Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых

>|ОРЛИТЕРДТУР^

Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых

Е.В. Бойцова1, Е.Ю. Запевалова1, Д.Ю. Овсянников2

1 Научно-исследовательский институт пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург * ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва

В обзоре на основании собственных и литературных данных представлены сведения о респираторных, функциональных, структурных и неврологических последствиях бронхолегочной дисплазии (БЛД) у детей, подростков и молодых взрослых. Представленные данные свидетельствуют о персистенции нарушений функции дыхания, включающих нарушение бронхиальной проходимости, снижение диффузионной способности легких, гиперинфляцию и бронхиальную гиперреактивность у этих пациентов в старшем возрасте, а также сохраняющихся структурных изменениях в легочной

ткани. При проведении компьютерной томографии легких определяются стойкие изменения в виде негомогенной вентиляции/мозаичной перфузии, повышенной воздушности и эмфиземы в сочетании с локальными фиброзными изменениями. Обосновано отнесение пациентов с БЛД в анамнезе к группе риска раннего развития хронической обструктивной болезни легких. Бронхолегочная дисплазия является дополнительным фактором риска возникновения неблагоприятных неврологических исходов, включая детский церебральный паралич и задержку развития.

Ключевые слова:

бронхолегочная дисплазия

Ф

Respiratory, neurological and structure-functional sequellae of bronchopulmonary dysplasia in children and adults

E.V. Boytsova1, E.Yu. ZapevalovaK 1 R^hi™*** of ^ Pavlov First St. Petersburg

-i2 State Medical University

D.Yu. Ovsyanmk°v 2 peoples' Friendship University of Russia, Moscow

Data on respiratory, functional, structural and neurologic effects of bronchopulmonary dysplasia (BPD) in children, teenagers and young adults are presented in this review based on extensive literature and the results of our studies. Presented data argue in favor of external respiration failure persistence, including bronchial permeability failure, pulmonary diffusing capacity decreasing, hyperinflation and bronchial hyperactivity in these patients at a later age, and also remaining changes in pulmonary tissue structure. During the computer tomography

of the lungs, persistent changes in the form of non-homogenous ventilation / mosaic perfusion, raised lightness of a pulmonary tissue and emphysema in combination with local fibrous changes are defined. Designation of patients with bronchopulmonary dysplasia in anamnesis to the risk group of chronic obstructive pulmonary disease early development is proved. Bronchopulmonary dysplasia is an additional risk factor of adverse neurologic outcomes appearance, including infantile cerebral paralysis and arrested development.

Key words:

bronchopulmonary dysplasia, after-effects, respiratory function, X-ray, adults

71

$

У детей, родившихся недоношенными, респираторные проблемы определяются анатомической незрелостью легких, недоразвитием грудной клетки, воспалительными и фиброзными изменениями в бронхах и интерстициальной ткани, связанными с реанимацией в неонатальном периоде. Изучение влияния этих процессов на дальнейшее развитие легких и значения респираторных заболеваний периода новорожденного для патологии детства и взрослой жизни с учетом компенсаторных возможностей детского организма представляет большой интерес для педиатрической и терапевтической пульмонологии, а также для врачей, наблюдающих данных пациентов в катамнезе. Впервые бронхолегочная дисплазия (БЛД) как тяжелое обструктивное заболевание легких, сопровождавшееся высокой летальностью, была описана в 1967 г. у детей с легкой степенью недоношенности. Совершенствование методов выхаживания преждевременно родившихся младенцев привело к снижению тяжести заболевания, но в связи с увеличением числа детей с крайней степенью недоношенности частота болезни не уменьшилась [1, 2].

При классической БЛД, широко распространенной в мире в 60-80 гг. прошлого века, интенсивное воспаление и деструкция сравнительно зрелых легочных структур приводили к повреждению дыхательных путей, особенно дистальных, и легочной паренхимы с развитием перибронхиолярного и интерстициального фиброза. Основные особенности новой БЛД - диффузное уменьшение альвеолярного развития и клинически значимая потеря поверхности газообмена. При этом повреждение дыхательных путей, выраженность воспаления и фиброза обычно слабее, чем при классической форме [3]. Хотя патофизиологические основы болезни изменились в последние годы в результате изменения условий выхаживания, оказания медицинской помощи и более низкого гестационного возраста, младенцы с БЛД продолжают представлять серьезную мультидис-циплинарную проблему для здравоохранения, в том числе вследствие имеющихся нарушений легочной вентиляции и газообмена.

В раннем периоде БЛД характеризуется значительными нарушениями вентиляционной способности легких и яркими клиническими симптомами. В дальнейшем, согласно существующему представлению, происходит перерастание болезни: уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания или даже нормализация функции внешнего дыхания (ФВД) по мере роста ребенка. Попытки научно оценить последствия БЛД у подростков и взрослых предпринимались в отдельных исследованиях, однако до настоящего времени исходы заболевания, его значение для респираторной патологии детей и взрослых точно не определены. Сложность долгосрочного прогноза у пациентов с БЛД в целом определяется тем, что больные, у которых данная патология была выделена в самостоятельную нозологическую форму, к настоящему времени достигли второго - и третьего десятилетия жизни.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

Известно, что дети с классической БЛД имеют повторные эпизоды свистящего дыхания в первые 2 года жизни, но и после 2-летнего возраста каждый пятый ребенок страдает от рецидивирующей бронхиальной обструкции [2, 4-6]. При новой БЛД частота респираторных заболеваний в раннем возрасте несколько ниже, чем при классической [7]. По данным российских исследований, рецидивирующие обструктивные симптомы при интеркурентных заболеваниях выявляются у 80-88% детей с БЛД в возрасте 2-10 лет, при этом стойкие аускультативные симптомы в легких отмечаются в единичных случаях [7-9]. Ряд исследований подтвердил увеличение частоты хронического кашля и свистящего дыхания у детей дошкольного и школьного возраста, рожденных недоношенными и имевших в периоде новорожденности БЛД или пролонгированную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) [1, 10, 11]. В отдельных работах отмечалось, что и у подростков, и у взрослых с БЛД в анамнезе хронические респираторные симптомы могут сохраняться с периода новорожденности. Так, P.M. Wrong и соавт. (2008) наблюдали группу взрослых с БЛД в анамнезе, 10% из них имели респираторные проблемы и получали лечение ингаляционными стероидами [12]. S.J. Howling и соавт. (2000), наблюдавшие 5 взрослых, у которых в периоде новорожденности была диагностирована БЛД, отмечают, что 3 из них имели минимальные респираторные симптомы [13].

Известно, что дети, рожденные недоношенными, также имеют более высокую частоту обструктивных эпизодов в раннем возрасте по сравнению с доношенными [10, 1417]. Считается, что каждая дополнительная неделя геста-ции уменьшает риск возникновения бронхиальной обструкции в постнатальной жизни на 10% [10]. W.H. Northway, впервые описавший БЛД, сравнивал 3 группы подростков и молодых взрослых: 1) имевших БЛД в анамнезе; 2) не имевших БЛД, но родившихся с малым весом и малым ге-стационным возрастом; 3) здоровых субъектов. Из 26 пациентов с БЛД в анамнезе 6 (23%) имели хронические респираторные симптомы. Пациенты данной группы чаще, чем пациенты других групп, имели свистящее дыхание и повторные инфекции нижних дыхательных путей [17].

Большинство исследователей подчеркивают отчетливую тенденцию к клиническому улучшению течения болезни и постепенному уменьшению частоты или полному исчезновению обструктивных эпизодов, даже в том случае, когда при исследовании вентиляционной функции легких имеются стойкие необратимые изменения [1, 17, 18].

Синдром рецидивирующей бронхиальной обструкции нередко приводит к ошибочной диагностике бронхиальной астмы (БА) у детей с БЛД. В ранних исследованиях БА у матери расценивалась как фактор риска рождения недоношенного ребенка, в последнее время эта связь не нашла подтверждения [19, 20]. Проведенные исследования не обнаружили повышения частоты наследственной отяго-щенности по аллергическим заболеваниями у детей с БЛД [17, 21]. Маркером эозинофильного воспаления, характерного для БА, считается повышение уровня оксида азо-

72

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2014

та в выдыхаемом воздухе. Исследования по определению этого показателя у детей после БЛД в периоде новорож-денности подтвердили его низкий уровень, несмотря на имеющиеся повторные обструктивные эпизоды [22-24]. Отсутствие полной обратимости симптома свистящего дыхания и нарушений бронхиальной проходимости при лечении бронходилататорами и ингаляционными стероидами, стойкие фиброзные изменения, часто выявляющиеся при рентгенологическом исследовании у этих пациентов, по мнению большинства авторов, также свидетельствуют против аллергической природы имеющихся симптомов [13, 24, 25].

ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ

Основными синдромами нарушения вентиляционной способности легких у детей с БЛД в раннем периоде болезни являются нарушение бронхиальной проходимости, гиперреактивность дыхательных путей, изменение легочных объемов, нарушение эластических свойств и диффузионной способности легких. Подобные нарушения, но менее выраженные описаны у детей, родившихся недо-

ношенными и не имевших неонатальных респираторных проблем [1, 5, 10]. Изучение изменений этих показателей в детском, подростковом возрасте и у взрослых предпринималось в ряде исследований (табл. 1).

Метаанализ 18 исследований ФВД у детей и подростков 6-19 лет, родившихся недоношенными и страдавших классической формой БЛД в 1990-е гг., установил, что во всех, кроме 2 исследований, показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) был значительно ниже у детей с БЛД по сравнению со здоровыми сверстниками. У подавляющего числа обследованных с БЛД в анамнезе показатель ОФВ1 составил менее 80% [1]. 4 из 18 представленных исследований касались детей с новой БЛД, значения ОФВ1 у этих пациентов не отличались от значения данного показателя у детей с классической формой болезни [24-27]. В исследовании Ш.Н. Northway и соавт. (1990) у 67% взрослых, имевших БЛД в периоде новорожденности, обнаружены обструктивные изменения показателей ФВД, а у 24% регистрировалась необратимая обструкция бронхов. В этой группе отмечались: статистически достоверное снижение показателей ОФВ1, форсированной жизненной емкости лег-

Таблица 1. Результаты исследования функции внешнего дыхания у детей, родившихся недоношенными, и детей с бронхолегочной дисплазией в школьном, подростковом возрасте и у молодых взрослых с данной патологией в анамнезе

#

Автор, год Число и характеристика Возраст, лет Метод Результаты

публикации, пациентов

источник

Nortway W. H. et al., 1990 [17] 26 с БЛД 18±2,7 Плетизмография, спирография, метод вымывания азота, тест с метахолином |ОФВ1, ¿МОС 25-75, ¿Рэш, БГ

Kitchen W.H. et al., 1992 [4] 209 недоношенных 8 Спирометрия, плетизмография Нет отличия от контроля

Parat S. et al., 1995 [43] 24 недоношенных (15 с БЛД) 7-10 Спирометрия, метод разведения гелия, плетизмография, тест с физической нагрузкой ¿ОФВГ ¿комплаенса, ¿Рэш, ¿толерантности к физической нагрузке

Mcleod A. et al., 1996 [16] 296 недоношенных 8-9 Спирометрия, тест с физической нагрузкой ¿ОФВГ ¿ФЖЕЛ, ¿ОФВ/ ФЖЕЛ, БГ

Pelkonen A.S. et al., 1997 [25] 29 недоношенных (12 с БЛД) 8-14 Спирометрия, провокационные тесты ¿ОФВ1, БГ, более выраженные при БЛД

Jacob S.V. et al., 1998 [38] 30 недоношенных (15 с БЛД) школьники Спирография, плетизмография ¿ОФВ1, ¿ФОЕ, ¿ООЛ

Howling S.J. et al., 2000 [13] 5 с БЛД 20-26 Спирометрия, плетизмография, диффузионная способность ¿ОФВ1, ¿МОС50, ¿ООЛ/ ОЕЛ, БГ

Halvorsen T. et al., 2004 [29] 36 с БЛД 18,3 Спирометрия, плетизмография Тенденция к ¿ООЛ и ¿ОЕЛ

Vrijlandt E.J. et al., 2006 [46] 20 недоношенных

Doyle L.W. 2006 [27] 129 недоношенных (33 с БЛД) 8-9 Спирография, плетизмография ¿МОС25-75 (при БЛД), ¿ООЛ

Doyle L.W. et al., 2006 [31] 147 недоношенных (33 с БЛД) 19,4 Спирография, плетизмография ¿МОС25-75

Wong P.M. et al., 2008 [12] 21 с БЛД 17-33 Спирометрия, плетизмография, диффузионная способность легких ¿МОС25-75 ¿диффузии

Ф

Примечание. БГ - бронхиальная гиперреактивность, МОС 25 50 75 - мгновенная объемная скорость выдоха на уровне 25, 50, 75% жизненной емкости легких, ОЕЛ - общая емкость легких, ООЛ - остаточный объем легких, ОФВ± - объем форсированного выдоха за первую секунду, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких, ФОЕ - функциональная остаточная емкость, Raw - резистентность дыхательных путей.

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 73

$

ких (ФЖЕЛ), мгновенной объемной скорости выдоха на уровне 25-75% ЖЕЛ (МОС25-75) повышение бронхиального сопротивления и частоты выявления бронхиальной гиперреактивности, по сравнению с контрольными группами [17]. S.V. Jacob и соавт. (1998) изучали показатели ФВД у пациентов в возрасте 10,0+1,7 года с тяжелой БЛД в раннем детстве, по поводу которой они находились на щадящих режимах ИВЛ, но не получали сурфактанта и стероидов. Средние значения ОФВ1 в этой группе составляли 63+21%, при этом 20% из них имели ОФВ1 менее 40% должных значений [28]. T. Halovorsen и соавт. (2004) обследовали 46 пациентов (средний возраст -17,7 года), родившихся с экстремально низкой массой тела, 12 из них имели среднетяжелую или тяжелую БЛД. В этой группе были подтверждены сохраняющиеся нарушения бронхиальной проходимости и бронхиальная гиперреактивность, отмечена тенденция к увеличению обструктивных изменений при более тяжелой болезни в периоде новорожденности [29].

L.W. Doyle и соавт. (2001, 2006) наблюдали изменения показателей, характеризующих проходимость дыхательных путей у пациентов, родившихся недоношенными (с массой тела при рождении менее 1500 г), с БЛД и без БЛД в периоде новорожденности, в возрасте 8, 11 лет и старшее 18 лет. При отсутствии БЛД скоростные показатели к 18 годам находились в нормальных пределах, хотя имелась тенденция к несколько более низким значениям по сравнению с нормой. У пациентов с БЛД в анамнезе отмечались достоверно более низкие показатели ОФВ1, МОС25-75, ОФВ1/ ФЖЕЛ по сравнению с группой без БЛД во всех возрастах, расцениваемые авторами как признаки хронической обструктивной болезни легких. Не отмечено зависимости исследуемых показателей от гестационного возраста, веса и роста при рождении. При сравнении данных, полученных в возрасте 8 и 18 лет, пациенты с БЛД имели существенное снижение скоростных показателей ФВД и статистически отличались от пациентов без БЛД. Также было отмечено достоверное снижение значения ОФВ1/ФЖЕЛ у пациентов с БЛД к 19 годам жизни по сравнению с показателями исследования, выполненного в 8-летнем возрасте. Авторами высказывается предположение о более быстром снижении функциональных возможностей легких с возрастом у этих больных по сравнению с нормой, что, по их мнению, приведет к клинически значимым респираторным проблемам в зрелом возрасте [27, 30, 31].

В работе P.M. Wong и соавт. (2008) в группе взрослых пациентов в возрасте от 17 до 33 лет с БЛД в анамнезе только у 3 (14%) не обнаружено нарушений при спирографии, остаточный объем легких (ООЛ) был повышен у 28% обследованных [12]. A.C. Koumbourlis и соавт. (1996), оценивая ФВД в динамике у детей в возрасте от 8 до 15 лет, перенесших БЛД, обнаружили признаки обструкции дис-тальных дыхательных путей у 50% детей без тенденции к нормализации их с возрастом [32]. Противоположные данные опубликованы M. Blayney и соавт. (1991), в исследовании которых было отмечено значимое улучшение показателя ОФВ1 при БЛД по мере взросления пациентов, этот показатель не отличался от нормы в возрасте 7-10 лет,

в то время как ООЛ и ООЛ/ОЕЛ оставались повышенными [33]. При исследовании функции легких у детей школьного возраста, родившихся преждевременно и имевших БЛД в анамнезе, результаты были значительно хуже у тех детей, кто перенес в младенчестве РСВ-инфекцию [34].

Данные, полученные при изучении влияния состояния недоношенности на изменения показателей ФВД у пациентов разного возраста, противоречивы. В исследовании A. McLeod и соавт. (1996) сравнивались клинические симптомы и результаты спирографии большой группы детей, родившихся недоношенными, в возрасте 8-9 лет и их доношенных сверстников (300 и 590 детей соответственно). Было установлено, что недоношенность связана с более высокой частотой респираторной патологии и более низкими значениями ФЖЕЛ, в то же время скоростные показатели ФВД не отличались в группах, хотя низкие значения показателя ОФВ1/ФЖЕЛ, характеризующие нарушения бронхиальной проходимости, в 2 раза чаще встречались у недоношенных детей по сравнению с контрольной группой. Выявлена зависимость полученных данных от веса при рождении, перенесенного респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных и длительности ИВЛ [16]. K.N. Chan и соавт. (1989) обнаружили, что низкий вес при рождении, независимо от необходимости ИВЛ, связан со снижением показателя ОФВ1 в возрасте 7 лет [35].

По данным большинства исследований значение ОФВ1 находится на нижней границе нормы у детей старшего возраста, подростков и молодых взрослых, родившихся недоношенными, с дыхательными нарушениями или без серьезных респираторных проблем в перинатальном периоде; лишь небольшая часть из них имеет умеренную или тяжелую степень снижения ОФВ1. При БЛД значения ОФВ1 сохраняются в пределах 64-95% от нормы и МОС25-75 от 40 до 67% от нормы [11, 14, 17, 25, 28, 33, 36-40], а у недоношенных детей без БЛД данные показатели выше -показатель ОФВ составляет 83-98% и МОС , - 75-92%

1 ¿5-/5

от нормы [14, 17, 25, 29, 41, 42].

При плетизмографии у старших детей и подростков после БЛД обычно обнаруживается нормальная общая емкость легких (ОЕЛ) с некоторой степенью гиперинфляции, что проявляется в увеличении ООЛ и отношения ООЛ/ОЕЛ [11, 14, 28, 36, 41]. ЖЕЛ определялась на нижней границе нормы, функциональная остаточная емкость (ФОЕ) и объем внутригрудного газа (ОВГ) были в норме или слегка увеличены [11, 28, 29, 33, 42, 43]. Нормализацию значений ОЕЛ при повышенных значениях ООЛ, ООЛ/ОЕЛ и также ОВГ можно объяснить потерей эластических свойств легочной ткани и ранними признаками эмфизематозной перестройки у данных больных [44].

Дети с БЛД предрасположены к гиперинфляции больше, чем недоношенные без БЛД. Некоторая степень бронхиальной обструкции и снижение комплаенса описаны у детей с БЛД и у недоношенных без легочной патологии в возрасте 7-8 лет, причем у детей с БЛД изменения этих показателей были более выраженными. ФЖЕЛ была несколько снижена при БЛД и у детей с очень низкой массой тела при рождении, без БЛД [14, 16, 42].

74

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2014

Частота гиперреактивности дыхательных путей как чрезмерной реакции на бронходилатирующие факторы описана у подростков и взрослых, перенесших БЛД, в широких пределах - от 23 до 72% [16, 19, 29, 32, 45]. Природа этого симптома у детей с данной патологией остается неизвестной, предполагаются влияние генетических факторов, последствия ремоделирования дыхательных путей в результате повреждения в неона-тальном периоде и нарушение развития легких [19, 25, 32, 42]. Учитывая недостаточный эффект бронходила-таторов и стероидов при данной патологии, воспалительную природу этого феномена приходится считать сомнительной [43].

Новая и классическая формы БЛД связаны с нарушениями процессов альвеоляризации и васкуляризации легкого, что может влиять на легочный газообмен в последующей жизни. Определение диффузионной способности легких (ДСЛ) позволяет оценить легочный газообмен и состояние альвеолярно-капиллярной мембраны. Имеется ограниченное число исследований, изучавших данный показатель у молодых взрослых с БЛД в анамнезе. В исследованиях S.J. Howling и соавт. (2000) и E.J. Vrijlant и соавт. (2006) не обнаружено снижения ДСЛ у обследованных как при наличии БЛД в анамнезе, так и при ее отсутствии [13, 46]. Противоположные результаты получены P.M. Wong и соавт. (2008) - у 84% молодых взрослых с БЛД в периоде новорожденности были выявлены сниженные значения ДСЛ. Авторы предполагают, что такое различие в результатах связано с более тяжелой болезнью в периоде новорожденности в этой группе по сравнению с другими исследованиями. Снижение ДСЛ не коррелировало с тяжестью обструктивных нарушений и эмфизематозных изменений и, согласно комментариям авторов, вероятно, выявляло группу пациентов, имеющих стойкие нарушения альвеолярно-капиллярной мембраны вследствие нарушения развития легкого и/или фиброзных изменений [12]. Отмечается связь изменений ДСЛ c недоношенностью, независимо от наличия или отсутствия БЛД [32]. E.J. Vrijlandt и соавт. (2006), сравнивая показатели спирометрии, плетизмографии и эргоспирометрии у 19-летних пациентов, родившихся недоношенными, с их здоровыми сверстниками, сделали вывод о том, что пролонгированный эффект недоношенности на респираторную функцию характеризуется более низкими значениями ОФВ1 и ДСЛ, хотя средние значения этих показателей находятся в нормальных пределах. Тенденция к снижению ДСЛ, по мнению авторов, вероятно, отражает уменьшение поверхности газообмена за счет снижения альвеоляриза-ции, фиброзных изменений альвеолярно-капиллярной мембраны, перфузионно-вентиляцинонных несоответствий [46].

Снижение толерантности к физической нагрузке у пациентов с БЛД в анамнезе отмечено в ряде исследований и характеризуется нарушением вентиляционной адаптации, снижением диффузии во время физической активности [28, 36, 40, 47]. В исследовании S.H. Mitchell и соавт. (1998) сообщается о снижении толерантности к физиче-

ской нагрузке и нарушенной диффузии газов во время нагрузки и отдыха у детей в школьном возрасте, с БЛД в анамнезе по сравнению как со здоровыми, рожденными доношенными, так и рожденными недоношенными, перенесшими РДС сверстниками [47].

ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Легочная гипертензия, осложняющаяся развитием легочного сердца, при БЛД связана с тяжелым течением болезни и высокой смертностью [2, 3, 40, 48]. Данные об эволюции легочной гипертензии у детей с этой патологией малочисленны. Известно, что в течение первого года жизни давление в легочной артерии снижается. В исследовании, включавшем 76 детей в возрасте 4 лет с легкой и средней БЛД, при проведении ЭхоКГ средние значения давления в легочной артерии определялись на верхней границе нормы [49]. Данные нескольких исследований свидетельствуют о том, что легочная гипертензия является редкостью у старших детей с БЛД в анамнезе, но может обнаруживаться и у больных, у которых симптомы отсутствуют [11, 13, 22].

КТ-СЕМИОТИКА

Характерные рентгенологические признаки описаны у детей в остром периоде БЛД. Динамика этих изменений с возрастом, диагностика остаточных структурных легочных изменений с помощью рентгенологического метода исследования представляют большой интерес. Рентгенография грудной клетки признана недостаточно чувствительным методом для выявления патологических признаков в легких после БЛД [51, 52]. Методом, позволяющим выявить структурные изменения в легких, считается компьютерная томография легких (КТЛ) (табл. 2).

Имеется ограниченное число исследований, выполненных у детей и взрослых с БЛД в анамнезе. И.В. Давыдова (2010) при изучении исходов БЛД у большинства детей в возрасте 2-7 лет обнаружила стойкие изменения при проведении КТЛ, свидетельствующие о повышении воздушности легочной ткани [8]. В собственном исследовании, анализировавшем результаты КТЛ у 33 детей в возрасте 5-9 лет, с легкой и среднетяжелой БЛД в анамнезе, признаки негомогенной вентиляции отмечались у 83% пациентов, буллы - у 54%, линейные участки пневмофи-броза иперибронхиальные изменения у 63% обследованных [9].

По данным S.J. Hawling и соавт. (2000), при проведении КТЛ у 5 взрослых (средний возраст 20-26 лет) с БЛД в анамнезе изменения характеризовались мозаичностью легочного рисунка, наличием «воздушных ловушек», буллами, утолщением стенок бронхов, уменьшением отношения диаметров бронхов и сосудов, линейными затенениями и, в редких случаях, бронхоэктазами [54]. S.L. Aquino и соавт. (1999) при проведении экспираторной КТЛ у 26 пациентов после БЛД (возраст 10-17 лет) обнаружили повышение прозрачности легких у 70%, с вовлечением от 5 до 70% легочной ткани, симптом «воздушной ловушки»

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

75

Таблица 2. Результаты компьютерной томографии легких у детей старшего возраста, подростков и молодых взрослых с бронхолегочной дисплазиейв анамнезе

Автор, год публикации, источник Возраст пациентов, лет Частота выявленных изменений, % Характер изменений

Aquino S.L. et al. (1999) [55] 10-18 92 «Воздушная ловушка», повышение воздушности, эмфизема

Hawling S. J. et al. (2000) [54] 25 100 Повышение воздушности, утолщение стенок, сужение просвета бронхов

Aukland S.M. et al. (2006) [56] 5-18 87 Негомогенность вентиляции, «воздушная ловушка», локальный фиброз

Wong P.M. et al. (2008) [12] 17-33 87 Негомогенность вентиляции, «воздушная ловушка», локальный фиброз

Glowacka E., Lis G. (2008) [6] 10 81,3 Эмфизема, множественные или одиночные буллы

18 92,5

Бойцова Е.В. и др. (2012) [9] 5-9 95 Негомогенность вентиляции, буллы, локальный фиброз

у 92% и только в одном случае подтвердили эмфизему [55]. Похожие результаты получены и в других работах, посвященных исходам БЛД у молодых взрослых, в то же время отмечаются значительные колебания в частоте выявления определенных структурных изменений. Так, в отдельных работах наиболее часто встречающимися признаками у старших пациентов после БЛД были линейные и треугольные субплевральные затенения, в других - негомогенность вентиляции и «воздушная ловушка» [53, 54, 56]. Противоположные данные представлены в исследовании P.M. Wong и соавт. (2008): структурные нарушения в легких обнаружены у всех обследованных больных, у 84% из них диагностирована эмфизематозная перестройка легочной ткани, преобладала центрилобулярная эмфизема, у единичных пациентов в дополнение к цен-трилобулярной обнаруживалась панацинарная, буллез-ная и парасептальная эмфизема (см. рисунок). Другими изменениями были утолщения стенок бронхов, «воздушная ловушка», у одного больного обнаружены бронхо-эктазы. Не выявлено корреляционной связи между степенью тяжести эмфиземы и снижением значения ОФВ1 и ДСЛ, повышением ООЛ. Степень выраженности эмфиземы также не связана с гестационным возрастом, в то же время увеличение массы тела при рождении сопровождалось более распространенными эмфизематозными изменениями. Отсутствие определенной связи между гестационным возрастом и массой при рождении и степенью нарушения функциональных показателей и эмфиземой, отмеченное и в других исследованиях, трудно объяснить. Возможно, это связано с небольшим числом обследованных субъектов. Необходимы исследования, позволяющие идентифицировать модифицирующие перинатальные факторы, предопределяющие исход БЛД [12].

E. Glowacka и G. Lis (2008) при обследовании пациентов с БЛД в анамнезе в возрасте 10 и 18 лет, отметили увеличение частоты выявления структурных изменений при КТЛ с возрастом. Преобладающими симптомами были эмфизематозная перестройка легочной ткани, одиночные или множественные буллы обнаруживались у 86% обследованных [6]. Высокая частота выявления эмфиземы

76

в ряде исследований, вероятно, связана с использованием более современных методик компьютерной томографии и, возможно, более тяжелым изначальным поражением легких обследованных пациентов.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ

Помимо респираторной заболеваемости, у детей с БЛД существует другая проблема, имеющая длительные последствия, - задержка нервно-психического развития. Это связано как с использованием для лечения БЛД кортикостероидов, обладающих нейротоксическим действием [57], так и с недоношенностью. Детский церебральный паралич (ДЦП) часто встречается у глубоконедоношенных [58] детей и, как правило, чаще у детей с БЛД. В одном исследовании детей с массой тела при рождении меньше 1500 г 15% детей с БЛД имели ДЦП по сравнению с 3-4% детей, у которых зависимость от кислорода была менее 28 дней [59]. По нашим данным, среди наблюдавшихся 272 детей с БЛД перинатальные поражения нервной системы и их исходы были диагностированы со следующей частотой: внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) - у 56,6%, перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) - у 22,4%, задержка психомоторного развития -у 44,5%, гидроцефалия - у 15,4%, ДЦП - у 13,6% [7]. Сопоставимую частоту ДЦП (11%) у данных пациентов приводит E.J. Short и соавт. [60]. В сообщении сети отделений NICHD говорится, что у 827 младенцев, родившихся в сроке гестации менее 25 нед, между 1993 и 1999 гг., БЛД была значительным фактором риска развития ДЦП в скорректированном возрасте 18-22 мес (отношение шансов 1,66, 95% доверительный интервал 1,01-2,74), после корректировки по другим переменным, таким как значительное ВЖК и кистозная ПВЛ [61]. Тяжесть неврологических нарушений коррелирует с тяжестью БЛД в остром периоде [62]. Отставание в неврологическом развитии связывают с повторными эпизодами вторичной гипоксии вследствие поражения легких, сочетанием БЛД с ВЖК и ПВЛ, недостаточным питанием в критический период развития мозга, длительностью заболевания и го-

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2014

спитализации, препятствующей нормальному развитию и общению с родителями [63]. В то же время, БЛД рассматривается как независимый фактор повреждающего воздействия на неврологический исход. P. Piecuch и со-авт. еще в 1997 г. в эпидемиологическом исследовании указал на данную патологию как на самый значимый фактор неблагоприятного неврологического исхода: в 49% случаев нейромоторная и когнитивная задержка в группе детей с массой тела при рождении до 1000 г была обусловлена наличием БЛД [64]. Задержка развития у пациентов с БЛД часто является ранним маркером для последующего когнитивного дефицита, проблем с обучением и поведением, но для многих детей задержка раннего развития является лишь темповой и связана с их созреванием, и в конечном итоге они догонят сверстников [65]. БЛД является важным прогностическим фактором в отношении риска возникновения синдрома гиперактивности и дефицита внимания. Так, по данным A.M. Farel и соавт. (1998), 75% детей с БЛД демонстрируют синдром гиперактивности и дефицита внимания [66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, большинство исследований, проведенных для определения исхода БЛД у детей, подростков и молодых взрослых, установили длительное сохранение нарушений функции дыхания и структурных изменений в легочной ткани. Полученные результаты свидетельствуют о нарушении бронхиальной проходимости, снижении диффузионной способности, гиперинфляции и бронхиальной гиперреактивности у этих пациентов в старшем возрасте, причем отклонения изучаемых показателей от нормальных значений могут колебаться от минимальных до значительных. Стойкие изменения в виде негомогенной вентиляции, повышенной воздушности и эмфиземы в сочетании с локальными фиброзными изменениями обнаружены и при КТЛ. Клиническое значение выявленных изменений в настоящее время оценить достаточно трудно, так как у большинства пациентов в старшем возрасте отсутствуют хронические респираторные симптомы, несмотря на имеющиеся патологические признаки при исследовании ФВД и выполнении КТЛ. Необходимы дальнейшие пролонгированные исследования, а также выявление и изучение различных перинатальных и наследственных факторов, предопределяющих исход БЛД.

Компьютерная томограмма легких 25-летнего некурящего мужчины с БЛД в анамнезе, масса тела при рождении 1100 г., срок гестации 29 недель [12]

Представление о том, что низкий вес при рождении и респираторные проблемы в ранней жизни связаны с формированием и тяжелым течением хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) в зрелом возрасте, было сформулировано еще в середине прошлого века, и за этот период времени накоплено уже достаточно фактов, подтверждающих эту гипотезу [67, 68]. Согласно отечественным и зарубежным руководствам по ХОБЛ, БЛД и низкий вес при рождении признаны причинами, способствующими возникновению ХОБЛ у взрослых. Факторы, неблагоприятно воздействующие на развитие легких в детском возрасте, оказывают такое же влияние на функцию легких во взрослом возрасте, как и курение [69, 70]. При сборе анамнеза у молодых взрослых пациентов с ХОБЛ необходимо обращать внимание на факт недоношенности и респираторные проблемы в периоде новорожденности. У таких пациентов, родившихся недоношенными и имевших респираторные проблемы, ХОБЛ должна рассматриваться терапевтами-пульмонологами в их практической деятельности в качестве отдельного, специфического фенотипа.

Бронхолегочная дисплазия является дополнительным фактором риска возникновения неблагоприятных неврологических исходов, имеет связь с нарушением моторного развития, в том числе с ДЦП. У детей, страдающих БЛД, имеют место проблемы с поведением. Данное заболевание, по-видимому, вызывает не какие-либо специфические нарушения нервно-психического развития, а скорее общие когнитивные расстройства.

Ф

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: mdovsyannikov@yahoo.com

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 77

ЛИТЕРАТУРА

$

1. Baraldi E., Filippone M. Chronic lung disease after premature birth // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 1946-1955.

2. Greenough A., Kotecha S. Bronchopulmonary dysplasia: current models and concepts // Eur. Respir. Mon. - 2006. - Vol. 37. -P. 217-233.

3. Coalson J.J. Pathology of bronchopumonary dysplasia // Semin. Perinatal. - 2006. - Vol. 30. - P. 179-184.

4. Kitchen W.H., Olinsky A., Doyle L.W. et al. Respiratory health and lung function in 8 year-old children of very low birth weight: a cohort study // Pediatrics. - 1992. - Vol. 89. - P. 1151-1158.

5. Palta M., Sadek M., Barnet J.H. et al. Evaluation of criteria for chronic lung disease in surviving very low birth weight infants // J Pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 57-63.

6. Glowacka E., Lis G. Bronchopulmonary dysplasia - early and long-term pulmonary sequelae // Pneumonol. Alergol. Pol. -2008. - Vol. 76(6). - P. 437-445.

7. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых 3-х лет жизни: Автореф. дис____д-ра мед. наук. - М., 2010. - 48 с.

8. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхоле-

гочной дисплазии у детей: Автореф. дис____д-ра мед. наук. -

М., 2010. - 48 с.

9. Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Кирбятьева М.А. и др. Об-литерирующий бронхиолит, как исход БЛД. Сб. науч. тр.: Областная детская больница: Клинико-диагностические и организационные проблемы / Под ред. В.И. Пуриня. -СПб., 2012. - С. 123-129.

10. Rona R.J., Gulliford C.M., Chinn S. Effects of prematurity and intrauterine growth on respiratory health and lung function in childhood // BMJ. - 1993. - Vol. 306. - P. 817-820.

11. Hakulinen A.L., Heinonen K., Lansimies E., Kiekara O. Pulmonary function and respiratory morbidity in school-age children born prematurely and ventilated for neonatal respiratory distress // Pediatr. Pulmonol. - 1990. - Vol. 8. - P. 226-232.

12. Wong P.M., Lees A.N., French N. et al. Emphysema in yang adult survors of moderate-to-severe bronchopulmonary dysplasia // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 321-328.

13. Howling S.J., Northway W.H.Jr., Hansell D.M. et al. Pulmonary sequelae of bronchopumonary dysplasia survivors: highresolution CT findings // AJR Am. J. Roentgenol. - 2000. -Vol. 174. - P. 1323-1326.

14. Kitchen W.H., Ford G.W., Doyle L.W. et al. Health and hospital readmissions of very-low-birth-weight and normal-birth-weight children // Am. J. Dis. Child. - 1990. - Vol. 144. -P. 213-218.

15. Lamarche-Vadel A., Blondel B., Truffer P. et al. Re-hospitalization in infants younger than 29 weeks gestation in the EPIPAGE cogort // Acta Pediatr. - 2004. - Vol. 93. - P. 1340-1345.

16. McLeod A., Ross P., MitchellS. et al. Respiratory health in a total very low birthweight // Arch. Dis. Child. - 1996. - Vol. 74. -P. 188-194.

17. Northway W.H.Jr., Moss R.B., Carlisle K.B. et al. Late pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia // N. Engl. J. Med. -1990. - Vol. 323. - P. 1793-1799.

18. Abman S.H., Devis J.M. Bronchopulmonary dysplasia // Disorders of Respiratory Tract in Children. 7 th ed. / Eds V. Cherinick, T.F. Boat, R.W. Wilmott, A. Brush. - Philadelphia: Saunders; Elsevier, 2006. - P. 342-358.

19. Chan K.N., EllimanA., Bryan E.,Silverman M. Clinical significance of airway responsiveness in children of low birthweight // Pediatr. Pulmonol. - 1989. - Vol. 7. - P. 251-258.

20. Chan K.N., Noble-Jamieson C.M., Elliman A. Airway responsiveness in low birth weight children and their mothers // Arch. Dis. Child. - 1988. - Vol. 63. - P. 905-910.

21. Vrijlandt E.J., Gerritsen J., Boezen H.M., Duiverman E.J. Gender differences in respiratory symptoms in 19-year-old adults born prematurely // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6. - P. 117.

22. Mieskonen S.T., Malmberg L.P., Kari M.A. et al. Exhaled nitric oxide at school age in prematurely born infants with neonatal chronic lung disease // Pediatr. Pulmonol. - 2002. -Vol. 33. - P. 347-355.

23. Roiha H.L., Kuehni C.E., Zanolari M. et al. Alterations of exhaled nitric oxide in pre-term infants with chronic lung disease // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29. - P. 251-258.

24. Baraldi E., Bonetto G., Zacchello F. et al. Low exhaled nitric oxide in school-age children with bronchopulmonary dysplasia and airflow limitation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. -Vol. 171. - P. 68-72.

25. Pelkonen A.S., Hakulinen A.L., Turpeinen M. Bronchial lability and responsiveness in schoolchildren born very preterm // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156. - P. 1178-1184.

26. Korhonen P., Laitinen J., Hyodynmaa E., Tammela O. Respiratory outcome in school-aged? Very-low-birth children in the surfactant era // Acta Pediatr. - 2004. - Vol. 93. - P. 316-321.

27. Doyle L.W. Respiratory function at age 8-9 years in extremely low birthweight/very preterm children in Victoria in 19911992 // Pediatr. Pulmonol. - 2006. - Vol. 118. - P. 108-113.

28. Jacob S.V., Coates A.L., Lands L.C. et al. Long-term pulmonary sequelae of severe bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. -1998. - Vol. 133. - P. 193-200.

29. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E. et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study // Acta Paediatr. - 2004. - Vol. 93. - P. 1294-1300.

30. Doyle L.W., Cheung M.M., Ford G.W. et al. Birth weight 1501 g and respiratory health at age // Arch. Dis. Child. - 2001. -Vol. 84. - P. 40-44.

31. Doyle L.W., Faber B., Callanan C. et al. Bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight subjects and lung function in late adolescence // Pediatrics. - 2006. - Vol. 118. -P. 108-113.

32. Koumbourlis A.C., Motoyama E.K., Mutich R.L. et al. Longitudinal follow-up of lung function from childhood to adolescence in prematurely born patients with neonatal chronic lung disease // Pediatr. Pulmonol. - 1996. - Vol. 21. - P. 28-34.

33. BlayneyM., Kerem E., WhyteH., O'BrodovichH. Bronchopulmonary dysplasia: Improvement in lung function between 7 and 10 years of age // J. Pediatr. - 1991. - Vol. 118. - P. 201-206.

34. Hyvarinen M.K. Lung function and bronchial hyper-responsiveness 11 years after hospitalization for bronchiolitis // Acta Paediatr. - 2007. - Vol. 96. - P. 1464-1469.

35. Chan K.N., Noble-Jamieson C.M., Elliman A. et al. Lung function in children of low birthweight // Arch. Dis. Child. - 1989. -Vol. 64. - P. 1284-1293.

36. Gross S., Ianuzzi D., Kveselis D. Effect of preterm birth on pulmonary function at school age: a prospective controlled study // J. Pediatr. - 1998. - Vol. 133. - P. 188-192

37. de Kleine M.J.K, Roos C.M., Voorn W.J. et al. Lung function 8-18 years after intermittent positive pressure ventilation for hyaline membrane disease // Thorax. - 1990. - Vol. 45. -P. 941-946.

38. Jacob S.V., Coates A.L., Lands L. et al. Lung function eight years after neonatal ventilation // Arch. Dis. Child. - 1989. -Vol. 64. - P. 108-113.

39. Giacoia G.P., Venkataraman P.S, West-Wilson K.I., Faulkner M.J. Follow-up of school-age children with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 400-408.

78

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2014

40. Kilbride H.W., Gelatt M.C., Sabath R.J. Pulmonary function and exercise capacity for ELBW survivors in preadolescence: Effect of neonatal chronic lung disease // J. Pediatr. - 2003. -Vol. 143. - P. 488-493.

41. Galdеs-Sebaldt M., Sheller J.R., Grogaard J. et al. Prematurity is associated with abnormal airway function in childhood // Pediatr. Pulmonol. - 1989. - Vol. 7. - P. 259-264.

42. Mieskonen S., Eronen M., Malmberg L.P. Controlled trial of dexamethasone in neonatal chronic lung disease: An 8-year follow-up of cardiopulmonary function and growth // Acta Paediatr. - 2003. - Vol. 92. - P. 896-904.

43. Parat S., Moriette G., Delaperche M.-F. et al. Long-term pulmonary functional outcome of bronchopulmonary dysplasia and birth // Pediatr. Pulmonol. - 1995. - Vol. 20. - P. 289-296.

44. Vrijland E.J.L.E., Dulvrman E.J. Pulmonary function testing in premature infants and infants with bronchopulmonary dyplasia // Eur. Respir. Mon. - 2010. - Vol. 47. - P. 251-262.

45. Bader D., Ramos A.D., Lew C.D. et al. Childhood sequelae of infant lung disease: exercise and pulmonary function abnormalities after bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. - 1987. -Vol. 110. - P. 693-699.

46. Vrijlandt E.J., Gerritsen J., Boezen H.M. et al. Lung function and exercise capacity in young adults born prematurely // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173. - P. 890-896.

47. Mitchel S.H., Teague W.G. Reduced gas transfer and during and exercise in school-age survivors of bronchopulmonary dyplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. - P. 1406-1412.

48. Овсянников Д.Ю., Дегтярева Е.А. Легочная гипертензия и легочное сердце - осложнения бронхолегочной дисплазии // Вопр. диагностики в педиатрии. - 2013. - № 5(4). - С. 5-13.

49. Goodman G., Perkin R.M., Anas N.G. et al. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. - 1988. - Vol. 112. - P. 67-72.

50. Fitzgerald D., Evans N., Van Asperen P., Henderson-Smart D. Subclinical persisting pulmonary hypertension in chronic lung disease // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 1994. -Vol. 70. - P. F118-F122.

51. Allen J., Zwerdling R., Ehrenkrnaz R. et al. American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168. - P. 356-396.

52. Griscom N.T., WheelerW.B., Sweezey N.B. et al. Bronchopulmonary dysplasia: radiographic appearance in middle childhood // Radiology. - 1989. - Vol. 171. - P. 811-814.

53. Oppenheim K., Mamou-Mari T., Sayegh N. et al. Bronchopumonary dysplasia: value of CT in idenifing pulmonary sequelae // AJR. - 1994. - Vol. 163. - P. 169-172.

54. Howling S.J., Northway W.H.Jr, Hansell D.M. et al. Pulmonary sequelae of survivors: high-resolution CT findings // AJR Am. J. Roentgenol. - 2000. - Vol. 174. - P. 1323-1326.

55. Aquino S.L., Schechter M.S., Ablin D.S. et al. High-resolution inspiratory and expiratory CT in older children and adult with bronchopulmonary dysplasia // AJR Am. J. Roentgenol. -1999. - Vol. 173. - P. 963-967.

56. Aukland S.M., Halvorsen T., Fosse K.R. et al. High-resolution CT of the chest in children and young adults who were born prematurely: findings in a population-based study // AJR Am. J. Roentgenol. - 2006. - Vol. 187. - P. 1012-1018.

57. Taeusch H.W. Glucocorticoid prophylaxis for respiratory distress syndrome: a review of potential toxicity // J. Pediatr. -1975. - Vol. 87. - P. 617-623.

58. Doyle L. Wand the Victorian Infant Collaborative Study Group: Neonatal intensive care at borderline viability - is it worth it? // Early Hum. Dev. - 2004. - Vol. 80. - P. 103-113.

59. Skidmore M.D., Rivers A., Hack M. Increased risk of cerebral palsy among very low-birthweight infants with chronic lung disease // Dev. Med. Child Neurol. - 1990. - Vol. 32. - P. 325-332.

60. Short E.J., Kirchner H.L., Asaad G.R. et al. Developmental sequlae in preterm infants having a diagnosis of bronchopulmonary dysplasia // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2007. -Vol. 161(11). - P. 1082-1087.

61. Vohr B.R., Wright L.L., Poole W.K., McDonald S.A. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants < 32 weeks' gestation between 1993 and 1998 // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116. - P. 635-643.

62. de Regnier R.A., Roberts D., Ramsey D. et al. Association between the severity of chronic lung disease and first-year outcomes of very low birth weight infants // J. Perinatol. -1997. - Vol. 17(5). - P. 375-382.

63. Gerdes J.S. Bronchopulmonary dysplasia // Workbook in Practical Neonatology. 2nd ed. / Eds R.A. Polin et al. -Philadelphia: W.B. Sannders, 1993. - P. 189-206.

64. Piecuch P.E., Leonard C.N., Cooper B.A. Outcome of Extremely low birth weight infants // Pediatrics. - 1997. - Vol. 100(4). -P. 633-640.

65. LandryS.H., Fletcher J.M., DensonS.E., ChapieskiM.L. Longitudinal outcome for low birth weight infants: effects of intraventricular hemorrhage and bronchopulmonary dysplasia // J. Clin. Exp. Neuropsychol. - 1993. - Vol. 15. - P. 205-218.

66. Farel A.M., HooperS.R., Teplin S.W. et al. Very-low-birthweight infants at seven years: an assessment of the health and neurodevelopmental risk conveyed by chronic lung disease // J. Learn Disabil. - 1998. - Vol. 31. - P. 118-126.

67. Barker D.P., Godfrey K.M., Fall C. et al. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease // BMJ. -1991. - Vol. 303. - P. 671-675.

68. Samet J.M., Tager I.B., Speizer F.E. The relation between respiratory illness and chronic air-flow obstruction in adulthood // Am. Rev. Respir. Dis. - 1983. - Vol. 127. -P. 508-523.

69. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Респираторная медицина / Под ред. А.Г. Чучалина. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 597-650.

70. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). - М.: РРО, 2012. - 80 с.

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

79