Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: данные доказательной медицины и реальная практика

ТОЧКА ЗРЕНИЯ

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ: ДАННЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА

М.В. Леонова*

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: данные доказательной медицины и реальная практика

М.В. Леонова*

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова. 1 17997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Представлены данные наиболее крупных мета-анализов применения бета-адреноблокаторов (БАБ) при артериальной гипертонии. Оценивается роль БАБ среди других основных групп антигипертензивных препаратов (тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПф). Рассматриваются особенности применения БАБ при артериальной гипертонии в сочетании с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью. Особое внимание уделяется бисопрололу.

Ключевые слова: бета-адреноблокаторы, бисопролол, артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет.

РФК 2011 ;8(1 ):75-80

Beta-blockers in the treatment of arterial hypertension: evidence based data and real practice

M.V. Leonova*

Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov. Ostrovityanova ul. 1, Moscow, 1 17997 Russia

Data of the largest meta-analyzes of beta-blockers use in arterial hypertension is presented. The role of beta-blockers among other basic groups of antihypertensive drugs (thiazide diuretics, calcium channel blockers, ACE inhibitors) is evaluated. Special considerations of beta-blockers use in hypertensive patients with diabetes mellitus and chronic heart failure are discussed. Special attention is paid to bisoprolol.

Key words: beta-blockers, bisoprolol, arterial hypertension, chronic heart failure, diabetes mellitus.

Rational Pharmacother. Card. 2011;8(1):75-80

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): anti23@mail.ru

Бета-адреноблокаторы: данные мета-анализов

В последнее десятилетие пристальное внимание уделялось переоценке влияния основных классов антигипертензивных препаратов (АГП) на главные исходы у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) в связи с завершением новых крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ).

В центре внимания оказался класс бета-адрено-блокаторов (БАБ), позиция которых в лечении АГ подвергается обсуждению.

С позиции доказательной медицины наибольший интерес представляют мета-анализы, основанные на пла-цебо-контролируемых РКИ. В мета-анализе Кокрей-новской библиотеки все основные классы АГП показывают достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти (табл. 1). Применение БАБ у больных с АГ сопровождается снижением риска развития инфаркта миокарда на 9%, инсульта -на 27% и смерти - на 4% [1]. Такие же результаты были получены в мета-анализе Law M.R., основанном на большем числе РКИ. По результатам данного анализа, применение БАБ достоверно снижало риск развития инфаркта миокарда на 11% и инсульта - на 17% [2]. Причем по влиянию на риск развития инфаркта миокарда эффект БАБ был особенно выражен у пациентов с АГ,

Сведения об авторе:

Леонова Марина Васильевна — д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова

имеющих в анамнезе ишемическую болезнь сердца (ИБС), по сравнению с отсутствием таковой - относительный риск (ОР) 0,71 и 0,89, соответственно [2]; тогда как влияние других классов ГП не зависело от наличия у больных АГ анамнезе ИБС (ОР 0,85 и 0,84, соответственно).

В сравнительных РКИ БАБ не показали существенных преимуществ перед другими классами АГП по влиянию на основные исходы АГ Так, в мета-анализе Law M.R. БАБ не отличались от других классов АГП по снижению риска развития инфаркта миокарда, но повышали риск развития инсульта на 18%. Меньший эффект БАБ в предупреждении развития инсульта в определенной степени зависит от различий в достигнутом уровне АД в сравнении с группами контроля (в основном это антагонисты кальция); после исключения РКИ с антагонистами кальция ОР развития инсульта составил 1,11.

В более ранних мета-анализах Lindholm L.H. и Bangalore S. также было выявлено увеличение риска развития инсульта при использовании БАБ у больных с АГ в сравнении с другими классами АГП [3,4]. Но при детальном анализе в разных возрастных группах пациентов с АГ было установлено, что повышение риска инсульта отмечалось только у пожилых лиц старше 60 лет (табл. 2). Так, в мета-анализе Bangalore S. было показано, что у молодых пациентов с АГ применение БАБ сопровождается достоверным снижением риска развития инсульта на 22%, тогда как у пожилых больных с АГ риск достоверно увеличивается на 19% [4].

Таблица 1. Результаты мета-анализов плацебо-контролируемых РКИ у больных с АГ

Классы АГП Относительный риск

Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 [1] 28 РКИ; n=58 040 Мета-анализ Law M.R. [2] 147 РКИ;n=464000

Инфаркт миокарда Инсульт Смертность Инфаркт миокарда Инсульт

Тиазидные диуретики 0,84 0,63 0,89 0,86 0,62

Б А СП 0,91 0,73 0,96 0,89 0,83

Антагонисты кальция 0,77 0,58 0,86 0,85 0,66

Ингибиторы АПФ 0,81 0,65 0,73 0,83 0,78

p<0,05 для всех значений

Таблица 2. Результаты мета-анализов сравнительных РКИ БАБ у больных АГ

Исходы АГ Относительный риск

Мета-анализ Bangalore S. [4] 12 РКИ;n=112177 Мета-анализ Khan N. [5] 21 РКИ;n=145811

Больные <60 лет Больные >60 лет Больные <60 лет Больные >60 лет

Инфаркт миокарда 1,01 1,03 0,97 1,06

Инсульт 0,78* 1,19* 0,99 1,18*

Сердечная недостаточность 1,03 0,99 0,93 0,98

Смертность 0,98 1,03 0,97 1,05

* p<0,05

В мета-анализе Khan N. риск развития инсульта на фоне применения БАБ также возрастал на 18% в группе больных старше 60 лет [5].

Бета-адреноблокаторы и сахарный диабет

Среди вторичных исходов лечения больных с АГ неблагоприятным эффектом является риск развития новых случаев сахарного диабета (СД) как результат метаболических нарушений, связанных с применением ан-тигипертензивной терапии. Внимание к этому исходу возросло в последнее десятилетие в связи с проблемой роста выявления метаболического синдрома и СД 2 типа в мире. В наиболее крупном мета-анализе Elliott W.J. не было получено достоверных доказательств, что применение БАБ у больных с АГ увеличивает риск развития сахарного диабета (табл. 3); наиболее неблагоприятным метаболическим эффектом обладают ти-азидные диуретики, а наиболее благоприятным -препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему [6].

Дополнительное значение имеют результаты отдаленной эффективности БАБ у пациентов с АГ и сопутствующим СД. Так, по результатам исследования UKPDS, в котором в течение 8,5 лет наблюдались 1 148 больных с АГ и СД 2 типа, различий по суррогатным исходам, микро- и макрососудистым осложнениям СД и основным исходам АГ между терапией БАБ

Таблица 3. Риск развития СД у больных с сердечнососудистыми заболеваниями в мета-анализе Elliott W.J. [по 6]

Классы АГП Относительный риск

Против плацебо Против тиазидных диуретиков

22 РКИ;n=143153

Тиазидные диуретики 1,30 * 1,0

БАБ 1,17 0,90

Антагонисты кальция 0,97 0,75 *

Ингибиторы АПФ 0,87 0,67 *

Блокаторы рецепторов АТ11 0,75 * 0,57 *

* p<0,05

и ингибитором АПФ (каптоприлом) не было установлено. После завершения исследования была продолжена более чем 10-летняя открытая фаза наблюдения 884 пациентов, включенных в исследование UKPDS, и было отмечено, что применение БАБ предотвращало развитие сердечно-сосудистых исходов, связанных и не связанных с СД, причем достоверных различий с ингибиторами АПФ не было, а по снижению общей смертности БАБ показали достоверное преимущество (табл. 4) [7]. Таким образом, эффективный контроль АД у пациентов с сопутствующим СД определяет риск

Таблица 4. Частота исходов у пациентов с АГ и СД в открытой фазе исследовании UKPDS (п=758; до 10 лет наблюдения) [по 7]

Исходы Ингибитор АПФ БАБ ОР

Абсолютный риск на 1000 пациенто-лет Ингибиторы АПФ против БАБ

Исходы, связанные с СД 62 62,3 0,99

Смерть, связанная с СД 21,1 18,7 1,14

Инфаркт миокарда 23,0 19,7 1,18

Инсульт 8,9 9,6 0,93

Заболевания периферических сосудов 2,5 1,7 1,55

Микрососудистые осложнения 17,9 13,9 1,22

Общая смертность 39,4 32,3 1,23 *

* p<0,05

сердечно-сосудистых исходов вне зависимости от класса АГП.

Кроме того, переносимость БАБ у пациентов с сахарным диабетом существенно различается в зависимости от селективности. В ретроспективном когортном исследовании у 13 559 пожилых больных с сахарным диабетом, получавших инсулинотерапию или гипо-гликемические препараты, был проведен анализ частоты случаев серьезной гипогликемии при использовании разных классов АГП [8]. Результаты показали, что частота случаев серьезной гипогликемии была наибольшей в группах больных, принимавших неселективные БАБ и ингибиторы АПФ (относительный риск в сравнении с отсутствием ГП составил 1,23 и 1,17, соответственно), и наименьшей - у пациентов, применявших селективные БАБ (относительный риск 0,73).

Бета-адреноблокаторы: хроническая сердечная недостаточность и артериальная гипертония

В начале 2000-х гг была установлена новая клиническая значимость применения БАБ в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), связанная с их мощным блокированием нейрогуморальных механизмов патогенеза развития ХСН. БАБ в сочетании с ингибиторами АПФ и диуретиками достоверно увеличивали сократимую способность миокарда и в результате снижали заболеваемость и смертность пациентов с ХСН. Эти РКИ доказали необходимость применения БАБ в лечении пациентов с ХСН, однако не всех, а только бисопролола, карведилола и метопролола CR/XL. Другим вопросом последних лет было определение значимости БАБ в первичной профилактике развития ХСН у больных с АГ, которая относится к факторам риска развития ХСН в кардиоваскулярном конти-ниуме. Этому был посвящен мета-анализ Bangalore S., в котором изучалась частота развития новых случаев сердечной недостаточности у больных с АГ [4]. В сравнении с плацебо БАБ на 23% снижали риск развития ХСН

Таблица 5. Сравнение гипотензивной эффективности разных групп АГП при монотерапии в исследовании ПИФАГОР

Классы АГП Средний уровень АД

Тиазидные диуретики (п=57) 126,3/80,5 * 88 *

БАБ (п=143) 131/82,4 73

Ингибиторы АПФ (п=451) 134,5/83,7 70

Антагонисты кальция (п=62) 136,4/84,2 60 *

Антагонисты рецепторов ДТП (п=35) 125,4/79,1 * 86

* p<0,05 по сравнению с другими группами

(р=0,055), что было связано со снижением АД. При сравнении с другими классами ГП преимуществ БАБ в предупреждении ХСН выявлено не было, что объяснялось сопоставимым гипотензивным эффектом, который и определял значение в первичной профилактике ХСН.

Важно отметить, что во все представленные мета-анализы включались РКИ, в которых среди БАБ применялись атенолол, пиндолол, метопролол и некоторые другие «старые» препараты. Однако современный класс БАБ пополнился новыми препаратами, которые значимо отличаются по клинико-фармакологическим свойствам. В небольших РКИ по изучению клинических эффектов этих препаратов были выявлены преимущества по более высокой гипотензивной эффективности и менее выраженному метаболическому действию. Эти эффекты принципиально отличают новые БАБ, прежде всего от атенолола.

Таким образом, анализируя совокупность современных доказательных данных об эффективности БАБ в лечении АГ, в национальных рекомендациях (ВНОК, 2008) и Европейских рекомендациях (ЕОК, 2009) их относят к группе основных препаратов, которые наряду с гипотензивным эффектом улучшают прогноз боль-

Рис. 1. БАБ, применяемые больными с АГ в исследовании ПИФАГОР (%) [по 9]

ных с АГ При этом существенных ограничений (кроме известных противопоказаний) к применению БАБ в лечении АГ нет, кроме сопутствующего метаболического синдрома. Тем более в отношении новых препаратов этого класса (карведилол, небиволол, бисопролол и ме-топролол сукцинат).

В России БАБ широко используются в лечении больных с АГ По результатам фармакоэпидемиологического исследования ПИФАГОР III, при анкетировании 3 030 пациентов с АГ было выявлено, что БАБ применялись в 41,9% [9].

Представители бета-адреноблокаторов в клинической практике

Группа БАБ была представлена 9 препаратами, наибольшую долю среди них составил бисопролол (41,3%), представленный на 82% оригинальным препаратом (Конкор), второе место занял метопролол (доля 36%) (рис. 1). Доля атенолола сократилась в 6 раз: в 2002 г. она составляла 38%, а в 2008 г. - 5,7%. Такая трансформация структуры применяемых пациентами

БАБ является отражением последних данных доказательной медицины о неблагоприятных отдаленных эффектах атенолола при лечении АГ в сравнении с другими АГП [10] и повышением роли бисопролола в лечении пациентов с АГ и сопутствующей ХСН, доля которых в исследуемой популяции достигает 32%.

В общей популяции опрошенных больных с АГ БАБ особенно часто применялись при наличии ассоциируемых клинических состояний: перенесенном инфаркте миокарда, стенокардии, ХСН, а также гипер-холестеринемии (рис. 2).

В монотерапии БАБ использовались у более молодых пациентов (средний возраст 53 года), при небольшой длительность АГ (давность АГ от 1 до 5 лет имела место в 41%), а также у пациентов с наличием ассоциируемых клинических состояний, таких как ИБС (стенокардия и перенесенный инфаркт миокарда).

Сравнительная оценка гипотензивной эффективности (частота достижения целевого уровня АД) при монотерапии БАБ в представленном составе препаратов показала сопоставимый результат с ингибиторами АПФ

Все больные АГ Больные с АГ и стенокардией Больные с АГ и инфарктом миокарда в анамнезе

Больные с АГ и ХСН Больные с АГ и инсультом в анамнезе Больные с АГ и сахарным диабетом Больные с АГ и гиперхолестеринемией

0 20 40 60 80 %

Рис. 2. Частота применения БАБ у больных с АГ и различными сопутствующими клиническими состояниями в исследовании ПИФАГОР [по 9]

1 1 3,3

Все больные с АГ 11

Больные с АГ и стенокардией I 22,3

,4 9,2

Больные с АГ и инфарктом миокарда в анамнезе 2

2 4,1

Больные с АГ и ХСН 20

Больные с АГ и инсультом в анамнезе |1/,4

4,1

Больные с АГ и сахарным диабетом ]20,3

Больные с гиперхолестеринемией 21

^^ бисопролол  Конкор 0 1 5 1 10 1 1 1 15 20 25 I 30 %

Рис. 3. Доля назначения оригинального бисопролола (Конкор) среди всех препаратов бисопролола у пациентов с АГ и различными сопутствующими клиническими состояниями в исследовании ПИФАГОР [по 9]

и блокаторами рецепторов АТІІ и достоверно превышала группу антагонистов кальция (60%), но достоверно уступала группе тиазидных диуретиков (табл. 5). Таким образом, применение новых БАБ для лечения АГ в условиях реальной практики показывает их высокую гипотензивную эффективность.

Ввиду большого многообразия рынка БАБ пациенты использовали 29 торговых наименований препаратов, и наиболее частым препаратом был Конкор: его применяли 15% опрошенных больных с АГ Причем частота применения этого препарата оказалась наибольшей не только в группе БАБ, но и среди всех АГП, опередив даже самый популярный ингибитор АПФ эна-лаприл (в 2002 г. лидером среди всех АГП был Энап -18%).

Отдельно анализировались результаты лечения АГ бисопрололом как наиболее часто назначаемым в группе БАБ.

Бисопролол лидировал по частоте применения у пациентов с АГ в сочетании с ИБС: его использовали 29,2% больных, перенесших инфаркт миокарда, и 22,3% больных с сопутствующей стенокардией (рис. 3). У пациентов с АГ и сопутствующей ХСН бисопролол занял второе место в фармакотерапии среди БАБ после метопролола: частота его применения составила 20%. В этих подгруппах больных бисопролол на 80% был представлен оригинальным препаратом, которому отдавали предпочтение по сравнению с препаратами-дженериками. Важно отметить, что при сопутствующих метаболических нарушениях - СД и гиперхолестеринемии - бисопролол назначался у каждого пятого больного АГ

Полученные результаты по фармакоэпидемиологии БАБ при лечении АГ в современных условиях согласуются с накопленными научными исследованиями новых препаратов этой группы.

Несмотря на то, что пока нет исследований по изучению отдаленной эффективности новых БАБ в лече-

нии пациентов с АГ, определены их преимущества в небольших РКИ.

Во-первых, новые селективные БАБ, к котором относится бисопролол, имеют высокую гипотезивную эффективность при лечении АГ Это подтверждается в условиях РКИ. Так, бисопролол был достоверно более эффективным в снижении АД в сравнении с атеноло-лом (исследование BIMS) и одинаково эффективным с другим новым БАБ небивололом (исследование NEBIS) [11,12]. В перекрестном исследовании GENRES у 208 больных с АГ бисопролол показал наилучший гипотензивный эффект в сравнении с амлодипином, гидрохлортиазидом и лозартаном [13].

Во-вторых, новые селективные БАБ проявляют метаболическую нейтральность у больных с АГ в отличие от неселективных БАБ, причем этот эффект напрямую зависит от степени селективности препаратов. В частности, в небольших РКИ показано отсутствие влияния бисопролола на метаболизм глюкозы как у пациентов с АГ [14,15], так и при наличии сопутствующего сахарного диабета [16,1 7]. Применение бисопролола в течение 1 2 нед не приводило к увеличению базального уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, глю-козурии, а также в ходе глюкозотолерантного теста, и не сопровождалось повышением уровня инсулина как маркера чувствительности к тканей к инсулину [14,18]. Причем нейтральность влияния на метаболизм глюкозы не изменялась при использовании доз 5 и 10 мг бисопролола даже у пациентов с сахарным диабетом [19]. Уровень инсулина и показатели чувствительности тканей к инсулину достоверно не менялись при назначении оригинального бисопролола пациентам с метаболическим синдромом [20]. Таким образом, отсутствие неблагоприятных эффектов на толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину бисопролола связаны с высокой степенью селективности к ß1 -адреноре-цепторам, что отличает препарат среди других БАБ [21].

Аналогичным образом проявляется влияние БАБ на липидный обмен: большую метаболическую нейтральность показывают селективные препараты [22]. Отсутствие негативного влияния на дислипидемию особенно важно для пациентов с атеросклерозом и ИБС, которые ассоциируются с АГ Селективные БАБ, в частности бисопролол, в меньшей степени, чем неселективные препараты, повышают уровень триглицеридов и снижают содержание липопротеидов высокой плотности при длительном применении (более 1 года) у больных с АГ [23]. Причем достоверных изменений общего холестерина, его фракций и триглицеридов не было выявлено в дозозависимых исследованиях с применением бисопролола в дозах 5-20 мг как в краткосрочных РКИ [24], так и при длительном применении (более 1 года) у больных с АГ [25], что подтвердило нейтральность препарата.

В-третьих, в небольшом исследовании у больных с метаболическим синдромом не было выявлено ухудшения мозгового кровообращения на фоне терапии би-сопрололом [20].

Заключение

Таким образом, БАБ остаются основным классом АГП в современных условиях, являются препаратами первого выбора у молодых больных с неосложненной АГ, особенно показаны пациентам с сопутствующей ИБС в разных клинических формах и ХСН. Во избежание развития побочных и метаболических эффектов предпочтительно применение новых высокоселективных препаратов, прежде всего бисопролола, эффективность которого хорошо изучена в РКИ.

Литература

1. Wright J.M., Musini V.M. First-line drugs for hypertension. Cohrane Database Syst Rev 2009;(3): CD001841.

2. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1 665.

3. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should ß-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1 545-1 553.

4. Bangalore S., Wild D., Parkar S. et al. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension: insights from a meta-analysis. JACC 2008;52:1 062-1 072.

5. Khan N., McAlister FA. Re-examining the efficacy of b-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006;1 74(12):1737-1742.

6. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network metaanalysis. Lancet 2007;369:201-207.

7. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in

type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1 565-1 576.

8. Shorr R.I., Ray W.A., Daugherty J.R. Griffin M.R. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997 ;278(1 ):40-43.

9. Leonova M.V, Belousov Yu.B., Shteynberg L.L., Galitskiy A.A. Results farmakoepide-miologichesko-go study of hypertension PIFAGOR III (a survey of patients with hypertension). Sistemnye Gipertenzi 2010; (2): 33-39. Russian (Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л., Галицкий А.А. Результаты фармакоэпидемиологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР III (опрос пациентов с АГ). Системные Гипертензии 2010; 2: 33-39).

10. Carlberg B., Samuelsson O., Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet

2004;364:1684-1689.

11. Bühler F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Double-blind comparison of the cardioselective betablockers bisoprolol and atenolol in hypertension: the Bisoprolol International Multicenter Study (BIMS). J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 (Suppl 11 ):S1 22-1 27.

12. Czuriga I., Riecansky I., Bodnar J. et al. Cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovascular Drugs and Therapy 2003;1 7 (3): 257-263.

13. Hiltunen T P., Suonsyrjä T, Hannila-Handelberg T et al. Predictors of antihypertensive drug responses: initial data from a placebo-controlled, randomized, cross-over study with four antihypertensive drugs (The GENRES Study). Am J Hypertens 2007;20(3):311-318.

14. Frithz G. Influence on plasma-insulin and blood-glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients. J Clin Basic Cardiol 2001 ;4:229-230.

15. Haneda T, Ido A., Fujikane T, Tanaka H. et al. Effect of bisoprolol, a beta 1 -selective beta-blocker, on lipid and glucose metabolism and quality of life in elderly patients with essential hypertension. Jap j Geriatrics 1 998;35(1 ):33-38.

16. Vulpis V, Antonacci A., Prandi P. et al. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Minerva Med 1991 ;82(4):189-193.

17. Wang B., Song W., Liu G. The effect long-term administration of a selective beta1 blocker bisoprolol on glucose metabolism in patients with essential hypertensive and type 2 diabetes mellitus. Chin J Internal Med 2005;44:503-505.

18. Dominguez L.J., Barbagallo M., Jacober S.J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor tyrosine kinase activity in essential hypertension. Am J Hypertens 1 997;10(12 Pt 1 ):1349-1355.

19. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. Influence of bisoprolol on blood glucose, gluco-suria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 (Suppl 11 ):S96-99.

20. Mychka V.B., Sergienko VB., Gornostaev V.V. et al. Effect of treatment with bisoprolol on cerebral perfusion in patients with metabolic syndrome. Arterial'naya Gipertenziya 2003; 9(5): 160-163. Russian (Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Горностаев В.В. и др. Влияние терапии бисопрололом на перфузию головного мозга у больных с метаболическим синдромом. Артериальная Гипертензия

2003; 9(5): 160-163).

21. Smith C., Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta 1 - and beta 2-adrenergic receptors. Cardiovasc Drugs Ther 1999;1 3(2):1 23-1 26.

22. Superko H.R., Haskell W.L., Krauss R.M. Association of lipoprotein subclass distribution with use of selective and non-selective beta-blocker medications in patients with coronary heart disease. Atherosclerosis 1993;101 (1):1-8.

23. Fogari R., Zoppi A., Pasotti C. et al. Plasma lipids during chronic antihypertensive therapy with different beta-blockers. J Cardiovasc Pharmacol 1989;14(Suppl 7):S28-32.

24. Weiner L, Frithz G. Dose-effect relationship and long-term effects of bisoprolol in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11 ):S106-112.

25. Frithz G., Weiner L. Long-term effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids, and HDL-cho-lesterol in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11):S134-138.

Поступила 09.02. 201 2 Принята в печать 13.02.2012