Перспективы энерготропной терапии нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

Перспективы энерготропной терапии нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

С.Л. Морозов, Н.Б. Гусева, В.В. Длин

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Prospects for energy-rich therapy for neurogenic bladder dysfunction

S.L. Morozov, N.B. Guseva, V.V. Dlin

Moscow Research Institute of Pediatrics and Children Surgery

В современной медицине все более значимое положение занимает учение о полисистемных нарушениях клеточного энергообмена (митохондриальная патология). Класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, не ограничивается первичными митохондриальными заболеваниями. Громадное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве вторичных звеньев патогенеза. Приведен обзор одной из важных проблем — нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Рассмотрены причины возникновения нейрогенных дисфункций мочевого пузыря с точки зрения нарушения биоэнергетики детрузора и ее связи с холинергическими системами организма. Представлены возможности энерготропной терапии, направленной на коррекцию энергетических нарушений, и показана ее эффективность при различных нефроурологических заболеваниях детского возраста.

Ключевые слова: дети, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, митохондрии, L-карнитин.

The theory of polysystemic cellular energy metabolic disturbances (mitochondrial pathology) occupies a more prominent position in modern medicine. A class of conditions characterized by mitochondrial failure is not limited to primary mitochondrial diseases. A huge number of diseases encompass cellular energy metabolic disorders as secondary components of pathogenesis. The paper reviews neurogenic bladder dysfunction, one of the important problems. It considers its causes in terms of impaired detrusor bioenergy and its association with the body's cholinergic systems. The possibilities of energy-rich therapy aimed at correcting energy disorders are presented and its efficiency in different childhood nephrourological diseases is shown.

Key words: children, neurogenic bladder dysfunction, mitochondria, L-carnitine.

В современной медицине все более значимое положение занимает учение о полисистемных нарушениях клеточного энергообмена (митохондриальная патология). Ключевая область этого раздела медицины — наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса—Сейра, MELAS, MERRF, Пирсона, Барта и др.) [1]. Однако класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Громадное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза. Среди них: синдром хронического утомления, мигрени, кардиоми-опатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопарати-

© Коллектив авторов, 2013

Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 5:35-38

Адрес для корреспонденции: Морозов Сергей Леонидович — асп. отделения наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии

Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., зам. директора Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, рук. отделения наследственных и приобретенных болезней почек

1усева Наталия Борисовна — д.м.н., гл.н.с. отдела урологии и нейроуроло-

гии, того же учреждения

125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

реоз, печеночная недостаточность и многие другие [2].

Особое значение изучение указанных нарушений имеет для практической медицины в связи с наличием достаточно эффективных возможностей терапевтической коррекции. Однако при этом следует принять во внимание, что спектр патологических нарушений клеточного энергообмена чрезвычайно велик (повреждения различных звеньев цикла Кребса, дыхательной цепи, р-окисления и др.). Хотя спектр соответствующих метаболических препаратов, которые называют «энерготропными», также достаточно широк, далеко не всегда имеется возможность выявить конкретное повреждение митохондрий и точно подобрать подходящее лекарственное средство. В связи с этим наиболее эффективными в широкой клинической практике могут быть комплексы энерготропных препаратов, обладающих способностью воздействовать сразу на несколько ключевых этапов клеточного энергообмена [3].

Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря по-прежнему остается актуальной проблемой, имеющей особую социальную значимость в детском возрасте, так как приводит к выраженному ограничению психической и физической активности пациента, затрудняет его социальную адаптацию, общение со сверстниками, влечет за собой отставание в учебе, конфликтные ситуации в семье [4—6]. Распространенность нейро-

генной дисфункции мочевого пузыря среди детского населения, по данным разных авторов, составляет в среднем 10—30% [7—10], что обусловливает не только научный, но и медико-социальный характер проблемы, в связи с ролью указанного нарушения в развитии и поддержании вторичных изменений мочевыводящей системы [11]. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря у детей могут вызывать серьезные и необратимые повреждения почек и мочевого пузыря; только своевременная ранняя диагностика позволяет снизить риск поражения верхних и нижних мочевых путей и начать вовремя лечение [10].

При нормальных условиях мышцы детрузора, шейки мочевого пузыря, и поперечно-полосатой мускулатуры наружного сфинктера уретры синергически взаимодействуют между собой, обеспечивая хранение и полную эвакуацию мочи. При норморефлекторном мочевом пузыре изменения внутрипузырного давления наполнения между пустым и полным мочевым пузырем, как правило, меньше 10—15 см вод. ст. [11]. У пациентов с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря нарушение иннервации мускулатуры детрузора и наружного сфинктера уретры отрицательно сказывается на его функции. В анамнезе таких детей обычно отмечаются признаки незрелости, гипоксия, у них имеются различные вегетативные расстройства.

В последние годы ряд исследователей [11, 12] на основе уровня внутрипузырного давления выделяют группы низкого и высокого риска возникновению вторичных осложнений. В том случае, когда внутрипузырное давление превышает 40 см вод. ст., происходит снижение клубочковой фильтрации, ухудшается дренаж мочи по мочеточнику, чашечно-лоханочной системе, что приводит к обструктивному гидронефрозу или пузырно- мочеточниковому реф-люксу. Даже при отсутствии рефлюкса или расширения верхних мочевых путей высокое внутрипузырное давление нарушает дренаж мочи в мочевой пузырь. Любые патофизиологические процессы, которые вызывают постоянное или интермиттирующее повышение давления в мочевом пузыре более 40 см вод. ст., обусловливают высокий риск развития вторичных осложнений (рецидивирующих инфекций мочевой системы, обструктивных гидронефрозов) и, в конечном итоге, формирования у ребенка почечной недостаточности [10, 12].

Рецидивирующие инфекции мочевой системы, обусловленные нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, усугубляют его повреждение через процессы трансмурального воспаления стенки мочевого пузыря, что приводит к ее фиброзу. Кроме того, нарушения внутрипузырного давления часто ведут к рецидивирующему пиелонефриту и, как следствие, к необратимому поражению почек [12].

Проблема причин возникновения нейрогенных дисфункций мочевого пузыря еще далека от оконча-

тельного решения; нейрогенные дисфункции имеют полиэтиологичный характер и в большой мере связаны с расстройством вегетативной регуляции. Однако в последнее время все больше внимания уделяется нарушению биоэнергетики детрузора и ее связи с холин-ергическими системами организма.

Одним из основных нейромедиаторов вегетативной нервной системы является ацетилхолин. В последнее время появились данные о наличии в крови ацетилхолина, который не связан с синапсами и играет большую роль в обеспечении резистентности организма [13]. В работах К. Тгасеу (США) [14] и К. Kawashima (Япония) [15] показано ключевое стимулирующее действие ацетилхолина, образующегося в тканях, а не в синапсах, на общую устойчивость организма. Обнаружено присутствие ацетилхо-лина во многих не-нейрональных клетках и тканях — иммунных клетках, дыхательном эпителии, эндотелии сосудов, клетках половых органов, мочевого пузыря и др. [13]. Показано регуляторное действие внутриклеточного ацетилхолина на функции и биохимические превращения в клетках. Таким образом, возникло представление, что соматические клетки обладают холинергической системой, которая участвует в их функционировании, в результате чего холи-нергическая дисфункция связана с патологическими сдвигами в органах [13]. Ведутся работы по изучению роли дисфункции митохондрий и их связи с холи-нергической системой организма, которая участвует в формировании патологических сдвигов.

В работах М.Н. Кондрашовой и соавт. (2009) показано, что реципрокное влияние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы имеет в митохондриях соответствующих представителей, таких как сукцинатдегидроге-наза и а-кетоглутаратдегидрогеназа. Эти ферменты и их субстраты, сукцинат и а-кетоглутарат, являются уникальными метаболическими парами, которые связывают митохондрии с симпатической и парасимпатической нервной системами через своих посредников — адреналин/норадреналин и ацетилхолин [13, 16]. Выделение катехоламинов, адреналина или норадреналина избирательно стимулирует окисление янтарной кислоты в митохондриях, а выделение ацетилхолина избирательно стимулирует окисление а-кетоглутаровой кислоты. Такая реципрокная регуляция представляет собой биохимический механизм феномена Шеррингтона — реципрокной регуляции мышц антагонистов, поскольку их деятельность управляется катехоламинами и ацетилхолином [17].

С другой стороны, наиболее важными биохимическими процессами, обеспечивающими сократительную способность гладкомышечных клеток детрузора, являются тканевое дыхание, метаболизм АТФ и внутриклеточный транспорт ионов кальция [18]. Так как процессы расслабления и сокращения гладкой муску-

Морозов С.Л. и соавт. Перспективы энерготропной терапии нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

латуры осуществляются с большими затратами энергии, то нарушение тканевого дыхания влияет на функцию детрузора, в том числе на его биоэнергетику [19]. В работах И.С. Белоусовой и соавт. (2004) продемонстрирована связь нарушения кроовообращения мочевого пузыря с состоянием общего энергетического метаболизма у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря. Кроме того, ишемия и реперфузия являются одним из основных факторов прогрессиро-вания дисфункции мочевого пузыря, способствуют активации свободных радикалов, которые приводят к повреждению клеточных и субклеточных мембран, включая мембраны митохондрий [20].

В настоящее время основными препаратами для лечения гиперактивного мочевого пузыря являются антимускуриновые: оксибутина гидрохлорид, трос-пиума хлорид, толтеродина тартрат. Эти препараты показали высокую эффективность при лечении ней-рогенных дисфункций мочевого пузыря, но высокая частота побочных эффектов ограничивает их применение. По данным ряда исследований, частота побочных эффектов у детей в несколько раз превышает таковую у взрослых [21], что приводит к вынужденному прекращению лечения. В настоящее время ведется активный поиск новых этиологических и патогенетических методов лечения гиперактивного мочевого пузыря, одним из таких направлений является возможность коррекции биоэергетических процессов в клетке [21, 22].

Эта проблема нашла отражение в исследованиях, посвященных нарушениям энергообмена и функции митохондрий. По мнению В.С. Сухорукова (2004), митохондриальная недостаточность как основа различных патологических процессов имеет широкий спектр клинических проявлений: от минимальных расстройств до выраженных патологических состояний организма. Многие заболевания включают в себя различные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза [23].

Карнитин был открыт в 1905 г. в экстракте из мышц млекопитающих, а в середине прошлого столетия установлено его витаминоподобное действие. Метаболические функции карнитина связаны с транспортом

жирных кислот в митохондриях для их последующего окисления с выделением энергии АТФ, модуляцией внутриклеточного гомеостаза кофермента А в мат-риксе митохондрий, дезинтоксикацией избытка ряда органических кислот, а также участием в процессе гликолиза, обмене кетоновых тел и холина [2, 24]. Биологически активным является природный L-стерео-изомер карнитина, поэтому в качестве лекарственного средства, по мнению ряда авторов, должен применяться L-карнитин, который может обеспечить оптимальную физиологическую потребность. В настоящее время препараты L-карнитина находят все более широкое применение в педиатрии как при митохондриальных заболеваниях, так и для коррекции вторичных мито-хондриальных нарушений, вызванных различными патологическими состояниями [2, 24].

В ряде исследований показано нарушение общего энергетического обмена при нефроурологических заболеваниях. В работах В.И. Вербицкого и соавт., Л.Б. Меновщиковой и соавт. (2002) показано изменение активности ферментов митохондрий в клетках крови при пузырно-мочеточниковом рефлюксе, об-структивных нефропатиях и продемонстрирована эффективность энерготропных препаратов в комплексной терапии этих состояний [25, 26]. И.С. Белоусова и соавт. (2004) определили, что митохондриальные дисфункции оказывают заметное влияние на формирование, клинические проявления и динамику расстройств мочеиспускания, и доказали эффективность энерготропной терапии L-карнитином при лечении нейрогенных дисфункций мочевого пузыря [19].

Таким образом, за последнее десятилетие была доказана значимая роль клеточных нарушений энергообмена в патогенезе многих заболеваний. Установлено, что терапия, направленная на коррекцию энергетических нарушений, эффективна при различных патологических состояниях и заболеваниях детского возраста. Дальнейшее изучение проблемы нарушений биоэнергетики и методов их коррекции приведет к совершенствованию схем терапии заболеваний, в развитии и прогрессировании которых играет роль энергетическая недостаточность.

ЛИТЕРАТУРА

1. Николаева Е.А. Эффективность патогенетической терапии митохондриальных заболеваний у детей. Вестн педиатрич фармакол и нутрициол 2004; 1: 54—59.

2. Брин И.Л. Элькар в педиатрии. Научный обзор. НЦЗД РАМН, 2006; 28.

3. Сухоруков В.С., Ключников С.О. Энерготропная терапия в современной педиатрии. Вестн педиатрич фармакол и нутрициол 2006; 6: 34-38.

4. Кольбе О.Б., Моисеев А.Б., Сазонов А.И. и др. Оценка эффективности применения препарата оксибутинин у детей с гиперактивным мочевым пузырем. Рус мед журн 2006; 14: 895-901. (Kol'be O.B., Moiseev A.B., Sazonov A.I.

Evaluating the effectiveness of the drug oxybutynin in children with overactive bladder. Rus med zhurn 2006; 14: 895—901.)

5. Козлова Т.В. Анализ особенностей болезней почек у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Нефрологический семинар-2001. Сб. тр. IX ежегод. Санкт-Петерб. нефрол. семинара. Ст-Петербург 2001; 177—179.

6. Fan Y.H., Lin A.T., Wu H.M, Hong C.J, Chen K.K Psychological profile of female patients with dysfunctional voiding. Urology 2008; 71: 4: 625-629.

7. Вишневский Е.Л. Гиперактивный мочевой пузырь. Мат. пленума Рос. общества урологов. Тюмень, 2005: 322-351.

8. Зоркин С.Н., Гусарова Т.Н., Борисова С.А. Нейрогенный мочевой пузырь у детей. Возможности фармакотерапии. Лечащий врач 2009; 1: 37-39.

9. De Sousa A., Kapoor H, Jagtap J., Sen M. Prevalence and factors affecting enuresis amongst primary school children. Indian J Urol 2007; 23: 4: 354-357.

10. Athanascopoulos A., Gyftopoulos K., Giannitsas K. et al. Combination treatment with an blocker plus an anticholinergic for bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol 2003; 169: 2253-2256.

11. Вишневский Е.Л. Диагностика и лечение нейрогенных дисфункций мочевого пузыря у детей. Педиатрия 1997; 3: 13.

12. Carla V, Gunnar M. Buyse. The neurogenic bladder: medical treatment. Pediatr Nephrol 2008; 23: 5: 717-725.

13. Zakharchenko M.V., Zakharchenko A.V., Khunderyakova N.V. et al. Burst of succinate dehydrogenase and a-ketoglutarate dehydrogenase activity in concert with the expression of genes coding for respiratory chain proteins underlies short-term beneficial physiological stress in mitochondria. Int J Biochem Cell Biol 2013; 45: 1: 190-200.

14. Tracey K.J. Reflex control of immunity. Nat Rev Immunol 2009; 9: 6: 418-428.

15. Kawashima K., Fujii T. The lymphocytic cholinergic system and its biological function. Life Sci 2003; 72: 18-19: 21012109.

16. Kondrashova M., Zakharchenko M., Khunderyakova N. Preservation of the in vivo state of mitochondrial network for ex vivo physiological study of mitochondria. Int J Biochem Cell Biol 2009; 41: 2036-2050.

17. Кондрашова М.Н., Федотчева Н.И.Субстратно-гормо-нальная система регуляции физиологического состояния. Условия ее выявления. Использование в практике. Горизонты биофизики от теории к практике.

Пущино 2003; 147-154.

18. Джавад-Заде М.Д, Державин В.М., Вишневский Е.Л. Ней-рогенные дисфункции мочевого пузыря. М: Медицина 1989; 384.

19. Белоусова И.С., Вишневский Е.Л., Сухоруков В.С., Ша-бельникова Е.И. Обоснование и эффективность применения L-карнитина в лечении детей с гиперактивным мочевым пузырем. Рос вестн перинатол и педиатр 2004; 1: 51-55.

20. Lin W.Y., Rehfuss A., Schuler C., Levin R..M. Effect of coenzyme Q10 and б-lipoic acid on the response of the rabbit urinary bladder to repetitive stimulation and in vitroischemia. Urology 2008; 7: 1: 214-219.

21. Царегородцев А.Д., Николаева Е.А., Сухоруков В.С. Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях. М: Медпрактика-М 2007; 88.

22. AxelrodF.B., Chelimsky G.G., Weese-Mayer D.E. Pediatric autonomic disorders. Pediatrics 2006; 118: 309-321.

23. Сухоруков В.С. Нарушение клеточного энергообмена у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2002; 5: 44-50.

24. Копелевич В.М. Чудо карнитина. М: Генезис 2003; 80.

25. Вербицкий В.И., Чугунова О.Л. Изменение клеточной энергетики у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюк-сом и рефлюкс-нефропатией. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М 2002; 460-461.

26. Меновщикова Л.Б., Донгак А.А. Дисфункция митохон-дриальных ферментов дыхательной цепи при обструк-тивной нефропатии у детей. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М 2002; 470-471.

Поступила 13.05.13