МОЛЕКУЛА РЕЦЕПТОРА IL4/IL13 ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

1. Непрерывный полипептид, содержащий внеклеточный домен полипептида IL13R и внеклеточный домен полипептида IL4R, где полипептиды IL13R и IL4R происходят из вида домашнего животного.
2. Непрерывный полипептид по п.1, имеющий формулу (I) IL13R–L1–IL4R–L2–FP или формулу (II) IL4R–L1–IL13R–L2–FP, где:
a. IL13R представляет собой внеклеточный домен полипептида IL13R, происходящий из вида домашнего животного,
b. IL4R представляет собой внеклеточный домен полипептида IL4R, происходящий из вида домашнего животного,
c. L1 представляет собой первый необязательный линкер,
d. L2 представляет собой второй необязательный линкер, и
e. FP представляет собой партнера по слиянию.
–6
–6
–7
–7
–8
–8
–9
–9
–10
–10
11
11
–12
–12
3. Непрерывный полипептид по п.1 или 2, связывающийся с IL13 из вида домашнего животного с константой диссоциации (Kd) менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, или менее, чем 1×10 M, при измерении посредством интерферометрии биослоя.
–6
–6
–7
–7
–8
–8
–9
–9
–10
–10
11
11
–12
–12
4. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–3, связывающийся с IL4 из вида домашнего животного с константой диссоциации (Kd) менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, менее, чем 1×10 M, менее, чем 5×10 M, или менее, чем 1×10 M, при измерении посредством интерферометрии биослоя.
5. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–4, уменьшающий передачу сигналов IL13 и/или IL4 у вида домашнего животного.
6. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–5, где вид домашнего животного представляет собой собачьих, кошачьих или лошадиных.
7. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–6, где внеклеточный домен полипептида IL13R является по меньшей мере на 85% идентичным аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 36.
8. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–7, где внеклеточный домен полипептида IL13R является по меньшей мере на 90% идентичным аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 36.
9. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–8, где внеклеточный домен полипептида IL13R является по меньшей мере на 95% идентичным аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 36.
10. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–9, где внеклеточный домен полипептида IL13R является по меньшей мере на 98% идентичным аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 36.
11. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–10, где внеклеточный домен полипептида IL13R содержит цистеин в положении, соответствующем положению 18 из SEQ ID NO: 22, соответствующем положению 18 из SEQ ID NO: 24, или соответствующем положению 18 из SEQ ID NO: 26.
12. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–11, где внеклеточный домен полипептида IL13R содержит цистеин в положении 18 из SEQ ID NO: 22, в положении 18 из SEQ ID NO: 24, в положении 18 из SEQ ID NO: 26, в положении 15 из SEQ ID NO: 32, в положении 15 из SEQ ID NO: 34 или в положении 15 из SEQ ID NO: 36.
13. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–12, где внеклеточный домен полипептида IL13R содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 36.
14. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–13, где внеклеточный домен полипептида IL13R содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 26.
15. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–14, где внеклеточный домен полипептида IL4R по меньшей мере на 85% идентичен аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35 или SEQ ID NO: 37.
16. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–15, где внеклеточный домен полипептида IL4R по меньшей мере на 90% идентичен аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35 или SEQ ID NO: 37.
17. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–16, где внеклеточный домен полипептида IL4R по меньшей мере на 95% идентичен аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35 или SEQ ID NO: 37.
18. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–17, где внеклеточный домен полипептида IL4R по меньшей мере на 98% идентичен аминокислотной последовательности из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35 или SEQ ID NO: 37.
19. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–18, где внеклеточный домен полипептида IL4R содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 37.
20. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–19, где внеклеточный домен полипептида IL4R содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25 и SEQ ID NO: 27.
21. Непрерывный полипептид по любому из пп. 2–20, где каждый из L1 и L2, если он присутствует, независимо содержит аминокислотную последовательность, выбранную из G, GG, GGG, S, SS, SSS, GS, GSGS (SEQ ID NO: 38), GSGSGS (SEQ ID NO: 39), GGS, GGSGGS (SEQ ID NO: 40), GGSGGSGGS (SEQ ID NO: 41), GGGS (SEQ ID NO: 42), GGGSGGGS (SEQ ID NO: 43), GGGSGGGSGGGS (SEQ ID NO: 44), GSS, GSSGSS (SEQ ID NO: 45), GSSGSSGSS (SEQ ID NO: 46), GGSS (SEQ ID NO: 47), GGSSGGSS (SEQ ID NO: 48) и GGSSGGSSGGSS (SEQ ID NO: 49).
22. Непрерывный полипептид по любому из пп. 2–21, где партнер по слиянию выбран из Fc, альбумина и связывающего альбумин фрагмента.
23. Непрерывный полипептид по п.22, где Fc представляет собой (a) константную область тяжелой цепи собачьих, выбранную из константной области IgG–A, IgG–B, IgG–C и IgG–D; (b) константную область тяжелой цепи кошачьих, выбранную из константной области IgG1, IgG2a и IgG2b; или (c) константную область тяжелой цепи лошадиных, выбранную из константной области IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6 и IgG7.
24. Непрерывный полипептид по любому из пп. 1–23, содержащий последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 31.
25. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая непрерывный полипептид по любому из пп. 1–24.
26. Клетка–хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 25.
27. Способ получения непрерывного полипептида, включающий культивирование клетки–хозяина по п. 26 и выделение непрерывного полипептида.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая непрерывный полипептид по любому из пп. 1–24 и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ лечения вида домашнего животного, имеющего индуцированное IL13 и/или IL4 состояние, включающий введение виду домашнего животного терапевтически эффективного количества непрерывного полипептида по любому из пп. 1–24 или фармацевтической композиции по п. 28.
30. Способ по п. 29, где вид домашнего животного представляет собой собачьих, кошачьих или лошадиных.
31. Способ по п. 29 или 30, где индуцированное IL13 и/или IL4 состояние представляет собой сопровождающееся зудом или аллергическое состояние, такое как атопический дерматит, зуд, астма, псориаз, склеродермия или экзема.
32. Способ по любому из пп. 29–31, где непрерывный полипептид или фармацевтическую композицию вводят парентерально.
33. Способ по любому из пп. 29–32, где непрерывный полипептид или фармацевтическую композицию вводят внутримышечным способом, внутрибрюшинным способом, внутриспинномозговым способом, подкожным способом, внутриартериальным способом, внутрисуставным способом, интратекальным способом или ингаляционным способом.
34. Способ по любому из пп. 29–33, где способ дополнительно включает введение ингибитора Jak, ингибитора PI3K, ингибитора AKT или ингибитора MAPK.
35. Способ по любому из пп. 29–34, где способ дополнительно включает введение одного или нескольких антител, выбранных из антитела к IL17, антитела к IL31, антитела к TNFα, антитела к CD20, антитела к CD19, антитела к CD25, антитела к IL4, антитела к IL13, антитела к IL23, антитела к IgE, антитела к CD11α, антитела к IL6R, антитела к α4–интегрину, антитела к IL12, антитела к IL1β и антитела к BlyS.
36. Способ уменьшения активности передачи сигналов IL13 и/или IL4 в клетке, включающий воздействие на клетку непрерывным полипептидом по любому из пп. 1–24 или фармацевтической композицией по п.28 в условиях, обеспечивающих связывание непрерывного полипептида с IL13 и/или IL4, с, таким образом, (a) уменьшением связывания IL/4 и/или IL–13 с нативным рецептором IL13 и/или нативным рецептором IL–4 и уменьшением опосредованной IL13 и/или IL4 передачи сигналов.
ex vivo
37. Способ по п.36, где клетку подвергают воздействию непрерывного полипептида или фармацевтической композиции .
in vivo
38. Способ по п.36, где клетку подвергают воздействию непрерывного полипептида или фармацевтической композиции .
39. Способ по любому из пп. 36–38, где клетка представляет собой клетку собачьих, клетку кошачьих или клетку лошадиных.
40. Способ детекции IL13 или IL4 в образце из вида домашнего животного, включающий приведение образца в контакт с непрерывным полипептидом по любому из пп. 1–24 или фармацевтической композицией по п.28 в условиях, обеспечивающих связывание непрерывного полипептида с IL13 и/или IL4, и детекцию того, формируется ли комплекс между непрерывным полипептидом и IL13 и/или IL4 в образце.
41. Способ по п.40, где образец представляет собой биологический образец, полученный из собачьих, кошачьих или лошадиных.