Типичные ошибки в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Клиническая медицина. 2017; 95(2) 163

РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-163-167_

В помощь практическому врачу

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.33-008.17-032:611.329]-08

Чикунова М.В., Хлынов и.Б., Хромцова о.М.

ошибки в лечении гастроэзофагеальной РЕФлюксной болезни

ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России,620028, Екатеринбург

Цель. Провести анализ выполнения врачами современных клинических рекомендаций на амбулаторно-поликлиниче-ском этапе оказания медицинской помощи пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Материал и методы. В ходе исследования проведено анонимное анкетирование 104 врачей общей практики. Анкета содержала вопросы, касающиеся рекомендаций пациентам с ГЭРБ по модификации образа жизни, способов применения ингибиторов протонной помпы (ИПП), дозах и сроках их назначения, использования комбинированной терапии и проведения эндоскопического контроля течения заболевания.

результаты. Анализ анкетирования врачей общей практики показал, что 15,4% респондентов рекомендации по образу жизни обсуждают с больным ГЭРБ всегда, 75% — от случая к случаю, 9,6% не обсуждают никогда. Дозы ИПП, с которых врачи начинают лечение независимо от стадии поражения пищевода, в 56,7% случаев являются двойными. Режим назначения ИПП в 61,5% случаев не соответствует инструкции. Продолжительность основного курса терапии при эрозивном офагите в 45,2% случаев составляет 4 нед, в 9,6% — 2 нед, в 45,2% — 8 нед. Комбинированная терапия используется на старте лечения ГЭРБ в 14,4% случаев, при неэффективности монотерапии ИПП — в 85,6%. Выполнение эндоскопического контроля больным эрозивным эзофагитом назначают 51,9% врачей, тогда как 48,1% респондентов рекомендуют указанную диагностическую процедуру только при отсутствии клинического эффекта. Вывод. Проведенный анализ выявил типичные ошибки в тактике ведения пациентов с ГЭРБ и определил необходимость учебно-методической работы экспертов, а также внедрения современных критериев качества ведения пациентов с этим заболеванием.

К л юче вые слова : гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; эрозивный эзофагит; амбулаторное лечение. для цитирования: Чикунова М.В., Хлынов И.Б., Хромцова О.М. Ошибки в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клин. мед. 2017; 95(2): 163—167. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-163-167 для корреспонденции: Чикунова Марина Валерьевна — канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии; e-mail: mvchikunova@mail.ru

Chikunova M.V., Khlynov I.B., Khromtsova D.V.

TYPICAL ERRORS IN THERAPY OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

Ural State Medical University, 620028 Yekaterinburg, Russia

Aim. To analyze compliance of doctors with the clinical guidelines for the management of patients with gastroesophageal reflux disease (GERD) under outpatient clinic conditions.

Material and methods. An anonymous questionnaire study involving 104 general practitioners was undertaken. The questionnaires included items concerning lifestyle modifications, the use of proton pump inhibitors (PPI), dosage and time of their administration, combined therapy and endoscopic control.

Results. The analysis of the filled questionnaires demonstrated that 15,6% of the doctors always discuss the necessity changing lifestyle with GERD patients, 75% of the doctors discuss it but occasionally, and 9,4% never hold such discussions. 56,7% of the doctors begin treatment from double doses of proton pump inhibitors regardless of the endoscopic stage of esophagus damage. The mode of PPI administration is at variance with that recommended by the instruction in 61,5% of the cases. The basic course of erosive esophagitis treatment lasts 4, 2, and 8 weeks in 45,2%, 9,6%, and 45,2% of the cases. Treatment of GERD starts from combined therapy in 14,4% of the cases. Monotherapy with PPI is inefficient in 85,6% of the cases. Endoscopic control of erosive esophagitis is practiced by 51,9% of the doctors, 48,1% of the respondents recommend this diagnostic procedure only in the absence of clinical effect.

Conclusion. Our analysis revealed typical mistakes in the treatment of patients with GERD, demonstrated the importance of expert control and support of training physicians, and introduction of modern quality standards into the practical management of patients with this pathology.

K e y w o r d s: gastroesophageal reflux disease; erosive esophagitis; outpatient treatment.

For citation: Chikunova M.V., Khlynov I.B., Khromtsova D.V. Typical errors in therapy of gastroesophageal reflux disease. Klin. med. 2017; 95(2): 163—167. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-163-167

For correspondence: Marina V. Chikunova — MD, lecturer, Chair of faculty therapy, Ural State Medical University, е-mail: mvchikunova@mail.ru

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 24.03.16 Accepted 19.04.16

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) характеризуется хроническим рецидивирующим течением с появлением симптомов и/или повреждений слизистой оболочки пищевода в результате рефлюкса желудочного и/или дуоденального содержимого в пищевод. Типичные симптомы включают изжогу и регургитацию,

наличие которых ухудшает качество жизни пациента. Длительное течение ГЭРБ, а также дополнительные факторы риска и отсутствие адекватной медицинской помощи повышают риск развития серьезных осложнений — стриктур пищевода, пищеводных кровотечений, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [1].

ГЭРБ является глобальной медико-социальной проблемой из-за высокой распространенности во всех странах мира и отчетливой тенденции к росту заболеваемости в течение последних лет [2]. Одним из решений указанной проблемы являются разработка и внедрение клинических рекомендаций, которые позволяют врачу общей практики оптимизировать и стандартизировать свою работу, а также индивидуально определять тактику ведения конкретного пациента. В Российской Федерации рекомендации по диагностике и лечению больных ГЭРБ представлены Российской гастроэнтерологической ассоциацией (РГА) и находятся в открытом доступе [1].

Трудности в работе врача с больным ГЭРБ неизбежны прежде всего из-за низкой приверженности самого больного к длительному лечению. В то же время нельзя отрицать, что и действия врача играют важную роль в достижении положительных результатов терапии.

Целью нашего исследования стало проведение анализа выполнения врачами современных клинических рекомендаций на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи пациентам с ГЭРБ.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 104 врача общей практики, которым предлагалось анонимное заполнение анкеты. Анкетирование включало следующие вопросы:

1. «Обсуждаете ли Вы с больным ГЭРБ рекомендации по образу жизни?»

2. «Какие дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) Вы назначаете больным ГЭРБ с эрозивным эзо-фагитом?»

3. «Какой режим приема ИПП Вы рекомендуете пациентам с ГЭРБ (время приема и связь с приемом пищи)?»

4. «На какой срок Вы назначаете ИПП для проведения основного курса терапии при эрозивном эзофа-гите?»

5. «Вы назначаете комбинированную терапию на старте лечения или при неэффективности ИПП?»

6. «Назначаете ли Вы фиброгастродуоденоскопию (ФГДС) для контроля эффективности терапии при эрозивном эзофагите?»

Результаты

На вопрос: «Обсуждаете ли Вы с больным ГЭРБ рекомендации по образу жизни (уменьшение массы тела, отказ от курения, алкоголя и др.)?» лишь 15,4% участников ответили, что обсуждают всегда, в то время как 75% анкетированных врачей выполняют это от случая к случаю и 9,6% никогда не касаются этой темы.

В рамках нашего исследования проанализированы ответы на вопрос: «Какие дозы ИПП Вы назначаете больным ГЭРБ с эрозивным эзофагитом?». Многие (56,7%) врачи общей практики отдают предпочтение назначению на старте лечения двойным дозам ИПП не-

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-163-167

Guidelines for practitioners

зависимо от степени повреждения пищевода при эрозивной форме заболевания.

На вопрос: «Какой режим приема ИПП Вы рекомендуете пациентам с ГЭРБ (время приема и связь с приемом пищи)?» у 61,5% врачей ответы не соответствовали инструкции к препаратам. В частности, 29,8% респондентов не уточняют время приема препарата, 18,2% назначают ИПП на ночь и 13,5% — независимо от приема пищи.

Анализ ответов на вопрос: «На какой срок Вы назна -чаете ИПП для проведения основного курса терапии при эрозивном эзофагите?» установил, что основной курс терапии ИПП при эрозивном эзофагите 45,2% врачей общей практики назначают на 4 нед, еще 45,2% — на 8 нед, 9,6% — лишь на 2 нед.

На вопрос: «Вы назначаете комбинированную терапию на старте лечения или при неэффективности ИПП?» подавляющее большинство врачей общей практики (85,6%) ответили, что применяют комбинированную терапию у больных с обострением ГЭРБ при неэффективности монотерапии ИПП, тогда как 14,4% респондентов предпочитают назначать ее в качестве стартовой терапии.

В нашем исследовании в ответе на вопрос: «Назначаете ли Вы ФГДС для контроля эффективности терапии при эрозивном эзофагите?» 51,9% врачей общей практики указали, что назначают это исследование всегда, 48,1% — что назначают его только тогда, когда нет клинического эффекта.

Обсуждение

Данные нашего опроса пересекаются с результатами исследования J. Kang [3], в котором изучалась обратная связь от пациентов с ГЭРБ. Выяснилось, что из 130 больных ГЭРБ только 28% получили информацию от врача о модификации образа жизни, 7% воспользовались источниками литературы или пришли к этому через свой опыт, тогда как 65% респондентов не были поставлены в известность о необходимости коррекции образа жизни [3].

В настоящее время изменение образа жизни рассматривается как обязательная предпосылка эффективного антирефлюксного лечения пациентов с ГЭРБ [1]. Доказанными факторами риска развития ГЭРБ являются избыточная масса тела и ожирение [4]. Так, в систематическом обзоре от 2015 г. представлены исследования, доказавшие зависимость между высоким индексом массы тела/ожирением и частотой симптомов ГЭРБ, числом рефлюксов, риском развития осложнений заболевания — эрозивного эзофагита, пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода. Вместе с тем уменьшение массы тела положительно действует на течение заболевания (на клинические проявления) и повышает эффективность фармакологического лечения [5].

В ряде исследований подтверждена ассоциация между курением и ГЭРБ [6—8]. Так, в норвежском исследовании с участием 3153 респондентов, имеющих

Клиническая медицина. 2017; 95

РР! http://dx.doi.org/1Q.18821/Q023-2149-2Q17-95-2-163-167

В помощь практическому врачу

изжогу/регургитацию в течение последних 12 мес, изучалось влияние курения на клинические проявления заболевания. В результате у курильщиков с длительным стажем установлена связь с тяжестью и частотой появления симптомов по сравнению с некурящими (относительный риск 1,7; 95% доверительный интервал 1,5—1,9) [8].

Противоречивые данные получены при изучении влияния на течение ГЭРБ таких факторов, как злоупотребление алкоголем и диетические погрешности. В настоящее время такие исследования малочисленны, однако негативное влияние на течение заболевания прослеживается. Так, в исследовании Н.Л. Джахая и со -авт. [6] установлено, что злоупотребление пациентами алкоголем повышает риск развития рецидива симптомов ГЭРБ в 5 раз, а риск перехода неэрозивной формы в эрозивную — в 11,2 раза. Несоблюдение диетических рекомендаций повышает риск рецидива эрозивного эзо-фагита в 1,3 раза, а риск трансформации неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) в ГЭРБ — в 1,8 раза [6].

Для пациентов с ГЭРБ, которые требуют разъяснительной работы со стороны врача, немедикаментозные мероприятия являются важной составной частью рекомендаций РГА «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь». Они включают нормализацию массы тела и отказ от курения, приема алкоголя, очень острой, горячей или холодной пищи, газированных напитков. Диетические рекомендации характеризуются определенным режимом питания (3—4-разовое питание без перекусов, без перееданий и приема пищи на ночь) и ограничением употребления некоторых продуктов — томатов, кислых фруктовых соков, жиров, шоколада, кофе, чеснока, лука, перца и др. Врачу необходимо обратить внимание пациента на состояния, повышающие вну-трибрюшное давление (физические нагрузки, ношение корсетов, бандажей и тугих поясов, поднятие тяжестей более 8—10 кг на обе руки). При наличии у пациента ночной симптоматики ГЭРБ следует рекомендовать поднять изголовье кровати. Значимым компонентом обсуждаемых мероприятий является изучение врачом перечня используемых препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, прогестерон, антидепрессанты, нитраты, антагонисты кальция), а также исключение лекарственного повреждения пищевода, возникающего при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и др. Без сомнения, обсуждение с больным всех этих рекомендаций требует от врача временных затрат, но доведенная до пациента информация позволяет добиться лучших результатов назначенного лечения и предотвратить про-грессирование заболевания.

В соответствии с рекомендациями РГА «Гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь» для каждого ИПП установлены стандартные, так называемые половинные (1/2 стандартной дозы) и двойные дозы, в которых рекомендуется назначать ИПП при разных формах ГЭРБ и стадиях заболевания. К стандартным дозам ИПП сле-

дует относить 20 мг омепразола 2 раза в сутки, 30 мг лансопразола 1 раз в сутки, 40 мг пантопразола 1 раз в сутки, 20 мг рабепразола 1 раз в сутки, 40 мг эзомепра-зола 1 раз в сутки. Только при неэффективности терапии ИПП в стандартных дозах 1 раз в сутки возможно увеличение до 2 приемов в сутки (двойная доза). «Половинные» дозы рекомендуется применять для лечения больных с неэрозивной формой заболевания и для поддерживающей терапии [1].

Таким образом, назначая ИПП, врач не всегда делает акцент на то, когда и как пациент должен их принимать. Подобная проблема существует и в других медицинских системах. В качестве показательного и подтверждающего данную информацию примера можно выделить анкетирование врачей общей практики и гастроэнтерологов США, проведенное в 2001 г. Выяснилось, что 70% врачей общей практики и 20% гастроэнтерологов советовали пациентам принимать ИПП перед сном или не считали важным время их приема [9]. В свою очередь исследование N. Gunaratnam и со-авт. [10] показало, что из 100 больных с ГЭРБ только 46 принимали ИПП в оптимальном режиме, тогда как 54 — в субоптимальном (39% использовали ИПП более чем за 60 мин до еды, 30% — после еды, 28% — перед сном, 4% — по мере необходимости). Прием ИПП, согласно инструкции по их применению, рекомендуется за 30—60 мин до еды (желательно до завтрака) [11]. Максимальный фармакодинамический эффект обусловлен тем, что большая часть помп в препрандиаль-ном периоде находится в неактивном состоянии, переход же в активное состояние и встраивание в мембрану каналикула париетальной клетки стимулируются приемом пищи [12].

Сроки назначения терапии регламентированы и продиктованы полученными результатами клинических исследований. Так, основной курс при единичных эрозиях пищевода или отсутствии эрозий должен составлять не менее 4 нед, при множественных эрозиях пищевода и при осложнениях ГЭРБ — не менее 8 нед [1]. Длительность лечения ГЭРБ обусловлена развивающимися при заболевании морфологическими изменениями, в частности дилатацией межклеточных пространств плоского эпителия пищевода. Исследование, проведенное с целью изучения размера межклеточных пространств у больных с эрозивным эзофагитом, неэрозивной формой заболевания и у здоровых добровольцев, показало, что средний размер межклеточных пространств в контрольной группе составил 0,61 ± 0,1 мкм, у пациентов с НЭРБ — 1,12 ± 0,61 мкм, у пациентов с эрозивным эзофагитом — 1,30 ± 0,19 мкм (р < 0,05) [13]. В то же время в одном из исследований продемонстриро -вано, что применение ИПП в течение 8 нед обеспечило восстановление размеров межклеточных пространств у 83,3 и 85,5% больных ГЭРБ и НЭРБ. При этом 100% контроль изжоги зафиксирован только у больных с восстановленным размером межклеточных пространств [14]. Кроме того, установлено, что средний срок зажив-

ления эрозий пищевода у многих больных составляет 8—12 нед [1]. Так, в одном из систематических обзоров представлены данные об эффективности использования ИПП у больных эрозивным эзофагитом стадий С и D по Лос-Анджелесской классификации в течение 4 и 8 нед. При назначении «половинной» дозы омепра-зола (20 мг в сутки) лишь у 46,7—58,8% больных эффект был достигнут через 4 нед и у 67,3—74,5% — через 8 нед. Применение омепразола в стандартной дозе (40 мг в сутки) обеспечило положительную эндоскопическую динамику в 69,3—73,1% случаев через 4 нед и в 72—78,8% — через 8 нед [15].

Комбинированную терапию, включающую ИПП, прокинетики, антациды/адсорбенты и урсодеоксихо-лиевую кислоту, назначают больным ГЭРБ при обострении заболевания. Это обусловлено тем, что в 39,7% случаев рефлюктат имеет смешанный характер (кислота с желчным содержимым), а в 10,3% представлен желчным компонентом. В связи с этим применение нескольких препаратов разных фармакологических групп позволяет достичь оптимальных результатов, а также способствует сохранению ремиссии [1].

Целью эндоскопического контроля является определение динамики и в случае необходимости пролонгации основного курса лечения. Целесообразность выполнения ФГДС подтверждена в исследованиях. Так, в многоцентровом ретроспективном исследовании с участием 541 пациента с эрозивным эзофагитом стадий A—D по Лос-Анджелесской классификации изучалась эндоскопическая картина до и после назначения ИПП в стандартных дозах, продолжительность приема которых в среднем составила 410 дней. Эндоскопическая ремиссия зарегистрирована в 61,6% случаев; при этом отмечено, что чем тяжелее эрозивный эзофагит, тем ниже показатель заживления эрозий (стадия А 70,7%, стадия D 42,2%). Результаты исследования свидетельствуют о необходимости периодического проведения ФГДС у больных эрозивным эзо-фагитом [16].

Заключение

Проведенный анализ анкетирования врачей общей практики позволил выявить типичные ошибки в тактике ведения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Так, установлено, что до сих пор недостаточно внимания уделяется обсуждению с пациентом рекомендаций по образу жизни. Во многих случаях (61,5% врачей) назначение препаратов осуществляется не в соответствии с инструкцией (доза, время приема), не соблюдаются рекомендации по длительности лечения. Кроме того, исследование определило особенности клинической практики по назначению комбинированной терапии и проведению эндоскопического контроля.

Выявленные дефекты в терапии гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни подчеркивают важность срочного внедрения в клиническую практику крите-

Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(2) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-163-167

Guidelines for practitioners

риев оценки качества медицинской помощи (приказ Минздрава России от 7.07.2015 г. № 422 ан), включающих национальные клинические рекомендации.

Рекомендации практическому врачу по тактике ведения пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни:

1. Обсуждение с больным мероприятий по коррекции образа жизни является обязательным.

2. Терапию эрозивного эзофагита следует проводить с применением стандартных доз ингибиторов протонной помпы: 20 мг омепразола 2 раза в сутки, 30 мг лансопразола 1 раз в сутки, 40 мг пантопразола 1 раз в сутки, 20 мг рабепразола 1 раз в сутки, 40 мг эзомепразола 1 раз в сутки. Двойные дозы ингибиторов протонной помпы назначаются в случае неэффективности терапии стандартными дозами.

3. Ингибиторы протонной помпы следует назначать в соответствии с инструкцией по применению препаратов — утром за 30—40 мин до приема пищи.

4. Продолжительность основного курса терапии при единичных эрозиях должна составлять 4 нед, при множественных эрозиях и осложнениях — не менее 8 нед.

5. Комбинированная терапия, включающая ингибиторы протонной помпы, антациды, прокинетики, урсо-деоксихолиевую кислоту, назначается при обострении заболевании, при неэффективности монотерапии ингибиторами протонной помпы или при наличии рефлюк-тата, содержащего желчный компонент.

6. Эндоскопический контроль рекомендуется проводить не ранее чем через 8 нед, и основным показанием для его проведения служит клиническая неэффективность терапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дро-нова О.Б., Зайратьянц О.В., Пасечников В.Д., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Кучерявый Ю.А., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Кайбышева В.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. М., 2014. [Ivashkin V.T., Mayev I.V., Trukhmanov A.S., Marshall, E.K., Dronova O.B., Zairatyants O.V., Pasechnikov V.D., Sayfutdinov R.G., Sheptulin A.A., Y.A. Curly, Lapina T.L., Staronova O.A., Kaibyshev V.O. Gastroesophageal reflux disease. Clinical guidelines. The Russian gastroenterological Association. M., 2014. (in Russian)]

2. Boeckxstaens G., El-Serag H.B., Smout A.J., Kahrilas P.J. Symptomatic reflux disease: the present, the past and the future. Gut 2014; 63 (7): 1185—93.

3. Kang J.Y. Lifestyle measures and reflux. Aliment. Pharmacol. Ther 2000; 14(8): 1103.

4. El Serag H., Graham D.Y., Satia J.A., Rabeneck L. Obesity is an independent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100(6): 1243—50.

5. Kang J.H., Kang J.Y. Lifestyle measures in the management of gas-tro-oesophageal reflux disease: clinical and pathophysiological considerations. Ther. Adv. Chronic. Dis. 2015; 6(2): 51—64.

6. Джахая Н.Л., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Факторы риска рецидива гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни. XVII Российская гастроэнтерологическая неделя 10—12 октября 2011 г. [Jah N.L., Trukhmanov A.S., Ivashkin V.T. The risk Factors of recurrence gastroezofagealnaya disease. XVII Russian gastroentero-logical week, October 10—12 2011. (in Russian)]

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-2-163-167

В помощь практическому врачу

7. Fujiwara Y., Kubo M., Kohata Y. et al. Cigarette smoking and its association with overlapping gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia, or irritable bowel syndrome. Intern. Med. 2011; 50: 2443—47.

8. Nilsson M., Johnsen R., Ye W., Hveem K., Lagergren J. Lifestyle related risk factors in the etiology of gastroesophageal reflux. Gut. 2004; 53 (12): 1730—35.

9. Barrison A.F., Jarboe L.A., Weinberg B.M. et al. Patterns of proton pump inhibitor use in clinical practice. Am. J. Med. 2001; 111(6): 469—73.

10. Gunaratnam N.T., Jessup T.P., Inadomi J., Lascewski D.P. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastro-oesophageal reflux disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23(10): 1473—77.

11. Hatlebakk J.G., Katz P.O., Camacho-Lobato L., Castell D.O. Proton pump inhibitors: better acid suppression when taken before a meal than without a meal. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14 (10): 1267—72.

12. Fass R., ShapiroM., Dekei R., Sewell J. Systematic review: proton pump inhibitorfailure in gastro-oesophageal reflux disease — where next? Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22(2): 79—94.

13. Cui R.L., Zhou L.Y., Lin S.R., Xue Y. A study on the light microscopic measurement of intercellular space of squamous epithelium in lower-esophagus to diagnose gastroesophageal reflux disease. Zhon-ghua Nei Ke Za Zhi. 2009; 48(3): 208—12.

14. Tao J., Xiao Y.L., Chen M.H. et al. Changes of intercellular spaces of esophageal epithelium in patients with gastroesophageal reflux disease before and after esomeprazole treatment. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007; 87(6): 392—95.

15. Edwards S.J., Lind T., Lundell L., Das R. Systematic review: standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis — a mixed treatment comparison of randomized controlled trials. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 30(6): 547—56.

16. Higuchi K., Joh T., Nakada K. Haruma K. Is proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis sufficient?: a large real-world survey of Japanese patients. Intern. Med. 2013; 52(13): 1447—54.

Поступила 24.03.16 Принята в печать 19.04.16