БИОМАРКЕРЫ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ОБЗОРЫ

© Коллектив авторов, 2014

Биомаркеры острого повреждения почек: современные представления и перспективы

Ж.Д. КОБАЛАВА, С.В. ВИЛЛЕВАЛЬДЕ, М.А. ЕФРЕМОВЦЕВА, В.С. МОИСЕЕВ

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

Biomarkers of acute kidney injury: Current views and prospects

Zh.D. KOBALAVA, S.V. VILLEVALDE, M.A. EFREMOVTSEVA, V.S. MOISEEV Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

Аннотация

В последние десятилетия неуклонно возрастает частота острого нарушения функции почек, что обусловлено прежде всего ростом распространенности сердечно-сосудистых заболеваний, увеличением продолжительности жизни кардиологических пациентов, а также все более частым применением интервенционных методов обследования и лечения. Ранняя диагностика острого повреждения почек (ОПП) затруднена в связи с «запаздыванием» клинических симптомов и повышением уровня креатинина в сыворотке крови относительно повреждения клеток, которое проявляется прежде всего экспрессией биомаркеров.

В последние годы идентифицированы новые биомаркеры ОПП, концентрация которых изменяется достоверно раньше повышения уровня креатинина в сыворотке. Это позволило экспертам ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) разработать консенсус по использованию биомаркеров для диагностики ОПП; предложены новая концепция диагностики ОПП с оценкой не только маркеров функции (креатинин в сыворотке и диурез), но и маркеров повреждения и концептуальная модель ОПП.

Ключевые слова: острое повреждение почек, биомаркеры почечного повреждения.

In the past decades, the incidence of acute kidney dysfunction has been steadily increasing, which is mainly due to rises in the prevalence of cardiovascular diseases and the survival of cardiac patients and to more common use of intervention examination and treatment methods. The early diagnosis of acute kidney injury (AKI) is made difficult by the delay in clinical symptoms and the elevated serum levels of creatinine as to cell damage, which chiefly appears as the expression of biomarkers. The new AKI biomarkers whose concentration changes significantly earlier than the serum creatinine levels increase have been recently identified. This has allowed Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) experts to develop consensus on the use of the biomarkers to diagnose AKI; a new concept of the diagnosis of AKI, by assessing not only the markers of renal function (serum creatinine and diuresis), but also those of injury, and the conceptual model of AKI are proposed.

Key words: acute kidney injury, kidney injury biomarkers.

БИВА — биоимпедансный векторный анализ ИЛ-18 — интерлейкин-18 МРТ — магнитно-резонансная томография НУП — натрийуретический пептид

ОДХСН — острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности

ОКС — острый коронарный синдром

ОПП — острое повреждение почек

ОСН — острая сердечная недостаточность

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

УЗИ — ультразвуковое исследование

УКСК — уровень креатинина в сыворотке крови

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность BOLD-МРТ — функциональная магнитно-резонансная томография на основе BOLD

KIM-1 — молекула повреждения почек 1-го типа

L-FABP — печеночная форма белка, связывающего жирные

кислоты

NAG — лизосомальный фермент ^ацетил-|3^-глюкоза-минидаза

NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой ней-трофилов

NT-proBNP — N-концевой фрагмент предшественника НУП

Современные возможности ранней диагностики острого повреждения почек. Острое повреждение почек (ОПП) — потенциально неблагоприятное осложнение, распространенность которого непрерывно возрастает [1—3].

Сведения об авторах:

Кобалава Жанна Давидовна — д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней

Виллевальде Светлана Вадимовна — д.м.н., доц., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней

Моисеев Валентин Сергеевич — д.м.н., проф., акад. РАН, зав. каф. факультетской терапии

Термин «острое повреждение почек» принят в 2004 г. вместо понятия «острая почечная недостаточность», диагностические критерии которой не были четко определены, вследствие чего сложно оценить реальную распространенность этой патологии; по данных различных авторов, она составляла от 1 до 25%, а смертность при ней — 15—60% [4, 5].

В 2012 г. опубликованы первые рекомендации по диагностике и лечению ОПП [6]. Диагностическими критериями ОПП яв-

Контактная информация:

Ефремовцева Марина Алексеевна — к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней; тел.:

ляются повышение уровня креатинина в сыворотке крови (УКСК) хотя бы на >0,3 мл/дл (26,5 мкмоль/л) в течение 48 ч либо в 1,5 раза в течение предшествующих 7 дней и/или снижение диуреза менее 0,5 мл/кг/ч за 6 ч. Стадия ОПП определяется на основании уровня креатинина и/или диуреза.

Стандартизация диагностических критериев ОПП позволила изучить распространенность этого синдрома в различных популяциях пациентов: амбулаторных и госпитализированных, в том числе в отделениях интенсивной терапии [7—10], однако в большинстве случаев это не приводит к изменению терапевтических стратегий или улучшению прогноза [11].

ОПП встречается при остром коронарном синдроме (ОКС) в 9—19% [12, 13], а при кардиогенном шоке — в 70% случаев [14]; острая сердечная недостаточность (ОСН) и острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) осложняются развитием острой почечной дисфункции у 24—45% больных [15—18]. При ОДХСН и ОКС развитие ОПП ассоциируется с более высоким риском смерти от всех и сердечно-сосудистых причин, более продолжительным пребыванием больных в стационаре и частотой повторных госпитализаций, а также прогресси-рованием хронической болезни почек (ХБП) до IV—V стадии [19]. Распространенность ОПП при коронарографии и кардиохи-рургических вмешательствах, чаще всего вследствие развития контрастной нефропатии, составляет от 0,3 до 29,7% и ассоциируется с высокой смертностью [20, 21].

Ранняя диагностика ОПП затруднена в связи с «запаздыванием» клинических симптомов и повышением УКСК относительно момента повреждения клеток.

Принятые в настоящее время в качестве маркеров ОПП УКСК и скорость диуреза обладают низкой чувствительностью, являются ретроспективными параметрами по своей природе, для их изменения необходимо от 6 ч до нескольких суток, что приводит к поздней диагностике ОПП [22—24]. Кроме того, при гипергидратации УКСК часто остается низким, маскируя ухудшение функции почек, что приводит к запаздыванию диагностики на 24—48 ч [25]. Скорость диуреза (<0,5 мл/кг/ч за >6 ч) как диагностический критерий ОПП характеризуется низкой чувствительностью при применении диуретиков, низкой специфичностью при дегидратации и отсутствием практического смысла в случае определения без использования мочевого катетера [26]. Таким образом, существующая парадигма диагностики ОПП требует пересмотра с учетом современных представлений о патобиоло-гии ОПП.

Поскольку развитие ОПП ассоциировано с неблагоприятным кратковременным и отдаленным прогнозом, в последние годы проводились интенсивный поиск новых маркеров ОПП и внедрение в клиническую практику новых диагностических и профилактических стратегий.

Новые биомаркеры ОПП. Под термином «биомаркер» следует понимать любой параметр, который измерен и оценен как индикатор нормального биологического или патологического процесса или как ответ на терапевтическое вмешательство [27].

По современным представлениям, идеальный биомаркер должен появляться на ранних стадиях заболевания, указывать на время повреждения и тяжесть процесса, обладать прогностической силой, высокой чувствительностью и специфичностью. Кроме того, желательно его использовать для стратификации риска, классификации и мониторирования эффективности терапии, а, возможно, и в качестве терапевтических целей. Маркер должен быть экономически доступен для применения в клинической практике.

В течение последних нескольких лет предложены новые маркеры для диагностики ОПП, концентрация которых изменяется достоверно раньше повышения УКСК.

Помимо известных маркеров фильтрации (УКСК, цистатин С), существуют маркеры, концентрация которых повышается при повреждении клубочков почки (альбумин), маркеры, которые не реабсорбируются при повреждении канальцевого аппарата почек (альбумин, цистатин С), высвобождаются из поврежденных клеток (а-глутатион S-трансфераза — GST, я-GST, коллаген IV типа), или активируются в ответ на повреждение клеток тканей (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофи-

лов — NGAL, молекула повреждения почек 1-го типа — KIM-1, интерлейкин-18 — ИЛ-18, печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты, — L-FABP) [28].

Некоторые биомаркеры ассоциируются с определенной этиологией ОПП, изменение концентраций других связано с терапией и исходами [29—31]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что эти биомаркеры являются ранними, чувствительными, прогностически значимыми параметрами при ОПП.

Цистатин С характеризуется свободной фильтрацией в клубочках и не подвергается канальцевой секреции; повышение уровня этого биомаркера в сыворотке крови отражает снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а в моче указывает на дисфункцию канальцев.

По данным многочисленных исследований, цистатин С превосходит креатинин в диагностике дисфункции почек и коррелирует с длительностью и тяжестью ОПП, потребностью в терапии, замещающей функцию почек, и летальностью при операциях на сердце [32, 33].

Преимущество определения уровня в сыворотке крови ци-статина С по сравнению с креатинином в качестве маркера ОПП подтверждено в исследованиях с использованием референсных методов оценки функционального состояния почек (клиренс йо-гексола, 51Cr-EDTA) [34—36].

Наиболее ранним маркером, выявляемым в крови и моче у пациентов с ОПП, является липокалин, ассоциированный с же-латиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin — NGAL), появление которого опережает повышение УКСК у таких больных на 48—72 ч [37, 38]. После хирургического вмешательства на сердце повышенные уровни NGAL в сыворотке крови и моче служили независимыми предикторами развития ОПП и появлялись уже через 1—3 ч после операции. В биопсийном материале в этом случае выявляется его высокая аккумуляция в почечных канальцах [39]. По данным другого исследования, даже однократное определение NGAL позволяло диагностировать ОПП с чувствительностью 90% и специфичностью 99%, а содержание его в моче ассоциировалось с исходами. В то же время на уровень этого маркера могут влиять такие факторы, как наличие ХБП, внепочечная и мочевая инфекция [40].

Повышение уровня цистатина С >13 169 нг/мл (медиана) у больных с ОДХСН ассоциировалось с развитием ОПП и его неблагоприятным исходом в течение 30 дней. При изучении прогноза ОПП у больных с ОДХСН продемонстрировано, что повышение NGAL >184,3 нг/мл, независимо от УКСК, ассоциируется с персистирующим характером ОПП и более высоким риском летального исхода (рис. 1). Ввиду ассоциации повышения уровня NGAL с развитием неблагоприятных исходов подгруппу пациентов NGAL(+) целесообразнее рассматривать как пациентов с ОПП, даже если они не удовлетворяют критериям по действующим рекомендациям [41].

При сравнении чувствительности цистатина С и NGAL у пациентов с ОПП после кардиохирургических вмешательств оба биомаркера позволяли прогнозировать ОПП за 12 ч до повышения УКСК, при этом прогностическая ценность NGAL превос-

II

TVjv^-г; ;**>( IÜH-A. ЗЧ-ЛЛН-Н ПЛИЖЧ«

ОГГ| ОПГ| -.r^y-s*.-* Г1У1И Windig

trAinf^nl J|  N(V4_ : I FJ. 1 4li*i

Рис. 1. Прогноз ОПП у больных с ОДХСН в зависимости от уровня NGAL (А.С. Клименко, 2013).

ходила таковую цистатина С на более ранних сроках, а определение обоих маркеров позволяло оценить как структурные, так и функциональные изменения почек [42].

KIM-1 — белок, обнаруживаемый в моче после ишемиче-ского или токсического повреждения проксимальных канальцев, является высокоспецифичным маркером ишемического ОПП, при преренальной ОПП, нефропатии, индуцированной контрастным веществом, и ХБП маркер не определяется. Тяжесть тубулоинтерстициального повреждения и фиброза коррелирует с его концентрацией в моче [43—46].

Повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ-18 в моче также специфично для острой ишемии почечной ткани и не характерно для нефротоксического повреждения, ХБП и инфекции мочевых путей [47]. У пациентов с ОДХСН при повышении уровня ИЛ-18 >576,4 пг/мл (медиана) наблюдалась тенденция к более частому развитию такого состояния, однако его неблагоприятные исходы (30-дневная смертность и повторные госпитализации по поводу ХСН в течение 6 мес) ассоциированы с уровнем ИЛ-18 <576,7 пг/мл [41].

У пациентов с ОКС без подъема ST и ОПП, диагностированном при госпитализации, по сравнению с пациентами с сохраненной функцией почек имелись достоверно более высокие уровни N-концевого фрагмента предшественника мозгового на-трийуретического пептида — НУП (NT-proBNP) и цистатина С в сыворотке крови, NGAL и ИЛ-18 в моче. Пациенты с поздним ОПП и больные без нарушения функции почек не различались по исходному уровню изученных биомаркеров. Пациенты с ОПП на фоне ХБП по сравнению с пациентами с ОПП de novo характеризовались более высокими уровнями NGAL (508+506 и 24+25 нг/мл;_р<0,01) и ИЛ-18 (578+2 и 565+7 пг/мл;_р<0,01) в моче. Не выявлено различий по исходному уровню биомаркеров у больных с неблагоприятным прогнозом и выживших. Таким образом, повышение биомаркеров в сыворотке крови и моче в исследованной группе служило маркером развившегося ОПП, но не предиктором его развития в ходе госпитализации или неблагоприятного прогноза [48].

Экскреция лизосомального фермента ^ацетил-|3^-глюко-заминидазы (NAG) с мочой — чувствительный и ранний качественный и количественный маркер повреждения канальцевого аппарата почек, предиктор смерти в стационаре и потребности в диализе, однако повышается также при ХБП, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности. У пациентов с высоким уровнем NAG кроме ОПП обычно выявляется альбуминурия. Одновременное исследование 3 биомаркеров (матриксной ме-таллопротеиназы-9, NAG и KIM-1) в моче у больных после кар-диохирургических операций повышает чувствительность метода [49, 50].

Биомаркеры повреждения почек указывают на раннее повреждение клеток, однако их появлению предшествуют изменения почечной системы ауторегуляции, микроциркуляции и ок-сигенации, которые повышают чувствительность клеток к повреждающим факторам. Появились новые методы диагностики физиологического ответа почек на повреждение (так называемые физиологические маркеры функции почек).

Различают следующие физиологические маркеры ОПП [51]:

1. Мониторирование СКФ/диуреза:

мочевые индексы;

измерение СКФ в реальном времени; серийное определение УКСК (с коррекцией по водному балансу с использованием биоимпедансного анализа);

непрерывный диурез.

2. Перфузия почек:

допплеровское ультразвуковое исследование — УЗ И (визуализация макроциркуляции); УЗИ с контрастированием (визуализация микроциркуляции).

3. Оксигенация почек:

pO2 в ткани мочевого пузыря;

pO2 мочи (оценка оксигенации мозгового вещества почек); ближняя инфракрасная спектроскопия (оценка почечной биодоступности O2);

функциональная магнитно-резонансная томография — МРТ на основе BOLD («blood oxygenation level dependent contrast» — контрастность, зависящая от степени насыщения крови кислородом — BOLD-МРТ) (оценка биодоступности O2 почек);

позитронно-эмиссионная томография — ПЭТ (оценка метаболизма почечной ткани).

4. Другие дополнительные маркеры: УЗИ почек;

Насыщение крови О2 в почечных венах (оценка потребления почками О2);

анализ мочи (мочевые индексы, осадок, проточная ци-тометрия);

эндотелиальные маркеры (эндотелиальные микрочастицы, деградация гликокаликса);

воспалительные маркеры (цитокины, иммунные клетки);

маркеры окислительного стресса.

Предполагается, что сочетанное использование физиологических маркеров и маркеров повреждения позволит выявить пациентов с высоким риском развития ОПП или на ранних его этапах.

Мочевые индексы (осмоляльность мочи, фракционная экскреция натрия и мочевины) использовались ранее для дифференциальной диагностики преренальной азотемии и острого некроза канальцев, однако чувствительность и специфичность этих показателей нуждаются в уточнении [52].

Чрескожное или интраваскулярное измерение СКФ в реальном времени с помощью флюоресцентных препаратов является перспективным методом исследования для ранней и быстрой диагностики ОПП, стратификации риска, оценки прогноза и эффективности терапии у больных с этой патологией [53].

Для более эффективного использования действующих в настоящее время критериев ОПП и ранней диагностики представляется целесообразным более частое определение УКСК у пациентов из группы высокого риска, а также использование современных инфракрасных детекторов выделения мочи [54].

Перспективным представляется использование метода био-импедансного векторного анализа (БИВА) в сочетании с серийным определением УКСК, некоторых биомаркеров, прежде всего NGAL и НУП, что позволит более точно определить степень гидратации и контролировать ее при проведении диуретической терапии.

В популяционных исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с нарушенной функцией почек продемонстрировано, что смещение/«выпадение» точки Z ниже эллипса, ограничивающего 50-й процентиль, свидетельствует о гипергидратации. Смещение точки Z ниже 50-го процентиля соответствует легкой степени гипергидратации, ниже 75-го — умеренной, ниже 95-го — тяжелой [55].

Использование БИВА и определение уровней НУП у больных с ОДХСН в отделении интенсивной терапии облегчает диагностику и лечение пациентов, позволяя избежать избыточной дегидратации и нормализовать статус гидратации в течение первых 3 сут [56, 57].

Анализ уровня биомаркеров у больных с ОДХСН в зависимости от наличия неблагоприятных исходов и выраженности гипергидратации, оцененной по данным БИВА, продемонстрировал, что в группе с неблагоприятными исходами все пациенты характеризовались тяжелой степенью гипергидратации. В группе пациентов с благоприятным прогнозом продемонстрировано увеличение уровня NT-proBNP одновременно с увеличением выраженности гидратации по данным БИВА и повышением уровня NGAL в моче, однако уровень NGAL не превышал референсных значений [48].

Допплерографическое УЗИ почечных сосудов, по данным некоторых исследований, может быть использовано для ранней дифференциальной диагностики различных вариантов ОПП [58, 59]. При этом сравнительно новый метод контрастного УЗИ позволяет оценить состояние перфузии почек и почечный резерв, что может быть использовано для выявления пациентов из группы высокого риска, ранней диагностики ОПП и острого отторжения трансплантата [60, 61].

Рис. 3. Обновленная концептуальная модель ОПП [65].

С помощью ПЭТ с Н2150 можно оценить почечный кровоток и метаболические процессы в паренхиме почек, однако в связи с высокой стоимостью исследования этот метод пока не получил широкого распространения в клинической практике.

Предложен целый ряд методов оценки содержания кислорода в сосудах и тканях почек, что представляется перспективным направлением с учетом высокой чувствительности почек к ги-поксемии. Оптическая спектроскопия, неинвазивное определение оксигенации крови в тканях в настоящее время используются только в педиатрии. При обследовании пациентов, перенесших операцию на сердце, продемонстрирована высокая корреляция между низким насыщением артериальной крови кислородом в почках и развитием ОПП [62].

Способность (БОЬБ-МРТ) оценивать биодоступность кислорода в тканях почки доказана как экспериментально, так и клинически, однако ее возможности в диагностике ОПП еще мало изучены [63, 64].

Исследование парциального давления кислорода в моче (р02) в чашечках мочевыводящей системы почек отражает рО2 в мозговом веществе почек и, по-видимому, является надежным количественным показателем перфузии почек.

Новая концепция диагностики ОПП. В 2013 г. предложена новая концепция диагностики ОПП с оценкой не только маркеров функции (УКСК и диуреза), но и маркеров повреждения (см. рис. 2 на цв. вклейке) [65]. Сочетанное использование маркеров функции и повреждения позволяет отнести пациента к одной из 4 категорий: отсутствие маркеров нарушения функции или повреждения (левый верхний квадрант), только утрата функции (левый нижний квадрант), только повреждение (правый верхний квадрант), и утрата функции, и повреждение (правый нижний квадрант). Пациенты, у которых критерии нарушения функции или повреждения отсутствуют, рассматриваются как не имеющие ОПП.

Применяемые в настоящее время критерии диагностики ОПП включают только 2 категории (2 нижних квадранта). Новая категория изолированного повреждения включает пациентов с «субклиническим» ОПП, т.е. повышением биомаркеров повреждения без одновременной утраты функции, которая может не развиться или возникнуть в течение нескольких дней после по-

вреждения (например, при использовании нефротоксичных препаратов).

Немногочисленные данные свидетельствуют, что пациенты с изолированным повреждением по сравнению с пациентами без повышения маркеров повреждения характеризуются худшим прогнозом, включая потребность в терапии, замещающей функцию почек, и смерть от любой причины [66]. Пациенты с наличием критериев утраты функции и повреждения имеют наихудший прогноз. Изолированная транзиторная утрата функции без критериев повреждения может быть физиологической, например при дегидратации.

Соответствующие изменения предлагается внести и в концептуальною модель ОПП (рис. 3) [65], поскольку использование специфических биомаркеров позволяет диагностировать повреждение почек отдельно от нарушения функции.

Повреждение и утрата функции почек могут возникать одновременно или предшествовать друг другу. Последовательность событий зависит от природы и длительности повреждающего воздействия, а также предшествующего функционального состояния почек. Своевременность диагностики ОПП будет определяться частотой оценки биомаркеров повреждения и функции почек.

В настоящее время мы располагаем очень ограниченными данными о диагностических уровнях биомаркеров. Кроме того, биомаркеры ОПП обладают различной чувствительностью и специфичностью, на их концентрацию могут влиять сопутствующие факторы и состояния. Например, уровень МОЛЬ изменяется при инфекциях. Повышение концентрации МОЛЬ, выявляемое одновременно с повышением уровня К1М-1 и Ь-БЛБР, повышает вероятность наличия ОПП.

Имеющихся данных пока недостаточно для определения стадии ОПП по уровню биомаркеров повреждения. Наряду с этим не уточнены временные промежутки для определения биомаркеров с целью диагностики ОПП и его прогрессирования. Если известно время повреждающего воздействия (например, кардиохирургическое вмешательство, введение контрастного вещества, нефротоксинов), то биомаркеры (один или панель) определяют через несколько часов после воздействия, однако эти диа-

гностические процедуры не стандартизованы. Серийное определение биомаркеров для оценки прогрессирования ОПП также пока не рекомендуется.

Таким образом, в настоящее время ОПП следует классифицировать по стадиям на основании УКСК или скорости диуреза [6].

ОПП является сложной проблемой для системы здравоохранения во всем мире, распространенность ее растет, а смертность при этом синдроме, несмотря на успехи медицины в XXI веке, практически не меняется. Остаются неясными механизмы, не разработано ни одного метода лечения ОПП, которое снижает ожидаемую продолжительность жизни миллионов людей, приво-

дит к их инвалидности, развитию и прогрессированию ХБП и других хронических заболеваний. Появившиеся впервые в 2012 г. определение и классификация ОПП несколько упростили диагностический процесс, однако предложенный в качестве маркера УКСК не позволяет выявить острое ухудшение функции почек на ранних этапах повреждения почечной ткани, когда еще возможно его обратное развитие. Появившиеся в последние годы биомаркеры повреждения почек, возможно, позволят решить эту задачу, однако для оценки их эффективности требуются крупные плацебо-контролируемые клинические исследования, а также снижение стоимости их производства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Palevsky P.M. Epidemiology of acute renal failure: the tip of the iceberg. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 6—7.

2. Ali T., Khan I., Simpson W. et al. Incidence and outcomes in acute kidney injury: a comprehensive population-based study. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1292—1298.

3. Xue J.L., Daniels F, Star R.A. et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare benefi ciaries, 1992 to 2001. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1135—1142.

4. Liano F., Pascual J. and the Madrid Acute Renal Failure Study Group. Epidemiology of acute renal failure: a prospective, multicenter, community-based study. Kidney Int 1996; 50: 811—818.

5. Uchino S., Kellum J.A., Bellomo R. et al. and the Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294: 813—818.

6. Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int 2012; 2 (Suppl): 1 — 138.

7. Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V. et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007; 11: R31.

8. Singbartl K., Kellum J.A. AKI in the ICU: definition, epidemiology, risk stratification, and outcomes. Kidney Int 2011; 81: 819—825.

9. Wang H.E., Muntner P., Chertow G.M. et al. Acute kidney injury and mortality in hospitalized patients. Am J Nephrol 2012; 35: 349—355.

10. Nickolas T.L., Schmidt-Ott K.M., Canetta P. et al. Diagnostic and prognostic stratification in the emergency department using urinary biomarkers of nephron damage: a multicenter prospective cohort study. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 246—255.

11. Stewart J.F.G., Smith N, Kelly K. et al. Adding insult to injury: a review of the care of patients who died in hospital with a primary diagnosis of acute kidney injury (acute renal failure). A report by the National Confidential Enquiry into Patient Outcome and Death. http://www.ncepod.org.uk/ 2009aki.htm 2009.

12. Latchamsetty R., Fang J., Kline-Rogers E. et al. Prognostic value of transient and sustained increase in in-hospital creatinine on outcomes of patients admitted with acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 99 (7): 939—942.

13. Jose P., Skali H, Anavekar N. et al. Increase in Creatinine and Cardiovascular Risk in Patients with Systolic Dysfunction after Myocardial Infarction. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2886—2891.

14. Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology, pathogenesis, and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 8—18.

15. Gottlieb S.S., Abraham W., Butler J. et al. The prognostic importance of different definitions of worsening renal function in congestive heart failure. J Card Fail 2002; 8: 136—141.

16. Krumholz H.M., Chen Y.T., Vaccarino V. et al. Correlates and impact on outcomes of worsening renal function in patients >65 years of age with heart failure. Am J Card 2000; 85: 1110—1113.

17. Cowie M.R., Komajda M., Murray-Thomas T. et al. Prevalence and impact of worsening renal function in patients hospitalized with decompensated heart failure: results of the prospective outcomes study in heart failure (POSH). EHJ 2006; 27: 1216—1222.

18. Smith G.L., Vaccarino V., Kosiborod M. et al. Worsening renal function: What is a clinically meaningful change in creatinine during hospitalization with heart failure? J Card Fail 2003; 9: 13—25.

19. Ronco C., Bellomo R., McCullough P.A. Cardiorenal syndromes in critical care. Contrib Nephrol, vol. 165, 2010. Basel: Karger 2010; 366.

20. Roghi A., Savonitto S., Cavallini C. et al. Impact of acute renal failure following percutaneous coronary intervention on long-term mortality. J Cardiovasc Med 2008; 9: 375—381.

21. Lassnigg A., Schmid E.R., Hiesmayr M. et al. Impact of minimal increases in serum creatinine on outcome in patients after cardio-thoracic surgery: do we have to revise current definitions of acute renal failure? Crit Care Med 2008; 36:1129—1137.

22. Vaidya V.S., Ozer J.S., Dieterle F. et al. Kidney injury molecule-1 outperforms traditional biomarkers of kidney injury in preclini-cal biomarker qualification studies. Nat Biotechnol 2010; 28: 478—485.

23. Waikar S.S., Bonventre J.V. Creatinine kinetics and the definition of acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 672—679.

24. Shiao C.C., Wu V.C., Li W.Y. et al. National Taiwan University Surgical Intensive Care Unit-Associated Renal Failure Study Group: Late initiation of renal replacement therapy is associated with worse outcomes in acute kidney injury after major abdominal surgery. Crit Care 2009; 13: R171.

25. Ronco C., Cruz D.N. Biomarkers in cardio-renal syndromes (Rassegna). Ligand Assay 2009; 14 (4): 340—349.

26. Prowle J.R., Liu Y.L., Licari E. et al. Oliguria as predictive bio-marker of acute kidney injury in critically ill patients. Crit Care 2011; 15: R172.

27. Katz R. Biomarkers and surrogate markers: an FDA perspective. Neuro Rx 2004; 1: 189—195.

28. Parikh C.R., Coca S.G., Thiessen-Philbrook H. et al. for the TRIBE-AKI Consortium: Postoperative biomarkers predict acute kidney injury and poor outcomes after adult cardiac surgery. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1748—1757.

29. Ricci Z., Cruz D.N., Ronco C. Classification and staging of acute kidney injury: beyond the RIFLE and AKIN criteria. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 201—208.

30. Haase M., Devarajan P., Haase-Fielitz A. et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1752—1761.

31. Kümpers P., Hafer C., Lukasz A. et al. Serum neutrophil gelati-nase-associated lipocalin at inception of renal replacement therapy predicts survival in critically ill patients with acute kidney injury. Crit Care 2010; 14: R9.

32. Bagshaw S.M., Bellomo R. Cystatin C in acute kidney injury. Curr Opin Crit Care 2010; 16: 533—539.

33. ZhangZ, Lu B., ShengX., Jin N. Cystatin C in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis 2011; 58: 356—365.

34. Bronden B., Eyjolfsson A., Blomquist S. et al. Evaluation of cystatin C with iohexol clearance in cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55: 196—202.

35. Wang Q.P., Gu J.W., Zhan X.H. et al. Assessment of glomerular filtration rate by serum cystatin C in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Ann Clin Biochem 2009; 46: 495—500.

36. Delanaye P., Cavalier E, Morel J. et al. Detection ofdecreased glo-merular filtration rate in intensive care units: serum cystatin C versus serum creatinine. BMC Nephrology 2014; 15: 9.

37. Han W.K., Bonventre J.V. Biologic markers for the early detection of acute kidney injury. Curr Opin Crit Care 2004; 10: 476—482.

38. Ronco C. NGAL: an emerging biomarker of acute kidney injury. Int J Artif Organs 2008; 31: 199—200.

39. Wagener G., Jan M., Kim M. et al. Association between increases in urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute renal dysfunction after adult cardiac surgery. Anesthesiology 2006; 105: 485—491.

40. Nickolas T.L., O'Rourke M.J., Yang J. et al. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med 2008; 148: 810—819.

41. Клименко А.С., Виллевальде С.В., Кобалава Ж.Д. Клинические варианты острого почечного повреждения при декомпенсации хронической сердечной недостаточности: распространенность, тяжесть и исходы. Клин нефрол 2013; 5: 19—26.

42. VandeVoorde R.G., Katlman T.I., Ma Q. et al. Serum NGAL and cystatin C as predictive biomarkers for acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 404A.

43. Han W.K., Bailly V., Abichandani R. et al. Kidney injury mole-cule-1 (KIM-1): A novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int 2002; 62: 237—244.

44. Vaidya V.S., Ramirez V., Ichimura T. et al. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive quantitative biomarker for early detection of kidney tubular injury. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: 517—529.

45. Harmankaya O., Ozturk Y., Basturk T. et al. Urinary excretion of N-acetyl-beta-D-glucosaminidase in newly diagnosed essential hypertensive patients and its changes with effective antihyperten-sive therapy. Int Urol Nephrol 2001; 32: 583—584.

46. Matsushima H., Yoshida H., Machiguchi T. et al. Urinary albumin and TGF 1 levels as renal damage indices in patients with congestive heart failure. Clin Exp Nephrol 2002; 6: 21—29.

47. Liangos O., Perianayagam M. Urinay NAG activity and KIM-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure. JASN 2007; 18: 904—912.

48. Авдошина С.В., Ефремовцева М.А., Виллевальде С.В., Кобалава Ж.Д. Острый кардиоренальный синдром: эпидемиология, патогенез, диагностика и лечение. Клин фармакол и тер 2013; 1: 20—25.

49. Parikh C.R., Devarajan P. New biomarkers of acute kidney injury. Crit Care Med 2008; 36 (4 Suppl): 159—165.

50. Price R.G. The role of NAG (N-acetyl-beta-D-glucosaminidase) in the diagnosis of kidney disease including the monitoring of nephrotoxicity. Clin Nephrol 1992; 38 (suppl 1): 14—19.

51. Pepin M.N., Bouchard J., Legault L., Ethier J. Diagnostic performance of fractional excretion of urea and fractional excretion of sodium in the evaluations of patients with acute kidney injury with or without diuretic treatment. Am J Kidney Dis 2007; 50: 566—573.

52. Okusa M.D., Jaber B.L., Doran P. et al. for the ADQI 10 Workgroup. Physiological biomarkers of acute kidney injury: a conceptual approach to improving outcomes. McCullough P.A., Kellum J.A., Mehta R.L., Murray P.T., Ronco C. (eds): ADQI Consensus on AKI Biomarkers and Cardiorenal Syndromes. Contrib Nephrol. Vol. 182. Basel: Karger 2013: 65—81.

53. Wang E., Meier D.J., Sandoval R.M. et al. A portable fiberoptic ratiometric fluorescence analyzer provides rapid point-of-care determination of glomerular filtration rate in large animals. Kidney Int 2012; 81: 112—117.

54. Hersch M, Einav S., Izbicki G. Accuracy and ease of use of a novel electronic urine output monitoring device compared with standard manual urinometer in the intensive care unit. J Crit Care 2009; 24: 629; e613—e627.

55. KurshnerR.F. Bioelectrical impedance analysis: a review ofprinci-ples and applications. J Am Coll Nutr 1992; 11 (2): 199—209.

56. Valle R, Aspromonte N., Milani L. et al. Optimizing fluid management in patients with acute decompensated heart failure (ADHF): the emerging role of combined measurement of body hydratation status and brain natriuretic peptide (BNP) levels. Heart Failure Rev 2011; 16 (6): 519—529.

57. Di Somma S., De Berardinis D., Bongiovanni C. et al. Use of BNP and Bioimpedance to Drive Therapy in Heart Failure Patients Congest Heart Fail 2010; 16 (4 Suppl 1): S56—S61.

58. Darmon M, Schortgen F, Vargas F. et al. Diagnostic accuracy of Doppler renal resistive index for reversibility of acute kidney injury in critically ill patients. Intensive Care Med 2011; 37: 68—76.

59. Platt J.F., Rubin J.M., Ellis J.H. Acute renal failure: possible role of duplex Doppler US in distinction between acute prerenal failure and acute tubular necrosis. Radiology 1991; 179: 419—423.

60. Ciccone M.M., Cortese F., Fiorella A. The clinical role of contrast-enhanced ultrasound in the evaluation of renal artery stenosis and diagnostic superiority as compared to traditional echo-color-Doppler flow imaging. Int Angiol 2011; 30: 135—139.

61. Benozzi L, Cappelli G., Granito M. Contrast-enhanced sonography in early kidney graft dysfunction. Transplant Proc 2009; 41: 1214—1215.

62. Owens G.E., King K., Gurney J.G., Charpie J.R. Low renal oximetry correlates with acute kidney injury after infant cardiac surgery. Pediatr Cardiol 2011; 32: 183—188.

63. Wang Z.J., Kumar R., Banerjee S., Hsu C.Y. Blood oxygen level-dependent (BOLD) MRI of diabetic nephropathy: preliminary experience. J Magn Res Imaging 2011; 33: 655—660.

64. JuillardL., Lerman L.O., KrugerD.G. Blood oxygen level-dependent measurement of acute intra-renal ischemia. Kidney Int 2004; 65: 944—950.

65. Murray P.T., Mehta R.L., Shaw A. et al. for the ADQI 10 workgroup. Current use of biomarkers in acute kidney injury: report and summary of recommendations from the 10th Acute Dialysis Quality Initiative consensus conference. Kidney International advance online publication 9 October 2013; doi:10.1038/ki.2013.374.

66. Haase M., Devarajan P., Haase-Fielitz A. et al. The outcome of neutrophil gelatinase-associated lipocalin-positive subclinical acute kidney injury: a multicenter pooled analysis of prospective studies. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1752—1761.

Поступила 03.02.2014