Противовирусная терапия гепатита с (2-й генотип) у пациента с гепатоцеллюлярной карциномой в раннем послеоперационном периоде. Оправдано ли ожидание безинтерфероновых схем?

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Противовирусная терапия гепатита С (2-й генотип) у пациента с гепатоиел-люлярной карциномой в раннем послеоперационном периоде. Оправдано ли ожидание безинтерфероновых схем?

Полуэктова В. Б., Волчкова Е.В., Свиридова М.Б.

ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Своевременно начатая противовирусная терапия позволяет исключить риск развития рецидива гепато-целлюлярной карциномы. Показана необходимость комплексной оценки неинвазивных, инвазивных и лабораторных методов обследования больного с впервые выявленным гепатитом при наличии объемных образований печени (кист) для своевременного выявления онкопатологии.

В работе были использованы следующие инструментальные методы обследования больного: ультразвуковое исследование, компьютерная и магнитно-резонасная томография органов брюшной полости и малого таза, пункция кистозного образования. Проведено морфологическое и гистологическое исследование опухоли. Оценка лабораторных показателей включала базовые клинические и биохимические анализы, а также FibroMaх, онкомаркеры СЕА, СА19-9, АFР, качественное и количественное определение HCV RNA.

При принятии решения о тактике ведения пациента с впервые выявленным вирусом гепатита С необходимо учитывать совокупность всех необходимых инструментальных, неинструментальных и лабораторных методов обследования, а также анамнестические данные. Для предотвращения развития рецидива гепа-тоцеллюлярной карциномы на фоне хронического гепатита С противовирусная терапия должна стартовать в наиболее ранние сроки послеоперационного периода.

Ключевые слова:

хронический вирусный гепатит С, гепатоцеллюлярная карцинома, онкомаркеры, лечение гепато-целлюлярной карциномы и хронического вирусного гепатита С

Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 96-101.

Статья поступила в редакцию: 19.12.2016. Принята в печать: 16.01.2017.

Antiviral therapy for hepatitis c 2 genotype in a patient with hepatocellular carcinoma in the early posleoperative period. Whether waiting for bezinterferon schemes?

Poluektova V.B Sviridova M.B.

Volchkova E.V.,

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

АntiviraL therapy initiated promptly eliminates the risk of recurrence of hepatocellular carcinoma. Shows the need for comprehensive evaluation of non-invasive, invasive, and laboratory methods of examination

of the patient with newly diagnosed hepatitis, especially in the presence of Liver Lesions (cysts), to detect tumors.

Methods of the following were used instrumental methods of examination of the patient: USG, CT and MRI of the abdomen and pelvis, needling cystic formation. Morphological and histological examination of tumor. evaluation of laboratory parameters included basic clinical and biochemical analyses, as well as FibroMa x, tumor markers CEA, SA19-9, AFR, qualitative and quantitative identification of HCV RNA.

When deciding the question of tactics of patient newly diagnosed HCV must take into account the totality of all required instrumental, neistrumental nyh and laboratory examination methods to prevent intensification of viral process in C and opportunities for the development of HCC recurrence should start antiviral therapy in most early postoperative period.

Keywords:

chronic viral hepatitis C, hepatocellular carcinoma, tumor markers, treatment of hepatocellular carcinoma and chronic viral hepatitis C

Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2017; (2): 96-101.

Received: 19.12.2016. Accepted: 16.01.2017.

В 2015 г. в России зарегистрирован 55 491 случай впервые диагностированного хронического вирусного гепатита С (ХВГС) [1]. Высокий риск развития хронического гепатита после острого гепатита С (до 60-80%) с исходом в цирроз и возможным развитием гепатоцеллюляр-ной карциномы (ГЦК) (риск развития которой у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в 25 раз выше, чем у здоровых людей, и составляет 2-7% общего количества больных в год) требует не только индивидуального подбора терапии для каждого пациента, но и ее старта на ранних этапах заболевания. Однако в настоящее время не всем пациентам доступна терапия дорогостоящими безинтерферо-новыми схемами лечения. В статье представлена информация о хорошо зарекомендовавших и не столь дорогих схемах терапии ХВГС [2-4].

В настоящее время увеличилось количество пациентов с ХВГС в старших возрастных группах. Это может быть обусловлено отсутствием специфической вакцинации, увеличением возможностей парентерального заражения вирусом гепатита С (ВГС) в связи с необходимостью проведения стоматологических, экстренных терапевтических, кардиологических, хирургических вмешательств, увеличивающихся в связи со старением данной группы людей. Известно, что прогрессированию заболевания и формированию ГЦК способствуют следующие факторы риска: длительность течения ХВГС, пожилой возраст больного (старше 60 лет), мужской пол, употребление спиртного в пересчете на чистый алкоголь более 60 г ежедневно, коинфекция другими гепатотропными вирусами [3, 5-8]. Однако не всегда можно достоверно установить давность заражения ВГС, в связи с чем каждый пациент с впервые выявленными анти-ВГС требует комплексного и полноценного обследования для выбора тактики ведения и лечения.

Под наблюдением находился пациент К., 1950 г. рождения. При плановом обследовании в неврологическом стационаре по месту жительства в марте 2011 г. впервые были выявлены анти-ВГС. В анамнезе: аппендэктомия в 1991 г., геморрагический инсульт в 2005 г., потребовавший множественных парентеральных инвазивных процедур;

в 2006 г. повторно острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), стволовой инсульт с тетраплегией, нарушением дыхательной функции и последующей трахеостомией, осложнившийся острой воспалительной полирадикулонев-ропатией, синдром Гийена-Барре, в связи с чем пациенту неоднократно проводили плазмаферез с последующей заместительной терапией свежезамороженной плазмой. До 2010 г. состояние было удовлетворительным, мужчина сохранял трудоспособность и ежегодно проходил санаторно-курортное лечение.

В июне 2011 г. он обратился на консультацию на кафедру инфекционных болезней МГМУ им. И.М. Сеченова. Состояние на момент обращения удовлетворительное, активных жалоб не предъявлял. При объективном осмотре: масса тела - 96 кг, рост - 176 см, индекс массы тела (ИМТ) -31 кг/м2. Периферических отеков нет, кожные покровы нормальной окраски, печень +1 см выступает из-под края реберной дуги плотноэластичной консистенции, пальпируется купол селезенки, свободная жидкость в брюшной полости перкуторно не определялась. Артериальное давление (АД) -140/70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений -86 в минуту. Сердечно-сосудистая, легочная и мочевыдели-тельная системы без особенностей. Невропатолог отметил периферический парез мимической мускулатуры справа, сглаженность правой носогубной складки, снижение коленных и ахилловых рефлексов, расстройство поверхностной чувствительности в дистальных отделах стоп по полиневропатическому типу. Клинико-лабораторное обследование показало наличие относительного лимфоцитоза до 46% в периферической крови, на фоне значительного снижения Т^К-киллеров ^3+^16+56+) - 0,76% (норма - 1,0-6,0%), высокоцитотоксичных NК-клеток (СD3-/СD8+) - 0,05х109/л (норма 0,3-0,8х109/л) и фагоцитарной активности лейкоцитов (уровень фагоцитарной емкости крови) - 12,582х106/мл (норма - 15-65х106/мл). В биохимических анализах крови отмечено увеличение следующих показателей: АЛТ -308 МЕ/л (норма - до 40 МЕ/л), АСТ 135 МЕ/л (норма -до 39 МЕ/л), ГГТП 139 МЕ/л (норма - до 40 МЕ/л) и а2-макроглобулин 4,2 г/л (норма - 1,5-3,5 г/л). В анализах

мочи отклонений от нормы не выявлено. При обследовании на маркеры вирусных гепатитов установлено: HBsAg-, анти-ВГС+, РНК ВГС, количественный анализ - 3,8х104 МЕ/мл, генотип вируса - 2. Параметры гормонов щитовидной железы и антител к ним в сыворотке крови соответствовали нормальным значениям.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) ге-патобилиарной зоны регистрировались гепатоспленоме-галия, диффузные изменения в печени (цирроз печени?) и поджелудочной железе, найдено образование в SVI печени до 5 см в диаметре, что было расценено как киста. Патологии со стороны других органов не выявлено. Было рекомендовано динамическое наблюдение через 6 мес. Проведено исследование FibroMax, в результате которого выявлены фиброз F4 с высокой активностью процесса и выраженным стеатозом, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) минимальной активности с отсутствием алкогольного стеа-тогепатита (АСГ). По результатам обследования пациенту был поставлен диагноз «вирусный гепатит С, низкая вирусная нагрузка, сопутствующий диагноз "киста печени (?), цирроз печени (?)"».

Учитывая вышеприведенные данные анамнеза и имеющиеся результаты лабораторных и инструментальных исследований, была назначена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, при которой выявлено ги-перваскулярное узловое образование в SVI печени: по характеру контрастирования схожее с ГЦК (?). Для уточнения диагноза и определения тактики лечения 27 июня 2011 г. пациент госпитализирован в ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России. По результатам проведенного обследования были диагностированы опухоль с высокой степенью васкуляризации в правой доле печени (44х55 мм), спленомегалия (S=56 см2), портальная гипертензия. За время обследования (в течение 4 нед) размер образования в SVI увеличился на 5 мм в диаметре. Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости и малого таза подтвердила образование в SVI печени, не содержащее печеночных клеток, которое расценили как метастаз неясного происхождения, установлена лим-фаденопатия (рис. 1).

Дополнительные исследования: мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) головного мозга и грудной клетки, бронхоскопия, эзофагогастродуоденоскопия и коло-носкопия, а также ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы - объемных процессов и острой патологии, а также расширения вен пищевода не выявили.

Результаты лабораторных методов исследования от 28.06.2011: в общем анализе крови гемоглобин - 165 г/л, тромбоциты - 219х109/л, эритроциты - 5,32х1012/л, лейкоциты - 7,0х109/л, п/я - 3,5%, с/я - 50,5%, лимфоциты - 35,5%, моноциты - 10,5%, скорость оседания эритоцитов (СОЭ) -3 мм/ч; в биохимическом анализе крови глюкоза, мочевина, креатинин, общий белок, билирубин, ЩФ, ГГТП - в пределах нормальных значений, АЛТ - 246 МЕ/л, АСТ - 131 МЕ/л; в коагулограмме протромбиновый индекс - 67%. Онкомаркеры: СЕА - 2,3 нг/мл (норма - 0-3 нг/мл), СА19-9 -7,9 ЕД/мл (норма - 0-37 ЕД/мл), альфа-фетопротеин (АФП) - 5,38 нг/мл (норма - 0-15 нг/мл). 6 июля 2011 г.

для морфологической верификации и определения выраженности цирроза печени выполнена пункция кистозного образования в SVI печени под контролем УЗИ и получено следующее заключение: мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, очаговая хроническая воспалительная инфильтрация. В ткани печени обнаружены комплексы светлоклеточной опухоли предположительно нейроэндо-кринной природы (рис. 2). Заключение онколога: сТ3^М0 ге-патоцеллюлярный рак печени в дебюте ХВГС без нарушения функции органа. Таким образом, в результате проведенного обследования был сформулирован клинический диагноз: «Гепатоцеллюлярный рак в SVI печени. Хронический вирусный гепатит С с низкой вирусной нагрузкой. Портальная гипертензия. Последствия перенесенной острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулопатии (синдромы Гийена-Барре, Миллера-Фишера). Рубцовая деформация трахеи».

17 августа 2011 г. пациенту проведена операция по удалению гепатоцеллюлярного рака печени: атипичная резекция SVI и ревизия органов брюшной полости. Патологии со стороны желудка, тонкой и толстой кишки, а также дополнительных очагов в печени не выявлено. Резецированный участок печени с опухолью был отправлен на плановое гистологическое исследование. Макроскопически образец представлял собой фрагмент печени 8x6x3,5 см с суб-капсулярно расположенным опухолевым узлом диаметром 3 см. На разрезе узел желтовато-беловатого цвета, дольчатый, четко ограничен от окружающей ткани, плотной консистенции. Гистологическое заключение: гистологически структура опухоли соответствует гепатоцеллюляр-ному раку высокой степени дифференцировки (Grade 1), трабекулярному варианту на фоне хронического вирусного гепатита (индекс гистологической активности гепатита 3 по METAVIR). Фиброз 3 по METAVIR и по KnodeLL, 4 по Ishak (рис. 2, 3).

Послеоперационный период протекал без осложнений, пациент выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 13-е сутки после операции. Анализы на момент выписки: гемоглобин - 151 г/л, эритроциты - 4,94х1012/л, лейкоциты - 10,8х109/л, палочкоядерные - 8,5%, сегмен-тоядерные - 54%, лимфоциты - 21,5%, моноциты - 15,5%, СОЭ - 17 мм/ч,АЛТ - 111 МЕ/л, АСТ - 69 МЕ/л.

Спустя 1 мес после оперативного вмешательства повторно проведено количественное определение РНК ВГС -6,7х105 МЕ/мл. Нарастание вирусной нагрузки и высокий риск рецидива ГЦК [5-8] заставило принять решение о проведении противовирусной терапии в щадящем режиме. Однако, учитывая отсутствие на тот момент препаратов для безинтерфероновых схем терапии ХВГС в России, имеющиеся фоновые заболевания, а также материальное состояние пациента, выбор пал на следующую схему терапии: альфаферон (интерферон а человеческий лейкоцитарный) по 3 млн МЕ/мл ежедневно подкожно и рибавирин внутрь в дозе 1200 мг/сут 3 мес.

Терапия была начата 14 сентября 2011 г., отмечалась хорошая переносимость препаратов. Через 4 нед был достигнут быстрый вирусологический ответ (БВО) - отрицательный результат качественного исследования сыворотки крови на

Рис. 1. Магнитно-резонансная томография с гепатоспецифическим магнитно-резонансным контрастным препаратом. В У-У! сегментах печени субкапсулярно определяется зона гиперинтенсивного магнитно-резонансного (МР) сигнала в Т2 с подавлением сигнала от жира (а) и пониженного сигнала в Т1 (б), контуры данной структуры довольно четкие, неровные, структура неоднородная за счет наличия зон жидкостного МР-сигнала. При динамическом сканировании [нативная (в), артериальная (г), венозная (д) и отсроченная (е) фазы] образование неоднородно накапливает контрастный препарат в венозную фазу (д), в отсроченную фазу интенсивность сигнала снижается (е). В гепатоспецифические фазы (ж, з) накопления контрастного препарата не наблюдается, образование выглядит гипоинтенсивным на фоне накопившей контрастный препарат печеночной паренхимы

Рис. 2. Гистологическое заключение. Образец гистологического материала больного К. Гепатоцеллюлярный рак, тра-бекулярный вариант. Окраска гематоксилином и эозином, х100. Образование печени представлено полигональными клетками с эозинофильной цитоплазмой и полиморфными гиперхромными ядрами, образующими трабекулярные структуры различной ширины, разделенные синусоидами с выстилкой из уплощенного эндотелия. При иммуногистохи-мическом исследовании отмечается диффузная экспрессия клетками опухоли Hepatocyte, локальная экспрессия 0Р10. Реакции с синаптофизином, НВМ45, гладкомышечным актином отрицательные

Рис. 3. Гистологическое заключение. Образец гистологического материала больного К. Окраска гематоксилином и эозином, х40. Выраженная инфильтрация портальных трактов, порто-портальные септы, жировой гепатоз в ткани печени при хроническом гепатите с выраженной степенью гистологической активности в окружающей опухоль ткани печени. Имеют место выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация всех портальных трактов, очаговая внутридольковая воспалительная инфильтрация, фокусы апоптоза и литических некрозов (5-10 в 10 РПЗ), множественные ступенчатые (более 50% портальных трактов) и мостовидные (порто-портальные и порто-центральные) некрозы, фиброзные септы. Гепатоци-ты в состоянии крупно- и мелкокапельной жировой и баллонной дистрофии

РНК ВГС, в биохимическом и общем анализах крови отклонений от нормы не выявлено. С 4-го по 6-й месяц лечения включительно альфаферон вводили по схеме 3 раза в неделю по 3 млн МЕ/мл, доза рибавирина оставалась прежней. За время лечения и последующего наблюдения по окончании терапии и до настоящего времени РНК ВГС не обнаружена, биохимические показатели крови и уровень АФП в пределах нормы. За время проведения курса противовирусной терапии пациенту дважды проводили КТ органов брюшной полости, данных о рецидиве ГЦК не получено. Динамическое наблюдение продолжается.

Заключение

Полноценное обследование пациентов с ГЦК и впервые выявленным ХВГС и вовремя начатая противовирусная терапия позволяют предотвратить развитие рецидива первичной ГЦК. Приведенное клиническое наблюдение показало, что не всегда отдельно взятые лабораторные показатели или единичное скрининговое инструментальное обследование дает полноценный ответ о характере и течении патологического процесса, в данном случае в патогномоничном органе (печени) у пациента с ХВГС.

Следует особо отметить, что неинвазивные инструментальные методы оценки стадии фиброза не являются абсолютно достоверными в оценке выраженности как фиброза, так и цирроза. Результаты клинического наблюдения совпадают с данными отдельных публикаций [9-13], тем более что заражение ВГС в пожилом возрасте нередко сопровождается более агрессивным течением заболевания с быстрым формированием ГЦК, зачастую минуя стадию выраженного цирроза печени [14]. Следовательно, всем пациентам с впервые выявленным ХВГС при наличии у них объемных образований (кист) печени целесообразно рекомендовать проведение МСКТ для своевременного исключения онкопатологии. Не подлежит сомнению и необходимость проведения прицельной пункционной биопсии печени как «золотого стандарта» в диагностике заболеваний печени [3, 11]. Для оценки и планирования тактики ведения и лечения подобных больных необходима совокупность диагностически значимых инструментальных и лабораторных методов.

С целью предупреждения рецидива репликации ВГС противовирусную терапию целесообразно начинать в самые ранние сроки после удаления объемного образования. На современном этапе противовирусная терапия определяется генотипом вируса и на первый план выступают безинтерфероновые схемы терапии ХВГС [15]. Однако накопленный опыт успешного лечения пациентов с ХВГС с использованием интерферонсодержа-щих схем лечения позволяет считать, что на данный момент не стоит полностью и безоговорочно отказываться от хорошо зарекомендовавших себя стандартных методов лечения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Полуэктова Виктория Борисовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-maiL: viktoriya211@maiL.ru, infection_mma@maiL.ru

Волчкова Елена Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Свиридова Мария Борисовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

ЛИТЕРАТУРА

1. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь-декабрь 2015. URL: http://rospotrebnadzor.ru/about/info/ news/

2. Абдурахманов Д.Т. Перспективы в лечении хронического вирусного гепатита С // Клин. гепатология. 2010. № 3. С. 3-11.

3. Ивашин В.Т., Ющук Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 144 с.

4. Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C virus infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142, N 2. P. 270-286.

5. Жданов К., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Вирусные гепатиты. СПб. : Фолиант, 2012. 303 с.

6. Bacon B.R., O'Grady J.G., Di BiscegLie A.M., Lake J.R. Clinical HepatoLogy. ELsevier; Mosby, 2006. 723 p.

7. EL-Serag H.B., Rudoiph R.L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular cancirogenesis // Gastroenterology. 2007. VoL. 132. P. 2557-2576.

8. MarceLLin P., AsseLLah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C // HepatoLogy. 2002. VoL. 36, suppL. 1. P. 47-56.

9. ALberti A. Impact of sustained viroLogicaL response on the Long-term outcome of hepatitis C // Liver Int. 2011. VoL. 31, suppL. 1. P. 18-22.

10. Kirk G.D., Lesi O.A., Mendy M. et aL. The Gambia Liver Cancer Study: infection with hepatitis and C and the risk of hepatoceLLuLar carcinoma in West Africa // HepatoLogy. 2004. VoL. 39. P. 211-219.

11. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М. : Медицина, 2002. 384 с.

12. AdinoLfi L.E., UtiLi R,Andreana A. et aL. Serum HCV RNA Levels cor-raLate with histoLogicaL Liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C // Dig. Dis. Sci. 2001. VoL. 46. P. 1677-1683.

13. Rubbia-Brandt L., Quardi R., Abid K. et aL. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // HepatoLogy. 2000. VoL. 33. P. 106-115.

14. Cardoso A.C., Moucari R., Figueredo-Mendes C. et aL. Impact pe-ginterferon and ribaverin therapy on hepatoceLLuLar carcinoma: incidence and survivaL in hepatitis C patients with advanced fibrosis // HepatoLogy. 2010. VoL. 52. P. 652-665.

15. Saag M.S., Chambers H., ELiopouLos G.M., GiLbert M.D. Лечение вирусных гепатитов по Джею Сэнфорду / пер. с англ. Н.В. Первуховой. М. : Гранат, 2016. 96 с.

REFERENCES

1. The Federal service for supervision of consumer rights protection and human well-being. Federal Center of Hygiene and Epidemiology. Information about infectious and parasitic diseases, January-December 2015. URL: http://rospotrebnadzor.ru/about/info/news/

2. Abdurakhmanov D.T. Perspectives in the treatment of chronic viral hepatitis C. Klinicheskaya gepatologiya [Clinical Hepatology]. 2010;

3. Ivashin T.V., Yushchuk N.D. Guidelines for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis B and C. Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 144 p.

4. Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C virus infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol Infect. 2014; 142 (2): 270-86.

5. Zhdanov K., Lobzin Yu.V., Gusev D.A., Kozlov K.V. Viral hepatitis. Saint Petersburg: Folio, 2012: 303 p.

6. Bacon B.R., O'Grady J.G., Di Bisceglie A.M., Lake J.R. Clinical Hepatology. Elsevier; Mosby, 2006: 723 p.

7. El-Serag H.B., Rudoiph R.L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular cancirogenesis. Gastroenterology. 2007; 132: 2557-76.

8. Marcellin P., Assellah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C. Hepatology. 2002; 36 (1): 47-56.

9. Alberti A. Impact of sustained virological response on the long-term outcome of hepatitis C. Liver Int. 2011; 31 (1): 18-22.

10. Kirk G.D., Lesi O.A., Mendy M., et al. The Gambia Liver Cancer Study: infection with hepatitis and C and the risk of hepatocellular carcinoma in West Africa. Hepatology. 2004; 39: 211-19.

11. Serov V.V., Aprosina Z.G. Chronic viral hepatitis. Moscow: Medit-sina, 2002: 384 p.

12. Adinolfi L.E., Utili R,Andreana A., et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. Dig Dis Sci. 2001; 46: 1677-83.

13. Rubbia-Brandt L., Quardi R., Abid K., et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. Hepatology. 2000; 33: 106-15.

14. Cardoso A.C., Moucari R., Figueredo-Mendes C., et al. Impact pegin-terferon and ribaverin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis. Hepatology. 2010; 52: 652-65.

15. Saag M.S., Chambers H., Eliopoulos G.M., Gilbert M.D. The treatment of viral hepatitis by Jay Sanford. Transl. from engl. N.V. Pervukhova. Moscow: Granat, 2016: 96 p.