АВТОМАТИЧЕСКИЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ РАДИОАКТИВНЫХ ИЗОТОПОВ

123
123
1. Автоматический способ получения стерильной I-меченной радиофармацевтической композиции, содержащей I-меченную молекулу, обеспечивающую направленную доставку к биомишени, в биосовместимой среде-носителе, включающий:
(1) предоставление стерильной кассеты для однократного использования, содержащей реакционный сосуд и раздельные аликвоты следующих нерадиоактивных реагентов (А) и (В) и возможно (C)-(G) каждый из которых находится в стерильной форме:
A. молекула, обеспечивающая направленную доставку к биомишени, или ее предшественник;
B. растворитель(и), подходящий(е) для растворения реагента А и реагентов C-G, если они присутствуют, в том числе по меньшей мере один растворитель, который представляет собой биосовместимую среду-носитель;
C. окислитель, способный окислить йодид-ион до электрофильной йодирующей частицы;
127
D. источник I-йодида;
E. нерадиоактивный бифункциональный дериватизирующий реагент, способный к конъюгации с молекулой, обеспечивающей направленную доставку к биомишени;
F. завершающий реагент, способный восстановить указанную электрофильную йодирующую частицу до йодид-иона;
G. катализатор реакций нуклеофильного галогенирования;
123
(2) предоставление стерильного источника I-йодида в подходящем контейнере;
(3) радиойодирование молекулы, обеспечивающей направленную доставку к биомишени, посредством стадий (4), (5) или (6);
123
123
(4) контролируемый микропроцессором перенос реагента А и аликвоты I-йодида со стадии (2) в указанный реакционный сосуд, возможно в присутствии реагента С, с последующим перемешиванием в данном сосуде с получением I-меченной молекулы, обеспечивающей направленную доставку к биомишени, с возможным использованием реагента F для остановки указанной реакции радиойодирования; или альтернативно
123
123
123
(5) радиойодирование бифункционального дериватизирующего реагента путем контролируемого микропроцессором переноса реагента Е и аликвоты I-йодида со стадии (2) в указанный реакционный сосуд, возможно в присутствии реагента С, с последующим перемешиванием в данном сосуде с получением I-меченного бифункционального дериватизирующего реагента с возможным использованием реагента F для остановки указанной реакции радиойодирования, а затем радиойодирование молекулы, обеспечивающей направленную доставку к биомишени, путем конъюгации с указанным I-меченным бифункциональным дериватизирующим реагентом; или альтернативно,
123
123
(6) когда реагент А является подходящим для реакций обмена галогена, контролируемый микропроцессором перенос реагента А и аликвоты I-йодида со стадии (2) в указанный реакционный сосуд, возможно в присутствии реагента G, с последующим перемешиванием в данном сосуде с получением I-меченной молекулы, обеспечивающей направленную доставку к биомишени, с возможным использованием нагревания для ускорения указанной реакции радиойодирования;
123
(7) когда продукт стадий (4)-(6), представляющий собой I-меченную молекулу, обеспечивающую направленную доставку к биомишени, уже находится в биосовместимой среде-носителе, его применяют непосредственно на стадии (8), в ином случае продукт стадий (4)-(6) или растворяют в биосовместимой среде-носителе, или используемый на стадиях (4)-(6) растворитель удаляют, а остаток растворяют снова в биосовместимой среде-носителе;
123
(8) продукт стадии (7) или применяют непосредственно, или возможно подвергают одному или более чем одному из следующих дополнительных процессов: очистке; корректировке рН; разбавлению; концентрированию или окончательной стерилизации с получением желаемой I-радиофармацевтической композиции.
123
2. Способ по п.1, где реагенты (A)-(G) присутствуют в количестве, подходящем для получения одной партии указанной I-меченной радиофармацевтической композиции.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий суб-распределение 1231-меченной радиофармацевтической композиции на предназначенные для пациента стандартные дозы.
4. Способ по п.1, где молекула, обеспечивающая направленную доставку к биомишени, выбрана из: тропана, жирной кислоты, лиганда допаминового рецептора D-2, гуанидина, амфетамина или гиппуровой кислоты.
5. Способ по п.4, где молекула, обеспечивающая направленную доставку к биомишени, представляет собой CIT (2β-карбометокси-3β-(4-йодфенил)тропан), CIT-FP (N-(3-фторпропил)-2β-карбометокси-3β-(4-йодфенил)нортропан), IBZM ((S)-(-)-2-гидрокси-3-йод-6-метокси-N-[(1-этил-2-пирродинил)метил]бензамид), MIBG (мета-йодбензилгуанидин), BMIPPA (15-(п-йодфенил)-3-R,S-метилпентадекановая кислота) или IBF.
6. Способ по п.1, дополнительно включающий предоставление реагента А в стерильном растворе путем автоматического растворения в подходящем нерадиоактивном растворителе из набора, содержащего указанный лиофилизированный реагент.
7. Способ по п.1, дополнительно включающий предоставление реагента А, связанного с твердофазной основой.
8. Способ по п.1, где предшественник включает производное триалкилолова, производное триалкилсилана, ароматическое кольцо, подходящее для электрофильного присоединения, или производное, подходящее для обмена галогена.
123
9. Способ по любому из пп.1-8, в который включен дополнительный процесс очистки на стадии (7), включающий удаление немеченого реагента А с получением I-меченной радиофармацевтической композиции, не содержащей реагента А.
123
10. Способ по п.1, в который включен дополнительный процесс очистки на стадии (8), включающий удаление избытка I-йодида.
11. Способ по п.1, при котором процесс осуществляют с использованием прибора для автоматического синтеза.
12. Способ по п.11, где прибор для автоматического синтеза адаптирован к приему кассеты на стадии (1) п.1 взаимозаменяемым образом и к осуществлению процессов на стадиях (3), (4), (5) и (6) п.1.
123
13. Способ по п.10 или 11, где прибор для автоматического синтеза адаптирован к приему контейнера с I-йодидом на стадии (2) п.1.
14. Стерильная кассета для однократного использования, как она определена в пп.1-13, где компоненты кассеты и реагенты находятся в стерильной, апирогенной форме.
15. Кассета по п.14, дополнительно содержащая средства для осуществления переноса и перемешивания на стадиях (4)-(6) п.1 и манипуляций на стадии (7) и средства для осуществления возможного(ых) дополнительного(ых) процесса(ов) на стадии (8).
16. Кассета по п.14 или 15, где реагент А предоставлен, как определено в пп.6-8.
123
17. Применение прибора для автоматического синтеза, как он определен в любом из пп.11-13, для получения I-меченной радиофармацевтической композиции.
18. Применение по п.17, где получение осуществляют способом по пп.1-10.
123
19. Применение кассеты по пп.14-16 в получении I-меченной радиофармацевтической композиции, как определено в пп.1-13.
20. Применение по п.19, где получение осуществляют способом по пп.1-13.