Способ прогнозирования коморбидного тревожного расстройства у больных рекуррентным депрессивным расстройством
METHOD FOR PREDICTION OF COMORBID ANXIOUS DISORDER IN PATIENTS WITH RECURRENT DEPRESSIVE DISORDER

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования коморбидного тревожного расстройства при рекуррентном депрессивном расстройстве.
Данный способ основан на оценке гормональных и иммунологических факторов, участвующих в патогенезе депрессивных расстройств.
Известен способ дифференциальной экспресс-диагностики тревожно-депрессивных расстройств, основанный на нейропсихологическом исследовании памяти, внимания, исполнительских функций с предъявлением зрительных и слуховых стимулов с последующим через 10 минут их воспроизведением (5). Способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда предполагает комплексное биохимическое исследование показателей крови больного и определение активности каспазы-3, и при величине значений норадреналина 0,77±0,02 мкг/л и выше, дофамина 0,51±0,01 мкг/л и выше, активности каспазы-3 выше 1,02±0,041 пмоль/мин/мл прогнозируют развитие тревожно-депрессивных расстройств в первый месяц постинфарктного периода (4). Известен также способ оценки эффективности лечения и прогнозирования риска рекуррентности в течение депрессивных расстройств путем оценки состояния больных по шкале депрессии Бека и Гамильтона в баллах, проведения теста осознавания времени в баллах до лечения, на 14 и 28 дни лечения, отличающийся тем, что в эти же дни дополнительно регистрируют показатель индивидуальной минуты в секундах (3). Способ оценки тяжести течения текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством осуществляют путем определения отношения GSK-3β/β-актин, расчета суммарного балла по шкале SIGH-SAD (6).
Адекватного прототипа предложенного изобретения, позволяющего прогнозировать коморбидное тревожное расстройство при рекуррентном депрессивном расстройстве, в проанализированной литературе не обнаружено.
Задачей предлагаемого изобретения является прогнозирование коморбидного тревожного расстройства у больных рекуррентным депрессивным расстройством.
Поставленная задача достигается путем оценки содержания нейрогуморальных показателей крови: концентрации гормона кортизола, нейростероида дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), а также путем определения фагоцитарного индекса в тест-системе с меланинформальдегидным латексом. При концентрации кортизола выше 850 нмоль/л, значении соотношения ДГЭАС/кортизол ниже 3,5 и значении фагоцитарного индекса ниже 55% прогнозируют коморбидное тревожное расстройство у больных рекуррентным депрессивным расстройством.
Новым в предлагаемом способе являются использование определения концентраций кортизола и ДГЭАС, а также их соотношения, в совокупности с определением фагоцитарного индекса в качестве биологических предикторов коморбидного тревожного расстройства при рекуррентном депрессивном расстройстве, и, как следствие, наиболее неблагоприятного течения депрессии.
Пристальное внимание исследователей к проблеме коморбидности депрессивных и тревожных расстройств обусловлено их широкой распространенностью среди населения. Так, по результатам эпидемиологических исследований в США (Epidemiologic Catchment Area study), примерно в 50% случаев у пациентов с диагнозом «большая депрессия» выявляется коморбидное тревожное расстройство (20). С другой стороны, почти 60% больных с тревожными расстройствами страдают депрессией (17). При биполярной депрессии тревожные расстройства встречаются чаще, чем при униполярной (10). Известно, что сочетание депрессивных и тревожных расстройств приводит к утяжелению клинической симптоматики, значительно ухудшает краткосрочный и отдаленный прогноз обоих расстройств, повышает частоту суицидальных попыток и риск преждевременного прекращения пациентами лекарственной терапии, а также ухудшает терапевтический ответ на лечение антидепрессантами (9; 11; 14). В результате взаимовлияния депрессивных и тревожных расстройств при их коморбидности изменяются клинические характеристики, течение и прогноз заболевания, и соответственно тактика лечения.
Таким образом, коморбидность депрессивных и тревожных расстройств представляет не только сугубо медицинскую, но и серьезную социально-экономическую проблему. Недостаточно изученными остаются вопросы в отношении закономерностей, клинического значения, факторов формирования коморбидных взаимоотношений между данными расстройствами (12; 21). Поэтому актуальным представляется поиск биологических маркеров формирования коморбидного тревожного расстройства у лиц с рекуррентным депрессивным расстройством.
+
Не в полной мере определена диагностическая и прогностическая значимость основных конституциональных характеристик больных с данными расстройствами, а также уровень социальной адаптации и эффективность СИОЗС при терапии данной когорты пациентов. Современные исследования свидетельствуют о том, что иммунная система активно участвует в патогенезе депрессии (13; 15). В последние годы получены новые сведения о взаимосвязи параметров депрессии, тревоги и иммунитета (18; 22). Обнаружены корреляции между иммунологическими показателями и клиническими параметрами: глубиной депрессии, эффективностью терапии (2; 15; 16). Полученные ранее данные показали, что лица с депрессивными расстройствами характеризуются признаками воспалительного процесса. Анализ иммунологических параметров показал, что наибольшей информативностью обладают следующие показатели: уровень CD4-лимфоцитов, фагоцитарный индекс. Одним из ключевых механизмов депрессивных и тревожных расстройств является нейрогуморальная регуляция, тесно связанная с нейропластичностью (7). Гормоны гипофизарно-адреналовой системы (в частности, кортизол), нейростероиды (например, дигидроэпиандростерон сульфат - ДГЭАС) и нейромедиаторы динамично изменяются в процессе фармакотерапии аффективных расстройств (8), учет таких биологических показателей как кортизол и ДГЭАС может также позволить прогнозировать ответ на антидепрессивную терапию у пациентов, имеющих коморбидные депрессивные и тревожные расстройства (7).
В связи с этим, определение содержания кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови и их соотношение, а также значение фагоцитарного индекса имеют прогностическое и диагностическое значение.
Применение предложенного способа позволяет повысить качество медицинской помощи больным с коморбидными рекуррентным депрессивным расстройством и тревожным расстройством без дополнительных экономических затрат, уменьшить социальные последствия за счет более дифференцированного подхода к лечению больных с данными расстройствами. Применение данного способа также способствует увеличению комплаентности больных и уровня их социальной адаптации. Поскольку способ прост в осуществлении, он может быть широко использован в клинической практике.
Новые признаки проявили в заявленной совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения точности диагностики и подборе адекватного лечения.
Исходя из выше изложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Предполагаемые критерии (содержание кортизола, ДГЭАС и их соотношение, фагоцитарный индекс) были получены в результате клинико-биологического обследования больных с депрессивными расстройствами, проходивших курс лечения в отделении аффективных состояний клиник научно-исследовательского института психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук.
С помощью предлагаемого способа обследованы больные (n=25), поступившие в отделение аффективных расстройств клиники НИИ психического здоровья с верифицированным диагнозом рекуррентного депрессивного расстройства, коморбидно протекающего с тревожным расстройством, по критериям МКБ-10. В обследуемой группе преобладали женщины - 80% (n=20). Средний возраст больных составил 45,5±12,7 лет. В зависимости от тяжести текущего депрессивного эпизода больные в изучаемой выборке распределились следующим образом: легкий депрессивный эпизод в 16% случаев (n=4), умеренный депрессивный эпизод - 68% (n=17), тяжелый депрессивный эпизод - 16% (n=4). В спектре тревожных расстройств чаще встречалось паническое расстройство - 56% (n=14), в остальных случаях были диагностированы генерализованное тревожное расстройство - 28% (n=7), другие смешанные тревожные расстройства - 8% (n=2), агорафобия с паническим расстройством - 4% (n=1) и социальная фобия - 4% (n=1).
В качестве стандартизированных инструментов для оценки степени выраженности депрессии и тревоги, тяжести заболевания, уровня социальной адаптации у обследуемых больных, а также для объективизации динамики клинических характеристик депрессивных и тревожных расстройств в процессе лечения антидепрессантами используются следующие психометрические инструменты: шкалы самооценки депрессии Бека и тревоги Шихана, шкала депрессии Гамильтона (HDRS-17), шкала тревоги Гамильтона (HARS), шкала глобального клинического впечатления (CGI), шкала оценки побочных явлений (UKU) и шкала самооценки социальной адаптации (SASS).
Молекулярно-биологические и иммунологические показатели сравнивают у больных 2-х групп: с рекуррентным депрессивным расстройством, коморбидно протекающим с тревожными расстройствами, и с рекуррентным депрессивным расстройством без коморбидного тревожного расстройства.
Исследование содержания гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 1) выявило достоверно высокий уровень концентрации кортизола у больных с коморбидными депрессивными и тревожными расстройствами по сравнению с данным показателем в группе больных с депрессивными расстройствами (p=0,049). Для больных с коморбидными депрессивными и тревожными расстройствами характерно пониженное содержание ДГЭАС по сравнению с группой больных с рекуррентным депрессивным расстройством, различия не достигают уровня статистической значимости. Соотношение ДГЭАС/кортизол, характеризующее анаболическо-катаболический баланс и устойчивость организма к различным нарушениям (1; 8), у больных с коморбидными депрессивными и тревожными расстройствами достоверно снижено по сравнению со значениями в группе больных с депрессивными расстройствами (p=0,047). Вероятно, эти различия указывают на истощение анаболических возможностей организма, утяжеление клинической симптоматики и ухудшение прогноза обоих расстройств.
При изучении параметров иммунитета в группе больных с коморбидными рекуррентным депрессивным расстройством и тревожными расстройствами установлено значимое снижение фагоцитарной активности лейкоцитов по сравнению с больными с рекуррентным депрессивным расстройством (табл. 1).
Рекуррентное депрессивное расстройство с коморбидным тревожным расстройством характеризуется изменениями иммунологических параметров и содержания гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которые могут служить важным диагностическим и прогностическим фактором оценки течения рекуррентного депрессивного расстройства, коморбидного с тревожными расстройствами.
В качестве иллюстрации приводим клинические примеры.
Пример 1 (рекуррентное депрессивное расстройство).
Пациентка С., 1962 г.р. Диагноз: Рекуррентное депрессивное расстройство, умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами F33.11
Жалобы на сниженное настроение, чувство тревоги, тоски, слабость, апатию, утрату удовольствия, радости, желания общаться с людьми, снижение аппетита, нарушение сна, повышение артериального давления до 170/80 мм рт.ст., несмотря на регулярный прием гипотензивных препаратов.
Наследственность отягощена: мать пациентки лечилась в клинике НИИПЗ в связи с депрессивным расстройством. Пациентка родилась в Казахстане, младшей из 3-х детей. Росла здоровым ребенком, развивалась в соответствии с возрастом. Имеет средне-специальное образование, профессию товароведа. В настоящее время работает регистратором в поликлинике. Была замужем, последние 12 лет в разводе. От брака имеет 2-х взрослых дочерей (27 лет и 31 год). Проживает с младшей дочерью в одной квартире. В акушерском анамнезе 11 медицинских абортов, менопауза в 42 года с вегетативной симптоматикой. С 42 лет страдает ГБ. Операции под общим наркозом: в 45 лет по поводу аппендицита, в 50 лет - удаление щитовидной железы. Регулярно принимает: лориста 50/сут; конкор 5 мг/сут.; кардиомагнил 75 мг/сут; эутирокс 100 мкг/сут Впервые в возрасте 20 лет без видимых причин отмечала снижение настроения, апатию, чувство тревоги, нарушение сна, с трудом справлялась с нагрузками на работе. К врачам не обращалась, через год симптоматика редуцировалась самостоятельно. В последующем неоднократно переносила депрессивные эпизоды легкой и умеренной степени тяжести. Обращалась к психиатрам, получала лечение без эффекта. Настоящее ухудшение в течение года, по обращению госпитализирована в клинику НИИ психического здровья.
Психический статус при поступлении: Внешне опрятна. Выражение лица уставшее. Сидит в закрытой позе. В беседе напряжена. Мимика сглажена, жестикуляция отсутствует. Голос негромкий, с модуляциями. На вопросы отвечает по существу, после непродолжительной паузы. Предъявляет жалобы на сниженное настроение, чувство тревоги, тоски, снижение аппетита, веса тела (похудела на 4 кг), слабость, апатию, утрату удовольствия, желания общаться с людьми, нарушение сна. Настроение снижено. Имеются суточные колебания настроения с некоторым улучшением к вечеру. Логико-грамматические конструкции понимает верно. Счет по Крепелину выполняет с одной ошибкой. Обманы восприятия, суицидальные мысли, периоды подъема настроения отрицает.
Ведущий синдром - тревожно-депрессивный.
Лабораторное обследование: уровень кортизола в сыворотке крови - 714,33 нмоль/л, концентрация ДГЭАС - 27,72 мкмоль/л, соотношение ДГЭАС/кортизол - 3,88, ФИ - 56%.
Лечение: элицея 10 мг/сут, терален 5 мг/сут, феназепам 0,5 мг/сут, милдронат 10,0 в/в, №7, мексиприм 2,0, в/м, №10, физиолечение, психотерапевтический комплекс.
Психическое состояние при выписке: На фоне лечения улучшилось настроение, редуцировались чувство тревоги, тоски, восстановились сон, аппетит, стабилизировалось артериальное давление.
Пример 2 (рекуррентное депрессивное расстройство с коморбидным тревожным расстройством).
Пациентка З., 1970 г.р. Диагноз: Рекуррентное депрессивное расстройство, умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами F33.11. Коморбидно: Паническое расстройство, F41.0
Жалобы на сниженное настроение, чувство тревоги, тоски, отсутствие аппетита, выраженную слабость, чувство вины, тяжесть и неприятные ощущения в теле, апатию, утрату удовольствия, радости от обычно приятной деятельности, приступы страха, сопровождающиеся сердцебиением, затрудненным дыханием, шумом в ушах, потливостью.
Наследственность психопатологически отягощена: у дочери с подросткового возраста расстройство пищевого поведения. Родилась в полной семье, старшей из 2-х детей. Росла здоровым ребенком. Получила среднее медицинское образование. В течение 20 лет работала акушеркой, в настоящее время работает медсестрой. Замужем, отношения с супругом сложные. От брака имеет взрослую дочь. С 28 лет страдает гипертонической болезнью, последние годы регулярно принимает лизиноприл 5 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут. В 41 год перенесла операцию под общим наркозом - удаление матки в связи с миомой.
Впервые в 43 года на фоне психотравмирующей ситуации (болезнь дочери) развилась депрессивная симптоматика: снизилось настроение, появились апатия, чувство безнадежности, тревоги. Для облегчения состояния стала прибегать к алкоголю. Депрессивная симптоматика спустя 3-4 недели редуцировалась самостоятельно, но пациентка продолжала употреблять алкоголь (в течение полугода выпивала 2 раза в неделю по бутылке пива, затем ежедневно по 0,5 л, иногда по 1 литру пива). Спустя 2 года пациентка прекратила алкоголизацию. С весны 2015 года (45 лет) состояние постепенно стало ухудшаться: снизились настроение и аппетит, нарушился сон, утратила чувство радости, удовольствия, отсутствовало желание общаться с людьми. Появился страх наличия онкопатологии. В поисках онкологического заболевания всесторонне обследовалась. В июле 2015 года впервые в ночное время развился приступ паники с сильным сердцебиением, затрудненным дыханием, шумом в ушах, потливостью, ощущением жара во всем теле, страхом умереть. В последующем и до настоящего времени приступы беспокоят около 2-3 раз в неделю. Депрессивная симптоматика нарастала: пропал аппетит, стал снижаться вес (за 8 месяцев похудела на 23 кг), ограничила круг общения, внимание стало рассеянным, сложнее стало справляться с обязанностями на работе. Месяц назад стала самостоятельно принимать грандаксин 100 мг/сут, без эффекта. По обращению госпитализирована в 3-е отделение НИИ психического здоровья.
Психический статус при поступлении: Внешне опрятна. Сидит в закрытой позе. В течение беседы позу меняет редко. Жестикуляция отсутствует. Напряжена. Мимика сглажена, в основном выражает усталость, тревогу. Голос не громкий, мало модулированный. Предъявляет жалобы на сниженное настроение, чувство тревоги, тоски, апатию, снижение аппетита, выраженную слабость, чувство вины, тяжесть и неприятные ощущения в теле, головокружение, приступы страха, нарушение сна. Сообщает, что утратила чувство удовольствия, радости и желание общаться с людьми. Субъективно настроение оценивает на «2». Около 2-3 раз в неделю беспокоят приступы страха, сопровождающиеся сильным сердцебиением, затрудненным дыханием, шумом в ушах, потливостью, ощущением жара во всем теле. Во время приступа боится потерять сознание, либо умереть. Продолжительность приступов 5-10 минут. Отмечает трудности в концентрации внимания, неспособность к ясному мышлению, замедление мышления. В связи с этим сложнее стало справляться с обязанностями на работе. Периоды подъема настроения с повышением общей энергетики в течение жизни, обманы восприятия, суицидальные мысли отрицает.
Ведущий синдром тревожно-депрессивный.
Лабораторное обследование: уровень кортизола в сыворотке крови - 956,96 нмоль/л, концентрация ДГЭАС - 3,40 мкмоль/л, соотношение ДГЭАС/кортизол - 0,35, ФИ - 44%.
В данном случае концентрация кортизола выше 850 нмоль/л, значение соотношения ДГЭАС/кортизол ниже 3,5 и значение фагоцитарного индекса ниже 55% подтверждают наличие коморбидного тревожного расстройства.
Лечение: паксил 20 мг/сут, кетилепт 50 мг/сут, реланиум в/в (кап) 10 мг, лизиноприл 5 мг/сут, бисопролол 5 мг/сут.
Психическое состояние при выписке: На фоне лечения редуцировались чувство тревоги, панические атаки, раздражительность, улучшилось настроение, стала активнее, вернулось желание общаться с людьми, восстановились ночной сон, аппетит.
Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован у 25 больных. Способ прост в осуществлении и на основе определения концентрации кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата и их соотношения, а также определения фагоцитарного индекса позволяет прогнозировать коморбидное тревожное расстройство у больных рекуррентным депрессивным расстройством, целенаправленно проводить реабилитационные психотерапевтические и фармакологические мероприятия.
Список литературы
1. Гончаров Н.П. Дегидроэпиандростерон и функции мозга / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А.Н. Нижник // Вестник Российской АМН. - №8. - 2005. - С. 37-43.
2. Использование иммунофизиологических параметров в диагностике и оценке эффективности терапии психических расстройств. / Т.И. Невидимова, Г.Г. Симуткин, Н.А. Бохан и др. // XV Съезд психиатров России: Тез. докл. - Москва, 9-12 ноября 2010. - С. 43.
3. Пат. 2004103706 Российская Федерация, МПК А61В 5/16. Способ оценки эффективности лечения и прогнозирования риска рекуррентности в течении депрессивных расстройств / Симуткин Г.Г., Головин О.Д. - № заявки 2004103706/14; заявл. 09.02.2004; опубл. 27.07.2005, Бюл. №21. - 8 с.: ил.
4. Пат. 2006142644 Российская Федерация, МПК G01N 33/49. Способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда / Кательницкая Л.И., Иванченко Д.Н. - № заявки 2006142644/15; заявл. 04.12.2006; опубл. 20.06.2008, Бюл. №17. - 8 с.: ил.
5. Пат. 2432116 Российская Федерация, МПК А61В 5/16. Способ дифференциальной экспресс-диагностики тревожно-депрессивных и органических психических расстройств / Бобров А.Е., Царенко Д.М. - № заявки 2010120740/14; заявл. 24.05.2010; опубл. 27.10.2011, Бюл. №30. - 9 с.: ил.
6. Пат. 2540491 Российская Федерация, МПК G01N 33. Способ оценки тяжести текущего депрессивного эпизода у больных рекуррентным депрессивным расстройством / Лосенков И.С., Вялова Н.М., Симуткин Г.Г., Иванова С.А., Бохан Н.А. - № заявки 2013137354/15; заявл. 08.08.2013; опубл. 10.02.2015, Бюл. №4. - 8 с.: ил.
7. Содержание нейростероидов в сыворотке крови пациентов с аффективными расстройствами / Л.А. Левчук, Н.М. Вялова, С.А. Иванова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158. - №4. - С. 587-590.
8. Стероидные и тиреоидные гормоны: возможности применения в прогнозировании течения невротических расстройств / С.А. Иванова, Л.А. Левчук, Е.В. Гуткевич, В.Я. Семке // Психиатрия. - 2010. - №3. - С. 18-22.
9. Comorbid psychiatric disorders in depressed outpatients: demographic and clinical features / A.J. Rush, M. Zimmerman, S.R. Wisniewski et al. // J. Affect. Disord. - 2005. - Vol. 87, №1. - P. 43-55.
10. Das A. Anxiety disorders in bipolar I mania: Prevalence, effect on illness severity, and treatment implications / A. Das // Indian J. Psychol. Med. - 2013. - Vol. 35.
11. Effects of anxiety on the long-term course of depressive disorders / W. Coryell, J.G. Fiedorowicz, D. Solomon et al. // Br. J. Psychiatry. - 2012. - Vol. 200. P. 210-215.
12. Generalized anxiety disorder in late life: lifetime course and comorbidity with major depressive disorder / E.J. Lenze, В.H. Mulsant, J. Mohlman et al. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 2005. - Vol. 13, №1. - P. 77-80.
13. Irwin M.R. Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery / M.R. Irwin, A.H. Miller // Brain Behav. Immun. - 2007. - Vol. 21 (4). - P. 374-383.
14. Katon W. Major depression: the importance of clinical characteristics and treatment response to prognosis / W. Katon, J. , J. Russo // Depress. Anxiety. - 2010. - Vol. 27. - P. 19-22.
15. Kubera M. Increased mitogen-induced lymphocyte proliferation in treatment resistant depression: a preliminary study / M. Kubera, A. Basta-Kaim, A. Wribel // NeuroEndocrinol. Lett. - 2004. - Vol. 25 (3). - P. 207-210.
16. Leonard, B.E. The immune system, depression and the action of antidepressants / B.E. Leonard // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 25(4). - P. 767-780.
17. Lepine J.P. The epidemiology of anxiety disorders: prevalence and societal costs / J.P. Lepine // Hi. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. - P. 4-8.
18. Maes M. Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression / M. Maes // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 35(3). - P. 664-675.
19. Mitchell R.H.B. High Psychiatric and Medical Comorbidity in Youth with Bipolar Disorder and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder / R.H.B. Mitchell, B.I. Goldstein // Psychiatr Ann - 2014. - Vol. 44(10). - P. 459-465.
20. Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders / D.A. Regier, D.S. Rae, W.E. Narrow et al. // Br. J. Psychiatry. - 1998. - Vol. 173, №34. - P. 24-28.
21. Social phobia in the Australian National Survey of Mental Health and Well - Being (NSMHWB) / L. Lampe, T. Slade, C. Issakidis et al. // Psychol. Med. - Vol. 2003. - Vol. 33, №4. - P. 637-646.
22. The relationship between chronic pain, immune function, depression, and health behaviors / S.W. Vines, S. Gupta, T. Whiteside et al. // Biol. Res. Nurs. - 2003. - Vol. 5(1). - P. 18-29.