Особенности становления микробиоценоза кишечника у недоношенных новорожденных детей при различных видах вскармливания

Особенности становления микробиоценоза кишечника у недоношенных новорожденных детей при различных видах вскармливания

М.В. Кушнарева, Е.С. Кешишян, Х.Х. Гаджиева, Г.М. Дементьева, И.Н. Черноног

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

The specific features of formation of enteric microbiocenosis in preterm neonates on different feeding types

M.V. Kushnareva, E.S. Keshishyan, Kh.Kh. Gadzhiyeva, G.M. Dementyeva, I.N. Chernonog

Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery

Представлены особенности формирования микробиоценоза кишечника у 100 недоношенных новорожденных детей, получающих заменители грудного молока, грудное молоко или грудное молоко с обогатителем грудного молока. Наиболее быстрое и стабильное становление микрофлоры кишечника отмечено у детей, которых вскармливают грудным молоком с обогатителем.

Ключевые слова: недоношенные новорожденные, питание, микрофлора кишечника.

The paper gives the specific features of formation of enteric microbiocenosis in 100 preterm neonatal infants who are fed human milk substitutes, breast milk, or breast milk with its fortifier. The rapidest and stable formation of the enteric microflora is noted in infants who are fed breast milk with its fortifier.

Key words: preterm infants, feeding, enteric microflora.

Микроэкологическая система кишечника у новорожденных детей выполняет исключительную роль в обеспечении многих физиологических функций макроорганизма: участие в обмене веществ, антагонистическая активность против патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, стимуляция формирования иммунной системы новорожденного [1—3]. Процесс становления кишечной микрофлоры у недоношенных новорожденных во многом зависит от характера вскармливания. В исследованиях, выполненных в предыдущие три десятилетия, показано преимущество грудного молока в сравнении с искусственными смесями первого поколения («Малыш», «Малютка», «Бифилин» и др.) с его исключительно положительным влиянием на физическое развитие детей и на состав биоценоза кишечника [1, 2, 4, 5].

В последние годы были разработаны и стали применяться для вскармливания новорожденных с малой массой тела специализированные смеси, адаптированные для недоношенных детей. Эти смеси по свое-

© Коллектив авторов, 2012

Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 3:17-22

Адрес для корреспонденции: Кушнарева Мария Васильевна — д.б.н., гл.н.с. отделения неонатологии и патологии детей раннего возраста Московского НИИ педиатрии и детской хирургии

Дементьева Галина Михайловна — д.м.н., проф., гл.н.с. того же отделения Кешишян Елена Соломоновна — д.м.н., проф., руководитель того же отделения

Черноног Ирина Николаевна — к.м.н., н.с. того же отделения Гаджиева Хайбат Хадисовна — асп. того же отделения 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

му составу наиболее приближены к женскому молоку. Кроме того, для обогащения грудного молока питательными компонентами стали использоваться специально разработанные добавки — фортификаторы (обогатители) грудного молока [5]. Однако до настоящего времени неизвестно влияние новых специализированных смесей и обогатителей грудного молока на процесс формирования микробиоценоза кишечника у недоношенных новорожденных детей, а также возможные преимущества или недостатки их применения по сравнению с грудным молоком.

Целью настоящего исследования явилось определение особенностей становления местного иммунитета и микробиоценоза кишечника у недоношенных новорожденных детей, получающих различные виды вскармливания (грудное молоко, грудное молоко с обогатителем, специализированная смесь для недоношенных).

характеристика детей и методы исследования

Представлены результаты сравнительного исследования формирования микробиоценоза кишечника у 100 недоношенных новорожденных детей с массой тела от 915 до 1990 г и гестационным возрастом при рождении от 28 и до 34 нед. К условно здоровым были отнесены 45 новорожденных, а у 55 детей на фоне неинфекционной перинатальной патологии (гипоксически-ишемическое поражение централь-

ной нервной системы, общий отечный синдром, конъюгационная желтуха) развились инфекционно-воспалительные заболевания (пневмония, менингит, омфалит, флебит пупочных сосудов, конъюнктивит, отит).

Все дети были разделены на 3 группы и 6 подгрупп с учетом характера вскармливания и клинического состояния (наличие или отсутствие инфекционно-воспалительных заболеваний). В 1-ю группу вошли 30 новорожденных, получавших грудное молоко: 15 детей были условно здоровыми (подгруппа 1А) и 15 — с инфекцией (подгруппа 1Б). Во 2-ю группу вошли 30 новорожденных, получавших грудное молоко, содержащее обогатитель (фортификатор) грудного молока в дозе 1,75 г на 50 мл: 10 детей были условно здоровыми (подгруппа 2А) и 20 детей с инфекцион-но-воспалительными заболеваниями (подгруппа 2Б). В 3-ю группу включены 40 новорожденных недоношенных детей, которые получали специализированную смесь для недоношенных детей — заменитель грудного молока Фрисопре: 20 условно здоровых детей (подгруппа 3А) и 20 детей с инфекционной патологией (подгруппа 3Б). По массе тела, гестационному возрасту при рождении группы и подгруппы детей были репрезентативными.

Исследование микробиоценоза кишечника включало микробиологический посев фекалий на широкий набор питательных сред с качественным и количественным определением микроорганизмов общепринятыми методами. Количество микроорганизмов выражали в десятичных логарифмах [2, 6]. Исследование микрофлоры кишечника новорожден-

ных проводили на 14-й и 28-й дни жизни. В качестве нормы использованы результаты ранее проведенных исследований [3, 7]. Выделяли три степени нарушений микробиоценоза кишечника: I степень — незначительные изменения со стороны аэробного компонента, иногда снижение титра лактобактерий (<^6), II степень — нарушения аэробного компонента, отсутствие или снижение титра лактобактерий, снижение титра бифидобактерий до ^7—8; III степень — доминирование условно-патогенных микроорганизмов, отсутствие или снижение титра лактобакте-рий и бифидобактерий <^3 и ^7 соответственно [7].

результаты и обсуждение

Анализ кишечного микробиоценоза свидетельствует о значительных различиях в исследуемых группах. Распределение детей по степени дисбиотических нарушений в течение первого месяца жизни (на 14-й и 28-й дни жизни) представлено в табл. 1, содержание защитных микроорганизмов кишечника (бифидобак-терий и лактобактерий) — в табл. 2 и 3.

Ни у кого из недоношенных детей в конце 2-й недели жизни в составе кишечной микрофлоры не выявлялся нормобиоценоз. Во всех подгруппах (и у условно здоровых детей, и у детей с инфекцион-но-воспалительными заболеваниями) преобладали II и III степень дисбиотических нарушений, что связано как с незрелостью тканей пищеварительной системы, так и с назначением антибиотиков с профилактической и лечебной целью. На 14-й день жизни спектр условно-патогенных микроорганизмов

Таблица 1. Дисбиотические нарушения микробиоценоза кишечника (степень дисбиоза кишечника) у недоношенных новорожденных детей, получающих различные виды вскармливания

Подгруппа Период обследования, день жизни Нормобиоценоз Степень дисбиоза

I II III

п Р п Р п Р п Р

1А (п=15) 14-й 0 0 3 0,2 8 0,53 4 0,27

28-й 1 0,07 7 0,47 7 0,47 0 0

1Б (п=15) 14-й 0 0 3 0,2 7 0,47 5 0,33

28-й 0 0 4 0,27 9 0,60 2 0,13

2А (п=10) 14-й 0 0 3 0,3 4 0,4 3 0,3

28-й 6 0,6 1 0,1 3 0,3 0 0

2Б (п=20) 14-й 0 0 2 0,1 7 0,35 11 0,55

28-й 5* 0,25 8* 0,4 7 0,35 0* 0

3А (п=20) 14-й 0 0 5 0,25 10 0,5 5 0,25

28-й 1 0,05 9 0,45 9 0,45 1 0,05

3Б (п=20) 14-й 0 0 3 0,15 9 0,45 8 0,4

28-й 0 0 6 0,30 10 0,5 4 0,20

Примечание. * — Достоверное отличие от исходного показателя на 14-й день жизни (р<0,05). Здесь и в табл. 2 и 3: п — число детей; Р — частота встречаемости признака.

Кушнарееа М.В. и соает. Особенности становления микробиоценоза кишечника у недоношенных.. Таблица 2. Содержание бифидобактерий в фекалиях у недоношенных новорожденных детей на 14-е и 28-е сутки жизни

Подгруппа

Сутки жизни

Титр бифидобактерий, на 1 г фекалий

<lg7

lg7

lg8

lg9

lg10

n P n P n P n P n P

1А (n=15) 14-е 4 0,27 1 0,07 7 0,47 3 0,2 0 0 28-е 0 0 0 0 7 0,47 7 0,47 1 0,07

1Б (n=15) 14-е 5 0,33 2 0,13 5 0,33 3 0,2 0 0 28-е 2 0,13 1 0,07 8 0,53 3 0,2 1 0,07

2А (n=10) 14-е 3 0,3 0 0 5 0,5 2 0,2 0 0 28-е 0 0 1 0,1 2 0,2 2 0,2 5* 0,5

2Б (n=20) 14-е 11 0,55 0 0 7 0,35 2 0,1 0 0 28-е 0* 0 3 0,15 6 0,3 5 0,25 7* 0,35

3А (n=20) 14-е 3 0,15 1 0,05 9 0,45 6 0,3 1 0,05 28-е 1 0,05 0 0 9 0,45 8 0,4 2 0,1

3Б (n=20) 14-е 8 0,4 1 0,05 8 0,4 2 0,1 1 0,05 28-е 4 0,2 2 0,1 8 0,4 5 0,25 1 0,05

Таблица 3. Содержание лактобактерий в фекалиях у недоношенных новорожденных детей на 14-е и 28-е сутки жизни

Подгруппа

Сутки жизни

Титр лактобактерий, на 1 г фекалий

<lg4

lg4

lg5

lg6

lg7

lg8

n P n P n P n P n P n P n P

1А (n=15) 14-е 0 0 9 0,6 4 0,27 1 0,07 1 0,07 0 0 0 0

28-е 0 0 3 0,2 7 0,47 2 0,13 2 0,13 1 0,07 0 0

1Б (n=15) 14-е 4 0,27 1 0,07 2 0,13 2 0,13 4 0,27 0 0 2 0,13

28-е 1 0,07 0 0 6 0,4 1 0,07 4 0,27 2 0,13 1 0,07

2А (n=10) 14-е 0 0 6 0,6 2 0,2 0 0 1 0,1 1 0,1 0 0

28-е 0 0 1 0,1 3 0,3 0 0 4 0,4 2 0,2 0 0

2Б (n=20) 14-е 4 0,2 7 0,35 3 0,15 4 0,2 1 0,05 1 0,05 0 0

28-е 0 0 2 0,1 4 0,2 3 0,15 4 0,2 6 0,3 1 0,05

3А (n=20) 14-е 1 0,05 9 0,45 1 0,05 3 0,15 5 0,25 1 0,05 0 0

28-е 0 0 4 0,2 5 0,25 5 0,25 3 0,15 3 0,15 0 0

3Б (n=20) 14-е 2 0,1 14 0,7 2 0,1 1 0,05 1 0,05 0 0 0 0

28-е 1 0,05 10 0,5 5 0,25 1 0,05 2 0,1 1 0,05 0 0

нет

в исследуемых группах и подгруппах не различался и был представлен разными видами энтеробакте-рий (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Citrobacterfreundii), Pseudomonas aeruginosa, кокковой микрофлорой (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Enterococcus spp.). Обращала на себя внимание высокая высеваемость грибов рода Candida (у 60—80% детей). При этом в большинстве случаев количество грибов превышало норму (<lg4) и составляло lg5 — lg9.

На 14-й день жизни в подгруппах условно здоровых детей при различных видах вскармливания не выявлено существенных различий в составе ми-

крофлоры кишечника. Нарушения в микробиоценозе кишечника у этих детей были менее выраженными, чем у новорожденных с инфекционно-воспалитель-ными заболеваниями. Так, для большинства условно здоровых детей (70—80% в разных подгруппах) было характерно нормальное содержание кокковой микрофлоры (до 25% от суммы микрофлоры), в то время как у 50—65% детей с инфекционно-воспали-тельными заболеваниями этот порог был превышен. Энтерококки в повышенном количестве чаще встречались у детей с инфекционной патологией (у 47— 65%), чем у условно здоровых детей (у 20—35%). У последних госпитальные штаммы энтеробактерий,

стафилококков и псевдомонад, как правило, выявлялись в количестве, не превышавшем норму (<lg4), в то время как у детей с инфекцией эти возбудители составляли доминирующую микрофлору (lg8 — lg9).

В подгруппах условно здоровых детей редко выявлялся выраженный дефицит (<lg6) E.coli с полноценными ферментативными свойствами (у 10—20% детей), в то время как у детей с инфекционно-воспа-лительными заболеваниями он встречался в 2—5 раз чаще (у 40—50%). Содержание бифидобактерий в фекалиях в умеренном (lg8) и высоком количестве (lg9

— lg10) встречалось у большинства (у 70—80%) условно здоровых новорожденных, а у детей с инфекци-онно-воспалительными заболеваниями — в 45—47% случаев.

В подгруппах детей с инфекционно-воспали-тельной патологией состав кишечной микрофлоры был примерно одинаковым. Условно-патогенная микрофлора преобладала над представителями защитного биоценоза, что связано с массивной контаминацией условно-патогенными микроорганизмами при инфекции и с антибактериальной терапией, замедляющей стабилизацию микробиоценоза.

Дальнейший процесс формирования кишечной микрофлоры зависел как от состояния здоровья детей, так и от характера вскармливания. Из табл. 1—3 видно, что к 28-му дню жизни наилучшие результаты были достигнуты во 2-й группе детей, получавших грудное молоко с обогатителем. Так, у всех детей этой группы отмечалась положительная динамика в кишечном микробиоценозе. С наибольшей частотой улучшение было связано с понижением степени дисбиоза или с достижением нормобиоценоза (в подгруппе 2А

— у 7 детей; в подгруппе 2Б — у 15), что в 2—3 раза превышало соответствующие показатели у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями в других подгруппах. У условно здоровых детей, получавших грудное молоко или грудное молоко с обогатителем, эти показатели не различались, но были выше в 2,4 и 2,8 раза, чем у условно здоровых детей, находившихся на искусственном вскармливании.

Только в группе детей, получавших грудное молоко с обогатителем, не было усиления дисбиотиче-ских нарушений в кишечнике. В остальных группах такое ухудшение наблюдалось у детей как с инфек-ционно-воспалительными заболеваниями, так и без инфекции. С наибольшей частотой негативные изменения в кишечном биоценозе имели место у новорожденных, получавших заменители грудного молока (у 7 из 40 детей). Эти нарушения встречались в 1,8 раза чаще, чем в группе детей, находившихся на грудном вскармливании (у 3 из 30 детей). Усиление дисбиотических нарушений к 28-му дню жизни в 1-й и 3-й группах характеризовалось заселением кишечника госпитальными штаммами микроорганизмов: Klebsiella pneumoniae — у 5,

Enterobacter aerogenes — у 1, гемолизирующая E.coli

— у 2, Pseudomonas aeruginosa — у 2; причем количество госпитальных штаммов было доминирующим

— от 55 до 100%. В единичных случаях параллельно наблюдалось снижение титра лактобактерий, бифидобактерий и ферментативно активной кишечной палочки, но у всех 10 детей отмечалось увеличение титра грибов рода Candida до lg8 — lg9. Эти нарушения могли быть связаны с течением инфекционного процесса, проводимой массивной антибактериальной терапией и сниженной иммунной защитой новорожденного. Одной из причин могло быть отсутствие грудного вскармливания.

Анализ распределения детей по степени дисбиоза и наличию нормобиоценоза, (см. табл. 1) позволяет проследить положительную динамику у большинства детей в исследуемых группах. Наилучшие результаты в стабилизации нормальной микрофлоры кишечника наблюдались у детей, получавших грудное молоко с обогатителем. Так, к 28-му дню жизни нормобиоце-ноз был достигнут у 6 из 10 условно здоровых детей, что в 8,6 раза превышает этот показатель в подгруппе 1А и в 12 раз — в подгруппе 3А. Среди детей с ин-фекционно-воспалительными заболеваниями только у новорожденных из подгруппы 2Б была выявлена стабилизация нормальной микрофлоры, встречавшаяся у каждого четвертого ребенка. У детей из подгрупп 1Б и 3Б нормобиоценоз на 28-й день жизни не был выявлен ни в одном случае. В то же время важно отметить, что в этот период ни у одного ребенка 2-й группы, а также у условно здоровых детей, находившихся на грудном вскармливании (подгруппа 1А), в кишечном микробиоценозе не было глубоких нарушений, соответствующих III степени дисбиоза. С наибольшей частотой III степень дисбиоза кишечника была обнаружена у детей с инфекционно-вос-палительными заболеваниями, получавших заменители грудного молока (у 4 из 20), а также у 2 детей, находившихся на грудном вскармливании, в подгруппе 1Б. Среди условно здоровых детей III степень дисбиоза в конце первого месяца жизни была выявлена только у 1 ребенка, получавшего заменитель грудного молока. К этому периоду обследования II степень дисбиоза с наименьшей частотой встречалась во 2-й группе: она выявлялась в 1,4—1,7 раза реже, чем у новорожденных других групп. Таким образом, на 28-й день жизни основную долю обследованных 2-й группы составили дети, у которых был нормоби-оценоз кишечника или I степень дисбиоза с незначительными отклонениями в аэробном компоненте. В 1-й и 3-й группах таких детей было в 2 раза меньше.

Положительная динамика в аэробном компоненте микробиоценоза кишечника у большинства детей всех групп характеризовалась снижением содержания лактозоотрицательных энтеробактерий, гемолизи-рующих форм кишечной палочки и стафилококка,

Кушнарееа М.В. и соает. Особенности становления микробиоценоза кишечника у недоношенных...

а также уменьшением процентного содержания кокковой микрофлоры до нормы. Последнее имело место в основном у детей с инфекционно-воспалительны-ми заболеваниями, у 75—93% которых сумма кокковой микрофлоры уменьшалась в 1,5—2 раза. У большинства условно здоровых детей этот показатель был в пределах нормы в течение всего неонатального периода. К концу первого месяца жизни возрастало количество ферментативно активной кишечной палочки до нормального уровня, а ее дефицит выявлялся лишь у некоторых пациентов в 1-й и 3-й группах, чаще в подгруппах Б.

Отмечались также положительные изменения в содержании грибов рода Candida. Чаще всего снижение до нормы титра этих микроорганизмов происходило у детей 2-й группы, в том числе у 8 из 10 условно здоровых и у 8 из 20 с инфекционно-воспалительными заболеваниями. В этой же группе ни в одном случае не отмечено увеличения количества грибов. В противоположность этому возрастание титра грибов до lg8 — lg9 наблюдалось у некоторых детей как условно здоровых, так и с инфекционно-воспалительными заболеваниями в 1-й и 3-й группах. Снижение титра грибов до нормы у детей с инфекцией в подгруппах 1Б и 3Б происходило в 2 и 1,6 раза реже, чем у детей в подгруппе 2Б. Аналогичная картина наблюдалась у условно здоровых новорожденных: в подгруппах 1А и ЗА нормальные титры грибов на 28-й день жизни встречались в 1,7 и 4 раза реже, чем в подгруппе 2А.

К концу первого месяца жизни наилучшие результаты по вытеснению возбудителей госпитальной инфекции из кишечника были во 2-й группе у детей, получавших грудное молоко с обогатителем. К этому времени как среди условно здоровых, так и среди больных новорожденных частота выявления госпитальных штаммов составила 10% и уменьшилась по сравнению с первоначальными показателями в 6 и 4,5 раза соответственно. У детей 1-й группы, находившихся на грудном вскармливании, частота выявления госпитальных штаммов к 28-му дню не снижалась. Однако у 5 условно здоровых детей количество этих микроорганизмов в фекалиях не превышало норму, а у 3 детей было доминирующим (от 40 до 100% от общего содержания микрофлоры), что являлось потенциальным риском развития инфекции. На 28-й день жизни у 7 детей подгруппы 1Б были обнаружены госпитальные штаммы, что в 4,5 раза превышало их встречаемость в подгруппе 2Б. У 4 детей количество этих микроорганизмов превышало норму. Чаще всего возбудители госпитальной инфекции как доминирующей микрофлоры встречались в 3-й группе: у 8 условно здоровых и у 7 детей с инфекционно-воспалитель-ной патологией.

Положительные изменения в составе защитной микрофлоры кишечника (бифидобактерии и лакто-

бактерии) на 28-й день жизни имели место у большинства недоношенных детей во всех группах (см. табл. 2 и 3). Как и в отношении других показателей кишечного биоценоза, наилучшие результаты были у детей 2-й группы: наибольший титр бифидобактерий (lg10) был достигнут у половины обследованных условно здоровых новорожденных и у каждого третьего ребенка с инфекционной патологией. В остальных группах такой высокий титр бифидобактерий встречался в единичных случаях. Нормальный титр бифидобактерий (lg9 и выше) выявлялся у больных детей в подгруппе 2Б в 2 раза чаще, чем в подгруппах 1Б и 3Б. Среди условно здоровых детей нормальные титры бифидобактерий чаще всего встречались в подгруппе 2А (у 7 из 10). В подгруппах 1А и ЗА только у половины обследованных этот параметр соответствовал норме. Выраженный дефицит бифидобактерий (<lg7) не был выявлен ни у одного ребенка во 2-й группе и в подгруппе 1А. Однако он наблюдался у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями в 1-й и 3-й группах (у 2 и 5 соответственно) и только у 1 условно здорового ребенка в 3-й группе. Высокое содержание бифидобактерий в фекалиях у большинства детей 2-й группы в конце нео-натального периода, возможно, связано с наличием в составе обогатителя полисахаридного пребиотика, стимулирующего рост этих микроорганизмов наряду с природными пребиотиками грудного молока.

Динамика содержания лактобактерий в фекалиях у детей на 28-й день жизни имела ту же направленность, что и бифидобактерий (см. табл. 3). У 60% детей во 2-й группе (с той же частотой в обеих подгруппах) титр лактобактерий был в пределах нормы (lg6 — lg8), а у остальных новорожденных приближался к нормальному значению. У детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и условно здоровых в 1-й и 3-й группах эти микроорганизмы в нормальных титрах встречались в 2—4 раза реже, чем во 2-й группе. На 28-й день жизни нормальные титры лак-тобактерий были выявлены с наименьшей частотой у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями и получавших заменитель грудного молока — всего у 15% новорожденных.

заключение

Таким образом, к концу второй недели жизни у всех недоношенных новорожденных детей как условно здоровых, так и с инфекционно-воспа-лительными заболеваниями отмечалось нестабильное состояние микробиоценоза кишечника, которое характеризовалось дефицитом или отсутствием защитной микрофлоры (бифидобактерий, лакто-бактерий, кишечной палочки) и доминированием условно-патогенных микроорганизмов (энтеробак-терий, псевдомонад, энтерококков, стафилокок-

ков, грибов рода Сandida). Нарушения в кишечном микробиоценозе были менее выражены у условно здоровых детей в сравнении с детьми с инфекционной патологией.

Формирование микробиоценоза кишечника к концу неонатального периода зависело от состояния здоровья новорожденных и характера вскармливания. Наилучшие показатели микробиоценоза кишечника были у младенцев как условно здоровых, так и больных инфекционно-воспалительными заболеваниями, которые получали грудное молоко с обогатителем. У этих детей с наибольшей частотой высевались бифидобактерии и лактобактерии в нор-

мальных титрах, элиминировали лактозоотрицатель-ные энтеробактерии и псевдомонады, в том числе госпитальные штаммы, снижался уровень кокковой микрофлоры и грибов рода Candida. К концу первого месяца жизни у детей с инфекционно-воспалитель-ными заболеваниями, находившихся на искусственном вскармливании, значительно чаще, чем у новорожденных, получавших грудное молоко, выявлялись нарушения в составе микробиоценоза кишечника, а именно: дефицит или отсутствие бифидо- и лакто-бактерий, наличие в высоких титрах госпитальных штаммов энтеробактерий, псевдомонад и повышенное содержание кокковой микрофлоры.

ЛИТЕРАТУРА

1. Большакова А.М., Щербакова Э.Г., Коровина Н.А. и др. Применение бифилиза в педиатрической практике. Новые лекарственные препараты. М 1998; 9: 33—40.

2. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологичекие и иммунные нарушения у детей. М: Медицина 1991; 224.

3. Кушнарева М.В, Дементьева Г.М., Мархулия Х.М. и др. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата Пробифор у недоношенных детей с дисбактерио-зом кишечника. Педиатрия 2005; 1: 59—62.

4. Абросимова Н.А., Харькова Р.М., Кушнарева М.В., Козлова А.Е. Оптимизация микроэкологии кишечника недоношенных новорожденных детей кисломолочной смесью «Бифилин».

Педиатрия 1989; 3: 30—33.

5. Кешишян Е.С. Вскармливание детей первого года жизни. Вестн педиатр фармакол и нутрициол 2005; 3: 74—82.

6. Смолянская А.З., Марко О.П. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника у онкологических больных. Метод. рекомендации. М 1983; 24.

7. Кушнарева М.В. Дисбактериоз кишечника у новорожденных и детей первого года жизни. Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 2-й. М: Медпрактика-М 2003; 181—185.

Поступила 09.04.12