Линия получения лекарственного средства Na-, Fe-, Ca-полигалактуронат

Полезная модель относится к фармацевтической технологии, а именно к линии (устройству) для получения лекарственного средства на основе пектина и может быть использована в фармацевтической промышленности.
Соединения пектина с биогенными металлами (металлокомплексы) известны как пищевые добавки (Патент СССР 886750, опубл. 31.11.1981), как антибактериальные препараты (Заявка KR 20000059741, опубл. 05.10.2000; Патент РФ 2330671, опубл. 10.08.2008; Патент РФ 2416414, опубл. 20.04.2011), как средства, стимулирующие процесс кроветворения (Патент РФ 2219187, опубл. 20.12.2003; Патент РФ 2281957, опубл. 20.08.2006). Они могут найти применение в качестве безопасных антиоксидантов (Патент JP Н0967228, опубл. 11.03.1997), детоксикантов (Reactive & Functional Polymers, 2013, 73 (1), P. 207-217), иммуномодуляторов (Бутлеровские сообщения, 2004, Т. 5, №3, С.36-38.) и средств восстановления и стимуляции работоспособности (Патент РФ 2564949, опубл. 10.10.2015).
Описаны технологические линии, которые имеют своим назначением получение из растительного сырья исключительно пектина различной степени чистоты или с определенными физико-химическими характеристиками (Патент РФ 2163768, опубл. 10.03.2001; Патент РФ 64865, опубл. 27.07.2007).
В уровне техники известна только одна технологическая линия для производства металлокомплексов пектина (полигалактуронатов), и это устройство взято в качестве прототипа (Патент РФ 107525, опубл. 20.08.2011). Линия включает расположенные в технологической последовательности первый реактор-смеситель для получения пектата натрия, роторно-пульсационный аппарат (РПА), соединенный со вторым реактором-смесителем для получения растворов биогенных солей, сборник для осаждения металлокомплексов пектина этанолом, центрифугу осадительного типа и сушильную установку. Центрифуга и сборник для осаждения металлокомплексов связаны с приемником водно-этанольного раствора, а приемник водно-этанольного раствора соединен с вакуум-выпарной установкой. Данная линия позволяет получать в едином непрерывном технологическом цикле следующие практически ценные целевые продукты: водные растворы металлокомплексов пектина для ветеринарии, сухой концентрат металлокомплексов пектина для пищевой промышленности, очищенный порошок металлокомплексов пектина для фармакологии, однако не позволяет получать лекарственные формы синтезированных металлокомплексов. Кроме того, невысокая эффективность линии обусловлена длительностью разделения на центрифуге большого объема водно-этанольной смеси и осажденного металлокомплекса пектина на жидкую и твердую фазы.
Создание эффективной технологической линии производства фармацевтической субстанции и лекарственной формы на ее основе является актуальной задачей.
Технический результат предлагаемой полезной модели заключается в возможности получения фармацевтической субстанции Na-, Fe-, Са-полигалактуроната - металлокомплекса пектинового биополимера - и лекарственной формы (1% водный раствор) на его основе в едином технологическом цикле, а также в эффективном разделении твердой (металлокомплекс пектина) и жидкой (водно-этанольная смесь) фаз.
Технический результат достигается предлагаемой технологической линией получения лекарственного средства Na-, Fe-, Са-полигалактуронат, включающей расположенные в технологической последовательности:
- реактор-смеситель для получения пектата натрия, соединенный с емкостью для раствора щелочи;
2
4
- роторно-пульсационный аппарат, соединенный с емкостями для растворов CaCI и FeSO;
- сборник для осаждения полигалактуроната;
- нутч-фильтр, соединенный с приемником водно-этанольного раствора;
- центрифугу, соединенную с приемником водно-этанольного раствора,
- сушильную установку;
- измельчитель;
- реактор-смеситель для получения раствора Na-, Fe-, Са-полигалактуроната;
- установку мембранной фильтрации;
- блок розлива и укупорки тары;
- автоклав.
Отличительным от прототипа признаком линии является то, что между сборником для осаждения полигалактуроната и центрифугой установлен нутч-фильтр, что позволяет провести предварительное фильтрование всего объема водно-этанольной смеси и осажденного Na-, Fe-, Са-полигалактуроната на жидкую и твердую фазы и значительно (в 5 раз) снизить нагрузку на центрифугу. Снижение разделяемого центрифугой объема приводит к сокращению продолжительности стадии разделения, что обеспечивает повышение эффективности линии в целом.
Другой отличительный признак состоит в том, что линия дополнительно содержит модуль получения жидкой лекарственной формы Na-, Fe-, Са-полигалактуроната, который состоит из соединенных с измельчителем последовательно реактора-смесителя для получения раствора Na-, Fe-, Са-полигалактуроната, установки мембранной фильрации, блока розлива и укупорки тары, автоклава.
На фигуре показана схема предлагаемой линии получения лекарственного средства Na-, Fe-, Са-полигалактуронат -фармацевтической субстанции Na-, Fe-, Са-полигалактуроната и лекарственной формы на его основе (1% водный раствор).
2
4
2
2
4
2
Линия содержит реактор-смеситель (1) для получения пектата натрия, оборудованный термостатирующей рубашкой, датчиком температуры и мешалкой. Вход реактора-смесителя (1) для получения пектата натрия соединен емкостью (2) для раствора щелочи (NaOH), а выход - с роторно-пульсационным аппаратом (РПА) (3). Вход РПА (3) соединен с емкостью (4) для растворов солей биогенных металлов - CaClи FeSO⋅7HO. Возможно раздельное приготовление растворов солей биогенных металлов, в этом случае вход РПА (3) соединен одновременно с емкостью (4) для получения раствора CaCl и с емкостью (5) для получения раствора FeSO⋅7HO. Использование двух емкостей для растворов солей биогенных металлов позволяет производить одновременное дозирование обоих вышеуказанных растворов и, тем самым, существенно сократить время процесса. Выход РПА (3) соединен последовательно со сборником (6) для осаждения полигалактуроната, далее нутч-фильтром (7) и центрифугой (8). Нутч-фильтр (7) и центрифуга (8) параллельно соединены с приемником (9) водно-этанольного раствора. Центрифуга (8) соединена последовательно с сушильной установкой (10) и измельчителем (11), откуда первый целевой продукт заявляемой линии - фармсубстанция - поступает на фасовку.
Для производства второго целевого продукта заявляемой линии - жидкой лекарственной формы (1% водный раствор Na-, Fe-, Са-полигалактуроната) линия дополнительно содержит модуль получения жидкой лекарственной формы Na-, Fe-, Са-полигалактуроната. Измельчитель (11) соединен последовательно с оборудованным термостатирующей рубашкой, датчиком температуры и мешалкой реактором-смесителем (12) для получения раствора Na-, Fe-, Са-полигалактуроната, установкой (13) мембранной фильтрации, блоком (14) розлива и укупорки тары и автоклавом (15).
Реакторы-смесители (1, 12), емкости (2, 4, 5) выбираются выполненными из термостойкого материала, стойкого также к агрессивным средам, например, из стекла, медицинской стали и др.
Блок (14) розлива и укупорки тары может быть полностью автоматическим или требовать вмешательства оператора при розливе и укупорке тары. В зависимости от этого он включает в себя автоматическое устройство для розлива и укупорки тары или полуавтоматическое устройство для укупорки тары. Блок (14) розлива и укупорки тары включает также транспортеры: первый - подающий тару на выход установки (13) мембранной фильтрации к устройству для розлива/укупорки тары, и второй - направляющий укупоренную тару в автоклав (15).
Полезная модель иллюстрируется примером конкретного выполнения.
Используемое оборудование (модели используемого оборудования приведены для наглядности и не являются единственно возможными).
Реакторы (1) и (12) представляют собой стеклянные сосуды объемом не менее 15 л, оснащенные перемешивающим устройством, термостатирующей рубашкой для поддержания постоянной температуры и датчиком температуры.
Емкости (2, 4, 5) - термостойкие стеклянные стаканы объемом не менее 1,5 л, оборудованные перемешивающим устройством.
Роторно-пульсационный аппарат (3) - гомогенизатор-диспергатор YUMIX 5,5, производитель ООО «НПО «Агрегат», Россия.
Сборник (6) для осаждения полигалактуроната и приемник (9) водно-этанольного раствора - стандартные стеклянные емкости объемом не менее 30 л.
Нутч-фильтр (7) представляет собой простейший фильтр периодического действия, работающий под вакуумом, на 30 л, производитель Buchi AG (BuchiGlasUster), Швейцария.
Центрифуга (8) - устройство осадительного типа Avanti J-HC, производитель Beckman Coulter, Германия.
Сушильная установка (10) - дегидратор Sedona SD-P9000, производитель Tribest, Южная Корея, оснащенный принудительной вентиляцией и датчиком температуры.
Измельчитель (11) - мельница УИМ-2 (модель 1Тспц-ВД, дополнительно оснащенная дозатором), производитель ООО «Сельма», Россия.
Установка (13) мембранной фильтрации с дозированием - МДП-200Ф, производитель ООО «Аврора», Россия.
Блок (14) розлива и укупорки тары, работающий в полуавтоматическом режиме, требующий вмешательства оператора, представляет собой устройство для укупорки тары с целевым продуктом (жидкой лекарственной формой) - приспособление для обжима колпачков - полуавтомат закаточный МЗ-400АН, изготовитель ООО «Аврора», Россия, с подводящим и отводящим транспортерами.
Автоклав (15) - стерилизатор паровой ГК-100-3, производитель Тюменский завод медицинского оборудования и приборов (ТЗМОИ), Россия.
Заявляемая линия работает следующим образом.
2
4
2
4
2
В реактор-смеситель (1) для получения пектата натрия заливают отмеренное количество дистиллированной воды, нагревают до 60°С за счет подачи горячей воды в термостатирующую рубашку и подают пектин в определенном весовом количестве, тщательно перемешивают до полного растворения при температуре 55-60°С. Для получения пектата натрия водный раствор пектина обрабатывают при той же температуре и постоянном перемешивании раствором щелочи NaOH, поступающим через кран из емкости (2). Полученный раствор пектата натрия из реактора-смесителя (1) подают насосом в роторно-пульсационный аппарат (3). В емкости (4, 5) подают дистиллированную воду, нагревают до температуры 60°С и при перемешивании добавляют соли биогенных металлов - кальция (CaCl) в емкость (4) и железа (FeSO⋅7HO) - в емкость (5). Полученные растворы солей биогенных металлов поступают последовательно (сначала раствор СаСl, потом раствор FeSO⋅7HO) через краны в роторно-пульсационный аппарат (3), где осуществляется синтез пектинового металлокомплекса Na-, Fe-, Са-полигалактуроната при температуре процесса не более 60°С в течение 15 минут при скорости вращения ротора не более 3000 об/мин. Соотношения реагентов описаны в патенте РФ 2281957.
С целью получения первого целевого продукта заявляемой линии -фармацевтической субстанции лекарственного средства - раствор полигалактуроната из РПА (3) направляют в сборник (6) для осаждения полигалактуроната, в котором при добавлении двойного объема этанола происходит коагуляция Na-, Fe-, Са-полигалактуроната. Содержимое сборника (6) для осаждения полигалактуроната направляют насосом на фильтрацию, где Na-, Fe-, Са-полигалактуронат от жидкой фазы отделяют сначала на нутч-фильтре (7), а затем на центрифуге (8). Осадок Na-, Fe-, Са-полигалактуронат из нутч-фильтра (7) в центрифугу (8) и из нее на сушильную установку (10) поступает посредством ленточного транспортера. Высушенный при температуре не более 55°С целевой продукт измельчают до порошкообразного состояния на измельчителе (11). Готовую фармацевтическую субстанцию направляют на фасовку. Для приготовления целевых продуктов линии, как фармсубстанции, так и жидкой лекарственной формы целесообразно снабдить измельчитель (11) весовым дозатором (как в используемой модели 1Тспц-ВД). Это дает возможность на выходе измельчителя (11) фасовать фармсубстанцию в требуемом количестве, а также позволяет направлять из измельчителя (11) фармсубстанцию в реактор-смеситель (12) в количестве, необходимом для получения 1% раствора Na-, Fe-, Са-полигалактуроната.
Водно-этанольный раствор, как из нутч-фильтра (7), так и из центрифуги (8), поступает в приемник (9) водно-этанольного раствора для последующей регенерации.
Для производства жидкой лекарственной формы в реактор (12) для получения раствора Na-, Fe-, Са-полигалактуроната, оборудованный термостатирующей рубашкой, датчиком температуры и мешалкой, подают очищенную (согласно ФС 42-0324-09, ГФ XII) воду и из измельчителя (11) дозированно - фармсубстанцию в весовом соотношении для получения 1% раствора, тщательно перемешивают до полного растворения при температуре 50-55°С. Полученный раствор Na-, Fe-, Са-полигалактуроната далее поступает на установку (13) мембранной фильтрации, которая является насосом перистальтического типа, выполняющим прокачку раствора через каскад мембранных фильтров. Далее отфильтрованный 1% раствор Na-, Fe-, Са-полигалактуроната поступает в блок (14) розлива и укупорки тары. Помимо фильтрации установка (13) мембранной фильтрации выполняет функцию высокоточной дозирующей машины. Нужный объем (по 200 мл) отфильтрованного раствора через шланг установки (13) мембранной фильтрации наливается в подставляемую оператором подготовленную тару - стеклянные флаконы, которые транспортером поступают на устройство укупорки тары. Укупорка флаконов гладкими колпачками осуществляется посредством перемещения оператором ручки управления данного устройства в нижнее положение. Операции розлива и укупорки проводят в асептических условиях. Укупоренные флаконы 1% раствора Na-, Fe-, Са-полигалактуроната поступают транспортером в автоклав (15), где необходимая микробиологическая чистота продукта достигается обработкой при температуре 120°С в течение 20 минут (согласно ФС 42-0067-07, ГФ XII).
В случае автоматического блока (14) розлива и укупорки тары вмешательство оператора не требуется вовсе. В этом случае в блоке (14) розлива и укупорки тары в качестве устройства розлива и укупорки тары может быть использована, например, «Автоматическая линия наполнения и укупорки лекарственных средств ЛНУ-М-ВИПС-МЕД», производитель ООО «Фирма ВИПС-МЕД», Россия. Подготовленная тара поступает при помощи подводящего транспортера на загрузочный стол линии, откуда пустые флаконы автоматически подаются по конвейеру к выходу (шлангу) установки (13) мембранной фильтрации. Производится дозированный розлив в подготовленную тару, автоматически устанавливается пробка в каждый флакон, исполнительным устройством является вибробункер и специальное устройство для установки пробки. Автоматически надевается колпачок с использованием вибробункера и производится герметичная роликовая закатка флакона. Готовые флаконы выгружаются на выгрузной накопительный стол по конвейеру ЛНУ-М-ВИПС-МЕД, откуда транспортером подаются в автоклав (15).
Заявляемая линия получения лекарственного средства Na-, Fe-, Са-полигалактуронат позволяет получать в едином технологическом цикле как фармацевтическую субстанцию Na-, Fe-, Са-полигалактуроната - металлокомплекса пектинового биополимера с ионами биогенных микроэлементов кальция и железа, так и лекарственную форму на его основе - 1% водный раствор Na-, Fe-, Са-полигалактуроната.