Хондробластома: этиология, патогенез, методы диагностики и лечения

DOI: 10.15690/ОПОО.У514.1968

Н.В. Самбурова, С.А. Калинин, Т.Н. Жевак, П.Ф. Литвицкий

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация

Хондробластома: этиология, патогенез, методы диагностики и лечения

В статье дана характеристика опухоли из клеток хрящевой ткани — хондробластомы. Анализируются современные сведения об этиологии, ключевых звеньях патогенеза, видах опухоли, общих клинических проявлениях, подходах к диагностике и лечению у детей. Ключевые слова: дети, хондробластома, этиология, патогенез.

ВВЕДЕНИЕ

Хондробластома (chondroblastoma, опухоль Кодмана) — редкая опухолевая патология костной ткани, происходящая из хондробластов. Возникает, как правило, в участках активного роста длинных трубчатых костей, чаще всего в их эпифизах и метаэпифизах [1, 2]. Новообразование обычно характеризуется медленным ростом и считается клинически доброкачественной опухолью. Вместе с тем хондробластома может расти инвазивно, рецидивировать и в редких случаяхдавать отдаленные метастазы [3, 4].

Большинство хондробластом выявляется у детей в возрасте от 10 до 17 лет [5]. Мальчики и мужчины страдают в 1,5-2,5 раза чаще [1, 3]. Опухоль является наиболее частой из доброкачественных новообразований эпифиза костей у подростков, составляя 1-2% всех первичных опухолей костной ткани и 5-9% их доброкачественных форм [4, 6].

Впервые хондробластома была описана A. Kolodny в 1927 г. как хрящеобразующая гиган-токлеточная опухоль. Подробно изучил ее клини-

ко-морфологические особенности американский хирург Ernest Armory Codman. Идентифицировав доброкачественную природу патологии у 9 наблюдаемых им пациентов, в 1931 г. он опубликовал результаты своего исследования, где представил новообразование как «эпифизальную хондрома-тозную гигантоклеточную опухоль плечевой кости» [7]. Хондробластому проксимальной части плечевой кости до сих пор иногда называют опухолью Кодмана. В 1942 г. американские патологи Henry Jaffe и Louis Lichtenstein, исследуя гистогенез новообразования, установили, что дефект возникает во вторичном центре энхондральной оссификации, в «зародышевых клетках» (germ cells) зоны роста хрящевой пластинки. На основании полученных данных опухоль была определена как «доброкачественная хондробластома кости» и выделена в отдельную нозологическую форму. Однако название «доброкачественная хондробластома» оказалось неоправданным, поскольку позднее были описаны случаи ее малигнизации, а также первично-злокачественные формы [4, 8]. В 2013 г. экспер-

Natalia V. Samburova, Sergey A. Kalinin, Tatiana N. Zhevak, Peter F. Litvitsky

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

Chondroblastoma: Etiology, Pathogenesis, Methods of Diagnosis and Treatment

The article provides the characteristic of a tumor from cells of cartilaginous tissue — chondroblastoma. Current data on etiology, key links of pathogenesis, types of tumor, General clinical manifestations, approaches to diagnosis and treatment in children are analyzed. Key words: children, chondroblastoma, etiology, pathogenesis.

ты Всемирной организации здравоохранения внесли хондробластому в классификацию опухолей костей четвертого пересмотра (WHO Classifi cation of Tumours of Soft Tissue and Bone) в категорию «промежуточные, редко метастазирующие» [9, 10].

ВИДЫ ХОНДРОБЛАСТОМ

Гистологически хондробластома в типичных случаях представляет собой солитарную опухоль из клеток хрящевой ткани, в основном хондробла-стов и хондроцитов. Опухоль имеет округлую форму размером, наиболее часто, от 3 до 6 см. Описаны единичные случаи, когда размер опухоли превышал 10 см [2, 8].

Полиморфность гистологической картины новообразования и отсутствие общепринятых однозначных маркеров опухолевого процесса затрудняют создание единой классификации хондробластом, способной отражать микроскопические особенности с риском озлокачествления и тенденцией к метастазированию. В России используется рабочая классификация С.И. Липкина и А.К. Морозова (1988), которые выделили доброкачественные, злокачественные и смешанные формы хондро-бластомы.

Клинико-рентгенологические и гистологические исследования хондробластомы у 115 больных разного возраста показали доброкачественную форму опухоли в 57% случаях. Из смешанных форм чаще встречались хондробластома с хондромиксо-идной фибромой (16%) и с остеобластокластомой (15%), реже — хондромная и кистозная формы (по 3% больных). Злокачественные хондробластомы обнаружены в 7% случаев, из них более половины в виде малигнизации первично доброкачественной опухоли или ее рецидива после неполной энуклеации [11].

У детей и подростков хондробластома локализуется преимущественно (до 75%) в эпифизе длинных трубчатых костей [1, 2]. Поражаются преимущественно бедренная (45%), большеберцовая (29%) или плечевая кости (12%) [1]. Чаще трубчатая кость поражается в проксимальном отделе [12]: в бедренной кости — около 60% всех случаев, в большеберцовой и плечевой костях — более 95% [1]. У взрослых местоположение опухоли более вариабельно: описаны случаи хондробластомы в области лопатки, грудины, ребер, надколенника, позвоночника, костей предплечья, ключицы, фаланг пальцев, костей запястья, нижней челюсти и костей свода черепа [2]. Опухоли, возникающие из плоских и трубчатых костей, могут распространяться на апофиз и суставную поверхность, приобретая тенденцию к полицентричности [1].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ХОНДРОБЛАСТОМЫ

Причины и факторы риска развития хондробластомы остаются недостаточно изученными. Однако в последние годы успехи исследований молеку-

лярно-генетических механизмов канцерогенеза позволили расширить представления о возможных причинах и основных звеньях патогенеза этого новообразования.

Опухоль относится к группе онкологических заболеваний костей скелета, развитию которых способствует ряд общих факторов риска — дизэм-бриональные нарушения, воздействие физических (лучевых) и химических факторов [13]. Канцерогенез связан с активацией клеточных или вирусных онкогенов, вызывающих рост и пролиферацию поврежденных клеток.

Образованию любой опухоли предшествует процесс трансформации клеток под действием эндогенных и экзогенных канцерогенных факторов. Под их влиянием активируются протоонкогены, ингиби-руются механизмы репарации измененных участков ДНК, подавляется экспрессия генов-супрессо-ров и генов, активирующих апоптоз [14].

При характеристике патогенеза хондробластомы обсуждаются два пути трансформации нормальных клеток в опухолевые — эпигеномный и геномный (мутационный). Эпигеномные процессы заключаются в изменении экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванном механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК. К таким механизмам относятся метилирование ДНК, модификации гистонов, ремоделирование хроматина и микроРНК. В свою очередь геномные нарушения подразумевают повреждение гена-репрессора 1 и растормаживание гена инициатора клеточного деления. В клетках хондробластомы выявлен ряд хромосомных аномалий, мутаций гена-супрессора Р53, генов гистонов H3F3A (H3 histone, family 3A) и H3F3B.

Цитогенетические аберрации

Обнаруженные в хондробластомах цитогенети-ческие аномалии оказались весьма разнородными. Выявленные хромосомные дефекты представлены вариантами транслокаций, делеций и дупликаций. Среди транслокаций — t(2;5)(q33; q13), характерная для опухолей из хрящевой ткани [15]. Н. Sjögren и соавт. обнаружили повторяющиеся дефекты в 2q35,3q21-23 и 18q21 [16]. S. Romeo и соавт. сообщили о сбалансированной(без потери генетического материала) транслокации t(5; 17)(p15; q22-23) в 5 из 13 кариотипов хондробластомы. Транслокация присутствовала только в мононуклеарных клетках и отсутствовала в многоядерных гигантских, что свидетельствовало о различном их клональном происхождении [17]. Перестроенные области оказались близкими к генам CA10 (карбоангидразы) и SRD5A1 (steroid reductase 5а1, катализирует превращение тестостерона в более мощный андро-ген — дигидротестостерон), расположенным на 5-й и 17-й хромосомах соответственно. Исследователи предположили определенный тип молекулярного дефицита, вызванного транслокацией, что может иметь важное значение в патогенезе опухоли,

учитывая специфическую эпидемиологию хондро-бластомы, чаще поражающей мужчин и встречающейся у лиц, находящихся в пубертатном периоде. Диффузная экспрессия SRD5A1 и связанных с ним молекул половых стероидов иммуногистохимиче-ски была обнаружена во всех протестированных случаях хондробластом [17].

Цитогенетические исследования показали ряд и других хромосомных аномалий в доброкачественных и злокачественных хондробласто-мах: 47,Х^+5Д(5;5)(р10;д10) и 45, Х^е!(2)(р23), |^е!(3)(д23д27), ^р(8)(д12д21), del(ll)(ql4q23), -l3,add(l7)(q25)x2 [17, 18]. Роль этих мутаций в патогенезе опухоли и их диагностическую значимость еще предстоит определить.

Ген-супрессор P53

и возникновение хондробластомы

Трансформация клетки в опухолевую происходит в результате нарушения взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов (генов-супрессоров). Хорошо изучены во многих типах опухолей мутации гена-супрессора ТP53. Они могут возникать в любом экзоне (участке гена, кодирующего белок) с преобладанием в экзонах 4-9, которые кодируют ДНК-связывающий домен белка [19]. Подавляющее большинство (более 90%) мутаций ТР53 представляет собой миссенс-мутации, приводящие к замене одной из аминокислот в белковой молекуле на другую [19]. Это ведет к изменению конформации молекулы белка Р53 и, как следствие, изменению его функциональной активности: происходит потеря или ослабление способности связывать и активировать гены с P53-респонсивными элементами, репрессировать другие специфические гены-мишени, ингибировать репликацию ДНК и стимулировать репарацию ДНК [19].

Дисфункция белка р53 является одним из наиболее универсальных проявлений молекулярных изменений в клетках различных новообразований человека. Широкая вовлеченность аномалий молекулы Р53 в развитие разных типов опухолей обусловлена выполнением этим белком ряда функций (контроль клеточного цикла путем задержки клетки в первой фазе митоза и тем самым предотвращения репликации поврежденной ДНК с последующей индукцией апоптоза), предотвращающих и/или ингибирующих опухолевый рост. Аномалии P53 отменяют или ослабляют все важнейшие функции опухолевого супрессора Р53. Его инактивация ведет к менее эффективному функционированию внутриклеточных сигнальных систем, останавливающих при повреждениях клеточный цикл в Gl- и G2-фазах, а также к подавлению индукции апоптоза, уменьшению эффективности репарации ДНК, более эффективной адаптации к гипоксии и стимуляции ангиогенеза, ослаблению контроля над структурой теломер, ингибированию диффе-ренцировки [20]. Особо следует отметить возникновение в клетках с инактивированным Р53 сильной

генетической нестабильности, способствующей дальнейшей опухолевой прогрессии [19]. Помимо утраты нормальных функций Р53 мутантные Р53 с аминокислотными заменами приобретают новые свойства, не присущие белку Р53 дикого типа [21]. Так, описано появление у мутантных молекул Р53 способности активировать промоторы протоонко-генов MYC и ERB1, антиапоптотического гена BGL1 из семейства BCL2, гена MDR1, детерминирующего множественную лекарственную устойчивость клеток [19]. При этом степень проявления таких активностей мутантных Р53 зависит как от конкретной аминокислотной замены, так и клеточного контекста (гистогенетического типа клеток, экспрессии других транскрипционных факторов и т.д.) [19].

Наличие мутаций антионкогена P53 в хондробластомах отмечено в ряде исследований. D. Papachristou и соавт., изучая аллельные потери в клетках хондробластом, показали ассоциацию мутаций гена P53 с развитием и прогрессией опухоли. Потеря гетерозиготности гена P53 отмечена в 7 из 11 случаев хондробластом [22]. Изучение генетических изменений в генах регуляторах клеточного цикла (мутации в гене P53 и гене RAS, потеря гетерозиготности в P53, P16 и RB-локусе, а также усиление гена MDM2 и гена C-MYC в опухолях костной ткани) выявило увеличение числа генетических изменений со злокачественностью опухолей [23].

Мутации — не единственный путь нарушения функции белка Р53, наблюдаемого в опухолевых клетках. На функциональную активность Р53 влияет связывание с некоторыми белками, например с белком Mdm2, амплификация гена которого наблюдается при остеосаркоме, или с вирусным онкобелком Е6 вируса папилломы человека при раке шейки матки. Существенную модуляцию функциональной активности Р53 и его молекул-мишеней могут осуществлять различные изоформы белков Р63 и P73, кодируемые генами TP63 и TP73, имеющими высокую степень гомологии с TP53 [19]. Изучение белка Р63 (с идентификацией его изоформ) в тканях пролиферативных поражений костей (17 случаев) показало его экспрессию одноядерными стромальными клетками некоторых хондробластом. Многоядерные стромальные клетки не экспрессировали Р63 [24]. Предполагается, что вновь при-обретенные активности мутантных р53 обусловлены способностью некоторых их форм ингибировать по доминантно-негативному механизму активность других членов семейства Р53 (белков Р63 и Р73) или взаимодействовать с другими транскрипционными факторами, с которыми нормальный Р53 не связывается, и модифицировать экспрессию регулируемых ими генов [19].

Мутации гена H3 histone

Прогрессу в понимании механизмов канцерогенеза способствовало изучение эпигенетической регуляции экспрессии генов и клеточной диффе-

ренцировки, которые обеспечиваются ферментной модификацией гистонов (ядерных белков, участвующих в упаковке нитей ДНК в ядре), составляющих гистоновый код. Он определяет статус структуры хроматина и регулирует все процессы, действующие или зависящие от ДНК, включая репликацию и репарацию, регуляцию экспрессии генов и сохранность центромер и теломер. Существует пять типов гистонов — Н1/Н5, H2A, H2B, H3 и H4. Все они имеют подвижный N-концевой фрагмент из 20 аминокислот, который выступает из нуклеосом и важен для поддержания структуры хроматина и контроля генной экспрессии [25].

Нарушение метилирования — один из фундаментальных процессов эпигенетического подавления экспрессии генов при канцерогенезе. Метилирование цитозина цепи ДНК ведет к конденсации хроматина и препятствует присоединению транскрипционных факторов к своим мишеням на ДНК [25]. Таким образом ингибируется считывание генетической информации. Тотальное гипомети-лирование ведет к повышению экспрессии прото-онкогенов, генов, кодирующих ростовые факторы, и развитию новообразований [25, 26]. Причиной нарушений процессов метилирования гистонов с последующим нарушением структуры хромосомы и экспрессии генов могут быть мутации генов гистонов. Мутации в генах хроматинного белка гистона H3 обнаружены в нескольких опухолях у детей [27]. Существует предположение об ассоциации определенной мутации гистона H3.3 (вариант гистона H3) с конкретной опухолью. Так, 92% гиган-токлеточных опухолей кости содержат мутацию G34W в варианте гистона H3.3, опухоли головного мозга — мутации K27M и G34R/V, опухоли мочевы-водящих путей — K36R [28].

Для хондробластом специфичной оказалась мутация K36M (замена лизина на метионин) [28, 29]. Гетерозиготная форма этой мутации в варианте гистона H3.3 выявляется более чем в 90% клетках хондробластом [29]. Важно, что все хон-дробластомы содержат повторяющиеся соматические мутации в одном из двух генов — H3F3A (H3 histone, family 3A) или H3F3B (H3 histone, family 3В), кодирующих независящий от репликации гистон Н3.3, с преобладанием мутации в гене H3F3B (95%) [29]. Гены H3F3A и H3F3B находятся на хромосомах 1 и 17 соответственно. Они имеют разные последовательности экзонов и интронов ДНК, но оба кодируют белки гистона Н3.3 идентичной аминокислотной последовательности [29-31].

Присутствие мутации K36M в хондроцитах определяет снижение метилирования H3K36 из-за ингибирования по меньшей мере двух метилтран-сфераз H3K36 — MMSET и SETD2 — мутантны-ми белками H3.3 [27]. Нарушение метилирования хроматина изменяет экспрессию известных опу-хольассоциированных генов (онкогенов), что придает хондроцитам опухолевые характеристики. Хондроциты с мутацией K36M гистона H3.3 обла-

дают несколькими признаками опухолевых клеток, включая повышенную способность к пролиферации, устойчивость к апоптозу, и имеют дефекты процесса дифференцировки [27]. Таким образом, белки H3.3 и K36M, перепрограммируя процесс метилирования H3K36, вносят вклад в канцерогенез путем изменения экспрессии онкогенов. С учетом результатов исследований S. Behjati и соавт. [28] и N. Presneau и соавт. [31] синтезировано моноклональное антитело для обнаружения мутации К36М, которая, как предполагается, высокочувствительна и специфична для хондробластомы. Вместе с тем однозначного и полного понимания генетического механизма патогенеза хондробла-стомы в настоящее время нет. В опухолевом геноме происходят взаимодействия множества факторов, генетические и эпигенетические события в патогенезе опухолей тесно связаны. Так, мутация гена ТР53 влияет на метилирование ДНК путем участия в регуляции метилтрансфераз [19], а мутации генов гистона H3 определяют активность гена ТР53 [20].

Этапы канцерогенеза

Канцерогенез в любой ткани включает 3 основных этапа — инициацию, промоцию и опухолевую прогрессию. В ходе этих этапов происходят:

• активация клеточных или вирусных онкогенов, вызывающих рост и пролиферацию поврежденных клеток;

• нарушение дифференцировки клеток;

• появление множественных мутаций онкогенно трансформированных клеток как признака опухолевой прогрессии;

• экспрессия опухолевыми клетками факторов роста;

• изменение фенотипа малигнизированных клеток в связи с потерей или приобретением новых антигенов, изменением количества и структуры рецепторов;

• формирование резистентности опухолевых клеток к нервным и гуморальным влияниям, иммунному воздействию и действию лекарственных средств [14].

Установлены два фактора, которые могут влиять на опухолевую прогрессию хондробластомы — паратгормонсвязывающий протеин (IHh/PtHrP) и фактор роста фибробластов (FGF) [32]. Указанные вещества являются сигнальными молекулами, важными для развития эпифизарной пластинки роста кости в пубертатный период [33]. В хондробластоме отмечается их чрезмерная активность, что приводит к неконтролируемой пролиферации хондробла-стов в зоне роста и дефициту матрикса. Считается, что половые гормоны также влияют на реализацию сигнальных путей в связи с пространственной связью хондробластомы с пластиной роста и ее типичным возникновением перед слиянием пластинок [17, 33]. Это, в свою очередь, позволяет объяснить частоту возникновения опухоли у представителей

мужского пола и ее гистогенез, происходящий от мезенхимального ростка (хондрогенез через активную реализацию сигнальных путей).

Редкими являются случаи возникновения опухоли в локусах эндесмального окостенения (intra-membranous ossification), что позволяет связать ее происхождение с зоной роста хряща в процессе эндохондрального окостенения. Предложена теория смешанного генеза хондробластомы из-за пластичности клеток мезенхимы, доказывая их способность завершать нормальный хондрогенез наряду с образование остеоида и коллагена I, что может быть результатом трансдифференцирования хондроцитов в остеобласты [32]. Иммуногистохимические исследования показали, что клетки хондробластомы дают положительную реакцию на виментин, нейроспецифические эно-лазы, протеин S100, Sox9, некоторые цитокера-тины и эпителиальный мембранный антиген [2]. Специфическим маркером является антитело DOG1 (gastrointestinal stromal tumor 1), на которое клетки других хрящеообразующих новообразований дают отрицательную реакцию [2].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

И ДИАГНОСТИКА ХОНДРОБЛАСТОМ

Клиническая картина хондробластомы в типичных случаях достаточно характерна. Ранние стадии заболевания при поражении суставного конца длинной трубчатой кости характеризуются чаще всего неприятными болезненными ощущениями в области сустава. Отмечается небольшая припухлость, иногда ограничение движений в суставе [2, 11]. Боль умеренная, локализуется в месте поражения и соседнем суставе, усиливается при движениях и физической нагрузке, а также в вечернее и ночное время, может сохраняться на протяжении нескольких месяцев или даже лет. Степень клинических проявлений новообразования напрямую зависит от его близости к суставу и степени деструкции костной ткани. Прогрессирующий болевой синдром, характерный для хондробластомы, обусловлен механическим сдавлением опухолью рядом расположенных нервных стволов. В детском возрасте возможны также умеренная атрофия мышц пораженных конечностей, воспаление близлежащих суставов, развитие контрактур, патологические переломы [34]. Поражение суставного конца кости и распространенность хондробла-стомы в сторону сустава определяют вовлеченность последнего в патологический процесс, что сопровождается утолщением, отеком синовиальной оболочки и даже небольшим реактивным выпотом, что требует исключения туберкулезного поражения сустава.

При злокачественном варианте хондробластомы болевой синдром резко выражен: постоянные ноющие боли, особенно в ночное время. Заболевание быстро прогрессирует [13]. Осложняется частыми

переломами, отеком, деформацией сустава [11]. Применяемый некоторыми исследователями термин «злокачественная хондробластома» относится в первую очередь к агрессивному клиническому течению опухолевого процесса. При этом гистологически новообразование не является злокачественным. Агрессивность течения проявляется нарастанием размера опухоли, инвазией в мягкие ткани, рецидивированием, метастазировани-ем и злокачественной трансформацией. Наиболее часты рецидивы, которые возникают при неполном удалении первичной опухоли, как правило, внутри кости, а иногда и в мягких тканях [2].

Агрессивный местный рост и метастазирование в легкие наблюдаются в 1-3% случаев гистологически доброкачественных хондробластом [2-4]. При этом метастазы могут выявляться спустя многие годы после обнаружения первичного узла [2]. В некоторых случаях новообразование прорастает в окружающие мягкие ткани, но при этом не мета-стазирует [35].

Малигнизировавшаяся хондробластома определяется как саркома. В большинстве описанных случаев злокачественное или агрессивное «поведение» опухоли наблюдалось после хирургического вмешательства или лучевой терапии, применяемой ранее для лечения опухоли. Злокачественную трансформацию считают результатом новых мутаций в нестабильном генетическом материале опухолевых клеток, ведущих к опухолевой прогрессии — переходу от моноклонового этапа развития опухоли к поликлоновому [14].

Диагностика хондробластомы, как и других опухолевых и неопухолевых заболеваний костной системы у детей, особенно ранняя, представляет собой трудную задачу для педиатров, ортопедов, рентгенологов и патологоанатомов. Это связано с разнообразием заболеваний костной ткани и характерным начальным течением без ясных специфических симптомов. Новообразование залегает, как правило, в глубине костной коробки. При этом ребенок в отличие от взрослого не всегда в состоянии оценить свои ощущения и сформулировать жалобы. В связи с этим необходимо учитывать отдельные, даже незначительные данные — анамнез, первые жалобы, длительность болезни и сопоставление соответствия размеров опухоли с давностью заболевания, результаты внешнего осмотра, общего состояния ребенка, его возраст, пол, локализацию новообразования, которые в сумме определяют «трудно рождающийся диагноз».

Трудности диагностики костных поражений опухолевым ростом состоят в том, что первые жалобы возникают у детей лишь тогда, когда новообразование либо уже достигает больших размеров и сдавливает рядом находящиеся нервные стволы, либо, выходя за границы кости до надкостницы, вовлекает ее в процесс и проявляется болями. Диагноз устанавливают на

основании клинической картины, данных рентгенологического исследования и результатов гистологического анализа.

Методами выбора для диагностики и оценки распространения опухоли являются компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые дают возможность получить представление о размерах, форме, контурах очага; позволяют выявить разрыв коркового слоя кости и инвазию опухоли в окружающие мягкие ткани. Кроме этого, по данным томографии можно судить о положении сосудисто-нервного пучка, осуществить выбор оптимального хирургического доступа. МРТ позволяет также визуализировать сопутствующий отек окружающих мягких тканей и костного мозга, которые встречаются в значительной части случаев.

Рентгенологическая картина хондробластомы характерна. При доброкачественной форме на рентгенограмме выявляется ограниченное просветление округлой формы с четкими и ровными контурами и умеренно выраженным ободком склероза по периферии. При распространении процесса может отмечаться разрушение сухожильной пластинки. Кортикальный слой кости вздут, могут присутствовать периостальные наслоения у мета-физа кости. Примерно в половине случаев в участке повреждения отмечается крапчатость, обусловленная кальцификацией тканей [3, 11, 34]. При локализации хондробластомы в области границы между эпифизом и метафизом рентгенологическая картина может напоминать воспалительный процесс (абсцесс Броди) [11].

Наиболее частыми радиологическими признаками (по данным обзорной рентгенографии, КТ или МРТ) являются маргинальный склероз (97%) и кальцификация (64%). Кистозные образования, кортикальные дефекты и патологические переломы выявляются в 57; 34 и 22% случаев соответственно [3].

При хондробластоме с остеобластокластомой на рентгенограмме пораженный участок кости выглядит асимметрично вздутым, кортикальный слой неравномерно истончен, часто волнистый, с элементами деструкции (разволокнение в форме «остро отточенного карандаша», что имитирует «периостальный козырек» при остеогенной саркоме). Хондробластома с хондромиксоидной фибромой обычно локализуется в метадиафизах длинных трубчатых костей и метафизах, имеет экзофитный рост, четкие очертания фестончатой формы, увеличивается в сторону эпифиза. Корковые слои над очагом вздуты и истончены, по краю заметен склеротический ободок, в местах деструкции могут быть обнаружены вкрапления извести и трабекулярные рисунки. При хондром-ной форме хондробластомы на рентгенограмме видны большие очаги кальцификации, обусловленные формированием в опухоли зрелого гиалинового хряща. При кистозной форме хондробло-стомы в костях формируются кистозные полости,

наполненные серозным экссудатом, разделенные костными септами [11].

Для злокачественных хондробластом характерны обширные очаги деструкции неправильной формы с нечеткими очертаниями и нарушением кортикального слоя кости. При трансформации хондробластомы в хондросаркому (хондробласти-ческую остеогенную саркому) на рентгенограммах выявляются контрастные образования бугристой формы, имеющие неровные границы и очертания, которые неравномерно распределены на наружных поверхностях костей. В переходной области между измененной опухолевой тканью и нормальными костями могут быть заметны неравномерные уплотнения. Для верификации различных форм хондробластом применяют гистологическое и иммуно-гистохимическое исследование.

Рентгенологические признаки смешанных форм хондробластомы (хондромная форма) и подозрение на злокачественный процесс (гигантоклеточную опухоль, хондросаркому или остеосаркому) являются показанием к биопсии для уточнения диагноза с гистологическим исследованием полученного материала. Как отдельное диагностическое вмешательство биопсию кости проводят только в тех случаях, когда рентгенография, КТ и МРТ кости со смежными суставами не дают достаточной информации об опухоли. Если диагноз удалось поставить и без биопсии, а методом лечения выбрано хирургическое вмешательство, то образец ткани для гистологического и цитологического исследования забирают непосредственно в ходе операции (интра- или внутриоперационная биопсия).

Иммуногистохимические исследования могут включать тесты на протеин S100 и виментин, некоторые цитокератины, нейроспецифические энолазы и эпителиальный мембранный антиген, на которые положительно реагируют хондробла-сты. Специфическими маркерами являются DOG1 и Sox9 [6]. Sox9 является фактором транскрипции, участвующим в хондрогенезе, потому показывает положительную реакцию при хрящепродуцирую-щих опухолях (хондробластоме и хондромиксоидной фиброме). Диагноз может быть подтвержден также выявлением высокоспецифичной точечной мутации в гене H3F3B (p.K36M) при секвенировании генома либо иммуногистохимически.

Дифференциальная диагностика проводится с энхондромой, хондромиксоидной фибромой, свет-локлеточной хондросаркомой, гигантоклеточной опухолью кости, аневризмальной кистой кости, гистио-цитозом клеток Лангерганса и хондросаркомой.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ

С ХОНДРОБЛАСТОМОЙ И ПРОГНОЗ

В настоящее время лечение пациентов с хондробластомой преимущественно хирургическое. Показано полное удаление опухолевого образования с соблюдением следующих онкологических принципов:

• принципа зональности: опухоль удаляют в пределах здоровых тканей, последовательно от питающих сосудов к пораженному органу;

• выбора оптимального доступа и стандартного объема вмешательства с гистологическим контролем радикальности по линии резекции;

• изоляции раны от зоны манипуляций (абласти-ка), обработки зоны операции канцерицидны-ми средствами (антибластика) с максимальным сохранением функции свободных от опухоли тканей;

• использования реконструктивной пластики в зоне обширных дефектов органов [13]. Объем и характер операции зависят от размера

и локализации опухоли.

Хондробластома небольшого размера может быть удалена путем краевой резекции кости (иссечение опухоли проходит через реактивную зону) или (что может быть менее эффективно) путем кюретажа (выскабливания только ткани опухоли без удаления костной ткани) с последующим замещением дефекта ауто- или аллотрансплантатом. После удаления новообразования рекомендуется обработка поврежденной зоны (полости) электрокоагулятором или жидким азотом, особенно в тех случаях, когда опухоль располагается в непосредственной близости к субхондральной пластине [2, 34]. Риск рецидива после неэффективного кюрета-жа опухоли и высокая частота остеоартрита после повторных процедур удаления опухоли, требующие в дальнейшем артропластики, сформировали мнение о предпочтительности проведения резекции кости с последующей артропластикой, особенно при локализации опухоли на нижних конечностях [2, 34, 36].

При больших размерах хондробластомы со значительными разрушениями суставных концов кости показана резекция суставного конца с заменой дефектной зоны эндопротезом или аналогичным суставным аллотрансплантатом. При злокачественных формах опухоли объем хирургической операции существенно расширяется.

Как альтернатива хирургическому вмешательству предложена и проводится радиочастотная абляция [3, 37, 38]. По мнению J. Erickson и соавт., в ряде случаев минимально инвазивная чрескожная радиочастотная тепловая абляция может быть эффективной, но требуются накопление опыта и оценка результатов лечения в долгосрочной перспективе [37].

Лучевую терапию, применяемую ранее многими специалистами в сочетании с хирургическим лечением до операции или послеоперационно, в настоящее время не рекомендуют. Считается, что лучевые методы лечения могут стимулировать злокачественную трансформацию (малигнизацию) хондробластомы [2]. Химиотерапия для лечения этой опухоли не применяется.

Частота рецидива хондробластомы варьирует от 5 до 40% [4], составляя в среднем около 15% [3]. Рецидивы обычно возникают в течение 2-3 лет

после операции [3]. Хондробластома может рецидивировать в случае, если после проведенного хирургического удаления опухоли остаются даже небольшие участки измененных тканей [3, 36]. Таким образом, риск рецидива определяется возможностью оптимального доступа для полного удаления опухолевой ткани. Попытки определить прогностические факторы, влияющие на выживаемость и локальный рецидив, не увенчались успехом. Предполагается, что риск рецидива выше у пациентов в возрасте до 14-16 лет, у которых сохраняются открытыми эпифизы кости, что может создавать трудности в полном иссечении опухоли. При неполной ее резекции вблизи пластинки роста, особенно в длинных костях, можно прогнозировать более высокие показатели рецидивов в младшей возрастной группе [3]. Для лечения рецидива также используются кюретаж или резекция кости [2].

Метастазирует хондробластома в подавляющем большинстве в легкие. Многие из описанных метастазов возникали после местного рецидива опухоли. Отмечено, что чаще в легкие метастазирует хондробластома плоских костей (4%), чем длинных трубчатых (0,7%) [39]. Возникновение метастазов, в том числе отдаленных, связывают с хирургическими манипуляциями, способствующими инвазии опухолевых клеток в сосуд с последующей их эмболизацией [8, 13]. В то же время описаны метастазы, выявленные до начала хирургического лечения [33].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хондробластома — разновидность опухоли хрящевой и костной ткани, нередко выявляемая и у детей, в настоящее время изучена значительно в меньшей мере, чем другие виды костных новообразований. Недостаточное знание этой формы патологии педиатрами определяет неоправданную длительность консервативного лечения или, напротив, излишнюю радикальность калечащей операции как результат ошибочной диагностики. Развитие медицинской генетики, биохимии и иммунологии позволило сформировать представления об отдельных этиологических факторах и патогенезе этого новообразования, которые еще предстоит объединить в единую концепцию для полного понимания механизмов развития опухоли.

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Не указан.

FINANCING SOURCE

Not specified.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS

Not declared.

ЛИТЕРАТУРА

1. Xu H, Nugent D, Monforte HL, et al. Chondroblastoma of bone in the extremities: a multicenter retrospective study. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(11):925-931. doi: 10.2106/JBJS.N.00992.

2. Chen W, DiFrancesco LM. Chondroblastoma: an update. Arch Pathol Lab Med. 2017;141(6):867-871. doi: 10.5858/arpa.2016-0281-RS.

3. Konishi E, Nakashima Y, Mano M, et al. Chondroblastoma of extra-craniofacial bones: clini-copathological analyses of 103 cases. Pathol Int. 2017;67(10):495-502. doi: 10.1111/pin.12586.

4. Prashant N, Amber H, Azuhairy A, et al. Spontaneous conventional osteosarcoma transformation of a chondroblastoma first ever case report and literature review. J Orthop Oncol. 2017;3:120. doi: 10.4172/2472-016X.1000120.

5. Punit A, Nadkarni S, Doomra T. Chondroblastoma of diaphysis of radius in a seven year old child. J Orthop Case Rep. 2014;4(3): 32-35. doi: 10.13107/ jocr.2250-0685.191.

6. Esmaeili H, Amidfar H, Yavarikia M, Amidfar A. Chondroblastoma of diaphysis of tibia; case report. Am J Med Case Rep. 2016;4(6):215-217.

7. Codman EA. The classic: epiphyseal chondromatous giant cell tumors of the upper end of the humerus. Surg Gynecol Obstet.1931;52:543. Clin Orthop Relat Res. 2006;450:12-16. doi: 10.1097/01. blo.0000229309.90265.

8. Заспа О.А. Гигантская хондробластома бедренной кости // Архив патологии. — 2014. — Т.76. — №6 — С. 61-63. [Zaspa OA. Giant chondroblastoma of the femur. Arkh Patol. 2014;76(6):61-63. (In Russ).] doi: 10.17116/patol201476661-63.

9. Fletcher CD, Bridge JA, Hogendoorn PC, Mertens F, editors. WHO classification of tumours of soft tissue and bone. Lyon: WHO, IARC Press; 2013. 468 p.

10. Миронов С.П., Снетков А.И., Батраков С.Ю., и др. Диагностика и лечение доброкачественных опухолей и опухолеподобных заболеваний костей у детей / Под ред. акад. РАН С.П. Миронова. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. — 352 с. [Mironov SP, Snetkov AI, Batrakov SYu, et al. Diagnostika i lechenie dobrokachestvennykh opukholei i opukholepodob-nykh zabolevanii kostei u detei. Ed by akad. RAN S.P. Mironov. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 352 p. (In Russ).]

11. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых. Руководство для врачей. — М.: Медицина; 2001. — С. 297-312. [Satsepin ST. Kostnaya patologiya vzro-slykh. Rukovodstvo dlya vrachei. Moscow: Meditsina; 2001. рр. 297-312. (In Russ).]

12. Sailhan F, Chotel F, Parot R; SOFOP. Chondroblastoma of bone in a pediatric population. J Bone Joint Surg Am. 2009;91(9):2159-2168. doi: 10.2106/ JBJS.H.00657.

13. Онкология: учебник с компакт-диском / Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007. — 560 с. [Onkologiya: uchebnik s

kompakt-diskom. Ed by V.I. Chissov, S.L. Dar'yalovа. Moscow: GEOTAR-Media; 2007. 560 p. (In Russ).]

14. Травкина Ю.В., Жевак Т.Н., Литвицкий П.Ф. Хордома: этиология, патогенез, методы диагностики и лечения // Вопросы современной педиатрии. — 2018. — Т.17. — №4 — С. 266-271. [Travkina JV, Zhevak TN, Litvitsky PF. Chordoma: etiology, pathogenesis, diagnosis, treatment. Current pediatrics. 2018;17(4):266-271. (In Russ).] doi: 10.15690/vsp.v17i4.1917.

15. Carlson AP, Yonas H, Olson GT, et al. Temporal chondroblastoma with a novel chromosomal translocation (2;5) (q33;q13). Skull Base Rep. 2011;1(1):65-70. doi: 10.1055/s-0031-1275638.

16. Sjogren H, Orndal C, Tingby O, et al. Cytogenetic and spectral karyotype of benign and malignant carriage tumours. Int J Oncol. 2004;24(6):1385-1391.

17. Romeo S, Szuhai K, Nishimori I, et al. A balanced t(5;17) (p15;q22-23) in chondroblastoma: frequency of the re-arrangement and analysis of the candidate genes. BMC Cancer. 2009;9:393. doi: 10.1186/1471-2407-9-393.

18. Swarts SJ, Neff JR, Johansson SL, et al. Significance of abnormalities of chromosomes 5 and 8 in chondroblastoma. Clin Orthop Relat Res. 1998;349:189-193. doi.org/10.1097/00003086-199804000-00023.

19. Копнин Б.П., Копнин П.Б., Хромова Н.В., Агапова Л.С. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухоль супрессирующих и онко-генных активностей // Клиническая онкогемато-логия. — 2008. — Т.1. — №1 — С. 2-9. [Kopnin BP Kopnin PB, Khromova NV, Agapova LS. Multifaced р53: variety of forms, functions, tumor-suppressive and oncogenic activities. Klinicheskaya onkogema-tologiya. 2008;1(1):2-9. (In Russ).]

20. Vousden KH, Lane DP. p53 in health and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(4):275-283. doi: 10.1038/nrm2147.

21. Strano S, Dell'Orso S, Di Agostino S, et al. Mutant p53: an oncogenic transcription factor. Oncogene. 2007;26(15):2212-2219. doi: 10.1038/ sj.onc.1210296.

22. Papachristou DJ, Goodman MA, Cieply K, et al. Comparison of allelic losses in chondroblastoma and primary chondrosarcoma of bone and correlation with fluorescence in situ hybridization analysis. Hum Pathol. 2006;37(7):890-898. doi: 10.1016/j.hump-ath.2006.02.014.

23. Ostrowski ML, Johnson ME, Truong LD, et al. Malignant chondroblastoma presenting as a recurrent pelvic tumor with DNA aneuploidy and p53 mutation as supportive evidence of malignancy. Skeletal Radiol. 1999;28(11):644-650.

24. Григоровский В.В. Гигантоклеточная опухоль кости: морфогенез, клинико-морфологические особенности, дифференциальная диагностика, подходы к лечению // Онкология. — 2014. — Т.14. — №1 — C. 64-76. [Grigorovskii VV. Giant cell tumor of

bone: morphogenesis, clinical-to-morphological features, differential diagnosis, treatment approaches. Oncology. 2014;14(1):64-76. (In Russ).]

25. Демидова И.А. Эпигенетические нарушения при острых лейкозах // Клиническая онкогема-тология. — 2008. — Т.1. — №1 — С. 16-20. [Demidova IA. Epigenetic aberrations in acute leukemias. Klinicheskaya onkogematologiya. 2008;1(1):16-20. (In Russ).]

26. Laird PW. Cancer epigenetic. Hum Mol Genet. 2005;14(Suppl 1):65-76. doi: 10.1093/hmg/ ddi113.

27. Fang D, Gan H, Lee JH, et al. The histone H3.3K36M mutation reprograms the epigenome of chondroblastomas. Science. 2016;352(6291):1344-1348. doi: 10.1126/science.aae0065.

28. Behjati S, Tarpey PS, Presneau N, et al. Distinct H3F3A and H3F3B driver mutations define chondroblastoma and giant cell tumor of bone. Nat Genet. 2013;45(12):1479-1482. doi: 10.1038/ng.2814.

29. Amary MF, Berisha F, Mozela R, et al. The H3F3 K36M mutant antibody is a sensitive and specific marker for the diagnosis of chondroblastoma. Histopathology. 2016;69(1):121-127. doi: 10.1111/his.12945.

30. Cleven AH, Höcker S, Briaire-de Bruijn I, et al. Mutation analysis of H3F3A and H3F3B as a diagnostic tool for giant cell tumor of bone and chondroblastoma. Am J Surg Pathol. 2015;39(11):1576-1583. doi: 10.1097/PAS.0000000000000512.

31. Presneau N, Baumhoer D, Behjati S, et al. Diagnostic value of H3F3A mutations in giant cell tumour of bone compared to osteoclast-rich mimics. J Pathol Clin Res. 2015;1(2):113-123. doi: 10.1002/cjp2.13.

32. Romeo S, Bovée JV, Jadnanansing NA, et al. Expression of cartilage growth plate signalling molecules in chondroblastoma. J Pathol. 2004;202(1):113-120. doi: 10.1002/path.1501.

33. De Mattos CB, Angsanuntsukh C, Arkader A, Dormans JP. Chondroblastoma and chondromyxoid fibroma. J Am Acad Orthop Surg. 2013;21(4):225-233. doi: 10.5435/JAA0S-21-04-225.

34. Моргун В.А., Семенова Л.А. Хондробластома — диагностика и хирургическое лечение // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2007. — №1 — С. 52-54. [Morgun VA, Semjonova LA. Chondroblastoma — diagnostics and surgical treatment. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskii vestnik. 2007;(1):52-54. (In Russ).]

35. Семенова Л.А., Зубков Д.Е. Клинико-морфологические особенности хондробластомы // Российский педиатрический журнал. — 2011. — №2 — С. 59-61. [Semenova LA., Zubkov DE. The clinical and morphological features of chondroblastoma. Russian journal of pediatrics. 2011;(2):59-61. (In Russ).]

36. Farfalli GL, Slullitel PA, Muscolo DL, et al. What happens to the articular surface after curettage for epiphyseal chondroblastoma? A report on functional results, arthritis, and arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2017;475(3):760-766. doi: 10.1007/s11999-016-4715-5.

37. Erickson JK, Rosenthal DI, Zaleske DJ, et al. Primary treatment of chondroblastoma with percutaneous radio-frequency heat ablation: report of three cases. Radiology. 2001;221(2):463-468. doi: 10.1148/ radiol.2212010262.

38. Xie C, Jeys L, James SL. Radiofrequency ablation of chondroblastoma: long-term clinical and imaging outcomes. Eur Radiol. 2015;25(4):1127-1134. doi: 10.1007/s00330-014-3506-1.

39. Lin PP, Thenappan A, Deavers MT, et al. Treatment and prognosis of chondroblastoma. Clin Orthop Relat Res. 2005;438:103-109. doi: 10.1097/01. blo.0000179591.72844.c3.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Литвицкий Пётр Францевич, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: +7 (495) 622-96-47, e-mail: litvicki@mma.ru, SPIN-код: 6657-5937, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0151-9114

Самбурова Наталья Викторовна, доцент, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: +7 (495) 622-96-47, e-mail: nsamburova@bk.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4564-8439

Жевак Татьяна Николаевна, доцент, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: +7 (495) 622-96-47, e-mail: tatiana.zhevak@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4295-7436

Калинин Сергей Алексеевич, студент 4-го курса стоматологического факультета

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России

Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, тел.: +7 (495) 622-96-47, e-mail: medicas97@mail.ru