СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛИДА ВИСМУТ-212
METHOD TO PRODUCE RADIONUCLIDE BISMUTH-212

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности для терапии онкологических заболеваний.
При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят α-излучающие радионуклиды. Это связано с большой начальной энергией (5-8 МэВ) и коротким пробегом (десятки микрон) α-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем энерговыделения в области локализации распадающихся нуклидов. Носители α-излучающих радионуклидов (моноклональные антитела, пептиды и др.) с высокой специфичностью позволяют доставлять их точно в опухолевый узел или метастатический очаг. Благодаря малым пробегам α-частиц возможно селективное воздействие излучения на патологические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани.
228
212
228
212
229
213
Настоящее изобретение может быть использовано для создания генераторов α-излучателей торий-228/висмут-212 (Th/Bi), торий-228/свинец-212 (Th/Pb) и торий-229/висмут-213 (Th/Bi), конечные элементы цепочки распадов которых - радионуклиды свинец-212, висмут-212 и висмут-213 - могут использоваться в составе медицинских радиофармпрепаратов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Одним из наиболее перспективных направлений в ядерной медицине является радиоиммунотерапия с использованием α-излучателей. Применение короткоживущих α-излучающих радионуклидов для терапии онкологических заболеваний представляет интерес с радиобиологической точки зрения, поскольку является наиболее эффективным способом летального поражения опухолевых клеток благодаря высокой ионизирующей способности α-частиц в ткани.
В настоящее время ведется поиск α-излучателей, обладающих приемлемыми ядерно-физическими свойствами. Радионуклид висмут-212, образующийся при распаде изотопа уран-232, считается одним из наиболее перспективных для использования в терапии онкологических заболеваний.
Период полураспада висмута-212 составляет 60,6 мин, средняя энергия α-частиц 7,8 МэВ. При распаде висмута-212 последовательно образуются радионуклиды полоний-212, таллий-208 и стабильный нуклид свинец-208. Пробег α-частиц в биологической ткани менее 100 мкм, что соответствует всего лишь нескольким диаметрам раковой клетки, а линейная передача энергии (ЛПЭ) достигает ~80 кэВ/мкм. Схема образования висмута-212 показана ниже.
Начальный элемент цепочки уран-232 - искусственный изотоп урана, образование которого происходит в ядерном реакторе при облучении природного тория в результате следующих реакций взаимодействия нейтронов и гамма-квантов с нуклидом торий-232:
232
233
233
232
232
Th(n,γ)Th→Pa(γ,n)Pa→U
232
231
231
232
232
Th(n,2n)Th→Pa(n,γ)Pa→U
232
231
231
232
232
Th(γ,n)Th→Pa(n,γ)Pa→U.
В зависимости от условий облучения тория в реакторе равновесная концентрация урана-232 лежит в пределах 1000-6000 ppm [В.М.Мурогов, М.Ф.Троянов, А.Н.Шмелев. «Использование тория в ядерных реакторах». Энергоатомиздат. М., 1983].
При облучении тория в реакторе одновременно с ураном-232 происходит образование урана-233 по следующей реакции:
232
233
233
233
Th(n,γ)→Th→Pa→U.
В результате α-распада урана-233 образуется торий-229, который в свою очередь после ряда распадов переходит в радионуклид висмут-213.
Радионуклид висмут-213 имеет преимущество, основанное на заметно меньшей мощности дозы сопутствующего γ-излучения по сравнению с висмутом-212. Однако висмут-212 нарабатывается значительно быстрее благодаря относительно короткому периоду полураспада своего предшественника - тория-228. Отношение периодов полураспада тория-229 и тория-228 составляет ≈3800. На первых этапах медико-биологических исследований (исследование устойчивости биоконструкций, их мечение альфа-излучающим препаратом), предклинических испытаний медицинских препаратов и других предварительных экспериментов можно использовать висмут-212.
В плане долгосрочной перспективы производства α-излучателей для ядерной медицины ключевое значение приобретает наработка радионуклидов торий-228 и торий-229. Предложено несколько способов получения этих радионуклидов [Изотопы: свойства, получение, применение. В 2 томах. Том. Под ред. В.Ю.Баранова. М., ФИЗМАТЛИТ, 2005, стр.372-389]:
233
- из старых запасов изотопа урана U;
226
226
229
- в ядерном реакторе в результате многократных захватов нейтронов изотопом радия Ra по реакции Ra(3n,2β)Th;
230
230
229
- в ядерном реакторе при облучении изотопа тория Th быстрыми нейтронами в результате реакции Th(n,2n)Th;
230
230
229
230
229
-
229
- в результате облучения Th протонами на циклотроне по реакциям Th(p,pn)Th и Th(p,2n)Pa(1,4 сут, β)Th.
Во всех указанных способах при облучении природного тория одновременно с торием-229 накапливается и радионуклид торий-228. Например, при облучении в реакторе радия-226 доля тория-228 в мишени достигает огромных значений - в зависимости от условий облучения от 25 до 50 мас.% [В.Ю.Баранов, Н.С.Марченков. Нуклидная программам РНЦ «Курчатовский институт»: прошлое, настоящее, будущее // Конверсия в машиностроении. №3, 2000, стр.38-47].
В настоящее время доступным источником сырья для производства висмута-213 и висмута-212 являются старые запасы урана-233, содержащего примесь урана-232. Учитывая большую разницу в периодах полураспада тория-229 и тория-228, из такого сырья в зависимости от продолжительности его выдержки можно получить практически чистый торий-228 (выдержка 0,5-1 год) или после более длительной выдержки получить смесь тория-228 и тория-229, в которой после выдержки в 15-20 лет практически останется только торий-229.
228
224
224
212
212
212
224
Висмут-212 является типичным генераторным радионуклидом и находит применение в радиоиммунотерапии, главным образом, в виде меченных им моноклональных антител и других молекулярных носителей. Сегодня для получения висмута-212 используют две генераторные системы - Th/Ra и Ra/Bi. В первой из них радий-224 отделяется от тория-228 за счет анионообменного разделения этих радионуклидов из раствора азотной кислоты. Во втором генераторе с использованием катионообменных смол и минеральных кислот из радия-224 выделяют висмут-212 [R.W.Atcher, A.M.Friedman, J.J.Hines «An improved generator for the production of Pb and Bi from Ra». International Journal of Radiation Applications and Instrumentation. Part A. Applied Radiation and Isotopes, Volume 39, Issue 4, 1988, Pages 283-286].
225
213
224
212
За прототип выбран способ получения висмута-212, описанный в работе [В.М.Савинов, В.Б.Павлович, А.А.Котовский и др. «Контроль технологических процессов при разработке медицинских генераторов Ac/Bi и Ra/Bi альфа- и гамма-спектрометрическими методами» // Ядерная энергетика, №3, 2003, стр.116-126].
В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 авторы использовали раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада. Для получения висмута-212 выполняли следующие процедуры:
- радионуклиды торий-229, торий-228 и образующиеся дочерние продукты распада этих радионуклидов выдерживали (не менее 14 дней) в растворе азотной кислоты для накопления радионуклида радий-224;
3
- после выдержки раствор (8M HNO), содержащий радионуклиды торий-229, торий-228, а также радий-224 и другие дочерние продукты распада, пропускали через колонку с анионитом;
3
- радионуклиды торий-229 и торий-228 оставались в колонке с анионитом, а радий-224 и другие дочерние продукты распада тория-229 и тория-228 собирались на выходе из колонки. Для полного вымывания радия-224 и других дочерних продуктов распада тория-229 и тория-228 с колонки она промывалась небольшим объемом раствора азотной кислоты (8M HNO);
- полученный раствор, содержащий радий-224 и другие дочерние продукты распада радионуклидов торий-229 и торий-228, упаривали досуха;
- сухой остаток, содержащий радионуклид радий-224, растворяли в соляной кислоте;
- солянокислотный раствор радия-224 пропускали через колонку с катионитом;
- радионуклид радий-224 оставался в колонке с катионитом;
- колонку, содержащую радионуклид радий-224, промывали раствором соляной кислоты;
- на выходе из колонки с катионитом собирали раствор с радионуклидом висмут-212.
Однако этот способ получения висмута-212 имеет существенный недостаток:
- многостадийный процесс получения висмута-212 из смеси радионуклидов торий-228 и торий-229 является трудоемким и длительным по сравнению с периодом полураспада висмута-212, осуществляется путем последовательного радиохимического выделения радионуклида радий-224 методом сорбции из исходного раствора тория-228 и тория-229 и на следующей стадии выделения из раствора радия-224 радионуклида висмут-212.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения является упрощение технологического процесса получения радионуклида висмут-212.
Для этого предложен способ получения радионуклида висмут-212 из азотнокислого раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада, и выделения конечного продукта на ионообменной колонке с катионитом, при этом азотнокислый раствор, содержащий смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и их дочерних продуктов распада, смешивают с этиловым спиртом, элюируют эту смесь через ионообменную колонку с катионитом, на котором сорбируют все содержащиеся в смеси катионы и по мере накопления висмута-212 смывают висмут-212 разбавленной соляной кислотой. При этом содержание этилового спирта в азотнокислом растворе составляет 70-95%. Кроме того, концентрация соляной кислоты составляет 0,1-0,5 М.
3
227
223
Известна возможность изменять величину коэффициента распределения в ионообменных процессах, используя кислые растворы, смешанные с ректификатом метилового или этилового спирта (Гусева Л.И., Тихомирова Г.С., Догадкин Р.Н. Отделение радия от щелочно-земельных и актино-йодных элементов на анионите и водно-метанольных растворах HNO. Генератор Ac-Ra // Радиохимия, 2004, т.46, №1, с.54-58). Такая возможность может быть реализована как на анионитах, так и на катионитах. Отмечены некоторые закономерности изменения коэффициентов распределения при элюировании растворов, содержащих спирт:
- коэффициенты распределения растут с увеличением доли спирта в растворе;
- заметное увеличение (1-3 порядка) коэффициентов распределения начинается с примерно с 70% содержания спирта в растворе;
- по скорости роста коэффициента распределения в зависимости от увеличения концентрации спирта в растворе участвующие в процессе элементы можно расположить в ряд Th, Ra, Ac, Pb, Bi (Th - высокая скорость роста, Bi - низкая скорость роста);
- концентрация используемой кислоты в спиртовом растворе слабо влияет на изменение коэффициента распределения всех участвующих в процессе элементов, кроме тория.
Опираясь на эти закономерности, были определены следующие параметры процесса:
- исходный раствор для элюирования содержит 70-95% этилового спирта (96,8%) и 30-5% раствора радионуклидов в 8М азотной кислоты;
- вымывание висмута-212 проводят разбавленной соляной кислотой (0,1-0,5М HCl);
- с повышением концентрации кислоты можно последовательно вымывать Pb, Ac, Ra, Th.
Предлагаемый способ получения радионуклида висмут-212 обладает преимуществами по сравнению с описанным прототипом:
- исключается многостадийный радиохимический передел раствора, содержащего смесь радионуклидов торий-228 и торий-229 и дочерних продуктов распада этих радионуклидов, в результате чего упрощается технологический процесс получения висмута-212.
ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
3
3
3
В качестве исходного сырья для получения радионуклида висмут-212 был использован раствор азотной кислоты, содержащий смесь радионуклидов торий-228, торий-229 и их дочерних продуктов распада. Раствор был приведен к объему 10 мл в 8М HNO. Затем этот раствор был доведен до объема 100 мл 96,8% этиловым спиртом. Полученный азотнокислый спиртовой раствор был элюирован через колонку с катионитом Dowex 50×4. Размеры колонки 0,6×10 см, объем 3,3 см. После элюирования колонка была промыта 20 мл смеси азотной кислоты (8М HNO) и этилового спирта (соотношение 1:10). Подготовленная таким образом ионообменная колонка служит при определенных параметрах элюирования генератором радионуклидов висмута или свинца.
Для получения висмута-212 смесь радионуклидов торий-229, торий-228 и их дочерних продуктов распада на колонке промывают разбавленной соляной кислотой (0,3М HCl). Через колонку порциями по 5-10 мл было пропущено ≈100 мл разбавленной соляной кислоты (0,3M HCl), что составило примерно 32 колоночных объема. В 15 отобранных пробах не было обнаружено следов тория, радия и актиния. Пробы содержали радионуклиды висмута и следы свинца-212 на уровне 0,2-0,05% в разных пробах. В проведенном эксперименте в элюате была смесь радионуклидов висмута (висмут-212 и висмут-213), причем висмут-212 составлял примерно 95-85% активности пробы. Присутствие в элюате висмута-213 связано с использованием в качестве исходного сырья в эксперименте смеси тория-228 и тория-229 в соотношении 12:1.
При повышении концентрации соляной кислоты вплоть до 0,5М HCl состав элюата не отличается от описанного выше (0,3М HCl), затем при повышении концентрации соляной кислоты начинает вымываться свинец-212, но вплоть до 2М HCl в растворе регистрируется только висмут и свинец.
Предложенный способ получения висмута-212 позволяет, по сравнению со способом, выбранным за прототип, существенно уменьшить трудоемкость процесса.