Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PAD INHIBITORS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение направлено на новые гетероциклические соединения формулы (I), (II) и (III) наряду с их полиморфными формами, стереоизомерами, пролекарствами на их основе, их сольватами, сокристаллами, промежуточными соединениями на их основе, их фармацевтически приемлемыми солями и их метаболитами, которые выступают в роли ингибиторов PAD4.
Способ получения вышеуказанных гетероциклических соединений формулы (I), (II) и (III), их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций на их основе и их метаболитов, также описан в данном документе, который применим при получении таких соединений.
[0002] Соединения, описанные в данном документе, представляют собой ингибиторы PAD4 и могут применяться при лечении различных расстройств, например ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, кожной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, рассеянного склероза и псориаза.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] PAD (белок аргинин-деиминаза) вмещает семейство ферментов, которые превращают пептидил-аргинин в пептидил-цитруллин. Способ для данного превращения известен как цитруллинирование (J.Е. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). Существует пять изозимов семейства PAD, обнаруженных у млекопитающих, viz. PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 и PAD6, Аминокислотная последовательность таких изозимов имеет сходство последовательности на 70-95% у млекопитающих. Цитруллинирование, которое является посттрансляционной модификацией аргинина в цитруллин близкородственными ферментами семейства PAD, влияет на многочисленные физиологические и патологические процессы.
[0004] Цитруллинирование связанно с различными нарушениями, например, дифференцировкой клеток (K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), плюрипотентностью стволовых клеток (M.A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), апоптозом (G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196), образованием нейтрофильной внеклеточной ловушки (NET) (Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), регуляцией транскрипции (P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), процессированием антигена при аутофагии (J.М. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), воспалением (D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), ороговением кожи (E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), демиелинизацией при рассеянном склерозе (F.G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), регуляцией хемокина (Т. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), восстановлением повреждения спинного мозга (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214) и различными нормальными клеточными процессами.
[0005] Роль PAD в патогенезе множества заболеваний становится все более очевидной, поскольку ферменты, которые катализируют цитруллинирование, также обеспечивают образование аутоиммунных антител, которые распознают цитруллинированные белки. Введение цитруллина, полученного в результате активности PAD, изменяет как структуру, так и функцию белков. На уровнях физиологической активности PAD регулируют множество путей клеточной передачи сигнала, как, например, дифференцировку клеток, апоптоз и транскрипцию гена (Gyorgy et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677). За последнее десятилетие, становится все более явным, что нарушенная активность PAD вовлечена во множество воспалительных заболеваний человека, таких как ревматоидный артрит (RA), болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (N.K. Acharya, J. Autoimmun., 2012, 38, 369-380).
[0006] PAD4 также известен деаминированием или цитруллинированием разнообразных белков, как in vitro, так и in vivo, с последствиями в виде разнообразных функциональных реакций при различных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (RA), заболевания с нейтрофильной составляющей в патогенезе (например, васкулит, системная красная волчанка, язвенный колит), наряду с признаками онкологии (J.Е. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). Было обнаружено, что PAD4 вовлечен в образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET) и более конкретно в цитруллинирование гистонов, которое происходит во время нетоза (J. Cedervall, А.-K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). Таким образом, фермент PAD4 связан с заболеваниями, характеризующимися ненормальными уровнями нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET). Предполагаемая роль PAD4 в нетозе важна при ревматоидном артрите (RA), поскольку NET дефектны в отсутствие PAD4, и PAD4 высвобождаются внеклеточно в суставах, пораженных RA, возможно из-за патологического состояния нейтрофилов при RA.
[0007] Принимая во внимание тот факт, что NET связаны с множеством заболеваний, терапевтический потенциал лекарственных средств-ингибиторов PAD будет значительным. Ингибиторы PAD4 могут также иметь более широкую применимость в качестве инструментов и терапевтических средств для заболеваний человека через эпигенетические механизмы.
[0008] В литературе известен ряд ингибиторов PAD, которые являются селективными в отношении PAD4 (Н.D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). Некоторые из таких соединений представляют собой хлорамидин, фторхлоридин и их родственные аналоги, которые выступают в качестве необратимых ингибиторов, которые необратимо инактивируют PAD4 и другие изозимы PAD. Соединения-ингибиторы PAD4 являются полезными при ревматоидном артрите (RA). Было обнаружено, что PAD4, обнаруженная в синовиальной ткани, ответственна за цитруллинирование разнообразных суставных белков. Такие цитруллинированые белковые субстраты обеспечивают образование антител к цитруллинированным пептидам, которые ответственны за патогенез заболевания (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
[0009] Ингибиторы PAD4 также известны ослаблением патологической активности при разнообразных заболеваниях. Некоторые конкретные исследования показывают, что механизм защиты нейтрофилов для устранения патогенов, также известный как образование NET, связан с цитруллинированием гистонов (I. Neeli et al., J. Immunol., 2008, 180, 1895-1902). Следовательно, соединения-ингибиторы PAD4 могут быть полезными при травмах и болезненных патологиях, где происходит образование NET в тканях. Кроме того, ингибиторы PAD4 имеют более широкую применимость в отношении заболеваний, обусловленных нейтрофилами.
[00010] US 20170105971 раскрывает облегчение, лечение и/или предотвращение аутоиммунных заболеваний, как, например, ревматоидного артрита, остеоартрита и артралгии, применением амидинов в качестве соединений-ингибиторов PAD. В другой заявке US 20050159334 также рассмотрено лечение ревматоидного артрита (RA) с помощью введения подходящего ингибитора PAD.
[00011] Соединение-ингибитор PAD - хлорамидин, был широко исследован для демонстрации его эффективности на нескольких животных моделях заболеваний, таких как индуцированный коллагеном артрит (V.С. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), индуцированный декстраном сульфата натрия (DSS) экспериментальный колит (A.A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938), атеросклероз и артериальный тромбоз линии мышей MRL/lpr, склонной к волчанке (J.S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), восстановление повреждения спинного мозга (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЕАЕ). Исследование индуцированного DSS колита демонстрирует, что хлорамидин управляет in vitro и in vivo апоптозом воспалительных клеток, свидетельствуя об эффективности ингибиторов PAD4 при лечении воспалительных заболеваний.
[00012] PAD4 преимущественно экспрессируется в гранулоцитах и тесно связан с разными заболеваниями. Во множестве опухолей обнаружена сверхэкспрессия PAD4, влияющая на функцию р53 и дальнейшие пути. Связывание кальция с PAD обеспечивает биоактивную конформацию, увеличивая активность PAD4 в десять тысяч раз.
[00013] Slack et al. продемонстрировали применение ингибиторов PAD4 при лечении видов рака (J.L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720). Сверхэкспрессия PAD4 уже была продемонстрирована при многочисленных видах рака (X. Chang et al., ВМС Cancer, 2009, 9, 40). Предполагается, что ингибиторы PAD4 также обладают антипролиферативной ролью. PAD4 деиминирует остатки аргинина в гистонах в промоторах целевых генов р53, таких как р21, которые вовлечены в остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
[00014] Ингибирование PAD представляет собой целесообразную стратегию для лечения многочисленных заболеваний, указанных выше. Требует изучения применение ингибиторов PAD при различных других заболеваниях, при которых нарушена регуляция активности PAD. Хотя определяющая роль нарушенной регуляции активности PAD при таких заболеваниях не была установлена, прямая связь является вероятной. Однако остается неудовлетворенная потребность в идентификации и разработке ингибиторов PAD4, которые смогут с эффективностью лечить опосредованные PAD4 расстройства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00015] В настоящем изобретении раскрыто соединение формулы (I),
его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Cгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Cгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Cалкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Cалкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, C(O)Cалкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (CO)Cалкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Cалкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, C(O)Cалкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (CO)Cалкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Cациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Cалкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Сбалкокси, Сциклоалкила, Cгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Cалкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Cалкил, Cалкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Сарил, Cгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Q. 6алкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Cалкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Cгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Cгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[00016] В настоящем изобретении также раскрыто соединение формулы (II)
его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
2
17
1
2
5
5
7
7
1
2
5
6
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
3-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; D выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR; n составляет 0-2; R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Cалкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Cалкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из Салкиламино и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[00017] В настоящем изобретении дополнительно раскрыто соединение формулы (III)
его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
2
17
1
2
5
6
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
1-6
2
3-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
3-6
2
1-6
1-6
3-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; n составляет 0-2; R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкенил-Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, СНОН, СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, C(O)Cарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[00018] В настоящем изобретении дополнительно описан способ получения соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, его фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов.
[00019] В настоящем изобретении дополнительно раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[00020] В настоящем изобретении дополнительно раскрыт способ ингибирования одного или нескольких представителей из семейства PAD в клетке эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.
[00021] В настоящем изобретении дополнительно раскрыт способ лечения состояния, опосредованного одним или несколькими PAD, при этом способ включает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или фармацевтической композиции по настоящему изобретению с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами субъекту, нуждающемуся в этом.
[00022] В настоящем изобретении дополнительно раскрыто соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III), применяемое для лечения ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.
[00023] Эти и другие признаки, аспекты и преимущества объекта настоящего изобретения станут более понятны со ссылкой на следующее описание. Данное краткое описание предоставлено для представления набора идей в упрощенной форме. Данное краткое описание не предназначено для идентификации ключевых признаков или основополагающих признаков изобретения, так же как и не предназначено для применения для ограничения объема объекта настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[00024] Специалист в данной области поймет, что настоящее изобретение может подвергаться изменениям и модификациям, отличным от конкретно описанных. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие изменения и модификации. Настоящее изобретение также включает все такие стадии, признаки, композиции и соединения, относящиеся или указанные в данном описании, по отдельности или совместно, и любые и все комбинации любых или нескольких таких стадий или признаков.
Определения
[00025] Для удобства, перед дополнительным описанием настоящего изобретения, здесь собраны некоторые термины, используемые в описании и примерах. Эти определения должны быть прочитаны с учетом остальной части раскрытия и должны быть понятны специалисту в данной области. Термины, применяемые в данном документе, имеют значения, распознаваемые и известные специалистам в данной области, однако, для удобства и полноты, конкретные термины и их значения изложены ниже.
[00026] Форма единственного числа применяется для обозначения одного или нескольких (т.е. по меньшей мере одного) грамматических объектов.
[00027] По всему описанию и последующей формуле изобретения, если контекст не требует иного, слово "содержать", и такие вариации, как "содержит" или "содержащий", будет подразумевать включение установленного целого числа или стадии или группы целых чисел, при этом без исключения любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
[00028] Термин "включающий" применяют в значении "включающий без ограничения". "Включающий" и "включающий без ограничения" применяют взаимозаменяемо.
[00029] В структурной формуле, приведенной в данном документе и по всему настоящему изобретению, следующие термины имеют указанное значение, если конкретно не сказано иного.
[00030] Кроме того, соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) может быть их производными, аналогами, стереоизомерами, диастереомерами, геометрическими изомерами, полиморфными формами, сольватами, сокристаллами, промежуточными соединениями, метаболитами, пролекарствами или фармацевтически приемлемыми солями и композициями.
[00031] Соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III) содержат один или несколько асимметричных центров (также называемых хиральными центрами) и могут, следовательно, существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереоизомеров или других стереоизомерных форм или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, также могут присутствовать в заместителях, таких как алкильная группа. Где не указана стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле (I), формуле (II) и формуле (III) или в любой химической структуре, проиллюстрированной в данном документе, структура предназначена для охвата любого стереоизомера и всех их смесей. Таким образом, соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III), содержащие один или несколько хиральных центров, могут применяться в виде рацемических модификаций, включая рацемические смеси и рацематы, энантиомерно обогащенные смеси или в виде энантиомерно чистых отдельных стереоизомеров.
[00032] Отдельные стереоизомеры соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III), которые содержат один или несколько асимметричных центров могут быть разделены с помощью способов, известных специалистам в данной области. Например, такое разделение можно осуществлять (1) посредством образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) посредством селективной реакции со стереоизомер-специфичным реагентом, например посредством ферментативного окисления или восстановления; или (3) с помощью газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Следует понимать, что в случаях, когда необходимый стереоизомер преобразован в другой химический структурный элемент по одной из процедур разделения, описанных выше, дополнительная стадия необходима для высвобождения необходимой формы.
[00033] В качестве альтернативы, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы с помощью асимметрического синтеза с применением оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или с помощью преобразования одного энантиомера в другой посредством асимметричного преобразования.
[00034] Следует понимать, что ссылки в данном документе на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их соли охватывают соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) в виде свободных оснований или в виде их солей, например в виде их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) в виде свободного основания. В другом варианте осуществления, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их соли. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли.
[00035] Следует понимать, что можно получать фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой (I, II и III). Действительно, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III) могут быть предпочтительнее соответствующего свободного основания, поскольку такие соли придают большую стабильность или растворимость молекуле, тем самым облегчая составление лекарственной формы. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно направлено на соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их фармацевтически приемлемые соли.
[00036] "Энантиомерный избыток" (ее) представляет собой избыток одного энантиомера по сравнению с другим, выражаемый как доля в процентах. В рацемической модификации, поскольку оба энантиомера присутствуют в равном количестве, энантиомерный избыток равен нулю (0% ее). Однако, если один энантиомер был обогащен так, что он составляет 95% продукта, то энантиомерный избыток будет составлять 90% ее (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество других энантиомеров, 5%).
[00037] "Энантиомерно обогащенный" относится к продуктам, энантиомерный избыток (ее) которых составляет более нуля. Например, термин 'энантиомерно обогащенный' относится к продуктам, чей энантиомерный избыток составляет более 50% ее, более 75% ее и более 90% ее. 'Энантномерно чистый' относится к продуктам, чей энантиомерный избыток составляет 99% или более.
[00038] В объем 'соединений по настоящему изобретению' включены все сольваты (в том числе гидраты), комплексы, полиморфные формы, пролекарства, меченные радиоактивным изотопом производные и стереоизомеры соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их солей.
[00039] Соединения по настоящему изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по настоящему изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Для соединений по настоящему изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалист в данной области поймет, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы, где молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Сольваты могут предусматривать неводные растворители, такие как этанол, изопропиловый спирт, N,N-диметилсульфоксид (DMSO), уксусную кислоту, этаноламин и этилацетат, или они могут предусматривать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, где вода является растворителем, который включен в кристаллическую решетку, как правило, называются 'гидратами'. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различное количество воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты.
[00040] Дополнительно следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, в том числе их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в различных кристаллических структурах). Такие различные кристаллические формы, как правило, известны как 'полиморфные формы'. Настоящее изобретение включает такие полиморфные формы. Полиморфные формы имеют такую же химическую композицию, но отличается упаковкой атомов, геометрической группировкой и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфные формы, следовательно, могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и способность к растворению. Полиморфные формы, как правило, характеризуются различными точками плавления, IR-спектрами и порошковыми дифракционными рентгенограммами, которые можно применять для идентификации. Следует понимать, что различные полиморфные формы можно получать, например, посредством изменения или корректировки условий реакции или реагентов, применяемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут приводить к образованию полиморфных форм. Кроме того, одна полиморфная форма может спонтанно превращаться в другую полиморфную форму при определенных условиях.
3
11
14
18
[00041] Настоящее изобретение также включает меченые изотопом соединения, которые идентичны соединениям формулы (I, II и III) и их солям, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как Н, С, С и F.
[00042] Термин "сокристаллы" относится к твердым веществам, которые представляют собой кристаллические однофазные материалы, состоящие из двух или более различных молекулярных и/или ионных соединений, обычно в стехиометрическом соотношении, которые не являются ни сольватами, ни простыми солями.
[00043] Термин "замещенный" в отношении группы указывает на то, что атом водорода, присоединенный к атому, являющемуся членом в пределах группы, заменен. Следует понимать, что термин 'замещенный' включает явное положение о том, что такое замещение должно соответствовать допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения (т.е. такого, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация или отщепление). В некоторых вариантах осуществления один атом может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что такое замещение соответствует допустимой валентности атома. Подходящие заместители определены в данном документе для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
[00044] Термин "полиморфная форма" относится к кристаллическим формам одной и той же молекулы, и различные полиморфные формы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, значения температуры плавления, теплоты плавления, свойства растворимости, скорости растворения и/или колебательные спектры в результате группировки или конформации молекул в кристаллической решетке.
[00045] Термин "пролекарства" относится к предшественнику соединения формулы (I, II и III), которое при введении подвергается химическому превращению метаболическими процессами перед превращением в активные фармакологические вещества. В целом, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединения по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в соединение по настоящему изобретению.
1-6
[00046] Термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода. Например, что не является ограничивающим, Салкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атомов углерода. Алкильные группы могут представлять собой группы с линейной или разветвленной цепью. Иллюстративные разветвленные алкильные группы имеют одно, два или три ответвления. Предпочтительные алкильные группы включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и изобутил.
1-6
3
2
3
[00047] Термин "С(O)алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)Салкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)алкильные группы включают без ограничения -С(O)СН, -С(O)СНСН и т.п.
2
2
1-6
2
2
3
2
2
3
[00048] Термин "SO алкил" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SOCалкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SOалкильные группы включают без ограничения -SOCH, -SOCHCH и т.п.
1-6
3
2
5
[00049] Термин "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной посредством атома кислорода к остальной части молекулы. Например, Салкокси относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством атома кислорода к остальной части молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают без ограничения -ОСН(метокси), -ОСН(этокси) и т.п.
1-6
3
3
2
[00050] Термин "алкиламино" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Например, Салкиламино относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Предпочтительные алкиламиногруппы включают без ограничения -NHCH, -N(CH) и т.п.
3
2
3
[00051] Термин "C(O)NR" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные C(O)NR-группы включают C(O)NCH, C(O)NCHCH и т.п.
2
2
2
3
2
2
3
[00052] Термин "SONR" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SONR-группы включают, SONCH, SONCHCH и т.п.
1-6
3
3
2
[00053] Термин "С(O)алкиламино" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)Салкиламино относится к алкиламиногруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)алкиламиногруппы включают без ограничения C(O)NHCH, -C(O)N(CH) и т.п.
2
2
1-6
2
2
3
2
3
2
[00054] Термин "SOалкиламино" относится к алкиламиногруппе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной связи к остальной части молекулы. Например, SOCалкиламино относится к алкиламиногруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SOалкиламиногруппы включают без ограничения SONHCH, -SON(CH) и т.п.
1-6
3
3
2
[00055] Термин "ациламино" относится к ацильной группе, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Например, Сациламино относится к ацильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством аминогруппы к остальной части молекулы. Предпочтительные ациламиногруппы включают без ограничения -(CO)NHCH, -(CO)N(CH) и т.п.
1-6
2
2
[00056] Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством атома галогена к остальной части молекулы. Например, Сгалогеналкил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством атома галогена к остальной части молекулы. Предпочтительные галогеналкильные группы включают без ограничения -CHCl, -CHCl и т.п.
1-6
2
2
[00057] Термин "С(O)галогеналкил" относится к галогеналкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)Сгалогеналкил относится к галогеналкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)галогеналкильные группы включают без ограничения -(СО)CHCl, -С(O)CHCl и т.п.
2
2
1-6
2
2
2
2
2
[00058] Термин "SOгалогеналкил" относится к галогеналкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной связи к остальной части молекулы. Например, SOCгалогеналкил относится к галогеналкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SOгалогеналкильные группы включают без ограничения -SOCHCl, -SOCHCl и т.п.
1-6
2
2
[00059] Термин "галогеналкокси" относится к алкоксигруппе, определенной выше, присоединенной посредством атома кислорода галогеналкоксигруппы к остальной части молекулы. Например, Сгалогеналкокси относится к алкоксигруппе, имеющей 1-6 атомов углерода или 1-3 атома углерода, присоединенной посредством атома кислорода к остальной части молекулы. Предпочтительные галогеналкоксигруппы включают без ограничения -OCHCl, -OCHCl и т.п.
1-6
1-6
[00060] Термин "галоген" относится к радикалу, представляющему собой галоген, например фтор, хлор, бром или йод. "Галогеналкил" относится к алкильной группе, определенной ранее в данном документе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода был заменен радикалом, представляющим собой галоген. "Сгалогеналкил" относится к Cалкильной группе, в которой по меньшей мере один из атомов водорода был заменен радикалом, представляющим собой галоген. Примером 'галогеналкила' является трифторметил или 2,2,2-трифторэтил.
3-6
[00061] Термин "циклоалкил" относится к насыщенному углеводородному кольцу, содержащему указанное число атомов углерода. Например, без ограничения Сциклоалкил относится к циклоалкильной группе, содержащей от 3 до 6 атомов, являющихся членами, или 3 атома, являющихся членами. Предпочтительные циклоалкильные группы включают без ограничения циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные группы и т.п.
2
3-6
2
3-6
2
2
3
[00062] Термин "SOCциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SOCциклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей 3-6 атомов углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SOциклоалкильные группы включают без ограничения - SOСциклоалкил и т.п.
5-6
[00063] Термин "арил" относится к ароматическому кольцу, содержащему указанное число атомов углерода. Например, Сарил относится к арильной группе, содержащей 5 или 6 атомов, являющихся членами, или 6 атомов, являющихся членами. Предпочтительные арильные группы включают без ограничения фенил и т.п.
5-6
6
5
5
5
[00064] Термин "С(O)арил" относится к арильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)Сарил относится к арильной группе, имеющей 5-6 атомов углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)арильные группы включают без ограничения -С(O)СН, -С(O)СН и т.п.
2
2
5-6
2
2
6
5
2
5
5
[00065] Термин "SOарил" относится к арильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SOCарил относится к арильной группе, имеющей 5-6 атомов углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SOарильные группы включают без ограничения -SOCH, -SOCH и т.п.
1-6
[00066] Термин "гетероарил" относится к ароматическим кольцам, содержащим от 1 до 5 гетероатомов в кольце. "Гетероарильные" группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, если это определено в данном документе. "Сгетероарильные" кольца имеют 1 или 6 атомов углерода в качестве атомов, являющихся членами. "Гетероарил" включает пиридинил, тетразолил и пиразолил. "Гетероатом" относится к атому азота, серы или кислорода, например к атому азота или атому кислорода.
1-6
[00067] Термин "С(O)гетероарил" относится к гетероарильной группе, определенной выше, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Например, С(O)Сгетероарил относится к алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, присоединенной посредством карбонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные С(O)гетероарильные группы включают без ограничения -С(O)пиридинил, -С(O)пиразолил и т.п.
2
2
1-6
2
2
2
[00068] Термин "SOгетероарил" относится к ар ильной группе, определенной выше, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Например, SOCгетероарил относится к арильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, присоединенной посредством сульфонильной группы к остальной части молекулы. Предпочтительные SOгетероарильные группы включают без ограничения - SOпиридинил, -SOпиразолил и т.п.
[00069] Термин "гетероциклический" и "гетероциклил" относятся к насыщенным или ненасыщенным моноциклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 членов кольца, в том числе 1-5 гетероатомов, или к насыщенным или ненасыщенным бициклическим алифатическим кольцам, содержащим 5, 6 или 7 членов кольца, при этом каждое включает 1-5 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления 'гетероциклильная' группа является насыщенной. В других вариантах осуществления 'гетероциклильные' группы являются ненасыщенными. 'Гетероциклильные' группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. 'Гетероциклильные' группы могут быть замещенными одним или несколькими заместителями, определенными в данном документе. 'Гетероциклил' включает пиперидинил, тетрагидропиранил, азепинил, оксазепинил, азабицикло[3.1.0]гексанил.
[00070] Фраза "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые находятся в пределах объема, с медицинской точки зрения, подходящего для применения в соприкосновении с тканями людей и животных без избыточных токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, в соответствии с приемлемым соотношением выгода/риск.
[00071] Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют необходимую биологическую активность соединения по настоящему изобретению и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечных выделений и очистки соединения или посредством осуществления отдельно реакции очищенного соединения в его форме свободного основания с подходящей кислотой. Фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли, полученной из неорганических оснований, как, например, на подобии Li, Na, K, Са, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; солей органических оснований, таких как соли N,N'-диацетилэтилендиамина, глюкамина, триэтиламина, холина, дициклогексиламина, бензиламина, триалкиламина, тиамина, гуанидина, диэтаноламина, α-фенилэтиламина, пиперидина, морфолина, пиридина, гидроксиэтилпирролидина, гидроксиэтилпиперидина, аммония, замещенные аммониевые соли, соли алюминия и т.п. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин и гуанидин. При необходимости соли могут включать соли присоединения кислоты, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты.
[00072] Соли и сольваты, имеющие отличные от фармацевтически приемлемых противоионы или связанные растворители, находятся в пределах объема настоящего изобретения, например для применения в качестве промежуточного соединения при получении других соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения охватывает соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) и их соли. Соединения в соответствии с формулой (I), формулой (II) и формулой (III) содержат основную функциональную группу и, следовательно, способны к образованию фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты посредством обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Иллюстративные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, нафтоат, гидроксинафтоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эсилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.
[00073] Термин "ингибитор PAD" или "ингибитор для PAD" применяют для идентификации соединения, которое способно к взаимодействию с нейтрофильной внеклеточной ловушкой (NET) и, более конкретно, при цитруллинировании гистонов, которое происходит во время нетоза. Ингибирование ферментативной активности PAD4 означает снижение способности фермента PAD4 так, чтобы ингибировать образование цитруллина с помощью процесса цитруллинирования. Предпочтительно, такое ингибирование специфично для фермента PAD4.
[00074] Термин, описанный один раз, имеет одинаковое значение на протяжении всей заявки на выдачу патента.
[00075] Применимость ингибиторов PAD4 является обширным, как описано в разделе уровня техники. Однако, идентификация и разработка соединений-ингибиторов PAD4 до сих пор остается проблемой, несмотря на их обширную применимость. Следовательно, необходимы новые соединения-ингибиторы PAD4, лечащие опосредованные PAD4 расстройства.
[00076] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где,
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
3-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)С5-6арила, С(O)Сгетероарила, SOCарил и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00077] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила, и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00078] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONRалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[00079]
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00080] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или N; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00081] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкил а, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00082] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой N; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCapror и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием=O или=S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[00083] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z представляет собой N; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
3-6
2-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00084] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А представляет собой CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SO2Cарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00085] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В представляет собой CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
3-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00086] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n равняется 0; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкил а, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарила и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00087] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n равняется 1; R и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-4
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00088] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена и Салкила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкил, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
3-6
2-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
11
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00089] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-4
3-5
1-4
1-4
1-4
1-6
18
1-4
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-4
3-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-4
1-4
1-4
2
5-6
2
1-6
1-4
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
3-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00090] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCapmra и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00091] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или S; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкил а, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, C5-6арилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенный или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-4
3-5
1-4
1-4
1-4
1-4
18
1-4
2
1-4
2
1-4
2
3-6
2
18
2
1-4
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-4
1-4
1-4
2
5-6
2
1-6
1-4
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00092] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, C(O)Cарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00093] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, Сарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-4
1-4
1-4
5-6
1-6
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00094] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил, и SOCалкил, и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкил, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический ар ил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-4
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00095] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SOCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из водорода и Салкила; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00096] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCapmra и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCapmr и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(O)Салкила, С(O)Сгалогеналкила, C(O)NR, С(O)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(O)Сарила, С(O)Сгетероарила, SOCapилa и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(O)Сгалогеналкил, SOCapror и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(O)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из водорода; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, С3-8циклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00097] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного бициклического ар ила и 5-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N или S, где 5-10-членный бициклический ар ил и 5-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00098] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y представляет собой О или N; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Cалкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкил, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[00099] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой S; Y представляет собой О или N; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[000100] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранные из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[000101] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[000102] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Свциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Cарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[000103] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n равняется 0; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарил и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOC-арил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[000104] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n равняется 1; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-C арил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
18
1-6
[000105] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Cциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
1
2
3
1-4
1-4
3-6
2
3-6
2
1-6
2
1-6
1-4
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
[000106] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, С(О)Салкила, Сциклоалкила, SOCциклоалкила, SOCалкила и SOCалкила, где Салкил, SOCарила и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; и R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано.
1
2
1
2
3
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2
5-6
2
1-6
1-4
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
2
3
2
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
[000107] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, С(О)Салкила, SOCциклоалкила, SOCарила и SOCалкила, где Салкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено, заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино и NHC(О)CH=CHCHN(CH); R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; и R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано.
1
2
1
2
3
1-4
3-6
1-4
2
3-6
2
5-6
2
1-6
1-4
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
2
3
2
12
13
14
15
1-6
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
[000108] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, С(О)Салкила, SOCциклоалкила, SOCарила и SOCалкила, где Салкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6 членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино и NHC(О)CH=CHCHN(CH); R, R, R и R независимо выбраны из водорода и Салкила; и R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Слкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано.
1
2
1
2
3
1-4
3-6
1-6
2
3-6
2
2
1-6
1-4
2
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
2
3
2
12
13
14
15
1-6
16
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
[000109] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y представляет собой О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, С(О)Салкила, SOCвциклоалкила, SOC5-6арила и SOCалкила, где Салкил, SOC5-6арил и SOCвалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-6 членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6 членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино и NHC(О)CH=CHCHN(CH); R, R, R и R независимо выбраны из водорода и Салкила; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного бициклического арила и 5-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N или S, где 5-10-членный бициклический арил и 5-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Cарила, Салкил-Cарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СООН и циано.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[000110] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила и Сгалогеналкокси, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SOMCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, -NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического ар ила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
2-4
2-4
2
2
3
2
2-4
2-4
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[000111] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, С(О)Салкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
2-4
2-4
2
2
3
2
2-4
2-4
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[000112] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила и Сгалогеналкокси, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, -NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арила и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила и Сгалогеналкокси, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
1
2
3
1-6
3-6
1-6
2
3-6
2
5-6
2
1-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
2
3
2
1-6
12
13
14
15
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
17
1-6
18
1-6
[000113] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I), описанное в данном документе, где X представляет собой О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А представляет собой CR; В представляет собой CR; n составляет 0-1; R и R независимо выбраны из водорода; R отсутствует или выбран из водорода, Салкила, Сциклоалкила, С(О)Салкила, SOCциклоалкила, SOCарила и SOCалкила, где SOCалкил необязательно замещен Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R и R взяты вместе с образованием 5-6 членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6 членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино, NHC(О)CH=CHCHN(CH) или Салкиламино; R, R, R и R независимо выбраны из водорода или Салкила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного бициклического арила и 5-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из N или S, где 5-10-членный бициклический арил и 5-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СООН и циано; R выбран из водорода или Салкила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[000114] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
2
17
1
2
5
6
7
8
1
2
5
6
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; D выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR; n составляет 0-2; R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарила и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из Салкиламино и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
5
5
7
8
1
2
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5
6
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[000115] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; D выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR; n составляет 1-2; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила и Сгалогеналкокси, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкенил-Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, C(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, SOарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
5
6
7
8
1
2
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5
6
7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[000116] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; D выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR; n составляет 0-2; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила и Сгалогеналкокси, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкенил-Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, C(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
2
17
1
2
5
6
7
8
1
2
5
6
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
2-4
2-4
2
2
3
2
2-4
2-4
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
[000117] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А представляет собой CR; В представляет собой CR; D выбран из N или CR; Е представляет собой CR; F представляет собой CR; G представляет собой CR; n составляет 0-2; R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкенил-Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, С алкил-Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Сгетероарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, СООН и циано; R и R взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
1
2
5
6
7
8
1
2
8
9
5
6
7
1
1
2-6
5-6
1-6
3
1-6
1-6
2
3-6
3-6
2
1-6
2
5-6
2
1-6
2
1-6
2
5-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
2
2
18
1-6
[000118] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II), описанное в данном документе, где X представляет собой О; Y выбран из О или N; Z представляет собой N; А представляет собой CR; В представляет собой CR; D выбран из N или CR; Е представляет собой CR; F представляет собой CR; G представляет собой CR; n составляет 1-2; R, R, R и R независимо выбраны из водорода или галогена; R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, Салкила, Салкокси, Салкенил-Сарила и Сгетероарила; R отсутствует или выбран из водорода, Салкила, С(О)Салкила, SOCциклоалкила, Сциклоалкила и SOCалкила, SOCарила и SOCалкила, где SOCалкил и SOCарил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Салкил-Сарила, Салкил-Сгетероциклила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкил-Сарил, Салкил-Сгетероциклил и Салкил-Сгетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, гидроксила, -СНОН, СООН и галогена; R и R взяты вместе с образованием 5-6-членного моноциклического насыщенного гетероциклического кольца, где 5-6-членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из амино, Салкиламино или NHC(О)CH=CHCHN(CH3); и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[000119] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (III), его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, где
2
17
1
2
5
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
X выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; n составляет 0-2; R R, R, R6, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкенил-Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, СНОН, СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, C(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[000120] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I) или его полиморфные формы, стереоизомеры, пролекарства на его основе, его сольваты, сокристаллы, промежуточные соединения на его основе, его фармацевтически приемлемые соли и их метаболиты, которые выбраны из группы, состоящей из:
1) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
2) (R)-(3-аминопирролидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
3) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-этил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
4) (2-(аминометил)пиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
5) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
6) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[сс1]азулен-4-ил)метанона,
7) (R)-(3-аминопирролидин-1-ил)-(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанона,
8) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
9) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
10) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
11) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
12) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
13) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
14) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
15) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
16) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
17) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-д иметокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
18) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-бензил-1Н-индол-2-ил)-3,4-д игидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
19) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
20) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
21) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
22) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
23) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
24) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
25) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
26) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
27) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
28) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
29) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
30) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
31) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
32) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
33) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
34) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
35) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
36) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
37) соли (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанонтрифторуксусной кислоты,
38) соли (R,E)-N-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамидтрифторуксусной кислоты,
39) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
40) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
41) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
42) (R)-2-(2-(7-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-2-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусной кислоты,
43) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
44) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
45) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
46) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
47) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
48) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
49) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
50) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
51) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
52) (3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
53) (R)-Q-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
54) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
55) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
56) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
57) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
58) (R,Е)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-стирил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
59) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
60) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
61) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
62) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона,
63) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
64) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
65) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
66) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
67) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
68) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
69) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
70) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
71) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
72) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
73) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
74) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
75) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
76) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
77) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-д игидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
78) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
79) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(фенэтилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
80) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
81) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-д игидро-4Н-имидазо[1,5,4-<1е]хиноксалин-8-ил)метанона,
82) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(циклопропилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
83) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-((2-этоксиэтил)сульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
84) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-5,6-д игидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона,
85) (R)-1-(8-(3-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-она,
86) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантиона,
87) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона и
88) (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона.
[000121] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и метаболитов.
16
[000122] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) и RC(О)H,
,
19
1-6
16
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
2
17
1
2
1
2
1
1
1
1
1
1
5
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
3-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
12
13
14
15
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
12
13
14
15
16
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
2
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
где R в формуле (IV) выбран из нитро и Салкокси; R в RC(О)H выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический ар ил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; X в формуле (I) выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; n составляет 0-2; R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, C-6алкила, C-6алкокси, C-6галогеналкила, C-6галогеналкокси, C-6ациламино, C-6алкиламино, C-6арила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCциклоалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; или R и R могут быть взяты вместе с образованием =O или =S; R выбран из группы, состоящей из водорода, 5-10-членного моноциклического или бициклического арила и 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарила, содержащего 1-5 гетероатомов, выбранных из N, S или О, где 5-10-членный моноциклический или бициклический арил и 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Салкенил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила и Салкил-Сгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил и Салкил-Сгетероциклил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций.
[000123] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (II) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) и соединения формулы (V),
19
1-6
2
17
1
2
5
6
7
8
1
2
5
6
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
3-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
3-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
5
6
7
8
9
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
где R в формуле (IV) выбран из нитро и Салкокси; X в формуле (II) выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; D выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR; n составляет 0-2; R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила, Салкенил-Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Сарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Сгетероарила, C(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, -NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций; D в формуле (V) выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR, R представляет собой Н; и R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Сарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано.
[000124] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (III) или их полиморфных форм, стереоизомеров, пролекарств на их основе, их сольватов, сокристаллов, промежуточных соединений на их основе, их фармацевтически приемлемых солей и их метаболитов, при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (IV) и соединения формулы (VI),
19
1-6
2
17
1
2
5
6
7
8
1
2
5
6
7
8
9
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
2-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
10
11
1-6
3-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
3-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
5-6
1-6
10
11
1-6
1-6
2
2
3
2
1-6
1-6
17
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
18
1-6
5
6
7
8
9
4
1-6
1-6
1-6
3-6
1-6
1-6
18
1-6
2
1-6
2
1-6
2
18
2
1-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
5-6
1-6
2
5-6
2
1-6
1-6
1-6
3-6
5-6
1-6
5-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3-8
5-6
1-6
2
где R в формуле (IV) выбран из нитро и Салкокси; X в формуле (II) выбран из О или S; Y выбран из О, N, S, S(O), SO или С; Z выбран из N или CR; А выбран из N или CR; В выбран из N или CR; D выбран из N или CR; Е выбран из N или CR, F выбран из N или CR; G выбран из N или CR; n составляет 0-2; R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Сарила, Салкенил-Сарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; R отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOC-арил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Сарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Сарил, Салкил-Cарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано; R представляет собой водород; R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сциклоалкила, Салкиламино, Сгалогеналкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SOCциклоалкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Сгетероарила, C(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил, SOCарил и SOCалкил необязательно замещены Салкокси, галогеном, Cарилом и Сгетероарилом; и 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из N, S или О, или R и R могут быть взяты вместе с образованием 5-10-членного моноциклического или бициклического насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, Салкиламино, Сациламино, -NHC(NH)CHCl, -NHC(О)CH=CHCHN(CH), Салкила, галогена, Салкокси и гидроксила; R выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, циано, галогена, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Сгалогеналкокси, Сациламино, Салкиламино, Cарила и Сгетероарила, где Салкокси и Сгалогеналкокси необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сгалогеналкила, Салкилгидрокси, циано и гидроксила; и R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила и их комбинаций; D в формуле (V) выбран из N или CR; Е выбран из N или CR; F выбран из N или CR; G выбран из N или CR, R представляет собой Н; и R выбран из группы, состоящей из водорода, Салкила, Сгалогеналкила, Салкокси, Сциклоалкила, С(О)Салкила, С(О)Сгалогеналкила, C(О)NR, С(О)Салкиламино, SOCалкила, SOCгалогеналкила, SONR, SONCалкиламино, Cарила, Салкил-Сарила, Сгетероциклила, Салкил-Сгетероциклила, Сгетероарила, Салкил-Сгетероарила, С(О)Cарила, С(О)Сгетероарила, SOCарила и SOCгетероарила, где Салкил, Салкокси, Сциклоалкил, Cарил, Салкил-Сарил, Сгетероциклил, Салкил-Сгетероциклил, Сгетероарил, Салкил-Сгетероарил, (СО)Салкил, С(О)Сгалогеналкил и SOCалкил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из водорода, Салкила, Салкокси, Сциклоалкила, Cарила, Сгетероарила, галогена, гидроксила, -СНОН, -СООН и циано.
[000125] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000126] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, описанной в данном документе, где композиция представлена в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля и суспензии.
[000127] В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из соли, полученной из неорганических оснований, таких как основания Li, Na, K, Са, Mg, Fe, Си, Zn и Mn; солей органических оснований, таких как соли N, N'-диацетилэтилендиамина, глюкамина, триэтиламина, холина, дициклогексиламина, бензиламина, триалкиламина, тиамина, гуанидина, диэтаноламина, α-фенилэтиламина, пиперидина, морфолина, пиридина, гидроксиэтилпирролидина, гидроксиэтилпиперидина, аммония, замещенные аммониевые соли, соли алюминия и т.п. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистин, цистеин, лизин, аргинин, фенилаланин и гуанидин. При необходимости соли могут включать соли присоединения кислоты, которые представляют собой сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглутараты.
[000128] В одном варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемая соль, описанные в данном документе, где их фармацевтически приемлемая соль предназначена для применения в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования одного или нескольких PAD в клетке.
[000129] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования одного или нескольких представителей семейства PAD в клетке с помощью эффективного количества соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000130] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, опосредованного одним или несколькими PAD, который предусматривает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000131] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с активностью PAD, который предусматривает введение субъекту, страдающему от опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с активностью PAD, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями.
[000132] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с PAD, выбранных из группы, состоящей из ревматоидного артрита, васкулита, системной красной волчанки, язвенного колита, рака, муковисцидоза, астмы, кожной красной волчанки и псориаза.
[000133] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного PAD расстройства, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями и/или с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами.
[000134] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства или расстройств, связанных с PAD, выбранных из группы, состоящей из индуцированного кислотой повреждения легких, синдрома дыхательной недостаточности, индуцированной аллергеном астмы, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического конъюнктивита, алопеции, амиотрофического латерального склероза, воспаления, артрита, астмы, атеросклероза, атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний, боли в костях, бронхиолита, хронического заболевания легких у недоношенных детей, хронического обструктивного заболевания легких, колита, комплексного регионального болевого синдрома, болезни Крона, муковисцидоза, семейной холодовой крапивницы, подагры, подагрического артрита, реакции "трансплантат против хозяина", кишечных заболеваний, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания легких, воспалительной нейропатии, воспалительной боли, индуцированного укусом насекомого воспаления, индуцированного раздражающим веществом воспаления, ювенильного ревматоидного артрита, заболевания почек, повреждения почек, вызванного паразитарными инфекциями, профилактики против отторжения трансплантированной почки, повреждения легких, волчанки, волчаночного нефрита, рассеянного склероза, мышечной атрофии, мышечной дистрофии, индуцированной не аллергеном астмы, остеоартрита, периодонтита, перитонеального эндометриоза, индуцированного растительным раздражающим веществом воспаления, псориаза, легочного заболевания, легочного фиброза, пиогенного стерильного артрита, почечного заболевания, ревматического кардита, ревматического заболевания, ревматоидного артрита, сепсиса, острой боли и язвенного колита.
[000135] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемых солей вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями, для лечения состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD; или лечения и/или предупреждения опосредованного PAD расстройства; или лечения опосредованного PAD расстройства вместе с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами.
[000136] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предупреждения состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, или пролиферативного расстройства, или рака, который предусматривает введение субъекту, страдающему от состояния, опосредованного одним или несколькими представителями семейства PAD, или опосредованного PAD расстройства, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
[000137] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или фармацевтической композиции с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами или биологическими средствами.
[000138] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III) или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одной или несколькими другими фармацевтическими композициями, с другими необходимыми с клинической точки зрения средствами, представляющими собой иммуномодуляторы.
ПРИМЕРЫ
[000139] Используемые в данном документе символы и условные обозначения, применяемые в таких способах, на схемах и в примерах, соответствуют тем, которые применяются в современной научной литературе, например, журнале Американского химического общества. Если не указано иное, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки. В примерах и по всему описанию могут применяться, в частности, следующие аббревиатуры.
Аббревиатуры:
АсОН
Уксусная кислота
BOC<sub>2</sub>O
Ди-трет-бутилдикарбонат
nBuLi
н-Бутиллитий
ВиОН
Бутанол
Bz
Бензил
Cbz
Карбоксибензил
сНех
циклогексан
CS<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Карбонат цезия
DCM/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
Дихлорметан
DIAD
Диизопропилазодикарбоксилат
Диоксан
1,4-Диоксан
DIPEA
N,N-диизопропилэтиламин
DMSO
Диметилсульфоксид
DMF
N,N-диметилформамид
Et<sub>3</sub>N
Триэтиламин
Эфир
Диэтиловый эфир
EtOAc
Этилацетат
HATU
о-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HPLC
Высокоэффективная жидкостная хроматография
IPA
Изопропиловый спирт
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Карбонат калия
KOH
Гидроксид калия
LiOH
Гидроксид лития
LCMS или LC/MS
Жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
МеОН
Метанол
Мин
Минуты
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
Сульфат натрия
NaHCO<sub>3</sub>
Бикарбонат натрия
NH<sub>4</sub>Cl
Хлорид аммония
Тетракиспалладий
Тетракис(трифенилфосфин)палладий
Pd/C
Палладий на угле
PTSA
п-Толуолсульфоновая кислота
К.д.
круглодонная (колба)
К.т./к.т.
Комнатная температура
Rt
Время удерживания
TFA
Трифторуксусная кислота
TFAA
Трифторуксусный ангидрид
THF / thf
Тетрагидрофуран
TLC / tic
Тонкослойная хроматография
TMEDA
Тетраметилэтилендиамин.
[000140] В следующих примерах представлены подробности, касающиеся синтеза, реакций и вариантов применения соединений согласно настоящему изобретению. Следует понимать, что следующие примеры являются лишь иллюстративными, и что настоящее изобретение не ограничено подробностями, изложенными в данных примерах.
[000141] Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством способов, включая стандартные способы в области химии. Любая ранее определенная переменная будет все так же иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные способы общего синтеза указаны на нижеприведенных схемах и могут быть легко приведены в соответствие для получения других соединений по настоящему изобретению.
[000142] Также предусмотрен общий способ получения соединений формулы (I, II и III), представленный на следующей схеме 1, где все группы являются такими, как определено выше.
Схема 1
Указанный способ получения соединений формулы (I, II и III) включает следующие стадии.
3
3
Стадия 1. Соединение 1 подвергали превращению в соединение 2 при стандартных условиях с применением СНСООН и HNO (условие реакции а).
Стадия 2. Посредством обработки соединения 2 оксалилхлоридом (условие реакции b) получали промежуточное соединение 3.
2
3
Стадия 3. Промежуточное соединение 3 превращали в соединение 4 с применением трет-бутилкарбамата, CSCO и X-Phos (условие реакции с).
3
Стадия 4. Посредством обработки соединения 4 с помощью BBr (условие реакции d) получали промежуточное соединение 5.
2
3
Стадия 5. Промежуточное соединение 5 превращали в соединение 6 путем проведения реакции с 1,ω-дибромалканом и KCO (условие реакции е).
Стадия 6. Проводили реакцию сочетания между соединением 6 и замещенным индол-2-карбальдегидом 7 (условие реакции f) с получением соединения 8.
Стадия 7. Соединение 8 подвергали гидролизу (условие реакции g) с получением соединения 9.
Стадия 8. Посредством проведения реакции сочетания между соединением 9 и трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбаматом (условие реакции h) получали промежуточное соединение 10.
Стадия 9. Соединение 10 подвергали превращению в конечное соединение 11 посредством удаления Вос-защитной группы (условие реакции i).
[000143] Приведенные ниже примеры предоставлены исключительно в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1
Синтез ((R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 1)
Схема 2
Стадия 1. Получение метил-4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензоата (2)
3
3
9
9
6
+
[000144] К перемешиваемому раствору метил-4-гидрокси-3-метоксибензоата (1, 20 г, 109,7 ммоль) в СНСООН (100 мл) по каплям добавляли HNO (5,9 мл, 94,4 ммоль) при 0°С и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-5 ч (условие реакции а). К реакционной смеси добавляли ледяную воду и реакционную смесь фильтровали с получением осадка, который высушивали с применением высокого вакуума с получением продукта в виде желтого твердого вещества (18 г, выход 75%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 227,04; найденное значение масса/заряд, 228 [М+Н].
Стадия 2. Получение метил-4-хлор-3-метокси-5-нитробензоата (3)
9
8
5
+
[000145] К перемешиваемому раствору метил-4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензоата (2, 18 г, 79,29 ммоль) в DMF (100 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (14,27 мл, 113,28 ммоль) при 0°С, затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение приблизительно 12 ч (условие реакции b). К реакционной смеси добавляли ледяную воду и полученное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество высушивали в условиях высокого вакуума с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (17,5 г, выход 90%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO, 245,01; найденное значение масса/заряд, 246 [М+Н].
Стадия 3. Получение метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метокси-5-нитробензоата (4)
2
3
2
2
3
14
18
2
7
+
[000146] К перемешиваемому раствору метил-4-хлор-3-метокси-5-нитробензоата (3, 6 г, 24,42 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (2,86 г, 24,42 ммоль), CsCO (9,5 г, 29,31 ммоль) и X-Phos (1,16 г, 2,44 ммоль) в атмосфере N. Добавляли Pd(dba) (0,44 г, 0,48 ммоль) и перемешивали в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре, а затем полученную смесь нагревали до 100°С в течение 12 ч (условие реакции с). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл × 3), и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метокси-5-нитробензоата (2,5 г, выход 75%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 325,0; найденное значение масса/заряд, 326,3 [М+Н].
Стадия 4. Получение метил-4-амино-3-гидрокси-5-нитробензоата (5)
3
8
8
2
5
+
[000147] К перемешиваемому раствору метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метокси-5-нитробензоата (4, 3,5 г, 10,74 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли BBr (3,5 мл) при-78°С и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч (условие реакции d). Ход реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь гасили льдом и раствором бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-4-амино-3-гидрокси-5-нитробензоата (0,7 г, выход 35%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 212,1; найденное значение масса/заряд, 213 [М+Н].
Стадия 5. Получение метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (6)
2
3
2
10
10
2
5
+
[000148] К перемешиваемому раствору метил-4-амино-3-гидрокси-5-нитробензоата (5, 1,1 г, 5,12 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (0,44 мл) и KCO (0,86 г, 2,38 ммоль), полученную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч (условие реакции е). Ход реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (SiO, 0-20% EtOAc в гексане) с получением метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (0,45 г, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 238,2; найденное значение масса/заряд, 239,1 [М+Н].
Стадия 6. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2-диазааценафтилен-7-карбоксилата (8)
2
2
4
23
21
3
3
+
[000149] К перемешиваемому раствору смеси метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (6, 0,2 г, 0,84 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (7, 0,18 г, 0,92 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли NaSO (0,73 г, 4,20 ммоль) в воде (5 мл) и перемешивали при 95°С в течение 16 ч (условие реакции f). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента в виде 15-20% этилацетата в гексане с получением метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2-диазааценафтилен-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,18 г, выход 12%). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 387,4; найденное значение масса/заряд, 388,1 [М+Н].
Стадия 7. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (9)
22
19
3
3
+
[000150] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2-диазааценафтилен-7-карбоксилата (8, 0,18 г, 0,46 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 5 н. раствор NaOH (0,4 мл) и перемешивали при 75°С в течение 1 ч (условие реакции g). Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в воде и подкисляли с применением лимонной кислоты (рН~ 4-6), экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества для получения 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,07 г, выход 41%). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 373,4; найденное значение масса/заряд, 374,1 [М+Н].
Стадия 8. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидроокса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (10)
32
37
5
+
[000151] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты (9, 0,089 г, 0,24 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (0,05 г, 0,26 ммоль), триэтиламин (0,1 г, 0,72 ммоль), а затем 50%-ный раствор ТЗР в этилацетате (0,2 г, 0,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч (условие реакции h). К реакционной смеси добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5% МеОН в DCM с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,07 г, выход 53,8%). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 555,6; найденное значение масса/заряд, 556,3 [М+Н].
Стадия 9. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 1)
3
32
37
5
4
1
+
[000152] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (10, 0,08 г, 0,14 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (условие реакции i). Реакционную смесь полностью выпаривали, растворяли в минимальном объеме воды (30 мл) и повышали ее основность с помощью насыщенного раствора NaHCO (20 мл). Соединение экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2)). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,044 г, выход 67,5%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68 (t, J=4,4 Гц, 2H), 7,29 (t, J=5,2 Гц, 2H), 7,15-7,10 (m, 2Н), 6,74 (s, 1H), 4,69-4,68 (m, 4Н), 4,55 (s, 2Н), 3,56 (m, 2Н), 2,92 (s, 1H), 4,13 (s, 2Н), 2,69-2,65 (m, 1H), 1,88-1844 (m, 2Н), 1,64 (m, 1H), 1,43-1,41 (m, 1H), 1,23-1,22 (m, 2Н), 0,32 (d, J=8 Гц, 2H), 0,28-0,27 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 455,0; найденное значение масса/заряд, 456,4 [М+Н].
[000153] Следующие соединения (примеры 2-8) синтезировали с применением вышеизложенной процедуры, представленной для примера 1 выше, с соответствующими реагентами.
Пример 2
(R)-(3-Аминопирролидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
26
27
5
2
[000154] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,69 (t, J=12 Гц, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 2Н), 6,87 (s, 1H), 4,69 (d, J=8 Гц, 2H), 4,64 (d, J=4 Гц, 2H), 4,56-4,55 (m, 2Н), 3,65-3,59 (m, 2Н), 3,56-3,45 (m, 2Н), 1,97 (m, 2Н), 1,64 (m, 2Н), 1,31-1,22 (m, 2Н), 0,32 (d, J=8 Гц, 2H), 0,27-0,26 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 441,22; найденное значение масса/заряд, 442,0 [М+Н].
Пример 3
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
25
27
5
2
[000155] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,67 (d, J=8 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 2Н), 7,14-7,11 (m, 2Н), 6,70 (s, 1Н), 4,80 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,75 (m, 2H) 4,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,94 (bs, 1H), 2,78 (bs, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,31 (m, 1H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 429,52; найденное значение масса/заряд, 430,2 [М+Н].
Пример 4
(2-(Аминометил)пиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
28
31
5
2
[000156] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68 (t, J=8 Гц, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3Н), 6,74 (d, J=8 Гц, 1H), 4,68 (d, J=8 Гц, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,97-3,96 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,28 (m, 1H), 1,13 (m, 6H), 0,37-0,27 (m, 4H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 469,59; найденное значение масса/заряд, 470,3 [М+Н].
Пример 5
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
24
26
6
2
[000157] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,42 (d, J=4 Гц, 1H), 8,11 (d, J=4 Гц, 1H), 7,3l (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,89-4,86 (m, 2Н), 4,68 (m, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 3,51 (m, 2Н), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,65 (m, 3Н), 1,43-1,33 (m, 5H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 430,51; найденное значение масса/заряд, 431,4 [М+Н].
Пример 6
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанон
1
+
28
31
5
2
[000158] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,65 (m, 2Н), 7,35 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,45-4,38 (m, 6Н), 2,65 (m, 2Н), 1,89 (m, 2Н), 1,67 (m, 3Н), 1,45-1,31 (m, 2Н), 1,22 (m, 4Н), 0,83 (s, 1H), 0,30 (m, 2Н), 0,06 (m, 2Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 469,59; найденное значение масса/заряд, 470,2 [М+Н].
Пример 7
(R)-(3-Аминопирролидин-1-ил)(1-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-8,9-дигидро-7Н-6-окса-2,9а-диазабензо[cd]азулен-4-ил)метанон
1
+
27
29
5
2
[000159] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,68-7,64 (m, 2Н), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,29 (t, J=16 Гц, 1H), 7,14-7,10 (m, 1Н) 7,04 (bs, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,44-4,36 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,05 (m, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 455,56; найденное значение масса/заряд, 456,3 [М+Н].
Пример 8
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
28
31
5
2
[000160] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 7,51 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,03-7,00 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,89 (d, J=6,0 Гц, 2H), 4,57 (d, J=7,2 Гц, 4H), 4,30 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,78 (s, 3Н), 2,65 (s, 1H), 1,84-1,65 (m, 4Н), 1,41 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,22 (m, 2Н), 0,94 (bs, 1H), 0,21 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,15 (d, J=4,4 Гц, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 469,5; найденное значение масса/заряд, 470 (М+Н).
Пример 9
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 9)
Схема 3
[000161] Процедура проведения реакции с последующим получением промежуточного соединения (6) была аналогична процедуре, описанной для получения примера 1 на схеме 2 выше.
Стадия 6. Получение метил-(Е)-5-(((1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)метилен)амино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (8)
23
22
3
3
+
[000162] К перемешиваемому раствору метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (6, 0,25 г, 1,05 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегид (7, 0,27 г, 1,26 ммоль), дитионит натрия (0,91 г, 5,25 ммоль) и воду (3 мл). Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч в герметично укупоренной пробирке (условие реакции f). Реакционную смесь выпаривали, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (0,25 г, неочищенный). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 407,45; найденное значение масса/заряд, 408,1 [М+Н].
Стадия 7. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (9)
23
20
3
3
+
[000163] К перемешиваемому раствору метил-(Е)-5-(((1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)метилен)амино)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (8, 0,25 г, 0,61 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,012 г, 0,0614 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч (условие реакции g). Реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 15-20% этилацетата в гексане - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,15 г, выход 35%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 405,43; найденное значение масса/заряд, 406,1 [М+Н].
Стадия 8. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (10)
22
18
3
3
+
[000164] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (9, 0,15 г, 0,37 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 5 н. раствор NaOH (0,37 мл, 1,85 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 1 ч (условие реакции h). Растворитель полностью выпаривали и растворяли в воде (10 мл), подкисляли с применением лимонной кислоты, экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (0,13 г, выход 90%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 391,40; найденное значение масса/заряд, 392,1 [М+Н].
Стадия 9. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (11)
32
36
5
4
+
[000165] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (10, 0,13 г, 0,33 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (0,079 г, 0,398 ммоль), триэтиламин (0,09 мл, 0,66 ммоль), пропилфосфоновый ангидрид в 50%-ом растворе этилацетата (0,316 мл, 0,498 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч (условие реакции i). Реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия (20 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 5-10% метанола в DCM - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,13 г, выход 68%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 573,67; найденное значение масса/заряд, 574,3 [М+Н].
Стадия 10. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 9)
1
+
6
27
28
5
2
[000166] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (11, 0,13 г, 0,226 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°С. Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч (условие реакции j). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, промывали с помощью простого эфира, повышали основность реакционной смеси с применением насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали ее с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 5-10% метанола в DCM - с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,06 г, выход 57%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 5 7,72-7,68 (m, 1H), 7,44 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,69-4,64 (m, 4Н), 4,55 (s, 2Н), 4,15 (bs, 1H), 3,77 (bs, 1H), 2,91 (bs, 1H), 2,65 (bs, 2Н), 1,84 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 1,64 (bs, 1H), 1,42 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,22 (bs, 3Н), 0,34-0,27 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 473,55; найденное значение масса/заряд, 474,2 [М+Н].
[000167] Следующие соединения (примеры 10-60) синтезировали с применением приведенной выше процедуры, представленной для примера 9.
Пример 10
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
28
6
2
[000168] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,40-8,38 (m, 2Н), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 2Н), 6,77 (s, 1H), 6,16 (s, 2Н), 4,71 (m, 2Н), 4,56-4,55 (m, 2Н), 4,11 (m, 2Н), 3,0 (m, 2Н), 2,01-1,8 (m, 3Н), 1,67 (m, 1H), 1,44 (bs, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 492,23; найденное значение масса/заряд, 493 [М+Н].
Пример 11
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
28
6
2
[000169] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,43 (d, J=4 Гц, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,22 (s, 2Н), 7,27 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 3Н), 6,72 (s, 1H), 6,17 (s, 2Н), 4,68(m, 2Н), 4,55(m, 2Н), 3,94 (m, 2Н), 2,87 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,62 (m, 3Н), 1,40 (bs, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 492,23; найденное значение масса/заряд, 493,2 [М+Н].
Пример 12
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
25
26
4
2
[000170] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,08 (m, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 2Н), 7,36 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,48 (d, J=8 Гц, 4H), 4,00 (bs, 2Н), 3,28 (m, 2Н), 3,22 (m, 3Н), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,48 (m, 2Н), 1,31-1,21 (m, 5Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS, 446,57; найденное значение масса/заряд, 447,2 [М+Н].
Пример 13
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
30
28
5
2
[000171] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71 (d, J=8 Гц, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 4Н), 7,15-7,09 (m, 4Н), 6,74 (s, 1H), 6,09 (s, 2Н), 4,68 (m, 2Н), 4,55 (m, 2Н), 2,92 (m, 2Н), 2,73 (m, 2Н), 1,97 (m, 2Н), 1,88 (m, 2Н), 1,62 (m, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO, 525,19; найденное значение масса/заряд, 526,2 [М+Н].
Пример 14
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
30
28
5
2
[000172] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,72 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 3Н), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67-6,63 (bs, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,55(m, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,22 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 509,22; найденное значение масса/заряд, 510,2 [М+Н].
Пример 15
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
30
28
5
2
[000173] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71 (d, J=8 Гц, 1H), 7,50-7,48 (d, J=8 Гц, 1H), 7,25 (s, 2Н), 7,22 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 3Н), 7,05 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,08 (s, 2Н), 4,67 (m, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 4,01 (m, 2Н), 2,88 (m, 2Н), 1,98-1,97 (m, 2Н), 1,82 (m, 1H), 1,70 (m, 2Н), 1,41-1,31 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 509,59; найденное значение масса/заряд, 510,2 [М+Н].
Пример 16
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
28
6
2
[000174] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8 Гц, 1H), 7,29-7,12 (m, 4H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,68-4,55 (m, 4H), 4,12 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,42-1,12 (m, 3H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 492,58; найденное значение масса/заряд, 493,4 [М+Н].
Пример 17
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
33
5
4
[000175] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,25 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,68 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,61 (s, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 4,30-4,00 (s, 1H), 3,15 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,92 (bs, 2Н), 2,70 (bs, 2Н), 1,91 (bs, 1H), 1,81 (bs, 1H), 1,65 (bs, 1H), 1,44 (bs, 2Н), 0,84 (s, 1H), 0,33-0,28 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 515,61; найденное значение масса/заряд, 516,3[М+Н].
Пример 18
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-бензил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
30
29
5
2
[000176] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,10 (m, 7Н), 7,06 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,11 (s, 2Н), 4,66 (d, J=5,0 Гц, 2H), 4,55 (d, J=5,0 Гц, 2H), 3,65 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,65 (bs, 1H), 1,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 1,83 (d, J=11,6 Гц, 1H), 1,63 (bs, 1H), 1,41-1,22 (m, 4Н), 0,84 (s, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 491,6; найденное значение масса/заряд, 492,2 (М+Н).
Пример 19
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
31
31
5
3
[000177] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68 (d, J=8 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 2Н), 7,12 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,74 (s, 2Н), 6,01 (bs, 2Н), 4,65-4,55 (m, 2Н), 4,55-4,54 (m, 2Н), 4,12 (bs, 2Н), 3,80 (s, 3Н) 2,89 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 1,87 (m, 1Н), 1,82 (m, 1Н), 1,63 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,21-1,20 (m, 3H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 521,62; найденное значение масса/заряд, 522,2 [М+Н].
Пример 20
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона
1
+1
6
26
29
5
3
[000178] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69-7,63 (m, 2Н), 7,31-7,27 (m, 2Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,76 (s, 1H), 4,91 (t, J=5,7 Гц, 2H), 4,64 (t, J=3,44 Гц, 2H), 4,56 (t, J=4,24 Гц, 2H), 4,16 (bs, 2Н), 3,66 (t, J=5,28 Гц, 2H), 3,41 (bs, 1H), 3,09 (s, 3Н), 2,91 (bs, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,87 (d, J=12,04 Гц, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для. CHNO 459,23; найденное значение масса/заряд 460,10 [М+Н].
Пример 21
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
27
31
5
4
[000179] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,54 (d, J=8,64 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,82-6,81 (m, 2H), 4,83 (d, J=11,12 Гц, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,89 (s, 3Н), 3,61 (t, J=5,04 Гц, 2H), 3,06 (s, 3Н), 2,87 (d, J=10,28 Гц, 2H), 2,04 (d, J=11,80 Гц, 1H), 1,89-1,59 (m, 4H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 489,19; найденное значение масса/заряд 490,27 [М+1].
Пример 22
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+1
6
25
27
5
3
[000180] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69 (d, J=7,88 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,91 Гц, 1H), 7,31-7,27 (m, 2Н), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,76 (s, 1H), 4,99 (bs, 2Н), 4,77 (t, J=5,36 Гц, 2H), 4,63 (d, J=3,84 Гц, 2H), 4,56 (s, 2Н), 3,74 (t, J=5,52 Гц, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,71-2,65 (m, 1H), 1,87 (s, 4Н), 1,84 (s, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H), 1,44-1,41 (m 1H), 1,24-1,22 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 445,21; найденное значение масса/заряд 446,24 [М+Н].
Пример 23
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+1
6
28
31
5
3
[000181] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) 5 (ppm): 7,56 (d, J=8,64 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,79 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,70 (d, J=6,68 Гц, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,15 (bs, 1H), 3,85 (s, 3Н), 3,38 (d, J=6,92 Гц, 1H), 2,92 (bs, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,86 (d, J=9,28 Гц, 1H), 1,67 (bs, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,09 (t, J=7,00 Гц, 1H), 0,35-0,30 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 485,24; найденное значение масса/заряд 486,20 [М+Н].
Пример 24
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((3-фторпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
27
6
2
[000182] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,18 (d, J=4,72 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,84 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,32 Гц, 1H), 7,21-7,18 (m, 2Н), 6,73 (s, 1H), 6,55 (t, 7=5,64 Гц, 1H), 6,25 (s, 2Н), 4,71 (t, J=4,16 Гц, 2Н), 4,56 (t, 7=3,08 Гц, 2Н), 2,88 (bs, 1H), 2,63-2,57 (m, 2Н), 1,84 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 1,64 (bs, 2Н), 1,41 (т, 2Н), 1,23-1,19 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 511,23; найденное значение масса/заряд 511,14 [М+Н].
Пример 25
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
28
27
7
2
[000183] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ (ppm): 8,49 (d, J=13,1 Гц, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,30-7,24 (m, 3Н), 7,18-7,16 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 6,25 (s, 2Н), 4,72 (bs, 2Н), 4,56 (bs, 2Н), 4,15 (bs, 2Н), 2,90 (bs, 2Н), 2,69-2,63 (m, 1H), 1,84 (bs, 2Н), 1,64 (bs, 2Н), 1,42 (bs, 1H), 1,23-1,22 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 493,12; найденное значение масса/заряд 494,10 [М+Н].
Пример 26
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
29
27
6
2
[000184] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,12 (d, J=4,16 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,92 Гц, 1H), 7,62 (t, 7=9,2 Гц, 1H), 7,53 (d, 7=8,12 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 4Н), 7,13 (t, 7=7,16 Гц, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,28 (s, 2Н), 4,65 (t, J=4,20 Гц, 2Н), 4,55 (t, J=5,52 Гц, 2Н), 4,18 (bs, 2Н), 2,87 (bs, 1H), 2,61 (т, 2Н), 1,84 (d, 7=10,1 Гц, 2Н), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 510,22; найденное значение масса/заряд 511,18 [М+Н].
Пример 27
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
28
27
7
2
[000185] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8,62 (d, J=4,84 Гц, 2H), 7,20 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 2Н), 7,23-7,20 (t, 7=7,28 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, 2Н), 6,71 (s, 1H), 6,33 (s, 2Н), 4,69 (t, 7=6,24 Гц, 2Н), 4,55 (t, J=4,88 Гц, 2Н), 4,17 (bs, 1H), 3,54 (bs, 1H), 2,87 (bs, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,83 (d, J=10,96 Гц, 3Н), 1,63 (s, 1H), 1,41-1,38 (т, 1H), 1,23-1,19 (т, 2Н). MS (ESI):): рассч. значение массы для CHNO 493,22; найденное значение масса/заряд 494,23 [М+Н].
Пример 28
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
27
28
5
2
[000186] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71-7,68 (m, 1H), 7,58 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (t, J=9,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,68-4,65 (m, 4Н), 4,51 (s, 2Н), 4,21 (bs, 1H), 3,61 (bs, 1H), 2,91 (bs, 1H), 2,63-2,61 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 2Н), 1,66 (bs, 1H), 1,64-1,42 (m, 3Н), 1,25-1,23 (m, 2Н), 0,34-0,28 (m, 4Н). MS (ESI): CHFNO 473,12; найденное значение масса/заряд 474,20 [М+Н].
Пример 29
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
28
27
7
2
[000187] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,65 (s, 2Н), 7,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,26 (m, 3Н), 7,18 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,17 (s, 2Н), 4,72 (bs, 2Н), 4,57 (bs, 2Н), 4,18 (bs, 2Н), 3,60 (bs, 2Н), 3,17 (d, J=4,8 Гц, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,65 (bs, 1H), 1,39-1,33 (bs, 1H), 1,23-1,22 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 493,12; найденное значение масса/заряд 494,27 [М+Н].
Пример 30
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
28
27
7
2
[000188] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,07 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,36 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 2Н), 4,71 (bs, 2Н), 4,57 (bs, 2Н), 4,15 (bs, 1H), 3,54 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66-2,62 (m, 2Н), 1,96 (bs, 2Н), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,64 (bs, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 493,12; найденное значение масса/заряд 494,24 [М+Н].
Пример 31
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
27
31
5
2
[000189] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,26 (m, 2Н), 7,16-7,11 (m, 2Н), 6,75 (s, 1H), 4,64 (m, 4Н), 4,56 (s, 2Н), 4,17 (bs, 1H), 3,62 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,1-2,04 (m, 1H), 1,86 (d, 7=9,84 Гц, 3Н), 1,65 (bs, 1H), 1,43 (d, J=9,68 Гц, 1H), 1,23 (m, 2Н), 0,73 (d, J=6,6 Гц, 6Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 457,25; найденное значение масса/заряд 458,28 [М+Н].
Пример 32
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
27
27
2
5
2
[000190] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,90-7,86 (m, 1H), 7,70 (t, 7=7,7 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,68-4,62 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,24 (bs, 1H), 3,66 (bs, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 1H), 1,86-1,84 (d, 7=9,7 Гц, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,23 (m, 3Н), 1,44 (m, 1H), 0,34 (d, 7=7,2 Гц, 2H), 0,29 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 491,12; найденное значение масса/заряд 492,25 [М+Н].
Пример 33
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
30
29
6
3
[000191] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 8,14 (d, 7=4,52 Гц, 1H), 7,62 (t, 7=9,0 Гц, 1H), 7,57 (d, 7=9,6 Гц, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,81 (d, 7=1,9 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 2Н), 4,64 (d, 7=4,32 Гц, 2Н), 4,54 (d, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,08 (bs, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 3,20-3,10 (m, 4Н), 2,00-1,97 (т, 2Н), 1,72-1,71 (m, 1H), 1,55-1,53 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 540,60; найденное значение масса/заряд 541,29 [М+Н].
Пример 34
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
26
6
2
[000192] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,06 (d, J=4,3 Гц, 1H), 7,22-7,63 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,28-7,22 (m, 3Н), 7,12 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,01 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,66 (bs, 1H), 1,83 (d, J=10,2 Гц, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (s, 1H), 1,26-1,23 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClFNO 544,18; найденное значение масса/заряд 545,27 [М+Н].
Пример 35
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
26
2
6
2
[000193] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,12 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,63 (t, 7=8,1 Гц, 1H), 7,45 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,29-7,26 (m, 2Н),7,18 (s, 1H), 7,04 (t, J=9,6 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,25 (s, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 4,28 (bs, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 2Н), 1,85 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 1,65 (bs, 2Н), 1,39 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2Н) MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 528,18; найденное значение масса/заряд 529,26 [М+Н].
Пример 36
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
26
28
5
3
[000194] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J=1,1 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,23 (t, J=5,4 Гц, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,58 (t, J=5,48 Гц, 2H), 2,97 (s, 3Н), 2,92 (bs, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,85 (d, J=10,2 Гц, 2H), 1,66 (bs, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23-1,15 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO 493,1; найденное значение масса/заряд 494,5 [М+Н].
Пример 37
Соль (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-(гидроксиметил)бензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанонтрифторуксусной кислоты
1
+
6
31
31
5
3
[000195] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,27 (s, 2Н), 7,23 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15-7,11 (m, 3Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,10 (s, 2Н), 5,04 (bs, 1H), 4,69 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 2,91 (bs, 2Н), 2,69 (m, 2Н), 1,90-1,83 (m, 2Н), 1,64 (m, 2Н) 1,39 (m, 1H), 1,25-1,23 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 521,2; найденное значение масса/заряд 522,2 [М+Н].
Пример 38
Соль (R,Е)-N-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)-4-(диметиламино)бут-2-енамидтрифторуксусной кислоты
1
6
35
39
6
3
4
[000196] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,62 (bs, 1H), 8,29 (bs, 1H), 7,68 (t, J=6,92 Гц, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,28 (d, J=15,1 Гц, 1H), 4,71-4,66 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,24-3,06 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 1,90 (bs, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,27-1,21 (m, 2H), 0,35-0,28 (m, 4H). MS (ESI)): рассч. значение массы для CHNFO 566,30; найденное значение масса/заряд 567,42.
Пример 39
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
31
30
5
3
[000197] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J=5,4 Гц, 2H), 7,14 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,73-6,67 (m, 4Н), 6,34 (s, 2Н), 4,59 (t, 7=3,9 Гц, 2Н), 4,53 (t, 7=3,3 Гц, 2Н), 4,16 (bs, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 2,89 (bs, 1H), 2,66 (bs, 2Н), 1,88-1,82 (m, 2Н), 1,64 (bs, 1H), 1,41-1,39 (m, 1H), 1,25-1,20 (т, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO 555,18; найденное значение масса/заряд 556,36 [М+Н].
Пример 40
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
33
5
3
[000198] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69 (d, J=8,32 Гц, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,74 (d, J=6,68 Гц, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (bs, 1H), 3,70 (d, J=9,4 Гц, 2H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,09 (t, J=10,88 Гц, 2H), 2,92 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 1H), 1,85 (d, J=10,28 Гц, 2H), 1,69 (bs, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 5H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 499,26; найденное значение масса/заряд 500,30 [М+Н].
Пример 41
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
28
31
5
2
[000199] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,67 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,34 (s, 1H), 7,29 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,14-7,11 (m, 2Н), 6,78 (s, 1H), 4,87 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,14 (bs, 2Н), 2,97 (bs, 1H), 2,81 (m, 2Н), 2,72-2,65 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 6Н), 1,63-1,57 (m, 3Н), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,23 (s, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 469,25; найденное значение масса/заряд 470,31 [М+Н].
Пример 42
(R)-2-(2-(7-(3-Аминопиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-2-ил)-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота
1
+
6
25
25
5
4
[000200] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,67 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,17 (bs, 2H), 2,95-2,88 (m, 4H), 1,79 (bs, 3Н), 1,25-1,08 (m, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 459,18; найденное значение масса/заряд 460,21 [М+Н].
Пример 43
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиперидин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
29
34
6
2
[000201] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,32 Гц, 1H), 7,30-7,27 (m, 2Н), 7,14-7,11 (m, 2Н) 6,75 (s, 1H), 4,71 (d, J=6,68 Гц, 2H), 4,64 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,10 (bs, 1Н), 2,91 (bs, 1H), 2,73 (d, J=11,8 Гц, 2H), 2,66-2,64 (m, 3H), 2,19 (t, 7=11,3 Гц, 2H), 1,83 (bs, 2H), 1,66 (bs, 2H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,25-1,23 (m, 3H), 0,97-0,89 (m, 3H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 498,1; найденное значение масса/заряд 499,29 [М+Н].
Пример 44
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
27
29
5
3
[000202] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J=7,9 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,47 (s, 2Н), 5,01-5,05 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,66 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,36 (s, 1H), 3,80 (s, 2Н), 2,98-2,87 (m, 4Н), 1,90 (m, 2Н), 1,69 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 471,23; найденное значение масса/заряд 472,27 [М+Н].
Пример 45
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
30
36
6
2
[000203] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69-7,64 (m, 2Н), 7,30-7,27 (m, 2Н), 7,15-7,12 (m, 2Н), 6,70 (s, 1H), 4,73 (d, J=6,72 Гц, 2H), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,15 (bs, 1Н), 3,63 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,66-2,56 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,73-1,72 (m, 2H), 1,60 (t, J=11,3 Гц, 2H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,23-1,13 (m, 2H), 1,11-0,92 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 512; найденное значение масса/заряд 513,34 [М+Н].
Пример 46
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
31
30
5
3
[000204] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,56-7,53 (m, 1H), 7,47 (d, J=9,36 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,81 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,11 Гц, 2H), 6,77 (d, J=8,96 Гц, 3Н), 6,02 (s, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,18 (bs, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 2,89 (bs, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,83 (d, J=9,92 Гц, 2H), 1,63-1,42 (m, 3Н), 1,21 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 539,23; найденное значение масса/заряд 540,33 [М+Н].
Пример 47
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
25
25
2
5
2
[000205] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,34 (t, J=7,1 Гц, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,19 (t, J=7,1 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (t, J=55,4 Гц, 1H), 5,27 (t, J=13,1 Гц, 2H), 4,68 (s, 2Н), 4,57 (s, 2Н), 4,10 (bs, 1H), 3,70 (bs, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 2Н), 1,86 (t, J=10,5 Гц, 2H), 1,66 (bs, 2Н), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 465,12; найденное значение масса/заряд 466,26 [М+Н].
Пример 48
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
26
28
5
3
[000206] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69-7,66 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17-7,14 (m, 2Н), 6,76 (s, 1H), 4,90 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,20 (bs, 2Н), 3,66 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3,08 (s, 3Н), 2,92 (bs, 1H), 2,65 (m, 2Н), 1,85 (d, J=10,28 Гц, 1H), 1,69 (bs, 2Н), 1,43 (m, 1H), 1,23 (m, 2Н). MS (ESI): CHFNO 477,23; найденное значение масса/заряд 478,39 [М+Н].
Пример 49
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
30
27
2
5
2
[000207] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,75-7,71 (m, 1H), 7,41 (d, J=9,76 Гц, 1H), 7,28 (d, J=10,24 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 3Н), 6,75 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,18 (bs, 1H), 3,60 (bs, 1H), 2,90 (bs, 1H), 2,66 (bs, 2H), 1,96 (bs, 1H), 1,84 (d, J=9,68 Гц, 1H), 1,64 (bs, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,23 (bs, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 527,21; найденное значение масса/заряд 528,36 [М+Н].
Пример 50
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
31
30
5
3
[000208] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,73-7,70 (m, 1H), 7,41 (d, J=10,08 Гц, 1H), 7,27 (d, J=6,76 Гц, 2H), 7,02 (d, J=7,76 Гц, 2H), 6,99 (d, J=6,96 Гц, 1H), 6,78-6,72 (m, 3Н), 6,01 (s, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,11 (bs, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 2,89 (bs, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 1,84 (d, J=10,48 Гц, 1H), 1,64 (bs, 2Н), 1,42 (m, 2Н), 1,22-1,19 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 539,23; найденное значение масса/заряд 540,27 [М+Н].
Пример 51
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
31
30
5
3
[000209] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,59 (d, J=8,64 Гц, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 3Н), 6,80 (d, J=8,52 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,76 (s, 3Н), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,62 (bs, 2H), 1,83-1,65 (m, 3Н), 1,39-1,33 (m, 1H), 1,23 (bs, 1H), 1,19-1,10 (m, 1H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 539,23; найденное значение масса/заряд 540,42 [М+Н].
Пример 52
(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
26
28
5
3
[000210] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71-7,67 (m, 1H), 7,51 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (t, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,88 (t, J=5,16 Гц, 2H), 4,63 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 4,13 (bs, 2Н), 3,65 (t, J=4,9 Гц, 2H), 3,09 (s, 3Н), 2,91-2,90 (m, 1H), 2,66 (m, 2Н), 1,85 (d, 7=11,2 Гц, 2Н), 1,66 (bs, 2Н), 1,42 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,27-1,17 (m, 1Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 477,12; найденное значение масса/заряд 478,26 [М+Н].
Пример 53
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
28
30
5
2
[000211] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,21 (d, J=6,9 Гц, 2H), 4,60-4,56 (m, 4H), 4,18 (bs, 1H), 3,64 (bs, 1H), 2,92 (bs, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,86 (d, J=10,6 Гц, 2H), 1,69-1,52 (m, 6H), 1,42-1,38 (m, 4H), 1,23 (bs, 1H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO 503,26; найденное значение масса/заряд 504,44 [М+Н].
Пример 54
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
26
27
2
5
3
[000212] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,81-7,76 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,88 (t, J=5,08 Гц, 2H), 4,61 (d, J=4,44 Гц, 2H), 4,56 (d, J=4,16 Гц, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,65 (t, J=5,28 Гц, 2H), 3,07 (s, 3Н), 2,90 (bs, 1H), 2,67-2,64 (m, 3Н), 1,85 (d, J=11,04 Гц, 1H), 1,66 (bs, 2Н), 1,42 (d, J=9,44 Гц, 1H), 1,26-1,20 (m, 2Н). MS (ESI): CHFNO 495,21; найденное значение масса/заряд 496,15 [М+Н].
Пример 55
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
27
30
5
2
[000213] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,95 (d, J=7,24 Гц, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (bs, 1H), 3,68 (bs, 1H), 2,92 (bs, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 4H), 1,44-1,41 (m, 1H), 1,23 (s, 2H), 0,60 (s, 6H) MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO 492,02; найденное значение масса/заряд 492,41 [М+Н].
Пример 56
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
+
6
25
24
2
5
2
[000214] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,70 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (s, 2Н), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,39 (t, J=55,2 Гц, 1H), 5,71 (t, J=12,2 Гц, 2H), 4,64 (s, 2Н), 4,57 (s, 2Н), 4,13 (bs, 1H), 3,71 (bs, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,65 (bs, 2Н), 1,44 (m, 2Н), 1,23 (m, 2Н) MS (ESI): рассч. значение массы для CHClFNO 499,16; найденное значение масса/заряд 500,35 [М+Н].
Пример 57
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
6
27
28
5
2
[000215] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,36-7,33 (m, 2Н), 7,26 (s, 1H), 7,16-7,12 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,0-5,9 (bs, 2Н), 5,05 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,61-4,56 (m, 4Н), 4,11 (d, J=4,0 Гц, 1H), 2,96-2,94 (m, 2Н), 1,94-1,46 (m, 4Н), 1,11 (s, 1H), 0,88-0,84 (m, 2Н),0,27-0,25 (m, 2Н), 0,04-0,03 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO, 490,0 найденное значение масса/заряд, 490,2 (М+Н).
Пример 58
(R,Е)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-стирил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
6
35
35
5
2
[000216] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,84 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 4Н), 7,39-7,35(m, 3Н), 7,31 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 3Н), 6,77 (s, 1H), 4,71-4,66 (m, 4Н), 4,57 (s, 2Н), 4,0-3,9 (bs, 2Н), 2,95 (s, 2Н), 2,77 (s, 2Н), 1,89-1,22 (m, 5Н), 0,88-0,84 (m, 1Н). 0,33-0,26 (m,4H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 557,0 найденное значение масса/заряд, 558,6 (М+Н)+.
Пример 59
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
6
27
28
6
S
[000217] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,77-7,64 (m, 2Н), 7,31-7,30 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 7,023 (s, 2Н), 6,78 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,68 (m, 2Н), 4,56 (m, 2Н), 3,05-2,9 (m, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 1,90-1,87 (m, 2Н), 1,70-1,67 (m, 2Н), 1,49-1,45 (m, 1H), 1,37-1,33 (m, 2Н), 1,26-1,21 (m, 2Н). MS (ESI): масса рассч. для CHNO, 484,20; найденное значение масса/заряд 485,1 (М+Н)+.
Пример 60
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
1
28
31
5
3
[000218] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 (ppm): 7,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,96-3,9 (bs, 2H), 3,79 (s, 3Н), 2,95 (s, 1H), 2,79 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,89-1,26 (m, 6H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,33-0,26 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 485,5 найденное значение масса/заряд, 486,5 (М+Н)+.
Пример 61
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
[000219] Промежуточное соединение 1 синтезировали с применением процедуры, описанной на схеме 3.
Стадия 1. Синтез метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2).
[000220] К перемешиваемому раствору метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (1, 11,0 г, 46,18 ммоль) в смеси этанола (110 мл, 10 об.) и воды (33 мл, 3 об.) добавляли хлорид аммония (37,0 г, 692,0 ммоль) и железный порошок (38,6 г, 692,0 ммоль) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, фильтровали через целит и подушку из целита промывали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Объединенный слой этилацетата промывали водой и солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2) в виде коричневого твердого вещества. Выход: 9,0 г (93%).
1
+1
6
[000221] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d), δ (ppm): 6,86 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,67 (d, J=1,6 Гц, 1H), 5,39 (s, 2Н), 4,73 (s, 1H), 4,06 (s, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,35 (s, 2Н). MS (ESI): 208,12, найденное значение масса/заряд 209,20 [M+H].
Стадия 2. Синтез метил-2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (3)
+1
[000222] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2, 1,0 г, 4,80 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида (6а, 1,2 г, 5,70 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (0,88 г, 5,76 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (20 мл × 2) и метанолом (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (3) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,550 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 413,17; найденное значение масса/заряд 414,26 [М+Н].
Стадия 3. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (4)
+1
[000223] К перемешиваемому раствору полученного метил -2-(1 -(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (3, 0,55 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2~3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (4) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,440 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 399,16; найденное значение масса/заряд 400,16 [М+Н].
Стадия 4. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (5)
+
[000224] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (4, 0,44 г, 1,10 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (3b, 0,26 г, 1,29 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл, 3,31 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50%-ный раствор в этилацетате, 0,8 мл, 3,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (5) в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,250 г (44%). MS (ESI) 581,30; найденное значение масса/заряд 582,41 [М+1].
Стадия 5. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-формил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6)
+
[000225] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(11)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (5, 0,25 г, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли тетроксид осмия (0,6 мл, 0,08 ммоль) и перйодат натрия (0,29 г, 1,37 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-формил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,200 г (80%). MS (ESI) 583,28; найденное значение масса/заряд 584,30 [М+1].
Стадия 6. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (7)
+
[000226] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-формил-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6, 0,2 г, 0,34 ммоль) в метаноле (10,0 мл) добавляли борогидрид натрия (0,014 г, 0,34 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (7) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,100 г (51%). MS (ESI) 585,30; найденное значение масса/заряд 586,30 [М+1].
Стадия 7. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 61)
[000227] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6, 0,1 г, 0,17 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали, повышали ее основность с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Соединение экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством обращенно-фазовой препаративной HPLC с получением ((R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-(гидроксиметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 0,0023 г (0,02%).
1
+
6
31
5
3
[000228] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,63 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,11 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2Н), 4,70-4.65 (m, 6Н), 4,56 (s, 2Н), 4,15 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,66 (m, 2Н), 1,88-1,84 (m, 3Н), 1.66 (s, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,24 (m, 2Н), 0,35-0,29-(m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для C28HNO 485,24; найденное значение масса/заряд 486,32 [М+Н].
Пример 62
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанон
Стадия 1. Синтез метил-3,3-диметил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2)
+1
[000229] К перемешиваемому раствору метил-4-хлор-3,5-динитробензоата (1, 5,0 г, 19,19 ммоль) в метаноле (30,0 мл) добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (1а, 2,6 г, 28,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Через 3 ч. в реакционную смесь добавляли 25%-ный раствор метоксида натрия в метаноле (12,5 мл, 57,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь подвергали 80°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой. Неочищенное вещество высушивали при пониженном давлении с получением метил-3,3-диметил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2) в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г (35%). MS (ESI): 266,0, найденное значение масса/заряд 267,1 [М+Н].
Стадия 2. Синтез метил-5-амино-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3)
[000230] К перемешиваемому раствору метил-3,3-диметил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (2, 1,8 г, 6,76 ммоль) в этаноле (20 мл) - воде (10 мл) добавляли хлорид аммония (5,4 г, 101,4 ммоль) и железный порошок (5,6 г, 101,4 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. После завершения реакции реакционную смесь выпаривали, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (50 мл × 3). Объединенный слой этилацетата промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-5-амино-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3) в виде желтого твердого вещества.
+1
[000231] Выход: 1,0 г (55%). MS (ESI): 236,11, найденное значение масса/заряд 237,20 [М+Н].
Стадия 3. Синтез метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (4)
+1
[000232] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3, 0,5 г, 2,12 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3а, 0,46 г, 2,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и воде (0,5 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (оксон, 0,39 г, 2,54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (10 мл × 2) и метанолом (5 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (4) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,50 г, неочищенное вещество, MS (ESI) 415,19; найденное значение масса/заряд 416,27 [М+Н].
Стадия 4. Синтез 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (5)
+1
[000233] К перемешиваемому раствору полученного метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (4, 0,5 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) и метаноле (5,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2-3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (5) в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 0,50 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 401,17; найденное значение масса/заряд 402,27 [М+Н].
Стадия 5. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6)
+
[000234] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (5, 0,5 г, 1,25 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) добавляли дареда-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (5а, 0,3 г, 1,49 ммоль) и триэтиламин (0,6 мл, 3,99 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50% раствор в этилацетате, 2,5 мл, 3,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (40 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (6) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,25 г (34%). MS (ESI) 583,32; найденное значение масса/заряд 584,37 [М+1].
Стадия 6. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-3,3-диметил-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 62)
1
+
6
29
33
5
2
[000235] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,71-7,65 (m, 2Н), 7,32 (s, 1H), 7,28 (t, J=1,1 Гц, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,21 (s, 2Н), 4,18 (d, J=6,8 Гц, 2H), 3,67 (bs, 2Н), 2,92 (bs, 1H), 2,66-2,64 (m, 2Н), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,64-1,55 (m, 3Н), 1,43 (s, 6Н), 1,25-1,21 (m, 1H), 1,10-1,07 (m, 1H), 0,32 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 0,31 (d, J=4,3 Гц, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 483,2; найденное значение масса/заряд 484,37 [М+Н].
Пример 63
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (пример 63)
[000236] Промежуточное соединение (1), применяемое для получения примера 61, приобретали коммерческим путем (у Reddy N Reddy Pharmaceuticals). Промежуточное соединение (1), указанное на схеме 4, эквивалентно промежуточному соединению (3) со схемы 2, приведенной выше.
Стадия 3. Получение метил-4-((2-хлорэтил)амино)-3,5-динитробензоата (2)
10
10
3
6
+
[000237] К перемешиваемому раствору (1, 0,5 г, 1,92 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 2-хлор-этиламина гидрохлорид (0,46 г, 4,03 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,7 мл, 4,031 ммоль), затем полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч (условие реакции а). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл × 2), органическую фазу выпаривали посредством вакуума и неочищенное вещество переносили на следующую стадию без очистки с получением твердого вещества желтого цвета (0,9 г, выход 100%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO, 303,66; найденное значение масса/заряд, 304,0 [М+Н].
Стадия 4. Получение метил-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (3)
3
10
11
3
4
+
[000238] К перемешиваемому раствору метил-4-((2-хлорэтил)амино)-3,5-динитробензоата (2, 0,3 г, 0,99 ммоль) в АсОН (30 мл) добавляли железный порошок (0,27 г, 4,95 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч (условие реакции b). Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь выпаривали, фильтровали через целит и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Объединенный органический экстракт промывали NaHCO, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением темно-коричневого твердого вещества (0,23 г, выход 99%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 237,22; найденное значение масса/заряд, 238,1 [М+Н].
Стадия 5. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (5)
2
2
4
23
22
4
2
+
[000239] К перемешиваемому раствору в виде смеси метил-5-нитро-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (3, 0,1 г, 0,42 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,09 г, 0,46 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли NaSO (0,4 г, 2,32 ммоль) в воде (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч (условие реакции с). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 15-20% этилацетата в гексане - с получением желтого твердого вещества (0,08 г, выход 62%). MS (ESI): рассч. значение массы для, CHNO 386,46; найденное значение масса/заряд, 387,2 [М+Н].
Стадия 6. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6)
22
20
4
2
+
[000240] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (5, 0,1 г, 0,25 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 5 н. раствор NaOH (0,4 мл) и перемешивали при 75°С в течение 1 ч (условие реакции d). Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Соединение экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,07 г, выход 72%). MS (ESI): рассч. значение массы для, CHNO 372,43; найденное значение масса/заряд, 373 [М+Н].
Стадия 7. Получение трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (8)
32
38
6
3
+
[000241] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (6, 0,07 г, 0,18 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (7, 0,041 г, 0,206 ммоль), триэтиламин (0,07 мл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением 50% раствора Т3Р в этилацетате (0,17 г, 0,565 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч (условие реакции е). К реакционной смеси добавляли воду и соединение экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 5% МеОН в DCM - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,1 г, выход 71%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 554,7; найденное значение масса/заряд, 555,3 [М+Н].
Стадия 8. Получение (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона [пример 63]
3
6
27
30
6
1
+
[000242] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (8, 0,05 г, 0,09 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (условие реакции f). Реакционную смесь полностью выпаривали, растворяли в минимальном объеме воды и повышали ее основность с помощью насыщенного раствора NaHCO (20 мл). Соединение экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,025 г, выход 62,5%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,67 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8 Гц, 1H), 7,13-7,07 (m, 2Н), 6,94 (s, 1H), 6,40 (s, 1Н) 6,37 (s, 1H), 4,65 (d, J=8 Гц, 2H), 4,48 (t, J=4 Гц, 2H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,66-2,65 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,42-1,17 (m, 4H), 0,33-0,199 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, CHNO 455,58; найденное значение масса/заряд, 456,2 [М+Н].
[000243] Следующие соединения (примеры 64-80) синтезировали с применением процедуры, представленной для примера 63.
Пример 64
R-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
27
29
6
[000244] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,70-7,66 (m, 1Н), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,63 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,46 (m, 2Н), 4,00 (s, 2Н), 3,52 (m, 2Н), 2,88 (m, 2Н), 2,68 (m, 2Н), 1,64 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,42-1,39 (m, 1H), 1,26-1,22 (m, 2Н), 0,32 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,21 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 472,57; найденное значение масса/заряд, 473,58 [М+Н].
Пример 65
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (пример 65)
[000245] Промежуточное соединение (1) синтезировали из промежуточного соединения (3) со схемы 6 при восстановительных условиях.
Стадия 5. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (3)
23
21
4
2
+
[000246] К перемешиваемому раствору метил-8-амино-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-карбоксилата (1, 0,1 г, 0,48 ммоль) и 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (2, 0,11 г, 0,53 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли воду (0,1 мл) и в конце добавляли оксон (0,09 г, 0,31 ммоль). Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь гасили карбонатом калия (0,005 г), экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 20-30% этилацетата в гексане - с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,15 г, выход 65,2%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 404,16; найденное значение масса/заряд, 405,2 [М+Н].
[000247] Следующие соединения (примеры 65-71) синтезировали с применением указанного выше промежуточного соединения (3) и процедуры, представленной для примера 63.
Пример 65
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
27
29
6
[000248] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68-7,64 (m, 1H), 7,54 (d, J=8 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, J=12 Гц, 1H), 6,4-6,38 (m, 2Н), 4,63-4,61 (m, 2Н), 4,46 (m, 2Н), 4,0 (m, 2Н), 3,52 (m, 2Н), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 2Н), 1,89 (m, 2Н), 1,65 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,17 (m, 2Н), 0,31-0,24 (m, 2Н), 0,24-0,20 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 472,24; найденное значение масса/заряд, 473,3 [М+Н].
Пример 66
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-с1е]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
29
29
7
[000249] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 8,36 (bs, 2Н), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 3Н), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,99 (bs, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,39-6,37 (m, 1H), 6,10 (bs, 2Н), 4,50 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н), 3,51 (m, 2Н), 2,65-2,55 (m, 2Н), 1,88-1,82 (m, 2Н), 1,56 (m, 1H), 1,44 (m, 2Н), 1,22 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 491,60; найденное значение масса/заряд, 492,4 [М+Н].
Пример 67
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
27
29
6
[000250] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,42-6,40 (m, 2H), 5,40-5,30 (bs. 2H), 4,64 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,87-2,84 (m, 3Н), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,45-1,17 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 1H), 0,32-0,20 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, CHBrNO 533,47; найденное значение масса/заряд, 497 [М+Н].
Пример 68
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
32
33
7
[000251] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d δ(ppm): 8,93 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,09 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,41-6,39 (m, 2Н), 4,68 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4,49 (s, 2Н), 4,12-3,80 (bs, 2Н), 3,54 (s, 2Н), 2,95 (s, 1H), 2,75 (s, 2Н), 1,96-1,31 (m, 6Н), 0,87-0,81 (m, 1Н). 0,33-0,22 (m,4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, CHNO 531,6; найденное значение масса/заряд, 533,2 [М+Н].
Пример 69
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
29
29
7
[000252] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 8,43 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,23-7,11 (m, 4H) 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=7,68 Гц, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,53 (bs, 2H), 3,53 (bs, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,64 (bs, 1H), 1,44-1,08 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для, CHNO 491,02; найденное значение масса/заряд, 492,09 [М+Н].
Пример 70
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
30
29
6
[000253] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,71 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,26-7,12 (m, 4Н), 7,01-6,86 (m, 3Н), 6,40 (s, 2Н), 6,10 (s, 2Н), 4,52 (d, J=3,36 Гц, 2H), 4,17 (bs, 2Н), 3,53 (s, 2Н), 2,83 (bs, 2Н), 2,67 (bs, 2Н), 1,84 (d, J=9,24 Гц, 2H), 1,64 (bs, 2Н), 1,39 (bs, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO 508,2; найденное значение масса/заряд 509,16 [М+Н].
Пример 71
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
29
29
7
[000254] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 8,39 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,25-7,21 (m, 2Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J=5,3 Гц, 2H), 6,87 (s, 2Н), 6,39 (s, 2Н), 6,15 (s, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 4,34 (m, 2Н), 3,53 (s, 2Н), 2,89 (bs, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,85 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,63-1,62 (m, 2Н), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO 491,12; найденное значение масса/заряд 492,22 [М+Н].
[000255] Следующее соединение синтезировали с применением указанного выше промежуточного соединения 3 и процедуры, представленной для примера 63.
Пример 72
R-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 72)
Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2)
[000256] Полученное промежуточное соединение (3) со схемы 6, представленной выше, метилировали с получением промежуточного соединения (2), указанного ниже. Остальные стадии реакции были такими же, как представленные для примера 63.
24
24
4
2
+
[000257] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1 0,1 г, 0,25 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,07 г, 0,51 ммоль) с последующим добавлением метилйодида (0,01 мл, 0,28 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 12 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь выпаривали, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением бледно-желтого твердого вещества (0,05 г, выход 50%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 400,48; найденное значение масса/заряд, 401,2 [М+Н].
R-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 72)
1
+
6
28
32
6
[000258] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,67 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, J=8 Гц, 1H), 7,13-7,05 (m, 3Н), 6,45 (s, 1H), 4,65 (d, J=8 Гц, 2H), 4,47 (m, 2Н), 4,12 (m, 2Н), 3,46 (m, 2Н) 2,96 (s, 4Н), 2,80 (m, 2Н), 1,99 (m, 2Н), 1,66 (m, 1H), 1,46-1,44 (m, 1Н),1,33-1,18 (m, 3Н), 0,31-133 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 468,61; найденное значение масса/заряд, 469,3 [М+Н].
[000259] Следующие соединения (примеры 73, 77 и 80) синтезировали с применением процедуры, представленной для примера 63.
Пример 73
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
28
32
6
2
[000260] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,60 (m, 1H), 7,14 (bs, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,38 (m, 2Н), 4,65 (d, J=8 Гц, 2H), 4,45 (m, 2Н), 3,83 (bs, 4Н), 2,91 (bs, 1H), 2,53 (m, 3Н), 1,88 (m, 2Н), 1,64 (m,2H), 1,41 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 3Н), 0,21-0,20 (m, 2H), 0,01 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 484,26; найденное значение масса/заряд, 485,3 [М+Н].
Пример 74
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
28
31
5
3
[000261] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,56 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 4H), 4,55 (s, 2H), 3,96-3,9 (bs, 2H), 3,79 (s, 3Н), 2,95 (s, 3Н), 2,79 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,89-1,26 (m, 4H), 0,88-0,84 (m, 1H). 0,33-0,26 (m, 4H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 485,5 найденное значение масса/заряд, 486,5 (М+Н).
Пример 75
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-ил)-6-метил-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
28
31
6
[000262] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,70-7,63 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3Н), 6,44 (s, 1H), 4,64 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,58-4,56 (m, 2Н), 3,45-3,44 (m, 2Н), 2,96 (s, 3Н), 2,89-2,79 (bs, 1H), 2,65 (bs, 2Н), 2,01-1,97 (m, 2Н), 1,88-1,84 (m, 2Н), 1,43-1,37 (m, 2Н), 1,35-1,26 (m, 2Н), 0,87-0,84 (bs, 1H), 0,33-0,29 (m, 2Н), 0,25-0,20 (m, 2Н). MS (ESI) рассч. для CHFNO масса/заряд 486,25 найденное значение (М+Н). 487,3.
Пример 76
1H)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de)хиноксалин-8-ил)метанон
[000263] Промежуточное соединение (1) указанной выше схемы 9 получали с помощью процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63 (схема 6).
Стадия 6. Получение метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2)
24
24
4
4
+
[000264] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1, 0,15 г, 0,39 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,061 г, 0,77 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,03 мл, 0,39 ммоль) при 0°С и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь выпаривали, экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,18 г, неочищенное вещество). LC-MS рассч. значение масса/заряд для CHNOS 464,5; найденное значение масса/заряд 465,1 [М+Н].
Стадия 7. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (3)
2
23
22
4
4
+
[000265] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2, 0,18 г, 0,39 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли LiOH.HO (0,027 г, 0,12 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Соединение экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,15 г, неочищенное вещество). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS 450,51; найденное значение масса/заряд 451,1 [М+Н]. Дополнительные стадии для примера 76 осуществляли с применением процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63.
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(метилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
(Пример 76)
1
+
6
28
32
6
3
[000266] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,68 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (d, J=18 Гц, 2H), 7,15 (s, 2Н), 4,66 (bs, 4Н), 4,12 (s, 2Н), 3,60 (bs, 1H), 3,21 (s, 3Н), 2,95 (s, 1H), 2,68 (s, 2Н), 1,86-1,68 (m, 4Н), 1,44 (s, 1H), 1,23 (s, 3Н), 0,33-0,27 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS 532,6; найденное значение масса/заряд 533 [М+Н].
Пример 77
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
27
28
2
6
[000267] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 7,84 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,42-6,40 (m, 2Н), 4,63-4,62 (m, 2Н), 4,46 (m, 2Н), 3,97 (m, 2Н), 3,52 (m, 3Н), 2,94 (m, 3Н), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 2Н), 1,22-1,16 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 490,23; найденное значение масса/заряд, 491,2 [М+Н].
Пример 78
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 78)
Стадия 6. Получение метил-6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (2)
26
26
4
2
+
[000268] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1, 0,2 г, 0,52 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,088 г, 1,04 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ацетат меди(II) (0,164 г, 1,036 ммоль) с последующим добавлением пиридина (0,1 мл, 1,04 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание полученной смеси при комнатной температуре в присутствии воздуха в течение 24 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Затем реакционную смесь гасили разбавленной HCl, экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Его очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc в гексане) с получением бледно-желтого твердого вещества (0,11 г, выход 50%). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 426,2; найденное значение масса/заряд, 427 [М+Н].
[000269] Дополнительные стадии для примера 78 осуществляли с применением процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63.
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(6-циклопропил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон (пример 78)
1
+
6
30
34
60
[000270] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,65 (t, J=6,8 Гц, 2H), 7,26 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,13-7,09 (m, 2Н), 7,054 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,65 - 4,64 (m, 2Н), 4,52 (m, 2Н), 4,00 (m, 2Н), 3,54 (bs, 2Н), 2,74 (m, 1H), 2,65 (bs, 2Н), 1,88 (m, 2Н), 1,69 (bs, 2Н), 1,46-1,44 (m, 2Н), 1,17 (m, 3Н), 0,87-0,86 (m, 2Н), 0,66 (s, 1H), 0,31 -0,29 (m, 2Н), 0,20-0,19 (m, 2Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHN, 494,64; найденное значение масса/заряд, 495,5 [М+Н].
[000271] Пример 79 синтезировали с применением указанной выше процедуры, представленной для примера 76.
Пример 79
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(фенэтилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
35
38
6
3
[000272] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,67 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,23-7,20 (m, 4Н), 7,17-7,13 (m, 3Н), 4,65-4,64 (m, 2Н), 4,59-4,57 (m, 2Н), 4,14-4,11 (m, 3Н), 3,72-3,36 (m, 3Н), 3,05 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,95-2,93 (m, 2Н), 2,71-2,69 (m, 2Н), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3Н), 0,31 (d, J=8,0 Гц, 2H), 0,25 (d, J=3,6 Гц, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNOS, 622,27; найденное значение масса/заряд 623,2 (М+Н).
Пример 80
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
27
29
6
[000273] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 2H), 4,66 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,49 (bs, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,93 (m, 3Н), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,24-1,17 (m, 3Н), 0,32 (d, J=7,6 Гц, 2H), 0,21 (m, 2H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 472,57; найденное значение масса/заряд, 473,2 [М+Н].
[000274] Примеры 81-83 синтезировали с применением указанной выше процедуры, представленной для примера 76. Пример 84 синтезировали с применением указанной выше процедуры, представленной для примера 63.
Пример 81
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
30
34
6
3
[000275] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,82 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,67-7,63 (m, 4Н), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,57 (d, J=6,4 Гц, 2H), 4,30-4,24 (m, 4Н), 3,09-2,97 (bs, 2Н), 2,74-2,65 (m, 1H), 1,88-1,86 (m, 2Н), 1,70 (bs, 1H), 1,43-1,31 (m, 2Н), 1,28-1,21 (m, 3Н), 1,10 (bs, 2Н), 0,25-0,23 (m, 2Н), 0,13-0,12 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS, 629,18; найденное значение масса/заряд, 629,2 [М+Н].
Пример 82
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-(циклопропилсульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
6
30
34
6
3
+
[000276] 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, 2Н), 4,67-4,63 (m, 4Н), 4,12 (bs, 2Н), 2,96-2,87 (bs, 2Н), 2,73-2,65 (m, 3Н), 1,89 (m, 2Н), 1,67 (bs, 1H), 1,43-1,31 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 4Н), 1,03-1,01 (m, 4Н), 0,33-0,31 (m, 2Н), 0,26 (bs, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS, 558,7; найденное значение масса/заряд, 559,2 [М+Н].
Пример 83
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-6-((2-этоксиэтил)сульфонил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
31
38
6
4
[000277] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,68 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 2Н), 7,15-7,10 (m, 2Н), 4,68-4,65 (m, 2Н), 4,60-4,58 (m, 2Н), 4,14-4,11 (m, 3Н), 3,67-3,65 (m, 3Н), 3,62-3,60 (m, 2Н), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,91-2,89 (m, 3Н), 2,71-2,69 (m, 2Н), 1,88-1,85 (m, 2Н), 1,66-1,64 (m, 2Н), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3Н), 0,70-0,67 (m, 1H), 0,32(d, J=6,8 Гц, 2H), 0,23 (d, J=3,6 Гц, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS, 590,27; найденное значение масса/заряд, 591,3 (М+Н).
Пример 84
(R)-(3-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанон
1
+
6
28
32
6
[000278] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,56 (m, 1H), 7,08 (m, 3Н), 6,97 (s, 1H), 6,45 (m, 2H), 4,89 (d, J=8 Гц, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,57 (bs, 2H), 2,83 (s, 3Н), 2,70 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,24 (d, J=12 Гц, 2H), 0,19 (m, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 468,61; найденное значение масса/заряд, 469,1 [М+Н].
Пример 85
(R)-1-(8-(3-Аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-он
[000279] Промежуточное соединение (1) из приведенной выше схемы 11 получали с помощью процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63 (схема 6).
Стадия 6. Получение 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (2)
2
22
20
4
2
+
[000280] К перемешиваемому раствору метил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоксилата (1, 0,09 г, 0,21 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (0,5 мл) добавляли LiOH.HO (0,044 г, 1,05 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь полностью выпаривали. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли насыщенным раствором лимонной кислоты. Соединение экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,07 г, неочищенное вещество). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 372,43; найденное значение масса/заряд, 373,0 [М+Н].
Стадия 7. Получение 6-ацетил-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (3)
24
22
4
3
+
[000281] К перемешиваемому раствору 2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-карбоновой кислоты (0,07 г, 0,19 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли пиридин (0,03 мл, 0,37 ммоль) с последующим добавлением ацетилхлорида (0,02 мл, 0,28 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Ход реакции отслеживали посредством TLC. Реакционную смесь выпаривали, экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,059 г, 76%). LC-MS рассч. значение масса/заряд для CHNO 414,4, найденное значение 415,1 [М+Н].
[000282] Остальные стадии для получения примера 85 осуществляли с применением процедуры, аналогичной процедуре, представленной для примера 63.
Пример 85
(R)-1-(8-(3-Аминопиперидин-1-карбонил)-2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-4,5-дигидро-6Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-6-ил)этан-1-он
1
+
6
29
32
6
2
[000283] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,90 (s, 1H), 7,68 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (t, J=6,8 Гц, 2H), 6,00 (bs, 2H), 4,67-4,58 (m, 4H), 4,17 (s, 3H), 3,00 (bs, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,46 (s, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,34-0,26 (m,4H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 496,6; найденное значение масса/заряд, 497,3 [М+Н].
Пример 86
(R)-(3)-Аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантион
3
6
27
30
6
1
+
[000284] К перемешиваемому раствору (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метанона (пример 63, 0,07 г, 0,15 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли реагент Лавессона (0,12 г, 0,39 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при температуре бани 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью NaHCO (50 мл × 2) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-100% этилацетата в гексане с получением (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-ил)-5,6-дигидро-4Н-имидазо[1,5,4-de]хиноксалин-8-ил)метантиона в виде твердого вещества желтого цвета (0,007 г, выход 10%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 8,06 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,67 (t, J=8 Гц, 2H), 7,28 (t, 7=12 Гц, 1H), 7,28-7,03 (m, 2Н), 6,39 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,63 (m, 2Н), 4,47 (bs, 2Н), 3,79 (bs, 1H), 3,48 (bs, 2Н), 2,04-1,97 (m, 3Н), 1,72-1,61 (m, 4Н), 1,44 (m, 2Н), 0,83 (s, 1H), 0,32-0,31 (d. J=4 Гц, 2Н), 0,21 (m, 2Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNS, 470,64; найденное значение масса/заряд 471,2 [М+Н].
Пример 87
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона
Стадия 1. Синтез метил-2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2)
+1
[000285] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (1, 0,33 г, 1,31 ммоль) и 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (7а, 0,27 г, 1,31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (оксон, 0,484 г, 1,57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (20 мл × 2) и метанолом (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,12 г (22%). MS (ESI) 439,11; найденное значение масса/заряд 440,28 [М+Н].
Стадия 2. Синтез 2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3)
-1
[000286] К перемешиваемому раствору метил-2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2, 0,12 г, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2~3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,11 г (89%). MS (ESI) 425,09; найденное значение масса/заряд 424,13 [М-H].
Стадия 3. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4)
+1
[000287] К перемешиваемому раствору 2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3, 0,11 г, 0,25 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (3b, 0,06 г, 0,31 ммоль) и триэтиламин (0,11 мл, 0,83 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50% раствор в этилацетате, 0,25 мл, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, дополнительно высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 4,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,07 г (45%). MS (ESI) 607,24; найденное значение масса/заряд 608,32 [M+1].
Стадия 4. Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (Пример 87)
[000288] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4, 0,07 г, 0,11 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали, повышали ее основность с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл). Соединение экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона в виде белого твердого вещества. Выход: 0,042 г (72%).
1
+
6
[000289] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 7,74-7,70 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (t, J=9,16 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,06 (d, J=6,8 Гц, 2H), 4,60-4,58 (m, 4H), 4,17(bs, 1H), 3,60 (bs, 1H), 2,90 (bs, 2H), 2,64 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,64 (bs, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 3Н), 0,28 (d, J=7,68 Гц, 2H), 0,06 (d, 7=4,36 Гц, 2H). MS (ESI): 507,18; найденное значение масса/заряд 508,36 [М+Н].
Пример 88
Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона
Стадия 1. Синтез метил-2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2)
+1
[000290] К перемешиваемому раствору метил-5-амино-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксилата (1, 0,200 г, 0,96 ммоль) и 7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (2а, 0,260 г, 1,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и воде (1,5 мл) добавляли пероксомоносульфат калия (оксон, 0,175 г, 1,15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду. Осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (10 мл × 2) и метанолом (5 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2) в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,30 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 458,90; найденное значение масса/заряд 459,80 [М+Н].
Стадия 2. Синтез 2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3)
+1
[000291] К перемешиваемому раствору метил-2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)- 1Н-инден-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоксилата (2, 0,30 г, 0,65 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и метаноле (3,0 мл) добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь полностью концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растворяли в минимальном объеме воды и подкисляли с помощью насыщенного раствора лимонной кислоты при 0°С до рН 2~3. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением 2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,250 г (неочищенное вещество). MS (ESI) 445,86; найденное значение масса/заряд 446,89 [М+Н].
Стадия 3. Синтез трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4)
+
[000292] К перемешиваемому раствору 2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбоновой кислоты (3, 0,25 г, 0,56 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли трет-бутил-(R)-пиперидин-3-илкарбамат (3b, 0,134 г, 0,67 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,74 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (50%-ный раствор в этилацетате, 0,5 мл, 1,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия. Органический слой фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 12,0 г и 70% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4) в виде белого твердого вещества. Выход: 0,10 г (30%). MS (ESI) 628,13; найденное значение масса/заряд 629,35 [М+1].
Стадия 4. Синтез (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона (пример 88)
[000293] К перемешиваемому раствору трет-бутил-(R)-(1-(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-карбонил)пиперидин-3-ил)карбамата (4, 0,1 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Повышали основность реакционной смеси с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (5,0 мл). Соединение экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (R)-(3-аминопиперидин-1-ил)(2-(7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-ил)-3,4-дигидро-5-окса-1,2а-диазааценафтилен-7-ил)метанона в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 0,025 г (30%).
1
+
6
[000294] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 2Н), 7,76 (d, J=7,84 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (d, J=7,52 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, J=7,76 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,44 (s, 2Н), 4,70 (d, J=4,28 Гц, 2H), 4,57 (d, J=4,24 Гц, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,89 (bs, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,17-1,89 (m, 2Н), 1,84 (d, J=11,6 Гц, 1H), 1,63 (bs, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,22 (m, 2Н). MS (ESI): 528,01; найденное значение масса/заряд 528,42 [М+Н].
СИНТЕЗ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Синтез 1-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 5)
Стадия 1. Этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат (3)
2
3
2
4
10
10
2
2
+
[000295] К перемешиваемому раствору 2-бромникотинальдегида (1, 10,0 г, 53.7 ммоль) в DMSO (100 мл) добавляли CsCO (35,0 г, 107 ммоль), CuI (1,05 г, 5,37 ммоль) с последующим добавлением этил-2-изоцианоацетата (2, 7,9 мл, 69.8 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч (условие реакции а). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. К полученному добавляли воду (100 мл) и соединение экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой высушивали над безводным NaSO и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением 30-50% EtOAc в гексане с получением продукта в виде коричневой смолы (выход: 45%, 4,5 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 190,20; найденное значение масса/заряд 191,0 (М+Н).
Стадия 2. 1-(трет-Бутил)-2-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1,2-дикарбоксилат (4)
2
4
15
18
2
4
+
[000296] К перемешиваемому раствору этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (3, 34,5 г, 23,6 ммоль) в THF (50 мл) добавляли триэтиламин (6,5 мл, 47,3 ммоль) с последующим добавлением Вос-ангидрида (3,6 г, 35,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (условие реакции b). К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой высушивали над безводным NaSO и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента - 20-30% EtOAc в гексане - с получением продукта в виде коричневой смолы (выход: 81%), 5,5 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 290,32; найденное значение масса/заряд, 291,1 (М+Н).
Стадия 3. 1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновая кислота (5)
8
6
2
2
+
[000297] К перемешиваемому раствору 1-(трет-бутил)-2-этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1,2-дикарбоксилата (4, 5,5 г, 18,9 ммоль) в THF (40 мл) добавляли LiOH (3,9 г, 94,8 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали и растворяли в минимальном количестве воды. К полученному добавляли насыщенный раствор лимонной кислоты до обеспечения кислотных условий, и образованный осадок собирали путем фильтрации, высушивали с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 81%, 2,5 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 162,04; найденное значение масса/заряд, 163,1 (М+Н).
Стадия 4. N-метокси-N-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамид (7)
10
11
3
2
+
[000298] К перемешиваемому раствору 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты (5, 2,5 г, 15,4 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (6, 1,8 г, 18,5 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли триэтиламин (10,6 мл, 77,1 ммоль), HOBt (3,54 г, 23,14 ммоль) с последующим добавлением EDC.HCl (4,42 г, 23,18 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и фильтрат выпаривали. К неочищенному веществу добавляли воду (10 мл) и соединение экстрагировали с помощью DCM (30 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением силикагеля и элюента 2-4% МеОН в DCM с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход: 82%, 2,6 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 205,09; найденное значение масса/заряд, 206,1 (М+Н).
Стадия 5. 1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегид (8)
2
3
4
2
4
8
6
2
+
[000299] К перемешиваемому раствору N-метокси-N-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида (7, 0,5 г, 2,43 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 1 М LAH в THF (3,6 мл, 3,65 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 3 ч. Повышали основность реакционной смеси, применяя насыщенный раствор NaCO, и экстрагировали ее с помощью DCM (2 × 25 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NHCl (10 мл) и соединение экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над безводным NaSO. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением 25-30% EtOAc в гексане с получением соединения в виде белого твердого вещества (выход: 85%, 0,3 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 146,15; найденное значение масса/заряд, 147,1 (М+Н).
Стадия 6. 1-Этил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегид (9)
2
3
2
4
6
10
10
2
1
+
[000300] К перемешиваемому раствору 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-2-карбальдегида (8, 0,3 г, 2,19 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли KCO (0,91 г, 6,57 ммоль) с последующим добавлением этилйодида (0,5 г, 3,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Органический слой высушивали над безводным NaSO. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением 15-20% EtOAc в гексане с получением соединения в виде бесцветного масла (выход: 95%, 0,34 г). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ, ppm: 9,94 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,65-4,60 (m, 2Н), 1,27 (t, J=6,4 Гц, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 174,08; найденное значение масса/заряд, 175,2 (М+Н).
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 74)
Стадия 1. Получение N,6-диметокси-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (3)
12
14
2
3
+
[000301] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1, 3 г, 15,69 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (2, 3 г, 31,38 ммоль) с последующим добавлением гидроксибензотриазола (3,6 г, 23,5 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (4,5 г, 23,5 ммоль) и TEA (11,3 мл, 120,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 25-30% этилацетата в гексане с получением продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (выход: 75%, 0,86 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 234,10; найденное значение масса/заряд, 235 (М+Н).
Стадия 2. Получение 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
10
9
2
+
[000302] К перемешиваемому раствору N,6-диметокси-N-метил-1H-индол-2-карбоксамида (3, 2 г, 8,54 ммоль) в THF (20 мл) медленно добавляли 1 М раствор LAH в THF (12,8 мл, 12,75 ммоль) в условиях охлаждения, а затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили хлоридом аммония, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход: 60%, 0,9 г). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 175,06; найденное значение масса/заряд, 176,1 (М+Н).
Стадия 3. Получение 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (6)
1
+
6
14
15
2
[000303] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,28 г, 1,6 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли карбонат калия (1,1 г, 8 ммоль) с последующим добавлением (бромметил)циклопропана (5, 0,23 мл, 1,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде коричневой жидкости (выход: 63%, 0,23 г). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,72 (s, 1H), 7,62 (d, J=8 Гц, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J=8 Гц, 1H), 4,43 (d, J=8 Гц, 2H), 3,84 (s, 3Н), 1,26-1,21 (m, 1H), 0,40-0,38 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 229,1; найденное значение масса/заряд, 230,2 (М+Н).
Синтез 1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 13)
1
+
6
16
12
[000304] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,3 ммоль) с последующим добавлением 1-(бромметил)-4-хлорбензола (0,84 г, 4,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 10-15% этилацетата в гексане с получением продукта в виде почти белого твердого вещества (выход: 93,4%, 0,86 г). H ЯМР (400 МГц, DMSO d) δ (ppm): 9,9 (s, 1H), 7,79 (d, J=8 Гц, 1H), 7,60-7,56 (m, 2Н), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J=8 Гц, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J=8 Гц, 2H), 5,8 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO, 269,73; найденное значение масса/заряд, 270,1 (М+Н).
Синтез 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 1, 2, 4, 6, 7, 38, 62, 72, 76, 78, 79, 85 и 86)
1
+
6
13
13
[000305] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (2,8 г, 20,67 ммоль) и (бромметил)циклопропан (0,68 мл, 7,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (1 г, выход 76%). H ЯМР (400 МГц, DMSO d) δ (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J=8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,45 (d, J=8 Гц, 2H), 1,24-1,14 (m, 1H), 0,39-0,35 (m, 4Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 199,1; найденное значение масса/заряд, 200,1 (М+Н).
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 65)
Стадия 1. Получение 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
2
[000306] К раствору гидрида натрия (0,88 г, 22,2 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли раствор 6-фтор-1H-индола (1, 3,0 г, 22,2 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид в DMF (2,86 мл, 22,2 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества (6,0 г, выход 98,19%).
Стадия 2. Получение 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
2
4
+
[000307] К раствору 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 6,0 г, 22,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламид лития в THF (10,9 мл/г, 22,0 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (2,5 мл, 33,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (6,0 г, выход 90,90%). MS (ESI): масса/заряд 304,2 (М+Н).
Стадия 3. Получение 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
9
6
+
[000308] К перемешиваемому раствору 6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3, 1 г, 3,3 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1M в THF) (9,15 мл, 16,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-25% этилацетата в гексане с получением 6-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,45 г, выход 90%) MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 163 масса/заряд; найденное значение, 164 (М+Н).
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
1
+
6
13
12
[000309] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,3 ммоль) с последующим добавлением (бромметил)циклопропана (0,84 г, 4,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 10-15% этилацетата в гексане с получением продукта в виде почти белого твердого вещества (выход: 93,4%, 0,86 г). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,25 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8 Гц, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 4,43 (d, J=8 Гц, 2H), 1,32-1,25 (m, 1H), 0,5-0,45 (m, 2Н), 0,42-0,38 (m, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 217,09; найденное значение масса/заряд, 218,0 (М+Н).
Синтез 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 10)
1
+
6
15
12
2
[000310] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,68 ммоль) и (4-(бромметил)пиридин (1,1 г, 6,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (0,5 г, выход 31%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 5 9,92 (s, 1H), 8,54 (d, J=8 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8 Гц, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J=12 Гц, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,88 (d, J=8 Гц, 1H), 5,89 (s, 2H). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 236,09; найденное значение масса/заряд, 237,0 (М+Н).
Синтез 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 16 и 66)
1
+
6
15
12
2
[000311] К перемешиваемому раствору 1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,68 ммоль) и 3-(хлорметил)пиридина гидрохлорид (1,1 г, 6,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(пиридин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (0,4 г, выход 25%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 2Н), 7,80 (d, J=8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (bs, 1H)), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,18 (t, J=16 Гц, 1H), 5,85 (s, 2H), MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 236,27; найденное значение масса/заряд, 237,1 (М+Н).
Синтез 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 11 и 69)
1
+
6
16
12
[000312] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,68 ммоль) и 2-(бромметил)пиридин (1,1 г, 6,89 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(пиридин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (0,8 г, выход 50%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) 5(ррт): 9,92 (s, 1H), 8,45 (d, J=4 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8 Гц, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,56 (d, J=12 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,88 (d, J=8 Гц, 1H), 5,89 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHClNO, 269,73; найденное значение масса/заряд, 270,1 (М+Н).
Синтез 1-этил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 3)
1
+
6
11
11
[000313] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли карбонат калия (2,85 г, 20,6 ммоль) с последующим добавлением йодэтана (0,6 мл, 7,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в измельченный лед, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под вакуумом с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением этилацетата и гексана с получением 1-этил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде вязкой жидкости (выход: 1 г, 90%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,75 (d, J=8 Гц, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 2Н), 1,26-1,23 (m, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 173,08; найденное значение масса/заряд, 174,0 (М+Н).
Синтез 1-бензил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 18)
1
+
6
16
13
[000314] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (2,8 г, 20,68 ммоль) и (бромметил)бензол (1,2 г, 7,58 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-бензил-1H-индол-2-карбальдегида в виде вязкой жидкости (0,5 г, выход 33%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,78 (d, J=8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2Н), 7,18-7,13 (m, 2Н), 7,05 (d, J=4 Гц, 2H), 5,82 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO, 235,10; найденное значение масса/заряд, 236,1 (М+Н).
Синтез 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 14)
1
+
6
16
12
[000315] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1 г, 6,89 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли карбонат калия (2,85 г, 20,6 ммоль) с последующим добавлением 1-(хлорметил)-2-фторбензола (1,19 г, 8,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на измельченный лед, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали под вакуумом с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии с применением этилацетата и гексана с получением 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества серого цвета (выход: 1,8 г, 96,5%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,90 (s, 1H), 7,81 (d, J=8 Гц, 1H), 7,58-7,54 (m, 2Н), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 3Н), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 5,88 (s, 2Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHFNO, 253,09; найденное значение масса/заряд, 254,0 (М+Н).
Синтез 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 9, 64 и 75)
Стадия 1. Получение 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (3)
2
+
[000316] К раствору гидрида натрия (0,06 г, 15 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли раствор 5-фтор-1H-индола (1, 0,2 г, 15 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин с последующим добавлением раствора бензолсульфонилхлорида (2, 0,26 г, 15 ммоль) в DMF при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем осадок отфильтровывали и промывали ледяной водой с получением коричневого твердого вещества (0,25 г, выход 62,50%). MS (ESI) масса/заряд 275,0 (М+Н).
Стадия 2. Получение 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
2
4
+
[000317] К раствору 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (3, 0,250 г, 1,0 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли 1 М раствор диизопропиламида лития в THF (0,5 мл/г, 1,0 ммоль) при -78°С с последующим добавлением сухого DMF (0,11 мл, 1,5 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,150 г, выход 54,54%). MS (ESI) масса/заряд 304,1 (М+Н).
Стадия 3. Получение 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
9
6
-
[000318] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 1,85 г, 6,105 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1M в THF) (9,15 мл, 9,158 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-25% этилацетата в гексане с получением 5-фтор-1H-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,65 г, выход 65%)). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 163,15; найденное значение масса/заряд, 162,0 [М-Н].
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (7)
1
+
6
[000319] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5, 0,65 г, 3,98 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (1,64 г, 11,94 ммоль) и (бромметил)циклопропан (6, 0,58 мл, 5,98 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,76 г, выход 88%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,90 (s, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 4,50 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,23-1,16 (m, 1H), 0,41-0,32 (m, 4Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для C13H12FNO, 217,24: найденное значение масса/заряд, 218,1 [М+Н].
Синтез 1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 8 и 84)
Стадия 1. Получение 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
2
+
[000320] К раствору гидрида натрия (0,92 г, 23 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли раствор 7-метил-1H-индола (1, 3,0 г, 23 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид в DMF (2,96 мл, 23 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением коричневого твердого вещества (5,30 г, 85,50%). MS (ESI) масса/заряд 272,1 (М+Н).
Стадия 2. Получение 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
2
4
+
[000321] К раствору 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 5,3 г, 20,0 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли 1,5 М раствор диизопропиламида лития в THF (13,0 мл, 20,0 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (2,33 мл, 30,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением красной вязкой жидкости (5,0 г, 85,47%). MS (ESI) масса/заряд 300,2 (М+Н).
Стадия 3. Получение 7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
2
4
10
9
+
[000322] К перемешиваемому раствору 7-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3, 2 г, 6,68 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1 М раствор тетрабутиламмония фторида в THF (10 мл, 10,2 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Органический слой высушивали над безводным NaSO и выпаривали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с применением 15-20% EtOAc в гексане с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, выход 58%). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 159,07; найденное значение масса/заряд 160,1 (М+Н).
Стадия 4. 1-(Циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-карбальдегид (5)
1
+
3
14
15
[000323] К перемешиваемому раствору 7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,85 г, 5,345 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (2,21 г, 16,035 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4а, 0,78 мл, 8,018 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-7-метил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,52 г, выход 45%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (ppm): 9,82 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,83 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,77 (s, 3Н), 1,15-1,10 (m, 1H), 0,41-0,33 (m, 4H). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 213,28; найденное значение масса/заряд, 214,1 [М+Н].
Синтез 1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 17)
Стадия 1. Получение 5,6-диметокси-1-(Фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
2
16
15
4
+
[000324] К раствору гидрида натрия (0,56 г, 14 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли раствор 5,6-диметокси-1H-индола (1, 2,5 г, 14 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид (1,8 мл, 14 ммоль) в DMF при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества (4,20 г, выход 93,95%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS, 317,07; найденное значение масса/заряд, 318,1 [М+Н].
Стадия 2. Получение 5,6-диметокси-1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
2
17
15
5
+
[000325] К раствору 5,6-диметокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 4,2 г, 13,2 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламида лития в THF (8,8 мл/г, 13,2 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (1,54 мл, 20,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NH4CI и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (3,5 г, выход 78,26%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNOS, 345,07; найденное значение масса/заряд, 346,1 [М+Н].
Стадия 3. Получение 5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
11
11
+
[000326] К перемешиваемому раствору 5,6-диметокси-1-(фенилсульфонил)-1H-индол-2-карбальдегида (3, 2 г, 5,5 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1 М в THF) (8,8 мл, 8,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением необходимого соединения в виде липкого твердого вещества (1 г, выход 88,6%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHNO3, 205,07; найденное значение масса/заряд, 206,1 [М+Н].
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
1
+
3
15
17
3
[000327] К перемешиваемому раствору 5,6-диметокси-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 1 г, 4,8 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,9 г, 14 ммоль) и (бромметил)циклопропан (0,7 г, 5,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,7 г, выход 56,3%). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (ppm): 9,71 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,47 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 3,99 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 1,30-1,25 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 4Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 259,31; найденное значение масса/заряд, 260,2 [М+Н].
Синтез этилбензо[b]тиофен-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 12)
Стадия 1. Метил-3-этилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат (3)
12
12
2
+
[000328] К суспензии NaH (60% в масле, 0,17 г, 4,27 ммоль) в THF (10 мл) добавляли метил-2-меркаптоацетат (2, 0,41 г, 3,94 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 1-(2-фторфенил)пропан-1-она (1, 0,5 г, 3,28 ммоль) в THF и обеспечивали нагревание с обратным холодильником в течение 16 ч (условие реакции а). Завершение реакции отслеживали посредством LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью 1 н. NaOH и воды. Органический слой промывали, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением продукта в виде коричневого масла (выход: 0,4 г, 57,14%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHOS, 220,06; найденное значение масса/заряд, 221,1 (М+Н).
Стадия 2. (3-Этилбензо[b]тиофен-2-ил)метанол (4)
4
11
12
+
[000329] К раствору метил-3-этилбензо[b]тиофен-2-карбоксилата (3, 0,5 г, 1,81 ммоль) в THF (10 мл) по каплям добавляли 1 М раствор LAH в THF (2,7 мл, 2,72 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С (условие реакции b). Реакцию отслеживали посредством TLC (1:1, EtOAc:гексан). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NHCl (10 мл), фильтровали через целит и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением продукта в виде желтого масла (выход: 0,24 г, 70,58%). MS (ESI): рассч. значение массы для CHOS, 192,06; найденное значение масса/заряд, 192,9 (М+Н).
Стадия 3. Этилбензо[b]тиофен-2-карбальдегид (5)
3
6
11
10
1
+
[000330] К раствору (3-этилбензо[b]тиофен-2-ил)метанола (4, 0,24 г, 1,25 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (0,79 г, 1,87 ммоль) при 0°С (условие реакции с). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакцию отслеживали посредством TLC (1:1, EtOAc:гексан). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO (10 мл), фильтровали через целит и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением продукта в виде желтого твердого вещества (выход: 0,18 г, 81,8%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 10,33 (s, 1H), 8,08-8,02 (m, 2Н), 7,56 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 1H), 3,33-3,30 (m, 2Н), 1,29 (t, J=7,2 Гц, 3Н). MS (ESI): рассч. значение массы для CHOS, 190,05; найденное значение масса/заряд, 191,0 (М+Н).
Синтез 1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 15)
1
+
3
16
12
[000331] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,34 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (0,716 г, 3,79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества (0,8 г, выход 97%). Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (m, 2Н), 7,39 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 2Н), 6,95 (t, J=8 Гц, 2H), 5,79 (s, 2Н): MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 253,28; найденное значение масса/заряд, 254,0 [М+Н].
Синтез 1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 19)
1
+
6
17
15
2
[000332] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,44 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,42 г, 10,34 ммоль) и 1-(бромметил)-4-метоксибензол (0,76 г, 3,79 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3-7% этилацетата в гексане с получением 1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества (0,4 г, выход 43%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,75 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (m, 2Н), 7,36 (s, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,12 (m, 2Н), 6,83 (t, J=8 Гц, 2H), 5,81 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), MS (ESI): Рассч. значение массы для CHNO, 265,31; найденное значение масса/заряд, 266,1 [М+Н].
Синтез 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 20)
1
6
[000333] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,80 г, 5,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (5,36 г, 90,5 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,62 мл, 6,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла. Выход: 3,0 г (42%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,44 Гц, 2H), 3,61 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,15 (s, 3Н).
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 23)
+1
[000334] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 2,0 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (11,14 г, 34,3 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,41 мл, 13,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,80 г (31%), MS (ESI) 229,13; найденное значение масса/заряд 230,1 [М+Н].
Синтез 1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 60)
+1
[000335] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 2,0 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат цезия (11,14 г, 34,3 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,41 мл, 13,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-5-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла. Выход: 0,79 г (30%), MS (ESI) 229,13; найденное значение масса/заряд 230,1 [М+Н].
Синтез 6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 21)
-1
[000336] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,80 г, 4,57 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (4,4 г, 13,7 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,51 мл, 5,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-метокси-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде грязно-белого полутвердого вещества. Выход: 0,60 г, 60%, MS (ESI): 235; найденное значение масса/заряд 234,10 [М-1].
Синтез 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 70)
[000337] К раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 2,0 г, 13,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (5,6 г, 41,1 ммоль) и 1-(бромметил)-2-фторбензол (3,1 г, 16,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества.
Синтез 1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 11 и 71)
+1
[000338] К раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,50 г, 10,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат калия (4,2 г, 31,0 ммоль) и 4-(бромметил)пиридина гидробромид (3,1 г, 12,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 1,0 г (40%). MS (ESI) 236,01; найденное значение масса/заряд 2,37,12,1 [М+Н].
Синтез 1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 25)
+1
[000339] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (11,2 г, 34,4 ммоль) и 2-(хлорметил)пиразин (1,0 г, 8,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиразин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (3а). Выход: 0,80 г (48%). MS (ESI): 237,26, найденное значение масса/заряд 238,12 [М+Н].
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 28)
+1
[000340] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1,5 г, 9,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) добавляли карбонат цезия (8,9 г, 27,6 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,47 г, 11,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,5 г (75%). MS (ESI): 217,24, найденное значение масса/заряд 218,34 [М+Н].
Синтез 1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 29)
+1
[000341] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,20 г, 8,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (8,08 г, 24,01 ммоль) и 5-(хлорметил)пиримидин (1,0 г, 8,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества. Выход: 1,60 г (81%). MS (ESI): 237,26, найденное значение масса/заряд 238,32 [М+Н].
Синтез 1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 30)
+1
[000342] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,01 ммоль) и 3-(хлорметил)пиридазин (1,0 г, 7,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиридазин-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества (3а). Выход: 1,40 г (неочищенное вещество). MS (ESI): 237,26, найденное значение масса/заряд 238,42 [М+Н].
Синтез 1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 40)
+1
[000343] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,89 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (6,70 г, 20,68 ммоль) и 4-(бромметил)тетрагидро-2Н-пиран (1,48 г, 8,27 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества. Выход: 0,80 г (48%). MS (ESI); 243,13 найденное значение масса/заряд: 244,17 [М+Н].
Синтез 1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 41)
[000344] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 3,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (3,3 г, 10,34 ммоль) и циклобутилметила метансульфонат (2b, 0,84 г, 5,17 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде маслянистой жидкости (3а). Выход: 0,650 г (88%). MS (ESI); 213,12 масса/заряд - ионизация не установлена.
1
6
[000345] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (d,J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,14 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,60 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,72 (t, J=6,4 Гц, 1H), 1,87-1,71 (m, 6Н).
Синтез метил-2-(2-формил-1Н-индол-1-ил)ацетата (промежуточное соединение для примера 42)
+1
[000346] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,5 г, 10,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли карбонат цезия (10,0 г, 30,9 ммоль) и метил-2-хлорацетат (2а, 1,35 г, 12,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 40 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-2-(2-формил-1Н-индол-1-ил)ацетата (3а) в виде желтого масла. Выход: 1,2 г (53%). MS (ESI): 217,04, найденное значение масса/заряд 218,18 [М+Н].
Синтез трет-бутил-4-((2-формил-1Н-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение для примера 43)
[000347] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (6,72 г, 20,0 ммоль) и трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,29 г, 8,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением трет-бутил-4-((2-формил-1Н-индол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,0 г (86%). MS (ESI): ионизация не установлена.
1
6
[000348] H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,44 (d, J=7,41 Гц, 2H), 3,89 (s, 2Н), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,37 (s, 13Н) 1,18-1,13 (m, 2H).
Синтез 1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 45)
[000349] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (6,72 г, 20,0 ммоль) и трет-бутил-4-4-(бромметил)-1-метилпиперидин (2,2 г, 8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества. Выход: 2,2 г (85%).
Синтез 1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 44)
+1
[000350] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,700 г, 4,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (4,7 г, 14,48 ммоль) и (3-(хлорметил)оксетан (0,562 г, 5,31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,380 г (63%). MS (ESI): 215,09, найденное значение масса/заряд 216,18 [М+Н].
Синтез 6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 52)
+1
[000351] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,90 г, 5,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (5,38 г, 16,5 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,61 мл, 6,62 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 6-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества. Выход: 0,60 г (60%); MS (ESI) 221,09; найденное значение масса/заряд 222,10 [М+Н].
Синтез 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 26)
+1
[000352] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 2,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,57 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорид (0,452 г, 3,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С приблизительно 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества. Выход: 0,63 г (79%). MS (ESI): 284,10, найденное значение масса/заряд 285,19 [М+Н].
Синтез 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 33)
+1
[000353] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 2,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,57 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорид (0,45 г, 3,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С приблизительно 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,66 г (81%). MS (ESI): 284,10, найденное значение масса/заряд 285,19 [М+Н].
Синтез 7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 34)
+1
[000354] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,4 г, 2,23 ммоль) в N,N-диметилформамиде (14,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,1 г, 6,68 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридин (0,39 г, 2,67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,30 г (46%). MS (ESI): 288,0, найденное значение масса/заряд 289,01 [М+Н].
Синтез 6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 35)
1
6
[000355] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,99 г, 9,2 ммоль) и 2-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорид (0,53 г, 3,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-фтор-1-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,72 г (86%). MS (ESI): 272,12, масса/заряд - ионизация не установлена. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9.80 (s, 1H), 8,15 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,73 (t, J=9,1 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, J=10,6 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 5,97 (s, 2Н).
Синтез 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 47)
[000356] К перемешиваемому раствору 1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6.81 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (6,7 г, 20,01 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтан (1,78 мл, 20,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого твердого вещества. Выход: 0,91 г (63%). MS (ESI): 209,26, масса/заряд - ионизация не установлена.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,98 (s, 1H), 7,82 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,33 (t, J=54,3 Гц, 1H), 5,09-5,01 (m, 2Н).
Синтез 5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 48)
+1
[000357] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,0 г, 9,18 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (2а, 0,34 мл, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-фтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого масла. Выход: 0,58 г (85%), MS (ESI) 221,0; найденное значение масса/заряд 221,95 [М+Н].
Синтез 6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 49)
[000358] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 1,00 г, 6,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (5,98 г, 18,4 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,38 г, 7,36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 1,20 г (75%). MS (ESI); 271,08 найденное значение масса/заряд: 272,19.
Синтез 5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 67)
[000359] К перемешиваемому раствору 5-бром-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 5 г, 32,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли карбонат цезия (29,5 г, 90,5 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4,8 мл, 36,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане с получением 5-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде твердого вещества. Выход: 3,5 г (55%). MS (ESI): 278,06; найденное значение масса/заряд 279,19.
Синтез 1-(циклопропилметил)-7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 57)
1
6
[000360] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 5,4 г, 30,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли карбонат цезия (29,5 г, 90,5 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4,8 мл, 36,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества. Выход: 3,0 г (42%). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ (ppm): 9,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1Н) 7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,80 (d, J=6,92 Гц, 2H), 1,26 (m, 1H), 0,42-0,34 (m, 4H). MS (ESI): 233,06; найденное значение масса/заряд 234,19.
Синтез 7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 39)
+1
[000361] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,5 г, 2,78 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,35 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0,52 г, 3,34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,40 г (47%). MS (ESI): 299,0, найденное значение масса/заряд 300,19 [М+Н].
Синтез 5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 46)
1
6
[000362] К перемешиваемому раствору 5-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,0 г, 9,18 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-(метоксиметил)бензол (0,72 мл, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (25 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,52 г (60%). MS (ESI): 283,06; масса/заряд - ионизация не установлена. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,95 (s, 1H), 7,74 (d, J=6,28 Гц, 1H), 7,70 (d, J=4,28 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,76 (s, 2Н), 3,67 (s, 3Н).
Синтез 6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 50)
+1
[000363] К перемешиваемому раствору 6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,5 г, 3,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,0 г, 9,18 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,34 мл, 3,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 6-фтор-1-(4-метоксибензил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого масла. Выход: 0,51 г (58%), MS (ESI) 283,1; найденное значение масса/заряд 284,22 [М+Н].
Синтез 1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 51)
[000364] К перемешиваемому раствору 6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида (0,70 г, 5,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (5,31 г, 16,3 ммоль) и 1-(бромметил)-4-фторбензол (1,22 г, 5,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(4-фторбензил)-6-метокси-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 1,0 г (90%). MS (ESI); 283,1 найденное значение масса/заряд: 284,18.
Синтез 7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 56)
+1
[000365] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,9 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (4,9 г, 15 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтан (0,868 г, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида. Выход: 1,46 г (неочищенное вещество). MS (ESI): 243,03, найденное значение масса/заряд 244,00 [М+Н].
Синтез 7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 55)
+1
[000366] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (0,7 г, 3,90 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) добавляли карбонат цезия (3,8 г, 11,69 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (0,53 г, 3,90 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,50 г (54%). MS (ESI): 235,71, найденное значение масса/заряд 236,62 [М+Н].
Синтез 2-(хлорметил)-4-метилтиазола (промежуточное соединение для примера 59)
Стадия А. (4-Метилтиазол-2-ил)метанол
2
4
5
7
+
[000367] К перемешиваемому раствору 4-метилтиазол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 7 ммоль) в МеОН (30 мл) при 0°С порциями добавляли борогидрат натрия (0,52 г, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2 × 25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным NaSO и выпаривали. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 40-60% EtOAc в гексане с получением продукта в виде бледно-желтого липкого вещества (0,9 г, выход 90%). MS (ESI): масса рассч. для CHNOS, 129,02; найденное значение масса/заряд 130,1 (М+Н).
Стадия В. 2-(Хлорметил)-4-метилтиазол
2
3
2
4
5
6
+
[000368] К перемешиваемому раствору (4-метилтиазол-2-ил)метанола (2, 0,9 г, 6,97 ммоль) в DCM (5 мл) по каплям добавляли SOCl (0,83 мл, 11 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с применением холодного раствора NaHCO (5 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2 × 25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над безводным NaSO и выпаривали с получением продукта в виде желтого масла (1 г). MS (ESI): масса рассч. для CHClNS, 146,99; найденное значение масса/заряд 148,1 (М+Н).
Синтез 7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 53)
Стадия-1а. Получение циклобутил метила метансульфоната (2а)
1
[000369] К перемешиваемому раствору циклобутилметанола (1а, 2,00 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (6,50 мл, 46,5 ммоль) и N,N-диметиламинопиридин (0,28 г, 2,3 ммоль) при комнатной температуре, добавляли мезилхлорид (2,27 мл, 27,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением циклобутилметила метансульфоната в виде бесцветного масла (2а). Выход: 2,50 г (66%); MS (ESI) 164,05; масса/заряд -ионизация не установлена. Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ(ppm): 4,16 (d, J=6,76 Гц, 2Н), 3,16 (s, 3Н), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2Н), 1,94-1,76 (m, 4Н).
Стадия 2а. Синтез 7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3а)
+1
[000370] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (2b, 0,90 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (4,90 г, 15,1 ммоль) и циклобутилметила метансульфонат (2а, 0,98 г, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексанах в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(циклобутилметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде бледно-желтого клейкого твердого вещества (3а). Выход: 0,32 г (26%); MS (ESI) 247,08; найденное значение масса/заряд 248,10 [М+Н].
Синтез 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 61)
Стадия-1a. Получение метил-6-бром-1Н-индол-2-карбоксилата (2а)
+1
[000371] К перемешиваемому раствору 6-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1а, 5,0 г, 20,83 ммоль) в метаноле (50,0 мл) добавляли серную кислоту (9 мл, 1,8 об.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь гасили льдом и осадок в виде твердого вещества фильтровали и промывали водой (100 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 40 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-6-бром-1Н-индол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (2а). Выход: 4,5 г (86%). MS (ESI): 252,99 найденное значение масса/заряд 253,99 [М+Н].
Стадия-2а. Получение метил-6-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксилата (3а)
+1
[000372] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (2а, 4,5 г, 17,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли карбонат цезия (17,4 г, 53,27 ммоль) и (бромметил)циклопропан (2b, 2,8 г, 21,42 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-6-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (3а). Выход: 4,0 г (74%). MS (ESI): 307,18, найденное значение масса/заряд 308,04 [М+Н].
Стадия-3а. Получение метил-1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбоксилата (4а)
+1
[000373] К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксилата (3а, 4,0 г, 13,02 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли хлорид лития (0,656 г, 15,63 ммоль) и трибутил(винил)олово (4,9 г, 15,63 ммоль) при комнатной температуре. В течение 15 мин продували аргон, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,75 г, 0,65 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 40 г и 5%-10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением метил-1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбоксилата в виде коричневого твердого вещества (4а). Выход: 3,1 г (92%). MS (ESI): 255,13, найденное значение масса/заряд 256,11 [М+Н].
Стадия-4а. Получение (1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)метанола (5а)
+1
[000374] К перемешиваемому раствору метил-1-(циклопропилметил)-6-винил-1H-индол-2-карбоксилата (4а, 2,7 г, 10,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30,0 мл) добавляли 1,0 М раствор алюмогидрата лития в тетрагидрофуране (20 мл, 21,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)метанола в виде белого твердого вещества (5а). Выход: 2,0 г (83%). MS (ESI): 227,13, найденное значение масса/заряд 228,13 [М+Н].
Стадия 5а. Получение 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида
+1
[000375] К перемешиваемому раствору (1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-ил)метанола (2,0 г, 8,73 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,4 г, 10,48 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(циклопропилметил)-6-винил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества (6а). Выход: 1,1 г (55%). MS (ESI): 225,12, найденное значение масса/заряд 226,12 [М+Н].
Синтез 5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 54)
+1
[000376] К перемешиваемому раствору 5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,50 г, 2,76 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,69 г, 8,28 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,32 мл, 3,31 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 5,6-дифтор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,66 г (45%). MS (ESI); 239,08 найденное значение масса/заряд 240,04 [М+Н].
Синтез 4-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорида (промежуточное соединение для примера 24)
Стадия-1a. Получение (3-фторпиридин-4-ил)метанола (2а)
+1
[000377] К раствору 3-фторизоникотиновой кислоты (1а, 2,0 г, 14,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли алюмогидрид лития (1 М в тетрагидрофуране) (12,0 мл, 21,3 ммоль) в течение 10 мин. при ОС и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 40%-ный раствор гидроксида калия (60 мл). Осадок в виде твердого вещества отфильтровывали и промывали с помощью диэтилового эфира. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (3-фторпиридин-4-ил)метанола (2а) в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 0,50 г (28%). MS (ESI): 127,04; найденное значение масса/заряд, 128,01 [М+Н].
Стадия 2а. Получение 4-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорида (3а)
+
[000378] К перемешиваемому раствору (3-фторпиридин-4-ил)метанола (2а, 0,70 г, 5,51 ммоль) в N,N-дихлорметане (5,0 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (1,00 г, 13,78 ммоль), реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции дихлорметан удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением 4-(хлорметил)-3-фторпиридина гидрохлорида 3а в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 1,0 г (90%). MS (ESI): 180,99; найденное значение масса/заряд, 182,02[М+Н].
Синтез 1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 27)
+1
[000379] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,70 г, 4,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (7,8 г, 24,1 ммоль) и 2-(хлорметил)пиримидин (0,98 г, 7,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(пиримидин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде коричневого кристаллического твердого вещества. Выход: 1,30 г (81%). MS (ESI): 237,09; найденное значение масса/заряд 238,14 [М+Н].
1
[000380] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,68 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1Н) 7,55 (d, J=5,84 Гц, 2H), 7,36 (d, J=4,72 Гц, 2H), 7,16(t, J=7,36 Гц, 1H), 6,0 (s, 2H).
Синтез 1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 31)
+
[000381] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 0,70 г, 4,82 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (7,8 г, 24,1 ммоль) и 1-бром-2-метилпропан (0,98 г, 7,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-изобутил-1Н-индол-2-карбальдегида в виде маслянистой жидкости. Выход: 0,80 г (82%). MS (ESI); 201,12 найденное значение масса/заряд 202,30 (М+Н).
1
[000382] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): α 9,89 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,44 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,37 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,11-2,04 (m, 1H), 0,81 ((d, J=6,64 Гц, 6Н).
Синтез 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 22)
[000383] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,0 мл) добавляли карбонат цезия (6,6 г, 20,6 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,76 мл, 8,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 0,9 г (64%). MS (ESI): 203; масса/заряд - ионизация не установлена.
1
6
[000384] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ (ppm): 9,89 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1H) 7,47 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,70 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,17 (s, 3H).
Синтез 7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 36)
[000385] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1, 0,5 г, 2,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,37 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (0,31 мл, 3,35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого масла. Выход: 0,34 г (52%). MS (ESI): 237,06; масса/заряд ионизация не установлена.
1
[000386] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ(ppm): 9,93 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1Н) 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,15 (t, J=7,8 Гц, 1H), 5,13 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,62 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,16 (s, 3H).
Синтез 1-(4-(метоксиметил)бензил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 37)
[000387] К перемешиваемому раствору 1H-индол-2-карбальдегида (1, 1,0 г, 6,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли карбонат цезия (0,58 г, 1,79 ммоль) и (1-(бромметил)-4-(метоксиметил)бензол (0,14 г, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12 г и 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением 1-(4-(метоксиметил)бензил)-1Н-индол-2-карбальдегида.
Синтез 1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примеров 32 и 77)
Стадия 1а. Получение 5,6-дифтор-1-(Фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
2
+
[000388] К раствору гидрида натрия (0,26 г, 13 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли раствор 5,6-дифтор-1H-индола (1, 0,52 г, 13 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. После этого добавляли раствор бензолсульфонилхлорида в DMF (1,4 г, 13 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением коричневого твердого вещества (1 г, выход 26%). MS (ESI) масса/заряд 293,0 (М+Н).
Стадия 2b. Получение 5,6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
2
4
+
[000389] К раствору 5,6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 1 г, 3,42 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли 1 М раствор диизопропиламида лития в THF (3,4 мл/г, 6,84 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (0,5 мл) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества (0,7 г, 70%). MS (ESI) масса/заряд 322,0 (М+Н).
Стадия 3с. Получение 5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
9
5
2
+
[000390] К перемешиваемому раствору 5,6-дифтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3, 0,8 г, 2,49 ммоль) в THF (50 мл) добавляли TBAF (1 М в THF) (9,15 мл, 12,45 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 15-25% этилацетата в гексане с получением 5-фтор-1H-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (0,4 г, выход 88%). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 181,145; найденное значение масса/заряд, 182 (М+Н).
Стадия 4d. Получение 1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
1
+
6
13
11
2
[000391] К перемешиваемому раствору 5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 0,3 г, 1,65 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (0,68 г, 4,97 ммоль) и (бромметил)циклопропан (4а, 0,16 мл, 1,82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 3 -7% этилацетата в гексане с получением 1-(циклопропилметил)-5,6-дифтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде грязно-белого твердого вещества (0,2 г, выход 48%). H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ(ppm): 9,86 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 2Н), 7,48 (s, 1H), 4,42 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,20 (bs, 1H), 0,39-0,35 (m, 4Н), MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 235,23; найденное значение масса/заряд, 236,1 [М+Н].
Синтез 1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 80)
Стадия 1. Получение 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2)
2
[000392] К раствору гидрида натрия (0,88 г, 22,2 ммоль) в DMF (50 мл) по каплям добавляли раствор 4-фтор-1H-индола (1, 3,0 г, 22,2 ммоль) в DMF при 0°С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид в DMF (2,86 мл, 22,2 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли ледяную воду (50 мл), затем отфильтровывали осадок и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества (7,0 г неочищенного вещества).
Стадия 2. Получение 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (3)
2
4
[000393] К раствору 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индола (2, 7,0 г, 22,0 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламида лития в THF (10,9 мл, 22,0 ммоль) при -78°С, перемешивали в течение 5-8 мин с последующим добавлением сухого DMF (2,5 мл, 33,0 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 10 мин при -78°С в атмосфере N. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (20 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором NHCl и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением красной жидкости (6,80 г, 88,31%).
Стадия 3. Получение 4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4)
9
6
+
[000394] К раствору 4-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 3,0 г, 9,9 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли 1 М раствор тетрабутиламмония фторида в THF (14,8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде желтого твердого вещества (выход: 99%, 1,6 г). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 163,04; найденное значение масса/заряд 164 (М+Н).
Стадия 4. Получение 1-(циклопропилметил)-4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (5)
1
+
6
13
12
[000395] К перемешиваемому раствору 4-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (4, 1,6 г, 9,877 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (6,8 г, 49,38 ммоль) с последующим добавлением (бромметил)циклопропана (6, 1,4 мл, 10,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали посредством градиентной колоночной хроматографии с применением 5-10% этилацетата в гексане с получением продукта в виде коричневой жидкости (выход: 47,6%, 1 г). Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d): δ 9,90 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,46 (d, J=8 Гц, 2Н), 1,22-1,21 (m, 1H), 0,42-0,36 (m, 4Н). MS (ESI): Рассч. значение массы для CHFNO, 217,24; найденное значение масса/заряд, 218 [М+Н].
Синтез 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 87)
Стадия 1а. Синтез метил-2-азидоацетата (2а)
+1
[000396] К перемешиваемому раствору метил-2-бромацетата (1а, 20,0 г, 131,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли азид натрия (10,2 г, 157,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-2-азидоацетата в виде маслянистой жидкости (2а). Выход: 11,2 г (74%). ELSD MS (ESI): 115,04, найденное значение масса/заряд 116,10 [М+Н].
Стадия 2а. Синтез метил-(Z)-2-азидо-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилата (3а)
+1
[000397] К перемешиваемому раствору метанола (25 мл) добавляли металлический натрий (1,09 г, 47,46 ммоль) при комнатной температуре и обеспечивали перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли раствор метил-2-азидоацетата (2а, 2,50 г, 15,80 ммоль) и 3-хлор-4-фторбензальдегида (2b, 6,10 г, 53,70 ммоль) в метаноле (5,0 мл) при -15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1 н. раствора хлороводорода при 0°С до рН ~7. Осадок в виде твердого вещества фильтровали, промывали водой (10 мл × 2). Полученное соединение высушивали под вакуумом с получением метил-(2)-2-азидо-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилата (3а) в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 1,8 г (45%). MS (ESI): 255,02, найденное значение масса/заряд 256,25 [М+Н].
Стадия 3а. Синтез метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (4а)
+1
[000398] Перемешиваемый раствор метил-(2)-2-азидо-3-(3-хлор-4-фторфенил)акрилата (3а, 1,80 г, 7,05 ммоль) в n-ксилоле (80,0 мл) нагревали с обратным холодильником при 140°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 40,0 г. Необходимый метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилат (4а) получали при 2% этилацетата в гексанах и метил-5-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилат (4b) получали при 5% этилацетата в гексанах. Необходимую фракцию концентрировали с получением метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (4а) в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход: 1,1 г (неочищенное вещество). MS (ESI): 227,01, найденное значение масса/заряд 228,01 [М+Н].
Стадия 4а. Синтез (7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-ил)метанола (5а)
+1
[000399] К перемешиваемому раствору метил-7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (4а, 1,0 г, 4,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляли 1,0 М раствор алюмогидрата лития в тетрагидрофуране (8,8 мл, 8,80 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли хлоридом аммония и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 40 г и 20% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением (7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-ил)метанола в виде клейкого твердого вещества (5а). Выход: 8,24 г (91%). MS (ESI): 199,02, найденное значение масса/заряд 200,05 [М+Н].
Стадия 5а. Синтез 7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (6а)
+1
[000400] К перемешиваемому раствору (7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-ил)метанола (5а, 0,80 г, 4,00 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,4 г, 8,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 12,0 г и 2-5% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде белого твердого вещества (6а). Выход: 0,63 г (75%). MS (ESI): 197,0, найденное значение масса/заряд 198,12 [М+Н].
Стадия 6а. Синтез 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (7а)
+1
[000401] К перемешиваемому раствору 7-хлор-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида (6а, 0,30 г, 1,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) добавляли карбонат цезия (1,40 г, 4,56 ммоль) и (бромметил)циклопропан (6b, 0,29 мл, 3,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением колонки RediSep 12,0 г и 10% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(циклопропилметил)-6-фтор-1Н-индол-2-карбальдегида в виде клейкого твердого вещества (7а). Выход: 0,33 г (88%). MS (ESI): 251,05, найденное значение масса/заряд 252,25 [М+Н].
Синтез 7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида (промежуточное соединение для примера 88)
+1
[000402] К перемешиваемому раствору 7-хлор-1Н-индол-2-карбальдегида (1а, 0,500 г, 2,79 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) добавляли карбонат цезия (2,7 г, 8,37 ммоль) и 5-(хлорметил)пиримидина гидрохлорид (1b, 0,429 г, 3,34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством CombiFlash с применением RediSep 12,0 г и 30% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением 7-хлор-1-(пиримидин-5-илметил)-1Н-индол-2-карбальдегида в виде желтого твердого вещества (2а). Выход: 0,260 г (34%). MS (ESI): 271,10, найденное значение масса/заряд 272,19 [М+Н].
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Анализ на связывание с определением поляризации флуоресценции
50
[000403] Связывание соединений с ферментом PAD4 определяли с помощью анализа поляризации флуоресценции (FP). Фермент PAD4 разбавляли до 1 мкМ в аналитическом буфере (100 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 5% глицерин и 1 мМ CHAPS) и добавляли в лунки, содержащие соединения в различных концентрациях или среду-носитель DMSO (1%), в 384-луночном черном планшете. В планшет добавляли 10 нМ меченного флуоресцеином образца (JPAD-00085). Аналитический планшет инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре перед измерением значения FP посредством считывания в модуле FP (λех 485/λem 535 нм) на приборе Pherastar. IC рассчитывали с применением программного обеспечения XL-fit, модель 205 (ссылка: Nat Chem Biol. 2015 Mar; 11(3):189-91).
Биохимический анализ с определением выделения аммиака
50
Анализ на цитруллинирование проводили посредством определения выделения аммиака. Фермент PAD4 разбавляли до 120 нМ в аналитическом буфере (100 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, 2 мМ DDT, 0,6 мг/мл BSA, рН 7,4), добавляли в лунки, содержащие соединение в различных концентрациях или среду-носитель DMSO (конечное значение 1%), в черном 384-луночном планшете. После предварительной инкубации длительностью 60 мин при комнатной температуре инициировали прохождение реакции посредством добавления субстрата (1,5 мМ ВАЕЕ в 200 мМ HEPES, 50 мМ NaCl, 350 мкМ CaCl2, 2 мМ, рН 7,4). Реакцию останавливали через 60 мин посредством добавления останавливающего буфера/буфера для обнаружения, содержащего 50 мМ EDTA, 2,6 мМ о-фталевого альдегида и 2,6 мМ DTT. Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин перед измерением значений флуоресценции (λех 405/λem 460 нм) на ридере Tecan. IC рассчитывали с применением программного обеспечения XL-fit, модель 205 (ссылка: Nat Chem Biol. 2015 Mar; 11(3):189-91).
Активность в отношении PAD4
50
50
50
[000404] В таблице 1 ниже представлена активность выбранных соединений по настоящему изобретению в анализах с PAD4, описанных выше. Соединения с активностью, обозначенной как "А", характеризовались IC≤1 мкМ; соединения с активностью, обозначенной как "В", характеризовались IC 1-10 мкМ; и соединения с активностью, обозначенной как "С", характеризовались IC≥10 мкМ.
nd = не определено.
50
50
50
50
[000405] В таблице 1 показано, что большинство соединений (из примеров 1-88) оказались активными в отношении фермента PAD4 при оценке посредством биохимического анализа с определением выделения аммиака и анализа на связывание с определением FP. Значения IC отображают эффективность соединений в ингибировании ферментативной активности PAD4. Значение IC указывает на то, сколько потребуется конкретного лекарственного средства или соединения для ингибирования данного биологического процесса или компонента процесса, такого как фермент. Низкое значение IC обозначает высокую эффективность ингибирования тестируемого соединения (примеры 1-88, описанные в данном документе). Однако в приведенной выше таблице 1 высокая эффективность обозначается как "А", "В" и "С", где "А" отвечает наименьшему значению IC и, следовательно, наибольшей эффективности.
50
[000406] Биохимический анализ с определением выделения аммиака показал, что 62 соединения из 88 характеризуются значением IC, составляющим ≤1 мкМ, обозначенным как "А". Данные 62 соединения представляли собой примеры 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, и 84-88.
[000407] С другой стороны, анализ на связывание с определением FP показал, что 13 тестируемых соединений из 23 активно ингибируют ферментативную активность PAD4. Эти отдельные примеры представляют собой примеры 8-12, 14, 19, 63-65, 72, 73 и 77 соответственно.
[000408] Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что примеры 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, и 84-87 определены и могут быть включены в разработку в качестве потенциальных лекарственных средств для снижения ферментативной активности PAD4 и, следовательно, для лечения опосредованных PAD4 расстройств.