СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА С ПРИСУТСТВИЕМ ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА
METHOD FOR TREATING INTESTINAL DISEASES PRESENTING AT LEAST ONE INFLAMMATORY COMPONENT

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США, имеющей серийный № 61/598308 и поданной 13 февраля 2012 года. Полное содержание этой заявки приведено в настоящем документе.
[0002] Настоящее описание относится к способам лечения заболеваний кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, таких как воспалительное заболевание кишечника, и/или поддержания ремиссии заболеваний кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, таких как воспалительное заболевание кишечника (IBD), с использованием композиций будесонида MMX.
[0003] Системные кортикостероиды (SCS) являются эффективными для кратковременной индукции ремиссии при активном воспалительном заболевании кишечника (IBD), включая язвенный колит (UC) и болезнь Крона. Однако побочные эффекты являются частыми, и риски, связанные с долгосрочной терапией, перевешивают преимущества поддерживающего лечения. Таким образом, необходимы альтернативные средства с меньшими побочными эффектами. Будесонид, несистемный кортикостероид (NSCS) с высоким метаболизмом при первом прохождении, в комбинации с технологией MMX, разработанной для доставки активного лекарственного средства в ободочную кишку, может представлять собой целесообразный возможный способ терапии.
[0004] Пероральные лекарственные формы будесонида с использованием технологии многоматричной системы MMX разработаны для обеспечения контролируемого высвобождения и распределения будесонида на протяжении длины ободочной кишки. Технология многоматричной системы MMX описана в патентах США №№ 7431943, 7410651, RE43799 и 8293273, и в публикации патентной заявки США № 2012/0021052, полное содержание всех из которых таким образом приведено в качестве ссылки для всего, что в них описано. Лекарственные формы обладают местной противовоспалительной активностью и, благодаря продленному эффекту первого прохождения, обладают меньшей системной абсорбцией, чем другие кортикостероиды.
[0005] В настоящем документе представлены способы лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому ранее или одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей таблетку, содержащую будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой хроническое заболевание. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В одном варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит. В другом варианте осуществления язвенный колит представляет собой язвенный колит с активностью от слабой до умеренной. В следующем варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления при заболевании кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента может присутствовать инфекционный компонент. В одном варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника, при котором может присутствовать инфекционный компонент, представляет собой язвенный колит. В одном варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника, при котором может присутствовать инфекционный компонент, представляет собой острый дивертикулит. В следующем варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника, при котором может присутствовать инфекционный компонент, представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой острое заболевание или острую фазу заболевания кишечника. В одном варианте осуществления острое заболевание представляет собой дивертикулит, острый дивертикулит или дивертикулит без осложнений. В одном варианте осуществления первую композицию вводят предварительно или перед второй композицией. В другом варианте осуществления первую композицию вводят одновременно с второй композицией. В другом варианте осуществления первую композицию вводят после второй композиции.
[0006] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого предварительно или одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой хроническое заболевание. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В одном варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит. В другом варианте осуществления язвенный колит представляет собой язвенный колит с активностью от слабой до умеренной. В следующем варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления в заболевании кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента может присутствовать инфекционный компонент. В одном варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника, при котором может присутствовать инфекционный компонент, представляет собой язвенный колит. В одном варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника, при котором может присутствовать инфекционный компонент, представляет собой острый дивертикулит. В следующем варианте осуществления воспалительное заболевание кишечника, при котором может присутствовать инфекционный компонент, представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой острое заболевание или острую фазу заболевания кишечника. В одном варианте осуществления острое заболевание представляет собой острый дивертикулит. В одном варианте осуществления пациента лечат первой композицией перед второй композицией. В другом варианте осуществления пациента лечат первой композицией одновременно с второй композицией.
[0007] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую от приблизительно 1 мг до приблизительно 12 мг будесонида. В других вариантах осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 3 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 12 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 15 мг будесонида. В другом варианте осуществления, вторая композиция содержит таблетку, содержащую приблизительно 18 мг будесонида.
[0008] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит приблизительно от 1 мг до 18 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно от 1 мг до 12 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы.
[0009] В одном варианте осуществления первую и вторую композиции вводят пациенту последовательно с некоторым периодом времени между двумя введениями. В другом варианте осуществления первую и вторую композиции вводят пациенту одновременно. В другом варианте осуществления первую и вторую композиции вводят пациенту либо последовательно, либо одновременно в течение периода вплоть до 8 недель или его части. В другом варианте осуществления первую и вторую композиции вводят пациенту либо последовательно, либо одновременно в течение периода 8 недель или его части, такой как несколько суток или 4 недели, 7,5 недели и т.п. В другом варианте осуществления первую и вторую композиции вводят пациенту либо последовательно, либо одновременно в течение периода вплоть до 8 недель или его части, и вторую композицию вводят пациенту один раз в сутки. В другом варианте осуществления первую и вторую композиции вводят пациенту либо последовательно, либо одновременно в течение периода вплоть до 8 недель или его части, и вторую композицию вводят пациенту один раз в сутки утром с пищей или без. В некоторых вариантах осуществления вторую композицию вводят в течение по меньшей мере 12 месяцев. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно от 1 мг до 12 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы.
[0010] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены способы лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому предварительно вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0011] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого предварительно или одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит сердцевину таблетки и покрытие на сердцевине таблетки. В одном варианте осуществления сердцевина таблетки содержит (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель. В одном варианте осуществления покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0012] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены способы лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0013] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого ранее лечили первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит сердцевину таблетки и покрытие на сердцевине таблетки. В одном варианте осуществления сердцевина таблетки содержит (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель. В одном варианте осуществления покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0014] В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе представлены способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) многоматричную сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный формирующий матрицу наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный формирующий матрицу наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный формирующий матрицу наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной многоматричной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0015] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого ранее лечили первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) многоматричную сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный формирующий матрицу наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный формирующий матрицу наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный формирующий матрицу наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной многоматричной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0016] В одном варианте осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной с неадекватным ответом на введение первой композиции, содержащей месаламин. В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 12 мг будесонида. В других вариантах осуществления вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида. Количество будесонида может присутствовать в однократной дозе или в дробной дозе.
[0017] В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида. Количество будесонида может присутствовать в однократной дозе или в дробной дозе.
[0018] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида. Количество будесонида может присутствовать в однократной дозе или в дробной дозе.
[0019] В одном варианте осуществления устойчивая к действию желудочного сока пленка, содержащая вторую композицию, начинает растворяться или разрушаться при pH, равном или превышающем 7. В другом варианте осуществления устойчивая к действию желудочного сока пленка, содержащая вторую композицию, начинает растворяться при pH равном или превышающем 7,2.
[0020] В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку с отсроченным и продленным высвобождением, содержащую будесонид. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением покрыта полимерной пленкой, которая разрушается или растворяется при pH 7,0 или выше. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 12 мг будесонида или от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида. В одном варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 3,0 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 12 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 15 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка с отсроченным и продленным высвобождением содержит приблизительно 18 мг будесонида.
[0021] В одном варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку с отсроченным и продленным высвобождением, содержащую будесонид и дополнительно содержащую соединение, выбранное из стеариновой кислоты, лецитина, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, лактозы, диоксида кремния, стеарата магния, сополимеров метакриловой кислоты типов A и B, талька, триэтилцитрата и диоксида титана. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку с отсроченным и продленным высвобождением, содержащую будесонид и дополнительно содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из стеариновой кислоты, лецитина, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, лактозы, диоксида кремния, стеарата магния, сополимеров метакриловой кислоты типов A и B, талька, триэтилцитрата и диоксида титана.
[0022] В одном варианте осуществления вторая композиция доставляет будесонид избирательно в нижний отдел желудочно-кишечного тракта пациента, которому ее вводят. В другом варианте осуществления вторая композиция доставляет будесонид избирательно в ободочную кишку пациента, которому ее вводят.
lag
lag
[0023] В одном варианте осуществления пероральное введение второй композиции, содержащей приблизительно 9 мг будесонида, пациенту, приводит к пику концентрации в плазме (Смакс) будесонида у пациента приблизительно 1,35±0,96 нг/мл. В другом варианте осуществления пероральное введение второй композиции, содержащей приблизительно 9 мг будесонида, пациенту приводит к времени до достижения пика концентрации (Tмакс) будесонида у пациента приблизительно 13,3±5,9 часа. В другом варианте осуществления пероральное введение второй композиции, содержащей приблизительно 9 мг будесонида, пациенту приводит к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) будесонида у пациента приблизительно 16,43±10,52 нг⋅час/мл. В другом варианте осуществления пероральное введение второй композиции, содержащей приблизительно 9 мг будесонида, пациенту в условиях голодания или с пищей с высоким содержанием жира приводит к Смакс будесонида у пациента, которая, по сравнению с условиями голодания, снижается на 27% в условиях потребления пищи с высоким содержанием жира, в то время как, по сравнению с условиями голодания, не присутствует значительного снижения AUC в условиях потребления пищи с высоким содержанием жира. В другом варианте осуществления пероральное введение второй композиции, содержащей приблизительно 9 мг будесонида, пациенту в условиях приема пищи приводит к T будесонида у пациента приблизительно 9,8±3,6 часа. В другом варианте осуществления пероральное введение второй композиции, содержащей приблизительно 9 мг будесонида, пациенту в условиях голодания приводит к T будесонида у пациента приблизительно 7,4±4,2 часа.
[0024] Представлены также способы лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую от 1 мг до 18 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В одном варианте осуществления количество будесонида составляет 18 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 15 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 12 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 9 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 6 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 4,5 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 3 мг. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0025] Представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого ранее лечили первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит сердцевину таблетки, содержащую от 1 мг до 18 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на сердцевине таблетки. В одном варианте осуществления покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В одном варианте осуществления, количество будесонида составляет 18 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 15 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 12 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 9 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 6 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 4,5 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 3 мг. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0026] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 9 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0027] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включая введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 9 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления, сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0028] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 6 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0029] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включая введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 6 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0030] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 4,5 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0031] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включая введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 4,5 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие указанной сердцевины таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0032] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 3 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0033] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающая в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 3 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0034] Представлены также способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение нуждающемуся в этом пациенту второй композиции, содержащей: (1) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (2) средства для местной доставки в желудочно-кишечный тракт указанного эффективного количества будесонида.
[0035] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение нуждающемуся в этом пациенту второй композиции, содержащей: (1) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (2) средства для местной доставки в желудочно-кишечный тракт указанного эффективного количества будесонида.
[0036] В настоящем документе представлены также способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому одновременно вводят первую композиция для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0037] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0038] В настоящем документе представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0039] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0040] В настоящем документе представлены также способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую от 1 мг до 18 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В одном варианте осуществления количество будесонида составляет 18 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 15 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 12 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 9 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 6 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 4,5 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 3 мг. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0041] Представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: сердцевину таблетки, содержащую от 1 мг до 18 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты. В одном варианте осуществления количество будесонида составляет 18 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 15 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 12 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 9 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 6 мг. В другом варианте осуществления количество будесонида составляет 4,5 мг. В другом варианте осуществления, количество будесонида составляет 3 мг. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки.
[0042] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 9 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0043] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: сердцевину таблетки, содержащую 9 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0044] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 6 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0045] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: сердцевину таблетки, содержащую 6 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0046] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 4,5 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0047] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: сердцевину таблетки, содержащую 4,5 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0048] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: сердцевину таблетки, содержащую 3 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0049] Представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого одновременно лечили первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: сердцевину таблетки, содержащую 3 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин и гидроксипропилцеллюлозу; и покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку, содержащую по меньшей мере один полимер или сополимер метакриловой кислоты.
[0050] Представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному нуждающемуся в этом пациенту второй композиции, содержащей: (1) будесонид в количестве, эффективном для лечения или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (2) средства для местной доставки в желудочно-кишечный тракт указанного эффективного количества будесонида.
[0051] Представлены также способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному нуждающемуся в этом пациенту второй композиции, содержащей: (1) будесонид в количестве, эффективном для лечения или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (2) средства для местной доставки в желудочно-кишечный тракт указанного эффективного количества будесонида.
[0052] Представлены также способы для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту предварительно вводили композицию, содержащую 5-аминосалициловую кислоту, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту второй композиции в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида. Из нижеследующего описания понятно, что ссылка на индекс UCDAI, выше или равный 4 до лечения, может соответствовать индексу CAI выше 4 и что индекс UCDAI, менее или равный 1, может соответствовать индексу CAI не более 4. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту в течение вплоть до 8 недель или ее части. В некоторых вариантах осуществления пациент обладает индексом UCDAI, выше или равным 4 до введения указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель, или вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления индекс UCDAI для указанного пациента меньше или равен 1 после периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В других вариантах осуществления пациент испытывает обострение язвенного колита перед введением указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления, вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель, или вплоть до 8 недель или их части. В одном варианте осуществления язвенный колит у указанного пациента находится в ремиссии после указанного периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части.
[0053] Представлена также вторая композиция для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанного пациента ранее лечили композицией, содержащей 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления, вторая композиция присутствует в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида. В одном варианте осуществления, вторую композицию вводят указанному пациенту в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления пациент обладает индексом UCDAI, выше или равным 4 до введения указанной второй композиции указанному пациенту. В другом варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления индекс UCDAI для указанного пациента меньше или равен 1 после периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В других вариантах осуществления пациент испытывает обострение язвенного колита перед введением указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В одном варианте осуществления язвенный колит у указанного пациента находится в состоянии ремиссии после указанного периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части.
[0054] Представлены также способы для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту первой и второй композиций, где указанная первая композиция содержит 5-аминосалициловую кислоту, и указанная вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления пациент обладает индексом UCDAI, выше или равным 4 до введения указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления индекс UCDAI для указанного пациента является меньшим или равным 1 после периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В других вариантах осуществления пациент испытывает обострение язвенного колита перед введением указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В одном варианте осуществления язвенный колит у указанного пациента находится в ремиссии после указанного периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В некоторых вариантах осуществления первую композицию и вторую композицию вводят пациенту одновременно.
[0055] Представлены также первая композиция и вторая композиция для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении. В одном варианте осуществления первая композиция представляет собой 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления пациент обладает индексом UCDAI, выше или равным 4 до введения указанной второй композиции указанному пациенту. В другом варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления индекс UCDAI для указанного пациент является меньшим или равным 1 после периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В других вариантах осуществления пациент испытывает обострение язвенного колита перед введением указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В одном варианте осуществления язвенный колит у указанного пациента находится в ремиссии после указанного периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В некоторых вариантах осуществления первую композицию и вторую композицию вводят пациенту одновременно.
[0056] Представлены также способы для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту предварительно вводили композицию, содержащую 5-аминосалициловую кислоту, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту первой композиции и второй композиции, где указанная первая композиция содержит 5-аминосалициловую кислоту, и указанная вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления пациент обладает индексом UCDAI, выше или равным 4 до введения указанной второй композиции указанному пациенту. В другом варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления индекс UCDAI для указанного пациента является меньшим или равным 1 после периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В других вариантах осуществления пациент испытывает обострение язвенного колита перед введением указанной второй композиции указанному пациента. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В одном варианте осуществления язвенный колит у указанного пациента находится в ремиссии после указанного периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части.
[0057] Представлена также первая композиция и вторая композиция для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту предварительно вводили композицию, содержащую 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления первая композиция представляет собой 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида. В одном варианте осуществления, вторую композицию вводят указанному пациенту в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления пациент обладает индексом UCDAI, выше или равным 4 перед введением указанной второй композиции указанному пациенту. В другом варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В некоторых вариантах осуществления индекс UCDAI для указанного пациента является меньшим или равным 1 после периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В других вариантах осуществления пациент испытывает обострение язвенного колита перед введением указанной второй композиции указанному пациенту. В одном варианте осуществления вторую композицию вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение периода 8 недель или в течение вплоть до 8 недель или их части. В одном варианте осуществления язвенный колит у указанного пациента находится в ремиссии после указанного периода 8 недель или после периода лечения вплоть до 8 недель или его части. В некоторых вариантах осуществления первую композицию и вторую композицию вводят пациенту одновременно. В другом варианте осуществления количество будесонида, введенного пациенту, может составлять 9 мг в сутки, и его можно вводить пациенту в однократной дозе или в дробной дозе.
[0058] Представлены также способы для поддержания ремиссии язвенного колита у нуждающегося в таком поддержании пациента, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту композиции в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 6 мг будесонида, посредством чего поддерживают указанную ремиссию язвенного колита у указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления отдельную таблетку, содержащую приблизительно 6 мг будесонида, вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение вплоть до 12 месяцев или их части. В других вариантах осуществления отдельную таблетку, содержащую приблизительно 6 мг будесонида, вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение вплоть до 6 месяцев или их части. В некоторых вариантах осуществления композиция в форме отдельной таблетки, содержащей 6 мг будесонида, представляет собой вторую композицию, описанную в настоящем документе. В другом варианте осуществления количество будесонида, вводимого пациенту, может составлять 6 мг в сутки, и его можно вводить пациенту в однократной дозе или в дробной дозе.
[0059] Представлена также композиция для поддержания ремиссии язвенного колита у нуждающегося в таком поддержании пациента. В одном варианте осуществления композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 6 мг будесонида, посредством чего поддерживают указанную ремиссию язвенного колита у указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления отдельную таблетку, содержащую приблизительно 6 мг будесонида, вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение вплоть до 12 месяцев или их части. В других вариантах осуществления отдельную таблетку, содержащую приблизительно 6 мг будесонида, вводят указанному пациенту один раз в сутки в течение вплоть до 6 месяцев или их части. В некоторых вариантах осуществления композиция в форме отдельной таблетки, содержащей 6 мг будесонида, представляет собой вторую композицию, описанную в настоящем документе. В другом варианте осуществления количество будесонида, вводимое пациенту, может составлять 6 мг в сутки, и его можно вводить пациенту.
[0060] В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит от приблизительно 0,5 г до приблизительно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты, и вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, например, приблизительно 0,8 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 0,8 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 2,4 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 2,4 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 4,2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 4,2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида.
[0061] В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит от приблизительно 400 мг до приблизительно 2000 мг рифамицина SV, и вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, например, приблизительно 800 мг рифамицинаа SV и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 800 мг рифамицина SV и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 1200 мг рифамицина SV и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 1200 мг рифамицина SV и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 1800 мг рифамицина SV и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 1800 мг рифамицина SV и приблизительно 9 мг будесонида.
[0062] В некоторых вариантах осуществления, где первая композиция содержит от приблизительно 500 мг до приблизительно 1500 мг ципрофлоксацина, и вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, например, приблизительно 500 мг ципрофлоксацина и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 500 мг ципрофлоксацина и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 750 мг ципрофлоксацина и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 750 мг ципрофлоксацина и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 1000 мг ципрофлоксацина и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 1000 мг ципрофлоксацина и приблизительно 9 мг будесонида.
[0063] ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0064] Если не определено иначе, все термины в данной области, индексация и другая научная терминология, применяемые в настоящем документе, предназначены, чтобы иметь значения, общепринятые для специалистов в области, к которой относится это описание. В некоторых случаях термины с общепринятыми значениями определены в настоящем документе для ясности и/или для справки, и включение таких определений в настоящий документ не обязательно следует рассматривать как представление значительных различий с тем, что является общепринятым в данной области.
[0065] Термин «местная доставка» в настоящем документе относится к тому факту, что конкретные композиции можно перорально вводить субъекту, и активный ингредиент(ы) композиций можно высвобождать такими способами, что активный ингредиент(ы) могут достигать желательного органа в подходящее время и в той степени, что они могут проявлять их типичную фармакологическую активность, в данном случае, это представлено некоторыми областями желудочно-кишечного тракта. В одном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой будесонид. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида. В одном варианте осуществления композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида.
[0066] Термины «5-ASA» и «месаламин», применяемые в настоящем документе, относятся к 5-аминосалициловой кислоте или к ее фармацевтически приемлемой соли.
[0067] Термин «ремиссия», используемый в настоящем документе, относится к уменьшению симптомов у пациента, страдающего IBD, таким как язвенный колит и болезнь Крона. В некоторых случаях ремиссию можно измерять как снижение индивидуального индекса UCDAI пациента, который хорошо известен и может быть измерен с использованием способов, известных обычным специалистам в данной области. UCDAI представляет собой четырехкомпонентную шкалу (общий балл 0-12), охватывающую клинические оценки частоты стула, ректального кровотечения, внешнего вида слизистой оболочки и оценку врачом активности заболевания (балл 0-3 для каждого из компонентов). В некоторых вариантах осуществления ремиссию определяют как снижение индекса UCDAI пациента от более 1 до индекса UCDAI ≤1, с составляющими индекса 0 для ректального кровотечения, частоты стула и внешнего вида слизистой оболочки и со снижением ≥1 балла только по эндоскопической шкале. В других случаях ремиссию можно измерять как снижение индекса клинической активности (CAI), который хорошо известен и может быть измерен с использованием способов, известных обычным специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления ремиссию определяют как снижение от индекса CAI пациента более 4 до индекса CAI не более 4.
[0068] Термин «заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента», применяемый в настоящем документе, относится к заболевания или состояниям, известным обычным специалистам в данной области как заболевания кишечника, включающие в себя воспаление. Примерами воспалительных компонентов являются покраснение, распухание, экссудация, рыхлость, геморрагия, изъязвление. Заболевание кишечника может являться хроническим или, в некоторых случаях, острым. Примером хронического заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента является воспалительное заболевание кишечника. Примером острого заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента является острый дивертикулит.
[0069] Термины «IBD» и «воспалительное заболевание кишечника», применяемые в настоящем документе, относятся к состояниям, известным обычным специалистам в данной области как воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит и болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит. В некоторых вариантах осуществления язвенный колит может представлять собой язвенный колит с активностью от слабой до умеренной. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона.
[0070] Любой из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в которых описано лечение и/или поддержание ремиссии хронического заболевания кишечника, рассматривают как относящиеся к лечению и/или поддержанию ремиссии воспалительного заболевания кишечника, включая язвенный колит, язвенный колит с активностью от слабой до умеренной и болезнь Крона. Любой из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, в которых описано лечение и/или поддержание ремиссии острого заболевания кишечника, рассматривают как относящиеся к лечению и/или поддержанию ремиссии острого дивертикулита.
[0071] Термин «UC», применяемый в настоящем документе, обозначает язвенный колит.
[0072] Термин «матрица», применяемый в настоящем документе, относится к структуре, макроскопически гомогенной по всему объему.
[0073] Термин «формирующий матрицу наполнитель», применяемый в настоящем документе, относится к наполнителю, обладающему химико-физическими характеристиками, такими как липофильность, амфифильность, гидрофильность или свойства набухания по отношению к гидрофильному матриксу, которые специалист в данной области рассматривает как обеспечивающие свойства, пригодные для получения и использования композиций, описанных в настоящем документе. Один или несколько формирующих матрицу наполнителей могут составлять матрицу. Таким образом, матрица может содержать один формирующий матрицу наполнитель или более одного формирующего матрицу наполнителя. Например, липофильная матрица может содержать одну жирную кислоту, или она может содержать одну или несколько жирных кислот, или жирную кислоту и воск. Необязательно, другие физиологически приемлемые наполнители (например, активное вещество или смазывающие средства) можно добавлять к формирующему матрицу наполнителю или к смеси этих соединений для получения композиций, описанных в настоящем документе и придания желательных характеристик композициям, описанным в настоящем документе, таким как липофильная матрица, и/или амфифильная матрица и/или гидрофильная матрица. Специалисту в данной области понятно, что наполнитель, содержащий композиции, описанные в настоящем документе, может обладать более, чем одной характеристикой, пригодной для получения и использования композиций, описанных в настоящем документе. Например, наполнитель, такой как стеарат магния или стеариновая кислота, может функционировать как формирующий матрицу материал и как смазывающее вещество. Более того, специалисту в данной области понятно, что не существует конкретного количества наполнителя, которое должно присутствовать в композициях, описанных в настоящем документе, чтобы такой наполнитель функционировал как формирующий матрицу наполнитель.
[0074] Термин «одновременное, отдельное или последовательное использование», применяемый в настоящем документе, относится к введению первой и второй композиций одновременно или таким образом, что две композиции действуют в организме пациента одновременно, или введение одной композиции после другой композиции таким образом, чтобы обеспечивать терапевтический эффект. В некоторых вариантах осуществления композиции принимают с пищей. В других вариантах осуществления композиции принимают после еды, например, через 30 минут или 60 минут после еды. В некоторых вариантах осуществления одну композицию вводят пациенту в течение периода времени с последующим введением другой композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0075] В настоящем документе представлены способы лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0076] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого ранее лечили первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0077] В настоящем документе представлены также способы для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0078] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления, сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0079] В настоящем документе представлены также способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому ранее вводили первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0080] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого ранее лечили первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0081] В настоящем документе представлены также способы для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которому одновременно вводят первую композицию для лечения указанного заболевания, включающие в себя введение указанному пациенту второй композиции, содержащей: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0082] В настоящем документе представлена также вторая композиция для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, которого одновременно лечат первой композицией для лечения указанного заболевания. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит: (1) сердцевину таблетки, содержащую: (a) будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, (b) по меньшей мере один липофильный наполнитель, (c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и (d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и (2) по меньшей мере одно покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки представляет собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0083] Представлены также способы для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту предварительно вводили композицию, содержащую 5-аминосалициловую кислоту, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту второй композиции в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида.
[0084] Представлена также вторая композиция для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанного пациента ранее лечили композицией, содержащей 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида.
[0085] Представлены также способы для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту первой и второй композиции, где указанная первая композиция содержит 5-аминосалициловую кислоту, и указанная вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида.
[0086] Представлены также первая композиция и вторая композиция для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении. В одном варианте осуществления первая композиция содержит 5-аминосалициловую кислоту.
[0087] Представлены также способы для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту предварительно вводили композицию, содержащую 5-аминосалициловую кислоту, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту первой композиции и второй композиции, где указанная первая композиция содержит 5-аминосалициловую кислоту, и указанная вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида.
[0088] Представлены также первая композиция и вторая композиция для лечения язвенного колита у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанному пациенту предварительно вводили композицию, содержащую 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления первая композиция содержит 5-аминосалициловую кислоту. В одном варианте осуществления вторая композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 9 мг будесонида.
[0089] Представлены также способы для поддержания ремиссии язвенного колита у нуждающегося в таком поддержании пациента, где указанный способ включает в себя введение указанному пациенту композиции в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 6 мг будесонида, посредством чего поддерживают указанную ремиссию язвенного колита у указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления композиция в форме отдельной таблетки, содержащей 6 мг будесонида, представляет собой вторую композицию, описанную в настоящем документе.
[0090] Представлена также композиция для поддержания ремиссии язвенного колита у нуждающегося в таком поддержании пациента. В одном варианте осуществления композиция находится в форме отдельной таблетки, содержащей приблизительно 6 мг будесонида, посредством чего поддерживают указанную ремиссию язвенного колита у указанного пациента. В некоторых вариантах осуществления композиция в форме отдельной таблетки, содержащей 6 мг будесонида, представляет собой вторую композицию, описанную в настоящем документе.
[0091] Представлено также лекарственное средство, содержащее в комбинации первую и вторую композицию для одновременного, отдельного или последовательного использования для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента у пациента, где указанная первая композиция содержит по меньшей мере соединение для лечения указанного заболевания, где указанная вторая композиция содержит:
(1) сердцевину таблетки, содержащую:
a) будесонид в количестве, эффективном для лечения или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента,
b) по меньшей мере один липофильный наполнитель,
c) по меньшей мере один амфифильный наполнитель и
d) по меньшей мере один гидрофильный наполнитель; и
(2) покрытие на указанной сердцевине таблетки, где указанное покрытие содержит устойчивую к действию желудочного сока пленку.
[0092] Первая композиция
[0093] Первая композиция может содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из системных кортикостероидов и несистемных кортикостероидов. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит дозу соединения для лечения воспалительного заболевания кишечника (IBD), такого как язвенный колит или болезнь Крона. Соединение может представлять собой низкомолекулярное соединение или биологическое соединение, такое как антитело, белок или пептид, или лекарственное средство на основе РНК или ДНК.
[0094] В некоторых вариантах осуществления первая композиция может представлять собой дозу пероральной композиции, содержащей 5-ASA, известной также как месаламин (например, ASACOL, ASACOL HD, LIALDA, PENTASA и DELZICOL™), или пролекарство месаламина, например, сульфасалазин (например, AZULFIDINE), олсалазин (например, DIPENTUM) и балсалазид (COLAZAL, COLAZIDE). В случае месаламина ежесуточная доза может составлять, например, по меньшей мере 0,5 г или по меньшей мере 0,8 г, или по меньшей мере 1,6 г, или по меньшей мере 2 г, или по меньшей мере 2,4 г, или по меньшей мере 3 г, или по меньшей мере 3,2 г, или по меньшей мере 3,8 г, или по меньшей мере 4,2 г, или по меньшей мере 4,6 г, или по меньшей мере 4,8 г. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит по меньшей мере 2,4 г месаламина. В других вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 2,4 г месаламина. В случае сульфасалазина доза может составлять, например, по меньшей мере 2 г или по меньшей мере 4 г. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит по меньшей мере 4 г сульфасалазина. В случае олсалазина доза может составлять, например, по меньшей мере 1 г или по меньшей мере 2 г. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит по меньшей мере 2 г олсалазина. В случае балсалазида доза может составлять, например, по меньшей мере 3 г, по меньшей мере 6 г. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит по меньшей мере 6,75 г балсалазида.
[0095] В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит дозу перорального будесонида. Например, первая композиция может содержать будесонид в количестве в диапазоне от 0,1 мг до 20 мг, например, 5-15 мг или 5-10 мг, или в любом количестве в пределах диапазона 0,1-20 мг, например, 1-12 мг или 1-18 мг. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида.
[0096] В дополнительной терапии, при которой пациента ранее лечили от IBD первой композицией, пациента могли лечить первой композицией в течение периода по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 16 недель или по меньшей мере 1 года, или любого периода времени, желательного для индукции или поддержания ремиссии IBD.
[0097] В дополнительной терапии, при которой пациента ранее лечили от заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента первой композицией, пациента могли лечить первой композицией в течение периода по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 4 недель, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 16 недель или по меньшей мере 1 года, или любого периода времени, желательного для индукции или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента.
[0098] В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из системных или местных антибиотиков или сульфонамидов или противоинфекционных химиотерапевтических средств, или противоинфекционных соединений, или контролирующих перистальтику лекарственных средств или их комбинаций. В других вариантах осуществления первая композиция содержит абсорбируемые антибиотики или неабсорбируемые антибиотики, бета-лактамные антибиотики, хинолоны и/или их комбинацию с другими веществами. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит стабильную дозу ампициллина или амоксициллина, или ципрофлоксацина, или фидаксомицина, или эритромицина, или паромомицина, или триметоприм-сульфаметоксазола, или метронидазола, или ванкомицина, или солей и производных висмута, или рифаксимина, или рифамицина SV, или хлорамфеникола, или стрептомицина или бацитрацина, или неомицина или их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит рифамицин SV в количестве от приблизительно 400 мг до приблизительно 2000 мг, например, приблизительно 800 мг или приблизительно 1200 мг, или приблизительно 1800 мг. В других вариантах осуществления вторая композиция содержит ципрофлоксацин в количестве от приблизительно 500 мг до приблизительно 1500 мг, например, приблизительно 500 мг или приблизительно 750 мг, или приблизительно 1000 мг.
[0099] Вторая композиция
[0100] Вторая композиция может содержать таблетку, содержащую будесонид. В одном варианте осуществления таблетка может содержать будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, таком как 3 мг будесонида, 4,5 мг будесонида, 6 мг будесонида или 9 мг будесонида, или 12 мг будесонида, или 15 мг будесонида, или 18 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка может содержать будесонид, по меньшей мере один липофильный наполнитель, по меньшей мере один амфифильный наполнитель и по меньшей мере один гидрофильный наполнитель.
[0101] Вторая композиция может содержать сердцевину таблетки и покрытие на сердцевине таблетки. Сердцевина таблетки может содержать будесонид в количестве, эффективном для лечения воспалительного заболевания кишечника и/или поддержания ремиссии воспалительного заболевания кишечника, по меньшей мере один липофильный наполнитель, по меньшей мере один амфифильный наполнитель и по меньшей мере один гидрофильный наполнитель.
[0102] Вторая композиция может содержать таблетку, содержащую будесонид. В одном варианте осуществления таблетка может содержать будесонид в количестве, эффективном против заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или для поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, таком как 1-12 мг будесонида, 1-18 будесонид, 3 мг будесонида, 4,5 мг будесонида, 6 мг будесонида, 9 мг будесонида, 12 мг будесонида, 15 мг будесонида или 18 мг будесонида. В другом варианте осуществления таблетка может содержать будесонид, по меньшей мере один липофильный наполнитель, по меньшей мере один амфифильный наполнитель и по меньшей мере один гидрофильный наполнитель. В некоторых вариантах осуществления таблетка может представлять собой многоматричную таблетку. В одном варианте осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0103] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит приблизительно от 1 мг до 18 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно от 1 мг до 12 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида в форме однократной дозы или в форме дробной дозы.
[0104] Вторая композиция может содержать сердцевину таблетки и покрытие на сердцевине таблетки. Сердцевина таблетки может содержать будесонид в количестве, эффективном для лечения заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента и/или поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента, по меньшей мере один липофильный наполнитель, по меньшей мере один амфифильный наполнитель и по меньшей мере один гидрофильный наполнитель. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки может представлять собой многоматричную сердцевину таблетки. В одном варианте осуществления, по меньшей мере один липофильный наполнитель представляет собой липофильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель представляет собой амфифильный формирующий матрицу наполнитель. В другом варианте осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель представляет собой гидрофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0105] В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки может содержать будесонид в количестве в диапазоне от 0,1 мг до 20 мг, например, 3-15 мг или 5-10 мг, или в любом количестве в пределах диапазона 0,1-20 мг, например, 1-12 мг или 1-18 мг. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 3 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 6 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 9 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 3 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 12 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 15 мг будесонида. В некоторых вариантах осуществления сердцевина таблетки содержит приблизительно 18 мг будесонида.
[0106] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель или по меньшей мере один липофильный формирующий матрицу наполнитель можно выбирать из ненасыщенных или гидрогенизированных спиртов или жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, церамидов, производных холестерина или их смесей. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель или по меньшей мере один липофильный формирующий матрицу наполнитель могут иметь температуру плавления в пределах диапазона от 40 до 90°C, например, от 50 до 80°C или от 60 до 70°C. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель или по меньшей мере один липофильный формирующий матрицу наполнитель можно выбирать из насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, таких как пальмитиновая, стеариновая, миристиновая, лауриновая, лауриловая или олеиновая кислоты или их смеси с другими жирными кислотами с более короткой цепью. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один липофильный наполнитель или по меньшей мере один липофильный формирующий матрицу наполнитель может представлять собой стеариновую кислоту. Если желательно, кальциевую соль жирной кислоты можно включать по меньшей мере в один липофильный наполнитель или по меньшей мере в один липофильный формирующий матрицу наполнитель. В некоторых вариантах осуществления и если желательно, физиологически приемлемую соль жирной кислоты, такую как натриевая, кальциевая или магниевая соль, можно включать по меньшей мере в один липофильный наполнитель или по меньшей мере в один липофильный формирующий матрицу наполнитель.
[0107] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель или по меньшей мере один амфифильный формирующий матрицу наполнитель можно выбирать из полярных липидов типа I или II (лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина), церамидов, алкиловых эфиров гликолей, таких как монометиловый эфир диэтиленгликоля (например, TRANSCUTOL). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один амфифильный наполнитель или по меньшей мере один амфифильный формирующий матрицу наполнитель может представлять собой лецитин.
[0108] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель или по меньшей мере один гидрофильный формирующий матрицу наполнитель можно выбирать из гидрогелей, т.е. веществ, которые при переходе от сухого состояния к гидратированному состоянию, подвергаются так называемой «макромолекулярной релаксации», а именно, заметному увеличению массы и веса после координации с большим количеством молекул воды посредством полярных групп, присутствующих на полимерных цепях самих наполнителей. Примеры гидрогелей включают в себя, но без ограничения, полимеры или сополимеры акриловой или метакриловой кислоты, полимеры алкилвинила, гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, полисахариды, декстрины, пектины, крахмалы и производные, природные или синтетические камеди и альгиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель или по меньшей мере один гидрофильный формирующий матрицу наполнитель можно выбирать из полиспиртов, таких как ксилит, мальтит и маннит. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель или по меньшей мере один гидрофильный формирующий матрицу наполнитель можно выбирать из гидроксиалкилцеллюлоз. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один гидрофильный наполнитель или по меньшей мере один гидрофильный формирующий матрицу наполнитель могут представлять собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, производное алкилцеллюлозы или производное гидроксиалкилцеллюлозы, или их смесь. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель или гидрофильный формирующий матрицу наполнитель могут представлять собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или их смесь. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель или гидрофильный формирующий матрицу наполнитель может представлять собой гидроксипропилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель или гидрофильный формирующий матрицу наполнитель могут представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель не является природной или синтетической камедью. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель не является природной камедью. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель не является синтетической камедью. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный наполнитель не является гуаровой камедью.
[0109] Покрытие на указанной сердцевине таблетки может содержать устойчивую к действию желудочного сока пленку. Устойчивую к действию желудочного сока пленку можно выбирать из полимеров или сополимеров акриловой и/или метакриловой кислот (EUDRAGIT R или S/L) или производных целлюлозы, таких как ацетофталат/ы целлюлозы. В некоторых вариантах осуществления устойчивую к действию желудочного сока пленку можно выбирать из по меньшей мере одного полимера или сополимера метакриловой кислоты, или смеси полимеров или сополимеров метакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления устойчивая к действию желудочного сока пленка может представлять собой смесь сополимеров акриловой и/или метакриловой кислоты типа A и/или типа В (например, EUDRAGIT S100 и/или EUDRAGIT L100 или EUDRAGIT RS). В некоторых вариантах осуществления устойчивая к действию желудочного сока пленка может представлять собой сополимер метакриловой кислоты типов A и B.
[0110] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один другой фармацевтически приемлемый наполнитель. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один другой фармацевтически приемлемый наполнитель можно выбирать из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, диоксида кремния (силикагеля), стеарата магния, талька, триэтилцитрата и диоксида титана.
[0111] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 9 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0112] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 6 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0113] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 4,5 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0114] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 3 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0115] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 12 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0116] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 15 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0117] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция может содержать приблизительно 18 мг будесонида, стеариновую кислоту, лецитин, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, диоксид кремния, стеарат магния, сополимер метакриловой кислоты типов A и B, тальк, триэтилцитрат и диоксид титана.
[0118] Неограничивающие иллюстративные варианты осуществления второй композиции и неограничивающие иллюстративные варианты осуществления для получения второй композиции можно обнаружить в патентах США №№ 7431943, 7410651, RE43799, 8293273, и публикации патентной заявки США № 2012/0021052, полное содержание всех из которых таким образом приведено в качестве ссылки.
[0119] Вторую композицию можно вводить пациенту, который нуждается в лечении от слабого до умеренного IBD. В некоторых вариантах осуществления пациент может нуждаться в поддержания ремиссии IBD. В некоторых вариантах осуществления IBD представляет собой язвенный колит или болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления IBD представляет собой слабо-умеренно активный язвенный колит (обозначаемый также как язвенный колит с активностью от слабой до умеренной). В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной с неадекватным ответом на введение первой композиции, содержащей месаламин. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида.
[0120] Вторую композицию можно вводить пациенту, который нуждается в лечении заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента. В некоторых вариантах осуществления пациент может нуждаться в поддержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента. В некоторых вариантах осуществления заболевание кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента представляет собой хроническое заболевание или острое заболевание или острую фазу заболевания. В одном варианте осуществления хроническое заболевание представляет собой IBD. В одном варианте осуществления IBD представляет собой язвенный колит или болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления IBD представляет собой язвенный колит со слабой активностью - с умеренной активностью (обозначаемый также как язвенный колит с активностью от слабой до умеренной). В одном варианте осуществления заболевание представляет собой острое заболевание или острую фазу заболевания. В некоторых вариантах осуществления острое заболевание представляет собой острый дивертикулит. В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной с неадекватным ответом на введение первой композиции, содержащей месаламин. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит будесонид, и ее вводят пациентам для индукции ремиссии острой фазы дивертикулеза. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 18 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 15 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 12 мг будесонида. В одном варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 9 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 6 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 4,5 мг будесонида. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит приблизительно 3 мг будесонида.
[0121] В некоторых вариантах осуществления вторую композицию можно вводить в течение периода времени по меньшей мере 1 неделя, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 16 недель, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев или по меньшей мере 24 месяца, или любого периода времени, желательного для индукции или поддержания ремиссии IBD. В одном варианте осуществления IBD представляет собой язвенный колит. В другом варианте осуществления IBD представляет собой болезнь Крона.
[0122] В некоторых вариантах осуществления вторую композицию можно вводить в течение периода времени по меньшей мере 1 неделя, по меньшей мере 2 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 8 недель, по меньшей мере 16 недель, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев или по меньшей мере 24 месяца, или любого периода времени, желательного для индукции или подержания ремиссии заболевания кишечника с присутствием по меньшей мере одного воспалительного компонента.
[0123] В другом варианте осуществления вторая композиция содержит 9 мг будесонида, и ее вводят пациенту один раз в сутки утром с пищей или без в течение вплоть до 8 недель. В другом варианте осуществления вторая композиция содержит таблетку с отсроченным и продленным высвобождением, содержащую приблизительно 9 мг будесонида, и ее вводят пациенту один раз в сутки утром с пищей или без в течение вплоть до 8 недель. В некоторых вариантах осуществления количество будесонида во второй композиции может представлять собой любое количество, описанное в настоящем документе, например, 1-12 мг, 1-18 мг, 3 мг, 4,5 мг, 6 мг, 9 мг, 12 мг, 15 мг или 18 мг.
[0124] В некоторых вариантах осуществления вторая композиция содержит таблетки, которые следует глотать целиком с водой и не разжевывать, крошить или ломать. В другом варианте осуществления пациентам, которым вводят вторую композицию, следует советовать избегать употребления сока грейпфрута на протяжении времени, в течение которого им вводят вторую композицию.
[0125] В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит от приблизительно 0,5 г до приблизительно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты, и вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, например, приблизительно 0,8 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 0,8 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 2,4 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 2,4 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 4,2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 4,2 г 5-аминосалициклической кислоты и приблизительно 9 мг будесонида.
[0126] В некоторых вариантах осуществления первая композиция содержит от приблизительно 400 мг до приблизительно 2000 мг рифамицина SV, и вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, например, приблизительно 800 мг рифамицина SV и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 800 мг рифамицина SV и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 1200 мг рифамицина SV и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 1200 мг рифамицина SV и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 1800 мг рифамицина SV и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 1800 мг рифамицина SV и приблизительно 9 мг будесонида.
[0127] В некоторых вариантах осуществления, где первая композиция содержит от приблизительно 500 мг до приблизительно 1500 мг ципрофлоксацина, и вторая композиция содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, например, приблизительно 500 мг ципрофлоксацина и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 500 мг ципрофлоксацина и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 750 мг ципрофлоксацина и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 750 мг ципрофлоксацина и приблизительно 9 мг будесонида, или приблизительно 1000 мг ципрофлоксацина и приблизительно 6 мг будесонида, или приблизительно 1000 мг ципрофлоксацин и приблизительно 9 мг будесонида.
ПРИМЕРЫ
[0128] Варианты осуществления, описанные ниже, можно модифицировать с использованием способов, известных обычным специалистам в данной области для получения лекарственных форм, таких как таблетки, каждая из которых содержит от приблизительно 1 мг до приблизительно 20 мг будесонида, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 12 мг будесонида, от приблизительно 1 мг до приблизительно 18 мг будесонида, приблизительно 18 мг будесонида, приблизительно 15 мг будесонида, приблизительно 12 мг будесонида, приблизительно 9 мг будесонида, приблизительно 6 мг будесонида, приблизительно 4,5 мг будесонида или приблизительно 3 мг будесонида.
[0129] Если не указано иначе, тест растворения, описанный в настоящем документе, проводят введением отдельных таблеток в сосуд, содержащий от 500 до 1000 мл забуференного раствора, доведенного до pH 7,2, так что должны воспроизводиться условия pH толстого кишечника. Для симуляции условий организма человека тест проводят при температуре 37±2°C, и в течение предопределенных периодов времени образцы среды для растворения отбирают для детекции процента активного ингредиента, растворенного с течением времени.
ПРИМЕР 1
Композиция будесонида MMX
[0130] 2,7 кг будесонида, 3,0 кг лецитина (амфифильного наполнителя) и 3,0 кг стеариновой кислоты (липофильного наполнителя) перемешивают после просеивания до получения гомогенной смеси. Затем добавляют 39,0 кг инертных, функциональных наполнителей и 9,0 кг гидроксипропилцеллюлозы низкой вязкости (связующего) и перемешивают в течение 10 минут перед добавлением очищенной воды и смешивания до подходящей консистенции. Затем пропускают гранулят через ротационный гранулятор, оборудованный подходящим ситом, и переносят гранулят в сушилку с псевдоожиженным слоем для снижения остаточной влажности ниже 3%. После нового просеивания высушенного гранулята добавляют 9,0 кг гидроксипропилцеллюлозы (гидрофильного наполнителя) и подходящее количество функциональных наполнителей (в частности, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и диоксида кремния), и через 15 минут смешивания добавляют стеарат магния в подходящем количестве, чтобы действовать как смазывающее вещество.
[0131] После конечного смешивания получают таблетки общей массой приблизительно 300 мг.
[0132] Затем сердцевину покрывают суспензией, полученной введением в контейнер из нержавеющей стали 5,8 кг Eudragit™ (сополимеров метакрилата), 0,6 кг триэтилцитрата и 3,0 кг красителей и талька, с использованием спирта в качестве растворителя.
[0133] Средний процент растворения (средний для шести или более таблеток), полученный с этим составом таблетки, составлял приблизительно 10-20% при отборе образцов на второй час, лежал в диапазоне от 25% до 65% на четвертый час, и растворения более 80% достигали на 8-ой час отбора образцов.
ПРИМЕР 2
Композиция будесонида MMX
Компонент
мг/таблетку
Таблетка
Будесонид
9,0
Стеариновая кислота (липофильные формирующие матрицу материалы)
10,0
Лецитин (амфифильный формирующий матрицу материал)
10,0
Микрокристаллическая целлюлоза
156,0
Гидроксипропилцеллюлоза
60,0
Моногидрат лактозы
50,0
Диоксид кремния, коллоидный гидратированный
2,0
Стеарат магния
3,0
Материалы покрытия
Eudragit L100 (сополимер акриловой и метакриловой кислот)
14,0
Eudragit S100 (сополимер акриловой и метакриловой кислот)
12,0
Тальк
7,9
Диоксид титана
4,5
Триэтилцитрат
1,6
Спирт
в достаточном количестве
[0134] Покрытие таблеток партии MV084 в промышленном масштабе содержало 8,0 мг Eudragit L100 и 8,0 мг Eudragit S100 (вместо 14,0 мг и 12,0 мг, соответственно) с индивидуальной массой приблизительно 330 мг.
[0135] В соответствии с настоящим описанием получают покрытые таблетки с индивидуальной массой приблизительно 330 мг или приблизительно 340 мг.
[0136] Вышеописанный тест растворения проводят для таблеток примере 2. Результаты являются следующими (указаны как среднее значение):
- через 2 часа при pH 1
устойчивы (<5%)
- через 1 час при pH 6,4
устойчивы (<5%)
- через 2 часа при pH 7,2
15%
- через 4 часа при pH 7,2
37%
- через 8 часов при pH 7,2
91%
ПРИМЕР 2A
Композиция будесонида MMX
[0137] Получали таблетки, содержащие 9 мг будесонида и имеющие следующий состав, обладающие индивидуальной массой приблизительно 330 мг.
Компонент
мг/таблетку
Таблетка
Будесонид
9,0
Стеариновая кислота (липофильные формирующие матрицу материалы)
10,0
Лецитин (амфифильный формирующий матрицу материал)
10,0
Микрокристаллическая целлюлоза
156,0
Гидроксипропилцеллюлоза
60,0
Моногидрат лактозы
50,0
Диоксид кремния, коллоидный гидратированный
2,0
Стеарат магния
3,0
Материалы покрытия
Eudragit L100 (сополимер акриловой и метакриловой кислот)
8,0
Eudragit S100 (сополимер акриловой и метакриловой кислот)
8,0
Тальк
7,9
Диоксид титана
4,5
Триэтилцитрат
1,6
Спирт
в достаточном количестве
[0138] Получали покрытые таблетки с индивидуальной массой приблизительно 330 мг.
ПРИМЕР 2B
Композиция будесонида MMX
[0139] Получали таблетки, содержащие 6 мг будесонида и имеющие следующий состав, обладающие индивидуальной массой приблизительно 330 мг.
Компонент
мг/таблетку
Таблетка
Будесонид
6,0
Стеариновая кислота (липофильные формирующие матрицу материалы)
10,0
Лецитин (амфифильный формирующий матрицу материал)
10,0
Микрокристаллическая целлюлоза
156,0
Гидроксипропилцеллюлоза
60,0
Моногидрат лактозы
53,0
Диоксид кремния, коллоидный гидратированный
2,0
Стеарат магния
3,0
Материалы покрытия
Eudragit L100 (сополимер акриловой и метакриловой кислот)
8,0
Eudragit S100 (сополимер акриловой и метакриловой кислот)
8,0
Тальк
7,9
Диоксид титана
4,5
Триэтилцитрат
1,6
Спирт
в достаточном количестве
[0140] Получали покрытые таблетки с индивидуальной массой приблизительно 330 мг.
ПРИМЕР 3
Композиция будесонида MMX
[0141] Будесонид (3,0 кг) смешивают с лецитином сои (5,0 кг) до получения гомогенной смеси. Затем добавляют воск карнауба (2,0 кг) и стеариновую кислоту (2,0 кг), просеянные через мелкое сито. После смешивания добавляют порошки с другими функциональными наполнителями и смешивают с раствором связующего, полученного посредством растворения поливинилпирролидона средней вязкости в воде. После сушки в псевдоожиденном слое и размалывания через подходящее сито добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (35,0 кг) и другие наполнители, включая стеарат магния в качестве смазывающего вещества, в подходящем количестве, и смесь перемешивают до получения гомогенной дисперсии порошка.
[0142] Порошкообразную смесь подвергают прессованию в ротационном аппарате для таблетирования, и полученные таким образом таблетки покрывают в дражировочном котле устойчивой к действию желудочного сока композицией, содержащей Eudragit™, пластификаторы, красители и пигменты.
[0143] В соответствии с настоящим примером получали покрытые таблетки с индивидуальной массой около 105 мг.
[0144] Результаты вышеописанного теста растворения являются следующими (указаны как среднее значение по меньшей мере для шести таблеток):
- через 2 часа при pH 1
устойчивы (<5%)
- через 1 час при pH 6,4
устойчивы (<5%)
- через 2 часа при pH 7,2
9%
- через 4 часа при pH 7,2
28%
- через 8 часов при pH 7,2
86%
ПРИМЕР 4
Композиция будесонида MMX
[0145] 50 г моноэтилового эфира диэтиленгликоля гомогенно распределяют в 500 г микрокристаллической целлюлозы; затем добавляют 100 г будесонида, перемешивают до полной гомогенизации. В эту смесь далее добавляют 400 г будесонида, затем диспергируют в смесителе, содержащем 100 г воска карнауба и 100 г стеариновой кислоты, предварительно нагретой до температуры 60°C. После смешивания в течение 5 минут, смесь охлаждают до комнатной температуры и подвергают экструзии в гранулы размером менее 1 мм. В подходящий смеситель загружают гранулы, полученные как указано выше, и добавляют следующие количества гидрофильных наполнителей: 1500 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 500 г Policarbophil™. Компоненты смешивают до гомогенной дисперсии матриксов, добавляют 2450 г микрокристаллической целлюлозы, 400 г лактозы, 100 г коллоидного диоксида кремния и 50 г стеарата магния. После дополнительного 5-минутного смешивания смесь таблетируют до общей массы 250 мг/таблетку.
[0146] Затем таблетки подвергают покрытию с использованием суспензии, содержащей сополимеры полиакрилата и полиметакрилата в дополнение к красителям, пластификаторам и красителям в растворителе (этиловом спирте).
[0147] Результаты теста растворения, проведенного для этих покрытых таблеток, являются следующими (указаны как среднее значение по меньшей мере для шести таблеток):
- через 2 часа при pH 1
устойчивы (<5%)
- через 1 час при pH 6,4
устойчивы (<5%)
- через 2 часа при pH 7,2
11%
- через 4 часа при pH 7,2
32%
- через 8 часов при pH 7,2
76%
ПРИМЕР 5
Будесонид MMX для поддержания ремиссии у пациентов с язвенным колитом (UC)
[0148] Показано, что таблетки будесонида MMX (будесонид MMX) 9 мг, обладающие тем же составом, что и в примере 2A, вводимые один раз в сутки, являются хорошо переносимыми и эффективными для индукции как клинической, так и эндоскопической ремиссии с регрессией симптомов у пациентов с UC от слабого до умеренного после 8 недель терапии. Для оценки потенциальной эффективности и безопасности долгосрочной терапии при поддержании ремиссии с помощью будесонида MMX, проводили 12-месячное исследование фазы III безопасности и долговременного использования, с контролем плацебо (плацебо).
[0149] Анализ эффективности
[0150] Для оценки эффективности таблеток будесонида MMX 6 мг, обладающих тем же составом, что и в примере 2B, в течение вплоть до 12 месяцев для поддержания клинической ремиссии (т.е. ректального кровотечения (RB)=0 и частоты стула (SF)=0 на основании индекса UCDAI), 122 пациента, находившихся в клинической и эндоскопической ремиссии после двух исследований фазы 3 или открытого клинического исследования, случайным образом распределяли (1:1) для будесонида MMX 6 мг QD или плацебо. Поисковые показатели эффективности включали в себя долю пациентов в клинической ремиссии (первичная конечная точка) при обследовании через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев и/или при окончании исследования/досрочном исключении. Вторичной конечной точкой являлось время до клинического рецидива (время в сутках до рецидива RB и/или SF ≥1-2 стула/сутки выше нормального для пациента).
[0151] Потенциально из-за недостаточной статистической мощности, анализ эффективности не показал значимых различий между будесонидом MMX 6 мг и плацебо для первичной конечной точки (значение p превышало 0,05). Вероятность клинического рецидива через 12 месяцев снижалась с будесонидом MMX 6 мг по сравнению с плацебо. Более того, медианное время до клинического рецидива являлось более долгим и статистически значимым в предназначенной для лечения (ITT) популяции в группе будесонида MMX по сравнению с плацебо (таблица 1). Вызванные лечением неблагоприятные события (AE) являлись сходными между группами лечения (21,0%) и плацебо (21,3%).
[0152] В этом 12-месячном исследовании длительного использования вероятность клинического рецидива являлась менее вероятной с будесонидом MMX 6 мг QD по сравнению с плацебо. Будесонид MMX 6 мг продлевал медианное время до клинического рецидива по сравнению с плацебо. Таким образом, длительное использование будесонида-MMX 6 мг представляет собой вариант долгосрочной терапии для поддержания ремиссии у пациентов с UC.
ТАБЛИЦА 1
Анализ для оценки эффективности*
Анализ в предназначенной для лечения популяции**
будесонид MMX 6 мг
плацебо
будесонид MMX 6 мг
плацебо
Вероятность клинического рецидива
40,4%
60,1%
40,9%
59,7%
Значение p
0,0546
0,0224
Медианное время до клинического рецидива
>1 года, не достигнуто
182 суток
>1 года, не достигнуто
181 сутки
*Все случайным образом распределенные пациенты, которым вводили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства, но исключая пациентов, которые не находились в ремиссии при окончании первоначального исследования, имели нормальную гистологию в исходной точке первоначального исследования, зарегистрированы в центре с существенными нарушениями GCP в первоначальном исследовании, исключены из исследования из-за недостаточной плотности костной ткани.** Все случайным образом распределенные пациенты, которым вводили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.
[0153] Анализ безопасности
[0154] В анализ безопасности включено 123 пациента, находившихся в клинической и эндоскопической ремиссии после двух исследований фазы 3 или открытого клинического исследования таблеток будесонида MMX 9 мг, имеющих тот же состав, что и в примере 2A. Все пациенты, которым вводили по меньшей мере одну дозу таблеток будесонида MMX 6 мг, имеющих тот же состав, что и в примере 2B, или плацебо, включены в анализ безопасности. Пациентов случайным образом распределяли (1:1) для будесонида MMX 6 мг QD или плацебо. Для всех пациентов оценку безопасности проводили при обследовании в исходной точке, через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев лечения и/или при окончании исследования/досрочном исключении.
[0155] Как показано в таблице 2, потенциальные эффекты глюкокортикоидов возникали со сходными частотами между группами лечения. Связанные с лечением AE (будесонид MMX 6 мг (21,0%) и плацебо (21,3%)) являлись сходными между группами. Средние утренние уровни кортизола оставались в пределах нормального диапазона для всех групп лечения для всех обследований при лечении. О SAE сообщали нечасто (один пациент (1,6%) в каждой группе), и ни одно из них не было связано с исследуемым лекарственным средством. Не присутствовало смертей или угрожающих жизни событий на протяжении исследования. Это исследование длительного использования показало, что частоты потенциальных эффектов глюкокортикоидов, TEAE и TREA являлись сходными с плацебо для долгосрочной терапии для поддержания ремиссии. Таким образом, будесонид MMX 6 мг, вводимый один раз в сутки в течение вплоть до 12 месяцев, являлся хорошо переносимым у пациентов с UC и обладал профилем безопасности, сравнимым с плацебо.
ТАБЛИЦА 2
Предпочтительный термин MEDRA
Плацебо n (%)
MMX 6 мг n (%)
Потенциальные эффекты глюкокортикоидов
N=61
N=62
Общая встречаемость
7 (11,5)
9 (14,5)
Лунообразное лицо
3 (4,9)
3 (4,8)
Красные стрии
0
0
Покраснение
1 (1,6)
1 (1,6)
Задержка жидкости
1 (1,6)
1 (1,6)
Перепады настроения
2 (3,3)
4 (6,5)
Изменения сна
3 (4,9)
3 (4,8)
Бессонница
4 (6,6)
4 (6,5)
Акне
0
3 (4,8)
Гирсутизм
0
3 (4,8)
Вызванные лечением AE (TEAE) ≥5%
N=61
N=62
Пациенты с любыми TEAE
44 (72,1)
40 (64,5)
Язвенный колит
16 (26,2)
11 (17,7)
Боль в области живота
5 (8,2)
6 (9,7)
Головная боль
2 (3,3)
4 (6,5)
Остеопения
5 (8,2)
1 (1,6)
Частая перистальтика кишечника
1 (1,6)
4 (6,5)
Гематохезия
1 (1,6)
4 (6,5)
Констипация
0
4 (6,5)
Связанные с лечением AE (TRAE) ≥2%
N=61
N=62
Пациенты с любыми связанными с лечением AE
13 (21,3)
13 (21,0)
Язвенный колит
3 (4,9)
4 (6,5)
Остеопения
4 (6,6)
1 (1,6)
Кушингоид
1 (1,6)
3 (4,8)
Боль в области живота
1 (1,6)
2 (3,2)
Покраснение
1 (1,6)
2 (3,2)
Гирсутизм
0
2 (3,2)
[0156] Влияние длительного использования будесонида MMX на плотность костного мозга
[0157] Хотя системные кортикостероиды (SCS) являются эффективными для кратковременной индукции ремиссии активного UC, долгосрочное использование может приводить к неприемлемым побочным эффектам, таким как снижение минеральной плотности костной ткани (BMD). Будесонид представляет собой несистемный кортикостероид (NSCS), и показано, что таблетки будесонида MMX 9 мг (будесонид MMX), обладающие тем же составом, что и в примере 2A, вводимые один раз в сутки, являлись хорошо переносимыми у пациентов с UC от слабого до умеренного после 8 недель терапии. В этом исследовании долговременного использования BMD оценивали после долгосрочной терапии с помощью таблеток будесонида MMX 6 мг, обладающих тем же составом, что и в примере 2B, в течение 12 месяцев.
[0158] BMD оценивали в исходной точке и при обследовании через 12 месяцев или при окончании исследования/досрочном исключении посредством сканирования двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией (DEXA) или альтернативных радиологических способов, если DEXA являлась недоступной. Пациентам необходимо было получать терапию в течение по меньшей мере 6 месяцев для включения в оценку BMD.
[0159] Сканирования BMD в исходной точке получали для 123 пациентов в начале долгосрочного исследования. 74 пациента являлись подходящими для включения в анализ BMD (для лекарственного средства в течение 6 месяцев) (N=39 для плацебо; и N=35 для будесонида MMX 6 мг). К окончанию исследования для 66 пациентов имели сканирования BMD как в исходной точке, так и по окончании исследования для сравнения.
[0160] Как показано в таблице 3, нормальную BMD наблюдали у 74% (плацебо) и 78% (будесонид MMX 6 мг) через 12 месяцев. BMD оставалась неизменной по сравнению с исходной у 77% (плацебо) и 86% (будесонид MMX 6 мг). Ухудшение BMD наблюдали у 3 пациентов (7,7%) для плацебо и 2 пациентов (5,7%) для будесонида MMX 6 мг. (таблица 3). В целом, не присутствовало клинически значимых различий между плацебо и будесонидом MMX 6 мг при окончании исследования. Не присутствовало переломов кости, зарегистрированных в какой-либо группе в ходе исследования. Таким образом, эффект длительного использования будесонида MMX 6 мг на минеральную плотность костной ткани, по-видимому, являлся сравнимым с плацебо.
ТАБЛИЦА 3
Оценка минеральной плотности костной ткани через 12 месяцев
Плацебо n (%)
MMX 6 мг n (%)
Все способы сканирования
39
35
Нормальные
29 (74,4)
27 (77,1)
Аномальные
5 (12,8)
5 (14,3)
Не выполняли
2 (5,1)
0
Отсутствуют
3 (7,7)
3 (8,6)
Сканирование DEXA
35
29
Нормальные (T-показатель >-1)
27 (77,1)
21 (72,4)
Аномальные (T-показатель ≤-1)
5 (14,3)
5 (17,2)
Остеопения (T-показатель >-2,5 и ≤-1)
5(100,0)
5 (100,0)
Остеопороз (T-показатель ≤-2,5)
0
0
Отсутствуют
3 (8,6)
3 (10,3)
Другие способы сканирования
4
6
Нормальные
2 (50,0)
6 (100,0)
Аномальные
0
0
Не выполняли
2 (50,0)
0
Изменение от исходного до последнего обследования
39
35
Улучшение
1 (2,6)
0
Без изменения
30 (76,9)
30 (85,7)
Ухудшение
3 (7,7)
2 (5,7)
Отсутствуют
5 (12,8)
3 (8,6)
[0161] Эффект длительного использования будесонида MMX на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA)
[0162] Хотя системные кортикостероиды (SCS) являются эффективными для кратковременной индукции ремиссии активного язвенного колита (UC), долгосрочное использование может приводить к подавлению функционирования надпочечника, приводящему к снижению уровня циркулирующего кортизола. Значительное долгосрочное подавление надпочечника может вызывать острую недостаточность функции надпочечников в ходе острого заболевания, травмы, хирургической операции или другого стресса. В 12-месячном исследовании уровни кортизола и тесты стимуляции адренокортикотропного гормона оценивали в ходе длительной терапии с помощью таблеток будесонида MMX 6 мг, обладающих тем же составом, что и в примере 2B.
[0163] Для оценки функции надпочечников, оценки утренних уровней кортизола в плазме (MPC) и безопасности проводили при обследовании в исходной точке, через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и/или при окончании исследования/досрочном исключении, тест стимуляции адренокортикотропного гормона проводили при обследовании через 12 месяцев и/или при окончании исследования/досрочном исключении.
[0164] При каждом обследовании средние значения MPC оставались в пределах нормы (138-690 нмоль/л) для обеих групп лечения. Как показано в таблице 4, наблюдали слабое снижение MPC в пределах 1 месяца терапии будесонидом MMX, но они оставались в пределах нормы (138-690 нмоль/л), и для них не показано дальнейшего снижения в течение 12 месяцев. Средние утренние уровни кортизола на месяц 12 (нмоль/л±SD) составляли 287,4±160,9 для будесонида MMX 6 мг и 359,7±113,4 для плацебо, что находилось в пределах нормы. При обследовании в месяц 12/окончательном обследовании, тест стимуляции адренокортикотропного гормона показал, что больше пациентов обладали нормальными значениями в группе плацебо [82% (28/34)], чем в группе будесонида MMX 6 мг [70% (23/33)] (p=0,22). Это являлось сходным с другими составами будесонида, одобренными для лечения IBD, как опубликовано в литературе. Потенциальные эффекты глюкокортикоидов (11,5% для плацебо и 14,5% для будесонида MMX) и связанные с лечением AE (21,3% для плацебо и 21,0% для будесонида MMX) не отличались между группами лечения. В исследовании не обнаружено клинически значимых тенденций AE (включая острую недостаточность функции надпочечников). Таким образом, будесонид MMX 6 мг являлся хорошо переносимым, и эффекты глюкокортикоидов являлись сравнимыми с плацебо.
ТАБЛИЦА 4
Плацебо
MMX 6 мг
Исходно, N
59
59
Среднее±SD (нмоль/л)
287,3±153,5
244,6±141,9
Месяц 1, N
45
49
Среднее±SD (нмоль/л)
287,3 ±98,2
224,7±132,2
Месяц 3, N
40
45
Среднее±SD (нмоль/л)
309,6±96,8
223,4±158,1
Месяц 6, N
35
31
Среднее±SD (нмоль/л)
337,3±124,8
290,6±134,7
Месяц 9, N
30
29
Среднее±SD (нмоль/л)
345,6±116,4
284,1±108,1
Месяц 12 - завершившие исследование<sup>a</sup>, N
21
22
Среднее±SD (нмоль/л)
348,0±121,7
310,3±141,7
Изменения от исходного
64,7±205,4
48,0±129,4
Месяц 12 - все пациенты<sup>b</sup>, N
41
39
Среднее±SD (нмоль/л)
359,7±113,4
287,4±160,9
Изменения от исходного
74,7±195,0
50,4±174,9
<sup>a</sup> Включает данные только от тех пациентов, которые завершили 12 месяцев исследования лекарственного средства. Пациенты, которые завершили 12 месяцев исследования лекарственного средства, принимали лекарственное средство вплоть до времени окончательного обследования.
<sup>b</sup> Включает данные окончательного обследования для всех пациентов, включая как тех пациентов, которые завершили 12 месяцев исследования лекарственного средства, так и тех, которых исключили досрочно.*Пределы нормы представляют собой 138-690 нмоль/л.
ПРИМЕР 6
Будесонид MMX для дополнительной терапии у пациентов с язвенным колитом (UC)
[0165] Для оценки дополнительного преимущества будесонида MMX при добавлении к текущей пероральной терапии, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование фазы 3b с контролем плацебо таблеток будесонида MMX 9 мг, обладающих тем же составом, что и в примере 2a, проводили у пациентов с язвенным колитом (UC) со слабой или умеренной активностью, не контролируемой адекватно на фоне пероральной терапии 5-ASA.
[0166] В исследовании фазы 3b оценивали пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной, продолжающих использование их текущего режима лечения 5-ASA, и в течение периода 8 недель добавляли либо будесонид MMX 9 мг, либо плацебо, вводимые один раз в сутки. Зарегистрировали приблизительно 500 пациентов, по 250 в каждой группе лечения. Пациенты принимали терапевтическую дозу их пероральной 5-ASA (определяемой в этом исследовании как месаламин ≥2,4 г/сутки, или эквивалентную дозу другой одобренной 5-ASA (таблица 5)) в течение минимум 6 недель перед случайным распределением, и у них присутствовали признаки и симптомы активного, от слабого до умеренного, UC (индекс UCDAI ≥4 и ≤10 с показателем внешнего вида слизистой оболочки ≥1), несмотря на их фоновую терапию. В исследовании сравнивают две группы лечения в течение 56 суток (8 недель). Пациентам оставляли тот же самый препарат и уровень дозы их пероральной 5-ASA на протяжении исследования. Подходящих пациентов случайным образом распределяли в одну из двух следующих групп лечения: 1. Будесонид MMX 9 мг (одна таблетка); 2. Плацебо (таблетка, неотличимая от таблетки будесонида MMX 9 мг). Назначенные исследуемые лекарственные средства принимают каждое утро после завтрака. В расписание включены шесть обследований в клиническом центре: одно при отборе, четыре в течение периода двойного слепого лечения (сутки 1, сутки 14, сутки 28 и сутки 56), и одно обследование для последующего контроля безопасности через 28 суток (4 недели) после обследования на сутки 56. При отборе и обследовании 5 (сутки 56), от пациентов требовали подвергаться гибкой сигмоидоскопии (или колоноскопии, если присутствовали клинические показания) с одной фотографией и тремя биопсиями слизистой оболочки, полученными из наиболее тяжело пораженной области(областей) ободочной кишки, визуализированных в ходе процедуры эндоскопии. От пациентов, которых рано исключали из исследования до суток 56, требовали посещения исследовательского центра настолько быстро, насколько возможно, чтобы можно было провести конечные оценки.
[0167] Первичной конечной точкой исследования является ремиссия на неделю 8, определяемая как показатель индекса активности заболевания язвенного колита (UCDAI), меньший или равный 1, с нулевым показателем для ректального кровотечения, частоты стула и внешнего вида слизистой оболочки.
[0168] Пациенты, получающие 9 мг будесонида MMX, испытывают более высокую частоту ремиссии UC, чем пациенты, получающие плацебо.
ТАБЛИЦА 5Приемлемые фоновые составы 5-ASA и минимально необходимые ежесуточные дозы
Торговое наименование
Международное непатентованное название
Минимально необходимые ежесуточные дозы
ASACOL, ASACOL HD, LIALDA, PENTASA,
месаламин
≥2,4 г
DELZICOL™
AZULFIDINE
сульфасалазин
≥4,0 г
DIPENTUM
олсалазин
≥2,0 г
COLAZAL, COLAZIDE
балсалазид
≥6,75 г
ПРИМЕР 7
Индукция ремиссии с помощью таблеток будесонида MMX (9 мг) у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной: многоцентровое открытое исследование эффективности и безопасности
[0169] Для оценки безопасности и эффективности 8 недель открытого лечения пероральными таблетками будесонида MMX 9 мг с продленным высвобождением, обладающих тем же составом, что и в примере 2A, у пациентов с UC с активностью от слабой до умеренной, которым не удалось достичь клинической и эндоскопической ремиссии в предыдущем 8-недельном предварительном исследовании индукции фазы 3, пациенты из предшествующего исследования фазы 3 (первоначального исследования), завершившие 8 недель терапии для индукции в любой из групп лечения (будесонид MMX 9 мг; будесонид MMX 6 мг; Asacol [месаламин] 2400 мг; или плацебо), и не находившиеся в ремиссии, являлись подходящими для регистрации в настоящее исследование для получения 8-недельного открытого лечения будесонидом MMX 9 мг. Таким образом, пациенты, получавшие предшествующую терапию будесонидом MMX (9 мг или 6 мг) в предшествующем исследовании фазы 3, могут получать дополнительную 8-недельную терапию будесонидом MMX 9 мг общей продолжительностью 16 недель.
[0170] Первичной конечной точкой являлась индукция клинической и эндоскопической ремиссии, определяемой по строгим критериям с индексом UCDAI ≤1 через 8 недель, с показателями 0 для ректального кровотечения и частоты стула, отсутствием рыхлости слизистой оболочки по колоноскопии, и снижением ≥1 балла от исходного индекса по эндоскопической шкале. Клиническое улучшение (снижение ≥3 баллов UCDAI), эндоскопическое улучшение (снижение ≥1 балла UCDAI по составляющей показателя для внешнего вида слизистой оболочки) и регрессию симптомов (показатель 0 для ректального кровотечения и частоты стула из UCDAI) также оценивали по окончании терапии.
[0171] Переменными для безопасности являлись неблагоприятные события (AE), результаты лабораторных анализов, общий анализ мочи, основные показатели жизнедеятельности и данные физического обследования. В частности, уровни кортизола в плазме и потенциальные эффекты, связанные с глюкокортикоидами, являлись клинически значимыми параметрами для этой оценки, поскольку пациентов, первоначально распределенных случайным образом для 6 или 9 мг будесонида MMX в первоначальном исследовании, подвергают терапии будесонидом MMX в течение вплоть до 16 недель. Все конечные точки суммировали с использованием описательной статистики. Результаты представляли как общие частоты ремиссии, клинического улучшения, эндоскопического улучшения и регрессии симптомов.
[0172] Шестидесяти пациентам вводили дозы будесонида MMX 9 мг. Пятьдесят два (86,7%) завершили исследование. Общие частоты клинической и эндоскопической ремиссии, клинического улучшения, эндоскопического улучшения и регрессии симптомов составляли 25,0%, 26,7%, 40,0% и 33,3%, соответственно.
[0173] Средние утренние уровни кортизола в плазме (MPC) оставались в пределах нормы (от 138 до 690 нмоль/л) вне зависимости от предшествующей терапии (228,1 нмоль/л и 167,4 нмоль/л при обследовании в исходной точке и на неделе 8/при окончательном обследовании, соответственно). У 28 пациентов, ранее подвергавшихся 8 неделям лечения будесонидом MMX, после дополнительных 8 недель открытого лечения будесонидом MMX 9 мг показано минимальное снижение MPC по сравнению с исходным (средняя Δ=-4,0 нмоль/л, SD=149,47).
[0174] Общие частоты вызванных лечением AE (TEAE) являлись сходными среди групп лечения. Наиболее часто регистрируемыми TEAE (≥5%) являлись снижение кортизола в крови, инфекция мочевыводящих путей и кушингоид. Потенциальные связанные с глюкокортикоидами эффекты (таблица 6) и связанные с лечением AE являлись нечастыми и возникали в сходной степени в группах лечения (таблица 7).
[0175] Приблизительно 25% пациентов достигли клинической и эндоскопической ремиссии, и 33,3% достигли полной регрессии симптомов с помощью 8 недель открытого лечения будесонидом MMX 9 мг после недостижения индукции ремиссии после первоначального назначенного лечения в исследовании с контролем плацебо. 8-недельный курс будесонида MMX 9 мг у пациентов, ранее подвергавшихся лечению будесонидом MMX (9 мг или 6 мг), значительно не влиял на MPC при обследовании на неделе 16/окончательном обследовании. Таким образом, терапия будесонидом MMX в течение вплоть до 16 последовательных недель являлась хорошо переносимой.
ТАБЛИЦА 6
Исходные группы лечения в первоначальном исследовании
плацебо
будесонид MMX 9 мг*
будесонид MMX 6 мг*
Asacol
(N=12)
(N=12)
(N=16)
(N=20)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Всего
1 (8,3)
0 (0,0)
2 (12,5)
2 (10,0)
Лунообразное лицо
1 (8,3)
0 (0,0)
1 (6,3)
1 (5,0)
Красные стрии
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Покраснение
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Задержка жидкости
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (6,3)
0 (0,0)
Лунообразное лицо
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Изменения сна
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Бессонница
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Акне
1 (8,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
Гирсутизм
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
ТАБЛИЦА 7
Исходные группы лечения в первоначальном исследовании
плацебо
будесонид MMX 9 мг*
будесонид MMX 6 мг*
Asacol
(N=12)
(N=12)
(N=16)
(N=20)
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Любые TEAE
8 (66,7)
6 (50,0)
7 (43,8)
12 (60,0)
Связанные с лечением AE
2 (16,7)
1 (8,3)
2 (12,5)
3 (12,5)
Снижение кортизола в крови
2 (16,7)
1 (8,3)
0 (0,0)
1 (5,0)
Кушингоид
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (6,3)
1 (5,0)
Пирексия
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (5,0)
Задержка жидкости
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (6,3)
0 (0,0)
Прекращение из-за TEAE
0 (0,0)
0(0,0)
1 (6,3)
1 (5,0)
ПРИМЕР 8
Индукция ремиссии с помощью таблеток будесонида MMX (9 мг) у пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной
[0176] Два рандомизированных двойных слепых исследования с контролем плацебо со сходным дизайном проводили всего для 970 взрослых пациентов с язвенным колитом с активностью от слабой до умеренной (UC), которую определяли как индекс активности заболевания язвенного колита (UCDAI ≥4 и ≤10). Восемьсот девяносто девять из этих пациентов обладали гистологией, соответствующей активному UC; их рассматривали как первичную популяцию для анализа. UCDAI представляет собой четырехкомпонентную шкалу (общий балл от 0 до 12), охватывающую клинические оценки частоты стула, ректального кровотечения, внешнего вида слизистой оболочки и оценку врачом активности заболевания (балл от 0 до 3 для каждого из компонентов).
[0177] Исходный медианный индекс UCDAI в обоих исследованиях составлял 7.
[0178] В исследовании 1 56% пациентов являлись мужчинами, и средний возраст составлял 42 года. В исследовании 2 57% пациентов являлись мужчинами, и средний возраст составлял 44 года. В исследовании 1 50% пациентов являлись европеоидами, 7% являлись афроамериканцами и 34% являлись азиатами. В исследовании 2 более 99% являлись европеоидами.
[0179] В обоих исследованиях сравнивали 9 мг и 6 мг будесонида MMX, обладающие теми же составами, что и в примерах 2A и 2B, соответственно, с плацебо и включали группу активного контроля (месаламин 2,4 г в исследовании 1; и будесонид* 9 мг, не одобренный для лечения UC, в исследовании 2). Первичной конечной точкой являлась индукция ремиссии через 8 недель лечения. Ремиссию определяли как показатель UCDAI ≤1, с составляющими 0 для ректального кровотечения, частоты стула и внешнего вида слизистой оболочки и снижением ≥1 балла только по эндоскопической шкале.
[0180] В обоих исследованиях, для таблеток 9 мг с продленным высвобождением, обладающих тем же составом, что и в примере 2A, показано превосходство над плацебо для индукции ремиссии (таблица 8).
ТАБЛИЦА 8Индукция ремиссии в исследованиях 1 и 2
Группа лечения
Исследование 1 n/N (%)
Исследование 2 n/N (%)
9 мг будесонида
22/123 (17,9)
19/109 (17,4)
6 мг будесонида
16/121 (13,2)
9/109 (8,3)
Группа контроля
15/124 (12,1)
13/103 (12,6)
Плацебо
9/121 (7,4)
4/89 (4,5)
Различия в лечении между таблеткой 9 мг будесонида и плацебо (95% CI)<sup>1</sup>
10,4% (2,2%, 18,7%)
12,9% (4,6%, 21,3%)
CI = Доверительный интервал.
<sup>1</sup> p<0,025 для будесонида 9 мг по сравнению с плацебо в обоих исследованиях 1 и 2 на основании теста хи-квадрат (альфа = 0,025).
[0181] Использование терминов в единственном числе в контексте описываемого изобретения (особенно в контексте следующей ниже формулы изобретения) следует понимать как охватывающее как единственное, так и множественное число, если в настоящем документе не указано иначе или явно не противоречит контексту. Термины «включающий», «имеющий», «включающий в себя» и «содержащий» следует понимать как неограничивающие термины (т.е. обозначающие «включающий, но без ограничения»), если не указано иначе. Перечисление диапазонов значений в настоящем документе предназначено только для того, чтобы служить способом сокращения индивидуального перечисления каждого отдельного значения, попадающего в пределы диапазона, если в настоящем документе не указано иначе, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было индивидуально приведено в настоящем документе. Например, если описан диапазон 10-15, тогда 11, 12, 13 и 14 также описаны. Все способы, описанные в настоящем документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в настоящем документе не указано иначе или иным образом явно не противоречит контексту. Использование всех без исключения примеров или иллюстративных формулировок (например, «такой как»), представленных в настоящем документе, предназначено только для лучшего освещения изобретения и не устанавливает ограничения объема изобретения, если в формуле изобретения не указано иначе. Никакие формулировки в описании не следует рассматривать как обозначающие какой-либо незаявленный в формуле изобретения элемент как необходимый для практического осуществления изобретения.
[0182] Следует понимать, что способы и композиции по настоящему изобретению можно включать в форме множества вариантов осуществления, только немногие из которых описаны в настоящем документе. Варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем документе, включая наилучший способ осуществления изобретения, известный авторам изобретения. Изменения этих вариантов осуществления могут стать очевидными специалисту в данной области после прочтения приведенного выше описания. Авторы изобретения ожидают, что специалисты в данной области могут применять такие варианты по необходимости, и авторы изобретения предназначали изобретение для практического осуществления иным образом, чем конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, это изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета, заявленного в формуле изобретения, как разрешено соответствующим законодательством. Более того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех их возможных вариантах включена в изобретение, если в настоящем документе не указано иначе или иным образом явно не противоречит контексту.