Врожденный синдром удлиненного интервала Q-T как проявление первичной электрической патологии сердца

Врожденный синдром удлиненного интервала Q—T как проявление первичной электрической патологии сердца

Р.А. Ильдарова, М.А. Школьникова

Congenital long Q—T interval syndrome as a manifestation of primary cardiac electrical pathology

R.A. Ildarova, M.A. Shkolnikova

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Первичный синдром удлиненного интервала Q—T относится к наследственным заболеваниям сердца и характеризуется удлинением интервала Q—T на электрокардиограмме, полиморфной желудочковой тахикардией и внезапной сердечной смертью. Распространенность в популяции составляет 1:2500 новорожденных. Выделены 12 молекулярно-генетических вариантов синдрома, идентифицированы гены, мутации которых приводят к нарушениям функции ионспецифических каналов кардиомиоцитов и к увеличению продолжительности потенциала действия. Диагностика вариантов заболевания имеет основополагающее значение для определения прогноза и выбора метода лечения. Диагностика синдрома базируется на анамнестических и генеалогических данных (случаи внезапной смерти у родственников), клинической симптоматике и электрофизиологических маркерах. Обследование членов семьи позволяет выявить пациентов, относящихся к группе риска жизнеугрожающего нарушения ритма. Основными методами лечения являются антиаритмическая терапия, преимущественно Р-адреноблокаторами и препаратами IC класса, имплантация кардиовертера-дефибриллятора и левосторонняя симпа-тэктомия. Прогноз в случае своевременной диагностики и адекватного лечения благоприятный.

Ключевые слова: дети, внезапная смерть, удлиненный интервал Q—T.

Primary long Q—T interval syndrome is a hereditary cardiac disease, which is characterized by a prolonged Q—Tinterval on electrocardiogram, polymorphic ventricular tachycardia, and sudden cardiac death. Its prevalence in the population is 1:2500 neonates. TWelve molecular genetic variants of the syndrome are singled out and the genes whose mutations result in impaired ion-specific cardiomyocytic channel function and longer action potential duration are identified. The diagnosis of the variants of the disease is of fundamental importance in defining the prognosis and choice of a treatment modality. The diagnosis of the syndrome is based on history and genealogical data (sudden death cases in relatives), clinical symptoms, and electrophysiological markers. Examination of the patient's family members enables identification of patients at risk for life-threatening heart rhythm disturbance. The basic treatments are antiarrhythmic therapy predominantly with P-adrenoblockers and class IC drugs, cardioverter defibrillator implantation, and left-sided sympathectomy. The prognosis is good in case of timely diagnosis and adequate treatment.

Key words: neonates, sudden death, prolonged Q—T interval.

Одной из наиболее важных проблем современной кардиологии является внезапная сердечная смерть в молодом возрасте [1]. Согласно данным С ЛПж^Л, в ее структуре 19% случаев приходится на долю внезапной смерти у детей в возрасте от 1 года до 13 лет и более 30% — у детей старшего возраста. До 10% случаев внезапной сердечной смерти в молодом возрасте приходятся на долю лиц, не имеющих структурных изменений со стороны сердца [2]. Значительное количество случаев внезапной смерти в молодом возрасте обусловлено злокачественными желудочко-

© Р.А. Ильдарова, М.А. Школьникова, 2010 Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 2:42-49

Адрес для корреспонденции: Ильдарова Рукижат Абдул-Гафуровна — врач консультативно-реабилитационного отделения Федерального детского центра нарушений сердечного ритма

Школьникова Мария Александровна — д.м.н., проф., рук. Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма на базе МНИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

выми аритмиями вследствие первичных электрических заболеваний сердца, в том числе врожденного синдрома удлиненного интервала Q—T [3].

Врожденный, или первичный синдром удлиненного интервала Q—T — наследственное заболевание, характеризующееся удлинением интервала Q—T на стандартной ЭКГ покоя, желудочковой тахикардией типа «пируэт» и синкопальными состояниями. Заболевание кодируется по МКБ 10 в разделе IX — 145.8. В основе патогенеза синдрома лежит нарушение функции ион-специфических каналов сердечных клеток и структуры белков, регулирующих их функционирование. Эти нарушения приводят к патологическому изменению скорости ионных токов и увеличению продолжительности потенциала действия, что на электрокардиограмме отражается удлинением интервала Q—T.

История открытия и эпидемиология синдрома удлиненного интервала Q—T. В 1957 г. Л. JerveИ и Е LangeNielsen описали вариант наследственного синдрома, впоследствии названный их именами, с аутосомно-ре-

цессивным типом наследования. Он характеризовался выраженным удлинением интервала Q—T, врожденной глухотой и высокой концентрацией случаев внезапной сердечной смерти в семье. В 1963—1964 гг. итальянский педиатр C. Romano и соавт. и ирландский педиатр O. Connor Ward независимо друг от друга опубликовали сообщения о схожем заболевании, которое наследовалось аутосомно-доминантно и отличалось отсутствием у больного нарушения слуха [4].

Первоначально синдром удлиненного интервала Q—T относили к очень редким врожденным заболеваниям. В Соединенных Штатах и Европе, основываясь на преимущественно ретроспективных исследованиях, предполагали, что распространенность синдрома в популяции не превышает 1:10 000—1:20 000 [5, 6]. В 2007 г. этот показатель был пересмотрен группой исследователей на основании популяционного ЭКГ скрининга новорожденных с последующим генетическим анализом. Благодаря этому исследованию удалось впервые установить, что распространенность синдрома удлиненного интервала Q—T практически в 10 раз выше, чем предполагалось ранее: синдром встречается c частотой 1 на 2500—3000 новорожденных [7]. По-видимому, и эти цифры не отражают реальную картину распространенности синдрома, так как уже известно о высоком проценте «немых» мутаций, не сопровождающихся явными клиническими проявлениями и удлинением интервала Q—T, у пациентов с данным синдромом [8, 9].

Этиология и патогенез. Суть наследственной природы заболевания длительное время оставалась невыясненной. Была предложена теория симпатического дисбаланса, приводящего к удлинению интервала Q—T вследствие усиления левосторонней симпатической иннервации сердца [10—12]. Однако в отсутствие в то время данных о молекулярно-генетических механизмах заболевания, это лишь частично объясняло удли-

нение интервала Q—T на ЭКГ, связь синкопе с эмоциональным или физическим стрессом и, следовательно, эффективность антиадренергической терапии.

В многочисленных экспериментах на животных было продемонстрировано удлинение интервала Q—T и снижение порога желудочковой тахиаритмии при стимуляции левого звездчатого ганглия. Одновременно было отмечено, что прием некоторых лекарственных средств, влияющих на ионные токи, приводит к ЭКГ-изменениям, патогномоничным для врожденного синдрома удлиненного интервала Q—T. Было высказано предположение, что причиной синдрома может являться врожденное нарушение ионных механизмов процесса реполяризации. Эта гипотеза легла в основу молекулярно-генетических исследований, первым из которых была работа M. Keating [13]. В ходе исследований у больных с синдромом удлиненного интервала Q—T были клонированы гены, кодирующие а- и Р-субъединицы ионных каналов мембраны кардиомио-цитов, а также специфические белки, осуществляющие внутриклеточную регуляцию ионных токов (табл. 1).

Патофизиологические механизмы развития стойкого удлинения интервала Q—T зависят от степени нарушения функции того или иного канала. Так, основным проаритмогенным фактором при синдроме удлиненного интервала Q—Tявляется увеличение продолжительности потенциала действия в кардиомио-цитах желудочков. Потенциал действия формируется последовательной активацией и инактивацией ионспе-цифических каналов [14, 15]. Деполяризация мембраны кардиомиоцита осуществляется быстро и происходит, когда активируются потенциалзависимые натриевые каналы, проводящие быстрый входящий натриевый ток (фаза 0 потенциала действия). После быстрой частичной реполяризации (фаза 1), когда ионы калия покидают клетку, наступает фаза плато (фаза 2), отражаю-

Таблица 1. Классификация синдрома удлиненного интервала Q—T

Ген Продукт гена (белок) Канал* Вариант**

KCNQ1 KVLQT1 Медленный калиевый LQT1

KCNH2 HERG Быстрый калиевый LQT2

SCN5A Nav1.5 Потенциалзависимый натриевый LQT3

— Ankyrin-B Белок адаптер LQT4

KCNE1 MinK Медленный калиевый LQT5

KCNE2 MiRP1 Быстрый калиевый LQT6

KCNJ2 Kir2.1 Входящий калиевый LQT7

CACNA1C Cav1.2 Кальциевый LQT8

CAV3 Caveoline 3 — LQT9

SCN4B Nav4 Натриевый LQT10

AKAP9 — — LQT11

STNA1 — — LQT12

Примечание. * — Канал, функция которого страдает при мутации в данном гене. ** — Аббревиатура обозначает международное название вариантов синдрома удлиненного интервала Q—T, а цифра — генетический вариант.

щая баланс между входящим кальциевым током через потенциалзависимые кальциевые каналы и исходящим калиевым током. Трансмембранный потенциал клетки в эту фазу практически не изменяется. Завершается ре-поляризация конечной быстрой фазой, во время которой происходит восстановление исходного потенциала клеточной мембраны (фаза 3). В эту фазу максимален исходящий калиевый ток на фоне инактивации кальциевых каналов. Продолжительность и форма потенциала действия различаются в разных отделах миокарда. Так, в эндо- и эпикардиальных отделах потенциал действия короче, чем в центральных кардиомиоцитах (М-клетках) или волокнах Пуркинье.

Мутации, как правило, способствуют либо полной потере функции пораженного канала, либо ее снижению. Чаще всего удлинение потенциала действия происходит вследствие нарушения калиевого тока, который состоит из двух компонентов (медленного и быстрого) и играет существенную роль в реполяри-зации мембраны кардиомиоцитов. Медленный калиевый ток отвечает за адаптацию продолжительности потенциала действия к частоте сердечных сокращений. При синдроме удлиненного интервала Q—T под влиянием Р-адренергической стимуляции скорость калиевого реполяризующего тока в измененных каналах снижается тем значительнее, чем выше частота сердечных сокращений. Снижение скорости быстрого калиевого тока ведет к повышению дисперсии потенциала действия в различных отделах миокарда, что находит отражение на ЭКГ в виде двугорбого зубца Т. При поражении натриевого и кальциевого каналов нарушается их инактивация и соответственно баланс де- и реполяризующих токов, что приводит к замедлению реполяризации и увеличению продолжительности потенциала действия [16, 17].

Удлинение потенциала действия способствует возникновению подпороговых колебаний потенциалов в фазе 2 или 3, так называемой ранней постдеполяризации, которая является триггерным фактором для возникновения жизнеугрожающей полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Тахикардия типа «пируэт» наиболее часто является причиной внезапной смерти у больных с синдромом удлиненного интервала Q—T.

Классификация синдрома основывается на анализе молекулярно-генетических и клинических особенностей заболевания и в настоящее время включает 12 моле-кулярно-генетических вариантов [7, 18]. Их диагностика имеет основополагающее значение для определения прогноза и выбора метода лечения (см. табл. 1).

Клиническая классификация является более обобщенной, основывается на особенностях течения синдрома и позволяет выделить 4 основных клинических варианта [19]: синкопе в сочетании с удлинением интервала Q—T на ЭКГ; удлинение интервала Q—T в отсутствие синкопе; синкопе в отсутствие

удлинения интервала Q—T и скрытая форма ("form frust"), когда наряду с отсутствием клинических проявлений отсутствуют патологические изменения на ЭКГ Выявление пациентов со скрытой формой, которые также относятся к группе риска по внезапной смерти, представляет наибольшую сложность.

Характерные клинические проявления синдрома. Фенотип больного с синдромом удлиненного интервала Q—T включает клиническую симптоматику в виде синкопальных и предсинкопальных состояний и характерных ЭКГ-изменений.

Синкопальные состояния могут манифестировать в любом возрасте. Согласно данным Международного регистра синдрома удлиненного интервала Q—T, примерно у 50% пробандов первое синкопальное состояние развилось в возрасте до 12 лет, а среди пациентов, достигших 40 лет, 90% перенесли синкопальные состояния [20]. Для мужчин риск развития первого синкопе выше в детском возрасте и снижается после подросткового периода [21]. У женщин наибольшая вероятность развития первого синкопе существует в послеродовом периоде; в исследовании E. Rashba и соавт. до 10% пробандов женского пола перенесли первый приступ желудочковой тахикардии в этом периоде [22].

Возраст развития первого синкопального состояния зависит также от молекулярно-генетического варианта синдрома. Так, для пациентов с LQT1 свойственно более раннее появление симптомов заболевания: у 60% из них первый синкопе или внезапная смерть наблюдаются в возрасте до 15 лет, а у 86% — в возрасте до 20 лет. Напротив, при LQT3 только у 10% пациентов синкопальное состояние развилось в возрасте до 15 лет и у 18% — в возрасте до 40 лет. В то же время ранний возраст манифестации клинических проявлений не всегда ассоциируется с тяжестью клинического течения. Так, риск внезапной смерти вследствие желудочковой тахикардии у больных с диагностированным LQT3 выше и достигает 20%, тогда как при LQT1 и LQT2 он составляет 4% [23, 24].

В подавляющем большинстве случаев синко-пальные состояния развиваются на фоне стрессовых ситуаций (физической нагрузки, эмоционального возбуждения). Установлено, что триггеры синкопе являются геноспецифическими и с высокой степенью достоверности позволяют предположить молекулярно-генетический вариант синдрома. Так, потеря сознания во время плавания или ныряния ассоциируется только с вариантом LQ71. Возникновение синкопе во сне или в покое характерно для LQT3, а индуцированное резким звуком — типично для больных с вариантом LQT2 [23, 25]. Физическая нагрузка провоцирует синкопе у пациентов с LQ71 и реже — у пациентов с LQT2. Так как на эти два варианта приходится до 90% случаев синдрома, становится понятной высокая распространенность данного триггера у пациентов с синдромом удлиненного интервала Q—T [2, 7]. У 65% больных все

синкопе индуцируются однотипными триггерными факторами, однако нельзя исключить наличие у одного пациента двух и более провоцирующих факторов [23].

Непосредственно потеря сознания продолжается в основном 1—2 мин, редко длится до 20 мин [26]. Иногда обморок сопровождается судорогами и непроизвольным мочеиспусканием, что вероятнее всего, обусловлено глубокой гипоксией мозга. Сочетание синкопе с судорогами зачастую вводит специалистов в заблуждение и приводит к неправильной оценке причин синкопального состояния. В этом случае больной может длительное время наблюдаться с диагнозом «эпилепсия», без эффекта получать лечение антикон-вульсантами и оставаться в группе высокого риска по внезапной смерти.

Одной из особенностей желудочковой тахикардии типа «пируэт» является возможность ее самопроизвольного купирования [27], вследствие чего пациенты с синдромом удлиненного интервала Q—T нередко имеют в анамнезе большое число синкопальных состояний. В то же время уже первый эпизод желудочковой тахикардии может привести к внезапной смерти. Поэтому важно оценивать индивидуальный риск внезапной смерти для каждого пациента. Независимыми факторами риска у детей являются: выраженное (более 500 мс) удлинение интервала QTc, синкопе или документированные эпизоды желудочковой тахикардии в анамнезе, признаки электрической нестабильности миокарда (микроальтернация зубца Т, выраженная брадикардия), молекулярно-генетический вариант синдрома LQT3 [26, 28].

Стандартная ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить удлинение интервала Q—T различной степени выраженности, оценить дисперсию интервала Q—T и изменения морфологии зубца Т. Интервал Q—T измеряется от начала комплекса QRS до окончания зубца Т в отведении, в котором он демонстрирует наибольшие значения — это чаще всего второе стандартное отведение, V2 или V3. Формула Базетта остается наиболее популярным инструментом коррекции интервала Q—T по отношению к частоте сердечных сокращений. Согласно рекомендациям 2008 г., приняты следующие значения для определения удлинения интервала Q—T: для лиц женского пола Q7c>460 мс, для лиц мужского пола >450 мс [25, 29]. При QTc>460 мс чувствительность данного ЭКГ маркера для диагностики синдрома удлиненного интервала Q—T составляет 96% для женщин и 91% для мужчин. Прогностическая значимость для диагностики синдрома достигает 100% при значениях QTc >480 мс у женщин и >470 мс у мужчин [30].

Дисперсия интервала Q—T (разница между наименьшим и наибольшим значениями интервала Q—T, измеренными в разных отведениях ЭКГ) отражает гетерогенность продолжительности процесса реполяризации в миокарде желудочков. У здоровых дисперсия интервала Q—T, по данным разных авто-

ров, варьирует от 48±18 до 54±27 мс, а при синдроме удлиненного интервала Q—T достигает 93±39 мс и даже 185±26 мс [20, 25, 29]. У больных с синдромом удлиненного интервала Q—T выявлена корреляция между дисперсией интервала Q—T и риском развития желудочковой тахикардии. Кроме того, дисперсия интервала Q—T позволяет оценивать эффективность медикаментозной терапии [17, 31, 32].

Морфология комплекса QRST различна у больных с разными молекулярно-генетическими вариантами синдрома и зависит от пораженного канала. В эксперименте было установлено что при варианте LQT1 со снижением скорости медленного калиевого тока потенциал действия увеличивается в эпи- и эндокарди-альных отделах и не изменяется в М-клетках, в связи с чем на ЭКГ регистрируется зубец Т с широким основанием. Напротив, при LQT2, при котором имеет место снижение скорости быстрого калиевого тока, потенциал действия замедляется в большей степени в М-клетках и в меньшей — в эпи- и эндокарде, что приводит к выраженной гетерогенности потенциала действия, а на поверхностной ЭКГ характеризуется двугорбым (или зазубренным) зубцом Т в правых грудных отведениях. Нарушение натриевого тока (LQT3) способствует замедлению потенциала действия во всех отделах миокарда, вследствие уменьшения скорости быстрого входящего натриевого тока в фазе 1 потенциала действия и замедления процесса быстрой деполяризации мембраны сердечной клетки. Это приводит к увеличению ST сегмента, позднему возникновению зубца Т и более выраженному удлинению интервала Q—T на ЭКГ [33]. По данным Li Zhang и соавт. (2000), чувствительность ЭКГ паттерна составляет 88% для LQT1 и LQT2, 65% — для LQT3. По нашим данным, чувствительность ЭКГ паттерна для LQ71 и LQT2 составляет 90 и 82% соответственно, при этом специфичность ЭКГ паттерна для LQT2 достигает 100% [34].

Диагностика синдрома удлиненного интервала Q—T остается, несмотря на разработанные критерии, трудной задачей, особенно в отношении спорных субклинических и немых форм заболевания. Для большинства случаев сохранили свою актуальность критерии (табл. 2), предложенные P. Schwartz в 1993 г. [7]. Основу диагностики составляют анамнестические данные, анализ случаев внезапной смерти в семье, клинические симптомы и электрофизиологические маркеры (см. схему). После выявления синдрома удлиненного интервала Q—T необходимо определить его вариант, что позволяет назначить адекватную терапию и оценить риск внезапной смерти.

В настоящее время на основании следующих данных с высокой степенью вероятности можно предположить молекулярно-генетический вариант синдрома: 1) оценки характера провоцирующих синкопе факторов; 2) стандартной ЭКГ (оценка продолжительности Q—Tи морфологии комплекса QRST); 3) стресс-теста

i. ON

"О

о

О О S

s

0 §

s

CD

я

s

1 £

1

0

2 s s

1 §

=3 1

IV) о

(исследование динамики QTc при нагрузке); 4) поверхностного ЭКГ-картирования [21, 22, 24, 33]. Подтверждение молекулярно-генетического варианта осуществляется при молекулярно-генетическом исследовании. Обязательное обследование всех членов семьи пациента с синдромом удлиненного интервала Q—T позволяет выявить других больных и тем самым снизить риск внезапной смерти, назначив адекватную терапию.

Каждому пациенту с подозрением на первичный синдром удлиненного интервала Q—T либо с установленным диагнозом при мониторировании проводятся следующие обследования:

• стандартная ЭКГ с целью оценки частоты сердечных сокращений, продолжительности абсолютного и корригированного интервалов Q—T, морфологии комплекса QRST, а также дисперсии интервала Q—T;

• суточное мониторирование ЭКГ для оценки параметров частоты сердечных сокращений в дневное и ночное время (выявление брадикардии), нарушений ритма сердца (желудочковая экстра-систолия, нарушение атриовентрикулярного проведения), динамики ST—T (альтернация зубца Т, максимальные значения Q—T и QTc);

• стресс-тест (оценка динамики QTc при нагрузке, выявление ассоциирующихся с нагрузкой нарушений ритма и проводимости);

• ультразвуковое исследование сердца для оценки систолической и диастолической функций миокарда.

Лечение больных с синдромом удлиненного интервала Q—T остается трудной и до конца не решенной проблемой, хотя разработанный в настоящее время комбинированный подход позволяет уменьшить риск внезапной смерти до 2% по сравнению с 78% у лиц, не получающих адекватной терапии [36, 37]. Рекоменда-

Таблица 2. Диагностические критерии синдрома удлиненного

ции по лечению основаны преимущественно на данных международных регистров и специализированных клиник; проспективные рандомизированные исследования в этой области не проводились [7, 23, 34]. Основными методами лечения являются антиаритмическая терапия, преимущественно Р-адреноблокаторами и препаратами IC класса, имплантация кардиовертера-дефибриллятора и левосторонняя симпатэктомия.

Краеугольным камнем терапии синдрома является блокада Р-адренорецепторов, которая предотвращает внезапное учащение ритма сердца, не влияя существенно на продолжительность интервала Q—T. К 1985 г. была накоплена доказательная база и бесспорно установлена высокая эффективность анти-адренергической терапии. Так, в исследовании, где ретроспективно были проанализированы результаты лечения 233 пациентов с синкопальной формой заболевания, было показано, что смертность после первого синкопе в течение 15 лет составила 9% среди тех, кто получал Р-адреноблокаторы и/или подвергся левосторонней симпатэктомии, в то время как в группе нелеченых пациентов этот показатель приблизился к 60% [38]. В 1991 г. A. Moss и соавт. констатировали снижение смертности с 50 до 5% за 10-летний период на фоне применения Р-блокаторов в группе больных из 328 пациентов [39]. Установлена эффективность Р-адреноблокаторов при различных молекулярно-генетических вариантах синдрома. Согласно данным международного регистра, Р-адреноблокаторы предотвращают развитие желудочковой тахикардии у 81% пациентов с первым вариантом синдрома, у 59% — со вторым и 50% — с третьим [23]. Среди Р-адреноблокаторов в терапии синдрома наиболее широко применяются пропранолол, надолол и атенолол, кроме того, в некоторых клиниках назначают метопро-лол и бисопролол [7, 27, 40].

интервала Q—T [35]

Данные ЭКГ Балл

А QTc (по формуле Базетта) Более 480 мс 3

460—470 мс 2

450—59 мс 1

В Тахикардия Torsade de Pointes 2

C Альтернация зубца Т 1

D Двугорбый зубец Т в 3 отведениях 1

Е Брадикардия 0,5

Клинические данные

А Синкопе При нагрузке 2

Вне нагрузки 1

В Врожденная глухота 0,5

Семейный анамнез

А Наличие родственников с синдромом удлиненного интервала 0—Т 1

В Внезапная сердечная смерть до 30 лет ближайшего родственника 0,5

Примечание. <1 балл — низкая вероятность синдрома; >1 до 3 баллов — средняя вероятность; >3,5 баллов высокая вероятность. РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИКПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 1, 2010

Впервые левосторонняя симпатэктомия у больных с синдромом удлиненного интервала Q—T была применена A. Moss и соавт. в 1969 г. [41]. В 1976 г. P. Schwartz и соавт. продемонстрировали повышение порога желудочковой фибрилляции и продолжительности рефрактерного периода миокарда желудочков после аналогичной операции [42, 43]. В 2004 г. были опубликованы результаты симпатэктомии у 147 пациентов [44]. За 8 лет наблюдения на 91% уменьшилось количество синкопальных состояний, продолжительность интервала Q—T стала меньше в среднем на 39 мс; смертность в группе высокого риска снизилась до 3%. Кроме того, левосторонняя симпатэктомия уменьшает дисперсию интервала Q—T[12]. Также как и медикаментозная, хирургическая ß-адреноблокада наиболее эффективна при варианте LQT1 [45]. В настоящее время симпатэктомия рекомендована пациентам, у которых рецидивы желудочковой тахикардии сохраняются, несмотря на прием максимально допустимой дозы ß-блокаторов [27].

Имплантация кардиовертеров -дефибрилляторов является одним из относительно новых методов лечения детей с синдромом удлиненного интервала Q—T [7, 46]. Согласно рекомендациям Американского и Европейского обществ кардиологов от 2006 г. [45], имплантация кардиовертера-дефибриллятора в сочетании с ß-адреноблокаторами независимо от возраста показана: больным, пережившим остановку сердца (класс I); тем, у кого сохраняются синкопальные состояния и/или желудочковая тахикардия на фоне приема ß-блокаторов (класс IIa); для профилактики внезапной сердечной смерти у пациентов из группы высокого риска, например с диагностированным вторым и третьим молекулярно-генетическим вариантом синдрома или с QTc, превышающим 500 мс (класс IIb).

Изучение молекулярных основ синдрома удлиненного интервала Q—T открыло возможности для применения генспецифической терапии. Во всех случаях синдрома отмечается увеличение продолжительности потенциала действия, однако клеточный механизм, лежащий в основе этого, различен, что не только проявляется в различиях клинической картины заболевания, но и влияет на эффективность терапии. В 1995 г. P. Schwartz и соавт. убедительно продемонстрировали эффективность препарата I класса — мексилетина у пациентов с LQT3 [47]. Новые направления в лече-

нии синдрома удлиненного интервала Q—T, основанные на знании молекулярных основ патогенеза, в настоящее время интенсивно разрабатываются. Однако пока Р-адреноблокаторы по-прежнему остаются препаратами первого выбора.

Все больные с диагнозом синдрома удлиненного интервала Q—T вне зависимости от объема проводимой терапии должны находиться под непрерывным мониторным наблюдением с оценкой динамики всех индивидуальных маркеров риска внезапной смерти не реже 1 раза в год. Повышение концентрации факторов и маркеров риска, что, например, типично для подростков мужского пола с вариантом LQT1, служит основанием для усиления терапии. Мониторинг позволяет значительно снизить риск внезапной смерти даже у больных с тяжелым течением синдрома.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, синдром удлиненного интервала Q—T является одной из ведущих причин внезапной аритмической смерти детей со структурно нормальным сердцем. Истинная распространенность синдрома высока, однако она не включает немые формы заболевания, частота которых пока не известна. Это диктует необходимость проведения скрининговых молекулярно-генетических исследований на популя-ционном уровне.

Для своевременной ранней диагностики синдрома актуально проведение ЭКГ-скрининга новорожденных, обследование лиц, имеющих синкопальные состояния в анамнезе, а также родственников, умерших внезапно в молодом возрасте. Кроме того, необходимо обследование родственников больных с уже установленным диагнозом синдрома удлиненного интервала Q—T. При выявлении заболевания следует как можно раньше, при помощи неинвазивных критериев оценить предполагаемый молекулярно-генетический вариант синдрома и назначить адекватную терапию. Сформулированы независимые критерии стратификации риска развития внезапной смерти для взрослых и детей, на основании которых осуществляется регулярное мониторирование пациентов. Своевременное выявление больных с синдромом удлиненного интервала Q—T позволяет значительно снизить число случаев внезапной сердечной смерти, в том числе у детей и лиц молодого возраста.

ЛИТЕРАТУРА

1. Школьникова М.А. Первичные электрические заболевания сердца как причина внезапной смерти // Доктор.ги. 2008. Vol. 3. С. 25—32.

2. Priori S.G., Antzelevitch C. Inherited arrhythmogenic diseases. In: Sudden Cardiac Death. G. Silvia, S. Priori, P. Douglas (eds). Wiley, 2005. 292 р.

3. Goldenberg I., Moss A.J. Long Q—T syndrome // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 17. № 51. P. 2291—3000.

4. Schwartz P.J., Spazzolini C, Crotti L. et al. The Jervell and

Lange-Nielsen Syndrome. Natural history, molecular basis, and clinical outcome // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 783—790.

5. MossA.J., Robinson J.L. The long Q—T syndrome // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 784—786.

6. Chiang C.E., Roden D.M. The long Q—T syndromes: genetic basis and clinical implication // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 36. P. 1—12.

7. Crotti L., Celano G., Dagradi F. et al. Congenital long Q—T syndrome // Orphanet J. Rare Diseases. 2008. Vol. 3. P. 18.

8. Priori S.G., Napolitano C, Schwartz P.J. Low penetrance in the long Q—T syndrome: clinical impact // Circulation. 1999. Vol. 99. Р. 529—533.

9. Priori S.G., Schwartz P.J., Napolitano C. et al. Risk stratification in the long Q—T syndrome // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. Р. 1866—1874.

10. Schwartz P.J., Locati E, Moss A. et al. Left cardiac sympathet-hic denervation in therapy of congenital long Q—T syndrome. A worldwide report // Circulation. 1991. Vol. 84. Р. 503—511.

11. Roden D.M., Lazzara R., Rosen M. et al. Multiple mechanisms in the Long-Q—T syndrome. Current knowledge, gaps and future direcrions // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 1996—2012.

12. Zipes D.P. The long Q—T interval syndrome. A Rosetta stone for sympathetic related ventricular tachyarrhythmias // Circulation. 1991. Vol. 84. P. 1414—1419.

13. Keating M, Atkinson D., Dunn C. et al. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long Q—T syndrome, and the Harvey ras-1 gene // Science. 1991. Vol. 252. P. 704—706.

14. Болезни органов кровообращения: Руководство для врачей. Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1997.

15. Аритмии сердца. Под ред. В.Дж. Мандела. М.: Медицина, 1996. 512 с.

16. Basis and treatment of cardiac arrhythmias. R.S. Kass, C.E. Clancy (eds). Springer, 2007. 361 р.

17. Hii J.T., Wyse D.G., Gillis A.M. et al. Precardial Q—T interval dispersion as a marker of torsade de pointes. Disparate effects of class Ia antiarrhythmic drugs and amiodarone // Circulation. 1992. Vol. 86. P. 1376—1382.

18. ElYaman M.M., Tester D.J., Domingo A.M. et al. The Clinical and Electrocardiographic Phenotype of Unrelated Patients with Genotype-Negative Long Q—T Syndrome // Circulation. 2008. Vol. 118. S. 813.

19. Школьникоеа М.А. Прогнозирование риска развития жиз-неугрожающих состояний и внезапной смерти при нарушениях сердечного ритма у детей, принципы профилактики. Автореф. дис. .. д-ра мед. наук. М., 1993. 106 с.

20. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S. et al. The long Q—T syndrome: a prospective international study // Circulation. 1985. Vol. 71 P. 17—21.

21. Locati E.H., Zareba W., Moss A.J. et al. Age- and Sex-related differences in clinical manifestation in patients with congenital long Q—T syndrome: findings from International LQ—TS Registry // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 2237—2244.

22. Rashba E.J., Zareba W., Moss A.J. et al. Influence of Pregnancy on the Risk for Cardiac Events in Patients With Hereditary Long Q—T Syndrome // Circulation. 1998. Vol.97. P. 451—456.

23. Schwartz P.J., Priori S.G., Spazzolini C. et al. Genotype-phe-notype correlation in the long-Q—T syndrome: gene-specific triggers for life-threatining arrhythmias // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 89—95.

24. Zareba W., Moss A.J., Schwartz P.J. et al. Influence of genotype on the clinical course of the long-Q—T syndrome. International Long-Q—T Syndrome Registry Research Group // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 960—965.

25. Wehrens X.H., Vos M.A., Doevendans P.A. et al. Novel insights in the congenital long Q—T syndrome // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137. P. 981—992.

26. Синдром удлиненного интервала Q—T. Под ред. М.А. Школьниковой. М.: Медпрактика, 2001. 128 с.

27. Priori S.G., Bloise R., Crotti L. The long Q—T syndrome // Europace. 2001. Vol. 3. P. 16—27.

28. Berul C.I. Congenital long Q—T syndromes: who's at the risk for sudden cardiac death? // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 2178—2180.

29. Rautaharju P.M., Surawicz B, Gettes L.S. et al. AHA/ACCF/ HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the Q—T Interval A Scientific Statement

From the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society Endorsed by the International Society for Computerized Electrocardiology // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53. P. 982—991.

30. Vincent G.M., Timothy K.W., Leppert M. et al. The spectrum of symptoms and Q—T intervals in carriers of the gene for the long-Q—T syndrome // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 846—852.

31. Antzelevitch C. The role of Spatial Dispersion of repolarization in inherited and acquired sudden cardiac death syndromes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. Vol. 293. P. H2024—H2038.

32. Priory S.G., Napolitano C, Schwartz P.J. Dispersion ofthe Q—T interval. A marker of therapeutic efficacy in the idiopatic long Q—T syndrome // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 1681—1689.

33. Zhang L., Timothy K.W., Vincent G.M. et al. Spectrum of ST-T—Wave Patterns and Repolarization Parameters in Congenital Long-Q—T Syndrome: ECG Findings Identify Genotypes // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 2849—2855.

34. Ильдароеа Р.А., Школьникоеа М.А. Роль неинвазивных методов в диагностике молекулярно-генетических вариантов синдрома удлиненного интервала Q—T и дифференцированная тактика ведения. Всероссийский съезд аритмологов, 3-й: Тезисы докладов (08—10 июня 2009 г.). М., 2009. С. 106.

35. Schwartz P.J., Moss A.J., Vincent G.M. et al. Diagnostic criteria for the long Q—T syndrome. An update // Circulation. 1993. Vol. 88. P. 782—784.

36. Moss A.J., Zareba W., Hall W.J. et al. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long Q—T syndrome // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 616—623.

37. Moss A.J., Schwartz P.J. Sudden death and idiopathic long Q—T syndrome // Am. J. Med. 1979. Vol. 66. P. 6.

38. Schwartz P.J. Idiopathic long Q—T syndrome: progress and questions // Am. Heart J. 1985. Vol. 109. P. 399—411.

39. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S. et al. The long Q—T syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families // Circulation. 1991. Vol. 84. P. 1136—1144.

40. Expert consensus document on p-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 25. P. 1341—1362.

41. Moss A.J., McDonald J. Unilateral cervicothoracic ganglio-nectomy for the treatment of long Q—T interval syndrome // N. Engl. J. Med. 1971. Vol. 285. P. 903—904.

42. Schwartz P.J, Snebold N.G., Brown A.M. Effects of unilateral cardiac sympathetic denervation on the ventricular fibrillation threshold // Am. J. Cardiol. 1976. Vol. 37. P. 1034—1040.

43. Schwartz P.J., Verrier R.L., Lown B. Effects of stellectomy and vagotomy on ventricular refractoriness // Circ. Res. 1977. Vol. 40. P. 536—540.

44. Schwartz P.J., Priori S.G., Cerrone M. et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long Q—T syndrome // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 1826—1833.

45. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for management of patients with Ventricular Arrhythmias and the prevention of Sudden Cardiac Death // Circulation. 2006. Vol. 114. Р. e385—e484.

46. Etheridge S.P., Sanatani S., Cohen M.I. et al. Long Q—T syndrome in children in the era of implantable defibrillators // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. Р. 1335—1340.

47. Schwartz P.J., Priori S.G., Locati E.H. et al. Long Q—T syndrome patients with mutations on the SCN5A and HERG genes have differential responses to Na+ channel blockage and to increases in heart rate. Implications for gene-specific therapy // Circulation. 1955. Vol. 92. Р. 3381—3386.

Поступила 18.12.09