Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации
METHOD FOR PREDICTING THE OUTCOME OF THE DISEASE IN THERAPEUTIC PATIENTS OF THE INTENSIVE CARE UNIT

Изобретение «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» относится к области медицины, а именно анестезиологии и реаниматологии, терапии и представляет собой способ прогнозирования развития исхода болезни у терапевтических пациентов палат реанимации и интенсивной терапии.
Известен «Способ прогноза исхода комплексной терапии сепсиса» (См. Патент №16270 Республики Беларусь, МПК C1 G01N 33/48, опубликовано: 30.10.2010). Известный способ заключается в том, что в плазме крови больного методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяют уровень гомоцистеина при начале терапии и на 2-е сутки после ее начала и прогнозируют положительный исход терапии, если на 2-е сутки уровень гомоцистеина снижается не менее чем до 8,19 мкмоль/л, или отрицательный исход терапии, если на 2-е сутки уровень гомоцистеина повышается не менее чем до 14,6 мкмоль/л.
Недостатком данного способа является его низкая специфичность, уровень гомоцистеина повышается и при хронической сердечной недостаточности. Кроме того, гомоцистеин не является общепринятым лабораторным показателем, не все лаборатории способны его определять, стоимость выполнения анализа высокая.
Известен также «Способ прогнозирования тяжелого течения острого некротизирующего панкреатита» по определению уровня преальбумина в сыворотке венозной крови пациента. (См. RU 2679123 С1, МПК G01N 33/68, опубл. 09.04.2018).
Недостатком данного метода является то, что преальбумин определяется только у пациентов с острым некротизирующим панкреатитом. А также время определения преальбумина на 5-7е сутки с момента заболевания, что может являться поздним маркером течения заболевания.
Наиболее близким к настоящему изобретению является способ прогнозирования летального исхода у пациентов с острой сердечной недостаточностью по определению уровня преальбумина в сыворотке крови, описанный публикации «Prognostic of prealbumin implications level on admission in patients with acute heart failure referred to a cardiac intensive care unit». / J Cardiol. 2019 Feb;73(2):114-119. doi: 10.1016/j.jjcc.2018.08.03. Epub 2018 Oct 23, которой определено, что преальбумин эффективно предсказал все причины летального исхода в течение среднего периода наблюдения 276 дней с использованием ROС-анализа (площадь под кривой ROC; 0,722, оптимальная точка cut-off 14,0 мг/дл., чувствительность-71,0%; специфичность-69,7%; р<0,001). Летальность пациентов от всех причин с низким уровнем преальбумина (менее 14,0 мг/дл.) были значительными выше, чем у пациентов с высоким уровнем преальбумина (р<0,001). Многофакторный анализ с учетом установленных маркеров тяжести острой сердечной недостаточности показал, что преальбумин менее 14,0 мг/дл был независимо связан с более высоким показателем летальности пациентов (коэффициент риска 4,79; 95% доверительный интервал 1,89-12,2; p=0,001).
Недостатком известного способа прогнозирования летального исхода у пациентов с острой сердечной недостаточностью является то, что данный способ применим только к пациентам с острой сердечной недостаточностью, период наблюдения практически год, не обозначены временные интервалы забора крови для анализа.
Технической проблемой заявляемого изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» является определение возможности на раннем этапе диагностировать высокий риск неблагоприятного исхода болезни терапевтических пациентов отделения реанимации.
Технический результат заявляемого изобретения «Способ прогнозирования неблагоприятного исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» является получение технически простого способа, который позволяет быстро и точно в первые 24 часа прогнозировать риск неблагоприятного исхода болезни.
Поставленный технический результат достигается тем, что в известном способе прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации путем определения концентрации маркера в сыворотке венозной крови в первые сутки поступления, согласно изобретения, в качестве маркера используют транстиретин, при значении концентрации которого менее 11,38 мг/дл в сыворотке венозной крови пациента в первые сутки поступления прогнозируют высокий риск летального исхода.
Между отличительными признаками и достигнутым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь.
В отличие от аналогов и прототипа преимущество заявляемого изобретения заключается в том, что в нем в качестве маркера используют транстиретин - белок, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола, который относится к группе белков переносчиков. Референтный диапазон: 0,20-0,40 г/л (20-40 мг/дл).
В известных решениях использовали преальбумин, который синтезируется исключительно гепатоцитами, скорость его синтеза зависит от наличия субстрата для его синтеза и функциональным состоянием гепатоцитов. Преальбумин катаболизируется в почках, период его полураспада составляет 2-3 дня со скоростью разрушения 650 мг/сут. Если снижение уровня транстиретина при системно-воспалительной реакции всегда говорит о тяжелой нутритивной недостаточности, то снижение уровня других острофазовых белков может быть обусловлено, как купированием этого синдрома, так и нарастанием самой нутритивной недостаточности, т.е. отсутствием субстратов для их синтеза.
В данных случаях белок может не только отражать нутритивную недостаточность, вследствие уменьшения поступления питания, но и в следствии увеличения энергетических потребностей организма при развития системно-воспалительной реакции. Он может выступать маркером печеночной недостаточности при непосредственно первоначальном поражении печени - циррозе печени или вторичном ее поражении, например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Уровень может снижаться при тяжелых хронических воспалительных заболеваниях, поражающих различные органы и системы. Таким образом, концентрация транстиретина может быть универсальным маркером тяжести состояния и напряжения компенсаторных механизмов, поддерживающих гомеостаз у больных терапевтического профиля, но не определяет возможность на раннем этапе диагностировать высокий риск неблагоприятного исхода болезни терапевтических пациентов отделения реанимации, как в настоящем заявленном изобретении.
Простоту заявленного способа, где в качестве маркера используют транстиретин - белок, обеспечивающий транспорт тироксина и ретинола, подтверждает то, что только один раз в определенный временной интервал, а именно в первые сутки с момента поступления в отделение интенсивной терапии, проводят исследование в сыворотке венозной крови пациента и определяют всего один биохимический показатель - транстиретин, используемый в качестве маркера, при котором в минимальном объеме крови 4-6 мл, определяют его концентрацию и при значениях менее 11,38 мг/дл, прогнозируют высокий риск летального исхода. Точность прогнозирования была подтверждена проведенным ROC-анализом у 40 больных (Рисунок 1). Проведенный анализ показал, что частота летального исхода имела статистическую взаимосвязь с уровнем транстиретина (<0,001). Исходя из полученных результатов, шансы на летальный исход при уровне транстиретина<11,38 мг/дл был в 3 раза выше, чем при уровне транстиретина>11,38 мг/дл (95% ДИ 1,44-6,1). Таким образом, подтверждается простота заявляемого изобретения, в котором при значении концентрации менее 11,38 мг/дл в сыворотке венозной крови пациента в первые сутки поступления прогнозируют высокий риск летального исхода.
Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» позволил установить, что заявитель не обнаружил источник, характеризующийся признаками, тождественными всем существенным признакам заявленного технического решения. По имеющимся у заявителя сведениям, совокупность существенных признаков заявляемого изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации», обеспечивающая достижение технического результата, неизвестна из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» критерию "новизна". Определение из перечня выявленных аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности признаков аналога, позволил выявить совокупность существенных, по отношению к усматриваемому заявителем техническому результату, отличительных признаков заявляемого изобретения, изложенных в формуле изобретения. Следовательно, заявляемое изобретение «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» соответствует критерию "новизна".
Для проверки соответствия заявляемого изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» критерию «изобретательский уровень» заявитель провел дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить совокупность признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявляемого изобретения. Результаты поиска показали, что заявляемое изобретение для специалиста явным образом не следует из известного уровня техники, поскольку из уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых в заявленном изобретении преобразований для достижения технического результата. Кроме того, в заявляемом изобретении отличительные признаки обусловливают возможность достижения технического результата лишь в совокупности признаков, т.е. в решении, которому присуща вся совокупность отличительных признаков. Поскольку в обнаруженной информации отсутствуют сведения об обеспечиваемом заявляемым изобретением техническом результате, а также не выявляется влияние отличительных в заявленном изобретении признаков на достижении такого результата, следовательно, заявленное изобретение «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» отвечает условию соответствия критерию «изобретательского уровня».
Изложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании в заявленном изобретении «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» совокупности условий в том виде, как заявляемое изобретение охарактеризовано в формуле изобретения, т.е. подтверждена возможность его осуществления, согласно описанных в заявке 3х примеров конкретного выполнения.
Технологические приемы, воплощающие заявленное изобретение при его осуществлении, способны обеспечить достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно: получение технически простого способа, который позволяет быстро и точно в первые 24 часа прогнозировать риск неблагоприятного исхода болезни, следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "промышленная применимость".
Сущность заявляемого изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни пациентов отделения реанимации» поясняется:
- Фиг. 1, на которой изображена ROC-кривая, характеризующая зависимость риска летального исхода болезни у терапевтических больных в зависимости от уровня транстиретина, мг/дл.
Площадь под полученной ROC-кривой составила 0,77±0,073 (95%ДИ: 0,63-0,919). Модель была статистически значимой (р=0,003). Уровень транстиретина мг, мг/дл в точке cut-off было определено как 11,38. При значениях ниже 11,38 мг/дл предполагается высокий риск летально исхода болезни, при значении транстиретина выше 11,38, риск летального исхода признавался низким. Чувствительность модели при разделяющем указанном значении составила - 77,8%, а специфичность - 68,2%.
- примерами конкретного выполнения заявленного способа;
- таблицей 1 (Приложение 1), отражающей сравнение частоты летального исхода болезни в зависимости от уровня транстиретина мг/дл;
Примеры конкретного выполнения заявленного способа.
Пример 1. Мужчина, 57 лет поступил в экстренном порядке с жалобами на повышение температуры, кашель, одышку. Пациент длительно принимал алкогольные напитки.
Анамнез заболевания: Пациент считал себя больным в течение 3 суток, когда стал отмечать одышку, повышение температуры тела, кашель с отхождением небольшого количества мокроты. Вечером симптомы усилились. Самостоятельно лекарства не принимал. Вызвал скорую помощь, доставлен в дежурный стационар. Связывал начало заболевания с алкоголизацией.
Анамнез жизни: Хронические соматические заболевания отрицает. У терапевта по месту жительства не наблюдается. Курение отрицает. Злоупотребляет алкогольными напитками. Операции отрицает.
2
Объективный осмотр: Общее состояние тяжелое. Кожные покровы бледные, влажные. Температура тела 37,7°С. Сознание ясное. Грудная клетка правильной формы. Обе половины ее одинаково участвуют в акте дыхания. В легких везикулярное дыхание, ослабленное по всем легочным полям, слева в проекции нижней доли фокус влажных мелкопузырчатых хрипов. ЧАСТОТА ДЫХАНИЯ 20 в мин. SрO2 92%. AD 100/70 мм. рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. PS-100 в мин. Язык влажный, обложен грязноватым налетом. Живот обычной формы, симметричен, не вздут. Пальпаторно безболезненный. Печень ниже края реберной дуги+10 см, край ровный. ИМТ 22,2 кг/м.
Диагноз: Внебольничная пневмония в нижней доле слева, среднетяжелое течение. ДН 1. Синдром зависимости от алкоголя средней степени тяжести. Энцефалопатия сложного генеза (дисметаболического, токсического, дисциркуляторного), декомпенсация. Хроническая анемия средней степени тяжести, субкомпенсация. Синдром водно-электролитных нарушений.
Данные лабораторных исследований: лейкоциты (тыс) 12,3, палочкоядерные (%) 6, гемоглобин 84 г/л, С-реактивный белок 101 мг/л, билирубин общий (мкмоль/л) 28, лактат крови (ммоль/л) 2,0, транстиретин 6,84 мг/дл(<11,38 мг/дл), альбумин 27 г/л.
Предикторы тяжелого течения: SIRS - 4 балла, делирий на вторые сутки нахождения в отделении анестезиологии и реанимации, SOFA (Sepsis-related Organ Failure) - 6 баллов, APACHE II. (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) 22 балла.
По рентгену органов грудной клетки: На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции (лежа) легочные поля без видимых инфильтративных изменений. Легочный рисунок не деформирован. Корни легких структурны, не расширены. Тень сердца не расширена.
По МСКТ органов грудной клетки: МСКТ- картина инфильтративных изменений в нижней доле левого легкого.
По ЭКГ: Синусовая тахикардия,110 уд. в мин. Диффузные нарушения процессов реполяризации.
У пациента имеется тяжелая нутритивная недостаточность (при поступлении пациента концентрация транстиретина в сыворотке венозной крови 6,84 мг/дл.)
На вторые сутки с момента поступления, динамика отрицательная, пациент находится в ажитации, RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale)+2, делирий. Лихорадка, температура 38,8°С. Одышка ЧДД до 30-35 в минуту. SPO2 87-88%. Гемодинамика нестабильная, пациенту назначен норадреналин 0,2 мкг/кг/мин. АД 90/60 мм рт ст, ЧСС - 110-130 в мин. В связи с развитием инфекционно-токсического шока, переведен на ИВЛ. Летальность пациента наступила на 4 сутки с момента поступление в отделение ОАиР.
Таким образом по данным лабораторных исследований, прогноз по концентрации маркера - транстиретина 6,84 мг/дл(<11,38 мг/дл), предопределил исход болезни пациента.
Пример 2. Мужчина 79 л, поступил с стационар, в связи с нарушением сознания доставлен в ОАиР. Продуктивному контакту ограниченно доступен в связи с когнитивными нарушениями.
Анамнез заболевания: Со слов родственницы болен в течении 4 суток. Отмечалась слабость, общее недомогание, дыхательный дискомфорт, повышение температуры тела до 38°С. Амбулаторно принимал левофлоксацин - с минимальным положительным эффектом. Амбулаторно осмотрен фтизиатром, специфическая патология исключена. Выставлен диагноз "внебольничная пневмония в стадии разрешения". На 5е сутки симптомы усилились, вызвана БСМП. Доставлен в стационар.
Анамнез жизни: Хронические заболевания: ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. ОНМК от 2004 г. Артериальная гипертония 3 ст, 3 ст. риск 4. ХСН 2А. ФК 2 (NYHA). ХПН 3. Курение, злоупотребление алкоголем отрицает.
Объективный осмотр: Общее состояние тяжелое. Температура тела 37,4°С. В сознании, продуктивному контакту частично доступен, заторможен. Положение ограниченно активное в пределах постели. Телосложение астеническое. Кожные покровы бледные. Пастозность голеней и стоп. Грудная клетка правильной формы. Обе половины ее одинаково участвуют в акте дыхания. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. В легких везикулярное дыхание, ослаблено в нижних отделах с обеих сторон, пневмосклеротические хрипы в нижних отделах легких. ЧДД 21 в минуту (в покое). SрO2 94%. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Шумы отсутствуют. ЧСС 71 в минуту. АД 120/60 мм рт.ст. Язык чистый, влажный. Зев чистый. Живот нормальной формы, мягкий, при пальпации безболезненный, подкожно-жировая прослойка недостаточно развита. Мышечная защита не выражена. Печень у края реберной дуги, безболезненная. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются, область их безболезненна. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Стул не нарушен. Мочеиспускание нормальное.
Диагноз: Внебольничная двусторонняя пневмония тяжелое течение. ДН-1. ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. ПОНМК от 2004 г. Артериальная гипертония 3 ст, 3 ст., риск 4. ХСН 2А. ФК 2 (NYHA). ХПН 3.
Данные лабораторных исследований: лейкоциты (тыс) 2,0, палочкоядерные (%) 5, гемоглобин - 90 г/л, С-реактивный белок 75 транстиретина 7,04 мг/дл (<11,38 мг/дл), мг/л, альбумин 24 г/л,
Предикторы тяжелого течения: SIRS - 2 балла, SOFA (Sepsis-related Organ Failure) - 6 баллов, APACHE II. (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) 35 баллов.
По рентгену органов грудной клетки: в нижних отделах левого легкого определяется неоднородное снижение пневматизации, средней интенсивности, без четких контуров за счет инфильтрации,
Заключение МСКТ органов грудной клетки - признаки инфильтративных изменений легких, пневмония в нижних отделах плевого и правого легких.
Таким образом, у больного при поступлении имеется внебольничная пневмония тяжелого течения. Развитие полиорганной недостаточности на 3 сутки. Переведен на ИВЛ. Гемодинамика нестабильная назначен норадреналин в дозировке 0,1 мкг/кг/мин. Стойкая системная полиорганная недостаточность.
Летальный исход на 4е сутки с момента поступление в ОАиР. Таким образом по данным лабораторных исследований, прогноз по концентрации маркера - транстиретина 7,04 мг/дл (<11,38 мг/дл), предопределил исход болезни пациента.
Пример 3. Мужчина 81 г, доставлен в стационар БСМП. Сбор анамнеза затруднен ввиду тяжести состояния (выраженной дыхательной недостаточности и дисциркуляторной энцефалопатии 3 ст) контакту недоступен. Анамнез собран со слов БСМП, родственницы. Жалобы активно не предъявляет ввиду тяжести состояния, выраженной дыхательной недостаточности.
Анамнез заболевания: Со слов около 2-е суток назад неоднократно поперхнулся пищей и жидкостью. Сегодня утром родственницей вызвана неотложная помощь в связи с одышкой в покое и дистантными хрипами, вызов передан БСМП, на этапе СМП: увлаженный кислород, инфузия изотонического раствора. Доставлен в приемное отделение дежурного стационара с направительным диагнозом "Внебольничная пневмония, ДН 2-3". Госпитализирован в отделение реанимации ввиду тяжести состояния.
Анамнез жизни: ИБС длительное время, в рамках атеросклеротического кардиосклероза, типичные ангинозные боли отрицает. Артериальная гипертония длительно время, максимальное АД 150/90 мм.рт.ст. Сахарный диабет 2 типа, принимает инсулин короткого действия. Сенильная деменция, ДЭП.
- МКБ. Наблюдается у врачей нерегулярно. Тубконтакт не установлен. Травмы отрицает, оперативные вмешательства: замена хрусталика. Аллергологический анамнез не отягощен. Гемотрансфузии в анамнезе отсутствуют. Наследственность не отягощена.
Объективный осмотр: Общее состояние тяжелое, обусловлено дыхательной недостаточностью. Сознание оглушение в рамках ДЭП 3 ст. Положение пассивное. Телосложение правильное. Кожные покровы бледные, акроцианоз. Тургор снижен. Подкожно-жировая клетчатка развита слабо. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Грудная клетка правильной формы. Обе половины ее одинаково участвуют в акте дыхания. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. В легких везикулярное дыхание, проводные хрипы по всем полям. ЧАСТОТА ДЫХАНИЯ 20 в минуту (в покое). SрO2 94%. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Шумы отсутствуют. ЧСС 125-127 в минуту. АД 90/60 мм рт.ст. ПУЛЬС ритмичный, нормального наполнения и напряжения. Язык чистый, влажный. Зев чистый. Миндалины обычные. Живот нормальной формы, мягкий, при пальпации безболезненный. Мышечная защита не выражена. Печень пальпации недоступна. Селезенка не пальпируется. Стул не нарушен. Мочеиспускание нормальное в памперс. ЭКГ СМП: ритм синусовый, объективных данных за ОКС нет. RgОГК: признаки пневмоторакса справа, объективных данных за инфильтративные изменения нет.
Диагноз: ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. ХСН 2А. ФК 3 (NYHA). Артериальная гипертония 1 ст, риск 3. Сахарный диабет 2 типа, инсулинопотребный, целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,5%. Сенильная деменция. ДЭП 3 ст. сложного генеза, субкомпенсация.
Данные лабораторных исследований: лейкоциты (тыс) 3,9, палочкоядерные (%) 6, С-реактивный белок 257 мг/л, транстиретин 20 мг/дл (>11,38 мг/дл) альбумин 35 г/л
Предикторы тяжелого течения: SOFA (Sepsis-related Organ Failure) - 4 балла, APACHE II. (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) 10 баллов.
Пациент получал симптоматическую терапию, с положительной динамикой на 3и сутки переведен в профильное отделение кардиологии. На 6е сутки пребывания в стационаре выписан в удовлетворительном состоянии.
Таким образом по данным лабораторных исследований, прогноз по концентрации маркера - положительный исход болезни пациента был точно предопределен.
Проведенный анализ показал, что частота летального исхода болезни в примерах конкретного выполнения имела статистическую взаимосвязь с уровнем транстиретина(<0,001); Исходя из полученных данных, прогноз на возможный на летальный исход болезни при уровне транстиретина<11,38 мг/дл был выше в 3 раза, чем при уровне транстиретина >11,38 мг/дл (95% ДИ 1,44-6,1). Использовался Хи-квадрат Пирсона.
Таким образом применение заявляемого изобретения «Способ прогнозирования исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации» определило возможность на раннем этапе диагностировать высокий риск неблагоприятного исхода болезни терапевтических пациентов отделения реанимации и получить несложный для обслуживающего персонала и технически простой способ, который позволяет быстро и точно в течении 24 часов прогнозировать риск неблагоприятного исхода болезни у терапевтических пациентов отделения реанимации.
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА БОЛЕЗНИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ ОТДЕЛЕНИЯ РЕАНИМАЦИИ
Фактор
Уровень транстиретина мг/дл
Р
ОШ; 95% ДИ
≥11,38
<11,38
Абс.
%
Абс.
%
Летальность
16
34,8
30
65,2
р=0,003
3; 1,44 - 6,1
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Таблица 1 - сравнения частоты летального исхода болезни в зависимости от уровня транстиретина мг/дл;