Папилломавирусная инфекция: основные направления в диагностике и лечении

DOI: 10.26442/2079-5696_19.6.34-37

Папилломавирусная инфекция: основные направления в диагностике и лечении

По материалам симпозиума «Папилломавирусная инфекция: 10 лет поисков, заблуждений, открытий. Прогресс продолжается»

XVIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя», проведенный в сентябре 2017 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России, собрал большое число специалистов в области акушерства, гинекологии, клинической диагностики, хирургии, перинатологии и других смежных специальностей. На мероприятии обсуждались самые актуальные вопросы этиологии и патогенеза, клинической картины, диагностики и терапии многих заболеваний женской репродуктивной сферы. В частности, на симпозиуме «Папилломавирусная инфекция: 10 лет поисков, заблуждений, открытий. Прогресс продолжается» под председательством Веры Николаевны Прилепской - доктора медицинских наук, профессора, заместителя директора по научной работе и руководителя научно-поликлинического отделения НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова, заслуженного деятеля науки Российской Федерации, были озвучены достижения в диагностике, лечении и профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Для цитирования: Папилломавирусная инфекция: основные направления в диагностике и лечении. Гинекология. 2017; 19 (6): 34-37. DOI: 10.26442/2079-5696_19.6.34-37

Human papillomavirus infection: fundamental directions in diagnosis and treatment

For citation: Human papillomavirus infection: fundamental directions in diagnosis and treatment. Gynecology. 2017; 19 (6): 34-37. DOI: 10.26442/2079-5696_19.6.34-37

Известно, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) -наиболее распространенная инфекция, передаваемая половым путем. По данным Всемирной организации здравоохранения, вирусом папилломы человека (ВПЧ) инфицированы более 630 млн человек, а заражаются ежегодно около 6 млн. При этом число инфицированных ВПЧ в мире за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз. Спектр заболеваний, вызываемых ВПЧ, разнообразен: это и анальный рак, и аногенитальные кондиломы, и интраэпителиальные неоплазии вульвы, влагалища и анальной области, и рак ротовой полости и гортани, и рецидивирующий респираторный папилломатоз, и рак шейки матки (РШМ), вульвы и влагалища. Последний составляет 5% всех онкологических заболеваний женской репродуктивной системы и диагностируется у 40 тыс. женщин ежегодно. При этом специфический скрининг для выявления ВПЧ-пораженных тканей влагалища не разработан. Анальные интраэпителиальные неоплазии (AIN) разной степени тяжести, ассоциированные с ВПЧ-инфекцией (как и цервикальные), обнаруживаются у 23,3% пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Анальный рак выявляется у 100 тыс. пациентов ежегодно. Рак головы и шеи, в 15-20% возникающий из-за ВПЧ-ассо-циированных поражений тканей, в общем приводит к смерти 223 тыс. пациентов ежегодно. ВПЧ поражает и мужчин: у 73% выявляется ВПЧ-инфекция гениталий.

Секвенировано около 200 типов ВПЧ, из них полностью секвенированы более 150 типов, 40 типов тропны для эпителия аногенитальной области. На основании метаанализа все типы ВПЧ разделены на высоко- и низкоонкогенные. Частота инфицированности онкогенными штаммами ВПЧ в России достигает 40%. Высокоонкогенные типы ВПЧ являются основным этиологическим фактором развития CIN и РШМ: 70% случаев РШМ обусловлены ВПЧ 16 и 18-го типа, более 90% случаев аногенитальных бородавок спровоцировано ВПЧ 6 и 11-го типа. При этом интервал между заражением вирусом и прогрессированием до инвазив-ного РШМ составляет более 10 лет. Этому предшествует развитие предраковых поражений шейки матки - неопла-зий разной степени тяжести (CIN I-III).

Существующая в настоящее время тактика ведения и лечения при выявлении предраковых поражений шейки матки, влагалища и вульвы различна: от наблюдения с применением ВПЧ-тестирования и цитологического контроля до эксцизии, носящей в некоторых случаях повторный характер, и даже гистерэктомии. Направления в диагностике ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки довольно разнообразны (рис. 1).

рис. 1. основные направления в диагностике впч-ассоциированной патологии

шейки матки.

• Цитологический

• ВПЧ-тестирование

• Определение вирусной нагрузки, позволяющее выявить число копий ДНК онко-генных вирусов

• Расширенная кольпоскопия

• Морфологическое исследование

• Иммуноцитохимические и иммуногистохимические методы определения онко-белковр16, №7

• Экспрессия т^А функциональных генов человека

• miRNA

• Маркеры метилирования

• Протеом цервиковагинальной жидкости

• Цифровые технологии

Примечание. ПЦР - полимеразная цепная реация.

Специфических кольпоскопических признаков ВПЧ-ас-социированных поражений шейки матки не существует, косвенными признаками являются наличие ацетобелого эпителия, пунктуации, мозаики, йодпозитивного тонкого рисунка. Для врачей разработан протокол ведения пациенток с CIN, рассматривающий раннюю диагностику сопутствующих ВПЧ-ассоциированных поражений анальной области, включающей консультацию проктолога, проведение аноскопии с высоким разрешением, ВПЧ-типирова-ние, анальную цитологию.

К основным методам терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний аногенитальной области относят деструктивное и/или фармакологическое лечение. Деструктивные возможности представлены диатермокоагуляцией, конизацией, криодеструкцией, радиоволновой хирургией, С02-лазерной вапоризацией, аргоноплазменной аблацией, фотодинамическим лечением. Фармакотерапия включает назначение противовирусных, иммуномо-дулирующих, противовоспалительных и прочих препаратов. Одним из немногих иммуномодуляторов, зарегистрированных в большинстве стран Европы, стал инозин пранобекс (Изопринозин). Он входит в список рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок. Кроме того, Изопринозин включен в Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний, а также в российский протокол ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска. В инструкции по медицинскому применению препарата прописан весь спектр показаний по лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний: субклиническая

рис. 2

В инструкции по медицинскому применению Изопринозина - весь спектр показаний по лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний

Важно: соблюдение курсовых доз!

Остроконечные кондиломы

2 таблетки 3 раза в день в комбинации с хирургическим лечением в течение 14 дней, далее 3 курса с интервалами в 1 мес

Дисплазия шейки матки

2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом в 10-14 дней

Субклиническая форма ВПЧ (кондиломатоз-ный цервицит и вагинит, инвертированные и плоские кондиломы): 2 таблетки 3 раза в день в течение 14-28 дней в виде монотерапии

Инструкция по медицинскому применению Изопринозина. Рег. удостоверение П№05167/01 -110210

форма ВПЧ, остроконечные кондиломы, дисплазия шейки матки и пр. (рис. 2).

Изопринозин действует в трех направлениях: подавляет репликацию вирусов путем ингибирования трансляции вирусных белков, восстанавливает функцию лимфоцитов в условиях иммунодепрессии и т.д., устраняет клинические проявления ПВИ (при рецидивирующих остроконечных кондиломах в качестве монотерапии). Профессор В.Н.При-лепская отметила, что, согласно собственным данным, при соблюдении назначенного курса терапии Изопринозин позволяет увеличить эффективность хирургического лечения тяжелой дисплазии шейки матки в 1,8 раза по данным кольпоскопии и повысить результативность стандартной терапии хронического вульвовагинита.

Ключевым аспектом профилактики ВПЧ-ассоциирован-ных заболеваний становится вакцинация профилактическими рекомбинантными препаратами: теоретически доказан их онкопротективный эффект в отношении рака вульвы, влагалища, пениса и анального рака. Помимо вакцинации в стратегию профилактики РШМ входят массовый скрининг (с помощью PAP-smear-test, жидкостной цитологии, Deginetest, определения биомаркеров, спектрально цифровых технологий) и, несомненно, снижение факторов риска инфицирования (повышение сексуальной культуры населения, отказ от курения и пр.).

Современный взгляд на проблему цервикальных и анальных неоплазий озвучила Нисо Мирзоевна Назарова - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-поликлинического отделения НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. ВПЧ-ассоциированные заболевания - это глобальная медико-социальная проблема: так, ежегодно в мире у 30 млн женщин выявляются CIN I, у 10 млн - CIN II/III. Наиболее часто патология диагностируется в возрасте 25-35 лет, а частота прогрессии CIN II/III в CIS (carcinoma in situ) составляет 40-65%. Клинико-эпидемиологические особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний довольно разнообразны: это и широкое распространение вируса, и высокая восприимчивость к инфекции, и большое количество генотипов вирусов, и наличие канцерогенной активности у ряда генотипов (ВПЧ высокого онкогенного риска), и многообразие клинических проявлений, и преобладание бессимптомных заболеваний, и рост ВПЧ-ассоциированных предраковых заболеваний и рака. Это определяет систему надзора и профилактики заболевания.

Взаимосвязь CIN и AIN однозначна: CIN II-III в 39% случаев может сочетаться с анальной неоплазией, которая, как правило, не диагностируется и не лечится своевременно, оставаясь вне поля зрения как проктолога, так и гинеколога. Плоскоклеточный РШМ и анальный рак, включающие этап предраковых поражений (CIN и AIN) разной степени тяжести, - это схожие заболевания. Частота прогрессии анальной неоплазии в анальный рак достигает 36%, приближаясь к показателю трансформации цервикальной нео-плазии в РШМ (52%). Успех программы скрининга РШМ, а также использования кольпо-, вульво-, вагино-, аноскопии

и молекулярно-биологических методов диктует необходимость выявления анальной неоплазии у женщин групп риска, в первую очередь с наличием CIN. В настоящее время чрезвычайно актуально изучение частоты встречаемости ВПЧ анальной области и AIN, поиск эффективных методов ранней диагностики и скрининга AIN среди пациенток с ВПЧ-ассоциированными генитальными неопла-зиями, в первую очередь с CIN.

Чем обусловлена взаимосвязь CIN и AIN? Существуют параллели между свойствами эпителия, покрывающего шейку матки, и анальным: оба имеют зону трансформации (плоский и цилиндрический эпителий), а также обладают одинаковой восприимчивостью к ВПЧ. Несмотря на разные функции, наличие гормонального влияния на эпителий шейки матки и разную микрофлору, анальный и цервикальный эпителий имеют схожие эмбриологические, гистологические и патогенетические особенности: развиваются из мембраны эмбриологической клоаки и являются местами слияния эн-додермальной и эктодермальной тканей, имеют область стыка (переходную зону) высокого цилиндрического и многослойного плоского эпителия. Многослойный плоский эпителий шейки матки и ануса тонкий (150-200 мкм), состоит из 4 слоев клеток (базальный, парабазальный, промежуточный, поверхностный) и способен к постоянному обновлению за счет непрерывного слущивания поверхностных клеток. В переходной зоне анального эпителия, как и эпителия шейки матки, в норме наблюдаются процессы плоскоклеточной метаплазии, а диспластические изменения связаны в первую очередь с инфицированием ВПЧ. Неопластические процессы и рак, ассоциированные с ВПЧ высокого риска, возникают в первую очередь в зоне трансформации шейки матки и анальной области - местах, где экспрессия вирусных генов плохо контролируется.

Скрининг аногенитального рака находится в стадии разработки (ведется поиск наиболее эффективной схемы). В настоящее время есть косвенные доказательства, подтверждающие успешность использования скрининга AIN в группах высокого риска (CIN, VIN, VaIN; ВПЧ-ассоцииро-ванные заболевания перианальной области). Учитывая, что AIN является ВПЧ-ассоциированным заболеванием, значительное место в диагностике занимают молекулярно-био-логические методы, направленные на обнаружение ДНК ВПЧ в материале.

На базе НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова в 2014-2016 гг. были проанализированы особенности ВПЧ-ассоциирован-ных заболеваний анальной области у женщин с цервикаль-ными неоплазиями разной степени тяжести. 204 пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа (n=92) - с CIN I/II /III, подтвержденной морфологическими методами, 2-я группа (n=112) - без CIN. ВПЧ достоверно чаще определялся в 1 -й группе (CIN+), как в шейке матки, так и в анальной области. В шейке матки пациенток 1-й группы достоверно чаще встречались 16 и 68-й типы вируса, в анальной области - 16 и 56-й типы. Была выявлена высокая тропность ВПЧ 16-го типа к эпителию шейки матки и ануса. В анальной области

Рис. 3. Тактика ведения пациенток с морфологически верифицированным диагнозом CIN.

CIN I-III

(Приказ Минздрава России от 7 ноября 2012 г. №599н, зарегистрирован в Минюсте России 11 марта 2013 г. №27605) CIN I - динамическое наблюдение 1 раз в 12 мес CIN II/III - лечение согласно стандартам

Консультация врача-проктолога, ВПЧ-тестирование, анальная цитология, видеоколоноскопия, биопсия, лечение

Высокоспециализированное медицинское учреждение

Динамическое наблюдение после деструктивных методов лечения CIN за состоянием эпителия шейки матки (цитология + ВПЧ-тест) и эпителия анальной области (ВПЧ-тест, анальная цитология, HRA) 1 раз в 24 мес

Норма

достоверно чаще по сравнению с эпителием шейки матки встречались ВПЧ группы А7, А6, А10.

Пациенткам с CIN помимо вульво-, вагиноскопии и коль-поскопии производилась аноскопия с высоким разрешением, и для ее оценки были использованы кольпоскопиче-ские критерии, адаптированные для анальной области. Было выявлено, что у пациенток с CIN достоверно чаще выявлялись изменения анального эпителия по сравнению со 2-й группой. По результатам проведенного исследования сделан вывод о том, что пациентки с CIN подвержены высокому риску развития анальной неоплазии (21,6%) и анального рака (9,6%). Именно поэтому ведение пациенток с CIN должно включать в себя раннюю диагностику ВПЧ-ассо-циированных предраковых заболеваний анальной области: консультацию проктолога, проведение аноскопии с высоким разрешением, ВПЧ-типирование, анальную цитологию (рис. 3). Обращала на себя внимание высокая частота встречаемости интраанальных кондилом в обеих группах (56% и 42% соответственно), что, возможно, связано в более высокой тропностью к эпителию анальной области низкоонкогенных типов ВПЧ.

К принципам профилактики CIN/AIN и РШМ/анального рака в мире относят вакцинацию и скрининговые исследования (в отличие от CIN/РШМ пока не существует разработанных рекомендаций по скринингу AIN). Согласно российскому протоколу ведения больных с ПВИ шейки матки высокого онкогенного риска и списку рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок, противовирусная терапия включает инозин прано-бекс (Изопринозин) - лекарственное средство с трехком-понентным действием. Согласно инструкции, препарат назначают перорально, внутрь. Продолжительность лечения составляет от 10 до 28 дней. При необходимости курс лечения Изопринозином повторяется.

Таким образом, успех скрининга РШМ, а также использование кольпоскопии, вульво-вагиноскопии, аноскопии с высоким разрешением и молекулярно-биологических методов диктует сегодня необходимость выявления анальной неоплазии у женщин групп риска (с наличием CIN).

Особенности кольпоскопической картины шейки матки при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях в своем докладе «Кольпоскопия и реальная клиническая практика» пред-

Рис. 4. Кольпоскопическая терминология для шейки матки, IFCPC, 2011.

Общие сведения Удовлетворительная/неудовлетворительная кольпоскопия (из-за воспаления, кровотечения, рубцовая деформация и т.д.) Стык между многослойным плоским и цилиндрическим эпителиями визуализируется - полностью, частично, не визуализируется Тип зоны трансформации 1, 2, 3

Нормальная кольпоскопическая картина Цилиндрический эпителий:эктопия Метаплазированный эпителий: наботовы кисты, открытые устья желез Децидуоз при беременности

Общие сведения Локализация повреждения внутри или вне зоны трансформации, расположение повреждения по часам Размер повреждения, по числу занимаемых квадрантов шейки матки. Размер повреждения в процентном соотношении

Слабо выраженные изменения Тонкий ацетобелый эпителий, нечеткая граница Нежная пунктуация Нежная мозаика

Ненормальная кольпоскопическая картина Выраженные изменения Полный ацетобелый эпителий. Быстрое проявление ацетобелости Измененное устье открытой железы Грубая мозаика Грубая пунктуация Граница поражения четкая, внутренняя бровка Синдром «горного хребта»

Неспецифические изменения Лейкоплакия (кератоз, гиперкератоз), эрозия Проба Шиллера - йодпозитивная, йоднегативная

Подозрение на инвазию Атипичные сосуды Дополнительные признаки: хрупкие сосуды Неоднородная поверхность Экзофит, некроз, некротическая язва, опухоль

Разное Врожденная зона трансформации, кондилома, полип экзоцервикса/эндоцервикса Воспаление Стеноз, врожденные аномалии, последствия лечения, эндометриоз

Рис. 5. Тактика ведения пациенток при неудовлетворительных результатах цитологического исследования.

Неудовлетворительная цитология

ставила Марина Нестеровна Костава - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. Она заметила, что, к сожалению, среди практикующих врачей встречается ложное мнение о норме и патологии шейки матки, а оценка кольпоскопической картины довольно субъективна, в результате чего проводится некорректное обследование и лечение пациентки. Цитология и определение качественно-количественного типирования ВПЧ проводится не всегда. Цель обследования пациенток должна сводиться к профилактике РШМ и выявлению патологии шейки, требующей лечения.

Известно, что ВПЧ представляет большую опасность для женского репродуктивного здоровья: интегрированная форма вируса способна вызывать развитие предрака и РШМ. В кольпоскопической картине шейки матки есть свои нюансы (рис. 4): так, клеточные атипии (паракератоз, акан-тоз, гиперкератоз и пр.) характеризуют доброкачественные изменения шейки матки. Ядерные атипии (дискариоз) являются маркерами предрака и РШМ. Гиперемированные участки на шейке матки, определяемые визуально и считающиеся признаком эрозии, не могут быть диагностическим критерием оценки состояния эпителия шейки матки.

Обследование и лечение пациентки должно происходить последовательно и включать в себя цитологическую диагностику, анализ на наличие ВПЧ, и только затем - про-

ведение кольпоскопии, биопсии, взятие соскоба церви-кального канала, коагуляции, эксцизии или конизации шейки матки в зависимости от объема и степени поражения тканей. Контроль должен осуществляться посредством цитологического исследования и анализа на наличие ВПЧ, при необходимости можно провести кольпоскопию. При неудовлетворительных результатах цитологического исследования тактика дальнейшего ведения пациентки зависит от наличия ВПЧ и возраста пациентки (рис. 5).

В задачи терапии ПВИ входят предупреждение прогрес-сирования заболевания, устранение клинических проявлений заболевания и уменьшение числа рецидивов после лечения. Препаратом выбора для лечения ПВИ становится Изопринозин - один из немногих иммуномодуляторов, зарегистрированный в большинстве стран Европы. Он входит в список рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок и обладает комплексным противовирусным и иммуномодулирующим действием, препятствуя репликации вируса и стимулируя образование Т-лимфоцитов.

Существует немало работ, посвященных исследованию эффективности препарата (рис. 6) и убедительно доказывающих его эффективность, что позволяет смело рекомендовать Изопринозин для патогенетической терапии пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией аногениталь-ной области.

Рис. 6. Степень убедительности доказательств эффективности иммунотропных препаратов. А. Доказательства убедительны

Степень убедительности доказательств печатных работ оценена по шкале балльной системы (0-9) и представлена в виде m±SD

пит ми m il

С. Достаточных доказательств нет

Примечание. АЯЛ - англоязычная литература; РЯЛ - русскоязычная литература; ИП - инозин пранобекс.

Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю. Шкала балльной оценки степени убедительности научных работ по изучению эффективности иммуномодуляторов с позиции доказательной медицины. Сибирский онкологический журн. 2011; 6 (48): 70-3.

S

3

0