СОЧЕТАНИЕ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ И ИММУНОМОДУЛЯТОРНОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ лечения включает:
(a) введение Т-клеточной терапии субъекту, имеющему заболевание или состояние; и
(b) введение субъекту иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3).
2. Способ по п.1, где начало введения иммуномодуляторного соединения, по меньшей мере, в одном цикле осуществляют после начала введения Т-клеточной терапии.
3. Способ лечения, который включает введение Т-клеточной терапии субъекту, имеющему заболевание или состояние, где в момент начала введения Т-клеточной терапии, субъекту вводят иммуномодуляторное соединение и/или он подвергается лечению с его помощью, и/или образец крови или биопсия субъекта содержит детектируемые уровни Т-лимфоцитов от терапии с помощью генно-инженерных Т-лимфоцитов, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторы Ikaros (IKZF1); ингибиторы Aiolos (IKZF3); и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3).
4. Способ лечения, который включает введение иммуномодуляторного соединения субъекту, имеющему заболевание или состояние, где в момент начала введения иммуномодуляторного соединения, субъекту уже ранее вводилась Т-клеточная терапия для лечения заболевания или состояния, и/или образец крови или биопсия субъекта содержит детектируемые уровни Т-лимфоцитов от терапии с помощью генно-инженерных Т-лимфоцитов, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3).
5. Способ лечения, который включает:
(a) введение Т-клеточной терапии субъекту, имеющему заболевание или состояние; и
(b) введение субъекту иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где начало введения иммуномодуляторного соединения соответствует моменту времени:
(1) по меньшей мере, через 2 дня, по меньшей мере, через 1 неделю, по меньшей мере, через 2 недели, по меньшей мере, через 3 недели или, по меньшей мере, через 4 недели после начала введения Т-клеточной терапии, и/или его осуществляют через 2-28 или через 7-21 день после начала введения Т-клеточной терапии; и/или
(2) в момент времени или после него, необязательно, непосредственно после того или в пределах 1-3 дней после того как: (i) в крови субъекта детектируется пиковый максимальный уровень клеток от Т-клеточной терапии; (ii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, после их детектирования в крови, становится недетектируемым или уменьшается, необязательно, уменьшается по сравнению с предыдущим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; (iii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, понижается 1,5-кратно, 2,0-кратно, 3,0-кратно, 4,0-кратно, 5,0-кратно, 10-кратно или более по сравнению с пиковым или максимальным количеством клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, после начала введения Т-клеточной терапии; (iv) в некоторый момент времени после детектирования пикового или максимального уровня клеток от Т-клеточной терапии в крови субъекта, количество Т-лимфоцитов или клеток, полученных из них, детектируемых в крови субъекта, меньше 10%, меньше 5%, меньше 1% или меньше 0,1% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; (v) субъект демонстрирует развитие заболевания и/или его возобновление после ремиссии после лечения с помощью Т-клеточной терапии; и/или (vi) субъект демонстрирует увеличение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени до или после введения Т-лимфоцитов и до начала введения иммуномодуляторного соединения.
6. Способ лечения, который включает введение иммуномодуляторного соединения субъекту, которому до начала введения иммуномодуляторного соединения вводят Т-клеточную терапию для лечения заболевания или состояния, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где начало введения иммуномодуляторного соединения соответствует моменту времени:
(1) по меньшей мере, через 2 дня, по меньшей мере, через 1 неделю, по меньшей мере, через 2 недели, по меньшей мере, через 3 недели или, по меньшей мере, через 4 недели после начала введения Т-клеточной терапии, и/или его осуществляют через 2-28 или через 7-21 день после начала введения Т-клеточной терапии; и/или
(2) в момент времени или после него, необязательно, непосредственно после того или в пределах 1-3 дней после того как: (i) в крови субъекта детектируется пиковый максимальный уровень клеток от Т-клеточной терапии; (ii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, после их детектирования в крови, становится недетектируемым или уменьшается, необязательно, уменьшается по сравнению с предыдущим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; (iii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, понижается 1,5-кратно, 2,0-кратно, 3,0-кратно, 4,0-кратно, 5,0-кратно, 10-кратно или более по сравнению с пиковым или максимальным количеством клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, после начала введения Т-клеточной терапии; (iv) в некоторый момент времени после детектирования пикового или максимального уровня клеток от Т-клеточной терапии в крови субъекта, количество Т-лимфоцитов или клеток, полученных из них, детектируемых в крови субъекта, меньше 10%, меньше 5%, меньше 1% или меньше 0,1% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; (v) субъект демонстрирует развитие заболевания и/или его возобновление после ремиссии после лечения с помощью Т-клеточной терапии; и/или (vi) субъект демонстрирует увеличение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени до или после введения Т-лимфоцитов и до начала введения иммуномодуляторного соединения.
7. Способ по любому из пп.2, 5 и 6, в котором начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляется через промежуток времени, который больше примерно, чем 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19, дней, 20 дней, 21 дней, 24 дней или 28 дней после начала введения Т-клеточной терапии.
8. Способ по любому из пп.2 и 5-7, включающий, до начала введения иммуномодуляторного соединения, выбор субъекта, у которого: (i) в крови детектируется пиковый максимальный уровень клеток от Т-клеточной терапии; (ii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, после их детектирования в крови, становится недетектируемым или уменьшается, необязательно, уменьшается по сравнению с предыдущим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; (iii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, понижается 1,5-кратно, 2,0-кратно, 3,0-кратно, 4,0-кратно, 5,0-кратно, 10-кратно или более по сравнению с пиковым или максимальным количеством клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, после начала введения Т-клеточной терапии; (iv) в некоторый момент времени после детектирования пикового или максимального уровня клеток от Т-клеточной терапии в крови субъекта, количество Т-лимфоцитов или клеток, полученных из них, детектируемых в крови субъекта, меньше 10%, меньше 5%, меньше 1% или меньше 0,1% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; (v) субъект демонстрирует развитие заболевания и/или его возобновление после ремиссии после лечения с помощью Т-клеточной терапии; и/или (vi) субъект демонстрирует увеличение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени до или после введения Т-лимфоцитов и до начала введения иммуномодуляторного соединения.
9. Способ лечения, включающий введение терапевтически эффективного количества иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), субъекту, которому до начала введения иммуномодуляторного соединения вводят Т-клеточную терапию для лечения заболевания или состояния, где субъект является таким, у которого в день 12-15 или примерно в этот день, необязательно, в день 14 или примерно в этот день, после начала введения Т-клеточной терапии для лечения заболевания или состояния:
(i) количество клеток от Т-клеточной терапии у субъекта меньше 75% от среднего количества клеток от Т-клеточной терапии в это же время у множества субъектов, которым вводят такую же или сходную дозу Т-клеточной терапии; и/или
(ii) количество клеток CD3+ или CD8+ от Т-клеточной терапии, необязательно, Т-лимфоцитов CAR+ в крови меньше 10 клеток на мкл, меньше 5 клеток на мкл или меньше 1 клетки на мкл.
10. Способ лечения, включающий:
(a) выбор субъекта, который соответствует или примерно соответствует дню 12-15, необязательно, дню 14 или примерно этому дню, после начала введения Т-клеточной терапии для лечения заболевания или состояния: (i) количество клеток от Т-клеточной терапии у субъекта меньше 75% от среднего количества клеток от Т-клеточной терапии в это же время у множества субъектов, которым вводят такую же или сходную дозу Т-клеточной терапии; и/или (ii) количество клеток CD3+ или CD8+ от Т-клеточной терапии, необязательно, Т-лимфоцитов CAR+, в крови меньше 10 клеток на мкл, меньше 5 клеток на мкл или меньше 1 клетки на мкл; и
(b) введение терапевтически эффективного количества иммуномодуляторного соединения субъекту, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые взаимодействуют и/или связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3).
11. Способ по любому из пп.1-10, в котором способ тем самым предотвращает, уменьшает или облегчает один или несколько симптомов или результатов заболеваний или состояний.
12. Способ по любому из пп.1-11, в котором:
(a) количество вводимого иммуномодуляторного соединения является недостаточным, в качестве отдельного агента и/или без введения Т-клеточной терапии, для облегчения, уменьшения или предотвращения заболевания или состояния или его симптома или результата; и/или
(b) количество вводимого иммуномодуляторного соединения является недостаточным, в качестве отдельного агента и/или без введения Т-клеточной терапии, для облегчения, уменьшения или предотвращения заболевания или состояния у субъекта или его симптома или результата; и/или
(c) способ тем самым уменьшает или облегчает симптом или результат или тяжесть заболевания или состояния до такой степени, которая больше сочетания (i) степени уменьшения или облегчения, осуществляемой при введении иммуномодуляторного агента самого по себе, необязательно, среднего значения для популяции субъектов, имеющих заболевание или состояние, и (ii) степени уменьшения или облегчения посредством введения Т-клеточной терапии самой по себе, необязательно, среднего значения для популяции субъектов, имеющих заболевание или состояние; и/или
(d) количество вводимого иммуномодуляторного соединения в способе или вводимого одной или несколькими дозами, представляет собой поддерживающую дозу соединения, или соответствует дозе соединения, вводимой субъектам, демонстрирующим реакцию, необязательно, полную реакцию, после введения соединения для лечения.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором заболевание или состояние не поддается лечению или является резистентным к иммуномодуляторному соединению и/или становится не поддающимся лечению или резистентным к нему после лечения иммуномодуляторным соединением; и/или субъект или заболевание или состояние, как определено, имеет мутацию или фактор, придающий заболеванию или состоянию резистентность к лечению иммуномодуляторным соединение.
14. Способ по любому из пп.1-13, в котором введение иммуномодуляторного соединения включает:
(i) по меньшей мере, один цикл больше 30 дней от начала введения иммуномодуляторного соединения, где цикл включает введение соединения, необязательно, ежедневно или, по меньшей мере, ежедневно, в течение до 21 дня, последовательно, и/или последнее введение соединения в цикле соответствует 21 дню или меньше после первого введения соединения в цикле; и/или
(ii) по меньшей мере, два цикла, каждые, по меньшей мере, два цикла включают введение соединения в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, где период покоя больше 14 последовательных дней; и/или
(iii) введение, необязательно, ежедневно или, по меньшей мере, ежедневно, в течение не более 14 дней, последовательно.
15. Способ по любому из пп.1-14, в котором:
начало введения иммуномодуляторного соединения, или начало введения соединения, по меньшей мере, в одном цикле, и начало введения Т-клеточной терапии происходит в один и тот же день или в последовательные дни, необязательно, одновременно; и/или
по меньшей мере, одна доза иммуномодуляторного соединения вводится в один и тот же день, в пределах одного или двух дней, до или после введения дозы Т-клеточной терапии.
16. Способ по любому из пп.1-15, в котором начало введения иммуномодуляторного соединения или начало введения соединения, по меньшей мере, в одном цикле происходит до начала введения Т-клеточной терапии.
17. Способ лечения, который включает введение Т-клеточной терапии субъекту, имеющему заболевание или состояние, где субъекту до начала Т-клеточной терапии вводят иммуномодуляторное соединение, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где иммуномодуляторное соединение вводится в цикле, включающем:
(i) введение в течение до 21 дня, последовательно, где цикл включает больше 30 дней от начала введения иммуномодуляторного соединения; и/или
(ii) введение в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, где период покоя больше 14 последовательных дней; и/или
(iii) введение в течение не более 14 дней, последовательно.
18. Способ по любому из пп.1, 3 и 11-17, в котором начало введения иммуномодуляторного соединения происходит в пределах 14 дней до начала Т-клеточной терапии.
19. Способ по любому из пп.1, 3 и 11-18, в котором введение иммуномодуляторного соединения начинается до введения Т-клеточной терапии, начинаясь:
(i) через неделю или в пределах одной недели до или после отбора у субъекта образца, содержащего Т-лимфоциты, которые должны обрабатываться и/или подвергаться генной инженерии для получения терапии, необязательно, где образец представляет собой образец от афереза; и/или
(ii) в пределах 14 дней до начала введения Т-клеточной терапии.
20. Способ по любому из пп.1-19, в котором Т-клеточная терапия содержит генно-инженерные клетки для экспрессирования рекомбинантного рецептора.
21. Способ по п.20, где генная инженерия включает одну или несколько стадий способа приготовления ex vivo, необязательно выбранных из:
(1) выделения клеток из биологического образца с помощью лейкафереза или афереза;
(2) выбора или обогащения клеток с помощью иммуноаффинных способов;
(3) введения рекомбинантной нуклеиновой кислоты, необязательно, вирусного вектора, в клетки;
(4) инкубирования клеток, необязательно, генно-инженерных клетки, в присутствии одного или нескольких условий стимулирования;
(5) приготовления клеток в присутствии криопротектора; и/или
(6) приготовления клеток для введения субъекту, необязательно, в присутствии фармацевтически приемлемого наполнителя.
22. Способ по п.21, дополнительно включающий приведение в контакт клеток с иммуномодуляторным соединением в ходе одной или нескольких стадий способа приготовления ex vivo.
23. Способ по любому из пп.1-20, в котором Т-клеточная терапия содержит генно-инженерные Т-лимфоциты, полученные с помощью способа приготовления, включающего инкубирование клеток ex vivo в присутствии иммуномодуляторного соединения.
24. Способ по п.22 или 23, в котором инкубирование клеток в присутствии одного или нескольких условий стимулирования осуществляют в присутствии иммуномодуляторного соединения.
25. Способ по любому из пп.1-3 и 11-24, в котором начало введения иммуномодуляторного соединения происходит в пределах 10 дней, 7 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней до начала введения Т-клеточной терапии.
26. Способ лечения, который включает введение иммуномодуляторного соединения субъекту, субъект имеет заболевание или состояние и ему вводят Т-клеточную терапию, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где иммуномодуляторное соединение вводится в цикле, включающем:
(i) введение иммуномодуляторного соединения в течение до 21 дня, последовательно, где цикл включает больше 30 дней от начала введения иммуномодуляторного соединения; и/или
(ii) введение иммуномодуляторного соединения в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, где период покоя больше 14 последовательных дней; и/или
(iii) введение иммуномодуляторного соединения в течение не более 14 дней, последовательно.
27. Способ по любому из пп.1-26, в котором Т-клеточная терапия представляет собой такую терапию, при которой пиковое количество популяции клеток от терапии, которые необязательно представляют собой клетки CD3+ или CD8+ от Т-клеточной терапии и/или необязательно представляют собой Т-лимфоциты CAR+, в крови представляет собой (a) среднее значение для множества субъектов, леченных с помощью Т-клеточной терапии без введения иммуномодуляторного соединения, или (b) это количество для субъектов после введения Т-клеточной терапии меньше 10 клеток на мкл, меньше 5 клеток на мкл или меньше 1 клетки на мкл.
28. Способ по любому из пп.1-27, в котором Т-клеточная терапия содержит клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, необязательно, CAR.
29. Способ по п.28, где рекомбинантный рецептор содержит антиген-связывающий домен, специфичный к B-клеточному антигену созревания (BCMA).
30. Способ по любому из пп.1, 2, 4-17, 20-24 и 25-29, в котором начало введения иммуномодуляторного соединения осуществляется, по меньшей мере, через 2 дня, по меньшей мере, через 1 неделю, по меньшей мере, через 2 недели, по меньшей мере, через 3 недели или, по меньшей мере, через 4 недели после начала введения или после последней дозы Т-клеточной терапии, и/или осуществляется через 2-28 дней или 7-21 день после начала введения или после последней дозы Т-клеточной терапии.
31. Способ по любому из пп.1-30, в котором иммуномодуляторное соединение вводится в течение более или примерно более 7 последовательных дней, более или примерно более 14 последовательных дней, более или примерно более 21 последовательного дня, более или примерно более 21 последовательного дня или более или примерно более 28 последовательных дней.
32. Способ по любому из пп.1-31, в котором иммуномодуляторное соединение вводится в цикле, включающем введение ежедневно в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится.
33. Способ по п.32, в котором период покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, больше 7 последовательных дней, больше 14 последовательных дней, больше 21 дня или больше 28 дней.
34. Способ по любому из пп.2, 7, 8 и 14-33, в котором цикл введения иммуномодуляторного соединения повторяют, по меньшей мере, один раз.
35. Способ по любому из пп.2, 7, 8 и 14-34, в котором иммуномодуляторное соединение вводится в течение, по меньшей мере, 2 циклов, по меньшей мере, 3 циклов, по меньшей мере, 4 циклов, по меньшей мере, 5 циклов, по меньшей мере, 6 циклов, по меньшей мере, 7 циклов, по меньшей мере, 8 циклов, по меньшей мере, 9 циклов, по меньшей мере, 10 циклов, по меньшей мере, 11 циклов или, по меньшей мере, 12 циклов.
36. Способ по любому из пп.1-35, в котором введение иммуномодуляторного соединения продолжается, по меньшей мере, от момента после начала введения Т-лимфоцитов до тех пор, пока количество клеток от введенной Т-клеточной терапии или полученных из них, детектируемых в крови субъекта, не увеличится по сравнению с количеством клеток субъекта в момент времени непосредственно до введения иммуномодуляторного соединения или по сравнению с предшествующим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; количество клеток от Т-клеточной терапии или полученных из них, детектируемых в крови, не будет находиться в пределах 2,0-кратного (больше или меньше) пикового или максимального количества, наблюдаемого в крови субъекта после начала введения Т-лимфоцитов; количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, не станет больше или примерно больше 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50% или 60% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; и/или  субъект не будет демонстрировать уменьшение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени непосредственно до введения Т-клеточной терапии или в момент времени непосредственно до введения иммуномодуляторного соединения; и/или субъект не продемонстрирует полную или клиническую ремиссию.
37. Способ по любому из пп.1-36, в котором иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, помалидомид или 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион, стереоизомер 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, помалидомид, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
38. Способ по любому из пп.1-37, в котором иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
39. Способ по любому из пп.1-38, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
40. Способ по любому из пп.1-37, в котором иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
41. Способ по любому из пп.1-37 и 40, в котором иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион.
42. Способ по любому из пп.1-41, в котором иммуномодуляторное соединение вводится перорально, подкожно или внутривенно.
43. Способ по п.42, где иммуномодуляторное соединение вводится перорально.
44. Способ по любому из пп.1-43, в котором иммуномодуляторное соединение вводится в капсуле или таблетке.
45. Способ по любому из пп.1-44, в котором иммуномодуляторное соединение вводится в количестве от или примерно от 0,1 мг примерно до 100 мг, от или примерно от 0,1 мг до 50 мг, от или примерно от 0,1 мг до 25 мг, от или примерно от 0,1 мг до 10 мг, от или примерно от 0,1 мг до 5 мг, от или примерно от 0,1 мг до 1 мг, от или примерно от 1 мг до 100 мг, от или примерно от 1 мг до 50 мг, от или примерно от 1 мг до 25 мг, от или примерно от 1 мг до 10 мг, от или примерно от 1 мг до 5 мг, от или примерно от 5 мг до 100 мг, от или примерно от 5 мг до 50 мг, от или примерно от 5 мг до 25 мг, от или примерно от 5 мг до 10 мг, от или примерно от 10 мг до 100 мг, от или примерно от 10 мг до 50 мг, от или от 10 мг до 25 мг, от или примерно от 25 мг до 100 мг, от или примерно от 25 мг до 50 мг или от или примерно от 50 мг до 100 мг, каждое значение включительно.
46. Способ по любому из пп.1-45, в котором иммуномодуляторное соединение вводится один раз в день, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день или шесть раз в день.
47. Способ по любому из пп.1-46, в котором иммуномодуляторное соединение вводится при общем ежедневном дозируемом количестве по меньшей мере, или примерно, по меньшей мере, 0,1 мг в день, 0,5 мг в день, 1,0 мг в день, 2,5 мг в день, 5 мг в день, 10 мг в день, 25 мг в день, 50 мг в день или 100 мг в день.
48. Способ по любому из пп.1-47, в котором иммуномодуляторное соединение вводится в количестве больше или примерно больше 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг и меньше, чем 25 мг; или иммуномодуляторное соединение вводится в количестве больше или примерно больше 1 мг в день, 2,5 мг в день, 5 мг в день, 7,5 мг в день, 10 мг в день, 15 мг в день и меньше 25 мг в день.
49. Способ по любому из пп.1-48, в котором введение терапевтически эффективного количества иммуномодуляторного соединения стимулирует увеличение размножения Т-лимфоцитов, связанное с Т-клеточной терапией, по сравнению с размножением после введения Т-клеточной терапии без иммуномодуляторного соединения.
50. Способ по любому из пп.1-49, в котором введение терапевтически эффективного количества иммуномодуляторного соединения стимулирует увеличение Т-клеточной цитолитической активности Т-лимфоцитов, связанных с Т-клеточной терапией, по сравнению с цитолитической активностью после введения Т-лимфоцитов без иммуномодуляторного соединения.
51. Способ по любому из пп.1-50, в котором введение терапевтически эффективного количества иммуномодуляторного соединения стимулирует увеличение продуцирования цитокинов Т-лимфоцитами, связанными с Т-клеточной терапией, по сравнению с продуцированием цитокинов после введения Т-лимфоцитов без иммуномодуляторного соединения.
52. Способ по любому из пп.49-51, в котором увеличение больше или примерно больше 1,5-кратного, 2,0-кратного, 3,0-кратного, 4,0-кратного, 5,0-кратного, 10,0-кратного или более.
53. Способ по любому из пп.1-52, в котором Т-клеточная терапия представляет собой или содержит проникающую в опухоль лимфоцитарную (TIL) терапию или генно-инженерные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфично связывается с антигеном.
54. Способ по любому из пп.1-53, в котором Т-клеточная терапия представляет собой или содержит генно-инженерные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфично связывается с антигеном.
55. Способ по любому из пп.1-54, в котором Т-клеточная терапия содержит клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который представляет собой или включает функциональный рецептор не-TCR антигена или его TCR или антиген-связывающий фрагмент.
56. Способ по п.55, где рекомбинантный рецептор антигена представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
57. Способ по любому из пп.1-56, в котором Т-клеточная терапия содержит рекомбинантный рецептор антигена, который содержит внеклеточный домен, содержащий антиген-связывающий домен, который специфично связывается с антигеном.
58. Способ по п.56 или 57, в котором антиген связан с клеткой или тканью заболевания, расстройства или состояния, является специфичным к ней и/или экспрессируется на ней.
59. Способ по п.58, в котором заболевание, расстройство или состояние представляет собой инфекционное заболевание или расстройство, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, или опухоль или раковое заболевание.
60. Способ по любому из пп.56-59, в котором антиген представляет собой опухолевый антиген.
61. Способ по любому из пп.56-60, в котором антиген выбирают из ROR1, B-клеточного антигена созревания (BCMA), угольной ангидразы 9 (CAIX), Her2/neu (рецептора тирозинкиназы erbB2), L1-CAM, CD19, CD20, CD22, мезотелина CEA и поверхностного антигена гепатита B, рецептора анти-фолата, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, EGFR, эпителиального гликопротеина 2 (EPG-2), эпителиального гликопротеина 40 (EPG-40), EPHa2, erb-B2, erb-B3, erb-B4, димеров erbB, EGFR vIII, фолат-связывающего белка (FBP), FCRL5, FCRH5, рецептора фетального ацетилхолина, GD2, GD3, HMW-MAA, IL-22R-альфа, IL-13R-альфа2, рецептора, содержащего домен вставки киназы (kdr), легкой цепи каппа, антигена Ley, молекулы адгезии L1 клеток, (L1-CAM), антигена, ассоциированного с меланомой (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, предпочтительно экспрессируемого антигена меланомы (PRAME), сурвивина, TAG72, B7-H6, рецептора альфа 2 IL-13 (IL-13Ra2), CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA-A2 NY-ESO-1, PSCA, рецептора-а фолатов, CD44v6, CD44v7/8, интегрина avb6, 8H9, NCAM, рецепторов VEGF, 5T4, фетального AchR, лигандов NKG2D, CD44v6, двойного антигена, раково-тестикулярного антигена, мезотелина, мышиного CMV, муцина 1 (MUC1), MUC16, PSCA, NKG2D, NY-ESO-1, MART-1, gp100, рецептора 5D, сопряженного с белком G (GPCR5D), онкофетального антигена, ROR1, TAG72, VEGF-R2, канцероэмбрионального антигена (CEA), Her2/neu, рецептора эстрогенов, рецептора прогестерона, эфрина B2, CD123, c-Met, GD-2, O-ацетилированного GD2 (OGD2), CE7, опухоли Вильмса 1 (WT-1), циклина, A2 циклина, CCL-1, CD138, необязательно, антигена человека к любому из указанных выше; патоген-специфичного антигена и антигена, ассоциированного с универсальной меткой.
62. Способ по любому из пп.56-61, в котором антиген представляет собой или содержит CD19, необязательно, CD19 человека.
63. Способ по любому из пп.56-61, в котором антиген представляет собой или содержит антиген, ассоциированный с множественной миеломой, необязательно, BCMA, необязательно, BCMA человека.
64. Способ по любому из пп.56-63, в котором антиген-связывающий домен представляет собой или содержит антитело или фрагмент антитела, который необязательно представляет собой одноцепочечный фрагмент.
65. Способ по п.64, в котором фрагмент содержит вариабельные области антитела, соединенные гибким линкером.
66. Способ по п.64 или 65, в котором фрагмент содержит scFv.
67. Способ по любому из пп.56-66, в котором Т-клеточная терапия содержит рекомбинантный рецептор, который дополнительно содержит спейсер, необязательно, полученный из иммуноглобулина, необязательно, содержащий шарнирную область.
68. Способ по любому из пп.56-67, в котором рекомбинантный рецептор антигена содержит внутриклеточную сигнальную область.
69. Способ по п.68, где внутриклеточная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен.
70. Способ по п.69, в котором внутриклеточный сигнальный домен представляет собой или содержит первичный сигнальный домен, сигнальный домен, который может индуцировать сигнал первичной активации в Т-лимфоците, компонент сигнального домена рецептора Т-лимфоцита (TCR) и/или сигнальный домен, содержащий иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM).
71. Способ по п.69 или 70, в котором внутриклеточный сигнальный домен представляет собой или содержит внутриклеточный сигнальный домен цепи CD3, необязательно, цепи CD3-зета (CD3ζ), или ее сигнальную часть.
72. Способ по любому из пп.69-71, в котором рекомбинантный рецептор дополнительно содержит трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточной сигнальной областью, где трансмембранный домен необязательно представляет собой трансмембранный домен CD8 или CD28.
73. Способ по любому из пп.69-72, в котором внутриклеточная сигнальная область дополнительно содержит костимуляторную сигнальную область.
74. Способ по п.73, в котором костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен костимуляторной молекулы Т-лимфоцита или ее сигнальную часть.
75. Способ по п.73 или 74, в котором костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен CD28, 4-1BB или ICOS или его сигнальную часть.
76. Способ по любому из пп.73-75, в котором костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен 4-1BB.
77. Способ по любому из пп.73-76, в котором костимуляторная сигнальная область находится между трансмембранным доменом и внутриклеточной сигнальной областью.
78. Способ по любому из пп.1-77, в котором Т-клеточная терапия содержит:
Т-лимфоциты, выбранные из группы, состоящей из центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов памяти, интактных Т-лимфоцитов, стволовых центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов; и/или
множество клеток, это множество содержит, по меньшей мере, 50% популяции клеток, выбранных из группы, состоящей из Т-лимфоцитов CD4+, Т-лимфоцитов CD8+, центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов памяти, интактных Т-лимфоцитов, стволовых центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов.
79. Способ по любому из пп.1-78, в котором Т-клеточная терапия содержит Т-лимфоциты, которые представляют собой CD4+ или CD8+.
80. Способ по любому из пп.1-79, в котором Т-клеточная терапия содержит первичные клетки, полученные от субъекта.
81. Способ по любому из пп.1-80, в котором Т-клеточная терапия содержит клетки, которые являются аутологичными для субъекта.
82. Способ по любому из пп.1-81, в котором Т-клеточная терапия содержит Т-лимфоциты, которые являются аллогенными для субъекта.
83. Способ по любому из пп.1-82, в котором субъект является человеком.
5
8
5
7
6
7
84. Способ по любому из пп.1-83, в котором Т-клеточная терапия включает введение от или примерно от 1×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, от или примерно от 5×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, или от или примерно от 1×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, каждых включительно.
8
7
7
6
6
85. Способ по любому из пп.1-84, в котором Т-клеточная терапия включает введение не более 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более 0,5×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более 0,5×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом.
86. Способ по любому из пп.1-85, в котором количество клеток, вводимых при Т-клеточной терапии, меньше, чем это количество в другом способе, в котором Т-клеточная терапия вводится без введения иммуномодуляторного соединения, необязательно, этот другой способ дает в результате сходную или более низкую степень облегчения или уменьшения или предотвращения заболевания или состояния или симптома или их тяжести, по сравнению с результатом настоящего способа.
87. Способ по п.86, в котором количество вводимых клеток является 1,5-кратно, 2-кратно, 3-кратно, 4-кратно, 5-кратно или 10-кратно меньшим, чем количество, вводимое в другом способе.
88. Способ по любому из пп.1-87, в котором Т-клеточная терапия вводится как отдельная фармацевтическая композиция, содержащая клетки.
89. Способ по любому из пп.1-88, в котором Т-клеточная терапия включает дозу клеток, которая представляет собой разделенную дозу, где клетки дозы вводятся во множестве композиций, коллективно содержащих все клетки дозы, в течение периода не более трех дней.
90. Способ по любому из пп.1-89, в котором способ дополнительно включает введение противолимфоцитарной химиотерапии до введения Т-клеточной терапии.
91. Способ по любому из пп.1-90, в котором заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание.
92. Способ по любому из пп.1-91, в котором раковое заболевание представляет собой рак В-лимфоцитов и/или миелому, лимфому или лейкоз.
93. Способ по п.91 или 92, в котором раковое заболевание представляет собой мантийноклеточную лимфому (MCL), множественную миелому (MM), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), ALL взрослых, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), неходжкинскую лимфому (NHL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL) или фолликулярную лимфому (FL).
94. Способ по п.91, в котором раковое заболевание представляет собой негематологическое раковое заболевание или представляет собой плотную опухоль.
95. Способ по любому из пп.1-94, в котором Т-клеточная терапия демонстрирует повышение или пролонгирование размножения и/или персистентности у субъекта по сравнению со способом, в котором Т-клеточная терапия вводится субъекту без иммуномодуляторного соединения.
96. Способ по любому из пп.1-95, в котором способ понижает массу опухоли до большей степени и/или в течение большего периода времени по сравнению с уменьшением, которое наблюдалось бы для сравнимого способа, в котором Т-клеточная терапия вводится субъекту без иммуномодуляторного соединения и/или, в котором иммуномодуляторное соединение вводится без Т-клеточной терапии, необязательно, при такой же дозе или временном графике дозирования.
97. Набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую стандартную единичную дозу Т-клеточной терапии; и
(b) инструкции для введения композиции субъекту, имеющему заболевание или состояние, в сочетании с введением композиции, содержащей иммуномодуляторное соединение, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN), и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где инструкции конкретизируют введение иммуномодуляторного соединения в одной или нескольких стандартных единичных дозах согласно циклу введения, включающему:
(i) введение иммуномодуляторного соединения в течение до 21 дня, последовательно, где цикл включает больше 30 дней от начала введения иммуномодуляторного соединения; и/или
(ii) введение иммуномодуляторного соединения в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, где период покоя больше 14 последовательных дней; и/или
(iii) введение иммуномодуляторного соединения в течение не более 14 дней, последовательно.
98. Набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения; и
(b) инструкции для введения иммуномодуляторного соединения субъекту, имеющему заболевание или состояние, в сочетании с введением стандартной единичной дозы фармацевтической композиции, содержащей Т-клеточную терапию, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где инструкции конкретизируют введение одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения согласно циклу введения, включающему:
(i) введение иммуномодуляторного соединения в течение до 21 дня, последовательно, где цикл включает больше 30 дней от начала введения иммуномодуляторного соединения; и/или
(ii) введение иммуномодуляторного соединения в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, где период покоя больше 14 последовательных дней; и/или
(iii) введение иммуномодуляторного соединения в течение не более 14 дней, последовательно.
99. Набор по п.97 или 98, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения в один и тот же день, необязательно, одновременно, как начало введения Т-клеточной терапии.
100. Набор по п.97 или 98, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения до начала введения Т-клеточной терапии.
101. Набор по п.100, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения:
(1) за неделю или в пределах недели перед отбором у субъекта образца, содержащего Т-лимфоциты, которые должны подвергаться генной инженерии, необязательно, где образец представляет собой образец от афереза; и/или
(2) в ходе одной или нескольких стадий способа приготовления ex vivo для получения терапии с помощью генно-инженерных Т-лимфоцитов; и/или
(3) в пределах 14 дней до введения Т-клеточной терапии.
102. Набор по п.101, где одна или несколько стадий способа приготовления ex vivo выбираются из:
(1) выделения клеток из биологического образца с помощью лейкафереза или афереза;
(2) выбора или обогащения клеток с помощью иммуноаффинных способов;
(3) введения рекомбинантной нуклеиновой кислоты, необязательно, вирусного вектора, в клетки;
(4) инкубирования клеток, необязательно, генно-инженерных клеток, в присутствии одного или нескольких условий стимулирования;
(5) приготовления клеток в присутствии криопротектора; и/или
(6) приготовления клеток для введения субъекту, необязательно, в присутствии фармацевтически приемлемого наполнителя.
103. Набор по любому из пп.97-102, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения в пределах 10 дней, 7 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней до начала введения Т-клеточной терапии.
104. Набор по п.97 или 98, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения после начала введения Т-клеточной терапии.
105. Набор по п.104, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения, по меньшей мере, через 2 дня, по меньшей мере, через 1 неделю, по меньшей мере, через 2 недели, по меньшей мере, через 3 недели или, по меньшей мере, через 4 недели после начала введения Т-клеточной терапии, и/или через 2-28 дней или 7-21 день после начала введения Т-клеточной терапии.
106. Набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую стандартную единичную дозу Т-клеточной терапии; и
(b) инструкции для введения композиции субъекту, имеющему заболевание или состояние, в сочетании с введением иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которыесвязываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где инструкции конкретизируют начало введения иммуномодуляторного соединения в одной или нескольких стандартных единичных дозах в момент времени:
(1) по меньшей мере, через 2 дня, по меньшей мере, через 1 неделю, по меньшей мере, через 2 недели, по меньшей мере, через 3 недели или, по меньшей мере, через 4 недели после начала введения Т-клеточной терапии, и/или его осуществляют через 2-28 или через 7-21 день после начала введения Т-клеточной терапии; и/или
(2) в момент времени или после него, необязательно, непосредственно после того или в пределах 1-3 дней после того как: (i) в крови субъекта детектируется пиковый максимальный уровень клеток от Т-клеточной терапии; (ii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, после их детектирования в крови, становится недетектируемым или уменьшается, необязательно, уменьшается по сравнению с предыдущим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; (iii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, понижается 1,5-кратно, 2,0-кратно, 3,0-кратно, 4,0-кратно, 5,0-кратно, 10-кратно или более по сравнению с пиковым или максимальным количеством клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, после начала введения Т-клеточной терапии; (iv) в некоторый момент времени после детектирования пикового или максимального уровня клеток от Т-клеточной терапии в крови субъекта, количество Т-лимфоцитов или клеток, полученных из них, детектируемых в крови субъекта, меньше 10%, меньше 5%, меньше 1% или меньше 0,1% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; (v) субъект демонстрирует развитие заболевания и/или его возобновление после ремиссии после лечения с помощью Т-клеточной терапии; и/или (vi) субъект демонстрирует увеличение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени до или после введения Т-лимфоцитов и до начала введения иммуномодуляторного соединения.
107. Набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3); и
(b) инструкции для введения иммуномодуляторного соединения субъекту, имеющему заболевание или состояние, в сочетании с введением стандартной единичной дозы фармацевтической композиции, содержащей Т-клеточную терапию, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения в момент времени:
(1) по меньшей мере, через 2 дня, по меньшей мере, через 1 неделю, по меньшей мере, через 2 недели, по меньшей мере, через 3 недели или, по меньшей мере, через 4 недели после начала введения Т-клеточной терапии, и/или его осуществляют через 2-28 или через 7-21 день после начала введения Т-клеточной терапии; и/или
(2) в момент времени или после него, необязательно, непосредственно после того или в пределах 1-3 дней после того как: (i) в крови субъекта детектируется пиковый максимальный уровень клеток от Т-клеточной терапии; (ii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, после их детектирования в крови, становится недетектируемым или уменьшается, необязательно, уменьшается по сравнению с предыдущим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; (iii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, понижается 1,5-кратно, 2,0-кратно, 3,0-кратно, 4,0-кратно, 5,0-кратно, 10-кратно или более по сравнению с пиковым или максимальным количеством клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, после начала введения Т-клеточной терапии; (iv) в некоторый момент времени после детектирования пикового или максимального уровня клеток от Т-клеточной терапии в крови субъекта, количество Т-лимфоцитов или клеток, полученных из них, детектируемых в крови субъекта, меньше 10%, меньше 5%, меньше 1% или меньше 0,1% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; (v) субъект демонстрирует развитие заболевания и/или его возобновление после ремиссии после лечения с помощью Т-клеточной терапии; и/или (vi) субъект демонстрирует увеличение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени до или после введения Т-лимфоцитов и до начала введения иммуномодуляторного соединения.
108. Набор по п.106 или 107, где инструкции конкретизируют начало введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения через промежуток времени, который более или примерно более 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19, дней, 20 дней, 21 дней, 24 дней или 28 дней после начала введения Т-клеточной терапии.
109. Набор по любому из пп.106-108, где инструкции конкретизируют выбор субъекта для введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения после введения Т-клеточной терапии, в которой: (i) в крови субъекта детектируется пиковый максимальный уровень клеток от Т-клеточной терапии; (ii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, после их детектирования в крови, становится недетектируемым или уменьшается, необязательно, уменьшается по сравнению с предыдущим моментом времени после введения Т-клеточной терапии; (iii) количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови, понижается 1,5-кратно, 2,0-кратно, 3,0-кратно, 4,0-кратно, 5,0-кратно, 10-кратно или более по сравнению с пиковым или максимальным количеством клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, после начала введения Т-клеточной терапии; (iv) в некоторый момент времени после детектирования пикового или максимального уровня клеток от Т-клеточной терапии в крови субъекта, количество Т-лимфоцитов или клеток, полученных из них, детектируемых в крови субъекта, меньше 10%, меньше 5%, меньше 1% или меньше 0,1% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; (v) субъект демонстрирует развитие заболевания и/или его возобновление после ремиссии после лечения с помощью Т-клеточной терапии; и/или (vi) субъект демонстрирует увеличение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени до или после введения Т-лимфоцитов и до начала введения иммуномодуляторного соединения.
110. Набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую стандартную единичную дозу Т-клеточной терапии; и
(b) инструкции для введения композиции субъекту, имеющему заболевание или состояние, в сочетании с введением иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3), и где инструкции конкретизируют введение иммуномодуляторного соединения субъекту в одной или нескольких стандартных единичных дозах если в день 12-15 или примерно в этот день, необязательно, в день 14 или примерно в этот день, после начала введения Т-клеточной терапии для лечения заболевания или состояния:
(i) количество клеток от Т-клеточной терапии у субъекта меньше 75% от среднего количества клеток от Т-клеточной терапии в это же время у множества субъектов, которым вводят такую же или сходную дозу Т-клеточной терапии; и/или
(ii) количество клеток CD3+ или CD8+ от Т-клеточной терапии, необязательно, Т-лимфоцитов CAR+, в крови меньше 10 клеток на мкл, меньше 5 клеток на мкл или меньше 1 клетки на мкл.
111. Набор, содержащий:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую одну или несколько стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3); и
(b) инструкции для введения одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения субъекту, имеющему заболевание или состояние, в сочетании с введением фармацевтической композиции, содержащей стандартную единичную дозу Т-клеточной терапии, где инструкции конкретизируют введение одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения субъекту, если в день 12-15 или примерно в этот день, необязательно, в день 14 или примерно в этот день, после начала введения Т-клеточной терапии для лечения заболевания или состояния:
(i) количество клеток от Т-клеточной терапии у субъекта меньше 75% от среднего количества клеток от Т-клеточной терапии в это же время у множества субъектов, которым вводят такую же или сходную дозу Т-клеточной терапии; и/или
(ii) количество клеток CD3+ или CD8+ от Т-клеточной терапии, необязательно, Т-лимфоцитов CAR+, в крови меньше 10 клеток на мкл, меньше 5 клеток на мкл или меньше 1 клетки на мкл.
112. Набор по любому из пп.97-111, где иммуномодуляторное соединение приготавливают в количестве для ежедневного введения, и/или инструкции конкретизируют ежедневное введение иммуномодуляторного соединения.
113. Набор по любому из пп.97-112, где инструкции конкретизируют введение иммуномодуляторного соединения в течение более или примерно более 7 последовательных дней, более или примерно более 14 последовательных дней, более или примерно более 21 последовательного дня, или более или примерно более 28 последовательных дней.
114. Набор по любому из пп.97-113, где инструкции конкретизируют введение иммуномодуляторного соединения в цикле введения, включая ежедневное введение в течение множества последовательных дней с последующим периодом покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится.
115. Набор по п.114, где инструкции конкретизируют период покоя, в ходе которого иммуномодуляторное соединение не вводится, больше 7 последовательных дней, больше 14 последовательных дней, больше 21 дня или больше 28 дней.
116. Набор по любому из пп.97-115, где инструкции конкретизируют цикл введения иммуномодуляторного соединения, который повторяют, по меньшей мере, один раз.
117. Набор по любому из пп.97-116, где инструкции конкретизируют продолжение введения иммуномодуляторного соединения, по меньшей мере, от момента после начала введения Т-лимфоцитов, до тех пор, пока:
количество клеток от введенной Т-клеточной терапии или полученных из них, детектируемых в крови субъекта, не увеличится по сравнению с количеством клеток субъекта в момент времени непосредственно до введения иммуномодуляторного соединения или по сравнению с предшествующим моментом времени после введения Т-клеточной терапии;
количество клеток от Т-клеточной терапии или полученных из них, детектируемых в крови, не будет находиться в пределах 2,0-кратного (больше или меньше) пикового или максимального количества, наблюдаемого в крови субъекта после начала введения Т-лимфоцитов;
количество клеток от Т-клеточной терапии, детектируемых в крови субъекта, не станет больше или примерно больше 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, или 60% от общего количества мононуклеаров периферической крови (PBMC) в крови субъекта; и/или
субъект не будет демонстрировать уменьшение массы опухоли по сравнению с массой опухоли в момент времени непосредственно до введения Т-клеточной терапии или в момент времени непосредственно до введения иммуномодуляторного соединения; и/или
субъект не продемонстрирует полную или клиническую ремиссию.
118. Набор по любому из пп.97-117, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, помалидомид или 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион, стереоизомер 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, помалидомид, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
119. Набор по любому из пп.97-118, где иммуномодуляторное соединение представляет собой или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион или его стереоизомер, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
120. Набор по любому из пп.97-119, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
121. Набор по любому из пп.97-118, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион или его стереоизомер, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
122. Набор по любому из пп.97-118 и 121, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион.
123. Набор по любому из пп.97-122, где иммуномодуляторное соединение приготавливают для введения перорально, подкожно или внутривенно.
124. Набор по п.123, где иммуномодуляторное соединение приготавливают для перорального введения.
125. Набор по любому из пп.97-124 где иммуномодуляторное соединение приготавливают в капсулах или таблетках.
126. Набор по любому из пп.97-125, где каждая из одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения содержит количество от или примерно от 0,1 мг примерно до 100 мг, от или примерно от 0,1 мг до 50 мг, от или примерно от 0,1 мг до 25 мг, от или примерно от 0,1 мг до 10 мг, от или примерно от 0,1 мг до 5 мг, от или примерно от 0,1 мг до 1 мг, от или примерно от 1 мг до 100 мг, от или примерно от 1 мг до 50 мг, от или примерно от 1 мг до 25 мг, от или примерно от 1 мг до 10 мг, от или примерно от 1 мг до 5 мг, от или примерно от 5 мг до 100 мг, от или примерно от 5 мг до 50 мг, от или примерно от 5 мг до 25 мг, от или примерно от 5 мг до 10 мг, от или примерно от 10 мг до 100 мг, от или примерно от 10 мг до 50 мг, от или от 10 мг до 25 мг, от или примерно от 25 мг до 100 мг, от или примерно от 25 мг до 50 мг или от или примерно от 50 мг до 100 мг, каждое значение включительно; и/или каждая из одной или нескольких стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения содержит количество, по меньшей мере, или примерно, по меньшей мере, 0,1 мг, 0,5 мг, 1,0 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг или 100 мг.
127. Набор по любому из пп.97-126, где каждая одна или несколько стандартных единичных доз иммуномодуляторного соединения содержит количество больше или примерно больше 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг и меньше, чем 25 мг.
128. Набор по любому из пп.97-127, где Т-клеточная терапия представляет собой или содержит проникающую в опухоль лимфоцитарную (TIL) терапию или генно-инженерные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфично связывается с антигеном.
129. Набор по любому из пп.97-128, где Т-клеточная терапия представляет собой или содержит генно-инженерные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфично связывается с антигеном.
130. Набор по п.128 или 129, где рекомбинантный рецептор представляет собой или содержит функциональный рецептор не-TCR антигена или его TCR или антиген-связывающий фрагмент.
131. Набор по любому из пп.128-130, где рекомбинантный рецептор антигена представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
132. Набор по любому из пп.128-131, где рекомбинантный рецептор антигена содержит внеклеточный домен, содержащий антиген-связывающий домен, который специфично связывается с антигеном.
133. Набор по любому из пп.128-132, где антиген, связан с клеткой или тканью заболевания, расстройства или состояния является специфичным к ней и/или экспрессируется на ней.
134. Набор по п.133, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой инфекционное заболевание или расстройство, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, или опухоль или раковое заболевание.
135. Набор по любому из пп.128-134, где антиген представляет собой опухолевый антиген.
136. Набор по любому из пп.128-135, где антиген выбирают из ROR1, B-клеточного антигена созревания (BCMA), угольной ангидразы 9 (CAIX), Her2/neu (рецептора тирозинкиназы erbB2), L1-CAM, CD19, CD20, CD22, мезотелина, CEA и поверхностного антигена гепатита B, рецептора анти-фолата, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, EGFR, эпителиального гликопротеина 2 (EPG-2), эпителиального гликопротеина 40 (EPG-40), EPHa2, erb-B2, erb-B3, erb-B4, димеров erbB, EGFR vIII, фолат-связывающего белка (FBP), FCRL5, FCRH5, рецептора фетального ацетилхолина, GD2, GD3, HMW-MAA, IL-22R-альфа, IL-13R-альфа2, рецептора, содержащего домен вставки киназы (kdr), легкой цепи каппа, антигена Ley, молекулы адгезии L1 клеток, (L1-CAM), антигена, ассоциированного с меланомой (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, предпочтительно экспрессируемого антигена меланомы (PRAME), сурвивина, TAG72, B7-H6, рецептора альфа 2 IL-13 (IL-13Ra2), CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA-A2 NY-ESO-1, PSCA, рецептора-а фолатов, CD44v6, CD44v7/8, интегрина avb6, 8H9, NCAM, рецепторов VEGF, 5T4, фетального AchR, лигандов NKG2D, CD44v6, двойного антигена, раково-тестикулярного антигена, мезотелина, мышиного CMV, муцина 1 (MUC1), MUC16, PSCA, NKG2D, NY-ESO-1, MART-1, gp100, рецептора 5D, сопряженного с белком G (GPCR5D), онкофетальный антиген, ROR1, TAG72, VEGF-R2, канцероэмбриональный антиген (CEA), Her2/neu, рецептора эстрогенов, рецептора прогестерона, эфрина B2, CD123, c-Met, GD-2, O-ацетилированного GD2 (OGD2), CE7, опухоли Вильмса 1 (WT-1), циклина, A2 циклина, CCL-1, CD138, необязательно, антигена человека к любому из указанных выше; патоген-специфичного антигена и антигена, ассоциированного с универсальной меткой.
137. Набор по любому из пп.128-136, где антиген представляет собой или содержит CD19, необязательно, CD19 человека.
138. Набор по любому из пп.128-137, где антиген представляет собой или содержит BCMA, необязательно, BCMA человека.
139. Набор по любому из пп.128-138, где антиген-связывающий домен представляет собой или содержит антитело или фрагмент антитела, который необязательно представляет собой одноцепочечный фрагмент.
140. Набор по п.139, где фрагмент содержит вариабельные области антитела, соединенные гибким линкером.
141. Набор по п.139 или 140, где фрагмент содержит scFv.
142. Набор по любому из пп.128-141, где рекомбинантный рецептор дополнительно содержит спейсер, необязательно, полученный из иммуноглобулина, необязательно, содержащий шарнирную область.
143. Набор по любому из пп.128-142, где рекомбинантный рецептор антигена содержит внутриклеточную сигнальную область.
144. Набор по п.143, где внутриклеточная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен.
145. Набор по п.144, где внутриклеточный сигнальный домен представляет собой или содержит первичный сигнальный домен, сигнальный домен, который может индуцировать сигнал первичной активации в Т-лимфоците, компонент сигнального домена рецептора Т-лимфоцита (TCR) и/или сигнальный домен, содержащий иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM).
146. Набор по п.144 или 145, где внутриклеточный сигнальный домен представляет собой или содержит внутриклеточный сигнальный домен цепи CD3, необязательно, цепи CD3-зета (CD3ζ), или ее сигнальную часть.
147. Набор по любому из пп.144-146, где рекомбинантный рецептор дополнительно содержит трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточной сигнальной областью, где трансмембранный домен необязательно представляет собой трансмембранный домен CD8 или CD28.
148. Набор по любому из пп.144-147, где внутриклеточная сигнальная область дополнительно содержит костимуляторную сигнальную область.
149. Набор по п.148, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен костимуляторной молекулы Т-лимфоцита или ее сигнальную часть.
150. Набор по п.148 или 149, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен CD28, 4-1BB или ICOS или его сигнальную часть.
151. Набор по любому из пп.148-150, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен 4-1BB.
152. Набор по любому из пп.148-151, где костимуляторная сигнальная область находится между трансмембранным доменом и внутриклеточной сигнальной областью.
153. Набор по любому из пп.97-152, где Т-клеточная терапия содержит Т-лимфоциты, выбранные из группы, состоящей из центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов памяти, интактных Т-лимфоцитов, стволовых центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов; и/или множество клеток, это множество содержит, по меньшей мере, 50% популяции клеток, выбранных из группы, состоящей из Т-лимфоцитов CD4+, Т-лимфоцитов CD8+, центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов памяти, интактных Т-лимфоцитов, стволовых центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов.
154. Набор по любому из пп.97-153, где Т-клеточная терапия содержит Т-лимфоциты, которые представляют собой CD4+ или CD8+.
155. Набор по любому из пп.97-154, где Т-клеточная терапия содержит первичные клетки, полученные от субъекта.
156. Набор по любому из пп.97-155, где Т-клеточная терапия является аутологичной для субъекта.
157. Способ по любому из пп.97-156, где Т-клеточная является аллогенной для субъекта.
158. Набор по любому из пп.97-157, где субъект является человеком.
5
8
5
7
6
7
159. Набор по любому из пп.97-158, где единичная стандартная доза Т-клеточной терапии содержит от или примерно от 1×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, от или примерно от 5×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, или от или примерно от 1×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, каждое значение включительно.
8
7
7
6
6
160. Набор по любому из пп.97-159, где единичная стандартная доза Т-клеточной терапии включает введение не более 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 0,5×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 0,5×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом.
161. Набор по любому из пп.97-160, где единичная стандартная доза Т-клеточной терапии содержит дозу клеток, которая представляет собой разделенную дозу, где клетки дозы вводятся во множестве композиций, коллективно содержащих все клетки дозы, в течение периода не более трех дней.
162. Набор по любому из пп.97-161, где инструкции дополнительно конкретизируют введение противолимфоцитарной химиотерапии до введения Т-клеточной терапии.
163. Набор по любому из пп.97-162, где заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание.
164. Набор по любому из пп.97-163, где раковое заболевание представляет собой рак В-лимфоцитов и/или миелому, лимфому или лейкоз.
165. Набор по п.163 или 164, где раковое заболевание представляет собой мантийноклеточную лимфому (MCL), множественную миелому (MM), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), ALL взрослых, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), неходжкинскую лимфому (NHL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL) или фолликулярную лимфому (FL).
166. Набор по п.163, где раковое заболевание представляет собой негематологическое раковое заболевание или представляет собой плотную опухоль.
167. Промышленное изделие, содержащее набор по любому из пп.97-166.
168. Фармацевтическая композиция, содержащая Т-клеточную терапию, иммуномодуляторное соединение и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное иммуномодуляторное соединение выбирается из группы, состоящей из: аналогов талидомида; производных талидомида; соединений, которые связываются с цереблоном (CRBN) и/или с одним или несколькими элементами комплекса CRBN и E3 убиквитинлигазы; ингибиторов Ikaros (IKZF1); ингибиторов Aiolos (IKZF3) и соединений, которые усиливают или облегчают убиквитинирование и/или деградацию Ikaros (IKZF1) и/или Aiolos (IKZF3).
169. Фармацевтическая композиция по п.168, где Т-клеточную терапию приготавливают в количестве единичной стандартной дозы.
5
8
5
7
6
7
170. Фармацевтическая композиция по п.169, где единичная стандартная доза Т-клеточной терапии содержит от или примерно от 1×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, от или примерно от 5×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, или от или примерно от 1×10 до 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, каждое значение включительно.
8
7
7
6
6
171. Фармацевтическая композиция по п.169 или 170, где единичная стандартная доза Т-клеточной терапии включает введение не более 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 0,5×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 1×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом, не более чем 0,5×10 клеток, в целом, Т-лимфоцитов, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы, в целом, или мононуклеаров периферической крови (PBMC), в целом.
172. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-171, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, помалидомид или 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион, стереоизомер 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, помалидомид, 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
173. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-172, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
174. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-173, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион.
175. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-172, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, сокристалл, клатрат или полиморф.
176. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-172 и 175, где иммуномодуляторное соединение представляет собой 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4H-хиназолин-3-ил)-пиперидин-2,6-дион.
177. Фармацевтическая композиция по п.168-173, где иммуномодуляторное соединение приготавливают в количестве единичной стандартной дозы.
178. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-177, где количество иммуномодуляторного соединения в композиции составляет от или примерно от 0,1 мг примерно до 100 мг, от или примерно от 0,1 мг до 50 мг, от или примерно от 0,1 мг до 25 мг, от или примерно от 0,1 мг до 10 мг, от или примерно от 0,1 мг до 5 мг, от или примерно от 0,1 мг до 1 мг, от или примерно от 1 мг до 100 мг, от или примерно от 1 мг до 50 мг, от или примерно от 1 мг до 25 мг, от или примерно от 1 мг до 10 мг, от или примерно от 1 мг до 5 мг, от или примерно от 5 мг до 100 мг, от или примерно от 5 мг до 50 мг, от или примерно от 5 мг до 25 мг, от или примерно от 5 мг до 10 мг, от или примерно от 10 мг до 100 мг, от или примерно от 10 мг до 50 мг, от или от 10 мг до 25 мг, от или примерно от 25 мг до 100 мг, от или примерно от 25 мг до 50 мг или от или примерно от 50 мг до 100 мг, каждое значение включительно; и/или количество иммуномодуляторного соединения в композиции составляет, по меньшей мере, или примерно, по меньшей мере, 0,1 мг, 0,5 мг, 1,0 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг или 100 мг.
179. Фармацевтическая композиция по п.177 или 178, где количество иммуномодуляторного соединения в композиции больше или примерно больше 1 мг, 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг и меньше, чем 25 мг.
180. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-179, где Т-клеточная терапия представляет собой или содержит проникающую в опухоль лимфоцитарную (TIL) терапию или генно-инженерные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфично связывается с антигеном.
181. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-180, где Т-клеточная терапия представляет собой или содержит генно-инженерные клетки, экспрессирующие рекомбинантный рецептор, который специфично связывается с антигеном.
182. Фармацевтическая композиция по п.180 или 181, где рекомбинантный рецептор представляет собой или содержит функциональный рецептор не-TCR антигена или его TCR или антиген-связывающий фрагмент.
183. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-182, где рекомбинантный рецептор антигена представляет собой химерный рецептор антигена (CAR).
184. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-183, где рекомбинантный рецептор антигена содержит внеклеточный домен, содержащий антиген-связывающий домен, который специфично связывается с антигеном.
185. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-184, где антиген связан с клеткой или тканью заболевания, расстройства или состояния, является специфичным к ней и/или экспрессируется на ней.
186. Фармацевтическая композиция по п.185, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой инфекционное заболевание или расстройство, аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, или опухоль или раковое заболевание.
187. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-185, где антиген представляет собой опухолевый антиген.
188. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-187, где антиген выбирают из ROR1, B-клеточного антигена созревания (BCMA), угольной ангидразы 9 (CAIX), Her2/neu (рецептора тирозинкиназы erbB2), L1-CAM, CD19, CD20, CD22, мезотелина, CEA и поверхностного антигена гепатита B, рецептора анти-фолата, CD23, CD24, CD30, CD33, CD38, CD44, EGFR, эпителиального гликопротеина 2 (EPG-2), эпителиального гликопротеина 40 (EPG-40), EPHa2, erb-B2, erb-B3, erb-B4, димеров erbB, EGFR vIII, фолат-связывающего белка (FBP), FCRL5, FCRH5, рецептора фетального ацетилхолина, GD2, GD3, HMW-MAA, IL-22R-альфа, IL-13R-альфа2, рецептора, содержащего домен вставки киназы (kdr), легкой цепи каппа, антигена Ley, молекулы адгезии L1 клеток, (L1-CAM), антигена, ассоциированного с меланомой (MAGE)-A1, MAGE-A3, MAGE-A6, предпочтительно экспрессируемого антигена меланомы (PRAME), сурвивина, TAG72, B7-H6, рецептора альфа 2 IL-13 (IL-13Ra2), CA9, GD3, HMW-MAA, CD171, G250/CAIX, HLA-AI MAGE Al, HLA-A2 NY-ESO-1, PSCA, рецептора-а фолатов, CD44v6, CD44v7/8, интегрина avb6, 8H9, NCAM, рецепторов VEGF, 5T4, фетального AchR, лигандов NKG2D, CD44v6, двойного антигена, раково-тестикулярного антигена, мезотелина, мышиного CMV, муцина 1 (MUC1), MUC16, PSCA, NKG2D, NY-ESO-1, MART-1, gp100, рецептора 5D, сопряженного с белком G (GPCR5D), онкофетального антигена, ROR1, TAG72, VEGF-R2, канцероэмбрионального антигена (CEA), Her2/neu, рецептора эстрогенов, рецептора прогестерона, эфрина B2, CD123, c-Met, GD-2, O-ацетилированного GD2 (OGD2), CE7, опухоли Вильмса 1 (WT-1), циклина, A2 циклина, CCL-1, CD138, необязательно, антигена человека к любому из указанных выше; патоген-специфичного антигена и антигена, ассоциированного с универсальной меткой.
189. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-188, где антиген представляет собой или содержит CD19, необязательно, CD19 человека.
190. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-189, где антиген представляет собой или содержит BCMA, необязательно, BCMA человека.
191. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-190, где антиген-связывающий домен представляет собой или содержит антитело или фрагмент антитела, который необязательно представляет собой одноцепочечный фрагмент.
192. Фармацевтическая композиция по п.191, где фрагмент содержит вариабельные области антитела, соединенные гибким линкером.
193. Фармацевтическая композиция по п.191 или 192, где фрагмент содержит scFv.
194. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-193, где рекомбинантный рецептор дополнительно содержит спейсер, необязательно, полученный из иммуноглобулина, необязательно, содержащий шарнирную область.
195. Фармацевтическая композиция по любому из пп.180-194, где рекомбинантный рецептор антигена содержит внутриклеточную сигнальную область.
196. Фармацевтическая композиция по п.195, где внутриклеточная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен.
197. Фармацевтическая композиция по п.196, где внутриклеточный сигнальный домен представляет собой или содержит первичный сигнальный домен, сигнальный домен, который может индуцировать сигнал первичной активации в Т-лимфоците, компонент сигнального домена рецептора Т-лимфоцита (TCR) и/или сигнальный домен, содержащий иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив (ITAM).
198. Фармацевтическая композиция по п.196 или 197, где внутриклеточный сигнальный домен представляет собой или содержит внутриклеточный сигнальный домен цепи CD3, необязательно, цепи CD3-зета (CD3ζ), или ее сигнальную часть.
199. Фармацевтическая композиция по любому из пп.195-198, где рекомбинантный рецептор дополнительно содержит трансмембранный домен, расположенный между внеклеточным доменом и внутриклеточной сигнальной областью, где трансмембранный домен необязательно представляет собой трансмембранный домен CD8 или CD28.
200. Фармацевтическая композиция по любому из пп.195-199, где внутриклеточная сигнальная область дополнительно содержит костимуляторную сигнальную область.
201. Фармацевтическая композиция по п.200, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен костимуляторной молекулы Т-лимфоцита или ее сигнальную часть.
202. Фармацевтическая композиция по п.200 или 201, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен CD28, 4-1BB или ICOS или его сигнальную часть.
203. Фармацевтическая композиция по любому из пп.200-202, где костимуляторная сигнальная область содержит внутриклеточный сигнальный домен 4-1BB.
204. Фармацевтическая композиция по любому из пп.200-203, где костимуляторная сигнальная область находится между трансмембранным доменом и внутриклеточной сигнальной областью.
205. Фармацевтическая композиция по любому из пп.200-204, где рекомбинантный рецептор представляет собой или содержит химерный рецептор антигена, содержащий антиген-связывающий домен, спейсер, трансмембранный домен от CD28, внутриклеточный сигнальный домен, содержащий цепь CD3-зета (CD3ζ) и внутриклеточный сигнальный домен от 4-1BB.
206. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-205, где Т-клеточная терапия содержит Т-лимфоциты, выбранные из группы, состоящей из центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов памяти, интактных Т-лимфоцитов, стволовых центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов; и/или множество клеток, это множество содержит, по меньшей мере, 50% популяции клеток, выбранных из группы, состоящей из Т-лимфоцитов CD4+, Т-лимфоцитов CD8+, центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов памяти, интактных Т-лимфоцитов, стволовых центральных Т-лимфоцитов памяти, эффекторных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов.
207. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-206, где Т-клеточная терапия содержит Т-лимфоциты, которые представляют собой CD4+ или CD8+.
208. Фармацевтическая композиция по п.207, где отношение Т-лимфоцитов CD4+ к Т-лимфоцитам CD8+ составляет от или примерно от 1:3 до 3:1, необязательно, 1:1.
209. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-208, где Т-клеточная терапия содержит первичные клетки, полученные от субъекта.
210. Фармацевтическая композиция по п.209, где субъект является человеком.
211. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-210, содержащая объем от или примерно от 1 мл до 100 мл, от 1 мл до 75 мл, от 1 мл до 50 мл, от 1 мл до 25 мл, от 1 мл до 10 мл, от 1 мл до 5 мл, от 5 мл до 100 мл, от 5 мл до 75 мл, от 5 мл до 50 мл, от 5 мл до 25 мл, от 5 мл до 10 мл, от 10 мл до 100 мл, от 10 мл до 75 мл, от 10 мл до 50 мл, от 10 мл до 25 мл, от 25 мл до 100 мл, от 25 мл до 75 мл, от 25 мл до 50 мл, от 50 мл до 100 мл, от 50 мл до 75 мл или от 75 мл до 100 мл.
212. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-211, содержащая объем, по меньшей мере, или примерно, по меньшей мере, или примерно 1 мл, 5 мл, 10 мл, 20 мл, 25 мл, 30 мл, 40 мл, 50 мл, 60 мл, 70 мл, 80 мл, 90 мл или 100 мл.
213. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-212, дополнительно содержащая криопротектор.
214. Фармацевтическая композиция по любому из пп.168-213, которая является стерильной.
215. Промышленное изделие, содержащее фармацевтическую композицию по любому из пп.168-213.
216. Способ лечения, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.168-214 субъекту для лечения заболевания или состояния.
217. Способ по п.216, где заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание.
218. Способ по п.217, где раковое заболевание представляет собой рак В-лимфоцитов и/или миелому, лимфому или лейкоз.
219. Способ по п.217 или 218, где раковое заболевание представляет собой мантийноклеточную лимфому (MCL), множественную миелому (MM), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), ALL взрослых, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), неходжкинскую лимфому (NHL), диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL) или фолликулярную лимфому (FL).
220. Способ по п.217, где раковое заболевание представляет собой негематологическое раковое заболевание или представляет собой плотную опухоль.