Наблюдение синдрома множественныx эндокринных неоплазий типа 2

Случай из практики

НАБЛЮДЕНИЕ СИНДРОМА МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ ТИПА 2

Полтырев B.C., Жук Е.А., Косарева H.H., Соколов Д.В., Образцова О.Л.

ГОУ вПо ИвГМА Росздрава Кафедра терапии № 1 ФДППО

МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Иваново

Синдромы множественных эндокринных не-оплазий (МЭН) — группа аутосомно-доми-нантно наследуемых синдромов, характеризующихся устойчивым сочетанием развития опухолей желез внутренней секреции, имеющих одинаковое эмбриональное происхождение [2].

Главные черты синдромов МЭН:

• Имеют многообразные эндокринные и метаболические нарушения.

• Симптомы обусловлены нарушениями секреции одного или нескольких гормонов.

• Опухоли часто бывают злокачественными.

• Большинство опухолей имеет нейроэктодермальное происхождение.

• Нередко синдромы МЭН сопровождаются дисплазией других органов и тканей.

• Как спорадические, так и семейные случаи МЭН обусловлены генетическими дефектами и наследуются аутосомно-доминантно [3].

Выделяется несколько клинических вариантов синдромов МЭН. Синдром МЭН 1 типа (синдром Вермера) включает опухоли паращито-видных желез или их гиперплазию, островко-во-клеточные опухоли (инсулинома, глюкаго-нома, гастринома, випома и др.), опухоли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кор-тикотропинома). Сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и ги-перпаратиреоза относят к типу 2А множественной эндокринной неоплазии (синдром Сип-пла). По клиническим признакам сходен с синдромом Сиппла, но генетически отличается от него МЭН 2Б (синдром Горлина).

Отличительным признаком последнего синдрома является наличие неврином слизистых оболочек, марфаноподобной внешности.

В 1961 г. J. Sipple указал на высокую частоту выявления феохромоцитом, часто двухсторонних, у больных со злокачественным поражением щитовидной железы [9]. Позднее была выяснена С-клеточная природа опухолей щитовидной железы. Около 10% больных имеют феохромоцитому в рамках указанных семейных синдромов. У 25% всех пациентов с медуллярным раком щитовидной железы выявляется МЭН 2.

Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-доминантным типом наследования с высокой генной пенетрантностью. Большинство авторов отмечают при МЭН 2А изменения по типу рекомбинации в 10-й хромосоме, в ее участке, расположенном около центромеры, в области 10q 11.2. Этот участок содержит RET-протоонкоген. RET (Rearranged during transfection) состоит из 20 экзонов. Он кодирует поверхностно-клеточный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тиро-зинкиназы. МЭН 2А, 2Б являются результатами терминальных мутаций RET. Ген воспроизводится в тканях человека, являющихся производными нервного гребешка (парафол-ликулярные клетки щитовидной железы, медуллярная часть надпочечников). Мутации затрагивают пять цистеиновых кодонов в эк-зоне 10 (609, 611, 618, 620 и 634-й кодоны), а также два в 11-м экзоне (768 и 804). Мутации в этих кодонах установлены в 97% наблюдений при МЭН 2А.

Poltyrev V.S., Zhuk E.A., Kosareva N.N., Sokolov D.V., Obraztsova O.L. MULTIPLE ENDOCRINOUS NEOPLASIA (TYPE 2) SYNDROME

Феохромоцитомы при МЭН 2 имеют очень высокую частоту синхронных билатеральных поражений — от 50 до 80%. Гистологически медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) при МЭН 2 не отличается от такового при спорадических наблюдениях. Но у подавляющего большинства больных с МЭН 2 опухоли обычно мультицентрические и билатеральные, в то время как спорадический рак редко имеет эти особенности [1].

Патологические изменения любого органа, вовлеченного в процесс при МЭН 2А, могут давать первичную симптоматику, но наиболее часто клиническая картина начинается с проявлений МРЩЖ. Обычно у больных выявляется многоузловой эутиреоидный зоб, хотя встречаются и солитарные узлы. Клетки МРЩЖ обладают высокой биосинтетической активностью. Они могут секретировать, кроме кальцитонина, кортикотропин, меланоцито-стимулирующий гормон, соматостатин, серотонин, простагландины и другие биологически активные вещества. Дополнительные симптомы, связанные с продукцией этих гормонов, могут выявляться, но подобная симптоматика наблюдается редко и возникает при запущенных формах МРЩЖ. При УЗИ МРЩЖ выявляется как гипоэхогенный участок неоднородной структуры с нечеткими контурами, с мелкими точечными гиперэхо-генными зонами. Узел при размере около

0,5 см, как правило, имеет повышенную вас-куляризацию при цветном допплеровском картировании кровотока. Основным методом верификации диагноза является тонкоигольная аспирационная биопсия узла щитовидной железы и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ. Практически у всех больных с С-клеточной гиперплазией или МРЩЖ имеется повышенный уровень кальци-тонина.

Феохромоцитома при МЭН 2, как правило, дает выраженную симптоматику в виде постоянной или пароксизмальной формы гипертензии. Соотношение пароксизмальной и постоянной гипертензии при МЭН 2А составляет 6 : 1, хотя при спорадических формах оно равно 3 : 2. Очень важно определить скрытые, «молчащие» опухоли мозгового слоя надпочечников по гормональным изменениям и удалить их в первую очередь во избежание осложнений, связанных с нестабильностью гемодинамики во время операции на щитовидной железе.

Первичный гиперпаратиреоз встречается примерно в 50% случаев синдрома МЭН 2А. Клиническое проявление гиперфункции око-лощитовидных желез зависит от степени развития гиперпаратиреоза. Часто выявляется асимптоматическая гиперкальциемия. Тотальная гиперплазия встречается чаще, чем аденома. Наиболее частый признак при гиперпа-ратиреозе в рамках МЭН 2 — наличие бессимптомных или клинически проявляющихся камней мочевыделительной системы. За последнее десятилетие большое развитие получили методы исследования, позволяющие выявить принадлежность к МЭН 2 на генетическом уровне. Применяется определение генетических маркеров, ответственных за дефект развития первичной невральной ткани. Генетическое исследование показано всем больным с семейной предрасположенностью к МЭН 2А, лицам с МРЩЖ и феохромоцито-мой даже при отсутствии данных о семейной форме заболевания. Экономическая эффективность такого скрининга доказана L. Delbridge и соавт. [6].

Повышенный уровень как базального, так и стимулированного кальцитонина выявляется лишь при развернутой стадии заболевания, что не может удовлетворять современной концепции профилактической направленности лечения. Хирургическое лечение (тиреоидэк-томия) должно быть предпринято в раннем детстве на основе молекулярного генетического исследования [4, 5, 7, 8, 10].

Приводим собственное наблюдение синдрома МЭН 2А. Пациентка Н. наблюдается в городском эндокринологическом отделении г. Иваново с 1979 г. Больной себя считает с 1978 г., когда в возрасте 18 лет на последнем месяце беременности появились кратковременные эпизоды подъема артериального давления (АД) до 260/120 мм рт. ст., сопровождавшиеся профузным потоотделением, ощущением внутренней дрожи, приливами крови к голове, головными болями, головокружением, тошнотой и рвотой. Приступы повторялись по 6—7 раз в день, проходили самостоятельно. В течение месяца проводилось лечение в отделении патологии беременных гипотензивными препаратами. Кризы стали реже. Роды в срок через естественные родовые пути прошли благополучно. После родов принимала анаприлин, пирроксан. Через несколько месяцев, в июле 1979 г., кризы вновь участились. Вначале ставился диагноз

гипоталамического синдрома. Однако проводимая медикаментозная терапия оказалась неэффективной. Заподозрена феохромоци-тома. При обследовании в городском эндокринологическом отделении обнаружено повышение содержания ванилилминдальной кислоты в моче. К этому времени кризы участились до 10 раз в сутки. АД повышалось до 300/150 мм рт. ст. При дообследовании в Институте эндокринологии РАМН подтвержден диагноз двухсторонней феохромоцито-мы, и в ноябре 1979 г. выполнена операция. После хирургического вмешательства самочувствие значительно улучшилось, с этого времени больная постоянно наблюдается в эндокринологическом центре г. Иванова и в Эндоцентре РФ в г. Москве. Через 1,5 месяца после первой операции вновь возобновились катехоламиновые кризы и в дальнейшем 4 раза проводились операции по поводу рецидивов феохромоцитомы: в 1980, 1987, 1988, 1995 гг. Удалены оба надпочечника. Получала постоянную заместительную терапию глю-кокортикоидами и минералокортикоидами. С 1995 г. кризы не повторялись.

В 1997 г. при УЗИ щитовидной железы в обеих долях выявлены гипоэхогенные образования с неровными контурами и мелкими кальцинатами, подчелюстной лимфатический узел пониженной эхогенности. В крови обнаружено значительное повышение уровня кальцитонина — более 3000 нг/мл (в норме — до 10 нг/мл). При пункционной биопсии щитовидной железы — двухстороннее образование из С-клеток. На основании приведенных результатов обследования диагностирован медуллярный рак щитовидной железы. Произведена экстирпация щитовидной железы и подчелюстного лимфатического узла. При гистологическом исследовании подтвердилось новообразование из С-клеток обеих долей щитовидной железы, метастазы в подчелюстные лимфоузлы. В 2001 г. вновь обнаружено повышение кальцитонина крови. При УЗИ в нижней трети шеи слева обнаружен гипоэхогенный лимфатический узел. Произведена операция по поводу метастазов медуллярного рака, удалены лимфатические

ЛИТЕРАТУРА

1. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Сморщок В.Н. Синдром множественных эндокринных неопла-зий типа 2 // Consilium medicum. — 2002. — T. 4, № 10. — С. 520—523.

узлы левого и правого боковых треугольников шеи, а также паратрахеальная клетчатка с лимфоузлами. При контрольном обследовании в конце 2002 г. признаков рецидива и метастазов не выявлено. В последние годы больная находится на заместительной терапии: преднизолон — 10 мг/сут, корти-

нефф — 1 /2 таблетки утром, L-тироксин — 150 мкг/сут.

Необходимо отметить отягощенный семейный анамнез больной. Мать пациентки страдала гипертоническими кризами, умерла в возрасте 29 лет от инсульта, на аутопсии обнаружено увеличение надпочечников. У сестры отмечалось увеличение щитовидной железы с 16 лет, умерла в 25 лет от пневмонии, на вскрытии выявлена двухсторонняя феохро-моцитома. У племянницы больной в 8-летнем возрасте при обследовании обнаружено повышение уровня кальцитонина.

Проведенное молекулярно-генетическое исследование больной Н., ее сына и племянницы выявило гетерозиготную мутацию в 634-м кодоне 11-го экзона RET-протоонкогена 10-й хромосомы TGC ^ CGC Cys 634 Arg. Сыну и племяннице больной выполнена тиреоидэкто-мия.

Особенностью заболевания в описанном случае является дебют МЭН 2А с феохромоци-томы, а также ее многократные рецидивы.

Развитие представлений о синдромах МЭН имеет большое практическое значение. При выявлении у пациента одного из компонентов МЭН необходимо его обследование с целью возможного обнаружения других опухолей. При установленном диагнозе синдрома МЭН обязательно регулярное профилактическое обследование родственников пациента первой и второй степени родства [2]. Важным фактором в улучшении прогноза заболевания при правильно и своевременно поставленном диагнозе является проведение профилактической тиреоидэктомии у родственников больных на основании данных генетического скрининга.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. — М.: Медицина, 2000.

3. Дэш А. Множественная эндокринная неопла-зия // Эндокринология / Под ред. Н. Лави-

на : Пер. с англ. — М. : Практика, 1999. — С. 891 — 897.

4. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Полякова Е.Ю., Васильев Е.В., Немцова М.В. Диагностика и лечение синдрома множественных эндокринных неоплазий 2-го типа // Хирургия. — 2002. — № 2. — С. 4—9.

5. Decker R.A., Peacock M.L., Borst M.J., Sweet J.D., Thompson N.W. Progress in genetic screening of multiple endocrine neoplasia type 2А: is calcitonin testing obsolete? // Surgery. — 1995. — Vol. 118, № 2. — P. 257—263.

6. Delbridge L., Robinson В. Genetic and biochemical screening for endocrine disease: III. Costs and logistics // Wid. J. Surg. — 1998. — Vol. 22, № 12. — P. 1212—1217.

7. Iler М.А., King D.R., Ginn-Pease М.Е., O'Dori-sio Т.М., Sotoc J.F. Multiple endocrine neoplasia

type 2A: a 25-year review // J. Pediat. Surg. — 1999. — Vol. 34, № 1. — P. 92—96.

8. McNally D., Campbell W.J., Sloan J.M., Morrison P.J., Russell C.F. Thyroidectomy for medullary carcinoma in MEN 2A: positive genetic screening as the sole indicator for surgery // Ulster Med. J. — 1997. — Vol. 66, № 2. — P. 134—135.

9. Sipple J.H. The assotiation of pheochromo-cytoma with carcinoma of thyroid gland // Am. J. Med. — 1961. — Vol. 31. — P. 163.

10. Van Heurn L.W., Schaap C., Sie G., Haa-gen A.A., Gerver W.J., Freling G., van Am-stel U.K., Heineman E. Predictive DNA testing for multiple endocrine neoplasia 2: a therapeutic challenge of prophylactic thyroidectomy in very young children // J. Pediatr. Surg. — 1999. —

Vol. 34, № 4. — P. 568—571.

Поступила 12.10.2006 г.