Генетические исследования для медицины экстремальных ситуаций (обзор литературы)

БЕЗОПАСНОСТЬ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЧЕЛОВЕКА

Н.Ю. Пономарёва, В.Г. Митьковский, E.H. Ямпольская, A.B. Кочетков

Генетические исследования для медицины экстремальных

ситуаций

ФГБУЗ «Центральная клиническая больница восстановительного лечения»

ФМБА России, г. Москва

N.Yu. Ponomareva, V.G. Mitkovsky, E.N. Yampol'skaya, A.V. Kochetkov

Genetic researches for medicine of extreme situations

Federal State Budgetary Healthcare Institution Central Clinical Hospital of Rehabilitation Federal Medical Biological Agency of Russia, Moscow, Russia

Ключевые слова: экстремальные ситуации, экстремальные условия, экстремальные состояния, персонализированная медицина, гены, полиморфизм, предрасположенность, биомаркеры, фар-макогенетика, спорт.

Keywords: extreme situations, extreme conditions, borderline conditions, personalized medicine, genes, polymorphism, predisposition, biomarkers, pharmacogenetics, sports.

Проведен анализ инновационных технологий: молекулярно-генетических исследований генома, микробиома, выявления биомаркеров и предикторов патогенеза и танатогенеза, персонифицированных подходов в диагностике, лечении и профилактике распространенных муль-тифакториальных патологий, вклада выявленных особенностей генотипа, наследственно обусловленных и средовых факторов в реализацию адаптационно-компенсаторных реакций организма, развитие патологических и экстремальных состояний. Рассмотрены возможности их применения в практике служб и медицинских учреждений ФМБА России при оказании медицинской помощи в любых, в том числе экстремальных, ситуациях. Актуальность информации о наличии генетически детерминированных особенностей — как физических (выносливости, быстроты, силы, регуляции тонуса сосудов, гемостаза, иммунного ответа, воспаления, обмена веществ, механизмов детоксикации эндогенного и экзогенного происхождения), так и особенностей характера — несомненна не только в отношении пациента, которому оказывается медицинская помощь, но и в отношении профотбора специалистов, работающих в экстремальных условиях, чрезвычайных ситуациях, спорте высоких достижений. Определение особенно-

The analysis of innovative technologies has been carried out: molecular and genetic researches of the genome; microbiome; identification of biomarkers of a pathogenesis and thanatogenesis; the personalised approaches in diagnostics, treatment and prevention of widespread multifactorial pathologies; the role of the genotype, hereditarily and environment factors in adaptive response of an organism; development of pathological and borderline conditions. Was considered a possibility of the practical application at the FMBA medical institutions in health careprovision, including the extreme situations. Such knowledge of genetically determined features - as physical (endurance, speed, force, a regulation of a tone of vessels, a hemostasis, the immune response, an inflammation, a metabolism, mechanisms of detoxicating of an endogenic and exogenenic origin), and characterologic - is undoubted not only concerning the patient to whom the medical care, but also concerning professional selection of the experts working in extreme conditions, emergency situations, sports of the highest achievements is provided. It is important to give definition to the pharmacokinetics features, risk of development of undesirable reactions to medicines in advance (prior to the emergency situation). A recent trend in an intensive care is the genetics of critical

стей фармакокинетики, риска развития нежелательных реакций на лекарственные препараты важно проводить заранее (до наступления экстренной ситуации). Новое направление в реаниматологии — генетика критических состояний. Исследование микробиоты, молекулярных механизмов интеграции метаболизма человека и микробиома, формирования резистентности к лекарственной терапии представляет возможности практического применения этой информации в медицине критических состояний. Использование подходов систематического обзора и метаанализа позволяет практическому врачу критически оценивать, корректно обобщать и применять результаты клинических исследований, огромных массивов биомедицинской информации и технологий в здравоохранении.

states. The research of of microbiota, molecular mechanisms of integrating human and microbiota metabolisms, formation of resistance to drug therapy represents the possibilities of practical application of this information in the medicine of critical states. Using the approaches of systematic review and meta-analysis allows the GP to critically evaluate, correctly generalize and apply the results of clinical studies, huge arrays of biomedical information and technologies in health care.

Сохранение здоровья населения в любых, в том числе экстремальных, ситуациях — стратегически важная государственная задача, которая выполняется специалистами медицинских учреждений ФМБА России. Обслуживаемый контингент — работники особо опасных объектов, сотрудники МЧС, ядерной, химической, оборонной промышленности, спортсмены сборных команд России — люди, чья деятельность сопряжена с предельными психоэмоциональными, физическими, экологическими нагрузкам, от труда которых зависят национальная безопасность и развитие страны. В функции Агентства входят: оказание всех видов медицинской помощи работникам организаций с особо опасными условиями труда и населению отдельных территорий с медико-биологическим и медико-санитарным сопровождением; научно-исследовательская деятельность по оценке влияния на организм человека особо опасных факторов физической, химической и биологической природы; разработка средств и методов диагностики, профилактики и лечения поражений, обусловленных этими факторами [54; 55].

В государственных аналитических исследованиях и прогнозах научно-технического развития России [18; 29; 41] биомедицинское направление (геномные и постгеном -ные методы, биоинформатика, персонализированные подходы в диагностике, лечении и профилактике социально значимой наследственно обусловленной мультифакториаль-

ной патологии [1; 10; 76], где наряду с определением индивидуальной предрасположенности не менее важна оценка влияния средо-вых факторов) определено как основа реализации новой модели организации медицинской помощи [40; 49; 86]. Трансляционная медицина — внедрение в клиническую практику фундаментальных достижений науки [73; 75; 78; 92], 4П-медицина [12; 36; 71; 87], интегрирующая принципы: персо-нализации (индивидуальный подход к пациенту), предикции (прогноза здоровья), пре-вентивности ( предотвращение заболеваний и осложнений), партисипативности (мотивированного участия пациента) — задают новый вектор организации здравоохранения в развитых странах [71; 74; 82; 87], в том числе в современной России [18; 36; 37; 50]. Экономический эффект персонализированного подхода к ведению каждого пациента с привлечением инновационных методов и высоких биомедицинских и информационных технологий проанализирован и, несмотря на финансовые и организационно-методологические проблемы, признан значимым и перспективным [29; 41; 49; 54; 91].

По итогам работы ФМБА России [54; 55] (среди важных приоритетов охраны здоровья: системы оказания медицинской помощи при чрезвычайных ситуациях, службы профпатологии химической, ядерной, космической и военной отраслей промышленности, большого спорта, научно-технической и инновационной деятельности) развитие пер-

сонифицированной медицины выделено среди наиболее актуальных биомедицинских трендов и приоритетов для внедрения в клиническую практику. В этих целях создается комплексная научно-практическая платформа, проводится обучение специалистов на курсах постдипломного образования ИППО «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России, открываются и начинают работу отделения и кабинеты персонифицированной медицины в подведомственных организациях разных регионов России [23; 46; 54; 60]. Налаживается их взаимодействие с научными лабораториями. Так, в ФНКЦ ФХМ ФМБА России проводятся фундаментальное изучение физико-химических основ развития социально значимых болезней человека, разработка и внедрение в клиническую практику (в частности, в своих подразделениях: клинической больнице № 123 и поликлинике № 1) оригинальных методов диагностики, новых методов лечения [35; 39; 58; 59], основанных на анализе биомаркеров.

Молекулярный биомаркер — объективно измеряемая качественная или количественная характеристика исследуемого биоматериала, которая может служить в качестве индикатора как физиологических, так и патологических биологических состояний и процессов или ответов на терапевтическое вмешательство, позволяет судить о динамике биологического процесса или об эффективности лечения. Согласно концепции SMART [30; 47; 81] биомаркер должен быть: S (specific and sensitive) — чувствительным и специфичным; M (measurable) — измеряемым; A (available and affordable) — доступным; R (responsive and reproductive) — воспроизводимым; T (timely) — своевременным. Сегодня генетические биомаркеры являются одним из активно разрабатываемых диагностических инструментов персонализированной медицины [12; 55; 85]. Основные задачи, решаемые с помощью ге-нотипирования: прогнозирование индивидуального риска заболеваний даже у здоровых лиц; оценка протекания физиологических процессов в организме (физическое развитие, спортивная форма, беременность, старение); выявление результатов воздействия

на человека факторов внешней среды — лекарственных препаратов, химических отравлений, радиационного облучения и др. (в том числе отдаленных эффектов); выявление риска, прогнозирование течения и исхода заболеваний [36; 42; 48; 51], подбор наиболее адекватного лечения, оценка его эффективности; разработка новых таргет-ных средств терапии [14; 39; 47; 92], инновационных подходов в практике восстановительной медицины, сохранение здоровья здорового человека [9; 19; 46].

Молекулярные методы исследования генетического полиморфизма ( вариабельности последовательности нуклеоти-дов ДНК): выявление мутаций, однонукле-отидных замен в исследуемых генах — SNP (single nucleotide polymorphism), качественный полиморфизм; выявление CNV (copy number variation) — варьирование числа копий, количественный полиморфизм — могут использоваться как геномные биомаркеры [12; 59; 73; 81]. Так, в общедоступных базах данных наследственных заболеваний OMIM (http://www.omim.org) и базе однонуклеотидных полиморфизмов Database of Single Nucleotide Polymorphisms (http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/) имеется более 3,5 млн SNP-маркеров [84; 85].

Геномика — основа молекулярной медицины, подразделяется на: структурную — определение последовательности нуклеоти-дов в геноме, который состоит из 3,2 млрд нуклеотидов, изучение границ и строения генов; функциональную — идентификация функции каждого гена и их взаимодействия не только между собой, но и с другими генами — «генные сети»; сравнительную — изучение сходства и различия в организации геномов разных организмов; эволюционную — определение механизмов биоразнообразия, изменения геномов, происхождение генетического полиморфизма; медицинскую — прикладные вопросы клинической и профилактической медицины на основе определения геномов человека и микроорганизмов [1; 10].

Завершенный в 2003 г. проект «Геном человека» [69; 78] породил новые проекты: картирование сцепленных генов с SNP-заменами (гаплоидная карта генома челове-

ка) «HapMap» [84]; «Вариом человека» — изучение генетического разнообразия людей [70; 79]; «Эпигеном человека», в котором изучается роль метилирования ДНК в работе и выключении генов [65; 77]. Цель этих проектов состоит в накоплении общедоступных баз данных об изменчивости генов и их регуляции для понимания природы наследственно обусловленных реакций организма и распространенных мультифакторных заболеваний.

Фундаментальные свойства нуклеиновых кислот ДНК и РНК — комплементар-ность, возможность разделения динуклео-тидных цепей и репликации (достраивание с помощью праймеров и удвоение комплементарных цепей исходной ДНК) — стали основой метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая позволяет быстро ам-плифицировать ДНК из исходно очень малого количества образца и проводить последующий анализ, например идентификацию полиморфизма. Усовершенствование технологии ПЦР «в реальном времени» с широким внедрением в клиническую практику [43; 52]; новые методы (NGS — next-generation sequencing) высокопроизводительного секвенирования ДНК [13; 45]; разработка и использование математических методов компьютерного анализа ( биоинформатики) в сравнительной геномике [56; 67; 69] обеспечили возможности полногеномных медико-генетических исследований: (genome wide association study — GWAS) ассоциаций выявленных особенностей генотипа с риском развития патологии человека [12; 63; 83; 93]; широкомасштабного транскриптомного анализа (RNA-seq), полногеномного изучения эпигенетических модификаций ДНК и хроматина и структурно-функциональной организации регуляторной части генома [65; 67; 77; 84].

Современная протеомика (определение спектра белков и их модификаций на клеточном уровне в различных ситуациях) и метаболомика (изучение метаболических реакций — процессов обмена веществ и энергии в организме, происходящих в нормальном состоянии, под действием среды или генетических модификаций, а также при различного рода патологиях) изучают проме-

жуточные и конечные продукты обмена веществ в клетке. Метаболомный анализ в настоящее время рассматривается как одно из самых перспективных направлений развития молекулярных методов в области системной биологии [3; 22; 46]. Одновременный качественный и количественный анализ большого числа биомолекул в исследуемом образце (с использованием хроматографического и масс-спектрометрического оборудования) — это источник значимой информации о состоянии и характеристике поведения сложных динамических систем организма. Системное обследование организма с помощью биомаркеров может определять состояние метаболизма на различных этапах развития и в различных условиях — от нормальных до экстремальных. Результаты, полученные при проведении многоцентровых исследований, метаанализы, объединяющие данные молекулярных и клинических исследований, проводимых, как правило, по принципу «случай — контроль» и включающих в анализ иногда до нескольких десятков тысяч наблюдений, являются основанием для их использования в медицинской практике [12; 17; 59]. Оценка состояний устойчивости и динамики различных процессов, происходящих на молекулярном уровне, может дать ключ к их пониманию и управлению.

Биоинформатика — совокупность методов и подходов, включающих разработку алгоритмов и программ для предсказания пространственной структуры биополимеров и их функции [56; 84]. Большое значение в постгеномной информатике принадлежит понятию «генная сеть». По определению ведущего исследователя в данной области профессора Н.А. Колчанова, генная сеть — это группа координированно функционирую -щих генов, обеспечивающая формирование фенотипических признаков организма (молекулярных, биохимических, физиологических). Разработаны и стремительно совершенствуются методы реконструкции генных сетей различных функционально важных метаболических систем организма [3; 12; 22; 67]. На основе биоинформатическо-го анализа, аннотации многочисленных данных, полученных методами структурной и функциональной геномики, транскриптоми-

ки, протеомики, метаболомики, разработана специальная технология построения генных сетей человека, животных, растений, с помощью которой создана база данных GenNet (http: / /www. mgs. bionet. nsc. ru/mgs/gnw / genenetworks) [69; 70; 84; 85].

В постгеномной медицине болезнь интерпретируется как следствие генетической предрасположенности к нарушениям метаболического равновесия, клинически проявляющееся при действии средовых факторов, запускающих эпигенетические регу-ляторные изменения. Риск развития патологии, различные (в том числе доклинические) этапы ее развертывания можно выявлять и прогнозировать на уровне генома, метилома, транскриптома, протеома, мета-болома, сетевых нарушений различных систем гомеостаза [10; 12; 42; 76].

Сочетание высокоточных молекулярных геномных и постгеномных диагностических методов с информационными и телекоммуникационными технологиями стало основой персонализации медицины, построения и использования информационных систем с базами данных о состоянии здоровья человека для индивидуальной диспансеризации, мониторирования клинико-диагностических характеристик, оценки индивидуальных рисков, разработки индивидуально обоснованной программы профилактики и терапии [25; 53; 75; 88]. В рамках внедрения единой информационной системы здравоохранения в России для решения проблем использования информационных технологий в научных исследованиях и медицине действуют экспертные советы, выходят специализированные периодические издания, разрабатываются методические рекомендации [28; 40; 64; 72]. Особенно это актуально для медицины экстремальных ситуаций, поскольку позволяет более оперативно использовать биомедицинскую информацию как при постановке и решении текущих задач, так и в ретроспективном анализе для оценки результатов [5; 41; 55].

При критических состояниях (в том числе при тяжелых травмах, развитии шока, сепсиса, полиорганной недостаточности, нарушениях свертывания крови, тромбоэмболии, индивидуальном ответе на лекарствен-

ные препараты) разнонаправленное влияние генетических особенностей на клиническую картину и исход патологического состояния проявляется особенно заметно и быстро [44; 83]. Сегодня это активно разрабатываемое перспективное направление в реаниматологии называют «генетика критических состояний» [32]. Выраженный полиморфизм течения критических состояний лег в основу работ по генофенотипическо-му обследованию пациентов, находящихся в реаниматологических отделениях [33]. В совместных исследованиях в области медицины критических состояний, представленных НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского и Института общей генетики им. Н.И. Вавилова, представлен генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека, отбор групп риска по жизнеугрожающим состояниям, выявлены панели генетических маркеров, ассоциированных с повышенным риском внебольнич-ной и нозокомиальной пневмонии, респираторного дистресс-синдрома при сердечнососудистой патологии [31; 32; 34; 93]. В клинической практике реаниматолога оказался востребован индивидуальный подход к ведению пациентов в критических состояниях ( знание полиморфизма генов деток-сикации ксенобиотиков, цитокинов, генов ренин-ангиотензиновой системы, индивидуального ответа на инфекционные возбудители, предрасположенность к сепсису позволяет выделять пациентов группы риска, которым требуются нестандартные подходы к ведению критических состояний) [2; 48; 89]. Активно ведется исследование микро-биома (населяющих организм человека микроорганизмов в норме и при патологических состояниях), который влияет на метаболизм и фатальный исход в критических ситуациях не в меньшей степени, чем генотип пациента [6].

Огромное внимание уделяется геноти-пированию в вопросах изучения молекулярных механизмов тромбоза, гемостаза и реологии, что широко представлено в материалах Всемирного конгресса по клинической гемостазиологии и гемореологии, проходившего в Москве в 2016 г. [27], и в монографии Н.В. Пизовой «Тромбофилии: гене-

тические полиморфизмы и сосудистые катастрофы» [38], где вопросы понимания генетически детерминированного патогенеза тесно соприкасаются с персонифицированными подходами к профилактике и лечению нарушений гемостаза.

Клиническая фармакогенетика, изучающая особенности генотипа пациента, которые значимо влияют на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств [7; 15; 26; 82], — серьезное прикладное направление (в основе которого лежат фундаментальные исследования метаболизма ксенобиотиков). Наличие информации о работе генов системы детоксикации и индивидуальной, генетически обусловленной реакции пациента на антикоагулянты, антиагреган-ты, антибиотики, сосудистые и другие препараты сокращает подбор лекарственных препаратов, их дозировки, уменьшает риск нежелательных токсических реакций [21; 51; 94]. Фармакогенетическое тестирование внедряется в клиническую практику с разработкой компьютерных программ для расчета дозировок назначаемых лекарств в зависимости от сочетания генотипа и различных факторов (пол, возраст, курение, взаимодействие с другими препаратами и комор-бидными состояниями) [14; 25; 62].

В публикациях ФГБУ ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России рассматриваются возможности персонифицированного подхода с комплексным использованием знаний в области иммуногенетики ( выявление полиморфизма генов иммунного ответа, локализованных как в главном комплексе ги-стосовместимости (HLA — Human Leukocyte Antigens), так и в не HLA-областях, обеспечивающих неспецифическую защиту) и им-мунофизиологии (реализации иммунитета на фенотипическом уровне) с исследованием метаболитов, маркеров воспаления и апопто-за [12; 61]. Сочетанный анализ гено- и фено-типического профиля используется в трансплантологии, репродуктологии [80; 90].

Перспективным направлением оценки риска и предотвращения иммунозависи-мых заболеваний (онкологических, аутоиммунных, инфекционных и аллергических), спровоцированных действием иммунотокси-ческих негативных факторов среды, даже

отсроченных по времени действия на организм (в частности, отдаленный эффект низ-кодозовой радиации) , стали обследование лиц, подвергшихся таким воздействиям (выявление иммуногенетического статуса, генов системы репарации ДНК, цитокинов), формирование групп повышенного или, наоборот, пониженного риска (отобрано более 20 БКР с клинически значимыми ассоциациями в генных сетях иммунного ответа) [61]. Эти работы перекликаются с публикациями в материалах I Международного форума «Экстремальная медицина и биология» по исследованию клеточных эффектов и соматических последствий облучения в малых дозах [20; 57] и другими лонгитюдными исследованиями по отсроченному разрушающему (неканцерогенному) влиянию низкодозо-вой радиации на эндотелий сосудов (с гибелью эндотелиоцитов, нарушением микроциркуляции , микротромбированием) [11; 50]. В русле этих исследований для накопления и анализа данных наблюдения может быть использован Единый регистр, разработанный ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России: Автоматизированная интегрированная система учета лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения [8].

В заключение важно отметить, что возможности геномных и постгеномных молекулярных исследований находят приме -нение в практике медицины экстремальных ситуаций ФМБА России — от выбора лиц по переносимости сложных условий труда, предрасположенности к спортивным, физическим, психологическим нагрузкам различного типа, восстановительному потенциалу [4; 16; 24; 54; 58; 66] до формирования индивидуальных программ сохранения здоровья и работоспособности, персонифицированного подхода к профилактике и лечению заболеваний [36; 37; 59; 71].

В Резолюции заседания круглого стола «Генетические исследования для экстремальных видов деятельности» I форума «Экстремальная медицина и биология. Инвестиционные проекты России» 2013 г. [44] предложен персонализированный подход не только для модернизации здравоохранения, но и для всех видов профессиональной деятельности, связанных с экстре-

мальными условиями; рассмотрены организационные и методические проблемы внедрения инноваций на основе генодиагностики в оборонной, космической сфере, спортивной медицине; развитие российской сети по работе с биоматериалами (биобанки). Заявлена необходимость государственной поддержки персонализированной медицины: многоцентровые исследования с межведомственной интеграцией для стандартизации биоинформатической оценки результатов генотипирования, с монито-рированием отдаленных результатов, проведение проспективных молекулярных исследований, разработка персонализированных алгоритмов мониторинга биомаркеров развертывания патологического процесса и предлагаемого лечения на основе выявленного генотипа и метаболического профиля [12; 35; 36]; внедрение достижений генетики в клиническое мышление врачей всех специальностей, расширение и подготовка кадров медико-генетической службы. Эти предложения находят воплощение в реальной организации оказания персонифицированной медицинской помощи в системе Федерального медико-биологического агентства [55].

Литература

1. Асанов А.Ю., Демикова Н.С., Голим-бет В.Е. Основы генетики: Учебник для вузов / Под ред. А.Ю. Асанова. М.: Академия, 2012.

2. Асланян М.М., Сальникова Л.Е., Смелая Т.В. и др. Дизруптивный характер ассоциирования генов детоксикации ксенобиотиков с мультифакториальными заболеваниями / / Постгеномные исследования и технологии / Под ред. чл.-корр. РАН С.Д. Варфоломеева. М.: МАКС Пресс, 2012. С. 423-453.

3. Афонников Д.А., Миронова В.В. Системная биология // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014. Т. 18. № 1. С. 175-192.

4. Ахметов И.И. Молекулярная генетика спорта: состояние и перспективы // Педа-гогико-психологические и медико-биологические проблемы физической культу-

ры и спорта. 2007. № 5. Доступ: http:// kamgifk.ru/magazin/4_07/4_2007_09.pdf (дата обращения: 18.06.2016).

5. Беленко С.С. Облачные вычисления в здравоохранении. Применение телекоммуникационных, мобильных и web-технологий при оказании медицинской помощи // Информационные технологии в медицине: Материалы XIII ежегодной специализированной конференции. М., 2012. С. 82-86.

6. Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях // Общая реаниматология. 2012. Т. 8. № 4. С. 42-54.

7. Бердникова Н.Г., Казаков P.E., Сычев Д.А. Фармакогенетика и клинические исследования: точки соприкосновения // Фармакогенетика и фармакогено-мика. 2016. № 1. Доступ: http://www. pharmacogenetics-pharmacogenomics.ru/ articles (дата обращения: 22.05.2016).

8. Бирюков А.П., Тихонова О.А., Васильев Е.В. и др. Единый регистр ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России: Автоматизированная интегрированная система учета лиц, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения // Информационные технологии в медицине: Материалы XII ежегодной специализированной конференции. М., 2011. С. 3437.

9. Бобровницкий И.П. Разработка и внедрение инновационных технологий восстановительной медицины в практику здравоохранения Российской Федерации // Восстановительная медицина и реабилитация. Системная реабилитация. 2010. Т. 1. С. 47-52.

10. Бочков Н.П., Новиков П.В. Клиническая диагностика наследственных болезней // Наследственные болезни: Национальное руководство / Под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 386-435.

11. Бычковская И.Б., Федорцева Р.Ф., Антонов П.В. Особые клеточные эффекты и соматические последствия облучения в малых дозах. СПб.: СПМКС, 2006.

12. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. B.C. Баранова. СПб.: Издательство Н-Л, 2009.

13. Геномное секвенирование NGS // Высокопроизводительное секвенирование NGS / Под ред. Д.В. Ребрикова; 2-е изд. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015.

14. Герасимова К.В. Организационно-экономические аспекты внедрения фармако-генетического тестирования в практическое здравоохранение: Дисс. ... канд. мед. наук. М.: МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011.

15. Герасимова К. В., Сычев Д. А. Клиническая фармакогенетика: исторический очерк. Доступ: http: / /www. hta- rus. ru/files / yipusk_3_9_2 012_1402771886 .pdf (дата обращения: 22.05.2016).

16. Глотов О.С., Глотов А.С. и др. Мониторинг здоровья человека — возможности современной генетики // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3. Биология. 2013. Вып. 2. С. 95-107.

17. Джалалов С.Ч., Джалалова Д.Х., Хоч Д.С. Роль систематического обзора и метаана-лиза при оценке технологий в здравоохранении // Медицинские технологии: оценка и выбор. 2012. № 3. С. 10-15.

18. Заседание Правительственной комиссии по вопросам охраны здоровья граждан (стенограмма от 23 октября 2015 г.). Доступ: http: //government. ru/news/12944/ (дата обращения: 12.06.2016).

19.Здоровье здорового человека (научные основы восстановительной медицины) / Под ред. А.Н. Разумова, В.И. Покровского и др. М., 2007. Доступ: http:// rosmedportal.com/index.php?option=com_ content&view=article&id=775 (дата обращения: 20.03.2016).

20.Иванов В.В., Федотов Д.Д. Динамика взаимоотношений психофизиологической адаптации и психосоматических расстройств в процессе профессиональной деятельности персонала на предприятии с вредными и опасными условиями труда // Медицина экстремальных ситуаций. 2016. № 3. С. 77-85.

21. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие / Под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2007.

22.Колчанов Н.А., Подколодная А.О., Игнатьева Е.В. и др. Интеграция генных сетей, контролирующих физиологические функции организма // Вестник ВОГИС. 2005. Т. 9. № 2. С. 179-199.

23. Коротков С. П. Персонифицированная медицина сегодня: реалии и перспективы // Материалы научно-практической конференции в Клинической больнице № 8 ФМБА России (Обнинск, 2015). Доступ: http://www.xn--8-9sb0a.xn--p1ai/news/personificirovannaya-medicina-segodnya-realii-i-perspektivy (дата обращения: 14.06.2016).

24.Костив И.М., Страхов М.А., Челнокова Н.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению повреждений и заболеваний опорно-двигательного аппарата спортсменов сборных команд РФ // Материалы Международного научно-образовательного семинара ФГБУЗ ЦКБВЛ ФМБА России «Клиническая и спортивная реабилитация». М., 2012. Доступ: http://www.bmstu.ru/ps/~gerzik/ blog/2012/04/ (дата обращения: 18.06.2016).

25.Кочетова Е.А. Роль информационных технологий во внедрении фармакогенетичес-кого тестирования в реальную клиническую практику // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2016. № 1. С. 30-34.

26.Кукес В.Г., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практическое здравоохранение: перспективы интеграции // Биомедицина. 2006. Т. 1. № 5. С. 1-14.

27.Материалы 3-го Всемирного конгресса «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)» с 8-й Всероссийской конференции по клинической гемостази-ологии и гемореологии // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. № 3 (67). Приложение 1.

28.Методические рекомендации по составу создаваемых в 2011-2012 гг. в рамках реализации региональных программ

модернизации здравоохранения прикладных компонентов регионального уровня единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения. Доступ: http://www.minzdravsoc.ru/docs/ mzsr/informatics/40/ (дата обращения: 23.03.2016).

29.Миронов H.A. Публичный аналитический доклад по научно-технологическому направлению «Биомедицина» / / Сколковский Институт науки и технологий. 2014. Доступ: https://reestr.extech.ru/ docs/analytic/reports/medicine. pdf (дата обращения: 18.06.2016).

30.Мирошниченко И. И., Птицина С.Н. Биомаркеры в современной медико-биологической практике // Биомедицинская химия. 2009. Т. 55. Вып. 4. С. 425-440.

31. Мороз В.В., Власенко A.B., Голубев A.M. и др. Патогенез и дифференциальная диагностика респираторного дистресс-синдрома // Общая реаниматология. 2011. № 7 (3). С. 5-13.

32.Мороз В.В., Смелая Т.В., Голубев A.M., Сальникова Л.Е. Генетика и медицина критических состояний: от теории к практике // Общая реаниматология. 2012. № 7 (4). С. 5-12.

33.Мороз В.В., Смирнова С.Г., Иванова О.В., Порошенко Г. Г. Мутации и антимутагены в медицине критических состояний // Общая реаниматология. 2007. № 3 (56). С. 213-217.

34.Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина H.H. Изучение генетических маркеров и традиционных факторов риска развития ишемической болезни сердца // Российские медицинские вести. 2009. № 14 (1). С. 47-54.

35.Налбандян Н.Г. Генетические исследования и профили Лаборатории «Литех». Доступ: http://www.analyz24.ru/ (дата обращения: 14.02.2016).

36.Пальцев М.А., Белушкина H.H., Чабан Е.А. 4П-медицина как новая модель здравоохранения в Российской Федерации // ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 48-54. Доступ: http: //orgzdrav. rsph. ru/j articles_

orgzdrav/20.html?SSr=2801337b5612fffff fff27c_07df0b1a0c1c0b-4d98 (дата обращения: 21.03.2016).

37. Персонализированная медицина. Доступ: http: / /www. datamedica. eu/ru / personalizirovannaja-medicina (дата обращения: 21.03.2016).

38.Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013.

39. Поликлиника ФГБУ ФНКЦ ФХМ ФМБА России. Доступ: http://www. fhmclinic.ru/niifhm.html (дата обращения: 20.10.2016).

40.Приказ Министерства здравоохранения РФ от 30 апреля 2013 г. № 281 «Об утверждении научных платформ медицинской науки». Доступ: http://www. rosminzdrav.ru/docs/mzsr/orders/1326 (дата обращения: 14.08.2015).

41. Прогноз научно-технологического развития России: 2030. Медицина и здравоохранение / Под ред. Л.М. Гохберга, Л.М. Ого-родовой. М.: Министерство образования и науки РФ, НИУ «Высшая школа экономики», 2014. Доступ: http://www.hse.ru/ data/2014/07/15/1312463362/Medicine. pdf (дата обращения: 18.03.2016).

42.Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека // Acta Naturae. 2009. № 3. С. 57-63.

43.ПЦР в реальном времени / Под ред. Д.В. Ребрикова; 6-е изд. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015.

44.Резолюция заседания круглого стола «Генетические исследования для экстремальных видов деятельности» I Форума «Экстремальная медицина и биология. Инвестиционные проекты России». 2013. Доступ: http://www.forum-emib.ru/ resolutions (дата обращения: 11.09.2016).

45.Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом NGS. Доступ: http://ngs.med-gen.ru/ngs-16/info.pdf (дата обращения: 22.09.2016).

46.Ресурсный центр развития молекулярных и клеточных технологий. Сайт Санкт-

Петербургского государственного университета. Доступ: http://www.biomed.spbu. ru/equipment/metabolomics/ (дата обращения: 24.08.2015).

47.Садвакас A.C. Современные концепции идеальных биомаркеров в медицине / / Современная медицина: актуальные вопросы: Материалы XXXI международной научно-практической конференции. Новосибирск: СибАК, 2014. № 5 (31). 210 с.

48.Солодилова М.А. Вовлеченность полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в формирование предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям человека: Дисс. ... д-ра биол. наук. М., 2009.

49.Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 г. Доступ: http://government. ru/docs/7257/ (дата обращения:

25.10.2015).

50.Сучков С.В., Загаров С.В., Сюч Н.И. и др. Стратегические аспекты развития системы национальной биобезопасности: центр превентивной и персонализированной медицины в структуре ВПК. Доступ: http://vpk.name/news/123833 (дата обращения: 20.05.2016).

51. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Гасанов H.A., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика системы биотрансформации и транс -портеров лекарственных средств: дань моде или прикладное направление? Доступ: http://lib.vgmu.ru/Files/Journal/ PMJ_2006_4_21.pdf (дата обращения:

12.04.2016).

52.Трофимов Д.Ю. и др. Метод повышения точности ПЦР «в реальном времени» / / Доклады Академии наук. 2008. Т. 419. С. 421-424.

53.Трошин В. Д. Достижения нейронаук и стратегии превентологии // Медицинский альманах. 2013. № 1. С. 101-104.

54.Уйба В.В. Основные перспективы организации оказания персонифицированной медицинской помощи в системе Федерального медико-биологического

агентства // Медицина экстремальных ситуаций. 2015. № 2. С. 77-79.

55. Уйба В.В. Решение расширенной Коллегии Федерального медико-биологического агентства от 21 апреля 2015 г. «Итоги деятельности ФМБА России в 2014 г. и задачи на 2015 и 2016 гг.» // Медицина экстремальных ситуаций. 2015. № 2. С. 71-76.

56.ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Биоинформатика в РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Доступ: http: / /www .rsmu.ru/13900. html (дата обращения: 11.10.2016).

57.Федорцева Р.Ф., Бычковская И.Б., Алек-санин С.С. К проблемам экстремальной биологии. Опасность действия малых доз радиации для малообновляющихся тканей // Материалы I международного форума «Экстремальная медицина и биология. Инвестиционные проекты России». СПб., 2013. С. 54-57.

58.Филиппов В.П., Филиппова Ю.В. Вызовы XXI века и пути совершенствования организации психиатрической помощи работающим на предприятиях, подлежащих медико-санитарному обеспечению ФМБА России // Медицина экстремальных ситуаций. 2016. № 2. С. 30-36.

59.ФНКЦ ФХМ ФМБА России. Официальный сайт. Доступ: http://rcpcm.org/ programma-razvitiya-fnkc-fxm-do-2018-goda/ (дата обращения: 07.07.2016).

60.Хабазов Р.И. 30 лет ФНКЦ ФМБА России // Клиническая практика. 2015. № 3. С. 3-8.

61. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Кофи-ади И. А. Роль иммуногенетики в решении фундаментальных и прикладных задач персонализированной медицины // Медицина экстремальных ситуаций. 2016. № 3. С. 9-24.

62.Цветов В.М., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. и др. Первый опыт информатизации фар-макогенетического тестирования для прогнозирования дозирования варфарина // Биомедицина. 2011. № 4. С. 140-144.

63.Шахтарин В.В. Результаты исследования геномных ассоциаций (Genome Wide

Association Stadies) - в эндокринологическую практику // РМЖ. 2012. № 3. С. 133.

64.Экспертная сеть по вопросам государственного управления «ГосБук». Доступ: http://www.gosbook.ru/node/67674 (дата обращения: 25.10.2015).

65.Эпигенетика: от явления к области науки // Эпигенетика / Под ред. С.Д. Эллиса, Т. Дженювейна, Д. Рейнбери. М.: Техносфера, 2011. C. 13-25.

66.Ahmetov I., Kulemin N., Popov D. et al. Genome-wide association study identifies three novel genetic markers associated with elite endurance performance // Biology of Sport. 2015. Vol. 32. No. 1. Р. 3-9.

67.Bioinformatix.ru. Available at: http:// www.bioinformatix.ru/transkriptomika/ zadachi-transkriptomiki.html (accessed:

15.08.2015).

68.EPMA - The European Association for Predictive, Preventive & Personalised Medicine. Available at: http://www. epmanet.eu/ (accessed: 23.04.2016).

69.Exome Aggregation Consortium. Available at: http: //exac. broadinstitute. org (accessed:

24.04.2016).

70.Exome Variant Server NHLBI Exome Sequencing Project (ESP). Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/http:// evs.gs.washington.edu/EVS/ (accessed: 20.04.2016).

71. Flores M., Glusman G., Brogaard K. et al. P4 medicine: How systems medicine will transform the healthcare sector and society // Personalized medicine. 2013. Vol. 10. No. 6. Р. 565-576.

72.Health Technology Review (healthcare IT information to physicians). Available at: http: / /www. healthtechnologyr evie w. com/medical-emr-software-reviews.php (accessed: 11.04.2016).

73.Heeney C., Hawkins N., De Vries J. et al. Assessing the privacy risks of data sharing in genomics // Public Health Genomics. 2011. Vol. 14. No. 1. P. 17-25.

74.Hood L., Balling R., Auffray C. Revolutionizing medicine in the 21st century

through systems approaches / / Biotechnology Journal. 2012. Vol. 7. No. 8. P. 992-1001.

75.Hood L., Tian Q. Systems approaches to biology and disease enable translational systems medicine // Genomics. Proteomics. Bioinformatics. 2012. Vol. 10. P. 181-185.

76.Hornung H. et al. Help me help you: The role of genetic counselors in diagnostic testing laboratories in the era of big data. Available at: https://ww4.aievolution.com/acm1501/ index.cfm?do=abs.viewAbs&abs=1416 (accessed: 22.10.2016).

77. Human epigenome consortium. Available at: http://www.epigenome.org/ (accessed: 10.09.2016).

78.The Human Genome Project, HGP. Available at: https: / /www .genome. gov /10001772/ (accessed: 11.06.2016).

79. The Human Variome Project is an international non-governmental organization. Available at: http://www.humanvariomeproject.org/ (accessed: 10.09.2016).

80.King A., Allan D.S. et al. HLA-E expressed on trophoblast and interacts with CD94/ NKG2 receptors on decidual NK cells // European Journal of Immunology. 2000. Vol. 30. P. 1623-1631.

81. Kumar M., Sarin S.K. Biomarkers of diseases in medicine. Current trends in science. Platinum Jubilee Special. 2007. P. 403-417.

82.Lrum H., Bremer S., Bergan S., Grun-feld T. A taste of individualized medicine: Physicians' reactions to automated genetic interpretations // Journal of the American Medical Informatics Association. 2014. Vol. 21. P. 143-146.

83.Medicalplanet.su. Available at: http:// medicalplanet.su/perelomi_i_travmi/ geneticheskie_osobennosti_organizma.html (accessed: 11.04.2016).

84.National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. Available at: https: / /www. ncbi. nlm. nih.gov/variation/news/NCBI_retiring_ HapMap/ (accessed: 10.09.2016).

85.An Online catalog of human genes and genetic disorders online mendelian inheritance in

man. Baltimore, MD: McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University, 2015. Retrieved 23 July 2015. Available at: https://www.omim.org/help/ faq#1.2 (accessed: 22.08.2016).

86.'Public Health Manager' Publisher House. Available at: http: //www. idmz. ru/idmz_ site. nsf/pages/magazines. htm (accessed: 24.10.2015).

87.Quaglini S., Sacchi L., Lanzola G., Viani N. Personalization and patient involvement in decision support systems: Current trends // Yearbook of Medical Informatics. 2015. Vol. 10. No. 1. P. 106-118.

88.Registries for evaluating patient outcomes: A user's guide / Ed. by R.E. Gliclich, N.A. Dreyer. 2nd ed. AHRQ Publication No. 10 - EHC049. Rockville, MD: Ageny for Healthcare Research and Quality, 2010.

89.Salnikova L.E., Smelaya T.V., Moroz V.V. et al. Functional polymorphisms in the CYP1A1, ACE, and IL-6 genes contribute to susceptibility to community-acquired and nosocomial pneumonia // International Journal of Infectious Diseases. 2013. No. 11. P. 119-124.

90.Sanchez Zapardiel E., Mancebo E. et al. Preformed anti-MICA negatively impact on renal allograft evolution during the first months post-transplantation // Tissue Antigens. 2014. Vol. 84. P. 88-94.

91. Shabaruddin F.H., Fleeman N.D., Payne K. Economic evaluations of personalized medicine: Existing challenges and current deve-

lopments // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2015. Vol. 8. P. 115126.

92.Shublaq N.W., Coveney P.V. Merging ge-nomic and phenomic data for research and clinical impact // Studies in Health Technology and Informatics. Vol. 174: Large Scale Projects in eHealth / Ed. by B. Blobel et al. Amsterdam: IOS Press, 2012. P. 111-115.

93.Villanueva B., Fernaindez J., Garcia Corteis L.A. et al. Accuracy of genome wide evaluation for disease resistance in aquaculture breeding programs // Journal of Animal Science. 2011. Vol. 89. No. 11. P. 3433-3442.

94.Weitzel K.W., Elsey A.R., Langaee T.Y. et al. Clinical pharmacogenetics implementation: Approaches, successes, and challenges // American Journal Of Medical Genetics. Part C. Seminars in Medical Genetics. 2014. Vol. 166C. No. 1. P. 1-12.

Контакты:

Пономарёва Наталия Юрьевна,

врач генетик высшей квалификационной категории, кандидат медицинских наук,

заведующий отделением персонифицированной медицины ФГБУЗ ЦКБВЛ ФМБА России. Тел. раб.: 8(495)536-21-12; Тел. моб.: 8-916-436-12-32. E-mail: ponomarevanyu@ckbvl.net Почтовый адрес: 141551, Московская обл., Солнечногорский район, д. Голубое.