования явилось изучение морфофункциональных изменений структур мезокортиколимбической системы мозга крыс при длительной интоксикации этанолом.

МЕТОДИКА

Исследование выполнено на 106 крысах самцах Вистар массой 180—220 г, полученных из питомника Рапполово РАМН (Ленинградская область). Животных в течение 5 мес алкоголизировали 15 % раствором этанола, который был единственным источником жидкости. В разные сроки алкоголизации (7 сут, 1, 3 и 5 мес) и через 1 мес после ее окончания разные группы животных (в каждой группе было не менее 10 крыс) декапитировали, извлекали мозг и проводили его через парафины для изготовления гистологических препаратов. В парафиновых срезах структур мезокортиколимби-ческой системы (черная субстанция, вентральной области покрышки, прилежащее ядро, передняя лимбическая кора) определяли объем нейронов, плотность нейронов и нейроглии на площади 100 мкм2 [2].

плотности прилежащего ядра и передней поясной коры в 1,7 — 1,9 раза может отражать возрастающую роль нейроглиоцитов в обороте моноаминов и матаболитов этанола в системе синапс-гемокапилляр [2, 4], компенсирующим дефицит выработки дофамина.

Через 1 мес после отмены алкоголя определяли сохранение увеличенного объема нейронов черной субстанции и вентральной области покрышки (в 1,3—1,5 раза) на фоне почти 3-кратного уменьшения их плотности, что может свидетельствовать о частичной компенсации их функции увеличением плотности нейроглиоцитов. Плотность нейроглии прилежащего ядра и передней поясной извилины сохранялись при этом на уровне значений хронической алкоголизации.

Таким образом, значительное снижение плотности, уменьшение объема нейронов структур мезокортиколимбической системы в сочетании с увеличением в них плотности нейроглиоцитов могут рассматриваться как морфологические признаки длительной алкогольной интоксикации, сохраняющиеся и после ее отмены.

Полученные данные свидетельствуют о снижении функциональной активности нейронов структур мезокортиколимбической системы при длитель-

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Через 1 неделю алкоголизации изменений в структурах мезокортиколимбической системы не определяли. Длительная алкоголизация (1—5 мес) уменьшала объем и удельную плотность нейронов черной субстанции и вентральной области покрышки. Характер этих изменений носил форму нисходящей параболической кривой, что косвенно может свидетельствовать о дистрофии и некробиозе продуцирующих дофамин клеток. При этом объем нейронов черной субстанции и вентральной области покрышки уменьшался в 1,3— 1,5 раза, а удельная плотность — в 1,8 — 3 раза (рис.1 и 2). Плотность нейроглиоцитов черной субстанции и вентральной области покрышки возрастала в 1,3 —1,4 раза (Рис.3), что не исключает усиления их нейронопротекторной функции [3, 5]. Значительно (в 4,1 — 2,4 раза) уменьшилась плотность нейронов прилежащего ядра и передней поясной коры, а объем жизнеспособных нейронов несколько увеличился, что можно объяснить увеличением объема их рецепторной поверхности. Увеличение глиальной

3500

0 7 сут 1 мес 3 мес 5 мес отмена

Рис. 1

Изменение объема нейронов мезокортиколимбической системы при хронической алкоголизации у крыс (на площади 100 мкм2): обозначения структур: косая штриховка — черная субстанция, точечная штриховка — вентральная область покрышки, утолщенная точечная штриховка — прилежащее ядро, поперечная штриховка — передняя поясная кора

2455

0 7 сут 1 мес 3 мес 5 мес отмена

7 сут 1 мес 3 мес 5 мес отмена

Рж. 2

Изменение плотности нейронов (А) и плотности нейроглиоцитов (Б) структур мезокортиколимбической системы при хронической алкоголизации у крыс: обозначения как на риc. 1

0

ной алкоголизации. Это проявляется как морфологическими признаками снижения плотности и объема нейронов, так и поведенческими феноменами, указывающими на гипофункцию дофаминергичес-кой системы мозга (снижение самостимуляции гипоталамуса, ротационного поведения, исследова-

Рис. З

Нейроглиальные комплексы черной субстанции

через 3 мес алкоголизации крыс:

окраска гематоксилином и эозином. Ув. х600.

Т — теневидные (некротизированные) нейроны; Н — тела нейронов, уменьшенные в размерах; стрелками показаны нейроглиоциты

тельской активности в открытом поле) [5 — 7]. Измерение высвобождения дофамина и его метаболизма методом микродиализа у крыс in vivo показало, что у хронически алкоголизированных крыс уровень высвобождения дофамина в прилежащем ядре прогрессивно падает, при этом оборот дофамина замедляется [10]. Все это подтверждает концепцию уязвимости преимущественно дофаминергической системы при хронической алкоголизации. Вместе с тем, при длительных (более 6—10 мес) сроках алкоголизации эти изменения уменьшаются за счет общих компенсаторных механизмов адаптации к токсическому агенту (этанолу). Однако отмеченные нами изменения в лимбических структурах мозга показывают, что морфологическим субстратом этих изменений является умеренное снижение функции нейронов при увеличении активности нейроглиоцитов, в значительной мере обеспечивающих компенсацию функции нейрональных элементов в ответ на воздействие этанола. Сходные изменения мы регистрировали при введении кортиколиберина (кортикотропин-рилизинг гормона), а также нейротоксинов 6-гидроксидофамина и 5,7-дигидроксит-риптамина в раннем онтогенезе у крыс (на 4—10 — 17 день жизни) и оценке их эффектов у половозрелых животных [2, 5, 8, 11]. Эти данные убедительно доказывают универсальный характер изменений в дофаминергической системе мозга при воздействии различных повреждающих факторов

Психофармакология и биологическая наркология | том 8 I выпуск 3—4, часть1 | 2008

ISSN 1606—8181

2456

(этанол, активация центральных механизмов стресса кортиколиберином, введение нейротоксинов). Специфику изменений при действии данных повреждающих агентов необходимо исследовать более детально. Существующие данные не позволяют сделать сколько-нибудь определенный ответ на этот вопрос на основании полученных данных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анохина И.П. Некоторые биологические механизмы индивидуальной чувствительности к психоактивным веществам. // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. 4-я междунар. конф. М., 2006. С. 7.

2. Лебедев А.А., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Последствия модуляции систем стресса-антистресса введением кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа в раннем онтогенезе, оцененные по поведению и состоянию нейронов в лимбических структурах мозга половозрелых крыс. // Психо-фармакол. биол. наркол. 2007. Т. 7, № 3-4. С. 2158-2178.

3. Шабанов П.Д. Основы наркологии. СПб.: Лань, 2002. 560 с.

4. Шабанов П.Д. Психофармакология. СПб.: Элби-СПб, 2008. 416 с.

5. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб.: Элби-СПб, 2002. 208 с.

6. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Павленко В.П. Влияние пептидов, вводимых в центральное ядро миндалины, на самостимуляцию латерального гипоталамуса у крыс при хронической алкоголизации. // Эксперим. и клин. фармакол. 2006. Т. 69, № 5. С. 44-49.

7. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Русановский В.В., Воеводин Е.Е., Павленко В.П., Яковлева О.А. Модуляция пептидами самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс при хронической алкоголизации. // Наркология. 2006. № 3. С. 36-41.

8. Шабанов П.Д., Мещеров Ш.К., Лебедев А.А. Синдром социальной изоляции. СПб.: Элби-СПб, 2004. 208 с.

9. Bjorklund A., Lindvall O. Dopamine-containing systems in the CNS. // Handbook of neuroanatomy.

Vol. 2: Classical neurotransmitters in the CNS, Part 1. Amsterdam-New York-Oxford: Elsevier Science Publishers, 1984. P. 55-122.

10. Nikolaev S.V., Lebedev A.A., Bychkov E.R., Oblyapin A.V., Dambinova S.A., Shabanov P.D. The effect of substance P after central administration on the activity of the mesolimbic system of the rat brain as studied by microdialysis. // Neurosci. Behav. Physiol. 2004. Vol. 34, N 7. P. 743-746.

11. Shabanov P.D. The extended amygdala CRF receptors regulate the reinforcing effects of selfstimulation. // Int.J. Addiction Res. 2008. Vol. 1, N 1. P. 200-204.

Lebedev AA, Droblenkov AV, Shabanov PD.

Cell Reaction of the Brain Mesocorticolimbic Dopaminergic System on Chronic Alcoholization in Rats

Citation: Psychopharmacol Biol Narcol. 2008; 8(3-4): 2453-2456

Institute for Experimental Medicine of RAMS, 197376, Russia;

State Pediatric Medical Academy, 000000, Russia;

Military Medical Academy, 6, Acad. Lebedeva street, St. Petersburg, 194044, Russia

SUMMARY: The morphofunctional changes of mesocorticolimbic structures of rat brain were studied in rats after chronic alcoholization within 5 months. Alcoholization decreased both the volume and density of neurons of the substantia nigra and the ventral tegmental area. The character of changes was like parabolic curve. The volume of neurons of the substantia nigra and the ventral tegmental area was decreased by 1.3-1.5-fold and the density of neurons did by 1.8-3-fold. The density of neuroglial cells of the substantia nigra and the ventral tegmental area was increased by 1.3-1.4-fold. The density of the nucleus accumbens and the anterior cingular cortex was decreased significantly (by 4.1-2.4-fold) though the volume of living neurons did not change that could be explained with enlarging of their receptor surface. One month after withdrawal of ethanol, the increased volume of neurons (by 1.3-1.5-fold) of the substantia nigra and the ventral tegmental area with 3-fold decreased density of neurons were observed that pointed to partial compensation of the functions of neuroglial cells. The density of neuroglial cells of the nucleus accumbens and the anterior cingular cortex was identical to that after chronic alcohol intoxication. Therefore, the significant decrease of both density and volume of neurons of mesocorticolimbic structures accompanied by the elevated density of neuroglial cells can be assessed as morphological signs of chronic alcohol intoxication persisting after its withdrawal.

KEY WORDS: dopamine; mesocorticolimbic system of the brain; ethanol; chronic alcohol intoxication; morphology; neuroglial cells

Correspondence to: Petr D. Shabanov

Military Medical Academy, St. Petersburg, 194044, Russia

e-mail: pdshabanov@mail.ru

Epub 2009 Jan 25. In Russian © PPBN

http://www.psychopharmacology.ru/index.php/PPBN/article/view/985

http://www.elibrary.ru