1,3-ДИАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ МОЧЕВИНЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ
1,3-DIARYL-SUBSTITUTED UREAS AS KINASE ACTIVITY MODULATORS

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/643886, зарегистрированной 14 января 2005 года, и предварительной заявки на патент США № 60/732999, зарегистрированной 2 ноября 2005 года. Каждая из указанных заявок включена в данное описание в качестве ссылки.
Изобретение относится к некоторым замещенным мочевинам и родственным соединениям, композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения.
Протеинкиназы являются крупнейшим семейством человеческих ферментов, включающим свыше 500 белков. Киназы играют ключевую роль в ангиогенезе. Ангиогенез - образование новых кровеносных сосудов из ранее существовавших сосудов - играет важную роль во многих патологических состояниях, включая рак, хроническое воспаление, диабетическую ретинопатию, псориаз, ревматоидный артрит и дегенерацию желтого пятна. Антиангиогенезная терапия представляет потенциально важный подход к лечению солидных опухолей и других заболеваний, связанных с аномальной васкуляризацией.
Процесс ангиогенеза является комплексным, требующим согласованных действий многих ангиогенных медиаторов, а также участия различных типов клеток. Идентифицированы основные медиаторы ангиогенеза, в том числе VEGF, FGF и ангиопротеин 1 и 2 (Ang1 и Ang2), которые связываются со своими родственными рецепторами (VEGFR, FGFR и Tie1 и Tie2 соответственно), экспрессированными на эндотелиальных клетках, а также тромбоцитарный фактор роста (PDGF), который связывается со своим рецептором (PDFRα), экспрессированным на продуцирующих VEGF стромальных клетках, или своим рецептором (PDFRβ), экспрессированным на перицитах и клетках гладкой мышцы. Последние исследования показывают, что некоторые члены семейства эфрина и семейства их рецепторов Eph также являются регуляторами ангиогенеза. Все рецепторы VEGFR, FGFR, Tie1, Tie2, PDGFR и Eph принадлежат к суперсемейству рецепторов протеинтирозинкиназ (RTK). С учетом важной роли таких RTK в ангиогенезе их модуляция может являться фармакологически желательной для лечения рака и других заболеваний.
Изобретение относится к соединению формулы 1
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где
1
6
1
6
R представляет 0-2 заместителя, выбранных независимо из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила;
7
8
1
m
1
R и R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-7-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z)R, где конденсированный 5-7-членный гетероарильный цикл необязательно дополнительно замещен и где
1
R представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
5
6
5
6
1
6
Z представляет собой -CRR-, где каждый из R и R выбирают, независимо, из водорода, необязательно замещенного (С-С)-алкила и галогена; и
m выбирают из 0, 1 и 2;
2
R представляет собой необязательно замещенный арил; и
3
4
1
6
каждый из R и R выбирают, независимо, из водорода, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
при условии, что
соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридин)этил)индолом; 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, описанное в данном описании, вместе с, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой средой, выбранной из носителей, адъювантов и эксципиентов. Изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции, включающей фармацевтическую композицию, описанную в данном описании, в упаковке; и инструкцию по применению композиции для лечения пациента, страдающего от заболевания или расстройства, восприимчивых к модуляции киназной активности одной или нескольких тирозинкиназ.
Изобретение также относится к способу лечения пациента с заболеванием или расстройством, восприимчивым к модуляции киназной активности, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, или композиции, описанной в данном описании.
Изобретение также относится к способу лечения пациентки с заболеванием или состоянием репродуктивной системы, восприимчивым к модуляции киназной активности, включающему введение пациентке терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, или фармацевтической композиции, описанной в данном описании.
4
4
4
Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы EphB, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих EphB, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности киназы EphB in vitro.
Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы VEGFR2, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих VEGFR2, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности киназы VEGFR2 in vitro.
Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы РDGFRβ, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих РDGFRβ, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности киназы РDGFRβ in vitro.
Изобретение также относится к способу модуляции активности киназы c-Kit, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих c-Kit, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося определению ингибирования активности киназы c-Kit in vitro.
4
4
4
Изобретение также относится к способу модуляции активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB, РDGFRβ и c-Kit, причем способ включает контактирование клеток, экспрессирующих, по меньшей мере, одну киназу, выбранную из VEGFR2, EphB, РDGFRβ и c-Kit, с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, в количестве, достаточном для поддающегося обнаружению ингибирования активности in vitro, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB, РDGFRβ и c-Kit.
4
Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного химического соединения для получения лекарственного средства для лечения пациента с заболеванием, реагирующим на ингибирование, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB, РDGFRβ и c-Kit, где, по меньшей мере, одно химическое соединение представляет собой химическое соединение, описанное в данном описании.
4
Изобретение также относится к способу получения лекарственного средства для лечения пациента с заболеванием, восприниимчимым к ингибированию, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB, РDGFRβ и c-Kit, включающей введение в указанное лекарственное средство, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании.
Подразумевается, что используемые в настоящем описании приведенные далее слова и выражения имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное. Приведенные далее аббревиатуры и термины имеют в тексте значения, указанные далее.
Как правило, подразумевается, что используемые в настоящем описании приведенные далее слова и выражения имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное.
Формула 1 включает все свои подчиненные формулы. Например, формула 1 включает соединения формул 1-5.
В данном описании, когда любая переменная встречается в химической формуле несколько раз, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определений в других случаях появления.
2
Черточка ("-"), которая стоит между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, -CONH присоединяется через атом углерода.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или условие может происходить или не происходить, и что описание включает случаи, когда событие или условие имеет место, и случаи, в которых они не происходят. Например, термин "необязательно замещенный алкил" охватывает как "алкил", так и "замещенный алкил", определения которым дается ниже. Что касается любой группы, содержащей один или несколько заместителей, то специалистам в данной области техники следует иметь в виду, что такие группы не предназначены для включения любого замещения или схем замещения, которые стерически нецелесообразны, синтез которых неосуществим и/или которые по природе неустойчивы.
1
6
0
1
Термин "алкил" включает линейную и разветвленную цепь, имеющую указанное число атомов углерода, как правило, от 1 до 20 атомов углерода, например 1-8 атомов углерода, как, например, 1-6 атомов углерода. Например, термин "(С-С)-алкил" включает как линейный, так и разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил и т.п. Термин "алкилен" обозначает те же остатки, что и алкил, но имеющие две точки присоединения. Алкиленовые группы, как правило, содержат от 2 до 20 атомов углерода, например, 2-8 атомов, как, например, 2-6 атомов углерода. Например, С-алкилен показывает ковалентную связь, а С-алкилен обозначает метиленовую группу. Когда называют алкильный остаток с определенным числом атомов углерода, подразумевается, что охватываются все геометрические комбинации с указанным числом атомов углерода; так, например, имеется в виду, что "бутил" включает н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; "пропил" включает н-пропил и изопропил. Термин "низший алкил" относится к алкильным группам с одним-четырьмя атомами углерода.
Термин "алкенил" относится к ненасыщенной разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, образованной удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкена. Группа может находиться в цис- или транс-конформации относительно двойной(ых) связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но без ограничения, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.п. В некоторых воплощениях алкенильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, а в других воплощениях от 2 до 6 атомов углерода.
Термин "алкинил" относится к ненасыщенной разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, образованной удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходного алкина. Типичные алкинильные группы включают, но без ограничения, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил и т.п. В некоторых воплощениях алкинильная группа содержит от 2 до 20 атомов углерода, а в других воплощениях от 3 до 6 атомов углерода.
Термин "циклоалкил" показывает неароматический карбоцикл, как правило, с 3-7 циклическими атомами углерода. Цикл может быть насыщенным или содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил, а также мостиковые и корзиночные насыщенные циклические группы, такие как норборнан.
Термин "алкокси" обозначает алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединяемую через кислородный мостик, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, 2-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 3-метилпентилокси и т.п. Алкоксигруппы, как правило, будут содержать от 1 до 6 атомов углерода, присоединяемых через кислородный мостик. Термин "низший алкокси" относится к алкоксигруппам с одним-четырьмя атомами углерода.
a
b
a
b
a
b
Термин "моно- и диалкилкарбоксамид" относится к группе формулы -(C=O)NRR, где R и R выбирают, независимо, из водорода и алкильных групп с указанным числом атомов углерода, при условии, что оба R и R не являются атомами водорода.
2
3
Термин "ацил" относится к группам (алкил)-С(О)-; (циклоалкил)-С(О)-; (арил)-С(О)-; (гетероарил)-С(О)- и (гетероциклоалкил)-С(О)-, где группа присоединяется к основной структуре через карбонильную функциональную группу, и где алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил имеют значения, указанные в данном описании. Ацильные группы содержат указанное число атомов углерода, причем в это число атомов углерода включается атом углерода кетогруппы. Например, С-ацильная группа представляет собой ацетильную группу формулы СН(С=О)-.
1
6
"Алкоксикарбонил" обозначает группу формулы (алкокси)(С=О)-, присоединяемую через карбонильный атом углерода, где алкоксигруппа содержит указанное число атомов углерода. Так, (С-С)-алкоксикарбонильная группа представляет собой алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, присоединяемую через свой кислород к карбонильному линкеру.
2
"Амино" обозначает группу -NH.
Термин "моно- и ди(алкил)амино" охватывает вторичные и третичные алкиламиногруппы, где алкильные группы имеют значения, указанные выше, и содержат указанное число атомов углерода. Местом присоединения алкиламиногрупы является атом азота. Примеры моно- и диалкиламиногрупп включают этиламино, диметиламино и метилпропиламино.
"Амино(алкил)" обозначает аминогруппу, связанную с алкильной группой с указанным числом атомов углерода. Подобным образом, "гидроксиалкил" представляет собой гидроксигруппу, связанную с алкильной группой.
b
c
Термин "аминокарбонил" относится к группе -CONRR, где
b
1
6
R выбирают из Н, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С-С)-алкила; или
b
с
R и R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азотсодержащий гетероциклоалкил, который, необязательно, содержит в гетероциклическом кольце 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, N и S;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая замещенная группа замещена, независимо, одним или несколькими заместителями, выбранными из (С-С)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила, гетероарил-(С-С)-алкила, (С-С)-галогеналкила, -О(С-С)-алкила, -О(С-С)-алкилфенила, -(С-С)-алкил-ОН, -О(С-С)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH, -(С-С)-алкил-NH, -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -NН((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкилфенила), -NН((С-С)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СОН, -С(О)О(С-С)-алкила, -СОN((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -СОNН((С-С)-алкила), -СОNH, -NHС(О)((С-С)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С-С)-алкил)С(О)((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С-С)-алкила, -С(О)(С-С)-алкилфенила, -С(О)(С-С)-галогеналкила, -ОС(О)(С-С)-алкила, -SO((С-С)-алкила), -SO(фенила), -SO((С-С)-галогеналкила), -SONH, -SONН(С-С)-алкила, -SONH(фенила), -NHSO((С-С)-алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO((С-С)-галогеналкила).
Термин "арил" включает
6-членные карбоциклические ароматические циклы, например, бензол;
бициклические системы, где, по меньшей мере, один цикл является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и тетралин; и
трициклические системы, где, по меньшей мере, один цикл является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен.
1
2
Термин "арил" включает 6-членные карбоциклические ароматические циклы, конденсированные с 5-7-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или несколько гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S. Например, арил включает фенил, замещенный -О((С-С)-алкил)О- (например, фенил, замещенный метилендиокси- или этилендиоксигруппой). Для таких конденсированных бициклических систем, где только один из циклов является карбоциклическим ароматическим циклом, место присоединения может находиться в карбоциклическом ароматическом цикле или гетероциклоалкильном цикле. Двухвалентные радикалы, образованные от замещенных производных бензола и содержащие свободные валентности у циклических атомов, называют радикалами, замещенными фениленами. Двухвалентные радикалы, образованные от одновалентных полициклических углеводородных радикалов, чьи названия оканчиваются на "-ил", удалением одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называют, добавляя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильную группу с двумя точками присоединения называют нафтилиденом. Однако, термин "арил" не включает или каким-либо образом не перекрывает гетероарил, определение которому дается отдельно ниже. Следовательно, если один или несколько карбоциклических ароматических циклов конденсированы с гетероциклоалкильным ароматическим циклом, полученная циклическая система представляет собой гетероарил, а не арил, имеющий значения, указанные в данном описании.
Термин "арилокси" относится к группе -О-арил.
Термин "галоген" включает группы фтор, хлор, бром и йод, и термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.
"Галогеналкил" показывает алкил, имеющий значения, указанные выше, с определенным числом атомов углерода, замещенный 1 или несколькими атомами галогена, как правило, до максимально возможного количества атомов галогена. Примеры галогеналкила включают, но без ограничения, трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.
Термин "гетероарил" охватывает
5-7-членные ароматические моноциклические группы, содержащие один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S, причем остальными атомами цикла являются атомы углерода; и
бициклические гетероциклоалкильные группы, содержащие один или несколько, например, от 1 до 4, или в некоторых воплощениях от 1 до 3, гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S, причем остальными атомами цикла являются атомы углерода, и где, по меньшей мере, один гетероатом присутствует в ароматическом цикле.
1
2
Термин "гетероарил" включает 5-7-членный гетероциклоалкил, ароматические циклы, конденсированные с 5-7-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным циклом. Например, гетероарил включает пиридинил, замещенный -О((С-С)-алкил)О- (например, пиридинил, замещенный метилендиокси- или этилендиоксигруппой). Для таких конденсированных бициклических гетероарильных систем место присоединения может находиться в любом цикле. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не соседствуют друг с другом. В некоторых воплощениях общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В некоторых воплощениях общее число атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Примеры гетероарильных групп включают (нумерация от местоположения связи, которой присвоена очередность 1), но без ограничения, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2,3-пиразинил, 3,4-пиразинил, 2,4-пиримидинил, 3,5-пиримидинил, 2,3-пиразолинил, 2,4-имидазолинил, изоксазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тиадиазолинил, тетразолил, тиенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, бензоимидазолинил, индолинил, пиридазинил, триазолил, хинолинил, пиразолил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин. Двухвалентные радикалы, образованные от одновалентных гетероарильных радикалов, чьи названия оканчиваются на "-ил", удалением одного атома водорода от атома со свободной валентностью, называют, добавляя "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала, например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Термин "гетероарил" не охватывает или не перекрывает арил, циклоалкил или гетероциклоалкил, имеющие значения, указанные в данном описании.
-
Замещенный гетероарил также включает циклические системы, замещенные одним или несколькими оксидными (-О) заместителями, такие как пиридинил-N-оксиды.
В термине "гетероарилалкил" гетероарил и алкил имеют значения, указанные в данном описании, и место присоединения находится в алкильной группе. Данный термин охватывает, но без ограничения, пиридилметил, тиофенилметил и (пирролил)1-этил.
-
"Гетероциклоалкил" обозначает отдельный неароматический цикл, как правило, с 3-7 атомами в цикле, содержащий, по меньшей мере, 2 атома углерода в дополнение к 1-3 гетероатомам, выбранным, независимо, из атомов кислорода, серы и азота, а также сочетания, содержащие, по меньшей мере, один из вышеуказанных гетероатомов. Цикл может быть насыщенным или содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают, например (нумерация от местоположения связи, которой присвоена очередность 1), 2-пирролинил, 2,4-имидазолидинил, 2,3-пиразолидинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил и 2,5-пиперазинил. Также рассматриваются морфолинильные группы, включая 2-морфолинил и 3-морфолинил (нумерация, где очередность 1 присвоена атому кислорода). Замещенный гетероциклоалкил также включает циклические системы, замещенные одним или несколькими заместителями оксо (=О) или оксидными заместителями (-О), такие как пиперидинил-N-оксид, морфолинил-N-оксид, 1-оксо-1-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-1-тиоморфолинил.
Термин "гетероциклоалкил" также включает бициклические системы, где один неароматический цикл, как правило, с 3-7 атомами в цикле, содержит, по меньшей мере, 2 атома углерода, кроме 1-3 гетероатомов, выбранных, независимо, из атомов кислорода, серы и азота, а также сочетания, содержащие, по меньшей мере, один из вышеуказанных гетероатомов; и другой цикл, как правило, с 3-7 атомами в цикле, содержит, необязательно, 1-3 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота, и не является ароматическим.
Используемый в данном описании термин "модуляция" относится к изменению киназной активности как прямой или косвенной реакции на присутствие соединений формулы 1 относительно активности киназы в отсутствие соединения. Изменение может представлять собой возрастание активности или падение активности и может происходить из-за прямого взаимодействия соединения с киназой или из-за взаимодействия соединения с одним или несколькими другими факторами, которые, в свою очередь, воздействуют на киназную активность. Например, присутствие соединения может усиливать или снижать киназную активность путем прямого связывания с киназой, побуждая (прямо или косвенно) другой фактор усиливать или снижать киназную активность или (прямо или косвенно) увеличивая или уменьшая количество киназы, присутствующей в клетке или организме.
1
6
1
6
Термин "сульфанил" включает группы: -S-(необязательно замещенный (С-С)-алкил), -S-(необязательно замещенный арил), -S-(необязательно замещенный гетероарил) и -S-(необязательно замещенный гетероциклоалкил). Так, сульфанил включает группу (С-С)-алкилсульфанил.
1
6
Термин "сульфинил" включает группы: -S(О)-(необязательно замещенный (С-С)-алкил), -S(О)-(необязательно замещенный арил), -S(О)-(необязательно замещенный гетероарил), -S(О)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил) и -S(О)-(необязательно замещенный амино).
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
Термин "сульфонил" включает группы: -S(О)-(необязательно замещенный (С-С)-алкил), -S(О)-(необязательно замещенный арил), -S(О)-(необязательно замещенный гетероарил), -S(О)-(необязательно замещенный гетероциклоалкил), -S(О)-(необязательно замещенный алкокси), -S(О)-(необязательно замещенный арилокси), -S(О)-(необязательно замещенный гетероарилокси), -S(О)-(необязательно замещенный гетероциклилокси) и -S(О)-(необязательно замещенный амино).
Термин "замещенный", используемый в данном описании, означает, что один или несколько атомов водорода у обозначенного атома или группы заменены выбранным элементом из указанной группы, при условии, что нормальная валентность обозначенного атома не нарушается. Когда заместителем является оксо (т.е.=О), тогда 2 атома водорода заменяются одним атомом. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям или применимым промежуточным синтетическим производным. Устойчивое соединение или устойчивая структура предполагает соединение, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси и последующее введение в композицию в качестве средства, имеющего, по меньшей мере, практическую ценность. Если не указано иное, заместители называют в основной структуре. Например, следует иметь в виду, что когда желателен (циклоалкил)алкил как возможный заместитель, местом присоединения такого заместителя к основной структуре является алкильная часть.
Термины "замещенные" алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил, если не дано иное определение, относятся, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу и гетероарилу, в которых один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным независимо из
a
b
b
b
c
b
b
b
c
b
a
b
c
c
b
c
a
c
b
c
b
b
c
c
b
a
a
b
c
c
a
2
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -SR, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NRR, галогена, циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила), -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбирают из необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбирают из Н, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С-С)-алкила; или
b
с
R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными, независимо, из (С-С)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила-, гетероарил-(С-С)-алкила-, (С-С)-галогеналкила-, -О(С-С)-алкила, -О(С-С)-алкилфенила, -(С-С)-алкил-ОН, -О(С-С)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH, -(С-С)-алкил-NH, -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -NН((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкилфенила), -NН((С-С)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СОН, -С(О)О(С-С)-алкила, -СОN((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -СОNН((С-С)-алкила), -СОNH, -NHС(О)((С-С)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С-С)-алкил)С(О)((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С-С)-алкила, -С(О)(С-С)-алкилфенила, -С(О)(С-С)-галогеналкила, -ОС(О)(С-С)-алкила, -SO((С-С)-алкила), -SO(фенила), -SO((С-С)-галогеналкила), -SONH, -SONН((С-С)-алкила), -SONH(фенила), -NHSO((С-С)-алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO((С-С)-галогеналкила).
Термин "замещенный ацил" относится к группам (замещенный алкил)-С(О)-, (замещенный циклоалкил)-С(О)-, (замещенный арил)-С(О)-, (замещенный гетероарил)-С(О)- и (замещенный гетероциклоалкил)-С(О)-, где группа присоединяется к основной структуре через карбонильную функциональную группу, и где термины "замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил" относятся, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероарилу и гетероциклоалкилу, в которых один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным, независимо, из
a
b
b
b
c
b
b
b
c
b
a
b
c
c
b
c
a
c
b
c
b
b
c
c
b
a
a
b
c
c
a
2
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -SR, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NRR, галогена, циано, нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбирают из необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбирают из Н, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С-С)-алкила; или
b
с
R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными независимо из (С-С)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила-, гетероарил-(С-С)-алкила-, (С-С)-галогеналкила-, -О(С-С)-алкила, -О(С-С)-алкилфенила, -(С-С)-алкил-ОН, -О(С-С)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH, -(С-С)-алкил-NH, -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -NН((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкилфенила), -NН((С-С)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СОН, -С(О)О(С-С)-алкила, -СОN((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -СОNН((С-С)-алкила), -СОNH, -NHС(О)((С-С)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С-С)-алкил)С(О)((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С-С)-алкила, -С(О)(С-С)-алкилфенила, -С(О)(С-С)-галогеналкила, -ОС(О)(С-С)-алкила, -SO((С-С)-алкила), -SO(фенила), -SO((С-С)-галогеналкила), -SONH, -SONН((С-С)-алкила), -SONH(фенила), -NHSO((С-С)-алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO((С-С)-галогеналкила).
Термин "замещенный алкокси" относится к алкоксигруппе, в которой алкильная составляющая является замещенной (т.е. -О-(замещенный алкил)), где термин "замещенный алкил" относится к алкилу, в котором один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным независимо из
a
b
b
b
c
b
b
b
c
b
a
b
c
c
b
c
a
c
b
c
b
b
c
c
b
a
a
b
c
c
a
2
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -SR, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NRR, галогена, циано, нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбирают из необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбирают из Н, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С-С)-алкила; или
b
с
R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
3
2
2
х
3
2
2
y
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными независимо из (С-С)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила-, гетероарил-(С-С)-алкила-, (С-С)-галогеналкила-, -О(С-С)-алкила, -О(С-С)-алкилфенила, -(С-С)-алкил-ОН, -О(С-С)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH, -(С-С)-алкил-NH, -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -NН((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкилфенила), -NН((С-С)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СОН, -С(О)О(С-С)-алкила, -СОN((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -СОNН((С-С)-алкила), -СОNH, -NHС(О)((С-С)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С-С)-алкил)С(О)((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С-С)-алкила, -С(О)(С-С)-алкилфенила, -С(О)(С-С)-галогеналкила, -ОС(О)(С-С)-алкила, -SO((С-С)-алкила), -SO(фенила), -SO((С-С)-галогеналкила), -SONH, -SONН((С-С)-алкила), -SONH(фенила), -NHSO((С-С)-алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO((С-С)-галогеналкила). В некоторых воплощениях замещенная алкоксигруппа представляет собой "полиалкокси" или -О-(необязательно замещенный алкилен)-(необязательно замещенный алкокси) и включает такие группы, как -ОСНСНОСН, и остатки простых эфиров гликоля, таких как полиэтиленгликоль, и -О(СНСНО)СН, где х равен целому числу 2-20, например, 2-10, и например, 2-5. Другая замещенная алкоксигруппа представляет собой гидроксиалкокси или -ОСН(СН)ОН, где у равен целому числу 1-10, например, 1-4.
Термин "замещенный алкоксикарбонил" относится к группе (замещенный алкил)-О-С(О)-, где группа присоединяется к основной структуре через карбонильную функциональную группу, и где термин "замещенный алкил" относится к алкилу, в котором один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным независимо из
a
b
b
b
c
b
b
b
c
b
a
b
c
c
b
c
a
c
b
c
b
b
c
c
b
a
a
b
c
c
a
2
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -SR, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NRR, галогена, циано, нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбирают из необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбирают из Н, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С-С)-алкила; или
b
с
R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными независимо из (С-С)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила-, гетероарил-(С-С)-алкила-, (С-С)-галогеналкила-, -О(С-С)-алкила, -О(С-С)-алкилфенила, -(С-С)-алкил-ОН, -О(С-С)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH, -(С-С)-алкил-NH, -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -NН((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкилфенила), -NН((С-С)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СОН, -С(О)О(С-С)-алкила, -СОN((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -СОNН((С-С)-алкила), -СОNH, -NHС(О)((С-С)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С-С)-алкил)С(О)((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С-С)-алкила, -С(О)(С-С)-алкилфенила, -С(О)(С-С)-галогеналкила, -ОС(О)(С-С)-алкила, -SO((С-С)-алкила), -SO(фенила), -SO((С-С)-галогеналкила), -SONH, -SONН((С-С)-алкила), -SONH(фенила), -NHSO((С-С)-алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO((С-С)-галогеналкила).
d
d
e
d
е
Термин "замещенный амино" относится к группе -NHR или -NRR, где R выбирают из гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного ацила, аминокарбонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, сульфинила и сульфонила; и где R выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила, и где термины "замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил и гетероарил" относится, соответственно, к алкилу, циклоалкилу, арилу, гетероциклоалкилу и гетероарилу, в которых один или несколько (например, до 5, например, до 3) атомов водорода заменены заместителем, выбранным независимо из
a
b
b
b
c
b
b
b
c
b
a
b
c
c
b
c
a
c
b
c
b
b
c
c
b
a
a
b
c
c
a
2
2
2
2
2
2
2
-R, -OR, -SR, гуанидина, гуанадина, в котором один или несколько гуанидиновых атомов водорода заменены низшей алкильной группой, -NRR, галогена, циано, нитро, -COR, -COR, -CONRR, -OCOR, -OCOR, -OCONRR, -NRCOR, -NRCOR, -NRCONRR, -COR, -CONRR, -NRCOR, -SOR, -SOR, -SONRR и -NRSOR,
a
1
6
где R выбирают из необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
b
1
6
R выбирают из Н, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и
с
1
4
R выбирают, независимо, из водорода и необязательно замещенного (С-С)-алкила; или
b
с
R и R и атом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную гетероциклоалкильную группу; и
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
2
2
1
4
2
2
2
1
4
2
2
1
4
2
2
1
4
где каждая необязательно замещенная группа является незамещенной или замещена, независимо, одним или несколькими, например, одним, двумя или тремя, заместителями, выбранными независимо из (С-С)-алкила, арила, гетероарила, арил-(С-С)-алкила-, гетероарил-(С-С)-алкила-, (С-С)-галогеналкила-, -О(С-С)-алкила, -О(С-С)-алкилфенила, -(С-С)-алкил-ОН, -О(С-С)-галогеналкила, галогена, -ОН, -NH, -(С-С)-алкил-NH, -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -NН((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)((С-С)-алкилфенила), -NН((С-С)-алкилфенила), циано, нитро, оксо (как заместителя для циклоалкила, гетероциклоалкила или гетероарила), -СОН, -С(О)О(С-С)-алкила, -СОN((С-С)-алкил)((С-С)-алкила), -СОNН((С-С)-алкила), -СОNH, -NHС(О)((С-С)-алкила), -NHС(О)(фенила), -N((С-С)-алкил)С(О)((С-С)-алкила), -N((С-С)-алкил)С(О)(фенила), -С(О)(С-С)-алкила, -С(О)(С-С)-алкилфенила, -С(О)(С-С)-галогеналкила, -ОС(О)(С-С)-алкила, -SO((С-С)-алкила), -SO(фенила), -SO((С-С)-галогеналкила), -SONH, -SONН((С-С)-алкила), -SONH(фенила), -NHSO((С-С)-алкила), -NHSO(фенила) и -NHSO((С-С)-галогеналкила);
и
где необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, сульфинил и сульфонил имеют значения, указанные в данном описании.
d
d
e
Термин "замещенный амино" также относится к N-оксидам групп -NHR и -NRR, описанных выше. N-оксиды можно получить обработкой соответствующих аминогрупп, например, пероксидом водорода или м-хлорпероксибензойной кислотой. Специалисту в данной области техники хорошо известны условия взаимодействия для осуществления N-оксидирования.
Соединения формулы 1 включают, но не ограничиваются перечисленным, оптические изомеры соединений формулы 1, рацематы и их смеси. Кроме того, соединения формулы 1 включают Z- и Е-формы (или цис- и транс-формы) соединений с углерод-углеродными двойными связями. В некоторых случаях отдельные энантиомеры или диастереомеры, т.е. оптически активные формы, можно получить асимметричным синтезом или расщеплением рацематов. Расщепление рацематов можно осуществить, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии расщепляющего агента или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Когда соединения формулы 1 существуют в различных таутомерных формах, химические соединения настоящего изобретения включают все таутомерные формы соединения.
Химические соединения настоящего изобретения включают, но не ограничиваются перечисленным, соединения формулы 1 и все их фармацевтически приемлемые формы. Фармацевтически приемлемые формы соединений, описываемые в данном описании, включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кристаллические формы (в том числе, полиморфы и клатраты), хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и их смеси. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном описании, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Следовательно, термины "химическое соединение" и "химические соединения" также охватывают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кристаллические формы, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и их смеси.
2
n
"Фармацевтически приемлемые соли" включают, но не ограничиваются перечисленным, соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлораты, фосфаты, дифосфаты, гидроброматы, сульфаты, сульфинаты, нитраты и подобные соли; а также соли с органическими кислотами, такие как малаты, малеаты, фумараты, тартраты, сукцинаты, цитраты, ацетаты, лактаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты, 2-гидроксиэтилсульфонаты, бензоаты, салицилаты, стеараты и алканоаты, такие как ацетат НООС-(CH)-COOH, где n равен 0-4, и подобные соли. Подобным образом, фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничиваются перечисленным, ионы натрия, калия, кальция, алюминия, лития и аммония.
Кроме того, если соединение формулы 1 получают в виде кислотно-аддитивной соли (присоединения кислоты), свободное основание можно получить, подщелачивая раствор кислотно-аддитивной соли. И наоборот, если продукт находится в форме свободного основания, кислотно-аддитивной соли в частности, фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль можно получить, растворяя свободное основание в подходящем растворителе и обрабатывая раствор кислотой согласно обычным процедурам получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалисты в данной области техники признают различные синтетические методологии, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Как отмечалось выше, пролекарства также входят в объем химических соединений, например, эфирные или амидные производные соединений формулы 1. Термин "пролекарства" включает любые соединения, которые становятся соединениями формулы 1 при введении пациенту, например, после метаболической переработки пролекарства. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленным, ацетаты, формиаты и бензоаты и подобные производные по функциональным группам (таким как спиртовые или аминогруппы) в соединениях формулы 1.
Термин "сольват" относится к химическому соединению, образованному взаимодействием растворителя и соединения. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, в том числе, моногидраты и полугидраты.
Термин "хелат" относится к химическому соединению, образованному координацией соединения с ионом металла по двум (или большему числу) точкам.
Термин "нековалентный комплекс" относится к химическому соединению, образованному взаимодействием соединения и другой молекулы, когда ковалентная свзь между соединением и молекулой не образуется. Например, комплексообразование может происходить через взаимодействия по Ван-дер-Ваальсу, с образованием водородных связей и через элекстростатические взаимодействия (также называемые образованием ионных связей).
Термин "активное вещество" используют для того, чтобы показать химическое соединение, обладающее биологической активностью. В некоторых воплощениях "активное вещество" представляет собой соединение, имеющее фармацевтическую применимость. Например, активное вещество может представлять собой противораковое лечебное средство.
Термин "терапевтически эффективное количество" химического соединения данного изобретения обозначает количество, которое при введении человеку или пациенту, который не является человеком, эффективно для лечения заболевания, например, терапевтически эффективное количество может являться количеством, достаточным для лечения заболевания или расстройства, восприимчивого к ингибированию киназы. Терапевтически эффективное количество можно установить экспериментально, например, анализируя концентрацию химического соединения в крови, или теоретически, вычисляя биологическую доступность.
Под "существенным" подразумевается любое поддающееся определению изменение, которое статистически значимо по стандартному параметрическому критерию статистической значимости, такому как Т-критерий Стъюдента, где p<0,05.
Термин "пациент" относится к животному, такому как млекопитающее, например, человеку, которое является или будет являться соединением лечения, наблюдения или эксперимента. Способы изобретения можно применять как для лечения людей, так и для применения в ветеринарии. В некоторых воплощениях пациентом является млекопитающее, и в некоторых воплощениях пациентом является человек.
4
Термин "ангиогенная киназа" обозначает киназу, участвующую в ангиогенезе, и включает, но не ограничивается перечисленным, киназу, выбранную из EphB, VEGFR2 и PDGFRβ.
Под "онкогенной киназой" подразумевают киназу, играющую непосредственную роль в сигнальном пути клетки, который ведет к клеточной трансформации. Когда такие киназы сверхэкспрессированы или аберрантно экспрессированы, они могут обладать онкогенной активностью. Онкогенные киназы включают, но не ограничиваются перечисленным, c-Kit.
Термин "лечение" обозначает любое лечение заболевания у пациента, в том числе
а) предупреждение заболевания, т.е. создание ситуации, когда клинические симптомы заболевания не развиваются;
b) подавление заболевания;
с) замедление или задержку развития клинических симптомов и/или
d) ослабление заболевания, т.е. регрессию клинических симптомов.
Термин "заболевания или расстройства, восприимчивые к модуляции киназы" относится к патологическим состояниям, которые зависят, по меньшей мере частично, от активности одной или нескольких протеинкиназ, например, ангиогенных киназ и/или онкогенных киназ. Киназы, или прямо или косвенно, участвуют в путях сигнальной трансдукции различных клеточных активностей, включая пролиферацию, дифференциацию и инвазию клеток. Заболевания, восприимчивые к модуляции киназы, включают, но не ограничиваются перечисленным, рост опухолей, ангиогенез, поддерживающий рост солидных опухолей, и заболевания, характеризующиеся избыточной локальной васкуляризацией, такие как диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна и воспаление.
Выражение "изменение в ангиогенезе" относится к изменению в сосудистой сети или качестве сосудистой сети. Изменение в ангиогенезе можно измерить по многим параметрам и, например, можно оценить по замедленному появлению структур новых сосудов, замедленному развитию структур новых сосудов, уменьшенной частоте появления структур новых сосудов, изменениям проницаемости сосудов, изменениям в кровотоке, ослабленной или уменьшенной тяжести ангиогенеззависимых болезненных эффектов, задержки развития ангиогенеза или регрессии предшествующего развития ангиогенеза.
Изобретение относится к, по меньшей мере, одному химическому соединению, выбранному из соединений формулы 1
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где в указанной формуле
1
6
1
6
R представляет 0-2 заместителя, выбранных независимо из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила;
7
8
1
m
1
R и R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-7-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z)R, где конденсированный 5-7-членный гетероарильный цикл необязательно дополнительно замещен и где
1
R представляет собой необязательно замещенный гетероарил;
1
5
6
5
6
1
6
Z представляет собой -CRR-, где каждый из R и R выбирают, независимо, из водорода, необязательно замещенного (С-С)-алкила и галогена; и
m выбирают из 0, 1 и 2;
2
R представляет собой необязательно замещенный арил; и
3
4
1
6
каждый из R и R выбирают, независимо, из водорода, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
при условии, что
соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом; 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной.
1
2
1
2
В некоторых воплощениях R представляет 1 или 2 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (С-С)-алкила и (С-С)-алкокси.
В некоторых воплощениях R представляет 1 или 2 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, метила и метокси.
В некоторых воплощениях R представляет заместитель, выбранный, независимо, из галогена, метила и метокси.
В некоторых воплощениях R отсутствует.
7
8
1
m
1
В некоторых воплощениях R и R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z)R, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота и, необязательно, включает один или несколько других гетероатомов в цикле, выбранных из атомов N, O и S.
7
8
1
m
1
7
8
1
m
1
В некоторых воплощениях R и R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный цикл, выбранный из пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, тиадиазолила, триазолила и пирролила, каждый из которых замещен группой -(Z)R. В некоторых воплощениях R и R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный цикл, выбранный из пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила триазолила и пирролила, каждый из которых замещен группой -(Z)R.
7
8
1
m
1
В некоторых воплощениях R и R, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный цикл, выбранный из 1Н-пирролила и 1Н-пиразолила, каждый из которых замещен группой -(Z)R.
5
6
5
6
В некоторых воплощениях, по меньшей мере, один из R и R представляет собой водород. В некоторых воплощениях оба R и R представляют собой водород.
5
6
5
6
В некоторых воплощениях m равен 1 и, по меньшей мере, один из R и R представляет собой водород. В некоторых воплощениях оба R и R представляют собой водород.
В некоторых воплощениях m равен 0.
1
1
6
1
6
В некоторых воплощениях R выбирают из пиридинила и замещенного пиридинила, где замещенный пиридинил выбирают из моно-, ди- и тризамещенных пиридинилов, и где заместители в замещенном пиридиниле выбирают, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых воплощениях заместители в замещенном пиридиниле выбирают, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, галогена, карбокси, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-ацила, (С-С)-алкоксикарбонила, необязательно замещенного гетероарила и гетероциклоалкила.
1
2
1
2
10
10
В некоторых воплощениях заместители в замещенном пиридиниле выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси и -NHR, где R выбирают из водорода и необязательно замещенного ацила.
1
1
6
1
6
В некоторых воплощениях R выбирают из пиридин-4-ила и замещенного пиридин-4-ила, где замещенный пиридин-4-ил выбирают из моно-, ди- и тризамещенных пиридин-4-илов, и где заместители в замещенном пиридин-4-иле выбирают, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых воплощениях заместители в замещенном пиридин-4-иле выбирают, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, галогена, карбокси, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-ацила, (С-С)-алкоксикарбонила, необязательно замещенного гетероарила и гетероциклоалкила.
1
2
1
2
10
10
В некоторых воплощениях заместители в замещенном пиридин-4-иле выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси и -NHR, где R выбирают из водорода и необязательно замещенного ацила.
1
В некоторых воплощениях R представляет собой пиридин-4-ил.
2
1
6
1
6
В некоторых воплощениях R выбирают из фенила и замещенного фенила, где замещенный фенил выбирают из моно-, ди- и тризамещенных фенилов, и где заместители в замещенном фениле выбирают, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, необязательно замещенного арилокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых воплощениях заместители в замещенном фениле выбирают, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, галогена, карбокси, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенокси, (С-С)-алкилсульфанила, (С-С)-ацила, (С-С)-алкоксикарбонила, необязательно замещенного гетероарила и гетероциклоалкила.
1
2
1
2
В некоторых воплощениях заместители в замещенном фениле выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, необязательно замещенного (С-С)-алкила, фенокси и необязательно замещенного (С-С)-алкокси.
В некоторых воплощениях заместители в замещенном фениле выбирают, независимо, из галогена, метила, этила, метокси, этокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
3
4
В некоторых воплощениях каждый из R и R выбирают, независимо, из водорода и метила.
3
4
В некоторых воплощениях оба R и R представляют собой водород.
Изобретение относится к, по меньшей мере, одному химическому соединению, выбранному из соединений формулы 2
1
1
2
3
4
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где R, m, Z, R, R, R и R имеют значения, указанные для соединений формулы 1, и где
Х и Y выбирают, независимо, из СН и N; и
9
R выбирают из водорода и необязательно замещенного алкила.
9
9
9
В некоторых воплощениях R выбирают из водорода и необязательно замещенного низшего алкила. В некоторых воплощениях R выбирают из водорода и низшего алкила. В некоторых воплощениях R представляет собой водород.
В некоторых воплощениях Х и Y представляют собой N.
В некоторых воплощениях Y представляет собой N, и Х представляет собой СН.
Изобретение относится к, по меньшей мере, одному химическому соединению, выбранному из соединений формулы 3
2
3
4
9
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где R, R, R и R имеют значения, указанные для соединений формулы 1, где Х, Y и R имеют значения, указанные для соединений формулы 2, и где
20
1
6
1
6
R представляет 0-3 заместителя, выбранных, независимо, из гидрокси, нитро, циано, необязательно замещенного амино, аминокарбонила, галогена, карбокси, необязательно замещенного ацила, необязательно замещенного алкоксикарбонила, необязательно замещенного (С-С)-алкила, необязательно замещенного (С-С)-алкокси, сульфанила, сульфинила, сульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклоалкила.
20
20
В некоторых воплощениях R представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых воплощениях R представляет собой амино.
Изобретение относится к, по меньшей мере, одному химическому соединению, выбранному из соединений формулы 4
2
3
4
9
20
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где R, R, R и R имеют значения, указанные для соединений формулы 1, где Х, Y и R имеют значения, указанные для соединений формулы 2, и где R имеет значения, указанные для соединений формулы 3.
Изобретение также относится к, по меньшей мере, одному химическому соединению, выбранному из соединений формулы 5
3
4
9
20
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям, где R, R и R имеют значения, указанные для соединений формулы 1, где Х, Y и R имеют значения, указанные для соединений формулы 2, где R имеет значения, указанные для соединений формулы 3; и где
21
R выбирают из водорода, галогена и необязательно замещенного низшего алкила;
22
R выбирают из водорода, галогена, низшего алкокси и низшего алкила; и
23
R выбирают из водорода, низшего алкила, необязательно замещенного фенокси, необязательно замещенного низшего алкокси и галогена.
21
В некоторых воплощениях R выбирают из водорода, галогена, метила и трифторметила.
22
В некоторых воплощениях R выбирают из водорода, галогена, метокси и метила.
22
В некоторых воплощениях R представляет собой водород.
23
В некоторых воплощениях R выбирают из водорода, метила, метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси и галогена.
21
22
23
В некоторых воплощениях, по меньшей мере один из R, R и R не является атомом водорода.
Изобретение также относится к, по меньшей мере, одному химическому соединению, выбранному из соединений, которыми являются
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-6-ил)мочевина;
1-(4-хлор-2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2,4-диметокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2,4-диметил-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-этокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-этоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-(3-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(3-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(3-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-3-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-3-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(4-метоксибифенил-3-ил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
метиламид 4-{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]-5-метилиндол-1-илметил}пиридин-2-карбоновой кислоты;
1-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)-3-(4-метил-3-трифторметилфенил)мочевина;
1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-[5-хлор-2-([1,3]диоксолан-2-илметокси)фенил]-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-[5-хлор-2-(3-гидроксипропокси)фенил]-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2-метокси-4-метил-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(3-бром-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метокси-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-метилпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(3-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-[1-(3-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(4-метил-3-трифторметилфенил)мочевина;
1-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
1-(3,4-диметоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(3-хлор-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метокси-4-метилфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(3-хлор-4-метилфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2,4-диметил-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(5-метокси-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2,4-диметокси-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-метокси-4-метил-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(6-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
метиловый эфир (4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(3-хлорпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(3-бром-4-фторфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
1-(5-этансульфонил-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(7-фтор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-3-(7-фтор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-гидроксиацетамид;
2-амино-N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)формамид;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(3-бром-4-метоксифенил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(3-хлор-4-метилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(7-метокси-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(2,4-диметокси-5-трифторметилфенил)-3-(7-метокси-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(5-фтор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)пропионамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)изобутирамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-морфолин-4-илацетамид;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-метиламинопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(2-метоксиэтиламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-морфолин-4-илпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-метоксипиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-гидроксипиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
N-(4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-морфолин-4-илацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамид;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(3-метилпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-дифторметоксифенил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-дифторметоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-3-диэтиламинопропионамид;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(7-хлор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(5-хлор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-диметиламиноацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метиламиноацетамид;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
(4-{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
(4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)мочевина;
(4-{4-[3-(3-хлор-4-метилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)метансульфонамид;
N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2,5-дихлорфенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(тиазол-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-7-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метиламиноацетамид;
N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-3-диэтиламинопропионамид;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-7-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(пиридин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(3-изопропилуреидо)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
3-(ацетилметиламино)-N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)пропионамид;
N-(4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метиламиноацетамид;
1-[1-(2-аллиламинопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
3-амино-N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)пропионамид;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(пиридин-3-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-[1-(2-амино-5-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
1-[1-(2-аминопиридин-4-илметил)-5-хлор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
1-[1-(2-амино-3-метилпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(пиримидин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-[1-(2-бромпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевина;
1-[1-(2-бромпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-[1-(2-цианопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2-цианопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевина;
1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(4-цианофениламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина и
1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(6-цианопиридин-3-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина;
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам, кристаллическим формам, хелатам, нековалентным комплексам, пролекарствам и их смесям.
Способы получения новых соединений, описанных в данном описании, будут очевидны для специалистов в данной области техники, причем подходящие процедуры описываются, например, на реакционной схеме и в примерах, приведенных ниже, и ссылках, цитированных в данном описании.
1
1
m
Согласно реакционной схеме 1, стадия 1, к охлажденному раствору соединения формулы 101, где Y представляет собой NН, и Х представляет собой СН или N, в инертном растворителе, таком как ТГФ, добавляют избыток, такой как примерно 3 эквивалента основания, такого как гидрид натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают при примерно 0°С в течение примерно 30 мин и обрабатывают избытком, таким как примерно 1,5 эквивалента соединения формулы R-(Z)-X, где Х представляет собой удаляемую группу, такую как бром. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 16 час при нагревании до комнатной температуры. Продукт реакции, соединение формулы 103, извлекают и, необязательно, очищают.
2
Согласно реакционной схеме 1, стадия 2, к раствору соединения формулы 103 в полярном протонном растворителе, таком как смесь EtOH/EtOAc, добавляют каталитическое количество Pd/C, и реакционную смесь помещают во встряхивающий аппарат Парра с газом водородом. Примерно через 3 час поглощение газа Н прекращается, и реакционную смесь фильтруют через слой целита. Продукт реакции, соединение формулы 105, извлекают и, необязательно, очищают.
2
2
2
Согласно реакционной схеме 1, стадия 3, к раствору соединения формулы 105 в инертном растворителе, таком как CHCl, добавляют примерно один эквивалент изоцианата формулы R-NCO. Продукт реакции, соединение формулы 107, извлекают и, необязательно, очищают.
В некоторых воплощениях химические соединения, описанные в данном описании, вводят в виде фармацевтической композиции или препарата. Соответственно, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы 1 и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, кристаллических форм, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, вместе с, по меньшей мере, одной фармацевтически приемлемой средой, выбранной из носителей, адъювантов и эксципиентов.
Фармацевтически приемлемые среды должны быть достаточно высокой степени чистоты и достаточно малотоксичными для того, чтобы они подходили для введения пациенту, которого лечат. Среда может быть инертной, или она может обладать фармацевтическим благоприятным действием. Количество среды, используемой в сочетании с химическим соединением, является достаточным для обеспечения пригодного для практики качества материала для введения на стандартную дозу химического соединения.
Примерами фармацевтически приемлемых носителей или их компонентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; синтетические масла; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновая кислота; фосфатные буферные растворы; эмульгаторы, такие как Твины; смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия; красители; корригенты; вещества, способствующие таблетированию; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенная вода и изотонический физиологический раствор.
В фармацевтическую композицию можно включать необязательные активные вещества, которые несущественно влияют на активность химического соединения настоящего изобретения.
Терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного химического соединения, выбранного из соединений формулы 1 и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, кристаллических форм, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и их смесей, смешивают с подходящей фармацевтически приемлемой средой. В случаях, когда химическое соединение проявляет недостаточную растворимость, можно использовать способы солюбилизации соединений. Такие способы известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются перечисленным, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как Твин, или растворение в водном растворе бикарбоната натрия.
После смешивания или добавления химического соединения, описанного в данном описании, полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобное. Форма полученной смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость химического соединения в выбранной среде. Терапевтически эффективное количество химического соединения можно определить эмпирически.
Химические соединения, описанные в данном описании, можно вводить перорально, местно, парентерально, внутривенно, внутримышечной инъекцией, ингаляцией или распылением, сублингвально, трансдермально, трансбуккально, ректально, в виде глазного раствора или другим способом, в стандартных лекарственных формах.
Формы лекарственных препаратов, подходящие для перорального применения, включают, например, таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому известному в технике способу получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, таких как подслащивающие вещества, корригенты, красители и консерванты, для того, чтобы предоставить фармацевтически элегантные и приятные препараты. В некоторых воплощениях пероральные композиции содержат от 0,1 до 99%, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании. В некоторых воплощениях пероральные композиции содержат, по меньшей мере 5% (массовый %), по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании. Некоторые воплощения содержат от 25% до 50% или от 5% до 75%, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании.
Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и т.п. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для получения таких композиций, хорошо известны в технике. Пероральные композиции могут содержать консерванты, корригенты, подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин, вещества, улучшающие вкус, и красители.
Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сахарный сироп, сорбит и воду. Сиропы и эликсиры могут включать подслащивающие вещества, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахарозу. Такие композиции также могут содержать средство, уменьшающее раздражение.
Химические соединения, описанные в данном описании, можно включать в пероральные жидкие препараты, такие как, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры. Кроме того, композиции, содержащие указанные химические соединения, можно представлять в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества (как, например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, глюкоза/сахар, сироп, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь), неводные среды, которые могут включать пищевые масла (например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, силиловые эфиры, пропиленгликоль и этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат и сорбиновую кислоту).
В случае суспензий типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, AVICEL RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие вещества включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия.
Водные суспензии содержат активное(ые) вещество(а) в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты выбирают из суспендирующих веществ, например, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, альгината натрия, поливинилпирролидона, трагакантовой смолы и аравийской камеди; диспергирующих или смачивающих веществ; встречающихся в природе фосфатидов, например, лецитина, и продуктов конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарата, и продуктов конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанола, и продуктов конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, таких как замещенный полиоксиэтиленсорбит, или продуктов конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, замещенного полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат.
Масляные суспензии можно получить суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подслащивающие вещества, такие как перечисленные выше, и корригенты для того, чтобы пероральные препараты были приятными. Такие композиции можно сохранять, добавляя антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в форме эмульсий "масло-в-воде". Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут являться встречающиеся в природе смолы, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например, соя, лецитин и сложные неполные эфиры или сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии добавлением воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ являются вещества, уже указанные в качестве примеров выше.
Таблетки типично содержат обычные фармацевтически приемлемые адъюванты и инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактоза и целлюлоза; связующие вещества, такие как крахмал, желатин и сахароза; вещества, способствующие рассыпанию, такие как крахмал, альгиновая кислота и кроскармелоза; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Можно использовть глиданты, такие как диоксид кремния, для того, чтобы улучшить характеристики текучести порошковой смеси. Для улучшения внешнего вида можно добавлять красители, такие как красители FD&C. Подслащивающие вещества и корригенты, такие как аспартам, сахарин, ментоловая, мятная и фруктовые отдушки, могут являться применимыми адъювантами для жевательных таблеток. Капсулы (в том числе композиции с пролонгированным действием и отсроченным высвобождением) типично содержат один или несколько твердых разбавителей, указанных выше. Выбор компонентов носителя часто зависит от второстепенных соображений, таких как вкус, стоимость и устойчивость при хранении.
На такие композиции также могут быть нанесены покрытия обычными способами, типично покрытия со свойствами, зависящими от рН или времени, так что химический объект высвобождается в желудочно-кишечном тракте в непосредственной близости от желательного места применения или в различные моменты времени для пролонгирования нужного действия. Такие лекарственные формы типично включают, но не ограничиваются перечисленным, одно или несколько веществ из ацетатфталата целлюлозы, поливинилацетатфталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, покрытий Eudragit, восков и шеллака.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в твердых желатиновых капсулах, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсулах, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекции. Такие суспензии можно получить согласно известным в технике способам с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих веществ, какие уже упоминались выше. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекции в нетоксичной парентерально приемлемой среде, например, раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых сред, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или дисперсионной среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для такой цели можно использовать любую смесь нелетучих масел, в том числе, синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций могут быть применимы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Химические соединения, описанные в данном описании, можно вводить парентерально в стерильной среде. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, методы внутривенной, внутримышечной, интратекальной инъекции или инфузии. Химические соединения, описанные в данном описании, можно в зависимости от используемой среды и концентрации или суспендировать, или растворить в среде. Выгодно растворять в среде адъюванты, такие как местные анестезирующие средства, консерванты и буферирующие вещества. Во многих композициях для парентерального введения носитель составляет 90% масс. от всей композиции. В некоторых воплощениях носитель для парентерального введения выбирают из пропиленгликоля, этилолеата, пирролидона и кунжутного масла.
Химические соединения, описанные в данном описании, также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражение эксципиентом, который является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Химические соединения, описанные в данном описании, можно ввести в композиции для локального или местного применения, например, для местного применения на коже и слизистых оболочках, таких как в глазах, в форме гелей, кремов и лосьонов и для применения к глазам. Местные композиции могут находиться в любой форме, в том числе, например, в форме растворов, кремов, мазей, гелей, лосьонов, молочка, очищающих средств, увлажняющих средств, спреев, кожных пластырей и т.п.
Такие растворы можно получать в виде 0,01-10% изотонических растворов соответствующих солей, рН от 2 до 12, такой как от 5 до 7. Химические соединения, описанные в данном описании, также можно ввести в композиции для трансдермального введения в виде трансдермальных пластырей.
Композиции для местного назначения, содержащие, по меньшей мере, одно химическое соединение, описанное в данном описании, можно смешивать с различными носителями, хорошо известными в технике, такими как, например, вода, спирты, гель алоэ вера, аллантоин, глицерин, масляные растворы витаминов А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль, миристилпропионат ППГ-2 (PPG-2) и т.п.
Другие материалы, подходящие для применения в качестве носителей в местных композициях, включают, например, смягчающие вещества, растворители, влагоудерживающие средства, загустители и порошки. Примерами материалов каждого из указанных типов, которые можно использовать по отдельности или в виде смесей с одним или несколькими материалами, являются следующие материалы:
характерные смягчающие вещества включают стеариловый спирт, глицерилмонорицинолеат, глицерилмоностеарат, пропан-1,2-диол, бутан-1,3-диол, норковый жир, цетиловый спирт, изопропилизостеарат, стеариновую кислоту, изобутилпальмитат, изоцетилстеарат, олеиловый спирт, изопропиллаурат, гексиллаурат, децилолеат, октадекан-2-ол, изоцетиловый спирт, цетилпальмитат, диметилполисилоксан, ди-н-бутилсебацат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, бутилстеарат, полиэтиленгликоль, триэтиленгликоль, ланолин, сезамовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, касторовое масло, ацетилированные спирты ланолина, вазелин, минеральное масло, бутилмиристат, изостеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, изопропиллинолеат, лауриллактат, миристиллактат, децилолеат и миристилмиристат; пропелленты включают такие вещества, как пропан, бутан, изобутан, диметиловый эфир, диоксид углерода и закись азота; растворители включают такие растворители, как этиловый спирт, метиленхлорид, изопропанол, касторовое масло, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобуэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран; влагоудерживающие средства включают такие средства, как глицерин, сорбит, 2-пирролидон-5-карбоксилат натрия, растворимый коллаген, дибутилфталат и желатин; и порошки включают такие материалы, как мел, тальк, фуллерова земля, каолин, крахмал, камеди, коллоидный диоксид кремния, полиакрилат натрия, смектиты тетраалкиламмония, смектиты триалкилариламмония, химически модифицированный алюмосиликат магния, модифицированную органическими соединениями монтмориллонитовую глину, гидратированный силикат алюминия, высокодисперсный диоксид кремния, карбоксивиниловый полимер, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и моностеарат этиленгликоля.
Химические соединения, описанные в данном описании, также можно локально вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно получить из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Другие композиции, применимые для достигающей цели системной доставки химического соединения, включают подъязычные, буккальные и назальные лекарственные формы. Такие композиции типично содержат одно или несколько веществ-наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие вещества, такие как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также можно включать глиданты, смазывающие вещества, подслащивающие вещества, красители, антиоксиданты и корригенты, описанные выше.
Композиция для ингаляции типично может быть предоставлена в форме раствора, суспензии или эмульсии, которые можно вводить в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием обычного пропеллента (например, дихлордифторметана или трихлорфторметана).
Композиции по настоящему изобретению также могут содержать, необязательно, усилитель активности. Усилитель активности можно выбрать из широкого ряда молекул, которые функционируют различными путями, усиливая терапевтическое действие химических соединений, описанных в данном описании, или не влияя на него. Определенные классы усилителей активности включают усилители проникания в кожу и усилители поглощения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут содержать другие активные вещества, которые можно выбрать из широкого ряда молекул, которые могут функционировать различными путями, усиливая терапевтическое действие, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании. Такие необязательные другие активные вещества, когда они присутствуют, типично используют в композициях по изобретению в количестве, колеблющемся от 0,01 до 15%. Некоторые воплощения содержат их от 0,1 до 10% от массы композиции. Другие воплощения содержат их от 0,5 до 5% от массы композиции.
Изобретение может включать упакованные фармацевтические препараты. Такие упакованные препараты включают в упаковке фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы 1 и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, кристаллических форм, хелатов, нековалентных комплексов, пролекарств и его смесей, и инструкции по применению композиции для лечения млекопитающего (типично, человека). В некоторых воплощениях инструкции являются инструкциями по применению фармацевтической композиции для лечения пациента, страдающего от заболевания, реагирующего на ингибирование киназы. Изобретение включает информацию о предписаниях, например, для больного или оказывающего медицинскую помощь, в виде листовки или в виде этикетки на упакованном фармацевтическом препарате. Информация о предписаниях может включать, например, сведения об эффективности, дозировке и введении, противопоказаниях и побочном действии, причем информация относится к фармацевтическому препарату.
Во всех вышеописанных случаях химические соединения можно вводить по одному, в виде смесей или сочетания с другими активными веществами.
Соединения настоящего изобретения можно применять для лечения заболеваний и расстройств, реагирующих на модуляцию киназы.
4
4
В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном описании, являются модуляторами протеинкиназ. В некоторых воплощениях соединения, описанные в данном описании, являются ингибиторами протеинкиназ. В некоторых воплощениях соединения ингибируют, по меньшей мере, одну киназу, выбранную из киназ EphB, c-Kit, PDGFRβ и VEGFR2. В некоторых воплощениях соединения ингибируют несколько киназ, выбранных из киназ EphB, c-Kit, PDGFRβ и VEGFR2.
Соответственно, изобретение относится к способу лечения пациента, такого как человек, с заболеванием или расстройством, восприимчивым к модуляции киназ, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании.
Изобретение относится к способу лечения пациента с заболеванием или расстройством, восприимчивым к модуляции киназ, в частности, модуляцию VEGFR2, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы 1.
Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения пациента с заболеванием или расстройством, восприимчивым к модуляции киназ, в частности, модуляцию VEGFR2. Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, для получения лекарственного средства для лечения пациента с ангиогенезом.
4
В некоторых воплощениях соединения формулы 1 ингибируют, по меньшей мере, одну киназу, выбранную из киназ EphB, c-Kit, PDGFRβ и VEGFR2, и могут применяться для лечения заболеваний и расстройств, восприимчивых к модуляции, по меньшей мере, одной киназы. В некоторых воплощениях заболевание или расстройство характеризуется ангиогенезом, поддерживающим рост солидной опухоли, или аномальной локальной васкуляризацией.
Способы лечения также включают модуляцию киназной активности ингибированием связывания АТФ (АТР) или гидролизом киназы или по некоторому другому механизму in vivo у пациента, страдающего от заболевания или расстройства, восприимчивых к модуляции киназ, путем введения количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, терапевтически эффективного для ингибирования киназной активности in vitro.
В некоторых воплощениях состояние, восприимчивое к модуляции киназ, представляет собой раковое заболевание, или заболевание, или расстройство, характеризующееся изменением в ангиогенезе.
Изобретение относится к способу лечения пациента с раковым заболеванием, или заболеванием, или расстройством, характеризующимся изменением в ангиогенезе, введением, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании. Изобретение относится к способам лечения, при которых соединение изобретения представляет собой единственное активное вещество, назначенное пациенту, и также относится к способам лечения, при которых, по меньшей мере, одно химическое соединение, описанное в данном описании, назначается пациенту в сочетании с одним или несколькими другими активными веществами.
Некоторые соединения, описанные в данном описании, могут применяться для лечения пациента, страдающего от заболевания или расстройства, восприимчивых к модуляции киназ.
В некоторых воплощениях состояния, заболевания и/или расстройства, на которые воздействуют с использованием соединений формулы 1 и композиций, содержащих такие соединения, включают, но не ограничиваются перечисленным, псориаз, ангиогенез, раковые заболевания (например, хронический миелоидный лейкоз, желудочно-кишечные стромальные опухоли, немелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рецидивирующий рак яичников, рак предстательной железы, такой как гормональный рефрактерный рак предстательной железы, или колоректальный рак), иммунорегуляция (отторжение трансплантата), атеросклероз, ревматоидный артрит, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет (например, инсулинорезистентность или диабетическая ретинопатия), септический шок и т.п.
В некоторых воплощениях состояния, заболевания и/или расстройства, на которые воздействуют с использованием, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, и композиций, содержащих такие химические соединения, представляют собой расстройства и состояния репродуктивной системы пациентки. В некоторых воплощениях расстройства и состояния репродуктивной системы пациентки выбирают из эндометриоза, эндометриальной карциномы, гинекологических кровотечений, неправильных менструальных циклов, овуляции, предменструального синдрома (PMS) и менопаузальной дисфункции.
Поскольку киназы играют активную роль в ангиогенезе, некоторые соединения, описанные в данном описании, можно применять для модуляции ангиогенеза. Ангиогенез - образование новых кровеносных сосудов из ранее существоваших сосудов - играет критическую роль во многих патологических состояниях, включая рак, хроническое воспаление, диабетическую ретинопатию и дегенерацию желтого пятна. Ангиогенез регулируется многими сигнальными путями клетки, включая пути, регулируемые клеточными киназами. Поэтому блокирование ангиогенеза через модуляцию клеточных киназ может представлять эффективный подход к лечению заболеваний, таких как рак. Такие способы лечения включают введение для лечения таких заболеваний или расстройств терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, например, для ослабления симптомов или замедления развития таких заболеваний или расстройств путем ингибирования скорости ангиогенеза в ткани.
Изобретение также относится к способам комбинированной лекарственной терапии, в которых соединение изобретения вводится пациенту вместе с одним или несколькими другими активными веществами. Так, в одном воплощении изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества, по меньшей мере, одного химического соединения, описанного в данном описании, вместе с другим активным средством, которое можно применять для лечения рака. Например, другим активным средством может являться противоопухолевое средство. Лечение другим активным средством может осуществляться до, одновременно или после лечения, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании.
В некоторых воплощениях, по меньшей мере, одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы 1, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кристаллические формы, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и их смеси, объединяют с, по меньшей мере, одним другим активным средством в стандартной лекарственной форме. Радиотерапевтические противоопухолевые средства также можно использовать одни или в сочетании с химиотерапевтическими средствами. В сочетании с, по меньшей мере, одним химическим соединением, описанным в данном описании, можно использовать подходящие противоопухолевые лечебные средства. Примеры противоопухолевых лечебных средств включают, в общем, средства, стабилизирующие микротрубочки (такие как паклитаксел (также известный как таксол), доцетаксел (также известный как таксотер), эпотилон А, эпотилон В, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В или их производные); средства, разрушающие микротрубочки; алкилирующие агенты, антиметаболиты; эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины; модификаторы биологических реакций и ингибиторы роста; гормональные/противогормональные лекарственные средства и гемопоэтические факторы роста.
Примеры классов противоопухолевых лекарственных средств включают, но не ограничиваются перечисленным, антрациклиновую группу лекарственных средств, лекарственные средства винка, митомицины, блеомицины, цитотоксичные нуклеозиды, таксаны, эпотилоны, дискодермолид, птеридиновую группу лекарственных средств, диинены и подофиллотоксины. Особенно применимыми членами указанных классов являются, например, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, герцептин, 5-фтороурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозинарабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как этопозид, этопозида фосфат или тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, паклитаксел и т.п. Другие применимые противоопухолевые средства включают эстрамустин, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, блеомицин, тамоксифен, ифозамид, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепу, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, L-аспарагиназу, камфотецин, СРТ-11, топотекан, ара-С, бикалутамид, флутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины.
50
50
В некоторых воплощениях, по меньшей мере, одно химическое соединение, выбранное из соединений формулы 1, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, кристаллические формы, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и его смеси можно вводить в сочетании с противовоспалительным средством. Противовоспалительное средство включает NSAID, неспецифические и СОХ-2-специфические ингибиторы фермента циклооксигеназы, соединения, содержащие золото, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) и иммунодепрессанты. Примеры NSAID включают ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксеннатрий, диклофенак, сочетания диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальций, кетопрофен, натрийнабуметон, сульфазалазин, тольметин натрий и гидроксихлорокин. Примеры NSAID также включают СОХ-2-специфические ингибиторы (т.е. соединения, ингибирующие СОХ-2 с IC, которая, по меньшей мере, в 50 раз ниже, чем IC в случае СОХ-1), такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб, эторикоксиб и/или рофекоксиб. В некоторых воплощениях противовоспалительным средством может быть салицилат. Салицилаты включают ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия и салицилаты холина и магния. Противовоспалительное средство также может представлять собой кортикостероид. Например, кортикостероид может представлять собой кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон фосфат натрия и преднизон. В некоторых воплощениях противовоспалительное средство может представлять собой соединение, содержащее золото, такое как золото, тиомалат натрия или ауранофин. В некоторых воплощениях противовоспалительное средство может представлять собой ингибитор метаболизма, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат, или ингибитор дигидрооротат-дегидрогеназы, такой как лефлуномид. Некоторые воплощения раскрытия настоящего изобретения включают сочетания, в которых, по меньшей мере, одно противовоспалительное соединение может представлять собой моноклональные антитела против С5 (такое как экулизумаб или пакселизумаб), антагонист TNF, такой как энтанерцепт, или инфликсимаб, который представляет собой моноклональные антитела против TNF-альфа, и сочетания, в которых, по меньшей мере, одно активное средство представляет собой иммунодепрессант, такой как метотрексат, лефлуномид, циклоспорин, такролимус, азатиоприн или микофенолятмотефил.
При лечении вышеуказанных состояний могут применяться уровни дозировок порядка от 0,1 мг до 140 мг на килограмм, например, от 1 до 50 мг на килограмм массы тела в сутки (0,5 мг - 7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалами носителя для получения стандартной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, которого лечат, и определенного способа введения. Стандартные лекарственные формы, как правило, будут содержать от 1 мг до 500 мг активного ингредиента.
Частота дозировки также может изменяться в зависимости от используемого соединения и конкретного заболевания, от которого лечат. В некоторых воплощениях используют схему приема лекарственного средства 4 раза в сутки или реже. В некоторых воплощениях используют схему приема лекарственного средства 1 или 2 раза в сутки.
Однако следует иметь в виду, что конкретный уровень дозы для любого определенного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, способ введения и скорость выведения, сочетание лекарственных средств и тяжесть определенного заболевания у пациента, которого лечат.
Примеры
Изобретение также иллюстрируется приведенными далее примерами, не являющимися ограничительными.
В приведенных ниже примерах используются аббревиатуры, имеющие указанные далее значения. Если аббревиатура не определена, она, как правило, имеет общепринятое значение.
Пример 1
4-Нитро-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол
4
. К охлажденному раствору 1,0 г (6,2 ммоль, 1 экв.) 4-нитроиндола в 25 мл ТГФ добавляют 0,44 г (19 ммоль, 3 экв.) NaH (сухой, 95%). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и обрабатывают 2,3 г (9,3 ммоль, 1,5 экв.) гидробромида 4-бромметилпиридина, и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при нагревании до комнатной температуры. Добавляют воду и водный слой экстрагируют EtOAc (3×75 мл), органические слои объединяют и сушат над безводным MgSO. Затем полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% EtOAc) и получают 4-нитро-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол в виде желтого твердого вещества.
1-Пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-иламин
2
. К раствору 1,2 г (4,7 ммоль, 1 экв.) 4-нитро-1-пиридин-4-илметил-1Н-индола в смеси EtOH/EtOAc (20 мл, 1:1) добавляют каталитическое количество Pd/C и реакционную смесь помещают в аппарат Парра для гидрирования. Через 3 час поглощение газа Н прекращается, и реакционную смесь фильтруют через слой целита. Затем неочищенный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученное неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% DCM), и получают 1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-иламин в виде не совсем белого твердого вещества.
Получение мочевины
2
2
2
2
2
. К раствору 1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-иламина (1 экв.) в CHCl добавляют 1 экв. фенилизоцианата и реакционную смесь контролируют методом ЖХМС. В случаях, когда мочевина выпадает в осадок, реакционную смесь разбавляют EtO, продукт отфильтровывают, и дополнительная очистка не требуется. В иных случаях полученное неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией с использованием CНCl/МеОН, и получают нужную мочевину в виде белого твердого вещества.
4-Нитро-1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол.
4
К охлажденному раствору 4-нитроиндазола (1,0 г, 6,10 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют NaH (0,44 г, 95%, 18,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывают гидробромидом 4-бромметилпиридина (2,3 г, 9,2 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при нагревании до комнатной температуры. Добавляют воду (25 мл), водный слой экстрагируют EtOAc (3×75 мл), и органические слои объединяют и сушат над безводным MgSO. Затем полученное неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% EtOAc) и получают 4-нитро-1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол в виде желтого твердого вещества.
1-Пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-иламин
2
. К раствору 4-нитро-1-пиридин-4-илметил-1Н-индазола (0,90 г, 3,60 ммоль, 1,0 экв.) в смеси EtOH/EtOAc (20 мл, 1:1) добавляют каталитическое количество Pd/C, и реакционную смесь помещают в аппарат Парра для гидрирования. Через 4 суток поглощение газа Н прекращается, и реакционную смесь фильтруют через слой целита. Затем неочищенный раствор концентрируют при пониженном давлении, полученное сырое вещество очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% DCM) и получают 1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-иламин в виде оранжевого масла.
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-ил)мочевина
. К раствору 1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-иламина (0,06 г, 0,3 ммоль, 1 экв.) в DCM (2,0 мл) добавляют 5-бром-2-метоксифенилизоцианат (0,06 г, 0,3 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, образец неочищенного вещества очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% DCM), и получают 1-(5-бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-ил)мочевину в виде не совсем белого твердого вещества.
4
трет-Бутиловый эфир [4-(4-нитроиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты. К охлажденному раствору 4-нитроиндола (1,0 г, 6,2 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (25 мл) добавляют NaH (0,44 г, 95%, 19,0 ммоль, 3,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и обрабатывают трет-бутиловым эфиром (4-бромметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (2,30 г, 9,3 ммоль, 1,5 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при нагревании до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и водный слой экстрагируют EtOAc (3×75 мл), затем органические слои объединяют и сушат над безводным MgSO. Полученный образец неочищенного вещества очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% EtOAc) и получают трет-бутиловый эфир [4-(4-нитроиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в виде желтого твердого вещества.
трет-Бутиловый эфир [4-(4-аминоиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
2
. К раствору трет-бутилового эфира [4-(4-нитроиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (1,2 г, 4,7 ммоль, 1 экв.) в смеси EtOH/EtOAc (20 мл, 1:1) добавляют каталитическое количество Pd/C, и реакционную смесь помещают в аппарат Парра для гидрирования. Через 3 час поглощение газа Н прекращается, и реакционную смесь фильтруют через слой целита. Полученный образец неочищенного вещества очищают колоночной хроматографией (5% МеОН: 95% DCM) и получают трет-бутиловый эфир [4-(4-аминоиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в виде кремового твердого вещества.
Удаление защитной группы Вос.
2
4
Раствор мочевины с Вос-защитной группой (1 экв.) в 4 N HCl (20 мл) и EtOH (20 мл) кипятят с обратным холодильником и контролируют реакцию методом ЖХМС. После полного удаления защитной группы раствор подщелачивают 2 N раствором NaOH и экстрагируют EtOAc (3×50 мл). Органический раствор сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до неочищенного твердого вещества. Очистка колоночной хроматографией (МеОН:DCM) дает нужную мочевину в виде не совсем белого твердого вещества.
[4-(4-Нитроиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]пиразин-2-иламин
3
2
3
. К раствору 1-(2-бромпиридин-4-илметил)-4-нитро-1Н-индола (119 мг, 0,358 ммоль) в диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавляют CsCO (175 мг, 0,538 ммоль) и 2-аминопиразин (51 мг, 0,538 ммоль). Смесь обезгаживают, барботируя аргон при обработке ультразвуком в течение 15 мин. Добавляют последовательно Pd(DBA) (16 мг, 0,018 ммоль) и ксантфос (31 мг, 0,054 ммоль) и раствор греют при 120°С в течение 6 час. Неочищенные продукты реакции абсорбируют на силикагеле и хроматографируют (гексан/этилацетат), и получают [4-(4-нитроиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]пиразин-2-иламин в виде желтого твердого вещества.
1-[2-(Пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-иламин.
Суспендируют [4-(4-нитроиндол-1-илметил)пиридин-2-ил]пиразин-2-иламина в этаноле (5 мл), воде (5 мл) и ДМФА (3 мл). Добавляют железо (90 мг) и хлорид аммония, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтруют, полученный фильтрат абсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией (DCM/МеОН), и получают 1-[2-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-иламин в виде не совсем белого твердого вещества.
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевина.
1-[2-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-иламин (45 мг) растворяют в DCM (5,0 мл), добавляют 4-хлор-2-изоцианато-1-метоксибензол (30 мг), и смесь перемешивают в течение 1 час. К смеси добавляют эфир (20 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией под вакуумом и получают 1-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевину в виде белого твердого вещества.
Пример 2
Перечисленные далее соединения получают с использованием процедур, подобных процедурам, описанным выше. Специалистам в области органического синтеза будет ясно, когда исходные материалы или условия взаимодействия следует изменить для того, чтобы получить нужное соединение.
Данные МС, приведенные в данном примере, получают следующим образом.
Условия МС
+
. МС осуществляют с распылением электронов на MICROMASS LCT, снабженном источником LockSpray, для точных измерений массы. Спектры получают способом с положительными ионами из 100-1000 Da при скорости сбора данных 1 спектр/0,9 с с задержкой между сканированиями 0,1 с. Прибор настраивают на разрешение 5000 (FWHM). Каждое 5-е сканирование получают из стандартного положения источника Lockspray. В качестве внутреннего стандарта используют лейцинэнкефалин (556,2771 [M+H]) или массу затвора.
<b>Структура</b>
<b>Название</b><b>MF</b><b>MW</b><b>MС m/z</b>
<b>[M+H]</b>
<img file="00000022.tif" he="56" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>Н<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>450,07
450,91
<img file="00000023.tif" he="63" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаC<sub>23</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>440,15
440,92
<img file="00000024.tif" he="64" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-6-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>440,15
441,09
<img file="00000025.tif" he="72" wi="96" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Хлор-2-метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>474,11
475,06
<img file="00000026.tif" he="61" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O428,13
429,07
<img file="00000027.tif" he="60" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2,4-Диметокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>470,16
471,15
<img file="00000028.tif" he="62" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2,4-Диметил-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O438,17
439,10
<img file="00000029.tif" he="58" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Этокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>454,16
455,09
<img file="00000030.tif" he="78" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индазол-4-ил)мочевинаС<sub>21</sub>H<sub>18</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>451,06
452,06
<img file="00000031.tif" he="81" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-этоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,34
<img file="00000032.tif" he="59" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>450,07
451,14
<img file="00000033.tif" he="58" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Метил-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O424,15
425,16
<img file="00000034.tif" he="63" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O444,10
445,19
<img file="00000035.tif" he="69" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>406,12
407,05
<img file="00000036.tif" he="71" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>440,15
441,04
<img file="00000037.tif" he="73" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O444,10
445,01
<img file="00000038.tif" he="79" wi="98" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O428,13
429,08
<img file="00000039.tif" he="69" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O444,10
445,05
<img file="00000040.tif" he="73" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-(3-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O442,14
443,04
<img file="00000041.tif" he="79" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-(3-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>454,16
455,07
<img file="00000042.tif" he="77" wi="100" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(3-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,03
<img file="00000043.tif" he="87" wi="113" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-3-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>450,07
451,05
<img file="00000044.tif" he="72" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-3-илметил-1Н-индол-5-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>450,07
451,05
<img file="00000045.tif" he="82" wi="104" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,04
<img file="00000046.tif" he="89" wi="114" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,03
<img file="00000047.tif" he="79" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>454,16
455,04
<img file="00000048.tif" he="61" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O442,14
443,02
<img file="00000049.tif" he="78" wi="104" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>420,14
421,05
<img file="00000050.tif" he="69" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Метоксибифенил-3-ил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>28</sub>H<sub>24</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>448,19
449,34
<img file="00000051.tif" he="80" wi="100" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>454,16
455,25
<img file="00000052.tif" he="75" wi="91" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O442,14
443,19
<img file="00000053.tif" he="82" wi="97" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>420,14
421,26
<img file="00000054.tif" he="68" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
Метиламид 4-{4-[3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]-5-метилиндол-1-илметил}пиридин-2-карбоновой кислотыС<sub>26</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>511,18
512,36
<img file="00000055.tif" he="71" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(7-Метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)-3-(4-метил-3-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O438,17
439,23
<img file="00000056.tif" he="69" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-3-(7-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O458,11
459,19
<img file="00000057.tif" he="69" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[5-Хлор-2-([1,3]диоксолан-2-илметокси)фенил]-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>4</sub>478,14
479,22
<img file="00000058.tif" he="69" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[5-Хлор-2-(3-гидроксипропокси)фенил]-3-(5-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>464,16
465,24
<img file="00000059.tif" he="64" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-Хлор-4-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>406,12
407,20
<img file="00000060.tif" he="67" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Метокси-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>440,15
441,20
<img file="00000061.tif" he="76" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Метокси-4-метил-5-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>454,16
455,22
<img file="00000062.tif" he="64" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-Бром-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O434,07
435,20
<img file="00000063.tif" he="62" wi="92" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O428,13
429,18
<img file="00000064.tif" he="63" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метокси-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,17
<img file="00000065.tif" he="70" wi="91" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>468,06
469,29
<img file="00000066.tif" he="73" wi="98" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-метилпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,13
<img file="00000067.tif" he="68" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-Бром-4-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>450,07
451,13
<img file="00000068.tif" he="65" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(3-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>468,06
469,23
<img file="00000069.tif" he="68" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(3-Фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(4-метил-3-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O442,14
443,23
<img file="00000070.tif" he="69" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>21</sub>H<sub>16</sub>ClFN<sub>4</sub>O394,10
395,14
<img file="00000071.tif" he="71" wi="97" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>465,08
466,18
<img file="00000072.tif" he="68" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3,4-Диметоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>402,17
403,13
<img file="00000073.tif" he="70" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-Хлор-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>ClN<sub>4</sub>O390,12
391,08
<img file="00000074.tif" he="71" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>420,14
421,06
<img file="00000075.tif" he="63" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метокси-4-метилфенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>479,10
480,03
<img file="00000076.tif" he="70" wi="91" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(3-хлор-4-метилфенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>20</sub>ClN<sub>5</sub>O405,14
406,07
<img file="00000077.tif" he="60" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>20</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>421,13
422,07
<img file="00000078.tif" he="63" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>451,14
452,10
<img file="00000079.tif" he="69" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>435,15
436,11
<img file="00000080.tif" he="71" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2,4-диметил-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O453,18
454,08
<img file="00000081.tif" he="69" wi="95" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(5-метокси-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>480,08
481,05
<img file="00000082.tif" he="57" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>20</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>455,16
456,07
<img file="00000083.tif" he="62" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2,4-диметокси-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>485,17
486,08
<img file="00000084.tif" he="69" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-метокси-4-метил-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>469,17
470,10
<img file="00000085.tif" he="57" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>N<sub>4</sub>O<sub>3</sub>386,14
387,11
<img file="00000086.tif" he="66" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(6-метил-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>464,08
465,08
<img file="00000087.tif" he="57" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
Метиловый эфир (4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислотыС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>523,09
524,13
<img file="00000088.tif" he="64" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(3-хлорпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>484,03
485,10
<img file="00000089.tif" he="63" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Фтор-2,4-диметоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>FN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>420,16
421,10
<img file="00000090.tif" he="54" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(3-Бром-4-фторфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>21</sub>H<sub>16</sub>BrFN<sub>4</sub>O438,05
439,04
<img file="00000091.tif" he="55" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>507,09
508,06
<img file="00000092.tif" he="59" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Этансульфонил-2-метоксифенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>24</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>S464,15
465,03
<img file="00000093.tif" he="57" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2,4-дифторфенил)-3-(1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>21</sub>H<sub>15</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>4</sub>O456,04
456,95
<img file="00000094.tif" he="58" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>17</sub>F<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O443,14
444,02
<img file="00000095.tif" he="61" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>25</sub>H<sub>24</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>477,16
478,07
<img file="00000096.tif" he="67" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(7-фтор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>468,06
468,98
<img file="00000097.tif" he="61" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метокси-4-метилфенил)-3-(7-фтор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>20</sub>ClFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>438,13
439,03
<img file="00000098.tif" he="55" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-гидроксиацетамидС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>523,09
524,11
<img file="00000099.tif" he="57" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-Амино-N-(4-{4-[3-(5-бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>24</sub>H<sub>23</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>522,10
523,36
<img file="00000100.tif" he="62" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)формамидС<sub>23</sub>H<sub>20</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>493,07
494,38
<img file="00000101.tif" he="58" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(3-бром-4-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>20</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>465,08
466,33
<img file="00000102.tif" he="59" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(3-Хлор-4-метилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>447,15
448,36
<img file="00000103.tif" he="64" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(7-метокси-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>480,08
481,29
<img file="00000104.tif" he="64" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2,4-Диметокси-5-трифторметилфенил)-3-(7-метокси-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>23</sub>F<sub>3</sub>N<sub>4</sub>O<sub>4</sub>500,17
501,28
<img file="00000105.tif" he="66" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(5-фтор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrFN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>468,06
469,27
<img file="00000106.tif" he="52" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>24</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>463,14
464,12
<img file="00000107.tif" he="52" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислотыС<sub>27</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>7</sub>O<sub>3</sub>573,11
574,11
<img file="00000108.tif" he="57" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)пропионамидС<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>521,11
522,16
<img file="00000109.tif" he="56" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)изобутирамидС<sub>26</sub>H<sub>26</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>535,12
536,17
<img file="00000110.tif" he="45" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-морфолин-4-илацетамидС<sub>28</sub>H<sub>29</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>4</sub>592,14
593,10
<img file="00000111.tif" he="50" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-метиламинопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>479,10
480,09
<img file="00000112.tif" he="52" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(2-метоксиэтиламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>26</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>523,12
524,11
<img file="00000113.tif" he="64" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-морфолин-4-илпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>26</sub>H<sub>26</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>535,12
536,11
<img file="00000114.tif" he="61" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-метоксипиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>480,08
481,10
<img file="00000115.tif" he="61" wi="94" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-[1-(2-гидроксипиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrN<sub>4</sub>O<sub>3</sub>466,06
467,14
<img file="00000116.tif" he="62" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>24</sub>H<sub>19</sub>F<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>485,15
486,18
<img file="00000117.tif" he="53" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-морфолин-4-илацетамидС<sub>28</sub>H<sub>29</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>4</sub>548,19
549,25
<img file="00000118.tif" he="64" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамидС<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>537,10
538,17
<img file="00000119.tif" he="68" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(3-метилпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>420,14
421,18
<img file="00000120.tif" he="53" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислотыС<sub>26</sub>H<sub>24</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>489,16
490,23
<img file="00000121.tif" he="54" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-дифторметоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>501,06
502,10
<img file="00000122.tif" he="45" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-дифторметоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)ацетамидС<sub>24</sub>H<sub>20</sub>BrF<sub>2</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>543,07
544,08
<img file="00000123.tif" he="49" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-3-диэтиламинопропионамидС<sub>29</sub>H<sub>33</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>548,23
549,28
<img file="00000124.tif" he="52" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(7-хлор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>484,03
485,10
<img file="00000125.tif" he="46" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(2-гидроксиэтиламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>24</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>509,11
510,05
<img file="00000126.tif" he="58" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-(5-хлор-1-пиридин-4-илметил-1Н-индол-4-ил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>484,03
484,97
<img file="00000127.tif" he="48" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамидС<sub>28</sub>H<sub>29</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>576,15
577,22
<img file="00000128.tif" he="56" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-диметиламиноацетамидС<sub>26</sub>H<sub>27</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>550,13
551,21
<img file="00000129.tif" he="55" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метиламиноацетамидС<sub>25</sub>H<sub>25</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>536,12
537,18
<img file="00000130.tif" he="61" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrFN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>483,07
484,13
<img file="00000131.tif" he="58" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислотыС<sub>26</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>533,11
534,19
<img file="00000132.tif" he="64" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4-{4-[3-(2-Метокси-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислотыС<sub>27</sub>H<sub>24</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>3</sub>523,18
524,21
<img file="00000133.tif" he="55" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислотыС<sub>26</sub>H<sub>21</sub>F<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>511,16
512,18
<img file="00000134.tif" he="65" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>5</sub>N<sub>5</sub>O461,13
462,16
<img file="00000135.tif" he="61" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2-метокси-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>19</sub>F<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2</sub>473,15
474,19
<img file="00000136.tif" he="58" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
(4-{4-[3-(3-Хлор-4-метилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислотыС<sub>26</sub>H<sub>24</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>473,16
474,21
<img file="00000137.tif" he="66" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)метансульфонамидС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S543,06
544,15
<img file="00000138.tif" he="62" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)метансульфонамидС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>4</sub>S499,11
500,19
<img file="00000139.tif" he="53" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2,5-дихлорфенил)мочевинаС<sub>21</sub>H<sub>16</sub>Cl<sub>2</sub>FN<sub>5</sub>O443,07
444,11
<img file="00000140.tif" he="57" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-5-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>ClFN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>439,12
440,17
<img file="00000141.tif" he="60" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>26</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>7</sub>O<sub>2</sub>499,15
500,20
<img file="00000142.tif" he="45" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(тиазол-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>2</sub>S504,11
505,18
<img file="00000143.tif" he="60" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-7-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrFN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>483,07
484,16
<img file="00000144.tif" he="48" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метиламиноацетамидС<sub>25</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>492,17
493,22
<img file="00000145.tif" he="42" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(5-Бром-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-3-диэтиламинопропионамид С<sub>29</sub>H<sub>33</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>592,18
593,24
<img file="00000146.tif" he="51" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-7-фтор-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>16</sub>F<sub>5</sub>N<sub>5</sub>O461,13
462,17
<img file="00000147.tif" he="53" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(пиридин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>27</sub>H<sub>20</sub>F<sub>4</sub>N<sub>6</sub>O520,16
521,20
<img file="00000148.tif" he="49" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Бром-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(3-изопропилуреидо)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>26</sub>H<sub>27</sub>BrN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>550,13
551,20
<img file="00000149.tif" he="48" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(Ацетилметиламино)-N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)пропионамидС<sub>28</sub>H<sub>29</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>4</sub>548,19
549,19
<img file="00000150.tif" he="46" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
N-(4-{4-[3-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)-2-метиламиноацетамидС<sub>25</sub>H<sub>22</sub>F<sub>4</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub>514,17
515,17
<img file="00000151.tif" he="46" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аллиламинопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>24</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>505,11
506,11
<img file="00000152.tif" he="50" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-Амино-N-(4-{4-[3-(5-хлор-2-метоксифенил)уреидо]индол-1-илметил}пиридин-2-ил)пропионамидС<sub>25</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>3</sub>492,17
493,17
<img file="00000153.tif" he="51" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(пиридин-3-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>27</sub>H<sub>20</sub>F<sub>4</sub>N<sub>6</sub>O520,16
520,32
<img file="00000154.tif" he="54" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Амино-5-фторпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrFN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>483,07
483,28
<img file="00000155.tif" he="62" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Аминопиридин-4-илметил)-5-хлор-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>19</sub>BrClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>499,04
499,24
<img file="00000156.tif" he="52" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Амино-3-метилпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-бром-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>22</sub>BrN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>479,10
479,29
<img file="00000157.tif" he="45" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(1Н-тетразол-5-ил)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>16</sub>F<sub>4</sub>N<sub>8</sub>O496,14
496,35
<img file="00000158.tif" he="42" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(пиримидин-2-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>26</sub>H<sub>19</sub>F<sub>4</sub>N<sub>7</sub>O521,16
521,36
<img file="00000159.tif" he="57" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Бромпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>18</sub>BrClN<sub>4</sub>O<sub>2</sub>484,03
484,26
<img file="00000160.tif" he="57" wi="93" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Бромпиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>22</sub>H<sub>15</sub>BrF<sub>4</sub>N<sub>4</sub>O506,04
506,24
<img file="00000161.tif" he="53" wi="85" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-[1-(2-Цианопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]-3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>15</sub>F<sub>4</sub>N<sub>5</sub>O453,12
453,36
<img file="00000162.tif" he="61" wi="90" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(2-цианопиридин-4-илметил)-1Н-индол-4-ил]мочевинаС<sub>23</sub>H<sub>18</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub>431,11
431,38
<img file="00000163.tif" he="55" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(2-Фтор-5-трифторметилфенил)-3-{1-[2-(1Н-имидазол-2-ил)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>25</sub>H<sub>18</sub>F<sub>4</sub>N<sub>6</sub>O494,15
494,32
<img file="00000164.tif" he="39" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(4-цианофениламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>29</sub>H<sub>23</sub>ClN<sub>6</sub>O<sub>2</sub>522,16
523,12
<img file="00000165.tif" he="41" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
1-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(6-цианопиридин-3-иламино)пиридин-4-илметил]-1Н-индол-4-ил}мочевинаС<sub>28</sub>H<sub>22</sub>ClN<sub>7</sub>O<sub>2</sub>523,15
524,12
Пример 3
Анализ активности киназы ЕрhВ
4
.
4
Далее следует процедура стандартного биохимического анализа по определению активности киназы ЕрhВ, который можно использовать для испытания соединений, раскрытых в данной заявке.
Материалы
У Costar закупают 96-луночные белые полистирольные планшеты с лунками, в которых Ѕ площади дна приходится на плоскость.
4
4
6
Homo sapiens
Циклоплазматический домен рекомбинантной киназы ЕрhВ (аминокислоты 596-987, ЕрhВ, GENBANK, инвентарный № AY056047.1) с С-концевой меткой V5-(his) выделяют в чистом виде из клеток Sf9. Чистота >95% согласно оценке по окрашиванию Sypro-Ruby гелей SDS.
РТК биотинилированный пептид субстрат 2 закупают у Promega, кат.№ V288A.
Меченные LANCE Eu-W1024 антифосфотирозиновые антитела (РТ66) закупают у Perkin-Elmer, кат.№ 9802.
4
50
Разведения соединений осуществляют в 100% ДМСО при конечной желательной концентрации 20Х. Соединения в 100% ДМСО переносят (1,25 мкл) в 96-луночный аналитический планшет. Во все лунки добавляют 18,75 мкл основной смеси, содержащей в конечных концентрациях (в 25 мкл) 0,01% BSA, 1Х буфер Cell Signaling Kinase, 0,5 мкМ РТК биотинилированного пептида субстрата 2 и 18,6 нг/лунку киназы ЕрhВ, за исключением четырех лунок отрицательного контроля (не содержащих киназу), и перемешивают. Для того чтобы инициировать реакцию, в каждую лунку добавляют 5 мкл 550 мкМ АТФ (конечная концентрация АТФ = 110 мкМ). Реакционные смеси инкубируют в течение 1 час при комнатной температуре (RT). По завершении инкубации в каждую лунку добавляют 8,35 мкл смеси для детекции с SA-APC, 4Х. Конечная концентрация меченных Eu антител РТ66 составляет 1 нМ, а SA-APC - 20 нМ (относительно группы SA). Реакционные планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 15 мин после добавления смеси для детекции с SA-APC. Реакционные планшеты прочитывают на аппарате для прочтения планшетов Envision (Perkin-Elmer) при длине волны возбуждения 605 нм и длинах волн испускания 605 нм и 640 нм. Величины корректируют на флуоресценцию в отсутствие фермента, и по результатам подбирают кривые ингибирования с использованием алгоритма подбора кривой Logit. Из полученных кривых ингибирования определяют величины IC.
Пример 4
Анализ клеточной ЕрhВ
4
.
4
Далее следует процедура стандартного клеточного анализа на активность киназы ЕрhВ, которую можно использовать для испытания соединений, раскрытых в данной заявке.
4
2
4
Клетки НЕК293, устойчиво экспрессирующие ЕрhВ, меченную эпитопом V5, выращивают до ~75% слияния и затем инкубируют в течение 90 мин при 37°С в среде с низким содержанием сыворотки (Optimem), содержащей испытываемое соединение. Клетки стимулируют в течение 10 мин при 37°С 500 нг/мл химеры эфринВ/Fc и 50 нг/мл козьего античеловеческого IgG (FC-специфического) в среде с низким содержанием сыворотки, содержащей испытываемое соединение. Клетки промывают охлажденным на льду PBS, лизируют и на очищенных лизатах осуществляют анализы белка. Равные количества белка каждого образца подвергают SDS-PAGE и вестерн-блоттингу или с антифосфотирозиновыми антителами или с антителами против V5 для проверки общего количества ЕрhВ, меченной эпитопом V5, в каждом лизате.
Пример 5
Биохимические анализы
.
Далее следует процедура стандартного биохимического анализа, который можно использовать для испытания раскрытых в данной заявке соединений на активность в качестве ингибиторов активности киназы c-Kit, PDGFRβ и VEGFR2.
Испытываемые соединения разводят 1:20 из исходного маточного 200 мкМ раствора в ДМСО и инкубируют с ферментом рекомбинантной c-Kit (10 нг) или VEGFR2 (1 нг) (ProQinase GmbH, Германия), биотинилированным пептидом (пептид 2 РТК, Promega) в буфере Cell Signalling kinase (c-Kit) или буфере Upstate Kinase (VEGFR2) и 5 мкл АТФ (конечные концентрации 85 мкМ для анализа VEGFR2 и 150 мкМ для анализа c-Kit) в течение 60 мин при комнатной температуре. В случае PDGFRβ испытываемые соединения разводят 1:20 из исходного маточного 200 мкМ раствора в ДМСО и инкубируют с рекомбинантной PDGFRβ (2 нг) (ProQinase GmbH, Германия), биотинилированным пептидом (пептид 2 РТК, Promega), 1 мкМ поли-L-лизина (Sigma) в буфере Upstate Kinase и 5 мкл АТФ (конечная концентрация 2,5 мкМ) в течение, по меньшей мере, 15 мин при комнатной температуре. Конечный анализируемый объем 25 мкл. По завершении инкубации добавляют смесь для детекции, содержащую 1 нМ меченных LANCE Eu-W1024 антифосфотирозиновых антител РТ66 (Perkin-Elmer, кат.№ AD0068) и 20 нМ SA-APC (относительно группы SA). Реакционные планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 15 мин после добавления смеси для детекции с SA-APC. Затем реакционные планшеты прочитывают на аппарате для прочтения планшетов Envison (Perkin-Elmer) при длине волны возбуждения 605 нм и длинах волн испускания 615 нм и 640 нм.
Для отрицательного контроля, т.е. регистрации данных, когда киназы не ингибируются, анализ проводят без добавления испытываемого соединения. В качестве положительного контроля используют общий ингибитор киназы стауроспорин.
50
Величины IC определяют из 11-точечной кривой насыщения связывания для испытываемых соединений, которая показывает значительное ингибирование одной из тирозинкиназ. В таких анализах концентрация испытываемого соединения колеблется от 10 мкМ до 20 нМ. Параметры равновесного связывания определяют подбором аллостерического уравнения Хилла для измеренных величин с помощью компьютерной программы, такой как Fit™ (BIOSOFT, Ferguson, MO).
Пример 6
Результаты испытаний
.
4
50
50
50
Некоторые соединения, описанные в примере 2, испытывали в анализах активности киназы ЕрhВ (описанных в примерах 3 и 4) и нашли, что они показывают IC 1 мкМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таких анализах показывают IC 500 нМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таких анализах показывают IC 50 нМ или менее.
50
50
50
Некоторые соединения примера 2 испытывали в анализе активности киназы PDGFRβ (описанном в примере 5) и нашли, что они показывают IC 1 мкМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таком анализе показывают IC в отношении активности киназы PDGFRβ 500 нМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таком анализе показывают IC 100 нМ или менее.
50
50
50
Некоторые соединения, описанные в примере 2, испытывали в анализе активности киназы c-Kit (описанном в примере 5) и нашли, что они показывают IC 1 мкМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таких анализах показывают IC в отношении активности киназы c-Kit 500 нМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таком анализе показывают IC 50 нМ или менее.
50
50
50
Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализе активности киназы VEGFR2 (описанном в примере 5). Нашли, что некоторые из указанных соединений в таких анализах показывают IC 1 мкМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таких анализах показывают IC 100 нМ или менее. Некоторые из указанных соединений в таком анализе показывают IC 50 нМ или менее.
50
4
50
4
Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализах, описанных в данном описании, и нашли, что они показывают IC 1 мкМ или менее в отношении двух или большего киназ, выбранных из ЕрhВ, PDGFRβ, c-Kit и VEGFR2. Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализах, описанных в данном описании, и нашли, что они показывают IC 100 нМ или менее в отношении двух или более киназ, выбранных из ЕрhВ, PDGFRβ, c-Kit и VEGFR2.
50
4
50
4
Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализах, описанных в данном описании, и нашли, что они показывают IC 1 мкМ или менее в отношении трех или более киназ, выбранных из ЕрhВ, PDGFRβ, c-Kit и VEGFR2. Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализах, описанных в данном описании, и нашли, что они показывают IC 100 нМ или менее в отношении трех или более киназ, выбранных из ЕрhВ, PDGFRβ, c-Kit и VEGFR2.
50
4
50
4
Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализах, описанных в данном описании, и нашли, что они показывают IC 1 мкМ или менее в отношении каждой киназы из ЕрhВ, PDGFRβ, c-Kit и VEGFR2. Некоторые соединения, описанные в примере 2, также испытывали в анализах, описанных в данном описании, и нашли, что они показывают IC 100 нМ или менее в отношении каждой киназы, выбранной из ЕрhВ, PDGFRβ, c-Kit и VEGFR2.
Хотя показаны и описаны некоторые воплощения, в них можно осуществить различные модификации и замены без отхода от сущности и объема изобретения. Соответственно, следует иметь в виду, что они являются только пояснениями настоящего изобретения, но не ограничениями.