Особенности клинико-лабораторной диагностики и лечения детей с синдромом Леша-Нихана

Раздел 2 Педиатрия

рования головного мозга. Мутации в генах TUBB2A и TUBB2B, затронутых данной перестройкой, также ассоциированы с патологией головного мозга. Следует отметить, что в делетированном участке находится ген SERPINB6, ранее ассоциированный с нейросен-сорной тугоухостью. Данное нарушение является типичным для делеций короткого плеча хромосомы 6, однако соответствующих фенотипических признаков у описываемого пациента не наблюдается. Помимо этого, необходимо отметить, что у девочки обнаружена фокальная эпилепсия, что не было ранее описано при подобных геномных аномалиях. Таким образом, можно сделать вывод о том, что участок 6p25.2p25.3 является критическим для микроделеционного синдрома, причиной которого является субтеломерная делеция 6p25, наблюдаемая у данного пациента. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант №14-15-00411).

НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ГЕНОМА В КЛЕТКАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ АУТИЗМЕ

Юров Ю.БР-3, Ворсанова С.ГМ3, Юров И.Ю124 'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва 3ГБОУ ВПО «Московский городской психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва

Молекулярно-цитогенетические исследования свидетельствуют о широкой межиндивидуальной и межклеточной вариабельности генома нервных клеток, связанной с хромосомными (геномными) мутациями и нестабильностью. Примечательно, что геномная нестабильность в клетках головного мозга является одним из механизмов нервно-психических заболеваний (Yurov et al., 2001; Iourov et al., 2006; Vorsanova et al., 2010). В ходе данного исследования были изучены межклеточные геномные вариации в клетках 12 пост-мортальных образцов детей с аутизмом и контроля из банка тканей Мэрилэндского Университета (NICHD Brain and Tissue Bank for Developmental Disorders at the University of Maryland, Baltimore, USA). Анализ хромосомных аномалий с использованием многоцветовой FISH, иммунно-FISH и оригинальной методики интерфазного хромоосомоспецифичного окрашивания хромосом в 50000 клетках головного мозга показал статистически значимое трехкратное увеличение уровня хромосомной (геномной) нестабильности в виде анеуплоидии хромосомы X в префронтальной коре головного мозга детей с аутизмом по сравнению с мозжечком и контрольными образцами. Помимо этого, были также выявлены дополнительные перестроенные хромосомы 15. Далее, образцы были ис-

следованы с помощью высокоразрешающего молекулярного кариотипирования (разрешение: 1 тыс. пн и более). Сканирование генома с помощью данной технологии подтвердило наличие мозаичных форм анеуплоидии хромосомы Х и перестроенной хромосомы 15. В 3 образцах был выявлен ранее неописанный вид геномной нестабильности, представляющий собой значительное увеличение количества CNV (вариаций числа копий последовательности ДНК) в геноме. При среднестатистическом числе CNV в геноме, варьирующем от 150 до 1000, в этих образцах количество CNV составляло около 10000 в двух образцах, а в третьем — около 60000. Важно отметить, что в другой области головного мозга этих пациентов подобной формы нестабильности обнаружено не было. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что нестабильность генома в нейронах головного мозга при аутизме за счет нарушения функционирования нейронных сетей может играть значительную роль в патогенезе этого нервно-психического заболевания. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №14-35-00060).

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ ЛЕША-НИХАНА

Яблонская М.И.1, Новиков П.В.1, Папиж С.В.1, Агапов Е.Г.1, Комарова О.Н.1, Харабадзе М.Н.1, Захарова ЕЮ.2

'НИКИ педиатрии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, г. Москва 2 ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН г. Москва

Синдром Леша-Нихана — редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена пуринов, обусловленное недостаточностью фермента гипок-сантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ) вследствие мутаций в гене HPRT1. Частота синдрома Леша-Нихана 1: 235 000 — 1: 380 000 живорожденных. Тип наследования Х-сцепленный. Клинически заболевание характеризуется двигательными нарушениями, напоминающими церебральный паралич, в сочетании с когнитивными и поведенческими расстройствами (аутоагрессией) и гиперпродукцией мочевой кислоты с развитием уратной нефропатии, а у взрослых больных — подагрического артрита. У отдельных детей формируется хроническая почечная недостаточность.

Под нашим наблюдением находились два не родственных друг другу мальчика с синдромом Леша-Нихана, диагноз которым был установлен в возрасте 8 лет и 1 года 4 месяцев и подтвержден выявлением мутаций c.23-25delCTG a610C>G, соответственно, в гене HPRT1 в гемизиготном состоянии. Обе мутации были описаны ранее в базе данных HGMD. Заболевание манифестировало на первом году жизни — у более старшего ребенка с 6 месяцев, у младшего — с 4 месяцев в виде беспокойного поведения, запрокидывания

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2015

ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

головы, задержки психомоторного развития. У обоих детей в анализах мочи определялось большое количество солей мочевой кислоты, в биохимических анализах крови отмечалась гиперурикемия. К 1 году — 1 году 2 месяцам у обоих детей сформировался характерный комплекс двигательных нарушений в виде диффузной мышечной гипотонии и генерализованной дистонии, отмечавшейся при попытках активных действий и эмоциональном напряжении. У ребенка более старшего возраста также имелись бросковые гиперкине-зы, пирамидная недостаточность в ногах и выраженные признаки аутоагрессии с кусанием губ и пальцев рук. У ребенка 1 года 4 месяцев была диагностирована хроническая почечная недостаточность III В стадии, вероятнее всего обусловленная гипоплазией обеих почек. Обоим больным рекомендовано соблюдение диеты с ограничением пуринов, водного режима, щелочное питье, курсы лечебного массажа, ноотропных и седативных препаратов. Старший ребенок получает аллопуринол 50 мг в сутки с целью снижения гиперпродукции мочевой кислоты. Назначение аллопури-нола мальчику младшего возраста противопоказано из-за наличия почечной недостаточности; у него рассматривается вопрос о возможности пересадки почки.

МОЛЕКУЛЯРНОЕ КАРИОТИПИРОВАНИЕ У РЕБЕНКА С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ И ЭПИЛЕПСИЕЙ

Яблонская М.И.1, Юров И.Ю.123, Сахарова Е.С.1

'Обособленное структурное подразделение ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» Минздрава России, г. Москва

2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва

3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва

Систематическая идентификация малых несбалансированных аномалий генома в мировой клинической практике показала, что вариации числа копий ДНК — микроделеции и микродупликации — вносят существенный вклад в диагностику заболеваний у детей с нарушением нервно-психического, физического развития и эпилепсией. Исследование вариаций генома проводится на основе технологий полногеномного сканирования на ДНК-микроматрицах (array CGH) и молекулярной цитогенетики (флюоресцентная гибридизация in situ — FISH). В отделении раннего возраста наблюдалась девочка с 6 месяцев до 1,5 лет с синдромом множественных врожденных пороков развития головного мозга (атрофией лобных, височных долей, гипоплазией стволовых структур, червя мозжечка), с врожденным пороком сердца (аневризмой и дефектом межпредсердной перегородки), выраженной задержкой психомоторного развития, симптоматической эпилепсией со сложными парциальными и

генерализованными приступами. Эпилептические приступы появились в 5-месячном возрасте и оказались малочувствительными к антиконвульсантам. Имелись множественные микроаномалии развития лицевой области и пальцев кистей и стоп: брахицефалия, выступающий срединный шов в области лба, круглое лицо, «треугольный» рот, короткий нос с выступающими вперед ноздрями, широкая переносица, низко расположенные ушные раковины, короткая шея, укорочение II-V пальцев кистей и стоп, гипоплазия ногтей на руках и ногах, искривление I пальцев кистей, проксимальное расположение I пальцев стоп. У ребенка были исключены TORCH-синдром, наследственные болезни обмена, моногенная наследственная патология (синдром Коффина-Сириса); цитогенетическое исследование установило нормальный женский кариотип. В результате молекулярного кариотипирования с помощью array CGH была обнаружена микроделеция длинного плеча хромосомы 2 в регионе 2q37.3 и микродупликация длинного плеча хромосомы 5 в регионе 5q13.2. Клиническая картина у больной в основном соответствовала известному микроделеционному синдрому 2q37.3. Имевшийся дополнительный признак — порок развития головного мозга — возможно, обусловлен микродупликацией в регионе 5q13.2, которая не описана в базах данных патогенных и непатогенных вариаций числа копий.

СЛУЧАЙ ЧАСТИЧНОЙ ТРИСОМИИ ПО ДЛИННОМУ ПЛЕЧУ ХРОМОСОМЫ 4 У НОВОРОЖДЕННОГО

Якубовский Г.И.1, Шумская Е.И.1, Пилипенко Ю.Н.2

'ГБУ РО ОКПЦ, г. Рязань

2ГБУ РО ОДКБ им. Н.В. Дмитриевой, г. Рязань

Частичная трисомии по длинному плечу хромосомы 4 характеризуется низкой массой тела при рождении, краниофациальным дисморфизмом, высокой частотой врожденных пороков сердца (50%) и мочеполовой системы (30%), выраженной задержкой психомоторного развития. В 90% случаев один из родителей является носителем сбалансированной транслокации. Нами наблюдалася новорожденная с данной патологией: девочка от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания с 8-ми недель гестации, анемией, хронической фетоплацентарной недостаточностью и задержкой развития плода в 3-м триместре. Роды были первые, срочные, самопроизвольные, с маловодием и двукратным обвитием пуповины вокруг шеи плода. Масса при рождении — 2660 гр., рост — 47 см, окружность головы — 34 см и груди — 32 см. Оценка по шкале Апгар — 7-8 баллов. Матери было 25 лет, отцу — 35 лет; здоровы. При осмотре ребенка в раннем не-онатальном периоде были выявлены множественные малые аномалии развития: широкая переносица, эпи-кант, антимонголоидный разрез глаз, микрогнатия, высокое небо, диспластичные, низко расположенные ушные раковины, короткая шея, "четырехпальцевая" борозда на левой ладони. Отмечалась деформация

РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2015