СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±)N-[1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-(1-ЭТИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛ)ЭТИЛ]-4-НИТРОБЕНЗАМИДА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
METHOD OF OBTAINING (±)N-[1-(4-FLUOROPHENYL)-2-(1-ETHYLPIPERIDIN-4-YL)ETHYL]-4-NITROBENZAMIDE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS AND INTERMEDIATE COMPOUND FOR OBTAINING THEREOF

Изобретение относится к способу синтеза биологически активного соединения (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемых солей, преимущественно его гидрохлориду (Ниферидил гидрохлорид). Ниферидил гидрохлорид используется в качестве лекарственного средства для лечения мерцательной аритмии у людей. Способ согласно настоящему изобретению позволяет упростить и удешевить процесс, за счет сокращения количества стадий синтеза, а также повысить качество целевого продукта.
Профилактика и лечение аритмий сердца является одним из самых актуальных направлений в разработке новых методов лечения в сердечно-сосудистой области, что связано с большим числом пациентов, страдающих аритмиями сердца, и высокими показателями смертности в этой группе больных. В настоящее время основное внимание исследователей привлечено к созданию антиаритмических препаратов III класса, основным эффектом которых является увеличение продолжительности потенциала действия клеток миокарда и проводящей системы сердца за счет замедления фазы реполяризации, что приводит к увеличению рефрактерных периодов. Показано, что это служит важным механизмом устранения аритмий типа кругового движения. Соединение - (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорид (I), получившее название ′′Нифередил гидрохлорид′′, было синтезировано и исследовано как средство, обладающее выраженной антифибрилляторной активностью при сравнительно низкой токсичности (Р.Г. Глушков и др., Хим. Фарм. Журнал, 2011, т.45, №2, с.3-12, а также Р.Г. Глушков и др. RU 2415128). Соединение соответствует структурной формуле:
Однако исследование, производство и возможное дальнейшее использование этого соединения в лечебной практике ограничиваются трудностью его синтеза. В патенте RU 2415128 описывается 11-ти стадийный метод синтеза (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (I) (Нифередила гидрохлорида) исходя из высокотоксичного и труднодоступного 4-фторфенилацетонитрила.
Известный способ осуществляют по следующей схеме:
Согласно известному способу получают 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)-пропионитрил (VI) взаимодействием 4-фторфенилацетонитрила (II) с гидрохлоридом 4-хлорметилпиридина (IV). Полученное соединение (VI) переводят в основание и конденсируют с натриевым производным этилового эфира 1-(4-фторфенил)-циануксусной кислоты (III), которое, в свою очередь, полученным из 4-фторфенилацетонитрила (II), этилата натрия и диэтил-карбоната в толуоле. Декарбоксилирование этилового эфира 1-(4-фторфенил)-1-циан-2-(4-пиридил)-пропионовой кислоты (V) проводят водным раствором гидроксида калия. Выход «пропионитрила» (VI) составляет 90%. Гидролизом «пропионитрила» (VI) получают «пропионамид» (VII), алкилирование которого приводит к образованию четвертичной соли (VIII). Четвертичную соль (VIII) получают из (VII) и бромистого этила в ацетонитриле с выходом 90-95%. Путем восстановления пиридинового кольца получают алкилзамещенный пиперидиновый цикл. Был изучен ряд катализаторов и растворителей, при этом лучшие результаты получены при гидрировании (VIII) над оксидом платины в метиловом спирте. Реакция заканчивается за 14-16 часов. Выход продукта - количественный.
После проведения гидрирования гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-[4-(N-этилпиперидил)]-пропионамида (IX) перегруппировкой Гофмана превращают в «уретилан» (X) в присутствии метилгипобромида, который получали в процессе реакции из метилата натрия и брома. Выход на стадии составляет 85-90%. Затем «уретилан» (X) гидролизуют до «амина» (XI) в присутствии щелочи в водно-спиртовой среде. 1-(4-фторфенил)-1-амино-2-[4-(N-этилпиперидил)]-этан (XI) очищают перегонкой в вакууме и конденсируют с 4-нитробензоилхлоридом в ацетонитриле, получая конечный продукт (I). При этом чистота целевого соединения, полученного по указанному методу, не является удовлетворительной и пригодной для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента, что видно из растянутой в 10°C точки плавления (218-227°C). Указанный в патенте RU 2415128 метод получения соединения (I) затруднителен для использования и масштабирования в промышленных количествах с выходом к фармацевтической субстанции надлежащего качества.
Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление процесса синтеза, сокращение количества стадий синтеза (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (Нифередила гидрохлорида) и повышение качества целевого продукта.
Поставленная цель достигается способом, согласно которому синтез (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида или его фармацевтически приемлемой соли, преимущественно гидрохлорида, осуществляют с использованием нового промежуточного соединения 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона (II).
Согласно настоящему изобретению (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамида гидрохлорид формулы (I) получают по схеме 1.
В качестве исходного соединения в представленном синтезе выбран коммерчески доступный, не токсичный этиловый эфир 4-фторбензойной кислоты, который на первой стадии подвергают реакции с 4-пиколином в присутствии платинового или палладиевого катализатора в тетрагидрофуране с получением 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона. Последний алкилируют этилгалогенидом, например, бромистым этилом. Полученную пиридиниевую соль каталитически восстанавливают водородом при нормальном давлении в присутствии платинового или палладиевого катализатора, преимущественно платины на угле, с добавлением концентрированной соляной кислоты. При этом получают новый интермедиат 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон формулы (II). 2-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон, который подвергают восстановительному аминированию с превращением кетогруппы в аминогруппу, с получением [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)-этил]амина. При взаимодействии последнего с галоидангидридом, преимущественно хлорангидридом, 4-нитробензойной кислоты получают целевой (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид в виде фармацевтически приемлемой соли. При необходимости из полученной соли может быть получен (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид в виде свободного основания. Преимущественной солью является гидрохлорид соединения формулы (I).
В качестве фармацевтически приемлемой соли могут быть получены соли, выбранные из хлоргидрата, мезилата, ацетата, сульфата. Обработкой основанием соль может быть переведена в основание нифередила.
Более подробно процесс осуществляют следующим образом:
Первой стадией синтеза является получение 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона путем конденсации 4-фторбензоата с 4-пиколином. Конденсирующим средством при этом предпочтительно является натрий бис(триметилсилил)амид, который используется в количестве 1-2 моля на моль 4-фторбензоата. Реакцию проводят в среде тетрагидрофурана. Синтез 1-этил-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридиний галогенида на второй стадии осуществляют путем алкилирования 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридин)этанона этилгалогенидом, взятом в 2-8-кратном избытке. Преимущественно используют этилбромид. На следующей стадии синтеза проводят гидрирование водородом в присутствии платинового или палладиевого катализатора, например платины на угле, и получают 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанон. Последний затем подвергают восстановительному аминированию с получением [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина. Заключительной стадией синтеза является конденсация [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил] амина с 4-нитробензоилгалогенидом, хлоридом в подходящем органическом растворителе, преимущественно в тетрагидрофуране, в результате чего образуется целевой свободный (±)N-[1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]-4-нитробензамид по формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль.
Схема 1
Hal представляет атом галогена, означает бром или йод. Получают (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлориду по формуле (I).
Способ согласно изобретению является 5 стадийным, легко масштабируемым и позволяет получить (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлорид (нифередила гидрохлорид) высокого качества с содержанием основного вещества не менее 99.6% по данным ВЭЖХ. Продукт такого качества пригоден для использования в качестве активного ингредиента для фармацевтического использования.
Изобретение также относится к новому соединению: 2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанону, соответствующему формуле (II)
Соединение (II) является промежуточным продуктом для синтеза (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Исходные и промежуточные соединения для осуществления синтеза по схеме 1 являются соединениями, которые коммерчески доступны и не требуют специальных условий обращения и хранения.
Ниже показан пример получения соединения по формуле (I) по изобретению с использованием в качестве ключевого интермедиата соединения по формуле (II).
Пример.
Стадия 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 2 л, снабженную термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи аргона, загружают 26.9 г (0.16 мол) 4-фторбензоата и 180 мл тетрагидрофурана. Затем загружают 15.9 мл (14.9 г; 0.16 моль) 4-пиколина. Полученный раствор перемешивают на магнитной мешалке и при температуре 0°C в токе аргона медленно (-10 мин) приливают 258 мл 1М раствора NaHMDS (натрия гексаметилдисилазан) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при этой температуре 0.5 ч и еще 2 ч при 20±3°C. Затем к образовавшейся суспензии приливают 415 мл гексана и через 5-10 мин осадок отфильтровывают с отсасыванием на воронке с пористым фильтром, промывают 50 мл гексана. Осадок переносят в стакан вместимостью 1 л, добавляют 1330 мл воды и перемешивают. Затем полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (3 раза по 450 мл). Объединенный экстракт промывают водой и водным раствором NaCl. Этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия 2-3 ч, фильтруют, сульфат натрия промывают на фильтре этилацетатом и упаривают на роторном испарителе досуха. Получают 26 г технического 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридил)этанона, который кристаллизуют из смеси гексан-этилацетат (49:1). Получают 20.64 г (60%) 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридин)этанона.
Т. пл. 92-94°C.
+
MS (m/z):215 (М)
1
6
2
H NMR (DMSO-d):δ 8.65-8.5 (2Н, d, 2СН pyridine), 8.05 (2Н, dd, 2СН) 7.25-7.1 (4Н, m, 2СН и 2СН pyridine) и 4.4 (2Н, s, CHCO) ppm
13
10
Элементный анализ CHFNO:
Вычислено, %: С, 72.55; Н, 4.68; N, 6.51
Найдено, %: С, 72.46; Н, 4.57; N, 6.67
Стадия 2. Получение 1-этил-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридиний бромида
В одногорлую круглодонную колбу вносят 20.64 г (0,096 моль) 1-(4-фторфенил)-2-оксо-(4-пиридил)этанон, 190 мл нитрометана и 42 мл (0.576 моль) бромэтана и кипятят при перемешивании на магнитной мешалке 2 ч. Раствор охлаждают и упаривают на роторном испарителе при температуре 60°C в бане. К теплому остатку при перемешивании приливают 500 мл этилацетата и перемешивают при нагревании (45°C) 1 ч. Осадок отфильтровывают на воронке с пористым фильтром и промывают этилацетатом (2 раза по 20 мл). Сушат на воздухе. Получают 29.55 г (95%) 1-этил-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиридиний бромида и его используют на следующей стадии без очистки.
Т. пл. 156-158°C.
+
MS (m/z): 244 (М)
1
6
2
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
H NMR (DMSO-d):δ 9.06 (2Н, d, 2СН piperidine), 8.17 (2Н, t, 2 СН), 8.03 (2Н, d, 2СН piperidine), 7.39 (2Н, t, 2СН), 4.87 (2Н, d, СНСО), 4.61 (2Н, q,
) и 1.55 (3Н, t,
) ppm.
15
16
Элементный анализ CHBrFNO:
Вычислено, %: С, 55.40; Н, 4.96; N, 4.11
Найдено, %: С, 55.38; Н, 5.04; N, 4.22
Стадия 3. Получение 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона формулы (II)
В круглодонную трехгорлую колбу вместимостью 0.5 л вносят 29.55 г (0.0912 моль) 1-(этил-[2-(4-фторфенил)2-оксоэтилпиридиний бромида, 190 мл этанола, 1.66 мл конц. соляной кислоты и затем при перемешивании осторожно прибавляют 2.95 г катализатора Pt/C 5%. Затем реакционную массу гидрируют при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 24 ч до прекращения поглощения водорода. Расход водорода на гидрирование ~7 л. Затем катализатор отфильтровывают и промывают 45 мл этанола. Этанол упаривают на роторном испарителе досуха. Получают масло (смесь гидробромида и гидрохлорида 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона) (II), которое при охлаждении кристаллизуется. К остатку добавляют 550 мл воды, и полученный раствор подщелачивают 2N раствором NaOH (~55 мл) до рН 10 при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой 3 раза. Осадок хорошо отжимают и сушат в эксикаторе над KОН до постоянного веса. Получают 18.17 г (80%) 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона (II), который используют на следующей стадии без очистки.
Т. пл. 73-74°C.
+
MS (m/z):249 (М)
1
6
2
2
3
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
H NMR (DMSO-d):δ 8.02 (2Н, t, 2СН), 7.33 (2Н, t, 2СН), 2.97 (2Н, d, СНСО), 2.24 (2Н, q,
), 1.15-1.80 (11Н, m, piperidine) и 0.95 (3Н, t, СНСН) ppm.
15
20
Элементный анализ CHFNO:
Вычислено, %: С, 72.26; Н, 8.09; N, 5.62
Найдено, %: С, 72.33; Н, 8.16; N, 5.49
Стадия 4. Получение [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина.
В круглодонную трехгорлую колбу вместимостью 1 л, снабженную обратным холодильником, вносят 18.17 г (0.073 моль) 2-(этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этанона (II) и 295 мл метанола. К полученному раствору добавляют 64.85 г (0.84 моль) ацетата аммония и 17.39 г (0.28 моль) цианборгидрида натрия. Смесь кипятят при перемешивании на магнитной мешалке 6 ч. Оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор при перемешивании и охлаждении ледяной водой подкисляют 106 мл конц. соляной кислотой до рН 1. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают метанолом. Маточный раствор упаривают на роторном испарителе до образования кашеобразной массы, которую растворяют в 600 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, водный слой подщелачивают до рН 9-10, прибавляя небольшими порциями твердый KОН (30.3 г) при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом (3 раза по 140 мл). Полученный этилацетатный экстракт промывают водным раствором соли и сушат сульфатом натрия. Упаривают растворитель и получают 12.77 г (70%) [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина в виде густого масла, которое используют далее без дополнительной очистки.
R
ВЭЖХ содержание 98.8% основного вещества (Column Luna 5u С18(2); ACN /water-90:10; flow 0.4 ml/min; UV 254 nm; t=4.68 min)
+
MS (m/z): 250 (M)
1
6
2
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
H NMR (DMSO-d): δ 7.38 (2H, m, 2CH), 7.09 (2H, m, 2CH), 3.83 (1H, t,
), 2.74 (2H, br. s, CH), 2.21 (2H, q,
), 1.05-1.7 (11H, m, piperidine) и 0.96 (3H, t,
) ppm
Стадия 5. Получение (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (I) (ниферидила гидрохлорид)
В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 0.5 л, снабженную обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и капельной воронкой, вносят 12.77 г (0.051 моль) [2-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(4-фторфенил)этил]амина и 130 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору при перемешивании на магнитной мешалке при температуре 20°C начинают прикапывать раствор 10.42 г (0.056 моль) n-нитробензоилхлорида в 190 мл тетрагидрофурана, не допуская повышения температуры реакционной массы выше 40°C. Затем реакционную массу нагревают до 50±5°C и перемешивают при этой температуре 40 мин, после чего обогрев отключают и перемешивают при самопроизвольном охлаждении до комнатной температуры (~20°C) 1.5 ч. Осадок отфильтровывают на воронке, промывают тетрагидрофураном 3 раза по 40 мл, переносят в реакционную колбу и кипятят при перемешивании с 260 мл ацетона 10 мин. Осадок отфильтровывают горячим и промывают 40 мл ацетона. После высушивания получают 15.7 г (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил-этил]-4-нитробензамида гидрохлорида (I), который дважды перекристаллизовывают из этилового спирта. Его сушат и получают 13 г (45%) целевого (±)N-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил-этил]-4-нитробензамида гидрохлорида.
Т. пл. 229-231°C.
R
ВЭЖХ содержание основного вещества 99.6%. (Column Luna С18(2); ACN/water-90:10; flow 0.4 ml/min; UV 254 nm; t=4.7 min)
+
MS (m/z): 399 (M)
1
6
6
4
2
6
4
eq
eq
ax
ax
3
<mrow><mi>С</mi><munder accentunder="true"><mi>H</mi><mo stretchy="true">_</mo></munder><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>2</mn></msub></mrow>
<mrow><msub><mrow><munder accentunder="true"><mrow><mi>C</mi><mi>H</mi></mrow><mo stretchy="true">_</mo></munder></mrow><mn>2</mn></msub><mi>C</mi><msub><mi>H</mi><mn>3</mn></msub></mrow>
H NMR (DMSO-d):δ 10.08 (1H, br. s, N+H), 9.28 (1H, d, NHCO), 8.33 и 8.14 (4H, два d, CHNO), 7.49 и 7.17 (4H, два м, CHF), 5.15 (1H, m,
), 3.41 (2Н, d, HCNCH), 2.99 (2Н, m,
), 2.80 (2Н, m, HCNCH) и 2.00-1.50 (7Н, m, piperidine) и 1.19 (3Н, t, СН) ppm.
22
27
3
3
Элементный анализ CHClFNO:
Вычислено, %: С, 60.62; Н, 6.24; N, 9.64
Найдено, %: С, 60.53; Н, 6.11; N, 9.70.