Холестерин в патогенезе болезней Альцгеймера, Паркинсона и аутизме: связь с синаптической дисфункцией

УДК 591.28

Холестерин в патогенезе болезней Альцгеймера, Паркинсона и аутизме: связь с синаптической дисфункцией

А. М. Петров*, М. Р. Касимов, А. Л. Зефиров

Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения,

кафедра нормальной физиологии, 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49

*E-mail: fysio@rambler.ru

Поступила в редакцию 22.04.2016

Принята к печати 28.11.2016

РЕФЕРАТ Ранее мы описали метаболизм мозгового холестерина в норме и при ряде редких патологий нервной системы, вызванных дефектами генов, непосредственно вовлеченных в биосинтез и/или трафик холестерина. В представленном обзоре проведен анализ нарушений метаболизма холестерина при широко распространенных нейродегенеративных заболеваниях (болезнях Альцгеймера, Паркинсона) и расстройствах аутистического спектра. Особое внимание уделено дефектам синаптической передачи, возникновение которых может быть связано с изменением содержания холестерина в нейрональных мембранах и продукцией оксистеролов. Примечательно, что альтерации обмена мозгового холестерина, как и нейропередачи, происходят на очень ранних стадиях данных патологий, и полиморфизм генов, ассоциированных с метаболизмом холестерина или синаптической передачей, влияет на риск их развития и тяжесть. В модельных системах фармакологические и/или генетические вмешательства в гомеостаз мозгового холестерина зачастую имеют выраженные эффекты на протекание нейродегенеративных заболеваний. Таким образом, развитие болезней Альцгеймера, Паркинсона и расстройств аутистического спектра частично может быть связано с дисбалансом обмена холестерина в мозге, ведущего к изменениям содержания мембранного холестерина и оксистеролов, что, в свою очередь, влияет на ключевые этапы синаптической передачи. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА оксистеролы, липидные рафты, нейродегенеративные заболевания, синаптическая передача, холестерин.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Aß - амилоидный пептид ß; ABC - АТР-связывающие кассетные транспортеры; ApoE - аполипопротеин E; АФК - активные формы кислорода; БА - болезнь Альцгеймера; БП - болезнь Паркинсона; ГХ - гидроксихолестерин; ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; LRP - белки, сходные с рецептором LDL; LX-рецептор - печеночный Х-рецептор; РАС - расстройства аутистического спектра; CYP46A1 -холестерин-24-гидроксилаза; CYP7B1 - оксистерол-7а-гидролаза; ЭПР - эндоплазматический ретикулум.

ВВЕДЕНИЕ

Ранее мы описали изменения обмена холестерина при редких наследственных патологиях ЦНС, вызванных мутациями в генах, либо непосредственно вовлеченных в биосинтез холестерина (синдром Смита-Лемли-Опица), либо в его внутриклеточный трафик (болезнь Ниманна-Пика типа С) и регуляцию синтеза (болезнь Гентингтона) [1]. В данном обзоре проанализирована связь таких широко распространенных нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона, и расстройств аутистического спектра с обменом холестерина и си-наптическими нарушениями.

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Это наиболее распространенное нейродегенератив-ное заболевание, которое встречается обычно у по-

жилых людей и проявляется ухудшением памяти и когнитивных способностей. При этом в мозге наблюдается отложение амилоидных бляшек во внеклеточной среде, в состав которых входит амилоидный пептид в (АР), и пучков нейрофиламентов из гиперфосфорилированного белка 1аи внутри клеток. Накопление АР и гибель нейронов, особенно в гиппокампе, считаются основными проявлениями симптомов БА. Накопление АР отражает нарушение баланса между его продукцией и удалением из мозга. АР формируется в ходе двухэтап-ного расщепления трансмембранного белка АРР (белок-предшественник амилоида) протеазами, названными секретазами. Сначала АРР расщепляется секретазой а или Р, затем - у. Если АРР расщепляется а-секретазой, то образуется неамилоидогенный продукт sAPPа, который не вызывает патологии

А

элиминация

синапсов, <«-сдррв add °-секретаза £лрра- неирогенез,

апоптоз ^ р ВДСЕ1 ЛГГ 5ЛГГи пластичность

Mlfb pCTF

^ у-секретаза:пресенилин 1/2

никастрин PEN2

-Ар40/Др42

трансцитоз кровь

захват клетками

внеклеточный протеолиз

лизосомы

разрушение А(3

Рис. 1. Продукция амилоидного пептида в мозге и уровень холестерина. А - процессинг белка-предшественника амилоида (АРР). Роль а-, в- и у-секретаз. Б -взаимосвязь продукции амилоидного пептида в (Ав) и уровня холестерина в мозге. Влияние обогащенной холестерином диеты. Подробные объяснения в тексте

||синтез ганглиозидов (&D3 г|ссрингомиелиназа—^церамид

г|ГМГ-редуктаза sladin-1

патологические рафты

ж

Sel

.удаляет холестерин • Са2\ АФК-ГСУР46А1

'¿захват АроЕ-частиц

'*TACATI

¿холестерина § мозге.

эсриры холестерина

богатая

холестерином- |27-ГХ

диета

тз- И у секретаз

¿СУР46А1 |24-ГХ

jLX-рецептор

J.ABCA1 |АроЕ

I клиренс

и имеет нейропротекторные эффекты, усиливает долговременную потенциацию и обучение. В случае воздействия в-секретазы (ВАСЕ1) АРР расщепляется на sAPPв (вовлечен в элиминацию синапсов и апоптоз) и С-концевой фрагмент (вСTF), который в дальнейшем разрезается у-секретазой (комплекс нескольких белков, включающий пресенилин 1 или 2, АРН, никастрин и РЕ^) с образованием токсичного Ав из 40 или 42 (более токсичен) аминокислотных остатков. Кроме того, при протеолизе у-секретазой вСTF освобождается внутриклеточный домен АРР (AICD), способный запускать (при участии Fe65 и Т1Р60) транскрипцию генов, ускоряющих гибель клеток и нарушающих нейрогенез [2]. Поступивший

в интерстициальную среду Ав удаляется при помощи нескольких механизмов: переброски через ГЭБ, захвата клетками для деградации в лизосомах, расщепления специфичными протеазами (рис. 1А). Лизосомы содержат специфичную к Ав протеазу -неприлизин, вне клетки деградация Ав осуществляется инсулиндеградирующим ферментом (IDE), который выделяется микроглией и астроцитами [3]. Выделяют две формы БА - с ранним (5-10%) и поздним (90-95%) началом, при которых признаки болезни проявляются до 65 лет и после соответственно. Ранняя форма имеет строго наследственную причину и связана с избыточной продукцией Ав. У пациентов с поздним началом БА обнаруживается скорее не-

Б

эффективность выведения АР, нежели усиленная его продукция [4, 5].

Содержание холестерина в мозге и плазме: связь с БА, значение оксистеролов

Экспериментальные данные указывают на существенный вклад изменений метаболизма холестерина в патогенез БА, (рис. 1Б). Однако непонятно, является ли нарушение гомеостаза холестерина одной из причин или последствием заболевания. В ранней работе было обнаружено появление скоплений АР в мозге кроликов, регулярно получающих богатую холестерином пищу [6]. Позднее показали, что холестериновая диета увеличивает фосфорилирование 1аи, вызывает окислительный стресс и когнитивные дефекты, но не меняет уровень холестерина в мозге кроликов [7]. В ряде эпидемиологических исследований (но не во всех) выявлено увеличение риска развития БА у людей с повышенным содержанием холестерина в плазме, особенно в середине жизни [2, 8]. Подтверждена корреляция между высоким/низким содержанием холестерина в составе липопротеинов низкой/высокой плотности с уровнем мозгового АР у пациентов на ранней стадии БА [9]. Однако связь между уровнем холестерина в плазме и БА опосредуется, вероятно, изменением сосудистого тонуса и воспалительными реакциями, нежели влиянием на мозговой холестерин. Хроническая гипоперфузия мозга крыс и мышей с БА увеличивает экспрессию ВАСЕ1, концентрацию АР и когнитивные дефекты [10]. Гипоперфузия и воспаление, высокое содержание холестерина в плазме могут вызывать способствующие БА сосудистые дефекты и изменение продукции оксистеролов.

При БА в мозге уменьшается концентрация 24S-гидроксихолестерина (24-ГХ). Однако у пациентов с начальной стадией БА содержание 24-ГХ временно увеличивается в плазме и спинномозговой жидкости [11]. У людей с повышенной концентрацией 24-ГХ в плазме с более высокой вероятностью в ближайшие 8 лет могут развиться когнитивные нарушения [12]. Возможно, избыточный выброс 24-ГХ является попыткой скомпенсировать зарождающуюся дисфункцию [1]. Усиление экспрессии 24-ГХ синтезирующего фермента CYP46A1 (с помощью аденовирусной терапии) в мозге АРР23-мышей значительно уменьшает накопление АР, глиоз и когнитивные дефекты [13]. Влияние активации CYP46A1 может опосредоваться 24-ГХ, стимулирующим LXа и Р-рецепторы, которые увеличивают экспрессию генов, вовлеченных в транспорт и синтез холестерина [1]. Делеция генов LXa или Р-рецепторов вызывает возрастные нейродегенеративные изменения [14]. Наоборот, активация LX-рецепторов увеличи-

вает клиренс АР и формирование памяти у трансгенных мышей APP/PS1 и APP23, вероятно, за счет увеличения мозгового уровня ApoE и ABCA1 [15]. ABCA1 может активно удалять избыток AP из мембран во внеклеточную среду, что защищает нейроны от токсического действия накопления AP [16]. В эн-дотелиальных клетках капилляров мозга 24-ГХ увеличивает клиренс АР, повышая экспрессию ABCA1, и снижает продукцию АР, изменяя экспрессию се-кретаз [17].

Уровень 27-ГХ в мозге значительно увеличивается при БА [18]. У кроликов, получающих богатую холестерином диету, уровни 24-ГХ и 27-ГХ в плазме увеличиваются, тогда как в мозге отношение 24-ГХ/27-ГХ снижается, что может увеличивать риск нейродегенерации. Предполагается, что увеличенный вход 27-ГХ в мозг и/или усиленный выход 24-ГХ из мозга могут лежать в основе связи между высоким уровнем холестерина в плазме и БА [11, 19]. Исследования на органотипичных срезах мозга взрослых животных показали, что 27-ГХ увеличивает уровни АР и фосфорилированного tau, тогда как 24-ГХ способствует неамилоидогенному процес-сингу APP. Более того, 24-ГХ препятствует токсическим эффектам 27-ГХ при коаппликации. 27-ГХ может вызывать стресс ЭПР, в результате чего активируется транскрипционный фактор CHOP (С/ EBPa homologous protein), подавляющий экспрессию лептина, который в норме уменьшает экспрессию BACE1, продукцию AP и фосфорилирование tau [19].

Хотя ранние работы указали на увеличение холестерина в мозге больных БА, в других исследованиях обнаружено снижение содержания общего холестерина в мозге и его синтеза [8] (рис. 1Б). При БА выявлено уменьшение холестерина в височной извилине, гиппокампе, во фракции рафтов в целом мозге и в белом веществе [20-22]. Однако при БА уровень холестерина был увеличен в сердцевинах зрелых амилоидных бляшек и нервных терминалях, обогащенных амилоидными агрегатами [23]. Эти наблюдения указывают на существование АР-зависимого удаления холестерина из мембран нервных терми-налей. Другие пути снижения содержания холестерина в мозге при БА могут быть связаны с: АРР/АР-зависимым угнетением синтеза холестерина за счет ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-редуктазы (ГМГ-редуктаза) [24]; уменьшением захвата холестерина в составе ApoE-частичек под влиянием АР [15]; увеличением окисления холестерина в результате возросшей активности CYP46A1 [11]; модификацией липидных рафтов, вызванной АР [1, 25]. Усиление активности CYP46A1 может быть следствием вызванных АР альтераций в гомеостазе Са2+ и окислительного стресса [11, 26]. В процессе старе-

ния наблюдается снижение содержания холестерина, особенно заметное в регионах, восприимчивых к БА, и, вероятно, связанное с усилением экспрессии/активности CYP46A1, уменьшением синтеза/ трафика холестерина [26, 27].

В биоптатах мозга больных БА выявлено накопление капель эфиров холестерина в АР-позитивных нейронах, и чем больше было таких капель, тем больше была концентрация АР [28]. Ингибирование (ацетилСоА-холестерин-ацилтрансферазы/АСАТ1) синтеза эфиров холестерина сопровождалось увеличением 24-ГХ и явно снижало генерацию АР, образование бляшек и когнитивные дефекты в модели БА [29]. Возможно, на ранних стадиях БА увеличивается синтез ферментов, ответственных за образование эфиров холестерина [30]. Одним из путей стимуляции этерификации холестерина может быть повышение продукции 25-ГХ, которое возникает вследствие воспаления. Кроме того, экспрессия фермента CYP7B1, метаболизирующего 25- и 27-ГХ, снижается при БА [31].

При БА в мозге снижается содержание сфингоми-елина, а уровень церамидов, продуктов его гидролиза сфингомиелиназами, повышается. В итоге «обычные» рафты распадаются, холестерин вытесняется из мембран, а церамиды агрегируют с образованием больших «патологических» липидных платформ, участвующих в инициации гибели клетки. Активация сфингомиелиназ может происходить на ранних стадиях БА под действием АР [32, 33]. В старости и при БА (сильнее выражено) в мозге уменьшается концентрация ганглиозидов (компоненты рафтов). АР и AICD могут ингибировать и уменьшать экспрессию ферментов синтеза ряда ганглиозидов. Однако содержание ганглиозидов GM1 и GM2, вовлеченных в агрегацию АР, увеличивается [21]. Дисбаланс состава ганглиозидов может участвовать в конверсии АР в высокотоксичную олигомерную форму [1, 33].

Образование АР и холестерин

Внеклеточный ^концевой фрагмент АРР включает холестеринсвязывающий сайт [34], но большинство молекул АРР располагаются вне липидных рафтов. Секретазы Р и у, вовлеченные в образование АР, локализованы в рафтах. Экспрессия каркасного белка RanBP9 (увеличена у АРР-мышей) способствует локализации АРР в рафтах, включающих ВАСЕ1 [35]. Зависимая от липидных рафтов димеризация и стабилизация требуются для активации Р-секретазы. При увеличении холестерина и сфинголипидов в рафтах у-секретаза продуцирует более токсичный вариант АР42. Однако образование основного количества АР (~70%) происходит внутри клетки [28], поэтому сначала следует этап рафт-зависимого эндоцито-

за, в ходе которого АРР, в- и у-секретазы попадают в везикулу, и затем в эндосомы/лизосомы, где в условиях кислого рН (способствует активности BACE1) образуется Ав. Впоследствии часть Ав путем экзоци-тоза (в том числе в составе синаптических везикул) выбрасывается во внеклеточную среду [3] (рис. 2А). Агрегацию AP в токсичные олигомеры и фибриллы усиливают ионы цинка, выбрасываемые из синапти-ческих везикул [36]. Следует отметить, что неамило-идогенное расщепление APP а-секретазой протекает на клеточной поверхности [3].

Связываясь с компонентами мембран, Ав может вызывать токсические эффекты. В фибробластах больных БА взаимодействие Ав с плазматической мембраной выше при недостатке холестерина, тогда как высокий уровень холестерина предотвращает вызванную Ав генерацию активных форм кислорода и окисление липидов [37]. С другой стороны, нарушение долговременной синаптической потенциации и усиление депрессии под влиянием Ав могут вызываться его связыванием с PrP (метаботропный глу-таматный рецептор 5 и LRP1 выступают как коре-цепторы) и последующей активацией тирозинкиназы Fyn, фосфорилирующей tau. Снижение стабильности рафтов путем удаления холестерина нарушает комплекс PrP-метаботропный глутаматный рецептор 5-LRP1, снижая связывание Ав с постсинаптически-ми мембранами [8, 38] (рис. 2А).

В соответствии с одной точкой зрения увеличение уровня мембранного холестерина способствует объединению в рафтах APP, в- и у-секретаз и увеличению продукции Ав, а другие авторы полагают, что секретазы и АРР распределяются по разным рафтам [3, 34, 39]. Уменьшение содержания мембранного холестерина усиливает расщепление АРР а-секретазой, уменьшая образование токсичного Ав [3]. Однако активация плазминогена, расщепляющего Ав, в плазмин протекает на поверхности рафтов и, следовательно, их дестабилизация может снизить скорость деградации Ав [39]. При распаде рафтов содержащиеся в них компоненты, в частности в-и у-секретазы, попадают в жидкую мембрану, где преимущественно распределен АРР, следовательно, продукция Ав может повышаться [32]. При БА снижается экспрессия гена seladin-1 (selective Alzheimer disease indicator 1), кодирующего фермент, превращающий десмостерол в холестерин. Делеция seladin-1 приводит к снижению уровня холестерина, дезорганизации рафтов и накоплению Ав. Наоборот, сверхпродукция seladin-1 (например, под влиянием эстрогенов) ускоряет обмен холестерина в мозге, повышает устойчивость нейронов к действию Ав [40]. Интересно, что нокаут гена кавеолина 1, стабилизирующего рафты, ведет к заболеванию, аналогичному

А

КапВР9

АРР

холестерин

-*

-расрты-

вАРРа

а-секретаза

протекция

димеризация ВАСЕ1

Комплекс Гольджи, 5ог1А 1КР10 энлоиитоз

¿активность <-- м 4

секретаз +и*Р1,

эндосомы/лизосомы

активность у-секретазы

J

ги мин

Са2\ АФК, перекисное окисление липидов

экзоцитоз

, токсичнь^ фибриллы

1ТОКСИЧНОСТЫ

Ьр

Руп- Таи—Р

Рис. 2. Холестерин, ли-пидные рафты и АроЕ4 в обмене амилоидного пептида в (Ав). А - роль холестерина и липидных рафтов в продукции и токсичности Ав. Б - влияние АроЕ4 на баланс образования/клиренса Ав и жизнеспособность нейронов. Подробные объяснения в тексте

LX-рецеnтор АВСА1 ^фрагментация

токсичныи фрагмент

¿трансцитоз через ГЭБ

¿активность неприлизина

эндоцитоз АРР+ВАСЕ1

лизосомы

¿клиренса Ар-

1

¿антиапоптические свойства

¿протекторные свойства релина

¿холестерин мембран

I

Б

БА, которое сопровождается накоплением Ав и ней-родегенерацией. С возрастом снижается количество кавеолина 1 в нейронах и увеличивается текучесть синаптосомальных мембран [41]. При недостатке ка-веолина 1 уменьшается содержание холестерина, поскольку кавеолин 1 участвует в доставке вновь синтезированного холестерина в плазматическую мембрану [42].

Некоторые исследования показывают, что фармакологическое снижение содержания холестерина в клетках с его нормальным исходным уровнем ин-гибирует образование Ав при сверхэкспрессии АРР.

Однако непонятно, насколько это заключение можно экстраполировать к заболеванию или процессу нормального старения, особенно, если принять во внимание уменьшение содержания холестерина в нормальном и патологическом (при БА) стареющем мозге [8]. Более вероятен сценарий, при котором низкое содержание холестерина в нейрональных мембранах в сочетании с увеличенной продукцией Ав, сниженной деградацией Ав, усиленным воспалительным ответом участвует в развитии БА [22, 39]. Следует отметить, что лечение статинами не является достоверно эффективным при БА, хотя существенно понижает

уровень холестерина в плазме [43]. В ряде работ показано нарушение когнитивной сферы под влиянием статинов [44], поэтому в январе 2014 г. Управление по надзору за качеством медикаментов США (FDA) выдало рекомендацию о риске применения стати-нов. Перспективным считают использование фи-тостеролов при БА, которые in vitro уменьшают продукцию АР, подавляя активность и экспрессию Р- и у-секретаз, интернализацию BACE1 в эндосо-мы. Эффект фитостеролов на процессинг АР может быть связан с их стимулирующим действием на LX-рецепторы или способностью аккумулироваться в рафтах, что облегчает релокализацию APP и пре-сенилина в не-рафт фазу [45].

ApoE и БА

Низкий уровень ApoE-частиц в мозгу коррелирует с ростом риска БА, но непонятно, сопряжено ли это с транспортом холестерина или нет. АpoE, взаимодействуя с рецепторами, запускает антиапоптоти-ческие сигнальные пути. АpoE связывается с АР, затем комплекс при участии LRP перебрасывается через ГЭБ, снижая концентрацию АР в мозге. Взаимодействие АР с ApoE-частицами усиливается сульфатированными производными галактоцеребро-зидов, содержание которых снижается в ЦНС при БА [2, 46, 47]. Агонист ядерных ретиноидных рецепторов X, быстро увеличивающий продукцию АpoE, усиливает деградацию АР и ослабляет образование АР-бляшек [48]. Подобные эффекты оказывают ок-систеролы (24-ГХ), стимулирующие LX-рецепторы, способствующие экспрессии ApoE, ABCA1, ABCG1 [1, 30].

Известны три изоформы ApoE человека, которые отличаются друг от друга только одним аминокислотным остатком. Наиболее распространен аллель АроеЗ, тогда как Арое4 обнаружен только у 15-20% населения и считается фактором риска БА с поздним началом. Вероятность развития БА у индивидов с одной копией Арое4 в 4 раза, а с двумя - в 12-20 раз выше, чем у носителей аллеля АроеЗ. Наличие Арое2, наоборот, препятствует формированию БА. Почему Арое4 провоцирует заболевание до сих пор не установлено [2, 8]. Существует несколько мнений [2, 5, 48-51]: 1) АpoЕ4 слабее связывает АР, менее эффективно обеспечивая клиренс АР; 2) АpoЕ4 образуется в меньшем количестве, быстрее распадается и не формирует димеры, способствующие деградации АР, наоборот, в комплексе с АpoЕ4 АР становится устойчивым к разрушению неприлизином; 3) АpoЕ4 менее эффективно поддерживает аксональный рост и выживаемость нейронов; 4) ApoE4 способствует эн-доцитозу APP и BACE1 и их колокализации в ранних эндосомах, усиливая синтез АР; 5) ApoE4 уменьшает

экспрессию в синапсах рецепторов релина, блокируя его протекторные свойства (рис. 2Б).

При БА в мозге может образовываться С-концевой фрагмент АроЕ, который способствует накоплению нейрофибриллярных пучков. Клеточный стресс in vitro может запускать фрагментацию ApoE c образованием токсичного фрагмента. Причем ApoE4 более восприимчив к расщеплению, и экспрессия укороченного ApoE4 ведет к БА-подобной нейродегенера-ции [8, 52].

Вариации других генов, вовлеченных в метаболизм холестерина, также являются факторами риска развития БА, например, полиморфизм генов рецепторов (LRP1, LRP10, SorLA, ApoER2) и транспортеров (АВСА1, ABCA7, кластерин) липопротеинов [2]. LRP1 участвует в захвате и очищении от Ав, а снижение его экспрессии способствует накоплению Ав. Однако LRP1 ускоряет эндоцитоз и направление APP в лизосомы, что может способствовать накоплению Ав [53]. Для LRP1B характерна меньшая скорость эн-доцитоза, поэтому LRP1B препятствует образованию Ав [2]. SorLA/LR11, уровень которого уменьшается при поздних формах БА, взаимодействует с мономерами APP, препятствуя их димеризации, что уменьшает расщепление APP у- и в-секретазами, предпочитающими использовать в качестве субстрата димеры APP [54]. LRP10 и SorLA усиливают трафик APP в комплекс Гольджи, где секретазы менее активны [55]. Слабая активность АВСА1 может способствовать БА, тогда как сверхэкспрессия снижает накопление Ав. При дефиците АВСА1 появляются АpoЕ-частицы с низким содержанием липидов и количество АpoЕ снижено (~ на 80%); в периферических тканях накапливаются эфиры холестерина [56].

Синаптическая патология при БА

Дисфункции, связанные с нарушением синапти-ческой передачи при БА, представляют собой наиболее ранние события, приводящие к когнитивным расстройствам. На ранних стадиях БА в коре и гип-покампе происходит снижение глутаматергической передачи. Сначала изменяются пресинаптические процессы, а воздействие на постсинаптические рецепторы регистрируется позже. Задолго до образования амилоидных бляшек, элиминации синапсов и гибели нейронов уменьшается синтез важных белков экзо- и эндоцитоза (SNAP-25, синаптофизина, АР-2, АР-180, динамина 1, синаптотагмина) в пре-фронтальной коре, наблюдаются первые когнитивные дефекты [8, 57-59]. Несмотря на разнообразные эффекты ApoE4 - изменение процессинга APP, снижение клиренса Ав, нарушения синаптической пластичности, - существует общий механизм действия ApoE4 - изменение эндоцитозного рециклирования,

возможно, за счет снижения экспрессии и активности белков эндоцитоза [51]. У пациентов с БА ранние эндосомы в 32 раза больше в объеме, а увеличение эндосом начинается до появления клинических симптомов у носителей Apoe4 [60]. Леветирацетам, действующий на SV2A белок синаптических везикул, изменяет в обратном направлении дисфункцию эн-досомального трафика и усиленный процессинг AP, вызванный ApoE4 [51].

Повышение нейрональной активности увеличивает продукцию Ав как в норме, так и при патологии (например, эпилепсии). Частично это связано с интенсивным эндоцитозом синаптических везикул, в ходе которого в эндосомы захватываются АРР, где происходит его расщепление [61]. Также вскоре после всплеска синаптической активности экс-прессируется ранний ген Arc, затем белок Arc увеличивает ассоциацию у-секретазы с APP в эн-досомах [62]. В ходе везикулярного экзоцитоза образованный Ав попадает в синаптическую щель, где может регулировать освобождение медиатора и рецепцию (рис. 3). Синаптическая активность может снижать внутринейрональное накопление Ав за счет увеличения активности неприлизина [63]. Предполагается, что АРР/Ав являются элементами «физиологической» обратной связи, контролирующей синаптическую передачу. Блокирование продукции Ав у молодых мышей снижало показатели в тестах на память [64]. Сверхпродукция Ав может быть следствием избыточной/нарушенной синап-тической активности. У носителей мутации в гене пресенилина 1 за 15 лет до начала БА наблюдается усиленная активация гиппокампа [65]. До проявления гистологических и когнитивных дефектов может увеличиваться экспрессия/активность риано-диновых рецепторов в нервных терминалях, в итоге увеличивается цитозольный Ca2+ и экзоцитоз [59]. ApoE4 меняет активность мозга в раннем периоде: у носителей аллеля Apoe4 выше активация гиппо-кампа в покое и при выполнении тестов на запоминание [66]. ApoE4 вмешивается в релин-зависимую сигнализацию, которая вовлечена в миграцию, созревание, поддержание жизнеспособности нейронов и синаптическую пластичность [2, 8]. ApoE4 угнетает эффекты релина, поскольку уменьшает количество доступных ApoE-рецепторов, снижая возвращение рецепторов на мембрану после эндоцитоза, вызванного связыванием с релином и ApoE [50]. Релиновая сигнализация становится восприимчивой к токсичному действию Ав. Ав через механизм, связанный с митохондриальной дисфункцией, может активировать каспазу 3, которая (1) стимулирует кальци-нейрин (фосфатаза PP2B), дефосфорилирующий NMDA-рецепторы в сайтах фосфорилирования Fyn,

и (2) расщепляет протеинкиназу Akt, ингибирующую GS^P-киназу [67]. В итоге, в гиппокампе угнетается долговременная потенциация в ответ на активацию рецепторов ApoE релином, который в норме вызывает активацию Fyn и ингибирование GSK3P-киназы [50]. Сверхактивность GSK3P-киназы может быть одним из факторов избыточного фосфорилирования tau, что ведет к образованию нейрофибриллярных клубков, которые отсоединяются от микротрубочек и могут диффундировать по нейрону [8, 67].

Эффекты вне- и внутриклеточного Ав на синаптическую передачу

В синапсах со слабой активностью АР ([пМ]) может активировать пресинаптические а7-никотиновые холинорецепторы, способствующие увеличению ци-тозольного Са2+ и освобождению нейромедиатора. В высокой дозе АР ([нМ]) может усиливать интер-нализацию постсинаптических NMDA- и AMPA-рецепторов и долговременную депрессию [58, 68]. Увеличение АР, блокируя обратный захват глута-мата, ведет к снижению размера кванта и стойкому повышению глутамата в синаптической щели. В результате постсинаптические NMDA-рецепторы десенситизируются, а пресинаптические NMDA и метаботропные глутаматные рецепторы активируются, запуская долговременную депрессию [57]. АР связывается с кальциевыми каналами P/Q-типа в пресинапсе, ингибируя освобождение нейромедиа-тора [69]. АР способен формировать Са2+-пору, вход Са2+ через которую активирует расщепление про-теазой кальпаином белка эндоцитоза динамина 1 [70]. При БА увеличивается уровень Cu2+, АР в комплексе с Cu2+ приобретает способность переводить холестерин в 4-холестен-3-он, содержание которого повышается при БА [36]. Накопление 4-холестен-3-она может ингибировать синаптическую Са2+-АТР-азу, нарушать стабильность липидных рафтов и угнетать нейропередачу [71]. Возможно, АР вовлечен в процесс формирования баланса между слабо- и высокоактивными синапсами: «слабоактивные» синапсы в ответ на АР увеличивают свои ответы, а высокоактивные синапсы, наоборот, снижают (рис. 3). Стоит отметить, что нервные терминали старых животных, для которых характерны меньший запас синапти-ческих везикул, слабая активность митохондрий и антиоксидантная защита, более подвержены негативному действию Ар. При этом ингибирование рециклирования синаптических везикул, вызванное АР, существенно снижается на фоне антиоксидантов [72].

Тяжесть БА коррелирует с присутствием АР42 внутри нейронов (особенно неокортекса), а депрессия нейропередачи совпадает по времени с появлением АР внутри терминали задолго до обнаружения вне-

Рис. 3. Механизмы воздействия амилоидного пептида в (Ав) на синаптическую передачу и пластичность. Роль нейрональной активности в генезе Ав. Подробные объяснения в тексте

клеточных бляшек [28]. Ав проникает путем эндоци-тоза в нервные окончания, а наличие Ав42 в составе эндоцитозных везикул активирует казеинкиназу 2, которая, фосфорилируя динамин и синаптофизин, способствует угнетению эндоцитоза и истощению пулов синаптических везикул после активности [73]. Поглощенный в везикулы Ав, непосредственно взаимодействуя с синаптофизином, нарушает формирование комплекса между синаптофизином и УАМР2, что увеличивает количество праймирован-ных везикул и способствует экзоцитозу [74]. Однако после усиленного экзоцитоза эндоцитоз протекает ослабленно, так как взаимодействие синаптофизи-на/УАМР2 важно в эндоцитозе. Хроническое введение Ав в нетоксичных концентрациях угнетает освобождение глутамата нейронами гиппокампа за счет снижения размера готового к освобождению и рециклирующего пулов [75]. Возможно, это также связано с тем, что Ав42 в составе эндосом способен

перемещаться при помощи аксонального транспорта из нервных окончаний в тело нейрона и угнетать экспрессию белков экзоцитоза и эндоцитоза: SNAP-25, синаптотагмина, синаптофизина, динамина 1 и амфи-физина 1 [57, 58]. Поглощенные путем эндоцитоза Ав при попадании в мультивезикулярные тельца нейронов образуют фибриллы, протыкающие мембрану, провоцируя гибель клетки. Затем эти фибриллы формируют бляшки [76]. В целом, многие исследования указывают на эндоцитоз как на ключевой элемент, с которым связаны образование, элиминация и токсичность Ав.

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, для которого характерны тремор, заторможенность движений, ригидность, когнитивные нарушения. Как и при БА, существенно меньше случаев БП связано с мутациями

Рис. 4. Взаимосвязь холестерина, а-синуклеина и альтераций в пресинап-тических процессах с дисфункцией дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона. Подробные объяснения в тексте

специфичных генов, в частности а-синуклеина, пар-кина, LRRK2, РШК1, DJ-1, АТР13А2. Особенностью БП является накопление в нейронах а-синуклеина в составе белковых включений - телец Леви. При этом страдают дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга. Стоит отметить, что у 60% пациентов с БА постмортально обнаруживаются отложения а-синуклеина в амигдале, а у некоторых пациентов с БП в мозге накапливается АР [8, 19, 30, 77]. Это предполагает, что специфические пути, ведущие к развитию БП или БА, конвергируют, приводя к появлению общих признаков.

Роль холестерина в БП остается дискуссионной (рис. 4). Исследование рафтов, выделенных из фронтальной коры субъектов с ранней стадией БП, выявило снижение полиненасыщенных жирных кислот без изменения в содержании холестерина и сфинго-миелина [78]. Однако а-синуклеин содержит два хо-лестеринсвязывающих домена, и холестерин влияет на его агрегацию [41]. Теоретически синуклеин способен нарушать целостность рафтов, взаимодействуя с холестерином мембран [1]. Истощение холестерина

(с помощью метил-Р-циклодекстрина) уменьшает содержание а-синуклеина в мембранах и его накопление в телах/синапсах нейронов. Статины ингибируют агрегацию а-синуклеина в культуре нейронов, а добавление экзогенного холестерина увеличивает агрегацию а-синуклеина, подавляя рост нейронов [79]. Лишение питания (на модели 3D5-клеток) вызывает агрегацию а-синуклеина и апоптоз, что связано со стрессом ЭПР и активацией SREBP1 с последующим усилением синтеза холестерина [80]. При БП в мозге увеличивается содержание ряда оксистеролов, образующихся под влиянием активных форм кислорода [81]. Обогащенная холестерином диета, не изменяя уровня мозгового холестерина, вызывает снижение соотношения 24-ГХ:27-ГХ в мозге и увеличивает уровень а-синуклеина в черной субстанции. 27-ГХ способствует, а 24ГХ препятствует увеличению концентрации а-синуклеина в клетках SH-SY5Y нейро-бластомы человека. Причем 27-ГХ оказывает такой эффект через активацию LXР-рецепторов, которые затем связываются с промотором гена а-синуклеина [19].

При БП задолго до гибели нейронов угнетается освобождение дофамина. Мутации и дупликации/три-пликации гена а-синуклеина вызывают БП с ранним началом. а-Синуклеин концентрируется в нервных окончаниях и связывается с синаптическими везикулами. В норме синуклеин важен для группировки везикул в активной зоне, связываясь одновременно с синаптобревином-2 одной везикулы и фосфоли-пидами мембраны другой. Мутация а-синуклеина может снижать его кластеризующую способность, а сверхэкспрессия вызывает массивную агрегацию синаптических везикул, в итоге и то и другое ведет к уменьшению размеров готового к освобождению пула [82]. Сверхэкспрессия а-синуклеина способствует его интенсивному взаимодействию с мембранами синаптических везикул и мультивезикулярных телец и нарушению их работы [83]. При сверхэкспрессии мутантного а-синуклеина уровень белков, вовлеченных в экзоцитоз и везикулярный транспорт, значительно изменяется (уменьшается количество рабфилина 3А, синтаксина, кинезинов 1А, 1В, 2А; возрастает концентрация динеина, динактина 1) в черной субстанции и стриатуме [82]. Значительное снижение уровней транскриптов (динамин 2, АР-2, синтаксин-2, УАМРА, УАМР4), вовлеченных в везикулярный трафик, обнаружено в периферической крови у пациентов с первой стадией БП [84].

При наследственной форме БП, связанной с мутацией в гене LRRK2 (киназа, содержащая богатый лейцином повтор), в самом начале заболевания нарушается трафик синаптических везикул. LRRK2 в норме фосфорилирует эндофилин, угнетая его ассоциацию с мембраной. При этом как ее избыточная, так и недостаточная активность затрудняют эндоци-тоз синаптических везикул [85]. Ювенильная форма БП возникает при мутации в ауксилине, участвующем в разборке клатринового покрытия при эндоци-тозе.

РАССТРОЙСТВА АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА

Расстройства аутистического спектра (РАС) характеризуются значительными аномалиями в социальном взаимодействии, сложностями в коммуникации, стереотипными поведенческими паттернами. Эти расстройства могут возникать в результате генетических альтераций, пренатального воздействии вирусов и токсинов, взаимодействий иммунных систем матери и плода [30]. РАС часто ассоциируются с такими наследственными заболеваниями, как синдромы Ретта и ломкой Х-хромосомы, нейрофиброматоз типа 1, туберозный склероз, фенилкетонурия, синдром Смита-Лемли-Опица.

Недавно появились сведения о связи метаболизма холестерина и патогенеза ряда РАС. Синдром

Ретта, который поражает преимущественно женщин (1/10000), часто связан с мутациями в X-сцепленном гене метил-CpG-связывающего белка 2 (MeCP2). MeCP2 взаимодействует с метилированной ДНК в ядре и рекрутирует различные транскрипционные факторы, регулируя транскрипцию генов, в том числе вовлеченных в гомеостаз холестерина. При синдроме Ретта общий уровень холестерина, ли-попротеинов высокой и низкой плотности повышен, а экспрессия скавенджер рецептора B1, отвечающего за захват холестерина, снижена [86]. Экспрессия генов, вовлеченных в метаболизм холестерина, была несколько повышена в мозге у одномесячных мышей с мутацией Mecp2/Y. В 2-месячном возрасте у этих мышей общее содержание холестерина в мозге увеличивалось, однако продукция холестерина была подавлена, вероятно, в результате активации отрицательной обратной связи. В результате к 70 дню постнатального развития концентрация холестерина возвращалась к нормальному уровню. Снижение продукции холестерина (опосредованное мутацией в гене Sqle/скваленэпоксидазы или статинами) у мутантных мышей Mecp2/Y препятствовало про-грессированию заболевания [87]. Лечение женщин с синдромом Ретта статинами также улучшает их состояние. Следовательно, ранние нарушения метаболизма холестерина при синдроме Ретта могут вносить вклад в поведенческий фенотип и уменьшение выживаемости [86]. Следует отметить, что статины также ингибируют синтез изопреноидных посредников (фарнезилпирофосфата и убихинонов), воздействуя на такие модификации белков, как прени-лирование, которое важно для функционирования сигнальных белков, например Ras [88].

Статины эффективны при синдроме ломкой X-хромосомы и нейрофиброматозе типа 1 [88]. Синдром ломкой X - одна из известных причин (1/4000) умственной отсталости и аутизма. Этот синдром возникает из-за экспансии CGC-повтора (больше 200 повторов, полная мутация) в промоторе гена FMR1 (fragile X mental retardation 1), ведущей к гиперметилированию и подавлению транскрипции гена FMR1 [30]. Снижение продукции белка FMR (РНК-связывающий белок, подавляющий в дендри-тах трансляцию, вызванную активацией ряда рецепторов) способствует усилению синтеза некоторых белков, вовлеченных в нейропередачу. В животных моделях синдрома ломкой Х выявлена аномально высокая активность метаботропных глутаматных рецепторов группы I (мГР-I). Кавеолин 1 и содержание мембранного холестерина могут регулировать сигнализацию и трафик этих рецепторов [42]. Под влиянием статинов в нейронах мутантных мышей ослабляется как сигнализация, опосредуемая мГР-I,

так и аномально усиленный синтез белков, феномены долговременной депрессии в гиппокампе, аудиоген-ные припадки и гипервозбудимость зрительной коры [88]. При синдроме ломкой X в крови снижен уровень общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности, что может быть связано с влиянием потери белка FMR на гены, регулирующие липидный метаболизм (АроЕ, Gsk3B, Setd2, М1тг3, March8, АЬса1) [89].

РАС тесно связаны с синаптической дисфункцией. Черты РАС обычно появляются в раннем детстве, когда сенсорный опыт модифицирует развитие и баланс возбуждения/торможения, поэтому предполагается, что нарушение соотношения глутамат/ ГАМКергической передачи может вносить вклад в РАС. Синаптическая теория развития РАС началась с выявления мутации, ведущей к заболеванию, в генах нейролигина, молекулы постсинаптической адгезии. Затем было обнаружено, что многие гены предрасположенности к аутизму кодируют синап-тические белки [90]. Мутации пресинаптических молекул адгезии - нейрексинов - угнетают экзо-цитоз синаптических везикул в синапсах гиппокам-па и вызывают аномалии социального поведения. Нарушение белка CASP2, регулирующего освобождение электронно-плотных гранул с нейропепти-

дами (нейротрофин-3, мозговой нейротрофический фактор) и моноаминами, увеличивает риск развития аутизма [91]. При мутации в гене Mecp2 снижается уровень синаптических белков, в том числе си-напсинов, и везикулярного переносчика глутамата. Также наблюдается снижение экспрессии ГАМК-синтезирующего фермента GAD и размера кванта нейромедиатора в ГАМКергических синапсах [92]. При синдроме ломкой Х происходит снижение экспрессии а5- и у-субъединиц рецепторов ГАМК-А и тонических токов через эти рецепторы. Мыши без релина, в норме экспрессирующегося в кортикальных интернейронах, имеют фенотип РАС и сниженный круговорот ГАМК [93]. Генетический полиморфизм белка экзоцитоза SNAP-25, мутации пресинаптических синапсинов 1, 2 и белка активной зоны - RIMS3, влияющие на освобождение нейро-медиатора, связаны с вероятностью возникновения аутизма. Мутации в постсинаптических белках IL1RAPL1 и SynGAP1, вовлеченных в формирование синапса, также ассоциированы с РАС [91].

Работа поддержана грантом РФФИ (№ 14-04-00094), а также частично грантами РФФИ (№ 16-34-00127) и РНФ (№ 14-15-00847).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Petrov A.M., Kasimov M.R., Zefirov A.L. // Acta Naturae. 2016. V. 8. № 1. P. 58-73.

2. Bu G. // Nat. Rev. Neurosci. 2009. V. 10. № 5. P. 333-344.

3. Di Paolo G., Kim T.W. // Nat. Rev. Neurosci. 2011. V. 12. № 5. P. 284-296.

4. Mawuenyega K.G., Sigurdson W., Ovod V., Munsell L., Kasten T., Morris J.C., Yarasheski K.E., Bateman R.J. // Science. 2010. V. 330. № 6012. P. 1774.

5. Nalivaeva N., Belyaev N.D., Kerridge C., Turner A.J. // Front. Aging Neurosci. 2014. V. 6. A.235.

6. Sparks D.L., Scheff S.W., Hunsaker J.C. 3rd, Liu H., Landers T., Gross D.R. // Exp. Neurol. 1994. V. 126. № 1. P. 88-94.

7. Ghribi O., Larsen B., Schrag M., Herman M.M. // Exp. Neurol. 2006. V. 200. № 2. P. 460-467.

8. Martin M.G., Ahmed T., Korovaichuk A., Venero C., Menchon S.A., Salas I., Munck S., Herreras O., Balschun D., Dotti C.G. // EMBO Mol. Med. 2014. V. 6. № 7. P. 902-917.

9. Reed B., Villeneuve S., Mack W., DeCarli C., Chui H.C., Jagust W. // JAMA Neurol. 2014. V. 71. № 2. P. 195-200.

10. Kitaguchi H., Tomimoto H., Ihara M., Shibata M., Uemura K., Kalaria R.N., Kihara T., Asada-Utsugi M., Kinoshita A., Takahashi R. // Brain Res. 2009. V. 1294. P. 202-210.

11. Leoni V., Caccia C. // Biochimie. 2013. V. 95. № 3. P. 595-612.

12. Hughes T.M., Kuller L.H., Lopez O.L., Becker J.T., Evans R.W., Sutton-Tyrrell K., Rosano C. // J. Alzheimers Dis. 2012. V. 30. № 1. P. 53-61.

13. Hudry E., van Dam D., Kulik W., De Deyn P.P., Stet F.S., Ah-ouansou O., Benraiss A., Delacourte A., Bougneres P., Aubourg P. // Mol. Ther. 2010. V. 18. № 1. P. 44-53.

14. Wang L., Schuster G.U., Hultenby K., Zhang Q., Andersson S., Gustafsson J.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. № 21. P. 13878-13883.

15. Fitz N.F., Castranio E.L., Carter A.Y., Kodali R., Lefterov I., Koldamova R. // J. Alzheimers Dis. 2014. V. 41. № 2. P. 535-549.

16. Matsuda A., Nagao K., Matsuo M., Kioka N., Ueda K. // J. Neurochem. 2013. V. 126. № 1. P. 93-101.

17. Gosselet F., Saint-Pol J., Fenart L. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014. V. 446. № 3. P. 687-691.

18. Heverin M., Bogdanovic N., Lütjohann D., Bayer T., Pikuleva I., Bretillon L., Diczfalusy U., Winblad B., Björkhem I. // J. Lipid Res. 2004. V. 45. № 1. P. 186-193.

19. Marwarha G., Ghribi O. // Exp. Gerontol. 2014. pii: S0531-5565(14)00270-8.

20. Mason R.P., Shoemaker W.J., Shajenko L., Chambers T.E., Herbette L.G. // Neurobiol. Aging. 1992. V. 13. № 3. P. 413-419.

21. Molander-Melin M., Blennow K., Bogdanovic N., Dellheden

B., Mänsson J.E., Fredman P. // J. Neurochem. 2005. V. 92. № 1. P. 171-182.

22. Abad-Rodriguez J., Ledesma M.D., Craessaerts K., Perga S., Medina M., Delacourte A., Dingwall C., De Strooper B., Dotti

C.G. // J. Cell Biol. 2004. V. 167. № 5. P. 953-960.

23. Gylys K.H., Fein J. A., Yang F., Miller C.A., Cole G.M. // Neurobiol. Aging. 2007. V. 28. № 1. P. 8-17.

24. Pierrot N., Tyteca D., D'auria L., Dewachter I., Gailly P., Hendrickx A., Tasiaux B., Haylani L.E., Muls N., N'kuli F. // EMBO Mol. Med. 2013. V. 5. № 4. P. 608-625.

25. Evangelisti E., Zampagni M., Cascella R., Becatti M., Fiorillo C., Caselli A., Bagnoli S., Nacmias B., Cecchi C. // J. Alzheimers Dis. 2014. V. 41. № 1. P. 289-300.

26. Sodero A.O., Vriens J., Ghosh D., Stegner D., Brächet A., Pallotto M., Sassoe-Pognetto M., Brouwers J.F., Helms J.B., Nieswandt B. // EMBO J. 2012. V. 31. № 7. P. 1764-1773.

27. Sodero A.O., Weissmann C., Ledesma M.D., Dotti C.G. // Neurobiol. Aging. 2011. V. 32. № 6. P. 1043-1053.

28. Gomez-Ramos P., Asuncion Moran M. // J. Alzheimers Dis. 2007. V. 11. № 1. P. 53-59.

29. Bryleva E.Y., Rogers M.A., Chang C.C., Buen F., Harris B.T., Rousselet E., Seidah N.G., Oddo S., LaFerla F.M., Spencer T.A., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. P. 3081-3086.

30. Anchisi L., Dessl S., Pani A., Mandas A. // Front Physiol.

2013. V. 3. P. 1-12.

31. Lathe R., Sapronova A., Kotelevtsev Y. // BMC Geriatrics.

2014. V. 14. A. 36.

32. Rushworth J.V., Hooper N.M. // Int. J. Alzheimers. Dis. 2011. P. 603052.

33. Matsuzaki K. // Int. J. Alzheimers Dis. 2011. V. 2011. P. 956104.

34. Barrett P. J., Song Y., van Horn W.D., Hustedt E.J., Schafer J.M., Hadziselimovic A., Beel A.J., Sanders C.R. // Science. 2012. V. 336. P. 1168-1171.

35. Woo J.A., Roh S.E., Lakshmana M.K., Kang D.E. // FASEB J. 2012. V. 26. № 4. P. 1672-1681.

36. Puglielli L., Friedlich A.L., Setchell K.D., Nagano S., Opazo

C., Cherny R.A., Barnham K.J., Wade J.D., Melov S., Kovacs

D.M., Bush A.I. // J. Clin. Invest. 2005. V. 115. № 9. P. 25562563.

37. Pensalfini A., Zampagni M., Liguri G., Becatti M., Evange-listi E., Fiorillo C., Bagnoli S., Cellini E., Nacmias B., Sorbi S., Cecchi C. // Neurobiol. Aging. 2011. V. 32. № 2. P. 210-222.

38. Rushworth J.V., Griffiths H.H., Watt N.T., Hooper N.M. // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. № 13. P. 8935-8951.

39. Ledesma M.D., Abad-Rodriguez J., Galvan C., Biondi E., Navarro P., Delacourte A., Dingwall C., Dotti C.G. // EMBO Rep. 2003. V. 4. № 12. P. 1190-1196.

40. Sarajärvi T., Haapasalo A., Viswanathan J., Mäkinen P., Laitinen M., Soininen H., Hiltunen M. // J. Biol. Chem. 2009. V. 284. № 49. P. 34433-34443.

41. Head B.P., Peart J.N., Panneerselvam M., Yokoyama T., Pearn M.L., Niesman I.R., Bonds J.A., Schilling J.M., Miyano-hara A., Headrick J. // PLoS One. 2010. V. 5. № 12. P. e15697.

42. Stary C.M., Tsutsumi Y.M., Patel P.M., Head B.P., Patel H.H., Roth D.M. // Front. Physiol. 2012. V. 3. P. 393.

43. Sano M., Bell K.L., Galasko D., Galvin J.E., Thomas R.G., van Dyck C.H., Aisen P.S. // Neurology. 2011. V. 77. P. 556-563.

44. Schilling J.M., Cui W., Godoy J.C., Risbrough V.B., Nies-man I.R., Roth D.M., Patel P.M., Drummond J.C., Patel H.H., Zemljic-Harpf A.E., Head B.P. // Behav. Brain Res. 2014. V. 267. P. 6-11.

45. Burg V.K., Grimm H.S., Rothhaar T.L., Grösgen S., Hundsdörfer B., Haupenthal V.J., Zimmer V.C., Mett J., Weingärtner O., Laufs U. // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 41. P. 16072-16087.

46. Vance J.E. // Disease Models Mechanisms. 2012. V. 5. P. 746-755.

47. Lane-Donovan C., Philips G.T., Herz J. // Neuron. 2014. V. 83. № 4. P. 771-787.

48. Cramer P.E., Cirrito J.R., Wesson D.W., Lee C.Y., Karlo J.C., Zinn A.E., Casali B.T., Restivo J.L., Goebel W.D., James M.J., et al. // Science. 2012. V. 335. P. 1503-1506.

49. Hayashi H. // Biol. Pharm. Bull. 2011. V. 34. № 4. P. 453-461.

50. Durakoglugil M.S., Chen Y., White C.L., Kavalali E.T., Herz J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 37. P. 1593815943.

51. Rhinn H., Fujita R., Qiang L., Cheng R., Lee J.H., Abeliovich A. // Nature. 2013. V. 500. № 7460. P. 45-50.

52. Harris F.M., Brecht W.J., Xu Q., Tesseur I., Kekonius L., Wyss-Coray T., Fish J.D., Masliah E., Hopkins P.C., Scearce-Levie K. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100. № 19.

P. 10966-10971.

53. Liu Q., Trotter J., Zhang J., Peters M.M., Cheng H., Bao J., Han X., Weeber E.J., Bu G. // J. Neurosci. 2010. V. 30. № 50. P. 17068-17078.

54. Schmidt V., Baum K., Lao A., Rateitschak K., Schmitz Y., Teichmann A., Wiesner B., Petersen C.M., Nykjaer A., Wolf J. // EMBO J. 2012. V. 31. № 1. P. 187-200.

55. Brodeur J., Thériault C., Lessard-Beaudoin M., Marcil A., Dahan S., Lavoie C. // Mol. Neurodegener. 2012. V. 7. P. 31.

56. Karasinska J.M., de Haan W., Franciosi S., Ruddle P., Fan J., Kruit J.K., Stukas S., Lütjohann D., Gutmann D.H., Wellington C.L. // Neurobiol. Dis. 2013. V. 54. P. 445-455.

57. Palop J.J., Mucke L. // Nat. Neurosci. 2010. V. 13. № 7. P. 812-818.

58. Sheng M., Sabatini B.L., Südhof T.C. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2012. V. 4. № 5. pii: a005777.

59. Chakroborty S., Kim J., Schneider C., Jacobson C., Molgó J., Stutzmann G.E. // J. Neurosci. 2012. V. 32. № 24. P. 8341-8353.

60. Israel M.A., Yuan S.H., Bardy C., Reyna S.M., Mu Y., Herrera C., Hefferan M.P., van Gorp S., Nazor K.L., Boscolo F.S. // Nature. 2012. V. 482. № 7384. P. 216-220.

61. Cataldo A.M., Barnett J.L., Pieroni C., Nixon R.A. // J. Neurosci. 1997. V. 17. № 16. P. 6142-6151.

62. Wu J., Petralia R.S., Kurushima H., Patel H., Jung M.Y., Volk L., Chowdhury S., Shepherd J.D., Dehoff M., Li Y. // Cell. 2011. V. 147. № 3. P. 615-628.

63. Tampellini D., Rahman N., Gallo E.F., Huang Z., Dumont M., Capetillo-Zarate E., Ma T., Zheng R., Lu B., Nanus D.M. // J. Neurosci. 2009. V. 29. № 31. P. 9704-9713.

64. Puzzo D., Privitera L., Fa' M., Staniszewski A., Hashimoto G., Aziz F., Sakurai M., Ribe E.M., Troy C.M., Mercken M. // Ann. Neurol. 2011. V. 69. № 5. P. 819-830.

65. Quiroz Y.T., Budson A.E., Celone K., Ruiz A., Newmark R., Castrillón G., Lopera F., Stern C.E. // Ann. Neurol. 2010. V. 68. № 6. P. 865-875.

66. Dean D.C. 3rd1, Jerskey B.A., Chen K., Protas H., Thiyyagu-ra P., Roontiva A., O'Muircheartaigh J., Dirks H., Waskiewicz N., Lehman K., Siniard A.L. // JAMA Neurol. 2014. V. 71. № 1. P. 11-22.

67. Jo J., Whitcomb D.J., Olsen K.M., Kerrigan T.L., Lo S.C., Bru-Mercier G., Dickinson B., Scullion S., Sheng M., Collingridge G., Cho K. // Nat. Neurosci. 2011. V. 14. № 5. P. 545-547.

68. Bezprozvanny I.B. // Acta Naturae. 2010. V. 2. № 1(4). P. 72-80.

69. Nimmrich V., Grimm C., Draguhn A., Barghorn S., Lehmann A., Schoemaker H., Hillen H., Gross G., Ebert U., Bruehl C. // J. Neurosci. 2008. V. 28. № 4. P. 788-797.

70. Sinjoanu R.C., Kleinschmidt S., Bitner R.S., Brioni J.D., Moeller A., Ferreira A. // Neurochem. Int. 2008. V. 53. № 3-4. P. 79-88.

71. Kasimov M.R., Giniatullin A.R., Zefirov A.L., Petrov A.M. // Biochim. Biophys. Acta. 2015. V. 1851. № 5. P. 674-685.

72. Quiroz-Baez R., Flores-Domínguez D., Arias C. // Curr. Alzheimer Res. 2013. V. 10. № 3. P. 324-331.

73. Moreno H., Yu E., Pigino G., Hernandez A.I., Kim N., Moreira J.E., Sugimori M., Llinás R.R. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. № 14. P. 5901-5906.

74. Russell C.L., Semerdjieva S., Empson R.M., Austen B.M., Beesley P.W., Alifragis P. // PLoS One. 2012. V. 7. № 8. P. e43201.

75. Parodi J., Sepúlveda F.J., Roa J., Opazo C., Inestrosa N.C., Aguayo L.G. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 4. P. 2506-2514.

76. Friedrich R.P., Tepper K., Rönicke R., Soom M., Westermann M., Reymann K., Kaether C., Fändrich M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 5. P. 1942-1947.

77. Ugrumov M.V., Khaindrava V.G., Kozina E.A., Kucheryanu V.G., Bocharov E.V., Kryzhanovsky G.N., Kudrin V.S., Narkev-ich V.B., Klodt P.M., Rayevsky K.S., Pronina T.S. // Neuroscience. 2011. V. 181. P. 175-188.

78. Fabelo N., Martin V., Santpere G., Marin R., Torrent L., Ferrer I., Diaz M. // Mol. Med. 2011. V. 17. № 9-10. P. 1107-1118.

79. Bar-On P., Crews L., Koob A. O., Mizuno H., Adame A., Spencer B., Masliah E. // J. Neurochem. 2008. V. 105. P. 16561667.

80. Jiang P., Gan M., Lin W.L., Yen S.H. // Front. Aging Neurosci. 2014. V. 6. P. 1-12.

81. Brown A.J., Jessup W. // Mol. Aspects Med. 2009. V. 30. № 3. P. 111-122.

82. Diao J., Burré J., Vivona S., Cipriano D.J., Sharma M., Kyo-ung M., Südhof T.C., Brunger A.T. // Elife. 2013. V. 2. P. e00592.

83. Boassa D., Berlanga M.L., Yang M.A., Terada M., Hu J., Bushong E.A., Hwang M., Masliah E., George J.M., Ellisman M.H. // J. Neurosci. 2013. V. 33. № 6. P. 2605-2615.

84. Alieva A.Kh, Shadrina M.I., Filatova E.V., Karabanov A.V., Illarioshkin S.N., Limborska S.A., Slominsky P.A. // Biomed. Res. Int. 2014. Article ID 718732.

85. Matta S., van Kolen K., da Cunha R., van den Bogaart G., Mandemakers W., Miskiewicz K., De Bock P.J., Morais V.A., Vilain S., Haddad D. // Neuron. 2012. V. 75. № 6. P. 1008-1021.

86. Nagy G., Ackerman S.L. // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 9. P. 965-967.

87. Buchovecky C.M., Turley S.D., Brown H.M., Kyle S.M., McDonald J.G., Liu B., Pieper A.A., Huang W., Katz D.M., Russell D.W., Shendure J. // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 9. P. 1013-1020.

88. Osterweil E.K., Chuang S.C., Chubykin A.A., Sidorov M., Bianchi R., Wong R.K., Bear M.F. // Neuron. 2013. V. 77. № 2. P. 243-250.

89. Berry-Kravis E., Levin R., Shah H., Mathur S., Darnell J.C., Ouyang B. // Am. J. Med. Genet. A. 2015. V. 167A. № 2. P. 379-384.

90. Qiu S., Aldinger K.A., Levitt P. // Dev. Neurosci. 2012. V. 34. № 2-3. P. 88-100.

91. Shinoda Y., Sadakata T., Furuichi T. // Exp. Anim. 2013. V. 62. № 2. P. 71-78.

92. Nguyen M.V., Du F., Felice C.A., Shan X., Nigam A., Mandel G., Robinson J.K., Ballas N. // J. Neurosci. 2012. V. 32. № 29. P. 10021-10034.

93. Cea-Del Rio C.A., Huntsman M.M. // Front Cell Neurosci. 2014. V. 8. P. 245.