Закономерности канцерогенеза на фоне суперинвазионного описторхоза

Онкология

6. Синяков А.Г., Зотов Б.П., Гайсин Т.А., Вшивков В.В., Никитина М.В. Онкологическая ситуация в Тюменской области в 2005-2011 гг. и факторы, влияющие на её улучшение // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 3. - С. 72-74.

7. Синяков А.Г., Зотов П.Б., Кузнецов В.В., Никитина М.В. Клинические вопросы развития третичной профилактики при раке молочной железы // Медицинская наука и образование Урала. -2012. - № 4. - С. 171-173.

8. Фёдоров Н.М., Наумов М.М., Сабиров А.Х. и др. Вторичная профилактика рака молочной железы в Тюменской области // Академический журнал Западной Сибири. - 2014. - Том 10, № 2. - С. 81-84.

FIELD, AIMED AT EARLIER DETECTION OF CANCER

A. Y. Kudryakov, V. Yu. Zuev, V.A. Gaisin, V.A. Subaev

The article presents the main indicators of the oncological situation in the Tyumen region. Given the results of the implementation of major screening programs.

Keywords: cancer, screening, Tyumen region.

ЗАКОНОМЕРНОСТИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА НА ФОНЕ СУПЕРИНВАЗИОННОГО ОПИСТОРХОЗА

B. Г. Бычков, Е.Д. Хадиева, В.П. Зуевский,

C. Д. Лазарев, А.П. Барышников, А.В. Симонов, И.Р. Лукманов, Р.М. Урузбаев, Е.В. Золотухина, В.А. Шидин

Тюменский ГМУ, г. Тюмень, Россия Ханты-Мансийская ГМА, г. Ханты-Мансийск, Россия МКМЦ «Медицинский город», г. Тюмень, Россия Нижневартовская ОКБ, г. Нижневартовск, Россия

При суперинвазионном описторхозе (СО) паразит обеспечивает устойчивую базу трофического субстрата - перманентную пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток (СК) печени, поджелудочной железы и в органах вне экониши. Реализация пролиферативных процессов: СК - прогениторных - коммитированных клеток осуществляется посредством мутации генов, что индуцирует при наличии инициаторов (канцерогенов) онкогенез. Суперинвазии усиливают мито- и мотогенный эффекты опухолевых клеток. СО является сильным промотором в канцерогенезе.

Ключевые слова: описторхоз, канцерогенез.

К настоящему времени стало очевидным, что у населения гиперэндемичного очага описторхоза имеются снижение активности и потенциала жизни в результате осложнённых форм этого заболевания [1, 8], поэтому первичная профилактика онкогенеза при суперинвазионной форме гельминтоза является приоритетной задачей врачей и учёных многих специальностей [13]. Данная проблема особенно актуальна в регионе Обь-Иртышского бассейна, где повторные заражения больных описторхозом наиболее постоянны, а суперинвазионный описторхоз (СО) - обычное явление среди паразитарных заболеваний. СО - системное заболевание с поражением многих органов и систем, в основе которых выступают альтеративные, экссудативные и пролиферативные реакции, однако воспаление при данной

инвазии постоянно протекает с преобладанием продуктивного компонента.

Паразит как все представители животного и растительного мира имеет одинаковую стратегию: сохранить и продолжить вид, поэтому описторхис закрепил по Ж. Дюрану 3 доминантных рефлекса: нутритивный, копулятивный и постуральный [3, 4]. В период до 30-40 сут. у описторхиса доминирует нутритивный рефлекс: до 6-7 сут. гельминт использует собственные резервы, переданные метацерка-рией, после недельного самостоятельного вегетиро-вания у гельминта пищевым субстратом являются холангиоциты - формируется нитрицевтическая цепочка: пролиферация собственных стволовых

клеток печени - коммитированные клетки - холан-гиоциты, т.е. создаётся пул постоянно недиферен-цированных пролиферирующих долгоживущих элементов, которые представляют собой клетки-мишени для инициаторов опухолей, например, химических канцерогенов [2, 11, 12 и др.].

Цель исследования: выявить общие закономерности канцерогенеза при СО и установить роль суперинвазий в мутагенезе, мито-, мотогенезе опухолевых клеток.

Материал и методы. Модели суперинвазионного описторхоза создавали на сирийских хомяках (n=280) массой 98-110,0 г, инвазионный материал, метацеркарии (50), вводили в желудок; повторные инвазии производили на 16, 32, 60, 120, 240 сут.

Холангиоцеллюлярный рак моделировали на фоне СО посредством N-DMNA и N-DENA. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) желудка на фоне СО вызывали путём канцерогена N-MNNG (растворение в полярных растворителях), разжижение - H2O. При моделировании рака желудка на фоне СО использовали канцероген N-MNNG (1,0% раствор). Модель рака поджелудочной железы при СО создавали посредством канцерогена NDMM.

Во всех группах спустя 180-240 сут. с различной частотой развились опухоли с единичными метастазами в лимфатические узлы или печень. Определяли коэффициент множественности развившихся неоплазм. В группах животных только с СО или только с канцерогеном опухоли не обнаружены. Препараты печени и желудка окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону, альциано-вым синим, реактивом Шиффа по Мак-Манусу. Митотический индекс подсчитывали при большом увеличении (х400). Иммуногистохимическим методом экспрессию CD117, DOG1, CD34, виментина, цитокератинов, гладкомышечного актина, десмина, белка S-100, нейроспецифической энолазы выявляли по методам LSAB с антителами производства фирмы «Дако» (Дания). Экспрессию маркёров пролиферативной активности клеток по Ki-67 вычисляли в %. ИГХ-реакции выполнялись в патологоанатомическом отделении Ханты-Мансийской окружной

Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал

11

Онкология

больницы. Молекулярно-генетические исследования генов p53, p16, K-ras, B-raf, APC, EGFR, VEGFR проводили в ООО «Центр молекулярной диагностики А.Х. Сабирова»,

Статистический анализ полученных результатов провели посредством программы SPSS 90 (SPSS, Inc USA, 1993).

Результаты и обсуждение. Во всех сериях экспериментов у хомяков в хронической фазе СО выявлена экспрессия пролиферативных генов и их сочетания: APC, K-ras, B-raf и др. Наиболее часто (56,0-58,0%) отмечены мутации гена p53. Однако частота усиления активности проаптотического гена не коррелировала с показателем индекса апоптоза клеток паренхимы печени (гепатоциты, холангио-циты), который не превышал 0,02%.

Воздействия описторхисов на эконишу (печень, поджелудочная железа) и органы, где паразит не вегетирует, были однотипными и сводились преимущественно к экссудативным реакциям (лейкоцитарная инфильтрация: нейтрофильные, эозинофильные гранулоциты (в период ранней фазы СО), отмечалась пролиферация коммитированных клеток, холангиоцитов, фибробластов и скоплением плазматических клеток. Данные изменения в печени и поджелудочной железе наблюдались в строме, вокруг сосудов и протоков. В стенке желудка наблюдалась пролиферация пейсмейкерных клеток Кахаля, камбиальных элементов слизистой оболочки с последующей дифференцировкой, трансдиф-ференцировкой и метаплазией.

В группах животных с СО + канцерогены обнаружены опухоли: в печени - холангиокарциномы (коэффициент множественности - 1,74-1,92, митотический индекс - 6,11%о-6,73%о) с метастазами в перихоледохеальные лимфатические узлы 1 группы.

Начиная с 90-х сут эксперимента в стенке желудка отмечены обширные пролифераты пейсмей-керных клеток Кахаля (клетки интерстиция желудка), в период с 240-320 сут. обнаружены гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), коэффициент множественности - 1,22, с метастазами в печень (9,09%).

Аналогичный цитогенез был обнаружен при моделировании опухолей эпителиальной природы в желудке и поджелудочной железе.

Суперинвазии на фоне прогрессирующего онкогенеза (120-280 сут.) увеличивали частоту формирования опухолей на 10,0-13,0%, коэффициент множественности - на 0,2-0,8 относительных единиц и число наблюдений опухолей с метастизрова-нием - на 5,0-9,0%. Наибольшие изменения мито- и мотогенных свойств опухолевых клеток имелись в холангиокарциномах и раке поджелодучной железы; следует отметить, что развитие злокачественных образований в этих органах возникало в участках пролифератов коммитированных клеток вне крупных и средних протоков.

При суперинвазионном описторхозе выявлены фундаментальные изменения, обеспечивающие оптимальный нутрицевтический статус паразита вследствие мутационных процессов в генах: p53, p16, K-ras, B-raf, APC, c-Kit, VEGFR, ответственных за пролиферацию стволовых, прогениторных, ком-митированных клеток, их мутацию и васкулогенез [3]. Одновременно при канцерогенезе печени, желудка, поджелудочной железы участвуют эти и другие мутированные гены, обеспечивающие различные этапы онкогенеза [5, 6, 7, 9, 10 и др.].

В процессе проведения экспериментов установлено, что при первичном заражении 50 личинками Opisthorchis felineus приживаются и развиваются 43,8-44,6 марит; при суперинвазиях (50) в хронической фазе гельминтоза приживаемость составляет 32,6-39,8 паразитов. Повторные заражения животных (50 метацеркариев) при наличии сформировавшихся опухолях (240 сут.) приводили к приживаемости и развитию половозрелых описторхисов 12,514,8 особей. К концу эксперимента у животных с неоплазмами число паразитов не превышало 48,3 марит, в наблюдениях без опухолевого роста в печени и поджелудочной железе интенсивность инвазии составила 88,3+4,9 паразитов.

Выводы.

1. Суперинвазионный описторхоз является сильным промотором канцерогенеза в эконишах паразита и желудке.

2. Развитие холангиокарцином и аденокарцином в поджелудочной железе формируется на территории пролифератов собственных стволовых, коммитированных клеток, т.е. вне протоковых систем органов.

3. Суперинвазии существенно повышают мито-и мотогенную активность опухолевых клеток в печени, поджелудочной железе и желудке (ГИСО).

4. Моделирование опухолей печени, поджелудочной железы, желудка (ГИСО) сопровождается достоверным снижением интенсивности инвазии

0. felineus в печени.

Литература:

1. Бронштейн А.М. Анализ поражённости описторхозом пришлого населения в одном из эндемичных очагов Среднего Приобья // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 1987. -№ 3. - С. 52-57.

2. Бычков В.Г. Описторхоз и рак печени у населения гиперэндемичного очага. - М.: Наука, 1992. - 175 с.

3. Бычков В.Г., Сергиев В.П., Сабиров А.Х., Крылов Г.Г., Хадиева Е.Д. Молекулярно-генетические подходы в паразитологии (на примере описторхоза) // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2007. - .№ 4. - С. 3-5.

4. Бычков В.Г., Иванова Л.А., Куликова С.В., Хадиева Е.Д. Стратегия паразита - сохранить и продолжить вид, некоторые тренды достижения цели // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2012. - № 1. - С. 4-7.

5. Кашинцев А.Д. Значение молекулярно-генетических методов в диагностике и лечении рака поджелудочной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб, 2013. - 23 с.

6. Повещенко О.В., Повещенко А.Р., Коненков В.В. Эндотелиальные прогенеторные клетки и неоваскулогенез // Успехи современной биологии. - 2012. - Том 132, №» 132. - С. 69-76.

12

Тюменский медицинский журнал Том 17, № 3, 2015

Онкология

7. Сетдикова Г.Р. Морфологические и молекулярно-биологические критерии прогноза протоковой аденокарциномы поджелудочной железы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2012. - 24 с.

8. Соловьева О.Г. Клинико-патогенетическая характеристика бронхообструктивного синдрома прЬ суперинвазионном опи-сторхозе. Особенности у пожилых // Академический журнал Западной Сибири. - 22012. - № 3. - С. 47.

9. Степанова Е.В., Файнштейн И.А. Экспрессия молекулярнобиологических маркеров при аденокарциноме поджелудочной железы // Российский биотерапевтический журнал. 2011. - Том 10, № 3. - С. 91-94.

10. Файнштейн И.А. Современная тактика хирургического и комбинированного лечения местнораспространенного рака поджелудочной железы: Дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2012. - 236 с.

11. Хадиева Е.Д., Лукманов И.Р., Сабиров А.Х., Бычков В.Г. Гастроинтестинальные стромальные опухоли // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. - № 3. - С. 165-167.

12. Хадиева Е.Д. Цито-морфогенез первичного рака печени на фоне описторхоза: Дисс. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 2010. - 119 с.

13. Шайн А.А. Общая онкология. - Тюмень: «Поиск», 2003. - Том

1. - 310 с.

REGULARITIES OF CARCINOGENESIS AGAINST THE BACKGROUND OF A SUPERINVASIVE OPISTHORCHIASIS

V.G. Bychkov, E.D. Khadieva, V.P. Zuevskiy,

S.D. Lazarev, A.P. Baryshnikov, A.V. Simonov,

I.R. Lukmanov, R.M. Uruzbaev, E.V. Zolotuhina,

V.A. Shidin

At the superinvasive opisthorchiasis (SO) the parasite provides steady base of trophic substrate - a permanent proliferation and a differentiation of the stem cells (SC) of a liver, pancreas and in organs out of its econiche. Realization of proliferative processes of SC - the progenitor-committed cells is carried out by means of a mutation of genes that induces an oncogenesis in the presence of initiators (carcinogens). Superinvasions strengthen mito- and motogenic effects of tumor cells. SO is a strong promoter in carcinogenesis.

Keywords: opisthorchiasis, carcinogenesis.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ НАСЕЛЕНИЯ ХАНТЫ-МАНСИЙСКОГО АВТОНОМНОГО ОКРУГА - ЮГРЫ, ПУТИ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

А.В. Чижиков1,3, А.В. Филимонов2, Е.В. Билан3

1 Ханты-Мансийская ГМА, г. Ханты-Мансийск, Россия 2Департамент Здравоохранения ХМАО-Югры, г. Ханты- Мансийск, Россия

3Окружным онкоцентр, г. Ханты-Мансийск, Россия Е-mail авторов: tchandrey@mail.ru

Благодаря развитию онкологической службы в округе, с внедрением программ скрининга рака молочной железы, колоректального рака, рака простаты и шейки матки -удалось повысить выявляемость этой патологии на ранних стадиях болезни. Использование современных методов диагностики и лечения, комбинированных, органосохраняющих и малоинвазивных вмешательств позволило повысить выживаемость онкобольных. Показатель смертности от новообразований в Югре на 42,7% ниже среднероссийского и на 44,7% ниже, чем в Уральском федеральном округе.

Ключевые слова: заболеваемость, злокачественные опухоли, скрининг.

Увеличение количества впервые выявленных случаев злокачественных новообразований требует грамотно сформированной онкологической службы с отработанной методологией, высокопрофессиональным штатом врачей и медсестёр, хорошо оснащённой материальной базой для всех этапов лечения и диагностики: от хирургической помощи, до химиотерапии и лучевой терапии [3, 5]. Открытие в

2012 году окружного онкологического центра в Ханты-Мансийске стало завершающим этапом в создании законченной структуры онкослужбы Югры. Структура онкологической помощи представлена следующим образом:

Первый уровень. Первичная медико - санитарная помощь осуществляется работниками 89 смотровых кабинетов амбулаторного звена; первичная онкологическая помощь оказывается в 24 онкологических кабинетах при городских поликлиниках и многопрофильных больницах.

Второй уровень. Межрайонные онкологические центры на базе бюджетных учреждений автономного округа «Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийск, «Сургутская окружная клиническая больница», «Нижневартовский онкологический диспансер».

Третий уровень. Окружной онкологический центр на базе БУ «Окружная клиническая больница», обеспечивающий организационно - методическое руководство по вопросам ранней диагностики злокачественных новообразований и предрака, систематический анализ заболеваемости и смертности, ведение Окружного популяционного ракового регистра.

В медицинских организациях развёрнуто 302 онкологические койки, что составляет 87,7% от норматива, обеспеченность населения автономного округа онкологическими койками на 10000 человек в 2014 году составила 1,88 (по Российской Федерации в 2013 году - 2,39).

По данным на 01.01.2015 г. специализированную онкологическую помощь в Ханты-Мансийском автономном округе - Югре оказывают 102 врача (из них: онкологов 81, радиологов - 9, химиотерапевтов - 12). Показатель обеспеченности врачами - онкологами составляет 0,51 на 10000 населения (по РФ в

2013 году - 0,5).

Медицинские организации автономного округа, оказывающие онкологическую помощь, оснащены современным диагностическим оборудованием (магнитно-резонансные, компьютерные томографы, система нейронавигации, робототехническая установка «Да Винчи», аппараты ультразвукового исследования экспертного класса), оборудованием для проведения лучевой терапии и лучевой диагностики (линейные ускорители, гамма-терапевтический аппарат, центр позитронно-эмиссионной томографии, установка стереотаксического облучения «гамманож» и пр.).

Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал

13