Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия

УДК 616.006

А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.Г. Крицкая, И.В. Суходоло

АПУДОЦИТЫ ПРИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССАХ ЭНДОМЕТРИЯ

ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск

В настоящее время рак эндометрия является второй по частоте встречаемости опухолью у женщин и составляет 20% всех опухолей гениталий. Клинико-морфологический анализ показал, что у больных, у которых в эндометрии имелись клетки APUD-cистемы, формировался комплекс эндокринно-метаболических нарушений: ожирение, повышение артериального давления, сахарный диабет. Частота сопутствующих заболеваний в этих наблюдениях была значительно выше, чем у больных без апудоцитов в эндометрии. Это было подтверждено результатами гистохимических исследований по идентификации биологически активных веществ, вырабатываемых клетками APUD-системы эндометрия. Обнаружено, что доминирующей клеточной популяцией среди апудоцитов являются ЕС-клетки, вырабатывающие серотонин, способный влиять на процессы клеточного деления, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост, а при гиперсекреции — вызвать обменно-эндокринные нарушения в организме больных. Была выявлена взаимосвязь количества апудоцитов в эндометрии со степенью дифференцировки рака эндометрия — по мере снижения дифференцировки опухоли уменьшается количество апудоцитов.

Ключевые слова: гиперплазия, рак, эндометрий, апудоциты

Одной из основных задач современной онкогинекологии является изучение различных аспектов патогенеза предрака и рака эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия в ряде случаев являются предвестниками неопластической трансформации клеток и развития аденокарциномы. Частота перехода гиперплазии эндометрия в рак колеблется от 2 до 30% [2]. При этом злокачественное перерождение при железистокистозной гиперплазии наблюдается в 2-5%, при плоскоклеточной метаплазии в 15% случаев и в 30-32% — при аденоматозной гиперплазии эндометрия в течение 1-14 лет [1, 6]. Существует два патогенетически неоднородных варианта рака эндометрия — у женщин с признаками обменноэндокринных нарушений и при отсутствии этих нарушений в организме. Гормональный фон определяет патогенетический вариант, а также моделирует биологические особенности развивающейся опухоли и влияет на клиническое течение заболевания [5, 8].

В развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого обмена органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы. Однако роль этих биологически активных веществ

в механизмах развития рака эндометрия еще недостаточно изучена. Апудоциты обнаружены во многих органах и тканях, в том числе и в эндометрии, они располагаются в железистом эпителии и продуцируют биологически активные вещества, регулирующие процессы клеточной пролиферации [7]. Отмечается, что эта продукция не сопровождается какой-либо специфической эндокринной симптоматикой. Но учитывая то, что 70-75% больных раком эндометрия страдают сахарным диабетом, гипертензией и ожирением, существует мнение, что появление признаков нарушения эндокринного обмена связано с продукцией апудоцитами биологически активных веществ, прежде всего серотонина [8, 9]. Но при этом необходимо учитывать и то, что опухоли, как правило, развиваются на фоне уже длительно существующих нарушений жирового и углеводного обмена. Наличие апудоцитов в эндометрии имеет также и клиническое значение, но данные различных авторов противоречивы.

Целью нашего исследования явилось изучение взаимосвязи наличия клеток APUD-системы с пролиферативной активностью эндометрия при гиперпластических процессах и раке эндометрия, а также идентификация серотонина, продуцируемого апудоцитами эндометрия.

Всего были обследованы 184 пациентки в возрасте от 25 до 72 лет. Отбор больных производили на основании гистологического диагноза.

Объектом исследования служили матки, удаленные во время гистерэктомий, а также соскобы эндометрия после гистероскопии с прицельной биопсией. В соответствии с Хельксинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в Российской Федерации» от 2003 г. все лица, участвующие в исследовании, были информированы и дали согласие на участие в исследовании.

Первую группу составили 62 пациентки (средний возраст 41,6±50,71 лет) с железистой и железисто-кистозной гиперплазией эндометрия, вторую группу — 31 пациентка (средний возраст 44,6±1,57 лет) с плоскоклеточной метаплазией эндометрия, в третью группу вошла 41 пациентка (средний возраст 41,1±1,7 лет) с предраковыми состояниями эндометрия, четвертую группу составили 34 пациентки с раком эндометрия (средний возраст 58,5±1,25 лет). В группу контроля вошли 15 женщин (средний возраст 39±0,5 лет) без патологических изменений в эндометрии. При анализе возраста больных видно, что средний возраст обследованных раком эндометрия достоверно отличался от такового у пациенток всех других групп (р<0,01).

Методика

Выявление клеток APUD-системы осуществлялось методом Гримелиуса с предварительной обработкой и без обработки срезов диастазой, а также аргентафинным методом Массона-Гам-перля. Объектом исследования служили матки, удаленные во время пангистерэктомий, а также биопсийный материал после гистероскопии с прицельной биопсией. Пролиферативную активность оценивали по классификации Алова И.А. (1980), рассчитывали два показателя: митотический индекс и количество патологических митозов.

Результаты

Анализ менструальной функции выявил, что регулярный менструальный цикл был только у пациенток с плоскоклеточной метаплазией и у женщин контрольной группы. У всех пациенток с гиперплазией эндометрия независимо от ее вида имели место различные нарушения менструального цикла, в 85% по типу гиперполименорреи. Длительность нарушений менструального цикла наибольшей была у больных с раком эндометрия и составила 24,2±1,1 лет, что достоверно выше по сравнению с таковой у больных всех других групп (р<0,05). Наибольшее количество диагностических выскабливаний в анамнезе отмечено у больных с атипической гиперплазией — 5,6±0,5 (от 1 до 11), что достоверно выше, чем у больных других групп.

Нарушения менструальной функции с момента появления менархе были у 15% больных первой группы, у 21% пациенток 3-й группы, у 19%

— четвертой. У остальных больных нарушения менструального цикла возникли после начала половой жизни, родов, оперативных вмешательств. Нами не обнаружены достоверные различия среднего возраста наступления менархе, среднего возраста начала половой жизни и длительности пременопаузы в зависимости от вида патологии эндометрия. Длительность постменопаузы наибольшей была у больных раком эндометрия (10,2±1,6 лет) и достоверно отличалась от больных других групп (р<0,05).

Анализ анамнестических данных выявил, что 29% пациенток с патологическими процессами эндометрия не имели беременностей, 18% не рожали, причем достоверно меньшее количество беременностей былоу пациенток с предраковыми изменениями и раком эндометрия (р<0,05).

При анализе сочетания гиперпластических процессов и рака эндометрия с другой гинекологической патологией было обнаружено, что у 32% пациенток репродуктивного возраста была миома матки, а у 15% — аденомиоз.

Анализ экстрагенитальной патологии выявил, что у 87% обследованных имелась гипертоническая болезнь, причем у каждой второй пациентки при раке эндометрия и у каждой 3-й — с предраковыми изменениями. Ожирение диагностировано в 72% случаев, наиболее часто им страдали пациентки с железисто-кистозной гиперплазией (45%) и раком эндометрия (92%). Сахарный диабет обнаружен у 59% пациенток. Изменения в ге-патобилиарной системе имелись у 45% больных, варикозное расширение вен у 28%, наиболее часто данная патология встречалась у больных с предраковыми изменениями и раком эндометрия.

Клетки диффузной эндокринной системы были найдены у 14% больных с гиперпластичес-кими процессами и у 36% больных раком эндометрия.

В атрофическом эндометрии апудоциты не найдены, по-видимому, это связано с низким уровнем происходящих в нем обменных процессов.

Обменно-эндокринные нарушения оценивали по трем основным клиническим проявлениям: ожирение, сахарный диабет и гипертоническая болезнь. Было обнаружено, что в группе женщин, у которых в эндометрии были обнаружены апудо-циты, обменно-эндокринные нарушения имелись в 92% случаев, в группе больных без апудоцитов в эндометрии — в 38%.

Был проведен анализ взаимосвязи наличия клеток APUD-системы со степенью дифференци-

Рис. 1. Высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия

Тонкая кайма слизи на апикальной поверхности клеток. а) метод Гримелиуса, Ув.х100; б) метод Массона-Гамперля, Ув.х200.

Рис. 2. Низкодифференцированная аденокарцинома эндометрия

а) Серотонинсодержащие апудоциты в ткани аденокарциномы, метод Массона-Гамперля Ув.х200.

ровки рака эндометрия. Оценивали количество аргирофильных клеток, размеры апудоцитов и их расположение в клетке. Выявлено, что в цитоплазме апудоцитов четко контурированные гранулы располагались в основном перинуклеарно. В низкодифференцированных аденокарциномах гранулы были более четко обособлены и занимали апикальную часть клетки, иногда формируя «апикальную клетку». В высокодифференцированных аденокарциномах более крупные и многочисленные аргирофильные гранулы занимали, как правило, всю цитоплазму клеток (Рис. іа, б).

Таким образом, чем выше дифференцировка рака эндометрия, тем большее количество апудо-цитов обнаружено в его паренхиме и отмечено более диффузное их расположение. При снижении дифференцировки опухоли размеры и количество апудоцитов уменьшались, гранулы располагались преимущественно в апикальной части клеток.

При проведении количественного анализа апудоцитов было выявлено, что при гиперплас-тических процессах эндометрия происходит

увеличение количества эндокринных клеток до 24,6±2,34 по сравнению с контрольной группой (15,1±1,21). При начальных стадиях аденокарциномы тела матки наблюдали еще более значительное увеличение количества эндокринных клеток

— до 105,3±12,04, при распространенных процессах — до 120,5±5,2 .

Апудоциты, вырабатывающие серотонин (ЕС-клетки), обнаружены у 48% пациенток с ги-перпластическими процессами и у 52% больных раком эндометрия. Количество их различно, и четкой взаимосвязи со степенью морфологической перестройки не обнаружено (Рис. 2).

Проведена оценка взаимосвязи пролиферативной активности эндометрия (количество патологических митозов и митотический индекс) с наличием клеток диффузной эндокринной системы. Выявлено, что у больных с наличием апудо-цитов в эндометрии показатели пролиферативной активности снижены в 1,5-2 раза по сравнению с больными, у которых в эндометрии эти клетки не выявлены (Таблица 1).

Полученные данные о влиянии клеток APUD-системы на пролиферативную активность клеток эндометрия согласуются с сообщениями ряда авторов оь исследованиях в клинике и эксперименте.

Заключение

Клинико-морфологический анализ показал, что в наблюдениях, где в эндометрии выявлены клетки APUD-системы, имел место комплекс эндокринно-метаболических нарушений: ожирение, повышение артериального давления, сахарный диабет. Частота сопутствующих заболеваний в этих случаях была значительно выше, чем у больных без апудоцитов в эндометрии. Это было подтверждено результатами гистохимических исследований по идентификации биологически

Таблица 1

Пролиферативная активность клеток эндометрия

Гистотип эндометрия С апудоцитами в эндометрии Без апудоцитов в эндометрии

Митотический индекс Патологические митозы Митотический индекс Патологические митозы

Железистая гиперплазия 1,4±9 2,9±1,1 2,5±1,35 4,2±1,52

Плоско-клеточная метаплазия 4,5±1,82 5,4±0,44* 6,32±1,2 9,67±0,87

Предрак 6,31±1,2 9,6±0,1 9,67±0,88* 14,1±2,08

Рак 8,9±0,9* 10,4±1,8 12,33±2,1 16,1±2,5

Примечание: р<0,05 по сравнению с группой с апудоцитами в эндометрии.

активных веществ, вырабатываемых клетками APUD-системы эндометрия.

Было обнаружено, что доминирующей клеточной популяцией среди апудоцитов являются ЕС-клетки, вырабатывающие серотонин, который способен влиять на процессы клеточного деления, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост, а при гиперсекреции — вызывать обменно-эндокринные нарушения в организме больных. Также была выявлена взаимосвязь количества апудоцитов в эндометрии со степенью дифференцировки рака эндометрия — обнаружено, что по мере снижения дифференцировки опухоли уменьшается количество апудоцитов.

Cells apud-systems

at endometrium proliferative processes

A.L. Chemyshоva, L.A. Kolomyets, N.G. Kritskaya,

I.V. Suhkodolo

The aim of present investigation was to study the interaction of cells APUD-systems with endometrium proliferative processes under hyperplastic processes and cancer. We examined 184 women, of which 135 patients were diagnosed hyperplastic proccesses of endometrium, 34 women had a cancer of endometriae. Evaluation of interacting apudocyte guantitative and gualitative analysis with the degree of endometrium differentiation and exchange-endocrine disturbances has been conducted. Moreover the influence of APUD-system cells on the proliferative activity was studied. It has been revealed that the number of endocrine cells increases to 24,6±2,3 under hyperplastic processes. Apudocyte content was 105,6±12,04 — in case of early cancer and 120±12,04 — under terminal cancer. These data suggest, that the number of apudocytes in endometrum parenchima increased with rising degree of endometrium cancer differentiation. Analysis of interactions between apudocytes amount and exchange-endocrine distur-bances revealed that the last occurred in patients with apudocytes in endometrium in 92% of cases and without apudocytes — in 51%. Moreover, it has been found connection of endometrium prolif-

erative activity with presence of apudocytes. There was observed an enhancement of proliferative activity while deteriorating morphological reconstruction of premalignant changes of endometrium and 1,5-2fold decrease of endometrium apudocytes number in women had apudocytes in endometrium.

Литература

1. Ашрафян Л.А. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы / Л.А. Ашрафян, Е.Г. Новикова // Журнал акушерских и женских болезней. — 2001.

— Т. XLX. — Вып. 1. — С. 27-33.

2. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн. — С-Пб., 2000. —199 с.

3. Васильев Д.А. Активность пероксидазы в ткани рака тела матки:связь с эстрогенизацией и клиникоморфологическими особенностями опухоли: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.А. Васильев. — С-Пб., 2003.

— 23 с.

4. Горбунова В.А. Редкие опухоли APUD-системы и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы / В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, Г.Н. Егоров. — М., 1999.

— 25 с.

5. Райхлин Н.Т. Еще раз про апудоциты..,/Н.Т. Рай-хлин, И.М. Кветной, Л.А. Барышевская // Архив патологии. 2000. Т.62. № 2. С.57-60.

6. Хаджимба А.С. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторонегативном раке эндометрия / А.С. Хаджимба: Автореферат дис. . канд. мед. наук. СПб, 2003. 27 с.

7. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 2000 году(заболеваемость и смертность) /

В.И. Чиссов, В.В. Старинский. Москва, 2002. 264 с.

8. Burke T.W. Cancers of Uterine Body / T.W. Burke, P.J. Eifel, F.M. Muggia // Cancer: Princeples and Practice of Oncology (6th ed.). — Lippincott Williams&Wijkins.

— 2001. — P. 10.

9. Maggino T. An analysis of approaches to the management of endometrial cancer in North America: a CTF study / T. Maggino // Gynecol. Oncol. — 1998. — Vol. 68. — P. 274-279.

10. Elagoz S. Relationship between FIGO grade and AgNOR, S100-positive langerhans cells in endometrial adenocarcinoma / S. Elagoz, D. Arici, H. Aker // Pathol. Int.

— 2000 (Aug). № 50 (8). P. 616-619.