Сравнительное изучение функциональной активности перитонеальных макрофагов мышей при экспериментальной монои микст инфекции

уменьшилось на 43%, но интактных значений так и не достигло. В отношении количества Ри пре-Р-ЛП отмечается тенденция к снижению, и их значения достоверно не отличаются от нормы. В силу данных изменений индекс атерогенности достиг 1,0.

Таблица 2

Влияние суммы тритерпеноидных кислот из плодов облепихи на состояние показателей липидного обмена в печени крыс на

Группы животных Показатели

ХС, мг/г ФЛ, мг/ г ТРГ, мкмоль/г

Интактные, n=8 2,3±0,24 20,9±0,94 23,08±2,18

Контроль, n=8 9,6±0,84+++ +317% 13,5±0,98+++ -35% 42,93±3,261+++ +86%

ТО, 10 мг/кг, n=8 6,5±0,59 * -32% ++++183% 16,08±0,921 + -23% 21,54±0,822*** -50%

ТО, 100 мг/кг, n=8 5,5±0,54 ***-13% ++++139% 18,3±1,02** +36% 12,33±0,392 ***-71% ++-47%

Липанор, 100 мг/кг, n=8 7,0±0,95 *-27% ++++204% 14,8±0,96+++ -29% 31,13±2,84*** -27%

Длительное введение в данных условиях животным референтного препарата «Липа-нор» в дозе 100 мг/кг значительно уступало по гиполипидемическому действию ТО. Из всего изученного спектра биохимических показателей нормализовалось лишь содержание ТРГ в печени, остальные показатели достоверно отличались от значений животных ин-тактной группы.

Выводы

1. В условиях хронической алиментарной гиперлипидемии лечебно- профилактическое введение тритерпеновых кислот шрота плодов облепихи в дозе 100 мг/кг оказывает нормализующее влияние на состояние показателей липидного обмена в крови и печени, проявляя отчетливый гипохолестеринемиче-ский эффект.

2. По сумме исследуемых показателей ТО по эффективности превышает действие препарата сравнения «Липанор».

р < 0,05 в сравнении с интактными животными; р < 0,01 в

сравнении с интактными животными; +++ р < 0,001 в сравнении с интактными животными; р < 0,05 в сравнении с контролем;

** р < 0,01 в сравнении с контролем; *** р < 0,001 в сравнении с контролем; п - количество животных в группе

Сведения об авторах статьи:

Горбатюк Наталья Олеговна — аспирант кафедры биологии, физиологии и патологии ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ, г. Пятигорск, проспект Калинина, 11 Назарова Любовь Ефимовна — зав. кафедрой биологии, доцент, физиологии и патологии ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ, г. Пятигорск, проспект Калинина, 11.

Сергеева Елена Олеговна — преподаватель кафедры биологической химии и микробиологии, к.фарм.н., ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ, г. Пятигорск, проспект Калинина, 11. Саджая Любовь Анатольевна - к.фарм.н., старший преподаватель кафедры биологической химии и микробиологии ГБОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития РФ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Камышников, В.С. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. - Минск: Беларусь, 2000. - 2 т.

2. Рыженков, В.Е. Антиатерогенные свойства некоторых средств с антигипоксическим действием. Гипоксия и атерогенез/В.Е. Рыженков, В.Г.Макаров, А.Е.Александрова: тез. докл. 9 междунар. съезда «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения», 22-25 июля 2005 года в Санкт-Петербурге. -СПб., 2005.- С.126-132.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ под ред. Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

4. Соколов, С.Я. Фитотерапия и фитофармакология: руководство для врачей. - М.: Медицинское информационное агентство, 2000. - 976 с.

УДК 579.842.17./861.2:616.381-002-002.7]-092.9-097 © В.М. Изикаев, З.Г. Габидуллин, А. А. Ахтариева, Р.С. Суфияров, Р.Р. Суфияров, А.А.Камалова, Ю.З. Габидуллин, А.Р. Гайсина, 2011

В.М. Изикаев, З.Г. Габидуллин, А.А. Ахтариева, Р.С. Суфияров,

Р.Р. Суфияров, А.А.Камалова, Ю.З. Габидуллин, А.Р. Гайсина СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПЕРИТОНЕАЛЬНЫХ МАКРОФАГОВ МЫШЕЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ

МОНО- И МИКСТ - ИНФЕКЦИИ ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа

Изучена функциональная активность перитонеальных макрофагов (ПМф) мышей на модели экспериментальной моно-и микст- инфекций. В ходе эксперимента получены данные, свидетельствующие об изменении фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов мышей как при моно-, так и микст-инфекции. Более выраженный подавляющий эффект инфекционных агентов (E.cloacae+St.aureus) на фагоцитарную, лизосомальную активности, а также кислородзависимый метаболизм перитонеальных макрофагах мышей наблюдался при микст-инфекции.

Ключевые слова: термолабильный энтеротоксин, перитонеальный макрофаг, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, фагоцитоз, кислородзависимый метаболизм, лизосомальная активность, моноинфекция, микст-инфекция.

V.M. Izikayev, ZG. Gabidullin, A.A. Akhtariyeva, R.S. Sufijarov,

R.R. Sufijarov, A.A. Kamalova, Yu.Z. Gabidullin, A.R. Gaisina COMPARATIVE STUDY OF FUNCTIONAL ACTIVITY OF MURINE PERITONEAL MACROPHAGES IN EXPERIMENTAL MONO- AND MIXED INFECTIONS

Functional activity of peritoneal macrophages (PM) of mice has been studied on experimental mono- and mixed infections models. In the course of the experiment, we received data indicating changes in phagocytic activity of murine peritoneal macrophages both in mono- and mixed infections. A more pronounced inhibiting effect of infectious agents (E.cloacae and St.aureus) on phagocytic and lysosomal activity, as well as oxygen-dependent metabolism of murine peritoneal macrophages, was observed in mixed infections.

Key words: thermolabile enterotoxin, peritoneal macrophage, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, phagocytosis, oxy-gen-dependant metabolism, lysosomal activity, monoinfection, mixed infection.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые условно-патогенными энтеробактериями, характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом, связанным с одновременным воздействием нескольких этиологических агентов, каждый из которых имеет в своем арсенале комплекс факторов патогенности, сочетание которых может определять высокий патогенный потенциал микроорганизмов в целом [2].

В России на сегодняшний день коли-формные бактерии, к которым относятся и бактерии рода Enterobacter, в 29% случаев вызывают нозокомиальные инфекции. [12]. В частности, Enterobacter cloacae вызывает до 10% всех нозокомиальных интраабдоминаль-ных инфекционных осложнений [13].

При бактериоскопии клеточного осадка бронхоальвеолярного лаважа, полученного от недоношенных новорожденных с бронхолегочной дисплазией, бактерии обнаруживаются в 80% случаев. Из смешанной флоры наиболее часто (в 30%) высевается ассоциация E.cloacae и Staphylococcus aureus [15] .

Иммунный ответ хозяина имеет свои особенности, когда в качестве возбудителя выступают условно-патогенные бактерии семейства Enterobacteriaceae, выделяемые в составе микст-инфекций. Защитная реакция макроорганизма реализуется путем вовлечения иммунных клеток с поэтапным развитием каскада иммунологических реакций.

Одними из главных клеток врожденного иммунитета, осуществляющих первую линию защиты организма от инфекции, являются макрофаги. В основе их защитной функции лежит фагоцитарный процесс, заключающийся в их способности поглощать и уничтожать чужеродный материал. Воспалительный процесс изменяет функциональные свойства лейкоцитов, способствует выходу из нейтрофи-лов катионных белков (КБ) и миелоперокси-дазы (МП) и их участию в обезвреживании внеклеточно расположенных бактерий и вирусов [2,5,7].

Исходя из вышеизложенного актуальным представляется изучение функциональ-

ной активности перитонеальных макрофагов мышей на модели экспериментальной моно- и ассоциированной инфекции, что позволит, если не полностью объяснить, то хотя бы прояснить особенности защитных механизмов организма в случае инфекционного процесса, вызванного моно- и микст-культурами.

Mатериал и методы

В работе были использованы депонированный нами в музее бактериальных культур ГИСК им. Л.А.Тарасевича клинический штамм E.cloacae №258, обладающий комплексом факторов патогенности, среди которых ведущим является продукция LT-энтеротоксина (патент на изобретение №2164942 от 10.04.2001), и клинический штамм St.aureus, выделенный из гноя больного с абсцессом легкого.

Для экспериментов были использованы белые мыши линии СВА.

Модель экспериментальной микст-инфекции воспроизводили внутрибрюшин-ным введением сокультивируемых бульонных культур: E.cloacae №258, содержащей LT-энтеротоксин (термолабильный энтеротоксин) и St.aureus в дозе LD50 - 5-1014 КОЕ/мл; модель экспериментальной моноинфекции -внутрибрюшинным введением бульонной культуры E.cloacae №258, содержащей LT-энтеротоксин в дозе LD50 - 5-1010 КОЕ/мл (термолабильный энтеротоксин). Контрольной группой служили животные, которым внутрибрюшинно вводили 0,9% раствор NaCl.

При введении дозы LD50 (5-1010

КОЕ/мл) развивался инфекционный процесс, сопровождающийся выраженными изменениями активности, массы и состояния шерстяного покрова животных.

Оценку всех тестируемых параметров проводили на 1-е, 3-и и 5-е сутки.

Все животные содержались в стандартных условиях вивария. При выполнении экспериментов соблюдались Международные рекомендации по использованию животных в биологических и медицинских исследованиях согласно Хельсинкской декларации.

Полученные перитонеальные макрофаги (ПМф) мышей выделяли путем трехкратного промывания брюшной полости средой 199 при 4 О С с последующим центрифугированием при 1500 об/мин в течение 10 минут.

Для оценки жизнеспособности клеток брали по 0,05 мл суспензии и добавляли равное количество 0,2% раствора трипановой сини. Через 10 минут в капле раствора на предметном стекле под микроскопом (10x40) подсчитывали клетки, вычисляли процент жизнеспособных (неокрашенных) клеток.

Исследование фагоцитарной активности ПМф проводили на модели поглощения частиц полистирольного латекса [3]. Исследование внутриклеточного кислородзависимого метаболизма фагоцитов проводили с использованием метода спонтанного и индуцированного НСТ - теста [8]. Изучение лизосо-мальной активности оценивали методом Зеленина А.В., (1971) [6].

Статистическую обработку результатов проводили с применением современных программных пакетов математико-

статистического анализа. Для межгрупповых сравнений использовался критерий Ньюмена - Кейлса [5].

Результаты и обсуждение

Активность и интенсивность фагоцитоза являются показателем функционального состояния макрофагов, поэтому нарушение фагоцитоза может привести к иммунной недостаточности, поскольку нарушаются процессы распознавания продукции провоспали-тельных цитокинов и хемокинов, процессинга бактериальных антигенов и презентации их эффекторами врожденного иммунитета Т-лимфоцитам [10,11].

Результаты изучения активности фагоцитоза показали, что в I группе мышей данный показатель составил через сутки 90,3±0,75% (р<0,001), через 3-е суток -75,2±2,84% (р<0,001) и через 5 суток 74,3±2,61% (р<0,001). Во II группе животных с экспериментальной моноинфекцией активность фагоцитоза была выше контрольных значений, но ниже, чем при микст-инфекции, и составила через сутки 81,0±0,31% (р<0,001), через 3-е суток - 75,1±0,91% (р<0,001), через 5 суток - 70,2±1,56% (р<0,001). У контрольной группы животных показатели активности фагоцитоза составили через сутки 53,2±0,44%, через 3-е суток - 56,1±0,31%, через 5 суток - 54,7±1,90%.

В следующей серии опытов была изучена интенсивность фагоцитоза. Установлено, что при микст-инфекции интенсивность фа-

гоцитоза через сутки относительно контроля составила 429,5±17,07 усл.ед. (р<0,001), через 3-е суток - 298,3±3,42 усл.ед. (р<0,001), через 5 суток - 418,2±5,44 усл.ед. (р<0,001). В случае моноинфекции интенсивность фагоцитоза относительно контроля была через сутки -344,8±5,55 усл.ед. (р<0,001), через 3-е суток -283,6±2,09 усл.ед. (р<0,001), через 5 суток -345,8±6,25 усл.ед. (р>0,05). В контрольной группе мышей показатели оставались относительно постоянными и составили через сутки 302,2±5,48 усл.ед., а через 5 суток -310,0±2,29 усл.ед.

НСТ - тест в клинике используется как метод дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных инфекций, а также в оценке функциональной активности и определении резерва метаболических процессов в нейтрофилах [7].

Оценка активности спонтанной НСТ-реакции перитонеальных макрофагов показала снижение их НСТ-редуцирующей способности. Обращает на себя внимание тот факт, что при микст-инфекции активность процессов образования активных форм кислорода несколько ниже, чем при моноинфекции, причем максимальное снижение образования су-пероксидного аниона относительно контроля наблюдается уже на 3-й день эксперимента (44,80±0,25 %;р<0,001). Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Динамика спонтанной НСТ-редуцирующей способности перитонеальных макрофагов мышей в разные сроки ________________исследования (М±т)______________

Группа животных Сроки исследования, сутки

1- е 3- и 5- е

I 87,04±1,01*# 77,72±0,46*# 69,52±0,95*#

II 67,52±1,18* 44,80±0,25* 33,8±0,11*

Контроль 54,76±0,16 52,28±1,01 52,44±0,49

* Данные статистически достоверны по сравнению с контролем (р<0,001). #- данные статистически достоверны по сравнению со II группой мышей (р<0,001; р<0,05).

В другой серии экспериментов установлено, что индуцированная НСТ-реакция ПМф была ниже, чем спонтанная, и имела тенденцию к снижению. Следовательно, под действием микробов-ассоциантов происходят резкое нарастание фагоцитоза через сутки и выраженное падение индуцированного ответа уже на третьи сутки, что свидетельствует о функциональной неполноценности перитонеальных макрофагов. Монокультура Е.с1оасае не вызывала столь резкого падения кислород-зависимого взрыва и, следовательно, в меньшей степени угнетала детоксицирующую функцию перитонеальных макрофагов (табл.2).

Таблица 2

Динамика индуцированной НСТ-редуцирующей способности перитонеальных макрофагов мышей в разные сроки _________________исследования (М±т)________________

Группа животных Сроки исследования, сутки

1- е 3- и 5- е

I 108,80±,68*# 80,92±3,35*# 68,24±0,14*#

II 82,32±1,17*# 64,40±0,20*# 73,88±1,06*#

Контроль 86,16±0,13 86,72±0,29 60,52±0,14

* Данные статистически достоверны по сравнению с контролем (р<0,001). #- данные статистически достоверны по сравнению со II группой мышей (р<0,001; р<0,05).

Факторы патогенности многих возбудителей, в том числе у условно-патогенных энтеробактерий, различным образом нарушают эволюционно отлаженные механизмы регуляции иммунной защиты макроорганизма [10]. В частности, LT-энтеротоксин E.cloacae подавляет антигенпрезентирующую и антиген-процессинговую функции макрофагов [1].

Оценка лизосомальной активности перитонеальных фагоцитов показала, что при микст-инфекции насыщенность и максимум активности лизосомальных гранул происходит в 1-й день, а активное «опустошение» ферментов лизосом - на 3-й день опытов. При моноинфекции активность фагоцитов сохраняется на 3-й день исследования, на 5-й день -понижается, что является показателем полной дегрануляции лизосомальных ферментов (рис.).

1000 800 600 * 400

200

0 . . .

1 сутки 3 сутки 5 сутки

Рис. Лизосомальная активность перитонеальных макрофагов мышей в разные сроки исследования

Взаимодействие микроорганизма с Мф влечет за собой несколько следствий. Если микроорганизм захватывается и переваривается внутри Мф, этих событий может оказаться достаточно для предотвращения дальнейшего развития инфекции. Однако многие патогенные микроорганизмы в процессе эволюции паразитизма приобрели эффективные стратегии ускользания от действия фагоцитарных клеток; некоторые из них способны противостоять поглощению фагоцитами, другие активно внедряться в антигенпредстав-ляющие клетки (АПК), свободно развиваться и реплицироваться в клетках [2].

Однако кислородзависимая микроби-цидная активность фагоцитов может меняться под действием патогенных бактерий и их факторов патогенности [7].

В динамике спонтанная активация фагоцитов к восстановлению нитросинего тетра-золия в диформазан сопровождается первоначальной активацией системы НАДФН - окси-дазы с последующим снижением количества образования АФК. Обращает на себя внимание тот факт, что при микст-инфекции активность процессов образования активных форм кислорода несколько ниже, чем при моноинфекции, а максимальное снижение образования супероксидного аниона наблюдается уже на 3-й день экспериментов.

В другой серии экспериментов установлено, что индуцированная НСТ-реакция макрофагов была ниже, чем спонтанная, и имела тенденцию к снижению. Следует отметить, что при микст-инфекции показатели имели достоверно низкие значения по сравнению с контролем и через сутки составили 108,80±0,68% (р<0,001).

Полученные результаты констатируют факт нарушения генерации активных форм кислорода в системе НАДФН - оксидазы, особенно при микст-инфекциях, что отражает дефекты кислородзависимых механизмов бак-терицидности.

Исход фагоцитарной реакции, где участвуют фагоциты и бактериальные патогены, далеко не всегда заканчивается в пользу фагоцита. В ряде ситуаций микробной клетке удается, несмотря на ее поглощение фагоцитом, избежать последующего киллинга, что связано с различными приемами, выработанными патогеном в процессе микроэволюции.

Установлено, что экзотоксины токсического шока S.aureus подавляют продукцию биоцидных соединений фагоцитами [4]. Сомова Л.М. с соавт. [8] показала, что вирулентные штаммы S.aureus и L.monocitogenes устойчивы к действию кислородзависимых и нитроксидзависимых ферментных систем макрофагов.

Экспериментальное моделирование на мышах моно- и микст-инфекции обнаружило, что показатели фагоцитарной активности изменяются в зависимости от количества инфекционного агента и от времени, прошедшего после инфицирования.

Снижение фагоцитарной активности клеток животных, инфицированных микст-культурами, ингибирует кислородный метаболизм и функциональную активность макрофагов. Возможно, это связано с патогенным

потенциалом микробов, выступающих в роли многих причин, в частности от наличия си-ассоциантов. нергизма или антагонизма внутриклеточных

Резкая активация кислородного метабо- сигналов, возникающих внутри клеток мише-

лизма перитонеальных макрофагов в фазе ней (макрофагов, нейтрофилов). Поэтому на-

острого воспаления при инфицировании мы- рушение хотя бы одного из этапов реагирова-

шей ассициациями микробов неизбежно при- ния иммунной системы и возбудителя инфек-

водит к повышенному потреблению и расхо- ции может определить течение и исход ин-

дованию энергии в организме животных с по- фекционного процесса.

следующим цитокиновым каскадом реакции Заключение

[9] и истощению энергетических ресурсов Таким образом, при изучении функцио-

[10]. В результате макрофаги, в большей сте- нальной активности перитонеальных макропени ответственные за внутриклеточное по- фагов мышей при экспериментальной моно- и

давление возбудителя, лишаются источника микст-инфекции можно сделать вывод о том,

энергии, необходимой для успешного завер- что ассоциация культур E.cloacae и St.aureus

шения этого процесса. Не исключена также по сравнению с монокультурой E.cloacae об-

вероятность того, что при изучении иммуно- ладает выраженным подавляющим действием

логических показателей не всегда реализуется на функциональную активность перитонеаль-

суммарное воздействие двух антигенов на ак- ных макрофагов мышей,

тивацию иммунных клеток. Это зависит от

Сведения об авторах статьи:

Изикаев Венер Миниварисович - соискатель кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Адрес: 450000 г. Уфа, ул. Ленина 3. Тел. (3472)72-82-88.

Габидуллин Зайнулла Гайнуллинович - д.м.н., зав. кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Адрес: 450000 г. Уфа, ул. Ленина 3. Тел. (3472)72-82-88.

Ахтариева Айгуль Атласовна - д.м.н., профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии, ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Адрес: 450000 г. Уфа, ул. Ленина 3. Тел. (3472)72-82-88. E-mail: microkam@mail.ru Суфияров Ринат Сабитович, соискатель кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава», главный врач МУЗ Калтасинского района РБ, 452860 с. Калтасы, ул. Матросова, 30;

Суфияров Ришат Ринатович - студент 4 курса ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава»;

Камалова Алиса Атласовна - к.м.н., ассистент кафедры поликлинической терапии ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Адрес: 450000 г. Уфа, ул. Ленина 3.

Габидуллин Юлай Зайнуллович - ассистент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Адрес: 450000 г. Уфа, ул. Ленина 3. Тел. (3472)72-82-88.

Гайсина Айгуль Руслановна - студентка 6 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «БГМУ Росздрава».

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахтариева А.А., Долгушин И.И., Габидуллин З.Г., Габидуллин Ю.З., Камалова А.А. Влияние термолабильного энтеротоксина бактерий рода Enterobacter cloacae на фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов мышей// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2007, №4. - С.58-61.

2. Бухарин О.В., Гинцбург А.Л., Романова Ю.М. [и др.]. Механизм выживания бактерий. -М.: Медицина, 2005. -367с.

3. Галактионова В.Г., Анфаловa Т.В. Сингенные и аллогенные отношения при макрофагальной индукции иммунного ответа у мышей разных генотипов// Ж. общ. биологии-1974.- Т.35, №3. - С. 365-370.

4. Гончарук Ю.Н., Плехова Н.Г., Сомова Л.М. [и др.]. Функциональная активность перитонеальных макрофагов мышей, зараженных грамположительными бактериями // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 2006. - № 1. - С. 48-51.

5. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицина. -СПб.: Фолиант, 2006.-432 с.

6. Зеленин А.В. Взаимодействие аминопроизводных акридина с клеткой. -М.: Наука, 1971. - 231 с.

7. Маянский А.Н, Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск: Наука, 1983.

8. Маянский А.Н., Винсман М.К. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: метод. реком. - Казань, 1979.

9. Сомова Л.М., Плехова Н.Г., Гончарук Ю.Н. Кислородзависимая и нитроксидзависимая ферментные системы макрофагов при стафилококковой и листериозной инфекции // Иммунология. - 2006. - № 3. - С. 39-43.

10. Фрейдлин И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие, - Л., 1986.

11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции// Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 61-64.

12. Davis, I.J. Isolation of silver - and antibiotic - resistant Enterobacter cloacae from teeth [Text] / I.J. Davis, H. Richards, P. Mullany // Oral Microbial. Immunol. - 2005. - Vol. 20, N 3. - P. 191-194.

13. Deal, E.N. Predictors of in-hospital mortality for bloodstream infections caused by Enterobacter species or Citrobacter freundii [Text] / E.N. Deal, S.T. Micek, D.L. Ritchie // Pharmacother. - 2007. - N 2. - P. 191-199.

14. Jiang, Jia-Horng Neonatal sepsis in the neonatal intensive care unit: characteristics of early versus late onset [Text] / Jiang Jia-Horng, Chiu Nan-Chang, Huang Fu-Yang // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2004. - Vol. 37. - P. 301-306.