Механизмы формирования дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме

С.Д. МАЯНСКАЯ уДК 616.132.2

Казанская государственная медицинская академия

Механизмы формирования дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме

|Маянская Светлана Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой кардиологии и ангиологии 420126, г. Казань, пр. Ямашева, д. 51, кв. 155, тел.: (843) 5-77-000

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Лекция отражает современные взгляды на патогенез эндотелиальной дисфункции при развитии атеросклероза.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, эндотелий.

S.D. MAYANSKAYA

Kazan State Medical Academy

Mechanism of formation of endothelial dysfunction in acute coronary syndrome

In the pathogenesis and clinic of hypertension, atherosclerosis, diabetes mellitus and its complications one important aspect a violation of the structure and function of the endothelium is considered. In these diseases, it appears as a priority target organ, since the endothelial lining of blood vessels involved in the regulation of vascular tone, hemostasis, immune response, migration of blood cells in the vascular wall, the synthesis of inflammatory factors and their inhibitors, provides the barrier function. Lecture reflects the modern views on the pathogenesis of endothelial dysfunction in the development of atherosclerosis.

Keywords: acute coronary syndrome, endothelium.

Как известно, ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляет собой смену периодов обострения и стабильного течения. Во время стабильного периода происходит постепенное нарастание атеросклеротической бляшки, несколько суживающей просвет сосуда, а период обострения характеризуется дестабилизацией этих бляшек, появлением так называемых «ранимых» бляшек, наличием их надрывов или только нарушением целостности эндотелия и тромбозом на месте разрыва (или дефекта). Такую общую морфологическую основу в коронарных сосудах наблюдают при различных остро развивающихся состояниях, таких как нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда (ИМ), а также событиях, непосредственно предшествующих внезапной смерти. Часто между ними нельзя провести четкое разделение, поэтому было естественно объединить их в одну группу острых коронарных синдромов (ОКС). Понятие ОКС получило распространение во второй половине 80-х годов, после того, как общность морфологического субстрата НС и ИМ стала общепризнанной. Однако надрывы, дефекты поверхности бляшек и эндотелия — почти обязательное, хотя и недостаточное условие развитие тромбоза, вызывающего симптомы острой коронарной недостаточности.

Каковы же основные условия возникновения подобных дефектов и надрывов? Во-первых, прогрессирование эндотелиаль-

ной дисфункции, вплоть до нарушения целостности эндотелия. Во-вторых, резкое увеличение концентрации медиаторов воспаления, особенно цитокинов, активных форм кислорода (АФК) и протеолитических ферментов. В-третьих, активация клеток-эффекторов воспаления, таких как нейтрофилы, эндотелиоциты, моноциты. И наконец, в-четвертых, стимуляция тромбогенеза.

Факторы, способствующие развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, — это гиперхолестеринемия, атеросклероз, диабет, артериальная гипертония, гипертрофия левого желудочка, сопутствующая инфекция и т. д. Рассмотрим их подробнее.

1. Гиперхолестеринемия. У человека липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) являются основной транспортной формой эс-сенциальных полиненасыщенных жирных кислот (пЖК) в форме эфиров холестерина. Пусковым моментом атеросклероза является блокада апоВ-100-лиганд ЛПНП рецепторов фагоцитов крови, что нарушает процесс поглощения ими ЛПНП. Это приводит к дефициту в клетках пЖК и накоплению в крови ЛПНП и эфиров холестерина. Чем выше в крови уровень холестерина, тем большим является в клетках дефицит пЖК. В условиях дефицита пЖК фагоциты реализуют адаптационные возможности и начинают самостоятельно синтезировать эйкозаноиды из группы трие-новых лейкотриенов — активных медиаторов воспалительных

реакций. Это приводит к нарушению физико-химических свойств клеточной мембраны и активации воспалительных реакций в сосудистой стенке. Избыточные ЛПНП подвергаются информационным изменениям в процессе перекисного окисления. Из них образуются окисленные формы ЛПНП (оЛПНП) в большом количестве. Образование атеросклеротической бляшки представляет из себя цепь как синергических, так и взаимосменяемых событий, о чем свидетельствует ее слоистая структура на срезе. Ядро бляшки содержит оЛПНП, которые проникают в интиму сосуда через поврежденный эндотелий, скапливаются в так называемых «пенистых» (foamy-cells) клетках, образуемых из моноцит/макрофагов и гладкомышечных клеток (ГМК). В то же время часть оЛПНП проникает в поврежденную сосудистую стенку внутри моноцитов крови, а те захватывают их через специальные рецепторы. В целом процесс напоминает один из вариантов воспаления сосуда. Моноциты, несущие липиды, могут разгружаться от них в сосудистой стенке в месте будущей бляшки, выходить в кровь, вновь захватывать липиды, обогащенные холестерином, повторно проникать в сосудистую стенку, разгружаться и снова совершать свой челночный вояж бесконечное количество раз. ОЛПНП, оказавшиеся в сосудистой стенке, захватываются маргинальными макрофагами, макрофагами-резидентами или откладываются на внутренней поверхности ГМК, которые в свою очередь трансформируются в пенистые клетки. Перегруженные липопротеидами моноцит/макрофаги постепенно подвергаются апоптозу, высвобождая активную фракцию окисленных форм в субэндотелиальное пространство. Челночные рейды моноцитов не проходят даром для эндотелия: он повреждается, к нему прилипают тромбоциты и лейкоциты крови, которые выделяют ростовые факторы, усиливающие рост фибробластов и ГМК, с одной стороны, и стимулирующие тромбообразование — с другой. Благодаря разрастанию фибробластов, бляшка скле-розируется. Окружающий интактный эндотелий пытается скомпенсировать этот процесс, подавая сигнал в субэндотелиаль-ное пространство фибробластам и гладкомышечным клеткам о стимулировании синтеза коллагена и эластина для «покрышки» этой бляшки. На какое-то время процесс, возможно, удается локализовать, но это до поры до времени. Весь этот процесс напоминает башню из песка, которая все равно рухнет, как бы крепко ее ни сколачивали.

2. Артериальная гипертензия (АГ) также является важнейшим фактором, «расшатывающим сосудистую стенку» и усугубляющим дисбаланс эндотелия. В основе АГ лежит целый ряд механизмов. К ним относятся стойкое возбуждение сосудодвигательных центров, ренин-ангиотензин-альдостероновые механизмы, кининовая система, гормональная регуляция сосудистого тонуса с помощью вазопрессина, катехоламинов и натрий-уретического пептида.

Почечные механизмы занимают одно из важнейших мест в формировании высокого периферического сопротивления сосудистой стенки. Ренин-протеолитический фермент образуется и откладывается в гранулах юкстагломерулярных клеток (ЮГК) (juxta — около, рядом), окружающих афферентные артериолы гломерул почек. Существует в неактивной и активной формах. Неактивная форма — « преренин». Юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) состоит из ЮГК и клеток macula densa (плотного пятна). Ренин действует на основной субстрат — ангиотензино-ген (циркулирующий альфа-2-глобулин, образуемый в печени). Образуется декапептид — ангиотензин I (АТ1). Последний под влиянием конвертазы превращается в октапептид — ангиотензин II (АТ II). Конвертаза содержится во многих тканях, особенно — в эндотелии легочных сосудов. АТ II — мощный прессорный агент, прямо действует на ГМК артериол.

Кроме того, АТ II стимулирует образование альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. Ангиотензиназы быстро

его разрушают (время полужизни АТ II около 1 минуты), тогда как ренин живет дольше (от 10 до 20 минут). Кроме циркулирующего комплекса ренин-ангиотензин, во многих тканях есть свои ренин-ангиотензиновые системы, в которых образуется АТ II. Это матка, плацента, сердце, мозг и особенно надпочечники.

В высвобождении почечного ренина участвуют разные механизмы. Один механизм связан с ЮГА — специализированными миоэпителиальными клетками, окутывающими афферентные артериолы. Они действуют как миниатюрные датчики давления, улавливающие его малейшие колебания. Например, при уменьшении ОЦК снижается перфузионное почечное давление, и отсюда — давление в афферентных артериолах. ЮГА «отмечают» это как уменьшение растяжения стенок афферентных артериол. ЮГК выделяют больше ренина в почечную циркуляцию. Это ведет к образованию АТ!, который в почках и на периферии превращается в АТ II под действием конвертазы.

АТ11 влияет на натриевый баланс двумя способами:

— меняет почечный кровоток так, чтобы поддержать постоянную клубочковую фильтрацию и тем самым вносит изменения в фильтруемую фракцию натрия;

— стимулирует кору надпочечников к выработке и выделению альдостерона. Повышение уровня альдостерона в плазме ведет к задержке натрия в почке и вторичному увеличению объема внеклеточной жидкости, что в свою очередь гасит первичный сигнал к выделению ренина.

Другой механизм связан с macula densa, то есть с группой эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев, примыкающих к ЮГК. Клетки пятна работают как хеморецепторы, контролируют Na+,(Cl-)-нагрузку на дистальные канальцы. Информация о нагрузке передается ЮГК и отражается на синтезе ренина. При большем поступлении натрия к пятну ренина выделяется больше, клубочковая фильтрация уменьшается и фильтрация натрия тоже.

Третий механизм связан с симпатическими нервами (катехоламинами). При раздражении симпатических нервов рилизинг ренина усиливается, а при раздражении парасимпатических, напротив, тормозится. Рилизинг ренина тормозят ионы калия (калийная диета!). АТ II также тормозит выделение ренина по принципу отрицательной обратной связи. Тем же действием обладают натрийуретики, в том числе натрийуретические пептиды, образуемые в миокарде предсердий.

В регуляции АД также участвуют кинины, в том числе бра-дикинины, которые постоянно образуются в сосудистом русле (а не только при воспалении!) из предшественников — кини-ногенов. Кининогены подвергаются частичному протеолизу (от них отщепляется фрагмент, состоящий из аминокислот) под действием фермента калликреина (образуется в печени). Бра-дикинин состоит из 9 аминокислотных остатков (нонапептид). Он обладают резко выраженной способностью расширять сосуды в зоне микроциркуляции. Тем самым под его влиянием падает периферическое сопротивление сосудов и АД. Не исключено, что с брадикининами связано и то, что при активно текущем воспалении, когда их образование усиливается, АД, как правило, снижается (даже при тяжелых формах гипертоний).

3. Знака равенства между степенью АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) нет. Начальные триггеры не зависят от специфической этиологии. Это могут быть катехоламины (КА) (достоверной связи между ГМЛЖ и уровнем КА не найдено) или состояние самих адренорецеп-торов в стенке сосудов (снижение плотности pi-рецепторов и М-холинорецепторов при АГ). АТ II вносит свой вклад, возможно, решающий, в пролиферацию ГМК сосудов и миокарда. В опытах in vitro АТ II активизирует фактор транскрипции ростовых цитокинов, усиливая тем самым пролиферацию и дифференци-

ровку ГМК и кардиомиоцитов. Кроме того, к числу молекулярных триггеров гипертрофии стенки сосудов можно отнести белки роста четырех классов: 1) факторы роста; 2) белки-посредники или G-белки, которые контролируют сопряжение рецепторов клеточной поверхности с эффекторными молекулами факторов роста; 3) белки-рецепторы, обеспечивающие специфичность восприятия и оказывающие влияние на ферменты переносчики (аденилатциклазу, фосфолипазу и др.), катализирующие реакции синтеза и метаболизма внутриклеточных медиаторов (цАМФ и цГМФ) и ионов Са2+; 4) белки, регулирующие трансдукцию генов, отвечающих за гипертрофию ГМК.

4. Интерес к проблеме инфекции как пускового момента дисфункции эндотелия особенно оживился в 1988 году после сообщения Р Saikku, который обнаружил у больных коронарной болезнью сердца повышенную частоту высоких титров микро-иммунофлуорисцирующих антител к единственному иммунотипу Chlamydia pneumoniae. Chlamydia pneumoniae — внутриклеточный организм, который способен активировать макрофаги и поражать клетки эндотелия. Другими вероятными кандидатами называют цитомегаловирус и Helicobacter pylori. Инфицирование коронарных артерий может быть первичным и вторичным. При первичном поражении микроорганизмы могут образовывать колонии в сосудистой стенке и индуцировать повреждение эндотелия. При вторичном поражении микроорганизмы, циркулируя в кровеносном русле, захватываются моноцитами/макрофагами и посредством хемотаксиса и хемокинеза переносятся ими к уже поврежденному участку эндотелия, например, к атеросклеротической бляшке. Этим, кстати, можно объяснить многочисленные наблюдения авторов, появившиеся за последнее время, о большом количестве Chlamydia, найденных именно близ атероматозных бляшек и в них самих. Однако эти данные далеко не так однородны. Так, целый ряд других авторов не находят Chlamydia в биоптатах атеросклеротических бляшек. Кроме того, согласно оценочным данным Всемирной организации здравоохранения, только в США ежегодно регистрируется около 5 миллионов новых случаев заражения Chlamydia pneumoniae, однако далеко не каждый из них страдает ИБС. Сомнения о ведущей роли инфекционного возбудителя в развитии НС вызывают исследования, в которых авторы анализировали эффект антихламидийной антибиотикотерапии у больных с НС и ОИМ с высоким титром антител класса IgG к Chlamydia. Результаты исследований не показали существенных различий по риску развития «сердечно-сосудистых событий» в группе, получавшей антибиотики, и без них.

Активация эндотелия

В ответ на перечисленные триггеры собственно и происходит активация эндотелия сосудов, что проявляется в синтезе эндо-телиоцитами целого ряда факторов, которые условно можно разделить на три основные группы:

С вазодилятирующим эффектом ^О, простациклин, гиперполяризующий фактор эндотелия -EDHF, брадикинин). Эти факторы являются также потенциальными ингибиторами функции тромбоцитов.

С вазоконстрикторным эффектом (эндотелин, простагландин Н2 и тромбоксан А2, АТ II) — протромборгенные факторы.

Другие: среди них антикоагулянты (тромбмодулин), активаторы плазминогена, гепариноподобная субстанция, факторы роста, активные формы кислорода (АФК), цитокины и т.д.

Вазодилятаторы. В 1980 году был открыт так называемый эндотелиальный расслабляющий фактор, а в 1982 году — эндотелиальный стимулирующий фактор (эндотелин-1). В 1987 году выяснилось, что действующим началом ЭРФ является NO. NO образуется из L-аргинина под действием трех вариантов фермента NO-синтазы (NOS). NOS-1 (eNOS) в эндотелии и NOS-III

в нейронах продуцируют N0 в ничтожных количествах; этих количеств достаточно для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса, вызывая релаксацию гладкой мускулатуры через активацию гуанилатциклазы. N0 образуется и инактивируется постоянно и процесс этот зависим от кальция и кальмодулина. При критических состояниях N0 синтезируется активированными макрофагами и другими фагоцитами по N08-1! и является кальций- и кальмодулин независимым. Этим путем N0 продуцируется в 1000 раз больших количествах, тем самым резко нарушая сосудистый тонус.

Простациклин преимущественно синтезируется эндотелиальными клетками, хотя гладко-мышечные также способны синтезировать простаноиды, но в меньшей степени. Он вызывает вазодилятацию за счет увеличения циклической АМФ (цАМФ) в гладкомышечном слое.

БРИР представляет собой биохимически идентичную бради-кинину субстанцию, которая способна гиперполяризовать гладкомышечные клетки через АТФ-зависимые калиевые каналы. Нельзя исключить и межклеточный контакт как потенциальный механизм гиперполяризации. При гиперполяризации происходит снижение чувствительности к вазоконстрикторным факторам и повышение вазодилятации через индукцию синтеза N0 и про-стациклина.

Вазоконстрикторы. Основным вазоконстриктором в сосудистой стенке является эндотелин. Сначала эндотелиальные клетки продуцируют «большой» эндотелин, полипептид, состоящий из 38 аминокислот и уже локально этот прогормон в ходе ограниченного протеолиза, в том числе и под действием протеаз лейкоцитов, превращается в эндотелин-1, который состоит из 21 аминокислоты и является наиболее мощным из всех известных вазоконстрикторов. В нормальных условиях уровень эн-дотелина в плазме низкий. Эндотелин-1 активирует эндотелин А - (ЕТА)-рецепторы гладкомышечных клеток сосудов и эндотелин В - (ЕТВ)-рецепторы эндотелиоцитов. ЕТА-рецепторы связываются с фосфолипазой С, что ведет к формированию посредников с последующим внутриклеточным освобождением кальция и активацией протеинкиназы С.

Стимуляция продукции эндотелина вызывается различными физико-химическими, такими как гипоксия, и механическими факторами (например, гипертензией), а также действием различных агонистов, таких как тромбин, интерлейкин-1, аргинин, вазопрес-син, АТ!! и других медиаторов. Особенно высокий уровень эн-дотелина в плазме крови был зарегистрирован у больных ОИМ. При стенокардии наблюдались противоречивые результаты, что, по-видимому, свидетельствовало о неоднородности этих групп пациентов. Причем, время полужизни и концентрация «большого» эндотелина в плазме больных ОИМ выше, чем эндотелина-1, и чем тяжелее протекает инфаркт, тем выше уровень «большого» эндотелина. В современной литературе накоплено большое количество данных о пролиферирующей активности эндотелина, взаимодействиях его с другими вазоконстрикторами, факторами роста и протромбогенными факторами, чем подтверждается его важная роль в прогрессировании атеросклероза. Следует учитывать и тот момент, что под влиянием эндотелина в зоне ишемии образуются АФК — пероксид водорода и супероксидный анион-радикал — 02-, которые повреждают ишемизированный миокард прямо или через активацию полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЛ). Все это заставляет относиться к эндотелину, как к одной из важнейших «молекулярных мишеней» при лечении ОКС.

Другие вазоконстрикторы, такие как тромбоксан А2 и ангиотензин !! активируют специфические рецепторы на тромбоцитах и ГМК сосудов, индуцируя вазоконстрикцию и тромбогенез за счет высвобождения большого количества тромбина.

Кроме всего прочего, эндотелиоциты сосудов поставляют в субэндотелиальный слой компоненты базальной мембраны,

коллаген, эластин, ламинин, протеазы и их ингибиторы, тромбо-спондин, мукополисахариды, витронектин, фибронектин, фактор Виллебранда и другие белки, имеющие большое значение для межклеточного взаимодействия и образования диффузного барьера, который предотвращает попадание крови из внутри-сосудистого пространства во внесосудистое. Эндотелиальные клетки также продуцируют вещества, которые секретируют-ся в просвет сосуда и регулируют реактивность тромбоцитов и текучесть крови. Это гликозаминогликаны, комплексы гепарин (гепарин-сульфат) — антитромбин III, тромбин-тромбомодулин-протеин С, плазминоген-активатор плазмина. При этом гепарин, являясь естественным прямым антикоагулянтом и состоящий из цепей сульфатированных гликозаминогликанов различной длины и молекулярной массы, активирует антитромбин III, который в свою очередь ингибирует тканевые активаторы плазминогена. Известно, что небольшого количества гепарина, содержащегося в эндотелиоцитах, достаточно для поддержания антикоагуляци-онного баланса внутри нормального сосуда, так как снижается активация внутреннего пути фибринолитической активности через сериновую протеазу — плазмин и его неактивный предшественник плазминоген. С другой стороны, снижение уровня эндотелиального гепарина способствует увеличению концентрации активаторов плазминогена и повышению фибринолитической активности плазмы крови.

Таким образом, нормальный эндотелий действует как мощная антикоагулянтная система, которая не активирует белки свертывания крови и не привлекает к себе клеточные компоненты крови. Однако после стимуляции или травмы эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность и запускает тромбогенез.

Кроме того, эндотелий сосудов продуцирует различные факторы роста, которые могут оказывать как пролиферирующее, так и антипролиферирующее действие на ГМК. Так, клетки эндотелия синтезируют трансформирующий фактор роста в, который, являясь самым сильным стимулом для экспрессии гена интерстициального коллагена, при определенных условиях способен ингибировать сосудистую пролиферацию по механизму обратной связи. Другой промотор роста — тромбоцит-продуцируемый — также частично синтезируется эндотелио-цитами. Доказано, что в условиях гипертензии или деструкции эндотелия, например баллонным катетером, он активно начинает стимулировать продукцию эндотелина-1, усиливая приток фибробластов в зону повреждения. В этом как раз и проявляется эндотелий-зависимая регуляция роста сосудов и стабилизация сосудистой структуры.

Итак, дисфункцию эндотелия сосудов можно рассматривать как дисбаланс между вазодилятирующими и вазоконстрикторны-ми факторами в сторону вторых. Это наиболее отчетливо просматривается при гипертонии или сахарном диабете. От степени этого дисбаланса и способности эндотелиоцитов противостоять ему и зависит дальнейшее развитие событий в стенке сосудов. Так, результат реперфузии при ИБС во многом зависит от способности эндотелия вырабатывать антикоагулянты, эндотелины, NО и EDHF. Чем слабее антикоагулянтный потенциал эндотелия, тем хуже прогноз реперфузии и, напротив, при сохранении способности эндотелия вырабатывать активатор плазминогена, тромбмодулин и другие естественные антикоагулянты — прогноз реперфузии будет более благоприятным. То же можно сказать и в отношении способности эндотелия вырабатывать регуляторы сосудистого тонуса. Если эндотелий настроен на преимущественный синтез эндотелинов (а этим отличаются склерозиро-ванные коронарные артерии), то прогноз реперфузии будет хуже, а если эндотелий сохраняет способность генерировать EDHF и NО — прогноз будет более благоприятным. В этом смысле заслуживает внимания тот факт, что no-reflow феномен сопро-

вождается в 2-3 раза большим повышением уровня мРНК для эндотелина-1 в зонах ишемии миокарда кролика (30-минутная окклюзия a.circumflexa с последующей реперфузией) по сравнению с неишемизированной зоной.

Лейкоциты

Плазменные и лейкоцитарные медиаторы воспаления переводят эндотелий из спокойного в активное состояние, усугубляя его дисфункцию. К таким медиаторам, в первую очередь, относятся АФК, цитокины типа ИЛ-1 и TNFa. Главным источником АФК в сосудистом русле являются - лейкоциты, и прежде всего нейтрофилы. Показано, что при удалении лейкоцитов из крови, эндотелий коронарных артерий в ходе реперфузии повреждался меньше, и наоборот. Помимо АФК в повреждении стенки сосуда важную роль играют и продукты, вырабатываемые нейтрофи-лами, такие как фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и снова NO. Дело в том, что при взаимодействии NO с супероксидом образуется пероксинитрит, реагирующий с белками, липидами и ДНК. По данным C. Szabo (1996), пероксинитрит образуется в большом количестве при реперфузионном повреждении миокарда (РПМ). Наряду с АФК, он запускает оксидантное повреждение эндотелия и миокардиоцитов. Кроме того, как известно, активные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают ИЛ-1 вместе с TNF-a. Механизмы воздействия этих цитокинов на сосудистую стенку имеют много общего. Необходимо также отметить, что под влиянием TNF-a происходит активация NO-синтазы II по кальций- и кальмодулин-независимому пути, нарушая тем самым и без того хрупкий сосудистый баланс, существенно усугубляя дисфункцию эндотелия.

Процесс активации нейтрофилов (лейкоцитов) будет неполным, если не реализуется их адгезивная функция. В мембране лейкоцитов усиливается экспрессия особых адгезивных белков-рецепторов, относящихся к p-интегринам. В свою очередь в мембранах лейкоцитов происходит экспрессия других адгезивных белков Р- и Е-селектинов. Через эти рецепторы устанавливается сначала рыхлый контакт лейкоцита с эндотелием, а затем через другие адгезивные белки (ICAM-1 и ICAM-2) — более прочный. Нетрудно представить, что адгезия большого числа лейкоцитов к эндотелию коронарных артерий затрудняет кровоток, создавая угрозу no-reflow феномена в ходе реперфузии. Достаточно создать ишемию миокарда длительностью 30 минут, чтобы началось интенсивное прилипание нейтрофилов к эндотелию, которое еще более усиливается при реперфузии зоны ишемии. Активные лейкоциты, устремляются через стенку эндотелия в субэндотелиальное пространство. С этого момента они являются активными участниками вторичного повреждения как эндотелия сосудов, так и, например, сердечной мышцы в ходе реперфузии зоны ишемии, обусловливая РПМ.

Активация тромбогенеза

Повреждение поверхности эндотелия или атеросклеротической бляшки сопровождается активацией экспрессии рецепторов тромбоцитов. Большинство этих рецепторных белков также относится к семейству интегринов, имеющих гликопротеиновую основу. После адгезии в мембране тромбоцитов происходит конформационное изменение GPIIb/IIIa рецепторов и они приобретают высокую способность связывать фибриноген, фактор Виллебранда и другие гликопротеиды. Так как все они являются мультивалентными молекулами, то могут связываться с рецепторами двух тромбоцитов одновременно. Так происходит процесс агрегации тромбоцитов, приводящий к образованию тромбина, который еще более усиливает агрегацию тромбоцитов в зоне поврежденного эндотелия, что, собственно и формирует клинические признаки ОКС.