Оценка клинической эффективности селективных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией 1-2 степени

Том 15, № 4 / 2009 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

гипертензия

Оценка клинической эффективности селективных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией 1-2 степени

В.А. Буданова, А.В. Кулюцин, М.В. Лукьянова, В.Э. Олейников

Медицинский институт Пензенского государственного университета, кафедра терапии, Пенза, Россия

Буданова В.А. — к.м.н., старший преподаватель кафедры терапии; Кулюцин А.В. — к.м.н., доцент кафедры терапии; Лукьянова М.В. — аспирант кафедры терапии; Олейников В.Э. — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии.

Контактная информация: Медицинский институт Пензенского государственного университета, кафедра терапии, ул. Лермонтова, д. 28, корпус 7, 440026 Пенза, Россия. Тел.: (8412) 56-30-29. Факс: (8412) 56-08-63. E-mail: kafterpgmi@mail.ru (Олейников Валентин Эливич).

Резюме

Актуальным остается вопрос о целесообразности применения Р-адреноблокаторов в качестве первой линии терапии артериальной гипертонии. Между тем, успешное применение Р-адреноблокаторов у больных гипертонией предполагает систематизированные представления об особенностях фармакодинамики и фармакоэкономических аспектах. С этих позиций в открытом проспективном исследовании проведена сравнительная оценка современных селективных Р-адреноблокаторов — бетаксолола (Локрен, Sanofi-Aventis) и метопролола тартрата (Эгилок ретард, Egis) в группе больных (n = 68), страдающих артериальной гипертонией 1-2 степени, I-II стадии в возрасте от 40 до 59 лет. Показана сходная клиническая эффективность препаратов при более низкой среднегодовой стоимости лечения в случае использования Эгилок ретард.

Ключевые слова: артериальная гипертония, симпатикотония, р-адреноблокаторы, фармакоэкономический анализ.

Cardioselective beta-blockers: clinical efficiency in hypertensive patients

V.A. Budanova, A.V. Kulyutsin, M.V. Lukyanova, V.E. Oleynikov

Xherapy Department, Medical Institute of the Penza State University, Penza, Russia

Corresponding author: Medical Faculty оа Penza State University, Therapy Department, 28 Lermontov st., corp 7, 440026 Penza, Russia. Phone: (8412) 56-30-29. Fax: (8412) 56-08-63. E-mail: kafterpgmi@mail.ru (Oleynikov Valentine, MD, PhD, Head of the Therapy Department at Medical Institute of the Penza State University).

Abstract

Pharmacodynamic and pharmacoeconomical characteristics of two selective beta-blockers, betaxolol (Lokren, Sanofi-Aventis) and metoprolol tartrate (Egilok retard, Egis) were assessed in an opened prospective comparative clinical trial in a group of 68 patients (40-59 years) with 1-2 stages hypertension. Both drugs exhibited similar efficacy, but the cost of treatment was less for metoprolol retard.

Key words: arterial hypertension, beta-blockers, pharmacoeconomy analysis.

Статья поступила в редакцию: 08.08.09. и принята к печати: 16.08.09.

Введение

Можно ли представить терапию артериальной гипертонии без бета-адреноблокаторов (БАБ)? В последние 3 года широко дискутируется вопрос о целесообразности применения БАБ в качестве первой линии терапии артериальной гипертензии (АГ). Однако аргументы в пользу отказа от широкого использования БАБ получены при применении относительно старых препаратов с большим количеством негативных эффектов, в частности атенолола. Именно атенолол использовался в таких исследованиях, как ELSA, U SPDS, ASCOT, по результатам которых разрабатывались рекомендации по применению БАБ [1].

Между тем, именно БАБ в большей степени, чем представители других классов антигипертензивных

препаратов способствуют уменьшению симпатических влияний на миокард, являясь конкурентными антагонистами по отношению к бета-адренорецепторам.

Последствия симпатикотонии, как известно, заключаются в:

- структурном ремоделировании (то есть утолщении стенки и относительном уменьшении внутреннего диаметра сосудов) сосудистой стенки преимущественно резистивного русла, что в свою очередь хронизирует гиперреактивность артериального русла [2]. Структурные изменения в сосудах принимают участие в формировании ишемии миокарда, церебросклероза, нефроангиосклероза;

- аритмогенном эффекте [3];

Артериальная

гипертензия

- развитии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (известно, что норадреналин (НА) способен вызвать гипертрофию миокардиоцитов in vitro [4-5]);

- активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС), модуляции высвобождения ренина почками [6];

- развитии метаболических изменений — формировании гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которые влекут за собой нарушения липидного обмена;

- развитии тромботических нарушений — конст-рикции посткапиллярных венул со снижением объёма циркулирующей плазмы, прямой стимуляции адреналином агрегационной способности тромбоцитов [7-8].

Повышенная симпатическая активность является важным прогностическим показателем, определяющим выживаемость больных [9]. Бета-адренорецепторы являются одной из мишеней преодоления этой проблемы.

БАБ представляют достаточно разнородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных средств, включающих кардиоселективные и неселективные препараты. Успешное применение БАБ у больных АГ предполагает систематизированное представление о механизмах действия препаратов, особенностях фармакодинамики, возможных побочных реакциях и взаимодействии с другими средствами, дифференцированный выбор препарата в конкретной ситуации.

Материалы и методы

В открытое, проспективное исследование включено 68 человек, 37 (54,4 %) мужчин и 31 (45,6 %) женщина, в возрасте от 40 до 59 (средний возраст 46,1 ± 1,8 года), страдающих АГ 1-2 степени, I—II стадии. Давность АГ колебалась от 1 года до 18 лет (8,2 ± 1,6 года). Пациенты включались в исследование после подтверждения диагноза гипертонической болезни и степени заболевания по результатам офисного измерения артериального давления (АД) при трехкратном посещении врача с последующим проведением суточного мониторирования АД (СМАД). Критериями включения являлись: 1) возраст от 30 до 70 лет; 2) уровни систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) — 140 < САД < 180 и/или 90 < ДАД < 110 мм рт. ст.; 3) подписанное информированное согласие. Критериями исключения были: 1) симптоматические АГ; 2) нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.; 3) нестабильная стенокардия; 4) застойная сердечная недостаточность; 5) синдром слабости синусового узла; 6) синоатриальная и атриовентрикулярная блокада 2-3 степени;

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 15, № 4 ' 2009

7) инсулинзависимый сахарный диабет. Пациенты были распределены на две группы: пациенты первой группы, включавшей 35 человек, получали бетаксолол (Локрен, Sanofi Aventis, Франция); 33 пациента второй группы принимали метопролола тартрат (Эгилок ретард, Egis, Венгрия). Группы были сопоставимы по численности, полу, антропометрическим показателям, не различались достоверно по уровню офисных значений САД, ДАД и частоте сердечных сокращений (ЧСС), факторам риска, в том числе по соотношению в группах мужчин старше 55 лет (табл. 1).

Препараты назначались после двухнедельного отмывочного периода: бетаксолол в дозе 10-20 мг/сут., метопролола тартрат — 50-200 мг/сут. Титрование дозы производили с учетом ЧСС, АД и клинической эффективности на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях, а также по результатам контрольного СМАД на 24-й неделе. При недостижении целевых значений АД (САД > 140 и ДАД > 90 мм рт. ст.) добавляли гидрохлортиазид в дозе 12,5-25 мг/сут.

СМАД проводили до начала лечения и на фоне лекарственной терапии через 24, 48 и 96 недель на аппарате BP Lab («Петр Телегин», Россия). Заданные нормальные значения АД соответствовали в период бодрствования уровню менее 135/85 мм рт. ст., в период сна — менее 120/70 мм рт. ст., степень снижения АД в ночные часы 10-20 % (E.O. Brien и J. Staessen, 1998). Оценивались: 1) усредненные показатели САД, ДАД, ЧСС в различные периоды суток; 2) среднесуточное пульсовое АД (ПД); 3) среднее АД (АДср); 4) максимальные и минимальные показатели АД и ЧСС; 5) степень ночного снижения АД или суточный индекс (СИ); 6) индекс времени «нагрузки гипертензией» САД и ДАД (ИВ); 7) дневные и ночные показатели вариабельности САД и ДАД (ВАР САД и ДАД); 8) величина утреннего подъема (ВУП САД и ВУП ДАД) и скорость утреннего подъема (СУП САД и СУП ДАД); 9) двойное произведение (ДП), отражающее нагрузку на сердечно-сосудистую систему, рассчитывали по формуле АД*ЧСС/100 [10-12].

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводили амбулаторно до начала лечения и через 24 и 48 недель на аппарате «Aloka 4000 Plus». Оценивали диастолическую функцию сердца по следующим показателям: Ve — максимальная скорость раннего диастолического наполнения (W^Va — максимальная скорость позднего диастолического наполнения (м/с); Ve/ Va — соотношение раннего и позднего диастолического наполнения; IVRT — время изоволюметрического расслабления (мс).

Таблица 1

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ В 1 И 2 ГРУППАХ ПО РЯДУ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

Показатель Труппа 1 (n = 35) Группа 1 (n = 33) Р

Средний возраст (лет) 45,9 ± 1,4 49,5 ± 0,99 0,1

Муж. > 55 лет, % 8,3 % 18,2 % 0,5

Жен. > 65 лет, % - - -

Индекс массы тела, кг/м2 28,3 ± 0,64 28,4 ± 0,65 0,26

САД, мм рт. ст. 148,2 ± 2,0 144 ± 3,18 0,5

ДАД, мм рт. ст. 94,2 ± 0,9 98,3 ± 2,6 0,5

Примечания: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; p — уровень значимости.

446

Том 15, № 4 / 2009 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

гипертензия

Таблица 2

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

на фоне лечения бетаксололом

На фоне лечения

Неделя 24 Неделя 96

день

САД, мм рт. ст. 142 (132;151) 132 ± 14,2**** 129 ± 13,4**

ДАД, мм рт. ст. 94 ± 7,1 83 ± 9 9**** 78,5 ± 9,9***

ИВ САД, % 46 (20;77) 6 (0;49)**** 14,3 (0;26,3)****

ИВ ДАД, % 70 (36;81) 10 (1;45)**** 1,8 (0,95;43,5)****

ПД, мм рт. ст. 47 ± 5,7 48 ± 7,2 49 ± 7,2

АДср, мм рт. ст. 109,6 ± 8,4 98,8 ± 10,8**** 95,9 ± 7,8****

ЧСС, в 1 мин. 77,6 ± 8,9 62,9 ± 6,8**** 64,2 ± 8,5****

ИДП 109,2 ± 12,0 81,8 ± 11,1**** 83,9 ± 14,4****

Ночь

САД, мм рт. ст. 122 ± 13,8 118 ± 14,7**** 115,5 (108;122)**

ДАД, мм рт. ст. 76 ± 9,7 71 ± 8,6**** 68 ± 9,1****

ИВ САД, % 36,4 (4;83) 6,9 (2;44)*** 6,25 (0;29)****

ИВ ДАД, % 47 (33,3;93) 20 (2,2;52)**** 11,7 (0;39,7)****

ПД, мм рт. ст. 44 ± 7,3 48 ± 8,6 47 ± 7,9

АДср, мм рт. ст. 94 ± 12,0 87,0 ± 9,5**** 85,9 ± 8,9**

ЧСС, в 1 мин. 63,9 (57;68) 56,3 ± 6,3*** 56,4 ± 7,8*

ИДП 79 (70;87) 67,1 ± 10,5 67,2 ± 13,7

примечания: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИВ — индекс времени гипертензии; ПД — среднесуточное пульсовое артериальное давление; АДср — среднее артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИДП — индекс двойного произведения; * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001; **** — p < 0,0001 по сравнению с исход-

Оценку степени нарушения диастолической функции левого желудочка проводили согласно рекомендациям

R.F. Nishimura (1997) [13-14].

Суточный мониторинг электрокардиограммы (СМ ЭКГ) проводили с использованием аппаратного комплекса Астрокард («Медитек», Россия). Вариабельность ритма сердца (ВРС) оценивали по показателям, рекомендованным при анализе 24-часовых записей Американской кардиологической ассоциацией (Mean NN, SDNN, SDANN, SDANNi, rMSSD, pNN50) [15].

Качество жизни оценивали методом анкетирования по шкале периодичности и выраженности клинических симптомов от 1 до 4 баллов.

Статистическую обработку данных проводили, используя пакет прикладных компьютерных программ «Statists 6.0». При правильном распределении для анализа применялись параметрический критерий Стью-

Рисунок 1. Частота нежелательных явлений в зависимости от антигипертензивной терапии

примечания: частота побочных эффектов указана в процентах от числа больных, получавших метопролол или бетаксолол.

дента, при неправильном — непараметрические критерии (Вилкоксона и Манна-Уитни). Различия считались достоверными при р < 0,05. Результаты представлены в виде М ± m при нормальном распределении; при асимметричном распределении значения представлены медианой (Ме) с интерквартильным размахом в виде 25-гои 75-го процентилей.

Результаты

Анализ исходных показателей САД, ДАД и ЧСС, полученных при офисном измерении, показывал умеренное их повышение в обеих группах. ИВ «нагрузки гипертензией» был значительно повышен в обеих группах на протяжении суток как в дневное, так и в ночное время. На фоне лечения наблюдали снижение САД на 11 % и 10,3 %, а ДАД — на 13 % и 15,8 % соответственно в 1-й и 2-й группах. Нормализацию АД на фоне монотерапии наблюдали у 75 % пациентов, получающих бетаксолол, в средней дозе 15 ± 0,6 мг и у 60,1 % больных, принимавших метопролола тартрат (113 ± 7,2 мг).

На фоне лечения в обеих группах при нормализации АД наблюдали достоверное повышение качества жизни. Как в 1-й, так и во 2-й группе частота кризовых состояний уменьшалась на 50-75 %.

Частота побочных явлений (рис. 1) в 1-й группе значительно превышала таковую во 2-й группе. На фоне приема бетаксолола наблюдались преимущественно признаки, обусловленные развитием брадикардии — одышка, общая слабость, головокружение при физической нагрузке. Во 2-й группе подобных жалоб не было.

Более полное представление о влиянии антигипертензивной терапии на суточный профиль АД можно получить с помощью СМАД.

447

Артериальная

гипертензия

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ Том 15, № 4 / 2009

Таблица 3

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

на фоне лечения метопролола тартратом

показатель Неделя 0 На фоне лечения.

Неделя 24-32 Неделя 96

Лень

САД, мм рт. ст. 138,5 ± 10,1 127,1 ± 7,4**** 128 ± 10,1***

ДАД, мм рт. ст. 89,4 ± 6,6 82,1 ± 4,3*** 81,8 ± 7,1***

ИВ САД, % 106,9 ± 9,4 100,1 ± 8,3* 97,8 ± 8,3**

ИВ ДАД, % 53,7 ± 26,2 21,7 ± 16,3**** 30,9 ± 12,0****

ПД, мм рт. ст. 50,0 ± 7,3 47 8 ± 5 4**** 46,0 ± 6,5*

АДср, мм рт. ст. 106,7 ± 9,4 101,1 ± 8,3 97,8 ± 8,3**

ЧСС, в 1 мин. 79,7 ± 7,1 67,6 ± 5,6**** 68,9 ± 8,1****

ИДП 111,0 ± 12,9 87,6 ± 9,6**** 88,3 ± 12,1****

Ночь

САД, мм рт. ст. 125,3 ± 13,2 115,0 ± 8,6*** 118,6 ± 11,3*

ДАД, мм рт. ст. 77,8 ± 8,9 71,3 ± 7,1*** 75 ± 8,2

ИВ САД, % 96,3 ± 12,0 91,3 ± 10,4 92,7 ± 9,1

ИВ ДАД, % 66,6 ± 5,8 62,6 ± 5,3** 61,6 ± 5,9***

ПД, мм рт. ст. 52,9 ± 38,1 21,2 ± 24,9** 23,9 ± 24,2***

АДср, мм рт. ст. 96,3 ± 32,0 91,3 ± 6,6 92,3 ± 9,1*

ЧСС, в 1 мин. 66,6 ± 13,6 62,6 ± 5,5*** 61,6 ± 5,9*

ИДП 85,1 ± 13,6 75,2 ± 10,5*** 73,9 ± 9,3***

примечания: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИВ — индекс времени гипертензии; ПД — среднесуточное пульсовое артериальное давление; АДср — среднее артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ИДП — индекс двойного произведения; * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001; **** — p < 0,0001; сравнение производили с исходными значениями (неделя 0).

Анализ результатов лечения бетаксололом показал, что САД достоверно снижалось в течение дня и ночи соответственно на 9,2 и 8,2 %; а ДАД — на 12,8 и 9,2 %; положительная динамика сохранялась и через 96 недель. Значительно уменьшался ИВ «нагрузки гипертензией» САД и ДАД на 87 и 85,7 % за день и на 81 и 57,4 % за ночь. Также достоверно уменьшалась ЧСС, причем более значимое снижение отмечено в дневные часы по сравнению с ночными. Такая динамика коррелирует и с другими показателями СМАД (табл. 2).

Во второй группе после коррекции дозы по данным СМАД на 32 неделе в целом по группе получены следующие результаты: средние показатели САД и ДАД имели достоверную динамику — снижение за день соответственно на 8,3 и 8,2 %; за ночь — на 8,2 и

8,4 %, — которая сохранялась через 96 недель исследования (табл. 3).

Наблюдали достоверное уменьшение ИВ «нагрузки гипертензией» САД и ДАД соответственно за день на 25 и 32 %, а за ночь — на 28 и 27,6 % (табл. 2).

Таким образом, в группах сравнения отмечали сопоставимый гипотензивный эффект, с некоторым преобладанием в 1-й группе. Бетаксолол снижал ЧСС в большей степени, чем метопролол, соответственно на 20 и 15 % днем и на 12 и 6 % ночью.

В обеих группах у лиц с повышенной вариабельностью САД и ДАД наблюдали нормализацию этих показателей за отдельные периоды суток, что соответствует современным требованиям к антигипертензивной терапии.

Бетаксолол достоверно уменьшал СУП САД и СУП ДАД с 04:00 до 10:00 часов в 1,3 и 2 раза соответственно после 48 недель применения. Этот показатель характеризует величину и время утреннего подъема АД. Во 2-й группе достоверную динамику через 48 недель имел показатель ВУП ДАД, определяющий абсолютные

показатели АД. Таким образом, бетаксолол обеспечивал эффективный контроль АД в утренние часы, что имеет определенное практическое значение при нерегулярном приеме препарата.

По результатам ЭхоКГ у 28,6 % больных 1-й группы и у 21,2 % во 2-й была выявлена диастолическая дисфункция по типу нарушения раннего диастолического наполнения с увеличением кровотока во время предсердной систолы, сопровождающегося уменьшением отношения Е/А и увеличением IVRT.

Оба препарата способствовали достоверному изменению распределения трансмитрального кровотока в пользу быстрого наполнения (Ve) и уменьшению IVRT. При этом скорость пика Е уменьшалась в 1-й и 2-й группах соответственно на 32,5 и 12,2 %, IVRT уменьшалось на 20,6 и 11,4 %, скорость пика А увеличивалась на 10,0 и 4,7 %, соответственно увеличивалось соотношение Е/А.

Терапия бетаксололом привела к достоверной динамике суточных показателей ВРС. Так, показатель MeanNN увеличился на 14 %, SDNNi — на 10,7 %, ModeNN — на 23,4 %. Наибольшее влияние препарат оказал на показатель RMSSD, который возрос на 40,7 %, а pNN50 возрос на 119,5 %. При этом значение VLfP увеличилось на 12,6 %. Симпато-вагальное отношение уменьшилось на 33,7 % преимущественно за счет увеличения активности волн высокочастотного диапазона на 43 %. Динамика остальных показателей ВРС отражала тенденцию к снижению симпатических влияний на фоне приема бетаксолола.

Терапия метопрололом привела к статистически значимой динамике большинства суточных показателей ВРС: MeanNN увеличился на 12,3 %, SDNNi — на

18,6 %, ModeNN — на 23,6 %. Наибольшее влияние препарат оказал на показатель RMSSD, который увеличился на 47,1 %, и на pNN50, возросший на 294,9 %.

448

Том 15, № 4 / 2009 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

гипертензия

Таблица 4

СТОИМОСТЬ, СНИЖЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, КОЭФФИЦИЕНТ ЗАТРАТНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ при монотерапии бетаксололом и метопролола ТАРТРАТОМ В 1-й И 2-й группах

препарат доза, мг стоимость за год, руб. снижение дАд, мм рт. ст. Keff, руб./ %

Бетаксолол 15,2 3614 10,1 357,9

Метопролола тартрат 113 3335 10,8 308,8*

примечания: АД — артериальное давление; * — p < 0,05 при сравнении бетаксолола с метопролола тартратом.

Таким образом, оба препарата способствовали уменьшению симпатических влияний на миокард и усилению вагусного контроля сердечной деятельности с той разницей, что метопролола тартрат статистически значимо влиял на подавляющее большинство показателей ВРС, максимальный эффект приходился на циркадный интервал «вечер». Бетаксолол достоверно гармонизировал вегетативный баланс по меньшему числу показателей ВРС.

С целью фармакоэкономического анализа использовали анализ минимизации затрат и анализ стоимость-эффективность. Рассчитывали коэффициент затратной эффективности (Keff, руб./мм рт. ст.) как отношение среднегодовой стоимости лечения (Cost) к эффективности (Eff) (снижение ДАД на 1 мм рт. ст.). Наиболее эффективным считали вмешательство с наименьшим значением коэффициента [16].

Для оптимального выбора БАБ в конкретной ситуации необходимо учитывать не только особенности фармакодинамики, механизмы действия препаратов, возможные побочные реакции, но и экономические аспекты их применения.

В тех случаях, когда наблюдали достижение целевых значений АД в первые 4 недели на фоне монотерапии ме-топролола тартратом, среднегодовая стоимость лечения была ниже, чем при лечении бетаксололом.

Выводы

1. Как бетаксолол, так и метопролола тартрат оказывают выраженное антигипертензивное действие у больных с АГ 1-2 степени.

2. Бетаксолол и метопролола тартрат приводят к достоверному перераспределению трансмитрального кровотока в пользу быстрого наполнения и к уменьшению IVRT у больных с исходной диастолической дисфункцией левого желудочка и не оказывают существенного влияния на структуру диастолы у больных с исходно нормальной диастолической функцией.

3. Длительное применение селективных БАБ способствует гармонизации вагосимпатических влияний на сердце.

4. Фармакоэкономические показатели терапии ме-топролола татртратом свидетельствуют о возможности достижения эффекта, равного таковому бетаксолола, при более низких затратах на лечение.

3. Meredith I.T., Brougton A., Jennings G. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patienys with sustained ventricular arrhythmias // N. Eng. J. Med. — 1991. — № 325. — P. 618-24.

4. Mann D.L., Kent R.L., Pearson B. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte // Circulation. — 1992. — № 85. — P 790-804.

5. Schmider R.E., Messeli F.H., Garavaglia G.E. et al. Does the renin-angiotensin-aldosterone system modify cardiac structure and function in essential hypertension? // Am. J. Med. — 1988. — Vol. 84 (Suppl. 3 A). — P. 136-139.

6. Mancia G. The sympathetic nervous system in hypertension // Hypertension. — 1997. — Vol. 15. — P. 1153-1165.

7. Tibblin G, Bergents S., Bjure J. Hematocrit, plasma protein, plasma volume and viscosity in early hypertensive disease // Am. Heart. J. — 1966. — № 72. — P. 165-176.

8. Kjeldson S.E., Gjesdal K., Eide A. et al. Increased p-thromboglobulin in essential hypertension: interactions between arterial plasma adrenaline, platelet function and blood lipids // Acta Med. Scand. — 1983. — № 213. — P 369-373.

9. Шляхто Е.В. Патогенез гипертонической болезни // Руководство по артериальной гипертонии под ред. Е.И. Чазова. — М.: Медиа Медика, 2005. — Гл. 1. — С. 41-60.

10. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Хирманов В.Н. Артериальное давление в исследовательской и клинической практике. — М.: Реафарм,

2004. — 384 с.

11. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирова-ние артериального давления в кардиологии. — М., 1998. — 56 с.

12. Горбунов В.М. Значение 24-часового мониторирования в выявлении и лечении артериальной гипертензии // Кардиология. — 1995. — Т. 35, № 6. — С. 64-72.

13. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. — М., 1993. — С. 347.

14. Абдуллаев РЯ., Соболь Ю.С., Шиллер Н.Б. и др. Современная эхокардиография. — Харьков, 1998. — С. 235.

15. Рябыкина Г.В., Соболев А.В., Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. — М.: «Медпрактика — М»,

2005. — 224 с.

16. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ. — М.: Нью-диамед, 2004. — 403 с.

литература

1. Конради А.О. Бета-блокаторы в лечении артериальной гипертензии — наступило ли время забвения? // Артериальная гипертензия. — 2003. — № 3. — С. 212-215.

2. Prichard B.N., Tomiison B. The additional properties of beta-adrenoreceptor blocking drug // Cardiovascul. Pharmacol. — 1986. — Vol. 8, Suppl. 4. — P S1-S15.

449