Системная склеродермия: ранняя диагностика и прогноз

ЛЕКЦИЯ

СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ: РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ

Н. Г. Гусев а

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Важность проблемы ранней диагностики ревматических болезней, которая стала активно обсуждаться в начале XXI века, не вызывает сомнений. Тем более она очевидна в отношении системной склеродермии (ССД), нозологической особенностью которой является генерализованный прогрессирующий фиброз, нередко определяющий неблагоприятный исход заболевания. Следует подчеркнуть, что, несмотря на прогресс современной фармакологии, возможности эффективного воздействия на уже развившийся фиброз весьма ограничены. Логична альтернативная постановка вопроса — о возможности предупредить развитие фиброза при ССД, что тесно связано с изучением ранней стадии заболевания, начальных этапов фиброзирования, прогнозирования неблагоприятного (ранее фатального) быстро прогрессирующего варианта развития ССД.

Высказывание английского ревматолога Е.О.Ь.Вауогеге: «Системная склеродермия — загадка нашего поколения, драматичная и неожиданная при появлении, уникальная и мистическая в своих клинических проявлениях, прогрессирующая и упорно сопротивляющаяся лечению, приводящая в отчаяние и пациентов и врачей...» (1985), - осталось в прошлом.

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в представлениях о ССД, которая теперь может быть охарактеризована как хорошо изученная с клинических позиций, яркая и своеобразная нозологическая форма с выраженной гетерогенностью и уникальным патогенезом [1]. Являясь известной моделью генерализованного фиброза, а также каскадных нарушений микроциркуляции, микроциркуляторной патологии и синдрома Рейно, в настоящее время ССД активно изучается с позиций клеточных и гуморальных нарушений иммунорегуляции как инициального звена патогенеза. Обсуждается генетическая пре-детерминированность и роль экзогенных факторов (на модели индуцированной склеродермии), что

Адрес: 115522 Москва, Каширское ш., д.34а, ГУ Институт Ревматологии РАМН Тел/факс: (495)114-44-55

также имеет значение с позиций ранней диагностики и своевременной адекватной терапии.

Имеются определенные достижения в изучении молекулярно-клеточных механизмов развития заболевания, роли Т-клеточной активности, участия различных цитокинов, клеточных молекул адгезии и других медиаторных систем в развитии сосудистой патологии и фиброза, подтверждающих, в частности, концепцию «иммунного фиброза» при ССД.

Схема кратко иллюстрирует основные патогенетические механизмы ССД (рис. 1), более детально изученные и представленные в недавно опубликованной статье Т.А.Невской и соавт.[2].

Рисунок I

Генетические факторы

Внешне-средовые

воздействия

-Повреждение,

дисфункция

-Микроциркуляторный

каскад

коллагена -Клеточно матриксные взаимодействия

микроангиолатия

фиброз

С клинических позиций принципиально важными оказались наши ранние наблюдения 200 больных ССД (1960-1970 гг.), позволившие изучить эволюцию склеродермического процесса [3]. Уже клинически было выделено три основных варианта естественного течения ССД: 1 — острое, быстро прогрессирующее, II- подострое и III-хроническое. Клинико-морфологические (биопсия, аутопсия) исследования показали, что при остром течении преобладает картина быстро прогрессирующего фиброза (периферического и висцерального), при подостром более отчетливы клинические, лабораторные и морфологические признаки иммунного воспаления, а при хроническом течении доминирует

Таблица 1

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ, ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ ССД

Варианты течения ССД Выжлваемость

Течение Число симптомов в 1й год Преобладающая патология Начальные симптомы Основные проявления 5 лет 10 лет 15 лет

Острое, быстро прогрессирующее 7-9 Фиброз Поражение кожи Генерализованный фиброз (индураиия) кожи и внутренних органов, острая скле-родермическая нефропатия, Scl 70 «+» 4 0 0

Подострое, умеренно прогрессирующее 4-5 Иммунное воспаление Суставной синдром Плотный отек, артрит, миозит, полисерозит, интерстициальный миокардит, пневмонит, воспалительная и иммунологическая активность, нередко overlap ССД-ПМ/ДМ и ССД-РА, РНП+ 73 61 50

Хроническое, медленно прогрессирующее 1-3 Сосудистая Синдром Рейно Многолетний синдром Рейно, акроскле-роз, телеангиоэктазии, остеолиз, кальциноз, поздние висцеросклерозы, легочная гипертензия, иногда сочетание с билиарным циррозом, АЦА+ 93 87 85

сосудистая патология, в частности синдром Рейно, который может за ряд лет предшествовать развитию кожной и висцеральной патологии. Последующие многолетние наблюдения подтвердили альтернативные пути развития ССД, характеризующиеся различием в прогнозе и выживаемости больных.

В табл. 1 представлена характеристика основных вариантов эволюции ССД и кумулятивные частоты выживаемости 262 больных ССД через 5, 10 и 15 лет от начала болезни, иллюстрирующие прогностические различия выделенных вариантов течения: неблагоприятный исход заболевания при острой (2/3 больных погибли в первые два года болезни) и относительно благоприятный — при хронической ССД, за исключением больных с легочной гипертензией [1]. Анализ выживаемости представлен на больных, лечившихся в Институте ревматологии РАМН в 1960-1980 гг. и иллюстрирует в значительной мере естественное течение ССД.

В настоящее время при более ранней диагностике и своевременной активной терапии выживаемость больных ССД, в том числе с острым, быстро прогрессирующим течением, значительно улучшилась.

Клиническая гетерогенность ССД проявляется также наличием различных клинических форм или субтипов заболевания. В зависимости от распространенности кожных изменений выделены две основные (наиболее частые) формы ССД: лимитированная (поражение кистей и лица) — лССД, ранее - CREST синдром, и диффузная (поражение кожи туловища, лица и конечностей) -дССД , имеющие также и другие клинические и иммунологические отличия [4]. Лимитированная форма характеризуется, как правило, хроническим течением с многолетним синдромом Рейно, а диффузная

— острым, быстро прогрессирующим, с генерализованным фиброзом (периферическим и висцеральным). Можно предполагать, что именно различия в дебюте и эволюции ССД определяют особенности ее клинических форм, в частности дССД и лССД. К

более редким клиническим субтипам ССД относят ювенильную (начало заболевания до 16 лет), перекрестную (ССД-ПМ/ДМ, ССД-PA) и висцеральную формы ССД.

В процессе изучения клинической гетерогенности заболевания разработаны зарубежные [4] и более детальная отечественная классификация ССД [1], которая включает клинические формы, варианты течения и стадии болезни (табл.2). Все 3 параметра классификации важны для диагностики, выбора терапевтической программы и определения прогноза.

Начало XXI века ознаменовалось интенсивным изучением ранних форм ревматических заболеваний (РЗ) с целью более ранней диагностики и лечения, иногда превентивного, а следовательно

— достижения лучших результатов терапии. Так, при РА основной задачей является предупреждение эрозивного процесса в суставах, а при ССД — возможное предотвращение развития фиброза, что, обобщая, означает борьбу с необратимыми инвали-дизирующими, иногда фатальными, проявлениями патологии, значительным улучшением прогноза quod vitae, качества жизни больных.

Таблица 2

КЛАССИФИКАЦИЯ ССД (Н.Г.ГУСЕВА 1993, 1997) Клинические формы

Диффузная Лимитированная Overlap-синдром: ССД-PA, ССД-ПМ/ДМ и др.

Ювенильная

____________________Висцеральная__________________

Течение

Острое, быстро прогрессирующее Подострое, умеренно прогрессирующее Хроническое, медленно прогрессирующее

Стадии

I — начальная II — генерализованная 111 — поздняя

Предпринятое нами в последние годы изучение ранней ССД (первые три года от начала болезни) позволило детально охарактеризовать дебют и выделить особенности клинической, иммунологической и морфологической картин заболевания, важные с патогенетических, диагностических, прогностических и терапевтических позиций [5] .

Проведенные ретро- и проспективные исследования показали, что уже начальный симптомоком-плекс ССД четко дифференцируется в зависимости от клинической формы и течения заболевания. Наиболее отчетливыми были различия двух основных клинических форм — диффузной и лимитированной ССД, которым соответствовало, как указано выше, острое, быстро прогрессирующее (дССД) и хроническое, медленно прогрессирующее (лССД) течение.

Для дебюта дССД было характерно острое начало и полисимптомная картина заболевания уже в первые 3-6 месяцев от его начала, быстрое развитие характерной периферической и висцеральной симптоматики, наличие (у 2/3 больных) общих признаков болезни, таких как лихорадка и потеря веса. Наиболее частыми первыми признаками было диффузное поражение кожи (плотный отек, инду-рация, гиперпигментация), реже — синдром Рейно, суставная или висцеральная патология (например, поражение легких).

В первый год заболевания практически у всех больных дССД имелись характерное поражение кожи и синдром Рейно, суставные проявления (арт-ралгии, артриты, контрактуры) - у 67%, сосудисто-трофические дигитальные изменения (язвочки, рубчики) - у 43%, мышечная слабость — у 20%; у всех пациентов выявлялось поражение внутренних органов, чаще двух и более систем (пищеварительного тракта, легких и сердца).

Начало лССД было, наоборот, моносимптом-ным, проявлялось, как правило, длительным, иногда многолетним, синдромом Рейно, к которому постепенно присоединялось поражение кожи кистей и лица, развивались трофические, ишемические изменения на пальцах рук и ног (изъязвления), умеренно выраженное поражение внутренних органов.

При анализе лССД в первый год от появления кожной симптоматики, когда достоверность диагноза не вызывала сомнений, отличия от дССД сохранялись. В клинической картине доминировали сосудистые и суставные проявления (96% и 64%); остальные симптомы, включая гиперпигментацию кожи, дигитальные язвы и др., были менее выражены. Умеренная висцеральная патология в последующем при детальном обследовании выявлялась у 80% больных, но протекала субклинически (жалобы предъявляли лишь 15% больных).

С целью разработки ранней диагностики лССД обращено внимание на период клинически изолированного синдрома Рейно (СР) в дебюте ССД.

Проведено исследование по дифференцировке с первичным СР (болезнь Рейно) на двух группах больных: с первичным и вторичным, обусловленным ССД, СР. Были выделены клинические, капилляроскопические и иммунологические признаки, совокупность которых (по крайней мере 3-4 из них) позволяет диагностировать ССД на стадии условно изолированного СР, которую иногда называют «доклинической» или «пресклеродермой».

К клиническим особенностям ВТОРИЧНОГО (ССД) СР отнесено:

• Начало СР преимущественно в возрасте 25 лет и старше

• Наличие провоцирующего фактора

• 3-х фазный характер СР

• Ограниченное, иногда асимметричное побеле-ние дистальных фаланг

• Выраженный болевой синдром

• Дигитальные ишемические нарушения.

Для первичного СР (ПСР) характерно:

• Начало в более молодом возрасте (в среднем

— 13 лет)

• 2-х фазные проявления с преобладанием цианоза или гиперемии

• Распространенный характер цианоза; нечеткая гиперемия дистальных отделов конечностей при комнатной температуре

• Гипергидроз

• Отсутствие выраженного болевого синдрома; нередко - онемение и парестезии.

Особенности клинических проявлений СР при ССД позволяют сформировать группу риска развития заболевания, однако достоверная информация о наличии у больного ССД может быть получена только при дополнительном обследовании, которое должно включать капилляроскопию ногтевого ложа, морфологическое исследование биоптатов кожи и иммунологические тесты.

Капилляроскопические признаки существенно дополняют возможности дифференциальной диагностики первичного и вторичного СР. Как показали наши исследования и наблюдения других авторов [5,6], при ПСР существенных изменений капилляроскопической картины не наблюдается, возможно лишь расширение капилляров. При вторичном СР (ССД) отмечается периваскулярный отек, «укорочение» капиллярных петель, увеличение апикальной и прилежащих частей капилляра с нечеткими размытыми контурами, наряду с очаговыми расширениями, снижение плотности капилляров (до развития аваскулярных полей в дальнейшем), нарушения ориентации капилляров, неравномерное кровенаполнение и диапедезные кровоизлияния в периваскулярных зонах.

Идентификация хотя бы части из этих изменений при СР позволяет предположить возможность ССД и требует дальнейшего обследования

больных, в частности проведения иммунологических исследований. При обнаружении специфических для ССД антител — антицентромерных (АДА) или антитопоизомеразных (8с1-70) — диагноз ССД может считаться практически достоверным. Этот период «доклинической» диагностики (до развития характерной кожной и висцеральной патологии) важен для проведения ранней терапии.

Ряд авторов полагают [7], что генерализация кожного и висцеральных поражений развивается в течение 5 лет от начала заболевания (подразумевая начало кожного синдрома). По ЕХаНу с соавт. [8], развитие тяжелой висцеральной патологии, явившейся причиной смерти 12% больных, происходит в течение первых Зх лет болезни; однако эта группа авторов анализировала больных с быстро прогрессирующим течением ССД.

Согласно нашим наблюдениям, продолжительность раннего периода ССД существенно различается в зависимости от клинической формы и течения заболевания. При дССД (быстро прогрессирующее течения) активное формирование характерного симптомокомплекса, включая развитие пл юри висцеральной патологии, происходит уже в первый год болезни (у 1/3 больных в первые 6 месяцев), а при лССД (хроническое течение) — в первые 3 года от появления кожных изменений, т.е. истинная длительность раннего периода лССД (от начала синдрома Рейно) значительно больше (от 1 до 10 лет, в серднем 5 лет по нашим данным).

В целом, анализ начального этапа заболевания показал четкие различия дебюта, как и дальнейшего развития болезни, при диффузной и лимитированной ССД. Важно подчеркнуть, что особенности дебюта заболевания позволяют прогнозировать характер течения ССД еще до развития развернутого симптомокомплекса болезни.

Можно предположить, что именно характер эволюции естественного течения заболевания определяет клинические особенности (их характер и темп прогрессирования) выделяемых клинических форм или субтипов болезни, в частности дССД и лССД.

Интересные и новые закономерности были выявлены при морфологическом (биопсия кожи) и иммунологическом (цитокиновый профиль, клеточные молекулы адгезии и др.) обследовании больных ранней ССД [5].

Морфологические исследования выявили особенности ранней стадии ССД, которые характеризовались начальными признаками склеродери-ческой микроангиопатии и активным иммуновос-палительным процессом [9]. Основными из них являються:

• Плазматическое пропитывание и мукоидное набухание стенки сосудов

• Лимфогистиоцитарная инфильтрация вокруг сосудов и придатков кожи, состоящая преимущественно из СБ4+ Т лимфоцитов

• Скопление активированных тучных клеток (с признаками дегрануляции) вокруг сосудов

• Скопление фибробластов в пери васкулярных пространствах.

Установлена взаимосвязь между выраженностью Т-клеточной инфильтрации и экспрессией .1САМ-1 на эндотелиальных клетках, что подтверждает роль молекул адгезии в миграции лейкоцитов через эндотелий, их тканевой локализации и клеточного взаимодействия в процессе иммунного ответа. Т-кле-точные иммуновоспалительные изменения в коже коррелировали с локальным фибропластнческим процессом и клинической активностью заболевания. Важным является следующий факт; сосудистая патология при ранней ССД - мукоидное и плазматическое пропитывание, как и начальные признаки иммуновоспалительного процесса в строме кожи, потенциально обратимы. Это открывает перспективы повышения эффективности патогенетической терапии при ее использовании у больных с ранней ССД, что подтверждено и нашими клиническими наблюдениями.

При изучении цитокинового профиля крови больных ранней ССД, включавшего определение интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-6 1(3 (ИЛ-1 Р), фактор некроза опухоли-а (ФИО- а), интерферона-у (ИФ-у), растворимых рецепторов интерлейкина-2 (рИЛ-2Р) и циркулирующих межклеточных молекул адгезии-1 ЫСАМ-Г), выявлены активация Т-клеточного звена иммунитета, дисбаланс в системе Т-хелперов 1 и 2 типов с гиперпродукцией Т-2 цитокинов, связь рИЛ-2Р и ИЛ-4 с активностью болезни [5].

Наиболее демонстративны были изменения рИЛ-2Р — серологического маркера Т-клеточной активации, уровень которого был достоверно выше в начале заболевания, коррелировал с иммуновос-палительными и фибропластическими изменениями кожи, с активностью и тяжестью клинических проявлений ССД. Сывороточный уровень ИЛ-4 также коррелировал с активностью, прогрессированием кожных изменений и висцеральной патологией. Важно подчеркнуть, что улучшение состояния больных на фоне активной терапии сопровождалось достоверным снижением уровней рИЛ-2Р и ИЛ-4 Уровень я!САМ в крови коррелировал с развитием артрита, перикардита, повышением СОЭ, отражая неспецифический воспалительный компонент активности ССД. Поэтому все три указанных параметра — рИЛ-2Р, ИЛ-4 и &ГСАМ — могут быть рекомендованы для мониторинга активности иммуновоспалительного процесса и оценки эффективности лечения при ССД.

Суммируя полученные клинико-иммунологические и морфологические данные, можно утверждать следующее:

• Ранняя ССД — это период активного формирования клинического симптомокомплекса, диффе-

ренцированного по клинической форме и варианту течения;

• характеризуется высокой иммунологической активностью и активными фибропластическими процессами;

• позволяет прогнозировать неблагоприятное течение ССД с ранним развитием висцеральной патологии и высокой летальностью;

• наиболее перспективна в плане получения эффекта современной патогенетической терапии.

Совершенно очевидно, что лечение больных ССД должно быть ранним и дифференцированным в зависимости от клинической формы заболевания: максимально ранним и активным («агрессивным») при дССД быстро прогрессирующего течения и более «спокойным», но также, по возможности, ранним и адекватным (преимущественно сосудистая терапия) при лССД хронического течения.

Следовательно, принципиально важно уже на ранней стадии заболевания не только диагностировать его, но определить характер течения и возможный прогноз, — с целью выбора ранней (своевременной) адекватной, патогенетически обоснованной терапии.

При ССД, как и при большинстве РЗ, нет клинического или лабораторного признака (критерия), который является чувствительным предиктором прогностически неблагоприятного, быстро прогрессирующего течения, когда жизненно необходима ургентная активная (агрессивная) терапия.

Однако проведенные нами исследования ранней ССД (проспективные и ретроспективные) показали, что клинические особенности дебюта заболевания могут нести такие предикторные Функции, т.к. позволяют прогнозировать характер течения ССД еще до развития развернутого клинического симп-томокомплекса болезни.

Выделены следующие ранние признаю! ССД, сочетание которых свидетельствует о дебюте неблагоприятного, быстро прогрессирующего течения:

• поражение кожи как первый симптом заболевания (плотный отек, индурация);

• диффузный характер поражения кожи;

• гиперпигментация кожных покровов;

• клинические особенности синдрома Рейно: маломанифестный (1-2-х фазный с преобладанием цианоза, симметричный, безболезненные атаки СР), но с быстрым развитием ишемических нарушений;

• полисимптомность клинической картины уже на 1-м году заболевания, включая общие симптомы (лихорадка, потеря веса и др.) и признаки поражения внутренних органов (кардиальные жалобы и др.);

• высокий уровень СОЭ и СРВ; наличие анти-Бс1-70 антител.

Таким образом, клинический симптомокомп-лекс ранней стадии заболевания позволяет не только диагностировать ССД, но также определить характер течения и прогноз, включая наиболее

неблагоприятную в прогностическом отношении диффузную, быстро прогрессирующую ССД.

Но какова же диагностика ССД сегодня?

При целенаправленном анализе сроков постановки диагноза ССД на материале больных, лечившихся в Институте ревматологии РАМН в последние годы, установлено, что при первом обращении к врачу (при наличии определенной симптоматики) правильный диагноз был установлен лишь у 40% больных.

Мы не останавливаемся в настоящей лекции на сроках обращаемости, которые,конечно, при лимитированной и диффузной ССД были различны, а лишь подчеркнем, что все больные с дССД обратились к врачу в первый год заболевания. У всех больных, судя по анамнезу, клиническая картина уже соответствовала диагностическим критериям ССД; но правильный диагноз был поставлен у 28%. ССД диагностировалась в этой группе больных через 2-3 года от начала болезни, когда имелись не только выраженная периферическая симптоматика, но и тяжелая висцеральная патология. Исходя из вышеприведенной характеристики ранней стадии дССД быстро прогрессирующего течения, правильный диагноз должен и может быть поставлен в первый год заболевания и, как показали наши предварительные данные, у части больных — в первые 6 месяцев от начала болезни.

Следовательно, у большинства больных дССД диагностика заболевания не была своевременной, в связи с чем упущен временной интервал так называемого терапевтического окна, наиболее благоприятного для терапии. Ошибочные диагнозы были связаны преимущественно с неправильной интерпретацией висцеральной патологии и недостаточным вниманием или ошибочной трактовкой периферической симптоматики.

При лССД хронического течения больные позже обращались к врачу; в первые 3 года болезни им обычно диагностировался СР или вегето-сосудис-тая дистония. Правильный диагноз был поставлен в среднем через 7 лет от начала болезни и через 3 года от появления кожных изменений. Более половины больных на момент постанови! диагноза имели не только характерную периферическую триаду (СР, поражение суставов и кожи), но также дигитальные язвы, висцеральные и общие проявления болезни, Следовательно, опять, как и при дССД, можно говорить, с одной стороны, о поздней диагностике и, с другой, — о возможности распознать заболевание в первые 3 года у большинства больных лССД.

Но приближаясь, пока теоретически, к ранней диагностике ССД, мы возвращаемся к нашим насущным вопросам — возможна ли модификация болезни при ранней адекватной терапии? Возможен ли регресс клинической симптоматики? Можно ли предупредить развитие фиброза, изменить течение заболевания, улучшить качество жизни и прогноз?

Наш многолетний опыт и особенно результаты лечения ряда больных с ранней ССД позволяют ответить положительно, по крайней мере, на часть поставленных вопросов. Разработанная ранее программа патогенетической комплексной и дифференцированной терапии — при своевременном использовании ее — дает положительный эффект (улучшение состояния) у 2/3 больных [10].

Не останавливаясь в деталях на вопросах лечения ССД, представленных в ряде монографий и статей [1,10,11], выделим основную группу препаратов, главным образом базисных, которые используются в широкой врачебной практике:

• Д-пеницилламин - замедляет прогрессирование и развитие периферического и частично висцерального фиброза;

• Глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики — снижают клинические и лабораторные признаки иммунного воспаления (артрит, миозит, фибрози-рующий альвеолит);

• Ингибиторы АПФ — по существу, решают проблему истинной склеродермической почки;

• Са-блокаторы - улучшают состояние больных с сосудистой патологией;

• Простагландины — значительно улучшают прогноз больных с прогрессирующим СР и ишемическим поражением конечностей;

• Новый препарат — Бозентан (блокатор рецепторов эндотелина -1) (в России пока не зарегистрирован) — дает положительный эффект при легочной гипертензии;

• Ингибиторы протонной помпы — в значительной степени решают проблему рефлюкс-эзофагита при ССД.

Эти препараты удовлетворяют требованиям доказательной медицины и должны применяться дифференцировано — с учетом преобладающей патологии, варианта течения и клинической формы ССД.

Сохраняют значение выделенные ранее основные принципы терапии: лечение ССД должно быть максимально ранним, патогенетически обоснованным, комплексным, дифференцированным и длительным.

Проведенные исследования начального этапа развития ССД нацелены на раннюю диагностику заболевания и позволяют реализовать принцип раннего лечения, увеличивая тем самым его эффективность. Активация иммунного воспаления в дебюте заболевания обосновывает необходимость раннего применения патогенетической терапии, в частности ГК и цитостатиков, особенно при дССД острого, быстро прогрессирующего течения. Одновременно, с учетом сложного патогенеза заболевания, следует назначать Д-пеницилламин и сосудистые препараты, которые, наряду с терапевтическим эффектом, могут рассматриваться как превентивные меры, предупреждающие развитие генерализованного фиброза и тяжелых язвенно-некротических сосудистых осложнений.

Принципы комплексности и дифференциации также реализуется в ранней стадии ССД. Так, при лССД хронического течения ГК обычно не назначаются; рекомендуется применение вазодилатато-ров, дезагрегантов и умеренных иммуносупрессоров (плаквенил — при наличии иммунных нарушений; метотрексат — при суставном синдроме). Сохраняется и принцип длительного лечения, но, как показали наши наблюдения, ранняя адекватная (активная) терапия может в последующем сократить сроки лечения, которое еще недавно рассматривалось как пожизненное.

В заключение подчеркнем, что ранняя ССД является периодом активного формирования клинического симптомокомплекса, дифференцированного в зависимости от клинической формы и варианта течения; характеризуется высокой иммунологической активностью и определенными морфологическими изменениями; наиболее перспективна для достижения максимального эффекта при использовании современной терапии. Уже на ранней стадии ССД важно и возможно не только диагностировать заболевание, но в большинстве случаев определить характер течения и прогноз, что принципиально важно для выбора и проведения ранней и адекватной патогенетической терапии.

Ранняя диагностика ССД основывается на начальном клиническом симптомокомплексе болезни и дополняется капилляроскопическими, иммунологическими и морфологическими признаками, позволяющими выявить или заподозрить заболевание

- на стадии клинически изолированного СР («пре-скперодерма») -при лССД хронического течения

— при появлении поражения кожи (с быстрым развитием плюриорганной патологии) — при дССД быстро прогрессирующего течения.

«Терапевтическим окном», когда возможно достижение максимального эффекта лечения, при дССД является первый год заболевания, а при лССД - первые 3-5 лет.

Предикторы неблагоприятного прогноза (ранние признаки острой дССД) определяют необходимость ургентной активной («агрессивной») терапии заболевания.

Несмотря на общепризнанные трудности в лечении ССД, идентификация ранней ССД и своевременное применение уже известных препаратов преимущественно базисного (болезнь-модифици-рующего) действия открывают дополнителньные перспективы повышения эффективности терапии.

Дальнейшие ожидания улучшения прогноза при ССД связаны с новейшими фундаментальными исследованиями, прорывом в высокую технологию и биологическими методами лечения (генная, цитокиновая терапия, использование дендритных, прогениторных клеток и др.) ранней ССД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. В кн. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. Рук. для врачей. М..Медицина, 2004, 341-487,

2. Невская Т.А., Гусева Н.Г., Раденска-Лоповок С.Г. и соавт. Т-лимфоцитарные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии. Научно-практич. ревматол., 2006, 4, 3544.

3. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М., Медицина, 1975, 271.

4. LeRoy Е. С., Black С., Fleismajer R. et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J. Rheumatol., 1988, 15, 202-205.

5. Невская T.A. Клинико-морфологические и иммунологические аспекты ранней системной склеродермии. Дисс. кмн, М., 2004.

6. Anders H.J., Sigl Т., Schattenkirchner М.

Differentation between primary and secondary Raynaud’s phenomenon: a prospective study. Ann. Rheum. Dis., 2001, 60, 4, 202-205.

7. Medsger T.A. Systemic sclerosis. In Roth S.H. et al.(eds). Rheumatic Therapeutics, 1983, ch. 13.

8. Lally E., Jimenez S., Kaplan S. Progressive systemic sclerosis: mode of presentation, rapidly progressive disease course and mortality based on analysis of 91 patients. Sem. Arthr. Rheum., 1988, 18, 1, 1-13.

9. Раденска-Лоповок С.Г., Невская T.A., Гусева Н.Г. Морфологични признаци на микроангио-патията при ранната системна склеродермия и изолирания синдром на Raynaud. Мед. преглед, 2003, 3, 69-75.

10. Гусева Н.Г. Современная стратегия патогенетической терапии при системной склеродермии. Тер.архив, 1997, 5, 79-81.

11. Системная склеродермия. В кн. Ревматология. Клинич. рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова.

Поступила 10.10.06