Обсервационное проспективное исследование оценки частоты исходов у принимающих статины пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием, – последующее наблюдение (OPTIMA II)

Обсервационное проспективное исследование оценки частоты исходов у принимающих статины пациентов, которым было выполнено чрескожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием, -последующее наблюдение

Ю.А. Карпов, Н.А. Логунова, Ю.В. Хомицкая, Д.И. Томилова, В.В. Буза

Представлены результаты длительного наблюдения за участниками исследования OPTIMA (OPTIMA II), в котором оценивали частоту значимых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, а также характеристики пациентов, принимаемую ими лекарственную терапию (основное внимание уделено роли статинов), липидный спектр и профиль воспалительных маркеров через 4 года после проведения планового чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Согласно результатам 4-летнего наблюдения, значимые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения были зарегистрированы примерно у 1/3 пациентов, что сопоставимо с результатами других исследований. Приверженность терапии статинами и достижение целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности через 4 года после ЧКВ были субоптимальными. После проведения ЧКВ наблюдалось исчезновение клинических проявлений стенокардии либо их частота становилась минимальной.

Ключевые слова: стенокардия напряжения, стенты с лекарственным покрытием, холестерин липопротеидов низкой плотности, приверженность терапии, чрескожное коронарное вмешательство, статины.

Введение

Несмотря на существенные достижения в области лечения ишемической болезни сердца (ИБС), эта патология остается одной из основных причин смертности. Вследствие ИБС во всем мире ежегодно умирает примерно 7,4 млн. человек, в Российской Федерации - более 500 тыс. [1, 2]. Долгосрочный прогноз различается при разных клинических категориях ИБС: например, у пациентов после инфаркта миокарда прогноз наиболее неблагоприятный и

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.

Наталья Александровна Логунова - канд. мед. наук, ст. мед. советник компании "АстраЗенека Россия", Москва.

Юнона Владиславовна Хомицкая - канд. мед. наук, рук. терапевтического направления компании "АстраЗенека Россия", Москва.

Дарья Игоревна Томилова - аспирант отдела ангиологии Института клинической кардиологии ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.

Виталий Викторович Буза - канд. мед. наук. Контактная информация: Логунова Наталья Александровна, Natalia.Logunova@astrazeneca.com

риск смерти или осложнений в 1,5-15 раз выше, чем в общей популяции [3].

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА -3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А)) - один из наиболее хорошо изученных классов препаратов, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В зависимости от дозы и эффективности статина проводимая терапия может способствовать снижению уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 10-58% [4].

На основании результатов метаанализа данных 170 000 участников 26 рандомизированных клинических исследований можно утверждать, что риск значимых сосудистых осложнений через 1 год уменьшается на 22% при снижении уровня ХС ЛПНП на каждый 1,0 ммоль/л, причем при более интенсивной терапии достигается дополнительное снижение частоты подобных явлений [5].

Результаты наблюдательных и рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что прием статинов перед проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) может способствовать значимому снижению частоты связанных с выполнением процедуры

осложнений и значимых неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий (major adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE) [6-12]. Также это было продемонстрировано в обширном метаана-лизе [13]. Еще в одном метаанализе были подтверждены положительные эффекты приема статинов в нагрузочной дозе перед проведением ЧКВ [14]. Хотя точные механизмы, лежащие в основе ранних защитных эффектов статинов у пациентов, подвергнутых ЧКВ, в настоящее время неизвестны, этот факт может быть объяснен наличием у статинов плейотропных эффектов, не связанных с основным механизмом их действия, в том числе противовоспалительного [15]. Этот эффект статинов очень важен, поскольку разрушение атеросклеротической коронарной бляшки при имплантации стента инициирует системный воспалительный ответ, о чем свидетельствует повышение уровня C-реактивного белка (СРБ), являющегося известным маркером воспаления [16].

Ранее в Российской Федерации было проведено неинтервенционное исследование OPTIMA с целью анализа частоты MACCE после планового ЧКВ с имплантацией стен-тов с лекарственным покрытием (СЛП) у пациентов, ранее получавших статины, а также для оценки влияния биомаркеров на эти исходы [17, 18]. OPTIMA - неинтервенционное исследование, в которое пациенты включались с декабря 2009 г. по декабрь 2010 г Заключительный визит последнего пациента состоялся в декабре 2011 г. Результаты этого исследования продемонстрировали, что у пациентов со стабильной ИБС, которые постоянно принимали статины на протяжении 1 года после имплантации СЛП, значимые сердечно-сосудистые осложнения (смертельный исход, инфаркт миокарда, реваскуляризация) имели место в 9,3% случаев, при этом смертельные исходы - в 1,2% случаев, а развитие инфаркта миокарда - в 2,7% случаев. Реваскуля-ризация по поводу соответствующих клинических проявлений была выполнена у 5,4% пациентов. При этом уровень СРБ и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) перед проведением указанного вмешательства коррелировали с клиническими исходами, включая реваскуляризацию таргетного сосуда (т.е. сосуда, в котором ранее была проведена реваскуляризация), тогда как корреляционные связи прогноза с уровнем липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А. и содержанием лейкоцитов отсутствовали.

В настоящей статье представлены результаты длительного наблюдения за участниками исследования OPTIMA (OPTIMA II), в котором оценивали частоту MACCE, а также характеристики пациентов, принимаемую ими лекарственную терапию, липидный спектр и профиль воспалительных маркеров через 4 года после проведения планового ЧКВ с имплантацией СЛП.

Материал и методы

Дизайн исследования и пациенты

OPTIMA II представляет собой одноцентровое наблюдательное исследование, в котором анализировали дан-

ные, собранные за 4 года после ЧКВ с имплантацией СЛП в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе (РКНПК) (Москва). OPTIMA II (NCT02099565) -это продолжение проспективного наблюдательного неинтервенционного исследования OPTIMA (NCT01047176), в котором оценивали частоту сердечно-сосудистых исходов у мужчин и женщин в возрасте >18 лет со стабильной стенокардией, подвергнутых плановому ЧКВ с имплантацией СЛП, которые на протяжении длительного периода (>1 мес) получали терапию статинами. Исходное исследование OPTIMA включало три визита: визит 1 - сбор демографических и исходных характеристик; визит 2 - после проведения планового ЧКВ и до выписки из стационара; визит 3 - через 1 год после ЧКВ. Результаты исходного исследования OPTIMA, проводившегося с декабря 2009 г. по декабрь 2011 г., были представлены ранее [17, 18]. Исследование дальнейшего наблюдения OPTIMA II включало пациентов, участвовавших в исследовании OPTIMA, с которыми не была потеряна связь в ходе наблюдения. Информированное согласие на участие в этом исследовании предоставляли все пациенты, которые могли и желали это сделать. В исследование также включали данные по умершим пациентам, тем не менее для статистического анализа была доступна только медицинская информация без личных сведений, и по таким пациентам не осуществляли валидацию личных данных. Проведение настоящего исследования было одобрено локальным этическим комитетом РКНПК, оно проводилось в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, и согласно требованиям Рекомендаций по Надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice), которые применимы к неинтервенционным исследованиям. Кроме того, исследование OPTIMA II соответствовало всем локальным регуляторным требованиям. Первый пациент был включен в исследование в мае 2014 г., последний пациент завершил участие в нем в апреле 2015 г. Ключевые ограничения исследования были связаны с его наблюдательным характером; в частности, размер выборки был небольшим, клинические результаты получали из медицинской документации амбулаторных и госпитализированных пациентов, единственный визит наблюдения проводился в конце исследования (после 4-летнего наблюдения), для статистического анализа предоставлялась только медицинская информация без личных сведений, соблюдение режима терапии статинами оценивалось на основании опроса пациентов.

Исследуемая терапия

Вследствие неинтервенционного характера исследований OPTIMA и OPTIMA II не осуществлялось никакого вмешательства в стандартную клиническую практику (т.е. не проводилось никакого дополнительного лечения или обследований). Пациенты получали терапию по поводу стабильной стенокардии после ЧКВ в соответствии с рутинной

Утрата связи в ходе наблюдения

V

Рис. 1. Распределение пациентов в исследовании OPTIMA II.

клинической практикой в исследовательском центре; терапия назначалась по усмотрению лечащего врача.

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой исследования OPTIMA II была частота MACCE через 4 года после ЧКВ. Значимые неблагоприятные кардиальные и цереброваскулярные события (MACCE) включали смерть от сердечных причин, инсульт, инфаркт миокарда и повторную реваскуляризацию таргетного сосуда.

В исследовании оценивалось большое количество вторичных конечных точек, которые включали долю пациентов, получавших и не получавших статины спустя 4 года после ЧКВ; оценку приверженности терапии статинами на основании опросника; уровень ХС ЛПНП и долю пациентов, у которых был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л; долю пациентов, которые прекратили терапию статинами, p-блокаторами и ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ)/блокаторами рецепторов ангиотензина II; оценку маркеров воспаления (СРБ, лейкоциты), липопротеина А; оценку качества жизни больных стенокардией на основании данных Сиэтлского опросника по стенокардии (Seattle Angina Questionnaire, SAQ).

Сбор данных

Данные брали из медицинской документации пациентов (амбулаторные медицинские карты или истории болезни госпитализированных пациентов), а также собирали в ходе визита в исследовательский центр через 4 года после ЧКВ (визит 4, соответствующий окончанию участия в исследовании). Сведения, собираемые по каждому пациенту, включали демографические характеристики; анамнез (в том числе сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза); частоту MACCE после ЧКВ; значимые сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, пептическая язва, мышечные заболевания, нарушения функции печени и почек); сопутствующую терапию; терапию ингибиторами АПФ/блокаторами рецепторов ангиотензина II и p-блокаторами (включая суточные дозы,

способы применения, длительность терапии и причины ее отмены); результаты осмотра; параметры электрокардиографии; лабораторные анализы (например, ХС ЛПНП, СРБ и общий клинический анализ крови); соблюдение режима терапии статинами; оценку по SAQ. Участвующие в исследовании врачи документировали сведения по каждому пациенту в электронных индивидуальных регистрационных картах. Проводилась электронная верификация данных; в случае неполного или неточного введения сведений генерировались электронные запросы. Анамнез/сопутствующие медицинские состояния кодировали при помощи текущей редакции Медицинского словаря для регуляторной деятельности, в то время как лекарственную и прочую терапию кодировали на основании расширенной версии Словаря лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения (от декабря 2014 г).

Методы статистического анализа

Предполагалось, что 80-90% пациентов, участвовавших в исследовании OPTIMA, перейдут в исследование OPTIMA II. Предварительный расчет статистической мощности исследования не проводили.

Были определены три популяции для анализа: 1) все пациенты, участвовавшие в исследовании OPTIMA; 2) все соответствующие критериям отбора пациенты, включенные в исследование OPTIMA II (набор данных для анализа в целях наблюдения (full analysis set, FAS)); 3) все соответствующие критериям отбора пациенты, вошедшие в исследование OPTIMA II, включая умерших лиц, у которых для анализа доступны полученные в рамках наблюдения данные по MACCE (MACCE FAS).

Для анализа демографических и исходных характеристик, а также клинических конечных точек использовали описательный подход. Непрерывные данные описывали при помощи следующих статистических параметров: среднее ± ± стандартное отклонение (SD), медиана с интерквартиль-ным размахом или диапазоном. Категориальные данные суммировали при помощи таких параметров, как количество пациентов с предоставленными данными (n) на соответствующей временной точке, частоты и проценты с 95% доверительными интервалами (ДИ) в надлежащих случаях.

Данные по MACCE оценивали за период со дня проведения ЧКВ с имплантацией СЛП до даты сбора данных в исследовании OPTIMA II, а также за период с 1-го года после ЧКВ (визит 3) до даты сбора данных в исследовании OPTIMA II (визит 4). Анализ сроков до наступления первого МАССЕ (в годах) проводили при помощи метода Каплана-Мейера.

Результаты

Из 602 пациентов, включенных в исходное исследование OPTIMA, 543 (90,2%) предоставили свое согласие для участия в исследовании OPTIMA II, с 30 (5,0%) была потеряна связь в ходе наблюдения и 29 (4,8%) умерли. Таким образом, популяция FAS включала 543 пациента (90,2% от популяции

Популяция участников исследования OPTIMA

Смерть

OPTIMA II - набор данных для анализа в целях наблюдения за MACCE

OPTIMA II - набор данных для анализа в целях наблюдения

Таблица 1. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания у пациентов в исследованиях OPTIMA и OPTIMA II

Параметр Пациенты, включенные в исследование OPTIMA Данные для анализа в целях наблюдения в исследовании OPTIMA II

Количество пациентов, n 602 543

Возраст, годы 60,4 ± 9,4 64,8 ± 9,3

Количество мужчин, n

Индекс массы тела, кг/м2 28,2 ± 4,2 29,5 ± 4,0

Длительность ИБС, годы - 7,09 ± 2,20

Тяжесть стабильной стенокардии на момент наблюдения*, n

отсутствие клинических проявлений - 263

I-II функциональный класс 407

III-IV функциональный класс 195

Хроническая сердечная недостаточность на момент наблюдения*, n

отсутствует - 399

I функциональный класс - 19

II функциональный класс - 8

III функциональный класс - 1

Результаты лабораторных анализов в ходе наблюдения

уровень ХС ЛПНП

уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л*, n

уровень СРБ

количество лейкоцитов

Сопутствующие состояния в период наблюдения*, n

артериальная гипертония 496

ожирение - 156

метаболический синдром - 79

сахарный диабет 102

эрозивные изменения в желудочно-кишечном тракте 78

язвы желудочно-кишечного тракта - 12

нарушение функции печени 1

нарушение функции почек - 3

* Доля подлежащих оценке пациентов.

участников OPTIMA), а популяция MACCE FAS, содержавшая сведения по всем умершим пациентам, - 572 (95,0%). Распределение пациентов представлено на рис. 1. На момент включения в исследование OPTIMA II средняя длительность наблюдения составляла 4,42 ± 0,58 года после ЧКВ.

Исходные демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания на момент включения в исследование OPTIMA II представлены в табл. 1. Cредний возраст пациентов был 64,8 (34-90) года, большинство составляли мужчины (80,5%). Согласно данным физикального осмотра, большинство пациентов, включенных в исследование OPTIMA II, имели избыточную массу тела (средний индекс массы тела 29,49 ± 3,95 (16,6-44,1) кг/м2), нормальный уровень артериального давления (АД) (среднее значение 132,21 ± 16,71/79,04 ± 9,85 мм рт. ст., медиана

130/80 мм рт. ст.) и синусовый ритм со средней частотой сердечных сокращений 64 (48-106) в 1 мин. Средние значения уровня CРБ и количества лейкоцитов были в пределах нормы. Средняя длительность ИБС (на момент включения в исследование OPTIMA II) составила 7,09 (4,2-15,3) года.

На момент включения в исследование OPTIMA II медиана уровня ХС ЛПНП составила 2,80 (0,08-9,60) ммоль/л, что было чуть выше медианы уровня ХС ЛПНП, зарегистрированной на момент включения в исследование OPTIMA, -2,28 (0,73-5,39) ммоль/л. У большинства пациентов (93,4%) отсутствовали симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН); ХСН I функционального класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) имела место у 4,4% пациентов, ХСН II ФК - у 1,9%, ХСН III ФК - только у 0,2%. Наиболее

с

0 1 2 3 4 5 6 Срок до развития МАССЕ после ЧКВ, годы

Рис. 2. Сроки с момента проведения ЧКВ до развития первого MACCE.

частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертония - у 82,2% пациентов из популяции FAS, ожирение - у 156 пациентов (35,9%), метаболический синдром - у 79 (18,2%) и сахарный диабет - у 61 (14,1%). У большинства пациентов присутствовал экстракардиаль-ный атеросклероз, наиболее часто проявлявшийся в виде церебрального атеросклероза (у 82,5% пациентов в популяции MACCE FAS) и атеросклероза сосудов нижних конечностей (у 49,1%).

Значимые неблагоприятные кардиальные и цереброваскулярные события

Исходы, касающиеся первичной конечной точки MACCE, приведены в табл. 2. На протяжении периода на-

Таблица 2. Частота MACCE после проведения ЧКВ у пациентов в исследовании OPTIMA II

Параметр Данные для анализа частоты MACCE

Количество пациентов, п 572

Длительность наблюдения от проведения ЧКВ до сбора данных по МАССЕ

Количество МАССЕ, сообщенных после ЧКВ, п

Количество сообщенных МАССЕ в пересчете на 1 пациента, п

1 159

2 16

3 1

Частота МАССЕ, п

всего 194 случая у 176 пациентов

инфаркт миокарда 93 случая у 90 пациентов

инсульт 5 случаев

сердечно-сосудистая смерть 24 случая

повторная реваскуляризация 82 случая

блюдения после ЧКВ (4,42 ± 0,58 года) у 176 пациентов (30,8%; 95% ДИ 27,01-34,73%) (включая умерших) было зарегистрировано 194 MACCE: по одному - у 159 пациентов (27,8%), по два - у 16 (2,8%) и три - у 1 пациента (0,2%). Зарегистрировано 93 случая инфаркта миокарда у 90 пациентов (15,7%; 95% ДИ 12,85-18,98%), 5 случаев инсульта (0,87%; 95% ДИ 0,28-2,03%), 24 случая сердечно-сосудистой смерти (4,2%; 95% ДИ 2,71-6,18%) и 82 случая повторной реваскуляризации (14,3%; 95% ДИ 11,57-17,48%). Значимое количество случаев МАССЕ (15%) было зарегистрировано в 1-й год наблюдения после проведения ЧКВ (рис. 2). Совокупная доля пациентов с MACCE через 4 года или более после ЧКВ согласно расчетам составила 33,4% (95% ДИ 29,4-37,3).

Частота и тяжесть стенокардии

Популяцию пациентов исследования OPTIMA II составляли больные стабильной ИБС. До проведения ЧКВ у 387 пациентов (67,7% от популяции MACCE FAS) была диагностирована стенокардия I-II ФК (в соответствии с классификацией стенокардии напряжения Канадского кардиоваскулярного общества [19]), и у 185 пациентов (32,3%) - III-IV ФК (см. табл. 1). Через 4 года после ЧКВ у большинства пациентов не было никаких клинических проявлений стенокардии (n = 263; 61,6% от популяции FAS с подлежащими оценке сведениями); стенокардия I-II и II—IV ФК была задокументирована у 107 (25,1%) и 57 (13,3%) больных соответственно.

Результаты анализа оценок по SAQ у больных ИБС приведены в табл. 3. Согласно результатам этого опросника, через 4 года после ЧКВ большинство пациентов сообщали о минимальном ограничении физической активности (средний балл 88,83). Кроме того, имевшиеся у них клинические проявления стенокардии не изменялись на протяжении предшествующего месяца (средний балл 50,00). Пациенты оценивали частоту приступов стенокардии как минимальную, т.е. менее 1 раза в неделю или полное отсутствие приступов стенокардии (средний балл 100,00), и были удовлетворены получаемым лечением (средний балл 81,25). Участники исследования оценивали свое качество жизни как хорошее (средний балл 67,50).

Липидснижающая терапия

Основная часть популяции (470 пациентов (88,3%)) получали как минимум один статин на момент визита 3 в исследовании OPTIMA (через 1 год после ЧКВ). Наиболее часто назначаемыми препаратами были аторвастатин (293 пациента (55,2%); средняя суточная доза (ССД) 17 мг), розувастатин (92 пациента (17,3%); ССД 12,5 мг), симва-статин (84 пациента (15,8%); ССД 17,3 мг). Флувастатин получал только 1 пациент (ССД 40 мг), правастатин не получал ни один пациент.

На момент включения в исследование OPTIMA II (4,42 ± ± 0,58 года после ЧКВ) 410 пациентов получали по крайней

Таблица 3. Оценка отдельных показателей SAQ

Показатель Медиана

Физические ограничения**

Стабильность стенокардии в течение предшествующего месяца***

Частота приступов стенокардии*

Удовлетворенность лечением**

Качество жизни***

* Каждый показатель оценивали по шкале от 0 до 100 баллов, при этом более высокие оценки соответствовали лучшей функции. ** Классифицировались как минимальные (75-100 баллов), легкие (50-74 балла), умеренные (25-49 баллов), тяжелые (0-24 балла). *** Классифицировалась как существенное улучшение (диапазон 76-100 баллов), небольшое улучшение (51-75 баллов), отсутствие изменений (50 баллов), небольшое ухудшение (25-49 баллов), существенное ухудшение (0-24 балла). * Классифицировалась как минимальная (оценка 75-100 баллов; менее 1 раза в неделю или полное отсутствие), небольшая (50-74 балла; еженедельно), умеренная (25-49 баллов; несколько раз в неделю-каждый день), большая (0-24 балла; несколько раз в день). ** Классифицировалась как "практически полностью или полностью удовлетворен" (75-100 баллов), "скорее удовлетворен" - "практически полностью удовлетворен" (50-74 балла), "скорее не удовлетворен" - "совершенно не удовлетворен" (0-49 баллов). *** Классифицировалось как прекрасное (75-100 баллов), хорошее (50-74 балла), удовлетворительное (25-49 баллов), плохое (0-24 балла).

мере один статин (75,5% от популяции FAS). Наиболее часто назначаемыми препаратами были аторвастатин (283 пациента (52,1%); ССД 18,3 мг), розувастатин (89 пациентов (16,4%); ССД 13,5 мг), симвастатин (31 пациент (5,7%); ССД 18,4 мг). Правастатин был назначен 5 пациентам (0,9%; ССД 20 мг), флувастатин получал только 1 пациент (ССД 80 мг). В целом через 4 года после проведения ЧКВ 130 пациентов (24,3%) прекратили терапию статинами; 108 пациентов прекратили лечение статинами в интервале между визитом 3 (1 год после ЧКВ) и визитом включения в исследование OPTIMA II (23% пациентов прекратили прием статинов через 1 год после проведения ЧКВ). По сравнению с исходной оценкой в группе пациентов, получавших статины, частота использования симвастатина снизилась с 19,9 до 7,6%, в то время как частота применения розува-статина и аторвастатина увеличилась с 13,8 до 21,7% и с 66,1 до 69,0% соответственно.

Анализ данных опросника по оценке приверженности гиполипидемической терапии свидетельствовал о том, что большинство пациентов (209 участников (68,8%) из популяции FAS с подлежащими оценке данными) принимали тот же статин в той же дозе, что была исходно назначена. Большинство пациентов (266 (87,2%)) сообщили, что они принимали назначенный препарат каждый день; 231 пациент (75%) не прекратил назначенную терапию после возвращения уровня ХС к норме. Не забывали принимать гиполипидемический препарат больше половины пациентов (117 (59,0%)). Часть пациентов (35,7%) сообщили, что забывают принимать гиполипидемический препарат, при этом большинство пациентов (70,8%) делают это 1 раз в месяц или еще реже; 2/3 пациентов (75,8%) считают допустимым пропуск приема препарата 1 раз в месяц или реже.

Сопутствующая терапия

На момент включения в исследование OPTIMA II 416 пациентов (76,6%) принимали препараты различных классов для лечения ИБС. Среди наиболее часто назначаемых классов препаратов были антиагреганты - у 394 пациентов

(72,6%) (наиболее часто назначаемым антиагрегантом была ацетилсалициловая кислота - у 377 пациентов (69,4%)), селективные p-адреноблокаторы - у 318 пациентов (58,6%)) (наиболее часто назначаемым р-адренобло-катором был бисопролол - у 258 пациентов (47,5%)), ингибиторы АПФ получали 213 пациентов (39,2%) (наиболее часто назначаемыми были периндоприл - у 90 пациентов (16,57%) и эналаприл - у 69 (12,7%)), блокаторы рецепторов ангиотензина II получали 65 пациентов (12,0%) (лозар-тан - 40 (7,37%)), дигидропиридиновые антагонисты кальция - 121 пациент (22,3%) (наиболее часто назначаемым препаратом этой группы был амлодипин - у 105 пациентов (19,3%)).

Липидный спектр и профили

воспалительных маркеров

На момент включения в исследование OPTIMA II только у 18 пациентов (7,7%) был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, медиана уровня ХС ЛПНП была равна 2,8 ммоль/л (см. табл. 1).

У пациентов популяции OPTIMA II средние уровни СРБ и лейкоцитов были в пределах нормы - 0,165 мг/дл и 6,80 х 109/л соответственно.

Обсуждение

Основная цель проспективного наблюдательного исследования OPTIMA II заключалась в оценке частоты MACCE после ЧКВ с имплантацией СЛП у российских пациентов, на протяжении длительного периода получавших терапию статинами. Согласно полученным нами данным, частота MACCE после ЧКВ на протяжении периода наблюдения со средней продолжительностью 4,42 года составила 30,8%; в настоящее время в опубликованной литературе отсутствуют какие-либо данные по MACCE, пригодные для сравнения. Что касается отдельных исходов, сердечно-сосудистая смерть была зарегистрирована у 4,2% пациентов, инфаркт миокарда - у 15,7%, повторная реваскуляриза-ция - у 14,3%; соответствующие частоты в других исследованиях варьировали в диапазонах 7,3-18,3; 4,3-8,4 и

с

7,9-20,3% соответственно [20-22]. Относительно благоприятный прогноз и низкая смертность в исследовании OPTIMA II, вероятно, обусловлены тем, что у пациентов исследуемой популяции была диагностирована стабильная ИБС (более чем у 2/3 пациентов при исходной оценке была документирована стенокардия I-II ФК). Кроме того, у них наблюдалась низкая частота ХСН и очень тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как злокачественные новообразования и терминальная стадия сердечной, почечной или печеночной недостаточности.

Дополнительная цель исследования OPTIMA II заключалась в получении информации по достижению целевых уровней липидов. Согласно Европейским рекомендациям по коррекции дислипидемии, целевой уровень ХС ЛПНП у пациентов очень высокого риска составляет <1,8 ммоль/л (примерно 70 мг/дл), и у большинства пациентов он может быть достигнут с помощью монотерапии статинами [23]. Таким образом, у пациентов из группы высокого и очень высокого риска крайне важно соблюдение режима терапии статинами; частые причины несоблюдения режима лечения включают высокую стоимость препарата, побочные эффекты, коронарные осложнения, возникшие несмотря на гиполипидемическую терапию, а также ложное мнение об отсутствии положительного эффекта препарата [23]. В исследовании OPTIMA (4 года до OPTIMA II) средний уровень ХС ЛПНП был равен 2,44 ммоль/л, а на момент включения в OPTIMA II он составлял 2,99 ммоль/л [17, 18]. В исследовании OPTIMA II только у 7,7% участников был достигнут уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л в период наблюдения, медианный уровень ХС ЛПНП был равен 2,8 ммоль/л. Существует несколько возможных причин низкой частоты достижения целевого уровня ХС ЛПНП в исследовании OPTIMA II. Первой и наиболее важной причиной является прекращение терапии статинами примерно у 1/4 пациентов на протяжении 4-летнего периода после проведения ЧКВ. Это происходило, несмотря на наличие доказательств снижения смертности, частоты инфаркта миокарда, коронарного шунтирования и/или повторной реваскуляризации, в результате терапии статинами после ЧКВ [8, 24]. Во-вторых, использование более новых и мощных статинов, таких как розувастатин, встречалось относительно редко по сравнению с назначением аторвастатина, хотя и отмечена тенденция к переходу пациентов на более новые статины, например розувастатин, на протяжении 4 лет после проведения ЧКВ. В-третьих, статины могли назначаться в низких дозах в соответствии с тенденциями к назначению этих препаратов в Российской Федерации. По данным всероссийского опроса, наиболее часто назначаемыми дозировками (82% случаев) были 10 или 20 мг 1 раз в сутки для симвастатина (диапазон доз 5-40 мг; ССД 18,4 мг), розувастатина (диапазон доз 5-40 мг; ССД 13,5 мг) и аторвастатина (диапазон доз 10-80 мг; ССД 18,3 мг) [25].

В-четвертых, примерно 40% пациентов когда-либо забывали принимать таблетки. Важность несоблюдения режима терапии нельзя недооценивать: согласно результатам метаанализа данных 90 056 участников в 14 рандомизированных исследованиях, полное соблюдение режима терапии статинами во многих случаях позволяет снизить уровень ХС ЛПНП по крайней мере на 1,5 ммоль/л, что может соответствовать снижению частоты значимых сосудистых осложнений на 1/3 [26]. Также следует отметить, что даже при соблюдении режима терапии статинами у пациентов может не достигаться целевой уровень ХС вследствие тяжести имеющихся факторов риска; результаты исследований свидетельствуют о том, что с недостижением целевых уровней ХС ЛПНП коррелирует наличие факторов более высокого сердечно-сосудистого риска, включая курение сигарет, низкий уровень ХС липопротеидов высокой плотности и наличие сахарного диабета и/или артериальной гипертонии [27, 28]. Кроме того, необходимо упомянуть, что, хотя в исследовании OPTIMA II оценивалась доля пациентов, у которых был достигнут уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, в руководствах ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association - Американская коллегия кардиологов/Американская кардиологическая ассоциация) 2013 г. отсутствуют какие-либо рекомендации по целевым уровням ХС ЛПНП для первичной и вторичной профилактики у пациентов с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, но для пациентов с ИБС рекомендуется терапия статинами высокой степени интенсивности (розувастатин 20-40 мг и аторвастатин 40-80 мг), в то время как в исследовании OPTIMA II 7,6% пациентов получали симвастатин [29].

Анализ корреляционных связей между уровнями ХС ЛПНП и частотой MACCE не являлся целью исследования OPTIMA II. В предшествующем исследовании OPTIMA средний уровень ХС ЛПНП у пациентов с MACCE на протяжении 1 года после проведения ЧКВ был равен 2,5 ммоль/л, в то время как у пациентов без MACCE - 2,4 ммоль/л; не было выявлено корреляции между уровнями ХС ЛПНП и частотой MACCE [14, 15].

Пациентам, включенным в исходное исследование OPTIMA, было выполнено плановое ЧКВ по поводу стабильной стенокардии напряжения. Результаты проведенного с целью наблюдения исследования OPTIMA II свидетельствовали о том, что ЧКВ, как и ожидалось, приводило к существенному уменьшению проявлений стенокардии напряжения либо позволяло достичь минимальной частоты приступов; действительно, в конце периода наблюдения (через 4 года после ЧКВ) у 61,6% пациентов отсутствовали клинические проявления стенокардии (по сравнению с отсутствием пациентов до ЧКВ) и только у 13% пациентов была диагностирована стенокардия напряжения III-IV ФК (по сравнению с 32,3% пациентов до проведения ЧКВ). Более того, согласно результатам опроса по SAQ, большинст-

во пациентов были удовлетворены лечением и оценивали качество жизни как хорошее.

В исследовании OPTIMA II не было обнаружено повышения уровней воспалительных маркеров (СРБ и лейкоцитов), по данным лабораторных анализов эти показатели были в пределах нормального диапазона. Воспаление является ключевым механизмом в патобиологии атеросклероза; согласно результатам ряда исследований, высокочувствительный СРБ, как биомаркер воспаления, является независимым предиктором неблагоприятных кардиаль-ных событий. Это касается пациентов со стабильной ИБС, включая стенокардию напряжения, и пациентов после ЧКВ [30-37]. Во многих проспективных исследованиях было продемонстрировано, что снижение уровня СРБ на фоне применения статинов происходило независимо от уровня ХС ЛПНП [38-41]. Это могло быть результатом не связанных с гиполипидемическим действием плейотропных кардиоваскулярных эффектов статинов, которые включают благоприятное действие в отношении воспаления, стабильности бляшек и эндотелиальной функции [15]. Подобные плейотропные эффекты могут смягчать повреждение и воспаление, связанное с проведением ЧКВ, что может служить объяснением протективного эффекта предварительного назначения статинов перед ЧКВ [6-10, 42]. Это также может объяснять отсутствие повышения уровней воспалительных биомаркеров в исследовании OPTIMA II. Следует отметить, что, согласно имеющимся в настоящее время данным, прием высоких доз статинов перед проведением ЧКВ способствовал статистически значимому снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и перипроцедурных инфарктов миокарда у пациентов [14].

Данные исследования OPTIMA II дополняют результаты ранее проведенного исследования OPTIMA. По данным промежуточного анализа исходов лечения в стационаре в исследовании OPTIMA, MACCE (смерть, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз стента, не приведший к инфаркту миокарда) были зарегистрированы у 10,6% пациентов; в большинстве случаев это были перипроцедурные инфаркты миокарда (10,3%). Случаев смерти или инсульта до выписки из стационара не было зарегистрировано; у 6 пациентов был подтвержден тромбоз стента. Независимыми предикторами MA^E до выписки из стационара являлись СОЭ до проведения ЧКВ и длина стента [17]. Через 1 год после ЧКВ MA^E (смерть, инфаркт миокарда и повторная реваскуляризация таргетного сосуда) были зарегистрированы у 9,3% пациентов; частота летальных исходов, инфарктов миокарда и повторной реваскуляризации тар-гетного сосуда составляла 1,2; 2,7 и 5,4% соответственно. В ходе многомерного логистического регрессионного анализа исходный уровень высокочувствительного СРБ и процедура коронарного шунтирования были идентифицированы как независимые предикторы развития MA^E через 1 год, в то время как уровень высокочувствительного СРБ и

СОЭ являлись независимыми предикторами повторной ре-васкуляризации таргетного сосуда через 1 год. Ни уровень ассоциированной с липопротеидами фосфолипазы А2, ни количество лейкоцитов не являлись прогностическими факторами для MA^E ни в остром периоде, ни в течение 1 года после ЧКВ [18].

Выводы

На основании долгосрочного наблюдения за пациентами после планового проведения ЧКВ с имплантацией СЛП в рамках реальной клинической практики в Российской Федерации MACCE были зарегистрированы примерно у 31% пациентов, что сопоставимо с результатами других исследований. В результате проведения ЧКВ достигалось устранение клинических проявлений стенокардии напряжения либо снижение частоты приступов стенокардии до минимального уровня, при этом приверженность лечению статинами и частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП через 4 года после ЧКВ были низкими. Сведения, полученные в этом исследовании, помогут оптимизировать тактику ведения российских пациентов с ИБС после ЧКВ, кроме того, они будут способствовать улучшению прогноза и качества жизни таких пациентов.

Декларация сведений о конфликте интересов

Исследования OPTIMA и OPTIMA II проводились при финансовой поддержке компании "АстраЗенека Фарма-сьютикалз".

Список литературы

1. World Health Organization. Fact Sheet 317: Cardiovascular diseases (CVDs). 2015. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs317/en/ Accessed March, 06, 2017.

2. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M. European cardiovascular disease statistics 2012. https://www.escardio. org/static_file/Escardio/Press-media/press-releases/2013/EU-cardiovascular-disease-statistics-2012.pdf Accessed March, 06, 2017.

3. Thom T., Haase N., Rosamond W., Howard V.J., Rumsfeld J., Ma-nolio T., Zheng Z.J., Flegal K., O'Donnell C., Kittner S., LloydJones D., Goff D.C. Jr., Hong Y., Adams R., Friday G., Furie K., Gorelick P., Kissela B., Marler J., Meigs J., Roger V., Sidney S., Sorlie P., Steinberger J., Wasserthiel-Smoller S., Wilson M., Wolf P. Heart disease and stroke statistics - 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2006; 113(6): e85-151.

4. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326(7404): 1423.

5. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration; Baigent C., Blackwell L., Emberson J., Holland L.E., Reith C., Bhala N., Peto R., Barnes E.H., Keech A., Simes J., Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670-1681.

6. Briguori C., Colombo A., Airoldi F., Violante A., Focaccio A., Balest-rieri P., Paolo Elia P., Golia B., Lepore S., Riviezzo G., Scarpato P., Librera M., Bonizzoni E., Ricciardelli B. Statin administration before percutaneous coronary intervention: impact on periprocedural myocardial infarction. Eur Heart J 2004; 25(20): 1822-1828.

с

7. Chan A.W., Bhatt D.L., Chew D.P., Quinn M.J., Moliterno D.J., Topol E.J., Ellis S.G. Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105(6): 691-696.

8. Chan A.W., Bhatt D.L., Chew D.P., Reginelli J., Schneider J.P., Topol E.J., Ellis S.G. Relation of inflammation and benefit of statins after percutaneous coronary interventions. Circulation 2003; 107(13): 1750-1756.

9. Herrmann J., Lerman A., Baumgart D., Volbracht L., Schulz R., von Birgelen C., Haude M., Heusch G., Erbel R. Preprocedural statin medication reduces the extent of periprocedural non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 2002; 106(17): 2180-2183.

10. Patti G., Pasceri V., Colonna G., Miglionico M., Fischetti D., Sar-della G., Montinaro A., Di Sciascio G. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49(12): 1272-1278.

11. Pasceri V., Patti G., Nusca A., Pristipino C., Richichi G., Di Sciascio G.; ARMYDA Investigators. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocar-dial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004; 110(6): 674-678.

12. Patti G., Chello M., Pasceri V., Colonna D., Nusca A., Miglionico M., D'Ambrosio A., Covino E., Di Sciascio G. Protection from procedural myocardial injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention: results from the ARMYDA-CAMs (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Cell Adhesion Molecules) substudy. J Am Coll Cardiol 2006; 48(8): 1560-1566.

13. Kuhn E.W., Liakopoulos O.J., Stange S., Deppe A.C., Slottosch I., Choi Y.H., Wahlers T. Preoperative statin therapy in cardiac surgery: a meta-analysis of 90,000 patients. Eur J Cardiothorac Surg 2014; 45(1): 17-26.

14. Patti G., Cannon C.P., Murphy S.A., Mega S., Pasceri V., Briguori C., Colombo A., Yun K.H., Jeong M.H., Kim J.S., Choi D., Bozbas H., Kinoshita M., Fukuda K., Jia X.W., Hara H., Cay S., Di Sciascio G. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a collaborative patient-level me-ta-analysis of 13 randomized studies. Circulation 2011; 123(15): 1622-1632.

15. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1): III39-43.

16. Almagor M., Keren A., Banai S. Increased C-reactive protein level after coronary stent implantation in patients with stable coronary artery disease. Am Heart J 2003; 145(2): 248-253.

17. Karpov Iu.A., Buza V.V. [Prognostic value of markers of inflammation in patients with stable ischemic heart disease after implantation of stents with drug covering at the background of long-term therapy with statins (inhospital period)]. Kardiologiia 2012; 52(3): 4-9.

18. Karpov Y., Buza V.V. Pre-procedure C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate but not lipoprotein-associated phospholi-pase A2 predict clinical outcomes after drug-eluting stents implantation in patients with stable coronary disease on chronic statin therapy. Circulation 2015; 126: A9356.

19. Campeau L. Letter: grading of angina pectoris. Circulation 1976; 54(3): 522-523.

20. Head S.J., Holmes D.R. Jr., Mack M.J., Serruys P.W., Mohr F.W., Morice M.C., Colombo A., Kappetein A.P.; SYNTAX Investigators. Risk profile and 3-year outcomes from the SYNTAX percutaneous coronary intervention and coronary artery bypass grafting nested registries. JACC Cardiovasc Interv 2012; 5(6): 618-625.

21. Yao H.M., Wan Y.D., Zhang X.J., Shen D.L., Zhang J.Y., Li L., Zhao L.S., Sun T.W. Long-term follow-up results in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) with drug-eluting stents: results from a single high-volume PCI centre. BMJ Open 2014; 4(8): e004892.

22. Zahn R., Neumann F.J., Buttner H.J., Richardt G., Schneider S., Levenson B., Tebbe U., Sabin G., Nienaber C.A., Pfannebecker T., Hamm C.W. Long-term follow-up after coronary stenting with the sirolimus-eluting stent in clinical practice: results from the prospective multi-center German Cypher Stent Registry. Clin Res Cardiol 2012; 101(9): 709-716.

23. Authors/Task Force Members; Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Z., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis 2016; 253: 281-344.

24. Zhang Z.J., Marroquin O.C., Weissfeld J.L., Stone R.A., Mulukut-la S.R., Williams D.O., Selzer F., Kip K.E. Beneficial effects of statins after percutaneous coronary intervention. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16(4): 445-450.

25. Бойцов С.А., Хомицкая Ю.В. Централизованное исследование по оценке эффективности лечения гиперхолестеринемии в России (CEPHEUS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2013; 12(4): 67-74.

26. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollici-no C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R.; Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366(9493): 1267-1278.

27. Euroaspire II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001; 22(7): 554-572.

28. Lee J.A., Sunwoo S., Kim Y.S., Oh H.J., Kang H.C., Park K.C., Sin D.H., Lee S.Y, Yang Y.J., Yu B.Y, Kim C.M. Achieving recommended low density lipoprotein cholesterol goals and the factors associated with target achievement of hypercholesterolemia patients with rosuvastatin in primary care. Curr Med Res Opin 2013; 29(7): 751-760.

29. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H., Bairey Merz C.N., Blum C.B., Eckel R.H., Goldberg A.C., Gordon D., Levy D., LloydJones D.M., McBride P., Schwartz J.S., Shero S.T., Smith S.C. Jr., Watson K., Wilson P.W., Eddleman K.M., Jarrett N.M., LaBresh K., Nevo L., Wnek J., Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., Boz-kurt B., Brindis R.G., Curtis L.H., DeMets D., Hochman J.S., Kovacs R.J., Ohman E.M., Pressler S.J., Sellke F.W., Shen W.K., Smith S.C. Jr., Tomaselli G.F.; American Collage of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129(25 Suppl. 2): S1-S45.

30. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D., Gallimore J.R., Pepys M.B. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997; 349(9050): 462-466.

31. Retterstol L., Eikvar L., Bohn M., Bakken A., Erikssen J., Berg K. C-reactive protein predicts death in patients with previous premature myocardial infarction - a 10 year follow-up study. Atherosclerosis 2002; 160(2): 433-440.

32. Sabatine M.S., Morrow D.A., Jablonski K.A., Rice M.M., Warni-ca J.W., Domanski M.J., Hsia J., Gersh B.J., Rifai N., Ridker P.M., Pfeffer M.A., Braunwald E.; PEACE Investigators. Prognostic significance of the Centers for Disease Control/American Heart Association high-sensitivity C-reactive protein cut points for car-

diovascular and other outcomes in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2007; 115(12): 1528-1536.

33. Zebrack J.S., Muhlestein J.B., Horne B.D., Anderson J.L.; Intermountain Heart Collaboration Study Group. C-reactive protein and angiographic coronary artery disease: independent and additive predictors of risk in subjects with angina. J Am Coll Cardiol 2002; 39(4): 632-637.

34. Chew D.P., Bhatt D.L., Robbins M.A., Penn M.S., Schneider J.P., Lauer M.S., Topol E.J., Ellis S.G. Incremental prognostic value of elevated baseline C-reactive protein among established markers of risk in percutaneous coronary intervention. Circulation 2001; 104(9): 992-997.

35. de Winter R.J., Koch K.T., van Straalen J.P., Heyde G., Bax M., Schotborgh C.E., Mulder K.J., Sanders G.T., Fischer J., Tijssen J.G., Piek J.J. C-reactive protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty. Am J Med 2003; 115(2): 85-90.

36. Oemrawsingh R.M., Cheng J.M., Akkerhuis K.M., Kardys I., De-gertekin M., van Geuns R.J., Daemen J., Boersma E., Serruys P.W., van Domburg R.T. High-sensitivity C-reactive protein predicts 10-year cardiovascular outcome after percutaneous coronary intervention. Eurointervention 2016; 12(3): 345-351.

37. Walter D.H., Fichtlscherer S., Sellwig M., Auch-Schwelk W., Schächinger V., Zeiher A.M. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 2001; 37(3): 839-846.

38. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M.; PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286(1): 64-70.

39. Jialal I., Stein D., Balis D., Grundy S.M., Adams-Huet B., Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001; 103(15): 1933-1935.

40. Plenge J.K., Hernandez T.L., Weil K.M., Poirier P., Grunwald G.K., Marcovina S.M., Eckel R.H. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days: an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction. Circulation 2002; 106(12): 1447-1452.

41. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hyper-cholesterolemia. Circulation 2001; 103(9): 1191-1193.

42. Ellis S.G., Anwaruddin S. Recapturing the magic: revisiting the pleiotropic effects of statins in percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2009; 54(6): 566-568. >