Комбинированное биологическое действие ионизирующих излучений и других вредных факторов окружающей среды (научный обзор)

РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ

Комбинированное биологическое действие ионизирующих излучений и других вредных факторов окружающей среды

Петин В.Г., Дергачева И.П., Жураковская Г.П.

Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск

Как чернобыльская, так и другие радиационные аварии характеризуются наличием ряда вредных факторов, отягощающих поражающее действие ионизирующего излучения. Синергическое взаимодействие этих агентов может существенно усугублять ожидаемые последствия аварии. В настоящем обзоре авторами предпринята попытка проанализировать общие закономерности проявления биологических реакций на комбинированные воздействия ионизирующих излучений с различными другими вредными факторами окружающей среды химической, биологической или физической природы. Выявлен ряд универсальных закономерностей, описывающих реакцию культивируемых клеток различного происхождения, животных и человека на комбинированные воздействия. Эти закономерности не зависели от природы агента, используемого в комбинации с ионизирующим излучением, а также от анализируемого теста и биологического объекта. Сделан вывод о возможной значимости синергического взаимодействия различных агентов в усилении последствий чернобыльской аварии.

Combined biological effect of ionizing radiation and other hazardous environmental factors

Petin V.G., Dergacheva I.P., Zhurakovskaya G.P.

Medical Radiological Research Center of RAMS, Obninsk

The Chernobyl accident and other radiation-related accidents are characterized by involvement of a variety of hazardous factors which aggravate the damaging action of ionizing radiation. The synergetic effect of different agents can exacerbate anticipated consequences of an accident. This review attempts to establish regularities in biological responses to the combined effect of ionizing radiation and other hazardous environmental factors of chemical, biological or physical nature. A series of universal features accounting for responses of different cell-systems, animals and people have been identified. These features do not depend on the nature of an agent used in conjunction with ionizing radiation or test-system and biological object under study. A conclusion is made regarding a possible significance of the synergetic effect resulting from interaction of various agents for enhancing consequences of the Chernobyl accident.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение ..........................................................................................118

1. Ионизирующее излучение и химические вещества ...................................................118

1.1. Тяжелые металлы ..........................................................................119

1.2. Пестициды ................................................................................119

1.3. Промышленные яды и яды животных...........................................................120

1.4. Продукты питания .........................................................................121

1.5. Алкоголь и табачный дым ..................................................................121

2. Ионизирующее излучение в сочетании с биологическими агентами ...................................123

2.1. Гормоны ..................................................................................123

2.2. Вакцины ..................................................................................123

3. Совместное действие ионизирующего излучения и других физических факторов .......................124

3.1. Электромагнитные поля ....................................................................124

3.2. Ультразвук................................................................................125

3.3. Гипертермия ..............................................................................125

3.4. Ультрафиолетовое излучение ...............................................................126

3.5. Видимый свет..............................................................................127

4. Комбинированное действие ионизирующих излучений и факторов космического полета ....................127

4.1. Невесомость .................................................................................127

4.2. Шум .........................................................................................127

4.3. Вращение и вибрация..........................................................................128

4.4. Магнитные поля ..............................................................................128

4.5. Хроническая гипоксия и гипертермия ..........................................................128

5. Модифицирующая роль стресса .......................................................................129

Заключение ...........................................................................................129

Литература ...........................................................................................131

Введение

Как чернобыльская, так и другие радиационные аварии характеризуются наличием ряда вредных факторов, отягощающих поражающее действие ионизирующего излучения. Многообразие вредных воздействий создает опасность одновременного действия на организм нескольких факторов. В этом случае синергическое взаимодействие агентов может в значительной степени усугублять последствия, ожидаемые при действии только ионизирующего излучения. В связи с этим возникла задача всестороннего анализа реакций организма на совместное влияние вредных агентов различной природы. При анализе комбинированного действия необходимо получить ответы на следующие вопросы: 1). Каков характер взаимодействия применяемых агентов? Происходит ли суммация эффектов (аддитивность) либо повреждающий эффект будет усилен (синергизм) или ослаблен (антагонизм)? 2). Каким образом в условиях комбинированных воздействий усиливается негативное влияние каждого из действующих факторов? 3). Существуют ли некоторые общие закономерности реакции биообъектов, в том числе и человека, на комбинированное воздействие? 4). Зависит ли степень синергического взаимодействия от дозы или мощности дозы ионизирующего излучения?

Целью данного обзора является попытка ответить на эти вопросы, пользуясь результатами опубликованных исследований. Такие ответы помогут понять потенциальную значимость синергического взаимодействия различных факторов для отягощения поражающих эффектов при радиационных авариях и других чрезвычайных ситуациях. Кроме того, изучение характера эффектов при комбинированном действии имеет чрезвычайно важное значение для гигиены окружающей среды, поскольку при сочетании нескольких факторов санитарные нормы, установленные для изолированно действующих факторов или только для аддитивного сложения эффектов и гарантирующие безопасность именно для этих условий, могут оказаться несостоятельными.

1. Ионизирующее излучение и химические вещества

Особое место в проблеме комбинированного действия факторов внешней среды занимает вопрос о совместном влиянии ионизирующего излучения и химических веществ в связи с расширяющимся внедрением атомной энергии в различные области народного хозяйства и использованием в производстве и в быту постоянно возрастающего количества химических соединений.

Известно, что предварительное или одновременное с ионизирующим излучением острое воздействие химических веществ, вызывающих в организме развитие той или иной формы гипоксии, приводит к ослаблению тяжести радиационного поражения. При этом регистрируется отчетливый антагонизм в действии химического и физического факторов на организм. В частности, он наблюдался при сочетанном воздействии с ионизирующим излучением окиси углерода, п-аминоацетофенона, п-аминобензофенона, п-аминоазобензола, анилина и его производных, цианидов, нитрилов и азидов [61]. Другая группа химических веществ, к числу которых относятся яды, взаимодействующие с сульфгидрильными группами биомакромолекул, обладает радиосенсибилизирующим действием. Одновременное воздействие этих веществ и ионизирующего излучения на организм сопровождается существенным усилением поражающего действия излучения. Так, усиление радиационного поражения зарегистрировано при воздействии ртути и ее соединений, перекиси метил-этилкетона, формальдегида, веществ с непредельными связями, акриловой кислоты, дивинилсульфона, трифтора-цетальдегида [59, 60]. Было показано [61], что одно и то же химическое соединение может быть как радиопротектором, так и радиосенсибилизатором в зависимости от условий его применения (концентрация, мощность дозы ионизирующего излучения, интервал времени между воздействиями). В частности, это характерно для цианидов и окиси углерода.

Многочисленные химические вещества, загрязняющие почву, водоемы и воздух, сами являются токсическими агентами или канцерогенами, вызывающими патологические изменения в организме человека или приводящими к возникновению злокачественных опухолей. Комбинированное действие этих веществ с ионизирующим излучением часто усугубляет патологию, уменьшает латентный период опухолеобразования. Проблема радиационного канцерогенеза детально проанализирована в обзоре [65]. В реальной жизни, особенно в крупных городах и промышленных центрах, на фоне химических канцерогенов может происходить воздействие ионизирующих излучений. По современным представлениям, в основе возникновения злокачественных новообразований лежат мутации, приводящие к онкогенной трансформации. Процесс носит вероятностный характер. Повреждающие агенты могут действовать на одни и те же мишени соматических клеток, главной из которых является ДНК. Повреждение в ДНК отвечает за неконтролируемое размножение клеток, т.е. за их злокачественную трансформацию. Многие

загрязнители окружающей среды могут частично нарушать процессы пострадиационного восстановления, тем самым усугубляя действие ионизирующего излучения.

Наибольшую опасность для человека представляет ситуация, как уже отмечалось, усиления поражающего эффекта при комбинированном воздействии - синергизм. Возможные молекулярноклеточные механизмы возникновения синергизма проанализированы в работе Кузина и соавторов [37, 38]. Авторы рассматривают 3 типа различных сочетаний химического и радиационного воздействия на биообъект. Но представленные теоретические обобщения и предполагаемые механизмы сочетанных воздействий ионизирующей радиации и химических веществ не охватывают всей феноменологии, всех экспериментальных и клинических данных. В качестве примеров далее будут приведены в кратком изложении результаты работ гигиенистов, клиницистов и экспериментаторов по исследованию комбинированных воздействий на организм химических веществ и ионизирующей радиации.

Медико-биологические исследования комбинированных воздействий ионизирующей радиации и химических токсикантов проводятся с использованием наиболее распространенных загрязнителей природы, таких как нитраты, тяжелые металлы, пестициды, радионуклиды, промышленные яды, диоксины и др., а также алкоголь и табачный дым, которые часто сопровождают облучение.

1.1. Тяжелые металлы

Функция воспроизводства, одна из самых важных и наиболее подверженных воздействию вредных факторов среды, была детально изучена Машневой [44] в экспериментах на мышах, которые вместе с облучением подвергались воздействию солей свинца или ртути. Животные ежедневно, начиная с 2-3-месячного возраста, получали с питьевой водой радионуклиды, свинец и ртуть в концентрациях 10"5-10"2 ЛД50/30. Суточное поступление на одну мышь составляло для 90Бг от 0,1 до 11,7 кБк, для 210Ро - от 0,05 до 5,2 кБк. Свинец в виде азотнокислой соли вводили в количестве от 0,03 до 2,8 мг/кг, ртуть в виде двухлористой соли -от 0,0023 до 0,2 мг/кг. Через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала затравки самок спаривали с самцами тех опытных групп, которые подвергались аналогичным воздействиям. Оценку репродуктивной способности осуществляли по способности животных к зачатию, плодовитости, величине и структуре помета, выживаемости и развитию потомства. Полученные результаты указывают на то, что повреждающее действие изученных вредных веществ и их сочетаний на показатели воспроизводства находятся в прямой зависимости от характера и уровня воздействия, а также чувствительности тестов. Модифицирующий эффект свинца и ртути на радиационные эффекты 0Бг и 210Ро при их сочетанном поступлении в организм обнаружен при добавлении химических агентов на уровне 10-2 и 10"3 ЛД50/30. Если при изолированном действии 210Ро или ртути способность к зачатию составляла соответственно 30 и 45% (при 40% в контроле), а

плодовитость 2,0 и 3,5 мышат соответственно, то при комбинированном действии факторов эти величины были равны 20% и 1,0±0,2 мышат. Анало-

90 о

гичные закономерности выявлены в опытах со Бг и свинцом. Комбинированное воздействие ионизирующего излучения и тяжелых металлов влияет на репродуктивную функцию не только самок, но и самцов, как следует из работы Иваницкой [29], в которой проведено комплексное изучение суммарного биологического действия у-облучения и дихлорида ртути на крыс-самцов. В этой работе в тотальное у-облучение (60Со) в дозе 0,06 Гр/сут проводили ежедневно при мощности дозы 0,62 сГр/с, соль ртути с водой вводили в желудок животных также ежедневно в течение месяца в концентрации 10-2 ЛД50/30. Кроме данной группы животных в эксперименте участвовали еще две группы крыс-самцов, в которых проводили отдельные воздействия (облучение, введение соли ртути), и контрольная группа (введение в желудок воды). Полученные результаты можно охарактеризовать тремя основными положениями: 1. Сочетанное действие на организм малых доз ионизирующего излучения и ртути снижает количество РНК в семенниках, нарушает соотношение ДНК в семенниках и крови, вызывая эффект, по величине превышающий аддитивный. 2. Угнетение сперматогенеза под действием двух факторов является аддитивным. 3. Ионизирующее излучение и ртуть при сочетанном влиянии на организм ингибируют активность дегидратазы Д-аминолевулиновой кислоты в эритроцитах, вызывают нарушение пор-фиринового обмена, причем общий биологический эффект на фермент близок к суммарному.

1.2. Пестициды

К широко распространенным химическим пол-лютантам относятся также пестициды (гербициды, инсектициды и др.). В связи с этим создается реальная опасность совместного действия на организм человека пестицидов и радионуклидов в радиационно-загрязненных районах и требуется детальное изучение биологического действия данного сочетания факторов на лабораторных животных.

В работе Мухина и соавт. [47] белым крысам (самкам и самцам) вводили 22 Яа активности 10"9 Ки/крысу/сутки и гербицид ТМТД (тетраметилурам-дисульфид) по 1 мг/крысу/сутки в течение 410 дней. Гибель крысят дочернего поколения в лактационном периоде характеризовалась значительным синергическим эффектом, который увеличивался от помета к помету: доля погибших крысят составляла 0,06 при действии на родителей 226Яа, 0,05 при действии ТМТД и 0,18 при комбинированном воздействии в 1-ом помете, 0,085, 0,086 и 0,36 соответственно во 2-ом помете, 0,03, 0,04 и 0,20 -в 3-ем помете. Однако в четвертом помете гибель новорожденных крысят при совместном действии на родителей обоих факторов носила явно антагонистический характер (0,18, 0,15 и 0,04). Таким образом, 226Яа и ТМТД при их сочетанном поступлении в организм вызывают, по целому ряду показателей, различные изменения - как синергические, так и антагонистические, в зависимости от

теста, поколения, помета и т.д., что свидетельствует о гетерогенности и фазовости совместного действия агентов, тем не менее сам факт обнаружения в эксперименте синергических изменений показателей жизнедеятельности, в особенности интегральных, у животных, подвергшихся комбинированному воздействию, и их потомков свидетельствует об определенной опасности совместного воздействия 2 6Яа и ТМТД на организм.

Комбинированное действие пестицидов и 90Бг на лимфоидную ткань лабораторных животных исследовано в работе [31]. Препараты хлорофос и линдан поступали в организм белых крыс-самцов в составе рациона в дозе 10 мг/крысу/сутки (0,1 от ЛД50) и 0,2 мг/крысу/сутки (0,01 от ЛД50) соответственно. Одновременно с пестицидами в организм с крупой вводили 90Бг в концентрации 37 мкКи/крысу/сутки. В эксперименте исследовали группы крыс, подвергавшиеся как сочетанному, так и раздельному действию 90Бг и пестицидов и контроль. Опытных и интактных животных обследовали через 1, 3, 5, 7, 9 и 12 месяцев от начала воздействия, определяли абсолютное количество лимфоцитов в тимусе, селезенке, брыжеечных лимфоузлах и проводили гистологическое исследование этих органов. Как показали результаты, при сочетанном воздействии 90Бг и пестицидов общая закономерность изменения числа лимфоцитов во многом сходна с таковой при раздельном действии факторов (лимфопеническая реакция). Во всех исследованных органах при комбинированном воздействии проявляется большая интенсивность снижения количества лимфоцитов, чем при раздельном действии. Если через 3 месяца от начала опыта в тимусе крыс, получивших 90Бг или линдан, содержание лимфоцитов было соответственно 83% и 95%, то в условиях одновременного применения этих препаратов - 69% от контроля. Эти результаты указывают на синергическое взаимодействие. Количественный анализ эффектов отдельного действия 90Бг и хлорофоса, а также их комбинации на количество лимфоцитов в селезенке крыс через 12 месяцев после начала эксперимента (соответственно 82%, 78% и 61%) показывает, что происходит суммация поражающего действия факторов при их совместном применении. Аналогичная закономерность наблюдается в тимусе и лимфоузлах почти во все сроки обследования при радиационно-химических воздействиях.

1.3. Промышленные яды и яды животных

К числу наиболее распространенных промышленных и бытовых ядов относится окись углерода (СО). Образуясь в процессе неполного сгорания углеродсодержащих материалов, она является причиной острых отравлений при различного рода авариях и несчастных случаях. Атмосфера городов и населенных пунктов вследствие интенсивного развития автотранспорта загрязняется СО, достигающей концентраций, опасных для здоровья. Многочисленные исследования на разных видах животных свидетельствуют о том, что отравление СО ослабляет поражающее действие ионизирующего излучения, уменьшает смертность облучен-

ных животных. Например, выживаемость белых мышей, дышавших несколько минут чистой СО непосредственно перед рентгеновским облучением в дозе 8 Гр, повышалась на 40-70% [39]. Интересно, что защитное действие СО проявляется в определенной концентрации и при определенной дозе ионизирующего излучения. В зависимости от концентрации СО и дозы ионизирующего излучения были получены антагонистическое, аддитивное и синергическое взаимодействие повреждений, индуцированных обоими агентами. Конечный эффект определялся соотношением доз радиации, концентрации яда и продолжительности его действия [39].

Цианиды относятся к числу наиболее подробно изученных ядов, вызывающих тканевую гипоксию. Хорошо известно, что пониженное содержание кислорода в крови (аноксия) защищает от действия ионизирующего излучения большинство облучаемых биологических объектов. В литературе можно обнаружить противоречивые сведения о радиомодифицирующем действии цианидов, начиная от явно благоприятного влияния введения цианистого натрия крысам перед облучением и кончая предложениями использовать цианистый калий для повышения радиочувствительности опухолей. Например, оказалось, что в определенных дозах этот яд сенсибилизировал клетки асцитной опухоли Эрлиха к поражающему действию ионизирующего излучения [77]. Показано, что существенное значение для характера проявления эффекта имеет продолжительность облучения, связанная с мощностью дозы, а также время, прошедшее от введения яда и начала действия радиации. Частично это объясняется тем фактом, что скорость метаболизма цианида весьма велика и его эффективная концентрация в тканях сохраняется относительно короткий срок.

Широкое применение в промышленности находит ацетон в качестве растворителя, исходного сырья для химического синтеза, для производства синтетических материалов. В опытах на мышах ацетон вводили ингаляционно [34]. В диапазоне доз 2-6 Гр и концентраций ацетона 0-68 мг/л отмечается усиление поражающего действия изучаемых факторов, степень которого зависит от конкретных сочетаний агентов. Например, при комбинированном действии ацетона в концентрации 56 мг/л и рентгеновского облучения в дозе 6 Гр регистрировалось 1,5-кратное синергическое усиление эффекта по сравнению с ожидаемым при независимом сложении эффектов от каждого агента [34]. В этой работе продемонстрировано наличие максимального синергического взаимодействия при определенном соотношении воздействующих агентов. Любое отклонение "доз" применяемых агентов от оптимального приводило к уменьшению синергизма.

Имеются сведения о комбинированном действии другого распространенного растворителя -бензола и у-излучения в условиях хронического эксперимента [39]. В опытах на крысах показано, что хроническое действие бензола сопровождается повышением частоты аберраций хромосом по сравнению с уровнем спонтанных поломок у конт-

рольных животных. Эти проявления радиомимети-ческого действия при хронической интоксикации бензолом давали основание ожидать усугубления биологического эффекта при его комбинированном применении с ионизирующим излучением. Действительно, было показано, что комбинированное хроническое (трехмесячное) воздействие бензола (0,39 мг/л) и у-излучения (3,85±0,15 мкР/час) характеризуется значительно более тяжелыми проявлениями, чем при изолированном действии этих факторов. При этом изменение некоторых показателей при комбинированном действии превышало простую сумму эффектов, вызываемых раздельным действием бензола и у-излуче-ния.

Радиомиметики - большая группа химических соединений, объединяемых способностью при воздействии на живые объекты проявлять те или иные признаки радиационного поражения. Представителями радиомиметиков являются органические перекиси, озон, формальдегид и др. В опытах на белых мышах и крысах перекись метилэтилке-тона при концентрациях 160-250 мг/кг оказывала выраженное радиосенсибилизирующее действие: при комбинированном воздействии смертность животных возрастала на 30-50%, сокращалась продолжительность жизни выживших животных [60]. Синергическое взаимодействие этой перекиси (70 мг/кг за 24 ч до первого облучения) с рентгеновским излучением (180 кВ, ежедневная доза 5 Гр до суммарной дозы 40 Гр) было продемонстрировано в опытах с лимфосаркомой Плисса на крысах [60].

Хорошо изученным радиомиметиком является формальдегид, который находит широкое применение в химической промышленности, являясь компонентом формальдегидных смол, применяется для получения красок каучука и взрывных веществ. В работе [61] показано, что радиочувствительность мышей сразу и на протяжении 5 суток после воздействия формальдегида заметно повышается. Синергическое взаимодействие формальдегида и ионизирующего излучения обнаруживалось и по динамике изменения массы животных.

Яды, вырабатываемые ядовитыми животными, характеризуются разносторонним биологическим действием. Многие авторы отмечали отчетливо выраженное (при ведении за 24 ч до облучения) радиозащитное действие пчелиного яда, которое исчезает, если он вводится мышам за 30 мин или непосредственно перед облучением. Интересно, что для реализации радиозащитного эффекта яда важное значение имеет доза облучения. Более того, радиозащитный эффект осуществляется по-разному у животных, подвергнутых облучению различной мощности дозы [85].

Было изучено радиомодифицирующее действие яда змей (гюрза, эфа и кобра). Весьма сложной оказалась зависимость выживаемости мышей после комбинированного воздействия ионизирующего излучения 60Со и змеиных ядов, введенных мышам за 30 мин до облучения. В зависимости от соотношения доз и типа используемого яда были получены как радиозащитный, так и радиосенсибилизирующий эффект. Интересно отметить, что в

определенном диапазоне доз ионизирующего излучения вероятность гибели мышей имела четко выраженный минимум, после которого некоторое дальнейшее повышение дозы у-излучения приводило к увеличению выживаемости мышей [59]. Это означает наличие оптимального соотношения действующих ядов змей и ионизирующего излучения для достижения в этих экспериментах максимального синергизма.

1.4. Продукты питания

Необходимо отметить, что по современным представлениям кроме химических загрязнителей природы модификаторами радиационных поражений могут быть и продукты питания [1, 68]. Фактор питания может проявлять себя как промотор, так и антипромотор радиационного канцерогенеза. Около 40% случаев рака у мужчин и около 60% случаев рака у женщин онкологи связывают с пищевыми факторами. Заболеваемость раком зависит и от суммарного потребления калорий, и от количества потребляемых жиров, белков, углеводов, алкогольных напитков, овощей, фруктов, пищевых добавок, минералов [1, 68]. С другой стороны, к настоящему времени стал известен ряд веществ, обладающих антиканцерогенным эффектом (например, витамины Е, А, супероксиддисмутаза, селен). Возможно, аналогичным действием обладают ингибиторы протеаз из соевых бобов и специфическая кислота из красного виноградного вина [68].

1.5. Алкоголь и табачный дым

Необходимость изучения сочетанного действия ионизирующего излучения, алкоголя и курения возникла после аварии на Чернобыльской АЭС в связи с распространением мнения о положительном действии алкоголя на радиационные повреждения организма. Курение часто сопровождает употребление алкоголя.

В работе [45] представлены результаты исследования некоторых показателей здоровья в группах людей, подвергшихся хроническому воздействию малых доз ионизирующего излучения и злоупотребляющих алкоголем, а также модельного эксперимента на белых мышах. У 418 человек, проживающих в одном из районов, пострадавших от последствий аварии на ЧАЭС, и подвергающихся воздействию малых доз ионизирующей радиации, проанализирована заболеваемость с временной утратой трудоспособности и данные диспансерного обследования. 227 человек из группы зарегистрированы в наркологическом кабинете как алкоголики (основная группа), а 191 человек употребляли алкоголь редко, не чаще 1 раза в месяц в умеренных количествах. Результаты исследований показали, что употребление алкоголя не улучшает показателей здоровья людей, находящихся под воздействием малых доз ионизирующей радиации. Так, число хронических заболеваний сердца и сосудов, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной и нервной систем, вегетососудистая дистония в основной группе лиц, злоупотребляющих алкоголем, и в контрольной группе было практически одинаковым: 29 и 25,5%.

Показатели крови в основной и контрольной группах не различались, за исключением гемоглобина, который был достоверно ниже у злоупотреблявших алкоголем. Биохимические анализы также не выявили различий между группами. Однако, заболеваемость с временной утратой трудоспособности различалась между группами. Авторы отмечают, что до воздействия ионизирующего излучения у пьющих людей заболеваемость превышала таковую у непьющих в 1,2 (по случаям) - 1,35 раз (по дням нетрудоспособности), при сочетанном действии алкоголя и излучения различия составляли 1,6-1,75 раз соответственно. Приведенные данные свидетельствуют о синергическом взаимодействии этих агентов.

Рак легкого - одно из немногих онкологических заболеваний, которое имеет доказанную количественную связь с факторами окружающей среды, воздействующими в условиях производства и быта. Эпидемиологические исследования раскрывают зависимость между заболеваемостью раком легкого и уровнем загрязнения атмосферного воздуха некоторыми полициклическими углеводородами, металлами и другими веществами, поступающими в атмосферу с выбросами двигателей внутреннего сгорания, сталелитейной и металлургической промышленности, пылегазоаэрозольными выбросами тепловых электростанций, с табачным дымом.

Книжников и Шевц [33] сообщают в своей работе о влиянии курения на развитие рака легкого у шахтеров, подвергающихся во время работы действию радона и его дочерних продуктов распада. Приблизительная оценка результатов 30-летнего наблюдения показывает повышенную частоту рака у курильщиков в 2,3 раза (или в 3,3 раза по другому способу подсчета). При полном индивидуальном учете курения после 10 лет наблюдения частота рака у шахтеров-курильщиков в 2-3 раза выше, чем у некурящих. Эти результаты согласуются с данными работы [71] о влиянии курения на смертность от рака дыхательных путей у рабочих урановых рудников в США, указывают на значительное синергическое взаимодействие продуктов курения и а-излучения газообразных продуктов распада радия.

Модельный эксперимент позволил провести более обширное исследование сочетанного действия ионизирующей радиации с алкоголем и курением на организм животных [45]. Белые мыши в течение всей жизни, начиная с 2-3-месячного воз-

90

раста, получали ежесуточно с питьевой водой Бг или 210Ро в концентрациях, соответствующих 10"2, 10"3, 10"4 и 10"5 ЛД50/30 в сочетании с алкоголем и табачным дымом. Введение этанола имитировало поступление в организм человека 0,5 литра 1012% алкоголя в день. При моделировании курения исходили из расчета 20 папирос в день. Часть мышей получала только радионуклиды, другая - этанол или табачный дым, третья - не подвергалась никаким воздействиям и служила контролем. Показатели воспроизводства значительно ухудшались при комбинированном воздействии по сравнению с эффектами каждого из агентов в отдельности. Достоверно снижались при сочетанном дей-

ствии 90Бг или 210Ро с табачным дымом частота беременности с 74±7% или 73±7% до 37±7% или 14±9% соответственно, количество родившихся мышат - со 120±13% или 57±10% до 47±13% или 14±14% соответственно. Эти данные указывают на то, что синергизм редкоионизирующего излучения (90Бг) в комбинации с табачным дымом проявляется в меньшей степени, чем для комбинированного действия плотноионизирующих излучений (210Ро) с табачным дымом. Следует отметить, что добавление этанола к радионуклиду и табачному дыму приводило к значительному улучшению указанных показателей. Так, частота беременностей возрастала до 93±18% для 90Бг в комбинации с табачным дымом и этанолом и до 57±9% для 210Ро, табачного дыма и этанола, а количество особей в помете - до 93±26% и 57±10% соответственно. Отдельно табачный дым и этанол не снижали показателей функции воспроизводства. Модификация этанолом и табачным дымом продолжительности жизни мышей после облучения не наблюдалась. Также не отмечалось модифицирующего действия этанола и табачного дыма на выход новообразований под действием ионизирующего излучения, но в условиях комбинированного воздействия возрастало число животных с множественными опухолями (остеосаркомы и лим-фосаркомы).

В работе [49] проведена математическая обработка обширной информации, опубликованной другими авторами, о возникновении рака легкого у крыс при одновременном действии 22Яп и табачного дыма. Животных подвергали действию комбинации этих факторов по 15 минут 10 раз в день, 4 дня в неделю в течение одного года. Было показано, что максимальное синергическое взаимодействие (~4) наблюдается при определенном соотношении воздействующих агентов, любое отклонение от которого приводило к уменьшению коэффициента синергизма.

Подводя итог по данному разделу, можно отметить, что тяжелые металлы в сочетании с радиацией влияют на функции воспроизводства животных обоих полов синергически лишь при определенных концентрациях, тогда как при других концентрациях наблюдается аддитивный эффект. Совместное действие пестицидов и радионуклидов оказывает воздействие на различные функции организма животного по-разному: антагонистическое по тесту летальности материнского поколения и количеству тромбоцитов, синергическое по тесту активности щелочной фосфатазы и гибели крысят дочернего поколения. Последнее обстоятельство является чрезвычайно важным для оценки отдаленных последствий комбинированных воздействий. Влияние на лимфоидную систему сочетанного действия пестицидов и радионуклидов заключалось в лимфопении так же, как и при индивидуальном действии факторов, но проявлялось в большей степени по аддитивному механизму. Согласно клиническим исследованиям алкоголь не улучшает состояния здоровья людей, находящихся под воздействием малых доз радиации, а по показателю заболеваемости с временной утратой трудоспособности даже ухудшает. Курение увели-

чивает риск заболевания раком легких у рабочих урановых рудников в несколько раз, причем выявлена зависимость онкологической смертности шахтеров от интенсивности и продолжительности курения. Результаты экспериментов на животных несколько отличаются от данных, полученных при обследовании людей. В частности, функция воспроизводства у самок страдает при комбинированном действии ионизирующей радиации и табачного дыма в большей степени, чем при обработке только радионуклидом. У животных алкоголь в сочетании с табачным дымом проявляет тенденцию к ослаблению комбинированных поражений по двум показателям функции воспроизводства, однако в этом случае отмечается увеличение количества особей с множественными опухолями. Максимальное синергическое взаимодействие радона и табачного дыма при индукции рака легкого у крыс наблюдается при определенном соотношении воздействующих агентов, любое отклонение от которого приводило к уменьшению коэффициента синергизма.

2. Ионизирующее излучение и биологические агенты

Многочисленные и различные по природе эндогенные и экзогенные биологические агенты оказывают существенное влияние на здоровье человека и могут изменить чувствительность организма к ионизирующему излучению, привести к дополнительным повреждениям при совместном действии. Наиболее полно исследования комбинированного действия ионизирующего излучения и биологических факторов проведены с использованием таких широко распространенных агентов, как гормоны и вакцины.

2.1. Гормоны

Влияния гормонов на радиационный канцерогенез можно было ожидать, поскольку многие опухоли людей и животных гормонозависимы [10, 67]. Учитывая те факты, что некоторые распространенные болезни требуют для своего лечения длительного применения гормонов, гормоны содержатся в косметических средствах, кроме того, последнее время большая часть женского населения репродуктивного возраста использует гормоны для противозачаточных целей, их комбинированному действию с радиацией может быть подвержено значительное количество людей. Это послужило основанием для детальных экспериментальных и эпидемиологических исследований эффектов комбинированного воздействия гормонов и ионизирующего излучения.

В работе [101] облучали нейтронами крыс, которым был введен эстроген диэтилстилбестрол (ДЭС). Канцерогенный эффект только облучения был незначителен (3 аденокарциномы у 33 крыс), отдельно ДЭС вызывал существенный канцерогенный эффект (182 опухоли у 25 крыс). Сочетанное воздействие привело к более раннему появлению и значительно большему количеству опухолей (842 на 32 крысы), которое авторы оценивают как синергическое с коэффициентом взаимодействия около 3,6. Более того, даже в случае неодновре-

менного действия факторов (гормон за 2 дня до облучения либо через 50, 100 и 200 дней после него) наблюдался эффект синергизма. При замене ДЭС на гормон 17-эстинин-эстрадиол также проявлялся синергизм комбинированного действия, что, как считают авторы, свидетельствует о "наложении" радиационных повреждений на определенное состояние организма, обусловленное поступлением указанных гормонов.

При анализе комбинированного действия излучения и эстрогена на крыс [100] эффект синергизма изменялся в зависимости от дозы облучения: коэффициент взаимодействия равнялся 0,4, 2,0 и 1,6 при дозах, соответственно равных 0,5, 1,5 и 4,5 Гр, что свидетельствует о наличии максимума синергизма в определенном интервале доз.

В работе [92] испытывали эстроген полиэстра-диолфосфат в комбинации с внутренним облучением на мышах. Максимальный выход гипофизарных опухолей при облучении 90Бг, удельная активность которого равнялась 0,925, 1,850 и 7,400 кБк/г, составил 2%, отдельно полиэстрадиол вызывал 10% опухолей. Комбинированное действие обоих факторов приводило к появлению опухоли в 44 и 37% случаев для первой и второй удельной активности соответственно, что дает величину коэффициента синергического взаимодействия 3,7 и

3,1. Эти данные также указывают на зависимость синергизма от соотношения воздействующих агентов. Следует также отметить, что при сочетанном взаимодействии уменьшалось время индукции опухоли по сравнению с действием только облучения.

2.2. Вакцины

Приведенные в литературе данные свидетельствуют о том, что при комбинированном действии ионизирующего излучения и бактериальных препаратов на организм наблюдается как антагонизм, так и синергизм. Например, вакцина НАДИ (дивакцина из нативных антигенов), полученная путем извлечения эндотоксина из бактериальных клеток, при подкожной инъекции и энтеральном введении мышам в дозах 0,5 и 3 мг соответственно за 7 суток до у-облучения (ЛД80/30) и через 4 часа после облучения повышает выживаемость животных на 18-40% по сравнению с контролем [18]. Накожная вакцинация морских свинок с помощью вакцины против сибирской язвы, проведенная за 14 суток до облучения, также увеличивает выживаемость животных с 41% до 88%. Однако иммунизация ту-ляремийной или противочумной вакцинами непосредственно перед облучением отягощает течение острой лучевой болезни [30]. Введение вакцин после облучения вызывает как усиление, так и ослабление радиационного эффекта. Внутривенное введение собакам отмытой брюшнотифозной корпускулярной вакцины через сутки после облучения приводило к 50% выживаемости животных по сравнению с полной гибелью в контроле [30]. Однако в опытах на кроликах, подвергнутых воздействию ионизирующего излучения, подкожное применение обычной брюшнотифозной вакцины увеличивало смертность животных до 85% при 60% в контроле. Следовательно, результат комбиниро-

ванного воздействия на животных ионизирующего излучения и вакцин зависит от целого ряда факторов: способа получения вакцины и методов ее очистки, способа введения в организм, дозы препарата и интервала времени между облучением и введением.

Таким образом, при комбинированном действии гормонов группы эстрогенов и ионизирующего излучения на организм животных наблюдается эффект синергизма по тесту опухолеобразования, величина которого зависит от дозы ионизирующего излучения, сокращаются периоды индукции опухолей. Влияние вакцинации на радиационные повреждения организма различно в зависимости от типа вакцины (способ получения и очистки), а также от доз и последовательности действия факторов и интервала времени между ними.

3. Совместное действие ионизирующего излучения и других физических факторов

Значительная часть населения РФ и других стран подвергается комбинированному воздействию нескольких физических факторов. Это касается, прежде всего, работников промышленных предприятий, а также населения районов, находящихся вблизи высоковольтных линий, телевизионных ретрансляторов и других мощных источников электромагнитных излучений. Вся биосфера, в том числе и человек, подвергается одновременному воздействию ультрафиолетового и ионизирующего излучения в малых дозах.

3.1. Электромагнитные поля

На предприятиях электронной и радиотехнической промышленности наиболее распространено сочетанное воздействие рентгеновского и электромагнитного излучения (ЭМИ) СВЧ и других диапазонов.

В работе Лысиной [43] приведены результаты клинического обследования сотрудников предприятий радиоэлектроники, работающих в зоне превышения предельно допустимых уровней СВЧ-из-лучения, которые также подвергались воздействию малых интенсивностей мягкого рентгеновского излучения. У 590 человек основной и контрольной групп проверяли функционирование систем, обеспечивающих гомеостаз организма, при изолированном и комбинированном действии указанных факторов. Комплексные клинико-физиологические исследования включали изучение состояния гемодинамики, состава крови, изменения содержания микроэлементов и водно-электролитного равновесия. Установлено, что при комбинированном действии факторов одни системы реагировали усилением эффекта по сравнению с изолированным действием факторов, другие - ослаблением эффекта, для третьих было характерно появление качественно новых изменений.

Аналогичное воздействие (сочетание СВЧ-из-лучения с рентгеновским) на организм человека было исследовано в работе Артамоновой и соавт. [9]. Проводилось клинико-физиологическое обследование работниц со стажем 15 лет и более, кото-

рые в производственных условиях подвергались сочетанному действию ЭМП СВЧ-диапазона при малых интенсивностях и мягкого рентгеновского излучения. Обследовано 150 женщин (основная группа). Наряду с общепринятыми методами изучалось состояние высших отделов центральной нервной системы, функция щитовидной железы, коры надпочечников и некоторые биохимические показатели. По той же схеме проводилось обследование другой группы (30 человек), которые могли подвергаться воздействию только ионизирующей радиации и контрольной группы (50 человек), которые не имели контакта с профессиональной вредностью. У подавляющего большинства обследованных основной группы (83,4%) превалировали вегето-сосудистые нарушения на фоне общей астенизации. Было установлено снижение интенсивности захвата 1311 тканью щитовидной железы, наличие антитиреоидных аутоантител, снижение уровня белково-связанного йода, повышенное содержание холестерина и в-липопротеидов на фоне некоторого нарушения подвижности корковых процессов, что свидетельствует, по мнению авторов, о нарушениях нейрогуморальной регуляции обмена. Поскольку в группе, где имеется только воздействие ионизирующего излучения, результаты исследований были на уровне контроля, авторы считают, что при воздействии низких уровней СВЧ-излучения и мягкого рентгеновского излучения основной вклад в биологическое действие вносят микроволны. Не исключено, что эффект одновременного применения этих физических факторов был обусловлен их синергическим взаимодействием. К сожалению, в данном обследовании не фигурировала группа работниц, подвергавшихся профессионально только СВЧ-воздействию, поэтому сделать однозначный вывод не представляется возможным.

Другая группа авторов [66], проводившая в течение 14 лет наблюдение за 200 работниками, сообщает об отсутствии четко выраженных отклонений от нормы в состоянии здоровья людей, подвергающихся комбинированному воздействию рентгеновского и СВЧ-излучения.

Иммунологическая реактивность лиц, работающих в условиях комбинированного воздействия рентгеновского излучения и СВЧ, а также лабораторных животных, подвергшихся аналогичному воздействию, была предметом исследований Шу-бика и соавт. [70]. У людей, подвергавшихся сочетанному воздействию СВЧ- и рентгеновского излучения, а также некоторых других неблагоприятных факторов внешней среды (шум, повышенная температура воздуха), по сравнению с лицами контрольной группы, находящимися под воздействием только шума и повышенной температуры, было обнаружено снижение активности лизоцима слюны, повышение обсемененности кожи аутомикрофлорой, повышение в крови концентрации С-реак-тивного белка. Экспериментальные исследования [70] позволили сопоставить полученные результаты с иммунологическими изменениями при СВЧ-, рентгеновском излучении и при их сочетанном воздействии у беспородных крыс и мышей. Установлено, что радиационные нарушения факторов иммунитета обычно более выражены, чем измене-

ния, вызываемые СВЧ-полем. При сочетании СВЧ-полей и коротковолнового рентгеновского излучения радиационные нарушения ряда факторов неспецифической защиты: лейкоцитарной реакции, бактерицидности, лизоцима крови - не только не возрастали, но, напротив, снижались. Аналогичный эффект в отношении образования антител и аутоантител отсутствовал. Отсутствовал он также при сочетании СВЧ- и длинноволнового рентгеновского излучения, где при определении лизоцима сыворотки крови наблюдалась суммация эффектов указанных воздействий.

В работе Саковской и соавт. [57] представлены результаты экспериментальных исследований комбинированного действия рентгеновского излучения и СВЧ-поля на 760 половозрелых беспородных белых мышах. При одновременном воздействии получено более существенное снижение иммунологической активности организма по титру ли-зоцима. Титр лизоцима после комбинированного воздействия был равен 44±16, тогда как при отдельно рентгеновском облучении 76±15 и отдельном СВЧ-воздействии 60±16. Контрольное значение составляло 104±33. Важно также отметить, что четкая стимуляция показателей воспроизводства животных при изолированном СВЧ-облучении сменяется при его сочетании с рентгеновском облучением противоположным эффектом: процент родивших самок уменьшается на 64% по сравнению с увеличением на 7% при рентгеновском облучении и на 25% при СВЧ-воздействии. Для коэффициента воспроизводства характерны следующие значения: -56%, +2% и +25% соответственно. Следовательно, по приведенным результатам тестов функции воспроизводства можно сделать вывод о наличии синергизма при взаимодействии рентгеновского излучения и СВЧ-поля в использованных режимах.

Григорьев и соавт. [21] сообщают о результатах исследования воздействия микроволн нетепловой интенсивности и ионизирующей радиации на куриные эмбрионы. Импринтинг цыплят был нарушен в эксперименте, в котором эмбрионы на ранней стадии облучали в течение 5 минут СВЧ-полем при интенсивности 40 мкВт/см2, затем у-лу-чами в дозе 0,36 Гр. Индекс предпочтения у цыплят после комбинированного воздействия составил 0,38, тогда как после отдельного у-облучения -

0,52, после микроволнового воздействия - 0,75, в контроле - 0,8. Таким образом, эффект сочетанного действия микроволн и у-излучения на куриные эмбрионы имеет синергический характер.

Имеются обширные экспериментальные данные по комбинированному действию ионизирующего и СВЧ-излучения на выживаемость лабораторных животных [5, 19, 24, 89]. В этих работах в зависимости от дозы и интенсивности воздействующих агентов наблюдались все возможные типы взаимодействия повреждающих факторов - аддитивность, антагонизм и синергизм.

3.2. Ультразвук

Комбинация ультразвука с ионизирующим излучением представляет практический интерес, поскольку данные воздействия иногда используются вместе для оптимальной диагностики. Усиле-

ние действия ионизирующего излучения и ультразвука зарегистрировано во многих работах, выполненных на злокачественных опухолях, особенно если были использованы интенсивности ультразвука, приводящие к некоторому повышению температуры [16, 69, 86]. Синергическое взаимодействие этих агентов было отмечено и на уровне хромосом, в том числе и при облучении периферической крови человека [83]. В последней работе было показано, что результирующий эффект в существенной мере зависел от последовательности применения агентов, интенсивности и продолжительности применения ультразвука. Значительный синергический эффект был обнаружен при комбинированном действии ультразвука и ионизирующего излучения на дрожжевые клетки [95], который также зависел от последовательности применения агентов, дозы облучения и продолжительности применения ультразвука. Кувабара и др. [84] провели исследование сочетанного действия ионизирующей радиации и ультразвука, которое часто имеет место при обследовании и лечении онкологических больных, на периферические лимфоциты и определяли хромосомные аберрации и величину сестринского хроматидного обмена. Было установлено, что после одного ультразвукового воздействия статистически достоверного увеличения частоты возникновения дицентриков и колец или сестринского хроматидного обмена не обнаружено. Дополнительное ионизирующее излучение, применяемое до или после ультразвукового воздействия, не увеличивает показателей тестов. Но при одновременном действии обоих факторов наблюдается небольшое усиление сестринского хроматидного обмена.

В работах [17, 98] на клеточном уровне экспериментально продемонстрировано существование оптимального соотношения летальных эффектов, индуцированных ультразвуком и гипертермией, которое обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие этих агентов. Любое отклонение соотношения действующих агентов от оптимального приводило к уменьшению синергического эффекта.

3.3. Гипертермия

Комбинированное действие повышенной температуры и ионизирующей радиации нашло широкое применение в онкологии, поскольку гипертермия является сильным модификатором радиочувствительности клеток. Гипертермия позволяет при меньших дозах ионизирующей радиации добиться некроза опухоли, при этом часто наблюдается явление синергизма. В лечебных целях гипертермию создают местно, в районе опухоли.

Закономерности комбинированного действия ионизирующего излучения и гипертермии достаточно широко изучены для микроорганизмов и культивируемых клеток млекопитающих нормального и злокачественного происхождения, а также на различных модельных системах тканей и опухолей. Обзоры по этому вопросу представлены в работах [3, 38, 49, 53, 76, 79]. Наиболее важные результаты, содержащиеся в этих работах, имеющие значение для обсуждаемой проблемы, могут быть суммированы следующим образом.

1. Известно, что процессы восстановления клеток, происходящие в промежуток времени между отдельными сеансами облучений, являются главным фактором, ограничивающим эффективность лучевой терапии. Оказалось, что при одновременном или последовательном терморадиационном воздействии снижается способность клеток восстанавливаться от сублетальных и потенциально летальных повреждений, индуцированных ионизирующим излучением. Благодаря этому факту, использование гипертермии в комбинации с ионизирующим излучением позволяет достигать той же степени инактивации при меньшей суммарной дозе на опухоль.

2. При фиксированной мощности дозы ионизирующего излучения синергическое усиление радиационного эффекта гипертермией происходит лишь в определенном температурном диапазоне. При температурах, выходящих за пределы этого диапазона, взаимодействие агентов характеризуется аддитивностью.

3. Максимальный эффект синергизма для фиксированной мощности дозы проявляется при определенном оптимальном значении температуры, зависящем от термочувствительности клеток и опухолей. Для термочувствительных клеток значение температур, синергически увеличивающих действие ионизирующего излучения, смещались в область более низких температур по сравнению с более устойчивыми клетками. Поскольку термочувствительность опухолевых и нормальных тканей может различаться, то можно подобрать условия, при которых синергизм будет более выражен для опухолевых клеток, что приведет к повышению фактора терапевтического выигрыша.

4. Применение ионизирующего излучения и гипертермии характеризуется синергическим взаимодействием при определенном соотношении повреждений, индуцируемых обоими агентами. Максимальный синергизм проявляется при одновременном применении агентов. Увеличение интервала времени между облучением и гипертер-мическим воздействием приводит к уменьшению синергического эффекта.

5. Наиболее резистентная поздняя Б-фаза клеток является наиболее чувствительной к температуре. Наоборот, наиболее радиочувствительный в2-период и митоз являются более устойчивыми к воздействию нагревания. Благодаря этому факту сглаживаются различия в зависимости чувствительности от фазы клеточного цикла в опухолях, а синергизм в большей степени выражен для ра-диорезистентных клеток.

6. Наиболее радиорезистентные гипоксические клетки являются более чувствительными к теплу, чем относительно радиочувствительные оксигенированные клетки опухоли. Создавая дифференциальное температурное распределение по опухоли, в принципе, можно обеспечить большее синергическое взаимодействие термических и радиационных повреждений для гипоксических, чем для оксигенированных клеток. Поэтому будут сглаживаться различия в зависимости чувствительности опухоли от степени ее оксигенации.

7. Синергизм одновременного терморадиационного воздействия зависит от мощности дозы ионизирующего излучения. Увеличение или уменьшение мощности дозы приводит к необходимости соответствующего повышения или снижения температуры, при которой происходит облучение, для обеспечения максимального синергизма взаимодействия.

8. В условиях синергического взаимодействия гипертермии и ионизирующего излучения клетки характеризуются более тяжелыми формами инактивации, в частности, отмечается интерфазная гибель клеток, т.е. гибель без реализации пострадиационных делений, чего практически не наблюдается при действии одного ионизирующего излучения.

Совокупность этих данных позволяет высоко оценить потенциальные возможности использования гипертермии в комбинации с ионизирующим излучением для лечения злокачественных опухолей. Клинические испытания комбинированного воздействия этих факторов продемонстрировали перспективность таких методов лечения [36, 75,

79, 82]. Подобные данные получены и на организ-менном уровне. Так, в работе Добровольского [26] проводилось изучение действия гипертермии и инкорпорированной радиоактивной серы 35S на крыс. Обнаружено резкое снижение количества беременностей у самок, при этом имела место сложная зависимость от длительности воздействия. Максимальное уменьшение способности к зачатию при сочетанном воздействии наблюдалось через 7 месяцев после начала хронического воздействия (17,7% по сравнению с 66,5% при действии одной 5S), а через 10 месяцев эта способность резко возрастала (80% и 44,5% соответственно).

Терморадиационное воздействие характеризуется не только синергическим взаимодействием. Например, интересный эффект антагонизма обнаружен при одновременном действии нелетальных температур и ионизирующего излучения на бактериальные клетки Escherichia coli с диким репарационным типом [13]. Авторы назвали этот эффект термоиндуцированной радиорезистентностью и показали, что его природа связана с активацией репарационного комплекса.

3.4. Ультрафиолетовое излучение

Синергическое взаимодействие УФ- и ионизирующего излучения было показано на бактериях Escherichia coli и культивируемых клетках китайского хомячка [80, 81, 87]. В этих работах с повышением предварительной дозы УФ-излучения наблюдается увеличение наклона кривых выживаемости, достигающее предельного значения при дозе УФ-света около 120 Дж/м2. Дальнейшее повышение дозы УФ-излучения не приводило к увеличению радиочувствительности бактерий. Тем самым демонстрируется ограничение максимальной модификации радиочувствительности (максимального синергизма) при комбинированном действии. Антагонистическое действие рентгеновского и УФ-излучения было продемонстрировано для гаплоидных дрожжевых клеток в логарифмической стадии роста [78], в работе [99] взаимодействие этих агентов было аддитивным. В работах [35, 73]

описаны результаты комбинированного действия плотноионизирующего (а-частицы) - и УФ-излуче-ний. При этом эффект проявлялся как аддитивный, синергический или антагонистический в зависимости от доз УФ-излучения и а-частиц. Интересно, что в этих работах кривые доза-эффект после УФ-облучения клеток, предварительно облученных а-частицами, характеризовались необычной формой - осцилляции выживаемости с достоверно различающимися максимумами и минимумами. Подобные осцилляции были отмечены и для простейших, бактериальных клеток и клеток млекопитающих [74]. В последней работе предложена математическая модель, учитывающая наличие в клетках тест-системы и триггерной системы восстановления и объясняющая осциллирующие кривые выживаемости после комбинированного действия ионизирующего и УФ-излучений.

3.5. Видимый свет

Классическим примером антагонистического взаимодействия физических факторов является комбинация УФ-излучения и видимого света. Восстановление клеток от УФ-повреждений - явление широко известное в радиобиологии под названием фотореактивации [48]. Была также обнаружена фотореактивация бактерий [91] и дрожжей [94] после действия ионизирующего излучения. Многие данные свидетельствовали о том, что природа фо-тореактивируемых повреждений при действии ионизирующих излучений та же самая, что и при действии УФ-излучения [48]. Следовательно, УФ-подобный компонент присутствует и при действии многих ионизирующих излучений. Физической основой для возникновения такого компонента, как было показано [90], могут служить прямые возбуждения молекул при прохождении ионизирующих частиц, а также возбуждения, формируемые свечением Вавилова-Черенкова, испускаемым заряженными частицами, скорость которых превышает скорость света в среде, через которую они проходят, и энергетический спектр которого включает УФ-область.

4. Комбинированное действие ионизирующих излучений и факторов космического полета

В условиях космического полета организм человека подвергается воздействию многих неблагоприятных факторов. Проблема их комбинированного действия с ионизирующим излучением актуальна не только для космической и авиационной биологии и медицины. Анализ характера взаимодействия этих агентов будет способствовать реализации основной цели данного обзора: выявлению общих закономерностей и механизмов проявления синергического, антагонистического или аддитивного взаимодействия факторов окружающей среды.

4.1. Невесомость

Обобщение большой совокупности материалов, полученных на биоспутниках с центрифугой на борту, позволило прийти к выводу, что сама невесомость не оказывает действие на мутации, на

развитие дрозофилы, на эмбриональное развитие рыб, на жизнедеятельность микроорганизмов и не налагает запрета на осуществление большинства биологических процессов [11]. Влияние невесомости на радиочувствительность различных объектов было исследовано в экспериментах как с пред- и послеполетным облучением, так и с облучением в процессе полетов в космосе. Как до облучения, так и после него факторы космического полета не оказывали заметного влияния на радиобиологические эффекты семян различных растений и простейших клеточных культур [19]. В этой работе отмечается, что в условиях невесомости наблюдалось некоторое увеличение спонтанного и индуцированного ионизирующей радиацией мутагенеза, причем создание искусственной силы тяжести на спутниках снижало это увеличение.

Возрастание частоты множественных поломок хромосом семян Сгер1э оарШапэ с увеличением длительности космического полета продемонстрировано в работе [2]. Доза предварительного у-об-лучения (на Земле) составляла 30 Гр. 7-суточный полет характеризовался некоторым антагонизмом, т.е. понижением частоты хромосомных поломок в полетном эксперименте по сравнению с наземным. При дальнейшем увеличении длительности полета (до 7 и 18 суток) наблюдалось прогрессивное возрастание различия в числе клеток с 3-5 аберрациями на 1000 метафаз между вариантами облучение + полет и облучение без полета. Эти данные являются прямым указанием на зависимость синергического взаимодействия облучения ионизирующим излучением и невесомости от продолжительности полета или, пользуясь вышеупомянутой терминологией, - от соотношения величин ("доз") взаимодействующих факторов.

Наиболее четкое влияние невесомости на радиочувствительность было продемонстрировано на спутнике "Биосателлит", когда облучение биообъектов происходило в невесомости на спутнике и в аналогичных условиях на Земле. Газовый состав, температура, вибрация, ускорение и шум контролировали на спутнике и затем воспроизводили в наземных экспериментах [102, 103]. В этих работах показано, что по многим биологическим тестам получен эффект усиления радиационного поражения для традесканции, дрозофилы, мучного жучка. В то же время для суспензии хлебной плесени и в экспериментах с осами получен эффект антагонизма. В опытах на лизогенных бактериях влияния невесомости на радиочувствительность не было обнаружено. То же происходило и с крысами линии Вистар, облучение которых проводили во время полета спутника "Космос-690" [19].

В целом результаты данного параграфа показывают, что величина и характер взаимодействия ионизирующего излучения и невесомости зависели от облучаемого объекта, анализируемого теста, дозы облучения и продолжительности пребывания в невесомости.

4.2. Шум

Особенности сочетанного действия на организм ионизирующей радиации и шума изучены в работе Либермана и соавт. [42] на 31 0 белых мы-шах-самцах. В опытах применялось рентгеновское излучение с эффективной энергией 23 кэВ и

73 кэВ и шум с частотой 4000 Гц при интенсивности 80 и 90 дБ. Достоверно меньше, чем в контрольной группе, оказалась масса селезенки и семенников у самцов при сочетанных воздействиях обеих доз ионизирующего излучения и шума громкостью 90 дБ. Наиболее отчетливо усиление эффекта при сочетанном действии рентгеновского излучения и шума наблюдалось по частоте хромосомных перестроек в клетках костного мозга мышей после 31 сеанса воздействия. Максимальный синергический эффект имел место при определенном сочетании ионизирующего излучения с шумом: 73 кэВ рентгеновского излучения и шум 90 дБ. При этом относительное число мостов и фрагментов составляло 17,7% по сравнению с 4,9 и 3,5% в группах изолированного рентгеновского облучения и воздействия шума соответственно; такое сочетание факторов привело к стерильности всех самок.

4.3. Вращение и вибрация

Григорьев Ю.Г. [19] описал эксперименты по модификации радиочувствительности животных, предварительно вращавшихся в течение 10 суток на специальном стенде. Показано, что предварительное вращение кроликов увеличивало устойчивость животных к у-излучению. Аналогичный опыт, проведенный на собаках, не выявил разницы в продолжительности жизни животных опытной и контрольной групп, однако опытные животные лучше приспосабливались к физической нагрузке (бег на третбане) и повышению температуры после 10-суточного вращения.

Фарбер и др. [62] описали результаты экспериментов по влиянию длительного вращения с частотой 7,5 об/мин на радиорезистентность мышей. У животных контрольной группы (облучение без вращения) средняя продолжительность жизни составляла 13±0,5 суток, а у мышей, облученных после 11- и 21-суточного вращения, - 1 0±1 и 21 ±0,5 суток соответственно. Эти данные, как и предыдущие, демонстрируют антагонистическое взаимодействие обоих факторов при длительном предварительном вращении. Тяжесть радиационного поражения была наибольшей, когда мышей облучали после 11 -суточного вращения. Эти данные вновь демонстрируют зависимость характера взаимодействия используемых агентов от продолжительности действия ("доз") применяемых агентов.

При одновременном действии подобных факторов регистрировалось их синергическое взаимодействие. Так, в работе [88], выполненной на обезьянах, которых в процессе облучения раскачивали в специальном кресле с частотой не более

0,3 Гц, было установлено, что доза у-излучения, вызывающая развитие рвоты у 50% животных составляла у контрольных обезьян 4,46±0,2 Гр, а у опытных животных - 2,5±0,1 Гр.

Комбинированное действие ионизирующего излучения и вибрации на различные функции центральной нервной системы (ЦНС) описаны в ряде работ [4-6]. Вертикальная вибрация осуществлялась в течение 1 часа при виброускорении 8 м/о2 с наиболее значимой для головы крыс частотой 80

Гц. Как отмечают авторы, синергизм зависел от дозы облучения и был отчетливо выражен при комбинированном действии вибрации и у-облуче-ния головы крыс в дозе 200 Гр. Большое значение имела последовательность воздействия и временной интервал между воздействиями. В работе Федорова и Ушакова [63] также было установлено, что изменение состояния ядер нервных клеток зависело от дозы облучения (10-200 Гр) и последовательности его применения с вибрацией, причем во всех случаях более выраженные изменения наблюдались при действии вибрации после облучения.

4.4. Магнитные поля

Постоянные магнитные поля (ПМП) предполагается использовать для защиты космических станций от потока заряженных частиц. Известно, что реакция организма животных на воздействия ПМП достаточно длительная, поэтому было интересно изучить комбинированное действие ПМП и ионизирующего излучения. Григорьев [20] опубликовал обширные экспериментальные данные по этому вопросу, полученные на мышах. Облучение осуществляли в различные сроки (1, 7, 17 и 30-е сутки) после воздействия ПМП в течение 6 часов при напряженности 1,26; 15,12 и 44,1 А/м. Во всех случаях характер взаимодействия этих агентов был антагонистическим, т.е. выживаемость животных увеличивалась по сравнению с облучением без применения ПМП. Самый неожиданный факт заключался в следующем: защитное действие ПМП было тем большим, чем позднее происходило облучение после воздействия ПМП.

4.5. Хроническая гипоксия и гипертермия

Для проблем безопасности космических полетов важными являются данные о хроническом воздействии умеренной гипоксии и повышенных температур окружающей среды. В обширных исследованиях [22, 23], проведенных в условиях высокогорья, показано, что пониженное парциальное давление кислорода способствует повышению радиорезистентности организма. На основании подобных экспериментов в радиобиологической литературе распространилось убеждение, что гипоксия является одним из способов защиты от лучевого повреждения. Однако это мнение представляется неприемлемым для нервной ткани [46], поскольку длительная гипоксия оказывает губительное действие на нервную ткань. Тогда следовало ожидать, что действие радиации на фоне хронической гипоксии может только усилить степень поражения. Действительно, было показано [5], что хроническое действие гипоксии (до 22 суток) и последующее краниокаудальное у-облучение крыс (60Со, 62,5 Гр) характеризовалось синергическим взаимодействием. Радиационную устойчивость ЦНС оценивали в этих экспериментах по картине неврологических проявлений. Интегральный показатель устойчивости учитывал частоту проявления и продолжительность общего тремора, манежных движений, гиперкинезов и судорог. При этом продемонстрировано, что снижение радиационной

устойчивости возрастало с длительностью действия гипоксии, достигая максимальной величины после 15-суточного воздействия гипоксии. Дальнейшее увеличение продолжительности действия гипоксии до 22 суток приводило к некоторому повышению радиоустойчивости. Следовательно, взаимодействие хронической гипоксии и последующего облучения характеризовалось максимальной величиной (синергизмом) при определенном оптимальном соотношении воздействующих факторов.

Подобные результаты получены [5] и для комбинации хронического действия перегревания и последующего у-облучения (60Со) головы крыс в дозе 62,5 Гр. Взаимодействие этих факторов также характеризовалось синергизмом с наличием максимума, отражающего наибольшее снижение радиоустойчивости ЦНС. Уменьшение или увеличение продолжительности действия перегревания по сравнению с оптимальным для синергического взаимодействия значением (15 суток) приводило к повышению радиационной устойчивости ЦНС крыс.

5. Модифицирующая роль стресса

По последним данным, стресс играет существенную роль в развитии негативных последствий облучения в организме, что имеет особое значение для состояния здоровья людей, пострадавших от радиационных аварий [7, 15, 32, 64].

Исследования показали, что стрессовый фактор модифицирует иммунный ответ организма животного на облучение ионизирующей радиацией [58]. После сочетанного воздействия ионизирующей радиации (у-облучение 60Со в дозах 2 или 4 Гр) и стрессирующей нагрузки (плавание 10 или 60 мин) обнаружено изменение способности к гуморальному иммунному ответу облученных животных. В этой работе показано, что стресс усиливает снижение способности организма животного к ан-тителогенезу, вызванное ионизирующей радиацией, по синергическому типу. Данные ослабления способности селезенки к антителогенезу (снижение содержания антителообразующих клеток) при сочетанных и отдельных воздействиях в различные сроки после обработки животных свидетельствуют о наличии синергизма в определенные сроки после воздействия [58]. Необходимо отметить волнообразный характер проявления синергизма при наблюдении после комбинированного воздействия. Авторы связывают данное явление с динамикой дисбаланса репарирующего и иммуно-реактивного пула лимфоцитов. Временные параметры такой периодичности определяются сроками физиологического обновления лимфоцитов и наличием резерва их предшественников.

Сочетание внешнего или внутреннего облучения с иммобилизационным стрессом оказывает существенное влияние на состояние мембран эритроцитов крыс и распределение эритроцитов по стойкости [12], при этом дозы внешнего у-облуче-ния составляли 0,5; 1; 2 Гр, а внутреннее облучение за счет 137Сэ создавалось за счет затравки 600

и 1200 Бк в сутки на протяжении месяца. Были получены достоверные изменения некоторых биохимических показателей как при внешнем, так и при внутреннем облучении, модифицирующее влияние стресса. Выраженные изменения обнаружены и у животных, постоянно содержавшихся в 30-км зоне отчуждения ЧАЭС, причем они зависели от дозы облучения.

Структурно-функциональные изменения в сим-пато-адреналовой системе при длительном действии малых доз ионизирующего излучения и эмоционального стресса у крыс были зарегистрированы при облучении в дозах 0,5 и 1,0 Гр и последующем эмоциональном стрессе через 2 часа после облучения [40]. Наблюдалось нарушение баланса адренергической и холинергической медиации в желудочно-кишечном тракте, функциональное напряжение в клетках щитовидной железы, деструктивные изменения и нарушение микроциркуляции в надпочечниках.

Около 15% территории Российской Федерации характеризуется сложной экологической обстановкой [8, 28]. Особое внимание исследователей привлекают экологически обусловленные причины заболеваемости, отклонения физического развития и адаптация. Детальное изучение здоровья населения и механизмов адаптации в условиях комбинированного воздействия нескольких загрязняющих антропогенных факторов проведено в г. Бала-ково Саратовской области [27], в черте которого расположена мощная атомная электростанция и ряд предприятий химической отрасли. В этой работе выявлена роль сочетанного техногенного загрязнения окружающей среды в заболеваемости населения. По мнению автора, функциональное состояние щитовидной железы и уровень стресс-гормона кортизола характеризует напряжение механизма адаптации к хроническому действию антропогенных загрязнений окружающей среды г. Ба-лаково. Автор полагает также, что прогрессивное ухудшение состояния здоровья населения усиливается социально-политическими потрясениями в обществе, снижением уровня жизни и питания населения.

Таким образом, в связи со значимостью стресса для радиорезистентности организма людей, проживающих в загрязненных радионуклидами районах, необходимо дальнейшее экспериментальное и клиническое исследование роли стресса в реакции организма человека в условиях воздействия малых доз ионизирующего излучения, количественного определения вклада стресса в зависимость от дозы и характера радиационного воздействия, а также значимость малых доз ионизирующего излучения на разных этапах развития реакции организма на воздействие стрессовых факторов.

Заключение

Комбинированное действие нескольких физических и химических факторов на организм человека является реальностью современного мира. В связи с этим перед гигиенистами стоит задача разработки методов количественной оценки поража-

ющего эффекта подобных воздействий и прогнозирования его величины.

Многочисленные эксперименты на животных и клинические наблюдения за группами людей демонстрируют сложность и многогранность данной проблемы. В настоящее время постепенно формируются общие принципы и методологические подходы к оценке величины повреждений, вызываемых сочетанным воздействием. В частности, установлена значимость интенсивности действующего агента: мощности дозы для ионизирующей излучения, потока падающей энергии (ППЭ) - для неионизирующего, концентрации - для химического соединения; временных характеристик воздействия и соотношения "доз" воздействующих агентов. Неменьшее значение для количественной оценки суммарного эффекта имеет фазовое состояние объекта в момент воздействия, закономерность поражения отдельных органов и организма в целом.

На основании анализа данных, приведенных в настоящем обзоре, и результатов недавних собственных исследований [49-56, 93-98] выявлены некоторые общие закономерности проявления эффектов комбинированных воздействий, не зависящие от применяемых агентов и изучаемых объектов, которые могут быть сформулированы следующим образом.

1. При комбинированных воздействиях различных агентов может наблюдаться аддитивное (независимое), синергическое (взаимное усиление) и антагонистическое (ослабление суммарного эффекта) взаимодействия.

2. Наиболее важным для радиационных аварий и проблем гигиенического нормирования является синергическое взаимодействие повреждающих агентов, которое наблюдается не при любых условиях воздействия.

3. Чаще всего наблюдается аддитивное сложение повреждений, индуцированных каждым агентом. Наличие синергического или антагонистического взаимодействия зависит от соотношения "доз" и/или интенсивностей воздействующих агентов.

4. Независимо от природы действующих агентов и анализируемого биообъекта синергизм максимален при одновременном применении агентов. Увеличение интервала времени между воздействиями приводит к прогрессивному уменьшению синергического эффекта.

5. Существует оптимальная доза ионизирующего излучения, при которой синергическое усиление радиационного эффекта максимально, если сохраняется постоянной "доза" второго агента, участвующего в комбинации. Увеличение или уменьшение дозы ионизирующего излучения по сравнению с оптимальной приводит к уменьшению синергизма.

6. При вариации доз обоих агентов существует определенное (оптимальное) соотношение "доз" воздействующих агентов, при котором синергизм максимален. Любое отклонение этого соотношения от оптимального приводит к снижению синергического взаимодействия.

7. Уменьшение мощности дозы ионизирующего излучения требует пропорционального снижения интенсивности второго агента для сохранения максимального синергического взаимодействия. Эта закономерность является главным аргументом, указывающим на принципиальную значимость (возможность) синергического взаимодействия при низких уровнях интенсивностей вредных агентов.

8. Наиболее распространенные из предполагаемых механизмов синергического взаимодействия связаны с подавлением способности биообъектов к пострадиационному восстановлению в условиях комбинированных воздействий или с формированием дополнительных эффективных повреждений за счет взаимодействия субповреждений, индуцированных каждым агентом.

9. Установленная во многих клинических исследованиях зависимость характера эффекта комбинированного действия от теста может быть связана с наличием специфического для каждой физиологической системы интервала доз или интенсивностей факторов, при которых наблюдается синергизм. Поэтому в исследуемых режимах комбинированных воздействий в различных системах будут проявляться разные типы взаимодействия эффектов (антагонизм, аддитивность или синергизм).

Особый интерес для проблемы малых доз и интенсивностей воздействующих агентов представляет зависимость синергизма от интенсивности применяемых агентов, выявляемая на самых различных объектах (вирусах, спорах бактерий, дрожжевых клетках и клетках млекопитающих) с применением разнообразных воздействующих факторов (ионизирующее излучение, УФ-свет, акустические колебания, гипертермия, химические соединения) [50, 52, 96-98]. Совокупность данных, приведенных в этих работах, показывает, что, во-первых, чем меньше интенсивность одного из используемых в комбинации агентов, тем меньше должна быть интенсивность другого фактора для их максимального синергического взаимодействия. Во-вторых, для каждой интенсивности исследуемого физического фактора окружающей среды существует температура (или интенсивность другого агента), для которой синергизм максимален.

Была предпринята попытка проэкстраполиро-вать зависимость максимального синергизма одновременного терморадиационного воздействия на культивируемые клетки млекопитающих от мощности дозы излучения и температуры, при которой происходило облучение, в область малых мощностей доз [52]. Несмотря на большой разброс возможных оценок, полученные данные свидетельствовали о возможном существовании некоторого диапазона мощностей доз (10"5-10"3 Гр/мин), в пределах которого может регистрироваться максимальный синергический эффект терморадиационного воздействия при физиологических температурах, характерных для животных и человека. Любопытно, что подобные мощности доз встречались в действительности на некоторых территориях, загрязненных в результате чернобыльской аварии. Это означает, что действие ионизирующего излучения на живые организмы при оп-

тимальной мощности дозы могло быть в 3-5 раз более эффективным по сравнению с прогнозом биологических эффектов, индуцируемых одним ионизирующим излучением без учета его возможного синергического взаимодействия с метаболическим теплом облучаемого объекта.

Прямые экспериментальные исследования [25], проведенные в 30-км зоне чернобыльского реактора, по выходу мутаций у Arabidopsis thaliana после комбинированного действия хронического облучения при разных мощностях доз и последующего действия нитрата свинца (постоянная концентрация), также выявили существование оптимальной мощности дозы, максимализирующей эффект синергизма. Эти данные указывают на принципиальную возможность синергического усиления действия ионизирующего излучения и других вредных факторов окружающей среды при реально встречающихся в биосфере интенсивностях. Не исключено, что наличием синергического взаимодействия физических и химических факторов окружающей среды в области малых доз и интенсивностей можно объяснить наблюдающуюся иногда повышенную эффективность малых мощностей доз ионизирующего излучения [14].

В заключение отметим, что сложные нелинейные зависимости отклика организма на сочетание различных факторов требуют проведения математического моделирования процессов. Широкая компьютеризация исследований, безусловно, будет способствовать выработке единых критериев и методологических подходов при гигиенической оценке комбинированных воздействий. Другой подход к решению проблемы - введение обобщенных показателей и реакция их на совокупность вредных факторов. Обсуждается возможность использования конечного обобщенного показателя здоровья, который представляет собой взвешенную сумму уровня самочувствия, продолжительности жизни, интеграла умственной и физической работоспособности [1, 41]. Научный поиск в данном направлении продолжается.

Литература

1. Агаджанян Н.А., Ступаков Г.П., Ушаков И.Б. и др.

Экология, здоровье, качество жизни. - Москва-Астрахань: Издательство АГМА, 1996.

2. Акоев И.Г., Дубинин Н.П., Юров С.С. и др. К механизму цитогенетического действия адронов космической радиации и невесомости //Успехи космической биофизики. - Пущино, 1978. - С. 6-21.

3. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.Э. и др. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1980.

4. Антипов В.В., Давыдов Б.И., Вериго В.В., Свире-жев Ю.М. О комбинированном действии различных факторов полета //Основы космической биологии и медицины. - М.: Наука, 1975. - Т. 2, кн. 2. -

С. 243-267.

5. Антипов В.В., Давыдов Б.И., Ушаков И.В., Федоров В.П. Действие факторов космического полета на центральную нервную систему //Проблемы космической биологии. - 1989. - Т. 66. - С. 1-328.

6. Антипов В.В., Тихончук В.С., Ушаков И.В. и др. Состояние синапсов мозга крыс под действием факторов космического полета //Космическая биология

и авиакосмическая медицина. - 1988. - Т. 22, № 4. -С. 54-61.

7. Антонов В.П. Чернобыль: психосоциальные аспекты медицинских последствий //Вестник Академии мед. наук СССР. - 1991. - № 11. - С. 49-50.

8. Арский Ю.М., Данилов-Данильян В.И., Залиханов М.И. и др. Экологические проблемы: что происходит, кто виноват и что делать? - М.: Изд-во МИЭПУ.

- 1997.

9. Артамонова В.Г., Ракитин И.А., Самородова Л.М.

К вопросу комбинированного воздействия микроволн и мягкого рентгеновского излучения на функциональное состояние нейроэндокринной системы //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред.

А.Н.Либермана. - Л.: Минздрав РСФСР, 1976. - С. 31-33.

10. Берштейн Л.М., Ларионов А.А., Цырлина Е.В. и

др. Экстрагонадные эстрогены, возраст и гормональный канцерогенез //I съезд онкологов стран СНГ: Тез. докл. - Москва, 1995. - Ч. 1. - С. 80.

11. Биофизические основы действия космической радиации и излучений ускорителей //Проблемы космической биологии/Под ред. А.М.Угольева, П.В.Васильева, О.Г. Газенко и др. - Л.: Наука, 1989. - Т. 60.

12. Божок О.В. Повреждение внешней мембраны эритроцитов при раздельном и сочетанном действии малых доз внешнего и внутреннего облучения, стресса и их коррекция //3-ий съезд по радиационным исследованиям: Тез. докл. - Москва, Пущино, 1997. - Т. I. -С. 348-349.

13. Бреслер С.Е., Бекетова А.Г., Носкин Л.А. и др.

Термоиндуцированная радиорезистентность клеток Escherichia coli //Радиобиология. - 1984. - Т. 24., Вып. 5. - С. 50-57.

14. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Горбунов Н.В. и др. Последствия чернобыльской катастрофы: Здоровье человека/Под ред. Е.Б.Бурлаковой. - М.: Центр экологической политики России, 1996. -С. 149-182.

15. Возняк В.Я. Социально-экономические проблемы реабилитации радиоактивно загрязненных территорий вследствие чернобыльской катастрофы и перспективы преодоления ее последствий //Радиоэкологические, медицинские и социально-экономические последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Реабилитация территорий и населения: Тез. докл. -Москва, 1995. - С. 157-164.

16. Гаврилов Л.Р., Календо Г.С., Рябухин В.В. и др. Ультразвук как средство усиления биологического действия ионизирующего излучения //VIII Всесоюзная акустическая конференция: Тез. докл. - Москва, 1973. - С. 165-168.

17. Головач И.Н., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н., Петин В.Г. Прогнозирование и оптимизация синергизма при действии ультразвука и гипертермии //Акустический журнал. - 1998. - Т. 44., № 3. -С. 354-358.

18. Горбунова Е.С., Мальцев В.Н., Тюрин Е.А. Исследование радиопротективных свойств антигенов ши-гелл //Радиобиология. - 1981. - Т. 21, Вып. 4. -С. 591-594.

19. Григорьев Ю.Г. Космическая радиобиология. - М.: Энергоатомиздат, 1982.

20. Григорьев Ю.Г. Радиационная безопасность космических полетов. Радиобиологические аспекты. - М.: Атомиздат, 1975.

21. Григорьев Ю.Г., Бесхлебнова Д.И., Митяева З.И. и др. Комбинированное действие микроволн и гамма-лучей на импринтинг цыплят, облученных на стадии раннего эмбриогенеза //Радиобиология. - 1984. -Т. 24, Вып. 2. - С. 204-207.

22. Григорьев Ю.Г., Данияров С.В., Молдоташев Б.У.

и др. Исследование дозовой зависимости смертности крыс, облученных на разных стадиях адаптации к высокогорной гипоксии //Радиобиология. - 1980. -Т. 20, Вып.1. - С. 114-117.

23. Григорьев Ю.Г., Дружинин Ю.П., Вериго В.В. и др. Основные задачи и результаты радиобиологического эксперимента на биоспутнике "Космос-690" //Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1977. - Т. 11, № 5. - С. 58-66.

24. Давыдов Б.И., Тихончук В.С., Антипов В.В. Биологическое действие, нормирование и защита от электромагнитных излучений. - М.: Энергоатомиз-дат, 1984.

25. Динева С.Б., Абрамов В.И., Шевченко В.А. Генетические последствия действия нитрата свинца на семена хронически облучаемых популяций АгаЫ-Сорз1з №аИапа //Генетика. - 1993. - Т. 29, № 11. -С. 1914-1920.

26. Добровольский Л.А. “Принцип максимума” при хроническом сочетанном воздействии радионуклидов и гипертермии и критерии гигиенического нормирования //Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов/Под ред. Л.А.Булдакова, В.С.Калистрато-вой. - М.: Минздрав РФ, 1991. - С. 250-255.

27. Додина Л.Г. Нарушение здоровья населения и механизмы адаптации в условиях воздействия антропогенных факторов малой интенсивности: Автореф. дис... докт. - Санкт-Петербург, 1998.

28. Зоны хронического загрязнения вокруг городских поселений и вдоль дорог по республикам, краям и областям Российской Федерации. Справочник. - С.-Петербург, 1992.

29. Иваницкая Н.Ф. Оценка сочетанного действия ионизирующего излучения и ртути на репродуктивную функцию животных //Гигиена и санитария. - 1991. -№ 12. - С. 48-51.

30. Иванов А.А., Мальцев В.Н. Синергизм и антагонизм действия ионизирующего излучения и вакцинации на организм //Методические аспекты гигиенического исследования сочетанных и комбинированных воздействий/Под ред. Л.А.Булдакова и В.А.Книжни-кова. - М.: Минздрав СССР, 1986. - С. 185-190.

31. Иванов В.В. Изменения в лимфоидной ткани крыс при хроническом их поражении стронцием-90 в сочетании с пестицидами //Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов/Под ред. Л.А.Булдакова, В.С. Калистратовой. - М.: Минздрав РФ, 1991. -С. 94-99.

32. Книжников В.А., Шандала Н.К., Петухова Э.В., Пуховский Н.Н. Роль субъективного фактора в оценке различными группами населения опасности для здоровья радиационного и других факторов риска //Радиоэкологические, медицинские и социальноэкономические последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Реабилитация территорий и населения: Тез. докл. - Москва, 1995. - С. 88.

33. Книжников В.А., Шевц Й. Канцерогенность естественных альфа-радиоактивных нуклидов и роль химических компонентов минеральной пыли //Методологические аспекты гигиенического исследования сочетанных и комбинированных воздействий/Под ред. Л.А.Булдакова, В.С.Книжникова. - М.: Минздрав СССР, 1986. - С. 102-115.

34. Колесников П.А., Тиунов Л.А., Жербин Е.А. и др. Комбинированное действие ацетона и рентгеновского облучения //Фармакол. и токсикология. - 1974. -№ 4. - С. 446-449.

35. Комаров В.П., Петин В.Г. Скворцов В.Г. Комбинированное действие УФ-света и а-частиц на дрожже-

вые клетки различных генотипов //Генетика. - 1981. -Т. 17, № 5. - С. 814-821.

36. Коноплянников А.Г., Деденков А.Н., Курпешев О.К. и др. Локальная гипертермия в лучевой терапии злокачественных новообразований. - М.:

ВНИИМИ, 1983.

37. Кузин А.М. Проблемы синергизма в радиобиологии //Изв. АН СССР, Сер. биол. - 1983. - № 4. -С. 485-502.

38. Кузин А.М., Цыб А.Ф., Ярмоненко С.П. и др. Теоретические основы использования некоторых модифицирующих агентов при лучевой терапии злокачественных новообразований //Радиобиология. - 1981.

- Т. 21, Вып. 5. - С. 744-751.

39. Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Г.А. Комбинированное действие промышленных ядов. - М.: Медицина, 1975.

40. Лапша В.И., Бочарова Н.В., Уткина Л.И. и др.

Структурно-функциональные изменения в симпато-адреналовой системе при длительном действии малых доз ионизирующего излучения и эмоциональном стрессе //3-ий съезд по радиационным исследованиям: Тез. докл. - Москва, Пущино, 1997. - Т. I. -С. 368-369.

41. Либерман А.Н., Рамзаев П.В. Принципы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов //Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов/Под ред. Л.А.Булдакова, В.С.Калистратовой. - М.: Минздрав РФ, 1991. - С. 233-237.

42. Либерман А.Н., Саковская М.С., Бронштейн И.Э. и др. Экспериментальное изучение сочетанного действия рентгеновского излучения и шума //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред. А.Н.Либер-мана. - Л.: Минздрав РСФСР, 1976. - С. 54-58.

43. Лысина Г.Г. Комбинированное действие ионизирующих излучений и электромагнитных волн СВЧ в профессиональных условиях //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред. А.Н.Либермана. - Л.: Минздрав РСФСР, 1976. - С. 33-35.

44. Машнева Н.И. Модифицирующее действие некоторых химических веществ на репродуктивную способность животных в условиях радиационного воздействия //Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов/Под ред. Л.А.Булдакова, В.С.Калистратовой. - М.: Минздрав РФ, 1991. - С. 107-111.

45. Машнева Н.И., Рамзаев П.В., Пульков В.Н. и др. Модифицирующее действие алкоголя и курения на показатели здоровья при лучевых повреждениях //Проблемы нормирования ионизирующих излучений в условиях воздействия модифицирующих факторов/Под ред. Л.А.Булдакова, В.С.Калистратова. -М.: Минздрав РФ, 1991. - С. 112-117.

46. Минаев П.Ф. Влияние ионизирующих излучений на центральную нервную систему. - М.: Наука, 1962.

47. Мухин И.Е., Боровикова Н.М., Сватков В.И., Наго-

вицына Л.И. Трансформация равных биологических эффектов радия-226 и ТМТД при их сочетанном хроническом поступлении трем поколениям белых крыс //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред. А.Н.Либермана. - Л.: Минздрав

РСФСР, 1976. - С. 77-83.

48. Мясник М.Н., Скворцов В.Г., Соколов В.А. Фото-биологические аспекты радиационного поражения клеток. - М.: Энергоатомиздат, 1985.

49. Петин В.Г., Дергачева И.П., Романенко А.Г., Рябова С.В. Новая концепция оптимизации и прогнози-

рования эффектов синергизма при комбинированном воздействии химических и физических факторов окружающей среды //Российский химический журнал. - 1997. - Т. 41, № 3. - С. 96-104.

50. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н., Рябова С.В. Зависимость синергизма факторов окружающей среды от их интенсивности //Экология. -

1998. - № 5. - С. 383-389.

51. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Лисовский М.А. Некоторые радиобиологические аспекты комбинированных воздействий //Мед. радиология. - 1993. -Т. 38, № 3. - С. 18-22.

52. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Пантюхина А.Г., Рассохина А.В. Малые дозы и проблемы синергического взаимодействия факторов окружающей среды //Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999.

- Т. 39, Вып. 1. - С. 116-129.

53. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности. - М.: Энергоатомиздат, 1989.

54. Петин В.Г., Рябченко Н.И., Суринов Б.П. Концепции синергизма в радиобиологии //Радиационная биология. Радиоэкология. - 1997. - Т. 37, Вып. 4. -С. 482-487.

55. Петин В.Г., Сынзыныс Б.И. Комбинированное воздействие факторов окружающей среды на биологические системы. - Обнинск: ИАТЭ, 1998.

56. Рябова С.В., Петин В.Г. Математическое описание выхода мутаций при комбинированном воздействии различных мутагенов //Генетика. - 1998. - Т. 34, № 7.

- С. 1157-1156.

57. Саковская М.С., Бронштейн И.Э., Либерман А.Н. и др. Экспериментальное исследование сочетанного рентгеновского и СВЧ-облучения //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред. А.Н.Либермана.

- Л.: Минздрав РСФСР, 1976. - С. 37-41.

58. Суринов Б.П., Карпова Н.А. Сочетанное воздействие ионизирующей радиации и стресса на антитело-генез у мышей //Радиац. биология. Радиоэкология. -1996. - Т. 36, Вып. 3. - С. 359-364.

59. Тиунов Л.А., Жербин Е.А., Жердин Б.Н. Радиация и яды. - М: Атомиздат, 1977.

60. Тиунов Л.А., Качурина Н.А., Смирнова О.И. Радиосенсибилизирующее действие некоторых органических перекисей //Радиобиология. - 1966. - Т.6, Вып. 3.

- С. 343-348.

61. Тиунов Л.А., Кустов В.В. Комбинированное биологическое действие химических соединений, а также химических и физических факторов внешней среды //Журнал Всесоюзного хим. общества им. Д.И.Менделеева. - 1974. - Т. 19, № 2. - С. 164-169.

62. Фарбер Ю.В., Табакова Л.А., Шафиркин А.В. Исследование влияния длительного вращения на радиационное поражение организма //Космическая биология и космическая медицина. - 1978. - Т. 12, № 4. - С. 46-50.

63. Федоров В.П., Ушаков И.Б. Кариометрическая оценка реакции нейронов коры мозга крыс на комбинированное действие ионизирующего излучения, продольных перегрузок и вибрации //Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1987. -Т. 21, № 3. - С. 39-42.

64. Ференц В.П., Прилипко В.А. Образ жизни населения, подвергшегося радиационному воздействию, как фактор, формирующий здоровье //Вестник Акад. мед. наук СССР. - 1991. - № 11. - С. 45-46.

65. Цыб А.Ф., Иванов В.К., Бирюков А.П., Эфендиев

B.А. Эпидемиологические аспекты радиационного канцерогенеза //Радиация и риск. - 1995. - Вып. 6. -

C. 78-122.

66. Чеснокова А.П., Степанов А.И. Общая заболеваемость и временная потеря трудоспособности у лиц, работающих в условиях комбинированного рентгеновского и электромагнитного СВЧ-излучения по данным диспансерного наблюдения //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред. А.Н.Либермана.

- Л.: Минздрав РСФСР, 1976. - С. 35-36.

67. Шатская В.А., Красильников М.А. Влияние половых стероидных гормонов на скорость обмена фосфолипидов в опухолях матки и молочной железы //I съезд онкологов стран СНГ: Тез. докл. - Москва, 1995. - Ч. 1. - С. 88.

68. Шихман С.М., Гейшин М.А., Кметь А.М. и др. Разработка антиканцерогенного пищевого рациона и его внедрение в регионе с высоким риском рака //I съезд онкологов стран СНГ: Тез. докл. - Москва, 1995. - Ч. 1. - С. 48.

69. Шуба Е.П., Балицкий К.П., Панфилова Т.К., Баран Л.А. Комбинированное действие рентгеновского излучения и ультразвука на рост экспериментальных опухолей //Мед. радиология. - 1976. - Т. 21, № 9. - С. 42-47.

70. Шубик В.М., Колотвин В.А., Либерман А.Н. и др.

Влияние сочетанного СВЧ и рентгеновского облучения на иммунологическую реактивность //Гигиеническая оценка факторов радиационной и нерадиационной природы и их комбинаций/Под ред. А.Н.Либермана. - Л.: Минздрав РСФСР, 1976. - С. 42-44.

71. Archer V.E., Gillam J.D., Wagoner J.K. Respiratory disease mortality among uranium miners //Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1976. - V. 271. - P. 280-293.

72. Bonnet-Maury P. Effect protecteur de I'oxyde de carbon et autres gaz sur la souris irradiee in toto par des rayons roentgen //Acta Radiol. Suppl. - 1954. - N 116. -P. 681-682.

73. Calkins J., Ballard R., Gillespie M. Ultraviolet light induced reactivation of alpha-irradiated yeast cells //Radiat. Res. - 1978. - V. 73, N 3. - P. 440-451.

74. Calkins J., Todd W. Evidence for triggered or activated radiation repaire system in Saccharomyces cerevisiae //Int. J. Radiat. Biol. - 1968. - V. 14, N 5. - P. 487-491.

75. Cancer Therapy by Hyperthermia, Drugs and Radiation. Proceed. Third International Symposium. Eds. by L.A.Dethlefsen, W.C.Dewey. - Bethesda: National Cancer Institute, 1982.

76. Dietzel F. Tumor und Temperatur. Aktuelle Probleme bei der Anwendung thermischer Verfahren in Oncologie und Strahlentherapie. - Munich, Berlin, Wien: Urban und Schwarzenberg, 1975.

77. Drasil V., Juraskova V. Effect of KCN on radiosensitivity of Ehrlich ascites tumor cells //Folia biol. - 1964. -V. 10, N 5. - P. 366-371.

78. Elkind M.M., Sutton H. Ultraviolet mitigation of X-ray lethality in dividing yeast cells //Science. - 1958. -V. 158, N 3331. - P. 1082-1083.

79. Hahn G.W. Hyperthermia and Cancer. - N.-Y.: Plenum Press, 1982.

80. Han A., Elkind M.M. Ultraviolet light and X-ray damage interaction in Chinese hamster cell //Radiat. Res. -1978. - V. 74, N 1. - P.88-100.

81. Haynes R.Y. Molecular localisation of radiation damage relevant to bacterial inactivation //Physical Processes in Radiation Biology/Eds. by L.Augenstein, R.Mason,

B.Rosenberg. - N.-Y.: Academic Press, 1964. -P. 51-72.

82. Hyperthermic Oncology. Ed. by J.Overgaard. London and Philadelphia: Taylor and Francis. - V. 1, 1984, V. 2,

1985.

83. Kunze-Muhl E. Observations on the effect of X-ray alone and in combination with ultrasound on human

chromosomes //Hum. Genet. - 1981. - V. 57. -P. 257-260.

84. Kuwabara Y.S., Matsubara S., Yoshimatsu S. et al.

Combined effects of ultrasound and ionising radiation on lymphocyte chromosomes //Acta Radiol. Oncol. -

1986. - V. 24, N 4-6. - P.291-294.

85. Lang H.J. Versuche über einen Strahleschutzeffect von Bienengift und Apamin an Ratten bei Röntgenganzkörperbestrahlung. - Würzburg, 1970.

86. Loverock P., ter Haar G. Synergism between hyperthermia, ultrasound and y-irradiation //Ultrasound in Med. & Biol. - 1991. - V. 17, N 6. - P. 607-612.

87. Martignoni K.D., Smith K.C. The synergistic action of ultraviolet and X-radiation on mutants of Escherichia coli K-12 //Photochem. Photobiol. - 1973. - V. 18, N 1. -P. 1-8.

88. Mattsson J., Yochmowitz M. Radiation-induced emesis in monkeys //Radiat. Res. - 1980. - V. 82, N 1. -P. 191-199.

89. Michaelson S.M., Thomson R.A.F., Ödland O.T. The

influence of microwaves on ionizing radiation exposure //Aerospace Med. - 1963. - V. 34. - P. 111-115.

90. Morozov I.I., Myasnik M.N. The relationship between the phenomenon of photoreactivation in Escherichia coli following ionizing radiation and Cerenkov emission //Radiat. Res. - 1980. - V. 82. - P. 336-341.

91. Myasnik M.N., Morozov 1.1. The phenomenon of photoreactivation in bacteria Escherichia coli irradiated by ionizing radiation //Int. J. Radiat. Biol. - 1977. - V. 31, N 1. - P. 95-98.

92. Nilsson A., Bierke P., Haraldsson R. et al. Introduction of pituitary tumours by combination of estrogenic hormons and 0Sr //Acta Radiol. Oncol. - 1980. - V. 19.

- P. 373-385.

93. Petin V.G., Komarov V.P. Mathematical description of synergistic interaction of hyperthermia and ionizing radiation //Mathem. Biosci. - 1997. - V. 146, N 2. -P.115-130.

94. Petin V.G., Komarov V.P. Photoreactivation of damage induced by ionizing radiation in yeast cells //Radiat. Environm. Biophys. - 1982. - V. 20, N 2. - P. 79-87.

95. Petin V.G., Komarov V.P., Skvortzov V.G. Combined action of ultrasound and ionizing radiation on yeast cells //Radiat. Environ. Biophys. - 1980. - V. 18. -P. 45-55.

96. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P. The peculiarities of the interaction of radiation in Saccharomyces cere-visiae irradiated with various dose rate //Yeast. - 1995. -V. 11, N 6. - C. 549-554.

97. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Fluence rate as a determinant of synergistic interaction under simultaneous action of UV light and mild heat in Saccharomyces cerevisiae //J. Photochem. Photobiol. B: Biology. - 1997. - V. 38. - P. 123-128.

98. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Mathematical description of combined action of ultrasound and hyperthermia on yeast cells //Ultrasonics. -

1999. - V. 37. - P. 79-83.

99. Schneider E., Kiefer J. Interaction of ionizing radiation and ultraviolet light in diploid yeast trains of different sensitivities //Photochem. Photobiol. - 1976 - V. 24, N 3. - P. 573-578.

100. Segaloff A., Pettigrew H.M. Effect of radiation dosage on the synergism between radiation and estrogen in production of mammary cancer in the rat //Cancer Res.

- 1978. - V. 38. - P. 3445-3452.

101. Shellabarger C.J., Stone J.P., Holtzman S. Effect of interval between neutron radiation and diethylstilbestrol on mammary carcinogenesis in femail ACI rats //Environ. Health Perspect. - 1983. - V. 50. -P. 227-232.

102. Slater J.V., Buckhold B., Tobias C.A. Space-flight enhancement of irradiation effects in the flour beetle, Tribolium confusum //Radiat. Res. - 1969. - V. 39, N 1.

- P. 68-81.

103. Space Radiation Biology and Related Topics/Eds. by

C.Tobias, P.Todd. - London: Acad. Press, 1974.