Медикаментозная терапия пациентов с легочной артериальной гипертензией на фоне системной склеродермии (часть 2)

patients with normal ejection fraction. Circulation. 2012;125(6):782-8.

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.066423

16. Konduracka E, Cieslik G, Galicka-Latala D, et al. Myocardial dysfunction and chronic heart failure in patients with long-lasting type 1 diabetes: a 7-year prospective cohort study. Acta Diabetol. 2013;50(4):597-606. doi: 10.1007/s00592-013-0455-0

17. Jensen MT, Sogaard P, Andersen HU, et al. Prevalence of systolic and diastolic dysfunction in patients with type 1 diabetes without known heart disease: the Thousand & 1 Study. Diabetologia 2014;57(4):672-80. doi: 10.1007/s00125-014-3164-5

18. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by

echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocar-diogr. 2015;28(1):1-39. doi: 10.1016/j.echo.2014.10.003

19. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr. 2009;10(24) : 165-93. doi: 10.1093/ejechocard/jep007

20. Özdemir O, Koksoy AY, Bulus AD, Andiran N, Yagli E. The effects of type 1 diabetes mellitus on cardiac functions in children: evaluation by conventional and tissue Doppler echocardiography. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2016;29(12):1389-95. doi: 10.1515/jpem-2016-0222

Стаття надшшла до редакцд 24.09.2018

♦

УДК 616.131-008.331.1:616.5-004]-085 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.4.152993

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ НА ФОНЕ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

ГУ «Днепропетрвская медицинская академия МЗ Украины» ул. В. Вернадского 9, Днепр, 49044, Украина SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine e-mail: oksana.dma@gmail.com

Ключевые слова: легочная артериальная гипертензия, системная склеродермия, медикаментозная терапия легочной гипертензии

Ключовi слова: легенева артерiальна гiпертензiя, системна склеродермiя, медикаментозне л^вання легенево'1 гiпертензiï

Key words: pulmonary arterial hypertension, systemic scleroderma, pharmacological treatment of pulmonary hypertension

Реферат. Медикаментозна терашя пащснлв з легеневою артерiальною гшертешieю на i^i системно'1 склеродерм» (частина 2). Ханюков О.О., Сгудша С.Д., Калашникова О.С. Легенева артерiальна гтер-тензiя (ЛАГ) - тяжке захворювання, зумовлене ураженням судин легеневого мтроциркуляторного русла, що призводить до пiдвищення в них тиску, збшьшення легеневого судинного опору, правошлуночково'1 серцево'1 недостатностi та смертi. ЛАГ вiдноситься до актуальних проблем сучасно'1 медицини через низьке виживання, швидку iнвалiдизацiю пацieнтiв та велику варткть лкування. ЛАГ е одним з основних чинниюв смертностi при системтй склеродермИ' (ССД). ЛАГ, асоцшована зi склеродермieю (ССД-ЛАГ), е унжальним

А.А. Ханюков, Е.Д. Егудина, О. С. Калашникова

фенотипом, який поеднуе ССД та ЛАГ, патогенетичш мехатзми котрого модифжують клтчну картину цих статв. Сучасна дiагностика та лкування ЛАГ значно впливае на показник виживання, однак ранне виявлення ЛАГ все одно викликае труднощi при ССД через деюлька факторiв. Перш за все, це обмеження сучасних дiагностичних методiв скритнгу та полюргантсть ураження при ССД. У порiвняннi з тшими тдгрупами ЛАГ, пащенти з ССД-ЛАГ погано реагують на звичайнi форми терапп ЛАГ. ССД-ЛАГ та iдiопатична легенева артерiальна гiпертензiя (1ЛАГ) належать до I групи за класифiкацiею легеневог гiпертензii та вiдповiдно до сучасних уявлень мають схожий патогенез та ^тчну картину, однак клiнiчнi вiдмiнностi вiдповiдi на терапт демонструють, що в патогенетичних побудовах ССД-ЛАГ можуть брати участь р1зш механгзми. Недавш результати показують, що так фактори, як аутоiмуннi, бшьш виражене ремоделювання судин та безпосередне ураження мюкарда при ССД, можуть пояснити цi вiдмiнностi. Медикаментозна терапiя ЛГ при ССД аналогiчна до тако'г' при 1ЛАГ та включае простагландини, антагонкти рецепторiв до ендотелту, блокатори кальцiевих каналiв, як призначаються у випадках позитивного вазореактивного тесту, iнгiбiтори ФДЕ-5. У цьому лiтературному оглядi ми розглянули традицшш методи л^вання ЛАГ та гх актуальнкть при ССД-ЛАГ вiдповiдно до рандом1зованих клШчних до^джень та оговорили новi методи л^вання ССД-ЛАГ.

Abstract. Management of patients with pulmonary arterial hypertension against systemic sclerodermia (part 2). Khaniukov O.O., Yehudina Ye.D., Kalashnykova O.S. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a serious condition caused by the damage of the small pulmonary vessels, leading to the increase of pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance, development of right ventricular failure and death. PAH is one of the actual problems of modern medicine due to low survival rate, rapid disability of the patients and a high cost of treatment. PAH is one of the leading causes of death in systemic sclerodermia (SSD). PAH associated with scleroderma is a unique phenotype combining the manifestations of both SSD and PAH, the pathogenetic mechanisms of which modify the clinical picture and the course of these conditions. Timely diagnosis and treatment of PAH show significant effect on survival rates, however, early detection of PAH is still difficult in SSD due to several factors. The main causes are restriction of modern screening methods and polyorganic involvement in SSD. In comparison with other subgroups of PAH the patients with SSD-PAH poorly answer to the specific PAH therapy. SSD-PAH, along with idiopathic pulmonary hypertension (IPAH), belongs to group I of pulmonary hypertension classification and according to modern consensus has a similar pathogenesis and clinical picture, however, differences in the response to therapy are observed in these groups, that indicates the role of other pathobiological mechanisms. Recent investigations explain these differences by such factors as autoimmune and inflammatory responses, more severe vascular remodeling and direct myocardial damage in the SSD. Drug therapy of PH in SSD is similar to that in IPAH and includes prostaglandins, endothelin receptor antagonists, calcium channel blockers, which are prescribed in cases of a positive vasoreactive test, PDE-5 inhibitors. In this literature review we showed traditional and new methods of PAH treatment and their relevance to SSD-PAH in accordance with randomized clinical trials.

Антагонисты рецепторов к эндотелину

Эндотелин 1 (ЭТ-1) - пептид эндотелиального происхождения, который продуцируется эндо-телиальными клетками и имеет прямое мощное вазоконтрикторное и митогенное действие на клетки гладких мышц сосудов. Эндотелиновые сосудосуживающие эффекты опосредуются двумя рецепторами: ЭТ-А, ЭТ-В, располагающимися на гладкой мускулатуре легочных артериальных сосудов. ЭТ-В также локализуется на эндотелиальных клетках, стимуляция которого способствует продукции оксида азота и высвобождению простациклина, что приводит к эндотелиально-опосредованной вазодилатации. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛАГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛАГ [3]. Активация системы эндотелина у больных ЛАГ является обоснованием для использования АРЭ, блокирующих ЭТ-А рецепторы или одновременно оба типа рецепторов - ЭТ-А и ЭТ-В. В

настоящее время используют антагонисты рецептора эндотелина, нацеленные на оба рецептора (босентан, мациентан) или избирательно нацеленные на ЭТ-А (амбрисентан).

Бозентан - первый препарат из класса АРЭ, блокирующий оба типа рецепторов. В РКИ у больных ЛАГ продемонстрировано способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамические и эхокардиогра-фические параметры. Данные по бозентану противоречивы. Он является единственным препаратом этой группы, доступным в Украине для лечения пациентов с ЛАГ.

Есть много положительных результатов. В исследовании ВКЕАТНБ-1 при назначении бо-зентана в суточных дозах 125 мг или 250 мг пациентам с ИЛАГ или СЗСТ-ЛАГ отмечалось существенное по сравнению с группой плацебо улучшение гемодинамических показателей, 6-МТХ, клинических исходов [34]. Ретроспективный анализ подгруппы большого РКИ показал, что пациенты с ЛАГ, связанные с СЗСТ, улучшили выживаемость на 1 год [9]. В крупном

18/ Том XXIII/ 4

41

РКИ, которое включило значительное число пациентов с ССД-ЛАГ (22%), обнаружены аналогичные улучшения в физической нагрузке (6МТХ) и функциональном классе [38]. 48-недельное открытое исследование пациентов с различными формами СЗСТ, большинство из которых имело ССД, продемонстрировало функциональные улучшения у более чем 25% этих пациентов, а 1-летняя выживаемость составила 92% [48].

Однако в исследовании Girgis R.E. et al. проведенный ретроспективный анализ пациентов с ИЛАГ и ССД-ЛАГ, получавших монотерапию бозентаном в одном и том же клиническом центре, показал улучшение функционального статуса только у пациентов с ИЛАГ, кроме того, была обнаружена тенденция у пациентов с ССД-ЛАГ к увеличению смертности по сравнению с пациентами с ИЛАГ [27], такие же данные получены в исследовании Avouc J. et al. [15]. У 10% больных, чаще при назначении максимальной суточной дозы босентана, на фоне терапии повышались уровни трансаминаз. Отмена бозен-тана приводила к нормализации уровня печеночных ферментов.

Назначение препарата рекомендуется больным ИЛАГ и ССД-ЛГ без существенного легочного фиброза с II-IV ФК ВОЗ с ежемесячным контролем активности ферментов печени. Рекомендации Европейской лиги против ревматизма рекомендуют использовать бозентан в качестве начальной терапии пациентов с ССД-ЛАГ [25]. У больных ЛАГ бозентан может вызывать развитие анемии и задержку жидкости. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что этот класс препаратов может вызывать тестику-лярную атрофию и стерилизации у мужчин, поэтому необходим контроль спермограммы.

Мацитентан, соединение с повышенной кинетикой связывания с рецепторами и более быстрым проникновением в ткани, недавно было изучено в большой когорте пациентов с ЛАГ, включая ассоциированную с СЗСТ. В исследовании SERAPHIN было проверено влияние маци-тантана на течение заболевания и смертности у 742 пациентов с ЛАГ [21, 45]. Обнаружено, что прием 10 мг в день мацитентана уменьшает смертность, количество ухудшений клинического течения ЛАГ, септостомий предсердий, трансплантации легких, происходит отсрочивание начала лечения внутривенным или подкожным простаноидом на 45% (ОШ=0,55, 97,5% ДИ 0,39-0,76, р<0,001). Приблизительно 30%

когорты в исследовании Pulido T. et al. имели СЗСТ-ЛАГ, и доза 10 мг оказывала такие же эффекты на вышеперечисленные факторы по сравнению с общей группой [45].

В целях избирательного влияния на сосудосуживающие эффекты эндотелина при сохранении его сосудорасширяющего действия были разработаны селективные антагонисты рецепторов ЭТ-А. Ситаксентан, который был одобрен в Европе для лечения ЛАГ и включен в 2009 EULAR рекомендации по лечению ССД-ЛАГ, продемонстрировал увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение качества жизни и гемодинамику в ретроспективном анализе РКИ, в которое вошли 42 пациента с ССД-ЛАГ [28]. Однако в 2010 году этот препарат был удален с рынка из-за значительной гепатотоксичности и риска вызываемой смерти.

Большое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование амбризентана, единственного в настоящее время одобренного FDA селективного антагониста рецептора эндотелина, улучшило 6МТХ у пациентов с ЛАГ на 12-й неделе лечения; однако этот эффект был выше у пациентов с ИЛАГ по сравнению с пациентами с ССД-ЛАГ (диапазон: 50-60 против 15-23 м соответственно) [5, 6]. Амбризентан, как правило, хорошо переносится, есть данные о таких побочных эффектах, как периферические отеки (до 20% пациентов) и ухудшение течения застойной сердечной недостаточности [6]. Хотя селективные ингибиторы, по-видимому, обещают уменьшить выраженность симптомов у пациентов с ССД-ЛАГ, однако в настоящий момент, исходя из полученных данных исследований, они более эффективны для пациентов с ИЛАГ.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Ингибирование фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5), фермента, расщепляющего циклический гуано-зинмонофосфат (цГМФ), способствует вазодила-тации через пути NO/цГМФ в местах, экспрес-сирующих данный фермент. Так как сосуды легких содержат существенное количество ФДЭ-5, то в условиях ЛАГ изучалась потенциальная клиническая польза иФДЭ-5. При этом иФДЭ-5 обладают антипролиферативным эффектом [49]. Все три иФДЭ-5, одобренные для лечения эректильной дисфункции — силденафил, тадала-фил и варденафил - приводят к значительной легочной вазодилатации.

Силденафил усиливает действие оксида азота на клетки гладкой мускулатуры сосудов легких и

вызывает дилатацию легочных сосудов путем ингибирования ФДЭ-5. ФДЭ-5 является преобладающей изоформой фосфодиэстеразы в легочной ткани и осуществляет катаболизм циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) основного мес-сенджера оксида азота. Ингибируя ФДЭ-5, сил-денафил способствует накоплению цГМФ, который стимулирует выработку оксида азота, что приводит к релаксации гладких мышечных клеток и ингибированию пролиферации клеток за счет активации цГМФ-зависимых киназ.

В проведенных исследованиях Galie N. et а1. было показано, что у пациентов с ЛАГ после 12 недель терапии силденафилом увеличивалось расстояние при 6МТХ, причем эти же результаты сохранялись через 1 год [40]. Кроме того, силде-нафил был связан с улучшенными ФК и гемо-динамическими показателями (включая сердечный выброс). Примерно 20% пациентов, включенных в это исследование, имели ССД-ЛАГ, большинство из которых относится к классу II или III заболевания. Ретроспективный, под-групповой анализ 84 пациентов с СЗСТ-ЛАГ (45% из них с ССД-ЛАГ) продемонстрировал улучшение 6МТХ, гемодинамики и высокий профиль безопасности [40].

Тадалафил, ингибитор ФДЭ-5 длительного действия. Большое рандомизированное контролируемое исследование (в том числе 23% пациентов с СЗСТ-ЛАГ) показало, что ежедневный прием тадалафила улучшил 6МТХ в среднем на 20-33 м [43]. При максимальной дозе терапия тадалафилом также была ассоциирована с уменьшением риска обострений и клинического ухудшения после 16 недель терапии. Подобно силде-нафилу, побочные эффекты были незначительные.

Относительно новый препарат риоцигуат, используемый для лечения хронической тромбо-эмболической ЛГ, стимулирует выработку растворимой гуанилатциклазы (рГЦК) [5]. ЛГ ассоциируется с дисфункцией эндотелия, внутренней выстилки сосудов, нарушением синтеза оксида азота N0 и недостаточной стимуляцией рГЦК [20]. Риоцигуат обладает инновационным механизмом действия, он повышает чувствительность рГЦК к эндогенному N0 за счет стабилизации соединения N0^^^ Когда N0 связывается с рГЦК, фермент усиливает синтез сигнальной молекулы цГМФ, последний в свою очередь играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса, приводя к расширению сосудов, а также регулируя процессы пролиферации, фиброза и воспаления [30]. Кроме того, риоцигуат напрямую стимулирует рГЦК [17], что решает проблему дефицита N0 путем

восстановления метаболического пути N0-рГЦК-цГМФ, приводя к повышенному образованию цГМФ, и как следствие - к расширению сосудов легких [35]. Наиболее распространенным серьезным побочным явлением в группе приема препарата являлось синкопе. Комбинация риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 противопоказана в связи с гипотензией и другими связанными побочными эффектами, установленными в открытой фазе РКИ [16]. В Европе риоцигуат используется для лечения ХТЭЛГ, ИЛАГ, НЛАГ.

Таким образом, теоретически предполагается, что стимуляторы рГЦК будут эффективными в ситуациях, когда образование оксида азота является низким по сравнению с ФДЭ5, где для эффективности требуются адекватные уровни N0 [17]. В клиническом исследовании PATENT-1 рГЦК-стимулятор риоцигуат сравнивали с плацебо у 443 пациентов с ЛАГ, доза 2,5 мг трижды в день приводила к улучшению способности пациентов переносить физическую нагрузку по данным 6МТХ на 36 м по сравнению с плацебо в течение 12-недельного периода исследования, а также стабильно улучшились показатели сердечно-легочной гемодинамики, ЛСС. Значительные улучшения были также замечены в снижении уровня NT-proBNP, ФК ЛГ ВОЗ, оценки одышки по шкале Борг [36].

В Украине силденафил зарегистрирован для лечения пациентов с ЛАГ, тадалафил - зарегистрирован только для лечения эректильной дисфункции.

Комбинированная терапия

Поскольку многие из описанных выше агентов, воздействуя на уникальные механизмы, способствуют легочной вазодилатации, инги-бируют вазоконстрикцию сосудов легких, аддитивное или синергическое воздействие препаратов имеет преимущества в лечении ЛАГ.

Комбинированная терапия - использование двух или более классов препаратов одновременно, успешно используется при лечении системной гипертонии и сердечной недостаточности. Это также привлекательный вариант для лечения ЛАГ, поскольку три отдельных пути передачи сигналов, которые, как известно, участвуют в болезни, могут быть устранены с помощью конкретных лекарств: путь проста-циклина (простаноиды), путь эндотелина (ЭРА) и путь N0 (иФЛЭ-5 и СрГЦК). Комбинированную терапию можно применять последовательно или изначально. Последовательная комбинированная терапия является наиболее широко используемой стратегией как в РКИ, так

18/ Том XXIII/ 4

43

и в клинической практике: от монотерапии происходит добавление второго, а затем третьего препарата в случаях неадекватных клинических результатов или в случаях ухудшения состояния пациента.

Последовательная терапия включает добавления мацинтана к силденафилу, риоцигуату к бозентану, селексипага к ЭРА и/или ФДЭ5И, ингаляционного трепростинила или илопроста к силденафилу или босентану, тадалафила к босен-тану, амбрисентану к сиденафилу, босентану к силденафилу для пациентов с ЛАГ ФК II-IV ВОЗ.

Однако, согласно клиническим исследованиям, результаты двояки. В проведенных двух исследованиях было сопоставлено добавление ингаляционного илопроста у пациентов, принимавших монотерапию бозентаном. В то время, как одно исследование продемонстрировало улучшение в 6МТХ, улучшение ФК ВОЗ, удлинение времени до клинического ухудшения у пациентов, получавших дополнительно илопрост, другое - было остановлено раньше из-за бесполезности, без улучшения 6МТХ, ФК или времени до клинического ухудшения [12, 33]. В многоцентровом исследовании PACES пациенты с ЛАГ (11,6% с ССД-ЛАГ) на длительном в/в эпопростеноле были рандомизированы для приема дополнительно силденафила или плацебо в течение 16 недель [28]. Те, кто был рандоми-зирован, получая силденафил, продемонстрировали улучшенную толерантность к физической активности, гемодинамику (включая сердечный выброс) и отсроченное время до клинического ухудшения по сравнению с рандомизированными для приема плацебо пациентами.

Терапия с двойными оральными агентами представляется рациональной, хотя данные исследований незначительны. Два небольших, проспективных, неконтролируемых исследования показали улучшение 6МТХ у пациентов с ИЛАГ, при добавлении силденафила к бозентану пациентам при ухудшении клинического состояния [2, 10]. Однако в исследовании Matha S.G. et al. 12 пациентов с ССД-ЛАГ не показали улучшения в 6МТХ после добавления силдена-фила к босентану, отмечено увеличение частоты гепатотоксичных эффектов препаратов при комбинированной терапии [2]. Данная комбинация может быть назначена пациентам с большой осторожностью, поскольку босентан является индуктором CYP3A4, а силденафил -субстратом CYP3A4, кроме того, комбинация может привести к снижению уровня силде-нафила и увеличению уровня бозентана, хотя клиническая значимость этого взаимодействия

остается неясной [19]. Недавно опубликованное РКИ, в котором изучалось влияние добавления бозентана к силденафилу более чем 300 пациентам с ЛАГ, не продемонстрировало снижения частоты возникновения конечной точки - смерти, госпитализации по поводу ухудшения течения ЛАГ, необходимости терапии IV ФК, пред-сердной септостомии, трансплантации легкого. Анализ подгруппы ССД-ЛАГ, составляющей около 25% когорты исследования, также не продемонстрировал какие-либо преимущества комбинации препаратов [7]. Однако в клинической практике последовательная комбинация силденафила с бозентаном показала благоприятные функциональные и гемодинамические результаты в подгруппе пациентов СЗСТ-ЛАГ [11].

Наиболее убедительные доказательства преимущества комбинированной терапии были отмечены в исследовании AMBITION у пациентов с ЛАГ, одновременное применение амбри-сентана и тадалафила [4]. Предварительные результаты показывают 50%-ное сокращение числа клинических ухудшений у пациентов ЛАГ в течение 24 недель комбинированного приема препаратов по сравнению с монотерапией, главным образом обусловленной сокращением случаев госпитализаций по поводу ЛАГ в группе комбинированной терапии (4% в комбинации против 12% при монотерапии). Клинически актуальная проблема ранней аддитивной терапии для пациентов с тяжелым течением ЛАГ и клиническим ухудшением или пациентов с плохим прогнозом конкретно не рассматривалась в этом исследовании.

Систематический обзор двойной терапии ЛАГ, включавший 26 клинических исследований и шесть рандомизированных, позволяет сделать выводы об эффективности двойной терапии как при ИЛАГ, так и при ССД-ЛАГ, особенно у пациентов с ухудшением состояния на фоне монотерапии [14]. Были опубликованы два австралийских исследования, в которых сообщается о потенциальной пользе комбинированной терапии при ЛАГ. В группе из 117 пациентов с СЗСТ-ЛАГ, большинство из которых имели ССД-ЛАГ (94,9%), комбинированная терапия уменьшала смертность на 45% [32]. Аналогичным образом, в исследовании 112 пациентов, не имеющих эффекта от монотерапии (из них 40 пациентов с СЗСТ-ЛАГ, 29 - ССД-ЛАГ), Keogh А.М. et al. сообщили о выживаемости 1, 2, 3 года после добавления второго препарата терапии ЛАГ у 88%, 71% и 61% пациентов соответственно [41]. Ингаляционный трепростинил показал эффективность в качестве

дополнительной терапии с добавлением перо-ральных препаратов в смешанной когорте пациентов с ЛАГ (включая 40 с СЗСТ), но анализы подгрупп в исследованиях не проводились [1].

Для начальной терапии также предлагаются комбинации препаратов - амбризентан + тада-лафил, ЭРА+ФДЭ5И ФК II-IV ВОЗ; бозен-тан+силденафил+в/в эпопростенол; бозентан+в/в эпопростенол; ЭРА и/или ФДЭ5И+п/к трепро-стинил; ФК III-IV ВОЗ [14, 16, 47].

Однако в современных рекомендациях нет критериев - показаний для начала дополнительной терапии, также нет консенсусного мнения относительно оптимального выбора комбинированной стратегии. В целом, похоже, что комбинированная терапия способствует улучшению течения заболеваемости и уменьшению смертности при ССД-ЛАГ. Однако необходимы дальнейшие исследования в оптимальной стратегии двойного сочетания, сроках начала и критериях отбора пациентов.

Трансплантация легких

Хотя болезнь-специфическая терапия тяжелой ЛАГ позволила уменьшить количество пациентов, направляемых на трансплантацию легких, последний метод лечения остается терапией выбора для отдельных пациентов, остающихся без эффекта от назначенного лечения [24]. Как правило, диагноз ССД часто вызывает настороженность у хирургов, так как частое вовлечение в патологический процесс желудочно-кишечного тракта (а именно нарушение моторной функции пищевода, связанной с рефлюксом) вызывает настороженность по поводу возможной аспирации и повреждения аллотрансплантата. Однако международные рекомендации не исключают возможности трансплантации легких у пациентов с ССД или другими заболеваниями соединительной ткани, при условии отсутствия тяжелых системных проявлений [23]. Средняя продолжительность жизни у пациентов с ССД после трансплантации легких составила 2 года, что было сопоставимо с пациентами с ИЛАГ, ИЗЛ [13].

В проведенном Saggar R. et al. исследовании было обнаружено, что уровень смертности в течение первого года после трансплантации, хроническое отторжение, инфекции и легочная функция были одинаковыми у 14 пациентов с ССД и 38 пациентами с идиопатическим легочным фиброзом [38]. Интересно, что у пациентов с ССД после трансплантации наблюдалось больше эпизодов острого отторжения.

Недавнее исследование, использующее базу данных United Network for Organ Sharing,

показало, что, хотя пациенты с ССД-ИЗЛ имели почти 50% повышенный риск смерти в течение первого года после трансплантации по сравнению с пациентами с другими СЗСТ, но не было никакой разницы в выживаемости у пациентов с ССД-ЛАГ по сравнению с другими формами ЛАГ [42]. Эти данные свидетельствуют о том, что трансплантация легких остается единственной альтернативой у пациентов с ССД-ЛАГ, рефрактерным к медикаментозному лечению.

На рисунке представлен алгоритм лечения легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системной склеродермией.

Новые направления в терапии ЛАГ

С улучшенным пониманием патогенеза ЛАГ были разработаны новые методы лечения, направленные на хронически нарушенную эндотелиальную функцию, влияющую на тонус сосудов и ремоделирование. Наблюдение аберрантной пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток при ЛАГ с повышенной экспрессией секретируемых факторов роста побудило некоторых исследователей сравнить ЛАГ с неопластическим процессом [44]. Противоопухолевые препараты недавно стали использоваться в терапии ЛАГ. Несмотря на существование сходства в некоторых аспектах патогенеза ЛАГ и онкологического процесса, существуют клинические различия в ответ на терапию и результаты показывают, что в патогенетических построениях ССД-ЛАГ могут участвовать различные патобиологические механизмы.

Недавние исследования, которые подчеркивают аберрантную пролиферацию эндотелиаль-ных и гладких мышечных клеток при ЛАГ, побудили исследовать эффективность противоопухолевых препаратов изначально в экспериментальных моделях, а теперь и в клинических испытаниях. В настоящее время в рандомизированных контролируемых исследованиях исследуются две стратегии: нарушение PDGF и путей VEGF. STI-571 / иматиниб (Гливек / Glivec), который был первоначально разработан для ингибирования Bcr-Abl киназы при лечении хронического миелогенного лейкоза, является двойным ингибитором PDGF и VEGF, что в настоящее время изучается для лечения ЛАГ [20]. Завершено исследование фазы II для оценки безопасности, переносимости и эффективности иматиниба при ЛАГ. Хотя исследование не продемонстрировало улучшения в 6МТХ, были статистически значимые улучшения в гемоди-намических измерениях [20, 35]

18/ Том XXIII/ 4

45

Легочная артериальная гипертензия по данным катетеризации правых отделов сердца

^ Отрицательный вазореактивный тест

Алгоритм лечения легочной артериальной гипертензии, ассоциированной с системной склеродермией

иФДЭ-5 -ингибиторы фосфодиэстеразы 5, АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина, 6-МТХ - 6-минутный тест ходьбы, NT-proBNP - N терминальный предшественник мозгового натрийуретического пептида; ФК - функциональный класс ВОЗ, БПС - балонная предсердная септостомия, в/в - внутривенно.

В нескольких клинических наблюдениях показана эффективность данного препарата для лечения ССД-ЛАГ и у пациента с легочно-окклюзионным заболеванием [8, 31, 39]. Поскольку легочные вено-окклюзивные изменения в легочных венах и венулах могут быть обнаружены при ССД-ЛАГ и являться потенциальной причиной плохого ответа на терапию,

специфичную для ЛАГ, иматиниб предлагает потенциально привлекательную альтернативну существующим препаратам [39]. Ретроспективный анализ показал улучшение клинического течения у пациентов с более выраженной гемо-динамической недостаточностью.

Учитывая значительную роль аутоиммунных реакций в патогенезе ССД-ЛАГ, также

изучаются методы лечения, нацеленные на В-клетки. В настоящее время проводится РКИ ритуксимаба, анти-CD20 агента, опустошающего росток В-клеток, препарат назначают пациентам с ССД-ЛАГ, которые уже принимают ЛАГ-специфическую терапию для оценки гемоди-намического ответа [37].

Недавно было обнаружено, что фактор транскрипции, связанный с Fos-антигеном-2 ^га-2), разновидность активатора протеина 1 (АР-1), участвующий в активации TGF-P и PDGF, экспрессируется на высоком уровне у пациентов с ССД [45]. Поскольку трансгенная сверхэкспрессия Fra-2 вызывает фиброз и сосудистые заболевания (например, тяжелую периферическую микроангиопатию) [46], этот фактор может служить потенциальной терапевтической целью.

Проводятся исследования генной терапии, которая позволяет повысить экспрессию белка SERCA2a. Дефицит белка кальциевой АТФ-азной помпы эндоплазматического ретикулума (SERCA2a) играет ключевую роль в патогенезе ЛГ. Данный белок регулирует уровень внутриклеточного кальция и препятствует пролиферации эндотелиальных клеток. Нарушение регуляции SERCA2a сопровождается ремоделиро-ванием легочных сосудов. Уже проведены исследования на грызунах и свиньях, демонстрирующие улучшение легочной и сердечной функции, а также снижение клеточной пролиферации. Необходимо отметить, что способ доставки генной терапии - ингаляционный аэрозоль [22]. Учитывая обнадеживающие результаты экспериментальных работ, ученые готовятся начать клинические исследования на людях в течение ближайших 2 лет.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток доказала свою эффективность у пациентов с диффузной склеродермией, и может быть использована в дальнейшем для лечения ССД-ЛАГ [26]. Тем не менее, это остается предметом будущего экспериментального рассмотрения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на высокую распространенность вовлечения легких при ССД: ССД-ЛАГ и ССД-ИЗЛ-ЛГ, поражение легких является ведущей причиной смертности при ССД, в связи с ограниченными стратегиями лечения ССД-ЛАГ. Многочисленные клинические исследования доступных в настоящее время ЛАГ-специфических препаратов показали худший ответ у пациентов с ССД-ЛАГ по сравнению с ИЛАГ, выше уровень смертности. Еще меньше известно о реакции ССД-ИЗЛ-ЛГ на имеющиеся в настоящее время методы лечения. Относительная недостаточность эффективности лечения ССД-ЛАГ по сравнению с ИЛАГ может быть связана с фундаментальными различиями в легочной вас-кулопатии или с большей частотой внутренней дисфункции правого желудочка, наблюдаемой у пациентов с ССД. В соответствии с международными рекомендациями, для лечения ССД-ЛАГ эксперты рекомендуют ЭРА (бозентан, амбрисентан, мацинтан), селективные ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафид), риоцигуат. Внутривенный эпопростенол следует рассматривать для лечения пациентов с тяжелой ССД-ЛАГ (ФК III и IV ВОЗ), одобрены другие аналоги простациклина, такие как трепростинил (внутривенный, подкожный или ингаляционный) и илопрост (ингаляционный). При тяжелой или прогрессирующей ЛАГ необходимо применять комбинированную терапию с различными ЛАГ-специфическими препаратами. В будущих исследованиях лекарственных препаратов следует продолжать оценивать эффективность терапии отдельно у пациентов с ССД-ЛАГ. Кроме того, существует настоятельная необходимость в идентификации биомаркеров тяжести заболевания и результатов, связанных с ССД-ЛАГ, в более глубоком понимании патогенеза ЛАГ при ССД, для разработки методов лечения, которые нацелены на пути, специфичные для этого заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association / V.V. McLaughlin, S.L. Archer, D.B. Badesch [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol. 53, N 17. - P. 1573-1619. PM ID: 19389575

2. Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension / S.C. Mathai, R.E. Gir-

gis, M.R. Fisher [et al.] // Eur. Respir J. - 2007. - Vol. 29, N 3. - P. 469-475.

3. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial / G. Simonneau, L.J. Rubin, N. Galie [et al.] // Ann Intern Med. - 2008. -Vol. 149, N 8. - P. 521-530.

4. AMBITION: a randomised, multicenter study of first-line ambrisentan and tadalafil combination therapy in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH) /

18/ Том XXIII/ 4

47

N. Galie, J.A. Barbera, A. Frost [et al.] // Eur. Respir J. -

2014. - Vol. 44. - P. 134-139.

5. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2 / N. Galie, H. Olschewski, R.J. Oudiz [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117, N 23. - P. 3010-3019.

6. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension / N. Galie, D. Badesch, R. Oudiz [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, N 3. - P. 529-535.

7. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension / V. McLaughlin, R.N. Channick, H.A. Ghofrani [et al.] // Eur. Respir J. -

2015. - Vol. 46. - P. 405-413.

8. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension / G.A. Paul, J.S. Gibbs, A.R. Boobis [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2005. - Vol. 60, N 1. - P. 107-112.

9. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions / C.P. Denton, M. Humbert, L. Rubin, C.M. Black // Ann Rheum Dis. - 2006. - Vol. 65, N 10. -P. 1336-1340.

10. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension / M.M. Hoeper, C. Faulenbach, H. Golpon [et al.] // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 24, N 6. - P. 1007-1010.

11. Combining bosentan and sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients failing monotherapy: real-world insights / F. Dardi, A. Manes, M. Palazzini [et al.] // Eur. Respir. J. - 2015. - Vol. 46. - P. 414-421.

12. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension / M.M. Hoeper, H. Leuchte, M. Halank [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28, N 4. - P. 691-694.

13. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial / G. Simonneau, R.J. Barst, N. Galie [et al.] // Am. J. Respir Crit Care Med. - 2002. - Vol. 165, N 6. - P. 800-804.

14. Dual therapy in IPAH and SSc-PAH. A qualitative systematic review / S.R. Johnson, S.K. Brode, L.M. Mielniczuk, J.T. Granton // Respir Med. - 2012. -Vol. 106. - P. 730-739.

15. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials / J. Avouac, J. Wipff, A. Kahan [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2008. - Vol. 67. - P. 808-814.

16. ESC/ERS guidelines 2015for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galiè,

M. Humbert, J.L. Vachiery [et al.] // Eur Heart J. - 2016.

- Vol. 37. - P. 67-119.

17. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension / F. Grimminger, G. Weimann, R. Frey R [et al.] // Eur. Respir. J. 2009. - Vol. 33, N 4. - P. 785-792.

18. Ghofrani H.A. Soluble guanylate cyclase stimulation: an emerging option in pulmonary hypertension / H.A. Ghofrani, F. Grimminger // Eur. Respir. Rev. -2009. - Vol. 18. - P. 35-41.

19. Histopathology of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry / G.G. Pietra, W.D. Edwards, J.M. Kay [et al.] // Circulation. - 1989. - Vol. 80, N 5. - P. 1198-1206.

20. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy / H.A. Ghofrani, N.W. Morrell, M.M. Hoeper [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - Vol. 182, N 9. -P. 1171-1177.

21. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension / O. Sanchez, O. Sitbon, X. Jais [et al.] // Chest. - 2006. -Vol. 130, N 1. - P. 182-189.

22. Inhaled Gene Transfer for Pulmonary Circulation / J. Aguero, L. Hadri, N. Hammoudi N [et al.] // Methods Mol. Biol. 2017. - Vol. 1521. - P. 339-349. doi: 10.1007/978-1-4939-6588-5_24.

23. International guidelines for the selection of lung transplant candi- dates: 2006 update - a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation / J.B. Orens, M. Estenne, S. Arcasoy [et al.] // J. Heart Lung Transplant. - 2006. - Vol. 25, N 7. - P. 745-755.

24. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary hypertension / A.M. Keogh, E. Mayer, R.L. Benza [et al.] // J. Am. Coll Cardiol. - 2009. -Vol. 54, N 1. - P. 67-77.

25. Kowal-Bielecka O. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis / O. Kowal-Bielecka, J. Fransen, J. Avouac // Ann Rheum Dis. - 2017. - Vol. 76, N 8. - P. 1327-1339. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909.

26. Long-term follow-up results after autologous haematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis / M.C. Vonk, Z. Marjanovic, F.H. van den Hoogen [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2008. - Vol. 67, N 1.

- P. 98-104.

27. Long-term outcome of bosentan treatment in idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases / R.E. Girgis, S.C. Mathai, J.A. Kri-shnan JA [et al.] // J. Heart Lung Transplant. - 2005. -Vol. 24, N 10. - P. 1626-1631.

28. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension / O. Sitbon, M. Humbert, X. Jais [et al.] // Circulation. - 2005. -Vol. 111, N 23. - P. 3105-3111.

29. Nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia: comparative appearances at and

diagnostic accuracy of thin-section CT / S.L. MacDonald, M.B. Rubens, D.M. Hansell DM [et al.] // Radiology. -2001. - Vol. 221, N 3. - P. 600-605.

30. Overview of current therapeutic approaches for pulmonary hypertension / J.A. Stamm, M.G. Risbano, M.A. Mathier [et al.] // Pulm Circ. - 2011. - Vol. 1, N 2.

- P. 138-159. doi: 10.4103/2045-8932.83444.

31. Possible role of imatinib in clinical pulmonary veno-occlusive disease / M.J. Overbeek, G.P. van Nieuw Amerongen, A. Boonstra [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008.

- Vol. 32, N 1. - P. 232-235.

32. Predictors of mortality in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a cohort study / G.S. Ngian, W. Stevens, D. Prior [et al.] // Arthritis Res Ther. - 2012. - Vol. 14. - P. 213.

33. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension / V.V. McLaughlin, R.J. Oudiz, A. Frost [et al.] // Am. J. Respir Crit Care Med. - 2006. - Vol. 174, N 11. -P. 1257-1263.

34. Regulatory functions of the vascular endothelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Botting // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323, N 1. - P. 27-36.

35. Riociguat for pulmonary hypertension / H.A. Ghofrani, R. Voswinckel, H. Gall [et al.] // Future Cardiol. - 2010. - Vol. 6, N 2. - P. 155-166.

36. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension / H.A. Ghofrani, A.M. D'Armini, F. Grimminger [et al.] // N Engl J. Med.

- 2013. - Vol. 369. - P. 319-329.

37. Rituximab for Scleroderma-Associated Pulmonary Arterial Hypertension. https://scleroderma-news.com/rituximab-for-scleroderma-associated-pulmonary-arterial hypertension.

38. Said K. Macitentan in pulmonary arterial hypertension: The SERAPHIN trial / K. Said // Glob. Cardiol Sci. Pract. - 2014. - Vol. 2014, N 2. - P. 26-30. doi: 10.5339/gcsp.2014.20

39. Significant improvement of right ventricular function by imatinib mesylate in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension / H. Ten Freyhaus, D. Dumitrescu, H. Bovenschulte [et al.] // Clin. Res. Cardiol. - 2009. - Vol. 98, N 4. - P. 265-267.

40. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension / N. Galie, H.A. Ghofrani, A. Torbicki, R.J. Barst [et al.] // Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N 20. - P. 2148-2157.

41. Survival after the initiation of combination therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: an Australian collaborative report / A. Keogh, G. Strange, E. Kotlyar [et al.] // Intern. Med. J. - 2011. - Vol. 41. -P. 235-244.

42. Survival of adults with systemic sclerosis following lung transplantation: a nationwide cohort study / E.J. Bernstein, E.R. Peterson, J.L. Sell JL [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67, N 5. - P. 1314-1322.

43. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension / N. Galie, B.H. Brundage, H.A. Ghofrani [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, N 22. - P. 2894-2903.

44. The cancer theory of pulmonary arterial hypertension / O. Boucherat, G. Vitry, I. Trinh [et al.] // Pulm Circ. - 2017. - Vol. 7, N 2. - P. 285-299. doi: 10.1177/2045893217701438

45. The transcription factor Fra-2 regulates the production of extracellular matrix in systemic sclerosis / N. Reich, B. Maurer, A. Akhmetshina [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, N 1. - P. 280-290.

46. Transcription factor fos-related antigen-2 induces progressive peripheral vasculopathy in mice closely resembling human systemic sclerosis / B. Maurer, N. Busch, A. Jungel [et al.] // Circulation. - 2009. -Vol. 120, N 23. - P. 2367-2376.

47. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension / N. Galie, P.A. Corris,A. Frost [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol. 62, N 25. - P. 60-72.

48. Use in PAH associated with Scleroderma and ConnectiveTissue Diseases (TRUST) Investigators. Long-term effects of bosentan on quality of life, survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases / C.P. Denton, J.E. Pope, H.H. Peter [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2008. -Vol. 67, N 9. - P. 1222-1228.

49. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / Z.C. Jing, Z.X. Yu, J.Y. Shen, B.X. Wu [et al.] // Am. J. Respir Crit Care Med. - 2011. - Vol. 183. - P. 1723-1729.

REFERENCES

1. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53(17):1573-1619. PM ID: 19389575.

2. Mathai SC, Girgis RE, Fisher MR. Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2007;29(3):469-75.

3. Simonneau G, Rubin LJ, Galie N. Addition of sil-denafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in

patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(8):521-30.

4. Galie N, Barbera JA, Frost A. AMBITION: a randomised, multicenter study of first-line ambrisentan and tadalafil combination therapy in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH). Eur Respir J. 2014;44:134-9.

5. Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2 / Circulation. 2008;117(23):3010-9.

18/ TOM XXIII/ 4

49

6. Galie N, Badesch D, Oudiz R. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46(3):529-35.

7. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA. Bo-sentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2015;46:405-13.

8. Paul GA, Gibbs JS, Boobis AR. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when cop-rescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol. 2005;60(1):107-12.

9. Denton CP, Humbert M, Rubin L, Black CM. Bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension related to connective tissue disease: a subgroup analysis of the pivotal clinical trials and their open-label extensions. Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1336-40.

10. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2004;24(6):1007-10.

11. Dardi F, Manes A, Palazzini M. Combining bosentan and sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients failing monotherapy: real-world insights. Eur Respir J. 2015;46:414-21.

12. Hoeper MM, Leuchte H, Halank M. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2006;28(4):691-4.

13. Simonneau G, Barst RJ, Galie N. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(6):800-4.

14. Johnson SR, Brode SK, Mielniczuk LM, Granton JT. Dual therapy in IPAH and SSc-PAH. A qualitative systematic review. Respir Med. 2012;106:730-9.

15. Avouac J, Wipff J, Kahan A. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2008;67:808-14.

16. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL. ESC/ERS guidelines 2015for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016;37:67-119.

17. Grimminger F., Weimann G, Frey R. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009;33(4):785-92.

18. Ghofrani HA, Grimminger F. Soluble guanylate cyclase stimulation: an emerging option in pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2009;18:35-41.

19. Pietra GG, Edwards WD, Kay JM. Histopatho-logy of primary pulmonary hypertension. A qualitative and quantitative study of pulmonary blood vessels from 58 patients in the National Heart, Lung, and Blood Institute, Primary Pulmonary Hypertension Registry. Circulation. 1989;80(5):1198-206.

20. Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM. Imatinib in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010;182(9):1171-7.

21. Sanchez O, Sitbon O, Jais X. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension. Chest. 2006;130(1):182-9.

22. Aguero J, Hadri L, Hammoudi N. Inhaled Gene Transfer for Pulmonary Circulation. Methods Mol Biol. 2017;1521:339-49. doi: 10.1007/978-1-4939-6588-5_24

23. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update - a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2006;25(7):745-55.

24. Keogh AM, Mayer E, Benza RL. Interventional and surgical modalities of treatment in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1):67-77.

25. Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209909.

26. Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, et al. Long-term follow-up results after autologous haematopoietic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2008;67(1):98-104.

27. Girgis RE, Mathai SC, Krishnan JA. Long-term outcome of bosentan treatment in idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases. J Heart Lung Transplant. 2005;24(10):1626-31.

28. Sitbon O, Humbert M, Jais X. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2005;111(23):3105-11.

29. MacDonald SL, Rubens MB, Hansell DM. Nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia: comparative appearances at and diagnostic accuracy of thin-section CT. Radiology. 2001;221(3):600-5.

30. Stamm JA, Risbano MG, Mathier MA. Overview of current therapeutic approaches for pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2011;1(2):138-159. doi: 10.4103/20458932.83444

31. Overbeek MJ, van Nieuw Amerongen GP, Boon-stra A. Possible role of imatinib in clinical pulmonary veno-occlusive disease. Eur. Respir. J. 2008;32(1):232-5.

32. Ngian GS, Stevens W, Prior D. Predictors of mortality in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a cohort study. Arthritis Res Ther. 2012;14:213

33. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(11):1257-63.

34. Vane JR, Anggard EE, Botting RM. Regulatory functions of the vascular endothelium. N Engl J Med. 1990;323(1):27-36.

35. Ghofrani HA, Voswinckel R, Gall H, et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol. 2010;6(2):155-66.

36. Ghofrani HA, D'Armini AM, Grimminger F. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013;369:319-29.

37. Rituximab for Scleroderma-Associated Pulmonary Arterial Hypertension. Available from: https://sclero-dermanews.com/rituximab-for-scleroderma-associated-pulmonary-arterial hypertension

38. Said K. Macitentan in pulmonary arterial hypertension: The SERAPHIN trial.Glob Cardiol Sci Pract. 2014;2014(2):26-30. doi: 10.5339/gcsp.2014.20

39. Freyhaus H Ten, Dumitrescu D, Bovenschulte H. Significant improvement of right ventricular function by imatinib mesylate in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Clin. Res. Cardiol. 2009;98(4):265-7.

40. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch DN. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. Engl J Med. 2005;353(20):2148-57.

41. Keogh A, Strange G, Kotlyar E. Survival after the initiation of combination therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: an Australian collaborative report. Intern Med J. 2011;41:235-44.

42. Bernstein EJ, Peterson ER, Sell JL. Survival of adults with systemic sclerosis following lung transplantation: a nationwide cohort study. Arthritis Rheumatol. 2015;67(5):1314-22.

43. Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.

44. Boucherat O, Vitry G, Trinh I. The cancer theory of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2017;7(2):285-299. doi: 10.1177/2045893217701438

45. Reich N, Maurer B, Akhmetshina A. The transcription factor Fra-2 regulates the production of extracellular matrix in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2010;62(1):280-90.

46. Maurer B, Busch N, Jungel A. Transcription factor fos-related antigen-2 induces progressive peripheral vasculopathy in mice closely resembling human systemic sclerosis. Circulation. 2009;120(23):2367-76.

47. Galie N, Corris PA, Frost A. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25):60-72.

48. Denton CP, Pope JE, Peter HH. Use in PAH associated with Scleroderma and ConnectiveTissue Diseases (TRUST) Investigators. Long-term effects of bosentan on quality of life, survival, safety and tolerability in pulmonary arterial hypertension related to connective tissue diseases. Ann Rheum Dis. 2008;67(9):1222-8.

49. Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, Wu BX. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1723-9.

Стаття надшшла до редакцп 07.08.2018

УДК 616.26+616.329]-007.43-089.844-089.168 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.4.152995

ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ

РЕЗУЛЬТАТОВ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКИХ АНТИРЕФЛЮКСНЫХ ОПЕРАЦИЙ У БОЛЬНЫХ С БОЛЬШИМИ ХИАТАЛЬНЫМИ ГРЫЖАМИ

Одесский национальный медицинский университет Валиховский пер., 2, Одесса, 65082, Украина Odessa National Medical University Valikhovsky Lane 2, Odessa, 65028, Ukraine e-mail: vgrubnyk@yahoo.com

Ключевые слова: грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, богатая тромбоцитами плазма, самофиксирующаяся сетка ProGrip

Ключовi слова: грижа стравохiдного отвору дiафрагми, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, багата на тромбоцити плазма, самофiксуюча стка ProGrip

Key words: collagen, phrenoesophageal ligament, hiatal hernia, gastroesophageal reflux disease, platelet-rich plasma

В.В. Грубник, В.В. Ильяшенко, В.В. Грубник, Н.Р. Параняк

18/ Том XXIII/ 4

51