СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОТЕТРАОКСАНОВ
METHOD OF OBTAINING KETOTETRAOXANES

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, а именно к новому способу получения неописанных ранее кетотетраоксанов общей формулы:
3
2
где R=Н, СН или NO, которые могут представить интерес в качестве инициаторов радикальной полимеризации полимеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств.
2
2
На протяжении уже более ста лет кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и атомом кислорода ООН группы (например, в HO) (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro′schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte,. 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro′schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte,. 1900, 33, 858-864). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в количестве тысяч тонн и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Патент РФ №2352587, 20.04.2009; Патент РФ №2393173, 27.06.2010; Ullman′s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).
2
2
С периода 1980 годов к химии органических пероксидов, в особенности циклического строения, растет интерес со стороны медицины и фармакологии, вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med. Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Ingram, К.; Yaremenko, I.A.; Krylov, I.B.; Hofer, L.; Terent′ev, A.O.; Keiser, J. Identification of antischistosomal leads by evaluating peroxides of β-dicarbonyl compounds and their heteroanalogs: bridged 1,2,4,5-tetraoxanes and alphaperoxides, and β,δ-triketones: tricyclic monoperoxides. // J. Med. Chem. 2012, 55 (20), 8700-8711). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения и HO играют ведущую роль.
2
2
2
2
Анализ научно-технической и патентной литературы за последние сто лет демонстрирует, что количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции HO с монокетонами исчисляется тысячами. (Žmitek, K.; Zupan, M.; Iskra, J. α-Substituted organic peroxides: synthetic strategies for a biologically important class of gem-dihydroperoxide and perketal derivatives. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3895-3908; Terent′ev A.O., Platonov M.M., Ogibin Yu.N., Nikishin G.I. Convenient synthesis of geminal bishydroperoxides by the reaction of ketones with hydrogen peroxide. // Synth. Commun., 2007, 37(8), 1281-1287). Так, например, известны моноциклические дипероксидные соединения, содержащие в молекуле два пероксидных O-O фрагмента и/или моноциклический трипероксид, содержащий в молекуле три пероксидных O-O фрагмента, которые получают взаимодействием монокетонов с HO (Kharasch, M.; Sosnovsky, G. Structure of Peroxides Derived from Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 1958, 23, 1322-1324) и трипероксиды (Story, P.; Lee, B.; Bishop, C; Denson, D.; Busch, P. Macrocyclic synthesis. II. Cyclohexanone peroxides. J. Org. Chem. 1970, 35, 3059-3061) по следующей схеме (1):
2
2
2
2
Публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции HO с дикетонами, насчитывается несколько. Например, известны бициклические органические дипероксиды, содержащие в своей молекуле два пероксидных О-О фрагмента, которые получают взаимодействием дикетона с HO в присутствии кислот (Terent′ev, А.О.; Borisov, D.A.; Chemyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340; Terent′ev, A.O.; Yaremenko, I.A.; Vil', V.A.; Moiseev, I.K.; Kon′kov, S.A.; Dembitsky, V.M.; Levitsky, D.O.; Nikishin, G.I. Phosphomolybdic and phosphotungstic acids as efficient catalysts for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes from β-diketones and hydrogen peroxide. // Org. Biomol. Chem., 2013, DOI: 10.1039/C30B 27239G; Патент РФ №2472799, 20.01.2013) по следующей схеме (2):
2
2
Известны также трициклические монопероксиды и способ их получения (патент РФ №2466133, 10.11.2012), в котором было показано, что фундаментальные органические соединения - β,δ-трикетоны могут реагировать с HO; в результате происходит селективная сборка трициклических пероксидов, содержащих в своем составе один О-О фрагмент. Полученные трициклы содержат один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента. Процесс протекает по следующей схеме:
2
2
Для полученных из β,δ-трикетонов и HO трициклических монопероксидов была показана высокая антипаразитарная активность.
2
2
Однако в условиях этого способа из β,δ-трикетонов и HO соединения формулы I не образуются. Следовательно, он не может быть использован для их получения.
В литературе описан способ получения кетотетраоксанов общей формулы
,
2
2
где R = алкил, основанный на реакции озонидов (1,2,4-триоксоланов) с пентахлоридом сурьмы или хлорсульфоновой кислоты в CHCl; кетотетраоксаны получаются с выходом от 3 до 29% в зависимости от строения исходного озонида [Miura, Masahiro; Nojima, Masatomo. Formation of 3,6-dialkyl-1,2,4,5-tetraoxanes and related cyclic bis(peroxides) by the action of antimony pentachloride or chlorosulfonic acid on ozonides. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1979. 11. 467-468; Miura, Masahiro; Ikegami, Akio; Nojima, Masatomo; Kusabayashi, Shigekazu; McCullough, Kevin J.; Walkinshaw, Malcolm D. Synthesis and X-Ray Analysis of 2,3,5,6,11-Pentaoxabicyclo<5.3.1>undecanes. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999); nb. 8; (1983); p.1657-1664; McCullough, Kevin J.; Teshima, Koichi; Nojima, Masatomo. Unprecedented Formation of a Cyclic Tetramer from the Acidolysis of Indene Ozonide. Isolation and Characterisation of a Novel Dodecaoxacycloicosane Derivative. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications; nb. 11; (1993); p.931-933; Kim, Hye-Sook; Shibata, Yasuharu; Wataya, Yusuke; Tsuchiya, Kaoru; Masuyama, Araki; Nojima, Masamoto. Synthesis and Antimalarial activity of Cyclic Peroxides, 1,2,4,5,7-Pentoxocanes and 1,2,4,5-Tetroxanes. Journal of Medicinal Chemistry; vol. 42; nb. 14; (1999); p.2604-2609]. Недостатками способа являются: многостадийность синтеза; использование в качестве стартовых веществ озонидов, для получения которых необходимо применять дорогой и токсичный озон [Паспорт безопасности]; применение токсичного и вызывающего ожоги пентахлорида сурьмы [Паспорт безопасности Sigma-Aldrich Corporation]; применение вызывающей ожоги кожи хлорсульфоновой кислоты [Паспорт безопасности Sigma-Aldrich Corporation]. В условиях этого способа соединения формулы I не образуются. Следовательно, он не может быть использован для их получения.
Также известен способ получения кетотетраоксана формулы
,
2
2
в котором он образуются в результате озонолиза вербенона в CDCl при -60°C. Реакцию проводили в ЯМР-ампуле. Выход кетотетраоксана не определен. [Kukovinets, Olga S.; Zvereva, Tatyana I.; Abdullin, Marat I.; Kabalnova, Natalya N.; Kasradze, Vakhtang G.; Salimova, Elena V.; Khalitova, Lyucia R.; Spirikhin, Leonid V. Ozonolysis of verbenone in aprotic solvents. Mendeleev Communications; vol. 19; nb. 2; (2009); p.106-107]. Недостатками способа являются: применение озона, низкая температура, реакцию проводили только в ЯМР-ампуле и выход кетотераоксана неизвестен. В условиях этого способа соединения формулы I не образуются. Следовательно, он не может быть использован для их получения.
Известен трехстадийный способ получения кетотетраоксана формулы
,
в котором применяется пероксид водорода и карбонильное соединение как один из стартовых реагентов [Kim, Hye-Sook; Tsuchiya, Kaoru; Shibata, Yasuharu; Wataya, Yusuke; Ushigoe, Yoshihiro; Masuyama, Araki; Nojima, Masatomo; McCullough, Kevin J. Synthetic method for unsymmetrically-substituted 1,2,4,5-tetroxanes and of 1,2,4,5,7-pentoxocanes. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999); nb. 13; (1999); p.1867-1870].
На первой стадии осуществляется синтез 1,1-бис(гидропероксидов) путем озонолиза виниловых эфиров в присутствии пероксида водорода в диэтиловом эфире при -70°C. Недостатком этой стадии является применение дорогостоящего и токсично озона и проведение процесса при низких температурах. Кроме того, озон является химически очень активным соединением и легко при избыточном применении может образовывать продукты более глубокого окисления - взрывчатые озониды. На второй стадии проводится триметилсилилирование полученного 1,1-бис(гидропероксида) воздействием на него N,O-бис(триметилсилил) ацетамида. Недостатком этой стадии является применение токсичного и неудобного в использовании N,O-бис(триметилсилил) ацетамида: контакт с кожей вызывает воспаление кожи, которое характеризуется зудом, шелушением, покраснением, или, иногда, образованием пузырей; легко проникает через кожу. Вдыхание тумана от распыления вызывает сильное раздражение дыхательных путей, характеризующееся кашлем, удушьем или затрудненным дыханием. При попадании в глаза вызывает воспаление, характеризующееся покраснением, слезотечением и зудом [Паспорт безопасности http://Sciencelab.com, Inc.].
2
2
На третьей стадии осуществляется циклоконденсация триметилсилилированного бисгидропероксида с карбонильным соединением под действием триметилсилил трифторметилсульфоната в CHCl при -70°C.
Недостатком этой стадии является проведение реакции при низкой температуре и применение вредного триметилсилилтрифторметилсульфоната: при вдыхании разрушает ткани слизистой оболочки верхних дыхательных путей. При попадании на кожу и в глаза вызывает ожоги [Паспорт безопасности Sigma-Aldrich Corporation].
В результате проведения трехстадийного синтеза кетотетраоксан получают с выходом 13%. Обобщенными недостатками способа являются: многостадийность; применение низких температур; применение таких токсичных реагентов, как озон, N,O-бис(триметилсилил) ацетамид, триметилсилил трифторметилсульфонат; низкий выход. В условиях этого способа соединения формулы I не образуются. Следовательно, он не может быть использован для их получения.
В открытой и патентной литературе отсутствуют способы получения кетотетраоксановых соединений, содержащих в одной молекуле как мостиковый тетраоксановый фрагмент, так и кетогруппу.
Задачей настоящего изобретения является разработка технологичного одностадийного и безопасного способа получения неописанных ранее кетотетраоксанов формулы I.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения кетотетраоксанов общей формулы (I):
3
2
где R=Н, СН или NO, заключающимся в том, что β,δ-трикетоны общей формулы (II):
4
2
где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с пероксидом водорода в присутствии катализатора фосфорномолибденовой кислоты (ФМК) в среде смеси четыреххлористого углерода (CCl) и диэтилового эфира (EtO).
4
2
4
2
Процесс получения кетотетраоксанов (I) проводят при комнатной температуре (20-25°C) и мольном соотношении β,δ-трикетон II:ФМК:пероксид водорода = 1:(0,3-0,5):(2,5-3,5) в течение 6-10 часов в гетерогенных условиях (ФМК не растворима в смеси CCl-EtO). Процесс проводят при соотношении CCl:EtO, равном 4-5:1.
Процесс протекает в одну стадию по следующей схеме:
В результате реакции образуются неизвестные ранее кетотетраоксаны формулы I, содержащие в своем составе мостиковый тетраоксановый цикл и кетогруппу. Выход целевого продукта составляет от 25 до 35%.
2
2
Предлагаемый способ получения кетотетраоксанов является новым, так как до настоящего времени не было известно из уровня техники о получении кетотетраоксанов формулы I из трикетонов под действием пероксида водорода. Известно было, что в реакции β,δ-трикетонов с HO образуются трициклические монопероксиды и все три карбонильные группы β,δ-трикетонов участвуют в реакции (патент РФ №2466133, 10.11.2012).
4
2
2
2
В настоящем изобретении удалось показать, что фундаментальные органические соединения - β,δ-трикетоны в определенных условиях (CCl-EtO как растворитель, фосфорномолибденовая кислота как катализатор, комнатная температура и соотношение исходных реагентов) могут реагировать с HO с образованием кетотетраоксанов, а не трициклических монопероксидов, как следовало ожидать на основании уровня техники по пероксидированию β,δ-трикетонов, где все три карбонильные группы β,δ-трикетонов участвуют в реакции.
Настоящее изобретение - это первый пример использования ФМК как катализатора в гетерогенных условиях для синтеза пероксидов, что значительно облегчает выделение продуктов реакции. Отделение органической фазы от ФМК осуществляется декантированием. Использование гетерогенных условий позволяет исключить такие процедуры в удалении ФМК, как нейтрализация и экстрагирование.
В предлагаемом изобретении δ-углеродный атом (карбонильной группы) остается не затронутым, а две другие карбонильные группы, находящаяся в β-положении реагируют с пероксидом водорода с образованием мостикового тетраоксана, в котором углеродные атомы карбонильных групп соединены через пероксидный фрагмент -O-O-. До настоящего времени на основании результатов работы [Alexander О. Terent′ev, Ivan A. Yaremenko, Vladimir V. Chernyshev, Valery M. Dembitsky, Gennady I. Nikishin. Selective synthesis of cyclic peroxides from triketones and H2O2. // J. Org. Chem. 2012, 77, 1833-1842.] ожидалось, что карбонильные группы, находящиеся в β-положениях друг относительно друга в реакции с пероксидом водорода превратятся в два монопероксикетальных фрагмента, через пероксидирование пероксидом водорода, что не наблюдалось в данном случае. До начала исследования нельзя было предвидеть, что тетраоксановый цикл будет образовываться с участием β-карбонильных групп, а δ-карбонильная группа останется незатронутой.
Полученные соединения формулы I и способ их получения могут быть использованы для производства веществ с высокой антипаразитарной активностью. Известно, что тетраоксаны, как класс соединений, обладают доказанной антипаразитарной активностью на их основе ведется активный поиск антипаразитарных препаратов [Makoah N. Aminake, Aman Mahajan, Vipan Kumar, Renate Hans, Lubbe Wiesner, Dale Taylor, Carmen de Kock, Anne Grobler, Peter J. Smith, Marc Kirschner, Axel Rethwilm, Gabriele Pradel, Kelly Chibale, Synthesis and evaluation of hybrid drugs for a potential HIV/AIDS-malaria combination therapy. // Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, 20, 17, 5277-5289; Rudi Oliveira, Ana S. Newton, Rita C. Guedes, Daniela Miranda, Richard K. Amewu, Abhishek Srivastava, Jiri Gut, Philip J. Rosenthal, Paul M. O′Neill, Stephen A. Ward, Francisca Lopes, Rui Moreira, An Endoperoxide-Based Hybrid Approach to Deliver Falcipain Inhibitors Inside Malaria Parasites. // ChemMedChem., 2013, 8, 8].
Соединение с тетраоксановым циклом (RKA 182) формулы:
обладает высокой антималярийной активностью, стабильностью и низкой токсичностью. [O′Neill P.M., Amewu R.K., Nixon G.L., El Garah F.B., Mungthin M., Chadwick J., Shone A.E., Vivas L., Lander H., Barton V., Muangnoicharoen S., Bray P.G., Davies J., Park B.K., Wittlin S., Brun R., Preschel M., Zhang K., Ward S.A. Identification of a 1,2,4,5-Tetraoxane Antimalarial Drug-Development Candidate (RKA 182) with Superior Properties to the Semisynthetic Artemisinins. // Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 5693-5697]. Полученные кетотетраоксаны интересны в плане поиска антипаразитарных средств еще и тем, что кетогруппа легко модифицируется с использованием широкого ряда химических превращений, что позволит получать на основе кетотетраоксанов широкие ряды тетраоксанов с другими заместителями.
Технологичность разработанного способа получения кетотетраоксанов формулы I позволит в больших количествах получать кетотетраоксаны, которые могут еще выступать в роли стартовых реагентов для получения веществ с высокой антипаразитарной активностью.
2
2
Технический результат - разработан технологичный и безопасный одностадийный способ получения неописанных ранее кетотетраоксанов формулы I из β,δ-трикетонов и доступного недорогого и нетоксичного пероксида водорода (HO) - реагента «Зеленой химии», который не обладает столь высоким окислительным потенциалом, как озон, а следовательно. не приводит к непредвиденному образованию взрывчатых соединений. Процесс проводят при комнатной температуре. Предлагаемые соединения могут представить интерес в качестве инициаторов радикальной полимеризации полимеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств.
Пример 1. Получение 4-(7-Бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-2-бутанона (Ia)
2
2
2
К раствору 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона (II) (2,0 г, 7,7 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляли эфирный раствор HO (19,3 ммоль; мольное соотношение β,δ-трикетон II:пероксид водорода 1:2,5) и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК) (4,2 г; мольное соотношение β,δ-трикетон II:фосфорномолибденовая кислота 1:0,3). Перемешивали при 20-25°C в течение 8 ч. Органическую фазу декантировали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 4-(7-Бензил-1,4-диметил-2,3,5,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-2-бутанон (Ia) выделяли хроматографией на SiO. Выход 35% (787 мг).
1
3
Н ЯМР (300.13 МГц CDCl, δ, м.д.): 1.22 (с), 2.06-2.14 (м), 2.28 (с), 2.64-2.71 (м), 3.00 (с), 7.21-7.32 (м).
16
20
5
Элементный анализ. Вычислено (%): C, 65.74; H, 6.90. Найдено (%): C, 65.61; Н, 7.04. CHO.
Пример 2. Получение 4-[1,4-диметил-7-(4-метилбензил)-2,395,6-тетраоксабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-2-бутанона (Iб)
2
2
2.
К раствору 3-ацетил-3-(4-метилбензил)гептан-2,6-диона (II) (2,0 г, 7,3 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляли эфирный раствор HO (21,9 ммоль; мольное соотношение β,δ-трикетон II:пероксид водорода 1:3,0) и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК) (5,3 г; мольное соотношение β,δ-трикетон II:фосфорномолибденовая кислота 1:0,4). Перемешивали при 20-25°C в течение 6 ч. Органическую фазу декантировали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 4-[1,4-диметил-7-(4-метил бензил)-2,3,5,6-тетраоксабицикло [2.2.1]гепт-7-ил)-2-бутанон (Iб) выделяли хроматографией на SiO Выход 30% (671 мг).
1
3
Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl), δ: 1.23 (с), 2.01-2.21 (м), 2.31 (с), 2.62-2.73 (м), 2.96 (с), 7.04-7.15 (м).
17
22
5
Элементный анализ. Вычислено (%): C, 66.65; H, 7.24. Найдено (%): C, 66.59; Н, 7.21. CHO.
Пример 3. Получение 1-[2-(4-нитробензил)-1,5-диметил-6,7,8-триоксабицкло[3.2.1]окт-2-ил этанона (Iв)
2
2
2
К раствору 3-ацетил-3-(4-нитробензил)гептан-2,6-диона (II) (2,0 г, 6,6 ммоль) в четыреххлористом углероде (20 мл) при перемешивании и комнатной температуре последовательно добавляли эфирный раствор HO (23,1 ммоль; мольное соотношение β,δ-трикетон II:пероксид водорода 1:3,5) и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК) (6,0 г; мольное соотношение β,δ-трикетон II:фосфорномолибденовая кислота 1:0,5). Перемешивали при 20-25°C в течение 10 ч. Органическую фазу декантировали, удаляли растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 1-[2-(4-нитробензил)-1,5-диметил-6,7,8-триоксабицикло [3.2.1] окт-2-ил этанон (Iв) выделяли хроматографией на SiO. Выход 25% (556 мг).
1
3
H ЯМР (300.13 МГц, CDCl), δ: 1.22 (с), 2.07-2.15 (м), 2.21 (с), 2.67-2.77 (м), 3.10 (c), 7.46 (д), 8.17 (д).
16
19
7
Элементный анализ. Вычислено (%): C, 56.97; Н, 5.68; N, 4.15. Найдено (%): C, 56.77; H, 5.57; N, 4.35. CHNO.