Сравнение эффективности и безопасности метотрексата, артрофоона и комбинации этих препаратов у больных ранним ревматоидным артритом

УДК 616.72-022.77-08

Л. В. Сизова, Г. Г. Багирова

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА, АРТРОФООНА И КОМБИНАЦИИ ЭТИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ РАННИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Аннотация. Представлены результаты исследования эффективности метотрексата (МТ), артрофоона (АФ) и их комбинации у больных ранним ревматоидным артритом в течение двухгодичной терапии с использованием критериев ответа на лечение EULAR и ACR и оценки рентгенологического прогрессирования заболевания. Показано, что монотерапия АФ в течение первых шести месяцев лечения оказывает сопоставимый эффект с монотерапией МТ. В дальнейшем эффект АФ уменьшается, однако препарат замедляет рентгенологическое прогрессирование, снижает потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов в основном у больных с низкой и умеренной степенью активности болезни. При комбинированном назначении МТ и АФ у больных с большим числом воспаленных суставов эффект нарастает постепенно, увеличиваясь к концу второго года терапии. Хорошая переносимость АФ, относительная безопасность МТ позволяют рекомендовать их к длительному применению у больных ранним ревматоидным артритом.

Ключевые слова: ранний ревматоидный артрит, метотрексат, артрофоон, комбинированная терапия.

Abstract. The article adduces the assessment result of efficincy of methotrexate, ar-throfoon and combined therapy in patients with early rheumatoid arthritis (RA) during 2-year therapy using EULAR criteria and ACR criteria, and radiological assessment of disease progression. The authors point out that monotherapy with arthrofoon within the first 6 months of treatment renders comparable effect with methotrexate monotherapy. The further effect of arthrofoon decreases, however the preparation delays radiological progression, reduces the need of nonsteroidal anti-inflammatory drugs doses in patients mostly with a low and moderate degree of disease activity. The effect of combined therapy of methotrexate and arthrofoon in patients with a great number of inflamed joints grows gradually, increasing to the end of the 2 year of therapy. Good tolerability of arthrofoon and relative safety of methotrexate allow them to be recommended for prolonged application by patients with early RA.

Key words: early rheumatoid arthritis, methotrexate, arthrofoon, combined therapy.

Современная концепция терапии раннего ревматоидного артрита (РА) предусматривает раннее и агрессивное лечение, направленное на купирование симптомов и замедление прогрессирования заболевания. Важное значение в патогенезе РА имеют процессы, опосредуемые фактором некроза опухоли-а (ФНО-а), способствующие персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани [1-3]. Российские ученые разработали таблетированный препарат артрофоон (АФ), который представляет собой аффинно очищенные антитела к человеческому ФНО-а.

В ряде отечественных исследований была доказана эффективность и удовлетворительная переносимость артрофоона у больных РА и остэоартроз (ОА) преимущественно длительного течения [1, 4-9]. Представляет интерес

изучение его эффективности и безопасности у больных с ранним РА в сравнении с метотрексатом (МТ) - «золотым стандартом» терапии РА [2] и комбинацией этих двух препаратов.

Цель работы: сравнить эффективность и безопасность МТ, АФ и комбинации этих препаратов у больных ранним РА.

Материал и методы исследования

В исследовании участвовал 101 больной с РА длительностью менее одного года. Средний возраст пациентов - 50 лет (медиана), среди них 94 женщины (93,07 %). Всем больным проводили общепринятое в ревматологии клиническое, лабораторное и рентгенологическое обследование.

В течение первого месяца наблюдения все пациенты получали ежедневно нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) диклофе-нак в дозе 100 мг/сутки или нимесулид в дозе 200 мг/сутки, в дальнейшем -«по требованию». Через 2-4 недели от начала наблюдения в зависимости от получаемых болезнь-модифицирующих противовоспалительных препаратов (БМПП) больных распределяли в одну из трех групп.

Больные I группы (группа МТ) принимали МТ внутрь в дозе 7,515 мг/неделю в течение двух лет наблюдения постоянно. У пожилых лиц с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) допускалась начальная доза 5 мг/неделю во избежание выраженных побочных реакций.

Пациенты II группы (группа АФ) получали артрофоон (НПФ «Материа Медика Холдинг») сублингвально в начальной дозе 8 таблеток в сутки в четыре приема, а при улучшении состояния в поддерживающей дозе 3-4 таблетки в сутки постоянно или с небольшими перерывами в течение двух лет.

Пациентам III группы (группа МТ+АФ) назначали комбинированную терапию МТ и АФ в указанных дозах. В дни, когда пациенты не получали МТ, они принимали фолиевую кислоту по 1 мг/сутки внутрь.

Характеристика больных в зависимости от назначенной им терапии БМПП приведена в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что исходно группы были сопоставимы между собой по основным параметрам РА, кроме меньшей длительности артрита у больных II группы (АФ) по сравнению с больными I группы (МТ), а также меньшего числа больных во II группе (АФ) с серопозитивным по ревматоидному фактору РА и со II рентгенологической стадией (R-стадией) заболевания по сравнению с двумя другими группами. Эти различия были обусловлены тем, что артрофоон назначали преимущественно пациентам с «не-уточненным артритом» в начале исследования или недавно перенесшим обострение заболевания ЖКТ, что явилось противопоказанием для назначения МТ. В то же время через месяц от начала НПВП-терапии по числу болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) суставов III группа статистически значимо превосходила две другие группы, чем и определялся выбор комбинации двух БМПП для их лечения (медиана ЧБС соответственно в трех группах составила 17:15:26 суставов, медиана ЧПС - 8:8:15 суставов).

Оценку эффективности БМПП проводили через 6, 12 и 24 месяца от начала лечения по критериям EULAR на основании динамики индекса активности заболевания Disease Activity Score - DAS28 («нет ответа», «удовлетворительный», «хороший» ответы) и по критериям ACR 20/ACR50/ACR70 (20, 50 и 70 % улучшение).

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп больных ранним РА в зависимости от БМПП

Признак I группа (МТ) п = 32 II группа (АФ) п = 36 III группа (МТ + АФ) п = 33

Возраст, годы Ме

Пол: мужской женский 1

Длительность артрита, месяцы Ме

Число сопутствующих болезней Ме

Стадия РА: очень ранняя ранняя 16

Серопозитивный Серонегативный 20

Активность РА по БЛ828: I степень II степень III степень 1

Наличие суставных эрозий по данным УЗИ суставов 30

Я-стадия РА : 0 I II 4

Функциональный класс

Примечание. Ме - медиана выборки, Р1-Р3 - интерквартильный интервал между первым и третьим квартилями; п - абсолютное число больных в группе; * - статистически значимое различие с группой МТ, # - с двумя другими группами (р < 0,05).

Результаты исследования обрабатывали в программе 81ай8йса 6.0 с использованием методов вариационной статистики, ¿-критерия Стьюдента и углового преобразования Фишера. Различия между показателями считали статистически значимыми при значении р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Сравнительная эффективность терапии МТ, АФ и их комбинации у больных ранним РА приведена на рис. 1, 2.

Из рис. 1, 2 видно, что через 6 месяцев от начала лечения монотерапия АФ (II группа) по критериям БиЬАЯ и АСЯ не уступает по эффективности монотерапии МТ (I группа). Через 12 и 24 месяцев ответ на монотерапию МТ

по критериям БиЬЛЯ получен в большем числе случаев, чем в группе монотерапии АФ, хотя статистически значимых различий в соотношении «хорошего» и «удовлетворительного» эффектов у больных, ответивших на лечение, между группами монотерапии не установлено (рис. 1).

Группа Группа Группа Группа Группа Группа Группа Группа Группа I (6 II (6 III (6 I (12 II (12 III (12 I (24 II (24 III (24

мес) мес) мес) мес) мес) мес) мес) мес) мес)

И Хороший ответ  Удовлетворительный  Нет ответа

Рис. 1. Эффективность МТ, АФ и их комбинации у больных ранним РА по критериям БЦЪАЯ

ПдЄІР70 ИдОРБО  ДЄІР20

де1Р<20

Рис. 2. Эффективность МТ, АФ и их комбинации у больных ранним РА по критериям АСЯ

При сравнении эффекта монотерапии МТ и монотерапии АФ по критериям АСЯ через 12 месяцев лечения выявлено статистически значимое различие (рис. 2). На этом этапе у больных, получавших МТ, 70 % улучшение достигнуто в большем числе случаев, чем у больных, принимавших АФ (р < 0,05). Тем не менее в группе лечения атрофооном 50 и 70 % улучшение составило 20,58 и 2,94 % случаев соответственно и продолжало увеличиваться через 24 месяца (26,67 и 13,33 % случаев), чаще у больных с низкой и умеренной активностью РА.

Группа комбинированной терапии МТ и АФ (III группа) по наличию эффекта от лечения, оцениваемого по критериям БИЬАЯ, сопоставима с группами монотерапии этими препаратами, уступая МТ только через 12 месяцев, что свидетельствует о более медленном снижении индекса активности заболевания БА828 у больных с большим числом болезненных и припухших суставов (рис. 1). Частота «хорошего ответа» на лечение в этой группе к концу наблюдения увеличилась по сравнению с оценкой через 6 месяцев от начала лечения (р < 0,01).

По критериям АСЯ различий между группой комбинированной терапии и двумя другими группами в достижении эффекта за 2 года наблюдения не выявлено (рис. 2). «Очень хороший эффект» (70 % улучшение и выше) по критериям АСЯ через 6 месяцев от начала лечения при комбинации МТ и АФ установлен в меньшем числе случаев, чем в группе, получавшей МТ (р < 0,05), в связи с большим числом пораженных суставов. К концу же второго года наблюдения данный эффект в группе комбинированной терапии выявлен у большего числа больных по сравнению с группой, принимавшей МТ (р < 0,05).

Как видно из рис. 3, темпы рентгенологического прогрессирования РА при лечении БМПП во всех трех группах были замедлены, хотя в группе АФ исходно было 12 (33,33 %) случаев 0 стадии, не выявленной к концу второго года наблюдения. Тем не менее прием АФ позволял сдерживать прогрессирование заболевания. В этой группе не выявлено рентгенологических изменений III стадии. А появление в течение двух лет наблюдения характерных рентгенологических признаков (околосуставной остеопороз, сужение суставной щели) у больных с «неуточненным артритом» в начале исследования в данной группе подтверждало диагноз РА.

ОIII стадия Вії стадия  і стадия Во стадия

Рис. 3. Динамика рентгенологической стадии РА под влиянием терапии МТ,

АФ и их комбинации в течение двух лет наблюдения

У 31 (46,29 %) из 67 больных, принимавших МТ внутрь в средней дозе 7,5-10 мг в неделю, были отмечены побочные реакции, потребовавшие отменены только в 7 случаях (10,45 %).

Среди 70 больных, получавших АФ, побочные эффекты были зарегистрированы у двух пациенток (2,86 %). У одной больной отмечено усиление болей в суставах на вторые сутки, из-за которых она отказалась от дальнейшего приема препарата и перешла в группу терапии МТ, хотя начинала с комбинированной терапии. У другой больной через 2 недели от начала лечения АФ возникли боли в правом подреберье, купировавшиеся самостоятельно и не потребовавшие отмены препарата.

При лечении МТ на втором году терапии в приеме НПВП полностью не нуждались 13 (40,6 %) больных, при лечении артрофооном - 17 (47,22 %), при комбинированной терапии - только 4 (12,12 %) пациента, что объяснялось затруднением достижения хорошего ответа у них из-за большего числа воспаленных суставов в начале лечения.

Выводы

Монотерапия МТ и монотерапия АФ оказывают сопоставимый эффект у больных ранним РА в течение первых 6 месяцев лечения. В дальнейшем эффект АФ уступает метотрексату, но прием препарата замедляет рентгенологическое прогрессирование, снижает потребность в приеме НПВП до полной отмены почти у половины пациентов, в основном у больных с низкой и умеренной степенью активности болезни. Поэтому при снижении эффекта с увеличением срока болезни и высокой активности показана комбинация этого препарата с МТ. При комбинированном назначении МТ и АФ у больных с большим числом воспаленных суставов эффект нарастает постепенно, увеличиваясь к концу второго года терапии.

Группа I Группа II Группа III Группа I Группа II Группа III Группа I Группа II Группа III

Исходно Через 12 мес

Через 24 мес

Простота применения, хорошая переносимость АФ, относительная безопасность МТ позволяют рекомендовать их к длительному применению у

больных ранним РА.

Список литературы

1. Алиханов, Б. А. Артрофоон в лечении остеоартроза / Б. А. Алиханов // Клиническая геронтология. - 2004. - № 12. - С. 63-66.

2. Каратеев, Д. Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита / Д. Е. Каратеев // Леч. врач. - 2007. - № 2. - С. 40-46.

3. Каратеев Д. Е. Фармакотерапия раннего ревматоидного артрита / Д. Е. Каратеев // Фарматека. - 2006. - № 6. - С. 92-97.

4. Кострюкова, И. В. Клиническая и лабораторная оценка эффективности препарата «Артрофоон» в лечении больных остеоартрозом : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. В. Кострюкова. - Волгоград, 2006. - 26 с.

5. Петров, В. И. Биологические агенты в фармакотерапии болезней суставов / В. И. Петров, А. Р. Бабаева, С. А. Сергеева, О. И. Эпштейн. - Волгоград, 2009. -176 с.

6. Петров, В. И. Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-а (препарат «Артрофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом / В. И. Петров и др. // Бюл. экспер. биол. - 2003. - Прил. 1. - С. 72-76.

7. Солоденкова, К. С. Фармакодинамика препаратов антицитокинового действия «Артрофоон» и «Анаферон» при их комбинированном применении у больных ревматоидным артритом : автореф. дис. . канд. мед. наук / К. С. Солоденко-ва. - Волгоград, 2007. - 23 с.

8. Черевкова, Е. В. Клиническая фармакодинамика препарата артрофоон, содержащего антитела к ФНО-а, у больных с воспалительными заболеваниями суставов : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Черевкова. - Волгоград, 2005. -27 с.

9. Эйд Риад. Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли альфа при различных клинических вариантах : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Эйд Риад. - Ярославль, 2005. - 26 с.

Сизова Людмила Викторовна

кандидат медицинских наук, доцент, кафедра поликлинической терапии, Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава

E-mail: lusizova@yandex.ru

Багирова Генриетта Георгиевна доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии, Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава

E-mail: bagirowa@yandex.ru

Sizova Lyudmila Viktorovna Candidate of medical sciences, associate professor, sub-department of polyclinic therapeutics, Orenburg State Medical Academy “Roszdrava”

Bagirova Genrietta Georgievna Doctor of medical sciences, professor, head of sub-department of polyclinic therapeutics, Orenburg State Medical Academy “Roszdrava”

УДК 616.72-022.77-08 Сизова, Л. В.

Сравнение эффективности и безопасности метотрексата, артрофоо-на и комбинации этих препаратов у больных ранним ревматоидным артритом / Л. В. Сизова, Г. Г. Багирова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - № 1 (17). - С. 116122.