АГОНИСТ S1P1 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
S1P1 AGONIST AND ITS APPLICATION

Область техники изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится к классу трициклических соединений и их применению в качестве агониста сфингозин 1-фосфатного рецептора типа 1 (S1P1). В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (II), его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
Предшествующий уровень техники
[0002] Сфингозин 1-фосфат (S1P) представляет собой мультиэффекторный липидный медиатор, который обладает широким спектром физиологической активности, включая клеточную пролиферацию, выживание, миграцию лимфоцитов, цитоскелетное моделирование и морфогенез. Сфингозин высвобождается из церамида при катализе фермента церамида. Сфингозин фосфорилируется при катализе сфингозин-киназы, за счет чего продуцируется сфингозин 1-фосфат (S1P), и взаимодействует со сфингозин 1-фосфатным рецептором (S1PR) с проявлением физиологической активности.
[0003] Сфингозин 1-фосфатный рецептор 1 (S1PR1), также известный как ген дифференциации эндотелиальных клеток 1 (EDG1), представляет собой рецептор, сопряженный с G-белком, принадлежащий к семейству гена дифференциации эндотелиальных клеток (EDG), который представляет собой белок, кодируемый геном S1PR1. Сфингозин 1-фосфатный рецептор 1 включает пять подтипов (S1PR1-5), где сфингозин 1-фосфатный рецептор 1 (S1PR1) в большом количестве распределен на мембране эндотелиальных клеток. Как и другие рецепторы, сопряженные с G-белком, S1PR1 детектирует внеклеточные лиганды и активирует внутриклеточные сигнальные пути, которые приводят к клеточным ответам.
[0004] Сфингозин 1-фосфат (S1P) является очень важным для человека и является ответственным за регуляцию сосудистой системы и иммунной системы. Низкомолекулярные агонисты S1P1 и ингибиторы имитируют механизм связывания сфингозин 1-фосфата (S1P) с рецепторами, которые, как было показано, играют важные физиологические роли в их сигнальных системах. Активация сфингозин 1-фосфатного рецептора 1 (S1PR1) нарушает миграцию лимфоцитов, выделение лимфоцитов в лимфатических узлах и других вторичных лимфоидных органах, что приводит в результате к быстро обратимой лимфопении. Клинические исследования показали, что выделение лимфоцитов снижает ответы воспаления или аутоиммунного заболевания и является критичным для иммунной регуляции.
[0005] В настоящее время раскрыты фармацевтические исследования in vivo агонистов сфингозин 1-фосфатного рецептора 1 (S1PR1), подлежащих применению в лечении или предупреждении аутоиммунных заболеваний. Разработка и применение агонистов сфингозин 1-фосфатного рецептора 1 (S1PR1) имеют многообещающие перспективы.
Содержание настоящего изобретения
[0006] Настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль,
[0007] где
[0008] X независимо представляет собой N или СН;
[0009] m равняется 0, 1 или 2;
[0010] n равняется 1 или 2;
2
[0011] D представляет собой -С(=O)-, -С(=O)O-, -СН-;
1
1-6
1-6
3-6
[0012] R представляет собой Салкил, Сгетероалкил или Сциклоалкил, которые необязательно замещены одним, двумя или тремя R;
2
3
2
4
1-6
1-6
[0013] каждый из R и R независимо представляет собой Н, галоген, ОН, NH, CN или R-L-, или выбран из группы, состоящей из Салкила, Сгетероалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R;
4
3-6
[0014] R представляет собой Сциклоалкил, 3-6-членный гетероциклический алкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R;
1-3
0-3
[0015] L представляет собой -(CRR)- или -O-(CRR)-;
[0016] кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил;
[0017] кольцо В представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарил;
2
1-6
1-6
[0018] R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН,  или выбран из группы, состоящей из Салкила и Сгетероалкила, которые необязательно замещены одним, двумя или тремя R';
2
3
2
2
3
3
2
[0019] R' представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, CN, NH, СООН, Me, Et, CF, CHF, CHF, NHCH, N(CH);
2
2
[0020] «гетеро» представляет собой гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из группы, состоящей из -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -С(=NR)-, -S(=O)N(R)-, -S(=O)N(R)-, -О-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)- и -N(R)C(=O)N(R)-;
[0021] в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или гетероатомных групп независимо выбрано из одного, двух или трех.
[0022] Настоящее изобретение предусматривает соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль,
[0023] где
[0024] X представляет собой N или СН;
[0025] каждый из m и n равняется одному или двум;
1
1-6
1-6
[0026] R выбран из группы, состоящей из Салкила и Сгетероалкила, которые необязательно замещены одним, двумя или тремя R;
2
3
2
4
1-6
1-6
[0027] каждый из R и R представляет собой Н, галоген, ОН, NH, CN или R-L- или выбран из группы, состоящей из Салкила, Сгетероалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R;
4
3-6
[0028] R выбран из группы, состоящей из Сциклоалкила, 3-6-членного гетероциклического алкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R.
1-3
0-3
[0029] L представляет собой -(CRR)- или -O-(CRR)-;
[0030] кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил;
[0031] кольцо В представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарил;
2
1-6
1-6
[0032] R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH или СООН, или выбран из группы, состоящей из Салкила и Сгетероалкила, которые необязательно замещены одним, двумя или тремя R';
2
3
2
2
3
3
2
[0033] R' представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, CN, NH, СООН, Me, Et, CF, CHF, CHF, NHCH или N(CH);
2
2
[0034] «гетеро» представляет собой гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из группы, состоящей из -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -С(=NR)-, -S(=O)N(R)-, -S(=O)N(R)-, -О-, -S-, =O, =S, -O-N=, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)- и -N(R)C(=O)N(R)-;
[0035] в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или гетероатомных групп независимо выбрано из одного, двух или трех.
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
2
[0036] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH или СООН, или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Салкиламино, N,N'-ди(Салкил)амино, Cалкил-S(=O)- и Салкил-S(=O)-, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R'.
2
3
[0037] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, Me, Et, CF,
1
1-6
1-3
2
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-3
[0038] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкил-S(=O)-Салкил-, Салкил-S(=O)-Салкил- и Салкил-NH-С(=O)-Салкил-, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R.
1
[0039] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R.
1
[0040] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из
2
1-3
2
0-3
[0041] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -(СН)- или -O-(СН)-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0042] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L выбран из группы, состоящей из -CH-,-CHCH-, -СНСНСН-, -О-, -O-СН-, -O-СНСН- и -O-СНСНСН-.
4
[0043] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R.
4
[0044] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой
4
[0045] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R-L-представляет собой
2
3
2
4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
[0046] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN или R-L-, или необязательно выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Салкил-S(=O)-, Салкил-S(=O)-, фенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изоксазолила, которые необязательно замещены одним, двумя или тремя R.
2
3
2
4
[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, R-L-, или выбран из группы, состоящей из
Me, Et,
каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R.
2
3
2
[0048] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, Me,
[0049] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А выбрано из группы, состоящей из 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и тиенила.
[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А выбрано из группы, состоящей из
[0051] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, 4,5,6,7-тетрагидро[5,4-с]пиридила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридила и 1,2,3-триазолила.
[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из
[0053] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено  выбрано из группы, состоящей из
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
2
[0054] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН или  или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Cалкиламино, N,N'-ди(Cалкил)амино, Салкил-S(=О)- и Cалкил-S(=O)-, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R', как определено в настоящем изобретении.
2
3
[0055] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, Me, Et, CF,
1
1-6
1-3
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
3-6
[0056] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Салкил, Салкил-S(=О)-Салкил-, Салкил-S(=O)-Салкил-, Салкил-NH-С(=O)-Салкил- и Сциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении.
1
[0057] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Me,  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении.
1
[0058] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой
2
1-3
2
0-3
[0059] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -(CH)- или -O-(СН)-.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0060] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -СН-, -СНСН-, -СНСНСН-, -О-, -O-СН-, -O-СНСН-или -O-СНСНСН-.
4
[0061] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении.
4
[0062] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой
4
[0063] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R-L-выбран из
2
3
2
4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
[0064] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой независимо Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN или R-L-, или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Cалкилтиола, Салкил-S(=O)-, Cалкил-S(=O)-, фенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении.
2
3
2
4
[0065] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN или R-L-, или выбран из группы, состоящей из
Me, Et,
каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении.
2
3
2
[0066] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, Me,
[0067] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А выбрано из группы, состоящей из 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,4-тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и тиенила.
[0068] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой
[0069] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, 4,5,6,7-тетрагидро[5,4-с]пиридила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридила и 1,2,3-триазолила.
[0070] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В представляет собой
[0071] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено  выбрано из группы, состоящей из
[0072] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено  выбрано из группы, состоящей из
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
2
[0073] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH или СООН, или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Салкиламино, N?N'-ди(Салкил)амино, Cалкил-S(=O)- и Салкил-S(=O)-, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R', где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
[0074] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, Me, Et, CF,  где другие переменные являются такими, как определено выше.
1
1-6
1-3
2
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-3
[0075] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкил-S(=О)-Салкил-, Салкил-S(=O)-Салкил- и Салкил-NH-С(=O)-Салкил-, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, где другие переменные являются такими, как определено выше.
1
[0076] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, где другие переменные являются такими, как определено выше.
1
[0077] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
1-3
2
0-3
[0078] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -(CH)- или -O-(СН)-, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0079] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -CH, -СНСН-, -СНСНСН-, -О-, -O-СН-, -O-СНСН- или -O-СНСНСН-, где другие переменные являются такими, как определено выше.
4
[0080] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, где другие переменные являются такими, как определено выше.
4
[0081] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой где другие переменные являются такими, как определено выше.
4
[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R-L- выбран из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
2
4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
[0083] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, R-L-, или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Салкил-S(=O)-, Салкил-S(=O)-, фенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
2
4
[0084] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN или R-L-, или выбран из группы, состоящей из
Me, Et,
каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
2
[0085] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, Me,  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[0086] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А выбрано из группы, состоящей из 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и тиенила, где другие переменные являются такими, как определено выше.
[0087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[0088] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, 4,5,6,7-тетрагидро[5,4-с]пиридила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридила и 1,2,3-триазолила, где другие переменные являются такими, как определено выше.
[0089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[0090] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено  выбрано из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-2
1-3
1-3
2
[0091] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН или  или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Салкиламино, N,N'-ди(Салкил)амино, Салкил-S(=O)-, Салкил-S(=О)-, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R', как определено в настоящем изобретении, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
[0092] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH, СООН, Me, Et, CF,  где другие переменные являются такими, как определено выше.
1
1-6
1-3
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
3-6
[0093] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкил-S(=O)-Салкил-, Cалкил-S(=O)-Салкил-, Салкил-NH-С(=O)-Салкил- и Сциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении, где другие переменные являются такими, как определено выше.
1
[0094] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R представляет собой  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, как определено в настоящем изобретении, где другие переменные являются такими, как определено выше.
1
[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
1-3
2
0-3
[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -(CH)- или -О-(СН)-, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0097] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой -СН-, -СНСН-, -СНСНСН-, -О-, -O-СН-, -O-СНСН- или -O-СНСНСН-, где другие переменные являются такими, как определено выше.
4
[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из  каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, где другие переменные являются такими, как определено выше.
4
[0099] В некоторых аспектах настоящего изобретения, R выбран из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
4
[00100] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R-L- выбран из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
2
4
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
[00101] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN или R-L-, или выбран из группы, состоящей из Салкила, Салкокси, Салкилтиола, Cалкил-S(=O)-, Салкил-S(=O)-, фенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
2
4
[00102] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN или R-L-, или выбран из группы, состоящей из
Me, Et, ,
каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R, где другие переменные являются такими, как определено выше.
2
3
2
[00103] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения каждый из R и R представляет собой Н, F, Cl, Br, I, ОН, NH, CN, Me,  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00104] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А выбрано из группы, состоящей из 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,4-тиадиазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила и тиенила, где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00105] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А выбрано из группы, состоящей из
где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00106] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, 4,5,6,7-тетрагидро[5,4-с]пиридила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридила, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридила и 1,2,3-триазолила, где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00107] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо В выбрано из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00108] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения  структурное звено  выбрано из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00109] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения структурное звено  выбрано из группы, состоящей из  где другие переменные являются такими, как определено выше.
[00110] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой
[00111] где
1
2
3
[00112] R, R и R являются такими, как определено выше.
[00113] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из
[00114] где
1
2
3
[00115] R, R и R являются такими, как определено выше.
[00116] Настоящее изобретение также предусматривает некоторые варианты осуществления, которые получают посредством произвольных комбинаций параметров, указанных выше.
[00117] Настоящее изобретение также предусматривает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которые выбраны из группы, состоящей из
[00118] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из
Технический эффект
[00119] Настоящее изобретение предусматривает ряд новых агонистов рецептора S1P1 для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, псориаз и т.д. Соединение по настоящему изобретению характеризуется лучшей активностью, лучшей фармакокинетикой и является преимущественным для составов.
Определение и инструкция
[00120] Если не указано иное, то следующие термины и фразы, используемые в данном документе, предназначены для отражения следующих значений. Определенную термин или фразу следует понимать в обычном значении, если конкретно не определено, вместо того, чтобы считать неопределенными или неясными. В случае если в данном документе встречается название продукта, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту. Предполагается, что термин «фармацевтически приемлемый», используемый в данном документе, означает, что такие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы в рамках объективного врачебного мнения являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животного без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений и в соответствии с обоснованным отношением польза/риск.
[00121] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, полученной из соединения с конкретными заместителями, раскрытыми с помощью настоящего изобретения, и относительно нетоксичной кислоты или основания. В случае если соединение, раскрытое с помощью настоящего изобретения, содержит относительно кислотные функциональные группы, то соль присоединения основания может быть обеспечена таким образом, чтобы достаточное количество основания находилось в контакте с нейтральной формой указанного соединения в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического аммиака, магния и т.д. в случае если соединение, раскрытое с помощью настоящего изобретения, содержит относительно основные функциональные группы, то соль присоединения кислоты может быть обеспечена таким образом, чтобы достаточное количество кислоты находилось в контакте с нейтральной формой соединения в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли аминокислот (таких как аргинин и т.д.) и соли органических кислот, таких как глюкуроновая кислота (см. Berge et al., ((Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)), где указанная неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.д.; при этом указанная органическая кислота включает уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту и т.д. Некоторые конкретные соединения по настоящему изобретению, которые содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, могут быть превращены в любую соль присоединения основания или присоединения кислоты.
[00122] Предпочтительно, соль приводят в контакт с основанием или кислотой традиционным способом, а затем исходное соединение отделяют, за счет чего обеспечивается восстановление нейтральной формы соединения. Исходная форма соединения отличается от формы различных его солей определенными физическими свойствами, например растворимостью в полярном растворителе.
[00123] Используемые в данном документе «фармацевтически приемлемые соли» относятся к производным соединений по настоящему изобретению, где исходное соединение модифицируют посредством образования соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей содержат без ограничения основную группу, такую как соль неорганической кислоты или органической кислоты амина, щелочного металла или органическая соль карбоновой кислоты и т.д. Фармацевтически приемлемая соль включает традиционную нетоксичную соль или соль четвертичного аммония исходного соединения, такую как нетоксичная соль неорганической или органической кислоты. Традиционные нетоксичные соли включают без ограничения таковые, полученные из неорганических кислот и органических кислот, где указанные неорганические кислоты или органические кислоты выбраны из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептозы, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, гидройодида, гидроксила, гидроксинафталина, изэтионэтана, молочной кислоты, лактозы, додецилсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памоевой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуроновой кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, акриловой кислоты, янтарной кислоты, сульфаминовой кислоты, п-аминобензолсульфоновой кислоты, серной кислоты, танина, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.
[00124] Фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения с кислотной группой или основной группой с помощью традиционных химических способов. В целом, такие соли получают посредством осуществления реакции таких соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или органическом растворителе, или смеси обоих. В общем, предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
[00125] Помимо формы соли, предусмотренные в данном документе соединения также находятся в форме пролекарств. Пролекарства на основе указанных соединений легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с превращением в соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут превращаться в соединения по настоящему изобретению посредством химических или биохимических способов в организме.
[00126] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в несольватированной, а также сольватированной формах, том числе в гидратированных формах. В целом, сольватированные формы являются эквивалентными несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения.
[00127] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи. В объем настоящего изобретения включены рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры.
[00128] Если не указано иное, то клиновидная связь и пунктирная связь  используются для обозначения абсолютной конфигурации стереоцентра и  используются для обозначения относительной конфигурации стереоцентра. Если не указано иное, описанные в данном документе соединения содержат олефиновые двойные связи или несколько других асимметрических центров, которые содержат геометрические Е- и Z-изомеры. Подобным образом, в объем настоящего изобретения включены все из таутомерных форм.
[00129] Соединения по настоящему изобретению могут находиться в формах конкретного геометрического или стереоизомера. Настоящее изобретение подразумевает все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-р-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры и диастереоизомерную конфигурацию, (D)-изомер, (L)-изомер и их рацемические смеси, а также другие смеси, такие как энантиомерно или диастереоизомерно обогащенные смеси, все из которых находятся в пределах объема настоящего изобретения. В заместителях, таких как алкильные группы, может присутствовать дополнительный асимметрический атом углерода. Все из таких изомеров, а также их смесей, включены в объем настоящего изобретения.
[00130] Оптически активные (R)- и (S)-изомеры, а также D- и L-изомеры, могут быть получены посредством хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется энантиомер соединения по настоящему изобретению, то он может быть получен посредством асимметрического синтеза или дериватизации с помощью хирального вспомогательного вещества, где смесь диастереомеров разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением чистого требуемого энантиомера. В качестве альтернативы, в случае если молекула содержит основную функциональную группу (например, аминогруппу) или кислотную функциональную группу (например, карбоксильную группу), диастереоизомерная соль образуется с подходящими оптически активными кислотой или основанием, с последующим разделением энантиомеров посредством общепринятых способов, известных из уровня техники, где восстанавливается чистый энантиомер. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров обычно осуществляют посредством хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы, необязательно объединенной со способом химической дериватизации (например, образование карбамата из амина).
3
125
14
[00131] Соединения по настоящему изобретению могут содержать неприродное соотношение атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединение может быть меченым радиоактивным изотопом, таким как гидразин (Н), йод-125 (I) или С-14 (С). Все изотопные изменения состава соединений по настоящему изобретению, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения.
[00132] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому препарату или несущей среде, которые способны доставлять эффективное количество активного вещества по настоящему изобретению, которые не оказывают отрицательного воздействия на биологическую активность активного вещества и не вызывают каких-либо токсичных побочных эффектов у хозяина или пациента. Иллюстративные носители включают воду, масла, растительное и минеральное, кремовые основы, лосьонные основы, мазевые основы и т.д. Такие основы включают суспендирующие средства, вещества для повышения клейкости, вещества, способствующие проникновению через кожу, и т.п. Их препараты широко известны специалистам в области косметических средств или фармацевтических препаратов местного применения. Касательно другой информации о носителе, можно сделать ссылку на следующее: «the Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gilincott, Williams elamp, Wilkins (2005)», содержание которых включено в данный документ посредством ссылки.
[00133] Термин «вспомогательное вещество» в общем относится к носителю, разбавителю и/или среде, необходимым получения эффективной фармацевтической композиции.
[00134] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» в отношении фармацевтически или фармакологически активного средства относится к достаточному количеству лекарственного средства или средства, которое является нетоксичным, однако достигает требуемого эффекта. Что касается лекарственных форм для перорального применения, то в настоящем изобретении «эффективное количество» активного вещества в композиции относится к количеству, необходимому для достижения требуемого эффекта в случае применения в комбинации с другим активным веществом в композиции. Определение эффективного количества отличается для каждого человека в зависимости от возраста и общего состояния реципиента, а также от конкретного активного вещества, и подходящее эффективное количество в каждом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области техники в соответствии со стандартным экспериментом.
[00135] Термины «активный ингредиент», «терапевтическое средство», «активное вещество» или «активное средство» относятся к химическому соединению, которое является эффективным в лечении целевых нарушения, заболевания или состояния.
[00136] «Необязательный» или «необязательно» относится к описанным событию или условию, которые впоследствии могут возникнуть, но необязательно. Такое описание включает ситуации, в которых событие или условие возникают, и ситуации, в которых событие или условие не возникают.
[00137] Термин «замещенный» относится к любым одному или более атомам водорода при конкретном атоме, замещенным заместителями, которые могут включать варианты тяжелого водорода и водорода, при условии, что валентное состояние конкретного атома является нормальным и замещенное соединение является стабильным. Показано, что два атома водорода замещены, в случае если заместитель представляет собой кетогруппу (=O). Замещение кетогруппой не происходит в ароматической группе. Термин «необязательно замещенный» означает, что он может быть замещенным или может не быть замещенным, и если не указано иное, то тип и число заместителей могут быть произвольными при условии, что это химически достижимо.
[00138] В случае если любая переменная (например, R) возникает в композиции или структуре соединения более одного раза, - ее определение в каждой ситуации является независимым. Таким образом, например, если одна группа замещена 0-2 R, то указанная группа может необязательно быть замещенной не более двумя R и имеет независимую возможность выбора в каждом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят в результате к получению стабильных соединений.
0
[00139] В случае если число линкерных групп равно 0, как например -(CRR)-, это указывает на то, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.
[00140] Показано, что две группы, к которым она присоединена, непосредственно соединены, в случае если одна из переменных выбрана из одинарной связи. Например, в случае если L представляет собой одинарную связь в A-L-Z, то структура фактически представляет собой A-Z.
[00141] Показано, что заместитель отсутствует, в случае если заместитель не указан. Например, в случае если X не указан в А-Х, то структура фактически представляет собой А. Если связь заместителя может быть перекрестно сшита с двумя атомами в кольце, то заместитель может быть связан с любыми атомами в кольце. В случае если перечисленные заместители не указывают какой атом присоединен к соединению, включенному в химическую структурную формулу, включенную, но конкретно не упомянутую, то такой заместитель может быть связан посредством любого из его атомов. Комбинации заместителей и/или их вариантов являются допустимыми, только если такие комбинации приводят в результате к получению стабильных соединений. Например, структурное звено  указывает на то, что оно может быть замещено в любом положении в циклогексильной группе или циклогексадиене.
2
2
[00142] Если не указано иное, то термин «гетеро» относится к гетероатому или гетероатомной группе (т.е. радикалу, содержащему гетероатом), в том числе атомам, отличным от углерода (С) и водорода (Н), и радикалу, содержащему такие гетероатомы, в том числе, например, кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =O, =S, -С(=O)O-, -С(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)-, и необязательно замещенные -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)N(H)- или -S(=O)N(H)-.
[00143] Если не указано иное, то «кольцо» относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Указанные кольца включают одинарные кольца, взаимосвязанные кольца, спиральные кольца, параллельные кольца или кольца с мостиковой связью. Число атомов в кольце обычно определяют как число элементов кольца. Например, «5-7-членное кольцо» означает 5-7 атомов, расположенных по кругу. Если не указано иное, то кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Таким образом, «5-7-членное кольцо» включает, например, фенил, пиридин и пиперидинил; с другой стороны, термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает пиридил и пиперидинил вместо фенила. Термин «кольцо» также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое из «колец» независимо соответствует вышеуказанному определению.
p
p
[00144] Если не указано иное, то термин «гетероцикл» или «гетероциклический» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или гетероатомную группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим), где указанные кольца содержат атом углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов в кольце, независимо выбранные из N, О и S, где любой из вышеуказанных гетероциклов может быть конденсирован с фенильным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т.е. NO и S(O), при этом р равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, определенные в данном документе). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковым группам посредством любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное в результате соединение является стабильным, то гетероциклы, описанные в данном документе, могут подвергаться замещениям в участках, соответствующих атому углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно является кватернизированным. Предпочтительным вариантом осуществления является то, что в случае если общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то такие гетероатомы не являются смежными друг с другом. Другим предпочтительным вариантом осуществления является то, что общее число атомов S и О в гетероцикле не превышает один. Термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил», используемый в данном документе, означает стабильное 5-, 6-, или 7-членное моноциклическое или бициклическое или ароматическое кольцо из 7-, 8-, 9- или 10-членной бициклической гетероциклической группы. Оно содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т.е. NO и S(O), при этом р равняется 1 или 2). Неожиданно то, что мостиковая связь всегда превращает одно кольцо в три кольца. В кольце с мостиковой связью заместитель в кольце также может присутствовать при мостиковой связи.
[00145] Примеры гетероциклических соединений включают без ограничения акридинил, антрациклин, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуранилфуранил, бензинденилфенил, бензоксазолил, бензимидиноксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, оксазолил, 4аН-карбазолил, порфирин, хроман, хромен, порфирин-декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фурил, фурфурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-карбазолил, ноненил, инданил, индолизинил, флуоренил, 3Н-индолмеркапто, изобензофуранил, изодецил, изоиндолин, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксиметил, пиримидинил, фенантрил, фенантролин, феназин, фенотиазин, бензоксантил, фенолоксазинил, пиридазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинон, 4-пиперидинон, пиперонил, птеридинил, флуоренил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолил, 4Н-хиназинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолидин, тиазолил, изотиазолилтиофенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазоловое основание, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, ксантен, соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения.
1
12
1-12
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
3-12
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
[00146] Если не указано иное, то термин «гидрокарбил» или его родовое понятие (например, алкил, алкенил, алкинил, арил и т.д.), сам по себе или в качестве части другого заместителя, относится к прямоцепочечной, разветвленной или циклической углеводородной группе или их комбинации, которые могут быть полностью насыщенными (например, алкильная группа), мононенасыщенными или полиненасыщенными (например, алкенильная группа, алкинильная группа, арильная группа), монозамещенными или полизамещенными, и могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или многовалентными (например, метин), включают двухвалентные или многовалентные радикалы с указанным числом атомов углерода (например, C-C означает содержание от 1 до 12 атомов углерода, С выбран из С, С, С, С, С, С, С, С, С, С, С и C; С выбран из С, С, С, С, С, C, С, С, С и C). «Гидрокарбил» включает без ограничения алифатические и ароматические гидрокарбильные группы. Указанные алифатические гидрокарбильные группы являются сцепленными и циклическими, включая без ограничения алкильную, алкенильную, алкинильную группы. Указанные ароматические гидрокарбильные группы включают без ограничения 6-12 членов, таких как бензол, нафталин и т.д. В некоторых вариантах осуществления термин «гидрокарбил» относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью или их комбинации, который может быть полностью насыщенным, моно- или полиненасыщенным и может включать двухвалентные и многовалентные радикалы. Примеры насыщенных углеводородных радикалов включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомологи или изомеры н-пентила, н-гексила, н-гептила или н-октила. Ненасыщенная углеводородная группа содержит одну или более двойных или тройных связей, и ее примеры включают без ограничения винильную группу, 2-пропенильную группу, бутенильную группу, кротильную группу, 2-изопентенильную группу и 2-(бутадиенильную группу), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
[00147] Если не указано иное, то термин «гетерогидрокарбил» или его родовое понятие (например, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.д.), сам по себе или в сочетании с другим термином, относится к стабильной прямоцепочечной цепи, разветвленной цепи или циклическому углеводородному радикалу или их комбинации, содержащим ряд атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин «гетероалкил», сам по себе или в сочетании с другим термином, относится к стабильной прямоцепочечной цепи, разветвленному углеводородному радикалу или их комбинации, содержащим несколько атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В типичном варианте осуществления гетероатомы выбраны из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а гетероатомы азота необязательно кватернизированы. Гетероатом или гетероатомная группа могут находиться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбильной группы, в том числе где гидрокарбильная группа присоединена к остальной части молекулы. Однако термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси), принадлежащие к обычным выражениям, относятся к таким алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Примеры включают без ограничения -СН-СН-О-СН, -СН-CH-NH-CH, -CH-CH-N(CH)-CH, -CH-S-CH-CH, -СН-СН, -S(O)-CH, -CH-CH-S(O)-CH, -СН=СН-O-СН, -CH-CH=N-OCH и -CH=CH-N(CH)-CH. Не более двух гетероатомов могут являться смежными, например -СН-NH-ОСН.
[00148] Если не указано иное, то термины «циклоалкил», «гетероциклоалкил» или их родовое понятие (например, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклический алкин), сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к циклизированному «гидрокарбилу» или «гетерогидрокарбилу», соответственно. Кроме того, по отношению к гетерогидрокарбильной группе или гетероциклоалкильной группе (например, гетероалкильной группе или гетероциклоалкильной группе), гетероатом может занимать положение, в котором гетерокольцо присоединено к остальной части молекулы. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.д. Примеры гетероциклических групп включают без ограничения 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
2
3
[00149] Если не указано иное, то термин «алкил» относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть монозамещенной (например, -CHF) или полизамещенной (например, -CF), и может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или многовалентной (например, метин). Примеры алкильной группы включают метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.д.
[00150] Если не указано иное, то термин «алкенил» относится к алкильной группе с одной или более углерод-углеродными двойными связями в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкенильной группы включают винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу, гексенильную группу, бутадиенильную группу, пентадиенильную группу, гексадиенильную группу и т.д.
[00151] Если не указано иное, то термин «алкинил» относится к алкильной группе с одной или более углерод-углеродными тройными связями в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.д.
[00152] Если не указано иное, то циклоалкильная группа включает любую стабильную циклическую или полициклическую углеводородную группу и любой атом углерода, который является насыщенным, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры таких циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, норборнил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклононан и т.д.
[00153] Если не указано иное, то циклоалкенильная группа включает любую стабильную циклическую или полициклическую углеводородную группу с одной или более ненасыщенными углерод-углеродными двойными связями в любом положении кольца, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры таких циклоалкенильных групп включают без ограничения циклопентенил, циклогексенил и т.д.
[00154] Если не указано иное, то циклоалкинильная группа включает любую стабильную циклическую или полициклическую углеводородную группу, которая содержит одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении кольца, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной.
1
4
[00155] Если не указано иное, то термин «галоген», сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин «галогеналкил» включает как моногалогеналкил, так и полигалогеналкил. Например, термин «галоген(С-С)алкил» включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.д. Если не указано иное, то примеры галогеналкил а включают без ограничения, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
1-6
1
2
3
4
5
6
[00156] «Алкокси» относится к указанной алкильной группе с указанным числом атомов углерода, присоединенных посредством кислородного мостика. Если не указано иное, то Салкокси включает С-, С-, С-, С-, С- и Салкокси-группу. Примеры алкокси-групп включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентилокси. Если не указано иное, то термин «арил» относится к полиненасыщенному ароматическому углеводородному заместителю, который может быть монозамещенным или полизамещенным, и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным, и может быть моноциклическим или полициклическим (например, 1-3 кольца; по меньшей мере одно из которых является ароматическим). Они конденсированы вместе или ковалентно связаны. Термин «гетероарил» относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В одном варианте осуществления гетероатомы выбраны из группы, состоящей из В, N, О и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы с помощью гетероатома. Неограничивающие варианты осуществления арильных или гетероарильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиридилазил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксаназил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиофен, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, индолил, 2-бензимидазолил, 5-инденил, 1-изохинолил, 5 изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолинил. Заместители любой из указанных арильных и указанных гетероарильных кольцевых систем выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже.
[00157] Если не указано иное, то арильные групп, в случае применения в сочетании с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил), включают арильные и гетероарильные кольца, как определено выше. Таким образом, термин «аралкил» включает такие радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензилу, фенэтилу, пиридилметилу и т.д.), в том числе к таким алкильным группам, в которых атом углерода (например, метилен) замещен атомом кислорода, например феноксиметил, 2-пиридилоксиметил, 3-(1-нафтилокси)пропил и т.д.
[00158] Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения, такой как реакция замещения по аффинности. Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром, йод; сульфонатную группу, такую как мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.; ацилокси-группы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т.д.
[00159] Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксигруппы» или «защитную группу для тиольной группы». Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе для предотвращения побочных реакций в аминоположении азота. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил; ацил, такой как алканоил (например, ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и т.д.
Термин «защитная группа для гидроксигруппы» относится к защитной группе для предотвращения побочных реакций гидроксильной группы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутильные группы; ацильные группы, такие как алканоильные группы (например, ацетил); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), оксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (дифенилметил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и т.д.
[00160] Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая нижеперечисленные варианты осуществления их комбинации с другими способами химического синтеза и эквивалентные альтернативы, известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения варианты осуществления настоящего изобретения.
3
2
2
2
4
[00161] Используемый в настоящем изобретении растворитель является коммерчески доступным. В настоящем изобретении используются следующие сокращения: вод. обозначает воду; HATU обозначает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDC обозначает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид; m-СРВА обозначает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. обозначает эквивалент; CDI обозначает карбонилдиимидазол; DCM обозначает дихлорметан; РЕ обозначает петролейный эфир; DIAD обозначает диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает этилацетат; EtOH обозначает этанол; МеОН обозначает метанол; CBz обозначает бензилоксикарбонил, защитную группу для аминогруппы; ВОС обозначает, что трет-бутоксикарбонил является защитной группой для аминогруппы; НОАс означает уксусную кислоту; NaCNBH означает цианоборгидрид натрия; к. т.обозначает комнатную температуру; О/N обозначает в течение ночи; THF обозначает тетрагидрофуран; ВосО обозначает дитрет-бутилдикарбонат; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; DIPEA обозначает диизопропилэтиламин; SOCl обозначает тионилхлорид; CS обозначает сероуглерод; TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI обозначает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS обозначает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-BuNF обозначает тетрабутиламмония фторид; iPrOH представляет собой 2-пропанол; т. пл. обозначает температуру плавления; LDA обозначает лития диизопропиламид; SEMCI обозначает 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид.
[00162] Соединения называют вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw, и при этом коммерчески доступные соединения перечислены в каталоге поставщика.
Примеры
[00163] Настоящее изобретение подробно описано ниже посредством примеров, но не предназначенных для ограничения настоящего изобретения. В данном документе подробно раскрыты настоящее изобретение и его варианты осуществления. Специалистам в данной области техники очевидно, что в отношении вариантов осуществления настоящего изобретения можно осуществлять различные изменения и модификации.
[00164] Варианты осуществления
[00165] Настоящее изобретение подробно описано ниже посредством примеров, но не предназначенных для ограничения настоящего изобретения.
[00166] Пример 1
[00167] Стадия 1
f
[00168] Соединение 1-1 (20,0 г, 94,8 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (200 мл) и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 M в тетрагидрофуране, 113 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли этилбромацетат (17,4 г, 104 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,7) с получением соединения 1-2 (15,0 г, бледно-желтое масло); выход 53%.
1
+
3
[00169] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,11 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,33-3,10 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 1,19 (t, J=6,8 Гц, 3H). MS-ESI: рассчитанное значение [M+H]: 297 и 299; измеренное значение: 297 и 299.
[00170] Стадия 2
f
+
[00171] Соединение 1-2 (25,0 г, 84,1 ммоль) растворяли в безводном этаноле (300 мл) и добавляли ацетат аммония (64,9 г, 841 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли цианоборгидрид натрия (15,9 г, 252 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (400 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 этилацетат/метанол, R = 0,4) с получением соединения 1-3 (10,0 г, бледно-желтое масло); выход 47%. MS-ESI [М+Н] рассчитанное значение: 252 и 254; измеренное значение: 252 и 254.
[00172] Стадия 3
f
[00173] Соединение 1-3 (10,0 г, 39,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (80 мл) и по частям добавляли гидрид натрия (2,38 г, 59,5 ммоль, 60% чистоты) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 1-4 (9,49 г, 39,7 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,5) с получением соединения 1-5 (5,0 г, бесцветное масло); выход 31%.
1
+
4
[00174] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,46-7,42 (m, 2Н), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,70-3,67 (m, 3Н), 3,24-3,23 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 2Н), 2,70-2,68 (m, 2Н), 2,34-2,33 (m, 1Н), 0,84 (s, 9Н), 0,01 (s, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 410 и 412; измеренное значение: 410 и 412.
[00175] Стадия 4
f
[00176] Соединение 1-5 (5,0 г, 12,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл) и к смеси добавляли цианид цинка (2,86 г, 24,4 ммоль) и тетратрифенилфосфинпалладий (1,41 г, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 100°С в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 1-6 (3,1 г, бесцветное масло); выход 71%.
1
+
4
[00177] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,74 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,82-3,70 (m, 3Н), 3,51-3,49 (m, 1Н), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 3Н), 2,45-2,41 (m, 1Н), 0,93 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 357; измеренное значение: 357.
[00178] Стадия 5
f
[00179] Соединение 1-6 (3,00 г, 8,41 ммоль) растворяли в безводном этаноле (8 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,75 г, 25,2 ммоль) и триэтиламин (3,40 г, 33,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3) три раза. Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 1-7 (3,0 г, белое твердое вещество); выход 92%.
1
+
3
[00180] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,49 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,21 (t, 1=8,0 Гц, 1H), 5,07 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 390; измеренное значение: 390.
[00181] Стадия 6
[00182] Соединение 1-8 (695 мг, 3,39 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (763 мг, 5,65 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,08 г, 5,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 1-7 (1,10 г, 2,82 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 1-9 (420 мг); выход 33%.
1
+
4
[00183] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,46-8,42 (m, 2Н), 8,19 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,51-7,44 (m, 2Н), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (m, 1Н), 3,83-3,71 (m, 4Н), 3,26-3,23 (m, 2Н), 3,15-3,13 (m, 1Н), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00184] Стадия 7
[00185] Соединение 1-9 (200 мг, 0,450 ммоль) выделяли и очищали с помощью хиральной жидкостной хроматографии с получением соединения 1-10 (изомер 1) и соединения 1-11 (изомер 2).
[00186] Способ выделения SFS
[00187] Хроматографическая колонка: AD 250 мм × 30 мм, 10 мкм;
2
[00188] подвижная фаза: А: СО; В: 45%. -45%. Этанол (0,1% водного аммиака);
[00189] скорость потока: 80 мл/мин.;
[00190] температура колонки: 40°С.
[00191] Соединение 1-10 (56,0 мг), выход: 28%. Время удержания в колонке для высокоэффективной хиральной жидкостной хроматографии составляло 5,276.
1
+
4
[00192] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,42-8,40 (m, 2Н), 8,17 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50-7,42 (m, 2Н), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,99-4,95 (m, 1Н), 3,81-3,71 (m, 4Н), 3,26-3,23 (m, 2Н), 3,13-3,08 (m, 1Н), 2,92-2,86 (m, 1Н), 2,48-2,44 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00193] Соединение 1-11 (25,4 мг), выход: 13%. Время удержания в колонке для хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии составляло 6,427.
1
+
4
[00194] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,45-8,42 (m, 2Н), 8,19 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,44 (m, 2Н), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,99-4,94 (m, 1Н), 3,83-3,71 (m, 4Н), 3,26-3,23 (m, 2Н), 3,15-3,13 (m, 1Н), 2,92-2,88 (m, 1Н), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00195] Пример 2
[00196] Стадия 1
f
[00197] Соединение 2-1 (3,10 г, 7,55 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и добавляли бис(пинаколато)дибор (2,88 г, 11,3 ммоль), ацетат калия (1,48 г, 15,1 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия хлорид (553 мг, 0,755 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,6) с получением соединения 2-2 (3,00 г, бесцветное масло); выход 87%.
1
+
3
[00198] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,65-2,63 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,21 (s, 12H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 458; измеренное значение: 458.
[00199] Стадия 2
f
[00200] Соединение 2-3 (100 мг, 0,309 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли соединение 2-2 (142 мг, 0,309 ммоль), фосфат калия (131 мг, 0,619 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия хлорид (22,6 мг, 0,0309 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 2-4 (70 мг, бледно-желтое масло); выход 39%.
1
+
3
[00201] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,06-8,00 (m, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,25 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,12 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,0 Гц, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 574; измеренное значение: 574.
[00202] Стадия 3
[00203] Соединение 2-4 (70,0 мг, 0,122 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли гидрохлорид диоксана (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 2-5 (40,0 мг); выход: 71%.
1
+
6
[00204] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,27 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 5,12 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 4H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,69-2,68 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 460; измеренное значение: 460.
[00205] Пример 3
[00206] Стадия 1
f
[00207] Соединение 3-1 (1,00 г, 4,87 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (10 мл) и добавляли соединение 3-2 (488 мг, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 8 часов в атмосфере азота. Водный раствор гидроксида натрия (6 М, 40 мл) добавляли по каплям после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 3-3 (450 мг, бледно-желтое твердое вещество); выход: 36%.
1
+
6
[00208] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,05-8,01 (m, 2Н), 7,45 (s, 2Н), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,90-4,84 (m, 1Н), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 261; измеренное значение: 261.
[00209] Стадия 2
f
[00210] Соединение 3-3 (450 мг, 1,73 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли бромид меди (298 мг, 2,08 ммоль) и изоамилнитрит (243 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (1 М, 20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,5) с получением соединения 3-4 (170 мг, бледно-желтое твердое вещество); выход 30%.
1
+
6
[00211] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 324 и 326; измеренное значение: 324 и 326.
[00212] Стадия 3
f
+
[00213] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 2 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 3-5 (50 мг, бледно-желтое масло); выход: 71%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 575; измеренное значение: 575.
[00214] Стадия 4
[00215] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 3-6 (15 мг); выход: 37%.
1
+
6
[00216] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,37 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,95 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 3,69-3,62 (m, 3H), 3,52-3,51 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 461; измеренное значение: 461.
[00217] Пример 4
[00218] Стадия 1
f
+
[00219] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 2 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 4-2 (70,0 мг, бледно-желтое масло); выход: 77%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 558; измеренное значение: 558.
[00220] Стадия 2
[00221] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 4-3 (20,0 мг); выход: 42%.
1
+
6
[00222] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,41 (s, 1Н), 8,31 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 5,13 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,57-3,53(m, 3H), 3,24-3,23 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 1,37 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 444; измеренное значение: 444.
[00223] Пример 5
[00224] Стадия 1
f
+
[00225] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 2 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 5-2 (60,0 мг, бледно-желтое масло); выход: 68%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 573; измеренное значение: 573.
[00226] Стадия 2
[00227] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 5-3 (20,0 мг); выход: 42%.
1
+
6
[00228] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,09 (s, 1Н), 7,91 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,60-7,59 (m, 2H), 7,54 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 5,10 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 3H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,32-2,28 (m, 1H), 1,35(d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00229] Пример 6
[00230] Стадия 1
f
+
[00231] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 2 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 6-2 (70,0 мг, бледно-желтое масло); выход: 79%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 575; измеренное значение: 575.
[00232] Стадия 2
[00233] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 2, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 6-3 (25,0 мг); выход: 45%.
1
+
6
[00234] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,53 (s, 1Н), 8,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,31 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 5,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 3H), 3,20-3,16 (m, 2H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 461; измеренное значение: 461.
[00235] Пример
[00236] Стадия 1
f
[00237] Соединение 7-1 (229 мг, 0,501 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли соединение 7-2 (100 мг, 0,501 ммоль), фосфат калия (213 мг, 1,00 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (36,7 мг, 0,0501 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,6) с получением соединения 7-3 (150 мг, бледно-желтое масло); выход: 61%.
1
+
3
[00238] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,96 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 494 и 496; измеренное значение: 494 и 496.
[00239] Стадия 2
f
+
[00240] Соединение 7-3 (150 мг, 0,303 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли соединение 7-4 (104 мг, 0,364 ммоль), фосфат калия (129 мг, 0,607 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (22,2 мг, 0,0303 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,4) с получением соединения 2-4 (150 мг, бледно-желтое масло); выход: 86%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 575; измеренное значение: 575.
[00241] Стадия 3
[00242] Соединение 7-5 (150 мг, 0,261 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли гидрохлорид диоксана (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 7-6 (80,0 мг); выход: 66%.
1
+
6
[00243] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,54-8,52 (m, 2Н), 8,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,10-3,04 (m, 3H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,38 (d, т=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 461; измеренное значение: 461.
[00244] Пример 8
[00245] Стадия 1
f
[00246] Соединение 8-1 (20,0 г, 67,3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и добавляли 1,3-диметоксибензиламин (13,5 г, 80,8 ммоль) и тетраизопропоксид титана (38,3 г, 135 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли борогидрид натрия (5,09 г, 135 ммоль) и метанол (50 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры. Затем смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (300 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры, смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью этилацетата (500 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (300 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,5) с получением соединения 8-2 (10,0 г, бледно-желтое масло); выход: 37%.
1
+
3
[00247] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,39-7,35 (m, 2Н), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,42-6,39 (m, 2H), 4,94 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,76-4,47 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,79-2,65 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M+H]: 402 и 404; измеренное значение: 402 и 404.
[00248] Стадия 2
f
[00249] Соединение 8-2 (8,00 г, 19,9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл) и добавляли цианид цинка (4,67 г, 39,8 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',4',7'-триизопропилбифенил (1,96 г, 3,98 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)палладий (1,82 г, 1,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органический слой объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,3) с получением соединения 8-3 (5,00 г, бледно-желтое твердое вещество); выход: 72%.
1
+
3
[00250] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,49-6,41 (m, 2H), 4,88 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,20-3,19 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H). MS-ESI: рассчитанное значение [M+H]: 349; измеренное значение: 349.
[00251] Стадия 3
[00252] Соединение 8-3 (5,00 г, 14,4 ммоль) растворяли в безводном этаноле (50 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,99 г, 43,1 ммоль) и триэтиламин (5,81 г, 57,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл × 3). Органический слой объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток представлял собой соединение 8-4 (3,70 г, белое твердое вещество); выход: 68%.
1
+
6
[00253] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 9,55 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,73 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,56-4,52 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 382; измеренное значение: 382.
[00254] Стадия 4
f
[00255] Соединение 8-5 (1,01 г, 4,91 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,21 г, 8,92 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,71 г, 8,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 8-4 (1,70 г, 4,46 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,7) с получением соединения 8-6 (1,2 г, белое твердое вещество); выход: 49%.
1
+
6
[00256] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,08 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,62-7,48 (m, 3H), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,61 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,48 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,86 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц), 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 551; измеренное значение: 551.
[00257] Стадия 5
f
[00258] Соединение 8-6 (1,20 г, 2,18 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,2) с получением соединения 8-7 (800 мг, белое твердое вещество); выход: 92%.
1
+
6
[00259] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,51 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (m, 3Н), 5,02 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,00-4,97 (m, 1Н), 3,59-3,57 (m, 2Н), 3,17-3,12 (m, 1Н), 2,77-2,76 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 401; измеренное значение: 401.
[00260] Стадия 6
f
+
[00261] Соединение 8-7 (50,0 мг, 0,125 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и порциями добавляли гидрид натрия (10,0 мг, 0,250 ммоль, 60% чистоты) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при данной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли этилбромацетат (31,3 мг, 0,187 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органический слой объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,3) с получением соединения 8-8 (50,0 мг, белое твердое вещество); выход: 82%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 487; измеренное значение: 487.
[00262] Стадия 7
[00263] Соединение 8-8 (50,0 мг, 0,103 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (8,6 мг, 0,206 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 8-9 (25,0 мг); выход: 53%.
1
4
[00264] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,20 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,39-3,38 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]+: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00265] Пример 9
[00266] Стадия 1
f
+
[00267] Соединение 9-1 (40,0 мг, 0,100 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) и порциями добавляли гидрид натрия (8,0 мг, 0,200 ммоль, 60% чистоты) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли метилбромпропионат (25,0 мг, 0,150 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,3) с получением соединения 9-2 (30,0 мг, белое твердое вещество); выход: 62%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 487; измеренное значение: 487.
[00268] Стадия 2
[00269] Соединение 9-2 (30,0 мг, 0,0617 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и воде (1 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (5,2 мг, 0,123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 9-3 (20,0 мг); выход: 69%.
4
+
[00270] 1Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,21 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (m, 2Н), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,98-4,97 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2Н), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,30-3,29 (m, 1Н), 3,16-3,14 (m, 1Н), 2,88-2,82 (m, 1Н), 2,74-2,70 (m, 1Н), 2,48-2,43 (m, 2Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 473; измеренное значение: 473.
[00271] Пример 10
[00272] Стадия 1
f
+
[00273] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 6 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,3) с получением соединения 10-2 (80 мг, белое твердое вещество); выход: 62%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 515; измеренное значение: 515.
[74] Стадия 2
[00275] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 7 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 10-3 (30,0 мг); выход: 40%.
1
+
4
[00276] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,21 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (m, 2Н), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,98-4,97 (m, 1H), 3,87-3,85 (m, 1Н), 3,82-3,80 (m, 1Н), 3,19-3,14 (m, 3Н), 2,90-2,83 (m, 1Н), 2,48-2,36 (m, 3Н), 1,97-1,96 (m, 1Н), 1,86-1,84 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 487; измеренное значение: 487.
[00277] Пример 11
[00278] Стадия 1
f
+
[00279] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 6 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,3) с получением соединения 11-2 (40,0 мг, белое твердое вещество); выход: 87%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 529; измеренное значение: 529.
[00280] Стадия 2
[00281] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 7 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 11-3 (15,0 мг); выход: 40%.
1
+
4
[00282] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,47-8,42 (m, 2Н), 8,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 2Н), 5,16 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,98-4,97 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1Н), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 2Н), 2,88-2,84 (m, 1Н), 2,49-2,44 (m, 1Н), 2,37-2,35 (m, 2Н), 1,64-1,59 (m, 5Н), 1,47 (d, J-6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 501; измеренное значение: 501.
[00283] Пример 12
[00284] Стадия 1
[00285] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 6 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 12-2 (20,0 мг); выход: 35%.
1
+
4
[00286] H ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,20 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,50-7,45 (m, 2Н), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 2Н), 3,62-3,58 (m, 2Н), 3,41 (s, 3Н), 3,24-3,22 (m, 2Н), 3,12-3,10 (m, 1Н), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00287] Пример 76
[00288] Стадия 1
[00289] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 6 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 13-2 (20,0 мг); выход: 32%.
1
+
4
[00290] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,43-8,40 (m, 2Н), 8,19 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,52-7,43 (m, 2Н), 5,24 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,96-4,94 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 1Н), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 2Н), 3,36-3,34 (m, 2Н), 3,12-3,06 (m, 4Н), 2,88-2,82 (m, 1Н), 2,49-2,44 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 507; измеренное значение: 507.
[00291] Пример 14
[00292] Стадия 1
f
+
[00293] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 6 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,8) с получением соединения 14-2 (15,0 мг, бесцветное масло); выход: 12%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 515; измеренное значение: 515.
[00294] Стадия 2
[00295] Соединение 14-2 (15,0 мг, 0,0292 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1 М, 0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 минут в атмосфере азота. Смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 14-3 (5,0 мг); выход: 36%.
1
+
4
[00296] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (m, 2Н), 5,35 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,97-4,96 (m, 1Н), 3,93-3,91 (m, 1Н), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 2Н), 3,28-3,26 (m, 2Н), 3,12-3,10 (m, 1Н), 2,93-2,90 (m, 1Н), 2,50-2,48 (m, 1Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 475; измеренное значение: 475.
[00297] Пример 78
[00298] Стадия 1
[00299] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 6 примера 8, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 15-2 (25,0 мг); выход: 41%.
1
+
4
[00300] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (m, 2Н), 5,19 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,98-4,97 (m, 1Н), 4,53-4,49 (m, 1Н), 3,93-3,82 (m, 2Н), 3,39-3,38 (m, 1Н), 3,18-3,10 (m, 4Н), 2,98-2,91 (m, 4Н), 2,55-2,50 (m, 1Н), 1,47 (d, 1=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 486; измеренное значение: 486.
[00301] Пример 16
[00302] Стадия 1
[00303] 4-(Дифторметокси)бензойную кислоту (29,0 мг, 154 мкмоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (0,2 мл) и добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (44,3 мг, 0,231 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (41,6 мг, 0,308 ммоль) при 20°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 16-1 (60,0 мг, 0,154 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,3 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа, затем нагревали до 85°С и перемешивали в течение 10 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью эти л ацетата (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 16-2 (50,0 мг); выход: 76%.
1
4
[00304] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,26 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,18 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,04 (t, J=73,2 Гц, 1H), 5,24 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,79-3,69 (m, 4Н), 3,31-3,12 (m, 3Н), 2,91-2,84 (m, 1Н), 2,46-2,42 (m, 1Н).
+
[00305] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 428; измеренное значение: 428.
[00306] Пример 17
[00307] Стадия 1
[00308] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 16, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 17-2 (55,0 мг); выход: 70%.
1
+
4
[00309] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,58 (s, 1Н), 8,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,22 (d, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,06 (d, 1=8,0 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,27 (d, J=7,2 Гц), 1H), 3,79-3,72 (m, 4H), 3,34-3,12 (m, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 387; измеренное значение: 387.
[00310] Пример 18
[00311] Стадия 1
[00312] 4-Метоксибензойную кислоту (19,5 мг, 0,128 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2,00 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (34,6 мг, 0,256 ммоль) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбонилдиимида гидрохлорид (36,9 мг, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 18-1 (50,0 мг, 0,128 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем перемешивали при 90°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 18-2 (3,0 мг); выход: 6%.
1
+
6
[00313] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,22-8,04 (m, 3Н), 7,78 (d, 1=7,6 Гц, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,89 (s, 3Н), 3,74-3,46 (m, 3Н), 3,22-3,20 (m, 2Н), 3,06-2,92 (m, 2Н), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 392; измеренное значение: 392.
[00314] Пример 19
[00315] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 16, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 19-2 (14,0 мг); выход: 25%.
1
+
6
[00316] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 8,11 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (t, J=7,2 Гц, 1H), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,87 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,76-3,46 (m, 4H), 3,26-3,17 (m, 1H), 3,06-2,95 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,34-2,28 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 446; измеренное значение: 446.
[00317] Пример 20
[00318] Стадия 1
f
[00319] Соединение 20-1 (1,00 г, 6,57 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли изопропилбромид (1,62 г, 13,1 ммоль) и карбонат калия (2,27 г, 16,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до 25°С и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 4), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,5) с получением соединения 20-2 (1,10 г, бесцветное масло); выход: 86%.
1
3
[00320] H ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 4,65-4,60 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 6H)
[00321] Стадия 2
[00322] Соединение 20-2 (1,10 г, 5,66 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (712 мг, 16,9 ммоль) (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Раствор подкисляли с помощью 1М хлористоводородной кислоты до рН=4 после охлаждения смеси до 25°С и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (40 мл × 2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 20-3 (880 мг, желтое твердое вещество); выход: 86%.
1
4
[00323] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,33 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,65-4,60 (m, 1Н), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[00324] Стадия 3
[00325] Соединение 20-3 (23,1 мг, 0,128 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (34,6 мг, 0,256 ммоль) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (36,9 мг, 0,192 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем добавляли соединение 20-4 (50,0 мг, 0,128 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 20-5 (10,0 мг); выход: 18%.
1
+
4
[00326] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,18 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,78-7,68 (m, 3Н), 7,54-7,45 (m, 2Н), 7,22 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,25 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,79-4,66 (m, 1Н), 3,97-3,62 (m, 5Н), 3,27-3,18 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1Н), 2,91-2,85 (m, 1Н), 2,46-2,43 (m, 1Н), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 420; измеренное значение: 420.
Пример 21
[00327] Стадия 1
f
[00328] Соединение 21-1 (2,00 г, 11,5 ммоль) растворяли в N-метилпирролидоне (40 мл) и добавляли циклопропилбромид (2,80 г, 23,1 ммоль) и карбонат цезия (9,42 г, 28,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до 25°С, смесь экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл × 4), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир, R = 0,5) с получением соединения 21-2 (1,20 г, бесцветное масло); выход: 48%.
1
3
[00329] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,38 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 3,77-3,61 (m, 1Н), 0,83-0,70 (m, 4H).
[00330] Стадия 2
f
[00331] Соединение 21-2 (1,20 г, 5,63 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл) и добавляли триэтиламин (2,85 г, 28,1 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (205 мг, 281 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов в атмосфере монооксида углерода (50 фунтов/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали с помощью диатомовой земли после охлаждения до 25°С, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,5) с получением соединения 21-3 (20 мг, бесцветное масло); выход: 2%.
1
3
[00332] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,99 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,81-3,77 (m, 1Н), 0,86-0,75 (m, 4H).
[00333] Стадия 3
[00334] Соединение 21-3 (20,0 мг, 0,104 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и добавляли водный раствор гидроксида лития (13,1 мг, 0,312 ммоль) (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Раствор подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты до рН=4 после охлаждения до 25°С, а затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 21-4 (14,0 мг, белое твердое вещество); выход: 75%.
1
4
[00335] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,86 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 3,77-3,72 (m, 1Н), 0,78-0,68 (m, 2Н), 0,64-0,53 (m, 2Н).
[00336] Стадия 4
[00337] Соединение 21-4 (13,7 мг, 0,0770 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (20,8 мг, 0,154 ммоль) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбонилдиимида гидрохлорид (22,1 мг, 0,115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем добавляли соединение 21-5 (30,0 мг, 0,770 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем при 80°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 21-6 (1,0 мг); выход: 3%.
1
+
4
[00338] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,25-8,13 (m, 3Н), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,95-3,93 (m, 1Н), 3,85-3,70 (m, 4Н), 3,30-3,19 (m, 2Н), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1Н), 0,93-0,85 (m, 2Н), 0,81-0,74 (m, 2Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 418; измеренное значение: 418.
[00339] Пример 22
[00340] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 16, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 22-4 (6,0 мг); выход: 11%.
1
+
4
[00341] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5,27 (d), J=7,2 Гц, 1Н), 4,85-4,79 (m, 2Н), 3,90-3,70 (m, 4Н), 3,27-3,11 (m, 2Н), 2,92-2,86 (m, 1Н), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 420; измеренное значение: 420.
[00342] Пример 23
[00343] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 16, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 23-2 (30,0 мг); выход: 45%.
1
+
4
[00344] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,18-8,13 (m, 3Н), 7,75 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 5,25 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,96-3,94 (m, 2Н), 3,77-3,69 (m, 4Н), 3,34-3,12 (m, 3Н), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1Н), 1,31-1,30 (m, 1H), 0,68-0,63 (m, 2Н), 0,41-0,38 (m, 2Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 432; измеренное значение: 432.
[00345] Пример 24
[00346] Стадия 1
f
[00347] Соединение 24-1 (2,00 г, 16,4 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл) и добавляли карбонат калия (5,66 г, 41,0 ммоль) и хлорметилметиловый эфир (1,58 г, 19,7 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (70 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,6) с получением соединения 24-2 (1,50 г, белое твердое вещество), выход: 55%.
1
3
[00348] H ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 9,91 (s, 1Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,50 (s, 3Н).
[00349] Стадия 2
[00350] Соединение 24-2 (1,00 г, 6,02 ммоль) и сульфаминовую кислоту (701 мг, 7,22 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл) и по частям добавляли хлорит натрия (599 мг, 6,62 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Добавляли воду (30 мл) и смесь концентрировали до 40 мл при пониженном давлении, после чего отфильтровывали твердое вещество. Остаток промывали водой (20 мл × 3) и высушивали в вакууме с получением соединения 24-3 (800 мг, желтое твердое вещество); выход: 73%.
1
6
[00351] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 12,7 (brs, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,24 (s, 2H), 3,46 (s, 3Н).
[00352] Стадия 3
[00353] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 16, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 22-4 (40,0 мг); выход: 60%.
1
4
[00354] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,19-8,16 (m, 3Н), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,24 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,25 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,77-3,69 (m, 4H), 3,49 (s, 3H), 3,30-3,12 (m, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,47-2,46 (m, 1H). MS-ESI [M+H]+: рассчитанное значение: 422; измеренное значение: 422.
[00355] Пример 25
[00356] Стадия 1
f
[00357] Соединение 25-1 (800 мг, 3,46 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли карбонат калия (957 мг, 6,93 ммоль) и бромизопропан (639 мг, 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органический слой объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,8) с получением соединения 25-2 (600 мг, бесцветное масло); выход: 63%.
1
+
4
[00358] H ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,15 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 273 и 275; измеренное значение: 273 и 275.
[00359] Стадия 2
[00360] Соединение 25-2 (600 мг, 2,20 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (1 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (185 мг, 4,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем к полученному в результате соединению добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту (1 М, 10 мл), смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 25-3 (500 мг, белое твердое вещество); выход: 88%.
1
+
4
[00361] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,16 (s, 1Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 259 и 261; измеренное значение: 259 и 261.
[00362] Стадия 3
[00363] Соединение 25-3 (79,8 мг, 0,308 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (69,4 мг, 0,513 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (98,4 мг, 0,513 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 25-4 (100 мг, 0,257 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 25-5 (50,0 мг); выход: 39%.
1
+
4
[00364] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,40 (s, 1Н), 8,21-8,17 (m, 2Н), 7,78 (d, J-7,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,79-3,61 (m, 3Н), 3,36-3,35 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1Н), 3,16-3,15 (m, 1Н), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1Н), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 498 и 500; измеренное значение: 498 и 500.
[00365] Пример 26
[00366] Стадия 1
f
+
[00367] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 25, и остаток выделяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R = 0,8) с получением соединения 26-2 (1,20 г, бесцветное масло); выход: 98%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 229; измеренное значение: 229.
1
4
[00368] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,81-4,74 (m, 1Н), 3,88 (s, 3Н), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[00369] Стадия 2
+
[00370] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 2 примера 25, остаток представлял собой соединение 26-3 (1,00 г, белое твердое вещество); выход: 89%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 215; измеренное значение: 215.
1
4
[00371] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,99 (s, 1Н), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,83-4,76 (m, 1Н), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[00372] Стадия 3
[00373] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 25, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 26-4 (30,0 мг); выход: 25%.
1
+
4
[00374] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,22-8,20 (m, 2Н), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 4H), 3,36-3,35 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 454; измеренное значение: 454.
[00375] Пример 27
[00376] Стадия 1
f
[00377] Соединение 27-1 (3,00 г, 15,1 ммоль), 2-бромпропан (3,70 г, 30,3 ммоль), карбонат калия (6,30 г, 45,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь фильтровали после охлаждения до комнатной температуры, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали водой (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3), органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (4:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,6) с получением соединения 27-2 (3,40 г, белое твердое вещество); выход: 93%.
1
3
[00378] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,57 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 6,78 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,4 Гц, 6H).
[00379] Стадия 2
f
[00380] Соединение 27-2 (2,00 г, 8,30 ммоль) растворяли в безводном толуоле (20 мл) и добавляли диизобутилалюминия гидрид (1M в толуоле, 9,16 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммиака (10 мл). Добавляли раствор виннокислого калия-натрия (10 мл) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20:1-10:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 27-3 (1,60 г, бесцветное масло); выход: 79%.
1
3
[00381] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,39 (s, 1H), 7,92 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,62-7,57 (d, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,68-4,62 (m, 1H), 1,40 (d, J=6,0 Гц, 6H).
[00382] Стадия 3
f
[00383] Соединение 27-3 (1,30 г, 5,30 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (30 мл) и по каплям добавляли трифторид диэтиламина серы (5,10 г, 32,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 часов. Смесь гасили водой (20 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:0 петролейный эфир/этилацетат, R=0,6) с получением соединения 27-4 (1,00 г, бесцветное масло); выход: 70%.
1
3
[00384] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,59 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=2,8, 9,2 Гц, 1H), 6,81 (t, J=55,2 Гц, 1H), 6,74 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,54-4,44 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,0 Гц, 6H).
[00385] Стадия 4
f
[00386] Соединение 27-4 (1,00 г, 3,70 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (275 мг, 0,370 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (6 мл), метаноле (6 мл), триэтиламине (6 мл). Раствор продували аргоном три раза и нагревали до 80°С, перемешивали при данной температуре в течение 15 часов в атмосфере монооксида углерода (50 фунтов/кв. дюйм). Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали водой (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:0-0:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,1) с получением соединения 27-5 (120 мг, бесцветное масло); выход: 13%.
1
3
[00387] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,27 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (t, J=55,2 Гц, 1H), 4,77-4,67 (m, 1H), 1,41 (d, J=6,0 Гц, 6H).
[00388] Стадия 5
f
[00389] Соединение 27-5 (100 мг, 0,410 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли гидроксид калия (46,0 мг, 0,820 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. Водный слой подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой до рН=7, экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,1) с получением соединения 27-6 (90 мг, белое твердое вещество); выход: 95%.
1
3
[00390] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,26 (s, 1Н), 8,10 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,86 (t, J=55,2 Гц, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,0 Гц, 6H).
[00391] Стадия 6
[00392] Соединение 27-6 (90,0 мг, 0,391 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (106 мг, 0,782 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (150 мг, 0,782 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл). Раствор продували азотом три раза. После перемешивания смеси в течение 1 часа при 20°С добавляли раствор соединения 27-7 (152 мг, 0,391 ммоль) в безводном ИДЧ-диметилформамиде (2 мл). После перемешивания в течение еще 1 часа смесь нагревали до 90°С, перемешивали в течение еще 13 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали водой (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 27-8 (27,0 мг); выход: 15%.
1
+
4
[00393] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,38-8,30 (m, 2Н), 8,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (t, J=55,2 Гц, 1Н), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,89-4,93 (m, 2Н), 3,83 (d, J=9,2, 18,0 Гц, 1Н), 3,67-3,77 (m, 3Н), 3,14-3,16 (т, 1H), 3,12 (dd, J=6,8, 18,0 Гц, 1Н), 2,89 (dd, J=9,2, 17,6 Гц, 1Н), 2,46 (dd, J=2,0, 17,0 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 470; измеренное значение: 470.
[00394] Пример 28
[00395] Стадия 1
f
[00396] Соединение 28-1 (500 мг, 3,01 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (13 мл) и добавляли карбонат цезия (2,94 г, 9,03 ммоль), и йодид калия (50,0 мг, 0,301 ммоль), и 2-хлор-N,N-диметилэтиламина гидрохлорид (650 мг, 4,51 ммоль) при 20°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (70 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 28-2 (538 мг, белое твердое вещество) выход: 73%.
1
[00397] Н ЯМР: (400 МГц, CDC13) δ 8,00 (d, J-8,8 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,35 (q, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,13 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,76 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 1,66 (s, 6Н), 1,35 (t, J=6,8 Гц, 3Н).
[00398] Стадия 2
[00399] Соединение 28-2 (538 мг, 2,27 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (143 мг, 3,40 ммоль растворяли в метаноле (11 мл) и воде (3,5 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К смеси добавляли 1М хлористоводородную кислоту (3,7 мл), концентрировали с получением твердого вещества. Затем добавляли смесь 30 мл/30 мл хлороформа и метанола. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали посредством роторного испарителя и высушивали в вакууме с получением соединения 28-3 (500 мг, бледно-желтое твердое вещество), выход: 84%.
1
+
6
[00400] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 10,78 (brs, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,08 (d, Д=8,8 Гц, 2H), 4,44 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3,51 (t, J=4,8 Гц, 2H), 2,82 (s, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 210; измеренное значение: 210.
[00401] Стадия 3
[00402] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 25, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 26-4 (5,0 мг); выход: 7%.
1
+
3
[00403] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,22-8,18 (m, 3Н), 7,57 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,6T4, 1H), 7,10 (d, 1=7,6 Гц, 2H), 5,10 (d, J=7,2T4, 1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 3,86-3,69 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 449; измеренное значение: 449.
[00404] Пример 29
[00405] Стадия 1
[00406] Соединение 29-2 (21,7 мг, 0,154 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (34,7 мг, 0,257 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (49,2 мг, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 29-1 (50,0 мг, 0,128 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 29-3 (30,0 мг); выход: 61%.
1
+
4
[00407] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,18 (d,]=7,6Тц, 1Н), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5,28 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,82-3,71 (m, 4Н), 3,24-3,20 (m, 2Н), 3,14-3,10 (m, 1Н), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,61 (s, 6Н), 2,48-2,44 (m, 1Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 381; измеренное значение: 381.
[00408] Пример 30
[00409] Стадия 1
[00410] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 30-2 (30,0 мг); выход: 57%.
1
+
4
[00411] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,19 (d, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,52 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5,28 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (m, 4Н), 3,60-3,56 (m, 2Н), 3,32-3,28 (m, 2Н), 3,17-3,15 (m, 1Н), 2,93-2,87 (m, 1Н), 2,48-2,43 (m, 1Н), 2,04-1,99 (m, 2Н), 1,14-1,10 (m, 3Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 412; измеренное значение: 412.
[00412] Пример 31
[00413] Стадия 1
[00414] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 31-2 (30,0 мг); выход: 56%.
1
+
4
[00415] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d,) δ 8,66 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,20 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,91-7,79 (m, 3Н), 7,52-7,48 (m, 2Н), 5,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,85-3,73 (m, 4Н), 3,35-3,34 (m, 1Н), 3,25-3,22 (m, 1Н), 3,16-3,13 (m, 1Н), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,46-2,44 (m, 1Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 420; измеренное значение: 420.
[00416] Пример 32
[00417] Стадия 1
[00418] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 32-2 (20,0 мг); выход: 35%.
1
+
6
[00419] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,94 (s, 1Н), 8,14-8,08 (m, ЗН), 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,60-7,57 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,18 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,88-4,87 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00420] Пример 33
[00421] Стадия 1
[00422] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 33-2 (30,0 мг); выход: 53%.
1
+
4
[00423] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,18 (d, J=7,6Th, 1H), 7,81 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,28 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,67-4,65 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 5H), 3,40-3,38 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 5H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 438; измеренное значение: 438.
[00424] Пример 34
[00425] Стадия 1
[00426] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 34-2 (25,0 мг); выход: 47%.
1
+
4
[00427] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,54 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,79 (d, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5,26 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,82-3,71 (m, 4Н), 3,46-3,45 (m, 1Н), 3,24-3,22 (m, 2Н), 3,14-3,11 (m, 1Н), 2,92-2,85 (m, 1Н), 2,48-2,43 (m, 1Н), 1,49 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 411; измеренное значение: 411.
[00428] Пример 35
[00429] Стадия 1
[00430] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 35-2 и соединения 35-3.
[00431] Соединение 35-2 (25,0 мг); выход: 48%.
1
+
4
[00432] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 9,33 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 9,17 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 9,12 (s, 1H), 8,26 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,72 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,55 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5,30 (d, J=7,2 Гц), 1Н), 3,86-3,73 (m, 4Н), 3,37-3,36 (m, 1Н), 3,24-3,14 (m, 2Н), 2,95-2,89 (m, 1Н), 2,49-2,45 (m, 1Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 403; измеренное значение: 403.
[00433] Соединение 35-3 (20,0 мг); выход: 38%.
1
+
4
[00434] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 10,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,36 (s, 1Н), 9,30 (d, 1=7,2 Гц, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,86 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5,31 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,88-3,84 (m, 1Н), 3,77-3,73 (m, 3Н), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 403; измеренное значение: 403.
[00435] Пример 36
[00436] Стадия 1
[00437] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 36-2 (20,0 мг); выход: 38%.
1
+
[00438] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-40 δ 8,11 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,77 (d, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,50 (t,]=7,6 Гц, 1Н), 5,15 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,85 (s, 1H), 4,08-4,07 (m, 2Н), 3,65-3,50 (т, 4Н), 3,22-3,21 (m, 1Н), 3,01-2,96 (m, 2Н), 3,84-3,82 (m, 2Н), 2,69-2,67 (m, 1Н), 2,31-2,27 (m, 1Н), 1,93-1,90 (m, 4Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 406; измеренное значение: 406.
[00439] Пример 37
[00440] Стадия 1
[00441] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 37-2 (30,0 мг); выход: 54%.
1
+
6
[00442] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,20-8,19 (m, 2Н), 8,10 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,83 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,72-3,58 (m, 4H), 3,26-3,24 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 436; измеренное значение: 436.
[00443] Пример 38
[00444] Стадия 1
[00445] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 38-2 (20,0 мг); выход: 35%.
1
+
6
[00446] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 9,32 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (d, 1=7,6 Гц, 1H), 7,52 (t, 1=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,38 (m, 5H), 5,78 (s, 2H), 5,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,32-2,31 (m, 1H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 443; измеренное значение: 443.
[00447] Пример 39
[00448] Стадия 1
f
[00449] Соединение 39-1 (300 мг, 1,81 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли карбонат цезия (1,77 г, 5,43 ммоль), и йодид калия (30,1 мг, 0,181 ммоль), и 2-бромпропан (668 мг, 5,43 ммоль) при 20°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (70 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 39-2 (166 мг, белое твердое вещество); выход: 44%.
1
3
[00450] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,98 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,67-4,61 (m, 1Н), 4,38-4,32 (q, J-7,2 Гц, 2H), 1,40-1,36 (m, 9H).
[00451] Стадия 2
[00452] Соединение 39-2 (166 мг, 0,797 ммоль), моногидрат гидроксида лития (50,2 мг, 1,20 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и воде (1 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К смеси добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (1,2 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Затем добавляли смесь 20 мл/20 мл хлороформа и метанола. Смесь перемешивали в течение 0,5 часа и фильтровали. Фильтрат концентрировали посредством роторного испарителя и высушивали в вакууме с получением соединения 39-3 (144 мг, бледно-желтое твердое вещество) выход: 70%.
1
4
[00453] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,95 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,74-4,66 (m, 1Н), 1,35-1,29 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[00454] Стадия 3
[00455] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 39-3 (10,0 мг); выход: 15%.
1
+
4
[00456] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,19-8,14 (m, 3Н), 7,77 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,25 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,81-4,76 (m, 2Н), 3,82-3,69 (m, 4Н), 3,22-3,09 (m, 2Н), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 1,38-1,37 (m, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 420; измеренное значение: 420.
[00457] Пример 40
[00458] Стадия 1
f
[00459] Соединение 40-1 (10,0 г, 54,9 ммоль), 2-бромпропан (6,75 г, 54,9 ммоль), карбонат калия (7,59 г, 54,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (200 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 2 часов, затем нагревали до 20°С и дополнительно перемешивали в течение 13 часов. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и промывали водой (30 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1-3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,7) с получением соединения 40-2 (5,20 г, бесцветное масло); выход: 42%.
1
3
[00460] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,59-7,63 (m, 2Н), 6,88 (d, J=8,0 Гц, Ш), 5,74 (s, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,36 (q), J=7,2 Гц, 2H), 1,42 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00461] Стадия 2
f
[00462] Соединение 40-2 (300 мг, 1,34 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл). Гидрид натрия (107 мг, 2,68 ммоль, чистота: 60%) добавляли медленно при 20°С и смесь перемешивали в течение 30 минут. В реакционный раствор медленно вводили дифтормонохлорметан (газ) и смесь перемешивали в течение 30 минут.Смесь гасили водой (5 мл) и разбавляли дихлорметаном (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10:1-5:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 40-3 (180 мг, бесцветное масло); выход: 49%.
1
3
[00463] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,91 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,85 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,58 (t, J=74,8 Гц, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,37 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,42 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H).
[00464] Стадия 3
f
[00465] Соединение 40-3 (180 мг, 0,656 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл) и к смеси добавляли гидроксид лития (31,4 мг, 1,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Водный слой подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой до рН=7, затем экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью TLC (10:1 дихлорметан/метанол, R=0,05) с получением соединения 40-4 (160 мг, белое твердое вещество); выход: 99%.
1
3
[00466] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,89 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,50 (t, J=74,8 Гц, 1H), 4,69-4,56 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6H).
[00467] Стадия 4
[00468] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 40-5 (18,0 мг); выход: 18%.
1
+
4
[00469] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,21 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,11 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,98 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,86 (t, J=74,8 Гц, 1H), 5,27 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,62 (s, 2Н), 3,86-3,79 (m, 1Н), 3,78-3,71 (т, ЗН), 3,29-3,21 (т, 1Н), 3,16-3,09 (т, 1Н), 2,93-2,85 (т, 1H), 2,46 (d, 1=15,6 Гц, 1H), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 486; измеренное значение: 486.
[00470] Пример 41
[00471] Стадия 1
f
[00472] Соединение 41-1 (200 мг, 0,892 ммоль), соединение 41-2 (192 мг, 1,78 ммоль), карбонат цезия (581 мг, 1,78 ммоль) и йодид калия (13,4 мг, 0,0892 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 15 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и промывали водой (10 мл). Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1-0:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,05) с получением соединения 41-3 (170 мг, белое твердое вещество); выход: 65%.
1
+
3
[00473] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,67 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,58-4,69 (m, 1H), 4,36 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,16 (t, 1=6,0 Гц, 2H), 2,81 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,38 (s, 6H), 1,36-1,43 (m, 9H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 296; измеренное значение: 296.
[00474] Стадия 2
f
[00475] Соединение 41-3 (170 мг, 0,576 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (2 мл) и добавляли гидроксид лития (48,3 мг, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 15 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Водный слой подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой до рН=7, экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью TLC (10:1 дихлорметан/метанол, R=0,03) с получением соединения 41-4 (120 мг, белое твердое вещество); выход: 62%.
1
+
4
[00476] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 7,69 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,68-4,78 (m, 1H), 4,36 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3,53 (d, 7=4,8 Гц, 2Н), 3,00 (s, 6Н), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 268; измеренное значение: 268.
[00477] Стадия 3
[00478] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 41-5 (1,5 мг); выход: 1%.
1
+
4
[00479] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,19 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,97 (dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,90 (d, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,28 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,47-4,52 (m, 2Н), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,66-3,77 (m, 5Н), 3,21-3,27 (т, 1Н), 3,11-3,15 (т, 1Н), 3,11 (s, 6Н), 2,85-2,93 (т, 1H), 2,48-2,42 (т, 1Н), 1,96 (s, 2Н), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 507; измеренное значение: 507.
[00480] Пример 42
[00481] Стадия 1
f
+
[00482] Соединение 42-1 (500 мг, 2,08 ммоль) растворяли в смеси метанола (9 мл), М,К-диметилформамида (3 мл) и триэтиламина (3 мл) и добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (152 мг, 0,208 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере монооксида углерода (50 фунтов/кв. дюйм). К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 42-2 (400 мг, белое твердое вещество); выход: 88%. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 220; измеренное значение: 220.
1
4
[00483] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,10 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,27 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (m, 1Н), 3,95 (s, 3Н), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
[00484] Стадия 2
[00485] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 2 примера 25, остаток представлял собой соединение 42-3 (350 мг, белое твердое вещество); выход: 94%.
1
+
4
[00486] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,10 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,82-4,76 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 206; измеренное значение: 206.
[00487] Стадия 3
[00488] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 3 примера 25, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 42-4 (30,0 мг); выход: 26%.
1
+
6
[00489] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,29 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,2 Гц 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 5,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,92-4,86 (m, 2H), 3,71-3,70 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 3H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00490] Пример 43
[00491] Стадия 1
f
[00492] Соединение 43-1 (800 мг, 2,93 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл) и добавляли метилсульфинат натрия (897 мг, 8,79 ммоль), йодид меди (112 мг, 0,586 ммоль), L-валин (135 мг, 1,17 ммоль) и гидроксид натрия (46,9 мг, 1,17 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 18 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,2) с получением соединения 43-2 (80,0 мг, белое твердое вещество); выход: 10%.
1
+
4
[00493] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,03-4,99 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 273; измеренное значение: 273.
[00494] Стадия 2
[00495] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 2 примера 39, остаток представлял собой соединение 43-3 (70,0 мг, белое твердое вещество); выход: 92%.
1
+
4
[00496] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,55 (s, 1Н), 8,30 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,01-4,98 (m, 1Н), 3,28 (s, 3Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 259; измеренное значение: 259.
[00497] Стадия 3
[00498] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 29, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 43-4 (25,0 мг); выход: 33%.
1
+
4
[00499] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,71 (s, 1Н), 8,48 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (m, 2Н), 5,27 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 5,09-5,03 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 3,24-3,22 (m, 2Н), 3,15-3,11 (m, 1Н), 2,93-2,87 (m, 1Н), 2,49-2,45 (m, 1H), 1,51 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 498; измеренное значение: 498.
[00500] Пример 44
[00501] Стадия 1
f
[00502] Натрий (122 мг, 5,33 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли соединение 44-1 (1,00 г, 4,85 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) после охлаждения смеси до 25°С и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 2). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир, R=0,6) с получением соединения 44-2 (620 мг, белое твердое вещество); выход: 63%.
1
3
[00503] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1Н), 3,98 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н).
[00504] Стадия 2
f
[00505] Соединение 44-2 (420 мг, 2,08 ммоль) растворяли в толуоле (15 мл) и добавляли циклопентилбороновую кислоту (308 мг, 2,70 ммоль), трициклогексилфосфин (233 мг, 0,832 ммоль), фосфат калия (1,32 г, 6,24 ммоль), ацетат палладия (93,4 мг, 0,416 ммоль) и воду (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли этилацетат (50 мл) после охлаждения смеси до 25°С и смесь промывали водой (20 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (100:1 петролейный эфир/ацетон, R=0,3) с получением соединения 50-3 (50 мг, бесцветное масло); выход: 10%.
1
3
[00506] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,28 (s, 1Н), 7,09 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 6H).
[00507] Стадия 3
[00508] Соединение 44-3 (50,0 мг, 0,212 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли гидроксид лития (35,6 мг, 0,85 ммоль) и воду (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали при 40°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Раствор подкисляли с помощью 1 М хлористоводородной кислоты до рН=3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением соединения 44-4 (46 мг, белое твердое вещество).
1
4
[00509] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,28 (s, 1Н), 7,04 (s, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,21-3,09 (m, 1Н), 2,08-1,97 (m, 2Н), 1,89-1,64 (m, 6Н).
[00510] Стадия 4
[00511] Реакционную смесь, упомянутую на стадии 1 примера 16, и остаток выделяли и очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 44-5 (36,0 мг); выход: 38%.
1
+
4
[00512] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,13 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,49-7,43 (m, 2Н), 7,19 (s, 1Н), 5,23 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,97 (s, 3Н), 3,78-3,70 (m, 4Н), 3,31-3,16 (m, 3Н), 3,09-3,03 (m, 1Н), 2,91-2,84 (m, 1Н), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 2Н), 1,91-1,73 (m, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 461; измеренное значение: 461.
[00513] Пример 45
[00514] Стадия 1
f
[00515] Соединение 45-1 (2,00 г, 94,8 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1 М в тетрагидрофуране, 11,4 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли бромпропионат (1,89 г, 10,4 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,7) с получением соединения 45-2 (300 мг, бледно-желтое масло); выход: 10%.
1
+
4
[00516] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 2Н), 2,57-2,53 (m, 2Н), 2,21-2,18 (m, 1Н), 1,84-1,82 (m, 1Н), 1,28 (t, J=7,2T4, 3Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 311 и 313; измеренное значение: 311 и 313.
[00517] Стадия 2
f
[00518] Соединение 45-2 (300 мг, 0,964 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли соединение 45-3 (186 мг, 1,06 ммоль) и тетраизопропоксид титана (548 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси, которую охлаждали до комнатной температуры, добавляли борогидрид натрия (72,9 мг, 1,93 ммоль) и метанол (10 мл). Затем смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры, после чего следовало фильтрование. Фильтрат экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 45-4 (150 мг, бледно-желтое масло); выход: 37%.
1
+
3
[00519] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,34 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,13 (d), J=7,2 Гц, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1Н), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 1,76-1,75 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 1H), 0,79 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 424 и 426; измеренное значение: 424 и 426.
[00520] Стадия 3
f
[00521] Соединение 45-4 (150 мг, 0,353 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли цианид цинка (83,0 мг, 0,707 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',4',7'-триизопропилбифенил (34,9 мг, 0,0707 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (32,4 мг, 0,0353 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 45-5 (100 мг, бледно-желтое масло); выход: 76%.
1
+
4
[00522] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 7,65 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (t, J=8,0 Гц, 1H), 5,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,12-4,08 (m, 1Н), 3,87-3,85 (m, 1Н), 3,70-3,69 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 1Н), 3,16-3,14 (m, 1Н), 2,90-2,89 (m, 1H), 2,46-2,44 (m, 1Н), 2,25-2,24 (m, 1Н), 2,15-2,14 (m, 1Н), 1,80-1,78 (m, 1Н), 1,60-1,58 (m, 1Н), 0,82 (s, 9Н), 0,00 (s, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 371; измеренное значение: 371.
[00523] Стадия 4
f
[00524] Соединение 45-5 (100 мг, 0,270 ммоль) растворяли в безводном этаноле (3 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (56,3 мг, 0,810 ммоль) и триэтиламин (109 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (10 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на геле (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,4) с получением соединения 45-6 (60,0 мг, бледно-желтое масло); выход: 55%.
1
+
3
[00525] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,37-7,35 (m, 2Н), 7,22-7,20 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 5,07 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,76-2,74 (m, 1H), 2,27-2,19 (m, 2H), 1,72-1,70 (m, 1H), 1,59-1,56 (m, 1H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 404; измеренное значение: 404.
[00526] Стадия 5
[00527] Соединение 45-7 (33,6 мг, 0,164 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (40,2 мг, 0,297 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (57,0 мг, 0,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 45-6 (60,0 мг, 0,149 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем нагревали до 80°С и дополнительно перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью солевого раствора (25 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 45-8 (25,0 мг); выход: 36%.
1
+
6
[00528] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (s, 1Н), 8,41 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,12 (d, J=7,2 Гц, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,83-4,82 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,20-3,19 (m, 1H), 2,94-2,93 (m, 1H), 2,23-2,21 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,82-1,81 (m, 1H), 1,60-1,58 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00529] Пример 46
[00530] Стадия 1
f
[00531] Трихлорид алюминия (57,0 г, 427 ммоль) нагревали до 80°С и медленно добавляли по каплям соединение 46-1 (25,0 г, 171 ммоль), смесь перемешивали в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям бром (32,0 г, 205 ммоль) и смесь продолжали перемешивать в течение 5 минут. После охлаждения смеси до комнатной температуры в смесь выливали смесь льда (200 г) и концентрированной хлористоводородной кислоты (12 М, 50 мл), полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл) и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл × 3). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1:0 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 46-2 (12,0 г, бледно-желтое масло); выход: 31%.
1
3
[00532] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,04 (dd, J=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,21. (t, J=8,0 Гц, 1H), 3,04 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,68 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,18-2,23 (m, 2H).
[00533] Стадия 2
f
[00534] Соединение 46-2 (10,0 г, 44,4 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл) и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1 M в тетрагидрофуране, 44,4 мл) при -78°С, смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилбромацетат (7,42 г, 44,4 ммоль) и продолжали перемешивать при -78°С в течение 2 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммиака (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (100 мл × 3). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20:1-10:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 46-3 (6,00 г, бледно-желтое масло); выход: 31%.
1
+
3
[00535] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,93 (dd, J=1,2, 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (dd, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,13 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,12 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,20-2,26 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 1H), 1,22 (t, J=7,2 Гц, 3Н). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 311 и 313; измеренное значение: 311 и 313.
[00536] Стадия 3
f
[00537] Соединение 46-3 (6,00 г, 19,3 ммоль), соединение 46-4 (6,76 г, 38,6 ммоль) и тетраизопропоксититан (10,9 г, 38,6 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл). Раствор продували азотом три раза, нагревали до 70°С и перемешивали в течение 15 часов. Затем к реакционной смеси добавляли по частям борогидрид натрия (1,46 г, 38,6 ммоль) после охлаждения смеси до 25°С и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 часов, затем нагревали снова до 70°С и продолжали перемешивать в течение 13 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (30 мл), перемешивали в течение 5 минут для осаждения белого твердого вещества. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этилацетатом (20 мл × 3). Фильтрат объединяли и разделяли, водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл × 3). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10:1-3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 46-5 (700 мг, бледно-желтое масло); выход: 4%.
1
+
3
[00538] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,82 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,22 (d, J=14,4 Гц, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (d, J=4,8 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 424 и 426; измеренное значение: 424 и 426.
[00539] Стадия 4
f
[00540] Соединение 46-5 (700 мг, 0,792 ммоль), цианид цинка (279 мг, 2,37 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (36,2 мг, 39,5 мкмоль), 2-дициклогексилфосфон-2',4',6'-триизопропилбифенил (37,7 мг, 79,1 мкмоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Раствор продували азотом три раза и нагревали до 90°С, перемешивали в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали водой (10 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10:1-3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,2) с получением соединения 46-6 (210 мг, бледно-желтое масло); выход: 63%.
1
+
3
[00541] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,87 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 3H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,29-2,18 (m, 1H), 1,75 (q, J=6,0 Гц, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (d, J=4,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 371; измеренное значение: 371.
[00542] Стадия 5
f
[00543] Соединение 46-6 (210 мг, 0,493 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и по очереди добавляли гидрохлорид гидроксиламина (103 мг, 1,48 ммоль), триэтиламин (199 мг, 1,97 ммоль). Смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 20 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали водой (10 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,1) с получением соединения 46-7 (130 мг, белое твердое вещество); выход: 57%.
1
+
3
[00544] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (t, J=8,0 Гц, 1H), 4,97-4,90 (m, 1Н), 4,82 (br.s, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 3H), 2,35-2,26 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,06 (d, J=4,0 Гц, 6H). MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 404; измеренное значение: 404.
[00545] Стадия 6
[00546] 3-Циано-4-изопропоксибензойную кислоту (66,1 мг, 0,322 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (87,1 мг, 0,644 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (123 мг, 0,644 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл). Раствор продували азотом три раза. После перемешивания смеси при 20°С в течение 30 минут добавляли раствор соединения 46-7 (130 мг, 0,322 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл). После дополнительного перемешивания в течение 30 минут смесь нагревали до 90°С и продолжали перемешивать в течение 14 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (20 мл), промывали водой (10 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 46-8 (19,0 мг); выход: 13%.
1
+
4
[00547] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,46-8,36 (m, 2Н), 7,99 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,41 (m, 2Н), 5,07 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,99-4,93 (m, 1H), 3,62-3,51 (m, 1Н), 3,54-3,40 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1Н), 3,04-2,83 (m, 4Н), 2,23-2,29 (m, 1Н), 1,85-1,70 (m, 2Н), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6Н). MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00548] Пример 47
[00549] Стадия 1
[00550] Соединение 47-1 (т.е. соединение 1-11) (80,0 мг, 0,180 ммоль) и гидрохлорид триоксида пиридина-серы растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали непосредственно при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (диоксид кремния, метиленхлорид : метанол = 8:1) с получением соединения 47-2.
1
6
[00551] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,09 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,21 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,27-3,11 (m, 3H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 1H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00552] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 525; измеренное значение: 525.
[00553] Пример 48
[00554] Стадия 1
[00555] Соединение 48-1 (500 мг, 3,42 ммоль) и изопропанол (247 мг, 4,11 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и добавляли гидроксид калия (384 мг, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Затем реакционный раствор выливали в воду (8 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (8 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, петролейный эфир : этилацетат = 100:1-0:100) с получением соединения 48-2.
1
3
[00556] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,86 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,45 (s, 3H).
[00557] Стадия 2
[00558] Соединение 48-2 (100 мг, 0,537 ммоль) растворяли в этаноле (5,0 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (56,0 мг, 0,806 ммоль) и бикарбонат натрия (67,7 мг, 0,806 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали и остаток выливали в воду (10 мл), экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, петролейный эфиргэтилацетат = 100:1-0:100) с получением соединения 48-3.
1
3
[00559] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,82 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,82 (Brs, 2Н), 4,71-4,69 (m, 1Н), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
+
[00560] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 220; измеренное значение: 220.
[00561] Стадия 3
[00562] Соединение 48-4 (2 г, 7,93 ммоль) растворяли в метаноле (15,0 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и добавляли триэтиламин (5 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (580 г, 0,793 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере монооксида углерода (15 фунтов/кв. дюйм). Затем реакционный раствор выливали в воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, петролейный эфир : этилацетат = 8:1-0:1, этилацетат : метанол = 1:1-10:1) с получением соединения 48-5.
1
3
[00563] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (s, 1Н), 4,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,19-1,35 (m, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 1H).
+
[00564] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 232; измеренное значение: 232.
[00565] Стадия 4
[00566] Соединение 48-5 (300 мг, 1,30 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8,0 мл) и воде (2,0 мл) и добавляли гидроксид лития (218 мг, 5,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали и подкисляли с помощью 2 М хлористоводородной кислоты до рН=2 до осаждения бледно-желтого твердого вещества, фильтровали с получением соединения 48-6.
1
6
[00567] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 12,87 (s, 1Н), 8,25 (s, 1H), 7,84 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 4,93 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,07 (dd, J=4, 18,4 Гц, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 1,99 (dd, J=5,6, 22,8 Гц, 1H).
+
[00568] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 218; измеренное значение: 218.
[00569] Стадия 5
[00570] Соединение 48-3 (50 мг, 0,228 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,00 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (9,2 мг, 0,0684 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (52,5 мг, 0,274 ммоль) и соединение 48-6 (49,5 мг, 0,228 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов, затем нагревали до 80°С и продолжали перемешивать в течение 12 часов. Затем добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (8 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, дихлорметан : метанол = 10:1) с получением соединения 48-7.
1
3
[00571] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,39 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,19 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,37-3,31 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00572] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 401; измеренное значение: 401.
[00573] Стадия 6
[00574] Соединение 48-7 (56 мг, 0,140 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и по частям добавляли гидрид натрия (11,2 мг, 0,280 ммоль, 60% чистоты) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 0,5 часа. Затем к реакционному раствору добавляли соединение 48-8 (66,9 мг, 0,280 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли гидрохлорид метанола (2,0 мл, 4 М) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 48-9.
1
6
[00575] H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,33 (s, 2Н), 8,29 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,95-4,90 (m, 2H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00576] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00577] Пример 49
[00578] Стадия 1
f
[00579] Соединение 49-1 (5,00 г, 16,8 ммоль) растворяли в безводном этаноле (300 мл) и добавляли ацетат аммония (13,0 г, 168 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа. Затем к смеси добавляли цианоборгидрид натрия (3,17 г, 50,5 ммоль), полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (400 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (200 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 этилацетат/метанол, R=0,4) с получением соединения 49-2.
+
[00580] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 252 и 254; измеренное значение: 252 и 254.
[00581] Стадия 2
f
3
1
[00582] Соединение 49-2 (3,50 г, 5,55 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (40 мл) и добавляли дикарбонат дитрет-бутила (3,64 г, 16,7 ммоль) и триэтиламин (1,69 г, 16,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,6) с получением соединения 49-3. Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,69-7,67 (m, 0,5Н), 7,53-7,51 (m, 0,5Н), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 5,39-5,37 (m, 0,5H), 5,31-5,29 (m, 0,5H), 3,53-3,40 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,57 (s, 9H).
+
[00583] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 352 и 354; измеренное значение: 352 и 354.
[00584] Стадия 3
f
+
[00585] Соединение 49-3 (600 мг, 1,70 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и медленно добавляли по каплям раствор борана в диметилсульфиде (0,850 мл, 8,50 ммоль, 10 М) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси медленно добавляли метанол (50 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,6) с получением соединения 49-4. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 338 и 340; измеренное значение: 338 и 340.
[00586] Стадия 4
f
[00587] Соединение 49-4 (100 мг, 0,296 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли цианид цинка (69,4 мг, 0,591 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',4',7'-триизопропилбифенил (14,1 мг, 0,0296 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (13,5 мг, 0,0148 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (10:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 49-5.
1
3
[00588] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,00-7,98 (m, 0,5Н), 7,81-7,79 (m, 0,5Н), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 5,35-5,33 (m, 0,5H), 5,30-5,26 (m, 0,5H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 4H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,58 (s, 9H).
+
[00589] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 285; измеренное значение: 285.
[00590] Стадия 5
f
[00591] Соединение 49-5 (70,0 мг, 0,246 ммоль) растворяли в безводном этаноле (3 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (51,3 мг, 0,739 ммоль) и триэтиламина (99,6 мг, 0,985 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,2) с получением соединения 49-6.
1
3
[00592] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,50-7,48 (m, 1Н), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 5,08-5,06 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,02-0,00 (m, 6H).
+
[00593] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 318; измеренное значение: 318.
[00594] Стадия 6
f
[00595] Соединение 49-7 (49,8 мг, 0,243 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (59,6 мг, 0,441 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (84,6 мг, 0,441 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 49-6 (70,0 мг, 0,221 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа, затем нагревали до 80°С и продолжали перемешивать в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этил ацетат, R=0,7) с получением соединения 49-8.
1
3
[00596] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,42 (s, 1Н), 8,33 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,93-7,92 (m, 0,5H), 7,77-7,76 (m, 0,5H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,40-5,38 (m, 0,5H), 5,32-5,30 (m, 0,5H), 4,82-4,76 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 3H), 3,36-3,17 (m, 2H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 10H), l,47(d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00597] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 487; измеренное значение: 487.
[00598] Стадия 7
[00599] Соединение 49-8 (55,0 мг, 0,113 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту в диоксане (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 49-9.
+
[00600] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 387; измеренное значение: 387.
[00601] Стадия 8
f
[00602] Соединение 49-9 (20,0 мг, 0,0518 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли соединение 49-10 (12,4 мг, 0,0518 ммоль), карбонат калия (21,5 мг, 0,155 ммоль) и йодид натрия (23,3 мг, 0,155 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 48 часов в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли воду (10 мл) после охлаждения смеси до комнатной температуры и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,4) с получением соединения 49-11.
+
[00603] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 545; измеренное значение: 545.
[00604] Стадия 9
[00605] Соединение 49-11 (20,0 мг, 0,0367 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли гидрохлорид диоксана (4 М, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 минут в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 49-12.
1
3
[00606] Н ЯМР: (400 МГц, CDOD) δ 8,47-8,43 (m, 2Н), 8,32 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,34-5,32 (m, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 4,04-4,03 (m, 2H), 3,80-3,77 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,56-3,36 (m, 4H), 2,63-2,60 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00607] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 431; измеренное значение: 431.
[00608] Пример 50
[00609] Стадия 1
[00610] Соединение 50-1 (2,00 г, 9,48 ммоль) растворяли в этаноле (20,0 мл) и добавляли борогидрид натрия (466 мг, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (40 мл). Затем к реакционной смеси добавляли 1 М хлористоводородную кислоту (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 2). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (30 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 50-2.
1
3
[00611] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,43 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 1H), 2,60-2,44 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,87 (s, 1H).
[00612] Стадия 2
f
[00613] Соединение 50-2 (11,7 г, 54,9 ммоль) растворяли в толуоле (80 мл) и добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1,04 г, 5,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь промывали насыщенным бикарбонатом натрия (40 мл × 2) и солевым раствором (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (петролейный эфир, R=0,7) с получением соединения 50-3.
1
3
[00614] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,36-7,34 (m, 2Н), 7,17 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 6,66-6,60 (m, 1H), 3,41 (s, 2H).
[00615] Стадия 3
[00616] Соединение 50-3 (3,90 г, 19,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и добавляли бикарбонат натрия (5,04 г, 59,9 ммоль) и м-хлорпероксибензойную кислоту (5,68 г, 27,9 ммоль) при 0°С. Смесь медленно нагревали до 10°С и перемешивали при данной температуре в течение 12 часов в атмосфере азота. Затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (40 мл) и смесь промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 50-4.
1
3
[00617] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,46-7,42 (m, 2Н), 7,11 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 4,33 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,16 (t, J=3,2 Гц, 1H), 3,25 (d, J=18,6 Гц, 1H), 2,94 (dd, J=3,2, 18,6 Гц, 1H).
[00618] Стадия 4
f
[00619] Соединение 50-4 (3,80 г, 18,0 ммоль) растворяли в этаноле (150 мл) и добавляли 2-бензилэтаноламин (4,08 г, 27,0 ммоль) и воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Затем добавляли этилацетат (150 мл) и смесь промывали водой (40 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (40 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (10:1 дихлорметан/метанол, R=0,7) с получением соединения 50-5.
1
3
[00620] H ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,33-7,22 (m, 6Н), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,29-4,26 (m, 1H), 4,06 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,57 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 1H).
[00621] Стадия 5
f
[00622] Соединение 50-5 (1,00 г, 2,76 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли триэтиламин (418 мг, 4,14 ммоль) и дитрет-бутилдикарбонат (783 мг, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Затем смесь промывали водой (15 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,2) с получением соединения 50-6.
1
3
[00623] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,41-7,27 (m, 6Н), 7,08-7,06 (m, 1Н), 6,98-6,95 (m, 1H), 4,94-4,66 (m, 1H), 4,65-4,47 (m, 2H), 3,87-3,22 (m, 6H), 2,78-2,74 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,35-1,08 (m, 6H).
+
[00624] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 484 и 486; измеренное значение: 484 и 486.
[00625] Стадия 6
f
[00626] Соединение 50-6 (680 мг, 1,47 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и добавляли 4-нитробензойную кислоту (294 мг, 1,76 ммоль) и трифенилфосфин (963 мг, 3,68 ммоль). Затем добавляли раствор диизопропилазодикарбоксилата (743 мг, 3,68 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 24 часов в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл × 2). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 50-7.
1
3
[00627] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ7,52-7,48 (m, 2Н), 7,41-7,29 (m, 5Н), 7,15 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 5,47-5,45 (m, 1Н), 5,36-5,24 (m, 1Н), 4,68-4,53 (m, 2Н), 3,85-3,73 (m, 3Н), 3,51-3,22 (m, 3Н).
+
[00628] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 388 и 390; измеренное значение: 388 и 390.
[00629] Стадия 7
f
[00630] Соединение 50-7 (650 мг, 1,67 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли цианид цинка (588 мг, 5,01 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (305 мг, 0,334 ммоль) и 2-дициклогексилфосфорин-2',4',6'-триизопропилбифенил (318 мг, 0,668 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали водой (20 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,3) с получением соединения 50-8.
1
3
[00631] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,81 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,42-7,30 (m, 6H), 5,46 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,39-5,29 (m, 1H), 4,68-4,52 (m, 2H), 3,88-3,75 (m, 3H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H).
+
[00632] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 335; измеренное значение: 335.
[00633] Стадия 8
[00634] Соединение 50-8 (270 мг, 807 мкмоль) растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (168 мг, 2,42 ммоль) и триэтиламин (245 мг, 2,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Смесь промывали водой (15 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (15 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 50-9.
+
[00635] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 368; измеренное значение: 368.
[00636] Стадия 9
f
[00637] 3-Циано-4-изопропилбензойную кислоту (150 мг, 0,734 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (198 мг, 1,47 ммоль) и 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (211 мг, 1,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Добавляли соединение 50-9 (270 мг, 0,734 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 10 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,4) с получением соединения 50-10.
1
3
[00638] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,34 (dd, J=2,0, 9,2 Гц, 1H), 8,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 7,13 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5,49-5,43 (m, 1H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,68-4,54 (m, 2H), 3,88-3,70 (m, 5H), 3,48-3,40 (m, 1H), 1,48 (d, J)=6,0 Гц, 6H).
+
[00639] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 537; измеренное значение: 537.
[00640] Стадия 10
[00641] Соединение 50-10 (180 мг, 0,335 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (4 мл). Добавляли карбонат калия (40 мг) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли дихлорметан (50 мл) и смесь промывали водой (20 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 50-11.
1
[00642] Н ЯМР: (400 МГц, DMSO) δ 8,51 (s, 1Н), 8,41 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,43 (s, 2Н), 4,99 (s, 2Н), 3,81-3,50 (m, 5Н), 1,38 (d, J=5,4 Гц, 6Н).
+
[00643] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 447; измеренное значение: 447.
[00644] Пример 51
[00645] Стадия 1
[00646] Соединение 51-1 (1,2 г, 5,52 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) и добавляли 1-гидроксибензотриазол (1,49 г, 11,05 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (2,12 г, 11,05 ммоль), триэтиламин (1,12 г, 11,05 ммоль) и 51-2 (730,1 мг, 5,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (30 мл × 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, метиленхлорид:метанол = 100-10:1) с получением соединения 51-3.
1
3
[00647] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,87 (brs, 1Н), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (brs, 1H), 6,73 (brs, 1H), 4,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 1H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
+
[00648] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 354; измеренное значение: 354.
[00649] Стадия 2
[00650] Соединение 51-3 (1,45 г, 4,38 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли гидрохлорид метанола (4 М, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением соединения 51-4.
+
[00651] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 254; измеренное значение: 254.
[00652] Стадия 3
+
[00653] Соединение 51-4 (0,6 г, 2,59 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (503 мг, 3,89 ммоль) и 51-5 (609 мг, 2,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (15 мл×3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество промывали этилацетатом (10 мл), после чего следовало фильтрование с получением соединения 51-6. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 419; измеренное значение: 419.
[00654] Стадия 4
[00655] Соединение 51-6 (100 мг, 0,240 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (77,2 мг, 0,597 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (54,7 мг, 0,287 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали непосредственно с получением неочищенного вещества и неочищенное вещество промывали этилацетатом (8 мл), после чего следовало фильтрование с получением соединения 51-7.
1
6
[00656] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,48 (s, 1Н), 8,37-8,32 (m, 2H), 8,12 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 5,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,99-4,93 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,39 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00657] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 401; измеренное значение: 401.
[00658] Стадия 5
[00659] Соединение 51-7 (70,0 мг, 0,175 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и по частям добавляли гидрид натрия (14,0 мг, 0,350 ммоль, 60% чистоты) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 0,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 51-8 (83,6 мг, 0,350 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов. Затем к реакционной смеси добавляли гидрохлорид метанола (2,0 мл, 4 М) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе гидрохлорида) с получением соединения 51-9.
1
6
[00660] Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ 8,48 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,35 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 5,17 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,98-4,92 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,63-3,49 (m, 3H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00661] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00662] Пример 52
[00663] Стадия 1
[00664] Соединение 52-1 (100 мг, 0,259 ммоль) растворяли в ацетонитриле (6 мл), и добавляли бромацетат метила (39,6 мг, 0,259 ммоль), карбонат калия (107 мг, 0,776 ммоль) и йодид натрия (116 мг, 0,776 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (20 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью TLC (диоксид кремния, петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением соединения 52-2.
1
3
[00665] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,43 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,44 (d, J=7,6 Гц), 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,49 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00666] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00667] Стадия 2
[00668] Соединение 52-2 (100 мг, 0,218 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл) и воде (2 мл) и добавляли гидроксид лития (36,6 мг, 0,872 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе гидрохлорида) с получением соединения 52-3.
1
4
[00669] Н ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,46 (s, 2Н), 8,43 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,05 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,61 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,63-3,57 (m, 1H), 3,51-3,50 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00670] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 445; измеренное значение: 445.
[00671] Пример 53
00672] Стадия 1
[00673] Соединение 53-1 (30,0 г, 0,078 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (5 мл) и добавляли соединение 53-2 (10,0 мг, 0,078 ммоль) и тетраизопропилтитанат (44,1 мг, 0,155 ммоль) при 50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (32,9 мг, 0,155 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Затем добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (8 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения 53-3.
+
[00674] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 499; измеренное значение: 499.
[00675] Стадия 2
[00676] Соединение 53-3 (38,0 мг, 0,076 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл) и воде (1 мл) и добавляли гидроксид лития (12,8 мг, 0,305 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе гидрохлорида) с получением соединения 53-4.
1
4
[00677] Н ЯМР (400 МГц, меганол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,29 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,12 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,01-4,98 (m, 1Н), 3,94-3,87 (m, 1Н), 3,74-3,67 (m, 1Н), 3,54-3,51 (m, 1Н), 3,42-3,35 (m, 2Н), 3,29-3,27 (m, 1Н), 2,93-2,82 (m, 2Н), 2,69-2,67 (m, 1Н), 2,56-2,47 (m, 2Н), 2,42-2,35 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
+
[00678] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 485; измеренное значение: 485.
[00679] Пример 54
[00680] Стадия 1
[00681] Соединение 54-1 (300 мг, 1,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли N,N-дициклогексилметиламин (387 мг, 1,98 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (264,57 мг, 1,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (диоксид кремния, петролейный эфир: этилацетат = 5:1) с получением соединения 54-2.
1
3
[00682] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 5,46 (s, 2Н), 3,68 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 0,93 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 0,01 (s, 9Н).
[00683] Стадия 2
[00684] Соединение 54-3 (50 мг, 0,109 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) и добавляли соединение 54-2 (46,8 мг, 0,131 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (8,0 мг, 0,011 ммоль) и карбонат цезия (107 мг, 0,328 ммоль). Раствор продували азотом три раза. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду (8 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного вещества. Остаток очищали с помощью TLC (диоксид кремния, петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением соединения 54-4.
1
3
[00685] Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,71 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,37 (s, 2Н), 5,23 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 3,91-3,76 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,03-0,01 (s, 9H).
+
[00686] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 607 и 609; измеренное значение: 607 и 609.
[00687] Стадия 3
[00688] Соединение 54-4 (30,0 мг, 0,049 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) и добавляли соединение 54-5 (17,0 мг, 0,059 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (3,6 мг, 0,005 ммоль) и карбонат цезия (48,3 мг, 0,148 ммоль). Раствор продували азотом три раза. Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь добавляли в воду (8 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (5 мл × 3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 54-6.
+
[00689] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 574; измеренное значение: 574.
[00690] Стадия 4
[00691] Соединение 54-6 (0,028 г, 0,049 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и добавляли хлористоводородную кислоту/диоксан (2 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 60°С в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (система на основе гидрохлорида) с получением соединения 54-7.
1
4
[00692] H ЯМР (400 МГц, метанол-d) δ 8,33-8,24 (m, 2Н), 7,93 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,24 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,94-4,90 (m, 1Н), 3,84-3,65 (m, 4Н), 3,25-3,11 (m, 3Н), 2,89-2,83 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1Н), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н).
+
[00693] MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 444; измеренное значение: 444.
[00694] Пример 55
[00695] Стадия 1
f
+
[00696] Соединение 55-1 (200 мг, 0,743 ммоль) растворяли в безводном толуоле (3 мл) и добавляли соединение 55-2 (153 мг, 1,49 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (28,3 мг, 0,149 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 12 часов, при этом воду отделяли с помощью отделителя воды. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этил ацетата (10мл×3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 55-3. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 336 и 338; измеренное значение: 336 и 338.
[00697] Стадия 2
f
[00698] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 4 примера 1. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 55-4.
1
3
[00699] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,68 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=7,6 Гц, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,09 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
+
[00700] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 283; измеренное значение: 283.
[00701] Стадия 3
f
+
[00702] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 5 примера 1. Остаток очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,2) с получением соединения 55-5. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 316; измеренное значение: 316.
[00703] Стадия 4
f
[00704] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 6 примера 1. Остаток очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 55-7.
1
3
[00705] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,37 (s, 1Н), 8,26 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,05 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0,98 (d, J=6,4 Гц, 3H).
+
[00706] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 485; измеренное значение: 485.
[00707] Стадия 5
[00708] Соединение 55-7 (40,0 мг, 0,0823 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и добавляли триэтилсилилводород (24,0 мг, 0,206 ммоль). Затем медленно добавляли по каплям тетрахлорид титана (39,2 мг, 0,206 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Органические слои объединяли и промывали с помощью насыщенного солевого раствора (10 мл × 2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 55-8.
1
4
[00709] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,49-8,44 (m, 2Н), 8,19 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (m, 2Н), 5,23 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,95-4,93 (m, 1Н), 4,58-4,56 (m, 1Н), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 2Н), 3,61-3,59 (m, 1Н), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1Н), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 0,99 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,69 (d, J=6,4 Гц, 3Н).
+
[00710] MS-ESI [M+H]: рассчитанное значение: 487; измеренное значение: 487.
[00711] Пример 56
[00712] Стадия 1
f
+
[00713] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 1 примера 55. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 56-3. MS-ESI [М+Н]: рассчитанное значение: 308 и 309; измеренное значение: 308 и 309.
[00714] Стадия 2
f
[00715] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 4 примера 1. Остаток очищали с помощью TLC (3:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 56-4.
1
3
[00716] H ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 7,68-7,59 (m, 2Н), 7,39 (t, J=15,6 Гц, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,20-4,16 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,4 Гц, 3H).
+
[00717] [M+H]: рассчитанное значение: 255; измеренное значение: 255.
[00718] Стадия 3
f
+
[00719] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 5 примера 1. Остаток очищали с помощью TLC (0:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,2) с получением соединения 56-5. [М+Н]: рассчитанное значение: 288; измеренное значение: 288.
[00720] Стадия 4
f
[00721] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 6 примера 1. Остаток очищали с помощью TLC (1:1 петролейный эфир/этилацетат, R=0,5) с получением соединения 56-7.
1
3
[00722] Н ЯМР: (400 МГц, CDCl) δ 8,35 (s, 1H), 8,28-8,19 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58-7,54 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,8 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,74-4,73 (m, 1H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,06-4,04 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,38-2,31 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6H).
+
[00723] [M+H]: рассчитанное значение: 457; измеренное значение: 457.
[00724] Стадия 5
[00725] Реакционная смесь, упомянутая на стадии 5 примера 55. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 56-8.
1
4
[00726] Н ЯМР: (400 МГц, метанол-d) δ 8,48-8,43 (m, 2Н), 8,19 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (m, 2Н), 5,20 (d, J=7,2 Гц, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,23-3,21 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,0 Гц, 6H), 1,27 (d, J=6,4 Гц, 3H).
+
[00727] [M+H]: рассчитанное значение: 459; измеренное значение: 459.
[00728] Экспериментальный пример 1
[00729] Способ тестирования
[00730] 1. Обработка клеток
[00731] i) Размораживание линии клеток PathHunter в соответствии со стандартными процедурами;
[00732] ii) высевание клеток в 384-луночный микропланшет объемом 20 мкл и инкубация при 37°С в течение соответствующего периода.
[00733] 2. Агонист
[00734] i) Для тестирования в отношении агониста, для инициации реакции клетки инкубировали с образцом, подлежащим тестированию;
[00735] ii) исходный раствор, подлежащий тестированию, разбавляли в 5 раз для получения буферного раствора;
[00736] iii) введение разбавленного в 5 раз раствора (5 мкл) в клетки и инкубация при 37°С в течение 90-180 минут. Концентрация растворителя составляла 1%.
[00737] 3. Обнаружение сигнала
[00738] i) Добавление одной порцией 12,5 мкл или 15 мкл реагента для обнаружения PathHunter (50 об.%). Затем инкубация при комнатной температуре в течение 1 часа и обеспечение обнаружения сигнала;
[00739] ii) применение прибора PerkinElmer Evision TM для считывания луночного микропланшета с целью осуществления обнаружения хемилюминесцентного сигнала.
[00740] 4. Анализ данных
[00741] i) Применение системы для анализа данных CBIS с целью анализа активности соединения;
[00742] ii) расчетная формула:
[00743] % активность = 100%×(среднее значение RLU образцов, подлежащих тестированию - среднее значение RLU растворителей) / (средний максимальный контрольный лиганд - среднее значение RLU растворителей).
[00744] Экспериментальные результаты показаны в виде таблицы 1.
[00746] Примечание: 100 нМ < «+»; 10 нМ  «++»<100 нМ; «+++» <10 нМ
[00747] Заключение: соединения по настоящему изобретению характеризуются значительной и неожиданной агонистической активностью в отношении рецептора S1P1.
[00748] Экспериментальный пример 2: оценка фармакокинетики соединения
[00749] Цель экспериментов: определение фармакокинетики соединений у крыс с SD.
[00750] Экспериментальные материалы
[00751] Крысы Sprague Dawley (самцы 200-300 г в возрасте 7-9 недель, Shanghai Slack)
[00752] Экспериментальная процедура
[00753] Фармакокинетические характеристики соединений у грызуна после внутривенной инъекции и перорального введения определяли с помощью стандартного протокола. Во время экспериментов получали прозрачный раствор с соединениями, подлежащими тестированию. Крысам обеспечивали одну внутривенную инъекцию и пероральное введение. Растворитель для внутривенной инъекции и пероральное введение представляли собой водный раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина или нормальный солевой раствор с определенной концентрацией. Образцы крови собрали в течение 24 часов и центрифугировали при 3000 G в течение 15 минут. Отделяли супернатант с получением образцов плазмы крови. Объем раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, добавляли 4 раза в качестве образца для осаждения белка. После центрифугирования получали супернатант. Добавляли равный объем воды, а затем снова центрифугировали для сбора супернатанта. Способ LC-MS/MS применяли для количественного анализа концентрации лекарственного средства в крови, и при этом рассчитывали фармакокинетические параметры, такие как пиковая концентрация, время достижения пиковой концентрации, скорость выведения, период полувыведения, площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени и фракция биодоступности и т.д.
[00754] Экспериментальные результаты
[00756] Заключение: соединения по настоящему изобретению могут в значительной степени повышать единичные или частичные параметры фармакокинетики у крыс по сравнению с озанимодом.