METHOD FOR NON-INVASIVE DIAGNOSIS OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE PHENOTYPES
СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ ФЕНОТИПОВ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Изобретение относится к гастроэнтерологии, в частности к диагностике заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, а именно к способу прогнозирования эндоскопических изменений слизистой оболочки пищевода, который может быть применен при обращении к врачу пациента с симптомами, характерными для гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (далее – «ГЭРБ»), для оперативного определения тактики обследования, лечения и дальнейшего наблюдения пациента.
В связи с высокой распространенностью и ростом заболеваемости ГЭРБ во всем мире вопросы оптимизации диагностики и лечения данного заболевания остаются актуальными.
Многочисленными исследованиями установлены факторы риска развития ГЭРБ [1, 2, 3, 4]. Так, избыточный вес и ожирение способствуют развитию ГЭРБ и эрозивного эзофагита (далее – «ЭЭ»). Mazzoleni F. с соавторами (2019) в рандомизированном клиническом исследовании пациентов с функциональной диспепсией HEROES-GERD (n=404) показали, что ЭЭ при избыточной массе тела встречается достоверно чаще (p = 0.015) по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела, а именно у 13,6% и 6,0% пациентов соответственно [1]. Установлены положительные ассоциации ГЭРБ с особенностями пищевого рациона (избыточное употребление жиров, газированных напитков), наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, сопутствующей патологией органов пищеварения, лекарственной терапией (блокаторы медленных кальциевых каналов, антибиотики, бисфосфонаты и др.), генетическими факторами [5]и психологическим статусом пациентов [6].
Пристальное внимание учёных направлено на поиск факторов, способствующих развитию пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Schmidt M. et al. (2020) опубликовали результаты сравнительного анализа данных 2563 пациентов Германии, из них 587 – с пищеводом Барретта и 1976 – здоровых обследуемых с/без симптомов ГЭРБ [7]. Факторами риска пищевода Барретта оказались старший возраст, мужской пол, курение, избыточное употребление алкоголя, низкая физическая активность и наличие симптомов ГЭРБ. Исследователи отметили, что именно комбинация демографических, анамнестических и клинических факторов риска может быть полезна в разработке индивидуальной программы скрининга пациентов с ГЭРБ и пищеводом Барретта. Современные стратегии скрининга аденокарциномы пищевода включают своевременную диагностику ГЭРБ, эффективную терапию и динамическое наблюдение за больными [8].
Гетерогенность патогенеза ГЭРБ обуславливает определенные сложности при выборе тактики обследования пациента и постановке диагноза, а также диктует необходимость дифференцированного подхода к лечению. Сегодня не существует «золотого стандарта» диагностики ГЭРБ. Каждый из используемых методов диагностики подтверждает один из патогенетических механизмов развития заболевания при определенном фенотипе ГЭРБ и имеет свои ограничения. Большинством мировых и отечественных рекомендаций разработаны ступенчатые алгоритмы обследования в зависимости от исходных характеристик пациента [9, 10]. Для поддержки принятия решений врачом-гастроэнтерологом целесообразна разработка математической модели, позволяющей прогнозировать эндоскопический вариант ГЭРБ и определять риск малигнизации.
Известен способ [11], в ходе которого из области устья протока правой околоушной слюнной железы собирают стимулированную лимонной кислотой слюну пациента, содержащую в качестве одного из компонентов секрета слюнной железы оксид азота, и определяют уровень конечных метаболитов оксида азота (нитритов) в слюне. Если уровень конечных метаболитов оксида азота в слюне составляет менее 10,4 мкмоль/л, делают вывод об отсутствии высоких гастроэзофагеальных рефлюксов. Значения 14,8-20,8 мкмоль/л свидетельствуют о наличии у пациента слабокислого рефлюктата; значения 10,5-14,7 мкмоль/л - о кислом характере рефлюктата. При значениях более 20,9 мкмоль/л говорят о наличии слабощелочного рефлюкса. Способ позволяет повысить эффективность дифференциальной диагностики ГЭРБ.
Также известен способ диагностики ЭЭ [12], включающий эндоскопическую ультрасонографию пищевода. При определении распространения воспалительной инфильтрации только на слизистую оболочку с наличием утолщения слизистого слоя и отеком базальной мембраны диагностируют катаральную форму рефлюкс-эзофагита. При определении распространения воспалительной инфильтрации на слизистый и подслизистый слои с наличием поверхностного дефекта не глубже базальной мембраны слизистой оболочки, с утолщением слизистого и подслизистого слоев, наличием гиперэхогенных включений и расширенных сосудов в подслизистом слое, нечетких границ между этими слоями диагностируют эрозивную форму рефлюкс-эзофагита. При определении нарушения целостности слизистого и подслизистого слоев с вовлечением мышечной оболочки в виде гипоэхогенного участка деструкции, в дне которого определяются гиперэхогенные некротические массы, распространением воспалительной инфильтрации на слизистый, подслизистый, мышечный слои, с нарушением архитектоники мышечного слоя и границ между слоями диагностируют язвенную форму рефлюкс-эзофагита. При определении уменьшения толщины слизистого слоя пищевода с нарушением четкой дифференцировки его стенки по наружному контуру и по слоям с замещением ее структур на гиперэхогенные линейные и точечные включения, с наличием в виде фрагментов или отсутствием мышечного слоя стенки пищевода диагностируют рубцовую форму рефлюкс-эзофагита.
Недостатком вышеприведенных способов является необходимость проведения диагностических мероприятий, требующих значительных затрат времени и специального оборудования, например, эндоскопической ультрасонографии пищевода или сбора стимулированной лимонной кислотой слюны пациента, что делает невозможным определение фенотипа ГЭРБ при первичном обращении к врачу пациента с характерными симптомами.
Ни один из существующих способов не был принят за прототип в силу значительных отличий в методике и назначении.
Технической проблемой является необходимость разработки способа, лишенного вышеприведенных недостатков и обеспечивающего возможность быстрой и простой диагностики фенотипа ГЭРБ.
Технический результат состоит в обеспечении возможности определения фенотипа ГЭРБ при первичном обращении к врачу на основании сбора жалоб, анамнеза и физикального обследования пациента.
Переменную A определяют по возрасту пациента следующим образом.
При возрасте пациента 27 лет и младше переменная A равна 86, при возрасте в диапазоне 28-32 лет A=90, при возрасте 33-36 лет A=88, при 37-41 A=106, при 42-47 A=90, при 47-53 A=86, при 54-57 A=103, при 58-62 A=89, при 63-67 A=89, при возрасте 68 лет и выше A=105.
Переменную B определяют по полу пациента следующим образом.
Для мужского пола переменная B равна 102, для женского B=86.
Переменную C определяют по окружности талии пациента следующим образом.
При окружности талии 68,7 см и меньше переменная C равна 68, при окружности талии в диапазоне 68,8-73,9 см C=83, при 74-77,9 см C=91, при 78-81,9 см С=84, при 82-85,9 см C=101, при 86-89,9 см C=95, при 90-92,9 см C=99, при 93-97,9 см C=93, при 98-101,9 см C=98, при 102 см и больше C=115.
Переменную D определяют по индексу массы тела следующим образом.
При индексе массы тела 20,98 и меньше D=85, при индексе массы тела в диапазоне 20,99-22,75 D=84, при 22,76-24,16 D=91, при 24,17-25,30 D=91, при 25,31-26,55 D=85, при 26,56-27,68 D=104, при 27,69-28,68 D=98, при 28,69-30,11 D=95, при 30,12-32,76 D=101, при 32,77 и выше D=100.
Переменную E определяют по результатам опросника Gerd-Q следующим образом.
При 6 баллах и ниже E=85, при 7 баллах E=83, при 6 E=88, при 9 E=109, при 10 E=99, при 11 E=96, при 12 E=88, при 13 и выше E=108.
Переменную F определяют по продолжительности симптомов ГЭРБ следующим образом.
При продолжительности симптоматики менее одного года F=83, при продолжительности симптоматики от одного года до двух лет F=85, при продолжительности симптоматики от двух до трех лет F=86, при продолжительности симптоматики от трех до четырех лет F=104, при продолжительности от четырех до пяти лет F=111, при продолжительности от пяти до десяти лет F=91, при продолжительности от десяти лет и более F=94. При невозможности определения точного времени появления первых симптомов принимают значение F для пограничного диапазона, характеризующегося большей длительностью.
Далее рассчитывают X по формуле: X=A+B+C+D+E+F.
- при значениях показателя X<549, риск ЭЭ, а также пищевода Барретта низкий. В таком случае при отсутствии у пациента симптомов тревоги рекомендуется терапия антисекреторными препаратами, а в случае сохранения симптомов рекомендуются дополнительные диагностические мероприятия (ЭГДС, рН-импедансометрия) для верификации диагноза.
- при значениях показателя X≥549, риск ЭЭ, пищевода Барретта оценивается, как высокий. Рекомендуется выполнение ЭГДС с хромоэндоскопией и биопсией подозрительных участков слизистой оболочки пищевода с дальнейшей верификацией диагноза и подбора адекватной терапии.
Выбор диагностических критериев и баллов был обусловлен проведенными статистическими расчетами в отношении группы из 895 пациентов. На последнем этапе была определена прогностическая способность нашей модели на основе ROC анализа. Показатель AUC (площадь под кривой) для разработанной модели составил 0,73 (ROC-кривая представлена на фиг. 1), что говорит о высоком качестве модели. Точкой отсечения предложено брать значение 549, для которого выполнено требование баланса между чувствительностью и специфичностью, т.е. когда Se≈Sp.
2
При этом возраст, продолжительность симптомов ГЭРБ определяют у пациента в ходе опроса, в который дополнительно входит опросник Gerd-Q. Индекс массы тела определяют по формуле масса тела/рост (м), а окружность талии определяют с помощью измерительной ленты.
Заявляемое изобретение поясняется примерами.
Пример 1
Пациент в возрасте 62 лет, мужчина, обратился с жалобами на изжогу и отрыжку съеденной пищей 4-5 раз в неделю, которые сохраняются на фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП). В ходе опроса и диагностических мероприятий были выявлены следующие характеристики:
окружность талии пациента – 110 см;
индекс массы тела – 32;
баллы по результатам опросника Gerd-Q – 10 баллов;
длительность симптоматики – 3,5 года.
Данные были использованы для расчета по формуле 89+102+115+101+99+104=610. Так как X больше 549, был сделан вывод о высоком риске ЭЭ.
Дальнейшая диагностика (ЭГДС, гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода) подтвердила наличие эрозивного эзофагита, стадии В по Лос-Анджелесской классификации, а также пищевода Барретта у данного пациента.
Пример 2
Пациентка 49 лет, женщина, обратилась с жалобами на ежедневные изжогу и чувство жжения в эпигастральной области и за грудиной, уменьшающиеся после приема ИПП. В ходе опроса и физикального обследования выявлены следующие характеристики:
Окружности талии пациентки – 80 см
Индекс массы тела – 18,2
Баллы по результатам опросника GerdQ – 6 баллов.
Длительность симптоматики – 1,5 года.
Данные были использованы для расчета по формуле 86+86+84+85+85+85=511
Так как 511 меньше 549, был сделан вывод о низкой вероятности наличия у пациентки ЭЭ.
В ходе дообследования у пациентки не было выявлено эндоскопических изменений слизистой оболочки пищевода. По данным рН-импедансометрии установлено отсутствие связи рефлюкса с симптомами, что позволило диагностировать у пациентки функциональную изжогу и назначить психофармакотерапию.
Пример 3
Пациентка 25 лет обратилась с жалобами на отрыжку съеденной пищей, изжогу 3 раза в неделю, сухой кашель, осиплость голоса. В ходе опроса и объективного обследования выявлены следующие характеристики:
Окружность талии пациентки – 74 см
Индекс массы тела – 19,4
Баллы по результатам опросника GerdQ – 6 баллов
Длительность симптоматики – 1 год
На основании полученных данных произведен расчет по формуле 86+86+83+85+85+85=510
Так как 511 меньше 549, был сделан вывод о низкой вероятности наличия у пациентки ЭЭ.
Выполненное эндоскопическое исследование не выявило изменений слизистой оболочки пищевода.
Предлагаемый способ неинвазивной диагностики фенотипов ГЭРБ может быть использован врачом-гастроэнтерологом, как при первичном обращении пациента, так и при повторном осмотре, для мотивации выполнения необходимых диагностических процедур пациентом, повышения приверженности к терапии и принятия решения относительно тактики дальнейшего наблюдения пациента.
Список источников
1. Mazzoleni F., Mazzoleni L.E., de Magalhães Francesconi C.F., Sander G.B., Von Reisswitz P.S. et al. Potential roles of Helicobacter pylori treatment, body mass index and waist circumference in the causation of erosive esophagitis: a randomized clinical trial (HEROES-GERD) // International Journal of Obesity. – 2019 Jun 13. doi: 10.1038/s41366-019-0391-3.20.
2. Obesity is an independent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis. El-Serag HB, Graham DY, Satia JA, Rabeneck L. // Am J Gastroenterol. 2005 Jun;100(6):1243-50.
3. Саблин, О.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: клинико-диагностическое значение двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта : дис. ... д-ра мед. наук / Саблин Олег Александрович. – СПб., 2004. – 319 с.
4. Бакулин И.Г., Бордин Д.С., Драпкина О.М., и др. Фенотипы ГЭРБ в реальной клинической практике // Фарматека. – 2019. – Т.21, №28. – с. 15-22.
5. Gastroesophageal reflux GWAS identifies risk loci that also associate with subsequent severe esophageal diseases // Jiyuan An // NATURE COMMUNICATIONS / https://doi.org/10.1038/s41467-019-11968-2/
6. Psychological factors influence the gastroesophageal reflux disease (GERD) and their effect on quality of life among firefighters in South Korea // Jang SH, Ryu HS, Choi SC, Lee SY //Int J Occup Environ Health. 2016 Oct;22(4):315-320. Epub 2016 Oct 3.
7. Epidemiological risk factors in a comparison of a Barrett Esophagus Registry (BarretNET) and a case control population in Germany // Melissa Schmidt, Donna P Ankerst, Yiyao Chen, Maria Wiethaler, Julia Slotta-Huspenina, Karl-Friedrich Becker, Julia Horstmann, Florian Kohlmayer, Andreas Lehmann, Birgit Linkohr, Konstantin Strauch, Roland M Schmid, Anne S. Quante and Michael Quante // Cancer Prev Res February 17 2020 DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0474.
8. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Щегланова М.П. Аденокарцинома пищевода: факторы риска и современные стратегии скрининга // Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017;27(2).
8. World Gastroenterology organization global guidelines GERD Global Perspective on Gastroesophageal reflux disease. – 2015. – 37 p.
9. Fock KM, Talley N., Goh K.L., Sugano K., Katerlaris P. et al. Asia-Pacific consensus on the management of gastro-oesophageal reflux disease: an update focusing on refractory reflux disease and Barrett’s oesophagus // Gut/ -  2016. – 65. – P. 1402–1415.
10. Roman S, Gyawali CP, Savarino E et al. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease: update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: 1–15
11. Способ диагностики высоких гастроэзофагеальных рефлюксов: патент RU2659955, Российская Федерация, заявка RU2017137481, заявл. 26.10.2017, опубл. 04.07.2018.
12. Способ дифференциальной диагностики степени рефлюкс-эзофагита: патент RU2257149, Российская Федерация, заявка RU2003110946, заявл. 16.04.2003, опубл. 27.07.2005.