СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРОТИВ ДЕМЕНЦИИ
METHOD OF ANTIDEMENTIA DRUG STABILISATION

Область техники
Настоящее изобретение относится к стабилизации лекарственного средства против деменции в композиции, содержащей лекарственное средство против деменции. Более конкретно, настоящее изобретение относится к стабилизации лекарственного средства против деменции в фармацевтической композиции, которая обладает параметрами замедленного высвобождения и включает в себя лекарственное средство против деменции, содержащее третичную аминогруппу.
Предпосылки создания изобретения
В последние годы лечение деменции, в том числе сенильной деменции, деменции альцгеймеровского типа и др., стало социальной проблемой и в связи с этим разрабатываются многочисленные лекарственные средства. Наиболее часто в качестве лекарственного средства для лечения легкой и умеренной формы деменции Альцгеймера используют донепезил, ингибирующий действие ацетилхолинэстеразы, который продается в виде гидрохлорида в форме таблеток или гранул. В последнее время для пациентов, имеющих проблемы с глотанием, разработаны таблетки, распадающиеся во рту, а в случаях, когда затруднено пероральное введение, предлагают чрезкожное введение с использованием препарата мази (например, см. патентный документ 1: выложенная патентная заявка Японии № H11-315016).
Разработка такой фармацевтической композиции, подходящей для пациентов с определенными состояниями и симптомами, является крайне важной с точки зрения совместимости или качества жизни. В данном контексте в качестве лекарственного средства против деменции можно использовать препарат с замедленным высвобождением, поскольку параметры замедленного высвобождения позволяют снизить число введений и при этом сохранить или улучшить терапевтические эффекты с потенциальным повышением совместимости.
Как правило, препараты с замедленным высвобождением, содержащие физиологически активное средство, можно подразделить на два типа, а именно (1) препараты матриксного типа, в которых равномерно распределены лекарственное средство и основа, обеспечивающая замедленное высвобождение, и (2) препараты с покрытием, в которых высвобождение регулируется покрытием поверхности центрального ядра частицы или таблетки, содержащей физиологически активное средство.
Матриксные препараты с замедленным высвобождением содержат матрикс, в котором однородно распределены лекарственное средство и основа, обеспечивающая замедленное высвобождение. Матрикс обычно используют в виде таблетки или гранулы, он может иметь светозащитное покрытие и т.п. Покрытые препараты с замедленным высвобождением включают в себя препараты, в которых покрытие, содержащее основу, обеспечивающую замедленное высвобождение, наносят на центральное ядро гранулы, таблетки или т.п., содержащую лекарственное средство, или препараты, в которых центральное ядро, состоящее из кристаллической целлюлозы или сахарозы, так называемую "нонпарель", покрывают вначале слоем, содержащим лекарственное средство, а затем покрытием, обеспечивающим замедленное высвобождение. В некоторых случаях параметры замедленного высвобождения также обеспечиваются несколькими слоями покрытия, содержащего лекарственное средство, или покрытия, содержащего основу, обеспечивающую замедленное высвобождение.
Однако, поскольку указанные препараты с замедленным высвобождением содержат основу, обеспечивающую замедленное высвобождение, и другие добавки, которые не входят в состав традиционных быстрорастворяющихся таблеток и т.п., следует соблюдать осторожность и следить, чтобы данные добавки не повлияли на стабильность лекарственного средства. В частности, многие лекарственные средства против деменции являются основными и содержат аминогруппу, зачастую, высоко реакционноспособную функциональную группу, такую как аминогруппа, которая является нуклеофильной и может легко продуцировать продукты распада при взаимодействии с карбонильным углеродом, пероксидом, кислородом и т.п.
Поскольку продукты распада лекарственного средства или добавок могут влиять на стабильность или эффективность фармацевтических продуктов, в области разработки препаратов проводится изучение способов предотвращения или существенного подавления образования таких продуктов распада. Что касается способов стабилизации лекарственного средства против деменции, раскрыта композиция, содержащая органическую кислоту, для стабилизации донепезила при воздействии света (например, см. патентный документ 2: выложенная патентная заявка Японии № H11- 106353). Описано, что светозащитный эффект обусловлен добавлением органической кислоты к донепезилу в водно-этанольном растворе и что доля оставшегося донепезила выше в растворе, к которому добавлена паратолуолсульфоновая кислота, метилсульфоновая кислота, лимонная или другая кислота, чем в растворе, не содержащем органических кислот.
Описание изобретения
Таким образом, существует потребность в фармацевтической композиции, которая улучшает совместимость лекарственного средства против деменции, такой как фармацевтическая композиция с параметрами замедленного высвобождения. С другой стороны, как и обычные лекарственные средства, препарат с замедленным высвобождением должен удовлетворять требованиям стабильности при хранении. Кроме того, поскольку лекарственное средство против деменции зачастую вводят в течение длительного периода, даже в случае препарата, имеющего свойство замедленного высвобождения, существует потребность в разработке фармацевтической композиции, а также простого и дешевого способа промышленного получения такой композиции. Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение стабилизации лекарственного средства против деменции в фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство против деменции. Более конкретно, целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство против деменции, которая обладает параметрами замедленного высвобождения и обеспечивает превосходную стабильность лекарственного средства против деменции, а также способа промышленного получения фармацевтической композиции и способа стабилизации лекарственного средства против деменции в фармацевтической композиции.
Для достижения указанных целей авторы настоящего изобретения провели обширные исследования фармацевтических композиций, содержащих лекарственные средства против деменции. В результате было обнаружено, что в матриксном препарате с замедленным высвобождением, содержащем гидрохлорид донепезила в качестве лекарственного средства против деменции и этилцеллюлозу, которая представляет собой высокомолекулярное основное вещество, в качестве основы, обеспечивающей замедленное высвобождение, образуются продукты распада гидрохлорида донепезила, а высокомолекулярное кислое вещество эффективно предотвращает или подавляет образование продуктов распада, образующихся при контактировании лекарственного средства против деменции с высокомолекулярным основным веществом, которым является основа, обеспечивающая замедленное высвобождение, причем высокомолекулярное кислое вещество оказывает совместное действие с низкомолекулярным кислым веществом и антиоксидантом, что и составляет предмет настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство против деменции и основу, обеспечивающую замедленное высвобождение, причем лекарственное средство против деменции обладает превосходной стабильностью при хранении, где композиция содержит высокомолекулярное кислое вещество, обеспечивающее стабильность лекарственного средства против деменции. В качестве высокомолекулярного кислого вещества можно использовать коммерчески доступное энтеросолюбильное полимерное вещество и т.п., которое легко смешивается или гранулируется вместе с лекарственным средством против деменции и основой, обеспечивающей замедленное высвобождение, и тем самым позволяет разработать простой способ промышленного получения фармацевтической композиции настоящего изобретения.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу стабилизации лекарственного средства против деменции, который включает в себя добавление высокомолекулярного кислого вещества в фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство против деменции и высокомолекулярное основное вещество. Добавление высокомолекулярного кислого вещества может подавлять образование продуктов распада лекарственного средства против деменции, которые образуются в результате контакта лекарственного средства против деменции с высокомолекулярным основным веществом. Кроме того, в предпочтительном аспекте настоящего изобретения предлагается способ стабилизации лекарственного средства против деменции, включающий в себя добавление в фармацевтическую композицию настоящего изобретения, по меньшей мере, одного вещества, выбранного из низкомолекулярного кислого вещества и антиоксиданта.
Во втором аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство против деменции и высокомолекулярное основное вещество, причем для стабилизации лекарственного средства против деменции в состав композиции вводят высокомолекулярное кислое вещество. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из низкомолекулярного кислого вещества и антиоксиданта. Более конкретно, фармацевтическая композиция представляет собой такую композицию, как матриксный препарат с замедленным высвобождением, который содержит матрикс, представляющий собой смесь лекарственного средства против деменции, высокомолекулярного основного вещества и высокомолекулярного кислого вещества для стабилизации лекарственного средства против деменции, или такую композицию, как покрытый препарат с замедленным высвобождением, который содержит центральное ядро с лекарственным средством против деменции и покрывающий слой, включающий в себя высокомолекулярное основное вещество, нанесенное на вышеуказанное центральное ядро, где высокомолекулярное кислое вещество смешивают, по меньшей мере, с центральным ядром или вышеуказанным покрывающим слоем.
В частности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую: (1) основное лекарственное средство, или его соль, растворимость которых в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6, составляет 1 мг/мл или более, а растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8, составляет 0,2 мг/мл или менее, причем растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза превышает их растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8, и составляет не более половины от их растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6; (2), по меньшей мере, одно энтеросолюбильное полимерное вещество (высокомолекулярное кислое вещество) и (3), по меньшей мере, одно нерастворимое в воде полимерное вещество (высокомолекулярное основное вещество).
В третьем аспекте настоящее изобретение предлагает способ промышленного получения, обеспечивающий эффективное достижение стабилизации лекарственного средства против деменции настоящего изобретения, другими словами, способ промышленного получения фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство против деменции и высокомолекулярное основное вещество, включающий в себя стадии смешивания и гранулирования, где к смеси лекарственного средства против деменции и высокомолекулярного основного вещества добавляют высокомолекулярное кислое вещество для стабилизации лекарственного средства против деменции в процессе, по меньшей мере, одной из стадий смешивания и гранулирования. В соответствии с предпочтительным аспектом способа промышленного получения настоящего изобретения, для стабилизации лекарственного средства против деменции помимо высокомолекулярного кислого вещества можно добавить, по меньшей мере, низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант. В более предпочтительном аспекте, по меньшей мере, высокомолекулярное кислое вещество, низкомолекулярное кислое вещество и антиоксидант добавляют в виде раствора или суспензии в процессе, по меньшей мере, одной из стадий смешивания и гранулирования. В особенно предпочтительном аспекте способа промышленного получения настоящего изобретения, после добавления высокомолекулярного кислого вещества в виде порошка на стадии смешивания, по меньшей мере, низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант можно добавить к смеси в виде раствора или суспензии на стадии гранулирования.
Кроме того, в третьем аспекте настоящее изобретение предлагает способ промышленного получения фармацевтической композиции, включающий в себя стадии: смешивания (1) основного лекарственного средства, или его соли, растворимость которых в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6, составляет 1 мг/мл или более, а растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8, составляет 0,2 мг/мл или менее, причем растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза превышает их растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8, и составляет не более половины от его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6; с (2), по меньшей мере, одним энтеросолюбильным полимерным веществом (высокомолекулярное кислое вещество) и (3), по меньшей мере, одним нерастворимым в воде полимерным веществом (высокомолекулярное основное вещество); и формование прессованием смеси, полученной на стадии смешивания.
Далее, в четвертом аспекте настоящее изобретение предлагает применение высокомолекулярного кислого вещества для подавления образования продуктов распада лекарственного средства против деменции в результате контактирования лекарственного средства против деменции с высокомолекулярным основным веществом. Это новый способ применения, который раскрывается для высокомолекулярных кислых веществ. В данном случае образование продуктов распада можно эффективно подавлять путем дополнительного применения низкомолекулярного кислого вещества и антиоксиданта.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения лекарственное средство против деменции представляет собой соединение, содержащее третичную аминогруппу. В соответствии с более предпочтительным аспектом настоящего изобретения лекарственное средство против деменции выбрано из группы, состоящей из ривастигмина, галантамина, донепезила, 3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-8-ил)-1-пропана, 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]этил]-6H-пирроло[4,5-f]-1,2-бензизоксазол-6-она и их фармацевтически приемлемых солей. В особенно предпочтительном аспекте лекарственное средство против деменции представляет собой донепезил или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения высокомолекулярное основное вещество представляет собой, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера этилакрилата и метилметакрилата и полиэтиленоксида. В более предпочтительном аспекте высокомолекулярное основное вещество представляет собой либо этилцеллюлозу, либо сополимер этилакрилата и метилметакрилата, и в особенно предпочтительном аспекте высокомолекулярное основное вещество представляет собой этилцеллюлозу. В качестве высокомолекулярного основного вещества также можно использовать любое нерастворимое в воде полимерное вещество.
Далее, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, высокомолекулярное кислое вещество представляет собой энтеросолюбильное полимерное вещество. В более предпочтительном аспекте высокомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. В особенно предпочтительном аспекте высокомолекулярное кислое вещество представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата. В предпочтительном аспекте количество высокомолекулярного кислого вещества обычно составляет от 0,1 до 90 частей по массе, предпочтительно от 1 до 70 частей по массе, более предпочтительно от 5 до 60 частей по массе, еще более предпочтительно от 10 до 50 частей по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Далее, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения низкомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из карбоновых кислот, сульфоновых кислот, гидроксильных кислот, кислых аминокислот и неорганических кислот. В более предпочтительном аспекте низкомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксильных кислот, кислых аминокислот и неорганических кислот. В особенно предпочтительном аспекте низкомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из гидроксильных кислот и кислых аминокислот.
Более конкретно, низкомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, гидрохлорида глутаминовой кислоты, хлористоводородной кислоты и фосфорной кислоты. В более предпочтительном аспекте низкомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, гидрохлорида глутаминовой кислоты, хлористоводородной кислоты и фосфорной кислоты. В особенно предпочтительном аспекте низкомолекулярное кислое вещество представляет собой, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, состоящей из лимонной кислоты, аспарагиновой кислоты и хлористоводородной кислоты. Количество низкомолекулярного кислого вещества обычно составляет от 0,05 до 4 частей по массе, предпочтительно от 0,1 до 3 частей по массе, более предпочтительно от 0,15 до 2 частей по массе, еще более предпочтительно от 0,15 до 1,5 частей по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции настоящего изобретения. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения антиоксидант представляет собой, по меньшей мере, одну из аскорбиновых кислот и серосодержащих аминокислот. В более предпочтительном аспекте антиоксидант представляет собой, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, состоящей из метионина, аскорбиновой кислоты и гидрохлорида цистеина. Количество антиоксиданта обычно составляет от 0,01 до 10 частей по массе, предпочтительно от 0,02 до 5 частей по массе, более предпочтительно от 0,05 до 2 частей по массе, по отношению к 1 массовой части лекарственного средства. Хотя количество антиоксиданта особо не ограничивается, обычно оно составляет, например, от 0,001 до 5 частей по массе, предпочтительно от 0,01 до 3 частей по массе, более предпочтительно от 0,1 до 2 частей по массе, еще более предпочтительно от 0,15 до 1,5 частей по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция в соответствии с первым-третьим аспектами настоящего изобретения предпочтительно представляет собой препарат с замедленным высвобождением, более предпочтительно матриксный препарат с замедленным высвобождением. Примеры лекарственных форм фармацевтической композиции предпочтительно включают в себя таблетки, капсулы, гранулы или мелкие гранулы. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с особенно предпочтительным аспектом настоящего изобретения представляет собой матриксный препарат с замедленным высвобождением, содержащий донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, высокомолекулярное основное вещество и высокомолекулярное кислое вещество, или матриксный препарат с замедленным высвобождением, содержащий донепезил или его фармацевтически приемлемую соль, высокомолекулярное основное вещество, высокомолекулярное кислое вещество и, по меньшей мере, один из низкомолекулярного кислого вещества и антиоксиданта.
Преимущества данного изобретения
В соответствии с настоящим изобретением для фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство против деменции и основу, обеспечивающую замедленное высвобождение, предлагается способ предотвращения или подавления образования продуктов распада в результате контактирования лекарственного средства против деменции с основой, обеспечивающей замедленное высвобождение, а именно, настоящее изобретение предлагает способ стабилизации лекарственного средства против деменции в фармацевтической композиции. Кроме того, поскольку фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает высоким качеством и соответствует требованиям совместимости, настоящее изобретение предлагает фармацевтические продукты, в частности лекарственные средства против деменции, употребление которых не причиняет беспокойства и является необременительным для пациентов и лиц, ухаживающих за ними. Настоящее изобретение также предлагает простой способ промышленного получения фармацевтической композиции с контролируемыми параметрами замедленного высвобождения и стабилизацией лекарственного средства против деменции без применения особых методов нанесения покрытия или особого оборудования.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана зависимость количества продуктов распада, образующихся после хранения гранул, содержащих разные добавки, в открытом (негерметичном) контейнере в течение 2 недель при 60°С и 75% RH от pH 2,5% водных растворов или суспензий, содержащих разные добавки.
Наилучший способ осуществления изобретения
Далее разъясняются воплощения настоящего изобретения. Нижеследующие воплощения приводятся в качестве примеров для разъяснения настоящего изобретения и не должны восприниматься как ограничение настоящего изобретения. Настоящее изобретение можно осуществлять разными способами, не отступая от сущности и объема изобретения.
(Лекарственное средство против деменции)
Специальных ограничений по лекарственному средству против деменции, используемому в настоящем изобретении, не существует, при условии, что лекарственное средство против деменции представляет собой основное лекарственное средство, содержащее первичную, вторичную или третичную аминогруппу, однако предпочтительно, если лекарственное средство против деменции содержит третичную аминогруппу. Примеры лекарственного средства против деменции, содержащего первичную аминогруппу, включают в себя такрин, мемантин и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры лекарственного средства против деменции, содержащего третичную аминогруппу, включают в себя ривастигмин, галантамин, донепезил, 3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-8-ил)-1-пропан и 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]этил]-6H-пирроло[4,5-f]-1,2-бензизоксазол-6-она и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными примерами лекарственного средства против деменции, содержащего первичную аминогруппу, являются такрин и гидрохлорид мемантина. Предпочтительными примерами лекарственного средства против деменции, содержащего третичную аминогруппу, являются тартрат ривастигмина, гидробромид галантамина, гидрохлорид донепезила (химическое название моногидрохлорид (+-)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она), фумарат 3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-1-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-8-ил)-1-пропана (TAK-147) и малеат 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]этил]-6H-пирроло[4,5-f]-1,2-бензизоксазол-6-она (CP118954). Более предпочтительно, лекарственное средство против деменции представляет собой гидрохлорид донепезила, TAK-147 или CP118954, и наиболее предпочтительно лекарственное средство против деменции представляет собой гидрохлорид донепезила. Следует отметить, что лекарственное средство против деменции можно использовать либо в свободном виде, либо в виде органической или неорганической соли, причем предпочтительно его использовать в виде органической или неорганической соли, особенно предпочтительно в виде неорганической соли. Конкретные примеры солей включают в себя, без ограничения, гидрохлориды, сульфаты, ацетаты, фосфаты, карбонаты, мезилаты, тартраты, цитраты, тозилаты и т.п.
Не существует особых ограничений по растворимости основного лекарственного средства или его соли, используемых в настоящем изобретении, в случае кислых водных растворов, нейтральных водных растворов или основных водных растворов, однако растворимость основного лекарственного средства или его соли в кислом водном растворе и нейтральном водном растворе должна быть выше, чем растворимость в основном водном растворе. Примеры указанных водных растворов, используемых в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничения, фосфатный буфер (например, буфер, полученный с использованием 50 мM раствора фосфата натрия и хлористоводородной кислоты), такие буферы как буфер Миллера (G. L. Miller's buffer), буфер Аткинса-Пантина (Atkins-Pantin's buffer), буфер Гуда (Good's buffer) и т.п., 0,1 N хлористоводородную кислоту, 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия и т.п. Следует отметить, что упоминаемую в настоящем изобретении растворимость определяют в растворе при 25°C.
Термин "растворимость в кислом водном растворе" в настоящем изобретении относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в растворе, имеющем кислые свойства, при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере и т.п. Подобным образом термин "растворимость в нейтральном (основном) водном растворе" в настоящем изобретении относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в растворе, имеющем нейтральные (основные) свойства, при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере и т.п.
Например, растворимость используемого в настоящем изобретении основного лекарственного средства или его соли в кислом водном растворе, pH 3,0, и нейтральном водном растворе, pH 6,0, выше, чем в основном водном растворе, pH 8,0. Термин "растворимость в кислом водном растворе, pH 3,0" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в кислом растворе, имеющем pH 3,0, при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере и т.п. Термин "растворимость в нейтральном водном растворе, pH 6,0" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в растворе, имеющем pH 6,0, при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере и т.п. Подобным образом термин "растворимость в основном водном растворе, pH 8,0" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в растворе, имеющем pH 8,0, при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере и т.п.
В другом примере растворимость используемого в настоящем изобретении основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, выше, чем в основном водном растворе, pH 8,0. Термин "растворимость в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли при растворении основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты. Например, раствор гидрохлорида донепезила в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты имеет pH в интервале приблизительно от 1 до 2.
Предпочтительно растворимость используемого в настоящем изобретении основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, выше, чем в основном водном растворе, pH 8,0, а растворимость в нейтральном водном растворе, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза превышает его растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более половины от его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0. Термин "растворимость в нейтральном водном растворе, pH 6,8" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в растворе, имеющем pH 6,8, при растворении основного лекарственного средства или его соли в буфере и т.п.
Более конкретно, не существует особых ограничений, при условии, что растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, составляет 1 мг/мл или более, растворимость основного лекарственного средства или его соли в основном водном растворе, pH 8,0, составляет 0,2 мг/мл или менее, и растворимость основного лекарственного средства или его соли в нейтральном водном растворе, pH 6,8, в два или более раз превышает его растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более половины от его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0. То есть растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и нейтральном водном растворе, pH 6,0, особо не ограничивается, при условии, что вышеуказанная растворимость составляет 1 мг/мл или более. Вышеуказанная растворимость обычно составляет от 1 до 1000 мг/мл, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл, более предпочтительно от 5 до 100 мг/мл, еще более предпочтительно от 10 до 80 мг/мл. Растворимость основного лекарственного средства или его соли в основном водном растворе, pH 8,0, особо не ограничивается, при условии, что вышеуказанная растворимость составляет 0,2 мг/мл или менее. Вышеуказанная растворимость обычно составляет от 0,0001 до 0,2 мг/мл, предпочтительно от 0,0005 до 0,1 мг/мл, более предпочтительно от 0,001 до 0,05 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,002 до 0,03 мг/мл. Кроме того, растворимость основного лекарственного средства или его соли в нейтральном водном растворе, pH 6,8, особо не ограничивается, при условии, что вышеуказанная растворимость, по меньшей мере, в два раза превышает его растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более 1/2 от его растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0. Вышеуказанная растворимость предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза превышает растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более 1/3 от растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0, более предпочтительно, по меньшей мере, в 5 раз превышает растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более 1/5 от растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0, еще более предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз превышает растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более 1/10 от растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0.
В следующем примере растворимость используемого в настоящем изобретении основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, выше, чем его растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0. Термин "растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, имеющем pH 6,0, при растворении основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере. Подобным образом термин "растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0" в данном описании относится к растворимости основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, имеющем pH 8,0, при растворении основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере.
Предпочтительно растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, выше, чем его растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в два или более раз превышает растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более половины от его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0. Более конкретно, не существует особых ограничений, при условии, что растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, составляет 1 мг/мл или более, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, составляет 0,2 мг/мл или менее, и растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, в два или более раз превышает его растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более половины от его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0. То есть растворимость основного лекарственного средства или его соли в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, особо не ограничивается, при условии, что вышеуказанная растворимость составляет 1 мг/мл или более. Вышеуказанная растворимость обычно составляет от 1 до 1000 мг/мл, предпочтительно от 5 до 200 мг/мл, более предпочтительно от 5 до 100 мг/мл, еще более предпочтительно от 10 до 80 мг/мл. Растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, особо не ограничивается, при условии, что вышеуказанная растворимость составляет 0,2 мг/мл или менее. Вышеуказанная растворимость обычно составляет от 0,0001 до 0,2 мг/мл, предпочтительно от 0,0005 до 0,1 мг/мл, более предпочтительно от 0,001 до 0,05 мг/мл, еще более предпочтительно от 0,002 до 0,03 мг/мл. Более того, растворимость основного лекарственного средства или его соли в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, особо не ограничивается, при условии, что вышеуказанная растворимость, по меньшей мере, в два раза превышает его растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более 1/2 от его растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0. Вышеуказанная растворимость предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза превышает растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более 1/3 от растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, более предпочтительно по меньшей мере, в 5 раз превышает растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более 1/5 от растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, еще более предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз превышает растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более 1/10 от растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0.
Например, растворимость гидрохлорида донепезила в кислом водном растворе, pH 3,0, и в нейтральном водном растворе, pH 6,0, составляет от 11 до 16 мг/мл, а в основном водном растворе, pH 8,0, она составляет 0,1 мг/мл или менее. Более того, гидрохлорид донепезила представляет собой слабоосновное лекарственное средство, или его соль, содержащее одну третичную аминогруппу, которое широко используется для лечения деменции при болезни Альцгеймера, и характеризуется растворимостью в нейтральном водном растворе, pH 6,8, которая, по меньшей мере, в два раза превышает растворимость в основном водном растворе, pH 8,0, и составляет не более 1/2 от растворимости в нейтральном водном растворе, pH 6,0.
Альтернативно, гидрохлорид донепезила представляет собой слабоосновное лекарственное средство, или его соль, содержащее одну третичную аминогруппу, которое широко используется для лечения деменции при болезни Альцгеймера. Растворимость гидрохлорида донепезила составляет от 11 до 16 мг/мл в 0,1 N растворе хлористоводородной кислоты и 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0, и 0,1 мг/мл или менее в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, причем растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,8, по меньшей мере, в два раза превышает растворимость в 50 мМ фосфатном буфере, pH 8,0, и составляет не более 1/2 от растворимости в 50 мМ фосфатном буфере, pH 6,0.
Не существует особых ограничений по величине дозы лекарственного средства против деменции, или его соли, используемых в настоящем изобретении, однако в случае ингибитора ацетилхолинэстеразы доза составляет от 0,01 до 50 мг/день. Более конкретно, доза донепезила или его фармакологически приемлемой соли составляет от 0,01 до 50 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 40 мг/день, более предпочтительно от 1 до 30 мг/день, еще более предпочтительно от 5 до 25 мг/день. Доза ривастигмина или его фармакологически приемлемой соли составляет от 0,01 до 50 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/день, более предпочтительно от 1 до 20 мг/день, еще более предпочтительно от 1 до 15 мг/день. Доза галантамина или его фармакологически приемлемой соли составляет от 0,01 до 50 мг/день, предпочтительно от 0,1 до 40 мг/день, более предпочтительно от 1 до 30 мг/день, еще более предпочтительно от 2 до 25 мг/день.
Кроме того, в случае мемантина или его фармакологически приемлемой соли, которые действуют как антагонисты рецептора NMDA, доза составляет от 0,5 до 100 мг/день, предпочтительно от 1 до 100 мг/день, более предпочтительно от 1 до 40 мг/день, еще более предпочтительно от 5 до 25 мг/день.
(Высокомолекулярное основное вещество)
Высокомолекулярное основное вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой высокомолекулярное вещество, которое обладает основными свойствами при растворении или суспендировании в воде. Например, 2,5% водный раствор или 2,5% водная суспензия высокомолекулярного основного вещества имеет pH выше 7,0, предпочтительно от 7,5 до 14,0, более предпочтительно от 8,0 до 14,0. Высокомолекулярное основное вещество в настоящем изобретении можно использовать в качестве основы, обеспечивающей замедленное высвобождение в фармацевтической композиции настоящего изобретения, а также для других целей. Кроме того, высокомолекулярное основное вещество может быть не растворимым в воде, или оно может представлять собой вещество, набухающее в воде, или вещество, которое растворяется в воде с образованием геля. Примеры не растворимых в воде высокомолекулярных основных веществ включают в себя простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и сополимеры метакриловой кислоты и акриловой кислоты (торговое наименование Eudragit, производится Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany). Примеры включают в себя, без ограничения, алкильные эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (торговое наименование Ethocel, производится The Dow Chemical Company, U.S. и др.), этилметилцеллюлоза, этилпропилцеллюлоза или изопропилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и т.п.; аралкильные эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкильные эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.; сложные эфиры целлюлозы и органических кислот, такие как бутират ацетата целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы или бутират целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы и т.п.; сополимер этилакрилата и метилметакрилата (торговое наименование Eudragit NE, производится Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) и т.п. Примеры водорастворимых или набухающих в воде высокомолекулярных основных веществ включают в себя, без ограничения, полиэтиленоксид (торговое наименование Polyox, производится The Dow Chemical Company, U.S., молекулярная масса 100000-7000000), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (торговое наименование L-HPC, производится Shin-Etsu Chemical, Japan) и т.п. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать одно, два или более высокомолекулярных основных веществ. Высокомолекулярное основное вещество, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой этилцеллюлозу, сополимер этилакрилата и метилметакрилата (торговое наименование Eudragit NE) или полиэтиленоксид (торговое наименование Polyox). Более предпочтительно высокомолекулярное основное вещество представляет собой, по меньшей мере, одно из этилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метилметакрилата. В особенно предпочтительном аспекте высокомолекулярное основное вещество представляет собой этилцеллюлозу. Количество высокомолекулярного основного вещества в фармацевтической композиции особо не ограничивается и может варьировать в зависимости от цели его применения, такой как регуляция параметров замедленного высвобождения лекарственного средства и т.п. Не существует особых ограничений по среднему размеру частиц высокомолекулярного основного вещества (водорастворимого полимерного вещества), используемого в настоящем изобретении, однако средний размер частиц предпочтительно составляет от 0,1 до 100 мкм, более предпочтительно от 1 до 50 мкм, еще более предпочтительно от 3 до 15 мкм, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мкм.
Количество высокомолекулярного основного вещества в матриксном препарате с замедленным высвобождением особо не ограничивается, однако обычно оно составляет от 1 до 90% по массе, предпочтительно от 3 до 70% по массе, более предпочтительно от 5 до 50% по массе, еще более предпочтительно от 5 до 35% по массе, если масса фармацевтической композиции принимается за 100%.
(Продукты распада)
Продукты распада в настоящем изобретении представляют собой продукты распада лекарственного средства против деменции, образующиеся в результате контакта лекарственного средства против деменции с высокомолекулярным основным веществом. Полагают, что продукты распада образуются в результате реакций, проходящих с участием аминогруппы лекарственного средства против деменции. Например, продукты распада, образующиеся при контакте гидрохлорида донепезила с высокомолекулярным основным веществом, можно детектировать обычными способами с использованием жидкостной хроматографии.
(Высокомолекулярное кислое вещество)
Высокомолекулярное кислое вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой высокомолекулярное вещество, проявляющее кислотные свойства после растворения или суспендирования в воде, например, 2,5% водный раствор высокомолекулярного кислого вещества имеет pH менее 7,0, предпочтительно от 1,0 до 6,5, более предпочтительно от 1,0 до 6,0. Высокомолекулярное кислое вещество, используемое в настоящем изобретении, может быть не растворимым в воде, или оно может представлять собой вещество, набухающее в воде, или вещество, которое растворяется в воде с образованием геля. Высокомолекулярное кислое вещество, используемое в настоящем изобретении, представляет собой, например, энтеросолюбильное полимерное вещество. Примеры энтеросолюбильного полимерного вещества включают в себя, без ограничения, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (Eudragit L100 (сополимер метакриловой кислоты, тип A), Eudragit S100 (сополимер метакриловой кислоты, тип B), которые производятся Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (Eudragit L100-55 (сополимер метакриловой кислоты, тип C), Eudragit L30D-55 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты), производится Röhm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP-55, HP-50, производится Shin-Etsu Chemical, Japan), сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (AQOAT, производится Shin-Etsu Chemical, Japan), карбоксиметилэтилцеллюлозу (CMEC, производится Freund Corporation, Japan), фталат ацетата целлюлозы и т.п. Примеры используемых в настоящем изобретении высокомолекулярных кислых веществ, способных набухать в воде или образовывать гели при растворении в воде, включают в себя, без ограничения, альгиновую кислоту, пектин, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлозу и т.п. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать одно, два или более высокомолекулярных кислых веществ настоящего изобретения. Высокомолекулярное кислое вещество, используемое в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой энтеросолюбильное полимерное вещество, более предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, еще более предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.
В промышленном способе получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в качестве высокомолекулярного кислого вещества можно использовать коммерческий продукт в виде порошка, гранул или суспензии, предварительно распределенный в растворителе, причем такие коммерческие продукты можно использовать как есть, или диспергированными в воде или органическом растворителе. Для применения в настоящем изобретении подходят высокомолекулярные кислые вещества с частицами маленького размера, предпочтительно порошкообразные вещества. В случае сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата примером порошкообразного продукта является Eudragit L100-55. Диаметр частиц высокомолекулярного кислого вещества, используемого в настоящем изобретении, особо не ограничивается, однако предпочтительно он составляет от 0,05 до 100 мкм, более предпочтительно от 0,05 до 70 мкм, наиболее предпочтительно от 0,05 до 50 мкм.
Среди высокомолекулярных кислых веществ наиболее предпочтительным является энтеросолюбильное полимерное вещество, поскольку его стабилизационное действие на лекарственное средство против деменции не утрачивается, даже если в фармацевтической композиции настоящего изобретения энтеросолюбильное полимерное вещество содержится в больших количествах. Соответственно, не существует ограничений по количеству высокомолекулярного кислого вещества, однако, например, количество высокомолекулярного кислого вещества обычно составляет от 0,1 до 90 частей по массе, предпочтительно от 1 до 70 частей по массе, более предпочтительно от 5 до 60 частей по массе, наиболее предпочтительно от 10 до 50 частей по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Количество энтеросолюбильного полимера в фармацевтической композиции особо не ограничивается, однако обычно оно составляет от 5 до 90% по массе, предпочтительно от 8 до 70% по массе, более предпочтительно от 10 до 60% по массе, наиболее предпочтительно от 15 до 50% по массе, если массу фармацевтической композиции принимают за 100%. Суммарное количество не растворимого в воде полимера и энтеросолюбильного полимера в фармацевтической композиции особо не ограничивается, однако обычно оно составляет от 25 до 95% по массе, предпочтительно от 35 до 95% по массе, более предпочтительно от 40 до 90% по массе, еще более предпочтительно от 35 до 90% по массе, наиболее предпочтительно от 35 до 75% по массе, если массу фармацевтической композиции принимают за 100%.
Суммарное количество высокомолекулярного основного вещества (не растворимого в воде полимерного вещества) и высокомолекулярного кислого вещества (энтеросолюбильного полимерного вещества) в фармацевтической композиции особо не ограничивается, однако обычно оно составляет от 25 до 95 частей по массе, предпочтительно от 35 до 95 частей по массе, еще более предпочтительно от 35 до 90% по массе, наиболее предпочтительно от 35 до 75% по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции.
(Низкомолекулярное кислое вещество)
Не существует особых ограничений по низкомолекулярному кислому веществу, используемому в настоящем изобретении, при условии, что pH раствора составляет менее 4,5 при растворении или суспендировании в воде, например, при получении 2,5% водного раствора или 2,5% суспензии, предпочтительно pH составляет от 1,0 до 4,0, более предпочтительно от 1,0 до 3,5, еще более предпочтительно 1,0 to 3,0. При применении вместе с лекарственным средством против деменции указанное лекарственное средство против деменции используют в виде 2-5% водного раствора или суспензии с pH от 4,0 до 6,0, причем pH данного водного раствора минус pH 2,5% водного раствора или 2,5% суспензии низкомолекулярного кислого вещества обычно составляет от 0,05 до 5,5, предпочтительно от 0,5 до 5,5, более предпочтительно от 1,0 до 5,0, еще более предпочтительно от 1,5 до 5,0.
Примеры низкомолекулярного кислого вещества, используемого в настоящем изобретении, даже если оно содержит основную функциональную группу и т.п. помимо кислой функциональной группы, включают в себя, без ограничения, аминокислоты или этилендиаминтетрауксусную кислоту, при условии, что pH 2,5% водного раствора или 2,5% суспензии составляет менее 4,5. Термин "низкомолекулярный" в настоящем изобретении относится к молекулярной массе 1000 или менее и не охватывает высокомолекулярное кислое вещество, используемое в настоящем изобретении. Низкомолекулярное кислое вещество, используемое в настоящем изобретении, может быть водорастворимым или не растворимым в воде, однако предпочтительно оно является твердым при комнатной температуре и низколетучим. Фармацевтическая композиция может содержать одно, два или более низкомолекулярных веществ, используемых в настоящем изобретении.
Не существует особых ограничений по низкомолекулярным кислым веществам, однако примеры включают в себя, без ограничения, органические кислоты, неорганические кислоты или кислые аминокислоты. Примеры органических кислот включают в себя, без ограничения, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, бензойная кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, себациновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, глицирризиновая кислота, глицирретовая кислота, сорбиновая кислота и т.п.; оксикислоты, такие как гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, дигидроцитрат натрия, глюконовая кислота, салициловая кислота и т.п.; сульфоновые кислоты, такие как паратолуолсульфокислота, метилсульфокислота и т.п. Примеры неорганических кислот включают в себя, без ограничения, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, борную кислоту, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия и т.п. Примеры кислых аминокислот включают в себя, без ограничения, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, гидрохлорид глутаминовой кислоты, гидрохлорид гистидина и т.п. Предпочтительно использовать карбоновые кислоты, оксикислоты, кислые аминокислоты и неорганические кислоты, причем более предпочтительны гидроксильные кислоты, кислые аминокислоты и неорганические кислоты. Более конкретно, предпочтительные примеры низкомолекулярного кислого вещества, используемого в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничения, янтарную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, гидрохлорид глутаминовой кислоты, хлористоводородную кислоту или фосфорную кислоту, причем более предпочтительными являются янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, гидрохлорид глутаминовой кислоты, хлористоводородная кислота или фосфорная кислота. Еще более предпочтительными являются лимонная кислота, аспарагиновая кислота и хлористоводородная кислота.
Наилучших эффектов настоящего изобретения можно достичь при использовании низкомолекулярного кислого вещества в сочетании с высокомолекулярным кислым веществом. Количество высокомолекулярного кислого вещества не ограничивается желаемой стабильностью, однако оно может варьировать в зависимости от параметров замедленного высвобождения. В данном случае, если низкомолекулярное кислое вещество используется в сочетании с высокомолекулярным кислым веществом, изменение количества не влияет на предотвращение или подавление образования продуктов распада. Например, количество низкомолекулярного кислого вещества обычно составляет от 0,05 до 4 частей по массе, предпочтительно от 0,1 до 3 частей по массе, более предпочтительно от 0,15 до 2 частей по массе, еще более предпочтительно от 0,15 до 1,5 частей по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции настоящего изобретения.
(Антиоксидант)
Не существует особых ограничений по антиоксиданту, используемому в настоящем изобретении, при условии, что антиоксидант окисляется и тем самым препятствует окислению лекарственного средства, поэтому предпочтительно, чтобы окисление антиоксиданта протекало легче, чем окисление лекарственного средства против деменции, содержащего аминогруппы. Следовательно, антиоксидант, используемый в настоящем изобретении, обладает восстанавливающими свойствами. Примеры антиоксиданта, используемого в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничения, аскорбиновые кислоты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, эриторбиновая кислота, эриторбат натрия, пальмитат аскорбиновой кислоты, глюкозид аскорбиновой кислоты и т.п.; серосодержащие аминокислоты, такие как цистеин, гидрохлорид цистеина, метионин и т.п.; сульфиты, такие как сульфит натрия, гидросульфит натрия и т.п.; производные катехола, такие как катехол, хлорогеновая кислота, кофейная кислота, тирозин и т.п.; производные гидрохинона, такие как дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол и т.п.; производные галлиевой кислоты, такие как галлиевая кислота, эфиры галлиевой кислоты, дубильная кислота и т.п.; токоферолы, такие как dl-α-токоферол, d-α-токоферол, d-β-токоферол, d-γ-токоферол, d-δ-токоферол, d-α- токотриенол, d-β-токотриенол, d-γ-токотриенол, d-δ-токотриенол, их смеси и т.п.; флавоны, такие как рутин, кверцетин, гесперидин и т.п.; и полифенолы, такие как катехин, эпикатехин, галлокатехин, проантоцианидин и т.п. Предпочтительны аскорбиновые кислоты, серосодержащие аминокислоты, производные гидрохинона и токоферолы. Более предпочтительны аскорбиновые кислоты или серосодержащие аминокислоты. Особенно предпочтительными являются метионин, аскорбиновая кислота или гидрохлорид цистеина. Антиоксидант, используемый в настоящем изобретении, может находиться в свободном виде или в виде соли, однако предпочтительно, чтобы он был растворен или суспендирован в воде с получением кислого водного раствора. Например, аскорбиновая кислота более предпочтительна, чем аскорбат натрия, а гидрохлорид цистеина более предпочтителен, чем цистеин. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать один, два или более антиоксидантов, либо сочетание антиоксиданта с низкомолекулярным кислым веществом. Антиоксидант, используемый в настоящем изобретении, может быть как водорастворимым, так и не растворимым в воде, однако предпочтительно, чтобы при комнатной температуре он находился в твердом виде, и более предпочтительно, чтобы он являлся низколетучим веществом.
Не существует особых ограничений по отношению количества антиоксиданта к количеству лекарственному средству, используемому в настоящем изобретении, однако, например, количество антиоксиданта может составлять от 0,01 до 10 частей по массе, предпочтительно от 0,02 до 5 частей по массе, более предпочтительно от 0,05 до 2 частей по массе, по отношению к 1 части по массе лекарственного средства. Не существует особых ограничений по количеству антиоксиданта, которое обычно составляет от 0,001 до 5 частей по массе, предпочтительно от 0,01 до 3 частей по массе, более предпочтительно от 0,1 до 2 частей по массе, еще более предпочтительно от 0,15 до 1,5 частей по массе, по отношению к 100 массовым частям фармацевтической композиции настоящего изобретения.
(Водорастворимый сахар и/или водорастворимый сахарный спирт)
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения предпочтительно также содержит водорастворимый сахар и/или водорастворимый сахарный спирт. Не существует особых ограничений по водорастворимому сахару и/или водорастворимому сахарному спирту. Примеры водорастворимых сахаров включают в себя, без ограничения, лактозу, сахарозу, глюкозу, декстрин, пуллулан и т.п. Примеры водорастворимых сахарных спиртов включают в себя, без ограничения, маннит, эритритол, ксилит, сорбит и т.п., причем лактоза и маннит предпочтительны. Не существует особых ограничений по количеству водорастворимого сахара или водорастворимого сахарного спирта в фармацевтической композиции настоящего изобретения, однако вышеуказанное количество обычно составляет от 3 до 70% по массе, предпочтительно от 5 до 60% по массе, более предпочтительно от 10 до 60% по массе, еще более предпочтительно от 12 до 60% по массе, если массу матриксного препарата с замедленным высвобождением принять за 100%.
(Наполнитель)
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит добавки, включающие в себя разные фармацевтически приемлемые носители, такие как наполнители, смазывающие средства, связующие средства и дезинтегрирующие средства, а также консерванты, красители, подсластители, пластификаторы, пленочные покрытия и т.п., по необходимости. Примеры наполнителей включают в себя, без ограничения, крахмал, желатинированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремневую кислоту, синтетический силикат алюминия, метасиликат алюминат магния и т.п. Примеры смазывающих средств включают в себя, без ограничения, стеарат магния (Mallinckrodt Baker, Inc. USA), стеарат кальция (Merck KGaA, Darmstadt, Germany), тальк, стеарил фумарат натрия и т.п. Примеры связующих средств включают в себя, без ограничения, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Примеры дезинтегрирующих средств включают в себя, без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармелозу натрия, натриевую соль карбоксиметилкрахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п. Примеры консервантов включают в себя, без ограничения, эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п. Предпочтительные примеры красителей включают в себя, без ограничения, не растворимые в воде красочные лаки, природные пигменты (такие как β-каротен, хлорофилл и оксид железа), полуторный оксид железа желтый, полуторный оксид железа красный, оксид железа черный и т.п. Примеры подсластителей включают в себя, без ограничения, сахарин натрия, глицирризат дикалия, аспартам, стевия и т.п. Примеры пластификаторов включают в себя, без ограничения, эфиры глицерина и жирных кислот, триэтилцитрат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. Примеры основ пленочных покрытий включают в себя, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.
(Фармацевтическая композиция)
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения особо не ограничивается, при условии, что она представляет собой композицию, содержащую стабилизированное лекарственное средство против деменции, однако предпочтительно она представляет собой композицию, имеющую свойства замедленного высвобождения, или препарат с замедленным высвобождением, и более предпочтительно она представляет собой матриксный препарат с замедленным высвобождением. Не существует особых ограничений по лекарственной форме фармацевтической композиции настоящего изобретения, которая может включать в себя таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы, порошки, мази, препараты для инъекции, припарки, препараты для ингаляции, желе и т.п. Предпочтительно композиция находится в виде лекарственной формы, подходящей для перорального введения, такой как таблетки, капсулы, гранулы, мелкие гранулы, желе и т.п., более предпочтительно она находится в виде таблеток, капсул, гранул или мелких гранул.
Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит лекарственное средство против деменции, высокомолекулярное основное вещество и высокомолекулярное кислое вещество. Не существует особых ограничений по распределению лекарственного средства против деменции, высокомолекулярного основного вещества и высокомолекулярного кислого вещества в фармацевтической композиции, указанные ингредиенты можно равномерно смешать в одной фазе фармацевтической композиции настоящего изобретения. В частности, фармацевтическая композиция может содержать матрикс, в котором распределены лекарственное средство против деменции, высокомолекулярное основное вещество и высокомолекулярное кислое вещество, и может представлять собой, например, матриксный препарат с замедленным высвобождением. Матрикс настоящего изобретения представляет собой матрикс, в котором однородно распределены лекарственное средство и основа, обеспечивающая замедленное высвобождение, с последующим формованием или гранулированием. Конечно, в таких матриксах могут присутствовать и другие добавки, или матрикс может быть дополнительно покрыт покрывающим слоем, содержащим средство, защищающее от света, или средство, защищающее от влаги, и т.п.
Лекарственное средство и высокомолекулярное основное вещество также могут содержаться раздельно в смежных фазах фармацевтической композиции настоящего изобретения. Более того, каждая из фазы, содержащей лекарственное средство, и фазы, содержащей высокомолекулярное основное вещество, может содержать несколько фаз, расположенных слоями. В данном случае высокомолекулярное кислое вещество может содержаться, по меньшей мере, в одной из фаз. Например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать центральное ядро, содержащее лекарственное средство против деменции, которая покрыта наружным слоем, содержащим высокомолекулярное основное вещество, и высокомолекулярное кислое вещество, которое может быть добавлено, по меньшей мере, в один из центрального ядра и покрывающего слоя и, например, может представлять собой препарат с замедленным высвобождением. Следует отметить, что не существует особых ограничений по центральному ядру, которое может находиться в виде гранул или таблеток, или в виде другой формы. Примеры включают в себя таблетки, в которых покрытие, содержащее высокомолекулярное основное вещество, нанесено непосредственно на центральное ядро, которое представляет собой непокрытую таблетку, содержащую смесь лекарственного средства и высокомолекулярного кислого вещества, гранулы, в которых покрытие, содержащее высокомолекулярное основное вещество и высокомолекулярное кислое вещество, нанесено непосредственно на центральное ядро, которое состоит из гранул, содержащих лекарственное средство, и уложенные стопкой гранулы, содержащие слой, в котором лекарственное средство и высокомолекулярное кислое вещество содержатся в гранулах центрального ядра, такого как нонпарель и т.п., и слой, содержащий высокомолекулярное основное вещество. Используют таблетки или капсулы, содержащие уложенные в стопки гранулы, содержащие слой с высокомолекулярным кислым веществом и высокомолекулярным основным веществом в гранулах центрального ядра, такого как нонпарель и т.п., и слой с лекарственным средством.
Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может представлять собой фармацевтическую композицию, в которой фаза, содержащая высокомолекулярное кислое вещество, находится между фазой, содержащей лекарственное средство, и фазой, содержащей высокомолекулярное основное вещество, чтобы лекарственное средство против деменции не контактировало с высокомолекулярным основным веществом. Гранулы можно получить путем покрытия центрального ядра, содержащего лекарственное средство, смесью, содержащей высокомолекулярное кислое вещество, и затем покрытия центрального ядра покровным слоем, содержащим высокомолекулярное основное вещество и высокомолекулярное кислое вещество.
(Способ внесения в смесь высокомолекулярного
кислого вещества)
th
При получении фармацевтической композиции настоящего изобретения, содержащей высокомолекулярное кислое вещество, можно использовать традиционные методы (такие как описанные в Japanese Pharmacopoeia, 14 Ed., General Rules for Preparations) как на стадии смешивания, так и на стадии гранулирования, формования прессованием, покрывания, упаковки, или на любой другой стадии промышленного получения фармацевтической композиции, или на нескольких стадиях. Конкретные примеры включают в себя без ограничения (a) способ, в котором на стадии сухого или влажного смешивания лекарственного средства и высокомолекулярного основного вещества также добавляют высокомолекулярное кислое вещество, (b) способ, в котором высокомолекулярное кислое вещество суспендируют в воде или другом связующем средстве, используемом для влажного гранулирования смеси лекарственного средства и не растворимого в воде полимерного вещества, с добавлением высокомолекулярного кислого вещества, (c) способ, в котором высокомолекулярное кислое вещество добавляют в виде порошка при сухом гранулировании смеси лекарственного средства и не растворимого в воде полимерного вещества, (d) способ, в котором на стадии смешивания и формования прессованием гранул, содержащих лекарственное средство, и гранул, содержащих высокомолекулярное основное вещество, высокомолекулярное кислое вещество добавляют в виде порошка, (e) способ добавления высокомолекулярного кислого вещества перед нанесением покрывающей жидкости и т.п. для получения покрывающего слоя, если гранулы или таблетки снабжены сахарным покрытием или пленочным покрытием, содержащим высокомолекулярное основное вещество, и (f) способ набивки капсул порошками или гранулами высокомолекулярного кислого вещества вместе с гранулами, содержащими лекарственное средство, и гранулами, содержащими высокомолекулярное основное вещество. Высокомолекулярное кислое вещество предпочтительно добавляют, по меньшей мере, на одной из стадии смешивания и стадии гранулирования. Более предпочтительным является способ, в котором высокомолекулярное кислое вещество добавляют в виде порошка или в виде раствора или суспензии к смеси лекарственного средства и высокомолекулярного основного вещества, по меньшей мере, на одной из стадии смешивания и стадии гранулирования. С помощью данного способа можно получить гранулы, в которых все ингредиенты однородно перемешаны. В особенно предпочтительном способе высокомолекулярное кислое вещество в виде порошка добавляют к смеси лекарственного средства и высокомолекулярного основного вещества. Следует отметить, что не существует особых ограничений по растворителям, используемым на разных стадиях производства, в том числе на стадиях влажного смешивания и получения раствора или суспензии стабилизатора, примеры растворителя включают в себя спирт, воду или их смесь, предпочтительно этанол, воду или их смесь.
(Композиция, смешанная с низкомолекулярным
кислым веществом и т.п.)
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит низкомолекулярное кислое вещество помимо лекарственного средства против деменции, высокомолекулярного основного вещества и высокомолекулярного кислого вещества. Не существует ограничений по способу внесения низкомолекулярного кислого вещества в фармацевтическую композицию, например, его можно добавить в фазу, в которой равномерно распределены лекарственное средство, высокомолекулярное основное вещество и высокомолекулярное кислое вещество. Если лекарственное средство и высокомолекулярное основное вещество находятся в разных фазах, низкомолекулярное кислое вещество можно добавить, по меньшей мере, в одну из фаз фармацевтической композиции настоящего изобретения. На матрикс или центральное ядро фармацевтической композиции можно нанести покрытие, отдельно или вместе с высокомолекулярным кислым веществом. Следует отметить, что антиоксидант можно ввести в состав фармацевтической композиции по способу, описанному выше для низкомолекулярного кислого вещества. Конечно, антиоксидант можно смешать с низкомолекулярным кислым веществом, или его можно ввести в состав фармацевтической композиции отдельно от низкомолекулярного кислого вещества.
(Способ добавления низкомолекулярного
кислого вещества и т.п.)
В случае добавления высокомолекулярного кислого вещества низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант можно вносить в композицию на любой стадии, или на нескольких стадиях промышленного получения фармацевтической композиции. Низкомолекулярное кислое вещество можно добавлять на той же стадии, что и высокомолекулярное кислое вещество, или на другой стадии. Низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант предпочтительно добавляют, по меньшей мере, на одной из стадий смешивания и гранулирования производства фармацевтической композиции. Более предпочтительно высокомолекулярное кислое вещество и низкомолекулярное кислое вещество добавляют, по меньшей мере, на одной из стадий смешивания и гранулирования производства фармацевтической композиции. Добавление низкомолекулярного кислого вещества или антиоксиданта не ограничивается указанными аспектами и способами добавления, низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант можно добавить в виде порошка, или диспергировать в растворе или суспензии, или их можно наносить распылением. В данном случае, даже если несколько низкомолекулярных кислых веществ, антиоксидантов и высокомолекулярных кислых веществ добавляют на одной стадии, способы добавления могут быть одинаковыми или разными в зависимости от вещества. Например, на стадии смешивания высокомолекулярное кислое вещество можно добавлять в виде порошка, тогда как низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант добавляют в виде раствора или суспензии, или высокомолекулярное кислое вещество можно добавлять в виде порошка на стадии смешивания, а низкомолекулярное кислое вещество или антиоксидант добавляют в виде раствора или суспензии на стадии гранулирования, однако данные примеры не являются ограничивающими.
th
Не существует особых ограничений по способу промышленного получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, при условии, что он включает в себя стадию введения высокомолекулярного кислого вещества в состав фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить в промышленности путем сочетания известных производственных методов (таких, как описанные в Japanese Pharmacopoeia, 14 Ed., General Rules for Preparations). Как пример твердого препарата для перорального применения, таблетки можно получить путем добавления и смешивания наполнителя, дезинтегрирующего средства и т.п. с лекарственным средством, при необходимости, путем добавления связующего средства с получением гранул и затем дезинтегрирующего средства, смазывающего средства и т.п. Гранулы можно получить примерно таким же способом, как и таблетки, путем экструзионной грануляции, или путем покрытия нонпарели (ядро, содержащее 75% сахарозы (мас./мас.) и 25% кукурузного крахмала (мас./мас.)) порошкообразной дисперсией, содержащей лекарственное средство и добавки, путем распыления с использованием воды или раствора (с концентрацией приблизительно от 0,5 до 70% (мас./мас.)), содержащего связующее средство. В случае капсул, желатиновые, гидроксипропилметилцеллюлозные или другие капсулы можно заполнить лекарственным средством вместе с наполнителем. Указанные фармацевтические композиции также можно покрыть покрывающим средством, одним или вместе со светозащитным средством или низкомолекулярным кислым веществом или антиоксидантом настоящего изобретения, чтобы маскировать вкус или придать энтеросолюбильные свойства или параметры замедленного высвобождения и т.п.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить в промышленности нижеследующими способами. 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 624 г этилцеллюлозы (торговое наименование Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 780 г Eudragit 100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 988 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды. Полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После просеивания добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 10 мг гидрохлорида донепезила. Затем с помощью аппарата для нанесения покрытий таблетки покрывают водной пленкой, содержащей гидроксипропилцеллюлозу или т.п. в качестве основного компонента.
Альтернативно фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить в промышленности с помощью следующих способов. 130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 624 г этилцеллюлозы (торговое наименование Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 780 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 975 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) и 13 г лимонной кислоты, которую растворяют в подходящем количестве очищенной воды. Полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После просеивания добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 10 мг гидрохлорида донепезила. Затем с помощью аппарата для нанесения покрытий таблетки покрывают водной пленкой, содержащей гидроксипропилцеллюлозу или т.п. в качестве основного компонента.
ПРИМЕРЫ
Ниже настоящее изобретение разъясняется более подробно с помощью примеров, однако данные примеры не ограничивают настоящее изобретение. Добавки, используемые в фармацевтических композициях, являются коммерчески доступными реагентами, или их можно получить в соответствии с официальными документами, такими как Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 (JPE 2003) и the Japan Pharmaceutical Codex 1997 (JPC 1997).
(Пример 1)
Подходящее количество очищенной воды смешивают с 300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 375 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 1500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 795 мг лактозы, после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры. Добавляют 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) и перемешивают с сухими гранулами. Из данной смеси с помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 20 мг гидрохлорида донепезила.
(Пример 2)
Подходящее количество очищенной воды смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 3)
20 мг лимонной кислоты, растворенной в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 4)
20 мг дигидроцитрата натрия, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP1 Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 5)
20 мг аспарагиновой кислоты, растворенной в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 6)
20 мг аскорбиновой кислоты, растворенной в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 7)
20 мг аскорбата натрия, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 8)
20 мг цистеина, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 9)
20 мг гидрохлорида цистеина, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 10)
20 мг метионина, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Пример 11)
130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 312 г этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 624 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 1456 г лактозы were смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После просеивания добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул, перемешивают и с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 10 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry Yellow (Japan Colorcon), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой (количество покрытия: 8 мг/таблетку), которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента, и получают таблетки с пленочным покрытием.
(Пример 12)
130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 624 г этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 780 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 988 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После просеивания добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и перемешивают, затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 10 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry Yellow (Japan Colorcon), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой (количество покрытия: 8 мг/таблетку), которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента, и получают таблетки с пленочным покрытием.
(Пример 13)
130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 780 г этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 858 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 754 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После просеивания добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и перемешивают, затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 10 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry Yellow (Japan Colorcon), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой (количество покрытия: 8 мг/таблетку), которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента, и получают таблетки с пленочным покрытием.
(Пример 14)
130 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 832 г этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 962 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 598 г лактозы were смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 52 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После просеивания добавляют 1 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99 г гранул и перемешивают, затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 10 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry Yellow (Japan Colorcon), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой (количество покрытия: 8 мг/таблетку), которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента, и получают таблетки с пленочным покрытием.
Пример 15
3,5 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 37,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 22,4 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 73,5 г лактозы (Pharmatose 200M, произведенной DMV Corporation) смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 2,8 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера с помощью электрической мельницы. После сортировки по размеру добавляют 50 мг стеарата кальция (Merck KGaA, Germany) на 5000 мг гранул, перемешивают, формуют прессованием с помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) при давлении сжатия 1200 кгс и получают продукт диаметром 8 мм и массой 202 мг, который содержит 5 мг гидрохлорида донепезила.
Пример 16
3,5 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 37,8 г Ethocel 1QFP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 22,4 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 73,08 г лактозы (Pharmatose 200M, произведенной DMV Corporation) перемешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 2,8 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) и 0,42 г лимонной кислоты, растворенных в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера с помощью электрической мельницы. После сортировки по размеру добавляют 50 мг стеарата кальция (Merck KGaA, Germany) на 5000 мг гранул, перемешивают, формуют прессованием с помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) при давлении сжатия 1200 кгс и получают продукт диаметром 8 мм и массой 202 мг, который содержит 5 мг гидрохлорида донепезила.
Пример 17
3,5 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 37,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 22,4 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 73,5 г лактозы (Pharmatose 200M, произведенной DMV Corporation) смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 2,8 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера с помощью электрической мельницы. После сортировки по размеру добавляют 50 мг стеарата кальция (Merck KGaA, Germany) на 5000 мг гранул, перемешивают, формуют прессованием с помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) при давлении сжатия 1200 кгс и получают продукт диаметром 8 мм и массой 202 мг, который содержит 5 мг гидрохлорида донепезила.
Пример 18
3,5 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 37,8 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 22,4 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 73,08 г лактозы (Pharmatose 200M, произведенной DMV Corporation) смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 2,8 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd) и 0,42 г лимонной кислоты, растворенных в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью лотковой сушилки и просеивают, получая гранулы желаемого размера с помощью электрической мельницы. После сортировки по размеру добавляют 50 мг стеарата кальция (Merck KGaA, Germany) на 5000 мг гранул, перемешивают, формуют прессованием с помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) при давлении сжатия 1200 кгс и получают продукт диаметром 8 мм и массой 202 мг, который содержит 5 мг гидрохлорида донепезила.
Пример 19
980 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 3780 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2660 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 6188 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 300 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После сортировки по размеру добавляют 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 14 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry purple (Colorcon Japan Limited), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), и получают таблетки с пленочным покрытием.
Пример 20
1050 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 3780 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2240 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 6538 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 350 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После сортировки по размеру добавляют 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 15 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry purple (Colorcon Japan Limited), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), и получают таблетки с пленочным покрытием.
Пример 21
1400 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 3500 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2520 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 6118 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 420 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После сортировки по размеру добавляют 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 20 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry red (Colorcon Japan Limited), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), и получают таблетки с пленочным покрытием.
Пример 22
1610 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 3500 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2520 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 5908 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 420 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После сортировки по размеру добавляют 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 23 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry red (Colorcon Japan Limited), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), и получают таблетки с пленочным покрытием.
Пример 23
1610 г гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 3080 г Ethocel 10FP (этилцеллюлоза, Dow Chemical Company), 2940 г Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG) и 5908 г лактозы смешивают в грануляторе. Влажное гранулирование проводят путем добавления к смеси водного раствора 420 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd), растворенной в подходящем количестве очищенной воды, полученные гранулы сушат при повышенной температуре с помощью сушилки с псевдоожиженным слоем и просеивают, получая гранулы желаемого размера. После сортировки по размеру добавляют 0,3 г стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) на 99,7 г гранул, перемешивают и затем с помощью роторной машины для таблетирования получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 23 мг гидрохлорида донепезила. Используя Opadry red (Colorcon Japan Limited), полученные таблетки покрывают водорастворимой пленкой, которая содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве основного компонента (количество покрытия: 8 мг/таблетку), и получают таблетки с пленочным покрытием.
Примеры 24-30
Таблетки с пленочным покрытием, приведенные в таблице 1, можно получить с помощью описанных выше способов.
Таблица 1
Название компонента
Поставщик
Пример 24
Пример 25
Пример 26
Пример 27
Пример 28
Пример 29
Пример 30
Донепезил HCl
Eisai
12
12
14
18
18
30
30
Ethocel 10 FP
Dow Chemical
54
54
48
54
44
50
44
Eudragit L100-55
Röhm
32
38
44
38
42
36
42
Лактоза (Pharmatose 200M)
DMV International
97,4
91,4
88,4
84,4
90,4
77,4
77,4
HPC-L
Nippon Soda
4
4
5
5
5
6
6
Стеарат магния
Mallinckrodt
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
Общая масса таблетки (мг)
200
200
200
200
200
200
200
Opadry purple (мг/таблетку)
Colorcon Japan
8
8
8
8
8
8
8
Общая масса таблетки с пленочным покрытием (мг)
208
208
208
208
208
208
208
Примеры 31-34
В соответствии с количествами компонентов, приведенными в таблицах 2 и 3, все компоненты смешивают в ступке. С помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержит 20 мг гидрохлорида донепезила или 20 мг гидрохлорида мемантина.
Таблица 2
Название компонента
Поставщик
Пример 31
Донепезил HCl
Eisai
300
Ethocel 10 FP
Dow Chemical
750
Eudragit L100
Röhm
1500
Лактоза (FlowLac 100)
Meggle
420
Стеарат магния
Mallinckrodt
30
Всего (мг)
3000
Таблица 3
Название компонента
Поставщик
Пример 32
Пример 33
Пример 34
Мемантин HCl
Lachema s.r.o.
300
300
300
Ethocel 10 FP
Dow Chemical
750
750
750
Eudragit L100-55
Röhm
1500
-
-
Eudragit L100
Röhm
-
1500
-
AQOAT LF
SHIN-ETSU CHEMICAL
-
-
1500
Лактоза (FlowLac 100)
Meggle
420
420
420
Стеарат магния
Mallinckrodt
30
30
30
Всего (мг)
3000
3000
3000
(Сравнительный пример 1)
300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 750 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 1920 мг лактозы и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) смешивают в ступке. С помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 20 мг гидрохлорида донепезила.
(Сравнительный пример 2)
300 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 750 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), 1620 мг лактозы, 300 мг лимонной кислоты и 30 мг стеарата магния (Mallinckrodt Baker, Inc.) смешивают в ступке. С помощью Autograph AG5000A (Shimazu Corporation) получают таблетки диаметром 8 мм и массой 200 мг, которые содержат 20 мг гидрохлорида донепезила.
(Сравнительный пример 3)
Подходящее количество очищенной воды смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 1500 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 4)
20 мг цитрата динатрия, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 5)
20 мг цитрата натрия, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 6)
20 мг аспартата натрия, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 7)
20 мг глицина, растворенного в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 8)
20 мг динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, растворенной в подходящем количестве очищенной воды, смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), 1000 мг лактозы и 500 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 9)
Подходящее количество очищенной воды смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 1000 мг лактозы и 1000 мг этилцеллюлозы (Ethocel 10FP, Dow Chemical Company), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 10)
Подходящее количество очищенной воды смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.) и 2000 мг лактозы, после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Сравнительный пример 11)
Подходящее количество очищенной воды смешивают с 20 мг гидрохлорида донепезила (Eisai Co. Ltd.), 1500 мг лактозы и 500 мг Eudragit L100-55 (Röhm GmbH & Co. KG), после чего смесь сушат при повышенной температуре в камере с автоматическим регулированием температуры и получают гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила по отношению к общей массе гранулы.
(Тестовый пример 1)
Таблетки, которые содержат 10% гидрохлорида донепезила, полученные по способам примера 1 и сравнительных примеров 1 и 2, хранят в течение одной недели в открытой (негерметичной) камере с автоматическим регулированием температуры при 60°С и 75% RH, количество продуктов распада измеряют до и после хранения. Количество продуктов распада измеряют с помощью описанного ниже способа анализа продуктов распада 1.
(Способ анализа продуктов распада 1)
Количество продуктов распада определяют методом ВЭЖХ, используя для измерения колонку ODS-A (YMC Co. LTd.) с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 75 мм в следующих условиях: температура колонки 35°C, скорость потока 1 мл/мин, длина волны детекции 271 нм. Состав подвижной фазы и условия линейного градиента приведены в таблице 4. Количество продуктов распада рассчитывают как процент общей площади под пиком с использованием в качестве реперного пика пик продуктов распада, элюирующийся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2, по отношению к площади под пиком основного лекарственного средства.
Подвижная фаза A: вода/ацетонитрил/70% водный раствор перхлорной кислоты = смесь 899/100/1
Подвижная фаза В: вода/ацетонитрил/70% водный раствор перхлорной кислоты = смесь 99/900/1
Таблица 4
мин
Мобильная фаза А
Мобильная фаза В
0,00
75%
25%
6,00
75%
25%
9,00
0%
100%
10,00
0%
100%
10,01
75%
25%
13,00
75%
25%
Количества продуктов распада, элюирующихся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2 по отношению к донепезилу, приведены в таблице 5, как результаты измерений, проводимых в тестовом примере 1. В то время, как в таблетках, полученных по способу сравнительного примера 1, количество продуктов распада составляет 0,12%, в таблетках, полученных по способу примера 1, которые содержат 50% Eudragit L100-55 в качестве высокомолекулярного кислого вещества, продукты распада не наблюдаются. Другие продукты распада ни в примере 1, ни в сравнительном примере 1 не наблюдаются. В таблетках, полученных по способу сравнительного примера 2, которые содержат по 10% лекарственного средства и лимонной кислоты, образуется не только 0,77% продуктов с относительным временем удерживания от 1,1 до 1,2, но и ряд других продуктов распада, общее количество которых составляет приблизительно 13%. Оказалось, что добавление лимонной кислоты, которая эффективно обеспечивает фотостабильность донепезила в 0,1% растворе донепезила, как описано в выложенной патентной заявке Японии № H11-106353, указанной в разделе "Предпосылки создания изобретения", в действительности приводит к увеличению количества продуктов распада при условии термостабильности гидрохлорида донепезила в таблетке, которая содержит 10% гидрохлорида донепезила. Даже если к композиции в качестве высокомолекулярного кислого вещества добавляют Eudragit L100-55 в высокой концентрации 50%, продукты распада не детектируются, что подтверждает повышение термостабильности гидрохлорида донепезила в фармацевтической композиции. Данный результат демонстрирует, что высокомолекулярное кислое вещество повышает термостабильность композиции, которая содержит как лекарственное средство против деменции, так и высокомолекулярное основное вещество.
Таблица 5
Название компонента
Пример 1
Сравнительный пример 1
Сравнительный пример 2
Количество (мг)
Гидрохлорид донепезила
300
300
300
Этилцеллюлоза
375
750
750
EUDRAGIT L100-55
1500
-
-
Лактоза
795
1920
1620
Лимонная кислота
-
-
300
Стеарат магния
30
30
30
Всего
3000
3000
3000
Продукты распада (%)
<0,05
0,12
0,77
(Тестовый пример 2)
Гранулы, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорида донепезила, полученные по способам примеров 2 и 3 и сравнительного примера 3, хранят в течение 2 недель в открытой (негерметичной) камере с автоматическим регулированием температуры при 60°С и 75% RH, количество продуктов распада измеряют до и после хранения. Количество продуктов распада измеряют с помощью описанного ниже способа анализа продуктов распада 2. Гранулы, полученные в сравнительных примерах 9-11, анализируют по способу, описанному в тестовом примере 1.
(Способ анализа продуктов распада 2)
Количество продуктов распада определяют методом ВЭЖХ, используя для измерения колонку Inertsil ODS-2 (GL Sciences) с внутренним диаметром 4,6 мм и длиной 150 мм, смесь 646,6/350/1/2,4 вода/ацетонитрил/70% водный раствор перхлорной кислоты/декансульфонат натрия, в следующих условиях: температура колонки 35°C, скорость потока 1,4 мл/мин, длина волны детекции 271 нм. Количество продуктов распада рассчитывают как процент общей площади под пиком с использованием в качестве реперного пика пик продуктов распада, элюирующийся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2, по отношению к площади под пиком основного лекарственного средства.
Количества продуктов распада, элюирующихся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2 по отношению к донепезилу, приведены в таблице 6, как результаты измерений, проводимых в тестовом примере 2. Продукты распада не детектируются в гранулах, полученных по способам сравнительных примеров 10 и 11, которые не содержат этилцеллюлозу в качестве высокомолекулярного основного вещества, однако 0,51% продуктов распада наблюдается в гранулах сравнительного примера 3, которые содержат этилцеллюлозу. В гранулах сравнительного примера 9, которые содержат больше этилцеллюлозы, наблюдается 1,26% продуктов распада. Это подтверждает образование продуктов распада в результате совместного присутствия гидрохлорида донепезила и этилцеллюлозы.
Сравнительный пример 3 и пример 2 также подтверждают, что образование продуктов распада подавляется при включении в состав фармацевтической композиции приблизительно 25% Eudragit L100-55. В гранулах примера 2 или примера 3, которые содержат приблизительно 1% лимонной кислоты, продукты распада не наблюдаются. Это опять же доказывает, что высокомолекулярное кислое вещество подавляет образование продуктов распада, наблюдающееся при совместном присутствии лекарственного средства против деменции и высокомолекулярного основного вещества, и оказывает эффект совместного действия с лимонной кислотой.
Таблица 6
Название компонента
Пример 2
Пример 3
Сравн. пример 10
Сравн. пример 11
Сравн. пример 3
Сравн. пример 9
Коли-чество (мг)
Гидрохлорид донепезила
20
20
20
20
20
20
Этилцеллюлоза
500
500
-
-
500
1000
EUDRAGIT L100-55
500
500
-
500
-
-
Лактоза
1000
1000
2000
1500
1500
1000
Лимонная кислота
-
20
-
-
-
-
Всего
2020
2040
2020
2020
2020
2020
Продукты распада (%)
0,28
<0,1
<0,1
<0,1
0,51
1,26
(Тестовый пример 3)
Чтобы подтвердить эффект совместного действия Eudragit L100-55 и низкомолекулярного кислого вещества, гранулы, смешанные с лимонной кислотой или ее солью (примеры 3 и 4, сравнительные примеры 4 и 5), аминокислотой (пример 5, сравнительные примеры 6 и 7) или солью этилендиаминтетрауксусной кислоты (сравнительный пример 8), хранят в течение 2 недель в открытой (негерметичной) камере с автоматическим регулированием температуры при 60°С и 75% RH, количество продуктов распада измеряют до и после хранения. Количество продуктов распада измеряют с помощью описанного ниже способа анализа продуктов распада 2. Также измеряют pH растворов добавок, анализируемых в данном тестовом примере (то есть Eudragit L100-55 в примере 2 и добавки, добавляемые в количестве 20 мг в других примерах и сравнительных примерах), растворенных или суспендированных в очищенной воде в концентрации 2,5%. В качестве контрольных значений также измеряют значения pH в 2% и 5% водных растворах гидрохлорида донепезила.
Количества продуктов распада, элюирующихся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2 по отношению к донепезилу, приведены в таблице 7, как результаты измерений, проводимых в тестовом примере 3. Количество продуктов распада в сравнительном примере 3 составляет 0,51%, а в примере 2, в котором получают гранулы, содержащие только Eudragit L100-55 для подавления продуктов распада, - только 0,28%. Более того, количество продуктов распада в примерах 3-5, в которых добавляют низкомолекулярное кислое вещество настоящего изобретения, составляет не более 0,51% от количества, наблюдающегося в сравнительном примере 3, это подтверждает, что образование продуктов распада подавляется в результате совместного применения Eudragit L100-55 и низкомолекулярного кислого вещества. Образование продуктов распада также подавляется в примере 3, в котором получают гранулы, содержащие лимонную кислоту, и в примере 5, в котором получают гранулы, содержащие аспарагиновую кислоту, по сравнению с примером 2, в котором добавляют только Eudragit L100-55, что подтверждает синергический эффект низкомолекулярного кислого вещества и высокомолекулярного кислого вещества на термостабильность гидрохлорида донепезила в фармацевтической композиции, содержащей этилцеллюлозу. Затем определяют pH (в 2,5% водном растворе или суспензии) добавок, используемых в данном тесте (в примерах и сравнительных примерах добавки добавляют в количестве 20 мг). На фиг.1 показана зависимость между pH 2,5% водных растворов или суспензий разных добавок и образованием продуктов распада после хранения гранул, содержащих данные добавки, в течение 2 недель в открытой (негерметичной) камере при 60°C и 75% RH. При pH 4,5 количество продуктов распада приблизительно такое же, как и в сравнительном примере 3, однако при увеличении pH количество продуктов распада повышается. С другой стороны, если pH ниже 4,5, то чем ниже pH, тем сильнее эффект термостабилизации и подавления образования продуктов распада. Поскольку pH 2% водного раствора гидрохлорида донепезила равен 5,0, а pH 5% водного раствора гидрохлорида донепезила равен 4,8, стабильность в сравнительных примерах 4-7 меньше, чем в сравнительном примере 3, поскольку продукты указанных примеров содержат добавки с более высокими значениями pH, чем у водного раствора гидрохлорида донепезила.
Таблица 7
Название компонента
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Сравн. Пример 4
Сравн. Пример 5
Пример 5
Сравн. Пример 6
Сравн. Пример 7
Сравн. Пример 8
Сравн. Пример 3
Коли-чество (мг)
Гидрохлорид донепезила
20
20
20
20
20
20
20
20
20
20
Этилцеллюлоза
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
EUDRAGIT L100-55
500
500
500
500
500
500
500
500
500
-
Лактоза
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1000
1500
Лимонная кислота
-
20
-
-
-
-
-
-
-
--
Дигидроцитрат натрия
-
-
20
-
-
-
-
-
-
-
Цитрат динатрия
-
-
-
20
-
-
-
-
-
-
Цитрат натрия
-
-
-
-
20
-
-
-
-
-
Аспарагиновая кислота
-
-
-
-
-
20
-
-
-
-
Аспартат натрия
-
-
-
-
-
-
20
-
-
-
Глицин
-
-
-
-
-
-
-
20
-
-
динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты
-
-
-
-
-
-
-
-
20
-
Всего
2020
2040
2040
2040
2040
2040
2040
2040
2040
2020
Продукты распада (%)
0,28
<0,1
0,27
0,76
0,86
0,18
1,09
0,70
0,53
0,51
рН добавок (2,5% водные растворы или суспензии)
3,4
2,0
3,7
5,2
8,3
3,0
6,8
6,2
4,5
-
(Тестовый пример 4)
Чтобы оценить совокупный эффект Eudragit L100-55 и антиоксиданта, гранулы примеров 6-10 и сравнительного примера 8, которые содержат приблизительно 1% гидрохлорид донепезила и разные антиоксиданты, хранят в течение 2 недель в открытой (негерметичной) камере с автоматическим регулированием температуры при 60°C и 75% RH, количество продуктов распада измеряют до и после хранения. Количество продуктов распада измеряют с помощью описанного ранее способа анализа продуктов распада 2. Кроме того, определяют pH добавок, растворенных или суспендированных в очищенной воде в концентрации 2,5%, используемых в данном тесте (в примерах и сравнительных примерах добавки добавляют в количестве 20 мг).
Количества продуктов распада, элюирующихся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2 по отношению к донепезилу, приведены в таблице 8, как результаты измерений, проводимых в тестовом примере 4. Эффект стабилизации наблюдается в примерах 6-10, в которых получают гранулы, содержащие Eudragit L100-55 и антиоксидант, причем образование продуктов распада подавляется сильнее, чем в сравнительном примере 3. В частности, продукты распада не детектируются в примерах, в которых получают гранулы, содержащие аскорбиновую кислоту или серосодержащую аминокислоту, свидетельствуя о синергическом эффекте с Eudragit L100-55. С другой стороны, такой же уровень продуктов распада, как и в сравнительном примере 3 (при отсутствии добавок), наблюдается в сравнительном примере 8, в котором получают гранулы, содержащие антиоксидант, не вступающий в реакцию восстановления (pH 4,5, 2% водный раствор), это свидетельствует о том, что хелатообразующие антиоксиданты не вносят вклад в стабильность.
Как и в случае добавок тестового примера 3, на фиг. 1 показана зависимость количества продуктов распада после хранения для примеров 6-10, в которых получают гранулы, содержащие антиоксиданты с восстанавливающими эффектами, от значений pH 2,5% водных растворов или суспензий. Сравнение с результатами тестового примера 3 показывает, что эффекты данных антиоксидантов отличаются от эффектов, которые они оказывают как низкомолекулярные кислые вещества.
(Тестовый пример 5)
Измеряют значения рН 2,5% водных растворов или суспензий высокомолекулярных кислых веществ и высокомолекулярных основных веществ, используемых в настоящем изобретении. В качестве контрольных значений также измеряют значения pH в 2% и 5% водных растворах гидрохлорида донепезила и в 2,5% водном растворе лактозы. Результаты приведены в таблице 9.
Таблица 9
Название компонента
Торговое наименование
Поставщик
рН
Сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы
AQOAT LF
SHIN-ETSU CHEMICAL
3,9
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы
HPMCP HP-55S
SHIN-ETSU CHEMICAL
3,3
Карбоксивиниловый полимер
Carbopol 71G
Noveon
3,1
Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата
EudragitL100
Röhm
3,3
Сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата
EudragitS100
Röhm
3,2
Сополимер этилакрилата и метилметакрилата
EudragitNE30D
Röhm
8,6
Полиэтиленоксид
POLYOX WSR301
Dow Chemical Company
9,3
Этилцеллюлоза
Ethocel 7FP
Dow Chemical Company
9,4
Этилцеллюлоза
Ethocel 10FP
Dow Chemical Company
9,2
Этилцеллюлоза
Ethocel 10
Dow Chemical Company
8,6
Этилцеллюлоза
Ethocel 100FP
Dow Chemical Company
8,1
Лактоза
FlowLac100
Meggle
5,5
Гидрохлорид донепезила (2% водный раствор)
-
EISAI
5,0
Гидрохлорид донепезила (5% водный раствор)
-
EISAI
4,8
(Тестовый пример 6)
Таблетки, которые содержат 5 мг гидрохлорида донепезила, полученные в примерах 15, 16, 17 и 18, хранят в течение 2 недель в открытой (негерметичной) камере с автоматическим регулированием температуры при 60°C и 75% RH, количество продуктов распада измеряют до и после хранения. Количество продуктов распада измеряют с помощью описанного выше способа анализа продуктов распада 2.
Количества продуктов распада после хранения при 60°C и 75% RH, элюирующихся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2, по отношению к донепезилу, приведены в таблице 10, как результаты измерений, проводимых в тестовом примере 6. Как можно видеть из таблицы 10, примеры 15, 16, 17 и 18 подтверждают, что количество продуктов распада можно снизить менее чем до 0,5% по отношению к содержанию гидрохлорида донепезила в стрессовых условиях.
Таблица 10
Название компонента
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Пример 18
Количество (мг)
Гидрохлорид донепезила
5
5
5
5
Этилцеллюлоза
54
54
54
54
EUDRAGIT L100-55
32
32
32
32
Лактоза
105
104,4
105
104,4
HPC-L
4
4
4
4
Лимонная кислота
-
0,6
-
0,6
Стеарат кальция
2
2
-
-
Стеарат магния
-
-
2
2
Всего
202
202
202
202
Продукты распада (%)
0,20
0,15
0,33
0,26
(Тестовый пример 7)
Тесты на стабильность проводят с использованием таблеток, полученных в примерах 11, 12 и 14. В каждом из примеров 11, 12 и 14 50 таблеток помещают во флакон, изготовленный из полиэтилена высокой плотности, после чего флакон закрывают тонколистовым алюминием. Флакон также закрывают завинчивающейся крышкой из полипропилена. После хранения в камере с автоматическим регулированием температуры при 5°C и 40°C, 75% RH, количество продуктов распада измеряют до и после хранения с помощью описанного выше способа анализа продуктов распада 2.
Количество продуктов распада после хранения при 40°C и 75% RH, элюирующихся с относительным временем удерживания приблизительно от 1,1 до 1,2, по отношению к донепезилу, приведены в таблице 11, как результаты измерений, проводимых в тестовом примере 7. Как можно видеть из таблицы 11, примеры 11, 12 и 14 подтверждают, что количество продуктов распада можно снизить менее чем до 0,5% по отношению к содержанию гидрохлорида донепезила. В соответствии с руководством Международной конференции по гармонизации, если максимальная доза лекарственного средства составляет от 10 до 100 мг в день, предельная доза примесей, обеспечивающая безопасность, должна составлять менее 0,5% по отношению к лекарственному средству, или менее 200 мкг общего количества в день. Более того, можно сказать, что, если качество лекарственных средств и медицинских препаратов сохраняется после хранения при 40°С и 75% RH в течение шести месяцев, обычный срок гарантии для медицинских товаров составляет три года (при комнатной температуре). Следует отметить, что количество продуктов распада в таблетках, полученных в каждом из примеров 11, 12 и 14, составляет менее 0,05% по отношению к гидрохлориду донепезила, что ниже предела обнаружения для примесей.
Результаты тестового примера 7 подтверждают, что настоящее изобретение предлагает растворы, способные улучшить качество фармацевтической композиции, содержащей гидрохлорид донепезила.
Таблица 11
Исходное количество
Через один месяц
Через три месяца
Через шесть месяцев
Пример 11
NSL
0,06%
0,10%
0,15%
Пример 12
NSL
0,09%
0,18%
0,28%
Пример 14
NSL
0,12%
0,22%
0,37%
NSL означает: не более 0,05%
Применение в промышленности
В соответствии с настоящим изобретением для фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство против деменции и основу, обеспечивающую замедленное высвобождение, предлагается способ предотвращения или подавления образования продуктов распада в результате контактирования лекарственного средства против деменции с основой, обеспечивающей замедленное высвобождение, а именно настоящее изобретение предлагает способ стабилизации лекарственного средства против деменции в фармацевтической композиции. Более того, поскольку фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает высоким качеством и соответствует требованиям совместимости, настоящее изобретение предлагает фармацевтические продукты, в частности лекарственные средства против деменции, употребление которых не причиняет беспокойства и является необременительным для пациентов и лиц, ухаживающих за ними. Настоящее изобретение также предлагает простой способ промышленного получения фармацевтической композиции с контролируемыми параметрами замедленного высвобождения и стабилизацией лекарственного средства против деменции без применения особых методов нанесения покрытия или особого оборудования.