СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И МОНИТОРИНГА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

1. Способ диагностики молекулярного субтипа RA у субъекта, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 1, в таблице 5, в таблице 10, CXCL13, FcRH5, sFcRH5, LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является индикатором молекулярного субтипа RA.
2. Способ по п. 1, в котором биологический образец представляет собой синовиальную ткань.
3. Способ по п. 2, в котором экспрессию одного гена или их комбинации измеряют с использованием способа на основе ПЦР или на основе чипа микроматрицы.
4. Способ по п. 1, в котором комбинация генов включает XBP1, SMPDL3B, LOC255458, LOC339562, PIM2, SLC2A11, FAM46C, NDP52, CD79A, SLC38A1, IGLL1, LOC91316, PLCG2, LOC440361, MGC27165, IGKV1D13, ST6GAL1, HERPUD1, DKFZP564G2022, GIMAP5, DERL3, FLJ22170, PHYH, MTMR4, NDEL1, SSB1, NLK, TMAP1, SLC39A3, CBFA2T3, FAM20B, FKBP11, P2RY8, KIAA0746, SCAMP5, LRP12, SLC39A6, DKFZp762C2414, E2IG2, SOS1 и APG10L.
5. Способ по п. 1, в котором биологический образец представляет собой сыворотку, и один белок или их комбинация выбраны из CXCL13, sFcRH5 и их комбинации.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF.
7. Способ по п. 5, в котором измерение включает в себя применение иммунологического анализа.
8. Способ по п. 7, в котором иммунологический анализ представляет собой ELISA.
9. Способ по п. 8, дополнительно включающий определение количества CXCL13.
10. Способ по п. 9, в котором определенное количество превышает 116,6 пг/мл, или превышает 150 пг/мл, или превышает 200 пг/мл, или превышает 250 пг/мл, или превышает 300 пг/мл.
11. Способ по п. 8, дополнительно включающий определение количества sFcRH5.
12. Способ по п. 11, в котором определенное количество превышает 126,7 нг/мл, или превышает 150 нг/мл, или превышает 200 нг/мл, или превышает 250 нг/мл, или превышает 300 нг/мл.
13. Способ по п. 6, в котором сыворотку определяют как положительную по RF, и комбинация белков состоит из CXCL13 и sFcRH5.
14. Способ диагностики у субъекта молекулярного субтипа RA, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном у субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 2, в таблице 6, в таблице 11, ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является индикатором молекулярного субтипа RA.
15. Способ по п. 14, в котором биологический образец представляет собой синовиальную ткань.
16. Способ по п. 15, в котором экспрессию одного гена или их комбинации измеряют с использованием способа на основе ПЦР или на основе чипа микроматрицы.
17. Способ по п. 14, в котором комбинация генов включает EMILIN2, RHOG, MICAL3, NAGA, SERPINB1, ICAM1, ZYX, UBE3A, VPS13А, FLJ11259, CCL2, GSTO1, LILRB2, FLNA, LILRB3, P2RX4, HSMPP8, HCK, CXCL3, TPM4, CAPZB, PGD, CTSB, ATP6V0D1, SLC16A3, CTSZ, C5R1, FLJ20847, CLK1, VEGF, C9orf88, ARL7, RAPGEF1, TFRC, ATP6V1A, ZYX, NRP2, CCR1, NPC1, TCF7L2, KIAA0485, TM7SF1, PLAU, CTSL, FZD4, LACTB, KIAA0582, MFHAS1, LILRB3, RABGAP1, FAM50B, MBD2, VPS37C, ACTN1, MGC2752, PLAUR и EIF4E2.
18. Способ диагностики у субъекта молекулярного субтипа RA, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном у субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 3, в таблице 7, в таблице 12, FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является индикатором молекулярного субтипа RA.
19. Способ по п. 18, в котором биологический образец
представляет собой синовиальную ткань.
20. Способ по п. 19, в котором экспрессию одного гена или их комбинации измеряют с использованием способа на основе ПЦР или на основе чипа микроматрицы.
21. Способ по п. 18, в котором комбинация генов включает SLC29A1, FZD8, GULP1, RNASET4, PTTG1, GPR64, CBX7, CLU, KBTBD9, IP09, PLEKHA1, NOVA1, ABTB2, MSL3L1, NTN4, GABARAPL1, IDH2, PCOLCE2, NTRK2, ARGBP2, SCARA3, SLC35A1, HMGB3, POSTN, LTBP3, LOС201895, NDFIP1, LOC283481, FLJ10970, AUTS2, FANCA, PPP3CA, BBS1, FLJ32803 и CHD9.
22. Способ диагностики у субъекта молекулярного субтипа RA, причем способ включает измерение в биологическом образце, полученном у субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 4, в таблице 8, в таблице 13, ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является индикатором молекулярного субтипа RA.
23. Способ по п. 22, в котором биологический образец представляет собой синовиальную ткань.
24. Способ по п. 23, в котором экспрессию одного гена или их комбинации измеряют с использованием способа на основе ПЦР или на основе чипа микроматрицы.
25. Способ по п. 22, в котором комбинация генов включает
CREB3L1, KYNU, CDH11, C10orf38, FLJ22662, STAT5A, FCGR2C, HEPH, LOC90139, SEPT11, CTSS, PTPNS1, KIAA1374, TPM1, VSIG4, AP1S2, FLJ44635, MAP4K4, RNASET2, LPIN1, MFAP2, COL4A1, HEYL, COL18A1, MGC17943, GPR116, KCTD15, GUCY1A3, MARCO, CDH5, NXN, AP1S2, C16orf9, KYNU, MGC48972, FBP1, ZNF462, MSR1, ADRBK1, SGKL, SLC38A2, QARS, CD68, ABCA1, YIF1, FLJ20364, FPRL2, MAP1B, CYBB, CASK, FLJ11127, POSTN, HAVCR2, FGL2, TRIM14, LILRA2, ITGB2, FCGR2C, FCGR3A, FCGR3B, LST1, PNKP и CORO1A.
26. Способ предсказания ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA, включающий измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 1, в таблице 5, в таблице 10, CXCL13, FcRH5, sFcRH5, LTβ, ICAM3, IL18, PACAP, TNFRSF7, IgJ, IGM, IgG и XBP1, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является предиктором ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA.
27. Способ по п. 26, в котором биологический образец представляет собой сыворотку, и один белок или их комбинация выбраны из CXCL13, sFcRH5 и их комбинации.
28. Способ по п. 27, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF.
29. Способ по п. 26, в котором измерение включает в себя применение иммунологического анализа.
30. Способ по п. 29, в котором иммунологический анализ представляет собой ELISA.
31. Способ по п. 26, в котором терапевтическое средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток.
32. Способ по п. 31, в котором антагонист B-клеток выбран из антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc.
33. Способ по п. 32, в котором антагонист B-клеток представляет собой антитело против CD20.
34. Способ по п. 33, в котором антитело против CD20 выбрано из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7, и A20.
35. Способ по п. 30, дополнительно включающий определение количества одного из измеряемых белков или их комбинации.
36. Способ по п. 35, в котором количество CXCL13 определяют как превышающее 116,6 пг/мл.
37. Способ по п. 35, в котором количество sFcRH5 определяют как превышающее 126,7 нг/мл.
38. Способ по п. 28, в котором сыворотку определяют как положительную по RF.
39. Способ по любому из пп. 26-38, в котором предсказывают, что субъект эффективно ответит на лечение ритуксимабом.
40. Способ предсказания того, будет ли субъект с ревматоидным артритом отвечать на лечение антагонистом B-клеток, причем способ включает определение того, содержит ли образец сыворотки от субъекта количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или комбинацию данных количеств, где количество или количества CXCL13, sFcRH5, или их комбинация указывают на то, что субъект ответит на лечение антагонистом.
41. Способ по п. 40, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF, и где сыворотку определяют как положительную по RF.
42. Способ предсказания того, будет ли субъект с ревматоидным артритом эффективно отвечать на лечение антагонистом В-клеток, включающий оценку в качестве биомаркера в образце сыворотки от пациента количества CXCL13, sFcRH5 или обеих молекул, и предсказания того, что субъект будет эффективно отвечать на лечение антагонистом, где количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или комбинация данных количеств указывает на то, что субъект, вероятно, эффективно ответит на лечение антагонистом.
43. Способ по п. 42, дополнительно содержащий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF, и где сыворотку определяют как положительную по RF.
44. Способ предсказания ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA, включающий измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 2, в
таблице 6, в таблице 11, ADAM8, CTSB, CXCL3, ICAM1, IL18BP, IL1B, IL8, MMP12, CCL2, VEGFA и S100A11, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является предиктором ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA.
45. Способ предсказания ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA, включающий измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 3, в таблице 7, в таблице 12, FGF10, FGF18, FGF2, LRP6, TGFβ2, WNT11, BMP6, BTC, CLU, CRLF1, TIMP3, FZD10, FZD7, FZD8 и IL17D, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации является предиктором ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA.
46. Способ предсказания ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA, включающий измерение в биологическом образце, полученном от субъекта, экспрессии одного гена или их комбинации или экспрессии одного белка или их комбинации, кодируемой одним геном или их комбинацией, где один ген или их комбинация выбраны из любого из перечисленных в таблице 4, в таблице 8, в таблице 13, ITGA11, MMP11, MMP13, MMP16, MMP28, ADAM12, ADAM22, CTSK, CTHRC1, ENPEP, POSTN, ANGPT2, SFRP2, TIE1 и VWF, где повышенная экспрессия одного гена или их комбинации или повышенная экспрессия одного белка или их комбинации
является предиктором ответа субъекта на терапевтическое средство для лечения RA.
47. Способ лечения у пациента ревматоидного артрита, включающий введение пациенту эффективного количества терапевтического средства для лечения RA для лечения ревматоидного артрита, при обеспечении того, что образец сыворотки от пациента является положительным по RF и содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или их сочетание.
48. Способ по п. 47, в котором терапевтическое средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток.
49. Способ по п. 48, в котором антагонист B-клеток выбран из антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc.
50. Способ по п. 49, в котором антагонист B-клеток представляет собой антитело против CD20.
51. Способ по п. 50, в котором антитело против CD20 выбрано из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20.
52. Способ лечения у пациента ревматоидного артрита, включающий введение пациенту эффективного количества антагониста B-клеток, где перед введением определяли, что образец сыворотки от пациента является положительным по RF и содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или их сочетание, причем количество или количества CXCL13, sFcRH5, или их сочетание указывают на то, что пациент будет отвечать на лечение антагонистом.
53. Способ по п. 52, в котором терапевтическое средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток.
54. Способ по п. 53, в котором антагонист B-клеток выбран из антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc.
55. Способ по п. 54, в котором антагонист B-клеток представляет собой антитело против CD20.
56. Способ по п. 55, в котором антитело против CD20 выбрано из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20.
57. Способ лечения у пациента ревматоидного артрита, включающий введение пациенту эффективного количества антагониста B-клеток, где перед введением определяли, что образец сыворотки от пациента является положительным по RF и содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или их сочетание, причем то, что сыворотка положительна по RF, и количество или количества CXCL13, sFcRH5, или их сочетание указывают на то, что пациент, вероятно, благоприятно ответит на лечение антагонистом.
58. Способ по п. 57, в котором терапевтическое средство для лечения RA представляет собой антагонист B-клеток.
59. Способ по п. 58, в котором антагонист B-клеток выбран из антитела против CD22, антитела против CD20, антитела против BR3 и иммуноадгезина BR3-Fc.
60. Способ по п. 59, в котором антагонист B-клеток представляет собой антитело против CD20.
61. Способ по п. 60, в котором антитело против CD20 выбрано из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба, 1F5, 2H7 и A20.
62. Промышленное изделие, содержащее в общей упаковке фармацевтическую композицию, содержащую антагонист B-клеток и фармацевтически приемлемый носитель, и этикетку, утверждающую, что антагонист или фармацевтическая композиция предназначен для лечения пациентов с ревматоидным артритом, от которых был получен образец сыворотки, для которого было показано, что он является положительным по RF и содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или комбинацию этих количеств.
63. Способ выбора терапии пациента или субпопуляции пациентов с ревматоидным артритом, включающий: (a) определение в образце сыворотки от пациента количества CXCL13, sFcRH5, или обоих этих количеств; и (b) выбор антагониста B-клеток в качестве терапии, если образец пациента содержит количество CXCL13, превышающее 116,6 пг/мл, или количество sFcRH5, превышающее 126,7 нг/мл, или сочетание этих количеств в образце.
64. Способ по п. 63, дополнительно включающий измерение RF в сыворотке и определение того, является ли сыворотка положительной по RF или отрицательной по RF, и где сыворотка положительна по RF.