СПОСОБ КОНТРОЛЯ, ОЦЕНКИ И РЕГУЛИРОВАНИЯ ЦИКЛИЧЕСКОГО ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ОЧИСТКИ

1. Способ контроля, оценки и регулирования циклического хроматографического процесса очистки, включающего по меньшей мере два адсорбера, через которые пропускают жидкость с исходной смесью (Загрузка), содержащей целевые компоненты продукта (Р) и примеси (W, S), причем процесс очистки включает по меньшей мере две различные фазы (I, В):
- по меньшей мере одну фазу (I) работы адсорберов в соединенном состоянии, во время которой два адсорбера соединены друг с другом так, что выпускное отверстие адсорбера, расположенного выше по течению, находится в жидкостном соединении с впускным отверстием адсорбера, расположенного ниже по течению, и
- по меньшей мере одну фазу (В) автономной работы, во время которой по меньшей мере один адсорбер не находится в жидкостном соединении с другими адсорберами, и во время которой целевые компоненты продукта (Р) выделяют в очищенной форме из отсоединенного адсорбера,
причем способ включает по меньшей мере следующие стадии:
a. контроль хроматограммы, включающий измерение в жидкости по меньшей мере одного текущего значения сигнала, пропорционального концентрации;
b. оценку хроматограммы, включающую сравнение по меньшей мере одного из текущих сигналов, пропорциональных концентрации, измеренных на стадии а., с пороговым значением сигнала;
c. регулирование процесса хроматографической очистки посредством адаптации завершения текущей фазы на основании сравнения, выполненного на стадии b., и начала следующей фазы;
причем последовательность стадий а.-с. выполняют в указанном порядке по меньшей мере два раза.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае сигнала, пропорционального концентрации, учитывают по меньшей мере один параметр, выбранный из его абсолютной величины, его интеграла, его наклона и знака наклона, причем предпочтительно учитывают комбинацию этих параметров, наиболее предпочтительно - комбинацию абсолютной величины и знака наклона.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сигнал, пропорциональный концентрации, измеряемый на стадии а., измеряют на выходе из по меньшей мере одного адсорбера, предпочтительно - на выходе из двух адсорберов или на выходе из всех адсорберов, и также предпочтительно сигнал, пропорциональный концентрации, измеряют по меньшей мере в одном из следующих положений: на выходе из адсорбера, находящегося в фазе (В1) автономной элюции целевого продукта, на выходе из адсорбера, расположенного выше по течению во время фазы 2) работы адсорберов в соединенном состоянии.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что процесс очистки включает по меньшей мере четыре различные фазы В1, I2, В2) в следующем порядке:
- по меньшей мере одну первую фазу (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии, во время которой два адсорбера соединены друг с другом так, что выпускное отверстие адсорбера, расположенного выше по течению, находится в жидкостном соединении с впускным отверстием адсорбера, расположенного ниже по течению, растворитель поступает через впускное отверстие в адсорбер, расположенный выше по течению, и целевые компоненты продукта (Р) и слабо адсорбирующиеся примеси (W) перемещаются из адсорбера, расположенного выше по течению, в адсорбер, расположенный ниже по течению, предпочтительно - до тех пор, пока из выпускного отверстия адсорбера, расположенного выше по течению, не будут выходить по существу лишь целевые компоненты продукта (Р), причем предпочтительно между адсорбером, расположенным выше по течению, и адсорбером, расположенным ниже по течению, осуществляют промежуточное разбавление;
- по меньшей мере одну первую фазу (В1) автономной работы, во время которой адсорберы не находятся в жидкостном соединении, и во время которой растворитель через впускное отверстие поступает в адсорбер, располагавшийся выше по течению во время первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии и через выпускное отверстие этого адсорбера, элюирующего продукт, собирают целевые компоненты продукта (Р), тогда как жидкость, содержащая исходную смесь (Загрузка), поступает через впускное отверстие в адсорбер, располагавшийся ниже по течению во время первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии, и через выпускное отверстие этого адсорбера в характерном случае собирают слабо адсорбирующиеся примеси;
- по меньшей мере одну вторую фазу (I2) работы адсорберов в соединенном состоянии, во время которой два адсорбера соединены друг с другом так, что выпускное отверстие адсорбера, находившегося выше по течению во время первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии, подсоединяют к впускному отверстию адсорбера, находившегося ниже по течению во время первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии, растворитель поступает через впускное отверстие в адсорбер, расположенный выше по течению, и целевые компоненты продукта (Р) и сильно адсорбирующиеся примеси (S) перемещаются из адсорбера, расположенного выше по течению, в адсорбер, расположенный ниже по течению, предпочтительно - до тех пор, пока по существу из выпускного отверстия адсорбера, расположенного выше по течению, не прекратится выход целевых компонентов продукта (Р), причем предпочтительно между адсорбером, расположенным выше по течению, и адсорбером, расположенным ниже по течению, осуществляют промежуточное разбавление; и
- по меньшей мере одну вторую фазу (В2) автономной работы, во время которой адсорберы не находятся в жидкостном соединении, и во время которой растворитель через впускное отверстие поступает в адсорбер, располагавшийся выше по течению во время второй фазы (I2) работы адсорберов в соединенном состоянии, и через выпускное отверстие этого адсорбера, ранее находившегося выше по течению, собирают сильно адсорбирующиеся примеси (S), тогда как растворитель поступает через впускное отверстие в адсорбер, располагавшийся ниже по течению во время второй фазы (I2) работы адсорберов в соединенном состоянии, и через выпускное отверстие этого адсорбера, ранее находившегося ниже по течению, собирают слабо адсорбирующиеся примеси,
причем функции фаз В1, 12, В2) выполняются синхронно или, предпочтительно, последовательно, и они осуществляются циклически по меньшей мере дважды, причем при осуществлении цикла после или во время периода переключения адсорбер, ранее находившийся выше по течению во время второй фазы (В2) автономной работы, перемещают так, чтобы он стал адсорбером, расположенным ниже по течению во время следующей первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии, а адсорбер, ранее находившийся ниже по течению во время второй фазы (В2) автономной работы перемещают так, чтобы он стал адсорбером, расположенным выше по течению, во время последующей первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что стадия а. включает измерение по меньшей мере одного текущего значения сигнала, пропорционального концентрации, в жидкости на выходе адсорбера, расположенного выше по течению, во время первой фазы (I1) работы адсорберов в соединенном состоянии, причем предпочтительно измеряют по меньшей мере один параметр, выбранный из его абсолютной величины и знака его наклона, предпочтительно - измеряют комбинацию этих двух параметров.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что измеряют абсолютную величину сигнала, пропорционального концентрации, и, предпочтительно, также знак его наклона, и
при превышении порогового значения абсолютной величины начинают выполнение следующей первой фазы (В1) автономной работы адсорберов, либо в форме первой фазы автономной работы адсорберов с фиксированной продолжительностью, либо в форме первой фазы автономной работы адсорберов, имеющей продолжительность, изменяемую в зависимости от дальнейшего контроля, оценки и регулирования, или
при превышении порогового значения абсолютной величины обеспечивают фиксированную задержку до начала первой фазы (В1) автономной работы адсорберов, либо в форме первой фазы автономной работы адсорберов с фиксированной продолжительностью, либо в форме первой фазы автономной работы адсорберов, имеющей продолжительность, изменяемую в зависимости от дальнейшего контроля, оценки и регулирования, или
при превышении первого порогового значения абсолютной величины обеспечивают минимальную фиксированную задержку и после превышения второго порогового значения абсолютной величины, предпочтительно - с проверкой дополнительного условия, состоящего в том, что наклон сигнала является положительным, начинают следующую первую фазу (В1) автономной работы адсорберов, либо в форме первой фазы автономной работы адсорберов с фиксированной продолжительностью, либо в форме первой фазы автономной работы адсорберов, имеющей продолжительность, изменяемую в зависимости от дальнейшего контроля, оценки и регулирования.
7. Способ по любому из пп. 4-6, отличающийся тем, что стадия а. включает измерение по меньшей мере одного текущего значения сигнала, пропорционального концентрации, в жидкости на выходе из адсорбера, элюирующего продукт, во время первой фазы (В1) автономной работы адсорберов, причем предпочтительно измеряют по меньшей мере один параметр, выбранный из абсолютной величины сигнала и знака его наклона, и предпочтительно измеряют комбинацию этих двух параметров.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что при снижении абсолютной величины сигнала ниже порогового значения, предпочтительно - при контроле дополнительного условия, состоящего в том, что наклон сигнала отрицателен, начинают следующую вторую фазу (I2) работы адсорберов в соединенном состоянии, либо в форме второй фазы работы адсорберов в соединенном состоянии с фиксированной продолжительностью, либо в форме второй фазы работы адсорберов в соединенном состоянии, имеющей продолжительность, изменяемую в зависимости от дальнейшего контроля, оценки и регулирования,
причем предпочтительно загрузку адсорбера, не элюирующего продукт во время первой фазы (В1) автономной работы, начинают в начале первой фазы (В1) автономной работы и предпочтительно прекращают ее, в характерном случае - по истечении фиксированного времени загрузки, до начала переключения на следующую фазу (I2) работы адсорберов в соединенном состоянии.
9. Способ по любому из пп. 7 и 8, отличающийся тем, что стадия а. включает измерение по меньшей мере одного текущего значения сигнала, пропорционального концентрации, в жидкости на выходе из адсорбера, находящегося выше по течению во время второй фазы (I2) работы адсорберов в соединенном состоянии, причем предпочтительно измеряют по меньшей мере один параметр, выбранный из абсолютной величины сигнала и знака его наклона, и предпочтительно измеряют комбинацию этих двух параметров,
причем после снижения абсолютной величины сигнала ниже порогового значения, предпочтительно - с проверкой дополнительного условия, состоящего в том, что наклон сигнала является отрицательным, начинают следующую вторую фазу (В2) автономной работы адсорберов, либо в форме второй фазы автономной работы адсорберов с фиксированной продолжительностью, либо в форме второй фазы автономной работы адсорберов, имеющей продолжительность, изменяемую в зависимости от дальнейшего контроля, оценки и регулирования.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что в циклическом хроматографическом процессе используют по меньшей мере два адсорбера, и каждый цикл включает по меньшей мере две фазы (I1, I2) работы адсорберов в соединенном состоянии, во время которых два адсорбера находятся в жидкостном соединении для внутренней рециркуляции различных частично очищенных фракций побочных соединений (W/P, P/S), причем предпочтительно во время стадии а. на выходе из соответствующего адсорбера, находящегося выше по течению, измеряют по меньшей мере один параметр, выбранный из абсолютной величины сигнала и его наклона.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что изменение знака наклона сигнала используют в качестве критерия для выполнения регулирующего воздействия.
12. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что градиент элюирующего растворителя в процессе имеет постоянный наклон относительно объема жидкой мобильной фазы, используемой в процессе, во время обеих фаз работы адсорберов в соединенном состоянии и первой фазы автономной работы (I1, В1, I2), или имеет нулевой наклон.
13. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что пороговое значение для прекращения одной фазы процесса и начала новой фазы процесса определяют по сигналу, пропорциональному концентрации, зарегистрированному во время этого же или предыдущего цикла хроматографического процесса.
14. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что регулирующее воздействие начинают на основании недостижения заданного порогового значения в пределах предварительно заданного объема элюции, или времени, или градиентной концентрации.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сигнал, пропорциональный концентрации, основан на измерении видимого света, УФ-излучения, инфракрасного излучения, флуоресценции, рамановского рассеяния, ионной силы, электропроводности или показателя преломления.