«В этом этносе каждый девятый — носитель мутации»

Один из южных регионов России столкнулся с генетической угрозой: там зафиксирован аномально высокий уровень больных фенилкетонурией. Это опасное заболевание вызывает интоксикацию мозга у детей, необратимо влияя на их интеллектуальные способности. Завлабораторией ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» Александр Поляков рассказал корреспондентам “Ъ” Александру Черных и Валерии Мишиной, что «национальный менталитет» населения мешал врачам оценить масштаб распространения заболевания. По его словам, региональному минздраву необходимо экстренно разработать программу по диагностике фенилкетонурии и информированию населения.

— Расскажите сначала, что такое фенилкетонурия (ФКУ) и чем она опасна?

— Когда человек принимает пищу, то вместе с ней получает аминокислоты, в том числе фенилаланин. Обычно организм их перерабатывает, но при ФКУ этот процесс нарушен. Поэтому необходимый организму фенилаланин накапливается и становится настоящим ядом: происходит интоксикация мозга, из-за чего страдает интеллект, причем непоправимо. Этот процесс начинается с первых дней жизни, вместе с материнским молоком, которое тоже содержит фенилаланин. Снижается уровень IQ, ребенок не может обучаться в школе, а при самом плохом сценарии — даже не обслуживает себя в быту. Так что это крайне опасная болезнь.

— Как быстро наступают такие последствия?

— Отвечу так: чем раньше диагностировано заболевание, тем больше шансов, что ребенок проживет нормальную жизнь. Фенилкетонурия — первое генетическое заболевание, для которого придумано эффективное терапевтическое лечение, позволяющее минимизировать последствия.

— Что это за лечение?

— Это строгая диета: фактически, люди вынуждены стать вегетарианцами. Мы не можем убрать фенилаланин из куска мяса, поэтому изымаем из питания мясо в принципе. И вообще весь белок животного происхождения, включая молоко и масло. Причем начать диету нужно как можно раньше. Уже в первый месяц надо отказаться от грудного кормления и перейти на искусственные смеси. И дальше эти люди должны наблюдаться у врача, каждые три недели сдавать анализы на уровень фенилаланина.

Раньше считалось, что диету нужно соблюдать только до пубертатного периода, до 16–18 лет. Сейчас это положение пересматривается: медицина приходит к выводу, что лучше поститься всю жизнь, может, с некоторыми послаблениями. А беременные женщины обязательно должны соблюдать диету, чтобы плод не получил интоксикацию от материнского организма.

— Насколько это редкое заболевание?

— Фенилкетонурия встречается во всем мире. Но в 2017 году наша лаборатория ДНК-диагностики обнаружила в одном из южных регионов РФ аномальный всплеск заболевания. У одного из российских этносов — мы не будем его называть — зафиксирован один случай ФКУ на каждые 330 человек. Это самая высокая частота в мире, таких цифр даже близко нет нигде. Ранее наиболее высокая частота регистрировалась в Турции: один случай на 2,5 тыс. человек.

— Южный регион — это регион на Кавказе?

— Согласно требованиям профессиональной этики мы не можем назвать регион и этнос. Это должны сделать местные власти и региональный минздрав. Думаю, они все назовут, когда разработают план действий по борьбе с заболеванием.

— Что здесь можно сделать?

— Вообще многое уже делается. В большинстве развитых стран мира — и в данном случае мы попадаем в число развитых стран — есть программа по биохимическому скринингу новорожденных. В России давно делается скрининг на пять тяжелых наследственных заболеваний, в том числе и на фенилкетонурию. Поэтому вполне реально поставить диагноз в течение первых недель и начать терапию.

— Но если у нас в стране есть такой скрининг, то почему аномалию заметили только сейчас? Ведь он давно должен был показать, что в этом регионе болезнь зашкаливает.

— Да, абсолютно правильный вопрос. Во-первых, скрининг не всегда точен — бывают ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Хотя в случае с ФКУ их мало. Во-вторых, в реальности скрининг проходят не 100% новорожденных. К сожалению, многие родители отказываются от такого обследования своего ребенка. Просто не желают в этом участвовать, такой менталитет. И как раз на Юге России эта проблема сильно распространена.

— Но почему раньше не замечали, что в этом регионе большое количество детей с проблемами развития интеллекта?

— Понимаете, у этого заболевания разные формы. Тяжелые видны сразу, а вот мягкие могут и не восприниматься как болезнь. Окружающие видят, что ребенок учится на двойки-тройки, и думают, что он просто ленивый или не очень умный. А у него на самом деле генетическое заболевание, которое не выявили вовремя. И что самое печальное — эти негативные проявления можно было бы предотвратить.

В общем, по совокупности этих причин реальный уровень заболеваемости ФКУ в российском регионе оказался недооценен.

— И как вы установили, что точное число составляет один случай фенилкетонурии на 330 представителей этноса?

— Чисто математически. Мы берем выборку в несколько сотен человек и смотрим частоту носительства мутаций у здоровых людей. Если повреждена только одна хромосома, то человек сам не болеет. Но если у обоих супругов повреждено по хромосоме, то каждый четвертый ребенок родится больным, с повреждением двух хромосом. И с помощью такой несложной математики мы рассчитали истинное число больных. Этот способ точнее любого скрининга, это много раз подтверждалось с другими болезнями.

— Например?

— Раньше считалось, что у нас в России один случай муковисцидоза встречается на 8 тыс. человек. Ведь так показывал скрининг новорожденных. А мы вычислили, что реальная частота — один на 5,6 тыс. Научное сообщество было против, но потом выяснилось, что у этого заболевания есть много мягких форм, которые скрининг пропускает. И сейчас наша цифра уже считается общепринятой.

— Возвращаясь к южному региону — вы сказали, что там многие отказываются от скрининга. Сколько процентов?

— У меня нет точных цифр. Думаю, они есть у местного Минздрава.

— А регион ведет какую-то разъяснительную работу с населением?

— С этим населением трудно работать.

Вы же понимаете, тема генетического тестирования и наследственных заболеваний часто непонятна гражданам, оскорбляет их национальный менталитет.

И такая реакция много у кого. Например, у армян распространено несколько генетических заболеваний. И они признают, что у них есть «армянская болезнь» (периодическая болезнь, рецидивирующий полисерозит.— “Ъ”). Но многие при этом уверены, что других наследственных заболеваний у настоящих армян якобы быть не может. Там такие эмоции начинаются, когда говоришь про генетические болезни… Ученым очень сложно работать с национальным менталитетом.

— Рискну предположить, что этот менталитет в случае с ФКУ мешает и диету соблюдать. Все-таки в южных регионах традиционно едят много мяса…

— Как раз эта проблема не только семьи и менталитета, это общая социальная проблема. Семья может добросовестно кормить ребенка только овощами. Но вот он вырастает, идет в детский сад, в школу — а там в столовой блюда чаще всего с мясом. Нет инфраструктуры для детей с ограничениями питания.

Даже если и есть диетический стол — другие дети бутерброды из дома носят, это провоцирует, ребенок пробует. Другая проблема — сладкая газировка, жвачки. Там часто используют подсластитель аспартам, который тоже содержит фенилалалин. Ребенок хватанул на перемене сладкой водички — и все, показатели зашкаливают моментально. И семьи не понимают, что им делать — хоть из школы забирай ребенка.

Но если мы говорим о профилактике заболевания, то в регионе нужно срочно принимать программу из трех обязательных пунктов. Во-первых, объяснять людям, что новорожденным нужно проходить скрининг, это в интересах всей семьи. Во-вторых, выявлять носителей заболевания и предупреждать, что их дети могут родиться с такой болезнью. И третье — искать больных с мягкими формами ФКУ, которые проскочили даже через скрининг, чтобы переводить их на диету. Вот это нужно сделать как можно быстрее. Ведь в этом этносе каждый девятый — носитель мутации.

— Напрашивается вопрос: если бы представители этого этноса чаще вступали в брак с представителями других этносов, то ситуация улучшилась бы?

— Ситуация улучшилась бы, но вы сами понимаете, что предлагать такое неэтично. Да, сейчас можно сесть на самолет и завести детей с человеком даже с другого континента.

Если бы все так поступали, то этнические болезни просто исчезли бы. Но исчезнут и этносы, которые сохраняются в основном через внутриэтнические браки.

А раз мы хотим сохранить этносы, то в нагрузку получаем этническую фенилкетонурию, чувашский остеопетроз и якутскую метгемоглобинемию.

— А ученым известно, почему именно в этом южном регионе такой всплеск ФКУ? Может быть, есть какие-то внешние причины?

— Давайте сразу проясним: фенилкетонурия распространена там не из-за радиации, озоновой дыры, плохой воды или других подобных факторов. Как правило, накопление мутаций в популяции происходит за счет чисто случайных событий. Мы называем это «эффект бутылочного горлышка»: когда-то этнос столкнулся с резким сокращением численности — война, эпидемия, неурожай, все что угодно. И среди выживших случайно остаются несколько носителей той или иной мутации. А потом один из этих носителей случайно забил самого большого мамонта или дом построил на лучшем участке…В общем, именно он дал больше потомков, чем остальные. Они тоже активно размножаются, передают мутацию дальше. И через пять-десять поколений в популяции накапливается заметное число носителей мутации. Это называется «эффект основателя».

И, кстати, получается, что все носители ФКУ в данном этносе — дальние родственники. Более того, мы можем достоверно подсчитать, что в этом регионе последнее «бутылочное горлышко» было около 270 лет. То есть это совсем недавно по генетическим меркам, 10–12 поколений. Обычно мы встречаем болезни, которые начали накапливаться в этносе 1000–2000–5000 лет назад. А так, чтобы сотни лет,— это очень редко.

— Где еще в России наблюдаются накопления наследственных заболеваний?

— Очень много есть и славянских мутаций — славяне активно расходились по Европе и несли с собой наследственные болезни. Та же 408-я мутация ФКУ довольно часто встречается в странах Балтии — есть предположение, что она принесена как раз славянами. Есть болезнь Шарко—Мари—Тута (медленно прогрессирующая мышечная атрофия.— “Ъ”), это чисто славянские мутации, чаще всего они встречаются в Центральной России.

Свежие события для других болячек наблюдались в Якутии. Вместе с коллегами из Уфы и Томска мы выяснили, что среди якутов имеется накопление довольно большого числа заболеваний: окулофарингеальная мышечная дистрофия, миотоническая дистрофия первого типа, 3М-синдром, метгемоглобинемия. К глухоте у них тоже своя мутация.

Вспомните, как якуты жили: постоянно пожары, моры, эпидемии. Это первый фактор. Второе — пришли русские и принесли какие-то инфекционные заболевания, которые могли резко сократить численность. Поэтому в Якутии последнее «бутылочное горлышко» тоже было несколько сот лет назад, а не тысячи.

— Еще вы упоминали Чувашию.

— Да, Чувашия тоже очень интересный регион для генетиков, там есть три этнические болячки. Гипотрихоз – в общем-то, ничего опасного, просто особенность роста волос. Чувашский эритроцитоз — довольно легкая болезнь, но неприятная. А вот чувашский остеопетроз – это очень тяжелое, летальное заболевание, когда дети умирают в возрасте до двух-трех лет.

Мы идентифицировали причину заболевания в 2005 году. После этого разработали с региональным Минздравом специальную программу по выявлению носителей мутации. Как правило, сначала смотрят будущих мам. Если мама оказывается носителем, то смотрят будущего папу. Если и будущий папа носитель, то мы им говорим: «Так, ребята…»

— «Не женитесь!»

— Нет, конечно. «Женитесь, но у вас риск 25%». Вы из школьного курса биологии должны помнить: если мама и папа носители, то половина детей тоже будут носители, четверть абсолютно здоровые, а четверть — больные. «Поэтому если вы хотите здорового ребенка, то вам есть смысл подумать о дородовой диагностике». И семьи действительно идут, проверяют плод — и таким образом мы снижаем количество заболеваний.

— То есть беременная женщина сдает анализы, узнает, что родится больной ребенок,— и потом они с мужем решают, как поступить?

— Знаете, когда заболевание особенно тяжелое, то выбор всегда однозначен. Чувашский остеопетроз — настолько жуткая вещь, что семья даже не будет задумываться и прервет беременность. Все чуваши отлично знают эту болезнь, с ними и разговаривать не надо.

— А эта дородовая диагностика проводится за счет ОМС?

— Нет, здесь нет ОМС. Раньше в Чувашии на эту программу выделяли региональные средства, но сейчас, к сожалению, денег уже нет. Поэтому люди делают тесты за свои деньги, но это не очень дорого. Мы разработали для региона специальный набор тестов на четыре болезни: чувашский эритроцитоз, остеопетроз, частые чувашские мутации по муковисцидозу и по глухоте. Все вместе стоит 1,9 тыс. руб.

— По стране у нас проверяют новорожденных на пять наследственных заболеваний. Этого достаточно? Или список надо расширить?

— Каждая страна определят свой перечень заболеваний, по которым проводят такой скрининг. Например, в США каждый штат определяет, что искать – и у них там разброс по стране от семи до 28 заболеваний. А у нас пять. Конечно, определенное расширение требуется — насколько мне известно, над этим в Минздраве работают.

Критерии, по которым выбирают заболевания для скрининга, известны — это во многом чисто экономическое обоснование. Ищут такие заболевания, которые относительно часто встречаются в масштабах страны — и при этом поддаются эффективному лечению. Иначе просто стоимость скрининга не оправдывается.

— Но что делать с тяжелыми болезнями, для которых лечения нет и не предвидится?

— Для этого, как я уже говорил, существует дородовая диагностика. Когда больные эмбрионы тем или иным способом не рождаются. По решению семьи, естественно, мы не даем никаких рекомендаций. Семья выбирает сама — у меня было два случая, когда намеренно оставляли больного.

Надо понимать, что если больные эмбрионы элиминируются из популяции, то уменьшается и количество хромосом с мутацией. И таким образом мы реально снижаем вероятность наследственных заболеваний — такое в России уже произошло с миодистрофией Дюшенна. Это тяжелое заболевание мальчиков: ребенок поначалу совершено здоров, а в четыре года у него мышечная ткань начинает заменяться на жировую. Он садится в коляску, потом ложится и уже не встает — как правило, умирает в возрасте 12–14 лет. Страшная ситуация и очень частая — приблизительно один случай на 3 тыс. мальчиков. Но вот в 1991 году появляется лаборатория ДНК-диагностики, мы начинаем активно делать дородовую диагностику — и смещаем эту статистику. Я это реально вижу: всего за 25 лет у нас 60% хромосом с мутациями ушли из популяции. Это фантастический результат.

Но здесь мы говорим о болезни, для которой пока нет лечения или терапии. А вот другой пример. Когда я 25 лет назад начинал работать, у нас в стране больные с муковисцидозом жили максимум 12 лет. Теперь они живут около 30 лет, даже больше. И мы можем предложить, что пациент с муковисцидозом, который родился в 2017 году, проживет уже 68–69 лет. Об этих людях заботится общество и недалек тот момент, когда они будут жить дольше, чем обычные, здоровые граждане. В Европе они уже практически сравнялись.

И это повод задуматься — нужно ли прерывать беременность, если ребенок сможет прожить долгую жизнь? Другое дело, что это будет сложная жизнь, с ограничениями, с постоянными медицинскими процедурами. Но это решать уже не генетикам, а родителям. Мы не хотим заниматься евгеникой, мы просто информируем семьи, чтобы они могли сделать осознанный выбор.