СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ С ПРИМЕНЕНИЕМ АМПИПУЛЬСФОРЕЗА ПЕНТОКСИФИЛЛИНА
METHOD OF TREATING NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE WITH USE OF PENTOXIFYLLINE AMPLI-PULSE PHORESIS

Изобретение относится к области медицины, в частности к гастроэнтерологии, касается лечения физическими факторами больных неалкогольной жировой болезнью печени и может быть использовано в специализированных лечебно-профилактических учреждениях, реабилитационных отделениях и центрах, санаториях гастроэнтерологического профиля.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - одна из наиболее важных медико-социальных проблем, поскольку она приводит у ухудшению качества жизни и нередко к инвалидизации и росту смертности этой категории пациентов. Так, если стеатоз печени в большинстве случаев протекает доброкачественно и бессимптомно, то неалкогольный стеатогепатит характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и развитием соединительной ткани, что может привести к формированию цирроза печени, печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (Мехтиев С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, А.В. Бращенкова // Лечащий врач. - 2008. - №2. - С.29-32). Кроме того, первичная НАЖБП тесно связана с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом, что значительно повышает кардиоваскулярный риск и отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни больных (Комшилова К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении / К.А. Комшилова, Е.А. Трошина, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2011. - №3. - С.3-11). Своевременная терапия заболевания и исключение факторов риска может способствовать обратному развитию патологического процесса. Поэтому поиск новых методов лечения НАЖБП является весьма актуальным.
Ключевое значение для лечения и профилактики НАЖБП имеет модификация образа жизни, направленная на снижение массы тела и включающая диетическое питание и физическую активность (Минушкин О.Н. Неалкогольный стеатоз печени, диагностика, лечебные подходы / О.Н. Минушкин // Лечащий врач. - 2012. - №2. - С.45-49; Пиманов С.И. Американские рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени: кое-что проясняется / С.И. Пиманов // Приложение Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - №2. - С.92-96).
Известен способ лечения НАЖБП, который является наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению, включающий лечебное питание по диете №5 и лечебную физкультуру (Подымова С.Д. Эволюция представлений о неалкогольной жировой болезни печени. // Экспериментльная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - №4. - С.4-12). Данный метод лечения является прототипом для предлагаемого изобретения и заключается в назначении лечебного питания по диете №5 с содержанием белков до 100-120 г/сут, ограниченным количеством животных жиров, обогащенной липотопными факторами (творог, гречневая, пшеничная, овсяная крупа), витаминами и микроэлементами, а также лечебной физкультуры в виде адекватных физических нагрузок не менее 40-60 минут в день. Диетическое питание и дозированные физические нагрузки способствует снижению массы тела, улучшают функциональное состояние гепатобилиарной системы и уменьшают выраженность инсулинорезистентности - ведущего этиопатогенетического фактора НАЖБП. При этом следует отметить, что эффективность указанных мероприятий полностью зависит от комплаенса пациентов и длительности лечения. К сожалению, только диетотерапия и лечебная физкультура не всегда позволяют достичь желаемого результата. Кроме того, лечение НАЖБП должно быть комплексным и направлено на разные патогенетические звенья (коррекция метаболических нарушений, уменьшение окислительного стресса и эндотоксин-опосредованного освобождения цитокинов и др.). Также, данный метод не предусматривает непосредственного противовоспалительного, гепатопротекторного воздействия на печень.
Обоснованием для разработки заявляемого способа послужили следующие данные. Известно, что питьевые минеральные воды ессентукского типа, с одной стороны, оказывают благоприятное действие на функции печени (нормализация обменных процессов в гепатоцитах, улучшение метаболизма жиров, противовоспалительное, желчегонное, мембраностабилизирующее действие); с другой стороны, минеральные воды за счет активации энтероинсулярной оси, повышения чувствительности тканей к инсулину и др. способствуют уменьшению клинико-метаболических, гормональных нарушений при сахарном диабете и абдоминальном ожирении - ведущих факторах этиопатогенеза НАЖБП (Ботвинева Л.А. Профилактическое и лечебное действие курортных факторов у больных сахарным диабетом / Л.А. Ботвинева, Г.М. Крашеница, Н.Д. Полушина, Д.И. Топурия, А.В. Могила, Н.А. Самсонова, Е.Г. Кесиди // Пособие для врачей. - Пятигорск, 2003. - 19 с.; Ботвинева Л.А. Эффективность питьевых минеральных вод в лечении пациентов с метаболическим синдромом / Л.А. Ботвинева, Н.А. Самсонова, Л.Н. Мельникова // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 150-летию русского бальнеологического общества. - Пятигорск. - 2013. - С.357-358; Полушина Н.Д. Изменение чувствительности тканей к инсулину под воздействием питьевых минеральных вод (клинико-экспериментальные исследования) / Н.Д. Полушина, Л.А. Ботвинева, В.К. Фролков // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 1998. - №6. - С.21-24).
Безусловно, указанные лечебные эффекты питьевых минеральных вод имеют важное значение при терапии НАЖБП. Кроме того, мы предлагаем непосредственное воздействие на печень с помощью амплипульсофореза пентоксифиллина - метода, потенцирующего лечебное действие синусоидальных модулированных токов (амплипульстерапии) и лекарственного препарата пентоксифиллина. Амплипульстерапия оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, холеретическое действие, активирует кровообращение, обменные процессы, улучшает функциональное состояние печени (Ушаков А.А. Современная физиотерапия в клинической практике / А.А. Ушаков - М.: Медицина, 2002. - 364 с.; Улащик B.C. Общая физиотерапия / B.C. Улащик, И.В. Лукомский - Минск, 2003. - 512 с.; Филимонов P.M. Синусоидальные модулированные токи (СМТ) в лечении билиарного сладжа в условиях поликлиники / P.M. Филимонов, Д.Ю. Короткова, И.О. Буславская, Т.Р. Филимонова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2011. - №6. - С.21-23). А известный вазодилататор - пентоксифиллин не только улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, но и, как показали исследования последних лет, оказывает антиоксидантное действие и обладает выраженной иммуномодулирующей активностью (угнетает продукцию ряда цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей, интерлейкинов-1, -2, -6 и др., которые играют важную роль в развитии воспаления при различных заболеваниях, в том числе при неалкогольном стеатогепатите) (Ушкалова Е.А. Пентоксифиллин при алкогольных и неалкогольных поражениях печени / Е.А. Ушкалова // Фарматека. - 2006. - №9. - С.4-8). Описан также антифиброзный эффект пентоксифиллина (Windmeier С.Pharmacological aspects of pentoxifylline with emphasis on its inhibitory actions on hepatic fibrogenesis / C. Windmeier, A. Gressner // Gen. Pharmacol. - 1997. - 29 (2). - P.181-196).
Таким образом, разработанный нами метод не только потенцирует действие нескольких лечебных факторов, но и предполагает воздействие на различные патогенетические звенья НАЖБП.
Техническим результатом предлагаемого способа является улучшение клинических, биохимических, иммунологических, гемодинамических показателей, состояния перекисного гомеостаза и снижение инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени за счет комплексного воздействия на разные факторы патогенеза и непосредственного противовоспалительного, гепатопротекторного влияния на печень, что приводит к сокращению длительности и повышению эффективности лечения данной категории больных.
Указанный технический результат достигается тем, что в комплексе терапии неалкогольной жировой болезни печени применяют лечебное питание по диете №5, лечебную физкультуру, прием внутрь маломинерализованной углекислой хлоридно-гидрокарбонатно-сульфатно-натриево-кальциевой минеральной воды «Ессентуки-Новая» и ежедневно проводят амплипульсфорез 2%-ного раствора пентоксифиллина в выпрямленном режиме, с расположением анода на проекции печени, катода - симметрично на спине, при III и II родах работы - по 6 минут каждый, с частотой модуляции 150 Гц, глубиной модуляции 75%, на курс 10 процедур.
3
Способ выполняется следующим образом: больным назначается комплекс лечебно-профилактических мероприятий, включающий санаторно-курортный режим, лечебное питание по диете №5, лечебную физкультуру, внутренний прием маломинерализованной углекислой хлоридно-гидрокарбонатно-сульфатно-натриево-кальциевой минеральной воды «Ессентуки-Новая», из расчета 3,5 мл на 1 кг массы тела больного, 3 раза в день за 30-40 минут до приема пищи; амплипульсфорез пентоксифиллина на проекцию печени (аппарат «Амплипульс-5»). При этом на проекцию печени накладывается 1-я прокладка (с анода) площадью 300 см, пропитанная рабочим раствором (5 мл 2% р-ра пентоксифиллина), симметрично на спину - 2 прокладка (с катода); режим выпрямленный, род работы III, II - по 6 минут каждый, частота модуляции 150 Гц, глубина модуляции 75%, ежедневно, 10 процедур на курс. Предлагаемый лечебный метод способствует нормализации функционального состояния печени, липидного обмена, перекисного гомеостаза, гормонального и цитокинового статуса больных с НАЖБП.
Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами.
2
9
1. Больной С.С.А., 39 лет, история болезни №682. Диагноз при поступлении: Неалкогольный стеатогепатит с легкой степенью активности. Абдоминальное ожирение 2 ст. Артериальная гипертензия 2 ст., риск 2. Жалобы при поступлении: на ноющие боли в эпигастрии и правом подреберье, горечь во рту, вздутие кишечника, неустойчивый стул, повышенную утомляемость. В анамнезе отсутствуют указания на злоупотребление алкоголем и использование гепатотоксичных лекарственных препаратов. При осмотре - больной правильного телосложения, рост 176 см, вес 119 кг, окружность талии 120 см, ИМТ 37,5 кг/м. При пальпации живота отмечается умеренная болезненность в правом подреберье и эпигастральной области; нижний край печени +2 см, чувствительный при пальпации. Анализ крови: гемоглобин - 142 г/л, количество лейкоцитов - 7,3·10/л, СОЭ - 8 мм/час, протромбин - 103%. Биохимический анализ крови: билирубин общий - 18,2 мкмоль/л, тимоловая проба - 7,5 ед., АЛТ - 1,23 мкмоль/л, ACT - 0,61 мкмоль/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 1956 нмоль/сл, щелочная фосфатаза - 56,4 МЕ/л, общий холестерин - 7,08 ммоль/л, триглицериды - 2,85 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности - 1,07 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности - 5,89 ммоль/л, липопротеиды очень низкой плотности - 1,31 ммоль/л, глюкоза - 5,6 ммоль/л, малоновый диальдегид - 5,6 мкмоль/л, каталаза - 11,9 мккат/л. Уровни сывороточных цитокинов: интерлейкина-6 - 4,6 пг/мл, интерлейкина-10 - 2,0 пг/мл, TNF-α - 5,0 пг/мл. Уровень инсулина натощак - 24,2 мкМЕ/мл, HOMA-IR - 6,0. Анализ на маркеры вирусных гепатитов отрицательный. По данным УЗИ: гепатомегалия (толщина правой доли печени 14,6 см на 16,9 см), эхопризнаки жирового гепатоза; по данным допплерографии сосудов печени - пиковая систолическая скорость портального кровотока 17,6 см/сек, средняя скорость 14,3 см/сек.
2
9
Проведен курс лечения - режим двигательной активности щадяще-тренирующий, питание по диете №5, внутренний прием минеральной воды источника «Ессентуки-Новая», амплипульсфорез пентоксифиллина на область печени по вышеописанной методике. При выписке из клиники отмечены исчезновение болей в животе, диспепсических проявлений, нормализация стула, уменьшение общей слабости. При пальпации живота болезненность не определялось, нижний край печени - +1 см. Масса тела снизилась до 115,5 кг (на 3,5 кг), окружность талии составила 117 см, ИМТ - 36,2 кг/м. Анализ крови: гемоглобин - 144 г/л, количество лейкоцитов - 6,9·10/л, СОЭ - 6 мм/час, протромбин - 105%. Биохимический анализ крови: билирубин общий - 14,1 мкмоль/л, тимоловая проба - 3,9 ед., АЛТ - 0,66 мкмоль/л, ACT - 0,48 мкмоль/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 1554 нмоль/сл, щелочная фосфатаза - 35,8 МЕ/л, холестерин общий - 5,94 ммоль/л, триглицериды - 1,90 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности - 1,35 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности - 4,27 ммоль/л, липопротеиды очень низкой плотности - 0,87 ммоль/л, глюкоза - 5,3 ммоль/л, малоновый диальдегид - 4,3 мкмоль/л, каталаза - 18,6 мккат/л. Уровни сывороточных цитокинов: интерлейкина-6 - 2,8 пг/мл, интерлейкина-10 - 3,2 пг/мл, TNF-α - 3,1 пг/мл. Уровень инсулина натощак - 18,5 мкМЕ/мл, HOMA-IR - 4,4. По данным допплерографии сосудов печени - пиковая систолическая скорость кровотока 19,8 см/сек, средняя скорость 17,2 см/сек.
Таким образом, в результате проведенного лечения отмечена положительная динамика как субъективных симптомов, так и объективных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (нормализация активности АЛТ, ACT, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, снижение уровня тимоловой пробы, улучшение печеночного кровотока), липидный обмен (уменьшение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, снижение веса, показателей окружности талии и ИМТ), углеводный обмен (снижение уровня инсулина и HOMA-IR), цитокиновый статус (уменьшение секреции провоспалительных цитокинов - интерлейкина-6, фактора некроза опухолей TNF-α и повышение содержания противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10), состояние перекисного гомеостаза (нормализация уровней в плазме малонового диальдегида и каталазы). Результат лечения расценен как «улучшение».
2
9
2. Больная Щ.В.И., 55 лет, история болезни №378. Диагноз при поступлении: Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз печени. Постхолецистэктомический синдром (холецистэктомия в 1985 г. по поводу ЖКБ): дисфункция сфинктера Одди по билиарному типу. Абдоминальное ожирение 1 ст. Артериальная гипертензия 2 ст., риск 2. При поступлении предъявляла жалобы на периодические ноющие боли в правом подреберье, горечь во рту, неустойчивый стул с наклонностью к диарее. По данным анамнеза больная отрицает употребление алкоголя и применение гепатотоксичных лекарственных препаратов. При осмотре - больная правильного телосложения, рост 160 см, вес 88 кг, окружность талии 102 см, индекс массы тела (ИМТ) - 34 кг/м. При пальпации живота отмечается умеренно выраженная болезненность в правом подреберье; печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, чувствительная при пальпации. Анализ крови: гемоглобин - 135 г/л, количество лейкоцитов - 4,6·10/л, СОЭ - 8 мм/час, протромбин - 95%. Биохимический анализ крови: билирубин общий - 10,9 мкмоль/л, тимоловая проба - 8,1 ед., АЛТ - 0,32 мкмоль/л, ACT - 0,22 мкмоль/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 504 нмоль/с·л, щелочная фосфатаза - 38,4 МЕ/л, общий холестерин - 7,23 ммоль/л, триглицериды - 2,35 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности - 1,27 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности - 5,23 ммоль/л, липопротеиды очень низкой плотности - 1,08 ммоль/л, глюкоза 5,7 ммоль/л, малоновый диальдегид - 4,8 мкмоль/л, каталаза - 12,6 мккат/л. Уровни сывороточных цитокинов: интерлейкина-6 - 2,6 пг/мл, интерлейкина-10 - 1,8 пг/мл, TNF-α - 2,9 пг/мл. Уровень инсулина натощак - 23,4 мкМЕ/мл, HOMA-IR - 5,9. Анализ на маркеры вирусных гепатитов отрицательный. По данным УЗИ: гепатомегалия (толщина правой доли печени 13,8 см на 16,7 см), эхопризнаки жирового гепатоза; по данным допплерографии сосудов печени - пиковая систолическая скорость портального кровотока 20,3 см/сек, средняя скорость 16,2 см/сек.
2
9
Проведено лечение - режим двигательной активности щадяще-тренирующий, питание по диете №5, внутренний прием минеральной воды источника «Ессентуки-Новая», амплипульсфорез пентоксифиллина на область печени по выше описанной методике. При выписке из клиники больная жалоб не предъявляла, при пальпации живота болезненности не определялось, нижний край печени - на уровне реберной дуги. Масса тела снизилась до 85 кг (на 3 кг), окружность талии составила 100 см, ИМТ - 33 кг/м. Анализ крови: гемоглобин - 140 г/л, количество лейкоцитов - 4,7·10/л, СОЭ - 6 мм/час, протромбин - 101%. Биохимический анализ крови: билирубин общий - 8,9 мкмоль/л, тимоловая проба - 6,4 ед., АЛТ - 0,32 мкмоль/л, ACT - 0,24 мкмоль/л, гамма-глутамилтранспептидаза - 476 нмоль/сл, щелочная фосфатаза - 23,8 МЕ/л, общий холестерин - 6,06 ммоль/л, триглицериды - 1,09 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности - 1,69 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности - 4,33 ммоль/л, липопротеиды очень низкой плотности - 0,9 ммоль/л, глюкоза - 5,4 ммоль/л, малоновый диальдегид - 3,6 мкмоль/л, каталаза - 18,9 мккат/л. Уровни сывороточных цитокинов: интерлейкина-6 - 2,3 пг/мл, интерлейкина-10 - 4,0 пг/мл, TNF-α - 1,7 пг/мл. Уровень инсулина натощак - 16,2 мкМЕ/мл, HOMA-IR - 3,9. По данным допплерографии сосудов печени - пиковая систолическая скорость кровотока 31,1 см/сек, средняя скорость 23,0 см/сек.
Таким образом, в результате лечения отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания, а также данных лабораторно-инструментальных исследований (функциональные пробы печени, показатели внутрипеченочной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, перекисного гомеостаза, иммунологические показатели). Больная выписана из клиники с улучшением.
Способ апробирован в условиях Ессентукской клиники - филиала ФГБУ ПГНИИК ФМБА России на двух группах больных - основной (20 чел.) и контрольной (20 чел.), получавших лечение по способу изобретения и прототипу соответственно. Клиническая характеристика больных представлена в табл.1.
Как свидетельствуют данные табл.1, клинические группы были репрезентативны.
Динамика клинических проявлений заболевания в основной и контрольной группах отражена в табл.2.
Приведенные в табл.2 данные свидетельствуют, что позитивная динамика основных клинических проявлений заболевания была более выраженной в основной группе по сравнению с контрольной.
Результаты допплерографии сосудов печени, представленные в таблице 3, констатируют достоверное улучшение печеночной гемодинамики в результате лечения по предлагаемому способу, по сравнению с контрольной группой, что объясняется потенцированием гемодинамических эффектов синусоидальных модулированных токов и ангиопротектора пентоксифиллина.
Динамика данных лабораторных исследований представлена в табл.4. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении функционального состояния печени, показателей перекисного окисления липидов, липидного и углеводного обмена. При сравнении результатов лечения в обеих группах прослеживается выраженное преимущество лечебного комплекса с применением амплипульсфореза пентоксифиллина. У больных основной группы наблюдалась достоверное улучшение показателей, характеризующих цитолитический, холестатический и мезенхимально-воспалительный синдромы патологии печени. В контрольной группе наблюдалась благоприятная тенденция данных печеночных проб, но статистически достоверных изменений не отмечено. Благоприятные изменения показателей липидного обмена также более отчетливо наблюдались в основной группе.
1-2
Результаты исследования перекисного гомеостаза свидетельствуют о выраженном антиоксидантном действии лечебного комплекса с применением амплипульсфореза пентоксифиллина: уровень малонового диальдегида плазмы крови достоверно снизился (в 1,3 раза), а уровень каталазы достоверно повысился (в 1,6 раза). В контроле аналогичные изменения были менее выражены (p<0,05).
Анализ динамики показателей углеводного обмена выявил статистически достоверное снижение инсулинорезистентности в основной группе (табл.4), что подтверждает выраженное инсулинотропное действие питьевых минеральных вод ессентукского типа.
Динамика сывороточных цитокинов представлена в таблице 5. Результаты исследования свидетельствуют, что предлагаемый способ оказывает иммуномодулирующее действие у больных НАЖБП. В результате лечения отмечено достоверное повышение секреции противовоспалительного цитокина - интерлейкина-10 и подавление продукции фактора некроза опухолей - TNF-α, играющего важную роль в развитии воспаления и фиброза печени.
1-2
Общая эффективность лечения составила 90% и 65% в основной и контрольной группах соответственно (p<0,05).
Таким образом, для повышения эффективности лечения больных, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени, наряду с лечебным питанием по диете №5 и лечебной физкультурой, дополнительно рекомендовано назначение приема внутрь маломинерализованной углекислой хлоридно-гидрокарбонатно-сульфатно-натриево-кальциевой минеральной воды и амплипульсфореза пентоксифиллина на область печени по разработанной методике. Это приводит к уменьшению клинических проявлений заболевания, значительному улучшению основных функций печени и состояния ее гемодинамики, способствует нормализации липидного и углеводного обмена, перекисного гомеостаза, замедляет развитие оксидативного стресса, снижает инсулинорезистентность, оказывает корригирующее влияние на секрецию цитокинов, тем самым препятствуя прогрессированию патологического процесса. Предлагаемый способ лечения может быть использован в комплексе мероприятий по терапии и профилактике прогрессирования НАЖБП.