ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 6-ОКСО-6,7,8,9,10,11-ГЕКСАГИДРОЦИКЛОГЕПТА[c]ХРОМЕН-3-ИЛСУЛЬФАМАТ И ЕГО ПОЛИФОРМЫ

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидроциклогепта[с]хромен-3-илсульфамат в качестве активного ингредиента и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой твердая форма для перорального введения представляет собой желатиновую капсулу.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой твердая форма представляет собой таблетку.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой таблетка содержит, в расчете на общую массу композиции, от 1 до 30% активного ингредиента; от 40 до 92% разбавителя; от 0,1 до 20% дезинтегрирующего вещества; от 0,1 до 8% связующего вещества; от 0,1 до 3% способствующего скольжению вещества; и от 0,5 до 3% смазывающего вещества, а также приблизительно 4,8% раствора покрытия в расчете на общую массу покрытой таблетки.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой разбавитель выбран из следующих эксципиентов: маннит, лактоза или моногидрат лактозы, крахмал, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза или мальтодекстрин.
6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой дезинтегрирующее вещество выбрано из следующих эксципиентов: крахмал, кроскармеллоза натрия, натрий крахмала гликолят или кросповидон.
7. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой связующее вещество выбрано из следующих эксципиентов: поливинилпирролидон, сополимеры N-винил-2-пирролидона и винилацетата (или коповидоны), карбоксиметилцеллюлоза, прежелатинизированный крахмал или метилцеллюлоза.
8. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой смазывающее вещество выбрано из следующих эксципиентов: стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеарат кальция или гидрогенизированное растительное масло.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, содержащая либо микрокристаллическую целлюлозу (МСС) или/и коповидон, либо микрокристаллическую целлюлозу (МСС) и/или карбоксиметилцеллюлозу (CMC).
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 3-8, в форме таблетки и содержащая от 8 до 20% активного ингредиента; от 20 до 40% лактозы и от 25 до 50% микрокристаллической целлюлозы, используемых в качестве разбавителей; от 2 до 8% коповидона, используемого в качестве связующего вещества; от 1 до 5% натрий крахмала гликолята, используемого в качестве дезинтегрирующего вещества; от 0,2 до 1,4% обеспечивающего текучесть вещества; и от 0,5 до 2% смазывающего вещества, в расчете на общую массу таблетки.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 3-8, в которой 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидроциклогепта[с]хромен-3-илсульфамат имеет размер частиц от 1 до 20 мкм.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 3-8, в которой 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидроциклогепта[с]хромен-3-илсульфамат имеет размер частиц от 1 до 15 мкм.
13. Фармацевтическая по любому из пп.1 и 3-8, отличающаяся тем, что она предназначена для немедленного высвобождения.
14. Фармацевтическая композиция, по любому из пп.1 и 3-8, в которой масса непокрытой таблетки не превышает общую массу 800 мг, предпочтительно 400 мг.
15. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из предшествующих пунктов, исходя из 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидроциклогепта[с]хромен-3-илсульфамата, отличающийся тем, что он включает стадию уменьшения размера частиц активного ингредиента.
16. Способ по п.15, в котором размер частиц уменьшают путем микронизации.
17. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:
- просеивание компонентов;
- влажная грануляция, затем смешение компонентов и прессование;
- приготовление раствора покрытия;
отличающийся тем, что смесь может содержать вещество, которое при добавлении к порошку дает возможность улучшить его текучесть, такое как способствующее скольжению вещество.
18. Способ по п.17, в котором способствующее скольжению вещество представляет собой коллоидный раствор диоксида кремния.
19. Способ по п.17, в котором на стадии влажной грануляции масса воды в расчете на общую массу активного ингредиента и связующего вещества, разбавителя и дезинтегрирующего вещества, смешанных предварительно, составляет приблизительно от 10 до 30%.
20. Способ по п.17, в котором после стадии влажной грануляции гранулы сушат до тех пор, пока не достигают остаточной влажности менее 3%.
21. Полиморфное соединение 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидроциклогепта[с]хромен-3-илсульфамат с размером частиц от 0,1 до 20 мкм, и проявляющее при использовании рентгеновской порошковой дифракции характеристические пики, выражаемые в виде угла (°2-тета) до ±0,1°2-тета: 7,5; 10,9; 13,1; 17,7; 19,0.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что размер частиц составляет от 1 до 15 мкм.
23. Соединение по п.21, отличающееся тем, что размер частиц составляет от 3 до 7 мкм.
24. Соединение по п.21, отличающееся тем, что оно имеет размер 5 мкм ±1 мкм.
25. Соединение по любому из пп.21-24, отличающееся тем, что при использовании рентгеновской порошковой дифракции оно проявляет характеристические пики, выражаемые в виде угла (°2-тета) до ±0,1°2-тета: 7,5; 10,9; 13,1; 15,0; 15,8; 17,0; 17,7; 19,0; 22,5.
26. Соединение по любому из пп.21-24, отличающееся тем, что при использовании рентгеновской порошковой диффракции, проведенной после нагревания до 160°С, а затем возвращения до температуры от 18 до 25°С, оно проявляет характеристические пики, выражаемые в виде угла (°2-тета) до ±0,1°2-тета: 7,5; 10,9; 13,1; 17,7; 19,0 без дополнительных пиков, соответствующих форме, образованной в процессе нагревания до 160°С.
-1
27. Соединение по любому из пп.21-24, отличающееся тем, что при использовании DSC со скоростью нагревания 5°С·мин оно проявляет эндотермический пик плавления при 170°С±5°С и эндотермический пик при 180°С±2°С, причем предполагается, что пик 180°С соответствует самое большее 10% энтальпии обмена в процессе плавления при 170°С.
28. Соединение по любому из пп.21-24, отличающееся тем, что оно не проявляет при использовании DSC какого-либо эндотермического явления между 140°С и 155°С.
-1
-1
29. Соединение по любому из пп.21-24, отличающееся тем, что при использовании инфракрасной спектроскопии оно проявляет характеристические пики, выражаемые в см до ±5 см: 3310; 3167; 3059; 891; 798; 733; 679; 455.
30. Полиморфное соединение 6-оксо-6,7,8,9,10,11-гексагидроциклогепта[с]хромен-3-илсульфамат, проявляющее при использовании рентгеновской порошковой дифракции характеристические пики, выражаемые в виде угла (°2-тета) до ±0,1°2-тета: 8,6; 11,3; 28,6.
31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что при использовании рентгеновской порошковой дифракции оно проявляет характеристические пики, выражаемые в виде угла (°2-тета) до ±0,1°2-тета: 8,6; 11,3; 12,0; 16,6; 20,9; 23,0; 28,6.
32. Соединение по п.30, отличающееся тем, что оно проявляет следующие параметры ячейки при использовании рентгенодифракции монокристалла:
Структура ячейки
моноклинальная
Пространственная группа
Сс (no.9)
Параметр ячейки а
11,327(1)Å
Параметр ячейки b
20,489(2)Å
Параметр ячейки с
7,870(1)Å
Параметр ячейки β
131,55(1)°
Объем ячейки
1366,9(2)Å<sup>3</sup>
Количество молекул на ячейку: Z
4
Вычисленная плотность
1,53 г·см<sup>-3</sup>
4
3
следующие приведенные координаты (·10) и эквивалентные изотропные параметры движения (Å2·10):
-1
33. Соединение по любому из пп.30-32, отличающееся тем, что при использовании DSC до 5°С·мин оно проявляет эндотермический пик плавления 180°С±2°С.
-1
-1
34. Соединение по любому из пп.30-32, отличающееся тем, что при использовании инфракрасной спектроскопии оно проявляет характеристические пики, выражаемые в см, до ±5 см; 3406; 3217; 1678; 1011; 563.
-1
-1
35. Соединение по п.34, отличающееся тем, что при использовании инфракрасной спектроскопии оно проявляет характеристические пики, выражаемые в см, до ±5 см: 3406; 3217; 3082; 2924; 1678; 1385; 1269; 1134; 1011; 934; 845; 601; 563; 536.