ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНАФТИРИДИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕТАР2(МЕТИОНИНАМИНОПЕПТИДАЗЫ 2 ТИПА)

1. Соединение формулы (I),
в которой представляет собой CH или атом азота,
Y представляет собой CH или атом азота, где X или Y являются атомами азота,
1
R представляет собой (C1-C4)алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена,
2
R представляет собой арильную или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из:
- атома галогена;
3
- (C1-C4)алкильной группы, где алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гетероциклильной группы, (C1-C4)алкокси- или гидроксигруппы или NHR;
4
- O-R;
5
5’
- (CO)NRR;
- гетероциклильной группы, которая является незамещенной или замещенной одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами;
- циклоалкильной группы;
- цианогруппы;
6
6’
- NRR;
2
6
6’
- SONRR;
2
7
- NHSOR;
7
- NH(CO)R;
8
- (CO)R и
- гетероариальной группы;
3
R представляет собой (C1-C4)алкильную или циклоалкильную группы,
4
R представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу, где алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или гетероциклильными группами,
5
5’
R и R независимо представляют собой атом водорода, (C1-C4)алкильную или арильную группу,
6
6’
R и R независимо представляют собой атом водорода или (C1-C4)алкильную группу,
7
R представляет собой (C1-C4)алкильную группу, и
8
R представляет собой (C1-C4)алкильную группу, (C1-C4)алкокси-, циклоалкильную группу или гидроксигруппу,
в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
2. Соединение формулы (I) по п.1, которое характеризуется тем, что X представляет собой атом азота, а Y представляет собой CH, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
3. Соединение формулы (I) по п.1, которое характеризуется тем, что X представляет собой CH, а Y представляет собой атом азота, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
4. Соединение формулы (I) по п.1, которое характеризуется тем, что R1 представляет собой (C1-C4)алкильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами фтора, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
5. Соединение формулы (I) по п.4, которое характеризуется тем, что R1 представляет собой трифторэтильную группу, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
6. Соединение формулы (I) по п.1, которое характеризуется тем, что R2 представляет собой арильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из:
- атома галогена;
- (C1-C4)алкильной группы, где алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гетероциклильной группы, (C1-C4)алкокси- или гидроксигруппы или NHR3;
- гидроксильной группы;
4
- O-R;
5
- (CO)NHR;
- гетероциклильной группы, которая является незамещенной или замещенной (C1-C4)алкильной группой;
6
6’
- NRR;
2
6
6’
- SONR R;
2
7
- NHSOR;
7
- NH(CO)R;
8
- (CO)R и
- гетероарильной группы;
в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
7. Соединение формулы (I) по п.6, которое характеризуется тем, что R2 представляет собой фенильную группу, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
8. Соединение формулы (I) по п.1, которое характеризуется тем, что R2 представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из:
- атома галогена;
- (C1-C4)алкильной группы, где алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гетероциклильной группы, (C1-C4)алкокси- или гидроксигруппы или NHR3;
4
- O-R;
- гетероциклильной группы, которая является незамещенной или замещенной (C1-C4)алкильной группой;
- циклоалкильной группы;
- цианогруппы;
6
6’
- NRR и
8
- (CO)R;
в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
9. Соединение формулы (I) по п.8, которое характеризуется тем, что R2 представляет собой гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 атома азота, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
10. Соединение формулы (I) по п.8, которое характеризуется тем, что R2 представляет собой пиридиновую, пиримидиновую или хинолиновую группу, в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
11. Соединения формулы (I) по п.1, которые выбраны из нижеследующего списка:
7-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-пиридин-2-ил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(4-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-о-толил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
5-(2,2,2-трифторэтил)-7-(2-трифторметилфенил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-фторфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-пиридин-4-ил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-хинолин-8-ил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
5-(2,2,2-трифторэтил)-7-(2-трифторметоксифенил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]бензамид;
7-(4-морфолин-4-илфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(6-аминопиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
N-
4-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]-фенилбензамид;
N
2-фтор--метил-5-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]бензамид;
7-(2-морфолин-4-илметилфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-этоксиметилфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
N
-метил-2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]бензолсульфанамид;
7-(3-хлор-2-гидроксифенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
N-
{2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]фенил}метансульфонамид;
7-(3-пиразол-1-илфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(6-хлор-2-метилпиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
N
-изопропил-4-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтанол)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]бензолсульфанамид;
7-(2-изопропоксипиридин-4-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-этоксипиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
N
N-
,диметил-2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]бензолсульфанамид;
N-
этил-4-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-7-ил]бензолсульфанамид;
7-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-морфолин-4-илфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-[1,4]диазепан-1-илпиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-[2-(этилметиламино)пиридин-3-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-фторпиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,6]нафтиридин-4-он;
7-(2-хлорпиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-пиридин-2-ил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-пиридин-4-ил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
метиловый эфир 3-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-7-ил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
7-(6-аминопиридин-2-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(2-диметиламинофенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
5-(2,2,2-трифторэтил)-7-(3-трифторметилпиридин-2-ил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
5-(2,2,2-трифторэтил)-7-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
3-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-7-ил]пиридин-2-карбонитрил;
7-(2-циклопропиламинометилфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(4-циклопентилпиримидин-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(3-метиламинометилпиридин-2-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(4-изопропилпиримидин-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(3-хлорпиридин-2-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(2-амино-6-метилпиримидин-4-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(2-аминофенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
5-(2,2,2-трифторэтил)-7-(4-трифторметилфенил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-[2-(2-гидроксиэтил)фенил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-7-ил]-никотинонитрил;
7-(6-метилпиримидин-4-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
5-(2,2,2-трифторэтил)-7-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-(3-аминопиридин-4-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
N
-{2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-7-ил]фенил}бутирамид;
7-(4-циклогексилпиримидин-5-ил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
N-
{2-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-7-ил]фенил}изобутирамид;
7-(2-ацетилфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-[4-(циклопропилкарбонил)фенил]-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидро-4H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
7-пиридин-3-ил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,5-дигидропиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-4-он;
3-[4-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c][1,5]нафтиридин-7-ил]пиридин-2-карбоновая кислота
в форме основания, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, включая рацемическую смесь, и соли присоединения кислоты.
12. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы (VII),
где X, Y, R1 и R2 являются такими, как описано в п.1, а PG представляет собой защитную группу,
подвергают реакции удаления защитной группы с получением соединения формулы (I).
13. Способ получения соединения формулы (I) по п.12, отличающийся тем, что соединение формулы (VI),
где X, Y и R1 являются такими, как описано в п.1, PG представляет собой защитную группу, а Ra представляет собой атом хлора или брома,
и соединение R2-E, где R2 является таким, как описано в п.1, а E представляет собой уходящую группу,
подвергают реакции сочетания с применением металлорганического соединения, которая катализируется палладиевым катализатором, с получением соединения формулы (VII).
14. Способ получения соединения формулы (I) по п.12, отличающийся тем, что соединение формулы (VI),
где X, Y и R1 являются такими, как описано в п.1, PG представляет собой защитную группу, а Ra представляет собой атом хлора или брома,
подвергают реакции сочетания, которая катализируется палладиевым катализатором, с производным диборана с получением бороновой кислоты или сложного эфира формулы (VIII),
где X, Y и R1 являются такими, как описано в п.1, PG представляет собой защитную группу, и Rc представляет собой атом водорода, или каждая из двух групп Rc представляет собой атом углерода, и они связаны вместе, при этом являясь незамещенными или замещенными одной или несколькими (C1-C4)алкильными группами,
и соединение формулы (VIII) подвергают реакции сочетания Сузуки, которая катализируется палладиевым катализатором, с соединением R2-E, где R2 является таким, как описано в п.1, и E представляет собой уходящую группу, с получением соединения формулы (VII).
15. Соединение формулы (VI),
где X, Y и R1 являются такими, как описано в п.1, PG представляет собой защитную группу, а Ra представляет собой атом хлора или брома.
16. Соединение формулы (VII),
где X, Y, R1 и R2 являются такими, как описано в пункте 1, PG представляет собой защитную группу.
17. Соединение формулы (VIII),
где X, Y и R1 являются такими, как описано в п.1, PG представляет собой защитную группу, и каждая Rc представляет собой атом водорода, или каждая из двух групп Rc представляет собой атом углерода, и они связаны вместе, при этом являясь незамещенными или замещенными (C1-C4)алкилом.
18. Соединение формулы (IV),
где X и Y являются такими, как описано в п.1, Ra представляет собой атом хлора или брома, PG представляет собой защитную группу, и
- если X является атомом азота, то Rb представляет собой атом иода, и
- если X является CH, то Rb представляет собой атом хлора, брома или иода.
19. Соединение формулы (V),
где X, Y и R1 являются такими, как описано в п.1, Ra представляет собой атом хлора или брома, PG представляет собой защитную группу, и
- если X является атомом азота, то Rb представляет собой атом иода, и
- если X является CH, то Rb представляет собой атом хлора, брома или иода.
20. Лекарственное средство, отличающееся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 или соль присоединения этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой соединения формулы (I).
21. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-11, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
22. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 для применения в качестве ингибитора MetAP2.
23. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-11 для применения в лечении или профилактике легочных и печеночных фиброзов, патологий, включающих реактивацию ангиогенеза, таких как диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация (ARMD) и псориаз, любой карциномы, имеющей значительную степень васкуляризации, такой как карцинома легких, молочной железы, предстательной железы, пищевода, поджелудочной железы, печени, толстой кишки или почек, или карцином, которые вызывают метастазы, таких как карцинома толстой кишки, молочной железы, печени и желудка, и меланом, солидных опухолей, таких как опухоли в поджелудочной железе, молочной железе, предстательной железе, толстом кишечнике и почках, нейробластом и саркомы Капоши, гепатокарцином, холангиокарциномы, а также злокачественной мезотелиомы, рака поджелудочной железы, гемангиомы, эндометриозов, артрита, и, в частности, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний, ожирения и микроспоридиоза.