Исследование полиморфизмов ряда генов нейромедиаторной системы головного мозга и опиоидной рецепции у наркотизирующихся

Исследование полиморфизмов ряда генов нейромедиаторной системы головного мозга и опиоидной рецепции у наркотизирующихся

1 "2 Черепкова Е.В. , Грибачева И.А.

The research of genes series polymorphisms of brain neurotransmitter system and of the opioid reception at narcotized persons

Cherepkova Ye.V., Gribacheva I.A.

1 Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, г. Новосибирск

2 Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск

© Черепкова Е.В., Грибачева И.А.

Определены частоты аллелей и генотипов полиморфизмов гена DRD4 (VNTR), гена DAT (VNTR), гена 5-HTT (VNTR и ID) и гена OPRM1 (SNP) у лиц мужского пола, русской национальности, употребляющих наркотические вещества. Выявлено, что генотип 4/3 встречается только у лиц, употребляющих наркотические средства, наиболее часто во всех группах определялся полиморфизм гена DRD4 генотип 4/4. Установлено, что полиморфизм гена DAT у наркотизирующихся представлен достаточно высокой долей генотипов 9/10 и 10/10, но в остальных группах распределение такое же. У наркотизирующихся и в контрольной группе высока доля носителей генотипа I/D гена 5НТ2А, генотип D/D встречается только у лиц, употребляющих наркотические вещества. Генотип 10/10 гена 5НТ2А встречается чаще, чем в популяционной группе, что соответствует литературным данным.

Ключевые слова: гены DRD4, DAT, 5-HTT, OPRM1, наркомания.

Alleles frequencies and polymorphisms genotypes frequencies of gene DRD4 (VNTR), gene DAT (VNTR), gene 5-HTT (VNTR and ID) and gene OPRM1 (SNP) were investigated at Russian males taking narcotic substances. It was determined that genotype 4/3 occurs only at persons taking narcotic substances, the most often occurring polymorphism of gene DRD4 is genotype 4/4 in all groups. It was detected that the polymorphism of gene DAT at narcotized persons is presented by the high enough part of genotypes 9/10 and 10/10, but in the rest of groups the distribution is the same. At narcotized persons and in the control group, the carriers' part of genotype I/D of gene 5НТ2А is high. The genotype D/D occurs only at persons taking narcotic substances. The geno-type10/10 of gene 5НТ2А occurs more often than in population group, which conforms to the literature data.

Key words: DRD4, DAT, 5НТ2А, OPRM1 genes, drug addiction, narcomania.

УДК 616.89-008.441.33/485

Введение

Несмотря на то что в потреблении наркотиков Россия отстает от западных стран, по сведениям Организации Объединенных Наций, она лидирует в употреблении наиболее смертоносных инъективных наркотических средств. По данным исследований Российской академии государственной службы при Президенте РФ, наркомания выделена как мощнейший фактор сверхсмертности среди молодежи [5, 23]. Средняя продолжительность жизни наркомана, употребляющего героин, не превышает 5—7 лет. Наркологическим лечением добиваются только того, что лишь меньшинство пациентов не возвращаются к наркотикам в течение одного года [5].

На международной конференции 1996 г. Института медицины Национальной академии наук США дано определение зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) как заболевания мозга, являющегося результатом взаимодействия генетических, биологических и психосоциальных факторов, а также влияния окружающей среды [10], т.е. генетическому компоненту отводится ведущее место [19]. Изучение генетических маркеров предрасположенности к зависимости от ПАВ позволяет определять группы биологического риска и разрабатывать специальные меры профилактики [6]. Предполагают, что в основе развития наркологического процесса лежат индивидуальные особенности функционирования нейромедиаторных систем и

их компенсаторных возможностей при длительном воздействии наркотических веществ. Данные различия в функционировании нейрональных систем и опио-идной рецепции обусловливают неодинаковую степень восприимчивости к определенным наркотическим веществам как отдельных лиц, так и этнических групп [4]. Именно это послужило основанием для изучения генов нейромедиаторных систем [20] и опиоидной рецепции [7]. Ген дофаминового рецептора 4-подтипа (DRD4) рассматривается как ген-кандидат при наркоманиях [2], так как высокополиморфный участок тандемного поворота (VNTR) в 3-м экзоне может быть связан с разными функциональными модификациями. Ген дофаминового транспортера (DAT) с VNTR в 3'-нетранслируемой области гена исследуется как ген-кандидат в предрасположенности к наркомании и психическим расстройствам. Ген серотонинового транспортера подкласса 4-подтипа (5-HTT) имеет два полиморфных маркера, ассоциирующихся с употреблением ПАВ: VNTR и ID. Ген мю-опиоидного рецептора (OPRM1) с однонуклеотид-ным полиморфизмом (SNP) 118A-G также рассматривается как ген-кандидат при опиоидной зависимости.

Учитывая, что отсутствуют данные об ассоциации полиморфизмов генов нейромедиаторных систем и опиоидной рецепции с наркоманией в сибирской популяции, представлялось целесообразным провести частотный анализ распределения генотипов генов-кандидатов у наркотизирующихся и в общей популяции Сибирского региона.

Материал и методы

Исследуемый контингент составляли лица мужского пола (93 человека) русской национальности в возрасте от 10 до 33 лет, обратившиеся за специализированной помощью в стационары г. Новосибирска в связи с употреблением опиодидов, каннабиноидов, летучих органических растворов, а также с психическими и поведенческими расстройствами, вызванными приемом психоактивных веществ группы опиоидов и каннабиноидов. Генетическое исследование включало определение частот генотипов и аллелей изучаемых генов-кандидатов. На данном этапе были исследованы полиморфизмы следующих генов: дофаминового рецептора 4-подтипа (DRD4, VNTR), дофамин-транспортного белка (DAT, VNTR), серотонинового транспортера (5-HTT, ID и VNTR) и мю-опиоидного

рецептора (OPRM1, 118A-G). В контрольную группу был включен 41 человек — мужчины аналогичного возраста из общей популяции. Для более точного определения частот генотипов и аллелей в популяции были использованы данные генотипирования по генам DRD4 и DAT 839 мужчин и женщин, жителей г. Новосибирска, в возрасте 25—64 лет (популяцион-ная группа). Генотипирование изучаемых полиморфизмов генов DRD4, DAT, 5НТ2А, OPRM1 проводилось по опубликованным методикам [8, 11, 14—16, 18, 21, 22]. Генотипирование выполнено в лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск).

Результаты и обсуждение

В группе молодых людей, употребляющих ПАВ (93 человека), частота генотипа 4/4 гена дофаминового рецептора 4-подтипа (DRD4) составила 80,0%, в контрольной группе — 65,9%, в популяционной — 57,9%. С невысокой частотой представлены среди наркотизирующихся носители генотипа 2/2 (6,7%), как и в популяционной группе (в 6,1% наблюдений), в контрольной группе данный генотип отсутствовал. Значительно реже среди употребляющих ПАВ встречались носители генотипа 4/2 (3,2%), как и у мужчин контрольной группы (12,2%), в общей популяции данный генотип не встречался. Носители генотипа 4/3 были только среди наркотизирующихся (6,7%). Распределение остальных генотипов, обнаруженных в контрольной и популяционной группах, представлено в табл. 1. Частотное распределение аллелей показало, что во всех группах наиболее часто представлены носители аллеля 4. На втором месте у наркотизирующихся и в популяции находится аллель 2, в контрольной он стоит на третьем месте. Аллели 3 и 5 в группе лиц, употребляющих наркотические вещества, встречаются реже относительно других. Данные аллели представлены в популяционной группе, в контрольной их нет. Остальные аллели в указанных группах менее представлены, как следует из данных табл. 1.

Встречаемость генотипа 9/9 гена DAT у пациентов с употреблением ПАВ (в 9,7% случаев) была практически такой же, как в контрольной группе (9,8%), в популяционной группе мужчин в 3 раза меньше (3,7%). Генотип 9/10 гена в равных пропорциях присутствовал у обследуемых всех групп: 35,5% у паци-

ентов, в контрольной и популяционной группах по 36,6%. Гомозиготный генотип 10/10 наблюдался одинаково (в 54,8%) у представителей основной и попу-ляционной групп, почти так же в контрольной (53,7%). Схожая ситуация по группам и в носительст-ве аллелей 9 и 10. Встречаемость других генотипов и аллелей в популяционной группе представлена в табл. 2.

Таблица 1

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма VNTR гена ВК04 у наркотизирующихся и в популяции мужчин г. Новосибирска

Показатель Наркоманы Популяция Контроль

Абс. % Абс. % Абс. %

Генотипы

2/2 6 6,7 26 6,1 0 0

2/3 0 0 1 0,2 0 0

2/4 0 0 53 12,5 0 0

2/5 0 0 2 0,5 0 0

2/6 0 0 10 2,4 0 0

2/7 0 0 1 0,2 0 0

3/3 0 0 8 1,9 0 0

3/4 0 0 24 5,6 0 0

3/7 0 0 2 0,5 0 0

4/2 3 3,2 0 0 5 12,2

4/3 6 6,7 0 0 0 0

4/4 72 80 246 57,9 27 65,9

4/5 3 3,3 4 0,9 0 0

4/6 0 0 18 4,2 7 17,1

4/7 0 0 9 2,1 1 2,4

4/8 0 0 1 0,2 0 0

5/5 0 0 3 4,7 0 0

5/6 0 0 2 0,5 0 0

6/6 0 0 9 2,1 0 0

6/7 0 0 0 0 1 2,4

7/7 0 0 3 0,7 0 0

Аллели

2 15 8,3 119 14,1 5 6,1

3 6 3,3 43 5,1 0 0

4 156 86,7 601 71,2 67 81,7

5 3 1,7 14 1,7 0 0

6 0 0 48 5,7 8 9,8

7 0 0 18 2,1 2 2,4

8 0 0 1 0,1 0 0

У лиц, склонных к использованию наркотических средств, более чем в половине случаев (61,3%) имело место носительство гетерозиготного генотипа I/D гена рецептора серотонина подкласса 5НТ2А (HTT ID), в трети случаев (29,0%) — гомозиготного генотипа I/I и реже (9,7%) — гомозиготного генотипа D/D, который отсутствует в контрольной группе. В группе контроля генотип I/D наблюдался со схожей частотой ((61,0 ± 7,6)%), а генотип I/I — в 39,0% случаев. Значимых различий в выборках по частотам генотипов

I/D HTT-гена не обнаружено, наблюдается тенденция к меньшей встречаемости в группе пациентов генотипа I/I по сравнению с контрольной. По частоте аллелей I и D, как видно из табл. 3, можно отметить некоторое повышение доли носителей аллеля I в группе контроля, а носителей генотипа D — среди наркотизирующихся (табл. 4).

Таблица 2

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма VNTR гена DAT у наркотизирующихся и в популяции мужчин г. Новосибирска

Показатель Наркоманы Популяция Контроль

Абс. % Абс. % Абс. %

Генотипы

8/8 0 0 4 1,0 0 0

9/9 9 9,7 15 3,7 4 9,8

6/10 0 0 3 0,7 0 0

8/10 0 0 1 0,2 0 0

9/10 33 35,5 149 36,6 15 36,6

10/10 51 54,8 223 54,8 22 53,7

10/11 0 0 4 1,0 0 0

10/12 0 0 1 0,2 0 0

11/11 0 0 7 1,7 0 0

Аллели

6 0 0 3 0,4 0 0

8 0 0 9 1,1 0 0

9 51 27,4 179 22 23 28

10 135 72,5 604 7,2 59 72

11 0 0 18 2,2 0 0

12 0 0 1 0,1 0 0

Та б л и ц а 3

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма ГО гена НТТ у наркотизирующихся и в популяции мужчин г. Новосибирска

Показатель Наркоманы Контроль

Абс. % Абс. %

Генотипы

I/I 9 29 16 39

I/D 19 61,3 25 61

D/D 3 9,7 0 0

Аллели

I 37 59,7 57 69,5

D 25 40,3 25 30,5

Таблица 4

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма VNTR гена НТТ у наркотизирующихся и в популяции мужчин г. Новосибирска

Показатель Наркоманы Контроль

Абс. % Абс. %

Генотипы

10/10 18 19,4 5 12,2

10/12 42 45,2 17 41,5

12/12 33 35,5 19 46,3

Аллели

10 78 41,9 27 32,9

12 108 58,1 55 67,1

Носители генотипа 10/12 гена HTT среди основной группы представлены менее чем в половине случаев (45,2%), такая же частота носителей 10/12 и в контрольной группе (41,5%). Можно отметить, что среди употребляющих ПАВ носители генотипа 10/10 определялись несколько чаще (19,4 против 12,2% в контрольной), а генотипа 12/12 реже (35,5 против 46,3% в контрольной группе). Соотношение частоты аллелей 10 и 12 (см. табл. 3) аналогично распределению данных генотипов.

Носители генотипа A/A гена OPRM1 среди наркотизирующихся встречаются в (67,7 ± 4,8)% случаев, меньшую долю представляли носители генотипа A/G (29,0%) и генотипа G/G (3,2%). В контрольной группе носители генотипа A/A составили (73,7 ± 7,0)%, A/G — (23,7 ± 6,8)%, G/G — (2,6 ± 2,5)%. Соответственно, в обеих группах высока доля аллеля А (табл. 5).

Таблица 5

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма VNTR гена OPRM1

у наркотизирующихся и в популяции мужчин г. Новосибирска

Показатель Наркоманы Контроль

Абс. % Абс. %

Генотипы

A/A 63 67,7 29 73,7

A/G 27 29 9 23,7

G/G 3 3,2 1 2,6

Аллели

A 153 82,6 67 85,9

G 33 17,4 11 14,1

По данным литературы, посвященной генетическим исследованиям, установлено, что некоторые психические и эмоциональные характеристики человека связаны с полиморфизмом 3-го экзона гена ней-ромедиаторной системы дофаминового рецептора 4-подтипа (DRD4). При обследовании лиц, страдающих наркоманией, была обнаружена повышенная частота встречаемости длинных аллелей VNTR полиморфизма гена DRD4, т.е. выявление носительства семи тандем-ных поворотов в 3-м экзоне гена DRD4 дает основание отнести обследуемого субъекта к группе высокого биологического риска в отношении наркотической зависимости [1—3].

В обследуемой группе молодых людей мужского пола по сравнению с контрольной и популяционной группой мужчин следует отметить тенденцию к нако-

плению носителей гомозиготного генотипа 4/4 гена дофаминового рецептора 4-подтипа (DRD4). Генотип 4/2 гена DRD4 у пациентов представлен намного реже, чем у мужчин контрольной группы, генотип 4/5 чаще, чем в популяционной. Только среди наркотизирующихся отмечено присутствие носителей генотипа 4/3. В отличие от данных по наркозависимым европейским и русским популяциям других регионов России о преобладании среди наркоманов носителей длинных аллелей в сибирской популяции встречаются короткие аллели. Хотя нельзя исключить, что недостаточное разнообразие аллелей, представленных в группе больных, обусловлено отчасти ее небольшим размером. Длинные аллели представлены в общей популяции.

Одним из важнейших функциональных белков нейромедиаторной дофаминовой системы является дофамин-транспортный белок, с помощью которого осуществляется обратный захват медиатора пресинап-тической мембраной [1]. Поглощение дофамина осуществляется через активный чрезмембранный перенос с помощью белкового транспортера дофамина. В связи с этим ген дофаминового транспортера (DAT), картированный на коротком плече хромосомы 5 (5р15.3), может рассматриваться как один из генов предрасположенности к развитию наркоманий и психических заболеваний. Особое внимание исследователей привлек 4-нуклеотидный тандемный повтор (VNTR) в 3'-нетранслируемой области гена. Среди больных опийной наркоманией наблюдалось преобладание гомозигот 10/10, а также гетерозигот 9/10. Аллель 9 предложено рассматривать в качестве аллеля риска алкоголизма и наркомании [6, 13—15].

В генотипе у пациентов, употребляющих ПАВ, сибирской популяции прослеживается отчетливая тенденция к увеличению встречаемости генотипов 9/10 и 10/10 гена дофамин-транспортного белка (DAT), что соответствует литературным данным. Но в контрольной и популяционной группах распределение исследуемых генотипов гена DAT было аналогичным. Имеется тенденция к увеличению частоты генотипа 9/9 гена DAT у лиц с употреблением наркотических средств и в контрольной группе по сравнению с популяционной группой.

Как известно, серотонин участвует в регуляции сложных поведенческих реакций. Имеются доказательства участия серотонина мозга в регуляции потребления наркотиков [6]. При изучении предрасположенности к

нервно-психическим заболеваниям, в том числе к наркомании, особое внимание уделяется изучению генетического полиморфизма переносчика серотонина (ген 5-HTTLPR), выполняющего функцию обратного транспорта серотонина в пресинаптическое пространство. При изучении VNTR-полиморфизмов во 2-м интроне гена переносчика серотонина обнаружена ассоциация гомозиготных генотипов, в частности 10/10, с наркотизацией у мужчин [2, 6]. В ряде публикаций обнаружена и подтверждена ассоциация полиморфных маркеров гена 5-HTT (в основном маркера, локализованного в области промотора 5-HTTLPR) как с алкоголизмом, так и с наркоманией [17].

Среди наркотизирующихся сибирской популяции несколько чаще представлены носители генотипа 10/12, чем в контрольной группе. Генотип 10/10 встречается у лиц с употреблением ПАВ чаще, чем в контрольной группе. Среди наркотизирующихся больше носителей аллеля 10. Различия не достигают уровня статистической достоверности, возможно, из-за небольшого размера групп.

Рассматривая I/D-полиморфизм гена 5НТ2А, следует отметить, что у наркотизирующихся и в контрольной группе чаще представлен генотип I/D. Носители генотипа D/D присутствуют только среди лиц, употребляющих наркотические средства. В основной группе больше носителей генотипа D.

Действие опиатов на организм опосредовано через опиоидные рецепторы. Выявлена ассоциация наркомании с генами определенных аллелей опиоидных рецепторов. Существуют доказательства того, что генетическая вариабельность гена мю-опиоидных рецепторов (MOR) определяет предрасположенность к злоупотреблению человеком различными нейротроп-ными веществами [9]. Наиболее распространенным в кодируемой области гена OPRMl является однонук-леотидный полиморфизм (SNP) 118A-G. Действие ß-эндорфина в 3 раза сильнее именно у носителей 118A-G-варианта рецептора, вследствие чего данный генетический полиморфизм рассматривают как маркер предрасположенности к употреблению ПАВ [7].

В сибирской популяции, как в обследуемой группе, так и в контрольной, самый частый генотип A/A гена OPRMl , меньше всего представлен генотип G/G. Генотип A/G у наркотизирующихся встречался чаще. В исследуемой и контрольной группах одинаково часто встречается генотип А/А, реже генотип G/G, т.е. в

исследуемой и контрольной группах одинаково часто встречается генотип А/А, реже генотип G/G. В сибирской популяции не подтверждено накопление носителей A/G-генотипа гена OPRM1 у лиц, употребляющих наркотические вещества.

Заключение

Полученные в ходе исследования результаты позволяют выделить определенные тенденции в распределении генотипов у наркотизирующихся и в популяции. Наиболее встречающийся полиморфизм гена DRD4 во всех группах генотип 4/4, генотип 4/3 встречается только у лиц, употребляющих наркотические средства. Длинные аллели, ассоциируемые с употреблением ПАВ, наблюдаются в общей сибирской популяции мужчин и женщин. Полиморфизм гена DAT у наркотизирующихся представлен достаточно высокой долей генотипов 9/10 и 10/10, но в остальных группах распределение такое же. В основной группе генотип 10/10 гена 5НТ2А встречается чаще, чем в популяци-онной, что соответствует литературным данным. Среди наркотизирующихся и в контрольной группе высока доля носителей генотипа I/D гена 5НТ2А, генотип D/D встречается только у лиц, употребляющих наркотические вещества. По полиморфизму гена OPRM1 распределение генотипов в группах без особых отличий, наиболее часто встречается генотип A/G.

Отмечено, что в Сибири широко распространено употребление и формирование активной зависимости от алкоголя и наркотических средств. В основном злоупотребление ПАВ объясняется традиционно-культуральной особенностью сибирского менталитета. Однако в соседних республиках, где наркотические средства являются значительно более доступными, зависимость от них распространена меньше (зависимость может не сформироваться даже после многократного употребления ПАВ). Соответственно, можно предположить, что склонность к употреблению ПАВ обусловлена не только традиционно-культуральными особенностями сибирской популяции, но и, возможно, ее генетическими особенностями.

Литература

1. Анохина И.П., Иванец Н.Н., Шамакина И.Ю. и др. Современные проблемы генетики зависимости от психоактивных веществ // Наркология. 2004. № 6. С. 71—77.

2. Бочков Н.П., Асанов А.Ю., Аксенова М.Г. и др. Генетические факторы в этиологии и патогенезе наркоманий (об-

зор литературы) // Наркология. 2003. № 1. С. 7—14.

3. Галеева А.Р., Гареева А.Э., Юрьев Е.Б., Хуснутдино-ва Э.К. Оценка VNTR-полиморфизма в генах переносчиков серотонина и дофамина у мужчин с опийной наркоманией // Молекул. биология. 2002. Т. 36, № 4. С. 593— 598.

4.Минко А.И., Линский И.В. Наркология. М., 2004. С. 736.

5.Халтурина Д.А., Коротаев А.В. Алкоголь и наркотики как важнейшие факторы демографического кризиса в России // Наркология. 2006. № 3. С. 43—49.

6. Agatsuma S., Hiroi N. Genetic basis of drug dependence and comorbid behavioral traits // Nihon Shinkei Seishin Yakuri-gaku Zasshi. 2004. Jun. V. 24 (3). Р. 137—145.

7. Bond C., LaForge K.S., Tian M. et al. Single-nucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters be-ta-endorphin binding and activity: possible implications for opiate addiction // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. V. 95. P. 9608—9613.

8. Chong R., Oswald L., Yang X. et al. The Mu-Opioid Receptor Polymorphism A118G Predicts Cortisol Responses to Naloxone and Stress // Neuropsychopharmacology. 2006. V. 31. P. 204—211.

9. Contet C., Kieffer B.L., Befort K. Mu opioid receptor: a gateway to drug addiction // Curr. Opin. Neurobiol. 2004. Jun. V. 14 (3). P. 370—378.

10. Dispelling the myth about addiction. National Academy Press, Wash. D.C., 1997.

11. Gelernter J., Kranzler H., Cubells J. Genetics of two m opioid receptor gene (OPRM1) exon ¡polymorphisms: population studies, and allele frequencies in alcohol- and drug-dependent subjects // Molecular Psychiatry. 1999. V. 4. P. 476—483.

12. Gerra G., Garofano L., Santoro G. et al. Association between low-activity serotonin transporter genotype and heroin dependence: behavioral and personality correlates // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2004. Apr. V. 1, № 126 (1). P. 37—42.

13. Glatt S.J., Bousman C., Wang R.S. et al. Evaluation of

OPRM1 variants in heroin dependence by family-based association testing and meta-analysis // Drug Alcohol Depend. 2007. Oct. V. 8, № 90 (2—3). P. 159—165.

14. Heils A., Teufel A., Petri S et al. Allelic Variation of Human Serotonin Transporter Gene Expression // J. Neurochemistry. 1996. V. 66, № 6. P. 2621—2624.

15. Janicki P.K., Schuler G., Francis D. et al. A Genetic Association Study of the Functional A118G Polymorphism of the Human — Opioid Receptor Gene in Patients with Acute and Chronic Pain // Anesth. Analg. 2006. V. 103. P. 1011— 1017.

16. Kang M., Palmatier M., Kiddm K. Global Variation of a 40-bp VNTR in the 39-Untranslated Region of the Dopamine Transporter Gene (SLC6A3) // Biol. psychiatry. 1999. V. 46. P. 151—160.

17. Lee N.M., Smith A.P. Opioid receptor polymorphisms and opioid abuse // Pharmacogenomics. 2002. Mar. V. 3 (2). P. 219—227.

18. Lichter J.B., Barr C.L., Kennedy J.L. et al. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene // Hum. Mol. Genet. 1993. V. 2. P. 767—773.

19. Roques Bernard P. La dangerosite des drogues: Mecanismes neurobiologiques des addictions et approches therapeutiques // Med. sci. 2000. V. 16, № 12. P. 1346—1354.

20. Saxon A.J., Oreskovich M.R. Genetic determinants of addiction to opioids and cocaine // Brkanac. Z. Harv. Rev. Psychiatry. 2005. Jul. — Aug. V. 13 (4). P. 218—232.

21. Schmidta D., Foxb N., Perez-Edgarb K et al. Association of DRD4 with attention problems in normal childhood development // Psychiatric Genetics 8 January 2001. № 11. P. 25—29.

22. Stöber G., Jatzke S., Heils A. et al. Susceptibility for schizophrenia is not influenced by a functional insertion/deletion variant in the promoter of the serotonin transporter gene // Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci. 1998. № 248. P. 82— 86.

23. United Nations. World drugs Report 2004. N.Y.: United Nations, 2004. № 2. P. 195—208.

Поступила в редакцию 29.09.2009 г.

Утверждена к печати 15.10.2009 г.

Сведения об авторах

Е.В. Черепкова — канд. мед. наук, старший научный сотрудник лаборатории механизмов дизадаптации Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (г. Новосибирск).

И.А. Грибачева — д-р мед. наук, профессор кафедры неврологии НГМУ (г. Новосибирск). Для корреспонденции

Черепкова Елена Владимировна, тел. 8-952-901-8589, е-шай: india06@mail.ru Грибачева Ирина Алексеевна, тел. 8-913-918-8221, е-шай: irengri@mail.ru