СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛ-1,5,3-ДИОКСАЗЕПАНОВ
METHOD OF PRODUCING 3-ARYL-1,5,3-DIOXAZEPANES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i):
3
3
R=H (a), m-СН (b), p-CH (с),
3
3
3
о-ОСН (d), m-OCH (e), p-OCH (f),
2
2
2
o-NO (g), m-NO (h), p-NO (i)
Кислород- и азотсодержащие гетероциклы оксазепинового ряда широко применяются в медицине в качестве средств, обладающих анальгетической, антипиритической, седативной, противораковой, фунгицидной активностью (U.K. Patent No. 1,164,579. 17.09.1969; Nagarajan et al. Indian Journal of Experimental Biology. 1974, 12, 217-224, at p.229; Иво Монкович, Лотте Ванг. Патент РФ №2086545 от 10.08.1997; Levy О., Erez М., Varon D., Keinan E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2921. Serrano-Wu M.H., St Laurent D.R., Chen Y., Huang S., Lam K.R., Matson J.A., Mazzucco C.E., Stickle T.M., Tully T.P., Wong H.S., Vyas D.M., Balasubramanian B.N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12(19), 2757-2760).
Известен способ (H.Kapnang, G.Charles. Perhydro dioxazepincs-1,5,3:methode generale de synthese. Tetrahedron Lett., 1980, 21, p.2949-2950) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, 3-алкил(циклоалкил)-пергидро-2H-1,5,3-диоксазепинов (2) с выходом 50-80% взаимодействием первичных алкил(циклоалкил)аминов с 1,2-этиленгликолем и параформальдегидом в кипящем бензоле по схеме:
R=алкил, циклоалкил
Известный способ не технологичен и пожароопасен, так как предполагает применение бензола (мутаген) в качестве растворителя при температуре его кипения. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).
Известен способ (В.Ф.Матюшов, Т.М.Гриценко. Синтез производных пергидро-1,5-диокса-3-азепина. ХГС, 1971, 1, р.25-26) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, 3-алкил(ацетил-, пропионил-, карбомстокси-, карбэтокси-, фенилсульфонил)пергидро-1,5-диокс-3-азепинов (3) с выходом 14-19% взаимодействием первичных амидов и уретанов с 1,2-этиленгликолем и формальдегидом в кипящем ксилоле в присутствии концентрированной HCl в качестве катализатора по схеме:
3
2
5
3
2
5
2
6
5
Х=СОСН, СОСН, СООСН, COOCH, SOCH
Известным способом не могут быть получены 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).
Известен способ (Shibata, Yasushi, Imagawa, Tsutomu. Jpn. Kokai TokkyoKoho, 2009096744, 2009) получения N,O-содержащих гетероциклов, а именно, 3-бензил-1,5,3-диоксазепана (4) с выходом 60% взаимодействием бензиламина с 1,2-этиленгликолем и параформальдегидом в кипящем толуоле по схеме:
Известный способ не позволяет получить 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i).
Предлагается новый способ получения 3-арил-1,5,3-диоксазенанов общей формулы (1a-i).
3
3
2
3
3
2
Сущность способа заключается во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламина (арил=фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил) с 1,2-этиленгликолем в присутствии катализатора Sm(NO)·6HO, взятыми в мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин:1,2-этиленгликоль:Sm(NO)·6HO=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5 при комнатной (~20°С) температуре и атмосферном давлении в хлороформе в качестве растворителя в течение 1-2 ч, предпочтительно 1,5 ч. Выход соответствующих 3-арил-1,5,3-диоксазепанов общей формулы (1a-i) составляет 77-92%. Реакция протекает по схеме:
3
3
3
3
3
R=H (a), m-CH (b), p-CH (c), o-OCH (d), m-OCH (e), p-OCH (f),
2
2
2
o-NO (g), m-NO (h), p-NO (i)
3-Арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i) образуются только лишь с участием N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламинов и 1,2-этиленгликоля, взятых в стехиометрических количествах. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других кислородсодержащих соединений (например, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол) 3-арил-1,5,3-диоксазепаны (1a-i) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.
3
3
2
3
3
2
Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO)·6HO больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NO)·6HO менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в хлороформе, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты и целевые продукты.
Существенные отличия предлагаемого способа:
В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов бензиламина и параформальдегида в кипящем толуоле с образованием бензил-1,5,3-диоксазепана (4).
2
В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламины (арил=фенил, m- и p-метилфенил, о-, m- и p-метоксифенил, о-, m- и p-нитрофенил), реакция идет в хлороформе в качестве растворителя при комнатной температуре под действием каталитических количеств NiCl. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-арил-1,5,3-диоксазепаны общей формулы (1a-i).
Способ поясняется следующими примерами.
3
3
2
ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 1.53 г (10 ммоль) N,N-бис(метоксиметил)-N-фенцламина и 0.62 г (10 ммоль) 1,2-этиленгликоля, 5 мл хлороформа, 0.22 г (0.5 ммоль) катализатора Sm(NO)·6HO, перемешивают при комнатной (~20°С) температуре 1.5 ч, выделяют 3-фенил-1,5,3-диоксазепан (1а) с выходом 84%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.
Таблица 1
№№ п/п
Исходный N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин
Соотношение N,N-бис(метоксиметил)-N-ариламин: 1,2-этандиол: Sm(NO<sub>3</sub>)<sub>3</sub>·6H<sub>2</sub>O, ммоль
Время реакции, час
Выход (1), %
1
N,N-бис(метоксиметил)-N-фениламин
10:10:0.5
1,5
84
2
-«-
10:10:0.3
1,5
77
3
-«-
10:10:0.7
1,5
92
4
-«-
10:10:0.5
1
79
5
-«-
10:10:0.5
2
86
6
N,N-бис(метоксиметил)-N-м-метилфениламин
10:10:0.5
1,5
80
7
N,N-бис(мстоксиметил)-N-n-метилфениламин
10:10:0.5
1,5
82
8
N,N-бис(метоксиметил)-N-o-метоксифениламин
10:10:0.5
1,5
85
9
N,N-бис(метоксиметил)-N-м-метоксифениламин
10:10:0.5
1,5
87
10
N,N-бис(метоксиметил)-N-n-метоксифениламин
10:10:0.5
1,5
81
11
N,N-бис(метоксиметил)-N-о-нитрофениламин
10:10:0.5
1,5
79
12
N,N-бис(метоксиметил)-N-м-нитрофениламин
10:10:0.5
1,5
83
13
N,N-бис(метоксиметил)-N-n-нитрофениламин
10:10:0.5
1,5
78
Все опыты проводили в хлороформе при комнатной температуре (~20°С).
3-Фенил-1,5,3-диоксазепан (Ia).
1
2
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 3.08 (с, 4Н, СН); 4.80 (с, 4H, СН); 6.91-7.35 (м, 4H, CH).
13
6,7
2,4
9,13
11
10,12
8
+
+
+
+
отн
9
13
4
14
2
6
6
Спектр ЯМР С δ, м.д.: 35.78(С); 54.92(С); 115.93(С); 119.95(С); 129.30(С); 145.83(С). Масс-спектр, m/z (I, %): 179 [M](100), 159 [CHNO] (30), 104 [CHO] (15), 92 [CHN] (45).
3-(m-Метилфенил)-1,5,3-диоксазепан (Ib).
1
13
14
6,7
2,4
13
9
11
10
12
8
+
+
+
+
+
+
+
3
2
2
отн
10
15
2
8
10
7
8
4
10
2
6
7
6
5
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 2.65 (с, 3Н, СН); 3.88 (с, 4Н, СН); 4.89 (с, 4Н, СН); 6.70-7.28 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 21.33(С); 62.29(С) 82.90(С); 108.98(С); 113.66(С); 120.56(С); 129.97(С); 147.48(С); 148.93(С). Масс-спектр, m/z (I, %): 193 [М] (40), 180 [CHNO] (15), 136 [CHNO] (37), 106 [CHN] (100), 104 [CHO] (15), 92 [CH] (32), 77 [CH] (54).
3-(p-Метилфенил)-1,5,3-диоксазепан (Ic).
1
13
14
6,7
2,4
9,13
10,12
11
8
3
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 2.36 (с, 3Н, СН); 3.87 (с, 4Н, СН); 4.44 (с, 4Н, СН); 6.75-7.23 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 21.34(С); 67.34(С) 83.22(С); 114.22(С); 120.18(С); 141.46(С); 147.55(С).
3-(о-Метоксифенил)-1,5,3-диоксазепан (Id).
1
13
15
6,7
2,4
10
13
12
11
8
9
+
+
+
+
+
+
+
2
3
2
отн
10
14
3
9
12
2
7
8
7
14
4
10
2
6
5
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 3.53-3.79 (м, 7Н, СН, СН); 4.94 (с, 4Н, СН); 6.37-7.23 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 55.23(С); 68.77(С); 80.88(С); 102.01(С); 104.98(С); 109.21(С); 130.06(С); 146.93(С); 160.61 (С). Масс-спектр, m/z (I, %): 209 [M] (5), 196 [СНО] (5), 166 [CHNO] (21), 122 [CHNO] (31), 107 [CHNO)] (23), 104 [CHO] (100), 77 [CH] (58).
3-(m-Метоксифенил)-1,5,3-диоксазепан (Ie).
1
13
15
6,7
2,4
9
11
13
12
8
10
2
3
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 3.47-3.82 (м, 7Н, СН, СН); 4.87 (с, 4Н, СН); 6.28-7.15 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 55.14(С); 69.40(С); 80.66(С); 102.18(С); 105.46(С); 108.33(С); 129.78(С); 147.80(С); 158.26(С).
3-(p-Метоксифенил)-1,5,3-диоксазепан (If).
1
13
15
6,7
2,4
10,12
9,13
8
11
2
3
2
Спектр ЯМР H, δ, м.д.: 3.43-3.70 (м, 7Н, СН, СН); 4.87 (с, 4Н, СН); 6.40-7.28 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 59.89(С); 73.83(С); 81.07(С); 112.66(С); 129.92(С); 146.74(С); 160.69(С).
3-(о-Нитрофенил)-1,5,3-диоксазепан (Ig).
1
13
6,7
2,4
10
13
12
11
8
9
+
+
+
+
+
+
2
2
отн
9
11
2
3
7
7
2
2
6
5
2
2
4
10
2
6
5
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 3.69 (м, 4Н, СН); 5.27 (с, 4Н, СН); 7.31-7.83 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 68.27(С); 79.30(С); 109.10(С); 114.07(С); 120.56(С); 129.75(С); 147.02(С); 149.09(С). Масс-спектр, m/z (I, %): 224 [М] (60), 195 [CHNO] (50), 151 [CHNO] (100), 137 [CHNO] (15), 104 [CHO] (35), 77 [CH] (23).
3-(m-Нитрофенил)-1,5,3-диоксазепан (Ih).
1
13
6,7
2,4
9
11
13
12
8
10
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 3.78 (м, 4Н, CH); 5.04 (с, 4H, CH); 7.24-7.90 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 69.52(С); 80.16(С); 109.95(С); 114.35(С); 121.17(С); 129.02(С); 147.48(С); 148.51(С).
3-(p-Нитрофенил)-1,5,3-диоксазепан (I).
1
13
6,7
2,4
10,12
9,13
8
9
2
2
Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 3.54 (м, 4Н, СН); 4.97 (с, 4Н, СН); 7.38-7.90 (м, 4Н, СН). Спектр ЯМР С, δ, м.д.: 71.05(С); 82.62(С); 109.60(С); 128.93(С); 146.98(С); 149.20(С).