Иммунологический контроль гомеостаза костной ткани

Статья принята к публикации 10.10.10 г.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИМ КОНТРОЛЬ ГОМЕОСТАЗА КОСТНОЙ ТКАНИ

IMMUNOLOGIC CONTROL OF HOMEOSTASIS OF BONE TISSUE

Коршунова Е.Ю. Белохвостикова Т.С. Дмитриева Л.А.

Научный центр реконструктивной и восстановительной

хирургии СО РАМН,

Иркутский государственный медицинский университет, ГУЗ Иркутская областная клиническая больница,

г. Иркутск, Россия

Korshunova E.Y. Belokhvostikova T.S. Dmitrieva L.A.

Scientific center of reconstructive and restorative surgery by Siberian department of Russian Academy of Medical Science,

Irkutsk State Medical University, Irkutsk regional clinical hospital, Irkutsk, Russia

Важными показателями метаболической активности костной ткани служат продолжающиеся в течение всей жизни процессы активной перестройки и обновления костных структур. Эти процессы являются важным механизмом поддержания минерального гомеостаза и обеспечивают структурную адаптацию кости к меняющимся условиям функционирования. Изучение вопроса о роли иммунной системы в регуляции метаболизма костной ткани позволит выработать современную стратегию контроля гомеостаза костной ткани при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и разработать новые подходы к их лечению.

Ключевые слова: иммунная система; костная ткань; метаболизм; регуляция.

The processes of active reconstruction and renovation of bone structures are the important indices of bone tissue metabolic activity. These processes are significant mechanisms of maintenance of mineral homeostasis and they provide structural adaptation of bone to varying conditions of functioning. The study of the role of immune system in regulation of metabolism of bone tissue allows working out modern strategy of control of bone tissue homeostasis at the diseases of musculoskeletal system and new approaches to their treatment.

Key words: immune system; bone tissue; metabolism; regulation.

Кость представляет собой динамичную живую ткань с высокой чувствительностью к различным регуляторным механизмам, а также эндо- и экзогенным факторам. Интегральным показателем метаболической активности костной ткани служат продолжающиеся в течение всей жизни процессы активной перестройки и обновления костных структур. Эти процессы, с одной стороны, являются важным механизмом поддержания минерального гомеостаза, с другой — обеспечивают структурную адаптацию кости к меняющимся условиям функционирования. Исследования в области остеологии за последнее десятилетие отличаются возрастающим интересом к роли иммунной системы в регуляции метаболизма костной ткани, что базируется на осознании интегральной функции иммунной системы в поддержании морфо-функционального постоянства тканей организма и поиском новых подходов к лечению заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Интерес к остеоиммунологии привлекли работы группы японских ученых, которые впервые указали на тяжелые нарушения функции

остеокластов у мышей с дефектом передачи сигналов от антигенра-спознающего рецептора Т- и В-лим-фоцитов, выявив некоторые общие пути рецепции и трансдукции ак-тивационных стимулов у лимфо-идных клеток и остеокластов [10, 11, 36]. У мышей, используемых в качестве модели изучения нарушения кластогенеза, отсутствовали лимфоузлы [31, 37]. Нарушения фомирования лимфоузлов и пейе-ровых фолликулов было выявлено и у других трансгенных мышей с дефектами обмена костной ткани [22]. Остеопению и отсутствие повышения внутриклеточного Са2+ выявили также у мышей с нарушением активации и дифференциров-ки В-лимфоцитов вследствие мутации гена Btk-киназы [7].

Наиболее показательно участие иммунной системы проявляется в обеспечении метаболизма костной ткани у больных с врожденными дефектами иммунной системы, в частности Х-сцепленной агаммагло-булинемией (болезнью Брутона), синдромами гиперпродукции ^М и ^Е, для которых, кроме клиники иммунодефицитных состояний, характерны также снижение массы

костной ткани, нарушение минерализации, повышенная хрупкость и спонтанные переломы костей даже в условиях адекватной заместительной терапии иммунного дефекта [28].

В основе концепции взаимодействия клеток иммунной системы и костной ткани, прежде всего, лежит их общее происхождение и локальность дифференцировки. В свете современных представлений они развиваются из общей клетки предшественницы мезенхимального происхождения, из общего миелоидно-го предшественника (промоноци-та/ моноцита) дифференцируются прекурсоры остеокластов, дендритных клеток и макрофагов [25].

Гомеостаз костной ткани обеспечивается тонким балансом между ее образованием остеобластами и резорбцией остеокластами [33]. Открытие системы RANKL и его рецепторов (RANK и OPG) [25] привлекло внимание исследователей к этому пути регуляции процессов моделирования и ремоделирова-ния костной ткани, и позволило не только установить механизмы взаимодействия остеогенных клеток, но и выявить общие точки соприкос-

новения и интеграции клеток костной ткани и иммуноцитов.

К настоящему времени четко определено, что физиологическое обновление костной ткани обеспечивается взаимодействием рецепторно-го активатора нуклеарного фактора кВ (RANK), конституитивно экс-прессируемого прекурсорами остеокластов, с цитокином-лигандом RANKL, который индуцирует диф-ференцировку прекурсоров в зрелые активные остеокласты [20, 22, 23] Образование остеокластов регулируется остеопротегерином (OPG) [27], который, будучи циркулирующим рецептором к RANKL, связывает свободный и мембраноассоции-рованный RANKL, препятствует его взаимодействию с RANK и активации прекурсоров остеокластов, предотвращая избыточную резорбцию. Таким образом, баланс RANKL и OPG детерминирует массу и плотность костной ткани [6, 27].

Физиологическая значимость OPG подтверждается данными о наличии тяжелого остеопетроза при гиперпродукции OPG, в то время как у OPG-дефицитных мышей, напротив, регистрировался тяжелый остеопороз [26, 34]. OPG не играет существенной роли в эмбриональном развитии костной ткани, поскольку OPG-дефицитные мыши при рождении имели нормальную костную массу, но является эссен-циальным фактором поддержания костной массы в постэмбриональном периоде [26, 34]. У человека полиморфизм гена OPG может ассоциироваться с низкой общей костной массой, хрупкостью костей и повышенным риском переломов. Источником остеопротегерина традиционно считаются остеобласты и стромальные клетки костного мозга [6]. Выявлена продукция OPG дендритными клетками и В-лимфо-цитами костного мозга [24].

Экспериментальные данные в пользу участия лимфоидных клеток в обмене костной ткани были получены многими авторами. Тяжелые нарушения костного метаболизма выявлены у мышей с дефектом созревания В-лимфоцитов (остановкой созревания В-клеток на стадии про-В-клеток) и отсутствием зрелых В-клеток вследствие мутации Pax 5, необходимого для диффе-

№ 1 [март]

ренцировки В-клеток [30, 19]. У мутантных мышей через 15 дней после рождения выявлялась тяжелая остеопения за счет снижения количества и массы трабекул, повышенное количество остеокластов. Остеопения рассматривалась авторами как следствие функциональной недостаточности остеобластов в результате генетического дефекта Pax 5, экспрессирующегося клетками остеобластической линии, вне зависимости от дефицита зрелых В-клеток. Более поздними исследованиями было установлено, что остеобласты не экспрессировали Pax 5, но экспрессировали другой необходимый фактор ранней дифферен-цировки В-клеток (EBF-1) [15]. У молодых мышей с данной мутацией отмечалось повышение количества остеобластов, увеличение массы костной ткани, двукратное повышение сывороточного остеокальцина, однако в тестах in vitro пролифе-ративная активность остеобластов и уровень щелочной фосфатазы не изменялись. Количество остеокластов в костной ткани мышей с возрастом прогрессивно увеличивалось, также как количество адипо-цитов в костном мозге при полном отсутствии подкожного жира. Установлено, что В-лимфоциты периферической крови in vitro тормозили остеокластогенез за счет секреции ими трансформирующего фактора роста-p (ТФР-р), способного индуцировать апоптоз остеокластов [5]. Также определена способность ТФР-р усиливать синтез остеопро-тегерина лимфоцитами в культуре клеток костного мозга [35].

Все представленные данные позволяют предполагать, что В-лим-фоциты способны ограничивать резорбцию костной ткани в базаль-ных условиях и при патологических состояниях.

Взаимодействие Т- и В-лимфоци-тов может регулировать остеотроп-ную функцию В-клеток непосредственно за счет контактного взаимодействия через костимулирующие молекулы и опосредованно через секрецию цитокинов Т-клетками [2, 21]. Установлено, что связывание костимулирующей молекулы CD40 моноклональными антителами приводило к усилению продукции OPG В-лимфоцитами минда-

83

лин [14, 24]. Физиологически контактное взаимодействие CD40 на В-лимфоцитах с CD40L, молекулой появляющейся на активированных Т-лимфоцитах, необходимо для полноценной активации В-лим-фоцитов [1]. Описано, что В-клет-ки, активированные ТЬ1 цитокина-ми, подавляли остеокластогенез, а стимулированные ТЬ2 цитокина-ми, напротив, его поддерживали и усиливали [8]. Так, В-лимфоциты мышей, иммунизированных бактериями Aggregatibacter а^шоту-cetemcomitans — возбудителями агрессивного периодонтита, экс-прессировали КАОТКХ и усиливали образование остеокластов в культуре клеток [12]. Представленные данные позволяют предположить активное участие Т-клеток в постэмбриональном базальном ремо-делировании костной ткани.

Группой авторов выдвинута гипотеза, согласно которой Т- и В-лим-фоциты играют ключевую роль в регуляции базального обмена костной ткани [4]. Их исследования показали, что более 64 % общего OPG в культуре клеток костного мозга синтезировалось клетками В-линии, из них 45 % — зрелыми В-лимфо-цитами, наиболее активно продуцировался OPG плазматическими клетками. OPG также интенсивно синтезировали В-лимфоциты периферической крови и селезенки. У мышей с дефицитом В-лимфоцитов авторы выявили низкий уровень OPG (40-50 % от уровня OPG у мышей дикого фенотипа), что ассоциировалось с остеопорозом, снижением общей костной массы и массы трабекул. Фенотипические признаки изменений метаболизма костной ткани устранялись при восстановлении В-системы трансфекцией отсутствующих генов. Также исследовалось влияние Т-лимфоцитов на базальный костный метаболизм. Т-лимфоциты опосредованно, через CD40L, усиливали продукцию OPG В-лимфоцитами. У мышей с дефицитом CD40L был выявлен низкий уровень OPG, снижение трабекулярной и кортикальной массы и остеопороз. Поскольку CD40L экспрессируется преимущественно активированными Т-клетками, активно секретирующими также и ИАОТСЦ костимулирующая систе-

ма взаимодействия CD40/CD40L может выступать как нейтрализатор потенциальной угрозы гомеостазу костной ткани за счет увеличения синтеза В-клетками OPG. Учитывая, что даже в физиологических условиях в иммунной системе постоянно происходят процессы распознавания своих и чужих антигенов, активации, взаимодействия и рециркуляции клеток иммунной системы, мобилизации зрелых активированных лимфоцитов в костный мозг, данный механизм сопряженного взаимодействия Т- и В-клеток представляется ключевым фактором обеспечения гомеостаза в костной ткани, причем лимфоциты являются эссенциальными стабилизаторами костного обмена и регуляторами массы костной ткани. Нарушение физиологической регуляции обмена костной ткани Т- и В-клет-ками при их первичных и вторичных дисфункциях могут ассоциироваться с остеопениями. Возможно, что именно такой механизм лежит в основе остеопении и спонтанных переломов у больных с Х-сцеплен-ным гипер-^М-синдромом при генетических дефектах CD40L [28].

В патологических условиях, приводящих к активации иммунокомпе-тентных клеток, например при инфекциях, малигнизациях, аутоим-

мунных заболеваниях, нарушении обменных процессов, в слаженном оркестре прокластогенных, остео-формирующих и антикластогенных факторов, в частности и в системе RANKL/RANK/OPG, возникает диссонанс. Если в физиологических условиях в В-лимфоцитах доминирует синтез OPG и только 20 % В-и Т-лимфоцитов костного мозга и периферической крови продуцируют RANKL, то в условиях воспаления более 50 % В-клеток и 90 % Т-клеток синтезируют RANKL [3]. При воспалительных процессах инфекционного и аутоиммунного генеза на обмен костной ткани влияет усиленная продукция клетками иммунной системы провоспали-тельных цитокинов, что приводит к нарушению гомеостаза в костной ткани в связи с недостаточностью буферных потенций В-лимфоцитов [38, 39]. Цитокиновый профиль плазмы изменяется также при некоторых физиологических состояниях, в частности, у женщин в периоде постменопаузы. На моделях in vitro и in vivo показано, что дефицит эстрогенов обуславливает активацию Т-лимфоцитов и усиленную продукцию TNFa. [38]. Выявленные изменения авторы рассматривают в качестве эссенци-альных патогенетических факторов

остеопороза, поскольку снижение активации Т-лимфоцитов приводит к редукции остеопороза.

Более того, при некоторых патологических состояниях В-лим-фоциты также начинают синтезировать цитокины, способствующие активации остеокластов [9, 16, 32]. Так, увеличение количества и активация В-лимфоцитов выявлена при дефиците эстрогенов, в то время как заместительная эстрогенная терапия приводит к нормализации В-звена иммунитета [13, 29]. При овариоэктомии существенная роль в снижении костной массы отводится В-лимфоцитам [15]. При множественной миеломе В-лимфоциты и плазматические клетки обладают способностью поддерживать остео-кластогенез, возможно, за счет прямого усиления синтеза ИАОТК! или опосредованно через усиление продукции ^-7, мощного стимулятора резорбтивных процессов [17, 18].

Таким образом, клетки иммунной системы выступают в качестве активного регулятора метаболизма костной ткани. Целенаправленное воздействие на иммуноциты препаратов иммунотропного ряда позволит выработать новую стратегию контроля гомеостаза костной ткани при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Литература:

1. Иммунология: пер. с англ. /Д. Мейл, Дж. Бростофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт. - М.: Логосфера, 2007. - 568 с.

2. Activated T-cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand /Y.Y. Kong, U. Feige, I. Sarosi [et al.] //Nature. - 1999. - Vol. 402. - P. 304-309.

3. B- and T-lymphocytes are the primary sources of RANKL in the bone resorptive lesion of periodontal disease /T. Kawai, T. Matsuyama, Y. Hosokawa [et al.] //Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 169. - P. 987-998. B-cells and T-cells are critical for the preservation homeostasis and attainment of peak bone mass in vivo /Y. Li, G. Toraldo, A. Li [et al.] //Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 3839-3848. B-lymphocytes inhibit human osteoclastogenesis by secretion of TGF beta /M.N. Weitzmann, S. Cenci, J. Haug [et al.] //J. Cell. Bio-chem. - 2000. - Vol. 78. - Р. 318-324.

Boyce, B.F. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling /B.F. Boyce, L. Xing //Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - Vol. 473, N 2. - Р. 139-146.

Btk/Tec kinases regulate sustained increases in intracellular Ca2+ following B-cell receptor activation /A.C. Fluckiger, Z. Li, R.M. Kato [et al.] //EMBO J. - 1998. - Vol. 17. - P. 1973-1985. Choi, Y. B-cells activated in the presence of Th1-cytokines inhibit osteoclastogenesis /Y. Choi, J.J. Kim //Exp. Mol. Med. - 2003. - Vol. 35, N 5. - P. 385-392.

4,

5

6

7.

9. Connection between B-lymphocyte and osteoclast differentiation pathways /N. Manabe, H. Kawaguchi, H. Chikuda [et al.] //J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 2625-2631.

10. Costimulatory signals mediated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeostasis /T. Koga, M. Inui, K. Inoue [et al.] //Nature. - 2004. - Vol. 428. - P. 758-763.

11. Depletion of CD4 and CD8 T-lymphocytes in mice in vivo enhances 1,25-dihydroxyvitamin D3-stimulated osteoclast-like cell formation in vitro by a mechanism that is dependent on prostaglandin synthesis /D. Grcevic, S.K. Lee, A. Marusic, J.A. Lorenzo //J. Immunol.

- 2000. - Vol. 165. - P. 4231- 4238.

12. Expression of receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand by B-cells in response to oral bacteria /X. Han, X. Lin, A.R. Seliger [et al.] //Oral Microbiol. Immunol. - 2009. - Vol. 24, N 3 - P. 190196.

13. Generation of bone-resorbing osteoclasts from B220+-cells: its role in accelerated osteoclastogenesis due to estrogen deficiency /T. Sato, T. Shibata, K. Ikeda, K. Watanabe //J. Bone Miner. Res.

- 2001. - Vol. 16. - P. 2215-2221.

14. Grewal, I.S. CD40 and CD154 in cell-mediated immunity /I.S. Grewal, R.A. Flavell //Ann. Rev. Immunol. - 1998. - Vol. 16. - P. 111-135.

15. Horowitz, M.C. B-Lymphocytes and the skeleton /M.C. Horowitz, J.A. Lorenzo //Ann. NY Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1117. - P. 82-93.

^ 84

ПОЛИТРАВМА

16. Human bone marrow myeloma cells express RANKL /O. Sezer, U. Heider, C. Jakob [et al.] //J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 353-354.

17. Identification of multiple osteoclast precursor populations in murine bone marrow /C. Jacquin, D.E. Gran, S.K. Lee [et al.] //J. Bone Miner. Res. - 2006. - Vol. 21. - P. 67-77.

18. Interleukin-7 stimulates osteoclast formation by up-regulating the T-cell production of soluble osteoclastogenic cytokines /M.N. Weitzmann, S. Cenci, L. Rifas [et al.] //Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 1873-1878.

19. Klausen, B. Increased periodontal bone loss in temporarily B-lymphocyte-deficient rats /B. Klausen, H.P. Hougen, N.E. Fiehn //J. Periodontal Res. - 1989. - Vol. 24. - P. 384-390.

20. Kobayashi, Y. Action of RANKL and OPG for osteoclastogenesis /Y. Kobayashi, N. Udagawa, N. Takahashi //Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 61-72.

21. Lapidot, T. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells /T. Lapidot I. Petit //Exp. Hematol.

- 2002. - Vol. 30. - P. 973-981.

22. Leibbrandt, A. RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology /A. Leibbrandt, J.M. Penninger //Ann. NY Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1143. - P. 123-150.

23. Narducci, P. Receptor Activator for Nuclear Factor kappa B-Ligand (RANKL) as an osteoimmune key regulator in bone physiology and pathology /P. Narducci, R. Bareggi, V. Nicolin //Acta Histo-chem. - 2009. - Nov 17. [Epub ahead 0f print]. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=Link&db=pubmed-&dbFrom=PubMed&from_uid = 15059943 - Загл. с экрана.

24. OPG/FDCR-1, a TNF receptor family member, is expressed in lymphoid cells and is up-regulated by ligating CD40 /T.J. Yun, P.M. Chaudhary, G.L. Shu [et al.] //J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 6113-6121.

25. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density /W.S. Simonet, D.L. Lacey, C.R. Dunstan et al. //Cell.- 1997. - Vol. 89. - P. 309-319.

26. Osteoprotegerin-deficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification /N. Bucay, I. Sarosi, C.R. Dunstan [et al.] //Genes Dev. - 1998. - Vol. 12. - P. 1260-1268.

27. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation /D.L. Lacey, E. Timms, H.L. Tan [et al.] //Cell. - 1998. - Vol. 93. - P. 165-176.

28. Osteopenia in X-linked hyper-IgM syndrome reveals a regulatory role for CD40 ligand in osteoclastogenesis /E. Lopez-Granados, S.T. Temmerman, L. Wu [et al.] //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007.

- Vol. 104. - P. 5056-5061.

29. Ovariectomy fails to augment bone resorption and marrow B lymphopoiesis in granulocyte colony-stimulating factor transgenic mice /T. Oda, T. Wada, H. Kuwabara [et al.] //J. Orthop. Sci. - 2005.

- Vol. 10. - P. 70-76.

30. Pax5-deficient mice exhibit early onset osteopenia with increased osteoclast progenitors /M.C. Horowitz, Y. Xi, D.L. Pflugh [et al.] //J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 6583-6591.

31. RANK is essential for osteoclast and lymph node development /W.C Dougall, M. Glaccum, K. Charrier [et al.] //Genes Dev. - 1999.

- Vol. 13. - P. 2412-2424.

32. Role of RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women /G. Eghbali-Fatourechi, S. Khosla, A. Sany-al [et al.] //J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1221-1230.

33. Seeman, E. Bone modeling and remodeling /E. Seeman //Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. - 2009. - Vol. 19, N 3. - P. 219-233.

34. Severe osteoporosis in mice lacking osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin /A. Mizuno, N. Amizuka, K. Irie [et al.] //Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 247. - P. 610-615.

35. Stimulation of osteoprotegerin (OPG) gene expression by transforming growth factor-beta (TGF-beta). Mapping of the OPG promoter region that mediates TGF-beta effects /K. Thirunavukkarasu, R.R. Miles, D.L. Halladay [et al.] //J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 36241-36250.

36. Takayanagi, H. Mechanistic insight into osteoclast differentiation in osteoimmunology /H. Takayanagi //Mol. Med. - 2005. - Vol. 3, N 3.

- P. 170-179.

37. Theill, L.E. RANK-L and RANK: T-cells bone loss, and mammalian evolution /L.E Theill, W.J. Boyle, J.M. Penninger //Ann. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 795-823.

38. Weitzmann, M.N. An IL-7-dependent rebound in thymic T-cell output contributes to the bone loss induced by estrogen deficiency /M.N. Weitzmann, R. Pacifici //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005.

- Vol. 102. - P. 16735-16740.

39. Weitzmann, M.N. The role of T-lymphocytes in bone metabolism /M.N. Weitzmann, R. Pacifici //Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 208.

- P. 154-168.

Сведения об авторах:

Коршунова Е.Ю., к.м.н., старший научный сотрудник Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Росздрава», г. Иркутск, Россия.

Белохвостикова Т.С., д.м.н., заведующая центром лабораторной диагностики, ГУЗ «Иркутская областная клиническая больница», г. Иркутск, Россия.

Дмитриева Л.А., к.м.н., заведующая отделением лабораторной диагностики Научного центра реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, г. Иркутск, Россия.

Information about authors:

Korshunova E.Y., MD, senior researcher of Scientific center of reconstructive and restorative surgery by Siberian department of Russian Academy of Medical Science, Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia.

Belokhvostikova T.S., PhD, head of laboratory diagnostics center, Irkutsk regional clinical hospital, Irkutsk, Russia.

Dmitrieva L.A., MD, head of laboratory diagnostics department, Scientific center of reconstructive and restorative surgery by Siberian department of Russian Academy of Medical Science, Irkutsk, Russia.

Адрес для переписки:

Дмитриева Л.А., ул. Борцов Революции, 1, г. Иркутск, Россия, 664003 Тел. (3952) 29-03-50 E-mail: viclud2009@mail.ru

Address for correspondence:

Dmitrieva L.A., Bortsov revolyutsii st., 1, Irkutsk, Russia, 664003 Tel: (3952) 29-03-50 E-mail: viclud2009@mail.ru

№ 1[март] 2011