КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ХЛОРГИДРАТА БЕЗИПИРДИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ

1. Кристаллическая форма безипирдина·HCl (Форма I), соответствующая формуле А ниже
Формула А
отличающаяся тем, что характеризуется, по меньшей мере, одним из следующих физико-химических свойств:
-1
-1
а) при анализе методом инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье FTIR она показывает, по меньшей мере, следующие полосы поглощения инфракрасного спектра: 778, 1198, 1121, но не следующие полосы поглощения инфракрасного спектра: 3395, 1583, 732, при этом вышеупомянутые полосы выражены в см при ±5 см;
б) при анализе методом порошковой дифракции рентгеновских лучей PXRD она показывает, по меньшей мере, следующие углы отражения, которые являются наиболее интенсивными, но чья интенсивность ниже приведена только для информации:
Угол (2θ)
12,61
14,11
18,98
19,93
21,03
25,13
25,91
Интенсивность (%)
77,13
71,82
73,00
67,21
61,08
60,44
100,00
в) при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии DSC она проявляет, по меньшей мере, эндотермический пик при 187,3±2,0°С с использованием условий сканирования 5°С/мин и энтальпии сплавления ΔН, равной 130,4±2,0 Дж/г.
2. Кристаллическая форма по п.1, которая характеризуется, по меньшей мере, двумя из свойств а), б) и в).
3. Кристаллическая форма по п.1 или 2, которая характеризуется тремя свойствами а), б) и в).
4. Способ получения кристаллической формы I безипирдина·HCl по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
приготовление безипирдина·HCl, например, согласно известному способу, такому как способы, описанные в US 4970218 и WO 2005/035496,
растворение безипирдина·HCl в растворителе, смеси растворителей или смеси растворитель(ли)/вода, при этом вышеупомянутые растворитель(ли) выбраны из таких, в которых безипирдин·HCl растворяется,
выпаривание, по меньшей мере, частичное, растворителя или смеси,
выделение и высушивание полученных кристаллов.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что безипирдин·HCl растворяют в растворителе, выбранном из полярных растворителей, спиртов, кетонов и сложных эфиров.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что растворитель выбран из ацетонитрила, ацетона, этанола, бутанола.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что смесь растворителя(лей) с водой выбрана из смесей ацетонитрил/вода и ацетон/вода.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что смесь растворителя(лей) с водой выбрана из смесей ацетонитрил/вода, 90/10 (об/об), и ацетон/вода, 90/10 (об/об).
9. Способ по любому из пп.4-6, отличающийся тем, что растворитель или смесь выпаривают при температуре между 0°С и комнатной температурой.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что выпаривание осуществляют при температуре между 0°С и 10°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что выпаривание осуществляют при температуре, равной примерно 4°С.
12. Способ по п.4, отличающийся тем, что перед или во время выпаривания в суспензию вносят в качестве зародыша небольшое количество кристаллической формы I безипирдина·HCl.
13. Способ по п.4, отличающийся тем, что безипирдин·HCl растворяют в указанном растворителе или смеси до насыщения и во время выпаривания растворителя или смеси, осадитель, более летучий, чем указанный растворитель или смесь, и в котором безипирдин·HCl менее растворим, чем в указанном растворителе или смеси, добавляют во время выпаривания растворителя или смеси.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что осадитель добавляют при комнатной температуре.
15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что растворитель или смесь и осадитель выбраны из одной из следующих пар: ацетонитрил и ацетон, ацетонитрил и гексан, ацетонитрил/вода и циклогексен, ацетонитрил/вода и ацетон, ацетон/вода и циклогексен, бутанол и циклогексен.
16. Способ по п.4, отличающийся тем, что кристаллы выделяют фильтрованием.
17. Способ получения кристаллической формы I безипирдина·HCl, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
приготовление безипирдина·HCl, например, согласно известному способу, такому как способы, описанные в US 4970218 и WO 2005/035496,
безипирдин·HCl, полученный таким образом, выдерживают, возможно, при перемешивании во влажной среде, в которой относительная влажность составляет, по меньшей мере, 75%,
выделение и высушивание полученных кристаллов.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что относительная влажность составляет, по меньшей мере, 85%.
19. Способ по п.17 или 18, отличающийся тем, что влажную атмосферу создают при помощи насыщенного водного раствора нитрата калия.
20. Способ получения кристаллической формы I безипирдина·HCl, отличающийся тем, что включает следующие стадии:
приготовление безипирдина·HCl, например, согласно известному способу, такому как способы, описанные в US 4970218 и WO 2005/035496,
приготовление суспензии безипирдина·HCl в растворителе, в котором он не полностью растворим, и перемешивание данной суспензии,
промывание, выделение и высушивание полученных кристаллов.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что перед или во время выпаривания в суспензию вносят в качестве зародыша небольшое количество кристаллической формы I безипирдина·HCl.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что растворитель содержит, по меньшей мере, следовые количества воды.
23. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что указанный растворитель выбран из сложных эфиров, кетонов, простых эфиров и спиртов, содержащих, по меньшей мере, два атома углерода.
24. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанный растворитель выбран из н-бутилацетата, метилэтилкетона и метилизобутилкетона.
25. Способ по п.17 или 20, отличающийся тем, что суспензию перемешивают, по меньшей мере, в течение одних суток.
26. Кристаллическая форма безипирдина·HCl, соответствующая формуле А ниже:
Формула А
которую, вероятно, получают способом согласно любому из пп.4-25.
27. Применение кристаллической формы I безипирдина·HCl по любому из пп.1, 2, 3 или 26 для получения стабильной формы фармацевтической композиции.
28. Применение по п.27, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция является терапевтической композицией.
29. Применение по п.28, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция находится в форме с немедленным или замедленным высвобождением действующего вещества.
30. Применение по п.28 или 29, отличающееся тем, что терапевтическая композиция предназначена для лечения симптомов раздражения мочевого пузыря, связанных с такими показаниями, как сверхактивный мочевой пузырь (ОАВ) или интерстициальный цистит, или для лечения недержания мочи при напряжении или недержания мочи смешанного типа.
31. Терапевтическая композиция, содержащая в виде активного соединения, по меньшей мере, 90% кристаллической формы I безипирдина·HCl по любому из пп.1, 2, 3 или 26.