Результаты радикального хирургического лечения пациентов с почечно-клеточным раком i стадии и анализ факторов прогноза

Результаты радикального хирургического лечения пациентов с почечно-клеточным раком I стадии и анализ факторов прогноза

И.А. Зеленкевич

ГУ Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова,

Республика Беларусь, Минск

Контакты: Илья Анатольевич Зеленкевич zelenkevich@tut.by

В ходе исследования проведены оценка общей и скорректированной выживаемости, а также анализ роли клинических, морфологических и лабораторных показателей в прогнозировании результатов хирургического лечения больных почечно-клеточным раком (ПКР) Iстадии. Установлена высокая общая и скорректированная выживаемость больных ПКРIстадии. Определен независимый фактор прогноза — скорость оседания эритроцитов, — статистически значимо связанный с риском смерти от основного заболевания.

Ключевые слова: рак почки, хирургическое лечение, прогностические факторы, общая выживаемость, скорректированная выживаемость, скорость оседания эритроцитов

Results of radical surgical treatment in patients with stage I renal cell carcinoma and analysis of prognostic factors

I.A. Zelenkevich

N.N. Aleksandrov Republican Scientific-and-Practical Center of Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus

The study estimated overall and adjusted survival rates and analyzed the role of clinical, morphological, and laboratory parameters in predicting the results of surgical treatment in patients with Stage I renal cell carcinoma (RCC). The patients with RCC were found to have high overall and adjusted survival rates. An independent prognostic factor, such as erythrocyte sedimentation rate, that was statistically significantly related to the risk of death from the underlying disease was identified.

Key words: renal carcinoma, surgical treatment, prognostic factors, overall survival, adjusted survival, erythrocyte sedimentation rate

Введение

Заболеваемость почечно-клеточным раком (ПКР) в Республике Беларусь (РБ) неуклонно растет. Если в 2000 г. она составляла 12,6 на 100 тыс. населения, то в 2010 г. — 18,9. В последние годы в связи с развитием медицины, появлением новых методов диагностики, а также большей доступностью медицинского обслуживания увеличился процент больных, у которых заболевание диагностировано на ранних стадиях. Так, в 2000 г в Республике Беларусь было выявлено 196 новых случаев ПКР I стадии (15,3 %), а в 2010 г. — 862 из 1772, т. е. более 48,6 %.

До недавнего времени «золотым стандартом» в лечении операбельного ПКР являлась нефрэктомия. В последние 15 лет возрос интерес к выполнению резекции почки вследствие улучшения методов визуализации новообразований и совершенствования хирургической техники. Однако до настоящего времени нет определенного мнения о целесообразности выполнения органосохраняющих операций при опухоли почки размером > 4 см.

Таким образом, актуальной является разработка обоснованных рекомендаций по выбору метода оперативного лечения при ПКР I стадии. Для решения

этой задачи прежде всего необходимо исследовать выживаемость и определить факторы прогноза для пациентов данной категории.

Цель исследования — оценка общей и скорректированной выживаемости, а также анализ роли клинических, морфологических и лабораторных показателей в прогнозировании результатов лечения больных ПКР I стадии.

Материалы и методы

Материалом для исследования послужили данные пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом ПКР I стадии (pT1N0M0), которым в отделении он-коурологической патологии Республиканского научнопрактического центра онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова в 1998—2008 гг. было проведено лечение по радикальной программе.

В исследование не включены пациенты:

• с единственной функционирующей почкой;

• при наличии значимой патологии контралатеральной почки, что обусловило выполнение органосохраняющей операции по абсолютным показаниям;

• с синхронными опухолями (рак желудка, поджелудочной железы, легкого и др.);

• выбывшие из-под наблюдения сразу после проведенного лечения.

Для статистического анализа были использованы следующие показатели:

• демографические — пол, возраст;

• морфологические — гистологический тип опухоли, степень злокачественности;

• данные клинического обследования — сторона поражения, наличие болевого синдрома, макрогематурия;

• данные лабораторных исследований — эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), мочевина, билирубин, общий белок, креатинин;

• методы проведенного хирургического лечения — резекция почки, нефрэктомия, нефрадреналэк-томия.

Статус пациентов и причины смерти получены из канцер-регистра РБ на 1 января 2010 г.

Общая и скорректированная выживаемость вычислены методом Каплана—Майера. Потенциальные прогностические факторы категоризированы, затем проведен моновариантный анализ с помощью регрессионной модели Кокса. Для всех анализируемых показателей рассчитаны отношения рисков (ОР), 95 % доверительный интервал (ДИ), уровень статистической значимости. Показатели ср < 0,1 включены в мультива-риантный анализ. В качестве порогового уровня значимости принята величина р = 0,05. Расчеты выполнены в программном комплексе БТДТКТГСА 7.0.

Результаты

Всего в исследование были включены 626 пациентов: 342 (54,6 %) мужчины, 284 (45,4 %) женщины. Средний возраст 55 лет (от 23 до 81 года), интерквар-тильный диапазон 48—63 года. Характеристика пациентов приведена в табл. 1, величины анализируемых лабораторных показателей — в табл. 2. Резекция была выполнена 324 (51,8 %) больным, нефрэктомия — 252 (40,3 %), нефрадреналэктомия — 50 (7,9 %).

Медиана наблюдения за больными составила 53,5 мес (от 6,7 до 131,8 мес), интерквартильный диапазон 29,5 — 81,8 мес. За период наблюдения от основного заболевания умерли 18 (2,9 %) пациентов, от других причин — 19 (3,0 %). Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) для всей когорты больных составила 94,3 % (95 % ДИ 92,1—95,9), скорректированная 5-летняя выживаемость — 97,4 % (95 % ДИ 95,9—98,5 %) (рис. 1). Пятилетняя ОВ в группах больных с выполненной резекцией и органоуносящей операцией — 96,3 ± 1,1 % и 92,7 ± 1,6 % ^ = 0,089), скорректированная 5-летняя выживаемость — 99,0 ± 0,6 % и 96,5 ± 1,3 % (р = 0,070) соответственно.

По результатам моновариантного анализа (табл. 3) установлено, что из всех исследуемых показателей

Таблица 1. Характеристика пациентов

Параметр Число пациентов %

Пол:

женщины 284 45,4

мужчины 342 54,6

Возраст, медиана

< 40 лет 47 7,5

40-49 лет 137 21,9

50-59 лет 234 37,4

60-69 лет 153 24,4

> 70 лет 55 8,8

Боль:

есть 492 78,6

нет 134 21,4

Сторона:

правая 340 54,3

левая 284 45,7

Полюс:

верхний 169 27,0

средний 267 42,7

нижний 190 30,3

Распространенность:

< '/г почки 568 90,7

> / почки 58 9,3

Степень дифференцировки:

411 65,7

201 32,1

С3 14 2,2

Морфологический вариант:

светлоклеточный 571 91,2

папиллярный 37 5,9

хромофобный 9 1,5

типа собирательных канальцев 7 1,1

саркоматозный тип 2 0,3

Объем операции:

резекция 324 51,8

нефрэктомия 252 40,3

нефрадреналэктомия 50 8,0

Лимфодиссекция:

проведена 320 51,1

не проведена 306 48,9

Примечание. Размер, медиана (квартили) 3,5 (3,0-4,5).

%

о 100

98

96

94

а

а

о

92

90

ч —1 і

12 24 36 48 60 72

Время наблюдения, мес

84

96

Рис. 1. Скорректированная выживаемость больных ПКРIстадии

Таблица 2. Лабораторные показатели

Показатель Медиана Нижний и верхний квартили

Эритроциты, 1012/л 4,9 4,5-5,2

Гемоглобин, г/л 114,5 135-154

Лейкоциты, 109/л 6,4 5,4-7,7

Тромбоциты, 109/л 236,5 189-285

СОЭ, мм/ч 8 4-15

Мочевина, ммоль/л 5,7 4,7-6,9

Билирубин, мкмоль/л 10,0 7,4-15,9

Общий белок, г/л 74 71-78

Креатинин*, мкмоль/л 86 78-97

* Креатинин определен у 503 пациентов.

только степень дифференцировки и СОЭ статистически значимо ассоциированы со смертью от рака. Так, при наличии «3 риск неблагоприятного исхода увеличивается в 5,8 раза (95 % ДИ 1,24—26,6; p = 0,026) по сравнению с «1. При СОЭ 30 мм/ч и более риск повышается в 8,4 раза (95 % ДИ 3,04—23,11;p < 0,001) по сравнению со значениями этого показателя в пределах нормы.

Перечисленные показатели были включены в муль-тивариантный анализ, по данным которого только СОЭ явилась независимым прогностическим фактором, влияющим на скорректированную выживаемость (табл. 4).

Пятилетняя скорректированная выживаемость при значениях СОЭ в пределах нормы составила 99,0 % (95 % ДИ 97,6—99,7), при повышении

СОЭ > 30 мм/ч — 86,5 % (95 % ДИ 73,7-94,3;р < 0,001) (рис. 2, табл. 5).

Анализ зависимости ОВ от отдельных исследуемых факторов показал, что статистически значимое влия-

0

Таблица 3. Моновариантный анализ скорректированной выживаемости

Параметр ОР 95 % ДИ p

Пол:

мужчины/женщины 1,00 0,39-2,53 0,994

Возраст, лет:

< 60 / > 60 1,39 0,54-3,60 0,493

Сторона:

левая/правая 0,56 0,21-1,50 0,250

Полюс:

верхний 1,0

средний 0,78 0,26-2,33 0,658

нижний 0,77 0,24-2,54 0,672

Распространенность:

> 1/2 почки / < 1/2 почки 0,77 0,18-3,42 0,736

Размер, см:

> 4 / < 4 1,39 0,55-3,53 0,491

Степень дифференцировки:

1,0

1,80 0,67-4,88 0,246

5,74 1,24-26,6 0,026

Морфологический вариант:

светлоклеточный 1,0

папиллярный 2,49 0,71-8,75 0,154

Эритроциты*:

> 5,1 / 3,7—5,1 0,73 0,23-2,26 0,585

Гемоглобин:

< 115 1,0

116-164 0,41 0,09-1,78 0,232

> 164 0,29 0,03-3,18 0,309

Лейкоциты:

> 8,9 / < 8,9 1,50 0,49-4,55 0,476

Тромбоциты:

< 160 1,0

160-319 0,95 0,27-3,33 0,942

>319** - - -

СОЭ:

< 15 1,0

16-29 2,06 0,54-7,88 0,290

> 30 8,38 3,04-23,11 < 0,001

Мочевина:

> 8,3 / < 8,3 1,54 0,35-6,72 0,566

Билирубин:

>20,5/<20,5 2,21 0,73-6,73 0,162

Общий белок:

> 65 / < 65 0,57 0,13-2,51 0,461

Креатинин***:

> нормы / норма 2,55 0,53-12,38 0,244

* < 3,7мкмоль/л — у 7пациентов; ** выживаемость в группе 100 ± 1,1 %, оценку параметров произвести невозможно; *** меньше нормы — у 4 пациентов.

Таблица 4. Параметры модели пропорциональных рисков Кокса для скорректированной выживаемости

Параметр Значение

Степеньдиффе„енцировки СОЭ

Beta 1,131 1,894

Standard Error 0,766 0,491

t-value 1,478 3,854

Exponent beta 3,100 6,648

Wald Statist. 2,184 14,855

p 0,139 < 0,001

% * 100 тмос 98

аем 96

m

и 94

ш 94

г§ 92

яна 90

1 88

ро 86 и

S 84 рр 82 о

5 80 78 76

T~ 1

I і.

1 1 т_ 1_

;

i i

.

і

•

і

і...

До 15 От 16 до 29 30 и более

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Время наблюдения, мес

Рис. 2. Скорректированная выживаемость больных ПКРIстадии в зависимости от СОЭ

Таблица 5. Скорректированная выживаемость в зависимости от СОЭ

Значение

Параметр

СОЭ < 15 СОЭ 16-29 СОЭ г 30

475 100 51

53,5 56,1 52,3

99,0 96,2 86,5

97,6-99,7 90,1-98,9 73,7-94,3

Число пациентов, п

Медиана наблюдения, мес

5-летняя выживаемость, %

95 % ДИ 5-летней выживаемости

ние оказывают следующие: возраст, морфологический вариант и СОЭ (табл. 6).

Пациенты в возрасте 60 лет и старше имеют в 2 раза больший риск смерти после радикального хирургического лечения (ОР 2,06; 95 % ДИ 1,08— 3,93; р = 0,028). Папиллярный вариант опухоли значительно неблагоприятнее, чем светлоклеточный

Таблица 6. Моновариантный анализ ОВ

Показатель ОР 95 % ДИ p

Пол:

мужчины/женщины 1,49 0,76-2,93 0,246

Возраст, лет:

< 60 / > 60 2,06 1,08-3,93 0,028

Сторона:

левая/правая 0,86 0,45-1,84 0,643

Полюс:

верхний 1,0

средний 1,27 0,57-2,85 0,560

нижний 1,13 0,47-2,73 0,787

Распространенность:

> 1/2 почки / < 1/2 почки 0,99 0,38-2,58 0,899

Размер, см:

> 4 / < 4 1,04 0,54-2,03 0,491

Степень дифференцировки:

G1 1,0

G2 1,90 0,97-3,71 0,060

G3 2,77 0,64-11,90 0,171

Морфологический вариант:

светлоклеточный 1,0

папиллярный 2,46 1,02-5,94 0,046

Эритроциты*:

> 5,1 / 3,7—5,1 0,67 0,30-1,47 0,313

Гемоглобин:

< 115 1,0

116-164 0,89 0,21-3,72 0,875

> 164 0,68 0,11-4,01 0,666

Лейкоциты:

8,9 и > / до 8,9 1,95 0,94-4,03 0,072

Тромбоциты:

<160 1,0

160-319 0,93 0,38-2,25 0,870

> 319** - - -

СОЭ:

< 15 1,0

16—29 1,21 0,54-7,88 0,707

> 30 4,96 2,39-10,29 < 0,001

Мочевина:

> 8,3 / < 8,3 1,48 0,52-4,18 0,461

Билирубин:

>20,5/<20,5 0,94 0,33-2,66 0,908

Общий белок:

>65/<65 0,46 0,18-1,18 0,107

Креатинин***

> нормы / норма 1,73 0,50-5,96 0,384

Примечания. * Ниже 3,7мкмоль/л — у 7 пациентов; ** выживаемость в группе — 100 ± 1,1 %, оценку параметров произвести невозможно; ***ниже нормы — у 4 пациентов.

Таблица 7. Параметры модели пропорциональных рисков Кокса для ОВ

Показатель Beta Standard Error t-value Exponent beta Wald Statist. P

Возраст, лет: < 60 / > 60 0,497 0,351 1,417 1,644 2,007 0,157

Степень дифференцировки 0,193 1,034 - 0,187 0,824 0,035 0, 852

Морфологический вариант 0,879 0,454 1,937 2,410 3,754 0,053

Лейкоциты 0,361 0,398 0,908 1,435 0,824 0,364

СОЭ 1,464 0,394 1,719 4,322 13,828 < 0,001

^Ш

Таблица 8. ОВ в зависимости от СОЭ

Значение СОЭ Число пациентов Медиана наблюдения, мес 5-летняя выживаемость, % 95 % ДИ 5-летней выживаемости

< 15 475 53,5 96,0 93,8-97,6

16-29 100 56,1 96,2 90,1-98,9

> 30 51 52,3 77,8 64,7-88,7

^m

(ОР 2,46; 95 % ДИ 1,02-5,94; р = 0,046). При значениях СОЭ > 30 мм/ч риск выше в 5 раз (95 % ДИ 2,39-10,29,11;p < 0,001).

В соответствии со схемой исследования в мульти-вариантный анализ включены перечисленные показатели, а также те, уровень значимости которых соответствует условиюр < 0,1: степень дифференцировки (ОР 1,90; 95 % ДИ 0,97—3,71; р = 0,060) и уровень лейкоцитов крови (ОР 1,95; 95 % ДИ 0,94—4,03; р = 0,072). По результатам мультивариантного анализа установлено, что статистически значимое влияние на ОВ оказывает только СОЭ (табл. 7).

В табл. 8 представлены параметры 5-летней ОВ при различных значениях СОЭ.

Таким образом, установлено, что как на скорректированную, так и на ОВ независимое влияние оказывает только СОЭ.

Обсуждение

В первую очередь следует отметить, что при лечении больных ПКР I стадии достигнуты высокие показатели выживаемости. В нашем исследовании 5-летняя скорректированная выживаемость составила 97,4 % (95 % ДИ 95,9—98,5). Аналогичные результаты радикального хирургического лечения пациентов ПКР I стадии получены и в других странах. Так, по данным F. Becker (Германия) [1], 5-летняя скорректированная выживаемость 488 пациентов, получивших органосохраняющее хирургическое лечение в 1975—2002 гг., составила 97,8 %, 369 пациентов после нефрэктомии — 95,8 %. В 2003 г. были опубликованы результаты органосохраняющего лечения 344 пациентов с ПКР I стадии в клинике Мейо [2]. Пятилетняя скорректированная выживаемость соста-

вила 94,4 %. По данным российских авторов, этот показатель равен 94—98 % [3].

Таким образом, отдаленные результаты хирургического лечения, по данным различных исследователей, идентичны с точностью до статистической ошибки и объективно близки к 100 %, т. е. к практически полному излечению. Поэтому для этой когорты больных актуальными становятся усилия, направленные на улучшение качества жизни, более широкое применение органосохраняющих методов лечения.

Исследования факторов прогноза исхода заболевания как при локализованном, так и при распространенном ПКР проводятся в последнее время во многих крупных центрах Европы, США, стран СНГ. Общеизвестными прогностическими факторами при РП являются: стадия, степень дифференцировки, наличие некроза опухоли, гистологический тип опухоли, общее состояние больного, некоторые цитогенетические маркеры. Однако для локализованных форм ПКР, особенно для I стадии (ТШ0М0), характерно уменьшение числа влияющих факторов. По результатам нашего исследования только СОЭ явилась независимым прогностическим фактором, влияющим на скорректированную выживаемость.

Аналогичные результаты получены и в других исследовательских центрах. По данным японских ученых, опубликованных в 2009 г. [4], с помощью мультивари-антного анализа установлено, что при локализованном ПКР (Т1—Т3) статистически значимое влияние на скорректированную выживаемость имеют стадия и СОЭ, однако при Т1 независимым прогностическим фактором, влияющим на скорректированную выживаемость, оказалась только СОЭ.

В исследование, проведенное в 2005 г. в клинике Мейо [5], были включены 3008 пациентов после нефрэктомии. Установлено, что СОЭ была ассоциирована с риском смерти от основного заболевания при светлоклеточной, папиллярной и хромофобной формах рака почки. ОР составило 3,6 (95 % ДИ 1,1—1,9), 3,8 (95 % ДИ 1,4-10,6) и 10,3 (95 % ДИ 1,2-89,5) соответственно. Эта зависимость сохранялась при мульти-вариантном анализе для светлоклеточного рака (ОР 1,5; 95 % ДИ 1,2-2,0).

В 2006 г. корейские ученые [6] исследовали влияние лабораторных показателей (гемоглобин, лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, кальций, белок, билирубин, ала-нинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, СОЭ, щелочная фосфатаза) в группе 355 пациентов. Независимыми прогностическими факторами, влияющими на скорректированную выживаемость при локализованных формах ПКР, явились СОЭ и щелочная фосфатаза.

Таким образом, многочисленные исследования показали, что наибольшее влияние как на скоррек-

тированную, так и на ОВ пациентов с ПКР I стадии оказывает СОЭ. На наш взгляд, это связано с тем, что при опухолях, ограниченных почкой, показатели, определяющие состояние больного, еще не имеют значительных отклонений, а повышение СОЭ > 30 мм/ч характеризует наличие агрессивной формы опухоли и приводит к худшим результатам хирургического лечения.

Выводы

• Установлена высокая ОВ и скорректированная выживаемость (94,3 ± 1,1 % и 97,4 ± 0,7 % соответственно) больных ПКР I стадии после радикального хирургического лечения.

• У пациентов с ПКР I стадии после радикального хирургического лечения только СОЭ является независимым фактором прогноза, статистически значимо связанным с риском смерти от основного заболевания (ОР 6,65; 95 % ДИ 2,54—17,42; p < 0,001).

ЛИТЕРАТУРА

1. Becker F., Siemer S., Humke U. et al. Elective nephron sparing surgery should become standard treatment for small unilateral renal cell carcinoma: Long-term survival data of 216 patients. Eur Urol 2006;49(2):308-13.

2. Krejci K.G., Blute M.L., Cheville J.C. et al. Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma: clinicopathologic features predictive of patient outcome. Urology 2003 Oct;62(4):641-6.

3. Матвеев В.Б., Матвеев Б.П.,

Волкова М.И. Роль органосохраняющего хирургического лечения рака почки

на современном этапе. Онкоурология 2007; 2:5-11.

4. Kawai Y., Matsuyama H., Korenaga Y. et al. Preoperative erythrocyte sedimentation rate is an independent prognostic factor in Japanese patients with localized clear cell renal cell carcinoma. Urol Int 2009;83(3):306-10.

5. Sengupta S., Lohse C.M., Cheville J.C. et al. The preoperative erythrocyte sedimentation rate is an independent prognostic factor in renal cell carcinoma. Cancer 2006;

106(2):304-12.

6. Lee S.E., Byun S.S., Han J.H. et al. Prognostic significance of common preoperative laboratory variables in clear cell renal cell carcinoma. BJU Int 2006;98(6):1228-32.