СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛ-2,7,9-ТРИАЗАСПИРО[4.5]ДЕКАН-6,8,10-ТРИОНОВ
METHOD FOR PRODUCTION OF 4-ARYL-2,7,9-TRIAZASPIRO[4,5]DECANE-6,8,10-TRIONS

Изобретение относится к области органической химии и касается разработки способа получения соединений общей формулы
3
3
3
3
3
2
3
6
5
6
5
3
6
5
3
2
6
5
1
1
1
1
1
1
1
1
где R=CH, R=H (Iа); R=CH, R=СНО (Iб); R=CH, R=(СН)N (Iв); R=CH, R=Cl (Iг); R=CH, R=H (Iд); R=CH, R=СНО (Ie); R=CH, R=(CH)N (Iж); R=СН, R=Cl (Iз)
Пиримидиновый цикл, спиросочлененный с пирролидиновым кольцом, является практически не исследованной системой. Тем не менее соединения, содержащие пиримидиновый или пирролидиновый циклы, могут в перспективе представлять интерес с точки зрения их практического применения. В частности, соединения, имеющие пиримидиновый цикл, обладают седативной активностью, а также применяются в качестве снотворных средств [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, М.: Новая Волна, 2006, с. 21]. Вещества, содержащие в своей структуре пирролидиновое кольцо, проявляют антидепрессантную, анальгетическую и ноотропную активность [В.Г. Граник. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, с. 168, 186].
Известен способ получения замещенных 2H-изоиндол-4,7-дионов, основанный на реакции трехкомпонентной гетероциклизации n-хинона с ароматическими альдегидами и иминокислотами [М. Schubert-Zsilavecz, А. Michelirsch, W. Likussar, D. Gusterhuber. Ann. Chem. 1993, 2, S. 147]. Наиболее близким техническим решением является способ получения замещенных 1H-пиррол-3-карбонитрилов, основанный на реакции трехкомпонентной гетероциклизации 2-бензилиденмалононитрила с альдегидами и иминокислотами [С.Б. Носачев, Е.А. Тыркова, А.Г. Тырков. Журн. орган, химии. 2009. 45 (4), 637].
Однако описанные соединения являются аналогами, так как не содержат в своей структуре спиросочлененные пиримидиновый и пирролидиновый циклы.
Техническим результатом является разработка способа получения серии ранее неизвестных 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов, основанный на проведении реакции трехкомпонентной гетероциклизации 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионов, N-метилглицина или N-фенилглицина и формальдегида, позволяющий расширить базу веществ, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, антидепрессантных или ноотропных средств.
Для достижения технического результата в способе получения 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионов общей формулы I
3
3
3
3
3
2
3
6
5
6
5
3
6
5
3
2
6
5
1
1
1
1
1
1
1
1
где R=CH, R=H (Ia); R=CH, R=СНО (Iб); R=CH, R=(СН)N (Iв); R=CH, R=Cl (Iг); R=CH, R=H (Iд); R=CH, R=СНО (Ie); R=CH, R=(CH)N (Iж); R=СН, R=Cl (Iз),
проводят реакцию трехкомпонентной гетероциклизации, основанную на смешивании эквимольных количеств 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионов IIа-з, N-метилглицина IIIа или N-фенилглицина IIIб и формальдегида IV в осушенном толуоле и последующем кипячении реакционной смеси в течение 17 ч, схема
3
3
3
3
3
2
3
6
5
6
5
3
6
5
3
2
6
5
1
1
1
1
1
1
1
1
где, R=CH, R=H (Ia, IIа, IIIа); R=CH, R=СНО (Iб, IIб, IIIа); R=CH, R=(СН)N (Iв, IIв, IIIа); R=CH, R=Cl (Iг, IIг, IIIа); R=CH, R=H (Iд, IIд, IIIб); R=CH, R=СНО (Iе, IIе, IIIб); R=CH, R=(CH)N (Iж, IIж, IIIж); R=СН, R=Cl (Iз, IIз, IIIз).
Иное соотношение исходных реагентов (примеры 2-5) не позволяют достигнуть лучшего результата.
Полученный технический результат позволяет получать 4-арил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трионы с выходом 38-53%, в структуре которых присутствуют спиросочлененные пиримидиновый и пирролидиновый циклы.
Исходные 5-(арилметилен)гексагидропиримидин-2,4,6-трионы IIа-з могут быть получены по методике [патент RU №2572081] из пиримидин-2,4,6-триона и соотвествующих ароматических альдегидов.
Примеры способа получения соединений общей формулы Iа-з, заключающегося в смешивании эквимольных количеств 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-трионов IIа-з, N-метилглицина IIIа или N-фенилглицина IIIб и формальдегида IV в осушенном толуоле и последующем кипячении реакционной смеси в течение 17 ч, приведены ниже.
Пример 1.
2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).
К суспензии 5 ммоль (1.08 г) 5-(фенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIа в 100 мл осушенного толуола добавляли 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Реакционную смесь кипятили 17 ч с обратным холодильником, соединенным через насадку Дина-Старка до полного прекращения выделения воды, затем растворитель упаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 25 мл диэтилового эфира и нерастворимый остаток хроматографировали на нисходящей стеклянной колонке, заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400 мкм, элюент - этанол.
Получают 0.57 г (42%) целевого соединения с т.разл. 281-283°С.
14
15
3
3
Найдено, %: С 61.37; Н 5.41; N 15.21. CHNO.
Вычислено, %: С 61.53; Н 5.50; N 15.38.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
аром.
6
5
2
2
3
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.35 уш (1H, NH); 11.22 уш (1H, NH); 8.10-7.45 м (5Н, СН); 3.80 с (2Н, СН); 3.65 т (1H, СН, J 9.0 Гц); 3.10-3.05 дд (2Н, СН); 2.41 с (3Н, СН).
13
6
10
8
12
11
13
14
3
1
5
4
3
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.4 (С); 161.6 (С); 154.7 (С); 133.1 (C); 132.7 (С); 132.2 (С); 128.1 (С); 61.8 (С); 61.5 (C); 57.1 (С); 55.1 (С); 41.5 (СН).
Пример 2.
2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).
Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (0.90 г) N-метилглицина IIIа и 10 ммоль (0.30 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 35%.
Пример 3.
2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).
Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.267 г) N-метилглицина IIIа и 3 ммоль (0.09 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 38%.
Пример 4.
2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).
Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (0.90 г) N-метилглицина IIIа и 3 ммоль (0.09 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 35%.
Пример 5.
2-Метил-4-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iа).
Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.267 г) N-метилглицина IIIа и 10 ммоль (0.30 г) параформа IV. Выход соединения Iа составляет 34%.
Пример 6.
2-Метил-4-(4-метоксифенил)-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iб).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIб, 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,78 г (51%) целевого соединения с т.разл. 275-277°С.
15
17
3
4
Найдено, %: С 59.25; Н 5.44; N 13.71. CHNO.
Вычислено, %: С 59.41; Н 5.61; N 13.86.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
3
аром.
6
4
2
3
2
3
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.25 уш (1H, NH); 11.12 уш (1H, NH); 7.03-6.83 м (4Н, CH, J 8.0 Гц); 3.81 с (2Н, СН); 3.72 с (3Н, СНО); 3.64 т (1H, СН, J 9.0 Гц); 3.02-2.99 дд (2Н, СН); 2.40 с (3Н, СН).
13
6
10
14
8
12
11
13
3
1
5
3
4
3
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.9 (С); 163.4 (С); 162.3 (С); 155.0 (С); 137.4 (C); 125.3 (С); 113.8 (C); 61.7 (С); 61.4 (C); 56.8 (С); 55.8 (СНО); 54.9 (С);41.4 (СН).
Пример 7.
4-(4-Диметиламинофенил)-2-метил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iв).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIв, 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,84 г (53%) целевого соединения с т.разл. 301-303°С.
16
20
4
3
Найдено, %: С 60.59; Н 6.18; N 17.56. CHNO.
Вычислено, %: С 60.76; Н 6.33; N 17.72.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
3
аром.
6
4
2
2
3
3
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.20 уш (1Н, NH); 11.05 уш (1H, NH); 8.25-6.91 м (4Н, СН, J 8.0 Гц); 3.79 с (2Н, СН); 3.62 т (1Н, СН, J 9.0 Гц); 2.99-2.96 дд (2Н, СН); 2.94 с (6Н, CHN); 2.40 с (3Н, СН).
13
6
10
8
14
12
11
13
3
1
5
4
3
3
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.4 (С); 161.6 (С); 155.1 (С); 151.1 (С); 130.7 (С); 121.9 (С); 112.3 (C); 61.6 (С); 61.3 (C); 56.9 (С); 55.2 (С); 41.5 (СН); 40.1(СН).
Пример 8.
2-Метил-4-(4-хлорфенил)-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iг).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,25 г) 5-(4-хлорфенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIг, 5 ммоль (0.45 г) N-метилглицина IIIа и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,61 г (40%) целевого соединения с т.разл. 285-288°С.
14
14
3
3
Найдено, %: С 54.48; Н 4.38; N 13.51. CHClNO.
Вычислено, %: С 54.63; Н 4.55; N 13.66.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
3
аром.
6
4
2
2
3
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.45 уш (1Н, NH); 11.35 уш (1Н, NH); 8.20-7.58 м (4Н, СН, J 8.0 Гц); 3.82 с (2Н, СН); 3.68 т (1Н, СН, J 9.0 Гц); 3.11-3.07 дд (2Н, СН); 2.40 с (3Н, СН).
13
6
10
8
14
11
13
12
3
1
5
4
3
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.3 (С); 162.9 (С); 155.2 (С); 135.7 (С); 133.2 (С); 129.7 (С); 129.3 (C); 62.6 (С); 62.1 (С); 58.2 (С); 55.8 (С); 41.6 (СН).
Пример 9.
2,4-Дифенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iд).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1.08 г) 5-(фенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIа, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,69 г (41%) целевого соединения с т.разл. 294-297°С.
19
17
3
3
Найдено, %: С 67.91; Н 4.93; N 12.38. CHNO.
Вычислено, %: С 68.06; Н 5.07; N 12.54.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
3
аром.
6
5
2
2
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.34 уш (1Н, NH); 11.24 уш (1Н, NH); 8.15-7.44 м (10Н, 2СН, J 8.0 Гц); 3.81 с (2Н, СН); 3.64 т (1Н, СН, J 9.0 Гц); 3.11-3.04 дд (2Н, СН).
13
6
10
8
11
12
13
12
11
13
14
14
3
1
5
4
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.5 (С); 161.4 (С); 154.8 (С); 144.7 (С'); 133.8 (С'); 132.5 (С'); 133.2 (С); 132.5 (С); 132.4 (С); 128.6 (С'); 128.2 (С); 61.7 (С); 61.3 (C); 57.2 (С); 55.2 (С).
Пример 10.
4-(4-Метоксифенил)-2-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Ie).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIб, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,78 г (43%) целевого соединения с т.разл. 287-290°С.
20
19
3
4
Найдено, %: С 65.59; Н 5.08; N 11.34. CHNO.
Вычислено, %: С 65.75; Н 5.21; N 11.51.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
аром.
6
4
6
5
2
3
2
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.22 уш (1Н, NH); 11.15 уш (1Н, NH); 8.10-6.84 м (9Н, СН, СН); 3.83 с (2Н, СН); 3.74 с (3Н, СНО); 3.65 т (1Н, СН, J 9.0 Гц); 3.05-3.01 дд (2Н, СН).
13
6
10
14
8
11
12
12
13
14
11
13
3
1
5
3
4
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.8 (С); 163.6 (С); 162.4 (С); 155.2 (С); 144.5 (С'); 137.6 (С); 133.6 (С'); 132.2 (С'); 128.9 (С'); 125.5 (С); 113.9 (С); 61.8 (С); 61.6 (С); 56.9 (С); 55.9 (СНО); 54.8 (С).
Пример 11.
4-(4-Диметиламинофенил)-2-фенил-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iж).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIв, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,85 г (45%) целевого соединения с т.разл. 307-310°С.
21
22
4
3
Найдено, %: С 66.51; Н 5.67; N 14.65. CHNO.
Вычислено, %: С 66.67; Н 5.82; N 14.81.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
аром.
6
4
6
5
2
2
3
ЯМРН, 8, м.д. (группа): 11.20 уш (1Н, NH); 11.08 уш (1Н, NH); 8.26-6.93 м (9Н, СН, СН); 3.82 с (2Н, СН); 3.61 т (1Н, СН, J 9.0 Гц); 3.04-2.98 дд (2Н, СН); 2.94 с (6Н, CHN).
13
6
10
8
14
11
12
13
12
14
11
13
3
1
5
4
3
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.5 (С); 161.3 (С); 155.2 (С); 151.2 (С); 144.3 (С'); 133.6 (С'); 132.4 (С'); 130.5 (С); 128.8 (С'); 121.8 (С); 112.5 (С); 61.7 (С); 61.2 (C); 56.8 (С); 55.4 (С); 40.1 (СН).
Пример 12.
2-Фенил-4-(4-хлорфенил)-2,7,9-триазаспиро[4.5]декан-6,8,10-трион (соединение Iз).
Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,25 г) 5-(4-хлорфенилметилен)-2,4,6-пиримидинтриона IIг, 5 ммоль (0.76 г) N-фенилглицина IIIб и 5 ммоль (0.15 г) параформа IV. Получают 0,70 г (38%) целевого соединения с т.разл. 290-293°С.
19
16
3
3
Найдено, %: С 61.54; Н 4.19; N 11.22. CHClNO.
Вычислено, %: С 61.71; Н 4.33; N 11.37.
-1
ИКС, ν, см (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).
1
3
аром.
6
4
6
5
2
2
ЯМРН, δ, м.д. (группа): 11.50 уш (1Н, NH); 11.37 уш (1H, NH); 8.25-7.60 м (9Н, СН, СН); 3.81 с (2Н, СН); 3.65 т (1Н, СН, J 9.0 Гц); 3.08-3.02 дд (2Н, СН).
13
6
10
8
11
14
12
11
13
13
12
14
3
1
5
4
3
ЯМРС, δ, м.д. (группа): 163.4 (С); 162.8 (С); 155.4 (С); 144.5 (С'); 135.6 (С); 133.6 (С'); 133.4 (С); 132.6 (С'); 129.9 (С); 129.4 (С); 128.9 (С'); 62.5 (С); 62.3 (C); 58.5 (С); 55.6 (С); 41.5 (СН).