Способ паллиативного лечения рецидивов плоскоклеточного рака головы и шеи
METHOD OF PALLIATIVE TREATMENT OF HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA RECURRENCES

Изобретение относится к медицине, а именно онкологии. Может быть использовано для  снижения  периферической токсичности внутриартериальной химиотерапии и пациентов онкологического профиля при лечении рецидивов плоскоклеточного рака головы и шеи.
проблемой является лечение рецидивов опухолей головы и шеи, после завершенной химиолучевой терапии. Это всегда вызов к компетенции, навыкам и знаниям лечащего доктора. [Комплексный подход в лечении местно-распространенного рака ротоглотки  М.А. Кропотов [и др.]  Опухоли головы и шеи. – 2016. – Т. 6, № 2. – С. 35-41; Лечение рецидива рака ротоглотки после химиолучевой терапии  Л.П. Яковлева [и др.]  Поволжский онкологический вестник. – 2016. – № 5 (27). – С. 38-48; Первый опыт трансоральной роботизированной операции при раке ротоглотки (клиническое наблюдение)  М.А. Кропотов [и др.]  Опухоли головы и шеи. – 2017. – Т. 7, № 2. – С. 106-110].
Использование одного метода лечения, будь то хирургическое лечение, лучевая терапия или химиотерапия редко бывает целесообразным. Перед проведением оперативного вмешательства необходим строгий отбор пациентов с рецидивами рака и точная оценка распространенности опухолевого процесса. Решающее значение имеет выбор хирургического подхода и обеспечение адекватного доступа и визуализации опухоли [Рак ротоглотки: Аспекты хирургического лечения М.А. Кропотов [и др.]  Вестник оториноларингологии. – 2013. - № 6. – С. 13-17; Salvage surgery for recurrent cancer of the oropharynx: comparing TORS with standard open surgical approaches H. White [et al.]  JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2013. – Vol. 139, № 8. – P. 773-778].
По данным различных авторов хирургическое лечение рецидивов плоскоклеточного рака органов головы и шеи после предшествующего химиолучевого лечения может быть предложено лишь 15% пациентов. Возможности хирургического метода ограничены у большинства пациентов в связи с выраженными посттерапевтическими изменениями, сложной анатомией и близостью жизненно важных органов и, зачастую, невозможностью провести хирургическое вмешательство в необходимом объеме. [Рецидивы рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: клиника, диагностика, лечение  И.А. Задеренко [и др.]  Клиницист. – 2013. – № 1. – С. 48-54.].
В случае нерезектабельного процесса проводится химиотерапия как в монорежиме, так и комбинациями препаратов, однако ответ на данное лечение отмечен не более чем у 15% пациентов. Продолжительность жизни таких пациентов, как правило, не превышает 9 месяцев. Попытки применения более высоких доз химиопрепаратов ограничивает токсичность [Романов И.С. Вопросы лечения рака полости рта  И.С. Романов, Л.П. Яковлева  Фарматека. – 2013. – № 8. – С. 21-25; Schantz S.P. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx, oral cavity, and oropharynx  S.P. Schantz, L.B. Harrison, A. Forastiere Cancer: Principles and Practice of Oncology ed. V.T. DeVita, S.A. Hellman, S.A. Rosenberg. - Lippincott Williams & Wilkins, PA, USA, 2001. – P. 797-860].
Европейское исследование III фазы (EXTREME), включающее 442 пациента, изучило применение цетуксимаба, 5-фторурацила в комбинации с цисплатином или карбоплатином в лечении рецидивов и/или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи. Преимущество применения цетуксимаба в схеме химиотерапии было – 10,1 месяцев против 7,4 месяца без него (p=0,036) [Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer J.B. Vermorken [et al.]  N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 1116-1127].
Стоит отметить, что в лечении рецидивов у таких пациентов, каждый месяц жизни является победой над раком, однако желательно модифицировать терапию для более существенного перевеса продолжительность жизни, несмотря на то, что это крайне непростая задача.
Пациенты с рецидивами опухолей остаются достаточно сложными для клинициста, потому что ряд специализированных методов лечения уже исчерпан, заболевание прогрессирует и перенесенные токсические эффекты химиолучевой терапии не представляют возможным дальнейшую эскалацию токсичности. Дальнейшая химиотерапия не представляется возможной, потенциал лучевой терапии как правило уже исчерпан проведенным ранее лечением, запас прочности организма истощен. Как правило, единственной опцией для таких пациентов остается симптоматическая обезболивающая терапия и наблюдение онколога по месту жительства.
В лечении рецидивов плоскоклеточного рака головы и шеи важно соблюсти баланс риск–польза при выборе интенсивности лечения. Роль внутриартериальной химиотерапии при этом явно недооценена.
Фармакокинетический анализ может оценить или предсказать относительные преимущества региональной доставки химиопрепаратов. На основании анализа количественной региональной доставки препаратов можно сделать вывод, что некоторые химиопрепараты и места доставки более выгодны, чем другие. Терапевтическое преимущество внутриартериального, интратекального и внутрибрюшинного путей введения химиопрепаратов были доказаны теоретически, и их формулировка имеет схожую структуру. Соотношение общего клиренса препарата и его региональной скорости обмена является главным фактором, определяющим терапевтическое преимущество. Таким образом, наиболее благоприятным обстоятельством, способствующим региональной доставке химиопрепарата является использование препаратов с высоким общим клиренсом и/или местом доставки с низкой скоростью обмена [Collins J.M. Pharmacologic rationale for regional drug delivery J.M. Collins  J. Clin. Oncol. – 1984. – № 2. – P. 498-504.].
При изучении фармакокинетических и фармакодинамических особенностей внутриартериального введения химиопрепаратов было доказано, что увеличение эффективности локальной химиоинфузии происходит благодаря повышению регионарной концентрации. Это обстоятельство является очень важным. Уменьшение системных побочных действий достигается благодаря уменьшению системной экспозиции. В случае, когда невозможно избежать системной токсичности, появляется возможность проведения комбинированного регионарно-системного лечения.
Известно, что в ряде случаев опухоли резистентны к системному введению химиопрепаратов, однако при введении тех же препаратов внутриартериально и в большей дозе наблюдается хороший ответ на лечение [Locoregional tumor therapy E.V. Cutsem [et al.]. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2015. – 161 p.; Selective intraarterial chemoradiation therapy for oropharyngeal carcinoma with high-dose cisplatin  R. Nishio [et al.]  Jpn. J. Radiol. – 2011. – Vol. 29, № 8. – P. 570-575].
Известно использование препаратов солей платины  (пат. RU 2612095) составе индивидуализированной внутриартериальной инфузии при плоскоклеточном раке головы и шеи с использованием метода ангиографии.
2
Способ заключается в том, что непосредственно в рентгеноперационной перед процедурой введения препарата платины выполняют ангиографическое исследование, выявляют доминантный сосуд, кровоснабжающий опухоль, проводят его селективную катетеризацию, определяют объемную скорость кровотока; препарат платины вводят со скоростью, равной или не более чем на 16,7% превышающей объемную скорость кровотока, объем вводимого препарата рассчитывают из соотношения 75-100 мг/м площади поверхности тела пациента; затем в тот же сосуд вводят 5-фторурацил со скоростью инфузии, равной или не более чем на 16,7% превышающей собственную объемную скорость кровотока в этом сосуде в объеме не менее 250 мл.
Недостатки способа – предназначен для первичного лечения опухолей, нет сведений о возможности использования при лечении рецидивов.
2
2
В практических рекомендациях ассоциации онкологов России, Российского общества клинической онкологии, клинических рекомендациях Министерства Здравоохранения противорецидивная терапия представлена комбинацией химиопрепаратов и иммунопрепаратов, монотерапия используется в исключительных случаях, предписанная доза цисплатина в этих режимах составляет 75-100 мг/м. Процесс лечения пациентов с рецидивами плоскоклеточного рака органов головы и шеи является чрезвычайно сложным и малоуспешным, в связи с агрессивным течением заболевания и быстрым прогрессированием. Пациенты погибают в ближайший год, после регистрации рецидива. На практике при введении цисплатина 100 мг/м наблюдается продолженный рост опухоли.
2
Технический результат – повышение ответа на лечение при рецидиве плоскоклеточного рака головы и шеи, выражающееся в уменьшении размеров опухоли, эпителизации язвенных дефектов слизистых оболочек, уменьшении тягостных ощущений у пациента, получение возможности принимать пищу и повышение выживаемости в два раза  после селективного внутриартериального введения меньших, в сравнении с заявленными производителем цисплатина доз, а именно  70 мг/м. По нашим наблюдениям способ позволяет достичь эффекта даже в случаях, когда  уже клинически была отмечена  резистентность к цисплатину. Выраженность токсических реакций при этом не превышает 2 степени. Возможно безопасное многократное повторное выполнение вмешательств без повышения риска осложнений.   Осуществляется длительный локорегионарный контроль при применении существенно сниженной дозы химиопрепарата у пациентов с рецидивами плоскоклеточных опухолей головы и шеи, когда возможности других методов лечения уже исчерпаны.
Технический результат достигают следующим образом.  В рентгеноперационной, оснащенной цифровым ангиографом, с использованием интрадьюсеров 5F, катетеров JR 4F и 5F, гидрофильных J-образных проводников и нейонного контраста из правого бедренного доступа выполняется последовательно диагностическая ангиография сосудов, идущих к голове и шее. Полученные ангиограммы сопоставляют с локализацией опухоли, полученными при оро- и ларингоскопии, компьютерной томографии, ультразвуковом исследовании лимфатических узлов шеи. В артерию, кровоснабжающую опухоль устанавливаю  катетер и проводят ангиографическое исследование путем мануального введения в сосуд нейонного  контраста из шприца емкостью 20мл с нанесенной шкалой. Засекают время введения всего объема контраста в сосуд.
Введение контрастного вещества проводят с такой скоростью, чтобы было четко видно контрастирование сосуда, но контрастное вещество не забрасывалось в наружную сонную артерию. Визуальный контроль осуществляют под контролем флюорографии.
Разделив введенный объем контраста на время в течении которого он был введён, получают значение объемной скорости кровотока для данного сосуда, при котором не будет смыва в нецелевое русло. Шприц с контрастом меняют на шприц содержащий 50мг цисплатина в 50 мл изотонического (0,9%) раствора хлорида натрия.
2
Введение раствора с цисплатином осуществляют в следующем режиме  три секунды введение раствора, три секунды пауза. С учетом такого режима введения расчетная доза раствора  70мг на м площади поверхности тела для каждого пациента будет индивидуальная, учитывающая объемную скорость кровотока.
Поскольку катетер более чем на 50% перекрывает сосуд, при введении раствора цисплатина  в целевой сосуд из него вымываются клетки крови, в том числе эритроциты. Это позволяет обеспечить доступ химиопрепарата не только к тканям опухоли, но и к тканям региона, за счет открытия коллатералей. На коже при этом появляется «белое пятно», которое постоянно меняет форму. Трехсекундная пауза во ведении препарата  позволяет восстановить кровоток, кожа опять розовеет.
Поскольку эритроцитов и клеток крови в локальном участке  при вымывании их аноксичным не содержащим кислорода раствором химиопрепарата нет – в местно в локальных тканях развивается гипоксия. Она транзиторная, поскольку после прекращения введения химиопрепарата в данном участке восстанавливается кровоток. Поскольку пульсовой характер введения подразумевает смену эффектов гипоксии и восстановление нормального кровотока с обеспечением оксигенации, то транзиторный характер гипоксии не вызывает значимых ишемических повреждений тканей.
Предложенная схема введения позволяет обеспечить  поступление препарата ко всем тканям региона, как к самой опухоли, так и к возможным метастазам по путям гематогенного и лимфогенного метастазирования. Поскольку основным механизмом проникновения цисплатина в ткани опухоли через сосуд является пассивная диффузия, описанные выше действия обеспечивают технический результат.
Указанный способ был апробирован нами за период с 2016 г. по 2018 г. при лечении 39 пациентов с рецидивами плоскоклеточного рака различных органов головы и шеи III и IV стадии. Полный ответ был получен у  2 (5,1%) пациентов, частичный ответ у 10 (25,6%)  пациентов, стабилизацию отметили у 23 (59%) пациентов, прогрессирование у 4 (10,3%) пациентов. Один год пережили 42,6% пациентов, медиана выживаемости составила 325 дней. Это вдвое больше медианы выживаемости 173 дня у пациентов, которым проводилась стандартная химиотерапия в нашем стационаре. Значения выживаемости, полученные при использовании настоящего метода, превышают данные выживаемости пациентов с рецидивами  плоскоклеточного рака головы и шеи, получавших  современный импортный препарат на основе моноклональных антител – цетуксимаб, согласно исследованию EXTREME. Таким образом, заявленный нами метод является импортозамещающим и позволяющим получить экономию при лечении одного пациента боле 240 тысяч рублей.