Клиническая фармакогенетика антидепрессантов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИДЕПРЕССАНТОВ

М.Ю. Герасимчук1, Д.А. Сычев2, В.А. Бунятян2, Н.А. Псарева1

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова, 2Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

marigeras@yandex.ru

Резюме: Фармакогенетические методы активно используются в изучении терапевтического эффекта антидепрессантов и их неблагоприятных побочных эффектов. Доказана взаимосвязь между генетической вариабельностью системы цитохрома Р450, геном MDR1 и клинической эффективностью антидепрессантов. Однако новые исследования выявили дополнительные гены-кандидаты: гены, кодирующие ферменты биотрансформации; белки-транспортеры, молекулы-мишени и пострецептор-ные системы. Результаты этих исследований дают возможность повысить эффективность, безопасность и экономическую целесообразность психофармакологической практики.

Ключевые слова: фармакогенетика, полиморфизмы генов, антидепрессаны, цитохром P450, Р-гликопротеин, триптофан-гидроксилаза, транспортер серотонина.

PHARMACOGENETICS OF ANTIDEPRESSANTS: CLINICAL ASPECTS M.Y. Gerasimchuk1, D.A. Sychev2, KA. Bunyatyan2, N.A. Psareva1

4.M. Sechenov Moscow Medical Academy,

2Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: Methods of pharmacogenetics are widely used in studying therapeutic effect of antidepressants and their adverse side effects. The present study has proved the connection between the genetic variability of cytochrome P450, MDR1gene and clinical efficacy of antidepressants. However, new studies have revealed additional candidate genes namely genes encoding biotransformation enzymes; transporter proteins, target molecules and postreceptor systems. The results of these studies provide an opportunity to improve efficacy, safety and cost-effectiveness of psychopharmacologicalpractice.

Key words: pharmacogenetics, gene polymorphisms, antidepressants, cytochrome P450, P-glycoprotein, tryptophan hydroxylase, serotonin transporter.

Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5%, при этом 47,0% соматогенных депрессий укладывается в рамки расстройств адаптации (по МКБ-10) с привязанностью психопатологической симптоматики к больному органу [1, 2]. Основной группой препаратов, применяемых для лечения депрессии, являются антидепрессанты, однако при их применении возникают некоторые проблемы: 30-40% больных депрессией резистентны к фармакотерапии [1].

В 15—30% случаев при лечении трициклическими антидепрессантами наблюдаются нежелательные реакции (НР) [2], в том числе со стороны ЦНС.

Открытие новых антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности в лечении психических расстройств, возникает необходимость синтеза отечественных воспроизведенных препаратов, в частности амитриптилина и флуоксетина.

До 50% всех НР обусловлены генетическими особенностями пациентов, представляющие собой полиморфизмы генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры) или фармакодинамике (молекулы-мишени: рецепторы, ионные каналы, ферменты и т.д.) (рис. 1).

Рис 1. Роль участников системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств в фармакокинетических процессах [4]

До настоящего времени недостаточно изучено значение полиморфизма CYP2D6 и гликопротеина-Р С учетом многонациональности нашей страны необходимым является определение частот аллельных вариантов генов CYP2D6 и MDR1 в различных этнических группах [3].

БЕЛКИ, КОТОРЫЕ УЧАСТВУЮТ В ФАРМАКОКИНЕТИКЕ Полиморфизм генов CYP2B6. Миртазапин — активный центральный пресинаптический антагонист а2-рецепторов, повышает норадренергическую и серо-

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

тонинергическую передачу в ЦНС. Усиление серото-нинергической передачи происходит исключительно через 5-НТ1-рецепторы, поскольку S(+)-энантиомер миртазапина блокирует а2 и 5-НТ2-рецепторы, a R(-)- энантиомер — 5-НТ3-рецепторы. Блокада Н1-ре-цепторов предопределяет его седативные свойства.

Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с дальнейшей конъюгацией. Данные in vitro (микросомы печени) указывают, что ферменты CYP2D6 и CYP1A2 — цитохрома P450 участвуют в формировании 8-гидро-ксиметаболита, а CYP3A4 формирует и N-оксид- и N-диметилметаболит (фармакологически активен и проявляет аналогичное фармакологическое действие, что и исходное вещество).

Согласно Jaquenoud Sirot E., Harenberg S., Vandel P. et al., у больных при наличии CYP2B6 *6/*6 genotype (n = 8), концентрация S-OH-MIR была выше, а по результатам исследования имелось более выраженное снижение показателей по шкале Гамильтона. Таким образом, роль CYP2B6 в метаболизме миртазапина требует дальнейшего изучения [5].

Полиморфизм генов CYP2D6 и CYP2C19. Цитохром P-450 (цитохром P-450-зависимая моно-оксигеназа, Cytochrome P-450, CYP) — большая группа ферментов биотрансформации, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Полиморфизм CYP2D6 ответственен за 25% НР антидепрессантов [4]. CYP2C19 отвечает за метаболизм 8,3% всех ЛС, в т.ч. антидепрессантов (циталопрама, эсцита-лопрама, сертралина).

В зависимости от того, к каким последствиям для скорости биотрансформации Л С приводит но-сительство (гетерозиготное/гомозиготное) или не-носительство («дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма генов CYP2D6 и CYP2C19, пациенты могут быть разделены на следующие группы [6]:

1) Распространенные метаболизаторы (exten-sivemetabolism, ЕМ) — пациенты с нормальной скоростью биотрансформации, имеют «дикие» генотипы: CYP2D6*1/*1, CYP2C19*1/*1. Для них применяются стандартные режимы дозирования средних доз ЛС.

2) Медленные метаболизаторы (poormetabolism, РМ) — со сниженной скоростью биотрансформации, гомозиготы или гетерозиготы (intermediummetabolism, IM) по однонуклеотидным полиморфизмам гена CYP2D6 (2549delA, 1846G>A, делеция гена, 1707delT, 2935A>C, 1758G>T) или CYP2C19 (681G/A).

CYP2D6*3(rs35742686), CYP2D6*4 17 (rs3892097) -наиболее часто встречающийся «медленный» аллель у европеоидов. По данным М.И. Савельевой, среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казахов [3].

CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7(rs5030867), CYP2D6*9(rs5030656),

CYP2D6*10 (гб1065852) — наиболее часто

встречающийся «медленный» аллель у монголоидов. CYP2D6*41 (гб28371725), CYP2C19*2и CYP2C19*3.

Происходит синтез «дефектного» фермента CYP2D6 или СУР2С19, либо вообще отсутствует CYP2D6, в результате ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство), или отсутствует (гомозиготное): ЛС накапливаются в организме, что ведет к появлению серьезных НР.

3) Сверхактивные или быстрые метаболизаторы (ultraextensivemetabolism, UM) — с повышенной скоростью биотрансформации. Это встречается при носительстве дупликаций или даже мультипликаций функционально нормальных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 (гб16947(А), гб35840 (С)), или носительстве полиморфного маркера -806С/Т гена CYP2C19 (CYP2C19*17), которое приводит к синтезу фермента с высокой активностью. Регистрируется недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация в крови ЛС. Доза ЛС-субстрата должна быть выше или необходимо выбирать ЛС, в метаболизме которого не принимает участие данный изофермент. Таким образом, по результатам фармакогенетического тестирования необходим индивидуальный подход к выбору антидепрессанта (рис. 2).

Рис 2. Алгоритм персонализированного выбора антидепрессантов (АД) по результатам фармакогенетического тестирования по CYP2D6 и CYP2C19 [6]

Полиморфизм гена, кодирующего триптофан-гидроксилазу. Фермент триптофангидроксилаза участвует в синтезе серототнина и меланина. Было показано, что при замене в гене аденозина 218 на цитозин наблюдается менее выраженный ответ на терапию флувоксамином [7].

Полиморфизм гена фермента метилентетра-гидрофолатредуктазы и метионинсинтетазы. Ме-тилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) — внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата и метионина. У больных шизофренией отмечается взаимодействие вариаций MTHFR

с COMT (КОМТ, катехол-О-метилтрансферазы), регулирующего дофаминергическую активность [8].

В исследовании, проведенном Mischoulon D., Lamon-Fava S., Selhub J. в июне 2012 года в Massachusetts General Hospital (Boston), приняли участие 224 больных (52% женщин, средний возраст 39±11 лет) с диагнозом большого депрессивного расстройства (БДР), было получено 194 генетических образца. 49 человек (49% женщин, средний возраст 36±11 лет) приняли участие в 12-недельном открытом клиническом испытания флуоксетина 20-60 мг/сут. Было показано, что полиморфизм C677T (C/C=41%, С/Т=47%, T/T=11%) гена

MTHFR, а также полиморфизм A2756G (A/A=66%, A/G=29%, G/G=4%) гена метионинсинтетазы

(MS) существенно не влияет на ответ на терапию флуоксетином [9].

Полиморфизм гена белка FKBP5. Согласно Schiene-Fischer C.&Yu C. (2001), FKBP5 (FK-506 связывающий белок) регулирует глюкокортикоидную активность (рис. 3).

Binder E.B., Salyakina D., Lichtner P. et al. выявили связь между 3 полиморфизмами в FKBP5 (RS1360780, 4713916RS и RS3800373) и ответом на терапию антидепрессантами, где пациенты с этими полиморфизмами демонстрируют клинический эффект

Рис. 3. Схематическое изображение взаимодействия и функции FKBP5 с GR-комплексом. (1) Когда FKBP5 связан с GR-комплексом, аффинитет кортизола к рецепторам низкий. (2) FKBP5 заменяется на FKBP4. (3) Перемещение GR-комплекса в ядро. (4) GR может увеличить транскрипцию и трансляцию FKBP5. (5) Повышение FKBP5 ведет к снижению сродства GR к кортизолу [10]

на 10 дней быстрее [11]. Некоторые авторы предполагают, что аллели, связанные с быстротой ответа на терапию антидепрессантами (Kirchheiner J. et al., 2008), являются «аллелями риска» при возникновении рекуррентной депрессии и ПТСР (Lekman M. et al., 2008). Эти аллели связаны с резистентностью ГкР, (Binder E.B. et al., 2008), что ведет к более длительному подъему концентрации кортизола в плазме крови

после физиологического стресса (Ising M. et al., 2008). Сообщалось, что FKBP5 и SLC6A4 при стрессовых условиях являются предопределяющими при развитии болезни (Binder E.B. et al., 2008).

ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ БЕЛКИ-ТРАНСПОРТЕРЫ

Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин. P-гликопротеин (P-gp) — продукт гена MDR1 (ABCB1) — АТФ-зависимый насос на цитоплазматических мембранах, осуществляет выброс во внеклеточное пространство ксенобиотиков, в том числе и ЛС [12].

Shnetz и соавт. (1995) показали, что уровень экспрессии гена MDR1 у мужчин в 2,4 раза превышает таковой у женщин. По мнению Cummins (2002), этот феномен лежит в основе половых различий в фармакокинетике ряда ЛС. Частота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей русской этнической группы Московского региона и этнических казахов не различается [3].

Предпочтение при исследовании ассоциаций с лекарственной резистентностью отдают 2 маркерам в MDR1— C1236T и C3435T [13, 14].

По результатам исследования в Max Planck Institute of Psychiatry (Munich, Germany), амитрип-тилин, его метаболиты, пароксетин, венлафаксин и циталопрам охарактеризованы как субстраты P-gp, в отличие от миртазапина [15]. По Uhr, циталопрам, венлафаксин и пароксетин имеют более высокий ответ на терапию [16] (рис. 4).

В исследовании, проведенном в 2010 г., всем пациентам (n=85; 41,5±13,2 лет) с хроническими депрессивными расстройствами (ХДР) было проведено генотипи-рование по С3435Т гена MDR1 [18]. Частота генотипа ТТ была статистически значимо (по критерию х2) выше в группе пациентов, у которых развивались НР (42%) по сравнению с больными без данных осложнений (17%).

Рис. 4. Различия в фармакокинетике антидепрессантов, являющихся и не являющихся субстратами для Р-глико-протеина [17]

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таким образом, выявлен генетический фактор риска развития НР при применении антидепрессантов — но-сительство ТТ по С3435Т, т.к. активность и количество P-gp снижено, наблюдается более медленное «выкачивание» ЛС-субстратов из эндотелиоцита в кровь, что ведет к интенсивному проникновению их в ЦНС.

Полиморфизмы генов, кодирующих транспортер серотонина 5-ТТ. Изучение структуры мишени для СИОЗС — гена-переносчика 5-НТТ обнаружило два полиморфных локуса: 1) в интроне 2, обусловленный изменением числа тандемных повторов с аллелями VNTR; 2) инсерционно-делеционный, в районе промотора, представленный 2 аллельными вариантами: (длинный — с инсерцией) и (короткий — с делецией) [19, 20]. «Короткая» форма SLC6A4 снижает эффективность флувоксамина [21] или пароксетина [22]. В отличие от этих результатов, полученных на паци-ентах-европеоидах, есть прямо противоположные данные по монголоидам [23, 24]. Согласно Gardner J.P. et al. (1997), 5-HTTLPR (serotonin-transporter-linked polymorphic region) связан с ответом на немедикаментозные методы лечения депрессии (депривация сна).

БЕЛКИ, КОТОРЫЕ УЧАСТВУЮТ В ФАРМАКОДИНАМИКЕ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Полиморфизмы генов, кодирующих рецепторы типа 1 (CRHR1). Известна роль кортиколиберина в патофизиологии депрессии, а его рецепторы типа 1 (CRHR1), обнаруженные в мозге в 1994 г., — возможные мишени для будущих антидепрессантов и анксиолитиков. В проведенном исследовании мек-сикано-американцев, получавших в течение 8 недель дезипрамин или флуоксетин, пациенты были разделены на высоко- и низкотревожных (критерий — 18 по HAM-A). Высокотревожные с гомозиготным гаплотипом CRHR1 (rs1876828, rs242939, rs242941) значительно лучше отвечали на терапию антидепрессантами, у низкотревожных генетической предрасположенности выявлено не было [25].

Полиморфизм гена рецептора REEP5. В июле 2012 года в исследовании Yang Z., Ma X. Wang Y 397 пациентов с БДР (контрольная группа — 473 человека) была выявлена статистически значимая взаимосвязь между 2 ОНП (rs2464805 и rs563556) в гене APC (Adenomatouse polyposis coli) и БДР. Было высказано предположение, что APC может выступать в качестве гена предрасположенности к БДР, что отражает генетическую связь между психиатрическими и онкологическими заболеваниями. По 3 ОНП в гене REEP5 (receptor accessory protein) (rs495794, rs153549 and rs153560) были показаны значительные статистические различия среди больных, ответивших и не ответивших на терапию антидепрессантами [26].

Полиморфизм гена рецептора 5-HT1A (rs6295). Согласно Zhao X., Huang Y., Li J. et al. взаимосвязи между HTR1AC-1019G (rs6295) и ответом на терапию антидепрессантами не выявлено [27].

Полиморфизмы генов, кодирующих 5-HT2A рецептор. Во многих работах обнаружена связь между двумя ОНП (SNPs) гена HTR2A: (1) 102T/ C,RS-6313 в экзоне 1 и (2)+1438A / G, RS 6311в области промотора и эффектом терапии антидепрессантами. Согласно Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, RS7997012 (ОНП в интроне 2 гена HTR2A) связан с ответом на циталопрам [28, 29]. Отмечено, что и другие полиморфизмы гена 5HTR2A могут быть связаны с ответом на антидепрессанты [30, 31].

Полиморфизмы генов, кодирующих GRIK4. В сочетании RS7997012 с ОНП (RS1954787) в гене GRIK4 (KA1-субъединица ионотропного глутаматного каи-натного рецептора (тип 4)) прогноз ответа на терапию улучшается. Гомозиготы по GRIK4 и HTR2A имеют на 23% меньше шансов не ответить на терапию по сравнению с людьми, которые не несут этих аллелей.

Отклонения в уровне глутамата были зарегистрированы в плазме (Hashimoto K.et al., 2007), цереброспинальной жидкости (Frye M.A.et al., 2007), тканях мозга (Hashimoto K. et al., 2007) у людей, страдающих аффективными расстройствами. По Zarate C.A. Jr. et al., препараты, усиливающие нейропередачу глутама-та, были связаны с редукцией проявлений депрессивной симптоматики.

Полиморфизмы генов, кодирующих G-белки. Полиморфизм Р3-субъединицы G-белка влияет на ответ на терапию антидепрессантами: пациенты, гомозиготные (тимин-тимин) по аллели 825, лучше отвечали на лечение [32].

ВОПРОСЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВНЕДРЕНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Согласно David A. Mrazek, Caryn Lerman наличие генетических вариантов, ассоциированных с тяжелой токсичностью препаратов, является важным стимулом для разработки клинических рекомендаций по внедрению фармакогенетических исследований в клиническую практику [33]. Примером может служить HLA-B*15:02 вариант, ассоциированный с потенциально смертельным синдромом Стивенса-Джонсона у пациентов азиатской этнической группы, получавших карбамазепин [34] или описанный случай смерти ребенка-носителя CYP 2D6 на фоне терапии флуоксетином [35].

В соответствии с рекомендациями Консорциума по фармакогеномике (CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network) порог доказательности для внедрения теста в практику будет достигнут при воспроизводимости доказательств, указывающих на связь между генетическим вариантом и ответом на лекарственную терапию и установлением того, что данный подход к лечению не уступает по эффективности и безопасности уже существующему. Необходимость ожидания результатов проспективных рандомизированных клинических исследований (РКИ, RCT) лишает пациентов возможности уже сейчас получать более адекватное лечение, поэтому при-

менение РКИ нецелесообразно ввиду редкой встречаемости генетических вариантов, связанных с тяжелыми формами токсичности, а необходимые для проведения строгие процедуры отбора пациентов и самого тестирования редко соблюдаются на практике. Выходом из сложившейся ситуации является применение прагматических клинических исследований (РСТ), которые проводятся в условиях практической медицины, могут включать популяции различных и коморбидных пациентов, используют для сравнения стандарты терапии

или менее дорогостоящее лечение. Для примера, CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) — длительное исследование клинической эффективности атипичных антипсихотиков (АА) в сравнении с типичными нейролептиками (ТН), проведенное Национальным институтом психического здоровья США и показавшее высокую эффективность полученных результатов. РСТ не заменяет традиционные РКИ, но может служить ступенью на пути к утверждению внедрения теста.

Таблица 1

ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ, ПОЛИМОРФИЗМЫ В КОТОРЫХ АССОЦИИРОВАНЫ С ПЕРЕНОСИМОСТЬЮ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Ген Белок Аллельный вариант Результат мутации

Белки, которые участвуют в фармакокинетике

Ферменты биотрансформации

CYP2B6 фермент CYP2B6 CYP2B6 *6/*6 повышение эффективности миртазапина

CYP2D6 CYP2C19 ферменты CYP2D6, CYP2C19 CYP2D6*3 (rs35742686), CYP2D6*4 17 (rs3892097) CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7 (rs5030867), CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*1018 (rs1065852), CYP2D6*41 (rs28371725), CYP2C19*2 и CYP2C19*3— медленные метаболизаторы CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2C19*17 — быстрые мета-болизаторы фермент либо вообще отсутствует, в результате чего ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство) или она вообще отсутствует (гомозиготное носительство). Это может приводить к следующим особенностям биотрансформации ЛС: у медленных метаболизаторов по CYP2D6 или СУР2С19 ЛС накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьезных неблагоприятных побочных реакций, вплоть до интоксикации; низкие значения концентраций ЛС-субстратов — недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация в крови ЛС

TPH триптофан-гидроксилаза замена денозина 218 на цитозин менее выраженный ответ на флувоксамин

MTHFR gene метилентетрагидр о -ф олатредуктазы (MTHFR) полиморфизм C677T полиморфизмы существенно не влияли на ответ на терапию флуоксетином

MS gene метиленсинтетаза (MS) полиморфизм A2756G

FKBP5 FKBP5 RS1360780, 4713916 3800373 у гомозигот по аллелям более быстрое реагирование на антидепрессанты

Tранcпортeры

MDR1 (ABCB1) (multi drug resistance-gene) P-гликопротеин генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т (медленные метаболизаторы) активность Р-гликопротеина снижена, более медленное «выкачивание» ЛС-субстратов из эндотелиоцита в кровь, интенсивное проникновение антидепрессантов в ЦНС, развитие «центральных» НР

5-HTT транспортер серотонина 5-HTT «короткая» форма SLC6A4 полиморфизма промотера 5-НТТ снижает эффективность флувоксамина или пароксетина

Белки, которые участвуют в фармакодинамике

Peцeпторы

REEP5 REEP5 (receptoraccessoryprotein) 3 ОИП в гене REEP5 (rs495794, rs153549 and rs153560) были показаны значительные статистические различия среди больных, у которых наблюдался терапевтический эффект, и не ответивших на терапию

CRHR1 Corticotropin releasing hormone receptor 1

HTR1A рецептор 5-HT1A HTR1AC-1019G (rs6295) взаимосвязи между полиморфизмом и ответом на терапию антидепрессантами выявлено не было

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Ген Белок Аллельный вариант Результат мутации

HTR2A рецептор 5-HT 2A RS 7997012 (ОНП в интроне 2) связан с ответом на терапию циталопрамом

ген GRIK4 GRIK4 (ионотропного глутаматногокаинат-ного рецептора (тип 4)) RS 1954787 В сочетании его с ОНП (RS1954787) в гене GRIK4 прогноз ответа на терапию улучшается.

Пострецепторные системы

GNB3 G-белок гомозиготы (тимин-тимин) по аллели 825 в ^субъединицы G-белка лучше отвечали на лечение антидепрессантами

*флуоксетин, миртазапин, бупропион не являются субстратами P-гликопротеина

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на революционный характер изменений в психиатрической практике остается много серьезных неразрешенных проблем. Хотя количество новых психотропных лекарственных препаратов (и их стоимость) постоянно возрастает, это никак не решает вопрос о вариабельности и непредсказуемости ответа на терапию.

ЛИТЕРАТУРА______________________________________________________________

1. Андрющенко А. В. Выбор терапии при депрессиях // Современная психиатрия. - 1998. Т. 1, № 2. С. 10-14.

2. Малин Д.И., Медведев В.М. Побочное действие антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. Т. 4. № 5. С. 10-19.

3. Савельева М.И. Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты): Автореф. дис. д-та мед. наук. - М., 2009.

4. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.

5. Jaquenoud Sirot E., Harenberg S., Vandel P. et al. Multicenter study on the clinical effectiveness, pharmacokinetics, and pharmacogenetics of mirtazapinein depression // J. Clin. Psychopharmacol. 2012. Oct; 32 (5).

P. 622-629.

6. Сычев Д.А., Миронова Н.А. Фармакогенетическое тестирование по CYP2D6 и CYP2C19: значение для персонализации применения лекарственных средств в клинической практике // Лаборатория. 2012. № 4. С.11-13

7. Serretti A., Zanardi R., Rossini D. et al. Influence of tryptophan hydroxylase and serotonin transporter genes on fluvoxamine antidepressant activity // Mol. Psychiatry. 2001. № 6. P. 586-592.

8. Roffman J.L., Gollub R.L., Calhoun V.D. et al. MTHFR 677CT genotype disrupts prefrontal function in schizophrenia through an interaction with COMT // Met. ProcNatlAcadSci. 2008. Nov 11; 105 (45). P. 17573-8.

9. Mischoulon D., Lamon-Fava S., Selhub J. Depression Clinical and Research Program, Massachusetts General Hospital // Boston CNS Spectr. 2012. Jun; 17(2). P.76-86.

10. Elisabeth B. Bindera The role of FKBP5, a co-chaperone of the glucocorticoid receptor in the pathogenesis and therapy of affective and anxiety disorders // Psychoneuroendocrinology. Dec 2009; 34(1). P. S186-S195

11. Binder E.B., Salyakina D., Lichtner P. et al. Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment // Nat Genet. 2004. 36(12). P. 1319-25.

12. Kim R.B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers // Drug Metab. Rev. 2002. Vol. 34. P. 47-54.

13. Woodahl E.L., Yang Z., Bui T. et al. Multidrug resistance gene G1199A polymorphism alters efflux transport activity of P glycoprotein //

J. PharmacolExpTher. 2004. Vol. 310. P. 1199-207.

14. Zimprich F., Sunder Plassmann R., Stogmann E. et al. Association of an ABCB1 gene haplotype with pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy // Neurology. 2004. Vol.63. P. 1087-9.

15. http://www.mpipsykl.mpg.de/en/research/themes/psychopharm/uhr_01/ index.html

16. Uhr M., Tontsch A., Namendorf C. et al. Polymorphisms in the drug transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment response in depression // Neuron. 2008. Vol. 57(2). P. 203-9.

17. Horstmann S., Elisabeth B. Binder Pharmacogenomics of antidepressant drugs // Pharmacology & Therapeutics. 2009. Vol. 124, Issue 1. P. 57-73.

18. Ташенова А.И., Исмагилов Т.Г., Савельева М.И. и др. Влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего Р-гликопротеин, на развитие неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в

Для снижения риска развития НР у пациентов различного соматического профиля с наличием депрессии и у депрессивных пациентов психиатрического профиля с или без сопутствующих соматических заболеваний необходимым представляется предвари -тельное фармакогенетическое исследование изоферментов СУР2Б6 и гликопротеина-Р.

условиях стационара психиатрического профиля // Биомедицина. 2010.

Т. 1. № 4. С. 46-50

19. Балашов А.М. Перспективы генетики и фармакогенетики в психиатрии (часть II) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2007. Т. 9. №1.

20. Суханов А.В., Максимов В.Н., Воропаева Е.Н. и др. Исследование ассоциаций ряда цефалометрических параметров с различными генотипами гена-переносчика серотонина у подростков: популяционное исследование // Сборник трудов VIII Международной научно-практической конференции «Актуальные научные достижения». Прага. 2012. С. 58-60.

21. Smeraldi E., Zanardi R., Benedetti F. et al. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine // Mol Psychiatry. 1998. Vol. 3. P. 508-11.

22. Pollock B.G, Ferrell R.E., Mulsant B.H. et al. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression // Neuropsychopharmacol. 2000. Vol. 23. P. 587-90.

23. Kim D.K., Lim S.W., Lee S. et al. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response // Neuroreport. 2000. Vol. 11. P. 215-9.

24. Yoshida K., Ito K, Sato K. et al. Influence of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese depressed patients // ProgNeuropsychopharmacolBiol Psychiatry. 2002. Vol.26. P. 383-6.

25. Licinio J., O'Kirwan F., Irizarry K. et al. Association of a corticotropin-releasing hormone receptor 1 haplotype and antidepressant treatment response in Mexican-Americans // MolPsychiatry. 2004; 9(12). Р. 1075-82.

26. Yang Z., Ma X, Wang Y. Association of APC and REEP5 gene polymorphisms with major depression disorder and treatment response to antidepressants in a Han Chinese population // GenHosp Psychiatry. 2012. Sep; 34(5). P. 571-7.

27. Zhao X., Huang Y., Li J. et al. Association between the 5-HT1A receptor gene polymorphism (rs6295) and antidepressants: a meta-analysis // Int Clin Psychopharmacol. 2012. Nov; 27(6). P. 314-20.

28. Laje G., Perlis R.H., Rush A.J. et al. Pharmacogenetics studies in STAR*D: strengths, limitations, and results // Psychiatr Serv. 2009. Vol.60 (11). P. 1446-57.

29. Paddock S., Laje G., Charney D. et al. Association of GRIK4 with outcome of antidepressant treatment in the STAR*D cohort // Am J Psychiatry. 2007. Vol.164 (8). P.1181-8.

30. Uher R., Huezo-Diaz P., Perroud N. et al. Genetic predictors of response to antidepressants in the GENDEP project // Pharmacogenomics J. 2009. Vol. 9(4). P. 225-33.

31. Perlis R.H., Patrick A., Smoller J.W. et al. When is pharmacogenetic testing for antidepressant response ready for the clinic? A cost-effectiveness analysis based on data from the STAR*D study // Neuropsychopharmacology. 2009. Vol. 34(10). P. 2227-36.

32. Zill P., Baghai T.C., Zwanzger P. et al. Evidence for an association between a G-protein beta3-gene variant with depression and response to antidepressant treatment // Neuroreport. 2000. Vol.11. P. 1893-7.

33. Mrazek D.A., Lerman C. Facilitating clinical implementation of pharmacogenomics // JAMA. 2011. Vol. 306(3). P. 304-5.

34. Chung W.H., Hung S.I., Hong H.S. et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome // Nature. 2004. Vol. 428 (6982). P. 486

35. Sallee F.R., De Vane C.L., Ferrell R.E. Fluoxetine-related death in a child with cytochrome P-450 2D6 genetic deficiency // J Child Adolesc Psychopharmacol. 2000. 10(1). P. 27-34.