КОМПОЗИЦИИ, СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ НА ОСНОВЕ ХИНОЛИНА
COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR USING ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC DRUGS OF QUINOLINE

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки Соединенных Штатов номер 60/939262, поданной 21 мая 2007 г., и которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям производных хинолинона, синтезу производных хинолинона и способам применения производных хинолинона. Настоящее изобретение более конкретно относится к синтезу, композициям и способам применения соединений на основе хинолинона, которые применимы для фармакологического лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лекарственные средства, используемые для лечения психотических расстройств, называются нейролептиками. Типичные нейролептики (иногда называемые стандартными нейролептиками) представляют собой класс первого поколения антипсихотических лекарственных средств и применяются для лечения психоза, индуцированного шизофренией. Типичные нейролептики включают хлорпромазин (THORAZINE), флуфеназин (PROLIXIN), галоперидол (HALDOL), тиотиксен (NAVANE), трифторперазин (STELAZINE), перфеназин (TRILAFON) и тиоридазин (MELLARIL). Второе поколение нейролептиков, введенных в 1990-х, называется атипичными нейролептиками. По сравнению с первым поколением нейролептиков, атипичные нейролептики оказываются такими же эффективными в снижении позитивных симптомов, таких как галлюцинации и бред, но могут быть лучше, чем типичные нейролептики в облегчении негативных симптомов шизофрении, таких как апатия, абстиненция, эмоциональная депрессия и подобное. В настоящее время атипичные нейролептики в клиническом применении включают арипипразол (ABILIFY), клозапин (CLOZARIL), рисперидон (RISPERDAL), оланзапин (ZYPREXA), кветиапин (SEROQUEL) и зипразидон (GEODON).
Атипичные нейролептики в меньшей степени способны вызывать экстрапирамидальные симптомы (EPS) и позднюю дискенизию (TD), чем типичные нейролептики. Дополнительные преимущества, связанные с атипичными нейролептиками, включают более эффективное лечение негативных симптомов, большую совместимость, возможные преимущества в отношении нарушенных когнитивных функций и уменьшение случаев рецидива. В пределах класса атипичных нейролептиков, однако, существуют различия, как в эффективности, так и побочных эффектах. Клозапин не вызывает EPS и является, несомненно, более эффективным, чем все другие нейролептики, используемые у людей к настоящему времени. Однако, он является лекарственным средством, меняющим жизнь, из-за его побочных эффектов и необходимости непрерывного медицинского мониторинга, в некоторых странах, в отношении агранулоцитоза. Это заметно ограничило его применение. Другими атипичными нейролептиками с наибольшим количеством данных по эффективности, являются рисперидон и оланзапин. Эти лекарственные средства сегодня являются наиболее часто используемыми нейролептиками первой линии. Это является обоснованным, поскольку они являются более клинически эффективными, чем традиционно используемые лекарственные средства, и их легче применять, чем клозапин. Однако и рисперидон, и оланзапин ограничиваются побочными эффектами. Рисперидон вызывает повышение уровня пролактина, дозозависимые EPS и некоторое увеличение массы тела. Применение оланзапина ассоциируется с гораздо большим увеличением массы тела и нарушениями липидного и глюкозного обмена. Кветиапин и зипразидон могут быть безопасными альтернативами рисперидону и оланзапину, но эти лекарственные средства, по-видимому, не являются столь же эффективными, как другие атипичные нейролептики. Арипипразол является одним из нового поколения атипичных нейролептиков, одобренных FDA для лечения шизофрении в ноябре 2002 г. (Satyanarayana, C. et al. WO 2006/030446; Tsujimori, H. et al. WO 2004/063162; Salama, P. et al. WO 2004/099152; Wikstorm, H. et al. WO 2003/064393). Он был одобрен для лечения острой мании и смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, в марте 2005 г. Арипипразол сильно не отличается от других атипичных нейролептиков в отношении реакции на лечение, эффективности и переносимости.
Атипичные нейролептики все больше и больше используются у детей и подростков при целом ряде психических состояний. Состояния, при которых назначают атипичные нейролептики, включают биполярное расстройство, психотическую депрессию, шизофрению, общее расстройство психологического развития, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), вызывающее оппозиционное расстройство (ODD), и расстройство поведения. Их также используют симптоматически для лечения приступов гнева, бессонницы и анорексии. Более молодые пациенты, по-видимому, имеют более высокий риск побочных эффектов, связанных с лечением атипичными нейролептиками.
В основном, атипичные нейролептики обладают многими побочными эффектами типичных нейролептиков, включая седативное действие, акатизию, увеличение массы тела, экстрапирамидальные симптомы (EPS), злокачественный нейролептический синдром и позднюю дискинезию; более длительный опыт работы с ними показал, что необходимо рассматривать новые риски, такие как метаболический синдром и удлинение комплекса QT. Известно, что удлинение комплекса QT несет потенциальную ответственность за возникновение летальных сердечных аритмий двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (TdP). Индуцированные лекарственными средствами побочные метаболические эффекты, такие как увеличение массы тела, липидные нарушения и сахарный диабет, были идентифицированы как основной фактор риска для различных медицинских нарушений, которые могут быть ответственны за некоторую повышенную заболеваемость и процент смертности психически больных пациентов, которых лечили атипичными нейролептиками.
1
2
3
4
2A
2C
6
7
1
1
2
1A
2A
2C
1
Нецелевое фармакологическое действие и взаимодействия между лекарствами главным образом ответственны за большинство неблагоприятных побочных эффектов, связанных с атипичными нейролептиками. Все атипичные нейролептики, используемые в настоящее время для лечения шизофрении и родственных психотических расстройств, обладают низкой терапевтической селективностью в отношении мишеней. Например, сообщается, что один из наиболее часто назначаемых атипичных нейролептиков, оланзапин, и наиболее эффективный атипичный нейролептик, клозапин обладают значительной активностью в отношении более чем 12 рецепторов, таких как дофаминовые (D, D, D и D), серотониновые (5-HT, 5-HT, 5-HT и 5-HT), адренергические (альфа 1 и альфа 2), гистаминовые (H), мускариновые (M) рецепторы, рецепторы переносчика дофамина (DAT) и переносчика норэпинефрина (NET) (Miyamoto et al., Molecular Psychiatry, 2005, 10, 79). Аналогично, сообщается, что другие, одобренные FDA атипичные нейролептики, такие как рисперидон и арипипразол обладают значительной активностью в отношении более чем девяти рецепторов, упомянутых выше. В настоящем исследовании предполагается, что соединения, демонстрирующие активность в отношении дофаминовых (D) и серотониновых (5-HT и 5-HT) рецепторов, могут оказывать предполагаемое нейролептическое действие (Snyder, S. H., Nature 2008, 452, 38-39; Di Pietro, N. C., Seamans, J. K., Pharmacopsychitry 2007, 40(S1), S27-S33; Stark, A. D. et al., Psychopharmacology 2007, 190, 373-382), тогда как соединения, демонстрирующие активность в отношении других рецепторов, подобных серотониновым, 5HT, гистаминовым (H), и адренергическим (альфа 1), могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, такие как сердечные аритмии.
Помимо плохой селективности в отношении мишеней, известно, что наиболее широко используемые атипичные нейролептики, наподобие арипипразола, рисперидона, оланзапина, кветиапина и клозапина, подвергаются в организме опосредованному цитохромом P450 (CYP 450) метаболизму в печени (Conley, R. R. and Kelly, D. L. Psychopharmacol Bull. 2007, 40(1), 77-97). Метаболизм в печени также является ключевой детерминантой эффективности заданного лекарственного средства, вовлеченной в клинически значимые фармакокинетические взаимодействия лекарственных средств. Исследования дают возможность предположить, что арипипразол метаболизируется под действием CYP 450 изоферментов 3A4 и 2D6, клозапин и оланзаин главным образом метаболизируются под действием CYP1A2, и рисперидон метаболизируется под действием CYP 2D6. Существует значительный полиморфизм у пацинетов в отношении CYP изоферментов, и было показано, что этот полиморфизм в основном повышает уровни этих атипичных нейролептиков в плазме. Например, приблизительно 10% популяции белой расы лишено изофермента CYP2D6. Пациентов из больницы общего профиля, пожилых пациентов, пациентов, страдающих старческим слабоумием и пациентов с психическими расстройствами чаще лечат по меньшей мере одним лекарственным средством, метаболизируемым под действием CYP2D6, по сравнению с пациентами в общей популяции. Приблизительно, 50% пациентов с психическими расстройствами, со старческим слабоумием и пожилых пациентов принимают по меньшей мере одно лекарственное средство, метаболизируемое под действием CYP2D6, по другому, отличному от психотического показания, которое они имеют (Mulder H. et al. Ann Pharmacother. 2007, 41(3), 408-13). Таким образом, медленные метаболизаторы, которые лишены конкретного CYP изофермента, ответственного за метаболизм атипичных нейролептиков, могут быть особенно предрасположены к неблагоприятным лекарственным взаимодействиям.
Хотя атипичные нейролептики (арипипразол, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и зипразидон) в настоящее время в клиническом применении дают существенные преимущества в лечении людей, больных шизофренией, существует необходимость в новых психотропных лекарственных средствах с улучшенными профилями безопасности.
Таким образом, разработка новых атипичных нейролептиков, которые предпочтительно подвергаются в основном метаболизму, не опосредованному CYP, в организме и/или обладают улучшенной селективностью в отношении терапевтической мишени, чем доступные в настоящее время лекарственные средства, обеспечила бы эффективные и безопасные лекарственные средства для лечения шизофрении и родственных психотических расстройств.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, синтезу соединений, композициям и способам применения композиций для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острая мания, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия, где эти соединения представляют собой производные хинолинона. Настоящее изобретение относится к способам синтеза таких соединений хинолинона. Настоящее изобретение также относится к способам применения таких атипичных нейролептиков на основе хинолинона, и композиций атипичных нейролептиков на основе хинолинона для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острая мания, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.
Соединения по настоящему изобретению относятся к следующему поколению новых антипичных нейролептиков, которые особенно эффективны и более безопасны для лечения шизофрении. Они предпочтительны вследствие их чрезвычайно подходящих метаболических, фармакокинетических и фармакологических профилей. Соединения по настоящему изобретению разрабатываются:
2
1) для проявления аффинности в отношении рецептора дофамина D;
1A
2A
2) для проявления аффинности в отношении рецепторов серотонина 5-HT и 5-HT;
3) чтобы в организме человека они подвергались в значительной степени неокислительному метаболизму или метаболизму, не опосредованному ферментами CYP;
4) чтобы в организме человека они метаболизировались в значительной степени гидролитическими ферментами, такими как эстеразы и/или пептидазы;
5) чтобы они образовывали терапевтически неактивные или минимально активные метаболит(ы).
Такие особенности, как метаболизм, не опосредованный ферментами цитохром P450, и терапевтически неактивные или минимально активные метаболиты в соединениях по настоящему изобретению, могут ослаблять неблагоприятные побочные эффекты, которые возникают в результате взаимодействий между лекарственными средствами. Следовательно, при наличии таких особенностей, соединения по настоящему изобретению являются более эффективными и более безопасными для лечения шизофрении у людей, в том числе, у пациентов, которые принимают большое количество лекарственных средств в отношении хронических заболеваний, например, хронической боли, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и астмы, и имеющих недостаточность функций печени и почек.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к производным хинолинона, представляющим собой соединения структурной формулы (I):
1
2
3
4
5
6
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при условии, что это соединение содержит гибкий фрагмент, конъюгированный непосредственно или через спейсер с одним из заместителей R, R, R, R, R и R, или включенный в него; где
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH- или (CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n представляет собой целое число от 1 до 7;
1
2
3
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе могут образовывать 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и этот цикл необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к синтезу, композициям и способам применения производных хинолина, которые подходят для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острая мания, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия. Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам фармакологического лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.
Определения
Если не указано иное, следующие термины, использованные в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные ниже. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явным образом не следует иное. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, в том числе Carey и Sundberg (1992) “Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.” Vols. A and B, Plenum Press, New York. При осуществлении настоящего изобретения будут использованы, если не указано иное, общепринятые способы масс-спектроскопии, белковой химии, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии, в пределах компетенции специалиста в данной области. Композиции и составы, описанные в настоящей заявке, могут быть получены с помощью фармацевтически приемлемых эксципиентов и солей, доступных в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
2
3
13
15
18
17
31
32
35
18
36
«Соединения по изобретению» относится к соединениям, охватываемым структурными формулами (I)-(X), описанным в настоящей заявке. Соединения по изобретению могут быть идентифицированы по их химической структуре и/или химическому названию. В тех случаях, когда химическая структура и химическое название не соответствуют, для идентификации соединения определяющими являются химические структуры. Соединения по изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей, и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры или диастереоизомеры. В соответствии с этим, химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, в том числе, стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры, используя методики разделения или методики хирального синтеза, хорошо известные специалистам в данной области. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в нескольких таутомерных формах, в том числе, в енольной форме, кето форме и их смесей. Соответственно, химические структуры, описанные в настоящей заявке, охватывают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных соединений. Соединения по изобретению также включают изотопно-меченые соединения, где один или несколько атомов имеют атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно имеющейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, но не только, H, H, C, N, O, O, P, P, S, F и Cl. Далее, должно быть понятно, что в тех случаях, когда проиллюстрированы конкретные структуры соединений по настоящему изобретению, то линии в скобках указывают точку присоединения конкретной структуры к остальной молекуле.
«Композиция по изобретению» относится по меньшей мере к одному соединению по изобретению и фармацевтически приемлемому носителю, с которым это соединение вводят пациенту. При введении пациенту, соединения по настоящему изобретению вводят в выделенной форме, что означает отдельно от синтетической органической реакционной смеси.
«Алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Характерные алкильные группы включают, но не только, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.п.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил, и т.д.; и подобное.
Термин «алкил» особенно включает радикалы, имеющие любую степень или уровень насыщения, т.е. группы, имеющие исключительно одинарные углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей и группы, имеющие смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В тех случаях, в которых обозначен конкретный уровень насыщения, используют выражения «алканил», «алкенил» и «алкинил». Предпочтительно, алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода.
«Алканил» относится к насыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкана. Характериные алканильные группы включают, но не только, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил, и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (т-бутил), циклобутан-1-ил, и т.д.; и подобное.
«Алкенил» относится к ненасыщенному, разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную двойную связь, полученную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может быть либо в цис, либо в транс конформации относительно двойной связи (связей). Характерные алкенильные группы включают, но не только, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метипроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен 1-ил, и т.п.; и подобное.
«Алкинил» относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому алкильному радикалу, имеющему по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, образованную путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Характерные алкинильные группы включают, но не только, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, и т.п.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил, и т.п.; и подобное.
«Ацил» относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и подобное, но не ограничиваются ими.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилоксиалкилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)OCR'R''OC(O)R”', где R', R'', и R''' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -C(O)OCHOC(O)CH, -C(O)OCHOC(O)CHCH, -C(O)OCH(CH)OC(O)CHCH, -C(O)OCH(CH)OC(O)CHи подобное.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилалкилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)OCR'R''C(O)R”', где R', R'' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -C(O)OCHC(O)CH, -C(O)OCHC(O)CHCH, -C(O)OCH(CH)C(O)CHCH, -C(O)OCH(CH)C(O)CH и подобное.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилоксиалкилоксикарбониламино» относится к радикалу -NRC(O)OCR'R''OC(O)R”', где R, R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -NHC(O)OCHOC(O)CH, -NHC(O)OCHOC(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)OC(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)OC(O)CH и подобное.
2
3
2
2
3
3
2
3
3
6
5
«Ацилалкилоксикарбониламино» относится к радикалу -NRC(O)OCR'R''C(O)R”', где R, R', R'' и R''' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, -NHC(O)OCHC(O)CH, -NHC(O)OCHC(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)C(O)CHCH, -NHC(O)OCH(CH)C(O)CHи подобное.
«Ациламино» относится к «амиду», как охарактеризовано в настоящей заявке.
«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не только, метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино и подобное.
«Алкокси» относится к радикалу -OR, где R представляет алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и подобное, но не только.
«Алкоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-алкокси, где алкокси охарактеризован в настоящем описании.
2
3
2
2
3
3
2
3
6
5
2
3
2
6
5
2
3
3
3
2
3
«Алкоксикарбонилалкокси» относится к радикалу -OCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, -OCHC(O)OCH, -OCHC(O)OCHCH, -OCH(CH)C(O)OCHCH, -OCH(CH)C(O)OCHCH, -OCH(CHCH)C(O)OCHCH, -OC(CH)(CH)C(O)OCHCH и подобное.
2
3
3
2
2
3
3
2
3
6
5
2
3
2
6
5
2
3
3
3
2
3
«Алкоксикарбонилалкиламино» относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-алкокси, где алкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R, R', R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, -NHCHC(O)OCH, -N(CH)CHC(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CHCH)C(O)OCHCH, -NHC(CH)(CH)C(O)OCHCH и подобные.
2
«Алкилсульфонил» относится к радикалу -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и подобные.
«Алкилсульфинил» относится к радикалу -S(O)R, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и подобное.
«Алкилтио» относится к радикалу -SR, где R представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, которая необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и подобные.
«Амид или ациламино» относится к радикалу -NR'C(O)R'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и подобные.
2
«Амино» относится к радикалу -NH.
«Арил» относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Характерные арильные группы включают, но не только, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, гексабензобензола, флуорантена, фтора, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеидена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и подобные. Предпочтительно, арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 6 до 12 атомов углерода.
3
6
30
1
10
6
20
6
20
1
8
6
12
«Арилалкил» относится к ациклическому алкилу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или sp атомом углерода, замещен арильной группой. Обычно арилалкильные группы включают, но не только, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и подобные. В тех случаях, когда предполагаются конкретные алкильные группы, используют номенклатуру арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C-C)арилалкил, например, алканильную, алкенильную или алкинильную часть арилалкильной группы представляет собой (C-C) и арильная часть представляет собой (C-C), более предпочтительно, арилалкильная группа представляет собой (C-C) арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представляет собой (C-C) и арильная часть представляет собой (C-C).
«Арилалкокси» относится к -O-арилалкильному радикалу, где арилалкил охарактеризован в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
2
2
6
5
3
2
6
5
6
5
2
6
5
2
6
5
2
6
5
3
3
2
6
5
«Арилалкоксикарбонилалкокси» относится к радикалу -OCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -OCHC(O)OCHCH, -OCH(CH)C(O)OCHCH, -OCH(CH)C(O)OCHCH, -OCH(CHCH)C(O)OCHCH, -OC(CH)(CH)C(O)O CHCH и подобное.
2
2
6
5
3
2
2
6
5
3
2
6
5
6
5
2
6
5
2
6
5
2
6
5
3
3
2
6
5
«Арилалкоксикарбонилалкиламино» относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-арилалкокси, где арилалкокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R, R', R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -NHCHC(O)OCHCH, -N(CH)CHC(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CH)C(O)OCHCH, -NHCH(CHCH)C(O)OCHCH, -NHC(CH)(CH)C(O)OCHCH и подобное.
«Арилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-O-арил, где арил определен в настоящем описании, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, определенными в настоящем описании.
2
6
5
3
6
5
6
5
6
5
2
6
5
6
5
3
3
6
5
«Арилоксикарбонилалкокси» относится к радикалу -OCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -OCHC(O)OCH, -OCH(CH)C(O)OCH, -OCH(CH)C(O)OCH, -OCH(CHCH)C(O)OCH, -OC(CH)(CH)C(O)OCH и подобные.
2
6
5
3
2
6
5
3
6
5
6
5
6
5
2
6
5
6
5
3
3
6
5
«Арилоксикарбонилалкиламино» относится к радикалу -NRCR'R''C(O)-арилокси, где арилокси охарактеризован в настоящем описании. Аналогично, где R, R', R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются -NHCHC(O)OCH, -N(CH)CHC(O)OCH, -NHCH(CH)C(O)OCH, -NHCH(CH)C(O)OCH, -NHCH(CHCH)C(O)OCH, -NHC(CH)(CH)C(O)OCH и подобные.
«Карбамоил» относится к радикалу -C(O)NRR, где каждая R группа независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
3
2
3
2
6
5
«Карбамат» относится к радикалу -NR'C(O)OR'', где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилкарбамат (-NHC(O)OCH), этилкарбамат (-NHC(O)OCHCH), бензилкарбамат (-NHC(O)OCHCH) и подобное.
3
6
11
6
5
2
6
5
«Карбонат» относится к радикалу -OC(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, метилкарбонат (-C(O)OCH), циклогексилкарбонат (-C(O)OCH), фенилкарбонат (-C(O)OCH), бензилкарбонат (-C(O)OCHCH) и подобное.
«Карбокси» означает радикал -C(O)OH.
«Циано» означает радикал -CN.
3
10
3
7
«Циклоалкил» относится к замещенному или незамещенному циклическому алкильному радикалу. В тех случаях, когда подразумевается конкретный уровень насыщения, используется номенклатура «циклоалканил» или «циклоалкенил». Характерные циклоалкильные группы включают, но не только, группы, производные циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и подобного. В предпочтительном варианте осуществления циклоалкильная группа представляет собой (C-C) циклоалкил, более предпочтительно, (C-C) циклоалкил.
«Циклогетероалкил» относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и все связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или различными гетероатомами. Характерные гетероатомы для замещения атома (атомов) углерода включают, но не только, N, P, O, S, Si и т.п. В тех случаях, когда подразумевается конкретный уровень насыщения, используют номенклатуру «циклогетероалканил» или «циклогетероалкенил». Характерные циклогетероалкильные группы включают, но не только, группы, полученные из эпоксидов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина, и подобное.
«Циклогетероалкоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-OR, где R представляет собой циклогетероалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Диалкиламино» означает радикал -NRR', где R и R' независимо представляют алкильную или циклоалкильную группу, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, диметиламино, метилэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино и подобные.
«Получено из лекарственного средства» относится к фрагменту, который является структурно родственным такому лекарственному средству. Структура этого фрагмента идентична лекарственному средству, за исключением тех случаев, в которых атом водорода, присоединенный к гетероатому (N или O) был перемещен ковалентной связью к другой группе (обычно, про-фрагменту). Следует отметить, что когда лекарственное средство представляет собой солевую форму карбоновой, фосфоновой или фосфорной кислоты, соответствующий структурный фрагмент, полученный из такого лекарственного средства, считается полученным из протонированной кислой формы.
«Лекарственное средство» относится к соединению, которое демонстрирует терапевтическую и/или профилактическую и/или диагностическую эффективность при введении пациенту или млекопитающему в эффективных количествах.
3
6
11
6
5
2
6
5
«Сложный эфир» относится к радикалу -C(O)OR, где R представляет собой алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке. Характерные примеры включают, но не ограничиваются, сложный метиловый эфир (-C(O)OCH), сложный циклогексиловый эфир (-C(O)OCH), сложный фениловый эфир (-C(O)OCH), сложный бензиловый эфир (-C(O)OCHCH) и подобное.
«Простой эфир» относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Галоген» означает радикал фтора, хлора, брома или йода.
«Гетероалкокси» означает -O-гетероалкильный радикал, где гетероалкил охарактеризован в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
2
2
2
«Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил, гетероалкинил» относятся к алкильной, алканильной, алкенильной и алкинильной группам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и все связанные атомы водорода) каждый независимо заменен одинаковыми или различными гетероатомными группами. Характерные гетероатомные группы включают, но не только, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -OS-, -NR'-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR'-, -PH-, -P(O)-, -O-P(O)-, -S(O-, -S(O)-, -SnH- и подобные, где R' представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил или замещенный арил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящем описании.
«Гетероарил» относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем отщепления одного атома водорода от одиночного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Характерные гетероарильные группы включают группы, производные акридина, арсиндола, карбазола, карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, ханазолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и подобных, но не ограничиваются ими. Предпочтительно, гетероарильная группа представляет собой 5-20-членный гетероарил, с 5-10-членным гетероарилом, являющимся особенно предпочтительным. Предпочтительными гетероарильными группами являются группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
«Гетероарилоксикарбонил» относится к радикалу -C(O)-OR, где R представляет собой гетероарил, как охарактеризовано, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, как определено в настоящем описании.
«Гетероарилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно концевым или sp3 атомом углерода, замещен гетероарильной группой. В тех случаях, когда подразумеваются конкретные алкильные группы, используют номенклатуру гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. Предпочтительно, гетероарилалкильный радикал представляет собой 6-30-членный углеродный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть гетероарилалкила является 1-10-членной и гетероарильная часть представляет собой 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно, 6-20-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть гетероарилалкила является 1-8-членной, а гетероарильная часть представляет собой 5-12-членный гетероарил.
«Гидрокси» означает радикал -OH.
«Оксо» означает двухвалентный радикал =O.
Используемый в настоящем описании термин «пациент» охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают любого представителя класса Млекопитающих: людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и других приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и подобных, но не ограничиваются ими. Примеры немлекопитающих включают в себя, но не только, птиц, рыб и подобных. Этот термин не означает конкретный возраст или пол.
«Фармацевтически приемлемый» означает утвержденный или одобренный контролирующим органом Федерального правительства или правительства штата, или перечисленный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у животных, и конкретно у людей.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и обладает желаемой фармацевтической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобное; или (2) соли, образованные при замене кислого протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или при взаимодействии с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобными.
«Фармацевтически приемлемый наполнитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по изобретению.
«Фосфат» относится к радикалу -OP(O)(OR')(OR''), где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Фосфонат» относится к радикалу -P(O)(OR')(OR''), где R' и R'' каждый независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Профилактический» или «профилактика» относится к снижению риска возникновения заболевания или нарушения (т.е. не вызывать развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к этому заболеванию, но который еще не испытывает недомогания или у которого еще не проявляются симптомы этого заболевания).
«Пролекарство» относится к производному молекулы лекарственного средства, для которой требуется трансформация в организме человека для высвобождения активного лекарственного средства. Пролекарства зачастую (хотя необязательно) являются фармакологически неактивными до превращения в исходное лекарственное средство.
«Про-фрагмент» относится к форме защищающей группы, которая при использовании для маскировки функциональной группы в молекуле лекарственного средства превращает лекарственное средство в пролекарство. Обычно про-фрагмент будет присоединяться к лекарственному средству через связь(и), которые расщепляются ферментативными или неферментативными способами in vivo.
nd
«Защищающая группа» относится к группе атомов, которая при присоединении к реакционноспособной группе в молекуле маскирует, снижает или предотвращает реакционную способность. Примеры защищающих групп можно найти у Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry”, (Wiley, 2 ed. 1991) и Harrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Характерные амино защищающие группы включают, но не только, формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил («CBZ»), трет-бутоксикарбонил («Boc»), триметилсилил («TMS»), 2-триметилсилилэтансульфонил («SES»), тритил и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил («FMOC»), нитровератринилоксикарбонил («NVOC») и подобные. Характерные гидроксильные защищающие группы включают, но не только, группы, в которых гидроксильная группа является либо ацилированной, либо алкилированной, например, бензил, и триалкилсилильные эфиры и аллильные эфиры.
«Рацемат» относится к эквимолярной смеси энантиомеров хиральной молекулы.
«Гибкий фрагмент» относится к фрагменту, который содержит гидролизуемые связи, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, в том числе, но не только, амидную (-NHC(O)-), сложноэфирную (-C(O)O-), карбонатную (-OC(O)O-), фосфатную (-OP(O)O-), сульфатную (-OS(O)(O)O-), карбаматную или уретановую (-NHC(O)O-), гликозидную или другие связи, которые могут расщепляться гидролазами. Гликозидный фрагмент образуется путем конъюгирования сахарной группы через ее аномерный углерод с другой группой через кислород (как O-гликозидная связь) или серу (как S-гликозидная связь).
51
51
«Спейсер» относится к алкильной, арильной, арилалкильной, гетероалкильной и гетероарильной группе, которая необязательно замещена ацилалкилоксикарбонилом, ацилоксиалкилоксикарбонилом, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонилом, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонилом, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоилом, карбаматом, карбонатом, циано, галоген, гетероарилоксикарбонилом, гидрокси, фосфатом, фосфонатом, сульфатом, сульфонатом, сульфонамидом и/или, в случае алкила, необязательно прерывается одним или несколькими O, S и N(R). R может представлять собой H, низший алкил и замещенный низший алкил.
54
-
54
54
54
55
54
-
54
31
54
14
31
54
55
54
54
54
54
55
-
54
56
54
55
56
54
55
57
56
54
55
56
54
55
54
55
56
57
58
59
58
58
58
59
58
59
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
«Замещенный» относится к группе, в которой один или несколько атомов водорода каждый независимо заменен одинаковыми или различными заместителями (заместителем). Характерные заместители включают, но не ограничиваются, -X, -R, -O, =O, -OR, -SR, -S, =S, -NRR, =NR, -CX, -CF, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO, =N, -N, -S(O)O, -S(O)OH, -S(O)OR, -OS(O)O, -OS(O)R, -P(O)(O-), -P(O)(OR)(O), -OP(O)(OR)(OR), -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -C(O)O, -C(S)OR, -NRC(O)NRR, -NRC(S)NRR, -NRC(NR)NRR и -C(NR)NRR, где каждый X независимо представляет собой галоген; каждый R, R, R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, -NRR, -C(O)R или -S(O)R или необязательно R и R вместе с атомом, к которому они оба присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и R и R независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил.
«Сульфат» относится к радикалу -OS(O)(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Сульфонамид» относится к радикалу -S(O)(O)NR'R”, где R' и R” независмо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке или необязательно, R' и R” вместе с атомом, к которому они оба присоединены, образуют циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо. Характерные примеры включают азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, 4-(NR'”)-пиперазинильную или имидазолильную группу, но не ограничиваются ими, где указанная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящем описании. R'” представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Сульфонат» относится к радикалу -S(O)(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Тио» означает радикал -SH.
«Тиоэфир» относится к радикалу -SR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, как охарактеризовано в настоящей заявке, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, охарактеризованными в настоящей заявке.
«Лечебное воздействие» или «лечение» какого-либо заболевания или расстройства относится в одном варианте осуществления, к облегчению состояния при заболевании или нарушении (т.е. задержке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления «лечебное воздействие» или «лечение» относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который может не ощущаться пациентом. Еще в одном варианте осуществления «лечебное воздействие» или «лечение» относится к ингибированию заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем, и другим. Еще в одном варианте осуществления, «лечебное воздействие» или «лечение» относится к задержке появления симптомов заболевания или нарушения.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которого, при введении пациенту для лечения заболевания, достаточно для оказания такого лечебного воздействия на это заболевание. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы тела и т.п., пациента, которому проводят лечение, и может быть определено специалистом в данной области без проведения дополнительных экспериментов.
Ссылка теперь будет дана подробно на предпочтительные варианты осуществления изобретения. Хотя изобретение будет описано в отношении предпочтительных вариантов осуществления, будет понятно, что они не предназначены для ограничения изобретения этими предпочтительными вариантами осуществления. Наоборот, они предназначены для того, чтобы охватить альтернативы, модификации, и эквиваленты, которые могут быть включены в пределах сущности и объема изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Соединения по изобретению
Настоящее изобретение относится к нейролептическим средствам на основе хинолинона, представляющим собой соединения структурной формулы (I):
1
2
3
4
5
6
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, при условии, что это соединение содержит гибкий фрагмент, конъюгированный непосредственно или через спейсер с одним из заместителей R, R, R, R, R и R, или включенный в него; где
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH- или (CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n где n=1-7;
1
2
3
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат или сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе могут образовывать 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и этот цикл необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В одном аспекте настоящего изобретения описываются соединения структурной формулы (II):
8
или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват; где X может представлять собой O, S, NH или NR;
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
2
3
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила;
7
7
8
8
R представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила или карбонила;
8
7
8
7
R представляет собой алкил, замещенный алкил или R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (III):
8
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где X может представлять собой O, S, NH или NR;
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
3
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила;
7
7
8
8
R представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила или карбонила;
8
7
8
7
R представляет собой алкил, замещенный алкил, или R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (IV):
8
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где X может представлять собой O, S, NH или NR;
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
2
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R, и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила;
7
7
8
8
R представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикла, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила или карбонила;
8
7
8
7
R представляет собой алкил, замещенный алкил, или R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (V):
8
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где X может представлять собой O, S, NH или NR;
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
2
3
5
6
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода;
7
7
8
8
R представляет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила или карбонила;
8
7
8
7
R представляет собой алкил, замещенный алкил, или R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (VI):
8
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где Х может представлять собой O, S, NH или NR;
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
2
3
4
5
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила;
7
7
8
8
R представлет собой алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил; R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила или карбонила;
8
7
8
7
R представляет собой алкил, замещенный алкил, или R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила, карбонила; или вместе с R образует 5- или 6-членные лактоны и лактамы, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (VII):
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
2
3
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (VIII):
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
3
4
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (IX):
8
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где Х может представлять собой O, S, NH или NR;
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
2
3
5
6
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения содержат структурную формулу (X):
или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват; где
SP представляет собой спейсер;
2
n
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
n
2
n
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
2
2
n
2
2
n
2
2
n
2
n
2
2
2
n
2
2
2
n
2
2
A выбран из -O-(CH)-, -S-(CH)-, -S(O)(O)-(CH)-, -NH-(CH)-, -CH-O-(CH)-, -(CH)-O-CH-CH-, -CH-S-(CH)-, -(CH)-S-CH-CH-, -CH-S(O)(O)-(CH)-, -(CH)-S(O)(O)-CH-CH-, -O-C(O)-(CH)-, -S-C(O)-(CH)-, -NH-C(O)-(CH)-, -CH-C(O)-O-(CH)-, -CH-C(O)-NH-(CH)-, -CH-C(O)-S-(CH)-, -(CH)-C(O)-O-CH-CH-, -(CH)-C(O)-NH-CH-CH-, -(CH)-C(O)-S-CH-CH-, -CH-O-C(O)-(CH)-, -CH-NH-C(O)-(CH)-, -CH-S-C(O)-(CH)-, -(CH)-O-C(O)-CH-CH-, (CH)-NH-C(O)-CH-CH-, CH)-S-C(O)-CH-CH-, где n=1-7;
1
2
3
4
5
4
5
4
5
R, R, R, R и Rнезависимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, ацилалкилоксикарбонил, ацилоксиалкилоксикарбонил, ацилалкилоксикарбониламино, ацилоксиалкилоксикарбониламино, алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкиламино, алкиласульфинил, алкилсульфонил, алкилтио, амино, алкиламино, арилалкиламино, диалкиламино, арилалкокси, арилалкоксикарбонилалкокси, арилалкоксикарбонилалкиламино, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкокси, арилоксикарбонилалкиламино, карбокси, карбамоил, карбамат, карбонат, циано, галоген, гетероарилоксикарбонил, гидрокси, фосфат, фосфонат, сульфат, сульфонат и сульфонамид; необязательно, R и R могут находиться на одном и том же атоме углерода; необязательно, R и R вместе образуют 5- или 6-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N или S, и который необязательно может быть замещен заместителями, выбранными из алкила, замещенного алкила, галогена, гидроксила и карбонила.
Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящей заявке, могут иметь одну или несколько из следующих характеристики или свойств:
2
(a) Соединения по настоящему изобретению могут иметь аффинность в отношении рецепторов дофамина D;
1A
(b) Соединения по настоящему изобретению могут иметь аффинность в отношении рецепторов серотонина 5-HT;
2A
(c) Соединения по настоящему изобретению могут иметь аффинность в отношении рецепторов серотонина 5-HT;
(d) Соединения по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одну гидролизуемую связь, которая может расщепляться неокислительно под действием гидролитического фермента (ферментов);
(e) Первичные метаболиты соединений образуются в результате неокислительного метаболического пути;
(f) Первичный метаболит(ы), независимо от электрофоретических свойств исходного лекарственного средства, обладает, или обладают, незначительной ингибирующей активностью в отношении HERG (human ether-a-go-go related gene) калиевого канала в нормальной терапевтической концентрации исходного лекарственного средства в плазме (например, концентрация метаболита должна быть по меньшей мере в пять раз выше нормальной терапевтической концентрации исходного соединения до наблюдения активности в отношении HERG калиевого канала);
(g) Соединения по настоящему изобретению, а также их метаболиты, не вызывают, или сократили случаи метаболического взаимодействия между лекарственными средствами (DDI) при совместном введении с другими лекарственными средствами;
(h) Соединения по настоящему изобретению, а также их метаболиты, существенно не повышают величины функциональной пробы печени (LFT) при введении в отдельности;
(i) Пероральная биодоступность соединений сопоставима с пероральным введением с использованием стандартных фармакологических пероральных композиций; однако соединения и их композиции также можно вводить, используя любую систему доставки, которая дает постоянные и контролируемые уровни в крови с течением времени.
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим любые две или более указанных выше характеристик или свойств. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим по меньшей мере любые три или более из указанных выше свойств или характеристик. Еще в одном аспекте, соединения и их композиции имеют любое сочетание от четырех до семи указанных выше характеристик или свойств. Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению обладают всеми девятью характеристиками или свойствами.
Предпочтительно, первичный метаболит(ы) соединений по изобретению, независимо от электрофизиологических свойств исходного лекарственного средства, имеет или имеют, незначительную ингибирующую активность в отношении HERG калиевых каналов при нормальных терапевтических концентрациях лекарственного средства в плазме. Другими словами, концентрация метаболита может быть по меньшей мере в пять раз выше нормальной терапевтической концентрации исходного соединения до появления активности в отношении HERG калиевых каналов. Предпочтительно, концентрация метаболита может быть по меньшей мере в десять раз выше нормальной терапевтической концентрации исходного соединения прежде, чем будет наблюдаться активность в отношении HERG калиевых каналов.
Соединения по настоящему изобретению прежде всего метаболизируются под действием эндогенных гидролитических ферментов через гидролизуемые связи, встроенные в их структуры. Первичные метаболиты, полученные в результате этого метаболического пути, являются водорастворимыми и не имеют или демонстрируют сниженную частоту возникновения межлекарственных взаимодействий при введении с другими медикаментами (лекарственными средствами). Неограничивающие примеры гидролизуемых связей, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают, амидные, сложноэфирные, карбаматные, фосфатные, сульфатные, мочевинные, гликозидные или другие связи, которые могут расщепляться под действием гидролаз.
Дополнительные модификации соединений, описанных в настоящей заявке, легко могут быть сделаны специалистами в данной области. Таким образом, аналоги и соли соединений, приведенных в качестве примера, находятся в объеме рассматриваемого изобретения. Располагая информацией о соединениях по рассматриваемому изобретению, специалисты в данной области могут использовать известные способы для синтеза этих соединений из доступных субстратов. Используемый в настоящей заявке термин «аналоги» относится к соединениям, которые по существу являются такими же, как другое соединение, но которые могли быть модифицированы, например, путем добавления дополнительных боковых групп. Термин «аналоги», используемый в настоящей заявке, также может относиться к соединениям, которые по существу являются такими же, как другое соединение, но которые имеют атомную или молекулярную замену в центральных положениях в соединении.
Рассматриваемое изобретение дополнительно относится к энантиомерно выделенным соединениям, и композициям, содержащим эти соединения. Выделенные энантиомерные формы соединений по настоящему изобретению являются по существу свободными друг от друга (т.е. в энантиомерном избытке). Другими словами, «R» формы соединений являются по существу свободными от «S» форм соединений и, следовательно, находятся в энантиомерном избытке «S» форм. В свою очередь, «S» формы соединений являются по существу свободными от «R» соединений и, следовательно, находятся в энантиомерном избытке «R» форм. В одном варианте осуществления изобретения, выделенные энантиомерные соединения находятся по меньшей мере примерно в 80% энантиомерном избытке. Таким образом, например, соединения находятся по меньшей мере примерно в 90% энантиомерном избытке, предпочтительно, по меньшей мере примерно в 95% энантиомерном избытке, более предпочтительно, по меньшей мере примерно в 97% энантиомерном избытке, или еще более предпочтительно, по меньшей мере в 99% или более чем в 99% энантиомерном избытке.
Синтез соединений по настоящему изобретению
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов синтеза, изображенных на схемах 1-9. Специалистам в данной области будет понятно, что предпочтительный путь синтеза соединений по настоящему изобретению будет состоять из присоединения или включения гибких фрагментов к производным хинолинона формул (I)-(X). Некоторые способы уже были описаны в уровне техники для синтеза производных хинолинона (см., например, Rajendran, C. et al. WO 2006/038220, Chava, S. et al., WO 2006/030446, Paul, S, et al., WO 2004/099152, Oshiro, Y. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 658-667). В уровне техники известны другие способы синтеза инданона, которые легко доступны специалистам. Гибкие фрагменты, присоединенные к их спейсерам, являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью общепринятых способов (см., например, Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry,” (Wiley, 4th ed., 2006); Harrison et al “Compendium of Synthetic Organic Methods,” vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); “Beilstein Handbook of Organic Chemistry”, Frankfurt, Germany; Feiser et al, “Reagents for Organic Synthesis,” Volumes 1-45, Karger, 1991; March, “Advanced Organic Chemistry,” Wiley Interscience, 4th ed., 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations,” Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” John Wiley and Sons, 1st ed., 1995).
Соответственно, исходные вещества, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и их промежуточные соединения являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью хорошо известных способов синтеза. Другие способы для синтеза хинолинонов, описанные в настоящей заявке, либо описаны в уровне техники, либо будут очевидны для специалистов, принимая во внимание представленные выше ссылки, и могут быть использованы для синтеза соединений по настоящему изобретению. Соответственно, способы, представленные на схемах, являются иллюстрирующими, а не исчерпывающими.
2
3
В одном способе, выбранные производные хинолинона, содержащие Формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 1. Исходный элемент структуры 7-(гидроксил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (1) приобретали у фирмы Sigma-Aldrich. Хинолинон 1 обрабатывали 1,4-дибромбутаном в присутствии слабо основного карбоната калия (KCO) в безводном N,N-диметилформамиде (DMF) примерно при 70°C с получением соответствующего алкилированного хинолинона 3 с выходом более 70%. Хинолинон 3 взаимодействовал с коммерчески доступным (приобретенным у Sigma-Aldrich) 1-(2-метоксифенил)пиперазингидрохлоридом 4 в присутствии диизопропилэтиламина (DIEA) в ацетонитриле примерно при 60°C в течение 12 ч с получением хинолинона 5 с хорошим выходом. Обработка метоксифенил-замещенного хинолинона 5 хлоридом алюминия в присутствии этантиола в дихлорметане (DCM) давала соответствующий хинолинон 6. Полученный в результате хинолинон дополнительно обрабатывали соответствующим алкилгалогенидом, несущим концевую сложноэфирную группу 7, в стандартных условиях алкилирования, используя карбонат цезия в DMF примерно при 70°C с получением соответствующего хинолинона, несущего сложноэфирную группу 8 с почти количественным выходом. Алкилгалогениды, несущие концевую сложноэфирную группу, содержащие основную структуру 7, либо приобретали из коммерческих источников, либо получали известными способами, доступными из литературы. Пять примеров алкилгалогенидов с концевыми сложноэфирными группами 7a-e приведены на схеме 1. Гидрохлоридную соль 9 хинолинона 8 получали путем обработки его 2M эфирным раствором соляной кислоты (HCl) в DCM при комнатной температуре, с отличным выходом.
Схема 1
В другом способе, выбранные производные хинолинона, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 2. Исходный 2-гидроксифенил-замещенный пиперазин 10 приобретали у фирмы Sigma-Aldrich. N-BOC-защищенный пиперазин 12 получали путем обработки пиперазина 10 ди-трет-бутилкарбонатом (BOC) в тетрагидрофуране (THF) при 60°C в течение 6 ч с выходом выше 92%. N-BOC-защищенный пиперазин алкилировали соответствующим алкилгалогенидом, несущим концевую сложноэфирную группу 7, как описано для синтеза хинолинона 8, как изображено на схеме 1, с получением соответствующего пиперазина 13 с хорошим выходом. Группу BOC удаляли в стандартных условиях путем обработки раствором трифторуксусной кислоты (TFA) в DCM при комнатной температуре с количественным выходом. Полученное в результате промежуточное соединение в форме свободного основания затем обрабатывали бромалкоксихинолиноном 3 в присутствии DIEA в ацетонитриле примерно при 60°C с получением производного хинолинона 14 с хорошим выходом. Хинолинон 14 обрабатывали HCl в DCM с получением соответствующей гидрохлоридной соли 15.
Схема 2
В другом способе, выбранные производные хинолинона, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 3. Подходящий N-фенил-замещенный пиперазин 4 алкилировали соответствующими сложными эфирами бромалкилкарбоновой кислоты 16 в присутствии DIEA в ацетонитриле примерно при 60°C с получением соответствующего сложноэфирного производного карбоновой кислоты 17. Омыление сложного эфира 17 в стандартных условиях, как изображено на схеме 3, давало соответствующую карбоновую кислоту 18 с почти количественным выходом. К карбоновой кислоте 18 присоединяли 7-гидроксихинолинон 1 в стандартных условиях для образования сложноэфирной или пептидной связи, используя N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCC) в присутствии основного N,N-диметиламинопиридина (DMAP) в DCM с выходом соответствующего хинолинона 19 с хорошим выходом. Хинолинон 19 обрабатывали HCl в DCM с получением его гидрохлоридной соли 20.
Схема 3
4
В другом способе, выбранные производные хинолина, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 4. Подходящее производное пиперазина 17, несущее сложноэфирную функциональную группу, подвергали восстановлению в стандартных условиях, используя боргидрид натрия (NaBH) в этаноле (EtOH) при кипячении с обратным холодильником с получением карбинола 21 с хорошим выходом. Карбинол 21 соединяли с карбоновой кислотой 22 в стандартных условиях присоединения, используя DCC в присутствии DMAP в THF при комнатной температуре для получения соответствующего хинолинона 23 с хорошим выходом. Хинолинон 23 обрабатывали HCl с получением его HCl соли 24 с хорошим выходом.
Схема 4
В другом способе, выбранные производные хинолина, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 5. Соответствующее N-BOC-защищенное пиперазиновое производное 13 (Схема 2) обрабатывали трифторуксусной кислотой в DCM при комнатной температуре с получением соответствующего пиперазинового производного 25 с почти количественным выходом. Пиперазин 25 алкилировали 3-бромпропанолом 26 в присутствии основного DIEA в ацетонитриле примерно при 60°C с получением карбинола 27, который после соединения с хинолиноном 22, как описано для синтеза хинолинона 23, как изображено на схеме 4, давал соответствующий сложный эфир хинолинона 28 с хорошим выходом.
Схема 5
В другом способе, выбранные производные хинолина, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 6. Хинолинон 35 синтезировали за 6 стадий синтеза, начиная с гидрохлорида этилового эфира бета-аланина 29. Сложный эфир аминокислоты 29 защищали трет-бутоксикарбонильной группой, используя ди-трет-бутилоксикарбонил в стандартных условиях с получением N-BOC-производного 30. Соединение 30 давало карбинол 31 после восстановления в стандартных условиях, с использованием боргидрида натрия в этаноле, с хорошим выходом. Карбинол 31 взаимодействовал с п-толуолсульфонилхлоридом в присутствии пиридинового основания в DCM с получением соответствующего тозилата 32 с хорошим выходом. Тозилат 32 обрабатывали замещенным пиперазином 4 в DIEA в N,N-диметилформамиде (DMF) с получением пиперазинового производного 33 с хорошим выходом. Защитную группу BOC на пиперазиновом производном 33 отщепляли, используя TFA в DCM с получением на выходе амина 34, который конденсировали с хинолинонкарбоновой кислотой 22 в стандартных условиях восстановления с получением на выходе хинолинонамидного производного 35.
Схема 6
4
В другом способе, выбранные производные хинолинона, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 7. Хинолинонкарбоновую кислоту 22 превращали в ее этиловый эфир 36 в стандартных условиях этерификации, используя этанол и каталитические количества концентрированной серной кислоты, с хорошим выходом. Сложный эфир хинолинона 36 подвергали восстановлению в стандартных условиях, используя боргидрид натрия (NaBH) в этаноле, с получением карбинола 37. Карбинол 37 соединяли с соответствующим пиперазиновым производным 18, несущим группу карбоновой кислоты, в стандартных условиях реакции присоединения, используя DCC в присутствии DMAP в THF с получением соответствующего хинолинона 38 с хорошим выходом. Хинолинон 38 дополнительно обрабатывали HCl в DCM с получением его гидрохлоридной соли 39.
Схема 7
12
13
В другом способе, выбранные производные хинолинона, содержащие формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 8. Соответствующий пиперазин карбинол (n=1, R=OMe, R=H) 21 синтезировали, как изображено на схеме 4. Карбинол 21 взаимодействовал с метансульфонилхлоридом в триэтиламине в DCM с получением соответствующего метансульфонилового сложного эфира 40 с хорошим выходом, к которому присоединяли карбинол 37 в присутствии основания гидрид натрия в THF примерно при 50°C с получением соответствующего хинолинона 41.
Схема 8
Схема 9
В одном способе, исходный структурный элемент хинолинон карбоновую кислоту 22, используемый для синтеза соединений, содержащих формулы (I)-(X), получали, как описано на схеме 9. Коммерчески доступную 4-бромбензойную кислоту 42 обрабатывали азотной кислотой в стандартных условиях, используя дымящуюся азотную кислоту, с получением 4-бром-3-нитробензойной кислоты 43 с выходом выше 95%. К бензойной кислоте 43 присоединяли этилакрилат 44 в присутствии катализатора ацетата палладия и лиганда трифенилфосфина, используя триэтиламин в качестве основания в DMF с получением соответствующего нитрозамещенного производного бензойной кислоты 45 с выходом выше 90%. Восстановительная циклизация соединения 45 в условиях гидрирования, с использованием палладия на активированном угле в качестве катализатора в атмосфере водорода примерно при давлении 50 psi, давала хинолинон карбоновую кислоту 22 с выходом выше 95%.
Терапевтическое применение соединений данных структурных формул
Настоящее изобретение относится к синтезу, композициям и способам применения соединений на основе хинолинона, которые подходят для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярные расстройства, аутистичные расстройства и депрессия. Настоящее изобретение относится к способам синтеза таких нейролептических средств на основе хинолинона. Настоящее изобретение также относится к способам применения нейролептических средств на основе хинолинона и композиций нейролептических средств на основе хинолинона для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярные расстройства, аутистичные расстройства и депрессия.
В соответствии с настоящим изобретением, соединение и/или композицию, содержащую соединение структурных формул (I)-(X), вводят пациенту, предпочтительно человеку, страдающему шизофренией. Далее, в некоторых вариантах осуществления, соединения и/или композиции по настоящему изобретению вводят пациенту, предпочтительно человеку, в качестве лечебной или профилактической меры против острой мании, биполярного расстройства, аутистичного расстройства и депрессии.
Таким образом, специалист в данной области может без труда проанализировать и применить соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) структурных формул (I)-(X) для лечения заболевания, при котором необходимы нейролептики.
Терапевтическое/Профилактическое введение
Соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) структурных формул (I)-(X), могут успешно применяться в медицине. Как уже подробно описано выше, соединения и композиции, содержащие соединение(я) структурных формул (I)-(X), подходят для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия.
При использовании для лечения или профилактики указанных выше заболеваний или нарушений соединения и/или композиции по изобретению можно вводить или применять отдельно, в сочетании с другими средствами. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить или применять отдельно, в сочетании с другими фармацевтически активными средствами, в том числе другими соединениями и/или композициями по изобретению.
Настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества композиции и/или соединения по изобретению. Пациентом может быть животное, более предпочтительно, млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человек.
Соединения и/или композиции по настоящему изобретению, которые содержат одно или несколько соединений и/или композиций по изобретению, предпочтительно вводят перорально. Соединения и/или композиции по изобретению также можно вводить любым другим подходящим путем, например, инфузией или болюсной инъекцией, путем абсорбции через эпителиальные или кожно-слизистые выстилки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую прямой кишки и слизистую оболочку кишечника и т.п.). Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки (например, инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.п.) которые могут быть использованы для введения соединения и/или композиций по изобретению. Способы введения включают, но не только, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, пероральный, подъязычный, интраназальный, интрацеребральный, чрескожный, ректальный, ингаляционный или местный, в частности в уши, нос, глаза или на кожу.
В частности, в предпочтительных вариантах осуществления соединения и/или композиции по изобретению можно доставлять посредством систем замедленного высвобождения, предпочтительно пероральных систем замедленного высвобождения. В одном варианте осуществления может быть использован насос (см., Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574).
В другом варианте осуществления, могут быть использованы полимерные материалы (см. “Medical Applications of Controlled Release,” Langer and Wise (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). В предпочтительном варианте осуществления, полимерные материалы используют для пероральной доставки с замедленным высвобождением. Предпочтительные полимеры включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксиэтилцеллюлозу (наиболее предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу). Другие предпочтительные эфиры целлюлозы были описаны в уровне техники (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
В другом варианте осуществления, препараты с кишечнорастворимым покрытием могут быть использованы для перорального введения с замедленным высвобождением. Предпочтительные материалы покрытия включают полимеры с pH-зависимой растворимостью (т.е. pH-контролируемым высвобождением), полимеры с медленной или pH-зависимой скоростью набухания, растворения или разрушения (т.е. высвобождение под контролем времени), полимеры, которые разлагаются под действием ферментов (т.е. высвобождение под контролем ферментов), и полимеры, которые образуют пленочные слои, которые разрушаются повышением давления (т.е. высвобождение под контролем давления)
Еще в одном варианте осуществления осмотические системы доставки используют для перорального введения с замедленным высвобождением (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). В предпочтительном варианте осуществления, осмотические системы доставки OROS применяют для устройств пероральной доставки с замедленным высвобождением (см., например, Theeuwes et al., патент США № 3845770; и Theeuwes et al, патент США № No. 3916899).
Еще в одном варианте осуществления система контролируемого высвобождения может располагаться в непосредственной близости от мишени для соединений и/или композиций по настоящему изобретению, следовательно, требуется только часть системной дозы (см., например, Goodson, в “Medical Applications of Controlled Release,” supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Также могут быть использованы другие системы контролируемого высвобождения, рассмотренные у Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) структурных формул (I)-(X) по изобретению, могут расщепляться или химически и/или ферментативно. Один или несколько ферментов, находящихся в желудке, просвете кишечника, ткани кишечника, крови, печени, головном мозге или любой другой подходящей ткани млекопитающего, могут ферментативно расщеплять соединения и/или композиции по настоящему изобретению.
Композиции по изобретению
Настоящие композиции содержат терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по изобретению, предпочтительно в очищенной форме, вместе с подходящим количеством фармацевтически приемлемого носителя, который обеспечивает форму для подходящего введения пациенту. При введении пациенту, соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые носители предпочтительно являются стерильными. Вода является предпочтительным носителем при внутривенном введении соединения по изобретению. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидких носителей, в частности, для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические носители также включают эксципиенты, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и подобное. Представленные агенты или pH-буферные агенты. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие или красящие агенты.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут быть получены путем обычного смешивания, растворения, гранулирования, отмучивания для получения драже, и процессом эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть получены обычным способом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или вспомогательных веществ, которые облегчают обработку соединений по изобретению в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Конкретные композиции зависят от выбранного пути введения.
th
Настоящие композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, лепешек и капсул, капсул, содержащих жидкости, порошков, составов замедленного высвобождения, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любую другую форму, подходящую для применения. В одном варианте осуществления, фармацевтически приемлемым носителем является капсула (см., например, Grosswald et al., патент США № 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических носителей уже описаны в уровне техники (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17 Edition, 1985). Предпочтительные композиции по изобретению составлены для пероральной доставки, в частности, для перорального введения с замедленным высвобождением.
Композиции для пероральной доставки могут быть, например, в форме таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Перорально вводимые композиции могут содержать один или несколько необязательных агентов, например, подсластителей, таких как фруктоза, аспартам или сахарин; вкусоароматических агентов, таких как мята перечная, масло гультерии, или вишневых красителей, и консерванты для обеспечения приятного на вкус фармацевтического препарата. Кроме того, в случае формы таблеток или пилюль, на композиции может быть нанесено покрытие для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая замедленное действие на протяжении длительного периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное двигающееся соединение, также подходят для перорально вводимых соединений по настоящему изобретению. В этих последних платформах, жидкость из окружающей среды, окружающей капсулу, впитывается движущимся соединением, которое набухает для перемещения агента или композиции агента через отверстие. Эти платформы для доставки могут обеспечивать по существу нулевой порядок профиля доставки, в отличие от заостренных профилей составов немедленного высвобождения. Также может быть использован материал для задержки во времени, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут включать стандартные носители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат магния, и т.п. Такие носители предпочтительно являются носителями фармацевтической категории.
Для пероральных жидких препаратов, например, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители, эксципиенты или разбавители включают воду, солевой раствор, алкиленгликоли (например, пропиленгликоль), полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), масла, спирты, слабокислые буферы от pH 4 до pH 6 (например, ацетатный, цитратный, аскорбатный от примерно мМ до примерно 50 мМ) и т.п. Кроме того, могут быть добавлены вкусоароматические агенты, консерванты, красители, соли желчных кислот, ацилкамитины и подобное.
Также могут быть рассмотрены композиции для введения другими путями. Для защечного введения композиции могут принимать форму таблеток, леденцов и т.п., полученных обычным способом. Жидкие лекарственные составы, подходящие для применения с небулайзерами и устройствами для распыления жидкостей и EHD аэрозольные устройства обычно будут содержать соединение по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой жидкость, такую как, спирт, вода, полиэтиленгликоль или перфторуглерод. Необязательно, может быть добавлено другое вещество для изменения аэрозольных свойств раствора или суспензии соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно, это вещество представляет собой жидкость, такую как спирт, гликоль, полигликоль или жирную кислоту. Другие способы получения жидких растворов лекарственных средств или суспензий, подходящих для использования в аэрозольных устройствах, известны специалистам в данной области (см., например, Biesalski, патент США № 5112598; Biesalski, патент США № 5556611). Соединение по изобретению также может быть получено в ректальных или вагинальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как какао, масло или другие глицериды. Помимо описанных ранее композиций, соединение по изобретению также может быть получено в виде депонируемого препарата. Такие длительно действующие составы можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединение по изобретению может быть получено с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ион обменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
В тех случаях, когда соединение по изобретению является кислым, оно может быть включено в любые из описанных выше составов в виде свободной кислоты, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. Фармацевтически приемлемые соли по существу сохраняют активность свободной кислоты, могут быть получены взаимодействием с основаниями и имеют тенденцию быть более растворимыми в водных и других протонных растворителях, чем соответствующая форма свободной кислоты.
Способы применения и дозы
Соединение по изобретению, или его композиции, в основном будет применяться в количестве, эффективном для достижения намеченной цели. Для применения для лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия. Соединения формул (I)-(X) и композиции, содержащие соединение формул (I)-(X), вводят или применяют в терапевтически эффективном количестве.
Количество соединения по изобретению, которое будет эффективным при лечении конкретного нарушения или состояния, описанного здесь, будет зависеть от природы нарушения или состояния, и может быть определено с помощью стандартных клинических методик, известных в уровне техники, как описанные ранее. Кроме того, in vitro или in vivo анализы необязательно могут быть использованы для облегчения определения оптимальных интервалов доз. Количество вводимого соединения по изобретению будет, разумеется, зависеть, среди прочих факторов, от пациента, которому проводят лечение, и массы тела этого пациента, тяжести болезни, способа введения и мнения лечащего врача. Например, доза может быть доставлена в фармацевтической композиции путем однократного введения, многократного введения или контролируемого высвобождения. В предпочтительном варианте осуществления, соединения по изобретению доставляются путем перорального введения с замедленным высвобождением. Предпочтительно, в этом варианте осуществления соединения по изобретению вводят дважды в день, и более предпочтительно, один раз в день. Дозирование можно повторять периодически, можно осуществлять отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, и можно продолжать столько, сколько требуется для эффективного лечения патологического состояния или нарушения.
Соединения и/или композиции, содержащие соединение(я) структурных формул (I)-(X) для фармакологического лечения шизофрении и родственных психозов, таких как острый маниакальный психоз, биполярное расстройство, аутистичное расстройство и депрессия, можно вводить в интервале от 0,1 мг до 500 мг, предпочтительно, от 1 мг до 100 мг в день, в одной или нескольких дозах, и более предпочтительно, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 35 мг или 50 мг в день и наиболее предпочтительно, 25 мг.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно исследуют in vitro и in vivo на желаемую терапевтическую или профилактическую активность перед применением у людей. Эффективность и безопасность соединений по настоящему изобретению также может быть показана с использованием модельных систем на животных.
Предпочтительно, терапевтически эффективная доза соединения по настоящему изобретению, описанному в настоящей заявке, будет обеспечивать терапевтический эффект, не вызывая значительной токсичности. Токсичность соединений по изобретению может быть определена с использованием стандартных фармацевтических процедур, и легко может быть определена специалистом. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом представляет собой терапевтический индекс. Соединение по изобретению предпочтительно будет демонстрировать особенно высокие терапевтические индексы при лечении заболевания или нарушений. Доза соединения по изобретению, описанного в настоящей заявке, предпочтительно будет находиться в пределах интервала циркулирующих концентраций, которые включают эффективную дозу с небольшой токсичностью или без токсичности.
Комбинированная терапия
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения по изобретению могут быть использованы в комбинированной терапии по меньшей мере с одним терапевтическим средством. Соединение по изобретению и терапевтическое средство могут действовать аддитивно, или, более предпочтительно, синергитически. В предпочтительном варианте осуществления, композицию, содержащую соединение по изобретению, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может быть частью той же композиции. В другом варианте осуществления, композицию, содержащую соединение по изобретению, вводят до или после введения другого терапевтического средства.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее характеризуется ссылкой на следующие примеры, которые подробно описывают получение соединений и композиций по настоящему изобретению, и исследования для применения соединений и композиций по настоящему изобретению. Специалистам в данной области будут очевидны многие модификации, как в отношении веществ, так и в отношении способов, которые могут быть осуществлены на практике, не отклоняясь от объема изобретения.
В приведенных ниже примерах следующие сокращения имеют следующие названия. Если сокращение не определено, то оно имеет общепринятое значение.
Атм =
Атмосфера
DCM =
дихлорметан
DMAP =
4-N,N-диметиламинопиридин
DMF =
N,N-диметилформамид
г =
грамм
ч =
часы
л =
литр
LC/MS =
жидкостная хроматография/масс спектроскопия
M =
моль
мл =
миллилитр
моль =
миллимоли
нM =
наномоли
мкM =
микромоли
MTBE =
метил трет-бутиловый эфир
к.т. =
комнатная температура
TEA =
триэтиламин
THF =
тетрагидрофуран
TFA =
трифторуксусная кислота
Пример 1
7-(4-Бромбутокси)-3,4-дигидрохинолинон-2(1H)-он (3) (Схема 1)
2
3
3
1
К перемешиваемой суспензии безводного карбоната калия (KCO) (10,50 г, 0,075 моль) в 100 мл безводного N,N-диметилформамида (DMF) добавляли 7-гидроксихинолинон 1 (10,00 г, 0,06 моль), а затем 1,4-дибромбутан 2 (25,91 г, 0,12 моль). Полученную в результате смесь нагревали при 60°C в течение 12 ч. За развитием реакции следили с помощью метода тонкослойной хроматографии (TLC). После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали через металлокерамическую воронку и осадок промывали этилацетатом (25 мл × 2). Объединенный фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток разводили 250 мл этилацетата, промывали водой (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали. Остаток растирали с гексаном и затем фильтровали осадок с получением чистого названного соединения 3. Белое твердое вещество, 12,88 г (72%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,92-1,97 (м, 2H); 2,05-2,10 (м, 2H); 2,64 (т, J=9,2 Гц, 2H); 2,92 (т, J=9,2 Гц, 2H); 3,50 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,98 (т, J=7,6 Гц, 2H); 6,37 (д, J=3,2 Гц, 1H); 6,50-6,54 (м, 1H); 7,04 (д, J=11,2 Гц, 1H), 8,61 (шир.с, 1H).
Пример 2
7-(4-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (5) (Схема 1)
2
4
3
1
+
К смеси 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (3) (13 г, 0,0437 моль) и коммерчески доступного (приобретенного у Sigma-Aldrich) 1-(2-метоксифенил)пиперазин гидрохлорида (4) (0,0437 моль) в 60 мл безводного ацетонитрила при температуре ледяной бани добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (19 мл, 0,11 моль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи (12 ч). За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, остаток растворяли в дихлорметане (150 мл), промывали водой (100 мл × 2), сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали под пониженным давлением. Остаток растирали с метил трет-бутиловым эфиром (MTBE) и фильтровали с получением соответствующего хинолинона 5. Белое твердое вещество, 12,4 г (70%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,64-1,86 (4H, м) ; 2,55 (т, J=9,2 Гц, 2H); 2,63 (т, J=9,2 Гц, 2H); 2,75 (шир.с, 4H); 2,91 (т, J=9,2 Гц, 2H); 3,16 (шир.с, 4H); 3,88 (с, 3H); 3,98 (т, J=7,6 Гц, 2H); 6,32 (д, J=2,8 Гц, 1H); 6,53 (дд, J=3,2, 11,2 Гц, 1H), 6,87 (д, J=10 Гц, 1H); 6,94-7,06 (м, 4H), 7,83 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=410,3 (M+H).
Пример 3
7-(4-(4-(2-Гидроксифенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (6) (Схема 1).
1
+
3
К раствору 7-(4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (5) (6,3 г, 0,015 моль) в 24 мл дихлорметана и 24 мл этантиола, охлажденного до температуры ледяной бани, добавляли хлорид алюминия (6,15 г, 0,046 моль) небольшими порциями. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь декантировали и липкую массу растворяли в воде, перемешивая в течение 1 ч. pH полученного в результате водного раствора доводили до pH 7, путем добавления 2M раствора гидроксида натрия (NaOH). Добавляли большое количество ацетона и полученную в результате густую пасту фильтровали и промывали ацетоном, а затем дихлорметаном, объединенный фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого хинолинона 6. Белое твердое вещество, 1,3 г (20%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,52-1,59 (м, 2H); 1,66-1,73 (м, 2H); 2,32-2,40 (м, 4H), 2,47 (шир.с, 4H), 2,75 (т, J=8 Гц, 2H); 2,90 (шир.с, 4H), 3,89 (т, J=6,4 Гц, 2H); 6,41 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,46 (дд, J=2,4, 8 Гц, 1H); 6,67-6,84 (м, 4H); 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,88 (с, 1H); 9,96 (с, 1H). MS (ESI): m/z=396,5 (M+H).
Пример 4
Этил 4-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноат (8a) (Схема 1)
4
3
1
+
Смесь 7-(4-(4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил)бутокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (6) (0,2 г, 0,0005 моль), галогенида 7b (0,0005 моль) и карбоната цезия (0,16 г, 0,0005 моль) в 10 мл безводного DMF нагревали при 60ºC в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата, фильтровали, промывали осадок этилацетатом, объединенные фильтраты промывали водой (250 мл × 2), сушили (MgSO) и упаривали с получением соответствующего O-алкилированного соединения 8a, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 8a. Бесцветное масло (0,25 г, 98%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,22-1,26 (м, 3H); 1,79 (шир.с, 4H); 2,14 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,53-2,75 (м, 6H); 2,85 (шир.с, 4H); 2,87 (т, J=8,0 Гц, 2H); 3,16 (шир.с, 4H); 3,95 (т, J=5,2 Гц, 2H); 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,07-4,16 (м, 2H); 6,34-6,40 (м, 1H); 6,46-6,52 (м, 1H); 6,82-6,84 (м, 1H); 6,90-6,97 (м, 3H); 7,01-7,03 (м, 1H); 8,70 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=510,2 (M+H).
Пример 5
1
+
3
Изопропил 4-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноат (8b) (Схема 1) получали из соединения 6 и галогенида 7c, следуя тому же протоколу, описанному для синтеза соединения 8a (Пример 4). Бесцветное масло (0,2 г, 76%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,19 (д, J=6,4 Гц, 6H); 1,66-1,71 (м, 2H); 1,75-1,80 (м, 2H); 2,12 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,43-2,51 (м, 6H); 2,56-2,67 (м, 6H); 3,08 (шир.с, 4H); 3,93 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,00 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,98 (квинтет, J=6,4 Гц, 1H); 6,35 (д, J=2,8 Гц, 1H); 6,49 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H); 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H); 6,87-6,95 (м, 3H); 6,70 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,59 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=524,30 (M+H).
Пример 6
1
+
3
Этил 3-(2-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)ацетамидо)пропаноат (8c) (Схема 1) получали из соединения 6 и галогенида 7d, следуя тому же протоколу, описанному для синтеза соединения 8a (Пример 4). Бесцветное масло (0,1 г, 36%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,35-1,43 (м, 2H); 1,64-1,74 (м, 2H); 1,78-1,83 (м, 2H); 2,52 (т, J=6,4 Гц, 2H); 2,58 (т, J=8,0 Гц, 2H); 2,69 (шир.с, 4H), 2,86 (т, J=6,8 Гц, 2H); 3,09 (шир.с, 4H); 3,55 (кв, J=6,8 Гц, 2H); 3,94 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,19 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,57 (с, 2H); 6,38 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,49 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H); 6,89-6,92 (м, 1H); 6,98-7,03 (м, 3H); 7,49-7,69 (м, 1H); 8,34 (т, J=6,0 Гц, 1H); 9,00 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=553,30 (M+H).
Пример 7
1
+
3
Этил 2-(4-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутанамидо)ацетат (8d) (Схема 1) получали из соединения 6 и галогенида 7e, следуя тому же протоколу, описанному для синтеза соединения 8a (Пример 4). Бесцветное масло (0,1 г, 35%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,35-1,45 (м, 2H); 1,61-1,71 (м, 2H); 1,75-1,80 (м, 2H); 2,14 (квинтет, J=6,6 Гц, 2H); 2,42-2,50 (м, 4H); 2,55 (т, J=8,0 Гц, 2H); 2,65 (шир.с, 4H); 2,83 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,08 (шир.с, 4H); 3,90-3,92 (м, 2H); 4,04 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 4,18 (т, J=7,0 Гц, 2H); 6,36 (д, J=2,0 Гц, 1H); 6,47 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H); 6,82-6,99 (м, 5H); 8,95 (шир.с, 2H). MS (ESI): m/z=567,30 (M+H).
Пример 8
Этил 4-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноат гидрохлорид (9a) (Схема 1)
1
+
К раствору свободного основания 8a (0,1-0,3 г) в 2 мл дихлорметана добавляли 4 мл раствора 2M HCl в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали, остаток растирали с эфиром и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением соответствующей гидрохлоридной (HCl) соли 9a. Соединение 9a давало удовлетворительные H ЯМР данные. Серовато-белое твердое вещество, 0,24 г (83%). MS (ESI): m/z=510,20 (M+H).
Пример 9
1
+
Изопропил 4-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноат гидрохлорид (9b) (Схема 1) получали из соединения 8b, следуя тому же протоколу, описанному для соединения 9a.(Пример 8). Соединение 9b давало удовлетворительные данные H ЯМР. Серовато-белое твердое вещество, 0,015 г (17%). MS (ESI): m/z=524,30 (M+H).
Пример 10
1
+
Этил 3-(2-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)ацетамидо)пропаноат (9c) (Схема 1) получали из соединения 8c, следуя тому же протоколу, описанному для соединения 9a.(Пример 8). Соединение 9c давало удовлетворительные данные Н ЯМР. Серовато-белое твердое вещество, 0,063 г (59%). MS (ESI): m/z=553,3 (M+H).
Пример 11
1
+
Этил 2-(4-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутанамидо)ацетат гидрохлорид (9d) (Схема 1) получали из соединения 8d, следуя тому же протоколу, описанному для соединения 9a. (Пример 8). Соединение 9d давало удовлетворительные данные Н ЯМР. Твердое вещество коричневого цвета, 0,036 г (34%). MS (ESI): m/z=567,3 (M+H).
Пример 12
трет-бутил 4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (12) (Схема 2)
2
4
3
1
+
К перемешанной суспензии 1-(2-гидроксифенил)пиперазина (10) (1,78 г, 0,01 моль) в 20 мл тетрагидрофурана (в круглодонной колбе, снабженной барботером газа) добавляли раствор ди-трет-бутилкарбоната 11 (2,62 г, 0,012 моль) в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Вскоре раствор становился прозрачным и выделялся газ. Полученную в результате смесь нагревали при 60ºC в течение 6 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Растворитель упаривали, остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой (100 мл × 2), сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали. Остаток растирали с MTBE и фильтровали с получением соединения 12. Белое твердое вещество, 2,5 г (92%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,49 (с, 9H); 2,81 (т, J=4,8 Гц, 4H); 3,58 (т, J=4,8 Гц, 4H); 6,84-6,88 (м, 1H); 6,94-6,99 (м, 1H); 7,06-7,12 (м, 2H). MS (ESI): m/z=279,50 (M+H).
Пример 13
Трет-бутил 4-(2-(2-оксоэтокси)фенилпиперазин-1-карбоксилат (13a) (Схема 2)
4
3
1
+
Смесь трет-бутил 4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-карбоксилата (12) (0,5 г, 0,0018 моль), галогенида 7a (0,0035 моль) и карбоната цезия (0,59 г, 0,0018 моль) в 10 мл безводного DMF нагревали при 60ºC в течение 12 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь разбавляли 50 мл этилацетата, фильтровали, промывали осадок этилацетатом, объединенный фильтрат промывали водой (50 мл × 2), сушили (MgSO) и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 13a. Бесцветное масло, 0,4 г (61%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,43 (с, 9H); 3,01 (т, J=4,8 Гц, 4H); 3,56 (т, J=4,8 Гц, 4H); 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 4,62 (с, 2H); 6,72-6,75 (м, 1H); 6,86-6,93 (м, 3H). MS (ESI): m/z=365,50 (M+H).
Пример 14
1
+
3
(S)-трет-бутил 4-(2-(2-(1-этокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (13b) (Схема 2) синтезировали из соединения 12 и галогенида 7f, следуя тому же протоколу, описанному для синтеза соединения 13a (Пример 13). Бесцветное масло, 0,37 г (45%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,83 (д, J=7,0 Гц, 6H); 0,90 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,47 (с, 9H); 2,08-2,17 (м, 1H); 2,90-3,12 (м, 4H); 3,60-3,70 (м, 4H); 4,15-4,22 (м, 2H); 6,91-6,93 (м, 1H); 6,98-7,04 (м, 2H); 7,50-7,56 (м, 1H). MS (ESI): m/z=464,50 (M+H).
Пример 15
Этил 2-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)ацетат (14a) (Схема 2)
4
3
1
+
Раствор N-BOC-защищенного пиперазина 13a (0,0015 моль) в 1:1 трифторуксусной кислоте и дихлорметане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч (под контролем TLC). После упаривания TFA и DCM, остаток растворяли в 5 мл безводного ацетонитрила, а затем, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (0,5 мл, 0,003 моль), а затем соединение 3 (0,45 г, 0,0015 моль). Полученную в результате смесь нагревали при 70ºC в течение 6 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Растворитель упаривали; остаток разбавляли 50 мл дихлорметана, промывали водой (25 мл × 2) и сушили над безводным сульфатом магния (MgSO). После упаривания растворителя, соответствующий N-алкилированный продукт 14a очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 14a. Бесцветное масло, 0,2 г (28%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,41-1,72 (м, 2H); 1,75-1,80 (м, 2H); 2,45 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,58 (т, J=8,0 Гц, 2H); 2,65 (шир.с, 4H); 2,86 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,14 (шир.с, 4H); 3,93 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,24 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 4,65 (с, 2H); 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,49 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H); 6,75-6,78 (м, 1H); 6,89-6,95 (м, 2H); 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H); 7,49-7,69 (м, 1H); 8,91 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=482,20 (M+H).
Пример 16
1
+
3
(S)-Этил 3-метил-2-(2-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)ацетамидо)бутаноат (14b) (Схема 2) синтезировали из соединений 3 и 13b, следуя протоколу, описанному для соединения 14a (Пример 15). Бесцветное масло, 0,27 г (58%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 0,83 (д, J=7,0 Гц, 3H); 0,90 (д, J=7,0 Гц, 3H); 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,60-1,69 (м, 2H); 1,74-1,79 (м, 2H); 2,13 (квинтет, J=6,4 Гц, 1H); 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,55 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,65 (шир.с, 4H); 2,82 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,01-3,13 (м, 4H); 3,90 (т, J=6,0 Гц, 2H); 4,05 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 4,53-4,56 (м, 1H); 4,60 (два с, 2H); 6,39 (д, J=2,4 Гц, 1H); 6,45-6,47 (м, 1H); 6,84-6,87 (м, 1H); 6,92-6,95 (м, 3H); 7,56 (д, J=9,2 Гц, 1H); 9,46 (шир.с, 2H). MS (ESI): m/z=581,30 (M+H).
Пример 17
Этил 2-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)ацетата гидрохлорид (15a) (Схема 2)
1
+
К раствору соединения 14a (0,2-0,3 г) в 2 мл дихлорметана добавляли 4 мл раствора 2M HCl в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали, остаток растирали с MTBE, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением соответствующего гидрохлорида 15a. Гидрохлоридная соль 15a давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Серовато-белое твердое вещество, 0,14 г (65%). MS (ESI): m/z=482,2 (M+H).
Пример 18
1
+
(S)-Этил 3-метил-2-(2-(2-(4-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутил)пиперазин-1-ил)фенокси)ацетамидо)бутаноат (15b) (Схема 2) получали из соединения 14b, в соответствии с протоколом, описанным для соединения 15a (Пример 17). Гидрохлоридная соль 15b давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Серовато-белое твердое вещество, 0,24 г (88%). MS (ESI): m/z=581,3 (M+H).
Пример 19
Этил 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропаноат (17a)
(Схема 3)
2
4
3
1
+
К смеси этил 3-бромпропионата (16) (5,6 мл, 0,0437 моль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазин гидрохлорида (4a) (0,0437 моль) в 60 мл безводного ацетонитрила при температуре ледяной бани добавляли N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) (19 мл, 0,11 моль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой, сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали под пониженным давлением с получением соответствующего названного соединения 17a, которое очищали с помощью хроматографии на селикагеле, используя градиент гексана и этилацетата. Бесцветное масло, 12,1 г (95%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H); 2,51 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,65 (шир.с, 4H); 2,74 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,06 (шир.с, 4H); 3,83 (с, 3H); 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,81-6,98 (м, 4H). MS (ESI): m/z=293,40 (M+H).
Пример 20
12
13
1
+
3
Этил 3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропаноат (17b) (Схема 3) синтезировали из этил 3-бромпропионата 16 и пиперазина 4 (R=R=Cl) в соответствии с протоколом, описанным для соединения 17a (Пример 19). Серовато-белое твердое вещество, 1,6 г (11%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H); 2,51 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,62 (шир.с, 4H); 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,01 (шир.с, 4H); 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,89-6,92 (м, 1H); 7,08-7,11 (м, 2H). MS (ESI): m/z=331,40 (M+H).
Пример 21
12
13
1
+
3
Этил 4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (17c) (Схема 3) синтезировали из этил 4-бромбутаноата 16 и пиперазина 4 (R=OMe, R=H) в соответствии с протоколом, описанным для соединения 17a (Пример 19). Коричневое масло, 9,6 г (99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,82 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,35 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,63 (шир.с, 4H); 3,07 (шир.с, 4H); 3,84 (с, 3H); 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,83-6,99 (м, 4H). MS (ESI): m/z=307,50 (M+H).
Пример 22
12
13
1
+
3
Этил 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (17d) (Схема 3) синтезировали из этил 4-бромбутаноата 16 и пиперазина 4 (R=R=Cl) в соответствии с протоколом, описанным для соединения 17a (Пример 19). Желтое масло, 3,2 г (93%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,83 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,42 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,61 (шир.с, 4H); 3,03 (шир.с, 4H); 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,90-6,96 (м, 1H); 7,09-7,14 (м, 2H). MS (ESI): m/z=345,40 (M+H).
Пример 23
3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота (18a) (Схема 3)
2
4
3
1
+
К раствору этил 3-(4-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропаноата 17a (1,17 г, 0,004 моль) в 8 мл этанола добавляли 4 мл водного 2N раствора гидроксида натрия. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе под пониженным давлением, и остаток охлаждали на ледяной бане. Несколько кусков дробленого льда помещали в колбу и затем подкисляли 1N раствором HCl. Реакционную смесь насыщали NaCl и экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали с получением названной карбоновой кислоты 18a, которую переносили на следующую стадию без какой-либо дополнительной очистки. Бесцветное масло, 0,5 г (47%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,57 (т, J=6,0 Гц, 2H); 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2H); 3,01 (шир.с, 4H); 3,21 (шир.с, 4H); 3,83 (с, 3H); 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H); 6,92 (д, J=4,0 Гц, 2H); 7,01-7,05 (м, 1H). MS (ESI): m/z=265,40 (M+H).
Пример 24
1
+
3
3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропановую кислоту (18b) (Схема 3) синтезировали из сложного эфира 17b в соответствии с протоколом, описанным для соединения 18a (Пример 23). Белое твердое вещество, 1,12 г (93%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,59 (т, J=6,0 Гц, 2H); 2,91 (т, J=6,0 Гц, 2H); 2,95 (шир.с, 4H); 3,18 (шир.с, 4H); 6,96 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H); 7,15-7,23 (м, 2H). MS (ESI): m/z=303,30 (M+H).
Пример 25
1
3
4-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутановую кислоту (18c) (Схема 3) получали из сложного эфира 17c в соответствии со стандартным протоколом, описанным для соединения 18a (Пример 23). Белое твердое вещество, 0,9 г (49%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,87 (квинтет, J=5,6 Гц, 2H); 2,60 (т, J=5,6 Гц, 2H); 2,76 (т, J=5,6 Гц, 2H); 2,96 (шир.с, 4H); 3,20 (шир.с, 4H); 3,85 (с, 3H); 6,85-6,92 (м, 3H), 7,00-7,05 (м, 1H).
Пример 26
1
+
3
4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутановую кислоту 18d (Схема 3) получали из сложного эфира 17d в соответствии со стандартным протоколом, описанным для соединения 18a (Пример 23). Белое твердое вещество, 1,4 г (99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,88 (квинтет, J=5,6 Гц, 2H); 2,63 (т, J=5,6 Гц, 2H); 2,78 (т, J=5,6 Гц, 2H); 2,95 (шир.с, 4H); 3,18 (шир.с, 4H); 6,96 (дд, J=1,6 Гц, 7,6 Гц, 1H); 7,14-7,21 (м, 2H). MS (ESI): m/z=317,30 (M+H).
Пример 27
2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил 4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (19a) (Схема 3)
2
4
3
1
+
К смеси 4-(4-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутановой кислоты (18a) (0,0012 моль) и 7-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (1) (0,2 г, 0,0012 моль) в 25 мл дихлорметана добавляли дициклогексилкарбодиимид (0,25 г, 0,0012 моль), а затем 4-(диметиламино)пиридин (0,15 г, 0,0012 моль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь фильтровали и осадок промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат промывали 100 мл воды (50 мл × 2), сушили (NaSO) и упаривали под пониженным давлением с получением названного соединения 19a, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Бесцветное масло, 0,1 г (19%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,94 (квинтет, J=8,0 Гц, 2H); 2,48 (т, J=6,8 Гц, 2H); 2,56-2,60 (м, 4H); 2,66 (шир.с, 4H); 2,89 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,07 (шир.с, 4H); 3,82 (с, 3H); 6,59-6,61 (м, 1H); 6,66-6,70 (м, 1H); 6,38-6,98 (м, 4H); 7,03-7,10 (м, 1H). MS (ESI): m/z=424,10 (M+H).
Пример 28
1
+
+
3
2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (19b) (Схема 3) синтезировали из соединения 18b в соответствии с процедурой, описанной для соединения 19a (Пример 27). Белое твердое вещество, 0,37 г (25%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,81 (квинтет, J=8,0 Гц, 2H); 2,39-2,62 (м, 10H); 2,85 (т, J=9,2 Гц, 2H); 2,97 (шир.с, 4H); 6,59 (д, J=2,8 Гц, 1H); 6,65 (дд, J=2,8, 11,2 Гц, 1H); 7,08-7,17 (м, 2H); 7,27-7,29 (м, 2H). MS (ESI): m/z=462,2 (M). MS (ESI): m/z=462,10 (M+H).
Пример 29
2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил 4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноат гидрохлорид (20a) (Схема 3)
1
+
К раствору 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил 4-(4-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноата (19a) (0,1 г) в 2 мл дихлорметана добавляли 4 мл 2M раствора HCl в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали, остаток растирали с эфиром, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил 4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноат гидрохлорида 20a. Гидрохлоридная соль 20a давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Белое твердое вещество, 0,106 г (98%). MS (ESI): m/z=424,1 (M+H).
Пример 30
1
2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутаноата гидрохлорид (20b) (Схема 3) получали из соединения 19b в соответствии с протоколом, описанным для соединения 20a (Пример 29). Гидрохлоридная соль 20b давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Белое твердое вещество, 0,11 г (98%). MS (ESI): m/z=462,1 (M+).
Пример 31
3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол 21a (Схема 4)
3
2
4
3
1
+
Смесь этил 3-(4-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропаноата (17a) (0,0048 моль) и боргидрида натрия (5,4 г, 0,14 моль) в 100 мл безводного этанола нагревали с обратным холодильником в течение ночи (12 ч). За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе. Остаток разводили DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (25 мл × 2) и водой (25 мл), сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали под пониженным давлением с получением 3-(4-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ола (21a), который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-5% градиент этилацетата и метанола. Белое твердое вещество, 0,6 г (50%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,75 (квинтет, J=5,2 Гц, 2H); 2,69 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,74 (шир.с, 4H); 3,08 (шир.с, 4H); 3,82 (т, J=5,2 Гц, 2H); 3,85 (с, 3H); 5,35 (шир.с, 1H); 6,84-6,86 (м, 1H); 6,90-6,93 (м, 2H); 6,97-7,02 (м, 1H). MS (ESI): m/z=251,40 (M+H).
Пример 32
1
+
3
3-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ол (21b) (Схема 4) синтезировали из соединения 17b в соответствии с протоколом, описанным для соединения 21a (Пример 31). Белое твердое вещество, 0,96 г (69%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,76 (квинтет, J=5,2 Гц, 2H); 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,73 (шир.с, 4H); 3,05 (шир.с, 4H); 3,83 (т, J=5,2 Гц, 2H); 5,25 (шир.с, 1H); 6,93 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 1H); 7,11-7,16 (м, 2H). MS (ESI): m/z=289,30 (M+H).
Пример 33
1
+
3
4-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-ол (21c) (Схема 4) синтезировали из соединения 17c в соответствии с протоколом, описанным для соединения 21a (Пример 31). Бесцветное масло, 0,8 г (93%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,59-1,66 (м, 4H); 2,41-2,43 (м, 2H); 2,68 (шир.с, 4H); 3,08 (шир.с, 4H); 3,54-3,55 (м, 2H); 3,81 (с, 3H); 5,76 (шир.с, 1H); 6,79-6,97 (м, 4H). MS (ESI): m/z=265,40 (M+H).
Пример 34
1
+
3
4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутан-1-ол (21d) (Схема 4) синтезировали из соединения 17d в соответствии с протоколом, описанным для соединения 21a (Пример 31). Бесцветное масло, 1,0 г (77%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,60-1,67 (м, 4H); 2,42-2,44 (м, 2H); 2,66 (шир.с, 4H); 3,04 (шир.с, 4H); 3,54-3,56 (м, 2H); 5,76 (шир.с, 1H); 6,89-6,93 (м, 1H); 7,06-7,12 (м, 2H). MS (ESI): m/z=303,40 (M+H).
Пример 35
3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат 23a (Схема 4)
3
3
1
+
Смесь 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоновой кислоты (22) (0,43 г, 0,0022 моль), 3-(4-(метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ола (21a) (0,6 г, 0,0022 моль), дициклогексилкарбодиимида (0,45 г, 0,0022 моль), 4-(диметиламино)пиридина (0,27 г, 0,0022 моль) в 15 мл THF перемешивали при 40ºC в течение ночи (12 ч). За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь упаривали, остаток разводили DCM и фильтровали для удаления мочевины, промывали DCM, объединенный фильтрат и смывы промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над сульфатом магния и упаривали с получением соответствующего названного соединения 23a, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя этилацетат. Серовато-белое твердое вещество, 0,21 г (31%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,00 (квинтет, 6,8 Гц, 2H); 2,58 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,65 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,67 (шир.с, 4H); 3,02 (т, J=8,0 Гц, 2H); 3,09 (шир.с, 4H); 3,85 (с, 3H); 4,39 (т, J=6,8 Гц, 2H); 6,84-7,01 (м, 4H); 7,22-7,27 (м, 1H); 7,44 (с, 1H); 7,66 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H); 8,26 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=424,20 (M+H).
Пример 36
1
+
3
3-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат (23b) (Схема 4) синтезировали из соединения 21b и карбоновой кислоты 22 в соответствии с протоколом, описанным для соединения 23a (Пример 35). Белое твердое вещество, 0,29 г (28%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,00 (квинтет, 6,8 Гц, 2H); 2,59 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,66 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,68 (шир.с, 4H); 3,02 (т, J=8,0 Гц, 2H); 3,06 (шир.с, 4H); 4,41 (т, J=6,8 Гц, 2H); 6,93-6,95 (м, 1H); 7,11-7,16 (м, 2H); 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,46 (д, J=1,2 Гц, 1H); 7,67 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H); 8,32 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=462,10 (M+H).
Пример 37
1
+
3
4-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат (23c) (Схема 4) синтезировали из соединения 21c и карбоновой кислоты 22 в соответствии с протоколом, описанным для соединения 23a (Пример 35). Серовато-белое твердое вещество, 0,085 г (13%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,66-1,72 (м, 2H); 1,78-1,84 (м, 2H); 2,47 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,63-2,67 (м, 6H); 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,09 (шир.с, 4H); 3,84 (с, 3H); 4,34 (т, J=6,8 Гц, 2H); 6,83-7,00 (м, 4H); 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,47 (с, 1H); 7,66 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H); 8,61 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=438,20 (M+H).
Пример 38
1
+
3
4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат (23d) (Схема 4) синтезировали из соединения 21d и карбоновой кислоты 22 в соответствии с протоколом, описанным для соединения 23a (Пример 35). Белое твердое вещество, 0,26 г (29%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,63-1,69 (м, 2H); 1,77-1,82 (м, 2H); 2,47 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,62-2,66 (м, 6H); 3,00 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,04 (шир.с, 4H); 4,20 (т, J=5,6 Гц, 2H); 6,92 (дд, J=3,2, 6,4 Гц, 1H); 7,08-7,12 (м, 1H); 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,49-7,52 (м, 1H); 7,64 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H); 7,69 (дд, J=3,2, 6,0 Гц, 1H); 8,88 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=476,40 (M+H).
Пример 39
3-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилата гидрохлорид (24a) (Схема 4)
1
+
К раствору свободного основания 23a (0,1 г) в 2 мл дихлорметана добавляли 4 мл 2M раствора HCl в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали, остаток растирали с эфиром, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили с получением соответствующего гидрохлорида 24a. Гидрохлоридная соль 24a давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Белое твердое вещество, 0,1 г (92%). MS (ESI): m/z=424,2 (M+H).
Пример 40
1
+
3-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилата гидрохлорид (24b) (Схема 4) получали из соединения 23b в соответствии с протоколом, описанным для соединения 24a (Пример 39). Гидрохлоридная соль 24b давала удовлетворительные спектральные данные Н ЯМР. Белое твердое вещество, 0,1 г (93%). MS (ESI): m/z=462,1 (M).
Пример 41
1
+
4-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилата гидрохлорид (24c) (Схема 4) получали из соединения 23c в соответствии с протоколом, описанным для соединения 24a (Пример 39). Гидрохлоридная соль 24c давала удовлетворительные спектральные данные Н ЯМР. Серовато-белое твердое вещество, 0,04 г (43%). MS (ESI): m/z=438,2 (M+H).
Пример 42
1
+
4-(4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилата гидрохлорид (24d) (Схема 4) получали из соединения 23d в соответствии с протоколом, описанным для соединения 24a (Пример 39). Гидрохлоридная соль 24d давала удовлетворительные спектральные данные Н ЯМР. Белое твердое вещество, 0,1 г (93%). MS (ESI): m/z=476,4 (M).
Пример 43
1
+
3
Трет-бутил 4-(2-(4-этокси-4-оксобутокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (13c) (Схема 5) синтезировали из соединения 12 и 7b следуя тому же протоколу, описанному для соединения 13a (Схема 2, Пример 13). Бесцветное масло, 1,6 г (99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,46 (с, 9H); 2,13 (квинтет, J=6,8 Гц, 2H); 2,51 (т, J=7,2 Гц, 2H); 2,98 (т, J=4,4 Гц, 4H); 3,57 (т, J=4,4 Гц, 4H); 4,02 (т, J=6,0 Гц, 2H); 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,82-6,97 (м, 4H). MS (ESI): m/z=393,50 (M+H).
Пример 44
Этил 4-(2-(пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноат (25) (Схема 5)
3
3
1
+
К раствору трет-бутил 4-(2-(4-этокси-4-оксобутокси)фенил)пиперазин-1-карбоксилата 13c (0,5 г) в 1 мл DCM добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Цвет реакционной смеси темнел, и выделялся газ. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток выливали в смесь толченого льда и бикарбоната натрия (NaHCO). Водный слой экстрагировали DCM, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали с получением этил 4-(2-(пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноата 25. Соединение 25 переносили на следующую стадию без какой-либо дополнительной очистки. Коричневое масло, 0,37 г (99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H); 2,13 (квинтет, J=6,8 Гц, 2H); 2,51 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,08 (шир.с, 8H); 4,02 (т, J=6,0 Гц, 2H); 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,82-6,97 (м, 4H). MS (ESI): m/z=293,50 (M+H).
Пример 45
Этил 4-(2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноат (27) (Схема 5)
1
+
3
К перемешанному раствору этил 4-(2-(пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноата 25 (0,48 г, 0,0016 моль) в 60 мл ацетонитрила добавляли DIEA (0,56 мл, 0,0032 моль), а затем 3-бром-1-пропанол 26 (0,14 мл, 0,0016 моль), и полученную в результате смесь перемешивали при 60ºC в течение 6 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь концентрировали, и остаток разводили DCM (50 мл). Реакционную смесь промывали водой (50 мл × 2), сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого этил 4-(2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноата 27. Коричневое масло, 0,39 г (63%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H); 2,00 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,13 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,51 (т, J=7,2 Гц, 2H); 3,08 (шир.с, 8H); 3,54 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 4,13-4,18 (м, 2H); 6,83-7,25 (м, 4H). MS (ESI): m/z=351,50 (M+H).
Пример 46
3-(4-(2-(4-этокси-4-оксобутокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат (28) (Схема 5)
3
2
4
3
1
+
Смесь 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоновой кислоты 22 (0,21 г, 0,001 моль), этил 4-(2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)фенокси)бутаноата 27 (0,38 г, 0,001 моль), дициклогексилкарбодиимида (0,21 г, 0,001 моль), 4-(диметиламино)пиридина (0,12 г, 0,001 моль) в 20 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь упаривали; остаток разводили DCM (25 мл). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NaHCO (25 мл × 2) и водой (25 мл × 2), сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого 3-(4-(2-(4-этокси-4-оксобутокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилата 28. Бесцветное масло, 0,075 г (13%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,99 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,13 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,50-2,65 (м, 8H); 2,99 (т, J=7,6 Гц, 4H); 3,08 (шир.с, 4H); 4,01 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 4,38 (т, J=6,4 Гц, 2H); 6,81-6,89 (м, 4H); 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H); 7,64 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H, 9,00 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=524,50 (M+H).
Пример 47
Этил 3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат (30) (Схема 6)
2
4
3
1
+
К перемешанной суспензии β-аланин этил эфир гидрохлорида (29) (2 г, 0,01 моль) в 20 мл THF при температуре водяной бани добавляли триэтиламин (2,8 мл, 0,02 моль), а затем раствор ди-трет-бутилкарбоната (11) (2,62 г, 0,012 моль) в 10 мл THF при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали при 60ºC в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали (для удаления соли триэтиламин гидрохлорида) и фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (25 мл × 2), сушили (NaSO) и упаривали с получением чистого соединения 30. Бесцветное масло (2,8 г, 99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H); 1,36 (с, 9H); 2,43 (т, J=6,4 Гц, 2H); 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2H); 4,07 (кв, J=7,2 Гц, 2H). MS (ESI): m/z=218,4 (M+H).
Пример 48
1
+
3
Трет-бутил 3-гидроксипропилкарбамат (31) (Схема 6) получали из соединения 30 в соответствии с протоколом, описанным для соединения 21a (Схема 4, Пример 31). Бесцветное масло (2,03 г, 90%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,36 (с, 9H); 1,59 (квинтет, J=6,0 Гц, 2H); 3,17-3,22 (м, 2H); 3,52-3,57 (м, 2H); 4,90 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=176,3 (M+H).
Пример 49
3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил 4-метилбензолсульфонат (32) (Схема 6)
2
4
3
2
1
+
К перемешанному раствору трет-бутил-3-гидроксипропилкарбамата 31 (2,03 г, 0,008 моль) в 20 мл дихлорметана при температуре ледяной бани добавляли п-толуолсульфонилхлорид (2,34 г, 0,012 моль), а затем пиридин (0,97 мл, 0,012 моль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0ºC в течение 6 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл × 2), водой (25 мл), сушили (NaSO) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 32. Бесцветное масло (2,2 г, 57%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,37 (с, 9H); 1,80 (квинтет, J=6,0 Гц, 2H); 2,40 (с, 3H); 3,08-3,18 (м, 2H); 4,00-4,07 (м, 2H); 7,30-7,32 (м, 2H); 7,75 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 2H). MS (ESI): m/z=230,3 (M+H − tBuCO).
Пример 50
Трет-бутил 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропилкарбамат (33) (Схема 6)
2
4
3
1
+
К раствору 3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил 4-метилбензолсульфоната (32) (0,5 г, 0,0015 моль) в 10 мл безводного DMF при температуре ледяной бани добавляли DIEA (0,8 мл, 0,0045 моль), а затем 1-(2-метоксифенил)пиперазин гидрохлорид (4) (0,35 г, 0,0015 моль). Полученную в результате смесь оставляли до достижения комнатной температуры, а затем нагревали до 80ºC в течение ночи (12 ч). За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), водой (25 мл), сушили (NaSO) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 33. Бесцветное масло (0,3 г, 57%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,42 (с, 9H); 1,68 (квинтет, J=6,8 Гц, 2H); 2,47 (т, J=6,8 Гц, 2H); 2,48 (шир.с, 4H); 3,07 (шир.с, 4H); 3,50-3,54 (м, 2H); 3,83 (с, 3H); 6,83-7,04 (м, 4H). MS (ESI): m/z=350,5 (M+H).
Пример 51
+
3-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-амин (34) (Схема 6) получали из соединения 33 в соответствии с протоколом, описанным для промежуточного соединения при получении соединения 14a (Схема 2, Пример 15). Бесцветное масло (0,25 г, 90%). MS (ESI): m/z=250,4 (M+H).
Пример 52
1
+
3
2
N-(3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил)-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксамид (35) (Схема 6) получали из 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-амина (34) и 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоновой кислоты (22) в соответствии с протоколом, описанным для соединения 23 (Схема 4, Пример 35). Бесцветное масло (0,1 г, 20%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,67 (квинтет, J=6,4 Гц, 2H); 1,73-1,78 (м, 2H); 2,62 (т, J=8,0 Гц, 2H); 2,70 (шир.с, 4H); 3,05-3,08 (м, 5H); 3,47-3,49 (м, 2H); 3,85 (с, 3H); 4,21 (т, J=5,6 Гц, 2H); 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H); 6,92-6,95 (м, 2H); 6,98-7,03 (м, 1H); 7,35 (д, J=1,2 Гц, 1H); 7,52 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 1H); 7,70 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 1H). MS (ESI): m/z=404,5 (M−HO).
Пример 53
Этил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилат (36)
(Схема 7)
3
4
3
1
+
К суспензии 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоновой кислоты (22) (6 г, 1 моль) в 120 мл безводного этанола добавляли 1,2 мл концентрированной серной кислоты при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч (пока суспензия не станет прозрачным раствором). Растворитель упаривали. Остаток разводили дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили (MgSO) и упаривали. Остаток растирали с MTBE и фильтровали с получением чистого карбоксилата 36. Белое твердое вещество, 5,7 г (83%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H); 2,66 (т, J=8,0 Гц, 2H); 3,02 (т, J=8,0 Гц, 2H); 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,48 (с, 1H); 7,67 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H); 8,59 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=220,30 (M+H).
Пример 54
7-(Гидроксиметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (37) (Схема 7)
3
2
4
3
1
+
Смесь этил 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоксилата (36) (4,8 г, 0,022 моль) и боргидрида натрия (12,5 г, 0,039 моль) в 250 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение ночи. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь упаривали; остаток разводили DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (25 мл × 2) и водой (25 мл × 2), сушили (NaSO) и упаривали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого гидроксиметил хинолинона 37. Белое твердое вещество, 0,85 г (22%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,40 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,81 (т, J=7,2 Гц, 2H); 4,38 (д, J=5,6 Гц, 2H); 5,11 (т, J=5,6 Гц, 1H); 6,80-6,82 (м, 2H); 7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H). MS (ESI): m/z=178,30 (M+H).
Пример 55
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропаноат (38a) (Схема 7)
3
2
4
3
1
+
Смесь 7-(гидроксиметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-она (37) (0,15 г, 0,0008 моль), карбоновой кислоты 18a (0,001 моль), дициклогексилкарбодиимида (0,2 г, 0,001 моль), 4-(диметиламино)пиридина (0,12 г, 0,001 моль) в 15 мл THF перемешивали при 40ºC в течение ночи (12 ч). За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь упаривали; остаток разводили DCM, фильтровали для удаления выпавшей в осадок мочевины, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (25 мл) и водой (25 мл × 2), сушили (NaSO) и упаривали под пониженным давлением с получением соответствующего названного соединения 38a, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата. Бесцветное масло, 0,064 г (18%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,55-2,60 (м, 4H); 2,64 (шир.с, 4H); 2,76 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,93 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,02 (шир.с, 4H); 3,72 (с, 3H); 5,05 (с, 2H); 6,81-6,84 (м, 2H); 6,88-6,90 (м, 2H); 6,95-6,98 (м, 2H); 7,07-7,12 (м, 1H); 9,14 (с, 1H). MS (ESI): m/z=423,50 (M+H).
Пример 56
1
+
3
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропаноат (38b) (Схема 7) получали из карбинола 37 и карбоновой кислоты 18b в соответствии с протоколом, описанным для соединения 38a (Пример 55). Бесцветное масло, 0,39 г (99%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,55-2,60 (м, 4H); 2,62 (шир.с, 4H); 2,78 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,93 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,00 (шир.с, 4H); 5,05 (с, 2H); 6,83 (с, 1H); 6,90-6,93 (м, 1H); 6,98 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H); 7,09-7,13 (м, 3H); 9,22 (шир.с, 1H). MS (ESI): m/z=462,10 (M+H).
Пример 57
1
+
3
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (38c) (Схема 7) получали из карбинола 37 и карбоновой кислоты 18c в соответствии с протоколом, описанным для соединения 38a (Пример 55). Бесцветное масло, 0,15 г (41%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,84 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,38-2,54 (м, 4H); 2,58-2,60 (м, 6H); 2,95 (т, J=8,4 Гц, 2H); 3,03 (шир.с, 4H); 3,80 (с, 3H); 5,02 (с, 2H); 6,80-6,94 (м, 4H); 7,09 (д, J=7,6 Гц, 1 H); 9,30 (м, 1H). MS (ESI): m/z=438,20 (M+H).
Пример 58
1
+
3
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (38d) (Схема 7) получали из карбинола 37 и карбоновой кислоты 18d в соответствии с протоколом, описанным для соединения 38a (Пример 55). Белое твердое вещество, 0,2 г (50%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,85 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H); 2,39-2,42 (м, 4H); 2,59-2,63 (м, 6H); 2,94 (т, J=8,4 Гц, 2H); 3,01 (шир.с, 4H); 5,04 (с, 2H); 6,83 (д, J=1,6 Гц, 1H); 6,90-6,93 (м, 1H); 6,96 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H); 6,97-7,13 (м, 3H); 9,29 (с, 1H). MS (ESI): m/z=476,10 (M+H).
Пример 59
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропаноата гидрохлорид (39a)
(Схема 7)
1
К раствору свободного основания 38a (0,1 г) в 2 мл дихлорметана добавляли 4 мл 2M раствора HCl в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель упаривали, остаток растирали с эфиром, и твердый осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением соответствующего гидрохлорида 39a. Гидрохлоридная соль 39a давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Серовато-белое твердое вещество, 0,03 г (43%). MS (ESI): m/z=423,5 (M+).
Пример 60
1
+
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 3-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)пропаноата гидрохлорид (39b) (Схема 7) получали из соединения 38b в соответствии с протоколом, описанным для соединения 39a (Пример 59). Гидрохлоридная соль 39b давала удовлетворительные спектральные данные Н ЯМР. Белое твердое вещество, 0,4 г (93%). MS (ESI): m/z=462,1 (M).
Пример 61
1
+
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 4-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)бутаноата гидрохлорид (39c) (Схема 7) получали из соединения 38c в соответствии с протоколом, описанным для соединения 39a (Пример 49). Гидрохлоридная соль 39c давала удовлетворительные спектральные данные Н ЯМР. Белое твердое вещество, 0,05 г (31%). MS (ESI): m/z=438,2 (M+H).
Пример 62
1
+
(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)метил 4-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)бутаноат (39d ) (Схема 7) получали из соединения 38d в соответствии с протоколом, описанным для соединения 39a (Пример 49). Гидрохлоридная соль 39d давала удовлетворительные спектральные данные H ЯМР. Белое твердое вещество, 0,1 г (93%). MS (ESI): m/z=476,1 (M).
Пример 63
3-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил метансульфонат (40) (Схема 8)
2
4
3
1
+
К перемешанному раствору 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропан-1-ола 21 (0,1 г, 0,0004 моль) и 0,1 мл триэтиламина в 10 мл безводного дихлорметана при температуре ледяной бани по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,034 мл, 0,00044 моль). Полученную в результате смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 3 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл × 2), а затем насыщенным солевым раствором (25 мл× 2), сушили над сульфатом натрия (NaSO) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с короткими алкильными группами, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 40. Бесцветное масло (0,1 г, 76%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,65 (квинтет, J=6,4 Гц, 2H); 3,05 (с, 3H); 3,10-3,20 (шир.с, 4H); 3,30-3,40 (шир.с, 4H); 3,83 (с, 3H); 4,18 (т, J=6,0 Гц, 2H); 4,38 (т, J=6,0 Гц, 2H); 6,83-6,91 (м, 3H); 6,99-7,04 (м, 1H). MS (ESI): m/z=329,4 (M+H).
Пример 64
7-((3-(4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропокси)метил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (41) (Схема 8)
3
2
4
3
1
+
К перемешанной суспензии гидрида натрия (0,019 г, 0,0004 моль) в 5 мл безводного THF добавляли раствор 3-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил метансульфоната (40) (0,13 г, 0,0004 моль) в 5 мл THF при температуре ледяной бани, а затем 7-(гидроксиметил)-3,4-дигидрохинолин-2(1H)-он (37) (0,07 г, 0,0004 моль) в 5 мл THF, по каплям. После завершения добавления, полученную в результате реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при 50°C в течение 6 ч. За развитием реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии (TLC). Реакционную смесь упаривали, разбавляли 50 мл этилацетата, промывали насыщенным водным раствором NaHCO (25 мл), а затем насыщенным солевым раствором (25 мл), сушили (NaSO) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-100% градиент гексана и этилацетата с получением чистого соединения 41. Бесцветное масло (0,1 г, 62%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 1,88 (квинтет, J=6,8 Гц, 2H); 2,50 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H); 2,66 (шир.с, 4H); 2,84 (т, J=7,6 Гц, 2H); 3,06 (шир.с, 4H); 3,83 (с, 3H); 3,98 (т, J=7,6 Гц, 2H); 4,63 (с, 2H); 6,82-6,84 (м, 2H); 6,88-6,99 (м, 4H); 7,08-7,10 (м, 2H). MS (ESI): m/z=410,5 (M+H).
Пример 65
4-Бром-3-нитробензойная кислота (43) (Схема 9)
1
13
3
3
Дымящую азотную кислоту (12,4 мл, 0,3 моль) медленно добавляли к концентрированной серной кислоте (30,1 мл, 0,6 моль) при 0-5ºC. Охлажденную нитрирующую смесь получали в химическом стакане, снабженном механической мешалкой и дополнительной воронкой. 4-Бромтолуиловую кислоту 42 (40 г, 0,2 моль) добавляли к этой смеси небольшими порциями на протяжении 5 часов, с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру 0-5ºC. Реакционную смесь перемешивали еще в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре, а затем выливали на лед. Отделившееся твердое вещество фильтровали, промывали водой, пока оно не освободится от кислоты, а затем сушили на воздухе до постоянной массы, с получением чистого соединения 43. Белое твердое вещество (47,2 г, 96%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,85 (д, J=12,0 Гц, 1H); 8,09 (д, J=12,0 Гц, 1H); 8,48 (с, 1H), C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ 124,2, 132,1, 135,2, 138,0, 139,8, 159,8, 171,0.
Пример 66
4-(3-Этокси-3-оксопроп-1-енил)-3-нитробензойная кислота (45) (Схема 9)
1
13
3
3
К 4-бром-3-нитробензойной кислоте (43) (30 г, 0,12 моль), ацетату палладия (II) (1,1 г, 49 ммоль) и трифенилфосфину (1,27 г, 49 ммоль) в 100 мл DMF добавляли триэтиламин (25,2 мл, 0,2 моль) и этилакрилат (44) (20 мл, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивали при 110ºC в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали на делительную воронку, содержащую толуол (150 мл). Смесь промывали 1N HCl (100 мл) и водой (2 × 150 мл). Органические экстракты концентрировали с получением чистого соединения 45. Белое твердое вещество (29,5 г, 92%). H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H); 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2H); 6,45 (д, J=14,4 Гц, 1H); 7,80 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,15 (д, J=14,4 Гц, 1H); 8,35 (д, J=8,4 Гц, 1H); 8,75 (с, 1H). C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ 14,5, 62,0, 125,5, 126,0, 129,0, 131,2, 134,2, 135,4, 139,0, 148,2, 165,5, 169,0.
Пример 67
2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-карбоновая кислота (22) (Схема 9)
2
3
3
1
13
К 10% Pd-C (100 мг) в атмосфере азота добавляли раствор 4-(3-этокси-3-оксопроп-1-енил)-3-нитробензойной кислоты (45) (29 г, 0,11 моль) в 75 мл метанола и держали при 50 psi в атмосфере H в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через металлокерамическую воронку и фильтраты концентрировали с получением чистого соединения 22. Серовато-белое твердое вещество (20,9 г, 96%). H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 2,44 (т, J=6,8 Гц, 2H); 2,90 (т, J=6,8 Гц, 2H); 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H); 7,44 (с, 1H); 7,47 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H); 10,22 (шир.с, 1H); 12,85 (шир.с, 1H), C ЯМР (75 МГц, CDCl): δ 24,8, 30,0, 115,1, 123,5, 127,8, 127,9, 129,0, 139,0, 167,5, 169,0.
Пример 68
Фармакологические результаты in vitro
2S
1A
2A
Производные хинолинона формулы (I)-(X), описанные в этом изобретении и синтезированные выше, тестировали, используя in vitro фармакологические исследования для оценки их активности в отношении рецепторов дофамина D, серотонина 5-HT и серотонина 5-HT. Протоколы in vitro исследования и ссылки на литературные данные описаны здесь.
2S
Дофамин, D (человеческие рекомбинантные) анализ связывания:
Материалы и методы:
Источник рецепторов:
рекомбинантные рецепторы человека, экспрессированные в клетках CHO
Радиолиганд:
[<sup>3</sup>H]Спиперон (20-60 Кю/ммоль)
Контрольное соединение:
Галоперидол
Условия инкубирования:
2
2
Реакции проводили в 50 мM TRIS-HCl (pH 7,4), содержащем 120 мM NaCl, 5 мM KCl, 5 мM MgCl, 1 мM EDTA в течение 60 минут при 25°C. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолоконные фильтры. Радиоактивность, поглощенную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения каких-либо взаимодействий тестируемых соединений с клонированным дофамин - D коротким сайтом связывания (Literature Reference: Jarvis, K. R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590; Gundlach, A. L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988.)
1A
Серотонин, 5HT (человеческие рекомбинантные) анализ связывания:
Материалы и методы:
Источник рецепторов:
рекомбинантные рецепторы человека, экспрессированные в клетках HEK-293
Радиолиганд:
[<sup>3</sup>H]-8-OH-DPAT (221 Кю/ммоль)
Контрольное соединение:
8-OH-DPAT
Условия инкубирования:
4
1A
Реакции проводили в 50 мM TRIS-HCl (pH 7,4) содержащем 10 мM MgSO, 0,5 мM EDTA и 0,1% аскорбиновую кислоту, при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию прекращали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолоконные фильтры. Радиоактивность, поглощенную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения каких-либо взаимодействий тестируемых соединений с клонированным серотонин - 5HT сайтом связывания (Literature Reference: Hoyer, D. et al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23; Schoeffter, P. и Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138)
2A
Серотонин, 5HT (человеческие) анализ связывания:
Материалы и методы:
Источник рецепторов:
Кора головного мозга человека
Радиолиганд:
[<sup>3</sup>H]-Кетансерин (60-90 Кю/ммоль)
Контрольное соединение:
Кетансерин
Условия инкубирования:
2A
Реакции проводили в 50 мM TRIS-HCl (pH 7,6) при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакцию прекращали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолоконные фильтры. Радиоактивность, поглощенную на фильтрах, определяли и сравнивали с контрольными значениями для определения каких-либо взаимодействий тестируемых соединений с серотонин-5HT сайтом связывания (Literature Reference: Leysen, J. E. et al. моль. Pharmacol. 1982, 21, 301-314; Martin, G. R. и Humphrey, P. P. A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273.)
2S
1A
2A
Анализы связывания радиолиганда с рецепторами дофамин-D и серотонин-5HT проводили при шести различных концентрациях и тестируемые концентрации составляли 1 нM, 5 нM, 10 нм 50 нM, 100 нM и 500 нM. Анализ связывания радиолиганда с рецептором серотонин-5HT проводили при семи различных концентрациях и тестируемые концентрации составляли 5 нM, 10 нM, 50 нM, 100 нM, 500 нM, 1 мкM и 300 мкM.
Фармакологические активности in vitro выбранных соединений, с помощью анализов связывания радиолиганда, приведены в следующей таблице.
Соединение
Анализ
IC50
Ki
9a (Пример 8)
D2S
5,83 нM
1,69 нM
9a (Пример 8)
5-HT1A
6,61 нM
3,93 нM
9a (Пример 8)
5-HT2A
456 нM
239 нM
39d (Пример 62)
D2S
54,70 нM
12,80 нM
39d (Пример 62)
5-HT1A
85 нM
48,50 нM
39d (Пример 62)
5-HT2A
313 нM
171 нM
24b (Пример 40)
D2S
72,90 нM
17 нM
24b (Пример 40)
5-HT1A
28 нM
16 нM
24b (Пример 40)
5-HT2A
253 нM
147 нM
Хотя настоящее изобретение было конкретно показано и описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления и различные альтернативные варианты осуществления, специалистам в соответствующей области будет понятно, что различные изменения в форме и деталях могут быть выполнены, не отклоняясь от сущности и объема изобретения. Все опубликованные патенты и публикации, на которые в настоящей заявке дана ссылка, включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.