ОЦЕНКА КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ МАСТОЦИТОЗЕ ВЗРОСЛЫХ И ИХ СВЯЗЬ С СИМПТОМАМИ, УРОВНЕМ ТРИПТАЗЫ И ПОДТИПОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Лечащий врач №10, 2018

Оценка кожных проявлений при мастоцитозе взрослых и их связь с симптомами, уровнем триптазы и подтипом заболевания

Н. П. Теплюк, П. М. Пятилова

Мастоцитоз — клинически и патоморфологически гетерогенная группа заболеваний, обусловленная чрезмерным ростом и накоплением клональных (неопластических) тучных клеток (ТК) в одном или нескольких органах [1-6].

Мастоцитоз считается клональным гемопоэтическим заболеванием, опосредуемым мутацией мембранного рецептора KIT (c-kit) ТК [7, 8].

Мастоцитоз может возникнуть в любом возрасте. Однако в более чем 50% случаев заболевание дебютирует в первые 2 года жизни [9, 10]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто [11 ]. Семейные случаи встречаются крайне редко, в 2-4% [12, 13], и связаны с мутациями зародышевой линии c-kit [7, 14].

Существуют различные формы мастоцитоза в зависимости от возраста (детская или взрослая), пораженных органов (кожная или системная) и клинического течения (индолентная или агрессивная).

У большинства детей отмечается изолированное поражение кожи (кожный мастоцитоз) [15, 16]. Взрослые больные мастоцитозом в основном имеют системное поражение, а именно наличие аномальных ТК в костном мозге и/или других органах [1, 17-19].

Согласно классификации ВОЗ 2016 г., существует 7 подтипов мастоцитоза, отличающихся клинической картиной, течением и выживаемостью (табл. 1) [20]:

• кожный мастоцитоз (КМ) — изолированное поражение кожи (костный мозг интактен);

• индолентный системный мастоцитоз (ИСМ) — без признаков поражения внутренних органов;

• тлеющий системный мастоцитоз (ТСМ) — при наличии двух и более B-признаков;

• системный мастоцитоз, ассоциированный с другим гематологическим заболеванием не ТК (СМ-АГЗ);

• агрессивный системный мастоцитоз (АСМ) — при наличии одного и более С-признаков;

• лейкемия тучных клеток (ЛТК) — при выявлении > 20% ТК в мазках костного мозга или > 10% ТК в периферической крови;

• саркома тучных клеток (СТК) — инфильтрация органа низкодифференцированными ТК с последующей деструкцией тканей.

Таблица 1

Классификация мастоцитоза Всемирной организации здравоохранения, 2016 г. [20]

Кожный мастоцитоз (КМ|:

• пятнисто-папулезный КМ (ППКМ) = пигментная крапивница (ПК); •Диффузный КМ (ДКМ);

• мастоцитома кожи (ножная мастоцитома]

Системный мастоцитоз (СМ):

• ИНД0Л8НТНЫЙ СМ (ИСМ);

• тлеющий СМ (ТСМ);

• СМ с ассоциированным гематологическим новообразованием (СМ-АГН);

•агрессивный СМ (АСМ);

• лейкемия тучных клеток

Саркома тучных клеток

Поражение кожи встречается как при КМ, так и СМ. Кожа вовлечена практически в 100% случаев детского мастоцитоза и около 85% взрослого мастоцитоза. Критерии определения поражения кожи при мастоцитозе опубликованы консенсусной группой в 2016 г. (табл. 2) [10].

В кожной форме мастоцитоза выделяют пятнисто-папулезный кожный мастоцитоз (ППКМ) (так называемая пигментная крапивница), диффузный кожный мастоцитоз (ДКМ) и локализованную мастоцитому кожи. У некоторых больных помимо пятнисто-папулезных высыпаний визуализируются телеангиэктазии, преимущественно на коже груди, плеч, шеи и верхней части спины [21]. Телеангиэктатический подтип КМ был исключен из современной классификации мастоцитоза. Следовательно, наличие телеангиэктазий не является основанием для выделения отдельного подтипа КМ.

Сыпь при пигментной крапивнице представлена пятнами и папулами буровато-красного цвета различного диаметра, расположенными на коже туловища и конечностей, преимущественно проксимальных отделов. Возможно вовлечение в патологический процесс кожи шеи и боковой поверхности лица. Количество высыпаний варьирует от единичных до состояния эритродермии. В исследовании К. Brockow и соавт. (2003) выявлена положительная корреляция между распространенностью сыпи и системным поражением [22]. Кроме того, при наличии высыпаний в течение длительного времени возрастает риск возникновения системных симптомов (слабость, боли в мышцах и/или суставах) и поражения внутренних органов (спленомегалии и гепатомегалии).

Изначально сыпь появляется на коже бедер, подмышечных впадин или нижней половины туловища и в дальнейшем распространяется по всему кожному покрову. Симптом Дарье является важным диагностическим признаком при КМ [23, 24]. При механическом воздействии на очаг (около 5 раз), с использованием умеренного давления с помощью шпателя в течение нескольких минут, отмечается появление отечности и покраснения в области высыпаний. Симптом Дарье не всегда положительный у взрослых больных, в отличие от детей. Следует отметить, что прием антигистаминных препаратов может уменьшать выраженность уртикароподобных изменений в области высыпаний. У маленьких детей с мастоцитомой или полиморфным вариантом ППКМ выявление симптома Дарье может спровоцировать внезапное покраснение всего кожного покрова и/или системную гипотензию, в связи с чем проведение данного диагностического метода у таких пациентов не рекомендуется.

ППКМ подразделен на два подтипа: 1) мономорфный вариант, характеризующийся высыпаниями малых размеров (до 5 мм в диаметре); 2) полиморфный вариант, характеризующийся высыпаниями различного размера (часто крупными), а именно бляшками и узлами, имеющими тенденцию к трансформации в пятна и папулы [10]. У взрослых встречается преимущественно мономорфный вариант. Следовательно, только мономорфный вариант сохраняется в течение всей жизни, тогда как полиморфные высыпания обычно регрессируют в период полового созревания [10].

При ДКМ отмечается генерализованная эритема и утолщение кожи [25-27]. Цвет пораженной кожи кажется темнее здоровой кожи. В большинстве случаев наблюдается явный и стойкий дермографизм после минимального механического раздражения, в виде появления пузырей. ДКМ встречается главным образом у детей и является редкой формой КМ. Тенденция к возникновению пузырей уменьшается к 3-4 годам.

Другим подтипом КМ у детей является мастоцитома, представляющая единичный очаг, возвышающийся над уровнем кожи, коричневого или желтого цвета, от 1 до 5 см в диаметре.

Дифференцировка между различными подтипами КМ в отдельных случаях может оказаться затруднительной. Например, между генерализованным полиморфным вариантом ППКМ и ДКМ или между полиморфным вариантом ППКМ и множественными мастоцитомами.

При мастоцитозе взрослых часто поражена кожа, по данным разных исследований в 56-100% случаев [22]. Данное проявление известно как мастоцитоз в коже (МВК). Таким образом, МВК является важным диагностическим критерием СМ взрослых. Клиническая картина как при СМ, так и при КМ идентична и представлена пятнисто-папулезной сыпью.

Диагностические критерии СМ

Таблица 3

Главный диагностический критерий:

множественные конгломераты изТК (> 15) в костном мозге

Дополнительные диагностические критерии:

более 25% TK атипичны в костном мозге;

• экспрессия CD2 и/или CD25 ТК в костном мозге:

мутация KIT D816V в крови или костном мозге; •уровень триптазы более 20 нг/мл в периферической крови

В-признаки (инфильтрация ТК или фиброз органа без нарушения

функции органа):

> 30% ТК в КМ и/или уровень триптазы крови > 200 нг/мл;

• признаки дисплазии или миелопролиферации не ТК, однако недостаточные для верификации гематологического заболевания неТК (показатели крови в пределах нормы);

• гепатомегалия без нарушения функции печени и/или спленомегалия без гиперспленизма, и/или лимфаденопатия

С-признаки (инфильтрация ТК, приводящая к дисфункции органа):

• цитопения (гемоглобин < 100 г/л, тромбоциты < 100 х 109/л, нейтрофилы < 1,0 х 1О0/л) без признаков неоплазии не ТК;

• гепатомегалия с признаками нарушения функции печени, асцит и/или портальная гипертензия;

остеопения/остеолизис;

• спленомегалия с гиперспленизмом;

• мальабсорбция, сопровождаемая потерей веса в связи с инфильтрацией желудочно-киш ечного тракта ТК

Согласно ВОЗ (2016), существуют определенные критерии диагностики СМ (табл. 3). Для постановки диагноза необходимо наличие одного главного критерия в сочетании с одним дополнительным или трех дополнительных критериев. Следует отметить, что у больных СМ уровень триптазы коррелирует с наличием поражения внутренних органов и степенью агрессивности процесса [28, 29]. Кроме того, постепенное увеличение уровня триптазы ассоциировано с прогрессированием заболевания и, следовательно, ухудшением прогноза [30]. Однако корреляции между фенотипом кожи и уровнем триптазы выявлено не было [31].

Когда диагноз СМ установлен, пациентов классифицируют согласно нагрузке ТК (В-признакам), клинической агрессивности (С-признакам) и поражению других линий гемопоэза.

В то время как B-критерии указывают на большую нагрузку ТК или вовлеченность нескольких линий в патологический процесс, наличие С-критериев указывает на повреждение органа, вызванное инфильтрацией ТК [32].

Несмотря на выявленную строгую связь между наличием высыпаний и системностью процесса, детальное описание поражения кожи на сегодняшний день отсутствует. Данные относительно взаимосвязи между распространенностью высыпаний, интенсивностью кожных и системных симптомов, степенью вовлеченности внутренних органов в патологический процесс, уровнем триптазы в сыворотке крови, длительностью заболевания противоречивы.

Целью настоящего исследования явилась оценка связи клинических проявлений мастоцитоза на коже со степенью агрессивности процесса и уровнем триптазы.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 30 больных мастоцитозом, как мужчин, так и женщин, в возрасте от 20 до 66 лет (медиана 36,5), находившихся на амбулаторном или стационарном лечении в клинике кожных и венерических болезней им. В. А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (рис. 1).

Предварительный диагноз МВК был выставлен на основании типичных проявлений мастоцитоза на коже и/или результатов гистологического исследования биоптата первичного морфологического элемента. Для постановки окончательного диагноза всем пациентам рекомендовалось комплексное обследование в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Заболевание у большинства больных начиналось с появления пятен красно-бурого цвета с гладкой поверхностью на коже бедер. Постепенно высыпания распространялись по всему кожному покрову, преимущественно на туловище и проксимальных отделах верхних конечностей. Сыпь сопровождалась зудом после воздействия различных провоцирующих факторов, таких как стресс, тепло, трение, алкоголь и другие. У всех больных выявлялся положительный симптом Дарье различной степени выраженности. Дерматоз носил хроническое прогредиентное течение.

Во время сбора анамнеза оценивали жалобы; сопутствующую патологию, в том числе аутоиммунные заболевания; дебют и продолжительность болезни; аллергоанамнез; лекарственную непереносимость; наличие приступов анафилаксии и их провоцирующий фактор; семейный анамнез и тяжесть симптомов, опосредованных высвобождением медиаторов ТК.

При изучении симптомов, вызванных медиаторами ТК, в первую очередь оценивались кожные симптомы, в частности, зуд, внезапное покраснение лица и/или всего кожного покрова; симптомы, опосредованные поражением желудочно-кишечного тракта, такие как диарея и боли в эпигастрии; неврологические симптомы: головные боли, утомляемость, нарушение концентрации, бессонница; костно-мышечные симптомы, в частности боли в мышцах и/или суставах. Тяжесть симптомов оценивалась по 4-балльной шкале, где 0 — совершенно не беспокоит; 1 — незначительно (умеренно, редко); 2 — в средней мере (умеренно, часто); 3 — сильно (тяжело, редко); 4 — очень сильно (тяжело, часто).

Для оценки степени поражения кожного покрова изучались распространенность, плотность, средний и максимальный диаметр высыпаний [22]. Распространенность поражений определяли при помощи правила «ладони», где площадь ладони принималась за 1% от общей площади поверхности тела, и правила «девяток», где площадь поверхности каждой части тела составляла 9% или кратное этому числу от общей площади поверхности тела (голова и шея — 9%, каждая верхняя конечность — 9%, грудь — 9%, живот — 9%, задняя поверхность туловища — 18%, каждое бедро — 9%, каждая голень со стопой — 9%, промежность и наружные половые органы — 1%). Плотность сыпи вычисляли с помощью определения процента высыпаний в области наиболее пораженного участка размером с ладонь (рис. 2).

Клинические характеристики были сопоставлены с длительностью заболевания, тяжестью кожных и системных симптомов, вовлечением в патологический процесс внутренних органов, уровнем триптазы в сыворотке крови и наличием поражения костного мозга.

Статистический анализ данных проводился с использованием критерия Стьюдента (Т-критерия) для нормально распределенных показателей и статистического непараметрического критерия — точного метода Фишера, не зависящего от характера распределения показателя.

Результаты и обсуждение

У всех больных отмечались высыпания по типу мономорфного варианта ППКМ. Костный мозг обследован у 12 из 30 больных, в результате чего у 2 (17%) диагностирован КМ, а у 10 (83%) — СМ. Среди больных с системным процессом у 4 — ИСМ, 3 — ТСМ и 3 — АСМ (рис. 3). Остальным 18 пациентам выставлен диагноз МВК.

Рис. 3. Распределение больных но подтипам мастоцитоза

Выявлена прямая статистически значимая корреляция между возрастом больного и подтипом мастоцитоза (p <

0,04) (рис. 4). Кроме того, поздний дебют и большая продолжительность заболевания были ассоциированы с агрессивностью патологического процесса.

В ходе детального изучения клинической картины корреляции между диаметром очагов (средним и максимальным), распространенностью, а также плотностью высыпаний и подтипом заболевания выявлено не было. Распространенность сыпи у больных КМ составила 83,5% ± 6,5; ИСМ 91% ± 5,7; ТСМ 40,3% ± 13,9; АСМ 85,7% ± 10,6. При ИСМ отмечалась статистически значимая большая площадь высыпаний по сравнению с ТСМ (р < 0,01). Однако при АСМ распространенность высыпаний была сопоставима с данными по пациентам с КМ и ИСМ. Следовательно, о тенденции к меньшей площади поражения при агрессивных формах мастоцитоза говорить нельзя.

Высокая плотность сыпи, а именно более 50%, прямо коррелировала с наличием костных симптомов (р = 0,03) и в меньшей степени с наличием неврологических и желудочно-кишечных симптомов, при которых статистической значимости выявлено не было. Плотность сыпи прямо коррелировала с уровнем триптазы; в группе больных с плотностью высыпаний < 50% уровень сывороточной триптазы составил 37 ± 6, а при плотности > 50% — 86 ± 20 (р = 0,004). Следует отметить, что при длительном течении мастоцитоза наблюдалось увеличение плотности сыпи, что говорит о постепенном прогрессировании заболевания.

Максимальный диаметр очагов коррелировал с выявлением гепато- и/или спленомегалии (5,5 мм ± 1 против 15 мм ± 5; р = 0,04).

Все больные КМ отмечали отсутствие зуда, в отличие от пациентов с СМ. Кроме того, достоверно более высокая интенсивность зуда выявлена у больных с АСМ по сравнению с ИСМ (3,3 против 1,25, р < 0,005).

Системные симптомы, опосредованные медиаторами воспаления ТК, были отмечены у 22 (73%) больных, включая неврологические симптомы (у 20 больных — 67%); симптомы, обусловленные поражением костной системы (у 12 больных — 40%) и желудочно-кишечного тракта (10 больных — 33%) (рис. 5). Присутствует прямая корреляция между интенсивностью неврологических, костных симптомов и подтипом мастоцитоза. Однако данные статистически не значимы. Связи между симптомами, опосредованными поражением желудочно-кишечного тракта (боль в эпигастрии и тошнота), и агрессивностью процесса отмечено не было. При распространенности сыпи более 80% от общей площади поверхности кожи статистически реже отмечалось наличие неврологических симптомов (р = 0,05). Кроме того, у больных с системными симптомами выявлена статистически большая плотность высыпаний (16,12 ± 4,31 к 40,64 ± 6,97; р = 0,05).

Отмечалась статистически значимая корреляция между уровнем триптазы и подтипом заболевания, наличием неврологических симптомов, а также поражением внутренних органов. У всех больных с ТСМ и АСМ была выявлена гепато- и/или спленомегалия. При наличии КМ или ИСМ, напротив, патологии органов брюшной полости отмечено не было.

Аллергические реакции и лекарственная непереносимость выявлены у 3 (10%) и 7 (23%) больных соответственно, что сравнимо с общей популяцией [33-35].

Приступы анафилаксии в анамнезе выявлены у 4 (14%) больных, что значительно выше средних показателей распространенности в общей популяции, варьирующих от 0,3% до 5,1% [36, 37]. Кроме того, у данной группы пациентов патологии органов брюшной полости выявлено не было, что может указывать на благоприятный прогноз. Следует отметить, что приступы анафилаксии статистически чаще встречались у больных без неврологических симптомов (40% против 0%; p = 0,008). Этиологическим фактором в развитии анафилаксии были укусы насекомых в 75% случаев и лекарственные препараты в 25% случаев.

Выводы

Таким образом, корреляции между степенью поражения кожи и подтипом мастоцитоза выявлено не было. При сборе анамнеза необходимо оценивать возраст больного на момент обращения и при дебюте заболевания, продолжительность патологического процесса, плотность высыпаний, максимальный диаметр элементов, наличие кожных и системных симптомов. В ходе нашего исследования было выявлено, что поздняя манифестация, длительное течение патологического процесса, высокий уровень триптазы, а также наличие кожных, неврологических и костных симптомов следует рассматривать в качестве критериев агрессивности мастоцитоза. Следовательно, для исключения системного процесса необходимо комплексное обследование, включающее оценку состояния органов брюшной полости и костного мозга.

Литература

1. Valent P. et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal // Leuk Res. 2001. 25 (7): p. 603-625.

2. Valent, P. et al. Advances in the Classification and Treatment of Mastocytosis: Current Status and Outlook toward the Future // Cancer Res. 2017. 77 (6): p. 1261-1270.

3. Horny H. P., Parwaresch M. R., Lennert K. Bone marrow findings in systemic mastocytosis // Hum Pathol. 1985. 16 (8): p. 808-14.

4. Valent P. et al. Diagnosis and treatment of systemic mastocytosis: state of the art // Br J Haematol. 2003. 122 (5): p. 695-717.

5. Metcalfe D. D. Mast cells and mastocytosis // Blood. 2008. 112 (4): p. 946-956.

6. Parwaresch M. R., Horny H. P., Lennert K. Tissue mast cells in health and disease // Pathol Res Pract. 1985. 179 (45): p. 439-461.

7. Bodemer C. et al. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816 V and other activating c-KIT mutations // J Invest Dermatol. 2010. 130 (3): p. 804-815.

8. Garcia-Montero A. C. et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients // Blood. 2006. 108 (7): p. 2366-2372.

9. BrockowK. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis // Immunol Allergy Clin North Am. 2014. 34 (2): p. 283-295.

10. Hartmann K. et al. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology // J Allergy Clin Immunol. 2016. 137 (1): p. 35-45.

11. De la Hoz B. et al. Guidelines for the diagnosis, treatment and management of mastocytosis // An Sist Sanit Navar. 2008. 31 (1): p. 11-32.

12. Matito A. et al. Clinical impact of pregnancy in mastocytosis: a study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in 45 cases // Int Arch Allergy Immunol. 2011. 156 (1): p. 104-111.

13. Meni C. et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases // Br J Dermatol. 2015. 172 (3): p. 642-651.

14. Fett N. M., Teng J., Longley B. J. Familial urticaria pigmentosa: report of a family and review of the role of KIT mutations // Am J Dermatopathol. 2013. 35 (1): p. 113-116.

15. Hartmann K., Metcalfe D. D. Pediatric mastocytosis // Hematol Oncol Clin North Am. 2000. 14 (3): p. 625-640.

16. Wiechers T. et al. Large maculopapular cutaneous lesions are associated with favorable outcome in childhood-onset mastocytosis // J Allergy Clin Immunol. 2015. 136 (6): p. 1581-1590 e3.

17. Akin C., Valent P. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis in 2014 // Immunol Allergy Clin North Am. 2014. 34 (2): p. 207-218.

18. Valent P. et al. European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): 10-year jubilee, update, and future perspectives // Wien Klin Wochenschr. 2012. 124 (23-24): p. 807-814.

19. Valent P. et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria // Eur J Clin Invest. 2007. 37 (6): p. 435-53.

20. Arber D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. 2016. 127 (20): p. 2391-2405.

21. Williams K. W. et al. Telangiectasia macularis eruptiva perstans or highly vascularized urticaria pigmentosa? // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014. 2 (6): p. 813-815.

22. BrockowK. et al. Assessment of the extent of cutaneous involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symptomatology, tryptase levels, and bone marrow pathology // J Am Acad Dermatol. 2003. 48 (4): p. 508-516.

23. Galen B. T., Rose M. G. Darier's sign in mastocytosis // Blood. 2014. 123 (8): p. 1127.

24. Skrabs C. C. Darier sign: a historical note // Arch Dermatol. 2002. 138 (9): p. 1253-1254.

25. Lange M. et al. Diffuse cutaneous mastocytosis: analysis of 10 cases and a brief review of the literature // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012. 26 (12): p. 1565-1571.

26. Neri I. et al. Diffuse cutaneous mastocytosis: a heterogeneous disease // Arch Dis Child, 2013. 98 (8): p. 607.

27. WawrzyckiB. et al. Diffuse cutaneous bullous mastocytosis in a newborn // Dermatol Ther. 2013. 26 (2): p. 176-179.

28. Jogie-Brahim S. et al. Expression of alpha-tryptase and beta-tryptase by human basophils // J Allergy Clin Immunol. 2004. 113 (6): p. 1086-1092.

29. Schwartz L. B. et al. Development of a new, more sensitive immunoassay for human tryptase: use in systemic anaphylaxis // J Clin Immunol. 1994. 14 (3): p. 190-204.

30. Escribano L. et al. Prognosis in adult indolent systemic mastocytosis: a long-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients // J Allergy Clin Immunol. 2009. 124 (3): p. 514-521.

31. Chan I. J., Tharp M. D. Comparison of lesional skin c-KIT mutations with clinical phenotype in patients with mastocytosis // Clin Exp Dermatol. 2018.

32. Valent P. et al. Aggressive systemic mastocytosis and related mast cell disorders: current treatment options and proposed response criteria // Leuk Res. 2003. 27 (7): p. 635-641.

33. Sousa-Pinto B., Fonseca J. A., Gomes E. R. Frequency of self-reported drug allergy: A systematic review and metaanalysis with meta-regression // Ann Allergy Asthma Immunol. 2017. 119 (4): p. 362-373 e2.

34. Gomes E. R., Demoly P. Epidemiology of hypersensitivity drug reactions // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005. 5 (4): p. 309-316.

35. Passali D. et al. The International Study of the Allergic Rhinitis Survey: outcomes from 4 geographical regions // Asia Pac Allergy. 2018. 8 (1): p. e7.

36. Tejedor Alonso M. A., Moro Moro M., Mugica Garcia M. V. Epidemiology of anaphylaxis // Clin Exp Allergy. 2015. 45 (6): p. 1027-1039.

37. Gorska A. et al. Risk factors for anaphylaxis in patients with mastocytosis // Pol Arch Med Wewn. 2015. 125 (1-2): p. 46-53.

Н. П. Теплюк, доктор медицинских наук, профессор П. М. Пятилова1

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: polinapyatilova@gmail. com

Оценка кожных проявлений при мастоцитозе взрослых и их связь с симптомами, уровнем триптазы и подтипом заболевания/ Н. П. Теплюк, П. М. Пятилова

Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 91-95 Теги: поражение кожи, системные симптомы, костный мозг

© «Открытые системы», 1992-2018. Все права защищены.