АМИДОПРОИЗВОДНЫЕ КАК БЛОКАТОРЫ TTX-S
AMIDE DERIVATIVES AS TTX-S BLOCKERS

Область техники, к которой относится изобретение
{0001}
Настоящее изобретение относится к амидопроизводным, которые являются блокаторами натриевых каналов и имеют целый ряд терапевтических применений, особенно при лечении боли.
{Уровень техники}
{0002}
Производные амидов настоящего изобретения являются блокаторами натриевых каналов и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении боли.
V1.3
V1.7
V1.3
V1.7
V1.5
V1.3
V1.7
V1.5
Более конкретно, производные амидов изобретения являются селективными тетродотоксин-чувствительными блокаторами (TTX-S). Далее в описании изобретения приводится в качестве примеров ингибирование Na или Na канала, являющихся TTX-S каналами. Производные ариламидов проявляют аффинность к Na или Na каналу, которая значительно выше их аффинности к Na каналу, относящемуся к тетродотоксин-устойчивым (TTX-R) натриевым каналам. Производные ариламидов изобретения проявляют высокую селективность в отношении Na или Na канала по сравнению с Na каналом.
{0003}
V1.3
V1.3
V1.3
V1.3
1.3
V1.3
V1.3
Na канал крысы и Na канал человека были клонированы в 1988, 1998, 2000 годах, соответственно (1, 2, 3). Na канал раньше называли натриевым каналом типа III головного мозга. Na присутствует в относительно высоких концентрациях в нервной системе эмбриона крысы, но едва обнаруживается у взрослых крыс. NaV активируется после аксотомии при лигировании спинномозгового нерва (SNL), при травме в результате постоянного сжатия (CCI) и в диабетических невропатических моделях (4, 5, 6, 7). Активация Na канала способствует быстрому возникновению тока натрия в малых нейронах спинномозгового чувствительного нервного узла (DRG) (3). Эти факты позволяют предполагать, что Na может играть ключевую роль в нейронной гипервозбудимости.
{0004}
V1.3
V1.3
V1.3
Для подтверждения роли Na натриевого канала при болевых состояниях использовались специфические антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) в моделях боли на животных. Воздействие антисмысловых олигонуклеотидов на Na натриевый канал значительно облегчало связанные с болью проявления после травмы в результате постоянного сжатия (8). Эти факты позволяют предположить, что антагонист Na натриевого канала может применяться при лечении состояний невропатической боли.
{0005}
v1.7
v1.7
v1.7
v1.7
v1.7
По-видимому, Na канал является самой лучшей "подтвержденной" мишенью при лечении боли. Наиболее поразительные результаты относительно Na были получены в результате генетических исследований человека. В исследовании Сох et al. (9) были обнаружены SCN9A мутации, которые приводили к потере Na функции в трех семьях из Пакистана. Эти наблюдения объясняют врожденную неспособность чувствовать боль потерей Na функции, что является дополнительным доказательством того, что Na канал играет важную роль в ноцицепции у человека.
v1.7
v1.7
v1.7
В отличие от этого были также описаны мутации, приводящие к усилению функции Na, которые приводят к усилению боли, например, при первичной эритромелалгии в одном случае, и при пароксизмальном чрезвычайно сильном болевом расстройстве в другом случае. Эти усиливающие функции мутации приводили у пациентов к различным типам изменений воротной системы для Na токов и, что примечательно, к различным степеням эффективности действия специфических блокаторов натриевого канала. На основании этих фактов можно сделать вывод, что селективный блокатор Na может являться эффективным лекарственным средством для лечения боли у человека.
{0006}
50
Известно, что местное анестезирующее средство лидокаин и легколетучее анестезирующее средство галотан воздействуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой эффективностью и низкой активностью (значения IC составляют от 50 микромолей до 10 миллимолей). Эти анестезирующие средства при высоких системных концентрациях могут вызывать тяжелейшие побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина при низких концентрациях эффективно при лечении хронической боли (10). Введение очень низких доз тетродотоксина в спинномозговой чувствительный нервный узел травмированного сегмента L5 спинального нерва значительно снижает механическое аллодиническое поведение у крыс (11). Это позволяет предположить, что подтипы TTX-S натриевых каналов играют важную роль для поддержания аллодинических поведений в моделях невропатической боли на животных.
{0007}
V1.5
V1.5
Na канал также относится к ТТХ-устойчивым натриевым каналам. Na канал экспрессируется почти исключительно в сердечной ткани, и было показано, что он лежит в основе различных сердечных аритмий и расстройств проводимости.
Список цитируемой литературы
Непатентная литература
{0008}
(1) FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.
(2) J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.
(3) Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000.
(4) J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al.
(5) Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.
(6) J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.
(7) Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.
(8) J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.
(9) Nature 444, 894-898, 2006.
(10) Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.
(11) Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
{Сущность изобретения}
{Техническая задача}
{0009}
V1.3
V1.7
V1.5
Целью изобретения является создание новых блокаторов TTX-S, которые являются перспективными лекарственными средствами. Предпочтительные соединения должны активно связывать TTX-S (Na и/или Na) каналы, проявляя при этом низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, Na каналу. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать подходящими фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными и проявлять мало побочных эффектов. Кроме того, идеальное перспективное лекарственное средство должно иметь физическую форму, которая является стабильной, негигроскопичной и легко поддающейся технологической переработке.
{0010}
V1.5
В частности, производные ариламидов настоящего изобретения являются селективными по отношению к TTX-S каналам по сравнению с Na каналом, что позволяет уменьшить побочные эффекты.
Поэтому производные ариламидов настоящего изобретения применяются при лечении широкого спектра расстройств, в частности, боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включающей послеоперационную боль, и смешанных типов болей, включающих боли внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, краниальных структур, костно-мышечной системы, спинного хребта, мочеполовой системы, сердечнососудистой системы и ЦНС, включая раковую боль, боль в пояснице, орофациальную боль и химио-индуцированной боли.
{0011}
Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью производных ариламидов настоящего изобретения, включают множественный склероз, нейродегенеративные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерную и тензионную головную боль, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как состояние тревоги и депрессивное состояние, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, невоздержанность, висцеральную боль, тригеминальную невралгию, невралгию при опоясывающем лишае, неспецифическую невралгию, состояния после невралгии при опоясывающем лишае, корешковую боль, ишиас, боль в пояснице, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, прорыв боли, послеоперационнуюболь, инсульт, раковую боль, эпилепсию, каузалгию, и химио-индуцированной боли.
{0012}
V1.3
V1.7
V1.3
V1.7
V1.5
Соединения проявляли активность в отношении Na или Na канала. Кроме того, они обладали селективностью в отношении Na или Na канала по сравнению с Na каналом.
{Решение задачи}
{0013}
В сравнении с другими соединениями известного уровня техники, соединения настоящего изобретения могут проявлять меньшую токсичность, высокую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белком плазмы, меньшее межлекарственное взаимодействие, высокую метаболическую стабильность, пониженную ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца (HERG) и/или пониженное удлинение Q-T интервала.
{0014}
[1] Это изобретение предлагает к соединения следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов:
{0015}
{Хим. 1}
где:
А представляет собой арил;
1-6
3-7
1-6
1-6
1-6
7
7
В выбирают из группы, состоящей из химической связи, СН=СН-, -Салкилен-, -Сциклоалкилен-, -O-Салкилен-, -Cалкилен-NR-, -NR- и -Салкилен-O-;
1-6
W представляет собой водород или Cалкил;
Z представляет собой атом азота или СН;
1
R представляет собой фторированный заместитель;
2
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
n
1-6
n
3-6
n
2-4
n
n
n
2
2
t
2
7
7
7
7
7
8
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O-Cалкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) -O-Сциклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (6) -O-Салкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (7) -O-фенила или -O-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (8) -O-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (9) - (С=O)-NRR, (10) -NRR, (11) -S(О)-NRR, (12) -NR-S(О)R, (13) -S(O)-R, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) NR(C=O)R, (15) -CN и (16) -NO;
n
где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O-;
2
p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R могут быть одинаковыми или различными;
3
4
3
4
10
10
10
10
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
3-6
R и R независимо представляют собой водород или Салкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила и -O-Салкила; или R образует 3-7-членное кольцо с R, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где указанное 3-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) Салкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) Сциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (6) -O-C алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, и (7) -O-С циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R;
5
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
n
1-6
n
3-6
n
2-4
7
7
7
(1) водорода, (2) галогена, (3) -O-Салкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (4) -O-Сциклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, и (5) -O-Салкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R;
n
где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O-;
5
q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R могут быть одинаковыми или различными;
6
1-6
2-6
3-7
1-6
1-6
3-7
3-7
R независимо представляет собой водород, Салкил, Салкенил, Сциклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, Салкила, -O-Салкила, -Сциклоалкила и -O-Сциклоалкила;
7
R выбирают из группы, состоящей из:
m
1
1-6
1
1-3
m
1
3-6
m
1
2-4
m
1
m
1
m
1
2
t
2
2
10
10
10
10
10
8
9
8
9
8
9
8
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)-O-Cалкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) -Ο-(С) перфторалкила, (6) -(С=O)-O-Сциклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (7) -(С=O)-O-Салкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (8) -(С=O)-O-фенила или -(С=O)-O-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (9) -(С=O)-O-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (10) -(С=O)-NRR, (11) -NRR, (12) -S(О)-NRR, (13) -S(O)-R, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -COH, (15) -CN и (16) -NO;
l
m
m
l
где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ο- или -(C=O)-, и если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)-O-;
8
9
8
9
10
10
10
10
1-6
2-6
3-7
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
3-б
1-6
3-6
R и R независимо представляют собой водород, Салкил, Салкенил, Сциклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C алкила, -O-Салкила, Сциклоалкила и -O-Сциклоалкила; или R образует 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) Cалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) Сциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (6) -O-Салкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, и (7) -O-Сциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R;
10
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -Салкила, (5) -Сциклоалкила, (6) -O-Салкила, (7) -О(С=O)-Салкила, (8) -NH-Cалкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;
{0016}
[2] Это изобретение предлагает соединение, представленное приведенной выше формулой (I), где:
В представляет собой химическую связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0017}
[3] Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены приведенной выше формулой (II),
{0018}
Где:
X представляет собой атом азота или СН;
Y представляет собой атом азота или СН;
Z представляет собой атом азота или СН;
1-6
W представляет собой водород или Салкил;
1
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
R представляет собой фторированный заместитель, который независимо выбирают из группы, состоящей из -CF, -CHF, -OCF, -OCHF, -OCHCHF, -OCHCF, -OCFCHF, -OCFCF, -OCHCHCF, -OCH(CH)CF, -OCHC(CH)F, -OCHCFCHF, -OCHCFCF, -OCHCHOCHCF, -NHCHCF, -SCF, -SCHCF, -CHCF, -C(CH)CF, -CHCHCF, -CHOCHCF, -OCHCHOCF, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси;
2
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
n
1-6
n
3-6
n
2-4
n
n
n
2
2
t
2
7
7
7
7
7
8
9
8
9
8
9
8
9
9
8
9
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O-Cалкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) -O-Сциклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (6) -O-Салкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (7) -O-фенила или -O-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (8) -O-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (9) -(С=O)-NRR, (10) -NRR, (11) -S(O)-NRR, (12) -NR-S(O)R, (13) -S(O)-R, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR(C=O)R, (15) -CN и (16) -NO;
n
где n=0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O-;
2
p представляет собой 1, 2, 3 или 4; если p равно двум или более двух, R могут быть одинаковы или различны;
3
4
1-6
1-6
R и R независимо представляют собой водород или Салкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила и -О-Салкила;
5
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
n
1-6
n
3-6
n
2-4
7
7
7
(1) водорода, (2) галогена, (3) -O-Салкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (4) -O-Сциклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, и (5) -O-Салкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R;
n
где n=0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O-;
5
q представляет собой 1, 2 или 3; если q представляет собой два или более двух, R могут быть одинаковыми или различными;
6
1-6
2-6
3-7
1-6
1-6
3-7
3-7
R независимо представляет собой водород, Салкил, Салкенил, Сциклоалкил или -арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, Салкила, -O-Салкила, -Сциклоалкила и -O-Сциклоалкила;
7
R выбирают из группы, состоящей из:
m
1
1-6
1
1-3
m
1
3-6
m
1
2-4
m
l
m
l
m
l
2
t
2
2
10
10
10
10
10
8
9
8
9
8
9
8
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)-O-Cалкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) -Ο-(С)перфторалкила, (6) -(С=O)-O-Сциклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (7) -(С=O)-O-Салкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (8) -(С=O)-Ο-фенила или -(С=O)-O-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (9) -(С=O)-O-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (10) -(С=O)-NRR, (11) -NRR, (12) -S(О)-NRR, (13) -S(O)-R, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -COH, (15) -CN и (16) -NO;
1
m
m
l
где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ο- или -(C=O)-, и если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)-O-;
8
9
8
9
10
10
10
10
1-6
2-6
3-7
1-6
1-6
3-7
3-7
1-6
3-6
1-6
3-6
R и R независимо представляют собой водород, Салкил, С-алкенил, Сциклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, Салкила, -O-Cалкила, Сциклоалкила, и -O-Сциклоалкила; или R образует 4-7-членное кольцо с R, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где указанное 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) Салкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (5) Сциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, (6) -O-Cалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R, и (7) -О-Сциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R;
10
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -Салкила, (5) -Сциклоалкила, (6) -O-Салкила, (7) -О(С=O)-Салкила, (8) -NH-Cалкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0019}
[4] Соединения формулы (II), которые также являются предпочтительными, где:
Ζ представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0020}
[5] Кроме того, соединения формулы (II), которые являются особенно предпочтительными, где:
1
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
R выбирают из группы, состоящей из -CF, -OCF, -OÇHCHF, -ОСНС(СН)F, -CHCHCF, -OCFCHF, -OCFCF, -OCHCFCF, -OCHCFCHF и -OCHCF;
2
R независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;
p=1;
3
R представляет собой водород;
4
R представляет собой водород или метил;
W представляет собой водород;
6
R выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0021}
[6] Подходящими индивидуальными соединениями настоящего изобретения являются
N-((2-ацетамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинамида;
N-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-бензамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-хлор-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-((2-изобутирамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
2-метокси-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-хлор-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-фтор-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
4-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-метокси-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-N-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
N-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
N-(4-(1-(2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
N-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
N-(4-(1-(2-(2-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
N-(4-(1-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
5-хлор-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ν-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)хинолин-6-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамида;
Ν-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
5-хлор-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-фтор-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторэтокси)-5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;
2-метокси-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
4-(перфторэтокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
4-(2,2-дифторэтокси)-3-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;
Ν-(1-(2-(3-метилбутанамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-фтор-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-метокси-N-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)пропанамида;
6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-акриламидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-акриламидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклогексанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-пиваламидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-бутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(4-(1-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
Ν-(4-(1-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
Ν-(6-метил-4-(1-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)ацетамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторпропокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторпропокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксиникотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторэтокси)-2-метоксиникотинамида;
6-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метоксиникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-1-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метоксиникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
2-фтор-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
3-хлор-N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
4-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метилбензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2,6-бис(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида; -
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2,6-бис(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2,6-бис(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2-метоксиэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(2-метоксиэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2-метоксиэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2,2-дифторэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-гидрокси-4-(трифторметил)бензамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметил)бензамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-фторфенокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(4-фторфенокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(4-фторфенокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метоксипиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метоксипиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(пиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(4-фторфенокси)-Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2-метоксиэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2,6-бис(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамида;
3-хлор-N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
3-хлор-N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-хлор-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-гидрокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-(4-фторфенил)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-фторфенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(3-метоксипропокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(3-метоксипропокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(3-метоксипропокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-1-метил-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-1-метил-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
1-метил-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-1Н-пиразол-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-гидрокси-4-(трифторметокси)бензамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(2-морфолиноэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2-морфолиноэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(2-морфолиноэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-фтор-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
4-метил-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил)амино)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотинамида;
6-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколинамида;
5-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метилпиколинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-1-(2,2,2-трифторэтокси)изохинолин-4-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
5-хлор-N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)никотинамида;
5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-((4-фторбензол)окси)-5-метилникотинамида;
6-((4-фторбензол)окси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-метилникотинамида;
6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
N-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-((4-фторбензол)окси)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоксамида;
6-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида;
6-((4-фторбензол)окси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколинамида;
5-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метилпиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
N-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-2-(4-фторфенокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
N-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-((4-фторбензол)окси)-4-метилпиколинамида;
5-((4-фторбензол)окси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метилпиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколинамида;
5-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метилпиколинамида;
5-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-метилпиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2-(трифторметокси)этокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2-(трифторметокси)этокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2-(трифторметокси)этокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(трифторметил)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензамида;
4-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-3-метилбензамида;
4-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метилбензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)бензамида;
3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;
и 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)бензамида;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
{0022}
[7] Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
5-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-метокси-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
2-гидрокси-N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
2-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-(2-гидрокси-2-метилпропанамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-гидрокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-((4-фторбензил)окси)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколинамида;
5-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-метилпиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2-(трифторметокси)этокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензамида;
и 4-(2,2-дифторпропокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метилбензамида;
или их пролекарство или их фармацевтически приемлемая соль.
{0023}
[8] Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в любом одном из пунктов [1]-[7], и фармацевтически приемлемый носитель.
{0024}
[9] Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композиция, описанную в пункте [8], дополнительно содержащая другой фармакологически активный агент.
{0025}
[10] Настоящее изобретение предлагает способ лечения состояния или нарушения, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов, у животного, включая человека, который включает введение нуждающемуся в таком лечении животному терапевтически эффективного количества соединения или его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пунктов [1]-[7]
{0026}
[11] Настоящее изобретение предлагает способ, описанный в пункте [10], где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при воспалениях, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, невропатологических нарушений, функциональных расстройств кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, боли, связанной с дисменореей, тазовой боли, цистита, панкреатита, мигрени, кластерной головной боли и головной боли напряжения, диабетической невропатии, периферической невропатической боли, воспаления седалищного нерва, фибромиалгии, болезни Крона, эпилепсии или эпилептических состояний, биполярных депрессий, тахиаритмии, аффективных расстройств, биполярных расстройств, психиатрических нарушений, таких нарушений, как беспокойство и депрессии, миотонии, аритмии, двигательных нарушений, нейроэндокринных нарушений, атаксии, недержания, висцеральной боли, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, общей невралгии, посттерапевтической невралгии, радикулитной боли, ишиаса, боли спины, головной или шейной боли, сильной или некупируемой боли, неконтролируемой боли, послеоперационной боли, удара, раковой боли, припадков, каузалгии и боли, вызванной химическими соединениями, и их комбинаций.
{0027}
[12] Настоящее изобретение предлагает применение соединения по любому из пункте [1]-[7] или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или его композиции для получения лекарственного средства для лечения состояний или нарушений, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов.
{0028}
[13] Настоящее изобретение предлагает применение, описанное в пункте [12], где указанное состояние или нарушение выбирают из группы, состоящей из: боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при воспалениях, висцеральной боли, ноцицептивной боли, рассеянного склероза, нейродегенеративных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, остеоартрита, ревматоидного артрита, невропатологических нарушений, функциональных расстройств кишечника, воспалительных заболеваний кишечника, боли, связанной с дисменореей, тазовой боли, цистита, панкреатита, мигрени, кластерной головной боли и головной боли напряжения, диабетической невропатии,. периферической невропатической боли, воспаления седалищного нерва, фибромиалгии, болезни Крона, эпилепсии или эпилептических состояний, биполярных депрессий, тахиаритмии, аффективных расстройств, биполярных расстройств, психиатрических нарушений, таких нарушений, как беспокойство и депрессии, миотонии, аритмии, двигательных нарушений, нейроэндокринных нарушений, атаксии, недержания, висцеральной боли, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, общей невралгии, посттерапевтической невралгии, радикулитной боли, ишиаса, боли спины, головной или шейной боли, сильной или некупируемой боли, неконтролируемой боли, послеоперационной боли, удара, раковой боли, припадков, каузалгии и боли, вызванной химическими соединениями, и их комбинаций.
{0029}
[14] Настоящее изобретение предлагает соединения описанные в любом одном из пунктов [1]-[7], или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния или нарушения, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов.
{0030}
[15] Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения или его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли описанные в любом одном из пунктов [1]-[7], и фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента.
{Полезные эффекты изобретения}
{0031}
Производные амидов настоящего изобретения являются блокаторами натриевых каналов и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении боли.
V1.3
V1.7
V1.3
V1.7
V1.5
V1.3
V1.7
V1.5
Более конкретно, производные ариламидов изобретения являются селективными тетродотоксин-чувствительными блокаторами (TTX-S). Далее в описании изобретения приводится в качестве примеров ингибирование Na или Na канала, являющихся TTX-S каналами. Производные ариламидов проявляют аффинность к Na или Na каналу, которая значительно выше их аффинности к Na каналу, относящемуся к тетродотоксин-устойчивым (TTX-R) натриевым каналам. Производные амидов изобретения проявляют высокую селективность в отношении Na или Na канала по сравнению с Na каналом.
{0032}
V1.5
В частности, производные ариламидов настоящего изобретения являются селективными по отношению к TTX-S каналам по сравнению с Na каналом, что позволяет уменьшить побочные эффекты.
Поэтому производные ариламидов настоящего изобретения применяются при лечении широкого спектра расстройств, в частности, боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включающей послеоперационную боль, и смешанных типов болей,. включающих боли внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, краниальных структур, костно-мышечной системы, спинного хребта, мочеполовой системы, сердечнососудистой системы и ЦНС, включая раковую боль, боль в пояснице, орофациальную боль, и боли, вызванной химическими соединениями.
{0033}
Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью производных амидов настоящего изобретения, включают множественный склероз, неиродегенеративные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерную и тензионную головную боль, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как состояние тревоги и депрессивное состояние, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, невоздержанность, висцеральную боль, тригеминальную невралгию, невралгию при опоясывающем лишае, неспецифическую невралгию, состояния после невралгии при опоясывающем лишае, корешковую боль, ишиас, боль в пояснице, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, прорыв боли, послеоперационнуюболь, инсульт, раковую боль, эпилепсию и каузалгию, и боли, вызванной химическими соединениями.
{Описание вариантов осуществления}
{0034}
Примеры состояний или расстройств, опосредованных TTX-S каналов, включают, но этим не ограничивая, заболевания, связанные с TTX-S каналами. Соединения настоящего изобретения проявляют блокирующую активность в отношении TTX-S каналов. Соединения настоящего изобретения могут проявлять меньшую токсичность, высокую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белком плазмы, чем по отношению к другим TTX-S каналам, меньшее межлекарственное взаимодействие, высокую метаболическую стабильность, пониженную ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца (HERG) и/или пониженное удлинение Q-T интервала.
{0035}
1-6
2-6
Для специалистов в этой области является очевидным, что предполагается, что используемый в описании изобретения термин "галоген" или "гало" включает фтор, хлор, бром и йод. Аналогично, 1-6, как например в C алкиле, применяется для идентификации группы, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В соответствии с определением, например, 1-6, а в 1-6 алкил определен для идентификации алкильную группу, как имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Аналогично, термин С алкенил применяют для идентификации группы, имеющей 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Группа, которую обозначают как независимо замещенную заместителями, может быть независимо замещена несколькими такими заместителями.
{0036}
3
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
2
3
3
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
3
Термин "фторированный заместитель", как он использован здесь, означает, фторированный алкил, алкокси фторированный, фторированный алкилтио, фторированный алкоксиалкил, фторированный алкоксиалкокси, фторированный алкиламино, фторированный арилалкокси, но не ограничиваясь ими, -CF, -CHF, -OCF, -OCHF, -OCHCHF, -OCHCF, -OCFCHF, -OCFCF, -OCHCHCF, -OCH(CH)CF, -OCHC(CH)F, -OCHCFCHF, -OCHCFCF, -OCHCHOCHCF, -NHCHCF, -SCF, -SCHCF, -CHCF, -C(CH)CF, -CHCHCF, -CHOCHCF, -OCHCHOCF, 4,4-дифтор пиперидино, (4-фторбензил) окси, и тому подобное.
{0037}
Термин "алкил", как он использован здесь, означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (в том числе все изомерные формы), пентил (в том числе все изомерные формы), и тому подобное.
{0038}
Термин "алкокси", как он использован здесь, означает -O-алкил, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, или 2-пропокси, бутокси (в том числе все изомерные формы), и тому подобное.
{0039}
Термин "алкилтио", используемый здесь, означает-S-алкил, но не ограничиваясь ими, метилтио,, этилтио, и тому подобное.
{0040}
Термин "алкиламино", как он использован здесь, означает -NH-алкил, но не ограничиваясь ими, метиламино, этиламино, пропиламино, 2-пропиламино,и тому подобное
{0041}
Термин "алкенил", как он использован здесь, означает углеводородный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь, которая может быть в Е-или Ζ-с расположением, в том числе, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, 1-бутенил, 2 бутенил, и тому подобное.
{0042}
Термин "циклоалкил", как он использован здесь, означает моноциклическую или бициклическое кольцо, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, norboranyl, адамантильных групп, и тому подобное.
{0043}
Термин "алкилен", используемый здесь, означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал,. содержащий от трех до шести атомов углерода, если не указано иное, например, метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен, и тому подобное.
{0044}
Термин "циклоалкилен", как он использован здесь, означает моно-или бициклическое кольцо, но не ограничиваясь этим, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, и тому подобное.
{0045}
Используемый. в описании изобретения термин "арил" обозначает моно- или бикарбоциклическое или моно- или бигетероциклическое кольцо, которое может содержать 0-4 гетероатома, выбранных из О, N и S, и включает, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолонил, бензоимидазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазолонил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, 2,3-диоксоиндолил, фуранил, фуразанил, фуропиридил, фуропирролил, имидазолил, имидазопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, индазолил, индолазинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолил, изохинолил, изоксазолопиридил, изоксазолинил, изоксазолил, изотиазолил, нафтиридил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксетанил, 2-оксоиндолил, фталазил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиридопиримидинил, пирролопиридил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолопиридил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил, тиенопиразинил, тиенопиразолил, тиенопиридил, тиенопирролил, триазолопиримидинил, триазолил, 4-оксо-1,4-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 4-оксо-1,4-дигидро-пиримидил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 4-оксо-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидил, 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридил и их N-оксиды.
{0046}
Используемый в описании изобретения термин "гетероциклическая группа" включает как ненасыщенные, так и насыщенные гетероциклические фрагменты, где ненасыщенные гетероциклические фрагменты (то есть "гетероарил") включают бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолонил, бензоимидазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензоксазолонил, бензоксазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, 2,3-диоксоиндолил, фуранил, фуразанил, фуропиридил, фуропирролил, имидазолил, имидазопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, индазолил, индолазинил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолил, изохинолил, изоксазолопиридил, изоксазолинил, изоксазолил, изотиазолил, нафтиридил, оксазолинил, оксадиазолил, оксазолил, оксетанил, 2-оксоиндолил, оксоизоиндолил, фталазил, пиразолил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразинил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиридопиримидинил, пирролопиридил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетразолопиридил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиофенил, тиенопиразинил, тиенопиразолил, тиенопиридил, тиенопирролил, триазолопиримидинил, триазолил, 4-оксо-1,4-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 4-оксо-1,4-дигидропиримидил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 4-оксо-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидил, 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридил и их N-оксиды, и где насыщенные гетероциклические фрагменты включают азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, триазолопиримидил, тетрагидротиенил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопентапиридил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридил, и их N-оксиды и S-оксиды.
{0047}
0
Используемый в описании изобретения термин "С" обозначает непосредственную химическую связь.
{0048}
Используемый в описании изобретения термин "защитная группа" обозначает защитную группу для гидроксильной группы или аминогруппы, которую выбирают из типичных защитных групп для гидроксильной группы или аминогруппы, описанных в монографии Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007).
{0049}
Используемый в описании изобретения термин "лечение" включает подавление, ограничение, замедление, приостановление или обратимость развития или тяжести существующего симптома или расстройства. Используемый в описании изобретения термин "предотвращение" или "предотвращать" включает подавление, ограничение или замедление возникновения или проявления симптома или расстройства.
{0050}
Используемая в описании изобретения форма единственного числа объекта может относиться и к множественному числу объектов, если не указано иначе.
{0051}
В объем термина "соединения изобретения" входят все соли, сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, меченные радиоактивным изотопом производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I).
{0052}
Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислоты. Очевидно, что для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Для специалистов в этой области являются известными подходящие фармацевтически приемлемые соли, и они включают соли, описанные в публикации J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19, такие как соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой. Некоторые из соединений формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислоты с одним или более эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная группа, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и других подобных катионов, а также из органических оснований, такого как триэтиламин.
{0053}
Кроме того, в объем изобретения входят так. называемые "пролекарства" соединений формулы (I.). Так, некоторые производные соединений формулы (I), которые сами по себе могут иметь низкую фармакологическую активность или совсем ее не иметь, могут при введении в организм или при нанесении на тело превращаться в соединения формулы (I), имеющие требуемую активность, например, в результате гидролизный или гидролиз декольте. Такие производные называют "пролекарствами". Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в монографиях Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. Ε В Roche, American Pharmaceutical Association).
{0054}
Используемый в описании изобретения термин "животное" включает млекопитающего субъекта или немлекопитающего субъекта. Примеры подходящего млекопитающего субъекта могут включать, без ограничения, человека, грызунов, домашних животных, домашний скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но этим не ограничивая, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, но этим не ограничивая, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий домашний скот может включать, но этим не ограничивая, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпаков. Подходящие приматы могут включать, но этим не ограничивая, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящего немлекопитающего субъекта могут включать, без ограничения, птиц, рептилий, земноводных и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают цыплят, индюков, уток и гусей. Предпочтительным млекопитающим субъектом является человек.
{0055}
Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, быть получены путем замены соответствующих функциональностей, присутствующих в соединениях формулы (I), конкретными фрагментами, известными специалистам в этой области как "профрагменты", описанные, например, в монографии Design of Prodrugs by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:
(i) когда соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональность (-ОН), соединения, в которых гидроксильная группа заменена фрагментом, способным превращаться in vivo в гидроксильную группу. Указанный фрагмент, способный превращаться in vivo в гидроксильную группу, представляет собой фрагмент, способный трансформироваться in vivo в гидроксильную группу в результате, например, гидролиза и/или воздействия фермента, например эстеразы. Примеры указанного фрагмента включают, но этим не ограничивая, функциональные группы сложных и простых эфиров, которые могут легко гидролизоваться in vivo. Предпочтительными являются фрагменты, заменяющие водород гидроксильной группы на ацилоксиалкил, 1-(алкоксикарбонилокси)алкил, фталидил и ацилоксиалкилоксикарбонил, такой как пивалоилоксиметилоксикарбонил; и
2
2
3
2
3
(ii) когда соединение формулы (I) содержит аминогруппу, примером пролекарства является амидное производное, полученное реакцией с подходящим галогенангидридом или подходящим ангидридом кислоты. Особенно предпочтительным амидным производным в качестве пролекарства является -NHCO(СН)ОСН, -NHCOCH(NH)СН или другие подобные производные.
{0056}
Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с упомянутыми выше примерами и примеры пролекарств других типов можно найти в цитируемой выше литературе.
{0057}
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме, и, в случае кристаллической формы, они могут быть необязательно гидратированы или сольватированы. Это изобретение включает в свой объем стехиометрические гидраты или сольваты, а также соединения, содержащие переменные количества воды и/или растворителя.
{0058}
Соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использования в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
{0059}
Соединения формулы (I) в кристаллической форме могут иметь полиморфы, которые входят в объем настоящего изобретения.
{0060}
Кроме того, соединения формулы (I) могут вводиться в виде пролекарств. Используемый в описании изобретения термин "пролекарство" соединения формулы (I) обозначает функциональное производное соединения, которое при введении пациенту высвобождает в конечном счете соединение формулы (I) in vivo. Введение соединения формулы (I) в виде пролекарства позволяет специалисту в этой области достигать одной или более из следующих целей (а) изменять момент начала действия соединения in vivo; (b) изменять продолжительность действия соединения in vivo; (с) модифицировать доставку или распределение соединения in vivo; (d) изменять растворимость соединения in vivo; и (е) снижать побочный эффект или решать другие проблемы, связанные с изобретением. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, эфиров, тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в этой области.
{0061}
В некоторых соединениях формулы (I) может присутствовать один или более хиральных атомов углерода. В таких случаях, соединения формулы (I) существуют в виде стереоизомеров. Изобретение включает в свой объем все оптические изомеры, такие как стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, такие как рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть разделены или отделены друг от друга с помощью традиционных методов, или любой данный изомер может быть получен с помощью традиционных стереоселективных или асимметричных синтезов.
{0062}
Некоторые соединения изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, и следует иметь ввиду, что изобретение охватывает все такие таутомерные формы.
{0063}
2
3
11
13
14
18
123
125
3
14
3
14
11
18
123
2
Изобретение также включает меченные изотопом соединения, которые идентичны описанным в изобретении соединениям, если не считать того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, характерных для их природного содержания. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения изобретения включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как Н, Н, C, С, С, F, I и I. Соединения изобретения, которые содержат упомянутые выше изотопы и/или другие изотопы других атомов входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопом соединения настоящего изобретения, например, соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как Н, С, применяют при исследовании распределения лекарственных средств и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, то есть, Н, и углерод-14, то есть С, являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и детектирования. Изотопы С и F применяют, в частности, при проведении PET (позитрон-эмиссионной томографии), а изотопы I применяют, в. частности, при проведении SPECT (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), которые используют для получения изображений мозга. Кроме того, замещение на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, то есть Н, дает определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например, повышенным периодом полувыведения in vivo или уменьшенным дозированием и, следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Меченные изотопом соединения изобретения обычно можно получать с помощью методик, описанных на схемах и/или в примерах ниже, применяя легкодоступный меченный изотопом реагент вместо немеченного изотопом реагента.
{0064}
По сравнению с другими соединениями известного уровня техники, некоторые соединения изобретения проявляют неожиданные свойства, такие как продолжительность действия и/или метаболизма, такие как повышенная метаболическая стабильность, повышенная пероральная биодоступность или абсорбция, и/или пониженное межлекарственное взаимодействие.
{0065}
V1.3
V1.7
Соединения формулы (I), являясь блокаторами Na и/или Na канала, могут эффективно применяться при лечении ряда расстройств. Предпочтительным применением является лечение боли, в частности, хронической, воспалительной, невропатической, ноцицептивной и висцеральной боли.
{0066}
Физиологическая боль представляет собой важный защитный механизм, предназначенный для предупреждения об опасности потенциально опасных воздействий окружающей среды. Система функционирует посредством специфического набора первичных сенсорных нейронов и активируется под воздействием опасного внешнего раздражения с помощью периферических механизмов трансдукции сигнала (смотрите в качестве обзора Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). Эти сенсорные волокна известны как ноцицепторы и обычно являются аксонами малого диаметра с низкими скоростями проводимости. Ноцицепторы кодируют интенсивность, продолжительность и качество вредного раздражения и, посредством их топографически организованного проецирования на спинной мозг, местонахождение раздражения. Ноцирецепторы находятся на ноцицептивных нервных волокнах, которые могут быть двух главных типов, Α-δ волокна (миелинизированные) и С волокна (немиелинизированные). Активность, генерируемая информацией от ноцирецептора, после сложной обработки спинного мозга, переносится или непосредственно, или через передающее ядро ствола мозга, к вентробазальному таламусу и затем на кортикальный слой, где генерируется ощущение боли.
{0067}
В целом боль можно классифицировать как острую или хроническую. Острая боль начинается внезапно и продолжается недолго (обычно двенадцать недель или меньше). Она обычно связана с конкретной причиной, такой как конкретное повреждение, и является часто резкой и сильной. Она представляет собой вид боли, который может возникать после конкретных повреждений в результате хирургической операции, стоматологических вмешательств, растяжения или вывиха. Острая боль обычно не приводит к какой-либо ответной устойчивой психологической реакции. В отличие от этого, хроническая боль является продолжительной болью, которая обычно длится в течение более чем трех месяцев и приводит к существенным психологическим и эмоциональным проблемам. Типичными примерами хронической боли являются невропатическая боль (например, болевая диабетическая невропатия, постгерпетическая невралгия), синдром карпального канала, боль в пояснице, головная боль, боль при раке, боль при артрите и хроническая послеоперационная боль.
{0068}
Когда в результате болезни или травмы происходит значительное повреждение ткани организма, изменяются характеристики активации ноцицептора и происходит сенсибилизация на периферии, локально вокруг повреждения и центрально, где ноцицепторы оканчиваются. Эти эффекты приводят к повышенному ощущению боли. При острой боли эти механизмы могут быть полезными, промотируя защитные реакции, которые могут способствовать процессам заживления. Было бы естественно ожидать, что после того, как повреждение зажило, чувствительность должна возвращаться к нормальному уровню. Однако при многих состояниях хронической боли, состояние гиперчувствительности продолжается значительно дольше процесса заживления, и чаще всего, это является следствием повреждения нервной системы. Это повреждение обычно приводит к нарушениям в волокнах чувствительного нерва, связанным. с недостаточной приспособленностью и аберрантной активностью (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
{0069}
Клиническая боль присутствует в том случае, когда среди симптомов пациента характерным признаком являются дискомфорт и аномальная чувствительность. Так как пациенты обычно сильно отличаются друг от друга, то у них могут проявляться различные симптомы боли. Такие симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть тупой, жгучей или пронизывающей; 2) чрезвычайно усиленные болевые реакции в ответ на опасное раздражающее воздействие (гипералгезию) и 3) боль, вызываемую обычно безопасным раздражающим воздействием (аллодинию) (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Несмотря на то, что пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь одинаковые симптомы, лежащие в основе их механизмы могут быть различными и требовать, соответственно, различных схем лечения. Поэтому боль может также быть подразделена на ряд различных подтипов, в соответствии с различной патофизиологией, включая ноцицептивную боль, воспалительную боль и невропатическую боль.
{0070}
Ноцицептивная боль вызывается повреждением ткани или сильным воздействием, способным вызывать повреждение. Афферентные боли активируются в результате трансдукции раздражающего воздействия с помощью ноцирецепторов на месте поражения и активируют нейроны в спинном мозге на уровне их окончания. Это осуществляется передача через спинномозговые пути в мозг, где и происходит восприятие боли (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Активация ноцицепторов активирует два типа афферентных нервных волокон. Миелинизированные Α-δ волокна являются быстропроводящими и ответственны за ощущения резкой и пронзительной боли, в то время как немиелинизированные С волокна имеют более низкую скорость проводимости и передают тупую или ноющую боль. Ноцицептивная боль, от умеренной до сильной и острой, является характерным признаком боли при травме центральной нервной системы, растяжениях/вывихах, ожогах, инфаркте миокарда и остром панкреатите, послеоперационной боли (боль, возникающая после любого типа хирургического вмешательства), посттравматической боли, почечной колики, раковой боли и боли в пояснице. Раковая боль может представлять собой хроническую боль, такую как боль, связанную с новообразованием (например, боль в костях, головную боль, лицевую боль или висцеральную боль), или боль, связанную с лечением рака (например, синдром после применения химиотерапии, синдром хронической послеоперационной боли или синдром после применения лучевой терапии). Раковая боль может также возникать в ответ на проведение химиотерапии, иммунотерапии, гормональной терапии или радиотерапии. Боль в пояснице может быть связана с грыжей или разрывом межпозвоночных дисков или нарушений поясничных фасетных суставов, крестцово-повздошных сочленений, параспинальных мышц или задних продольных связок. Боль в пояснице может пропадать самопроизвольно, но у некоторых пациентов, когда она продолжается в течение 12 недель, она переходит в хроническое состояние, которое может существенно ухудшать здоровье.
{0071}
Невропатическую боль в настоящее время определяют как боль, инициируемую или вызванную первичным поражением или нарушением функции нервной системы. Поражение нерва может быть вызвано травмой и болезнью, и, следовательно, термин "невропатическая боль" включает в себя много заболеваний разнообразных этиологий. Они включают, но этим не ограничивая, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, боль в пояснице, невропатию при раке, невропатию при ВИЧ, фантомные боли в ампутированных конечностях, синдром карпального канала, боль после инсульта центрального происхождения, и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, уремией, множественным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркинсона, эпилепсией и авитаминозом. Невропатическая боль является патологической, так как она не выполняет защитной функции. Она часто продолжается значительно дольше того момента, как отпала первоначальная причина, часто многие годы, значительно понижая качество жизни пациента (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптомы невропатической боли трудно выявлять, так как они являются часто разнородными даже между пациентами с одной и той же болезнью (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть постоянной, и приступообразную или атипичную приобретенную боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному внешнему раздражению) или аллодиния (чувствительность к нормальному безвредному раздражению).
{0072}
Воспалительный процесс представляет собой сложный ряд биохимических и клеточных явлений, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие чужеродных веществ, которые приводят к распуханию и боли (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Боль при артрите является самой распространенной болью при воспалении. Ревматоидный артрит является одним из самых распространенных хронических воспалительных состояний в развитых странах, и ревматоидный артрит является частой причиной потери трудоспособности. Точная этиология ревматоидного артрита неизвестна, но в настоящее время предполагают, что важную роль могут играть как генетические, так и микробиологические факторы (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). По оценкам, почти 16 миллионов американцев страдают симптоматическим остеоартритом (OA) или дегенеративным поражением суставов, большинство из которых старше 60 лет, и ожидается, что это количество увеличится до 40 миллионов по мере старения населения, делая эту проблему здравоохранения громадного масштаба (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом нуждается в медицинской помощи из-за связанной с ним боли. Артрит имеет значительное воздействие на психосоциологическую и физическую функцию, и известно, что он является основной причиной нетрудоспособности в более позднем возрасте. Анкилозирующий спондилоартрит является также ревматическим заболеванием, которое вызывает артрит позвоночника и крестцово-повздошных сочленений. Он проявляется от перемежающихся приступов боли в пояснице, которые протекают в течение всей жизни, до тяжелого хронического заболевания, которое поражает позвоночник, периферические суставы и другие органы организма.
{0073}
Другим типом боли при воспалении является висцеральная боль, которая включает боль, связанную с воспалительной болезнью кишечника (IBD). Висцеральная боль является болью, связанной с внутренними органами, которые включают органы брюшной полости. Эти органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанная с внутренними органами, может быть подразделена на висцеральную боль, связанную с пищеварительной системой, и висцеральную боль, не связанную с пищеварительной системой. Обычно встречающиеся желудочно-кишечные (ЖК) заболевания, которые вызывают боль, включают функциональное заболевание кишечника (ФЗК) и воспалительную болезнь кишечника (ВБК). Эти желудочно-кишечные заболевания включают широкий диапазон болезненных состояний, которые в настоящее время контролируются только в определенной степени, включая, что касается функционального заболевания кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженной толстой кишки (IBS) и функциональный синдром боли в животе (FAPS), и, что касается воспалительной болезни кишечника, болезнь Крона, илеит и неспецифический язвенный колит, все, которые являются источником систематической висцеральной боли. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, воспалением мочевого пузыря и панкреатитом, и боль в тазовой области.
{0074}
Следует отметить, что некоторые виды боли имеют множество этиологий и, таким образом, могут быть отнесены к более чем одной области, например, боль в пояснице и раковая боль имеют как ноцицептивные, так и невропатические компоненты.
{0075}
Другие типы боли включают:
(i) боль, обусловленную костно-мышечными заболеваниями, включающими миалгию, фибромиалгию, спондилит, сероотрицитальные (неревматоидные) артропатии, фиброзит, дистофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит/
(ii) сердечную и сосудистую боль, включая боль, вызванную ангиной, инфарктом миокарда, стенозом митрального клапана, перикардитом, феноменом Рейно, склередомой взрослых и ишемией скелетной мышцы;
(iii) головную боль, такую как мигрень (включая мигрень с состоянием, предшествующим эпилептическому припадку, и мигрень без состояния, предшествующего эпилептическому припадку), гистаминовую головную боль, сдавливающую головную боль, смешанную головную боль и головную боль, связанную с сосудистыми заболеваниями; и
(vi) орофациальную боль, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения во рту и боль височнонижнечелюстного сустава.
{0076}
Также предполагается, что соединения формулы (I) могут применяться при лечении множественного склероза.
{0077}
Изобретение также относится к терапевтическому применению соединений формулы (I) в качестве лекарственных средств для лечения или облегчения симптомов нейродегенеративных расстройств. Такие нейродегенеративные расстройства включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, и боковой амиотрофический склероз. Настоящее изобретение также предлагает лечение нейродегенеративных расстройств, связанных с тяжелой травмой головного мозга. Они включают, но этим не ограничивая: инсульт, травму головы и асфиксию. Инсульт относится к заболеванию сосудов головного мозга и может также рассматриваться как острое нарушение мозгового кровообращения (CVA), и он включает острый тромбоэмболический инсульт. Инсульт включает как очаговую, так и обширную ишемию. Кроме того, к нему относятся транзиторные приступы ишемии головного мозга и другие, проблемы сосудов головного мозга, сопровождаемые ишемией головного мозга. Эти сосудистые расстройства могут возникать у пациента, подвергнутых, в частности, эндартерэктомии сонной артерии или, в общем случае, другим церебрально-васкулярным или васкулярным хирургическим вмешательствам, или методам диагностики сосудов, включающим ангиографию головного мозга и другие подобные методы. Другими случаями являются травма головы, травма спинного мозга или повреждение в результате общей аноксии, гипоксии, гипогликемии, гипотонии, а также аналогичных повреждений, наблюдаемых во время проведения соответствующих методов в результате эмболии, гиперфузии и гипоксии. Настоящее изобретение могло бы применяться в ряде случаев, например, во время хирургических операций по шунтированию сердца, в случаях внутричерепного кровоизлияния, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом статусе.
{0078}
Опытный врач может определить соответствующую ситуацию, при которой субъекты подвержены риску или имеют риск, например, возникновения инсульта, а также при поражении инсультом, для введения соединений с помощью способов настоящего изобретения.
{0079}
TTX-S натриевые каналы принимают участие в широком спектре биологических функций. Это предполагает важную роль этих рецепторов в ряде болезненных процессов у людей или представителей других биологических видов. Соединения настоящего изобретения могут применяться для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования различных неврологических и психических расстройств, связанных с ТТХ-S натриевыми каналами, или снижения риска возникновения таких расстройств, которые включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: боль, острую боль, хроническую боль, невропатическую боль, воспалительную боль, висцеральную боль, ноцицептивную боль, множественный склероз, нейродегенеративное расстройство, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, тазовая боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерную и тензионную головную боль, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как состояние тревоги и депрессивное состояние, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, невоздержанность, висцеральную боль, тригеминальную невралгию, невралгию при опоясывающем лишае, неспецифическую невралгию, состояния после невралгии при опоясывающем лишае, корешковую боль, ишиас, боль в пояснице, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, прорыв боли, послеоперационную боль, инсульт, раковую боль, эпилепсию, каузалгию, и боли, вызванной химическими соединениями, и их комбинаций.
{0080}
Доза активного ингредиента в композициях настоящего изобретения может изменяться, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы можно было получить подходящую лекарственную форму. Активный ингредиент может быть введен пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые должны обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность.
{0081}
Выбор дозы зависит от требуемого терапевтического эффекта, способа введения и от продолжительности лечения. Доза может изменяться от пациента к пациенту в зависимости от природы и тяжести заболевания, массы тела пациента, специальных диет, которым следует пациент, одновременно вводимого лекарственного средства, и других факторов, которые являются очевидными для специалистов в этой области.
{0082}
Для введения людям, суммарная суточная доза соединений изобретения обычно составляет от 0,1. мг до 1000 мг, в зависимости, разумеется, от способа введения. Например, при пероральном введении может потребоваться суммарная суточная доза от 1 мг до 1000 мг, в то время как при внутривенном введении может потребоваться доза только от 0,1 мг до 100 мг. Суммарная суточная доза может быть введена в форме разовой дозы или в форме разделенных доз и может, на основании обоснованного заключения лечащего врача, выходить за пределы приводимого в описании изобретения типичного интервала.
{0083}
Эти дозы относятся к среднему человеку, имеющему массу тела приблизительно от 60 кг до 70 кг. Лечащий врач может легко определить дозы для субъектов, чья масса тела выходит за эти пределы, например, для детей младшего возраста и пожилых людей.
{0084}
В одном варианте осуществления, интервал дозирования для пациента может составлять приблизительно от 0,5 мг до 500 мг в сутки; в другом варианте осуществления, приблизительно от 0,5 мг до 200 мг в сутки; в другом варианте осуществления, приблизительно от 1 мг до 100 мг в сутки; и в еще одном варианте осуществления, приблизительно от 5 мг до 50 мг в сутки; и в еще одном варианте осуществления, приблизительно от 1 мг до 30 мг в сутки. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде твердых лекарственных форм, включающих, например, от 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента, или включающих приблизительно от 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде твердых лекарственных форм, включающих приблизительно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения, композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграмм активного ингредиента, для симптоматической корректировки дозы для подвергаемого лечению пациента. Соединения могут быть введены в режиме от 1 до 4 раз в сутки, например, один или два раза в сутки.
{0085}
Соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования заболеваний или состояний или снижения риска возникновения таких заболеваний или состояний, при которых могут применяться соединения настоящего изобретения или другие лекарственные средства, когда комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем каждое лекарственное средство в отдельности. Такое другое лекарственное средство (лекарственные средства) может быть введено, с помощью обычно используемого способа и в обычно используемом количестве, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция в дозированной лекарственной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение настоящего изобретения. Однако, комбинированная терапия может также включать терапии, при которых соединение настоящего изобретения и одно или более других лекарственных средств вводят на основе отличающихся перекрывающихся графиков приема. Кроме того, предполагается, что при использовании в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами, соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты могут применяться в более низких дозах, чем в случае их применения по отдельности.
{0086}
Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые содержат один или более других активных ингредиентов помимо соединения настоящего изобретения. Упомянутые выше комбинации включают комбинации соединения настоящего изобретения не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями.
{0087}
Аналогично, соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования заболеваний или состояний или снижения риска возникновения таких заболеваний или состояний, для которых применяют соединения настоящего изобретения. Такие другие лекарственные средства могут быть введены с помощью обычно используемого способа и в обычно используемом количестве, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения применяют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая другие лекарственные средства помимо соединения настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые также содержат один или более других активных ингредиентов помимо соединения настоящего изобретения.
{0088}
Массовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно используют эффективную дозу каждого ингредиента. Так, например, когда соединение настоящего изобретения объединяют с другим лекарственным средством, массовое отношение соединения настоящего изобретения к другому лекарственному средству обычно может составлять от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000, включая от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов обычно могут также выходить из указанного выше интервала, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение настоящего изобретения и другие активные средства могут быть введены раздельно или совместно. Кроме того, введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого средства (средств).
{0089}
Блокатор TTX-S натриевых каналов может применяться вместе с другим фармакологически активным соединением, или с двумя или более другими фармакологически активными соединениями, в частности, при лечении воспалительных, болевых и урологических заболеваний или расстройств. Например, блокатор TTX-S натриевых каналов, в частности, определенное выше соединение формулы (I) или его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, может быть введено одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более лекарственными средствами, выбранными из
{0090}
- опиоидного анальгетика, например, морфина, героина, гидроморфона, оксиморфона, леворфанола, леваллорфана, метадона, меперидина, фентанила, кокаина, кодеина, дигидрокодеина, оксикодона, гирокодона, пропоксифена, налмефена, налорфина, налоксона, налтрексона, бупренорфина, буторфанола, налбуфина или пентазоцина;
{0091}
- нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (NSAID), например, аспирина, диклофенака, дифлузинала, этодолака, фенбуфена, фенопрофена, флуфенизала, флурбипрофена, ибупрофена, индометацина, кетопрофена, кеторолака, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, набуметона, напроксена, нимесулида, нитрофлюрбипрофена, олсалазина, оксапрозина, фенилбутазона, пироксикама, сульфасалазина, сулиндака, толметина или зомепирака;
{0092}
- барбитуратного седативного средства, например, амобарбитала, апробарбитала, бутабарбитала, бутабитала, мефобарбитала, метарбитала, метогекситала, пентобарбитала, фенобарбитала, секобарбитала, талбутала, теамилала или тиопентала;
{0093}
- бензодиазепина, имеющего седативное действие, например, хлордиазепоксида, клоразепата, диазепама, флуразепама, лоразепама, оксазепама, темазепама или триазолама;
{0094}
- H1 антагониста, имеющего седативное действие, например, дифенгидрамина, пириламина, прометазина, хлорфенирамина или хлорциклизина;
- седативного средства, такого как глютетимид, мепробамат, метаквалон или дихлоралфеназон;
{0095}
- релаксанта скелетной мышцы, например, баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприна, метокарбамола или орфренадина;
{0096}

- антагониста NMDA рецептора, например, декстрометорфана ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана) или его метаболита декстрорфана ((+)-3-гидрокси-N-метилморфинана), кетамина, мемантина, пирролохинолин хинина, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, будипина, EN-3231 (MorphiDex, комбинированной формы морфина и декстрометорфана), топирамата, нерамексана или перзинфотела, включая NR2B антагонист, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(R)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-1-гидроксиэтил}-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон;
{0097}
- альфа-адренергического средства, например, доксазозина, тамсулозина, клонидина, гуанфацина, дексметатомидина, модафинила или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина;
{0098}
- трициклического антидепрессанта, например, дезипрамина, имипрамина, амитриптилина или нортриптилина;
{0099}
- противосудорожного средства, например, карбамазепина, ламотригина, топиратмата или вальпроата;
{0100}
- антагониста тахикинина (NK), в частности, антагониста NK-3, NK-2 или NK-1, например, (альфа R,9R)-7-[3,5-бис-(трифторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]-диазоцино[2,1-d][1,7]-нафтиридин-6-13-диона (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (MK-869), апрепитанта, ланепитанта, дапитанта или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]метиламино]-2-фенилпиперидин (2S,3S);
{0101}
- мускаринового антагониста, например, оксибутинина, толтеродина, пропиверина, тропсиум хлорида, дарифенацина, солифенацина, темиверина и ипратропия;
{0102}
- селективного ингибитора СОХ-2, например, целекоксиба, рофекоксиба, парекоксиба, валдекоксиба, деракоксиба, эторикоксиба или лумиракоксиба;
{0103}
- анальгетика, полученного из каменноугольной смолы, в частности, парацетамола;
{0104}
- нейролептика, такого как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезоридазин, трифторперазин, фторфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, лурасидон, амисульприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, осанетант, римонабант, меклинертант, Мираксион или саризотан;
{0105}
- агониста ванилоидного рецептора (например, резинфератоксина) или антагониста (например, капсазепина);
{0106}
- агониста или антагониста рецептора транзиторного потенциала катионного канала подтипа (V1, V2, V3, V4, М8, М2, A1);
{0107}
- бета-адренергического средства, такого как пропранолол;
{0108}
- анестезирующего средства местного действия, такого как мексилетин;
{0109}
- кортикостероида, такого как дексаметазон;
{0110}
- агониста или антагониста 5-НТ рецептора, в частности, 5-НТ 1B/1D агониста, такого как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;
{0111}
- агониста 5-НТ2А рецептора, такого как R(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]-4-пиперидинметанол (MDL-100907);
{0112}
- холинертического (никотинового) анальгетика, такого как изпрониклин (ТС-1734), (Е)-N-метил-4-(3-пиридинил)-3-бутен-1-амин (RJR-2403), (R)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлорпиридин (АВТ-594) или никотин;
{0113}

- Трамадола;
{0114}
- ингибитора PDEV, такого как 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (силденафил), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (IC-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;
{0115}
- альфа-2-δ лиганда, такого как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин, (3-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ил) уксусной кислоты, (3S,5R)-3-(аминометил)-5-метилгептановой кислоты, (3S,5R)-3-амино-5-метилгептановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролин, (2S,4S)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1R,5R,6S)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт-6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он, С-[1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (3S,4S)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (3S,5R)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3R,4R,5R)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;
{0116}
- каннабиноида;
{0117}
- антагониста метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 1 (mGluR1);
{0118}
- ингибитора повторного поглощения серотонина, такого как сертралин, метаболит сертралина диметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (метаболит дезметилфлуоксетин), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, фемокситин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;
{0119}

- ингибитора повторного поглощения норадреналина (норэпинефрина), такого как мапротилин, лофепрамин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин,. бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (Вивалан), особенно из селективного ингибитора повторного поглощения норадреналина, такого как ребоксетин, в частности, (S,S)-ребоксетин;
{0120}
двойного ингибитора повторного поглощения серотонина-норадреналина, такого как венлафаксин, метаболит венлафаксина O-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;
{0121}
- ингибитора, индуцируемого синтазой окиси азота (iNOS), такого как S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-L-гомоцистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-L-цистеин, S-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-2-метил-L-цистеин, (2S,5Z)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептановая кислота, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлорбензонитрил, (2S,4R)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1R,3S)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлорбензонитрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;
{0122}
- ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как донепезил;
{0123}
- антагониста простогландина Е2 подтипа 4 (ЕР4), такого как N-[([2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-1-ил)фенил]этил]амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1S)-1-([[5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил]амино)этил]бензойная кислота;
{0124}
- антагониста лейкотриена В4, такого как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7-ил)циклопентанкарбоновая кислота (СР-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5Е-гексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ONO-4057) или DPC-11870;
{0125}
- ингибитора 5-липоксигеназы, такого как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолон (ZD-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил), 1,4-бензохинон (CV-6504);
{0126}
- блокатора натриевых каналов, такого как лидокаин;
{0127}
- блокатора кальциевого канала, такого как зиконотид, зонисамид, мибефразил;
{0128}
- антагониста 5-НТ3, такого как ондансетрон,
- химиотерапевтического лекарственного средства, такого как оксалиплптин, 5-фторурацил, лейковолин, паклитаксел;
- антагониста пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP);
- антагониста брадикинина (BK1 и BK2);
v1.3
v1.7
v1.8
- блокатора потенциалозависимого натрий-зависимого канала (Na, Na, Na);
- блокатора потенциалозависимого кальциевого канала (N-типа, Τ-типа);
- антагониста Р2Х (рецептора ионного канала типа АТР);
- антагониста чувствительного к кислоте ионного канала (ASIC1a, ASIC3);
- Антагонист ангиотензина АТ2;
- Антагонист рецептора хемокинов CCR2B;
- Катепсина (В, С, К) ингибитора;
- Агонист sigma1 рецептора или антагонист;
{0129}
и их фармацевтически приемлемых солей, и их сольватов.
{0130}
Такие комбинации дают значительные преимущества при терапии, включая синергетическое действие.
{0131}
Фармацевтическая композиция изобретения, которая может быть приготовлена путем тщательного смешения при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно предназначается для перорального, парентерального или ректального введения, и сама по себе она может находиться в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, пастилок, восстанавливаемых порошков, инъецируемых или инфузируемых растворов или суспензий, или суппозиторий. Обычно композиции для перорального введения являются предпочтительными. Таблетки и капсулы для перорального введения могут представлять собой одноразовую дозу и могут содержать традиционные вспомогательные вещества, такие как связующие вещества (например, желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); скользящие вещества для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или оксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрия крахмал гликолат); и приемлемые смачивающие средства (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие с помощью хорошо известных в фармацевтике методов.
{0132}
Пероральные жидкие препараты могут находиться в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут находиться в форме сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие средства (например, сироп из сорбита, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик), неводные среды (которые могут включать пищевые масла, например, миндальное масло, маслянистые эфиры, этил спирт или фракционированные растительные масла), консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота), и, если желательно, традиционные ароматизаторы или окрашивающие вещества, буферные соли и подсластители, в случае необходимости. Могут быть соответствующим образом приготовлены препараты для перорального введения с контролируемым высвобождением активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
{0133}
Для парентерального введения жидкие дозированные лекарственные формы готовят путем использования соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильной среды. Инъецированные формы могут быть могут представлять собой дозированную лекарственную форму, например, в ампулах, или мультидозу, при использовании соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и стерильной среды, необязательно с добавкой консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать средства, облегчающие приготовление препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. В качестве варианта, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления перед применением подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой. Соединение, в зависимости от используемой среды и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено в среде. При приготовлении растворов, соединение может быть растворено для инъекции и стерилизовано через фильтр перед заполнением в подходящий флакон или ампулу и герметизировано. Предпочтительно, чтобы в среде были растворены вспомогательные вещества, такие как анестезирующее средство местного действия, консерванты и буферные вещества. Для повышения стабильности, композиция может быть заморожена после заполнения во флакон и вода удалена в вакууме. Парентеральные суспензии получают практически таким же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в среде вместо его растворения, и стерилизацию нельзя осуществить путем фильтрации. Соединение может быть стерилизовано путем обработки оксидом этилена перед суспендированием в стерильной среде. Предпочтительно, чтобы в композицию добавляли поверхностно-активное вещество или смачивающее средство для обеспечения равномерного распределения соединения в среде.
{0134}
Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе, и обычно они могут также содержать один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих средств, загустителей или окрашивающих веществ. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, также включая один или более диспергаторов, стабилизаторов, солюбилизирующих веществ или суспендирующих веществ. Они могут также содержать консервант.
{0135}
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть приготовлены в форме ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.
{0136}
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть приготовлены в виде депо-препаратов. Такие препараты длительного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены вместе с полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.
{0137}
Для интраназального введения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде растворов для введения с помощью подходящего дозирующего устройства или устройства введения разовой дозы, или, в качестве варианта, в виде порошковой смеси с походящим носителем для введения с помощью подходящего устройства доставки. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде лекарственных форм для перорального, буккального, парентерального, местного (включая офтальмическое и назальное), депо или ректального введения или в форме, удобной для введения путем ингаляции или инсуффляции (или через рот, или через нос). Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены для местного введения в форме мазей, кремов, гелей, лосьонов, вагинальных суппозиториев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных капель или капель для носа). Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих веществ. Мази для глаз могут быть приготовлены стерильно, используя стерилизованные компоненты.
{0138}
Общая методика синтеза
{0139}
В описании настоящего изобретения используются следующие сокращения, имеющие следующие значения:
DCM
дихлорметан
ДМФА
N,N-диметилформамид
DMA
N,N-диметилацетамид
DME
1,2 -диметоксиэтан
ДМСО
диметилсульфоксид
EDC
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид
ESI
электрораспылительная ионизация
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
НОВТ
1-гидроксибензотриазол
HBTU
О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкофазная хроматография
ЖХ
жидкостная хроматография
LG
уходящая группа
MeCN
ацетонитрил
МеОН
метанол
МГц
мегагерц
МС
масс-спектрометрия
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
PG
защитная группа
rt
комнатная температура
TFA
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
ТСХ
тонкослойная хроматография
tR
время удерживания
УФ
ультрафиолетовое излучение
{0140}
Термин "основание" не накладывает никакого конкретного ограничения на природу используемых оснований, и любое основание, обычно применяемое в реакциях этого типа, может в равной степени быть использовано в изобретении. Примеры таких оснований включают: гидроксиды щелочного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, фосфат калия и гидроксид бария; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, Ν,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), лутидин и колидин; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия, диизопропиламид лития, диизопропиламид калия, диизопропиламид натрия, бис(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид калия. Из них предпочтительными являются триэтиламин, диизопропилэтиламин,. DBU, DBN, DABCO, пиридин, лутидин, колидин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, фосфат калия, гидроксид бария и карбонат цезия.
{0141}
Реакции обычно и предпочтительно проводят в присутствии инертного растворителя. На природу используемого растворителя не накладывают конкретного ограничения, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на протекание реакции или на участвующие в реакции реагенты, и что он способен растворять реагенты, по меньшей мере, хотя бы в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают, но этим не ограничивая: галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ и диоксан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и нитробензол; амиды, такие как, ДМФА, Ν,N-диметилацетамид (DMA) и триамид гексаметилфосфора; амины, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин и Ν,N-диэтиланилин; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и бензонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО, DMSO) и сульфолан; кетоны, такие как ацетон и диэтилкетон. Из этих растворителей предпочтительными являются, но этим не ограничивая, ДМФА, DMA, ДМСО, ТГФ, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан (DME), ацетонитрил(MeCN), дихлорметан (DCM), дихлорэтан и хлороформ.
{0142}
ПРИМЕРЫ
254
2
254
Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами, в которых, если не указано иначе, то: все реагенты производятся промышленностью, все операции проводят при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в интервале приблизительно 18-25°С; испарение растворителя проводят на роторном испарителе при пониженном давлении при температуре бани до приблизительно 60°С; ход реакций контролируется с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время проведения реакций приводятся только с целью иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждают, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластинки для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F фирмы Merck или пластинки для ВЭТСХ с предварительно нанесенным NH F фирмы Merck), масс-спектрометрия или ЯМР. Выходы продуктов реакции приводятся только с иллюстративной целью. Колоночную флэш-хроматографию проводят с использованием силикагеля Merck silica gel 60 (230-400 меш ASTM), Fuji Silysia Chromatorex (зарегистрированная торговая марка) DU3050 (аминного типа), Wako Wakogel C300-HG, диоксида кремния Biotage KP-Sil, колонки Yamazen Hi-FLASH, YMC DispoPack-SIL, или связанного с амином диоксида кремния Biotage KP-NH. Очистку соединений с помощью ВЭЖХ (препаративной ЖХ-МС) проводят с использованием следующих приборов и условий.
Прибор: система Waters MS-trigger AutoPurification (торговая марка)
Колонка: Waters XTerra С18, 19×50 мм, размер частиц 5 мкм
Условие А: Метанол или ацетонитрил/0,01% (по объему) водный раствор аммиака
Условие В: Метанол или ацетонитрил/0,05% (по объему) водный раствор муравьиной кислоты
Данные масс-спектрометрии низкого разрешения (ESI) получают при использовании следующего прибора и условий: Прибор: ВЭЖХ система Waters Alliance на масс-спектрометре ZQ или ZMD с УФ-детектором. Данные ЯМР регистрируют при 270 МГц (спектрометр JEOL JNM-LA 270) или при 300 МГц (спектрометр JEOL JNM-LA300) с использованием в качестве растворителя дейтерированного хлороформа (99,8% D) или диметилсульфоксида (99,9% D), если не указано иначе, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта в частях на миллион (м.д.); используются традиционные сокращения: с=синглет, д=дуплет, т=триплет, кв.=квартет, м=мультиплет, шир.=широкий и другие. Химические символы имеют их обычное значение: M (моль(молей) на, литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль(миллимоли).
Каждому получаемому соединению обычно дается название, используя программный продукт ChemBioDraw (Ultra, version 12.0, CambridgeSoft).
{0143}
Условия для определения времени удерживания с помощью ВЭЖХ
Метод
Прибор: Жидкостной хроматограф Waters ACQUITY Ultra Performance с детектором TUV и масс-спетрометром ZQ
Колонка: Waters ACQUITY С18, 2,1×100 мм, размер частиц 1,7 мкм
Температура колонки: 60°С
Расход: 0,7 мл/мин
Время проведения цикла: 3 мин
УФ детектирование: 210 нм
Масс-спектрометрическое детектирование: ESI с режимом положительной/отрицательной ионизации
Подвижные фазы:
А1: 10 мМ ацетат аммония
В1: ацетонитрил
Программа градиентного элюирования:
{0144}
Все амидопроизводные формулы (I) можно получить методиками, которые раскрыты в представленных далее общих способах, или используя конкретные способы, описанные в разделе примеры синтеза и в разделе синтез промежуточных соединений, или используя их рутинные модификации. В настоящее изобретение также включены любой один или более из указанных способов получения амидных производных формулы (I), в дополнение к любым новым промежуточным соединениям, использованным в описании.
{0145}
Изложенные далее общие способы, определения имеют указанные ранее значения для амидопроизводных формулы (I), если не указано иначе.
{0146}
<Схема А>
{0147}
{0148}
На стадии А, соединение формулы (I) можно получить из соединения формулы (IV) путем амидирования соединением формулы (III), используя подходящий конденсирующий агент, такой как HBTU и EDC-HOBT, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин в подходящем растворителе, таком как ДМФ, DMA и дихлорметан, при температуре от около 5 до 60°С в течение от около 1 до 24 часов. Кроме того, соединение формулы (I) можно также получить из соединения формулы (IV) путем амидирования галоидангидридом, полученным из соединения формулы (III), используя тионилхлорид или оксалилхлорид, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин и N,N-диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре от около 5 до 40°С в течение от около 1 до 24 часов.
{0149}
<Схема В>
{0150}
{0151}
На стадии В-a, соединение формулы (VI) можно получить в соответствии со способом получения, раскрытым для соединения формулы (I) на стадии А.
{0152}
Затем соединение формулы (I) можно получить, на стадии В-b, путем ацилирования подходящим галоидангидридом, используя подходящее основание, такое как пиридин, и подходящий растворитель, такой как DMA, при температуре от около 5 до 120°С в течение от около 1 до 24 часов. Примеры подходящих галоидангидридов включают, но ими не ограничиваются, галоидангидриды, такие как ацетилхлорид, пропионилхлорид, изобутирилхлорид и циклопропанкарбонилхлорид.
{0153}
<Схема С>
{0154}
{0155}
На стадии С-a, соединение формулы (VIII) можно получить в соответствии со способом получения, раскрытым для соединения формулы (I) на стадии А.
Если уходящая группа формулы (VIII), на стадии С-b, представляет собой такую как O-трифторметансульфонат, O-тозилат, O-мезилат, иодид, бромид и хлорид, соединение формулы (I) можно получить осуществляя реакцию сочетания соединения формулы (VIII) с подходящим карбоксамидом в условиях реакции сочетания в подходящих органических растворителях в присутствии подходящего катализатора - переходного металла и в присутствии или в отсутствие основания. Примеры подходящих катализаторов - переходных металлов включают: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, ацетат меди(0), ацетат меди(I), бромид меди(I), хлорид меди(I), иодид меди(I), оксид меди(I), трифторметансульфонат меди(II), ацетат меди(II), бромид меди(II), хлорид меди(II), иодид меди(II), оксид меди(II), трифторметансульфонат меди(II), ацетат палладия(II), палладий(II)хлорид, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II), бис(дибензолиденацетон)палладий(0), трис(дибензолиденацетон)дипалладий(0) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид. Предпочтительными катализаторами являются тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, ацетат палладия(II), палладий(II)хлорид, бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(0), бис(дибензолиденацетон)палладий(0), трис(дибензолиденацетон)дипалладий(0) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид. Примеры подходящих карбоксамидов включают, но ими не ограничиваются, карбоксамиды такие как ацетамид, пропионамид, изобутирамид и циклопропанкарбоксамид. Примеры подходящих органических растворителей включают: ТГФ; 1,4-диоксан; ДМФ; MeCN; спирты, такие как метанол или зтанол; галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или четыреххлористый углерод; и диэтиловый эфир; в присутствии или в отсутствие основания, такого как трикалийфосфат, бикарбонат натрия, карбонат натрия или карбонат калия. Такую реакцию можно вести в присутствии подходящего дополнительного агента. Примеры таких дополнительных агентов включают: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен,. три-2-фурилфосфин, три-о-толилфосфин, 2-(дихлоргексилфосфино)бифенил, трифениларсин. Указанную реакцию можно вести при температуре от около 50 до 200°С, более предпочтительно от около 80 до 170°С. Времена реакции обычно составляют от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно от около 30 минут до 24 часов. В альтернативном варианте указанную реакцию можно вести, используя микроволновую систему. Указанную реакцию можно вести при температуре в интервале от около 100 до 200°С, предпочтительно в интервале от около 120 до 170°С. Времена реакций обычно составляют от около 10 минут до 3 часов, предпочтительно от около 15 минут до 1 часа.
{0156}
<Схема D>
{0157}
{0158}
На стадии D, соединение формулы (X) можно получить из изоцианата формулы (IX) и амина формулы (IV), используя подходящее основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин и пиридин, и подходящий растворитель, такой как DMA, ДМФ, толуол, ТГФ и DCM при температуре от около -20 до 120°С в течение от около 1 до 24 часов.
{0159}
Ключевые промежуточные амины формул (IV) и (VII) можно получить в соответствии со следующими общими способами синтеза, представленными на схемах Е и F.
{0160}
<Схема Е>
{0161}
{0162}
На стадии Е-a, соединение формулы (XII) можно получить из кислоты формулы (XI) и N,O-диметилгидроксиламина (образование амида по Вейнребу) в соответствии со способом, раскрытым на стадии А.
{0163}
На стадии Е-b, соединение формулы (XIII) можно получить из соединения формулы (XII) путем обработки подходящим алкилсодержащим металлическим реагентом в инертном растворителе. Примеры подходящих алкилсодержащих металлических реагентов включают, но ими не ограничиваются, такие как метиллитий, этиллитий, метилмагнийхлорид, метилмагнийбромид, метилмагнийиодид. Примеры инертных растворителей включают, но ими не ограничиваются, такие как ТГФ, DME и 1,4-диоксан. Указанную реакцию можно вести при температуре от около -40 до 100°С, более предпочтительно от около 0 до 50°С. Времена реакций обычно составляют от около 5 минут до 48 часов, более предпочтительно от около 30 минут до 24 часов.
{0164}
На стадии Е-c, соединение формулы (XIV) можно получить в виде единственного диастереоизомера из карбонильного соединения формулы (XIII) и хирального трет-бутансульфинамида обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004). В следующем разделе, касающемся промежуточных соединений и примеров, название соединения формулы (XIV) раскрыто как (R) или (S) изомер, что соответствует конфигурации атома серы.
{0165}
На стадии E-d, соединение формулы (XV) можно получить в виде единственного энантиомера из соединения формулы (XIV) путем обработки в кислотных условиях обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области (Pure Appl. Chem., 75, 39-46, 2003; Tetrahedron Lett., 45, 6641-6643, 2004).
{0166}
На стадии E-e, защитные группы можно ввести обычными способами, хорошо известными специалистам. в данной области (типичные аминозащитные группы раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" edited by T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
{0167}
На стадии E-f, соединение формулы (XVII) можно получить из соединения формулы (XVI) и подходящего карбоксамида в соответствии со способом, раскрытым на стадии С-b.
{0168}
На стадии Е-g, соединение формулы (XVIII) можно получить снятием защиты с соединения формулы (XVII) с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области (типичные защитные аминогруппы раскрыты в "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" под редакцией Т.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 2007)).
{0169}
1-6
1-6
Если W в ключевом промежуточном соединении (IV) или (VII) представляет собой C алкил, C алкильную группу можно ввести путем N-алкилирования соединения формулы (XVI) алкилирующим реагентом в присутствии подходящего основания в инертном растворителе. Примеры подходящих оснований включают, но ими не ограничиваются, такие как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия. Примеры подходящих органических растворителей включают такие как ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФ, MeCN, DMA и толуол. Указанную реакцию можно вести при температуре от около -20 до 150°С, более предпочтительно от около 0 до 100°С. Времена реакций обычно составляют от около 30 минут до 48 часов, более предпочтительно от около 30 минут до 24 часов.
{0170}
<Схема F>
{0171}
{0172}
На стадии F-a, соединение формулы (XX) можно получить из соединения формулы (XIX) и подходящего карбоксамида в соответствии со способом, раскрытым на стадии С-b.
{0173}
2
На стадии F-b, соединение формулы (XXI) можно получить путем гидрирования соединения формулы (XX) в известных условиях гидрогенолиза, например, в присутствии подходящего металлического катализатора в атмосфере водорода, или в присутствии источника водорода, такого как муравьиная кислота или муравьинокислый аммоний, в инертном растворителе. При желании указанную реакцию можно вести в кислотных условиях, например, в присутствии хлористоводородной кислоты или уксусной кислоты. Предпочтительный металлический катализатор выбирают из, например, никелевых катализаторов, таких как никель Ренея, Pd-C, гидроксид палладия-на-угле, оксид платины, платина-на-угле, рутений-на-угле, Fe, Zn, Sn и SnCl. Примеры подходящих инертных водных или не водных органических растворителей включают, но ими не ограничиваются, спирты, такие как метанол, этанол или аммиачный метанол; простые эфиры, такие как ТГФ или 1,4-диоксан; ацетон; ДМФ; галогенированные углеводороды, такие как DCM, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; и уксусная кислота; или их смеси. Указанную реакцию можно вести при температуре в интервале от около 20 до 150°С, предпочтительно в интервале от около 20 до 80°С. Времена реакций обычно составляют от около 10 минут до 4 дней, предпочтительно от около 30 минут до 24 часов. Указанную реакцию можно вести в атмосфере водорода при давлении в интервале от 1 до 100 атм, предпочтительно от около 1 до 5 атм.
Все исходные материалы в следующих общих способах синтеза или коммерчески доступны, или их можно получить обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, в противном случае они указаны в разделе синтез промежуточных соединений.
{0174}
Синтез промежуточных соединений
{0175}
<Амины>
{0176}
Амин-1: N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)ацетамид
{0177}
<Стадия-1>: N-(4-цианопиридин-2-ил)ацетамид
Смесь 2-хлоризоникотинонитрила (1,50 г, 10,8 ммоль), ацетамида (1,28 г, 21,7 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (198 мг, 0,22 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (37 6 мг, 0,65 ммоль) и трикалийфосфата (2,7 6 г, 13,0 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивают при 150°С в течение 1 часа при микроволновом облучении. Полученную смесь фильтруют через слой целита, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан/EtOAc (2:1 до 1:2), получая 950 мг (54% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно желтого цвета.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,52 (1Н, с), 8,42 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,03 (1Н, шир.с), 7,25 (1Н, д, J=5,1 Гц), 2,25 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 162 (М+Н).
{0178}
<Стадия-2>: Ν-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)ацетамид
Смесь Ν-(4-цианопиридин-2-ил)ацетамида (900 мг, Стадия-1) и никеля Ренея (~2 мл) в 4 M растворе аммиака в MeOH (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода (1 атм.). Полученную смесь фильтруют через слой целита, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с NH-гелем, элюируя смесью DCM/MeOH (100:1), получая 244 мг (26% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,58 (1Н, шир.), 8,20 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,04 (1Н, д, J=5,1 Гц), 3,91 (2Н, с), 2,20 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 166 (М+Н).
{0179}
Амины 2 до 7 получают в соответствии со способом, аналогичным способу, раскрытому для получения Амина-1, используя 2-хлоризоникотиннитрил и соответствующие исходные материалы.
{0180}
Амин-2: N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)пропионамид
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,33 (1Н, шир.), 8,20 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,03 (1Н, д, J=5,1 Гц), 3,91 (2Н, с), 2,43 (2Н, кв., J=8,1 Гц), 1,25 (3Н, т, J=8,1 Гц), MC (ESI) m/z: 180 (M+H).
{0181}
Амин-3: Ν-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
+
MC (ESI) m/z: 192 (М+Н).
{0182}
Амин-4: N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)бензамид
+
MC (ESI) m/z: 228 (М+Н).
{0183}
Амин-5: N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)изобутирамид
+
MC (ESI) m/z: 194 (М+Н).
{0184}
Амин-6: N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамид
+
MC (ESI) m/z: 206 (М+Н).
{0185}
Амин-7: N-(4-(аминометил)-6-метилпиридин-2-ил)пропионамид
+
MC (ESI) m/z: 194 (М+Н).
{0186}
Амин-8: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
{0187}
<Стадия-1>: 2-хлор-N-метокси-N,6-диметилизоникотинамид
К смеси 2-хлор-6-метилизоникотиновой кислоты (2,00 г, 11,7 ммоль), N,О-диметилгидроксиламингидрохлорида (1,19 г, 12,2 ммоль) и триэтиламина (6,50 мл, 46,6 ммоль) в ДМФ (58 мл) добавляют гидрат НОВТ (2,68 г, 17,5 ммоль) и EDC (3,35 г, 17,5 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, полученную смесь выливают в воду (200 мл). Водный слой экстрагируют смесью EtOAc-толуол (1:1, 150 мл × 3). Объединенный органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан/EtOAc (5:1), получая 2,50 г (93% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,36 (1Н, с), 7,29 (1Н, с), 3,56 (3Н, с), 3,36 (3Н, с), 2,59 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 215 (М+Н).
{0188}
<Стадия-2>: 1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этанон
К раствору 2-хлор-N-метокси-N,6-диметилизоникотинамида (2,50 г, 11,7 ммоль, Стадия-1) в ТГФ (120 мл) по каплям добавляют раствор метилмагнийбромида в ТГФ (0,99 М, 23,5 мл, 23,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при той же самой температуре смесь выливают в воду (200 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (200 мл ×2). Объединенный органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 1,90 г (96% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,57 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 2,62 (3Н, с), 2,60 (3Н, С), МС (ESI) m/z: 170 (М+Н).
{0189}
<Стадия-3>: (S)-Ν-(1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (единственный диастереоизомер)
Смесь 1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этанона (1,90 г, 11,2 ммоль, Стадия-2), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,36 г, 11,2 ммоль) и этоксида титана(IV) (3,83 г, 16,8 ммоль) в ТГФ (60 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 12 часов. После охлаждения до 0°С, к смеси добавляют боргидрид натрия (848 мг, 22,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакцию гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и полученную смесь разбавляют EtOAc и водой. Полученную суспензию фильтруют через слой целита, и полученный фильтрат экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан/EtOAc (1:1 до только EtOAc), получая 2,09 г (68% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,12 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 4,50-4,42 (1Н, м), 3,44 (1Н, д, J=3,7 Гц), 2,54 (3Н, с), 1,50 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,25 (9H, с), MC (ESI) m/z: 275 (М+Н).
{0190}
<Стадия-4>: 1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этанамингидрохлорид (единственный энантиомер)
Смесь (S)-Ν-(1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (единственный диастереоизомер) (2,09 г, 7,61 ммоль, Стадия-3) и 4 M хлористого водорода в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После выпаривания оставшееся твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром, получая 2,07 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно желтого цвета. Его используют на следующей стадии без дополнительной обработки.
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,88 (3Н, шир.), 7,54 (1Н, с), 7,46 (1Н, с), 4,5-4,3 (1Н, м), 2,44 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, J=6,6 Гц), МС (ESI) m/z: 171 (М+Н).
{0191}
<Стадия-5>: Трет-бутил (1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этил)карбамат (единственный энантиомер)
К раствору 1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этанамингидрохлорида (единственный энантиомер) (700 мг, 2,87 ммоль, Стадия-4) и триэтиламина (1,60 мл, 11,5 ммоль) добавляют ди-трет-бутил дикарбонат (753 мг, 3,45 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток выливают в насыщенный водный раствор карбоната натрия, и водный слой экстрагируют EtOAc (дважды). Объединенный органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 8 68 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно желтого цвета. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,06 (1Н, с), 6,99 (1Н, с), 4,82 (1Н, шир.с), 2,52 (3Н, с), 1,53 (3Н, с), 1,29 (9Н, с), МС (ESI) m/z: 271 (М+Н).
{0192}
<Стадия-6>: Трет-бутил (1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)карбамат (единственный энантиомер)
Указанное в заголовке соединение получают с 82% выходом (689 мг, твердое вещество желтого цвета) из трет-бутил (1-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)этил)карбамата (единственный энантиомер) (850 мг, 2,87 ммоль, Стадия-5) способом, аналогичным способу на стадии-1 для Амина-1.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,00 (1Н, шир.с), 7,94 (1Н, с), 6,83 (1Н, с), 4,90 (1Н, шир.с), 2,42,. (3Н, с), 2,18 (3Н, с), 1,43 (9Н, с), 1,40 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 294 (М+Н).
{0193}
<Стадия-7>: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамидгидрохлорид (единственный энантиомер)
Смесь трет-бутил (1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)карбамата (единственный энантиомер) (680 мг, 2,15 ммоль, Стадия-6) и 4 M хлористого водорода в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После выпаривания растворителя к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием, получая 572 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно желтого цвета.
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 10,9 (1Н, шир.с), 8,85 (3Н, шир.с), 7,97 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 4,39 (1Н, шир.с), 2,46 (3Н, с), 2,13 (3Н, с), 1,50 (3Н, д, J=6,6 Гц), МС (ESI) m/z: 194 (М+Н).
{0194}
Амины 9 до 2 9 получают в виде единственных энантиомеров, используя (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид в качестве хирального вспомогательного агента в соответствии со способом, аналогичным способу получения Амина-8, используя соответствующие исходные материалы и реагенты.
{0195}
Амин-9: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)ацетамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 180 (М+Н).
{0196}
Амин-10: Ν-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)пропионовой кислоты гидрохлорид (единственный энантиомер)
1
+
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 10,82 (1Н, с), 8,70 (2Н, шс), 8.36 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,15 (1Н, с), 7,33 (1Н, д, J=5,1 Гц), 4.50-4.36 (1Н, м), 2,43 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 1,50 (3Н, д, J=6,6 Гц), 1,08 (3Н, т, J=7,3 Гц), МС (ESI) m/z: 194 (М+Н).
{0197}
Амин-11: N-(4-(1-аминоэтил) пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 11,03 (1Н, шс), 8,58 (2Н, шс), 8.37 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,17 (1Н, с), 7,26 (1Н, д, J=5,1 Гц), 4.48-4.36 (1Н, м), 2.21-1.98 (1H, м), 1,48 (3Н, д, J=7,0 Гц), 0.87-0.79 (4Н, м), МС (ESI) m/z: 206 (М+Н).
{0198}
Амин-12: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)изобутирамидгидрохлорид (единственный энантиомер)
1
+
6
H-HMP (300 МГц, DMCO-d) δ 11,23 (1Н, шир.с), 8,76 (2Н, шир.с), 8,37 (1Н, д, J=5,5 Гц), 8,06 (1Н, с), 7,41 (1Н, д, J=5,5 Гц), 4,52-4,38 (1Н, м), 2,82-2,71 (1Н, м), 1,49 (3Н, д, J=7,0 Гц), 1,09 (6Н, д, J=7,0 Гц), МС (ESI) m/z: 208 (М+Н).
{0199}
Амин-13: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)пропионовой кислоты гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 208 (М+Н).
{0200}
Амин-14: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)изобутирамидгидрохлорид (единственный энантиомер)
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 10,64 (1Н, с), 8,63 (2Н, шир.с), 8,05 (1Н, с), 7,18 (1Н, с), 4,42-4,27 (1Н, м), 2,77 (1Н, септет, J=7,3 Гц), 2,43 (3Н, с), 1,48 (3Н, д, J=7,3 Гц), 1,09 (6Н, д, J=7,3 Гц), МС (ESI) m/z: 222 (М+Н).
{0201}
Амин-15: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиримидин-2-ил)изобутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 223 (М+Н).
{0202}
Амин-16: Ν-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиримидин-2-ил)ацетамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 195 (М+Н).
{0203}
Амин-17: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиримидин-2-ил)пропионовой кислоты гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 209 (М+Н).
{0204}
Амин-18: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиримидин-2-ил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 221 (М+Н).
{0205}
Амин-19: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 220 (М+Н).
{0206}
Амин-20: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)-3-метилбутанамидгидрохлоридгидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 222 (М+Н).
{0207}
Амин-21: N-(4-(1-аминоэтил)пиримидин-2-ил)изобутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 209 (М+Н).
{0208}
Амин-22: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)циклобутанкарбоксамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 220 (М+Н).
{0209}
Амин-23: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)акриламид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 192 (М+Н).
{0210}
Амин-24: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)бутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 208 (М+Н).
{0211}
Амин-25: Ν-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 248 (М+Н).
{0212}
Амин-26: N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)пиваламид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 222 (М+Н).
{0213}
Амин-27: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 236 (М+Н).
{0214}
Амин-28: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метоксипиридин-2-ил)изобутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 238 (М+Н).
{0215}
Амин-29: N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид гидрохлорид (единственный энантиомер)
+
МС (ESI) m/z: 238 (М+Н).
{0216}
<Раздел карбоновых кислот>
{0217}
Карбоновая кислота-1: 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,16 г, 2 9,0 ммоль) в DMA (48 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтанол (1,39 мл, 19,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут, к суспензии добавляют 6-фтор-5-метилникотиновую кислоту (1,50 г, 9,67 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 90°С в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в 2 M хлористоводородную кислоту (200 мл), и водный слой экстрагируют смесью EtOAc-гексан (2:1, 300 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 2,27 г указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. Масло используют на следующей стадии без дополнительной обработки.
-
МС (ESI) m/z: 234 (М-Н)
{0218}
Карбоновые кислоты 2 до 8 получают в соответствии со способом,. аналогичным способу, раскрытому для получения карбоновой кислоты-1, используя соответствующие исходные материалы и реагенты.
{0219}
Карбоновая кислота-2: 4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 13,06 (1Н, шс), 8,63 (1Н, с), 6,95 (1Н, с), 5,04 (2H, д, J=9,2 Гц), 2,53 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 236 (М+Н).
{0220}
Карбоновая кислота-3: 6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотиновой кислоты
1
+
6
H-HMP (300 МГц, DMCO-d) δ 13,09 (1Н, шс), 8,56 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,42 (1H, тт, J=54,3, 3,7 Гц), 4,66 (2H, тд, J=14,7, 3,7 Гц), 2,21 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 218 (М+Н).
{0221}
Карбоновая кислота-4: 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотиновую кислоту
1
+
-
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,74 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,09 (1Н, д, J=2,2 Гц), 6,00 (1Н, тт, J=52,7, 3,7 Гц), 4,84 (2Н, т, J=12,5 Гц), 2,28 (3Н, с) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 268 (М+Н), 266 (м-Н).
{0222}
Карбоновая кислота-5: 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновой кислоты
1
-
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,73 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,04 (1Н, д, J=2,2 Гц), 4,66 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,75-2,55 (2Н, м), 2,24 (3Н, с) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 248 (ΜΗ).
{0223}
Карбоновая кислота-6: 6-(2,2-дифторпропокси)никотиновой кислоты
-
MC (ESI) m/z: 216 (M-H).
{0224}
Карбоновая кислота-7: 5-хлор-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновой кислоты
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,77 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1Н, д, J=l,5 Гц), 4,72 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2.78-2.63 (2Н, м) (сигнал за счет СООН не наблюдается), MC (ESI) m/z: 270 (М+Н).
{0225}
Карбоновые кислоты-8: 5-хлор-6-(2,2-дифторпропокси)никотиновой кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,77 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,31 (1Н, д, J=2,2 Гц), 4,64 (2Н, т, J=11,7 Гц), 1,80 (3Н, т, J=18,3 Гц) (сигнал за счет СООН не наблюдается), MC (ESI) m/z: 252 (М+Н).
{0226}
Карбоновая кислота-9: 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
{0227}
<Стадия-1>: 2,2,2-трифторэтил 2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
К смеси 2-хлор-6-гидроксиникотиновой кислоты (5,00 г, 23,1 ммоль) и карбона цезия (18,8 г, 57,6 ммоль) в DMA (100 мл) по каплям добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (6,65 мл, 46,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 4 часов, смесь выливают в воду (300 мл), и водный слой экстрагируют смесью EtOAc-толуол (2:1, 150 мл ×3). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан/EtOAc (5:1), получая 4,81 г (63% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,26 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,89 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,81 (2Н, кв., J=8,4 Гц), 4,69 (2Н, кв., J=8,4 Гц).
{0228}
<Стадия-2>: Метил 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтил 2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (2,5 г, 7,41 ммоль, Стадия-1) в ТГФ (37 мл) добавляют метоксид натрия (1,20 г, 22,2 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (100 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (150 мл × 3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 1,90 г (97%) указанного в заголовке соединения. Его используют на следующей стадии без дополнительной обработки.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,21 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,47 (1Н, д, J=8,0 Гц), 4,79 (2Н, кв., J=8,8 Гц), 4,07 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 266 (М+Н).
{0229}
<Стадия-3>: 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновая кислота
Смесь метил 2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотината (600 мг, 2,26 ммоль, Стадия-2) и 2 M водного раствора гидроксида натрия (2 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивают при 60°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь нейтрализуют 2 M хлористоводородной кислотой. Смесь выливают в воду (30 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 535 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,41 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,62 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,81 (2Н, кв., J=8,0 Гц), 4,17 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 252 (М+Н).
{0230}
Карбоновая кислота-10 до 18 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-9, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0231}
Карбоновая кислота-10: 2-метокси-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотиновой кислоты
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 7,92 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,30 (1Н, д, J=8,1 Гц), 4,51 (2Н, т, J=5,9 Гц), 3,84 (3Н, с), 2.86-2.74 (2Н, м) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 264 (М-Н).
{0232}
Карбоновая кислота-11: 6-(2,2-дифторэтокси)-2-methoxynicotinic кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,39 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,59 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,12 (1Н, тт, J=54,9, 3,7 Гц), 4,60 (2Н, тд, J=13,2, 4,4 Гц), 4,17 (3Н, с) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 234 (М+Н).
{0233}
Карбоновая кислота-12: 2,6-бис(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,38 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,64 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,44 (1Н, шс), 4.90-4.65 (4Н, м), МС (ESI) m/z: 320 (М+Н).
{0234}
Карбоновая кислота-13: 2-(2-метоксиэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,65 (1Н, д, J=8,1 Гц), 4,77 (2Н, кв, J=8,8 Гц), 4.68-4.65 (2Н, м), 3.86-3.78 (2Н, м), 3,45 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 296 (М+Н).
{0235}
Карбоновая кислота-14: 2-(2,2-дифторэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,42 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,67 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,18 (1Н, тт, J=55,0, 4,4 Гц), 4.81-4.70 (4Н, м) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 302 (М+Н).
{0236}
Карбоновая кислота-15: 2-(4-фторфенокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,45 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,13 (4Н, д, J=6,6 Гц), 6,66 (1Н, д, J=8,6 Гц), 4,36, (2Н, кв, J=8,6 Гц) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 332 (М+Н).
{0237}
Карбоновая кислота-16: 2-(3-метоксипропокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 12,61 (1Н, уш.с), 8,14 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,56 (1Н, д, J=8,4 Гц), 5,05 (2Н, кв, J=9,2 Гц), 4,40 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,47 (2Н, т, J=6,2 Гц), 3,22 (3Н, с), 1,94 (2Н, кв, J=6,2 Гц), МС (ESI) m/z: 310 (М+Н).
{0238}
Карбоновая кислота-17: 2-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,09 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,53 (1Н, д, J=8,2 Гц), 5,04 (2Н, кв, J=8,8 Гц), 4,42 (2Н, т, J=5,5 Гц), 3,56-3,22 (4Н, м), 2,18 (2Н, т, J=8,0 Гц), 1,93-1,81 (2Н, м) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 349 (М+Н).
{0239}
Карбоновая кислота-18: 2-(2-морфолиноэтокси)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,20 (1Η, д, J=8,0 Гц), 6,66 (1Н, д, J=8,0 Гц), 5,09 (2Н, кв, J=8,8 Гц), 4,85-4,72 (2Н, м), 3,95-3,75 (4Н, м), 3,56-3,05 (6Н, м) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 351 (М+Н).
{0240}
Карбоновая кислота-19: 5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
{0241}
<Стадия-1>: 2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
Смесь 2, 6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (25,0 г, 119 ммоль), 2,2,2-трифторэтанол (17,1 мл, 238 ммоль) и гидроксида натрия (14,3 г, 1,36 моль) в воде (600 мл) перемешивают в течение 40 часов при 80°С. После охлаждения до 0°С, смесь подкисляют добавлением 2 M соляной кислотой с получением белой суспензии, которую собирают фильтрацией с получением 32,2 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Это используется для следующей стадии без дополнительной очистки.
+
МС (ESI) m/z: 274 (М+Н).
{0242}
<Стадия-2>: 5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
Смесь 2-хлор-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотиновой кислоты (32,2 г, 118 ммоль, Стадия-1), триэтиламин (23,0 мл, 165 ммоль) и 10% палладий на активированный уголь (1,0 г) в этаноле (600 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода (1 атм).Смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяют в воде (300 мл) и подкисляли 2 M соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией с получением 21,0 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 13,40 (1Н, ш), 8,55 (1Н, д, J=1,8 Гц), 8,13 (1H, дд, J=10,3, 1,8 Гц), 5,16 (2H, кв, J=9,2 Гц), МС (ESI) m/z: 238 (М-Н).
{0243}
Карбоновая кислота-20: 6-(3,3,3-трифторпропил)никотиновой кислоты
{0244}
<Стадия-1>: (3,3,3-трифторпропил)магний бромида
Магний (0,30 г, 12,4 ммоль) в высушенную пламенем колбу. В колбу добавляют раствор 3-бром-1,1,1-трифторпропан (1,2 мл, 11,3 ммоль) в ТГФ (11 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение- 2 часов. Этот материал использовали на следующей стадии.
{0245}
<Стадия-2>: метил 6-(3,3,3-трифторпропил)никотинат
К раствору метилового эфира 6-хлорникотината (0,70 г, 4,08 ммоль), железо (III) ацетилацетоната (0,14 г, 0,41 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинона (0,23 мл, 2,39 ммоль) в ТГФ (23 мл) добавлено (3,3,3-трифторпропил) магний бромида (8,16 мл, 8,16 ммоль, Стадия-1), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в воду, и водный слой экстрагируют EtOAc. Seprated Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан / EtOAc (3:1) с получением 0,95 г (выход 99%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
H-HMP (300 МГц, CDCl) δ 9,14 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,22 (1Н, дд, J=8,1, 2,2 Гц), 7,27 (1Н, д, J=8,1 Гц), 3,95 (3Н, с), 3,13-3,08 (2Н, м), 2,71-2,55 (2Н, м), МС (ESI) m/z: 234 (М+Н).
{0246}
<Стадия-3>: 6-(3,3,3-трифторпропил)никотиновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (987 мг, белое твердое вещество) из метилового эфира 6-(3,3,3-трифторпропил) никотинат (94 9 мг, Стадия-2) аналогичным образом к Стадия-3 карбоновой кислоты-9.
+
МС (ESI) m/z: 220 (М+Н).
{0247}
Карбоновая кислота-21 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-20, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0248}
Карбоновая кислота-21: 5-метил-6-(3,3,3-трифторпропил)никотиновой кислоты
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,82 (1Н, с), 8.04 (1Н, с), 3,05-3,00 (2Н, м), 2,83-2.70 (2Н, м), 2,34 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 232 (М-Н).
{0249}
Карбоновая кислота-22: 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензойной кислоты
{0250}
<Стадия-1>: метил 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензойной кислоты
К раствору метилового эфира 4-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (1,50 г, 9,03 ммоль), 2,2-дифторэтанола (889 мг, 10,8 ммоль) и трифенилфосфина (3,55 г, 13,5 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют по каплям диэтилазодикарбоксилат (40% в растворе толуола, 4,92 мл, 10,8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 60°С в течение 2 часов. После удаления растворителя остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc (18:1) с получением 1,8 6 г (выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического.
1
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,90-7,85 (2Н, м), 6,79 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,13 (1Н, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,24 (2Н, д, J=12,5, 3,7 Гц), 3,89 (3Н, с), 2,27 (3Н, с).
{0251}
<Стадия-2>: 4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (1,06 г, белое твердое вещество) из метил-4 (2,2-дифторэтокси)-3-метилбензойной кислоты (1,0 г, Стадия-1) аналогичным образом к Стадия-3 карбоновой кислоты-9.
1
-
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,97-7,90 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, J=8,1 Гц), 6,14 (1Н, тт, J=54,9, 4,4 Гц), 4,26 (2Н, д, J=12,5, 4,4 Гц), 2,28 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 215 (М-Н).
{0252}
Карбоновая кислота-23 до 26 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-22, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0253}
Карбоновая кислота-23: 5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколиновой кислоты
-
MC (ESI) m/z: 234 (М-Н).
{0254}
Карбоновая кислота-24: 3-(3,3,3-трифторпропокси)бензойной кислоты
-
MC (ESI) m/z: 233 (М-Н).
{0255}
Карбоновая кислота-25: 3-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
-
MC (ESI) m/z: 249 (М-Н).
{0256}
Карбоновая кислота-26: 2-метокси-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
1
+
3
Н-ЯМР (270 МГц, CDCl) δ 8,19 (1Н, д, J=8,2 Гц), 6,66-6,62 (2Н, м), 4,43 (2Н, кв, J=7,9 Гц), 4,07 (3Н, с) (сигнал за счет COOH не наблюдается), MC (ESI) m/z: 251 (М+Н).
{0257}
Карбоновая кислота-27: 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотиновой кислоты
{0258}
<Стадия-1>: метил 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотината
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,9 г, 120 ммоль, 60% в масле) в ДМА (100 мл) добавляют по каплям 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ола (8,1 мл, 82 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 10 минут, раствор метил 6-хлорникотината (7,0 г, 41 ммоль) в ДМА (120 мл) добавляют по каплям к суспензии при 0°С и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при 90°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, 2М водный раствор гидроксида натрия (pH около 6). Смесь экстрагируют смесью гексан/EtOAc (1:2, 200 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 8,4 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта (включает 2,2,3,3,3-пентафторпропил 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси) никотинат, как побочный). Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
МС (ESI) m/z: 286 (М+Н).
{0259}
<Стадия-2>: 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси) никотиновая кислота
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 62% (6,8 г, совсем белого твердого вещества, выход на основе метилового эфира 6-хлорникотината) из метил 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси) никотинат (8,4 г, сырой с шага-1) аналогичным образом к Стадия-3 карбоновой кислоты-9.
1
-
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,90 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,29 (1Н, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 6,94 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,93 (2Н, т, J=11,7 Гц) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 270 (Μ-Η).
{0260}
Карбоновая кислота-28 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-27, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0261}
Карбоновая кислота-28: 1-(2,2,2-трифторэтокси) изохинолин-4-карбоновой кислоты
+
МС (ESI) m/z: 272 (М+Н).
{0262}
Карбоновая кислота-29: 2-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
{0263}
<Стадия-1>: 2,2,2-трифторэтил 2-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
К смеси 2-фтор-4-гидроксибензойной кислоты (500 мг, 3,20 ммоль) и карбонат калия (2,21 г, 16,0 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют 2,2,2-трифторэтил-трифторметансульфонат (2,23 г, 9,61 ммоль), и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в воду (100 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (100 мл ×2). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc (10:1) с получением 792 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,99 (1Н, т, J=8,8 Гц), 6,81 (1Н, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 6,73 (1Н, дд, J=11,7, 2,9 Гц), 4,69 (2Н, д, J=8,1 Гц), 4,41 (2Н, д, J=8,1 Гц).
{0264}
<Стадия-2>: 2-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 89% (525 мг, белое твердое вещество) с 2,2,2-трифторэтил 2-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (790 мг, Стадия-1) аналогичным образом к Стадия-3 карбоновой кислоты-9.
ваналогично этапу 3-карбоновой кислоты-9.
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 7,87 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,09 (1Н, дд, J=13,2, 2,9 Гц), 6,99 (1Н, дд, J=8,8 Гц), 4,89 (2Н, д, J=8,8 Гц) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 237 (М-Н).
{0265}
Карбоновая кислота-30 до 32 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-29, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0266}
Карбоновая кислота-30: 3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты
1
-
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,98-7, 90 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, J=8,0 Гц), 4,43 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 2,31 (3Н, с) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 233 (М-Н).
{0267}
Карбоновая кислота-31: 4-(2,2-дифторпропокси)-3-метилбензойной кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 12,67 (1Н, шс), 7.80-7.76 (2Н, м), 7,08 (1Н, д, J=8,1 Гц), 4,37 (2H, т, J=12,5 Гц), 2,21 (3Н, с), 1,77 (3Н, т, J=19,1 Гц), МС (ESI) m/z: 231 (М+Н).
{0268}
Карбоновая кислота-32: 3-хлор-4-(2,2-дифторпропокси)бензойной кислоты
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 7,92 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,88 (1Н, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,32 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,48 (2Н, т, J=12,4 Гц), 1,76 (3Н, т, J=19,4 Гц), МС (ESI) m/z: 249 (М-Н).
{0269}
Карбоновая кислота-33: 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
{0270}
<Стадия-1>: Метил 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 232 мг, 5,79 ммоль) в ДМФ добавляют 2,2,2-трифторэтанол (580 мг, 5,7 9 ммоль) при 0°С, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут.Затем добавляют метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (500 мг, 2,90 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем полученную смесь выливают в воду (100 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (100 мл ×2). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан/EtOAc (3:1 до 1:1), получая 159 мг (23% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,17 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,23 (1Н, д, J=8,8 Гц), 5,03 (2Н, кв., J=8, 0 Гц), 4,06 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 237 (М+Н).
{0271}
<Стадия-2>: 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке~ соединение получают с 99% выходом (145 мг, твердое вещество белого цвета) из метил 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилата (155 мг, Стадия-1) по способу Стадии-3 получения карбоновой кислоты-9.
1
-
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,18 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,55 (1Н, д, J=8,1 Гц), 5,28 (2Н, кв., J=8,8 Гц) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 221 (М-Н).
{0272}
Карбоновые кислоты 34 и 35 получают в соответствии со способом, аналогичным способу, раскрытому для получения карбоновой кислоты-33, используя соответствующие исходные материалы и реагенты.
{0273}
Карбоновая кислота-34: 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 13,8 (1Н, шир.с), 8,19 (1H, д, J=9,51 Гц), 7,55 (1Н, д, J=9,51 Гц), 5,39 (2Н, т, J=12,4 Гц), МС (ESI) m/z: 273 (M+H).
{0274}
Карбоновая кислота-35: 6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,15 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,8 Гц), 6,74 (1Н, дт, J=51,2, 5,9 Гц), 5,14 (2Н, т, J=13,9 Гц) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 253 (М-Н).
{0275}
Карбоновая кислота-36: 1-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
{0276}
<Стадия-1>: метил-1-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (290 мг, белое твердое вещество) из метилового эфира 5-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (200 мг, 1,28 ммоль) аналогичным образом к Стадия-1 карбоновой кислоты-29.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 6,16 (1Н, с), 4,43 (2Н, кв, J=7,3 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 239 (М+Н).
<Стадия-1>: метил-1-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 95% (290 мг, белое твердое вещество) из метилового эфира 5-гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (200 мг, 1,28 ммоль) способом, аналогичным к шагу-1 карбоновые кислоты-29.
1
+
3
Η-ЯΜΡ (300 МГц, CDCl) δ 6,16 (1Н, с), 4,43 (2Н, д, J=7,3 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 239 (М+Н).
{0277}
<Стадия-2>: 1-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (290 мг, белое твердое вещество) из метилового эфира 1-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (290 мг, 1,22 ммоль) аналогичным образом к Стадия-3 карбоновой кислоты-9.
1
-
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 6,33 (1Н, с), 4,94 (2Н, д, J=8,8 Гц), 3,65 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI): m/z: 223 (ΜΗ).
{0278}
Карбоновая кислота-37 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-36, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0279}
Карбоновая кислота-37: 1-метил-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
1
-
6
Η-ΗΜΡ (300 МГц, DMCO-d) δ 12,7 (1Η, шс), 6,39 (1Н, с), 5,05 (2H, т, J=13,2 Гц), 3,64 (3Н, с), МС (ESI) м/Ζ: 273 (Μ-Η).
{0280}
Карбоновая кислота-38: 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты
{0281}
<Стадия-1>: 6-иод-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (2,96 г, бесцветное масло) из 6-иод-2-метилпиридин-3-ола (2,10 г, 8,91 ммоль) способом, аналогичным к шагу 1-карбоновой кислоты-29.
1
+
3
H-ЯМР. (300 МГц, CDCl) δ 7,57 (1Н, д, J=8,79 Гц), 6,79 (1Н, д, J=8,04 Гц), 4,33 (2Н, кв, J=8,07 Гц), 2,49 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 317 (М+Н).
{0282}
<Стадия-2>: этил-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат
Смесь 6-иод-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси) пиридин (2,95 г, 9,30 ммоль, Стадия-1), палладий (II) ацетат (209 мг, 0,93 ммоль), 1,1'-бис (дифенилфосфино) ферроцен (1,03 г, 1,86 ммоль) и триэтиламина (2,59 мл, 18,6 ммоль) в смеси этанол-диметилформамиде (1: 1, 40 мл) перемешивают при 60°С в течение 12 часов в атмосфере монооксида углерода. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc (10:1) с получением 2,29 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,01 (1Н, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1Н, д, J=8,0 Гц), 4,46 (2Н, д, J=7,3 Гц), 4,44 (2Н, д, J=7,3 Гц), 2,60 (3Н, с), 1,43 (3Н, т, J=7,3 Гц), МС (ESI) m/z: 264 (М+Н).
{0283}
<Стадия-3>: 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% (1,86 г, белое твердое вещество) из этил-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси) пиколината (2,29 г, 8,70 ммоль, Стадия-2) таким же образом, к шагу 3-карбоновой кислоты-9.
1
-
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 7,93 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,56 (1Н, д, J=8,8 Гц), 4,92 (2Н, д, J=8,8 Гц), 2,42 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 234 (ΜΗ).
{0284}
Карбоновая кислота-39: 6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси) никотиновой кислоты
{0285}
<Стадия-1>: 6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
Смесь 2,6-дихлорникотиновой кислоты (3,00 г, 15,6 ммоль), трет-бутоксид калия (5,26 г, 46,9 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанола (52 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 дней. После охлаждения до комнатной температуры, избыток 2,2,2-трифторэтанол упаривают в вакууме. Остаток выливают в воду, после чего смесь подкисляют 2 M соляной кислотой. Образовавшийся осадок собирают фильтрацией с получением 4,08 г указанного в заголовке соединения, которое содержит 2-хлор-6 (2,2,2-трифторэтокси) никотиновой кислоты. Это используется для следующей стадии без дополнительной очистки.
+
MC (ESI) m/z: 256 (М+Н).
{0286}
<Стадия-2>: метил-6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
К раствору 6-хлор-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (4,08 г, Стадия-1) в МеОН (50 мл) добавляют тионилхлорид (4,66 мл, 63,9 ммоль) при 0°С. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании · в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc (20:1) с получением 2,90 г указанного в заголовке соединения, которое содержит метил-2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси). никотинат.Это используется для следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,22 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,09 (1Н, д, J=8,0 Гц), 4,83 (2Н, д, J=8,4 Гц), 3,92 (3Н, с), MC (ESI) m/z: 270 (М+Н).
{0287}
<Стадия-3>: метил-6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
К раствору метилового эфира 6-хлор-2 (2,2,2-трифторэтокси)никотинат (2,70 г, Стадия-2) и [1,1-бис(дифенилфосфино) ферроцен} дихлорпалладий (II), комплекс (дихлорметан 816 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют по каплям раствор диметилцинка (1,0 M раствор в гексане, 40,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 75°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно гасили водой. Смесь разбавляют с помощью EtOAc и воды и фильтруют через слой целита. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc (20:1) с получением 1,51 г (39% от 2,6-дихлорникотиновой кислоты) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,13 (1Н, д, J=7,7 Гц), 6,89 (1Н, д, J=7,7 Гц), 4,85 (2Н, д, J=8,6 Гц), 3,89 (3Н, с), 2,48 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 250 (М+Н).
{0288}
<Стадия-4>: 6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом (94 мг, белое твердое вещество) из метил-6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси) никотинат (100 мг, 0,40 ммоль, Стадия-3) таким же образом, как Стадия-3-карбоновой кислоты 9.
+
МС (ESI) m/z: 236 (М+Н).
{0289}
Карбоновая кислота-40: 2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
{0290}
<Стадия-1>: 2,2,2-трифторэтил 2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинат
Смесь 2,2,2-трифторэтил 2-хлор-6 (2,2,2-трифторэтокси) никотинат (0,30 г, 0,89 ммоль, Стадия-1-карбоновой кислоты 9), морфолина (0,77 мл, 8,89 ммоль) и триэтиламина (0,62 мл, 4,44 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают при 140°С в течение 10 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь выливали в воду, и водный слой экстрагируют EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,35 г (>99% выход) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,16 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,33 (1Н, д, J=8,4 Гц), 4,72 (2Н, д, J=8,4 Гц), 4,63 (2Н, д, J=8,4 Гц), 3,82 (4Н, т, J=4,8 Гц), 3,44 (4Н, т, J=4,8 Гц), МС (ESI) m/z: 389 (М+Н).
{0291}
<Стадия-2>: 2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с количественным выходом из 2,2,2-трифторэтил 2-морфолино-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинат (230 мг, Стадия-1) способом, аналогичным к шагу 3-карбоновой кислота-9.
+
МС (ESI) m/z: 307 (М+Н).
{0292}
Карбоновая кислота-41 до 45 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновую кислоту-40, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0293}
Карбоновая кислота-41: 2-(пиперидин-1-ил)-6 (2,2,2-трифторэтокси) никотиновой кислоты
+
МС (ESI) m/z: 305 (М+Н).
{0294}
Карбоновая кислота-42: 2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-6 (2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
+
МС (ESI) m/z: 335 (М+Н).
{0295}
Карбоновая кислота-43: 2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-6 (2,2,2-трифторэтокси) никотиновой кислоты
+
МС (ESI) m/z: 309 (М+Н).
{0296}
Карбоновая кислота-44: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6 (2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
+
МС (ESI) m/z: 320 (М+Н).
{0297}
Карбоновая кислота-45: 2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-6 (2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
+
МС (ESI) m/z: 321 (М+Н).
{0298}
Карбоновая кислота-46: 2-(4-фторфенил)-6 (2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты
Смесь 2,2,2-трифторэтил 2-хлор-6 (2,2,2-трифторэтокси) никотинат (200 мг, 0,59 ммоль, Стадия-1-карбоновой кислоты 9), 4-фторфенилбороновой кислоты (166 мг, 1,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (137 мг, 0,12 ммоль) и насыщенного водного.раствора бикарбоната натрия (3 мл) в ДМЭ (12 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток выливают в воду, смесь подкисляют 2 M соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаточное твердое вещество промывают гексаном с получением 146 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 13,09 (1Н, шс), 8,15 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7.66-7.58 (2H, м), 7,31-7,23 (2Н, м), 7,04 (1Н, д, J=8,4 Гц), 5,08 (2Н, кв, J=8,8 Гц), МС (ESI) m/z: 316 (М+Н).
{0299}
Карбоновая кислота-47: 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты
{0300}
<Стадия-1>: Смесь 6-хлор-4-метил-3 (2,2,2-трифторэтокси)пиридазина и 3-хлор-4-метил-6 (2,2,2-трифторэтокси) пиридазина (2:1)
К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (2,03 г, 20,2 ммоль), в ДМФА (20 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют 60% гидрида натрия (0,78 г, 20,2 ммоль) при 0°С осторожно. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, этот раствор добавляют к раствору 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (3,00 г, 18,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С медленно. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливают в воду со льдом, и водный слой экстрагируют EtOAc (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл ×2), сушат над сульфатом натрия. После удаления органического растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/EtOAc (9:1) с получением 3,40 г смеси указанного в заголовке соединения (81% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
+
МС (ESI) m/z: 227 (М+Н).
{0301}
<Стадия-2>: этил-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксилат и этил 4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты
Смесь 6-хлор-4-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси) пиридазина и 3-хлор-4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиридазин (3,40 г, 15,0 ммоль, Стадия-1), палладий (II) ацетат (0,34 г, 1,50 ммоль), 1,3-бис (дифенилфосфино) пропан (1,24 г, 3,00 ммоль), триэтиламина (6,27 мл, 45,0 ммоль), ДМФ (40 мл) и этанола (20 мл) перемешивают при 80°С в атмосфере монооксида углерода (1 атм) в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл ×2) и органический слой сушат над сульфатом натрия. После удаления органического растворителя, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/EtOAc (8:1-5:1) с получением 2,15 г этил-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиридазин-3-карбоновой кислоты (выход 54%, более пол рный продукт) в виде не совсем белого твердого вещества и 0,63 г этилового эфира 4-метил-6 (2,2,2-трифторэтокси) пиридазин-3-карбоновой кислоты (16% выход, менее пол рный продукт) в виде бледно-желтого масла.
этил-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиридазин-3-карбоновой кислоты (более пол рный)
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,99 (1Н, д, J=1,5 Гц), 5,02 (2Н, д, J=8,1 Гц), 4,50 (2Н, д, J=7,3 Гц), 2,36 (3Н, с), 1,46 (3Н, т, J=7,3 Гц), МС (ESI) m/z: 265 (М+Н).
этил-4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси) пиридазин-3-карбоновой кислоты (менее пол рный)
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,00 (1Н, с), 4,99 (2Н, д, J=8,1 Гц), 4,49 (2Н, д, J=7,3 Гц), 2,58 (3Н, с), 1,46 (3Н, т, J=7,3 Гц), МС (ESI) m/z: 265 (М+Н).
{0302}
<Стадия-3>: 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в >99% выходом (1,17 г, бледно-коричневого твердого вещества) из этил-5-метил-6 (2,2,2-трифторэтокси) пиридазин-3-карбоновой кислоты (1,32 г, 5,00 ммоль, Step-2) таким же образом, к шагу 3-карбоновой кислоты-9.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,98 (1Н, с), 5,19 (2Н, д, J=8,8 Гц), 2,23 (3Н, с) (сигнал за счет COOH не наблюдается), МС (ESI) m/z: 237 (М+Н).
{0303}
Карбоновая кислота-48 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновой кислоте-47, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
Карбоновая кислота-48: 5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты
1
-
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,09 (1Н, с), 6,76 (1Н, тт, J=51,9, 5,1 Гц), 5,14 (2Н, т, 13,2 Гц), 2,29 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 267 (ΜΗ).
{0304}
Карбоновая кислота-49: 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты
{0305}
<Стадия-1>: 2-хлор-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
К смеси 6-хлор-4-метилпиридин-3-ола (2,00 г, 13,9 ммоль) и карбонат цезия (6,81 г, 20,9 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляют по каплям 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (3,56 г, 15,3 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, смесь выливали в воду (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (300 мл). Отделенный органический слой промывают водой (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/EtOAc (9:1) с получением 3,00 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 7,90 (1Н, с), 7,17 (1Н, с), 4,43 (2Н, д, J=7,3 Гц), 2,28 (3Н, с), MC (ESI) m/z: 226 (М+Н).
{0306}
<Стадия-2>: этил-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинат
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% (3,14 г, белое твердое вещество) из 2-хлор-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси) пиридин (3,00 г, 13,3 ммоль, Стадия-1) ваналогично этапу 2-карбоновой кислоты, 47.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,24 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 4.57-4.42 (4Н, м), 2,35 (3Н, с), 1,44 (3Н, т, J=6, 6 Гц), MC (ESI) m/z: 264 (М+Н).
{0307}
<Стадия-3>: 4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколиновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% (2,72 г, белое твердое вещество) из этил-4-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси) пиколината (3,30 г, 12,5 ммоль, Стадия-2) таким же образом, к шагу 3-карбоновой кислоты-9.
1
+
-
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 8,12 (1Н, с), 8,09 (1Н, с), 4,55 (2Н, д, J=7,6 Гц), 2,39 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдаемый), MC (ESI) m/z: 236 (М+Н), 234 (м-Н).
{0308}
Карбоновая кислота-50 до 53 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновую кислоту-49, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
Карбоновая кислота-50: 5-(2,2-дифторэтокси)-4-метилпиколиновой кислоты
1
+
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,41 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 6,45 (1Н, тт, J=54,2, 3,3 Гц), 4,58 (2Н, тд, J=14,7, 2,9 Гц), 2,25 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 218 (М+Н).
Карбоновая кислота-51: 4-метил-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколиновой кислоты
1
+
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,43 (1Н, с), 8,04 (1Н, с), 4,50 (2Н, т, J=5,1 Гц), 3,0-2,8 (2Н, м), 2,28 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 250 (М+Н).
Карбоновая кислота-52: 5-((4-фторбензил)окси)-4-метилпиколиновой кислоты
1
+
6
Η-ЯΜΡ (300 МГц, DMCO-d) δ 8,42 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 7.59-7.51 (2Н, м), 7,28-7,21 (2Н, м), 5,35 (2Н, с), 2,26 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 262 (М+Н).
Карбоновая кислота-53: 5-(2,2-дифторпропокси)-4-метилпиколиновой кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (270 МГц, DMCO-d) δ 8,40 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 4,56 (2Н, т, J=12,5 Гц), 2,26 (3Н, с), 1,78 (3Н, т, J=19,1 Гц), МС (ESI) m/z: 232 (М+Н).
{0309}
Карбоновая кислота-54: 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты
{0310}
<Стадия-1>: метил-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 5-хлор-6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты (3,00 г, 16,1 ммоль), 2,2,2-трифторэтанола (32,2 г, 322 ммоль) и карбонат калия (3,33 г, 24,1 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают, и фильтрат разбавляли EtOAc (300 мл). Органический слой промывают водой (100 мл ×3) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением 3,91 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
+
МС (ESI) m/z: 251 (М+Н).
{0311}
<Стадия-2>: 6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 66% (2,44 г, белое твердое вещество) из метил-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси) пиразин-2-карбоновой кислоты (3,91 г, 15,6 ммоль, Стадия-1) аналогичным образом к шагу 3-карбоновой кислоты-9.
1
-
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 13,36 (1Н, шс), 8,67 (1Н, с), 5,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 2,48 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 235 (ΜΗ).
{0312}
Карбоновая кислота-55: 5-метил-6-((2,2,2-трифторэтил) амино)никотиновой кислоты
Смесь метил 6-фтор-5-метилникотината (2,00 г, 11,8 ммоль) и 2,2,2-trifluoroethanamine (9,37 г, 95 ммоль) в N-метилпирролидона (24 мл) перемешивают при 220°С в течение 2,5 часов под микроволнового облучения. Смесь разбавляли MeOH (30 мл), и 2 водный раствор гидроксида натрия M (15 мл) добавляют к смеси. После перемешивания при 50°С в течение 1 часа, смесь подкисляют 2 M соляной кислотой и экстрагировали смесью этилацетат / гексан (100 мл × 3). Объединенный органический слой промывают водой (100 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением 884 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового твердого вещества.
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,49 (1Н, с), 7,78 (1Н, с), 7,17 (1Н, т, J=6,6 Гц), 4.35-4.21 (2Н, м), 2,14 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 233 (ΜΗ).
{0313}
Карбоновая кислота-56: 5-метил-6-(2-(2,2,2-трифторэтокси)этокси)никотиновой кислоты
К смеси 2-(2,2,2-трифторэтокси) этанол (1,64 г, 11,4 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,38 г, 12,3 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют 6-фтор-5-метилникотината (1,60 г, 9,46 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение.1 часа. Затем, МеОН (30 мл) и 0,7 M водный раствор гидроксида натрия (45 мл) добавляют к смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, МеОН выпаривают в вакууме. Остаточный Водную фазу подкисляют 2 M соляной кислотой, и образовавшийся осадок собирают фильтрацией с получением 1,95 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 12,98 (1Н, шс), 8,55 (1Н, с), 8,01 (1H, с), 4,52-4, 49 (2H, м), 4,16 (2Н, д, J=9,5 Гц), 3,98-3,95 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 280 (М+Н).
{0314}
Карбоновая кислота-57 до 60 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в карбоновую кислоту-56, с использованием соответствующих исходных материалов и реагентов.
{0315}
Карбоновая кислота-57: 6-(2,2-дифторпропокси)-5-метилникотиновой кислоты
1
-
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,56 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,07 (1Н, д, J=1,5 Гц), 4,64 (2Н, τ, J=13,2 Гц), 2,22 (3Н, с), 1,75 (3Н, т, J=19,1 Гц) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 230 (ΜΗ).
{0316}
Карбоновая кислота-58: 6-((4-фторбензил)окси)-5-метилникотиновой кислоты
1
-
3
6
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl/DMCO-d) δ 8,69 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,01 (1Η, д, J=2,2 Гц), 7,45 (2H, дд, J=8,0, 5,1 Гц), 7,06 (2Н, т, J=8,8 Гц), 5,43 (2Н, с), 2,24 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 260 (ΜΗ).
{0317}
Карбоновая кислота-59: 4-метил-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколиновой кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,43 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 6,71 (1Н, тт, J=51,6, 5,5 Гц), 4,86 (2Н, т, J=13,0 Гц), 2,24 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 268 (М+Н).
{0318}
Карбоновая кислота-60: 5-метил-6-(2-(трифторметокси)этокси)никотиновой кислоты
1
+
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 13,03 (1Н, шс), 8,55 (1Н, с), 8,04 (1H, с), 4.65-4.57 (2H, м), 4.47-4.42 (2Н, м), 2,19 (3Н, с), МС (ESI) m/z: 266 (М+Н).
{0319}
Карбоновая кислота-61: 5-метил-6-((2,2,2-трифторэтокси) метил)никотиновой кислоты
{0320}
<Стадия-1>: диэтиловый 3-метилпиридин-2,5-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с выходом 72% (2,05 г, желтое масло) из 2,5-дибром-3-метилпиридина (3,00 г, 12,0 ммоль) таким же образом, к шагу 2-карбоновой кислоты, 47.
1
+
3
Н-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,10 (1Н, д, J=1,5 Гц), 8,21 (1Н, с), 4,52-4,39 (4Н, м), 2,62 (3Н, с), 1,48-1,40 (6Н, м), МС (ESI) m/z: 238 (М+Н).
{0321}
<Стадия-2>: этиловый 6-(гидроксиметил)-5-метилникотинат
К смеси диэтилового 3-метилпиридин-2,5-дикарбоксилата (2,05 г, 8,63 ммоль, Стадия-1) и хлорида кальция (3,83 г, 34,5 ммоль) в ΤΓΦ-EtOH (1: 1, 50 мл) добавляют порциями боргидрид натрия (816 мг, 21,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов, реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл), и водный слой экстрагируют DCM (300 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан/EtOAc (1:1) с получением 1,25 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1
+
3
H-ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 9,02 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 4,74 (2Н, с), 4,42 (2Н, д, J=7,3 Гц), 2,28 (3Н, с), 1,42 (3Н, т, J=7,3 Гц), МС (ESI) m/z: 196 (М+Н).
{0322}
<Стадия-3>: этиловый 6-(хлорметил)-5-метилникотинат гидрохлорид
К раствору этил-6-(гидроксиметил)-5-метилникотината (1,25 г, 6,40 ммоль, Стадия-2) в ДХМ (25 мл) добавляют тионилхлорид (0,93 мл, 12,8 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель удаляют в вакууме с получением 1,37 г (количественный выход) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
+
МС (ESI) m/z: 214 (М+Н).
{0323}
<Стадия-4>: 5-метил-6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)никотиновой кислоты
К смеси 2,2,2-трифторэтанолом (3,84 г, 38,4 ммоль) и карбонат цезия (8,33 г, 25,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют этиловый 6-(хлорметил)-5-метилникотината гидрохлорид (1,37 г, 6,39 ммоль, Стадия-3). После перемешивания при 40°С в течение 20 часов, 2 водным раствором гидроксида натрия M (20 мл), водой (20 мл), ТГФ (20 мл) и EtOH (20 мл) добавляют к смеси. После перемешивания при 60°С в течение 3 часов, смесь подкисляют 2 M соляной кислотой (pH около 4). Органический растворитель удаляют выпариванием, и остаточный водный слой экстрагируют EtOAc/гексан. Отделенный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизуют из гексана с получением 1,06 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
-
6
Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,85 (1Η, д, J=1,5 Гц), 8,11 (1Н, с), 4,84 (2Н, с), 4,22-4,12 (2Н, м), 2,40 (3Н, с) (сигнал за счет СООН не наблюдается), МС (ESI) m/z: 248 (ΜΗ).
{0324}
Карбоновая кислота-62: 6-(4,4-difluoropiperidin-1-ил)-5-метилникотиновой кислоты
Смесь метил 6-фтор-5-метилникотината (2,00 г, 11,8 ммоль), 4,4-дифторпиперидина гидрохлорид (4,66 г, 29,6 ммоль) и карбонат цезия (13,5 г, 41,4 ммоль) в ДМФ перемешивают при 120°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры, 1 M водного раствора гидроксида натрия (50 мл) и МеОН (50 мл) добавляют к полученной смеси. После перемешивания при 6°С в течение 3 часов, смесь подкисляют 2 M соляной кислотой (рН около 4), и метанол удал ли в вакууме. Образовавшийся белый осадок собирали фильтрованием с получением 1,17 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
6
H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d) δ 8,60 (1Н, с), 7,95 (1Н, с), 3.60-3.20 (4Н, м), 2,30 (3Н, с), 2.19-2.02 (4Н, м), МС (ESI) m/z: 257 (М+Н).
{0325}
Раздел примеры синтеза
{0326}
Пример 5: 5-метил-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
К смеси N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)пропионамид (20 мг, 0,11 ммоль, Амин-2), 5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (29 мг, 0,12 ммоль, карбоновая кислота-1) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,078 мл, 0,45 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляют раствор HBTU (51 мг, 0,13 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь разбавляют EtOAc (6 мл), промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Органический слой очищают, используя хроматографическую колонку с NH-силикагелем, элюируя смесью EtOAc и затем используя препаративную ЖХ-МС, получая 3,6 мг указанного в заголовке соединения.
{0327}
Соединения примеров, за исключением альтернативных способов, получают в соответствии со способом, аналогичным способу, раскрытому в примере 5, используя соответствующие амины и карбоновые кислоты (см. таблицу 1). Указанные реагенты представляют собой коммерчески доступные материалы или их можно получить обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, указанными в разделе синтеза промежуточных соединений.
{0328}
Процедуры для альтернативного маршрута, описаны ниже.
{0329}
Пример 1:
N-((2-ацетамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинамид
{0330}
<Стадия-1>: N-((2-аминопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинамид
К перемешиваемому раствору 6-(2,2,2-трифторэтокси)никотиновой кислоты (300 мг, 1,36. ммоль), 4-(аминометил) пиридин-2-амина (167 мг, 1,36 ммоль) и Ν,N-диизопропилэтиламин (0,95 мл, 5,43 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляют HBTU (772 мг, 2,04 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 60°С в течение 2 часов, смесь разбавляют EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл × 2) и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ДХМ/МеОН (50:1~10:1) с получением 330 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1
+
6
Η-ΗΜΡ (300 МГц, DMCO-d) δ 9,11 (1Н, т, J=5,9 Гц), 8,74 (1Н, д, J=2,2 Гц), 8,26 (1Н, дд, J=8,8 и 2,2 Гц), 7,81 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,42 (1Н, д, J=5,1 Гц), 6,34 (1Н, с), 5,87 (2Н, с), 5,08 (2Н, д, J=8,8 Гц), 4,35 (1Н, с), 4,33 (1Н, с), МС (ESI) m/z: 327 (М+Н).
{0331}
<Стадия-2>:
N-((2-ацетамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид
К перемешиваемому раствору N-((2-аминопиридйн-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинамид (25 мг, 0,077 ммоль, Стадия-1) и пиридин (0,037 мл, 0,46 ммоль) в DMA (1 мл) добавляют ацетилхлорид (0,016 мл, 0,23 ммоль) при комнатной температуре. Через 1 час смесь разбавляют EtOAc (3 мл), промывали водой (3 мл) и сушат над сульфатом натрия. Органический слой очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле, элюируя смесью EtOAc и затем с помощью препаративной ЖХ-МС с получением 6,9 мг указанного в заголовке соединения.
-
МС (ESI) m/z: 367 (М-Н).
{0332}
Примеры 2, 3, 4, и 9 получали в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в примере 1, с использованием хлоридов соответствующей кислотой.
{0333}
Пример 72:
N-(4-(1-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида (единственный энантиомер)
Смесь 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола (19 мг, 0,092 ммоль) и N-(4-(1-аминоэтил) пиридин-2-ил) изобутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер) (15 мг, 0,062 ммоль, Амин-12), и N,N-диизопропилэтиламин (0,021 мл, 0,12 ммоль) в DMA перемешивают при 60°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют EtOAc (3 мл), промывали водой. (3 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток разбавляли МеОН (4 мл) и наносили на. сильное катионообменной картриджа (BondElute (зарегистрированный товарный знак) SCX, 1 г/6 мл, Вариан Инк), и фаза матрицы твердое вещество промывают МеОН (5 мл). Неочищенную смесь элюируют 1 M аммиака в метаноле (5 мл) и концентрировали. Его очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением 15,4 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.
+
МС (ESI) m/z: 411 (М+Н).
{0334}
Примеры 164, 165, и 166 получают в соответствии с процедурой, аналогичной той, что описана в примере 72 Примере 164, получают из 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензола и N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)изобутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер) (амин-12). Пример 165 получали из 1-изоцианато-4-(трифторметил) бензола и N-(4-(1-аминоэтил) пиридин-2-ил) изобутирамид гидрохлорид (единственный энантиомер) (амин-12). Пример 166 получали из 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензола и N-(4-(1-аминоэтил)-6-метилпиридин-2-ил)ацетамид гидрохлорид (единственного энантиомера (амин)-8).
{0335}
Пример 180:
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксамид (отдельный энантиомер)
Смесь N-(4-(1-аминоэтил)пиридин-2-ил)изобутирамид гидрохлорида (20 мг, 0,082 ммоль, Amine-12), 4-нитрофенилхлорформиата (18 мг, 0,090 ммоль) и триэтиламин (0,034 мл, 0,25 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, 6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид (20 мг, 0,082 ммоль) и DBU (25 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре, смесь разбавляют EtOAc (3 мл), промывали водой (3 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток разбавляли МеОН (4 мл) и наносили на сильное катионообменной картриджа (BondElute (зарегистрированный товарный знак) SCX, 1 г / 6 мл, Вариан Инк), и фаза матрицы твердое вещество промывают МеОН (5 мл). Неочищенную смесь элюируют 1 M аммиака в метаноле (5 мл) и концентрировали. Его очищают с помощью препаративной ЖХ-МС с получением 9,4 мг (выход 26%) указанного в заголовке соединения.
+
MC (ESI) m/z: 435 (М+Н).
{0336}
Наблюдаемые значения МС (в режиме определения положительных или отрицательных ионов) и времена удерживания в ЖХ-МС для всех примеров раскрыты в таблице 2. Каждая из химических структур в разделе примеров синтеза аминов представлена как свободное основание в таблице 1. Спектры 1Н ЯМР примеров 31, 61 и 149 представлены в таблице. 3.
{0337}
{0338}
{0339}
{0340}
{0341}
{0342}
{0343}
{0344}
{0345}
{0346}
{0347}
{0348}
{0349}
{0350}
{0351}
{0352}
{0353}
{0354}
{0355}
{0356}
{0357}
{0358}
{0359}
{0360}
{0361}
{0362}
{0363}
{0364}
{0365}
{0366}
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
In vitro активность потенциалозависимых натриевых каналов человека
Ингибирующая активность соединений в отношении потенциалозависимых натриевых каналов определяют с помощью хорошо известной в технике методологии.
1.3
v1.7
v1.5
Способность арилзамещенных амидных производных формулы (I) ингибировать NaV, Na и Na каналы определяют путем описанных ниже исследований резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) и электрофизиологического исследования.
{0367}
FRET анализ
V1.3
v1.7
v1.5
Это скрининговое исследование применяют для определения воздействий соединений на каналы Na, Na и Na человека, используя систему стимуляции электрическим полем (EFS) в формате 96-луночного планшета на основе функциональной системы скрининга лекарственных средств (FDSS) фирмы Hamamatsu Photonics. Изменение мембранного потенциала постоянно регистрируется с помощью пары красителей для FRET анализа, оксонола (DiSBAC2(3)) и кумарина (CC2-DMPE).
{0368}
Стабилизация клеток
V1.3
2

Клетки линии HEK293, экспрессирующие Na каналы человека, и клетки линии HEK293, экспрессирующие NaVi.s каналы человека, выращивают в колбах Т225 во влажном инкубаторе с 5% CO до приблизительно 80% конфлуентности. Композиция среды представляет собой модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (с высоким содержанием глюкозы), 10% FCS, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 500 мкг/мл генетицина.
V1.7
2
Клетки линии CHO, экспрессирующие Na каналы человека, выращивают в колбах Т225 во влажном инкубаторе с 5% CO до приблизительно 80% конфлуентности. Композиция среды представляет собой HAM/F12 с Глутамакс I, 10% FCS, 100 единиц/мл пенициллина и 100 единиц/мл гидромицина.
{0369}
Протокол:
5
- высевают каждую из линий клеток (1×10 клеток/лунку) в покрытые поли-D-лизином 96-луночные планшеты перед проведением эксперимента;
2
- инкубируют при 37°С в 5% CO в течение 24 часов;
2
2
- промывают дважды каждую ячейку буфером для анализа (140 мМ NaCl, 4,5 мМ KCl, 10 мМ D-глюкоза, 2 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, 10 мМ HEPES, рН 7,4, скорректированное с помощью NaOH);
- добавляют 1-й загружающий раствор, содержащий 10 мкМ CC2-DMPE и 0,06% Pluronic F-127 в буфере для анализа;
- инкубируют планшет при комнатной температуре в темноте в течение 1 часа;
- удаляют 1-й загружающий раствор и добавляют 2-й загружающий раствор, содержащий 15 мкМ DiSBAC2(3), 0,555 мМ VABSC-1 и 0,004% Pluronic F-127 в буфере для анализа;
- выдерживают планшет в темном месте при комнатной температуре в течение 25 минут;
- добавляют растворы соединений в планшет для анализа;
- устанавливают планшет для исследования в функциональную систему скрининга лекарственных средств (FDSS) и устанавливают на планшет устройство стимуляции, электрическим полем (EFS);
- измеряют EFS-индуцированную флуоресценцию с помощью системы FDSS.
{0370}
Данные анализируют и регистрируют в виде нормализованных отношений интенсивностей флуоресценции, измеренных при 440 нм. Метод расчета этих отношений заключается в следующем:
{0371}
{Математика. 1}
FIR = интегральное отношение интенсивностей флуоресценции = интеграл нормализованного отношения является исходным уровнем (перед EFS)
{0372}
50
Этот анализ проводят с использованием специальной компьютерной программы, предназначенной для обработки данных, получаемых с помощью FDSS. Отношение величин флуоресценции изображают графически, используя программу Xlfit(торговой маркой), для определения значений IC для каждого соединения.
{0373}
50
v1.3
v1.7
50
v1.3
v1.7
Все испытуемые соединения демонстрируют значения IC менее чем приблизительно 3 мкМ в отношении Na и/или Na в приведенных выше исследованиях. Предпочтительные соединения демонстрируют значения IC менее чем приблизительно 1 мкМ в отношении Na и/или Na в приведенных выше исследованиях.
{0374}
50
v1.3
v1.7
Соединениями, которые характеризуются значениями IC<1 мкМ в отношении Na и/или Na, являются:
соединения примеров 3, 12, 13, 14, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 37, 40, 42, 43, 46, 50, 54, 55, 56, 59, 60, 61, 64, 66, 67, 68, 75, 76, 78, 80, 84, 85, 89, 93, 94, 95, 102, 109, 110, 115, 118, 120, 122, 124, 125, 127, 128, 129, 132, 133, 136, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 163, 167, 172, 174, 175, 176, 177, 179, 180, 181, 186, 187, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 226, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 239, 241, 242, 243, 244, 245, 248, 250, 251, 252, 253, 255, 256, 260, 261, 262, 263, 264, 266, 269, 270, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 282, 283, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 307, 309, 310, 311, 313, 315, 316, 317, 318, 319, 321, 322, 324, 325, 326, 327, 330, 331, 332, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 353, 354, 356, и 359.
{0375}
v1.5
v1.3
v1.7
v1.5
v1.3
v1.7
Что касается всех испытуемых соединений, то отношение активностей относительно Na к активностям относительно Na или Na составляет более чем в три раза. Например, активности соединения примера 12 в отношении Na, Na и Na составляли более чем 30 мкМ, 0,51 мкМ и 1,0 мкМ, соответственно.
{0376}
v1.3
v1.7
v1.3
v1.7
Электрофизиологическое исследование для натриевых каналов Фиксацию потенциала на всей клетки использовали для оценки эффективности или селективности блокатора Na канала на клетках линии HEK293, экспрессирующих Na (hSCN3A) человека, или клетках линии CHO, экспрессирующих Na (hSCN9A) человека. Клетки линии HEK293, экспрессирующие Na человека, выращивают в питательной среде, которая содержит: Дульбекко фосфатно-солевом буфере (DMEM), 10% инактивированной теплообработкой FBS (Hyclone Laboratories Inc), 100 мкг/мл пенициллина/100 единиц/мл стрептомицина, 150 мкг/мл зеоцина, 3 мкг/мл генетицина. Клетки линии CHO, экспрессирующие Na человека, выращивают в питательной среде, которая содержит: HAM/F-12, 9% инактивированной теплообработкой FBS (Hyclone Laboratories Inc), 100 мкг/мл пенициллина/100 единиц/мл стрептомицина, 100 мкг/мл гидромицина.
Клетки, экспрессирующие Na канал, разъединяют с помощью 0,05% трипсин-ЭДТА, и затем высевают на покровном стекле в течение 24-48 часов.
{0377}
2
2
На устройстве для вытягивания пипеток, вытягивают носики у стеклянных пипеток до диаметра 1-2 мкм. Пипетки наполняют внутриклеточным раствором, и во всю их длину вставляют хлорированную серебряную проволоку, которую затем соединяют с коннектором усилителя фиксации напряжения (Axon Instruments или HEKA electronik). Раствор для внеклеточной регистрации содержит (мМ): 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl, 1 MgCl, 10 HEPES, 10 глюкоза, pH 7,4, корректируемый с помощью NaOH. Раствор внутреннего сопротивления (мМ): 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES, рН 7,2, корректируемый с помощью CsOH; после введения кончика пипетки в ванну, регистрируют сопротивление пипетки (приемлемый интервал составляет 1-3 мегома). Контактную разность потенциалов между пипеткой и растворами в бане устанавливают на нуль на усилителе. После установления конфигурации всей клетки, приблизительно 10 минут необходимо для установления равновесия между раствором пипетки и клеткой до начала регистрации показаний. Токи пропускают через фильтр низкой частоты, в интервале 2-5 кГц и измеряют в цифровой форме при 10 кГц.
{0378}
v1.3
v1.7
resting
r
r
Строят нормализованную равновесную кривую инактивации, используя формирующий импульс продолжительностью 2 секунды, (для чистой среды) или 60 секунд (для лекарственных средств) для различных потенциалов, за которым сразу же следует контрольный импульс до -10 мВ. Максимальные токи изображаются графически в качестве доли от максимального тока при формирующих потенциалах, изменяющихся от -120 мВ до -40 мВ для Na и от -130 мВ до -60 мВ для Na. Значения V1/2 или k определяют из аппроксимаций Больцмана. Аффинность лекарственных средств к Na каналам в состоянии покоя (K или K) оценивают путем 30 миллисекундного контрольного импульса от несущего отрицательный заряд потенциала -120 или -130 мВ, когда практически все каналы находятся в состоянии покоя. Значение K вычисляют с помощью традиционной модели 1:1 связывания:
{0379}
r
max
max
max
Kresting (K)=[[лекарственное средство]I, лекарственное средство/(I, контроль - I, лекарственное средство)]
resting
r
max
max
где K (=K) обозначает константу диссоциации для состояния покоя и [лекарственное средство] обозначает концентрацию соединения. I, контроль и I, лекарственное средство обозначают максимальные токи в отсутствие и в присутствии соединения, соответственно.
{0380}
inact
i
Аффинность лекарственного средства к Na каналам в инактивированном состоянии (K или Κ) оценивают из сдвига кривой доступности в результате воздействия соединения. Взаимодействие соединения с каналом в инактивированном состоянии оценивают с помощью следующего уравнения:
{0381}
{Математика. 2}
inact
i
K(Κ)=[[лекарственное средство]/((1+[лекарственное средство]/Kr)*ехр(-ΔV/k)-1)]
inact
i
где K(=K) обозначает константу диссоциации для инактивированного состояния, ΔV обозначает вызываемый соединением сдвиг напряжения при половине максимального напряжения на кривой Больцмана, и к обозначает угловой коэффициент в присутствии соединения.
{0382}
v1.7
Все испытуемые соединения демонстрируют высокую активность в этой модели. Например, активность (Ki) соединения примера 29 в отношении Na составляет 0,95 мкМ.
{0383}
ИССЛЕДОВАНИЕ IN VIVO
Статическая аллодиния у крыс, вызванная повреждением в результате постоянного сжатия (CCI)
Самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают у фирмы Charles River Japan. Inc. и размещают по группам, по две крысы в каждую клетку при цикле 12 часов свет/12 часов темнота (свет включают в 07:00) при доступе к пище и воде без ограничения. Статическую аллодинию, вызванную CCI, оценивают с помощью испытания с волосами фон Фрея (VFH). Операцию проводят в соответствии с методом, описанным в публикации Bennett GJ and Xie YK, Pain 1988, 33: 87-107. Животных анестезируют путем интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия. Левый общий седалищный нерв обнажают на уровне середины бедра, освобождают от прилипшей ткани, и туго накладывают на него четыре лигатуры, используя шелковую нить размера 4-0. Разрез зашивают, и крысам дают возможность восстановиться после операции в клетках с мягкой подстилкой. Имитационную операцию проводят аналогичным образом, но без накладывания лигатур на седалищный нерв. Каждое из животных для акклиматизации помещают в камеру для испытания из органического стекла на приподнятую решетку в течение 1 часа за день до проведения испытания. На 14-28 день после операции, проводят оценку, используя серию испытаний с волосами фон Фрея с калиброванными моноволокнами (моноволокна Semmes-Winstein), сгибающимися под действием силы 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 и 15 грамм. Испытание фон Фрея, начиная с 2 г силы, проводят с возрастанием или с уменьшением сгибающей силы моноволокна, в соответствии с модифицированным методом возрастания-убывания Диксона, описанного в публикации Chaplan SR et al., J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63. Каждое испытание фон Фрея проводится на подошвенной поверхности оперированной задней лапы с постоянным давлением снизу вверх до момента сгиба моноволокна в течение приблизительно 6 секунд. При отсутствии явления отдергивания лапы, применяют более сильное раздражающее воздействие. В случае отдергивания лапы, выбирают более слабое раздражающее воздействие. После начального изменения от положительного эффекта до отрицательного или наоборот, применяют еще 4 раздражающих воздействия. Шестибалльную оценку положительных и отрицательных ответных реакций на раздражение превращают в 50% порог чувствительности путем отдергивания лапы (PWT), используя следующую формулу:
{0384}
{Математика. 3}
[Xf+kδ]
50% PWT (g)=(10)/10000
где Xf представляет значение (в логарифмических единицах) последнего использованного испытания фон Фрея, k представляет собой табулированную величину для комбинации положительных/отрицательных ответных реакций на раздражение и δ является средним различием между раздражителями в логарифмических единицах (в данном случае, 0,224).
{0385}
В случаях, когда наблюдают непрерывные положительные или отрицательные ответные реакции на раздражающие воздействия, полностью доведенные до конца ряда раздражающих воздействий, использовали значения 0,25 и 15 г, соответственно. Животных, демонстрирующих статическую аллодинию (<3 грамм при 50% PWT) при операции CCI, выбирают для оценки и рандомизируют по признаку почти равного среднего значения 50% PWT во всех группах. Соединения изобретения или их плацебо вводят системно. Крысам дают возможность привыкнуть к камере в течение, по меньшей мере, 20 минут перед каждым измерением. 50% PWT измеряют в соответствующий момент времени после введения соединения.
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют высокую активность в этой модели.
{0386}
Термическая гипералгезия у крыс, вызванная полным адъювантом Фрейнда (CFA)
Самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 6 недель приобретают у фирмы Charles River Japan Inc., и размещают по группам по две крысы в каждую клетку при цикле 12 часов свет/12 часов темнота (свет включают в 07:00) при доступе к пище и воде без ограничения. Вызванную с помощью CFA термическую гипералгезию оценивают с помощью аппарата для плантарного испытания (Ugo Basile), описанного в публикации Hargreaves K et al., Pain 1988, 32: 77-88). Животных помещают в аппарат, состоящий, из индивидуального бокса для испытаний на приподнятом стеклянном столике, и дают возможность животным акклиматизироваться в течение, по меньшей мере, 10 минут. После привыкания животного к окружающей обстановке, переносной излучающий тепло источник располагают под столиком и проводят тепловую стимуляцию поверхности подошвы правой задней лапы. Время запаздывания при отдергивании задней лапы животного определяют как задержку при отдергивании лапы (PWL) в секундах. Эксперимент прекращают через 30 секунд, чтобы не допустить повреждение ткани. Полный адъювант Фрейнда (CFA) готовят при концентрации 2-3 мг/мл туберкулезной бациллы Mycobacterium tuberculosis Н37 RA в жидком парафине. После дезинфекции с помощью 70% этанола, крысам инъецируют в подошву правой задней лапы 100 мкл (200-300 мкг) CFA. Через два дня после инъекции CFA, определяют PWL таким же образом, как описано выше. Животных, демонстрирующих уменьшение PWL (гипералгезию) в результате инъекции CFA, отбирают для оценки и рандомизируют по признаку почти равного среднего значения 50% PWL во всех группах. Соединения изобретения или их плацебо вводят системно. Крысам дают возможность привыкнуть к аппарату в течение, по меньшей мере, 10 минут перед каждым измерением. PWL измеряют в соответствующий момент времени после введения соединения.
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют высокую активность в этой модели.
{0387}
Недостаток нагрузки на лапы у крыс, вызванный CFA
Самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают у фирмы Charles River Japan Inc. и размещают по группам по две крысы в каждую клетку при цикле 12 часов свет/12 часов темнота (свет включают в 07:00) при доступе к пище и воде без ограничения. Вызванный с помощью CFA недостаток нагрузки на лапы (WB) оценивают с помощью прибора, оказывающего временное обездвиживание животного (Linton Instrumentation). За день до инъекции CFA, животным дают возможность привыкнуть к пластмассовому корпусу, который входит в комплект прибора, оказывающего временное обездвиживание животного. В день инъекции CFA, измеряют 3 раза у каждой крысы распределение веса на каждую заднюю лапу, используя прибор, и разницу в распределении веса, вес на правой (подвергнутой инъекции) лапе минус вес на левой (не подвергнутой инъекции) лапе, определяют как величину недостатка, нагрузки на лапы (WB) в граммах. Продолжительность каждого измерения составляет 3 секунды. Полный адъювант Фрейнда (CFA) готовят при концентрации 2-3 мг/мл туберкулезной бациллы Mycobacterium tuberculosis Н37 RA в жидком парафине. После дезинфекции с помощью 70% этанола, крысам инъецируют в подошву правой задней лапы 100 мкл (200-300 микрограмм) CFA. Через два дня после инъекции CFA, измеряют распределение веса на каждой задней лапе и рассчитывают величину недостатка нагрузки на лапы (WB) таким же образом, как описано выше. Животных, демонстрирующих уменьшение недостатка нагрузки на лапы (WB) (>30%) в результате инъекции CFA, отбирают для оценки и рандомизируют по признаку почти равного среднего значения во всех группах. Соединения изобретения или их плацебо вводят системно. Распределение веса на каждую заднюю лапу измеряют в соответствующий момент времени после введения соединения, и величину недостатка нагрузки на лапы (WB) рассчитывают, как объяснено выше.
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют высокую активность в этой модели.
{0388}
Статическая аллодиния у крыс, вызванная надрезом на лапе
2
Самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают у фирмы Charles River Japan Inc. и размещают по группам по две крысы в каждую клетку при цикле 12 часов свет/12 часов темнота (свет включают в 07:00) при доступе к пище и воде без. ограничения. Статическую аллодинию у крыс, вызванную надрезом на лапе, оценивают с помощью испытания с волосами фон Фрея (VFH). Операцию проводят в соответствии с методом, описанным в публикации Brennan et al., Pain 1996, 64: 493-501. Животных сначала анестезируют с помощью смеси 3-4% изофлуран/O в камере для анестезии и поддерживают анестезию с помощью 2-3% изофлурана, подаваемого через носовой конус. Поверхность подошвы правой задней лапы стерилизуют раствором 7,5% повидон-йод. Делают продольный разрез длиной 1 см с помощью скальпеля номер 11 через кожу и фасцию части подошвенной поверхности лапы, начиная с 0,5 см от ближней границы пятки и в направлении пальцев. Мышцу стопы поднимают, используя зажимы, и оттягивают. Точка начала и прикрепления мышцы остаются нетронутыми. После остановки кровотечения путем легкого нажатия, кожу сшивают 2 нейлоновыми нитками размера 5-0. На место раны накладывают тетрамициновую мазь, и крысам дают возможность восстановиться после операции в клетках с мягкой подстилкой. Каждое из животных для акклиматизации помещают в камеру для испытания из органического стекла на приподнятую решетку в течение 1 часа за день до проведения хирургической операции. Через день после проведения операции, проводят оценку, используя серию испытаний с волосами фон Фрея с калиброванными моноволокнами (сгибающимися под действием силы 0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1, 1,4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 и 26 грамм). Начиная с 0,16 грамм силы, с возрастанием или уменьшением сгибающей силы волокна, проводят испытание фон Фрея на ближайшем конце раны рядом с боковой частью пятки с постоянным давлением снизу вверх до момента сгиба моноволокна в течение приблизительно 6 секунд. При отсутствии явления отдергивания лапы (отрицательная ответная реакция), применяют более сильное раздражающее воздействие. В случае отдергивания лапы (положительная ответная реакция), в качестве следующего воздействия выбирают более слабое раздражающее воздействие. Самую низкую величину силы, которая.требуется для вызывания двух положительных ответных реакций, определяют в качестве порога отдергивания лапы (PWT) в граммах. В случаях, когда наблюдают непрерывные положительные или отрицательные ответные реакции на раздражающие воздействия, полностью доведенные до конца ряда раздражающих воздействий, использовали значения 0,008 и 26 г, соответственно. Животных, демонстрирующих величину <1,4 грамма PWT в результате инцизионного хирургического вмешательства, выбирают для оценки и рандомизируют по признаку почти равного среднего значения PWT во всех группах. Соединения изобретения или их плацебо вводят системно. Крысам дают возможность привыкнуть к.камере в течение, по меньшей мере, 20 минут перед каждым измерением. PWT измеряют в соответствующий момент времени после введения соединения.
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют высокую активность в этой модели.
{0389}
Статический аллодинию индуцируется
Паклитакселу крыс Самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 7 недель приобретают у фирмы Charles River Japan Inc. и размещают по группам по две крысы в каждую клетку при цикле 12 часов свет/12 часов темнота (свет включают в 07:00) при доступе к пище и воде без ограничения. Паклитаксел-наводкам аллодинию оценивается теста VFH. Лечение паклитаксела выполняется в соответствии с методом Polomano RC и соавт. (Боль 2001, 94: 293-304). Паклитаксел (2 мг) вводили внутрибрюшинно на четыре разные дни (дни. 1, 3, 5 и 7) в объеме 1 мл/кг. Накопительное доза составляет 8 мг/кг. В мнимого группы, транспортное средство (смесь 16,7% CremophorTM EL и 16,7% этанола в физиологическом растворе) обрабатывают, как тому же графику. Животные индивидуально помещают в испытательную камеру из плексигласа на возвышенности сетке, чтобы акклиматизироваться до дня тестирования. На дней 15-29, оценка выполняется с использованием ряда калиброванного VFH с 0,4, 0,6, 1, 2, 4, 6, 8 и 15 г силой. VFH начиная с 2 г усилие прикладывается в восходящей или нисходящей моды в соответствии с модифицированным Dixon вверх-вниз методу, описанному Chaplan SR и соавт. (J Neurosci методы 1994, 53: 55-63). Каждый VFH не представляется подошвенной поверхности оперированного задней лапы с продвижением вверх давлении до согнутой в течение примерно 6 секунд. В отсутствие лапы вывода, более сильный стимул представлен. В случае отдергивания лапы, следующий более слабый стимул выбран. После первоначального изменения с положительного на отрицательный и наоборот, еще 4 стимуляции применяются.6-оценка образец позитивных и негативных ответов, преобразуется в 50% PWT с использованием следующей формулы:
{0390}
[Xf+kδ]
50% PWT (g)=(10)/10000
где Xf представляет значение (в логарифмических единицах) последнего использованного испытания фон Фрея, к представляет собой табулированную величину для комбинации положительных/отрицательных ответных реакций на раздражение и δ является средним различием между раздражителями в логарифмических единицах (в данном случае, 0,224).
В случаях, когда наблюдают непрерывные положительные или отрицательные ответные реакции на раздражающие воздействия, полностью доведенные до конца ряда раздражающих воздействий, использовали значения 0,25 и 15 г, соответственно. Животных, демонстрирующих статическую аллодинию (<4 грамм при 50% PWT) по терапии паклитакселом, выбирают для оценки и рандомизируют по признаку почти равного среднего значения 50% PWT во всех группах. Соединения изобретения или их плацебо вводят системно. Крысам дают возможность привыкнуть к камере в течение, по меньшей мере, 20 минут перед каждым измерением. 50% PWT измеряют в соответствующий момент времени после введения соединения. Статистический анализ выполняется с помощью непарного т-теста ANOVA или с помощью теста после специальной Даннетта по сравнению с группой транспортного средства.
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют высокую активность в этой модели.
{0391}
Формалин вызванной ноцицептивные поведения у крыс
Самцов крыс линии Sprague-Dawley в возрасте 6 недель приобретают у фирмы Charles River Japan Inc., и размещают по группам по две крысы в каждую клетку при цикле 12 часов свет/12 часов темнота (свет включают в 07:00) при доступе к пище и воде без ограничения. Формалин тест выполняется во время светового цикла. Животные акклиматизировались в испытательной камере в течение по крайней мере за 30 минут до инъекции формалина. Зеркала находится позади и/или в камеру, чтобы помочь наблюдение. 50 мкл 5% раствора формалина вводят подкожно в подошвенную поверхность правой задней лапы. Сразу же после инъекции крысам индивидуально помещают в камеру, и поведения, связанных с болью записаны. После тестирования, время, проведенное лизать и/или кусать введенного лапы считаются в 5 минутах бункеров в течение 45 минут после обработки формалином. Сумма времени, затраченного лизать/укусов в секундах от времени 0 до 5 минут рассматривается как на ранней стадии, тогда как на поздней стадии, берется как сумма времени, затраченного на облизывать/укусов, как правило,·от 15 до 45 минут. Соединения по настоящему изобретению или их транспортные средства вводят системно в присвоенной момент времени до инъекции формалина. Статистический анализ выполняется с помощью непарного т-теста ANOVA или с помощью теста после специальной Даннетта по сравнению с группой транспортного средства.
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют высокую активность в этой модели.
{0392}
Исследование связывания дофетилида у человека
2
Клетки человека линии HEK293S, трансфицированные геном специфических калиевых каналов сердца, готовят и выращивают собственными силами. Собранные клетки суспендировали в 50 мМ Tris-HCl (рН 7,4 при 4°С) и гомогенизируют, используя ручной гомогенизатор Polytron РТ 1200, установленный на полную мощность, в течение 20 секунд на льду. Гомогенаты центрифугируют при 48000×g при 4°С в течение 20 минут. Осадки затем ресуспендируют, гомогенизируют и центрифугируют аналогичным образом еще раз. Полученные осадки ресуспендируют в соответствующем объеме 50 мМ Tris-HCl, 10 мМ KCl, 1 мМ MgCl (pH 7,4 при 4°С), гомогенизируют, отбирают аликвоты, и замораживают их и хранят при -80°С до использования. Аликвоту мембранных фракций применяют для определения концентрации белка, используя набор для анализа белка ВСА (фирмы PIERCE) и планшет-ридер ARVOsx (фирмы Wallac). Анализы связывания проводят в общем объеме 30 мкл в 384-луночных планшетах. Активность измеряют с помощью прибора PHERAstar (BMG LABTECH), используя технологию поляризации флуоресценции. Десять микролитров испытуемых соединений инкубируют с 10 мкл флуоресцентного лиганда (6 нМ Cy3B меченого производного дофетилида) и 10 мкл гомогената мембран (6 микрограмм белка) в течение 120 минут при комнатной температуре. Неспецифическое связывание определяют с помощью 10 мкМ Е4031 при конечной концентрации.
50
50
V1.3
V1.7
50
Все испытуемые соединения изобретения демонстрируют более высокие значения IC при связывании дофетилида человека, чем значения IC при FRET анализе Na или Na. Более высокие значения IC для активности связывания дофетилида человека позволяют снизить риск нежелательных сердечнососудистых осложнений.
{0393}
ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ
Период полувыведения в микросомах печени человека (HLM)
2
Испытуемые соединения (1 мкМ) инкубируют с 3,3 мМ MgCl и 0,78 мг/мл HLM (HL101) или 0,74 мг/мл HLM (Gentest UltraPool 150) в 100 мМ буфера из фосфата калия (рН 7,4) при 37°С на 96-луночном планшете с глубокими лунками. Реакционную смесь разделяют на две группы, не-Р450 группу и Р450 группу. НАДФН добавляли только к реакционной смеси Р450 группы (вместо НАДФН также использовали систему, генерирующую НАДФН). Отбирают аликвоту образцов Р450 группы в моменты времени 0, 10, 30 и 60 минут, где момент времени 0 минут обозначает время добавления НАДФН к реакционной смеси Р450 группы. Отбирают аликвоту образцов не-Р450 группы в моменты времени -10 и 65 минут. Собранные аликвоты экстрагировали раствором ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Осажденный белок отделяют в центрифуге (2000 об/мин, 15 минут). Концентрацию соединения в надосадочной жидкости определяют с помощью тандемной хроматомасс-спектрометрии.
{0394}
Величину периода полувыведения получали путем построения графика натурального логарифма отношения площади пика соединений/площади пика внутреннего стандарта от времени. Наклон линии, наилучшим образом аппроксимирующей экспериментальные точки, дает скорость метаболизма (k). Ее пересчитывают в величину периода полувыведения, используя следующее уравнение:
период полувыведения = ln 2/k
Соединения настоящего. изобретения демонстрируют предпочтительную стабильность, которая проявляется при упомянутом выше практическом применении соединений.
{0395}
Исследование межлекарственного взаимодействия
Этот метод включает в целом определение процента ингибирования образования метаболитов из образцов (такрин (Sigma A3773-1G) 2 мкМ, декстрометорфан (Sigma D-96,84) 5 мкМ, диклофенак (Sigma D-6899-10G) 5 мкМ, и мидазолам (ULTRAFINE UC-429) 2 мкМ) при содержании 3 мкМ каждого соединения.
{0396}
2
+
Более конкретно, исследование проводят следующим образом. Соединения (60 мкМ, 10 мкл) предварительно инкубируют в 170 мкл смеси, включающей 0,1 мг белка/мл микросом печени человека, 100 мМ буфера из фосфата калия (pH 7,4), 1 мМ MgCl и образцы в виде субстрата в течение 5 минут. Реакцию инициируют путем добавления 20 мкл 10 мМ НАДФН (также использовали 20 мкл системы, генерирующей НАДФН, которая состоит из 10 мМ НАДФ, 50 мМ DL-изолимонной кислоты и 10 единиц/мл изолимонной дегидрогеназы). Планшет для исследования инкубируют при 37°С. К инкубируемого раствору добавляли ацетонитрил в соответствующий момент времени (например, 8 минут).
Концентрацию метаболитов в надосадочной жидкости определяют с помощью тандемной хроматмасс-спектрометрии.
Степень межлекарственного взаимодействия интерпретируется как % образования метаболитов в присутствии или отсутствии испытуемого соединения.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют предпочтительные результаты, которые проявляются при упомянутом выше практическом применении соединений.
{0397}
Исследование связывания белка плазмы
Связывание белка плазмы испытуемым соединением (1 мкМ) определяют методом равновесного диализа, используя 96-луночный планшет. Регенерированные целлюлозные мембраны HTD96a (зарегистрированная торговая марка) (отсекаемая молекулярная масса 12000-14000, 22×120 мм) вымачивают в течение ночи в дистиллированной воде, затем в течение 15 минут в 30% этаноле, и наконец, в течение 20 минут в буфере для диализа (физиологический раствор, забуференный фосфатом Дульбекко, рН 7,4). Использовали замороженную плазму человека, крыс линии Sprague-Dawley, и собак породы бигль. Собирали установку для диализа и добавляли 150 мкл обогащенной соединением плазмы с одной стороны каждой ячейки и 150 мкл буфера для диализа с другой стороны каждой ячейки. Через 4 часа инкубирования при 37°С при 150 оборотах в минуту, отбирают аликвоты плазмы и буфера. Соединение в плазме и буфере экстрагировали с помощью 300 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт соединений, для анализа. Концентрацию соединения определяют тандемной хроматмасс-спектрометрией.
Долю несвязанного соединения рассчитывают по следующему уравнению (А) или (В):
{0398}
{Математика. 4}
eq
eq
eq
(A) fu=1-[([плазма]-[буфер])/([плазма])]
eq
eq
где [плазма] и [буфер] представляют собой равновесные концентрации соединения в плазме и буфере, соответственно.
{0399}
{Математика. 5}
где Ср обозначает площадь пика соединения в образце плазмы;
Cis,p обозначает площадь пика внутреннего стандарта в образце плазмы;
Cb обозначает площадь пика соединения в образце буфера;
Cis,b обозначает площадь пика внутреннего стандарта в образце буфера;
4 и 4/3 обозначают соответствующие степени разбавления в плазме и буфере, соответственно.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют предпочтительное связывание белка плазмы, что проявляется при упомянутом выше практическом применении соединений.
{0400}
Исследование равновесной растворимости в воде
Раствор каждого соединения в ДМСО (2 мкл, 30 мМ) распределяют в каждую лунку 96-луночного планшета со стеклянным дном. В каждую лунку добавляли раствор буфера из фосфата калия (50 мМ, 198 мкл, pH 6,5), и смесь инкубируют при 37°С при перемешивании с помощью вращения в течение 24 часов. После центрифугирования при 2000×g в течение 5 минут, надосадочную жидкость фильтровали через поликарбонатную мембрану с порами стандартного размера. Концентрацию образцов определяют с помощью общего метода градиентной ВЭЖХ (J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122).
{0401}
Содержание всех цитируемых публикаций, включающих, но этим не ограничивая, выданные патенты, патентные заявки и журнальные статьи, приводится в описании настоящего изобретения путем ссылки на них. Несмотря на то, что изобретение было описано выше с помощью раскрытых вариантов осуществления, тем не менее, для специалистов в этой области является очевидным, что подробно описанные конкретные эксперименты являются только иллюстрациями изобретения. Следует иметь в виду, что могут быть сделаны различные модификации изобретения без отклонения от сущности изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только следующими далее пунктами формулы изобретения.
{ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ}
{0402}
Производные амидов настоящего изобретения применяют при лечении широкого спектра расстройств, в частности, боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включающей послеоперационную боль, и смешанных типов боли, включая боли внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, краниальных структур, костно-мышечной системы, спинного хребта, мочеполовой системы, сердечнососудистой системы и ЦНС, включая раковую боль, боль в пояснице, орофациальную боль и боли, вызванной химическими соединениями.