ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОАРТРИТА

1. Способ лечения остеоартрита у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ, включающий внутрисуставное введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I)
I
или его фармацевтически приемлемой соли; в котором соединение Формулы (I) по существу присутствует в виде нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до 20 масс.% воды.
2. Способ по п.1, в котором менее приблизительно 20 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
3. Способ по любому одному из пп.1 или 2, в котором внутрисуставное введение контролируется ультразвуком.
4. Способ по п.3, в котором композицию вводят один раз.
5. Способ по п.3, в котором композицию вводят более одного раза с применением каждой инъекции через, по меньшей мере, 3 месяца.
6. Способ по п.3, в котором композицию вводят более одного раза с применением каждой инъекции через, по меньшей мере, от 3 месяцев до 60 месяцев.
7. Способ по п.3, в котором композицию вводят более одного раза с применением каждой инъекции через, по меньшей мере, 4 недели.
8. Способ по п.3, в котором концентрация в плазме соединения Формулы (I) у субъекта составляет менее приблизительно 0,1 нг/мл при измерении через 4 часа после введения композиции.
9. Способ по п.3, в котором соединение Формулы (I) по существу системно не абсорбируется через 4 часа после введения.
10. Способ по п.3, в котором у субъекта диагностируют или идентифицируют симптоматический остеоартрит коленного сустава от умеренной до тяжелой степени и в котором композицию вводят внутрисуставно, по меньшей мере, в один коленный сустав субъекта.
11. Способ по п.3, в котором субъект имеет общий показатель WOMAC от 36 до 72.
12. Способ по п.3, в котором субъект имеет стадию по Келлгрену-Лоуренсу 2 или 3.
13. Композиция, содержащая полиморфсоединения Формулы (I):
I
в которой полиморф представляет собой Форму 1 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2; и
в которой менее приблизительно 20 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
14. Композиция по п.13, в которой Форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2 и 19,2±0,2.
15. Композиция по п.13, в которой Форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,9±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2, 19,2±0,2 и 24,6±0,2.
16. Композиция по п.15, в которой Форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,9±0,2, 14,5±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2, 19,2±0,2, 20,3±0,2 и 24,6±0,2.
17. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой Форма 1 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 50°С до приблизительно 100°С.
18. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой Форма 1 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 279°С до приблизительно 281°С.
19. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой менее 15 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9.
20. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой менее 10 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9.
21. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой менее 5 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9.
22. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой композиция по существу не содержит Форму 9 соединения Формулы (I).
23. Композиция по любому одному из пп.13-16, в которой композиция по существу не содержит других безводных форм соединения Формулы I.
24. Композиция, содержащая полиморф соединения Формулы (I):
I
в которой полиморф представляет собой нестехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды; и в которой менее приблизительно 20 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
25. Композиция по п.24, в которой менее 15 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9.
26. Композиция по п.24, в которой менее 10 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9.
27. Композиция по п.24, в которой менее 5 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9.
28. Композиция по п.24, в которой композиция по существу не содержит Форму 9 соединения Формулы (I).
29. Композиция по п.24, в которой композиция по существу не содержит других безводных форм соединения Формулы (I).
30. Композиция по п.24, в которой композиция по существу не содержит любой формы соединения Формулы (I), отличной от нестехиометрического гидрата.
31. Композиция по п.24, в которой композиция по существу не содержит любой формы соединения Формулы (I), отличной от Формы 1 и нестехиометрического гидрата.
32. Композиция, содержащая смесь полиморфов соединения Формулы (I):
I
в которой смесь содержит полиморфную Форму 1, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2; и нестехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды; и
в которой менее приблизительно 20 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
33. Композиция по п.32, в которой композиция по существу не содержит других безводных форм соединения Формулы (I).
34. Композиция по п.32, в которой композиция по существу не содержит любой формы соединения Формулы (I), отличной от Формы 1.
35. Композиция по п.32, в которой композиция по существу не содержит любой формы соединения Формулы (I), отличной от Формы 1 и нестехиометрического гидрата Формы I.
36. Композиция по п.32, в которой композиция по существу не содержит Форму 9 соединения Формулы I.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I):
I
в которой соединение Формулы (I) по существу присутствует в виде нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды; и фармацевтически приемлемый носитель; в которой менее приблизительно 20 масс.% количества соединения Формулы (I) в композиции представляет собой полиморфную Форму 9, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, в которой композиция дополнительно содержит аморфную форму соединения Формулы (I).
39. Фармацевтическая композиция по п.37, в которой композиция дополнительно содержит полиморфную Форму 1, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2.
40. Фармацевтическая композиция по п.37, в которой соединение Формулы (I) присутствует в терапевтически эффективном количестве.
41. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.37-40, в которой терапевтически эффективное количество составляет приблизительно 1 мкг, 5 мкг, 10 мкг, 30 мкг, 50 мкг, 70 мкг, 100 мкг, 230 мкг, 250 мкг, 500 мкг, 750 мкг, 1000 мкг, 1500 мкг, 2000 мкг, 2500 мкг, 3000 мкг, 3500 мкг, 4000 мкг или 5000 мкг.
42. Фармацевтическая композиция, полученная с помощью способа, включающего смешивание фармацевтически приемлемого носителя и одного или более полиморфов соединения Формулы (I):
I
в которой полиморфы выбраны из группы, состоящей из полиморфной Формы 1, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2; нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды; и их смесей;
в которой менее приблизительно 20 масс.% количества соединения Формулы (I) представляет собой полиморфную Форму 9, имеющую порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
43. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой способ включает смешивание терапевтически эффективного количества Формы 1 и фармацевтически приемлемого носителя.
44. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой способ включает смешивание терапевтически эффективного количества нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды, и фармацевтически приемлемого носителя.
45. Фармацевтическая композиция по п.42, в которой способ включает смешивание Формы 1, нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды, и фармацевтически приемлемого носителя и суммарное количество Формы 1 и нестехиометрического гидрата Формы 1 представляет собой терапевтически эффективное количество.
46. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.42-45, в которой композиция содержит буфер и эксципиент.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, в которой эксципиент содержит поверхностно-активное вещество, производное целлюлозы или их смесь.
48. Фармацевтическая композиция по п.47, в которой производное целлюлозы представляет собой водорастворимое производное целлюлозы.
49. Фармацевтическая композиция по п.47, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.
50. Фармацевтическая композиция по п.48, в которой производное целлюлозы представляет собой натрий-карбоксиметилцеллюлозу.
51. Фармацевтическая композиция по п.47, в которой композиция содержит от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 1 масс.% производного целлюлозы и от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 0,1% масс.% поверхностно-активного вещества.
52. Фармацевтическая композиция по п.51, в которой буфер представляет собой фосфатно-солевой буфер.
53. Фармацевтическая композиция по п.52, в которой композиция содержит приблизительно 0,5% натрий-карбоксиметилцеллюлозы по массе и приблизительно 0,05% полисорбата 80 по массе в фосфатно-солевом буфере.
54. Фармацевтическая композиция по п.53, в которой композиция содержит от приблизительно 0,005 мг/мл до приблизительно 2,5 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 2,0 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 1 мг мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 0,2 мг/мл или от приблизительно 0,015 мг/мл до приблизительно 0,115 мг/мл соединения Формулы (I).
55. Фармацевтическая композиция по п.54, в которой композиция содержит от приблизительно 0,015 мг/мл до приблизительно 0,115 мг/мл соединения формулы (I).
56. Фармацевтическая композиция по п.53, в которой композиция содержит от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1 мг, от приблизительно 0,03 мг до приблизительно 0,5 мг, от приблизительно 0,03 мг до приблизительно 0,23 мг, от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 0,2 мг, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,2 мг соединения Формулы (I).
57. Фармацевтическая композиция по п.55, в которой композиция представляет собой суспензию.
58. Фармацевтическая композиция по п.57, в которой композиция содержит частицы соединения Формулы (I), имеющие медианный размер менее 20 мкм.
59. Фармацевтическая композиция по п.58, в которой композиция содержит частицы, имеющие D50 от приблизительно 1 мкм до приблизительно 6 мкм.
60. Фармацевтическая композиция по п.59, в которой рН композиции составляет от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,5.
61. Фармацевтическая композиция по п.60, в которой композиция является стабильной в течение, по меньшей мере, трех месяцев при хранении при 30°С и 65% относительной влажности.
62. Фармацевтическая композиция по п.61, в которой введение представляет собой внутрисуставное введение.
63. Фармацевтическая композиция по п.53, в которой состав содержит 250 мкг соединения Формулы (I); и в которой концентрация соединения Формулы (I) в плазме составляет менее приблизительно 0,1 нг/мл при измерении через 4 часа после введения композиции субъекту.
64. Способ получения полиморфа соединения Формулы (I):
I
в котором полиморф представляет собой Форму 1 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2; в котором способ включает сушку соединения Формулы (I) в Форму 1.
65. Способ по п.64, в котором соединение Формулы (I) содержит смесь нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды, и Формы 1.
66. Способ по п.64 или 65, в котором способ включает ресуспендирование соединения Формулы (I) в растворителе для получения Формы 1; в котором растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, толуола, гептана, дихлорметана, воды и их смесей.
67. Способ по п.64 или 65, в котором способ включает ресуспендирование соединения Формулы (I) в воде и растворителе для получения Формы 1; в котором растворитель выбран из группы, состоящей из ацетонитрила, метанола, этилацетата, метил-трет-бутилового эфира, изопропилового спирта, метилацетата, метилизобутилкетона, дихлорметана, н-бутилацетата, гептана и н-бутанола.
68. Способ по п.67, в котором вода присутствует в количестве приблизительно 5 масс.% общего количества воды и растворителя.
69. Способ получения полиморфа соединения Формулы (I):
I
в котором полиморф представляет собой нестехиометрический гидрат; в котором способ включает ресуспендирование соединения Формулы (I) в растворе, содержащем воду.
70. Способ по п.69, в котором соединение Формулы (I) содержит смесь нестехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% воды, и Формы 1.
71. Способ по п.69 или 70, в котором раствор дополнительно содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из ацетонитрила, метанола, этилацетата, метил-трет-бутилового эфира, изопропилового спирта, метилацетата, метилизобутилкетона, дихлорметана, н-бутилацетата, гептана и н-бутанола.
72. Способ по п.69, в котором раствор содержит приблизительно 5 масс.% воды.
73. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 2 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 21,5±0,2 и 22,0±0,2.
74. Полиморф по п.73, где Форма 2 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 18,9±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2 и 24,2±0,2.
75. Полиморф по п.74, где Форма 2 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 14,1±0,2, 18,9±0,2, 19,2±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2, 24,2±0,2 и 26,4±0,2.
76. Полиморф по п.75, где Форма 2 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 10,4±0,2, 14,1±0,2, 17,6±0,2, 18,9±0,2, 19,2±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2, 24,2±0,2 и 26,4±0,2.
77. Полиморф по любому одному из пп.73-76, где Форма 2 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 50°C до приблизительно 100°C.
78. Полиморф по любому одному из пп.73-76, где Форма 2 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 220°С до приблизительно 230°С.
79. Полиморф по любому одному из пп.73-76, где Форма 2 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 233°С до приблизительно 238°С.
80. Полиморф по любому одному из пп.73-76, где Форма 2 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 290°С до приблизительно 295°С.
81. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 3 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,2±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2.
82. Полиморф по п.81, где Форма 3 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2.
83. Полиморф по п.82, где Форма 3 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2, 19,0±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2.
84. Полиморф по п.83, где Форма 3 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 11,0±0,2, 14,2±0,2, 17,8±0,2, 18,4±0,2, 19,0±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2.
85. Полиморф по любому одному из пп.81-84, где Форма 3 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 190°С до приблизительно 220°С.
86. Полиморф по любому одному из пп.81-84, где Форма 3 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 225°С до приблизительно 235°С.
87. Полиморф по любому одному из пп.81-84, где Форма 3 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 292°С до приблизительно 300°С.
88. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 4 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 21,8±0,2 и 25,1±0,2.
89. Полиморф по п.88, где Форма 4 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2 и 25,1±0,2.
90. Полиморф по п.89, где Форма 4 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2, 25,1±0,2 и 25,8±0,2.
91. Полиморф по п.90, где Форма 4 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,0±0,2, 9,6±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2, 25,1±0,2, 25,8±0,2 и 29,3±0,2.
92. Полиморф по любому одному из пп.88-91, где Форма 4 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 50°C до приблизительно 100°C.
93. Полиморф по любому одному из пп.88-91, где Форма 4 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 180°C до приблизительно 215°С.
94. Полиморф по любому одному из пп.88-91, где Форма 4 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 220°C до приблизительно 230°С.
95. Полиморф по любому одному из пп.88-91, где Форма 4 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 230°C до приблизительно 240°С.
96. Полиморф по любому одному из пп.88-91, где Форма 4 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 300°C до приблизительно 310°С.
97. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 5 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,3±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2.
98. Полиморф по п.97, где Форма 5 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2.
99. Полиморф по п.98, где Форма 5 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 11,0±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2.
100. Полиморф по п.99, где Форма 5 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 11,0±0,2, 14,3±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2, 24,5±0,2 и 26,5±0,2.
101. Полиморф по любому одному из пп.97-100, где Форма 5 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 50°C до приблизительно 100°C.
102. Полиморф по любому одному из пп.97-100, где Форма 5 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 210°C до приблизительно 235°С.
103. Полиморф по любому одному из пп.97-100, где Форма 5 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 227°C до приблизительно 240°С.
104. Полиморф по любому одному из пп.97-100, где Форма 5 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 280°C до приблизительно 300°С.
105. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 7 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 7,1±0,2, 21,6±0,2 и 23,2±0,2.
106. Полиморф по п.105, где Форма 7 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 18,5±0,2, 21,6±0,2 и 23,2±0,2.
107. Полиморф по п.106, где Форма 7 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 10,9±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2, 23,2±0,2 и 30,3±0,2.
108. Полиморф по п.107, где Форма 7 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 8,8±0,2, 10,9±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2, 22,1±0,2, 23,2±0,2 и 30,3±0,2.
109. Полиморф по любому одному из пп.105-108, где Форма 7 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 227°С до приблизительно 235°С.
110. Полиморф по любому одному из пп.105-108, где Форма 7 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 299°С до приблизительно 305°С.
111. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 8 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,9±0,2, 17,7±0,2 и 21,5±0,2.
112. Полиморф по п.111, где Форма 8 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2 и 27,6±0,2.
113. Полиморф по п.112, где Форма 8 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 15,3±0,2, 16,9±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2, 27,6±0,2 и 28,9±0,2.
114. Полиморф по п.113, где Форма 8 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 12,7±0,2, 14,2±0,2, 15,3±0,2, 16,9±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2, 27,6±0,2 и 28,9±0,2.
115. Полиморф по любому одному из пп.111-114, где Форма 8 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 41°С до приблизительно 60°С.
116. Полиморф по любому одному из пп.111-114, где Форма 8 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 221°С до приблизительно 235°С.
117. Полиморф по любому одному из пп.111-114, где Форма 8 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 279°С до приблизительно 290°С.
118. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 9 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2.
119. Полиморф по п.118, где Форма 9 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 24,1±0,2 и 25,2±0,2.
120. Полиморф по п.119, где Форма 9 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 22,4±0,2, 24,1±0,2 и 25,2±0,2.
121. Полиморф по п.120, где Форма 9 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 10,1±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 22,4±0,2, 24,1±0,2, 25,2±0,2 и 28,6±0,2.
122. Полиморф по любому одному из пп.118-121, где Форма 9 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму при приблизительно 364°С.
123. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 10 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 20,7±0,2, 21,7±0,2 и 24,2±0,2.
124. Полиморф по п.123, где Форма 10 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 18,2±0,2, 19,0±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2 и 24,2±0,2.
125. Полиморф по п.124, где Форма 10 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 17,8±0,2, 18,2±0,2, 19,0±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2, 23,4±0,2, 24,2±0,2 и 27,9±0,2.
126. Полиморф по п.125, где Форма 10 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,7±0,2, 17,8±0,2, 18,2±0,2, 19,0±0,2, 19,9±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2, 23,4±0,2, 24,2±0,2 и 27,9±0,2.
127. Полиморф по любому одному из пп.123-126, где Форма 10 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 212°С до приблизительно 237°С.
128. Полиморф по любому одному из пп.123-126, где Форма 10 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 234°С до приблизительно 245°С.
129. Полиморф по любому одному из пп.123-126, где Форма 10 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 300°С до приблизительно 325°С.
130. Полиморф соединения Формулы (I):
I
где полиморф представляет собой Форму 11 и имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,4±0,2, 18,5±0,2 и 22,4±0,2.
131. Полиморф по п.130, где Форма 11 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2 и 22,4±0,2.
132. Полиморф по п.131, где Форма 11 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,4±0,2, 8,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2, 22,4±0,2, 24,5±0,2 и 26,8±0,2.
133. Полиморф по п.132, где Форма 11 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 6,4±0,2, 8,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2, 20,3±0,2, 22,4±0,2, 22,9±0,2, 24,5±0,2 и 26,8±0,2.
134. Полиморф по любому одному из пп.130-133, где Форма 11 имеет кривую ДСК, содержащую эндотерму от приблизительно 215°С до приблизительно 230°С.
135. Полиморф по любому одному из пп.130-133, где Форма 11 имеет кривую ДСК, содержащую экзотерму от приблизительно 300°С до приблизительно 315°С.
136. Способ по п.1, в котором количество соединения Формулы (I), включая его аморфные или полиморфные формы, которое вводят, составляет от приблизительно 10 мкг до приблизительно 250 мкг.
137. Способ по п.136, в котором количество соединения Формулы (I), включая его аморфные или полиморфные формы, которое вводят, составляет от приблизительно 20 мкг до приблизительно 200 мкг.
138. Способ по п.136, в котором количество соединения Формулы (I), включая его аморфные или полиморфные формы, которое вводят, составляет от приблизительно 30 мкг до приблизительно 150 мкг.
139. Способ по п.136, в котором количество соединения Формулы (I), включая его аморфные или полиморфные формы, которое вводят, составляет от приблизительно 50 мкг до приблизительно 100 мкг.
140. Способ по п.136, в котором количество соединения Формулы (I), включая его аморфные или полиморфные формы, которое вводят, составляет от приблизительно 70 мкг.
141. Способ по любому одному из пп.1 или 136-140, в котором способ приводит к увеличению ширины суставной щели в суставе, окружающем место внутрисуставного введения.
142. Способ по любому одному из пп.1 или 136-140, в котором способ приводит к увеличению толщины хряща в суставе, окружающем место внутрисуставного введения.
143. Способ по любому одному из пп.1 или 136-140, в котором способ приводит к снижению общего показателя WOMAC у субъекта.
144. Способ по любому одному из пп.1 или 136-140, в котором способ приводит к снижению показателя функциональной недостаточности по WOMAC у субъекта.
145. Способ по любому одному из пп.1 или 136-140, в котором способ приводит к снижению показателя боли по WOMAC у субъекта.
146. Способ по любому одному из пп.1 или 136-140, в котором способ приводит к снижению показателя скованности по WOMAC у субъекта.