ПРОСТАТОАССОЦИИРОВАННЫЕ АНТИГЕНЫ И ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СХЕМЫ НА ОСНОВЕ ВАКЦИН

1. Способ усиления терапевтического эффекта вакцины для лечения опухолевого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, получающему вакцину, (1) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммуноугнетающего клеточного ингибитора и (2) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммунноэффекторного клеточного энхансера.
2. Способ усиления иммуногенности вакцины для лечения опухолевого заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, получающему вакцину, (1) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммуноугнетающего клеточного ингибитора и (2) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммунноэффекторного клеточного энхансера.
3. Способ по любому из пп. 1-2, в котором млекопитающим является человек.
4. Способ по п. 3, в котором опухолевым заболеванием является рак.
5. Способ по п. 4, в котором, по меньшей мере, один иммуноугнетающий клеточный ингибитор выбирают из ингибитора протеинкиназы, ингибитора COX-2 или ингибитора PDE5, и где, по меньшей мере, один иммунноэффекторный клеточный энхансер выбирают из ингибитора CTLA-4, агониста CD40, агониста TLR, агониста 4-1BB, агониста OX40, агониста GITR, антагониста PD-1 или антагониста PD-L1.
6. Способ по п. 5, в котором:
1) ингибитор протеинкиназы выбирают из группы, состоящей из иматиниба, сорафениба, лапатиниб, зактима МР-412, дазатиниба, лестауртиниба, лапатиниба, сунитиниба малата, акситиниба, эрлотиниба, гефитиниба, босутиниба, темсиролимуса и нилотиниба;
2) ингибитор CTLA-4 выбирают из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба;
3) агонист CD40 является антителом к CD40, выбранным из группы, состоящей из G28-5, mAb89, EA-5, S2C6, CP870893 и дацетузумаба; и
4) агонист TLR является олигонуклеотидом CpG, выбранным из группы, состоящей из CpG 24555, CpG 10103, CpG7909 и CpG1018.
7. Способ по п. 6, в котором, по меньшей мере, один иммуноугнетающий клеточный ингибитор является ингибитором протеинкиназы и где, по меньшей мере, один иммунноэффекторный клеточный энхансер является ингибитором CTLA-4.
8. Способ по п. 7, в котором ингибитор протеинкиназы выбирают из сорафениба, дазатиниба, иматиниба, акситиниба или сунитиниба малата, и где ингибитором CTLA-4 является тремелимумаб.
9. Способ по п. 8, в котором ингибитором протеинкиназы является сунитиниба малат, вводимый перорально в количестве приблизительно 1-25 мг/доза, а тремелимумаб вводять внутрикожно или подкожно в количестве 10-150 мг/доза.
10. Способ по п. 9, дополнительно содержащий второй иммунноэффекторный клеточный энхансер, где иммунноэффекторным клеточным энхансером является агонист TLR, выбранный из CpG24555, CpG10103, CpG7909, CpG1018 или CpG1018.
11. Способ лечения опухолевого заболевания у человека, включающий введение человеку (1) эффективного количества вакцины, (2) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммуноугнетающего клеточного ингибитора и (3) эффективного количества, по меньшей мере, одного иммунноэффекторного клеточного энхансера, где вакцина способна вызывать иммунную реакцию на опухолеассоциированный антиген, связанный с опухолевым заболеванием.
12. Способ по п. 11, в котором опухолевым заболеванием является рак простаты.
13. Способ по п. 12, в котором вакцина содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид иммуногенного PSMA, выбранный из группы, состоящей из:
1) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9;
2) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности 4 - 739 из SEQ ID NO:3;
3) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности 4 -739 из SEQ ID NO:5; и
4) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности 4 - 739 из SEQ ID NO:7.
14. Способ по п. 13, в котором выделенная молекула нуклеиновой кислоты содержит нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
1) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 1 - 2217 из SEQ ID NO:4;
2) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 10 - 2217 из SEQ ID NO:6;
3) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 10 - 2217 из SEQ ID NO:8; и
4) нуклеотидной последовательности, содержащей нуклеотиды 10 - 2217 из SEQ ID NO:10, или вырожденный вариант любой из нуклеотидных последовательностей.
15. Способ по п. 13, в котором вакцина дополнительно содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид иммуногенного PSA, где полипептид иммуногенного PSA выбирают из группы, состоящей из:
1) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17 или аминокислоты 4 - 240 из SEQ ID NO:17;
2) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:17 или аминокислот 4 - 240 из SEQ ID NO:17;
3) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19 или аминокислоты 4 - 281 из SEQ ID NO:19; и
4) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:19 или аминокислот 4 - 281 из SEQ ID NO:19.
16. Способ по п. 15, в котором вакцина дополнительно содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид человеческого PSCA.
17. Способ по п. 16, в котором полипептидом иммуногенного PSCA является непроцессированный человеческий PSCA.
18. Способ по п. 12, в котором вакцина содержит мультиантигенный конструкт, кодирующий, по меньшей мере, два полипептида иммуногенного PAA, выбранные из группы, состоящей из полипептида иммуногенного PSMA, полипептида иммуногенного PSA и полипептида иммуногенного PSCA.
19. Способ по п. 12, в котором вакцина содержит мультиантигенный конструкт, кодирующий, по меньшей мере, три полипептида иммуногенного PAA, выбранные из группы, состоящей из полипептида иммуногенного PSMA, полипептида иммуногенного PSA и полипептида иммуногенного PSCA.
20. Способ по п. 18 или 19, в котором полипептид иммуногенного PSMA выбирают из группы, состоящей из:
1) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9;
2) полипептида, состоящего из аминокислот 4 - 739 из SEQ ID NO:3;
3) полипептида, состоящего из аминокислот 4 -739 из SEQ ID NO:5; и
4) полипептида, состоящего из аминокислот 4 - 739 из SEQ ID NO:7,
где полипептид иммуногенного PSA выбирают из группы, состоящей из:
1) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17 или аминокислоты 4 - 240 из SEQ ID NO:17;
2) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:17 или аминокислот 4 - 240 из SEQ ID NO:17;
3) полипептида, содержащего аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19 или аминокислоты 4 - 281 из SEQ ID NO:19; и
4) полипептида, состоящего из аминокислотной последовательности SEQ ID NO:19 или аминокислот 4 - 281 из SEQ ID NO:19; и
где полипептидом иммуногенного PSCA является непроцессированный человеческий PSCA.
21. Способ по п. 20, в котором, по меньшей мере, один иммуноугнетающий клеточный ингибитор выбирают из ингибитора протеинкиназы, ингибитора COX-2 или ингибитора PDE5, и где, по меньшей мере, один иммунноэффекторный клеточный энхансер выбирают из ингибитора CTLA-4, агониста CD40, агониста TLR, агониста 4-1BB, агониста OX40, агониста GITR, антагониста PD-1 или антагониста PD-L1.
22. Способ по п. 5, в котором:
1) ингибитор протеинкиназы выбирают из группы, состоящей из иматиниба, сорафениба, лапатиниб, зактима МР-412, дазатиниба, лестауртиниба, лапатиниба, сунитиниба малата, акситиниба, эрлотиниба, гефитиниба, босутиниба, темсиролимуса и нилотиниба;
2) ингибитор CTLA-4 выбирают из группы, состоящей из ипилимумаба и тремелимумаба;
3) агонист CD40 является антителом к CD40, выбранным из группы, состоящей из G28-5, mAb89, EA-5, S2C6, CP870893 и дацетузумаба; и
4) агонист TLR является олигонуклеотидом CpG, выбранным из группы, состоящей из CpG 24555, CpG 10103, CpG7909 и CpG1018.
23. Способ по п. 22, в котором, по меньшей мере, одним иммуноугнетающим клеточным ингибитором является ингибитор протеинкиназы и где, по меньшей мере, одним иммунноэффекторным клеточным энхансером является ингибитор CTLA-4.
24. Способ по п. 23, в котором ингибитор протеинкиназы выбирают из сорафениба, дазатиниба, иматиниба, акситиниба или сунитиниба малата, и где ингибитором CTLA-4 является тремелимумаб.
25. Способ по п. 24, в котором ингибитором протеинкиназы является сунитиниба малат, вводимый перорально в количестве приблизительно 1-25 мг/доза, а тремелимумаб вводят внутрикожно или подкожно в количестве 10-150 мг/доза.
26. Способ по п. 24, в котором ингибитором протеинкиназы является акситиниб, вводимый перорально в количестве приблизительно 1, 2, 3, 4 или 5 мг/доза дважды в сутки, а тремелимумаб вводять внутрикожно или подкожно в количестве 10-150 мг/доза.
27. Способ по п. 25 или 26, дополнительно содержащий второй иммунноэффекторный клеточный энхансер, где иммунноэффекторным клеточным энхансером является агонист TLR, выбранный из CpG24555, CpG10103, CpG7909, CpG1018 или CpG1018.
28. Способ по п. 27, в котором вакциной является ДНК-вакцина и где вакцину и агонист TLR вводят в смеси с помощью электропорации.