Особенности метаболизма и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах эндометрия и эндометриозе

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О.А.

Кемеровская государственная медицинская академия,

г. Кемерово,

НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН,

г. Новосибирск

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ

В данной статье представлен обзор литературы, который позволил систематизировать современные представления о развитии гиперпластических процессов эндометрия и эндометриоза. Многими авторами обсуждается ряд патогенетических механизмов, таких как локальное воспаление с участием провоспалительных цитокинов на фоне иммуносупрессии; ферментная регуляция пролиферации; участие цитохрома семейства P450 CYP1B1, который формирует метаболиты эстрогенов с более сильным пролиферативным потенциалом; цитохрома семейства CYP19 (ароматаза), стимулирующего конверсию предшественников андрогенов в эстрогены, а также нарушение баланса 17Ь-гидроксис-тероиддегидрогеназ 1-го и 2-го типов, что изменяет соотношение активных и пассивных эстрогенов в пользу эстради-ола. Обсуждаются механизм прогестероновой устойчивости за счет «молчания генов», необходимых для антипроли-феративной и антиоксидантной защиты клеток, а также нарушения, обеспечивающие постоянную стимуляцию роста эндометриоидных гетеротопий.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метаболизм эстрогенов; ароматаза; эстрогеновые рецепторы.

Artymuk N.V., Guljaeva L.F., Zotova O.A.

Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo,

Institute of Molecular Biology and Biophysics Academy of Medical Sciences, Sibirian Division, Novosibirsk

METABOLISM PECULIARITIRS AND ESTROGENES RECEPTION IN ENDOMETRIAL HYPERPLASIA

AND ENDOMETRIOSIS

This article presents a literature review, which made it possible to systematize a current understanding of the development of hyperplastic processes of endometrium and endometriosis. Many authors have discussed a number of pathogenic mechanisms, such as local inflammation with pro-inflammatory cytokines on a background of immunosuppression, enzyme regulation of proliferation; participation of cytochrome of P450 CYP1B1 family, which forms metabolites of estrogen with much stronger proliferative potential; cytochrome of CYP19 (aromatase) family, which stimulates the conversion of androgen precursors to estrogens, and imbalance of 17b-Hydroxysteroid Dehydrogenases of the 1-st and 2-nd types, which changes the proportion of active and passive estrogens in favor of estradiol. They also discuss the mechanisms of progesterone resistance due to «silence of genes», which are necessary for antiproliferative and antioxidant cell protection, as well as violations, providing a constant stimulation of the growth of endometrioid heterotopias.

KEY WORDS: estrogen metabolism; aromatase; estrogen receptors.

Проблема патогенеза гиперпластических процессов в течение многих лет ассоциируется с развитием «эстрогенной теории» [4, 8, 16].

Особую актуальность представляют комплексные исследования по изучению роли рецепции и метаболизма эстрогенов в патогенезе пролиферативных процессов эндометрия. Многочисленные исследования показали, что эстрогены в большинстве случаев необходимы для возникновения гиперпластических процессов эндометрия, по отношению к которым обсуждается в основном пролиферативный эффект [5].

Данный эффект обусловлен, с одной стороны, рецептор-опосредованной активностью эстрогенов, приводящей к накоплению генетических повреждений, с другой — цитохром Р450-опосредованной метаболической активацией, оказывающей определенный генотоксический эффект метаболитов [10-12].

Корреспонденцию адресовать:

АРТЫМУК Наталья Владимировна,

650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а,

ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России. Тел.: +7-923-610-66-40.

E-mail: roddom kokb@mail.ru

Цитохромы Р450 — особые ферменты, составляющие основу монооксигеназной системы печени и обеспечивающие окисление огромного числа ксенобиотиков. Цитохромы Р450 катализируют образование гидроксипроизводных стероидных гормонов, в частности эстрогенов. При этом образуются метаболиты — производные эстрогенов, иногда обладающие большей, по сравнению с эстрогенами, пролиферативной активностью [2, 7]. Среди цитохромов Р450 в конверсию эстрогенов вовлечены три изоформы — СУР1А1/2 и СУР1В1.

Наибольшая каталитическая активность СУР1А1 обнаруживается при 2-гидроксилировании, 15а-, 6а-и 4-гидроксилировании. Также наблюдается образование небольших количеств 7а-ОН-Е2 и 16а-ОН-Е2. Кроме того, СУР1А1 катализирует образование 6-де-гидро-Е2.

В том случае, если субстратом служит Е1, СУР1А1 проявляет наибольшую каталитическую активность при образовании 2-ОН-Е1, 4-ОН-Е1, 15а-ОН-Е1, 6а-ОН-Е1 и 16а-ОН-Е1, при этом обнаруживаются небольшие количества 7а-ОН-Е1. Соотношение 4-ОН и 2-ОН метаболитов, в случае использования Е2 как субстрата, составляет приблизительно 7 %, в то вре-

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ

мя как в случае Е1 оно вырастает почти в три раза (19 %) [22].

СУР1А2 составляет примерно 13 % от общего содержания цитохромов Р450 в печени человека [46] и окисляет Е2 и/или Е1 до их 2-гидроксиметаболи-тов, причем Е1 гидроксилируется приблизительно в 2 раза быстрее Е2. В меньшей степени этот фермент участвует в 4-гидроксилировании. Скорость этого процесса составляет 9 % и 13 % от скорости 2-гидрокси-лирования для Е2 и Е1, соответственно ^ее, 2003].

Цитохром Р450 СУР1В1 гидроксилирует эстрогены по С-4 и С- с образованием 16а-гидрокси- и 4-гидроксипроизводных (16а-ОНЕ и 4-ОНЕ) 16 [42].

Относительное постоянство пролиферативной клеточной активности в эстрогензависимых тканях контролируется с помощью специальных метаболических механизмов, конвертирующих эстрадиол (наиболее активный эстроген) в биологически активные ее производные. Эстрон биологически менее активный. Первая ступень метаболизма эстрадиола состоит в трансформации эстрадиола в эстрон, которая является обратимой. Превращение эстрадиола в эстрон происходит быстро, а эстрона в эстрадиол — довольно медленно.

Эстрогеновый метаболизм представлен в двух стадиях: гидроксилирование и метилирование. В основном метаболизм эстрогенов сводится к реакциям гид-роксилирования.

Гидроксилированные эстрогены — катехолэстро-гены — легко окисляются до семихинонов и далее до хинонов (катехол-эстроген-3,4-хиноны), которые, благодаря своим электрофильным свойствам, могут ковалентно присоединяться к нуклеофильным группам молекулы ДНК [35].

Метаболиты 2-ОНЕ, 16а-ОНЕ и 4-ОНЕ — наиболее важные, с точки зрения их ростостимулирующей способности, метаболиты. Их функции в клетке абсолютно противоположны: 2-ОН не обладает пролиферативной активностью, в то же время два других являются сильнейшими активаторами транскрипции эстрогенозависимых генов, а в опухолевых клетках выполняют функции митогенов. Интересно отметить, что СУР1В1 в значительном количестве присутствует в опухолях, особенно в тех, которые имеют эстрогензависимый фенотип, и является конститутивной изоформой цитохрома Р450: экспрессия СУР1В1 все время стимулируется эстрогенами, которые он, в свою очередь, конвертирует в еще более активные метаболиты. Поэтому постоянное наличие этого фермента в опухолях гарантирует стабильную опухолевую пролиферацию за счет 16а-ОНЕ1. Что касается изоформы СУР1А1, то она появляется только при наличии «соответствующего» субстрата. По-

этому регуляция метаболической активности эстрогенов должна сводиться к модуляции CYP450 таким образом, чтобы смещать равновесие цитохромной активности в пользу CYP1A1 и/или блокированию CYP1B1. Хорошей альтернативой может служить подбор такого субстрата к CYP1B1, который метаболи-зируется в вещество с антипролиферативной активностью, либо индуцирует апоптоз клетки-мишени. Такой подход используется при разработке лекарственных средств нового поколения [18, 23, 41, 48, 49].

Представитель другого надсемейства цитохромов P450, CYP19 осуществляет конверсию андростене-диона и тестостерона в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2) благодаря процессу, называемому ароматизацией [24]. По этой причине CYP19 еще называется ароматазой. Ее можно обнаружить во многих тканях. Источником являются клетки гранулезы фолликулов, плацентарные сцинтиотрофобласты, фибробласты кожи и жировой ткани, гладкомышечные клетки аорты, костная ткань, эндотелий сосудов, мозг, эндометрий. По сути, ароматазой определяется процесс, лимитирующий скорость превращения Е1. Эстрогены, синтезированные в тканях эндометрия in situ из андрогенов под воздействием фермента CYP19, могут активировать эстрогенные рецепторы и содействовать запуску промоторного типа образования опухоли. Возможен и метаболизм эстрогенов непосредственно в эндометрии, под воздействием ферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 [17, 20, 21, 25-29, 31, 34].

В работе Хвостовой и соавт. [19] показано, что в норме в эндометрии активность ароматазы не выявляется, но в злокачественных тканях эндометрия наблюдается аберрантная экспрессия гена, что приводит к усилению активности этого фермента.

Среди эстрогензависимых заболеваний экспрессия ароматазы имеет большое значение при эндомет-риозе, подтвержденное многими авторами [1, 3, 9, 18, 25, 26]. Во-первых, высокий уровень ароматазы был найден на имплантатах внеяичникового эндо-метриоза. Во-вторых, стромальные клетки эндомет-риоидного происхождения в культуре инкубированных с цАМФ аналогично показали высокий уровень активности ароматазы [15].

Ароматаза была выделена в образцах эутопичес-кого эндометрия с серьезными формами эндометри-оза при отсутствии в контроле, хотя в намного меньших количествах, чем в имплантатах эндометриоза.

Доказательством важности ароматазной активности в патофизиологии зндометриоза служит успешное подавление уровня эстрадиола с аналогами го-надотропин-рилизинг-гормона или индуцированное хирургической менопаузой. Также показано, что па-

Сведения об авторах:

АРТЫМУК Наталья Владимировна, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрав-соцразвития России, г. Кемерово, Россия. E-mail: roddom_kokb@mail.ru

ГУЛЯЕВА Людмила Федоровна, доктор биол. наук, профессор, зав. лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза, НИИ МБиБ СО РАМН, г. Новосибирск, Россия.

ЗОТОВА Ольга Александровна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России, г. Кемерово, Россия.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ

циентки с эндометриозом в периоде перименопаузы успешно лечатся комбинацией ингибиторов арома-тазы с гестагенами [8, 48].

Известно, что эндометрий и миометрий содержат самое высокое количество эстрогеновых рецепторов, являясь, таким образом, главной мишенью для эстрогенов [37]. До недавних пор действие эстрогенов рассматривалось только через эндокринные механизмы: за счет циркуляции эстрадиола, который синтезируется яичниками или образуется из жировой ткани, обеспечивая эстрогенный эффект после доставки к тканям-мишеням через кровь.

Для большинства стероидных гормонов процесс передачи сигнала состоит из следующих этапов. Первый этап включает проникновение гормона в клетку. Затем идет его соединение в цитоплазме с соответствующим ядерным рецептором, который выходит в цитоплазму. Далее осуществляется транслокация комплекса «гормон — рецептор» в ядро, где происходит его связывание со специфическим участком ДНК. В конечном итоге эти события приводят к синтезу в клетке специфических гормонозависимых белков и соответствующим эффектам в тканях.

Существуют 2 субтипа эстрогеновых рецепторов: ERа и ERP [33, 36].

Переэкспрессия ERа в нормальной ткани увеличивает чувствительность к эстрогенам и, как следствие, увеличивает риск развития гормонозависимой опухоли. Различные уровни активности ERa и ERp характерны для разных тканей.

Существует гипотеза о том, что ERa-негативные клетки могут трансформироваться в ERа-позитив-ные [20, 21] или экспрессировать ERp, который обнаруживается в ERa-клетках в течение их иммор-тализации и трансформации, что также поддерживает гипотезу конверсии рецептор-негативных клеток в ре-цептор-позитивные [10]. Коэкспрессия ERа и ERp в некоторых типах опухолей может свидетельствовать о том, что белковые продукты этих генов взаимодействуют друг с другом и с целевыми последовательностями, что приводит к различной чувствительности клеток к эстрогенам. Кроме того, действие эстрогенов, опосредованное рецепторами ERa и ERp, может отличаться при различном сочетании их активаторов. Увеличение экспрессии гена ERa с одновременным уменьшением экспрессии гена ERp встречается при раке молочной железы и яичников [6, 14, 42, 45, 47]. Активация ER приводит к изменению регуляции клеточного цикла через взаимодействие с цик-линами и их киназами и, как следствие этого, нарушению пролиферации.

Прогестерон, как и эстрогены, опосредует свою активность через взаимодействие с прогестероновы-ми рецепторами (PR), составляющими семейство ядер-

ных рецепторов [36, 47]. Ядерные рецепторы названы так за их локализацию в клетке: в нормальном эндометрии взаимодействие с лигандом (прогестероном) приводит к формированию комплекса лиганд-рецептор с последующей транслокацией в ядро и активацией экспрессии спектра специфических генов, среди которых присутствует важный для нормализации метаболизма эстрогенов ген 17b-HSD2. Другими словами, образовавшийся комплекс прогестерон + PR обладает сильной транскрипционной активностью и предупреждает эстрогенный дисбаланс [1, 2]. Данная активность возможна, если нет дефектов в экспрессии самих PR.

Рецепторы к прогестерону представлены двумя видами — PR-A и PR-B. Нарушение структуры или функции одного или обоих рецепторов неизбежно вызовет препятствия для взаимодействия с прогестероном с последующим развитием устойчивости к прогестерону. Как было недавно показано, дефект в сигнальной системе прогестерона в эндометриоидных тканях может быть связан с полной потерей экспрессии рецептора PR-B, а также с низким уровнем экспрессии PR-A. В свою очередь, дефект в экспрессии PR-B связывают с процессом так называемого метилирования генов — одного из наиболее изученных механизмов, объясняющих выключение ряда важных генов при старении, а также при пролиферативных заболеваниях [7, 16]. Чрезмерное метилирование динуклеотидов (цитозин-гуанин), соединенных остатками фосфорной кислоты (так называемых CpG-островков) полностью «выключает» ген. Это явление молекулярные биологи поэтично назвали «молчанием генов» [13].

Парадокс эндометриоза заключается в том, что экспрессия PR является эстрогензависимой. То есть, при чрезмерной активности эстрогенов стимуляция экспрессии PR должна предотвращать гиперэстро-гению, тогда образуется необходимое количество 17Ь-HSD2 и эстрогеновый баланс восстановится. Но на фоне имеющегося «молчания» гена PR-B неизбежно разовьется прогестероновая устойчивость.

Определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также метаболитов эстрогенов, в опухолевой ткани может служить прогностическим критерием в отношении ответа на терапию, продолжительности безрецидивной выживаемости и исхода заболевания [39].

Подводя итоги изучения литературных данных о метаболизме эстрогенов и о роли рецепторного аппарата матки можно предположить, что изменение синтеза и инактивация гормонов играют важную роль в патогенезе опухолевых процессов, но при этом наличие или отсутствие гормональных рецепторов не является надежным признаком прогноза развития про-

Information about authors:

ARTYMUK Natalia Vladimirovna, doctor of medical sciences, professor, the head of department of obstetrics and gynecology N 2, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia. E-mail: roddom_kokb@mail.ru

GULIAEVA Ljudmila Fjedorovna, doctor of biological sciences, professor, Institute of Molecular Biology and Biophysics Academy of Medical Sciences, Sibirian Division, Novosibirsk, Russia.

ZOTOVA Olga Alexandrovna, postgraduate student, department of obstetrics and gynecology N 2, Kemerovo State Medical Academy, Kemerovo, Russia.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

лиферативного процесса и ответа на гормонотерапию.

Таким образом, несмотря на многочисленность и многогранность исследований, необходимо дальнейшее углубленное изучение процессов метаболизма

эстрогенов, как на молекулярном, так и на биохимическом уровнях, для уточнения роли ферментов метаболизма и рецепции эстрогенов в качестве факторов прогноза при определении исхода заболевания и выборе тактики лечения.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Агаджанян, Н.В. Клинико-патогенетические аспекты формирования эндометриоза у женщин репродуктивного возраста /Н.В. Агаджанян, И.М. Устьянцева, Н.В. Яковлева //Медицина в Кузбассе. - 2008. - № 4. - С. 3-5.

2. Адамян, Л.В. Эндометриозы /Л.В. Адамян, В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. - М., 2006. - 416 с.

3. Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) /Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев. - М., 2007. - 210 с.

4. Генетический полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пери-менопаузе /Е.Л. Харенкова, Н.В. Артымук, Е.В. Иленко и др. //Бюл. СО РАМН. - 2009. - № 2. - С. 5-8.

5. Герасимов, А.В. Молекулярно-эпидемиологическое исследование больных раком эндометрия и миомой матки с оценкой ферментов метаболизма эстрогенов /А.В. Герасимов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2006. - 23 с.

6. Ищенко, А.И. Эндометриоз. Диагностика и лечение /А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. - М., 2002. - 104 с.

7. Молекулярная патология эндометриоза (обзор литературы) /А.А. Ляшенко, Г.Р. Жоган, А.А. Азиева и др. //Пробл. репродукции. -2006. - № 6. - С. 16-21.

8. Молекулярная характеристика миомы матки: экспрессия металлопротеиназ и эстрогеновых рецепторов /Л.Ф. Гуляева, В.О. Пустыль-няк, Е.Л. Хвостова и др. //Медицина в Кузбассе. - 2008. - Спецвып. № 1. - С. 50-53.

9. Опухоли женской репродуктивной системы /под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина, В.В. Кузнецова. - М., 2007. - 372 с.

10. Особенности процессов пролиферации и апоптоза в эутопическом и эктопическом эндометрии при генитальном эндометриозе /Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, А.А. Осипова и др. //Мать и дитя: Матер. IX Всерос. науч. форума. - М., 2007.- С. 314.

11. Пересада, О.А. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза: учеб. пособие /О.А. Пересада. - Минск, 2001. - 274 с.

12. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста /В.И. Краснопольский, Н.Д. Гаспарян, Е.Н. Карева и др. //Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2005. - № 2. - С. 7-9.

13. Руководство по эндокринной гинекологии: руков. /Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, М.Н. Кузнецова и др.; под ред. Е.М. Вихляевой. -М., 2006. - 782 с.

14. Середа, Е.Е. Ферменты метаболизма эстрогенов и рецепторы как факторы риска развития и прогноза при раке молочной железы /Е.Е. Середа, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская //Сиб. онкол. журн. - 2004. - № 1. - C. 35-43.

15. Сонова, М.М. Эндометриоз и эндометриоидный рак яичников: что общего? /М.М. Сонова //Опухоли жен. репрод. системы. - 2008. -№ 4. - С. 48-51.

16. Сонова, М.М. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза /М.М. Сонова, И.П. Борзенкова //ХХХ Юбил. итог. конф. молодых ученых. - М., 2008. - С. 313-315.

17. Сравнительный анализ экспрессии генов ERa и ароматазы в опухолевых тканях молочной железы и эндометрия /Е.П. Хвостова,

B.О. Пустыльняк, О.З. Гольдинштейн и др. //Сиб. онкол. журн. - 2008. - № 4. - С. 89-95.

18. Фоновые заболевания генитального эндометриоза /Л.В. Адамян, А.А. Осипова, С.И. Киселев и др. //Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: матер. междунар. конгр. - М., 2006. - С. 96-97.

19. Царлина, Е.В. Гормонозависимые опухоли /Е.В. Царлина, Л.М. Берштейн //Матер. IX Всерос. конф. онкологов. - СПб., 2002. -

C. 82-86.

20. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза /Л.В. Адамян, О.В. Зайратьянц, М.М. Сонова и др. //Проблемы репродукции: матер. 2-го междунар. конгр. по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - М., 2008. - Спецвып. - С. 257-258.

21. Экспрессия ароматазы цитохрома Р450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе /О.В. Зайратьянц, Л.В. Адамян, М.М. Сонова и др. //Пробл. репродукции. - 2008. - № 5. - С. 16-19.

22. A new model of reproductive aging: the decline in ovarian non-growing follicle number from birth to menopause /K.R. Hansen, N.S. Know-Iton, A.C. Thyer et al. //Hum. Reprod. - 2008. - V. 23, N 3. - P. 699-708.

23. Adamson, D. Endometriosis, infertility and ART /D. Adamson //Modern aspects of treatment and assisted reproductive technologies: 3-rd Internat. congr. on reprod. medicine. - M., 2009.

24. Androstenedione metabolism in cultured human osteoblastlike cells /H.R. Bruch, L. Wolf, R. Budde et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. -V. 75. - P. 101-105.

25. Aromatase activity in receptor negative breast and endometrial cancer /L.M. Berstein, A. Kovalevsky, A. Larionov et al. //J. Experim. Oncol. -2003. - V. 25, N 3. - P. 228-230.

26. Aromatase expression in health and disease /E.R. Simpson, Y.Zhao, V.R. Agarwal et al. //Recent Prog. Horm. Res. - 1997. - V. 52. -P. 185-213.

27. Baylin, S.B. Epigenetic gene silencing in cancer - a mechanism for early oncogenic pathway addiction? /S.B. Baylin, J.E. Ohm //Nat. Rev. Cancer. - 2006. - V. 2. - P. 107-116.

28. Becker, C. Implantation failures in endometriosis /C. Becker //Modern aspects of treatment and assisted reproductive technologies: 3-rd Internat. congr. on reprod. medicine. - M., 2009.

29. Bulun, S. E. Regulation of aromatase expression in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment /S.E. Bulun, Z. Lin, G. Imir et al. //Pharmacol. Rev. - 2005. - V. 57, N 3. - P. 359-383.

30. Comparative analysis of follicle morphology and oocyte diameter in foure mammalian species /J. Griffin, B.R. Emery, I. Huang et al. //J. Exp. Clin. Assis. Reprod. - 2006. - V. 3, N 2. - P. 1743-1750.

31. CYP17, CYP lAl and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women /S.H. Juo, T.N. Wang, J.N. Lee et al. //Hum. Reprod. - 2006. - V. 21, N 6. - P. 1498-1502.

32. Endometrioma undergoing laparoscopic ovarian cystectomy: its influence on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) /I.E. Loo, M.Y. Lin, S.H. Chen et al. //J. Assist. Reprod. Genet. - 2005. - V. 22, N 9-10. - P. 329-333.

33. Estrogen reseptor-alfa (ER-alpha) and defects in uterine receptivity in women /B.A. Lessey, W.A. Palomino, K.B. Apparao et al. //Reprod. Biol. Endocrinol. - 2006. - V. 4, suppl. 1. - P. 9.

34. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female-dependent cancer /O.N. Mikhailova, L.F. Gulyaeva, A.V. Prudmi-cov et al. //J. Pharmacogenomics. - 2006. - Vol. 6, N 2. - P. 189-193.

35. Estrogens as endogenous genotoxic agents - DNA adducts and mutations /E. Cavalieri, K. Frenkel, J.G. Liehr et al. //J. Natl. Cancer Inst. Mo-

nogr. - 2000. - V. 27. - P. 75-93.

36. Expression of estrogen receptor alfa and beta, and progesterone receptor A and B in human mucinosis carcinoma of the endometrium /N. Shabani, I. Mylonas, U. Jeschke et al. //Anticancer Res. - 2007. - V. 27. - P.2027-2033.

37. Extracellular matrix metalloproteinase in human yterine endometrium /A.G. Braundmeier, A.T. Fazleabas, B.A. Lessey et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - V. 91. - P. 2358-2365.

38. Faddy, M.J. Numbers of ovarian follicles and testing germ line renewal in the postnatal ovary: facts and fallacies /M.J. Faddy, R.G. Gosden

//Cell Cycle. - 2007. - V. 1, N 6. - P. 1951-1952.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И РЕЦЕПЦИЯ ЭСТРОГЕНОВ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ И ЭНДОМЕТРИОЗЕ

39. Falconer, H. Endometriosis and genetic polymorphism /H. Falconer, T. DfHooghe, G. Fried //J. Obstet. Gynaec. Surg. - 2007. - V. 62, N 9. -

P. 616-628.

40. Fauser, J.M. Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation /J.M. Fauser, K. Diedrich, P. Devroey //Hum. Reprod. Update. - 2008. - V. 14, N 1. - P. 1-14.

41. Future perspectives in the medical treatment of endometriosis /S. Ferrero, L.H. Abbamonte, P. Anserini et al. //Obstet. Gynecol. Surv. - 2005. -V. 60, N 12. - P. 817-826.

42. Guigon, C.J. Contribution of germ cells to the differentiation and maturation of the ovary: insights from models of germ cell depletion /C.J. Guigon, S. Magre //Biol. Reprod. - 2009. - V. 74. - P. 450-458.

43. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis /C. Siristatidis, C. Nissotakis, C. Chrelias et al. //J. Obstet. Ginecol. Res. - 2006. - V. 32. - P. 2163-2170.

44. Outcome of in vitro fertihzation intracytoplasmic sperm injection after laparoscopic cystectomy for endometriomas /I. Esinler, G. Bozdag, F. Aybar, U. Bayar //Fertil. Steril. - 2006. - V. 85, N 6. - P. 1730-1736.

45. Ovarian follicle development and transgenic mouse models /K.R. Bamett, C. Schilling, C.R. Greenfeld et al. //Hum. Reprod. Update. - 2006. -V. 12, N 5. - P. 537-555.

46. Polymorphism of cytokine genes are associated with endometriosis /M.A. Kozlovskay, G.S. Denim, N.Y. Shved et al. //Eur. J. Hum. Genetics. - 2009. - V. 17, suppl. 2. - P. 17.

47. Progesterone resistance in endometriosis: Link to failure to metabolize estradiol /S.E. Bulun, Y.H. Cheng, P. Yin et al. //Mol. Cell. Endocrinol. -2006. - V. 2. - P. 94-103.

48. Successful treatment of aggressive recurrent post-menopausal endometriosis with an aromatase inhibitor /H.M. Fatemi, H.A. Al-Turki, E.G. Papanikolaou et al. //Reprod. Biomed Online. - 2005. - V. 11, N 4. - P. 455-457.

49. The presence of ovarian endometriomas is associated with a reduced responsiveness to gonadotropins /E. Somigliana, M. Infantino, F. Be-nedetti et al. //Fertil. Steril. - 2006. - V. 86, N l. - P. 192-196.

л

№1(48) 2012