Клиническое значение фракционного определения оксида азота в выдыхаемом воздухе как инструмента диагностики и оценки эффективности лечения хронических заболеваний органов дыхания у детей

УДК 616.2-053.2

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФРАКЦИОННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОКСИДА АЗОТА В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ КАК ИНСТРУМЕНТА ДИАГНОСТИКИ И ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ

С. Э. Цыпленкова, Ю. Л. Мизерницкий*

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова, г. Москва, Россия

CLINICAL SIGNIFICANCE OF EXPIRED AIR NITRIC OXIDE FRACTIONAL DETERMINATION AS INSTRUMENT OF DIAGNOSIS AND THERAPEUTIC EFFICIENCY ASSESSMENT OF PEDIATRIC CHRONIC RESPIRATORY DISEASES

S. E. Tsyplenkova, Yu. L. Mizernitsky*

Scientific-Research Clinical Institute of Pediatrics of Russian Scientific-Research University of Medicine named after N. I. Pirogov, Moscow, Russian Federation

Цель. Проанализировать новые возможности фракционного определения оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Материалы и методы. Обследовано 120 детей в возрасте от 2 до 18 лет с бронхиальной астмой, первичной цилиарной дискинезией и другими заболеваниями. Для фракционного определения оксида азота в выдыхаемом воздухе использовали прибор ANALYZER CLD88 (ECO MEDICS, Швейцария). Оценка результатов альвеолярного теста (последовательное троекратное определение FeNO при скорости выдоха 30, 100 и 300 л/мин) проводилась по нескольким параметрам: CaNO (концентрация NO в альвеолах); CawNO (концентрация NO в тканях верхних дыхательных путей); DawNO (скорость диффузии NO); JawNO (поток NO из тканей верхних дыхательных путей); FeNO5Q (экстраполированное FeNO значение при скорости выдоха 50 мл/с).

Результаты. Уровень CawNO умеренно коррелировал (r=0,58) с уровнем назального оксида азота и находился в диапазоне от 5,7 ppb (у пациента с первичной цилиарной дискинезией) до 473,5 ppb (у ребенка с тяжелой бронхиальной астмой в сочетании с обострением аллергического ринита). Более высокая степень корреляции была выявлена между JawNO (166,6ч8815,8 pl/s) и уровнем FeNO и FeNO5Q (r=0,82 и r=0,78 соответственно).

Выводы. Показано дифференциально-диагностическое значение определяемых показателей при бронхиальной астме, первичной цилиарной дискинезии.

© Цыпленкова С. Э., Мизерницкий Ю. Л., 2014 e-mail: yulmiz@mail.ru тел. 8 916 145 32 82

[Цыпленкова С. Э. - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения хронических воспалительных и аллергических болезней легких; Мизерницкий Ю. Л. (*контактное лицо) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением хронических воспалительных и аллергических болезней легких].

Ключевые слова. Дети, фракционное определение выдыхаемого оксида азота, бронхиальная астма, первичная цилиарная дискинезия, функциональная диагностика.

Aim. To analyze new possibilities of fractional determination of the expired air nitric oxide. Materials and methods. 120 children aged 2-18, ill with bronchial asthma, primary ciliary dyskinesia (PCD) and other diseases were examined. To carry out fractional determination of the expired air nitric oxide, Analyzer CLD88 (ECO MEDICS, Switzerland) was used. Estimation of the results of alveolar test (subsequent thrice-repeated determination of FeNO with the expiratory rate of 30, 100 and 300 l/min) was performed by the following parameters: CaNO (alveolar NO concentration); CawNO (NO concentration in the upper airway tissues); DawNO (NO duffusion rate); JawNO (NO flow from the upper airway tissues); FeNO5() (extrapolated FeNO value with the expiratory rate of 50 ml/s).

Results. CawNO level moderately correlated (r=0,58) with the nasal nitric oxide level and ranged from 5,7 ppb (in PCD patients) to 473,5 ppb (in a child with severe BA associated with exacerbated allergic rhinitis). Higher correlation degree was revealed between JawNO level (166,648815,8 pl/s) and FeNO and FeNO5Q level (r=0,82 and r=0,78, respectively).

Conclusion. Differentially diagnostic significance of the determined indices in bronchial asthma and primary ciliary dyskinesia was shown.

Key words. Children, expired air nitric oxide fractional determination, bronchial asthma, primary ciliary dyskinesia, functional diagnosis.

Введение

Оксид азота выдыхаемого воздуха (Реш) является одним из маркеров аллергического воспаления дыхательных путей. Возможности неинвазивного определения этого метаболита у пациентов любого возраста все более совершенствуются, расширяя не только представления о характере патологических изменений дыхательных путей, но и уточняя топику их поражения.

На основании многочисленных исследований в настоящее время выявлены общие закономерности изменения уровня Ееш при различных патологических состояниях бронхолегочной системы. Доказано, что выдыхаемый оксид азота, продуцируемый в дыхательных путях активными воспалительными клетками - эозинофилами, нейтрофи-лами, макрофагами [1, 2, 13], является одним из маркеров аллергического воспаления дыхательных путей и позволяет дифференцировать характер поражения и оценить эффект назначаемой для предупреждения обострений терапии. Преимуществами методики определения уровня Ееш являются неинвазивность, быстрота исполнения, безопасность, высо-

кие воспроизводимость и специфичность, а также отсутствие возрастных ограничений, что позволяет рекомендовать его для широкого внедрения в клиническую практику [2, 5-10].

Цель работы - выявить клиническое значение фракционного определения оксида азота в выдыхаемом воздухе как инструмента диагностики и оценить эффективности лечения хронических заболеваний органов дыхания у детей.

Материалы и методы

ИССЛЕДОВАНИЯ

Для определения уровня FeNO чаще всего используются высокоточные хемилюминес-центные газоанализаторы (к примеру, NOA 280i (Sievers, USA)). За единицу измерения уровня FeNO принят 1 ppb (1 частица газа на 109 частиц выдыхаемой воздушной смеси) [11]. В последнее время все большее распространение приобрели электрохимические газоанализаторы; единственным представителем таких приборов, официально зарегистрированным в России, на сегодняшний день является портативный газоанализатор NObreath (Bedfond, England).

С 2008 г. метод определения уровня Ееш внедрен в работу отделения пульмонологии МНИИ педиатрии и детской хирургии (ныне - НИКИ педиатрии). В общей сложности обследовано более 6000 детей в возрасте от 5 до 18 лет с различными хроническими заболеваниями бронхолегочной системы, из них 88% - с аллергическими заболеваниями (бронхиальной астмой (БА), аллергическим бронхитом и гиперчувствительным пневмо-нитом) и 12% - с неаллергическими заболеваниями бронхолегочной системы (пороками развития бронхолегочной системы, первичной цилиарной дискинезией и муко-висцидозом).

Результаты и их обсуждение

В контрольной группе здоровых детей уровень Еемо составил 14,8±1,4 ррЬ (9,2^21,4 ррЬ). У 90% обследованных детей с бронхиальной астмой уровень Ееш превышал 20 ррЬ как в период обострения, так и в ремиссию заболевания, находясь в прямой зависимости от периода активности и степени тяжести заболевания. Выявлена прямая корреляция между уровнем Ееш и отдельными показателями тяжести течения БА у детей (преимущественно с частотой обострений заболевания (г=0,49; р<0,05), длительностью ремиссии (г=-0,43; р<0,05)) и лабораторными показателями, отражающими выраженность аллергического воспаления дыхательных путей (уровнем эозинофилии: г=0,78; р<0,05; содержанием ИЛ-4: г=0,78; р<0,05, общего г=0,47; р<0,05), что подтвердило важную роль определения уровня Ееш в объективизации оценки степени тяжести БА у детей [5, 8]. Мы сопоставили динамическое мониторирование уровня Еемо у детей с БА с разными схемами лечения. На фоне индивидуальной коррекции базисной терапии ИГКС под контролем уровня Реш у 37% пациентов удалось в динамике достичь достоверно лучшего контроля над

течением БА и в более короткие сроки. Согласно полученным данным, мониторинг уровня Ееш при БА у детей позволяет индивидуально оценить степень активности заболевания, объем и длительность проведения противовоспалительной терапии.

С использованием методики определения уровня Ееш были получены два патента на изобретение [3]: первый из них (патент №200713583415 (039180)) касается способа прогнозирования тяжести течения и эффективности базисной терапии при БА у детей путем мониторирования уровня Ееш; второй (№200713078314 (033541)) содержит способ прогнозирования обострения бронхиальной астмы у детей на фоне присоединения острой респираторной инфекции (ОРИ) путем мониторирования уровня Еемо.

Измерение уровня Ееш оказалось весьма полезным для дифференциации хронических аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей. Так, в ходе исследования повышенный уровень Ееш был выявлен не только у пациентов с БА, но и у детей с обострением аллергического бронхита и гиперчувствительного пневмо-нита хронического течения. В периоде ремиссии данных заболеваний на фоне адекватно подобранной противовоспалительной терапии уровень Ееш снижался до нормальных значений. Оценка уровня Ееш при этих заболеваниях у детей использовалась в совокупности со стандартными методами исследований для уточнения диагноза и контроля эффективности противовоспалительной терапии. У детей с пороками развития бронхо-легочной системы уровень Ееш был сопоставим с таковым у здоровых и не зависел от степени активности основного заболевания и объема получаемой терапии [5]. В то же время у детей с муковисцидозом и первичной цилиарной дискинезией отмечалось значительное снижение уровня Ееш, что может быть использовано в комплексной диагностике этих заболеваний [5, 10, 13, 15].

Таким образом, измерение уровня FeNO оказалось высокоинформативным для своевременной диагностики, оценки эффективности базисной терапии и степени комп-лайнса при бронхиальной астме, а также для дифференциации хронических заболеваний легких аллергической и неаллергической природы и в комплексной диагностике первичной цилиарной дискинезии и муковис-цидоза.

Сходные результаты были получены с помощью портативного NO-анализатора NObreath (Bedfond, England) при обследовании 150 пациентов с БА различной степени тяжести в возрасте от 6 до 17 лет, что позволило рекомендовать данный прибор для проведения скрининговых исследований с целью выявления пациентов с существенным увеличением уровня FeNO [3].

Следует отметить, что данный способ неинвазивного мониторинга воспаления дыхательных путей у пациентов с БА находит все большее распространение в мире (сейчас он успешно используется уже в 15 странах, входит в стандарты ERS/ATS), в том числе -в качестве инструмента для индивидуальной оптимизации базисной терапии данного заболевания [11, 12].

Новые возможности мониторинга уровня FeNO предоставляет прибор ANALYZER CLD88 (ECO MEDICS, Швейцария), апробированный в нашем отделении; с его помощью обследовано 120 детей в возрасте от

2 до 18 лет. Из них было 99 пациентов с БА различной степени тяжести: 43 ребенка с тяжелой БА (из них 8 - в периоде обострения заболевания, остальные - в ремиссии), 33 - со среднетяжелой БА (10 - в периоде обострения, остальные - в ремиссии), 23 -с легкой БА. Обследовано также 12 детей с первичной цилиарной дискинезией (ПЦД),

3 - с гиперчувствительным пневмонитом хронического течения (ГП), 1 - с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА), 3 - с хроническим бронхитом (ХБ), 2 - с ал-

лергическим бронхитом (АБ). В возрасте от 2 до 7 лет - 14% (17 человек), 7-12 лет - 37% (44), старше 12 лет - 49% (59). В целом было проведено 294 теста по определению FeNO: 112 одиночных дыхательных тестов, 60 комплексных дыхательных тестов, 45 - альвеолярных, 77 - назальных.

По результатам одиночного дыхательного теста у 80 обследованных пациентов старше 5 лет (все - с БА) имелось значимое увеличение FeNO (свыше 30 ррЬ), что свидетельствовало об активности атопического воспаления дыхательных путей. В большинстве случаев при детальном анализе анамнеза и оценке техники ингаляций удавалось выяснить и устранить причины увеличения FeNO (низкий комплайнс, технические ошибки при ингаляции, несоблюдение режима элиминации причинно-значимых аллергенов), что было подтверждено нормализацией исследованного показателя в динамике наблюдения.

Однако у некоторых пациентов высокий FeNO был неожиданной находкой. Так, 13 человек с увеличенным FeNO (41,7^168,7 ррЬ) имели лишь симптомы легкой интермитти-рующей БА и вследствие этого не получали базисной противовоспалительной терапии. У 4 детей с БА, лечившихся на постоянной основе кромонами (интал, тайлед), уровень FeNO был увеличен в пределах 59,3^185,1 ррЬ при хорошем самочувствии и отсутствии отклонений на спирограмме. Однако при проведении теста с дозированной физической нагрузкой все они демонстрировали симптомы бронхиальной гиперреактивности. В то же время у 19 детей с тяжелой БА, получавших комбинированные ИГКС в высоких дозах, имелись симптомы частично контролируемого течения заболевания и сохранялся повышенный уровень FeNO (33,5^110,1 ррЬ), что свидетельствовало о недостаточном объеме базисной противовоспалительной терапии. Более того, двое пациентов с тяжелой БА, получавших пятую

ступень терапии (комбинированные ИГКС в высоких дозах + анти-^Е-терапию омали-зумабом), также демонстрировали высокий уровень Ееш (89,4 ррЬ и 60,7 ррЬ соответственно) при сохранении признаков нестабильного состояния, что, по-видимому, указывало на иные патогенетические механизмы, поддерживавшие столь высокий уровень аллергического воспаления дыхательных путей.

При сопоставлении результатов одиночного теста (средний уровень Ееш составил 113,3 ррЬ (27,1+185,1 ррЬ при норме 10+20 ррЬ)) и комплексного дыхательного теста (спокойное дыхание через маску в течение 1 мин) (средний уровень Ееш -36,7 ррЬ (9,1+100,5 ррЬ при норме 2+8 ррЬ)) у 34 пациентов со значительным увеличением Ееш была получена достоверная прямая корреляция значений (г=0,69). Это свидетельствует о возможности успешного использования комплексного дыхательного теста для оценки уровня аллергического воспаления дыхательных путей, в том числе у пациентов младших возрастных групп (в нашем исследовании успешно участвовали дети от 2 лет).

Оценка результатов альвеолярного теста (последовательное троекратное определении Ееш при скорости выдоха 30, 100 и 300 л/мин) проводилась по нескольким параметрам: Саш (концентрация N0 в альвеолах); CawN0 (концентрация N0 в тканях верхних дыхательных путей); DawN0 (скорость диффузии N0); (поток N0 из тканей верхних дыхательных путей); РеШ50 (экстраполированное Ееш значение при скорости выдоха 50 мл/с).

Диапазон значений Саш составил 0,4+12 ррЬ (п=45), причем достоверной корреляции между и Саш выявлено не было. Считается, что Саш отражает выраженность альвеолярной дисфункции и наиболее высок при стероидзависимой тяжелой БА; однако нормативных значений для этого теста пока не опубликовано [11, 12]. По нашим данным, наиболее высокий уровень

CaNO был у пациентов с легкой БА, получавших кромоны (11 ppb и 12 ppb); умеренно увеличенный уровень CaNO зафиксирован у двух пациентов с частично контролируемой тяжелой БА (5,4 и 5,8 ppb), чуть меньший - у больных с ремиссией тяжелой и среднетяжелой БА (4,1+4,4 ppb; n=5) и у больных с легкой БА (3+3,9 ppb; n=5). У остальных обследованных пациентов (n=31), в том числе с ГП, БА различной степени тяжести, ПЦД, уровень CaNO не превышал 3,0 ppb (0,2+2,8 ppb) и не зависел от объема получаемой терапии.

Уровень CawNO умеренно коррелировал (r=0,58) с уровнем назального оксида азота и находился в диапазоне от 5,7 ppb (у пациента с ПЦД) до 473,5 ppb (у ребенка с тяжелой БА в сочетании с обострением аллергического ринита). Более высокая степень корреляции была выявлена между JawNO (166,6+8815,8 pl/s) и уровнем FeNO и FeNO50 (r=0,82 и r=0,78 соответственно).

При изучении показателей DawNO обнаружена обратная корреляция (r=-0,73) с уровнем CaNO (2,3+78,8 ml/s), а уровень FeNO50 (3,3+144,5 ppb) высоко коррелировал с результатами одиночного дыхательного теста (r=0,89).

Уровень назального оксида азота выходил за рамки нормальных значений лишь у 12 пациентов с БА (1018,3+1485,2 ppb при норме 100+1000 ppb), несмотря на то что жалобы на симптомы аллергического ринита предъявляли 85% обследованных с БА, в том числе получавших топические интра-назальные стероиды. Резко сниженным оказался уровень назального оксида азота у пациентов с ПЦД: в среднем он составлял 31,3 ppb (7,7+47,4 ppb; n=12). Следует отметить, что он напрямую коррелировал с показателями FeNO (r=0,78; 2,9+6,6 ppb) и результатами комплексного дыхательного теста (r=0,68; 0,4+1,3 ppb) у этих пациентов.

Кроме того, среди пациентов с низким уровнем FeNO (1,8+7,8 ppb) по результатам

одиночного теста, помимо 12 детей с подтвержденным диагнозом ПЦД, было 11 пациентов с БА различной степенью тяжести (4 - с тяжелой БА, 3 - со среднетяжелой БА, 3 - с легкой БА) и 4 ребенка с хроническим бронхитом. Однако лишь у детей с ПЦД, помимо значимо низкого уровня FeNO, регистрировались крайне низкие значения назального оксида азота, что может быть использовано в целях дифференциальной диагностики [15].

Выводы

Таким образом, неинвазивное определение различных фракций выдыхаемого оксида азота у детей расширяет возможности своевременной диагностики первичной ци-лиарной дискинезии и бронхиальной астмы, оценки эффективности базисной терапии и степени комплайнса при бронхиальной астме, а также дифференциации хронических заболеваний легких аллергической и неаллергической природы.

Библиографический список

1. Бронхиальная астма у детей: стратегия лечения и профилактика: национальная программа. 4-е изд., испр. и доп. М. 2012; 182.

2. Вознесенский Н. А. Выдыхаемый оксид азота: биомаркер бронхиальной астмы: автореф. дис. ... канд. мед.наук. М. 2000; 28.

3. Мизерницкий Ю. Л, Цыпленкова С. Э, Мельникова И. М. Современные методы оценки функционального состояния брон-холегочной системы у детей. М.: Медпрак-тика-М 2012; 121-142.

4. Фурман Е. Г., Корюкина И. П. Бронхиальная астма у детей: маркеры воспаления и состояние функции внешнего дыхания. Пермь: Пресстайм 2010; 183.

5. Цыпленкова С. Э. Клиническое значение определения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. 2007; 26.

6. Цыпленкова С. Э, Мизерницкий Ю. Л. Клиническое значение определения оксида азота в выдыхаемом воздухе при заболеваниях легких у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2005; 50 (6): 16-21.

7. Цыпленкова С. Э, Мизерницкий Ю. Л. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико-функциональные параллели при бронхиальной астме у детей. Аллергология 2006; 2: 48-53.

8. Цыпленкова С. Э, Мизерницкий Ю. Л. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе как биологический маркер аллергического воспаления дыхательных путей у детей. Пульмонология 2007; 4: 69-78.

9. Харитонов С. А, Барнс П. Дж, Чучалин А. Г. Окись азота (NO) в выдыхаемом воздухе: новый тест в пульмонологии. Пульмонология 1997; 7: 7-13.

10. Alving К, Baraldi E, Barnes P.J. [et al.] NO in clinical practice. (Team: NO monitoring in children). Aerocrine 2003; 1: 1-52.

11. ATS/ERS Recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005; 171 (8): 912-930.

12. Dweik R A, Boggs P. B, Ersurum S. C. [et al.] An official ats clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2011; 184 (5): 602-615.

13. Kharitonov S. A, Barnes P.J. Exhaled bio-markers. Chest 2006; 130: 1541-1546.

14. Taylor DR. Nitric oxide as a clinical guide for asthma management. J. Allergy. Clin. Immunol. 2006; 117 (2): 259-262.

15. Wodehouse T., Kharitonov S. A, Mackay I. S. [et al.] Nasal nitric oxide measurements for the screening of primary ciliary dyskinesia. Eur. Respir. J. 2003; 21: 43-47.

Материал поступил в редакцию 20.01.2014