СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

1. Способ лечения пациента с митохондриальной дисфункцией, включающий:
выявление митохондриальной дисфункции у субъекта и
обеспечение субъекта агонистом АМФК.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что митохондриальная дисфункция представляет собой первичную митохондриальную дисфункцию.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что первичная митохондриальная дисфункция выбрана из группы, состоящей из аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва (ADOA), синдрома Альперса-Гуттенлохера (дефект нДНК), синдрома атаксической нейропатии (дефект нДНК), синдрома Барта/летальной детской кардиомиопатии (LIC), дефицита кофермента Q, дефицита комплекса I, комплекса II, комплекса III, комплекса IV и комплекса V (либо единичного дефицита, либо любой комбинации дефицитов), хронической прогрессирующей внешней офтальмоплегией (CPEO), сахарного диабета и глухоты, синдрома Кирнса-Сейра синдром (дефект мтДНК), лейкоэнцефалопатии с поражением ствола мозга и спинного мозга и повышением уровня лактата (LBSL-лейкодистрофия), синдрома Лея (дефекты мтДНК и нДНК), наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), болезни Люфта, синдрома митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактоцидоза и инсульта (MELAS) (дефект мтДНК), митохондриальной еноил-КоА-редуктаза-протеин-ассоциированной нейродегенерацией (MEPAN), миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (MERRF), синдрома митохондриальной рецессивной атаксии (MIRAS), синдрома делеции мтДНК, синдрома истощения мтДНК, расстройств поддержания мтДНК, дефектов трансляции мтДНК/РНК, дефицита митохондриальной тРНК-синтетазы, митохондриальной миопатии, синдрома митохондриальной нейрогастроинтестинальной энцефалопатии (MNGIE), нейрогенной мышечной слабости, атаксии и пигментной дистрофии сетчатки (NARP), синдром Пирсона, дефицита пируватдегидрогеназного комплекса (PDCD/PDH), дефицита ДНК-полимеразы гамма (POLG), дефицита пируваткарбоксилазы и дефицита тимидинкиназы 2 (TK2).
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что митохондриальная дисфункция представляет собой вторичную митохондриальную дисфункцию.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что вторичная митохондриальная дисфункция выбрана из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Альцгеймера (БА) и других деменций, атаксии Фридрейха (АФ), болезни Хантингтона (БХ), заболеваний двигательных нейронов (ЗДН), дефицита N-гликаназы (NGLY1), органических ацидемий, болезни Паркинсона (БП) и расстройств, связанных с БП, прионной болезни, спинальной мышечной атрофии (СМА), спиноцеребеллярной атаксии (СЦА), мышечной дистрофии Беккера, врожденных мышечных дистрофий, миодистрофии Дюшенна, мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, плече-лопаточно-лицевой миопатии, миотонической дистрофии, окулофарингеальной мышечной дистрофии, амиотрофии Шарко-Мари-Тута, врожденных миопатий, дистальных миопатий, эндокринных миопатий (гипертиреоидной миопатии, гипотиреоидной миопатии), гигантской аксональной нейропатии, наследственной спастической параплегии, воспалительных миопатий (дерматомиозит, миозит с включенными тельцами, полимиозит), метаболических миопатий, заболеваний нервно-мышечного соединения, аутизма, рака, диабета, метаболического синдрома, синдрома хронической усталости, воспалительного заболевания, артрита и старения.
6. Способ по п. 1, где агонист АМФК представляет собой прямой агонист АМФК.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что прямой агонист АМФК выбран из группы, состоящей из PT1, ETC-1002, салицилата, C991, C13, D561-0775, MT 63-78, A-769662, ZLN024, C24, MK-8722, PF-739 и PF-06409577.
8. Способ по п. 1, где агонист АМФК представляет собой АМФ-зависимый агонист.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что АМФ-зависимый агонист выбран из группы, состоящей из метформина, ресвератрола и АИКАР.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем что агонист АМФК предусмотрен в фармацевтическом составе.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что фармацевтический состав содержит агонист АМФК и по меньшей мере одно из группы, состоящей из связывающего агента, смазывающего агента, буфера и покрытия.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия обеспечения включает пероральное введение субъекту агониста АМФК.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадия обеспечения включает введение агониста АМФК ежедневно в течение по меньшей мере одной недели.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий оценку эффективности агониста АМФК у субъекта.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию обеспечения выполняют путем введения агониста АМФК по меньшей мере одним способом из группы, состоящей из: перорального введения, подкожного введения, внутривенного введения, внутрибрюшинного введения, интраназального введения, кожного введения и ингаляции.
16. Способ лечения митохондриальных нарушений, включающий:
выявление расстройства у субъекта; и
модуляцию активности АМФК у субъекта.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что стадию модуляции выполняют путем активации АМФК у субъекта.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что стадию активации выполняют путем фосфорилирования АМФК или обеспечением агонистом АМФК.
19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что стадию модуляции выполняют путем ингибирования АМФК у субъекта.
20. Способ по п. 16, отличающийся тем, что расстройство связано с митохондриальной дисфункцией.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что митохондриальная дисфункция представляет собой первичную митохондриальную дисфункцию.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что митохондриальная дисфункция представляет собой вторичную митохондриальную дисфункцию.
23. Агонист АМФК, содержащий молекулу формулы:
,
где:
1-6
A выбран из 5-членного кольцевого гетероциклического соединения, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, представляющими собой C алкил или фтор;
5
X представляет собой CR или N;
1
3
R представляет собой H, CF или галоген;
2
5,
2
4
2
4,
2
Rпредставляет собой OR NHOH, NHSOR, OCHOCOR или COR представляет собой C-связанный тетразол,
3
1-10
3-7
4-12
4-10
3-7
4-12
4-10
7
R представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилциклоалкил, C циклоалкилалкил, C гетероциклоалкил, C алкилгетероциклоалкил, C гетероциклоалкилалкил, арил или гетероарил, незамещенный или замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, OH и OCOR;
4
1-10
3-7
4-12
4-10
R представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилциклоалкил, C циклоалкилалкил, незамещенный или замещенный одним-тремя заместителями, представляющими собой галоген;
5
4
R представляет собой R или H;
6
1-6
3-6
6
R представляет собой H, C алкил, C циклоалкил, или две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 4–7-членное гетероциклоалкильное кольцо, все из которых могут быть необязательно замещены 1–3 атомами фтора; и
7
1-10
3-7
4-12
1-10
6
6.
R представляет собой C алкил, C циклоалкил, C алкилциклоалкил, незамещенный или замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из фтора, C алкила и NR, R
24. Агонист АМФК по п. 23, где A выбран из группы, состоящей из:
.
25. Агонист АМФК по п. 23, где A выбран из группы, состоящей из:
.
26. Агонист АМФК по п. 23, где A выбран из группы, состоящей из:
.
6
1
2
27. Агонист АМФК по п. 26, где X представляет собой CH, R представляет собой H, R представляет собой Cl и R представляет собой OH.
28. Агонист АМФК по п. 23, отличающийся тем, что молекула имеет формулу, показанную на одной из фиг. 13A–13Z и фиг. 14A–14O.
29. Агонист АМФК по п. 23, отличающийся тем, что молекула имеет формулу:
.
30. Агонист АМФК, содержащий молекулу формулы:
,
где:
X представляет собой CH или N;
1
R представляет собой низший алкил (C1-C4) или галоген (например, Cl, Br или F);
2
R представляет собой фенил, алкил C1-C10, циклоалкил (C3-C10), гидроксиалкил (C1-C6), гетероароматический (например, пиридил, пиразолил, пиролил, пиримидил, тиофенил, фуранил или триазол) или гетероциклический C4-C6;
где фенил необязательно замещен атомами галогена (например, Cl, Br или F),
где алкил является линейным или разветвленным и необязательно замещен OH, OMe, OEt,
где циклоалкил необязательно замещен одним или более OH,
где гидроксиалкил является линейным или разветвленным,
где гетероароматический заместитель необязательно замещен низшими алкилами (C1-C6) или гидроксиалкилами (C1-C6), где алкилы и гидроксиалкилы являются линейными или разветвленными,
4
4
где гетероатом в гетероциклическом соединении необязательно представляет собой O, S или NR, где R представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или гидроксиалкил; и
4
R представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или гидроксиалкил.
31. Агонист АМФК по п. 30, отличающийся тем, что молекула имеет формулу:
.
32. Агонист АМФК, содержащий молекулу формулы:
,
где:
A представляет собой конденсированное кольцо (например, C3-C10 циклоалкил);
X представляет собой CH или N;
3;
Y представляет собой O, S, NH, NR
1
R представляет собой низший алкил (C1-C4) или галоген (например, Cl, Br или F);
2
R представляет собой фенил, алкил C1-C10, циклоалкил (C3-C10), гидроксиалкил (C1-C6), гетероароматический (например, пиридил, пиразолил, пиролил, пиримидил, тиофенил, фуранил или триазол) или гетероциклический C4-C6;
где фенил необязательно замещен атомами галогена (например, Cl, Br или F),
где алкил является линейным или разветвленным и необязательно замещен OH, OMe, OEt,
где циклоалкил необязательно замещен одним или более OH,
где гидроксиалкил является линейным или разветвленным,
где гетероароматический заместитель необязательно замещен низшими алкилами (C1-C6) или гидроксиалкилами (C1-C6), где алкилы и гидроксиалкилы являются линейными или разветвленными,
4
где гетероатом в гетероциклическом соединении необязательно представляет собой O, S или NR;
3
R представляет собой C1-C6 алкил (линейный или разветвленный); и
4
R представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или гидроксиалкил.
33. Агонист АМФК по п. 32, где A выбран из C6 фенильного кольца или одного из следующего:
.
34. Агонист АМФК по п. 32, отличающийся тем, что молекула имеет формулу:
.