ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ДЛЯ ЧРЕССЛИЗИСТОГО ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ СЕТРОНОВ
DOSAGE FORM FOR ORAL TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION OF SETRONS

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме для системного мгновенного чресслизистого (трансмукозального) перорального введения по меньшей мере одного действующего вещества, относящегося к группе сетронов.
Изобретение также относится к способу приготовления этой лекарственной формы и ее применению для лечения и предупреждения выраженных синдромов тошноты и/или рвоты, а также для лечения и предупреждения вызывающих потерю трудоспособности спастических нарушений кишечного тракта.
Сетроны - это активные фармацевтические ингредиенты, которые в основном применяются для предупреждения или лечения синдромов тошноты или рвоты, связанных с противораковой терапией. Это сильнодействующие противорвотные вещества липофильной природы и небольшого молекулярного веса, которые действуют на уровне центральной нервной системы как антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина-3 (5-НТ3) к серотонину.
В частности, очень хорошо известны такие сетроны, как ондансетрон, трописетрон и гранисетрон, которые, соответственно, выпускаются в продажу под названиями зофрен (Zophren), навобан (Navoban) и китрил (Kytril). Также существуют другие менее известные молекулы, такие как доласетрон и итасетрон, имеющие аналогичные показания к применению, или алосетрон (Alosetron), азасетрон (Azasetron), бенесетрон (Benesetron), силансетрон (Cilansetron), рамосетрон (Ramosetron) или затосетрон (Zatosetron), показания к применению которых согласно регистрационному удостоверению лекарственного средства в большей степени ориентированы на лечение синдрома раздражения толстой кишки.
Сетроны обладают подтвержденным противорвотным действием, но их прием для предупреждения или лечения выраженного синдрома тошноты и/или рвоты, связанного с приемом химиотерапевтических препаратов или физической противораковой терапией, имеет ряд трудностей.
Самый быстрый и эффективный способ введения сетронов - это внутривенная перфузия. Однако для этого способа введения требуется специальный персонал и применение особого материала. Он дорого стоит, и его осуществление тяжело для пациента, который и так подвергается различному лечению перфузией, более конкретно для введения химиотерапевтических препаратов.
Так, для сохранения вен пациентов, облегчения приема лекарственных препаратов и снижения расходов предпочтительно избегать внутривенного способа введения и вводить сетроны перорально.
В большинстве случаев известная пероральная форма представляет собой энтеральный способ введения с помощью таблеток, но этот способ введения не подходит для приема сетронов.
Действительно, целевые пациенты крайне чувствительны к любому пероральному приему лекарств и зачастую тут же их исторгают. Таким образом, противорвотные средства при пероральном введении могут сами по себе вызвать синдром, с которым они должны бороться.
Помимо этой трудности, если принимаемые сетроны были нормально проглочены, задержка начала их действия составляет один-три часа после приема, это несоразмерно длительная задержка применительно к ожиданию страдающего пациента.
После попадания в пищеварительный тракт и желудок молекулы сетронов липофильной природы подвергаются так называемому воздействию «первого прохождения через пищеварительный тракт», претерпевают изменения и потери, связанные с пребыванием в ротовой полости или с колебаниями физиологических процессов в кишечном тракте. После этого они испытывают так называемый эффект «первого прохождения через печень», при котором они вовлекаются в метаболизм и/или более или менее интенсивно распадаются с образованием многочисленных метаболитов, в своем большинстве неактивных или токсичных, вызывающих побочное действие.
Следовательно, действительно биодоступная доза действующих веществ невысока: только остаточная часть, которая не превышает в лучшем случае 60% введенного количества, действительно доходит до центральной нервной системы и достигает мозговых рецепторов 5-НТЗ, производя фармакологически ожидаемое действие.
Таким образом вырисовывается ряд основных проблем.
Первая проблема заключается в необходимости обеспечить прием препарата человеком, который уже ослаблен, подвержен выраженным рвотным рефлексам. Принятое лекарственное средство после проглатывания не должно исторгаться, и действующее вещество должно быть в достаточной степени абсорбировано, несмотря на нарушения пищеварения у пациента.
Вторая сложность заключается во введении пациенту достаточной дозы сетронов с учетом веса человека, разведения и распространения этого действующего вещества в организме, чтобы обеспечить эффективность единственной обладающей значительной активностью части, которая достигает мозговых рецепторов 5-НТ3.
Еще одна проблема заключается в латентном периоде в связи с вовлечением в метаболизм и распространением в организме до того, как молекула сетрона подействует, и пациент почувствует от этого облегчение.
Следовательно, прием сетронов через пищеварительный тракт не может быть использован.
Известны другие возможные способы приема сетронов, такие как чрескожное введение. Чрескожное введение обычно проводится с помощью полутвердых систем типа геля или твердых систем с резервуарами. Например, можно назвать заявку US-2007/0225379, которая в примерах J и К описывает гели на основе гранисетрона или ондансетрона и их введение через кожу. В любом случае, речь идет о сложных системах, предназначенных для длительного по времени введения, которое не обеспечивает мгновенный переход в кровь терапевтической дозы действующего вещества, и, значит, несовместимых с немедленным лечением синдрома тошноты и/или рвоты.
Наконец, также существует пер/сублингвальный способ. Пер/сублингвальный способ позволяет вводить лекарства путем пассивного прохождения через слизистые подъязычной и скуловой зоны, десен, языка, неба или глотки, затем прохождения в подъязычные вены и распределения в большом круге кровообращения, минуя таким образом прохождение по пищеварительному тракту и печеночный метаболизм.
При этом, использование этого способа не является очевидным, поскольку все молекулы сетронов липофильны и поэтому практически нерастворимы в среде слизистой оболочки полости рта, исключительно водной и гидрофильной.
Заявки на патент WO-2008/079295 и WO-2005/032520 описывают пер/сублингвальные лекарственные формы, которые вводят в форме спреев. Однако эти препараты обладают характеристиками, неудовлетворительными в плане точности приема, степени всасывания и биодоступности, обеспечиваемой принятыми дозами. Речь идет о сложных жидких лекарственных формах, которые содержат комплекс многочисленных ингредиентов, предназначенных для растворения и стабилизации солей ондансетрона и создания весьма конкретного состояния вязкости для распределения частиц размера, обусловленного распылением. При этом во время введения распределение в ротовой полости остается диффузным и случайным, и с момента приема приводимые в движение частицы спрея мгновенно смешиваются со слюной, рефлекторно и механически выделяемой в ротовую полость. Пациент обычно автоматически проглатывает эту смесь, до того как действующее вещество получает возможность пройти через слизистую ротовой полости и попасть в венозную сосудистую систему. Кривые биодоступности, приведенные в заявке на патент WO-2008/079295, отображают эту потерю дозы, при этом молекулы сетронов, вводимые в виде спрея описанным способом, лишь частично всасываются прохождением через слизистую ротовой полости, а в основном через пищеварительный тракт. Таким образом, непосредственно доступной за счет прохождения через слизистую является лишь очень небольшая часть действующего вещества из лекарственной формы, ни в коем случае не превышающая 20% (см. WO-2008/079295, стр.30, пример 6), и эффективность остается еще очень далекой от таковой, достигнутой при внутривенном введении.
Так, существует потребность в галеновой лекарственной форме, простой в изготовлении и применении, менее дорогой, легко доступной и малоинвазивной, позволяющей вводить сетроны в количестве, которое сразу же и полностью становится биодоступным, чтобы можно было очень быстро и эффективно лечить выраженные симптомы тошноты и/или рвоты или вызывающие потерю трудоспособности спастические нарушения кишечного тракта.
Именно этому соответствует настоящее изобретение, предлагая лекарственную форму или весьма специальную галеновую форму в форме раствора, позволяющую гарантировать мгновенное введение чресслизистым путем по меньшей мере одного действующего противотошнотного, противорвотного и/или антиспазматического кишечного средства из группы сетронов, включающую:
- по меньшей мере одно действующее вещество из группы сетронов в форме основания и/или в форме соли,
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола, крепостью по меньшей мере 30°, в котором упомянутое действующее вещество присутствует в состоянии стабильного и полного растворения, и
- при необходимости вещество, корректирующее рН.
рН лекарственной формы находится в диапазоне от 5,0 до 9,0.
Изобретение также предлагает способ приготовления и применение этой лекарственной формы для лечения или предупреждения выраженных синдромов тошноты и/или рвоты, а также для лечения или предупреждения вызывающих потерю трудоспособности спастических нарушений кишечного тракта.
Предпочтительно по сравнению с существующими лекарственными формами лекарственная форма по изобретению очень проста в изготовлении и применении и обеспечивает мгновенное и полное прохождение через слизистую лечебного препарата на основе сетронов, ограничивая любое разбавление слюной и проглатывание молекул сетронов, которые практически мгновенно доставляются в сосудистую систему для распределения всей дозы в рецепторных центрах центральной нервной системы. Кроме того, вводимая доза сетронов меньше дозы, которую необходимо вводить в существующих лекарственных формах.
Другие особенности и преимущества будут очевидны из приведенного ниже описания изобретения.
Так, по первому аспекту объектом изобретения является лекарственная форма для чресслизистого перорального введения по меньшей мере одного действующего противотошнотного, противорвотного и/или антиспазматического кишечного средства из группы сетронов. Эта лекарственная форма является раствором, имеющим рН в диапазоне от 5,0 до 9,0, содержащим:
- по меньшей мере одно действующее вещество из группы сетронов в форме основания и/или в форме соли,
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола, крепостью по меньшей мере 30°, и
- при необходимости вещество, корректирующее рН.
Действующее вещество присутствует в водно-спиртовом растворе в состоянии стабильного и полного растворения в объеме менее 2 мл для обеспечения быстрого всасывания упомянутого действующего вещества через слизистые ротовой полости.
Под «чресслизистым способом» понимают любое пассивное прохождение лиофильной или амфифильной молекулы, находящейся в состоянии стабильного растворения, через слизистые языка, подъязычной и скуловой зоны, десен, неба или любые другие слизистые, составляющие ротовую полость.
Под «состоянием стабильного и полного растворения» понимают состояние растворения, возвращающее действующее вещество в молекулярное и слабоионизированное состояние в среде растворения, причем состояние растворения предотвращает всякую возможность несвоевременной рекристаллизации. Это состояние стабильного и полного растворения можно контролировать с момента осуществления лекарственной формы по изобретению визуальной оценкой внешнего вида полученного раствора (измерение степени прозрачности), затем на уровне остатков фильтрации (появление кристаллов или нет) и, наконец, при средних и длительных сроках в ходе исследований сохранения стабильности при различной температуре и влажности.
Под «водно-спиртовым раствором крепостью Х° спирта» понимают раствор, крепостью Х°, соответствующий отношению между объемом чистого спирта (100°), содержащимся в водно-спиртовом растворе, и общим объемом этого раствора. Крепость водно-спиртового раствора варьирует в зависимости от крепости спирта, использованного для приготовления раствора и соотношения вода/спирт в растворе. Например, для исходного спирта крепостью 100° и соотношения вода/спирт 50/50 водно-спиртовой раствор будет иметь крепость 50°.
Под веществом, корректирующим рН, понимают любое кислое или любое щелочное вещество, не нарушающее физико-химических свойств одного или нескольких действующих веществ.
Предпочтительно вещество, корректирующее рН, выбирают из числа карбонатов и бикарбонатов натрия, первичного и вторичного кислого фосфатов натрия, триэтаноламина, гидроокиси натрия (NaOH) и калия (КОН), а также из кислот: соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной и/или масляной.
Действующее вещество из группы сетронов присутствует в форме основания и/или в форме соли.
Если действующее вещество присутствует только в форме основания, лекарственная форма по изобретению предпочтительно содержит кислое вещество, корректирующее рН.
Если действующее вещество присутствует только в форме соли, лекарственная форма по изобретению предпочтительно содержит щелочное вещество, корректирующее рН.
Если действующее вещество присутствует в форме основания и в форме соли, например в форме сукцината, хлоргидрата или сульфата, градиент распределения между основанием и солью определяют на месте в зависимости от конкретных физико-химических характеристик каждого действующего вещества и его соли, а также дозировки, то есть концентрации действующего вещества относительно объема раствора.
По предпочтительному способу осуществления действующее вещество присутствует в форме основания. Сетроны в форме основания, имеющие меньший молекулярный вес, чем сетроны в форме соли, легче растворяются и стабилизируются в лекарственной форме по изобретению и обладают лучшей способностью к прохождению через слизистую с более высокой скоростью.
Действующее вещество может быть выбрано из числа ондансетрона, трописетрона, гранисетрона, доласетрона, итасетрона или алосетрона, азасетрона, бенесетрона, силансетрона, рамосетрона или затосетрона. Предпочтительно действующее вещество является ондансетроном, гранисетроном или трописетроном. Более предпочтительно действующее вещество является ондансетроном в форме основания.
Предпочтительно лекарственная форма по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 95% спирта по объему, и содержание воды в ней составляет от 5 до 70%. Более предпочтительно лекарственная форма по изобретению имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 40 до 85% этанола по объему, и содержание воды в ней составляет от 15 до 60%.
Водно-спиртовой раствор имеет разную крепость, по меньшей мере 30°, предпочтительно от 30 до 70°, более предпочтительно от 40° до 70° и в идеале около 50°.
Предпочтительно водно-спиртовой раствор является единственным растворителем, применяемым в лекарственной форме по изобретению.
Более того, этанол водно-спиртового раствора играет не только роль растворителя, но также роль активатора ускоренного всасывания через слизистую, скорость которого возрастает в зависимости повышения крепости используемого спирта. При этом крепость спирта лекарственной формы не должна превышать 70°, поскольку более высокая крепость была бы несовместима с фармацевтическим препаратом перорального применения по причине ожога слизистой.
В качестве иллюстрации коэффициент растворения ондансетрона в этаноле позволяет обеспечить полное растворение упомянутого действующего вещества на уровне 2 мг ондансетрона в 0,75 мл этанола крепостью около 50°. Этот коэффициент может изменяться в зависимости от крепости спирта и применяемого соотношения вода/спирт.
рН лекарственной формы по изобретению составляет от 5,0 до 9,0, предпочтительно от 5,5 до 7,5. Этот уровень рН благоприятен для оптимального всасывания раствора.
Лекарственная форма по изобретению позволяет действующему веществу пассивно проходить через слизистые ротовой полости меньше чем за 6 секунд после приема. Этот очень короткий период всасывания позволяет не допустить застоя раствора и действующего вещества в ротовой полости, а также их неуместного смешивания со слюной, которая может их изменить, что привело бы к нарушению непрерывности и стабильности растворения одного или нескольких действующих веществ. Этот короткий период также позволяет предупредить любое рефлекторное проглатывание раствора и действующего вещества, которое он содержит.
Переход через слизистую действующего вещества, находящегося в состоянии растворения по изобретению, с внешней стороны эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые за счет избирательного сродства пассивно всасывают липофильные молекулы, находящиеся в состоянии стабильного и полного растворения, основан на осмотическом притяжении к другой стороне упомянутой мембраны, в котором участвует совокупность концентрации растворенного действующего вещества и концентрации рассматриваемого спиртового раствора. Осмотическое притяжение является тем более активным и мощным, чем выше крепость спирта, который служит активатором всасывания. В конкретном случае с ондансетроном по изобретению адаптированная крепость спирта составляет от 40° до 70°, предпочтительно от 45° до 60°. Это позволяет одновременно обеспечить получение и корректировку лучшего коэффициента растворения и стабилизации ондансетрона, а также активировать его прохождение через слизистую в течение от 4 до 6 секунд. Конкретно адаптированный способ осуществления соответствует 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью около 50° на 2 мг или 4 мг ондансетрона.
Слизистые ротовой полости пронизаны очень густой, напоминающей губку сетью микрососудов, поэтому молекулы как спиртового растворителя, так и растворенного действующего вещества, которые проходят через липофильные поры эпителиальной мембраны, мгновенно увлекаются потоком микроциркуляции крови и уносятся к подъязычным венам, потом к яремным венам в направлении сердца. Это явление усиливается в присутствии спирта, который вызывает расширение сосудов и локальное увеличение микроваскулярного потока в слизистых.
Принимая во внимание то, что этот кровоток в сосудах увеличивается локально под действием спирта, равновесие между одной и другой стороной эпителиальной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой до исчерпания механизма по причине отсутствия молекул, которые будут всасываться.
Таким образом, в отличие от всех других так называемых «подъязычных» форм, весь спирт и действующее вещество, которое оказывается в нем растворенным по изобретению, проходит через слизистую.
Использование галеновой формы по изобретению позволяет пассивно вводить дозу сетронов, которая сразу же всасывается при соприкосновении со слизистой, чтобы мгновенно распространиться через сосудистую систему, оказывая свое фармакологическое действие без задержки, не претерпевая предварительных разрушающих воздействий, которые связаны с прохождением по пищеварительному тракту и по печени. Таким образом, галеновая форма по изобретению обеспечивает непосредственность полного всасывания молекул сетронов тканями с последующим распределением по центральной кровеносной системе организма, порождая быструю фармакологическую реакцию «мгновенного» типа.
Например, с помощью галеновой формы по изобретению, приготовленной из 2 мг ондансетрона в форме основания, растворенных в 0,75 мл раствора этанола крепостью 50°, можно практически мгновенно и пассивно ввести очень значительную дозу ондансетрона. Эта доза в 2 мг соответствует максимальной теоретически доступной фракции дозы, которую в норме вводят перорально, то есть в лучшем случае от 40 до 50% дозы, обычно вводимой перорально. С лекарственной формой по изобретению биодоступность дозы, локально введенной через слизистую, является полной.
Водно-спиртовой раствор по изобретению крепостью по меньшей мере 30° обладает также преимуществом растворения молекул сетронов, несмотря на то что они являются липофильными, что обеспечивает их непосредственное чресслизистое всасывание, и защиты фармацевтической формы от микробиологического загрязнения, исключая необходимость введения консервирующих (его) антимикробных (ого) веществ (а).
Таким образом, водно-спиртовой раствор по изобретению выполняет четыре функции:
- он играет роль растворителя действующего вещества из группы сетронов, липофильных молекул небольшого молекулярного веса,
- он активирует прохождение через слизистую этого растворенного действующего вещества и, следовательно, находящегося в молекулярном состоянии, на уровне липофильной мембраны,
- крепость спирта вдвое повышает скорость всасывания через слизистую под действием осмоса и за счет стимуляции рефлекторного расширения микрососудов, которое увеличивает локальный кровоток микроциркуляции, и
- он является собственным стабилизатором, что позволяет избежать применения традиционных добавок.
Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно характеризуется большой простотой осуществления и очень высокой стабильностью галеновой формы: крайне упрощенный раствор вода/спирт гарантирует растворение действующего вещества и позволяет исключать применение эксципиентов, которые обычно используются в традиционных фармацевтических формах, включая консерванты. При необходимости можно только добавить вещество для корректировки рН, чтобы скорректировать рН раствора в диапазоне от 5,0 до 9,0.
Следовательно, оно позволяет одновременно снизить стоимость изготовления и уменьшить опасность непереносимости и возможного взаимодействия между действующим (и) веществом (ами) и эксципиентами.
Другое преимущество заключается в том, что задержки фармакодинамического действия галеновой формы по изобретению очень коротки в сравнении с продолжительностью всасывания существующих лекарств на основе сетронов, для которых требуется период ожидания от 45 минут до 2 часов между приемом лекарства и началом фармакологического противотошнотного, противорвотного или антиспазматического действия.
Почти мгновенное фармакологическое высвобождение может позволить пациенту вводить себе препарат самостоятельно для достижения эффекта, эквивалентного по эффективности импульсной внутривенной инъекции сетронов в систему кровообращения без неудобств, связанных с этим типом введения, более конкретно с опасностью внутрибольничной инфекции.
Речь идет о лучшем способе введения в плане простоты и нетравматической доступности введения, а также о стоимости единицы и лечения, сравнимой с существующими способами введения сетронов. Выигрыш в плане соотношения доза/эффект составляет по меньшей мере от 40 до 50%. С лекарственной формой по изобретению используют дозу по меньшей мере на 40-50% меньше для незамедлительного достижения терапевтического эффекта. Молекулы сетронов не встречают значительных препятствий к своему мгновенному распространению через сонную артерию к целевым рецепторам 5-НТ3 центральной нервной системы, которых они достигают за несколько секунд; базовая вводимая доза сокращена и сравнима с биодоступной дозой, необходимой для оказания требуемого фармакологического действия. Таким образом, доза действующего вещества, содержащаяся в лекарственной форме по изобретению, ниже доз, вводимых классически. Очевидно, что эта доза зависит от вводимого сетрона и нужного эффекта. Предпочтительно она составляет от 2 мг до 8 мг действующего вещества на объем водно-спиртового раствора от 0,5 мл до 2 мл.
С другой стороны, поскольку слизистая ротовой полости имеет очень большую общую поверхность всасывания, увеличенную за счет того, что она состоит из складчатой ворсинчатой ткани, введение галеновой формы по изобретению лишено какого бы то ни было риска неуместного проглатывания или попадания в трахею. Действительно, она обеспечивает чрезвычайно быстрое прохождение через слизистую, предупреждающее любое растворение слюной или проглатывание введенного действующего вещества, при этом имеет преимущество в том, что она не дестабилизирует слизистые различными элементами или эксципиентами, как в случае некоторых существующих лекарственных форм «подъязычного» применения в форме спреев, таблеток медленного высвобождения, полимерных мембран или капсул. Кроме того, лекарственная форма по изобретению более конкретно адаптирована для пациентов, страдающих выраженными синдромами тошноты или рвоты, поскольку она не допускает возможного исторжения поглощенного лекарства рвотой.
Более того, эффект спирта - ничтожен. Для примера, 0,75 мл водно-спиртового раствора этанола крепостью 50°С приводят к тому, что содержание алкоголя в крови составит менее 0,005 г на литр крови согласно официально принятой формуле Видмарка, что составляет одну сотую допустимого уровня в 0,5 г на литр крови, установленного законом во Франции. Кроме того, первичное прохождение спиртового раствора по легочному пути должно обеспечить практически полное удаление этанола в форме пара, выделяемого дыхательными путями и выдыхаемого до того, как этанол может оказаться распределенным в организме. Таким образом, спиртовой носитель почти полностью удаляется через дыхательную паренхиму.
По другому аспекту изобретение относится к способу изготовления лекарственной формы.
Конкретно адаптированный способ изготовления галеновой формы по изобретению включает следующие этапы:
- перемешивание спирта и очищенной воды и введение в эту смесь по меньшей мере одного действующего вещества из группы сетронов,
- перемешивание препарата до получения однородной суспензии,
- при необходимости постепенное введение вещества, корректирующего рН, до получения желаемого уровня рН в диапазоне от 5,0 до 9,0,
- продолжение перемешивания до полного растворения действующего вещества,
- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема, и
- фильтрацию.
По предпочтительному способу осуществления способ включает следующие этапы:
- перемешивание этанола и очищенной воды и введение в эту смесь ондасетрона в форме основания и/или соли,
- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии,
- при необходимости постепенное введение вещества, корректирующего рН, до получения желаемого уровня рН в диапазоне от 5,0 до 9,0,
- продолжение перемешивания предпочтительно в течение 5-30 минут до полного растворения действующего вещества,
- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема, и
- фильтрацию.
По первому варианту способ по изобретению включает следующие этапы:
- перемешивание этанола и воды и введение в эту смесь действующего вещества из группы сетронов в форме основания,
- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии,
- постепенное введение кислого вещества, корректирующего рН, до получения желаемого уровня рН в диапазоне от 5,0 до 7,0, предпочтительно около 6,0,
- продолжение перемешивания предпочтительно в течение 5-30 минут до полного растворения действующего вещества,
- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема, и
- фильтрацию через фильтр с порами 5 мкм и распределение препарата по однодозовым флаконам.
По второму варианту способ по изобретению включает следующие этапы:
- перемешивание этанола и воды и введение в эту смесь действующего вещества из группы сетронов в форме соли,
- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии,
- постепенное введение щелочного вещества, корректирующего рН, до получения желаемого уровня рН в диапазоне от 6,0 до 8,0, предпочтительно около 7,0,
- продолжение перемешивания предпочтительно в течение 5-30 минут до полного растворения действующего вещества,
- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема, и
- фильтрацию через фильтр с порами 5 мкм и распределение препарата по однодозовым флаконам.
По еще одному иному варианту осуществления способ по изобретению включает следующие этапы:
- перемешивание этанола и воды и введение в эту смесь действующего вещества из группы сетронов в форме основания и в форме соли,
- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут до получения однородной суспензии и полного растворения действующего вещества,
- добавление воды при необходимости для доведения до желаемого объема, и
- фильтрацию через фильтр с порами 5 мкм и распределение препарата по однодозовым флаконам.
Настоящее изобретение может использоваться для системного мгновенного введения уменьшенных и полезных доз сетронов, более конкретно ондасетрона.
В частности, лекарственную форму по настоящему изобретению можно применять для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения выраженных синдромов тошноты и/или рвоты, более конкретно, связанных с противораковой терапией. Такое лекарственное средство оказывает противорвотное терапевтическое действие в течение очень короткого времени и в сильно сниженных дозах по сравнению с традиционными дозами.
Лекарственную форму по настоящему изобретению можно также применять для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения кишечных спазмов.
Лекарственная форма по изобретению, соответствующая очень небольшому объему жидкости, очень проста во введении. Пациент может с легкостью разместить ее у себя во рту в прямом контакте с ограниченной по площади конкретной зоной слизистой ротовой полости, околодесневой или подъязычной зоной.
По последнему аспекту лекарственная форма по изобретению требует специальной расфасовки в промышленных условиях для обеспечения ее надежного, простого и эргономичного применения и предотвращения распадения действующего вещества при контакте с воздухом.
Конкретный способ осуществления заключается в использовании расфасовки, предпочтительно малого размера, из пластика или гибкого металлопластика или из непрозрачного стекла, которая заполняется в атмосфере инертного газа, такого как азот, для защиты стабильности композиции и обеспечения непроницаемости для кислорода и излучения. Такая расфасовка гарантирует растворение и стабильность во времени действующих веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе по изобретению.
Предпочтительно эта расфасовка включает канюлю, позволяющую точно ввести раствор по изобретению в соприкосновение с соответствующей зоной слизистой.
Для удобства применения пациентом, для удобства транспортировки предпочтительно можно прибегнуть к применению упаковки в форме специальных непроницаемых футляров. Более предпочтительно галеновую форму по изобретению расфасовывают в однодозовые упаковки от 0,5 до 2 мл, которые могут ввести адекватную дозу действующего вещества.
Предпочтительно, эта упаковка должна быть удобной для транспортировки и позволять без труда использовать галеновую форму в любое время дня.
Можно привести много примеров лекарственных форм сетронов по изобретению объемом 0,75 мл или 1,00 мл крепостью спирта около 50°, более конкретно адаптированных для обеспечения эффективности на уровне центральной нервной системы в течение периода продолжительностью лишь несколько минут:
Лекарственная форма 1: Ондасетрон 2 мг, 0,75 мл спирта 50°
- ондасетрон в форме основания (действующее вещество):
2,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания):
0,375 мл
- очищенная вода (разбавитель):
количество, достаточное для 0,75 мл
- соляная кислота (вещество для коррекции рН):
количество, достаточное для рН 6,0
Этот первый пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 0,75 л.
В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,375 л этанола 95% по объему и 0,150 л очищенной воды.
В водно-спиртовой раствор вводят 2 г ондасетрона в форме основания.
Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения уровня рН около 6 (плюс или минут 1).
Продолжают перемешивание до полного растворения ондасетрона.
Раствор доливают очищенной водой до объема 0,75 л и перемешивают препарат в течение 10-30 минут для обеспечения его однородности.
Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 0,75 мл.
Лекарственная форма 2: Ондасетрон 4 мг, 0,75 мл спирта 50°
- ондасетрон в форме основания (действующее вещество):
4,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания):
0,375 мл
- очищенная вода (разбавитель):
количество, достаточное для 0,75 мл
- соляная кислота (вещество для коррекции рН):
количество, достаточное для рН 6,0
Этот второй пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 0,75 л.
В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,375 л этанола 95% по объему и 0,150 л очищенной воды.
В водно-спиртовой раствор вводят 4 г ондасетрона в форме основания.
Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения уровня рН около 6 (плюс или минут 1).
Продолжают перемешивание до полного растворения ондасетрона.
Раствор доливают очищенной водой до объема 0,75 л и перемешивают препарат в течение 10-30 минут для обеспечения его однородности.
Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 0,75 мл.
Лекарственная форма 3: Ондасетрон 4 мг, 1,0 мл спирта 50°
- ондасетрон в форме основания (действующее вещество):
2,0 мг
- ондасетрон НСl (действующее вещество):
2,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания):
0,5 мл
- очищенная вода (разбавитель):
количество, достаточное для 1,0 мл
Этот пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1 л.
В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,5 л этанола 95% по объему и 0,5 л очищенной воды.
В водно-спиртовой раствор вводят 2 г ондасетрона в форме основания и 2 г ондасетрона НСl.
Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии и полного растворения ондасетрона.
Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.
Лекарственная форма 4: Гранисетрон 3 мг, 1,0 мл спирта 50°
- гранисетрон НСl (действующее вещество):
3,0 мг
- этиловый спирт 95° (разбавитель и активатор всасывания):
0,5 мл
- очищенная вода (разбавитель):
количество, достаточное для 1,0 мл
- NaOH (вещество для коррекции рН):
количество, достаточное для рН 7,5
Этот второй пример лекарственной формы может быть получен осуществлением описанного ниже способа для партии из 1000 доз, а именно для 1 л.
В резервуар из нержавеющей стали наливают 0,500 л этанола 95% по объему и 0,350 л очищенной воды.
В водно-спиртовой раствор вводят 3 г гранисетрона НСl.
Пропеллерной мешалкой перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения уровня рН около 7,5 (плюс или минут 1).
Продолжают перемешивать препарат до полного растворения.
Раствор доливают очищенной водой до объема 1,0 л и перемешивают препарат в течение 10-30 минут для обеспечения его однородности.
Препарат фильтруют через фильтр из полипропилена или аналогичный фильтр с размером пор 5 мкм и распределяют препарат по однодозовым флаконам 1,0 мл.
Очевидно, что изобретение не ограничивается представленными и описанными выше примерами, но, наоборот, охватывает все варианты.