СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ХЛОРФЕНИРАМИНА И ЕГО СОЛИ
METHOD FOR STABILISING CHLORPHENIRAMINE AND SALT THEREOF

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к продукту, способствующему стабильному хранению жидкого препарата, который содержит хлорфенирамин или его соль, и имеет pH 7,0 или больше. Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин или его соль, и имеющего pH 7,0 или более.
Предшествующий уровень техники
Хлорфенирамин или его соль, как известно, обладает антигистаминными свойствами, и применяется в медикаментах, таких как глазные капли, капли для носа, агенты для лечения кожи для наружного и внутреннего применения. Таким образом, имеется много данных о методиках получения лекарственных средств с применением хлорфенирамина или его соли. Например, сообщалось, что может быть достигнута отличная противовоспалительная активность и противозудная активность с применением хлорфенирамина или его соли в комбинации с пранопрофеном или его солью в водном жидком препарате для местного нанесения на слизистую оболочку глаза или слизистую оболочку носа (Патентный документ 1); способность адапалена к проникновению в кератин или кожу может быть улучшена путем применения адапалена в комбинации с малеатом хлорфенирамина в составе внешнего агента (Патентная комбинация 2); и отличный эффект снижения/устранения воспаления слизистой оболочки (обструкции носа) может быть достигнут путем применения хлорфенирамина в комбинации с псевдоэфедрином в композиции для лечения насморка (Патентный документ 3).
С другой стороны, необходим контейнер для хранения медикамента с целью стабильного хранения фармакологических компонентов и их добавок. В частности, когда медикамент обеспечен в виде жидкого препарата, фармакологические компоненты и добавки, содержащиеся в медикаменте, находятся в контакте с внутренней стенкой контейнера, и таким образом, важно разработать жидкий препарат так, чтобы фармацевтические компоненты и добавки, содержащиеся в медикаменте, не адсорбировались на контейнере.
На сегодняшний день были предприняты различные попытки создания методик получения препаратов лекарственных средств, обеспечивающих уменьшение адсорбции фармакологических компонентов на пластиковом контейнере. Например, в Патентном документе 4 отмечается, что путем добавления органического амина в водный жидкий препарат, содержащий лекарственное средство, которое легко адсорбируется на штампованном продукте из синтетической смолы, можно подавить адсорбцию лекарства в водном жидком препарате на штампованном продукте из синтетической смолы. В Патентном документе 5 сообщалось, что путем добавления неионного сурфактанта в композицию глазных капель, содержащую латанопрост, можно подавить адсорбцию латанопроста на пластиковом контейнере. Далее, в Патентном документе 6 сообщается, что когда в составе офтальмологического жидкого препарата для розлива в пластиковый контейнер, который выбрасывают после однократного применения, содержится по меньшей мере один фармакологический компонент, выбранный из группы, состоящей из антигистаминного агента, вазоконстриктора и противовоспалительного/вяжущего агента, не содержится консервант, и кроме того, значение pH установлено на 5-6, то фармакологический компонент плохо адсорбируется на пластиковом контейнере.
Однако не сообщалось о свойстве адсорбции хлорфенирамина и/или его соли на пластиковом контейнере в нейтральном или щелочном препарате, и в обычных методиках способ сохранения стабильности хлорфенирамина и/или его соли в пластиковом контейнере в форме жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его соль, и являющегося нейтральным или щелочным, все еще не разработан.
Перечень процитированной литературы
Патентная литература
Патентный документ 1: Японская выложенная патентная публикация №2002-193805
Патентный документ 2: Японская выложенная патентная публикация №2008-137936
Патентный документ 3: Японская выложенная патентная публикация №2002-332229
Патентный документ 4: Японская выложенная патентная публикация №2007-119422
Патентный документ 5: Международная публикация №WO 2008/96804
Патентный документ 6: Японская выложенная патентная публикация №2002-249445
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
Техническая проблема
В области лекарственных препаратов пластиковый контейнер с наконечником, изготовленным из полиэтилена, обычно применяют в качестве контейнера для жидкого препарата. Таким образом, автор настоящего изобретения помещал жидкий препарат, содержащий хлорфенирамин и/или его соль, в пластиковый контейнер, обычно применяемый в предшествующем уровне техники, при различных значениях pH жидкого препарата, с оценкой стабильности хлорфенирамина и/или его соли, и в результате установил, что для жидкого препарата с pH 7,0 или более отмечалась специфическая проблема адсорбции хлорфенирамина и/или его соли на наконечнике, изготовленном из полиэтилена, что приводило к снижению содержания хлорфенирамина и/или его соли в жидком препарате. В частности, в глазных каплях содержание хлорфенирамина и/или его соли является относительно низким, и таким образом, снижение их содержания существенно снижает фармакологическую активность, обусловленную хлорфенирамином и/или его солью. Таким образом, решение вышеупомянутой проблемы особенно важно в области, относящейся к глазным каплям.
Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка методики, обеспечивающей для жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его соль и имеющего pH 7,0 или более, стабильное хранение с подавлением адсорбции хлорфенирамина и/или его соли на контейнере.
Решение проблемы
Автор настоящего исследования провел тщательные исследования для решения вышеупомянутой задачи, и в итоге установил, что когда применяют смолу, содержащую терефталат полибутилена в качестве смолы, образующей внутреннюю поверхность стенок (поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или стенок, которая обращена к выходу носика, колпачка, и т.д.) контейнера для жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его соль и имеющего pH 7,0 или более, можно подавить адсорбцию хлорфенирамина и/или его соли на внутренней поверхности стенок для стабильного сохранения концентрации хлорфенирамина и/или его соли в жидком препарате. Настоящее изобретение было выполнено на основе следующих наблюдений.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает продукт, содержащий хлорфенирамин или его соль, и способ стабилизации продукта, аспекты которого перечислены ниже.
Пункт 1. Продукт, содержащий хлорфенирамин, в котором жидкий препарат, содержащий хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль и имеющий pH 7,0 или более, помещен в контейнер, где
- контейнер включает: корпус контейнера для размещения жидкого препарата; носик, имеющий выход, через который должен выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выхода; и
- по меньшей мере одна поверхность стенок внутреннего пространства носика и поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу, содержит смолу, содержащую терефталат полибутилена.
Пункт 2. Продукт, содержащий хлорфенирамин по п. 1, где носик является наконечником, через который должен выливаться жидкий препарат в форме капли; а поверхность стенок внутренней части наконечника включает смолу, содержащую терефталат полибутилена.
Пункт 3. Продукт, содержащий хлорфенирамин по п.п. 1 или 2, где корпус контейнера содержит смолу, содержащую терефталат полиэтилена.
Пункт 4. Продукт, содержащий хлорфенирамин по любому из п.п. 1-3, где жидкий препарат имеет pH 7,5-9,0.
Пункт 5. Продукт, содержащий хлорфенирамин по любому из п.п. 1-4, где жидкий препарат содержит 0,0006-0,2 вес./об. % хлорфенирамина и/или его фармацевтически пригодной соли.
Пункт 6. Продукт, содержащий хлорфенирамин по любому из п.п. 1-5, где жидкий препарат является глазными каплями.
Пункт 7. Способ стабилизации жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль, и имеющего pH 7,0 или более, включающий помещение жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль, в контейнер, в котором по меньшей мере часть области, образующей внутреннюю стенку контейнера, содержит смолу, содержащую терефталат полибутилена.
Пункт 8. Способ по п. 8, где контейнер включает: корпус контейнера для размещения жидкого препарата; носик, имеющий выход, через который должен выходит жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия отверстия; и где по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выходу, содержит смолу, содержащую терефталат полибутилена.
Пункт 9. Способ по п.п. 7 или 8, где носик является наконечником, через который должен выходить жидкий препарат в форме капель; и поверхность стенок внутренней части наконечника включает смолу, содержащую терефталат полибутилена.
Пункт 10. Способ по любому из п.п. 7-9, где корпус контейнера содержит смолу, содержащую терефталат полиэтилена.
Пункт 11. Способ по любому из п.п. 7-10, где жидкий препарат имеет pH 7,5-9,0.
Пункт 12. Способ по любому из п.п. 7-11, где жидкий препарат содержит 0,0006-0,2 вес./об. % хлорфенирамина и/или его фармацевтически пригодной соли.
Пункт 13. Способ по любому из п.п. 7-12, где жидкий препарат является глазными каплями.
Преимущества настоящего изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, жидкий препарат, содержащий хлорфенирамин и/или его соль, и имеющий pH 7,0 или более, можно стабильно хранить в течение длительного времени путем подавления адсорбции хлорфенирамина и/или его соли на контейнере для жидкого препарата.
При использовании обычных методик в случае жидкого препарата, имеющего pH 7,0 или более, хлорфенирамин и/или его соль адсорбируются на внутренней стенке контейнера для жидкого препарата, так что невозможно избежать уменьшения содержания хлорфенирамина и/или его соли, и в частности, в глазных каплях, каплях для носа, или тому подобном, где используется относительно низкое содержание хлорфенирамина и/или его соли; и снижение его фармакологической активности при хранении становится неизбежным. В связи с этим, настоящее изобретение позволяет преодолеть этот недостаток обычных методик, так что даже когда жидкий препарат выполнен в виде глазных капель, капель для носа или тому подобного, можно подавить снижение содержания хлорфенирамина и/или его соли при хранении жидкого препарата с сохранением фармакологической активности хлорфенирамина и/или его соли.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель для применения в одном аспекте настоящего изобретения.
Фиг. 2 является увеличенным изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 1.
Фиг. 3 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель для применения в другом аспекте настоящего изобретения.
Фиг. 4 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель для применения в еще одном аспекте настоящего изобретения.
Фиг. 5 является увеличенным изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 4.
Фиг. 6 является изображением поперечного разреза контейнера для примочек для глаз для применения в одном аспекте настоящего изобретения.
Способ осуществления настоящего изобретения
В настоящем описании «стабилизация» или «стабильность» хлорфенирамина и/или его соли означает ингибирование снижения со временем содержания хлорфенирамина или его соли в жидком препарате, и таким образом, поддержание стабильной концентрации или подобное свойство. Далее, в настоящем изобретении «продукт, содержащий хлорфенирамин» означает продукт, в котором жидкий препарат, содержащий хлорфенирамин и/или его соль, помещен в контейнер. Далее, в настоящем описании единица «вес./об. %» представляет процентное содержание веса к объему, и имеет то же самое значение, что г/100 мл, а единица «масс. %» представляет массовый процент, и имеет то же самое значение, что и процент по массе.
1. Продукт, содержащий хлорфенирамин
Продукт, содержащий хлорфенирамин, согласно настоящему изобретению характеризуется тем, что жидкий препарат, содержащий хлорфенирамин и/или его соль, и имеющий pH 7,0 или более, помещен в контейнер, в котором поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу носика, включает терефталат полибутилена. В последующем описании обсуждается продукт, содержащий хлорфенирамин, согласно настоящему изобретению более подробно.
Жидкий препарат
В продукте, содержащем хлорфенирамин, согласно настоящему изобретению жидкий препарат, помещенный в контейнер, содержит хлорфенирамин и/или соль. Хлорфенирамин также называется 3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-3-пиридин-2-ил-пропан-1-амином, и является соединением, известным как антигистаминный агент.
Соль хлорфенирамина не ограничивается каким-либо образом, при условии, что она является фармацевтически пригодной, и ее примеры включают соли органических кислот, такие как малеаты и фумараты; и соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды и сульфаты. Среди солей хлорфенирамина предпочтительными являются малеаты.
Хлорфенирамин и/или его соль может быть в форме сольвата, такого как гидрат, и может быть D-формой или DL-формой.
В жидком препарате для применения в настоящем изобретении может применяться хлорфенирамин или его соль, либо два или более из хлорфенирамина и его солей могут применяться в комбинации. Среди хлорфенирамина и его солей предпочтительными являются соли хлорфенирамина, и более предпочтительными являются малеаты хлорфенирамина.
Содержание хлорфенирамина и/или его соли в жидком препарате для применения в настоящем изобретении не ограничивается каким-либо образом, и может быть определено подходящим образом, в соответствии с применением жидкого препарата. Например, содержание хлорфенирамина и/или его соли в жидком препарате составляет от 0,0006 до 0,2 вес./об. %, предпочтительно от 0,001 до 0,1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,001 до 0,03 вес./об. %, еще более предпочтительно от 0,006 до 0,03 вес./об. %.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении имеет pH 7,0 или более. В обычных методиках, когда pH жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его соль, устанавливают на 7,0 или более, происходит адсорбция хлорфенирамина и/или его соли на стенках обычно применяемого контейнера. В настоящем изобретении, даже когда pH жидкого препарата установлен на 7,0 или более, подавляется адсорбция хлорфенирамина и/или его соли на поверхности стенки контейнера для стабильного хранения его содержимого.
В жидком препарате, содержащем хлорфенирамин и/или его соль, адсорбция хлорфенирамина и/или его соли на поверхности стенки используемого контейнера становится более заметной при повышении pH. С другой стороны, в соответствии с настоящим изобретением, даже когда pH жидкого препарата установлен предпочтительно на 7,5 или более, более предпочтительно 8,0 или более, адсорбция хлорфенирамина и/или его соли на поверхности стенок контейнера может быть существенно подавлена для стабильного хранения хлорфенирамина и/или его соли. С учетом этого результата настоящего изобретения, специфический диапазон pH жидкого препарата для применения в настоящем изобретении находится в диапазоне от 7,0 до 9,0, более предпочтительно от 7,5 до 9,0, наиболее предпочтительно от 8,0 до 9,0.
Значение pH в жидком препарате для применения в настоящем изобретении может быть установлено в вышеупомянутом диапазоне, например, путем добавления регулятора pH. Примеры регулятора pH включают щелочи, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия; и кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота и виннокаменная кислота. Эти регуляторы pH могут применяться по отдельности, или два и более из них могут применяться в комбинации.
Жидкие препараты для применения в настоящем изобретении могут содержать другие фармакологические компоненты в дополнение к вышеупомянутым компонентам, в соответствии с применением жидкого препарата. Фармакологический компонент, содержащийся в препарате, не ограничивается каким-либо образом. Подходящий фармакологический компонент может быть выбран из общеизвестных фармакологических компонентов, таких как противовоспалительные лекарства, противовоспалительные анальгетики, хемотерапевтические средства, антибактериальные лекарства, антивирусные лекарства, гормональные лекарства, витамины, средства против катаракты, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессивные средства, ингибиторы протеаз, ингибиторы альдозоредуктазы, антигистаминные агенты, антиаллергические агенты, агенты для лечения тревожных расстройств, антипсихотические средства, антибиотики, противоопухолевые средства, антигиперлипидемические средства, средства против кашля и отхаркивающие средства, миорелаксанты, антиэпилептические средства, противоязвенные средства, антидепрессанты, кардиотонические средства, антиаритмические средства, сосудорасширяющие средства, гипотензивные диуретики, антидиабетические средства, противотуберкулезные средства, антагонисты наркотических анальгетиков, средства лечения кожных заболеваний, средства для зубов и полости рта, диагностические средства, и санитарно-гигиенические средства.
В случае, если жидкий препарат является жидким препаратом для применения в области офтальмологии или отологии, таким как глазные капли, глазные примочки, капли для носа или ушные капли, специфические примеры фармакологического компонента включают противовоспалительные агенты, такие как пранопрофен, глицирризинат калия двузамещенный, аллантоин, эпсилон-аминокапроновая кислота, бромфенак, кеторолака трометамин, непафенак, берберина хлорид, берберина сульфат, натрия азулен сульфонат, цинка сульфат, цинка лактат и лизоцима хлорид; антигистаминные средства, такие как дифенгидрамина гидрохлорид; противоаллергические агенты, такие как натрия кромогликат, кетотифена фумарат, ацитазаноласт, амлексанокс, пемироласт калия, траниласт, ибудиласт, левокабастина гидрохлорид и олопатадина гидрохлорид; антибактериальные агенты, такие как норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, гентамицин и гатифлоксацин; витамины, такие как аскорбиновая кислота, флавин-аденин-динуклеотид натрия, цианокобаламин, пиридоксина гидрохлорид, токоферола ацетат, ретинола ацетат, ретинола пальмитат, пантенол, кальция пантотенат и натрия пантотенат; антихолинестеразные агенты, такие как аминокислоты, включая аспарагиновую кислоту, таурин и натрия хондроитинсульфат; и неостигмина метилсульфат; вазоконстрикторы, такие как нафазолин, тетрагидрозолин, эпинефрин, эфедрин, фенилэфрин и dl-метилэфедрин; средства лечения кератоконъюнктивальных заболеваний, такие как гиалуронат натрия; и сульфамидные препараты, такие как сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфизомидин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфаэтиолид, сульфаметомидин, сульфафеназол, сульфагуанидин, фталилсульфатиазол и сукцинилсульфатиазол. Каждое из этих соединений, иллюстрированных в настоящей заявке, может быть в форме той или иной соли, с условием, что соединения являются фармацевтически пригодными. Эти фармакологические компоненты могут применяться по отдельности, или два или более из них можно применять в комбинации.
Содержание этих фармакологических компонентов определяют подходящим образом, в соответствии с типом фармакологического компонента или применением жидкого препарата, и т.д.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может содержать, в дополнение к вышеупомянутым компонентам, такие добавки, как буферы, агенты для тоничности, солюбилизирующие агенты, агенты для вязкости, хелатирующие агенты, охлаждающие агенты, консерванты, стабилизаторы и сурфактанты.
Примеры буферов включают фосфатные буферы, боратные буферы, цитратные буферы, тартратные буферы, ацетатные буферы, Трис-буферы и аминокислоты. Эти буферы могут применяться по отдельности, либо два или более из них можно применять в комбинации.
Примеры агентов для тоничности включают сахариды, такие как сорбитол, глюкоза и маннитол; многоатомные спирты, такие как глицерин и пропиленгликоль; соли, такие как хлорид натрия; и борную кислоту. Эти агенты для тоничности могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры солюбилизирующих агентов включают неионные сурфактанты, такие как полиоксиэтилен-сорбитан-моноолеат, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, тилоксапол и плюроник; и многоатомные спирты, такие как глицерин и макрогол. Эти солюбилизирующие агенты могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры вязких агентов включают водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, ксантановая камедь, натрия хондроитинсульфат и натрия гиалуронат; и целлюлозы, такие как гипромеллоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, и натрия карбоксиметилцеллюлоза. Эти вязкие основания могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры хелатирующих агентов включают эдетат, лимонную кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, трисгидрокисметиламинометан, нитрилотриуксусную кислоту, 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфониевую кислоту, полифосфорную кислоту, метафосфорную кислоту, и гексаметафосфорную кислоту; и их фармацевтически пригодные соли. Эти хелатирующие агенты могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры охлаждающих агентов включают 1-ментол, борнеол, камфару, и эвкалиптовое масло. Эти охлаждающие агенты могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры консервантов включают сорбиновую кислоту и ее соли, бензойную кислоту и ее соли, метил-парагидроксибензоат, этил-парагидроксибензоат, пропил парагидроксибензоат, хлорбутанол, хлоргексидина глюконат, борную кислоту, дегидроуксусную кислоту и ее соль, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиловый спирт, хлорид цинка, парахлорометаксиленол, хлорокрезол, фенэтиловый спирт, полидрония хлорид, тиомерсал, дибутилгидрокситолуол и полигексанида хлорид. Эти консерванты могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры стабилизаторов включают поливинилпирролидон, сульфиты, моноэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, циклодекстрин, декстран, аскорбиновую кислоту, эдетаты, таурин, токоферол, и дибутилгидрокситолуол. Эти стабилизаторы могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Примеры сурфактантов включают неионные сурфактанты, такие как тилоксапол, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры, полиоксиэтилен-сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты, и октоксинол; амфотерные сурфактанты, такие как алкил-диаминоэтилглицин и лаурилдиметил бетаина аминоацетат; анионные сурфактанты, такие как алкилсульфаты, N-ацил-таурина соли, полиоксиэтилен-алкилового эфира фосфаты и полиоксиэтилен-алкилового эфира сульфаты; и катионные сурфактанты, такие как алкил-пиридиния соль и алкиламина соль. Эти сурфактанты могут применяться по отдельности или в комбинации двух или более из них.
Содержание этих добавок определяют подходящим образом в соответствии с типом добавки или применением жидкого препарата, и т.д.
Форма жидкого препарата для применения в настоящем изобретении не ограничивается каким-либо образом при условии, что она содержит воду в качестве растворителя. Например, жидкий препарат может быть любой из форм, выбранной из водного раствора, суспензии, эмульсии и тому подобного, но предпочтительно находится в форме водного раствора.
Использование жидкого препарата для применения в настоящем изобретении не ограничивается каким-либо образом, и его примеры включают медикаменты и продукты для ухода за контактными линзами. Специфические примеры медикаментов включают офтальмологические жидкие препараты, такие как глазные капли (включая глазные капли для контактных линз, применяемые, даже когда контактные линзы надеты) и примочки для глаз; отологические жидкие препараты, такие как капли для носа и ушные капли; и агенты для внутреннего применения, инъекций, и для внешнего применения. Специфические примеры продуктов для ухода за контактными линзами включают раствор для ношения контактных линз и многоцелевой раствор для контактных линз.
При использовании этих жидких препаратов, офтальмологические жидкие препараты, отологические жидкие препараты и продукты для ухода за контактными линзами, в частности, глазные капли, связаны со специфической проблемой, заключающейся в том, что поскольку содержание хлорфенирамина и/или его соли часто устанавливают относительно низким, слабое снижение содержания хлорфенирамина и/или его соли существенно влияет на его фармакологическую активность. С другой стороны, в соответствии с настоящим изобретением, достигается отличный эффект стабильного сохранения содержания хлорфенирамина и/или его соли, так что даже в случае жидкого препарата, в котором содержание хлорфенирамина и/или его соли установлено относительно низким, его фармакологическая активность может стабильно сохраняться на протяжении времени. С учетом этого эффекта настоящего изобретения, предпочтительные примеры жидкого препарата для применения в настоящем изобретении включают офтальмологические жидкие препараты, отологические жидкие препараты и продукты для ухода за контактными линзами, особо предпочтительно глазные капли.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть многодозовым продуктом, содержащим множество доз жидкого препарата и предназначенным для повторного применения. Альтернативно, жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть однодозовым продуктом, содержащим единственную дозу жидкого препарата и предназначенным для одноразового применения.
Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть получен в соответствии с известным способом получения, в соответствии с формой и применением и т.д. для жидкого препарата. Например, в случае, если жидкий препарат является медикаментом, он может быть получен способом, установленным в Общих правилах приготовления из Японской Фармакопеи, 16 издание.
Контейнер
В продукте, содержащем хлорфенирамин, согласно настоящему изобретению используется контейнер, включающий корпус контейнера, носик и колпачок для помещения жидкого препарата. Контейнер является таким, что поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к носику, включает смолу, содержащую терефталат полибутилена.
<Структура контейнера>
Корпус контейнера, который является частью контейнера, является частью для вмещения жидкого препарата. Форма и размер корпуса контейнера не ограничиваются каким-либо образом, и могут быть определены подходящим образом в соответствии с типом содержащегося жидкого препарата.
Носик, являющийся частью контейнера, является частью, имеющей внутреннее пространство, через которое корпус контейнера и внутренняя часть корпуса контейнера сообщаются друг с другом, которая включает выход, через который выливается препарат, содержащийся в корпусе контейнера, и которая выполнена таким образом, чтобы сообщаться с отверстием корпуса контейнера, и сконструирована для выливания (выгрузки) препарата из контейнера через выход из внутреннего пространства. Носик не ограничивается каким-либо образом по своей структуре, с тем условием, что носик сконструирован таким образом, чтобы препарат мог выливаться из корпуса контейнера через выход. Например, носик может быть сконструирован так, чтобы препарат выливался в форме капли, или так, чтобы препарат выливался не в форме капли. С точки зрения более успешного достижения технических результатов настоящего изобретения, носик предпочтительно является наконечником, сконструированным таким образом, чтобы препарат выливался в форме капли. Носик может иметь внутреннюю пробку, например, внутренний наконечник или полую внутри пробку.
Носик целиком или частично может быть сформирован интегрально с корпусом контейнера. Альтернативно, носик может быть вставлен в отверстие корпуса контейнера или прикреплен к наружной части отверстия корпуса контейнера.
Колпачок, являющийся частью контейнера, является частью, закрывающей выход. Колпачок может иметь структуру, подогнанную к корпусу контейнера и/или выходу. В частности, в случае, когда продукт, содержащий хлорфенирамин, согласно настоящему изобретению является многодозовым продуктом, колпачок может иметь структуру, которая подогнана с возможностью отсоединения от корпуса контейнера и/или выхода. В случае, когда продукт, содержащий хлорфенирамин, согласно настоящему изобретению является однодозовым продуктом, колпачок может иметь структуру, подогнанную с возможностью удаления с корпуса контейнера и/или выхода. Один подходящий пример структуры, подогнанной с возможностью отсоединения от корпуса контейнера и/или выхода, включает колпачок, который привинчивается с возможностью отсоединения к корпусу контейнера и/или носику. В случае, если колпачок привинчивается с возможностью отсоединения к корпусу контейнера и/или носику, колпачок может иметь нарезную часть, так чтобы навинчиваться на корпус контейнера и/или носик.
Форму контейнера определяют подходящим образом, в соответствии с применением продукта, содержащего хлорфенирамин, для размещения жидкого препарата. Специфические примеры применения включают контейнеры для глазных капель, контейнеры для глазных примочек и контейнеры для капель для носа.
Фиг. 1-6 иллюстрируют примеры специфических аспектов контейнера для применения согласно настоящему изобретению.
Фиг. 1 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель из одного аспекта, а Фиг. 2 является увеличенным изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 1. В соответствии с контейнером для глазных капель, показанным на Фиг. 1, носик 2, через который может выливаться жидкий препарат в форме капли, вставлен внутри отверстия корпуса контейнера 1, а колпачок 3 привинчен с возможностью отсоединения к корпусу контейнера 1 таким образом, чтобы закрывался выход носика 2. В соответствии с контейнером для глазных капель, жидкий препарат, помещенный в корпус контейнера 1, выливается из контейнера через выход из внутреннего пространства 4 носика 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 1, может применяться для вмещения однодозового жидкого препарата, но может применяться для вмещения многодозового препарата.
Фиг. 3 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель из одного аспекта. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 3, является таким, что корпус контейнера 1 и носик 2 изготовлены из того же самого материала, и образуют единое целое друг с другом без связывания или механического соединения, и сконструированы так, чтобы жидкий препарат в форме капли мог выливаться из контейнера через выход из внутреннего пространства 4 носика 2. На Фиг. 3 колпачок не проиллюстрирован, и для удобства изображен штриховой линией (пунктирной линией). В контейнере для глазных капель, изображенном на Фиг. 3, часть контейнера ниже штриховой линии соответствует корпусу контейнера 1, а часть контейнера выше штриховой линии соответствует носику 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 3, может применяться для вмещения однодозового жидкого препарата, но может применяться для вмещения многодозового жидкого препарата.
Фиг. 4 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных капель из одного аспекта, а Фиг. 5 является увеличенным изображением на частичном поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 4. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 4, является таким, что корпус контейнера 1, носик 2 и колпачок 3 формованы как единое целое друг с другом. Носик 2 и колпачок 3 соединены друг с другом. Когда носик 2 и колпачок 3 отделены друг от друга, жидкий препарат, помещенный в корпусе контейнера 1, может выливаться из контейнера через выход из внутреннего пространства 4 носика 2. Для удобства на Фиг. 4 и 5 нарисованы штриховые линии (пунктирные линии). На каждой из Фиг. 4 и 5 часть контейнера между двумя штриховыми линиями соответствует носику 2, а пространство между двумя штриховыми линиями соответствует внутреннему пространству 4 носика 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 4, соответственно, применяется для вмещения однодозового жидкого препарата.
Фиг. 6 является изображением поперечного разреза контейнера для глазных примочек. Контейнер для глазных примочек, иллюстрированный на Фиг. 6, является таким, что корпус контейнера 1 и носик 2 сформованы как единое целое друг с другом. Контейнер для глазных примочек сконструирован так, чтобы жидкий препарат, помещенный в корпусе контейнера 1, выливался из контейнера через выход из внутреннего пространства 4 из носика 2. Для удобства на Фиг. 6 нарисована штриховая линия (пунктирная линия).
Фиг. 1-6 иллюстрируют специфические аспекты контейнера для глазных капель и контейнера для глазных примочек. Однако отмечаем, что настоящее изобретение не ограничивается такими структурами и формами. Настоящее изобретение применяется не только к контейнерам для глазных капель и контейнерам для глазных примочек, с тем условием, что контейнеры имеют предварительно заданные характеристики.
<Материал, образующий контейнер>
В контейнере по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства и носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выходу, включает смолу, содержащую терефталат полибутилена (ПБТ). Использующийся в настоящей заявке термин «поверхность колпачка, обращенная к выходу» соответствует части внутренней стенки колпачка, которая покрывает выход, когда колпачок присоединен к корпусу контейнера и/или носику. В частности, например, в случае Фиг. 2, 5 и 6, каждая из поверхностей, указанных номером 5, соответствует «поверхности стенок внутреннего пространства носика», а каждая из поверхностей, указанных номером 6, соответствует «поверхности стенок колпачка, обращенной к выходу».
Поскольку поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу из носика, изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена, адсорбция и аккумуляция хлорфенирамина и/или его соли на носике и/или колпачке эффективно подавляется, и таким образом, содержание хлорфенирамина и/или его соли в жидком препарате может стабильно сохраняться.
Смола, составляющая поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу из носика, может быть изготовлена из терефталата полибутилена, или может быть изготовлена из смешанного полимера, содержащего терефталат полибутилена и какой-либо другой полимер. В случае, если смола, составляющая поверхность стенок из носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу из носика, является смешанным полимером, содержащим терефталат полибутилена и какой-либо другой полимер, отношение смешивания не ограничивается конкретно, с тем условием, что достигается технический результат настоящего изобретения. Необходимо, чтобы процент терефталат полибутилена по отношению к общему количеству смешанного полимера был не менее 50 масс. %, предпочтительно не меньше 70 масс. %, и более предпочтительно не меньше 90 масс. %.
В контейнере необходимо только, чтобы по меньшей мере одна из поверхностей стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выходу из носика, содержала терефталат полибутилена. Например, в случае, если применяется носик, через который выливается жидкий препарат в форме капли (например, наконечник, сконструированный для выведения жидкого препарата в форме капель), с точки зрения эффективного подавления снижения содержания хлорфенирамина и/или его соли, предпочтительно, чтобы по меньшей мере поверхность стенок внутреннего пространства носика была изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена, и более предпочтительно, чтобы поверхность стенок внутреннего пространства носика и поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу носика, была изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена. Например, в случае, если применяется носик, через который жидкий препарат выгружается в не-капельной форме, с точки зрения эффективного подавления снижения содержания хлорфенирамина и/или его соли, предпочтительно, чтобы по меньшей мере поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу из носику, была изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена, и более предпочтительно, чтобы поверхность стенок внутреннего пространства носика и поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу из носика, была изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена.
Составляющие материалы частей, отличных от поверхности стенок, не ограничиваются каким-либо образом при условии, что поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу из носика, изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена. Например, части, отличные от поверхности стенок, могут быть изготовлены из смолы, содержащей терефталат полибутилена, или могут быть изготовлены из материала, отличного от терефталата полибутилена.
В случае, если контейнер имеет корпус контейнера и носик, сформованные как единое целое, корпус контейнера изготовлен из той же самой смолы, что и носик.
В случае, если контейнер состоит из корпуса контейнера и носика, вставленного внутрь отверстия корпуса контейнера для присоединения, корпус контейнера может быть изготовлен из стекла или пластика. Предпочтительно, корпус контейнера изготовлен из пластика. В случае, если корпус контейнера из одного аспекта изготовлен из пластика, тип смолы, образующей корпус контейнера, не ограничен каким-либо образом, и его примеры включают терефталат полиэтилена, терефталат полибутилена, полистирол и акрилонитрил-бутадиен-стирол. Среди них терефталат полиэтилена способен к подавлению адсорбции хлорфенирамина и/или его соли, и при этом обладает отличной пластичностью, и таким образом, пригоден в качестве смолы для формирования корпуса контейнера.
2. Способ стабилизации
Способ стабилизации согласно настоящему изобретению является способом стабилизации жидкого препарата, содержащего хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль, и имеющего pH 7,0 или более, включающим помещение жидкого препарата в контейнер, в котором по меньшей мере часть области, образующей внутреннюю стенку контейнера, включает смолу, содержащую терефталат полибутилена.
«Жидкий препарат, который содержит хлорфенирамин и/или его соль, и имеет pH 7,0 или более» для применения в способе стабилизации согласно настоящему изобретению является таким же самым, что и жидкий препарат для применения в продукте, содержащем хлорфенирамин.
Контейнер для применения в способе стабилизации согласно настоящему изобретению является контейнером, в котором по меньшей мере часть области, образующей внутреннюю стенку контейнера, включает смолу, содержащую терефталат полибутилена. Область, образующая внутреннюю стенку контейнера, является областью поверхности стенки, образующей внутреннее пространство контейнера для вмещения жидкого препарата. В частности, область образована внутренней поверхностью стенок корпуса контейнера, внутренней поверхностью стенок носика, и внутренней поверхностью стенок колпачка. Таким образом, контейнер для применения в способе стабилизации согласно настоящему изобретению может быть сконструирован так, чтобы по меньшей мере часть внутренней поверхности стенок корпуса контейнера, внутренняя поверхность стенок носика, и внутренняя поверхность стенок колпачка была изготовлена из смолы, содержащей терефталат полибутилена. Внутренняя поверхность стенок колпачка является частью поверхности стенок внутреннего пространства носика. Внутренняя поверхность стенок колпачка является областью поверхности стенок колпачка, которая обращена к выходу носика. Структурные конфигурации корпуса контейнера, носика и колпачка являются такими, как описано в разделе «Контейнер» в пункте «1. продукт, содержащий хлорфенирамин».
Контейнер для применения в способе стабилизации согласно настоящему изобретению может быть сконструирован таким образом, чтобы по меньшей мере часть области, составляющей внутреннюю стенку контейнера, была изготовлена из смолы, содержащей вышеуказанный полимер. Однако контейнер предпочтительно является контейнером для применения вышеупомянутого продукта, содержащего хлорфенирамин.
Способ стабилизации из настоящего изобретения позволяет улучшить стабильность при хранении хлорфенирамина и/или его соли путем эффективного подавления снижения содержания хлорфенирамина и/или его соли в жидком препарате, содержащем хлорфенирамин и/или его фармацевтически пригодную соль, и имеющем pH 7,0 или более. Таким образом, способ стабилизации согласно настоящему изобретению также может быть осуществлен в качестве способа хранения жидкого препарата.
Примеры
В следующем описании специально обсуждается настоящее изобретение посредством примеров. Однако необходимо отметить, что настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами. В следующих опытных примерах малеат хлорфенирамина, соответствующий требованиям Японской Фармакопеи (произведенный KONGO CHEMICAL Co., Ltd.), использовали в качестве малеата хлорфенирамина.
Опытный пример 1. Оценка адсорбции малеата хлорфенирамина (исследование влияния pH.
Готовили каждый из жидкий препаратов, показанных в Таблицах 2 и 3, и определяли зависимое от времени изменение содержание хлорфенирамина малеата в каждом из жидких препаратов, помещенных и хранящихся в различных контейнерах. В частности, каждый из жидких препаратов, показанных в Таблицах 2 и 3, готовили в соответствии с обычным способом, помещали в каждый из контейнеров, показанных в Таблице 1, герметично закрывали, и хранили при температуре 50°C в течение 8 недель. В это время количество хранящегося жидкого препарата составило 10 мл в случае контейнеров 1 и 3, а количество хранящегося жидкого препарата в случае контейнера 2 составило 5 мл. В случае контейнеров 1 и 3 контейнер выдерживали в перевернутом состоянии так, чтобы колпачок соответствовал нижней поверхности, а дно корпуса контейнера соответствовало верхней поверхности во время хранения. Отбирали образцы жидкого препарата в контейнере до начала хранения, и спустя 2 недели и 8 недель после начала хранения, и измеряли содержание малеата хлорфенирамина в жидком препарате посредством ВЭЖХ для расчета процентного содержания (%) оставшегося малеата хлорфенирамина после хранения. Контейнер 3 является примером контейнера для глазных капель, обычно применяемого в предшествующем уровне техники. Известно, что лекарство обычно не адсорбируется на стекле, и контейнер 2 является примером контейнера, на котором плохо адсорбируется малеат хлорфенирамина.
Полученные результаты показаны в Таблицах 2 и 3. Результаты показывают, что в случае, когда жидкий препарат помещен в контейнер 3, оснащенный носиком, изготовленным из полиэтилена, содержание малеата хлорфенирамина не снижается, и таким образом, жидкий препарат стабильно сохраняется при pH 6,5 или меньше, но содержание малеата хлорфенирамина снижается при pH 7,0 или более, и в частности, содержание малеата хлорфенирамина значительно снижается при pH 8,0 или более. Напротив, в случае, когда жидкий препарат помещали в контейнер 1, оснащенный носиком, изготовленным из терефталат полибутилена, снижение содержания малеата хлорфенирамина существенно подавлялось даже при pH 7,0 или более. В контейнере 2, т.е. ампуле, изготовленной из стекла, содержание малеата хлорфенирамина не снижалось даже при pH 7,0 или более, и таким образом, было очевидно, что снижение содержания малеата хлорфенирамина в жидком препарате, помещенном в контейнер 3, было обусловлено адсорбцией малеата хлорфенирамина на носике, изготовленном из полиэтилена.
Таким образом, результаты подтвердили, что в жидком препарате, содержащем малеат хлорфенирамина, при pH 7,0 или более малеат хлорфенирамина адсорбируется на носике, изготовленном из полиэтилена, что приводит к снижению содержания малеата хлорфенирамина в жидком препарате; но когда применяют носик, изготовленный из терефталата полибутилена, адсорбция малеата хлорфенирамина на носике подавляется даже при pH 7,0, так что содержание малеата хлорфенирамина в жидком препарате стабильно сохраняется.
Опытный пример 2. Оценка адсорбции малеата хлорфенирамина (анализ эффектов других содержащихся компонентов).
Каждый из жидких препаратов, показанных в Таблицах 4 и 5, готовили в соответствии с обычным способом, и тот же самый способ, как в Опытном примере 1, использовали для измерения процентного содержания оставшегося малеата хлорфенирамина в каждом из жидких препаратов, помещенных и хранящихся в контейнерах, показанных в Таблице 1. В этом тесте период хранения при 50°C составил 4 недели.
Полученные результаты показаны в Таблицах 4 и 5. Эти результаты подтверждают, что в случае, когда жидкий препарат, содержащий малеат хлорфенирамина, и имеющий pH 7 или более, помещали в контейнер 1, оснащенный носиком, изготовленным из терефталата полибутилена, снижение содержания малеата хлорфенирамина могло быть значительно подавлено, даже когда меняли тип буфера или добавляли хелатирующий агент.
Опытный пример 3. Оценка адсорбции малеата хлорфенирамина (исследование эффектов других содержащихся компонентов и содержания малеата хлорфенирамина).
Каждый из жидких препаратов, показанных в Таблице 6, готовили в соответствии с обычным способом, и тот же самый способ, как в Опытном примере 1, использовали для определения процентного содержания оставшегося малеата хлорфенирамина в каждом из жидких препаратов, помещенных и хранящихся в контейнерах, показанных в Таблице 1. В этом эксперименте период хранения при 50°C составил 4 недели.
Полученные результаты показаны в Таблице 6. Эти результаты подтверждают, что в случае, если жидкий препарат, содержащий малеат хлорфенирамина, и имеющий pH 7 или более, помещают в контейнер 1, оснащенный носиком, изготовленным из терефталата полибутилена, снижение содержания малеата хлорфенирамина может быть существенно подавлено, даже когда добавляют пранопрофен, или меняют содержание малеата хлорфенирамина от низкого до высокого содержания.
Сравнительный опытный пример 1. Оценка адсорбции фармакологических компонентов, отличных от малеата хлорфенирамина.
Каждый из жидких препаратов, показанных в Таблице 7, готовили в соответствии с обычным способом, и тот же самый способ, как в Опытном примере 1, применяли для помещения и хранения жидкого препарата в каждом из контейнеров, показанных в Таблице 1, с измерением зависимого от времени изменения содержания каждого из фармакологических компонентов (гидрохлорида дибукаина, гидрохлорида нафазолина и гидрохлорида пиридоксина) посредством ВЭЖХ, и с определением процентного содержания оставшегося фармакологического компонента. В этом тесте период хранения при 50°C составил 2 недели.
Полученные результаты показаны в Таблице 7. Когда жидкий препарат содержал гидрохлорид дибукаина, то гидрохлорид дибукаина не растворялся, и жидкий препарат становился мутным, когда pH доводили до 8,5. Когда жидкий препарат содержал гидрохлорид нафазолина, то процент оставшегося гидрохлорида нафазолина существенно снижался, независимо от контейнера, в котором содержался жидкий препарат. Когда жидкий препарат содержал гидрохлорид пиридоксина, то процент оставшегося гидрохлорида пиридоксина был высоким независимо от контейнера, в котором хранили жидкий препарат, и таким образом, не было проблемы адсорбции на контейнере.
Результаты подтверждают, что адсорбция фармакологического компонента в жидком препарате с pH 7,0 или более на контейнере, оснащенном носиком, изготовленным из полиэтилена, при отсутствии абсорбции на контейнере, оснащенном носиком, изготовленным из терефталата полибутилена, является специфическим свойством для малеата хлорфенирамина.
Сравнительный опытный пример 2: Оценка жирорастворимого антиоксиданта.
Готовили каждый из жидких препаратов, показанных в Таблице 8, и проводили оценку адсорбции жирорастворимого антиоксиданта (бутилгидроксианизола) на полиэтилене или терефталате полибутилена, когда жидкий препарат был в контакте с полиэтиленом или терефталатом полибутилена. В частности, носик, изготовленный из полиэтилена (носик для контейнера для глазных капель, изготовленный из полиэтиленовой смолы низкой плотности; наименование продукта «NOVATEC (зарегистрированная торговая марка) LD LJ808», поставляется Japan Polyethylene Corporation) или носик, изготовленный из терефталата полибутилена (носик для контейнера для глазных капель; наименование продукта «NOVADURAN (зарегистрированная торговая марка) 5010R5X», поставляется Mitsubishi Engineering-Plastics Corporation) помещали в стеклянную ампулу, в которую вносили 6 мл жидкого препарата, и запаивали отверстие стеклянной ампулы, таким образом, герметично закрывая ее. Стеклянную ампулу выдерживали при температуре 50°C в течение 2 недель с носиком, замоченным в жидком препарате. Затем герметичную стеклянную ампулу вскрывали, и содержимое жирорастворимого антиоксиданта в жидком препарате измеряли посредством ВЭЖХ. Таким образом, рассчитывали процентное содержание (%) жирорастворимого антиоксиданта, оставшегося после хранения. С целью сравнения проводили такие же анализы, как указано выше, без носика.
Результаты показаны в Таблице 8. Как видно из результатов Сравнительных примеров 4-1-4-3, бутилгидроксианизол стабильно сохранялся, и по существу не показал изменений своего содержания в жидком препарате, независимо от того, был ли носик, замоченный в жидком препарате, изготовлен из полиэтилена или терефталата полибутилена. Таким образом, было подтверждено, что адсорбция на носике, изготовленном из полиэтилена, является специфической проблемой для малеата хлорфенирамина.
В таблице содержание каждого компонента выражено в «вес./об. %».
ПБТ - терефталат полибутилена
ПЭ - полиэтилен.
Описание справочных обозначений
1 - корпус контейнера
2 - носик
3 - колпачок
4 - внутренняя поверхность носика
5 - поверхность стенок внутреннего пространства носика
6 - поверхность стенок колпачка, обращенная к выходу носика