ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ДЛЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ТУЧНЫМИ КЛЕТКАМИ

+
1. Способ лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который был идентифицирован как имеющий (i) генотип, содержащий количество активных аллелей триптазы, которое равно или превышает эталонное количество активных аллелей триптазы; или (ii) уровень экспрессии триптазы в образце от пациента, который равен или превышает эталонный уровень триптазы, причем способ включает применение у пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации.
+
2. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
(а) определение в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, количества активных аллелей триптазы у пациента; и
+
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2, и их комбинации, на основании количества активных аллелей триптазы у пациента, при этом количество активных аллелей триптазы, равное или превышающее эталонное количество активных аллелей триптазы указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
+
3. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками; и
+
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2, и их комбинации, на основании уровня экспрессии триптазы в образце от пациента, причем уровень экспрессии триптазы в образце, равный или превышающий эталонный уровень триптазы, указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
4. Способ по п. 2 или 3, дополнительно включающий применение данной терапии у пациента.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
6. Способ по п. 5, в котором агент применяют у пациента в виде монотерапии.
7. Способ по любому из пп. 1-4, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
H
8. Способ по п. 7, в котором способ дополнительно включает применение у пациента дополнительного ингибитора пути T2.
9. Способ лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который был идентифицирован как имеющий (i) генотип, содержащий количество активных аллелей триптазы, которое ниже эталонного количества активных аллелей триптазы; или (ii) уровень экспрессии триптазы в образце от пациента, который ниже эталонного уровня триптазы, причем способ включает применение у пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, терапии, включающей антагонист IgE или антагонист Fc-эпсилон-рецептора (FcεR).
10. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, причем способ включает:
(а) определение в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, количества активных аллелей триптазы у пациента; и
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, на основании количества активных аллелей триптазы у пациента, при этом количество активных аллелей триптазы ниже эталонного количества активных аллелей триптазы указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
11. Способ определения того, может ли пациент с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, отвечать на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками; и
(b) идентификацию пациента, имеющего вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, на основании уровня экспрессии триптазы в образце от пациента, при этом уровень экспрессии триптазы в образце от пациента ниже эталонного уровня триптазы указывает на то, что пациент имеет повышенную вероятность ответа на терапию.
12. Способ по п. 10 или 11, дополнительно включающий применение данной терапии у пациента.
13. Способ по любому из пп. 10-12, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
H
14. Способ по п. 13, в котором способ дополнительно включает применение у пациента дополнительного ингибитора пути T2.
15. Способ выбора терапии для пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем способ включает:
(а) определение в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, количества активных аллелей триптазы у пациента; и
(b) выбор для пациента:
+
(i) терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, если количество активных аллелей триптазы у пациента равно или выше эталонного количества активных аллелей триптазы, или
(ii) терапии, включающей антагонист IgE или антагонист FcεR, если количество активных аллелей триптазы у пациента ниже эталонного количества активных аллелей триптазы.
16. Способ выбора терапии для пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем способ включает:
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками; и
(b) выбор для пациента:
+
(i) терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, если уровень экспрессии триптазы в образце от пациента равен или выше эталонного уровня триптазы, или
(ii) терапии, включающей антагонист IgE или антагонист FcεR, если уровень экспрессии триптазы в образце от пациента ниже эталонного уровня триптазы.
17. Способ по п. 15 или 16, дополнительно включающий применение терапии, выбранной в соответствии с (b), у пациента.
18. Способ по любому из пп. 15-17, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа.
19. Способ по п. 18, в котором агент применяют у пациента в виде монотерапии.
H
20. Способ по любому из пп. 15-17, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и способ дополнительно включает выбор комбинированной терапии, включающей ингибитор пути T2.
H
21. Способ по п. 20, в котором способ дополнительно включает применение у пациента ингибитора пути T2.
+
22. Способ оценки ответа пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, на лечение терапией, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
+
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, во время или после применения терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2 и их комбинации, у пациента; и
(b) поддержание, корректировку или прекращение лечения на основе сравнения уровня экспрессии триптазы в образце с эталонным уровнем триптазы,
при этом изменение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента по сравнению с эталонным уровнем указывает на ответ на лечение терапией.
23. Способ по п. 22, в котором изменение представляет собой повышение уровня экспрессии триптазы, и лечение продолжают.
24. Способ по п. 23, в котором изменение представляет собой снижение уровня экспрессии триптазы, и лечение корректируют или прекращают.
+
25. Способ контроля ответа пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, которое лечится терапией, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем способ включает:
+
(а) определение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента во время или после применения терапии, включающей агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2 и их комбинации, у пациента; и
(b) сравнение уровня экспрессии триптазы в образце от пациента с эталонным уровнем триптазы, таким образом, отслеживая ответ пациента, проходящего лечение терапией.
26. Способ по п. 25, в котором изменение представляет собой повышение уровня триптазы, и лечение продолжают.
27. Способ по п. 25, в котором изменение представляет собой снижение уровня экспрессии триптазы, и лечение корректируют или прекращают.
TPSAB1
TPSB2
28. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15 или 17-21, в котором количество активных аллелей триптазы определяют путем секвенирования локусов и генома пациента.
29. Способ по п. 28, в котором секвенирование представляет собой секвенирование по Сэнгеру или массовое параллельное секвенирование.
TPSAB1
TPSAB1,
TPSAB1
30. Способ по п. 28 или 29, в котором локус секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии первого прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3’ (SEQ ID NO: 31) и первого обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3’ (SEQ ID NO: 32) для получения ампликона и (ii) секвенирование ампликона .
TPSAB1
31. Способ по п. 30, в котором секвенирование ампликона  включает применение первого прямого праймера и первого обратного праймера.
TPSB2
TPSB2
TPSB2
32. Способ по любому из пп. 28-31, в котором локус секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии второго прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3’ (SEQ ID NO: 33), и второго обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3’ (SEQ ID NO: 34), для получения ампликона и (ii) секвенирование ампликона .
TPSB2
33. Способ по п. 32, в котором секвенирование ампликона включает применение второго прямого праймера и обратного праймера для секвенирования, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3’ (SEQ ID NO:35).
FS
.
34. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15, 17-21 или 28-33, в котором количество активных аллелей триптазы определяют по формуле: 4 - сумма количества аллелей α-триптазы и βIII-триптазы со сдвигом рамки (βIII) в генотипе пациента
TPSAB1,
35. Способ по п. 34, в котором альфа-триптазу определяют путем обнаружения ОНП c733 G> A в  содержащем нуклеотидную последовательность ctgcaggcgggcgtggtcagctggg[g/a]cgagggctgtgcccagcccaaccgg (SEQ ID NO: 36), причем присутствие А в ОНП c733 G> A указывает на альфа-триптазу.
FS
TPSB2,
.
C
36. Способ по п. 34 или 35, в котором бета-III-триптазу определяют путем обнаружения мутации c980_981insC в содержащем нуклеотидную последовательность CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCC (SEQ ID NO: 37)
37. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15, 17-21 или 28-36, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы определяют в группе пациентов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
38. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-10, 12-15, 17-21 или 28-37, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы равно 3.
39. Способ по любому из пп. 1, 2, 4-8, 15, 18-21 или 28-38, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 3 или 4.
40. Способ по любому из пп. 9, 10, 12, 15, 18-21 или 28-38, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 0, 1 или 2.
41. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14 или 16-27, в котором триптаза представляет собой бета-I-триптазу, бета-II-триптазу, бета-III-триптазу, альфа-I-триптазу или их комбинацию.
42. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14, 16-27 или 41, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии белка.
43. Способ по п. 42, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии активной триптазы.
44. Способ по п. 42, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии общей триптазы.
45. Способ по любому из пп. 42-44, в котором уровень экспрессии белка измеряют с применением иммуноанализа, иммуноферментного анализа (ИФА), вестерн-блоттинга или масс-спектрометрии.
46. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14, 16-27 или 41, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии мРНК.
47. Способ по п. 46, в котором уровень экспрессии мРНК измеряют с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) или микроматричного чипа.
48. Способ по п. 47, в котором метод ПЦР представляет собой кПЦР.
49. Способ по любому из пп. 1, 3-9, 11-14, 16-27 или 41-48, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой уровень, определенный в группе индивидуумов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
50. Способ по п. 49, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой медианный уровень.
51. Способ по любому из пп. 1-50, в котором образец от пациента выбран из группы, состоящей из образца крови, образца ткани, образца мокроты, образца бронхиального лаважа, образца жидкости слизистой оболочки (MLF – англ.: mucosal lining fluid), бронхосорбционного образца и назосорбционного образца.
52. Способ по п. 51, в котором образец крови представляет собой образец цельной крови, образец сыворотки, образец плазмы или их комбинацию.
53. Способ по п. 52, в котором образец крови представляет собой образец сыворотки или образец плазмы.
54. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антагонист триптазы.
55. Способ по п. 54, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист альфа-триптазы или антагонист бета-триптазы.
56. Способ по п. 55, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист бета-триптазы.
57. Способ по п. 55 или 56, в котором антагонист бета-триптазы представляет собой антитело против бета-триптазы или его антигенсвязывающий фрагмент.
58. Способ по п. 57, в котором антитело содержит следующие шесть гипервариабельных областей (HVR):
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYGMV (SEQ ID NO: 1);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность FISSGSSTVYYADTMKG (SEQ ID NO: 2);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность RNYDDWYFDV (SEQ ID NO: 3);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SASSSVTYMY (SEQ ID NO: 4);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность RTSDLAS (SEQ ID NO: 5); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QHYHSYPLT (SEQ ID NO: 6).
59. Способ по п. 57 или 58, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
60. Способ по п. 59, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
61. Способ по п. 59, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
62. Способ по п. 59, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
63. Способ по любому из пп. 57-62, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
64. Способ по любому из пп. 57-62, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
65. Способ по п. 57, в котором антитело содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYAIT (SEQ ID NO: 12);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность GISSAATTFYSSWAKS (SEQ ID NO: 13);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность DPRGYGAALDRLDL (SEQ ID NO: 14);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSIKSVYNNRLG (SEQ ID NO: 15);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность ETSILTS (SEQ ID NO: 16); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность AGGFDRSGDTT (SEQ ID NO: 17).
66. Способ по п. 57 или 65, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 19; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
67. Способ по п. 66, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.
68. Способ по п. 66, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
69. Способ по п. 66, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
70. Способ по любому из пп. 57 или 65-69, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
71. Способ по любому из пп. 57 или 65-69, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
72. Способ по любому из пп. 54-71, в котором терапия дополнительно включает антагонист IgE.
73. Способ по любому из пп. 9-21 или 28-53, в котором агент представляет собой антагонист FcεR.
74. Способ по п. 73, в котором антагонист FcεR представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK – англ.: Bruton's tyrosine kinase).
75. Способ по п. 74, в котором ингибитор BTK представляет собой GDC-0853, акалабрутиниб, GS-4059, спебрутиниб, BGB-3111 или HM71224.
+
76. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антитело, истощающее IgE B-клетки.
+
77. Способ по п. 76, в котором антитело, истощающее IgE В-клетки, представляет собой антитело против домена М1.
78. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антитело, истощающее тучные клетки или базофилы.
79. Способ по любому из пп. 1-8 или 15-53, в котором агент представляет собой антагонист PAR2.
80. Способ по любому из пп. 9-21 или 28-53, в котором агент представляет собой антагонист IgE.
81. Способ по п. 72 или 80, в котором антагонист IgE представляет собой антитело против IgE.
82. Способ по п. 81, в котором антитело против IgE представляет собой антитело, блокирующее IgE, и/или антитело, истощающее IgE.
83. Способ по п. 82, в котором антитело против IgE содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYSWN (SEQ ID NO: 40);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SITYDGSTNYNPSVKG (SEQ ID NO: 41);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GSHYFGHWHFAV (SEQ ID NO: 42);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность RASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 43);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AASYLES (SEQ ID NO: 44); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQSHEDPYT (SEQ ID NO: 45).
84. Способ по п. 82 или 83, в котором антитело против IgE содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 38; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 39; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
85. Способ по п. 84, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.
86. Способ по п. 84, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
87. Способ по п. 84, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
88. Способ по любому из пп. 81-87, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR) или XmAb7195.
89. Способ по п. 88, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR).
H
90. Способ по любому из пп. 5-8, 13, 14, 18-21 или 28-89, в котором биомаркер 2-го типа представляет собой связанный с клеткой T2 цитокин, периостин, количество эозинофилов, профиль эозинофилов, FeNO или IgE.
H
91. Способ по п. 90, в котором связанный с клеткой T2 цитокин представляет собой ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-9 или ИЛ-5.
H
92. Способ по любому из пп. 5-8, 13, 14, 18-21 или 28-91, в котором ингибитор пути T2 ингибирует индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK), тирозинкиназу Брутона (BTK), Янус-киназу 1 (JAK1), GATA-связывающий белок 3 (GATA3), ИЛ-9, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-33, OX40L, TSLP, ИЛ-25, рецептор ИЛ-9, рецептор ИЛ-5, альфа рецептор ИЛ-4, альфа-1 рецептор ИЛ-13, альфа-2 рецептор ИЛ-13, OX40, TSLP-R, ИЛ-7R-альфа, ИЛ-17RB, ST2, CCR3, CCR4, CRTH2, Flap, Syk-киназу; CCR4, TLR9 или ГМ-КСФ.
93. Способ по любому из пп. 1, 4-9, 12-14 или 17-92, дополнительно включающий применение у пациента дополнительного терапевтического агента.
94. Способ по п. 93, в котором дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из кортикостероида, антагониста, связывающего ось ИЛ-33, антагониста TRPA1, бронходилататора или лекарственного препарата для контроля симптомов астмы, иммуномодулятора, ингибитора тирозинкиназы и ингибитора фосфодиэстеразы.
95. Способ по п. 94, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид.
96. Способ по п. 94 или 95, в котором кортикостероид представляет собой ингаляционный кортикостероид.
97. Способ по любому из пп. 1-96, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, выбрано из группы, состоящей из астмы, атопического дерматита, хронической спонтанной крапивницы (CSU - chronic spontaneous urticaria), системной анафилаксии, мастоцитоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического фиброза легких (IPF - idiopathic pulmonary fibrosis) и эозинофильного эзофагита.
98. Способ по п. 97, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, представляет собой астму.
99. Способ по п. 98, в котором астма представляет собой астму от умеренной до тяжелой.
100. Способ по любому из пп. 97-99, в котором астма не контролируется кортикостероидами.
H
H
101. Способ по любому из пп. 97-100, в котором астма представляет собой астму с высоким уровнем T2 или астму с низким уровнем T2.
102. Набор для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, причем набор содержит:
(а) реагенты для определения количества активных аллелей триптазы у пациента или для определения уровня экспрессии триптазы в образце от пациента; и, необязательно,
(b) инструкции по применению реагентов для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста PAR2, и их комбинации.
103. Набор по п. 102, в котором агент представляет собой антагонист триптазы, и терапия дополнительно включает антагонист IgE.
104. Набор для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR, причем набор содержит:
(а) реагенты для определения количества активных аллелей триптазы у пациента или для определения уровня экспрессии триптазы в образце от пациента; и, необязательно,
(b) инструкции по применению реагентов для идентификации пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, который имеет вероятность ответа на терапию, включающую антагонист IgE или антагонист FcεR.
105. Набор по любому из пп. 102-104, дополнительно содержащий реагенты для определения уровня биомаркера 2-го типа в образце от пациента.
106. Агент, выбранный из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, для применения в способе лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое равно или выше эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который равен или выше эталонного уровня триптазы.
107. Агент для применения по п. 106, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в виде монотерапии.
H
108. Агент для применения по п. 106, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в комбинации с ингибитором пути T2.
109. Агент, выбранный из антагониста IgE или антагониста FcεR, для применения в способе лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое ниже эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который ниже эталонного уровня триптазы.
H
110. Агент для применения по п. 109, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, а антагонист IgE или антагонист FcεR предназначен для применения в комбинации с дополнительным ингибитором пути T2.
TPSAB1
TPSB2
111. Агент для применения по любому из пп. 106-110, в котором количество активных аллелей триптазы определяют путем секвенирования локусов и генома пациента.
112. Агент для применения по п. 111, в котором секвенирование представляет собой секвенирование по Сэнгеру или массовое параллельное секвенирование.
TPSAB1
TPSAB1,
TPSAB1
113. Агент для применения по п. 111 или 112, в котором локус секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии первого прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CTG GTG TGC AAG GTG AAT GG-3’ (SEQ ID NO: 31) и первого обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-AGG TCC AGC ACT CAG GAG GA-3’ (SEQ ID NO: 32) для получения ампликона и (ii) секвенирование ампликона .
TPSAB1
114. Агент для применения по п. 113, в котором секвенирование ампликона  включает применение первого прямого праймера и первого обратного праймера.
TPSB2
TPSB2
TPSB2
115. Агент для применения по любому из пп. 111-114, в котором локус секвенируют при помощи способа, включающего (i) амплификацию нуклеиновой кислоты от субъекта в присутствии второго прямого праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5'-GCA GGT GAG CCT GAG AGT CC-3’ (SEQ ID NO: 33), и второго обратного праймера, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-GGG ACC TTC ACC TGC TTC AG-3’ (SEQ ID NO: 34), для получения ампликона и (ii) секвенирование ампликона .
TPSB2
116. Агент для применения по п. 115, в котором секвенирование ампликона включает применение второго прямого праймера и обратного праймера для секвенирования, содержащего нуклеотидную последовательность 5’-CAG CCA GTG ACC CAG CAC-3’ (SEQ ID NO: 35).
FS
.
117. Агент для применения по любому из пп. 106-116, в котором количество активных аллелей триптазы определяют по формуле: 4 - сумма количества аллелей α-триптазы и βIII-триптазы со сдвигом рамки (βIII) в генотипе пациента
TPSAB1,
118. Агент для применения по п. 117, в котором альфа-триптазу определяют путем обнаружения ОНП c733 G> A в  содержащем нуклеотидную последовательность ctgcaggcgggcgtggtcagctggg[g/a]cgagggctgtgcccagcccaaccgg (SEQ ID NO: 36), причем присутствие А в ОНП c733 G> A указывает на альфа-триптазу.
FS
TPSB2,
.
C
119. Агент для применения по п. 117 или 118, в котором бета-III-триптазу определяют путем обнаружения мутации c980_981insC в  содержащем нуклеотидную последовательность CACACGGTCACCCTGCCCCCTGCCTCAGAGACCTTCCCCCC (SEQ ID NO: 37)
120. Агент для применения по любому из пп. 106-119, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы определяют в группе пациентов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
121. Агент для применения по любому из пп. 106-120, в котором эталонное количество активных аллелей триптазы равно 3.
122. Агент для применения по любому из пп. 106-121, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 3 или 4.
123. Агент для применения по любому из пп. 106-121, в котором у пациента количество активных аллелей триптазы равно 0, 1 или 2.
124. Агент для применения по любому из пп. 106-123, в котором триптаза представляет собой бета-I-триптазу, бета-II-триптазу, бета-III-триптазу, альфа-I-триптазу или их комбинацию.
125. Агент для применения по любому из пп. 106-124, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии белка.
126. Агент для применения по п. 125, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии активной триптазы.
127. Агент для применения по п. 125, в котором уровень экспрессии белка триптазы представляет собой уровень экспрессии общей триптазы.
128. Агент для применения по любому из пп. 125-127, в котором уровень экспрессии белка измеряют с применением иммуноанализа, иммуноферментного анализа (ИФА), вестерн-блоттинга или масс-спектрометрии.
129. Агент для применения по любому из пп. 106-124, в котором уровень экспрессии триптазы представляет собой уровень экспрессии мРНК.
130. Агент для применения по п. 129, в котором уровень экспрессии мРНК измеряют с применением метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) или микроматричного чипа.
131. Агент для применения по п. 130, в котором метод ПЦР представляет собой кПЦР.
132. Агент для применения по любому из пп. 106-131, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой уровень, определенный в группе индивидуумов с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками.
133. Агент для применения по п. 132, в котором эталонный уровень триптазы представляет собой медианный уровень.
134. Агент для применения по любому из пп. 106-133, в котором образец от пациента выбран из группы, состоящей из образца крови, образца ткани, образца мокроты, образца бронхиального лаважа, образца жидкости слизистой оболочки (MLF), бронхосорбционного образца и назосорбционного образца.
135. Агент для применения по п. 134, в котором образец крови представляет собой образец цельной крови, образец сыворотки, образец плазмы или их комбинацию.
136. Агент для применения по п. 135, в котором образец крови представляет собой образец сыворотки или образец плазмы.
137. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антагонист триптазы.
138. Агент для применения по п. 137, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист альфа-триптазы или антагонист бета-триптазы.
139. Агент для применения по п. 138, в котором антагонист триптазы представляет собой антагонист бета-триптазы.
140. Агент для применения по п. 138 или 139, в котором антагонист бета-триптазы представляет собой антитело против бета-триптазы или его антигенсвязывающий фрагмент.
141. Агент для применения по п. 140, в котором антитело содержит следующие шесть гипервариабельных областей (HVR):
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYGMV (SEQ ID NO: 1);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность FISSGSSTVYYADTMKG (SEQ ID NO: 2);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность RNYDDWYFDV (SEQ ID NO: 3);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SASSSVTYMY (SEQ ID NO: 4);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность RTSDLAS (SEQ ID NO: 5); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QHYHSYPLT (SEQ ID NO: 6).
142. Агент для применения по п. 140 или 141, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
143. Агент для применения по п. 142, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.
144. Агент для применения по п. 142, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
145. Агент для применения по п. 142, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.
146. Агент для применения по любому из пп. 140-145, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
147. Агент для применения по любому из пп. 140-145, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
148. Агент для применения по п. 140, в котором антитело содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYAIT (SEQ ID NO: 12);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность GISSAATTFYSSWAKS (SEQ ID NO: 13);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность DPRGYGAALDRLDL (SEQ ID NO: 14);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность QSIKSVYNNRLG (SEQ ID NO: 15);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность ETSILTS (SEQ ID NO: 16); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность AGGFDRSGDTT (SEQ ID NO: 17).
149. Агент для применения по п. 140 или 148, в котором антитело содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 18; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 19; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
150. Агент для применения по п. 149, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.
151. Агент для применения по п. 149, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
152. Агент для применения по п. 149, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19.
153. Агент для применения по любому из пп. 140 или 148-152, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
154. Агент для применения по любому из пп. 140 или 148-152, в котором антитело содержит (а) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и (b) легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
155. Агент для применения по любому из пп. 137-154, в котором антагонист триптазы следует применять в комбинации с антагонистом IgE.
156. Агент для применения по любому из пп. 109-136, в котором агент представляет собой антагонист FcεR.
157. Агент для применения по п. 156, в котором антагонист FcεR представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK).
158. Агент для применения по п. 157, в котором ингибитор BTK представляет собой GDC-0853, акалабрутиниб, GS-4059, спебрутиниб, BGB-3111 или HM71224.
+
159. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антитело, истощающее IgE B-клетки.
+
160. Агент для применения по п. 159, в котором антитело, истощающее IgE В-клетки, представляет собой антитело против домена М1’.
161. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антитело, истощающее тучные клетки или базофилы.
162. Агент для применения по любому из пп. 106-108 или 111-136, в котором агент представляет собой антагонист PAR2.
163. Агент для применения по любому из пп. 109-136, в котором агент представляет собой антагонист IgE.
164. Агент для применения по п. 155 или 163, в котором антагонист IgE представляет собой антитело против IgE.
165. Агент для применения по п. 164, в котором антитело против IgE представляет собой антитело, блокирующее IgE, и/или антитело, истощающее IgE.
166. Агент для применения по п. 165, в котором антитело против IgE содержит следующие шесть HVR:
(a) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность GYSWN (SEQ ID NO: 40);
(b) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SITYDGSTNYNPSVKG (SEQ ID NO: 41);
(c) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GSHYFGHWHFAV (SEQ ID NO: 42);
(d) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность RASQSVDYDGDSYMN (SEQ ID NO: 43);
(e) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность AASYLES (SEQ ID NO: 44); и
(f) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQSHEDPYT (SEQ ID NO: 45).
167. Агент для применения по п. 165 или 166, в котором антитело против IgE содержит (а) вариабельный домен тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 38; (b) вариабельный домен легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 39; или (c) домен VH как в (a) и домен VL как в (b).
168. Агент для применения по п. 167, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38.
169. Агент для применения по п. 167, в котором домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
170. Агент для применения по п. 167, в котором домен VH содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, и домен VL содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
171. Агент для применения по любому из пп. 164-170, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR) или XmAb7195.
172. Агент для применения по п. 171, в котором антитело против IgE представляет собой омализумаб (XOLAIR).
H
173. Агент для применения по любому из пп. 107, 108, или 110-172, в котором биомаркер 2-го типа представляет собой связанный с клеткой T2 цитокин, периостин, количество эозинофилов, профиль эозинофилов, FeNO или IgE.
H
174. Агент для применения по п. 173, в котором связанный с клеткой T2 цитокин представляет собой ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-9 или ИЛ-5.
H
175. Агент для применения по любому из пп. 107, 108, или 110-174, в котором ингибитор пути T2 ингибирует индуцируемую интерлейкином-2 Т-клеточную киназу (ITK), тирозинкиназу Брутона (BTK), Янус-киназу 1 (JAK1), GATA-связывающий белок 3 (GATA3), ИЛ-9, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-33, OX40L, TSLP, ИЛ-25, рецептор ИЛ-9, рецептор ИЛ-5, альфа рецептор ИЛ-4, альфа-1 рецептор ИЛ-13, альфа-2 рецептор ИЛ-13, OX40, TSLP-R, ИЛ-7R-альфа, ИЛ-17RB, ST2, CCR3, CCR4, CRTH2, Flap, Syk-киназу; CCR4, TLR9 или ГМ-КСФ.
176. Агент для применения по любому из пп. 106-175, в котором агент или комбинацию составляют для применения с дополнительным терапевтическим агентом.
177. Агент для применения по п. 176, в котором дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из кортикостероида, антагониста, связывающего ось ИЛ-33, антагониста TRPA1, бронходилататора или лекарственного препарата для контроля симптомов астмы, иммуномодулятора, ингибитора тирозинкиназы и ингибитора фосфодиэстеразы.
178. Агент для применения по п. 177, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид.
179. Агент для применения по п. 177 или 178, в котором кортикостероид представляет собой ингаляционный кортикостероид.
180. Агент для применения по любому из пп. 106-179, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, выбрано из группы, состоящей из астмы, атопического дерматита, хронической спонтанной крапивницы (CSU), системной анафилаксии, мастоцитоза, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), идиопатического фиброза легких (IPF) и эозинофильного эзофагита.
181. Агент для применения по п. 180, в котором воспалительное заболевание, опосредованное тучными клетками, представляет собой астму.
182. Агент для применения по п. 181, в котором астма представляет собой астму от умеренной до тяжелой.
183. Агент для применения по любому из пп. 180-182, в котором астма не контролируется кортикостероидами.
H
H
184. Агент для применения по любому из пп. 180-183, в котором астма представляет собой астму с высоким уровнем T2 или астму с низким уровнем T2.
185. Применение агента, выбранного из группы, состоящей из антагониста триптазы, антитела, истощающего IgE+ B-клетки, антитела, истощающего тучные клетки или базофилы, антагониста активируемого протеазой рецептора 2 (PAR2), и их комбинации, при изготовлении лекарственного препарата для лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое равно или выше эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который равен или выше эталонного уровня триптазы.
186. Применение по п. 185, в котором агент представляет собой антагонист триптазы, а лекарственный препарат составляют для применения с антагонистом IgE.
187. Применение по п. 185 или 186, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который ниже эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в виде монотерапии.
H
188. Применение по п. 185 или 186, в котором пациент был идентифицирован как имеющий уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, и агент предназначен для применения в комбинации с ингибитором пути T2.
189. Применение антагониста IgE или антагониста FcεR при изготовлении лекарственного препарата для лечения пациента с воспалительным заболеванием, опосредованным тучными клетками, причем
(i) было определено, что генотип пациента содержит количество активных аллелей триптазы, которое ниже эталонного количества активных аллелей триптазы; или
(ii) было определено, что образец от пациента имеет уровень экспрессии триптазы, который ниже эталонного уровня триптазы.
H
190. Применение по п. 189, в котором было определено, что пациент имеет уровень биомаркера 2-го типа в образце от пациента, который равен или выше эталонного уровня биомаркера 2-го типа, а антагонист IgE или антагонист FcεR предназначен для применения в комбинации с дополнительным ингибитором пути T2.