АНТИТЕЛА, НЕЙТРАЛИЗУЮЩИЕ GM-CSF, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ИЛИ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИКОВ

1. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания, выбранного из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы за период 7-21 сутки после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая за период 21-35 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами 21-35 суток.
2. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по п. 1, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток.
3. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по пп. 1 или 2, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом пациенты получают по меньшей мере одно дополнительное противовоспалительное лекарственное средство, выбранное из группы, включающей в себя DMARD, кортикостероиды, NSAID, опиоиды и биологические лекарственные средства.
4. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по пп. 1 или 2, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом по меньшей мере одно дополнительное противовоспалительное лекарственное средство выбрано из противофолатных соединений.
5. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по пп. 1 или 2, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом противофолатным соединением является метотрексат.
6. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по пп. 1 или 2, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом метотрексат вводится один раз в неделю.
7. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по пп. 1 или 2, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом по меньшей мере одним дополнительным противовоспалительным лекарственным средством является метотрексат, который вводится один раз в неделю дозой на введение 7,5-25 мг, например, 7,5-15 мг.
8. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по пп. 1 или 2, при этом указанное заболевание выбрано из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через приблизительно 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом антитело или его функциональный фрагмент составляется для подкожного введения.
9. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания, выбранного из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит и остеоартрит,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы за период 7-21 сутки после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая за период 21-35 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами 21-35 суток,
при этом пациенты выбраны из следующих подгрупп пациентов:
а-1) пациенты, не принимающие лечение от воспалительного заболевания, выбранного из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит или остеоартрит, или
а-2) пациенты, не принимающие лечение от боли, ассоциированной с группой воспалительных заболеваний, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит или остеоартрит, или
а-3) пациенты, принимающие лечение от воспалительного состояния.
10. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по п. 9,
при этом нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, применяются согласно следующей схеме дозировок:
(i) первая начальная доза,
(ii) последующее введение второй дозы через приблизительно 14 суток после первой начальной дозы,
(iii) по меньшей мере одна дополнительная доза, вводимая через 28 суток после указанной второй дозы,
(iv) необязательно последующие дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, и
при этом пациенты выбраны из следующих подгрупп:
а-1) пациенты, не принимающие лечение от воспалительного состояния или боли, дополнительно выбранные из
- страдающих RA индивидуумов, которые ранее не принимали лечение от RA, или
- индивидуумов, которые ранее не принимали лечение от RA, которых диагностировали как пациентов с RA, по меньшей мере за 6 месяцев до первой начальной дозы, по меньшей мере за 1 год до первой начальной дозы, за 2 года до первой начальной дозы, за 3 года до первой начальной дозы, за 4 года до первой начальной дозы или за более чем 5 лет до первой начальной дозы, или
а-2) принимающие лечение от RA пациенты, которые не принимали медицинский препарат от боли в дополнение к лечению от RA,
а-3) пациенты, принимающие лечение от воспалительного состояния, выбранного из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит или остеоартрит выбраны из следующих подгрупп:
- пациенты, принимающие лечение небиологическими DMARD, но которые ранее не принимали лечение биологическими средствами (не принимающие лечение биологическими средствами),
- пациенты, принимающие лечение противофолатными соединениями, например, метотрексатом или другими DMARD и/или глюкокортикоидами,
- пациенты, принимающие лечение противофолатными соединениями, например, метотрексатом, которые не страдают нейтропенией,
- пациенты, принимающие лечение метотрексатом по меньшей мере в течение 3 месяцев, при этом указанные пациенты дополнительно принимают фолиновую кислоту или фолиевую кислоту через сутки после введения метотрексата, но не в день введения метотрексата,
- пациенты, принимающие лечение метотрексатом, но без сопутствующего лечения агонистами аденозиновых рецепторов, выбранными из группы, включающей в себя теофиллин и кофеин,
- пациенты, принимающие лечение метотрексатом без каких-либо признаков подавления костного мозга, при этом указанные признаки включают в себя нейтропению, по меньшей мере в течение 12 недель после начального введения еженедельно доз 7,5-25 мг в неделю, например, после начального введения еженедельно доз 7,5-15 мг в неделю,
- пациенты, принимающие лечение метотрексатом, которые обладают генетическим полиморфизмом по меньшей мере в одном гене тимидилатсинтазы, гене AICAR-трансформилазы или гене RFC1;
- пациенты без полиморфизма при С677Т в MTHFR (гене метилентетрагидрофолатредуктазы),
- пациенты с недостаточно контролируемым RA, принимающие лечение метотрексатом по меньшей мере в течение 3 месяцев, с умеренной, умеренной -тяжелой или тяжелой активностью заболевания,
- пациенты с недостаточно контролируемым RA, принимающие лечение с DMARD, выбранными из сульфасалазина, лефлуномида или гидроксихлорохина, по меньшей мере в течение 3 месяцев, с умеренной, умеренной - тяжелой или тяжелой активностью заболевания,
- пациенты с умеренной, умеренной - тяжелой или тяжелой активностью заболевания недостаточно контролируемого RA, принимающие лечение метотрексатом по меньшей мере в течение 3 месяцев в комбинации с другим небиологическим DMARD, противофолатным соединением, метотрексатом,
- пациенты, выбранные из группы индивидуумов, получающих лечение небиологическими DMARD, лечение противофолатным соединением, лечение метотрексатом с биологическим лечением, при этом биологическое лечение выбрано из группы соединений, включающих в себя
- противоцитокиновые антагонисты, выбранные из группы химических антагонистов и антител или их производных,
- антагонисты цитокиновых рецепторов, выбранные из группы, включающей в себя химические антагонисты и антитела или их производные,
- нейтрализующие TNF-альфа средства, выбранные из группы, включающей в себя химические нейтрализующие средства и антитела или их производные,
- нейтрализующие IL-1 средства, выбранные из группы, включающей в себя химические нейтрализующие средства и антитела или их производные,
- нейтрализующие IL-6 средства, выбранные из группы, включающей в себя химические нейтрализующие средства и антитела или их производные,
- нейтрализующие IL-6R средства, выбранные из группы, включающей в себя химические нейтрализующие средства и антитела или их производные,
- нейтрализующие IL-17 средства, выбранные из группы, включающей в себя химические нейтрализующие средства и антитела или их производные, и
- нейтрализующие CD20 средства, выбранные из группы, включающей в себя химические нейтрализующие средства и антитела или их производные,
- пациенты с недостаточно контролируемым RA, принимающие лечение метотрексатом по меньшей мере в течение 3 месяцев в комбинации с биологическим DMARD, с умеренной, умеренной - тяжелой или тяжелой активностью заболевания,
а-4) пациенты, принимающие лечение от воспалительной боли, в том числе индивидуумы, выбранные из следующих подгрупп пациентов:
- пациенты, принимающие лечение от боли, ассоциированной с заболеванием, отличным от ревматоидного артрита, при этом указанное заболевание выбрано из аутоиммунных заболеваний, нейропатий или воспалительных заболеваний,
- пациенты, принимающие лечение метотрексатом по меньшей мере в течение 3 месяцев в комбинации с биологическим DMARD, с умеренной/умеренной - тяжелой/тяжелой активностью заболевания, при этом воспалительная боль недостаточно контролируется лечением,
- пациенты, принимающие лечение небиологическим DMARD, со снижением признаков и симптомов RA и с ингибированием прогрессирования структурного поражения, при этом боль сохраняется или стихает,
- пациенты без признаков постоянного воспаления, при этом боль в суставах все еще не проходит,
- пациенты, недостаточно контролируемые метотрексатом,
- пациенты, которые были недостаточно контролируемыми лечением метотрексатом с ингибитором TNF-альфа,
- пациенты с недостаточно контролируемым RA, принимающие лечение с DMARD, выбранными из сульфасалазина, лефлуномида или гидроксихлорохина, по меньшей мере в течение 3 месяцев с умеренной, умеренной - тяжелой или тяжелой активностью заболевания,
- пациенты, не страдающие нейтропенией, или
- пациенты, которые не принимали лечение с GM-CSF до первой начальной дозы,
- пациенты, которые ранее не принимали лечение по поводу коррекции вызванной химиотерапией цитопении и по поводу предупреждения связанной с цитопенией предрасположенности к инфекциям и кровоизлияниям,
- пациенты, которые не страдают от проблем дыхательных путей, в частности, ассоциированных с инфекциями проблем с легкими.
11. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом введение второй дозы исключается, тем самым имеющиеся дозы после первой начальной дозы вводятся с интервалами 21-35 суток, в частности, через 28 суток.
12. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом пациент страдает умеренным, умеренным - тяжелым или тяжелым ревматоидным артритом.
13. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом антитело составляется для подкожного введения.
14. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом первая начальная доза указанного нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента, а также вторая доза, третья доза и необязательно дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, предусматривают количество 10-50 мг, или 25-100 мг, или 50-300 мг.
15. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом первая начальная доза указанного нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента, а также вторая доза, третья доза и необязательно дополнительные дозы, вводимые с интервалами приблизительно 28 суток, предусматривают количество 20 мг, или 80 мг, или 150 мг.
16. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом указанное антитело содержит вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 19, 34, 54 или 55, и вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из таковых, изложенных в какой-либо из SEQ ID NO: 20-33, 35-48, 52 или 53.
17. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, при этом указанное нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент содержит в своем вариабельном участке легкой цепи CDR1, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 16, CDR2, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 17, и CDR3, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 18; а также содержит в своем вариабельном участке тяжелой цепи участок CDR1, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 14, участок CDR2, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 15, и CDR3, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 1-13 или 56.
18. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент, специфично связывающиеся с GM-CSF приматов, для применения в лечении воспалительного заболевания по любому из пп. 1-2 или 9-10, содержащие аминокислотную последовательность легкой цепи, изложенную в SEQ ID NO: 34, и аминокислотную последовательность тяжелой цепи, изложенную в SEQ ID NO: 35.
19. Способ лечения у пациента заболевания, выбранного из группы, включающей в себя ревматоидный артрит, SLE, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, ювенильный идиопатический артрит или остеоартрит, предусматривающий введение нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента, специфично связывающихся с GM-CSF приматов, по любому из пп. 1-18.
20. Способ по п. 19, при котором субъект страдает умеренным, умеренным - тяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, который недостаточно контролируется либо метотрексатом отдельно, либо метотрексатом в комбинации по меньшей мере с одним другим химическим DMARD, и/или по меньшей мере с одним ингибитором TNF, и/или по меньшей мере с одним ингибитором цитокина, отличного от TNF, например, ингибитором IL-6R.
21. Способ по любому из пп. 19-20, при котором нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент вводят подкожно.
22. Способ по любому из пп. 19-20, при котором нейтрализующих антитело или его функциональный фрагмент по любому из предыдущих пунктов вводят подкожно по меньшей мере 3, по меньшей мере 5 или по меньшей мере 7 дозами по меньшей мере в течение 21 недели.
23. Способ по любому из пп. 19-20, при котором структурные повреждения суставов не прогрессируют по меньшей мере в течение 1 года после начала лечения.
24. Способ по любому из пп. 19-20, при котором активность заболевания (по DAS28-CRP) по меньшей мере через 12 недель после начала лечения, например, по меньшей мере через 24 недели после начала лечения, снижается до балла DAS<3,2.
25. Нейтрализующее антитело или его функциональный фрагмент или способ по любому из пп. 1-2, 9-10 или 9-20, при этом первая доза необязательно является насыщающей дозой указанного нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента, содержащей двукратное количество нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента, вводимой в виде первой дозы по любому из предыдущих пунктов, предпочтительно 40 мг, 80 мг, 160 мг или 300 мг указанного нейтрализующего антитела или его функционального фрагмента.
26. Нейтрализующее антитело или функциональный фрагмент или способ по любому из пп. 1-2, 9-10 или 9-20, при этом насыщающая доза приблизительно 250-400 мг, предпочтительно 300 мг, вводится за приблизительно 7-21 сутки, 10-18 или 14 суток до первой дозы.