Антибиотикопрофилактика при операциях коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения

АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Т.П. Калашникова, Ю.А. Арсеньева, В.М. Шипулин, Ю.К. Подоксенов

НИИ кардиологии СО РАМН, Томск Е-mail: Kalashnikova-t@mail.ru

ANTIBIOTIC PROPHYLAXIS DURING THE PROCEDURES OF CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING

T.P. Kalashnikova, Yu.A. Arsenyeva, V.M. Shipulin, Yu.K. Podoksenov

Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk

Цель: сравнить эффективность двух генерических препаратов цефтриаксона в профилактике инфекционных осложнений у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. В исследование было включено 2 группы пациентов по 30 человек каждая. Первая группа с профилактической целью получала цефтриабол 1,0 г/сут, вторая - азаран в аналогичной дозе. Оценивали частоту инфекционных осложнений, динамику температурной кривой, острофазовых лабораторных показателей в послеоперационном периоде, рассчитывали соотношение “затраты/эффективность”. В группе терапии цефтриаболом статистически значимо чаще развивались инфекционные осложнения, требовавшие смены антибактериальной терапии, что сопровождалось увеличением продолжительности и стоимости лечения.

Ключевые слова: коронарное шунтирование, искусственное кровообращение, антибиотикопрофилактика, инфекционные осложнения.

The aim of the study was to compare effectiveness of two generic drugs of Ceftriaxone in prevention of infectious complications in patients with CAD who underwent coronary artery bypass grafting. Two groups of patients were included into the study, 30 patients in each group. The first group was on a preventive 1.0 g/day dosage of Ceftriabolum and the second one was on the same dosage of Azaran. We evaluated the occurrence of infectious complications, dynamics of a temperature curve, laboratory values in acute periods in the postoperative period, calculated the expenses/efficacy ratio.

In the group on Ceftriabolum infectious complications occurred statistically significantly more often demanding the change in antibacterial therapy which was accompanied by the prolonged and more expansive treatment.

Key words: coronary artery bypass grafting, bypass, antibiotic prophylaxis, infectious complications.

Введение

В хирургии есть две глобальные проблемы, которые определяют ближайший и среднесрочный период судьбы больного. Это методы, обеспечивающие безопасность и качество проведения операции, и инфекция [1]. Инфекционные осложнения, возникающие в послеоперационном периоде, оказывают неблагоприятное влияние на его течение и исход, существенно ухудшая результаты хирургических вмешательств и являясь дополнительной, весьма значимой статьей расходов для стационара [1-5]. Особую важность эта проблема имеет в такой сложной и дорогостоящей области, как кардиохирургия, поскольку инфекции после кардиохирургических операций (например, эндокардит или медиастинит) часто приводят к смерти больных.

Операции на сердце теоретически относятся к категории “чистых”, однако на практике они сопряжены с достаточно высоким риском развития послеоперационной инфекции. Это связано со спецификой кардиохирургического вмешательства, которое имеет высокоинвазивный характер: искусственное кровообращение (ИК), искусственная вентиляция легких (ИВЛ), катетеризация кровеносных сосудов и мочевого пузыря, дренирование грудной клетки, т.е. высока вероятность реализации экзогенного пути инфицирования. Даже в ведущих клиниках мира при использовании всех известных способов инфекционного контроля частота инфекционных осложнений после операций на сердце остается достаточно высокой [1, 3-8].

Несмотря на высокую актуальность проблемы число публикаций по анализу инфекционных осложнений после кардиохирургических операций в отечественной литературе невелико. Согласно этим данным, частота развития инфекционных осложнений после операций с искусственным кровообращением варьирует от 4,9 до 30,8%, среди них наиболее часто встречаются нозокомиальная пневмония, раневая инфекция или инфекция области хирургического вмешательства (ИОХВ), инфекции мочевыводящих путей (МВП) и сепсис [1-5].

Согласно мнению специалистов, в сердечно-сосудистой хирургии профилактику следует проводить при любых операциях на открытом сердце, включая протезирование сердечных клапанов и аорто-коронарное шунтирование (АКШ) [9]. Традиционные режимы антибиоти-копрофилактики предполагают введение одного из антибиотиков группы цефалоспоринов с премедикацией и в раннем послеоперационном периоде [1, 2].

При современном изобилии на фармацевтическом рынке генериков цефтриаксона, на первый взгляд, представляется, что проблемы выбора антибиотика с целью профилактики не стоит. Однако не все генерики равноценны в качественном отношении, что может отразиться на результатах их применения.

Цель исследования: сравнение клинической эффективности двух генерических препаратов цефтриаксона

- цефтриабола (Аболмед, Россия) и азарана (ИешоГягш, Сербия) в профилактике инфекционных осложнений у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения.

Материал и методы

Был проведен анализ историй болезней 60 мужчин, страдающих ИБС, подвергнутых в плановом порядке операции коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии. Из исследования исключались пациенты, получившие такие серьезные интра- и ранние послеоперационные осложнения, как кровотечения, инфаркты, инсульты, а также имеющие в анамнезе аллергические реакции на антибиотики пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Первую группу составили 30 пациентов, которым в качестве антибиотикопрофилактики вводился цефтриак-сон фирмы Аболмед (Цефтриабол) 1 г в сутки, 2-ю группу - 30 больных, получавших цефтриаксон фирмы Хе-мофарм (Азаран) в аналогичной дозе.

Пациенты, вошедшие в исследование, исходно были сопоставимы по возрасту, набору сопутствующих заболеваний и основным антропометрическим показателям: весу, росту, индексу массы тела (ИМТ).

В 1-й группе 6 (20%) человек имели нормальную массу тела, 14 (47%) - избыточную, 7 (23%) пациентов страдали ожирением I степени, 2 (6,7%) человека - II степени и 1 (3,3%) мужчина имел ожирение III степени. Во 2-ю группу вошли 8 (26,7%) человек с нормальной массой тела, 14 (47%) - с избыточной, 7 (23%) пациентов с ожирением I степени и 1 (3,3%) пациент с ожирением II степени. Среди пациентов 1-й группы 16 (53,3%) человек курили на момент госпитализации, и 6 (20%) из них имели диагноз хронической обструктивной болезни легких. Во 2-й группе курили 11 (37%) пациентов, у 4 (13,3%) из них верифицирована хроническая обструктивная болезнь легких. В 1-й группе нарушения углеводного обмена наблюдались у 8 (26,7%) человек: у 7 (23%) пациентов в форме сахарного диабета 2-го типа и у 1 (3,3%) пациента в виде нарушения толерантности к углеводам. Во 2-й группе у 2 (6,7%) мужчин наблюдали нарушение толерантности к углеводам и у 7 (23%) человек - сахарный диабет 2-го типа. Мочекаменной болезнью страдали 4 (13,3%) и 5 (16,7%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. Хронический гепатит вирусной этиологии диагностирован у 2 (6,7%) пациентов 1-й группы и 1 (3,3%) пациента 2-й группы.

Обе группы также были сопоставимы по количеству шунтов, выполненных во время операции, длительности ИК, количеству койко-дней, проведенных в отделении реанимации и интенсивной терапии, общему числу кой-ко-дней до и после операции (табл. 1).

Эффективность антибиотикотерапии оценивали по температурной реакции, лейкоцитарной формуле, палочкоядерному сдвигу, динамике уровня СРБ на 3-и и 5-е сутки после операции. Учитывались частота и характер инфекционных осложнений, потребовавших смены антибактериального препарата. Безопасность антибиотико-терапии оценивали по динамике почечных и печеночных показателей.

Критериями достаточности антибактериальной терапии были следующие:

- стойкая нормализация температуры тела;

- положительная динамика основных симптомов ин-

Таблица 1

Общая характеристика пациентов

Показатели 1-я группа 2-я группа р*

Возраст, лет 58,8+7,6 57,6+5,9 >0,05

Вес, кг 83,8+11,2 81,4+10,2 >0,05

Рост, см 171,7+5,6 171,8+4,4 >0,05

ИМТ, кг/м2 28,4+3,8 27,6+3,5 >0,05

Количество шунтов 3,0±1,2 2,8+0,9 >0,05

Длительность ИК, мин 110,3+36,0 106,6+32,9 >0,05

Койко-день до операции 9,2+6,5 8,1+3,8 >0,05

Койко-день после операции 19,8+11,6 16,5+5,2 >0,05

Дни в ОАР 2,6+1,3 3,0+1,4 >0,05

Примечание: * - достигнутый уровень значимости критерия межгрупповых различий, здесь и далее. ОАР - отделение анестезиологии и реанимации.

Таблица 2

Динамика клинико-лабораторных показателей в послеоперационном периоде

Показатели 1-я группа 2-я группа р

Дни антибактериальной терапии (с учетом смены) 15,6+8,5 11,3+3,4 3 ,0 0,

Температура на 3-й день, °С 37,0+0,6 37,2+0,5 >0,05

Температура на 7-й день, °С 36,7+0,2 36,7+0,2 >0,05

Нормализация температуры, день 8,7+9,8 5,3+3,5 >0,05

СРБ на 3-й день, мг/л 96,8+49,4 112,5+44,5 >0,05

СРБ на 7-й день, мг/л 34,1+21,3 33,2+19,4 >0,05

Нормализация СРБ, день 15,0+9,3 11,0+5,3 0,04

Лейкоциты на 3-й день 9,12,0 9,5+1,9 >0,05

Лейкоциты на 7-й день 10,02,7 9,4+2,5 >0,05

Нормализация лейкоцитов, день 10,0+6,6 9,7+6,7 >0,05

Палочкоядерные лейкоциты на 3-й день 2,0+1,8 2,3+1,6 >0,05

Палочкоядерные лейкоциты на 7-й день 2,0+1,8 1,6+1,0 >0,05

АЛТ на 3-й день, Ед/л 32,5+14,6 32,6+14,4 >0,05

АЛТ на 7-й день, Ед/л 41,1+14,8 47,0+36,6 >0,05

АСТ на 3-й день, Ед/л 53,1+23,0 44,0+12,8 >0,05

АСТ на 7-й день, Ед/л 34,8+11,8 39,7+20,8 >0,05

Креатинин на 3-й день, мкмоль/л 86,7+13,9 86,1+22,3 >0,05

Креатинин на 7-й день, мкмоль/л 91,7+13,6 92,8+17,6 >0,05

фекции (если таковые имелись);

- нормализация количества лейкоцитов в крови и лейкоцитарной формулы;

- отрицательная гемокультура;

- отсутствие признаков системной воспалительной реакции.

Соотношение “затраты/эффективность” (т.е. стоимость одного вылеченного больного) рассчитывали по формуле: CEA=C/Ef, где С - медицинские расходы, Ef -эффективность лечения [10]. Под медицинскими расходами подразумевали стоимость курса лечения стартовым антибиотиком, а также затраты на антибактериальные препараты в случае неэффективности эмпирической терапии.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась при помощи пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft, Inc., США). Данные представлены в виде M±SD, где M - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение. Межгрупповые различия выявляли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез принимали p<0,05.

Результаты и обсуждение

Под профилактическим применением антибиотиков в хирургии понимают их предоперационное введение с целью снижения риска развития послеоперационной раневой инфекции. В традиционном представлении подразумевается однократное введение антибиотика за 30 мин - 2 ч до предполагаемого разреза и повторное введение дозы при продолжительности оперативного вмешательства, превышающей в 2 раза период полувыведения антибиотика [11]. Однако на практике очень трудно бывает разграничить понятия “антибиотикопрофилактика” и “ан-тибиотикотерапия”, где заканчивается одно и начинается другое. Клиницисту сложно бывает принять решение, когда прекратить введение антибактериального препарата пациенту, перенесшему операцию с ИК, поскольку отсутствуют четкие директивные временные рекомендации по этому вопросу. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии прекращения антибактериальной терапии установить сложно.

В работе С. Вгап-ВшБоп (2000) проведен анализ опубликованных ранее когортных исследований и показано, что симптомокомплекс системного воспаления (СВ) присутствует у 33,5-80% пациентов, проходящих лечение в терапевтических, хирургических отделениях и отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [12]. В норме воспаление как общебиологический процесс является защитной универсальной реакцией организма, возникающей в ответ на воздействие повреждающих агентов и направленной на прекращение их действия и элиминацию. Развитие воспалительного ответа организма при ИК (постперфузионный синдром) обусловлено воздействием на него широкого спектра повреждающих факторов: контакт крови с чужеродной поверхностью экстракорпорального контура аппарата ИК, хирургическая травма, ишемия и последующая реперфузия миокарда и других органов, гипотермия, эндотоксемия [13, 14]. Комплекс указанных триггерных факторов составляет патофизиологическую основу СВ после операций с ИК. Эти факторы приводят к специфической и неспецифической активации иммунокомпетентных клеток, что сопровождается запуском цитокиновых ме-диаторных каскадов, выбросом белков острой фазы, про-теолитических ферментов и кислородных радикалов. Таким образом, дифференциальная диагностика причин СВ и оценка вклада инфекционного фактора в его развитие связана с большими проблемами.

Таблица 3

Частота клинических исходов и осложнений при лечении

Показатели Цефтриабол Азаран

Продолжительность

антибиотикопрофилактики, дни 11,4±З,2 11,3±3,4

Эффективность, % 77 100

Смена антибиотика, % 23 0

ИОХВ, % 10 0

Инфекции МВП, % 0 0

Пневмонии, % 10 0

Другие инфекции, % 3 0

Другие инфекции, % 3 0

Таблица 4

Структура затрат на лечение 30 больных

Виды расходов Цефтриабол Азаран

Абс., руб. % Абс., руб. %

Стоимость курса лечения исследуемым антибиотиком 79200 67 82500 100

Стоимость лечения

дополнительными антибиотиками при 38974,8 33 0 0

смене схемы

Итого 118174,8 100 82500 100

В 1991 г. на Согласительной конференции пульмонологов и специалистов по интенсивной терапии (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference) была принята рабочая классификация, согласно которой для диагностики СВ необходимо наличие двух и более из перечисленных клинических симптомов: лихорадка более 38 или гипотермия менее 36 градусов, ЧСС более 90 уд/мин, ЧДД более 20 в мин, лейкоцитоз более 12х109/л или лейкопения менее 4,0х109/л или более 10% незрелых форм лейкоцитов [15]. Однако поскольку тахикардия и тахипноэ являются симптомами в том числе и основного заболевания у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, то они не всегда могут служить надежными диагностическими критериями.

Чрезвычайно актуальным остается использование биохимических маркеров инфекции, которые позволяют максимально рано диагностировать развитие заболевания. Клиницистам нужен маркер, который характеризуется стабильностью, воспроизводимостью, быстротой получения результатов и приемлемой стоимостью. В настоящее время многие клинические учреждения используют в качестве такого маркера тест на С-реактивный белок (СРБ), с помощью которого можно получить объективную информацию о наличии воспаления в организме, а в динамике - об эффективности проводимого лечения.

В связи с вышеизложенным, вопрос о прекращении антибактериальной терапии в настоящем исследовании решался индивидуально, на основании комплексной оценки динамики состояния пациента и лабораторных данных. Общая продолжительность дней, в течение которых пациенты получали стартовый антибиотик, была сопоставимой в обеих группах. Ни в одном случае не было зафиксировано аллергических или других побочных реакций, потребовавших отмены антибиотика. В целом переносимость препаратов в обеих группах была хорошей. Изменений лабораторных показателей, отражающих нарушения функции печени и почек, что потребовало бы коррекцию дозы или кратности введения антибактериальных препаратов, также не отмечено. В целом на фоне терапии в обеих группах наблюдали сопоставимую динамику температурной кривой, общего числа и количества палочкоядерных лейкоцитов, а также уровень СРБ на 3 и 5-е сутки после операции (табл. 2).

Несмотря на отсутствие различий по вышеуказанным показателям при анализе случаев инфекционных осложнений, была отмечена необходимость смены антибактериальной терапии у 7 (23%) пациентов 1-й группы, получавших в качестве антибиотикопрофилактики цефтриа-бол. У 3 (10%) пациентов в послеоперационном периоде развилась внутрибольничная пневмония, в результате чего один из них был успешно пролечен ципрофлокса-цином, что потребовало дополнительных 14 дней антибактериальной терапии. Во втором случае назначался амоксициллин/клавуланат парентерально в течение 10 дней, в третьем - меропенем в течение 10 дней. Еще у трех (10%) пациентов зафиксирована инфекция области хирургического вмешательства, что потребовало вторичной хирургической обработки, при этом у одного пациента из раневого отделяемого был высеян оксациллин-чувствительный штамм золотистого стафилококка в диагностическом титре, и назначался оксациллин в течение 7 дней. У двух других пациентов с ИОХВ эмпирически применялись цефепим и эртапенем по 7 дней. У седьмого пациента в послеоперационном периоде длительно наблюдалась лихорадка, которая была купирована после смены антибактериальной терапии на ампицил-лин/сульбактам в течение 7 дней. Таким образом, эффективность стартовой терапии цефтриаболом составила 77% (табл. 3).

В группе пациентов, получавших в качестве антибио-тикопрофилактики азаран, в рамках данного исследования инфекционных осложнений не отмечено. Возникновение вышеуказанных инфекционных осложнений привело к тому, что в 1-й группе пациентов статистически значимо в более поздние сроки (в среднем на 4 дня) снижался до нормальных значений уровень СРБ (р=0,04) и в конечном итоге за счет смены антибиотика достоверно увеличивалась общая продолжительность антибактериальной терапии (р=0,03).

Соотношение “затраты/эффективность” (т.е. стоимость одного вылеченного больного) составило 1534,7 руб. для цефтриабола и 825 руб. для азарана (р<0,05). При этом анализ структуры затрат в группе цефтриабола показал, что треть расходов (33%) была связана с терапией инфекционных осложнений, тогда как в группе азарана в 100% случаев все затраты были обусловлены их профилактикой (табл. 4).

УЗ

Заключение

Согласно меткому высказыванию К. Хелл (Швейцария), “за последние 20 лет профилактическое применение антибиотиков при хирургических вмешательствах спасло больше человеческих жизней, чем любое другое усовершенствование в этой области” [16]. Таким образом, необходимость антибактериальной профилактики в кардиохирургии очевидна и не вызывает сомнений у большинства специалистов данной области. Однако, как показывает практика, в современных условиях широкого ассортимента всевозможных генерических антибактериальных препаратов важно и то, каким именно аналогом цефтриаксона она осуществляется. Согласно нашему исследованию, генерический антибиотик азаран показал лучшие результаты в профилактике инфекционных осложнений у пациентов, перенесших коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения, что сопровождалось снижением продолжительности антибактериальной терапии, не требовало привлечения дорогостоящих антибиотиков резерва, снижало нагрузку на медицинский персонал и в конечном итоге уменьшало расходы стационара на лечение пациентов в послеоперационном периоде.

Литература

1. Бокерия Л.А., Белобородова Н.В. Инфекция в кардиохирургии. - М. : НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. - 582 с.

2. Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Гудкова Р.Г. и др. Сердечно-сосудистая хирургия в России: методы оценки результатов и перспектив развития // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2002. - Т. 3. - С. 4-11.

3. Богомолова Н.С., Пхакадзе Т.Я., Большаков Л.В. Послеоперационная инфекция в кардиохирургии: подходы к профилактике и лечению // Инфекции и антимикробная терапия. - 2000. - Т. 3. - С. 76-80.

4. Литасова Е.Е. Системный подход к оценке факторов риска у больных с сердечно-сосудистой патологией. - Новосибирск, 2002. - 47 с.

5. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Клейменов О.Н. и др. Госпитальная инфекция в кардиохирургии // Грудная хирургия. -1992. - № 5. - С. 3-14

6. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. - М. : Изд-во Мокеев, 2001. - 369 с.

7. Orita H., Shimanuki Т., Fukasawa M. et al. A clinical study of postoperative infections following open-heart surgery: occurrence and microbiological findings in 782 cases // Surg. Today. - 1992. - Vol. 22, No. 3. - Р. 207-212.

8. Хирургические инфекции кожи и мягких тканей. Российские национальные рекомендации : руководство / под ред.

B.С. Савельева. - М., 2009. - 89 с.

9. Степанов Н.В. Периоперационная профилактика инфекций (возможность однократного введения антибактериальных средств) // Новый медицинский журнал. - 1998. - № 2. -

C. 23-28.

10. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / под ред. проф. П.А. Воробьева. - М. : Ньюдиамед, 2000. - 80 с.

11. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - Смоленск : МАКМАХ, 2007. - 464 с.

12. Brun-Buisson С. The epidemiology of the systemic inflammatory response // Intensiv. Care Med. - 2000. - Vol. 26 (Suppl. 1). -P. S64-S74.

13. Jansen N.J., Van Oeveren W., Gu Y.J. et al. Endotoxin release and tumor necrosis factor formation during cardiopulmonary bypass // Ann. Thorac. Surg. - 1992. - Vol. 54, No. 4. - P. 744-747.

14. Wan S., LeClerc J.L., Vincent J.L. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanisms involved and possible therapeutic strategies // Chest. - 1997. - Vol. 112, No. 3. -P. 676-692.

15. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest.

- 1992. - Vol. 101. - P. 1644-1655

16. Зайцев А.А., Карпов О.И. Роль антибиотиков в профилактике хирургических инфекций. Сравнительный анализ краткосрочно-действующих антибиотиков и антибиотиков продленного действия // Анестезиология и реаниматология. - 1997. - № 3. - С .8-10.

Поступила 05.07.2011