АНТАГОНИСТЫ GRPR ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ GRPR-ПОЗИТИВНОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. Антагонист GRPR общей формулы:
MC-S-P,
где:
- по меньшей мере, один (радиоактивный) атом металла (М) и хелатирующий агент (С), который устойчиво связывает M; в качестве альтернативы, MC может обозначать Tyr- или простетическую группу, несущую (радиоактивный) атом галогена;
S обозначает необязательную разделительную группу S, расположенную между N-концом Р и С и присоединенную к ним ковалентными связями, которая может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить условия для введения (радиоактивного) атома галогена;
P обозначает антагонист пептидного рецептора GRP общей формулы:
1
2
3
4
5
6
7
Xaa-Xaa-Xaa-Хаа-Xaa-Хаа-Хаа-CO-Z,
1
Xaa отсутствует или выбран из группы, включающей аминокислотные остатки Asn, Thr, Phe, 3-(2-тиенил)аланин (Thi), 4-хлорфенилаланин (Cpa), α-нафтилаланин (α-Nal), β-нафтилаланин (β-Nal), 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi), Tyr, 3-иод-тирозин (o-I-Tyr), Trp, пентафторфенилаланин (5-F-Phe) (все в виде L- или D-изомеров);
2
Xaa обозначает Gln, Asn, His;
3
Хаа обозначает Trp, 1,2,3,4-тетрагидроноргарман-3-карбоновую кислоту (Tpi);
4
Xaa обозначает Ala, Ser, Val;
5
Xaa обозначает Val, Ser, Thr;
6
Хаа обозначает Gly, саркозин (Sar), D-Ala, -Ala;
7
Хаа обозначает His, (3-метил)гистидин (3-Me)His;
2
2
Z выбран из -NHOH, -NHNH, -NH-алкила, -N(алкил) или -O-алкила, или
,
где Х представляет собой NH (амид) или О (сложный эфир), а R1 и R2 одинаковы или различны и выбраны из протона, (замещенного) алкила, (замещенного) алкилового эфира, арила, арилового эфира или алкил-, галоген-, гидроксил- или гидроксиалкилзамещенной ароматической группы.
2. Антагонист GRPR по п. 1, где Z, предпочтительно, выбран из одной из следующих формул, где Х обозначает NH или О:
.
3. Антагонист GRPR по п. 2, где R1 совпадает с R2.
4. Антагонист GRPR по любому из пп. 1-3, где Р выбран из
группы, включающей:
2
3
2
2
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH[CH-CH(CH)] (SEQ ID NO:1);
2
3
2
2
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-O-CH[CH-CH(CH)] (SEQ ID NO:2);
2
2
2
3
2
DPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH(CH-CH-CH-CH) (SEQ ID NO:3);
2
3
2
2
DTyr-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-CO-NH-CH[CH-CH(CH)] (SEQ ID NO:4).
111
133m
99m
94m
67
66
68
52
69
72
97
203
62
64
67
186
188
86
90
51
52m
157
177
161
169
175
105
166
166
153
149
151
172
121
177m
213
142
143
198
199
123
124
125
18
5. Антагонист GRPR по п. 1, где радионуклид, металл М или радиоактивный атом галогена, пригоден для диагностического или терапевтического применения, в частности для визуализации или радионуклидной терапии, и, преимущественно, выбран из группы, включающей In, In, Tc, Tc, Ga, Ga, Ga, Fe, Er, As, Ru, Pb, Cu, Cu, Cu, Re, Re, Y, Y, Cr, Mn, Gd, Lu, Tb, Yb, Yb, Rh, Dy, Ho, Sm, Pm, Pm, Tm, Sn, Sn, Bi, Pr, Pr, Au, Au, галогены: I, I, I, F и др.
6. Антагонист GRPR по п. 1, где хелатирующий металлы агент С, преимущественно, представляет собой хелатирующий металлы агент для двух- и трехвалентных металлов.
7. Антагонист GRPR по п. 6, где хелатирующий металлы агент для двух- и трехвалентных металлов является хелатирующим агентом на основе DTPA-, NOTA-, DOTA- или ТЕТА или их моно- или бифункционального производного.
8. Антагонист GRPR по п. 7, где хелатирующий металлы агент С выбран из группы, которая включает:
.
9. Антагонист GRPR по п. 1, где хелатирующий металлы агент С представляет собой хелатирующий металлы агент для технеция или рения.
2
2
2
2
3
10. Антагонист GRPR по п. 9, где С выбран из ациклических тетрааминовых, цикламовых, PnAO- или тетрадентатных хелатообразующих агентов, содержащих наборы донорных атомов PS-, NS- и NS-, и их моно- и бифункциональных производных или из хелатообразующих агентов на основе HYNIC/солигандов, или би- и тридентатных хелатообразующих агентов, формирующих металлоорганические комплексы по трикарбонильному способу.
11. Антагонист GRPR по п. 9, где C выбран из группы, которая включает:
или:
.
12. Антагонист GRPR по п. 1, где разделительная группа S расположена между Р и С, связана с ними ковалентными связями и может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить возможность для осуществления (радио)иодирования.
13. Антагонист GRPR по п. 12, где S выбрана из группы, которая включает:
a) арил, содержащий остатки формул:
,
где PABA обозначает п-аминобензойную кислоту, PABZA обозначает п-аминобензиламин, PDA обозначает фенилендиамин, а PAMBZA обозначает п-(аминометил)бензиламин;
b) дикарбоновые кислоты, ω-аминокарбоновые кислоты, α,ω-диаминокарбоновые кислоты или диамины формулы:
,
где DIG обозначает дигликолевую кислоту, а IDA обозначает иминодиуксусную кислоту;
c) PEG разделительные группы с различной длиной цепи, в частности, PEG разделительные группы, выбранные из формул:
c) α- и β-аминокислоты, одиночные или в гомологичных цепях с различной длиной цепи или в гетерологичных цепях с различной длиной цепи, в частности:
4
GRP (1-18), GRP (14-18), GRP (13-18), BBN (1-5) или [Tyr]-BBN (1-5); или
d) комбинации a, b и c.
14. Антагонист GRPR по п. 13, выбранный из группы, которая включает соединения со следующими формулами:
,
где МС и Р имеют значения, указанные в любом из предыдущих пунктов.
15. Антагонист GRPR по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства.
+
16. Антагонист GRPR по п. 1 для применения в качестве диагностического или терапевтического агента с целью обнаружения, диагностики или лечения первичного и/или метастатического GRPR онкологического заболевания.
+
17. Антагонист GRPR по п. 16, где онкологическое заболевание выбрано из рака предстательной железы, рака молочной железы, мелкоклеточного рака легкого, карциномы толстого кишечника, желудочно-кишечных стромальных опухолей, гастриномы, почечно-клеточных карцином, гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, опухолей сквамозных клеток пищевода, нейробластом, карцином сквамозных клеток головы и шеи, а также из опухолей яичников, эндометрия и поджелудочной железы, проявляющих связанную с новообразованиями сосудистую систему, и является GRPR онкологическим заболеванием.
18. Антагонист GRPR по п. 16, где онкологическим заболеванием является онкологическое заболевание человека.
19. Терапевтическая композиция, содержащая антагонист GRPR по любому из пп. 1-14 и терапевтически приемлемый инертный наполнитель.