Нейропептидный препарат Селанк: биологическая активность и фундаментальные механизмы действия

Нейропептидный препарат Селанк: биологическая активность и фундаментальные механизмы действия

В.Г. Скребицкий, А.П. Касян, И.С. Поваров, Р.В. Кондратенко, П.А. Сломинский

Среди препаратов, воздействующих на когнитивные и аффективные нарушения, перспективными являются регуля-торные соединения пептидной природы, однако их применение на практике затруднено из-за высокой нестабильности в организме и кратковременности оказываемых эффектов. Проблема может быть решена с помощью включения в молекулу аминокислотных последовательностей, устойчивых к действию пептидаз, например глипролинов (О!у-Рго, Рго-О!у, Рго-О!у-Рго и т.п.). Лекарственным соединением такого типа является пептид Селанк, сконструированный на основе иммуно- и нейромодулятора тафтцина. В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено, что Селанк обладает отчетливыми анксиолитическими, антидепрессивными и ноотропными свойствами. Механизмы действия Селанка включают ингибирование ферментов деградации энкефалинов, влияние на уровень моноаминов и их метаболитов в различных структурах мозга и др. В проведенном экспериментальном исследовании на крысах линии М^аг с использованием метода фиксации потенциала установлено, что Селанк усиливает торможение пирамидных нейронов поля СА1 гиппокампа. Можно предположить, что поддержание определенного уровня тормозного контроля в гиппокампе способствует осуществлению мнестических функций и поддержанию оптимального психоэмоционального состояния.

Ключевые слова: когнитивные и аффективные нарушения, пептиды, Селанк, механизмы действия, гиппокамп, метод фиксации потенциала, торможение пирамидных нейронов.

Проблема когнитивных и аффективных нарушений остается одной из наиболее значимых в современной клинической неврологии и требует внедрения новых терапевтических подходов. Большие надежды в этой области связаны с лекарственными препаратами пептидной природы [1]. Однако с использованием указанных соединений на практике возникает ряд проблем из-за их высокой нестабильности. Эндогенные регуляторные пептиды при попадании в организм быстро расщепляются протеазами крови, желудочно-кишечного тракта, цереброспинальной жидкости и других биологических сред. В связи с этим желаемые эффекты

Владимир Георгиевич Скребицкий - докт. биол. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. лабораторией функциональной синаптологии отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Анастасия Павловна Касян - мл. науч. сотр. лаборатории молекулярной генетики наследственных заболеваний ФГБУН "Институт молекулярной генетики" РАН, Москва.

Игорь Сергеевич Поваров - мл. науч. сотр. лаборатории функциональной синаптологии отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Родион Валерьевич Кондратенко - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаборатории функциональной синаптоло-гии отдела исследований мозга ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.

Петр Андреевич Сломинский - докт. биол. наук, профессор, зам. директора по научной работе, зав. лабораторией молекулярной генетики наследственных заболеваний ФГБУН "Институт молекулярной генетики" РАН, Москва.

Контактная информация: Скребицкий Владимир Георгиевич, skrebitsky@yahoo.com

вводимых в организм природных регуляторов являются кратковременными и весьма ограниченными [2].

В попытке преодолеть эту проблему было предложено включать в структуру природных молекул аминокислотные последовательности, устойчивые к действию пептидаз, например обогащенные пролином [3]. Среди исследованных пролинсодержащих последовательностей, использованных для модификации природных регуляторных пептидов, наиболее эффективными оказались представители семейства глипролинов. Глипролины - олигопептиды, которые образуются в процессе деградации коллагена и эластина и содержат в своем составе глицин и пролин (О!у-Рго, Рго-О!у, Рго-О!у-Рго и т.п.). Было выявлено, что глипролины обладают чрезвычайно высокой стабильностью и способны защищать присоединенные к ним последовательности от расщепления протеазами организма [2, 4].

Лекарственным соединением, созданным на такой основе, является Селанк, сконструированный на основе пептида тафтцина. Этот регуляторный тетрапептид представляет собой короткий фрагмент Thг-Lys-Pгo-Aгg тяжелой цепи иммуноглобулина О [5]. Основная функция тафтцина заключается в стимулировании различных функций клеточных линий нейтрофилов и макрофагов [5, 6]. Однако впоследствии было установлено, что тафтцин, имеющий структурное сходство с некоторыми высокоактивными ней-ропептидами, обладает также широким спектром нейро-модулирующей активности и может оказывать выраженное воздействие на центральную нервную систему [7-9]. Наличие у тафтцина подобных свойств стало основанием для ис-

пользования пептида в качестве субстанции для создания новых нейротропных препаратов. В результате был синтезирован новый гептапептид, содержащий в своей основе последовательность тафтцина ТИг^ув-Рго-Агд, удлиненную с С-концевой части молекулы трипептидом Рго^1у-Рго. Полученный пептид Н-ТИг^ув-Рго-Агд-Рго^у-Рго-ОН, названный селанком, обладал выраженной анксиолитической (противотревожной) активностью. На основе этого пептида был создан одноименный лекарственный препарат (капли назальные Селанк 0,15%), который успешно прошел все доклинические и клинические испытания, а затем был внедрен в клиническую практику в качестве анксиолитиче-ского и ноотропного средства.

Анксиолитические свойства Селанка были продемонстрированы в ряде экспериментальных и клинических исследований, причем в этом отношении он оказался сопоставим с классическими бензодиазепинами в низких дозах, в то же время не вызывая характерных для бензодиазепи-нов побочных эффектов (гипноседативных, миорелакси-рующих, амнестических и т.д.) [10-12]. Качество жизни пациентов при монотерапии Селанком улучшается в достоверно большей степени, чем при приеме феназепама, а в случае комплексной терапии Селанком и феназепамом при лечении тревожных расстройств было установлено, что этот пептидный препарат усиливает и ускоряет наступление терапевтического эффекта феназепама [13]. Кроме того, Селанк уменьшает выраженность ряда побочных эффектов феназепама (это действие пептида проявлялось и после отмены транквилизатора) и существенно снижает негативное действие феназепама на когнитивные функции. Антидепрессивный эффект Селанка изучался с использованием модели врожденных (генетически обусловленных) симптомов депрессии в поведении у крыс инбредной линии WAG/Rij. Было установлено, что при повторном введении больших доз (1000-2000 мкг/кг) Селанка у крыс линии WAG/Rij устраняются симптомы депрессии (повышенная иммобилизация в тесте вынужденного плавания и пониженное потребление раствора сахарозы), но при этом уровень общей двигательной активности не изменяется [12].

Убедительно продемонстрированы и ноотропные свойства Селанка. Так, у крыс при исследовании возможности нейрофармакологической стимуляции обучения простым условно-рефлекторным реакциям избегания при введении различных производных тафтцина было отмечено, что Селанк оказывает наиболее выраженное стимулирующее действие на процессы обучения [14, 15]. Селанк также оказывает протективное действие при фармакологической блокаде синтеза белка и стимулирующее действие на процессы выработки адаптивного навыка пространственных зрительных ориентировок в лабиринте [16].

Предложено несколько моделей, объясняющих анксио-литическое и ноотропное действие Селанка.

Согласно одной из гипотез, в основе анксиолитических свойств пептида может лежать ингибирование ферментов, участвующих в деградации энкефалинов. Селанк тем самым способен продлевать время полужизни (T1/2) опиоидов в организме, что наблюдалось в серии экспериментов на лабораторных животных [17, 18]. Увеличение T1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови in vitro отмечено и у больных c генерализованным тревожным расстройством [10]. С использованием однородно меченного тритием лей-энкефалина было выявлено, что Селанк существенно замедляет деградацию энкефалина ферментами плазмы крови человека [19]. Селанк в концентрации 15 мкмоль полностью ингибирует карбоксипептидазы и практически в 20 раз снижает активность дипептидилкарбоксипептидаз - ферментов, гидроли-зирующих энкефалин и ряд других регуляторных пептидов.

По другой гипотезе, Селанк влияет на содержание моноаминов (серотонина и дофамина) и их метаболитов в различных структурах мозга. Это было продемонстрировано в ряде экспериментов на мышах эмоционально-стрессовых линий C57BL/6 и BALB/С [20-22]. Такая активность может быть обусловлена аллостерической регуляцией различных нейрорецепторных систем. Наибольший интерес в этом плане вызывает ГАМКергическая система (ГАМК - у-аминомасляная кислота), для которой описано большое количество аллостерических модуляторов различной природы [23]. О белковых и пептидных регуляторах функционирования ГАМКергической системы известно немного. Одним из таких пептидных модуляторов работы ГАМК-рецепторов может являться гептапептид Селанк. В присутствии Селанка и его фрагментов изменяется количество связанного лиганда [3Н]ГАМК на ГАМКА-рецепторах, а предварительное интраназальное введение Селанка вызывает изменения в количестве мест специфического связывания меченого лиганда [2]. Однако в отличие от классических модуляторов ГАМКергической передачи - бензо-диазепинов - влияния исследуемых пептидов на аффинность рецепторов обнаружено не было. Возможно, Селанк вызывает быстрое изменение состояния ГАМКергической системы посредством аллостерической модуляции активности ГАМКА-рецептора, а отсроченное во времени изменение в характеристиках ГАМК-рецепторной сигнализации под действием Селанка является, по-видимому, следствием запуска специфических внутриклеточных механизмов и генного ответа клеток-мишеней [24].

Было выдвинуто предположение о влиянии Селанка на устойчивость формируемых в ходе обучения гипоталамо-гиппокампальных связей [15]. Высокая плотность бензо-диазепиновых рецепторов в гиппокампе свидетельствует о вовлечении этой структуры в регуляцию тревоги [25]. В то же время отмечена чувствительность гиппокампа к веществам, проявляющим анксиолитические эффекты [26]. Таким образом, клетки гиппокампа являются важным объектом при оценке механизмов действия Селанка, особенно в

Контроль

Селанк

Отмывка

30 с

Контроль

Селанк

1,5

L

Контроль

ТТХ

25 мс Селанк+ТТХ

1,0

о

? 0,5

25 мс

Частота Амплитуда

Нейрофизиологические эффекты Селанка на уровне синапса. а - пример действия Селанка на спонтанные ТПСТ; б - результат суммации ТПСТ в контроле и на фоне действия препарата: хорошо видно, что во втором случае амплитуда ТПСТ существенно возрастает; в -суммация ТПСТ в контроле, на фоне действия ТТХ и на фоне сочетанного действия ТТХ и Селанка; г - суммарная гистограмма изменений амплитуды и частоты по всем зарегистрированным нейронам (п = 17) во время действия Селанка. Контроль - ТПСТ перед аппликацией Селанка.

плане изучения его влияния на нейронную и синаптическую активность.

В отделе исследований мозга Научного центра неврологии изучали действие Селанка на активность пирамидных нейронов поля СА1 гиппокампа при помощи метода фиксации потенциала (patch clamp). Работа выполнена на переживающих срезах гиппокампа крыс линии Wistar (в возрасте 13-19 дней) толщиной 300 мкм, полученных по технике, описанной ранее [27]. В режиме off-line исследовали количественные параметры кратковременных (до 300 мс) спонтанных вариаций постсинаптических токов (сПСТ). Для выявления и анализа параметров сПСТ (амплитуда спада, время спада, частота событий и др.) использовали программное обеспечение Mini Analysis (Synaptosoft, США). Эксперименты проводили по схеме: контроль, аппликация Селанка в концентрациях 1, 2, 4, 6, 8 мкмоль и отмыв. Часть экспериментов была выполнена на фоне действия блокато-ра натриевой проводимости тетродотоксина (TTX).

Для статистической обработки результатов экспериментов применяли непараметрические методы: парный критерий знаков и критерий Колмогорова-Смирнова (ККС).

В проведенных ранее исследованиях спонтанной синап-тической активности пирамид поля СА1 было установлено,

что она состоит в основном из тормозных постсинаптических токов (потенциалов) (ТПСТ), являющихся результатом разрядов многочисленных тормозных интернейронов, аксоны которых оплетают пирамидные клетки. В наших предыдущих экспериментах также было отмечено, что спонтанные синаптические токи, регистрируемые в пирамидных клетках поля СА1, реверсировались при 0 мВ и были определены как ТПСТ [27]. Они состояли из спайкзависимых ТПСТ с амплитудой более 50 пА и спайкнезависимых мини-ТПСТ, которые генерируются вследствие спонтанного выброса медиатора из терминалей тормозных интернейронов.

В настоящем исследовании были получены записи спонтанных ТПСТ 17 пирамидных нейронов поля СА1 гиппокампа в контроле и при аппликации Селанка. В большинстве экспериментов имело место увеличение амплитуды и некоторое снижение частоты ТПСТ. В нескольких нейронах (п = 5) этому эффекту предшествовало кратковременное (1-1,5 мин) снижение амплитуды ТПСТ. Действие Селанка проявлялось в среднем на 6-й минуте с момента его поступления в перфузионный раствор. Как указано выше, использовалось 5 концентраций препарата - 1, 2, 4, 6 и 8 мкмоль, однако четкой концентрационной зависимости обнаружено не было. Примеры действия Селанка на спон-

\

танные ТПСТ в различных экспериментальных условиях представлены на рисунке.

Чтобы определить, являются ли отмеченные изменения результатом усиления секреции тормозного медиатора из терминалей тормозных интернейронов или увеличения активности самих интернейронов, была проведена серия экспериментов с аппликацией TTX, блокирующего проведение возбуждения по аксонам интернейронов. Результаты этой серии экспериментов (n = 10) показали, что амплитуда и частота ТПСТ значительно уменьшаются во время аппликации TTX, однако действие Селанка никак не влияет на изменение этих параметров (см. рисунок, в). Полученные данные свидетельствуют о том, что причиной модуляции Селанком спонтанных ТПСТ в пирамидных нейронах поля СА1 является действие препарата на активность ин-нервирующих их интернейронов.

В некоторых зарегистрированных пирамидных нейронах наблюдался двухфазный характер изменений амплитуды и частоты спонтанных ТПСТ под действием Селанка. Он состоял в том, что первоначальное слабовыраженное снижение количества высокоамплитудных ТПСТ (75-120 пА) сменялось значительным их увеличением по сравнению с контролем. При анализе функций кумулятивной вероятности была установлена достоверность зарегистрированных изменений (ККС, p < 0,01). В основе этого эффекта может лежать разнесенная во времени активация нескольких групп тормозных интернейронов, получающих ингибиру-ющие проекции друг от друга. В состав нейронной сети гиппокампа входят интернейронспецифичные клетки, ин-гибирующие задействованные в перисоматическом торможении корзинчатые интернейроны [25]. В то же время эта группа нейронов экспрессирует рецепторы к опиои-дам [26], что указывает на них как на вероятные мишени Селанка.

В заключение можно отметить, что поддержание определенного уровня торможения в гиппокампе - структуре, играющей одну из ключевых ролей в регуляции уровня бодрствования, памяти и локомоции, - представляется необходимым условием для осуществления мнестических функций и поддержания оптимального психоэмоционального состояния. В проведенном нами исследовании представлены свидетельства усиления торможения пирамидных нейронов поля СА1 гиппокампа со стороны интернейронов под действием анксиолитического и ноотропного пептидного препарата Селанк. Как было отмечено выше, такое воздействие препарата может быть обусловлено его контролем за кругооборотом катехоламинов (прежде всего дофамина) и серотонина в эмоциогенных структурах мозга посредством влияния на активность ключевых ферментов биосинтеза моноаминов de novo (тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы) и усилением здесь опиатер-гических влияний [10, 14, 17, 18, 21, 28]. Также имеются данные, что введение Селанка вызывает изменение экс-

прессии генов, вовлеченных в поддержание ионного го-меостаза клеток гиппокампа, формирование потенциала действия и передачу нервного импульса, а также в обеспечение процессов синаптической пластичности. Так, Селанк в клетках гиппокампа регулирует активность медленного и быстрого кальциевого тока (гены Cacnalg, Trpcl и Gria4), канальный перенос через мембрану ионов калия, натрия и хлора (гены Kcnj4, Clcnka и Scn3b), а за счет влияния на активность трансмембранного переносчика NCX3 (кодируется геном Slc8a3) играет важную роль в поддержании натрий-кальциевого гомеостаза клетки [29, 30]. Не исключено, что влияние Селанка на активность транскриптома клетки является базовым процессом, а влияние на оборот нейромедиаторов - надстроечным.

Таким образом, анализ всех доступных в настоящее время данных позволяет говорить о том, что действие Селанка на нервную систему носит комплексный характер, опосредованный различными механизмами. Вклад этих механизмов различен в разных структурах головного мозга и может зависеть от исходного состояния нервной системы.

Список литературы

1. Gomazkov O.A. Neurotrophins: the therapeutic potential and concept of minipeptides. Neurochem J 2012; 6(3): 163-172.

2. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды. В кн.: Биохимия мозга. СПб.: Издание Санкт-Петербургского университета 1999: 232-266.

3. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А., Гривенников И.А., Пономарева-Степная M.A., Андреева Л.А., Каплан А.П., Кошелев В.Б., Разина Т.В. Семакс, ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 1997; 2: 420-430.

4. Ашмарин И.П., Королева С.В. Правила взаимодействий и функциональный континииум нейропептидов (на пути к созданию единой теории). Вестник РАМН 2002; 6: 40-48.

5. Najjar V.A., Nishioka K. "Tuftsin": a natural phagocytosis stimulating peptide. Nature 1970; 228(5272): 672-673.

6. Morrow W.J., Isenberg D.A., Sobol R.E., Stricker R.B., Kieber-Em-mons T. AIDS virus infection and autoimmunity: a perspective of the clinical, immunological, and molecular origins of the autoallergic pathologies associated with HIV disease. Clin Immunol Immuno-pathol 1991; 58(2): 163-180.

7. Вальдман А.В., Козловская М.М., Ашмарин И.П., Минее-ва М.Ф., Анохин К.В. Центральные эффекты тетрапептида тафтцин. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1981; 92(7): 31-33.

8. Попова Н.С., Герштейн Л.М., Доведова Е.Л., Качалова Л.М. Соотношение поведенческих, биоэлектрических и цитобио-химических характеристик эффекта тафцина. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 1996; 46(1): 163-169.

9. Семенова Т.П., Козловская М.М., Вальдман А.В., Громова Е.А. Влияние тафцина и его аналога на обучение, память и исследовательское поведение крыс. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 1988; 38(6): 1033-1040.

10. Зозуля А.А., Незнамов Г.Г., Сюняков Т.С., Каст П.В., Габае-ва М.В., Соколов О.Ю., Серебрякова Е.В., Сиранчиева О.А., Андрющенко А.В., Телешева Е.С., Сюняков С.А., Смуле-вич А.Б., Мясоедов Н.Ф., Середенин С.Б. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксио-литика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 108(4): 38-48.

с

11. Медведев В.Е., Терещенко О.Н., Кост Н.В., Терисраелян А.Ю., Гушанская Е.В., Чобану И.К., Соколов О.Ю., Мясоедов Н.Ф. Оптимизация терапии тревожных расстройств пептидным препаратом cеланк. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2015; 115(6): 33-40.

12. Середенин С.Б., Козловская M.M., Бледнов А.Ю., Семенова Т.П., Козловский И.И., Чабак-Горбач Ч., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф. Изучение противотревожного действия аналога эндогенного пептида тафтсина на инбредных мышах с различным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 1998; 48(1): 153-160.

13. Медведев В.Е., Терещенко О.Н., Израилян А.А., Чобану И.К., Кост Н.В., Соколов О.Ю., Мясоедов Н.Ф. Сравнение анксио-литического эффекта и переносимости селанка и феназепама при терапии тревожных расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2014; 114(7): 17-22.

14. Козловский И.И., Белозерцев И.Ю., Семенова T.P., Зуйков А.В., Козловская М.М. О компенсаторных свойствах селанка при мнестических нарушениях функций, вызванных нейротокси-ческим воздействием на норадренергическую систему мозга крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология 2008; 71(2): 3-7.

15. Kozlovskii I.I., Danchev N.D. The optimizing action of the synthetic peptide Selank on a conditioned active avoidance reflex in rats. Neurosci Behav Physiol 2003; 33(7): 639-643.

16. Козловский И.И., Белозерцев И.Ю., Андреева Л.А., Козловская ММ Протективное действие селанка при нарушении мнестических функций, вызванном в эксперименте фармакологической блокадой синтеза белка. Экспериментальная и клиническая фармакология 2013; 76(12): 3-7.

17. Козловский И.И., Андреева Л.А., Козловская ММ, Надоро-ва А.В., Колик Л.Г. О роли опиоидной системы в формировании особенностей анксиолитического действия пептидного препарата cеланка. Экспериментальная и клиническая фармакология 2012; 75(2): 10-13.

18. Мешавкин В.К., Кост Н.В., Соколов О.Ю., Золотарев Ю.А., Мясоедов Н.Ф., Зозуля А.А. Блокируемый налоксоном депри-мирующий эффект анксиолитика cеланка на апоморфининду-цированные поведенческие проявления гиперфункции дофаминовой системы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2006; 5: 545-549.

19. Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., Долотов О.В., Козик В.С., Кост Н.В., Соколов О.Ю., Дорохова Е.М., Мешавкин В.К., Иноземцева Л.С., Габаева М.В., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю., Павлов Т.С., Бадмаева К.Е., Бадмаева С.Е., Бакаева З.В., Копыло-ва Г.Н., Самонина Г.Е., Васъковский Б.В., Гривенников И.А., Зозуля А.А., Мясоедов Н.Ф. Равномерно меченные тритием пептиды в исследованиях по их биодеградации in vivo и in vitro. Биоорганическая химия 2006; 32(2): 183-191.

20. Наркевич В.Б., Кудрин В.С., Клодт П.М., Покровский А.А., Козловская М.М., Майский А.И., Раевский К.С. Влияние гептапеп-тида селанка на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга мышей линий BALB/C и C57BI/6: сравнительное изучение. Экспериментальная и клиническая фармакология 2008; 71(5): 8-12.

21. Семенова Т.П., Козловская М.М., Зуйков А.В., Козловский И.И., Захарова Н.М., Андреева Л.А. Компенсация с помощью селанка у взрослых крыс показателей интегративной деятельности мозга и уровня биогенных аминов, нарушенных антенатальной гипоксией. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова 2006; 92(11): 1332-1338.

22. Семенова Т.П., Козловский И.И., Захарова Н.М., Козловская М.М. Оптимизация процессов обучения и памяти в эксперименте с помощью селанка. Экспериментальная и клиническая фармакология 2010; 73(8): 2-5.

23. Sinkkonen S.T., Uusi-Oukari M., Tupala E., Sarkioja T., Tiihonen J., Panula P., Luddens H., Korpi E.R. Characterization of gamma-ami-nobutyrate type A receptors with atypical coupling between agonist and convulsant binding sites in discrete brain regions. Brain Res Mol Brain Res 2001; 86(1-2): 168-178.

24. Вьюнова Т.В., Андреева Л.А., Шевченко К.В., Шевченко В.П., Мясоедов Н.Ф. Пептидная регуляция специфичного лиганд-рецепторного взаимодействия ГАМК с плазматическими мембранами нервных клеток. Нейрохимия 2014; 31(4): 300-306.

25. Lupica C.R., Proctor W.R., Dunwiddie T.V. Dissociation of mu and delta opioid receptor-mediated reductions in evoked and spontaneous synaptic inhibition in the rat hippocampus in vitro. Brain Res 1992; 593(2): 226-238.

26. Bertoglio L.J., Joka S.R., Guimaraes F.S. Further evidence that anxiety and memory are regionally dissociated within the hippocampus. Behav Brain Res 2006; 175(1): 183-188.

27. Kondratenko R.V., Derevyagin V.I., Skrebitsky V.G. Novel nootrop-ic dipeptide Noopept increases inhibitory synaptic transmission in CA1 pyramidal cells. Neurosci Lett 2010; 476(2): 70-73.

28. Клодт П.М., Кудрин В.С., Наркевич В.Б., Козловская М.М., Майский А.И., Раевский К.С. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс. Психофармакология и биологическая наркология 2005; 5(3): 1012-1101.

29. Коломин Т.А., Агапова Т.Ю., Агниуллин Я.В., Шрам С.И., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф. Изменение транскрипционного профиля гиппокампа в ответ на введение аналога тафтцина селанка. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова 2013; 63(3): 365-373.

30. Коломин Т.А., Шадрина М.И., Агниуллин Я.В., Шрам С.И., Сломинский П.А., Лимборская С.А., Мясоедов Н.Ф. Транскриптом-ный ответ клеток гиппокампа и селезенки крысы на однократное и курсовое введение пептида селанка. Доклады Академии наук 2010; 430(1): 127-129.

Работа поддержана грантом РНФ 16-15-00235.

Biological Activity and Basic Mechanisms of Action of Selang - a Neuropeptide Product

V.G. Skrebitsky, A.P. Kasyan, I.S. Povarov, R.V. Kondratenko, andP.A. Slominsky

Modulatory peptides is a promising class of substances which may be considered to be used for management of cognitive and affective disorders. However, due to their instability in human body and short-term effects it is challenging to use them in real clinical practice. The solution of that problem can be achieved by introducing to the molecule protease-resistant amino acid sequences (e.g. Gly-Pro, Pro-Gly, Pro-Gly-Pro, etc.). Selang is an example of such kind of substances which was designed based on molecule of tuftsin, an immuno- and neuromodulator. In a series of experimental and clinical studies Selang showed clear anxiolytic, antidepressive, and nootropic effects. Mechanisms of action of Selang include inhibition of enkephalin degrading enzymes, influence on levels of monoamines and their metabolites in various brain structures, etc. Experimental studies on Wistar rats with patch clamp recording showed that Selang enhances inhibition of the pyramidal neurons in CA1 hip-pocampal area. The authors suggest that maintenance of a certain level of inhibitory control in hippocampus promotes optimal cognitive functioning and psycho-emotional state.

Key words: cognitive and affective disorders, peptides, Selang, mechanism of action, hippocampus, patch clamp technique, inhibition of pyramidal neurons.

Л