СПОСОБ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТПРАНДИАЛЬНОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ДИАБЕТА II ТИПА ВВЕДЕНИЕМ ЧЕРЕЗ СЛИЗИСТУЮ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ
METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING POSTPRANDIAL HYPERGLYCEMIA ACCOMPANYING TYPE II DIABETES MELLITUS BY ADMINISTERING THROUGH ORAL MUCOSA

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу и композициям, позволяющим обеспечить срочное лечение постпрандиальной гипергликемии (HGPP) диабета II типа, благодаря мгновенному системному приему по меньшей мере одного гипогликемизирующего/инсулинсекретирующего действующего вещества.
Изобретение более конкретно относится к способу осуществления и срочному приему фармацевтической композиции, предназначенной исключительно для этой цели, а также к способу ее приготовления и ее применению.
Уровень техники
Диабет является международным санитарным бедствием, которое затрагивает более 300 миллионов человек в мире, и его прогрессирование составляет 10-15% в год.
Речь идет о хронической болезни, обусловленной очень высокой концентрацией сахара в крови, которая возникает, когда поджелудочная железа перестает выделять достаточно инсулина или когда организм плохо использует продуцируемый им инсулин. Со временем гипергликемия, вызванная присутствием в крови избыточного количества глюкозы, влечет за собой некоторые осложнения, более конкретно на уровне глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.
Существует два основных типа диабета.
Так называемый диабет I типа или инсулинозависимый диабет характеризуется недостаточной секрецией инсулина или ее отсутствием. Он быстро приводит к смерти без ежедневного введения инсулина(ов) путем подкожной(ых) инъекции(й).
Так называемый диабет II типа или диабет зрелых обусловлен плохим использованием инсулина организмом. Он составляет 90% случаев диабета в мире и является результатом избыточного веса и отсутствия физических упражнений.
Физиопатология диабета II типа связана с аномалией чувствительности к инсулину и секреции инсулина, более конкретно с выраженным нарушением раннего пика секреции инсулина.
Действительно, элемент, определенный недавно как наиболее патогенный и вызывающий тяжелые сосудистые, сердечные и органические последствия при диабете II типа, представляет собой существование пика постпрандиальной гипергликемии (HGPP), связанного с отсутствием ответной ранней фазы секреции инсулина.
У здорового взрослого поджелудочная железа производит ранний пик инсулина, цель которого заключается в превращении в ходе метаболизма всего насыщающего количества глюкозы, абсорбирующейся во время приема пищи быстро накапливающимся образом. Этот ранний пик инсулина позволяет сгладить резкие колебания гликемии во время приемов пищи, а также неизбежную последующую постпрандиальную гипергликемию. Для примера, введение лицу, не страдающему диабетом, 20 г глюкозы рефлекторно вызывает появление пика инсулина, превышающего 120 микрограммов на литр крови в течение последующих десяти минут.
У лица, страдающего диабетом II типа, тот же самый тест вызывает лишь средний пик инсулина в 35 микрограммов на литр крови, то есть имеет место дефицит в 71%, и задержка появления пика составляет 30 минут патологического смещения.
По причине такого отсутствия ответной ранней фазы секреции инсулина прандиальные и постпрандиальные гликемические колебания не регулируются, и лица, страдающие диабетом II типа, должны переносить значительно повышенные уровни постпрандиальной гипергликемии, превышающие 2-3 грамма на литр, которые, несмотря на то, что они не ощущаются, представляют собой скрытую угрозу с первых стадий болезни.
В настоящее время существует множество подходов к лечению диабета II типа, при этом цель состоит в стабильном обеспечении лучшего контроля и оптимизации гликемии, не допускающем превышения пороговых значений 1,20-1,40 г глюкозы на литр крови и более конкретно в простпрандиальный период. Обычно диабет II типа сначала лечат соблюдением режима и снижением веса. Следующий этап, если в нем будет необходимость, - это лечение пероральными противодиабетическими препаратами в ряде случаев в сочетании с инсулинотерапией для поддержания гликемии на уровне, близком к нормальному. Цель лечения состоит в снижении летальности, симптомов и осложнений, связанных с диабетом.
Среди известных базовых противодиабетических средств более конкретно можно назвать гипогликемизирующие сульфамиды, и в их числе гликлазид, глибенкламид, и гипогликемизирующие бигуаниды, в числе которых метформин.
Гликлазид является липофильным противодиабетическим средством, с молекулярной массой 323 Да, нерастворимым в воде и слаборастворимым в спирте. Он действует на уровне поджелудочной железы, стимулируя секрецию островков Лангергаиса, повышая секрецию инсулина или пептида С, и также обладает гемато-васкулярными свойствами антиагрегационного типа. В настоящее время гликлазид принимают перорально однократными дозами от 30 до 80 мг при суточной дозе от 80 до 160 мг. Он в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, и все его метаболиты лишены активности. Он на 95% связан с плазматическими белками-носителями, объем его распределения составляет около 30 литров, плазматический пик достигается через 11-14 часов после приема, период полувыведения составляет 10-12 часов.
Другой сульфамид, глибенкламид, является липофильным действующим веществом, практически нерастворимым в воде и слегка растворимым в этаноле. Он способен вызывать гипогликемию и является проверенным средством, защищающим сердечно-сосудистую систему. В настоящее время глибенкламид принимают однократными дозами от 2,5 до 5 мг при суточной дозе 10 мг/день в среднем (максимум 15 мг/день). Он значительно метаболизируется печенью, обладает поздним плазматическим пиком, но привлекательной зависимостью эффект/доза.
Метформин гидрохлорид является обычным амфифильным противодиабетическим средством, с молекулярной массой 165 Да, растворимым в воде и слаборастворимым в спирте. Это действующее вещество является средством, защищающим сердечно-сосудистую систему, которое влияет не на производство инсулина поджелудочной железой, а на метаболизм сахара и гликогена в печени, а также на использование глюкозы тканями. В настоящее время метформин принимают однократными дозами от 500 до 1000 мг при суточной дозе 1000 мг-3000 мг, его абсорбция составляет 50-60%. Он не связан с плазматическими белками, объем его распределения составляет от 63 до 276 литров при длительном периоде полувыведения.
Однако если эти терапии и направлены на оптимизацию гликемии пациентов, страдающих диабетом II типа, но ни одна из них не учитывает и не позволяет эффективно лечить основную и постоянную проблему пика постпрандиальной гипергликемии (HGPP).
Действительно, в отличие от диабета I типа, при котором можно сочетать медленный инсулин с высвобождением, растянутым на 24 часа, и быстрый инсулин, вводимый перед любым приемом пищи, гарантирующий прандиальный и постпрандиальный инсулиновый пик, адаптируемый с точностью до единицы к каждому пациенту, гипогликемизирующие лечения, предлагаемые при диабете II типа, не позволяют регулировать постпрандиальную гликемию так, чтобы поддерживать ее на уровне, близком к физиологическим требованиям и рекомендациям международных санитарных органов, то есть менее 140 мг глюкозы на литр крови (7,8 нмоль/л).
Лекарственные средства, применяемые в настоящее время для хронического лечения диабета II типа, такие как лекарственные средства на базе метформина, все принимаемые перорально, обеспечивают позднее действие после приема и фармакологическую доступность, которая имеет линейный характер. Следовательно, они не способны ослабить в данный момент резкое и мощное появление пика постпрандиальной гипергликемии.
Между тем рекомендации санитарных органов по лечению диабета II типа предусматривают, что колебания гликемии от «гликемии натощак» до «постпрандиальной гликемии» не должны превышать 0,2-0,3 г/л, то есть предусматривается очень узкий диапазон отклонений, с трудом достигаемый имеющимися в настоящее время фармакологическими средствами, всеми, которые предназначены для перорального приема, и некоторыми, вводимыми с помощью инъекций, что усложняет терапевтическое лечение пациентами.
Поэтому были разработаны новые классы терапевтических средств, такие как ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды или глиптины (или инкретины), чтобы дополнить постоянное, но недостаточное регулирующее действие этих гипогликемизирующих-инсулинсекретирующих средств, применяемых в качестве базового лечения, которые не способны сгладить пики постпрандиальной гипергликемии.
Среди этих новых молекул более конкретно можно назвать глиниды, такие как митиглинид или натеглинид, и в частности репаглинид, который представляет собой пероральный гипогликемизирующий препарат, связывающийся с рецепторами сульфонилмочевины бета-клеток поджелудочной железы и вызывающий таким образом быструю и короткую по продолжительности секрецию инсулина, способную лучше противостоять гипергликемическому подъему. Репаглинид, производное бензойной кислоты, представляет собой липофильную молекулу с молекулярной массой 452,6, его принимают из расчета 1 мг на прием пищи. Лекарственное средство необходимо принимать перорально за 15 минут до каждого приема пищи три раза в день с целью обеспечения лучшего постпрандиального гликемического контроля. Принятый таким образом репаглинид вызывает начало ответной инсулинотропной реакции примерно через 30 минут после приема, но при этом значительная межиндивидуальная вариабельность (60%) его концентрации в плазме, а также внутрииндивидуальная вариабельность (35%) требуют частой корректировки дозы. Так, его терапевтическая эффективность является непредсказуемой также в связи с его абсорбцией в пищеварительном тракте и особенно в связи с первым прохождением через печень, элементами, которые переменчиво изменяют его немедленную фармакологическую биодоступность. Поэтому такое лечение не является удовлетворительным тем более, что было показано, что глиниды в большей степени вызывают гипогликемию и увеличение веса, чем классическое лечение препаратами типа метформина, что вполне логично, поскольку последний не оказывает никакого инсулинсекретирующего действия.
Инкретины или глиптины являются кишечными гормонами, которые высвобождаются эндокринными клетками кишечного эпителия при поступлении питательных веществ. Они играют важную роль усиления действия глюкозы на клетки поджелудочной железы. В основном известны GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Более конкретно, GLP-1 оказывает выраженное инсулинотропное действие у пациентов, страдающих диабетом II типа. Более того, благодаря его способности стимулировать синтез инсулина, его применение позволяет поддерживать запасы инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. Это действие было показано в ходе многочисленных исследований, проведенных на пациентах, страдающих диабетом. Даже у пациентов, у которых очень высокая гликемия натощак и которые больше не реагируют на классические гипогликемизирующие средства, прием GPL-1 позволяет полностью нормализовать гликемию, благодаря стимуляции секреции инсулина, которая является преходящей и возвращается на основной уровень после достижения нормогликемии. Постоянная перфузия GLP-1 пациентов, страдающих ожирением и диабетом, в течение 6 недель приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии на 4,3 нмоль и 5,5 ммоль соответственно. Уровень гемоглобина HbAlC снижался на 1,3% при улучшении чувствительности к инсулину и функции бета-клеток поджелудочной железы. Однако в настоящее время GPL-1 нельзя принимать перорально по причине его пептидной природы, и для его применения требуется инъекция. Кроме того, его период полувыведения in vivo очень короток: около 1-2 минут в связи с его быстрым разложением встречающимся повсюду ферментом дипептидилпептидазой, что делает его применение невозможным. Были разработаны устойчивые к разложению формы GPL-1, более конкретно ситаглиптин или вильдаглиптин или также саксаглиптин. Вильдаглиптин является амфифильной молекулой, растворимой в воде и органических растворителях с молекулярной массой 303,99 Да и биодоступностью около 85%. Ситаглиптин является амфифильной молекулой с молекулярной массой 407,314 Да, растворимой в воде и некоторых органических растворителях, абсолютная биодоступность которой составляет порядка 87%. Она связана с плазматическими белками, и средний объем распределения в организме однократной дозы 100 мг ситаглиптина, введенной внутривенно, составляет около 198 литров. Саксаглиптин с молекулярной массой 315,41 Да обладает биодоступностью, варьирующей от 50 до 75% дозы, введенной перорально; объем распределения этой липофильной молекулы велик и близок к 180 л. Таким образом, мы видим, что общим у этих молекул является то, что они обладают очень близкими характеристиками. Тем не менее, хотя эти пептиды улучшают общий гликемический профиль и всегда в сочетании с другими противодиабетическими молекулами, они не в состоянии решить основную проблему диабета II типа, а именно проблему компенсации пика постпрандиальной гипергликемии (HGPP) во время прандиальной/постпрандиальной задержки, и их действие на этот пик остается незначительным.
Так, все эти новые классы терапевтических средств также не являются удовлетворительными. Они обладают недостаточной эффективностью, они дороги и некоторые из них вызывают проблемы переносимости или требуют введения путем подкожных инъекций, что не представляет никакого интереса по сравнению с лечением инсулином, столь же инвазивным, но более эффективным и более подходящим в физиологическом плане.
Следовательно, лечение диабета II типа в настоящее время несовершенно и не соответствует требованиям Рекомендаций международных санитарных органов по снижению пика постпрандиальной гипергликемии. В этой связи, имеющиеся в наличии терапевтические средства остаются неадекватными, поскольку ни одно лекарственное средство, легко применимое в амбулаторных условиях многими сотнями миллионов пациентов, в настоящее время не в состоянии противостоять пику HGPP и сдерживать его в рекомендованных пределах максимальной гликемии ниже 1,4 г/л в течение всего прандиального/постпрандиального периода.
Следовательно, существует настоятельная потребность в лекарственных средствах, способных воздействовать на резкое и мощное появление пика HGPP, ответственного за многочисленные средне- и долгосрочные осложнения, более конкретно сердечно-сосудистые осложнения диабета II типа.
Раскрытие изобретения
Поэтому цель настоящего изобретения состоит в сглаживании недостатков и неудобств предшествующего уровня техники предложением композиций и способа приема фармацевтических инсулинотропных композиций быстрого действия, простых в применении и по умеренной цене, позволяющих контролировать пики гипергликемии в момент приема пищи, что является основной целью при лечении диабета II типа.
Для этого изобретение нацелено на очень конкретное осуществление, позволяющее гарантировать мгновенное введение через слизистую ротовой полости эффективной дозы по меньшей мере одного инсулинотропного гипогликемизирующего действующего вещества, более конкретно, для точного лечения постпрандиальной гипергликемии (HGPP) диабета II типа у человека или у животного, применением водно-спиртового раствора, в котором стабильно и полно растворено по меньшей мере одно гипогликемизирующее действующее вещество.
Изобретение также предлагает способ приготовления, а также применение этого лекарственного средства для лечения диабета II типа у человека или животного, более конкретно для точного лечения, необходимого для снижения HGPP.
Предпочтительно способ и композиции по изобретению вызывают мгновенную гипогликемизирующую активность, соответствующую таковой, которая могла бы возникнуть при введении путем инъекции. За счет мгновенного и полного прохождения через слизистую ротовой полости при небольшом объеме терапевтического препарата на основе дозированного количества гипогликемизирующих/инсулинотропных молекул, которое по меньшей мере на 30-50% ниже количества, обычно поступающего при пероральном приеме, при ограничении любого разбавления слюной и проглатывания упомянутых молекул, эти молекулы таким образом практически мгновенно доставляются в сосудистую систему для распространения всей дозы на уровне специфических рецепторов своего органического фармакологического действия для оказания стимулирующего воздействия на секрецию инсулина или действия на неоглюкогенез. Лекарственная форма проста в применении, недорога, легко доступна и малоинвазивна. Она позволяет вводить гипогликемизирующие/инсулинотропные молекулы в количестве, которое сразу же становится биодоступным, чтобы можно было предупредить резкое повышение гипергликемии, более конкретно срочно снизить HGPP при диабете II типа.
Согласно другому преимуществу уже существующие гипогликемизирующие/инсулинотропные молекулы можно использовать гораздо более эффективно при точных весовых дозах, сниженных на 30 - 50% по сравнению с дозами, вводимыми перорально, и с новой целью ограничения пиков HGPP, пиков, которые реально не может контролировать ни одно лечение предшествующего уровня техники, кроме лечения инсулином в виде инъекций. Таким образом, изобретение позволяет придать старым и известным молекулам способность и новую и неописанную терапевтическую роль, а именно срочно снижать постпрандиальную гипергликемию диабета II типа, элемент, который признан в высшей степени патогенным, но в настоящее время не поддающимся истинному терапевтическому контролю.
Предложением средства, не имеющего себе равных по простоте и по медицинской помощи, изобретение, таким образом, отвечает международным терапевтическим требованиям и интересам органов здравоохранения государств, при этом не усложняя терапевтические действия и привычки пациентов при лечении, то есть не навязывая им дополнительные расходы или ограничения, такие как те, которые связаны с неоднократными инъекциями инсулина, проводимыми при лечении диабета I типа.
Другие особенности и преимущества будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения.
По первому аспекту объектом изобретения является фармацевтическая композиция в форме водно-спиртового раствора, в котором стабильно и полно растворено по меньшей мере одно гипогликемизирующее/инсулинотропное действующее вещество в дозировке, сниженной по меньшей мере на 30 - 50% по сравнению с таковой, применяемой при пероральном введении, для его применения в качестве лекарственного средства при точном лечении HGPP диабета II типа. Предпочтительно водно-спиртовой раствор имеет крепость по меньшей мере 30°.
Под «введением через слизистую» понимают любое пассивное прохождение липофильной или амфифильной молекулы, находящейся в состоянии стабильного и полного растворения, через слизистые языка, подъязычной и скуловой зоны, десен, неба или любые другие слизистые, обладающие липофильным эпителием, составляющие ротовую полость.
Под «состоянием стабильного и полного растворения» понимают состояние растворения, возвращающее действующее вещество в молекулярное и слабоионизированное состояние в среде растворения, причем состояние растворения предотвращает всякую возможность несвоевременной рекристаллизации.
Под «водно-спиртовым раствором крепостью Х°» понимают раствор, крепостью Х°, соответствующей отношению между объемом чистого спирта (100°), содержащимся в водно-спиртовом растворе, и общим объемом этого раствора. Крепость водно-спиртового раствора варьирует в зависимости от крепости спирта, использованного для приготовления раствора и соотношения вода/спирт в растворе. Например, для исходного спирта крепостью 100° и соотношения вода/спирт 50/50 крепость водно-спиртового раствора будет составлять 50°.
В контексте настоящего изобретения под «гипогликемизирующим/ инсулинотропным действующим веществом со сниженное дозировкой» понимают любое липофильное или амфифильное действующее вещество, способное снизить уровень сахара в крови или предупредить повышение уровня сахара в крови во время пика прандиальной/постпрандиальной гипергликемии (HGPP), при этом это действующее вещество вводят через слизистую ротовой полости в виде фракции на 30 - 50% ниже его обычной разовой дозы, принимаемой перорально.
Гипогликемизирующее/инсулинотропное действующее вещество присутствует в форме основания и/или в форме соли, например в форме сукцината, хлоргидрата, сульфата или метил сульфата.
Действующее вещество выбирают из числа всех гипогликемизирующих средств/ инсулинотропных липофильных или амфифильных действующих веществ с молекулярной массой менее 1000 Да. В качестве неорганичивающих примеров можно назвать гипогликемизирующие сульфамиды, гипогликемизирующие бигуаниды, глиниды или инкретины (глиптины).
В числе конкретно адаптированных гипогликемизирующих сульфамидов можно назвать, в частности, гликлазид и глибенкламид.
В числе конкретно адаптированных гипогликемизирующих бигуанидов можно назвать, в частности, метформин.
В числе конкретно адаптированных глинидов можно назвать, в частности, митиглинид, натеглинид или репаглинид.
В числе адаптированных инкретинов или глиптинов можно назвать ситаглиптин, вильдаглиптин и саксаглиптин.
По конкретно адаптированному способу осуществления фармацевтическая композиция по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора малого объема, то есть объема менее 2 мл, в котором стабильно и полно растворено небольшое количество по меньшей мере одного гипогликемизирующего действующего вещества, а именно в дозировке на 30-50% ниже обычной разовой дозы, принимаемой перорально, или в общем ниже 250 мг.
Лекарственная форма по изобретению может при необходимости также включать вещество, корректирующее pH. Под веществом, корректирующим pH, понимают любое кислое или любое щелочное вещество, не нарушающее физико-химических свойств одного или нескольких действующих веществ.
Предпочтительно вещество, корректирующее pH, выбирают из числа карбонатов и бикарбонатов натрия, первичного и вторичного кислого фосфатов натрия, триэтаноламина, гидроокиси натрия (NaOH) и калия (КОН), а также из кислот: соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной и/или масляной.
Композиция или лекарственная форма может также содержать в зависимости от рассматриваемых действующих веществ и их конкретной дозировки дополнительный элемент, усиливающий растворение действующего вещества, который не участвует в фармакодинамическом действии гипогликемизирующего противодиабетического действующего вещества. Например, речь может идти о токоферсолане или TEPGS, сложном эфире, объединяющем две химические структуры, структуры витамина E и полиэтиленгликоля с низкой молекулярной массой от 1000 до 2000 Да.
Предпочтительно композиция по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 95% спирта по массе, и содержание воды в ней составляет от 5 до 70%. Более предпочтительно лекарственная форма по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 40 до 85% спирта по массе, и содержание воды в ней составляет от 60 до 15%.
Водно-спиртовой раствор имеет крепость по меньшей мере 30°, предпочтительно от 30 до 90° и более предпочтительно от 40° до 60°. Эта крепость более конкретно адаптирована к липофильным или амфифильным гипогликемизирующим/инсулинотропным молекулам и обеспечивает их постоянно стабильное и полное растворение, а также их полное и почти мгновенное всасывание через слизистые ротовой полости.
Предпочтительно водно-спиртовой раствор является единственным растворителем, применяемым в лекарственной форме по изобретению.
Более того, спирт водно-спиртового раствора играет не только роль растворителя, но также роль активатора ускоренного всасывания рассматриваемого действующего вещества через слизистую, скорость которого возрастает в зависимости от повышения крепости используемого спирта. Эта вторая роль становится основной ролью спирта в случаях, если рассматриваемые молекулы в большей степени водорастворимы, нежели спирторастворимы.
По предпочтительному способу осуществления изобретения водно-спиртовой раствор приготовлен на основе воды и этанола.
Для примера, по изобретению возможно обеспечить полное растворение гликлазида, который является липофильным, на уровне 3,5 мг гликлазида в 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью около 50°.
Аналогично, для метформина достигают полного растворения упомянутого действующего вещества, например, на уровне 150 мг метформина в 1 мл водно-спиртового раствора крепостью около 30°. Такая лекарственная форма обеспечивает прохождение через слизистую метформина, такое прохождение до этого было невероятным. Разумеется, что эта концентрация приведена для примера, и ее можно адаптировать в зависимости от объектов и развития постпрандиальной гипергликемии их диабета II типа, с учетом большого разброса весовых доз, применяемых для этой молекулы с повышающими коэффициентами, доходящими до шестикратного увеличения разовой дозы.
Касательно глибенкламида, очень малорастворимого действующего вещества, изобретение позволяет обеспечить полное растворение упомянутого действующего вещества на уровне 1 мг глибенкламида в 1 мл водно-спиртового раствора крепостью около 50°. Это является примером дозы, способной обеспечить без задержки очень мощную гипогликемизирующую/ инсулинотропную фармакодинамическую активность, адаптированную к ответной реакции на подъем пика прандиальной/постпрандиальной гипергликемии, тогда как это самое действующее вещество не может обеспечить такое действие по снижению HGPP, если его принимают перорально в дозах только 2,5 мг или 5 мг.
Так, имеется возможность адаптировать коэффициент растворения действующих веществ и полезную дозу средств по изобретению, изменяя их, с одной стороны, в зависимости от желательной крепости спирта для обеспечения ускоренного прохождения через слизистую и, с другой стороны, в зависимости от предпочтительного весового соотношения, установленного для каждого действующего вещества в зависимости от равновесия вода/спирт и используемых при необходимости добавок, корректирующих pH или растворение.
Предпочтительно pH лекарственной формы по изобретению составляет от 4,5 до 9,0, более предпочтительно от 4,5 до 8. Этот уровень pH благоприятен для оптимального всасывания раствора.
Лекарственная форма по изобретению позволяет действующему веществу пассивно проходить через слизистые ротовой полости меньше чем за 6 секунд после приведения в соприкосновение его жидкой формы с определенной поверхностью слизистой ротовой полости. Преимущество этого очень короткого периода задержки всасывания состоит в том, что он позволяет не допустить застоя раствора и действующего вещества в ротовой полости, а также их неуместного смешивания со слюной, которая может их изменить, что привело бы к нарушению непрерывности и стабильности растворения одного или нескольких действующих веществ. Этот короткий период задержки также позволяет предупредить любое рефлекторное проглатывание раствора и действующего вещества, которое он содержит, и попадания в пищеварительный тракт. Кроме того, преимущество повышенной концентрации действующего вещества внутри сосудов и его незамедлительного распределения заключается в том, что оно оказывает направленное фармакодинамическое действие на свою инсулинсекретирующую мишень в поджелудочной железе, так называемое «мгновенное» действие, которое до этого времени было недоступным.
Прохождение через слизистую ротовой полости действующего вещества, находящегося в состоянии растворения по изобретению, с внешней стороны эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые за счет избирательного сродства пассивно всасывают липофильные молекулы, находящиеся в состоянии стабильного и полного растворения, основано на осмотическом притяжении к другой стороне упомянутой мембраны, в котором участвует совокупность концентрации растворенного действующего вещества и концентрации рассматриваемого спиртового раствора. Осмотическое притяжение является тем более активным и мощным, чем выше крепость спирта, который служит активатором всасывания. Адаптированная крепость спирта составляет от 30 до 90°, предпочтительно от 30 до 65°. Это позволяет одновременно обеспечить получение и корректировку лучшего конкретного коэффициента растворения и стабилизации для каждой молекулы, а также активирование ее прохождения через слизистую в течение периода от 4 до 6 секунд.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретением может быть противодиабетическое лекарственное средство, состоящее из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 65°, в котором растворено от 3 до 10 мг гликлазида. В качестве конкретно адаптированного примера можно привести водно-спиртовой раствор крепостью 50°, содержащий 3,5 мг гликлазида на мл.
Согласно другому варианту осуществления противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 40 до 60°, объем которого составляет от 0,75 мл до 1,5 мл, в котором растворено от 15 до 225 мг метформина.
Гипогликемизирующим действующим веществом может также быть глибенкламид. Более конкретно, противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 65°, в котором растворено от 0,25 до 1 мг глибенкламида на лечебную единицу.
Действующее вещество может быть также выбрано из числа глинидов. Более конкретно, речь может идти о репаглиниде. В частности, противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,05 до 1 мг репаглинида на лечебную единицу.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения действующее вещество может быть выбрано из числа глиптинов или инкретинов. В частности, речь может идти о ситаглиптине, вильдаглиптине или саксаглиптине.
Более конкретно, противодиабетическое лекарственное средство по изобретению может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,25 до 45 мг ситаглиптина на лечебную единицу. Противодиабетическое лекарственное средство по изобретению также может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,25 до 25 мг вильдаглиптина на лечебную единицу. Противодиабетическое лекарственное средство по изобретению также может состоять из водно-спиртового раствора крепостью от 30 до 70°, в котором растворено от 0,25 до 1,5 мг саксаглиптина.
Слизистые ротовой полости пронизаны очень густой, напоминающей губку сетью микрососудов, поэтому молекулы как спиртового растворителя, так и растворенного действующего вещества, которые проходят через липофильные поры эпителиальной мембраны, мгновенно увлекаются потоком микроциркуляции крови и уносятся к подъязычным венам, потом к яремным венам в направлении сердца. Это явление усиливается в присутствии спирта, который вызывает расширение сосудов и локальное увеличение микроваскулярного потока в слизистых.
Принимая во внимание то, что этот кровоток в сосудах возрастает локально, увеличиваясь под действием спирта, равновесие между одной и другой сторонами эпителиальной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой до исчерпания механизма по причине отсутствия молекул, которые будут всасываться.
Таким образом, в отличие от всех других так называемых «подъязычных» форм, весь спирт и действующее вещество, которое оказывается в нем растворенным по изобретению, проходит через слизистую.
Использование галеновой формы по изобретению позволяет пассивно вводить дозу гипогликемизирующего/инсулиностимулирующего средства, которая сразу же всасывается при соприкосновении со слизистой, чтобы мгновенно распространиться через сосудистую систему, оказывая свое фармакологическое действие без задержки, не претерпевая предварительных разрушающих воздействий, которые связаны с прохождением по пищеварительному тракту и по печени. Таким образом, фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает непосредственность полного всасывания гипогликемизирующих молекул тканями с их последующим распределением по центральной кровеносной системе организма (яремная вена, верхняя полая вена, правые отделы сердца, легочные артерии, легкие, левые отделы сердца, затем система артериального кровообращения, начиная с аорты), порождая быструю фармакодинамическую реакцию «мгновенного» типа.
Например, с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из композиции из 225 мг метформина, растворенного в 1,5 мл водно-спиртового раствора этанола крепостью 30°, можно практически мгновенно и пассивно ввести всю эту очень значительную дозу метформина. Эта доза в 225 мг близка к максимальной теоретически доступной фракции дозы, которую в норме вводят перорально (500 мг), которая составляет в лучшем случае от 50% (250 мг) дозы, обычно вводимой перорально.
Аналогично с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из 5 мг гликлазида, растворенного в 1 мл раствора этанола крепостью 50°, можно практически мгновенно и пассивно ввести дозу (5 мг на 5 литров крови), превышающую максимальную теоретически доступную фракцию дозы, которую в норме вводят перорально. Действительно, для создания при пероральном приеме концентрации в плазме, эквивалентной 1 мг гликлазида на литр крови, как с помощью композиции по изобретению, потребовалось бы по меньшей мере 30 мг гликлазида, поскольку средний объем его распределения в организме составляет 30 литров.
С лекарственной формой по изобретению биодоступность дозы, локально введенной через слизистую, является полной.
Преимущество водно-спиртового раствора по изобретению крепостью по меньшей мере 30° состоит не только в том, что он растворяет гипогликемизирующие/ инсулинотропные молекулы, несмотря на то что они являются липофильными, что обеспечивает их непосредственное всасывание через слизистую, но также защищает фармацевтическую форму от микробиологического загрязнения, исключая необходимость введения консервирующих(его) антимикробных(ого) веществ(а).
Таким образом, водно-спиртовой раствор по изобретению выполняет четыре функции:
- он играет роль растворителя гипогликемизирующего действующего вещества, представленного в дозировке, сниженной на 30-50% по сравнению с таковой, применяемой при пероральном ведении, для лечения HGPP диабета II типа при помощи липофильных или амфифильных молекул невысокой молекулярной массы,
- он активирует прохождение через слизистую этого растворенного действующего вещества, и, следовательно, находящегося в молекулярном состоянии, на уровне липофильной мембраны,
- крепость спирта вдвое повышает скорость всасывания через слизистую одновременно под действием осмоса и за счет стимуляции рефлекторного расширения микрососудов, которое увеличивает локальный кровоток микроциркуляции, и
- он является собственным стабилизатором, что позволяет избежать применения традиционных добавок.
Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно характеризуется большой простотой осуществления и очень высокой стабильностью галеновой формы: крайне упрощенный раствор вода/спирт гарантирует растворение действующего вещества и позволяет исключить применение эксципиентов, которые обычно используются в традиционных фармацевтических формах, включая консерванты.
Следовательно, оно позволяет одновременно снизить стоимость изготовления и уменьшить опасность непереносимости и возможного взаимодействия между действующим веществом и эксципиентами.
Другое преимущество заключается в том, что задержки фармакодинамического действия лекарственного средства по изобретению очень коротки в сравнении с продолжительностью всасывания существующих гипогликемизирующих/инсулинотропных лекарств, для которых требуется период ожидания в лучшем случае 30 минут для глинидов между приемом лекарства и началом гипогликемизирующего фармакологического действия. Таким образом, оно позволяет действовать без промедления, снижая пик постпрандиальной гипергликемии.
Почти мгновенное фармакологическое высвобождение может позволить пациенту вводить себе лекарственное средство самостоятельно в прандиальный/постпрандиальный период для достижения эффекта, эквивалентного по эффективности подкожной или импульсной внутривенной инъекции в систему кровообращения без неудобств повреждения кожи и ятрогенных рисков, связанных с этим типом введения.
Речь идет о лекарственном средстве, позволяющем эффективно лечить резкие колебания гликемии в крови, то, что не предусматривало и не позволяло никакое лекарственное средство или применение по предшествующему уровню техники. Изобретение предоставляет легкодоступное, эффективное, безотлагательное, простое лечение постпрандиальной гипергликемии в рамках лечения диабета II типа по разумной цене единицы и лечения по сравнению с текущими ценами применительно к этому заболеванию.
Кроме того, выигрыш в плане соотношения доза/эффект по сравнению с существующими противодиабетическими лекарственными средствами составляет по меньшей мере от 84 до 98% для гликлазида, от 60 до 93,4% для глибенкламида, от 50 до 90% для репаглинида, от 50 до 99,75% для ситаглиптина, от 50 до 99,75% для вильдаглиптина и от 85 до 97,5% для саксаглиптина. Таким образом, прием фармацевтической композиции по изобретению обеспечивает область экономии эффективной дозы в приведенных выше пропорциях для каждой молекулы для достижения незамедлительного терапевтического действия и, кроме того, обеспечивает новое терапевтическое действие, которое до настоящего времени никогда не достигалось, а именно точное лечение постпрандиальной гипергликемии у страдающих диабетом II типа. Введенные гипогликемизирующие/инсулинотропные молекулы не встречают значительных препятствий к своему мгновенному распространению через артериальную систему к целевым рецепторам печени или поджелудочной железы, которых они достигают за несколько секунд; базовая вводимая доза значительно сокращена и сравнима с биодоступной дозой, необходимой для оказания требуемого мгновенного теоретического фармакологического действия. Очевидно, что эта доза зависит от вводимого действующего вещества и конкретного пациента. Предпочтительно она составляет от 0,025 мг до 250 мг действующего вещества в зависимости от конкретного упомянутого действующего вещества на объем водно-спиртового раствора от 0,25 мл до 2 мл.
В зависимости от конкретных действующих веществ прием лекарственного средства по изобретению может иметь место в период от 5 до 15 минут после начала приема пищи для стимуляции первой фазы физиологической секреции инсулина, всегда недостаточной у лиц, страдающих диабетом II типа, фазы, которая в норме наступает через несколько минут после начала приема пищи, но запаздывает до 30 минут и в 3 раза менее выражена у пациентов, страдающих диабетом II типа. Преимущество принимаемой дозы гипогликемизирующего/инсулинотропного действующего вещества по изобретению заключается в том, что она сразу же оказывает действие, вызывая мгновенную стимуляцию выработки инсулина, близкой к нормальной физиологической секреции применительно к одним, или действие на метаболизм сахара в печени и использование глюкозы тканями применительно к другим. Например, применительно к глинидам, вызванная мгновенная стимуляция выработки инсулина очень близка к нормальной физиологической выработке инсулина, что позволяет с гораздо большей динамичностью регулировать пики постпрандиальной гипергликемии у конкретного пациента по сравнению с лекарственными средствами на основе глинидов предшествующего уровня техники. Кроме того, эта способность инсулинотропного лекарственного средства по изобретению приближается к таковой инъекции быстрого инсулина, который страдающий диабетом I типа сам себе вводит подкожно за несколько мгновений до приема пищи. Еще одно преимущество изобретения для гипогликемизирующих инсулинсекретирующих препаратов и, в частности, для глинидов состоит в том, что оно обеспечивает одновременно быстрое (несколько минут) и кратковременное (1-2 часа) высвобождение инсулина, точно соответствующее известной продолжительности пика постпрандиальной гипергликемии без риска ятрогенной гипогликемии.
С другой стороны, поскольку слизистая ротовой полости имеет очень большую общую поверхность всасывания, увеличенную за счет того, что она состоит из складчатой ворсинчатой ткани, введение лекарственного средства по изобретению лишено какого бы то ни было риска неуместного проглатывания или попадания в трахею. Действительно, она обеспечивает чрезвычайно быстрое прохождение через слизистую, предупреждающее любое растворение слюной или проглатывание введенного действующего вещества, при этом имеет преимущество в том, что она не дестабилизирует слизистые различными элементами или эксципиентами. Кроме того, достаточно компактная, штучная, простая в применении лекарственная форма по изобретению более конкретно адаптирована для точного амбулаторного лечения постпрандиальной гипергликемии диабета II типа, поскольку его надо проводить несколько раз в день, а именно во время каждого приема пищи.
Более того, эффект спирта - ничтожен. Для примера, 0,75 мл водно-спиртового раствора этанола крепостью 50° может привести к тому, что теоретическое содержание алкоголя в крови составит менее 0,017 г на литр крови согласно официально принятой формуле Видмарка, что составляет одну тридцатую допустимого уровня в 0,5 г на литр крови, установленного законом во Франции. При этом этанол, имеющий самопроизвольно испаряющиеся молекулы малого размера, из раствора, вводимого через слизистую ротовой полости, практически полностью быстро и естественно выделяется через поверхность альвеол легочной ткани, куда он был сразу доставлен легочной артерией. Следовательно, еще одним значительным преимуществом способа введения по изобретению является то, что практически не происходит никакого систематического приема спирта.
По второму аспекту изобретение относится к способу приготовления лекарственной формы.
Конкретно адаптированный способ приготовления препарата по изобретению включает следующие этапы:
- смешивание спирта и очищенной воды предпочтительно в баке из нержавеющей стали и введение в эту смесь по меньшей мере одного гипогликемизирующего действующего вещества предпочтительно при перемешивании,
- продолжение перемешивания препарата до полного растворения действующего вещества, и
- фильтрация полученного раствора через фильтр пористостью 0,45 микрон.
По предпочтительному варианту осуществления способ включает следующие
этапы:
- смешивание этанола и очищенной воды и введение в эту смесь метформина, гликлазида, глибенкламида, репаглинида, ситаглиптина или вильдаглиптина или саксаглиптина,
- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии и полного растворения действующего вещества, и
- фильтрация.
В известных случаях способ может включать следующие этапы перед фильтрацией:
- введение растворяющей добавки, и/или
- постепенное введение вещества, корректирующего pH, до достижения желаемого pH в диапазоне от 5,0 до 8,0,
- продолжение перемешивания предпочтительно в течение 5-30 минут до полного растворения действующего вещества, и
- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема.
Настоящее изобретение можно применять в рамках лечения диабета II типа для
мгновенного системного введения в уменьшенных и полезных дозах гипогликемизирующих средств, более конкретно гипогликемизирующих сульфамидов, гипогликемизирующих бигуанидов, глибенкламида, глинидов или инкретинов, в частности метформина, гликлазида, глибенкламида, репаглинида, ситаглиптина или вильдаглиптина или саксаглиптина.
В частности, настоящее изобретение можно применять для осуществления лекарственного средства для введения через слизистую ротовой полости для противодействия появлению пиков постпрандиальной гипергликемии при лечении диабета II типа и предупреждения всех сопутствующих рисков.
Такое лекарственное средство представляет собой простое, эффективное, исключительное средство по умеренной цене для решения проблемы терапевтического управления пиками постпрандиальной гипергликемии, которые до этого времени было невозможно лечить, или их лечение проходило с минимальным успехом, и его преимущество заключается в возможности применения помимо прочих молекул, уже известных по их традиционному пероральному приему, следовательно, тех, которые в большинстве своем длительное время в течение десятилетий оценивали на популяциях, насчитывающих десятки миллионов пациентов.
Изобретение позволяет восстановить не существовавшее до настоящего времени равновесие при лечении диабета II типа приемом гипогликемизирующей молекулы перорально в рамках традиционного базового лечения в сочетании с приемом в рамках срочного точного лечения постпрандиальной гипергликемии (HGPP), благодаря препарату по изобретению, предназначенному для компенсации конкретно пика постпрандиальной гипергликемии. Таким образом, появилась возможность лечить одновременно два определяющих аспекта заболевания. Следовательно, изобретение предлагает терапевтический ответ, который до настоящего времени отсутствовал или был недостаточным, в виде лечения постпрандиальной гипергликемии (HGPP).
2
Фармацевтическая композиция по изобретению, соответствующая очень небольшому объему жидкости, очень проста во введении. Пациент может с легкостью разместить ее у себя во рту в прямом контакте с ограниченной по площади конкретной зоной слизистой ротовой полости. Предпочтительно пациент должен разместить лекарственную форму по изобретению на уровне зоны слизистой, укрытой от выделений слюны, например в скуловой ямке, ограниченной с одной стороны нижней и наружной десенной короной и с другой стороны слизистой стенки внутренней нижней поверхности щек и нижней губы. Этот канал в среднем представляет собой закрытый резервуар около 18 см длиной и от 1 до 1,5 глубиной, то есть поверхность слизистой для всасывания от 35 до 55 см.
По последнему аспекту лекарственная форма по изобретению требует специальной расфасовки в промышленных условиях для обеспечения ее надежного, простого и эргономичного применения и предотвращения распадения действующего вещества при контакте с воздухом или на свету.
Конкретный способ осуществления заключается в использовании расфасовки, предпочтительно малого размера, из пластика или гибкого металлопластика или из непрозрачного стекла, которая заполняется в атмосфере инертного газа, такого как азот, для защиты стабильности композиции и обеспечения непроницаемости для кислорода и излучения. Такая расфасовка гарантирует растворение и стабильность во времени действующих веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе по изобретению.
Предпочтительно эта расфасовка включает канюлю, позволяющую точно и удобно привести раствор по изобретению в соприкосновение с соответствующей зоной слизистой.
Для удобства применения пациентом, для удобства транспортировки предпочтительно можно прибегнуть к применению упаковки в форме специальных непроницаемых футляров. Более предпочтительно галеновую форму по изобретению расфасовывают в однодозовые упаковки от 0,1 до 2 мл, которые могут ввести адекватную точную дозу действующего вещества, которую можно адаптировать для каждого пациента.
Предпочтительно, эта упаковка должна быть удобной для транспортировки и позволять без труда использовать галеновую форму в любое время дня.
Можно привести много примеров лекарственных форм по изобретению, более конкретно, адаптированных для обеспечения немедленного гипогликемизирующего эффекта и сглаживания пиков HGPP у лиц, страдающих диабетом II типа:
Лекарственная форма 1: гликлазид 5 мг на 1.5 мл этанола крепостью около 50°
- Гликлазид (действующее вещество):
5,0 мг
- Витамин E, токоферилполиэтиленгликольсукцинат (TPGS)
3,5 мг
- NaOH количество, достаточное для
pH 7,5
- Этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор
всасывания):
0,50 мл
- Очищенная вода (разбавитель): количество,
достаточное для
1,00 мл
Этот первый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением
описанного ниже способа:
- смешать этанол и очищенную воду и ввести в эту смесь гликлазид и одновременно витамин E, TPGS,
- перемешать препарат предпочтительно в течение 10-60 минут до полного растворения действующего вещества, и
- профильтровать через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 2: гликлазид 3 мг на 0,9 мл этанола крепостью около 50°
- Гликлазид (действующее вещество):
3,0 мг
- Витамин E, TPGS
2,1 мг
- NaOH количество, достаточное для
pH 7,5
- Этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор
всасывания):
0,45 мл
- Очищенная вода (разбавитель): количество,
достаточное для
0,9 мл
Этот второй пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- смешать этанол и очищенную воду и ввести в эту смесь гликлазид и одновременно витамин E, TPGS,
- перемешать препарат предпочтительно в течение 10-60 минут до полного растворения действующего вещества, и
- профильтровать через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 3: глибенкламид 1 мг на 1 мл этанола крепостью около 50°
- Глибенкламид (действующее вещество):
1,0 мг
- NaOH количество, достаточное для
pH 8
- Этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор
всасывания):
0,5 мл
- Очищенная вода (разбавитель): количество,
достаточное для
1,00 мл
Этот третий пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- смешать этанол и очищенную воду и ввести в эту смесь глибенкламид,
- добавить NaOH до получения pH 8 и перемешать препарат, предпочтительно в течение 10-60 минут до полного растворения действующего вещества, и
- профильтровать через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 4: глибенкламид 1 мг на 1 мл этанола крепостью около 50°
- Глибенкламид (действующее вещество):
1,0 мг
- Витамин E, TPGS
2,0 мг
- NaOH количество, достаточное для
pH 8
- Этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор
всасывания):
0,30 мл
- Очищенная вода (разбавитель): количество,
для
0,75 мл
Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением
описанного ниже способа:
Этот четвертый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- смешать этанол и очищенную воду и ввести в эту смесь глибенкламид,
- добавить витамин E, TPGS при перемешивании,
- затем NaOH до получения pH 8 и перемешать препарат предпочтительно в течение 10-60 минут до полного растворения действующего вещества.
Лекарственная форма 5: метформин 150 мг на 1 мл этанола крепостью 30°
- Метформин HCl
150 мг
- Этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор
всасывания):
0,3 мл
- Очищенная вода количество, достаточное для
1 мл
- HCl количество, достаточное для
pH 4,6
Этот пятый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа.
В бак из нержавеющей стали налить очищенную воду,
- ввести при перемешивании метформин,
- перемешать до полного растворения,
- добавить этиловый спирт и перемешать до получения однородного раствора с pH 4,6,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 6: репаглинид 0.0625 мг на 0,25 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Репаглинид
0,0625 мг
- Этиловый спирт 95°
0,125 мл
- Очищенная вода
0,125 мл
Этот шестой пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести репаглинид при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 7: репаглинид 0.125 мг на 0,25 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Репаглинид
0,125 мг
- Этиловый спирт 95°
0,125 мл
- Очищенная вода
0,125 мл
Этот седьмой пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести репаглинид при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 8: репаглинид 0.25 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Репаглинид
0,25 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот восьмой пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести репаглинид при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 9: репаглинид 0.5 мг на 1 мл водно-спиртового раствора крепостью 5°
- Репаглинид
0,5 мг
- Этиловый спирт 95°
0,50 мл
- Очищенная вода
0,50 мл
Этот девятый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести репаглинид при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 10: ситаглиптин 5 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Ситаглиптин
5 мг
- Этиловый спирт 95°
0,50 мл
- Очищенная вода
0,50 мл
Этот десятый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести ситаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон. Лекарственная форма 11: ситаглиптин 10 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Ситаглиптин
10 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот одиннадцатый пример лекарственной формы может быть получен
осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести ситаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 12: ситаглиптин 25 мг на 1 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Ситаглиптин
25 мг
- Этиловый спирт 95°
0,50 мл
- Очищенная вода
0,50 мл
Этот двенадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести ситаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 13: вильдаглиптин 2,5 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Вильдаглиптин
2,5 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот тринадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести вильдаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 14: вильдаглиптин 5 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Вильдаглиптин
5 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот четырнадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести вильдаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 15: вильдаглиптин 10 мг на 1 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Вильдаглиптин
10 мг
- Этиловый спирт 95°
0,5 мл
- Очищенная вода
0,5 мл
Этот пятнадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести вильдаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 16: вильдаглиптин 15 мг на 1 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Вильдаглиптин
15 мг
- Этиловый спирт 95°
0,5 мл
- Очищенная вода
0,5 мл
Этот шестнадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести вильдаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 17: саксаглиптин 1.5 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Саксаглиптин
1,5 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот семнадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести саксаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 18: саксаглиптин 0,75 мгна 0.5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Саксаглиптин
0,75 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот восемнадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести саксаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 19: саксаглиптин 0,5 мг на 0,5 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Саксаглиптин
0,75 мг
- Этиловый спирт 95°
0,25 мл
- Очищенная вода
0,25 мл
Этот девятнадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести саксаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Лекарственная форма 20: саксаглиптин 0.25 мг на 0.25 мл водно-спиртового раствора крепостью 50°
- Саксаглиптин
0,25 мг
- Этиловый спирт 95°
0,125 мл
- Очищенная вода
0,125 мл
Этот двадцатый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа:
- в бак из нержавеющей стали налить спирт и очищенную воду,
- ввести саксаглиптин при перемешивании и продолжать перемешивание до его полного растворения,
- профильтровать раствор через фильтр пористостью 45 микрон.
Очевидно, что изобретение не ограничивается представленными и описанными выше примерами, но, наоборот, охватывает все варианты.
Изобретение также применимо к животным, более конкретно к лечению домашних животных, имеющих избыточный вес и страдающих диабетом II типа, например, таких как собаки.