Клинико-морфологическая оценка лимфоплазмоцитарной инфильтрации ткани рака молочной железы

ОБЗОР

УДК 618.19-006.6.091

А. Н. Крючков

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЛИМФОШШМОЦИТАРНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ ТКАНИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью у женщин в развитых странах. Среди различных клинических и морфологических проявлений РМЖ в последние годы активно исследуются особенности клеточной инфильтрации стромы опухоли, её влияние на течение заболевания. Клеточная инфильтрация опухолевой стромы и окружающей ткани отражает прежде всего состояние местного иммунного ответа на опухоль и носит в основном характер реакций гиперчувствительности замедленного типа [15]. Наиболее важными компонентами клеточного инфильтрата являются лимфоциты и плазматические клетки. Состав и степень выраженности инфильтрации варьируются не только в различных новообразованиях, но и в разных участках одной и той же опухоли [11, 20].

Количество плазматических и лим-фоидных клеток в строме РМЖ больше по сравнению с неопухолевыми процессами в молочной железе. Интенсивность местной иммунной реакции возрастает при переходе от предрака к начальному раку и снижается при переходе к раку с глубоким инвазивным ростом. ]. К1цашепко и соавт.

(2004) изучили 223 случая неинвазивного и инвазивного РМЖ. Из всех изученных признаков инфильтрация стромы опухоли существенно коррелировала с наличием инвазивного роста: 88% случаев при инва-зивных и 11% при карциноме in situ [34]. По данным одних авторов, в процессе прогрессии опухоли изменяется соотношение клеток в инфильтрате - снижается число плазмоцитов и нарастает относительное количество лимфоидных клеток [7]. Однако другими авторами показано, что степень лимфоидной инфильтрации снижается по мере прогрессирования РМЖ до 116 стадии и метастазировання в регионарные лимфоузлы (ЛУ) [1].

Основным компонентом клеточного инфильтрата ткани РМЖ являются лим-фоидные клетки [16, 22]. Y. Chin и соавт. (1992) изучили лимфоциты опухолевой стромы 30 больных РМЖ. Среди изолированных лимфоцитов чаще встречались Т-клетки [31]. Лимфоцитарная инфильтрация опухолевой ткани может быть обусловлена наличием изменённых компонентов экстрацеллюлярного матрикса, возникающих при его ферментативной деградации под влиянием опухолевых клеток и фибробластов. К таким веществам

относят атипичные формы коллагена, гли-козаминогликаны и протеиногенные амины [2]. Установлено, что контроль уровня лимфоцитарной инфильтрации опухоли и миграции лимфоцитов из крови в ткань обеспечивают сульфатированные гликоза-миногликаны, синтезируемые фибробла-стами и рядом других клеток, а также высвобождаемые при распаде коллагеновых волокон [10].

Обнаружены различия в качественном и количественном составе иммуно-цитов, инфильтрирующих ткань РМЖ: по периферии опухоли выявляется преимущественно В-лимфоцитарный инфильтрат, в периваскулярной и перидуктальной ткани, а также в стенках венул инфильтрат преимущественно Т-клеточный, в диффузных лимфоидных скоплениях преобладают В-клетки. Количество Т-лимфоцитов в ткани РМЖ увеличено по сравнению с доброкачественными поражениями органа; размер их больше, что позволяет думать об активации этих клеток Т-лимфоциты нередко тесно соприкасаются с опухолевыми клетками. В опухолевой ткани Т-лимфоциты-супрессоры преобладают над Т-хелперами В, 4, 9] А.Е. Доросевич и соавт. (1998) установили, что в ткани РМЖ вокруг микрососудов преобладают Т-лимфоциты [8]. Белок с-егЬВ-2 индуцирует пролиферацию периферических С04-лимфоцитов у больных РМЖ [14].

Инфильтрация ткани РМЖ лимфоцитами часто интерпретируется как проявление активности противоопухолевого иммунного ответа и расценивается как признак благоприятного прогноза. Однако эффекторные клетки иммунного ответа

обычно не в состоянии реагировать с опухолевыми вследствие нарушения экспрессии MHC-I. Лимфокины могут не только ингибировать рост опухоли, но и стимулировать пролиферацию злокачественных клеток, препятствовать взаимодействию клеток и активировать энзимы деградации экстрацеллюлярного матрикса [30]. Т-лимфоциты-супрессоры у больных злокачественными опухолями могут угнетать противоопухолевый иммунный ответ. U.K. Liyanage и соавт. (2002) изучили Т-супрес-соры в опухолевой ткани, периферической крови и в регионарных ЛУ у 35 больных РМЖ. В опухолевой ткани их количество по сравнению с нормальной тканью было в 2 раза большим [32]

Кроме эффекторной роли в иммунном ответе, внутриопухолевые лимфоциты выполняют и другие функции. Так, L.M. Вег-stein и соавт. (2002) установили, что ген ароматазы незначительно экспрессируется лимфоцитами стромы РМЖ, что говорит о возможности продукции эстрогенов клетками лимфоцитарного инфильтрата опухолевой ткани [12].

Н. Ben-Hur и соавт. (2002) изучили роль лимфоидных клеток в развитии и прогрессии РМЖ. При доброкачественных поражениях в ткани молочной железы лимфоцитарный инфильтрат немногочисленный, в основном из Т-клеток. При карциноме in situ количество лимфоцитов значительно повышено, что отражает иммунный ответ на опухоль. При инва-зивных протоковой и дольковой карциномах с обильной клеточной инфильтрацией Т-клетки значительно преобладают над В-клетками (81% и 87% против 11%).

Основным типом Т-лимфоцитов, как в опухолевой паренхиме, так и в строме при этом являются С08-позитивные клетки (до 90%). Кроме того, авторы выделяют инвазивные формы РМЖ, с низким содержанием элементов лимфоплазмоцитарно-го инфильтрата [36].

J.M. Hudson и соавт. (1998) изучили лимфоидные клетки стромы РМЖ у 30 больных. Значительное накопление Т-лимфоцитов и их пролиферация отмечены в 76,7% случаев. В большинстве случаев изученные лимфоциты экспрессировали CD4. В 67% случаев обнаружены С08-пози-тивные Т-клетки [19]. В работе P.Y. Wong и соавт. (1998) также установлено, что большинство Т-лимфоцитов опухолевой ткани, аксиллярных ЛУ и периферической крови больных РМЖ экспрессируют антиген CD4 [18].

Количество цитотоксических Т-лим-фоцитов и лимфокин-активированных киллерных клеток среди всех лимфоцитов опухолевой стромы составляет у больных на ранних стадиях РМЖ 39>0 и 46,6% соответственно, у живых больных без рецидива - 31,0 и 52,0%, у больных на поздних стадиях болезни - 9,7 и 22,8%, у умерших от РМЖ -14,6 и 15,6% [35].

S. Marsigliante и соавт. (1999) изучили лимфоциты опухолевой стромы у 90 больных РМЖ. CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD25+ и CD56+ клетки обнаружены в 64,4%; 57,7%; 55,5%; 24,4%; 12,2% и 23,3% опухолей соответственно. Не обнаружено особенностей лимфоцитар-ной инфильтрации при различных гистологических типах РМЖ и в опухолях разной степени анаплазии [17].

Выраженная и умеренная реакция Т-лимфоцитов отмечается сравнительно редко: в 17,3 и в 32,7% случаев соответственно, а преобладает слабый тип реакции - 50,0% наблюдений. Аналогичная тенденция отмечена и для субпопуляций Т-лимфоцитов. Выраженная, умеренная и слабая реакция С04-позитивных клеток обнаружена в 14,2%; 29,1% и 56,7% случаев, С08-позитивных клеток - в 14,9%; 30,6% и 54,5% случаев соответственно. Реакции Т-лимфоцитов и их субнонуляций (CD4+ и CD8+) высоко достоверно коррелируют между собой, а также с реакцией В-лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Общий уровень клеточной инфильтрации ткани РМЖ также значимо ассоциирован с наличием в опухоли Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Инфильтрация опухолевой ткани Т-клетками и их субпопуляциями достоверно обратно коррелирует с величиной первичного опухолевого узла. Стадия заболевания достоверно обратно коррелирует с реакцией CD8-no-зитивных лимфоцитов. С уменьшением реакции CD4- и CDs-позитивных лимфоцитов достоверно увеличивается частота метастазов в регионарные ЛУ. Частота отдалённых метастазов также достоверно обратно коррелирует с инфильтрацией опухоли С08-позитивными лимфоцитами. Y. Chin и соавт. (1992) изучили лимфоциты опухолевой стромы 30 больных РМЖ. Экспрессия антигенов CD4 и CD8 существенно различалась у больных с наличием и отсутствием регионарных метастазов: в случаях с преобладанием CD4 чаще обнаруживались метастазы. Экспрессия CD4 и соотношение CD4/CD8 существенно корре-

л провал и с размером опухолевого узла, но не со степенью анаплазии и гормональным статусом. Таким образом, высокое содержание С04-позитивных лимфоцитов в опухолевой ткани способствует прогрессии РМЖ, высокое соотношение С04ДЛ)8 сочетается с высоким риском развития регионарных метастазов [31].

К. 1жт и соавт. (1994) изучили наличие Т-лимфоцитов в инфильтрате у 75 больных инвазивной протоковой карциномой молочной железы. Выраженность Т-клеточной инфильтрации стромы опухоли существенно коррелирует с состоянием регионарных ЛУ: при более выраженной инфильтрации регионарные метастазы обычно отсутствовали [27]. 8. Ма^ЬаШе и соавт. (1999) изучили лимфоциты опухолевой стромы у 90 больных РМЖ. Не обнаружено особенностей лимфоцитарной инфильтрации в опухолях разной степени анаплазии. У больных без регионарных метастазов существенно реже выявлялись С04+ лимфоциты [17]. С уменьшением общего уровня клеточной инфильтрации достоверно увеличивается частота метастатического поражения регионарных ЛУ. Выявление отдаленных метастазов также достоверно отрицательно коррелирует с общим уровнем иммунного ответа. Выраженный общий уровень местной иммунной реакции может служить самостоятельным фактором благоприятного прогноза у больных РМЖ. При слабой реакции общая 5-летняя выживаемость составляет 61,4±9,3%, при умеренной - 72,7±7,0%, при выраженной - 77,9±5,3% [6]-

Ра зли чают системный, регионарный и внутриопухолевый типы активации лимфоцитов у больных злокачественными но-

вообразованиями. P.Y. Wong и соавт. (1998) изучили способность лимфоцитов, инфильтрировавших опухолевую ткань, лимфоцитов аксиллярных ЛУ и периферической крови больных РМЖ синтезировать TNF-альфа, IFN-гамма и IL-2. IFN-гамма в большей степени продуцировали лимфоциты опухолевой стромы. В существенно меньшей степени эти клетки были способны продуцировать IL-2, основной цитокин, активирующий лимфоциты опухолевой стромы [18]. C.N. Baxevanis и соавт. (1994) показали, что Т-лимфоциты стромы РМЖ могут быть активированы ре-комбинантным IL-2 и в последующем проявляют МНС-зависимую цитотоксичность (37]. Аберрантная экспрессия цитокинов и факторов роста опухолевыми клетками или лимфоцитами опухолевой стромы способствует росту опухоли и супрессии цитоток-сической активности лимфоцитов. Активированные лимфоциты опухолевой стромы продуцируют TNF-альфа, 1L-10, TGF-бета-! и IL-2, однако только продукция TGF-6eTa-l существенно выше у больных с благоприятным прогнозом (1,0246 аттоМ/мМ) в отличие от наблюдений с неблагоприятным прогнозом (0,1157 аттоМ/мМ) [35 ]•

B.J. Coventry и соавт. (1996) установили, что лимфоциты стромы РМЖ экспрес-сируют ранние маркеры активации (CD69, CD43, CD38), но крайне низкие уровни 1L-2R и IL-2, несмотря на достаточное количество копий мРНК IL-2. Механизмы ин-гибирования трансляции [L-2 неизвестны |2б]. У больных РМЖ одним из характерных нарушений функции иммунокомпетентных клеток является угнетение продукции 1L-2 Т-хелперами, инфильтрирующими опухоль [25].

B.J. Camp и соавт. (1996) изучили продукцию лимфоцитарых цитокинов в опухолевой ткани у 89 больных РМЖ и у 14 пациентов с доброкачественными поражениями. Т-клетки продуцировали следующие цито-кины: IL-2 (45% случаев), 1L-4 (36%), TNF-альфа (28%), TGF-6eTa-l (20%), 1L-10 (11%), IFN-гамма (4%), GM-CSF (3%). По сравнению с доброкачественными поражениями в ткани РМЖ обнаруживались существенно большие концентрации IL-2, IL-4 и TGF-бета-! В ткани РМЖ прежде всего выявлялись IL-2, IL-4, TGF-6eTa-l и TNF-альфа, в существенно меньших концентрациях - IFN-гамма и GM-CSF. В 44% случаев отмечена продукция лимфоцитами иммуноингибиторных цитокинов (IL-4, IL-10, TGF-бета-О. Не выявлено значимой ассоциации между продукцией лимфоцитарных цитокинов и показателями безрецидивной выживаемости на протяжении 43 мес. наблюдения. Следовательно, недостаточность противоопухолевого иммунного ответа при РМЖ связана прежде всего с недостаточной продукцией IFN-гамма и GM-CSF, в меньшей степени со сниженным образованием IL-2 ¡24).

1L-4 участвует в становлении противоопухолевого иммунного ответа, включая РМЖ, индуцируя апоптоз опухолевых клеток. Кроме того, он участвует в регуляции синтеза эстрогенов, регулируя таким образом процессы клеточной пролиферации в эстроген-зависимых опухолях [29]. D.H. Kim и соавт. (2003) изучили роль маслина в 192 случаях 1-П стадий РМЖ. Отсутствие экспрессии маспина отмечается в большинстве случаев РМЖ и коррелирует с более высокой подвижностью опухолевых клеток и способностью их к инвазии и метастази-

рованию. Выраженная экспрессия маспина выявляется в случаях РМЖ с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией опухолевой стромы [13). Экспрессия СЕА приводит к достоверному снижению инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами, что отражается и на снижении общего уровня лимфоцитарной инфильтрации опухоли.

Общая 5-летняя выживаемость при выраженной инфильтрации Т-лимфоцитами опухолевой ткани составляет 74,1 ±8,0%; умеренной - 58,4±7,3% и слабой - 58,4±5,6%. При исследовании С08-позитивных лимфоцитов выявлено, что при выраженной реакции общая 5-летняя выживаемость составляет 88,9±7,4%, при слабой - 57,2±7,3%. При изучении инфильтрации ткани РМЖ С04-позитивными лимфоцитами показатель 5-летней общей выживаемости составил при выраженной реакции 88,2±7,8%, умеренной - 77,6±7,5% и слабой - 63,3*6,9%. Э. Аакошаа и соавт. (1992) изучили 595 случаев РМЖ. При унивариантном анализе выживаемости больных степень лимфоцитарной инфильтрации, наряду со степенью анаплазии и состоянием ЛУ, определена как фактор прогноза 133].

М. 05Ыпю1о и соавт. (1993) изучили И морфологических факторов прогноза рецидива РМЖ у 462 больных. При мультивари-антном анализе установлено, что основное влияние на развитие рецидива оказывает наличие выраженной инфильтрации стромы лимфоцитами, наряду с регионарными метастазами, степенью атипии ядер опухолевых клеток. Супрессивного влияния лим-фоцитарного инфильтрата опухолевой стромы на развитие рецидива по крайней мере в течение первых 2 лет после операции не от-

мечено, но после двух лет наблюдения оно значимо проявляется [38] S. Menard и соавт. (1997) изучили 1919 случаев инвазивной про-токовой и инвазивной дольковой карцином молочной железы и при мультивариантном анализе определили лимфоидную инфильтрацию как независимый фактор прогноза выживаемости больных [28].

В ряде работ изучено содержание при РМЖ NK-клеток. У больных РМЖ содержание NK-клеток существенно выше по сравнению с пациентами с доброкачественными поражениями молочной железы или здоровыми лицами. При гиперэкспрессии c-erbB-2 NK-активность существенно более низкая в отличие от с-егЬВ-2-негативных случаев [23]. Y. Chin и соавт. (1992) изучили 30 больных РМЖ. Среди изолированных лимфоцитов NK-клетки обнаруживались редко [31].

Значительная экспрессия иммунных комплексов на поверхности злокачественных клеток сочетается с менее выраженной инфильтрацией опухолевой ткани лимфо-идными клетками [5]. М.Н. Hansen и соавт. (2002) установили, что при ряде вариантов инвазивной карциномы молочной железы среди В-лимфоцитов и плазмоцитов стромы обнаруживается несколько клонов. Один из наиболее многочисленных синтезирует антитела против актина опухолевых клеток, которые способствуют их аноптозу. Основными типами образуемых плазмоцитами антител в опухолевой ткани являются IgGl и lgG2 [21].

Заключение. В большинстве случаев лимфоидные клетки РМЖ являются основным компонентом клеточного инфильтрата опухолевой ткани, в периферических отделах первичного узла доминируют В-лимфо-

циты, в центральных - Т-клетки. Т-супрес-соры преобладают над Т-хелперами обоих типов. Количество цитотоксических Т-лим-фоцитов значительно уменьшается но мере прогрессии опухоли. Наличие метастазов ассоциировано с низким уровнем в инфильтрате цитотоксических Т-лимфоцитов и высоким содержанием Т-хелперов. Одним из характерных нарушений функции внутри-опухолевых лимфоцитов при РМЖ является угнетение продукции ими И-2 и 1РМ-гамма, а также усиление синтеза иммуноингиби-торных цитокинов 11-4, И-10, ТСГ-бета-1. Количественные показатели лимфоцитар-ной инфильтрации опухолевой ткани могут использоваться как факторы прогноза выживаемости больных РМЖ.

Библиографический список

1. Анисимоеа, Л.О. Морфометрический анализ клеток стромы опухолей молочной железы / Л.О, Анисимоеа // Вопр. онкол. - 1980.

- N012 - С. 32-36.

2 Бобро, ЛИ. Фибробласты и их значение в тканевых реакциях / ЛИ. Бобро // Арх. патол. - 1990. - N«12 - С.65-68.

3- Быковская, С.Н. Т-лимфоциты в противоопухолевом иммунитете / С.Н. Быковская, Е.В. Грунтенко. - Новосибирск, 1982. - 217 с.

4. Доросевт, А.Е. Морфологические проявления иммунного ответа при раке молочной железы как показатели нарушения иммунного гомеостаза, адекватности терапии и опенки прогноза / А.Е Доросевт, А.Ю. Абросимов // Арх. патол. - 1987. - N07. - С. 83-87.

5. Доросевт, А.Е. Циркулирующие и связанные опухолевой тканью иммунные комплексы у больных раком молочной железы / А.Е. Доросевт // Арх. патол. - 1983. - N07.

- С. 30-36.

6. Заридзе, Д.Г. О роли лимфоцитов в ограничении прогрессии опухоли при некоторых формах рака щитовидной железы / Д.Г. Заридзе // Арх. патол. - 1980. - No3- - С. 54-60.

7. Морфология макрофагов стромы рака молочной железы / Е.А. Дикштейн. Ю.П. Бурлак, ИВ. Василенко, НИ. Шевченко // Арх. патол. - 1982. - NolO. - С. 66-72.

8. Роль коммуникационных систем в морфогенезе рака молочной железы / А.Е. Доросе-вич, О А. Голубев, С.Ю. Абросимов, И.А Бехтерева // Вопр. онкол. - 1998. - No4. - С. 398-402.

9 Оценка некоторых параметров клеточного иммунитета у больных раком молочной железы и лимфогранулематозом в динамике лечения / И.А Балдуева, Ж.К. Пухова, JI.fl Гав-риленкова и др. // Вопр. онкол. - 1992. - No7.

- С. 787-792.

10. Федин, Ю.В. Клеточные реакции стромы опухоли и реактивные изменения регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы / Ю.В. Федин, В.Д. Ермилова // Вопр, онкол. - 1984. - Noll. - С. 38-44.

11. Angiogenesis and inflammation in invasive carcinoma of the breast / A.H. Lee, L.C. Happerfield, L.G. Bobrow, R.R. Millis // J. Clin. Paihol. - 1997. - Vol. 50. - No8. - P. 669-673.

12. Aromatase (CYP19) expression in tumor-infiltrating lymphocytes and blood mononuclears / L.M. Berstein, A.A. Larionov, Т.Е. Porosbina et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 128.

- N»3. - P. 173-176.

13. Association of maspin expression with the high histological grade and lymphocyte-rich stroma in early-stage breast cancer / D.H. Kim, DS. Yoon, W.C. Dooley et al. // Hïstopathology.

- 2003. - Vol. 42. - Nol. - P. 37-42.

14. Axillary lymph node cellular immune response to HER-2/neu peptides in patients with carcinoma of the breast / HM. Euerer, G.E. Peoples, A.A. Sabin et al. // J. Interferon Cytokine Res. - 2002. - Vol. 22. - No5. - P. 583-592.

15 Breast cancer and the immune system: opportunities and pitfalls / TA Plunkett, I. Cor-rea, D.W. Miles, J. Taylor-Papadinntrwu // j. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2001. - Vol. 6. - No4. - P. 467-475.

16. Characterization of tumour infiltrating lymphocytes in human breast cancer / Y. Cbin, J. Jarnsens, J. Bleus et al. // Eur. J. Cancer Prev.

- 1993- - Vol. 2. - Suppl. 3. - P. 27-31.

17. Computerised counting of tumour infiltrating lymphocytes in 90 breast cancer specimens i S Marsigliante, L. Biscozzo, A. M art a et al. // Cancer Lett. - 1999- - Vol. 139- - Nol. - P. 33-41.

18. Functional analysis of tumor-infiltrating leukocytes in breast cancer patients / P.Y. Wong, E.D. Staren, N. Teresbkova, DP. Braun // J. Surg. Res. - 1998. - Vol. 76. - Nol. - P. 95-103.

19. Growth and antigen recognition of tumor-infiltrating lymphocytes from human breast cancer / J.M. Hudson, A Castilleja, J.L. Murray et al. // J. Interferon Cytokine Res. - 1998. - Vol. 18. - No7. - P. 529-536.

20. Growth of tumor-infiltrating lymphocytes from human solid cancers / JR. Yannelli, C. Hyatt, S. McConnell et al. // Int J. Cancer.

- 1996. - Vol. 65. - No4. - P. 413-421.

21. Hansen, M.H. Translocation of an intracellular antigen to the surface of medullary breast cancer cells early in apoptosis allows for an antigen-driven antibody response elicited by tumor-infiltrating B cells ! M.H. Hansen, H.V. Nielsen, H.J. Ditzel // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169- - No5. - P. 2701-2711.

22. Jmmunophenotypic profile of tumor infiltrating lymphocytes in medullary carcinoma of the breast / D. Tatniolakis, C. Simopoulos. A. Cbeva et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2002.

- Vol. 23. - Nj5. - P 433-436.

23. Increased natural killer cell activity correlates with low or negative expression of the HER-2/neu oncogene in patients with breast cancer / C. Wiltscbke, E. Tyl, P. Speiser et al. 11 Cancer. - 1994. - Vol. 73. - Nol. - P. 135-139

24. In situ cytokine production by breast cancer tumor-infiltrating lymphocytes / B.J. Camp, S.T. Dybrman, V.A. Memoli et al // Ann. Surg Oncol. - 1996. - Vol. 3- - No2. - P. 176-184.

25. Interleukin-2 alterations in the immune status of patients with mammary neoplasm / A Bl-idaru, C.l. Bordea, C.G. Viisoreanu et al. // Rom. J. Physiol. - 1998. - Vol. 35. - Nol-2, - P. 127-134.

26. Lack of IL-2 cytokine expression despite 11-2 messenger RNA transcription in tumor-infiltra-ting lymphocytes in primary human breast carcinoma / B.J. Coventry, S.C. Weeks, S.E. Heck ford et al. // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156. - N»9. -P. 3486-3492.

27. lucin, K. Prognostic significance of T-cell infiltrates, expression of beta 2-microglobulin and HLA-DR antigens in breast carcinoma / A". Lucin, 1. Itemicka, N. Jonjic 11 Pathol. Res. Pract.

- 1994. - Vol. 190. - Nol2. - P. 1134-1140.

28. Lymphoid infiltration as a prognostic variable for early-onset breast carcinomas / S. Menard, G. Tomasic, P. Casalini et al. // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3. - No5. - P. 817-819.

29. Nagai, S. lnterleukin-4 and breast cancer / S. Nagai, M. Toi // Breast Cancer. - 2000.

- Vol. 7. - No3. - P. 181-186.

30. Ogmundsdottir, H.M. Immune reaction to breast cancer: for better or for worse? /

H.M. Ogmundsdottir // Arch. Immunol. Ther. Exp.

- 2001. - Vol. 49. - Suppl. 2. - P. 75-81.

31. Phenotypic analysis of tumor-infiltrating lymphocytes from human breast cancer / Y. Chin, J. Janseens, J. Yandepitte et al. // Anticancer Res. - 1992. - Vol. 12. - No5. - P. 1463-1466.

32. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvi-ronment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma / U.K. liyanage, T.T. Moore, HG Joo et al. // j. Immunol. - 2002. - Vol. 169- - No5.

- P. 2756-2761.

33. Prognostic factors after 5 years follow-up in female breast cancer / S. Aaltomaa, P. Li-pponen, M. Eskelimn et al. // Oncology. - 1992.

- Vol, 49. - No2. - P. 93-98.

34. Stromal infiltration as a predictor of tumor invasion in breast fine-needle aspiration biopsy / J. KliJanienko, S. Katsahian, P. Vielh, S. Masood // Diagn. Cytopathol. - 2004. - Vol. 30.

- No3. - P. 182-186.

35. Study of tumor infiltrating lymphocytes and transforming growth factor-beta as prognostic factors in breast carcinoma / A.J. Marrogi, A. Munsbi, A.J. Merogi et al. 11 Int. J. Cancer.

- 1997. - Vol. 74. - Nu5. - P. 492-501.

36. The role of lymphocytes and macrophages in human breast tumorigenesis / H. Ben-Hur, O. Coben, D. Schneider et al. // Anticancer Res.

- 2002. - Vol. 22. - No2. - P. 1231 - 1238.

37. Tumor specific cytolysis by tumor infiltrating lymphocytes in breast cancer / C.N. Baxev-anis, G.V. Dedoussis, N.G. Papadopoulos et al. // Cancer. - 1994. - Vol. 74. - No4. - P. 1275-1282.

38 Yosbimoto, M Time dependency of the influence of prognostic factors on relapse in breast cancer / M. Yosbimoto, G. Sakamoto, Y. Ohasbi // Cancer. - 1993- - Vol. 72. - NolO. - P. 2993-23001.

A. N. Kryucbkov

CLIN1COMORPHOLOGICAL ESTIMATION OF LYMPHOPLASMOCYTIC TISSUE INFILTRATION IN BREAST CANCER

Recent works dealing with peculiarities of tissue infiltration by lymphocytes and plasmatic cells in breast cancer are summarized in the review. Data on differences of infiltration in various parts of tumor node, interconnection between evidence of infiltration and activity of local antitumor immune response, role of

lymphoid cells in development and progression of breast cancer and their effect on state of regional lymphatic nodes are given in the paper. Special attention is paid to prognostic significance of lymphoplasmocytic infiltration in primary node of breast cancer patients.

Keywords: breast cancer, cellular infiltration, lymphocytes, plasmacytes.

Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера

Материал поступил в редакцию 07.12.06