Синтез производных С-фосфорилированных муравьиных кислот

УДК: 547.26' 118

Е.А.Глухоедова, Л.В.Коваленко

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ С-ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ МУРАВЬИНЫХ КИСЛОТ

По реакции гидразидов С-фосфорилированных муравьиных кислот с карбонильными соединениями получены новые фосфорилкарбонилзамещенные гидразоны.

New N-phosponoformyl hydrazones may be obtained by the reaction of C-phosphonoformic acid hydrazides with carbonyl compounds.

При поиске антиметаболитов биогенных кислот, принимающих участие в биосинтезе нуклеотидов, аминокислот, белков и в других биохимических превращениях, особое внимание уделяется эфирам, амидам и другим производным фосфорных аналогов карбоновых кислот. В этой связи интенсивно исследовались фосфонформиаты, карбамоилфосфонаты и фосфонацетаты, структурное свойство которых с биологически важными пирофосфатами и карбамоилфосфатом очевидно. Этим, вероятно, можно объяснить то, что основные усилия прикладных работ были до настоящего времени направлены на получение замещенных по азоту фосфонформамидов и а-функциональнозамещенных фосфонуксусных кислот.[1] Однако далеко не всегда поиск антиметаболитов так явно связан со структурой естественных субстратов и синтез новых фосфорорганических соединений, конкурентно или неконкурентно взаимодействующих с активными или регуляторными центрами ферментов, не потерял своего значения. В связи с этим нами были получены новые производные С-фосфорилированных муравьиных кислот.

Ближайшими структурными аналогами фитоактивных диалкоксифосфорил-формамидов и формгидразидов являются гидразиды алкоксиметилфосфорилмуравьиных кислот. Эти вещества, объединяющие в одной молекуле нуклеофильный и электрофильный реакционные центры, до начала наших исследований не были описаны в литературе, хотя и упоминались в патентах на применение некоторых карбамоилфосфонатов в качестве регуляторов роста растений [2, 3].

Нами для синтеза гидразидов использовалась реакция эфиров С-фосфорилированных муравьиных кислот с гидразингидратом в абсолютном этиловом или изопропиловом спирте, протекающая по схеме:

RO4p^° N2H4 . H2O ^ RO\ //O

R1X 4COOCH3 R1/ 4CONHNH2

R = CH3, C2H5, 1-C3H7, C4H9

R1 = CH3, C6H5, C2H5O, i-C3H7O, C4H9O

Гидразид диэтилфосфонкарбоновой кислоты представляет собой вязкую жидкость, тогда как диизопропилфосфонформилгидразид - низкоплавкое кристаллическое соединение. В свободном виде эти соединения неустойчивы. При хранении эти гидразиды в течение нескольких дней разлагаются с образованием частично кристаллизующихся гигроскопичных масс в результате межмолекулярного и внутримолекулярного алкилирования концевой нуклеофильной аминогруппы в гидразидном фрагменте

эфирными группами у атома фосфора. В соответствии с этим гидразиды были выделены и охарактеризованы данными элементного анализа в форме их оксалатов.

Одно из превращений гидразидов кислот представлено образованием ацилгидразонов в реакциях с карбонильными соединениями.

Получение соответствующих фосфонформилгидразонов проводили с неочищенными гидразидами после отгонки спирта и избытка гидразингидрата при комнатной температуре в вакууме около 0,1 мм рт. ст. Остаток растворяли в абсолютном спирте, прибавляли эквимолярное количество соответствующего альдегида и перемешивали при комнатной температуре до полного превращения гидразида (по данным ТСХ на силуфоле с хлороформом в качестве подвижной фазы). Реакция протекает по схеме:

Ш. .О „ ЯП О

V + о=сн-Я-^ V

яУ сомнын2 ъУ чсо-мн^сн—Я2

Я = сн3, с2н5, ьСзН7, С4Н9

Я1 = сн3, с6н5, с2н5о, i-C3H7O, с4н9о

Я2 = с6н5, 2-Нос6Н4, 2,4-(Но)2с6Н3, 2-с1с6Н4, 2,4-с12с6Н3 2,4-(сНзо)2сбНз, 4-Ко2сбН4, а-фурил

Реакция завершается в течение примерно одного часа. Фосфорилкарбонил-замещенные гидразоны представляют собой стабильные кристаллические вещества. В частности, с учетом потерь при перекристаллизации из изопропанола, результаты этих опытов могут быть сведены в таблицу 1. Полученные соединения были охарактеризованы данными элементного анализа, ИК-спектров и спектров 1Н ЯМР.

Табл. 1. Фосфорилкарбонилзамещенные гидразоны

жУ с—^^сн—я2 н I о н

Я Я1 Я2 Выход в % Т.пл. в °С

снз сбнз 62 145-147

с2н5 снз -р но 60 175-178

с2н5 с^о О 46 94-96

с2нз с2нзо -Р но 51 125-127

С2Н5 С2Н50 но 71 176-178

С2Н5 С2Н50 сг 5з 92-9з

С2Н5 С2Н50 сг 79 154-156

С2Н5 С2Н50 ^^оснз нзсо 81 148-149

^СзНт i-CзH7O о 75 107-109

^СзНт i-CзH7O -о но 56 1зз-1з5

^СзН7 i-CзH7O ^Уон на 72 105-107

^СзН7 i-CзH7O —А \—оснз нзсо 69 160-162

i-CзH7 ьСзН70 сг 86 1з4-1з5

i-CзH7 i-CзH7O -Су* сг 65 152-154

С4Н9 С4Н90 сг 57 108-110

С2Н5 С2Н50 р 76 8з-85

С2Н5 С2Н50 66 1з8-140

Библиографический список

1. Стрепихеев Ю.А., Хохлов П.С., Кашемиров Б.А. Синтез оксиминоциано-метилфосфонатов.//Журн. общ. химии. - 1981. - Т. 51, №5. - С. 1206-1207. Хохлов П.С., Кашемиров Б.А. и др. Фосгенирование а-амино-фосфонацетатов.// Журн. общ. химии. - 1984. - Т. 54, №10. - С. 2237-2241.

2. Заявка 2040367 ФРГ, МКИ С 07 F. Pflanzenwachstumsregler auf der Basis von Car-bamoylphosphonaten und deren Verwendung. - НКИА 01 N 5/00

3. Заявка 1923273 ФРГ, МКИ С 07 F 9/40. Als Pflanzenwachstumsregler wirkende Carbamoylphosphonate. - НКИ 12 0 26/01

УДК 547.835.5

1 12 П.И. Сысоев , Т.Н. Кудрявцева , С.В.Попков

1 Курский государственный университет, Курск, Россия;

2 Российский химико-технологический университет Д.И. Менделеева, Москва, Россия;

СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРАЗИДА АКРИДОНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Конденсацией 9-оксоакридин-10-илацетгидразида, полученного гидрозинолизом бутил 9-оксоакридин-10-илацетата, с различными ацилирующими агентами и замещенными бензальдегидами, синтезированы ряды Ы2-ацил- и Ы2-арилиден-9-оксоакридин-10-илацетгидразидов, а также Ы^замещенных-Ы^-^-оксоакридин-Ш-илацетил^емикарбазидов и -тиосемикарбазидов. Антимикробные испытания in vitro некоторых Ы2-арилиден-9-оксоакридин-10-илацетгидразидов на шести тест-штаммах микроорганизмов выявили соединения близкие по активности к эталону - этакридин лактату.

The (9-oxoacridin-10-(9#)-yl)acetohydrazide synthesis has been carried out from butyl (9-oxoacridin-10-yl) acetate. The N2-acyl- and N2-aryliden-(9-oxoacridin-10-yl)acetohydrazides, N4-substituted- N1-(9-oxoacridin-10-yl)acetylsemicarbazides and -thiosemicarbazides have been obtained by condensation of (9-oxoacridin-10-yl)acetohydrazide with different acylating agents or substituted benzaldehydes. The some N2-aryliden-(9-oxoacridin-10-yl)acetohydrazides were tested in vitro for antimicrobial activity against six strains of microorganisms. Compounds with antimicrobial activity equal to that of the standard (ethacridine lactate) were revealed.

Производные акридона обладают универсальной биологической активностью, такой как: противоопухолевая, противомалярийная, противовоспалительная, противовирусная, антибактериальная и иммуномодулирующая активность. На фармацевтическом рынке присутствуют такие эффективные противовирусные препараты, синтезированные на основе акридонуксусной кислоты (АУК) [1], как неовир и циклоферон, а также производное ди-аминоакридина - риванол, обладающий высокой противомикробной активностью. С другой стороны, известно, что в состав таких широко применяемых антибактериальных препаратов, как фурацилин и фтивазид входит фрагмент ацилгидразида [2,3]. Нашей задачей было получить гидразид акридонуксусной кислоты, синтезировать на его основе различные ацил- и арилиденпроизводные, а также исследовать их антимикробную активность.

Целевые соединения синтезировали из гидразида АУК (1) (рис.1). Гидразид получали с высоким выходом 85% в результате гидразинолиза бутилового эфира 9-оксоакридин-10-илуксусной кислоты с гидразингидратом в кипящем бутаноле.

Формилгидразид АУК (2) синтезировали кипячением гидразида акридонуксусной кислоты с муравьиной кислотой, выход продукта составил 80%. Ацетилирование гидразида АУК уксусным ангидридом при нагревании до 50 C позволило получить соответствующий бис-ацилгидразид (3) с выходом 50%. Бис-ацилгидразиды акридонуксусной кислоты (4) получали ацилированием гидразида АУК различными бензоилхлоридами при комнатной температуре в Ы,Ы-диметилформамиде в присутствии пиридина.