НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ ФЕНОКСИДИАМИНОПИРИМИДИНА

1. Способ получения свободного основания соединения A, имеющего следующую формулу:
,
включающий стадию конвертирования 2-изопропилфенола в сокристалл 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO, как показано ниже:
.
2.Способ по п.1, где конвертирование в сокристалл 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO проводят в присутствии NBS и MSA.
3. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию конвертирования сокристалла 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO в соединение метоксифенола, 2-изопропил-4-метоксифенол, как показано ниже:
.
4. Способ по п.3, где конвертирование в 2-изопропил-4-метоксифенол проводят в присутствии NaOMe и с CuBr в качестве катализатора.
5. Способ по п.4, где конвертирование проводят в присутствии MeOH и DMF.
2
6. Способ по п.3, дополнительно включающий стадию реакции 2-изопропил-4-метоксифенола с ClCHCN с получением соединения простого цианоэфира, 2-(2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила, как показано ниже:
.
7. Способ по п.6, где реакцию для получения соединения простого цианоэфира проводят при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 60°C.
8. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию конвертирования соединения простого цианоэфира, 2-(2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила, в соединение диаминопиримидина, 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин:
.
9. Способ по п.8, где конвертирование в 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин проводят в присутствии трет-бутоксида калия вNMP и соединение простого цианоэфира находится в растворе в этилформиате и толуоле.
10. Способ по п.9, где конвертирование в 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин проводят дополнительно в присутствии гидрохлорида гуанидина.
3
4
11. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию реакции 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамина с ClSOH, а затем с NHOH с получением свободного основания соединения A, 5-((2,4-диаминопиримидин-5-ил)окси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамида, как показано ниже:
.
3
12. Способ по п.11, где реакцию между 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамином и ClSOH проводят в присутствии MeCN.
13. Способ получения свободного основания соединения A, включающий следующие стадии:
(a) конвертирование 2-изопропилфенола в сокристалл 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO:
;
(b) конвертирование сокристалла 4-бром-2-изопрофилфенола и геми-DABCO в 2-изопропил-4-метоксифенол, показанный ниже, в присутствии NaOMe:
;
2
(c) реакция 2-изопропил-5-метоксифенола с ClCHCN с получением 2-(2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила:
;
(d) конвертирование 2-(2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила в 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин:
; и
3
4
(e) реакция 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамина с ClSOH, а затем с NHOH с получением свободного основания соединения A, 5-((2,4-диаминопиримидин-5-ил)окси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамида:
.
14. Способ по п.13, дополнительно включающий конвертирование свободного основания соединения A в цитрат соединения A в присутствии гликолевой кислоты и MeOH:
.
15. Способ по п.14, где общий выход цитрата соединения A из 2-изопропилфенола превышает 50%.
16. Кристаллический сольват 1 свободного основания соединения A в ацетонитриле, имеющий профиль XRPD, представленный на фиг.7.
17. Кристаллический сольват 1 цитрата соединения A в метаноле, имеющий профиль XRPD, представленный на фиг.8.
18. Кристаллический сольват 1 цитрата соединения A в IPA, имеющий профиль XRPD, представленный на фиг.9.
19. Кристаллический сольват 1 гидрата цитрата соединения A в метаноле, имеющий профиль XRPD, представленный на фиг.10.
20. Кристаллическая форма 1 гликолята соединения A, имеющая профиль XRPD, представленный на фиг.11.
21. Способ получения сокристалла 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO, включающий стадию конвертирования 2-изопропилфенола в сокристалл 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO, как показано ниже:
.
22. Способ по п.21, где конвертирование сокристалла 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO проводят в присутствии NBS и MSA.
23. Способ по п.21, дополнительно включающий стадию конвертирования сокристалла 4-бром-2-изопропилфенола и геми-DABCO в соединение метоксифенола, 2-изопропил-4-метоксифенол, как показано ниже:
.
24. Способ по п.23, где конвертирование в 2-изопропил-4-метоксифенол проводят в присутствии NaOMe и с CuBr в качестве катализатора.
25. Способ по п.24, где конвертирование проводят в присутствии MeOH и DMF.
2
26. Способ по п.23, дополнительно включающий стадию реакции 2-изопропил-4-метоксифенола с ClCHCN с получением соединения простого цианоэфира, 2-(2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила, как показано ниже:
.
27. Способ по п.26, где реакцию для получения соединения простого цианоэфира проводят при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 60°C.
28. Способ по п.26, дополнительно включающий стадию конвертирования соединения простого цианоэфира, 2-(2-изопропил-4-метоксифенокси)ацетонитрила, в соединение диаминопиримидина, 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин:
.
29. Способ по п.28, где конвертирование в 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин проводят в присутствии трет-бутоксида калия вNMP и соединение простого цианоэфира находится в растворе в этилформиате и толуоле.
30. Способ по п.29, где конвертирование в 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамин проводят дополнительно в присутствии гидрохлорида гуанидина.
3
4
31. Способ по п.28, дополнительно включающий стадию реакции 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамина с ClSOH, а затем с NHOH с получением свободного основания соединения A, 5-((2,4-диаминопиримидин-5-ил)окси)-4-изопропил-2-метоксибензолсульфонамида, как показано ниже:
.
3
32. Способ по п.31, где реакцию между 5-(2-изопропил-4-метоксифенокси)пиримидин-2,4-диамином и ClSOH проводят в присутствии MeCN.
33. Способ по п.31, дополнительно включающий конвертирование свободного основания соединения A в цитрат соединения A в присутствии гликолевой кислоты и MeOH.