Противовоспалительные возможности мелатонина

treatment. Union Internationale de Phlebologie. XII World Congress, London, 3—8 Sept. 1995. Phlebology. 1995; 1: 521—3.

62. Материалы 3-й конференции Ассоциации флебологов России. Ростов-на-Дону, 17—19.05. 2001. Ростов н/Д; 2001: 290.

63. Алекперова Т.В. Амбулаторная хирургия варикозной болезни вен нижних конечностей: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2001.

64. Константинова Г.Д., Гавриленко A.B., Донская Е.Д., Вахра-тьян П.Е. Состояние большой подкожной вены после интра-операционной стволовой склерооблитерации при варикозной болезни. Ангиология и сосудистая хирургия. 2007; 13(3): 101—4.

65. Швальб П.Г., Качинский А.Е. Склеротерапия. Надежды и разочарования. В кн.: V конференция Ассоциации флебологов России. 9—11 дек. М.; 2004: 344—5.

66. Савельев B.C. Современные направления в хирургическом лечении хронической венозной недостаточности. Флеболимфоло-гия. 1996; 4: 5—7.

67. Казакмурзаев М.А., Кадиев А.К. Склеротерапия в лечении варикозной болезни нижних конечностей. В кн.: Труды XV съезда хирургов Дагестана. Махачкала; 2002: 257—9.

68. Tessari L. Extemporary sclerosing foam according to a personal method: experimental clinical data and catheter usage. Union Internationale de Phlebologie. 14th World Congress. Rome, Italy, 9—14 September. Int. Angiol. 2001; 20: 54.

69. Goldman M., Bergan J. Sclerotherapy. Treatment of varicose and telangiectatic Leg veins. 3-rd ed. Mosby; 2001.

70. Яблоков Е.Г., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хроническая венозная недостаточность. М.: Берег; 1999.

71. Cavezzi A. Association of phlebectomy of side branches and foam scleroterapy of the saohenous stem in a second step. Proceedings of the UIP World Congress Chapter Meeting, 2003 Aug 27—31; San Diego, California, USA. Available from: URL: http:// www.phlebol-ogy.org/17_abstracts.htm

72. Cavezzi A. Combination of phlebectomy and duplex-guided foam sclerotherapy. Proceedings of the UIP World Congress Chapter Meeting, 2003 Aug 27-31; San Diego, California, USA. Available from: URL: http: //www.phlebology.org/17_abstracts.htm

73. Константинова Г.Д., Донская Е.Д., Гордина О.В. Результаты ин-траоперационной стволовой склерооблитерации большой подкожной вены. Ангиология и сосудистая хирургия. 2005; 2 (Прил): 172.

74. Labas P., Ohradka В., Cambal M. et al. Long term results of compression sclerotherapy. Bratisl. Lek. Listy. 2003; 104(2): 78—81.

75. Константинова Г.Д., Градусов Е.Г. Амбулаторное хирургическое лечение хронических заболеваний венозной системы нижних конечностей. Амбулаторная хирургия. Стационарозамеща-ющие технологии. 2001; 2: 24—7.

Поступила 21.11.12

© Э.Б. АРУШАНЯН, С.С. НАУМОВ, 2013 УДК 615.357:577.175.32].015.4

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МЕЛАТОНИНА

Э.Б. Арушанян, С. С. Наумов

ФГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России

Обобщены данные о противовоспалительных свойствах эпифизарного гормона мелатонина, клеточных и системных механизмах этого действия. Обсуждено также двойственное взаимодействие мелатонина с нестероидными противовоспалительными веществами: усиление их специфической активности и ограничение побочных реакций.

Ключевые слова: мелатонин; воспаление; противовоспалительные вещества.

ANTI-INFLAMMATORY POTENTIAL OF MELATONIN E.B. Arushanyan, S.S. Naumov

Stavropol State Medical Academy

The summary of anti-inflammatory properties, cellular and systemic mechanisms of action of epiphyseal melatonin is presented. Dual effect of interaction between melatonin and non-steroidal anti-inflammatory agents is discussed with reference to enhancement of their specific activity and prevention of side effects.

Key words: melatonin; inflammation; anti-inflammatory agents.

Мелатонин был впервые выделен из эпифиза животных в середине ХХ века и очень скоро идентифицирован в качестве ее специфического гормона. Благодаря совместным усилиям специалистов в разных областях знаний на сегодняшний день во многом стали известны процессы, которые сопутствуют синтезу мелатонина и определяют его биологическую активность. Эти сведения, кратко приводимые далее, подробно освещены в серии обзорных публикаций [1—3].

Созданный в качестве фармакологического препарата мелатонин обнаружил необычайно широкий диапазон лечебных возможностей, которые оказались востребованы при различных патологических состояниях головного мозга и внутренних органов [4]. Многие из них (церебральный отек, поражения желудочно-кишечного тракта, болевой синдром и др.) неизменно сопровождает воспаление, ограничение которого вполне могло бы служить одной из целей терапевтического воздействия мелатонина. Это обстоятельство побудило обобщить в настоящей работе факты, свидетельствующие о наличии у мелатонина противовоспалительных свойств.

Биологические особенности мелатонина. Синтез индольного соединения мелатонина в секреторных клетках эпифиза — пинеалоцитах — происходит в несколько этапов. Начальным звеном служит триптофан, который через серотонин и К-ацетилсеротонин превращается в конечный гормон. Ключевыми ферментами синтеза служат К-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза. Образовавшийся мелатонин се-кретируется преимущественно в цереброспинальную жидкость, из которой поступает в сосудистое русло, а затем током крови разносится по всему организму. В мозговых структурах и периферических органах эффекты гормона реализуются посредством специфических рецепторов (преимущественно типа МТ1 и МТ2).

Знаменательно, что образование эпифизарного мела-тонина вне зависимости от видовых особенностей животных максимально выражено в темное время суток и минимально — в светлое. Это обстоятельство дает основание считать эпифиз важной хронотропной железой, обеспечивающей за счет тесных морфофункциональных связей с водителем суточного ритма — супрахиазматиче-

скими ядрами гипоталамуса — циркадианные колебания различных физиологических функций. Учитывая факт преимущественной секреции мелатонина в темное время суток, ему стали приписывать непосредственную заинтересованность в формировании цикла сон—бодрствование. В результате за мелатонином закрепилась репутация естественного организатора биологических ритмов — хронобиотика и натурального гипногенного агента.

Описанные представления сформировались на основе многолетнего изучения физиологии эпифиза и секрети-руемых им биологически активных соединений. Между тем уже в 70-е годы минувшего века иммуногистохими-ческая техника позволила установить наличие наряду с эпифизарным собственного мелатонина в различных периферических тканях. Содержащие его, в большинстве своем энтерохромаффинные, клетки принадлежат к разряду апудоцитов и наиболее полно представлены в различных элементах желудочно-кишечного тракта [5, 6].

Как и в эпифизе, внеэпифизарный мелатонин проходит аналогичные этапы синтеза при участии тех же ферментов. Знаменательно, что его общее количество в ткани этих органов в десятки раз превосходит уровень плазменного мелатонина эпифизарного происхождения. После удаления эпифиза исчезают суточные колебания содержания гормона в плазме крови, но за счет периферических клеточных элементов в дневные часы он продолжает в определенном количестве удерживаться в сосудистом русле.

Указания на большую распространенность мелато-нина в организме позволили высказать предположение, согласно которому внеэпифизарный мелатонин может играть ключевую роль в региональной координации клеточных функций в качестве паракринной сигнальной молекулы. Циркулирующий в крови мелатонин за счет своей высокой липофильности может, действуя как типичный гормон, достигать далеко расположенных клеток-мишеней [7, 8]. Поскольку мелатонин оказывается мощным эндогенным «поглотителем» свободных радикалов, успешным иммуномодулятором и антиоксидан-том (см. ниже), он, по-видимому, способен обеспечивать универсальную защиту клеток центральной нервной системы и периферических органов, вмешиваясь в патологические процессы любого происхождения.

Эффекты как периферического (регионарного), так и центрального (эпифизарного) мелатонина реализуются посредством специфических рецепторов типов 1 и 2 (МТ1 и МТ2), идентифицированных в мозговой ткани и практически во всех органах желудочно-кишечного тракта, а также в сердечной мышце, сосудах, клетках крови и др.

Влияние мелатонина на воспалительный процесс.

Имеется ряд клинических и экспериментальных доказательств влияния мелатонина на различные патологические состояния, сопряженные с воспалением. Среди них воспалительные поражения суставов, внутренних органов (типа язвенного колита), периферических нервов. При этом следует сразу подчеркнуть, что подобные факты далеко не всегда однозначно свидетельствуют о клинической эффективности препарата [9].

Прежде всего, по наблюдениям отдельных исследователей, повторное (2—3 нед) введение препаратов мелато-нина больным с ревматоидным артритом может удачно дополнять базисную терапию и повышать ее результативность. Так, при его ежедневном применении (по 3 мг на ночь) описано более выраженное ослабление утренней скованности, уменьшение числа припухших и болезненных суставов. Клиническое улучшение коррелировало с нормализацией ночного сна и перестройкой ритма суточной секреции кортизола [10, 11]. В более высокой дозе (10 мг) мелатонин наряду с некоторым ограничением симптомов ревматоидного артрита заметно оптимизиро-

вал антиоксидантный статус у больных [12]. Представлены также многочисленные сведения о способности мелатонина (3—6 мг) ослаблять головную боль разного происхождения [13—15]. У людей и животных мелато-нин также ограничивал ототоксическое действие амино-гликозидных антибиотиков [16], оптимизировал лечение больных с ожогами [17, 18], при длительном (6—12 мес) использовании улучшал состояние пациентов с язвенным колитом. В то же время имеются свидетельства способности мелатонина в ряде случаев обострять течение ревматоидного артрита у больных и при его экспериментальном моделировании у животных [19, 20].

С учетом преобладания сведений, свидетельствующих об ограничении воспалительных проявлений вводимым извне мелатонином, следует признать важным поиск зависимости между уровнем эндогенного МТ и выраженностью симптомов. Однако, результаты этого поиска не дают пока оснований для однозначных выводов. Согласно одним сведениям, радиоиммунное определение уровня плазменного гормона у больных с ревматоидным артритом в ночные часы указывает на его пониженные значения по сравнению с показателями у здоровых лиц [21], по другим — и ревматоидному артриту, и анкилози-рующему спондилиту сопутствует, напротив, повышение секреторной активности эпифиза [22, 23]. Есть, правда, указание на то, что при патологии в отличие от нормы иначе выглядит кривая суточной выработки мелатонина, поскольку пик его плазменного содержания оказывается сдвинутым на несколько часов вперед [24]. Впрочем, не исключена и защитная, приспособительная природа эпи-физарной гиперактивности в ответ на первичное воспалительное поражение. Дополнительным доказательством такой роли мелатонина могут служить приводимые далее довольно многочисленные данные о вероятности его взаимодействия со специфическим эффектом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Взаимодействие мелатонина и нестероидных противовоспалительных средств. По данным экспериментальных исследований, мелатонин обладает способностью потенцировать фармакологическую активность некоторых НПВС. Так, его резорбтивное действие (внутрибрюшинное введение крысам в дозах 0,5 и 1 мг/кг), но не локальное (20 или 40 мкг) применение сопровождалось ограничением размера отека лапы и вокализации у крысы, вызванных непосредственной аппликацией провоспалительного агента. При сочетании с индометацином на той же модели эпифизарный гормон почти на 25% усиливал противовоспалительный и анти-ноцицептивный эффекты ненаркотического анальгетика [25]. Мелоксикам из группы оксикамов в низкой дозе (2,5 мг/кг) не менял выраженность отека головного мозга и поведенческих нарушений у крыс, возникающих в ответ на окклюзию средней мозговой артерии. Вместе с тем при сочетании с мелатонином (20 мг/кг), у которого в этих условиях были обнаружены только слабые про-тективные возможности, мелоксикам в той же подпоро-говой дозировке давал защитный эффект [26].

При оксидантном поражении печеночной ткани у животных, обусловленном лигированием общего желчного протока, ацетилсалицилат и мелатонин ослабляли повреждение клеток печени с повышением их антиоксидантного статуса (накопление глутатиона и снижение уровня малонового диальдегида). Такой результат удавалось получать при изолированном применении веществ, но он особенно был выражен при их комбинированном введении [27].

Как известно, при опухолях различной локализации обычно происходит усиление местных воспалительных процессов и сопровождающего их болевого синдрома, чем обусловлены лечебные свойства различных НПВС при онкологических заболеваниях. И в этих условиях показан отчетливый синергизм в действии таких пре-

паратов и мелатонина. Например, целекоксиб в силу своей в первую очередь противовоспалительной и им-мунодепрессивной активности повышал эффективность химио- и лучевой терапии при раке поджелудочной железы у хомячков. В сочетании с мелатонином указанное вещество (особенно в фазе индукции процесса) еще заметнее ограничивало развитие опухолевой ткани с торможением в ней оксидантного стресса; повышалась и выживаемость животных [28]. Точно так же если ин-дометацин, нимесил или целекоксиб при изолированном использовании уменьшали образование опухолей молочных желез у самок крыс, то в случае предварительного введения мелатонина в течение 1 нед это действие оказывалось достоверно сильнее [29, 30]. Аналогичный синергизм показан для мелоксикама и мелатонина на модели инфекционного воспалительного процесса [31]. Интересно, что сходным образом мелатонин был способен потенцировать не только противовоспалительную активность различных представителей группы НПВС, но и угнетающее влияние на местный отек у крыс препаратов некоторых других фармакологических классов, например антидепрессанта флуоксетина [32].

Описание аддитивных свойств мелатонина в отношении НПВС чаще встречается в экспериментальной практике и гораздо реже — в клинических условиях. Тем не менее существуют реальные предпосылки для их сочетан-ного использования у неврологических больных. Согласно проведенному нами ранее анализу данных литературы, у мелатонина есть отчетливые обезболивающие свойства, которые должны быть непременно востребованы при болевых синдромах разного генеза [33]. Изолированное применение мелатонина оказалось результативным у пациентов, страдающих фибромиалгией, мигренозными приступами, головной болью разного типа, — иными словами, заболеваниями, являющимися показаниями к назначению отдельных НПВС. Потому не удивительно, что при выраженной ночной головной боли включение мелатонина в схему лечения индометацином или литием способствовало дополнительному повышению их эффективности и уменьшению толерантности [34].

Взаимодействие мелатонина с НПВС имеет своеобразный агонистически-антагонистический характер. Дело в том, что если специфическое действие веществ он скорее усиливает, то вызываемые ими побочные реакции — напротив, ослабляет. В частности, у крыс при язвенном процессе в желудке, спровоцированном ацетилсалициловой кислотой, оральное применение мела-тонина (2,5—10 мг/кг) или его прекурсора триптофана ограничивало масштабы лекарственного повреждения слизистой оболочки. Более отчетливый протективный эффект показан также в отношении язвенного поражения ацетилсалициловой кислоты толстой кишки у животных в результате повторного парентерального использования мелатонина в довольно высокой дозе (100 мг/кг) [35, 36]. Его защитное действие установлено и в случае изъязвления у крыс слизистой оболочки желудка, вызываемого пироксикамом либо индометацином [37].

С экспериментальными наблюдениями совпадают сведения, полученные при исследованиях с участием людей. Длительное (в течение 11 дней) предварительное назначение мелатонина (5 мг), согласно эндоскопическим данным, предупреждало у здоровых добровольцев формирование язвенного процесса в желудке, обусловленного регулярным приемом ацетилсалициловой кислоты (1 г ежедневно) [38].

Протективные свойства мелатонина описаны также в отношении лекарственного поражения других внутренних органов. Так, даже однократная инъекция индоме-тацина в значительной дозе (10 мг/кг) провоцировала у голодающих крыс токсическое повреждение паренхимы почек. Подобное осложнение отсутствовало, если жи-

вотные в течение 1 нед профилактически получали ме-латонин в парадоксально низкой дозе (0,75 мг/кг) [39]. Как in vivo, так и in vitro гепатотоксичность парацетамола у мышей успешно предупреждалась мелатонином (10 мг/кг). Интересно, что, ограничивая побочное действие НПВС, эпифизаный гормон в то же время не ослаблял его специфической жаропонижающей и противовоспалительной активности [40].

В настоящее время изучены и те механизмы, с помощью которых мелатонин может противодействовать побочным реакциям, обусловленным НПВС. На первое место по значимости, вероятно, следует поставить его антиоксидантные свойства.

Дело в том, что обусловленные НПВС нарушения функции органов желудочно-кишечного тракта, подобно другим формам тканевой патологии, неизменно сопровождаются усилением оксидантного стресса в виде снижения уровня глутатиона, ограничения активности каталазы и супероксиддисмутазы, накопления малонового диаль-дегида и т.п. Обладая универсальной антиоксидантной активностью, связанной прежде всего с нейтрализацией свободнорадикальных форм кислорода и азота, с повышением антиоксидантного статуса тканей в целом [41]. Мелатонин уже apriori должен ограничивать оксидант-ный стресс, которые лежит в основе повреждения клеточных структур любыми фармакологическими веществами, в том числе НПВС. Представленные экспериментальные данные целиком подтверждают это положение [42, 43].

Как следствие устранения мелатонином митохондри-альной дисфункции ослабляется также апоптоз в тканях, поврежденных, например, индометацином, с ограничением экспрессии стимулирующих указанный процесс белков (Вах, Аро-1) и активацией пептидов с обратной антиапоптотической функцией (типа Вс1-2,Вс1х1), депрессией активности каспаз [43]. Нормализацией деятельности митохондрий объясняют и обусловленное мелатонином уменьшение повышенной проницаемости клеточных мембран кишечника у животных, вызываемой отдельными НПВС [44]. Наконец, если они, повреждая ткани подобно индометацину, одновременно подавляют некоторые коллагеназы (матриксные метал-лопротеиназы), то мелатонин в такой ситуации, напротив, их активирует [45, 46].

Механизмы противовоспалительного действия мелатонина. Способность мелатонина ограничивать воспалительный процесс определяется, по-видимому, совокупностью механизмов, имеющих как регионарное, так и системное происхождение. К числу местных факторов можно отнести прямое влияние мелатонина на отдельные компоненты воспалительной реакции, изменение иммунной реактивности и ограничение оксидант-ного стресса.

Одним из важнейших элементов антиэкссудативно-го действия мелатонина следует, очевидно, признать его вмешательство в каскад арахидоновой кислоты с нарушением синтеза простагландинов. Этот факт был установлен в опытах in vitro еще в начале 80-х годов прошлого века. Уже тогда обращалось внимание, с одной стороны, на сходство ингибиторных эффектов мелатонина и индометацина, а с другой — на вероятность их реализация в мозговой ткани — медиобазальном гипоталамусе — крыс [47—49]. Позднее на модели провоцируемой липосахаридом гипертермии и активации макрофагов было показано, что противоспалительная активность мелатонина не зависит от непосредственного влияния на простагландиновые рецепторы, но определяется угнетением функции фермента циклооксигеназы (ДОГ) [50, 51], индуцибельная изоформа которой — ЦОГ-2, являясь ключевым этапом в биосинтезе простагландинов, играет, как известно, критическую роль в воспалительном ответе при разных формах патологии.

Сам мелатонин и его метаболиты — ЛБМК и АМК — эффективно подавляют активность именно ЦОГ-2, слабо изменяя активность ЦОГ-1. Одновременно с этим он оказался способным предупреждать активацию липоса-харидом индуцибельной КО-синтазы с ограничением продукции оксида азота, также вовлекаемого в генез воспалительной реакции. Полагают, что ингибирование ЦОГ-2 является частью онкостатического действия эпи-физарного гормона, которое успешно дополняет аспири-новую защиту при злокачественных опухолях [52].

Интересно, что мелатонин имеет структурное сходство с индометацином и, подобно ему, комплементарно взаимодействует с ЦОГ [53]. В связи с этим в условиях целостного организма эпифизарный гормон, вероятно, может выступать в роли естественного ингибитора фермента и тем самым, помимо прочего, предупреждать формирование воспалительного процесса. Впрочем, этим его протективные возможности не ограничиваются.

При воспалительных реакциях, особенно аутоиммунного происхождения, защита тканей мелатонином может определяться его вмешательством в деятельность иммунной системы. Согласно проведенному нами ранее анализу данных литературы и результатов собственных исследований, мелатонин оказывает своеобразное модуляторное влияние на функции иммунной системы. В случае исходной гиперактивности иммунных механизмов у гормона обнаруживаются иммунодепрессив-ные свойства, на фоне же иммунного дефицита, напротив, отмечается стимулирующий эффект. В основе этого лежит разнонаправленная гормональная модуляция продукции лейкоцитов и цитокинов [54]. На культуре фибробластоподобных синовиоцитов человека показана способность мелатонина, обеспечивая иммунную супрессию, ограничивать пролиферацию митогенсти-мулируемых клеточных элементов. Данное наблюдение послужило даже основанием для того, чтобы рекомендовать препараты мелатонина с целью отнюдь не бесспорного лечения ревматоидного артрита [55].

К числу местных факторов противовоспалительной активности мелатонина следует отнести и его антиок-сидантные свойства, коль скоро оксидантный стресс неизменно сопутствует воспалению, впрочем, как отмечалось, и повреждению тканей любого генеза. В основе гормонального противодействия агрессии свободных радикалов лежит комплекс описанных выше механизмов, удачно дополняющих защитные возможности ме-латонина. Кстати, антиоксидантное действие порой принимают за составную часть специфической активности и типичных НПВС [56].

Воздействие регионарного мелатонина на воспалительные процессы дополняется его системными эффектами, включающими ряд типичных для самого эпифи-

за и его основного гормона изменений, прежде всего в деятельности центральной нервной системы. К таковым относятся реализуемые при ее участии ритмоорганизу-ющая, в том числе гипногенная, активность мелатонина, противодействие гормона проявлениям психоэмоционального стресса и вызываемая им анальгезия.

Формирование более четких биологических ритмов, в первую очередь цикла сон—бодрствование, представляет собой, несомненно, одну из основных функций эпифиза (см. выше). Между тем любая форма патологии воспалительного характера сопровождается нарушениями ночного сна. Возникнув вторично, инсомния при устойчивом течении в дальнейшем встраивается в клиническую картину заболевания, трансформируясь в его патогенетическое звено. В силу этого нормализация сна мелатонином превращается в сопутствующий лечебный фактор. Кроме того, его ритмоорганизующие свойства, связанные с участием эпифиза в контроле за периодическими колебаниями на протяжении года физиологических функций, в том числе иммунной системы, очевидно, должны также приобретать значение при терапии сезонной патологии, подобной ревматоидному артриту [57].

Точно так же разного генеза и масштаба воспалительной патологии неизменно сопутствуют признаки психоэмоционального стресса. Мелатонин же, судя по представленным ранее сведениям, посредством различных механизмов, в том числе благодаря модуляции активности эмоциогенных структур головного мозга, демонстрирует отчетливые антистрессорные свойства [58].

Наконец, к системным механизмам противовоспалительного действия мелатонина, несомненно, следует отнести вызываемую им анальгезию, происхождение которой, включая возможную мобилизацию центральных опиоидных нейронов, прежде уже описывалось достаточно подробно [33].

Заключение

В последние годы на различных экспериментальных моделях и у людей доказано существование противовоспалительных свойств гормона мелатонина. Они базируются на комплексе местных и системных факторов, благодаря чему мелатонин оказывается способен усиливать специфическую активность отдельных нестероидных противовоспалительных средств, в то же время ограничивая их побочные эффекты. Уже доказанная безопасность мелатонина при использовании его в качестве лекарственного вещества позволяет, на наш взгляд, после предварительного проведения масштабных клинических испытаний рекомендовать его применение в виде монотерапии либо в комплексе с нестероидными противовоспалительными средствами при различных формах воспалительных заболеваний.

Сведения об авторах:

Ставропольский государственный медицинский университет

Кафедра фармакологии

Арушанян Эдуард Бениаминович — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой; e-mail: eduard.arush@mail.ru Наумов Станислав Сергеевич — канд. мед. наук, ассистент кафедры.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. СПб.: Система; 2007.

2. Арушанян Э.Б. Уникальный мелатонин. Ставрополь; 2006.

3. Reiter R. Melatonin: that ubiquitously action pineal hormone. News Physiol. Sci. 1991; 6: 223—7.

4. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин в комбинированной фармакотерапии заболеваний головного мозга и соматической патологии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011; 74(9): 39—45.

5. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общебиологические и онкологические аспекты). Обнинск; 1993.

6. Bubenik G.A. Thirty four years since the discovery of gastrointestinal melatonin. J. Physiol. Pharmacol. 2008; 59: 33—51.

7. Кветной И.М., Кветная Т.В., Райхлин Н.Т. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомео-стаза. В кн.: Мелатонин в норме и патологии. М.: Медпрактика; 2004: 34—37.

8. Hardeland R., Cardinali D.P., Srinivasan V. et al. Melatonin — a pleotropic orchestrating regular molecule. Progr. Neurobiol. 2011; 93: 350—84.

9. Sanchez-Barcelo E.J., Mediavilla M.D., Tan D.X. Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials. Curr. Med. Chem. 2010; 17: 2070—95.

10. Коротеев А.Е., Коротеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Первый опыт применения мелатонина для коррекции нарушений сна у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2009; 4: 73—6.

11. Погожева Е.Ю., Коротеев А.Е., Коротеев Е.Н. и др. Влияние МТ на клинические и эндокринные показатели при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2008; 5: 26—31.

12. Forrest C.M., Mackay G.M., Stoy N. et al. Inflammatory status and kynurenine metabolism in rheumatoid arthritis treated with melatonin. Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 64: 517—24.

13. Ferrante E., Rossi P., Tassoreli C. et al. Focus on therapy of primary stabbing headache. J. Headache Pain. 2010; 11: 157—60.

14. Moura L.M., Bezerra J.M., Fleming N.R. Treatment of hemicra-nia continua: case series and literature review. Rev. Bras. Anestesiol. 2012; 62: 173—87.

15. Obermann M., Holle D. Hypnic headache. Expert. Rev. Neurother. 2010; 10: 1391—7.

16. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A. Drug-mediated ototoxic-ity and tinnitus: alleviation with melatonin. J. Physiol. Pharmacol. 2011;62:151—7.

17. Chojnacki C., Wisniewska-Jarosinska M., Walecka-Kapica E. et

al. Evaluation of melatonin effectiveness in the adjuvant treatment of ulcerative colitis. J. Physiol. Pharmacol. 2011; 62: 327—34.

18. Maldonado M.D., Murillo-Cabezas F., Calvo J.R. et al. Melatonin as pharmacologic support in burn patients: a proposed solution to thermal injury-related lymphocytopenia and oxidative damage. Crit. Care Med. 2007; 35: 1177—85.

19. Bang J., Chang H.W., Jung H.R. et al. Melatonin attenuates clock gene cryptochrome1, which may aggravate mouse anti-type II collagen antibody-induced arthritis. Rheumatol Int. 2012; 32(2): 379—85.

20. Cutolo M., Villaggio B., Otsa K. et al. Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients play a role in the disease's symptoms. Autoimmun. Rev. 2005; 8: 497—502.

21. West S.K., Oosthuizen J.M. Melatonin levels are decreased in rheumatoid arthritis. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 1992; 3: 33—40.

22. Cardinali D.P., García A.P., Cano P. Melatonin role in experimental arthritis. Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2004; 4: 1—10.

23. Senel K., Baykal T., Melikoglu M.A. Serum melatonin levels in ankylosing spondilitis: correlation with disease activity. Rheumatol. Int. 2011; 31: 61—3.

24. Sulli A., Maestroni G.J., Villaggio B. Melatonin serum levels in rheumatoid arthritis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 966: 276—83.

25. El-Shenawy S.M., Abdel-Salam O.M., Baiuomy A.R. Studies on the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of melatonin in the rat. Pharmacol. Res. 2002; 46: 235—43.

26. Gupta Y.K., Chaudhary G., Sinha K. Enhanced protection by melatonin and meloxicam combination in a middle cerebral artery occlusion model of acute ischemic stroke in rat. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002; 80: 210—7.

27. Emre M.H., Polat A., E^refoglu M. Effects of melatonin and acetyl-salicylic acid against hepatic oxidative stress after bile duct ligation in rat. Acta Physiol. Hung. 2008; 95: 349—63.

28. Padillo F.J., Ruiz-Rabelo J.F., Cruz A. et al. Melatonin and cele-coxib improve the outcomes in hamsters with experimental pancreatic cancer. J. Pineal Res. 2010; 49: 264—70.

29. Kubatka P., Kalická K., Chamilová M. Nimesulide and melatonin in mammary carcinogenesis prevention in female Sprague-Dawley rats. Neoplasma. 2002; 49: 255—9.

30. Orendas P., Kassayova M., Kajo K. et al. Celecoxib and melatonin in prevention of female rat mammary carcinogenesis. Neoplasma. 2009; 56: 252—8.

31. Oliveira L.G., Kuehn C.C., Santos C.D. et al. Enhanced protection by melatonin and meloxicam combination in experimental infection by Trypanosoma cruzi. Parasite Immunol. 2010; 32: 245—251.

32. Abdel-Salam O.M., Baiuomy A.R., Arbid M.S. Studies on the anti-inflammatory effect of fluoxetine in the rat. Pharmacol. Res. 2004; 49: 119—31.

33. Арушанян Э.Б. Обезболивающие свойства эпифизарного гормона мелатонина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75(8): 44—8.

34. Lisotto C., Rossi P., Tassorelli C. et al. Focus on therapy of hypnic headache. J. Headache Pain. 2010; 11: 349—54.

35. Brzozowski T., Konturek P.C., Konturek S.J. et al. The role of melatonin and L-tryptophan in prevention of acute gastric lesions

induced by stress, ethanol, ischemia, and aspirin. J. Pineal Res. 1997; 23: 79—89.

36. Tahan G., Gramignoli R., Marongiu F. Melatonin expresses powerful anti-inflammatory and antioxidant activities resulting in complete improvement of acetic-acid-induced colitis in rats. Dig. Dis. Sci. 2011; 56: 715—20.

37. Bandyopadhyay D., Ghosh G., Bandyopadhyay A., Reiter R.J. Melatonin protects against piroxicam-induced gastric ulceration. J. Pineal Res. 2004; 36:195—203.

38. Konturek P.C., Konturek S.J., Celinski K. et al. Role of melatonin in mucosal gastroprotection against aspirin-induced gastric lesions in humans. J. Pineal Res. 2010; 48: 318—23.

39. Hemieda F.A., El-Missiry M.A., Badawy M.E. Partial suppressive effect of melatonin on indomethacin-induced renal injury in rat. Indian J. Exp. Biol. 2004; 42: 63—7.

40. Kanno S., Tomizawa A., Hiura T. et al. Melatonin protects on tox-icity by acetaminophen but not on pharmacological effects in mice. Biol. Pharm. Bull. 2006; 29: 472—6.

41. Арушанян Э.Б. Ограничение окислительного стресса как основная причина универсальных защитных свойств мелатонина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75(5): 44—9.

42. Kiarostami V., Samini L., Ghazi-Khansari M. Protective effect of melatonin against multistress condition induced lipid peroxidation via measurement of gastric mucosal lesion and plasma malondialde-hyde levels in rats. World J. Gastroenterol. 2006; 12: 7527—31.

43. Maity P., Bindu S., Dey S. et al. Melatonin reduces indomethacin-induced gastric mucosal cell apoptosis by preventing mitochondrial oxidative stress and the activation of mitochondrial pathway of apop-tosis. J. Pineal Res. 2009; 46: 314—23.

44. Mei Q., Diao L., Xu J.M. A protective effect of melatonin on intestinal permeability is induced by diclofenac via regulation of mitochondrial function in mice. Acta Pharmacol. Sin. 2011; 32: 495—502.

45. Ganguly K., Sharma A.V., Reiter R.J., Swarnakar S. Melatonin promotes angiogenesis during protection and healing of indometh-acin-induced gastric ulcer: role of matrix metaloproteinase-2. J. Pineal. Res. 2010; 49: 130—40.

46. Pradeepkumar Singh L., Vivek Sharma A., Swarnakar S. Upregu-lation of collagenase-1 and -3 in indomethacin-induced gastric ulcer in diabetic rats: role of melatonin. J. Pineal Res. 2011; 51: 61—74.

47. Gimeno M.F., Landa A., Sterin-Speziale N. et al. Melatonin blocks in vitro generation of prostaglandin by the uterus and hypothalamus. Eur. J. Pharmacol. 1980; 62: 309—17.

48. Kelly R.W., Amato F., Seamark R.F. N-acetyl-5-methoxy kynure-namine, a brain metabolite of melatonin, is a potent inhibitor of prostaglandin biosynthesis. Biochem Biophys. Res. Commun. 1984; 121: 372—9.

49. Leach C.M., Thorburn G.D. A comparison of the inhibitory effects of melatonin and indomethacin on platelet aggregation and throm-boxane release. Prostaglandins. 1980; 20: 51—6.

50. Mayo J.C., Sainz R.M., Tan D.X. et al. Anti-inflammatory actions of melatonin and its metabolites, N1-acetyl-N2-formyl-5-me-thoxykynuramine (AFMK) and N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK), in macrophages. J. Neuroimmunol. 2005; 165: 139—49.

51. Raghavendra V., Agrewala J.N., Kulkarni S.K. Role of centrally administered melatonin and inhibitors of COX and NOS in LPS-in-duced hyperthermia and adipsia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1999; 60: 249—53.

52. McCarty M.F. Minimizing the cancer-promotional activity of cox-2 as a central strategy in cancer prevention. Med. Hypothes. 2012; 78: 45—57.

53. De la Rocha N., Rotelli A., Aguilar C.F., Pelzer L. Structural basis of the anti-inflammatory activity of melatonin. Arzneimittelforschung. 2007; 57: 782—6.

54. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифи-зарного МТ. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 65(5): 73—80.

55. Nah S.S., Won H.J., Park H.J. et al. Melatonin inhibits human fibroblast-like synoviocyte proliferation via extracellular signal-regulated protein kinase/P21(CIP1)/P27(KIP1) pathways. J. Pineal Res. 2009; 47: 70—4.

56. Costa D., Gomes A., Reis S. et al. Hydrogen peroxide scavenging activity by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Life Sci. 2005; 76: 2841—8.

57. Cutolo M. Chronobiology and the treatment of rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2012; 24: 312—8.

58. Арушанян Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина. В кн.: Мелатонин в норме и патологии. М.: Мед-практика; 2004: 198—222.

Поступила 18.12.12