СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
METHOD OF TREATING METABOLIC SYNDROME

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и кардиологии, и может быть использовано для лечения больных с метаболическим синдромом.
Метаболический синдром представляет собой сочетание абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и относительной гиперинсулинемии, которые вызывают развитие артериальной гипертензии, нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов (Оганов Р.Г. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение метаболического синдрома // Р.Г.Оганов, М.Н.Мамедов. - М.: «МЕДИ Экспо», 2009. - С.255).
Роль метаболического синдрома в развитии атеросклероза и ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2 типа, синдрома обструктивного апноэ во время сна, поликистоза яичников, стеатоза печени и неалкогольного стеатогепатита, нарушений функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации и формирования микроальбуминурии, обусловливает снижение качества жизни больных и является основной причиной высокой смертности населения.
В современных рекомендациях по лечению метаболического синдрома представлен комплекс терапевтических мероприятий, воздействующих на основные звенья патогенеза этого состояния. Он включает как немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела - соблюдение гипокалорийной диеты, режима физической активности, ведение дневника питания, так и применение фармакологических препаратов, с целью коррекции инсулинорезистентности, дислипидемии, артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена (Оганов Р.Г. Национальные клинические рекомендации. Диагностика и лечение метаболического синдрома // Р.Г.Оганов, М.Н.Мамедов. - М.: «МЕДИ Экспо», 2009. - С.261-269). Тем не менее, используемые на сегодняшний день схемы терапии метаболического синдрома не позволяют достичь желаемого результата. Поэтому разработка эффективных способов лечения метаболического синдрома является актуальной проблемой современной медицины.
Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе найдены различные способы лечения метаболического синдрома.
В работе Houmard J.A. (Effects of exercise training on absolute and relative measurements of regional adiposity // Int. J. Obes. - 1994. - Vol.18. - P.243-248) описан способ лечения метаболического синдрома, заключающийся в выполнении регулярных физических нагрузок по 30-40 минут в день, 3-4 раза в неделю, в течение 14 недель.
Недостатком данного способа является ограничение области его применения, поскольку физические нагрузки не могут назначаться при таких осложнениях метаболического синдрома, как ишемическая болезнь сердца и декомпенсация сахарного диабета 2 типа. Применение физических нагрузок затруднено у больных пожилого возраста. Недостатком монотерапии физическими нагрузками также является краткосрочный эффект от лечения и появление клинически значимых результатов не ранее чем через 30 дней от начала терапии.
В работе Radack К., Deck С. (The Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Blood Pressure: A Methodologic Analysis of the Evidence // Journal of the American College of Nutrition. - 1989. - Vol.8(5). - P.376-385) описан способ лечения метаболического синдрома, заключающийся в назначении больным диеты с ограничением поступления с пищей насыщенных жирных кислот и увеличением омега-3-полиненасыщенных жирных кислот.
Недостатком способа является недостаточная эффективность лечения, обусловленная его влиянием только на один параметр метаболического синдрома - избыточную массу тела или ожирение. Поэтому данный метод лечения не может применяться в тех случаях, когда развитие метаболического синдрома связано с действием антител, эндотоксинов, продуктов перекисного окисления липидов и контринсулярных гормонов. Недостаток способа также заключается в снижении качества жизни больных, поскольку соблюдение описанной диеты требует от больных знание и контроль химического состава продуктов. Кроме того, к побочному действию омега-3-полиненасыщенных жирных кислот относится увеличение массы тела и гипергликемия, что ограничивает их применение у больных с метаболическим синдромом (Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты России // Ю. Б. Белоусов и др. - М.: АстраФармСервис, 2009. - С.997).
В патенте РФ №2132190 (опубликован 27.06.1999 г.) представлен способ лечения метаболического синдрома, который заключается в назначении препарата ЦИНТ на ночь больным с предутренней гипертензией и утром - больным с дневной гипертензией. Начальная доза препарата составляет 0,1 мг, а затем 0,1-0,6 мг.
Недостатком данного способа является ограниченная область применения препарата ЦИНТ у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как тяжелые нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения функции печени и почек, нарушение периферического кровообращения (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. / Под редакцией Г.Л.Вышковского. - М.: Издательство «РЛС», 2009. - С.584).
В патенте РФ №2143902 (опубликован 10.01.2000 г.) описан «Способ лечения метаболического синдрома X». Способ заключается в проведении 5 сеансов плазмафереза с интервалом в 2 суток с эвакуацией 25% циркулирующей плазмы за сеанс, с предварительным введением физиологического раствора с антиагрегантом тренталом и неполной компенсацией плазмопотери путем введения 400 мл физиологического раствора с добавлением эссенциале в дозе 10 мл.
Недостатками данного способа являются его инвазивность, а также ограниченная доступность вследствие возможности его проведения только в условиях стационара. Ограниченное применение плазмафереза при лечении метаболического синдрома также обусловлено возможными осложнениями данной терапии в виде кровотечения и катетерных инфекций. Кроме того, данный способ лечения является симптоматическим, так как он не влияет на основное звено патогенеза метаболического синдрома - инсулинорезистентность, а следовательно, оказывает лишь временный и непродолжительный эффект.
В патенте РФ №2338519 (опубликован 20.11.2008 г.) описан способ лечения метаболического синдрома, заключающийся в назначении индивидуально подобранной гипокалорийной диеты и введении препарата метопролол в дозе 100 мг утром в течение 24 недель.
1
Недостатком данного способа является повышение инсулинорезистентности, ухудшение гликемического профиля, увеличение массы тела, увеличение уровня триглицеридов, снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности и увеличение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, обусловленное применением малоселективного β-адреноблокатора (Cruickshank J.M. Beta-blockers continue to surprise us // Eur. Heart J. - 2000. - Vol.21, №5. - P.368; Sharma A.M. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis. / A.M.Sharma [et aL] // Hypertension. - 2001. - Vol.37, №2. - P.250-254; Jacob S. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome. / S.Jacob, E.J.Henriksen // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2004. - Vol.6, №12. - P.690-696). Применение данного способа ограничено у пожилых больных, а также при отягощенном аллергологическом анамнезе, нарушениях функции печени и/или почек, противопоказано при атриовентрикулярной блокаде второй и третей степени, острой и хронической сердечной недостаточности, выраженных нарушениях периферического кровообращения (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. / Под редакцией Г.Л.Вышковского. - М.: Издательство «РЛС», 2006. - С.506). Вышеперечисленные нежелательные эффекты могут ограничивать применение данного способа для лечения метаболического синдрома.
2
Наиболее близким техническим решением, принятым за прототип, является способ лечения метаболического синдрома, описанный в работе William W. et al. (The effect of metformin and standard therapy versus standard therapy alone in nondiabetic patients with insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a pilot trial // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2009. - Vol.2 (3). - P.157-163), который заключается в назначении больным в течение курса лечения антигипертензивной диеты, индивидуально подобранной аэробной физической нагрузки по 30 минут в день, четыре раза в неделю, и препарата метформин в дозе 500 мг в сутки. Общая длительность курса лечения составляет 12 месяцев. По данным авторов в результате проведенного лечения индекс массы тела снижается на 0,9 кг/м, а индекс инсулинорезистентности Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) снижается на 1,58.
Недостатками прототипа являются длительность лечения и его недостаточная эффективность, заключающаяся в недостаточном снижении инсулинорезистентности и массы тела больного.
Целью настоящего изобретения является повышение эффективности и сокращение сроков лечения метаболического синдрома.
Указанная цель достигается тем, что больным с метаболическим синдромом назначают антигипертензивную диету, индивидуально подобранную аэробную физическую нагрузку и препарат метформин. Дополнительно в курс лечения с первого дня вводят прием препарата мелаксен на ночь за 30 минут до сна в дозе 1-2 мг в течение первых двух недель курса, в дозе 3 мг в течение последующих десяти недель. Метформин назначают по 500 мг два раза в сутки. Курс лечения составляет 12 недель.
Препарат мелаксен, действующее вещество мелатонин. Регистрационный номер: П N015325/01 от 29.08.2008. Фармакотерапевтическая группа: адаптогенное средство. Мелаксен является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы - эпифиза, синтезирован из аминокислот растительного происхождения, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Мелаксен нормализует циркадные ритмы; регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела; способствует нормализации ночного сна, снижает стрессовые реакции; проявляет иммуностимулирующие и выраженные антиоксидантные свойства (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. / Под редакцией Г.Л.Вышковского. - М.: Издательство «РЛС», 2006. - С.490).
Введение в курс лечения препарата мелаксен больным с метаболическим синдромом уменьшает инсулинорезистентность, ускоряет снижение массы тела, нормализует углеводный и липидный обмены. Это происходит за счет активации периферических рецепторов к инсулину путем фосфорилирования тирозинкиназы, а также восстановления суточного ритма активности жировой ткани (Anhe G.F. In vivo activation of insulin receptor tyrosine kinase by melatonin in the rat hypothalamus. / G.F.Anhe [et al.] // J. Neurochem. - 2004. - Vol.90. - P.559-566; Mühlbauer E. Loss of melatonin signaling and its impact on circadian rhythms in mouse organs regulalating blood glucose. / E.Mühlbauer [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol.606. - P.61-71; Wolden-Hanson T. Daily melatonin administration to middle-aged male rats suppresses body weight, intraabdominal adiposity, and plasma leptin and insulin independent of food intake and total body fat. / T.Wolden-Hanson [et al.] // Endocrinology. - 2000. - Vol.141. - P.487-97).
Подробное описание способа.
Больным с метаболическим синдромом назначают антигипертензивную диету (Your Guide to Lowering Your Blood Pressure With DASH // U.S. Department of Health and Human Services. - NIH Publication No.06-4082, 2006. - Р.8-12), индивидуально подобранную аэробную физическую нагрузку (Метаболический синдром. / Под редакцией В.Фонсеки. Перевод с англ. - М.: «Практика», 2011. - С.63-79) и препарат метформин. Дополнительно в курс лечения с первого дня вводят прием препарата мелаксен на ночь за 30 минут до сна в дозе 1-2 мг, в течение последующих десяти недель - в дозе 3 мг. Начальную дозу мелаксена подбирают индивидуально с учетом массы тела больного и исходных цифр артериального давления. Через две недели от начала курса лечения больного переводят на максимально эффективную терапевтическую дозу мелаксена - 3 мг в сутки на ночь за 30 минут до сна (Cagnacci A. Effect of exogenous melatonin on vascular reactivity and nitric oxide in postmenopausal women: role of hormone replacement therapy. / A.Cagnacci [et all.] // Clin. Endocrinol. - 2001. - Vol.54. - P.261-266). Метформин назначают по 500 мг два раза в сутки, в обед и вечером во время приема пищи с целью снижения массы тела и профилактики развития сахарного диабета 2 типа (Fontbonne A. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution BIGPRO Study Grope. / A.Fontbonne [et al.] // Diabetes Care. - 1996. - Vol.19. - P.920-926). Курс лечения составляет 12 недель.
Практическая реализация заявленного способа иллюстрируется примерами из клинической практики.
Пример 1: больной М., 49 лет. Метаболический синдром: гипертоническая болезнь II стадии, риск 3; алиментарно-конституциональное ожирение I степени; дислипидемия.
2
На момент поступления в Городской эндокринологический центр г.Ростова-на-Дону: индекс массы тела - 33,0 кг/м, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, рассчитанный по стандартной формуле - 3,2, уровень липопротеидов высокой плотности - 0,56 ммоль/л, триглицеридов - 2,6 ммоль/л. Цифры среднесуточного артериального давления по результатам холтеровского мониторирования: систолическое артериальное давление - 160 мм.рт.ст., диастолическое артериальное давление - 100 мм.рт.ст.
Больному было проведено лечение метаболического синдрома согласно заявленному способу. Больному были назначены: антигипертензивная диета - увеличение в рационе фруктов и овощей, ограничение поступления с пищей соли до 1,5 г в сутки, а также продуктов, содержащих насыщенные жиры и холестерин; индивидуально подобранная аэробная физическая нагрузка в виде быстрой ходьбы по 30 минут в день, пять дней в неделю с частотой пульса не ниже 145 в минуту; прием препарата метформин по 500 мг два раза в сутки, в обед и вечером во время приема пищи. С первого дня в курс лечения был включен препарат мелаксен в дозе 1,5 мг один раз в день на ночь за 30 минут до сна в течение первых двух недель. В течение последующих десяти недель - в дозе 3 мг один раз в день на ночь за 30 минут до сна. Общая длительность курса лечения составила 12 недель.
2
После проведенного лечения было зарегистрировано снижение индекса массы тела - на 2,0 кг/м, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR - на 2,5. При этом отмечалось снижение среднесуточных цифр артериального давления: систолического артериального давления - на 30 мм рт.ст., диастолического артериального давления - на 25 мм рт.ст; снижение уровня триглицеридов на 0,7 ммоль/л, повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 0,5 ммоль/л.
Пример 2: больной Л., 36 лет. Метаболический синдром: алиментарно-конституциональное ожирение II степени; нарушение толерантности к углеводам; дислипидемия.
2
На момент первичного обследования в Городском эндокринологическом центре г.Ростов-на-Дону: индекс массы тела - 36,0 кг/м, индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, рассчитанный по стандартной формуле - 7,7. Уровень липопротеидов высокой плотности - 0,8 ммоль/л, триглицеридов - 3,0 ммоль/л.
Больному был проведен курс лечения согласно заявленному способу: антигипертензивная диета - увеличение в рационе фруктов и овощей, ограничение поступления с пищей соли до 1,5 г в сутки, а также продуктов, содержащих насыщенные жиры и холестерин; индивидуально подобранная аэробная физическая нагрузка в виде свободного плавания по 30 минут в день, пять дней в неделю с частотой пульса не ниже 150 в минуту; препарат метформин по 500 мг два раза в сутки, в обед и вечером во время приема пищи. С первого дня в курс лечения был включен препарат мелаксен в дозе 2 мг один раз в день на ночь за 30 минут до сна в течение первых двух недель курса и 3 мг один раз в день на ночь за 30 минут до сна в течение последующих десяти недель. Общая длительность курса лечения составила 12 недель.
2
После проведенного лечения у больного зарегистрировано снижение индекса массы тела - на 2,4 кг/м, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR - на 4,0. При этом отмечалось снижение уровня триглицеридов на 1,1 ммоль/л, повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 0,34 ммоль/л.
2
С помощью предлагаемого способа в Городском эндокринологическом центре г.Ростова-на-Дону было проведено лечение 52 человек с метаболическим синдромом, в том числе с артериальной гипертензией - 34 человека. У всех больных после лечения было зарегистрировано снижение индекса массы тела на 2,9-3,5 кг/м, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR - на 2,48-2,58. При этом было отмечено снижение уровня триглицеридов на 0,5-0,9 ммоль/л и повышение уровня липопротеидов высокой плотности на 0,3-0,8 ммоль/л. У больных с артериальной гипертензией было зарегистрировано снижение систолического артериального давления на 25-30 мм рт.ст., диастолического артериального давления - на 20-25 мм рт.ст.
2
Таким образом, по сравнению с прототипом, применение заявленного способа лечения метаболического синдрома позволило сократить курс лечения на 9 месяцев, увеличить снижение индекса массы тела на 2,0-2,6 кг/м, увеличить снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR - на 0,9-1,0.