ИНГИБИТОРЫ РЕЦИРКУЛЯЦИИ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПИЩЕВОДА БАРРЕТТА И ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

1. Способ лечения или ослабления синдрома пищевода Барретта или гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ) у индивидуума, включающий несистемное введение индивидууму терапевтически эффективного количества ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI) или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, в котором способ уменьшает гастроэзофагеальный рефлюкс желчной кислоты.
3. Способ по п. 1, в котором способ снижает риск аденокарциномы пищевода.
4. Способ по п. 1, в котором способ включает увеличение уровней GLP-2 у индивидуума по меньшей мере на 10%.
5. Способ по п. 1, в котором способ включает снижение уровней желчных кислот в сыворотке или желчных кислот в печени у индивидуума по меньшей мере на 20%.
6. Способ по п. 1, в котором способ включает увеличение уровней фекальных желчных кислот у индивидуума по меньшей мере на 20%.
7. Способ по п. 1, в котором менее чем 10% ASBTI абсорбируется системно.
8. Способ по п. 1, в котором ASBTI представляет собой соединение Формулы II
в которой
q представляет собой целое число от 1 до 4;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
1
2
9
9
10
+
9
10
w
-
9
+
9
10
-
+
9
10
11
-
9
9
9
9
9
10
2
3
2
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила и циклоалкила, при этом алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR, NRR, NRRRA, SR, SRRA, PRRRA, S(O)R, SOR, SOR, COR, CN, галогена, оксо и CONRR,
9
+
9
10
-
+
9
-
+
9
10
-
2
при этом алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил необязательно содержат один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR, NRRA, S, SO, SO, SRA, PRRA или фенилен,
9
10
w
где R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила; или
1
2
3
10
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С-С-циклоалкил;
3
4
9
9
10
9
9
9
9
9
10
2
3
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, OR, NRR, SR, S(O)R, SOR и SOR, где R и Rявляются такими, как определено выше; или
3
4
11
11
12
9
11
12
R и R вместе =O, =NOR, =S, =NNRR, =NR или =CRR,
11
12
9
9
10
9
9
9
9
9
9
10
9
10
3
4
2
3
2
2
где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианалкила, OR, NRR, SR, S(O)R, SOR, SOR, COR, CN, галогена, оксо и CONRR, где R и R являются такими, как определено выше, при условии, что оба R и R не могут являться ОН, NH и SH, или
11
12
R и R, вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
5
6
9
9
9
9
9
2
3
z
z
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR, SR, S(O)R, SOR, SOR и -L-K;
где z равен 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый K представляет собой фрагмент, который предотвращает системную абсорбцию;
15
13
13
14
13
14
13
13
13
13
13
14
13
14
15
13
13
14
13
14
13
13
14
+
13
14
15
-
13
14
+
13
14
-
+
9
11
12
-
2
3
2
2
2
2
при этом алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, R, OR, ORR, NRR, SR, S(O)R, SOR, SOR, NROR, NRNRR, NO, COR, CN, OM, SOOM, SONRR, C(O)NRR, C(O)OM, CR, P(O)RR, PRRRA, P(OR)OR, SRRA и NRRRA,
-
7
7
8
7
7
7
7
7
8
+
7
8
9
-
7
8
+
7
8
9
-
7
8
2
3
2
где А представляет собой фармацевтически приемлемый анион и М представляет собой фармацевтически приемлемый катион, при этом упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR, NRR, S(O)R, SOR, SOR, COR, CN, оксо, CONRR, NRRRA, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, P(O)RR, PRRRA и P(O)(OR)OR и
7
+
7
8
-
+
7
-
7
7
+
7
8
-
13
14
15
2
при этом упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно содержать один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR, NRRA, S, SO, SO, SRA, PR, P(O)R, PRRA или фенилен, и R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, четвертичного гетероарилалкила и -G-T-V-W,
9
+
9
10
-
+
9
-
+
9
10
-
9
2
2
7
при этом алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, полиалкил необязательно содержат один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR, NRRA, S, SO, SO, SRA, PR, PRRA, P(O)R, фенилен, углевод, С-С-полиол, аминокислоту, пептид или полипептид, и
G, Т и V независимо представляют собой связь, -О-, -S-, -N(H)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, -N(Н)-алкил, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил, или замещенный или незамещенный циклоалкил, и
+
9
11
12
-
+
9
10
11
-
+
9
10
-
2
W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил NRRRA, PRRRA, OS(O)OM и SRRA, и
13
14
15
9
9
10
+
9
11
12
-
9
9
9
9
9
9
10
9
10
16
17
+
9
10
11
-
+
9
10
-
2
3
2
2
2
R, R и R необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR, NRR, NRRRA, SR, S(O)R, SOR, SOR, оксо, COR, CN, галогена, CONRR, SOOM, SONRR, PO(OR)OR, PRRRA, SRRA и C(O)OM,
16
17
9
где R и R независимо выбраны из заместителей, представляющих собой R и М; или
14
15
R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; и
выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила; и
7
8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила; и
x
13
13
14
13
13
13
13
+
13
14
-
13
14
13
14
15
13
13
14
14
13
13
14
14
13
13
18
18
13
18
18
14
+
9
11
12
-
+
9
11
12
-
2
3
2
2
2
2
n
один или более R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, полиэфира, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR, NRR, SR, S(O)R, S(O)R, SOR, SRRA, NROR, NRNRR, NO, COR, CN, OM, SOOM, SONRR, NRC(O)R, C(O)NRR, NRC(O)R, C(O)OM, COR, OR, S(O) NR, NRR, NRR, NRRRA, PRRRA, аминокислоты, пептида, полипептида и углевода,
9
9
10
+
9
11
12
-
9
9
9
9
9
9
10
9
10
16
17
+
9
11
12
-
+
9
10
-
2
3
2
2
2
при этом алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, ацилокси, арилалкил, галогеналкил, полиэфир, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть дополнительно замещены OR, NRR, NRRRA, SR, S(O)R, SOR, SOR, оксо, COR, CN, галогеном, CONRR, SOOM, SONRR, PO(OR)OR, PRRRA, SRRA или С(O)М, и
18
где R выбран из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила,
9
9
10
+
9
11
12
-
9
9
9
9
9
9
10
9
9
10
16
17
2
3
3
3
2
2
где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, алкил, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR, NRR, NRRRA, SR, S(O)R, SOR, SOR, оксо, COR, CN, галогена, CONRR, SOR, SOOM, SONRR, PO(OR)OR и C(O)OM,
x
13
+
13
14
-
+
13
-
13
13
+
13
14
-
2
при этом в R один или более атомов углерода необязательно заменены на О, NR, NRRA, S, SO, SO, SRA, PR, P(O)R, PRRA, фенилен, аминокислоту, пептид, полипептид, углевод, полиэфир или полиалкил,
9
9
10
-
+
9
-
9
+
9
10
-
9
2
при этом в упомянутом полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде и углеводе один или более атомов углерода необязательно заменены на О, NR, RRA, S, SO, SO, SRA, PR, PRRA или P(O)R;
13
13
14
13
13
13
13
13
14
13
14
15
13
13
14
13
14
13
13
14
+
13
14
15
-
13
14
+
13
14
-
+
9
11
12
-
2
3
2
2
2
2
при этом четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, галогена, оксо, OR, NRR, SR, S(O)R, SOR, SOR, NROR, NRNRR, NO, COR, CN, OM, SOOM, SONRR, C(O)NRR, C(O)OM, COR, P(O)RR, PRRRA, P(OR)OR, SRRA и NRRRA,
5
6
при условии, что оба R и R не могут представлять собой водород или SH;
5
6
1
2
при условии, что когда R или R представляет собой фенил, только один из R или Rпредставляет собой Н;
x
5
6
при условии, что, когда q равно 1 и R представляет стирол, анилидо или анилинокарбонил, только один из R или R представляет собой алкил.
9. Способ по п. 8, в котором:
q равен 1;
n равен 2;
x
3
2
R представляет собой N(CH);
7
8
R и R независимо представляют собой Н;
1
2
R и R представляет собой алкил;
3
4
R представляет собой Н, и R представляет собой ОН;
5
6
9
9
9
9
9
2
3
z
z
R представляет собой Н, и R выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR, SR, S(O)R, SOR, SOR и -L-K;
где z равен 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый K представляет собой фрагмент, который предотвращает системную абсорбцию;
15
13
13
14
13
14
13
13
13
13
13
14
13
14
15
13
13
14
13
14
13
13
14
+
13
14
15
-
13
14
+
13
14
-
+
9
11
12
-
2
3
2
2
2
2
при этом алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, полиэфира, арила, галоалкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, R, OR, ORR, NRR, SR, S(O)R, SOR, SOR, NROR, NRNRR, NO, COR, CN, OM, SOOM, SONRR, C(O)NRR, C(O)OM, CR, P(O)RR, PRRRA, P(OR)OR, SRRA и NRRRA,
-
7
7
8
7
7
7
7
7
8
+
7
8
9
-
7
8
+
7
8
9
-
7
8
2
3
2
в котором А представляет собой фармацевтически приемлемый анион и М представляет собой фармацевтически приемлемый катион, при этом упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR, NRR, S(O)R, SOR, SOR, COR, CN, оксо, CONRR, NRRRA, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, P(O)RR, РRRRA и P(O)(OR)OR, и
7
+
7
8
-
+
7
-
7
7
+
7
8
-
13
14
15
2
при этом упомянутый алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галоалкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно содержать один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR, NRRA, S, SO, SO, SRA, PR, P(O)R, PRRA или фенилен, и R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, четвертичного гетероарилалкила и -G-T-V-W,
9
+
9
10
-
+
9
-
+
9
10
-
9
2
2
7
при этом алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл, полиалкил необязательно содержат один или более атомов углерода, которые заменены на О, NR, NRRA, S, SO, SO, SRA, PR, PRRA, P(O)R, фенилен, углевод, С-С-полиол, аминокислоту, пептид или полипептид, и
G, Т и V, каждый, независимо представляет собой связь, -О-, -S-, -N(H)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, -N(Н)-алкил, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил, или замещенный или незамещенный циклоалкил, и
+
9
11
12
-
+
9
10
11
-
+
9
10
-
2
W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил NRRRA, PRRRA, OS(O)OM или SRRA, и
9
10
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила;
11
12
9
9
10
9
9
9
9
9
9
10
9
10
3
4
2
3
2
2
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианалкила, OR, NRR, SR, S(O)R, SOR, SOR, COR, CN, галогена, оксо и CONRR, где R и R являются такими, как определено выше, при условии, что оба R и R не могут представлять собой ОН, NH и SH, или
11
12
R и R, вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;
13
14
15
9
9
10
+
9
11
12
-
9
9
9
9
9
9
10
9
10
16
17
+
9
10
11
-
+
9
10
-
2
3
2
2
2
R, R и R необязательно замещены одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR, NRR, NRRRA, SR, S(O) R, SOR, SOR, оксо, COR, CN, галогена, CONRR, SOOM, SONRR, PO(OR)OR, PRRRA, SRRA и C(O)OM,
16
17
9
где R и R независимо выбраны из заместителей, представляющих собой R и М; или
14
15
R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; и выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила.
10. Способ по п. 8, в котором соединение Формулы II представляет собой
или
11. Способ по п. 1, в котором лекарственная форма содержит от 0,1 до 20 мг ASBTI.
12. Способ по п. 1, в котором способ уменьшает повреждение или некроз пищевода или кишечную метаплазию.
13. Способ по п. 1, в котором способ уменьшает один или несколько симптомов, выбранных из кровавой рвоты, изжоги, отрыжки, дисфагии, одинофагии, тошноты, потери веса, повышенного слюноотделения, боли в груди, рефлюкс-эзофагита, сужения пищевода, ларингита, астмы, синусита, фарингита, комка в глотке (globus pharingeus), истерического комка, эрозии эмали и гиперчувствительности дентина.
14. Способ по п. 1, в котором ASBTI вводят до приема пищи, необязательно при этом вводят ASBTI менее чем приблизительно за 60 минут или менее чем приблизительно за 30 минут до приема пищи.
2
2
15. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение ингибитора протонного насоса, антагониста Н, ингибитора Н-рецепторов, антацида, прокинетика, альгиновой кислоты, сукральфата, баклофена или их комбинации.