Способ снижения частоты реализации внутрижелудочкового кровоизлияния у новорождённого, при ранних преждевременных родах, осложнённых не прогрессирующей отслойкой плаценты
METHOD FOR REDUCTION OF FREQUENCY OF INTRAVENTRICULAR HEMORRHAGE IN NEWBORN IN CASE OF EARLY PRETERM DELIVERY, COMPLICATED BY NON-PROGRESSING PLACENTAL ABRUPTION

Данная разработка относится к медицине, а именно к акушерству.
Может быть использована для профилактики снижения частоты реализации внутрижелудочкового кровоизлияния у новорожденного, при ранних преждевременных родах, осложнившихся не прогрессирующей отслойкой плаценты. Способ может быть использован в специализированных акушерских учреждениях.
Несмотря на широкое внедрение современных перинатальных технологий, преждевременные роды остаются актуальной медицинской и социальной проблемой современного акушерства, частота которых составляет от 3,9 до 12,7% и не имеет устойчивой тенденции к снижению [Козлов П.В., Иванников Н.Ю., Кузнецов П.А. и соавт. Эпидемиология, этиология и патогенез поздних преждевременных родов. // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - Т. 9. - N. 1. - С. 68-76]. В структуре преждевременных родов новорожденные с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) занимают не более 6-8%, однако именно эта гестационная группа в первую очередь определяет высокий уровень перинатальной смертности и тяжелых инвалидизирующих осложнений, достигающих 27,7% и являющихся актуальной социальной проблемой [Hannah Blencowe, Simon Cousens, Doris Chou, at al. Born Too Soon: The global epidemiology of 15 million preterm births. // Reprod Health. - 2013. - N. 10 (Suppl 1). - S1-S2].
Формирование инвалидизирующей патологии на первом году жизни у глубоко недоношенных детей имеет место в 3,8 раза чаще (23 и 6%, р<0,001), чем у доношенных с перинатальным поражением ЦНС средней и тяжелой степени, причем при экстремально низкой массе тела - в 1,7 раза чаще (32,2 и 18,8%), чем у детей с очень низкой массой тела (OHMT) [Brandon J. Dixon, Cesar Reis, Wing Mann Ho, at al. Neuroprotective Strategies after Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy. // Int J Mol Sci. - 2015. - N. 16(9). - P. 22368-22401; Jingang Li, Courtney A. McDonald, at al. Could Cord Blood Cell Therapy Reduce Preterm Brain Injury? // Front Neurol. - 2014. - N. 5: 200]. Среди новорожденных с ЭНМТ признаются инвалидами к первому году жизни от 10% до 23,5%, составляют около 50%, при этом заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, 70-80% случаев обусловлены перинатальными факторами [Reint К. Jellema, Tim G.А.М. Wolfs,  Lima Passos, at al. Mesenchymal Stem Cells Induce T-Cell Tolerance and Protect the Preterm Brain after Global Hypoxia-Ischemia. // PLoS One. 2013. - N. 8(8): e73031]. 35-40% детей-инвалидов - это инвалиды вследствие перинатальных поражений нервной системы и развития гипоксически-ишемической энцефалопатии. Особенно недоношенные дети подвержены высокому риску перинатальных осложнений, в том числе внутрижелудочковому кровоизлиянию (ВЖК) и последующей постгеморрагической лейкомаляции и гидроцефалии [Shenandoah Robinson. Neonatal posthemorrhagic hydrocephalus from prematurity: pathophysiology and current treatment concepts: A review. // J. Neurosurg Pediatr. - 2012. - N. 9(3): doi: 10.3171/2011.12]. ВЖК является основным неврологическим осложнением недоношенных новорожденных. По данным литературы, основным эффективным препаратом в профилактики ВЖК является глюкокортикоидная терапия [Praveen Ballabh. Pathogenesis and Prevention of Intraventricular hemorrhage. // Clin. Perinatol. - 2014. - N. 41(1) - P. 47-67. - doi: 10.1016].
Транексамовая кислота (химическое название: транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновая кислота) конкурентно угнетает активатор плазминогена (профибринолизина) и его превращение в плазмин (фибринолизин); связывает плазмин - в более высоких концентрациях. Транексамовая кислота обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, которые связаны с повышением фибринолиза. Транексамовая кислота обладает также противовоспалительным, противоинфекционным, противоаллергическим, противоопухолевым действиями за счет подавления образования кининов и прочих активных пептидов, которые принимают участие в воспалительных и аллергических реакциях. Транексамовая кислота в концентрации 10 мг/мл не влияет на количество тромбоцитов, различных факторов свертывания крови, время свертывания крови у здорового человека. С другой стороны препарат удлиняет тромбиновое время и в концентрации 1 мг/мл, и в концентрации 10 мг/мл. Доза препарата побирается индивидуально, согласно инструкции по применению. Транексам может быть назначен в виде таблеток и в виде инъекций для парентерального применения.
Транексамовая кислота легко проникает через гистогематические барьеры, включая плацентарный (концентрация препарата в пуповинной крови может достигать 30 мкг/мл после введения женщине 10 мг/кг препарата) и гематоэнцефалический барьер, выделяется с грудным молоком (примерно 1% от концентрации в плазме матери).
Показания для профилактики и терапии кровотечений, которые обусловлены повышением местного и общего фибринолиза, в том числе в лечение акушерско-гинекологических кровотечений.
Таким образом, представленные данные показывают, что проблема ведения глубоко недоношенной беременности является сложной и до настоящего времени не решенной, что в первую очередь связано с крайне высокой мертворождаемостью и уровнем инвалидизации. Разработка методов профилактики перинатальных потерь и заболеваемости новорожденных является одной из приоритетных задач перинатальной медицины.
Наиболее близким аналогом к патенту является способ остановки кровотечения, описанный Степанян Л.В. "Способ снижения кровопотери при лечении неразвивающейся беременности" (изобретение к патенту №2475239 от 20.02.2013), изобретение направлено на уменьшение кровопотери и предупреждения развития коагулопатического кровотечения при лечении неразвивающейся беременности в первом триместре беременности, путем введения за 30-60 минут до инструментального удаления погибшего плодного яйца из полости матки, путем введения 0,75 г транексамовой кислоты в разведении в 200,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут.
Недостаток способа состоит в том, что профилактика направлена не на сохранение беременности, а на уменьшение и профилактику развития кровотечения уже при неразвивающейся беременности.
В основном в акушерской практике транексамовая кислота используется для уменьшения кровопотери во время оперативного родоразрешения или при возникновении кровотечения в раннем послеродовом периоде. Так, по данным Шень Н.П., в статье "Острая кровопотеря в акушерстве", с целью ограничения объема кровопотери в комплексе интенсивной терапии применяли Транексам, в основном применялись стандартные дозы, начальные дозы: 15 мг/кг массы тела, при продолжающемся кровотечении 15 мг/кг массы тела со скоростью 1 мл/мин. Максимальная доза была применена 16142 мл - 3500 мг. Ни одного тромбоэмболического осложнения зарегистрировано не было.
По другим исследованиям, проведенным в 2007 г, Тетруашвили Н.К., Сидельниковой В.М., препарат Транексам в средних дозах 750 мг/ сутки, при длительных курсах лечения в течение 5-7 дней оказывает выраженный гемостатический эффект в первом и втором триместрах беременности и не вызывает побочных эффектах.
Согласно приказу Минзрава России от 01.11.2012 г. №572Н транексамовая кислота включена в список препаратов, применяемых при преждевременной отслойке плаценты.
Однако во всех представленных работах и приказах выше нет доказательной базы об эффективности или неэффективности использования транексамой кислоты.
Применение транексамовой кислоты во время беременности состоит в том, чтобы уменьшить объем кровопотери и быстро остановить кровотечение, таким образом, в основном затрагивается интерес матери, и не рассматривается перинатальный вопрос.
Изобретение направлено на решение проблемы профилактики снижения частоты реализации внутрижелудочкового кровоизлияния у новорожденного при ранних преждевременных родах, осложненных не прогрессирующей отслойкой плаценты.
Способ лечения осуществляют следующим образом.
Показания к применению:
- кровотечение при угрозе ранних преждевременных родов в 25(0)-27(6) недель, осложнившейся не прогрессирующей отслойкой плаценты, не требующей срочного родоразрешения,
- живой плод.
Противопоказания:
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Лекарственное взаимодействие
Необходимо с осторожностью применять в комбинации с антикоагулянтными препаратами у пациентов с нарушениями свертывающей системы крови и при тромбозах (тромбофлебиты, острые нарушения кровообращения); фибринолиз вследствие коагулопатии потребления; тромбофилические состояния; гематурия из верхних отделов мочевыводящих путей; совместное использование препаратов факторов свертывания крови 2, 7, 9, 10, антиингибиторного коагулянтного комплекса; судороги.
Протокол гемостатической терапии:
При массивном (остром) кровотечении: внутривенно капельно по 250-500 мг со скоростью 5-10 мкг/мин - 3-4 раза в сутки, максимальная суточная доза 1000-2000 мг/сутки, до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения - 3-4 дня.
Поддерживающая терапия: per os по 500 мг 3-4 раза в день, максимальная суточная доза 1,5-2,0 г. Средняя продолжительность курса лечения - 3-4 дня.
Технический результат, достигаемый при осуществлении предложенного способа, состоит в профилактике снижения частоты реализации внутрижелудочкового кровоизлияния у новорожденного при ранних преждевременных родах в 25(0)-27(6) недель гестации, осложнившейся не прогрессирующей отслойкой плаценты.
Возможность реализации заявленного лечения и достижения указанного результата подтверждается следующими данными.
Частота патологии плаценты, в том числе предлежания и отслойки, при очень ранних преждевременных родах, по нашим данным составляет 21,1%. В 2/3 случаях данные осложнения сопровождаются кровотечением и требуют проведения гемостатической терапии.
Нами проведена сравнительная оценка влияния транексамовой кислоты на частоту развития ВЖК новорожденных во 2-й группе в сроке 25(0)-27(6) недель в случаях не прогрессирующей отслойки плаценты.
Критериями постановки диагноза отслойки плаценты явились наличие кровотечения, а также ретроплацентарных и ретроамниотичеких гематом.
По нашим данным, при проведении лечения транексамовой кислотой при пролонгировании беременности, осложнившейся отслойкой плаценты в 25(0)-27(6) недель, частота развития ВЖК 1-2 степени у новорожденных не имела достоверной связи с проведением лечения и составила 40,5% при проведении лечения транексамовой кислотой и 59,5% - без лечения, соответственно. Однако мы выявили достоверное снижение частоты реализации ВЖК 3 степени при проведении лечения транексамовой кислотой - в 8,3% случаев, в сравнении с группой без лечения - 91,7%, соответственно (р=0,012).
Таким образом, применение транексамовой кислоты, в качестве гемостатического средства при отслойке плаценты, достоверно снижает частоту тяжелых форм внутрижелудочковых кровоизлияний при ранних преждевременных родах в сроке 25(0)-27(6) недель гестации.
Пример 1
Роженица В., 32 лет. В анамнезе микоплазменный кольпит. Данная беременность повторная самопроизвольная, осложнилась отслойкой нормально расположенной плаценты. Сопутствующая патология: анемия. Диагноз при поступлении в стационар: Беременность 25-26 недель. Отслойка нормально расположенной плаценты, не прогрессирующая. Сразу при поступлении началось внутривенное введение транексамовой кислоты в дозе 500 мг со скоростью 5 мкг/мин - 4 раза в сутки, максимальная суточная доза 2000 мг/сутки, инфузия продолжалась до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения - 4 дня. Затем пациентка была переведена на таблетированную форму в дозировке по 500 мг 4 раза в день, максимальная суточная доза 2,0 г. Средняя продолжительность курса лечения - 3 дня.
Исход: роды самопроизвольные преждевременные завершились в 27-28 недель беременности, рождением недоношенного плода женского пола массой 980,0 г. В ОРИТ у новорожденного выставлен диагноз ВЖК 2 ст. Через 23 дня новорожденный переведен на второй этап выхаживания.
Пример 2
Роженица Д., 30 лет. В анамнезе артериальная гипертензия. Данная беременность первая, самопроизвольная, осложнилась отслойкой нормально расположенной плаценты. Сопутствующая патология: анемия. Диагноз при поступлении в стационар: Беременность 25-26 недель. Отслойка нормально расположенной плаценты, не прогрессирующая. Сразу при поступлении началось внутривенное введение транексамовой кислоты в дозе 250 мг со скоростью 10 мкг/мин - 3 раза в сутки, максимальная суточная доза 750 мг/сутки, инфузия продолжалась до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения - 3 дня. Затем пациентка была переведена на таблетированную форму в дозировке по 500 мг 4 раза в день, максимальная суточная доза 2,0 г. Средняя продолжительность курса лечения - 3 дня.
Исход: роды самопроизвольные преждевременные завершились в 27 недель беременности, рождением недоношенного плода женского пола массой 880,0 г. В ОРИТ у новорожденного выставлен диагноз ВЖК 1-2 ст. Через 15 дня новорожденный переведен на второй этап выхаживания.
Пример 3
Роженица И., 22 лет. В анамнезе хронический сальпигоофорит, ремиссия. Данная беременность первая, самопроизвольная, осложнилась отслойкой нормально расположенной плаценты. Диагноз при поступлении в стационар: Беременность 25-26 недель. Отслойка нормально расположенной плаценты, не прогрессирующая. Сразу при поступлении началось внутривенное введение транексамовой кислоты в дозе 750 мг со скоростью 10 мкг/мин - 3 раза в сутки, максимальная суточная доза 2250 мг/сутки, инфузия продолжалась до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения - 3 дня. Затем пациентка была переведена на таблетированную форму в дозировке по 500 мг 3 раза в день, максимальная суточная доза 1,5 г. Средняя продолжительность курса лечения - 4 дня.
Исход: роды самопроизвольные преждевременные завершились в 27 недель беременности, рождением недоношенного плода мужского пола массой 810,0 г. В ОРИТ у новорожденного выставлен диагноз ВЖК 1 ст. Через 23 дня новорожденный переведен на второй этап выхаживания.