СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНАМИДА И КАТАЛИЗАТОР ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
METHOD FOR PRODUCTION OF PYRAZINAMIDE AND CATALYST FOR ITS REALISATION

Изобретение относится к получению пиразинамида. Пиразинамид обладает большим разнообразием физиологических свойств, благодаря чему он находит широкое применение в медицине. Так, в частности, пиразинамид является действующим веществом противотуберкулезного препарата 2-го ряда, эффективного к микробактериям туберкулеза, устойчивым к действию антибиотиков.
Известны жидкофазные способы получения пиразинамида из пиразинкарбоновой кислоты [PL 59330, 15.04.1970, PL 96910, 21.07.1978, PL 111547, 31.02.1982] или пиразинонитрила [JP 57-11971, 21.01.1982, JP 62-11971, 22.05.1987].
В первом случае проводят этерификацию пиразинкарбоновой кислоты с большим избытком 100% метилового или бутилового спирта кипячением в течение 3-6 ч в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора с последующим взаимодействием полученного эфира с газообразным аммиаком (при температуре 5-20°С) и отделением образующегося осадка пиразинамида фильтрацией или центрифугированием. Для получения чистого вещества проводят его многократную перекристаллизацию. Выход пиразинамида составляет 64-73%.
Во втором случае проводят гидролиз пиразинонитрила в водном растворе аммиака в токе газообразного аммиака при температуре 60-90°С при перемешивании в течение 5-8 ч. Выпавшие кристаллы отделяют от маточного раствора и перекристаллизовывают. Выход пиразинамида составляет 90-93%.
Основными недостатками данных методов являются периодичность процесса, использование агрессивных растворителей и соединений 1-го класса опасности (метилового спирта), большое количество сточных вод и твердых отходов. Кроме того, к недостатку известных методов можно отнести использование в качестве исходных соединений веществ, которые, в свою очередь, необходимо получать путем многостадийного жидкофазного синтеза из более доступных соединений. Так, например, пиразинкарбоновую кислоту получают циклизацией глиоксаля и предрарительно синтезированого гидрохлорида 2,3-диаминопропионовой кислоты в растворе метилового спирта и последующим дегидрированием образующейся тетрагидропиразиновой карбоновой кислоты.
Альтернативой жидкофазным методам синтеза пиразинонитрила может служить гетерогенно-каталитический окислительный аммонолиз метилпиразина на смешанных оксидных катализаторах.
Наиболее близким способом получения пиразинамида по достигаемому результату является 2-стадийный процесс, включающий стадии получения пиразинонитрила гетерогенно-каталитическим окислительным аммонолизом метилпиразина (МП) на смешанных оксидных катализаторах [DE 3107756, B01J21/00, 16.09.1982, US 4931561, С07С241/20, 05.06.1990] с его последующим гидролизом в присутствии щелочных катализаторов [JP 57-11971, 21.01.1982, JP 62-11971, 22.05.1987].
3
2
a
b
c
x
a
b
c
d
x
Реакцию окислительного аммонолиза метилпиразина проводят в трубчатом реакторе, пропуская парогазовую смесь, содержащую МП, аммиак и кислород, через слой оксидного катализатора. Температурный интервал проведения реакции 310-460°С, состав реакционной смеси - МП:NН:O=1:3-7:30-70, давление до 3 атм, скорость подачи МП составляет 1-4.5 моль/л·ч. В качестве катализаторов используются ванадий- и молибденсодержащие композиции следующего состава: VSbMO, где М - Fe, Са, Сu, Mn, Ni, Ti, b; a=1.1-50:1, b:c=2-20:1 [DE 3107756, B01J 21/00, 16.09.1982] или MoPAZO, где A-Се, Mn, W, Z-Те, Ti, Nb, Al, a=1, b=0.1-7, с=0-5, d=0-5 [US 4931561, C07C 241/20, 05.06.1990].
4
2
5
3
Гидролиз проводят в статическом реакторе при температуре 60-90°С при пропускании газообразного аммиака и постоянном перемешивании пиразинонитрила с водным раствором нашатырного спирта. Соотношение MП:NHOH=1:15. В качестве катализаторов используют NaOH, (CHO)N или анионобменные смолы.
Выход пиразинонитрила на первой стадии в зависимости от используемого катализатора составляет 70-80%, выход пиразинамида на второй стадии составляет 91-93%. Таким образом, с использованием 2-стадийного метода из метилпиразина получается пиразинамид с выходом 63-74%.
В процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина наряду с пиразинонитрилом образуются побочные соединения - пиразин, оксиды углерода, HCN и смолообразные продукты не идентифицированного состава.
К недостаткам данного способа получения следует отнести необходимость стадии выделения пиразинонитрила, осуществляемой с использованием органических растворителей. При этом жидкие отходы содержат вредные вещества и требуют дополнительной утилизации. Для обеспечения высокого выхода нитрила требуется повышенная температура реакции (до 460°С), что приводит к образованию высокотоксичного соединения - HCN, а также смол, загрязняющих целевой продукт и усложняющих его выделение и очистку.
Однофазный процесс получения пиразинамида из метилпиразина в литературе не описан.
Изобретение решает задачу получения пиразинамида одностадийным методом и устранения вредных газовых выбросов и смол.
2
5
2
2
Задача решается способом получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе в одну стадию в присутствии катализатора состава, мас.%: 5-75 VO, 95-25 ТiO (анатаз), и имеющего удельную поверхность 10-120 м/г.
3
2
2
Процесс проводят в интервале температур 250-320°С, при молярных соотношениях NH:метилпиразин 10-20, O:метилпиразин 5-1 и НO:метилпиразин 15-20. Пиразинамид выделяют сразу после реактора кристаллизацией в емкости при температуре 50-80°С.
-1
3
2
2
Газовую смесь, содержащую метилпиразин, аммиак, кислород, водяной пар и азот пропускают через катализатор, находящийся в стеклянном трубчатом реакторе диаметром 10 мм в проточной установке. При этом объемная скорость газовой смеси составляет 2400-3600 ч (время контакта 1.2-1.8 с), мольные отношения NH:МП=10-20, O:МП=5-10, НO:МП=15-20, температура реакции 250-320°С. Состав реакционной смеси на входе и выходе из реактора анализируют хроматографически.
2
5
2
2
Катализатор содержит, мас.%: 5-75 VO и 95-25 ТiO (анатаз). Катализатор готовят терморазложением смеси анатаза и оксалата ванадила при 450°С в течение 4-х ч. Удельная поверхность полученных таким способом катализаторов составляет 10-120 м/г. В реактор катализатор загружают в виде гранул 0.5-1 мм. При проведении процесса в данных условиях максимальный суммарный выход пиразинамида и пиразинонитрила составляет 60%.
2
2
2
2
Кроме соответствующего амида и нитрила продуктами реакции являются пиразин и оксиды углерода (преимущественно СO). HCN в продуктах реакции не содержится. Газовые выбросы содержат O, N, СO и незначительное количество СО. В конденсате содержится непрореагировавший метилпиразин, пиразинонитрил и водный раствор аммиака, которые могут быть направлены в реактор для допревращения без дополнительного разделения. Пиразинамид, не загрязненный смолами, и пиразинонитрил выделяют из парогазовой смеси сразу после реактора в трубке-кристаллизаторе, где поддерживается температура 50-80°С. После очистки простой кристаллизацией из аммиачного раствора температура плавления пиразинамида соответствует справочной - 117°С.
2
5
2
3
2
2
Отличительным признаком предлагаемого способа получения пиразинамида являются катализатор, включающий, мас.%: 5-75 VO и 95-25 ТiO (анатаз), температура реакции 250-320°С, мольные соотношения NН:МП = 10-20, О:МП=5-10, НО:МП=15-20 и способ выделения пиразинамида.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
2
5
2
2
3
2
В реактор загружают 2.5 г оксидного ванадийтитанового катализатора, содержащего, мас.%: 5 VO и 95 ТiO, и при температуре 250°С подают газовую смесь следующего состава, об.%: метилпиразин - 1, О - 8, NH - 17, НО - 17, остальное - азот. Время контакта 1.4 с. Степень превращения метилпиразина в этом примере составляет 31.4%, селективности по пиразинамиду, пиразинонитрилу, пиразину и оксидам углерода составляют, соответственно, 54%, 2.5%, 32% и 8%.
При повышении температуры проведения реакции до 300°С (примеры 1'-1'') увеличивается как степень превращения метилпиразина (с 31.4% до 84.7%), так и суммарный выход целевых продуктов - пиразиамида и пиразинонитрила (с 17% до 30%).
Другие примеры осуществления предлагаемого способа окислительного аммонолиза метилпиразина представлены в таблице.
Примеры 1-6 иллюстрируют способ получения пиразинамида на катализаторах разного состава.
2
5
2
5
2
5
2
При уменьшении содержания VO ниже 5 мас.%, а также при увеличении содержания VO выше 75 мас.%, выход пиразинамида резко снижается. Лучшие результаты достигаются на катализаторах состава, мас.%: 10-75 VO и 90-25 ТiO (примеры 2-6).
Примеры 1'-6' - 1''-6'' иллюстрируют эффективность проведения процесса в температурном интервале 250-320°С и приведены в таблице.
При уменьшении температуры реакции ниже 250°С уменьшается активность катализаторов и появляется опасность кристаллизации пиразинамида непосредственно в реакторе. При увеличении температуры реакции выше 320°С снижается выход пиразинамида за счет увеличения его доокисления в пиразин и оксиды углерода. Лучшие результаты достигаются при температуре 280-300°С.
Предлагаемый способ позволяет получать пиразинамид из метилпиразина в одну стадию и устранить вредные газовые выбросы (в частности, HCN) и смолы. При этом упрощается выделение чистого амида. Состав конденсата позволяет использовать его без дополнительного разделения для подачи в реактор для допревращения в пиразинамид.
Tаблица
Пример
Состав катализатора, мас.%
S<sub>уд</sub>,м<sup>2</sup>/г
Т, °С
X, %
Селективность, %
Выход ПН+ПА, %
CO<sub>x</sub>
П
ПН
ПА
1
5 V<sub>2</sub>O<sub>5</sub> - 95 TiO<sub>2</sub>
120
250
31.4
8.0
32.0
2.5
54.0
17.0
1'
270
52.9
10.9
43.5
1.5
41.1
22.5
1''
300
84.7
11.8
47.9
5.1
30.3
30.0
2
10 V<sub>2</sub>O<sub>5</sub> - 90 TiO<sub>2</sub>
73
250
43.6
1.9
9.0
5.2
78.9
37.1
2'
300
84.3
6.8
27.2
6.8
55.0
50.6
2''
310
95.4
8.0
32.1
6.4
52.5
57.1
3
20 V<sub>2</sub>O<sub>5</sub> - 80 TiO<sub>2</sub>
27
250
33.5
1.6
5.9
11.8
80.1
31.6
3'
280
74.7
4.0
16.7
22.3
56.7
59.4
3''
320
90.4
8.8
34.0
20.4
36.4
51.1
4
30 V<sub>2</sub>O<sub>5</sub> - 70 TiO<sub>2</sub>
25
250
37.5
1.7
5.3
10.2
80.4
35.6
4'
300
79.9
4.8
19.3
19.7
55.1
59.8
4''
320
91.7
9.0
35.0
17.7
37.6
51.6
5
50 V<sub>2</sub>O<sub>5</sub> - 50 TiO<sub>2</sub>
17
250
40.5
2.1
8.0
8.9
79.4
36.6
5'
300
85.2
5.5
22.0
14.5
55.0
59.2
5''
310
90.5
8.7
35.2
13.7
40.1
48.4
6
75 V<sub>2</sub>O<sub>5</sub> - 25 TiO<sub>2</sub>
10
250
33.6
0.9
4.5
8.7
82.0
31.8
6'
300
73.5
4.3
17.6
17.7
57.5
52.0
6''
310
89.0
5.9
25.0
14.5
50.8
57.5
Примечание. S<sub>уд</sub> - поверхность катализатора, Т - температура реакции, Х - степень превращения метилпиразина, СО<sub>x</sub> - оксиды углерода - СО<sub>2</sub>+СО, П - пиразин, ПН - пиразинонитрил, ПА - пиразинамид.