ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТОЛТЕРОДИНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1. Стабильная фармацевтическая композиция толтеродина, состоящая из множества частиц и содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель и по меньшей мере две популяции частиц, при этом каждая популяция частиц содержит толтеродин или его соль, а массовое соотношение между популяциями частиц находится в диапазоне от 90:10 до 10:90, при этом после хранения в течение одного месяца при температуре 40°С и относительной влажности 75% разница четырехчасового профиля растворимости не превышает 5% по сравнению с профилем растворимости во время производства.
2. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, в которой упомянутые популяции частиц включают первую популяцию частиц с водорастворимыми ядрами сферической формы и вторую популяцию частиц с нерастворимыми и/или набухающими ядрами сферической формы.
3. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, в которой каждая частица первой или второй популяции частиц имеет ядро со слоем, содержащим лекарственное вещество, и слоем, обеспечивающим регулируемое высвобождение лекарственного вещества,
при этом упомянутый слой, содержащий лекарственное вещество, окружает ядро и содержит (i) толтеродин и/или метаболит или фармацевтически приемлемую соль или соли толтеродина и (ii) по меньшей мере один гидрофильный полимерный связующий агент, а слой, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного средства, окружает слой, содержащий лекарственное вещество, и содержит по меньшей мере один ингредиент, обеспечивающий продление времени высвобождения лекарственного вещества, и по меньшей один ингредиент, обеспечивающий модификацию времени высвобождения лекарственного вещества.
4. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, в которой соль толтеродина это L-тартрат толтеродина.
5. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая слой из водорастворимого полимера между ядром и слоем, содержащим лекарственное вещество.
6. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой слой, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного вещества, дополнительно содержит пластификатор.
7. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, в которой отношение массы популяции частиц с водорастворимыми ядрами сферической формы, к массе популяции частиц с нерастворимыми и/или набухающими ядрами сферической формы, находится в диапазоне от приблизительно 90:10 до приблизительно 10:90.
8. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, в которой отношение массы популяции частиц с водорастворимыми ядрами сферической формы, к массе популяции частиц с нерастворимыми и/или набухающими ядрами сферической формы, находится в диапазоне от приблизительно 20:80 до приблизительно 80:20.
9. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, в которой ядра частиц имеют форму сферы диаметром от приблизительно 0,3 мм до приблизительно 1 мм.
10. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, в которой ядра частиц имеют форму сферы диаметром от приблизительно 0,4 мм до приблизительно 0,8 мм.
11. Стабильная фармацевтическая композиция по п.2, в которой частицы первой популяции имеют сферическое ядро из сахара, а частицы второй популяции имеют сферическое ядро из целлюлозы.
12. Стабильная фармацевтическая композиция по п.11, в которой отношение массы частиц со сферическим ядром из сахара к массе частиц со сферическим ядром из целлюлозы находится в диапазоне от 1:1 до 2:1.
13. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой отношение массы толтеродина к массе гидрофильного полимерного связующего агента находится в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 5:1.
14. Стабильная фармацевтическая композиция по п.1, в которой толтеродин микронизирован, при этом частицы имеют такое распределение размеров, при котором величина d(0,9) меньше или равна приблизительно 80 мкм.
15. Стабильная фармацевтическая композиция по п.14, в которой толтеродин микронизирован, и его частицы имеют такое распределение размеров, при котором величина d(0,9) меньше или равна приблизительно 50 мкм.
16. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой гидрофильный полимерный связующий агент - это поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, или гидроксипропилметилцеллюлоза.
17. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой слой, содержащий лекарственное вещество, составляет от приблизительно 1% до приблизительно 10% массы готовой частицы.
18. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой отношение массы ингредиента, обеспечивающего продление времени высвобождения лекарственного вещества, к массе ингредиента, обеспечивающего модификацию времени высвобождения лекарственного вещества, находится в диапазоне от приблизительно 6:1 до приблизительно 1,5:1.
19. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой ингредиент, обеспечивающий продление времени высвобождения лекарственного вещества, - это этилцеллюлоза или полиметакрилат.
20. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой ингредиент, обеспечивающий модификацию времени высвобождения лекарственного вещества, - это низковязкая гидроксипропилметилцеллюлоза.
21. Фармацевтическая композиция толтеродина по п.19, в которой этилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 7 спз (0,007 Па·с) до приблизительно 50 спз (0,05 Па·с).
22. Стабильная фармацевтическая композиция по п.20, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость от приблизительно 3 спз (0,003 Па·с) до приблизительно 6 спз (0,006 Па·с).
23. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой слой, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного вещества, дополнительно содержит пластификатор.
24. Стабильная фармацевтическая композиция по п.23, в которой отношение массы ингредиента, обеспечивающего продление времени высвобождения лекарственного вещества, и ингредиента, обеспечивающего модификацию времени высвобождения лекарственного вещества, к массе пластификатора находится в диапазоне от приблизительно 25:1 до приблизительно 10:1.
25. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой на слой, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного вещества, приходится от приблизительно 4% до приблизительно 30% массы готовой частицы.
26. Стабильная фармацевтическая композиция по п.3, в которой слой, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного вещества, составляет от приблизительно 6% до приблизительно 25% массы готовой частицы.
27. Способ приготовления стабильной состоящей из множества частиц фармацевтической композиции толтеродина, включающий перемешивание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя и по меньшей мере двух популяций частиц, при этом каждая популяция частиц содержит толтеродин или его соль, а массовое соотношение между популяциями частиц находится в диапазоне от 90:10 до 10:90, для получения стабильной состоящей из множества частиц фармацевтической композиции.
28. Способ приготовления стабильной фармацевтической композиции по п.27, при котором упомянутые популяции частиц включают первую популяцию частиц с водорастворимыми ядрами сферической формы, и вторую популяцию частиц с нерастворимыми и/или набухающими ядрами сферической формы.
29. Способ приготовления стабильной фармацевтической композиции по п.27, при котором частицы приготовляют, осуществляя
обеспечение наличия по меньшей мере одного ядра, содержащего комбинацию водорастворимых сфер и нерастворимых и/или набухающих сфер в массовом соотношении от приблизительно 10:90 до приблизительно 90:10,
нанесение на упомянутое ядро материала, содержащего лекарственное вещество в количестве, достаточном для образования слоя, содержащего лекарственное вещество,
и нанесение на слой, содержащий лекарственное вещество, материала, обеспечивающего регулируемое высвобождение лекарственного вещества в количестве, достаточном для образования слоя, обеспечивающего регулируемое высвобождение лекарственного вещества,
при этом упомянутый материал, содержащий лекарственное вещество, содержит (i) лекарственное вещество, представляющее собой по меньшей мере один противомускариновый антагонист, и (ii) по меньшей мере один гидрофильный полимерный связующий агент, а материал, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного средства, содержит по меньшей мере один полимер, обеспечивающий продление времени высвобождения лекарственного вещества, и по меньшей один полимер, обеспечивающий модификацию времени высвобождения лекарственного вещества.
30. Способ по п.29, при котором стадия нанесения первого слоя включает загрузку ядра в устройство с псевдоожиженным слоем, снабженное вурстер-колонкой, и нанесение покрытия из материала, содержащего лекарственное вещество, для образования слоя, содержащего лекарственное вещество.
31. Способ по п.29, при котором материал, содержащий лекарственное вещество, представляет собой дисперсионную систему, полученную путем растворения гидрофильного полимерного связующего агента в очищенной воде для получения раствора, и последующего перемешивания полученного раствора с толтеродином для получения однородной дисперсионной системы.
32. Способ по п.29, дополнительно содержащий стадию досушивания приготовляемых частиц после нанесения на ядро материала, содержащего лекарственное вещество.
33. Способ по п.29, при котором стадия нанесения второго слоя включает загрузку ядра с нанесенным первым слоем в устройство с псевдоожиженным слоем, снабженное вурстер-колонкой, и нанесение покрытия из материала, обеспечивающего регулируемое высвобождение лекарственного вещества, содержащего по меньшей мере один полимер, обеспечивающий продление времени высвобождения лекарственного вещества, и по меньшей мере один полимер, обеспечивающий модификацию времени высвобождения лекарственного вещества.
34. Способ по п.29, при котором упомянутый материал, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного вещества, получают путем перемешивания двух отдельных растворов: первого раствора, представляющего собой раствор этилцеллюлозы в этиловом спирте, и второго раствора, представляющего собой раствор гидроксипропилметилцеллюлозы в очищенной воде.
35. Способ по п.29, при котором упомянутый материал, обеспечивающий регулируемое высвобождение лекарственного вещества, получают путем перемешивания этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в этиловом спирте.
36. Способ по п.29, дополнительно включающий стадию досушивания частиц после нанесения материала, обеспечивающего регулируемое высвобождение лекарственного вещества.
37. Фармацевтическая композиция толтеродина, состоящая из множества частиц и имеющая воспроизводимый профиль растворимости, содержащая комбинацию первой и второй популяций частиц, при этом каждая популяция частиц содержит толтеродин и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, при этом четырехчасовой профиль растворимости первой партии или серии фармацевтической композиции отличается не более, чем приблизительно на 5% от профиля растворимости последующих партий или серий фармацевтической композиции.
38. Способ приготовления фармацевтической композиции толтеродина, состоящей из множества частиц и имеющей воспроизводимый четырехчасовой профиль растворимости, включающий следующие стадии:
(а) приготовление по меньшей мере двух популяций частиц, имеющих разные профили растворимости, при этом разница четырехчасовых профилей растворимости больше, чем приблизительно 5%, а разница двенадцатичасовых профилей растворимости больше, чем приблизительно 10%,
(б) классифицирование профилей растворимости каждой популяции частиц и
(в) перемешивание отмеренных порций каждой популяции частиц для получения фармацевтической композиции, имеющей воспроизводимый профиль растворимости.
39. Способ приготовления фармацевтической композиции толтеродина, включающий стадию комбинирования множества частиц, содержащих толтеродин, в дозовые единицы.