СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-6-МЕТИЛНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-6-METHYLNICOTINIC ACID

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты с большим выходом продукта высокой чистоты, 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, являющейся промежуточным соединением получения для соединения, пригодного, как активный ингредиент фармацевтического препарата или агрохимического препарата.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтические препараты или агрохимические препараты, полученные с применением 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, как промежуточного соединения, описаны, например, в публикациях International Publication No. WO2005/33079, Japanese Patent Application Publication No. 2010-083861 и International Publication No. WO2014/6945.
Известны некоторые способы получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, такие как способ, включающий гидролиз 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина в кислой среде или щелочной среде, и реакцию полученной 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты с аммиаком, и способ, включающий реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина с аммиаком в органическом растворителе, таком как спирт для получения 2-амино-3-циано-6-метилпиридина, с последующим гидролизом 2-амино-3-циано-6-метилпиридина в кислой среде или щелочной среде. Данные способы описаны, например, в публикации заявки на патент Японии 2010-083861, публикации заявки на патент Китая 101812016, международной публикации WO2007/76034, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 18 (6), p. 2206 (2008), и Acta Poloniae Pharmaceutica, Vol. 38 (2), p. 145 (1981).
В обычных способах получения операция очистки является неизбежной по причине остающегося не вступившего в реакцию ингредиента или другим причинам. Кроме того, традиционные способы получения не могут контролировать побочный продукт реакции, и поэтому существует способ получения целевого продукта с низким выходом продукта. Конкретно, когда 2-хлор-6-метилникотиновая кислота вступает в реакцию с водным раствором аммиака, получают 15-20% 2-гидрокси-6-метилникотиновой кислоты в качестве побочного продукта. По этой причине, сложно улучшить выход 2-амино-6-метилникотиновой кислоты. В то же время, реакция аминирования 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина с применением органического растворителя, такого как спирт, не может быть завершена даже с применением насыщенного раствора аммиака и поэтому требует удаления растворителя и очистки колоночной хроматографией или подобным способом. Следовательно, любой из традиционных способов получения, в сущности, не является простым способом получения, способным получить целевой продукт с высоким выходом продукта высокой чистоты. Поэтому, требуется разработка простого способа промышленного получения с возможностью получения целевого продукта с высоким выходом продукта высокой чистоты.
Изобретатели активно работали над решением вышеупомянутой проблемы, и таким образом пришли к настоящему изобретению, обнаружив, что 2-амино-6-метилникотиновая кислота высокой чистоты с большим выходом продукта может быть получена при: вступлении в реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина в водном растворе аммиака для получения 2-амино-6-метилникотинамида; удалении аммиака из реакционного раствора с помощью понижения давления или т.п.; и затем добавлении основания, такого как гидроксид щелочного металла к полученному раствору для реакции 2-амино-6-метилникотинамида с основанием.
Конкретно, вариант осуществления настоящего изобретения предлагает способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной следующей формулой [I]:
,
способ, содержащий:
(a) реакцию 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного следующей формулой [II]:
, в водном растворе аммиака для получения реакционного раствора, содержащего 2-амино-6-метилникотинамид, представленный следующей формулой [III]:
; и (b) удаление аммиака из реакционного раствора, затем, реакцию 2-амино-6-метилникотинамида, представленного формулой [III], с основанием для получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты, представленной формулой [I].
В варианте осуществления настоящего изобретения, 2-амино-6-метилникотиновую кислоту, представленную формулой [I], получают с помощью однореакторного синтеза из 2-хлор-3-циано-6-метилпиридина, представленного формулой [II].
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее в данном документе, настоящее изобретение описано подробно.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, 5-30% водный раствор аммиака, предпочтительно 20-30% водный раствор аммиака добавляют к соединению формулы [II] в количестве, равном умноженному на 2-100, предпочтительно на 10-50 молярному количеству соединения формулы [II], с последующим перемешиванием при 0-200°C в течение 5 минут - 10 часов, предпочтительно при 120-180°C в течение 2-10 часов. После этого, аммиак в реакционном растворе, содержащем соединение формулы [III], удаляют понижением давления или т.п., и основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия добавляют в количестве, равном умноженному на 1-10, предпочтительно, на 1-4 молярному количеству соединения формулы [III] к реакционному раствору, содержащему соединение формулы [III], с последующим перемешиванием при 0-100°C в течение 5 минут-5 часов, предпочтительно при 80-100°C в течение 2-5 часов. После реакции, для получения соединения формулы [I], в реакционный раствор добавляют кислоту, такую как соляная кислота для нейтрализации реакционного раствора, и осажденные кристаллы отфильтровывают. Отфильтрованные кристаллы промывают водой и затем высушивают. Таким образом, соединение формулы [I], являющееся целевым соединением, может быть получено очень легко с большим выходом продукта высокой чистоты.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения 5-30% водный раствор аммиака, предпочтительно 20-30% водный раствор аммиака, добавляют к соединению формулы [II].
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения водный раствор аммиака используют в количестве, равном умноженному на 2-100, предпочтительно на 10-50 молярному количеству соединения формулы [II].
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, вступление в реакцию соединения формулы [II] с водным раствором аммиака проводят с перемешиванием при 0-200°C в течение 5 минут - 10 часов, предпочтительно при 120-180°C в течение 2-10 часов.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, аммиак из реакционного раствора, содержащего соединение формулы [III], удаляют с помощью такой операции, как понижение давления.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения вступление в реакцию соединения формулы [III] с основанием обусловлено добавлением основания в количестве, равном умноженному на 1-10, предпочтительно, на 1-4 молярному количеству соединения формулы [III] в реакционный раствор, содержащий соединение формулы [III], и из которого удален аммиак.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения реакцию соединения формулы [III] с основанием проводят с перемешиванием при 0-100°C в течение 5 минут-5 часов, предпочтительно при 80-100°C в течение 2-5 часов.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, после вступления в реакцию соединения формулы [III] с основанием, в реакционный раствор добавляют кислоту, такую как соляная кислота для нейтрализации реакционного раствора, и осажденные кристаллы отфильтровывают для получения соединения формулы [I]. Затем отфильтрованные кристаллы промывают водой и затем высушивают, таким образом, что может быть получено соединение формулы [I], являющееся целевым соединением.
В способе получения настоящего изобретения основанием, применимым в реакции соединения формулы [III] с основанием,  является, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, например, гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид магния или гидроксид кальция, или например, карбонат щелочноземельного металла, такой как карбонат магния или карбонат кальция. Предпочтительным основанием является гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
2-Хлор-3-циано-6-метилпиридин, применяемый в способе получения настоящего изобретения и представленный формулой [II], можно получить в открытой продаже, или можно синтезировать напрямую из общеизвестного соединения согласно, например, способу, описанному в Heterocycles, Vol. 41 (6), p. 1307 (1995).
Соединение формулы [I], полученное способом настоящего изобретения, является пригодным, как промежуточное соединение для получения соединения, пригодного, как активный ингредиент фармацевтического препарата или агрохимиката.
В варианте осуществления способа получения настоящего изобретения соединение формулы [II] вступает в реакцию в водном растворе аммиака для получения реакционного раствора, содержащего соединение формулы [III], после этого аммиак удаляют из вышеупомянутого реакционного раствора, затем соединение, представленное формулой [III], реагирует с основанием без его выделения, и при этом может быть получено целевое соединение, представленное формулой [I]. Другими словами, в варианте осуществления способа получения настоящего изобретения, целевое соединение, представленное формулой [I], получают однореакторным синтезом, включающим: получение реакционного раствора, содержащего соединение формулы [III], реакцией соединения формулы [II] в водном растворе аммиака; удаление аммиака из вышеупомянутого реакционного раствора; и реакцией соединения, представленного формулой [III] с основанием.
ПРИМЕРЫ
Далее в данном документе, настоящее изобретение дополнительно описано с применением примеров, но объем настоящего изобретения совершенно не ограничен данными примерами.
Пример 1
Синтез 2-Амино-6-Метилникотиновой кислоты
28% водный раствор аммиака (70 мл) добавляли к 2-хлор-3-циано-6-метилпиридину (6,10 г), за этим последовала реакция в автоклаве при 170°C в течение 7 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и аммиак удаляли при пониженном давлении. Гидроксид калия (9,00 г) добавляли в реакционный раствор, из которого удалили аммиак, с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и получали pH 4-5 добавлением по каплям 4N соляной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывали, затем дополнительно промывали водой и высушивали воздухом. Таким образом, получали 5,04 г 2-амино-6-метилникотиновой кислоты (выход продукта: 82,9%). Выполняли анализ чистоты способом жидкостной хроматографии, и обнаруженная анализом чистота составила 97,06%, что является высокой чистотой.
1
H-NMR (DMSO-d6) δ, м.д.: 2,28 (3H, s), 6,44 (1H, d), 6,82-7,44 (2H, br), 7,92 (1H, d)
Сравнительный Пример 1
75% соляную кислоту (10 мл) добавляли к 2-хлор-3-циано-6-метилпиридину (3,05 г) с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и понемногу добавляли в ледяную воду. Ледяную воду перемешивали в течение 10 минут, и осажденные кристаллы отфильтровывали и высушивали. Таким образом, получали 2,91 г 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (85%). 28% водный раствор аммиака (35 мл) добавляли в полученную 2-хлор-6-метилникотиновую кислоту (2,91 г), за этим последовала реакция в автоклаве при 170°C в течение 40 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и аммиак удаляли при пониженном давлении. Осажденные кристаллы отфильтровывали и затем дополнительно промывали водой и высушивали воздухом. Таким образом, получали 1,91 г 2-амино-6-метилникотиновой кислоты (выход продукта 74%). Суммарный выход продукта составил 62,9%.
Сравнительный Пример 2
Газообразный аммиак вводили в этанол (50 мл) для приготовления этанольного раствора насыщенного аммиака (около 10%). Затем, 2-хлор-3-циано-6-метилпиридин (3,05 г) добавляли в этанольный раствор, за этим последовала реакция в автоклаве при 170°C в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и сжижали при пониженном давлении. Воду добавляли к остатку, и остаток экстрагировали этилацетатом, и высушивали и сжижали с безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент гексана : этилацетата установлен на 9:1-1:9) для получения 1,10 г 2-амино-3-циано-6-метилпиридина (41%). 15% гидроксида калия (10 мл) добавляли к 1,10 г 2-амино-3-циано-6-метилпиридина, полученного таким образом, с последующим нагреванием и перемешиванием при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и получали pH 4-5 добавлением по каплям 4N соляной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывали и затем дополнительно промывали водой и высушивали воздухом. Таким образом, получали 1,18 г 2-амино-6-метилникотиновой кислоты (выход продукта: 94%). Суммарный выход составил 38,5%.
Как описано выше, способ получения настоящего изобретения является способом получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты с большим выходом продукта высокой чистоты, 2-амино-6-метилникотиновая кислота является промежуточным соединением получения для соединения, пригодного как активный ингредиент фармацевтического препарата или агрохимического препарата.