СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,7-ДИТИА-1,5-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ФУНГИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ
METHOD TO PRODUCE 3,7-DITHIA-1,5-DIAZABICYCLO[3,3,1]NONANE HAVING FUNGICIDE PROPERTIES

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, в частности к усовершенствованному способу получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I), обладающего фунгицидными свойствами:
Подобные N,S-содержащие гетероциклы могут найти применение в качестве биологически активных веществ по отношению к различным патогенным микроорганизмам, в частности к плесневым грибам [Ахметова В.Р., Мурзакова Н.Н., Хабибуллина Г.Р., Галимзянова Н.Ф. ЖПХ. 2011, 2, 229; Ахметова В.Р., Ниатшина З.Т., Буракаева А.Д., Галимзянова Н.Ф., Кунакова Р.В. ЖПХ. 2011, 3, 424].
1
Известен способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) исходя из гидросульфида аммония и формальдегида [C.G.LeFevre, R.J.W.LeFevre, J. Chem. Soc, 1932, 1142]. Структура (I) доказана методом ЯМР H и PCA [Глейтер Р., Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Потехин К.А., Куркутова Е.И., Стручков Ю.Т., Антипин М.Ю. ЖОрХ. 1978, 14, 1630].
Недостатком способа является труднодоступность исходного реагента аммонийгидросульфида.
2
2
Наиболее близким аналогом является способ получения (I) исходя из аммонийгидроксида, формальдегида и сероводорода [Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемелев У.М. Циклотиометилирование аминоспиртов с помощью СНО и HS. ЖОрХ. 2007, 6, 919].
Известная реакция проходит неселективно и выход 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) составляет 39%.
Предлагаемый новый способ селективного получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) с высоким выходом на основе доступных реагентов.
4
2
2
Сущность способа заключается во взаимодействии при температуре -5÷5°C в течение 4-8 ч, аммония хлористого с водным раствором тиометилирующей смеси, предварительно полученной барботажем сероводорода через 37%-ный раствор формальдегида, взятых в мольном соотношении NHCl:CHO:HS=10:(25-35):(25-35). После нейтрализации раствора (NaOH) до pH~7 получают кристаллический 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан, общей формулы (I) с выходом 81-99%.
Реакция протекает по схеме
Существенные отличия предлагаемого способа
В предлагаемом способе в качестве исходного реагента применяется аммоний хлористый, реакция идет при температуре -5÷5°C. Данный способ позволяет селективно (100%) и с высоким выходом до 99% получать 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I).
2
2
В известном способе [Ахметова В.Р., Надыргулова Г.Р., Тюмкина Т.В., Старикова З.А., Антипин М.Ю., Кунакова Р.В., Джемелев У.М. Циклотиометилирование аминоспиртов с помощью CHO и HS. ЖОрХ. 2007, 6, 919] в качестве исходного реагента применяется аммонийгидроксид, реакция проводится при температуре 70°C, образуется бицикл (I) с выходом 39%.
Преимущества предлагаемого способа
Способ позволяет селективно (~100%) и с высоким выходом (до 99%) получать 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I).
Способ поясняется следующими примерами.
Пример
2
2
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и барботером, термостатированную при заданной температуре, загружают 30 ммоль 37%-ного формалина, барботируют ~0.5 ч 30 ммоль сероводорода (HS получают из NaS и HCl), затем к реакционной массе добавляют 10 ммоль аммоний хлористый в 10 мл воды, перемешивают при температуре 0°C в течение 6 ч, нейтрализуют раствором NaOH до рН~7. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат, получают индивидуальный 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I) с выходом 92%.
1
1
1
13
4
6
Спектральные характеристики ( ИК-спектр получили на спектрофотометре «Specord 75IR» в суспензии в вазелиновом масле. Элементный анализ образца (С, N, H, S) определили на анлизаторе фирмы Karlo Erba, модель 1106. Температуру плавления определили на приборе PIIMK 80/2617. Криоскопическое определение (Мкр) проводили по методу Раста. Спектры ЯМР H и C зарегистрированы на спектрометре «Jeol FX 90Q» (89.55 и 22.50 МГц) и Broker Avance-400, внутренний стандарт MeSi, растворитель ДМСО-d)) 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]ионана (I):
пл.
соединение (I), белое порошкообразное вещество. Т 65-67°C.
-1
ИК-спектр, ν/см: 491, 598, 678, 702, 820, 963, 1022, 1263, 1318, 1672.
Найдено(%): C 37.2; H 6.2; N 17.3; S 39.5.
отн
2
2
2
2
2
2
2
+
+
+
+
+
+
+
+
Масс-спектр, m/z (I, %): 162(20) [M], 129(7) [М-SH], 120(9) [М-CHNCH], 97(11) [М-NCHNCCl], 89(6) [М-SCHNCH], 73(5) [SCHNCH], 57(15) [CSCH], 46(8) [CHS], 42(100) [CHNCH].
13
3
Спектр ЯМР C (CDCl, δ, м.д.): 55.04 (c, C (2, 4, 6, 8)), 70.02 (c, C (9)).
1
Спектр ЯМР H и параметры ренгентоструктурного анализа совпадают с описанным в литературе [Глейтер Р., Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Потехин К.А., Куркутова Е.И., Стручков Ю.Т., Антипин М.Ю. ЖОрХ. 1978, 14, 1630].
Другие примеры, потверждающие способ, приведены в таблице 1
Таблица 1
№ примера
Соотношение NH<sub>4</sub>Cl:CH<sub>2</sub>O:H<sub>2</sub>S, ммоль
Температура, °C
Продолжительность реакции, ч
Выход (I), %
1
10:30:30
0
6
92
2
10:35:30
0
6
94
3
10:25:30
0
6
87
4
10:30:35
0
6
95
5
10:30:25
0
6
89
6
10:30:30
5
6
93
7
10:30:30
-5
6
84
8
10:30:30
0
8
99
9
10:30:30
0
4
81
Все опыты проводили при атмосферном давлении с последующей нейтрализацией реакционной массы с помощью водного раствора NaOH до рН~7.
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар. Поверхность питательных сред КГА (картофельно-глюкозный агар), среда Чапека, разлитых по 20-25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа «Amplival» (Carl Zeiss, JENA). Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°C.
В качестве тест-культур были использованы Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus niger, Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе и корневые гнили зерновых культур. Aspergillus niger является распространенным контаминантом различных материалов, способен вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой, кроме того, Aspergillus niger используется при лабораторных испытаниях материалов и изделий на грибостойкость.
Нами изучена фунгицидная активность 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана (I) в растворе ДМФА. Предварительно установили, что ДМФА не оказывает влияния на развитие грибов. Результаты фунгицидной активности приведены в таблице 2.
Таблица 2
Виды грибов
Зона подавления роста, мм, при концентрации соединения
0,005
0,01
0,015
0,02
0,025
Контроль
Bipolaris sorokinianа
38.3±3.9
36.0±2,7
Нет развития
Нет развития
Нет развития
спорообразование
Fusarium oxysporum
31.1±4.4
36.2±6.3
43.8±5.5
49.0±4.7
39.2±2.2
спорообразование
Aspergillus niger
38.3±3.9
Нет развития
Нет развития
Нет развития
Нет развития
спорообразование
Соединение - 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (I) проявляет фунгицидные действия по отношению к микроскопическим грибам: максимальный ингибирующий эффект по отношению Bipolaris sorokiniana проявляется начиная с концентрации 0.015, Fusarium oxysporum - 0.02, по отношению к Aspergillus niger - 0.01.