РОЛЬ ПРЕМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ НИШИ В ОРГАНОСПЕЦИФИЧНОСТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ВЛИЯНИЕ НА МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ КАК ОСНОВА ЭФФЕКТИВНОСТИ CDK4/6-ИНГИБИРОВАНИЯ В РАННЕЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ГОРМОН-РЕЦЕПТОР-ПОЗИТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Role of pre-metastatic niche in organ specificity of breast cancer metastasis. Influence on metastatic potential as a basis for CDK4/6-inhibition efficacy in early therapy of disseminated hormone-receptor-positive disease

Anastasia I. Stukan1,2H, jolie86@bk.ru, Alla Yu. Goryainova1,2, Elena V. Lymar1, Sergey V. Sharov1,2, Dmitriy V. Andreev1,2, Viktoriya V. Antipova1,2

1 Clinical Oncologic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040, Russia

2 Kuban State Medical University; 4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063, Russia

Abstract

Influencing the pre-metastatic niche is a very perspective cancer treatment strategy in order of preventing metastases formation. It was found that bone marrow progenitor cells and tumor cells secreting biological compounds are key components in the formation of the pre-metastatic niche. Myeloid suppressor cells (MSCs) are the main type of bone marrow cells in pre-metastatic niches. At the same time, tumor-associated chronic inflammation induces the expression of proinflammatory cytokines triggering myeloid cells differentiation into myeloid suppressor cells. When circulating tumor cells enter the circulatory channel, their interaction with immune cells is observed, which additionally influences the pre-metastatic site preparation. Studies have shown that the entire spectrum of immune cells is capable of influencing the metastasis formation by circulating tumor cells. The epithelial-mesenchymal transition with the tumor cell transporting form appearence was found to be related to the function of the ZEB1 protein. Its activity is regulated by numerous signaling mechanisms at the transcriptional level, including TGFp, Wnt and Notch. This initiates epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells. Zhang Z.et al. proved that CDK4/6 blocking leads ZEB1 protein stability decreasing, preventing metastasis in breast cancer in vitro and in vivo. Moreover, USP51 deubiquitinase has been identified as a target of cyclin-dependent 4/6 kinases. At the molecular level, CDK4/6 phosphorylate and activates USP51, which then influences ZEB1 deubiquitination and stabilization. A positive correlation was demonstrated between the expression of p-RB (an indicator of CDK4/6 activity), p-USP51 and ZEB1 in breast cancer samples. Thus, the CDK4/6-USP51-ZEB1 axis may play a key role in the metastasis of breast cancer. In breast cancer cells, inhibition of CDK4/6 was shown to increase the expression of E-cadherin but decrease the expression of mesenchymal markers, reducing the migratory ability and invasiveness of breast cancer cell lines. This biological effect may also explain the clinical efficacy of the CDK4/6 inhibitor Abemaciclib in early-line therapy of metastatic breast cancer as well as in adjuvant combination hormone therapy for the prevention of metastatic lesions in patients at high risk of recurrence and progression in the MONARCH E study. Besides, there were no response predictors evaluated in trials investigating CDK4/6 in breast cancer treatment and it is unknown if there any differences in treatment response according to the metastatic site. The clinical cases demonstrate abemaciclib clinical efficacy in metastatic breast cancer treatment regardless of metastatic site.

Keywords: breast cancer, metastatic focus, pre-metastatic niche, CDK4/6-inhibitors, abemaciclib, epithelial-mesenchymal transition, circulating tumor cells

For citation: Stukan A.I., Goryainova A.Y., Lymar E.V., Sharov S.V., Andreev D.V., Antipova V.V. Role of pre-metastatic niche in organ specificity of breast cancer metastasis. Influence on metastatic potential as a basis for CDK4/6-inhibition efficacy in early therapy of disseminated hormone-receptor-positive disease. Meditsinskiysovet = Medical Council. 2021;(20):25-34. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-25-34.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Свойство избирательности метастатического поражения органов при раке молочной железы (РМЖ) регулируется способностью циркулирующих опухолевых клеток к выживанию, прикреплению к эндотелию и зависит от строения сосудистой сети метастатического очага и предопухолевой ниши. Предполагается что опухолевые клетки РМЖ демонстрируют различное поведение в зависимости от микроокружения опухоли. Именно поэтому молекулярный анализ циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) весьма интересен для понимания органо-специфичности метастатического поражения и разработки таргетной терапии для профилактики формирования

метастаза [1]. В настоящее время широко обсуждается именно роль микроокружения в формировании метастазов, что имеет определенную связь с генетическими и эпигенетическими характеристиками опухолевой клетки [2, 3]. Ключевым звеном в формировании опухолевого метастаза является экстравазация ЦОК в орган-мишень и их адаптация к новым условиям. Именно поэтому взаимодействия между диссеминированными опухолевыми клетками и средой органа-мишени являются определяющими в реализации метастаза и его росте. Показано, что клетки первичной опухоли управляют метастатическим процессом путем секреции биологических соединений, мобилизацией и рекрутированием различных типов клеток в преметастатические сайты. Также опухолевые клет-

ки нарушают экспрессию матриксных протеинов и организацию экстрацеллюлярного матрикса в органах поражения. Все эти изменения помогают в создании т.н. пре-метастатической ниши (ПМН), подходящей для внедрения метастазирующих опухолевых клеток.

ПРЕМЕТАСТАТИЧЕСКАЯ НИША В ОРГАНОСПЕЦИФИЧНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ МЕТАСТАЗА

Концепция ПМН была предложена в 2005 г. доктором Э. 1_ус1еп [4]. С тех пор влияние на ПМН для предотвращения формирования метастазов является весьма перспективной стратегией терапии рака. Тем не менее многое остается неизвестным о роли предикторов специфичности органа метастатического поражения. Возможно, клетки-предшественники из костного мозга и опухолевые клетки, секретирующие биологические соединения, являются ключевыми компонентами в формировании преметастатической ниши. Главным типом клеток костного мозга в преметастатических нишах являются миелоид-ные супрессорные клетки (МСК). Установлено, что хроническое воспаление, ассоциированное с опухолью, индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, запускающих дифференцировку миелоидных клеток в миело-идные супрессивные клетки. Миелоидные супрессорные клетки представляют собой гетерогенную популяцию миелоидных клеток и включают макрофаги, гранулоциты, нейтрофилы и дендритные клетки. Показано, что в опухолевом микроокружении МСК ингибируют пролиферацию и активность Т-киллеров, промотируют ангиогенез и повышают выживаемость клетки, приводя к опухолевой инвазии и метастазированию [5]. Кроме рекрутированных МСК стромальный компонент ПМН включает фибро-бласты, эндотелиальные клетки и экстрацеллюлярный матрикс. Растворимые факторы первичной опухоли -цитокины, хемокины, факторы роста и внеклеточные везикулы - играют важнейшую роль в подготовке органа-мишени к формированию преметастатической ниши [6]. Опухолевые провоспалительные цитокины привлекают регуляторные и супрессивные иммунные клетки в пре-метастатические очаги для реализации и формирования локальной среды. Таким образом, вероятно, формирование метастатического очага включает эпителиально-мезенхимальный переход опухолевых клеток для возможности выхода в сосудистое русло и приобретения фенотипа ЦОК. Далее ЦОК непосредственно в органе-мишени ввиду сложных взаимодействий претерпевает обратный мезенхимально-эпителиальный переход под влиянием окружающей среды органа-мишени.

На ксенографтной модели клеток РМЖ линии МЭД-МВ-231 показано, что опухолевые клетки индуцируют рекрутирование С011Ь-позитивных иммунных супрессивных миелоидных клеток в преметастатический очаг в легких путем секреции лизил окидазы (_ОХ). Гипоксия в первичной опухоли РМЖ также способна индуцировать накопление СЭ11Ь+/_у6СтеС/_у66+ миелоидных клеток и редуцировать способность натуральных килле-

ров (НК-клеток) к цитотоксичности в преметастатической нише легкого. Более того, рекрутирование функциональных моноцитов/макрофагов при коагуляции, опосредованной тканевым фактором, является обязательным условием для выживания метастатической клетки и формирования преметастатической ниши в легком [7]. Также при выходе ЦОК в циркуляторное русло наблюдается их взаимодействие с иммунными клетками, что дополнительно влияет на подготовку преметастатического очага. В исследованиях показано, что нейтрофилы могут способствовать формированию метастаза циркулирующими опухолевыми клетками. В ответ на воспаление нейтрофилы высвобождают своеобразные «ловушки» (neutrophil extracellular traps (NETs), которые захватывают ЦОК и формируют микрометастаз [8]. К тому же сами метастатические клетки РМЖ также промотируют ЦОК первичной опухоли создавать NETs и поддерживать колонизацию легких [9]. Однако нейтрофилы, захваченные метастатическими опухолевыми клетками, ингибируют отсевы в легкие путем генерации H2O2 при активации секрети-руемым хемокином CCL2 (chemokine ligand 2). Это может быть связано с поляризацией нейтрофилов (N1 и N2), которые регулируются специфическими опухолевыми факторами, такими как TGFß. При изучении рака легкого показано, что нейтрофилы промотируют метастазы в печени путем нейтрофильно-макрофагальных взаимодействий hage-1 (Mac-1) с внутриклеточной адгезионной молекулой 1 в ЦОК, а также путем влияний прикрепленных нейтрофилов на ЦОК [7]. Однако окончательно роль нейтрофилов в метастазировании РМЖ не установлена. Т-лимфоциты также участвуют в регуляции органотроп-ности метастазов. Показано, что gamma delta (yö) T-клетки, продуцирующие ИЛ-17, активируют экспансию и поляризацию нейтрофилов. Это, в свою очередь, супрессирует цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты и приводит к образованию метастазов в легкие [10]. Экспрессируемая Т-клетками пролигидроксилаза модулирует микроокружение в легких, способствуя их колонизации и формированию метастазов путем снижения Т-хелперных функций, индуцируя активацию Т-регуляторных лимфоцитов и снижая активность CD8+ T-лимфоцитов [11]. Более того, Т-регуляторные лимфоциты, экспрессирующие CCR4, необходимы для формирования метастаза в легких, ввиду прямого элиминирования опухоль-супрессирующих НК-клеток с помощью beta-галактозид-связывающего протеина [7].

При формировании костных метастазов РМЖ опухоль-специфические T-лимфоциты, экспрессирующие RANKL, индуцируют образование преметастатических остеолити-ческих костных очагов и способствуют появлению метастаза [12]. Регуляторные B-клетки РМЖ способствуют образованию метастаза в легких путем конверсии CD4+ T-лимфоцитов в иммуносупрессивные T-reg клетки [13]. При этом блокирование дифференцировки макрофагов в М2-фенотип под влиянием ингибиторов циклооксиге-назы-2 (ЦОГ2) снижало возможность образовывать метастазы в легкие в эксперименте [14]. Для костных метастазов РМЖ в клинических исследованиях и на мышиных

моделях показано, что молчание сигнального пути регу-ляторного фактора интерферона (IFN, regulatory factor Irf7) при РМЖ промотирует образование костных метастазов путем уклонения от иммунного надзора [15].

ИНГИБИРОВАНИЕ CDK 4/6 КАК СТРАТЕГИЯ БЛОКИРОВАНИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА И ОБРАЗОВАНИЯ ТРАСПОРТНОЙ ФОРМЫ ОПУХОЛЕВОЙ КЛЕТКИ - ЦОК

Во многих исследованиях показано, что эпителиально-мезенхимальный переход с образованием транспортной формы опухолевой клетки и субстраса метастатического поражения - ЦОК - связан с функцией белка ZEB1. Его активность регулируется многочисленными сигнальными путями на транскрипционном уровне, такими как (TGFP), Wnt и Notch [16, 17]. К примеру, субъединица p65 ядерного фактора кВ (NF-kB) способна активировать транскрипцию ZEB1 путем связывания с его промоутером. Это ведет к запуску процесса ЭМП на клетках РМЖ линии MCF-10A [17]. В исследованиях показано, что убиквитин-конъюгированный энзим E2 C (UBE2C) функционирует как онкоген, промотирующий ЭМП путем прямого влияния на 5'-UTR транскрипт, кодирующий ZEB1 [18]. В дополнение к этому, экспрессия ZEB1 регулируется разнообразными микроРНК на посттранскрипционном уровне [19-21]. Установлено, что семейство микроРНК miR-200 (miR-141, miR-200a и miR-200c) усиливает деградацию мРНК ZEB1 путем прямого связывания 3'-UTR. Это проявляется в формировании различных опухолевых фенотипов, таких как стволовые опухолевые клетки и формирующие метастазы опухолевые клетки [17, 21]. Лишь в нескольких исследованиях выявлены механизмы посттрансляционной модификации ZEB1. Исследователи W. Chen et al. обнаружили, что убиквитиновая лигаза Siah снижала стабильность протеина ZEB1 с участием убиквитин-протеасомного механизма, что оказывало эффект на процесс ЭМП в клетках рака [22]. Более того, показано, что гиперактивация мутированной киназы атаксии- телеанги-эктазии (ATM) фосфорилирует и стабилизирует ZEB1 в ответ на повреждение ДНК в радиорезистентных клетка РМЖ [23]. Вероятно, снижение экспрессии ZEB1 путем посттрансляционных влияний ляжет в основу стратегий преодоления метастазирования и резистентности к терапии при онкологическом процессе.

Деубиквитирующие энзимы являются ключевыми компонентами убиквитин-протеасомной системы (UPS), которая удаляет убиквитиновые цепочки с их протеиновых субстратов [24]. Накоплены данные о дисфункции DUBs при различных патологиях, в т.ч. при метастатическом онкологическом процессе [17, 25, 26]. Таким образом, DUBs могут выступать мишенью в метастатическом каскаде при раке. В исследовании Z. Zhang et al. доказано, что блокирование CDK 4/6 реализуется снижением стабильности протеина ZEB1, что препятствует метастизи-рованию при РМЖ in vitro и in vivo. Более того, деубикви-тиназа USP51 идентифицирована как мишень циклин-зависимых киназ CDK 4/6. На молекулярном уровне CDK

4/6 фосфорилируют и активирует 11БР51, которая затем влияет на деубиквитинирование и стабилизацию 7БВ1.

Также продемонстрирована позитивная корреляция между экспрессией р^В (индикатора активности СЭК4/6), р-11БР51 и 7БВ1 в образцах РМЖ. Таким образом, ось СЭК 4/6-11БР51^ЕВ1 может играть ключевую роль в метаста-зировании РМЖ. Именно на этом предположении могут разрабатываться терапевтические стратегии терапии метастатических опухолей. На клетках РМЖ было показано, что ингибирование СЭК 4/6 повышало экспрессию Е-саС1пепп, однако снижало экспрессию виментина и Ы-саС1пепп (мезенхимальных маркеров). При этом наблюдалось ингибирование миграционной способности и инвазивности на клеточных линиях РМЖ МЭД-МВ-231 и Б11М-159. Также изучена способность СЭК4/6-инги-биторов блокировать метастазирование клеток опухоли на ксенографтах метастатических моделей РМЖ. Однако стоит отметить, что эти эффекты ослаблялись восстановлением экспрессии 7ЕВ1 [17].

ЕСТЬ ЛИ РАЗЛИЧИЯ В ЭФФЕКТИВНОСТИ СРК 4/6-ИНГИБИТОРА АБЕМАЦИКЛИБА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОЧАГА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПРИ МРМЖ?

Комбинация эндокринотерапии (ЭТ) с ингибиторами циклин-зависимых киназ 4/6 демонстрирует существенную эффективность в отношении контроля над метастатическим гормон-рецептор-положительным, Е^2пеи-негативным РМЖ. Эта стратегия является предпочтительной в ранних линиях терапии метастатического процесса и может быть использована даже в случае висцерального криза, включая метастазы в печени и легкие. Однако это оправдано в случае отсутствия резистентности к гормонотерапии и без необходимости быстрого достижения контроля над заболеванием при висцеральном кризе [27-30]. В исследовании МОМД^Н-2 с включением 669 больных мРМЖ показано, что добавление абема-циклиба к фульвестранту существенно повышает эффективность терапии, независимо от менопаузального статуса в отношении медианы выживаемости без прогресси-рования (ВБП) (р < 0.001) при медиане наблюдения 19,5 мес. [31]. Обновленные данные при медиане наблюдения 47,7 мес. показали, что добавление абемациклиба связано со снижением риска смерти на 24% (медиана ОВ = 46,7 против 37,3 мес.; HR = 0,757 [95% ДИ = 0,6060,945], р = 0,01) [32]. Также промежуточные анализы исследования 3 фазы MONARCHplus показало, что применение абемациклиба в когорте китайских больных в постменопаузе с мГР+/HER2- РМЖ связано с преимуществом ВБП, что согласовывается с данными MONARCH-2 и MONARCH-3. Среди участников исследования (п = 306) применение абемациклиба с ЭТ в качестве 1-й линии было связано с увеличением ВБП (медиана не достигнута в сравнении с 14,73 мес. в случае применения гормонотерапии); HR = 0,499 [95% ДИ = 0,3460,719]) [30]. У больных с резистентностью к эндокринотерапии (п = 157) применение абемациклиба в комбинации

с фульвестрантом при прогрессировании на эндокрино-терапии также коррелировало с увеличением ВБП (медиана 11,47 в сравнении 5,59 мес. в случае применения фульвестранта) (HR = 0,376 [95% ДИ = 0,240-0,588]) [33].

В подгрупповых анализах клинических исследований выигрыш в показателях выживаемости в случае использования комбинированной терапии не зависел от возраста, органа поражения (при включении в исследование), предшествующей гормонотерапии, времени без проявления заболевания, общесоматического статуса, наличия только костного поражения, предшествующей химиотерапии и гистологических характеристик опухоли. Подгрупповой анализ эффективности комбинации эндокринотерапии совместно с CDK 4/6-ингибитором абемациклибом в исследованиях MONARCH 2 и 3 показал, что пациенты с плохим прогнозом - метастазы в печени, отсутствие экспрессии прогестерона, низкой степени дифференцировки и коротким периодом до прогрессирования - также выигрывали от добавления препарата к ЭТ [34].

Кроме этого известны результаты анализа клинического исследования 3-й фазы MONARCHE. Изучена эффективность комбинированной гормонотерапии с абе-мациклибом, в сравнении со стандартной гормонотерапией у больных ГР-позитивным HER2neu-негативным РМЖ, при наличии неблагоприятных факторов прогноза в отношении безрецидивной выживаемости. Ко вторичным точкам относилась выживаемость без отдаленного метастазирования, общая выживаемость и оценка безопасности. Включено 5637 пациентов, из которых 43,5% были в пременопаузе и 56,5% - в постменопаузе. Комбинированная гормонотерапия продемонстрировала эффективность в отношении выживаемости без прогрес-сирования в сравнении с адъювантной гормонотерапией (р < 0,01; HR 0,75; 95% ДИ, 0,60-0,93). При этом 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 92,2% против 88,7% соответственно [35, 36].

Далее будет рассмотрено клиническое течение гормон-рецептор-позитивного HER2neu-негативного РМЖ и эффективность CDK 4/6-ингибирования абемациклибом в ранней линии терапии заболевания с различными вариантами метастатического поражения.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 1:

РМЖ С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТИ И ПЕЧЕНЬ

Пациентка, 1965 г.р., считает себя больной с 2019 г., когда самостоятельно обнаружила опухоль в правой молочной железе. По результатам маммографии было обнаружено образование правой молочной железы размером 2,5 х 2,7 см. При рентгенографии органов грудной клетки патологии не выявлены. По результатам УЗИ метастатический процесс в органах брюшной полости не обнаружен. Выполнена трепан-биопсия образования. ПГИ: умеренно-дифференцированная карцинома молочной железы неспецифического типа, ER+, PR+, Her 2 neu отр, Ki 67- 15%, люминальный А-подтип. В июле 2019 г. выполнено оперативное лечение - радикальная мастэктомия. Гистологически - умеренно-дифференцированная карци-

нома молочной железы неспецифического типа, в 13 из 17 лимфоузлах метастазы карциномы. От проведения химиотерапии пациентка отказалась. Проведена послеоперационная лучевая терапия (ДЛТ). В сентябре

2019 г. назначена гормонотерапия ингибитором аромата-зы летрозолом 1 мг/сут ГМ и остеомодифицирующим агентом (ОМА) деносумабом 120 мг 1 раз в 28 дней. Выполнено облучение малого таза с целью овариальной супрессии. По КТ головного мозга (ГМ), органов грудной клетки, ОГК, брюшной полости (ОБП), малого таза (ОМТ) в марте 2019 г. выявлен диссеминированный костный мтс-процесс со склеротизацией. Послелучевые изменения в правом легком. Патологии головного мозга не обнаружено.

При КТ ОГК, ОБП, ОМТ, выполненном в сентябре

2020 г., отмечены возникшие в динамике метастазы в печени. Стабильный диссеминированный костный метастатический процесс со склеротизацией. Выполнен анализ на мутацию PIK3CA методом ПЦР с отрицательным результатом. Назначена комбинированная терапия второй линии фульвестрант совместно с абемациклибом 300 мг/сут. Ввиду пременопаузальных уровней гормонов назначены аЛГРГ. При контрольном обследовании по КТ в декабре 2020 г. отмечена стабилизация по критериям RECIST 1.1. МРТ печени от 14.07.2021 г. показало мульти-фокальное поражение печени - стабильная картина. На момент среза данных пациентка получает комбинированную гормонотерапию фульвестрантом совместно с абемациклибом со стабилизацией процесса с декабря 2020 г. в течение 12 мес. (рис. 1, рис. 2).

• Рисунок 1. Динамика мтс-очага в печени по КТ от 24.09.2020 и 28.12.2020

• Figure 1. CT images (24.09.2020 and 28.12.2020) show dynamic changes in the mts focus in the liver

Ш

к Л^ * Лш

• Рисунок2. Динамика костных метастатических очагов по КТ от 24.09.2020 и 28.12.2020

• Figure 2. CT images (24.09.2020 and 28.12.2020) show dynamic changes in the bone metastatic foci

КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ 2:

РМЖ С ИЗОЛИРОВАННЫМИ КОСТНЫМИ

МЕТАСТАЗАМИ

Пациентка, 1961 г.р., считает себя больной с августа 2020 г., когда самостоятельно обнаружила образование в правой молочной железе. При обследовании выполнено УЗИ молочных желез, где выявлено узловое образование правой молочной железы размером 3,5 см и увеличение подмышечных лимфоузлов справа размером 1,5 см. Результаты маммографии: округлые мягкотканные тени, фиброзно-кистозная мастопатия. Трепанобиопсия правой молочной железы. ПГИ: инфильтрирующая неспецифирован-ная карцинома. ER-100%, PR-отр., Her 2 neu-отр, Ki-67 - 5%. Люминальный В - тип. По результатам МРТ грудного отдела позвоночника обнаружены очаговые образования тел Th6 (предположительно, вторичного литического характера). В сентябре 2020 г. выполнены КТ ГМ, ОГК, ОБП, ОМТ с контрастированием - выявлены метатуберкулезные изменения правого легкого, распространенный литический костный метастатический процесс. Ввиду высокого риска остеогенных осложнений проведено 4 цикла полихимиотерапии (эпирубицин + циклофосфан) на фоне ОМА золедро-новой кислотой (4 мг в/в ежемесячно). С паллиативной целью назначена лучевая терапия костных метастазов (СОД 30 Гр). По результатам КТ ОГК, ОБП, ОМТ в декабре 2020 г. отмечена положительная динамика образования правой молочной железы. Метатуберкулезные изменения правого легкого. Стеатогепатоз. Распространенный полифокальный литический костный метастатический процесс скелета - без динамики. Назначена комбинированная гормонотерапия совместно с абемациклибом (300 мг/сут). При контрольном осмотре по КТ головного мозга, ОГК, ОБП, ОМТ в апреле 2021 г. отмечена положительная динамика бластомы правой молочной железы. Распространенный костный литиче-ский мтс-процесс - без динамики. В апреле 2021 г. проведен 1 курс радионуклидной терапии Sm-153, оксабифор. По КТ ГМ, ОГК, ОБП, ОМТ в июне 2021 г. обнаружена возникшая в динамике консолидация в легких с вероятным поствоспалительным характером. Стабилизация костного метастатического процесса. Метатуберкулезные изменения правого легкого. На момент среза данных получает комбинированную гормонотерапию летрозолом (1 мг/сут) совместно

с абемациклибом (300 мг/сут) в 1-й линии эндокринотера-пии после применения химиотерапевтического режима со стабилизацией процесса и отсутствием болевого синдрома с декабря 2020 г. в течение 9 мес. (рис. 3, рис. 4).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 3: РМЖ С МЕТАСТАЗАМИ В ПЕЧЕНИ И БРЮШИНУ

Пациентка, 1946 г.р., считает себя больной с 2004 г., когда по причине рака левой молочной железы была выполнена радикальная мастэктомия по Маддену. Гистологически - инфильтративный дольковый рак скир-розного строения G2, в 7-ми л/узлах, мтс нет.

Проведен курс ДГТ СОД 45 Гр, затем 6 курсов ПХТ CMF. Принимала тамоксифен в течение 6 лет. В 2016 г. выявлен метастаз недифференцированного рака в печень. ЭР 40%, ПР 30%, Her2neu - отрицательно, Ki-67 - 5%. Выполнена чрескожная радиочастотная абляция метастаза в печени под контролем УЗИ. Затем проведено 6 курсов химиотерапии АС. В последующем получала ингибиторы ароматазы анастрозол. По результатам обследований данных о прогрессировании не получено. В июле 2020 г. выполнила ПЭТ/КТ, где были выявлены:  инфильтрация большого сальника без гиперфиксации РФП, не исключен метаболически неактивный кан-цероматоз брюшной полости, S IV печени гиподенсивное очаговое образование с повышенным уровнем захвата РФП (возможно, вторичного генеза) и ФДГ-негативное гиподенсивное образование (состояние после РЧА);

• Рисунок 3. Распространенный полифокальный литический костный метастатический процесс скелета по КТ от 01.12.2021, 20.04.2021, 20.07.2021

• Figure 3. CT images (01.12.2021, 20.04.2021, 20.07.2021) show an advanced polyfocal lytic bone metastatic process in the skeleton

• Рисунок4. Динамика первичной опухоли правой молочной железы по КТ от 01.12.2021, 20.04.2021, 20.07.2021

• Figure 4. CT images (12.01.2021, 20.04.2021, 20.07.2021) show dynamic changes in the primary tumour in the right breast

очаговые уплотнения в левом легком прежних размеров без видимой метаболической активности, рекомендован КТ-контроль. С июля 2020 г. назначена комбинированная гормонотерапия фульвестрантом с абемациклибом (300 мг/сут).

При обследовании в октябре 2020 г. по ПЭТ/КТ от 16.11.2020 г., в сравнении с ПЭТ/КТ от 27.07.2020 г., определяются:

инфильтрация большого сальника без гиперфиксации РФП, не исключен метаболически неактивный канцеро-матоз брюшной полости;

в Б IV печени сохраняются гиподенсивное очаговое образование с повышенным уровнем захвата РФП (возможно, вторичного генеза) и ФДГ-негативное гиподенсивное образование (состояние после РЧА);

очаговые уплотнения в левом легком прежних размеров без видимой метаболической активности, рекомендован КТ контроль.

По КТ ОГК, ОБП, ОМТ в марте 2021 г. выявлены диффузно-сетчатые изменения большого сальника (вероятно, обусловлены перитонеальными изменениями), на КТ от 09.10.2020 г. - с минимальным тазовым гидроперитоне-умом при данном исследовании регрессии последнего. При выполнении ПЭТ/КТ с ФДГ в марте и июне 2021 г. отмечается положительная динамика в виде отсутствия патологической фиксации РФП в гиподенсном образовании правой доли печени. Отмечен частичный ответ по таргетным очагам. На момент среза данных получает комбинированную гормонотерапию 2 линии фульвестрантом совместно с абемациклибом после химиотерапии 1-й линии с частичным ответом с декабря 2020 г. в течение 16 мес. (рис. 5, рис. 6).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ 4:

РМЖ С ИЗОЛИРОВАННЫМИ МЕТАСТАЗАМИ

В ПЕЧЕНЬ

У пациентки, 1957 г.р., рак молочной железы Т2 N0 М0 был установлен в 1996 г. Проведено комплексное лечение с преоперационной ДЛТ. В адъювантном режиме назначена ПХТ по схеме СМР. В 2019 г. выявлен рецидив в области послеоперационного рубца. Выполнено хирургическое лечение с последующим назначением 4 курсов ХТ (АС). В дальнейшем получала ингибиторы ароматазы. В феврале 2021 г. при контрольном обследовании выполнено КТ головного мозга, ОГК, ОБП, ОМТ, где выявлены метастатическое поражение печени и фибротические изменения легких поствоспалительного характера. Выполнена биопсия метастаза в печени. ПГИ: морфологическая картина и иммунофено-тип соответствует метастазу карциномы молочной железы. ЭР 100%, ПР 70%, НЕР2/пеи 1+ Ю-67 - 20%. Люминальный А подтип. С февраля 2021 г. назначена 2-я линия комбинированной гормонотерапия фульвестрантом совместно абемациклибом. В апреле 2021 г. по КТ ГМ, ОГК, ОБП, ОМТ отмечаются метастазы печени с кистоз-ной (предположительно, некротической) трансформацией в центральных отделах большинства очагов и нарастающей перифокальной реакцией, прилежащей к очагам

• Рисунок5. В S IV печени сохраняются гиподенсивное очаговое образование, гиподенсивное образование (состояние после РЧА) по КТ от 04.03.2021 и 24.06.2021

• Figure 5. CT images (04.03.2021 and 24.06.2021) show a hypodense mass lesion, hypodense lesion (state after RFA) preserved in the S IV liver

f^^^^r \

< JL /

«I-1

• Рисунок 6. Диффузно-сетчатые изменения большого сальника

• Figure 6. CT images

• Рисунок 7. Динамика метастазов в печени по КТ от 19.02.2021 и 29.06.2021

• Figure 7. CT images (19.02.2021 and 29.06.2021) show dynamic changes in the metastases in the liver

паренхимы печени. По критериям РЕС1БТ 1.1 - стабилизация. По КТ ОГК, ОБП, МТ в июне 2021 г. - частичный ответ по критериям РЕС1БТ 1.1 (уменьшение таргетных очагов на 34%). На момент среза данных пациентка получает комбинированную гормонотерапию 2-й линии: фульвестрант совместно с абемациклибом со стабилизацией процесса с декабря 2020 г. в течение 7 мес. (рис. 7).

• Рисунок 8. Стабильные очаговые образования в S9 и многочисленных очаговых образований в обоих легких по КТ от 18.05.2020, 24.09.2021, 28.01.2021

• Figure 8. CT images (18.05.2020, 24.09.2021, 28.01.2021) show stable focal lesions in S9 and numerous focal lesions in both lungs

КЛИНИЧЕСКИМ СЛУЧАИ 5:

РМЖ С МЕТАСТАЗАМИ В ЛЕГКИЕ И КОСТИ

Пациентка, 1965 г.р., считает себя больной с 2018 г. Самостоятельно обнаружила образование в правой молочной железе. Выполнено обследование, установлен диагноз рак правой молочной железы T4N0M0 III B st. Проведено комплексное лечение. Выполнено КТ ОГК, ОБП, МТ - выявлен диссеминированный литический костный опухолевый процесс. Назначены ингибиторы ароматазы по м/ж. Далее при контрольном осмотре выявлено прогрессирование. По КТ в мае 2020 г. обнаружено появление многочисленных очаговых образований в обоих легких, соответствующих метастазам. Стабильные очаговые образования позвонков Th2 и Th10, рукоятки грудины и подвздошных костей. С мая 2021 г. назначена 2-я линия комбинированной гормонотерапия фульвестрантом совместно с абемациклибом. При контрольном осмотре в августе 2020 г. по КТ возник в динамике правосторонний тромбоз нижнедолевой артерии, отмечена положительная динамика тромбоза легочной артерии, уменьшение размеров многочисленных очаговых образований в обоих легких, стабильные очаговые образования позвонков Т1п2 и Т1п10, рукоятки грудины и подвздошных костей. По критериям RECIST 1.1 - стабилизация процесса по таргетным очагам. По КТ ОГК в октябре 2020 г. выявлена положительная динамика правостороннего тромбоза нижнедолевой ветви легочной артерии с регрессией в A10A9 сегментах справа на фоне антикоагулянтной терапии. Стабильные очаговые образования в S9 и многочисленных очаговых образований в обоих легких. Стабильные очаговые образования позвонков Th2 и Th10, рукоятки грудины. Терапия продолжена. При промежуточных обследованиях сохраняется стабилизация заболевания. На момент среза данных по КТ ГМ, ОГК, ОБП, ОМТ, ГМ в сентябре 2021 г. - сохраняется стабилизация процесса по таргетным очагам, пациентка имеет удовлетворительное качество жизни и отсутствие болевого синдрома (рис. 8).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Последнее десятилетие ознаменовалось существенными успехами в понимании биологии метастатического опухолевого процесса. Эти данные открыли специфичные механизмы формирования первичной опухоли и формирования

метастатического поражения. Известно, что микроокружение опухоли является значимым регулятором поведения опухолевой клетки, в то время как преметастатическая ниша характеризуется весьма специфичной средой. Однако, вероятно, процесс формирования метастатического очага является итогом сложного взаимодействия опухолевой клетки и пре-метастатической ниши. Очеви-дно,что циркулирующие опухолевые клетки являются перспективной мишенью лекарственной терапии, и необходима идентификация их фенотипа для разработки стратегий лечения. Тем не менее в реализации метастаза огромное значение приобретают сложные взаимодействия ЦОК клетки с преметастатической нишей. Это сопровождается изменением ее фенотипа под влиянием цитокинов. Именно процессы эпителиально-мезенхималь-ного и обратного, мезенхимально-эпителиального, переходов привлекают внимание исследователей во всем мире. Кроме этого, появляются данные о дополнительных механизмах влияния зарегистрированных онкологических препаратов, которые in vitro и in vivo демонстрируют эффективность в отношении способности опухолевой клетки к реализации метастатического фенотипа.

Исходя из данных клинических исследований, остается непонятным, какие биомаркеры могут служить предиктором длительной эффективности терапии CDK 4/6-ингибиторами в отношении метастатического процесса, и есть ли различия в результатах лечения в зависимости от локализации метастазов. В биологических работах показано, что ингибиторы циклин-зависимых киназ, вероятно, способны не только вызывать сенесцентность опухолевых клеток, модулировать микрокружение опухоли, но также влиять на эпителиально-мезенхимальный переход и формирование фенотипа мета-стазирующей клетки (ЦОК). На этом может быть основана их эффективность в отношении различных метастатических очагов при РМЖ, что может быть обусловлено влиянием на механизмы метастатического процесса. Подобное биологическое действие также может служить объяснением эффективности CDK 4/6-ингибирования абемациклибом в составе адъювантной комбинированной гормонотерапии в отношении профилактики метастатического поражения. На примере клинических случаев с различными очагами метастазирова-ния показано, что абемациклиб демонстрирует эффективность на ранних линиях терапии при разных метастазах. Тем не менее непосредственные результаты лечения с объективным ответом лучше при метастазах в печени и сальнике, первичной опухоли, в то время как при костных метастазах отмечена их склеротизация и отсутствие появления новых костных очагов. При метастатическом поражении легких препарат продемонстрировал стабилизацию заболевания.

Поступила / Received 28.09.2021 Поступила после рецензирования / Revised 16.10.2021 Принята в печать / Accepted 21.10.2021

-Список литературы / References

1. BacceLLi I., Schneeweiss A., Riethdorf S., Stenzinger A., Schillert A., Vogel V. et al. Identification of a population of blood circulating tumor cells from breast cancer patients that initiates metastasis in a xenograft assay. Nat Biotechnol. 2013;31(6):539-544. https://doi.org/10.1038/ nbt.2576.

2. Vanharanta S., Massague J. Origins of metastatic traits. Cancer Cell. 2013;24(4):410-421. httpsy/doi.org/10.1016/j.ccr.2013.09.007.

3. Joyce J.A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9(4):239-252. https://doi.org/10.1038/nrc2618.

4. Kaplan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S., Bramley A.H., Vincent L., Costa C. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005;438(7069):820-827. https://doi. org/10.1038/nature04186.

5. Law A.M.K., Valdes-Mora F., Gallego-Ortega D. Myeloid-Derived Suppressor Cells as a Therapeutic Target for Cancer. Cells. 2020;9(3):561. https://doi.org/10.3390/cells9030561.

6. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004;4(1):11-22. https://doi.org/10.1038/nrc1252.

7. Chen W., Hoffmann AD, Liu H, Liu X. Organotropism: new insights into molecular mechanisms of breast cancer metastasis. NPJ Precis Oncol. 2018;2(1):4. https://doi.org/10.1038/s41698-018-0047-0.

8. Najmeh S., Cools-Lartigue J., Rayes R., Gowing S., Vourtzoumis P., Bourdeau F. et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells via ß1-integrin mediated interactions. Int J Cancer. 2017;140(10):2321-2330. https://doi.org/10.1002/ijc.30635.

9. Wculek S.K., Malanchi I. Neutrophils support lung colonization

of metastasis-initiating breast cancer cells. Nature. 2015;528(7582):413-417. https://doi.org/10.1038/nature16140.

10. Coffelt S.B. Kersten K., Doornebal C.W., Weiden J., Vrijland K., Hauet C.S. et al. IL-17-producing y8 T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis. Nature. 2015;522(7556):345-348. httpsy/doi. org/10.1038/nature14282.

11. Clever D., Roychoudhuri R., Constantinides M.G., Askenase M.H., Sukumar M., Klebanoff C.A. et al. Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche. Cell. 2016;166(5):1117-1131.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.07.032.

12. Monteiro A.C., Leal A.C., Gongalves-Silva T., Mercadante A.C.T., Kestelman F., Chaves S.B. et al. T cells induce pre-metastatic osteolytic disease and help bone metastases establishment in a mouse model of metastatic breast cancer. PLoS ONE. 2013;8(7):e68171. https://doi. org/10.1371/journal.pone.0068171.

13. Olkhanud P.B., Damdinsuren B., Bodogai M., Gress R.E., Sen R., Wejksza K. et al. Tumor-evoked regulatory B cells promote breast cancer metastasis by converting resting CD4* T cells to T-regulatory cells. Cancer Res. 2011;71(10):3505-3515. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-10-4316.

14. Na Y.R., Yoon Y.N., Son D.I., Seok S.H. Cyclooxygenase-2 inhibition blocks M2 macrophage differentiation and suppresses metastasis in murine breast cancer model. PLoS ONE. 2013;8(5):e63451. httpsy/doi. org/10.1371/journal.pone.0063451.

15. Bidwell B.N., Slaney C.Y., Withana N.P., Forster S., Cao Y., Loi S. et al. Silencing of Irf7 pathways in breast cancer cells promotes bone metastasis through immune escape. Nat Med. 2012;18(8):1224-1231. https://doi.org/10.1038/nm.2830.

16. Inoue Y., Itoh Y., Sato K., Kawasaki F., Sumita C., Tanaka T. et al. Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition by E3 Ubiquitin Ligases and Deubiquitinase in Cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2016;16(2):110-118. https://doi.org/10.2174/1568009616666151112122126.

17. Zhang Z., Li J., Ou Y., Yang G., Deng K., Wang 0. et al. DK4/6 inhibition blocks cancer metastasis through a USP51-ZEB1-dependent deubiquit-ination mechanism. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):25. https://doi. org/10.1038/s41392-020-0118-x.

18. Du X., Song H., Shen N., Hua R., Yang G. The Molecular Basis of Ubiquitin-Conjugating Enzymes (E2s) as a Potential Target for Cancer Therapy. Int

J Mol Sci. 2021;22(7):3440. https://doi.org/10.3390/ijms22073440.

19. Wang W., Wu D., He X., Hu X., Hu C., Shen Z. et al. CCL18-induced HOTAIR upregulation promotes malignant progression in esophageal squamous cell carcinoma through the miR-130a-5p-ZEB1 axis. Cancer Lett. 2019;460:18-28. https://doi.org/10.1016/jxanlet.2019.06.009.

20. Kim K.S., Jeong D., Sari I.N., Wijaya Y.T., Jun N., Lee S. et al. miR551b Regulates Colorectal Cancer Progression by Targeting

the ZEB1 Signaling Axis. Cancers (Basel). 2019;11(5):735. httpsy/doi. org/10.3390/cancers11050735.

21. Title A.C., Hong S-J., Pires N.D., Hasenöhrl L., Godbersen S., Stokar-Regenscheit N. et al. Genetic dissection of the miR-200-Zeb1 axis reveals its importance in tumor differentiation and invasion. Nat Commun. 2018;9(1):4671. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07130-z.

22. Chen A., Wong C.S., Liu M.C., House C.M., Sceneay J., Bowtell D.D., Thompson E.W., Möller A. The ubiquitin ligase Siah is a novel regulator of Zeb1 in breast cancer. Oncotarget. 2015;6(2):862-873. httpsy/doi. org/10.18632/oncotarget.2696.

23. Zhang P., Wei Y., Wang L., Debeb B.G., Yuan Y., Zhang J. et al. ATMmediated stabilization of ZEB1 promotes DNA damage response and radioresistance through CHK1. Nat Cell Biol. 2014;16(9):864-875. https://doi.org/10.1038/ncb3013.

24. Clague M.J., Urbé S., Komander D. Breaking the chains: deubiquitylating enzyme specificity begets function. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(6):338-352. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0099-1.

25. Harris I.S., Endress J.E., Coloff J.L., Selfors L.M., McBrayer S.K., Rosenbluth J.M. et al. Deubiquitinases Maintain Protein Homeostasis and Survival of Cancer Cells upon Glutathione Depletion. Cell Metab. 2019;29(5):1166-1181.e6. httpsy/doi.org/10.1016/j.cmet.2019.01.020.

26. Zhang 0., Zhang Z.Y., Du H., Li S.Z., Tu R., Jia Y.F. et al. DUB3 deubiquit-inates and stabilizes NRF2 in chemotherapy resistance of colorectal cancer. Cell Death Differ. 2019;26(11):2300-2313. https://doi. org/10.1038/s41418-019-0303-z.

27. Cardoso F., Senkus E., Costa A., Papadopoulos E., Aapro M., André F. et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol. 2018;29(8):1634-1657. httpsy/doi. org/10.1093/annonc/mdy192.

28. Thomssen C., Lüftner D., Untch M., Haidinger R., Würstlein R., Harbeck N. et al. International Consensus Conference for Advanced Breast Cancer, Lisbon 2019: ABC5 Consensus - Assessment by a German Group

of Experts. Breast Care (Basel). 2020;15(1):82-95. httpsy/doi. org/10.1159/000505957.

29. Paluch-Shimon S., Cardoso F., Partridge A.H., Abulkhair O., Azim H.A. Jr., Bianchi-Micheli G. et al. ESO-ESMO 4th International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY4). Ann Oncol. 2020;31(6):674-696. httpsy/doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.284.

30. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E., Barton D.L., Connolly H.K., Dickler M.N. et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol. 2016;34(25):3069-3103. https://doi.org/10.1200/ JCO.2016.67.1487.

31. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585.

32. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X. et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial.

JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaon-col.2019.4782.

33. Jiang Z., Hu X., Zhang 0., Sun T., Yin Y., Li H. et al. MONARCHplus: A phase III trial of abemaciclib plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) or fulvestrant (F) for women with HR1/HER2- advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2019;30(5 Suppl.)v863. https://doi.org/10.1093/ annonc/mdz394.014.

34. Leo A.D., O'Shaughnessy J., Sledge G.W. Jr., Martin M., Lin Y., Frenzel M. et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4:41. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2.

35. Johnston S.R.D., Harbeck N., Hegg R., Toi M., Martin M., Shao Z.M. et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi. org/10.1200/JCO.20.02514.

36. Paluch-Shimon S., Lueck H., Beith J., Tokunaga E., Reyes Contreras J., de SantAna R.O. et al. 153P Adjuvant endocrine therapy combined with abemaciclib in monarchE patients with high-risk early breast cancer: Disease characteristics and endocrine therapy choice by menopausal status. Ann Oncol. 2021;32(5 Suppl.):S427-S428. https://doi. org/10.1016/j.annonc.2021.08.434.

Информация об авторах:

Стукань Анастасия Игоревна, к.м.н., врач-онколог координационного отдела лекарственного обеспечения, Клинический онкологический диспансер №1; 350040, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146; ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет; 350063, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; https://orcid.org/0000-0002-0698-7710; joLie86@bk.ru

Горяинова Алла Юрьевна, заведующая координационным отделом лекарственного обеспечения, Клинический онкологический диспансер №1; 350040, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146; ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет; 350063, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; https://orcid.org/0000-0001-7127-7945; masheLueva@yandex.ru

Лымарь Елена Владимировна, врач-онколог координационного отдела лекарственного обеспечения, Клинический онкологический диспансер №1; 350040, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146; https://orcid.org/0000-0002-6866-1425; tsari29@maiL.ru Шаров Сергей Викторович, к.м.н., заместитель главного врача по лекарственному обеспечению, Клинический онкологический диспансер №1; 350040, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146; ассистент кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет; 350063, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; https://orcid.org/0000-0002-8715-2992 Андреев Дмитрий Валерьевич, врач-радиолог отдела лучевой диагностики, Клинический онкологический диспансер №1; 350040, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146; ассистент кафедры лучевой диагностики, Кубанский государственный медицинский университет; 350063, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; https://orcid.org/0000-0003-3041-520X; dva72dva@gmaiL.com Антипова Виктория Валериевна, врач-стажер 9-го онкологического отделения, Клинический онкологический диспансер №1; 350040, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146; аспирант кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии, Кубанский государственный медицинский университет; 350063, Россия, Краснодар, ул. Митрофана Седина, д. 4; https://orcid.org/0000-0002-0006-3306; viktoryant@maiL.ru

Information about the authors:

Anastasia I. Stukan, Cand. Sci. (Med.), MedicaL OncoLogist, Drug SuppLy Coordination Department, CLinicaL OncoLogic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040, Russia; Assistant of the Department of OncoLogy with the course of Thoracic Surgery, Kuban State MedicaL University; 4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063, Russia; https://orcid.org/0000-0002-0698-7710; joLie86@bk.ru

Alla Yu. Goryainova, MedicaL OncoLogist, Head of the Drug SuppLy Coordination Department, CLinicaL OncoLogic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040, Russia; Assistant of the Department of OncoLogy with the course of Thoracic Surgery, Kuban State MedicaL University; 4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063, Russia; https://orcid.org/0000-0001-7127-7945; masheLueva@yandex.ru Elena V. Lymar, MedicaL OncoLogist, Drug SuppLy Coordination Department, CLinicaL OncoLogic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040, Russia; https://orcid.org/0000-0002-6866-1425; tsari29@maiL.ru

Sergey V. Sharov, Cand. Sci. (Med.), Deputy Head for Drug SuppLy, CLinicaL OncoLogic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040, Russia; Assistant of the Department of OncoLogy with the course of Thoracic Surgery, Kuban State MedicaL University; 4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063, Russia; https://orcid.org/0000-0002-8715-2992

Dmitriy V. Andreev, RadioLogist, CLinicaL OncoLogic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar, 350040, Russia; Assistant of the Department of Radiation Diagnostics, Kuban State MedicaL University; 4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063, Russia; https://orcid.org/0000-0003-3041-520X; dva72dva@gmaiL.com

Viktoriya V. Antipova, MedicaL Intern at the 9th OncoLogy Department, CLinicaL OncoLogic Dispensary No.1; 146, Dimitrov St., Krasnodar 350040, Russia; Postgraduate Student of the Department of OncoLogy with the course of Thoracic Surgery, Kuban State MedicaL University; 4, Mitrofan Sedin St., Krasnodar, 350063, Russia; https://orcid.org/0000-0002-0006-3306; viktoryant@maiL.ru

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-20-36-46 Оригинальная статья / Original article

Комбинация эрибулина с трастузумабом при метастатическом HER2-положительном раке молочной железы: обновленные результаты российского наблюдательного исследования

Е.И. Коваленко1, eikovalenko@mail.ru, Е.В. Артамонова1, Л.В. Болотина2, Л.А. Жиляева3, Д.М. Пономаренко4, Е.В. Карабина5, Г.З. Мухаметшина6, А.И. Хасанова7, Е.Ю. Ратнер6, А.Р. Сафарова6, А.Г. Манихас8, Н.О. Попова9, И.В. Евстигнеева10, Л.Ю. Владимирова11, Л.В. Крамская12, Т.В. Карандеева12, И.Р. Суслова13, О.В. Романчук13, В.Е. Шикина14, А.Ю. Повышев15, М.А. Осипов16, Е.М. Чернякова16, А.С. Дергунов17, М.В. Волконский18, И.С. Чернов19, И.Э. Шумская20, М.М. Фаель21, В.И. Гарифуллина22, И.Е. Гудкова23

1 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24

2 Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии; 125834, Россия, Москва, 2-й Боткинский проезд, д. 3, стр. 2

3 Курский онкологический научно-клинический центр имени Г.Е. Островерхова; 305524, Россия, Курская обл., Курский р-он, Рышковский с/с, х. Кислино, ул. Елисеева, д. 1

4 Областной онкологический диспансер; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32

5 Тульский областной онкологический диспансер; 300053, Россия, Тула, ул. Яблочкова, д. 1б

6 Республиканский клинический онкологический диспансер; 420029, Россия, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29

7 Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины Института фундаментальной медицины и биологии Казанского федерального (Приволжского) университета; 420012, Россия, Казань, ул. Волкова, д. 18

8 Городской клинический онкологический диспансер; 198255, Россия, Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, д. 56

9 Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; 634009, Россия, Томск, пер. Кооперативный, д. 5

10 Тверской областной клинический онкологический диспансер; 170008, Россия, Тверь, ул. 15 лет Октября, д. 57/37

11 Национальный медицинский исследовательский центр онкологии; 344037, Россия, Ростов -на-Дону, 14-я линия, д. 63

12 Городская клиническая больница имени Д.Д. Плетнёва; 105077, Россия, Москва, ул. 11-я Парковая, д. 32

13 Городская клиническая больница №40, Центр амбулаторной онкологической помощи; 115304, Россия, Москва, ул. Медиков, д. 7

14 Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского; 129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 1

15 Окружная клиническая больница; 628012, Россия, Тюменская обл., Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, д. 40

16 Ленинградский областной онкологический диспансер; Россия, Санкт-Петербург, Литейный проспект, д. 37

17 Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический); 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, Ленинградская ул., д. 68а

18 Центр амбулаторной онкологической помощи Московской городской онкологической больницы №62; 125130, Россия, Москва, Старопетровский проезд, д. 6

19 Центр амбулаторной онкологической помощи Московского клинического научного центра имени А.С. Логинова; 109451, Россия, Москва, Перервинский бульвар, д. 5, корп. 1

20 Городская клиническая онкологическая больница №1; 105005, Россия, Москва, ул. Бауманская, д. 17/1

21 Городская поликлиника №11; 119331, Россия, Москва, ул. Кравченко, д. 14

22 Консультативно-диагностическая поликлиника №121; 117042, Россия, Москва, Плавский проезд, д. 3

23 Троицкая городская больница; 108840, Россия, Москва, Троицк, Октябрьский проспект, д. 5

Резюме

Введение. Общепринятым стандартом терапии первой линии HER2+-метастатического рака молочной железы является двойная блокада - «трастузумаб + пертузумаб + таксан», второй - «трастузумаб + эмтазин». Стандартов дальнейшего лечения, равно как и оптимальной последовательности применения препаратов, не существует. Расширение арсенала терапевтических возможностей, применение новых комбинаций позволит улучшить результаты лечения этой категории больных и увеличить продолжительность их жизни.

Цель - оценить эффективность и переносимость эрибулина и трастузумаба у пациенток с HER2+ мРМЖ в рутинной клинической практике.

Материалы и методы. В анализ включено 100 пациенток, получивших минимум два курса эрибулина в комбинации с трастузумабом в 23 центрах Российской Федерации в период с января 2014 г. по сентябрь 2019 г. Средний возраст составил

36 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(20):36-46

© Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Болотина Л.В., Жиляева Л.А., Пономаренко Д.М., Карабина Е.В. и др., 2021