СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕГРЕССА II И III СТАДИИ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ ПОСЛЕ ЛАЗЕРНОЙ КОАГУЛЯЦИИ СЕТЧАТКИ
METHOD FOR PREDICTION OF REGRESSION OF STAGE II AND III RETINOPATHY OF PREMATURITY FOLLOWING LASER COAGULATION OF RETINA

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в офтальмологии для прогнозирования регресса II и III стадии ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки.
Ретинопатия недоношенных (РН) - это вазопролиферативное заболевание сетчатки, развивающееся у глубоко недоношенных новорожденных и занимающее одно из лидирующих позиций в структуре глазной патологии, приводящей к слепоте и слабовидению в раннем детском возрасте. В России заболевание встречается у 6,9-37,4% недоношенных новорожденных из группы риска, родившихся с массой тела менее 2500 граммов и в сроки до 35 недель гестации. Очевидно, что для предотвращения развития терминальных стадий необходимо раннее выявление и своевременное высокотехнологичное лечение РН [Катаргина Л.А., Хватова А.В., Коголева Л.В. Проблемы и перспективы профилактического лечения ретинопатии недоношенных // Вестник офтальмологии. 2005. №2. С.38-41. Сайдашева Э.И., Сомов Е.Е., Фомина Н.В. Избранные лекции по неонатальной офтальмологии. СПб., 2006. С.127-187].
Объективная оценка степени изменения морфологических структур сетчатки при РН необходима как для определения тактики ведения детей с активными стадиями заболевания, так и при мониторинге в послеоперационном периоде.
Осуществление точного морфометрического анализа состояния сетчатки недоношенного ребенка с помощью специализированного программного обеспечения стало возможным после внедрения в практику систем для получения высококачественных изображений глазного дна.
Рядом зарубежных авторов опубликованы данные об изменении диаметра и извитости ретинальных сосудов в пределах центральной зоны глазного дна при III стадии РН до и после проведения лазерной коагуляции аваскулярной зоны сетчатки (ЛКС) [Johnson K.S., Mills M.D., Karp K.A., Grunwald J.E. Quantitative analysis of retinal vessel diameter reduction after photocoagulation treatment for retinopathy of prematurity // Am. J. Ophthalmol. 2007. Vol.143, N. 6. P.1030-1032].
Отечественными исследователями при помощи программного обеспечения «ROP-MORPHOMETRY» (свидетельство о государственной регистрации №2008610252 от 24.07.2009) на основе трехмерной модели глазного яблока определены показатели диаметра ретинальных артерий и вен височных сосудистых аркад центральной зоны глазного дна в различные сроки после ЛКС при II и III стадиях РН [Терещенко А.В., Белый Ю.А., Трифаненкова И.Г., Терещенкова М.С. Ранняя диагностика, мониторинг и лечение ретинопатии недоношенных. М.: Апрель, 2011. 76 с.].
Данных о динамическом изменении количественных показателей сосудов сетчатки 2-го порядка и периферических сосудов в непосредственной близости от аваскулярной зоны по ходу височных и носовых сосудистых аркад в различные сроки после ЛКС при РН в отечественной и зарубежной литературе не представлено. Определение последовательности и степени изменения морфометрических показателей диаметра центральных и периферических сегментов ретинальных артерий и вен в течение послеоперационного периода позволит выявить ранние признаки регресса РН.
Авторам в общедоступных источниках не удалось обнаружить способа прогнозирования регресса ранних стадий ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки.
Задачей изобретения является создание способа прогнозирования регресса II и III стадии ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки.
Техническим результатом заявляемого способа является достоверный прогноз регресса II и III стадии ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки, основанный на объективных количественных показателях.
Технический результат достигается тем, что измеряют диаметры ретинальных артерий и вен на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны по ходу височных и носовых сосудистых аркад до и через 1 неделю после лазерной коагуляции аваскулярной сетчатки и при их уменьшении на 10 мкм и более прогнозируют регресс II и III стадии ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки.
Способ осуществляется следующим образом.
В сроки до и через 1 неделю после лазерной коагуляции сетчатки при помощи ретинальной камеры RetCam-3 получают серию изображений глазного дна ребенка со II или III стадией РН: центральное поле, охватывающее макулярную зону (MZ) и диск зрительного нерва (ДЗН) с сосудистыми аркадами; поле, захватывающее MZ с назальной стороны и зубчатую линию с темпоральной стороны; поле, захватывающее ДЗН с темпоральной стороны и зубчатую линию с противоположной (назальной) стороны; верхнетемпоральное, нижнетемпоральное, верхненазальное и нижненазальное поля.
Проводят анализ полученных изображений глазного дна с использованием программного обеспечения «ROP-MORPHOMETRY», размещая 7 двухмерных цифровых фотографий глазного дна на поверхности виртуального трехмерного глазного яблока. Рассчитывают диаметры ретинальных артерий и вен на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны по ходу височных и носовых сосудистых аркад.
С целью достоверного определения диаметры ретинальных артерий и вен для задания геометрии реального глазного яблока предварительно определяют индивидуальные биометрические параметры для каждого недоношенного ребенка. Измеряют длину переднезадней оси глазного яблока и глубину передней камеры посредством ультразвукового биометра, диаметр роговицы при помощи кератометра.
При уменьшении диаметров ретинальных артерий и вен на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны по ходу височных и носовых сосудистых аркад на 10 мкм и более через 1 неделю после лазерной коагуляции аваскулярной сетчатки по сравнению с их значениями до лазеркоагуляции прогнозируют регресс II и III стадии ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки.
Изобретение поясняется следующими клиническими данными.
Обследовано 50 недоношенных детей (100 глаз), находившихся на лечении в Калужском филиале ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» в 2012 году. В число обследованных пациентов входили дети со 2 типом (высокий риск прогрессирования) II и III стадии РН.
В группе детей со II стадией заболевание диагностировано в сроки 5-6 недель жизни (постконцептуальный возраст 34-37 недель) и характеризовалось широким проминирующим демаркационным валом серо-желтого цвета во 2-й зоне глазного дна, протяженностью от 6 до 12 часовых меридианов.
III стадия РН выявлена на 6-7 неделе после рождения (постконцептуальный возраст 36-38 недель). Она выражалась наличием циркулярного демаркационного вала во 2-й зоне глазного дна и экстраретинальной фиброваскулярной ткани, занимающей по протяженности от 8 до 12 часовых меридианов.
Произведен анализ цифровых изображений сетчатки у детей с РН, полученных при помощи ретинальной камеры «RetCam 3» (Clarity Medical Systems, Inc., США) с использованием линзы с углом обзора 130°.
Объективная оценка изображений осуществлялась с использованием программного обеспечения «ROP-MORPHOMETRY» и базировалась на размещении 7 двухмерных цифровых фотографий глазного дна на поверхности виртуального трехмерного глазного яблока с последующим расчетом необходимых количественных показателей. Предварительно выполненная при помощи ретинальной камеры серия изображений включала в себя центральное поле, охватывающее макулярную зону (MZ) и диск зрительного нерва (ДЗН) с сосудистыми аркадами; поле, захватывающее MZ с назальной стороны и зубчатую линию с темпоральной стороны; поле, захватывающее ДЗН с темпоральной стороны и зубчатую линию с противоположной (назальной) стороны; верхнетемпоральное, нижнетемпоральное, верхненазальное и нижненазальное поля.
С целью достоверного определения количественных показателей для задания геометрии реального глазного яблока были определены индивидуальные биометрические параметры для каждого обследованного недоношенного ребенка. Измерена длина переднезадней оси глазного яблока и глубина передней камеры посредством ультразвукового биометра (Clarity Medical Systems, Inc.). Определение диаметра роговицы произведено на кератометре «КМ-1».
Всем детям проведена лазерная коагуляция аваскулярной сетчатки (ЛКС), которую выполняли на полуавтоматическом сканирующем лазерном офтальмокоагуляторе «PASCAL Photocoagulator» (Optimedica, США) с использованием контактной роговичной линзы Quad Pediatric Fundus Lens («Volk», США) под аппаратно-масочным наркозом. Энергетические параметры ЛКС: мощность - от 200 до 275 мВт, экспозиция - 0,03 с, диаметр пятна - 400 мкм. Количество коагулятов, наносимых при II стадии РН, составило от 273 до 350, при III стадии - от 857 до 1115. Плотность коагуляции (расстояние между коагулятами) варьировала от 0,25 до 0,5 диаметра коагулята. ЛКС у всех пациентов, входящих в исследуемые группы, выполнялась в полном объеме в течение одного сеанса.
Сроки наблюдения: непосредственно перед ЛКС, 1, 7, 14 суток, 1 и 2 месяца после ЛКС.
При помощи программного обеспечения «ROP-MORPHOMETRY» проанализированы следующие количественные показатели структур сетчатки недоношенного ребенка:
1. Диаметр ретинальных сосудов 1-го порядка в центральной зоне глазного дна на расстоянии 500 мкм от границы ДЗН.
2. Диаметр ретинальных сосудов 2-го порядка.
3. Диаметр ретинальных сосудов на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны.
4. Коэффициент извитости (КИ) артерий сетчатки в пределах центральной зоны глазного дна.
Диаметр ретинальных сосудов определяли по ходу как височных, так и носовых сосудистых аркад.
Статистическая обработка производилась с использованием пакета программ STATISTICA 6.0. Для анализа повторных изменений был выбран непараметрический критерий ANOVA Фридмана. Достоверными считались различия при р<0,05.
При морфометрическом анализе цифровых изображений сетчатки непосредственно перед ЛКС и в различные сроки после ее проведения получены следующие результаты.
Объем выборки (n) для детей со 2 типом течения II стадии составил 25 пациентов (50 глаз).
Значения диаметра ретинальных артерий и вен по ходу височных и носовых аркад в центральной зоне глазного дна, диаметра артерий и вен 2-го порядка, диаметра ретинальных артерий и вен на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны, КИ артерий височных и носовых аркад в пределах центральной зоны глазного дна, а также достигнутый уровень значимости (р) при сравнении названных показателей до и в различные сроки после ЛКС представлены в таблицах 1-3.
Таблица 1
Значения диаметра ретинальных артерий (мкм) и достигнутый уровень значимости (р) при анализе динамики регресса II стадии РН после ЛКС (n=50)
Сроки
М
STD
m(SEM)
Р
Височные
Центр
до Л/К
69,13
10,05
3,81
<0,001
1 сутки
81,85
7,96
2,79
1 неделя
65,69
5,82
1,76
2 недели
61,55
8,90
2,78
1 месяц
58,16
5,32
1,66
2 порядок
до Л/К
56,47
5,35
2,17
<0,001
1 сутки
63,38
4,82
0,96
1 неделя
54,65
4,67
0,93
2 недели
50,78
7,10
3,02
1 месяц
47,53
5,36
1,07
Периферия
до Л/К
52,89
7,30
2,86
<0,001
1 сутки
61,84
8,20
1,84
<b>1 неделя</b>
<b>43,61</b>
<b>6,37</b>
<b>2,87</b>
2 недели
41,09
3,47
0,69
1 месяц
37,16
3,32
0,66
Носовые
Центр
до Л/К
52,91
6,87
2,77
<0,001
1 сутки
64,33
9,92
4,78
1 неделя
50,16
3,90
1,78
2 недели
47,98
6,18
2,84
1 месяц
43,99
4,14
0,83
2 порядок
до Л/К
48,21
5,76
1,55
<0,001
1 сутки
57,95
3,43
0,69
1 неделя
45,63
7,07
2,61
2 недели
42,79
4,26
1,65
1 месяц
39,83
3,47
0,72
Периферия
до Л/К
51,71
10,85
2,17
<0,001
1 сутки
63,93
6,89
2,18
<b>1 неделя</b>
<b>40,76</b>
<b>8,85</b>
<b>3,17</b>
2 недели
38,64
3,85
0,81
1 месяц
35,94
5,56
1,11
М - выборочное среднее
m(SEM) - ошибка среднего
STD - выборочное стандартное отклонение
Таблица 2
Значения КИ ретинальных артерий и достигнутый уровень значимости (р) при анализе динамики регресса II стадии РН после ЛКС (n=50)
Срок
М
STD
m(SEM)
Р
КИ
Височные
до Л/К
1,165
0,148
0,035
<0,001
1 сутки
1,170
0,041
0,008
1 неделя
1,162
0,036
0,007
2 недели
1,046
0,052
0,009
1 месяц
1,039
0,034
0,007
Носовые
до Л/К
1,092
0,068
0,012
<0,001
1 сутки
1,094
0,019
0,004
1 неделя
1,087
0,061
0,010
2 недели
1,051
0,020
0,004
1 месяц
1,046
0,011
0,002
М - выборочное среднее
m(SEM) - ошибка среднего
STD - выборочное стандартное отклонение
Таблица 3
Значения диаметра ретинальных вен (мкм) и достигнутый уровень значимости (р) при анализе динамики регресса II стадии РН после ЛКС (n=50)
Срок
М
STD
m(SEM)
Р
Височные
Центр
до Л/К
112,86
5,02
1,76
<0,001
1 сутки
128,97
12,04
4,01
1 неделя
107,48
5,64
1,13
2 недели
81,42
6,85
1,37
1 месяц
79,50
4,32
0,85
2 порядок
до Л/К
75,64
14,99
4,20
<0,001
1 сутки
97,74
15,35
5,27
1 неделя
71,02
9,98
3,20
2 недели
59,98
6,16
1,23
1 месяц
54,67
6,31
1,26
Периферия
до Л/К
56,48
2,01
0,40
<0,001
1 сутки
62,63
5,76
2,35
<b>1 неделя</b>
<b>43,66</b>
<b>3,01</b>
<b>0,60</b>
2 недели
39,60
3,29
0,66
1 месяц
35,65
2,58
0,52
Носовые
Центр
до Л/К
68,28
15,77
4,55
<0,001
1 сутки
74,17
9,80
3,56
1 неделя
65,24
2,85
0,57
2 недели
59,59
5,05
2,61
1 месяц
56,82
3,90
0,78
2 порядок
до Л/К
58,24
4,79
1,36
<0,001
1 сутки
67,24
5,34
1,07
1 неделя
57,12
4,85
0,96
2 недели
49,42
5,92
1,98
1 месяц
46,76
2,99
0,85
Периферия
до Л/К
70,46
19,93
4,19
<0,001
1 сутки
74,67
10,80
2,16
<b>1 неделя</b>
<b>53,72</b>
<b>7,89</b>
<b>1,18</b>
2 недели
49,43
8,04
1,61
1 месяц
42,05
5,76
1,15
М - выборочное среднее
m(SEM) - ошибка среднего
STD - выборочное стандартное отклонение
Статистически значимых различий в диаметре ретинальных сосудов на всем их протяжении и КИ артерий центральной зоны глазного дна в сроки 1 и 2 месяца после ЛКС не выявлено, что свидетельствует об устойчивом регрессе РН.
Объем выборки (n) для детей со 2 типом течения III стадии составил 25 пациентов (50 глаз).
Значения диаметра ретинальных артерий и вен по ходу височных и носовых аркад в центральной зоне глазного дна, диаметра артерий и вен 2-го порядка, диаметра ретинальных артерий и вен на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны, КИ артерий височных и носовых аркад в пределах центральной зоны глазного дна, а также достигнутый уровень значимости (р) при сравнении названных показателей до и в различные сроки после ЛКС представлены в таблицах 4-6.
Таблица 4
Значения диаметра ретинальных артерий (мкм) и достигнутый уровень значимости (р) при анализе динамики регресса III стадии РН после ЛКС (n=50)
Срок
М
STD
m(SEM)
Р
Височные
Центр
до Л/К
71,08
7,70
2,54
<0,001
1 сутки
91,17
2,70
0,54
1 неделя
69,85
5,71
2,74
2 недели
65,89
6,79
3,76
1 месяц
49,28
4,47
1,69
2 порядок
до Л/К
54,23
14,52
3,55
<0,001
1 сутки
70,86
10,51
2,10
1 неделя
50,24
12,10
3,02
2 недели
42,90
8,45
1,69
1 месяц
37,88
6,82
1,36
Периферия
до Л/К
57,36
4,21
0,95
<0,001
1 сутки
65,39
6,70
2,74
<b>1 неделя</b>
<b>48,93</b>
<b>3,63</b>
<b>0,73</b>
2 недели
46,73
7,99
3,80
1 месяц
40,10
3,83
0,77
Носовые
Центр
до Л/К
61.61
8,55
2,11
<0,001
1 сутки
75,19
5,27
1,05
1 неделя
59,49
7,64
3,13
2 недели
57,98
5,19
1,04
1 месяц
52,62
4,40
0,88
2 порядок
до Л/К
53,46
2,96
0,59
<0,001
1 сутки
68,07
9,07
4,61
1 неделя
50,28
3,00
0,60
2 недели
44,24
5,17
1,15
1 месяц
41,95
4,51
3,21
Периферия
до Л/К
60,44
14,31
2,86
<0,001
1 сутки
71,02
10,90
2,73
<b>1 неделя</b>
<b>51,28</b>
<b>8,79</b>
<b>2,21</b>
2 недели
42,08
5,42
2,28
1 месяц
38,44
4,44
0,89
М - выборочное среднее
m(SEM) - ошибка среднего
STD - выборочное стандартное отклонение
Таблица 5
Значения КИ ретинальных артерий и достигнутый уровень значимости (р) при анализе динамики регресса III стадии РН после ЛКС (n=50)
Срок
М
STD
m(SEM)
Р
КИ
Височные
до Л/К
1,152
0,030
0,012
<0,001
1 сутки
1,156
0,062
0,021
1 неделя
1,149
0,054
0,011
2 недели
1,103
0,032
0,013
1 месяц
1,068
0,030
0,006
Носовые
до Л/К
1,219
0,049
0,014
<0,001
1 сутки
1,222
0,035
0,013
1 неделя
1,215
0,052
0,021
2 недели
1,197
0,025
0,014
1 месяц
1,082
0,019
0,004
М - выборочное среднее
m(SEM) - ошибка среднего
STD - выборочное стандартное отклонение
Таблица 6
Значения диаметра ретинальных вен (мкм) и достигнутый уровень значимости (р) при анализе динамики регресса III стадии РН после ЛКС (n=50)
Срок
М
STD
m(SEM)
Р
Височные
Центр
до Л/К
130,49
20,45
4,09
p<0,001
1 сутки
139,69
18,33
3,07
1 неделя
125,26
19,79
3,96
2 недели
111,99
21,29
4,26
1 месяц
92,01
14,36
2,87
2 месяца
87,07
6,34
1,27
2 порядок
до Л/К
99,53
4,08
1,22
p<0,001
1 сутки
115,11
13,57
2,71
1 неделя
94,75
17,21
3,78
2 недели
86,24
15,92
3,44
1 месяц
68,86
10,18
2,04
2 месяца
63,85
7,52
1,50
Периферия
до Л/К
61,66
18,74
4,35
p<0,001
1 сутки
73,61
11,73
3,35
<b>1 неделя</b>
<b>50,36</b>
<b>9,19</b>
<b>2,72</b>
2 недели
43,84
7,05
1,41
1 месяц
37,69
7,10
1,85
2 месяца
34,70
5,08
0,42
Носовые
Центр
до Л/К
75,10
2,82
0,56
p<0,001
1 сутки
82,21
9,14
4,63
1 неделя
72,96
3,10
0,62
2 недели
63,22
5,83
3,57
1 месяц
58,88
2,42
0,48
2 месяца
45,68
3,92
0,87
2 порядок
до Л/К
69,43
12,95
2,59
p<0,001
1 сутки
80,46
9,90
1,58
1 неделя
65,77
11,50
2,30
2 недели
57,51
7,62
1,52
1 месяц
51,49
7,25
1,45
2 месяца
39,70
4,73
0,95
Периферия
до Л/К
66,84
6,64
1,93
p<0,001
1 сутки
72,44
4,39
0,88
<b>1 неделя</b>
<b>53,80</b>
<b>3,83</b>
<b>0,67</b>
2 недели
47,30
6,49
1,30
1 месяц
39,70
5,46
1,09
2 месяца
34,64
4,79
0,96
М - выборочное среднее
m(SEM) - ошибка среднего
STD - выборочное стандартное отклонение
Статистически значимых различий в диаметре ретинальных артерий центральной зоны глазного дна, артерий 2-го порядка и периферических артерий в непосредственной близости от аваскулярной зоны в сроки 1 и 2 месяца после ЛКС не выявлено.
При исследовании через 1 сутки после ЛКС выявлено реактивное расширение артерий и вен в центральной зоне и на периферии, увеличение КИ артерий в центральной зоне глазного дна. Демаркационный вал и экстраретинальная пролиферация (ЭРП) (при III стадии) оставались без изменений.
Ретиноскопия с цифровой морфометрией через 1 неделю после ЛКС выявила незначительное сужение артерий и вен центральной зоны глазного дна и 2-го порядка, не более 5 мкм по сравнению с морфометрическими данными до лечения. Исследование периферических сегментов артерий и вен показало выраженное, статистически значимое их сужение до 10 мкм и более по сравнению с исходными показателями. КИ снижался незначительно при II и III стадиях. Наряду с этим, обратного развития демаркационного вала при II стадии и ЭРП при III еще не наблюдалось. Таким образом, резкое сужение периферических сегментов сосудов сетчатки в течение первой недели после ЛКС может служить диагностическим маркером начала регресса патологического процесса. Именно по истечении 1 недели после лазерного лечения при II и III стадиях, на наш взгляд, необходимо проведение первой контрольной цифровой ретиноскопии с морфометрией сосудов сетчатки.
При количественной оценке ретинальных сосудов через 2 недели после ЛКС было выявлено незначительное сужение артерий височных и носовых аркад на всем их протяжении. Наблюдалось резкое сужение вен центральной зоны и 2-го порядка, снижение КИ артерий, особенно выраженное при II стадии. Помимо изменения вышеуказанных параметров, при обследовании на этом этапе наблюдалось обратное развитие демаркационного вала, менее выраженное при III стадии. На этом этапе возможно проведение повторного обследования только для детей с III стадией.
Через 1 месяц после ЛКС отмечалось дальнейшее снижение диаметра ретинальных сосудов на всем их протяжении, более выраженное в отношении вен. У детей со II стадией РН наблюдался полный регресс демаркационного вала, с III - легкий преретинальный фиброз на границе зоны коагуляции. К концу первого месяца снижение КИ было более выражено при III стадии. Именно к этому времени наступает полный регресс заболевания.
В течение второго месяца после ЛКС у недоношенных с III стадией РН наблюдалось незначительное сужение ретинальных вен на всем их протяжении. КИ и диаметр артерий не изменялся. Данные исследования морфометрических показателей через 2 месяца после ЛКС при II стадии РН не имели статистически значимых различий по сравнению с данными, полученными через 1 месяц.
Из полученного массива данных на основании результатов статистической обработки выделен ранний диагностический маркер, характеризующий начало регресса патологического процесса как на II, так и на III стадии РН: сужение на 10 мкм и более периферических сегментов артерий и вен височных и носовых аркад через 1 неделю после ЛКС.
Прогноз регресса II и III стадии ретинопатии недоношенных, сделанный на основании уменьшения диаметров ретинальных артерий и вен на периферии в непосредственной близости от аваскулярной зоны по ходу височных и носовых сосудистых аркад на 10 мкм и более через 1 неделю после лазерной коагуляции аваскулярной сетчатки по сравнению с их значениями до лазеркоагуляции, подтвердился в 100% (50 из 50 глаз со II стадией РН и 50 из 50 глаз с III стадией РН).
Таким образом, заявляемый способ позволяет достоверно прогнозировать регресс II и III стадии ретинопатии недоношенных после лазерной коагуляции сетчатки.