УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЕ СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ БЕЗОПАСНОГО И ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЭРИТЕМЫ
ADVANCED METHODS AND COMPOSITIONS FOR SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT OF ERYTHEMA

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
В соответствии с § 119(e) 35 Свода Законов США, настоящая заявка имеет приоритет временной заявки на патент США № 61/282,754, поданной 26 марта 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Эритема представляет собой состояние кожи, характеризуемое краснотой кожи. Она возникает при любой травме, инфекции или воспалении кожи. Она также возникает в виде реакции на медикаментозную терапию, заболевание или эмоциональные стимулы. Она может, кроме того, возникнуть по причинам, неизвестным в настоящее время. Эритема трудно поддается лечению. Доступные в настоящее время способы лечения по поводу эритемы главным образом направлены на лечение лежащих в основе заболеваний и избегание известных пусковых механизмов. Эти способы лечения имеют ограниченную эффективность, особенно при эритеме, возникшей по неизвестным причинам.
Бримонидин, селективный α2-адренергический агонист, использовали в качестве средства монотерапии, или в качестве дополнительной терапии для снижения внутриглазного давления (ВГД) при лечении глаукомы и глазной гипертензии (ГГ) со времени его разрешения для применения в 1996 г. Самыми часто встречающимися побочными эффектами, связанными с терапией бримонидином, являются сухость во рту, усталость/сонливость, головная боль, легкая гиперемия, затуманивание зрения и ощущение инородного тела. В клинических испытаниях с включением офтальмологического лечения бримонидином менее чем 3% пациентов отметили гипертензию, сердцебиение и обмороки. См. публикацию McGhie, Journal of Pharmacy Society of Wisconsin, May/June 2001, на сайте интернета: pswi.org/professional/ pharmaco/brimonidine.pdf, и ссылки в этих документах. Результаты исследования по определению диапазона доз у пациентов с глаукомой или глазной гипертензией показали, что хотя доза 0,5% (масс./масс.) имела более высокую эффективность на ранней фазе лечения, дозы 0,5% (масс./масс.) и 0,2% (масс./масс.) имели одинаковую эффективность после двух недель лечения, и доза 0,5% (масс./масс.) вызывала больше системных и глазных побочных эффектов, чем доза 0,2% (масс./масс.). См., например, публикацию Walters, Survey of Ophthalmology, 1996, 41: S19-S26. Офтальмологические препаративные формы, содержащие 0,2% (масс./масс.) бримонидина, использовались при длительных применениях для лечения глаукомы и глазной гипертензии, в то время как препаративные формы, содержащие 0,5% (масс./масс.) бримонидина, использовались только для кратковременного лечения с целью профилактики послеоперационных скачков внутриглазного давления. Для уменьшения разнообразных глазных и системных побочных эффектов, связанных с офтальмологическим применением бримонидина в дозе 0,2% (масс./масс.), в последующем были разработаны и использовались для длительного внутриглазного применения глазные препаративные формы, содержащие более низкие концентрации бримонидина, например, 0,15% (масс./масс.) или 0,1% (масс./масс.).
Сообщалось, что бримонидин полезен при лечении эритемы, вызванной розовыми угрями. См., например, заявку на патент США под серийным номером 10/853,585 DeJovin et al. Для обеспечения безопасности и во избежание неприемлемых побочных эффектов, в предыдущем клиническом исследовании использовалось 0,2% (масс./масс.) бримонидина тартрата в качестве «высокой» дозировки для лечения эритемы. См. опубликованную заявку на патент США 2009/0061020 Theobald et al.
max
max
В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что топическое нанесение бримонидина на область кожи, пораженную эритемой или имеющую проявление родственного симптома, приводило к значительно меньшему системному воздействию бримонидина, чем топическое глазное нанесение бримонидина. Было обнаружено, что хотя системное воздействие увеличивалось с увеличением дозы нанесенного бримонидина, статистический анализ показал, что увеличение системного воздействия (C) не было пропорционально дозе, например, увеличение средней C было гораздо меньшим, чем увеличение дозы. Было также обнаружено, что в отличие от топического глазного нанесения бримонидина, топическое нанесение дозы бримонидина выше, чем 0,2% (масс./масс.), на область кожи, пораженную эритемой или имеющую проявление родственного симптома, привело к увеличенной эффективности без наблюдаемой утраты эффективности с течением времени. При лечении бримонидином в тестированной более высокой концентрации не наблюдались неприемлемые неблагоприятные явления, связанные с лекарственным средством.
Соответственно, более высокая концентрация бримонидина, такая как от примерно 0,3% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.), может теперь применяться в усовершенствованных способах и композициях для безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
max
0-24ч
В одном общем аспекте, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома у субъекта. Способ включает топическое нанесение на область кожи, пораженную эритемой или имеющую проявление ее симптома, топической композиции, которая содержит от примерно 0,3% до примерно 10% масс. бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель, где топическое применение воздействует на сывороточный или плазменный профиль бримонидина, имеющего среднюю C примерно 54±28 пкг/мл или менее и среднюю AUC(площадь под кривой динамики изменения концентрации во времени) примерно 568±277 пкг.ч/мл или менее.
В другом общем аспекте, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу получения упакованного продукта для обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома у субъекта. Способ включает:
(1) получение топической композиции, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% масс. бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель;
(2) составление инструкций по топическому нанесению топической композиции на область кожи, пораженную эритемой или имеющую проявление ее симптома, для достижения безопасного и эффективного лечения и
max
0-24ч
(3) предоставление топической композиции и инструкций в унифицированной упаковке, где топическое нанесение воздействует на сывороточный или плазменный профиль бримонидина, имеющего среднюю C примерно 54±28 пкг/мл или менее и среднюю AUCпримерно 568±277 пкг.ч/мл или менее.
В другом общем аспекте, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к топической гелевой композиции для обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома у субъекта. Топическая гелевая композиция содержит:
от примерно 0,3% (масс./масс.) до примерно 10,0% (масс./масс.) бримонидина;
от примерно 0,20% (масс./масс.) до примерно 4,0% (масс./масс.) желатинизирующего агента; и
от примерно 5,0% (масс./масс.) до примерно 30,0% (масс./масс.) по меньшей мере один полиол,
max
0-24ч
где топическое нанесение гелевой композиции на область кожи, пораженную эритемой или имеющую проявление ее симптома, воздействует на сывороточный или плазменный профиль бримонидина, имеющего среднюю C примерно 54±28 пкг/мл или менее и среднюю AUCпримерно 568±277 пкг.ч/мл или менее.
В предпочтительном варианте осуществления, топическая композиция, применяемая или охватываемая вариантами осуществления настоящего изобретения, содержит от примерно 0,4% (масс./масс.) до примерно 0,6% (масс./масс.) бримонидина тартрата.
В другом предпочтительном варианте осуществления, эритема представляет собой эритему розовых угрей.
Другие аспекты, признаки и преимущества изобретения станут очевидными из следующего описания, включая подробное описание изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления и прилагаемой формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ПРОЕКЦИЙ ЧЕРТЕЖЕЙ
Предыдущее краткое изложение сущности изобретения, а также следующее подробное описание изобретения будет лучше понятно при прочтении в сочетании с прилагаемыми чертежами. С целью иллюстрации изобретения, на чертежах показаны варианты осуществления, которые предпочтительны в настоящее время. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается чертежами.
На чертежах:
Фиг. 1 иллюстрирует комбинированный положительный эффект в 1, 15 и 29 день после первоначального лечения с применением подхода использования последнего доступного результата наблюдения (LOCF) в популяции по назначенному лечению (ITΤ);
Фиг. 2 иллюстрирует положительный эффект по CEA (анализу эффективности затрат) в 1, 15 и 29 день после первоначального лечения с применением подхода LOCF в популяции ITΤ; и
Фиг. 3 иллюстрирует положительный эффект по PSA-5 в 1, 15 и 29 день после первоначального лечения с применением подхода LOCF в популяции ITΤ.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Каждая из различных публикаций, статей и патентов, приведенных или описанных в предпосылках изобретения и по всему описанию, полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Обсуждение документов, актов, материалов, устройств, изделий или тому подобных аспектов, которые были включены в настоящее описание, проводится с целью обеспечения контекста настоящего изобретения. Такое обсуждение не является допущением того, что любой из всех этих материалов образует часть уровня техники в отношении любых раскрытых или заявленных изобретений.
Пока нет иных определений, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, как общепонятно среднему специалисту в данной области, для которого предназначено настоящее изобретение. В противном случае, определенные термины, используемые в настоящем описании, имеют значения, как изложено в описании. Все патенты, опубликованные патентные заявки и публикации, приведенные в настоящем описании, включены в него путем ссылки как если бы они были полностью изложены в настоящем описании. Необходимо отметить, что пока контекст ясно не диктует иного, используемые в настоящем описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующую форму множественного числа.
Используемый в настоящем описании термин «эритема или связанный с ней симптом» предназначен для включения любого типа или классификации патологической красноты кожи, связанной с розовыми угрями, или возникающей в ее результате, например, эритемы или связанного с ней симптома у пациента с розовыми угрями. Основным симптомом розовых угрей является эритема, которая представляет собой кожное расстройство, которое в целом поражает щеки, нос, подбородок и лоб пациента.
Термин «эритема или связанный с ней симптом» включает различные степени или градации эритемы или связанного с ней симптома, от легкой до тяжелой.
Например, эритема или связанный с ней симптом может ранжироваться клиницистом на основании Балльной Оценки Эритемы Клиницистом (CEA) по шкале от 0 до 4, причем 0 представляет чистую кожу без признаков эритемы; 1 представляет почти чистую кожу с легкой краснотой; 2 представляет легкую эритему с определенной краснотой; 3 представляет умеренную красноту; и 4 представляет выраженную красноту.
Эритема или связанный с ней симптом может также ранжироваться пациентом на основании Самооценки Пациента (PSA, также именуемой в настоящем описании PSA-5) по шкале от 0 до 4, причем 0 представляет отсутствие красноты; 1 представляет очень легкую красноту; 2 представляет легкую красноту; 3 представляет умеренную красноту и 4 представляет выраженную красноту.
В связи с настоящим описанием, область кожи, которая поражена эритемой, или которая склонна к поражению эритемой, может быть идентифицирована с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области, и может лечиться способами в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
Эффективность лечения может быть измерена с использованием способа, известного в данной области. Например, эффективность может быть измерена степенями улучшения, по данным оценки CEA, PSA или комбинации CEA и PSA, и длительностью улучшения.
Используемый в настоящем описании термин «бримонидин» относится к соединению (5-бромхиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин, имеющему структуру формулы (I):
Формула (I)
и любой фармацевтически приемлемой соли или соединению, включая без ограничения бримонидин тартрат.
Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль(соли)» означает те соли представляющего интерес соединения, которые являются безопасными и эффективными для топического применения у млекопитающих, и которые обладают желательной биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных или основных групп, присуствтующих в определенных соединениях. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают без ограничения гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Определенные соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Подходящие оснόвные соли включают без ограничения соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Обзор фармацевтически приемлемых солей см. в публикации BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), включенной в настоящее описание путем ссылки.
Используемый в настоящем описании термин «топически наносимая композиция», «топическая композиция» или «топическая препаративная форма» означает любую препаративную форму или композицию, которая фармацевтически и/или косметически приемлема для топической доставки определенного соединения, в соответствии с вариантами осуществления изобретения. Иллюстративные виды препаративной формы, которые могут применяться для топического нанесения в вариантах осуществления изобретения настоящего изобретения, включают без ограничения спреи, туманы, аэрозоли, растворы, лосьоны, гели, кремы, густые мази, пасты, жидкие мази, эмульсии и суспензии.
Используемый в настоящем описании термин «топически наносимая композиция» также включает местно наносимые и местно действующие препаративные формы, такие как препаративные формы для применения с имплантатами, инъекционными растворами или трансдермальными системами.
Выбор топически наносимой композиции будет зависеть от нескольких факторов, включая без ограничения природу подлежащих лечению или профилактике симптомов, физико-химических характеристик конкретного подлежащего введению соединения и других присутствующих эксципиентов, их устойчивости в препаративной форме, эстетики любой данной препаративной формы, доступного производственного оборудования и ограничений, связанных с затратами.
Используемый в настоящем описании термин «композиция» предназначен для описания продукта, содержащего определенный ингредиент в определенном количестве, а также любого продукта, который прямо или косвенно получается из комбинации определенного ингредиента в определенном количестве.
Используемый в настоящем описании термин «субъект» означает любое животное, предпочтительно, млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека, которому будут или были введены композиции или топические препаративные формы в соответствии с вариантами осуществления изобретения. Предпочтительно, субъект нуждается или был объектом наблюдения или эксперимента, лечения или профилактики эритемы или связанного с ней симптома.
Используемый в настоящем описании термин «инструкции» при использовании в контексте упакованного продукта включает публикацию, запись, график или любую другую среду выражения, которая может использоваться для передачи информации о полезности упакованного продукта для его предназначенного применения. Инструкции могут быть, например, прикреплены к контейнеру для упакованного продукта или включены внутрь такого контейнера.
Используемый в настоящем описании термин «лечение» относится к облегчению, профилактике или устранению эритемы или связанного с ней симптома, например, уменьшением или задержкой начала красноты кожи, пораженной эритемой или имеющей ее симптом.
Используемый в настоящем описании термин «безопасное и эффективное количество бримонидина» означает количество бримонидина, которое эффективно для лечения эритемы или связанного с ней симптома, не вызывая неприемлемых связанных с лекарственным средством неблагоприятных явлений, при введении субъекту.
Все используемые в настоящем описании фразы «неприемлемые связанные с лекарственным средством неблагоприятные явления», «неприемлемые побочные явления при введении лекарственного препарата» и «неприемлемые побочные реакции на лекарственный препарат» должны означать вред или нежелательный исход, связанные с предложенным применением лекарственного средства или вызванные им, и вред или нежелательный исход достигает такой тяжести, что регулирующее агентство считает лекарственное средство неприемлемым для предлагаемого применения.
max
max
В настоящем изобретении было обнаружено, что топическое нанесение безопасного и эффективного количества бримонидина, такого как композиция, содержащая от примерно 0,3% до примерно 10% масс. бримонидина, на область кожи, пораженную эритемой или проявляющую связанный с ней симптом, обеспечивает эффективное лечение эритемы или связанного с ней симптома, не вызывая неприемлемых связанных с лекарственным средством побочных явлений. Например, было обнаружено, что топическое нанесение топической композиции, содержащей увеличивающиеся концентрации бримонидина, на область кожи, пораженную эритемой или проявляющую связанный с ней симптом, привело к отчетливому, реагирующему на дозировку увеличению эффективности и увеличению системного воздействия. Однако статический анализ показал, что увеличение системного воздействия (C) не было пропорционально дозе, например, увеличение средней C было гораздо меньше, чем увеличение дозы. Было также обнаружено, что, в отличие от топического глазного нанесения, топическое нанесение на пораженную область кожи более высокой концентрации бримонидина привело к увеличенной эффективности без наблюдаемой потери эффективности с течением времени. При лечении более высокой тестированной концентрацией бримонидина побочные явления не наблюдались. Топические способы лечения эритемы или связанного с ней симптома всеми тестированными концентрациями и схемами привели к значительно более низкому системному воздействию бримонидина, чем лечение глазными каплями, закапываемыми в соответствии с рекомендациями на этикетке продукта для внутриглазного применения.
Ранее не сообщалось о таких превосходящих видах активности более высоких концентраций бримонидина, например, от примерно 0,3% до примерно 10% масс. Настоящее открытие является удивительным и неожиданным, в частности, ввиду ранее отмеченных профилей эффективности и безопасности бримонидина при внутриглазных видах применения, где наблюдалась значительная потеря эффективности с течением времени при использовании препаративной формы, содержащей 0,5% (масс./масс.) бримонидина, и предпочтительно применение гораздо более низких концентраций бримонидина, например, 0,1% или 0,15% масс., потому что более низкие концентрации обеспечивают улучшенную переносимость при сохранении эффективности снижения ВГД.
max
0-24ч
max
0-24hr
Соответственно, в одном общем аспекте, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома у субъекта, включающему топическое нанесение на область кожи, пораженную эритемой, или имеющую проявление связанного с ней симптома, топической композиции, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% масс. бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель, где топическое нанесение осуществляет получение сывороточного или плазменного профиля мл бримонидина, имеющего среднюю C примерно 54±28 пкг/мл или менее и среднюю AUCот примерно 568±277 пкг.ч/мл или менее. Средняя C и средняя AUCсоответствуют сывороточному или плазменному профилю бримонидина после лечения закапыванием в глаза глазных капель 0,2% (масс./масс.) бримонидина тартрата, в соответствии с рекомендациями на этикетке офтальмологического продукта.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, после топического нанесения препаративной формы на пораженную область, появление заметного эффекта, т.е. впервые наблюдается уменьшение эритемы или ее симптома, по меньшей мере, на 1 степень. Затем заметный эффект прогрессирует до максимального улучшения, которое включает улучшение в виде уменьшения эритемы или ее симптома на 2 степени, которое продолжается в течение длительного периода времени. Затем максимальное улучшение снижается до заметного эффекта, который затем исчезает. Степени уменьшения эритемы или связанного с ней симптома можно оценить балльной оценкой эритемы клиницистом (CEA), самооценкой пациента (PSA) или комбинацией CEA и PSA.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, топическое нанесение топической композиции, содержащей от примерно 0,3% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.) бримонидина, на область кожи, пораженную эритемой, или имеющую проявление связанного с ней симптома, приводит к значительно более эффективному лечению эритемы и симптома, чем контроль носителя, для уменьшения эритемы кожи лица, связанной с розовыми угрями, по данным измерения профиля положительного эффекта через 12 часов, оцененного на шкалах и CEA, и PSA, не вызывая какого-либо неприемлемого побочного эффекта.
В одном варианте осуществления, профиль положительного эффекта через 12 часов включает, по меньшей мере, уменьшение на 1 степень эритемы или ее симптома.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, топическое нанесение топической композиции, содержащей от примерно 0,3% (масс./масс.) до примерно 10% (масс./масс.) бримонидина на область кожи, пораженную эритемой, или имеющую проявление симптома, связанного с ней, приводило к значительно большему уменьшению эритемы кожи лица, связанной с розовыми угрями, по сравнению с контролем носителя, по данным измерения профиля положительного эффекта через 12 часов, оцениваемого по шкалам и CEA, и PSA, не вызывая какого-либо неприемлемого побочного эффекта.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, профиль положительного эффекта через 12 часов включает заметный эффект уменьшения на 1 степень эритемы или ее симптома и от примерно 1 часа до примерно 8 часов уменьшения на 2 степени эритемы или ее симптома. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, улучшение на 2 степени продолжается, например, по меньшей мере, примерно 6 часов, по меньшей мере, примерно 5 часов, по меньшей мере, примерно 4 часа, по меньшей мере, примерно 3 часа, по меньшей мере, примерно 2 часа или, по меньшей мере, примерно 1 час, в зависимости от нанесенной дозы, конкретного субъекта, тяжести и осложнений подлежащей лечению эритемы, и т.д.
В предпочтительном варианте осуществления, профиль положительного эффекта через 12 часов включает заметный эффект уменьшения на 1 степень эритемы или ее симптома и примерно от 2 часов до примерно 7 часов уменьшения на 2 степени эритемы или ее симптома.
В другом предпочтительном варианте осуществления, профиль положительного эффекта через 12 часов включает заметный эффект уменьшения на 1 степень эритемы или ее симптома и примерно от 3 часов до примерно 6 часов уменьшения на 2 степени эритемы или ее симптома.
В другом предпочтительном варианте осуществления, профиль положительного эффекта через 12 часов включает заметный эффект уменьшения на 1 степень эритемы или ее симптома и примерно от 2 часов до примерно 5 часов уменьшения на 2 степени эритемы или ее симптома.
В предпочтительном варианте осуществления, эритема представляет собой эритему розовых угрей.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, топически наносимая композиция содержит примерно 0,3%, 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% или 10,0% масс. бримонидина, такого как бримонидин тартрат.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, топически наносимая композиция содержит примерно 0,4%, примерно 0,45%, примерно 0,5%, примерно 0,55% или примерно 0,6% масс. бримонидин, такой как бримонидин тартарт.
В предпочтительном варианте осуществления, топическая композиция содержит примерно 0,5% масс. бримонидина, например, примерно 0,5% масс. бримонидина тартрата.
2
2
2
2
Для лечения или профилактики эритемы или связанного с ней симптома, с учетом настоящего описания, топически наносимые композиции по изобретению могут топически наноситься непосредственно на пораженную область любым обычным образом, известным в данной области, например, капельницей, палочкой-аппликатором или хлопковым тампоном, в виде тумана через аэрозольный аппликатор, через интрадермальную или трансдермальную систему, или простым распределением препаративной формы по изобретению на пораженной области пальцами, губкой, тампоном или салфетками. В целом, количество топической препаративной формы по изобретению, наносимое на пораженную область кожи, находится в диапазоне от примерно 0,0001 г/см площади поверхности кожи до примерно 0,05 г/см, предпочтительно, от 0,002 г/см до примерно 0,005 г/см площади поверхности кожи. Обычно, рекомендуются от одного до четырех нанесений в день в течение срока лечения.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, топическая композиция топически наносится на пораженную область кожи один раз в день.
Способы по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или более другими способами лечения и медикаментозными средствами, применяемыми по поводу эритемы или связанного с ней симптома, такими как медикаментозные средства, применяемые для лечения лежащего в основе заболевания, которое вызывает эритему, антигистаминными средствами для борьбы с зудом, антибиотиками, кортикостероидами, внутривенно вводимыми иммуноглобулинами, ацетоминофеном и т.д.
Другое лекарственное средство или лечение может вводиться или проводиться у субъекта одновременно или последовательно и в пределах интервала времени введения бримонидина с тем, чтобы активные ингредиенты или средства могли действовать вместе для лечения или профилактики эритемы и симптомов, связанных с ней. Например, другое лекарственное средство или лечение и бримонидин могут вводиться в одной и той же или отдельных препаративных формах в одно и то же или различное время, т.е. до или после. Может использоваться любой подходящий путь введения для доставки дополнительного лечебного или лекарственного средства.
Другой аспект изобретения относится к упакованному продукту для обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома у субъекта. Способ включает:
(1) получение топической композиции, содержащей от примерно 0,3% до примерно 10% масс. бримонидина и фармацевтически приемлемый носитель;
(2) составление инструкций для топического нанесения топической композиции на область кожи, пораженную эритемой, или имеющий проявление ее симптома, для получения безопасного и эффективного способа лечения; и
max
0-24ч
(3) предоставление топической композиции и инструкций в унифицированной упаковке, где топическое нанесение обеспечивает сывороточный или плазменный профиль бримонидина, имеющий среднюю C примерно 54±28 пкг/мл или менее и среднюю AUC примерно 568±277 пкг.ч/мл или менее.
В одном варианте осуществления изобретения, топическая композиция содержится внутри подходящего контейнера, такого как капельница, банка или туба с подходящим маленьким размером отверстия, такая как туба с удлиненным кончиком, изготовленная из фармацевтически подходящего материала. Топические препаративные формы в соответствии с вариантами осуществления изобретения могут быть заполнены и упакованы в пластиковый сжимаемый флакон или тубу. Подходящие устройства для закрытия контейнеров для упаковки топических препаративных форм по изобретению имеются в продаже, например, выпускаемые компанией Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N.J. 08332. Необязательно, аппликатор может быть предоставлен в контейнере или прикреплен к нему или отдельно от контейнера.
В одном варианте осуществления изобретения, инструкции представляют собой, например, брошюру или этикетку упаковки. Инструкции объясняют, как наносить топические препаративные формы по изобретению в количестве и в течение периода времени, достаточных для обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома. Предпочтительно, инструкции включают, например, инструкции по дозировке и введению, информацию о композиции препаративной формы, по клинической фармакологии, лекарственной устойчивости, фармакокинетике, всасыванию, биодоступности и противопоказаниям.
Другой аспект настоящего изобретения относится к топической гелевой композиции для обеспечения безопасного и эффективного лечения эритемы или связанного с ней симптома у субъекта. Топическая гелевая композиция содержит:
от примерно 0,3% (масс./масс.) до примерно 10,0% (масс./масс.) бримонидина;
от примерно 0,20% (масс./масс.) до примерно 4,0% (масс./масс.) желатинизирующего агента; и
от примерно 5,0% (масс./масс.) до примерно 30,0% (масс./масс.) по меньшей мере одного полиола,
max
0-24ч
где топическое нанесение топической гелевой композиции на область кожи, пораженную эритемой, или имеющий проявление ее симптома воздействует на сывороточный или плазменный профиль бримонидина, имеющий среднюю C примерно 54±28 пкг/мл или менее и среднюю AUC примерно 568±277 пкг.ч/мл или менее.
Топически наносимую композицию получают смешиванием фармацевтически приемлемого носителя с безопасным и эффективным количеством бримонидина в соответствии со способами, известными в данной области, например, способами, представленными в стандартных справочниках, таких как REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997), которые оба включены в настоящее описание путем ссылки.
В предпочтительном варианте осуществления, топическая гелевая композиция содержит от примерно 0,4% до примерно 0,6% масс. бримонидина, предпочтительнее, 0,5% масс. бримонидина тартрата.
Подходящие желатинизирующие агенты, известные в данной области, включая те, которые используются в двухфазных или однофазных гелевых системах, могут использоваться в настоящем изобретении. Некоторые примеры подходящих желатинизирующих агентов описаны в руководстве REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), которое включено в настоящее описание путем ссылки. Желатинизирующие агенты, используемые в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения один или более гидрофильных и гидроалкогольных желатинизирующих агентов, используемых в косметической и фармацевтической промышленности. Предпочтительно, гидрофильный или гидроалкогольный желатинизирующий агент содержит "CARBOPOL" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL" (Aqualon, Wilmington, Del), "KLUCEL" (Aqualon, Wilmington, Del) или "STABILEZE" (ISP Technologies, Wayne, N.J.). Предпочтительным композиционным диапазоном процента по массе для "CARBOPOL" является от примерно 0,5% до примерно 2%, тогда как предпочтительным композиционным диапазоном процента по массе для "NATROLSOL" и "KLUCEL" является от примерно 0,5% до примерно 4%. Предпочтительным композиционным диапазоном процента по массе и для "HYPAN", и для "STABILEZE" является от 0,5% до примерно 4%. Другие предпочтительные желатинизирующие агенты включают гидроксиэтилцеллюлозу, смолу целлюлозы, декадиеновый кроссполимер MVE/MA (метилвинилэтилена/малеинового ангидрида), сополимер PVM/MA (поливинилметилового эфира и малеинового ангидрида), глицерин полиакрилат или их комбинацию.
Примеры карбомеров, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают без ограничения Карбомер 910, 934P, 940, 941, 980 и 1342, и Карбопол 974P и Карбопол 980. Предпочтительно, карбомер представляет собой Карбомер 934P или Карбопол 974P и Карбопол 980.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, количество карбомера в композиции составляет примерно 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,85%, 0,95%, 1,05%, 1,15%, 1,25%, 1,35%, 1,45%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9% или 2,0% (масс./масс.).
Полиоловые гелевые препаративные формы с различными ингредиентами, солюбилизированными в них, использовались для минимизации раздражения при нанесении на кожу субъекта, в то же время обеспечивая биодоступность активного агента в препаративной форме. См. Other III et al. "Gels and Jellies," pp. 1327-1344 of Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 3 (ed. by Swarbrick, et al, pub. by Marcel Dekker, 2002); или Pena, "Gel Dosage Forms: Theory, Formulation, and Processing," pp. 381-388 of Topical Drug Delivery Formulations, (ed. by Osborne et al., pub. by Marcel Dekker, Inc., 1990). Полиолы в гелевых препаративных формах могут служить для выполнения одной или более функций, таких как солюбилизирующие агенты, увлажнители, эмульгаторы, увлажнитель кожи, агенты, повышающие проницаемость кожи, и т.д. Подходящие полиолы, которые могут использоваться в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль от 200 до 600.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, общее количество полиолов в композиции составляет примерно от 5,0% до 30,0% (масс./масс.), например, примерно 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5%, 10,0%, 10,5%, 11,0%, 11,5%, 12,0%, 12,5%, 13,0%, 13,5%, 14,0%, 14,5%, 15,0%, 17%, 20%, 25% или 30% (масс./масс.).
Предпочтительно, топическая гелевая композиция содержит первый полиол и второй полиол, такой как соответственно пропиленгликоль и глицерин.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, количество каждого из первого и второго полиолов в композиции составляет независимо примерно от 4 до 15%, например, от 4,5% до 6,5% (масс./масс.), например, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0% или 6,5% (масс./масс.).
Величины pH топических препаративных форм по изобретению находятся в пределах физиологически приемлемого pH, например, в пределах диапазона от примерно 4 до примерно 8, предпочтительно, от примерно 6 до примерно 7,5, а предпочтительнее, от примерно 4,5 до 6,5. Для стабилизации pH, предпочтительно включается эффективное количество буфера. В одном варианте осуществления, забуферивающий агент присутствует в водной топической препаративной форме в количестве от примерно 0,05 до примерно 1% масс. препаративной формы.
Топическая гелевая композиция по настоящему изобретению может включать один или более других ингредиентов, таких как защитный агент, косметический агент, адсорбент, консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество. Агент, повышающий проницаемость кожи, местные анестетики, анальгетики и т.д.
2
2
2
В предпочтительном варианте осуществления, топическая гелевая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения дополнительно содержит диспергируемую в воде форму диоксида титана (TiO), предпочтительно, в количестве, которое достаточно для маскировки цвета бримонидина или другого цветного ингредиента в препаративной форме, но не вызвало бы раздражение кожи. TiO может вызвать легкое раздражение и покраснение глаз, таким образом, следует избегать контакта глаз с содержащей TiO топически наносимой композиции. Диоксид титана придает белизну топически наносимой композиции и помогает увеличить непрозрачность и уменьшить прозрачность композиции. Диоксид титана абсорбирует, отражает или рассеивает свет (включая ультрафиолетовое излучение в свете), что может помочь защитить продукты от порчи. Диоксид титана может также использоваться в качестве солнцезащитного средства для защиты пользователя от вредных воздействий ультрафиолетового излучения, которое является частью солнечного света.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, количество диспергируемой в воде формы диоксида титана в композиции составляет примерно от 0,04 до 0,2%, например, 0,04%, 0,0425%, 0,0525%, 0,0625%, 0,0725%, 0,0825%, 0,09%, 0,10%, 0,15% или 0,20% (масс./масс.).
Подходящие консерванты включают без ограничения соединения четвертичного аммония, такие как безалконий хлорид, бензетоний хлорид, цитримид, деквалиний хлорид и цетилпиридиний хлорид; спиртовые агенты, например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт; парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен; антибактериальные сложные эфиры, например, сложный эфир парагидроксибензойной кислоты, и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, бензойная кислота, полимиксин и феноксиэтанол. Предпочтительно, консервант выбран из группы, состоящей из бензоата натрия, феноксиэтанола, бензилового спирта, метилпарабена, имидазолидинил мочевины и диазолидинил мочевины.
В дополнение к бримонидину, топически наносимая композиция в соответствии с вариантами осуществления изобретения, может необязательно включать один или более других фармацевтически активных ингредиентов, включая без ограничения медикаментозные средства, применяемые для лечения основного заболевания, которое вызывает эритему, антигистаминные средства для борьбы с зудом, антибиотики, кортикостероиды, внутривенно вводимые иммуноглобулины, ацетаминофен и т.д.
Данное изобретение будет лучше понятно со ссылкой на не ограничивающие следующие примеры, но специалистам в данной области будет вполне понятно, что примеры являются лишь иллюстрирующими изобретение, более полно описанное в следующей ниже формуле изобретения.
Пример 1
Гелевые топические препаративные формы
Данный пример иллюстрирует гелевую топическую препаративную форму, которая может применяться в настоящем изобретении.
Первая группа гелевых препаративных форм описана ниже в таблице 1.
Таблица 1
Ингредиенты
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
Бримонидин тартрат
0,3-0,6%
0,6-3%
3-10%
Метилпарабен по Национальной Фармакопее
0,15%
0,20%
0,10%
Пропилпарабен по Национальной Фармакопее
0,03%
0,02%
0,04%
Гидроксиэтилцеллюлоза по Национальной Фармакопее
1,0%
1,25%
1,5%
Бутиленгликоль 1,3
3,0%
6,0%
18,0%
Глицерин
2,0%
4,0%
12,0%
Динатрий эдетат по Фармакопее США
0,05%
0,05%
0,05%
Очищенная вода по Фармакопее США
Сколько требуется
Сколько требуется
Сколько требуется
Всего
100%
100%
100%
pH препаративной формы доводят до величины примерно от 4,5 до 7,0.
Вторая группа гелевых препаративных форм описана ниже в таблице 2.
Таблица 2
Ингредиенты
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
Бримонидин тартрат
0,3-0,6%
0,6-3,0%
3,0-10%
Метилпарабен
0,20%
0,20%
0,20%
Пропилпарабен
0,05%
0,05%
0,05%
KLUCEL
2,0%
2,5%
1,0%
Пропиленгликоль
3%
6%
15%
Глицерин по Фармакопее США
3%
6%
15%
10% диоксид титана
0,5%
0,6%
0,7%
Очищенная вода по Фармакопее США
Сколько требуется
Сколько требуется
Сколько требуется
Всего
100%
100%
100%
Ингредиенты смешивают вместе, и водный гидроксид натрия медленно добавляют к смеси до достижения pH примерно от 4,5 до 6,5 и образуется гель.
Третья группа гелевых препаративных форм описана ниже в таблице 3.
Таблица 3
Ингредиенты
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
Бримонидин тартрат
0,3-0,6%
0,6-3,0%
3,0-10%
Карбомер 934P
1,25%
1,0%
1,5%
Метилпарабен
0,2%
0,15%
0,2%
Феноксиэтанол
0,4%
0,35%
0,4%
Глицерол
5,5%
10%
15%
Диоксид титана Kowet
0,0625%
0,0725%
0,0825%
Пропиленгликоль
5,5%
10%
15%
Деионизированная вода
Сколько требуется
Сколько требуется
Сколько требуется
Всего
100%
100%
100%
Ингредиенты смешивают вместе, и водный гидроксид натрия медленно добавляют к смеси до достижения pH примерно от 4,5 до 6,5 и образуется гель.
Четвертая группа гелевых препаративных форм описана ниже в таблице 4.
Таблица 4
Ингредиенты
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
Бримонидин тартрат
0,3-0,6%
0,6-3,0%
3,0-10%
Метилпарабен
0,15
0,125%
0,1%
Пропилпарабен
0,05%
0,05%
0,06%
Карбопол 980
1,0%
0,8%
1,5%
Глицерин
5,5%
10%
15%
10% диоксид титана
0,575%
0,675%
0,775%
Полиэтиленгликоль
4,5%
8%
12%
Вода
Сколько требуется
Сколько требуется
Сколько требуется
Всего
100%
100%
100%
Ингредиенты смешивают вместе и перемешивают. Добавляют триэтаноламин до достижения pH примерно от 5,5 до 7,0.
Пример 2
Сравнительное исследование биодоступности и фармакокинетики композиций бримонидина
Данное исследование представляло собой рандомизированное, слепое для осуществляющего оценку лица, интраиндивидуальное, сравнительное фармакокинетическое исследование бримонидина тартрата, глазного раствора (0,2%) и топического геля (0,07%, 0,18% и 0,50%), наносимых в условиях максимального применения в течение 29 дней у лиц со связанной с розовыми угрями эритемой от умеренной до тяжелой степени. Основные критерии включения включали диагноз лицевой эритемы от умеренной до тяжелой степени, связанной с розовыми угрями, балльную оценку CEA ≥3, и уровень IOP 11-21 мм рт.ст. Выполняли интраиндивидуальное сравнение топического с глазным воздействием после одного дня лечения глазным 0,2% раствором бримонидина тартрата.
Общее количество рандомизированных субъектов составило 102: соответственно 24, 26, 25 и 27 субъектов в группе 0,5% геля QD, 0,18% геля BID, 0,18% геля QD и 0,07% геля BID. В посещение в 1-й день, в каждый глаз вводили одну каплю глазного 0,2% раствора бримонидина тартрата через каждые 8 часов в течение 24-часового периода. После 2-дневного периода вымывания, один грамм топического геля (0,07%, 0,18% или 0,50% бримонидина тартрата) наносили однократно (QD) или дважды в день (BID) на лицо субъектов в течение 4 недель.
Образцы крови для полного фармакокинетического профилирования брали в течение 24-часового внутриглазного лечения (1-й день исследования) и в течение первого дня топического нанесения (4-й день исследования), пятнадцати дней топического нанесения (18-й день исследования) и после последнего топического нанесения до 72 часов после введения (32-й день исследования). Дополнительные образцы крови брали до нанесения (10-й день, 24-й день). Концентрации бримонидина в плазме определяли использованием обоснованного способа LC-MS/MS (жидкостной хроматографии-масс спектроскопии/масс спектроскопии) при нижнем пределе количественного определения (LOQ) 10 пкг/мл.
max
0-24ч
max
0-24ч
Фармакокинетические параметры бримонидина рассчитывали с использованием стандартного не компартментального способа, и величины C, AUCстатистически анализировали с использованием логарифмически преобразованных данных. Для различий как между количеством введений различными путями, так и между группами лечения пределы интервалов обратно преобразовывали в экспоненциальные для получения 90% доверительных интервалов (90% ДИ) соотношений геометрических средних величин на первоначальной шкале. Статистический анализ выполняли с использованием всех величин C (причем величины BLQ (ниже предела количественного определения) замещаются величинами LOQ)) и с использованием только количественно определяемой AUC.
Результаты исследования фармакодинамики продемонстрировали, что:
max
0-24ч
max
(1) внутриглазное лечение: Введение 0,2% бримонидина тартрата внутриглазным путем привело к количественно определяемому воздействию (>10 пкг/мл) у всех пациентов, получающих лечение по схеме TID (3 раза в день). Фармакокинетические (PK) параметры глазного раствора имеют среднюю C 54±28 пкг/мл (диапазон: 16-134 пкг/мл) и среднюю AUC568±277 пкг.ч/мл (диапазон: 124-1490 пкг.ч/мл). Эти результаты согласовывались с известными данными о глазном растворе бримонидина тартрата 0,2% (масс./масс.), например, NDA (применение нового лекарственного средства):21-262, введение множественных доз 0,2% бримонидина после очистки в системе Purite TID, C 65±38 пкг/мл.
max
0-24ч
(2) Топические способы лечения: Ежедневное топическое нанесение геля бримонидина в течение 29 дней привело к количественно определяемому (>10 пкг/мл) системному воздействию у 24%, 48%, 68% и 75% субъектов, получающих соответственно гель бримонидина 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID или 0,5% QD. В конце периода лечения, средние величины (±SD (стандартное отклонение)) C составили 13±9 пкг/мл, 17±20 пкг/мл, 17±10 пкг/мл, 25±24 пкг/мл соответственно для геля бримонидина 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID или 0,5% QD. Количественно определяемые величины AUC составили 172±87 пкг.ч/мл, 183±113 пкг.ч/мл, 267±119 пкг.ч/мл, 364±216 пкг.ч/мл соответственно для геля бримонидина 0,07% BID, 0,18% QD, 0,18% BID или 0,5% QD.
Воздействие множественной дозы геля бримонидина на фармакокинетический профиль (Временной эффект: День 4/День 18/День 32) оценивали для каждой из групп топического лечения. Уровни системного воздействия в первый день топического нанесения были сравнимы с уровнями, наблюдавшимися после 29 дней топических нанесений во всех группах лечения, таким образом, свидетельствуя о том, что нет накопления лекарственного средства в течение всей длительности лечения (т.е. 4 недель) независимо от дозы и схемы введения. Независимо от тестированной дозы и схемы введения, соотношения между параметрами глазных и топических композиций, рассчитанные в течение всего периода топического лечения (4-й, 18-й и 32-й дни), были значительно ниже чем 1.
max
max
После топического нанесения геля бримонидина, системное воздействие увеличивается с увеличением наносимой дозы. Однако статистический анализ показал, что системное воздействие (C) не является пропорциональным дозе. Средняя C увеличивалась ниже, чем пропорциональность дозе.
max
0-24ч
Системное воздействие (выраженное в виде C или AUC) при топическом нанесении для лечения кожи сравнивали с системным воздействием, полученным после лечения закапыванием в глаза. См. таблицу 5.
<img file="00000002.tif" he="75" wi="166" img-content="undefined" img-format="tif" />
(a) следует воспринимать с предосторожностью вследствие ограниченного числа количественно определяемых величин AUC<sub>0-24ч </sub>(от 2 до 6)N.B.: 4-й день → первое топическое нанесение; 18-й день → 15-е топическое нанесение; 32-й день → 29-е и последнее топическое нанесение
max
max
0-24ч
Во всех тестированных дозировках и схемах введения соотношения определяемых параметров глазного/топического применения, рассчитанных в течение всей продолжительности периода топического лечения (4-й, 18-й и 32-й дни), были значимо ниже чем 1. Среднее отношение C составило 0,2 для группы 0,07% BID, при диапазоне от 0,2 до 0,3 для групп 0,18% QD и BID и при диапазоне от 0,3 до 0,6 для группы 0,5% QD. Для C, верхний предел 90% доверительного интервала не включал 0,8 независимо от тестированной дозы и схемы введения. Самое высокое соотношение наблюдалось в группе 0,5% QD (среднее соотношение 0,6, 90% ДИ [0,5-0,7]) после 15 дней нанесения, но не подтвердилось в конце 29-дневного топического лечения (среднее соотношение 0,4, 90% ДИ [0,3-0,4]). Некоторая тенденция наблюдалась в отношении количественно определяемой AUC. Результаты клинического исследования продемонстрировали, что системное воздействие, полученное после топического лечения всеми тестированными концентрациями и схемами в исследовании, значительно ниже, по сравнению с системным воздействием, полученным после введения глазных капель в соответствии с рекомендациями на этикетке глазных продуктов.
max
max
max
В заключение, количественно определяемые PK профили (по меньшей мере, C) наблюдались во всех группах лечения. Было обнаружено, что хотя системное воздействие увеличивалось в зависимости от наносимой дозы бримонидина, статистический анализ показал, что увеличение системного воздействия (C) не было пропорционально дозе, например, увеличение средней C было гораздо меньше, чем увеличение дозы. Свидетельства системного накопления не наблюдались.
Все оценивавшиеся концентрации и схемы введения были хорошо переносимыми и безопасными. Ни в одной из групп лечения топическим нанесением геля не наблюдались клинически значимые снижения среднего ВГД, показателей жизненно важных функций или обычных лабораторных параметров. Увеличивающаяся концентрация лекарственного средства или схема введения не оказывали воздействия на частоту связанных сердечных/сосудистых побочных явлений. Нет идентифицируемой связи между любым фармакокинетическим параметром и частотой или тяжестью побочных явлений, связанных с топическим нанесением геля. Не было отмеченных системных побочных явлений во время периода лечения топическим нанесением геля на кожу (с 4-го дня до завершения исследования). Два системных побочных явления были отмечены в течение периода лечения глазным раствором (дни 1-3) у двоих субъектов, при одном системном побочном явлении (остром гипотензивном эпизоде), считавшемся связанным с глазным раствором. У обоих субъектов с системными побочными явлениями исследование было прекращено перед каким-либо воздействием топического геля.
Результаты исследования продемонстрировали, что системное воздействие, полученное после топического лечения пораженной области кожи всеми тестированными концентрациями бримонидина и схемами введения, значительно ниже, по сравнению с системным воздействием, полученным при использовании глазных капель (0,2% масс. бримонидина тартрата), закапываемых в соответствии с рекомендациями на этикетке глазных продуктов.
На основании результатов данного сравнительного исследования биодоступности и фармакокинетики, концентрации бримонидина выше чем 0,2% (масс./масс.) могут применяться для топического нанесения на пораженную область кожи для безопасного и эффективного лечения кожного расстройства.
Пример 3
Клиническое исследование эффективности и безопасности гелевых композиций бримонидина тартрата
Это было рандомизированное, двойное слепое, параллельно-групповое, контролируемое носителем, многоцентровое исследование 4-недельного лечения с 4-недельным наблюдением, исследующее эффективность и безопасность топической гелевой композиции, содержащей 0,5% бримонидин тартрат (0,5% гель), топически наносимой один раз в день (QD), и топической гелевой композиции, содержащей 0,18% бримонидин тартрат (0,18% гель), топически наносимой один раз в день (QD) или дважды в день (BID). По сравнению с гелем-носителем, топически наносимым один раз в день (QD) или дважды в день (BID) на пораженные области кожи субъектов с эритемой кожи лица от умеренной до тяжелой степени, связанной с розовыми угрями.
Основными критериями включения в исследование были: клинический диагноз эритемы кожи лица от умеренной до тяжелой степени, связанной с розовыми угрями, балльная оценка CEA ≥3 и балльная оценка PSA-5 ≥3, присутствие не более чем 2 поражений кожи лица и уровень ВГД по меньшей мере 10 мм рт.ст.
Включенных субъектов рандомизировали в соотношении 1:1:1:1:1 (размер блока 5) в одну из пяти групп лечения (0,5% QD, 0,18% BID, 0,18% QD, Носитель BID, Носитель QD).
Общее число 269 субъектов из 17 клинических центров рандомизировали в группы топического нанесения геля или геля носителя: 53, 54, 54, 53, и 55 субъекта соответственно в группы 0,5% QD, 0,18% BID, 0,18% QD, Носителя BID, и Носителя QD. Все 269 субъектов были включены в популяцию ITT и Безопасности, и 237 субъектов были включены в популяцию PP.
Данные оценки CEA и PSA собирали при каждом посещении клиники через 3, 6, 9 и 12 часов после нанесения исследуемого лекарственного средства. Данные, полученные через 30 минут после нанесения исследуемого лекарственного средства, включали вторичные исходы первоначального эффекта CEA и первоначального эффекта PSA. Сообщаемые субъектами данные эффективности получали при посещениях клиники и в не клинические дни в течение периода лечения. Безопасность оценивали в течение всего исследования.
Первичный исход, Комбинированный положительный эффект, определяется как улучшение на 2 степени и CEA, и PSA-5, измеренные через 3, 6, 9 и 12 часов в 29-й день после лечения. Статистический анализ выполняли для сравнения каждого активного лечения (0,5% QD, 0,18% BID и QD) соответственно в сравнении с соответствующим Носителем QD или Носителем BID. Дополнительные анализы для выявления Комбинированного Положительного эффекта при посещениях на ранней стадии лечения в 15-й день и 1-й день выполняли для дальнейшего исследования раннего эффекта лечения.
Максимальный эффект лекарственного средства достигал пика приблизительно между 3 и 6 часами после введения. На 29-й день, наблюдалось статистически значимое различие между 0,5% QD в сравнении с Носителем QD (p<0,001). Такое же превосходство 0,5% QD в сравнении с Носителем QD стабильно наблюдалось в 15-й день (p<0,001) и 1-й день (p<0,001). Статистические результаты на основе популяции ITT (подход LOCF) были подтверждены в популяции пациентов, получивших лечение по протоколу (PP), и тремя анализами чувствительности (т.е. вводом недостающих данных определением соответственно неудачи, успеха и средних данных).
Как показано на фиг. 1, превосходящий эффект лечения был ясно продемонстрирован в группе 0,5% QD, за которым следует группа 0,18% BID и QD. Группа 0,5% QD проявляла сильный и выраженный эффект, по данным измерения Комбинированного положительного эффекта в течение всего 12-часового периода, начиная в 1-й день, и продолжаясь до 29-го дня. Поэтому, свидетельства тахифилаксии не наблюдались. Величины эффектов лечения были в целом одинаковы в группе 0,18% BID и 0,18% QD. Более низкий эффект носителя в схеме Носитель QD привел к лучшему статистическому исходу для группы 0,18% QD в сравнении с группой Носителя QD.
В дополнение к анализу Комбинированного Положительного эффекта, который определяется совместно двумя независимыми статистическими оценками, Положительный эффект CEA и Положительный эффект PSA-5 также анализировали отдельно. Величины Положительного эффекта CEA (фиг. 2) и Положительного эффекта PSA-5 (фиг. 3) были больше во всех группах лечения, по сравнению с Комбинированным положительным эффектом, но тип относительных эффектов был таким же как наблюдаемый в Комбинированном положительном эффекте. Группа 0,5% QD постоянно проявляла наибольший эффект для Положительного эффекта CEA и Положительного эффекта PSA-5; группа 0,18% QD и BID проявляла количественно лучший эффект, по сравнению соответственно с группой Носителя QD и BID.
Заключение на основании комбинированного Положительного эффекта, CEA-Положительного эффекта и PSA-5 Положительного эффекта было подтверждено данными Дневника PSA-5 (т.е., ежедневных записей субъектов, характеризующих степень красноты кожи их лица) во время исследования.
Общая частота связанных с лечением побочных явлений (AE) в данном исследовании была низкой. Число связанных с лечением AE было сравнимо между группами лечения и не было значимого различия частоты связанных с лечением побочных явлений между группами лечения активным ингредиентом и носителем. Не было значимого увеличения числа или тяжести системных или топических связанных с лечением AE с увеличением концентрации геля или частоты нанесения. Не были отмечены тяжелые AE, считавшиеся связанными с медикаментозным лечением исследования. Ни один случай связанного с лечением прилива с покраснением кожи лица не привел к прекращению исследования или прерыванию ежедневного лечения.
Не наблюдались клинически значимые патологические тенденции или сдвиги среднего артериального давления (систолического и диастолического) или частоты сердечных сокращений ни у одной из групп лечения во время фазы лечения (1-й, 15-й и 29-й дни) или в конце периода наблюдения, и не было наблюдаемого различия среднего артериального давления или изменений частоты сердечных сокращений между группами, получавшими активное вещество и носитель. Увеличивающаяся концентрация лекарственного средства или частоты нанесения не оказывали эффект на частоту отклонений от нормы отдельных жизненно важных показателей. Не было отмеченных побочных явлений в виде острой гипотонии, брадикардии или обмороков во время исследования. Данное клиническое исследование продемонстрировало, что лечение Гелем 0,5% QD имело превосходящую эффективность, по сравнению с соответствующим носителем, и схемами лечения Гелем 0,18% QD и BID, оценивавшимися в исследовании (первичная конечная точка: Комбинированный положительный эффект, определяемый как улучшение на 2 степени и по CEA, и по PSA-5 через 3, 6, 9 и 12 часов в 29-й день). Первичный исход подтверждался вторичными исходами. Неприемлемые связанные с лекарственным средством побочные явления не наблюдались. Безопасность и переносимость схемы лечения Гелем 0,5% QD являются благоприятными. В данном исследовании не было свидетельств тахифилаксии или феномена отдачи.
В отличие от глазных применений бримонидина, при которых хроническое применение более низкой концентрации бримонидина, например, 0,1% (масс./масс.), обеспечивает улучшенную переносимость, в то же время сохраняя снижающую IOP эффективность, в настоящих клинических исследованиях неожиданно было обнаружено, что более высокие концентрации бримонидина обеспечивают значительно улучшенную клиническую эффективность при лечении эритемы или связанных с ней симптомов, в то же время, не вызывая никакого наблюдаемого изменения безопасности и переносимости пациентами, по сравнению с более низкими концентрациями бримонидина.
Специалистам в данной области понятно, что изменения могут быть внесены в описанные выше варианты осуществления без отхода от их оригинального принципа в широком смысле. Поэтому понятно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, но оно предназначено для охвата модификаций в пределах сущности и объема настоящего изобретения, определенных в прилагаемой формуле изобретения.