Экспериментальные подходы к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем

ОБЗОРЫ

ОБЗОРЫ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 615.371:616.97].012

И. Ф. Баринский1, В. А.Ляшенко2, Л. М. Алимбарова1, А. А. Лазаренко1, О. В. Сергеев1 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К РАЗРАБОТКЕ МУКОЗАЛЬНЫХ ВАКЦИН ПРИ

вирусных заболеваниях, передающихся половым путем

1 ФБГУ Институт вирусологии им.Д. И. Ивановского Минздравсоцразвития РФ, г Москва; 2 ФБГУ НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова РАМН, г Москва

В обзоре освещаются экспериментальные подходы к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем.

Отмечено, что, несмотря на значительные успехи в экспериментальных подходах к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем, а также успехи в ограниченных клинических испытаниях при герпетической болезни, дальнейшие исследования в этом направлении крайне желательны и своевременны.

Ключевые слова: мукозальные вакцины, вирусные заболевания, инфекции, передающиеся половым путем, герпетические болезни

I.F.Barinsky, V.A. Lyashenko, L.M. Alimbarova, A.A.Lazarenko, О.V.Sergeev

EXPERIMENTAL APPRoACHES TO THE DEVELOPMENT oF MUCoSAL VACCINES FoR VIRAL DISEASES, SEXUALLY transmitted

In the review of highlights experimental approaches to the development of mucosal vaccines for viral diseases, sexually transmitted

It was noted that despite the significant advances in experimental approaches to developing mucosal vaccines for viral diseases, sexually transmitted infections, as well as success in limited clinical trials for herpes disease further research in this direction is highly desirable and timely.

Keywords; mucosal vaccines, viral diseases, sexually transmitted infections, heristic disease

Большинство вирусных вакцин - инактивированные, их вводят парентерально. Эти вакцины способны индуцировать системный иммунитет, однако они почти или совсем не вызывают реакции местного иммунитета в слизистых оболочках. В связи с этим в последние годы появились сведения о разработке мукозальных вирусных вакцин, представляющих собой инактивированный вирус или вирусные антигены, вводимые на поверхность слизистых оболочек (перорально, интраназально, внутривагинально, per rectum). Вместе с ними вводят биологические или химические препараты, обладающие мукоадгезивной активностью и облегчающие проникновение инактивированных вирусных препаратов в клетки слизистых оболочек. Оценивая эффективность мукозальных вакцин, исследователи [4] обращают особое внимание на появление в секретах слизистых специфических IgA. Кроме местного иммунитета, мукозальные вакцины вызывают появление IgA и IgG в сыворотках крови. Характер иммунного ответа при парентеральном и непарентеральном введении инактивированных вирусных вакцин различен, что заставляет проанализировать особенности мукозального иммунитета и работы иммунокомпетентных клеток слизистых оболочек. Наблюдение, позволившее сформулировать понятие “мукозальный иммунитет”, заключалось в том, что иммунизация некоторыми препаратами, например, через рот, вызывала синтез IgA и SIgA не только в пейеровых бляшках или клетках стенки кишечника, но и в отдельных органах - на слизистой бронхов и мочеполового тракта [15]. Таким образом, слизистые оболочки действовали как единая система, в пределах которой, по-видимому, происходило распространение активированных лимфоцитов и соответствующих интерлейкинов (IL). Индукция синтеза IgA, характерная для мукозального иммунитета, связана с

активацией Th2, продукцией IL- 4, IL-5, IL-6 и IL-10.

Ранее [3] было отмечено, что мукозальные вакцины имеют ряд преимуществ по сравнению с обычными инактивированными вакцинами: простоту введения, способность индуцировать системный и местный иммунитет, способность, например, при интраназальном введении индуцировать появление IgA не только в носоглотке, но и в кишечнике, влагалище, что особенно важно при профилактике вирусных инфекций, передающихся половым путем (ИППП).

Ниже представлены результаты исследований по разработке мукозальных вакцин при ВИЧ-инфекции, папилломавирусной инфекции и инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ1 и ВПГ2).

Ряд исследований был посвящен разработкам мукозальных вакцин против вирусных ИППП, и в первую очередь против ВИЧ, который при естественной инфекции попадает на слизистую оболочку влагалища или прямой кишки. В обзоре, опубликованном ранее [2], приведены данные исследований, в которых в качестве мукозоадгезивного адъюванта использовали холерный токсин или аденовирус в качестве вектора. При интраназальной вакцинации животных препаратами ВИЧ вместе с этими адъювантами наблюдали образование IgA-антител (АТ) не только в носоглотке, но и во влагалище и кишечнике. В более поздних исследованиях в качестве мукозоадгезивных препаратов также использовали токсины холерного вибриона и Е. соН и ряд вирусов-векторов. В опытах с вирусом иммунодефицита кошек [21] животных вакцинировали цельным вирусом вместе с холерным токсином интраназально, интра-ректально или парентерально и через определенное время инфицировали интраректально вирулентным вирусом.

Обнаружено, что при интраназальной или интраректаль-ной иммунизации индуцируется гуморальный и клеточный иммунитет, однако наиболее эффективной оказалась имму-

- 119 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

низация непосредственно в лимфатические узлы. В другом исследовании [18] использовали токсин Е.соН. Мышей вакцинировали макромолекулярным мультикомпонентным пептидом ВИЧ-1 с токсином интраназально или интравагиналь-но и наблюдали появление специфических ^А-АТ в секрете влагалища и экстракте фекалий. Кроме того, в региональных лимфатических узлах влагалища и кишечника синтезировались ВИЧ-специфичные цитотоксические Т-клетки [13]. В другой работе синтетический моновалентный октамерный М№УЗ-пептид ВИЧ-1, заключенный в биодеградирующие микросферы, которые построены из кополимеров молочной и гликолиевой кислот, при трехкратной пероральной вакцинации 33 ВИЧ-негативных добровольцев с последующей парентеральной вакцинацией не вызвал индукции гуморального, клеточного или мукозального иммунитета.

В исследованиях, где в качестве мукозального вектора использовали вирус гриппа, в геном которого был вставлен ген ВИЧ-1, кодирующий белок gp41, показано [11], что интрана-зальная вакцинация мышей таким химерным вирусом, при которой вирус размножался только в носоглотке, но не в легких, индуцировала образование ВИЧ-специфичных антител в сыворотке и влагалище. Обнаружены также клетки, синтезирующие вирусспецифические АТ, в популяции лимфатических клеток из легких, селезенки и мочеполового тракта. В другом исследовании [22] в качестве вектора использовали вирус полиомиелита, в геном которого вставляли ген, кодирующий белок Gag17, вируса иммунодефицита обезьян, при этом репродукция рекомбинантного вируса полиомиелита была такой же, как и исходного штамма. При внутрибрюшинной иммунизации мышей таким химерным вирусом наблюдали образование АТ к белку Gag17, зависящее от дозы и количества вакцинаций. Еще один вирус, использованный в качестве вектора, - вирус осповакцины, в геном которого вставляли ген ВИЧ-1, кодирующий белок Env [8]. При внутрижелудочной вакцинации мышей таким вирусом в комбинации с холерным токсином в клетках пейеровых бляшек синтезировались Env-специфичные IgA-АТ

В некоторых исследованиях изучали ДНК-вакцины против ВИЧ в сочетании с мукозоадгезивными адъювантами или без них, вводимые интраназально. Так, было показано, что интраназальная или внутримышечная вакцинация мышей ДНК, кодирующей белок Env ВИЧ-1 вместе с адъювантом QS-21, вызывает системный иммунитет и цитолитическую активность спленоцитов [20]. Продукцию IgA-АТ в кишечнике и цитолитическую активность брыжеечных лимфатических узлов наблюдали главным образом при интраназальной вакцинации. В исследованиях, в которых синтезированную ДНК ВИЧ-1 вводили без всяких адъювантов, обнаружено, что при сравнении интраназальной, внутримышечной и внутрикожной иммунизации более высокий системный иммунитет индуцировался при интраназальном и внутрикожном введении такой ДНК с последующей внутримышечной вакцинацией [7]. При этом при интраназальной вакцинации образовывались ^А-АТ, которые выявляли в смывах из легких, вагинальной жидкости и фекалиях.

ВПГ1 и ВПГ2 также могут передаваться половым путем. Исследования по разработке мукозальных вакцин против ВПГ1 и ВПГ2 проводятся интенсивно. В ряде работ в качестве му-козоадгезивного вектора использовали аденовирусы. В работе [9] использовали аденовирус 8-го типа, в геном которого был встроен ген человеческого вируса герпеса типа 2, кодирующий гликопротеин В. Мышей-самок вакцинировали интраназально или внутрибрюшинно и затем заражали интравагинально вирусом герпеса типа 2. У неиммунизированных мышей вирус размножался во влагалище до высоких титров, в то время как у вакцинированных мышей титр вируса после заражения резко снижался, и к 7-м суткам вирус не обнаруживали. Клетки, секретирующие специфические IgA-AТ, выявляли в генитальных клетках только при интраназальной иммунизации мышей, причем в этом случае отмечена более длительная защита мышей от инфекции. В других исследованиях [16] в качестве

вектора также использовали аденовирус человека, геном которого содержал ген вируса герпеса крупного рогатого скота 1-го типа, кодирующий гликопротеин D. У новорожденных ягнят, однократно вакцинированных в кишечник этим вирусом, индуцировался гуморальный IgG- и местный IgA-иммунный ответ, специфичный в отношении гликопротеина D. Аналогичные данные получены и в опытах на 5-6-недельных ягнятах. Введение ягнятам материнских АТ к гликопротеину D практически не влияло на образование системных и местных мукозальных АТ при внутрикишечной вакцинации. Та же группа исследователей изучала этот же рекомбинант аденовируса, но на модели хлопковых крыс [19]. При интраназальной вакцинации крыс рекомбинантным вирусом, способным размножаться в этих крысах, наблюдали образование АТ, специфичных к гликопротеину D, в сыворотке и респираторном тракте, а также появление клеток, секретирующих АТ, в легких. Крысы, вакцинированные интраназально, были полностью защищены от последующего заражения вирусом герпеса, тогда как при гастроэнтеральной иммунизации отмечали лишь частичную защиту.

Также проведены исследования с другими вирусами, относящимися к семейству герпес-вирусов. При изучении вируса герпеса зостер использовали существующую вакцину против этого возбудителя, которую смешивали с токсином Е. соН и иммунизировали мышей интраназально трехкратно. При этом АТ к вирусу выявляли у мышей в зависимости от интервала между иммунизациями. В исследованиях с цитомегаловирусом мышей использовали аттенуированный для мышей мутант этого вируса [14]. При интраназальной или внутрижелудочной вакцинации мышей без какого-либо мукозального адъюванта отмечали хороший иммунный ответ и защиту животных от последующего парентерального заражения вирусом.

К вирусам, передающимся половым путем, относится также вирус папилломы человека. Продолжаются исследования по разработке мукозальной вакцины против этого вируса. Если в более ранних работах в качестве мукозального адъюванта использовали бактерии-векторы, например сальмонеллы или стрептококк [2], то в последние годы пытаются получить вакцину, которая была бы способна индуцировать местный мукозальный иммунитет при непосредственном введении вакцины на слизистую оболочку без какого-либо мукозоадгезивного адъюванта. В опытах с человеческим вирусом папилломы 16го типа, который ассоциируется с возникновением рака шейки матки, были сконструированы вирусоподобные частицы, образующиеся за счет самосборки вирусного белка L1 [10]. Этим препаратом вакцинировали интраназально мышей, что сопровождалось индукцией сывороточных IgG-АТ, а также вагинальных 1§Д-АТ и активацией лимфоцитов в селезенке и влагалище. Аналогичные данные при интраназальной иммунизации мышей вирусоподобными частицами вируса папилломы 16-го типа были получены другой группой авторов [17], показавших, что при парентеральной иммунизации индуцируются лишь IgG-АТ, а ^А-АТ не образуются. Обнаружена также индукция IgA- и IgG-АТ при интраназальной вакцинации. В исследовании с вирусом папилломы показано, что пероральная вакцинация мышей вирусоподобными частицами вируса папилломы 16-го и 18-го типов вместе с мутантным токсином Е. соН (R1926) существенно повышает образование сывороточных, а также !§А-АТ в вагинальном секрете по сравнению с титрами АТ при вакцинации без токсина [12].

Мы изучали фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов мышей чувствительной ^ВА/2) и резистентной (ВАГВ/с) линий после интравагинального заражения ВПГ2 на фоне однократной мукозальной иммунизации герпетической вакциной (ГВ) в сочетании с гиалуроновой кислотой. Показано, что макрофаги мышей чувствительной ^ВА/2) линии на ранние сроки (2 ч) после интравагинального заражения ВПГ2 в отличие от макрофагов мышей резистентной (ВАГВ/с) линии характеризовались достоверным усилением показателя функции захвата антигена, снижением уровня активности лизосомного аппарата и уровня протео-

- 120 -

ОБЗОРЫ

литического фермента - катепсина D, кислородного метаболизма [6].

Мукозальная однократная вакцинация мышей чувствительной (ЭВА/2) ГВ в сочетании с гиалуроновой кислотой способствовала повышению функциональной активности макрофагов, что, в свою очередь, коррелировало с повышением выживаемости животных до 60%. В работе обсуждаются вопросы участия фагоцитарного процесса в патогенезе герпесвирусной инфекции, а также возможность использования уровня активности катепсина D и лизосомного аппарата при определении эффективности вакцинных препаратов [6].

Мукозный иммунитет у человека - сложный комплекс защитных приспособительных реакций, сформировавшихся в процессе его эволюционного развития и обеспечивающий защиту кожи и слизистых оболочек, непосредственно сообщающихся с внешней средой. Мукозный иммунитет обеспечивается функцией ряда клеточных систем, образованием отдельных клеточных элементов, способных приостановить или уничтожить вирусы, а также синтезировать специфические иммуноглобулины.

Развитие представлений о мукозном иммунитете имеет первостепенное значение для обоснования принципов и технологии борьбы с инфекциями, причиной которых является поражение слизистых оболочек и систем, сообщающихся с внешней средой. Иммунная система желудочно-кишечного тракта значительно развита у человека, так как клетки этой системы контактируют с огромным потоком микробного и вирусного материала, поступающего в просвет кишечника. Лимфоидные образования, связанные с кишечником, содержат Т- и В-лимфоциты, интерферон (IFN), большое количество SIgA, который обладает целым рядом свойств, определяющих его уникальную способность защищать слизистые оболочки от чужеродных агентов. К этим свойствам в первую очередь относятся высокая устойчивость к протеазам, что делает возможным его функционирование в секретах слизистых оболочек, и отсутствие способности связывать компоненты комплемента, что исключает повреждающее воздействие комплекса антиген - АТ на слизистые оболочки.

Количество иммунокомпетентных клеток, синтезирующих IgA, меняется с возрастом. Их количество минимально у младенцев, что делает эту категорию детей чрезвычайно чувствительной к инфекциям.

IFN активно участвует в местной защите слизистых оболочек пищеварительного, респираторного и генитального тракта, воздействуя на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов.

Несмотря на определенные знания, накопленные по проблеме мукозального иммунитета, многие аспекты этой проблемы остаются малоизвестными, что затрудняет поиск эффективных средств лечения инфекций.

С учетом особенностей формирования и обеспечения защиты слизистых оболочек человека от инфекционных агентов необходимо разрабатывать лекарственные средства, активизирующие специфические реакции иммунитета, в том числе и мукозного. К ним относятся препараты вакцин, которые используют для мукозальной иммунизации, а также ряд других препаратов.

Из применяющихся в настоящее время в России следует, например, указать на препарат кипфероп-суппозитории, который содержит рекомбинантный человеческий IFN, а также иммуноглобулины к большой группе возбудителей кишечных инфекций.

Специального внимания заслуживают наши данные [1, 5] по разработке на основе убитой формалином коммерческой дивакцины «Витагерпавак» против ВПГ1 и ВПГ2, используемой в РФ с 2005 г. для внутрикожного введения в целях профилактики рецидивов герпетической болезни, свечевой вакцины по оригинальной прописи.

Испытуемая вакцина представляет собой цельновирион-ную инактивированную формалином культуральную вакци-

ну против ВПГ1 и ВПГ2 в виде свечей, предназначенную для использования в качестве иммунобиологического препарата для профилактики рецидивов герпес-вирусной инфекции. Препарат характеризуется отсутствием контаминации микоплазмами и другими бактериологическими агентами.

В состав свечевой вакцины так же, как и вакцины для внутрикожного введения, введены гиалуроновая кислота, иммуномодулятор и адаптоген.

Свечевая форма герпетической вакцины имеет стандартный размер и содержит на жировой основе три дозы лиофи-лизированной вакцины для парентерального применения.

Для решения вопроса о широком внедрении в медицинскую практику свечевой формы герпетической вакцины «Витагер-павак» в программу исследования мы включили 18 больных рецидивирующим генитальным герпесом в Баку. Пациенты получали свечевую форму вакцины согласно инструкции по применению (по 2 суппозитория ректально в течение 5 дней).

Программа исследования предусматривала определение влияния свечевой формы вакцины «Витагерпавак» на клинико-иммунологические показатели у больных в процессе вакцинотерапии.

Рецидивы болезни после вакцинации свечевой формой отметили у 6 (33,3%) больных. Вместе с тем длительность течения рецидивов уменьшилась с 5-8 дней до вакцинации до 2-3 дней после вакцинации, что сравнимо с данными, полученными при использовании сухой инактивированной вакцины для внутрикожного введения. У 11 (61,1%) больных рецидивов заболевания в течение 6 мес после вакцинации не наблюдали.

В результате проведенного исследования каких-либо аллергических, местно-раздражающих или токсических реакций у больных не установили. За 6 мес наблюдения межрецидивный период у 5 (27,8%) пациентов увеличился в 3 раза, что оценили как значительное улучшение. У 9 (50%) больных ремиссия заболевания увеличилась в 1,5-2 раза (улучшение), у 4 (22,2%) терапевтический эффект отсутствовал.

Наряду с этим у 10 (55,6%) больных клинических проявлений рецидивирующего генитального герпеса не обнаружили, а у 8 (44,4%) отметили клиническое улучшение.

Далее мы проанализировали результаты исследования иммунного статуса у больных рецидивирующим генитальным герпесом при вакцинации свечевой формой вакцины «Витагерпавак». Положительное влияние вакцинотерапии на иммунологические показатели подтверждается также формулой расстройств иммунной системы (ФРИС). До лечения ФРИС у обследованных нами больных генитальным герпесом соответствовала II степени иммунных расстройств. ФРИС непосредственно после курса лечения свечевой формой вакцины «Витагерпавак» соответствовала I степени иммунных расстройств. Через 6 мес после вакцинотерапии ФРИС также соответствовала I степени иммунных расстройств. При анализе полученных результатов установили полную идентичность показателей ФРИС при использовании как сухой формы вакцины «Витагерпавак» для внутрикожного введения, так и све-чевой.

Аналогичные изменения прослеживали и в динамике параметров цитокинового статуса у больных рецидивирующим генитальным герпесом, вакцинированных свечевой формой «Витагерпавак».

При этом изменения в цитокиновом статусе имели выраженную положительную направленность через 6 мес после проведения вакцинации.

Новая технология производства лекарственной формы вакцинного препарата в виде свечей (рег rertum) в отличие от уже существующих герпетических культуральных инактивированных поливакцин позволяет не только усилить иммуно-генность и протективные свойства вакцины, но и сократить кратность ее применения при одновременном повышении лечебно-профилактических свойств, снижении риска парентерального инфицирования вирусами СПИДа, гепатитов В и С, обеспечить удобство использования больными.

- 121 -

ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013

Таким образом, несмотря на значительные успехи в экспериментальных подходах в разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем, а также успехи в ограниченных клинических испытаниях при герпетической болезни, полагаем, что дальнейшие исследования в этом направлении крайне необходимы и своевременны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барийский И. Ф, Махмудов Ф. Р. Инактивированная дивакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа как средство эффективной иммунопрофилактики рецидивов генитального герпеса // Вопр. виру-сол. - 2010. - Т 55, №1. - С. 35-41.

2. Гендон Ю. З. Вирусные мукозальные вакцины // Вопр. вирусол. -1999. - №3. - С. 100-105.

3. ГендонЮ. З. Мукозальные вирусные вакцины: успехи и проблемы // Вопр. вирусол. - 2003. - Т 48, №4. - С. 4-10.

4. Ляшенко В. А. Мукозальные вакцины // Иммунология. - 1997. - №6.

- С. 4-7.

5. Махмудов Ф. Р., Баринский И. Ф. Динамика показателей иммунного статуса у больных рецидивирующим генитальным герпесом в процессе лечения // Рос. журн. кож. и вен. бол.

- 2009. - №1. - С. 8-10.

6. Наурская Е. В., Зайцева А. Г., Кобец Н. В. и др. Особенности функционального состояния перитонеальных макрофагов мышей, чувствительной и устойчивой линий при интравагинальном заражении вирусом простого герпеса типа 2 и мукозальной вакцинации // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т 145, №2. - С. 196-200.

7. Azakura Y., Landhalm P., Kiersstrom A. et al. DNA-plasmids of HIV-1 induce systemic and mucosal immune responses // J. Biol. Chem. - 1999.

- Vol. 380. - P. 375-379.

8. Bruhl P., Kerschbaum A., Eibl M. et al. An experimental prime - boost regimen leading to HIV type 1- specific mucosal and systemic immunity in BALB/c mice // AIDS Res. Hum. Retrovirus. - 1998. - Vol. 14. - P 401-407.

9. Davis S., Ilium L., Gill J. et al. Polymer lamellar particles as a novel adjuvant for influenza vaccines // Options for the Control of Influenza IV. - Crete, Hersonossis, 2000. - Abstr. W62-1. - P 50.

10. Dupuy C., Bizoni-Gatel D., Touze A. et al. Nasal immunization of mice with human papillomavirus type 16 (HPV-16) virus-like particles or with the HPV-16 L1 gene elicits specific cytotoxic T lymphocytes in vaginal draining lymph nodes // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 9063-9071.

11. Ferco B., Katinger D., Grassauer A. et al. Chimeric influenza virus replicating predominantly in the murine upper respiratory tract induces local immune responses against human immunodeficiency virus type 1 in the genital tract // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 178. - P. 1359-1368.

12. Gerber S., Lane C., Brown D. et al. Human papillomavirus virus-like particles are efficient oral immunogens when coadministered with E. coli heat-labile enterotoxin mutant R192G or CpG DNA // J. Virol. - 2001. - Vol. 75. - P. 4752-4760.

13. Lambert J., Keefer M., Milligan M. et al. A phase I safety and immuno-genicity trial of UBI microparticulate monovalent HIV-1 MN oral peptide immunogen with parenteral boost in H1V-1 seronegative human subjects // Vaccine. - 2001. - Vol. 19. - P. 3033-3042.

14. Mac Donald M., Li X., Stenberg R. et al. Mucosal and parenteral vaccination against acute and latent murine cytomegalovirus infection by using an attenuated mutant // J. Virol. - 1998. - Vol. 72. - P 442^51.

15. McDermott M. R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory and genital tissues // J. Immunol. - 1979. - Vol. 122. - P.1892-1898.

16. Mutwiri G., Bateman C., Baca-EstradaM. et al. Induction of immune responses in newborn lambs following enteric immunization with a human adenovirus vaccine vector // Vaccine. - 2000. - Vol. 19. - P. 1284-1293.

17. Nardelli-Haefinger D., Roden R., Balmelli C. et al. Mucosal butnot parenteral immunization with purified human papillomavirus type 16 viruslike particles induces neutralising titers of antibodies throughout the es-terous cycle of mice // J. Virol. -1999. - Vol. 73. - P. 9609-9613.

18. Plante M., Jones D., AllardF. et al. Nasal proteosome subunitflu vaccine elicits enhance mucosal IgA, serum HAI and protection comparable to conventional injectable flu vaccine // Options for the Control of Influenza IV / Eds A. Osterhaus et al. - Amsterdam, 2001. - P 979-984.

19. Rapp Z., Middleton D., Mittal S. et al. Mucosal immunization with recombinant adenoviruses: induction of immunity and protection

of cotton rats against respiratory bovine herpesvirus type 1 infection // J. Gen. Virol. - 1997. - Vol. 78. - P. 2933-2943.

20. Sazaki S., Sumino K., Hamajima K. et al. Induction of systemic and mucosal immune responses to human immunodeficiency virus type 1 by a DNA vaccine formulated with QS-21 saponin adjuvant via intramuscular and intranasal routes // J. Virol. - 1998. - Vol. 72. - P. 4931-4939.

21. Stokes C., Finerty S., Graffydd-Jones T. et al. Mucosal infection and vaccination against feline immunodeficiency virus // J. Biotechnol. -1999. - Vol. 73. - P. 213-221.

22. Tang S., van Rij R., Silvera D. et al. Towards a poliovirus-based simian immunodeficiency virus vaccine: correlation between genetic stability and immunogenicity // J. Virol. - 1997. - Vol. 71. - P. 7841-7850.

Поступила 15.05.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 612.017.1.064-013.3

И. В. Маянская1, А. Ю. Гоганова1, Н. И. Толкачева1, В.И. Ашкинази1, А. Н. Маянский2

иммуносупрессивное действие мезенхимальных стволовых (стромальных) клеток

1ФГБУ Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии Минздравсоцразвития России

Мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки (МСК) обладают способностью подавлять пролиферацию и активность клеток врожденного и адаптивного иммунитета, оказывая толерогенное и противовоспалительное действие. Супрессорные свойства выражены примерно одинаково у стромальных клеток, полученных из разных источников. Они не зависят от степени дифференцировки МСК и проявляются в аллогенных и ксеногенных комбинациях. Для МСК типичны отсутствие поверхностных антигенпредставляющих молекул второго типа и костимулирующих лигандов, которые необходимы для антигензависимых реакций CD4-Т-лимфоцитов. Это обеспечивает гипоиммуногенность МСК, т.е. их низкую способность активировать аллогенные Т-клетки. Ингибиторные свойства МСК связаны с присутствием противовоспалительных цитокинов, которые секретируются при активации иммунных клеток, стимулируя (праймируя) толеро-генные функции МСК. Блокирующее действие определяется межклеточными контактами между МСК и их мишенями, а также зависит от гуморальных медиаторов, которые выделяются стимулированными МСК. Супрессивные эффекты МСК поддерживают гомеостаз гемопоэтических клеток костного мозга, участвуют в периферической толерантности к собственным антигенам, определяют толерогенные контакты в иммунологической системе мать-плод. Гипоиммуногенность и блокирующее действие МСК играют существенную роль в современной цитотерапии, обеспечивая длительное присутствие вводимых МСК и их способность поддерживать регенерацию тканей.

Ключевые слова: иммуносупрессия, мезенхимальные стволовые (стромальные) клетки, Т- и В-лимфоциты, естественные киллеры, дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы

- 122 -