Проблемы диагностики легочного криптококкоза. Клинический случай

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Проблемы диагностики легочного криптококкоза. Клинический случай

Е.И. Комаровская1, М.Е. Павлов1, Е.А. Климова2

1 ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва

2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва

Авторы рассмотрели современное представление о криптококкозе и проанализировали основные положения, Ключевые слова:

касающиеся его диагностики и лечения, при этом особое внимание было уделено легочной форме заболевания. Описан случай поздней диагностики легочного криптококкоза у иммунокомпрометированного ВИЧ-негативного пациента. Врачам-специалистам рекомендована настороженность в отношении системных микозов.

легочный

криптококкоз,

туберкулез,

иммунитет,

диагностика,

лечение

Problems of pulmonary cryptococcosis diagnostics. The clinical case

E.I. Komarovskaya1, M.E. Pavlov1, E.A. Klimova2

1 Combined Hospital and Outpatient Clinic of Administrative Department of the President of the Russian Federation, Moscow

2 Moscow State University of Medicine and Dentistry

The authors considered modern basic cryptococcosis concepts and briefly analyzed the current state about diagnosis and treatment, with particular attention paid to the pulmonary form of this disease. The authors make presentation the case of late diagnosis of pulmonary cryptococcosis in immunocompromised HIV-negative. The suspicion toward systemic fungal infections is recommended to medical specialists.

Key words:

pulmonary cryptococcosis, tuberculosis, immunity, diagnosis, treatment

Криптококкоз (синонимы - системный торулез, европейский бластомикоз, болезнь Буссе-Бушке) относится к группе грибковых заболеваний и вызывается дрожжеподобными грибами Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Возбудители микозов подразделяются на оппортунистические (вызывающие заболевания у иммунокомпрометированных людей) и контагиозные (эндемичные). Эндемичные возбудители вызывают микозы (в том числе и у иммунокомпетентных пациентов) и распространены в определенных регионах. Считается, что в России не существует эндемичных зон возбудителей микозов [1].

Cryptococcus gattii относится к эндемичным возбудителям, распространен в субтропиках и выделяется из определенных видов эвкалиптовых деревьев, воздуха и почвы вокруг них. Cryptococcus neoformans распространен повсеместно. Этот вид грибов выделяется из молока, масла, различных овощей и фруктов, бродящих фруктовых соков, травы, тел насекомых, воздуха помещений. Источник

инфицирования людей Cryptococcus neoformans - помет голубей (в котором гриб может даже размножаться), иных птиц и грызунов, а также обильно загрязненная пометом почва. Заражение происходит аэрогенно, путем вдыхания мелких дрожжеподобных клеток с частицами пыли [2]. У иммунокомпетентных людей защита от криптококко-вой инфекции представлена прежде всего клеточным иммунитетом. У таких больных возбудитель фагоцитируется альвеолярными макрофагами и нейтрофилами или уничтожается продуктами окислительного метаболизма, в частности системы оксида азота, что обеспечивает элиминацию возбудителя. Помимо клеточных механизмов были описаны и антикриптококковые антитела и растворимые антикриптококковые факторы. Основную опасность криптококк представляет для иммунокомпрометированных людей с нарушением клеточного иммунитета. Это в первую очередь пациенты с ВИЧ-инфекцией, пандемия которой вызвала значительный рост заболевания криптококкозом, а также люди после иммуносупрессив-

Е.И. Комаровская, М.Е. Павлов, Е.А. Климова ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕГОЧНОГО КРИПТОКОККОЗА. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

ной и кортикостероидной терапии, больные лимфомами, аутоиммунными заболеваниями, с различными иммуно-дефицитами [10]. Чем выше степень иммунодефицита (в первую очередь клеточного), тем больше вероятность развития криптококкоза [3]. Хотя развитие заболевания возможно у лиц обоего пола с периода новорожденности до старости, им чаще болеют мужчины после 40 лет [4].

Возбудители криптококкоза вместе с частицами пыли, находящимися в воздухе, попадают в респираторный тракт и вызывают у людей со сниженным иммунитетом формирование первичного очага. Этот очаг служит источником дальнейшей диссеминации в органы и ткани. Наиболее часто поражаются ЦНС, легкие, кожа. При дис-семинированных вариантах инфекции в патологический процесс могут вовлекаться кости, почки, надпочечники. Реже возникают неврит глазного нерва или эндофталь-мит, приводящие к потере зрения, целлюлит с некротическим васкулитом (у пациентов после трансплантации органов), миокардит, хориоретинит, гепатит, перитонит, миозит, простатит. Описаны случаи криптококкового сепсиса [1, 2]. Нарушение клеточного иммунитета - один из ключевых факторов риска не только для развития криптококкоза, но и для туберкулеза. Однако легочный крип-тококкоз, связанный с туберкулезом легких, встречается редко [6].

Хотя среди всех проявлений криптококкоза чаще встречается поражение ЦНС, мы остановимся на обзоре второго по частоте криптококкоза - криптококкоза легких.

Заболевание может иметь острый, подострый или хронический характер. Клинические проявления, как уже говорилось, зависят от характера и степени выраженности иммунокомпрометированности и иммунодефицита. У ВИЧ-инфицированных пациентов превалируют лихорадка, кашель, одышка и снижение массы тела; боли в груди и кровохарканье наблюдаются редко. У имму-нокомпрометированных пациентов без ВИЧ-инфекции отмечаются лихорадка, недомогание, боли в грудной клетке, снижение массы тела, кашель, кровохарканье. У 1/3 иммунокомпетентных пациентов с легочной формой криптококкоза симптомы отсутствуют или незначительно выражены, в связи с чем данная категория больных за медицинской помощью не обращается. У иммунокомпетентных лиц клиническая симптоматика в 50% случаев представлена кашлем (зачастую малопродуктивным), у трети пациентов - плевральной грудной болью. Также отмечаются субфебрильная температура, потеря массы тела и общая слабость [1].

Ночной пот, характерный при туберкулезе, не свойствен легочной форме криптококкоза, но встречается при диссеминированном криптококкозе или криптококкозе ЦНС. У иммунодефицитных ВИЧ-негативных пациентов легочный криптококкоз протекает быстро, часто с диссе-минацией в ранние сроки заболевания. Может поражаться любая часть легкого [5].

Несмотря на частое хроническое течение заболевания, у иммунокомпетентных пациентов обычно отмечается спонтанная регрессия как клинических, так и рентгенологических проявлений. Есть данные, что легочная

форма криптококкоза может возникать при отсутствии экстрапульмонарных проявлений - менингита, который, в свою очередь, наблюдается и в отсутствие легочной патологии [5].

К методам диагностики криптококкоза относятся.

1. Микроскопия (прямая с выявлением Cryptococcus neoformans, микроскопия с окраской по Граму, альциано-вым синим, тушевыми препаратами).

2. Культуральный метод (посев мокроты, промывной жидкости бронхов, крови, мочи, спинномозговой жидкости и др.).

3. Специфическая иммунологическая диагностика (определение антигена Cryptococcus neoformans в крови, спинномозговой жидкости тестом латекс-агглютинации). Ложноположительные результаты определения антигена встречаются редко, ложноотрицательные связаны с малым количеством антигена, присутствием иммунокомплексов, отсутствием капсулы у возбудителя [1, 4].

5. Лучевая диагностика. Основные признаки легочного криптококкоза у ВИЧ-инфицированных при радиологическом тестировании - интерстициальная инфильтрация в сочетании с лимфаденопатией; у иммунокомпромети-рованных больных без ВИЧ-инфекции - зоны инфильтрации однородного характера, субплевральные очаги с неровными контурами, шаровидные образования верхних долей, расположенные субплеврально, в которых часто образуются полости; у иммунокомпетентных лиц - одиночные или множественные округлые образования, редко сопровождающиеся плевритом и образованием полостей [9]. Могут встречаться мелкоочаговые поражения легких, напоминающие милиарный туберкулез. Диагностическая ценность компьютерной томографии (КТ) многократно превосходит таковую при рентгенографии. У пациентов с ВИЧ необходимо исключить пневмонию, вызванную P. jiroveci, M. avium-intracellulare, у больных без ВИЧ -M. tuberculosis. Критерии диагностики легочного криптококкоза - КТ-признаки микоза легких в сочетании с выявлением Cryptococcus neoformans при микологическом исследовании мокроты, бронхо-альвеолярного лаважа, биоптата из очага поражения или иммунологического определения антигена Cryptococcus neoformans в сыворотке крови, спинномозговой жидкости [1].

Лечение заболеваний, вызванных Cryptococcus neoformans, зависит как от локализации поражения, так и от иммунного статуса организма. Для иммунокомпе-тентных лиц с изолированным поражением легких, протекающим бессимптомно, необходимым может быть лишь наблюдение; в случае симптоматической инфекции показано лечение флуконазолом в дозе 200-400 мг/день в течение 3-6 мес. Для тех лиц, которые не переносят флу-коназол, приемлемой альтернативой служит итраконазол (200-400 мг/день в течение 6-12 мес). При более тяжелом течении криптококкоза легких применяется амфотерицин B (0,5-1 мг/кг/день) в течение 6-10 нед. Для лиц с изолированным поражением ЦНС в качестве стандартной терапии используют амфотерицин B в дозе 0,7-1 мг/кг/день в комбинации с флуцитозином 100 мг/кг/день в течение 6-10 нед. В Cryptococcus neoformans флуцитозин посред-

ством специфической цитозиндезаминазы дезамини-руется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Альтернативная схема для последнего режима терапии - амфотерицин В (0,7-1 мг/кг/день) в сочетании с флуцитозином (100 мг/кг/день) в течение 2 нед с переходом на флуконазол (400 мг/дни), как минимум, в течение 10 нед. Консолидирующая терапия флуконазолом может быть продолжена до 6-12 мес, в зависимости от клинического статуса больного. ВИЧ-негативных иммуноком-прометированных больных криптококкозом нужно лечить так же, как пациентов с поражением ЦНС, независимо от локализации процесса.

Криптококкоз у пациентов с ВИЧ-инфекцией всегда требует лечения. Для тех пациентов с ВИЧ, которые имеют изолированное легочное поражение или заболевание мочевыводящих путей, назначают флуконазол в дозе 200-400 мг/день. Для ВИЧ-инфицированных пациентов рекомендуется пожизненная антифунгальная терапия. При непереносимости флуконазола назначают итракона-зол (200-400 мг/день). Для пациентов с более тяжелым течением легочного криптококкоза показана комбинация флуконазола (400 мг/день) и флуцитозина (100-150 мг/ день) в течение 10 нед с последующей монотерапией флуконазолом [7].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ПОЗДНЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЛЕГОЧНОГО КРИПТОКОККОЗА У ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННОГО ВИЧ-НЕГАТИВНОГО ПАЦИЕНТА

В нашей практике наблюдался случай криптококкоза легких, при котором постановка диагноза вызвала значительные трудности.

В октябре 2013 г. в ведомственную поликлинику г. Москвы обратился пациент К., 37 лет, с жалобами на кровохарканье алой кровью в течение суток в объеме столовой ложки. В течение 3 нед до этого беспокоили слабость, потливость, субфебрилитет. Из России в течение 2 лет не выезжал. Сосед пациента, вернувшийся

Рис. 1. МСКТ органов грудной клетки в день первого обращения в поликлинику, 29.10.2013

из заключения в марте 2013 г., умер от туберкулеза легких.

При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки, выполненной в день обращения, 29.10.2013, в сегменте ОТ левого легкого выявлен очаг с распадом размером 19х29х16 мм (рис. 1), а также мелкие очаги (2-7 мм) в окружающей легочной паренхиме и мелкий очаг в сегменте С1Х справа (7 мм). На следующий день пациент был консультирован фтизиатром и сразу госпитализирован в туберкулезную клинику с подозрением на туберкулому с распадом и обсеменением. При фибробронхоскопии (ФБС) и многократных исследованиях мокроты бациллы Коха (БК) не обнаружены, тем не менее в течение 2 мес проводилось противотуберкулезное лечение по 1-му режиму химиотерапии (рифампицин + изониазид + пиразинамид + этамбутол). Там же впервые проводилось иммунологическое исследование, которое выявило резкое снижение иммуноре-гуляторного индекса (ИРИ) за счет глубокого снижения содержания Т-хелперов и значительного повышения цитотоксических Т-лимфоцитов. При контрольной КТ органов грудной клетки 25.12.2013 отмечена отрицательная динамика: увеличение количества и размеров очагов в обоих легких (появление очага в сегменте ОТ справа), появление внутригрудной лимфаденопатии (рис. 2). Пациент при этом отмечал улучшение общего самочувствия, кровохарканье не беспокоило. Больной был переведен в отделение торакальной хирургии туберкулезной клиники, где 29 января 2014 г. была выполнена расширенная нижняя лобэктомия слева. На основании гистологического исследования диагностирован гигантоклеточный рак легких Т2N2M1. При КТ органов грудной клетки от 19.03.2014 определялся выраженный

Рис. 2. МСКТ органов грудной клетки 25.12.2013 после 2-месячного курса противотуберкулезной химиотерапии. Отрицательная динамика

Е.И. Комаровская, М.Е. Павлов, Е.А. Климова ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ ЛЕГОЧНОГО КРИПТОКОККОЗА. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

левосторонний гидроторакс, очаг в сегменте ОТ справа увеличился в размерах до 32х17х16 мм, в нем появилась воздушная полость (рис. 3, а, б). Пациент был консультирован онкологом и направлен для проведения химио-терапевтического лечения. В эти же сроки по рекомендации семейного врача было проведено дополнительное гистологическое исследование препаратов легких, полу-

ченных при оперативном вмешательстве. После окраски пикрофуксином по Ван-Гизону и Шифф-реактивом диагноз рака легких был исключен, высказано предположение об инвазивном микозе легких. Дополнительное обследование в НИИ медицинской микологии в г. Санкт-Петербурге (определение ДНК криптококка методом ПЦР в промывной жидкости бронхов, обнаружение антигена

Рис. 3. МСКТ органов грудной клетки после расширенной нижней лобэктомии слева: очаг с полостью в сегменте СУ! справа, гидроторакс слева а - аксиальная проекция; б - коронарная проекция.

а б

Рис. 4. МСКТ органов грудной клетки после 4 мес лечения флуконазолом: положительная динамика: очаг справа уменьшился, полости нет, гидроторакс слева не определяется а - аксиальная проекция; б - коронарная проекция.

б

а

криптококка и антител к нему в сыворотке крови, дополнительное гистологическое исследование, включающее изучение препарата с помощью окраски альциановым синим и методом Гомори-Грокотта) позволило диагностировать криптококкоз легких. Заболевание развилось на фоне впервые выявленного идиопатического имму-нодефицитного состояния, обусловленного дефицитом CD^^to^ Многократные исследования крови на наличие маркеров ВИЧ-инфекции результатов не дали, так же как и попытки обнаружения антигена криптококка в спинномозговой жидкости (что является обязательным исследованием при любой локализации криптококко-вой инфекции [1]). С апреля 2014 г. пациенту проводится лечение флуконазолом в дозе 600 мг/сут. В июне 2014 г. для профилактики развития пневмоцистной пневмонии добавлен ко-тримоксазол 960 мг 3 раза в неделю. На этом фоне самочувствие пациента остается стабильным, жалоб со стороны органов дыхания не предъявляет, при контрольных МСКТ органов грудной клетки от 10.06.2014 и 28.08.2014 отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров и количества очагов в правом легком, гидроторакс слева не определяется (рис. 4, а, б).

Описанный клинический пример демонстрирует сложность диагностики криптококкоза легких. Это обусловлено тем, что симптомы болезни имеют неспецифиче-

ский характер, а у выявляемых при рентгенологическом исследовании изменений много общего с картиной, наблюдающейся при туберкулезном и неопластическом поражении легких. Даже при своевременном использовании таких современных методов исследования, как МСКТ, ФБС, а также гистологическое исследование, легочный криптококкоз был диагностирован только спустя 6 мес после обращения пациента в медицинское учреждение. По данным зарубежных авторов, риск смерти у иммуно-компрометированных ВИЧ-негативных пациентов, страдающих криптококкозом, сравним с таковым у больных ВИЧ-инфекцией [8]. Возможно, при наличии у больного ВИЧ диагноз был бы поставлен значительно быстрее, поскольку криптококкоз - типичная для таких случаев оппортунистическая инфекция.

Включение микологического исследования легочной ткани в алгоритм дифференциальной диагностики, используемый в практике пульмонолога, фтизиатра, торакального хирурга, онколога, позволит своевременно выявлять криптококкоз легких и выбирать оптимальную тактику его лечения. Перечисленные врачи-специалисты обязательно должны проявлять настороженность в отношении инвазивных микозов при оказании специализированной медицинской помощи.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Комаровская Елена Ильинична - врач-пульмонолог ФГБУ «Объединенная больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва E-mail address: elenakom1704@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Респираторная медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 549573.

2. Бадяева Е.Е., Фирстова О.И. Криптококковый сепсис // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. - 2013. - Вып. 13. - С. 45-51.

3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Факторы резистентности и иммунитет при глубоких микозах // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2004. - № 1. - С. 15-20.

4. Кулько А.Б., Митрохин С.Д. Лабораторная диагностика грибковых инфекций легких у больных туберкулезом // Пробл. медицинской микологии. - 2005. - Т.7, № 3. - С. 25-29.

5. Козько В.Н., Гаврилов А.В., Загороднева О.В. и др. Криптококковая инфекция у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных лиц: состояние проблемы // Медицина сьогодт i завтра. - 2010. - № 2-3. - С. 47-48.

6. Kakeya H., Izumikawa K., Yamada K et al. Three cases of concurrent infection with Mycobacterium tuberculosis and

Cryptococcus neoformans // Intern. Med. - 2014. - Vol. 53, N 15. - P. 1685-1692.

7. Saag Michael S., Graybill Richard J., Larsen Robert A. et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the management of cryptococcal disease // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 30. - P. 710-718.

8. Pongmekin P., Chongtrakool P., Santanirand P., Kiertiburanakul S. Clinical characteristics and mortality risk factors of cryptococcal infection among HIV-negative patients // J. Med. Assoc. Thai. - 2014. - Vol. 97, N 1. -P. 36-43.

9. Chang W.C., Tzao C., Hsu H.H. et al. Pulmonary cryptococcosis: comparison of CT findings in immuno-competent and immunocompromised patients // Chest. -2006. - Vol. 129, N 2. - P. 333-340.

10. Pappas P.G. Cryptococcal infections in non-HIV-infected patients // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. -2013. - Vol. 124. - P. 61-79.