Влияние кардиотонических средств различной природы на биоэнергетические процессы в миокарде при сочетании синдрома системного воспалительного ответа и сердечной недостаточности

3. Камышников В. С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник. В 2-х т. - 2-е изд. - Минск: Ин-терпрессервис, 2003. - 953 с.

4. Картавенко В. И., Голиков П. П., Давыдов Б. В., Андреев А. А. Состояние процессов перекисного окисления ли-пидов и антиоксидантной системы у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой // Патол. физиол. и экспер. терапия. -2004. - № 1. - С. 8-10.

5. Коваленко Е. А., Гуровский И. Н. Гипокинезия. - М.: Медицина, 1980. - 320 с.

6. Лунева С. Н, Ткачук Е. А., Стогов М. В. Изменения минерального обмена у пациентов со скелетной травмой в условиях лечения аппаратом Илизарова // Материалы рос. конф. «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии». 5-8 октября 2009 года. - Челябинск, 2009. -С. 130-132.

7. Макшанова Г. П., Устьянцева И. М., Петухова О. В., Агаджанян В. В. Изменение проницаемости эритроцитарных мембран и показателей липидного обмена больных с политравмой при ранении и отсроченном оперативном лечении // Физиология человека. - 2003. - Т. 29. № 1. - С. 95-99.

8. Маркин А. А., Вострикова Л. В. Перекисное окисление липидов и показатели системы антиоксидантной защиты у женщин в условиях 120-суточной антиортостатической гипо-

кинезии // Тез. докл. конф. «Гипокинезия. Медицинские и психологические проблемы». - М., 1997. - С. 48.

9. Методы клинических лабораторных исследований / Под. ред. проф. В. С. Камышникова. - 6-е изд., перераб. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 736 с.: ил.

10. Стогов М. В., Лунева С. Н., Ткачук Е. А. Ферменты сыворотки крови как маркеры повреждения скелетных мышц при скелетной травме // Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 10. - С. 12.

11. Тизул А. Я. Болезни человека, обусловленные дефицитом двигательной активности и здоровья. - М., 2001. - 246 с.

12. Ткачук Е. А., Лунева С. Н., Стогов М. В. Биохимические показатели сыворотки крови как маркеры осложнений при закрытых переломах костей голени // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 10. - С. 43.

13. Тукмачев А. Г., Горев С. Г., Цапок П. И. Определение наличия и продолжительности стрессового состояния при травме // Практикующий врач. - 2002. - № 1. - С. 123.

14. Цапок П. И., Симкина Т. В., Цапок Е. П. Метод определения содержания средних молекул, белка, глюкозы и креа-тинина в биологических жидкостях // Инф. листок Кировского ЦНТИ № 143-96. - Киров, 1995. - 4 с.

Поступила 20.01.2016

Д. ю. ионов1, м. м. ФЕДОРОВА2, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1, Т. Д. КЕЗЕЛИ3, М. Г. МИРЭИАШВИЛИ3, М. Д. ЧИПАШВИЛИ3, Г. В. СУКОЯН3

ВЛИЯНИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ РАЗЛИЧНОЙ ПРИРОДЫ НА БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В МИОКАРДЕ ПРИ СОЧЕТАНИИ СИНДРОМА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4; тел. 8 (861) 262-34-99. E-mail: galenko.yarochevsky@gmail.com; 2кафедра клинической и лабораторной диагностики Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, Россия, 125101, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, 5, больница им. С. П. Боткина, корпус 17;

тел. 8 (495) 945-82-22. E-mail: mm_f@mail.ru; 3Тбилисский государственный университет им. И. Джавахишвили, Грузия, 0104, г. Тбилиси, пр. Чавчавадзе 2; тел. +995 (32) 2-93-44-37. E-mail: tamarkezeli@hotmail.com

Проведено рандомизированное контролируемое исследование влияния кардиотонических средств на биоэнергетические процессы в миокарде при тяжелой сердечной недостаточности (СН) и синдроме системного воспалительного ответа. Показано, что кардиопротекторное (НАД- и гликозидсодержащее) средство Аденоцин в отличие от ингибиторов фосфодиэстеразы, амринона и левосимендана устраняет прогрессирование биоэнергетической недостаточности и деремоделирование митохондрий. Аденоцин повышает редокс-потенциал НАД/ НАДН и купирует выход цитохрома С из митохондрий кардиомицитов, лежащих в основе резкого снижения уровня АТФ и креатинфосфата в миокарде, сдвигает соотношение «лактат/пируват» в сторону повышения уровня пи-рувата (аэробного гликолиза). Показано, что между изменением редокс-потенциала в миокарде желудочков и крови существует тесная положительная взаимосвязь и отрицательная между уровнем цитохрома С в миокарде и крови.

Ключевые слова: сердечная недостаточность, кардиотонические средства, биоэнергетическая недостаточность, редокс-потенциал, цитохром С.

D. I. IONOV1, М. М. FEDOROVA2, P. A. GALENKO-YAROSHEVSKY1, T. D. KEZELI3, M. A. MIRZIASHVILI3, M. D. CHIPASHVILI3, G. V. SUKOYAN3

EFFICACY CARDIOTONIC MEDICINES ON THE BIOENERGETIC PROCESSES AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION UNDER COUPLED OF HEART FAILURE AND SYSTEMIC INFLAMMATORY SYNDROMS IN

Department of pharmacology the Kuban state medical university, Russia, 350063, Krasnodar, Sedina str., 4; tel. 8 (861) 262-34-99. E-mail: galenko.yarochevsky@gmail.com; 2department of clinic and laboratory diagnostics Russian academy of postgraduate study Ministry of health and social development, Russia, 125101, Moscow, 2-nd Botkins by-street, 5, S. P. Botkin clinic, b. 17; tel. 8 (495) 945-82-22. E-mail: mm_f@mail.ru;

3department of pharmacology, faculty of medicine I. Javakhishvili Tbilisi state university, Georgia, 0104, Tbilisi, 5 Chavchavadze ave; tel. + 995 (32) 2-93-44-37. E-mail: tamarkezeli@hotmail.com

The efficacy of cardiotonic drugs on the energy supply system and bioenergetic processes in failing myocardium under severe form heart failure (HF) coupled with systemic inflammatory response syndrom, has been studied in the randomized, controlled trial. It has been shown, that treatment with cardioprotector (NAD- and cardiac glycoside-containing) drug Adenocin unlike inhibitors of phosphodiesterase, amrinone and levosimendan, abolished the progression of bioenergetics failure and mitochondrial remodeling. Adenocin occurs restoration of level of redox-potential NAD/NADH and cessates the release of cytochrome C from the mitochondries of cardiomyocyte. HF increased the content of ATP and creatinphosphate in left and right ventricle of myocardium, and restored the level of redox-potential NAD/NADH and cytochrome in mitochondria of cardiomyocytes, that leads in the basis of sharply decrease of ATP and creatinphosphate in myocardium, switch the lactate/pyruvate ratio to the increase of pyruvate (aerobic glycolysis). The linear positive correlation between redox-potential NAD/NADH in ventricular myocardium and blood and negative between level of cytochrome C in myocardium and blood has been shown.

Key words: heart failure, cardiotonic drug, bioenergetics failure, redox-potential, cytochrome C.

Метаболические нарушения при хронической ишемической болезни сердца и ремоделирова-нии миокарда настолько глубоки, что улучшение кровоснабжения (увеличение доставки кислорода и подачи субстратов), введение эндогенных субстратов цикла Кребса в условиях низкой активности НАД-зависимых дегидрогеназ и нарушений в системе транспорта электронов (в связи с утерей цитохрома С) не ведут к восстановлению достаточного уровня синтеза АТФ, а вызывают лишь небольшой кардиопротектив-ный эффект [7, 8, 10, 15]. Снижение эффективности потребления миокардом кислорода и механической эффективности работы сердца, снижение пула АТФ и, еще ранее, его запасов в форме креатинфосфата (КФ), происходящее в участках гибернации миокарда, лежит в основе формирования дисфункции миокарда, структурной дезорганизации кардиомиоцитов и клеточной гибели. Снижение общего содержания АТФ в миокарде на 65%, редокс-потенциала НАД/ НАДН до 0,024 (в норме - 0,11) на фоне падения общего содержания пиридиновых нуклеоти-

дов почти в два раза и содержания цитохрома С - на 45% установлено на биопсийном материале больных с дилатационной кардиомио-патией, обусловленной инфекционно-аллерги-ческим миокардитом и хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по NYHA [2]. Ремоделирование системы энергетического обеспечения кардиомиоцитов, форменных элементов крови, печени и почек затрагивает различные звенья взаимосвязанных процессов: от расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспорт-ной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения, микроциркуляции и эндотоксемии до обратимых и необратимых «поломок» в самой системе синтеза и транспорта энергии в клетках.

Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение действия кардиотонических средств на биоэнергетические процессы в миокарде при застойной сердечной недостаточности на фоне развития синдрома системного воспалительного ответа [3].

Материалы и методы исследования

Сердечную недостаточность (СН), обусловленную токсико-аллергическим миокардитом 10-дневной продолжительности (ТАМ10дп), воспроизводили у 65 кроликов породы шиншилла массой 2-4 кг в осенне-зимний период [3-5]. Эвтаназию животных проводили попарно под гексеналовым наркозом. Из всех животных 11 были нормальные, 51 - составили группу животных с СН, обусловленной ТАМ10дп, из которых 18 составили контрольную группу (3 животным начиная с 5-го дня после разрешающей инъекции стафилококкового токсина вводили 2 мл воды для инъекций), 14 -подопытную группу с СН, леченной дигоксином в дозе 0,1 мг/кг внутривенно медленно, 14 - подопытную группу с СН, обусловленной ТАМ10дп, леченной Аденоцином в дозе 90,875 мг/кг, растворенным в 2 мл воды для инъекций, вводимым внутривенно однократно в сутки, 13 - подопытную группу с СН, леченной амриноном в дозе 5 мг/кг, 12 - подопытную группу с СН, леченной левоси-менданом в дозе 24 мг/кг, вводимым внутривенно однократно в сутки. Лечение во всех группах проводили в сочетании с индометацином в дозе 3 мг/кг, начинали на 5-й день после разрешающей инъекции стафилококкового токсина и проводили в течение 5 дней. Методы определения количественного содержания АТФ, АДФ, АМФ, лактата, пи-рувата, НАД, НАДФ, НАДН, НАДФН и цитохрома С описаны в работах [1, 3-6]. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных методов параметрической статистики, при этом применяли программное обеспечение для персональных компьютеров, разработанное на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, а также лицен-

зионные программы «Microsoft Office» профессиональный плюс 2013. Достоверность различий средних оценивали по t-критерию Стьюдента.

Результаты исследования

Развитие СН характеризуется состоянием выраженного энергетического дефицита: в миокарде левого (ЛЖ) и правого (ПЖ) желудочков содержание АТФ снижается на 45% и 57%, отношение АТФ/АДФ - в 1,44 и 1,5 раза, КФ - в 2,2 и 1,66 раза соответственно (табл. 1). Оказалось, что содержание НАД в миокарде ЛЖ и ПЖ падает на 47% и 50% соответственно (табл. 2), а в крови - на 50% (табл. 3). Между изменением содержания НАД в миокарде, с одной стороны, и плазме крови, с другой, существует тесная прямая корреляционная взаимосвязь (табл. 3).

Наиболее значимыми биохимическими сдвигами, влияющими на систолическую и диастоличес-кую функции сердца, являются содержание НАД, отношение НАД/НАД^Н, а установленная взаимосвязь между снижением редокс-потенциала в миокарде и крови позволяет предложить НАД/НАДН в качестве самостоятельного прогностического клинико-биохимического маркера течения синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и прогноза СН. В плазме крови животных с ССВО и СН параллельно со снижением редокс-потенци-ала происходит увеличение концентрации ключевого фермента дыхательной цепи митохондрий (Мх) цитохрома С в крови и снижение его содержания в Мх, и, наоборот, восстановление редокс-потенциала Мх купирует выход цитохрома С из Мх кардиомиоцитов (табл. 2, 3). Установленная взаимосвязь между снижением редокс-потенци-ала в миокарде и крови позволяет предложить

Таблица 1

Динамика изменения содержания адениловых нуклеотидов и креатинфосфата в миокарде при СН

Группа АТФ АДФ АМФ АТФ/АДФ КФ

Контроль ЛЖ 8,6±0,4 2,2±0,2 1,35±0,10 3,9±0,3 7,8±0,3

ПЖ 8,3±0,3 2,0±0,3 1,45±0,10 4,2±0,2 7,3±0,4

СН ЛЖ 4,8±0,4*** 1,8±0,2 0,95±0,12 2,7±0,2 3,5±0,3***

ПЖ 3,9±0,6** 1,9±0,2 0,80±0,06 2,1±0,3 4,4±0,5***

СН + дигоксин ЛЖ 5,8±0,4**# 2,0±0,2 1,5±0,2 2,9±0,2# 5,8±0,2**##

ПЖ 5,6±0,4**# 2,0±0,3 0,82±0,08 2,8±0,2*# 6,1±0,2**##

СН + Аденоцин ЛЖ 7,9±0,3### 2,0±0,2 1,05±0,09 3,8±0,1##§ 7,0±0,2###x

ПЖ 7,6±0,3### 2,3±0,2 1,07±0,13# 4,06±0,08* 7,1±0,3###x

СН + левосимендан ЛЖ 4,9±0,4***ÄÄ 2,5±0,2 1,32±0,12# 1,96±0,11***Ä 5,0±0,3*Ä

ПЖ 5,1±0,4***ÄÄ 2,7±0,2* 1,80±0,19*# 1,90±0,09**#Ä 5,4±0,2#Ä

СН + амринон ЛЖ 5,1±0,3**ÄÄ 1,6±0,2*хх 1,90±0,06*#Лх 3,18±0,13##Лх 5,9±0,2**#Ä

ПЖ 5,8±0,3**##Ä 1,7±0,2***ÄX 2,05±0,05#Ä 3,46±0,11#Мх 5,2±0,3*#Ä

Примечание: сравнение с нормой - *, с СН - #, с СН + дигоксин - х, с СН + Аденоцин - д, с СН + левосимендан - +; один знак - р < 0,05, два - р < 0,01, три - р < 0,001. Содержание адениловых нуклеотидов и КФ дано в мкМ/г влажной ткани.

Таблица 2

Динамика изменения содержания пиридиновых нуклеотидов и цитохрома С в миокарде при СН и ССВО и при лечении кардиотоническими средствами

Группа НАД НАДН НАД/НАДН Цитохром С

Контроль ЛЖ 7,31±0,34 5,26±0,13 1,39±0,14 24,6±2,2

ПЖ 8,29±0,42 6,14±0,30 1,35±0,12 26,5±1,3

СН + ССВО ЛЖ 3,9±0,2** 5,27±0,22 0,74±0,11* 17,1±0,5***

ПЖ 4,1±0,2** 6,51±0,31 0,63±0,10** 15,8±0,7**

СН + ССВО + левосимендан ЛЖ 4,2±0,4*** 6,5±0,2** 0,65±0,12*** 17,9±1,3***

ПЖ 3,9±0,4*** 6,7±0,2 0,58±0,09*** 15,1±0,5***

СН + ССВО + амринон ЛЖ 5,1±0,3** 6,6±0,2* 0,77±0,06*** 16,9±0,6**

ПЖ 5,8±0,3**+ 6,7±0,2** 0,87±0,05***#+ 16,7±0,7*+

Примечание: сравнение с нормой - *, с СН + ССВО - #, с СН + ССВО + левосимендан - +; один знак - р < 0,05, два - р < 0,01, три - р < 0,001. Содержание НАД, НАДН и цитохрома С дано в мкМ/мг белка.

Таблица 3

Взаимосвязь между содержанием пиридиновых нуклеотидов, цитохрома С, лактата, пирувата в миокарде и крови при СН и ССВО

о\ 0)

о

0) сг

ф д

Показатель Ткань Норма ССВО при СН

ССВО + Дигоксин + Аденоцин

НАД, мкмоль/мг; ЛЖ 7,31±0,34 3,9±0,2** 5,35±0,22**# 6,85±0,29##х

ПЖ 8,29±0,42 4,1±0,2** 5,40±0,12**# 7,25±0,54##х

нмоль/мл Кровь 18,3±0,4 18,5±0,9 16,8±0,7 17,2±0,5

г, Р < 0,81; 0,001 0,73, 0,005 0,67; 0,05 0,72; 0,02

НАД/НАД^Н ЛЖ 1,39±0,14 0,74±0,11* 0,73±0,03*** 1,1±0,2##

ПЖ 1,35±0,12 0,63±0,10** 0,88±0,08**## 1,1±0,2##

Кровь 0,95±0,10 0,47±0,04*** 0,71±0,05**### 0,91±0,08

г, Р < 0,97, 0,0001 0,87, 0,001 0,61; 0,05 0,73; 0,05

Цитохром С, нмоль/г ЛЖ 24,6±2,2 17,1±0,5** 17,4±0,6** 20,1±2,0 х

вл. ткани; ПЖ 26,5±1,3 15,8±0,7*** 20,2±0,8*# 23,2±0,6хх

нмоль/мл Кровь 0,62±0,12 0,81±0,04* 0,77±0,06* 0,56±0,06 *х

г, р < -0,83, 0,001 -0,76, 0,01 -0,61, 0,05 -0,74, 0,01

Лактат/пируват ЛЖ 2,83±0,12 11,1±0,1*** 7,9±0,5***## 4,1±0,2*##хх

ПЖ 3,72±0,10 7,2±0,8*** 6,4±0,2***## 3,4±0,2###хх

Кровь 14,1±2,0 24,0±0,8** 17,6±0,3***## 15,2±0,6##

г, Р < 0,68, 0,05 0,75, 0,01 0,67, 0,05 0,79, 0,001

Примечание: сравнение с нормой - *, с ССВО - #, с ССВО + дигоксин - х; один знак - р < 0,05, два - р < 0,01, три - р < 0,001.

НАД/НАДН в качестве самостоятельного прогностического клинико-биохимического маркера течения ССВО и прогноза СН.

Лечение дигоксином ведет к повышению содержания АТФ в миокарде ЛЖ и ПЖ на 20% и 43,5%, а содержания КФ - на 66% и 39% соответственно (табл. 1). Отношение АТФ/АДФ не повышается в миокарде ЛЖ, а в ПЖ увеличивается на 33%. Под влиянием дигоксина НАД повышается на 37% в миокарде ЛЖ и на 32% - в ПЖ. Редокс-потенциал НАД/НАДН достоверно увеличивается только в

миокарде ПЖ, что подтверждает ранее полученные данные по действию НАД при острой и хронической СН в эксперименте [2, 4]. Содержание цитохрома С в миокарде ПЖ повышается на 28% и не изменяется в ЛЖ.

Терапия СН Аденоцином ведет к повышению содержания АТФ в обоих желудочках и полностью нормализует содержание КФ (табл. 1). В основе восстановления нормального уровня содержания адениловых нуклеотидов и КФ лежит восполнение дефицита НАД и уровня цитохрома С в Мх

кардиомиоцитов. Содержание НАД и редокс-по-тенциал в миокарде полностью восстанавливаются (табл. 3). Под воздействием Аденоцина содержание лактата снижается на 48% в ЛЖ и на 22% в ПЖ, а в крови уменьшается на 49%, соотношение «лактат/пируват» сдвигается в сторону образования пирувата и активации аэробного гликолиза: в 2,7 и 1,75 раза в ЛЖ и ПЖ соответственно и в 1,6 раза в крови.

Таким образом, при СН под воздействием Аденоцина в миокарде желудочков сердца существенно повышается активность системы энергетического обеспечения и разрывается порочный метаболический круг поддержания и прогресси-рования СН и тканевой гипоксии при ССВО.

Под воздействием ингибитора фосфодиэстера-зы III амринона [11, 14] при СН и ССВО в миокарде ЛЖ и ПЖ остаются сниженными: содержание АТФ - на 41% и 33%, однако при этом остается ниже контрольного уровня на 25% и 29%; отношение АТФ/АДФ - в 1,2 и 1,2 раза соответственно (табл. 1). Содержание КФ в миокарде ЛЖ повышается на 68%, а в ПЖ - на 18%, оставаясь ниже уровня в нормальном миокарде. Содержание НАД и редокс-потенциал НАД/НАДН в миокарде под влиянием амринона остаются на 30% и 45% ниже уровня, наблюдаемого в миокарде практически здоровых животных. Под воздействием амринона содержание лактата и отношение «лактат/пируват» не снижаются. Содержание цитохрома С в миокарде остается на уровне, наблюдаемом при СН: не восстанавливается дыхательная цепь Мх.

Таким образом, амринон не оказывает выраженного сбалансированного влияния на энергетический дефицит в миокарде при СН в сочетании с ССВО.

При применении левосимендана (сенсити-затор кальция в миокарде и ингибитор фосфо-диэстеразы, обладает противовоспалительным действием) [11, 14] в условиях ССВО и СН содержание АТФ в миокарде ЛЖ и ПЖ остается сниженным на 56% и 63%, а содержание КФ - на 51% и 40% соответственно (табл. 1). Содержание НАД и редокс-потенциал в миокарде также остаются на уровне, наблюдаемом при СН. Деструктивные изменения в дыхательной цепи Мх также нарастают под влиянием левосимендана: содержание цитохрома С в миокарде ЛЖ и ПЖ остается на уровне, имеющем место при СН.

Таким образом, левосимендан не оказывает благоприятного влияния на энергообразующие процессы в миокарде.

Обсуждение

Определяющим патогенетическим механизмом СН в сочетании с ССВО различного генеза является генерализованное нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями, приво-

дящее к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма - лактата [1, 3]. Развитие эндотоксикоза при ССВО, обусловленном СН, сопровождается изменением концентрации биохимических маркеров стрессорной реакции организма, в частности, снижением содержания в миокарде и крови окисленных форм пиридиновых нуклеотидов, редокс-потенциала НАД/НАД^Н (маркер дезадаптацион-ных процессов в системе энергообеспечения) на 53% и 54% в миокарде ЛЖ и ПЖ соответственно и на 72% в крови. Снижение редокс-потенциала и вымывание из миокарда ключевого фермента дыхательной цепи Мх лежат в основе резкого снижения содержания в миокарде основного источника энергии - АТФ (падает на 68%) и его запасов в форме КФ - на 55%. Курсовое введение Аденоцина, синергизм в действии ингредиентов которого направлен на деремоделирование энергообразующих систем клетки, в отличие от амринона и левосимендана позволяет устранить прогрессирование биоэнергетической недостаточности путем восстановления редокс-потен-циалов и структурной целостности дыхательной цепи Мх, что и лежит в основе восстановления содержания в миокарде и в крови АТФ и КФ. Оказалось, что введение дигоксина, уабаина блокирует фосфорилирование (активацию) АМФ-ак-тивируемой киназы, чувствительной к уровню энергии, редокс-потенциала и соотношения АТФ/ АМФ. Активация Na+,K+-АТФазы под воздействием дигоксина и Аденоцина ведет к достаточному повышению гидролиза АТФ для повышения соотношения АМФ/АТФ в ответ на АМФ-активируемой киназы медиируемый сигнал от снижения уровня АТФ и редокс-потенциала в миокарде. При ише-мических/гипоксических состояниях и развитии оксидативного стресса снижение редокс-потен-циала НАД/НАД^Н, повышение активности НАД-зависимых ферментов, в частности поли-(АДФ-рибозы)полимеразы 1 (ПАРП1), и/или снижение активности путей, связанных с растворенным НАД, приводящих к истощению внутриклеточного пула НАД, являются одной из ключевых мишеней действия кардиопротекторов. Потеря клеткой НАД приводит к неспособности поддержания ее энергетического гомеостаза и тем самым снижает резистентность к оксидативному стрессу, активность НАД-зависимых самозащитных механизмов клетки, ингибирует активность сиртуинов (Silent Informational Regulator T - SIRT), а истощение ядерного пула НАД ведет к бурной активации ПАРП1 с последующим запуском апоптоза и некроза клетки [7, 9, 12, 13,15]. Обсуждается гипотеза, согласно которой введение экзогенного НАД в адекватных дозах восстанавливает пул эндогенного НАД, редокс-потенциала НАД/ НАДН и блокирует сигнал гипертрофического от-

вета путем шунтирования прогипертрофического АКТ(протеинкиназа В)1-сигнального механизма и поддержания активности антигипертрофического АМФ-активируемой киназы сигнального пути. Введение экзогенного НАД восстанавливает клеточное содержание НАД и блокирует агонист-ме-диируемую гипертрофию сердца [7, 12, 13]. Устранение биоэнергетической недостаточности и деремоделирование митохондриальной функции и аэробного гликолиза обеспечивают сбалансированное повышение сократительной функции сердца и устраняет риск быстрого развития истощения резервных возможностей миокарда, как в случае стимуляции сократительной функции только сердечными гликозидами или инотропны-ми средствами негликозидной природы например левосименданом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Карсанов Н. В., Джибгашвили И. К., Сукоян Г. В. и др. Субклеточная патофизиология недостаточности сердца, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом, и действие рефрактерина на внутрисердечную гемодинамику и функциональное состояние трех систем кардиомиоцита, ответственных за акт «сокращение/расслабление» // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1999. - № 3. -С. 3-8.

2. Палеев Н. Р., Санина Н. П., Сукоян Г. В. и др. Действие нового кардиотропного препарата рефрактерина и антигипок-сического, антиишемического средства энергостима на некоторые биохимические показатели крови и биоптатов в процессе лечения сердечной недостаточности // Всерос. конф. «Прикладные аспекты исследования скелетных, сердечных и гладких мышц». - Пущино, 1996. - С. 125-126.

3. Сукоян Г. В., Антелава Н. А. Рациональная фармако-коррекция синдрома системного воспалительного ответа при тяжелой сердечной недостаточности // Бюл. экспер. биол. -2009. - № 4. - С. 411-414.

4. Сукоян Г. В., Антелава А. В., Кавадзе И. К. и др. Кардио-протекторное действие энергостима при токсико-аллергичес-ком миокардите // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - № 2. - С. 19-23.

5. Сукоян Г. В., Гонгадзе Н. В. Механизм кардиопротек-торного действия аденоцина и кардиотонических средств негликозидной природы при хронической недостаточности сердца в эксперименте // Бюл. экспер. биол. - 2010. - № 11. -С. 541-544.

6. Сукоян Г. В., Лапина Н. В., Галенко-Ярошевский В. П. и др. Протекторное действие реамберина на функциональную активность митохондрий в условиях ишемии кожи // Бюл. экспер. биол. - 2005. - № 10. - С. 435-439.

7. Cукоян Г. В., Оганов Р. Г. Сигнальные механизмы кардиопротекции и новые стратегии превенции и лечения сердечной недостаточности // Профилактическая медицина. -2012. - № 2. - С. 23-32.

8. BlauwetL. A., CooperL. T. Myocarditis // Prog. cardiovasc. dis. - 2010. - Vol. 52. - P. 274-288.

9. Houtkooper R. H., Canto C, Wanders R. J., Auwerx J. The secret life of NAD: an old metabolite controlling new metaboliс signalling pathways // Endocrine rev. - 2010. - Vol. 31 (2). -P. 194-223.

10. Ingwall J. S. Energy metabolism in heart failure and remodelling // Cardiovasc res. - 2009. - Vol. 81 (3). - P. 412-419.

11. Parissis J. T., Andreadou I., Bistola V. et al. Novel biologic mechanisms of levosimendan and its effect on the failing heart // Expert. opin. investig. drugs. - 2008. - Vol. 17 (8). -P. 1143-1150.

12. Pillai V. B, Sundaresan N. R., Kim G. et al. Exogenous NAD blocks cardiac hypertrophic response via activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated kinase pathway // J. biol. chem. -2010. - Vol. 285 (5). - P. 3133-3144.

13. Planavila A., Iglesias R., Giralt M., Villarroya F. Sirt1 acts in association with PPARa to protect the heart from hypertrophy, metabolic dysregulation, and inflammation // Cardiovasc. res. -2010. - Vol. 90 (2). - P. 276-284.

14. Rao Y. J., Xi L. Pivotal effects of phosphodiesterase inhibitors on myocyte contractility and viability in normal and ischemic hearts // Acta pharmacologica sinica. - 2009. -Vol. 30. - P. 1-24.

15. Ussher J. R., Jaswal J. S., Lopaschuk G. D. Pyridine nucleotide regulation of cardiac intermediary metabolism // Circ. res. - 2012. - Vol. 111. - P. 628-641.

Поступила 07.10.2015

А. К. ИОРДАНИШВИЛИ1, И. Б. САЛМАНОВ1, В. И. СТАРЧЕНКО2, Н. И. БЫКОВА2

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭНДОДОНТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕРИОДОНТА

Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова, Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, 6; 2Кубанский государственный медицинский университет, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4; тел. +79184320191. E-mail: valstom@mail.ru