Эффективность метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени

Эффективность метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольнои жировои болезнью печени

С.А. Бутрова, А.Ю. Елисеева, А.В. Ильин

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий (директор - член-корр. РАМН, проф. Г.А. Мельниченко), Москва

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одним из компонентов метаболического синдрома (МС) и протекает в двух основных формах — стеатоза печени или жировой дистрофии печени (НЖДП) и неалкогольного стеатогепатита (НСГ) [1, 2]. По данным зарубежных авторов, распространенность НЖДП и НСГ в популяции составляет в среднем 20% и 3% соответственно [10]. У больных ожирением НЖБП обнаруживается в 75% случаев, при морбидном ожирении практически все пациенты имеют НЖБП, из них стеатогепатит имеют от 25 до 70% пациентов [6]. Среди больных сахарным диабетом 2 типа НЖБП верифицируется в 50—75% случаев. Кроме того, установлено, что НЖДП имеют 39% лиц с индексом массы тела (ИМТ) > 25 и 32% с дис-липидемией [6, 16].

Данные отечественных авторов по распространенности НЖБП практически отсутствуют. По результатам обследования 223 пациентов с ожирением, обратившихся в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, НЖБП была выявлена у 78,5% больных. Распространенность МС (критерии IDF, 2005) среди пациентов с ожирением и НЖБП составила 71,4%. Гипертриглицеридемию имели 65,6%; низкий уровень ХС ЛПВП — 51,2%; повышенный уровень глюкозы сыворотки натощак — 52,8%; нарушенную толерантность к глюкозе — 24%; артериальную гипертензию — 80% больных ожирением с НЖБП. Три компонента МС имели 58,4%, четыре — 33,6% и пять — 8% пациентов. Инсулинорезистент-ность (по индексу HOMA) была выявлена у 84%, гипе-ринсулинемия — у 58,7% больных с НЖБП. Повышение уровня АЛТ имели 41,7%, АСТ — 22,9%, обоих показателей — 22,9% пациентов.

Результаты большого числа исследований свидетельствуют о тесной ассоциации между НЖБП и МС и возрастании вероятности наличия НЖБП по мере увеличения числа и выраженности кардиоме-таболических факторов риска [9]. В нашем исследовании мы также выявили значимую корреляцию между НЖБП и окружностью талии, уровнем артериального давления, ХС ЛПВП, триглицеридов, а также показателем инсулинорезистентности — индексом HOMA.

В настоящее время инсулинорезистентность признается кардинальным нарушением при НЖБП и ведущим патогенетическим звеном в ее развитии [20]. Результаты многих исследований подтверждают тесную связь НЖБП с инсулинорезистентностью печеночной, жировой и мышечной ткани [14]. Показано, что распространенность НЖБП возрастает с 27% у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе до 43% с нарушенной толерантностью к глюкозе [9]. По данным А. ЗИеШ и соавт. НЖБП встречается у 34—75% пациентов с повышенной гликемией натощак и сочетается с инсулинорезистентностью [21].

Высокая распространенность МС и НЖБП, сопровождающихся инсулинорезистентностью и повышенным риском кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений, обусловливает поиск эффективных подходов к лечению. В настоящее время не разработано строгих алгоритмов ведения пациентов с НЖБП. Однако постепенное, умеренное снижение массы тела на фоне гипокалорийного питания, снижения потребления жира и увеличения физической активности признается важнейшей составляющей терапии пациентов с НЖБП, имеющих избыточную массу тела или ожирение [11, 19]. Основные лечебные мероприятия НЖБП должны быть направлены на устранение или уменьшение факторов, ведущих к развитию НЖБП, и первым делом на инсулинорезистентность [4]. В связи с этим представляет интерес изучение возможностей применения препарата группы бигуанидов — метформина, воздействующего на чувствительность периферических тканей к инсулину и в первую очередь печени. Механизм действия метформина реализуется через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы, приводящей к уменьшению продукции глюкозы печенью, а также к снижению синтеза триглицеридов и увеличению окисления жира [7]. В ряде исследований продемонстрирован положительный эффект препарата при НЖБП, выражающийся в снижении уровней тран-саминаз, уменьшении размеров печени и инсулино-резистентности [5, 14, 17, 24].

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности метформина (Сиофор, фирма ВегИп-СИеш1е, Германия) у больных с МС и НЖБП.

1

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008

Таблица 1 Показатели антропометрии и композиционного состава тела пациентов основной группы

Показатель До терапии После терапии р

Масса тела, кг 102,0 [94,2;115,0] 95,0 [85,5;105,0] <0,001

ИМТ, кг/м2 38,0 [34,0;40,8] 35,2 [32,0;38,0] <0,001

ОТ, см 112,0 [104,0;117,0] 106,0 [99,0;113,0] <0,001

Лептин, нг/мл 27,561 [20,226;52,099] 25,170 [18,162;35,831] 0,040

% жира 48,0 [44,0;50,0] 47,8 [43,7;50,0] 0,028

Масса жировой ткани, кг 44,93 [39,34;48,00] 43,86 [38,00;49,00] 0,003

Масса тощей ткани, кг 46,35 [41,35;50,04] 45,75 [41,46;50,00] 0,09

Таблица 2 Показатели антропометрии и композиционного состава тела пациентов группы сравнения

Показатель До терапии После терапии р

Масса тела, кг 96,7 [86,0;120,0] 96,0 [85,0;120,0] <0,001

ИМТ, кг/м2 35,2 [31,7;37,2] 34,1 [30,5;37,1] <0,001

ОТ, см 108,0 [99,0;114,0] 106,0 [95,0;112,0] 0,001

Лептин, нг/мл 35,43 [29,85;47,49] 27,17 [20,50;35,34] <0,001

% жира 48,0 [45,0;50,0] 45,3 [43,0;49,0] <0,001

Масса жировой ткани, кг 44,30 [41,50;47,18] 40,00 [37,24;42,00] <0,001

Масса тощей ткани, кг 47,184 [45,72;53,00] 46,459 [42,08;52,49] 0,024

Материалы и методы

Открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Сиофор длительностью 6 месяцев проводилось на базе ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий. В исследование были включены 60 пациентов (42 женщины и 18 мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет, средний возраст 36 [27; 44] лет, успешно прошедших период скрининга и соответствовавших критериям включения и исключения.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет; наличие метаболического синдрома (критерии ГОД 2005 г.); индекс НОМА > 2,77; жировая дистрофия печени (по данным УЗИ печени).

Критерии исключения: вирусные гепатиты в анамнезе и в активной фазе; злоупотребление алкоголем; использование препаратов с гепатотоксическим потенциалом (амиодарон, глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, метотрексат, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты); хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания — хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит; сахарный диабет; тяжелые соматические и психические заболевания.

Дизайн исследования. На первом этапе исследования перед началом лечения проводился скрининг пациентов, направленный на верификацию соответствия всем критериям включения/исключения. После скрининга пациенты были рандомизированы (путем применения таблицы случайных чисел) в две сопоставимые группы по 30 человек. Пациенты основной группы получали Сиофор в дозе 850 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев в сочетании с гипокалорийным питани-

ем и умеренной физической активностью. Пациентам контрольной группы проводилось только немедикаментозная терапия. Эффективность лечения оценивалась через 6 месяцев. Проводилась оценка антропометрических показателей (масса тела, ИМТ, окружность талии (ОТ)), биохимических показателей (уровень глюкозы натощак и на 120-й мин уже стандартного глюкозотолерантного теста; общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, АСТ, АЛТ); гормональных (иммунореак-тивного инсулина (ИРИ) натощак и на 120-й мин уже глюкозотолерантного теста, лептина), данных ультразвукового исследования печени (на аппарате HP Image Point).

Уровни общего холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов, АСТ, АЛТ и глюкозы определялись в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания (на биохимическом анализаторе «Spectrum II» фирмы Abbot, США). Содержание иммунореактивного инсулина и леп-тина определялись также в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания на анализаторе «AutoDelfia» фирмы Wallac (Финляндия) и иммуно-ферментным методом с помощью набора DSL ACTIVE, США, соответственно.

Методом двухэнергетической рентгеновской абсор-циометрии определялся композиционный состав тела по программе «Total body» с оценкой количества и процентного содержания массы жировой и тощей тканей в организме.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 6.0) [3]. Для анализа вида распределений применялись критерии Шапиро—Уилка и Лиллиефорса, дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение двух зависимых групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием критерия Вилкоксона. Сравнение независимых групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. При описании данных использовались медианы и границы интер-квартильного отрезка.

Результаты

На фоне комбинированного лечения — диетотерапия в сочетании с Сиофором — отмечалось статистически значимое снижение массы тела, ИМТ, ОТ, % и массы жировой ткани, что сопровождалось уменьшением уровней лептина (табл. 1).

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Основная группа Группа сравнения

Снижение массы тела 5-10%

Снижение массы тела <5%

Снижение массы тела >10%

Рис. 1. Степень снижения массы тела в основной группе и группе сравнения

Динамика исследуемых показателей у пациентов группы сравнения представлена в табл. 2.

Причем масса тела у пациентов основной группы за период лечения снизилась в среднем на 6,5 [2,7; 13,0] кг, ОТ уменьшилась на 4,0 [2,0; 6,0] см, тогда как в группе сравнения на 3,7 [1,0; 8,0] кг и ОТ 2,0 [1,0; 4,0] см соответственно, различия между группами статистически значимы (р=0,045 и р=0,03).

Степень снижения массы тела в основной группе была также выше, чем в группе сравнения (рис. 1).

Так, клинически значимого снижения массы тела (>5% от исходной) достигли 18 человек (60%) против 10 человек (33,3%) группы сравнения (различия статистически значимы, р= 0,035).

На фоне лечения Сиофором в сочетании с гипока-лорийным питанием отмечено статистически значимое улучшение показателей липидного спектра крови: снижение уровней холестерина (р=0,005), ХС ЛПНП (р=0,049) и триглицеридов (р<0,001), повышение уровня ХС ЛПВП (р=0,004) (рис. 2).

На фоне только немедикаментозной терапии значимой динамики показателей общего холестерина

(р=0,17), ХС ЛПНП (р=0,57) и триглицеридов (р=0,93) отмечено не было, а уровень ХС ЛПВП напротив статистически значимо снизился (р=0,025) (рис. 3).

Более того, в группе сравнения не было выявлено значимых изменений показателей глюкозы, ИРИ и инсулинорезистентности в процессе лечения (табл. 3).

Напротив, у пациентов, получавших Сиофор, было отмечено статистически значимое снижение показателей инсулинорезистентности (индекс НОМА), ИРИ и глюкозы (табл. 4).

На фоне применения Сиофора у пациентов основной группы было отмечено значимое снижение уровней трансаминаз и уменьшение размеров правой доли печени (табл. 5). Статистически значимых изменений этих показателей в группе сравнения выявлено не было (табл. 6).

На фоне приема Сиофора у 3 пациентов в начале терапии (в первую неделю) возникли легкие диспеп-тические расстройства, не повлекшие за собой отмены препарата и купировавшиеся самостоятельно в течение нескольких дней.

Обсуждение результатов

Как в отечественной, так и зарубежной литературе опубликовано большое количество работ по изучению эффективности и безопасности применения метфор-мина у пациентов с кардиометаболическими факторами риска, в том числе и у пациентов с МС. По данным большинства исследований, назначение метформина способствует улучшению чувствительности к инсулину, нормализации показателей углеводного и липидного обменов, стабилизации и снижению массы тела [17, 22]. Полученные нами результаты показали, что применение Сиофора в сочетании с гипокалорийным питанием значимо уменьшило инсулинорезистен-тность, уровень ИРИ как натощак, так и на 120-й мин уже глюкозотолерантного теста; улучшило липидные показатели. Применение комплексного лечения привело к клинически значимому снижению массы тела у большинства больных (60%) и существенному уменьшению ОТ — косвенный показатель массы атерогенно-го висцерального жира, что, несомненно, является дополнительным фактором, оказывающим благоприятное воздействие на метаболические нарушения

щ щ

5,69 [5,60;5,99] 5,40 [5,00;6,00]

До лечения

Через 6 месяцев лечения

1 17 I 1)30 [1,02;1,33] [1,08;1,50]

3,9 3,7

[3,4;4,1] [2,7;4,0]

1,9 1,7

[1,8;2,3] [1,15;2,00]

Холестерин

ХС ЛПВП

ХСЛПНП

ТГ

Рис. 2. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии Сиофором

1

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008

20

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008

Динамика глюкозы, ИРИ и инсулинорезистентности (индекс НОМА) на фоне лечения в группе сравнения Таблица 3

Показатель До терапии После терапии р

Глюкоза 0, ммоль/л 5,5 [5,2;5,8] 5,5 [5,1;5,6] 0,07

Глюкоза 120, ммоль/л 5,9 [4,5;6,6] 6,0 [5,0;6,2] 0,83

ИРИ 0, мЕд/мл 25,0 [18,7;32,0] 23,0 [14,0;30,0] 0,09

ИРИ 120, мЕд/мл 70,0 [40,0;93,3] 65,0 [39,0;87,0] 0,54

Индекс НОМА 4,73 [4,20;6,47] 4,52 [2,93;6,84] 0,27

Динамика глюкозы, ИРИ и инсулинорезистентности (индекс НОМА) на фоне лечения в основной группе Таблица 4

Показатель До терапии После терапии р

Глюкоза 0, ммоль/л 5,5 [5,1;6,0] 5,1 [4,8;5,4] <0,001

Глюкоза 120, ммоль/л 6,6 [5,6;7,5] 6,0 [5,2;7,0] <0,001

ИРИ 0, мЕд/мл 30,0 [20,0;37,8] 15,0 [10,7;20,0] <0,001

ИРИ 120, мЕд/мл 73,0 [57,2;119,0] 40,0 [20,0;65,0] <0,001

Индекс НОМА 5,84 [4,74;8,56] 3,42 [2,22;4,39] <0,001

Показатели трансаминаз и размеров печени в основной группе Таблица 5

Показатель До терапии После терапии р

АСТ, Ед/л 28,7 [25,0;38,4] 23,0 [19,0;28,9] 0,001

АЛТ, Ед/л 48,0 [27,5;63,0] 30,0 [20,0;39,0] 0,001

УЗИ правая доля, см 14,7 [14,2;17,0] 14,5 [14,0;15,0] 0,033

УЗИ левая доля, см 6,5 [6,3;7,0] 6,6 [6,3;6,8] 0,89

УЗИ хвостатая доля, см 3,9 [3,8;4,4] 3,8 [3,8;4,5] 0,26

Показатели трансаминаз и размеров печени в группе сравнения Таблица 6

Показатель До терапии После терапии р

АСТ, Ед/л 28,0 [21,0;44,0] 26,0 [20,2;36,0] 0,86

АЛТ, Ед/л 40,0 [25,3;100,0] 36,0 [22,2;62,6] 0,85

УЗИ правая доля, см 14,85 [14,30;16,00] 14,2 [12,8;15,0] 0,14

УЗИ левая доля, см 6,4 [5,5;7,2] 6,5 [5,4;7,2] 0,89

УЗИ хвостатая доля, см 3,8 [3,5;3,9] 3,4 [3,3;4,2] 0,29

у больных ожирением с НЖБП. Причем хотелось бы отметить, что снижение массы тела в данной группе пациентов сопровождалось улучшением композиционного состава тела: потерей жировой ткани без значимого снижения тощей массы тела.

Учитывая способность метформи-на эффективно воздействовать на инсулинорезистентность, что подтверждается как отечественными, так и зарубежными исследованиями, предпринимались попытки использовать препарат для лечения НЖБП. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что терапия мет-формином устраняет гепатомегалию, стеатоз и способствует нормализации уровней аминотрансфераз [13]. В пилотном клиническом исследовании S. Nair и соавт. продемонстрировали, что назначение метформина пациентам с НЖБП приводит к снижению активности ферментов печени [18]. В то же время в двойном слепом рандомизированном исследовании М. Тпккатеп и соавт., назначая мет-формин больным сахарным диабетом 2 типа в течение 16 недель, наблюдали снижение инсулинорезистентности без существенных изменений транса-миназ [22]. О. МагсИезЫ и соавт. опубликовали результаты исследования, показавшие улучшение чувствительности к инсулину, снижение показателей трансаминаз и уменьшение размеров печени у пациентов с НЖБП на фоне четырехмесячного лечения метформином [14]. Тогда как А. Uygun и соавт. не удалось выявить значимых положительных изменений уровней трансаминаз и размеров печени на фоне краткосрочного лечения метформином [23].

Рис. 3. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии в группе сравнения

По-видимому, положительное влияние терапии мет-формином на функцию печени определяется длительностью применения препарата. До сих пор обсуждается вопрос о том, обусловлен ли положительный эффект на печень собственно действием метформина или является в основном следствием снижения массы тела [15]. Вероятно, имеют значение оба воздействия. В частности, как продемонстрировало наше исследование, несмотря на то, что в группе сравнения было зарегистрировано значимое снижение массы жировой ткани и висцерального жира (уменьшение ОТ), снижения инсулинорезистентности, уровней трансами-наз и улучшения метаболических показателей не происходило. В литературе имеются сообщения об ассоциации стеатоза печени с инсулинорезистентно-стью независимо от интраабдоминального жира [8]. Так, T. Lam и соавт. показали, что у женщин с геста-ционным диабетом в анамнезе содержание жира в печени коррелирует с уровнем ИРИ натощак, гипер-триглицеридемией, артериальной гипертензией и МС, независимо от интраабдоминального жира [12]. У пациентов, получавших Сиофор, отмечалось снижение инсулинорезистентности — основного патогенетического звена в развитии НЖБП у больных ожирением, — сопровождавшееся уменьшением уровней трансаминаз, размеров печени (правой доли) и положительными изменениями показателей нарушенного метаболизма, а также снижением массы общей и вис-

церальной жировой ткани. Наблюдавшееся более выраженное снижение массы тела на фоне приема Сиофора по сравнению с пациентами группы контроля может быть обусловлено не только анорексиген-ным эффектом препарата, но и снижением инсули-норезистентности, играющей важную роль в механизмах развития ожирения.

Таким образом, полученные нами результаты дают основание заключить, что в настоящее время наиболее предпочтительным лечением больных ожирением с НЖБП и метаболическими нарушениями (метаболическим синдромом) является терапия Сиофором в сочетании с гипокалорийным питанием.

Выводы

1. Применение Сиофора по 850 мг 2 раза в день в сочетании с гипокалорийным питанием у пациентов с МС и НЖБП приводит к значимому снижению инсу-линорезистентности, сопровождающейся снижением уровня трансаминаз, улучшением метаболических показателей.

2. На фоне терапии Сиофором большинство пациентов (60%) с МС и НЖБП достигли клинически значимого снижения массы тела и улучшения композиционного состава тела.

3. Применение Сиофора повышает эффективность изменения образа жизни у больных ожирением с НЖБП и метаболическими нарушениями.

Литература

1. Богомолов П.О., Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2004; 3: 20-26.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей под ред. В.Т. Ивашкина-2-е изд.-М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести» 2005; с- 536.

3. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.-М., 2002; с- 312.

4. Adams L.A., Angulo P. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Postgraduate medical Journal. 2006; 82; 315-322.

5. Ahmed M. H., Byrne C.D. Non-alcoholic steatohepatitis. // In The Metabolic syndrome. Ed. by Byrn C.D. and Wild S.H., 2005; 279-303.

6. Alba L. M., Lindor, K. Review article: non-alcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17 (8): 977- 986.

7. Baily CI, Turner RC. Metformin. N Engl. J. Med. 1996; 334: 574-79.

8. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra- abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004; 53: 2087-94

9. Cortez-Pinto H., Camilo M.E., Baptista A., De Oliveira A.G., De Moura M.C. Nonalcoholic fatty liver: another feature of the metabolic syndrome? Clin Nutr., 1999; 18(6): 353-358.

10. Fassio E, Alvarez E, Dominguez N, et al. Natural history of nonalcoholic steato-hepatitis: a longitudinal study of liver biopsies. Hepatology 2004; 40: 820-6.

11. Houmard JA, Tanner CJ, Slentz CA, et al. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity. J Appl Physiol 2004; 96:101-6.

12. Lam TK, Carpentier A, Lewis GF, van de Werve G, Fantus IG, Giacca A Mechanisms of the fatty acid-induced increase in hepatic glucose production. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: 863-73.

13. Lin, H. Z., Yang, S. Q., Chuckaree, C, Kuhajda, F., Ronnet, G., Diehl, A. M.. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat. Med., 2000; 6 (9): 998-1003.

14. Marchesini, G., Brizi, M., Morselli-Labate, A. M., Bianchi, G., Bugianesi, E., McCullough, A. J., Forlani, G., Melchionda, N. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am. J. Med., 1999 ;107 (5): 450-455.

15. Marchesini, G., Brizi, M., Bianchi, G., Tomassetti, S., Zoli, M., Melchionda, N. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet, 2001; 358 (9285): 893-894.

16. Medina J., Ferdandez-Salazar L.I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care. 2004; 27: 2057-2066.

17. Moghetti P, Castello R, Negry C, et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double- blind, placebo-controlled 6- month trial, fol-lowed by open, long- term clinical evalution. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:139-46.

18. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, et al. Metformin in the triement of non- alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 23-8.

19. Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990; 99: 1408-13.

20. Scheen, A. J., Luyckx, F. H. Nonalcoholic steatohepatitis and insulin resistance: interface between gastroenterologists and endocrinologists., Acta Clin. Belg., 2003;58 (2): 81-91.

21. Sheth, S. G., Gordon, F. D., Chopra, S. Nonalcoholic steatohepatitis.., Ann. Intern. Med., 1997; 126(2): 137-145.

22. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53: 2169-76.

23. Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z et al. Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3584-3589.

24. Uygun A., Kadayifci A., Isik A. T., Ozgurtas, T., Deveci S., Tuzun A., Yesilova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis., Aliment. Pharmacol. Ther., 2004;19 (5): 537-544.

1

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2008