ЧЕТЫРЕХЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЫ
TETRASUBSTITUTED BENZENES

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Болезнь Альцгеймера (AD) является самой распространенной формой деменции. Она представляет собой нейродегенеративное нарушение, которое связано (хотя не исключительно) со старением. Нарушение клинически характеризуется прогрессивной потерей памяти, снижением способности к познанию, рассуждению и суждению, что приводит к чрезвычайному ухудшению умственных способностей и, в конечном счете, к смерти. Это нарушение патологически характеризуется отложением внеклеточных бляшек и присутствием нейрофибриллярных клубков. Считается, что эти бляшки играют важную роль в патогенезе заболевания.
Эти бляшки главным образом включают фибриллярные агрегаты β-амилоидного пептида (Aβ), которые являются продуктами предшественника амилоидного белка (АРР), белка из 695 аминокислот. АРР первоначально процессируется β-секретазой, образуя секретированный пептид и мембраносвязанный фрагмент C99. Фрагмент C99 затем процессируется протеолитической активностью γ-секретазы. Множественные сайты протеолиза на фрагменте C99 приводят к продукции ряда пептидов меньшего размера (Aβ 37-42 аминокислоты). Могут также происходить усечения N-конца, например, Aβ (4-42, 11-42), для удобства Aβ40 и Aβ42 в рамках изобретения включают их усеченные по N-концу пептиды. После секреции пептиды Aβ первоначально образуют растворимые агрегаты, которые, в конечном счете, приводят к формированию нерастворимых осадков и бляшек. Считается, что Aβ42 является самым нейротоксичным, более короткие пептиды имеют меньшую склонность к агрегации и образованию бляшек. Бляшки Aβ в мозге также связаны с церебральной амилоидной ангиопатией, наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом, мультиинфарктной деменцией, деменцией боксеров, миозитом с тельцами включения и синдромом Дауна.
et al.
et al.
et al.
γ-секретаза представляет собой ассоциацию четырех белков: Aph1, никастрина, пресенилина и Pen-2 (рассматриваются De Strooper 2003, Neuron 38, 9). Aβ42 селективно повышен у пациентов, являющихся носителями специфических мутаций в одном из этих компонентов, пресенилине. Эти мутации коррелируют с ранним началом семейной AD. Ингибирование γ-секретазы, приводящее к понижению Aβ42, является желательной активностью для фармацевтического сообщества, и многочисленные ингибиторы были найдены, например, Thompson  (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2357-63), Shaw  (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 17, 511-16) и Asberom  (Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2007, 15, 2219-2223). Тем не менее, ингибирование γ-секретазы связано с некоторыми побочными эффектами, некоторые из которых являются следствием процессинга γ-секретазным комплексом других субстратов, нежели C99, например, Notch. Более желательный подход состоит в модуляции протеолитической активности γ-секретазного комплекса таким образом, чтобы снизить уровень Aβ42 в пользу более коротких пептидов без значительного воздействия на активность γ-секретазы на такие субстраты, как Notch.
et al.
et al.
Соединения, которые продемонстрировали модуляцию γ-секретазы, включают некоторые нестероидныепротивовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например флурбипрофен, (Stock Bio. Org. and Med. Chem. Letters 2006, 16, 2219-2223). Другие публикации, в которых раскрыты средства, которые понижают Aβ42 через модуляцию γ-секретазы, включают: WO 04/074232, WO 05/054193, Perreto  Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 5705-20, WO05/108362, WO 06/008558, WO 06/021441, WO 06/041874, WO 06/045554, WO04110350, WO 06/043964, WO 05/115990, EP1847524, WO 07/116228, WO 07/110667, WO 07/124394, EP 184752, EP 01849762, WO 07/125364.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описаны четырехзамещенные соединения бензола формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемые соли
,
в которых:
2
A обозначает COH или тетразол;
1
2
6
6
7
7
2
6
2
6
2
6
0
3
3-
7
1
6
2
3
7
0
3
3
7
2
n
3
3
2
2
3
2
2
R иR независимо выбраны из: (a) H, (b) F, (c) OH, (d) OR, (e) SR, (f) NHR, (g) N(R) (h) NHC(O)R, (i) NHCOR, (j) (C-C)алкила, (k) (C-C)алкил-(CC)циклоалкила, (l) C-C алкила, который независимо прерван одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-, (m)(C-C)циклоалкила, (n)(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, (o) гетероциклоалкилалкила и (p)(CH)Q, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, и где Q может быть независимо замещен 3 группами, выбранными из алкила, галогена,CF, OH, OCF, алкокси, OCHCHOCH, NH, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN,NO, алкилтио и алкилсульфонила,
1
2
3
1
4
и причем каждый алкил или циклоалкилR иR может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкила,
1
2
при условии, чтоR иR не обозначают одновременно водород,
или
1
2
3
1
4
R иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом,
или
1
2
20
21
20
21
3
1
4
R иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенный R иR, гдеR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом;
6
R выбран из:
1
6
2
(a) C-C алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O) или -S(O)-,
3
7
(b) (C-C)циклоалкила,
0
3
3
7
(c) (C-C)алкил-(C-C)циклоалкила,
(d) гетероциклоалкилалкила и
2
n
3
3
2
2
3
2
2
(e) (CH)Q, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличается от C, и где Q может быть независимо замещен 3 группами, выбранными из алкила, галогена,CF, OH, OCF, алкокси, OCHCHOCH, NH, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN,NO, алкилтио и алкилсульфонила;
7
2
n
3
2
2
3
2
2
7
R независимо выбран из алкила, алкоксиэтила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила или(CH)Q, где n=0-2 и где Q обозначает моно- или бициклическую ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C и где Q может быть замещен 3 группами, независимо выбранными из алкила, галогена,OH, OCF, алкокси, OCHCHOCH, NH, алкиламино, диалкиламино, морфолино, CN,NO, алкилтио, алкилсульфонила; или в случае, когда дваR присоединены к тому же самому N и оба обозначают алкил, они могут вместе образовывать 5-членное или 6-членное кольцо, в случае необходимости содержащее O, S, N(H) или N-алкил;
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
7
7
2
2
2
7
2
7
2
3
X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CH-, -C(O)-, -CH=CH-, -CHCH-, -CHO-, -CHOCH-, -CHCHO-, -S-, -SCH-, CHS-, -CHSCH-, -C(O)NH-, -C(O)N(R)-, -NHC(O)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, -N(H)S(O)-, -N(R)S(O)-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X кR в Формулах I и II находится справа;
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
7
7
2
2
2
7
2
7
2
4
Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R), -OCHCH-, -CH-, -C(O)-, -CH=CH-, -CHCH-, -CHO-, -CHOCH-, -CHCHO-, -S-, -SCH-, CHS-, -CHSCH-, -C(O)NH-, -C(O)N(R)-, -NHC(O)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, -N(H)S(O)-, -N(R)S(O)-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп Y кR в Формулах I и II находится справа;
3
1
7
2
R обозначает (a)C-C алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)-,
0
3
3
7
(b) (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил,
(c) гетероциклоалкилалкил или
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
3
(d) группу Z, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH,OC(O)R,OC(O)OR,OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR,S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR,N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR. В случае, когдаR обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, участок присоединения может быть или на атоме углерода, или атоме азота моно- или бициклической кольцевой системы, при условии, что только три связи образованы с азотом;
4
1
7
2
R обозначает (a)C-C алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-,
0
3
3
7
(b) (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил,
(c) гетероциклоалкилалкил или
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
4
(d) группу Z, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH,OC(O)R,OC(O)OR,OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR,S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR,N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR. В случае, когдаR обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, участок присоединения может быть или на атоме углерода, или атоме азота моно- или бициклической кольцевой системы, при условии, что только три связи образованы с азотом; и
5
2
2
1
4
6
2
6
2
7
2
1
4
0
3
3
7
0
3
3
7
2
4
3
1
4
R выбран из NO,NH, арила, гетероарила, F, Cl, Br, CN, OH,C-C алкокси,SR, S(O)R, S(O)N(R),(C-C)алкила,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, -O-(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила и(C-C)алкинила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкила,
3
4
при условии, что один или оба R иR обозначают Z.
1
2
1
2
6,
6
6
7
7
2
6
2
6
6
7
1
2
6
6
6
1
2
1
2
6
1
2
1
4
В одном варианте осуществленияR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил. В другом варианте осуществленияR обозначает водород, иR обозначает F, ROH, OR, SR, NHR, N(R), NHC(O)R, NHCOR, причемR иR имеют значения, определенные выше. В другом варианте осуществленияR обозначает водород, иR обозначаетR,OR илиSR. В дополнительном варианте осуществленияR обозначает водород, иR обозначает алкил, алкокси или тиоалкил. В другом варианте осуществленияR обозначает водород, иR обозначаетR. В другом варианте осуществленияR обозначает водород, иR обозначает C-C алкил.
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
7
7
2
2
2
7
2
7
2
3
2
7
2
2
2
2
7
7
2
2
2
7
2
В одном варианте осуществления X обозначает связь. В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CH-, -C(O)-, -CH=CH-, -CHCH-, -CHO-, -CHOCH-, -CHCHO-, -S-, -SCH-, CHS-, -CHSCH-, -C(O)NH-, -C(O)N(R)-, -NHC(O)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, -N(H)S(O)-, -N(R)S(O)-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X кR в Формулах I и II находится справа. В другом варианте осуществления X обозначает -O-, -OCH-, -OCH(R)-, CHO-, -S-, -S(O)-, -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, -C(O)NH- или -C(O)N(R)-. В другом варианте осуществления X обозначает -O-, -S(O)-, -S(O)N(H)- или -S(O)N(R)- В другом варианте осуществления X обозначает -O- или -S(O)-.
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
7
7
2
2
2
7
2
7
2
4
2
7
2
2
2
2
7
7
2
2
2
7
2
В одном варианте осуществления Y обозначает связь. В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CH-, -C(O)-, -CH=CH-, -CHCH-, -CHO-, -CHOCH-, -CHCHO-, -S-, -SCH-, CHS-, -CHSCH-, -C(O)NH-, -C(O)N(R)-, -NHC(O)-, -N(R)C(O)-, -S(O)-, -S(O)-, -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, -N(H)S(O)-, -N(R)S(O)-, причем место присоединения двухвалентных связующих групп X кR в Формулах I и II находится справа. В другом варианте осуществления Y обозначает -O-, -OCH-, -OCH(R), -CHO-, -S-, -S(O)-, -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, -C(O)NH- или -C(O)N(R)-. В другом варианте осуществления Y обозначает -O-, -S(O)-, -S(O)N(H)- или -S(O)N(R)-. В другом варианте осуществления Y обозначает -O- или -S(O)-.
3
1
7
2
3
1
7
3
1
4
3
3
3
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
В одном варианте осуществленияR обозначает C-C алкил, в случае необходимости прерванный группами -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-. В другом варианте осуществленияR обозначает C-C алкил. В другом варианте осуществленияR обозначает C-C алкил, примеры этих групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, циклопропилметил, трифторэтил. В другом варианте осуществленияR обозначает циклоалкилалкил, примеры включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. В другом варианте осуществленияR обозначает гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществленияR обозначает группу Z, как определено выше, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR,OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR. В последнем варианте осуществления Z включает моно- или бициклическую кольцевую систему, которая, кроме того, может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или ароматической. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексил, циклопентанил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексенил, циклопентенил, дигидрофуранил и тетрагидропиридинил, пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как фенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, фуранил, оксадиазолил, тиадизолил, триазолил, оксазолил и тиазолил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как декалинил, декагидрохинолинил и декагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как нафтил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридинил. В одном дальнейшем варианте осуществления моно- или бициклическая кольцевая система включает до 2 атомов азота и до 1 атома серы или кислорода.
4
1
7
2
4
1
7
4
1
4
4
4
4
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
В одном варианте осуществленияR обозначает C-C алкил, в случае необходимости прерванный группами -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-. В другом варианте осуществленияR обозначает C-C алкил. В другом варианте осуществленияR обозначает C-C алкил, примеры этих групп включают, но не ограничены ими, метил, этил, циклопропилметил, трифторэтил. В другом варианте осуществленияR обозначает циклоалкилалкил, примеры включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. В другом варианте осуществленияR обозначает гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществленияR обозначает группу Z, как определено выше, причем Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR. В последнем варианте осуществления Z включает моно- или бициклическую кольцевую систему, которая, кроме того, может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или ароматической. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексил, циклопентанил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как циклогексенил, циклопентенил, дигидрофуранил и тетрагидропиридинил, пиперидинил. Примеры моноциклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 5-6-членные кольцевые системы, такие как фенил, пиридил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, фуранил, оксадиазолил, тиадизолил, триазолил, оксазолил и тиазолил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются полностью насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как декалинил, декагидрохинолинил и декагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются частично насыщенными, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как тетрагидронафтил, тетрагидрохинолинил и тетрагидроизохинолинил. Примеры бициклических кольцевых систем, которые являются ароматическими, включают, но не ограничены ими, 9-10-членные бициклические кольцевые системы, такие как нафтил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотиадиазолил и имидазопиридинил. В одном дальнейшем варианте осуществления моно- или бициклическая кольцевая система включает до 2 атомов азота и до 1 атома серы или кислорода.
1
2
3,
4
5
Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI и их фармацевтически приемлемые соли, в которыхR,R,RR,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.
1
2
3
4
5
Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X и их фармацевтически приемлемые соли, в которыхR,R,R,R, R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше.
2
3
4
5
1
3
4
5
1
2
1
4
Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначает водород. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R и Z имеют значения, определенные выше;R обозначает водород, иR обозначает C-C алкил.
1
2
3
4
5
2
2
2
7
7
2
1
2
3
4
5
2
2
7
1
2
3
4
5
2
7
1
2
3
4
5
Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R, R и R и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -OCH-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R иR, и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -S(O)- и -S(O)N(R). Другой вариант осуществления включает соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R иR и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O- и S(O)N(R). Другой вариант осуществления включает соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R,R и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи и -O-.
1
2
5
3
4
1
7
2
1
2
5
3
4
1
4
1
2
5
2
3
4
1
4
1
2
5
3
4
Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR иR независимо выбраны из C-C алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)-, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR иR независимо выбраны из C-C алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R, Z имеют значения, определенные выше, и X, Y независимо выбраны из связи, -S-, -SO- и -O-, иR иR независимо выбраны из C-C алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR иR независимо выбраны из группы Z, причем Z имеет значения, определенные выше.
1
2
3
4
5
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
1
2
3
4
5
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R иR, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R иR, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR.
1
2
3
4
5
2
2
1
4
6
2
6
2
7
2
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначаетNO,NH, F, Cl, Br, CN, OH, C-C алкокси, SR, S(O)R или S(O)N(R). Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R,R,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначает арил или гетероарил. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которых R,R,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначает хлор или фтор.
2
3
4
5
1
3
4
5
1
2
1
4
Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначает водород. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R и Z имеют значения, определенные выше;R обозначает водород, иR обозначает C-C алкил.
1
2
3
4
5
2
2
2
7
7
2
1
2
3
4
5
2
2
7
1
2
3
4
5
2
7
1
2
3
4
5
Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R иR и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -OCH-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)N(R)- и -N(R)S(O)-. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R иR и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O-, -S(O)- и -S(O)N(R). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R иR и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи, -O- и S(O)N(R). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R иR и Z имеют значения, определенные выше, и X и Y независимо выбраны из связи и -O-.
1
2
5
3
4
1
7
2
1
2
5
3
4
1
4
1
2
5
2
3
4
1
4
1
2
5
3
4
Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR иR независимо выбраны из C-C алкила, в случае необходимости независимо прерванного одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)-, циклоалкилалкила и гетероциклоалкилалкила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул III, IV, V и VI, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR иR независимо выбраны из C-C алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R, Z имеют значения, определенные выше, и X, Y независимо выбраны из связи, -S-, -SO- и -O-, иR иR независимо выбраны из C-C алкила и циклопропилметила. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR иR независимо выбраны из группы Z, причем Z имеет значения, определенные выше.
1
2
3
4
5
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
1
2
3
4
5
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R иR, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает фенил, несущий до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R,R иR, X и Y имеют значения, определенные выше, и Z обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, независимо выбранных из C, N, O и S, при условии, что не больше 3 кольцевых атомов в любом отдельном кольце отличаются от C, причем указанная кольцевая система может нести кольцо, несущее до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена,R,CF, CN,NO, ОН, C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR, COR.
1
2
4
5
2
2
1
4
6
2
6
2
7
2
1
2
4
5
1
2
4
5
Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначаетNO,NH, F, Cl, Br, CN, OH, C-C алкокси, SR, S(O)R или S(O)N(R). Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначает арил или гетероарил. Другие варианты осуществления включают соединения Формул VII, VIII, IX и X, в которыхR,R,R, X, Y и Z имеют значения, определенные выше, иR обозначает хлор или фтор.
Считается, что соединения формул I-IX изменяют активность γ-секретазы и могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных нарушений.
2
В другом варианте осуществления A обозначает COH.
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (I).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (II).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (III).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (IV).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (V).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VI).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VII).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (VIII).
В другом варианте осуществления выбрано соединение формулы (IX).
1
2
1
6
0
3
3
7
1
6
2
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкила,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила,C-C алкила, который независимо прерван одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-, или гетероциклоалкилалкила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано, оксо,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н,
или
1
2
3
1
4
R иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF,C-C алкилом,
или
1
2
20
21
20
21
3
1
4
R иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенныйR иR, гдеR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF, C-C алкилом.
1
2
1
6
0
3
3
7
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкила,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, причем каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
1
6
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
3
6
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н, н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, изопентила и н-пентила, причем алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
В другом варианте осуществленияR обозначает Н.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает н-пропил.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает изобутил.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает н-бутил.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает изопентил.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает н-пентил.
1
2
0
3
3
7
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
0
1
3
7
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
0
1
3
5
3
1
4
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из Н,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, причем циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR выбран из циклопентила, циклопропилметила и циклобутилметила.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает циклопентил.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает циклопропилметил.
1
2
В другом варианте осуществленияR обозначает Н, иR обозначает циклобутилметил.
1
2
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом,
или
1
2
20
21
20
21
3
1
4
R иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенныйR иR, гдеR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
1
2
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
1
2
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, который может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют циклопропил.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют циклобутил.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют циклопентил.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют циклогексил.
1
2
20
21
20
21
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенныйR иR, гдеR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
1
2
20
21
20
21
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, замещенный на одном и том же атоме углеродаR иR, гдеR иR вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, причем каждый циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют спиро[2.3]гексановую, спиро[3.3]гептановую или спиро[3.4]октановую кольцевую систему.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют спиро[2.3]гексановую кольцевую систему.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют спиро[3.3]гептановую кольцевую систему.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют спиро[3.4]октановую кольцевую систему.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 5,5-двузамещенную спиро[2.3]гексановую кольцевую систему.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 2,2-двузамещенную спиро[3.3]гептановую кольцевую систему.
1
2
В другом варианте осуществленияR иR вместе образуют 2,2-двузамещенную спиро[3.4]октановую кольцевую систему.
1
2
,
6
6
7
7
2
6
2
6
1
2
В другом варианте осуществленияR иR независимо выбраны из H, FOH, OR, SR, NHR, N(R), NHC(O)R или NHCOR, при условии, чтоR иR одновременно не обозначают Н.
1
2
1
2
3
7
20
21
В другом варианте осуществленияR иR, если они не обозначают Н, являются незамещенными, за исключением того, что, когдаR иR вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют кольцоC-C, это кольцо может быть замещено R иR, которые сами являются незамещенными.
1
2
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR, если они не обозначают Н, могут быть однократно или многократно независимо замещены галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
1
2
3
1
4
В другом варианте осуществленияR иR, если они не обозначают Н, однократно или многократно независимо замещены галогеном, гидрокси, оксо, циано,CF,C-C алкилом.
6
1
6
2
3
7
4
8
В другом варианте осуществленияR обозначает C-C алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-,(C-C)циклоалкил,(C-C)циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил.
6
1
6
2
В другом варианте осуществленияR обозначает C-C алкил, в случае необходимости независимо прерванный одной или более групп -O-, -S-, -S(O)- или -S(O)-.
6
3
7
В другом варианте осуществленияRобозначает (C-C)циклоалкил.
6
0
3
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил.
6
В другом варианте осуществленияR обозначает гетероциклоалкилалкил.
6
2
n
В другом варианте осуществленияR обозначает (CH)Q.
6
2
В другом варианте осуществленияR обозначает -CH-Q.
В другом варианте осуществления Q обозначает арил.
В другом варианте осуществления Q обозначает гетероарил.
В другом варианте осуществления Q обозначает моноциклический гетероарил.
В другом варианте осуществления Q обозначает бициклический гетероарил.
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CH-, -C(O)-, -CH=CH-, -CHCH-, -CHO-, -CHOCH-, -CHCHO-, -S-, -SCH-, CHS- или -CHSCH-.
2
7
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CHO-, -CHOCH- или -CHCHO.
2
2
2
В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -CH-, -C(O)-, -CH=CH- или -CHCH-.
2
2
2
2
В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -S-, -SCH-, CHS- или -CHSCH-.
В другом варианте осуществления X обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O- или -S-.
В другом варианте осуществления X обозначает связь.
В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу -O-.
В другом варианте осуществления X обозначает двухвалентную связующую группу -S-.
2
7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CH-, -C(O)-, -CH=CH-, -CHCH-, -CHO-, -CHOCH-, -CHCHO-, -S-, -SCH-, CHS- или -CHSCH-.
2
7
2
2
2
2
2
2
2
В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O-, -OCH-, -OCH(R)-, -OCHCH-, -CHO-, -CHOCH- или -CHCHO.
2
2
2
В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -CH-, -C(O)-, -CH=CH- или -CHCH-.
2
2
2
2
В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -S-, -SCH-, CHS- или -CHSCH-.
В другом варианте осуществления Y обозначает связь или двухвалентную связующую группу, выбранную из -O- или -S-.
В другом варианте осуществления Y обозначает связь.
В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу -O-.
В другом варианте осуществления Y обозначает двухвалентную связующую группу -S-.
3
1
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
3
1
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
3
2
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
3
В другом варианте осуществленияR выбран из этила, н-пропила, изопропила, трифторэтила или трифторпропила.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетэтил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетн-пропил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетизопропил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаеттрифторэтил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаеттрифторпропил.
3
4
10
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)циклоалкилалкил.
3
0
3
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил.
3
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)циклоалкил.
3
1
3
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил.
3
1
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C)алкил-(C-C)циклоалкил.
3
1
3
4
В другом варианте осуществленияR обозначает(C)алкил-(C-C)циклоалкил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетциклопропилметил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетциклобутилметил.
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетгетероциклоалкилалкил.
3
В другом варианте осуществленияR представлен группой Z.
3
В другом варианте осуществленияR не обозначаетциклопропилметил.
В другом варианте осуществления Z является моноциклическим.
В другом варианте осуществления Z является бициклическим.
В другом варианте осуществления Z обозначаетгетероарил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетнезамещенный гетероарил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[b]тиофенил, бензо[c][1,2,5]оксадиазолил, бензо[c][1,2,5]тиадиазолил или бензо[d]тиазолил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[b]тиофенил или бензо[d]тиазолил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[c][1,2,5]оксадиазолил или бензо[c][1,2,5]тиадиазолил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[b]тиофенил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[c][1,2,5]оксадиазолил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[c][1,2,5]тиадиазолил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетбензо[d]тиазолил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетарил.
В другом варианте осуществления Z обозначаетзамещенный фенил.
В другом варианте осуществления Z обозначает4-замещенный фенил.
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
7
7
2
6
6
2
6
2
7
2
7
2
7
7
2
6
7
6
6
7
6
7
7
7
7
2
2
7
7
2
2
2
6
6
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R,CF, CN,NO, ОН,C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, OC(O)NHR, OC(O)N(R), SR, S(O)R, S(O)R, S(O)NHR, S(O)N(R), NHR, N(R), NHC(O)R, N(R)C(O)R, NHC(O)OR, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)NH(R), N(R)C(O)NH(R), C(O)NH, C(O)NHR, C(O)N(R), COH, COR или COR.
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
6
7
7
2
2
2
6
6
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R,CF, CN,NO,C-C алкокси, арилокси, гетероарилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR, SR, NHR, N(R)COH, COR или COR.
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
6
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R,CF, CN,NO,C-C алкокси, арилокси,OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR или SR.
6
3
2
1
4
2
2
3
6
6
6
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена,R,CF, CN,NO, C-C алкокси, OCHCHOCH, OC(O)R, OC(O)OR или SR.
1
6
0
3
3
7
3
1
4
6
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C-C алкила,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила, CF, C-C алкокси илиSR.
1
3
3
6
3
1
4
1
4
0
3
3
7
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, C-C алкила, (C-C)циклоалкила,CF, C-C алкокси, S-(C-C)алкила или S-(C-C)алкил-(C-C)циклоалкила.
1
3
3
6
3
1
4
1
3
В другом варианте осуществления Z может быть замещен 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, C-C алкила, (C-C)циклоалкила, CF, C-C алкокси или S-(C-C)алкила.
3
3
2
3
В другом варианте осуществления Z замещенCF, OCF, OCHCF, F, Cl, SMe, Me, Et, iPr.
В другом варианте осуществления Z замещен F.
В другом варианте осуществления Z замещен Cl.
1
3
В другом варианте осуществления Z замещен C-C алкилом.
3
6
В другом варианте осуществления Z замещен (C-C) циклоалкилом.
3
В другом варианте осуществления Z замещен CF.
1
4
В другом варианте осуществления Z замещен C-C алкокси.
1
3
В другом варианте осуществления Z замещен S-(C-C)алкилом.
4
1
7
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
4
1
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
4
1
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
4
2
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкил.
4
В другом варианте осуществленияR выбран из этила, н-пропила, изопропила, трифторэтила или трифторпропила.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетэтил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетн-пропил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетизопропил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаеттрифторэтил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаеттрифторпропил.
4
4
10
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)циклоалкилалкил.
4
0
3
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил.
4
3
7
В другом варианте осуществления R обозначает (C-C)циклоалкил.
4
1
3
3
7
В другом варианте осуществления R обозначает (C-C)алкил-(C-C)циклоалкил.
4
1
3
7
В другом варианте осуществления R обозначает (C)алкил-(C-C)циклоалкил.
4
1
3
4
В другом варианте осуществленияR обозначает(C)алкил-(C-C)циклоалкил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетциклопропилметил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетциклобутилметил.
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетгетероциклоалкилалкил.
4
В другом варианте осуществленияR представлен группой Z.
4
В другом варианте осуществленияR не обозначаетциклопропилметил.
5
1
4
6
1
4
0
3
3
7
3
7
2
4
3
1
4
В другом варианте осуществленияR обозначает F, Cl, Br, CN,C-C алкокси,SR,(C-C)алкил,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, -(C-C)циклоалкил или(C-C)алкинил, где каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF,C-C алкилом.
5
1
4
6
1
4
0
3
3
7
3
7
2
4
3
1
4
В другом варианте осуществленияR обозначает F, Cl, Br, CN,C-C алкокси,SR,(C-C)алкил,(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил, -(C-C)циклоалкил или(C-C)алкинил, где каждый алкил или циклоалкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF,C-C алкилом.
5
1
4
1
4
1
4
3
1
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетF, Cl, Br, CN,C-C алкокси, -S-(C-C)алкил или(C-C)алкил, где каждый алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF,C-C алкилом.
5
1
3
1
3
1
3
3
1
4
В другом варианте осуществленияR обозначаетF, Cl, Br, CN,C-C алкокси -S-(C-C)алкил или(C-C)алкил, где каждый алкил может быть независимо однократно или многократно замещен галогеном, гидрокси, циано,CF,C-C алкилом.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетF, Cl, Br или CN.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетF или Cl.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетF.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетCl.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетбром.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетCN.
5
1
3
1
3
1
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкокси, -S-(C-C)алкил или(C-C)алкил.
5
1
3
В другом варианте осуществленияR обозначаетC-C алкокси.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаеттрифторэтокси или трифторпропокси.
5
1
3
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкил.
5
3.
В другом варианте осуществленияR обозначаетCF
5
1
3
В другом варианте осуществленияR обозначает-S-(C-C)алкил.
5
2
3.
В другом варианте осуществленияR обозначает-S-Me, -S-Et или -S-CHCF
5
6.
В другом варианте осуществленияR обозначаетSR
5
0
3
3
7
2
4
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил,(C-C)алкинил или -(C-C)циклоалкил.
5
0
3
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкил-(C-C)циклоалкил.
5
2
4
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)алкинил.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаеттрифторэтинил.
5
3
7
В другом варианте осуществленияR обозначает(C-C)циклоалкил.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетциклопропил.
5
2
2
В другом варианте осуществленияR обозначаетNO илиNH.
5
В другом варианте осуществленияR обозначаетарил или гетероарил.
В другом варианте осуществления соединение представляет собой соединение, выбранное из примеров 100-3217.
В другом варианте осуществления выбрано рацемическое соединение, описанное в разделе раскрытия.
В другом варианте осуществления выбран единственный энантиомер согласно предыдущим вариантам осуществления.
В другом варианте осуществления выбран единственный энантиомер конфигурации (R) согласно предыдущим вариантам осуществления.
В другом варианте осуществления выбран единственный энантиомер конфигурации (S) согласно предыдущим вариантам осуществления.
В другом варианте осуществления выбран сольват соединения формулы (I-IX).
В другом варианте осуществления выбран полиморф соединения формулы (I-IX).
В отдельном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно предыдущим вариантам осуществления и фармацевтически приемлемый носитель.
В отдельном варианте осуществления представлен способ лечения нейродегенеративного нарушения, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции согласно предыдущим вариантам осуществления.
В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции согласно предыдущим вариантам осуществления.
В некоторых случаях соединения Формулы (I-IX) могут содержать центры асимметрии и существовать как различные энантиомеры или диастереомеры. Все энантиомерные или диастереомерные формы входят в рамки изобретения.
1-6
Соединения, описанные в настоящем раскрытии, например, соединения Формул I-IX, могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Фраза “фармацевтически приемлемый” относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований и кислот, включая неорганические и органические основания и неорганические и органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают литий, натрий, калий, магний, кальций и цинк. Соли, полученные из органических оснований, включают аммиак, первичные (например, трометамин), вторичные и третичные амины и аминокислоты (например, лизин). Соли, полученные из неорганических кислот, включают серную, хлористоводородную, фосфорную, метансульфоновую, бромистоводородную. Соли, полученные из органических кислот, включаютC алкилкарбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты и трикарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и лимонная кислота, и алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, и арилсульфоновые кислоты, такие какп-толуолсульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота. В отношении детализированного списка солей см. P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.) “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use” Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8).
Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме сольватов. Это происходит, когда соединение формулы (I-IX) кристаллизуется таким образом, что включает молекулы растворителя в кристаллическую решетку. Примерами растворителей, образующих сольваты, являются вода (гидраты), MeOH, EtOH, iPrOH и ацетон. Формулы I-IX охватывают все сольваты изображенных соединений.
Соединения, описанные в настоящем раскрытии, могут существовать в различных кристаллических формах, известных как полиморфы.
Специалисту в данной области понятно, что некоторые химические группы могут существовать во множестве таутомерных форм. Настоящее раскрытие включает все такие таутомерные формы. Например, тетразол может существовать в двух таутомерных формах, 1-H тетразол и 2-H тетразол. Это показано на рисунке ниже. Этот пример не является ограничением таутомерных форм.
Специалисту в данной области понятно, что некоторые электрофильные кетоны могут существовать в гидратированной форме. Настоящее раскрытие включает все такие гидратированные формы. Например, трифторметилкетон может существовать в гидратированной форме, образующейся в результатедобавления воды к карбонильной группе. Это показано на рисунке ниже. Этот пример не является ограничением гидратированных форм.
Аббревиатуры, используемые в следующих примерах и примерах получения, включают:
Aβ
Бета-амилоид
ABL
Понижение Aβ
Ac
ацил (Ме-C(O)-)
AD
Болезнь Альцгеймера
АРР
Предшественник амилоидного белка
Bn
Бензил
b/p
мозг/плазма
BSA
Бычий сывороточный альбумин
c
Цикло
рассчит.
Рассчитано
cBu
Циклобутил
c-Bu
Циклобутил
c<sub>max</sub>
Максимальная концентрация
cPr
Циклопропил
c-Pr
Циклопропил
CHAPS
3-[3-Холамидопропил)-диметил-аммонио]-1-пропансульфонат
CTF
С-концевой фрагмент
CSF
Спинномозговая жидкость
DAPT
Сложный N-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-L-аланил-2-фенил]глицин-1,1-диметилэтиловый эфир
DCC
N,N'-Дициклогексилкарбодиимид
DEA
Диэтиламин
DIEA
Диизопропилэтиламин
DMAP
4-Диметиламинопиридин
DMF
Диметилформамид
ДМСО
Диметилсульфоксид
Dppf
1,4-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
EDTA
Этилендиаминтетрауксусная кислота
ELISA
Твердофазный иммуноферментный анализ
Et<sub>3</sub>N
Триэтиламин
Экв.
Эквивалент
г
грамм(ы)
HOBt
1-Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ
Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч
Час(ы)
i.v или IV.
Внутривенный
KHMDS
Гексаметилдисилазид калия
LC-MS
Жидкостная хроматографии с масс-спектрометрией
LDA
Диизопропиламид лития
м
Мультиплет
MeOH
Метиловый спирт или Метанол
м
мета
mcpba
мета-хлорпербензойная кислота
мин
Минута(ы)
ммоль
ммоль
мкл
микролитр
Ms
Мезилат
MS
Масс-спектрометрия
MW
Молекулярная масса (все значения = ±0,05)
н.
нормальный
NBS
N-бромсукцинимид
NCS
N-хлорсукцинимид
NIS
N-йодсукцинимид
ЯМР
Ядерный магнитный резонанс
NMM
N-метилморфолин
NSAIDS
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
o
орто
o/n
в течение ночи
п
пара
PBS
Фосфатный буферный солевой раствор
PEPPSI
1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазолиден(3-хлорпиридил)палладий (II) дихлорид
PhNTf<sub>2</sub>
1,1,1-Трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамид
POPd
Дигидродихлорбис(ди-трет-бутилфосфинито-kp)палладат (2-)
psi.
Фунтов на квадратный дюйм
PPAA
Циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты
PyBOP
Бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат
PK
Фармакокинетика
RT (или rt)
температура окружающей среды (приблизительно 20-25°C)
с
Синглет
насыщ.
Насыщенный
втор
вторичный
т
Триплет
трет
третичный
TBAF
Тетра-бутиламмоний фторид
TFA
Трифторуксусная кислота
THF
Тетрагидрофуран
TMB
3,3',5,5'-Тетраметилбензидин
TMS
Триметилсилил
Tf
Трифлат
Ts
Тозилат
об./об.
объем/объем
вес./об.
вес/объем
ОПИСАНИЕ ФИГУРЫ
Фигура 1 демонстрирует желаемый эффект на Aβ после введения примера 1301 (2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота) мышам C57BL/6 в виде одной дозы из расчета 30 мг/кг в составе Solutol HS 15: Этанол: Вода (15:10:75) (измерение Aβ в момент времени 3 часа).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Ниже описаны соединения, подпадающие под Формулы I и II, а также способы получения соединений и применение соединений для лечения одного или более симптомов болезни Альцгеймера. Соединения по изобретению являются модуляторами гамма-секретазы (GSM), то есть соединениями, действие которых заключается в изменении относительных уровней пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой. В некоторых случаях соединения изменяют относительные уровни пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой, не изменяя значительно общий уровень продуцированных пептидов Aβ.
Общие схемы реакций
Четырехзамещенные соединения бензола Формул I и II могут быть получены специалистом в области органического синтеза путем многостадийного органического синтеза из известных фторнитробензолов и хлорнитробензолов в качестве исходных материалов, например, 2,4-дифторнитробензола, 4-фтор-2-циано-нитробензола, 3-нитро-4-хлорбензола, 2,4,5-трифторнитробензола, 2,4,5-трихлорнитробензола или, альтернативно, из 4-гидроксифенил- и 4-аминофенилуксусной кислоты, с использованием обычных процедур органического синтеза.
1
3
4
3
4
3
3
2
3
2
3
2
2
2
5
2
5
2
5
5
4
2
3
2
4
4
4
Группа уксусной кислоты в положении 1, общая для соединений Формул I и II, в форме непосредственно свободной кислоты или ее эфирного производного, уже присутствует в случае 4-гидроксифенилуксусной кислоты или эфира 4-гидроксифенилуксусной кислоты в качестве исходных материалов. В случае 4-фторнитробензольных исходных материалов или промежуточных соединений, группа уксусной кислоты может быть введена стандартным нуклеофильным ароматическим замещением 4-фтора незамещенным эфиром малоновой кислоты (например, диэтиловым эфиром малоновой кислоты) или производным эфира малоновой кислоты, уже несущим группуR (например, 2-изобутилдиэтилмалонатом). Введение группX-R и Y-R или промежуточных групп, которые далее превращаются вX-R и Y-R, может быть осуществлено замещением или манипуляцией подходящих функциональных групп в положении 3 или 4 в подходящих исходных материалах или промежуточных соединениях для получения Формул I и II, соответственно. В случаях, где X или Y обозначает связь, галоген в положении 3 или 4 или трифлатную группу заменяют арилом или гетероарилом в реакции образования углерод-углеродной связи, обычно реакции сочетания Suzuki. В случаях, где X или Y обозначают O, S или N, реакцию замещения галогена в положении 3 или 4 (например, соответствующей группы 2-фтор 2,4-дифторнитробензольного исходного материала) осуществляют, используяHO-R или HS-Rили HN-R и основание (например, NaH,KCO) в подходящем растворителе (например, DMF). Соединения, где X или Y обозначает -S(O)- или -S(O)-, получают окислением соединений, где X или Y обозначает S. Соединения, где X или Y обозначает -S(O)N(H)-, -S(O)N(R)-, могут быть получены преобразованием нитрогруппы в положении 3 или 4 (например, нитрогруппы исходного нитробензольного материала) в сульфонилхлорид реакцией Sandmeyer с последующим добавлением соответствующего амина. Соединения, где X или Y обозначает N(H)S(O)- или -N(R)S(O), могут быть получены восстановлением нитрогруппы в положении 3 или 4 до соответствующего анилина с последующей реакцией с соответствующим сульфонилхлоридом. Соединения, где X или Y обозначает NHC(O)- или -N(R)C(O)-, могут быть получены восстановлением нитрогруппы в положении 3 или 4 до соответствующего анилина с последующей реакцией с соответствующим хлоридом карбоновой кислоты. Соединения, где X или Y обозначает -C(O)-, могут быть получены добавлением металлоорганического реагента (например, реактива Гриньяра или органолития) к цианогруппе в положении 3 или 4 непосредственно или в 2-стадийной последовательности с добавлением металлоорганического реагента к карбоксальдегидной группе в положении 3 или 4 с последующим окислением. Соединения, где X или Y обозначает -C(O)NH- или C(O)N(R)-, могут быть получены добавлением соответствующего амина к карбоновой кислоте в положении 3 или 4, которая, в свою очередь, может быть получена гидролизом цианогруппы в положении 3 или 4. Как ароматическое нуклеофильное замещение промежуточного соединения 2-фтор-1-нитробензола, так и алкилирование промежуточного соединения 3- или 4-гидроксибензола соответствующим алкилбромидом или трифлатом могут использоваться для получения соединений Формул I и II, где группаR обозначаетOCHCF, C-C алкокси или циклопропилоксиметил. Соединения, в которых группаR обозначает алкил, арил или гетероарил, присоединенный углерод-углеродной связью, могут быть получены реакцией сочетания Suzuki. В этом процессе арил- или гетероарилбороновая кислота или сложный эфир бората вводят в реакцию с промежуточным соединением, имеющим галоген в положении 3 или 4 или трифлатную группу. Этот способ приводит к замене галогена или трифлатной группы арилом или гетероарилом, который затем присоединяется к промежуточному соединению на атоме углерода, ранее несшем бороновую кислоту или сложноэфирную группу. Соединения, в которых группаR обозначает гетероарил, присоединенный связью углерод-азот, могут быть получены реакцией 3- или 4-йодзамещенного промежуточного соединения с гетероароматическим гетероциклом, имеющим кислую группу N-H, в условиях реакции Ulman или реакции, катализируемой медью.
2
3
3
Соединения Формул I и II, в которых А = тетразол, могут быть получены из их соответствующих нитрилов А = CN, которые могут быть получены дегидрированием соответствующих первичных амидов А =CONH, получение которых описано выше. Таким образом, обрабатывают нитрил азидом, таким как азид натрия или трибутилстанилазид(BuSnN), при температуре 20-100°C, в случае необходимости с растворителем, таким как DMF, THF или диметилсульфоксид.
1
8
2
9
3
4
5
Соединения Формулы III по изобретению, в которойR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил, Y обозначает O, X обозначает связь,R обозначает Z,R иR имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXIV, могут быть получены в целом, как показано на Схеме 1.
8
8
9
9
8
9
4
4
2
3
4
Таким образом, как показано на Схеме 1, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил, как группуR, вводят на первой стадии, обрабатывая 4-бензилоксифенилэтилацетат одним эквивалентом подходящего депротонирующего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем органическом растворителе с последующим добавлением соответствующего реакционноспособного алкилбромидаRBr, такого как изобутилбромид, получая XX, гдеR обозначает водород. В случаях, где присутствует вторая алкильная или аралкильная группа, эту стадию алкилирования повторяют, используяRBr в качестве алкилирующего агента. В случаях, где спироциклическое кольцо образованоR иR (например, циклопропил), тогда используют подходящий дибромид (например, дибромэтан в случае циклопропила). Бензильную группу затем удаляют в стандартных условиях каталитического гидрирования, и полученный фенол обрабатывают бромом в уксусной кислоте, получая промежуточное бромфенольное соединение XXI. Нитрование XXI приводит затем к нитрофенольному промежуточному соединению XXII, которое затем подвергают стандартной опосредуемой основанием реакции алифатического или ароматического нуклеофильного замещения алкил- или арилгалогенидомR-X, получая промежуточное соединение XXIII, гдеR обозначает алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил или гетероарил. Затем вводят группу Z стандартными реакциями. Такие реакции иллюстрируются обычным сочетанием по Suzuki замещенного производного арил- или гетероарилбороновой кислоты Z-B(ОН) с использованием подходящего катализатора на основе палладия(0), обычно несущего фосфиновые лиганды (например, Pd(PPh) или тетракистрифенилфосфин) в случае, где Z связан углерод-углеродной связью, и опосредуемой медью (например, CuI) сочетания типа Ulman гетероарильного кольца, несущего активную группу N-H, где Z обозначает гетероарил, связанный связью азот-углерод.
2
5
5
1
4
6
5
2
6
5
2
7
2
5
2
7
2
5
3
1986
108
После введения группы Z нитрогруппа превращается в соответствующий анилин любым числом стандартных условий восстановления (например, восстановлениемSnCl). Это сопровождается превращением полученного анилина в соль диазония, которую затем превращают “in situ” вR либо непосредственно, в случае, гдеR обозначает F, Cl, Br, CN, OH, C-C алкокси илиSR, при использовании подходящей соли меди, то есть CuCl, CuBr, CuCN, или нуклеофила, то есть воды, спирта или тиола, или на последующей стадии, например, окисления (например, с MCPBA) продукта сочетания тиола, когдаR обозначает S(O)R; например, сочетания Suzuki бромидного продукта, когдаR обозначает гетероарил, например, обработкой промежуточного соединения сульфонилхлорида, полученного в условияхCuCl/SO с амином HN(R), когдаR обозначает S(O)N(R), например, реакцией трифторметилирования по Burton йодидного продукта (Burton, D. J.; Wiemers, D. M. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5014 and , , 832; Miller, J.A., Coleman, M. C.; Matthews, R. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 2637), когдаR обозначает CF. Стандартный гидролиз сложных эфиров приводит к соединениям Формулы XXIV.
1
6
6
7
7
2
6
2
6
2
3
4
5
3
10
6
6
7
7
2
6
2
6
Соединения Формулы III по изобретению, в которойR обозначает OH, OR, SR, NHR, N(R), NHC(O)R или NHCOR;R обозначает Н; Y обозначает O, X обозначает связь,R обозначает Z,R иR имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXVII, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 2. Таким образом, как изображено на Схеме 2, бромирование промежуточных соединений общей Формулы XXV, полученных согласно Схеме 1, например, с использованием N-бромсукцинимида (NBS), приводит к промежуточному соединению XXVI. На последующей стадии атом брома заменяют подходящим алкоголятом, тиолатом или защищенным нуклеофильным амином (например, азидом илиN). Продукт последней реакции либо непосредственно подвергают гидролизу сложного эфира, либо далее обрабатывают на дополнительных стадиях (например, превращением защищенного амина в аминогруппу с последующим восстановительным аминированием с получением производных моно- или диалкиламина, и в случае необходимости, с ацилированием или карбамоилированием таких производных амина), и затем подвергают финальному гидролизу сложного эфира, получая соединения Формулы XXVII, в которойR обозначает OH, OR, SR, NHR, N(R), NHC(O)R или NHCOR.
1
8
2
9
3
4
1
2
5
Соединения Формул III и IV по изобретению, в которыхR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил, X и Y обозначают связь,R иR обозначают, соответственно,Z иZ, независимо обозначающие выбранные группы Z, определенные выше, иR имеет значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXX, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 3, исходя из соединений общей Формулы XXII, которые могут быть получены, как описано на Схеме 1.
1
8
2
9
2
5
3
8
2
2
3
Соединения Формулы V, в которойR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает Q = O, S илиSO;R обозначает F или Cl;R и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXXIV, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 4. Соответственно, 4-галоген в 2,4,5-трифторнитробензоле или 2,4,5-трихлорнитробензоле селективно вытесняется в реакции с 2-замещенным диэтилмалонатомRYCH(COEt) в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией с получением промежуточного соединения XXXI. Затем 2-галоген подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения обработкой соединениемR-J-H (в котором J обозначает O, S) в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим восстановлением и реакцией Sandmeyer с получением йодида XXXII.
9
2
Реакция сочетания Suzuki затем дает промежуточные соединения общей формулы XXXIII. Введение группыR можно осуществить, используя условия алкилирования, описанные выше. Соединения, в которых J обозначаетSO, могут быть получены стандартным окислением промежуточных соединений XXXIII, в которых J обозначает S. Конечные продукты, имеющие общую Формулу XXXIV, получают затем стандартным гидролизом сложного эфира.
1
8
2
9
5
3
8
2
2
2
3
9
Соединения Формулы IV, в которойR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает O;R обозначает Cl;R и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XXXVIII, могут в целом быть получены, как изображено на Схеме 5. Соответственно, 4-фтор в 2,4-дифторнитробензоле селективно вытесняется реакцией с 2-замещенным диэтилмалонатомRCH(COEt) в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией с получением промежуточного соединения XXXV. Затем 2-галоген подвергают реакции нуклеофильного ароматического замещения обработкой соединением R-O-H в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим восстановлением и реакцией хлорирования (например, с использованием N-хлорсукцинимида), с получением промежуточных хлоранилиновых соединений общей формулы XXXVI. Реакция йодирования по Sandmeyer с последующим сочетанием по Suzuki приводит затем к промежуточным соединениям общей формулы XXXVII. Введение группыR можно осуществить, используя условия алкилирования, описанные выше. Конечные продукты, имеющие общую Формулу XXXVIII, получают затем стандартным гидролизом сложного эфира.
1
8
2
9
5
2
2
6
2
6
2
7
2
3
3
8
2
5
5
1
4
6
5
5
2
6
5
6
5
2
4
5
5
3
5
5
2
7
2
2
7
2
9
Соединения Формулы IV, в которойR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает J = O, S;R обозначаетNO,NH, CN,SR, SOR, SON(R), F, Cl, Br;R и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XLII, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 6. Соответственно, 2-фтор в 2,4-дифторнитробензоле селективно вытесняется реакцией со спиртом или тиолом формулыR-J-H в основных условиях (например, NaH/DMF). 4-Фтор полученного продукта замещают диэтилмалонатом в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией, получая промежуточные соединения Формулы XXXIX. Восстановление нитрогруппы XXXIX с последующим нитрованием полученного анилина дает промежуточные нитроанилиновые соединения Формулы XL. Реакция йодирования по Sandmeyer с последующим сочетанием по Suzuki, и наконец, реакция алкилирования для введенияR дает промежуточные соединения общей Формулы XLI. Нитрогруппа XLI может быть в случае необходимости восстановлена с использованием любого числа стандартных условий восстановления (например,SnCl) до анилина, который может, в свою очередь, быть преобразован в различные другие группыR либо непосредственно, либо в рамках многостадийных процедур. Таким образом, в случае, гдеR обозначает F, Cl, Br, CN, OH, C-C алкокси или SR, диазотирование анилина сопровождается прямым “in situ” преобразованием вR с использованием подходящей соли меди, то есть CuCl, CuBr, CuCN, или нуклеофила, то есть воды, спирта или тиола. Промежуточные соединения, гдеR обозначает S(O)R, могут быть получены последующей стадией окисления (например, с использованием MCPBA) указанных продуктов сочетания тиола, в которыхR обозначает SR. Промежуточные соединения, гдеR обозначает, например, гетероарил, C-C алкинил или циклопропил, могут быть получены последующим сочетанием по Suzuki указанных продуктов, гдеR обозначает Br или I. Промежуточные соединения, гдеR обозначает CF, могут быть получены реакцией Burton указанных продуктов, в которыхR обозначает I. Промежуточные соединения, гдеR обозначает S(O)N(R), могут быть получены последующей реакцией указанных прямых сульфонилхлоридных продуктов (полученных с использованием условийCuCl/SO) с амином HN(R). Конечные продукты, имеющие общую Формулу XLII, получают затем дополнительной реакцией алкилирования для введенияR с последующим стандартным гидролизом сложного эфира.
1
8
2
9
5
2
2
6
2
6
2
7
2
3
9
5
5
1
4
6
5
5
2
6
5
6
5
2
4
5
5
3
5
5
2
7
2
2
7
2
9
Соединения Формулы VII, в которойR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил; X обозначает J = O, S;R обозначаетNO,NH, CN,SR, SOR, SON(R), F, Cl, Br;R и Z имеют значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу XLV, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 7. Восстановление нитрогруппы XXXIX с последующим бромированием (например, с использованием NBS) полученного анилина и полученного l реакцией алкилирования для введенияR дает промежуточные соединения броманилина Формулы XLIII. Реакция сочетания по Suzuki с заменой Br группами Z приводит к промежуточным соединениям общей Формулы XLIV. Анилиновая группа в промежуточных соединениях Формулы XLIV может, в свою очередь, в случае необходимости быть преобразована в различные другие группыR либо непосредственно, либо в рамках многостадийных процедур. Таким образом, в случае, гдеR обозначает F, Cl, Br, CN, OH, C-C алкокси илиSR, диазотирование анилина сопровождается прямым “in situ” преобразованием вRс использованием подходящей соли меди, то есть,CuCl, CuBr, CuCN, или нуклеофила, то есть воды, спирта или тиола. Промежуточные соединения, гдеR обозначает S(O)R, могут быть получены последующей стадией окисления (например, с использованием MCPBA) указанных продуктов сочетания тиола, в которых R обозначаетSR. Промежуточные соединения, гдеR обозначает, например, гетероарил, C-C алкинил или циклопропил, могут быть получены последующим сочетанием по Suzuki указанных продуктов, в которыхR обозначает Br или I. Промежуточные соединения, гдеR обозначает CF, могут быть получены реакцией Burton указанных продуктов, в которыхR обозначает I. Промежуточные соединения, гдеR обозначает S(O)N(R), могут быть получены последующей реакцией указанных прямых сульфонилхлоридных продуктов (полученных с использованием условийCuCl/SO) с амином HN(R). Конечные продукты, имеющие общую Формулу XLII, получают затем дополнительной реакцией алкилирования для введенияR с последующим стандартным гидролизом сложного эфира.
1
8
2
9
3
5
3
1
4
6
3
8
9
Соединения Формулы IV, в которойR обозначаетR алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил или арилалкил,R обозначаетR водород, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкилалкил, алкоксиалкил, гетероарилалкил;X-R иR являются одинаковыми (J-R в Схеме 8) и обозначают либо C-C алкокси, либоSR; и Z имеет значения, определенные выше, и таким образом имеющие общую Формулу L, могут быть получены в целом, как изображено на Схеме 8. Соответственно, 2- и 6-фтор в 2,4,6-трифторнитробензоле селективно вытесняются реакцией со спиртом или тиолом формулыR-J-H в основных условиях (например, NaH/DMF). 4-Фтор полученного продукта замещают диэтилмалонатом в основных условиях (например, NaH/DMF) с последующим гидролизом и этерификацией с получением промежуточных соединений Формулы XLVIII. Восстановление нитрогруппы с последующей реакцией йодирования по Sandmeyer полученного анилина дает промежуточные соединения Формулы XLVIII. Сочетание по Suzuki с последующей реакцией алкилирования для введенияR дает промежуточные соединения общей Формулы XLIX. Конечные продукты, имеющие общую Формулу L, получают затем дополнительной реакцией алкилирования для введенияR с последующим стандартным гидролизом сложного эфира.
Энантиоселективные способы
Схема 9
2
2
2
3
2
2
2
t
Соединения формул, I-IX могут быть получены энантиоселективно, это может быть осуществлено разделениемс помощью хиральной ВЭЖХ (CHIRALPAK-AD H (250x4,6 мм, 5 мкм). Мобильная фаза: гексан (0,1%TFA):IPA (93:7), объемная скорость потока 0,8 мл/мин., разбавитель гексан:IPA (90:10); температура колонки 40°C) илиасимметричного синтеза. Фенилуксусные кислоты формулы (XXXV) превращают в соответствующие хлорангидриды кислоты путем обработки с использованиемSOCl или оксалилхлорида с каталитическим количеством DMF. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком какCHCl, CHCl, THF или толуол, при температуре 0-80°C. Хлорангидрид кислоты обрабатывают либо (R)-, либо (S)-4-бензилоксазолидин-2-оном (R-изомер изображен как XXXXVI), получая оксазолидинон (XXXVII). Оксазолидинон затем обрабатывают основанием, таким как NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, BuLi или KOBu, в инертном растворителе, таком как THF, Ме-THF илиEtO, при температуре от -78 до 0°C. Полученный енолат затем обрабатывают подходящим электрофилом, получая алкилированный оксазолидинон (XXXVIII). Хиральные вспомогательные соединения затем удаляют в таких условиях, какLiOH/HO с последующей восстановительной обработкой таким реагентом, как бисульфит натрия, получая желаемые продукты формул (I-IX).
Альтернативно рацемическое соединение формул (1-IX) может быть подвергнуто сочетанию с хиральным оксазолидиноном Эвансачерез промежуточное соединение, такое как соответствующий хлорангидрид кислоты. После завершения сочетания реакция дает смесь диастереоизомеров, которые могут быть разделены такими способами, как флэш-хроматография или кристаллизация, с получением отдельных диастереоизомеров или смесей, обогащенных одним диастереоизомером по отношению к другому (см. схему 10). Вспомогательные соединения могут быть удалены, как описано выше.
Схема 10
Примеры энантиомеров включают, но не ограничены ими, следующие соединения;
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
(R)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-4-метил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота
(S)-4-метил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(R)-4-метил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота
(S)-4-метил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пентановая кислота
(R)-3-циклопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота
(S)-3-циклопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)-4',5-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота
(R)-3-циклопропил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота
(S)-3-циклопропил-2-(5-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-3-ил)пропановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-3-циклопропил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пропановая кислота
(S)-3-циклопропил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пропановая кислота
(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
(S)-2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
(R)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-циклопропилпропановая кислота
(R)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(S)-2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5-(трифторметил)фенил)-4-метилпентановая кислота
(R)-4-метил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пентановая кислота
(S)-4-метил-2-(2-(2,2,2-трифторэтокси)-4',6-бис(трифторметил)бифенил-4-ил)пентановая кислота
В следующем аспекте соединения по изобретению раскрыты с помощью различных примеров, перечисленных в таблицах, приведенных ниже.
Формула III
<b>Таблица 1</b>
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
100
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
101
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
102
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
103
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
104
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
105
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
106
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
107
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
108
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
109
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
110
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
111
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
112
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
113
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
114
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
115
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
116
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
117
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
118
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
119
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
120
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
121
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
122
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
123
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
124
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
125
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
126
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
127
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
128
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
129
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
130
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
131
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
132
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
133
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
134
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
135
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
136
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
137
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
138
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
139
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
Таблица 1 продолжение
140
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
141
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
142
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
143
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
144
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
145
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
146
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
147
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
148
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
149
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
150
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
151
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
152
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
153
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
154
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
155
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
156
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
157
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
158
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
159
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
160
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
161
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
162
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
163
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
164
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
165
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
166
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
167
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
168
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
169
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
170
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
171
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
172
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
173
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
174
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
175
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
176
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
177
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
178
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
179
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
Таблица 1 продолжение
180
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
181
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
182
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
183
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
184
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
185
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
186
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
187
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
188
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
189
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
190
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
191
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
192
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
193
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
194
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
195
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
196
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
197
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
198
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
199
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
200
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
201
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
202
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
203
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
204
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
205
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
206
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
207
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
208
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
209
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
210
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
211
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
212
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
213
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
214
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
215
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
216
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
217
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
218
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
219
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
Таблица 1 продолжение
220
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
221
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
222
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
223
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
224
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
225
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
226
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
227
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
228
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
229
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
230
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
231
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
232
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
233
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
234
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
235
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
236
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
237
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
238
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
239
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
240
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
241
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
242
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
243
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
244
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
245
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
246
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
247
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
248
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
249
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
250
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
251
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
252
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
253
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
254
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
255
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
256
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
257
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
258
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
259
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
Таблица 1 продолжение
260
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
261
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
262
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
263
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
264
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
265
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
266
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
267
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
268
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
269
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
270
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
271
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
272
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
273
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
274
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
275
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
276
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
277
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
278
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
279
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
280
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
281
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
282
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
283
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
284
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
285
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
286
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
287
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
288
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
289
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
290
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
291
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
292
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
293
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
294
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
295
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
296
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
297
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
298
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
299
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
Таблица 1 продолжение
300
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
301
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
302
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
303
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
304
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
305
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
306
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
307
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
308
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
309
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
310
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
311
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
312
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
313
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
314
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
315
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
316
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
317
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
318
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
319
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
320
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
321
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
322
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
323
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
324
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
325
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
326
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
327
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
328
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
329
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
330
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
331
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
332
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
333
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
334
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
335
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
336
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
337
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
338
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
339
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
Таблица 1 продолжение
340
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
341
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
342
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
343
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
344
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
345
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
346
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
347
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
348
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
349
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
350
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
351
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
352
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
353
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
354
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
355
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
356
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
357
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
358
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
359
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
360
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
361
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
362
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
363
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
364
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
365
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
366
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
367
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
368
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
369
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
370
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
371
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
372
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
373
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
374
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
375
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
376
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
377
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
378
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
379
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
380
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
381
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
382
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
383
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
384
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
385
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
386
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
387
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
388
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
389
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
Таблица 1 продолжение
400
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
401
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
402
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
403
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
404
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
405
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
406
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
407
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
408
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
409
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
410
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
411
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
412
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
413
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
414
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
415
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
416
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
417
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
418
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
419
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
420
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
421
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
422
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
423
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
424
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
425
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
426
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
427
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
428
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
429
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
430
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
431
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
432
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
433
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
434
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
435
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
436
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
437
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
438
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
439
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
Таблица 1 продолжение
440
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
441
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
442
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
443
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
444
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
445
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
446
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
447
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
448
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
449
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
450
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
451
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
452
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
453
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
454
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
455
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
456
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
457
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
458
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
459
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
460
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
461
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
462
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
463
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
464
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
465
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
466
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
467
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
468
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
469
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
470
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
471
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
472
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
473
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
474
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
475
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
476
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
477
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
478
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
479
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
Таблица 1 продолжение
480
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
481
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
482
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
483
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
484
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
485
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
486
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
487
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
488
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
489
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
490
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
491
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
492
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
493
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
494
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
495
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
496
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
497
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
498
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
499
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
500
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
501
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
502
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
503
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
504
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
505
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
506
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
507
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
508
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
509
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
510
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
511
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
512
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
513
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
514
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
515
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
516
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
517
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
518
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
519
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
Таблица 1 продолжение
520
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
521
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
522
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
523
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
524
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
525
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
526
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
527
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
528
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
529
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
530
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
531
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
532
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
533
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
534
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
535
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
536
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
537
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
538
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
539
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
540
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
541
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
542
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
543
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
544
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
545
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
546
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
547
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
548
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
549
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
550
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
551
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
552
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
553
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
554
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
555
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
556
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
557
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
558
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
559
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
NO<sub>2</sub>
4-трифторметилфенил
Формула V
Таблица 2
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
560
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
561
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
562
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
563
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
564
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
565
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
566
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
567
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
568
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
569
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
570
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
571
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
572
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
573
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
574
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
575
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
576
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
577
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
578
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
579
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
580
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
581
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
582
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
583
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
584
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
585
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
586
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
587
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
588
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
589
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
590
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
591
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
592
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
593
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
594
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
595
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
596
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
597
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
598
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
599
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
600
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
601
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
602
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
603
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
604
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
605
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
606
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
607
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
608
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
609
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
610
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
611
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
612
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
613
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
614
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
615
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
616
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
617
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
618
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
619
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
620
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
621
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
622
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
623
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
624
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
625
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
626
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
627
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
628
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
629
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
630
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
631
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
632
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
633
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
634
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
635
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
636
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
637
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
638
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
639
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-фторфенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
640
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
641
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
642
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
643
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
644
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
645
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
646
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
647
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
648
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
649
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-хлорфенил
650
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
651
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
652
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
653
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
654
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
655
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
656
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
657
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
658
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
659
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-трифторметилфенил
660
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
661
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
662
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
663
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
664
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
665
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
666
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
667
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
668
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
669
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
4-метоксифенил
670
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
671
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
672
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
673
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
674
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
675
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
676
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
677
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
678
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
679
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
3,4-дихлорфенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
680
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
681
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
682
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
683
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
684
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
685
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
686
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
687
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
688
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
689
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
690
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
691
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
692
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
693
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
694
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
695
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
696
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
697
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
698
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
699
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
700
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
701
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
702
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
703
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
704
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
705
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
706
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
707
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
708
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
709
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-фторфенил
710
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
711
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
712
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
713
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
714
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
715
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
716
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
717
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
718
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
719
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-хлорфенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
720
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
721
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
722
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
723
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
724
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
725
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
726
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
727
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
728
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
729
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-трифторметилфенил
730
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
731
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
732
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
733
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
734
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
735
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
736
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
737
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
738
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
739
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
4-метоксифенил
740
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
741
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
742
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
743
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
744
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
745
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
746
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
747
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
748
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
749
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
3,4-дихлорфенил
750
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
751
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
752
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
753
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
754
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
755
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
756
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
757
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
758
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
759
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
760
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
761
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
762
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
763
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
764
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
765
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
766
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
767
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
768
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
769
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
770
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
771
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
772
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
773
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
774
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
775
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
776
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
777
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
778
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
779
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
780
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
781
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
782
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
783
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
784
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
785
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
786
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
787
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
788
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
789
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
790
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
791
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
792
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
793
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
794
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
795
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
796
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
797
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
798
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
799
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
800
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
801
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
802
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
803
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
804
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
805
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
806
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
807
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
808
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
809
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
810
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
811
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
812
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
813
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
814
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
815
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
816
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
817
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
818
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
819
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
820
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
821
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
822
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
823
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
824
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
825
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
826
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
827
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
828
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
829
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
830
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
831
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
832
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
833
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
834
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
835
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
836
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
837
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
838
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
839
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
840
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
841
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
842
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
843
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
844
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
845
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
846
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
847
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
848
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
849
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-фторфенил
850
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
851
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
852
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
853
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
854
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
855
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
856
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
857
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
858
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
859
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-хлорфенил
860
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
861
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
862
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
863
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
864
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
865
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
866
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
867
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
868
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
869
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
870
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
871
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
872
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
873
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
874
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
875
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
876
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
877
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
878
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
879
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
4-метоксифенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
880
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
881
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
882
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
883
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
884
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
885
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
886
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
887
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
888
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
889
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
3,4-дихлорфенил
890
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
891
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
892
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
893
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
894
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
895
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
896
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
897
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
898
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
899
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
900
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
901
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
902
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
903
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
904
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
905
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
906
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
907
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
908
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
909
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
910
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
911
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
912
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
913
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
914
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
915
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
916
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
917
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
918
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
919
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-фторфенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
920
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
921
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
922
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
923
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
924
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
925
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
926
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
927
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
928
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
929
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-хлорфенил
930
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
931
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
932
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
933
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
934
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
935
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
936
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
937
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
938
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
939
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
940
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
941
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
942
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
943
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
944
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
945
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
946
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
947
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
948
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
949
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-метоксифенил
950
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
951
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
952
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
953
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
954
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
955
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
956
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
957
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
958
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
959
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
3,4-дихлорфенил
Таблица 2 продолжение Формула V
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
960
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
961
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
962
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
963
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
964
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
965
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
966
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
967
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
968
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
969
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазолил
970
CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
971
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
972
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
973
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
974
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
975
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
976
SCH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
977
OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
978
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
979
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазолил
Формула III
Таблица 3 Соединения Формулы III
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
980
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
981
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
982
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
983
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
984
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
985
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
986
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
987
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
988
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
989
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
990
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
991
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
992
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
993
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
994
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
995
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
996
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
997
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
998
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
999
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1000
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1001
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1002
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1003
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1004
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1005
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1006
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1007
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1008
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1009
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1010
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1011
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1012
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1013
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1014
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1015
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1016
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1017
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1018
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1019
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1020
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1021
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1022
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1023
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1024
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1025
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1026
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1027
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1028
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1029
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1030
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1031
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1032
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1033
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1034
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1035
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1036
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1037
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1038
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1039
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1040
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1041
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1042
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1043
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1044
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1045
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1046
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1047
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1048
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1049
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1050
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1051
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1052
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1053
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1054
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1055
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1056
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1057
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1058
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1059
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1060
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1061
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1062
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1063
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1064
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1065
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1066
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1067
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1068
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1069
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1070
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1071
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1072
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1073
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1074
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1075
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1076
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1077
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1078
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1079
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1080
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1081
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1082
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1083
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1084
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1085
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1086
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1087
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1088
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1089
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1090
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1091
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1092
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1093
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1094
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1095
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1096
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1097
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1098
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1099
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1100
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1101
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1102
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1103
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1104
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1105
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1106
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1107
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1108
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1109
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1110
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1111
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1112
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1113
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1114
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1115
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1116
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1117
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1118
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1119
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1120
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1121
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1122
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1123
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1124
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1125
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1126
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1127
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1128
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1129
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1130
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1131
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1132
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1133
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1134
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1135
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1136
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1137
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1138
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1139
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1140
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1141
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1142
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1143
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1144
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1145
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1146
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1147
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1148
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1149
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1150
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1151
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1152
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1153
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1154
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1155
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1156
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1157
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1158
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1159
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1160
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1161
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1162
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1163
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1164
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1165
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1166
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1167
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1168
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1169
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1170
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1171
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1172
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1173
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1174
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1175
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1176
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1177
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1178
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1179
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1180
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1181
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1182
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1183
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1184
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1185
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1186
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1187
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1188
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1189
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1190
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1191
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1192
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1193
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1194
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1195
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1196
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1197
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1198
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1199
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1200
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1201
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1202
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1203
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1204
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1205
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1206
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1207
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1208
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1209
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1210
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1211
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1212
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1213
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1214
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1215
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1216
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1217
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1218
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1219
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1220
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1221
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1222
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1223
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1224
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1225
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1226
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1227
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1228
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1229
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1230
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1231
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1232
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1233
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1234
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1235
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1236
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1237
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1238
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1239
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1240
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1241
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1242
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1243
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1244
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1245
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1246
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1247
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1248
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1249
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1250
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1251
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1252
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1253
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1254
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1255
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1256
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1257
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1258
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1259
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1260
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1261
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1262
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1263
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1264
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1265
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1266
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1267
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
Формула III
Таблица 4 Соединения Формулы III
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
1268
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1269
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1270
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1271
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1272
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1273
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1274
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1275
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1276
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1277
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1278
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1279
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1280
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1281
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1282
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1283
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1284
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1285
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1286
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1287
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1288
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1289
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1290
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1291
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1292
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1293
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1294
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1295
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1296
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1297
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1298
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1299
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1300
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1301
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1302
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1303
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1304
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1305
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1306
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1307
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1308
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1309
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1310
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1311
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1312
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1313
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1314
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1315
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1316
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1317
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1318
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1319
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1320
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1321
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1322
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1323
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1324
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1325
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1326
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1327
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1328
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1329
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1330
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1331
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1332
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1333
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1334
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1335
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1336
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1337
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1338
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1339
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1340
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1341
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1342
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1343
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1344
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1345
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1346
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1347
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1348
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1349
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1350
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1351
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1352
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1353
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1354
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1355
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1356
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1357
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1358
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1359
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1360
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1361
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1362
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1363
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1364
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1365
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1366
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1367
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1368
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1369
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1370
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1371
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1372
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1373
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1374
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1375
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1376
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1377
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1378
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1379
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1380
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1381
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1382
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1383
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1384
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1385
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1386
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1387
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1388
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1389
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1390
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1391
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1392
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1393
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1394
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1395
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1396
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1397
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1398
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1399
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1400
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1401
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1402
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1403
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1404
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1405
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1406
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1407
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1408
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1409
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1410
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1411
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1412
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1413
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1414
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1415
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1416
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1417
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1418
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1419
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1420
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1421
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1422
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1423
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1424
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1425
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1426
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1427
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1428
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1429
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1430
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1431
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1432
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1433
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1434
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1435
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1436
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1437
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1438
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1439
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1440
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1441
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1442
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1443
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1444
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1445
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1446
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1447
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1448
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1449
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1450
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1451
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1452
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1453
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1454
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1455
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1456
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1457
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1458
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1459
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1460
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1461
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1462
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1463
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1464
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1465
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1466
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1467
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1468
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1469
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1470
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1471
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1472
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1473
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1474
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1475
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1476
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1477
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1478
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1479
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1480
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1481
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1482
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1483
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1484
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1485
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1486
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1487
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1488
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1489
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1490
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1491
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1492
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1493
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1494
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1495
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1496
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1497
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1498
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1499
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1500
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1501
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1502
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1503
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1504
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1505
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1506
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1507
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1508
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1509
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1510
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1511
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1512
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1513
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1514
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1515
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1516
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1517
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1518
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1519
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1520
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1521
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1522
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1523
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1524
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1525
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1526
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1527
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1528
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1529
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1530
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1531
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1532
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1533
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1534
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1535
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1536
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1537
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1538
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1539
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1540
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
Формула IV
Таблица 5 Соединения Формулы IV
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
1541
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1542
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1543
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1544
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1545
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1546
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1547
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1548
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1549
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1550
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1551
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1552
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1553
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1554
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1555
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1556
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1557
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1558
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1559
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1560
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1561
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1562
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1563
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1564
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
1565
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1566
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1567
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1568
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1569
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1570
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1571
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1572
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1573
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1574
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1575
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1576
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1577
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1578
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1579
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1580
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1581
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1582
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1583
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1584
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1585
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1586
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1587
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1588
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1589
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1590
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1591
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1592
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1593
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1594
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1595
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1596
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1597
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1598
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1599
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1600
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1601
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1602
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1603
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1604
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1605
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1606
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1607
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1608
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1609
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1610
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1611
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1612
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1613
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1614
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1615
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1616
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1617
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1618
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1619
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1620
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1621
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1622
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1623
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1624
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1625
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1626
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1627
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1628
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1629
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1630
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1631
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1632
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1633
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1634
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1635
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1636
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
1637
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1638
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1639
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1640
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1641
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1642
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1643
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1644
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1645
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1646
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1647
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1648
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1649
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1650
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1651
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1652
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1653
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1654
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1655
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1656
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1657
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1658
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1659
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1660
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1661
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1662
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1663
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1664
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1665
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1666
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1667
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1668
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1669
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1670
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1671
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1672
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1673
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1674
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1675
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1676
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1677
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1678
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1679
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1680
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1681
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1682
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1683
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1684
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1685
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1686
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1687
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1688
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1689
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1690
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1691
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1692
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1693
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1694
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1695
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1696
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1697
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1698
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1699
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1700
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1701
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1702
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1703
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1704
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1705
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1706
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1707
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1708
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1709
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1710
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1711
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1712
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1713
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1714
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1715
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1716
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1717
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1718
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1719
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1720
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1721
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1722
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1723
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1724
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1725
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1726
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1727
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1728
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1729
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1730
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1731
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1732
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1733
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1734
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1735
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1736
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1737
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1738
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1739
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1740
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1741
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1742
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1743
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1744
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1745
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1746
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1747
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1748
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1749
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1750
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1751
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1752
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1753
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1754
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1755
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1756
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1757
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1758
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1759
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1760
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1761
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1762
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1763
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1764
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1765
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1766
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1767
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1768
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1769
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1770
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1771
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1772
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1773
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1774
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1775
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1776
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1777
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1778
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1779
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1780
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1781
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1782
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1783
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1784
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1785
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1786
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1787
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1788
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1789
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1790
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1791
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1792
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1793
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1794
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1795
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1796
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1797
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1798
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1799
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1800
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1801
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1802
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1803
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1804
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
1805
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1806
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1807
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1808
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1809
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1810
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1811
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1812
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1813
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1814
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1815
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1816
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
1817
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1818
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1819
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1820
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1821
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1822
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1823
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1824
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1825
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1826
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1827
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
1828
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
Формула IV
Таблица 6 Соединения Формулы IV
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
1829
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1830
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1831
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1832
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1833
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1834
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1835
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1836
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1837
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1838
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1839
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1840
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
1841
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1842
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1843
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1844
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1845
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1846
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1847
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1848
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1849
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1850
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1851
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1852
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
1853
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1854
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1855
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1856
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1857
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1858
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1859
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1860
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1861
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1862
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1863
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1864
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
1865
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1866
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1867
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1868
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1869
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1870
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1871
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1872
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1873
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1874
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1875
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1876
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
1877
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1878
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1879
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1880
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1881
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1882
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1883
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1884
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1885
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1886
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1887
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1888
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
1889
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1890
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1891
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1892
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1893
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1894
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1895
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1896
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1897
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1898
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1899
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1900
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
1901
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1902
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1903
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1904
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1905
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1906
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1907
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1908
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1909
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1910
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1911
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1912
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
1913
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1914
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1915
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1916
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1917
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1918
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1919
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1920
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1921
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1922
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1923
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1924
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
1925
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1926
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1927
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1928
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1929
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1930
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1931
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1932
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1933
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1934
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1935
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1936
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
1937
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1938
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1939
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1940
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1941
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1942
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1943
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1944
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1945
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1946
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1947
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1948
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
1949
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1950
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1951
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1952
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1953
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1954
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1955
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1956
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1957
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1958
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1959
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1960
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
1961
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1962
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1963
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1964
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1965
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1966
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1967
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1968
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1969
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1970
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1971
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1972
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
1973
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1974
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1975
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1976
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1977
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1978
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1979
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1980
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1981
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1982
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1983
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1984
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
1985
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1986
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1987
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1988
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1989
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1990
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1991
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1992
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1993
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1994
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1995
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1996
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
1997
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1998
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
1999
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2000
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2001
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2002
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2003
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2004
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2005
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2006
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2007
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2008
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2009
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2010
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2011
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2012
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2013
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2014
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2015
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2016
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2017
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2018
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2019
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2020
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2031
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2032
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2033
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2034
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2035
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2036
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2037
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2038
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2039
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2040
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2041
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2042
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2043
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2044
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2045
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2046
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2047
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2048
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2049
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2050
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2051
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2052
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2053
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2054
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2055
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2056
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2057
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2058
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2059
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2060
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2061
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2062
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2063
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2064
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2065
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2066
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2067
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2068
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2069
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2070
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2071
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2072
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2073
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2074
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2075
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2076
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2077
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2078
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2079
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2080
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2081
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2082
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2083
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2084
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2085
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2086
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2087
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2088
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2089
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2090
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2091
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2092
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2093
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2094
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2095
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2096
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2097
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2098
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2099
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2100
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2101
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2102
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2103
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2104
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2105
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2106
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2107
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2108
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2109
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2110
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2111
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2112
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2113
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2114
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2115
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2116
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2117
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2118
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2119
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2120
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2121
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2122
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2123
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2124
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2125
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2126
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
Формула VII
Таблица 7 Соединения Формулы VII
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
2127
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2128
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2129
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2130
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2131
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2132
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2133
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2134
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2135
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2136
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2137
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2138
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2139
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2140
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2141
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2142
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2143
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2144
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2145
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2146
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2147
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2148
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2149
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2150
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-толил
2151
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2152
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2153
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2154
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2155
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2156
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2157
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2158
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2159
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2160
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2161
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2162
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2163
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2164
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2165
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2166
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2167
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2168
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2169
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2170
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2171
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2172
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2173
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2174
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2175
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2176
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2177
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2178
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2179
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2180
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2181
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2182
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2183
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2184
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2185
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2186
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2187
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2188
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2189
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2190
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2191
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2192
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2193
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2194
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2195
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2196
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2197
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2198
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2199
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2200
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2201
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2202
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2203
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2204
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2205
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2206
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2207
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2208
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2209
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2210
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2211
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2212
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2213
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2214
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2215
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2216
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2217
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2218
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2219
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2220
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2221
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2222
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-толил
2223
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2224
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2225
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2226
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2227
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2228
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2229
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2230
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2231
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2232
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2233
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2234
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2235
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2236
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2237
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2238
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2239
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2240
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2241
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2242
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2243
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2244
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2245
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2246
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2247
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2248
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2249
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2250
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2251
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2252
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2253
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2254
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2255
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2256
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2257
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2258
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2259
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2260
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2261
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2262
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2263
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2264
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2265
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2266
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2267
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2268
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2269
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2270
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2271
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2272
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2273
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2274
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2275
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2276
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2277
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2278
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2279
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2280
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2281
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2282
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2283
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2284
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2285
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2286
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2287
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2288
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2289
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2290
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2291
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2292
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2293
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2294
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2295
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2296
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2297
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2298
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2299
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2300
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2301
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2302
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2303
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2304
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2305
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2306
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2307
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2308
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2309
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2310
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2311
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2312
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2313
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2314
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2315
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2316
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2317
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2318
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2319
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2320
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2321
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2322
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2323
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2324
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2325
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2326
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2327
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2328
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2329
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2330
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2331
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2332
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2333
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2334
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2335
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2336
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2337
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2338
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2339
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2340
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2341
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2342
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2343
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2344
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2345
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2346
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2347
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2348
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2349
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2350
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2351
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2352
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2353
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2354
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2355
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2356
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2357
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2358
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2359
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2360
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2361
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2362
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2363
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2364
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2365
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2366
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2367
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2368
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2369
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2370
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2371
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2372
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2373
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2374
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2375
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2376
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2377
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2378
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2379
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2380
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2381
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2382
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2383
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2384
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2385
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2386
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2387
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2388
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2389
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2390
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2391
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2392
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2393
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2394
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2395
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2396
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2397
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2398
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2399
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2400
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2401
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2402
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2403
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2404
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2405
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2406
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2407
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2408
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2409
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2410
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2411
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2412
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2413
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2414
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
Формула VII
Таблица 8 Соединения Формулы VII
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
2415
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2416
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2417
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2418
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2419
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2420
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2421
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2422
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2423
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2424
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2425
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2426
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2427
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2428
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2429
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2430
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2431
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2432
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2433
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2434
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2435
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2436
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2437
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2438
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-толил
2439
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2440
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2441
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2442
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2443
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2444
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2445
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2446
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2447
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2448
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2449
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2450
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-этилфенил
2451
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2452
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2453
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2454
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2455
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2456
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2457
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2458
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2459
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2460
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2461
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2462
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-изопропилфенил
2463
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2464
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2465
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2466
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2467
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2468
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2469
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2470
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2471
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2472
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2473
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2474
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-тиометилфенил
2475
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2476
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2477
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2478
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2479
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2480
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2481
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2482
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2483
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2484
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2485
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2486
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметоксифенил
2487
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2488
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2489
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2490
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2491
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2492
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2493
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2494
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2495
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2496
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2497
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2498
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметилфенил
2499
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2500
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2501
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2502
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2503
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2504
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2505
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2506
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2507
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2508
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2509
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2510
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-толил
2511
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2512
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2513
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2514
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2515
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2516
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2517
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2518
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2519
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2520
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2521
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2522
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-этилфенил
2523
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2524
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2525
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2526
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2527
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2528
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2529
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2530
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2531
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2532
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2533
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2534
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-изопропилфенил
2535
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2536
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2537
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2538
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2539
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2540
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2541
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2542
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2543
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2544
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2545
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2546
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-тиометилфенил
2547
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2548
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2549
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2550
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2551
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2552
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2553
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2554
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2555
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2556
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2557
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2558
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
4-трифторметоксифенил
2559
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2560
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2561
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2562
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2563
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2564
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2565
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2566
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2567
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2568
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2569
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2570
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2571
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2572
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2573
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2574
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2575
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2576
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2577
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2578
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2579
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2580
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2581
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2582
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2583
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2584
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2585
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2586
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2587
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2588
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2589
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2590
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2591
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2592
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2593
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2594
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2595
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2596
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2597
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2598
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2599
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2600
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2601
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2602
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2603
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2604
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2605
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2606
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2607
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2608
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2609
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2610
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2611
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2612
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2613
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2614
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2615
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2616
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2617
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2618
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2619
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2620
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2621
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2622
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2623
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2624
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2625
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2626
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2627
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2628
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2629
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2630
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2632
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2633
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2634
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2635
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2636
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2637
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2638
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2639
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2640
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2641
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2642
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2643
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметилфенил
2644
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2645
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2646
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2647
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2648
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2649
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2650
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2651
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2652
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2653
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2654
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2655
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-толил
2656
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2657
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2658
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2659
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2660
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2661
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2662
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2663
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2664
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2665
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2666
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2667
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-этилфенил
2668
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2669
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2670
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2671
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2672
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2673
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2674
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2675
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2676
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2677
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2678
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2679
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-изопропилфенил
2680
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2681
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2682
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2683
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2684
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2685
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2686
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2687
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2688
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2689
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2690
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2691
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-тиометилфенил
2692
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2693
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2694
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2695
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2696
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2697
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2698
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2699
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2700
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2701
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2702
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
2703
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
OCH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
4-трифторметоксифенил
Формула III
Таблица 9 Соединения Формулы III
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
2704
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2705
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2706
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2707
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2708
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2709
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2710
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2711
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2712
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2713
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2714
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
2715
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
4-трифторметилфенил
Формула III
Таблица 10 Соединения Формулы III
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
2716
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2717
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2718
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2719
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2720
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2721
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2722
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2723
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2724
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2725
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2726
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2727
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2733
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2735
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2737
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2738
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2739
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2745
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2747
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2749
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2750
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2751
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2752
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2753
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2754
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2755
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2756
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2757
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2758
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2759
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2760
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2761
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2762
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2763
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2769
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2771
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2773
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2774
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2775
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2781
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2783
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2785
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2786
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2787
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2788
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2789
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2790
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2791
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2792
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2793
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2794
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2795
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2796
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2797
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2798
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2799
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2805
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2807
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2809
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2810
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2811
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2817
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2819
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2821
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2822
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2823
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2824
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2825
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2826
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2827
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2828
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2829
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2830
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2831
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2832
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2833
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2834
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2835
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2841
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2843
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2845
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2846
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2847
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2853
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2855
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2857
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2858
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2859
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
Формула IV
Таблица 11 Соединения Формулы IV
Прим.
R1
R2
X
R3
R5
Z
2860
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2861
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2862
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2863
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2864
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2865
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2866
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2867
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2868
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2869
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2870
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2871
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2872
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2873
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2874
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2875
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2876
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2877
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2878
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2879
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2880
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2881
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2882
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2883
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2884
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2885
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2886
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2887
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2888
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2889
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2890
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2891
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2892
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2893
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2894
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2895
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2896
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2897
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2898
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2899
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2900
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2901
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2902
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2903
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2904
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2905
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2906
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2907
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2908
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2909
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2910
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2911
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2912
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2913
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2914
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2915
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2916
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2917
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2918
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2919
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2920
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2921
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2922
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2923
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2924
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2925
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2926
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2927
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2928
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2929
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2930
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2931
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2932
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2933
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2934
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2935
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2936
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2937
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2938
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2939
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2940
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2941
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2942
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2943
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2944
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2945
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2946
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2947
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2948
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2949
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2950
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2951
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2952
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2953
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2954
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2955
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2956
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2957
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2958
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2959
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2960
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2961
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2962
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2963
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2964
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2965
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2966
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2967
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
2968
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2969
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2970
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2971
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2972
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2973
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2974
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2975
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2976
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2977
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2978
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2979
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2980
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2981
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2982
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2983
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2984
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2985
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2986
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2987
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2988
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2989
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2990
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2991
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2992
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2993
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2994
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2995
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2996
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2997
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2998
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
2999
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3000
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3001
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3002
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3003
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
Формула VII
Таблица 12 Соединения Формулы VII
Прим.
R1
R2
Y
R4
R5
Z
3004
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3005
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3006
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3007
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3008
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3009
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3010
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3011
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3012
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3013
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3014
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3015
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3016
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3017
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3018
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3019
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3020
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3021
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3022
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3023
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3024
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3025
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3026
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3027
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3028
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3029
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3030
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3031
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3032
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3033
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3034
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3035
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3036
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3037
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3038
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3039
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3040
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3041
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3042
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3043
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3044
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3045
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3046
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3047
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3048
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3049
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3050
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3051
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3052
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3053
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3054
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3055
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3056
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3057
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3058
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3059
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3060
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3061
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3062
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3063
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3064
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3065
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3066
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3067
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3068
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3069
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3070
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3071
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3072
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3073
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3074
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3075
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub> CF<sub>3</sub>
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3076
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3077
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3078
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3079
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3080
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3081
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3082
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3083
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3084
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3085
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3086
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3087
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3088
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3089
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3090
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3091
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3092
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3093
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3094
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3095
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3096
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3097
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3098
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3099
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3100
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3101
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3102
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3103
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3104
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3105
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3106
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3107
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3108
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3109
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3110
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3111
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]оксадиазол
3112
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3113
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3114
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3115
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3116
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3117
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3118
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3119
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3120
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3121
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3122
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3123
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
CF<sub>3</sub>
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3124
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3125
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3126
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3127
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3128
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3129
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3130
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3131
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3132
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3133
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3134
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3135
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
F
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3136
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3137
CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3138
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3139
CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3140
циклопропилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3141
циклобутилметил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3142
(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3143
(CH<sub>2</sub>)<sub>3</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3144
(CH<sub>2</sub>)<sub>4</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3145
(CH<sub>2</sub>)<sub>5</sub>
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3146
5,5-спиро[2.3]гексан
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
3147
Циклопентил
H
O
CH<sub>2</sub>-c-Pr
Cl
5-бензо[c][1,2,5]тиадиазол
Экспериментальные процедуры
:
Пример 534:
2-(6-циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1:
2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилпентаноат
1
3
К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата E-9 (15 г, 63,55 ммоль) в 100 мл ледяной уксусной кислоты при 0°C медленно добавляли бром (20,26 г, 64,14 моль) и перемешивали при той же самой температуре в течение 2,5 часов. После завершения реакции реакционную смесь лили в воду и нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, получая продукт 2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат. Выход: (16 г, 80%). H ЯМР(CDCl): δ 7,20 (м, 2H), 6,80 (д,J=7,9 Гц, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H). Масс-спектр: (315, M+1, 100%).
Стадия 2:
2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилпентановая кислота
.
1
3
2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (16 г) помещали в уксусную кислоту (100 мл) и добавляли по каплям 70%-ую азотную кислоту (10 мл) при температуре ниже 15°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь лили в 300 мл воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (300 мл × 3). Этилацетатный слой промывали раствором бикарбоната, водой и наконец концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 12 г 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты Кислоту помещали в 50 мл абсолютного этанола и 2 мл концентрированной серной кислоты и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Этанольный слой отгоняли, промывали водой и высушивали, получая 13 г 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата как промежуточное соединение. H ЯМР(CDCl): δ 8,20 (s 1H), 7,20 (с, 1H), 4,90 (ушир.с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H). Масс-спектр: (360, M+1, 100%).
Стадия 3
2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил
-4-метилэтилпентаноат
)
2
3
3
.
1
Раствор 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата (4,1 г, 11,26 ммоль) помещали в 50 мл ДМСО и добавляли CsCO (3,02 г, 12,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут и затем по каплям добавляли циклопропилметил бромид (1,67 г, 12,39 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь лили в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:3) в качестве элюента, получая 3 г 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноатаH ЯМР(CDCl): δ 8,20 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (414, M+1, 100%).
Стадия 4
2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-
трифторметил)бифенил-3-ил
-4-метилэтилпентаноат
()
.
3
4
2
3
3
2
3
1
К раствору 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата(2 г, 4,83 ммоль) в 30 мл смеси DMF/вода (25:5 мл) добавляли Pd(PPh) (558 мг, 0,483 ммоль),CsCO (5,5 г, 16,9 ммоль) и 4-CF-PhB(ОН) (1,01 г, 5,31 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 1,3 г 2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноатаH ЯМР(CDCl): δ 8,20 (с, 1H), 7,40-7,20 (м, 5H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (480, M+1, 100%).
Стадия 5
2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-
трифторметил)бифенил-3-ил
-4-метилпентановая кислота
()
.
1
3
2-(6-(Циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (100 мг, 0,208 ммоль) помещали в смесь MeOH:THF:вода (30 мл, 10:10:2) и к этому добавляли LiOH (30 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 70 мг 2-(6-(циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислотыH ЯМР(CDCl): δ 8,20 (с, 1H), 7,40-7,20 (м, 5H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (452, M+1, 100%).
Пример 554:
2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-
5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил
-4-метилэтилпентаноат
()
.
1
3
2-(6-(Циклопропилметокси)-5-нитро-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (300 мг, 0,626 ммоль) забирали в 30 мл смеси толуол:вода (1:1) и добавляли порошок Fe (203 мг, 3,62 ммоль), формиат аммония (228 мг, 3,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и затем фильтровали через целит. Толуол отгоняли при пониженном давлении, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 220 мг 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноатаH ЯМР(CDCl): δ 7,40-7,20 (м, 5H), 6,90 (с, 1H), 4,50 (ушир.с, 2H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (450, M+1, 100%).
Стадия 3
2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
1
3
2-(5-Амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат. (120 мг, 0,267 ммоль) помещали в смесь MeOH:THF:вода (30 мл, 10:10:2) и добавляли LiOH (30 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2). Этилацетатный слой промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Органический слой затем отгоняли, и сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 80 мг 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты. H ЯМР(CDCl): δ 7,40-7,20 (м, 5H), 7,00 (с, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (422, M+1, 100%).
Пример 484:
2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
4
3
.
1
2-(6-Циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (150 мг, 0,33 ммоль) забирали в 10 мл 6н. HCl, и при 0°C добавляли раствор нитрита натрия (30 мг, 0,40 ммоль, 5 мл в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C и затем вливали в насыщенный раствор хлорида меди(II) в воде (25 мл), реакционную смесь затем нагревали при 70°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали(MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 120 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноатаH ЯМР(CDCl): δ 7,60-7,45 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (470, M+1, 100%).
Стадия 2
2-(6-Циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
4
3
.
1
2-(6-Циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (120 мг, 0,207 ммоль) забирали в смесь MeOH:THF:вода (30 мл, 10:10:2) и добавляли LiOH (42 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакции смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 105 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-хлор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислотуH ЯМР(CDCl): δ 7,65-7,40 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (442, M+1, 100%). Чистота ВЭЖХ (99%).
Пример 264:
2-(6-циклопропилметокси)-5-фтор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-
6-циклопропилметокси
-5-амино-4'-
трифторметил)бифенил-3-ил
-4-метилэтилпентаноат
()()
3
4
3
1
2-(6-Циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (200 мг, 0,53 ммоль) забирали в 5 мл 1,2-дихлорбензола и при 0°C добавляли раствор BF-эфирата (1,5M, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C, и нитрит трет-бутила (1,5M, 3 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали(MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (2:3) в качестве элюента, получая 120 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата. H ЯМР(CDCl): δ 7,60-7,35 (м, 5H), 7,20 (с, 1H), 4,15 (кв., 2H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,20 (т, 3H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (453, M+1, 100%).
Стадия 2
2-(6-циклопропилметокси)-5-фтор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
4
3
1
Указанный 2-(6-циклопропилметокси)-5-амино-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат(120 мг, 0,267 ммоль) забирали в смесь MeOH:THF:вода (20 мл, 10:10:2) и добавляли LiOH (42 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. После завершения реакционную смесь лили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали 1 н. HCl, водой и, наконец, концентрированным солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали (MgSO) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на колонках, используя этилацетат:гексан (1:1) в качестве элюента, получая 85 мг 2-(6-циклопропилметокси)-5-фтор-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты. H ЯМР(CDCl): δ 7,55-7,30 (м, 5H), 7,10 (с, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,45 (д, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 1,75-1,80 (м, 1H), 1,45-1,50 (м, 1H), 1,00 (м, 6H), 0,35-0,25 (м, 5H). Масс-спектр: (425, M+1, 100%). Чистота ВЭЖХ (97%).
Пример 724:
2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
Диэтил 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалонат
4
3
1
Диэтиловый эфир 2-изобутилмалоновой кислоты (40,0 г, 0,185 моль) в DMF (50 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 8,0 г, 0,33 моль) в 200 мл DMF (200 мл) за 20 мин при 0°C под азотом. Смесь перемешивали в течение 0,5 часов при температуре окружающей среды, охлаждали до 0°C, и добавляли по каплям 1,2,4-трифтор-5-нитробензол (30,0 г, 169,5 ммоль) в DMF (150 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, вливали в воду со льдом (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гептан-EtOAc, градиент), получая 57,0 г (90%) диэтилового эфира 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты в форме желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,87 (дд, J=12,3, 6,0 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=10,1, 6,4 Гц, 1H), 4,30-4,18 (м, 4H), 2,27 (д, J=5,8 Гц, 2H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 6H), 0,82 (д, J=7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3/TMS): δ 168,2, 155,1 (д, 1JCF = 252,3 Гц), 150,9 (д, 1JCF = 263,2 Гц), 135,7, 135,1, 120,0 (дд, 2JCF = 26,0, 3JCF = 4,0 Гц), 113,0 (д, 2JCF = 29,0 Гц), 62,3, 43,1, 24,9, 23,8, 13,8.
Стадия 2
2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
1
Указанный диэтиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты (57,0 г, 152,8 ммоль) растворяли в смеси AcOH/HO/EtOH (400 мл/120 мл/50 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 96 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные экстракты промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали(MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало желтое масло, которое кристаллизовалось при отстаивании, давая 27 г 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты. Хроматография остаточного масла (градиент гептан-EtOAc) дала дополнительные 3 г продукта (72% объединенный выход). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 9,63 (ушир.с, 1H), 7,82 (дд, J=8,8, 6,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 4,14-4,08 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 0,95-0,92 (м, 6H); 13C ЯМР (75 МГц, CDCl3/TMS): δ 177,6, 158,2 (д, 1JCF = 232,5 Гц), 150,9 (д, 1JCF = 262,5 Гц), 136,0, 134,7, 119,0 (д, 2JCF = 20,0, Гц), 113,1 (д, 2JCF = 29,4 Гц), 41,7, 41,3, 26,0, 22,6, 21,9.
Стадия 3
этиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты
2
4
3
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
1
2
3
2
2-(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановую кислоту (29,0 г, 0,11 моль) растворяли в EtOH (200 мл) и добавляли 10 мл HSO (96%). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3ч, и растворитель выпаривали, получая масло, которое растворяли в EtOAc. Добавляли воду (150 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические фазы промывали насыщеннымNaHCO (50 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем высушивали над MgSO. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало этиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитро-фенил)-4-метил-пентановой кислоты в форме желтого масла 32,0 г, (97%), которое использовали для следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,81 (дд,J=8,8, 6,2 Гц, 1H), 7,41 (дд,J=11,1, 5,6 Гц, 1H), 4,23-4,05 (м, 3H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,51-1,42 (м, 1H), 1,25 (т,J=7,1 Гц, 3H), 0,95-0,92 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 171,6, 155,0 (д, J = 246,0 Гц), 151,5 (д, J = 261,3 Гц), 145,5, 135,7, 118,8 (дд, J = 24,0, J = 4,0 Гц), 113,0 (д, J = 20,0 Гц), 61,6, 41,8, 26,1, 22,5, 22,0, 14,1.
Стадия 4
циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты
n-
4
3
3
CF
CF
CF
1
13
1
2
2
Циклопропилметанол (10,0 г, 138,8 ммоль) обрабатывалиBuLi (2,5M в гексане 7,4 г, 46 мл, 115,6 ммоль) при -15°C под азотом, и реакционную смесь перемешивали 1 ч при 25°C. К смеси по каплям при 25°C добавляли этиловый эфир 2-(2,5-дифтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты (29 г, 96 ммоль) в циклопропилметаноле (30 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 29,5 г, (81%) циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,60 (д,J=9,0 Гц, 1H), 7,15 (д,J=5,7 Гц, 1H), 4,07 (т,J=7,7 Гц, 1H), 4,00-3,80 (м, 4H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 1,34-1,20 (м, 1H), 1,19-1,00 (м, 1H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,65 (д,J=7,7 Гц, 2H), 0,54 (д,J=7,7 Гц, 2H), 0,39 (д,J=4,4 Гц, 2H), 0,25 (д,J=4,4 Гц, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 172,6, 152,7 (д, J = 243,4 Гц), 148,8, 138,1, 133,3 (д, J = 15,7 Гц), 115,8, 112,6 (д, J = 29,5 Гц), 75,1, 70,0, 42,1, 41,7, 26,1, 22,5, 22,2, 10,0, 9,8, 3,4.
Стадия 5
циклопропилметиловый эфир 2-(5-Циклопропилметокси-2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпентановой кислоты
1
13
1
3
2
3
2
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
Циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты (10,0 г, 26,4 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл) и гидрировали при 50 psi, 25°C в течение 24 ч с 10% Pd-C (1 г). Смесь фильтровали, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 6,7 г (72%) циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,73 (д,J=6,9 Гц, 1H), 6,40 (д,J=11,0 Гц, 1H), 4,00-3,70 (м, 5H), 1,91-1,81 (м, 1H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,51-1,39 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,12-1,00 (м, 1H), 0,90 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,63-0,57 (м, 2H), 0,53-047 (м, 2H), 0,35-0,28 (м, 2H), 0,25-0,18 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 174,2, 154,8 (д, J = 236,0 Гц), 142,6, 136,6 (д, J = 11,5 Гц), 114,1 (д, J = 16,8 Гц), 111,6 (д, J = 4,8 Гц), 101,6 (д, J = 28,2 Гц), 73,8, 69,2, 42,1, 40,8, 25,9, 22,7, 22,2, 10,5, 9,8, 3,2.
Стадия 6
циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты
2
2
4
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
2
2
3
3
Циклопропилметиловый эфир 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-аминофенил)-4-метилпентановой кислоты (2,9 г, 8,3 ммоль) растворяли в смеси EtOH/HO/HSO (96%) 50 мл/100 мл/2,5 мл при 0°C. РастворNaNO (0,63 г, 9,1 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Раствор KI (4,0 г, 24,1 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь нагревали при 50-60°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (30 мл), затем солевым раствором (30 мл) и затем высушивали надMgSO, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 2,2 г (57%) циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,46 (д,J=8,8 Гц, 1H), 6,83 (д,J=6,3 Гц, 1H), 4,01-3,83 (м, 5H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,69-1,58 (м, 1H), 1,51-1,39 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,12-1,00 (м, 1H), 0,91 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,66-0,60 (м, 2H), 0,55-0,47 (м, 2H), 0,42-0,34 (м, 2H), 0,26-0,18 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,2, 154,3 (д, J = 243,4 Гц), 154,1, 127,1 (д, J = 16,2 Гц), 125,5 (д, J = 26,4 Гц), 112,3 (д, J = 3,6 Гц), 84,6 (д, J = 8,4 Гц), 74,5, 69,6, 41,9, 41,5, 26,0, 22,7, 22,2, 10,2, 9,8, 3,3.
Стадия 7
циклопропилметиловый эфир 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты
3
4
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
2
3
1
2
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,2 г, 0,43 ммоль) в безводном DME (10 мл) под аргоном добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,1 г, 0,53 ммоль), CsF (0,16 г, 1,05 ммоль) и Pd(PPh) (0,015 г, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, добавляли смесь вода/EtOAc 15/15 мл, и органическую фазу отделяли и высушивали надMgSO. Растворитель затем выпаривали, получая желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 0,18 циклопропилметилового эфира 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты в форме светло-желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,70-7,64 (м, 4H), 7,05 (д,J=10,4 Гц, 1H), 7,01 (д,J=6,1 Гц, 1H), 4,09 (т,J=7,7 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 2H), 3,78 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,25-1,05 (м, 2H), 0,95 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,60-0,40 (м, 4H), 0,30-0,10 (м, 4H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,5, 154,3 (д, J = 239,7 Гц), 151,9, 140,7, 132,0, 129,5, 126,6 (д, J = 16,9 Гц), 124,8 (кв., J = 3,7 Гц), 124,0 (кв., J = 271,6 Гц), 117,0 (д, J = 24,6 Гц), 113,6, 74,1, 69,6, 41,1, 41,5, 26,1, 22,7, 22,2, 10,2, 9,8, 3,2.
Стадия 8
2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
2
3
1
2
Циклопропилметиловый эфир 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,14 г, 0,29 ммоль) растворяли в смеси EtOH/HO (9 мл/1 мл) и добавляли 0,3 г KOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении до масла, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (градиент гептан-EtOAc), получая 0,12 г твердого вещества белого цвета. Вторая хроматография твердого вещества дала 0,03 г (25%) чистой 2-(2-циклопропилметокси-5-фтор-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты в форме кристаллического твердого вещества белого цвета. Т.пл.=110-111°C, H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 7,66 (ушир.с, 4H), 7,05 (д,J=9,9 Гц, 1H), 6,94 (д,J=5,2 Гц, 1H), 4,08 (т,J=7,7 Гц, 1H), 3,76 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,32-1,05 (м, 2H), 0,94 (д,J=6,0 Гц, 6H), 0,54 (д,J=7,4 Гц, 2H), 0,24 (д,J=3,9 Гц, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,2, 154,7 (д, J = 239,8 Гц), 152,0, 140,6, 132,0, 129,9, 129,6, 125,7 (д, J = 16,2 Гц), 124,8 (кв., J = 3,6 Гц), 124,0 (кв., J = 270 Гц), 117,2 (д, J = 25,2 Гц), 113,9, 74,2, 41,3, 29,8, 25,9, 22,8, 22,1, 10,3, 3,2.
Пример 485:
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(3-бром-4-гидроксифенил)этилацетат
4
4
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)этилацетата (20 г, 0,11 моль) в 200 мл CCl при 0°C в течение 30 мин медленно добавляли бром (18,8 г, 0,11 моль), растворенный в 10 мл CCl. Реакционную массу перемешивали в течение еще 30 мин при 0°C. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали водой и 10%-ным раствором бисульфита натрия, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая 2-(3-бром-4-гидроксифенил)этилацетат с 78%-ным выходом (22,4 г). H ЯМР (CDCl): 7,42 (с, 1H); 7,14 (д, 1H); 6,97 (д, 1H); 5,53 (ушир.с, 1H); 4,13 (кв., 2H); 3,52 (с, 2H); 1,16 (т, 3H).
Стадия 2
2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат
3
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-гидроксифенил)этилацетата (20 г, 0,076 моль) в 200 мл DCM добавляли MeOH (3,4 мл, 0,84 моль), и смесь нагревали с обратным холодильником. Сульфурил хлорид (6,8 мл, 0,846 моль) медленно добавляли в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 5 ч. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенный органический слой промывали10%-ным раствором NaHCO и водой, высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат с 60%-ным выходом (13,6 г). H ЯМР (CDCl): 7,37 (с, 1H); 7,27 (с, 1H); 5,68 (ушир.с, 1H); 4,16 (кв., 2H); 3,48 (с, 2H); 1,29 (т, 3H).
Стадия 3
2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата(4 г, 0,011 моль) и KCO (2,8 г, 0,02 моль) в 100 мл ДМСО при температуре окружающей среды медленно добавляли циклопропилметилбромид (1,46 мл, 0,017 моль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь лили на воду и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат с 72%-ным выходом (93,4 г). H ЯМР (CDCl): 7,38 (ушир.с, 1H); 7,28 (с, 1H); 4,16 (кв., 2H); 3,87 (д, 2H); 3,58 (с, 2H); 1,38 (м, 1H); 1,28 (т, 3H); 0,63 (м, 2H); 0,38 (м, 2H).
Стадия 4
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат
2
4
3
1
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетата (4 г, 0,011 моль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,6 г, 0,012 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,3 г, 0,001 моль), карбоната цезия (13,1 г, 0,04 моль) в смеси DMF/вода (100 мл/5 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали надNaSO и концентрировалив вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат с 57%-ным выходом (2,7 г). H ЯМР (CDCl): 7,69 (ушир.с, 4H); 7,36 (с, 1H); 7,17 (с, 1H); 4,18 (кв., 2H); 3,59 (с, 2H); 3,39 (д, 2H); 1,28 (т, 3H); 0,96 (м, 1H); 0,41 (м, 2H); 0,01 (м, 2H).
Стадия 5
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
4
3
1
К суспензии NaH (37 мг, 50%-ая суспензия, 0,79 ммоль) в 25 мл DMF медленно добавляли смесь 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетата (300 мг, 0,719 ммоль) и циклопропилметил бромида (108 мг, 0,782 ммоль) в 20 мл DMF при 0°C в течение 15 мин в атмосфере азота. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°C. Реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали надNaSO и концентрировалив вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат с 62%-ным выходом (0,210 г). H ЯМР (CDCl): 7,69 (с, 4H); 7,41 (с, 1H); 7,21 (с, 1H); 4,19 (кв., 2H); 3,63 (т, 1H); 3,41 (д, 2H); 1,94 (м, 1H); 1,78 (м, 1H); 1,27 (т, 3H); 0,97 (ушир.с, 1H); 0,72 (ушир.с, 1H); 0,42 (м, 4H); 0,13 (м, 2H); 0,1 (м, 2H).
Стадия 6
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (100 мг, 0,214 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (27 мг, 0,642 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту с 56%-ным выходом (52,6 мг). H ЯМР (CDCl): 7,71 (с, 4H); 7,42 (с, 1H); 7,23 (с, 1H); 3,68 (т, 1H); 3,41 (д, 2H); 1,93 (м, 1H); 1,77 (м, 1H); 0,97 (ушир.с, 1H); 0,71 (ушир.с, 1H); 0,42 (м, 4H); 0,12 (м, 2H); 0,1 (м, 2H).
Пример 414:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(3-амино-5-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат
2
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-гидрокси-5-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата (6 г) в сухом метаноле (100 мл) в атмосфере азота добавляли Pd(О). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через Целит™, промывали метанолом и концентрировали досуха при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-амино-5-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (4 г, 72%). H ЯМР (CDCl, 200 МГц): 6,80 (с, 1H); 6,62 (с, 1H); 5,35 (ушир.с, 1H); 4,13 (кв., 2H); 3,41 (т, 1H); 1,93-1,56 (м, 2H); 1,51 (м, 1H); 1,21 (т, 3H), 0,97 (д, 6H).
Стадия 2
2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
4
3
1
2-(3-амино-5-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат 1 (4 г, 0,012 моль) растворяли в смеси ACN/HO/HCl 60 мл/30 мл/8 мл при 0°C. РастворNaNO (0,919 г, 1,1 экв.) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Раствор CuCl (5,99 г, 0,060 моль) в воде (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси при 0°C. Реакционную смесь затем нагревали до 50°C в течение 2,5 ч, после чего смесь лили в воду со льдом, экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали надNaSO и концентрировалив вакууме, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат в форме желтого масла 2,2 г, (47,3%). H ЯМР (CDCl, 200 МГц): 7,38 (с, 1H); 7,4 (с, 1H); 5,80 (ушир.с, 1H); 4,13 (кв., 2H); 3,51 (т, 1H); 1,93-1,56 (м, 2H); 1,51 (м, 1H); 1,21 (т, 3H), 0,97 (д, 6H).
Стадия 3
2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
3
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата(2 г, 0,57 ммоль) и KCO (1,58 г, 0,011 моль) в сухом DMF (20 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляли трифторэтилйодид (7,2 г, 3,39 мл, 0,034 моль). После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до 100°C в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь лили в воду и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали надNaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,4 г, 60%-ый выход). H ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,43 (с, 1H); 7,34 (с, 1H); 4,4 (кв., 2H), 4,13 (кв., 2H); 3,55 (т, 1H); 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H); 1,45 (м, 1H); 1,24 (т, 3H), 0,92 (д, 6H).
Стадия 4
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
3
4
2
4
3
1
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (1 г, 1 экв.), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,6 г, 1,4 экв.), Pd(PPh) (1,3 г, 0,1 экв.) и фторида цезия (13,1 г, 2 экв.) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором, высушивали надNaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат с 74%-ным выходом (1,08 г). H ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,68 (м, 5H), 7,43 (с, 1H); 7,24 (с, 1H); 4,4 (кв., 2H), 4,13 (кв., 2H); 3,55 (т, 1H); 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H); 1,45 (м, 1H); 1,24 (т, 3H), 0,92 (д, 6H).
Стадия 5
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (800 мг, ммоль) и моногидрата гидроксида лития (27 мг, 0,642 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/ 5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту с 88%-ным выходом (670 мг).
Или, альтернативно, пример 414 может синтезироваться с помощьюследующих процедур:
Стадия 1
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
4
2
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,75 г, 1,70 ммоль) растворяли в безводном DMF (20 мл), NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,049 г, 2,04 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего изобутил бромид (0,2 мл, 1,87 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 час при 0°C и затем добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические слои промывали водой (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая бесцветное масло, которое очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,5 г, 59%-ый выход) в форме вязкой жидкости.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (0,6 г, 1,21 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,509 г, 12,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (0,4 г, 72%-ный выход) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 1055:
2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-изобутил-2-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)диэтилмалонат
1
13
3
3
К раствору изобутилдиэтилмалоната (50,0 г, 231 ммоль) в безводном DMF (200 мл), охлажденном в ванне со льдом, небольшими частями добавляли NaH (60%, 11,1 г, 277 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем при температуре окружающей среды в течение 30 мин. 5-Хлор-2-нитробензотрифторид (47,3 г, 210 ммоль) в безводном DMF (50 мл) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. DMF удаляли под высоким вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом (400 мл). Воду (400 мл) добавляли по каплям; добавляли хлорид аммония (25 г), и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором (400 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая красно-коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (12:1), получая желаемый 2-изобутил-2-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)диэтилмалонат (74,4 г, 87%) в форме желтого масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 8,07 (с, 1H), 7,94 (д, 2Н,J=8,7 Гц), 7,88 (д, 2Н,J=8,7 Гц), 4,25 (м, 4H), 2,33 (д, 2Н,J=6,6 Гц), 1,51 (м, 1H), 1,26 (т, 6Н,J=7,2 Гц), 0,84 (д, 6Н,J=6,6 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 169,23, 146,71, 142,86, 132,94, 127,94 (кв.,J=5 Гц), 124,55, 123,12 (кв.,J=33 Гц), 121,79 (кв.,J=272 Гц), 62,19, 61,59, 44,16, 24,66, 23,66, 13,89.
Стадия 2
4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановая кислота
2
4
3
3
1
13
К раствору 2-изобутил-2-(4-нитро-3-(трифторметил)фенил)диэтилмалоната (74,4 г, 184 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) добавляли воду (157 мл) и аккуратно добавляли концентрированную HSO (55 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение трех дней и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (400 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/EtOAc (5:1 и затем 2:1), получая 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановую кислоту (42,5 г, 76%) в форме желтоватого масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 11,51 (с, 1Н, ушир.), 7,87 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 7,78 (с, 1H), 7,71 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 3,84 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 2,06 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,49 (м, 1H), 0,95 (д, 3Н,J=6,6. Гц), 0,94 (д, 3Н,J=6,3 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 178,76, 147,09, 143,94, 132,66, 127,70 (кв.,J=5 Гц), 125,40, 123,95 (кв.,J=34 Гц), 121,74 (кв.,J=271 Гц), 42,16, 25,96, 22,44, 22,09.
Стадия 3
этиловый эфир 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановой кислоты
1
13
3
3
К раствору 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановой кислоты (42,3 г, 139 ммоль) в абсолютном этаноле (300 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (95-98%, 9,0 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток обрабатывали раствором карбоната натрия (5%, 300 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Органический слой промывали солевым раствором (300 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматграфией на силикагеле с элюированием смесью гептан/EtOAc (10:1) дала этиловый эфир 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметил-фенил)-пентановой кислоты (38,4 г, 83%) в форме желтоватого масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,90 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 7,82 (с, 1H), 7,74 (дд, 1Н,J=8,4, 1,5 Гц), 4,18 (м, 2H), 3,83 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 2,06 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,27 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,97 (д, 3Н,J=6,6 Гц), 0,96 (д, 3Н,J=6,3 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl): ( 172,24, 146,83, 145,04, 132,40, 127,51 (кв., J=5 Гц), 125,28, 123,80 (кв., J=32 Гц), 121,78 (кв., J=272 Гц), 61,45, 49,45, 42,65, 26,03, 22,41, 22,17, 14,10.
Стадия 4
этиловый эфир 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты
2
4
3
3
1
13
Суспензию этилового эфира 4-метил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)пентановой кислоты (38,3 г, 115 ммоль), хлорида олова(II) (87,2 г, 460 ммоль) и воды (16,6 г, 920 ммоль) в этаноле (500 мл) нагревали с обратным холодильником в течение четырех часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток обрабатывали этилацетатом (300 мл) и водным раствором NaOH (1 н., 2,5 л). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×600 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 л), высушивали над NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (10:1), получая этиловый эфир 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (31,1 г, 89%) в форме желтого масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,35 (д, 1Н,J=2,1 Гц), 7,27 (дд, 1Н,J=8,4, 2,1 Гц), 6,69 (д, 1Н,J=8,4 Гц), 4,10 (м, 4H), 3,54 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 1,91 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,21 (т, 3Н,J=6,9 Гц), 0,90 (д, 3Н,J=6,6 Гц), 0,89 (д, 3Н,J=6,6 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 174,14, 143,45, 132,22, 128,58, 125,91 (кв.,J=4 Гц), 124,80 (кв.,J=271 Гц), 117,35, 113,60 (кв.,J=29 Гц), 60,60, 48,54, 42,35, 25,77, 22,46, 22,18, 14,04.
Стадия 5
этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты
2
2
2
2
4
15
19
5
3
3
3
+
1
13
К серной кислоте (95-98%, 20,0 мл) добавляли этиловый эфир 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (6,06 г, 20,0 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли воду (30,0 мл). РастворNaNO (1,66 г, 24,0 ммоль) в воде (12 мл) добавляли по каплям, и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Несколько кристаллов мочевины добавляли для разложения любого избыткаNaNO. Добавляли раствор нитрата меди (2) (466 г, 2,00 моль) в воде (880 мл) с последующим добавлениемCuO (2,86 г, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли простой диэтиловый эфир (1 л). Органический экстракт промывали солевым раствором (500 мл), высушивали надNaSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (20:1), получая этиловый эфир 2-(4-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (2,20 г, 31%) в форме желтого масла: HRMS (DIP-CI-MS): рассчит. дляCHNOF (M+H): 350,1215, найдено 350,1240; H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 11,13 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,69 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 2,00 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,25 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,94 (д, 3Н,J=6,3 Гц), 0,93 (д, 3Н,J=6,6 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 172,75, 152,45, 134,67 (кв.,J=5 Гц), 134,29, 131,40, 127,90, 122,35, (кв.,J=271 Гц), 121,42 (кв.,J=32 Гц), 61,51, 48,76, 42,76, 26,23, 22,60, 22,42, 14,32.
Стадия 6
этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты
1
13
3
3
К раствору этилового эфира 2-(4-гидрокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (2,66 г, 7,62 ммоль), циклопропанметанола (0,60 г, 8,38 ммоль) и трифенилфосфина (2,40 г, 9,14 ммоль) в безводном THF (32 мл) добавляли по каплям диэтилазодикарбоксилат (раствор 40 вес.% в толуоле, 3,98 г, 9,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью THF/гексан (1:5, 3×15 мл). Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (60:1 и затем 10:1), получая этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (1,89 г, 61%) в форме бесцветного масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,92 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,79 (д, 2Н,J=7,2 Гц), 3,64 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 1,93 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,24 (м, 1H), 1,17 (т, 3Н,J=6,9 Гц), 0,86 (м, 6H), 0,56 (д, 2Н,J=6,6 Гц), 0,27 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 172,49, 149,98, 144,40, 135,55, 130,96 (кв.,J=5 Гц), 128,29, 126,77, (кв.,J=31 Гц), 122,37 (кв.,J=272 Гц), 82,03, 61,37, 48,74, 42,66, 26,04, 22,36, 22,32, 14,14, 10,66, 3,39.
Стадия 7
этиловый эфир 2-(3-амино-4-циклопропилметокси-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты
2
3
3
1
13
Смесь этилового эфира 2-(4-циклопропилметокси-3-нитро-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (1,85 г, 4,59 ммоль) и Pd/C (1,85 г) в этаноле и 1 н. HCl (4,60 мл) гидрировали под 36 psiH в аппарате Парра. Через 4 часа реакционную смесь фильтровали через Целит 521. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Остаток обрабатывали водным раствором карбоната натрия (3 г в 100 мл воды), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом гептан/этилацетат (от 10:1 до 2:1), получая этиловый эфир 2-(3-амино-4-циклопропилметокси-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,88 г, 51%) в форме светло-розового масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 6,83 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,04 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,66 (д, 2Н,J=6,9 Гц), 3,45 (т, 1Н,J=7,8 Гц), 1,84 (м, 1H), 1,49 (м, 1H), 1,39 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 1,14 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,82 (м, 6H), 0,56 (д, 2Н,J=7,5 Гц), 0,27 (д, 2Н,J=4,5 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 173,61, 142,71, 141,25, 135,51, 123,75 (кв.,J=30 Гц), 123,52 (кв.,J=271 Гц), 118,46, 115,52 (кв.,J=5 Гц), 77,88, 60,70, 49,03, 42,53, 25,86, 22,40, 22,31, 14,07, 10,98, 3,19.
Стадия 8
этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-йод-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты
2
2
4
2
4
3
3
1
13
К раствору моногидратап-толуолсульфоновой кислоты (0,308 г, 1,62 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) добавляли этиловый эфир 2-(3-амино-4-циклопропилметокси-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,20 г, 0,54 ммоль). Полученную суспензию соли амина охлаждали в ванне со льдом. Раствор нитрита натрия (0,0745 г, 1,08 ммоль) в воде (0,32 мл) добавляли по каплям с последующим добавлением раствора KI (1,79 г, 10,8 ммоль) в воде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение одного часа и затем при температуре окружающей среды в течение одного часа. TLC показала, что реакция была завершена. Добавляли воду (20 мл) и затем водный раствор бикарбоната натрия (1 M), чтобы установить рН 8. Этилацетат (20 мл) добавляли для экстракции. Органический слой промывали водным растворомNaSO (10%, 20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надNaSO и концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (30:1), получая этиловый эфир 2-(4-циклопропилметокси-3-йод-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,15 г, 57%) в форме желтоватого масла: H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,93 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,83 (д, 2Н,J=7,2 Гц), 3,59 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 1,95 (м, 1H), 1,50 (м, 3H), 1,22 (т, 3Н,J=6,9 Гц), 0,91 (д, 3Н,J=6,3 Гц), 0,90 (д, 3Н,J=6,3 Гц), 0,64 (м, 2H), 0,43 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl): δ 172,96, 155,55, 142,66, 136,98, 126,94 (кв.,J=5 Гц), 124,87 (кв.,J=30 Гц), 122,64 (кв., J=272 Гц), 93,73, 79,79, 61,06, 48,53, 42,65, 26,01, 22,39, 14,16, 10,75, 3,36.
Стадия 9
этиловый эфир 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты
2
18
2
3
3
1
13
Смесь этилового эфира 2-(4-циклопропилметокси-3-йод-5-трифторметилфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,14 г, 0,29 ммоль), 4-(трифторметил)бензолбороновой кислоты (0,089 г, 0,47 ммоль), Pd(dppf)Cl (0,023 г, 0,031 ммоль) и водного раствора карбоната натрия (2 М, 0,31 мл, 0,62 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) дегазировали и нагревали при 100°C в течение десяти дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; остаток обрабатывали водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (100:1), получая бесцветное масло (0,11 г), которое затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле 100C-обратная фаза с элюированием смесью MeOH/HO (от 5:1 до 20:3), получая этиловый эфир 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,05 г, 34%) в форме твердого вещества белого цвета: H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,73 (м, 4H), 7,58 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,70 (т, 1Н,J=7,5 Гц), 3,27 (д, 2Н,J=7,2 Гц), 2,00 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,51 (м, 1H), 1,25 (т, 3Н,J=7,2 Гц), 0,93 (м, 8H), 0,45 (д, 2Н,J=7,5 Гц); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,35, 153,80, 140,99, 135,48, 135,40, 134,05, 130,05 (кв.,J=32 Гц), 129,88 (кв.,J=32 Гц), 129,42, 126,41 (кв.,J=5 Гц), 125,33 (кв.,J=4 Гц), 124,06 (кв.,J=270 Гц), 123,48 (кв.,J=270 Гц), 79,47, 60,98, 49,21, 42,87, 26,19, 22,46, 14,22.
Стадия 10
2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
24
23
3
6
2
3
3
+
1
13
H
Смесь этилового эфира 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,04 г, 0,08 ммоль) и водного раствора KOH (1,4 М, 0,4 мл) в этаноле (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. После удаления растворителя при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (30 мл), подкисляли 1 н. HCl до рН 1 и затем экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и высушивали сублимацией в течение ночи, получая желаемую карбоновую кислоту, представляющую собой 2-(6-циклопропилметокси-5,4'-бис-трифторметил-бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (0,04 г, 100%) в форме твердого вещества белого цвета: Т.пл.=148-149°C; HRMS (ESI-TOF): рассчит. для CHOFNa (M-H + 2 Na): 519,1341, найдено 519,1366; H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,72 (м, 4H), 7,59 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,27 (д, 2Н,J=6,9 Гц), 2,02 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,28 (м, 1H), 0,94 (м, 8H), 0,46 (м, 2H); протон COO не наблюдался; C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 178,95, 154,12, 140,82, 135,61, 134,49, 134,24, 130,18 (кв.,J=32 Гц), 129,44 (кв.,J=32 Гц), 129,40, 126,50 (кв.,J=5 Гц), 125,39 (кв.,J=4 Гц), 124,04 (кв.,J=270 Гц), 123,40 (кв.,J=271 Гц), 79,55, 48,91, 42,35, 26,07, 22,49, 22,35, 10,58, 3,15; чистота ВЭЖХ: 95,2%, время удерживания = 11,78 мин.
Пример 754:
2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил
-4-метилциклопропилметилпентаноат
)
3
4
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
2
3
1
2
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(5-циклопропилметокси-2-фтор-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,2 г, 0,43 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,1 г, 0,53 ммоль), CsF (0,16 г, 1,05 ммоль) и Pd(PPh) (0,015 г, 0,013 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонке с градиентом силикагеля, используя гептан-EtOAc (от 60:1 до 9:1), получая 2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилциклопропилметилпентаноат в форме желтоватого масла (0,18 г, 90%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,70-7,64 (м, 4H), 7,05 (д,J=10,4 Гц, 1H), 7,01 (д,J=6,1 Гц, 1H), 4,09 (т,J=7,7 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 2H), 3,78 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,25-1,05 (м, 2H), 0,95 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,60-0,40 (м, 4H), 0,30-0,10 (м, 4H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,5, 154,3 (д, J = 239,7 Гц), 151,9, 140,7, 132,0, 129,5, 126,6 (д, J = 16,9 Гц), 124,8 (кв., J = 3,7 Гц), 124,0 (кв., J = 271,6 Гц), 117,0 (д, J = 24,6 Гц), 113,6, 74,1, 69,6, 41,1, 41,5, 26,1, 22,7, 22,2, 10,2, 9,8, 3,2.
Стадия 2
2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-5-циклопропилметокси-2-фторфенил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
2
3
1
2
2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилциклопропилметилпентаноат (0,14 г, 0,29 ммоль) растворяли в смеси EtOH/HO (9 мл/1 мл) и добавляли KOH (0,3 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное масло. Очистка хроматографией на колонках с градиентом силикагеля с использованием смеси гептан-EtOAc (от 50:1 до 9:1) дала 2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-(циклопропилметокси)-2-фторфенил)-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (0,12 г, количественные); чистая часть (0,03 г, 25%); белые микрокристаллы: Т.пл.=110-111°C, H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,99 (ушир.с, 1H), 7,66 (ушир.с, 4H), 7,05 (д,J=9,9 Гц, 1H), 6,94 (д,J=5,2 Гц, 1H), 4,08 (т,J=7,7 Гц, 1H), 3,76 (д,J=6,6 Гц, 2H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,81-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,32-1,05 (м, 2H), 0,94 (д,J=6,0 Гц, 6H), 0,54 (д,J=7,4 Гц, 2H), 0,24 (д,J=3,9 Гц, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,2, 154,7 (д, J = 239,8 Гц), 152,0, 140,6, 132,0, 129,9, 129,6, 125,7 (д, J = 16,2 Гц), 124,8 (кв., J = 3,6 Гц), 124,0 (кв., J = 270 Гц), 117,2 (д, J = 25,2 Гц), 113,9, 74,2, 41,3, 29,8, 25,9, 22,8, 22,1, 10,3, 3,2.
Пример 2959:
2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
диэтиловый эфир 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты
4
3
3
CF
CF
CF
1
13
1
3
2
К раствору диэтилового эфира 2-изобутилмалоновой кислоты (75,0 г, 0,35 моль) в DMF (200 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13,0 г, 0,57 моль) за 20 мин при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа, затем нагревали до 25°C. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C, и раствор 2,4-дифторнитробензол (50,0 г, 0,31 моль) в DMF (150 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь лили в воду со льдом (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло. Сырой продукт (92,0 г, 82%) использовали для следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,03 (т,J=8,4 Гц, 1H), 7,70 (дд,J=12,9, 1,7 Гц, 1H), 7,47 (д,J=8,5 Гц, 1H), 4,25-4,18 (м, 4H), 2,28 (д,J=6,3 Гц, 2H), 1,54-1,45 (м, 1H), 1,25 (т,J=7,0 Гц, 6H), 0,82 (д,J=7,0 Гц, 6H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 169,2, 154,5 (д, J = 263,1 Гц), 146,9 (д, неразделенный), 125,3, 124,1 (д, J = 3,6 Гц), 118,6 (д, J = 23,3 Гц), 62,0, 60,3, 44,1, 24,7, 23,6, 13,9.
Стадия 2
2-(3-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановая кислота
2
2
4
4
3
3
CF
CF
1
13
1
2
Диэтиловый эфир 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-изобутилмалоновой кислоты (92,0 г, 0,26 моль) растворяли в смеси AcOH/HO/HSO (96%) (500 мл/200 мл/70 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения и упаривания добавляли воду (300 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали(MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло (61 г, количественный), которое использовали для следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,07-8,01 (м, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 3,79-3,73 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 0,95-0,92 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 178,3, 156,0 (д, J = 232,5 Гц), 147,0, 136,0, 126,2, 124,3, 118,1 (д, J = 30 Гц), 49,3, 42,0, 25,8, 22,4, 22,0.
Стадия 3
этиловый эфир 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты
2
4
3
4
3
3
CF
CF
CF
CF
1
13
1
3
3
2
2-(3-Фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановую кислоту (29,0 г, 0,12 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл) и добавляли HSO (96%, 5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и выпаривали растворитель. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным растворомNaHCO (50 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл) и затем высушивали надMgSO. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло (31,0 г, 97%), которое использовали для следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,03 (т,J=8,4 Гц, 1H), 7,33-7,26 (м, 2H), 4,17-4,11 (м, 2H), 3,73 (т,J=7,6 Гц, 1H), 2,10-1,94 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,51-1,42 (м, 1H), 1,25 (т,J=7,0 Гц, 3H), 0,95-0,92 (м, 6H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 172,2, 155,3 (д, J = 265,0 Гц), 148,3 (д, J = 8,4 Гц), 136,5, 126,1, 124,1 (д, J = 3,6 Гц), 117,8 (д, J = 21,6 Гц), 61,3, 49,4, 42,3, 25,9, 22,5, 22,1, 14,1.
Стадия 4
циклопропилметиловый эфир 2-(3-циклопропилметокси-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты
n-
4
3
3
1
13
Циклопропилметанол (80,0 г, 1,11 моль) обрабатывалиBuLi (2,5 М в гексане, 9,1 г, 57 мл, 0,14 моль) при температуре в пределах от -15 до 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Затем при 25°C добавляли раствор этилового эфира 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты в циклопропилметаноле (30 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (100 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 9:1 до 4:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(3-циклопропилметокси-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (34,0 г, 93%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,78 (д,J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,97 (д,J=8,4 Гц, 1H), 4,00-3,83 (м, 4H), 3,69 (т,J=8,0 Гц, 1H), 2,07-1,92 (м, 1H), 1,69-1,60 (м, 1H), 1,52-1,42 (м, 1H), 1,32-1,20 (м, 1H), 1,19-1,00 (м, 1H), 0,92 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,68-0,62 (м, 2H), 0,56-0,48 (м, 2H), 0,42-0,38 (м, 2H), 0,26-0,21 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 172,9, 152,3, 146,2, 138,8, 125,6, 119,8, 114,4, 74,2, 69,8, 49,8, 42,6, 26,0, 22,5, 22,2, 10,0, 9,7, 3,3.
Стадия 5
циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты
1
13
3
3
Циклопропилметиловый эфир 2-(3-циклопропилметокси-4-нитрофенил)-4-метилпентановой кислоты (34,0 г, 94,2 ммоль) растворяли в AcOH (300 мл) и воде (20 мл). Затем частями добавляли порошок цинка (60,0 г, 923 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, и после охлаждения осадок фильтровали. Растворитель выпаривали и добавляли воду (150 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл) и солевым раствором (100 мл). Высушивание органической фазы осуществляли с использованием сульфата магния. Выпаривание растворителя дало сырой продукт в форме коричневого масла, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc, получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (23 г, 75%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,73-6,61 (м, 3H), 3,94-3,78 (м, 6H), 3,53 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,94-1,85 (м, 1H), 1,65-1,56 (м, 1H), 1,52-1,43 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,11-1,03 (м, 1H), 0,90 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,64-0,58 (м, 2H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,36-0,33 (м, 2H), 0,24-0,21 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 174,6, 146,4, 135,3, 129,3, 120,5, 114,6, 111,2, 73,1, 69,0, 49,2, 42,7, 25,8, 22,6, 22,4, 10,4, 9,8, 3,2.
Стадия 6
циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты
N-
1
13
3
3
Циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (16,3 г, 49,1 ммоль) растворяли в хлороформе (200 мл) и добавлялихлорсукцинимид (5,3 г, 0,75 экв., 39,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и после охлаждения обрабатывали 10%-ным раствором карбоната калия (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дало сырой продукт в форме коричневого масла, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc, получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (5 г, 36%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,85 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,95-3,80 (м, 4H), 3,49 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,94-1,82 (м, 1H), 1,63-1,52 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,11-1,03 (м, 1H), 0,90 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,66-0,58 (м, 2H), 0,53-0,47 (м, 2H), 0,37-0,32 (м, 2H), 0,25-0,20 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 174,2, 146,8, 132,6, 128,7, 120,6, 118,3, 109,4, 73,6, 69,3, 49,0, 42,6, 25,9, 22,6, 22,4, 10,4, 9,8, 3,3.
Стадия 7
циклопропилметиловый эфир 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты
2
2
4
2
4
3
3
1
13
Циклопропилметиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (5,0 г, 13,7 ммоль) растворяли в смеси EtOH/HO/HSO (96%) (65 мл/100 мл/2,5 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. РастворNaNO (0,95 г, 13,7 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор KI (7,0 г, 42,2 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 50-60°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли и промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия (30 мл), затем солевым раствором (30 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты в форме желтого масла (4,0 г, 62%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,07 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,95-3,80 (м, 4H), 3,58 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,66-1,52 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 1H), 1,28-1,18 (м, 1H), 1,11-1,03 (м, 1H), 0,91 (д,J=6,6 Гц, 6H), 0,67-0,61 (м, 2H), 0,56-0,50 (м, 2H), 0,45-0,40 (м, 2H), 0,26-0,21 (м, 2H); C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,2, 159,2, 141,6, 139,4, 121,4, 109,8, 90,4, 74,0, 69,7, 49,4, 42,5, 26,0, 22,6, 22,3, 10,2, 9,8, 3,3.
Стадия 8
циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты
4
3
3
1
13
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,27 г, 0,57 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензо[1,2,5]оксадиазол (0,15 г, 0,61 ммоль), CsF (0,2 г, 1,32 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,021 г, 0,029 ммоль,для завершения реакции необходимо 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь вода/EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO, затем упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля, используя гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,11 г, 41%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,83 (д,J=9,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,02-3,81 (м, 4H), 3,67 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,20-1,05 (м, 2H), 0,96 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,57-0,47 (м, 4H), 0,28 (ушир.с, 2H), 0,19 (ушир.с, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,4, 157,0, 149,2, 148,3, 142,0, 138,7, 135,4, 133,5, 126,4, 121,6, 117,4, 114,9, 110,6, 73,4, 69,8, 49,8, 42,8, 26,1, 22,5, 22,4, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.
Стадия 9
2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
1
13
Циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,11 г, 0,23 ммоль) растворяли в смеси EtOH/HO (9 мл/1 мл) и добавляли KOH (0,1 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(4-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановую кислоту в форме желтого масла (0,068 г, 70%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,40 (ушир.с, 1H), 7,70 (д,J=9,3 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,19 (д,J=9,3 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 3,67 (д,J=6,6 Гц, 2H), 3,52 (т,J=7,7 Гц, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,62-1,53 (м, 1H), 1,50-1,39 (м, 1H), 0,98-0,68 (м, 1H), 0,81 (д,J=6,1 Гц, 6H), 0,37-0,31 (м, 2H), 0,15-0,10 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,1, 157,1, 149,1, 148,3, 141,0, 138,6, 135,3, 133,7, 126,8, 121,6, 117,4, 115,0, 110,9, 73,4, 49,4, 41,9, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,1.
Пример 2995:
2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты
4
3
3
1
13
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,18 г, 0,38 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензо[1,2,5]тиодиазол (0,15 г, 0,57 ммоль), CsF (0,14 г, 0,92 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,02 г, 0,027 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,08 г, 50%) в форме желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,83 (д,J=9,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,02-3,81 (м, 4H), 3,67 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 1H), 1,20-1,05 (м, 2H), 0,96 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,57-0,47 (м, 4H), 0,28 (ушир.с, 2H), 0,19 (ушир.с, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,5, 157,1, 154,7, 154,0, 141,4, 136,8, 133,7, 132,9, 126,9, 122,8, 121,6, 120,0, 110,8, 73,3, 69,7, 49,7, 42,7, 26,1, 22,5, 22,5, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.
Стадия 2
2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
1
13
Циклопропилметиловый эфир 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановой кислоты (0,08 г, 0,19 ммоль) растворяли в смеси EtOH и HO (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,1 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(4-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-ил-3-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метилпентановую кислоту в форме желтого масла (0,038 г, 55%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,02 (д,J=9,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,53 (д,J=9,0 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,81 (д,J=6,4 Гц, 2H), 3,68 (т,J=7,6 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,78-1,69 (м, 1H), 1,63-1,55 (м, 1H), 1,10-1,00 (м, 1H), 0,97 (д,J=6,4 Гц, 6H), 0,50-0,39 (м, 2H), 0,22-0,12 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,1, 157,2, 154,6, 154,0, 140,5, 136,7, 134,0, 132,9, 127,8, 122,9, 121,6, 120,1, 111,0, 73,4, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,1.
Пример 1904:
2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
циклопропилметиловый эфир 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты
4
3
3
CF
1
13
1
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,09 г, 0,19 ммоль) в DME (безводный, 10 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,04 г, 0,2 ммоль), CsF (0,07 г, 0,46 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,06 г, 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO, затем упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,063 г, 70%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,66 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01-3,86 (м, 2H), 3,77 (д,J=6,6 Гц, 2H), 3,65 (т,J=7,9 Гц, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H), 1,59-1,48 (м, 1H), 1,20-1,02 (м, 2H), 0,96-0,94 (м, 6H), 0,56-0,46 (м, 4H), 0,27-0,25 (м, 2H), 0,16-0,15 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,5, 157,0, 141,2, 138,9, 133,6, 130,8 (два сигнала), 127,8, 124,5 (кв.), 124,3 (кв., J = 271,0 Гц), 121,6, 111,0, 73,3, 69,7, 49,6, 42,7, 26,1, 22,6, 22,4, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.
Стадия 2
2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
CF
1
13
1
Циклопропилметиловый эфир 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,06 г, 0,12 ммоль) растворяли в смеси EtOH и HO (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,1 г, 1,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(2-хлор-6-циклопропилметокси-4'-трифторметил-бифенил-4-ил)-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества желтоватого цвета (0,046 г, 85%). Т.пл.=115-116°C. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,67 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,77 (д,J=6,4 Гц, 2H), 3,65 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,75-1,66 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 1H), 1,15-0,89 (м, 1H), 0,95 (д,J=6,4 Гц, 6H), 0,54-0,40 (м, 2H), 0,20-0,10 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,0, 157,1, 140,3, 138,8, 133,8, 130,8, 129,3 (кв.), 128,2, 124,6, 124,3 (кв., J = 271,0 Гц), 121,6, 111,2, 73,4, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,0.
Пример 3200:
2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
циклопропилметиловый эфир 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты
4
3
3
1
13
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,32 г, 0,67 ммоль) в DME (безводный, 20 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,13 г, 0,83 ммоль), CsF (0,24 г, 1,58 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,05 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,26 г, 87%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,37 (д,J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,96-3,89 (м, 2H), 3,76 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,63 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,04-1,95 (м, 1H), 1,71-1,48 (м, 2H), 1,21-1,00 (м, 2H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,55-0,48 (м, 4H), 0,27-0,15 (м, 4H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,5, 157,1, 140,8, 133,7, 133,5, 133,0, 131,8, 128,1, 127,8, 121,5, 111,1, 73,2, 69,6, 49,6, 42,6, 26,1, 22,6, 22,5, 10,0, 9,8, 3,3, 3,0.
Стадия 2
2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
1
13
Циклопропилметиловый эфир 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановой кислоты (0,18 г, 0,36 ммоль) растворяли в смеси EtOH и HO (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,2 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(2,4'-дихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества желтоватого цвета (0,15 г, 93%). Т.пл.=52-53°C. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 10,60 (ушир.с, 1H), 7,37 (д,J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (д,J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,75 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,63 (т,J=7,3 Гц, 1H), 1,99-1,93 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,11-1,00 (м, 1H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,54-0,40 (м, 2H), 0,22-0,12 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,7, 157,2, 139,7, 134,0, 133,4, 133,1, 131,8, 128,5, 127,9, 121,6, 111,3, 73,3, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,0.
Пример 3201:
4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановая кислота
Стадия 1
циклопропилметиловый эфир 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)-пентановой кислоты
4
3
3
1
13
К раствору циклопропилметилового эфира 2-(3-хлор-5-циклопропилметокси-4-йодфенил)-4-метилпентановой кислоты (0,53 г, 1,11 ммоль) в DME (безводный, 20 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (0,25 г, 1,30 ммоль), CsF (0,41 г, 2,70 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,24 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая циклопропилметиловый эфир 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановой кислоты (0,37 г, 70%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,48-7,42 (м, 2H), 7,17-7,14 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,07-3,87 (м, 2H), 3,78 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,64 (т, J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,93 (м, 1H), 1,70-1,49 (м, 2H), 1,21-1,00 (м, 2H), 0,95-0,93 (м, 6H), 0,56-0,49 (м, 4H), 0,27-0,19 (м, 4H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,4, 156,9, 141,3, 134,9, 133,6, 132,5, 131,6, 131,2, 129,9, 129,5, 126,6, 121,5, 110,8, 73,2, 69,6, 49,6, 42,6, 26,1, 22,6, 22,4, 10,0, 9,8, 3,3, 3,1.
Стадия 2
4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановая кислота
2
4
3
3
1
13
Циклопропилметиловый эфир 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановой кислоты (0,37 г, 0,75 ммоль) растворяли в смеси EtOH и HO (9 мл/1 мл), и добавляли KOH (0,2 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, и после охлаждения растворитель выпаривали. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 5, и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении, получая 4-метил-2-(2,3',4'-трихлор-6-циклопропилметокси-бифенил-4-ил)пентановую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (0,30 г, 90%). Т.пл.=118-119°C. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 9,70 (ушир.с, 1H), 7,47 (д,J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (д,J=1,6 Гц, 1H), 7,53 (дд,J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,78 (д,J=6,3 Гц, 2H), 3,63 (т,J=7,3 Гц, 1H), 2,02-1,93 (м, 1H), 1,74-1,65 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 1H), 1,11-1,00 (м, 1H), 0,94 (д,J=6,3 Гц, 6H), 0,54-0,47 (м, 2H), 0,24-0,16 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,4, 157,0, 140,3, 134,8, 133,9, 132,5, 131,6, 131,3, 129,9, 129,6, 127,0, 121,5, 111,1, 73,3, 49,4, 42,0, 25,9, 22,6, 22,3, 10,0, 3,1.
Пример 1976:
2-[2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
5-фтор-2-нитро-1,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
4
3
1
К раствору 2,2,2-трифторэтанола (28,2 г, 282,0 ммоль) в толуоле (120 мл) при 0°C добавляли n-BuLi (1,6 М в гексане, 8,0 г, 80 мл, 125,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 25°C. По каплям добавляли раствор 1,3,5-трифторнитробензола (10,0 г, 56,5 ммоль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 часов и затем вливали в воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли и высушивали надMgSO. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 5-фтор-2-нитро-1,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензол в форме коричневого масла (18,0 г, 95%). Продукт использовали для следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,47 (д,J=9,4 Гц, 2H), 4,40 (кв.,J=8,0 Гц, 4H).
Стадия 2
диэтиловый эфир 2-[4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]малоновой кислоты
4
3
3
CF
CF
1
13
1
2
К раствору диэтилового эфира малоновой кислоты (18,0 г, 114,9 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 3,0 г, 125,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 часа, и по каплям добавляли раствор 5-фтор-2-нитро-1,3-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (18,0 г, 53,4 ммоль) в DMF (30 мл). Реакционную смесь нагревали 100°C в течение 24 часов. После охлаждения реакционную смесь лили в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало диэтиловый эфир 2-[4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]малоновой кислоты в форме коричневого масла (20,8 г, 80%). Сырой продукт использовали для следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,91 (с, 2H), 4,62 (с, 1H), 4,48 (кв., J=8,0 Гц, 4H), 4,28-4,16 (м, 4H), 1,31-1,25 (м, 6H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 166,4, 149,2, 136,7, 132,3, 122,3 (кв., J = 276,6 Гц), 109,5 (два сигнала), 67,0 (кв., J = 36,7 Гц), 61,4, 41,6, 14,0.
Стадия 3
этиловый эфир [4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты
4
2
3
3
CF
CF
1
13
1
2
Сырой диэтиловый эфир 2-[4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]малоновой кислоты (20,8 г, 43,6 ммоль) растворяли в смеси AcOH/12н. HCl (150 мл/150 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, и добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (3×100 мл) и высушивали надMgSO. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество коричневого цвета, которое промывали смесью гептан/EtO (100 мл/100 мл), получая этиловый эфир [4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты в форме твердого вещества (10,0 г, 57%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,71 (с, 2H), 4,45 (кв.,J=7,7 Гц, 4H), 4,18 (кв.,J=7,2 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 1,28 (т,J=7,1 Гц, 6H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 169,7, 149,6, 138,5, 132,4, 122,4 (кв., J = 277,6 Гц), 109,4 (два сигнала), 67,0 (кв., J = 37,2 Гц), 61,6, 41,4, 14,2.
Стадия 4
этиловый эфир [4-амино-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты
1
13
1
2
3
3
CF
CF
Этиловый эфир [4-нитро-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (10,0 г, 24,7 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл) и гидрировали при 50 psi, 25°C в течение 16 часов в присутствии катализатора Pd-C (10%, 1 г). Катализатор отфильтровывали, и растворитель выпаривали, получая сырое коричневое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc, получая этиловый эфир [4-амино-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты в форме желтого масла (8,3 г, 90%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,52 (с, 2H), 4,37 (кв.,J=8,0 Гц, 4H), 4,14 (кв.,J=7,2 Гц, 2H), 3,90 (ушир.с, 2H), 3,48 (с, 2H), 1,25 (т,J=7,2 Гц, 3H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 171,4, 145,0, 126,3, 123,2, (кв., J = 277,6 Гц), 122,6, 110,0, 109,8 (два сигнала), 66,8 (кв., J = 35,5 Гц), 61,0, 41,0, 14,2.
Стадия 5
этиловый эфир [4-йод-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты
2
2
3
3
4
3
3
CF
CF
1
13
1
2
Этиловый эфир [4-амино-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (7,1 г, 18,9 ммоль) растворяли в MeCN (50 мл), идобавлялип-TsOH×HO (11,0 г, 57,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -15°C и добавлялиNaNO (1,6 г, 23,2 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение 0,5 часа; затем добавляли раствор KI (15,0 г, 93,8 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -15°C в течение еще 0,5 часа и гасили 1 н. растворомNaHCO до рН 9-10. После добавления 10%-го раствораNaHSO (20 мл) реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали(MgSO) и упаривали, получая сырое коричневое масло (9,0 г), которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля, элюируя смесью гептан-EtOAc (от 9:1 до 3:1), получая этиловый эфир [4-йод-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты в форме твердого вещества белого цвета (3,8 г, 41%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,53 (с, 2H), 4,40 (кв.,J=8,0 Гц, 4H), 4,16 (кв.,J=7,1 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 1,26 (т,J=7,2 Гц, 3H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 170,3, 157,7, 136,7, 122,8 (кв., J = 277,6 Гц), 108,9 (два сигнала), 78,3, 67,0 (кв., J = 36,0 Гц), 61,3, 41,2, 14,2.
Стадия 6
этиловый эфир [2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]уксусной кислоты
3
4
4
3
3
CF
CF
1
13
3
2
К раствору этилового эфира [4-йод-3,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (0,8 г, 1,65 ммоль) в DME (безводный, 15 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,4 г, 2,10 ммоль), CsF (0,6 г, 3,95 ммоль) и Pd(PPh) (0,3 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). Добавляли смесь воды и EtOAc (15 мл/15 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля при помощи смеси гептан-EtOAc (от 20:1 до 9:1), получая этиловый эфир [2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]уксусной кислоты (0,54 г, 70%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,64 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д,J=8,0 Гц, 2H), 6,68 (с, 2H), 4,28-4,16 (6H), 3,63 (с, 2H), 1,29 (т,J=7,2 Гц, 3H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 170,6, 155,3, 136,1, 135,5, 131,0, 129,4, 129,0, 124,4 (кв., J = 3,9 Гц), 124,2, 122,9, 119,0, 109,2 (два сигнала), 66,5 (кв., J = 35,5 Гц), 61,3, 41,5, 14,2.
Стадия 7
2-[2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-4-метилпентановая кислота
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
1
13
3
1
1
2
Этиловый эфир [2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]уксусной кислоты (0,52 г, 1,03 ммоль) растворяли в безводном DMF (5 мл) и при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,05 г, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут и добавляли изобутил бромид (0,15 г, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при той же самой температуре и при 25°C в течение 15 мин, после чего добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и высушивали над сульфатом магния. Упаривание дало сырое желтое масло (0,56 г), которое очищали хроматографией на колонках силикагеля со смесью гептан/EtOAc, получая твердое вещество белого цвета (0,24 г). Полученное твердое вещество растворяли в EtOH (10 мл) и добавляли HO (1 мл) и гидроксид калия (0,2 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и выпаривали растворитель. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 3-5, и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали, получая 2-[2,6-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-4-метилпентановую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (0,2 г, 40%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,65 (д,J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д,J=8,1 Гц, 2H), 6,72 (с, 2H), 4,24 (кв.,J=8,0 Гц, 4H), 3,69 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,03-1,96 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 1H), 0,96 (д,J=6,3 Гц, 6H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,3, 155,4, 140,6, 135,3, 130,9, 129,6, 129,1, 124,5 (кв., J = 4 Гц), 124,2 (кв., J = 272 Гц), 122,9 (кв., J = 278 Гц), 119,8, 107,9, 66,5 (кв., J = 36 Гц), 49,7, 42,2, 25,9, 22,6, 22,3.
Пример 2420:
2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовая кислота.
Стадия 1
4-фтор-1-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
CF
CF
CF
CF
1
13
1
3
3
1
2
1
2
1
К раствору 2,4-дифторнитробензола (300,0 г, 1,89 моль) и 2,2,2-трифторэтанола (245,0 г, 2,45 моль) в толуоле (600 мл) добавляли гидроксид натрия (90,5 г, 2,26 моль) частями за 30 минут, поддерживая температуру от 30 до 40°C. После понижения температуры до 30°C реакционную смесь нагревали до 45-50°C с использованием масляной бани в течение дополнительных 16 часов. После охлаждения добавляли воду (500 мл) и 2,5н.HSO (200-300 мл, для подкисления до рН 5), и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл) и высушивали над сульфатом магния. Растворитель выпаривали, получая желтое масло, которое отвердевало за 30 минут, образуя твердое вещество желтоватого цвета (450,0 г, количественные). Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 8,03-7,98 (м, 1H), 6,93-6,82 (м, 2H), 4,49 (кв.,J=7,7 Гц, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 165,0 (д, J = 259,6 Гц), 152,3 (д, J = 13,1 Гц), 128,2 (д, J = 11,9 Гц), 122,4 (д, J = 273,4 Гц), 110,1 (д, J = 22,5 Гц), 105,9 (кв., J = 242,6 Гц), 104,3 (д, J = 26,1 Гц), 67,6 (кв., J = 36,7 Гц).
Стадия 2
[4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусная кислота
Гидроксид калия (≥85%, 176 г, ≥2,67 ммоль) добавляли частями к раствору 4-фтор-1-нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензола (412 г, чистота ~90%, 1,56 ммоль) и диэтилмалоната (503,0 г, 3,14 ммоль) в ДМСО (700 мл), поддерживая температуру ~40°C. Реакционная смесь приобрела глубокий красный цвет. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Контроль осуществляли с помощью TLC (EtOAc:гепт., 1:3).
4
3
3
CF
CF
1
13
1
1
Уксусную кислоту (1 л) добавляли к теплой реакционной смеси, после чего добавляли смесь концентрированной серной кислоты (325 мл) в воде (1 л) в виде одной части. Осадок, образующийся сначала, растворяли в конце добавления. Для этой реакции необходимо эффективное перемешивание. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли EtOAc (1000 мл) и воду (1000 мл). Органический слой (нижний слой) отделяли. Водный раствор экстрагировали EtOAc (500 мл), органические фазы объединяли, промывали водой (3×2000 мл), солевым раствором (500 мл) и высушивали надMgSO с активированным углем. Растворитель выпаривали, и твердый остаток промывали, перемешивая со смесью гептан/EtOAc (20:1, 500 мл). Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме. Выход 2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусной кислоты составил 256 г (65%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,80 (д,J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,10 (д,J=8,3 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,67 (кв.,J=8,2 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 175,0, 151,5, 144,0, 140,3, 126,4, 125,0, 122,2 (д, J = 273,0 Гц), 118,0, 67,6 (кв., J = 36,0 Гц), 42,5.
Стадия 3
метиловый эфир [4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты
4
3
3
CF
CF
1
13
1
1
Концентрированную серную кислоту (50 мл) медленно добавляли к раствору 2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусной кислоты (180 г, 0,64 моль) в MeOH (500 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Метанол выпаривали и добавляли EtOAc (500 мл). Раствор промывали водой (2×200 мл) и солевым раствором и высушивали надMgSO. Растворитель выпаривали, твердый остаток перемешивали с гептаном (200 мл), и твердое вещество отфильтровывали. Выход 182,2 г (96%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,82 (д,J=8,7 Гц, 1H), 7,07-7,05 (м, 2H), 4,47 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,67 (с, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 170,1, 150,4, 141,2, 139,4, 125,9, 123,9, 122,6 (д, J = 277,6 Гц), 117,5, 67,6 (кв., J = 36,7 Гц), 52,4, 41,0.
Стадия 4
метиловый эфир 3-циклобутил-2-[4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропионовой кислоты
4
3
3
CF
CF
(Синтез повторяли, поддерживая температуру 40
C в течение 16 часов, получая продукт с количественным выходом).
1
13
1
1
Метиловый эфир [4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]уксусной кислоты (33 г, 94,5 ммоль) и (бромметил)циклобутан (17 г, 114,1 ммоль) смешивали в ДМСО (50 мл), и KOH (6,4 г, 114,1 ммоль) добавляли частями за 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на колонках с градиентом силикагеля, используя смесь гептан-EtOAc (от 9:1 до 4:1), получая 15 г (40%) продукта в форме желтого масла. °H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,86 (д,J=8,0 Гц, 1H), 7,12-7,09 (м, 2H), 4,50 (кв.,J=7,7 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,55 (т,J=7,3 Гц, 1H), 2,22-2,10 (м, 2H), 2,03-1,75 (м, 5H), 1,70-1,55 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 172,9, 150,5, 146,4, 139,4, 126,0, 122,7, 122,6 (д, J = 277,6 Гц), 116,0, 67,5 (кв., J = 36,7 Гц), 52,3, 49,6, 40,7, 33,9, 28,2, 27,9, 18,4.
Стадия 5
метиловый эфир 2-[4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты.
1
13
1
1
3
3
CF
CF
Раствор метилового эфира 3-циклобутил-2-[4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропионовой кислоты (15 г, 36,0 ммоль) в EtOH (150 мл) гидрировали при 50 psi и 25°C в течение 16 часов в присутствии катализатора Pd-C (10%, 1,5 г). На следующий день катализатор отфильтровывали, и растворитель выпаривали, получая сырой продукт (12,3 г, 88%) в форме желтого масла, которое использовали без очистки для следующей стадии. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 6,79-6,73 (м, 2H), 6,66 (д,J=8,0 Гц, 1H), 4,36 (кв.,J=8,3 Гц, 2H), 3,80 (ушир.с, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,35 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,20-1,86 (м, 4H), 1,85-1,70 (м, 3H), 1,67-1,51 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 174,7, 146,7, 135,7, 129,1, 123,3 (д, J = 277,6 Гц), 122,7, 115,4, 112,2, 66,4 (кв., J = 35,4 Гц), 51,9, 48,9, 40,8, 34,0, 28,3, 28,1, 18,5.
Стадия 6
метиловый эфир 2-[4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты
N-
4
3
3
CF
CF
1
13
1
1
К раствору метилового эфира 2-[4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (12,3 г, 31,8 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавлялибромсукцинимид (7 г, 39,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов и добавляли смесь воды и метиленхлорида (100 мл/100 мл). Реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2×50 мл), и органические фазы разделяли. Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на коротких колонках с силикагелем, элюируя смесью гептан-EtOAc (4:1), получая продукт (13,9 г, 94%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,06 (д,J=1,1 Гц, 1H), 6,70 (д,J=1,2 Гц, 1H), 4,37 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 4,21 (ушир.с, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,31 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,20-1,89 (м, 4H), 1,81-1,75 (м, 3H), 1,67-1,51 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 174,2, 144,6, 134,4, 128,9, 125,7, 123,0 (д, J = 277,6 Гц), 110,9, 108,7, 66,5 (кв., J = 36,0 Гц), 52,0, 48,6, 40,7, 33,9, 28,3, 28,0, 18,5.
Стадия 7
метиловый эфир 2-[6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты
3
4
4
3
3
CF
CF
CF
1
13
3
1
1
К раствору метилового эфира 2-[4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (13,8 г, 29,6 ммоль) в DME (безводный, 100 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (6,8 г, 35,8 ммоль), CsF (11 г, 72,3 ммоль) и Pd(PPh) (3,4 г, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов (масляная баня, 100°C). На следующий день добавляли смесь воды и EtOAc (100 мл/100 мл), и слои разделяли. Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали, получая сырое желтое масло, которое очищали хроматографией на коротких колонках с силикагелем при помощи смеси гептан-EtOAc (4:1), получая продукт (14,7 г, 94%) в форме желтоватого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,70 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д,J=8,0 Гц, 2H), 6,78 (дд,J=9,6, 1,4 Гц, 2H), 4,43 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,95 (ушир.с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,39 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,25-2,07 (м, 2H), 2,03-1,91 (м, 2H), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,69-1,52 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 174,6, 144,8, 133,1, 129,2, 128,6, 126,3, 125,7 (кв., J = 3,6 Гц), 123,8, 123,3 (кв., J = 277,6 Гц), 111,4, 66,5 (кв., J = 35,4 Гц), 52,0, 49,0, 40,9, 34,1, 28,3, 28,1, 18,5.
Стадия 8
метиловый эфир 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты
2
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
1
13
3
1
1
1
К раствору метилового эфира 2-[6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (14,7 г, 27,7 ммоль) в смеси MeCN и HO (120 мл/120 мл) добавляли концентрированную HCl (25 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и по каплям добавляли растворNaNO (2,9 г, 42,0 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 40 минут и сразу добавляли CuCl(I) (27 г, 272,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение дополнительных 3 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу высушивали надMgSO и упаривали, получая продукт (14,5 г, 95%) в форме желтого масла. H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,70 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д,J=8,0 Гц, 2H), 6,98 (дд,J=6,1, 1,6 Гц, 2H), 4,47 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,48 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,20-2,10 (м, 2H), 2,03-1,75 (м, 5H), 1,70-1,52 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 173,6, 153,5, 142,2, 141,0, 138,9, 129,7, 125,0 (кв., J = 3,6 Гц), 124,8, 124,0 (кв., J = 271,6 Гц), 126,6 (кв., J = 278,8 Гц), 121,4, 114,0, 67,3 (кв., J = 35,4 Гц), 52,2, 49,3, 40,8, 34,0, 28,3, 28,0, 18,5.
Стадия 9
2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовая кислота
2
4
3
3
CF
CF
CF
CF
1
13
3
1
1
1
К раствору метилового эфира 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовой кислоты (8,0 г, 14,5 ммоль) в смеси EtOH (100 мл) и HO (15 мл) добавляли гидроксид калия (10 г, 178,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов и выпаривали растворитель. Затем добавляли 6н. HCl, чтобы установить рН 3-5, и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали, получая 2-[6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-трифторметил-бифенил-3-ил]-3-циклобутилпропионовую кислоту в форме твердого вещества белого цвета (7,0 г, 90%). H ЯМР (300 МГц,CDCl/TMS): δ 7,70 (д,J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д,J=8,2 Гц, 2H), 6,98 (с, 2H), 4,47 (кв.,J=8,0 Гц, 2H), 3,49 (т,J=7,7 Гц, 1H), 2,27-2,13 (м, 2H), 2,06-1,73 (м, 5H), 1,71-1,52 (м, 2H). C ЯМР (75 МГц,CDCl/TMS): δ 179,1, 153,6, 142,1, 141,2, 138,0, 129,7, 125,0 (кв., J = 3,6 Гц), 124,9, 124,0 (кв., J = 262,5 Гц), 123,0 (кв., J = 277,6 Гц), 121,8, 114,3, 67,3 (кв., J = 36,0 Гц), 49,3, 40,3, 33,9, 28,3, 28,0, 18,5.
Пример 415:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)этилацетата (20 г, 0,076 моль) в 200 мл DCM добавляли MeOH (3,4 мл, 0,84 моль). Смесь нагревали с обратным холодильником, и за 10 минут медленно добавляли сульфурил хлорид (6,8 мл 0,846 моль), растворенный в DCM (50 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 5 ч, после чего реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали10% раствором NaHCO и водой. Органический слой высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат с 60%-ным выходом (13,6 г).
Стадия 2
2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат
4
4
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата (11 г, 51 ммоль) в 200 мл CCl медленно добавляли бром (8,22 г, 51 ммоль) в виде раствора в CCl (100 мл) при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при 0°C. После этого реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем 10%-ным раствором бисульфита натрия, высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат (12,2 г) в форме твердого вещества белого цвета с 80%-ным выходом. H ЯМР(CDCl): 7,37 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 5,68 (ушир.с, 1H), 4,16 (кв., 2H), 3,48 (с, 2H), 1,29 (т, 3H).
Стадия 3
2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат
,
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата(2 г, 6,8 ммоль) карбоната калия (2,35 г, 17,0 ммоль) в сухом DMF (20 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляли трифторэтилйодид (8,58 г, 4,0 мл, 40,8 ммоль), реакционную смесь медленно нагревали до 100°C, и нагревание продолжали в течение 4 ч. После этого реакционную смесь лили на воду и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали надNaSO и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc) дала 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (0,750 г, 30%-ый выход). H ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,43 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 4,4 (кв., 2H), 4,13 (кв., 2H), 3,55 (т, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,45 (м, 1H), 1,24 (т, 3H), 0,92 (д, 6H).
Стадия 4
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат
3
4
2
4
,
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (0,750 г, 2,0 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,567 г, 3,0 ммоль), Pd(PPh) (0,231 г, 0,2 ммоль), фторида цезия (0,604 г, 4,0 ммоль) в DME (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C, после чего осадки удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором и высушивали надNaSO. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат(0,525 г 73,6%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 5
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
4
2
4,
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (1,0 г, 2,27 ммоль) растворяли в безводном DMF (80 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,109 г, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего циклопропилметилбромид (0,24 мл, 2,5 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C, после чего добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надNaSO фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая бесцветное масло, которое очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,68 г).
Стадия 6
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (0,68 г, 0,4 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (100 мг, 4,6 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (15 мл/15 мл/15 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту с 88%-ным выходом (0,4 г). 1H-ЯМР (CDCl, 500 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,43 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 3,72 (т, 1H), 1,94 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 0,71 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,02-0,19 (м, 2H).
Пример 1269:
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (1,5 г, 3,4 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,163 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,3-дибромпропан (0,757 г, 3,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (400 мг).
Стадия 2
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (400 мг, 0,83 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,2 г, 8,3 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту с 88%-ным выходом (0,21 г). 1H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,86 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,91 (м, 1H).
Пример 419:
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,8 г, 1,81 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,109 г, 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,4-дибромбутан (0,432 г, 1,99 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C, после чего добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (400 мг) в форме вязкой жидкости.
Стадия 2
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота
2
4
3
Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилата (100 мг, 0,21 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (96 мг, 2,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (0,05 г). 1H-ЯМР (CDCl, 500 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,68 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,78 (м, 4H).
Пример 3202:
4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота
Стадия 1
4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-этилкарбоксилат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,4 г, 3,4 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,163 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1-йод-2-(2-йодэтокси)этан (1,2 г, 3,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-этилкарбоксилат (400 мг).
Стадия 2
4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-этилкарбоксилата (400 мг, 0,78 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,188 г, 7,8 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 4-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту (100 мг). H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 3,61 (т, 2H), 2,53 (дд, 2H), 1,99 (м, 2H).
Пример 3203:
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанэтилкарбоксилат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,5 г, 1,13 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,113 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 3,3-диметил-1,5-дибромпентан (0,322 г, 1,25 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанэтилкарбоксилат (230 мг).
Стадия 2
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанэтилкарбоксилата (200 мг, 0,37 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (88 мг, 3,7 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (5 мл/5 мл/5 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновую кислоту с 67%-ным выходом (150 мг). H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,48 (дд, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,41 (м, 4H), 0,98 (с, 3H), 0,91 (с, 3H).
Пример 1270:
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклогексанэтилкарбоксилат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,5 г, 1,13 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,113 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,5-дибромпентан (0,19 г, 1,24 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклогексанэтилкарбоксилат (0,37 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 2
1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклогексанкарбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклогексанэтилкарбоксилата (0,37 г, 0,72 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,174 г, 7,28 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклогексанкарбоновую кислоту (0,25 г) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,48 (дд, 2H), 1,52-1,81 (м, 6H), 1,33 (м, 2H).
Пример 1271:
5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-карбоновая кислота
Стадия 1
5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-этилкарбоксилат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,6 г, 1,36 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,136 г, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и 1,1-бис(бромметил)циклопропан (0,482 г, 1,4 ммоль, в отношении получения см. J. Org. 1993 Chem, 58, 4122-26) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-этилкарбоксилат (150 мг) в форме твердого вещества с низкой температурой плавления.
Стадия 2
5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-карбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-этилкарбоксилата (0,5 г, 0,9 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,415 г, 9,88 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 5-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-спиро[2,3]гексан-5-карбоновую кислоту (0,29 г). H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 2,95 (д, 2H), 2,75 (д, 2H), 0,58 (т, 2H), 0,48 (т, 2H).
Пример 1268:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилэтилпропаноат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,6 г, 0,49 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,039 г, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и циклобутилметил бромид (0,223 г, 1,49 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилэтилпропаноат (0,25 г) в форме бесцветной жидкости.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилэтилпропаноата (0,25 г, 0,49 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,206 г, 4,9 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклобутилпропановую кислоту (0,106 г) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,72 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 3,98 (кв., 2H), 3,51 (т, 1H), 2,15-2,28 (м, 2H), 1,55-2,15 (м, 7H).
Пример 1272:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилэтилацетат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,8 г, 1,8 ммоль) растворяли в безводном DMF (40 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,052 г, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и циклопентилбромид (0,298 г, 1,99 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилэтилацетат (0,4 мг) в форме вязкой жидкости.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусная кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилэтилацетата (400 мг, 0,78 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,330 г, 7,87 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-2-циклопентилуксусную кислоту (0,08 г). H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 12,5 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,22 (кв., 2H), 3,3,35 (д, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,18-1,68 (м, 7H), 1,08 (м, 1H).
Пример 3204:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)этилпропаноат
4
4
2-(5-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (0,6 г, 1,36 ммоль) растворяли в безводном DMF (30 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в парафиновом масле, 0,039 г, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, и циклопентилбромид (0,283 г, 1,49 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°C и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)этилпропаноат (0,29 г) в форме бесцветной жидкости.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)этилпропаноата (400 мг, 0,719 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,306 г, 7,29 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-(4-фторфенил)пропановую кислоту (0,1 г). H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): 7,55-7,78 (м, 4H), 7,42 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,92-7,16 (м, 4H), 3,98 (кв., 2H), 3,84 (т, 1H), 3,41 (дд, 1H), 3,02 (дд, 1H).
Пример 1905:
2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(циклопропилметокси)-4-фтор-1-нитробензол
4
Циклопропилметанол (15 г, 207 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 8,37 г) в 200 мл THF в течение 15 минут при 0°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям раствор 2,4-дифтор-1-нитробензол (30 г, 187 ммоль) в 200 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем лили на воду со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали надMgSO и концентрировали при пониженном давлении, получая 22,0 г 2-(циклопропилметокси)-4-фтор-1-нитробензола в форме оранжевого масла (86%).
Стадия 2
2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат
4
3
1
Диэтилмалонат (9,8 г, 1,1 экв.) добавляли за 15 минут при 0°C под азотом к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 2,09 г) в DMF (88 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 2-циклопропилметокси-4-фтор-1-нитробензол (10 г, 1 экв.) в DMF (88 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали (MgSO) и фильтровали. Выпаривание летучих компонентов при пониженном давлении дало 10,0 г сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc) с получением 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалоната (7,0 г). H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,4 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 1,3 (м, 1H), 1,3 (т, 6H), 3,96 (д, 2H), 4,25 (кв., 4H), 4,5 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,81 (д, 2H).
Стадия 3
2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусная кислота
2
3
1
2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат (10 г) растворяли в 100 мл этанола и охлаждали до 0°C, к реакционной смеси приблизительно за 15 минут медленно добавляли раствор (4 экв.) NaOH. Реакционную смесь мягко нагревали до 60°C в течение 5 часов. Развитие реакции проверяли анализом TLC. После полного преобразования исходного материала растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли вHO, подкисляли с использованием 6н. HCl до рН 2. Отфильтрованный твердый материал промывали водой, высушивали при пониженном давлении, получая 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусную кислоту (6,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета. H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,36 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,81 (д, 1H).
Стадия 4
2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат
2
4
2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусную кислоту (40 г, 143 ммоль) растворяли в 20%-ном растворе (200 мл) EtOH-HCl и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, чтобы преобразовать исходный материал в сложный эфир. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом (×2). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали перекристаллизацией, получая 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (38 г) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Стадия 5
2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат
2
2
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (2 г), и смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через Целит™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (7,5 г) в форме вязкой жидкости. H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,38 (м, 2H), 0,61 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 1,23 (т, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,80 (д, 2H), 4,16 (кв., 2H), 6,72 (м, 3H).
Стадия 6
2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные органические слои высушивали надNaSO, фильтровали, и летучие компоненты удалялив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 7
2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат
2
2
4
2
2
4
2-(4-Амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (2,5 г, 10,0 ммоль) растворяли в смеси EtOH/HO/HSO (96%) 200 мл/400 мл/10 мл при 0°C. РастворNaNO (3,2 г, 1,16 экв.) в воде (40 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (30 г, 30,1 ммоль) в воде (80 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2,5 часов, после чего летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл). Органический раствор высушивали надNaSO и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат в форме желтого масла (8,7 г).
Стадия 8
2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат
3
4
4
3
1
Смесь 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетата (5,1 г, 14 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,36 г, 17 ммоль), CsF (0,28 г, 1,84 ммоль) и Pd(PPh) (0,410 г, 0,4 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (4,6 г) в форме желтого масла. H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,41 (м, 2H), 0,62 (м, 2H), 1,22 (т, 3H), 1,23 (м, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,89 (д, 2H), 4,17 (кв., 2H), 6,96 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,64 (м, 4H).
Стадия 9
2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
4
4
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (1,1 г, 2,4 ммоль) растворяли в 10 мл безводного DMF и при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,9 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и циклопропилметилбромид (1,25 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при 0°C, после чего добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая 0,85 г бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/HO (9:1, об./об.) и добавляли (1,0 г) LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (0,42 г) в форме твердого вещества белого цвета, L-21-1 (56%). H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,65 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,75 (д, 2H), 3,62 (т, 1H), 1,96 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,84 (м, 1H), 0,44 (м, 4H), 0,16 (м, 4H).
Пример 1908
1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклобутанкарбоновая кислота
4
4
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г) растворяли в 10 мл безводного DMF и при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и после этого добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 240 мг бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/HO (9:1, об./об.) и добавляли 0,42 г LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищалихроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1), получая 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклобутанкарбоновую кислоту (0,210 г) в форме твердого вещества белого цвета (выход 52%). H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,88 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).
Пример 1909
1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота
4
4
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г) растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,4-дибромбутан (0,24 г) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор NHCl (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 380 мг бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/HO (9:1, об./об.) и добавляли 1,0 г LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-циклопентанкарбоновую кислоту (0,210 г) в форме твердого вещества белого цвета (60%). H ЯМР (500 МГц,CDCl): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,66 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,79 (м, 4H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (д, 2H), 0,18 (д, 2H).
Пример 2491:
2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
3-циклопропил-2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилпропаноат
4
4
2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (5 г, 17,9 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,475 г, 19,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и циклопропилметилбромид (2,67 г, 19,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-циклопропил-2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилпропаноат (4 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
2
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2-(3 (циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилпропаноата (4,0 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (2 г), и смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (3,5 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (3,0 г, 9,8 ммоль) в сухомCHCl (50 мл) добавляли при 0°C NBS (1,4 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
3
4
4
Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (2,8 г, 7,2 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (2,05 г, 18,8 ммоль), CsF (2,19 г, 14,5 ммоль) и Pd(PPh) (0,837 г, 0,72 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (2,5 г) в форме желтого масла.
Стадия 5
2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
2
2
4
2-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1 г, 2,2 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 30 мл/30 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO (0,200 г, 2,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,1 г, 11,1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2,0 часов, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл), высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое черное масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,1 г) в форме желтого масла.
Стадия 6
2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
2-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропаноат (80 мг) растворяли в 10 мл MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,71 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 3,64 (т, 1H), 2,55 (м, 2H), 1,96 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,84 (м, 1H), 0,44 (м, 4H), 0,16 (м, 4H).
Пример 2494:
1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклобутанэтилкарбоксилат
4
4
2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (5 г, 17,9 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), NaH (60 вес.% в масле, 1,43 г, 35,9 ммоль) добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,91 мл, 17,9 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклобутанэтилкарбоксилат (2,8 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
2
К перемешиваемому раствору 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,8 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (1,2 г), и реакционную смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (2,4 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,4 г, 8,3 ммоль) в сухомCHCl (50 мл) добавляли NBS (1,4 г, 7,8 ммоль) 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические экстракты высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
3
4
2
4
Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (0,32 г, 0,86 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,246 г, 1,3 ммоль), CsF (0,262 г, 1,7 ммоль) и Pd(PPh) (0,1 г, 0,08 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 25 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,290 г) в форме желтого масла.
Стадия 5
1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
2
2
4
1-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,280 г, 0,64 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 10 мл/10 мл/4 мл при 0°C. РастворNaNO (0,066 г, 0,96 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (0,32 г, 3,2 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,110 г) в форме желтого масла.
Стадия 6
1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
1
1-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,1 г) растворяли в смеси MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавлялии LiOH (70 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали надMgSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (75 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,71 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 6,86 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 2,85 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,35 (т, 1H), 0,47 (м, 2H), 0,41 (м, 2H).
Пример 2495:
1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклопентанэтилкарбоксилат
4
4
2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (0,5 г) растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C и 1,4-дибромбутан (0,24 г, ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклопентанэтилкарбоксилат (380 мг) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
2
2
К перемешиваемому раствору 1-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)циклопентанэтилкарбоксилата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (2 г), и смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (7,5 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
4
2
4
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl (60 мл) добавляли при 0°C NBS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические экстракты высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
3
4
2
4
Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (5,1 г, 14 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,36 г, 17 ммоль), CsF (0,28 г, 1,84 ммоль) и Pd(PPh) (0,410 г, 0,4 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (4,6 г) в форме желтого масла.
Стадия 5
1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
2
2
2
4
1-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 30 мл/30 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO (0,200 г, 2,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,1 г, 11,1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2,0 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое черное масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат в форме желтого масла (1,1 г).
Стадия 6
1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота
2
4
3
1
1-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (80 мг) растворяли в 10 мл MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,68 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,97 (д, 2H), 2,64 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,77 (м, 4H), 1,21 (м, 1H), 0,45 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).
Пример 2419:
2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
3-циклопропил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпропаноат
4
4
2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (2 г, 6,5 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,171 г, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и циклопропилметилбромид (0,967 г, 7,16 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-циклопропил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпропаноат (1,05 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
2
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпропаноата (1,0 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (500 мг), и смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,9 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (0,9 г, 2,7 ммоль) в сухомCHCl (50 мл) добавляли при 0°C NBS (0,412 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,02 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
3
4
2
4
Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (1,1, 3,3 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,26 г, 6,7 ммоль), CsF (1,26 г, 8,3 ммоль) и Pd(PPh) (0,38 г, 0,33 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 50 мл EtOAc и 50 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,85 г, 82%-ый выход) в форме твердого вещества белого цвета.
Стадия 5
2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
2
2
4
2-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,85 г, 1,78 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 15 мл/15 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO (0,185 г, 2,68 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,8 г, 17,8 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,528 г) в форме желтого масла.
Стадия 6
2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
2-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (500 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 20 мл MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-циклопропилпропановую кислоту (250 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,72 (д, 2H), 7,54 (д, 2H), 7,02 (д, 2H), 4,44 (кв., 2H), 3,72 (т, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,08 (м, 1H), 0,66 (м, 1H), 0,44 (м, 2H), 0,16 (м, 2H).
Пример 2422:
1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
Стадия 1
1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
4
4
2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (3 г, 9,7 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл), при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,514 г, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часов при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,03 мл, 9,7 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (900 мг) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
2
К перемешиваемому раствору 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (900 мг) в сухом MeOH (50 мл) добавляли Pd(ОН) (400 мг), и смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH, объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (800 мг) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,4 г, 8,3 ммоль) в сухомCHCl (50 мл) добавляли при 0°C NBS (1,4 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
3
4
2
4
Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (0,32 г, 0,86 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,246 г, 1,3 ммоль), CsF (0,262 г, 1,7 ммоль) и Pd(PPh) (0,1 г, 0,08 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 25 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,290 г) в форме желтого масла.
Стадия 5
1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
2
2
4
1-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,280 г, 0,64 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 10 мл/10 мл/4 мл при 0°C. РастворNaNO (0,066 г, 0,96 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (0,32 г, 3,2 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат в форме желтого масла (0,110 г).
Стадия 6
1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
1
1-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,1 г) растворяли в MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (70 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (75 мг) продукта в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,74 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,43 (кв., 2H), 2,88 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,93 (м, 1H).
Пример 2423:
1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
4
4
2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (0,5 г, ммоль) растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,13 г, ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,4-дибромбутан (0,24 г, ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (380 мг) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
2
2
К перемешиваемому раствору 1-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (2 г) и восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (7,5 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
4
2
4
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl (60 мл) добавляли при 0°C NBS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
3
4
2
4
Смесь 1-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (5,1 г, 14 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,36 г, 17 ммоль), CsF (0,28 г, 1,84 ммоль) и Pd(PPh) (0,410 г, 0,4 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (4,6 г) в форме желтого масла.
Стадия 5
1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
2
2
2
4
1-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (1 г, 2,2 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 30 мл/30 мл/2 мл при 0°C. РастворNaNO (0,200 г, 2,9 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,1 г, 11,1 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 2,0 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая масло. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (1,1 г) в форме желтого масла.
Стадия 6
1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновая кислота
2
4
3
1
1-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (80 мг) растворяли в 10 мл MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (57 мг). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (45 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,74 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,08 (с, 1H), 4,44 (кв., 2H), 2,66 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,78 (м, 4H).
Пример 2418:
2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
4-метил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпентаноат
4
4
2-(4-Нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (4 г, 16,2 ммоль) растворяли в безводном DMF (50 мл) и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,846 г, 21,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и изобутилбромид (2,12 мл, 19,5 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный растворNHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-метил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпентаноат (1,5 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
К перемешиваемому раствору 4-метил-2-(4-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилпентаноата (1,5 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (500 мг), и смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,2 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,750 г, 2,2 ммоль) в сухомCHCl (100 мл) при 0°C добавляли NBS (0,320 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (700 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
3
4
2
4
Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,70 г, 1,6 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,642 г, 3,39 ммоль), CsF (0,641 г, 4,2 ммоль) и Pd(PPh) (0,196 г, 0,16 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 35 мл EtOAc и 35 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (650 мг) в форме бесцветной жидкости.
Стадия 5
2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
2
4
2-(6-Амино-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (640 мг, 1,3 ммоль) растворяли в смеси MeCN/HO/HCl 15 мл/15 мл/1 мл при 0°C. РастворNaNO (0,138 г, 2,0 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (1,32 г, 13,4 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (380 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 6
2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
1
2-(6-Хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (320 мг, 0,647 ммоль) растворяли в смеси MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл), добавляли LiOH (163 мг, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистку завершали перекристаллизацией в смеси гексан/простой эфир, получая 2-(6-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (220 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,74 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,01 (с, 2H), 4,44 (кв., 2H), 3,68 (т, 1H), 1,98 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,54 (м, 1H), 0,95 (д, 6H).
Пример 1277:
2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-гидроксифенил)этилацетата (25 г, 138 ммоль) в 375 мл DCM в течение 30 минут при 0°C медленно добавляли сульфурилхлорид (9,48 мл 118 ммоль). Простой диэтиловый эфир (19,6 мл) медленно добавляли к реакционной смеси при 0°C, и перемешивание продолжали в течение 30 минут при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревали до 15°C в течение 1 ч. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали 10%-ным растворомNaHCO, затем водой. Органический слой высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали под вакуумом, получая 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат (15 г) в форме густого масла.
Стадия 2
2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат
4
4
2
2
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата (15 г, 69 ммоль) вCCl (270 мл) медленно добавляли бром (11,1 г, 69 ммоль) (растворенный в 140 млCCl) при -10°C в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа при -10°C. После завершения реакции смесь лили на измельченный лед и экстрагировали DCM (x2). Объединенные органические слои промывали насыщенным растворомNaSO, водой, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение очищали перекристаллизацией, используя гексан, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетат (7 г, 7 г рекуперируемых исходных материалов) в форме твердого вещества белого цвета.
Стадия 3
2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат
2
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата(6,5 г, 22 ммоль) в DMF (100 мл) добавлялиKCO (7,67 г, 55,6 ммоль). Трифторэтилйодид (13,16 мл, 133 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси при температуре окружающей среды. Смесь затем нагревали при 60°C в течение 4 ч. После завершения реакции смесь лили в воду и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали надNaSO и концентрировали при пониженном давлении. Сырое соединение очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетат (6,5 г) в форме твердого вещества белого цвета.
Стадия 4
2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
4
К суспензии NaH (0,327 г, 60% в парафиновом масле, 8,1 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°C за 15 минут в атмосфере азота медленно добавляли смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата(3,0 г, 6,8 ммоль) и циклопропилметилбромида (0,718 мл, 7,5 ммоль), растворенных в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, после чего смесь лили на измельченный лед и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (2,35 г) в форме густого сиропа.
Стадия 5
2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-метилфенилбороновой кислоты (0,237 г, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (375 мг) в форме густого масла.
Стадия 7
2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (370 мг, 0,84 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (282 мг, 6,7 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10/ мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с помощью NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (200 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,21-7,42 (м, 6H), 3,87 (кв., 2H), 3,65 (т, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,93 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 0,66 (м, 1H), 0,42 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,1 (м, 1H).
Пример 1289:
2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-этилфенилбороновой кислоты (225 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторид цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (400 мг) в форме густого масла.
Стадия 2
2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (400 мг, 0,88 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (222 мг, 5,2 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (200 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,42 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 3,85 (кв., 2H), 3,66 (т, 1H), 2,73 (кв., 2H), 1,93 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,29 (т, 3H), 0,66 (м, 1H), 0,42 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).
Пример 1313:
2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-тиометилфенилбороновой кислоты (293 мг, 1,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (360 мг) в форме густого масла.
Стадия 2
2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (350 мг, 0,74 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,44 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (310 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,46 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 3,93 (кв., 2H), 3,68 (т, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,93 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,29 (т, 3H), 0,65 (м, 1H), 0,42 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).
Пример 1325:
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил
-3-циклопропилэтилпропаноат
)
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты (310 мг, 1,65 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (260 мг) в форме густого масла.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил
-3-циклопропилпропановая кислота
)
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (260 мг, 0,50 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,44 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (180 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,56 (д, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,25 (м, 3H), 3,98 (кв., 2H), 3,68 (т, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,913 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,29 (т, 3H), 0,62 (м, 1H), 0,41 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).
Пример 1301:
2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (500 мг, 1,15 ммоль), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (225 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (400 мг) в форме густого масла.
Стадия 2
2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
4
3
1
Смесь 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилэтилпропаноата (400 мг, 0,85 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (215 мг, 5,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (180 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,44 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,86 (кв., 2H), 3,67 (т, 1H), 2,98 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,28 (д, 6H), 0,66 (м, 1H), 0,43 (м, 2H), 0,12 (м, 1H), 0,05 (м, 1H).
Пример 1280:
1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
4
К суспензии NaH (0,65 г, 60% в парафиновом масле) в DMF (100 мл) при 0°C за 15 минут в атмосфере азота медленно добавляли смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата(3,0 г, 6,8 ммоль) и 1,3-дибромпропана (1,61 г, 8,0 ммоль), растворенных в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, после чего реакционную смесь лили на измельченный лед и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO и концентрировалив вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (2,12 г) в форме густого сиропа.
Стадия 2
1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
4
Смесь 1-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-метилфенилбороновой кислоты (0,237 г, 1,68 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (325 мг) в форме густого масла.
Стадия 3
1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (300 мг, 0,70 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (280 мг, 11,6 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-4'-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (185 мг, 66%) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,42 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,18 (с, 1H), 3,87 (кв., 2H), 2,85 (м, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,12 (м, 1H), 1,83 (м, 1H).
Стадия 4
1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-этилфенилбороновой кислоты (225 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (360 мг) в форме густого масла.
Стадия 5
1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (350 мг, 0,84 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (222 мг, 9,2 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая1-(5-хлор-4'-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (260 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (CDCl, 500 МГц): 7,42 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 3,85 (кв., 2H), 2,82 (м, 2H), 2,71 (кв., 2H), 2,52 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,27 (т, 3H).
Пример 1316:
1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-тиометилфенилбороновой кислоты (293 мг, 1,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (342 мг) в форме густого масла.
Стадия 2
1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (325 мг, 0,70 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,44 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-4'-(метилтио)-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (265 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,46 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 3,93 (кв., 2H), 2,83 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,32 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,93 (м, 1H).
Пример 1304:
1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
4
Смесь 2-(3-бром-5-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этилацетата (500 мг, 1,2 ммоль), 4-изопропилфенилбороновой кислоты (245 мг, 1,68 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,134 г, 0,116 ммоль), фторида цезия (0,354 г, 2,23 ммоль) в DME (30 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C. После завершения реакции осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (425 мг) в форме густого масла.
Стадия 2
1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
4
3
1
Смесь 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанэтилкарбоксилата (400 мг, 0,88 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (215 мг, 5,1 ммоль) в смеси растворителей MeOH/THF/вода (10 мл/10 мл/10 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. После завершения реакции летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, подкисляли 5% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с использованием NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (289 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР(CDCl): 7,44 (д, 2H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,86 (кв., 2H), 2,99 (м, 1H), 2,86 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,13 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,28 (д, 6H).
Пример 1833
: 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
Стадия 1
2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,920 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2
2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат
2
2
2
4
2-(4-Амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,9 г, 2,6 ммоль) растворяли в смеси AcCN/HO/HCl (96%) 25 мл/25 мл/1 мл при 0°C. РастворNaNO (0,277 г, 4,02 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (4,5 г, 26,8 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноат (1,1 г, 90,9%) в форме желтого масла.
Стадия 3
2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат
3
4
2
4
Смесь 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-3-циклопропилэтилпропаноата (1,1 г, 2,4 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,928 г, 4,9 ммоль), CsF (0,926 г, 6,1 ммоль) и Pd(PPh) (0,283 г, 0,245 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 40 мл EtOAc и 40 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желтое масло. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,650 г) в форме желтого масла.
Стадия 4
2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановая кислота
2
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилэтилпропаноат (0,65 г, 1,31 ммоль) растворяли в 25 мл смеси MeOH/THF/HO (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,252 г, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-3-циклопропилпропановую кислоту (0,585 г) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (500 МГц,CDCl/TMS): δ 7,71 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,23 (кв., 2H), 3,72 (т, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 0,81 (м, 1H), 0,52 (м, 2H), 0,15 (м, 2H).
Пример 1836:
1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (2,0 г, 6,3 ммоль) в сухомCHCl (30 мл) при 0°C добавляли NCS (0,842 г, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×100 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,4 г) в форме густого сиропа.
Стадия 2
1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат
2
2
2
4
1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,45 г, 1,27 ммоль) растворяли в смеси AcCN/HO/HCl (96%) 15 мл/10 мл/3,1 мл при 0°C. РастворNaNO (0,132 г, 1,91 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (2,11 г, 12,7 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,350 г) в форме желтого масла.
Стадия 3
1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанэтилкарбоксилат
3
4
2
4
Смесь 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклобутанэтилкарбоксилата (0,35, 7,35 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,277 г, 1,47 ммоль), CsF (0,277 г, 1,83 ммоль) и Pd(PPh) (0,084 г, 0,36 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 20 мл EtOAc и 20 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,182 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 4
1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота
2
2
4
3
1
1-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанэтилкарбоксилат (0,2 г, 0,41 ммоль) растворяли в 25 мл смеси MeOH/THF/HO (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,10 г, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (0,06 г) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (500 МГц,CDCl/TMS): δ 7,72 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,23 (кв., 2H), 3,92 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 1,97 (м, 1H).
Пример 1837:
1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
Стадия 1
1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 1-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (1,2 г, 3,6 ммоль) в сухомCHCl (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,411 г, 3,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×100 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,860 г) в форме густого сиропа.
Стадия 2
1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат
2
2
2
4
1-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,86 г, 2,3 ммоль) растворяли в смеси AcCN/HO/HCl (96%) 10 мл/8 мл/2,1 мл при 0°C. РастворNaNO (0,243 г, 3,5 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (3,9 г, 23,5 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,580 г) в форме светло-желтого масла.
Стадия 3
1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат
3
4
2
4
Смесь 1-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)циклопентанэтилкарбоксилата (0,58, 1,2 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,56 г, 2,4 ммоль), CsF (0,46 г, 3,0 ммоль) и Pd(PPh) (0,14 г, 0,12 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 25 мл EtOAc и 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,480 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 4
1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота
2
2
4
3
1
1-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанэтилкарбоксилат (0,32 г, 0,64 ммоль) растворяли в 25 мл MeOH/THF/HO (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,163 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 1-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (0,220 г, 73%) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,69 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,26 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,22 (кв., 2H), 3,71 (м, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,81 (м, 4H).
Пример 1832:
2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,25 г, 0,75 ммоль) в сухомCHCl (20 мл) при 0°C добавляли NCS (0,08 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×100 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (0,15 г) в форме густого сиропа.
Стадия 2
2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
2
4
2-(4-амино-3-хлор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (0,7 г, 1,9 ммоль) растворяли в смеси AcCN/HO/HCl (96%) 20 мл/20 мл/1,3 мл при 0°C. РастворNaNO (0,197 г, 2,8 ммоль) в воде (2 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (3,16 г, 19,0 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (0,35 г) в форме светло-желтого масла.
Стадия 3
2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилэтилпентаноат
3
4
2
4
Смесь 2-(3-хлор-4-йод-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5, 1,04 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (0,96 г, 2,09 ммоль), CsF (0,395 г, 2,6 ммоль) и Pd(PPh) (0,121 г, 0,104 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 25 мл EtOAc и 25 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc, 95:5), получая 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,265 г,) в форме бесцветного масла.
Стадия 4
2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановая кислота
2
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,35 г, 0,733 ммоль) растворяли в 25 мл MeOH/THF/HO (10:10:5, об./об.), добавляли LiOH (0,176 г, 7,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надNaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM/MeOH, 95:5) дала 2-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-4-метилпентановую кислоту (0,085 г) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,69 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,23 (кв., 2H), 3,71 (т, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,73 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 0,98 (д, 6H).
Пример 1908:
1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота
Стадия 1
2-
циклопропилметокси
-4-фтор-1-нитробензол
()
4
К перемешиваемой суспензии NaH (60% в минеральном масле, 8,37 г) в 200 мл THF за 15 минут при 0°C под азотом добавляли циклопропилметанол (15 г, 207 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 2,4-дифтор-1-нитробензол (30 г, 187 ммоль) в 200 мл THF добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем вливали в воду со льдом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали надMgSO и концентрировали при пониженном давлении, получая 22,0 г продукта в форме оранжевого масла (86%).
Стадия 2
2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат
4
Диэтилмалонат (9,8 г, 1,1 экв.) добавляли за 15 минут при 0°C под азотом к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 2,09 г) в DMF (88 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Раствор 2-циклопропилметокси-4-фтор-1-нитробензол (10 г, 1 экв.) в DMF (88 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×100 мл), солевым раствором (100 мл) и высушивали (MgSO). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дало 10,0 г сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), дало 7,0 г желаемого продукта (42%)
1
3
H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,4 (м, 2H), 0,71 (м, 2H), 1,3 (м, 1H), 1,3 (т, 6H), 3,96 (д, 2H), 4,25 (кв., 4H), 4,5 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,81 (д, 2H).
Стадия 3
2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат
2
i) 2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)диэтилмалонат (10 г) растворяли в 100 мл этанола и охлаждали до 0°C, к реакционной смеси приблизительно за 15 минут медленно добавляли раствор (4 экв.) NaOH. Реакционную смесь мягко нагревали до 60°C в течение 5 часов. Развитие реакции проверяли анализом TLC. После полного преобразования исходного материала растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток, растворенный вHO, подкисляли с использованием 6н. HCl до рН 2. Твердый материал собирали фильтрацией, промывали водой, высушивали при пониженном давлении, получая 6,5 г (90%) 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусной кислоты в форме твердого вещества желтого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,36 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,81 (д, 1H).
3
4
ii) 2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)уксусную кислоту (6,5 г) забирали в этанольный раствор HCl (50 мл, 25%) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, и проверяли TLC. Реакционную смесь концентрировалив вакууме досуха и растворяли в этилацетате. Смесь промывали растворомNaHCO, высушивали надNaSO и концентрировалив вакууме, получая сырое твердое вещество желтого цвета, которое очищали перекристаллизацией, получая желаемый продукт (4,2 г).
1
3
H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,36 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 1,12 (т, 3H), 1,28 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,01 (д, 2H), 4,21 (кв., 2H), 7,02 (д, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,81 (д, 1H).
Стадия 4
2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат
2
2
К перемешиваемому раствору 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетата (10 г) в сухом MeOH (100 мл) добавляли Pd(ОН) (2 г). Смесь гидрировали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 7,5 г желаемого продукта в форме масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 200 МГц): 0,38 (м, 2H), 0,61 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 1,23 (т, 3H), 3,51 (с, 2H), 3,80 (д, 2H), 4,16 (кв., 2H), 6,72 (м, 3H).
Стадия 5
2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)этилацетата (1,2 г, 4,0 ммоль) в сухомCCl (60 мл) при 0°C добавляли NCS (0,427 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (920 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 6
2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат
2
2
2
4
2-(4-Амино-3-хлор-5-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (2,5 г, 10,0 ммоль) растворяли в смеси AcCN/HO/HCl (96%) 50 мл/50 мл/25 мл при 0°C. РастворNaNO (3,2 г, 1,16 экв.) в воде (40 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор KI (30 г, 30,1 ммоль) в воде (80 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2,5 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали 10%-ным тиосульфатом натрия (2×50 мл), водой (300 мл), затем солевым раствором (300 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетат (1,2 г).
Стадия 7
2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат
3
4
2
4
Смесь 2-(3-хлор-5-(циклопропилметокси)-4-йодфенил)этилацетата (5,1 г, 12,9 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (3,66 г, 19 ммоль), CsF (3,9 г, 25,8 ммоль) и Pd(PPh) (1,5 г, 1,3 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc), получая 2-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (3,2 г) в форме желтого масла.
Стадия 8
1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновая кислота
4
4
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г, 1,2 ммоль) растворяли в 10 мл безводного DMF, при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,058 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,3-дибромпропан (1,5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (320 мг) бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл смеси EtOH/HO (9:1, об./об.) и добавляли 0,163 г LiOH. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) дала 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (0,210 г) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (300 МГц,CDCl): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,06 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,86 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,16 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (м, 2H), 0,18 (м, 2H).
Пример 1909:
1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота
1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота
4
4
2
4
3
1
2-(2-Хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)этилацетат (0,5 г,) растворяли в 10 мл безводного DMF и при 0°C добавляли NaH (60 вес.% в масле, 0,058 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и 1,4-дибромбутан (0,24 г) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (320 мг, 0,64 ммоль) бесцветного масла. Масло растворяли в 10 мл EtOH/HO (9:1, об./об.) и добавляли LiOH (0,163 г, 3,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очисткой хроматографией на колонках с силикагелем (гексан/EtOAc 9:1) получали 1-(2-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-4-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (220 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H ЯМР (500 МГц,CDCl): δ 7,68 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,78 (д, 2H), 2,66 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,79 (м, 4H), 1,03 (м, 1H), 0,46 (д, 2H), 0,18 (д, 2H).
Пример 2418:
2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноат
4
4
2-(3-(Циклопропилметокси)-4-нитрофенил)этилацетат (2,2 г, 7,8 ммоль) растворяли в 20 мл безводного DMF и добавляли при 0°C NaH (60 вес.% в масле, 0,189 г, 7,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°C, и изобутил бромид (1,08 г, 7,8 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и добавляли насыщенный раствор (10 мл)NHCl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (3×20 мл) и солевым раствором (20 мл) и высушивали надMgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноат (2,06 г) в форме бесцветного масла.
Стадия 2
2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
К перемешиваемому раствору 2-(3-(циклопропилметокси)-4-нитрофенил)-4-метилэтилпентаноата (2,0 г, 5,9 ммоль) в сухом MeOH (50 мл) добавляли Pd(ОН) (1,1 г). Смесь восстанавливали в атмосфереH в течение 6 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™, промывая MeOH. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,69 г) в форме вязкой жидкости.
Стадия 3
2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(4-амино-3-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (1,65 г, 5,4 ммоль) в сухомCCl (60 мл) при 0°C добавляли NBS (0,96 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, чтобы закончить реакцию. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали DCM (2×50 мл), объединенные органические растворители высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырую реакционную смесь очищали хроматографией на колонках, получая 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (1,5 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 4
2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
3
4
2
4
Смесь 2-(4-амино-3-бром-5-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (1,5 г, 3,9 ммоль), 4-трифторметилфенилбороновой кислоты (1,1 г, 5,8 ммоль), CsF (1,47 г, 7,8 ммоль) и Pd(PPh) (0,45 г, 0,39 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов под аргоном. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл EtOAc и 75 мл воды. Органическую фазу отделяли, высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до желтого масла. Масло очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (1,2 г) в форме желтого масла.
Стадия 5
2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
2
4
2-(6-Амино-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,2 г, 0,44 ммоль) растворяли в смеси AcCN/HO/HCl 10 мл/10 мл/1 мл при 0°C. РастворNaNO (0,039 г, 0,53 ммоль) в воде (1 мл) добавляли по каплям при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при той же самой температуре. Раствор CuCl (0,22 г, 2,2 ммоль) в воде (5 мл) добавляли по каплям при 0°C. Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 2,0 часов, и растворитель выпаривали. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл), и объединенные органические слои промывали водой (30 мл), затем солевым раствором (20 мл). Раствор высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая сырое черное масло, которое очищали хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc), получая 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,12 г) в форме густого масла.
Стадия 6
2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
2
4
3
1
2-(6-Хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (120 мг, 0,255 ммоль) растворяли в 10 мл смеси MeOH/THF/HO (10 мл/10 мл/5 мл) и добавляли LiOH (30 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали надMgSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка хроматографией на колонках с силикагелем (DCM:MeOH 9:1) дала 2-(6-хлор-5-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (89 мг) в форме твердого вещества белого цвета. H-ЯМР (500 МГц,CDCl): 7,68 (д, 2H), 7,55 (д, 2H), 6,92 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,96 (д, 2H), 3,64 (т, 1H), 1,98 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,32 (м, 1H), 0,91 (д, 6H), 0,64 (м, 2H), 0,42 (м, 2H).
Пример 3205:
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксибутановая кислота
Стадия 1
2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат
2
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)этилацетата (12 г, 40,816 ммоль) в ДМСО (80 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли KCO (14,08 г, 102,020 ммоль) и циклопропилметилбромид (5 мл, 4,880 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили водой, и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNaSO. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (10 г) в форме твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2
2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метоксиэтилбутаноат
2
4
К перемешиваемому раствору NaH (0,3 г, 12,5 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)этилацетат (2,0 г, 5,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (0,87 г, 6,25 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли с помощью 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×25 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метоксиэтилбутаноат (560 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксиэтилбутаноат
2
2
3
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метоксиэтилбутаноата (2,3 г, 5,660 ммоль) в смеси DMF (50 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN добавляли CsCO (6,4 г, 19,815 ммоль), Pd(TPP) (1,3 г, 1,120 ммоль) и 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (1,29 г, 6,780 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) отфильтровывали катализатор, и слой целита промывали EtOAc и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксиэтилбутаноат (1,2 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 4
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксибутановая кислота
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксиэтилбутаноата (0,3 г, 0,638 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH(H2O (53 мг, 12,030 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала, по результатам TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл), солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метоксибутановую кислоту (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ м.д. 7,68 (м, 4H), 7,40 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,80 (т, 1H), 3,41 (д, 2H), 3,25 (м, 5H), 2,39 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 0,95 (м, 1H), 0,4 (д, 2H), 0,0 (м, 2H).
Пример 3206:
2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
4
К перемешиваемому раствору NaH (0,76 г, 15,82 ммоль) в DMF (50 мл) при 0°C добавляли 2-(3-бром-5-хлор-4-гидроксифенил)-4-метилпентановую кислоту (5,0 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли изобутилбромид (2,93 г, 21,57 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) разбавляли водой (40 мл), подкисляли с использованием 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (5,0 г) в форме жидкости.
Стадия 2
2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
3
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5 г, 1,239 ммоль) в смеси DMF (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN добавляли CsCO (1,4 г, 4,325 ммоль), Pd(TPP) (286 мг, 2,475 ммоль) и 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазол (355 мг, 1,363 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) твердые частицы удалялифильтрацией через слой Целита™, промывая EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3
2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
2
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,1 г, 0,218 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·HO (45 мг, 1,090 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[d]тиазол-6-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановую кислоту (39 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 9,05 (с, 1H), 8,2 (м, 2H), 7,73 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 3,63 (т, 1H), 3,40 (д, 2H), 1,99 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 0,93 (м, 7H), 0,38 (д, 2H), -0,5 (д, 2H).
Пример 514:
2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
3
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5 г, 1,240 ммоль) в смеси DMF (20 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN добавляли CsCO (1,4 г, 4,342 ммоль), Pd(TPP) (286 мг, 2,480 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (355 мг, 1,364 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) твердые частицы удалялифильтрацией через слой Целита™, промывая EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (250 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
2
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,25 г, 0,565 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·HO (118,7 мг, 2,828 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановую кислоту (152 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 7,92 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 3,65 (т, 1H), 3,48 (д, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,55 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 0,93 (д, 6H), 0,39 (д, 2H), 0,0 (м, 2H).
Пример 524
: 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
3
4
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,5 г, 1,239 ммоль) в смеси DMF (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN добавляли CsCO (1,4 г, 4,325 ммоль), Pd(TPP) (286 мг, 2,475 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[c][1,2,5]тиадиазол (355 мг, 1,363 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC), твердые частицы удалялифильтрацией через слой Целита™, промывая EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноат (222 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2
2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
2
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилэтилпентаноата (0,22 г, 0,479 ммоль) в смеси THF (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·HO (60,3 мг, 1,438 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNaSO и концентрировалив вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановую кислоту (105 мг, 50,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 8,18 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 3,68 (т, 1H), 3,43 (д, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 0,98 (д, 6H), 0,88 (м, 1H), 0,38 (д, 2H), 0,0 (м, 2H).
Пример 3207:
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(3-бром-5-(хлорсульфонил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат
2
3
2
4
К перемешиваемому 2-(3-бром-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноату (1,0 г, 3,174 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли хлорсульфоновую кислоту (2 мл, 28,571 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 14 часов при 80°C в атмосфереN. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь гасили растворомNaHCO и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNaSO, фильтровали и концентрировалив вакууме, получая 2-(3-бром-5-(хлорсульфонил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (0,5 г) в форме жидкости.
Стадия 2
2-(3-бром-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-(хлорсульфонил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата (0,73 г, 1,765 ммоль) в THF (20 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли раствор N,N-диметиламина (5,2 мл, 10,592 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали над NaSO. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноат (0,6 г) в форме светло-желтой жидкости.
Стадия 3
2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-4-метилэтилпентаноат
2
3
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4-гидроксифенил)-4-метилэтилпентаноата (0,75 г, 1,77 ммоль) в ДМСО (25 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли KCO (367 мг, 2,106 ммоль) и циклопропилметилбромид (0,2 мл, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили водой и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNaSO. После фильтрации и упаривания сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-4-метилэтилпентаноат (350 мг) в форме жидкости.
Стадия 4
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
2
2
3
4
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-4-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)фенил)-4-метилпентаноата (0,5 г, 1,049 ммоль) в смеси DMF (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфереN добавляли CsCO (1,19 г, 3,670 ммоль), Pd(TPP) (243 мг, 0,209 ммоль) и 4-(трифторметил)фенилборнат (220 мг, 1,150 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 14 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) отфильтровывали катализатор, и слой целита промывали EtOAc и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×50 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO. После фильтрации и концентрациив вакууме сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(N,N-диметилсульфамоил)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 7,83 (с, 1H), 7,72 (м, 4H), 7,51 (с, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,38 (д, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 2,01 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 0,91 (м, 7H), 0,40 (д, 2H), 0,00 (м, 2H).
Стадия 5
2-(6-(циклопропилметокси)-5-йод-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (1,0 г, 2,227 ммоль) в смеси HCl:HO (0,81 мл, 6,681 ммоль) добавлялиNaNO (0,180 г, 2,672 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C добавляли при 0°C под инертной атмосферой KI (3,69 г, 22,271 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNaSO. После фильтрации и концентрациив вакууме сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-йод-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,93 г) в форме твердого вещества.
Пример 3210:
2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(6-(циклопропилметокси)-5-йод-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (0,25 г, 0,447 ммоль) в NMP (10 мл) при температуре окружающей среды под инертной атмосферой добавляли CuCN (50 мг, 0,536 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 200°C в течение 2 часов. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл), солевым раствором и высушивали надNaSO. После фильтрации и упаривания сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,125 г) в форме твердого вещества.
Стадия 2
2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
2
2
4
3
.
1
К перемешиваемому раствору 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (0,125 г, 0,272 ммоль) в смеси THF (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·HO (34 мг, 0,816 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводнымNaSO и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (50 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цветаH ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 7,70 (м, 4H), 7,61 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 3,71 (т, 1H), 3,55 (м, 2H), 2,00 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,02 (м, 1H), 0,91 (д, 6H), 0,45 (м, 2H), 0,05 (м, 2H).
Пример 3208:
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Стадия 1
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат
2
2
2
4
К перемешиваемому раствору 2-(5-амино-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (1,0 г, 2,604 ммоль) в смеси HCl:HO (0,86 мл, 10,4 ммоль) и THF (10 мл) добавлялиNaNO (0,215 г, 3,92 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при 0°C добавляли NaSMe (368 мг, 0,260 ммоль) при 0°C под инертной атмосферой. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. После полного расхода исходного материала (TLC) реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×75 мл), солевым раствором и высушивали надNaSO. После фильтрации и концентрации в вакууме сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноат (0,93 г) в форме твердого вещества.
Стадия 2
2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
1
3
К перемешиваемому раствору 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилэтилпентаноата (80 мг, 0,166 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH(H2O (20 мг, 0,832 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(6-(циклопропилметокси)-5-(метилтио)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановую кислоту (38 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 7,75 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 3,65 (т, 1H), 3,60 (д, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,98 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 1H), 1,22 (м, 1H), 0,9 (д, 6H), 0,38 (д, 2H), 0,01 (д, 2H).
Пример 3209:
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилбутановая кислота
Стадия 1
2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-3-метилэтилбутаноат
2
4
К перемешиваемому раствору NaH (40 мг, 0,830 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (300 мг, 0,728 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси при 0°C добавляли изопропилбромид (0,08 мл, 0,880 ммоль) и продолжали перемешивать при 0°C в течение 30 мин. После полного расхода исходного материала (TLC) реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), подкисляли с помощью 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO. После фильтрации и концентрации при пониженном давлении сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-3-метилэтилбутаноат (120 мг) в форме жидкости.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилбутановая кислота
2
2
4
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-3-метилэтилбутаноата (0,12 г, 0,260 ммоль) в смеси THF (5 мл), метанола (5 мл) и воды (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·HO (75 мг, 1,320 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала, по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл); объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным NaSO и концентрировали в вакууме. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилэтилбутаноат (100 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 7,66 (м, 4H), 7,41 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,41 (д, 2H), 3,15 (д, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,12 (д, 3H), 0,97 (м, 1H), 0,72 (д, 3H), 0,40 (д, 2H), 0,00 (д, 2H).
Пример 482:
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
Стадия 1
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторэтилбутаноат
2
4
К перемешиваемому раствору NaH (64 мг, 0,13 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C добавляли 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)этилацетат (500 мг, 0,12 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (0,304 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. После исчерпания исходного материала (по результатам TLC) разбавляли водой (20 мл), подкисляли с использованием 1 н. HCl (pH=5) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×15 мл), солевым раствором и высушивали над безводнымNaSO. После фильтрации и упаривания сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторэтилбутаноат (300 мг) в форме жидкости.
Стадия 2
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторбутановая кислота
2
3
1
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторэтилбутаноата (0,1 г, 0,404 ммоль) в смеси THF (10 мл), метанола (10 мл) и воды (5 мл) при температуре окружающей среды добавляли LiOH·HO (85 мг, 2,024 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После полного расхода исходного материала по результатам проверки TLC, реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подкисляли с использованием 1 н. HCl при 0°C. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и упаривали под вакуумом. Сырой материал очищали хроматографией на колонках, получая 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4,4,4-трифторбутановую кислоту (38 мг) в форме липкого сиропа. H ЯМР (500 МГц)(CDCl): δ (м.д.) 7,71 (м, 4H), 7,39 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,41 (д, 2H), 3,08 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 0,96 (м, 1H), 0,40 (д, 2H), 0,00 (м, 2H).
Следующие примеры могут также быть осуществлены с использованием процедур, аналогичных описанным выше, с заменой соответствующих реагентов на известные специалисту в данной области техники.
Пример 3211: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Пример 3212: 2-(5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Пример 3213: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-3'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Пример 3214: 2-(5-бром-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
Пример 3215: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-метилпентановая кислота
Пример 3216: 2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-3-фенилпропановая кислота
Пример 3217: 2-(3-(бензо[d]тиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
Следующие примеры могут также быть осуществлены с использованием процедур, аналогичных описанным выше, с заменой соответствующих реагентов на известные специалисту в данной области техники.
Примеры 464, 474, 480, 481, 483, 485, 488, 489, 494, 504, 1292, 1334, 2490, 2708, 3211, 3212, 3213, 3214, 3215, 3216 и 3217
Экспериментальная фармакология
in vitro
Измерение Aβ
Пептид Aβ протеолитически получали из большего интегрального мембранного амилоидного белка-предшественника (АРР). Продукция Aβ происходит в результате протеолитических расщеплений по его N- и C-концам в пределах β-АРР активностями β- и γ-секретазы, соответственно. Трансфицированные клетки, суперэкспрессирующие β-АРР или его эквиваленты, продуцирующие пептид Aβ, могут использоваться для мониторинга эффектов синтетических соединений на продукцию Aβ.
Для анализа эффектов соединений на концентрации различных продуктов расщепления γ-секретазной активности, пептидов Aβ, доступны различные способы, известные специалисту. Примеры таких способов, но не ограничиваясь ими, включают масс-спектрометрическую идентификацию, как описано Wang et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:31894-31902, или детекцию с использованием специфических антител, например, методом ELISA.
общего
40
42
Примеры таких тестов для измерения продукции Aβ, Aβ и Aβ методом ELISA включают, но не ограничены ими, описанные Vassar et al., 1999, Science 286:735-741. Подходящие наборы, содержащие необходимые антитела и реактивы для такого анализа, доступны, например, но не ограничиваясь ими, от Genetics Company, Wako, Covance и Innogenetics. Эти наборы по существу используются согласно рекомендациям изготовителей, подобно тесту, который описан Citron et al., (1997) Nature Medicine 3:67-72, и оригинальному тесту, описанному Seubert et al., (1992) Nature 359:325-327.
Скрининг осуществляли, используя линию клеток почки эмбриона человека HEK-293, суперэкспрессирующую трансген амилоидного белка-предшественника (АРР), выращиваемую в среде Pro-293a CDM (BioWhittaker). Клетки выращивали до приблизительно 70-80% слияния после добавления тестируемых соединений. Среды для выращивания отсасывали или удаляли, клетки промывали и заменяли 100 мкл соединения, соответственно разбавленного в бессывороточной среде. Планшеты затем инкубировали в течение 16-18 часов при 37°C.
Образцы кондиционированной среды удаляли для анализа/количественной оценки различных уровней пептида Aβ дифференциальным методом ELISA, как описано в сопутствующих инструкциях к наборам. Те исследованные соединения, которые не демонстрируют никакой явной токсичности или неспецифических ингибирующих свойств, исследовали далее в отношении их Aβ-ингибирующих эффектов, и они составляют базу для исследований в области лекарственной химии и для изучения эффекта соединений в различных экспериментальных условиях и конфигурациях.
in vitro
50
Таблица 14 показывает репрезентативные данные (HEK 293) EC для соединений по изобретению, где:
50
А показывает, что соединение имеетEC для понижения Aβ42<1 мкМ;
50
B показывает, что соединение имеетEC для понижения Aβ42>1 мкМ, но <5 мкМ;
50
C показывает, что соединение имеетEC для понижения Aβ42>5 мкМ.
<b>Таблица 14</b>
<b>Пример #</b>
<b>Активность</b>
264
A
414
A
415
A
419
A
464
A
474
A
480
A
481
A
482
A
483
A
484
A
485
A
488
A
489
A
494
A
504
A
514
A
524
A
534
A
554
A
724
A
754
B
1055
A
1268
A
1269
A
1270
A
1271
A
1272
A
1277
A
1280
A
1289
A
1292
A
1301
A
1304
A
1313
A
1316
A
1325
A
1334
A
1832
A
1833
A
1836
A
1837
A
1904
A
1905
A
1908
A
1909
A
1976
A
2418
A
2419
A
2422
A
2423
A
2490
A
2491
A
2494
A
2495
A
2708
A
2959
A
2995
A
3200
A
3201
A
3202
B
3203
A
3204
A
3205
A
3206
A
3207
B
3208
A
3209
A
3210
A
3211
A
3212
A
3213
A
3214
A
3215
A
3216
A
3217
B
50
Таблица 15 показывает индивидуальные значенияEC для репрезентативных соединений по изобретению.
<b>Таблица 15</b>
<b>Пример #</b>
<b>Название соединения</b>
<b>EC</b><sub>50</sub><b> (Aβ42) HEK 293 (</b>мкМ<b>)</b>
484
2-(5-хлор-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
0,069
514
2-(3-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-5-хлор-4-(циклопропилметокси)фенил)-4-метилпентановая кислота
0,274
2959
2-(4-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-3-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил)-4-метилпентановая кислота
0,298
2995
2-(4-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-5-ил)-3-хлор-5-(2-циклопропилэтил)фенил)-4-метилпентановая кислота
0,220
3210
2-(5-циано-6-(циклопропилметокси)-4'-(трифторметил)бифенил-3-ил)-4-метилпентановая кислота
0,275
Экспериментальные процедуры для Aбета
ELISA на основе первичной культуры коры крысы
1→42/1→x
2
in vitro
Первичные неокортикальные культуры крыс получали рассечением неокортексов от 10-12 эмбрионов E17, отобранных от беременных крыс SD (Sprague Dawley) (Charles River Laboratories). После иссечения комбинированный объем гистологического препарата неокортекса дополняли до 5 мл средой для иссечения (DM; 1xHBSS (Invitrogen Corp., кат.№ 14185-052)/10 мМ HEPES (Invitrogen Corp., кат.№ 15630-080)/1 мМ пирувата натрия (Invitrogen Corp., кат.№ 11360-070)), дополненной 100 мкл трипсина (0,25%; Invitrogen Corp., кат.№ 15090-046) и 100 мкл дезоксирибонуклеазы I (сток-раствор 0,1% в DM, Roche Diagnostics Corp., кат.№ 0104159), и подвергали расщеплению путем инкубации при 37°C в течение 10 минут. Расщепленную ткань промывали один раз в среде для чашек Петри (PM; NeuroBasal (Invitrogen Corp., кат.№ 21103-049)/10% конской сыворотки (Sigma-Aldrich Co., кат.№ H1138)/0,5 мМ L-глутамина (Invitrogen Corp., кат.№ 25030-081)), затем повторно суспендировали в новом объеме 10 мл РМ для растирания. Растирание состоит из 18 циклов с 5-мл серологической пипеткой, сопровождаемых 18 циклами с полированной пламенем стеклянной пипеткой Пастера. Объем увеличивали до 50 мл с использованием РМ, содержимое затем пропускали через 70-мкм клеточное сито (BD Biosciences, кат.№ 352350) и переносили непосредственно во влажную ванну со льдом. Плотность клеток определяли количественно, используя гемацитометр, и разбавляли для обеспечения высевания в количестве 50000 клеток/лунка/100 мкл в предварительно покрытые PDL планшеты с 96 лунками (Corning, Inc., кат.№ 3665). Клетки инкубировали в течение 4-5 часов при 37°C/5%CO, после чего весь объем заменяли питательной средой (FM; NeuroBasal/2% B-27 бессывороточной добавки (Invitrogen Corp., кат.№ 17504-044)/0,5 мМ L-глутамина/1% пенициллина-стрептомицина (Invitrogen Corp., кат.№ 15140-122)). Культуры подвергают двум обменам на 50% свежего FM после 3 дней (DIV3) и еще раз в DIV7.
1→42
1→x
2
N-
Человеческие иммобилизованные антитела, распознающие С-концевой сайтAбета, и крысиные иммобилизованные антитела, распознающие N-концевой сайтAбета, разбавленные 1:300 в 0,05M карбонатно-бикарбонатном буфере (Sigma-Aldrich Co., C-3041), использовали, чтобы покрыть (100 мкл/лунка) плоскодонные F96 MicroWell™ (поверхность MaxiSorp™) планшеты (Nalge Nunc International, кат.№ 439454), и инкубировали в течение ночи при 4°C для возможного использования в тесте ELISA. Соединения для скрининга солюбилизировали в диметилсульфоксиде (ДМСО, Sigma-Aldrich Co., кат.№ 15493-8) и затем разбавляли в ДМСО в восьмиточечном формате доза-ответ. В планшетах с 96 лунками осуществляли разведения соединения доза-ответ (1000x желаемая конечная концентрация) в количестве 2 мкл/лунка, в двойном экземпляре (до 3 соединений/планшет), получая дочерний планшет. Кроме того, ДМСО и трет-бутиловый эфир[N-(3,5-дифторфенацетил)-L-аланил]-S-фенилглицина (DAPT), ингибитор гамма-секретазы (GSI), включали в качестве растворителя и позитивных контролей, соответственно. С помощью автоматической жидкостной пипетки соединение на дочернем планшете разбавляли 1:500 нагретым FM, и два культуральных планшета DIV8 выравнивали до 60 мкл/лунка и немедленно покрывали 60 мкл/лунка 2x разбавленным дочерним планшетом. Планшеты возвращали в термостат для инкубации при 37°C/5%COв течение 24 часов.
Каждый покрытый иммобилизованным антителом планшет ELISA подвергали промывке 4×250 мкл/лунка фосфатно-буферным солевым раствором с 0,05% Tween-20 SigmaUltra (PBS-T; Fluka, кат.№ 79383/Sigma-Aldrich Co., кат.№ P7949). Планшеты ELISA затем покрывали 120 мкл/лунка PBS-T, дополненной 1%-ным разбавляющим/блокирующим раствором бычьего сывороточного альбумина (BSA; Kirkegaard & Perry Laboratories (KPL), Inc., кат.№ 50-61-01), и инкубировали при температуре окружающей среды на орбитальном встряхивателе минимум 2 часа.
1→42
1→40
ueous
50
.
Сток-растворы пептидаAбета и пептидаAбета крысы (American Peptide Co., кат.№ 62-0-84/62-0-86A) в ДМСО последовательно разбавляли 1:2 в FM, получая диапазон конечной концентрации 0-500 пг/мл, для высевания на соответствующие планшеты ELISA для определения соответствующей стандартной кривой, на основании которой могут быть вычислены концентрации специфических или полных пептидов Aбета в присутствии специфической концентрации лекарственного средства. Кондиционированную среду от двойных культуральных планшетов собирали и объединяли в один промежуточный 96-луночный круглодонный планшет, который инкубировали на влажном льду. Культуральные планшеты промывали один раз 120 мкл/лунка FM и немедленно пополняли 100 мкл/лунка FM, после чего возвращали в термостат на 10 минут. Жизнеспособность клеток оценивали, добавляя 20 мкл/лунка нагретого CellTiter 96 Aq One Solution (MTS/PES; Promega Corp., кат.№ G3581), и планшеты возвращали в термостат на 30-90 минут. Поглощение света планшетов при 492 нм считывали на спектрофотометре, и на основании этого вычисляли отношение поглощения обработанных соединением клеток к поглощению обработанных растворителем (ДМСО) контрольных клеток. Вычисление соответствующих значенийEC осуществляли согласно построению нелинейной кривой, используя программное обеспечение GraphPad Prism
1→42
1→40
1→42
1→х
Для каждого планшета ELISA создают соответствующий промежуточный планшет, содержащий 120 мкл/лунка титрованных растворов пептидаAбета или пептидаAбетакрысы, в двойном экземпляре, и планшет, содержащий 110-115 мкл/лунка собранной кондиционированной среды, половина которого предназначена дляELISA Aбета, а другая половина - дляELISA Aбета. Планшеты ELISA подвергают второй серии промывок 4×250 мкл/лунка PBS-T, после чего немедленно покрывают соответствующим промежуточным планшетом. Планшеты ELISA инкубируют на орбитальном встряхивателе в течение 16-18 часов при 4°C.
1→42
1→x
Раствор для детекции антител получают, разбавляя бета-амилоид 17-24 (4G8) биотинилированное моноклональное антитело (Covance, Inc, кат.№ SIG-39240-200) 1:1500 в PBS-T, дополненном 0,67% BSA. Планшеты ELISA подвергают промывке 4×250 мкл/лунка PBS-T и покрывают 100 мкл/лунка 4G8 разбавленным раствором для детекции антител. ПланшетыELISA Aбета инкубируют на орбитальном встряхивателе при температуре окружающей среды в течение 90 минут, планшеты ELISA Aбета - в течение 60 минут.
Для того чтобы конъюгировать биотинилированное моноклональное 4G8 антитело, после промывки 4×250 мкл/лунка PBS-T, планшеты ELISA подвергают одночасовой инкубации в количестве 100 мкл/лунка с разбавлением 1:15000 конъюгата стрептавидин-HRP (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc, кат.№ 016-030-0840) на орбитальном встряхивателе при температуре окружающей среды.
50
После последней промывки 4×250 мкл/лунка PBS-T планшеты ELISA покрывают 100 мкл/лунка раствором субстрата пероксидазы для микролунок SureBlue 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (TMB) (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., кат.№ 52-00-02), защищают от света и инкубируют в течение 20-45 минут при температуре окружающей среды. В момент достижения желаемого уровня проявления, добавляют 100 мкл/лунка стоп-раствора TMB (Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc., кат.№ 50-85-05), и планшет интенсивно встряхивают для подготовки к считыванию на спектрофотометре. Субстрат для микролунок SureBlue TMB проявляет глубокий синий цвет в присутствии меченного пероксидазой конъюгата и становится желтым при остановке путем подкисления, позволяя осуществить считывание поглощения планшета при 450 нм. На основании расчета стандартной кривой, кривые доза-ответ соединения, нормализованные к выполнению DAPT, выстраивают как % ДМСО, используя программное обеспечение GraphPad Prism, и вычисляют соответствующие значенияEC.
in vivo
Измерение Aβ 42
Соединения по изобретению могут использоваться для лечения AD у млекопитающего, такого как человек, или, альтернативно, на апробированной модели животных, такой как мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может не быть диагностирована AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным, таким, в котором суперпродуцируется и возможно откладывается Aβ, подобно тому, как это происходит у человека. Дополнительно, нетрансгенные животные могут также использоваться для определения биохимической эффективности соединения с помощью подходящего теста.
общего
42
Соединения могут вводиться в любой стандартной форме с использованием любого стандартного метода. Например, но не ограничиваясь этим, соединения могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые принимают перорально или вводят инъекцией. Соединения могут вводиться в любой дозе, которая является достаточной, чтобы значительно снизить, например, уровниAβ или более конкретноAβ в плазме крови, спинномозговой жидкости (CSF) или мозге.
42
695
in vivo
Чтобы определить, уменьшило ли острое введение соединения уровниAβ, могут использоваться двух-трехмесячные трансгенные мыши Tg2576, экспрессирующиеAPP, содержащий "шведский" вариант, или любая другая соответствующая апробированная трансгенная модель. Эти трансгенные мыши демонстрируют спонтанное прогрессивное накопление β-амилоида (Aβ) в мозге, в конечном счете, приводящее к амилоидным бляшкам в основании гиппокампа, гиппокампе и коре. Животные этого возраста имеют высокие уровни Aβ в мозге, но не имеют обнаружимых отложений Aβ. Мышей, обработанных соединением, исследуют и сравнивают с необработанными или обработанными носителем, и уровни растворимого Aβ42 и общего Aβ в мозге количественно определяют стандартными методиками, например, используя ELISA. Лечения могут быть острыми или подострыми, и периоды лечения могут варьировать от нескольких часов до нескольких дней или дольше и могут быть отрегулированы на основании биохимических результатов, как только динамика начала эффекта может быть установлена.
42
in vivo
Показан типичный протокол измерения уровней Aβ или Aβ образцов, но он является только одним из многих вариантов, которые могут быть использованы для детекции уровней Aβ. Например, аликвоты соединений могут быть растворены в ДМСО (объем, равный 1/10 конечного объема состава), центрифугированы в вортексе и далее разбавлены (1:10) с использованием 10% (вес./об.) раствора гидроксипропил β циклодекстрина (HBC, Aldrich, Ref N° 33,260-7) в PBS, после чего их обрабатывают ультразвуком в течение 20 секунд.
Соединения могут вводиться в форме единственной пероральной дозы, которую вводят за три-четыре часа до умерщвления и последующего анализа, или, альтернативно, могут вводиться курсом в течение нескольких дней, и животных умерщвляют спустя три-четыре часа после введения последней дозы.
Мыши Tg2576 могут быть анестезированы смесью кетамин/ксилазин (80/16 мг/кг внутрибрюшинно). Когда достигнут глубокий уровень анестезии, голову мышей фиксируют в стереотаксической рамке. Кожу задней поверхности шеи отводят, и мышцы задней поверхности удаляют, чтобы обнажить мостомозжечковую цистерну. CSF собирают из мостомозжечковой цистерны с использованием микропипетки на 10 мл, следя за тем, чтобы не загрязнить CSF кровью. CSF немедленно разбавляют 1:10 в 1%-ном 3-[3-холамидопропил)диметил-аммонио]-1-пропан сульфонате (CHAPS) [вес на объем в фосфатном буферном солевом растворе (вес./об. в PBS)], содержащем ингибиторы протеазы (PI) (полный, коктейль ингибитора мини-протеазы в таблетках, Roche), быстро замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C до использования в биохимическом анализе.
Кровь собирают через кардиальную пункцию, используя иглу калибра 25, соединенную со шприцем на 1 мл, и распределяют в пробирки microtainer на 0,6 мл, содержащие этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA). Кровь центрифугируют немедленно при 4°C в течение 5 минут при 1500×g. Полученную плазму разделяют на аликвоты в пробирки на 0,5 мл для микроцентрифуги, аликвоты быстро замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C.
Мозг удаляют после удаления черепа и промывают PBS. Мозжечок/ствол удаляют, замораживают и сохраняют для анализа воздействия лекарственного средства; оставшуюся часть мозга разделяют на четыре части. Заднюю правую четверть, которая содержит кору и гиппокамп, взвешивают, замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C до анализа ELISA. Оставшуюся мозговую ткань замораживают в жидком азоте и сохраняют при -80°C.
40
Для анализа общего Aβ или Aβ мозговую ткань гомогенизируют в объеме 24 мл/г в холодном 1%-ном CHAPS, содержащем ингибиторы протеазы, и полученные гомогенаты центрифугируют в течение 1 часа при 100000×g при 4°C. Супернатант удаляют и переносят в новую пробирку и далее разбавляют до 240 мл/г в CHAPS с ингибиторами протеазы.
42
Для анализаAβ мозговую ткань гомогенизируют в объеме 50 мл/г в холодном 1%-ном CHAPS, содержащем PI. Гомогенаты центрифугируют в течение 1 часа при 100000×g при 4°C. Супернатант удаляют и переносят в новую пробирку и далее разбавляют до конечного объема 66,7 мл/г в 1%-ном CHAPS с ингибиторами протеазы.
42
Для определения количества человеческого Aβ в растворимой фракции гомогенатов мозга могут использоваться коммерчески доступные наборы Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA), (h Amyloid Aβ42 ELISA high sensitive, The Genetics Company, Цюрих, Швейцария, является только одним из многих примеров). ELISA осуществляют согласно протоколу изготовителя. Кратко, стандарт (разбавление синтетического Aβ1-42) и образцы получали в полипропиленовом планшете с 96 лунками без протеин-связывающей способности (Greiner bio-one, Frickenhausen, Германия). Стандартное разбавление с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,6 пг/мл и образцы получали в типовом разбавителе, поставляемом с набором ELISA, до конечного объема 60 мкл. Образцы, стандарты и контроли (50 мкл) добавляли к полистирольному планшету с покрытием анти-Aβ (иммобилизованное антитело селективно распознает С-конец антигена) в дополнение к селективному конъюгату анти-Aβ-антитела (биотинилированное антитело для обнаружения) и инкубировали в течение ночи при 4°C, чтобы обеспечить формирование комплекса антитело-амилоид-антитело. На следующий день добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза и 30 минут спустя добавляли смесь TMB/пероксид, приводя к преобразованию субстрата в цветной продукт. Эту реакцию останавливали добавлением серной кислоты (1M), и интенсивность цвета измеряли посредством фотометрии с ELISA-ридером с фильтром 450 нм. Количественный анализ содержания Aβ в образцах проводили, сравнивая поглощение со стандартной кривой, полученной с синтетическим Aβ1-42.
Подобный анализ, с незначительной модификацией, может быть выполнен с CSF (разбавленной 1:10 (для конечного разбавления загрузки 1:100)) в 1%-ном CHAPS, содержащем PI, и образцами плазмы (разбавленной 1:15 в 0,1% CHAPS [вес./об. в PBS]).
Некоторые соединения раскрытия могут понизить Aβ42>15%, в некоторых случаях некоторые соединения могут понизить Aβ42>25%, и в других случаях некоторые соединения могут понизить Aβ42>40% относительно основных уровней.
in vivo
Исследования (крысы)
2
Для исследований использовали самцов крыс Sprague Dawley от Harlan, 230-350 г. Крысам натощак пероральным скармливанием вводили носитель (15% Solutol HS 15, 10% EtOH, 75% воды) или соединение, в объеме 10 мл/кг. Для исследований PK в фиксированные моменты времени после введения крыс умерщвляли избыткомCO. Терминальную кровь собирали через кардиальную пункцию, смешивали в пробирках с EDTA, немедленно центрифугировали (3 минуты при 11000 об/мин при 4°C) и подвергали шоковой заморозке для получения коллекции плазмы. Часть фронтальной коры собирали и подвергали шоковой заморозке для определения уровня соединения. Для исследований снижения A-бета, в определенный момент времени после введения (Cmax, если это ≥3 часов) крыс умерщвляли, как в исследованиях PK, и плазму собирали, как описано выше. Мозжечок удаляли и сохраняли для определения уровня соединения, и оставшуюся часть мозга разделяли на 4 квадранта, подвергали шоковой заморозке и сохраняли для исследования уровней пептида A-бета.
Solutol HS 15 был получен от Mutchler Inc.
Практикам также известно, что подобные способы могут также быть применены к другим видам, таким как мыши (включая трансгенные штаммы, такие как Tg2576), морская свинка, собака и обезьяна.
Анализ снижения
in vivo
Aβ
Соединения по изобретению могут использоваться для лечения AD у млекопитающего, такого как человек, или, альтернативно, на апробированной модели животных, такой как мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может не быть диагностирована AD, или оно может не иметь генетической предрасположенности к AD, но может быть трансгенным, таким, в котором суперпродуцируется и возможно откладывается Aβ, подобно тому, как это происходит у человека. Альтернативно нетрансгенные животные могут также использоваться для определения биохимической эффективности соединения, то есть эффект на биомаркер Aβ, с помощью подходящего теста.
общего
42
Соединения могут вводиться в любой стандартной форме, с использованием любого стандартного метода. Например, но не ограничиваясь этим, соединения могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул, которые принимают перорально или вводят инъекцией. Соединения могут вводиться в любой дозе, которая является достаточной, чтобы значительно снизить, например, уровниAβ или более специфичноAβ в плазме крови, спинномозговой жидкости (CSF) или мозге.
42
42
общего
in vivo
Чтобы определить, уменьшило ли острое введение соединения уровниAβ, использовались двух-трехмесячные нетрансгенные крысы Sprague-Dawley. Крыс, обработанных соединением, исследовали и сравнивали с необработанными или обработанными носителем, и уровни растворимогоAβ иAβ в мозге количественно определяли стандартными методиками, например, используя иммунологический анализ, такой как ELISA. Лечения могут быть острыми или подострыми, и периоды лечения могут варьировать от нескольких часов до нескольких дней или дольше и могут быть отрегулированы на основании биохимических результатов, как только динамика начала эффекта может быть установлена.
42
in vivo
Показан типичный протокол измерения уровней Aβ или Aβ образцов, но он является только одним из многих вариантов, которые могут быть использованы для детекции уровней Aβ.
Соединения могут вводиться в форме единственной пероральной дозы, которую вводят за три-четыре часа до умерщвления и последующего анализа, или, альтернативно, могут вводиться курсом в течение нескольких дней, и животных умерщвляют спустя три-четыре часа после введения последней дозы.
42
Для анализа общего Aβ или Aβ мозговую ткань гомогенизировали в десяти объемах ледяной смеси 0,4% DEA/50 мМ NaCl, содержащей ингибиторы протеазы, например, на 0,1 г мозга добавляли 1 мл буфера гомогенизации. Гомогенизацию осуществляют либо обработкой ультразвуком в течение 30 секунд при мощности 3-4 Вт, либо с использованием политронного гомогенизатора на скорости три четверти в течение 10-15 секунд. Гомогенаты (1,2 мл) переносят в предварительно охлажденные пробирки для центрифугирования (поликарбонатные пробирки Beckman 343778), помещают в ротор Beckman TLA120.2. Гомогенаты центрифугируют в течение 1 часа при 100000 об/мин (355040×g) при 4°C. Полученные супернатанты переносят в новые типовые пробирки и помещают на лед (осадок после центрифугирования отбрасывают).
Образцы затем концентрируют и очищают на колонках Waters 60 мг HLB Oasis согласно описанным способам (Lanz and Schachter (2006) J. Neurosci Methods. 157(1):71-81; Lanz and Schachter (2008). J. Neurosci Methods. 169(1):16-22). Кратко, используя вакуумный трубопровод (Waters # WAT200607), колонки соединяют и кондиционируют с помощью 1 мл метанола при объемной скорости потока 1 мл/мин. Затем колонки уравновешивают с помощью 1 мл воды. Образцы загружают (800 мл) на индивидуальные колонки (Aβ присоединится к смоле колонке). Колонки последовательно промывают 1 мл 5%-го метанола, затем 1 мл 30%-го метанола. После последней промывки экстракты из адсорбента собирают в пробирки 13×100 мм, пропуская 800 мкл раствора (90% метанол/2% гидроксида аммония) через колонки со скоростью 1 мл/мин. Образцы переносят в несиликоновые пробирки на 1,5 мл, высушивают в концентраторе speed-vac при средней температуре в течение по крайней мере 2 часов или до сухости.
42
42
Высушенные образцы либо сохраняют при -80°C, либо используют немедленно, повторно суспендируя осадки после центрифугирования в 80 мкл бессывороточной среды Ultra-Culture (Lonza), дополненной ингибиторами протеазы, путем центрифугирования в вортексе в течение 10 секунд. Шестьдесят микролитров каждого образца переносят на планшет для иммунологического анализа, предварительно покрытый аффинно очищенным поликлональным антителом кролика, специфичным дляAβ (x-42). Шестьдесят микролитров свежей, соответствующим образом дополненной ультракультуры добавляют к оставшемуся образцу, и 60 микролитров переносят на предварительно покрытый и блокированный BSA планшет для иммунологического анализа, покрытый аффинно-очищенным поликлональным антителом кролика, специфичным для общего Aβ грызунов (1-x). Дополнительные эталоны Aβ грызуна/Aβ грызуна также добавляют к планшетам с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,6 пг/мл. Образцы инкубируют в течение ночи при 4°C, чтобы обеспечить формирование комплекса антитело-амилоид-антитело. На следующий день планшеты промывают 3-4 раза с помощью 150 микролитров фосфатного буферного солевого раствора, содержащего 0,05% Tween 20. После удаления последней порции промывочного раствора добавляют 100 мл моноклонального антитела 4G8, конъюгированного с биотином (Covance), разбавленного 1:1000 в PBS-T, содержащей 0,67% BSA, и планшеты инкубируют при температуре окружающей среды в течение 1-2 часов. Планшеты снова промывают 3-4 раза PBS-T и добавляют 100 мл конъюгата стрептавидин-пероксидаза, разбавленного 1:10000 из стока 0,5 мг/мл в PBS-T, содержащем 0,67% BSA, и планшеты инкубируют в течение по меньшей мере 30 минут. После последней серии промывок в PBS-T добавляют смесь TMB/пероксид, что приводит к преобразованию субстрата в цветной продукт. Эту реакцию останавливают добавлением серной кислоты (1M), и интенсивность цвета измеряют посредством фотометрии со считывателем микропланшетов с фильтром 450 нм. Количественный анализ содержания Aβ образцов получают, сравнивая поглощение со стандартной кривой, полученной с синтетическим Aβ. Это является одним примером из множества возможных измеряемых результатов для иммунологического анализа, который мог бы дать подобные результаты.
Фигура 1 демонстрирует желаемый эффект в отношении Aβ после введения примера 1301 (2-(5-хлор-4'-изопропил-6-(2,2,2-трифторэтокси)бифенил-3-ил)-3-циклопропилпропановая кислота) мышам C57BL/6, при введении одной дозы 30 мг/кг в составе Solutol HS 15:этанол:вода (15:10:75) (измерение Aβ в момент времени 3 часа).
Фармакокинетический анализ
Получение пробы
Образцы плазмы и стандарты получали для анализа путем обработки 3x объема ацетонитрила, содержащего 500 нг/мл внутреннего стандарта (выбранная арилпропионовая кислота). Обычно 150 мл ацетонитрила с внутренним стандартом добавляли к 50 мл плазмы. Ацетонитрил добавляли сначала в каждую лунку 96-луночного фильтровального планшета для осаждения белка Phenomenex Strata Impact с последующим добавлением образца плазмы или стандарта. Фильтровальный планшет оставляли для отстаивания в течение по меньшей мере 15 минут при температуре окружающей среды, после чего использовали вакуум для фильтрации образцов в чистый планшет с 96 лунками.
Если наблюдали или были предсказаны концентрации образца более 1000 нг/мл, образцы плазмы разбавляли с чистой плазмой в 10-150 раз в зависимости от ожидаемой концентрации и верхнего предела количественной оценки аналитического способа.
Образцы фронтальной коры или мозжечка гомогенизировали, затем обрабатывали подобным образом. К каждому образцу мозга добавляли 4X объема буфера PBS (рН 7,4) вместе с 15X объема ацетонитрила (содержащего внутренний стандарт) в пластмассовой пробирке на 2 мл с навинчивающейся пробкой. Пробирки затем наполняли на одну треть гранулами диоксида циркония/диоксида кремния диаметром 1 мм (Biospec) и помещали в Mini Bead Beater на 3 минуты. Образцы осматривали, и если оставались какие-нибудь видимые части мозга, их возвращали в Bead Beater еще на 2-3 минут взбалтывания. Полученная суспензия предположительно представляла собой 5-кратное разведение, обработанное 3X объемами ацетонитрила (с внутренним стандартом). Стандарты калибровки получали в 5-кратном разбавленном чистом мозговом гомогенате и осаждали 3X объемами ацетонитрила сразу после добавления подходящего раствора активного вещества (см. ниже). Все мозговые стандарты и образцы отстаивали в течение по меньшей мере 15 минут, после чего их пропускали через фильтровальный планшет для осаждения белка Phenomenex Strata Impact в чистый планшет с 96 лунками.
Растворы активного вещества для калибровочных стандартов плазмы и мозга получали в концентрациях 0,02, 0,1, 0,2, 1, 2, 10, 20, 100 и 200 мкг/мл в смеси 50:50 ацетонитрил/вода. Стандарты калибровки получали, беря 190 мл чистого матрикса (плазменный или мозговой гомогенат) и добавляя 10 мл раствора активного вещества, получая конечные концентрации 1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000 и 10000 нг/мл.
Анализ LC-MS/MS
Осажденные плазменные и мозговые образцы анализировали с помощью LC-MS/MS с использованием системы LC Shimadzu, состоящей из двух насосов LC-10AD и автоматической пипетки SIL-HTc, связанной с масс-спектрометром Applied Biosystems MDS/Sciex API 3200 QTRAP.
Для хроматографического разделения использовали колонку Phenomenex Luna C-18 3 мкМ (2×20 мм) с мобильной фазой градиента на основе ацетонитрила. Компоненты обеих мобильных фаз были следующими:
Мобильная фаза A: вода 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты и 0,05% (об./об.) 5н. гидроксида аммония.
Мобильная фаза B: 95:5 ацетонитрил/вода 0,05% (об./об.) муравьиной кислоты и 0,05% (об./об.) 5н. гидроксида аммония.
Градиент для каждого анализа оптимизировали для определенного соединения, но обычно разгон начинали с концентрацией мобильной фазы B от 0% до 40%, затем до 100% мобильной фазы B за 1-2 минуты, затем поддерживали на этом уровне в течение 2-3 минут перед возвращением к начальным условиям в течение 4 минут для повторного уравновешивания.
Масс-спектрометр API 3200 QTRAP использовали в способе MRM с отрицательной ионизацией электрораспылением. Переходы MRM и настройки масс-спектрометра оптимизировали для каждого соединения.
Стандартные кривые выстраивали с помощью квадратичной или линейной регрессии с утяжелением 1/x*x. Стандарты калибровки получали 1-10000 нг/мл, но самые высокие (и иногда самый низкий) стандарты были часто неприемлемы для количественной оценки, и только стандарты с приемлемой точностью обратного расчета были включены в калибровочную кривую. Идеально, только стандарты с +/-15% номинальной концентрации были включены в выстраиваемую калибровочную кривую, но иногда большие отклонения принимали после тщательного рассмотрения. Концентрации образца ниже диапазона количественной оценки обозначены как “BQL”. Концентрации выше кривой обычно вторично использовали с большим разбавлением образца.
Протоколы глюкуронидирования
Реакции глюкуронидирования микросом проводили, используя растворы UGT Reaction Mix (A и B) от BD Biosciences и согласно протоколам изготовителя. 10 мкМ тестируемого продукта или контрольного соединения инкубировали с 0,5 мг/мл человеческих или крысиных микросом печени. Образцы отбирали в моменты времени 0 и 60 минут, и ацетонитрил добавляли, чтобы завершить реакции. Образцы анализировали LC/MS, контролируя потерю родительского соединения и появление глюкуронида. Для каждого соединения проводили контрольные реакции, заменяя раствор глюкуроновой кислоты водой, чтобы контролировать потерю родительского соединения вследствие разложения или непредвиденных микросомальных реакций.
Эксперименты с гепатоцитами проводили, используя сохраненные замораживанием человеческие гепатоциты (единственный донор), полученные от Celsis/In Vitro Technologies. Клетки размораживали и рассчитывали согласно протоколам изготовителя, используя способ исключения рипанового синего, чтобы получить индекс живых клеток. Тестируемый продукт и контрольное соединение инкубировали в концентрации 5 мкМ в буфере KHB (Celsis/In Vitro Technologies), содержащем 1 миллион клеток на мл. Образцы собирали в моменты времени 0, 60 и 120 минут. Реакции завершали добавлением ацетонитрила. Образцы анализировали LC/MS, контролируя потерю родительского соединения и появление глюкуронида.
Фармакология
42
42
50
50
50
42
42
42
2
2
in vitro
in vivo
in vitro
in vivo
et al.
in vitro
Соединения по изобретению представляют собой модуляторы гамма-секретазы (GSM), то есть соединения, действие которых заключается в изменении относительных уровней пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой. В некоторых случаях соединения изменяют относительные уровни пептидов Aβ, продуцируемых γ-секретазой, значительно не изменяя общий уровень продуцированных пептидов Aβ. Некоторые соединения по изобретению модулируют активность γ-секретазы в отношении протеолитического процессинга АРР и при этом понижают продукциюAβ как в клетках, так и у животных. В некоторых случаях этот эффект наблюдается при концентрациях, которые не снижают значительно жизнеспособность клеток, и в дозах, которые хорошо переносятся. Некоторые соединения по изобретению понижают секрециюAβ в тестовых системах нативных нейронных и клеточных конструкций со значениямиEC ниже 1 микромоль (соединения класса А, таблица 14), в то время как другие имеют значенияEC от 1 до 5 микромоль (соединения класса B, таблица 14), и другие имеют значенияEC больше 5 микромоль (соединения класса C). Некоторые соединения по изобретению, по-видимому, не препятствуют в значительной степени родственной γ-секретазе активности процессинга Notch. Соединения, которые препятствуют в значительной степени родственной γ-секретазе активности процессинга Notch, были связаны с токсическими побочными эффектами. Некоторые соединения по изобретению имеют благоприятные фармакокинетические (PK) свойства у животных. Таким образом, некоторые из соединений являются биодоступными перорально, проникают в мозг и имеют благоприятные параметры PK, включая период полужизни и клиренс, позволяющие их фармацевтическое применение на человеке. В свою очередь, некоторые соединения по изобретению значительно снижают продукциюAβ в мозге нетрансгенных и трансгенных животных после перорального введения единственной дозы и множества доз без явных побочных эффектов. Для некоторых соединений по изобретению единственные пероральные дозы <30 миллиграмм/килограмм эффективны в отношении снижения продукцииAβ в мозге крыс (например, Sprague-Dawley) и мышей дикого типа (например, C57BL/6). Некоторые соединения по изобретению, которые понижаютAβ в дозах <30 миллиграмм/килограмм, по-видимому, хорошо переносятся и не демонстрируют видимой или клинической химической токсичности после подострого 14-дневного введения в дозах >30 миллиграмм/килограмм/сутки. Некоторые соединения по изобретению имеют благоприятные свойства абсорбции-распределения-метаболизма и экскреции (ADME). Кроме того, некоторые соединения по изобретению не имеют тенденции к значительной биоаккумуляции в тканях, особенно в мозге. Соединения Формул I-IX, в которых А =COH, показывают благоприятные профили относительно формирование метаболитов ацилглюкуронида (А =COGlu). Способность метаболитов ацилглюкуронида вызывать токсичность была описана особенно для нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), содержащих группы карбоновой кислоты (Ebner  Drug Metabolism and Disposition 1999, 27(10), 1143-49). Некоторые такие NSAID были удалены с рынка вследствие идиосинкратической токсичности для человека, и было сделано предположение, что идиосинкратическая токсичность NSAID связана с относительной нагрузкой и относительной реакционной способностью метаболитов ацилглюкуронида. Поэтому соединения карбоновой кислоты, которые менее склонны к образованию ацилглюкуронида, как ожидают, будут менее токсичными. Как измерено с использованием апробированных тестовых систем, некоторые желаемые соединения по изобретению менее склонны к ацилглюкуронидированию, чем соединения NSAID, которые остаются на рынке как считающиеся безопасными (например, флурбипрофен).
Дозировка и введение
Настоящее раскрытие включает фармацевтическую композицию для лечения пациента, имеющего неврологическое нарушение, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формул I-IX, его производного или фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.
Фармацевтические композиции могут вводиться в различных лекарственных формах, включая, но не ограничиваясь ими, твердые лекарственные формы или в жидкой лекарственной форме, пероральной лекарственной форме, парентеральной лекарственной форме, внутриносовой лекарственной форме, суппозитории, таблетке для рассасывания, пастилке, щечной, лекарственной форме контролируемого высвобождения, лекарственной форме импульсного высвобождения, лекарственной форме немедленного высвобождения, внутривенном растворе, суспензии или их комбинациях. Доза может быть пероральной лекарственной формой, которая является лекарственной формой контролируемого высвобождения. Пероральная лекарственная форма может быть таблеткой или каплетой. Соединения могут вводиться, например, пероральным или парентеральным путями, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, чрескожное, через дыхательные пути (аэрозоль), ректальное, влагалищное и топическое (включая щечное и подъязычное) введение. В одном варианте осуществления соединения или фармацевтические композиции, включающие соединения, доставляют к желаемому участку, такому как мозг, непрерывной инъекцией через шунт.
В другом варианте осуществления соединение может вводиться парентеральным, например, внутривенным (в/в) введением. Составы для введения обычно включают раствор соединения Формул I-IX, растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, можно назвать воду и раствор Рингера, изотонический хлорид натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла могут традиционно использоваться как растворитель или суспендирующая среда. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут аналогично использоваться в получении форм для инъекций. Эти растворы являются стерильными и обычно не содержат нежелательных веществ. Эти составы могут стерилизоваться обычными известными методиками стерилизации. Составы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для придания соответствия физиологическим условиям, такие как регуляторы рН и буферизующие средства, агенты, регулирующие токсичность, например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и т.п. Концентрация соединения Формул I-IX в этих составах может широко варьировать, и ее выбирают, прежде всего, на основании объема жидкости, вязкости, массы тела и т.п., в соответствии с конкретным выбранным способом введения и потребностями пациента. Для в/в введения состав может представлять собой стерильный препарат для инъекций, такой как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Эта суспензия может быть составлена согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор 1,3-бутандиола.
В одном варианте осуществления соединение Формул I-IX может вводиться в центральную нервную систему пациента, например, в спинномозговую жидкость пациента. Составы для введения обычно включают раствор соединения Формул I-IX, растворенного в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых аспектах, соединение Формул I-IX вводят внутриоболочечно, например, в желудочек мозга, поясничную область или мостомозжечковую цистерну. В другом аспекте соединение Формул I-IX вводят внутриглазным путем для обеспечения, таким образом, контакта с клетками ганглиев сетчатки.
Фармацевтически приемлемые составы могут быть легко суспендированы в водных носителях и введены через обычные иглы шприца или с использованием насосов для вливаний. До введения составы могут стерилизоваться, предпочтительно гамма-облучением или путем стерилизации электронным лучом.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формул I-IX, вводят пациенту внутриоболочечно. В рамках изобретения термин "внутриоболочечное введение" включает доставку фармацевтической композиции, содержащей соединение Формул I-IX, непосредственно в спинномозговую жидкость пациента, методиками, включающими боковую церебровентрикулярную инъекцию через трепанационное отверстие или цистернальную или поясничную пункцию и т.п. (описанные в Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 и Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1:169-179, содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки). Термин "поясничная область" включает область между третьим и четвертым поясничным (нижняя часть спины) позвонками. Термин "мостомозжечковая цистерна" включает область окончания черепа и начала спинного мозга позади головы. Термин "желудочек мозга" включает полости в мозге, которые являются неразрывными с центральным каналом спинного мозга. Введение соединения Формул I-IX в любой из указанных участков может быть осуществлено прямой инъекцией фармацевтической композиции, содержащей соединение Формул I-IX, или при помощи насосов для вливаний. Для инъекции фармацевтические композиции могут быть составлены в жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса или раствор Рингера. Кроме того, фармацевтические композиции могут быть составлены в твердой форме и повторно растворены или суспендированы непосредственно перед использованием. Лиофилизированные формы также включены в рамки изобретения. Инъекция может быть осуществлена, например, в форме болюсного вливания или непрерывной инфузии (например, с использованием насосов для вливаний) фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соединение Формул I-IX, вводят боковой церебровентрикулярной инъекцией в мозг пациента. Инъекция может быть осуществлена, например, через трепанационное отверстие, сделанное в черепе пациента. В другом варианте осуществления инкапсулированное терапевтическое средство вводят через хирургически вставленный шунт в желудочек мозга пациента. Например, инъекция может быть осуществлена в самые крупные боковые желудочки, однако также может быть сделана инъекция в третий и четвертый желудочки, имеющие меньшие размеры.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят инъекцией в мостомозжечковую цистерну или в поясничную область пациента.
Для перорального введения соединения обычно находятся в стандартных лекарственных формах в виде таблетки, пилюли, драже, таблетки для рассасывания или капсулы; в форме порошка или гранул; или в форме водного раствора, суспензии, жидкости, гелей, сиропа, кашицы и т.д., подходящих для проглатывания пациентом. Таблетки для перорального использования могут включать активные ингредиенты, смешанные с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, дезинтеграторы, связующие, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные разбавители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция и лактозу, в то время как кукурузный крахмал и альгиновая кислота являются подходящими дезинтеграторами. Связующие могут включать крахмал и желатин, в то время как лубрикант, если он присутствует, обычно является стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Если желаемо, таблетки могут быть покрыты такими материалами, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, для задержки абсорбции в желудочно-кишечном тракте.
Фармацевтические препараты для перорального использования могут быть получены путем комбинации соединения Формул I-IX с твердым эксципиентом, в случае необходимости размалывания полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления подходящих дополнительных соединений, если желаемо, с получением сердцевин драже или таблетки. Подходящими твердыми эксципиентами, в дополнение к указанным выше, являются углеводные или белковые наполнители, которые включают, но не ограничены ими, сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; целлюлозу, такую как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или натрий карбоксиметилцеллюлоза; и смолы, включая гуммиарабик и трагакант; а также белки, такие как желатин и коллаген. Если желаемо, могут быть добавлены дезинтеграторы или солюбилизаторы, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар-агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Капсулы для перорального использования включают твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с твердым разбавителем, и мягкие желатиновые капсулы, в которых активные ингредиенты смешаны с водой или маслом, таким как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Сердцевины драже получают с подходящими покрытиями. С этой целью могут использоваться концентрированные растворы сахаров, которые могут в случае необходимости содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к таблеткам или покрытиям драже для идентификации или охарактеризовывания различных комбинаций активных доз соединения.
Для введения через слизистые оболочки (например, щечного, ректального, носового, глазного и т.д.) в составе используют смачивающие реагенты, адаптированные к барьеру, который необходимо преодолеть. Такие смачивающие реагенты являются общеизвестными в данной области техники.
Составы для ректального введения могут быть представлены в форме суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат. Составы, подходящие для влагалищного введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, составов в виде пены или спрея, содержащих, в дополнение к активному ингредиенту, носители, такие, которые известны в данной области техники как подходящие. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования соединения обычно представлены в стерильных водных растворах или суспензиях, буферизованных для соответствующего рН и изотоничности. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Водные суспензии могут включать суспендирующие агенты, такие как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинилпирролидон и трагакант, и смачивающее вещество, такое как лецитин. Подходящие консерванты для водных суспензий включают этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температурах прямой кишки и поэтому плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения могут быть доставлены чрескожно, топическим путем, составлены в виде аппликатора в форме карандаша, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, лекарственных форм в вязком носителе, порошков или аэрозолей.
Соединения могут также быть представлены как водные или липосомные составы. Водные суспензии могут содержать соединение Формул I-IX в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик, и диспергаторы или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтилен оксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром многоатомного спирта, полученным из жирной кислоты и гексита (например, полиоксиэтилен сорбит моноолеат) или продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром многоатомного спирта, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза, аспартам или сахарин. Составы могут быть отрегулированы в отношении осмолярности.
Масляные суспензии можно составлять, суспендируя соединение Формул I-IX в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин; или в их смеси. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для того чтобы получить приемлемый пероральный препарат, можно добавлять подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Эти составы могут быть законсервированы добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота. В отношении примера масляного носителя для инъекций см. Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Фармацевтические составы могут также быть в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, описанные выше, или их смесь. Подходящие эмульгаторы включают природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакант, природные фосфатиды, такие как лецитин сои, сложные эфиры или неполные эфиры многоатомного спирта, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как сорбитан моноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров многоатомного спирта с этиленоксидом, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы, как в составе сиропов и эликсиров. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант или краситель.
В дополнение к составам, описанным выше, соединения могут также быть составлены в форме препаратов депо. Такие составы длительного действия могут вводиться имплантацией или чрескожной доставкой (например, подкожной или внутримышечной), внутримышечной инъекцией или с помощью трансдермального пластыря. Таким образом, например, соединения могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в форме эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или как умеренно растворимые производные, например, как умеренно растворимая соль.
Фармацевтические композиции также могут включать подходящие твердые или гелеобразные носители или эксципиенты. Примеры таких носителей или эксципиентов включают, но не ограничены ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Для введения ингаляцией соединения обычно доставляют в форме аэрозольного спрея в герметичных упаковках или распылителях, с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае герметичного аэрозоля единица дозировки может быть определена с помощью клапана, выдающего отмеренное количество. Могут быть составлены капсулы и картриджи из, например, желатина для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей основы порошка, такой как лактоза или крахмал.
Обычно подходящая доза находится в диапазоне от 0,01 до 100 мг на кг массы тела реципиента в сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 10 мг на кг массы тела в сутки. Желаемую дозу предпочтительно принимают один раз в сутки, но ее можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или больше поддоз, вводимых через подходящие интервалы в течение дня.
Соединения могут вводиться как единственный активный агент или в комбинации с другим известным терапевтическим средством, пригодным в лечении неврологических нарушений. В любом случае лечащий врач может подобрать способ лечения, который будет являться профилактическим или терапевтическим, приспосабливая количество и рассчитывая введение лекарственного средства на основе наблюдений за одним или более симптомами (например, моторной или когнитивной функцией, измеряемыми стандартными клиническими оценками или исследованиями) подвергаемого лечению нарушения.
Детали относительно методик получения состава и введения подробно описаны в научной и патентной литературе, см., например, последний выпуск Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa. После составления фармацевтической композиции в приемлемом носителе, она может быть помещена в подходящий контейнер и маркирована для лечения обозначенного состояния. Для введения соединений Формул I-IX такая маркировка может включать, например, инструкции относительно количества, частоты и способа введения.