ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА
DRUG PREPARATION FOR TREATING TUBERCULOSIS

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам для лечения туберкулеза.
Значительное увеличение заболеваемости и смертности от туберкулеза определяет актуальность проблемы поиска новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью. Ограниченный набор эффективных противотуберкулезных препаратов и естественная селекция микроорганизмов привели к распространению устойчивых форм микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам и росту числа больных лекарственноустойчивыми формами туберкулеза.
В настоящее время основным химиотерапевтическим средством, применяемым для лечения туберкулеза, является гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид).
К изониазиду более чувствительны микобактерии человеческого вида. Он наиболее активно действует на быстроразмножающиеся микобактерии, менее активен по отношению к медленно размножающимся. Препарат в высоких концентрациях может оказывать бактерицидное действие на микобактерии. Активен в отношении внутри - и внеклеточно расположенных микобактерий. Развитие других микроорганизмов изониазид не подавляет.
Изониазид обладает рядом побочных эффектов.
Длительное применение изониазида у части больных вызывает развитие тяжелых побочных явлений: полиневриты, лекарственные артриты и волчаноподобные синдромы различной степени тяжести.
Назначение изониазида и его производных противопоказано больным с эпилепсией, ишемической болезнью сердца, сердечно-сосудистой недостаточностью, при заболеваниях центральной и периферической нервной системы, а так же печени и почек, при нарушении их функций.
Одной из основных проблем химиотерапии туберкулеза является преодоление резистентности возбудителя заболевания к воздействию химиотерапевтических агентов.
На практике данные подходы дают возможность добиваться положительных результатов на относительно коротком участке времени: повышение дозы изониазида и его производных затруднено их высокой токсичностью, другие способы введения мало используются в современной практике лечения. И их применение так же оправдано до момента возникновения резистентности возбудителя к одному или нескольким из вновь назначенных лекарственных средств, так как выработка устойчивости к лекарственным средствам происходит постепенно в результате отбора резистентных мутантов в организме больного.
Одним из путей предотвращения развития устойчивых форм микобактерий туберкулеза (МБТ) к лекарственным средствам и снижения побочных эффектов является создание комбинированных лекарственных препаратов, исследование их туберкулостатической активности, методов введения при лечении.
Известны лекарственные средства, содержащие в качестве противотуберкулезного препарата изониазид (наиболее эффективный препарат для лечения туберкулеза), которые применяются инъекционно и перорально (per os). (RU №2207127, №2406518, №2434632, №2146130, №2417087, №2354378, US №2596069). При длительном лечении этими лекарственными средствами наблюдается выраженное токсическое действие и проявляются побочные эффекты.
Известно лекарственное средство, обладающее противотуберкулезным действием, включающее активные вещества - изониазид, фторурацил, и фармацевтический носитель (патент RU №2211035, оп. 2003). Композиция выполнена в виде раствора и вводится внутримышечно или внутривенно.
К недостаткам указанного лекарственного средства относятся описанные ранее побочные негативные эффекты изониазида. Фторурацил является специфическим противоопухолевым дорогостоящим препаратом, обладает невысокой туберкулостатической активностью, высокотоксичен.
Введение лекарственного средства в виде инъекций внутримышечно или внутривенно негативно воздействует на желудочно-кишечный тракт и печень и ,кроме того, является болезненным и травматичным.
Наиболее близким аналогом, принятым за прототип, является лекарственное средство, обладающее противотуберкулезным действием, включающее активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 1988). Фармацевтический носитель может быть в виде растворителя (иониазид для инъекций) или наполнителя (таблетки иониазида).
К недостаткам лекарственного средства относятся высокое токсическое действие и возникновение побочных эффектов.
Введение лекарственного средства per os, также как и при введении его в виде инъекций, негативно воздействует на желудочно-кишечный тракт и печень пациентов.
Указанные недостатки снижают эффективность лечения туберкулеза.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение эффективности лечения туберкулеза и снижение токсического действия противотуберкулезного лекарственного средства.
Для решения поставленной задачи в лекарственном средстве для лечения туберкулеза, включающем активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель, согласно изобретению, в качестве фармацевтического носителя используют лекарственный препарат тизоль гель, при этом лекарственное средство наносят аппликациями чрескожно на проекцию пораженного органа.
Состав лекарственного средства, мас. %:
изониазид - 5,7-54,5; тизоль гель - 45,5-94,3.
Лекарственный препарат тизоль гель - Р №001667/01-010807, разработанный и выпускаемый фирмой ООО «ОЛИМП», г. Екатеринбург - гель для наружного и местного применения, представляет собой аквакомплекс глицеросольвата титана. Тизоль - безопасный нетоксичный гель, обладает высокой пенетрирующей способностью, создает необходимую концентрацию действующего вещества в пораженных тканях. Как металлокомплексное соединение тизоль обладает противовоспалительным и антисептическим действием, микробиологической чистотой и самоподдерживающейся стерильностью. В течение 20-30 минут тизоль всасывается через кожу или слизистую, распределяясь в подкожной клетчатке и подлежащих тканях. Тизоль не метаболизируется в тканях организма, выделяется в неизменном виде с мочой, желчью, в небольших количествах через кожу и слизистые оболочки в течение 20-24 часов. Не кумулируется в организме.
Использование заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства, включающего изониазид и тизоль, позволяет осуществлять чрескожное, аппликационное введение указанного средства на проекцию пораженного органа, что исключает токсический эффект противотуберкулезного предлагаемого лекарственного средства на желудочно-кишечный тракт и печень.
Максимальная концентрация противотуберкулезного лекарственного средства в сыворотке крови достигается в короткий промежуток времени - через 1,5 часа и сохраняется до 8 часов, что снижает побочные эффекты изониозида.
Изучение терапевтического действия тизоля с изониазидом проводилось на морских свинках в течение двух месяцев. Зараженные животные были разделены на три опытные группы (лечение тизоль + изониазид) и две контрольные (лечение изониазидом per os и без лечения).
В каждой группе было по 7 морских свинок.
37
Морских свинок заражали 0,001 мг культуры микобактерий туберкулеза лабораторного штамма HRv. Взвесь культуры в физиологическом растворе в объеме 0,5 мл вводили подкожно в паховую область морской свинки. Лечение зараженных животных начиналось на следующий день после заражения и продолжалось 2 месяца.
Тизоль с изониазидом ежедневно вводили через кожу нанесением аппликаций тонким слоем на проекцию легкого (на грудку и спинку животного).
Опытные группы
В I группе животных наносили лекарственное средство состава, мас.%:
Изониазид - 54,5
Тизоль гель - 45,5
Во II группе животных наносили лекарственное средство состава, мас. %:
Изониазид- - 37.5
тизоль гель - 62.5
В III группе животных наносили лекарственное средство состава, мас. %:
Изониазид - 5.7
тизоль гель - 94,3
Контрольные группы
IV группа животных получала лечение изониазид per os 10 мг на 1 кг веса.
V группа животных не получала лечение.
В процессе эксперимента оценивались следующие параметры:
- динамика веса животных.
- визуальная оценка органов и тканей.
- оценка поражения органов по индексу поражения (легкое, селезенка).
Индекс поражения внутренних органов рассчитывался по количеству обнаруженных очагов туберкулезной инфекции в паренхиматозных органах в контрольной и опытной группах.
В контрольной V группе нелеченные животные погибли в течение двух месяцев от генерализованного туберкулеза. Индекс поражения внутренних органов составил 4,0.
I группа опытных животных была забита через месяц лечения заявляемым лекарственным средством - тизоль с изониазидом. Индекс поражения внутренних органов составил 1,8, что характеризует сохранение туберкулезного процесса, но снижение его по сравнению с контрольной V группой (индекс поражения 4.0).
II и III группа животных была забита через 2 месяца лечения лекарственным средством, содержащим тизоль и изониазид. Индекс поражения внутренних органов животных составил 1,4 (II группа) и 1,38 (III группа), что характеризует снижение туберкулезного процесса.
IV группа животных была забита через 2 месяца лечения изониазидом per os. Индекс поражения внутренних органов составил 1,8. Данный показатель свидетельствует о том, что процесс лечения заявляемым лекарственным средством эффективнее, чем лечение изониазидом per os в течение 2-х месяцев лечения.
При сравнении индексов поражения внутренних органов морских свинок выявляется высокое терапевтическое действие лекарственного средства, содержащего тизоль с изониазидом при лечении экспериментального туберкулеза чрескожным аппликационным введением на проекцию пораженного органа на протяжении двух месяцев.
Важным показателем эффективности лечения является разница в весе морских свинок на начало и окончание опыта. Данные по изменению веса животных представлены в таблице 1.
Из данных таблицы следует, что контрольная V группа нелеченных животных в течение двух месяцев теряла в весе, и к окончанию опыта их вес снизился в среднем на 85 грамм (на 25%).
Вес леченных в течение 2-х месяцев животных увеличился во всех опытных группах (I, II, III группы), в среднем на 360-400 грамм (на 109-112)%.
Из полученных данных по изменению веса животных отмечается положительный терапевтический эффект при лечении экспериментального туберкулеза лекарственным средством - тизоль с изониазидом (I, II, III группы), а при лечении животных изониазидом per os (IV группа) вес увеличился только на 97%, что подтверждает снижение токсического эффекта изониазида при чрескожном аппликационном способе введения заявляемого лекарственного средства.
У всех исследованных животных различных опытных групп (таблица 2) во внутренних органах макроскопически поражения не определялись, за исключением легких - в части случаев они были увеличены, маловоздушны, желтовато-серого цвета (I группа).
Как видно из таблицы 2, в этом случае выявлена макрофагально-десквамативная интерстициальная пневмония с формированием множественных лимфоидных фолликулов в ткани легких, которая имеет неспецифический характер - отсутствуют характерные гистологические признаки туберкулеза - гранулемы с некрозом, что подтверждает отсутствие развития туберкулеза.
По результатам макроскопического исследования животных при вскрытии были отмечены следующие изменения: в контрольной V группе выражены специфические туберкулезные изменения в месте введения (в паховых лимфатических узлах), поражены легкие, печень, селезенка. В опытных группах (I, II, III группы) у морских свинок, леченных заявляемым лекарственным средством - тизоль гель с изониазидом и леченных изониозидом per os (IV группа), видимых туберкулезных поражений легких, печени и селезенки не отмечалось, паховые лимфатические узлы не увеличены.
Таблица 2
Сравнительные патоморфологические данные эффективности лечения экспериментального туберкулеза у морских свинок заявляемым лекарственным средством - тизоль с изониазидом при чрескожном его введении аппликациями на проекцию пораженного органа
Групппа
Тизоль гель мас. %
Изониазид, мас. %
Легкие
Печень
Селезенка
ВГЛУ
I
45,5
54,5
Макрофагально-десквамативная интерстициальная пневмония с формированием лимфоидных фолликулов с примесью эозинофилов
Небольшие инфильтраты вокруг центральных вен
Умеренная фолликулярная гиперплазия
Умеренная фолликулярная гиперплазия
II
62.5
37.5
Скудные лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтраты
Небольшие инфильтраты вокруг центральных вен -
Умеренная фолликулярная гиперплазия
Умеренная фолликулярная гиперплазия
III
94,3
5,7
Скудные лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтраты
-
-
Умеренная фолликулярная гиперплазия
IV
-
Per os 10 мг на 1 кг веса
Скудные лимфоцитарно-гистиоцитарные инфильтраты
-
Умеренная фолликулярная гиперплазия
Умеренная фолликулярная гиперплазия
V контр роль
-
Не леченные
Продуктивно некротический характер туберкулезных изменений
-
-
Данные таблицы 2 показывают, что наблюдались лимфоцитарно-плазмоцитарные инфильтраты в легких, но они носили слабовыраженный характер (периваскулярные скопления, небольшие очаговые инфильтраты). Наиболее слабая воспалительная реакция в легких выявлена в группе II и группе III.
Данные таблицы 2 подтверждают, что лекарственное средство при содержании компонентов, мас.%:
Изониазид - 5,7-54,5;
Тизоль гель - 45,5-94,3
позволяет достичь терапевтического эффекта при лечении экспериментального туберкулеза и снизить токсический эффект заявляемого лекарственного средства при введении его чрескожно аппликациями на проекцию пораженного органа по сравнению с общепринятым известным способом введения per os, за счет исключения непосредственного воздействия заявляемого лекарственного средства на желудочно-кишечный тракт и печень.