СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВЫ ДЛЯ ПЛАСТЫРЕЙ И ГЕЛЕЙ (ВАРИАНТЫ)
METHOD OF PRODUCING BASE FOR PLASTERS AND GELS (EMBODIMENTS)

Изобретение относится к медицинской и химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в лечебно-профилактических учреждениях и в домашних условиях для наружного применения в качестве лечебного средства при заболеваниях кожи - мозолях, натоптышах, бородавках и омозолелостях, также изобретение может быть использовано для проведения косметологических процедур с целью глубокой эксфолиации поверхностных слоев кожи (пилинга) для ее омоложения, отбеливания, выравнивания и борьбы с воспалительными заболеваниями, алопецией, мимическими и возрастными морщинами.
Для лечения и удаления образовавшихся на коже мозолей, омозолелостей, бородавок и натоптышей в медицинской практике используют жидкость мозольную, противомозольную мазь и пластырь мозольный. Мазь является наиболее распространенной лекарственной формой, но имеет ряд недостатков: неудобна в применении, загрязняет одежду, занимает большой объем, требует мытья рук после применения и т.д. Гель по сравнению с мазью имеет преимущества - более быстрое высыхание и впитывание в кожный покров. Пластырь является более удобной и эффективной лекарственной формой, находящей применение не только для лечения мозолей, но и для предохранения каких-либо участков кожи от внешних вредных воздействий, для сокрытия дефектов кожи, для фиксирования на поверхности кожи повязок, для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата и т.д.
Известна салициловая мазь, содержащая от 1 до 10% салициловой кислоты, диспергированной в виде частиц в среде вазилина (М.Д. Машковский - Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012, с. 940).
Известен гель салициловой кислоты (US Application US 20170354734 A1), содержащий от 1 до 55% салициловой кислоты, стабилизатор -азотосодержащее соединение, выбранное из ряда алкилоксилированных амидов, алкилоксилированных аминов, алкилзамещенных аминокислот, алкилированных амидоаминов, амидов, N-оксидов, аминов и бетаинов, и растворитель - воду, этанол или изопропанол. Недостатком данного изобретения является использование в качестве стабилизаторов низкомолекулярных соединений, содержащих аминные или амидные группы и характеризующихся по этой причине раздражающим или токсическим действием.
Известен мозольный пластырь "Мозолин" (патент РФ №2148978, A61F 13/02, 20.05.2000 г.), содержащий в своем составе салициловую кислоту, серу осажденную, канифоль сосновую и другие составные части - мягчители. В качестве мягчителей пластырь содержит ланолин безводный, парафин и масло вазелиновое, а салициловая кислота содержится в повышенной концентрации при следующих соотношениях компонентов, мас. %: кислота салициловая - 21-47, сера осажденная - 5-12.2, ланолин безводный - 9.1-16.1, канифоль сосновая - 5-15, парафин - 17-25, масло вазелиновое - 4.8-10. Липофильную основу составляют парафин, ланолин, вазелиновое масло и канифоль. Парафин применяют для уплотнения консистенции основы. Ланолин достаточно стоек к химическим воздействиям, предохраняет пластырь от затвердевания. Вазелиновое масло применяется в пластыре для суспензирования лекарственных веществ и для предохранения его от затвердения, канифоль - для повышения клейкости пластыря. Лекарственные вещества - салициловая кислота и сера -применяются как кератолитическое, антисептическое, противогрибковое средства. Мозольный пластырь содержит липкую ленту с нанесенной на нее мозольной массой. На липкую ленту наложена защитная прокладка из полотна термоскрепленного атравматичного с отверстием в центре, заполненным однородной пластырной мозольной массой, покрытой с липкой стороны защитным слоем из пленки полиэтилентерефталатной или из бумаги силиконизированной.
Известен мозольный пластырь (патент РФ №2454249, A61L 15/18, A61L 15/30, A61L 15/20, A61L 15/34, A61F 13/02, 27.06.2012), содержащий в своем составе салициловую кислоту, серу осажденную, ланолин безводный, канифоль сосновую, смолу сосновую, масло вазелиновое, каучук натуральный, агидол и диметилсульфоксид, при этом салициловую кислоту используют в виде микронизированных частиц размером не более 30 мкм и компоненты берут при следующем количественном содержании, мас. %: кислота салициловая - 15.0-35.0, сера осажденная - 8.5-12.0, диметилсульфоксид - 0.3-0.6, ланолин безводный - 10.0-16.0, канифоль сосновая - 15.0-17.0, смола сосновая - 4.0-6.0, масло вазелиновое - 5.0-10.0, агидол - 0.5, каучук натуральный - остальное. Микронизированная салициловая кислота с размером частиц не более 30 мкм обеспечивает более высокое кератолитическое действие за счет увеличения активной поверхности частиц указанного вещества. Готовый лейкопластырь мозольный представляет собой полоску ткани с нанесенным на нее равномерным слоем мозольной массы, покрытую сверху защитным покрытием из силиконизированной бумаги или пленки.
Указанные лекарственные формы обладают недостаточным кератолитическим и антисептическим действием вследствие того, что основное лекарственное вещество - салициловая кислота - находится в их среде в виде нерастворимых в массе твердых частиц, это снижает скорость диффузии лекарственного вещества из среды лекарственного препарата к поверхности кожи как вследствие его нерастворимости, так и из-за ограниченного максимального содержания вещества, поскольку в случае высокого содержания твердых частиц происходит подавление липкости пластыря, а для мазей и гелей - значительный рост вязкости.
Известен способ получения основы для пластырей и гидрогелей (см., патент РФ 2276177 С2, кл. МПК C09J 201/00, C09J 139/06, опубл. 20.08.2004), включающий предварительный выбор оптимального соотношения гидрофильного полимера и смешивающегося пластификатора, способного сшивать этот полимер, с помощью получения множества композиций, определения их температур стеклования и расчетов; смешивание пластификатора с растворителем - этиловым спиртом, другим низшим спиртом или этилацетатом; растворение в полученной смеси лекарственного вещества, в том числе салициловой кислоты; введение в полученный раствор гидрофильного полимера до получения предварительно выбранного соотношения между гидрофильным полимером и пластификатором; растворение гидрофильного полимера и сушку при повышенной температуре. Гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и смеси. Пластификатор выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли с концевыми карбоксильными группами, полиалкиленгликоли с концевыми аминогруппами, простые эфиры спиртов, алкандиолы и дикарбоновые кислоты. В композицию можно также вводить наполнители, такие, как бумага, хлопчатобумажный материал, полиэтилены, полипропилены, сополимеры полиуретана, простого полиэфира и амида, сложные полиэфиры и сополимеры сложных полиэфиров, искусственное волокно, и другие добавки. Когда композицию (основу) используют для изготовления гидрогеля, ее гидратируют и могут добавлять еще один растворитель - воду или этиловый спирт. Когда композицию используют для получения пластыря, ее наносят на подложку и покрывают сверху защитным слоем.
По совокупности существенных признаков и достигаемому техническому результату известный способ выбран в качестве наиболее близкого аналога (прототипа).
Способ по прототипу универсален, он подходит для получения как пластырей, так и гелей, но при этом является сложным, многостадийным, требует использования и последующего удаления растворителя, что приводит к пожаро- и взрывоопасности, затратам времени и энергии, и не позволяет ввести в состав основы высокое содержание лекарственного компонента - салициловой кислоты - с сохранением основой высокой липкости. Это происходит как вследствие подбора соотношения полимера и пластификатора в прототипе без учета влияния лекарственного вещества со столь высоким содержанием на адгезионные свойства, так и из-за ограниченной растворимости салициловой кислоты в смеси пластификатора и гидрофильного полимера и возможности пребывания, по крайней мере, ее части в нерастворенном (кристаллическом) состоянии. Последний фактор усиливается в случае получении геля, содержащего по прототипу от около 7 мас. % до около 40 мас. % воды, наиболее предпочтительно от 6 до 10 мас. % воды. Вода является осадителем салициловой кислоты и ее наличие в составе композиции приводит к существенной потере салициловой кислотой растворимости. По этой же причине и вследствие гидрофильности полимера сушка основы от растворителя в воздушной среде приводит к набиранию основой влаги из воздуха и кристаллизации салициловой кислоты.
Задачей изобретения является получение основ для пластырей и гелей, содержащих высокую концентрацию салициловой кислоты, находящейся при этом полностью в растворенном состоянии, и характеризующихся высокой липкостью. Высокое содержание салициловой кислоты и ее растворимость в среде позволит достичь, по сравнению с прототипом, лучших кератолитических и антисептических свойств пластырей и гелей благодаря более высокой скорости диффузии салициловой кислоты из массы пластырей и гелей к кожному покрову.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения основы для пластырей и гелей путем получения смеси салициловой кислоты, полимера и низкомолекулярного нелетучего полярного сорастворителя, получение указанной смеси осуществляют путем смешения полимера с указанным сорастворителем и салициловой кислотой до ее растворения в полимере при следующем соотношении компонентов смеси, % мас.:
салициловая кислота
5-70
полимер
10-50
низкомолекулярный нелетучий
полярный сорастворитель
остальное,
а после смешения осуществляют нагрев полученной смеси с получением основы для пластырей и гелей, содержащей салициловую кислоту в растворенном состоянии.
По другому варианту осуществления изобретения, получения основы для пластырей и гелей путем получения смеси салициловой кислоты, полимера, низкомолекулярного нелетучего полярного сорастворителя и наполнителя, получение указанной смеси осуществляют путем смешения полимера с указанным сорастворителем и салициловой кислотой до ее растворения в полимере при следующем соотношении компонентов смеси, % мас.:
салициловая кислота
10-60
полимер
10-50
наполнитель
5-40
низкомолекулярный нелетучий
полярный сорастворитель
остальное,
а после смешения осуществляют нагрев полученной смеси с получением основы для пластырей и гелей, содержащей салициловую кислоту в растворенном состоянии.
В качестве наполнителя можно использовать серу при следующем соотношении компонентов смеси, % мас.:
салициловая кислота
15-60
полимер
20-50
сера
5-40
низкомолекулярный нелетучий
полярный сорастворитель
остальное
Салициловая кислота в растворенном состоянии является не кристаллической, а аморфной.
В случае получения пластыря основу затем наносят на ткань или пластиковую подложку с покрытием массы сверху защитным слоем из силиконизированной бумаги или полимерной пленки.
В случае получения геля в основу добавляют, при необходимости, ароматизаторы, пигменты, красители, консерванты, увлажнители, анальгетики и анестетики, антимикробные, косметические и заживляющие средства. После этого полученный гель наносят на кожу. Эти же необязательные компоненты могут вводить в основу при получении пластыря.
Согласно предлагаемому изобретению в качестве полимера-основания могут применять такие гомо- и сополимеры (или их смеси), как поливиниламин, поливинилпиридин, поливинилкапролактам, полигексаметиленгуанидин, полидиаллилдиметиламин, полиэтиленоксид, производные целлюлозы, поливинилбутираль, поливинилпирролидон, полиакриламид, полиэтиленимин, гиалуронан, хитозан, полиаллиламин, поливинилимидазол, полидиметиламиноэтилметакрилат, поливинилацетамид и другие. В качестве низкомолекулярного нелетучего полярного сорастворителя могут выступать триэтилцитрат, диметилсульфоксид, триацетин, триэтаноламин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие нетоксичные растворители, а также их смеси. В качестве наполнителя могут выступать как твердые минеральные наполнители - глина, тальк, мел, слюда, диоксид кремния, сера и другие, так и кристаллизующиеся органические воска - парафин, озокерит, стеарин, полиэтиленовый воск и другие.
Технический результат, который может быть получен от использования предлагаемого изобретения, заключается в более высокой скорости диффузии лекарственного вещества к поверхности кожи как в результате его растворимости в среде пластыря или геля, так и из-за его более высокого содержания, достигаемого благодаря его растворимости, и, как следствие, лучшие кератолитические и антисептические свойства пластырей и гелей.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое техническое решение.
Примеры осуществления изобретения
Салициловая основа для мозольного пластыря или салицилового геля может быть получена при использовании в качестве полимера сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, и в качестве низкомолекулярного нелетучего полярного сорастворителя - диметилсульфоксида. При этом содержание салициловой кислоты в основе может быть как умеренным (Пример 1), так и высоким (Пример 2), что позволяет создавать мозольный пластырь или салициловый гель для воздействия на ткани с разной интенсивностью. Характеристиками салициловых основ служат модуль упругости при сдвиге и 25°С - мера способности основы сохранять форму, прочность формируемого ей адгезионного соединения при той же температуре и скорость диффузии салициловой кислоты из массы пластыря или геля в модельную среду, в качестве которой применяли систему, аналогичную по составу испытываемой салициловой основе, но вместо салициловой кислоты содержащей большее количество сорастворителей или их смеси.
Кроме того, важной технологической характеристикой композиций является их вязкость при температуре смешения и, в случае пластыря, нанесения на тканевую основу: высокая вязкость может ограничить круг пригодного оборудования для смешения, дозирования и нанесения составов на ткань. Характеристики примеров салициловых основ представлены в таблице 1, как можно видеть, с повышением содержания салициловой кислоты жесткость основы возрастает, растет скорость диффузии салициловой кислоты, но снижается ее липкость. При этом снижение содержания полимера приводит к уменьшению модуля упругости композиции, что делает невозможным ее использование для создания пластырей, но открывает возможность непосредственного нанесения такой композиции на кожные покровы, т.е. использования в качестве салицилового геля (Пример 3).
При этом салициловый гель имеет такое же преимущество по сравнению с салициловой мазью, как и мозольный пластырь перед прототипом: лучшие кератолитические и антисептические свойства благодаря растворенному -состоянию салициловой кислоты. Пригодность той или иной салициловой основы служить для получения пластыря или геля определяется ее модулем упругости: основы с более высоким модулем более пригодны для создания пластырей, а с более низким - для получения гелей.
В качестве сорастворителя вместо диметилсульфоксида можно использовать более вязкую низкомолекулярную полярную жидкость, например, триэтилцитрат (Пример 4), что позволяет повысить жесткость (формоустойчивость) основы без изменения содержания салициловой кислоты. Способом достижения высокого содержания лекарственного вещества в пластыре или геле является использование в качестве одного из сорастворителей низкомолекулярной полярной жидкости-основания, такого как триэтаноламин, благодаря использованию которого в смеси с обычными сорастворителем можно снизить содержание в салициловой основе полимера-основания и обеспечить ему хорошую липкость (Пример 5). В случае необходимости получения пластырей с умеренным содержанием салициловой кислоты для придания им высокой жесткости с целью подавления размазывания пластыря при ношении можно ввести в их состав как минеральный наполнитель, например, глину (Пример 6), так и кристаллизующийся органический наполнитель, например, полиэтиленовый воск (Пример 7). При необходимости в качестве наполнителя основы используют серу, которая одновременно выступает как дополнительное лекарственное вещество, обладающее противоспалительным, антимикробным и кератолитическим действием (Пример 8). Кроме того, мозольный пластырь или салициловый гель может быть получен при использовании другого полимера, например, поливинилкапролактама (Пример 9), поливинилпирролидона (Пример 10), полиэтиленоксида (Пример 11) или гидроксипропилцеллюлозы (Пример 12) без принципиального изменения их качества. Для получения салициловых основ может быть использована смесь низкомолекулярных полярных сорастворителей (Пример 13).
Пример 1.
Для получения салициловой основы с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 35 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 30 г диметилсульфоксида и 35 г салициловой кислоты при 75°С в течение 15 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя. Далее, в случае получения мозольного пластыря, смесь помещают между тканевой основой и силиконизированной полиэтилентерефталатной пленкой и пропускают через ламинатор с температурой валков 120°С для формования мозольного пластыря толщиною 200 мкм.
Пример 2.
Мозольный пластырь получают и формуют аналогично способу, указанному в примере 1, но используют 42.5 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 15 г диметилсульфоксида и 42.5 г салициловой кислоты.
Пример 3.
Для получения салицилового геля с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 30 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 20 г диметилсульфоксида и 50 г салициловой кислоты при 75°С в течение 15 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и выгружают из смесителя. К полученной основе добавляют требуемые добавки - консерванты, увлажнители, анальгетики, антимикробные средства - и перемешивают. После этого готовый гель можно наносить на кожу.
Пример 4.
Для получения мозольного пластыря с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 35 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 35 г салициловой кислоты и 30 г триэтилцитрата при 75°С в течение 15 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя, помещают между тканевой основой и силиконизированной полиэтилентерефталатной пленкой и пропускают через ламинатор с температурой валков 120°С для формования мозольного пластыря толщиною 200 мкм.
Пример 5.
Для получения салицилового геля с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 20 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 10 г диметилсульфоксида, 15 г триэтаноламина и 55 г салициловой кислоты при 75°С в течение 15 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя. К полученной основе добавляют требуемые добавки -консерванты, увлажнители, анальгетики, антимикробные средства - и перемешивают. После этого готовый гель можно наносить на кожу.
Пример 6.
Для получения мозольного пластыря с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 30 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно) с 22.5 г диметилсульфоксида и 30 г салициловой кислоты при 75°С в течение 10 мин, затем постепенно добавляют в получившийся раствор 17.5 г монтмориллонитовой глины и перемешивают смесь в течение 10 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя, помещают между тканевой основой и силиконизированной полиэтилентерефталатной пленкой и пропускают через ламинатор с температурой валков 120°С для формования мозольного пластыря толщиною 200 мкм.
Пример 7.
Для получения мозольного пластыря с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 30 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно) с 10 г диметилсульфоксида и 30 г салициловой кислоты при 75°С в течение 10 мин, затем добавляют в получившийся раствор 30 г полиэтиленового воска. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 10 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя, помещают между тканевой основой и силиконизированной полиэтилентерефталатной пленкой и пропускают через ламинатор с температурой валков 120°С для формования мозольного пластыря толщиною 200 мкм.
Пример 8.
Для получения мозольного пластыря с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 35 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 35 г салициловой кислоты и 20 г диметилсульфоксида при 75°С в течение 15 мин, затем постепенно добавляют в получившийся раствор 10 г серы осажденной и перемешивают смесь в течение 10 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя, помещают между тканевой основой и силиконизированной полиэтилентерефталатной пленкой и пропускают через ламинатор с температурой валков 120°С для формования мозольного пластыря толщиною 200 мкм.
Пример 9.
Мозольный пластырь получают и формуют аналогично способу, указанному в примере 1, но вместо статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата используют поливинилкапролактам.
Пример 10.
Мозольный пластырь получают и формуют аналогично способу, указанному в примере 4, но вместо статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата используют поливинилпирролидон.
Пример 11.
Мозольный пластырь получают и формуют аналогично способу, указанному в примере 1, но вместо статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата используют полиэтиленоксид.
Пример 12.
Салициловый гель получают аналогично способу, указанному в примере 1, но вместо статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата используют гидроксипропилцеллюлозу. К полученной основе добавляют требуемые добавки - консерванты, увлажнители, анальгетики, антимикробные средства -и перемешивают. После этого готовый гель можно наносить на кожу.
Пример 13.
Для получения мозольного пластыря с помощью двухроторного смесителя проводят смешение 30 г статистического сополимера диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата (мольное соотношение звеньев 2:1:1 соответственно), 20 г триэтилцитрата, 5 г диметилсульфоксида и 45 г салициловой кислоты при 75°С в течение 15 мин. После чего повышают температуру до 120°С, перемешивают смесь в течение 7 мин и не давая ей остыть, выгружают из смесителя, помещают между тканевой основой и силиконизированной полиэтилентерефталатной пленкой и пропускают через ламинатор с температурой валков 120°С для формования мозольного пластыря.
Пример 14.
Для получения геля по прототипу салициловую кислоту растворяют в смеси ПЭГ-400 и этанола, затем, после полного растворения лекарственного вещества, добавляют поливинилпирролидон для получения композиции следующего состава (без учета лекарственного вещества): 64 мас. % поливинилпирролидона и 36 мас. % ПЭГ-400. Поливинилпирролидон растворяют в полученной смеси, сушат для удаления этанола при температуре 40°С, добавляют в смесь дистиллированную воду и перемешивают. В результате получают следующее соотношение компонентов, мас. %: поливинилпирролидон - 25.6, ПЭГ-400 - 14.4, салициловая кислота - 50, вода - 10. Данная композиция характеризуется абсолютной непрозрачностью, свидетельствующей о кристаллическом состоянии салициловой кислоты. В результате кристалличности салициловой кислоты, она выступает в качестве наполнителя, приводя к высокому значению модуля упругости композиции и, как результат, не пригодности ее использования в качестве геля. Нерастворимость салициловой кислоты также приводит к крайне низкому коэффициенту ее диффузии, который невозможно вследствие этого измерить экспериментально.
Таким образом, техническое решение позволяет получать основы, характеризующиеся более высокой скоростью диффузии из салициловой кислоты по сравнению с прототипом. Кроме того, основы характеризуются прочностью адгезионных соединений, формируемых ими, сопоставимой или значительно большей по сравнению с прототипом.