Место Рибомунила в лечении иксодового клещевого боррелиоза у детей

ОБМЕН ОПЫТОМ

Место Рибомунила в лечении иксодового клещевого боррелиоза у детей

Н.В.Скрипченко, Ю.П.Васильева, Г.Ф.Железникова, Г.П.Иванова

Научно-исследовательский институт детских инфекций Министерства здравоохранения РФ, Санкт-Петербург

В статье представлен клинико-иммунологический анализ течения иксодового клещевого боррелиоза у 34 больных в возрасте 3-17 лет. Определены клинические прогностически значимые параметры. Выявлены иммунологические критерии хронизации инфекционного процесса. Установлена ранняя диссеминация боррелий и длительное их персистирование в организме. Представлена разработанная двухэтапная схема антибактериального лечения и определено место Рибомунила в лечении иксодового клещевого боррелиоза у детей.

Ключевые слова: дети, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), варианты течения, комплексная терапия

Place of Ribomunil in treatment of ixodidae mite-borne borreliosis in children

i

j N.V.Skripchenko, U.P.Vasilieva, G.F.Zheleznikova, G.P.Ivanova

i

| Scientific Research Institute of Children’s Infections of Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg

SI The article represents clinic-immunological analysis of the course of ixodidae mite-borne borreliosis in 34 patients at the age of

j , 3-17. Clinical and prognostically significant parameters are determined. Immunological criteria of chronization of infectious

process are revealed. Early dessimination of borrelia and its long persistence in organism is determined. A two-stage developed scheme of antibacterial treatment is presented and the place of Ribomunil in treatment of ixodidae mite-borne borreliosis in children is determined.

' Key-words: children, mite-borne borreliosis (Lyme disease), variants of the course of the disease, complex therapy

Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) - это группа острых инфекционных природно-очаговых трансмиссивных и полисистемных заболеваний, вызываемых боррелия-ми и передающихся иксодовыми клещами. ИКБ имеет склонность к хроническому, рецидивирующему и латентному течению и поражает преимущественно кожу, нервную систему, опорно-двигательный аппарат и сердце [1, 2]. Изучение боррелиоза актуально для педиатров всего мира, так как у детей он встречается не реже, чем у взрослых, а частота формирования при нем хронического инфекционного процесса колеблется от 10 до 20%, достигая в ряде^егионов 60% [3]. Известно также, что полное выздоровление наблюдается лишь у 75% больных. Неправильный выбор антибиотиков, неадекватная их дозировка и продолжительность лечения нарушают формирование эффективного иммунного ответа на антигены Borrelia burgdorferi. Это приводит к длительной персистенции возбудителя в организме и хроническому течению инфекционного процесса. Наслоение интер-куррентных заболеваний в периодах ранней и поздней ре-конвалесценции от ИКБ способствует пролонгации времени выздоровления, возникновению обострений и активации

Для корреспонденции:

Скрипченко Наталья Викторовна, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе НИИ детских инфекций Министерства здравоохранения РФ

Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. профессора Попова, 9 Телефон: (812) 234-1038

Статья поступила 15.10.2003 г.. принята к печати 18.12.2003 г.

персистирующей инфекции. Все это обусловливает актуальность совершенствования терапевтической тактики при бор-релиозе во все периоды заболевания, а также путей оптимизации саногенеза [1, 3, 4].

Целью данного исследования явилась выработка критериев хронизации ИКБ у детей и поиск путей совершенствования его лечения.

Под наблюдением находилось 34 ребенка в возрасте от

3 до 17 лет с эритемной (л = 22) и безэритемной (п = 12) формами ИКБ. Большинство из них (17 (77%) и 7 (58%) соответственно) выздоровели через 6-19 дней (I группа), у остальных (5 (23%) и 5 (42%) соответственно) - заболевание приобрело хроническое течение (II группа).

У всех детей диагноз был подтвержден как клинико-анам-нестическими данными - укус клеща и/или наличие эритемы (рис. 1), так и лабораторно - выявлением ДНК боррелий в полимеразной цепной реакции (ПЦР) и обнаружением специфических антител серологическими методами [непрямая реакция иммунофлюоресценции (нРИФ), иммунофермент-ный анализ (ИФА), модифицированная реакция связывания комплемента (мРОК)].

Клинико-неврологическое наблюдение и лабораторное обследование пациентов проводилось с момента поступления их в клинику до окончания этиотропного лечения в стационаре, а далее амбулаторно через 1, 3, 6 мес и 1-5 лет. Всем детям как в острый период, так и в катамнезе на протяжении 5 лет проводилось иммунологическое исследование уровня общего 1дЕ и концентрации цитокинов ТЫР- ,

Рис. 1. Мигрирующая эритема в правой околоушной области диаметром 7 12 см.

IFN- , IL-4, IL-8, IL-6 методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с помощью наборов ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин». Пролиферативную активность Т-лим-фоцитов оценивали в реакции бласттрансформации на фи-тогемагглютенин (ФГА-РБТЛ) [Новиков Д.К., 1996]. Для диагностики системных поражений (по показаниям) применялись электрофизиологические (ЭЭГ, ЭКГ, ЭНМГ) и лучевые (УЗИ суставов, МРТ головного и спинного мозга) методы обследования. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Exel 2000, StatSoft Statistica v 6.0.

В ходе изучения клинических проявлений ИКБ установлены особенности течения и исходов заболевания при эри-темной и безэритемной формах. Так, эритемная форма более чем у половины детей протекала преимущественно легко (12/56,7%). В структуре клинических проявлений в этих случаях доминировали общие симптомы интоксикации и регионарный лимфаденит. При среднетяжелом течении (у 10/43,3%) отмечались множественные мигрирующие эритемы, Лайм-кардит, артралгии и нейроборрелиоз. У 15 (67%) детей заболевание закончилось выздоровлением, тогда как у 7 (33%) человек наступила хронизация инфекционного процесса. Безэритемная форма боррелиоза также протекала у большинства пациентов, с легкой выраженностью симптомов (9/76,5%), однако у остальных^етей (3/23,5%) наблюдалось тяжелое течение заболевания. При этом наряду с выраженными проявлениями интоксикации и артралгиями отмечались симптомы поражения нервной системы. У 24 (71%) пациентов с ИКБ имел место благоприятный исход, а у 12 (29%) заболевание приобрело хроническое течение. У пациентов с хроническим течением эри-темной формы ИКБ инкубационный период менее 11 дней практически не встречался, в отличие от больных I группы, у которых он наблюдался у 17 (70,6%) человек. Мигрирующая эритема (МЭ) диаметром более 10 сантиметров встречалась во II группе у большинства (6/60%), в то время как в I группе такие размеры эритемы наблюдались лишь у 5 (23%) пациентов.

Во II группе в остром периоде достоверно преобладал болевой синдром - головные, мышечные, суставные боли -у 4 (40%) детей по сравнению с I группой (1/3%). Анамнести-

чески у них в 1,5 раза чаще выявлялся укус клеща с локализацией в области головы. Симптомы интоксикации, обусловленные инфекционным процессом (повышение температуры, слабость, снижение аппетита), и лимфаденит отмечались лишь в половине случаев при хроническом течении заболевания, в отличие от больных I группы, у которых эти проявления были выражены у всех детей. При безэритемной форме ИКБ факторами, способствующими переходу заболевания в хроническое течение, мы считали короткий инкубационный период, укус клеща в область головы и рано возникший и продолжительный полиаденит.

При анализе лабораторных данных у пациентов с эритем-ной и безэритемной формой ИКБ независимо от характера течения уже в острый период заболевания обнаруживалась положительная ПЦР, причем у 100% больных с безэритемной формой, что в 73 случаев сочеталось с выявлением специфических антител. Исследования в динамике показали, что положительная ПЦР сохраняется почти у половины больных и через 3 мес после острого периода даже при клиническом выздоровлении.

При изучении содержания цитокинов (TNF- , IFN- , IL-4, -8) в остром периоде эритемной и безэритемной формы ИКБ у детей установлено развитие раннего (на 2-4 сут) системного цитокинового ответа, который проявлялся в значительной активации клеток-продуцентов главного медиатора клеточного иммунного ответа - IFN- (ЕК, Th1, CD8+ Т-лимфоциты) и IL-4 [5, 6]. При этом соотношение цитокинов Th1 /ТИ2-типов показывало некоторое превалирование IFN- над IL-4, то есть имела место «клеточная» (Th1) направленность иммунного ответа. В то же время у больных с безэритемной формой ИКБ выявлено достоверное угнетение продукции про-воспалительных TNF- и IL-8, что, с одной стороны, подчеркивает роль местных макрофагов кожи в их продукции и ведущую роль этих цитокинов в организации локального воспалительного ответа в виде МЭ, а с другой - не исключает иммуносупрессивного действия боррелий в индуктивной фазе иммунного ответа. Это, возможно, и является критическим механизмом хронизации, так как известно, что TNF- и IL-8 - наиболее эффективны в защите от развития боррелиоза в первые дни после инфицирования.

Не исключено, что ранний цитокиновый ответ участвует в формировании локального очага воспаления - МЭ, а его интенсивность и профиль играют решающую роль в регуляции иммунного ответа и элиминации Borrelia burgdorferi. В раннем периоде ИКБ наиболее эффективен смешанный Th1ATh2-Tnn иммунного ответа, предотвращающий развитие осложнений и/или переход процесса в хроническую форму. Представленные данные указывают на раннюю диссеминацию боррелий после укуса клеща при системном характере иммунного ответа, направленного на купирование генерализованной инфекции. Это может свидетельствовать также о длительном пребывании возбудителя в организме, что заставляет сомневаться в наличии локальной стадии инфекционного процесса длительностью 1 мес и является основанием для пересмотра терапевтической тактики.

Принимая во внимание регуляторную роль IgE в представлении антигена и стимуляции антителообразования, наиболее значимую при локализации антигена в покров-

ных тканях, проведено изучение особенностей его содержания у больных ИКБ с циклическим и хроническим течением в динамике.

Установлено, что как в остром периоде, так и, особенно, в периоде поздней реконвалесценции у большинства детей имело место наличие «крайних» концентраций общего 1дЕ в сыворотке крови (как ниже нормы, так и гиперпродукция). С учетом указанной регуляторной роли 1дЕ в иммунном ответе можно предположить, что недостаточный или избыточный конститутивный его уровень способствует иммуносупрессии и неэффективному иммунному ответу, что обусловливает персистенцию боррелий [5]. Сказанное выше подтверждает раннюю диссеминацию возбудителя в организме с особым иммунным ответом, определяющим дальнейший характер заболевания, а также пролонгацию этого ответа, обусловленную свойствами боррелий.

О несостоятельности иммунного ответа, сохраняющейся длительно у реконвалесцентов ИКБ, свидетельствует и анализ фенотипического состава лимфоцитов крови в динамике. В остром периоде инфекции наблюдалась выраженная стресс-реакция иммунной системы, которая проявлялась в снижении циркулирующего пула Т- и В-лимфоцитов, а также в преобладании «негативно» активированных (С095+), готовых к апоптозу лимфоцитов над «позитивно» активированными (С025+) клетками, экспрессирующими рецептор для 11_-2. Т- и В-лимфопения, нарушение баланса С025+/С095+ активированных лимфоцитов сохранялись и через 6 мес после острого периода.

' Выявленные нарушения указывают на формирование неадекватного иммунного ответа у реконвалесцентов ИКБ, что осложняет течение основного заболевания, а также способствует увеличению частоты интеркуррентных заболеваний (рис. 2). Как следует из рисунка, частота ОРЗ в катамнезе у детей-реконвалесцентов ИКБ, как в группе выздоровших, так и с хроническим течением заболевания возрастает с увеличением срока наблюдения. Известно, что частые, затяжные и тяжело протекающие ОРЗ приводят к срыву компенсаторно-адаптационных механизмов организма, неблагоприятному течению основного заболевания, нарушению нервно-психического развития детей. При этом заболевании

% 80 70 60 50 40 30 20 10 0

[

3 месяца

1 группа - выздоровление

2 группа - хроническое течение

6 месяцев

Рис. 2. Частота ОРЗ в катамнезе у детей, перенесших ИКБ (п = 34).

имеется четкая специфичность взаимоотношений боррелий с другими микроорганизмами. Эти взаимоотношения определяются многими факторами: конституционально-обусловленной реакцией иммунного ответа, микробиологическими особенностями самих спирохет, предрасположенных к внутриклеточному паразитированию в клетках эндотелия, макрофагах, астроглии, что делает их иммунологически малоуязвимыми, а также неадекватной терапией, пролонгирующей процесс элиминации возбудителя, длительно персисти-рующего в организме даже в присутствии специфических антител. Все вышеизложенное требует усовершенствования терапевтической тактики при ИКБ у детей и является основанием для определения роли и места иммунокоррекции в комплексном его лечении.

Нами разработана схема двухэтапной антибактериальной терапии: на первом этапе в течение 10 дней применяются парентерально цефалоспорины Ш-его поколения; на втором - назначаются пролонгированные пенициллины на 3-6 мес с учетом клинических проявлений острого периода и степени вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Второй этап антибиотикотерапии необходим для закрепления основного эффекта и полной санации организма от боррелиозной инфекции, так как бенза-тин бензилпенициллин блокирует синтез основного структурного компонента оболочки, чувствительных к нему спирохет. Сроки назначения пролонгированных антибиотиков обусловлены тем, что наибольшая частота рецидивов и переход заболевания в хроническую форму наблюдаются на сроках от 3 до 6 мес.

По изложенной схеме лечилось 14 пациентов (I группа). Группы сравнения составили 25 детей с аналогичной формой заболевания, которым назначались два варианта традиционной терапии: пенициллин внутримышечно в суточной дозе 100 тыс. Ед/ кг массы тела (II группа - п = 15) и амокси-циллин + клавулановая кислота в суточной дозе 50 мг/кг массы тела (III группа - п = 10).

Сравнительный анализ различных схем терапевтической тактики в остром периоде ИКБ позволил считать, что максимальная эффективность лечения была достигнута у пациентов 1-й группы, у них наблюдалась достоверно меньшая продолжительность мигрирующей эритемы, регионарного лимфаденита, симптомов интоксикации по сравнению с пациентами И-й и Ш-й групп, а также сократилось время пребывания в стационаре.

При наблюдении в катамнезе в течение 2,5 лет ни у одного больного, получавшего цефалоспорины III поколения с последующим введением бензатин бензилпенициллина, не было выявлено симптомов хронизации инфекционного процесса, тогда как у детей, которым назначался амоксиклав, заболевание в 10% случаев приобрело хроническое течение, а при лечении пенициллином - у таких пациентов было 33%. ИКБ протекал у них неблагоприятно с поражением нервной системы.

Учитывая пролонгированную иммунологическую несостоятельность и возрастание частоты интеркуррентных заболеваний у реконвалесцентов ИКБ, 18 больным (10 детей с циклическим и 8 - с хроническим течением) при наблюдении в катамнезе был проведен курс терапии Рибомунилом. Контрольную группу составили 6 пациентов с нейроборрелиозом.

кЕ/л

I

А-основная группа

I До лечения

А - контрольная группа

В - основная группа

- контрольная группа

350

300

250

200

150

100

50

После лечения

Острый период II группа N

Через 6 мес I группа

После курса лечения Рибомунилом

Рис. 3. Клинический эффект проведения курса Рибомунила у больных иксодовым клещевым боррелиозом в периоде поздней реконвалесценции (п = 18).

Рис. 4. Динамика уровня 1дЕ в крови больных иксодовым клещевым боррелиозом: выздоравливающих (I группа) и с хроническим течением (II группа) после проведения курса лечения Рибомунилом.

Выбор препарата был обусловлен возможностью оценки эффективного использования иммунокорректоров бактериального происхождения с помощью клинических показателей, не проводя иммунологического контроля. Препарат назначался по традиционной схеме согласно инструкции применения: 1 раз в сут натощак: (1-й мес - ежедневно в первые

4 дня каждой недели в течение 3 нед; последующие 5 мес -в первые 4 дня каждого месяца). Клинический эффект после проведения курса лечения представлен на рис. 3.

Частота ОРЗ уменьшалась с 5-6 раз до 1-2 раз в год, и только у 1 ребенка было обострение хронически текущего ИКБ, тогда как в контрольных группах каждый ребенок имел от 1 до 3 обострений за аналогичный срок наблюдения.

Выявлено также, что Рибомунил оказывает системное иммуностимулирующее действие на пролиферативную активность лимфоцитов (по ФГА-РБТЛ), эффект которого ослабевает через 6 мес после окончания курса Рибомунила. Кроме того, препарат оказывает иммунокорригирующее воздействие на содержание 1дЕ (при высоком уровне его в крови - снижает, при низком - повышает). Не исключено, что нормализация уровня 1дЕ способствует оптимизации представления антигена и стимуляции специфического ан-тителообразования, что улучшает течение инфекционного процесса. Однако установлено, что даже после 6-месячного курса лечения Рибомунилом полной нормализации 1дЕ не происходит (рис. 4).

Не отмечается и нормализации цитотоксических Т-лим-фоцитов (С08+) и естественных киллеров С016+ у пациен-

тов с хроническим течением ИКБ. Это, возможно, свидетельствует о том, что, учитывая специфичность взаимоотношений боррелий с макроорганизмом, необходимо либо повторение курса через полгода, либо увеличение продолжительности первичного курса применения Рибомунила.

Таким образом, вопросы совершенствования терапии ик-содового клещевого боррелиоза должны предусматривать не только оптимизацию применения антибактериальных препаратов с учетом особенностей инфекционного процесса, но и применение иммунокорректоров, в частности Рибомунила, что улучшает течение и исходы заболевания.

Литература

1. Ананьева Л.П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Лаймская болезнь). Экология, клиническая картина и этиология. Терапевтический архив 2000; 72(5): 72-8.

2. Коренберг Э.И. Инфекции группы Лайм-боррелиоза - иксодовые клещевые боррелиозы в России. Медицинская паразитология и паразитарные болезни 1996: (3): 14-8.

3. Sood S.K. Lyme disease. Pediatr Infect Ois J 1999; 18(10): 913-25.

4. Steere A. Autoimmune mechanisms in antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. A.Steere, D.Gross, A.Meyer, et al., eds J Autoimmun 2001; 16: 263-8.

5. Железникова Г.Ф. Ранний цитокиновый и иммунный ответ при иксодовом клещевом боррелиозе у детей. Под ред. Г.Ф.Железникова, Н.В.Скрипченко, Ю.П.Васильева, и др. Медицинская иммунология 2002; 4(3): 459-66

6. Васильева Ю.П. Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. СПб., 2003.

ОПЕЧАТКА

Уважаемые читатели!

В журнале «Вопросы современной педиатрии» №5 за 2003 год в статье М.С.Савенковой и соавт. «Клиника, диагностика и лечение лимфаденитов хламидийной этиологии у детей» была допущена неточность. На с. 39 следует читать: «III группа (10 человек) - азитромицин внутрь 10 дней и Тактивин подкожно 5 дней, затем 3 недели 2 раза в неделю; IV группа (8 человек) - клиндамицин внутрь 10 дней и Тактивин по той же схеме, что и в III группе».