Опухоль-ассоциированные маркеры СА125 и не4: эффективность и ограничения при диагностике злокачественных опухолей яичников

Опухоль-ассоциированные маркеры СА125 и НЕ4: эффективность и ограничения при диагностике злокачественных опухолей яичников

И.И. Алентов1, Е.Г. Новикова1, Н.С. Сергеева1, 2

1 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России

2 ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский институт им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Обзор посвящен современным представлениям о серологических маркерах СА125 и НЕ4 и их применении при злокачественных новообразованиях яичников. Приведено краткое описание характеристик и функций данных маркеров, перечислены их источники у доноров, причины специфического и неспецифического изменения их сывороточных уровней при физиологических состояниях и различных заболеваниях. Проведен анализ сведений, касающихся использования СА125 и НЕ4 в качестве инструментов лабораторной диагностики рака яичников. Описаны алгоритм ROMA, включающий уровни СА125 и НЕ4, и его применение для диагностики рака яичников у женщин с новообразованиями в малом тазу.

Tumor-associated markers cancerous ovarian tumors

I.I. Alentov1, E.G. Novikova1, N.S. Sergeeva1,2

— СА125 and НЕ4: efficiency and restrictions in diagnosis of

1 P.A. Hertsen Moscow Oncology Research Institute, branch of the National Medical Research Radiological Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

This review is devoted to modern concept of CA125 and HE4 serological markers and their applications in case of ovarian malignancies. Brief description of these markers characteristics and functions is given, their sources from donors and causes of specific and nonspecific changes in their serum levels under physiological conditions and various diseases are also listed. The analysis of data concerning usage of CA125 and HE4 as tools for ovarian cancer laboratory diagnosis was made. ROMA algorithm was described (including CA125 and HE4 levels) and its usage for ovarian cancer diagnosis in women with tumors in lower pelvis.

Ключевые слова:

рак яичников, СА125,

НЕ4, диагностика,

серологические

опухоль-

ассоциированные

маркеры

Keywords:

ovarian cancer, СА125, НЕ4, diagnosis, serum tumor-associated markers

Рак яичников (РЯ) занимает 8-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин в России. Доля больных с распространенным РЯ (Ш-^ стадии) остается высокой, а 5-летняя выживаемость пациенток не превышает 30-40% [1]. Несмотря на интенсивное комбинированное лечение, у большинства больных развиваются рецидивы болезни, эффективность лечения которых зависит как от сроков их выявления, так и от степени чувствительности конкретной опухоли к цито-статикам [2].

Использование подходящих серологических опухоль-ассоциированных маркеров (ОМ) считается адекватным лабораторным подходом для диагностики, мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления

рецидивов болезни для опухолей ряда локализаций [3]. Маркером выбора при серозном РЯ является СА125. Накопленный за более 30 лет лабораторно-клинический опыт использования СА125 показал, что с его помощью удается решить многие, но не все проблемы, связанные с ранним, доклиническим выявлением рецидивов заболевания и оценкой эффективности лечения больных РЯ. Так, СА125 имеет недостаточную чувствительность (<50%) при начальных стадиях РЯ всех гистологических типов и распространенных стадиях муцинозного, свет-локлеточного и эндометриоидного рака [4]. Кроме того, после многих курсов проведенной химиотерапии степень выраженности реакции маркера на развитие опухолевого процесса может изменяться.

Преодолеть указанные ограничения СА125 как ОМ, по мнению многих исследователей, можно, используя его в комбинации с другими маркерами [5, 6]. Одним из перспективных ОМ является идентифицированный в конце прошлого века в эпителии эпидидимиса человека белок НЕ4.

СА125 (другие названия: cancer antigen 125, MUC16) был впервые описан R. Bast и соавт. [7]. Этот антиген относится к классу онкофетальных белков. Во взрослом состоянии основным источником СА125 у женщин является эндометрий, далее по убыванию - эпителий маточных труб и эндоцервикс [8]. Помимо органов женской репродуктивной системы, данный гликопротеин в небольших количествах выявляется в эпителии респираторного тракта, роговице, мезотелии брюшной и плевральной полостей, перикарде и ряде других тканей [8].

У подавляющего большинства (~95%) здоровых женщин сывороточные концентрации СА125 не превышают 35 ЕД/мл, и эта величина принята за дискриминационный уровень (ДУ) антигена у женщин [9].

Транзиторное изменение уровней СА125 у здоровых женщин может происходить при различных физиологических состояниях. Так, при циклическом изменении толщины эндометрия во время менструального цикла его содержание в сыворотке крови у большинства женщин меняется: несколько увеличивается в фолликулярную фазу, выходит на плато в лютеиновую фазу, имеет пик во время менструации, а затем падает до уровня фолликулярной фазы [10]. Повышенные сывороточные уровни СА125 обнаруживаются у беременных женщин [11]. Возрастание СА125 наблюдается в ~35% случаев, чаще в I триместре беременности (в среднем до 85,0 ЕД/мл; максимальные концентрации достигают значений, превышающих 500 ЕД/мл) [11]. Во II и III триместрах показатели этого маркера чаще остаются в пределах нормы, хотя в ряде исследований сообщается о повышенных значениях СА125 (до 2400 ЕД/мл), при этом концентрации данного антигена в амниотической жидкости достигают 3200-9300 ЕД/мл. Через 2-10 нед после родов показатели СА125 у женщин возвращаются к базовому уровню [10].

Кроме того, увеличение сывороточных концентраций СА125 может наблюдаться при различных патологических состояниях неопухолевой этиологии: заболеваниях, сопровождающихся вовлечением в процесс серозных оболочек (экссудативный плеврит, перикардит, асцит, перитонит любой этиологии), эндометриозе, острых воспалительных заболеваниях органов малого таза, миоме, кистах яичников [10, 12].

Уровни СА125 в ряде случаев могут возрастать при некоторых негинекологических злокачественных новообразованиях различных локализаций: при раке желудка, толстой кишки, легкого молочной железы, поджелудочной железы [13]. Повышенное содержание сывороточного СА125 обнаружено также при раке шейки матки и эндометрия, в основном при аденокарциноме, причем в последнем случае антиген оценивается как достаточно информативный. Так, по данным разных авторов, пациентки, страдающие раком эндометрия, имеют повышенные сывороточные уровни СА125 в 50-80% случаев [10].

Таким образом, ряд заболеваний, а также некоторые физиологические состояния, перечисленные выше, характеризуются повышенными уровнями СА125, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики злокачественных новообразований яичников.

На сегодняшний день СА125 является признанным маркером для уточняющей диагностики и мониторинга эффективности лечения серозного РЯ [3]. По данным разных авторов, СА125 повышается примерно в 50-60% случаев при I стадии серозных РЯ и у 75-90% пациенток с распространенным процессом. Средние уровни маркера в сыворотке крови также увеличиваются со стадией заболевания [14].

Клиническое применение СА125 при РЯ включает скрининг, дифференциальную диагностику между первичным РЯ и метастазами других злокачественных опухолей в яичники (в комбинации с другими маркерами), мониторинг эффективности лечения и диагностику рецидивов заболевания.

Чувствительность СА125 при РЯ зависит от гистологической формы рака. Наиболее высокие уровни маркера более характерны для серозных и в гораздо меньшей степени - для муцинозных (превышают норму в 30-40% случаев), эндометриоидных (30-60%) и светлоклеточных (35-45%) аденокарцином яичников [14]. Таким образом, СА125 можно рассматривать как маркер аденогенных злокачественных новообразований яичников, который чаще всего сверхэкспрессируется при серозных цистадено-карциномах. В отдельных публикациях указывается, что уровень маркера зависит от размера первичного опухолевого узла [15].

При распространенном РЯ, сопровождающемся асцитом, сывороточные концентрации СА125 могут достигать чрезвычайно больших значений (>30 000 ЕД/мл). В этих случаях основным источником маркера является мезоте-лий брюшины [16].

СА125 рекомендован Европейской экспертной группой в качестве прогностического фактора при РЯ. С высоким уровнем доказательности выявлен лишь один уровень СА125: больные с уровнем этого маркера <65 ЕД/мл имеют достоверно лучшую 5-летнюю выживаемость по сравнению с уровнем СА125 >65 ЕД/мл.

Таким образом, диагностическая чувствительность СА125 наиболее высока при серозном РЯ на распространенных стадиях. Информативность данного маркера при 1-11 стадиях этого заболевания, а также при опухолях эндометриоидного, муцинозного, светлоклеточного и других гистологических типов сравнительно невелика, что отчасти ограничивает его применение для выявления злокачественных новообразований яичников в скринин-говых программах.

В последние годы предпринимались неоднократные попытки разработать скрининговые программы, направленные на раннее выявление РЯ. Основным аргументом для включения в первый этап скрининговых программ оценку в сыворотке крови маркера СА125 является тот факт, что его рост, как показано в ряде ретроспективных исследований, может начаться за несколько месяцев

и даже лет до клинического диагностирования РЯ [17, 18]. Кроме того, исследование маркеров как первый этап скрининга позволяет охватить обследованием большие когорты населения, не затрачивая значительных средств и профессиональных ресурсов.

В настоящее время рассматриваются 2 основных метода, которые поодиночке или в комбинации могли бы использоваться в скрининге РЯ при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза и/или определении сывороточного уровня СА125 [19]. Окончательные результаты программ, направленных на выяснение, как можно использовать СА125 для скрининга женщин, находящихся в постменопаузе, также будут подведены в ближайшее время [20]. На сегодняшний день рекомендации основных экспертных групп по использованию СА125 сводятся к тому, что он не может применяться для выявления спорадического РЯ в скрининге в генеральной популяции женщин, не имеющих специфической симптоматики. В то же время рекомендуется определять СА125 каждые 6 мес с ежегодным трансвагинальным УЗИ для раннего выявления РЯ у лиц с отягощенной семейной историей: злокачественными заболеваниями молочной железы и/или РЯ у близких родственниц, а также у женщин с установленными мутациями в генах ВЯСА1 и ВЯСА2 [20].

Определение динамики СА125 при наблюдении за больными РЯ при проведении лечения и дальнейшем наблюдении имеет большое клиническое значение, являясь адекватным и экономически выгодным методом для суждения об эффективности лечения, а также для доклинического выявления начала развития рецидивов заболевания, в том числе как обоснование для углубленного дообследования [21].

СА125 является маркером выбора для оценки эффективности лечения больных РЯ, дополняя традиционные инструментальные методы [22]. Динамика СА125 в процессе химиотерапии (ХТ) отражает ее эффективность. Последовательное снижение уровней маркера в процессе терапии свидетельствует об ответе на лечение, в то время как рост показателей маркера говорит о прогрес-сировании заболевания и неэффективной терапии [23]. Ретроспективные исследования показали, что динамика СА125 на этапах консервативного лечения коррелирует с данными КЕС^Т, получаемыми с использованием методов визуализации [22]. В целом у большинства пациенток, получающих адъювантное лечение по поводу РЯ III-IV стадий, отмечается нормализация уровня СА125 к четвертому циклу ХТ [24]. Согласно определению Гинекологической онкологической международной группы, эффективное лечение должно сопровождаться снижением показателя маркера не менее чем на 50% по сравнению с исходным (цит. по [25]).

Устойчивое повышение показателя СА125 в динамике наблюдения за больными РЯ в большинстве случаев свидетельствует о начале рецидива заболевания. Общепринятым определением маркерного рецидива является двукратное увеличение сывороточной концентрации СА125 по сравнению с верхней границей нормы (если достигнут нормальный уровень маркера в результате первичного

лечения) или по сравнению с наименьшим значением -надиром (если не достигнута нормализация его уровня в результате первичного лечения) [26].

Установлено, что уровень маркера повышается за 3-9 мес (в среднем - 4,7 мес) до возможности доказать рецидив клиническими и инструментальными методами [25]. Тактика ведения пациенток с маркерными рецидивами пока находится в стадии обсуждения. Основной аргумент сторонников данного лечебного подхода -большая вероятность достижения ремиссии в процессе ХТ при минимальном объеме опухолевой массы, что, в свою очередь, может привести к увеличению общей выживаемости больных [25].

Противовесом стратегии лечения маркерного рецидива являются данные рандомизированного исследования III фазы MRC OVO5 / EORTC 55955, представленные G.J. Rustin и соавт. [26]. Авторы не обнаружили различий в выживаемости между двумя группами больных РЯ, в одной из них противорецидивное лечение начинали при повышении уровней СА125, а в другой - использовали выжидательную тактику. Тем не менее детальный анализ полученных данных показал, что группы были разнородны по получаемому лечению.С учетом этих замечаний было решено продолжить сбор данных для всестороннего анализа материала с учетом высказанных замечаний [25].

Недостатки СА125 (невысокая специфичность, низкая чувствительность на ранних стадиях) обосновывают поиск новых маркеров, способных при их использовании отдельно или совместно с СА125 повысить значимость лабораторной диагностики и мониторинга РЯ.

НЕ4 (human epididymis protein 4) был впервые идентифицирован C. Kirchhoff и соавт. в 1991 г. в эпителии эпидидимиса человека [27]. Помимо эпидидимиса, этот белок также обнаруживают в железистом эпителии женского и мужского репродуктивного тракта, эпителии дыхательной системы, дистальных извитых канальцев почки и ряде других эпителиальных тканей [28].

Показано, что на сывороточные уровни НЕ4 оказывает влияние ряд факторов. Так, концентрации этого маркера увеличиваются с возрастом [29]. Кроме того, у курящих доноров его уровни на ~30% выше, чем у некурящих [29]. Значимость других факторов, таких как фаза менструального цикла, беременность, менопаузальный статус, в настоящее время окончательно не установлена.

Открытым остается вопрос и о верхней границы нормы НЕ4. Различные фирмы-производители реагентов устанавливают собственные границы нормы этого маркера: 70, 140, 150 пмоль/л [30]. Однако, по данным ряда исследований, рассчитанные референсные значения этого маркера в обследуемых когортах оказались гораздо ниже границ, установленных фирмами-производителями [30].

Одним из существенных факторов, влияющих на уровни НЕ4, является функциональное состояние почек [30]. Хроническая почечная недостаточность считается основной причиной неспецифического увеличения этого маркера в сыворотке крови [31]. Функциональное состояние почек может влиять на НЕ4 и при физиологических значениях скорости клубочковой фильтрации: по данным

N. BoLstad и соавт. [29], концентрации этого антигена находились в прямой зависимости от сывороточного уровня креатинина.

Помимо нарушений функции почек, повышением НЕ4 могут сопровождаться и другие неопухолевые патологии: заболевания печени (гепатиты, цирроз), легких (хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония, астма, бронхоэктазы и др.) и ряд других болезней [31].

К настоящему времени опубликовано сравнительно много статей, посвященных изучению диагностической значимости НЕ4 у больных РЯ. По данным ряда исследований, этот маркер способен превосходить СА125 как по чувствительности, так и по специфичности. Так, J.M. Escudero и соавт. [31] продемонстрировали, что диагностическая чувствительность НЕ4 и СА125 при РЯ составила 88,9 и 83,3%, а специфичность - 91,8 и 59,5% соответственно. При этом повышенные уровни СА125 наблюдались у 37% пациенток с доброкачественными гинекологическими заболеваниями, а НЕ4 - лишь в 12,3% наблюдений, то есть было подтверждено, что НЕ4 существенно реже, чем СА125, повышен при незлокачественных процессах в яичниках. M. Montagnana и соавт. [32] при исследовании когорты из 99 больных РЯ и 40 пациенток с доброкачественными заболеваниями яичников получили значение чувствительности НЕ4, равное 98%, а специфичности - 100%, при этом площадь под кривой для НЕ4 оказалась выше, чем для СА125 (0,99 vs 0,91). В другой работе было продемонстрировано преимущество НЕ4 перед СА125 лишь для I стадии РЯ, в свою очередь СА125 проявлял лучшую диагностическую значимость при II-IV стадиях заболевания [33].

Метаанализ 45 исследований, опубликованных в 2008-2013 гг., продемонстрировал, что чувствительность и специфичность НЕ4 на ранних стадиях были равны 65,0 и 85,0%, а на поздних стадиях - 88,0 и 86,0% соответственно [34].

В отдельных публикациях представлены данные о том, что исходно повышенные сывороточные уровни НЕ4 ассоциированы с более неблагоприятным прогнозом у пациенток с РЯ [35, 36]. Так, по данным J. Paek и соавт. [36], медиана длительности безрецидивного периода у больных с превышающими ДУ исходными значениями НЕ4 составила 20,1 против 24,2 мес у пациенток с нормальными сывороточными уровнями этого маркера. Также была продемонстрирована корреляция исходных уровней НЕ4 как со степенью дифференцировки, так и с объемом остаточной опухоли [35].

Показано, что совместное использование СА125 и НЕ4 способно улучшать значимость лабораторной диагностики РЯ. Так, в исследовании R.G. Moore и соавт. [37] продемонстрировано, что комбинация СА125 и НЕ4 имела наилучшие чувствительность и специфичность в дифференциальной диагностике злокачественного и доброкачественного процесса в яичниках. По мнению авторов, комбинация двух маркеров является более точным предиктором злокачественного процесса при наличии у женщины образований в малом тазу, чем применение СА125 и НЕ4 по отдельности [37].

Попытки увеличения диагностической значимости комбинации СА125 и НЕ4 для дифференциальной диагностики РЯ и доброкачественных опухолей яичников привели к разработке в 2009 г. алгоритма оценки риска наличия РЯ у женщин с образованием в малом тазу - ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm). Данный алгоритм включает 3 показателя: сывороточные концентрации СА125 и НЕ4, а также менопаузальный статус обследуемой. ROMA рассчитывают в 2 этапа. На первом этапе вычисляют прогностический индекс (predictive index - PI) по двум разным формулам для пре- и постменопаузаль-ных пациенток.

Для женщин в пременопаузе:

PI=-12+2,38ln[HE4]+0,0626 ln[CA125]; для женщин в постменопаузе:

PI=-8,09+1,04ln[HE4]+0,732 ln[CA125], где [НЕ4] и [CA125] - сывороточные концентрации маркеров НЕ4 и СА125 соответственно.

На втором этапе рассчитывают индекс PP (predicted probability) по формуле:

exp(PI) PP (%) =-PV ' х100.

1+exp

Полученное значение отражает вероятность иметь РЯ у обследуемой с образованием в малом тазу. Верхние границы нормы ROMA зависят от менопаузального статуса и фирмы-производителя тестовых систем СА125 и НЕ4 [38].

В 2012 г. ROMA был утвержден FDA как алгоритм разделения пациенток с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников [39]. В многочисленных исследованиях была подтверждена эффективность данного алгоритма.

Анализ данных по сочетанному использованию двух ОМ (СА125 и НЕ4) в дифференциальной диагностике РЯ с использованием логистической регрессии позволил разработать алгоритм ROMA, который учитывает концентрации онкомаркеров НЕ4 и СА125, а также менопаузальный статус пациентки и позволяет рассчитать вероятность эпителиального РЯ, разделяя женщин с образованиями в малом тазу на группы с высоким и низким риском РЯ [40]. Было показано, что значения ROMA >27,7 и >13,1% для женщины в пост-и пременопаузе, соответственно, ассоциированы и высоким риском обнаружения РЯ. B. Ortiz-Munoz и соавт. [41] продемонстрировали, что ROMA обладает преимуществом перед использованием СА125 и НЕ4 по отдельности, имея чувствительность 93,1% и специфичность 90,7%, отрицательное прогностическое значение - 71,1% и положительное прогностическое значение - 98,2%. Работы Y. Kim и соавт. [42] и данные метаанализа J. Li и соавт. [43] также показали, что данный алгоритм существенно увеличивает точность стратификации пациенток в группы низкого и высокого риска РЯ при наличии у них новообразования в малом тазу. Ряд исследователей также провели сравнение ROMA с широко распространенным в клинической практике индексом RMI, основанном на результатах УЗ И и учитывающем менопаузальный статус обследуемой [44, 45]. Оба подхода сходным образом проявили себя в интерпретации патологических изменений в яичниках.

Количество работ, посвященных применению НЕ4 в качестве инструмента мониторинга больных РЯ, пока невелико. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в ряде случаев динамика уровней данного маркера способна более точно, чем СА125, отражать эффективность химиотерапии при РЯ [46]. Кроме того, было отмечено, что рост НЕ4 при развитии рецидива заболевания начинается на 5-8 мес раньше, чем СА125 [47].

Суммируя представленные данные, можно сделать вывод о потенциальной значимости НЕ4 в уточняющей диагностике больных РЯ, особенно на ранних стадиях

заболевания. НЕ4 в комбинации с СА125 более точно характеризует опухолевый процесс у больных злокачественными новообразованиями яичников как на этапе диагностики, так и в мониторинге заболевания. Вместе с тем исследование данного маркера продолжается. Дополнительные данные, касающиеся использования НЕ4 у больных РЯ, помогут установить место этого антигена на этапах диагностики, оценки эффективности первичного лечения и раннего выявления рецидивов злокачественных опухолей яичников.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Алентов Игорь Игоревич - младший научный сотрудник Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России E-mail: igr.alentv@rambler.ru

Новикова Елена Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением онкогинекологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России E-mail: egnov@bk.ru

Сергеева Наталья Сергеевна - доктор биологических наук, профессор, заведующая отделением прогноза Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России; профессор кафедры биологии ФГБОУ ВО «Российский научно-исследовательский медицинский институт им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва E-mail: prognoz.01@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Петрова Г.В., Каприн А.Д., Грецова О.П., Старинский В.В., ред. Злокачественные новообразования в России. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. 511 с.

2. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина М.П. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных с распространенным раком яичников : пособие для врачей. М. : ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росздрава, 2009. 23 с.

3. Fleishner M., Dnistrian A.M., Sturgeon C.M., Lamerz R., Wittliff J.L. Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic. Gynecological cancer // Natl Acad. Clin. Biochem. 2002. Vol. 15. P. 17-18.

4. Bonfrer J.M.G., Duffy M.J., Radtke M. Tumor markers in gynaecological cancers - EGTM recommendations European Group on Tumor Markers // Anticancer Res. 1999. Vol. 19, N 4a. P. 2807-2810.

5. Nowak M., Janas L., Stachowiak G., Stetkiewicz T. et al. Current clinical application of serum biomarkers to detect ovarian cancer // Przegl. Menopauzalny. 2015. Vol. 14, N 4. P. 254-259. doi: 10.5114/pm.2015.55887.

6. Bottoni P., Scatena R. The role of CA 125 as tumor marker: Biochemical and Clinical Aspects // Adv. Exp. Med. Biol. 2015. Vol. 867. P. 229-244. doi: 10.1007/978-94-017-7215-0_14.

7. Bast R.C.Jr, Feeney M., Lazarus H., Nadler L.M. et al. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma // J. Clin. Invest. 1981. Vol. 68, N 5. P. 1331-1337.

8. Kabawat S.E., Bast R.C., Bhan A.K., Welch W.R. et al. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody that recognized common surface antigens of human ovarian tumors of serous, endometrioid and clear cell types // Am. J. Clin. Pathol. 1983. Vol. 79. P. 781-785.

9. Sturgeon C.M., Duffy M.J., Stenman U.H., Lilja H. et al. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine practice guidelines for use of tumour markers in testicular, prostate, colorectal, breast, and ovarian cancers // Clin. Chem. 2008. Vol. 54, N 12. P. e11-e79.

10. Han S.N., Lotgerink A., Gziri M.M., Van Calsteren K. et al. Physiologic variations of serum tumor markers in gynecological malignancies during pregnancy: a systematic review // BMC Med. 2012. Vol. 10. P. 86. doi: 10.1186/17417015-10-86.

11. Szecsi P.B., Andersen M.R., Bjorngaard B., Hedengran K.K. et al. Cancer antigen 125 after delivery in women with a normal pregnancy: a prospective cohort study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93, N 12. P. 12951301. doi: 10.1111/aogs.12492.

12. Söletormos G., Duffy M.J., Othman Abu Hassan S., Verheijen R.H. et al. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European group on tumor markers (EGTM) // Int. J. Gynecol. Cancer. 2016. Vol. 26, N 1. P. 43-51. doi: 10.1097/ IGC.0000000000000586.

13. Streppel M.M., Vincent A., Mukherjee R., Campbell N.R. et al. Mucin 16 (cancer antigen 125) expression in human tissues and cell lines and correlation with clinical outcome in adenocarcinomas of the pancreas, esophagus, stomach, and colon // Hum. Pathol. 2012. Vol. 43, N 10. P. 17551763. doi: 10.1016/j.humpath.2012.01.005.

14. Asher V., Hammond R., Duncan T.J. Pelvic mass associated with raised CA 125 for benign condition: a case report // World J. Surg. Oncol. 2010. Vol. 8. P. 28. doi: 10.1186/1477-7819-8-28.

15. Yin B.W., Dnistrian A., Lloyd K.O. Ovarian cancer antigen CA125 is encoded by the MUC16 mucin gene // Int. J. Cancer. 2002. Vol. 98, N 5. P. 737-740.

16. Ахмедова С.А. Совершенствование клинико-лабораторной концепции использования СА 125 у больных раком яичников : дис. ... канд. биол. наук. М., 2003. 130 с.

17. Jacobs I.J., Skates S.J., MacDonald N., Menon U. et al. Screening for ovarian cancer: a pilot randomized controlled trial // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 1207-1210. doi: 10.1016/ S0140-6736(98)10261-1.

18. Jellum E., Andersen A., Lund-Larsen P., Theodorsen L., Orja-saeter H. Experiences of the Janus Serum Bank in Norway // Environ. Health Perspect. 1995. Vol. 103, suppl. 3. P. 85-88.

19. Gentry-Maharaj A., Menon U. Screening for ovarian cancer in the general population // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2012. Vol. 26. P. 243-256. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2011.11.006

20. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Опухолеассоциирован-ные маркеры в скрининговых программах, направленных на активное выявление рака яичников: реальность, проблемы и перспективы // Практическая онкология. 2010. Т. 11, № 2. С. 110-119.

21. Корнеева И.А., Новикова Е.Г., Сергеева Н.С. Опухолевые маркеры СА125 и НЕ4 в диагностике, лечении и мониторинге рака яичников // Женское здоровье. 2011. № 12. С. 48-58.

22. Aebi S., Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. Newly and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2009. Vol. 4. P. 21-23.

23. Guppy A.E., Rustin G.J. CA125 response: can it replace the traditional response criteria in ovarian cancer? // Oncologist. 2002. Vol. 7, N 5. P. 437-443.

24. Riedinger J.M., Bonnetain F., Basuyau J.P., Eche N. et al. Change in CA 125 levels after the first cycle of induction chemotherapy is an independent predictor of epithelial ovarian tumor outcome // Ann. Oncol. 2007. Vol. 18, N 5. P. 881-885.

25. Семенова А.И. Мониторинг эффективности лечения и выявление рецидивов с помощью биомаркеров // Практическая онкология. 2011. Т. 12, № 4. С. 171-177.

26. Rustin G.J., Marples M., Nelstrop A.E., Mahmoudi M. et al. Use of CA-125 to define progression of ovarian cancer in patients with persistently elevated levels // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19, N 20. P. 4054-4057.

27. Kirchhoff C., Habben I., Ivell R., Krull N. A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors // Biol. Reprod. 1991. Vol. 45, N 2. P. 350-357.

28. Galgano M.T., Hampton G.M., Frierson H.F.Jr. Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues // Mod. Pathol. 2006. Vol. 19, N 6. P. 847-853.

29. Bolstad N., Oijordsbakken M., Nustad K., Bjerner J. Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population // Tumour Biol. 2012. Vol. 33, N 1. P. 141-148. doi: 10.1007/s13277-011-0256-4.

30. Granato T., Porpora M.G., Longo F., Angeloni A. et al. HE4 in the differential diagnosis of ovarian masses // Clin. Chim. Acta. 2015. Vol. 15. P. 147-155. doi: 10.1016/j.cca.2015.03.047.

31. Escudero J.M., Auge J.M., Filella X., Torne A. et al. Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen 125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases // Clin. Chem. 2011. Vol. 57, N 11. P. 1534-1544.

32. Montagnana M., Lippi G., Ruzzenente O., Bresciani V. et al. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass // J. Clin. Lab. Anal. 2009. Vol. 23, N 5. P. 331-335.

33. Lenhard M., Stieber P., Hertlein L., Kirschenhofer A. et al. The diagnostic accuracy of two human epididymis protein 4 (HE4) testing systems in combination with CA125 in the differential diagnosis of ovarian masses // Clin. Chem. Lab. Med. 2011. Vol. 49, N 12. P. 2081-2088. doi:10.1515/ CCLM.2011.709.

34. Macedo A.C., da Rosa M.I., Lumertz S., Medeiros L.R. Accuracy of serum human epididymis protein 4 in ovarian cancer diagnosis: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Gynecol. Cancer. 2014. Vol. 24, N 7. P. 1222-1231. doi: 10.1097/IGC.0000000000000192.

35. Kong S.Y., Han M.H., Yoo H.J., Hwang J.H. et al. Serum HE4 level is an independent prognostic factor in epithelial ovarian cancer // Ann. Surg. Oncol. 2011. Vol. 19, N 5. P. 1707-1712. doi: 10.1245/s10434-011-1943-5.

36. Paek J., Lee S.H., Yim G.W., Lee M. et al. Prognostic significance of human epididymis protein 4 in epithelial ovarian cancer // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011. Vol. 158, N 2. P. 338-342.

37. Moore R.G., Brown A.K., Miller M.C., Skates S. et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 108, N 2. P. 402-408.

38. Chudecka-Glaz A.M. ROMA, an algorithm for ovarian cancer // Clin. Chim. Acta. 2015. Vol. 2. P. 143-151. doi: 10.1016/j. cca.2014.11.015.

39. Kaijser J., Van Belle V., Van Gorp T., Sayasneh A. et al. Prognostic value of serum HE4 levels and risk of ovarian malignancy algorithm scores at the time of ovarian cancer diagnosis // Int. J. Gynecol. Cancer. 2014. Vol. 24, N 7. P. 1173-1180. doi: 10.1097/IGC.0000000000000181.

40. Moore R.G., McMeekin D.S., Brown A.K., DiSilvestro P. et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2009. Vol. 112. P. 40-46.

41. Ortiz-Munoz B., Aznar-Oroval E., Garcia Garcia A., Covisa Peris A. et al. HE4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer // Tumour Biol. 2014. Vol. 35, N 7. P. 7249-7258. doi: 10.1007/s13277-014-1945-6.

42. Kim Y.M., Whang D.H., Park J., Kim S.H. et al. Evaluation of the accuracy of serum human epididymis protein 4 in combination with CA125 for detecting ovarian cancer: a prospective case-control study in a Korean population // Clin. Chem. Lab. Med. 2011. Vol. 49, N 3. P. 527-534. doi: 10.1515/CCLM.2011.085.

43. Li J., Chen H., Mariani A., Chen D. et al. HE4 (WFDC2) promotes tumor growth in endometrial cancer cell lines // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14, N 3. P. 6026-6043. doi: 10.3390/ijms14036026.

44. Van Gorp T., Veldman J., Van Calster B., Cadron I. et al. Subjective assessment by ultrasound is superior to the risk of malignancy index (RMI) or the risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) in discriminating benign from malignant adnexal masses // Eur. J. Cancer. 2012. Vol. 48, N 11. P. 1649-1656. doi: 10.1016/j.ejca.2011.12.003.

45. Karlsen M.A., Sandhu N., Hogdall C., Christensen I.J. et al. Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 127, N 2. P. 379-383. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.07.106.

46. Hynninen J., Auranen A., Dean K., Lavonius M. et al. Serum HE4 profile during primary chemotherapy of epithelial ovarian cancer // Int. J. Gynecol. Cancer. 2011. Vol. 21, N 9. P. 1573-1578. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182225509.

47. Schummer M., Drescher C., Forrest R., Gough S. et al. Evaluation of ovarian cancer remission markers HE4, MMP7 and mesothelin by comparison to the established marker CA125 // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 125, N 1. P. 65-69. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.11.050.