ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ И КОСТНЫХ ТКАНЕЙ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING JOINT AND BONE TISSUE DISEASES

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает пероральную фармацевтическую композицию для лечения дегенеративных болезней суставов и нарушения метаболизма костной ткани.
Остеоартроз и остеопороз относятся к наиболее распространенным возраст-ассоциированным заболеваниям. С увеличением возраста доля лиц, у которых возможно сочетание указанных заболеваний, увеличивается, что требует изучения особенностей оказания лечебно-диагностической помощи данной категории пациентов.
Остеоартроз - заболевание или группа заболеваний, поражаются все компоненты сустава: суставной хрящ, в котором нарушаются физиологические процессы деградации и синтеза хондроцитов, субхондральная кость, капсула и синовиальная оболочка, связки и периартикулярные мышцы.
Остеопороз - распространенное системное многофакторное заболевание скелета, со снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани. Естественным исходом его является увеличение хрупкости кости, а частым осложнением - переломы.
Так, на долю остеоартроза приходится более 75% от всех ревматических заболеваний, он наблюдается более чем у 50% лиц от 65 лет и старше, причем более чем у 1/3 из них развивается нарушение различных видов физической активности. Распространенность остеопороза в России среди пациентов в возрасте от 50 лет и старше составляет 30-33% среди женщин, так и у мужчин, однако чаще регистрируются у женщин, особенно после наступления менопаузы. Так, остеоартроз выявляется у каждой десятой женщины в возрасте от 50 лет, а к 75 годам - уже у каждой второй. Одна из трех женщин в климактерическом периоде и более половины лиц в возрасте 75-80 лет страдают остеопорозом. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - переломами позвонков и костей периферического скелета.
Число больных остеоартрозом и остеопорозом с возрастом увеличивается, поэтому наблюдающийся в последние десятилетия в развитых странах рост продолжительности жизни и, соответственно, увеличение в популяции доли пожилых людей, особенно женщин, ведет к нарастанию частоты этих заболеваний, превращая их в одну из важнейших проблем здравоохранения и фармацевтической промышленности.
Из предшествующего уровня техники известна фармацевтическая композиция для перорального введения, описанная в заявке EA №201000810. Данная композиция содержит соль хондроитин сульфата, соль глюкозамин сульфата, ибупрофен в качестве нестероидного противовоспалительного средства и вспомогательные вещества, при следующем содержании компонентов (масс./масс. %):
соль хондроитин сульфата
20-30
соль глюкозамин сульфата
30-36
ибупрофен
10-15
вспомогательные вещества
В достаточном количестве
Также из уровня техники известен препарат Терафлекс Адванс (регистрационное удостоверение № ЛС-002678, дата регистрации 29.12.2006), изготовленный в виде капсул массой 800 мг и содержащий следующий состав (мг):
Действующие вещества
глюкозамина сульфат
250
хондроитина сульфат натрия
200
ибупрофен
100
Вспомогательные вещества
микрокристаллическая целлюлоза
30,78
кукурузный крахмал
19,69
прежелатинизированный крахмал
17,47
стеариновая кислота
11,59
карбоксиметилкрахмал натрия
10
кросповидон
10
магния стеарат
3
кремния диоксид
4,05
повидон
2,382
Известно, что глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат улучшают здоровье синовиальных суставов, не имея при этом потенциально опасных для жизни побочных эффектов. Также для снятия боли и воспаления обычно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), в частности ибупрофен.
Глюкозамин вырабатывается в организме естественным путем и входит в состав синовиальной жидкости. Данное вещество является основным структурным элементом протеогликана, одного из наиболее важных компонентов суставного хряща. Глюкозамин также необходим для выработки смазки и защитных агентов для суставов.
По мере расширения масштабов исследований глюкозамина сульфат, ученые обнаружили, что данное соединение стимулирует рост хондроцитов, подавляет разрушение протеогликанов и восстанавливает хрящи, разрушенные остеоартрозом.
Хондроитина сульфат также обеспечивает выносливость и гибкость хряща и является важным компонентом протеогликана в хряще синовиальных соединений. Ввиду того, что Хондроитина сульфат способствует выработке протеогликанов, исследователи считают, что механизм его действия аналогичен действию глюкозамина сульфат.
Кроме того, комбинация глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат считается более эффективной, нежели использование каждого из препаратов по отдельности. Дополнительным преимуществом является модификационный эффект комбинации обоих препаратов в отношении остеоартроза, позволяющий ограничивать прогрессирование повреждений суставов (Huskisson E.C. Glucosamine and Chondroitin for Osteoarthritis. Journal of International Medical Research 2008. 36(6): 1161-1179).
Известные композиции глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, как в комбинации двух веществ, так и в сочетании их с ибупрофеном, относятся к наиболее эффективным препаратам в лечении остеоартроза, однако, последние исследования связи остеоартроза с риском возникновения сопутствующих заболеваний предопределяют новые подходы к медикаментозной терапии ревматических заболеваний и нарушений метаболизма костных тканей.
До недавнего времени остеопороз и остеоартроз рассматривались как взаимоисключающие заболевания. Однако данные перспективных исследований свидетельствуют, что у больных с остеоартрозом, несмотря на увеличение минеральной плотности костной ткани, не снижается риск непозвоночных переломов по сравнению с контрольной группой пациентов без остеоартроза (Jones G., Nguyen Т., Sambrook P.N. et al. Osteoarthritis, bone density, postural stability, and osteoporotic fractures: a population based study. J. Rheumatol. 1995; 22: 921-925). Кроме того, при остеоартрозе обнаружено локальное развитие периартикулярного остеопороза костей. Полагают, что склонность к остеопоротическиму перелому при воспалении суставов, несмотря на отсутствие выраженного снижения минеральной плотности костной ткани, связана с нарушением качества как костной ткани, так и мышечной массы (Karvonen R.L., Miller P.R., Nelson D.A. et al. Periarticular osteoporosis in osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol. 1998; 25: 2187-2194).
Эти данные имеют исключительно важное значение, так как свидетельствуют о необходимости проведения мероприятий по профилактике остеопоретических переломов костей скелета не только у больных остеоартрозом со сниженной, но и «нормальной», и даже «повышенной» минеральной плотностью костной ткани.
Ситуация осложняется еще и тем обстоятельством, что остеоартроз и остеопороз могут сосуществовать и каждое из заболеваний ухудшает прогноз для конкретного пациента. Наличие остеоартроза у пациента с остеопарозом может маскировать истинное состояние минеральной плотности костной ткани и препятствовать правильной диагностике и, что самое важное, недооценке риска возможного перелома. Состояние костного метаболизма субхондральной кости при ранних стадиях остеоартроза очень напоминает процессы, протекающие у пациентов с остеопорозом. Уже существуют экспериментальные работы и клинические исследования по эффективности применения антиостеопоротических препаратов в лечении ранних стадий остеоартроза (Relationships between biochemical markers of bone and cartilage degradation with radiological progression in patients with knee osteoarthritis receiving risedronate: the Knee Osteoarthritis Structural Arthritis randomized clinical trial / P. Garnero [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2008. - Vol.16. - P.660-666.; Strontium ranelate effect in postmenopausal women with different clinical levels of osteoarthritis / P. Alexandersen [et al.] // Climacteric. - 2011. - Vol.14, N 2. - P.236-243). Однако в настоящее время данные лечебные технологии еще не доступны практическому здравоохранению.
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения остеоартроза, профилактики остеопороза, нормализации метаболизма костной и хрящевой ткани, а также снижения рисков развития низкотравматических переломов. Техническим результатом изобретения является усиление лечебного эффекта фармацевтической композиции относительно известного уровня техники без увеличения количества и тяжести побочных эффектов от ее применения.
Авторам настоящего изобретения известно, что нормальный метаболизм костной и хрящевой ткани напрямую зависит от присутствия в них витамина D. Недостаточный уровень витамина D может оказывать неблагоприятное воздействие на кальциевый обмен, активность остеобластов, и оссификацию матрикса, на плотность костной ткани и суставных хрящей (Parfitt AM, Gallagher JC, Heaney RP, et al. Vitamin D and bone health in the elderly. Am J Clin Nutr 1982; 36: 1014-1031., Corvol MT, Dumontier MF, Tsagris L, et al. Cartilage and vitamin D in vitro (author's transl). Ann Endocrinol (Paris) 1981; 42: 482-487). Витамин D оказывает прямое влияние на суставной хрящ, стимулируя синтез протеогликана зрелыми суставными хондроцитами (Gerstenfeld LC, Kelly CM, Von Deck M, Lian JB. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on induction of chondrocyte maturation in culture: extracellular matrix gene expression and morphology. Endocrinology 1990; 126: 1599-1609). Особенно эффективными представляются комбинации витамина D3 и кальция. Таким образом, адекватные дозы витамина D в сочетании с препаратами кальция могут замедлять прогресс остеоартроза и предупреждать его возникновение.
Кроме того, достоверно известно и доказано многочисленными исследованиями, что большая частота встречаемости остеоартроза наблюдается в популяциях с низким уровнем фолиевой кислоты (витамина B9) (Kowsari В, Finnie SK, Carter RL, et al. Assessment of the diet of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. J Am Diet Assoc 1983; 82: 657-659). У пожилых людей также наблюдается недостаточность витаминов B9 и B12 (Hanger НС, Sainsbury R, Gilchrist NL, et al. A community study of vitamin B12 and folate levels in the elderly. J Am Geriatr Soc 1991; 39: 1155-1159). По данным клинических исследований сочетанное применение фолиевой кислоты и кобаламина при лечении остеоартроза (кобаламин или цианкобаламин 20 мкг (0,02 мг) и фолиевая кислота 6400 мкг (6,4 мг) ежедневно) имеет эффект, сравнимый с использованием НПВС (противовоспалительных средств). В отличие от применения НПВС при применении витаминов не наблюдается побочных эффектов (Flynn MA, Irvin W, Krause G. The effect of folate and cobalamin on osteoarthritic hands. J Am Coil Nutr 1994; 13: 351-356).
Согласно настоящему изобретению была разработана твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, которая имеет следующий состав:
- комбинация активных веществ, состоящая из глюкозамина сульфата, хондроитина сульфат натрия, ибупрофена;
- комбинация вспомогательных веществ, состоящая из группы наполнителей (микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия) и технологических добавок (магния стеарат, кремния диоксид, повидон);
- комбинация вспомогательных веществ, состоящая из группы витаминов (холекальциферол, фолиевая кислота, цианкобаламин) и кальцийсодержащего агента (кальция гидрофосфат дигидрат),также выполняющего функцию наполнителя.
Подобного сочетания лекарственных средств из уровня техники выявить не удалось.
Заявляемый состав найден экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: фармацевтическая композиция для лечения остеоартроза, профилактики остеопороза, нормализации метаболизма костной и хрящевой ткани с усиленным лечебным эффектом без увеличения количества и тяжести побочных эффектов от ее применения.
Комбинация активных действующих веществ, в частности ибупрофена в сочетании с комбинацией витаминов B9 (фолиевая кислота) и B12 (цианкобаламин), обуславливает синергизм их противовоспалительного и анальгетического эффекта, а содержание в качестве структурообразующих агентов комбинации холекальциферола (витамин D3) и кальция гидрофосфата дигидрата оказывает положительное воздействие на метаболизм костной и хрящевой ткани, нормализует синтез матриксных протеогликанов в хондроцитах и модулирует активность металлопротеиназ, принимающих участие в разрушении хряща. Кроме того, употребление кальция и витамина D также приводит к снижению синтеза паратиреоидного гормона, что опосредованно препятствует избыточному отложению кальция в суставном хряще.
Наиболее предпочтительным является следующее содержание компонентов в мас.%:
Компоненты
Масс.%
Активные действующие вещества
79-96
Соль глюкозамина сульфата
40-46
Соль хондроитина сульфат натрия
26-32
Ибупрофен
13-18
Вспомогательные вещества
21-4
Группа наполнителей и технологических добавок (микрокристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид, повидон)
12-1
Группа витаминов и кальцийсодержащего агента (холекальциферол, фолиевая кислота, цианкобаламин, кальция гидрофосфат дигидрат)
9-3
Итого:
100%
В таблице 1 приведен конкретный вариант рецептуры заявленного состава.
Таблица 1
Компоненты
Рецептура
мг
%
Соль глюкозамина сульфата
314,0
44,85
Соль хондроитина сульфат натрия
200,0
28,57
Ибупрофен
100,0
14,28
Микрокристаллическая целлюлоза
10,0
1,43
Кукурузный крахмал
10,0
1,43
Карбоксиметилкрахмал натрия
10,0
1,43
Кальция гидрофосфат дигидрат
34,58
4,94
Холекальциферол
4,0
0,57
Фолиевая кислота
6,4
0,91
Цианкобаламин
0,02
0,0028
Магния стеарат
3,0
0,43
Кремния диоксид
4,0
0,57
Повидон
4,0
0,57
Масса:
700,0
100
Заявляемая фармацевтическая композиция для лечения заболеваний суставов и костных тканей может быть изготовлена следующим образом:
взвешенные соль глюкозамина сульфат, соль хондроитина сульфат натрия, ибупрофен, целлюлозу микрокрситаллическую, кроскармеллозу натрия, кальция гидрофосфат дигидрат, фолиевую кислоту, кремния диоксид, магния стеарат перемешивают в смесителе барабанного типа. Полученную смесь гранулируют в кипящем слое сушилки-грануляторе водным раствором повидона, холекальциферола и цианкобаламина, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют. Полученную смесь дозируют дисковым способом и заключают в твердые желатиновые капсулы
Так, суммарное содержание активных веществ в капсуле составляет от 79% до 96% по массе. В качестве наполнителей были выбраны наиболее часто используемые при производстве твердых лекарственных форм целлюлоза микрокристаллическая, кукурузный крахмал, и, с целью достижения технического результата изобретения, в качестве наполнителя использовали кальция гидрофосфат дигидрат. Введение в состав кремения диоксида коллоидного и магния стеарата, как антифриционных веществ, было предпринято с целью увеличения текучести смеси и уменьшения трения между продуктом и контактирующими поверхностями оборудования, тем самым способствуя повышению производительности и снижению износа последнего. Для улучшения биологической доступности действующих веществ был введен дезинтегрант - карбоксиметилкрахмал натрия. Для равномерного распределения субстанций по всему объему смеси проводили смешивание и просеивание компонентов в сухом виде. После чего, для улучшения сыпучести смеси и ее дозирования при инкапсулировании, достижения необходимых антифрикционных свойств, а также равномерного распределения веществ в жидкой форме, был выбран оптимальный для данного препарата способ промышленного производства смеси - влажное гранулирование водным раствором повидона, холекальциферола и цианкобаламина в сушилках-грануляторах с последующей калибровкой и сушкой.
При производстве обычно использовали стандартные твердые желатиновые капсулы. Средний вес содержимого капсулы зависит от размера капсулы и геометрических параметров дозировочного диска.