СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,6-БИС-(1,5,3-ДИТИАЗЕПАН-3-ИЛ)-2,5-ДИСУЛЬФАНИЛГЕКСАНА, ОБЛАДАЮЩЕГО ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
METHOD OF OBTAINING 1,6-BIS-(1,5,3-DITHIAZEPAN-3-YL)-2,5-DISULPHANYLHEXANE, POSSESSING FUNGICIDAL ACTIVITY

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана формулы (1) на основе трехкомпонентной реакции 1,2-этандитиола, формальдегида и солей аммония. Соединение (1), обладающее фунгицидной активностью против Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani, может быть использовано для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов.
Известен способ [К. Ito. Preparation of N-Alkylthiomethyl Derivatives of Hydroxylamines. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27 (7), 1691-1694] получения гидрохлорида 3-гидрокси-1,5,3-дитиазепана (2) реакцией солянокислого гидроксиламина с формальдегидом (35%-ный водный раствор) и 1,2-этандитиолом в этаноле при комнатной температуре с выходом 74% по схеме:
Известным способом не может быть получен 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан общей формулы (1).
Известен способ [У.М. Джемилев, Н.Н. Мурзакова, Г.Р. Хабибуллина, В.Р. Ахметова, Т.В. Тюмкина, Н.Ф. Галимзянова, А.Г. Ибрагимов. Способ получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепана и его применение в качестве средства с фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii. Патент РФ №2448107 от 20.04.2012] получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепана (3) с фунгицидной активностью взаимодействием 1,2-этандитиола с формальдегидом (37%-ный водный раствор) и гидразингидратом (60%-ный раствор) с выходом 64-87% по схеме:
Известным способом не может быть получен 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана общей формулы (1).
Предлагается способ получения 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана общей формулы (1), обладающего фунгицидной активностью, в одну технологическую стадию из доступных исходных реагентов.
2
4
3
2
4
2
2
2
4
1
Сущность способа заключается в предварительном перемешивании 1,2-этандитиола с формальдегидом (CHO) при комнатной температуре (~20°C) в течение 30 мин с последующим добавлением водного раствора солей аммония NHX, где X=F, Cl, Br, ОАс, NO, /SO, взятыми в мольном соотношении HS(CH)SH:СНО:NHX=3:6:2, и перемешивании 5-7 ч при температуре ~20°C и атмосферном давлении. Выделяют 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан формулы (1), выход которого в зависимости от применяемых солей аммония составляет 31-67%. Реакция протекает по схеме:
3
2
4
1
1,6-Бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан формулы (1) образуется только лишь с участием 1,2-этандитиола, формальдегида и водного раствора солей аммония (X=F, Cl, Br, OAc, NO, /SO), взятыми в стехиометрическом соотношении 3:6:2. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других α,ω-дитиолов (например, 1,3-пропандитиол, 1,4-бутандитиол, 1,5-пентандитиол), других альдегидов (например, алкил-, арилзамещенные альдегиды) целевой продукт (1) не образуется. Реакции проводили при комнатной температуре (~20°C). При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, -10°C) снижается скорость реакции. Реакции проводили в воде, т.к. исходные реагенты хорошо растворяются в воде, а целевой продукт общей формулы (1) выпадает в осадок и легко отделяется от реакционной массы.
Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxyspomm, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii, Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.
Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).
Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.
1,6-Бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1) в изученных концентрациях подавляет развитие Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях и не оказывает негативного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii.
Таблица 1
Оценка влияния 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана (1) на развитие тест-культур грибов (срок инкубации 7 суток, зона подавления, мм)
Виды грибов
Концентрация, % (в ДМФА)
Контроль
0.1
0.2
0.5
Bipolaris sorokiniana
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Fusarium oxysporum
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Aspergillus fumigates
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Paecilomyces variotii
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Нет зоны действия
Спорообразование
Botrytis cinerea
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Начало спорообразования
Rhizoctonia solani
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нет развития гриба
Нормальное развитие
Таким образом, 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1) проявляет фунгицидную активность по отношению к Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутонизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.
Существенные отличия предлагаемого способа.
4
3
2
4
1
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные соли аммония (NHX, где X=F, Cl, Br, OAc, NO, /SO)). Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальный 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5- дисульфанилгексан (1) с фунгицидной активностью. В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента водного 60%-ного раствора гидразина с образованием 3,3'-би-1,5,3-дитиазепана (3). Известный способ не позволяет получать 1,6-бис-(1,5,3 -дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан общей формулой (1).
Способ поясняется следующими примерами.
4
Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при комнатной температуре (~20°C) помещают 1,2-этандитиол (0.25 мл, 3 ммоль) и 37% водный раствор формальдегида (0.44 мл, 6 ммоль), перемешивают в течение 30 мин, добавляют соль аммония NHF (0.074 г, 2 ммоль) в 3 мл воды, перемешивают в течение 6 ч, образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой 3*15 мл, высушивают. Кристаллы перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана (1) составляет 65% (0.25 г).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.2.
Таблица 2
№ п/п
NH<sub>4</sub>X, X
Время реакции, час
Общий выход (1), %
1
F
6
65
2
F
5
58
3
F
7
67
4
Cl
6
60
5
Br
6
31
6
NO<sub>3</sub>
6
44
7
OAc
6
41
8
<sup>1</sup>/<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
6
36
Все опыты проводили в воде при мольном соотношении 1,2-этандитиол : формальдегид : соль аммония=3:6:2 и комнатной температуре (~20°С).
Физико-химические характеристики соединения (1).
1
13
3
C
(Спектры ЯМР H и C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-400 с рабочими частотами 300.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl (δ 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры соединений регистрировали на спектрометре MALDI- TOF Autoflex III (Broker, Germany), в качестве матриц использовали α-циано-4-гидроксикоричную и 2,5-дигидробензойную кислоты. Элементный состав C, H, N и S определяли на приборе Karlo Erba-1106.)
1,6-Бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексан (1)
3
2
3
3
2
2
2
8
10
2
-1
1
13
+
Белые кристаллы, т.пл. 142-143°C (CHCl). ИК-спектр, ν/см: 666 (-С-S-C-), 1093 (-C-N-), 1461 (CH), 2923 (CH). Спектр ЯМР H (5, м.д., CDCl, J/Гц): 2.75 (с, 4Н, HC(10, 10')); 3.06 (с, 8Н, HC(2, 2', 3, 3')); 3.93 (с, 4Н, HC(8, 8')); 4.30 (с, 8H (5, 5', 7, 7')). Спектр ЯМР C (5, м.д.): 30.95 (C(10, 10')); 35.94 (C(2, 2', 3, 3')); 54.89 (С(8, 8')); 58.07 (С(5, 5', 7, 7')). Найдено (%): C, 57.88; H, 6.64; N, 16.53; S, 20.30. CHONS. Вычислено (%): С, 57.80; H, 6.06; N, 16.85; S, 19.29. Масс-спектр (MALDI): 388.416 (100) [M].