Влияние аторвастатина при монотерапии и в комбинации с эссенциальными фосфолипидами на показатели углеводного обмена, функцию эндотелия и маркеры воспаления у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2 в сочетании с гиперлипидемией (исследование Олимп, часть II)

Влияние аторвастатина при монотерапии и в комбинации с эссенциальными фосфолипидами на показатели углеводного обмена, функцию эндотелия и маркеры воспаления у больных с сердечнососудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2 в сочетании с гиперлипидемией

М.Г.Бубнова1, Д.М.Аронов1, В.А.Евдаков2, В.А.Выгодин1

'ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва; 2Городская поликлиника №224 Департамента здравоохранения, Москва

Резюме. Целью исследования являлось изучение влияния аторвастатина и его комбинации с препаратом Эслидин, состоящим из эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) и метионина, на показатели углеводного обмена, функции эндотелия и маркер воспаления - высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом (СД) типа 2, страдающих гиперлипидемией.

Материалы и методы. В исследование были включены 60 больных (средний возраст 58,1±4,5 года) СД типа 2. У всех пациентов имелась артериальная гипертония, у 15,3% - ишемическая болезнь сердца, у 84,8% - ожирение и у 80% по данным ультразвукового исследования отмечались повышенная эхогенность печени и увеличение ее размеров. Пациенты получали стандартную при данной патологии терапию, кроме препаратов, влияющих на уровень холестерина крови. После 2 нед выполнения рекомендаций по соблюдению гиполипидемической диеты пациенты рандомизировались в две группы: 1-я группа (п=30) получала аторвастатин в дозе 20 мг/сут; 2-я (п=30) находилась на комбинации аторвастатина в дозе 20 мг/сут с Эслидином, содержащим ЭФЛ и метионин. Продолжительность терапии составила 12 нед. Результаты. Через 12 нед в группе пациентов, получавших комбинацию аторвастатина с Эслидином, отмечалось достоверное снижение уровня глюкозы крови на 15,7% (р<0,001). На терапии аторвастатином концентрация глюкозы и инсулина не изменялась. Повышение концентрации конечных метаболитов оксида азота (N0) было отмечено как на терапии аторвастатином (на 33,4%, р<0,01), так и на комбинации аторвастатина с Эслидином (на 38,8%, р<0,001). По сравнению с монотерапией аторвастатином (на -42,5%, р<0,05) достоверно заметное снижение уровня вчСРБ произошло на комбинированной терапии (на -72,7%, р<0,01).

Заключение. Терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сут и его комбинацией приводила к достоверному повышению конечных метаболитов N0, что указывало на повышение биодоступности N0 и улучшение функции эндотелия. Добавление Эслидина к терапии аторвастатином способствовало снижению концентрации глюкозы и более выраженному снижению маркера воспаления - концентрации вчСРБ.

Ключевые слова: аторвастатин, гепатопротектор, Эслидин, сахарный диабет, гиперлипидемия, жировая болезнь печени, воспаление, функция эндотелия.

The effect of atorvastatin alone and in combination with essential phospholipids on carbohydrate metabolic parameters, endothelial function, and inflammatory markers in patients with cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus concurrent with hyperlipidemia

M.G.Bubnova1, D.M.Aronov1, V.A.Evdakov2, V.A.Vygodin1

'State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow; 2City Polyclinic Two Hundred and Twenty-Four, Moscow Healthcare Department, Moscow

Summary. Objective: to study the effect of atorvastatin and its combination with Eslidine containing essential phospholipids (EPL) and methionine on carbohydrate metabolic parameters, endothelial function, and the inflammatory marker high-sensitive C-reacti-ve protein (hs-CRP) in patients with cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus (DM) who suffer from hyperlipidemia. Subjects and methods. The trial enrolled 60 patients (mean age 58,1±4,5 years) with type 2 DM. All the patients had essential hypertension, 15,3% had coronary heart disease, 84,8% were obese and 80% had increased echogenicity in the liver and its enlargement, as evidenced by ultrasound study. The patients received standard therapy appropriate for this disease, other than agents affecting blood cholesterol levels. After adherence to a hypolipidemic diet for 2 weeks, the patients were randomized to two groups: 1) 30 patients received atorvastatin in a dose of 20 mg/day; 2) 30 had the drug in the same dose in combination with Eslidine containing EPL and methionine. The therapy duration was 12 weeks.

Results. After 12 weeks, the group of patients receiving a combination of atorvastatin and Eslidine showed a significant reduction in blood glucose levels by 15,7% (p<0,001). During atorvastatin therapy, glucose and insulin concentrations were unchanged. Increases in the concentrations of end nitric oxide (NO) metabolites were seen during therapy with both atorvastatin (by 33,4%, p<0,01) and its combination with Eslidine (by 38,8%, p<0,01). There was a noticeable decrease in hs-CRP levels during combination therapy (by 72,7%; p<0,01) versus monotherapy (by 42,5%; p<0,05).

Conclusion. Therapy with atorvastatin 20 mg/day and its combination with Eslidine resulted in a significant increase in end metabolites of NO, pointing to its higher bioavailability and improved endothelial function. Addition of Eslidine to atorvastatin therapy promoted lower glucose concentrations and a more marked reduction in the inflammatory marker hs-CRP. Key words: atorvastatin, hepatoprotector, EslidineR, diabetes mellitus, hyperlipidemia, fatty liver disease, inflammation, endot-helial function.

Сведения об авторах

Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза. E-mail: mbubnova@gnicpm.ru

Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., заслуженный деятель науки РФ, рук. лаб. кардиологической реабилитации Евдаков Валерьян Алексеевич - д-р мед. наук, проф., главный врач Городской поликлиники №224 Департамента здравоохранения, Москва

Выгодин Владимир Анатольевич - канд. физ.-мат. наук, ст. науч. сотр. лаб. биостатистики отд. эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний

К настоящему моменту число людей, страдающих сахарным диабетом (СД), в мире составляет около 285 млн, а к 2025 г. их число может достигнуть 300-439 млн [1, 2]. По данным Государственного регистра, в России на 1 января 2009 г. СД выявлен более чем у 3 млн человек, из них 2,7 млн страдают СД типа 2 [3].

Наличие СД типа 2 увеличивает как риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 2-3 раза у мужчин (М.) и в 4-5 раз у женщин (Ж.) [3], так и сердечно-сосудистую смертность - в 3 раза относительно общей популяции [4]. Среди патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД типа 2 рассматривается влияние гипергликемии (особенно постпрандиальной), ин-сулинорезистентности (ИР), дисфункции эндотелия (ДЭ), нарушения реологических свойств крови, ги-перлипидемии (ГЛП) и дислипидемии (ДЛП), неспецифического воспаления, генетических факторов, артериальной гипертонии, ожирения.

У больных СД типа 2 имеются серьезные нарушения в системе как прямого, так и обратного транспорта холестерина (ХС) крови: у 54-77% встречается гиперхолестеринемия (ГХС), у 37-38,6% - выраженная гипертриглицеридемия (ГТГ) с уровнем тригли-церидов (ТГ) крови свыше 2,3 ммоль/л, а у 24-27% -гипоальфахолестеринемия с очень низкой (менее 0,9 ммоль/л) концентрацией ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [5, 6]. Поскольку диабетическая ГЛП и ДЛП способствуют раннему и ускоренному развитию атеросклероза, у больных СД остро стоит проблема интенсивного контроля уровней ли-пидов и липопротеидов (ЛП) крови [7, 8]. То, что ли-пидкорригирующая терапия - это важный шаг в профилактике атеросклероза и его осложнений, в том числе при СД, сегодня общепризнанная разными международными медицинскими сообществами позиция [4, 8, 9]. В связи с этим актуальным представляется дальнейшее изучение разных аспектов гипо-липидемического влияния и плейотропной активности статинов. Идет также поиск препаратов, которые, с одной стороны, могут усилить действие статинов, а с другой стороны, нивелировать или ослабить их некоторые возможные неблагоприятные эффекты, даже если таковые встречаются крайне редко.

Современный пациент с СД - это пациент с поли-коморбидностью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на фоне полипрагмазии. Все это утяжеляет течение основного заболевания и

усиливает риск неблагоприятных взаимодействий между сопутствующими препаратами. Известно, что метаболизм большинства препаратов осуществляется в печени, поэтому этот орган испытывает особую «фармакологическую» нагрузку. Печень - центральный орган в гомеостазе ХС, метаболизме глюкозы и жирных кислот (ЖК) в организме человека, а значит, мишень воздействия различных препаратов, в том числе ХС-снижающих, к которым относятся и стати-ны. Происходящее при СД типа 2 на фоне ИР активное накопление в печении свободных ЖК (СЖК) часто ведет к развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), а нередко и к более тяжелым изменениям в данном органе. Установлено, что при циррозе печени (конечной стадии НАЖБП) преобладание СД типа 2 составляло до 57% [10].

Сегодня имеются доказательства того, что степень поражения печени и происходящие в ней воспалительные процессы оказывают влияние на формирование атеросклероза и развитие ССЗ [11]. А это значит, что при лечении больных СД типа 2 определенный интерес могут вызывать лекарства, модулирующие количество жира в печени, а также направленные на профилактику нарушений печеночной функции.

Установлено, что эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) за счет своего активного компонента - полиненасыщенного фосфотидилхолина (лецитина) -оказывают гепатопротективное и антифиброзоген-ное (предотвращение развития и прогрессирования фиброза печени) действие. Имеется достаточная доказательная база клинической эффективности ЭФЛ. К настоящему времени опубликованы результаты 186 клинических испытаний с участием 11 206 пациентов, среди которых 18 двойных слепых исследований, 132 исследования, оценивающие клиническую и биохимическую эффективность, 46 исследований с оценкой гистологических и электронно-микроскопических признаков (продолжительность исследований - от нескольких недель до 5 лет) [12]. Действие ЭФЛ в улучшении функционального состояния клеток печени усиливается при их комбинации с метио-нином - незаменимой аминокислотой. Метионин требуется как для синтеза липотропного вещества -холина, недостаток которого ведет к жировой дистрофии печени, так и для синтеза глутатиона - природного антиоксиданта, повышающего устойчивость гепатоцитов к повреждающему воздействию свободных радикалов.

Основной целью рандомизированного клинического исследования ОЛИМП (исследование эффективности и безопасности препарата ЭсЛИдин в комплексной терапии больных с сердечно-сосудистыМи заболеваниями и СД типа 2, страдающих ги-перлиПидемией) было изучение сравнительного влияния аторвастатина (Атомакс, ОАО «Макиз-Фар-ма», Россия, ООО «ШТАДА Маркетинг») в дозе 20 мг/сут и его комбинации с препаратом Эслидин (ЭФЛ + метионин, ОАО «Нижфарм», Россия, ООО «ШТАДА Маркетинг») на уровни липидов и ЛП, показатели углеводного обмена, высокочувствительный С-реактивный белк (вчСРБ), функциональную активность эндотелия сосудистой стенки, печеночные ферменты и качество жизни у больных с ССЗ и СД типа 2, страдающих ГЛП.

Результаты по гиполипидемической эффективности, активности печеночных ферментов и качеству жизни пациентов (I часть исследования ОЛИМП) на двух видах терапии были представлены в первой публикации [13]. Так, через 12 нед лечение аторвастатином в дозе 20 мг/сут приводило к достоверному снижению уровня общего ХС (ОХС) на 42,4%, ХС ЛП низкой плотности (ЛПНП) на 44,9% и ТГ на 45,4%, а комбинацией аторвастатина в дозе 20 мг/сут с Эслидином - на 37,8, 47,9 и 26,4% соответственно. Снижение уровня ХС ЛПНП у пациентов с выраженной ГХС (уровень ХС ЛПНП>4,2 ммоль/л) составило на аторваста-тине 46,9% и при его комбинации с Эслидином -54,6% (р<0,05); при повышенном уровне ТГ (1,7 ммоль/л и более) - 36,2% против 47,2% (р<0,05) соответственно, т.е. липидснижающий эффект был более выражен на комбинированной терапии (атор-вастатин + Эслидин). Добавление Эслидина к аторва-статину позволило предотвратить повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), достоверно снизить активность g-глутамилтранспептидазы (ГГТП), концентрацию общего билирубина и желчных кислот. Активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), а также уровень креатинфосфокиназы на двух видах терапии не изменялись. Больные ССЗ и СД типа 2 лечение переносили хорошо, побочные явления, связанные с приемом препаратов, отсутствовали.

В данной статье будут представлены результаты исследования ОЛИМП, посвященные влиянию Атомак-са в дозе 20 мг/сут и его комбинации с Эслидином на показатели углеводного обмена, функции эндотелия и вчСРБ.

Материалы и методы

В исследование были включены 60 больных (средний возраст 58,1±4,5 года), из которых 42,4% составляли мужчины. В исследование включались мужчины и женщины (последние - в менопаузе), подписавшие информированное согласие, страдающие СД типа 2 в стадии компенсации или субкомпенсации в сочетании с ССЗ (ИБС и/или артериальная гипертония) и уровнем ОХС в сыворотке крови свыше 5,0 ммоль/л на фоне отсутствия приема любых ХС-снижающих препаратов и биологически активных добавок, содержащих ЭФЛ и/или метионин в течение не менее 2 мес до начала исследования.

В исследовании не могли участвовать пациенты:

• перенесшие острый инфаркт миокарда, мозговой

инсульт или операции на сосудах сердца не менее

чем 6 мес назад;

• с уровнем артериального давления выше 160/100

мм рт. ст.;

• с хронической сердечной недостаточностью выше II ст. по NYHA;

• с уровнем ОХС сыворотки крови более 7,8 ммоль/л и/или ТГ>4,5 ммоль/л;

• с вторичной ДЛП (кроме СД типа 2);

• с заболеваниями печени в активной стадии и повышением активности трансаминаз в 2 раза и более верхних границ нормы (ВГН);

• при повышении уровня креатинфосфокиназы в 5 раз от ВГН;

• с почечной недостаточностью по биохимическим показателям;

• с острыми состояниями за последние 3 мес от начала исследования;

• злоупотребляющие алкоголем;

• гиперчувствительные к применяемому статину и компонентам препарата Эслидин;

• принимающие на момент исследования циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, азитромицин, кетоконазол или итроконазол, а также гиполипиде-мические препараты в течение 2 мес до начала исследования.

Протокол исследования. Тип исследования ОЛИМП - открытое, сравнительное, рандомизированное, контролируемое, в параллельных группах. После 2 нед соблюдения рекомендованной гиполи-пидемической диеты пациенты рандомизировались (с применением таблицы случайных чисел) в две группы: 1-я группа - 30 больных, получающих аторвастатин в дозе 20 мг/сут; 2-я - 30 больных, получающих комбинацию аторвастатина в дозе 20 мг/сут с препаратом Эслидин по 2 капсулы 3 раза в день.

Препарат Эслидин - комбинированный препарат, содержащий в качестве активных компонентов 300 мг ЭФЛ (липоид ППЛ-400, в пересчете на 100% содержание полиненасыщенных фосфолипидов из соевого лецитина - фракция PPL) и 100 мг метиони-на. Основная фракция ЭФЛ в препарате представлена фосфатидилхолином (73%), являющимся главным компонентом биологических мембран.

Схема исследования ОЛИМП представлена на рис. 1. В ходе исследования проводилось 4 визита пациента в клинику. Визит «0» (-2 нед) - это визит-скрининг, на нем пациент подписывал информированное согласие об участии в исследовании и получал от врача рекомендации (в том числе в виде распечатки) по соблюдению гиполипидемической диеты.

На визите 1 (0-я неделя) после проведения физи-кального обследования, забора крови и заполнения опросника пациент включался в исследование, и ему выдавался или аторвастатин (Атомакс) в дозе 20 мг/сут, или препарат Эслидин в дозе по 2 капсулы 3 раза в день вместе с аторвастатином (Атомаксом) в дозе 20 мг/сут. Визит 2 проводился через 4 нед (±3 дня) от начала исследования, визит 3 - через 8 нед (±3 дня), визит 4 (заключительный) - через 12 нед (±3 дня). Дозы аторвастатина и комбинированного препарата Эслидин в исследовании не изменялись.

В период исследования рассчитывался комплаенс приема препаратов пациентами. Препараты назначались в комплексе с общепринятой базовой терапией больных ССЗ и СД типа 2. Исследование ОЛИМП продолжалось 12 нед (3 мес).

Методы. В исследовании изучалась история болезни пациента, оценивались данные анамнеза и жалобы, измерялись масса тела (кг), рост (см) с определением индекса массы тела (кг/м2), окружность та-

Рис. 1. Схема исследования ОЛИМП.

лии (см), уровни артериального давления (после 10 мин отдыха в положении сидя с вычислением среднего значения после 3 измерений на одной руке), частота сердечных сокращений.

Кровь у пациента брали через 12 ч от последнего приема (натощак) из локтевой вены. В полученной сыворотке крови на биохимическом автоматическом анализаторе «Architect C8000» фирмы Abbot (США) определяли концентрацию глюкозы (ммоль/л) глю-козооксидазным методом, вчСРБ (мг/л) высокочувствительным методом иммунотурбидиметрии. Инсулин сыворотки крови (мкЕд/мл) определяли радиоиммунологическим методом с помощью стандартных наборов «РИО-ИНС-ПГ 12-5 I» производства «ХОПИБОХ» (Беларусь) на гамма-счетчике «Minigamma 1275» фирмы LKB. Продукты конечного метаболизма оксида азота (NO, мкмоль/л) определяли измерением концентрации в сыворотке крови нитрит-иона, количество которого рассчитывается в мкМ по калибровочной кривой, построенной со стандартным раствором NaNO2.

Статистика. При статистической обработке результатов использовалась компьютерная программа SAS (версия 6.12). Применялись как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений и ранговых статистик и т.д.), так и известные критерии значимости (с2, t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерывные величины представлены в виде M±SD. Использовались методы аналитической статистики: дисперсионно-ковариационный анализ в версии процедуры SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ). Проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (r) или Спирмена (R) с установлением его значимости по критерию t. Различия, при которых p<0,05, рассматривались как статистически значимые.

Результаты

Влияние терапии на показатели углеводного обмена. Все пациенты, включенные в исследование ОЛИМП, страдали СД типа 2 (это один из обязательных критериев включения пациента в исследование), длительность которого составляла в среднем 27,5±14,3 мес (от 6 до 72 мес). Больные получали ги-погликемические препараты, такие как глибенкла-мид, метформин, глимепиридин, гликлазид и вилдаг-липтин. Следует отметить, что метформин принимали все включенные в исследование пациенты в средней дозе 1980±76 мг/сут (от 1700 до 2000 мг/сут). При этом средняя доза метформина в 1-й группе была 1976, 9±81,5 мг/сут, во 2-й группе - 1981,8±72,7 мг/сут (различия недостоверны).

Средний уровень гликированного гемоглобина (HbA1C) в общей группе пациентов (n=60) составил 6,43±0,66% (табл. 1). Пациенты двух групп не различались по уровню HbA1C (его значение свидетельствовало об относительной компенсации диабета), средней концентрации инсулина и глюкозы в крови.

| www.con-med.ru | 2012 | ТОМ 3 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА

Таблица 1. Исходные показатели углеводного обмена у пациентов с СД типа 2 и ССЗ в сочетании с ГЛП в исследовании ОЛИМП

Показатели, M±SD Группы

1-я - А

Гликированный гемоглобин, % 6,40±0,54 6,45±0,76 нд 6,43±0,66

Глюкоза, ммоль/л 6,66±1,16 6,68±1,16 нд 6,67±1,14

Число пациентов с уровнем глюкозы выше 5,8 ммоль/л, % 76,9±43,0 78,8±41,5 нд 78,0±41,8

Инсулин, мкЕд/мл 14,03±4,60 15,34±10,13 нд 14,76±8,13

Примечание. Здесь и в табл. 2-5: М±SD - средний показатель и стандартное отклонение; р - достоверность; нд - недостоверно.

Таблица 2. Влияние монотерапии аторвастатином (1 -я группа) и комбинации аторвастатина с Эслидином (2-я группа) на показатели углеводного обмена крови больных ССЗ и СД типа 2 с ГЛП

Показатели, M±SD Визиты Д %, р

1

1-я группа

Глюкоза, ммоль/л 6,66±1,16 5,73±1,06 -13,9 нд

Инсулин, мкЕд/мл 14,03±4,60 11,04±9,06 -21,3 нд

2-я группа

Глюкоза, ммоль/л 6,68±1,16 5,63±1,31 -15,7

Инсулин, мкЕд/мл 15,34±10,13 12,49±4,18 -19,9 нд

Рис. 2. Динамика содержания конечных метаболитов NO в сыворотке крови на фоне терапии аторвастатином (1 -я группа) и его комбинации с Эслидином (2-я группа).

1-я группа

| Визит 1 (0-я неделя) Щ Визит 4 (12-я неделя) *р<0,01; **р<0.001 относительно визита 1 (0-я неделя).

У больных, принимавших только аторвастатин в дозе 20 мг/сут, через 12 нед средняя концентрация глюкозы и инсулина в крови не изменялась (табл. 2). У пациентов, находившихся на комбинированной терапии - аторвастатин 20 мг/сут + Эслидин, также не отмечалось динамики содержания инсулина в крови, но у них произошло благоприятное снижение (на 15,7%, р<0,001) уровня глюкозы крови. Это привело к достоверному уменьшению числа пациентов с гликемией более чем на 5,8% (на 21,2%, р<0,05).

Больные СД типа 2 с ССЗ двух групп в зависимости от вида нарушений липидного спектра крови были разделены на несколько подгрупп: 1 - с уровнем ХС ЛПНП<4,2 ммоль/л (умеренная ГХС) и 4,2 ммоль/л и выше (выраженная ГХС); 2 - ТГ<1,7 ммоль/л (норма) и 1,7 ммоль/л и более (ГТГ); 3 - ХС ЛПВП>1 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л и более для женщин (норма), менее 1 ммоль/л и менее 1,2 ммоль/л (гипоаль-фахолестеринемия). Кроме того, в исследовании выделялись подгруппы пациентов с уровнем активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ) в пределах нормы и с повышением (выше ВГН) хотя бы одного из ферментов.

Оказалось, что наибольшее снижение концентрации глюкозы крови наблюдалось в условиях комбинированной терапии (аторвастатин + Эслидин) по сравнению с монотерапией аторвастатином (с достоверной разницей между видами терапии, р<0,05) в

следующих подгруппах: 1 - при исходной ГТГ на -20,9% (р=0,0043, n=17) против -10,2% (p<0,05, n=23) соответственно; 2 - при исходном повышении хотя бы одного из печеночных ферментов на -26,7% (р<0,01, n=13) против -8,3% (нд, n=12) соответственно.

Полученные результаты подтверждают обнаруженные в исследовании через 12 нед терапии аторваста-тином и Эслидином прямые корреляционные связи между снижением уровня глюкозы и уменьшением активности печеночных ферментов: АЛТ (r=0,54, р<0,01), АСТ (r=0,37, р<0,05) и ГГТП (r=0,63, р<0,001). Кроме того, в исследовании была определена корреляционная зависимость между концентрацией инсулина в крови и активностью АЛТ (r=0,40, р<0,05).

Влияние терапии на показатели функциональной активности эндотелия. Одной из задач исследования ОЛИМП являлось изучение влияния аторвастатина 20 мг/сут при монотерапии и его комбинации с Эслидином на биохимический показатель, отражающий функциональную активность эндотелия, - концентрацию конечных метаболитов NO у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП.

Исходные концентрации конечных метаболитов NО в изучаемых группах не различались между собой. Через 12 нед терапии отмечалось достоверное повышение содержания конечных метаболитов NО в сыворотке крови как на монотерапии аторвастати-ном (на 33,4%, р<0,01), так и на комбинации аторвастатина с Эслидином (на 38,8%, р<0,001). Это могло указывать на активацию NO-продуцирующей способности эндотелия сосудов под влиянием проводимого лечения (рис. 2).

В исследовании была проанализирована динамика конечных метаболитов NO в сыворотке крови на двух видах терапии при наиболее выраженных атероген-ных отклонениях в системе липидного транспорта. Как видно из табл. 3, повышение продукции конечных метаболитов NO в обеих группах лечения наблюдалось в одинаковой степени при исходно выраженной ГХС. В то же время у пациентов с исходной ГТГ и гипо-альфахолестеринемией под влиянием комбинированной терапии (аторвастатин + Эслидин) происходило большее повышение уровня конечных метаболитов NO, чем только при монотерапии аторвастатином. Это позволило судить об увеличении биодоступности NO и, очевидно, о благоприятном улучшении функ-

Таблица 3. Динамика содержания конечных метаболитов N0 в сыворотке крови через 12 нед монотерапии аторвастатином (1-я группа) и его комбинации с Эслидином (2-я группа) при разных нарушениях в системе липидного транспорта

Конечные метаболиты NO мкмоль/л

Уровень ХС ЛПНП>4,2 ммоль/л

1 -я группа

Визит 1 (0-я неделя) Визит 4 (12-я неделя) А, % Визит 1 (0-я неделя) Визит 4 (12-я неделя) А, %

33,16±11,65 45,91±16,17 38,5** 35,53±14,92 47,05±18,19 32,4**

Уровень ТГ>1,7 ммоль/л

1 -я группа

31,76±11,04 42,14±15,56 32,7* 31,42±6,72 47,12±17,14 49,2*

Уровень ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л М. и <1,2 ммоль/л Ж.

1 -я группа

29,37±8,08 38,21±15,76 30,1 нд 32,35±6,29 48,73±15,84 59,6*

Примечание: здесь и в табл. 5: *р<0,01; **р<0,001 - сравнение показателей до и после лечения внутри подгрупп; р# - сравнение значений на визите 4 между двумя подгруппами.

#

Р

Таблица 4. Влияние монотерапии аторвастатином (1-я группа) и комбинации аторвастатина с Эслидином (2-я группа) на концентрацию вчСРБ сыворотки крови (мг/л) больных с ССЗ и СД типа 2 с ГЛП

Показатели, M±SD Визиты А, %, р

1

1 -я группа

2-я группа

Достоверность различий между группами, р нд р<0,05 р<0,05

циональной активности эндотелия у больных СД типа 2 и ССЗ в большей степени при сочетанной терапии (аторвастатин + Эслидин).

Возникал вопрос: зависит ли повышение биодоступности N0 от исходной активности печеночных ферментов? Оказалось, что существенное увеличение продукции конечных метаболитов N0 под влиянием терапии произошло у пациентов с исходно нормальной активностью печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ): в группе аторвастатина (п=12) на 37,8% (р<0,05) и в группе комбинированной терапии аторвастатин + Эслидин (п=17) на 51,7% (р<0,01), тогда как у пациентов с хотя бы одним исходно повышенным ферментом достоверных изменений на двух видах терапии не выявлялось (рис. 3).

В то же время анализ корреляционных связей показал, что повышение концентрации конечных метаболитов N0 в сыворотке крови под влиянием терапии в большей степени зависело от степени снижения активности ГГТП (г=-0,56,р<0,001).

В ранее опубликованных результатах исследования ОЛИМП было показано, что добавление Эслиди-на к аторвастатину у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП способствовало благоприятному снижению активности ГГТП, что свидетельствовало о возможном улучшении состояния билиарного полюса гепатоци-тов и снижении активности показателей холестати-ческого синдрома [13, 14].

Влияние терапии на уровень С-реактивного белка. В исследовании ОЛИМП изучался эффект воздействия двух видов терапии на вчСРБ - белок острой фазы, который образуется в печени, и повышение его активности отражает интегральный ответ организма в целом на воспаление.

Исходный уровень вчСРБ у больных (п=60) СД типа 2 с ССЗ, страдающих ГЛП (100%) и ожирением (84,8% пациентов, у которых преобладал абдоминальный тип ожирения), составил 3,6±2,6 мг/л.

До лечения средние уровни вчСРБ не различались в двух группах (табл. 4). Под влиянием двух видов тера-

Рис. 3. Динамика содержания конечных метаболитов N0 в сыворотке крови через 12 нед терапии аторвастатином (1 -я группа) и его комбинации с Эслидином (2-я группа) у больных СД типа 2 с ССЗ в зависимости от исходной активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ).

а. Пациенты с исходно нормальными значениями печеночных ферментов.

60

50 -

1 с 40

о

ъ 30

¥

3 20 -

10 -

0

42,99

51,35

1-я группа

Визит 1 (0-я неделя)  Виэит4 (12-я неделя) Примечание: "р<0,01; "р<0,001 относительно визита 1 (0-н неделя).

6. Пациенты с исходно повышенным значением хотя бы одного печеночного фермента,

45 40 35 -2 30 ° Г

з го

I "

ю

5 О

40,11 38,82

32,36 32,8

1 1

1-я группа

Визит 1

пии они достоверно снижались. При этом достоверно большее уменьшение вчСРБ в крови наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию аторвастатин + Эслидин.

В исследовании был выполнен анализ динамики содержания вчСРБ в крови у больных в зависимости от вида ГЛП (табл. 5). Оказалось, что на комбинированной терапии аторвастатин + Эслидин удавалось добиться более заметного снижения вчСРБ при всех трех видах нарушений в системе липидного транс-

Таблица 5. Динамика концентрации вчСРБ в сыворотке крови через 12 нед монотерапии аторвастатином (1-я группа) и его комбинации с Эслидином (2-я группа) при разных нарушениях в системе липидного транспорта

вчСРБ, мг/л

Уровень ХС ЛПНП>4,2 ммоль/л

1 -я группа

Визит 1 (0-я неделя) Визит 4 (12-я неделя) Д, % Визит 1 (0-я неделя) Визит 4 (12-я неделя) Д,%

3,6±2,5 2,2±2,4 -38,9 нд 2,8±2,7 0,8±0,6 -71*

Уровень ТГ>1,7 ммоль/л

1 -я группа

4,4±3,1 2,5±1,3 -43,2* 4,9±3,6 1,2±0,5 -75,5*

Уровень ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л М. и <1,2 ммоль/л Ж.

1 -я группа

3,7±2,6 3,4±4,5 -8,2 нд 4,5±3,6 1,3±0,6 -71,1*

<0,01

<0,05

<0,01

#

р

Рис. 4. Динамика концентрации вчСРБ (мг/л) в сыворотке крови через 12 нед терапии аторвастатином (1-я группа) и его комбинации с Эслидином (2-я группа) у больных СД типа 2 с ССЗ в зависимости от исходной активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЩФ).

а. Пациенты с исходно нормальными значениями печеночных ферментов.

2,9

2,2 | -45,2%

1.3

0,6*

I

1-я группа

Визит 1

б. Пациенты с исходно повышенным значением хотя бы одного из печеночных ферментов.

«И

я -79,3%

1-я группа

О Визит 1 (0-я неделя)  Визит 4 (12-й неделя) Примечание: *р<0,05 относительно визита 1 (0-я неделя).

порта (при выраженной ГХС, ГТГ и гипоальфахоле-стеринемии) по сравнению с монотерапией аторва-статином.

У пациентов с исходно нормальными уровнями печеночных ферментов уровень вчСРБ был ниже (2,5±1,7 мг/л), чем у пациентов с хотя бы одним исходно повышенным ферментом (6,2±4,3 мг/л, р<0,05). Это подтверждали и обнаруженные в исследовании прямые корреляционные связи уровня вчСРБ с активностью печеночных ферментов: АЛТ (r=0,58, р<0,01), АСТ (r=0,60, р<0,01), ГГТП (r=0,44, р<0,01), а также с концентрацией общего билирубина крови (r=0,46, р<0,01).

Динамика вчСРБ в подгруппах больных СД типа 2 с ССЗ на двух видах терапии в зависимости от исходной активности печеночных ферментов представлена на рис. 4.

Через 12 нед комбинированной терапии (аторва-статин 20 мг/сут + Эслидин) выявлялось достоверное снижение уровня вчСРБ в подгруппе пациентов как с исходно нормальной активностью ферментов печени (-45,2%), так и с повышенной активностью хотя бы одного из ферментов печени (-64,4%). Одна-

ко на монотерапии аторвастатином в той же дозе (20 мг/сут) снижение концентрации вчСРБ наблюдалось только у больных с исходно повышенной активностью хотя бы одного из печеночных ферментов, и это уменьшение было значительным.

Важно отметить, что менее выраженное снижение концентрации вчСРБ на терапии в крови произошло у больных СД типа 2 с ССЗ с исходно повышенной активностью таких ферментов печени, как ГГТП (г=0,89, р<0,001) и АЛТ (г=0,62, р<0,001). Это еще раз подтверждает наличие взаимосвязи нарушения функции печени, наблюдаемой при СД типа 2, с воспалительным процессом и указывает на целесообразность курсового применения гепатопротекторов при данной патологии хотя бы на этапах инициации терапии статинами или повышения их доз для достижения лучшего эффекта и гепатозащитного действия.

Обсуждение

Доказанные положительные клинические эффекты статинов, в частности аторвастатина, связаны как с их хорошей гиполипидемической активностью, так и с многочисленными плейотропными эффектами (нелипидным механизмом действия) [15]. К этим эффектам относят улучшение функции эндотелия сосуда, снижение активности воспаления в сосудистой стенке, антиокислительный эффект и другие [16, 17]. Установлено, что уменьшение количества ССО в значительной степени зависит от плейотропной эффективности этих препаратов.

Опубликованные ранее результаты I части исследования ОЛИМП показали клиническую пользу от сочетанного применения аторвастатина и Эслидина, содержащего ЭФЛ и метионин, у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП в отношении дополнительного гипохоле-стеринемического и гипотриглицеридемического эффектов, снижения общей окислительной активности крови, возможности предотвращения повышения печеночных ферментов на статинотерапии и благоприятного снижения концентрации общего билирубина и желчных кислот при улучшении показателей качества жизни [13].

Сочетанное применение Эслидина и аторвастати-на через 12 нед привело к достоверному снижению концентрации глюкозы крови, вследствие чего уменьшилось число пациентов с повышенной (более 5,8 ммоль/л) гликемией, в отличие от монотерапии аторвастатином. Умеренный гипогликемический эффект ЭФЛ - это их позитивное действие в связи с известной «токсической ролью» хронической гипергликемии в отношении развития липидных нарушений, инициации генерализованной дисфункции эндотелия сосудов, усиления окислительного стресса с

КАПСУЛЫ N430

Комбинированный гепатопротектор с гиполилидемическим действием

лтор

ем Ж

Жк

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

повышенным образованием химически активных свободных радикалов кислорода (СРК) и активации процессов неферментативного гликозилирования белков и ЛП [3].

В нашем исследовании у больных СД типа 2 и ССЗ за 12 нед не было показано отрицательного влияния 20 мг аторвастатина на концентрацию глюкозы и инсулина крови. Динамики содержания инсулина в крови не было отмечено и на фоне комбинированной терапии.

ИР и сопутствующая ей гиперинсулинемия при СД типа 2 служат основной причиной происходящих в печени патологических изменений (из-за избыточного накопления СЖК) и патогенетической основой формирования НАЖБП. Подтверждением этого положения может быть и обнаруженная в исследовании ОЛИМП прямая корреляционная связь между концентрацией инсулина в крови и активностью АЛТ. Известно, что АЛТ - это маркер изменения не только проницаемости мембран гепатоцитов, но и разрушения самих органелл печеночных клеток [14]. Следует также отметить, что снижение гликемии, произошедшее при добавлении Эслидина к аторвастатину, напрямую было связано с уменьшением активности печеночных ферментов (ГГТП, АЛТ и АСТ).

ИР и гипергликемия увеличивают продукцию СРК, в первую очередь супероксидного аниона (О2-) в клетках эндотелия и гладкомышечных клетках сосудов, что влечет за собой нарушение синтеза N0 или уменьшение его биодоступности с последующим развитием ДЭ [18, 19]. Кроме того, гипергликемия может ингибировать продукцию N0 за счет блокирования активности эндотелиальной N0-синтазы [20]. Клетки эндотелия сосудов очень чувствительны к действию инсулина и первыми подвергаются воздействию гипергликемии, конечных продуктов гликози-лирования, окисленных ЛП и других повреждающих факторов. При СД типа 2 эндотелий поражается очень рано, и снижение скорости синтеза N0 - одна из причин макро- и микрососудистых поражений (диабетической ангиопатии, васкулопатии) при данной патологии [21, 22]. Поэтому эндотелий сосудов при СД является оправданной мишенью терапевтического воздействия.

В нашем исследовании через 12 нед монотерапии аторвастатином 20 мг/сут и его комбинации с Эсли-дином отмечалось достоверное повышение содержания конечных метаболитов N0 в сыворотке крови в равной степени, что указывало на улучшение биодоступности N0 на фоне лечения. В условиях выраженных отклонений в системе транспорта липидов -при высоких ТГ и низких уровнях ХС ЛПВП - добавление Эслидина к аторвастатину давало более заметный эффект в отношении улучшения функции эндотелия, о чем свидетельствовало более выраженное повышение конечных метаболитов N0 (относительно монотерапии аторвастатином). Повышение биодоступности N0 на фоне терапии очень важно для больных СД не только в отношении протекции артерий от процессов атеротромбогенеза, но и в усилении антиоксидантной защиты, в том числе гепатоци-тов от повреждающего действия.

Наличие ИР и компенсаторной гиперинсулинемии содействует хроническому воспалению, поскольку инсулин обладает потенциально противовоспалительными эффектами, включая снижение концентрации активных СРК. В исследовании ОЛИМП у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП оценивалась концентрация вчСРБ. Синтез СРБ происходит в печени под

| www.con-med.ru | 2012 | ТОМ 3 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА

влиянием интерлейкинов-6 и 8, которые выделяют макрофаги. При ожирении первичная секреция ин-терлейкина-6 также осуществляется жировой тканью. Фактом, подтверждающим наличие патогенетических взаимодействий ИР и гиперинсулинемии с маркерами воспаления при СД типа 2, явилась установленная в нашем исследовании прямая корреляционная связь между концентрацией инсулина и уровнем вчСРБ крови (r=0,26, р<0,05).

Из литературы известно, что больные СД или с нарушенной толерантностью к глюкозе имеют повышенную концентрацию СРБ [23]. В нашем исследовании концентрация вчСРБ в общей группе больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП была 3,6±2,6 мг/л. Уровни вчСРБ от 3 до 10 мг/л - это признак вялотекущего воспалительного процесса, и они в наибольшей степени связаны с высоким риском ССО. Наши ранние исследования также указывают на факт достоверного повышения уровня вчСБР у больных СД типа 2 с ИБС до 4,4 мг/л по сравнению с пациентами с ИБС без СД (2,2 мг/л), лицами без ИБС и с ГЛП (1,8 мг/л) и здоровыми людьми (0,8 мг/л).

СРБ оказывает прямой провоспалительный и про-атерогенный эффект, а также действует как медиатор ДЭ и маркер сердечно-сосудистого риска [24]. Показано, что высокий уровень СРБ связан с повышенным риском ССО у мужчин с СД, независимо от других факторов (исследование Health Professionals Follow-up Study) [23].

Уменьшение концентрации вчСРБ, которое произошло в исследовании ОЛИМП под влиянием 20 мг аторвастатина (на -42,5%) и его комбинации с Эсли-дином (-72,7%), следует рассматривать как положительное действие. Кроме того, добавление Эслидина к аторвастатину усиливало противовоспалительное действие статина. Во многом это можно объяснить дополнительной позитивной активностью Эслиди-на, содержащего ЭФЛ, а именно его гиполипидеми-ческим, антиоксидантным и NO-продуцирующим действием.

Это подтверждают установленные в исследовании ОЛИМП корреляционные связи (прямые и обратные) концентрации вчСРБ с содержанием ТГ в крови (r=0,62, р<0,001), общей окислительной активностью крови (r=0,58, р<0,01) и уровнем ХС ЛПВП (r=-0,57, р<0,01). Воспалительные процессы, происходящие при СД, инициируют окислительный стресс, увеличивают продукцию ТГ и СЖК печенью, а также вовлекаются в процессы поражения гепатоцитов.

В первой публикации результатов исследования ОЛИМП показано, что увеличение окислительного потенциала крови напрямую связано с повышением активности маркеров синдрома цитолиза (АЛТ и АСТ) [13]. Нами была обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь уровня вчСРБ в крови с активностью печеночных ферментов и концентрацией общего билирубина. Это подтверждает существующее мнение о важной роли воспаления в генезе поражений печени, поскольку показано, что повышение СРБ ассоциируется с прогрессированием гистологических изменений печени при НАЖБП [10, 26].

Опасность воспалительного процесса, происходящего в гепатоцитах, обусловлена и профибротиче-ским действием цитокинов. Известно, что эФл проявляют гепатозащитное действие при стеатозе и стеатогепатите через восстановление целостности мембран пораженных клеток печени, нормализацию их дезинтоксикационного и экскреторного потенциала, предотвращение развития и прогрессирова-

ния фиброза печени, снижение воспалительной активности [12, 27].

Установлено, что антифиброзное и противовоспалительное действие ЭФЛ прослеживается при их продолжительном приеме - не менее 3 мес (продолжительность исследования ОЛИМП составила 3 мес.) [27, 28].

Заключение

В исследовании ОЛИМП у больных СД типа 2 с ССЗ и ГЛП показаны хорошая гиполипидемическая эффективность и благоприятная плейотропная активность Атомакса 20 мг/сут (влияние на функцию эндотелия и маркер воспаления - вчСРБ), которые существенно усиливаются на фоне приема Эслидина, состоящего из ЭФЛ и метионина. Определено, что современный препарат Эслидин обладает многофункциональной активностью: оказывает умеренное гипохолестеринемическое и гипотриглицеридеми-ческое действие, снижает уровень глюкозы в крови, вызывает антиоксидантное, противовоспалительное и эндотелийпротективное влияние на фоне заметной протекторной функции клеток печени и улучшения качества жизни пациентов.

Лечебный потенциал комбинированной терапии Атомакса с Эслидином может оказаться полезным при ее применении в составе комплексной терапии больных с ССЗ и СД типа 2, страдающих ГЛП, в широкой клинической практике.

Литература

1. KingH, Aubert RE, Herman W. Global burden of diabetes, 1995-2025:prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21:1414-31.

2. http://www.diabetesatlas.org/content/diabetes-and-impaired-glu-cose-tolerance. Assesed December 15- 2009.

3. Ярек-Мартынова ИР, Шестакова МВ. Сердечно-сосудистые заболевания у больных сахарным диабетом. CardioСоматика (Кардиосоматика). 2010; 1:46-50.

4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl. 1): 11 -63.

5. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANE). http:/www.cdc.gov/nchs/nhanes.htm. Accessed April 13,2005.

6. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular munster (PROCAM) study. Circulation 2002; 105:310-5.

7. TaskinenM. Strategiesfor the management of diabetic dyslipidae-mia. Drugs 1999; 58 (Suppl. 1): 47-51.

8. Perk J, Backer GD, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinicalpractice (version 2012). European HeartJ doi:10.1093/eurheartj/ehs092

9. ReinerZ, Catapano AL, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelinesfor the management ofdyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32: 1769-818.

10. Trombetta M, Spiazzi G, Zoppini G, Muggeo M. Review article: type 2 diabetes and chronic liver disease in the Verona diabetes study Aliment Pharmacol Ther2005; 22 (Suppl. 2): 24-711. Biddinger SB, Hernandez-OnjA, Rask-Madsen C et al. Hepatic insulin resistance to produce dyslipidemia and susceptibility to atherosclerosis. CellMetab 2008; 7:125-3412. Журавлева МВ. Применение Эслидина у больных сахарным диабетом типа 2. CardioСоматика (Кардиосоматика). 2011; 2: 75-81.

13-Бубнова М.Г., Аронов ДМ., Евдаков В А Гиполипидемическая и гепатопротекторная эффективность фиксированной комбинации эссенциальных фосфолипидов с метионином на фоне

терапии аторвастатиному больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа, страдающих гиперлипидемией (исследование ОЛИМП, часть I). Cardio-Соматика (Кардиосоматика). 2012;3:82-93.

14. Лазебник ЛБ., Звенигородская Л А, Самсонова НГ. и др. Гипо-липидемическая терапия у больных с неалкогольной жировой болезнью печени. Са^юСоматика (Кардиосоматика). 2010; 1: 38-45.

15. Аронов ДМ. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология. 2004; 10: 85-94.

16. Аронов ДМ. Плейотропные эффекты статинов. РМЖ. 2001; 13-14:2-7.

17- Tandon V, Bano G, Khajuria Vet al. Pleiotropic effects of statins. Indian J Pharmacol2005; 37: 77-85.

18. BlumenthalJA, Mattehews K, Fredrikson M et al. Effect of training on cardiovascular function and plasma lipid, lipoprotein and apoli-poprotein concentrations in premenopausal and postmenopausal women. Atherosclerosis and Thrombosis 1991; 11:912-7. 19- Avogaro A, Calo L, PiaruliF et al. DelPrato SEffect of acute ketosis on the endothelial function of type 1 diabetic patients: the rote of nitric oxide. Diabetes 1999; 48:391-7.

2 0. Beckman JA, CreagerMA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. Epidemiology, Pathophysiology and Management. JAMA 2002; 287 (19): 2570-81.

21. LindP, HedblandB, Stavenow L et al. Influence of plasma fibrinogen levels on the incidence of myocardial infarction and death is modified by other inflammation-sensitive proteins: a long-term cohort study. Atheroscler Thromb VascBiol2001; 21:452-8.

22. Викулова ОК, Ярек-Мартынова ИР., Трубицина НП, Ше-стакова М.В. Показатели вазомоторной функции эндотелия и эластичности артериальной стенки при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента рамиприлом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология. 2008; 11:47-52.

23. FordES. Body mass index, diabetes, and C-reactiveprotein among US. adults. Diabetes Care 1999; 22:1971 -9.

24. Ross R Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-26.

25. Schulze MB, Rimm EB, Li T et al. C-reactive protein and incident cardiovascular events among men with diabetes. Diabetes Care 2004; 27:889-94.

26. Festi D, Colecchia A, Sacco T et al. Hepatic steatosis in obese patients: clinical aspects and prognostic significance. Obesity reviews 2004; 5:27-42.

2 7. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика,лечение. Фарматека, 2007; 6:48-53. 28. Подымова СД Болезни печени. Руководство для врачей. 4-е изд. М.: Медицина, 2005.

*