ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ CXCR4

1. Способ лечения или профилактики синдрома WHIM у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики синдрома WHIM, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является соединение формулы I:
Z-линкер-Z' (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс, где:
Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где каждый R независимо является H или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6C), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,
или Z' имеет формулу:
j
-Ar(Y),
где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и
ʺлинкерʺ представляет собой связь, алкилен (1-6C), или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Z и Z' оба являются циклическими полиаминами.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Z и Z' являются идентичными.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Z является циклическим полиамином, который содержит 10-24 члена и содержит 4 атома азота.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Z и Z' оба являются 1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что линкер содержит ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что формула (1) находится в форме кислотно-аддитивной соли.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Z' имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где R, n и X определены в п. 1.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что линкер содержит ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен.
14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что каждый R является H, n равняется 2, и X является замещенным или незамещенным пиридилом.
15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что Z' является 2-аминометил-пиридином.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (1) выбирают из:
3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекана;
3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекана;
5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
метилен-(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-этандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-пропандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-бутандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-пентандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-гександиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана;
1,11'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[5-нитро-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фениленбис-(метилен)]бис-1,5,9-триазациклододекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекана;
1,1'-[2,5-диметил-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2-бром-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[6-фенил-2,4-пиридинбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-13,16-триен-15-она;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-1(17),13,15-триена;
8,8'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триена;
6,6'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;
6,6'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;
17,17'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоза-1(23),8,10,12(24),19,21-гексаена;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-3-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-(2-амино-метил-5-метил)пиразина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-этил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-метил)тиофена;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-этил)меркаптана;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-амино-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-амино-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(амино-этил)имидазола;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-пурина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-фенилпиперазина;
1-[2,6-диметоксипирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-хлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2,6-диметилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-метилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2,6-дихлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-хлорпирид-5-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
7-[4-метилфенил-(метилен)]-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[1-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-[4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-онил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-окса-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-тиа-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-сульфоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-сульфоно-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина и
N-[4-(3-карбоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина
или их фармацевтически приемлемой соли или металлокомплекса.
18. Способ по п. 1 для лечения синдрома WHIM.
19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что человек имеет мутацию R334 CXCR4.
21. Способ по п. 1, отличающийся тем, что человек имеет мутацию S324fs365 CXCR4.
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят в диапазоне доз от приблизительно 0,04 до 0,24 мг/кг.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят человеку подкожным путем.
24. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4.
25. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики синдрома WHIM или заболевания, или состояния, связанного с синдромом WHIM, у человека, нуждающегося в этом, содержащая:
соединение формулы I,
Z-линкер-Z' (I),
или его фармацевтически приемлемую соль, или металлокомплекс, где:
Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где каждый R независимо является H или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6C), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,
или Z' имеет формулу:
j
-Ar(Y),
где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и
ʺлинкерʺ представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы; и
фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, отличающаяся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
27. Фармацевтическая композиция по п. 25, отличающаяся тем, что антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
28. Способ лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, патологий, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, включающий введение указанному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,
Z-линкер-Z' (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс, где:
Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Z' либо представляет собой Z, либо имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где каждый R независимо является H или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6C), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,
или Z' имеет формулу:
j
-Ar(Y),
где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и
ʺлинкерʺ представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что Z и Z' оба являются циклическими полиаминами.
30. Способ по п. 28, отличающийся тем, что Z и Z' являются идентичными.
31. Способ по п. 28, отличающийся тем, что Z является циклическим полиамином, который содержит 10-24 члена и содержит 4 атома азота.
32. Способ по п. 28, отличающийся тем, что Z и Z' оба являются 1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом.
33. Способ по п. 28, отличающийся тем, что линкер содержит ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами.
34. Способ по п. 33, отличающийся тем, что линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен.
35. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
36. Способ по п. 28, отличающийся тем, что формула (1) находится в кислотно-аддитивной соли.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.
38. Способ по п. 28, отличающийся тем, что Z' имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где R, n и X определены в п. 1.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что линкер содержит ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен.
41. Способ по п. 38, отличающийся тем, что каждый R является H, n равняется 2, и X является замещенным или незамещенным пиридилом.
42. Способ по п. 38, отличающийся тем, что Z' является 2-аминометил-пиридином.
43. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
44. Способ по п. 28, отличающийся тем, что соединение формулы (1) выбирают из:
3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекана;
3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекана;
5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
метилен-(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-этандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-пропандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-бутандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-пентандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-гександиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана;
1,11'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[5-нитро-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фениленбис-(метилен)]бис-1,5,9-триазациклододекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекана;
1,1'-[2,5-диметил-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2-бром-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[6-фенил-2,4-пиридинбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-13,16-триен-15-она;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-1(17),13,15-триена;
8,8'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триена;
6,6'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;
6,6'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;
17,17'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоза-1(23),8,10,12(24),19,21-гексаена;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-3-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-(2-амино-метил-5-метил)пиразина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-этил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-метил)тиофена;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-этил)меркаптана;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-амино-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-амино-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(амино-этил)имидазола;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-пурина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-фенилпиперазина;
1-[2,6-диметоксипирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-хлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2,6-диметилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-метилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2,6-дихлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-хлорпирид-5-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
7-[4-метилфенил (метилен)]-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[1-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-[4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-онил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-окса-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-тиа-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-сульфоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-сульфоно-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина и
N-[4-(3-карбоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина
или их фармацевтически приемлемой соли или металлокомплекса.
45. Способ по п. 28, отличающийся тем, что человек имеет мутацию R334 CXCR4.
46. Способ по п. 28, отличающийся тем, что человек имеет мутацию S324fs365 CXCR4.
47. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят в диапазоне доз от приблизительно 0,02 до 0,24 мг/кг.
48. Способ по п. 28, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят человеку подкожным путем.
49. Способ по п. 29, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4.
50. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, патологий, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, содержащая:
соединение формулы I,
Z-линкер-Z' (I),
или его фармацевтически приемлемую соль, или металлокомплекс, где:
Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Z' либо является Z, либо имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где каждый R независимо является H или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6C), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,
или Z' имеет формулу:
j
-Ar(Y),
где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и
ʺлинкерʺ представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы; и
фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
51. Фармацевтическая композиция по п. 50, отличающаяся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
52. Фармацевтическая композиция по п. 50, отличающаяся тем, что антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
53. Способ лечения или профилактики нарушения или состояния, независимо выбранного из синдрома WHIM, гипогаммаглобулинемии, миелокатексиса, нейтропении, лейкопении, лимфопении, патологий, обусловленных неправильной направленной миграцией лейкоцитов, SCID, дифтерии, бактериальных инфекций, вирусных инфекций или сниженной иммунной функции у человека, нуждающегося в этом, включающий:
тестирование на присутствие мутации CXCR4 у человека, имеющего одно из нарушений или состояний;
выбор человека, имеющего мутацию CXCR4;
введение выбранному человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для лечения или профилактики нарушения или состояния, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I,
Z-линкер-Z' (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс, где:
Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Z' либо является Z, либо имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где каждый R независимо является H или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6C), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,
или Z' имеет формулу:
j
-Ar(Y),
где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y является независимо неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и
ʺлинкерʺ представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что Z и Z' оба являются циклическими полиаминами.
55. Способ по п. 53, отличающийся тем, что Z и Z' являются идентичными.
56. Способ по п. 53, отличающийся тем, что Z является циклическим полиамином, который содержит 10-24 члена и содержит 4 атома азота.
57. Способ по п. 53, отличающийся тем, что Z и Z' оба являются 1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканом.
58. Способ по п. 53, отличающийся тем, что линкер содержит ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами.
59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен.
60. Способ по п. 53, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
61. Способ по п. 53, отличающийся тем, что формула (1) находится в форме кислотно-аддитивной соли.
62. Способ по п. 54, отличающийся тем, что кислотно-аддитивной солью является гидрохлорид.
63. Способ по п. 53, отличающийся тем, что Z' имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где R, n, и X определены в п. 53.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что линкер содержит ароматическое кольцо, заключенное между двумя метиленовыми фрагментами.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что линкером является 1,4-фенилен-бис-метилен.
66. Способ по п. 63, отличающийся тем, что каждый R является H, n равняется 2, и X является замещенным или незамещенным пиридилом.
67. Способ по п. 63, отличающийся тем, что Z' является 2-аминометил-пиридином.
68. Способ по п. 53, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-(1,4-фенилен-бис-(метилен)]-2-аминоэтил-2-пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
69. Способ по п. 53, отличающийся тем, что соединение формулы (1) выбирают из:
3,3'-бис-1,5,9,13-тетраазациклогексадекана;
3,3'-бис-1,5,8,11,14-пентаазациклогексадекана;
5,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
2,5'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
2,6'-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
метилен-(или полиметилен)-ди-1-N-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-этандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-пропандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-бутандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-пентандиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-(1,2-гександиил)бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[3,3'-бифенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
11,11'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана;
1,11'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,6-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1-[3,5-пиридин-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,5-тиофен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[4,4'-(2,2'-бипиридин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,9-(1,10-фенантролин)-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,7,10-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[5-нитро-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,4,5,6-тетрахлор-1,3-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,3,5,6-тетрафтор-1,4-фениленбис(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,4-нафтилен-бис-(метилен)]бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[1,3-фениленбис-(метилен)]бис-1,5,9-триазациклододекана;
1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-1,5,9-триазациклододекана;
1,1'-[2,5-диметил-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2,5-дихлор-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[2-бром-1,4-фениленбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1,1'-[6-фенил-2,4-пиридинбис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-хлор-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис[15-метокси-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена];
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,7,11,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-13,16-триен-15-она;
7,7'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]-гептадека-1(17),13,15-триена;
8,8'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-4,8,12,19-тетраазабицикло[15.3.1]нонадека-1(19),15,17-триена;
6,6'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;
6,6'-[1,3-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,9,15-тетраазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триена;
17,17'-[1,4-фенилен-бис(метилен)]бис-3,6,14,17,23,24-гексаазатрицикло[17.3.1.18,12]тетракоза-1(23),8,10,12(24),19,21-гексаена;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-N-метил-2-(аминометил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-3-(амино-метил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-(2-амино-метил-5-метил)пиразина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-этил)пиридина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-метил)тиофена;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(амино-этил)меркаптана;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-2-амино-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-амино-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-(амино-этил)имидазола;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-бензиламина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-пурина;
N-[1,4,8,11-тетраазациклотетрадеканил-1,4-фениленбис(метилен)]-4-фенилпиперазина;
1-[2,6-диметоксипирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-хлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2,6-диметилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-метилпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2,6-дихлорпирид-4-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
1-[2-хлорпирид-5-ил(метилен)]-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана;
7-[4-метилфенил (метилен)]-4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триена;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[1-(1,4,7-триазациклотетра-деканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-[4,7,10-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-[4,7,10,17-тетраазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил]-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[3-(3,6,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,7,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[6-(3,6,9-триазабицикло[11.3.1]пентадека-1(15),11,13-триенил)-1,3-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(1,7-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,10-диазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[7-(4,10,17-триазабицикло[13.3.1]гептадека-1(17),13,15-триенил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-фтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11,11-дифтор-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(1,4,7-триазациклотетрадекан-2-онил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[12-(5-окса-1,9-диазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-окса-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-тиа-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-сульфоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина;
N-[4-(11-сульфоно-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина и
N-[4-(3-карбоксо-1,4,7-триазациклотетрадеканил)-1,4-фениленбис(метилен)]-2-(аминометил)пиридина,
или его фармацевтически приемлемой соли, или металлокомплекса.
70. Способ по п. 53 для лечения синдрома WHIM.
71. Способ по п. 53 для лечения миелокатексиса.
72. Способ по п. 53, отличающийся тем, что мутацией CXCR4 является R334.
73. Способ по п. 53, отличающийся тем, что мутацией CXCR4 является S324fs365.
74. Способ по п. 53, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят в диапазоне доз от приблизительно 0,02 до 0,24 мг/кг.
75. Способ по п. 53, отличающийся тем, что антагонист CXCR4 вводят человеку подкожным путем.
76. Способ по п. 53 дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4.
77. Способ коррекции нейтропении и/или лимфоцитопении у пациента-человека с миелокатексисом или синдромом WHIM, включающий введение человеку антагониста CXCR4 в количестве, эффективном для коррекции нейтропении и/или лимфоцитопении, где антагонистом CXCR4 является соединение формулы I:
Z-линкер-Z' (I),
или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс, где:
Z является циклическим полиамином, содержащим 9-32 члена кольца, из которых 2-8 являются атомами азота, при этом указанные атомы азота отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода, и где указанный гетероцикл необязательно может содержать дополнительные гетероатомы помимо азота и/или может быть слит с дополнительной кольцевой системой;
Z' либо является Z, либо имеет формулу:
2
n
-N(R)-(CR)-X,
где каждый R независимо является H или прямым, разветвленным или циклическим алкилом (1-6C), n равняется 1 или 2, и X является ароматическим кольцом, включающим гетероароматические кольца, или является меркаптаном,
или Z' имеет формулу:
j
-Ar(Y),
где Ar является ароматическим или гетероароматическим фрагментом, и каждый Y независимо является неинтерферирующим заместителем, и j равняется 0-3; и
ʺлинкерʺ представляет собой связь, алкилен (1-6C) или может содержать арил, слитый арил, атомы кислорода, содержащиеся в алкиленовой цепи, или может содержать кетогруппы или атомы азота или серы.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что пациент-человек с миелокатексисом или синдромом WHIM имеет мутацию R334 CXCR4.
79. Способ по п. 77, отличающийся тем, что пациент-человек с миелокатексисом или синдромом WHIM имеет мутацию S324fs365 CXCR4.
80. Способ по п. 77, отличающийся тем, что антагонистом CXCR4 является 1,1'-[1,4-фенилен-бис-(метилен)]-бис-1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, или его фармацевтически приемлемая соль, или металлокомплекс.
81. Способ по п. 80, дополнительно включающий введение G-CSF в комбинации с антагонистом CXCR4.