НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-1Н-ИМИДАЗО{1,2-a}ПИРИМИДИН-5-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦИИ

1. Продукты формулы (I):
в которой R1 означает -L-арил или -L-гетероарил, где L означает:
либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,
либо группу СО,
либо группу L'-X, где L' означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и Х означает атом кислорода или серы;
причем арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и гидроксила, CN, нитро, -СООН, -СООалк, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz, -CORy, алкокси, фенокси, алкилтио, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;
причем эти последние радикалы алкокси, фенокси, алкилтио, алкил и гетероциклоалкил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и NRvRw;
при этом гетероциклоалкил и гетероарил могут дополнительно содержать радикал оксо;
R2 означает атом водорода или алкил;
R3 означает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R4 означает атом водорода или атом галогена; причем
NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил и Ry означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из гидроксила, алкокси, NRvRw и гетероциклоалкила; либо Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, включающий 3-10 звеньев, и, необязательно, один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ых) из O, S, NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;
NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из радикалов гидроксил, алкокси, гетероциклоалкил; либо Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, содержащий 3-10 звеньев и, необязательно, один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ых) из O, S, NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;
циклические радикалы, которые могут быть образованы соответственно Rx и Ry или Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они соединены, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, алкила, гидроксила, оксо, алкокси, NH2; NHалк и N(алк)2;
Rz имеет значения Ry, за исключением водорода;
2
Rx, Ry и Rz в радикалах -NRxCORy, -CORy и NRxCORz выбраны из значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz;
при этом все радикалы алкил (алк), алкокси и алкилтио, указанные выше, являются линейными или разветвленными, и содержат 1-6 атомов углерода,
причем указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
2. Продукты формулы (I) по п.1, в которой:
R1 означает -L-фенил или -L-гетероарил, где L означает:
либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,
либо группу СО,
либо группу L'-X, где L' означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и Х означает атом кислорода или серы;
причем радикалы фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и радикалов -NRxRy, алкокси и алкил;
эти последние радикалы алкокси и алкил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена;
R2 означает алкил;
R3 означает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R4 означает атом водорода или атом фтора;
NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил, и Ry означает атом водорода или алкил; либо Rx и Ry образуют с атомом азота, с которым они соединены, морфолино;
все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными, и содержат 1-6 атомов углерода,
причем указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
3. Продукты формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отвечающие следующим наименованиям:
- (2S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-бензил-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-феноксиэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2R)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1S)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-{2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-(морфолин-4-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- трифторацетат (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-(3-бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[2-(2-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-1-[(2-метилфенил)карбонил]-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он
- (S)-1-[2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он,
а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
4. Способ получения продуктов формулы (I) по любому из пп.1-3, согласно описанной ниже схеме 1:
Схема 1:
на которой заместители R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в любом из п.1 или 2, а R означает алкил, Х означает атом хлора, брома или иода или сульфонилоксигруппу, такую как трифторметилсульфонилокси.
5. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, в качестве лекарственных средств.
6. Продукты формулы (I) по п.3, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, в качестве лекарственных средств.
7. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере один из продуктов формулы (I) по любому из пп.1-3, или одну фармацевтически приемлемую соль этого продукта или пролекарство этого продукта и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение продукта формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
9. Применение по п.8, предназначенное для лечения солидных опухолей или лейкозов.
10. Применение по п.8, предназначенное для лечения рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.
11. Применение по одному из пп.8-10, предназначенное для лечения первичных опухолей и/или метастазов, особенно, при лечении рака желудка, печени, почек, яичников, толстой кишки, простаты, эндометрия, легких (NSCLC и SCLC), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланомах, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолях, саркомах, раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы, при гамартомах.
12. Применение продуктов формулы (I), описанной в пп.1-3, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака.
13. Применение продуктов формулы (I), описанной в пп.1-3, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака, индивидуально или в комбинации.
14. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3, в качестве ингибиторов фосфорилирования АКТ (РКВ).
15. Промежуточные продукты синтеза формул D, E, F и J, такие, которые определены в п.4 и воспроизведены ниже:
в которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в любом из пп.1 и 2, в качестве новых промышленных продуктов.
16. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения при лечении рака.
17. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения при лечении солидных опухолей или лейкозов.
18. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения при лечении рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.
19. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения при лечении первичных опухолей и/или метастазов, особенно, при лечении рака желудка, печени, почек, яичников, толстой кишки, простаты, эндометрия, легких (NSCLC и SCLC), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланомах, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолях, саркомах, раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы, при гамартомах.
20. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения в химиотерапии рака.
21. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для применения в химиотерапии рака индивидуально или в комбинации.
22. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для профилактики или лечения лизосомальных заболеваний, таких как гликогеноз типа II или болезнь Помпе.
23. Применение продуктов формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения лизосомальных болезней, таких как гликогеноз типа II или болезнь Помпе.
24. Применение по п.22 или 23, в которых указанные продукты формулы (I) используют индивидуально или в комбинации.
25. Продукты формулы (I) по любому из пп.1-3 для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, болезнь сна, болезнь Хагаса, лейшманиозы.
26. Применение продуктов формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, болезнь сна, болезнь Хагаса, лейшманиозы.