Состав и технология получения комбинированных мазей противогерпетического действия

ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Л.В. Дьячкова1, Т.В. Трухачева1, А.И. Жебентяев2

СОСТАВ И ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫХ МАЗЕЙ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

1 РУП «Белмедпрепараты», г. Минск 2 Витебский государственный медицинский университет

Разработаны состав и технология получения мазей на основе комбинаций фармацевтических субстанций с различной фармакологической активностью: ацикловира, бутаминофена, циклоцитидинмонофосфата (ц-ЦМФ), метронидазола, биена и диметилсульфоксида (ДМСО). Установлены следующие сочетания активных компонентов: ацикловира 2,5% и бутаминофена 1%; ацикловира 2,5% и метронидазола 1%; бутаминофена 1% и ц-ЦМФ 2,5%; бутаминофена 1%, ц-ЦМФ 2,5% и биена 5%; бутаминофена 1%, ц-ЦМФ 2,5% и ДМСО 10%. Проведен микроскопический анализ формы и размера частиц субстанций, определены условия диспергирования действующих веществ в мазях. Методом ЯМР-спектроскопии исследована динамика изменений физико-химических свойств гидрофобных (углеводородных) и гидрофильных (сплав макроголов) мазевых основ при воздействии стрессовых факторов: повышенной температуры, влажности и ионизирующего облучения.

Ключевые слова: мазь, комбинации, размер частиц, диспергирование, стабильность.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время наиболее перспективным методом лечения герпесвирусной инфекции является комбинированная терапия лекарственными средствами (ЛС), обладающими различными механизмами противовирусного действия. В литературе [1-6] описаны примеры сочетанного использования противовирусных агентов, в результате которого достигается существенное увеличение эффективности за счет аддитивности или синергизма действия. Кроме того, позитивный эффект может быть получен в результате совместного применения ЛС, одно из которых обладает противовирусными свойствами, а другое повышает устойчивость организма к инфекции, воздействует на патогенетические звенья заболевания или действует как симптоматическое средство. Как правило, это комбинации нуклеозидов (ацикловира и его производных), интерферона и антиоксидантов [1, 2]. Также используют ацикловир в сочетании с метронидазолом [3], бетулином [4], видарабином [5], амик-

сином, алпизарином [6] и др.

Ранее нами была проведена работа, направленная на изучение противовирусной активности сочетаний ацикловира, циклоцитидинмонофосфата (ц-ЦМФ) и бутаминофена в отношении вариантов вируса герпеса простого в экспериментах на культуре клеток [7]. В ходе исследований был установлен синергизм противовирусного действия указанных сочетаний и была подтверждена возможность снижения количества действующих веществ в комбинированной лекарственной форме в

2 и более раза для комбинаций субстанций бутаминофена с ацикловиром и бутамино-фена с ц-ЦМФ.

Следующим этапом исследований является разработка состава и технологии мазей, содержащих сочетания ацикловира, ц-ЦМФ и бутаминофена с заданными функциональными характеристиками [8].

Для увеличения противогерпетиче-ской активности было предложено, наряду с противовирусными агентами, дополнительно ввести в состав разрабатываемых ЛС фармацевтические субстанции (ФС) с

различным фармакологическим действием: метронидазол, биен и диметилсуль-фоксид (ДМСО) [9]. Проведенные медико-биологические исследования показали также усиление противовирусного действия ацикловира и ц-ЦМФ в присутствии метронидазола, биена и ДМСО.

Метронидазол относится к семейству нитро-5-имидазолов и обладает антибактериальным и противопротозойным действием.

Биен - ЛС, содержащее комплекс этиловых эфиров полиненасыщенных жирных кислот. Данный комплекс имеет микробиологическое происхождение и содержит арахидоновую кислоту, незаменимые жирные кислоты линолевого и лино-ленового ряда, которые, благодаря способности инкорпорироваться в фосфолипид-ный матрикс клеточных мембран, обладают высокой биологической активностью и являются предшественниками синтеза клеточных биорегуляторов. Установлено, что при дефиците незаменимых полине-насыщенных жирных кислот развивается ряд патологий, в том числе усиливается подверженность вирусным заболеваниям. Биен оказывает стимулирующее влияние на процессы заживления ран и других поражений кожи.

Диметилсульфоксид (ДМСО, димек-сид) относится к группе дерматотропных ЛС. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, противомикробное действие. При местном применении быстро и хорошо проникает через биологические мембраны, в том числе через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток. Выполняет также транспортную функцию, обеспечивая глубокое проникновение других лекарственных средств через кожу.

Целью настоящей работы является разработка состава и технологии получения новых мазевых противогерпетических ЛС на основе комбинаций фармацевтических субстанций с различной фармакологической активностью: ацикловира, бута-минофена, ц-ЦМФ, метронидазола, биена и ДМСО. В ходе работы необходимо установить сочетания действующих веществ, обосновать состав выбранных мазевых основ.

Для создания технологии получения мазей необходимо определить основные технологические параметры: способ введения ЛВ в основу; условия проведения

процесса диспергирования; температурный режим получения мази; порядок введения вспомогательных веществ, обеспечивающих реологические свойства мази, а также изучить динамику изменений физико-химических свойств выбранных мазевых основ при воздействии стрессовых факторов: повышенной температуры, влажности и ионизирующего облучения.

МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В качестве объектов исследования были выбраны следующие комбинации действующих веществ: бутаминофен и ацикловир; бутаминофен и ц-ЦМФ; бута-минофен, ц-ЦМФ и биен; бутаминофен, ц-ЦМФ и ДМСО; ацикловир и метронида-зол.

В качестве мазевых основ использовали гидрофобные (углеводородные) и гидрофильные (сплав макроголов) основы [10]. Данные мазевые основы выбраны, прежде всего, на основании результатов изучения стабильности мазевых форм монопрепаратов: бутаминофена 2%, ц-ЦМФ 3% и ц-ЦМФ 5% («Нуклеавир 3% глазная» и «Нуклеавир 5%») и ацикловира 5% [9]. В качестве составляющих мазевых основ использовали вазелин белый (Государственная фармакопея Республики Беларусь, том 3, с. 204), парафин жидкий (Государственная фармакопея Республики Беларусь, том

2, с. 229), парафин твердый (Государственная фармакопея Республики Беларусь, том

3, с. 472), макрогол 400 и 1500 (Государственная фармакопея Республики Беларусь, том 2, с. 192).

Все разрабатываемые мази являются суспензионными, в соответствии с физико-химическими свойствами активных компонентов и компонентов основ. В связи с этим субстанции предварительно стандартизировали по размеру и форме частиц. Определение проводили посредством микроскопии [11].

Наработку опытных образцов мазей осуществляли согласно следующей технологической схеме (рисунок 1):

- приготовление суспензии действующих веществ (ТП 1.1);

- приготовление основы мази (ТП 1.2);

- приготовление готового продукта (ТП 1.3);

- фасовка мази в тубы алюминиевые (УМО 1.1).

Рисунок 1 - Стадии технологического процесса

Контроль промежуточных продуктов осуществляли на стадии ТП 1.1 по показателю качества “Размер частиц”. Качество мази, получаемой на стадии ТП 1.3, контролировали по показателям “Описание”, “Размер частиц”, “pH” [12]. На стадии УМО 1.1 проводили дополнительный контроль по показателям “Масса содержимого упаковки”, “Микробиологическая чистота”.

Определение размера частиц в суспензии или ЛС проводили в соответствии со следующей методикой: 0,01 г суспензии или ЛС помещали на предметное стекло, накрывали покровным стеклом, фиксируя его путем слабого надавливания, и просматривали при помощи микроскопа, снабженного окулярным микрометром с увеличением окуляра 10х и объектива 7х, ценой деления не менее 10 мкм, при освещенности падающим и (или) отраженным светом. pH 10% водного извлечения из мази определяли потенциометрически

[10]. Для определения показателя рН 5 г ЛС помещали в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 45 мл воды и нагревали на водяной бане при температуре (65 ± 5)°С до расплавления мазевой основы, затем содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через бумажный складчатый фильтр “белая лента”.

Оценку изменения физико-химических свойств выбранных мазевых основ при воздействии стрессовых факторов: повышенной температуры, влажности и ионизирующего облучения в динамике осуществляли с использованием спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) [10]. Опытные образцы мазевых основ получали сплавлением соответствующих компонентов при температуре (80±2)°С. Фасовали аналогично мазям в тубы алюминиевые по 4 г. Часть туб с мазевыми основами помещали в климатическую камеру “Binder” (Германия) на экспериментальное хранение при температуре (40±2)°C и относительной влажности воздуха (75±5)% в течение 4 недель и на долгосрочное хранение в естественных условиях при температуре (25±2)°C и относительной влажности воздуха (60±5)% в течение 1 года. Вторую часть туб с мазевыми основами подвергали облучению ионизирующим излучением дозами 0,5 Мрад, 1,5 Мрад и 2,5 Мрад. Далее выполняли сравнительный анализ мазевых основ по показателям: описание и рН. pH 10 % водного извлечения из мазевых основ определяли по описанной выше методике. Для анализа структуры исходных соединений, а также продуктов их распада использовали метод ЯМР - спектроскопии. Запись спектров ЯМР проводили на спектрометре

ЛУЛКСБ-500 с рабочей частотой 500 МГц для ядер 'Н и 125 МГц - для ядер 13С. Анализировали растворы соединений в СБС13. Химические сдвиги сигналов протонов соединений определяли по сигналу примесей протонированного хлороформа. Запись спектров проводили с учетом релаксации протонов всех соединений.

Определение размера частиц проводили по длине: наибольшему расстоянию между краями частицы, ориентированной параллельно шкале окуляра микроскопа

[11].

Научные публикации РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ФС в суспензионных мазях должны быть максимально диспергированы и распределены по всей мази для достижения терапевтического эффекта и точности дозирования. В таблице 1 приведены результаты микроскопического анализа формы и размера частиц образцов, зарегистрированных фармацевтических субстанций ацикловира, бутаминофена, ц-ЦМФ и ме-тронидазола, на рисунке 2 - фотографии частиц.

Таблица 1 - Характеристика частиц фармацевтических субстанций ацикловира, бутаминофена, ц-ЦМФ, метронидазола

Наименование образца Описание Технологические характеристики

Форма и размер частиц

Ацикловир (НД РБ 0357С-2010) белый кристал- лический порошок 1. Форма частиц: пластинчатая и в форме прямоугольной пластины. 2. Степень ассоциации частиц: отдельные частицы, конгломераты и агломераты. 3. Состояние частицы - по характеру края: острые, изломленные; - оптические параметры: прозрачные; - дефекты: отсутствуют. 4. Характеристика поверхности: гладкая, без неровностей. 5. Размер частиц: меньше 50 мкм, присутствуют отдельные частицы от 100 до 120 мкм.

Бутаминофен (ФСП РБ 0595 -10, производитель -РУП «Белмедпре-параты») кристаллический порошок белого с желтоватым оттенком цвета 1. Форма частиц: пластинчатая. 2. Степень ассоциации частиц: отдельные частицы. 3. Состояние частицы - по характеру края: острые; - оптические параметры: полупрозрачные; - дефекты: отсутствуют. 4. Характеристика поверхности: неровная. 5. Размер частиц: до измельчения - от 90 мкм до 350 мкм; после измельчения и просева - от 50 до 180 мкм, присутствуют отдельные частицы от 180 до 200 мкм.

ц-ЦМФ (ФСП РБ 0789 -10, производитель -РУП «Белмедпре-параты») белый мел-кокристал-лический порошок без запаха 1. Форма частиц: игловидная. 2. Степень ассоциации частиц: агломераты и агрегаты. 3. Состояние частицы - по характеру края: острые, изломленные; - оптические параметры: прозрачные; - дефекты: отсутствуют. 4. Характеристика поверхности: гладкая, без неровностей. 5. Размер частиц: меньше 50 мкм, присутствуют отдельные частицы от 50 до 90 мкм.

Метронидазол (НД РБ 0215 С-2010) кристаллический порошок желтоватого цвета 1. Форма частиц: в форме прямоугольной пластины. 2. Степень ассоциации частиц: отдельные частицы, агломераты. 3. Состояние частицы - по характеру края: острые; - оптические параметры: просвечиваемые; - дефекты: отсутствуют. 4. Характеристика поверхности: неровная. 5. Размер частиц: от 50 мкм до 200 мкм, присутствуют отдельные частицы от 200 до 500 мкм; после измельчения и просева - от 50 до 200 мкм.

Вестник фармации №1 (55) 2012

Г

isttissts

№ 1 - частицы ацикловира

№3 - частицы ц-ЦМФ

Научные публикации

№2 - частицы бутаминофена

№4 - частицы метронидазола

№5 - частицы ацикловира и бутаминофена в готовой мази

Рисунок 2 - Фотографии частиц фармацевтических субстанций

Для мазей для наружного и местного применения регламентировали размер частиц ФС - менее 200 мкм. Как видно из результатов анализа (таблица 1, рисунок 2), в технологическую схему получения мазей необходимо внести стадию измельчения и просеивания субстанций бутаминофена и метронидазола. Удовлетворительные ре-

зультаты были получены при измельчении бутаминофена и метронидазола на лабораторной режущей мельнице (фирма “Retsch”, Германия) и просеивании измельченных образцов через сито капроновое с размером отверстий І80 мкм.

Размер частиц ацикловира и ц-ЦМФ менее 50 мкм, но для них характерно на-

личие конгломератов и агломератов, что может привести к производству мазей, не отвечающих требованиям показателей качества “Однородность” и “Размер частиц”. Максимальное диспергирование ФС в мази и предотвращение образования конгломератов частиц было достигнуто использованием многофункционального поточного диспергатора ЬАВОЯ-РГЬОТ (фирмы “1КА”, Германия). ФС диспергировали в расчетном количестве парафина жидкого или макрогола 400, в зависимости от состава мазевой основы (таблица 2). Далее, при температуре (62 ± 2)° С добавляли сплав оставшихся компонентов основы и продолжали перемешивание и диспергирование мази. Увеличение температуры получения мази до (72 ± 2)° С приводило к изменению цвета ЛС, содержащих в составе бутаминофен. Уменьшение температуры получения мази способствовало неравномерному распределению ФС в мазевой основе. Биен вводили в мазь при постоянном перемешивании при температуре (45 ± 2)°С.

В таблице 2 описаны составы исследуемых мазевых основ. Основы 1 и 2 схожи, но более равномерное распределение частиц в мази (отсутствие частиц или их конгломератов размером более 200 мкм) было достигнуто при увеличении в рецептуре основы 1 содержания парафина жидкого (рисунок 2, №5). Для улучшения реологических свойств мази в основу 1 ввели парафин твердый в количестве 5 %.

В таблицах 3 и 4 приведены состав и

показатели качества комбинированных МЛС [13-17], наработанных на мазевой основе 1 и 3 согласно описанной технологии.

Наработку опытных образцов мазей на основе бутаминофена и ацикловира или бутаминофена и ц-ЦМФ, соответствующих требованиям показателя качества “Размер частиц”, проводили на мазевой основе 1, содержащей увеличенное количество парафина жидкого (составы 1 - 4). На мазевой основе 3 ЛС составов 1 - 4 не нарабатывали. Это связано с физико-химическими свойствами бутаминофена: мази на его основе стабильны только на углеводородных основах [18].

ЛС на основе ацикловира и метрони-дазола, соответствующие требованиям НД, нарабатывали на мазевых основах 1 и

3 (составы 5, 6).

Опытные образцы мазей были использованы для разработки методов анализа, исследования стабильности ЛС и проведения доклинических испытаний.

Анализ структуры опытных образцов выбранных мазевых основ (таблица 2), подвергнутых воздействию стрессовых факторов: повышенной температуры, влажности и ионизирующего облучения, проводили с использованием ЯМР - спектроскопии. Записанные 'Н и 13С спектры ЯМР растворов мазевых основ 1 - 3 после хранения при температуре (40 ± 2)°С и относительной влажности воздуха (75 ± 5)% в течение 1 месяца аналогичны спектрам, полученным для образцов мазевых основ,

Таблица 2 - Состав мазевых основ

Содержание компонентов, в %

Состав № парафин жидкий парафин твердый вазелин белый макрогол 400 макрогол 1500

Основа 1 5,0 5,0 до 100

Основа 2 2,0 до 100

Основа 3 66,0 до 100

Таблица 3 - Состав опытных образцов комбинированных мазей на основе ацикловира, бутаминофена, ц-ЦМФ, метронидазола, биена и ДМСО

Состав № ацикловир бутами- нофен ц-ЦМФ метрони- дазол биен ДМСО мазевая основа 1 мазевая основа 3

1. 2,5 1,0 до 100

2. 1,0 2,5 до 100

3. 1,0 2,5 5,0 до 100

4. 1,0 2,5 10,0 до 100

5. 2,5 1,0 до 100

6. 2,5 1,0 до 100

Таблица 4 - Показатели качества мазей на основе ацикловира, бутаминофена, ц-ЦМФ, метронидазола, биена и ДМСО

Состав № Показатели качества

Описание Размер частиц не более 200 мкм. Допускается наличие не более 4 частиц размером более 200 мкм в 0,01 г ЛС рН (10 % водный раствор) 5,0 - 7,5 Микробиологическая чистота Категория 2. В 1 г ЛС допускается наличие не более 100 КОЕ аэробных бактерий и грибов (суммарно), не более 10 КОЕ энтеробактерий и других грамо-трицательных бактерий; не допускается наличие Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.

1. Мазь белого с сероватым оттенком цвета Соотв. 6,45 Соотв.

2. Мазь белого с сероватым оттенком цвета Соотв. 5,42 Соотв.

3. Мазь белого с желтоватым оттенком цвета Соотв. 5,65 Соотв.

4. Мазь белого с сероватым оттенком цвета Соотв. 5,85 Соотв.

5. Мазь белого с желтоватым оттенком цвета Соотв. 6,22 Соотв.

6. Мазь белого с желтоватым оттенком цвета Соотв. 6,72 Соотв.

проанализированных в момент изготовления [19]. В процессе радиолиза отмечаются незначительные изменения в составе компонентов мазевых основ (около 1-5 %). Наиболее нестабильна мазевая основа 3, состоящая из макроголов 400 и 1500. На-

блюдающиеся изменения в 1Н ЯМР - спектре раствора мазевой основы 3 после облучения могут быть объяснены появлением свободных, но не растворенных молекул воды или подкислением всего образца (рисунок 3).

Рисунок 3 - Спектры 'Н ЯМР мазевой основы 3 до облучения и после облучения

Таблица 5 - Результаты изучения стабильности мазевых основ

Образец Контролируемые показатели

Описание рН

В момент изготовления

Мазевая основа 1 Мазь почти белого цвета 6,63

Мазевая основа 2 Мазь почти белого цвета 6,68

Мазевая основа 3 Мазь почти белого цвета 6,70

Через 1 месяц хранения при температуре (40±2)°С и относительной влажности воздуха (75±5) %

Мазевая основа 1 Без изменений 6,53

Мазевая основа 2 Без изменений 6,65

Мазевая основа 3 Без изменений 6,51

Через 1 год хранения при температуре (25±2)°С и относительной влажности воздуха (60±5)%

Мазевая основа 1 Без изменений 6,59

Мазевая основа 2 Без изменений 6,64

Мазевая основа 3 Без изменений 6,65

После облучения дозой 0,5 Мрад

Мазевая основа 1 Без изменений 6,54

Мазевая основа 2 Без изменений 6,60

Мазевая основа 3 Без изменений 6,45

После облучения дозой 2,5 Мрад

Мазевая основа 1 Без изменений 6,50

Мазевая основа 2 Без изменений 6,67

Мазевая основа 3 Без изменений 6,15

На 13С ЯМР спектре этого же раствора появились дополнительные сигналы, наиболее интенсивный из которых имеет химический сдвиг 5 - 71,8 м.д., что указывает на незначительную деструкцию олигомера.

В таблице 5 приведены сравнительные данные результатов анализа мазевых основ по показателям: описание и рН. Как видно из таблицы, повышенная температура, влажность и ионизирующее облучение не влияют на изменение внешнего вида мазевых основ 1-3, хранящихся в тубах алюминиевых. Снижение показателя рН происходит в водных извлечениях из мазевой основы 3, подвергшейся облучению дозой 2,5 Мрад, что подтверждается 1Н ЯМР спектром.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что повышенная температура, влажность и ионизирующее облучение не влияют на стабильность углеводородных мазевых основ (1 и 2), расфасованных в тубы алюминиевые.

Таким образом, в результате проведенных исследований разработаны состав и технология получения мазей на основе сочетаний двух и более ФС: определены

комбинации ФС, проведен микроскопический анализ формы и размера частиц ацикловира, бутаминофена, ц-ЦМФ и ме-тронидазола, описаны стадии технологического процесса получения готового ЛС, наработаны опытные образцы ЛС, изучена стабильность мазевых основ, подвергнутых воздействию стрессовых факторов: повышенной температуры, влажности и ионизирующего облучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработаны состав и технология получения мазевых ЛС на основе комбинаций фармацевтических субстанций с различным фармакологическим действием: ацикловира, бутаминофена, ц-ЦМФ, ме-тронидазола, биена и ДМСО:

1. Выбраны сочетания действующих веществ в мазях.

2. Проведен микроскопический анализ формы и размера частиц ацикловира, бу-таминофена, ц-ЦМФ и метронидазола. В процессе работы установлено, что размер частиц субстанций бутаминофена и метро-нидазола превышает установленный (200 мкм), что приводит к необходимости вве-

дения в технологическую схему производства дополнительной стадии измельчения и просева фармацевтических субстанций.

3. Исходя из физико-химических свойств активных компонентов, выбраны мазевые основы гидрофобные (углеводородные) и гидрофильные (сплав макроголов) и определен их состав. Установлены оптимальный способ введения ФС в мазь в виде суспензии и температурный режим получения мази: (62±2)° С.

4. Согласно описанной технологии наработаны и проанализированы опытные образцы комбинированных ЛС.

5. Исследована стабильность выбранных мазевых основ при воздействии стрессовых факторов: повышенной температуры, влажности и различных доз ионизирующего облучения методом ЯМР-спектроскопии. В результате работы установлено, что указанные факторы не влияют на стабильность углеводородных мазевых основ (сплав парафинов), расфасованных в тубы алюминиевые.

SUMMARY

L.V. Diyachkova, T.V. Trukhachova,

A.I. Zhebentyaev COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF MULTICOMPONENT MEDICAL

OINTMENTS WITH ANTIVIRAL ACTIVITY AGAINST HERPES VIRUSES

The composition and technology of medical ointments with various pharmacological activities are developed on the basis of combinations of pharmaceutical substances: acyclovir, butaminofen, cyclocytidine monophosphate, metronidazole, bienum and dimethyl sulfoxide. Conjunctions of active components are established: acyclovir 2,5% and butaminofen 1%; acyclovir 2,5% and metronidazole 1%; butaminofen 1% and cyclo-cytidine monophosphate 2,5%; butaminofen 1%, cyclocytidine monophosphate 2,5% and bienum 5%; butaminofen 1%, cyclocytidine monophosphate 2,5% and dimethyl sulfoxide 10%. The microscopic analysis of the form and the size of particles of substances is carried out and conditions of dispersion of active substances in ointments are defined. Dynamics of changes of physical and chemical properties of hydrophobic (hydrocarbonic) and hydrophilic (an alloy of macrogols) ointment bases are investigated by NMR-spectroscopy at influence of stressful factors: the raised

temperature, humidity and an ionizing irradiation.

Keywords: ointment, combinations, the size of particles, dispersion, stability.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герпетическая инфекция: вопросы патогенеза, методические подходы к терапии / Ф.И. Ершов [и др.]; под ред. М.Г. Ро-манцова, С.Ю. Голубева. - М., 1997. - 97 с.

2. Smith, C.A. Synergistic antiviral activity of acyclovir and interferon on human сytomegalovirus / C.A. Smith, B. Wigdahl, F. Rapp // Antimicrob Agents and Chemotherapy. - 1983. - Vol. 24, №3. - P. 325 - 332.

3. Хмара, М.Е. Предпосылки сочетанного применения ацикловира и метрони-дазола для терапии хронического герпетического энцефалита (экспериментальные исследования и клинические наблюдения) / М.Е. Хмара, Е.И. Бореко, И.И. Протас // Медицинская панорама. - 2005. - № 9. - С. 30 - 33.

4. The synergistic effects of betulin with acyclovir against herpes simplex viruses / Yunhao Gong [et al.] // Antiviral Research. -2004. - Vol. 64, № 2. - P. 127 - 130.

5. Suzuki, Mikiko. Synergistic antiviral activity of acyclovir and vidarabine against herpes simplex virus types 1 and 2 and varicella-zoster virus / Mikiko Suzuki, Tomoko Okuda, Kimiyasu Shiraki // Antiviral Research. - 2006. - Vol. 72, № 2. - P. 157 -161.

6. Семенова, Т.Б. Принципы лечения простого герпеса / Т.Б. Семенова // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 20. - С. 924 - 931.

7. Изучение противовирусной активности сочетаний ацикловира, циклоцити-динмонофосфата и бутаминофена / Т.В. Трухачева [и др.] // Вестник фармации. -2011. - №3 (53). - С. 66 - 72.

8. Безуглая, Е.П. Методологический подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов и его стандартизация / Е.П. Безуглая, Н.А. Ляпунов, В.А. Бовтенко // Промышленное обозрение. -

2008. - №6 (11). - С. 36 - 41.

9. Лекарственные средства РУП «Бел-медпрепараты»: Справочник / С.В. Шлях-тин [и др.]; под ред. Т.В. Трухачевой. - 5-е изд. - Минск, 2011. - С. 103 - 104, 232 -234, 366 - 371.

10. Государственная фармакопея Республики Беларусь: офиц. изд-ние: в 3 т. / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общей ред. Г.В. Годовальни-кова. - Минск: МГПТК полиграфии, 2006.

- Т.1: Общие методы контроля качества лекарственных средств. - 656 с.

11. Государственная фармакопея Республики Беларусь: офиц. изд-ние: в 3 т. / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общей ред. А. А. Шеряко-ва - Молодечно: типография Победа, 2008.

- Т.2: Контроль качества вспомогательных веществ и лекарственного растительного сырья. - 472 с.

12. Фармакопейные статьи. Порядок разработки и утверждения = Фармака-пейныя артыкулы. Парадак распрацоум i зацвярджэння: ТКП 123-2008 (02040) -Введ. 18.02.08. - Минск: Министерство здравоохранения Республики Беларусь,

2008. - С. 23.

13. Противовирусное средство: пат: 11923 Республика Беларусь: МПК(2006), А 61К 31/519, А 61К 31/045, А 61Р 31/00 / Л.Н. Дунец [и др.]; заявитель РУП «Бел-медпрепараты» (BY) - №а20071306; заявл. 29.10.2007; опубл. 30.06.2009 //Афщыйны бюл. / Нац. Цэнтр штэлектуал.уласнасщ. -

2009. - № 3 (68). - С. 57.

14. Противовирусное и ранозаживляющее средство: пат: 13223 Республика Беларусь: МПК(2009), А 61К 31/045, А 61К 31/21, А 61К 31/7042, А 61Р 31/00, / Т.В. Трухачева [и др.]; заявитель РУП «Бел-медпрепараты» (BY) - №а20090237; заявл. 20.02.2009; опубл. 30.06.2010// Афщыйны бюл. / Нац. Цэнтр штэлектуал.уласнасщ. -

2010. - № 3 (74). - С. 62.

15. Противовирусное и противовоспалительное средство: пат: 13224 Республика Беларусь: МПК(2009), А 61К 31/045, А 61К 31/7042, А 61К 31/00, А 61Р 29/00, / Т.В. Трухачева [ и др.]; заявитель РУП «Бел-медпрепараты» (BY) - №а20090238; заявл. 20.02.2009; опубл. 30.06.2010 // Афщыйны

бюл. / Нац. Цэнтр штэлектуал.уласнасщ. -

2010. - № 3 (74). - С. 62.

16. Комбинированное противовирусное средство: пат: 13225 Республика Беларусь: МПК(2009), А 61К 31/045, А 61К 31/7042, А 61К 31/00, / Т.В. Трухачева [и др.]; заявитель РУП «Белмедпрепараты» (BY) - №а20090239; заявл. 20.02.2009; опубл. 30.06.2010// Афщыйны бюл. / Нац. Цэнтр штэлектуал.уласнасщ. - 2010. - № 3 (74). - С. 62.

17. Противогерпетическое сред-

ство: пат: 13229 Республика Беларусь: МПК

- №а20090240; заявл. 20.02.2009; опубл. 30.06.2010//Афщыйны бюл. / Нац. Цэнтр штэлектуал.уласнасщ. - 2010. - № 3 (74).

- С. 63.

18. Современные отечественные лекарственные средства для этиотропной терапии герпесвирусной инфекции. Сообщение 1. Ацикловир и бутаминофен / Т.В. Трухачева [и др.] // Вестник фармации. -2007. - №1 (35). - С. 53 - 66.

19. Дьячкова, Л.В. Исследование влияния температуры на стабильность мазевых основ методом ЯМР-спектроскопии / Л.В. Дьячкова // Актуальные вопросы современной медицины и фармации: материалы 63-й итоговой науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых, Витебск, 21-22 апр. 2011 г. / Витебский гос. ордена Дружбы народов мед. ун-т; редкол.: С. А. Суш-ков [и др.]. - Витебск, 2011. - С. 165-166.

Адрес для корреспонденции:

220007, Республика Беларусь,

РУП «Белмедпрепараты», г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

Тел. (017)2203927, факс (017)2203142, e-mail: gls@belmedpreparaty.com.

Дьячкова Л.В.

Поступила 02.02.2012 г.