Изучение характера и причин выраженности кардиотоксических свойств антрациклиновых антибиотиков

Mikulyak N.I., Minnigaleeva S.D., Magdeyev R.R., Mikulyak A.I.

STUDY OF THE NATURE AND CAUSES OF CARDIOTOXIC QUALITIES OF ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS

Department of Physiology, Medical Institute of Penza State University, Penza

The summary. Antitumor antibiotics are very effective in treating various forms of cancer and play a major role in modern cytostatic therapy. Therefore, in our studies, we examined the nature of the manifestation of cardiotoxic effects of doxorubicin, the ability to reduce the cardiotoxic effects of doxorubicin using anti oxidants - mexidol, probucol and l~1-tocopherol. Studies have shown that probucol and meksidol prevent reduction of heart rate with administration of doxorubicin and the most effective in limiting the growth of the interval QT, corrected for heart rate.

Key words: cardiac toxicity, cytotoxic drugs, doxorubicin, meksidol, probucol, tocopherol.

Микуляк Н.И., Миннигалеева С.Д., Магдеев Р.Р., Микуляк А.И.

ИЗУЧЕНИЕ ХАРАКТЕРА И ПРИЧИН ВЫРАЖЕННОСТИ КАР-ДИОТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ

ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет», кафедра Физиологии

человека, г. Пенза (Пенза 440025, ул. Красная, 40).

Аннотация. Противоопухолевые антибиотики отличаются высокой эффективностью при лечении различных форм рака и играют ведущую роль в арсенале современных цитостатиков. Поэтому в своих исследованиях нам представлялось целесообразным изучить характер проявления кардиотоксического эффекта доксорубицина и возможность снижения кардиотоксического эффекта доксорубицина антиоксидантами - мексидолом, пробуколом и I I -токоферолом. Исследования показали, что мек-сидол и пробукол предупреждают снижение ЧСС на фоне введения доксорубицина и наиболее эффективно ограничивают рост дисперсии интервала QT и дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений.

Ключевые слова: кардиотоксичность, цитостатики, доксорубицин, мексидол, пробукол, I I-токоферол.

Одним из наиболее опасных осложнений терапии антрациклинами (доксорубицин, доксолем, рубомицин, эпирубицин, идарубицин и др.) является повреждение сердца [1,3]. Известны два основных механизма цитотоксичности

противоопухолевых антибиотиков в отношении здоровых клеток сердца. Первый механизм связан с его редокс-цикли-ческой активностью внутри клетки. Это вызывает внутриклеточный оксидатив-

~ 382 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

ный стресс, который приводит к снижению концентрации глутатиона восстановленного и снижению окислительновосстановительного потенциала. Второй механизм цитотоксичности связан с влиянием на обмен железа: антрациклины связываеюся с ионами Fe2+, что приводит к образованию гидроксильного радикала. Антрациклины могут способствовать высвобождению ионов Fe2+ из фер-ритина в результате взаимодействия с этим белком либо опосредованно, через генерацию суперокид-анион радикала и тем самым еще больше усугублять окси-дативный стресс [2,4].

Модель токсической миокардипатии воспроизводили по методу Смирнова О.Н., путем однократного внутрибрюшинного введения аутбредным крысам доксоруби-цина в дозе 7,5 мг/кг. Антиоксиданты мекси-

внутримышечно и внутрижелудочно соответственно, в течение 10 дней, начиная со дня введения цитостатика, I -токоферол вводили в том же режиме в дозе 50 мг/кг внутримышечно.

По окончании эксперимента на 11-е сутки после введения цитостатика проводилась регистрация ЭКГ. При анализе ЭКГ определяли следующие показатели: частоту сердечных сокращений (ЧСС), дисперсию интервала QT (QTd), а также дисперсию интервала QT, корригированную по частоте сердечных сокращений (QTdc).

Внутрибрюшинное однократное введение доксорубицина в дозе 7,5 мг/кг аутбредным крысам массой 200-220 г приводило к достоверному снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 11-е сутки с 396,62±4,4 до 363,5±10,8 в 1 минуту (на 8,4% по отношению к интактным, р<0,01) (таб. 1).

дол и пробукол вводили в дозах 50 мг/кг

Таблица 1. Показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) у крыс при введении доксорубицина и антиоксидантов

Экспериментальные группы ЧСС в 1 минуту M±m %

Интактные 396,62±4,4

I-Доксорубицин (контроль) 363,5±5,8 р1<0,01 -8,4

II-Доксорубицин + мексидол 395,0±5,0 -0,1

р2<0,05 +9,3

III -Доксорубицин + пробукол 396,3±8,1 -0,08

р2<0,05 +9,6

IV-Доксорубицин + а-токоферол 392,17±9,7 -1,1 +7,3

Примечание: достоверность различии р1 рассчитана к интактнои группе; р2 - к

контролю (с доксорубицином).

Предупреждает развитие брадикар-дии мексидол (II группа), на фоне которого ЧСС увеличивается на 9,3% по отношению к контролю с одним доксорубицином (р<0,05), а также пробукол (III группа), на фоне которого ЧСС увеличивается на 9,6% по отношению к контролю (р<0,05). В группе с а-токоферо-лом ЧСС увеличилась на 7,3%, но недостоверно по отношению к группе с одним доксорубицином, и, в то же время,

не отличалась от ЧСС у интактных животных.

Введение доксорубицина приводит к достоверному увеличению дисперсии интервала QT (QTd) с 11,76±0,95 до 28,3±3,07 мс (на 140,6% по сравнению с интактными, р<0,001) и дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений (QTdc) с 0,9±0,07 до 2,15±0,19 (на 138,9% по отношению к

—---------- —

~ 383 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).

интактным, р<0,001). На фоне сочетанного введения доксорубицина и мекси-дола отмечается достоверное снижение QTd на 43,5% (р<0,05) и QTdc на 44,2% от уровня контроля с доксорубицином (р<0,01). Мексидол достоверно снижает

QTd и QTdc на 35,3% и 34% соответственно по сравнению с контролем (р<0,05), но при этом оба показателя остаются достоверно выше таковых ин-тактной группы животных (р<0,05 и р<0,01).

Таблица 2. Показатели дисперсии интервала QT (QTd) и дисперсии интервала QT, корригированную по частоте сердечных сокращений (QTdc), на фоне введения доксорубицина и антиоксидантов

Экспериментальные группы QTd, мс M±m % QTdc M±m %

Интактные 11,7±0,9 0,9±0,07

I-Доксорубицин (контроль) 28,3±3,0 р1<0,001 +140,6 2,15±0,19 р1<0,001 +138,9

II -Доксорубицин + мексидол 16,0 ±2,4 р2<0,05 +36,0 -43,5 1,2 ±0,16 р2<0,01 +33,3 -44,2

III -Доксорубицин + пробукол 16,7 ±2,1 р1,2<0,05 +42,0 -41,0 1,15 ±0,2 р2<0,01 +27,8 -46,5

IV-Доксорубицин + a-токоферол 20,0 ±3,6 р1<0,01 +70,0 -29,3 1,65 ±0,28 р1<0,01 +83,3 -23,2

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана к интактной группе; р2 - к контролю (с доксорубицином).

Сочетанное применение пробукола с антибиотиком вызывало статистически значимое снижение QTd на 41%, по сравнению с контролем (р<0,05) и уменьшение QTdc на 46,5% (р<0,01). В свою очередь a-токоферол не ограничивает рост QTd и QTdc при введении доксорубицина.

Таким образом, предупреждают снижение ЧСС на фоне введения доксоруби-цина мексидол и пробукол. Наиболее эффективно ограничивают рост дисперсии интервала QT и дисперсии интервала QT, корригированной по частоте сердечных сокращений, при введении доксорубицина мексидол и пробукол.

ЛИТЕРАТУРА

1.Микуляк, Н.И. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола/ Ю.А. Кинзирская// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - №1. - С.101 - 103.

2.Моисеева, И.Я. Влияние мексикора и пикамилона на острую и подострую токсичность кватерни-дина в условиях адреналин - окситоцинового повреждения миокарда/ А.А. Котляров// Успехи современного естествознания. - 2007. - №2. - С. 87 - 97.

3.Соломанина, О.О. Противоопухолевая активность цитостатиков при сочетанном и раздельном применении пробукола у животных с LLC/ Н.И. Микуляк, А.С. Кинзирский, И.Я. Моисеева// Современные наукоемкие технологии.- 2005. - №4. - С. 59-60.

4. Соломанина, О.О. Изучение влияния пробукола на некоторые показатели перекисного окисления липидов крыс с W-256 на фоне экспериментальной миокардиодистрофии, получавших рубомицин/ Н.И. Микуляк, А.С. Кинзирский// Современные наукоемкие технологии. - 2005. - №6. - С. 41- 42.

—---------- —

~ 384 ~

Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ - головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ).