СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ IRE1
COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR IRE1 INHIBITION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке в соответствии с 35 U.S.C. §119(e) испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. № 62/553320, поданной 1 сентября 2017 г., которая во всей своей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки.
УКАЗАНИЕ НА ФЕДЕРАЛЬНУЮ ПОДДЕРЖКУ ИСЛЕДОВАНИЯ ИЛИ РАЗРАБОТКИ
Настоящее изобретение при поддержке правительства с помощью грантов №№ R41 DK108377 и R41 EY026370, выданных National Institutes of Health (национальные институты здравоохранения). Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Клетки часто находятся в условиях, при которых нагрузка на аппаратуру фолдинга белка эндоплазматического ретикулума ("ER") превосходит его возможности, что вызывает ER стресс. ER стресс может быть обусловлен перегрузкой секреторной системы, экспрессированием секреторных белков с дефектом фолдинга, утратой питательных веществ или кислорода, изменениями в люминальной концентрации кальция и отклонением от окислительно-восстановительного состояния в покое. При ER стрессе секреторные белки накапливаются в органелле в развернутых формах и инициируют последовательность внутриклеточный путей передачи сигналов, называющуюся развернутой реакцией белка (UPR). Передача сигналов UPR усиливает транскрипцию генов, кодирующих шапероны, оксидоредуктазы, биосинтезирующие липиды ферменты и связанное с ER разрушение (ERAD) компонентов.
В некоторых случаях стрессовое состояние ER остается слишком большим, и оно не может излечиться продуктами гомеостаза UPR. В этих случаях в UPR меняет стратегии и активно инициирует апоптоз. Апоптоз неизлечимых находящихся в стрессовом состоянии клеток является стратегией контроля качества, которая защищает мицеллярные организмы от воздействия незрелых и поврежденных секреторных белков. Многие смертельные заболевания человека возникают, когда при этом процессе погибает слишком много клеток. С другой стороны, многие заболевания человека, такие как сахарный диабет и ретинопатии, обусловлены беспрепятственной дегенерацией клеток при ER стрессе.
IRE1α и IRE1β являются трансмембранными белками ER, которые активируются, когда развернутые белки накапливаются в органелле. IRE1α является более широко экспрессируемым представителем семейства. Бифункциональная киназа/эндорибонуклеаза IRE1α регулирует проведение терминальной UPR. IRE1α воспринимает развернутые белки с помощью люминального домена ER, который во время стресса становится олигомеризованным.
При неизлечимом ER стрессе UPR вырабатывает сигналы положительной обратной связи и становится интегрированной и амплифицированной в ключевых положениях для инициирования апоптоза. IRE1α является ключевым инициатором этих проапоптических сигналов. IRE1α использует аутофосфорилирование в качестве таймера. Излечимый ER стресс вызывает слабое временное аутофосфорилирование, которое ограничивает активность RNase к XBPl mRNA сплайсингу. Однако устойчивое аутофосфорилирование киназы приводит к тому, что IRE1α’s RNase приобретает ослабленную специфичность, в результате чего она эндонуклеолитически разрушает тысячи расположенных в ER mRNAs, находящихся в непосредственной близости от IRE1α. Эти mRNAs кодируют секреторные белки, являющиеся котрансляционно транслоцированными (например, инсулин в β клетках). По мере продолжения разрушения mRNA также уменьшается содержание транскриптов, кодирующих находящиеся в ER ферменты, что дестабилизирует всю аппаратуру фолдинга белка ER. Когда IRE1α’s RNase становится гиперактивной, адаптивный сигнал через сплайсинг XBPl подавляется деструкцией ER mRNA, что приводит к апоптозу клеток.
Сигнатура терминальной UPR, строго регулирующаяся гиперактивной активностью RNase в IRE1α, приводит к (1) распространенному разрушению mRNA на мембране ER, что вызывает митохондриальный апоптоз, (2) индукцию проокислительного взаимодействующего с тиоредоксином белка (TXNIP), который активирует NLRP3 инфламмосому с протеканием созревания и секреции интерлейкина-1β и последующего стерильного воспаления панкреатических островков, приводящего к диабету и (3) разрушению pre-miRNA 17, приводящему к трансляционной повышающей регуляции и расщеплению премитохондриальной каспазы 2 и стабилизации mRNA, кодирующей TXNIP.
Пигментная дегенерация сетчатки (RP) образует клинически и генетически неоднородную группу нарушений сетчатки, характеризующихся диффузной прогрессивной дисфункцией и утратой рецепторов палочек и колбочек и пигментного эпителия сетчатки. Отсутствуют утвержденные средства лечения RP у пациентов, которые страдают от необратимой потери зрения. Накопление развернутых белков в ER представляется основным механизмом возникновения многих форм RP. Мутации в родопсине приводят к дефектному родопсиновому белку, который развертывается и накапливается в ER, вызывая ER стресс.
В данной области техники необходимы новые являющиеся малыми молекулами соединения, которые способны лечить ER стресс без основанного на UPR апоптоза, таким образом лечить широкий диапазон заболеваний и нарушений, связанных с ER стрессом. Такие заболевания включают, например, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, раковые заболевания, заболевания глаз, фиброзные заболевания и/или диабет. Настоящее изобретение решает эту задачу.
Соответственно, технический результат настоящего изобретения: соединения формулы (Ia), (Ib) или (Ic) или их соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер, изотополог или таутомер, или фармацевтическая композиция, содержащая их, которые применимы для лечения связанного с IRE1α заболевания у субъекта, где связанные с IRE1α заболевания могут включать нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, раковые заболевания, заболевания глаз, фиброзные заболевания и/или диабет.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предоставляет некоторые соединения, а также фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения связанного с IRE1α заболевания у субъекта. Настоящее изобретение также предоставляет способ ингибирования активности белка IRE1.
1
2
7
7
3
3
4
8
5
6
7
8
3
2
3
8
2
1
8
3
8
2
8
2
8
1
8
3
8
2
8
2
8
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
8
3
8
2
8
2
8
1
8
3
8
2
8
1
3
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (Ia), формулы (Ib) или формулы (Ic), или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер, изотополог или таутомер:  где: R выбран из группы, включающей  и ; R выбран из группы, включающей H, метил, этил, пропил, CF, CHF, 1-метилциклопропил, изопропил, трет-бутил и C-C циклоалкил, где каждый заместитель, не представляющий собой H, независимо необязательно замещен одним R, при условии, что, если R содержится, R означает H; L выбран из группы, включающей связь, -CH- и -C(=O)-; R выбран из группы, включающей H, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил, необязательно замещенный C-C алкенил, необязательно замещенный C-C алкинил, необязательно замещенный C-C гетероалкил, необязательно замещенный C-C гетероциклоалкил, необязательно замещенный C-C гетероалкенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный C-C циклогетероалкенил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил (такие как, но не ограничиваясь только ими, имидазолил или пиразолил); R выбран из группы, включающей -H, -OH, C-C алкоксигруппу, галоген, -NH и -NHR; в каждом случае R независимо выбран из группы, включающей галогенид, -OH, C-C алкоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенную C-C алкоксигруппу и необязательно замещенный гетероциклоалкил; R выбран из группы, включающей H и необязательно замещенный C-C алкил; R выбран из группы, включающей необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил, необязательно замещенный C-C алкенил, необязательно замещенный C-C алкинил, необязательно замещенный C-C гетероалкил, необязательно замещенный C-C гетероциклоалкил, необязательно замещенный C-C гетероалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил (такие как, но не ограничиваясь только ими, имидазолил или пиразолил) и необязательно замещенный бензил; R означает необязательно замещенный C-C алкил; Cy выбран из группы, включающей арил, гетероарил, C-C циклоалкил, C-C циклоалкенил, C-C гетероциклоалкил, C-C гетероциклоалкенил, полициклический арил, полициклический гетероарил, полициклический C-C циклоалкил, полициклический C-C циклоалкенил, полициклический C-C гетероциклоалкил и полициклический C-C гетероциклоалкенил; где Cy замещен с помощью от 0 до ‘n’ X, в каждом случае X независимо выбран из группы, включающей H, OH, галогенид, нитрил, необязательно замещенный C-C алкил, C-C галогеналкил, необязательно замещенную C-C алкоксигруппу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и ; в каждом случае Z, если содержится, независимо выбран из группы, включающей CH и N; m означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4; n означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4 и 5; и q означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4 и 5.
1
6
1
6
3
8
a
a
a
a
a
a
a
a
a
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероциклоалкил, гетероалкенил, бензил, гетероциклил или циклоалкил независимо необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C-C алкил, галоген, -OR, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, -N(R)C(=O)R,-C(=O)NRR и -N(R)(R), где в каждом случае R независимо означает H, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, или две группы R объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием гетероцикла.
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
3
8
b
b
b
b
b
b
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае необязательно замещенный арил или гетероарил независимо необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкоксигруппу, галоген, -CN, -OR, -N(R)(R), -NO, -S(=O)N(R)(R), ацил и C-C алкоксикарбонил, где в каждом случае R независимо означает H, C-C алкил или C-C циклоалкил.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
c
c
c
c
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае необязательно замещенный арил или гетероарил независимо необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкоксигруппу, галоген, -CN, -OR, -N(R)(R) и C-C алкоксикарбонил, где в каждом случае R независимо означает H, C-C алкил или C-C циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления Cy выбран из группы, включающей:
и .
1
В некоторых вариантах осуществления R выбран из группы, включающей:
и .
1
В некоторых вариантах осуществления R выбран из группы, включающей:
и .
2
В некоторых вариантах осуществления R выбран из группы, включающей метил, этил и изопропил.
3
В некоторых вариантах осуществления R выбран из группы, включающей:
1
8
H, C-C алкил,
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
и ; где p является целым числом, равным 0-5; и где в каждом случае R независимо выбран из группы, включающей H, оксетанил, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, C-C карбоксамидоалкил, C-C карбоксиалкил, C-C карбокси(C-C)алкилалкил и C-C цианоалкил.
3
4
5
2
В некоторых вариантах осуществления R выбран из группы, включающей:  ,  и . В некоторых вариантах осуществления Rозначает H или -NH. В некоторых вариантах осуществления R, если содержится, означает -F.
7
В некоторых вариантах осуществления R, если содержится, выбран из группы, включающей:
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
и ; где p является целым числом, равным 0-5; и где в каждом случае R независимо выбран из группы, включающей H, оксетанил, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, C-C карбоксамидоалкил, C-C карбоксиалкил, C-C карбокси(C-C)алкилалкил и C-C цианоалкил.
9
1
8
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае Rнезависимо выбран из группы, включающей: H, оксетанил, C-C алкил,
и .
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, включающей:
3
и , где R' означает R.
В некоторых вариантах осуществления R' выбран из группы, включающей:
и .
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, включающей:
1
6
и , где в каждом случае R'' независимо означает H или C-C алкил.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, включающей:
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
и , где в каждом случае R''' независимо выбран из группы, включающей -OH, C-C алкоксигруппу, -NH, -NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)(C-C алкил) и -NH(оксетанил), где каждый C-C алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, -C(=O)NH, -C(=O)N(C-C алкил), -C(=O)N(C-C алкил)(C-C алкил), -OH и - C-C алкоксигруппу.
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R''' выбран из группы, включающей -OH, -NH, -NHCH, -N(CH), -NHCHCHF, -N(Me)CHCHF, -NHCHCHF, -N(Me)CHCHF, -NHCHCF, -N(Me)CHCF, -NHCHCHCF, -N(Me)CHCHCF, -NHCHCHC(=O)NMe, -N(Me)CHCHC(=O)NMe, -NHCHCHC(=O)NH, -N(Me)CHCHC(=O)NH, -NHCHCHC(=O)NHMe, -N(Me)CHCHC(=O)NHMe и .
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, включающей соединение примера 1-примера 232; или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер, изотополог или таутомер.
В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, энантиомера, диастереоизомера или таутомера, и/или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления способ включает взаимодействие белка IRE1 с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, и/или композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, включающей нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рак, заболевание глаз, фиброзное заболевание и диабет.
В некоторых вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, включающей пигментную дегенерацию сетчатки, боковой амиотрофический склероз, дегенерацию сетчатки, дегенерацию желтого пятна, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, прионное заболевание, болезнь Крейтцфельда-Якоба и куру.
В некоторых вариантах осуществления демиелинизирующее заболевание выбрано из группы, включающей синдром Вольфрама, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, поперечный миелит, болезнь Шарко-Мари-Тута и рассеянный склероз.
В некоторых вариантах осуществления раком является множественная миелома.
В некоторых вариантах осуществления диабет выбран из группы, включающей диабет типа I и диабет типа II.
В некоторых вариантах осуществления заболевание глаз выбрано из группы, включающей пигментная дегенерация сетчатки, дегенерацию сетчатки, дегенерация желтого пятна и синдром Вольфрама.
В некоторых вариантах осуществления фиброзное заболевание выбрано из группы, включающей идиопатический фиброз легких (IPF), инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, сердечную недостаточность, цирроз, токсическое воздействие ацетаминофена (ТайленолА) на печень, заболевание печени гепатит C, гепатостеатоз (жировая инфильтрация печени) или фиброз печени.
В некоторых вариантах осуществления активность выбрана из группы, включающей киназную активность, олигомеризационную активность и RNase-ную активность.
В некоторых вариантах осуществления белок IRE1 находится в клетке.
В некоторых вариантах осуществления апоптоз клетки предупреждается или сводится к минимуму.
В некоторых вариантах осуществления клетка находится в организме, у которого имеется связанное с IRE1α заболевание или нарушение.
В некоторых вариантах осуществления субъектом является субъект, нуждающийся в лечении.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение частично относится к неожиданному обнаружению того, что новые ингибиторы IRE1α предупреждают олигомеризацию и/или аллостерически ингибируют ее RNase-ную активность. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой соединения формулы (Ia), (Ib) или (Ic):
или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер, изотополог или таутомер. Эти соединения можно использовать для лечения заболеваний или нарушений, связанных с ER стрессом, таких как выбранные из группы, включающей нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рак, заболевание глаз, фиброзное заболевание и диабет. В некоторых вариантах осуществления заболеванием или нарушением является нейродегенеративное заболевание. В других вариантах осуществления заболеванием или нарушением является демиелинизирующее заболевание. В других вариантах осуществления заболеванием или нарушением является рак. В других вариантах осуществления заболеванием или нарушением является заболевание глаз. В других вариантах осуществления заболеванием или нарушением является фиброзное заболевание. В других вариантах осуществления заболеванием или нарушением является диабет.
Определения
При использовании в настоящем изобретении каждый из приведенных ниже терминов обладает значением, связанным с ним в этом разделе.
Если не приведены другие определения, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, как это обычно понимает специалист с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые методики и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, описаны типичные методики и материалы.
Обычно номенклатура, использованная в настоящем изобретении, и лабораторные процедуры в фармацевтике и органической химии, являются хорошо известными и обычно использующимися в данной области техники.
При использовании в настоящем изобретении объекты в единственном числе означают один или больше, чем один объект (т.е. по меньшей мере один). Например, элемент означает один элемент или более, чем один элемент.
При использовании в настоящем изобретении термин "примерно" понятен специалистам с общей подготовкой в данной области техники и в некоторой степени меняется в зависимости от контекста, в котором он используется. При использовании в настоящем изобретении при указании измеряемой величины, такой как количество, продолжительность и т.п., термин "примерно" означает включение отклонений, равных ±20% или ±10%, в некоторых других вариантах осуществления равных ±5%, в других вариантах осуществления равных ±1% и в других вариантах осуществления равных ±0,1% от заданного значения, все такие отклонения являются подходящими для проведения раскрытых способов.
При использовании в настоящем изобретении термин "рак" определяется, как заболевание, характеризующееся быстрым и неконтролируемым ростом отклоняющихся от нормы клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части тела. Примеры рака включают, но не ограничиваются только ими, рак кости, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак почки, рак печени, рак головного мозга, лимфому, лейкоз, рак легких и т.п.
При использовании в настоящем изобретении "заболевание" является состоянием здоровья субъекта, в котором субъект не может поддерживать гомеостаз и в котором, если заболевание не смягчают, то состояние здоровья субъекта продолжает ухудшаться.
При использовании в настоящем изобретении "нарушение" у субъекта означает состояние здоровья, в котором субъект способен поддерживать гомеостаз, но в котором состояние здоровья субъекта менее благоприятно, чем оно было бы при отсутствии нарушения. Если его не лечить, нарушение необязательно приводит к дальнейшему ухудшению состояния здоровья субъекта.
50
При использовании в настоящем изобретении термин "ED" или "ED50" означает эффективную дозу препарата, которая оказывает примерно 50% максимального воздействия у субъектов, которым вводят этот препарат.
При использовании в настоящем изобретении "эффективное количество", "терапевтически эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" соединения является таким количеством соединения, которое достаточно для обеспечения благоприятного эффекта для субъекта, которому вводят соединение.
"Информационный материал", как термин, который используется в настоящем изобретении, включает публикацию, запись, диаграмму или любое другое выразительное средство, которое можно использовать для указания применимости композиции и/или соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в наборе. Информационный материал для набора можно, например, прикрепить к контейнеру, который содержит соединение и/или композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, или транспортировать вместе с контейнером, который содержит соединение и/или композицию. Альтернативно, информационный материал можно транспортировать отдельно от контейнера с тем, чтобы реципиент использовал информационный материал и соединение совместно. Доставку информационного материала можно провести, например, путем механической доставки публикации или другого выразительного средства, сообщающего о применимости набора, или альтернативно можно доставить с помощью электронного сообщения, например, с помощью компьютера, например, с помощью электронного письма или путем загрузки с веб-сайта.
При использовании в настоящем изобретении "пациентом" или "субъектом" может быть человек или не являющееся человеком млекопитающее или птица. Не являющиеся людьми млекопитающие включают, например, домашний скот и домашних животных, таких как овца, жвачное животное, свинья, собака, кошка и мышь. В некоторых других вариантах осуществления, субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтическая композиция" или "композиция" означает смесь по меньшей мере одного соединения, применимого в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения субъекту.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый" означает материал, такой как носитель или разбавитель, который не устраняет биологическую активность или характеристики соединения, применимого в настоящем изобретении, и относительно нетоксичен, т.е. материал можно вводить субъекту без проявления нежелательных биологических воздействий или вредных взаимодействий с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, разбавитель, инертный наполнитель, загущающий агент, растворитель или капсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке соединения, применимого в настоящем изобретении, в субъекте или к субъекту, так что оно может выполнять назначенное воздействие. Обычно такие структуры переносятся или транспортируются от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что должен быть совместим с другими ингредиентами препарата, включая соединение, применимое в настоящем изобретении, и не вредным для субъекта. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразную трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; инертные наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные реагенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные агенты; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные вещества, использующиеся в фармацевтических препаратах. При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемый носитель" также включает любые и все покрытия, антибактериальные и фунгицидные агенты и агенты, задерживающие всасывание и т.п., которые совместимы с активностью соединения, применимого в настоящем изобретении, и являются физиологически приемлемыми для субъекта. В композиции также можно включать дополнительные активные соединения. "Фармацевтически приемлемый носитель" может дополнительно включать фармацевтически приемлемую соль соединения, применимого в настоящем изобретении. Другие дополнительные ингредиенты, которые можно включать в фармацевтические композиции, применяющиеся при практическом осуществлении настоящего изобретения, известны в данной области техники и описаны, например, в публикации Remington’s Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
При использовании в настоящем изобретении выражение "фармацевтически приемлемая соль" означает соль вводимого соединения, полученную из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований, включая неорганические кислоты, неорганические основания, органические кислоты, неорганические основания, их сольваты, гидраты и клатраты.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтическая композиция" означает смесь по меньшей мере одного соединения, применимого в настоящем изобретении, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и/или инертные наполнители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Различные методики введения соединения включают, но не ограничиваются только ими, внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное и местное введение.
Термин "предупреждать", "предупреждение" при использовании в настоящем изобретении означает исключение или задержку начала проявления симптомов, связанных с заболеванием и нарушением у субъекта, у которого не развились такие симптомы на момент начала введения средства или соединения. Заболевание, патологическое состояние и нарушение в настоящем изобретении используются взаимозаменяемым образом.
Термин "сольват" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, образовавшееся путем сольватации, которая является процессом присоединения и ассоциации молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Когда молекулы или ионы растворенного вещества растворяются в растворителе, они распространяются и окружаются молекулами растворителя.
Термин "лечить", "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает уменьшение частоты или тяжести, с которой симптомы заболевания или патологического состояния воспринимаются субъектом вследствие введения средства или соединения субъекту.
1
10
1
6
При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводород, содержащий указанное количество атомов углерода (т.е. C-C означает от 1 до 10 атомов углерода) и включает линейные, разветвленные или циклические замещающие группы. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и циклопропилметил. Наиболее предпочтительным является (C-C)алкил, такие как, но не ограничиваясь только ими, этил, метил, изопропил, изобутил, н-пентил, н-гексил и циклопропилметил.
1
10
При использовании в настоящем изобретении термин "алкилен" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода (т.е. C-C означает от 1 до 10 атомов углерода) и включает линейные, разветвленные или циклические замещающие группы, где группа содержит две свободные валентности. Примеры включают метилен, 1,2-этилен, 1,1-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен и 1,3-пропилен.
3
6
При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, циклический цепочечный углеводород, содержащий указанное количество атомов углерода (т.е. C3-C6 означает циклическую группу, включающую кольцевую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода), и включает линейные, разветвленные или циклические замещающие группы. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее предпочтительным является (C-C)циклоалкил, такой как, но не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
2
2
При использовании в настоящем изобретении термин "алкенил" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, стабильную мононенасыщенную или диненасыщенную линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода. Примеры включают винил, пропенил (или аллил), кротил, изопентенил, бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и высшие гомологи и изомеры. Примером функциональной группы, представляющей собой алкен, является -CH-CH=CH.
2
2
2
2
2
2
При использовании в настоящем изобретении термин "алкинил" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, стабильную линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, содержащую указанное количество атомов углерода. Неограничивающие примеры включают этинил и пропинил и высшие гомологи и изомеры. Термин "пропаргил" означает группу, примером которой является -CH-C≡CH. Термин "гомопропаргил" означает группу, примером которой является -CHCH-C≡CH. Термин "замещенный пропаргил" означает группу, примером которой является -CR-C≡CR, где в каждом случае R независимо означает H, алкил, замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, при условии, что по меньшей мере одна группа R не означает водород. Термин "замещенный гомопропаргил" означает группу, примером которой является -CRCR-C≡CR, где в каждом случае R независимо означает H, алкил, замещенный алкил, алкенил или замещенный алкенил, при условии, что по меньшей мере одна группа R не означает водород.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкенилен" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, стабильную мононенасыщенную или диненасыщенную линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода, где группа содержит две свободные валентности.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкинилен" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, стабильную линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, содержащую указанное количество атомов углерода, где группа содержит две свободные валентности.
1
10
2
3
2
3
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2,
2
2
2
2
2
3
2
При использовании в настоящем изобретении термин "замещенный алкил", "замещенный циклоалкил", "замещенный алкенил", "замещенный алкинил", "замещенный алкилен", "замещенный алкенилен", "замещенный алкинилен", "замещенный гетероалкил", "замещенный гетероалкенил", "замещенный гетероалкинил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" или "замещенный гетероциклоалкил" означает алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил, определенный выше, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей C-C алкил, галоген, пергалогеналкил, =O, -OH, алкоксигруппу, -NH, -N(CH), -NH(CH), фенил, бензил, (1-метилимидазол-2-ил), пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, -C(=O)OH, -OC(=O) (C-C)алкил, -C(=O)(C-C)алкил, -C≡N, -C(=O)O(C-C)алкил, -C(=O)NH, -C(=O)NH(C-C)алкил, -C(=O)N((C-C)алкил)-SONH, -C(=NH)NH и -NO, предпочтительно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, -OH, алкоксигруппу, -NH, трифторметил, -N(CH) и -C(=O)OH, более предпочтительно выбранных из группы, включающей галоген, алкоксигруппу и -OH. Примеры замещенных алкилов включают, но не ограничиваются только ими, 2,2-дифторпропил, 2-карбоксициклопентил и 3-хлорпропил.
1
3
При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода, определенное выше, соединенныхс остальной частью молекулы через атом кислорода, такую как, например, метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу (изопропоксигруппу) и высшие гомологи и изомеры. Предпочтительными являются (C-C)алкоксигруппы, такие как, но не ограничиваясь только ими, этоксигруппу и метоксигруппу.
При использовании в настоящем изобретении термин "галоген" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, бром или йода, предпочтительно, фтора, хлора или брома, более предпочтительно, фтора или хлора.
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероалкил" по отдельности или в комбинации с другим термином означает, если не указано иное, стабильную линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, включающей O, N и S, и в которой атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероатом(ы) может находиться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение между остатком гетероалкильной группы и фрагментом, к которому он присоединен, а также присоединен к наиболее удаленному атому углерода гетероалкильной группы. Примеры включают: -O-CH-CH-CH, -CH-CH-CH-OH, -CH-CH-NH-CH, -CH-S-CH-CH и -CHCH-S(=O)-CH. До двух гетероатомов могут располагаться последовательно, например, -CH-NH-OCH или -CH-CH-S-S-CH.
3
2
2
3
3
3
2
2
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероалкенил" по отдельности или в комбинации с другим термином означает, если не указано иное, стабильную линейную или разветвленную мононенасыщенную или диненасыщенную углеводородную группу, содержащую указанное количество атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей O, N и S, и в которой атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и гетероатом азота необязательно может быть кватернизирован. До двух гетероатомов могут располагаться последовательно. Примеры включают -CH=CH-O-CH, -CH=CH-CH-OH, -CH-CH=N-OCH, -CH=CH-N(CH)-CH и -CH-CH=CH-CH-SH.
При использовании в настоящем изобретении термин "ароматический" означает карбоцикл или гетероцикл, содержащий одно или большее количество полиненасыщенных колец и обладающий ароматическим характером, т.е. содержащий (4n+2) делокализованных π (pi) электронов, где n является целым числом.
При использовании в настоящем изобретении термин "арил" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает, если не указано иное, карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или большее количество колец (обычно 1, 2 или 3 кольца), где такие кольца могут быть связаны друг с другом связью, такие как бифенил или могут быть конденсированными, такие как нафталин. Примеры включают фенил, антрацил и нафтил. Предпочтительными являются фенил и нафтил, наиболее предпочтительным является фенил.
1
3
2
2
2
2
3
1
3
1
3
2
1
3
2
2
2
1
3
1
3
2
При использовании в настоящем изобретении термин "арил-(C-C)алкил" означает функциональную группу, где от 1 до 3 углеродных алкильных цепей присоединены к арильной группе, например, - CHCH-фенил или -CH-фенил (бензил). Предпочтительным является арил-CH- и арил-CH(CH)-. Термин "замещенный арил-(C-C)алкил" означает арил-(C-C)алкильную функциональную группу, в которой арильная группа является замещенной. Предпочтительным является замещенный арил(CH)-. Аналогичным образом, термин "гетероарил-(C-C)алкил" означает функциональную группу, где от 1 до 3 углеродных алкильных цепей присоединены к гетероарильной группе, например, - CHCH-пиридил. Предпочтительным является гетероарил-(CH)-. Термин "замещенный гетероарил-(C-C)алкил" означает гетероарил-(C-C)алкильную функциональную группу, в которой гетероарильная группа является замещенной. Предпочтительным является замещенный гетероарил-( CH)-.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероцикл" или "гетероциклил" или "гетероциклический" по отдельности или в качестве части другого заместителя означает, если не указано иное, незамещенную или замещенную, стабильную, моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, O и S, и где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизирован. Гетероциклическая система может быть присоединена, если не указано иное, по любому гетероатому или атому углерода, если это дает стабильную структуру. Гетероцикл по природе может быть ароматическим или неароматическим. В некоторых других вариантах осуществления, гетероцикл представляет собой гетероарил.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероарил" или "гетероароматический" означает гетероцикл, обладающий ароматическим характером. Полициклический гетероарил может включать одно или большее количество колец, которые являются частично насыщенными. Примеры включают тетрагидрохинолин и 2,3 дигидробензофурил.
Примеры неароматических гетероциклов включают моноциклические группы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, пирролин, имидазолин, пиразолидин, диоксолан, сульфолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофан, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4-дигидропиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, 2,3-дигидропиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, гомопиперазин, гомопиперидин, 1,3-диоксепан, 4,7-дигидро-1,3-диоксепин и гексаметиленоксид.
Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 2- и 4-пиримидинил), пиридазинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.
Примеры полициклических гетероциклов включают индолил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индолил), индолинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 1- и 5-изохинолил), 1,2,3,4-тетрагидризохинолил, циннолинил, хиноксалинил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 2- и 5-хиноксалинил), хиназолинил, фталазинил, 1,8-нафтиридинил, 1,4-бензодиоксанил, кумарин, дигидрокумарин, 1,5-нафтиридинил, бензофурил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 3-, 4-, 5-, 6- и 7-бензофурил), 2,3-дигидробензофурил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиенил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 3-, 4-, 5-, 6- и 7-бензотиенил), бензоксазолил, бензотиазолил (такие как, но не ограничиваясь только ими, 2-бензотиазолил и 5-бензотиазолил), пуринил, бензимидазолил, бензтриазолил, тиоксантинил, карбазолил, карболинил, акридинил, пирролизидинил и хинолизидинил.
Приведенный выше перечень гетероциклильных и гетероарильных фрагментов является типичным и не ограничивающим.
1
10
2
3
2
3
2
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
2,
2
2
2
2
При использовании в настоящем изобретении термин "замещающая" означает, что атом или группа атомов заменена водородом в качестве заместителя, присоединенного к другой группе. Неограничивающие примеры "замещающих" групп включают C-C алкил, галоген, пергалогеналкил, =O, -OH, алкоксигруппу, -NH, -N(CH), -NH(CH), фенил, бензил, (1-метилимидазол-2-ил), пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, -C(=O)OH, -OC(=O) (C-C)алкил, -C(=O)(C-C)алкил, -C≡N, -C(=O)O(C-C)алкил, -C(=O)NH, -C(=O)NH(C-C)алкил, -C(=O)N((C-C)алкил)-SONH, -C(=NH)NH и -NO.
1
3
1
6
1
6
2
3
Для арильных, арил-(C-C)алкильных и гетероциклильных групп, термин "замещенное" применительно к кольцам этих групп означает любую степень замещения, а именно, моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещение, если такое замещение разрешено. Заместители выбираются независимо и замещение может происходить по любому химически доступному положению. В некоторых других вариантах осуществления количество заместителей меняется от 1 до 4. В других вариантах осуществления количество заместителей меняется от 1 до 3. В других вариантах осуществления количество заместителей меняется от 1 до 2. В других вариантах осуществления заместители, независимо выбраны из группы, включающей C-C алкил, -OH, C-C алкоксигруппу, галоген, аминогруппу, ацетамидную группу и нитрогруппу. При использовании в настоящем изобретении, если заместителем является алкил или алкоксигруппа, углеродная цепь может быть линейной, разветвленной или циклической, причем линейная является предпочтительной. Термин "замещенный гетероцикл" и "замещенный гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает гетероциклильную или гетероарильную группу, содержащую один или большее количество заместителей, включая галоген, CN, OH, NO, аминогруппу, алкил, циклоалкил, карбоксиалкил (C(O)O-алкил), трифторалкил, такой как CF, арилоксигруппу, алкоксигруппу, арил или гетероарил. Замещенная гетероциклильная или гетероарилильная группа может содержать 1, 2, 3 или 4 заместителя.
В настоящем описании различные аспекты настоящего изобретения могут быть представлены в виде диапазонов. Следует понимать, что описание в виде диапазонов приведено просто для удобства и краткости и его не следует рассматривать, как неизменяемое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, описание в виде диапазонов следует рассматривать, как специальное раскрытие всех возможных поддиапазонов, а также отдельных числовых значений, находящихся в этом диапазоне, и, если это целесообразно, нецелых значений, находящихся в диапазонах. Например, описание диапазона, такое как от 1 до 6 следует считать, как специально раскрывающее поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.п., а также отдельные значения в этом диапазоне, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. Это справедливо независимо от ширины диапазона.
2
3
2
4
2
4
2
В настоящем изобретении используются приведенные ниже аббревиатуры: Boc, трет-бутилоксикарбонил; CsCO, карбонат цезия; DCM, дихлорметан; DEA, диэтиламин; DIPEA, N, N-диизопропилэтиламин; DMF, диметилформамид; DMSO, диметилсульфоксид; EDC.HCl, N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимидгидрохлорид; ER, эндоплазматический ретикулум; ERAD, разрушение, связанное с эндоплазматическим ретикулумом; EtOAc, этилацетат; EtO, диэтиловый эфир; HATU, гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида; HOBT, 1-гидроксибензотриазол; HPLC, высокоэфективная жидкостная хроматография; IPA, 2-пропанол; KOAc, ацетат калия; LC-MS, жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; LiOH, гидроксид лития; MDAP, автоматическая очистка путем отбора фракции по массе; MeCN, ацетонитрил; MeOH, метанол; MgSO, сульфат магния; NaSO,сульфат натрия; NBS, N-бромсукцинимид; Pd(dppf)Cl·DCM, комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II)-DCM; Ph, фенил; RP, пигментная дегенерация сетчатки; RT, комнатная температура; Rt, время удерживания; SCX-2, Biotage Isolute - сильно катионогенная ионообменная смола; TEA, триметиламин; TFA, трифторуксусная кислота; THF, тетрагидрофуран; UPLC, сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография; UPR, развернутая реакция белка.
Соединения и композиции
Настоящее изобретение включает соединение формулы (Ia), формулы (Ib) или формулы (Ic), или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер, изотополог или таутомер:
, где:
1
R выбран из группы, включающей  и ;
2
7
7
3
3
2
3
8
R выбран из группы, включающей H, метил, этил, пропил, CF, CHF, 1-метилциклопропил, изопропил, трет-бутил и C-C циклоалкил, где каждый заместитель, не представляющий собой H, независимо необязательно замещен одним R, при условии, что, если R содержится, R означает H;
2
L выбран из группы, включающей связь, -CH- и -C(=O)-;
3
1
8
3
8
2
8
2
8
1
8
3
8
2
8
2
8
R выбран из группы, включающей H, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил, необязательно замещенный C-C алкенил, необязательно замещенный C-C алкинил, необязательно замещенный C-C гетероалкил, необязательно замещенный C-C гетероциклоалкил, необязательно замещенный C-C гетероалкенил, необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный C-C циклогетероалкенил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил (такие как, но не ограничиваясь только ими, имидазолил или пиразолил);
4
8
1
6
2
R выбран из группы, включающей -H, -OH, C-C алкоксигруппу, галоген, -NH и -NHR;
5
1
6
1
6
1
6
в каждом случае R независимо выбран из группы, включающей галогенид, -OH, C-C алкоксигруппу, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенную C-C алкоксигруппу и необязательно замещенный гетероциклоалкил;
6
1
6
R выбран из группы, включающей H и необязательно замещенный C-C алкил;
7
1
8
3
8
2
8
2
8
1
8
3
8
2
8
R выбран из группы, включающей необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил, необязательно замещенный C-C алкенил, необязательно замещенный C-C алкинил, необязательно замещенный C-C гетероалкил, необязательно замещенный C-C гетероциклоалкил, необязательно замещенный C-C гетероалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил (такие как, но не ограничиваясь только ими, имидазолил или пиразолил) и бензил;
8
1
3
R означает необязательно замещенный C-C алкил;
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
Cy выбран из группы, включающей арил, гетероарил, C-C циклоалкил, C-C циклоалкенил, C-C гетероциклоалкил, C-C гетероциклоалкенил, полициклический арил, полициклический гетероарил, полициклический C-C циклоалкил, полициклический C-C циклоалкенил, полициклический C-C гетероциклоалкил и полициклический C-C гетероциклоалкенил;
1
6
1
6
1
6
где Cy замещен с помощью от 0 до ‘n’ X, в каждом случае X независимо выбран из группы, включающей H, OH, галогенид, нитрил, необязательно замещенный C-C алкил, C-C галогеналкил, необязательно замещенную C-C алкоксигруппу, необязательно замещенный арил (такой как, но не ограничиваясь только им, фенил), необязательно замещенный гетероарил и ;
в каждом случае Z, если содержится, независимо выбран из группы, включающей CH и N;
m означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3 и 4;
n означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4 и 5; и
q означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4 и 5.
В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенная группа является незамещенной. В других вариантах осуществления необязательно замещенная группа замещена по меньшей мере одним заместителем, предусмотренных настоящим описанием.
1
6
1
6
3
8
a
a
a
a
a
a
a
a
a
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероциклоалкил, гетероалкенил, бензил, гетероциклил или циклоалкил независимо необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C-C алкил, галоген, -OR, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, -N(R)C(=O)R,-C(=O)NRR и -N(R)(R), где в каждом случае R независимо означает H, необязательно замещенный C-C алкил, необязательно замещенный C-C циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, или две группы R объединены с атомом N, с которым они связаны, с образованием гетероцикла.
1
6
1
6
1
6
2
2
1
6
1
6
3
8
b
b
b
b
b
b
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае необязательно замещенный арил или гетероарил независимо необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкоксигруппу, галоген, -CN, -OR, -N(R)(R), -NO, -S(=O)N(R)(R), ацил и C-C алкоксикарбонил, где в каждом случае R независимо означает H, C-C алкил или C-C циклоалкил.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
c
c
c
c
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае необязательно замещенный арил или гетероарил независимо необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей C-C алкил, C-C галогеналкил, C-C галогеналкоксигруппу, галоген, -CN, -OR, -N(R)(R) и C-C алкоксикарбонил, где в каждом случае R независимо означает H, C-C алкил или C-C циклоалкил.
В некоторых вариантах осуществления Cy выбран из группы, включающей:
и .
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает .
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает .
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
В других вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает .
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления R означает метил. В некоторых вариантах осуществления R означает этил. В некоторых вариантах осуществления R означает изопропил.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
9
1
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R означает H. В некоторых вариантах осуществления R означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления p является целым числом, равным 0-5. В некоторых вариантах осуществления в каждом случае R независимо выбран из группы, включающей H, оксетанил, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, C-C карбоксамидоалкил, C-C карбоксиалкил, C-C карбокси(C-C)алкилалкил и C-C цианоалкил.
3
3
3
В некоторых вариантах осуществления L=связь и R означает . В некоторых вариантах осуществления L=связь и R означает . В некоторых вариантах осуществления L=связь и R означает .
4
4
2
В некоторых вариантах осуществления R означает H. В некоторых вариантах осуществления R означает -NH.
5
5
В некоторых вариантах осуществления R, если содержится, означает галоген. В других вариантах осуществления q=1, и R означает F.
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
9
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления p является целым числом, равным 0-5. В некоторых вариантах осуществления в каждом случае R независимо выбран из группы, включающей H, оксетанил, C-C гидроксиалкил, C-C галогеналкил, C-C карбоксамидоалкил, C-C карбоксиалкил, C-C карбокси(C-C)алкилалкил и C-C цианоалкил.
9
1
8
В некоторых вариантах осуществления в каждом случае Rнезависимо выбран из группы, включающей: H, оксетанил, C-C алкил,
и .
3
3
3
1
6
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой , где R' означает R, определенный в другой части настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ib'), где R' означает R, определенный в другой части настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ic'), где R' означает R, определенный в другой части настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления R' означает необязательно замещенный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R' означает необязательно замещенный -NH-(необязательно замещенный гетероциклил). В некоторых вариантах осуществления R' означает необязательно замещенный -N(C-C алкил)-(необязательно замещенный гетероциклил). В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает . В некоторых вариантах осуществления R' означает .
1
6
1
6
1
6
1
6
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ia''), где R'' означает H или C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ib''), где R'' означает H или C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ic''), где R'' означает H или C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R'' означает H. В некоторых вариантах осуществления R'' означает C-C алкил. В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает . В некоторых вариантах осуществления R означает .
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ia'''), где R''' выбран из группы, включающей -OH, C-C алкоксигруппу, -NH, -NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)(C-C алкил) и -NH(оксетанил), где каждый C-C алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, -C(=O)NH, -C(=O)N(C-C алкил), -C(=O)N(C-C алкил)(C-C алкил), -OH и - C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ib'''), где R''' выбран из группы, включающей -OH, C-C алкоксигруппу, -NH, -NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)(C-C алкил) и -NH(оксетанил), где каждый C-C алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, -C(=O)NH, -C(=O)N(C-C алкил), -C(=O)N(C-C алкил)(C-C алкил), -OH и - C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой  (Ic'''), где R''' выбран из группы, включающей -OH, C-C алкоксигруппу, -NH, -NH(C-C алкил), -N(C-C алкил)(C-C алкил) и -NH(оксетанил), где каждый C-C алкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, -C(=O)NH, -C(=O)N(C-C алкил), -C(=O)N(C-C алкил)(C-C алкил), -OH и - C-C алкоксигруппу. В некоторых вариантах осуществления R'' означает H. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -OH. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NH. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCH. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(CH). В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCHF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCHF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCHF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCHF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCHCF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCHCF. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCHC(=O)NMe. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCHC(=O)NMe. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCHC(=O)NH. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCHC(=O)NH. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -NHCHCHC(=O)NHMe. В некоторых вариантах осуществления R''' означает -N(Me)CHCHC(=O)NHMe. В некоторых вариантах осуществления R''' означает .
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, включающей:
Пример 1: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 2: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина);
Пример 3: 8-амино-3-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
Пример 4: 3-(4-{8-амино-5-[(3R)-3-аминопиперидин-1-карбонил]-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 5: 3-(4-{8-амино-5-[(3S)-3-аминопиперидин-1-карбонил]-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина);
Пример 6: 8-амино-3-метил-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
Пример 7: 8-амино-3-метил-N-(пиперидин-3-ил)-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
Пример 8: 8-амино-3-метил-N-[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
Пример 9: 8-амино-3-метил-N-[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил]-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид;
Пример 10: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 11: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 12: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 13: 3-(4-{8-амино-5-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 14: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(пиперидин-4-ил)амино]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 15: 3-[4-(8-амино-5-{[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]метил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 16: 3-[4-(8-амино-5-{[(3S)-3-аминопиперидин-1-ил]метил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 17: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(пиперидин-3-ил)амино]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 18: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-({[(3S)-пиперидин-3-ил]амино}метил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 19: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 20: 3-{4-[8-амино-3-этил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 21: 3-{4-[8-амино-5-(пиперазин-1-илметил)-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 22: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 23: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 24: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 25: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 26: 3-[4-(8-амино-5-{[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 27: 3-[4-(8-амино-3-этил-5-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 28: 3-[4-(8-амино-3-этил-5-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 29: 3-{4-[8-амино-5-(1,4-диазепан-1-илметил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 30: 3-[4-(8-амино-5-{2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-илметил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 31: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-илметил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 32: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 33: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3-метилфенил)мочевина;
Пример 34: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 35: 3-{4-[8-амино-3-этил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 36: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 37: 3-изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 38: 2-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
Пример 39: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 40: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперидин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 41: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 42: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 43: 3-{4-[5-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-8-амино-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 44: 3-{4-[5-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-8-амино-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 45: 3-{4-[5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8-амино-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 46: 3-{4-[8-амино-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 47: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 48: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиридин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 49: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[1-(проп-2-еноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 50: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминофенил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 51: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 52: 3-{4-[8-амино-5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 53: 3-{4-[8-амино-5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 54: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 55: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 56: 3-{4-[8-амино-5-(2-аминопиридин-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 57: 2-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид;
Пример 58: 2-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
Пример 59: 2-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
Пример 60: 2-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
Пример 61: 2-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
Пример 62: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-фенилацетамид;
Пример 63: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-N-(3-фторфенил)ацетамид;
Пример 64: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-фторфенил)ацетамид;
Пример 65: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-фтор-5-метоксифенил)ацетамид;
Пример 66: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-N-фенилацетамид;
Пример 67: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)ацетамид;
Пример 68: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)ацетамид;
Пример 69: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(5-метоксипиридин-3-ил)ацетамид;
Пример 70: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-цианофенил)ацетамид;
Пример 71: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-метоксифенил)ацетамид;
Пример 72: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид;
Пример 73: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиразин-2-ил)ацетамид;
Пример 74: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(тиазол-5-ил)ацетамид;
Пример 75: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)ацетамид;
Пример 76: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид;
Пример 77: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)ацетамид;
Пример 78: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)ацетамид;
Пример 79: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиримидин-5-ил)ацетамид;
Пример 80: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)ацетамид;
Пример 81: 2-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-фторфенил)ацетамид;
Пример 82: 2-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-фенилацетамид;
Пример 83: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 84: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 85: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-этилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;
Пример 86: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 87: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина;
Пример 88: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 89: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3,5-диметилфенил)мочевина;
Пример 90: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 91: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-бензилмочевина;
Пример 92: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[(4-метилфенил)метил]мочевина;
Пример 93: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
Пример 94: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевина;
Пример 95: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина;
Пример 96: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(5-хлор-2-метилфенил)мочевина;
Пример 97: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 98: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(м-толил)мочевина;
Пример 99: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевина;
Пример 100: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 101: N-(4-{8-амино-3-метил-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил}циклогекс-3-ен-1-ил)ацетамид;
Пример 102: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}мочевина;
Пример 103: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)мочевина;
Пример 104: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)мочевина;
Пример 105: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}мочевина;
Пример 106: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 107: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;
Пример 108: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 109: 3-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 110: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 111: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-метилфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 112: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-2-метилфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 113: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-5-фтор-2-метилфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 114: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-5-фтор-2-метоксифенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
Пример 115: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-метилфенил)мочевина;
Пример 116: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 117: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 118: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-метилфенил)мочевина;
Пример 119: 3-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-метилфенил)мочевина;
Пример 120: 3-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 121: 1-(4-(8-Амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a] пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина;
Пример 122: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
Пример 123: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 124: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;
Пример 125: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)мочевина;
Пример 126: 1-(4-(8-амино-3-этил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 127: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина;
Пример 128: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)мочевина;
Пример 129: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 130: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-фенилмочевина;
Пример 131: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)мочевина;
Пример 132: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-метоксифенил)-3-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 133: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевина;
Пример 134: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 135: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
Пример 136: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-циано-5-фторфенил)мочевина;
Пример 137: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)изохинолин-8-ил)-3-(3-фторфенил)мочевина;
Пример 138: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
Пример 139: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-бензилмочевина;
Пример 140: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)мочевина;
Пример 141: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевина;
Пример 142: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-цианофенил)мочевина;
Пример 143: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)мочевина;
Пример 144: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина;
Пример 145: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(4-фторфенил)мочевина;
Пример 146: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метоксифенил)мочевина;
Пример 147: 1-(4-(8-амино-3-метил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
Пример 148: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(5-метоксипиридин-3-ил)мочевина;
Пример 149: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)мочевина;
Пример 150: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(тиофен-3-ил)мочевина;
Пример 151: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевина;
Пример 152: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина;
Пример 153: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-метилфенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
Пример 154: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-хлорфенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
Пример 155: 1-(4-(3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина;
Пример 156: 3-Изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 157: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-метил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 158: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-2-фторфенил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 159: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 160: 1-(5-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 161: 1-(4-((4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 162: 1-(4-((4,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 163: 3-изопропил-1-(4-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 164: 2-((4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил;
Пример 165: 1-(4-((7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 166: 1-(4-((1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 167: 1-(4-((7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 168: 3-Изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)-1-(4-((5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 169: N-(4-(8-Амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 170: N-(4-(8-амино-3-метил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 171: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид;
Пример 172: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-фторбензолсульфонамид;
Пример 173: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 174: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 175: N-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 176: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фторбензолсульфонамид;
Пример 177: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-сульфонамид;
Пример 178: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-сульфонамид;
Пример 179: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 180: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 181: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 182: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)метансульфонамид;
Пример 183: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид;
Пример 184: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид;
Пример 185: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид;
Пример 186: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлор-5-фторбензолсульфонамид;
Пример 187: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2-фторфенил)метансульфонамид;
Пример 188: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2,5-дифторфенил)метансульфонамид;
Пример 189: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(2-фторфенил)метансульфонамид;
Пример 190: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(2,5-дифторфенил)метансульфонамид;
Пример 191: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид;
Пример 192: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-фтор-5-(трифторметил)бензолсульфонамид;
Пример 193: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;
Пример 194: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид;
Пример 195: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-2,5-дихлорбензолсульфонамид;
Пример 196: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2,5-дифторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 197: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2,3-дифторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 198: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(пиридин-3-ил)метансульфонамид;
Пример 199: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)метансульфонамид;
Пример 200: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(3-метоксифенил)метансульфонамид;
Пример 201: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(3-метоксифенил)метансульфонамид;
Пример 202: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид;
Пример 203: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2-хлорфенил)-N-метилметансульфонамид;
Пример 204: 1-[(8-амино-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил]пиперидин-4-амин;
Пример 205: (3S)-1-[(8-амино-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил]пиперидин-3-амин;
Пример 206: 1-{4-[(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 207: 4-(8-амино-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ол;
Пример 208: 5-[4-(диметиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-1-{4-[(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 209: 5-{4-[(2,2-дифторэтил)(метил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 210: 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 211: 5-{4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 212: 5-{4-[(2,2-дифторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 213: 5-{4-[(2-фторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 214: 1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)-5-{4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 215: 5-{4-[(2-фторэтил)(метил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 216: 5-{4-[метил(3,3,3-трифторпропил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин;
Пример 217: 3-((4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-N, N-диметилпропанамид;
Пример 218: N-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-2-фторфенил)-2-фтор-5-метилбензол-1-сульфонамид;
Пример 219: N-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-2-хлор-5-метилбензол-1-сульфонамид;
Пример 220: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил) метансульфонамид;
Пример 221: 1-(4-((1H-Бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлор-3-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин;
Пример 222: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)имидазо[1,5-a]пиразин;
Пример 223: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 224: N-(4-(8-амино-5-(4-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 225: N-(4-(8-амино-5-(4-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 226: N-(4-(8-амино-5-(4-((2,2-дифторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 227: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-иламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид;
Пример 228: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2,5-дифторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 229: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-фторбензолсульфонамид;
Пример 230: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)(метил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 231: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
Пример 232: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-иламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид;
или его соль, сольват, энантиомер, диастереоизомер, изотополог или таутомер.
В некоторых вариантах осуществления соединение является ингибитором IRE1. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором киназной активности IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором RNase-ной активности IRE1α. В других вариантах осуществления соединение связывается с сайтом связывания ATP в IRE1α. В других вариантах осуществления соединение связывается с IRE1α в конформации DFG-out. В других вариантах осуществления соединение связывается с IRE1α в конформации DFG-in. В других вариантах осуществления соединение индуцирует образование конформации DFG-out для IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором олигомеризации IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором димеризации IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором фосфорилирования IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором аутофосфорилирования IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором апоптоза. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором индуцированного IRE1α апоптоза. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором гибели клеток. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором индуцируемой IRE1α гибели клеток. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором пути, индуцируемого фосфорилированием IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором пути, индуцируемого киназной активностью IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором пути, индуцируемого RNase-ной активностью IRE1α. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором гибели нейронных клеток. В других вариантах осуществления соединение является цитотоксическим средством. В других вариантах осуществления соединение является противораковым средством. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором демиелинизации. В других вариантах осуществления соединение является противодиабетическим средством. В других вариантах осуществления соединение является нейропротективным средством. В других вариантах осуществления соединение защищает от утраты фоторецепторных клеток. В других вариантах осуществления соединение является ингибитором фиброза. В других вариантах осуществления соединение уменьшает апоптоз клеток при ER стрессе. В других вариантах осуществления соединение уменьшает апоптоз клеток при ER стрессе, но не клеток, которые находятся при таких же условиях, но не при ER стрессе. В других вариантах осуществления соединение уменьшает апоптоз клеток при ER стрессе в большей степени, чем клеток, которые находятся при таких же условиях, но не при ER стрессе. В других вариантах осуществления соединение уменьшает расщепление miR-17. В других вариантах осуществления соединение уменьшает связанное с IRE1α расщепление miR-17. В других вариантах осуществления соединение уменьшает расщепление miR-34a. В других вариантах осуществления соединение уменьшает связанное с IRE1α расщепление miR-34a. В других вариантах осуществления соединение уменьшает расщепление miR-96. В других вариантах осуществления соединение уменьшает связанное с IRE1α расщепление miR-96. В других вариантах осуществления соединение уменьшает расщепление miR-125b. В других вариантах осуществления соединение уменьшает связанное с IRE1α расщепление miR-125b. В других вариантах осуществления соединение уменьшает сплайсинг XBP1 mRNA. В других вариантах осуществления соединение уменьшает связанный с IRE1α сплайсинг XBP1 mRNA. В других вариантах осуществления соединение ослабляет передачу сигналов UPR. В других вариантах осуществления соединение ослабляет связанную с IRE1α передачу сигналов UPR. В других вариантах осуществления соединение ослабляет передачу сигналов терминальной UPR. В других вариантах осуществления соединение ослабляет связанную с IRE1α передачу сигналов терминальной UPR.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут образовать соли с кислотами и/или основаниями и такие соли включены в настоящее изобретение. В некоторых других вариантах осуществления соли являются фармацевтически приемлемыми солями. Термин "соли" включает соли присоединения свободных кислот и/или оснований, которые применимы в способах, предлагаемых в настоящем изобретении. Фармацевтически неприемлемые соли все же могут обладать характеристиками, такими как высокая кристалличность, которые используют при практическом осуществлении настоящего изобретения, например, используют при синтезе, очистке или получение соединений, применимых в способах, предлагаемых в настоящем изобретении.
Подходящие соли присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами можно получить из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры солей неорганических кислот включают сульфат, гидросульфат, гемисульфат и соли хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, угольной, серной и фосфорной кислоты (включая гидрофосфат и дигидрофосфат). Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из группы, включающей алифатический, циклоалифатический, ароматический, арилалифатический, гетероциклический, карбоциклический и сульфоновый классы органических кислот, примеры которых включают муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, 4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, п-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, β-гидроксимасляную, салициловую, слизевую, галактуроновую кислоту, глицерофосфоновые кислоты и сахарин (например, сахаринат, сахарат).
Подходящие соли присоединения с фармацевтически приемлемыми основаниями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, соли металлов, включая соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, такие как, например, соли кальция, магния, калия, натрия и цинка. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями также включают органические соли, полученные из основных аминов, таких как, например, аммиак, N, N’-дибенлилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин.
Все эти соли можно получить из соответствующего соединения по реакции, например, подходящей кислоты или основания с соединением. Соли могут состоять из менее одного, одного или более одного молярного эквивалента кислоты или основания в пересчете на любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.
В некоторых других вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является компонентом фармацевтической композиции, дополнительно включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать один или большее количество стереоцентров и каждый стереоцентр может независимо существовать в (R)- или (S)-конфигурации. В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении содержатся в оптически активных или рацемических формах. Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают рацемические, оптически активные, региоизомерные и стереоизомерные формы или их комбинации, которые обладают терапевтически полезными характеристиками, описанными в настоящем изобретении. Получение оптически активных форм проводят любым подходящим образом, включая в качестве неограничивающего примера разделение рацемической формы по методикам перекристаллизации, синтез из оптически активных исходных веществ, хиральный синтез или хроматографическое разделение с использованием хиральной стационарной фазы. В некоторых других вариантах осуществления смесь одного или большего количества изомеров используют в качестве терапевтических соединений, описанных в настоящем изобретении. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат один или большее количество хиральных центров. Эти соединения получают по любым методикам, включая стереоселективный синтез, энантиоселективный синтез и/или разделение смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров. Разделение соединений и их изомеров проводят по любым методикам включая, в качестве неограничивающего примера химические процедуры, ферментативные процедуры, фракционную кристаллизацию, перегонку и хроматографию.
Способы и препараты, описанные в настоящем изобретении, включают использование N-оксидов (если это целесообразно), кристаллических форм (также известных, как полиморфы), сольватов, аморфных фаз и/или фармацевтически приемлемых солей соединений, обладающих структурой любого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а также метаболитов и активных метаболитов этих соединений, обладающих таким же типом активности. Сольваты включают воду, простой эфир (например, тетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир) или спирт (например, этанол) сольваты, ацетаты и т.п. В некоторых других вариантах осуществления, соединения, описанные в настоящем изобретении, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении существуют в несольватированной форме.
В некоторых других вариантах осуществления, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, существуют в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, перечисленных в настоящем изобретении.
В некоторых других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, получают в виде пролекарств. "Пролекарство" является средством, превращающимся in vivo в исходное лекарственное средство. В некоторых других вариантах осуществления после введения in vivo пролекарство химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В других вариантах осуществления пролекарство подвергается ферментативному метаболизму с помощью одной или большего количества стадий или процессов с образованием биологически, фармацевтически или терапевтически активной формы соединения.
В некоторых других вариантах осуществления центры, например, в ароматической кольцевой части соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вступают в различные метаболические реакции. Включение подходящих заместителей в ароматические кольцевые структуры может сократить, свести к минимуму или устранить этот метаболический путь. В некоторых других вариантах осуществления подходящим заместителем для уменьшения или устранения восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, например, только дейтерий, галоген или алкильная группа.
2
3
11
13
14
36
18
123
125
13
15
15
17
18
32
35
11
18
15
13
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также включают изотопно-меченые соединения, в которых один или большее количество атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, описанные в настоящем изобретении включают и не ограничиваются только ими H, H, C, C, C, Cl, F, I, I, N, N, O, O, O, P и S. В некоторых других вариантах осуществления изотопно-меченые соединения применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. В других вариантах осуществления замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, обеспечивает более высокую метаболическую стабильность (например, увеличенную длительность полувыведения in vivo или возможность использования меньших доз). В других вариантах осуществления замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как C, F, O и N, применимо для исследований с помощью позитронной эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости рецепторов субстрата. Изотопно-меченые соединения получают по любой подходящей методике или по методикам с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
В некоторых других вариантах осуществления, в соединения, описанные в настоящем изобретении включают метки другими средствами, включая, но не ограничиваясь только ими, использование хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных или хемолюминесцентных меток.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, и другие родственные соединения, обладающие разными заместителями, синтезируют с использованием методик и материалов, описанных в настоящем изобретении и в данной области техники. Общие методики получения соединений, описанные в настоящем изобретении, модифицированы путем использования реагентов и условий подходящих, для введения различных фрагментов, входящих в формулу, приведенную в настоящем изобретении.
Способы
Настоящее изобретение включает способы лечения нарушений питания, связанных с ER стрессом. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания или нарушения у субъекта, способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, энантиомеров, диастереоизомеров или таутомеров. В других вариантах осуществления субъект нуждается в лечении.
В некоторых вариантах осуществления заболевание или нарушение выбрано из группы, включающей нейродегенеративное заболевание, демиелинизирующее заболевание, рак, заболевание глаз, фиброзное заболевание и диабет.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является нейродегенеративное заболевание, выбранное из группы, включающей пигментную дегенерацию сетчатки, боковой амиотрофический склероз, дегенерацию сетчатки, дегенерацию желтого пятна, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, прионное заболевание, болезнь Крейтцфельда-Якоба и куру.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является демиелинизирующее заболевание, выбранное из группы, включающей синдром Вольфрама, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, поперечный миелит, болезнь Шарко-Мари-Тута и рассеянный склероз.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является рак. В других вариантах осуществления заболеванием является множественная миелома.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является диабет. В других вариантах осуществления заболевание выбрано из группы, включающей диабет типа I и диабет типа II.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является заболевание глаз, выбранное из группы, включающей пигментная дегенерация сетчатки, дегенерацию сетчатки, дегенерация желтого пятна и синдром Вольфрама.
В некоторых вариантах осуществления заболеванием является фиброзное заболевание, выбранное из группы, включающей идиопатический фиброз легких (IPF), инфаркт миокарда, гипертрофию сердца, сердечную недостаточность, цирроз, токсическое воздействие ацетаминофена (тайленола) на печень, гепатит C (заболевание печени), гепатостеатоз (жировая инфильтрация печени) и фиброз печени.
Если не ограничиваться какой-либо одной теорией, то можно полагать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, лечат указанные выше заболевания и нарушения путем модулирования активности белка IRE1. В некоторых вариантах осуществления соединения ингибируют активность белка IRE1.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют киназную активность белка IRE1. В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют аутофосфорилирующую активность белка IRE1. В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют олигомеризационную активность белка IRE1. В других вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют димеризационную активность белка IRE1.
Введение/дозировка/препараты
Режим введения может влиять на то, что является эффективным количеством. Терапевтические препараты можно вводить субъекту до или после начала заболевания или нарушения, указанного в настоящем изобретении. Кроме того, разные разделенные дозы, а также дозы с разнесением по времени можно вводить ежедневно или последовательно, или дозу можно непрерывно вливать или выполнить болюсную инъекцию. Кроме того, дозы терапевтических препаратов можно пропорционально увеличить или уменьшить в соответствии с необходимостью для терапевтического или профилактического случая.
Введение композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, можно провести по известным процедурам с использованием доз и периодов, эффективных для лечения заболевания или нарушения, рассматриваемых в настоящем изобретении. Эффективное количество терапевтического соединения, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта, может меняться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания или нарушения у пациента, возраст, пол и массе тела пациента; и способность терапевтического соединения лечить заболевание или нарушение, указанное в настоящем изобретении. Режимы дозировки можно менять для получения оптимального терапевтического ответа. Например, несколько разделенных доз можно вводить ежедневно или дозу можно пропорционально увеличить или уменьшить в соответствии с необходимостью для терапевтического случая. Неограничивающий пример эффективного диапазона доз для терапевтического соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, представляет собой диапазон примерно от 1 до 5000 мг/кг массы тела/в сутки. Фармацевтические композиции, применимые при практическом осуществлении настоящего изобретения можно вводить для доставки дозы, равной от 1 нг/кг/сутки до 100 мг/кг/сутки. Специалист с общей подготовкой в данной области техники способен изучить соответствующие факторы и без чрезмерного количества экспериментов определить эффективное количество терапевтического соединения.
Врач, например, врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество требующейся фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующихся в фармацевтической композиции, меньших, чем необходимые для обеспечения желательного терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу, пока не будет достигнут желательный эффект.
В предпочтительных вариантах осуществления полезно приготовить соединение в виде дозированной формы для легкого введения и обеспечения однородности дозы. Разовая дозированная форма при использовании в настоящем изобретении означает отдельные порции, в качестве разовых доз пригодные для пациентов, подвергающихся лечению; каждая порция содержит заранее заданное количество терапевтического соединения, по оценке оказывающее необходимое терапевтическое воздействие, совместно с подходящим фармацевтическим носителем.
В некоторых других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят с использованием одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или носителей. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. В других вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является единственным биологически активным средством (т.е. способным лечить или предупреждать заболевания и нарушения, связанные с IRE1) в композиции. В других вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является единственным биологически активным средством (т.е. способным лечить или предупреждать заболевания и нарушения, связанные с IRE1) в терапевтически эффективных количествах в композиции.
В некоторых других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят пациенту в режимах, когда введение проводят от 1 до 5 или большее количество раз в сутки. В других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят пациенту в диапазонах введения, которые включают, но не ограничиваются только ими, один раз ежедневно, каждые два дня, от каждых трех дней до одного раза в неделю и один раз в 2 недели. Специалист в данной области техники должен понимать, что частота введения различных комбинаций композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, меняется при переходе от индивидуума к индивидууму в зависимости от многих факторов, включая, но не ограничиваясь только ими, возраст, заболевание или нарушение, подвергающееся лечению, пол, общее состояние здоровья и других факторов. Таким образом, настоящее изобретение не следует считать ограниченным каким-либо конкретным режимом введения и точную дозу и вводимую любому пациенту композицию определяет лечащий врач с учетом других факторов, относящихся к пациенту.
Доза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для введения может находиться в диапазоне от примерно 1 мкг до примерно 10000 мг, от примерно 20 мкг до примерно 9500 мг, от примерно 40 мкг до примерно 9000 мг, от примерно 75 мкг до примерно 8500 мг, от примерно 150 мкг до примерно 7500 мг, от примерно 200 мкг до примерно 7000 мг, от примерно 300 мкг до примерно 6000 мг, от примерно 500 мкг до примерно 5000 мг, от примерно 750 мкг до примерно 4000 мг, от примерно 1 мг до примерно 3000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2500 мг, от примерно 20 мг до примерно 2000 мг, от примерно 25 мг до примерно 1500 мг, от примерно 30 мг до примерно 1000 мг, от примерно 40 мг до примерно 900 мг, от примерно 50 мг до примерно 800 мг, от примерно 60 мг до примерно 750 мг, от примерно 70 мг до примерно 600 мг, от примерно 80 мг до примерно 500 мг и обладает любым и всеми целыми или нецелыми значениями в промежутках между ними.
В некоторых вариантах осуществления доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, равна от примерно 1 мг и примерно 2500 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, использующаяся в композициях, описанных в настоящем изобретении равна менее примерно 10000 мг или менее примерно 8000 мг, или менее примерно 6000 мг, или менее примерно 5000 мг, или менее примерно 3000 мг, или менее примерно 2000 мг, или менее примерно 1000 мг, или менее примерно 500 мг, или менее примерно 200 мг, или менее примерно 50 мг. Аналогичным образом, в некоторых вариантах осуществления доза второго соединения, описанного в настоящем изобретении равна менее примерно 1000 мг или менее примерно 800 мг, или менее примерно 600 мг, или менее примерно 500 мг, или менее примерно 400 мг, или менее примерно 300 мг, или менее примерно 200 мг, или менее примерно 100 мг, или менее примерно 50 мг, или менее примерно 40 мг, или менее примерно 30 мг, или менее примерно 25 мг, или менее примерно 20 мг, или менее примерно 15 мг, или менее примерно 10 мг, или менее примерно 5 мг, или менее примерно 2 мг, или менее примерно 1 мг, или менее примерно 0,5 мг и обладает любым и всеми целыми или нецелыми значениями в промежутках между ними.
В некоторых других вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к упаковке фармацевтической композиции, включающей контейнер, в котором находится терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, по отдельности или в комбинации со вторым фармацевтическим средством; и инструкции по использованием соединения для лечения, предупреждения или ослабления одного или большего количества симптомов заболевания или нарушения, указанных в настоящем изобретении.
Препараты можно использовать в смесях с обычными инертными наполнителями, т.е. фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими носителями подходящими для перорального, парентеральное, назального, внутривенного, подкожного, энтерального или любого другого подходящего пути введения, известного в данной области техники. Фармацевтические препараты можно стерилизовать и при необходимости смешать с вспомогательными агентами, такими как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, красящие, вкусовые и/или ароматные вещества и т.п. При желании их также можно объединить с другими активными средствами.
Пути введения любых композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают введение в стекловидное тело, пероральный, назальный, ректальный, интравагинальный, парентеральный, буккальный, сублингвальный или местный. Соединения для использования в настоящем изобретении можно приготовить для введения любым подходящим путем, таким как пероральное или парентеральное, например, трансдермальное, трансмукозальное (например, сублингвальное, лингвальное, (транс)буккальное, (транс)уретральное, вагинальное (например, транс- и околовлагалищное), (интра)назальное и (транс)ректальное), введение в стекловидное тело, внутрипузырное, внутрилегочное, интрадуоденальное, внутрижелудочное, внутриоболочечное, подкожное, внутримышечное, внутрикожное, внутриартериальное, внутривенное, внутрибронхиальное, ингаляционное и местное введение.
Подходящие композиции и дозированные формы включают, например, таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, капсулы с гелем, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, сиропы, гранулы, шарики, трансдермальные пластыри, гели, порошки, пеллеты, взвеси, пастилки, кремы, пасты, пластыри, примочки, диски, суппозитории, жидкие спреи для назального или перорального введения, сухие порошковые или аэрозольные препараты для ингаляции, композиции и препараты для внутрипузырного введения и т.п. Следует понимать, что препараты и композиции, которые применимы в настоящем изобретении, не ограничиваются конкретными препаратами и композициями, которые описаны в настоящем изобретении.
Пероральное введение
Для перорального применения особенно подходящими являются таблетки, драже, жидкости, капли, суппозитории или капсулы, каплеты и капсулы с гелем. Композиции, предназначенные для перорального применения можно получить по любой методике, известной в данной области техники и такие композиции могут содержать один или большее количество агентов, выбранных из группы, включающей инертные, нетоксичные фармацевтически инертные наполнители, которые являются подходящими для изготовления таблетки. Такие инертные наполнители включают, например, инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующие и разрыхляющие агенты, такие как кукурузный крахмал; связующие агенты, такие как крахмал; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Таблетки могут не содержать покрытие или на них можно по известным методикам нанести покрытие для привлекательного внешнего вида или для задержки высвобождения активных ингредиентов. Препараты для перорального применения также можно изготовить в виде капсул из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным разбавителем.
Парентеральное введение
При использовании в настоящем изобретении "парентеральное введение" фармацевтической композиции включает любой путь введения, характеризующийся механическим разрывом ткани субъекта и введением фармацевтической композиции через разрыв в ткани. Таким образом, парентеральное введение включает, но не ограничивается только ими, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, путем введения композиции через хирургический разрез, путем введения композиции через проникающую через ткань нехирургическую рану и т.п. В частности, парентеральное введение включает, но не ограничивается только ими, подкожную, внутривенную, в стекловидное тело, внутрибрюшинную, внутримышечную, надчревную инъекцию и методики диализного вливания в почки.
Введение в стекловидное тело
При использовании в настоящем изобретении "введение в стекловидное тело" фармацевтической композиции включает введение в стекловидную жидкость в глаз субъекта. Введение в стекловидное тело включает, но не ограничивается только ими, введение фармацевтической композиции в глаз субъекта путем инъекции композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить с использованием иглы для подкожных инъекций или через хирургический разрез. Предпочтительно введение через склеру глаза, чтобы не повредить роговицу или хрусталик.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в глаз субъекта с замедленным высвобождением в течение 3-12 месяцев.
Препараты регулируемого высвобождения и системы доставки лекарственного средства
В некоторых других вариантах осуществления препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, могут представлять собой, но не ограничиваются только ими, препараты кратковременного действия, быстрого прекращения действия, а также регулируемого, например, замедленного высвобождения, отложенного высвобождения и прерывистого высвобождения.
Термин замедленное высвобождение используют в его обычном значении для указания лекарственного препарата, который обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного средства в течение увеличенного периода времени и который может, хотя и необязательно, приводить к в основном постоянному содержанию лекарственного средства в крови в течение увеличенного периода времени. Период времени может достигать месяца или более и высвобождение происходить дольше, чем высвобождение такого же количества средства, вводимого в болюсной форме. В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно могут быть сформулированы для замедленного высвобождения в течение 3-12 месяцев.
Для замедленного высвобождения соединения могут быть сформулированы с подходящим полимерным или гидрофобным материалом, который обеспечивает замедленное высвобождение соединений. Сами по себе такие соединения, применимые в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно вводить в форме микрочастиц, например, путем инъекции, или в форме облаток или дисков путем имплантации.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят пациенту, по отдельности или в комбинации с другим фармацевтическим средством с использованием препарата замедленного высвобождения.
Термин отложенное высвобождение используется в настоящем изобретении в его обычном значении для указания лекарственного препарата, который обеспечивает начальное высвобождение лекарственного средства с некоторой задержкой после введения лекарственного средства и которое может включать, хотя и необязательно включает задержку, равную от примерно 10 мин до примерно 12 ч.
Термин прерывистое высвобождение используется в настоящем изобретении в его обычном значении для указания лекарственного препарата, который обеспечивает высвобождение лекарственного средства таким образом, что после введения лекарственного средства профили лекарственного средства в плазме являются прерывистыми.
Термин немедленное высвобождение используют в его обычном значении для указания лекарственного препарата, который обеспечивает высвобождение лекарственного средства после введения лекарственного средства.
При использовании в настоящем изобретении кратковременное означает любой период времени, равный до и включительно примерно 8 ч, примерно 7 ч, примерно 6 ч, примерно 5 ч, примерно 4 ч, примерно 3 ч, примерно 2 ч, примерно 1 ч, примерно 40 мин, примерно 20 мин, примерно 10 мин или примерно 1 мин и обладает любым и всеми целыми или нецелыми значениями после введения лекарственного средства.
При использовании в настоящем изобретении быстрое прекращение означает любой период времени, равный до и включительно примерно 8 ч, примерно 7 ч, примерно 6 ч, примерно 5 ч, примерно 4 ч, примерно 3 ч, примерно 2 ч, примерно 1 ч, примерно 40 мин, примерно 20 мин, примерно 10 мин или примерно 1 мин и обладает любым и всеми целыми или нецелыми значениями после введения лекарственного средства.
Дозировка
Терапевтически эффективное количество или доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, зависит от возраста, пола и массы тела пациента, текущего состояние здоровья пациента и прогрессирования заболевания или нарушения, указанного в настоящем изобретении. Специалист в данной области техники способен определить подходящую дозировку в зависимости от этих и других факторов.
Подходящая доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг до примерно 5000 мг в сутки, таком как от примерно 0,1 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, таком как примерно 5 мг до примерно 250 мг в сутки. Дозу можно вводить в виде одной дозы или нескольких доз, например, от 1 до 5 или большее количество раз в сутки. Если используют несколько доз, величины доз могут быть одинаковыми или разными. Например, дозу в 1 мг в сутки можно вводить в виде двух доз по 0,5 мг примерно с 12-часовым интервалом между дозами.
Следует понимать, что количество соединения, вводимого в сутки, в качестве неограничивающих примеров можно вводить ежедневно, через день, через 2 дня, через 3 дня, через 4 дня или через 5 дней.
В случае, если состояние пациента не улучшается, по предписанию врача ингибитор, предлагаемый в настоящем изобретении, необязательно вводят непрерывно; альтернативно, дозу вводимого лекарственного средства временно уменьшают или временно на некоторое время отменяют (т.е. делают перерыв). Продолжительность перерыва во введении лекарственного средства необязательно составляет от 2 дней до 1 года, включая, только в качестве примера, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Уменьшение дозы во время перерыва во введении лекарственного средства составляет 10%-100%, включая, например, только 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.
После того, как состояние пациента улучшилось, при необходимости водят поддерживающую дозу. Затем дозу или частоту введения, или их обе уменьшают в зависимости от заболевания или нарушения до значений, при которых сохраняется улучшение протекания заболевания. В некоторых других вариантах осуществления, пациентам необходимо длительное периодическое лечение при каком-либо рецидиве симптомов и/или инфекции.
Соединения для применения в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, можно приготовить в разовой дозированной форме. Термин "разовая дозированная форма" означает отдельные порции, в качестве разовых доз пригодные для пациентов, подвергающихся лечению, каждая порция содержит заранее заданное количество терапевтического соединения, по оценке оказывающее необходимое терапевтическое воздействие, совместно с подходящим фармацевтическим носителем. Разовая дозированная форма может быть предназначена для введения один раз в сутки или несколько раз в сутки (например, примерно от 1 до 5 или большее количество раз в сутки). Если вводят несколько раз в сутки, разовые дозированные формы могут быть одинаковыми или разными.
50
50
50
50
50
Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов необязательно определяют с помощью клеточных культур или экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь только ими, определение LD (доза, летальная для 50% популяции) и ED (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение доз для токсических и терапевтических эффектов представляет собой терапевтический индекс, который выражается отношением LD и ED. Данные, полученные при исследованиях на клеточных культурах и животных, необязательно используют для определения диапазонов доз для людей. Доза таких соединений предпочтительно находится в диапазоне концентраций в кровотоке, которые включают ED при минимальной токсичности. Доза необязательно меняется в этом диапазоне в зависимости от использующихся дозированной формы и пути введения.
Для специалистов в данной области техники очевидно или они с использованием не более, чем стандартных экспериментов могут определить многочисленные эквиваленты конкретных процедур, вариантов осуществления, формулы изобретения и примеров, описанных в настоящем изобретении. Такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения и входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Например, следует понимать, что модификации условий проведения реакции, включая, но не ограничиваясь только ими, длительность реакции, размер/объем реакционной смеси и используемые в эксперименте реагенты, такие как растворители, катализаторы, давления, атмосферные условия, например, атмосфера азота и восстановительные/окислительные реагенты вместе с принятыми в данной области техники альтернативами, установленными с использованием не более, чем стандартных экспериментов, входят в объем настоящей заявки.
Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют объекты настоящего изобретения. Однако они никоим образом не ограничивают положения или раскрытие настоящего изобретения, приведенные в настоящем изобретении.
Примеры
Настоящее изобретение описано с использованием приведенных ниже примеров. Эти примеры приведены только для иллюстрации и настоящее изобретение не ограничивается этими примерами, а включает все варианты, которые очевидны из положений, приведенных в настоящем изобретении.
Материалы и методики
Общие характеристики эксперимента
Реакции не проводили в инертной атмосфере, если это не указано, и все растворители и приобретенные реагенты использовали в том виде, в котором они получены.
TM
Очистка с помощью хроматографии означает очистку с использованием системы очистки CombiFlash Companion или системы очистки Biotage SP1. Если продукты очищали с использованием картриджа Isolute SPE Si II, ‘картридж Isolute SPE Si’ означает полипропиленовую колонку с насадкой, содержащую несвязанный активированный диоксид кремния с частицами разного размера со средним размером 50 мкм и номинальной пористостью 60Å. Фракции, содержащие искомый продукт (идентифицирован с помощью TLC и/или LCMS анализа) объединяли, органическую фракцию удаляли путем выпаривания и оставшуюся водную фракцию лиофилизировали и получали конечный продукт. Если использовали тонкослойную хроматографию (TLC), это означает TLC на силикагеле с использованием пластинок, обычно 3×6 см пластинок с силикагелем на алюминиевой фольге с флуоресцентным индикатором (254 нм) (например, Fluka 60778). Операции с использованием микроволнового излучения проводили с использованием Biotage Initiator 60, в котором использован одномодовый резонатор и динамическое регулирование поля. Можно обеспечить температуру, равную 40-250°C, и давления, равные до 30 бар.
Спектры NMR снимали на приборе Bruker Avance 400MHz, 5 мм зонд QNP зонд H, C, F, P, единый градиент Z, управление двухканальным прибором TopSpin 2.1 или на приборе Bruker Avance III 400 MHz, 5 мм зонд BBFO Plus, единый градиент Z, управление двухканальным прибором TopSpin 3.0.
Названия соединений получали по стандартной схеме с использованием функции Struct>Name в програмном обеспечении ChemDraw Professional 15.1.
Условия анализа с помощью LC-MS
LC-MS Методика 1: Acquity H-Class (четырехканальный насос/PDA детектор) + масс-спектрометр QDa. Колонка: Acquity UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 100×2,1 мм), поддерживается при 50°C. Условия: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты [элюент A]; MeCN (содержащий 0,1% муравьиной кислоты) [элюент B]. Градиентный режим: от 3 до 99% B за 1,5 мин при 1 мл/мин
Условия проведения QC LC-MS
Обычно использовали любую из следующих методик LC-MS анализа.
QC LC-MS Методика 1: Waters SQD2, с одной квадрупольной линзой UPLC-MS. Колонка: Acquity UPLC HSS C18 (1,8 мкм, 100×2,1 мм). Условия: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты [элюент A]; MeCN (содержащий 0,1% муравьиной кислоты) [элюент B]. Градиентный режим: от 5 до 100% B за 4,9 мин при 0,5 мл/мин.
QC LC-MS Методика 2: Waters SQD2, с одной квадрупольной линзой UPLC-MS. Колонка: Acquity UPLC BEH Shield RP18 (1,7 мкм, 100×2,1 мм). Условия: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония [элюент A]; MeCN [элюент B]. Градиентный режим: от 5 до 100% B за 4,9 мин при 0,5 мл/мин.
QC LC-MS Методика 3: Acquity UPLC (двухканальный насос/PDA детектор) + масс-спектрометр Waters Micromass ZQ2000. Колонка: Acquity UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 100×2,1 мм), поддерживается при 40°C. Условия: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты [элюент A]; MeCN (содержащий 0,1% муравьиной кислоты) [элюент B]. Градиентный режим: от 5 до 95% B за 6,8 мин при 0,4 мл/мин.
QC LC-MS Методика 4: UPLC+Waters DAD+Waters SQD2, с одной квадрупольной линзой UPLC-MS. Колонка: Acquity UPLC HSS C18 (1,8 мкм 100×2,1 мм), поддерживается при 40°C. Условия: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты [элюент A]; MeCN (содержащий 0,1% муравьиной кислоты) [элюент B]. Градиентный режим: от 5 до 100% B за 3,5 мин при 0,5 мл/мин.
QC LC-MS Методика 5: UPLC+Waters DAD+Waters SQD2, с одной квадрупольной линзой UPLC-MS. Колонка: Acquity UPLC BEH Shield RP18 (1,7 мкм 100×2,1 мм), поддерживается при 40°C. Условия: 10 мМ водный раствор бикарбоната аммония [элюент A]; MeCN [элюент B]. Градиентный режим: изократический режим с 5% B в течение 1,2 мин, затем от 5 до 100% B за 2,3 мин при 0,5 мл/мин.
Методики SFC
2
2
2
Препаративная SFC: препаративная система SFC Waters Thar Prep100 (P200 CO насос, 2545 модифицирующий насос, 2998 UV/VIS детектор, дозатор жидкости 2767 с модулем Stacked Injection Module). Колонка: Phenomenex Lux Cellulose-4 или YMC Cellulose-SC (5 мкм, 10-21,2×250 мм), поддерживается при 40°C. Условия: надкритическая жидкость CO и элюенты, выбранные из группы, включающей MeOH, EtOH, IPA, MeCN, EtOAc, THF, с модификаторами, выбранными из группы, включающей EtNH или муравьиную кислоту в соответствии с указаниями. Градиентный режим/изократический режим в соответствии с указаниями при 100 мл/мин, 120 бар (или являющееся подходящим).
Исследование с помощью аналитической SFC проводили на аналогичной системе с использованием меньших колонок и меньших скоростей потока.
Получение соединения
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по разным методикам, включая хорошо известные стандартные методики синтеза. Иллюстративные общие методики синтеза представлены ниже и конкретные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получены в рабочих примерах. Специалист в данной области техники должен понимать, что, если заместитель, описанный в настоящем изобретении, несовместим с методиками синтеза, описанными в настоящем изобретении, заместитель можно защитить подходящей защитной группой, которая стабильна при условиях в реакционной смеси. Защитную группу можно удалить на подходящей стадии последовательности реакций и получить желательный промежуточный продукт или целевое соединение. Во всех схемах, приведенных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используют при необходимости в соответствии с общими принципами синтетической химии. Защитные группы используют в соответствии со стандартными методиками органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки применительно к защитным группам).
В описанных ниже процедурах некоторые исходные вещества указаны с помощью номера "стадии" или "примера". Это сделано просто для помощи квалифицированному химику. Исходное вещество необязательно могут получать из указанной партии.
При указании на использование "сходной" или "аналогичной" процедуры, как должны понимать специалисты в данной области техники, такая процедура может включать небольшие изменения, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, продолжительность реакции, условия обработки или условия хроматографической очистки.
Синтез соединений общей формулы (Ia), (Ib), (Ic) и их фармацевтически приемлемых производных и солей специалисты в данной области техники могут провести, как описано ниже на схемах 1-8. Исходные вещества имеются в продаже или их получают из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, известным специалистам в данной области техники.
Соединения примеров 1-10 можно получить по общей методике, представленной на схеме 1. Обработка 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразина 1A н-бутиллитием обеспечивает селективное литиирование по C-5. Нейтрализация диоксидом углерода дает карбоновую кислоту 1B, и образование амида при стандартных условиях дает амид, такой как 1C, который бромируют и затем обрабатывают гидроксидом аммония и получают 1D. Катализируемое палладием сочетание с арилбороновой кислотой с последующим удалением защитной группы дает конечный продукт 1E.
Схема 1:
Пример 1. 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина 1E
2
Стадия 1: Раствор n-BuLi (1,2 экв.) при перемешивании при -78°C по каплям добавляли к взвеси 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразина (6,0 г, 35,8 ммоля) в THF (и получали 0,2 M раствор) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. CO пропускали через реакционную смесь при перемешивании в течение 30 мин. После удаления растворителя искомое соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали 5,3 г (70%) 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоновой кислоты 1B.
Стадия 2: 8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоновую кислоту 1B (200 мг, 0,945 ммоля) растворяли в DMF, добавляли HATU (1,2 экв.) и перемешивали в течение 0,5 ч, затем добавляли DIPEA (2,0 экв.) и затем 1-Boc-пиперазин. После экстрактивной обработки искомое соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали 73 мг (20%) 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперазин)-1-карбоксамида 1C.
Стадия 3: 8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперазин)-1-карбоксамид 1C (1,7 г, 4,48 ммоля) растворяли в DMF и к раствору добавляли NBS (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Искомое соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали 1,2 г. 900 мг Растворяли в 1,4-диоксане и к раствору добавляли гидроксид аммония. Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением при 100°C в течение 2 ч. После удаления растворителя и очистки с помощью колоночной хроматографии выделяли 500 мг (34%) 8-амино-1-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперазин)-1-карбоксамида 1D.
2
3
2
3
4
2
3
Стадия 4: 8-Амино-1-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперазин)-1-карбоксамид 1D (500 мг, 1,14 ммоля), 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (1,5 экв.) и CsCO (3 экв.) суспендировали в DME (12 мл) и добавляли HO (3 мл) и Pd(PPh) (0,05 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере N. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и получали 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(N-Boc-пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевину (300 мг) в виде твердого вещества, которое растворяли в DCM и TFA и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток нейтрализовывали насыщенным раствором NaHCO. Искомое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии C-18 и получали 91 мг конечного продукта 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-карбонил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевины 1E, ES-LCMS m/z 589,4 (M+H).
Приведенные ниже примеры проводили по аналогичным методикам с заменой соответствующего защищенного промежуточного амина на стадии 2.
Пример 2. 3-{4-[8-амино-5-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина); ES-LCMS m/z 602,4 (M+H).
Пример 3. 8-амино-3-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; ES-LCMS m/z 603,6 (M+H).
Пример 4. 3-(4-{8-амино-5-[(3R)-3-аминопиперидин-1-карбонил]-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина; ES-LCMS m/z 603,3 (M+H).
Пример 5. 3-(4-{8-амино-5-[(3S)-3-аминопиперидин-1-карбонил]-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина; ES-LCMS m/z 603,5 (M+H).
Пример 6. 8-амино-3-метил-N-[(3R)-пиперидин-3-ил]-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; ES-LCMS m/z 603,5 (M+H).
Пример 7. 8-амино-3-метил-N-(пиперидин-3-ил)-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; ES-LCMS m/z 603,8 (M+H).
Пример 8. 8-амино-3-метил-N-[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; ES-LCMS m/z 617,6 (M+H).
Пример 9. 8-амино-3-метил-N-[(3R)-1-метилпиперидин-3-ил]-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-карбоксамид; ES-LCMS m/z 617,6 (M+H).
Пример 10. 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина; ES-LCMS m/z 602,7 (M+H).
В другом варианте осуществления алкильные аналоги, такие как 2E можно получить, как описано на схеме 2. Обработка литиированного 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин альдегидом дает спирт 2B. Обработка мезилхлоридом и затем борогидридом натрия дает восстановленное соединение 2C, которое вводят в бромирование, аммонолиз и катализируемые Pd(0) реакции сочетания, описанные выше, и получают конечный продукт 2E.
Схема 2:
Пример 11. 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина 2E
4
Стадия 1: Раствор n-BuLi (1,2 экв.) при перемешивании по каплям добавляли к взвеси 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразина (2,0 г, 11,9 ммоля) при -78°C в THF (и получали 0,2 M раствор) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. По каплям добавляли 1-N-Boc-4-формилпиперидин (1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин, реакцию останавливали с помощью NHCl (5 мл, насыщенный водный раствор) и охлаждение прекращали и нагревали до комнатной температуры в течение 15-20 мин. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии давала 3,8 г (83%) 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил)-метанола 2B.
Стадия 2: 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил)-метанол 2B (1,0 г, 2,62 ммоля) и TEA (1,3 экв.) растворяли в DCM. К раствору добавляли MsCl (1,2 экв.). Смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. Мезилат 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил)-метанола (0,9 г, 75%) получали с помощью колоночной флэш-хроматографии.
4
Стадия 3: мезилат 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил)-метанола (20 мг, 0,044 ммоля) растворяли в DMF, к раствору добавляли NaBH (1,5 экв.). Смесь нагревали при 50°C в течение ночи. 8-Хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил) 2C (31%) обнаруживали с помощью LC-MS.
Стадия 4: 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил) 2C (50 мг, 0,137 ммоля) растворяли в DMF (5 мл) и к раствору добавляли NBS (1,5 экв.) в DMF. Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Искомое соединение 8-хлор-1-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил) очищали с помощью колоночной хроматографии.
Стадия 5: 8-хлор-1-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил) растворяли в 1,4-диоксане, к раствору добавляли гидроксид аммония. Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением при 100°C в течение 2 ч и 8-амино-1-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил) 2D выделяли с помощью колоночной хроматографии (35 мг, 60% за 2 стадии).
2
3
2
3
4
Стадия 6: 8-амино-1-бром-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил) (120 мг, 0,28 ммоля) 2D 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (1,5 экв.) и CsCO (3 экв.) суспендировали в DME (12 мл) и HO (3 мл). Добавляли Pd(PPh) (0,05 экв.). Смесь нагревали при 90°C в течение 2 ч в микроволновой печи. 3-{4-[8-Амино-3-метил-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевину получали (100 мг, 54%) с помощью колоночной хроматографии.
1
3
Стадия 7: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(N-Boc-пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевину (100 мг, 0,15 ммоля) растворяли в диоксане, к раствору по каплям добавляли HCl (37%), смесь перемешивали в течение 3 ч. После удаления растворителей искомое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии C-18 и выделяли гидрохлорид 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперидин-4-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевины 2E (25 мг, выход 29%). H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8,26 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,71-7,51 (m, 5H), 7,36 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,50 (d, 2H), 3,09-3,02 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,60 (m, 2H); ES-LCMS m/z 573,4 (M+H).
Схема 3:
Соединения, являющиеся примерами другого объекта настоящего изобретения, можно получить по реакциям, представленным на схеме 3. Обработка 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразина 3A н-бутиллитием, затем этилформиатом дает альдегид 3B. Бромирование и реакция с гидроксидом аммония дает 3D, который можно ввести в восстановительное аминирование и получить производное амина, такое как 3E. Катализируемое Pd(0) сочетание и удаление защитной группы дает конечный продукт 3G.
Пример 36: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид 3G
Стадия 1: 8-Хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбальдегид 3B
4
35
+
К раствору 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразина 3A (1,00 г, 5,11 ммоля) в THF при -65°C по каплям добавляли раствор н-бутиллития (2,5 M раствор в THF, 2,9 мл, 7,16 ммоля), поддерживая температуру ниже -55°C. Полученный темно-коричневый раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем по каплям добавляли этилформиат (0,62 мл, 7,67 ммоля) и смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение 3B в виде желтого масла, которое при выдерживании кристаллизовалось (900 мг, 79%). LC-MS (методика 1): Rt=1,06 мин, m/z=224,1 [M(Cl)+H].
Стадия 2: 1-Бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбальдегид 3C
4
35
79
+
К раствору 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбальдегида 3B (900 мг, 4,02 ммоля) в MeCN (20 мл) добавляли NBS (788 мг, 4,43 ммоля) и смесь перемешивали при RT в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение 3C в виде желтого твердого вещества (1,23 г, 100%). LC-MS (методика 1): Rt=1,29 мин, m/z=302,0 [M(ClBr)+H].
Стадия 3: 8-Амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбальдегид 3D
4
79
+
Раствор 1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбальдегида 3C (1,23 г, 4,07 ммоля) в IPA (3 мл) и водный раствор гидроксида аммония (33%, 3 мл) нагревали в микроволновой печи при 130°C в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение 3D (535 мг, 47%). LC-MS (методика 1): Rt=0,95 мин, m/z=283,1 [M(Br)+H].
Стадия 4: трет-Бутил-4-((8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил) пиперазин-1-карбоксилат 3E
79
+
Раствор 8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-карбальдегида 3D (468 мг, 1,65 ммоля), 1-N-Boc-пиперазина (770 мг, 4,13 ммоля) и уксусной кислоты (0,19 мл, 3,31 ммоля) в THF (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,051 г, 4,96 ммоля) и смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане, затем повторно очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-4% MeOH в DCM и получали искомое соединение 3E (206 мг, 28%). LC-MS (методика 1): Rt=1,01 мин, m/z=453,3 [M(Br)+H].
Стадия 5: трет-бутил-4-((8-амино-1-(4-(((2-хлорфенил)метил)сульфонамидо)-3-фторфенил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 3F
35
+
Искомое соединение 3F получали по методике, аналогичной описанной в примере 169, стадия 3, с использованием трет-бутил-4-((8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата 3E (100 мг, 0,221 ммоля) и получали продукт 3F (124 мг, 84%). LC-MS (методика 1): Rt=1,17 мин, m/z=672,5 [M(Cl)+H].
Стадия 6: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид 3G
3
3
35
+
Раствор трет-бутил-4-((8-амино-1-(4-(((2-хлорфенил)метил)сульфонамидо)-3-фторфенил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата 3F (124 мг, 0,184 ммоля) в метаноле (3 мл) и 4 н. HCl в 1,4-диоксане (1 мл, 4,0 ммоля) перемешивали при RT в течение 1,5 ч. Растворители концентрировали в вакууме и остаток растворяли в метаноле и пропускали через картридж SCX-2 при элюировании с помощью 2 N NH в MeOH. Остаток очищали с помощью MDAP (методика B) и продукт повторно пропускали через картридж SCX-2 при элюировании с помощью 2 н. NH в MeOH и получали искомое соединение 3F (45 мг, 43%). QC LC-MS (методика 3): Rt=2,50 мин, m/z=572,3 [M(Cl)+H].
Приведенные ниже примеры проводили по методике, аналогичной использованной в примере 36:
Пример 12: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 13: 3-(4-{8-амино-5-[(4-аминопиперидин-1-ил)метил]-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 14: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(пиперидин-4-ил)амино]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 15: 3-[4-(8-амино-5-{[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]метил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 16: 3-[4-(8-амино-5-{[(3S)-3-аминопиперидин-1-ил]метил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 17: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(пиперидин-3-ил)амино]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 18: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-({[(3S)-пиперидин-3-ил]амино}метил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 19: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 20: 3-{4-[8-амино-3-этил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 21: 3-{4-[8-амино-5-(пиперазин-1-илметил)-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 22: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 23: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 24: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 25: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 26: 3-[4-(8-амино-5-{[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]метил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 27: 3-[4-(8-амино-3-этил-5-{[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 28: 3-[4-(8-амино-3-этил-5-{[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 29: 3-{4-[8-амино-5-(1,4-диазепан-1-илметил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 30: 3-[4-(8-амино-5-{2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-илметил}-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 31: 3-[4-(8-амино-3-метил-5-{октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-илметил}имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил]-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 32: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3-фторфенил)мочевина
Пример 33: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3-метилфенил)мочевина
Пример 34: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 35: 3-{4-[8-амино-3-этил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 37: 3-изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 38: 2-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Пример 204: 1-[(8-амино-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил]пиперидин-4-амин
Пример 205: (3S)-1-[(8-амино-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)метил]пиперидин-3-амин
Таблица 1
Пример
R'
R<sup>2</sup>
X
R<sup>1</sup>
LCMS m/z (M+H)
12
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
574,7
13
<img file="00000238.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,4
14
<img file="00000239.jpg" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,3
15
<img file="00000240.jpg" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,4
16
<img file="00000241.jpg" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,3
17
<img file="00000242.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,3
18
<img file="00000243.jpg" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,4
19
<img file="00000244.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,1
20
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,3
21
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
603,5
22
<img file="00000245.jpg" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
603,6
23
<img file="00000246.jpg" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
603,6
24
<img file="00000247.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,2
25
<img file="00000248.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,3
26
<img file="00000249.jpg" he="18" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
603,1
27
<img file="00000250.jpg" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
602,8
28
<img file="00000251.jpg" he="15" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
603,3
29
<img file="00000252.jpg" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
589,4
30
<img file="00000253.jpg" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,9
31
<img file="00000254.jpg" he="9" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,6
32
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
3-F
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
525,6
33
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
521,6
34
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
3-F
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
543,0
35
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
3-F
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
557,0
36
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
<img file="00000255.jpg" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,3
37
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000256.jpg" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,5
38
<img file="00000236.jpg" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000237.jpg" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
575,6
204
<img file="00000257.jpg" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000256.jpg" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
559,4
205
<img file="00000258.jpg" he="19" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000256.jpg" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
559,4
Соединения другого объекта настоящего изобретения можно получить по реакциям, представленным на схеме 4. Катализируемое Pd(0) сочетание 8-хлор-5-йод-3-метилимидазо[1,5-a]пиразина 4A с винил- или арилборонатом дает C-5 замещенный виниловый аналог 4B. Йодирование и затем обработка гидроксидом аммония дает 4C, который направляют на второе катализируемое Pd(0) сочетание с арилборонатом и получают 4D. Удаление защитной группы с помощью TFA дает виниловый аналог 4F, который можно ацетилировать и получить 4G. Альтернативно, реакция 4D с триэтилсиланом в TFA дает восстановленный аналог 4E.
Схема 4:
Пример 39. 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина 4F
2
3
2
3
4
Стадия 1: 8-Хлор-5-йод-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин 4A (760 мг, 2,59 ммоля), трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (800 мг, 2,59 ммоля) и CsCO (2,50g, 7,77 ммоля) суспендировали в DME (120 мл) и HO (30 мл). Добавляли Pd(PPh) (150 мг). Смесь нагревали при 60°C в течение 0,5 ч в микроволновой печи. Искомое соединение 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-N-Boc-(1,2,5,6-тетрагидропиридин) 4B (500 мг, 55%) очищали с помощью колоночной хроматографии.
Стадия 2: 8-хлор-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-5-N-Boc-(1,2,5,6-тетрагидропиридин) 4B (1,3 г, 3,73 ммоля) растворяли в DMF (5 мл) и к раствору добавляли NIS (2 экв.) в DMF. Смесь нагревали при 55°C в течение ночи. Искомое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии, затем растворяли в 1,4-диоксане и к раствору добавляли аммиак. Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением при 100°C в течение 2 ч. Очистка с помощью флэш-хроматографии давала всего 610 мг (36%) 8-амино-3-йодимидазо[1,5-a]пиразин-5-N-Boc-(1,2,5,6-тетрагидропиридина) 4C.
2
3
2
3
4
3
Стадия 3: 8-амино-3-йодимидазо[1,5-a]пиразин-5-N-Boc-(1,2,5,6-тетрагидропиридин) (610 мг, 1,34 ммоля) 4C, 1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевину (1,0 экв.) и CsCO (4 экв.) суспендировали в DME (1 мл) и HO (0,25 мл). Добавляли Pd(PPh) (0,05.экв.). Смесь нагревали при 100°C в течение 60 мин в микроволновой печи. После охлаждения, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и получали 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(N-Boc-(1,2,5,6-тетрагидропиридин)-имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевину (250 мг, 29%) 4D в виде твердого вещества, 200 мг Вещества растворяли в DCM и TFA и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток нейтрализовывали насыщенным раствором NaHCO. Искомое соединение 4F очищали с помощью колоночной хроматографии C-18 и получали 80 мг конечного продукта 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевины, ES-LCMS m/z 558,5 (M+H).
Пример 40: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиперидин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина 4E
3-{4-[8-амино-3-метил-5-(N-Boc-(1,2,5,6-тетрагидропиридин)-имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевину 4D (280 мг) растворяли в TFA и добавляли триэтилсилан (10 экв.). Смесь перемешивали при RT в течение 2 ч, концентрировали и очищали и получали 50 мг искомого соединения 4E, ES-LCMS m/z 560,7 (M+H).
Пример 43: 3-{4-[5-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-8-амино-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина 4G
2
3-{4-[8-Амино-3-метил-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевину 4F (80 мг) и 18-краун-6 (2,0 экв.) растворяли в 0,5 M растворе AcO в DCM (4 мл) при 0°C. Добавляли TEA (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Очистка давала 32 мг искомого продукта 4G, ES-LCMS m/z 600,6 (M+H).
Приведенные ниже примеры проводили по аналогичным методикам.
Пример 41: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 558,7 (M+H).
Пример 42: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 526,5 (M+H).
Пример 44: 3-{4-[5-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-8-амино-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 602,6 (M+H).
Пример 45: 3-{4-[5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-8-амино-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 568,6 (M+H).
Пример 46: 3-{4-[8-амино-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 557,6 (M+H).
Пример 47: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 571,2 (M+H).
Пример 48: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(пиридин-3-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 553,7 (M+H).
Пример 49: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[1-(проп-2-еноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 612,3 (M+H).
Пример 50: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминофенил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 568,5 (M+H).
Пример 51: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 557,3 (M+H).
Пример 52: 3-{4-[8-амино-5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 569,3 (ES-).
Пример 53: 3-{4-[8-амино-5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 570,7 (M+H).
Пример 54: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 625,7 (M+H).
Пример 55: 3-{4-[8-амино-3-метил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 608,7 (M+H).
Пример 56: 3-{4-[8-амино-5-(2-аминопиридин-4-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина, ES-LCMS m/z 569,2 (M+H).
Схема 5:
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакциям, представленным на схеме 5. Обработка 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразина 3A н-бутиллитием с последующей обработкой йодом дает йодсодержащий промежуточный продукт 5B, который можно ввести в катализируемое Pd(0) сочетание с винил- или арилборонатами и получить продукт сочетания, такой как 5C. Бромирование и реакция с гидроксидом аммония дает 5E, который можно ввести в другое катализируемое Pd(0) сочетание с арилборонатами и получить 5F. Гидролиз эфира дает кислоту 5G, которую можно ввести в сочетание с разными аминами и получить амиды, такие как 5H. Удаление защитной группы из кислоты дает конечный продукт 5I.
Пример 71: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-метоксифенил)ацетамид 5I
Стадия 1: 8-Хлор-5-йод-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин 5B
4
2
4
2
+
При перемешивании к раствору 8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразина (31 г, 158,5 ммоля) в сухом THF (300 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 82,4 мл, 206 ммоля), поддерживая внутреннюю температуру ниже -65°C. После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляли в течение 10 мин раствор йода (56,3 г, 221,8 ммоля) в THF (50 мл), поддерживая во время добавления внутреннюю температуру ниже -65°C. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при нагревании до -10°C, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NHCl и экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (×3). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем пропускания через слой силикагеля при элюировании с помощью 0-20% EtOAc в DCM и получали оранжевое твердое вещество, которое растирали с EtO и получали искомое соединение 5B в виде желтого твердого вещества (41,2 г, 81%). LC-MS: Rt=1,29 мин, m/z=322,0 [M+H]
Стадия 2: трет-Бутил-(4-(8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 5C
2
4
2
+
Смесь 8-хлор-5-йод-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин 5B 32,5 г, 101,1 ммоля), трет-бутилметил(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)карбамата (35,8 г, 106,15 ммоля), PdCl(dppf).DCM (8,3 г, 10,1 ммоля) и карбоната цезия (65,9 г, 202,2 ммоля) в смеси диоксана (500 мл) и воды (100 мл) продували аргоном при обработке ультразвуком, затем нагревали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (×2) и объединенный органический экстракт промывали рассолом, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в изогексане и получали твердое вещество, которое растирали с EtO и получали искомое соединение 5C в виде желтого твердого вещества (22,1 г, 54%). LC-MS: Rt=1,55 мин, m/z=405,4 [M+H].
Стадия 3: трет-Бутил-(4-(1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 5D
79
+
При перемешивании к суспензии трет-бутил-(4-(8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5C (22,1 г, 54,58 ммоля) в MeCN (200 мл) добавляли NBS (10,69 г, 60,03 ммоля). Через 15 мин большая часть твердых веществ растворилась, а затем образовывался мелкий осадок. DCM (20 мл) добавляли для содействия растворению и еще через 5 мин реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с водой и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали искомое соединение 5D, которое использовали без дополнительной очистки (24,8 г, 94%). LC-MS: Rt=1,69 мин, m/z=483,3 [M(Br)+H].
Стадия 4: трет-Бутил-(4-(8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 5E
4
2
79
+
Реакционную смесь разделяли и помещали в 9 флаконов для микроволновой печи: Суспензию трет-бутил-(4-(1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5D (24,8 г, 51,2 ммоля) в смеси [1:1] IPA: аммиак (180 мл) нагревали микроволновым излучением при 130°C в течение 1 ч. Объединенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (×2) и объединенный органический экстракт промывали рассолом, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растирали с EtO и получали искомое соединение 5E в виде темно-желтого твердого вещества (18 г, 76%). LC-MS: Rt=1,01 мин, m/z=464,3 [M(Br)+H]
Стадия 5: Метил-2-(4-(8-амино-5-(4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)ацетат 5F
2
+
Раствор трет-бутил-(4-(1-бром-8-хлор-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5E (2,4 г, 5,2 ммоля), метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)ацетата (1,70 г, 5,2 ммоля), PdCl(dppf).DCM (378 мг, 0,52 ммоля) и карбоната цезия (2,5 г, 7,7 ммоля) в смеси диоксана (15 мл) и воды (2,9 мл) продували азотом, затем нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомый продукт 5F (1,9 г, 63%). LC-MS: Rt=1,29 мин, m/z=584,3 [M+H]
Стадия 6: 2-(4-(8-Амино-5-(4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)уксусная кислота 5G
4
+
При перемешивании к раствору метил-2-(4-(8-амино-5-(4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)ацетата 5F (1,9 г, 3,2 ммоля) в MeOH (15 мл) добавляли 1 M водный раствор NaOH (8 мл) и полученную смесь обрабатывали ультразвуком для содействия растворению. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали с помощью EtOAc (×3), затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение 5G в виде коричневого твердого вещества (1,5 г, 82%). LC-MS: Rt=1,24 мин, m/z=570,3 [M+H].
Стадия 7: трет-Бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-(2-((3-метоксифенил)амино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 5H
+
К раствору 2-(4-(8-амино-5-(4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)уксусной кислоты 5G (115 мг, 0,20 ммоля) в DCM (3,5 мл) при 0°C добавляли 2-хлор-1-метилпиридиниййодид (77 мг, 0,30 ммоля), TEA (0,14 мл, 1,00 ммоля), затем 3-метоксианилин (68 мкл, 0,61 ммоля). Полученному раствору давали нагреться до RT и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 1 M водный раствор HCl и смесь экстрагировали с помощью DCM (2×). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc/гексан и получали искомое соединение 5H (80 мг, 59%). LC-MS: Rt=3,22 мин, m/z=675,3 [M+H].
Стадия 8: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-метоксифенил)ацетамид (пример 71) 5I
+
К раствору трет-бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-(2-((3-метоксифенил)амино)-2-оксоэтил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5H (80 мг, 0,12 ммоля) в метаноле (4 мл) добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (1 мл) и полученный раствор перемешивали при RT в течение 2,5 ч. Растворители концентрировали в вакууме и остаток пропускали через картридж SCX-2 (5 г). Основные фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью MDAP и получали искомое соединение (42 мг, 62%). QC LC-MS (методика 2): Rt=3,13 мин, m/z=575,4 [M+H].
Приведенные ниже в таблице 2 примеры проводили по методике, аналогичной использованной в примере 71. Другие центральные мостики получали по аналогичным методикам путем замены 4-бромнафтилацетатного фрагмента на подходящие 5-бромнафтилацетаты или замещенные 4-бромфенилацетаты.
Таблица 2
Пример
R''
R<sup>2</sup>
X
Ar
LCMS m/z (M+H)
HPLC Rt (мин)/методика
57
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
571,2
2,57/1
58
CH<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
599,5
7,3/1
59
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
613,3
2,66/1
60
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
585,7
7,25/1
61
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
3-F
3-CF<sub>3</sub>-Ph
553,7
5,04/1
62
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
Ph
545,4
2,99/2
63
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
3-F-Ph
531,4
2,94/2
64
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F-Ph
563,5
3,07/2
65
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F-5-CH<sub>3</sub>O-Ph
593,5
3,00/2
66
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
Ph
513,3
2,58/1
67
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F-5-CN-Ph
588,5
2,98/2
68
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000262.jpg" he="12" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
546,4
2,96/2
69
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000263.jpg" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,4
2,87/2
70
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CN-Ph
570,4
3,10/2
72
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000262.jpg" he="12" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
546,4
2,82/2
73
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000264.jpg" he="11" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
547,4
2,49/1
74
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000265.jpg" he="11" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
552,4
2,32/1
75
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000266.jpg" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
599,6
2,20/1
76
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000267.jpg" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
625,3
2,64/1
77
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000268.jpg" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
549,3
2,29/1
78
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000269.jpg" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
605,6
2,44/1
79
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000270.jpg" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
547,3
2,28/1
80
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000271.jpg" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
564,4
2,40/1
Таблица 2 (продолжение)
Пример
R''
R<sup>2</sup>
Ar
LCMS m/z (M+H)
HPLC Rt (мин)/методика
81
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000273.jpg" he="12" wi="21" img-content="undefined" img-format="jpg" />
563,5
2,94/2
82
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000274.jpg" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,3
2,87/2
Пример 57: 2-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)ацетамид
Пример 58: 2-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Пример 59: 2-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Пример 60: 2-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Пример 61: 2-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
Пример 62: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-фенилацетамид
Пример 63: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-N-(3-фторфенил)ацетамид
Пример 64: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-фторфенил)ацетамид
Пример 65: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-фтор-5-метоксифенил)ацетамид
Пример 66: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-N-фенилацетамид
Пример 67: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)ацетамид
Пример 68: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)ацетамид
Пример 69: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(5-метоксипиридин-3-ил)ацетамид
Пример 70: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-цианофенил)ацетамид
Пример 72: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиридин-3-ил)ацетамид
Пример 73: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиразин-2-ил)ацетамид
Пример 74: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(тиазол-5-ил)ацетамид
Пример 75: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)ацетамид
Пример 76: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетамид
Пример 77: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)ацетамид
Пример 78: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3,4-диметоксифенил)ацетамид
Пример 79: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(пиримидин-5-ил)ацетамид
Пример 80: 2-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)ацетамид
Пример 81: 2-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-(3-фторфенил)ацетамид
Пример 82: 2-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-N-фенилацетамид
Схема 6:
Другой набор соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по реакциям, представленным на схеме 6. Обработка 4-бромнафталин-1-амина 6A изоцианатом, таким как фенилизоцианат, дает промежуточную мочевину 6B, которую можно превратить в боронат 6C с использованием стандартных условий. 6C вводят в катализируемое Pd(0) сочетание с гетероциклическим бромидом, таким как указанный выше, и получают продукт сочетания, такой как 6D. Удаление защитной группы из кислоты дает конечный продукт 6E.
Пример 121: 1-(4-(8-Амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a] пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина 6E
Стадия 1: 1-(4-Бромнафталин-1-ил)-3-фенилмочевина 6B
2
79
+
К раствору 4-бромнафталин-1-амина (5,0 г, 22,5 ммоля) в THF (50 мл) добавляли фенилизоцианат (2,57 мл, 23,6 ммоля) и полученную смесь перемешивали при RT в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtO и твердый осадок собирали фильтрованием и получали искомое соединение 6B в виде желтовато-коричневого твердого вещества (7,4 г, 96%). QC LC-MS (методика 1): Rt=3,88 мин, m/z=341,1 [M(Br)+H].
Стадия 2: 1-Фенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)мочевина 6C
2
4
6
+
При перемешивании смесь 1-(4-бромнафталин-1-ил)-3-фенилмочевина 6B (2,50 г, 7,33 ммоля), бис(пинаколято)дибора (1,87 г, 8,06 ммоля), PdCl(dppf).DCM (0,27 г, 0,40 ммоля) и ацетата калия (1,31 г, 14,7 ммоля) в 1,4-диоксане (40 мл, продували азотом в течение 10 мин до использования) нагревали при 115°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме затем подвергали распределению между EtOAc и водой. Органический слой сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение 6C в виде твердого вещества (2,27 г, 80%). LC-MS: Rt=1,72 мин, m/z=389,2 [M+H]. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,82-8,75 (m, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,68-7,54 (m, 4H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 1,43 (s, 12H).
Стадия 3: трет-Бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-(3-фенилуреидо)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 6D
2
4
+
При перемешивании раствор трет-бутил-(4-(8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5E (100 мг, 0,22 ммоля), 1-фенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)мочевины 6C (92 мг, 0,24 ммоля), PdCl(dppf).DCM (9 мг, 0,01 ммоля) и карбоната цезия (211 мг, 0,65 ммоля) в DME (3 мл) продували азотом, затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, затем сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение 6D в виде желто-зеленого твердого вещества (80 мг, 56%). LC-MS Rt=1,31 мин, m/z=646,4 [M+H].
Стадия 4: 1-(4-(8-Амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a] пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина (пример 121) 6E
3
+
При перемешивании к раствору трет-бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-(3-фенилуреидо)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 6D (80 мг, 0,12 ммоля) в диоксане (2 мл) по каплям добавляли 4 M HCl в диоксане (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и полученную смесь перемешивали с насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой собирали и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью MDAP и получали искомое соединение 6E в виде желтого твердого вещества, (22 мг, 34%). QC LC-MS (методика 1): Rt=2,48 мин, m/z=546,5 [M+H].
Приведенные ниже в таблице 3 примеры проводили по методике, аналогичной использованной в примере 121. Другие центральные мостики получали по аналогичным методикам путем замены 4-бромнафталин-1-амина на 5-бромнафтиламины, 5-бромизохинолин или замещенные 4-броманилины.
Таблица 3
Пример
R''
R<sup>2</sup>
X
Ar
LCMS m/z (M+H)
83
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
572,4
84
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
586,7
85
H
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
586,4
86
H
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
599,8
87
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
Ph
503,0 (ES-)
88
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-5-(CF<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-Ph
641,5
89
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-5-(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>-Ph
532,6
90
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-4-Cl-Ph
606,4
91
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>Ph
518,2
92
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>(4-CH<sub>3</sub>-Ph)
532,6
93
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-6-Cl-Ph
606,1
94
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-Cl-2-OCH<sub>3</sub>-Ph
568,5
95
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CH<sub>3</sub>-2-OCH<sub>3</sub>-Ph
548,2
96
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-Cl-5-CH<sub>3</sub>-Ph
552,6
97
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F-Ph
519,7 (ES-)
98
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CH<sub>3</sub>-Ph
518,2
99
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-OCH<sub>3</sub>-Ph
534,6
100
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
4-CF<sub>3</sub>-Ph
570,3 (ES-)
101
Ac
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-CF<sub>3</sub>-Ph
614,5
102
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000277.jpg" he="14" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
616,6
103
H
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000278.jpg" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
562,5
104
H
CH<sub>3</sub>
3-F
<img file="00000279.jpg" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
530,5
105
H
CH<sub>3</sub>
3-F
<img file="00000280.jpg" he="14" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
584,6
106
CH<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
600,1
107
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
614,4
108
CH<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
3-F
3-CF<sub>3</sub>-Ph
568,6
109
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
3-CF<sub>3</sub>-Ph
582,6
110
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
3-F
3-CF<sub>3</sub>-Ph
554,7
111
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
3-CH<sub>3</sub>
3-CF<sub>3</sub>-Ph
550,6
112
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2-CH<sub>3</sub>
3-CF<sub>3</sub>-Ph
550,6
113
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
3-F, 6-CH<sub>3</sub>
3-CF<sub>3</sub>-Ph
568,5
114
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
3-F, 6-OCH<sub>3</sub>
3-CF<sub>3</sub>-Ph
584,2
115
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CH<sub>3</sub>-Ph
532,4
116
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F-Ph
536,7
117
CH<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F
550,6
118
CH<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CH<sub>3</sub>
546,8
119
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CH<sub>3</sub>
560,8
120
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F
564,7
122
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-пиридил
547,5
125
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
<img file="00000281.jpg" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,3
126
CH<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>
3-F
3-F-Ph
518,4
129
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
3-F-Ph
532,4
130
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
Ph
514,4
131
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-пиридил
547,5
132
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-OCH<sub>3</sub>
3-F-Ph
544,5
133
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
Ph
514,5
134
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
3-F-Ph
532,4
135
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
H
3-пиридил
497,4
136
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F,5-CN-Ph
589,4
138
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
3-пиридил
515,3
139
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-Ph
560,4
140
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000281.jpg" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,4
141
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-OCH<sub>3</sub>-Ph
576,4
142
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CN-Ph
571,4
143
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000282.jpg" he="15" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
606,3
144
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
4-пиридил
547,4
145
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
4-F-Ph
564,4
146
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F,5-CH<sub>3</sub>O-Ph
562,3
147
CH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-пиридил
519,3
148
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
<img file="00000283.jpg" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,3
149
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
<img file="00000284.jpg" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
533,3
150
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000285.jpg" he="14" wi="16" img-content="undefined" img-format="jpg" />
552,4
151
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3,5-Ди-F-Ph
582,4
152
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-F-Ph
564,5
153
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-CH<sub>3</sub>
3-пиридил
511,3
154
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-Cl
3-пиридил
529,3
155
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
Ph
531,4
Таблица 3 (продолжение)
Пример
R''
R<sup>2</sup>
Y
LCMS m/z (M+H)
123
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000287.jpg" he="30" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
564,5
124
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000288.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
614,3
127
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000289.jpg" he="28" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
546,3
128
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000290.jpg" he="28" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,3
137
CH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000291.jpg" he="32" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
565,4
Пример 83: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 84: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 85: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-этилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина
Пример 86: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 87: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина
Пример 88: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 89: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3,5-диметилфенил)мочевина
Пример 90: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 91: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-бензилмочевина
Пример 92: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[(4-метилфенил)метил]мочевина
Пример 93: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Пример 94: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-(5-хлор-2-метоксифенил)мочевина
Пример 95: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-(2-метокси-5-метилфенил)мочевина
Пример 96: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(5-хлор-2-метилфенил)мочевина
Пример 97: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(3-фторфенил)мочевина
Пример 98: 1-(4-(8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(м-толил)мочевина
Пример 99: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-(2-метоксифенил)мочевина
Пример 100: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-[4-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 101: N-(4-{8-амино-3-метил-1-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)нафталин-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил}циклогекс-3-ен-1-ил)ацетамид
Пример 102: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}мочевина
Пример 103: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]нафталин-1-ил}-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)мочевина
Пример 104: 3-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)мочевина
Пример 105: 1-{4-[8-амино-5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил]-3-фторфенил}-3-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}мочевина
Пример 106: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 107: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина
Пример 108: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 109: 3-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 110: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 111: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-3-метилфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 112: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-2-метилфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 113: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-5-фтор-2-метилфенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 114: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-5-фтор-2-метоксифенил)-1-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 115: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-метилфенил)мочевина
Пример 116: 3-(4-{8-амино-3-метил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)мочевина
Пример 117: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)мочевина
Пример 118: 3-(4-{8-амино-3-этил-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-метилфенил)мочевина
Пример 119: 3-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-метилфенил)мочевина
Пример 120: 3-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)мочевина
Пример 122: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Пример 123: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-фторфенил)мочевина
Пример 124: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина
Пример 125: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)мочевина
Пример 126: 1-(4-(8-амино-3-этил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевина
Пример 127: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина
Пример 128: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)мочевина
Пример 129: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевина
Пример 130: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-фенилмочевина
Пример 131: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-2-ил)мочевина
Пример 132: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-метоксифенил)-3-(3-фторфенил)мочевина
Пример 133: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-3-фенилмочевина
Пример 134: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-3-(3-фторфенил)мочевина
Пример 135: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Пример 136: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-циано-5-фторфенил)мочевина
Пример 137: 1-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)изохинолин-8-ил)-3-(3-фторфенил)мочевина
Пример 138: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Пример 139: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-бензилмочевина
Пример 140: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)мочевина
Пример 141: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-метоксифенил)мочевина
Пример 142: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3-цианофенил)мочевина
Пример 143: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)мочевина
Пример 144: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина
Пример 145: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(4-фторфенил)мочевина
Пример 146: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(3-фтор-5-метоксифенил)мочевина
Пример 147: 1-(4-(8-амино-3-метил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Пример 148: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(5-метоксипиридин-3-ил)мочевина
Пример 149: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(5-фторпиридин-3-ил)мочевина
Пример 150: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(тиофен-3-ил)мочевина
Пример 151: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевина
Пример 152: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина
Пример 153: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-метилфенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Пример 154: 1-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-хлорфенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Пример 155: 1-(4-(3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина
Стадия 1: трет-Бутил-(4-(1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат
79
+
К раствору трет-бутил-(4-(8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5E (0,30 г, 0,648 ммоля) в THF (6 мл) в двух пробирках для проведения реакции добавляли трет-бутилнитрит (0,31 мл, 2,57 ммоля) и смесь нагревали при 60°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение (0,22 г, 76%). LC-MS: Rt=1,70 мин, m/z=449,2 [M(Br)+H].
Стадия 2: трет-Бутил-(4-(3-изопропил-1-(4-(3-фенилуреидо)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат
2
4
+
Смесь трет-бутил-(4-(1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата (пример 155, стадия 1) (0,21 г, 0,47 ммоля), 1-фенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)мочевины 6C (0,20 г, 0,52 ммоля) и карбоната цезия (0,5038 г, 1,55 ммоля) в DME (4,5 мл) и воде (1,15 мл) продували азотом в течение 2 мин, затем добавляли PdCl(dppf).DCM (19,1 мг, 0,023 ммоля). Смесь продували в течение еще 30 с, затем нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc и рассолом. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2×) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение (0,1021 г, 35%). LC-MS: Rt=1,61 мин, m/z=631,4 [M+H].
Стадия 3: 1-(4-(3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фенилмочевина (пример 155)
+
Искомое соединение получали из трет-бутил-(4-(3-изопропил-1-(4-(3-фенилуреидо)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата (пример 155, стадия 2) (100 мг, 0,16 ммоля) по методике, аналогичной описанной в примере 121, стадия 4 и получали продукт в виде желто-оранжевого твердого вещества (12 мг, 14%). QC LC-MS (методика 1): Rt=2,65 мин, m/z=531,4 [M+H].
Другой набор соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по реакциям, представленным на схеме 7. Обработка 2-(4-бромнафталин-1-ил)уксусной кислоты 7A фенилендиамином, таким как 2,3-диаминотолуол, дает промежуточный амид 7B, который можно превратить в бензимидазол 7C с использованием стандартных условий. 7C можно превратить в боронат 7D, который вводят в катализируемое Pd(0) сочетание с гетероциклическим бромидом, таким как указанный выше, и получают продукт сочетания, такой как 7E. Удаление защитной группы из кислоты дает конечный продукт 7F.
Схема 7:
Пример 156: 3-Изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин 7F
Стадия 1: N-(2-Амино-3-метилфенил)-2-(4-бромнафталин-1-ил)ацетамид 7B
2
79
+
К раствору 2-(4-бромнафталин-1-ил)уксусной кислоты (5,00 г, 18,9 ммоля), 2,3-диаминотолуола (3,46 г, 28,3 ммоля) и TEA (5,3 мл, 37,7 ммоля) в DMF (75 мл) добавляли HATU (7,89 г, 20,8 ммоля) и полученный раствор перемешивали при RT в течение 10 мин. Смесь выливали в воду (750 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме в течение ночи. Затем твердое вещество промывали с помощью EtO-MeCN (3:1) и сушили в вакууме при 40°C и получали искомое соединение 7B в виде желтовато-коричневого твердого вещества (6,39 г, 92%). LC-MS (методика 1): Rt=1,85 и 1,95 мин, m/z=369,1 [M(Br)+H].
Стадия 2: 2-((4-Бромнафталин-1-ил)метил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазол 7C
2
4
79
+
Раствор N-(2-амино-3-метилфенил)-2-(4-бромнафталин-1-ил)ацетамида 7B (6,39 г, 17,3 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) нагревали при 130°C в течение 90 мин. После охлаждения до RT растворитель концентрировали в вакууме и остаток переносили в EtOAc и промывали с помощью 1 н. NaOH (×2), затем рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с водой, собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 40°C и получали искомое соединение 7C в виде желтовато-коричневого твердого вещества (5,86 г, 96%). LC-MS (методика 1): Rt=1,36 мин, m/z=351,0 [M(Br)+H].
Стадия 3: 7-Метил-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол 7D
2
2
4
+
Смесь 2-((4-бромнафталин-1-ил)метил)-7-метил-1H-бензо[d]имидазола 7C (5,86 г, 16,7 ммоля), бис(пинаколято)дибора (6,35 г, 25,0 ммоля), PdCl(dppf).DCM (680 мг, 0,84 ммоля) и ацетата калия (4,09 г, 41,7 ммоля) в диоксане (150 мл) продували аргоном в течение 10 мин затем нагревали при 95°C в течение 22 ч. После охлаждения до RT растворитель концентрировали в вакууме и остаток разбавляли с помощью EtOAc, промывали водой, затем рассолом, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 25% EtOAc в изогексане. Остаток переносили в минимальный объем EtOAc и твердое вещество осаждали путем добавления изогексана. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изогексаном и сушили в вакууме при 45°C и получали искомое соединение 7D в виде желтовато-коричневого твердого вещества, (5,08 г, 76%). LC-MS (методика 1): Rt=1,54 мин, m/z=399,2 [M+H].
Стадия 4: трет-Бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 7E
2
2
3
+
Смесь трет-бутил-(4-(8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5E (5,08 г, 10,9 ммоля), 7-метил-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)нафталин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола 7D (5,66 г, 14,2 ммоля), PdCl(dppf).DCM (0,89 г, 1,09 ммоля) и карбоната цезия (10,68 г, 32,8 ммоля) в 1,4-диоксане (100 мл) продували аргоном в течение 10 мин, затем нагревали при 95°C в течение 2,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до RT, разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и промывали водой, затем рассолом, сушили (NaSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% 2 н. NH в MeOH/DCM, затем повторно очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% MeOH/EtOAc и получали искомое соединение 7E в виде оранжевого твердого вещества (5,35 г, 75%). LC-MS (методика 1): Rt=1,33 мин, m/z=656,4 [M+H].
Стадия 5: 3-Изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин (пример 156) 7F
+
К смеси трет-бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 7E (5,35 г, 8,16 ммоля) с метанолом (20 мл) добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (20,4 мл, 81,6 ммоля) и полученный раствор перемешивали при RT в течение 60 мин, за это время осаждалось твердое вещество. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток растворяли в минимальном количестве воды, фильтровали и затем по каплям добавляли в водный раствор аммиака (800 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме при 45°C и получали искомое соединение 7F (4,47 г, 99%). QC LC-MS (методика 3) Rt=2,01 мин, m/z=556,3 [M+H].
Приведенные ниже примеры в таблице 4 проводили по методике, аналогичной использованной в примере 156. Другие центральные мостики получали по аналогичным методикам путем замены 4-бромнафтилуксусной кислоты на 5-бромнафтилуксусную кислоту или замещенные 4-бромфенилуксусные кислоты.
Таблица 4
Пример
R'''
R<sup>2</sup>
X
Ar
LCMS m/z (M+H)
HPLC Rt (мин)/методика
157
NHCH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000295.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
514,5
2,69/2
158
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
<img file="00000295.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
510,5
2,74/2
159
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000295.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,3
2,39/1
161
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000296.jpg" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
578,3
2,46/1
162
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000297.jpg" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,3
2,32/1
163
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000298.jpg" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,3
1,97/3
164
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000299.jpg" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="jpg" />
567,3
2,33/3
165
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000300.jpg" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
560,3
2,28/3
166
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000301.jpg" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
543,3
1,67/3
167
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000302.jpg" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,3
2,46/3
168
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000303.jpg" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
568,3
2,26/1
206
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000304.jpg" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
556,5
1,98/3
207
OH
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
543,3
2,53/3
208
N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
570,3
2,00/3
209
N(CH<sub>3</sub>)-CH<sub>2</sub>CHF<sub>2</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
620,4
2,29/3
210
NH<sub>2</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,3
1,97/3
211
N(CH<sub>3</sub>)-CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
638,4
3,21/3
212
NH-CH<sub>2</sub>CHF<sub>2</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
606,4
2,08/3
213
NH-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
588,4
2,02/3
214
NH-CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
624,4
2,68/3
215
N(CH<sub>3</sub>)-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
602,4
2,06/3
216
N(CH<sub>3</sub>)-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-CF<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
652,4
2,28/3
217
NH-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-CONMe<sub>2</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
641,4
2,23/3
Таблица 4 (продолжение)
Пример
R'''
R<sup>2</sup>
Ar
LCMS m/z (M+H)
HPLC Rt (мин)/методика
160
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000305.jpg" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
542,4
2,19/1
Пример 157: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-метил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 158: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)-2-фторфенил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 159: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 160: 1-(5-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 161: 1-(4-((4,6-дифтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 162: 1-(4-((4,6-диметил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 163: 3-изопропил-1-(4-((5-метокси-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 164: 2-((4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбонитрил
Пример 165: 1-(4-((7-фтор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 166: 1-(4-((1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 167: 1-(4-((7-хлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 168: 3-Изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)-1-(4-((5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Стадия 1: 2-((4-Бромнафталин-1-ил)метил)-5-фенил-1H-имидазол
2
4
3
2
4
3
79
+
К раствору 2-(4-бромнафталин-1-ил)уксусной кислоты (250 мг, 0,94 ммоля) в метаноле (7 мл) добавляли карбонат цезия (153,6 мг, 0,47 ммоля) и смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в DMF (5 мл). Добавляли 2-бром-1-фенилэтан-1-он (197,1 мг, 0,99 ммоля) и смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в EtOAc, отфильтровывали неорганические соли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ксилоле (7,5 мл), добавляли ацетат аммония (1,454 г, 18,9 ммоля), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали, разбавляли с помощью EtOAc, последовательно промывали водой, водным раствором NaHCO и рассолом, сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на картридже SCX при элюировании с помощью 10% 4 M NH в MeOH/DCM и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества (296 мг, 86%). LC-MS: Rt 1,23=мин, m/z=363,0 [M(Br)+H].
Стадия 2: трет-Бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-((5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил) нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат
2
2
4
+
К смеси 2-((4-бромнафталин-1-ил)метил)-5-фенил-1H-имидазола (пример 168, стадия 1) (129,0 мг, 0,355 ммоля), ацетата калия (95 мг, 0,97 ммоля) и бис(неопентилгликолято)дибора (109 мг, 0,48 ммоля) в DMF (2,5 мл, предварительно продували азотом в течение 10 мин) добавляли Pd(dppf)Cl (24 мг, 0,032 ммоля) и смесь продували азотом в течение 10 с, затем нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до RT и добавляли трет-бутил-(4-(8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 5E (150 мг, 0,32 ммоля), затем водный раствор карбоната цезия (3,7 M, 0,19 мл, 0,70 ммоля) и Pd(dppf)Cl (23,6 мг, 0,032 ммоля). Смесь продували азотом и нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, затем рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение в виде коричневого масла (176 мг, 74%). LC-MS: Rt=1,23 мин, m/z=668,4 [M+H].
Стадия 3: 3-Изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)-1-(4-((5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
+
+
Его получали из трет-бутил-(4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-((5-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата (176 мг, 0,264 ммоля) по методике, аналогичной описанной для 6E. Его очищали с помощью MDAP, затем с помощью SFC (LUX CELLULOSE-4 40-60% EtOH+0,1% DEA) и получали два энантиомера искомого соединения в виде почти белых твердых веществ (48 мг, 32%). Изомер A: 25 мг; QC LC-MS (методика 1): Rt=2,26 мин, m/z=568,3 [M+H]; SFC Анализ (LUX CELLULOSE-4 40% EtOH+ 0,1% DEA) Rt=6,22 мин ee=100%. Изомер B: 23 мг; QC LC-MS (методика 1): Rt=2,26 мин, m/z=568,3 [M+H]; SFC Анализ (LUX CELLULOSE-4 40% EtOH+0,1% DEA) Rt=7,65 мин; ee=94,9%.
Пример 206: 1-{4-[(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 207: 4-(8-амино-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ол
Пример 208: 5-[4-(диметиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-1-{4-[(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 209: 5-{4-[(2,2-дифторэтил)(метил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 210: 5-(4-аминоциклогекс-1-ен-1-ил)-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 211: 5-{4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 212: 5-{4-[(2,2-дифторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 213: 5-{4-[(2-фторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 214: 1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)-5-{4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 215: 5-{4-[(2-фторэтил)(метил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 216: 5-{4-[метил(3,3,3-трифторпропил)амино]циклогекс-1-ен-1-ил}-1-{4-[(4-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)метил]нафталин-1-ил}-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-8-амин
Пример 217: 3-((4-(8-амино-3-изопропил-1-(4-((7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)амино)-N, N-диметилпропанамид
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакциям, представленным на схеме 8. Обработка 4-бром-2-фторанилина 8A сульфонилхлоридом, таким как (2-хлорфенил)метансульфонилхлорид, дает промежуточный сульфонамид 8B, который можно превратить в боронат 8C, который затем вводят в катализируемое Pd(0) сочетание с гетероароматическим бромидом, таким как указанный выше, и получают продукт сочетания, такой как 8D. Удаление защитной группы из кислоты дает конечный продукт 8E.
Схема 8:
Пример 169: N-(4-(8-Амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид 8E
Стадия 1: N-(4-Бром-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид 8B
4
79
35
-
К охлажденному льдом раствору 4-бром-2-фторанилина (3,52 г, 18,5 ммоля) в DCM (100 мл) добавляли пиридин (4,5 мл, 55,5 ммоля), затем (2-хлорфенил)метансульфонилхлорид (5,00 г, 22,2 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при RT в течение 10 мин. Смесь разбавляли с помощью 1 н. HCl и экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение 8B (7,46 г, 89%). LC-MS (методика 1): Rt=1,44 мин, m/z=376,0 [M(BrCl)-H].
Стадия 2: 1-(2-Хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамид 8C
2
4
35
-
Смесь N-(4-бром-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамида (8B (7,46 г, 19,7 ммоля), бис(пинаколято)дибора (6,00 г, 23,6 ммоля), PdCl(dppf).DCM (0,80 г, 0,99 ммоля) и ацетата калия (4,83 г, 49,3 ммоля) в диоксане (100 мл) продували аргоном при обработке ультразвуком, затем нагревали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до RT смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в изогексане. Маслообразный остаток растирали с изогексаном и собирали фильтрованием и получали искомое соединение 8C в виде почти белого твердого вещества (6,28 г, 75%). LC-MS (методика 1): Rt=1,56 мин, m/z=424,2 [M(Cl)-H].
Стадия 3: трет-Бутил-(4-(8-амино-1-(4-(((2-хлорфенил)метил)сульфонамидо)-3-фторфенил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамат 8D
2
4
35
+
Смесь трет-бутил-(4-(8-амино-1-бром-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 5E (2,00 г, 4,31 ммоля), 1-(2-хлорфенил)-N-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамида 8C (2,02 г, 4,74 ммоля), PdCl(dppf).DCM (0,35 г, 0,43 ммоля) и карбоната цезия (2,81 г, 8,61 ммоля) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (10 мл) продували аргоном при обработке ультразвуком, затем нагревали при 100°C в течение 30 мин. После охлаждения до RT смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-5% MeOH в DCM и получали искомое соединение 8D (2,97 г, 100%). LC-MS (методика 1): Rt=1,18 мин, m/z=683,5 [M(Cl)+H].
Стадия 4: N-(4-(8-Амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид (пример 169) 8E
35
+
К раствору трет-бутил-(4-(8-амино-1-(4-(((2-хлорфенил)метил)сульфонамидо)-3-фторфенил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-5-ил)циклогекс-3-ен-1-ил)(метил)карбамата 8D (5,40 г, 7,90 ммоля) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 4 н. HCl в 1,4-диоксане (20 мл, 80 ммоля), что приводило к осаждению липкого твердого вещества. Метанол (20 мл) добавляли для содействия растворению и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Растворители выпаривали в вакууме и остаток растворяли в воде (20 мл) и при энергичном перемешивании по каплям добавляли к водному раствору аммиака (30%). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и получали искомое соединение 8E (4,11 г, 89%). QC LC-MS (методика 3): Rt=2,55 мин, m/z=583,4 [M(Cl)+H].
Приведенные ниже в таблице 5 примеры проводили по методике, аналогичной использованной в примере 169. Другие центральные мостики получали по аналогичным методикам путем замены 4-бром-2-фторанилина на соответствующим образом замещенные 4-броманилины или бромнафтиламины.
Таблица 5
Пример
R'''
R<sup>2</sup>
X
Ar
LCMS m/z (M+H)
HPLC Rt (мин)/методика
170
NHCH<sub>3</sub>
CH<sub>3</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-Cl-Ph
573,4
2,51/1
171
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
Ph
535,3
2,43/1
172
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
3-F-Ph
542,3
2,39/1
173
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
615,4
2,91/2
174
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F-Ph
2-Cl-Ph
569,3
2,66/2
176
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-F-Ph
585,4
2,53/1
177
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
<img file="00000310.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
625,3
2,77/2
178
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
<img file="00000310.jpg" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
593,4
2,65/2
179
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-Cl-Ph
569,4
2,53/1
180
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
583,4
2,48/1
181
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-Cl-Ph
601,4
2,57/1
182
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-(3-F-Ph)
599,4
2,49/1
183
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-Ph
549,3
2,41/1
184
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2,5-F<sub>2</sub>-Ph
603,5
2,48/1
185
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-F,5-CH<sub>3</sub>-Ph
599,3
2,79/2
186
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-Cl,5-F-Ph
619,2
2,69/2
187
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-(2-F-Ph)
599,3
2,54/3
188
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-(2,5-F<sub>2</sub>-Ph)
617,2
2,59/3
189
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-(2-F-Ph)
567,2
2,41/3
190
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-(2,5-F<sub>2</sub>-Ph)
585,2
2,47/3
191
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-(3,5-F<sub>2</sub>-Ph)
585,2
2,53/3
192
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-F,5-CF<sub>3</sub>-Ph
653,3
2,83/3
193
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CF<sub>3</sub>-Ph
635,4
2,81/3
194
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
3-CF<sub>3</sub>-Ph
603,3
2,74/3
195
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
2,5-Cl<sub>2</sub>-Ph
603,2
2,72/3
196
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3,6-F<sub>2</sub>
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
601,3
2,59/3
197
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-F<sub>2</sub>
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
601,3
2,56/3
198
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-(3-пиридил)
550,2
1,83/3
199
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-(3-пиридил)
582,2
1,9/3
200
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
3-CH<sub>3</sub>O-Ph
611,2
2,53/3
201
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
3-F
CH<sub>2</sub>-(3-CH<sub>3</sub>O-Ph)
579,3
2,42/3
202
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
CH<sub>2</sub>-(3,5-F<sub>2</sub>-Ph)
617,2
2,65/3
218
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-F,5-CH<sub>3</sub>-Ph
567,2
2,50/3
219
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,3-(C<sub>4</sub>H<sub>4</sub>)
2-Cl,5-CH<sub>3</sub>-Ph
615,3
2,81/3
220
NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
615,3
2,72/3
223
NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-Cl-Ph
601,3
2,66/3
224
OH
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
570,3
3,22/3
225
OH
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-Cl-Ph
556,3
3,36/3
226
NHCH<sub>2</sub>CHF<sub>2</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-Cl-Ph
619,3
2,72/3
227
<img file="00000311.jpg" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
CH<sub>2</sub>-(2-Cl-Ph)
625,3
2,64/3
228
NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2,5-F<sub>2</sub>
2-Cl-Ph
619,3
2,46/4
229
NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-F-Ph
585,4
2,81/5
230
NMeCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-Cl-Ph
615,2
2,65/3
231
NHCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>F
CH<sub>3</sub>
2-F
2-Cl-Ph
573,2
2,34/3
232
<img file="00000311.jpg" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
2-F
2-Cl-Ph
611,4
2,68/3
Таблица 5 (продолжение)
Пример
R'''
R<sup>2</sup>
Y
LCMS m/z (M+H)
HPLC Rt (мин)/методика
175
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000313.jpg" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
601,4
2,83/2
203
NHCH<sub>3</sub>
CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
<img file="00000314.jpg" he="27" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
629,3
2,88/3
Пример 170: N-(4-(8-амино-3-метил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 171: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)бензолсульфонамид
Пример 172: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-фторбензолсульфонамид
Пример 173: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
Пример 174: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 175: N-(5-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 176: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-фторбензолсульфонамид
Пример 177: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-сульфонамид
Пример 178: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-сульфонамид
Пример 179: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 180: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
Пример 181: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 182: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(3-фторфенил)метансульфонамид
Пример 183: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
Пример 184: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2,5-дифторбензолсульфонамид
Пример 185: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-фтор-5-метилбензолсульфонамид
Пример 186: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-хлор-5-фторбензолсульфонамид
Пример 187: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2-фторфенил)метансульфонамид
Пример 188: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2,5-дифторфенил)метансульфонамид
Пример 189: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(2-фторфенил)метансульфонамид
Пример 190: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(2,5-дифторфенил)метансульфонамид
Пример 191: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид
Пример 192: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-2-фтор-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
Пример 193: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Пример 194: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид
Пример 195: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-2,5-дихлорбензолсульфонамид
Пример 196: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2,5-дифторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
Пример 197: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2,3-дифторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
Пример 198: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(пиридин-3-ил)метансульфонамид
Пример 199: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(пиридин-3-ил)метансульфонамид
Пример 200: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(3-метоксифенил)метансульфонамид
Пример 201: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-3-фторфенил)-1-(3-метоксифенил)метансульфонамид
Пример 202: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(3,5-дифторфенил)метансульфонамид
Пример 203: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)нафталин-1-ил)-1-(2-хлорфенил)-N-метилметансульфонамид
Пример 218: N-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}-2-фторфенил)-2-фтор-5-метилбензол-1-сульфонамид
Пример 219: N-(4-{8-амино-5-[4-(метиламино)циклогекс-1-ен-1-ил]-3-(пропан-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил}нафталин-1-ил)-2-хлор-5-метилбензол-1-сульфонамид
Пример 220: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил) метансульфонамид
Пример 223: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 224: N-(4-(8-амино-5-(4-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
Пример 225: N-(4-(8-амино-5-(4-гидроксициклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 226: N-(4-(8-амино-5-(4-((2,2-дифторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 227: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-иламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)метансульфонамид
Пример 228: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2,5-дифторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 229: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-фторбензолсульфонамид
Пример 230: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)(метил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-изопропилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 231: N-(4-(8-амино-5-(4-((2-фторэтил)амино)циклогекс-1-ен-1-ил)-3-метилимидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Пример 232: N-(4-(8-амино-3-изопропил-5-(4-(оксетан-3-иламино)циклогекс-1-ен-1-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-2-фторфенил)-2-хлорбензолсульфонамид
Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по реакциям, представленным на схеме 9. Сочетание (3-хлорпиразин-2-ил)метанамина 9A с кислотой, такой как 4-Boc-1-пиперазинуксусная кислота дает промежуточный амид 9B, который можно циклизовать в имидазопиразин 9C. Затем его бромируют и получают 9D, затем обрабатывают аммиаком и получают 9E, который вводят в катализируемое Pd(0) сочетание с образовавшимся in situ боронатом и получают продукт сочетания, такой как 9F. Удаление защитной группы из кислоты дает конечный продукт 9G, который затем можно алкилировать и получить продукты, такие как 9H.
Схема 9:
Пример 221: 1-(4-((1H-Бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлор-3-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин 9G
Стадия 1: трет-Бутил-4-(2-(((3-хлорпиразин-2-ил)метил)амино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат 9B
4
3
Смесь 4-Boc-1-пиперазинуксусной кислоты (2,7 г, 11,1 ммоля), HOBT (1,6 г, 12,0 ммоля), EDC.HCl (2,3 г, 12,0 ммоля) и DIPEA (4,0 мл, 25 ммоля) ) в DMF (30 мл) перемешивали при RT в течение 5 мин, затем добавляли (3-хлорпиразин-2-ил)метанамин (1,4 г, 10,0 ммоля) и перемешивали при RT в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между водой и DCM и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в гексане. Остаток растворяли в DCM, дважды промывали водой, затем рассолом и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение 9B (2,21 г, 67%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8,46 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,33 (m,1H), 8,28 (br s, 1H), 4,75 (d, 2H, J=5,2 Hz), 3,51 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Стадия 2: трет-Бутил-4-((8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 9C
3
4
35
+
К раствору трет-бутил-4-(2-(((3-хлорпиразин-2-ил)метил)амино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата 9B (2,21 г, 5,98 ммоля) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли пиридин (1,45 мл, 17,9 ммоля), затем по каплям в течение 10 мин трифторметансульфоновый ангидрид (3,02 мл, 18,0 ммоля). Полученную взвесь нагревали при RT, добавляли еще DCM (10 мл) для содействия перемешиванию, затем перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли водный раствор NaHCO и смесь дважды экстрагировали с помощью DCM, затем EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (MgSO), фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% метанола в DCM и получали искомое соединение 9C (1,0 г, 86%). LC-MS: Rt=1,11 мин, m/z=352,2 [M(Cl)+H].
Стадия 3: трет-Бутил-4-((1-бром-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 9D
35
79
+
К раствору трет-бутил-4-((8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата 9C (1,0 г, 2,84 ммоля) в THF (7,7 мл) и ацетонитриле (18,9 мл) при 0°C добавляли NBS (0,6 г, 3,37 ммоля). Смеси давали нагреться до RT и перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в DCM и фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-15% метанола в DCM и получали искомое соединение 9D (700 мг, 57%). LC-MS: Rt=1,34 мин, m/z=430,1 [M(ClBr)+H].
Стадия 4: трет-Бутил-4-((8-амино-1-бромимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 9E
79
+
Его получали с выходом 64% по методике, аналогичной описанной для 5E, с использованием трет-бутил-4-((1-бром-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата 9D. LC-MS: Rt=1,14 мин, m/z=411,1 [M(Br)+H].
Стадия 5: трет-Бутил-4-((1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 9F
2
3
+
Смесь 2-((4-бромнафталин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазола (получали по методике, аналогичной описанной для 7C (160 мг, 0,47 ммоля), тетрагидроксидибора (128 мг, 1,42 ммоля), ацетата калия (140 мг, 1,42 ммоля), XPhos Pd G2 (11 мг, 0,01 ммоля), этиленгликоля (80 мкл, 1,42 ммоля) в метаноле (4,7 мл) в пробирке для проведения реакции продували азотом в течение 30 мин, затем нагревали при 90°C в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (2,4 мл) и добавляли трет-бутил-4-((8-амино-1-бромимидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 9E (117 мг, 0,28 ммоля), карбонат цезия (3,7 M раствор в воде, 385 мкл, 1,42 ммоля) и Pd(dppf)Cl.DCM (39 мг, 0,05 ммоля). Смесь продували азотом в течение 30 мин, затем нагревали при 80°C в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между DCM и водным раствором NaHCO. Водный слой еще дважды экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои пропускали через устройство для разделения фаз и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-50% этилацетата в гексане и получали искомое соединение 9F (99 мг, 59%). LC-MS: Rt=1,16 мин, m/z=589,2 [M+H].
Стадия 6: 1-(4-((1H-Бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлор-3-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразин 9G
+
К раствору трет-бутил-4-((1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлоримидазо[1,5-a]пиразин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата 9F (99 мг, 0,20 ммоля) в метаноле (2 мл) добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (2 мл) и полученный раствор перемешивали при RT в течение 1,5 ч. Растворители концентрировали в вакууме и остаток пропускали через картридж SCX-2 (5 г). Основные фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью MDAP и получали искомое соединение 9G (11,6 мг, 14%). QC LC-MS (методика 1): Rt=2,07 мин, m/z=489,3 [M+H].
Пример 222: 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлор-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)имидазо[1,5-a]пиразин 9H
+
К раствору 1-(4-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)нафталин-1-ил)-8-хлор-3-(пиперазин-1-илметил)имидазо[1,5-a]пиразина (пример 220) 9G (40 мг, 0,082 ммоля) в метаноле (2 мл) добавляли формальдегид (37% раствор в воде, 0,1 мл, 1,3 ммоля) и уксусную кислоту (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли цианоборогидрид натрия (8 мг, 0,12 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще 1,5 ч. Добавляли воду (0,4 мл) и смесь загружали в картридж SCX-2 (5 г). Картридж промывали метанолом, затем элюировали 1 M раствором аммиака в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью MDAP и получали искомое соединение 9H. QC LC-MS (методика 2): Rt=2,71 мин, m/z=503,4 [M+H].
Пример 233: Биохимические анализы для детектирования ингибирования киназной активности IRE1α
2
50
10
Реакции киназы проводили в 384-луночных белых планшетах ProxiPlate-384 Plus (PERKIN Elmer 6008280) с использованием 25 мМ буфера для анализа MOPS с 1 мМ дитиотреитола, 25 мМ MgCl, 12,5 мМ β-глицерофосфата, 5 мМ EGTA и 50 мкг/мл BSA. Исследуемые соединения получали в день проведения анализа и дважды дозировали с использованием цифрового дозатора D300 в виде серии из 10 ½ log разведений, нормировали на конечную концентрацию DMSO, равную 3%. Исследуемые соединения предварительно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с 10 нМ IRE1α киназой (E31-11G производства фирмы Signal Chem) в 2,5 мкл буфера для анализа и реакцию инициировали путем добавления 2,5 мкл ATP в буфер для анализа и получали конечную концентрацию ATP, равную 100 мкМ, и равную 5 нМ для IRE1α киназы. После 4 ч инкубации при комнатной температуре реакции останавливали и киназную активность определяли с использованием реагента ADP-Glo™ производства фирмы Promega в соответствии с инструкциями изготовителя. Люминесценцию исследовали с помощью люминометра (EnVision, PerkinElmer) и значения IC рассчитывали путем аппроксимации с помощью сигмоидальной кривой зависимости выраженной в процентах степени ингибирования контролем от Log концентрации соединения. Ингибирующая активность каждого соединения по отношению к IRE1α киназе приведена в таблице 6.
Таблица 6
Пример
IRE1α киназа IC<sub>50</sub>(мкМ)
Пример
IRE1α киназа IC<sub>50</sub>(мкМ)
1
0,083
112
0,086
2
1,0
113
0,053
3
2,7
114
10-100
4
0,75
115
0,083
5
1,5
116
0,022
6
2,6
117
0,015
7
0,072
118
0,025
8
1,63
119
0,014
9
0,33
120
0,020
10
10-50
121
0,003
11
0,042
122
0,010
12
0,088
123
0,009
13
0,057
124
0,007
14
1,42
125
0,001
15
0,50
126
0,001
16
0,028
127
0,028
17
0,57
128
0,004
18
0,20
129
0,001
19
0,18
130
0,001
20
0,016
131
0,015
21
0,027
132
0,031
22
0,047
133
0,027
23
0,44
134
0,011
24
0,029
135
0,007
25
0,41
136
0,003
26
1,27
137
0,009
27
0,013
138
0,001
28
0,15
139
0,009
29
0,10
140
0,003
30
0,18
141
0,001
31
0,11
142
0,002
32
0,10
143
0,005
33
0,26
144
0,005
34
0,039
145
0,004
35
0,027
146
0,001
36
0,021
147
0,007
37
0,10
148
0,001
38
0,10
149
0,001
39
0,056
150
0,002
40
0,026
151
0,001
41
0,047
152
0,003
42
0,654
153
0,009
43
0,076
154
0,002
44
0,047
155
0,019
45
0,80
156
0,003
46
1,16
157
0,078
47
0,59
158
0,104
48
50-100
159
0,009
49
0,83
160
0,019
50
0,15
161
0,002
51
0,91
162
0,005
52
0,48
163
0,003
53
0,82
164
0,004
54
0,23
165
0,003
55
1,47
166
0,018
56
0,93
167
0,007
57
0,027
168
0,02
58
0,060
169
0,002
59
0,043
170
0,075
60
0,060
171
0,080
61
10-50
172
0,065
62
0,010
173
0,009
63
0,039
174
0,010
64
0,004
175
1-10
65
0,002
176
0,009
66
0,066
177
0,241
67
0,002
178
0,250
68
0,008
179
0,013
69
0,002
180
0,009
70
0,002
181
0,027
71
0,002
182
0,010
72
0,009
183
0,020
73
0,021
184
0,012
74
0,009
185
0,005
75
0,005
186
0,005
76
0,021
187
0,011
77
0,020
188
0,016
78
0,010
189
0,012
79
0,023
190
0,012
80
0,008
191
0,026
81
0,008
192
0,011
82
0,007
193
0,019
83
0,033
194
0,027
84
0,023
195
0,004
85
0,006
196
0,009
86
0,008
197
0,017
87
0,032
198
0,028
88
0,55
199
0,042
89
0,043
200
0,017
90
0,032
201
0,015
91
0,88
202
0,024
92
0,55
203
0,57
93
0,053
204
0,10
94
0,022
205
0,15
95
0,042
206
0,017
96
0,13
207
0,037
97
0,008
208
0,033
98
0,012
209
0,17
99
0,12
210
0,012
100
0,029
211
1-10
101
0,22
212
0,085
102
0,10
213
0,055
103
0,028
214
0,65
104
0,043
215
0,16
105
0,019
216
0,17
106
0,003
217
0,08
107
0,014
218
0,007
108
0,026
219
0,0114
109
0,016
220
0,097
110
0,084
221
0,65
111
0,12
222
0,86
223
0,010
227
0,003
224
0,085
230
0,004
225
0,118
231
0,011
Пример 234: Фармакологические анализы in vitro
Биохимический анализ: Ингибирование RNase-ной активности IRE1α
2
50
Реакции RNase проводили в 384-луночных черных планшетах ProxiPlate-384 Plus (PERKIN Elmer) с использованием 50 мМ буфера для анализа Tris с 0,5 мМ MgCl, 10 мМ KCl, 0,03% Tween, 2 мМ DTT и 1% DMSO. Исследуемые соединения получали в день проведения анализа и дважды дозировали с использованием цифрового дозатора D300 в виде серии из 10 ½ log разведений, нормировали на конечную концентрацию DMSO, равную 4%. Исследуемые соединения предварительно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с IRE1α киназой (E31-11G производства фирмы Signal Chem) в 2,5 мкл буфера для анализа. Затем добавляли 2,5 мкл буфера для анализа, содержащего субстрат (5’ Alexa Fluor 647 - rCrArU rGrUrC rCrGrC rArGrC rGrCrArUrG - Iowa Black RQ quencher 3’) с получали конечную концентрацию фермента, равную 0,325 нМ, и субстрата, равную 100 нМ. После 20 мин инкубации при комнатной температуре реакции останавливали путем добавления 5 мкл 5M мочевины, инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин и флуоресценцию исследовали с помощью считывающего устройства для планшета (EnVision, PerkinElmer) и значения IC рассчитывали путем аппроксимации с помощью сигмоидальной кривой зависимости выраженной в процентах степени ингибирования контролем от концентрации соединения.
Пример 235: Анализы с использованием клеток in vitro
Анализ сплайсинга XBP-1 с использованием клеток
2
50
Клетки ARPE-19, стабильно экспрессирующие XBP-1 (a.a. 1-376) со последовательностью генов нанолюциферазы связанной так, что она находится внутри рамки считывания, когда XBP-1 подвергается сплайсингу, выращивали в средах F12, 10% FBS, 0,044% бикарбоната натрия, 150 мкг/мл гигромицина B и высевали для анализов по 5000 клеток в 384-луночные планшеты в культуральные среды без гигромицина B и инкубировали при 37°C/5% CO. После инкубации в течение ночи исследуемые соединения добавляли в планшет с клетками в виде двух серий из 10 ½ log разведений (конечная концентрация DMSO 0,117%). После дополнительной инкубации в течение 30 мин добавляли тапсигаргин (конечная концентрация 150 нМ) и затем инкубировали в течение еще 4 ч. Анализ нанолюциферазы (Promega) проводили в соответствии с инструкциями изготовителя для детектирования люциферазы и люминесценцию исследовали с помощью люминометра (EnVision, PerkinElmer). Значения IC рассчитывали путем аппроксимации с помощью сигмоидальной кривой зависимости выраженной в процентах степени ингибирования контролем от концентрации соединения.
Анализ апоптоза клеток
Клетки INS-19, экспрессирующие mIRE-1 выращивали в RPMI, 10% FCS, 0,0003% β-меркаптоэтанола и 150 мкг/мл гигромицина B и высевали для анализов по 10000 клеток/лунка в 384-луночные планшеты в среды без гигромицина B. После инкубации в течение 24 ч исследуемые соединения добавляли в планшет в виде двух серий из 10 ½ log разведений и инкубировали в течение 30 мин. Добавляли доксициклин (конечная концентрация 100 нМ) и планшеты инкубировали в течение еще 72 ч. Для определения содержания подвергнутых апоптозу клеток добавляли Hoechst 33342 (конечная концентрация 10 мкг/мл), затем после 30 мин получали изображения клеток и их анализировали в аппарате для визуализации при большом содержании InCell.
Таблица 7
Пример
IRE1 (RNase IC50 (мкМ)
Анализ с использованием клеток IC50 (мкМ)
Пример
IRE1 (RNase IC50 (мкМ)
Анализ с использованием клеток IC50 (мкМ)
20
0,011
0,47
146
0,006
0,24
36
0,156
1,53
147
0,007
3,1
37
0,007
0,32
148
0,001
1,3
40
0,020
0,28
149
0,001
0,78
67
0,001
0,21
150
0,001
0,090
68
0,003
0,43
151
0,001
0,060
69
0,001
0,35
152
0,001
0,10
70
0,001
0,14
155
0,019
0,64
71
0,001
0,062
156
0,001
0,016
81
0,005
0,29
168
0,003
0,096
82
0,006
0,40
169
0,001
0,031
121
0,001
0,089
185
0,002
0,21
123
0,002
0,23
195
0,002
0,066
124
0,005
0,43
218
0,017
0,025
125
0,001
0,30
219
0,002
0,020
126
0,001
0,45
220
0,002
0,050
129
0,001
0,28
224
0,010
0,042
130
0,001
0,41
225
0,121
0,25
139
0,003
0,38
226
0,213
0,33
140
0,001
0,078
227
0,073
0,087
141
0,001
0,059
228
0,006
0,010
142
0,001
0,094
229
0,025
0,025
143
0,002
0,21
230
0,012
0,019
144
0,002
0,49
231
0,029
0,019
145
0,004
0,074
232
0,060
0,20
50
Анализы с использованием клеток (значения IC) проводили для исследования сплайсинга XBP1 или исследования апоптоза
Раскрытия каждого и всех патентов, заявок на патенты и публикаций, цитированных в настоящем изобретении во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Хотя настоящее изобретение раскрыто с использованием конкретных вариантов осуществления, ясно, что другие варианты осуществления и варианты настоящего изобретения могут быть предложены специалистами в данной области техники без отклонения от истинной сущности и объема настоящего изобретения. Прилагаемая формула изобретения предположительно сформулирована так, что включает все такие варианты осуществления и эквивалентные варианты.