К вопросу о патогенезе и лечении асимметричной гипертрофии левого желудочка при эссенциальной гипертензии

Ar

К вопросу о патогенезе и лечении асимметричной гипертрофии левого желудочка при эссенциальной гипертензии

А.В. Барсуков, Е.В. Пронина, С.Б. Шустов

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

резюме

Актуальность. Асимметричная гипертрофия левого желудочка (АГЛЖ) — редкий тип его ремоделирова-ния при эссенциальной гипертензии, встречающийся приблизительно у 1% пациентов. Цель. Изучить характер суточного профиля артериального давления (АД), ультразвуковые особенности структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, уровень суточной экскреции катехоламинов, содержание в плазме крови ангиотензина I (АТ-I), альдостерона и инсулина, а также оценить клиническую значимость долговременной фармакологической блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с АГЛЖ. Материалы и методы. Обследован 101 пациент с гипертонической болезнью I—II стадии. У 37 диагностирована АГЛЖ, у 32 пациентов — симметричная ГЛЖ (СГЛЖ), и 32 пациента с АГ без ГЛЖ составили группу сравнения. Результаты. У больных с АГЛЖ по сравнению с лицами с СГЛЖ наблюдались достоверно более высокий индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, p < 0,001), большая степень концентричности ГЛЖ (p < 0,001), более высокие уровни суточной экскреции адреналина (p < 0,05), секреции альдостерона (p < 0,001) и инсулина (p < 0,001). На фоне 24-недельной терапии, основанной на приеме ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) квинаприла, было установлено достоверное уменьшение среднесуточных величин систолического и диастолического АД (p < 0,05), ИММЛЖ (p < 0,001), суточной экскреции адреналина (p < 0,01) и норадреналина (p < 0,001), содержания в плазме крови альдостерона (p < 0,001). Заключение. Асимметричность ГЛЖ при эссенциальной гипертензии — трудно объяснимый феномен, который, однако, сопряжен с традиционными пролифера-тивными гемодинамическими и нейрогуморальными детерминантами, а также предполагает позитивный ответ на блокаду РААС.

Ключевые слова: асимметричная гипертрофия левого желудочка, эссенциальная гипертензия, ренин-ангио-тензин-альдостероновая система, симпатико-адреналовая система, квинаприл.

Actual aspects of pathogenesis and treatment of asymmetric left ventricular hypertrophy

in essential hypertension

A.V. Barsukov, E.V. Pronina, S. Shustov

Resume

Background: asymmetric left ventricular hypertrophy (ALVH) is the rarest type of hypertensive left ventricular (LV) remodeling, which is prevalent in approximately 1% of people with essential hypertension (EH). Aim: to estimate 24-h blood pressure (BP) parameters, ultrasound left ventricle features, sympathetic and rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) activity, insulin secretion level, and to assess the efficacy of RAAS pharmacologic blockade in EH patients with ALVH. Material and methods: we examined 101 EH subjects with 1-3 degree of BP increase (ESC/ESH, 2007) and I-II stages of hypertension. 37 of them had ALVH, 32 ones had symmetric LVH (SLVH), 32 people had normal LV geometry. Results: Patients with ALVH in comparison with SLVH people demonstrated a significantly higher LV mass index (LVMI, p < 0,001), LVH concentricity degree (p < 0,001), 24-h epinephrine excretion levels (p < 0,05), aldosterone and insulin secretion levels (p < 0,001). 24-week therapy based on angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) Quinapril resulted in significant reduction of 24-h systolic and diastolic BP (p < 0,05), LVMI (p < 0,001), 24-h epinephrine (p < 0,01) and norepinephrine (p < 0,001) excretion levels, aldosterone secretion level (p < 0,001). Conclusions: asymmetric (i.e. non classic) type of LVH is a result of interaction of traditional proliferateive haemodynamic and neurohumoral patterns and also it can be a target for RAAS-blockade.

Key words: asymmetric left ventricular hypertrophy, essential hypertension, renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system, Quinapril.

Статья поступила в редакцию: 20.11.08. и принята к печати: 27.11.08.

Введение

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) — важный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [1-2]. Регресс указанного поражения сердца как органа-мишени сопровождается снижением частоты этих осложнений и улучшением прогноза [3-5]. Среди многочисленных

патологических детерминант развития гипертонической гипертрофии ЛЖ выделяют полученную, главным образом, при длительном мониторировании величину артериального давления (АД), уровень секреции гормонов симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, инсулина [6-12]. По различным оценкам, распространенность асимметрич-

ного варианта ГЛЖ в популяции лиц с АГ составляет приблизительно 1% [13-14]. В результате анализа 5714 историй болезни (фактически случайная выборка) пациентов с эссенциальной АГ, находившихся на стационарном обследовании и лечении в нашей клинике в период с 1999 по 2006 гг., оказалось, что 52 субъекта (0,91%) имели асимметричную ГЛЖ (АГЛЖ). Установленное при эхокардиографическом исследовании (таковое было выполнено каждому из пациентов) соотношение толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗС ЛЖ) оказалось равным 1,3-1,39 у 42 человек (в исследование были включены 37 пациентов), 1,4-1,49 — у 6 человек, более или равным 1,5 — у 4 человек. Практически не изученными остаются особенности патогенеза, состояния сердца как органа-мишени, лечебные стратегии, а также прогностическая значимость подобного варианта ремоделирования ЛЖ.

Цель исследования

Изучить характер суточного профиля АД, ультразвуковые особенности структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ, уровень суточной экскреции катехоламинов, содержание в плазме крови ангиотензи-на I (АТ-1), альдостерона и инсулина, а также оценить клиническую значимость долговременной фармакологической блокады РААС у пациентов с АГ в сочетании с асимметричной ГЛЖ.

Материалы и методы

( В исследование включен 101 пациент с гипертонической болезнью (ГБ) 1-11 стадии (1-3 степень повышения АГ (ESH/ESC, 2007)). У 37 из них диагностирована асимметричная ГЛЖ (25 мужчин и 12 женщин, средний возраст 56,3 ± 3,4 года), у 32 пациентов — симметричная ГЛЖ (20 мужчин и 12 женщин, средний возраст 57,6 ± 4,2 года), и 32 пациента с АГ без ГЛЖ составили группу сравнения (17 мужчин и 15 женщин, средний возраст 52,9 ± 3,7 года). В основную группу были включены пациенты, имеющие соотношение МЖП/ЗС ЛЖ, равное 1,3-1,39. В исследование не включали пациентов с перенесенным инфарктом миокарда, симптоматическими АГ, гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП). Факторами, позволяющими свести к минимуму вероятность наличия идиопатической ГКМП у лиц с АГЛЖ при эссенциальной АГ, считали: 1) отсутствие указаний на наличие симптомов и/или диагноза ГКМП у кровных родственников; 2) незначимую степень асимметричности ГЛЖ (МЖП/ ЗСЛЖ = 1,3-1,39); 3) отсутствие обструкции выходного тракта ЛЖ; 4) наличие анамнеза АГ, предшествующего выявлению ГЛЖ. Среди обследованных лиц с АГЛЖ у 5 был диагностирован сахарный диабет типа 2, при этом один пациент регулярно принимал метформин с удовлетворительным эффектом. Оставшиеся четыре пациента достаточно добросовестно соблюдали диетические рекомендации. У пяти больных с АГЛЖ были выявлены лабораторные признаки нарушенной толерантности к глюкозе. Среди пациентов с СГЛЖ двое страдали неос-ложненным сахарным диабетом типа 2 и три человека имели нарушенную толерантность к глюкозе. Лица без ГЛЖ оказались наиболее благополучными с точки зрения нарушений углеводного обмена — лишь трое из них имели нарушенную толерантность к глюкозе.

Длительность анамнеза АГ оказалась наибольшей у пациентов основной группы с АГЛЖ (9,19 ± 0,72 года), несколько меньшей у пациентов с СГЛЖ (8,06 ± 0,66 года) и наименьшей у лиц без ГЛЖ (6,30 ± 0,75 года; p < 0,01 по сравнению с лицами с АГЛЖ и p > 0,05 по сравнению с лицами с СГЛЖ). Индекс массы тела (ИМТ) у пациентов с АГЛЖ оказался сопоставимым с таковым у больных с СГЛЖ (28,5 ± 2,97 и 26,2 ± 1,90 кг/м2 соответственно, p > 0,05), но значительно превышал подобную величину у пациентов без ГЛЖ (23,9 ± 2,75 кг/м2, p < 0,05).

Перед началом исследования все его участники подписали информированное согласие. Пациентам, вошедшим в исследование, были выполнены суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), осуществлена оценка суточной экскреции катехоламинов, плазменных концентраций АТ-I, альдостерона и инсулина. Больным основной группы, спустя 24 недели терапии, основанной на приеме ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) квинаприла, были повторно проведены вышеперечисленные исследования.

ЭхоКГ проводили по стандартным методикам в режиме одномерного (М-ЭхоКГ) сканирования на приборе ACUSON (США). В первой стандартной позиции определяли следующие параметры: конечный диасто-лический и систолический размеры ЛЖ (КДР и КСР, мм); толщину задней стенки ЛЖ в диастолу и систолу (ТЗСЛЖд, ТЗСЛЖс, мм); толщину межжелудочковой перегородки в диастолу и систолу (ТМЖПд, ТМЖПс, мм), оцениваемую на 1,5 см ниже соединения ее мемб-ранозной и мышечной частей [15]. Конечный диасто-лический и систолический объемы ЛЖ (КДО и КСО, мл), фракцию выброса (ФВ, %) рассчитывали по методу L. Teinholz (1974). Кроме того, по формуле R. Devereux, N. Reichek (1977) [16] рассчитывали массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г), индексируя ее по площади поверхности тела для получения индекса ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2).

Оценку изменений геометрии ЛЖ осуществляли в соответствии с классификацией A. Ganau (1992) [17], основанной на определении иММЛЖ и относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС = (2хТЗСЛЖ)/КДР ЛЖ). За повышение ОТС принимали значения 0,45 ед. и более. Характер ремоделирования ЛЖ оценивали по соотношению показателей ОТС и ИММЛЖ. О нормальной геометрии ЛЖ свидетельствовали показатели ОТС < 0,44 ед. и ИММЛЖ < 120 г/м2. Концентрической считали ГЛЖ, при которой наблюдалось сочетание повышения величин ОТС > 0,44 ед. и ИММЛЖ > 120 г/м2. В пользу эксцентрической ГЛЖ указывали значения ОТС < 0,44 ед. при ИММЛЖ > 120 г/м2. Следует отметить, что у лиц, включенных в исследование, не наблюдалось таковых с концентрическим и эксцентрическим типами ремоделирования ЛЖ.

Оценку диастолической функции ЛЖ (ДФЛЖ) проводили в режиме импульсной допплер-эхокардиографии с определением следующих показателей: максимальной скорости потока в фазу раннего и позднего диастоличес-кого наполнения (Ve, Va, см/с), отношения Ve/Va (ед.), времени изоволюмического расслабления ЛЖ (Tivrt, с). В ходе ЭхоКГ определяли также передне-задний размер левого предсердия (ЛП).

Таблица 1

ХАРАКТЕРИСТИКА СРЕДНЕСУТОЧНЫХ ВЕЛИЧИН АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ

Категория обследованных лиц Систолическое АД, мм рт. ст. Диастолическое АД, мм рт. ст.

Пациенты с АГ без ГЛЖ 143,2 ± 3,18 87,8 ± 2,85

Пациенты с АГ и СГЛЖ 153,2 ± 4,28 90,8 ± 1,85

Пациенты с АГ и АГЛЖ на исходном этапе 156,2 ± 6,42*# 92,5 ± 3,32*

Пациенты с АГ и АГЛЖ на фоне терапии 138,0 ± 3,46 84,1 ± 2,46

Примечания: АД — артериальное давление; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; СГЛЖ — симметричная ГЛЖ; АГЛЖ — асимметричная ГЛЖ.

Различия между исходными и посттерапевтическими показателями АД у больных АГ в сочетании с АГЛЖ статистически значимы (* — р < 0,05); различия между показателями систолического АД у больных с АГЛЖ и лиц без ГЛЖ статистически значимы (# — р < 0,05).

Лечебный аспект работы состоял в том, что пациентам с АГЛЖ была назначена активная фармакотерапия, основанная на приеме ингибитора АПФ квинаприла. Схема лечения состояла в следующем. на начальном этапе препарат назначали в режиме монотерапии однократно в сутки в дозе 10 мг. В случае недостаточной эффективности (сохранение уровня АД в гипертензивном диапазоне к концу первых четырех недель наблюдения) дозу препарата увеличивали до 20 мг, а у части пациентов терапию дополняли гидрохлортиазидом в суточной дозе 12,5-25 мг. Если и этого было недостаточно для достижения целевых цифр АД, то доза квинаприла в последующем увеличивалась еще на 10-20 мг в сутки, составляя 30-40 мг. Общая длительность приема препарата составляла 24 недели.

Статистическую обработку показателей проводили с применением пакета прикладных программ «Statistic for Windows — 6» с определением средних значений, стандартной ошибки, максимальных и минимальных значений. Достоверность различия средних значений показателей оценивали с помощью t-критерия по

Стьюденту. Различия считали достоверными, если вероятность нулевой гипотезы была меньше 0,05. При этом учитывали существующие рекомендации по статистической обработке данных клинических и лабораторных исследований [18-19].

Результаты исследования

Сравнительная оценка среднесуточных величин АД у испытуемых каждой группы и их динамика на фоне активной антигипертензивной терапии у пациентов с АГЛЖ отражена в табл. 1.

Как следует из табл. 1, пациенты с АГЛЖ характеризовались наибольшими среднесуточными величинами систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). САД у этих пациентов достоверно превышало аналогичную величину у лиц без ГЛЖ (р < 0,05). На фоне активной антигипертензивной терапии, основанной на приеме кви-наприла, было отмечено существенное (р < 0,05) уменьшение среднесуточных величин САД (на 11,6%) и ДАД (на 9,1%), однако достичь нормотензивного диапазона (для показателей СМАД) не удалось.

Таблица 2

ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕРДЦА У ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ

Показатель Категория обследованных лиц

Пациенты с АГ без ГЛЖ Пациенты с АГ и СГЛЖ Пациенты с АГ и АГЛЖ на исходном этапе Пациенты с АГ и АГЛЖ на фоне терапии

МЖПд, мм 10,7 ± 1,18 13,1 ± 1,30 19,2 ± 1,61### $$ 18,0 ± 1,72

ЗС ЛЖд, мм 10,7 ± 1,16 12,6 ± 1,23 13,9 ± 1,32# 13,3 ± 1,12

МЖП/ЗС ЛЖ, ед 1,0 ± 0,08 1,03 ± 0,09 1,38 ± 0,11## $$ 1,35 ± 0,15

КДР ЛЖ, мм 50,6 ± 4,90 51,1 ± 4,17 51 ± 4,42 50 ± 4,11

КСР ЛЖ, мм 34,4 ± 2,84 34,3 ± 3,92 37,6 ± 3,77 35,9 ± 3,14

ФВ ЛЖ, % 58,3 ± 5,92 60,9 ± 3,14 57,0 ± 2,91 58,2 ± 3,27

ОТС, ед 0,42 ± 0,03 0,49 ± 0,03 0,64 ± 0,04### $$$ 0,60 ± 0,07

ИММЛЖ, г/м2 116,2 ± 10,9 146 ± 12,0 212,7 ± 18,5### $$$ 178,2 ± 17,8***

ЛП, мм 40,2 ± 4,23 41,1 ± 2,72 47,7 ± 4,31 46,9 ± 4,71

Ve/Va, ед 1,27 ± 0,07 0,96 ± 0,08 0,89 ± 0,06### 0,96 ± 0,08

Tivrt, с 0,15 ± 0,01 0,14 ± 0,01 0,12 ± 0,02 0,14 ± 0,02

Примечания: АД — артериальное давление; ЛЖ — левый желудочек; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; СГЛЖ — симметричная ГЛЖ; АГЛЖ — асимметричная ГЛЖ; МЖПд — межжелудочковая перегородка в диастолу; ЗС ЛЖд — задняя стенка ЛЖ в диастолу; КДР ЛЖ — конечно-диастолический размер ЛЖ; КСР ЛЖ — конечно-систолический размер ЛЖ; ФВ ЛЖ — фракция выброса ЛЖ; ОТС — относительная толщина стенки; ИММЛЖ — индекс массы миокарда ЛЖ; ЛП — левое предсердие; Ve/Va — отношение максимальной скорости потока в фазу раннего и позднего диастолического наполнения; Tivrt — время изоволюмического расслабления ЛЖ.

Различия между исходными и посттерапевтическими показателями у пациентов с АГ в сочетании с АГЛЖ статистически значимы (*** — p < 0,001); различия между исходными показателями у пациентов с АГ в сочетании с АГЛЖ и лиц без ГЛЖ статистически значимы (# — p < 0,05; ##—p < 0,01; ### — p < 0,001); различия между исходными показателями у пациентов с АГ в сочетании с АГЛЖ и лиц с СГЛЖ статистически значимы ($$ — p < 0,01; $$$ — p < 0,001).

Следует, однако, отметить, что уровни АД, оцениваемые в офисных условиях, соответствовали целевому диапазону у всех больных, но у большинства из них — верхней его границе. Ориентируясь на данные так называемого офисного подхода к измерению АД, монотерапия ингибитором АПФ оказалась эффективной у 23 пациентов (62,2%), а у остальных больных целевые значения АД были достигнуты на фоне комбинации квинаприла и гидрохлортиазида. Среднесуточная доза квинаприла у лиц, получавших препарат в качестве монотерапии, оказалась равной 26,54 мг, а у лиц, получавших комбинированную терапию, — 23,12 мг.

В табл. 2 приведены данные относительно основных ультразвуковых структурно-функциональных показателей сердца у испытуемых каждой группы и их динамика на фоне активной антигипертензивной терапии у пациентов с АГЛЖ.

Как следует из табл. 2, пациенты с АГЛЖ характеризовались максимальными значениями ТМЖП (по определению), ЗСЛЖ, превосходя таковые у лиц без ГЛЖ (p < 0,001, p < 0,05 соответственно) и пациентов с СГЛЖ (p < 0,01, p > 0,05 соответственно).

Пациенты с ГЛЖ характеризовались, в среднем по группам, ее концентрическим характером, но максимальная степень концентричности, оцениваемая по показателю ОТС, наблюдалась у больных с АГЛЖ (p < 0,001 по отношению к пациентам других групп). Соотношение МЖП/ЗСЛЖ у лиц с АГЛЖ по определению достоверно превосходило таковое у пациентов без ГЛЖ и лиц с СГЛЖ (p < 0,001 для каждой группы). ИММЛЖ у больных АГЛЖ высоко достоверно превосходил таковой у лиц без ГЛЖ и больных с СГЛЖ (p < 0,001 для каждой группы). Пациенты с ГЛЖ, включенные в исследование, имели легкие или умеренные нарушения ДФЛЖ классического типа, при этом у больных с АГЛЖ соотношение Ve/Va было наименьшим (p < 0,001 по отношению к лицам без ГЛЖ и p > 0,05 по отношению к лицам с СГЛЖ), а Tivrt — наибольшим (p > 0,05 по отношению к лицам обеих групп). Такие величины как КДР, КСР, ФВ, ПЛ значимо не различались среди испытуемых каждой группы. На фоне терапии, осно-

ванной на приеме ингибитора АПФ квинаприла, была установлена незначительная положительная динамика в виде регресса толщины стенок, размеров полости ЛЖ, ОТС, проявлений диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ (р > 0,05) и достоверного уменьшения ИММЛЖ (р < 0,001).

В табл. 3 приведены данные о состоянии нейрогумо-ральных регуляторных систем (САС, РААС) и инсули-немии у обследованных лиц.

Как следует из табл. 3, величины содержания адреналина в суточном анализе мочи у больных с АГЛЖ резко превосходили таковые у лиц без ГЛЖ (р < 0,001) и пациентов с СГЛЖ (р < 0,05). У пациентов с СГЛЖ уровень экскреции адреналина не отличался (р > 0,05) от аналогичной величины у субъектов без ГЛЖ. Суточная экскреция норадреналина оказалась сходной у пациентов с АГЛЖ и СГЛЖ (р > 0,05), достоверно превышая таковую у лиц без ГЛЖ (р < 0,01 и р < 0,05 соответственно). Плазменные концентрации альдостерона, АТ-1 и инсулина у пациентов с АГЛЖ значимо превышали таковые у лиц без ГЛЖ и испытуемых с СГЛЖ (р < 0,001 для каждого показателя по отношению к обеим группам). Уровень альдостерона в крови у больных с СГЛЖ достоверно превосходил подобную величину у лиц без ГЛЖ. Плазменные концентрации АТ-1 и инсулина у субъектов с СГЛЖ и без ГЛЖ оказались сходными (р > 0,05).

Выполненные лабораторные исследования на финальном этапе применения терапии, основанной на приеме квинаприла, показали явный вклад фармакологической блокады в регресс функциональной напряженности РААС, САС. Так, уровни суточной экскреции адреналина, норадреналина и секреции альдостерона существенно уменьшились (на 17,9%, р < 0,01; на 16,7%, р < 0,01; и на 41,9%, р < 0,001 соответственно), а содержание АТ-1 в плазме закономерно возросло (на 21,7%, р < 0,05).

Состояние углеводного обмена имело тенденцию к улучшению: уровень венозной гликемии несколько уменьшился (с 6,2 ± 0,62 до 5,9 ± 0,51 ммоль/л; р > 0,05), а инсулинемии — увеличился (р > 0,05). ИМТ несущес-

Таблица3

характеристика нейрогуморальных показателей у обследованных лиц

Показатель Категория обследованных лиц

Пациенты с АГ без ГЛЖ Пациенты с АГ и СГЛЖ Пациенты с АГ и АГЛЖ на исходном этапе Пациенты с АГ и АГЛЖ на фоне терапии

Адреналин, нмоль/сут 48,6 ± 4,82 54,2 ± 3,21 64,4 ± 2,40###$ 52,9 ± 3,21**

Норадреналин, нмоль/сут 160 ± 6,57 183 ± 8,17" 186 ± 7,80## 155 ± 5,17***

Альдостерон, пкг/мл 65,2 ± 6,05 87,3 ± 7,21" 125 ± 10,06###$$$ 72,6 ± 6,05***

Ангиотензин I, нг/мл 0,54 ± 0,05 0,68 ± 0,07 1,99 ± 0,20###$$$ 2,54 ± 0,195*

Инсулин, мкЕ/мл 7,99 ± 1,01 7,55 ± 0,82 12,6 ± 1,34###$$$ 9,86 ± 0,275

Примечания: АД — артериальное давление; ЛЖ — левый желудочек; ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; СГЛЖ — симметричная ГЛЖ; АГЛЖ — асимметричная ГЛЖ.

Различия между исходными и посттерапевтическими показателями активности симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдосте-роновой систем у пациентов с АГ в сочетании с АГЛЖ статистически значимы (* — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001); различия между исходными показателями у пациентов с АГ в сочетании с АГЛЖ и лиц без ГЛЖ статистически значимы (##—р < 0,01; ### — р

< 0,001); различия между исходными показателями у пациентов с АГ в сочетании с АГЛЖ и лиц с СГЛЖ статистически значимы ($—р

< 0,05; $$$—р < 0,001); различия между исходными показателями у пациентов с АГ в сочетании с СГЛЖ и лиц без ГЛЖ статистически значимы (А — р < 0,05).

твенно уменьшился (с 28,5 ± 2,97 до 27,9 ± 3,11 кг/м2, p > 0,05). Следует отметить, что за 24-недельный период наблюдения режим собственно сахароснижающей терапии у соответствующей части обследованных лиц не претерпел сколько-нибудь значительных изменений, а приверженность к рекомендациям по модификации диеты и физической активности в целом оказалась невысокой.

Обсуждение полученных результатов

По сравнению с традиционным (офисным) методом измерения АД применение 24-ч мониторирования АД позволяет лучше прогнозировать отдаленный кардио-васкулярный риск [11]. Мета-анализ девяти когортных исследований (9299 пациентов), выполненный D. Conen et al. (2008) [10], показал, что среднесуточная величина САД является строгим предиктором сердечно-сосудистых событий. Авторы установили, что его увеличение на каждые 10 мм рт. ст. сопровождается возрастанием риска сердечно-сосудистых событий на 27%. В нашей работе показано, что лица с АГЛЖ — это пациенты, характеризующиеся не только более длительным анамнезом Аг, чем пациенты с СГЛЖ и субъекты без ГЛЖ, но и более высокими среднесуточными значениями АД. В этом отношении полученные данные могут иметь определенное значение в дифференцированной оценке сердечно-сосудистого прогноза у обследованных лиц.

глЖ тесно взаимосвязана со среднесуточными значениями АД и значительно меньше с офисными показателями АД. Мета-анализ 21 исследования показал, что коэффициент корреляции между 24-ч уровнем САД и ГЛЖ составил 0,50, а между офисным значением САД и ГЛЖ — достоверно меньше (0,35; p < 0,001) [7]. Уже к концу 1980-х годов было продемонстрировано, что ММЛЖ, рассчитанная эхокардиографически, выступает в качестве самостоятельного и не зависимого от возраста, уровня АД, факта курения, уровня липидов в крови и коронарного атеросклероза фактора сердечно-сосудистого риска. В одном из проспективных исследований, выполненном под руководством D. Levy et al. (2000) [2], было показано, что в случае наличия у пациента с АГ величины индекса ММЛЖ менее 90 г/м2 риск сердечнососудистых осложнений в течение последующих 4-х лет наблюдения составляет 4%, но в случае, если ИММЛЖ превышал 139 г/м2, риск указанных осложнений за аналогичный период составил 14%. ММЛЖ является своеобразным индикатором того, что человек страдает повышенным АД (при условии исключения других причин ГЛЖ). ММЛЖ служит более точным предиктором сердечно-сосудистого риска, чем уровень АД, в особенности установленный при случайном измерении.

Результаты сопоставления структурных параметров ЛЖ (данные ЭхоКГ) у лиц с АГ с АГЛЖ и СГЛЖ оказались в целом ожидаемыми. Пациенты с АГЛЖ, имея резко выраженную концентричность гипертрофии миокарда, обладали и значимо большей ММЛЖ по сравнению с лицами, у которых была диагностирована СГЛЖ. Важно подчеркнуть, что, несмотря на выраженность указанных различий, больные обеих групп были сопоставимы по демографическим параметрам, длительности и тяжести АГ. Неудивительным оказался тот факт, что систолическая функция ЛЖ соответствовала нормативному диапазону

(по величине ФВ). Вместе с этим важно подчеркнуть наличие выраженной приблизительно в равной степени ДД по классическому типу у лиц с АГЛЖ и СГЛЖ. Это вполне согласуется с существующими представлениями об особенностях гипертрофированного миокарда, одной из которых является именно ДДЛЖ [20-23]. Однако в вопросе о соотношении по очередности развития ГЛЖ и ДДЛЖ при АГ большая часть исследователей склонна считать, что расстройства релаксации ЛЖ несколько опережают становление органического ремоделирования сердца у лиц с повышенным АД. В то же время увеличение массы миокарда служит важным фактором, пагубно отражающимся на ДФЛЖ [15]. Несомненным является наличие тесной связи между ремоделированием ЛЖ и механизмами, лежащими в основе нарушения ДФЛЖ [21]. По мере увеличения толщины стенок ЛЖ уменьшается скорость его наполнения, снижается сократимость даже при нормальной ФВ. У части больных АГ установлена прямая зависимость между уменьшением величины соотношения скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ с выраженностью его гипертрофии [24].

Считается доказанным, что величина (объем) фибриллярного коллагена — один из наиболее важных факторов, влияющих на развитие ДДЛЖ у больных АГ. Существует связь между накоплением коллагена в миокарде и развитием сердечной недостаточности, дебютирующей с ДДЛЖ. Повышенные кровяное давление и ММЛЖ — также важные детерминанты ДДЛЖ. Примечательно, что у некоторых больных АГ без ГЛЖ уровень карбокси-концевого пропептида проколлагена I типа оказывается даже выше, чем у лиц с ГЛЖ, что позволяет предположить, что процессы фиброза опережают по времени формирование ГЛЖ (!) [23].

Соотношение ИММЛЖ и величины ОТС позволило рассматривать пациентов основной группы и группы сравнения как лиц, имеющих концентрическую ГЛЖ. Степень концентричности оказалась наибольшей у больных с АГЛЖ. Установлено, что концентрическая ГЛЖ в прогностическом отношении менее благоприятна по сравнению с эксцентрической [22]. Существует тенденция к тому, что ММЛЖ у лиц с концентрической ГЛЖ также выше, чем с эксцентрической. Указанные обстоятельства особенно актуальны применительно к выполненному нами исследованию, поскольку у больных АГ с АГЛЖ таковая в принципе носила характер высоко концентрической, а ММЛЖ резко превышала величину этого параметра у лиц с СГЛЖ. В то же время достаточно сложно оценить, например, прогностический аспект АГЛЖ ввиду того, что встречаемость данного типа ремоделирования ЛЖ весьма редка, а специально спланированных многоцентровых проспективных исследований, направленных на изучение указанного вопроса, пока не проводилось.

Не представляется возможным высказать однозначное суждение о патогенезе развития именно асимметричного варианта ГЛЖ у части лиц с эссенциальной АГ. Нельзя исключить генетически детерминированные малые мутации белков сократительного аппарата миокарда.

Концентрическая ГЛЖ в классическом понимании представляет собой симметричный процесс. R.W.W. Biedeгman et а1. (2008) [25] установили, что больные АГ с ГЛЖ характеризуются некоторой неравномернос-

тью регионарного сокращения миокарда, несмотря на отсутствие достоверных различий в толщине МЖП и ЗС ЛЖ. При помощи магнитно-резонансной томографии авторы показали, что лица с АГ имели нормальные величины ФВ ЛЖ, но локальная сократительная способность МЖП оказалась сниженной по сравнению с ЗС ЛЖ. Уменьшение степени сокращения размера окружности полости ЛЖ в поперечном сечении в период систолы наблюдалось именно в области МЖП. Таким образом, у больных неосложненной АГ с концентрической СГЛЖ регионарная сократимость этой камеры сердца не является симметричным процессом. Возможно допустить, что регионарные нарушения сократимости МЖП оказывают влияние на формирование асимметричности ГЛЖ у части больных эс-сенциальной гипертензией. В некоторой степени эта гипотеза подтверждается данными T. Masuama et al. (1989) [26], которые обнаружили диспропорциональность утолщения МЖП и ЗС ЛЖ (14,7 и 11,9 мм) у больных дегенеративным аортальным стенозом, который служит классической гемодинамической моделью формирования ГЛЖ.

Следует отметить, что, несмотря на достаточно выраженные морфологические изменения ЛЖ у пациентов с АГЛЖ, систолическая его функция (ФВ) соответствует нормативному диапазону, а нарушение ДФЛЖ, оцениваемое по показателям Ve/Va и Tivrt, оказалось наиболее выраженным по сравнению с обследованными других групп, в особенности с лицами группы контроля. Неизвестно, насколько быстро, в сравнительном отношении, разовьется систолическая дисфункция у пациентов с АГЛЖ и у какой части из них возникнет дилатация полости ЛЖ как элемент сердечно-сосудистого континуума. Ответы на поставленные вопросы могут дать специально спланированные проспективные исследования.

Ассоциированное собственно с гипертензией ремоде-лирование ЛЖ возникает в результате сложных взаимодействий перегрузки давлением и объемом, реализуясь в виде различных вариантов изменения геометрии этой камеры сердца. В экспериментальных моделях АД является главным детерминантом ГЛЖ. Однако у пациентов с АГ патогенез ГЛЖ более комплексный, поскольку потенциальный вклад целого ряда факторов (ангиотензин II, альдостерон, инсулин и инсулино-подобный фактор роста, катехоламины, андрогены, уровень потребления натрия, вязкость крови, избыточная масса тела, генетические факторы и т.д.) может не зависеть от уровня кровяного давления [27].

Заслуживают внимания установленные в настоящем исследовании результаты оценки состояния нейроэндок-ринной регуляторной системы. Отмечено, что пациенты с АГЛЖ имели наибольшие по сравнению с обследованными других групп величины суточной экскреции катехоламинов с мочой, уровни содержания гормонов РААС и инсулина в плазме крови.

Стимулирующий эффект катехоламинов в отношении ГЛЖ достаточно убедительно показан в экспериментальных и клинических исследованиях. Установлено, что сердце как орган с преимущественной p-адренергической регуляцией в первую очередь является "мишенью катехоламиновых атак", приводящих к

развитию гипертрофии кардиомиоцитов и нарушению их функционального состояния. Длительная инфузия норадреналина в дозах, не вызывающих повышение АД, у экспериментальных животных способна индуцировать достоверное увеличение ММЛЖ [28-29]. РААС играет важную роль в патогенезе ГЛЖ [30-31]. Ангиотензин II приводит к возникновению гипертрофии и/или гиперплазии кардиомиоцитов, в то время как эффекты альдо-стерона имеют отношение к внеклеточному матриксу и отложению коллагена, стимулируя развитие фиброза в миокарде [32-33].

Применительно к ГЛЖ значимость клеточных механизмов, присущих альдостерону, доказывается наличием четкой взаимосвязи между его содержанием в сыворотке крови и величиной ММЛЖ у лиц с эссенциальной АГ [34]. Пациенты с эссенциальной АГ, у которых уровень альдостерона относительно повышен (в пределах физиологического диапазона значений), склонны к развитию скорее концентрической ГЛЖ, нежели эксцентрической. Перегрузка давлением в сочетании с нейрогормональны-ми эффектами, в частности присущими альдостерону, обладают аддитивным действием в отношении увеличения массы сердца и его ремоделирования.

роль альдостерона как причинного фактора в развитии ГЛЖ подтверждается также способностью блокаторов минералокортикоидных рецепторов спи-ронолактона и эплеренона и вызывать ее регресс [12]. Участие РААС и САС в развитии ГЛЖ было также ранее продемонстрировано нами в исследовании, в котором у молодых пациентов с эссенциальной АГ, реагирующих на предъявление дозированных физического и интеллектуально-эмоционального нагрузочных тестов большими величинами прироста содержания в крови катехоламинов, АТ-1 и альдостерона, наблюдались и более высокие значения ИММЛЖ [35].

Циркулирующий инсулин имеет прямое отношение к патогенезу ГЛЖ при эссенциальной гипертензии [6, 36]. Так, например, в исследовании Р. Veгdecchia et а1. (1999) [37] была показана тесная, не зависящая от пола, массы тела, офисного и 24-ч АД связь между уровнем инсулина плазмы и ГЛЖ у лиц с АГ без ожирения. Обследованные нами пациенты с АГЛЖ имели большие величины ММЛЖ при более высоких уровнях гормонов-активаторов миокардиальной пролиферации. Полученные в настоящей работе данные фактически не только подтверждают весомый вклад перечисленных нейрогуморальных факторов в увеличение ММЛЖ, но и позволяют предположить их участие в формировании асимметричности ГЛЖ.

В ходе 24-недельной терапии, основанной на приеме ингибитора АПФ квинаприла, была изучена не только динамика среднесуточных величин АД, но и ИММЛЖ, показателей нейрогуморального профиля у больных АГ в сочетании с АГЛЖ. Следует отметить, что, несмотря на достижение у каждого пациента так называемых офисных целевых значений АД (хотя у большинства испытуемых таковые соответствовали верхним пределам индивидуальной нормы), среднесуточные уровни САД и ДАД все же остались выше должных значений, определенных экспертами ESH/ESC (2007) в качестве критерия нормотензии по данным 24-ч мониторинга АД. Наиболее важной представляется выявленная досто-

верная тенденция в регрессе ГЛЖ, хотя значения КДР и толщины МЖП, ЗСЛЖ, учитываемые при расчете ИММЛЖ, уменьшились статистически недостоверно. Степень концентричности ГЛЖ также несколько снизилась, улучшились показатели ДФЛЖ. На фоне фармакотерапии, а также соблюдения частью пациентов рекомендаций по модификации образа жизни, диеты и физической активности, удалось достичь некоторого уменьшения ИМТ.

Считается установленным, что уменьшение ММЛЖ более тесно сопряжено со снижением 24-ч амбулаторного АД, чем АД, измеряемого в офисных условиях [22]. Полученные нами данные подтверждают твердо установленный в многочисленных исследованиях факт, что регресс глЖ на фоне антигипертензивной терапии есть результат заинтересованности многочисленных механизмов, включающих уменьшение гемодинами-ческой постнагрузки на лЖ, уровней циркулирующего инсулина (в частности, вследствие снижения инсу-линорезистентности), ангиотензина II, альдостерона, катехоламинов, редукцию ожирения.

Уменьшение ГЛЖ достигается за счет уменьшения объема кардиомиоцитов, размера полости ЛЖ, интерс-тиция. Поскольку активация преимущественно тканевой фракции рААС играет важнейшую роль в стимуляции гипертрофии кардиомиоцитов на клеточном уровне, синтеза коллагена и подавления активности коллагеназы [5], терапевтические возможности ослабления патологических эффектов ангиотензина II и альдостерона связаны с применением ингибиторов АПФ и блокаторов АТ^ангиотензиновых рецепторов [38-39].

Мета-анализы, выполненные в 1990-е годы, определенно показали превосходство ингибиторов АПФ над антагонистами кальция, ß-адреноблокаторами и диуретиками по способности уменьшать ГЛЖ [3-4, 40]. В 2003 г. были опубликованы результаты довольно крупного мета-анализа 80 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, согласно которым блокаторы Ат1-ангиотензиновых рецепторов заняли лидирующие позиции по способности обеспечить регресс ГЛЖ [41], что принципиально подчеркнуло кардиопротективную значимость фармакологической блокады рААС.

В одном из исследований было показано, что назначение ингибитора АПФ лизиноприла пациентам с АГ в течение 6 месяцев сопровождалось улучшением ДФЛЖ в виде увеличения соотношения Ve/Va и времени изо-волюмического расслабления, уменьшением степени миокардиального фиброза по данным биопсии [42]. В 48-недельном исследовании SILVHIA у пациентов с АГ было продемонстрировано преимущество ирбесартана над атенололом по способности снижать сывороточный уровень одного из маркеров темпов синтеза коллагена I типа — карбокси-концевого пропептида проколлагена I типа и улучшать ДФЛЖ при сопоставимом влиянии этих препаратов на величину АД [23].

Очень важным в интерпретации кардиопротективных эффектов, установленных нами на примере квинаприла, является признание факта высокого тканечувстви-тельного потенциала у данного ингибитора АПФ [43]. В исследовании, выполненном I.W. Franz et al. (1998) [44], было показано, что квинаприл, назначаемый в дозе

10-20 мг/сут в течение трех лет, обеспечивает регресс ГЛЖ у 90% испытуемых.

Предполагается, что между альдостероном и ан-гиотензинном II существует определенная обратная взаимосвязь, заключающаяся в способности тканевого (в том числе и кардиального) альдостерона увеличивать уровень АПФ и плотность рецепторов ангиотензина II, что замыкает порочный круг, потенцируя синтез альдостерона [45]. Ключевой фермент продукции аль-достерона — альдостерон-синтаза, которая наиболее сильно экспрессирована в клетках коры надпочечников, присутствует также в миокарде. Ранее предполагалось, что угнетения активности ангиотензина II достаточно для блокирования продукции альдостерона, однако, в последующем было показано, что уровень альдостерона в сыворотке и тканях может оказаться повышенным, несмотря на подавление синтеза ангиотензина II или блокаду его действия [46].

индуцируемое альдостероном развитие ГЛЖ и интерстициального фиброза протекает на фоне увеличения оксидативного стресса и кардиального воспаления. Назначение блокаторов активности РААС сопровождается наряду со снижением уровня кровяного давления плейотропными (в частности, противовоспалительными и антипролиферативными) эффектами. Полученные в нашем исследовании данные относительно снижения ингибитор АПФ-индуциро-ванного снижения активности САС, по-видимому, не являются удивительными, подтверждая установленные в других работах подобные свойства этого класса препаратов [28]. В экспериментальных исследованиях было показано, что взаимодействие активации симпатического звена вегетативной нервной системы и РААС осуществляется на различных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, адренергического синапса. Хорошо изучено взаимодействие этих систем на уровне синаптического окончания симпатического нейрона. Здесь находятся специфические АТ1-анги-отензиновые рецепторы, которые при стимуляции циркулирующим ангиотензинном II способствуют высвобождению норадреналина из нервного окончания [47-48]. Активация РААС приводит к увеличению высвобождения норадреналина в симпатических окончаниях, повышению восприимчивости адренорецепторов к медиатору, увеличению активности центрального звена симпатической регуляции [9]. Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов обладают симпатоингибирующим действием главным образом за счет ослабления эффектов ангиотензина II [49].

Наконец, выявленная в настоящей работе тенденция к уменьшению степени инсулинемии на фоне терапии ингибитором АПФ, соответствует современным представлениям о весомом вкладе РААС в развитие инсулинорезистентности, которая, в свою очередь, является фактором, способствующим активации РААС [50-51]. Фармакологическая блокада РААС обеспечивает не только антигипертензивные эффекты, но и эффекты, направленные на подавление инсули-норезистентности и улучшение метаболизма глюкозы. Предполагается, что лекарственное вмешательство в активность тканевой ренин-ангиотензиновой системы может улучшить эффекты инсулина за счет подавле-

ния ингибиторных свойств ангиотензина II на фос-фатидил-инозитол-3-киназу и протеин-киназу В [52]. Ангиотензин II совместно с гиперинсулинемией и повышенным уровнем инсулиноподобного фактора роста оказывает мощное ремоделирующее действие на органы-мишени, включая развитие ГЛЖ. Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ4-ангиотензиновых рецепторов подавляют эти неблагоприятные эффекты AT-II, обеспечивая тем самым улучшение метаболического статуса и органопротекцию.

Таким образом, акцентируя в данной статье внимание на проблеме АГЛЖ при эссенциальной гипертензии, следует подчеркнуть, что механизмы, лежащие в основе такого нестереотипного варианта ремоделирования сердца, до конца не изучены, а направления оптимальной антигипертензивной/органопротективной терапии практически не разработаны. Фармакологическая блокада РААС, обеспечивающая комплексное влияние на факторы патогенеза гипертрофии миокарда, по-видимому, остается краеугольным камнем в реализации обратного развития любого варианта ремоделирования сердца у пациентов с ГБ.

литература

1. Koren M., Devereux R. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991;114(5):345-352.

2. Levy D., Anderson K.M., Savage D.D. et al. Risk of ventricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy: The Framingham Heat Study. Am J Cardiol 2000;285:92.

3. Cruickshank J.M., Lewis J., Moore V. Reversibility of left ventricular hypertrophy by differing types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens 1992;65:85-90.

4. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a meta-analysis of 109 treatment studies. Am Heart Hypertens 1992;5:95-110.

5. Verdecchia P. Controlling blood pressure in patients with left ventricular hypertrophy. Renin angiotensin system in cardiovascular medicine. 2006;2(3):2-5.

6. Hill D.J., Millner D.J. Insulin as a growth factor. Pediatr Res 1985;19:879-886.

7. Fagard R., Staessen J., Thijs S. et al. Multiple standardized clinic blood pressures may predict left ventricular mass as well as ambulatory monitoring. Am J Hypertens 1995;8:533-540.

8. Schmeider R.E., Schlaich M.P., Klingbeil A.U. et al. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized doubleblind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant 1998;13:564-569.

9. Grassi G. Renin-angiotensin-sympathetic cross-talks in hypertension: reappraising the relevance of peripheral interactions. J Hypertens 2001;19:1713-1716.

10. Conen D., Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis. J Hypertens 2008;26:1290-1299.

11. Palatini P. Ambulatory blood pressure monitoring in clinical practice: being superior good enough. J Hypertens 2008;26:1300-1302.

12. Ruilop L.M. Aldosterone, hypertension, and cardiovascular disease. Hypertension 2008;52:207-208.

13. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни. Сердце 2002;1(5):232-234.

14. Barsukov A., Pronina E., Shoustov S., Kursina L., Eliseeva T. Asymmetric left ventricle hypertrophy in essential hypertension: electrocardiographic data. J Hypertens 2006;24(suppl. 4):121.

15. Шиллер H., Осипов М.А. Клиническая эхокардиогра-фия. М: Практика;2005:344 с.

16. Reichek N., Devereux R.B. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. Circulation 1981;63:1391-1398.

17. Ganau A., Devereux R.B., Pickering T.G et al. Relation of left ventricular hemodynamic load and contractile performance of left ventricular mass in hypertension. Circulation 1990;81:25-36.

18. Кувакин В. И. Математико-статистические методы в клинической практике. СПб: Воен.-мед. акад;1993:200 с.

19. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М: ГЕОТАР-МЕД;2001:256 с.

20. Шулутко Б.И. Внутренняя медицина. СПб: Левша; 1999; Т.1:511 с.

21. Козина А.А. Взаимосвязь структурно-геометрических показателей, систолической и диастолической функций левого желудочка при ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М;2003:29 с.

22. Verdecchia P., Schillaci G., Reboldi G et al. Long-term effects of losartan and enalapril, alone or with a diuretic, on ambulatory blood pressure and cardiac performance of hypertension. A case-control study. Blood Press Monit 2000;5:187-193.

23. Muller-Brunotte R., Kahan T., Lopez B. et al. Myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in patients with hypertension: results from the Swedish Irbesartan left ventricular hypertrophy investigation versus Atenolol (SILVHIA). J Hypertens 2007;25:1958-1966.

24. Vuscholl M.W. et al. Changes in left ventricular structure and function in patients with white coat hypertension: cross sectional survey. BMJ 1998;317(7158):565-570.

25. Biederman R.W.W., Doyle M., Young A.A. et al. Marked Regional Left Ventricular Heterogeneity in Hypertensive Left Ventricular hypertrophy Patients. Hypertension 2008;52: 279-286.

26. Masuama T., St Goar F.G., Tye T.L. et al. Ultrasonic tissue characterization of human hypertrophied hearts in vivo with cardiac cycle-dependent variation in integrated backscatter. Circulation 1989;80:925-934.

27. Devereux R.B, Roman M.J. Hypertensive cardiac hypertrophy: pathophysiologic and clinical characteristics. In Laragh J.H., Brenner B.M., editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management treatment. 2nd ed. New York: Raven Press; 1995:409-422.

28. Алмазов В.А., Цырлин В.А. Нейрогуморальные механизмы реконструкции сосудов и сердца при артериальной гипертензии. Артериальные гипертензии (актуальные вопросы патогенеза): Сб. Науч. Тр. СПб;1995:7-22.

29. Mancia G, Bousquet P, Elghozi et al. The sympathetic nervous system and metabolic syndrome. J Hypertens 2007;25: 909-920.

30. Morgan HE, Baker KM. Cardiac hypertrophy: mechanical, neural, and endocrine dependence. Circulation 1991;83:13-25.

31. Vasan RS, Evans JC, Larson MG et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. New Engl J Med 2006;351:33-41.

32. Geisterfer A.A.T., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells. Circ Res 1988;62:749-756.

33. Young M, Fullerton M, Dilley R, Funder J. Mineralocorticoids, hypertension, and cardiac fibrosis. J Clin Invest 1994;93:2578-2583.

34. Navarro-Lopez F, Coca A, Pare JC et al. Left ventricular hypertrophy in asymptomatic essential hypertension: its relationship with aldosterone and the increase in sodium-proton exchanger activity. Eur Heart J 1993;14(Suppl J):38-41.

35. Барсуков А.В. Состояние сердечно-сосудистой и нейро-гуморальной регуляторной систем у лиц молодого возраста с различной степенью стабильности гипертензионного синдрома: Автореф. дис. докт. мед. наук. 2001:48 с.

36. Lind L., Andersson P.E., Andren B. et al. Left ventricular hypertrophy in hypertension is associated with insulin resistance metabolic syndrome. J Hypertens 1995;13:433-438.

AT

37. Verdecchia P., Reboldi G., Schillaci G. et al. Circulating insulin and insulin growth factor-1 are independent determinants of left ventricular mass and geometry in essential hypertension. Circulation 1999;100:1802-1807.

38. Lopez B., Querejeta R., Varo N. et al. Usefulness of serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I in assessment of the cardioreparative ability of antihypertensive treatment in hypertensive patients. Circulation 2001;104:286-291.

39. Perlini S., Muiesan M.L., Cuspidi C. et al. Midwall mechanics are improved after regression of hypertensive left ventricular hypertrophy and normalization of chamber geometry. Circulation 2001;103:678-683.

40. Schmieder R., Martus P., Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: meta-analysis of randomized studies. JAMA 1996;275(19):1507-1503.

41. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115(1):41-46.

42. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation 2000;102:1388-1393.

43. Jonston C.I. Comparative studies of tissue inhibition by angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hypertens Suppl 1989;7(5):S11-16.

44. Franz I.W., Tonnesmann U., Muler J.F. Time course of complete normalization of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens 1998;11(6 Pt 1):631-9.

45. Lemarie C.A., Paradis S., Schiffrin E.L. New insights on signaling cascades induced by cross-talk between angiotensin II and aldosterone. J Mol Med 2008;86:673-678.

46. Graf K., Hucko T., Stawowy P. Cardiac Benefits of mineralocorticoid receptor inhibition in renal failure. Hypertension 2008;52:209-210.

47. Cox B.F., Bishop V.S. Neural and humoral mechanisms of angiotensin-dependent hypertension. Am J Physiol1991;261(4) (Pt 2):H1284-H1291.

48. Brunner H.R., Gavras H., Mimran A. Eprosartan Monograph. London, 2000:250 p.

49. Grassi G. Counteracting the sympathetic nervous system in essential hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13:513-519.

50. DeFronzo R.A, Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173-194.

51. Sowers J.R. et al. Insulin resistance and hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;286:H1597-1602.

52. Folli F., Kahn C.R, Hansen H. et al. Angiotensin II inhibits insulin signaling in aortic smooth muscle cells at multiple levels. A potential role for serine phosphorylation in insulin/angiotensin II crosstalk. J Clin Invest 1997;100(9):2158-2169.