СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН
METHOD OF TREATING ANAEMIA IN PREGNANT WOMEN

Изобретение относится к медицине, конкретно к акушерству и фармакологии.
Анемия беременных является широко распространенным видом анемий, оказывающих негативное воздействие на течение гестационного процесса, родов и состояние плода из-за недостатка поступающего кислорода, гипоксии тканей матери, в первую очередь, плацентарной площадки матки. Важное осложнение гестации при анемии - первичная плацентарная недостаточность. Недостаточность функции плацентарного ложа проявляется в виде недоразвития амниона и хориона, низкой плацентации, предлежания плаценты, неразвивающейся беременности, угрозы прерывания, собственно преждевременным прерыванием (поздним самопроизвольным выкидышем и преждевременными родами), гипоксией и задержкой развития плода, преждевременной отслойкой плаценты и гестозом. Во время родов хроническая нехватка кислорода проявляется гипотонией и слабостью родовой деятельности. Послеродовый период осложняется гнойно-септическими заболеваниями и гипогалактией. Кроме того, при анемии беременных повышается риск кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде. Анемии беременных являются фактором риска, оказывающим влияние на становление функции внешнего дыхания у новорожденных. Дети после рождения плохо прибавляют в весе, чаще болеют инфекционными заболеваниями, у них страдает гуморальное звено иммунитета [1, 4]. Таким образом, фармакологическая коррекция нарушений в системе крови при анемии беременных является основой предотвращения осложнений внутриутробного развития плода, последового и раннего послеродового периода и представляет несомненный практический интерес.
Известно большое количество способов терапии железодефицитной анемии (ЖДА) беременных.
Основой традиционного лечения ЖДА беременных является применение лекарственных препаратов железа внутрь. Длительность приема препаратов определяется степенью тяжести анемии и уровнем дефицита железа в организме. В последние годы в современной отечественной и зарубежной литературе все чаще звучит мнение о том, что зачастую длительно применяющаяся традиционная терапия препаратами железа приводит к побочным эффектам и не дает желаемого результата. Оптимизация антианемического лечения состоит в комплексном применении ферропрепаратов с препаратами, содержащими вещества, усиливающими всасывание железа (аминокислоты, витамины) [3].
В свою очередь, доказано, что анемия беременных индуцирует изменения метаболического и морфологического статуса зрелых эритроцитов, а также сопровождается неадекватно низкой продукцией эритропоэтина. Вследствие этого, лечение анемии у данного контингента больных требует длительной терапии с использованием не только препаратов железа, но и стимуляторов гемопоэза. В частности, известен способ совместного применения ферропрепаратов и рекомбинантного человеческого эритропоэтина [3].
Данный способ является наиболее близким к заявленному и выбран в качестве прототипа.
Недостатком данного способа является то, что рекомбинантный эритропоэтин, оказывая выраженное активирующее действие в отношении «красного» ростка кроветворения, нередко вызывает побочные эффекты, такие как артериальная гипертензия, нарушения в системе гемостаза, дефицит железа сыворотки крови и т.д. Обозначенные негативные эффекты, регистрируемые при использовании рекомбинантных форм эритропоэтина, в первую очередь, определяются именно «силой» воздействия препаратов, что значительно ограничивает возможность их использования в клинике и делает невозможным применение в акушерской практике.
В связи с вышеизложенным, задачей, решаемой данным изобретением, является повышение эффективности способа терапии анемии беременных.
Поставленная задача достигается техническим решением, представляющим собой способ лечения анемии беременных путем назначения поэтама дополнительно к препарату железа.
Новым в предлагаемом способе является дополнительное назначение поэтама к препарату железа (по 900 мг/сутки). Продолжительность курса терапии: 3 недели при умеренной степени тяжести; 6 недель при тяжелой степени анемии; 8 недель при очень тяжелой степени.
На сегодняшний день пристального внимания заслуживает клиническое изучение эффективности препаратов из групп эндогенных модификаторов биологических реакций, содержащих сверхмалые дозы действующего начала. Для коррекции анемического синдрома перспективным видится использование оригинального препарата антител к эритропоэтину - поэтама [5]. Поэтам производится ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» (Россия, г.Москва) и представляет собой аффинно очищенные антитела к рекомбинантному эритропоэтину человека: тритурация С12, С30 и С200. Разрешен к применению в медицинской практике, регистрационный номер №PN 000467/01 от 10.06.2009.
Поэтам оказывает активирующее влияние на процессы костномозгового эритропоэза. За счет стимуляции образования эритроидных клеток в костном мозге повышает уровень содержания эритроцитов и ретикулоцитов в периферической крови как в условиях равновесного кроветворения, так и при угнетении эритропоэза [2].
В основе активации регенерации эритроидного ростка кроветворения поэтамом лежит ускорение пролиферации и дифференцировки эритроидных клеток предшественников вследствие повышения уровня гуморальных регуляторов кроветворения (цитокины, гормоны) [2].
Тем не менее, учитывая, что во время беременности функциональное состояние вегетативной нервной системы, которая является одной из основных систем жизнедеятельности организма, обеспечивающей гомеостаз и опосредованно влияющей на цитокиновый профиль, характеризуется высокой лабильностью и непредсказуемо меняет уровень и соотношение регуляторов кроветворения, возможность усиления терапевтического эффекта препарата железа дополнительным назначением поэтама остается не известна.
Факт совместного применения препарата железа и поэтама с достижением нового технического результата: создания эффективного способа стимуляции угнетенного эритропоэза беременных за счет суммации специфических гематотропных эффектов каждого из используемых препаратов, для специалиста не является очевидным. Эксперимент показал не предсказуемый результат.
Заявляемые существенные признаки проявили в совокупности новые свойства, не вытекающие явным образом из уровня техники в данной области. Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении, в частности в акушерстве, для усиливающего лечения железодефицитной анемии беременных женщин. Идентичной совокупности признаков при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.
Исходя из вышеизложенного следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Способ осуществляют следующим образом.
Поэтам назначают дополнительно к препарату железа в дозе 900 мг в сутки, 3 раза в день по 1 таблетке (300 мг) через равные промежутки времени, таблетка держится во рту до полного растворения. Курс назначения поэтама беременным при умеренной степени анемии составляет 3 недели, при тяжелой степени анемии - 6 недель, при очень тяжелой степени анемии - 8 недель.
Предлагаемый способ был изучен при клиническом испытании препарата. Для доказательства эффективности предложенного способа проведено комплексное обследование и лечение 30 пациенток с анемией беременных.
Пациентка, страдающая анемией беременных, наносит врачу 3 запланированных визита; 1 до начала исследования, 1 в начале лечения и 1 визит через 3 недели после начала лечения.
ВИЗИТ «-1». После первоначального скрининга, включающего сбор анамнеза заболевания, основной симптоматики, наличия вредных привычек и сопутствующих заболеваний и методов их лечения, расчет антропометрических данных и основных показателей жизнедеятельности (рост, вес, частота дыхания, частота сердечных сокращений, артериальное давление) проводится общий физикальный и акушерский осмотр, УЗИ плода, доплерография, КТГ. У пациентки забирается кровь на общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением показателей эритропоэза (эритроциты, ретикулоциты, гемоглобин, цветовой показатель, гематокрит, средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя корпускулярная концентрация гемоглобина в эритроците); цитохимические показатели (концентрация в эритроцитах липопротеинового комплекса и сульфгидрильных групп); биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, общий белок, билирубин свободный и общий, аланинаминотрансфераза (АЛАТ), аспартатаминотрансфераза (АСАТ); феррокинетические показатели (сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), трансферрин, ферритин); моча на общий анализ. Из функциональных методов диагностики проводятся: электрокардиография, УЗИ органов брюшной полости (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы). Врачом назначается дата следующего визита через 7 дней от даты визита «-1». Пациентке объясняется необходимость избегания приема препаратов, используемых для лечения анемического синдрома с момента визита «-1».
ВИЗИТ «0». Во время этого визита пациентка извещается о включении в исследование. Ей еще раз объясняется необходимость избегания приема препаратов, используемых для лечения железодефицитной анемии до момента выхода из исследования, на руки выдается препарат, объясняется дозировка и способ приема. Поэтам принимается в дозе по 1 таблетке 3 раза в сутки через равные промежутки времени, вне зависимости от приема пищи. Таблетка держится во рту до полного растворения. Сорбифер (препарат железа) принимается по 1 таблетке 2 раза в день, таблетка запивается стаканом воды.
Дата следующего визита - через 3 недели от момента визита «0».
ВИЗИТ «1». Во время этого визита у пациентки изучается характер жалоб, оценивается общее самочувствие, проводится акушерский осмотр. Забирается кровь из пальца на определение показателей периферической крови (эритроциты, ретикулоциты, гемоглобин, цветовой показатель, гематокрит, средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя корпускулярная концентрация гемоглобина в эритроците); цитохимические показатели (концентрация в эритроцитах липопротеинового комплекса и сульфгидрильных групп); забирается кровь из вены на биохимический анализ с определением феррокинетических показателей (сывороточное железо, ОЖСС, трансферрин, ферритин). По всем перечисленным показателям проводится оценка эффективности лечения. Также делается биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, общий белок, билирубин свободный и общий, АЛАТ, АСАТ), общий анализ мочи. Из функциональных методов диагностики проводится: электрокардиография, УЗИ органов брюшной полости (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы), УЗИ плода, доплерография, КТГ. По всем перечисленным показателям проводится оценка безопасности лечения.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов вариационной статистики.
Пример 1.
12
У пациенток, принимавших поэтам совместно с препаратом железа сорбифер, максимальное количество ретикулоцитов было зарегистрировано на 21 день лечения. По сравнению с контролем уровень ретикулоцитов в данной группе к этому сроку исследования достоверно возрос (p<0,05) (в 5 раз) и составил 38,78‰. Количество эритроцитов периферической крови к окончанию курса лечения составило 4,16±0,06×10/л и достоверно не отличалось от группы контроля, тогда как в группе пациенток, получающих монотерапию препаратом железа, данный показатель был достоверно ниже показателя группы контроля (p<0,05) (Табл.1).
Таблица 1.
Показатели морфо-функционального состояния эритрона и обмена железа у пациенток с анемией беременных, принимавших для лечения анемии поэтам совместно с препаратом железа и монотерапию препаратом железа (X±m)
Показатель, единицы измерения
Контрольная группа (n=20)
I ГРУППА (n-12) Визит «1» (курс 3 недели)
II ГРУППА (n=15) Визит «1» (курс 3 недели)
Гемоглобин, г/л
134,20±2,15
128,12±1,72
121,96±1,04*
Эритроциты, ×10<sup>12</sup>/л
4,46±0,04
4,16±0,06
3,28±0,04*
Ретикулоциты, ‰
8,20±0,33
38,78±0,39*
8,02±0,26
Гематокрит, %
40,62±0,28
39,40±0,32
38,60±0,36
Цветовой показатель, ед.
0,980±0,008
0,975±0,006
0,968±0,06
MCV, Фл
88,20±0,20
82,6±0,5
72,50±0,40*
МСН, пг
34,20±0,13
32,40±0,18
28,20±0,22*
МСНС, г/дл
386,00±60
374,00±4,00
357,00±5,00*
Железо сыв., мкмоль/л
16,40±1,40
15,60±1,20
12,30±2,80*
ОЖСС, мкмоль/л
62,20±1,20
68,30±0,80
76,20±0,20*
Трансферрин, г/л
2,60±0,02
2,70±0,04
2,80±0,02
Ферритин сыворотки, мкг/л
48,80±2,40
42,60±1,80
10,60±1,50*
Примечание: * - достоверные отличия (p<0,05) по сравнению с контрольной группой,
ГРУППА I - группа пациенток, принимающих поэтам и сорбифер.
ГРУППА II - группа пациенток, принимающих сорбифер.
Контрольная группа - группа беременных женщин без признаков анемии.
MCV - средний объем эритроцитов,
МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците,
МСНС - средняя корпускулярная концентрация гемоглобина,
ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки.
У пациенток, принимающих поэтам дополнительно к препарату железа, среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) к окончанию курса лечения достоверно не отличалось от группы контроля, тогда как в группе пациенток, получавших монотерапию препаратом железа, данный показатель был достоверно (p<0,05) ниже такового в группе контроля. Средняя корпускулярная концентрация гемоглобина (МСНС) отражает истинное насыщение эритроцита гемоглобином, поскольку содержание гемоглобина в эритроците (МСН) зависит от его объема, а МСНС - нет. У пациенток, получавших поэтам и препарат железа, к окончанию курса лечения данный показатель достоверно не отличался от группы контроля, тогда как в группе пациенток, получающих монотерапию препаратом железа, зарегистрировано достоверное снижение этого показателя ниже показателя группы контроля (Табл.1).
Представляет интерес не только количественная, но и качественная характеристика морфофункционального состояния эритрона, о которой можно судить по концентрации в эритроците сульфгидрильных групп и липопротеинов. При статистическом анализе этих показателей отмечен положительный эффект при применении «поэтама» дополнительно к препарату железа - достоверное (p<0,05) увеличение концентраций сульфгидрильных групп и липопротеинов по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, «поэтам» нормализует цитохимические характеристики мембран эритроцитов, что определяет устойчивость клеток к негативному влиянию гипоксии и улучшает их газотранспортную функцию (Табл.2).
Таблица 2.
Цитохимические показатели у пациенток с анемией беременных, принимавших для лечения анемии «поэтам» совместно с препаратом железа и монотерапию препаратом железа (X±m, p)
Сульфгидрильные группы, усл.ед.
Контрольная группа (n=20)
I ГРУППА (n=12)
II ГРУППА (n=15)
До лечения
0,358±0,13
0,262±0,12
0,261±0,08
Визит «1» (курс 3 недели)
0,383±0,12*
0,298±0,13
Липопротеиновый комплекс, усл.ед.
До лечения
0,724±0,012
0,564±0,020
0,563±0,012
Визит «1» (курс 3 недели)
0,882±0,018*
0,592±0,014
Примечание: * - достоверные отличия (p<0,05) по сравнению с контрольной группой,
ГРУППА I - группа пациенток, принимающих поэтам и сорбифер.
ГРУППА II - группа пациенток, принимающих сорбифер.
Контрольная группа - группа беременных женщин без признаков анемии.
Клинический пример. Выписка из истории болезни №1356/402. Пациентка О., 25 лет поступила в акушерскую клинику ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава 15 января 2008 г. в плановом порядке по договору добровольного медицинского страхования в сроке беременности 28 недель. Жалобы на слабость, головокружение, быструю утомляемость, потерю аппетита. Анамнез: беременность первая. В сроке 6-8 недель имела ранний токсикоз легкой степени тяжести, лечение получала амбулаторно. Менархе с 13 лет. Менструции регулярные, с интервалом 28 дней, продолжительностью от 3 до 5 дней, по количеству умеренные, безболезненные. Железодефицитная анемия выявлена в сроке беременности 14 недель. Принимала препарат железа сорбифер по 200 мг в сутки в течение двух месяцев, анемия не купирована. Объективно: состояние средней степени тяжести. Кожные покровы бледные, слизистые бледные, сухие. Акушерский статус: живот овоидной формы, увеличен за счет беременной матки, высота стояния дна матки - 26 см выше уровня лобкового сочленения. Положение плода продольное, ко входу в малый таз предлежит головка. Сердцебиение плода ясное, ритмичное 138 ударов в минуту. При физикальном осмотре патологии сердечно-сосудистой, дыхательной систем, желудочно-кишечного тракта не обнаружено.
Лабораторные показатели выявили отклонения от нормальных величин;
12
- общий анализ крови: количество эритроцитов - 2,74×l0/л, ретикулоцитов - 4‰; содержание гемоглобина - 92 г/л; цветовой показатель - 0,8; гематокрит - 28%; выраженная гипохромия эритроцитов, анизо- и пойкилоцитоз;
- биохимический анализ крови: общий белок - 54 г/л, сывороточное железо - 8 ммоль/л, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) - 45,6 мкмоль/л, трансферрин - 28,5 ммоль/л, ферритин - 36,5 мкг/л.
При инструментальном исследовании: ЭКГ: синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений - 115 в минуту, отклонение электрической оси влево.
После комплексного обследования поставлен диагноз: Беременность 28 недель. Анемия беременных умеренной степени тяжести.
Назначены лечебные мероприятия:
1) диета с высоким содержанием растительного и животного белка и вит. С;
2) препарат железа: сорбифер по 200 мг/сут. По 1 таблетке (100 мг) 2 раза в сутки до нормализации показателей (гемоглобин, эритроциты и сывороточное железо), затем в дозе 1 таб. в сутки до нормализации уровня ферритина;
3) препарат поэтам в дозе по 900 мг/сутки. По 1 таблетке (300 мг) 3 раза в сутки. Таблетка держится во рту до полного растворения. Курс назначения при умеренной степени тяжести анемии - 3 недели.
Объективными критериями для оценки клинической эффективности применения поэтама в качестве средства лечения анемии беременных являлись:
1) показатели периферической крови: эритроциты, ретикулоциты, гемоглобин, цветовой показатель, гематокрит, средний объем эритроцита, средняя концентрация гемоглобина в эритроците, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя корпускулярная концентрация гемоглобина в эритроците;
2) концентрация в эритроцитах липопротеинового комплекса и сульфгидрильных групп;
3) характеристики цитоархитектоники эритроцитов;
4) показатели обмена железа: сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, трансферрин, ферритин.
Оценка безопасности применения «поэтама» проводилась по субъективному (жалобы, общее самочувствие) и объективному (осмотр, общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, ЭКГ) статусу пациентки, состоянию плода (доплерография, УЗИ). Учитывались наличие и характер побочных явлений в период активной терапии, связь побочных явлений с приемом исследуемого препарата, а также сроки их появления.
Полученные результаты показали, что у пациентки через 3 недели приема сорбифера и поэтама полностью нормализовались показатели периферического звена эритрона и феррокинетические показатели. При применении данного способа лечения анемии побочных явлений не зарегистрировано. Динамика гематологических показателей представлена в табл.3.
Таблица 3.
Динамика гематологических показателей пациентки с анемией беременных при сочетанном лечении поэтамом и сорбифером.
Показатель
Визит «-1» (до лечения)
Визит «3» (после лечения)
Эритроциты, 10<sup>12</sup>/л
2,74
3,95
Гемоглобин, г/л
92,00
125,00
Гематокрит, %
28,00
32,00
Ретикулоциты, ‰
4,00
34,00
Цв. Показатель
0,80
1,00
MCV, Фл
56,00
90,00
МСН, пг
24,00
32,50
МСНС, г/дл
355,00
380,00
Железо сывороточное, ммоль/л
8,00
16,50
ОЖСС, ммоль/л
45,50
65,00
Трансферрин, ммоль/л
28,50
35,00
Ферритин, нг/мл
36,50
45,50
Примечание:
ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки,
MCV - средний объем эритроцитов,
МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците,
МСНС - средняя корпускулярная концентрация гемоглобина.
В проведенном клиническом исследовании были представлены: 12 пациенток с умеренной (гемоглобин 84,50±0,05 г/л), 10 - с тяжелой (гемоглобин 68,50±0,15 г/л) и 8 пациенток с очень тяжелой (гемоглобин 38,50±0,02 г/л) степенью анемии. Выявленное положительное влияние поэтама на морфофункциональное состояние эритрона и обмен железа было отчетливо прослежено для каждой степени анемии. На основании анализа полученных результатов при каждой степени железодефицитной анемии беременных обоснована длительность лечения препаратом поэтам в сочетании с препаратом железа. Курс назначения поэтама беременным при умеренной степени анемии составляет 3 недели, при тяжелой степени анемии - 6 недель, при очень тяжелой степени анемии - 8 недель.
При проведении исследования побочные явления не зарегистрированы ни в одном случае. Жалоб, связанных с вариантом проводимой терапии, не выявлено. Отклонений в состоянии соматического статуса беременных не определено. Косвенным подтверждением этого является отсутствие выраженных изменений в результатах оцениваемых биохимических тестов, общих анализах мочи и периферической крови. У пациенток, получавших поэтам и препарат железа, показатели лейкоцитарной формулы, общего анализа мочи и биохимического анализа крови к окончанию курса лечения не отличались от данных показателей до начала лечения (табл.4-6).
Таблица 4.
Лейкоцитарная формула пациенток с анемией беременных, принимающих для лечения анемии «поэтам» и «сорбифер»
Показатель
Единицы измерения
Полученные средние значения в начале исследования
Полученные средние значения при выходе из исследования
Общие лейкоциты
10 Г/л
6,40±2,00
6,20±1,50
- палочкоядерные
%
6,00±2,00
7,00±1,00
- сегментоядерные
%
68,00±7,00
70,00±3,00
Эозинофилы
%
4,00±1,00
3,00±1,00
Базофилы
%
1,00±0,50
1,00±0,30
Лимфоциты
%
37,00±3,00
38,00±4,00
Моноциты
%
10,00±2,00
9,00±1,00
Тромбоциты
10 Г/л
298,00±12,00
296,00±24,00
СОЭ
мм/ч
10,00±2,00
11,00±1,00
Отклонений в функциональном состоянии плодов также не выявлено. Таким образом, представленный в исследовании вариант терапии с применением препарата «поэтам», судя по полученным результатам, является безопасным для испытуемых (табл.4-6).
Таблица 5.
Общий анализ мочи пациенток с анемией беременных, принимающих для лечения анемии «поэтам» и «сорбифер»
Показатель
Единицы измерения
Полученные средние значения в начале исследования
Полученные средние значения при выходе из исследования
Цвет
с/ж
с/ж
Удельный вес
1015±4
1016±2
pH
6,0±1,0
6,0±0,8
Белок
Нет
-
-
Глюкоза
Нет
-
-
Остаточный
Нет
-
-
Азот
Нет
-
-
Кетоновые тела
0=1-5
3±3
1±1
Лейкоциты
2=6=50
0
0
Эритроциты
нет
-
-
Цилиндры
нет
-
-
Таблица 6.
Биохимические показатели пациенток с анемией беременных, принимающих для лечения анемии «поэтам» и «сорбифер»
Показатель
Единицы измерения
Полученные средние значения в начале исследования
Полученные средние значения при выходе из исследования
Глюкоза
ммоль/л
3,8±1,2
3,6±0,5
Креатинин
мкмоль/л
6,0±1,0
5,6±1,6
Билирубин общий
мкмоль/л
12,1±1,4
12,0±1,2
Аспартатаминотрансфераза
МЕ/л
7,0±1,2
7,2±1,1
Аланинаминотрансфераза
МЕ/л
9,5±1,5
9,3±1,2
Белок общий
г/л
65,5±1,5
68,6±1,6
Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ, примененный у 30 пациенток, позволяет повысить эффективность лечения анемии беременных при сокращении длительности срока применения препарата железа и избежать побочных явлений длительной ферротерапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. Москва, 2009. С.10-21.
2. Дыгай А.М, Жданов В.В., Удут Е.В. Фармакологическая регуляция эритропоэза. Москва, 2009. С.72-80.
3. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Лыско Р.В. Диагностика и лечение железодефицитных анемий у беременных женщин // Аг-инфо. 2007. №1. С.17-20.
4. Сокур Т.Н., Дубровина Н.В., Федорова Ю.В. Принципы профилактики и лечения железодефицитных анемий у беременных // Гинекология. 2007. 9(2). С.58-62.
5. Эпштейн О.И., Штарк М.Б., Дыгай A.M.. Сергеева С.А., Гольдберг Е.Д., Петров В.И., Воронина Т.А., Старостина М.В. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. Москва, 2005. С.192-193.