Механизмы развития анемии у больных множественной миеломой

© САРАЕВА И.О., ГОРОХОВА Л.А., ХОРОШИХ О.В., МУСИНЦЕВА Я.А., ЗАГОРОДНЯЯ А.Н. — 2006

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

Н.О. Сараєва. Л.А. Горохова. О.В. Хороших. Я.А. Мусиниєва. А.Н. Загородняя (Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра госпитальной терапии, зав. — д.м.н., проф. Г. М. Орлова,

ГУЗ «Иркутская государственная областная клиническая больница», гл. врач — к.м.н. П.Е.Дудин)

Резюме. Целью работы явилось комплексное изучение механизмов развития анемии у больных множественной миеломой на основе исследования эритропоэза, функционального состояния печени и щитовидной железы. В процессе исследования установлено, что факторами, ассоциированными с развитием анемии у больных ММ являются: неэффективный эритропоэз; синдром гепатодепрессии; гипофункция щитовидной железы.

Ключевые слова: множественная миелома, анемия, эритропоэз, печень, щитовидная железа.

Множественная миелома (ММ) — это самая частая опухоль из группы секретирующих гемо-бластозов, она составляет 10-15% гематологических опухолей человека. Заболеваемость ММ неуклонно увеличивается во всем мире [1]. Развитие анемии у больных ММ наблюдается в 20-80% [13]. Для адекватной коррекции анемического синдрома требуется комплексное изучение механизмов его развития. Основными звеньями патогенеза анемии при ММ являются: уменьшение периода жизни эритроцитов; нарушение утилизации железа; неадекватная продукция эритропоэтина (ЭПО) и супрессия эритроидных предшественников [2, 7]. Большое значение в развитии и поддержании анемии имеет нарушение функционального состояния внутренних органов у больных гемобласто-зами. Так, нарушение функционального состояния печени приводит к эндогенной интоксикации, последняя сопровождается активацией перекисного окисления липидов и повреждением клеточных мембран [9]. Значение функционального состояния печени в развитии анемии у больных гемобла-стозами в литературе не освящено. Значительная роль в регуляции эритропоэза отводится эндокринной системе, в частности щитовидной железе. Тиреоидные гормоны оказывают свое влияние на эритропоэз не только путём повышения почечной продукции ЭПО, но и путём прямого действия на эритропоэтинчувствительные клетки [8]. Работ по изучению роли функционального состояния щитовидной железы в развитии анемии при лейкозах в доступной литературе мы не обнаружили. В связи с этим целью работы явилось изучение механизмов развития анемии у больных ММ на основе исследования эритропоэза, функционального состояния печени и щитовидной железы.

Материалы и методы

Обследован 91 больной ММ (49 женщин и 42 мужчины). Медиана по возрасту составила 61 год (24-78 лет). Деление больных на группы осуществлялось по принципу: больные, имеющие нарушения в уровне исследуемых показателей, и больные с показателями в пределах контрольных значений. В контрольную группу вошли 67 здоровых лиц сопоставимых по возрасту и полу. Всем больным производилась стернальная пункция с подсчетом клеток красного ряда. С целью выявления неэффективного эритропоэза подсчитывали количество РАБ-положительных клеток эритроидного ряда в миелограмме. Определяли

уровень гемоглобина, билирубина, трансферрина (ТФ), холестерина (ХС), аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспепти-дазы (ГГТП), холинэстеразы (ХЭ) в сыворотке крови, протромбиновый индекс (ПТИ), исследовали содержание тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтирони-на (Т3) и тироксина (Т4). Статистическую обработку материала проводили с помощью пакета прикладных программ (ППП) «51аЙ8Иса 6.0». Использовали непараметрические методы с расчетом медианы, верхнего и нижнего квартилей. При сравнение групп использовали метод Краскела-Уоллиса, а также тест Манна-Уитни с применением поправки Бонферрони при оценке значения р, корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Для выявления причинно-следственных отношений при анализе полученных данных использовали многофакторный регрессионный анализ.

Результаты и обсуждение

В зависимости от количества клеток красного ряда в костном мозге все больные были разделены на три группы. Первую группу составили больные с содержанием эритроидных клеток в пределах контрольных значений (п=29), вторую — с повышенным (п=6) и третью — с пониженным содержанием (п=56). Содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге у больных в первой группе было 18% (16,4-20%), во второй — 32,3 % (27,4-33,4 %), в третьей — 6,5 % (3,8-10,3 %), в контрольной группе — 20,7 % (19,1-22 %). Уровень гемоглобина в первой группе был 106 г/л (91-128 г/л), во второй — 99 г/л (75-132 г/л), в третьей — 94 г/л (72,5-116 г/л) и статистически не различался между группами. При проведение корреляционного анализа не выявлена корреляционная зависимость между уровнем гемоглобина и содержанием клеток красного ряда в костном мозге. У большинства больных имел место неэффективный эритропоэз — 71 чел. (78%), у которых количество РАБ-положительных клеток составило 20% (1330%). Эффективный эритропоэз отмечен только у 20 больных (22%), у которых содержание РАБ-положительных клеток было 7% (6-8%). В группе контроля уровень РАБ-положительных клеток составил 7% (5-8 %). Содержание гемоглобина у больных с неэффективным эритропоэзом было 91 г/л (72-109 г/л), у больных с эффективным эри-тропоэзом — 132 г/л (123-142 г/л), в контрольной

группе — 135 г/л (125-148 г/л). Уровень гемоглобина у больных с неэффективным эритропоэзом был достоверно ниже, чем у больных с эффективным эритропоэзом и контролем (р<0,001). При проведении корреляционного анализа обнаружена обратная сильная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и количеством РАБ-положительных клеток в костном моззге (г = — 0,86 р < 0,001).

Установлено, что синдром гепатодепрессии наблюдался у 56 чел. (61,5%). Он проявлялся снижением ПТИ у 17 чел. (18,7%), ХС — у 26 чел. (28,5%), ХЭ — у 21 чел. (23,1%), ТФ — у 46 чел. (50,5%). Синдром цитолиза отмечен у 11 чел. (12,1%). Он проявлялся повышением АлТ у 5 чел. (5,5%), АсТ — у 11 чел. (12,1%). Синдром холестаза наблюдался у 43 чел. (47,3%). Он проявлялся повышением уровня ЩФ у 25 чел. (27,5%), ХС — у 18 чел. (19,8%), ГГТП — у 11 чел. (12,1%), билирубина — у 7 чел. (7,7 %). Один синдром имели 54 чел. (59,3%). В изолированном виде синдром гепатодепрессии обнаружен у 32 чел. (35,2%), синдром холестаза — у 20 чел. (22%), синдром цитолиза — у 2 чел. (2,2%). Два синдрома имели 22 чел. (24,2%). Из них синдром гепатодепрессии и холестаза отмечен у 17 чел. (18,7%), синдром гепатодепрессии и цитолиза — у 5 чел. (5,5%). Три синдрома гепатодепрессии, холе-стаза и цитолиза имели 4 чел. (4,4%). Гемоглобин у больных с изолированным синдромом гепатоде-прессии составил 76,5 г/л (63-102,5г/л), с синдромом холестаза — 114,5 г/л (91,5-131,5 г/л). Синдром цитолиза в изолированном виде отмечался у 2 больных с гемоглобином 72 г/л и 153 г/л. Без поражения печени было 11 больных. Уровень гемоглобина у больных без поражения печени составил 128 г/л (108-135 г/л). При сравнение групп отмечено, что у лиц с синдромом гепатодепрессии содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем у больных без поражения печени (р<0,001). Уровень гемоглобина у больных с синдромом холестаза и без поражения печени статистически не различался. При проведение корреляционного анализа обнаружена

прямая умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и ТФ (г=0,52 р<0,001), гемоглобина и ХС (г=0,42 р<0,001), гемоглобина и ХЭ (г=0,54 р<0,001) (табл. 1).

Учитывая, что концентрация ТТГ при тяжелых заболеваниях, как правило, отражает истинные физиологические реакции, а не является артефактами, обусловленными методикой определения [10], в своем исследовании функционального состояния щитовидной железы мы ориентировались на уровень именного этого гормона. В зависимости от уровня ТТГ все больные были разделены на группы: больные, имеющие уровень ТТГ выше контрольных значений (п=23) и с уровнем ТТГ в пределах контрольных значений (п=68). У всех больных с повышенным уровнем ТТГ отмечено снижение Т3 и у 8 чел. — снижение Т4. Следовательно, у больных имелись признаки гипотиреоза. Как видно из таблицы 2 уровень гемоглобина у больных с повышенным содержанием ТТГ был достоверно ниже, чем у больных с нормальным уровнем ТТГ и в контрольной группе (р<0,001).

При проведение корреляционного анализа выявлена обратная умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и ТТГ (г = -0,66 р<0,001) и прямая умеренной силы корреляционная связь между содержанием гемоглобина и Т3 (г = 0,49 р<0,001).

При многофакторном регрессионном анализе оказалось, что в созданной математической модели факторов, ассоциированных с развитием анемии при ММ с высоким показателем значимости (Я=0,94 р<0,001) значимыми предикторами развития анемии являются: повышенное количество РАБ-положительных клеток красного ряда в костном мозге ф=-0,23 р=0,04), снижение уровня ТФ ф=0,48 р=0,02), ХС ф=0,33 р=0,02), Т ф=0,13 р=0,01) и повышение содержания ТТГ (р=-0,35 р=0,04).

Традиционно считается, что вытеснение нормальных ростков кроветворения, в том числе

Таблииа 1

Изменения биохимических тестов у больных множественной миеломой

Показатели Контроль п=67 Медиана значений в группе больных, имеющих отклонения Число больных, имеющих отклонения % Р

4ТФ (мг/дл) 300,0 (265,0-316,0) 166,0 (124,0-190,0) 46 50,5 р<0,001

4 ПТИ (%) 91 (88-95) 75 (71-78) 17 18,7 р<0,001

Т били руб и н (мкмоль/л) 10,3 (8,9-12,8) 22,4 (20,9-37,7) 7 7,7 р<0,001

4 ХС(ммоль/л) 4,9 2,9 (2,1-3,1) 26 28,5 р<0,001

ТХС (ммоль/л) (4,4-5,1) 6,7 (6,3-7,2) 18 19,8 р<0,001

ТАлТ (МЕ/л) 15,0 (12,0-18,0) 84,0 (80,0-89,0) 5 5,5 р<0,001

ТАсТ (МЕ/л) 15,0 (12,0-17,0) 49,0 (46,0-61,0) 11 12,1 р<0,001

ТЩФ (Ед/л) 159,0 (139,0-177,0) 314,0 (284,0-384,0) 25 27,5 р<0,001

ТГГТП (Ед/л) 14,0 (11,0-20,0) 76,0 (69,0-120,0) 11 12,1 р<0,001

4 ХЭ (Ед/л) 8965,0 (6987,0-10970,0) 4047,0 (3014,0-4686,0) 21 23,1 р<0,001

Примечание: В таблице приведены медиана (Ме), верхний и нижний квартили Т — повышенный уровень; 4 — пониженный уровень

Таблица 2

Уровень гемоглобина у больных множественной миеломой в зависимости от функционального состояния щитовидной железы

Показатели Больные с повышенным уровнем ТТГ 1 Больные с нормальным уровнем ТТГ 2 Контрольная группа 3 Р

m гч II с 8 6 II С 7 6 II С

Тиреотропный гормон

Трийодтиронин (нмоль/л) 1,13 (0,97-1,34) 2,31 (1,53-2,67) 2,11 (1,88-2,58) р^ 1,3<0,°01

Тироксин

Гемоглобин

Примечание: В таблице приведены медиана (Ме), верхний и нижний квартили

красного ростка, приводит к развитию анемии при лейкозах [4, 11]. Однако в процессе проведенного исследования зависимости между уровнем гемоглобина и процентным содержанием клеток красного ряда у больных ММ не обнаружено. Эти результаты согласуются с данными других исследователей и могут быть объяснены очаговым поражением костного мозга [7, 15]. Статистически значимое снижение гемоглобина у больных с неэффективным эритропоэзом может быть объяснено тем, что при неэффективном эритропоэзе происходит нарушение деления и созревания клеток эритроидного ряда, что и приводит к развитию анемии [6]. Достоверное снижение уровня гемоглобина у больных с синдромом гепатодепрес-сии (снижением ТФ, ХС и ПТИ), по сравнению с

больными без поражения печени может быть связано с тем, что низкий уровень ТФ приводит к нарушению транспорта железа в костный мозг и снижению синтеза гемоглобина [5]. Снижение синтеза ХС в печени приводит к повреждению мембран эритроцитов и развитию анемии [3]. Более выраженная анемия при повышении ТТГ обусловлена тем, что повышение уровня ТТГ сопровождается снижением Т3 и /или Т4 [12], что влечет за собой уменьшение продукции ЭПО почками и снижение эритроидного ростка [14].

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что факторами, способствующими развитию анемии при ММ, являются: неэффективный эритропоэз; синдром гепатодепрессии; наличие гипофункции щитовидной железы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Андреева Н.Е. Парапротеинемические гемобла-стозы: Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни тяжелых цепей.— Тверь: Триада, 2003. — 88 с.

2. Бугланов А.А. Биологическое значение трансфер-рина //Гематол. и трансфузиол. — 1987. — № 11. — С. 43-46.

3. Генкин А.А. Опухолевые заболевания системы крови: возраст, уровень холестерина и количество эритроцитов //Тер. архив. — 1998. — № 3. — С. 60-66.

4. Демидова А.В. Сублейкемический миелоз: Руководство по гематологии в 2 т. / под ред. А.И. Воробьева. — М.: Медицина, 1985. — Т. 1. — С. 244-252.

5. Карамян Н.А., Казанец Е.Г., Айвазова Д.Х. и др. Растворимые рецепторы трансферрина: значение в диагностике анемий //Клин. лабор. диагностика. — 2003. — № 4. — С. 40-42.

6. Кишева Л.П. Дизэритропоэз при лейкозах: авто-реф. Дис... канд. Мед. наук. — М., 1982. — 28 с.

7. Людвиг Х., Остеборг А. Анемия и терапия эритро-поэтином (ЕРО) при множественной миеломе //Анемия у онкологических больных. — 2002. — Т. 1, вып. 1. —

2002. — С. 3-10.

8. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропо-эза. — М.: Медицина, 1987. — 271 с.

9. Петухов В.И. Активные формы кислорода в прогрессировании хронического миелолейкоза: перспективы применения натуральных антиоксидантов //Тер. архив. — 2000. — № 8. — С. 64-67.

10. Стокигт Ж.Р. Синдром эутиреоидной патологии: современное состояние проблемы //Браверманн Л.И. Болезни щитовидной железы. — М.: Медицина, 2000. — С. 55-73.

11. Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз: Руководство по гематологии в 3 т. /под ред. акад. А.И. Воробьева. — М., 2002. — Т. 1. — С. 251-256.

12. Шилин Д.Е.. Швора Н.М.. Пыков М.И. и др. Роль гормонального анализа в нозологической диагностике и в контроле терапии врожденного первичного гипотиреоза //Клин. лабор. диагностика. — 2003. — № 8. — С. 11-16.

13. Egerer G.. Harter С.. Karthaus М. et al. Use of erythropoietin in patients with multiple myeloma //Oncology. —

2003. — Vol. 26, N 1. — P. 80-84.

14. Fandrey ].. Pagel H.. Frede S. et al. ^yroid hormones enhance hypoxia-induced erythropoietin production in vitro //Exp. Hematology. — 1994. — Vol. 22, N 3. — P. 272-277.

15. Fudwig H.. Fritz E.. Kotzmann H. et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma //N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 332, N 24. — P. 1693-1699.

THE MECHANISMS OF ANEMIA DEVELOPMENT IN THE PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA

N.O. Saraeva, L.A. Gorokhova, O.V. Khoroshikh, Ga.A. Musintseva, A.N. Zagorodjnaya

'tte purpose of the work was the complex study of the mechanisms of anemia development in the patients with multiple myeloma on the base of investigation of erythropoiesis, functional state of a liver and adrenal gland. In the process of investigation there was shown that noneffective erythropoiesis, syndrome of hepatodepression, hypofunction of adrenal gland are the factors, associated with anemia

development in the patients with MM.