6
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛСУЛЬФОНЫ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, КОТОРЫЕ ОТВЕЧАЮТ НА МОДУЛИРОВАНИЕ 5HT РЕЦЕПТОРОВ
6
HETEROCYCLIC ARYL SULPHONES, SUITABLE FOR TREATING DISORDERS RESPONSIVE TO 5HT RECEPTOR MODULATION

Уровень техники
6
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование серотонинового рецептора 5HT.
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5HT), моноаминовый нейротрансмиттер и местный гормон, образуется путем гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Наибольшая концентрация образуется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, остальное количество преимущественно находится в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5НТ задействован в большом количестве физиологических и патофизиологических процессов. На периферии он вызывает сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. В ЦНС, как предполагают, он вовлечен в широкий диапазон функций, включая контроль аппетита, настроения, тревожности, галлюцинаций, сна, рвоты и болевой чувствительности.
1
1A
1B
1D
1E
1F
2
2A
2B
1C
3
4
5
1A
1B
6
7
6
Нейроны, которые секретируют 5НТ, обозначаются как серотонинергические. Функция 5НТ опосредуется через его взаимодействие со специфическими (серотонинергическими) нейронами. До настоящего времени было идентифицировано семь типов рецепторов 5НТ: 5HT (с подтипами 5HT, 5HT, 5HT, 5HT и 5HT), 5HT (с подтипами 5HT, 5HT и 5HT), 5HT, 5HT, 5HT (с подтипами 5HT и 5HT), 5HT и 5HT. Большинство из этих рецепторов сопряжено с G-белками, которые воздействуют на активность либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы Cγ. Человеческие 5HT рецепторы позитивно сопряжены с аденилатциклазой. Они распространены по лимбической, стриарной и кортикальной областям головного мозга и демонстрируют высокое сродство к антипсихотическим средствам.
6
Модулирование 5HT рецепторов подходящими веществами, как ожидается, корректирует некоторые расстройства, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.
Другим нейротрансмиттером, задействованным в ЦНС, является допамин. Расстройства допаминергической трансмиттерной системы приводят к заболеваниям центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Эти заболевания и другие лечатся лекарственными средствами, которые взаимодействуют с допаминовыми рецепторами.
2
2
3
4
1
1
5
1
2
3
3
3
2
3
3
Допаминовые рецепторы подразделяются на два семейства. С одной стороны, существует группа D, включающая D, D и D рецепторы, и, с другой стороны, группа D, включающая D и D рецепторы. В то время как D и D рецепторы широко распространены, D рецепторы экспрессируются региоселективно. Таким образом, эти рецепторы предпочтительно обнаруживаются в лимбической системе и проецируемых областях мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилегающем ядре, но также и в других областях, таких как олива. За счет своей сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D рассматриваются в качестве мишени, имеющей немногие побочные эффекты, и предполагается, что в то время как избирательный D лиганд имеет свойства известных антипсихотических средств, он не будет иметь их неврологических побочных эффектов, опосредованных допаминовым рецептором D (P.Sokoloff et al., Localization and Function of the D Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P.Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
3
Соединения, обладающие сродством к допаминовому D рецептору, были описаны в уровне техники в различных источниках, например в WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499 и в неопубликованной международной патентной заявке PCT/EP 2005/011106.
6
6
Соединения, обладающие сродством к 5HT рецептору, также были описаны в прототипах, например в WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 и WO 98/27081. Тем не менее, их сродство и избирательность по отношению к 5HT рецептору или их фармакологический профиль не является удовлетворительным.
6
2
3
6
6
3
Задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые обладают высоким сродством и избирательностью в отношении 5HT рецепторов и, необязательно, высоким сродством и избирательностью (в частности, относительно D) по отношению к допаминовому рецептору D, тем самым позволяя лечить расстройства, связанные с или восприимчивые к 5HT рецепторам. Соединения, обладающие сродством к обоим рецепторам, как ожидается, будут пригодны для лечения расстройств, связанных с или восприимчивых к обоим, 5HT рецептору и D рецептору, тем самым позволяя лечить более одного проявления соответствующего расстройства.
Эти соединения также будут обладать хорошим фармакологическим профилем, например хорошим соотношением концентраций в головном мозге и в плазме, хорошей биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или сниженным ингибированием митохондриального дыхания.
Сущность изобретения
6
Изобретение основывается на задаче обеспечения соединениями, которые действуют в качестве 5HT рецепторных лигандов. Поставленная задача неожиданно достигается посредством соединений формулы I
где
n имеет значение 0, 1 или 2;
2
3
G представляет собой CH или CHR;
1
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
3
6
3
6
3
6
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкил, замещенный C-C-циклоалкилом, C-C-гидроксиалкил, фторированный C-C-алкил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;
2
3
4
R, R и R независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
1
4
1
4
1
4
1
4
A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкила и фторированного C-C-алкокси;
5
5
2
1
3
E представляет собой NR или CH, где R представляет собой Н или C-C-алкил;
Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G
где
a
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
9
6
6
9
8
8
6
7
6
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
R представляет собой галоген, гидроксил, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкокси, C-C-гидроксиалкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, фторированный C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированный C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфинил, фторированный C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, фторированный C-C-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CN, нитро, C-C-алкилкарбонила, фторированного C-C-алкилкарбонила, C-C-алкилкарбониламино, фторированного C-C-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NRR, NRR, NRR-C-C-алкилена, O-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или C-C-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R-CO-NR-C-C-алкилен, где R определен выше и R представляет собой C-C-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CH-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R представляет собой Н, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-алкилкарбонил или фторированный C-C-алкилкарбонил, SO, SO и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированного C-C-алкилтио, NRR-C-C-алкилена, где R и R определены выше, карбоксила и C-C-алкилоксикарбонила;
b
c
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
R и R независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH, OCH, CHF, OCHF, CHF, OCHF, CF, OCF, CHCHF, OCHCHF, CHCHF, OCHCHF, CHCF или OCHCF;
d
a
R определен как R;
e
a
R представляет собой Н или определен как R;
f
a
R определен как R;
k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и
j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
a
b
c
2
2
3
3
при условии, что R не является F, CHF, CHF, CF или OCF, если A представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (A) и R и R представляют собой Н или галоген;
1
d
2
1
6
2
6
за исключением соединений, где R представляет собой пропил, G представляет собой CH, n имеет значение 1, A представляет собой 1,4-фенилен, E представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и R представляет собой галоген, C-C-алкил, C-C-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;
и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I и к их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям.
В конкретном воплощении соединений формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:
a
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
8
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой галоген, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкокси, C-C-гидроксиалкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, фторированный C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированный C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфинил, фторированный C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, фторированный C-C-алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CN, нитро, C-C-алкилкарбонила, фторированного C-C-алкилкарбонила, C-C-алкилкарбониламино, фторированного C-C-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NRR, NRR, NRR-C-C-алкилена, O-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или C-C-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R представляет собой Н, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-алкилкарбонил или фторированный C-C-алкилкарбонил, SO, SO и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и C-C-алкокси; и
b
c
3
3
2
2
3
3
R и R независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH, OCH, CHF, OCHF, CF или OCF;
a
b
c
2
2
3
3
при условии, что R не является F, CHF, CHF, CF или OCF, если A представляет собой 1,4-фенилен и R и R представляют собой Н или галоген;
и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I, причем вместе с соответствующими физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными субстанциями.
6
6
Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройств, которые отвечают на воздействие антагонистов 5HT рецепторов или агонистов 5HT, указанный способ включает введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I
где
n имеет значение 0, 1 или 2;
2
3
G представляет собой CH или CHR;
1
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
3
6
3
6
3
6
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкил, замещенный C-C-циклоалкилом, C-C-гидроксиалкил, фторированный C-C-алкил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;
2
3
4
R, R и R независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
1
4
1
4
1
4
1
4
A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкила и фторированного C-C-алкокси;
5
5
2
1
3
E представляет собой NR или CH, где R представляет собой Н или C-C-алкил;
Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G
где
a
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
9
6
6
9
8
8
6
7
6
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
R представляет собой галоген, гидрокси, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкокси, C-C-гидроксиалкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, фторированный C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированный C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфинил, фторированный C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, фторированный C-C-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CN, нитро, C-C-алкилкарбонила, фторированного C-C-алкилкарбонила, C-C-алкилкарбониламино, фторированного C-C-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NRR, NRR, NRR-C-C-алкилена, O-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или C-C-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R-CO-NR-C-C-алкилен, где R определен выше и R представляет собой C-C-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CH-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R представляет собой Н, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-алкилкарбонил или фторированный C-C-алкилкарбонил, SO, SO и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированного C-C-алкилтио, NRR-C-C-алкилена, где R и R определены выше, карбоксила и C-C-алкилоксикарбонила;
b
c
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
R и R независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH, OCH, CHF, OCHF, CHF, OCHF, CF, OCF, CHCHF, OCHCHF, CHCHF, OCHCHF, CHCF или OCHCF;
d
a
R определен как R;
e
a
R представляет собой Н или определен как R;
f
a
R определен как R;
k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и
j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I субъекту, нуждающемуся в нем.
6
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединения, как определено для указанного выше способа и/или его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, для получения фармацевтической композиции для лечения медицинского расстройства, восприимчивого к лечению с помощью лиганда 5HT рецептора.
В конкретном воплощении соединение, применяемое в соответствии с изобретением или в способе по изобретению, определено выше, однако с приведенными выше условиями.
В конкретном воплощении применения и способе по изобретению в соединениях формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:
1
1
6
1
6
3
6
1
6
1
6
3
6
3
6
3
6
3
6
R представляет собой Н, C-C-алкил, C-C-алкил, замещенный C-C-циклоалкилом, C-C-гидроксиалкил, фторированный C-C-алкил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, формил, ацетил или пропионил;
a
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
8
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
R представляет собой галоген, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-гидроксиалкил, C-C-алкокси-C-C-алкил, C-C-алкенил, фторированный C-C-алкенил, C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, C-C-алкокси, C-C-гидроксиалкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, фторированный C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированный C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфинил, фторированный C-C-алкилсульфинил, C-C-алкилсульфонил, фторированный C-C-алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CN, нитро, C-C-алкилкарбонила, фторированного C-C-алкилкарбонила, C-C-алкилкарбониламино, фторированного C-C-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NRR, NRR, NRR-C-C-алкилена, O-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или C-C-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R представляет собой Н, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-алкилкарбонил или фторированный C-C-алкилкарбонил, SO, SO и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и C-C-алкокси; и
b
c
3
3
2
2
3
3
R и R независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH, OCH, CHF, OCHF, CF или OCF;
a
b
c
2
2
3
3
при условии, что R не является F, CHF, CHF, CF или OCF, если A представляет собой 1,4-фенилен и R и R представляют собой Н или галоген.
Подробное описание изобретения
Последующие приведенные замечания касательно предпочтительных аспектов изобретения, например предпочтительных значений переменных соединения I, предпочтительных соединений I и предпочтительных воплощений способа или применения согласно этому изобретению, применимы в каждом случае к ним самим или их комбинациям.
6
Заболевания, чувствительные к воздействию антагонистов или агонистов 5HT рецепторов, включают, в частности, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярное расстройство, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.
В соответствии с изобретением, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, имеющее значения, первоначально упомянутые, применяется для лечения упомянутых выше симптомов. Соединения формулы I данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в виде конкретных рацематов, диастереомерных смесей и таутомерных смесей, тем не менее предпочтительны соответствующие особенно чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.
В особенности, атом углерода кольца, содержащего азот, несущего группу A, может иметь (S)- или (R)-конфигурацию. Тем не менее, (S)-конфигурация является предпочтительной.
2
3
4
Более того, радикал A может быть в цис- или трансположении к любому из заместителей R, R или R (если, по меньшей мере, один из них не представляет собой водород). Тем не менее, трансположение является предпочтительным.
1
4
Аналогично возможно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, в особенности кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами пригодных физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C-C-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.
n
m
Органические остатки, упомянутые в указанных выше определениях, представляют собой переменные, аналогичные термину «галоген» - общие термины для индивидуальных определений индивидуальных членов группы. Префикс C-C обозначает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.
Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в особенности фтор, хлор или бром.
1
4
1
2
1
3
трет-
C-C алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или бутил. C-C алкил представляет собой метил или этил, C-C алкил представляет собой, кроме того, н-пропил или изопропил.
1
6
1
4
C-C алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают C-C алкил как упомянутую выше и также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.
1
6
1
4
1
3
Фторированный C-C алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C-C алкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C-C алкил), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора, например, так как во фторметиле, дифторметиле, трифторметиле, (R)-1-фторэтиле, (S)-1-фторэтиле, 2-фторэтиле, 1,1-дифторэтиле, 2,2-дифторэтиле, 2,2,2-трифторэтиле, 1,1,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторпропиле, (S)-1-фторпропиле, 2-фторпропиле, 3-фторпропиле, 1,1-дифторпропиле, 2,2-дифторпропиле, 3,3-дифторпропиле, 3,3,3-трифторпропиле, (R)-2-фтор-1-метилэтиле, (S)-2-фтор-1-метилэтиле, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, 2-фтор-1-(фторметил)этиле, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтиле, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтиле, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторбутиле, (S)-1-фторбутиле, 2-фторбутиле, 3-фторбутиле, 4-фторбутиле, 1,1-дифторбутиле, 2,2-дифторбутиле, 3,3-дифторбутиле, 4,4-дифторбутиле, 4,4,4-трифторбутиле и им подобные.
3
6
трет
Разветвленный C-C алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один из которых является вторичным или третичным атомом углерода. Примерами являются изопропил, -бутил, 2-бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил.
3
6
Фторированный разветвленный C-C алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один является вторичным или третичным атомом углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора.
1
6
1
4
трет
C-C алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C-C алкокси), которая связана с оставшейся молекулой через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, -бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.
1
6
1
4
Фторированный C-C алкокси представляет собой алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C-C алкокси), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и им подобные.
1
6
1
4
1
3
C-C гидроксиалкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C-C гидроксиалкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C-C гидроксиалкил), где один из атомов водорода замещен гидроксигруппой, например, так как в 2-гидроксиэтиле или 3-гидроксипропиле.
1
6
1
6
1
6
C-C-алкокси-C-C-алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C-C-алкоксигруппой, например, так как в метоксиметиле, 2-метоксиэтиле, этоксиметиле, 3-метоксипропиле, 3-этоксипропиле и им подобные.
1
6
1
6
1
6
C-C-алкокси-C-C-алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C-C-алкоксигруппой, например, так как в 2-метоксиэтокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси и им подобные.
1
6
1
4
1
3
C-C-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C-C алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C-C алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO), например, так как в ацетиле и пропиониле.
1
6
1
4
1
3
Фторированный C-C-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C-C алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C-C алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиле и 3,3,3-трифторпропиониле.
1
6
1
4
1
4
3
3
2
C-C-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C-C алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C-C алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-), например, так как в ацетамидо (ацетиламино) (CHCONH-) и пропионамидо (CHCHCONH-).
1
6
1
4
1
4
Фторированный C-C-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C-C алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C-C алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиламино и 3,3,3-трифторпропиониламино.
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
4
1
4
1
4
C-C алкилтио (также определенный как C-C-алкилсульфанил) (или C-C-алкилсульфинил или C-C-алкилсульфонил, соответственно) относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны с оставшейся молекулой через атом серы (или S(O)O в случае алкилсульфинила или S(O)O в случае алкилсульфонила, соответственно), по любой связи в алкильной группе. Примеры для C-C-алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и н-бутилтио. Примеры для C-C-алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и н-бутилсульфинил. Примеры для C-C-алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и н-бутилсульфонил.
1
6
1
6
1
6
1
6
Фторированный C-C алкилтио (также определенный как фторированный C-C-алкилсульфанил) представляет собой алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C-C алкилсульфинил представляет собой алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C-C алкилсульфонил представляет собой алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора.
3
6
1
4
C-C циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 C-C алкильных радикалов, предпочтительно метильный радикал. Один алкильный радикал предпочтительно расположен в 1-положении циклоалкильного радикала, например, так как в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.
3
6
Фторированный C-C циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторциклопропиле, 2-фторциклопропиле, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропиле, 1,2-дифторциклопропиле, 2,3-дифторциклопропиле, пентафторциклопропиле, 1-фторциклобутиле, 2-фторциклобутиле, 3-фторциклобутиле, 2,2-дифторциклобутиле, 3,3-дифторциклобутиле, 1,2-дифторциклобутиле, 1,3-дифторциклобутиле, 2,3-дифторциклобутиле, 2,4-дифторциклобутиле или 1,2,2-трифторциклобутиле.
2
6
3
6
C-C-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и им подобные. C-C-алкенил представляет собой, в особенности, аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.
2
6
Фторированный C-C-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторвиниле, 2-фторвиниле, 2,2-фторвиниле, 3,3,3-фторпропениле, 1,1-дифтор-2-пропениле, 1-фтор-2-пропениле и им подобные.
1
6
C-C-алкилен представляет собой углеводородную мостиковую группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, подобную метилену, этилену, 1,2- и 1,3-пропилену, 1,4-бутилену и им подобные.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
a
Примеры имеющих 5 или 6 членов гетероароматических радикалов включают 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]оксадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]оксадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]тиадиазолил, 1-, 2- или 3-1,2,3-триазол-4-ил, 2-триазол-3-ил, 1-, 2- или 4-1,2,4-триазолил и 1- или 2-тетразолил, которые могут быть незамещенным или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R.
a
Примеры фенильного кольца, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным имеющим 5 или 6 членов карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, включают инденил, инданил, нафтил, 1,2- или 2,3-дигидронафтил, тетралин, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хроменил, хроманил и им подобные, которые могут быть незамещенными и или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов R. Указанная конденсированная система может быть связана с остатком молекулы (более точно с сульфонильной группой) через атомы углерода фенильного остатка или через атомы (C- или N-атомы) кольца, конденсированного с фенилом.
a
Примеры для насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец (как радикалов R) включают насыщенные или ненасыщенные ароматические или неароматические гетероциклические кольца. Примеры, таким образом, включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и им подобные.
6
7
Если R и Rобразуют вместе с N 4-, 5- или 6-членное кольцо, то примеры для указанного типа радикала включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих, по меньшей мере, один атом N в качестве члена кольца, азетидинил, азетинил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные.
В соединениях формулы I n предпочтительно имеет значение 0 или 1; то есть содержащее азот кольцо представляет собой азетидинильную группу или пирролидинильную группу; и, в особенности, n имеет значение 1, что означает, что в особенно предпочтительном воплощении содержащее азот кольцо представляет собой пирролидинильное кольцо.
1
1
1
1
1
4
1
4
3
6
1
4
2
4
Предпочтительно, радикал R выбран из H, C-C-алкила, C-C-алкила, который замещен C-C-циклоалкилом или гидрокси, фторированного C-C-алкила, C-C-алкенила и бензила. Более предпочтительно является выбранным из H, пропила, циклопропилметилена, фторированного этила, например 2-фторэтила, фторированного пропила, например 3-фторпропила, гидроксипропила, например 3-гидроксипропила, пропионила, аллила и бензила. Более предпочтительно, R выбран из H, пропила, этила, метила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила и бензила. Даже более предпочтительно, R выбран из H, пропила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила или бензила. В особенно предпочтительном воплощении, R представляет собой Н, н-пропил или аллил, в особенности H или н-пропил, в особенности H.
2
3
4
3
2
Предпочтительно, R, R и R представляют собой Н, CH или CHF и более предпочтительно H.
Если группа A является замещенной, предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора, метила, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора и метокси. Конкретно, заместитель представляет собой метокси. Примеры включают 2-фтор-1,4-фенилен, 3-фтор-1,4-фенилен, 2-фтор-1,3-фенилен, 4-фтор-1,3-фенилен, 2-метокси-1,4-фенилен, 3-метокси-1,4-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен и 3-метокси-1,3-фенилен. В конкретном воплощении, А представляет собой незамещенный 1,4-фенилен или незамещенный 1,3-фенилен. Более конкретно, А представляет собой 1,3-пиридилен, в особенности незамещенный 1,3-пиридилен.
5
3
Группа E предпочтительно представляет собой NR, более предпочтительно NH или NCH, в особенности NH.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E). Особенно предпочтительным является радикал (A). Среди пиридильных радикалов (B)-(E) предпочтительными являются радикалы (C) и (E).
a
6
7
6
7
6
7
6
7
8
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
В этих Ar радикалах (A)-(E) R предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-гидроксиалкила, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-алкенила, C-C-циклоалкила, фторированного C-C-циклоалкила, C-C-алкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, фторированного C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, CN, нитро, ацетила, трифторацетила, ацетамидо, карбокси, NH-C(O)-NH, NRR, NRR-C-C-алкилена, O-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или C-C-алкокси, и насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R определен выше и предпочтительно представляет собой H или C-C-алкил, такой как метил, SO, SO и CO, и где 3-7-членное гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и C-C-алкокси.
Предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-пропилтиофен-2-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.
Более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, таких как азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.
Даже более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, которые связаны с фенильным или пиридильным кольцом группы Ar через их атом азота, такое как азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, тетразол-1-ил и тетразол-2-ил.
В альтернативном даже более предпочтительном воплощении, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из 5- или 6-членных, предпочтительно 5-членного, азотсодержащих гетероароматических колец, связанных через атом углерода, таких как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним заместителем, который предпочтительно выбран из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси и фторированного C-C-алкокси, в особенности из галогена, в особенности фтора, C-C-алкила, в особенности метила и фторированного C-C-алкила, в особенности фторированного метила.
a
6
7
6
7
6
7
6
7
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
4
2
4
1
6
1
4
1
4
2
3
6
3
6
В предпочтительном воплощении R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила, C-C-гидроксиалкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-алкенила, фторированного C-C-алкенила, NRR, ONRR, C-C-алкилен-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил или C-C-алкокси, уреидо (NHCONH), C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.
a
1
6
1
4
1
4
3
2
2
2
4
3
6
3
6
В более предпочтительном воплощении R выбран из группы, состоящей из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, OCF, OCHF, OCHF, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, C-C-алкенила, C-C-циклоалкила, фторированного C-C-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ил, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.
a
a'
В альтернативном предпочтительном воплощении R имеет формулу R
где
Y представляет собой N, CH или CF,
a1
a2
a1
a2
1
2
1
2
R и R независимо друг от друга выбраны из C-C-алкила, в особенности метила, фторированного C-C-алкила, в особенности фторметила, дифторметила или трифторметила, при условии, что для Y, имеющего значение CH или CF, один из радикалов R или R может также быть водородом или фтором, или
a1
a2
2
m
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R и R образуют радикал (CH), где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены фтором и где m имеет значение 2, 3 или 4, в особенности CH-CH, CHF-CH, CF-CH, CH-CH-CH, CHF-CH-CH, CF-CH-CH, CH-CHF-CH, CH-CF-CH.
a1
a2
a'
В случае, когда R и R отличаются друг от друга, радикал упомянутой выше формулы R может иметь или (R)-, или (S)-конфигурацию по отношению к Y-остатку.
a'
Примеры для предпочтительных радикалов формулы R включают изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил и 2-фторциклопропил.
a'
Среди радикалов формулы R предпочтительными являются те, которые содержат 1, 2, 3 или 4, в особенности 1, 2 или 3, атома фтора.
b
c
b
c
b
c
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
3
3
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
R и R независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH, OCH, CHF, OCHF, CHF, OCHF, CF, OCF, CHCHF, OCHCHF, CHCHF, OCHCHF, CHCF или OCHCF. Если оба R и R отличны от H, предпочтительным является то, что один из R и R выбран из галогена и другой выбран из галогена, CH, OCH, CHF, OCHF, CHF, OCHF, CF, OCF, CHCHF, OCHCHF, CHCHF, OCHCHF, CHCF и OCHCF, в особенности из CH, OCH, CHF, OCHF, CHF, OCHF, CF, OCF, CHCHF и OCHCHF.
трет
2
3
2
2
Предпочтительные примеры для Ar, где Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), в особенности являются следующими: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3--бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-йодфенил, 3-(фторметил)фенил, 3-(дифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-(1-фторэтил)фенил, 3-((S)-1-фторэтил)фенил, 3-((R)-1-фторэтил)фенил, 3-(2-фторэтил)фенил, 3-(1,1-дифторэтил)фенил, 3-(2,2-дифторэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 3-(3-фторпропил)фенил, 3-(2-фторпропил)фенил, 3-((S)-2-фторпропил)фенил, 3-((R)-2-фторпропил)фенил, 3-(3,3-дифторпропил)фенил, 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил, 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил, 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-(фторметокси)фенил, 3-(дифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2,2-дифторэтокси)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2-бром-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-2,5-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 5-бром-2,4-дифторфенил, 3-бром-2,4-дифторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, 2-хлор-5-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-бром-3-(трифторметил)фенил, 3-бром-5-(трифторметил)фенил, 2-бром-5-(трифторметил)фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-бром-4-(трифторметокси)фенил, 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил, 2-фтор-3-изопропилфенил, 4-фтор-3-изопропилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH-N(CH))фенил, 3-(NH-CO-NH)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-цианофенил, 2,5-диметилфенил, 2,5-ди-(трифторметил)фенил, 3,5-ди-(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.
В альтернативном предпочтительном воплощении Ar представляет собой группу формул (F) или (G), (F) является особено предпочтительной.
d
9
6
8
8
6
7
6
7
9
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (F), R предпочтительно выбран из галогена, гидроксила, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкилсульфонила, фторированного C-C-алкилсульфонила, фенилсульфонила, пиридилсульфонила, фенила, где фенильный и пиридильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, R-CO-NR-C-C-алкилена, CH-пиридила, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, и насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 5- или 6-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R представляет собой Н, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-алкилкарбонил или фторированный C-C-алкилкарбонил, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированного C-C-алкилтио, NRR-C-C-алкилена, карбоксила и C-C-алкилоксикарбонила, где R, Rи R определены выше.
d
8
8
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Более предпочтительно, R выбран из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкилсульфонила, фторированного C-C-алкилсульфонила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR, где R представляет собой Н или C-C-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкилтио и фторированного C-C-алкилтио.
d
8
8
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Даже более предпочтительно, R выбран из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR, где R представляет собой Н или C-C-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкилтио и фторированного C-C-алкилтио.
5-членный гетероароматический радикал может быть связан через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
2
2
3
3
2
2
3
3
2
2
3
5- или 6-членный гетероароматический радикал предпочтительно выбран из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила и пиримидила. В случае, когда гетероароматический радикал является замещенным, он предпочтительно несет один заместитель, который предпочтительно выбран из галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила, C-C-алкокси, фторированного C-C-алкокси, C-C-алкилтио и фторированного C-C-алкилтио и более предпочтительно из F, CH, CHF, CHF, CF, OCH, OCHF, OCHF, OCF, SCH, SCHF, SCHF и SCF.
k предпочтительно имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1, в особенности 1.
2
d
d
Тиенильный радикал (F) может быть связан с сульфонильной группой SO через его 2- или 3-положение, 2-положение (= атом С смежный с атомом S кольца (S=1-положение)) является предпочтительным. Если тиенильный радикал несет один радикал R, указанный радикал предпочтительно присоединен по 4- или 5-положению, более предпочтительно по 5-положению (относительно 2- или 3-положения атома кольца, связанного с сульфонильной группой). Если тиенильный радикал несет два радикала R, указанные радикалы предпочтительно присоединены по 4- или 5-положению.
В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (F) выбраны из тиен-2-ила, тиен-3-ила, 3-хлортиен-2-ила, 4-хлортиен-2-ила, 5-хлортиен-2-ила, 3-бромтиен-2-ила, 4-бромтиен-2-ила, 5-бромтиен-2-ила, 4,5-дихлортиен-2-ила, 4,5-дибромтиен-2-ила, 4-бром-5-хлортиен-2-ила, 3-бром-5-хлортиен-2-ила, 5-метилтиен-2-ила, 5-этилтиен-2-ила, 5-пропилтиен-2-ила, 5-трифторметилтиен-2-ила, 5-фенилтиен-2-ила, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ила, 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ила, 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ила, 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ила, 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ила, 2-хлортиен-3-ила, 4-хлортиен-3-ила, 5-хлортиен-3-ила, 2-бромтиен-3-ила, 4-бромтиен-3-ила, 5-бромтиен-3-ила, 2,5-дихлортиен-3-ила, 2,5-дибромтиен-3-ила, 2,4,5-трихлортиен-3-ила, 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ила, 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ила, 2,5-диметилтиен-3-ила, 4-гидрокситиен-3-ила, 2-фенилтиен-3-ила, 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила и 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила.
e
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), R предпочтительно выбран из H, галогена, C-C-алкила и фторированного C-C-алкила, более предпочтительно из галогена, C-C-алкила и фторированного C-C-алкила и более предпочтительно из C-C-алкила, в особенности CH.
f
1
4
1
4
R предпочтительно выбран из галогена, C-C-алкила и фторированного C-C-алкила, более предпочтительно из галогена, в особенности хлора.
f
e
j предпочтительно имеет значение 0 или 1, в особенности 1. В случае, когда j имеет значение 1, R предпочтительно присоединен по 4- или в особенности по 5-положению (относительно 3-положения R).
В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), n, как правило, имеет значение 0.
В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (G) выбраны из бензо[b]тиофен-2-ила, бензо[b]тиофен-3-ила, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила и 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила.
1
2
3
4
a
b
c
d
e
f
В одном из предпочтительных воплощений А представляет собой 1,3-фенилен. В указанном случае радикалы R, R, R, R, E и Ar с его переменными R, R, R R, R и R имеют указанные выше общие или предпочтительные значения.
1
2
3
4
a
b
c
d
e
f
a
6
7
6
7
6
7
6
7
6
7
8
8
a
6
7
6
7
6
7
6
7
1
6
1
6
1
6
1
6
2
6
2
6
3
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
4
1
4
2
4
2
4
1
6
1
4
1
4
2
3
6
3
6
В альтернативном предпочтительном воплощении A представляет собой 1,4-фенилен. В указанном случае радикалы R, R, R, R, E и Ar с его переменными R, R, R, R, R и R имеют указанные выше общие или предпочтительные значения. Тем не менее, R в указанном случае предпочтительно выбран из группы, состоящей из C-C-алкила, C-C-гидроксиалкила, C-C-алкокси-C-C-алкила, C-C-алкенила, фторированного C-C-алкенила, C-C-циклоалкила, фторированного C-C-циклоалкила, C-C-алкокси, C-C-гидроксиалкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-алкилтио, фторированного C-C-алкилтио, C-C-алкилсульфинила, фторированного C-C-алкилсульфинила, C-C-алкилсульфонила, фторированного C-C-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и галогена, CN, нитро, C-C-алкилкарбонила, фторированного C-C-алкилкарбонила, C-C-алкилкарбониламино, фторированного C-C-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NRR, NRR, NRR-C-C-алкилена, O-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или C-C-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR, где R определен выше, SO, SO и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C-C-алкила, фторированного C-C-алкила и C-C-алкокси. Более предпочтительно, R в указанном случае выбран из группы, состоящей из C-C-алкила, C-C-гидроксиалкила, C-C-алкокси, C-C-алкокси-C-C-алкокси, C-C-алкенила, фторированного C-C-алкенила, NRR, ONRR, C-C-алкилен-NRR, где R и R независимо друг от друга представляют собой H, C-C-алкил или C-C-алкокси, уреидо (NHCONH), C-C-циклоалкил, фторированный C-C-циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.
a
1
6
1
4
2
4
3
6
3
6
Даже более предпочтительно, R в указанном случае выбран из группы, состоящей из C-C-алкила, C-C-алкокси, C-C-алкенила, C-C-циклоалкила, фторированного C-C-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксооксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, 4-метилпиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.
трет
2
3
2
2
В указанном случае, то есть, если A представляет собой 1,4-фенилен, предпочтительными примерами для Ar, в частности, являются следующие: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3--бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-(цианофенил), 2,5-диметилфенил, 2,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH-N(CH))фенил, 3-(NH-CO-NH)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.
1
1
В особенности предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые имеют формулы I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t, где R и Ar имеют определенные выше значения. Предпочтительными значениями R и Ar являются те, которые определены выше.
Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.q, I.r, I.s и I.t, перечислены в нижеследующих таблицах с 1 по:
Таблица 1
4
1
Соединения формулы I.q, в которых R представляет собой метил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 2
4
1
Соединения формулы I.q, в которых R представляет собой фторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 3
4
1
Соединения формулы I.q, в которых R представляет собой дифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 4
4
1
Соединения формулы I.q, в которых R представляет собой трифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 5
4
1
Соединения формулы I.r, в которых R представляет собой метил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 6
4
1
Соединения формулы I.r, в которых R представляет собой фторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 7
4
1
Соединения формулы I.r, в которых R представляет собой дифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 8
4
1
Соединения формулы I.r, в которых R представляет собой трифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 9
3
1
Соединения формулы I.s, в которых R представляет собой метил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 10
3
1
Соединения формулы I.s, в которых R представляет собой фторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 11
3
1
Соединения формулы I.s, в которых R представляет собой дифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 12
3
1
Соединения формулы I.r, в которых R представляет собой трифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 13
3
1
Соединения формулы I.t, в которых R представляет собой метил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 14
3
1
Соединения формулы I.t, в которых R представляет собой фторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 15
3
1
Соединения формулы I.t, в которых R представляет собой дифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
Таблица 16
3
1
Соединения формулы I.t, в которых R представляет собой трифторметил и комбинация из R и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A
1
Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t представляют собой индивидуальные соединения, перечисленные выше, где переменные Ar и R имеют значения, данные в одной строке в таблице A.
Таблица A
№
R<sup>1</sup>
Ar
1
пропил
3-метилфенил
2
пропил
3-этилфенил
3
пропил
3-пропилфенил
4
пропил
3-изопропилфенил
5
пропил
3-втор-бутилфенил
6
пропил
3-трет-бутилфенил
7
пропил
3-изобутилфенил
8
пропил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
9
пропил
3-винилфенил
10
пропил
3-изопропенилфенил
11
пропил
3-фторфенил
12
пропил
3-хлорфенил
13
пропил
3-бромфенил
14
пропил
3-йодфенил
15
пропил
3-(фторметил)фенил
16
пропил
3-(дифторметил)фенил
17
пропил
3-(трифторметил)фенил
18
пропил
3,5-бис(трифторметил)фенил
19
пропил
3-(1-фторэтил)фенил
20
пропил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
21
пропил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
22
пропил
3-(2-фторэтил)фенил
23
пропил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
24
пропил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
25
пропил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
26
пропил
3-(3-фторпропил)фенил
27
пропил
3-(2-фторпропил)фенил
28
пропил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
29
пропил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
30
пропил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
31
пропил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
32
пропил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
33
пропил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
34
пропил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
35
пропил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
36
пропил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
37
пропил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
38
пропил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
39
пропил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
40
пропил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
41
пропил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
42
пропил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
43
пропил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
44
пропил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
45
пропил
3-метоксифенил
46
пропил
3-этоксифенил
47
пропил
3-пропоксифенил
48
пропил
3-изопропоксифенил
49
пропил
3-бутоксифенил
50
пропил
3-(фторметокси)фенил
51
пропил
3-(дифторметокси)фенил
52
пропил
3-(трифторметокси)фенил
53
пропил
3-(2-фторэтокси)фенил
54
пропил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
55
пропил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
56
пропил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
57
пропил
3-циклопропилфенил
58
пропил
3-циклобутилфенил
59
пропил
3-циклопентилфенил
60
пропил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
61
пропил
3,4-дифторфенил
62
пропил
3-бром-2-фторфенил
63
пропил
2-бром-3-фторфенил
64
пропил
3-бром-2,5-дифторфенил
65
пропил
5-бром-2,4-дифторфенил
66
пропил
3-бром-2,4-дифторфенил
67
пропил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
68
пропил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
69
пропил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
70
пропил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
71
пропил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
72
пропил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
73
пропил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
74
пропил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
75
пропил
5-бром-2-метоксифенил
76
пропил
3-бром-4-метоксифенил
77
пропил
2-фтор-3-изопропилфенил
78
пропил
4-фтор-3-изопропилфенил
79
пропил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
80
пропил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
81
пропил
3-ацетилфенил
82
пропил
3-ацетиламинофенил
83
пропил
3-карбоксифенил
84
пропил
3-цианофенил
85
пропил
3-нитрофенил
86
пропил
3-гидроксифенил
87
пропил
3-(O-бензил)фенил
88
пропил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
89
пропил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
90
пропил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
91
пропил
3-(метилсульфанил)фенил
92
пропил
3-(фторметилсульфанил)фенил
93
пропил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
94
пропил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
95
пропил
3-(метилсульфонил)фенил
96
пропил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
97
пропил
3-(метоксиамино)фенил
98
пропил
3-(этоксиамино)фенил
99
пропил
3-(N-метиламиноокси)фенил
100
пропил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
101
пропил
3-(азетидин-1-ил)фенил
102
пропил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
103
пропил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
104
пропил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
105
пропил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
106
пропил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
107
пропил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
108
пропил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
109
пропил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
110
пропил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
111
пропил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
112
пропил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
113
пропил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
114
пропил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
115
пропил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
116
пропил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
117
пропил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
118
пропил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
119
пропил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
120
пропил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
121
пропил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
122
пропил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
123
пропил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
124
пропил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
125
пропил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
126
пропил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
127
пропил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
128
пропил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
129
пропил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
130
пропил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
131
пропил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
132
пропил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
133
пропил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
134
пропил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
135
пропил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
136
пропил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
137
пропил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
138
пропил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
139
пропил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
140
пропил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
141
пропил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
142
пропил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
143
пропил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
144
пропил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
145
пропил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
146
пропил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
147
пропил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
148
пропил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
149
пропил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
150
пропил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
151
пропил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
152
пропил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
153
пропил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
154
пропил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
155
пропил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
156
пропил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
157
пропил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
158
пропил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
159
пропил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
160
пропил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
161
пропил
3-(морфолин-4-ил)фенил
162
пропил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
163
пропил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
164
пропил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
165
пропил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
166
пропил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
167
пропил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
168
пропил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
169
пропил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
170
пропил
3-(пиррол-1-ил)фенил
171
пропил
3-(пиррол-2-ил)фенил
172
пропил
3-(пиррол-3-ил)фенил
173
пропил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
174
пропил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
175
пропил
3-(фуран-2-ил)фенил
176
пропил
3-(фуран-3-ил)фенил
177
пропил
3-(тиофен-2-ил)фенил
178
пропил
3-(тиофен-3-ил)фенил
179
пропил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
180
пропил
3-(пиразол-1-ил)фенил
181
пропил
3-(пиразол-3-ил)фенил
182
пропил
3-(пиразол-4-ил)фенил
183
пропил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
184
пропил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
185
пропил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
186
пропил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
187
пропил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
188
пропил
3-(имидазол-1-ил)фенил
189
пропил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
190
пропил
3-(оксазол-2-ил)фенил
191
пропил
3-(оксазол-4-ил)фенил
192
пропил
3-(оксазол-5-ил)фенил
193
пропил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
194
пропил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
195
пропил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
196
пропил
3-(тиазол-2-ил)фенил
197
пропил
3-(тиазол-4-ил)фенил
198
пропил
3-(тиазол-5-ил)фенил
199
пропил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
200
пропил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
201
пропил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
202
пропил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
203
пропил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
204
пропил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
205
пропил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
206
пропил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
207
пропил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
208
пропил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
209
пропил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
210
пропил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
211
пропил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
212
пропил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
213
пропил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
214
пропил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
215
пропил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
216
пропил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
217
пропил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
218
пропил
3-(тетразол-1-ил)фенил
219
пропил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
220
пропил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
221
пропил
3-фуразан-3-илфенил
222
пропил
3-(пирид-2-ил)фенил
223
пропил
3-(пирид-3-ил)фенил
224
пропил
3-(пирид-4-ил)фенил
225
пропил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
226
пропил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
227
пропил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
228
пропил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
229
пропил
5-бромпиридин-3-ил
230
пропил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
231
пропил
4-метилпиридин-2-ил
232
пропил
6-метилпиридин-2-ил
233
пропил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
234
пропил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
235
пропил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
236
пропил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
237
пропил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
238
пропил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
239
пропил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
240
пропил
2-феноксипиридин-5-ил
241
пропил
2,3-дихлорфенил
242
пропил
2,5-дихлорфенил
243
пропил
3,5-дихлорфенил
244
пропил
3-хлор-4-фторфенил
245
пропил
4-бром-2,5-дихлорфенил
246
пропил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
247
пропил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
248
пропил
2,5-диметилфенил
249
пропил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
250
пропил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
251
пропил
2,5-диметоксифенил
252
пропил
2-метокси-5-метилфенил
253
пропил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
254
пропил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
255
пропил
тиен-2-ил
256
пропил
тиен-3-ил
257
пропил
3-хлортиен-2-ил
258
пропил
4-хлортиен-2-ил
259
пропил
5-хлортиен-2-ил
260
пропил
3-бромтиен-2-ил
261
пропил
4-бромтиен-2-ил
262
пропил
5-бромтиен-2-ил
263
пропил
4,5-дихлортиен-2-ил
264
пропил
4,5-дибромтиен-2-ил
265
пропил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
266
пропил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
267
пропил
5-метилтиен-2-ил
268
пропил
5-этилтиен-2-ил
269
пропил
5-пропилтиен-2-ил
270
пропил
5-(трифторметил)тиен-2-ил
271
пропил
5-фенилтиен-2-ил
272
пропил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
273
пропил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
274
пропил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
275
пропил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
276
пропил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
277
пропил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
278
пропил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
279
пропил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
280
пропил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
281
пропил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
282
пропил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
283
пропил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
284
пропил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
285
пропил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
286
пропил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
287
пропил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
288
пропил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
289
пропил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
290
пропил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
291
пропил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
292
пропил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
293
пропил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
294
пропил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
295
пропил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
296
пропил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
297
пропил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
298
пропил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
299
пропил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
300
пропил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
301
пропил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
302
пропил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
303
пропил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
304
пропил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
305
пропил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
306
пропил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
307
пропил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
308
пропил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
309
пропил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
310
пропил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
311
пропил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
312
пропил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
313
пропил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
314
пропил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
315
пропил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
316
пропил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
317
пропил
2-хлортиен-3-ил
318
пропил
4-хлортиен-3-ил
319
пропил
5-хлортиен-3-ил
320
пропил
2-бромтиен-3-ил
321
пропил
4-бромтиен-3-ил
322
пропил
5-бромтиен-3-ил
323
пропил
2,5-дихлортиен-3-ил
324
пропил
2,5-дибромтиен-3-ил
325
пропил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
326
пропил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
327
пропил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
328
пропил
2,5-диметилтиен-3-ил
329
пропил
4-гидрокситиен-3-ил
330
пропил
2-фенилтиен-3-ил
331
пропил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
332
пропил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
333
пропил
бензо[b]тиофен-2-ил
334
пропил
бензо[b]тиофен-3-ил
335
пропил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
336
пропил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
337
пропил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
338
пропил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
339
пропил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
340
этил
3-метилфенил
341
этил
3-этилфенил
342
этил
3-пропилфенил
343
этил
3-изопропилфенил
344
этил
3-втор-бутилфенил
345
этил
3-трет-бутилфенил
346
этил
3-изобутилфенил
347
этил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
348
этил
3-винилфенил
349
этил
3-изопропенилфенил
350
этил
3-фторфенил
351
этил
3-хлорфенил
352
этил
3-бромфенил
353
этил
3-йодфенил
354
этил
3-(фторметил)фенил
355
этил
3-(дифторметил)фенил
356
этил
3-(трифторметил)фенил
356
этил
3,5-бис(трифторметил)фенил
358
этил
3-(1-фторэтил)фенил
359
этил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
360
этил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
361
этил
3-(2-фторэтил)фенил
362
этил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
363
этил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
364
этил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
365
этил
3-(3-фторпропил)фенил
366
этил
3-(2-фторпропил)фенил
367
этил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
368
этил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
369
этил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
370
этил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
371
этил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
372
этил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
373
этил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
374
этил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
375
этил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
376
этил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
377
этил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
378
этил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
379
этил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
380
этил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
381
этил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
382
этил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
383
этил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
384
этил
3-метоксифенил
385
этил
3-этоксифенил
386
этил
3-пропоксифенил
387
этил
3-изопропоксифенил
388
этил
3-бутоксифенил
389
этил
3-(фторметокси)фенил
390
этил
3-(дифторметокси)фенил
391
этил
3-(трифторметокси)фенил
392
этил
3-(2-фторэтокси)фенил
393
этил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
394
этил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
395
этил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
396
этил
3-циклопропилфенил
397
этил
3-циклобутилфенил
398
этил
3-циклопентилфенил
399
этил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
400
этил
3,4-дифторфенил
401
этил
3-бром-2-фторфенил
402
этил
2-бром-3-фторфенил
403
этил
3-бром-2,5-дифторфенил
404
этил
5-бром-2,4-дифторфенил
405
этил
3-бром-2,4-дифторфенил
406
этил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
407
этил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
408
этил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
409
этил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
410
этил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
411
этил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
412
этил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
413
этил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
414
этил
5-бром-2-метоксифенил
415
этил
3-бром-4-метоксифенил
416
этил
2-фтор-3-изопропилфенил
417
этил
4-фтор-3-изопропилфенил
418
этил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
419
этил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
420
этил
3-ацетилфенил
421
этил
3-ацетиламинофенил
422
этил
3-карбоксифенил
423
этил
3-цианофенил
424
этил
3-нитрофенил
425
этил
3-гидроксифенил
426
этил
3-(O-бензил)фенил
427
этил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
428
этил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
429
этил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
430
этил
3-(метилсульфанил)фенил
431
этил
3-(фторметилсульфанил)фенил
432
этил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
433
этил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
434
этил
3-(метилсульфонил)фенил
435
этил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
436
этил
3-(метоксиамино)фенил
437
этил
3-(этоксиамино)фенил
438
этил
3-(N-метиламиноокси)фенил
439
этил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
440
этил
3-(азетидин-1-ил)фенил
441
этил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
442
этил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
443
этил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
444
этил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
445
этил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
446
этил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
447
этил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
448
этил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
449
этил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
450
этил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
451
этил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
452
этил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
453
этил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
454
этил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
455
этил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
456
этил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
457
этил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
458
этил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
459
этил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
460
этил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
461
этил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
462
этил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
463
этил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
464
этил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
465
этил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
466
этил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
467
этил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
468
этил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
469
этил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
470
этил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
471
этил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
472
этил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
473
этил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
474
этил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
475
этил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
476
этил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
477
этил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
478
этил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
479
этил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
480
этил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
481
этил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
482
этил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
483
этил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
484
этил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
485
этил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
486
этил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
487
этил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
488
этил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
489
этил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
490
этил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
491
этил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
492
этил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
493
этил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
494
этил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
495
этил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
496
этил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
497
этил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
498
этил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
499
этил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
500
этил
3-(морфолин-4-ил)фенил
501
этил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
502
этил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
503
этил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
504
этил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
505
этил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
506
этил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
507
этил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
508
этил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
509
этил
3-(пиррол-1-ил)фенил
510
этил
3-(пиррол-2-ил)фенил
511
этил
3-(пиррол-3-ил)фенил
512
этил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
513
этил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
514
этил
3-(фуран-2-ил)фенил
515
этил
3-(фуран-3-ил)фенил
516
этил
3-(тиофен-2-ил)фенил
517
этил
3-(тиофен-3-ил)фенил
518
этил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
519
этил
3-(пиразол-1-ил)фенил
520
этил
3-(пиразол-3-ил)фенил
521
этил
3-(пиразол-4-ил)фенил
522
этил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
523
этил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
524
этил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
525
этил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
526
этил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
527
этил
3-(имидазол-1-ил)фенил
528
этил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
529
этил
3-(оксазол-2-ил)фенил
530
этил
3-(оксазол-4-ил)фенил
531
этил
3-(оксазол-5-ил)фенил
532
этил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
533
этил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
534
этил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
535
этил
3-(тиазол-2-ил)фенил
536
этил
3-(тиазол-4-ил)фенил
537
этил
3-(тиазол-5-ил)фенил
538
этил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
539
этил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
540
этил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
541
этил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
542
этил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
543
этил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
544
этил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
545
этил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
546
этил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
547
этил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
548
этил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
549
этил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
550
этил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
551
этил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
552
этил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
553
этил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
554
этил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
555
этил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
556
этил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
557
этил
3-(тетразол-1-ил)фенил
558
этил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
559
этил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
560
этил
3-фуразан-3-илфенил
561
этил
3-(пирид-2-ил)фенил
562
этил
3-(пирид-3-ил)фенил
563
этил
3-(пирид-4-ил)фенил
564
этил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
565
этил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
566
этил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
567
этил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
568
этил
5-бромпиридин-3-ил
569
этил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
570
этил
4-метилпиридин-2-ил
571
этил
6-метилпиридин-2-ил
572
этил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
573
этил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
574
этил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
575
этил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
576
этил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
577
этил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
578
этил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
579
этил
2-феноксипиридин-5-ил
580
этил
2,3-дихлорфенил
581
этил
2,5-дихлорфенил
582
этил
3,5-дихлорфенил
583
этил
3-хлор-4-фторфенил
584
этил
4-бром-2,5-дихлорфенил
585
этил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
586
этил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
587
этил
2,5-диметилфенил
588
этил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
589
этил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
590
этил
2,5-диметоксифенил
591
этил
2-метокси-5-метилфенил
592
этил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
593
этил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
594
этил
тиен-2-ил
595
этил
тиен-3-ил
596
этил
3-хлортиен-2-ил
597
этил
4-хлортиен-2-ил
598
этил
5-хлортиен-2-ил
599
этил
3-бромтиен-2-ил
600
этил
4-бромтиен-2-ил
601
этил
5-бромтиен-2-ил
602
этил
4,5-дихлортиен-2-ил
603
этил
4,5-дибромтиен-2-ил
604
этил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
605
этил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
606
этил
5-метилтиен-2-ил
607
этил
5-этилтиен-2-ил
608
этил
5-пропилтиен-2-ил
609
этил
5-трифторметилтиен-2-ил
610
этил
5-фенилтиен-2-ил
611
этил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
612
этил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
613
этил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
614
этил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
615
этил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
616
этил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
617
этил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
618
этил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
619
этил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
620
этил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
621
этил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
622
этил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
623
этил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
624
этил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
625
этил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
626
этил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
627
этил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
628
этил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
629
этил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
630
этил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
631
этил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
632
этил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
633
этил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
634
этил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
635
этил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
636
этил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
637
этил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
638
этил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
639
этил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
640
этил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
641
этил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
642
этил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
643
этил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
644
этил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
645
этил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
646
этил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
647
этил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
648
этил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
649
этил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
650
этил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
651
этил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
652
этил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
653
этил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
654
этил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
655
этил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
656
этил
2-хлортиен-3-ил
657
этил
4-хлортиен-3-ил
658
этил
5-хлортиен-3-ил
659
этил
2-бромтиен-3-ил
660
этил
4-бромтиен-3-ил
661
этил
5-бромтиен-3-ил
662
этил
2,5-дихлортиен-3-ил
663
этил
2,5-дибромтиен-3-ил
664
этил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
665
этил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
666
этил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
667
этил
2,5-диметилтиен-3-ил
668
этил
4-гидрокситиен-3-ил
669
этил
2-фенилтиен-3-ил
670
этил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
671
этил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
672
этил
бензо[b]тиофен-2-ил
673
этил
бензо[b]тиофен-3-ил
674
этил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
675
этил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
676
этил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
677
этил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
678
этил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
679
метил
3-метилфенил
680
метил
3-этилфенил
681
метил
3-пропилфенил
682
метил
3-изопропилфенил
683
метил
3-втор-бутилфенил
684
метил
3-трет-бутилфенил
685
метил
3-изобутилфенил
686
метил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
687
метил
3-винилфенил
688
метил
3-изопропенилфенил
689
метил
3-фторфенил
690
метил
3-хлорфенил
691
метил
3-бромфенил
692
метил
3-йодфенил
693
метил
3-(фторметил)фенил
694
метил
3-(дифторметил)фенил
695
метил
3-(трифторметил)фенил
696
метил
3,5-бис(трифторметил)фенил
697
метил
3-(1-фторэтил)фенил
698
метил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
699
метил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
700
метил
3-(2-фторэтил)фенил
701
метил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
702
метил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
703
метил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
704
метил
3-(3-фторпропил)фенил
705
метил
3-(2-фторпропил)фенил
706
метил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
707
метил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
708
метил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
709
метил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
710
метил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
711
метил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
712
метил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
713
метил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
714
метил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
715
метил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
716
метил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
717
метил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
718
метил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
719
метил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
720
метил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
721
метил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
722
метил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
723
метил
3-метоксифенил
724
метил
3-этоксифенил
725
метил
3-пропоксифенил
726
метил
3-изопропоксифенил
727
метил
3-бутоксифенил
728
метил
3-(фторметокси)фенил
729
метил
3-(дифторметокси)фенил
730
метил
3-(трифторметокси)фенил
731
метил
3-(2-фторэтокси)фенил
732
метил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
733
метил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
734
метил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
735
метил
3-циклопропилфенил
736
метил
3-циклобутилфенил
737
метил
3-циклопентилфенил
738
метил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
739
метил
3,4-дифторфенил
740
метил
3-бром-2-фторфенил
741
метил
2-бром-3-фторфенил
742
метил
3-бром-2,5-дифторфенил
743
метил
5-бром-2,4-дифторфенил
744
метил
3-бром-2,4-дифторфенил
745
метил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
746
метил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
747
метил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
748
метил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
749
метил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
750
метил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
751
метил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
752
метил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
753
метил
5-бром-2-метоксифенил
754
метил
3-бром-4-метоксифенил
755
метил
2-фтор-3-изопропилфенил
756
метил
4-фтор-3-изопропилфенил
757
метил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
758
метил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
759
метил
3-ацетилфенил
760
метил
3-ацетиламинофенил
761
метил
3-карбоксифенил
762
метил
3-цианофенил
763
метил
3-нитрофенил
764
метил
3-гидроксифенил
765
метил
3-(O-бензил)фенил
766
метил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
767
метил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
768
метил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
769
метил
3-(метилсульфанил)фенил
770
метил
3-(фторметилсульфанил)фенил
771
метил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
772
метил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
773
метил
3-(метилсульфонил)фенил
774
метил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
775
метил
3-(метоксиамино)фенил
776
метил
3-(этоксиамино)фенил
777
метил
3-(N-метиламиноокси)фенил
778
метил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
779
метил
3-(азетидин-1-ил)фенил
780
метил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
781
метил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
782
метил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
783
метил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
784
метил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
785
метил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
786
метил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
787
метил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
788
метил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
789
метил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
790
метил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
791
метил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
792
метил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
793
метил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
794
метил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
795
метил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
796
метил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
797
метил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
798
метил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
799
метил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
800
метил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
801
метил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
802
метил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
803
метил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
804
метил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
805
метил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
806
метил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
807
метил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
808
метил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
809
метил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
810
метил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
811
метил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
812
метил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
813
метил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
814
метил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
815
метил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
816
метил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
817
метил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
818
метил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
819
метил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
820
метил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
821
метил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
822
метил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
823
метил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
824
метил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
825
метил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
826
метил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
827
метил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
828
метил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
829
метил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
830
метил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
831
метил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
832
метил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
833
метил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
834
метил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
835
метил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
836
метил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
837
метил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
838
метил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
839
метил
3-(морфолин-4-ил)фенил
840
метил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
841
метил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
842
метил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
843
метил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
844
метил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
845
метил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
846
метил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
847
метил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
848
метил
3-(пиррол-1-ил)фенил
849
метил
3-(пиррол-2-ил)фенил
850
метил
3-(пиррол-3-ил)фенил
851
метил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
852
метил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
853
метил
3-(фуран-2-ил)фенил
854
метил
3-(фуран-3-ил)фенил
855
метил
3-(тиофен-2-ил)фенил
856
метил
3-(тиофен-3-ил)фенил
857
метил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
858
метил
3-(пиразол-1-ил)фенил
859
метил
3-(пиразол-3-ил)фенил
860
метил
3-(пиразол-4-ил)фенил
861
метил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
862
метил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
863
метил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
864
метил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
865
метил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
866
метил
3-(имидазол-1-ил)фенил
867
метил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
868
метил
3-(оксазол-2-ил)фенил
869
метил
3-(оксазол-4-ил)фенил
870
метил
3-(оксазол-5-ил)фенил
871
метил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
872
метил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
873
метил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
874
метил
3-(тиазол-2-ил)фенил
875
метил
3-(тиазол-4-ил)фенил
876
метил
3-(тиазол-5-ил)фенил
877
метил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
878
метил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
879
метил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
880
метил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
881
метил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
882
метил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
883
метил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
884
метил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
885
метил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
886
метил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
887
метил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
888
метил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
889
метил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
890
метил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
891
метил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
892
метил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
893
метил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
894
метил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
895
метил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
896
метил
3-(тетразол-1-ил)фенил
897
метил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
898
метил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
899
метил
3-фуразан-3-илфенил
900
метил
3-(пирид-2-ил)фенил
901
метил
3-(пирид-3-ил)фенил
902
метил
3-(пирид-4-ил)фенил
903
метил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
904
метил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
905
метил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
906
метил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
907
метил
5-бромпиридин-3-ил
908
метил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
909
метил
4-метилпиридин-2-ил
910
метил
6-метилпиридин-2-ил
911
метил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
912
метил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
913
метил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
914
метил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
915
метил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
916
метил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
917
метил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
918
метил
2-феноксипиридин-5-ил
919
метил
2,3-дихлорфенил
920
метил
2,5-дихлорфенил
921
метил
3,5-дихлорфенил
922
метил
3-хлор-4-фторфенил
923
метил
4-бром-2,5-дихлорфенил
924
метил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
925
метил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
926
метил
2,5-диметилфенил
927
метил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
928
метил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
929
метил
2,5-диметоксифенил
930
метил
2-метокси-5-метилфенил
931
метил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
932
метил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
933
метил
тиен-2-ил
934
метил
тиен-3-ил
935
метил
3-хлортиен-2-ил
936
метил
4-хлортиен-2-ил
937
метил
5-хлортиен-2-ил
938
метил
3-бромтиен-2-ил
939
метил
4-бромтиен-2-ил
940
метил
5-бромтиен-2-ил
941
метил
4,5-дихлортиен-2-ил
942
метил
4,5-дибромтиен-2-ил
943
метил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
944
метил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
945
метил
5-метилтиен-2-ил
946
метил
5-этилтиен-2-ил
947
метил
5-пропилтиен-2-ил
948
метил
5-трифторметилтиен-2-ил
949
метил
5-фенилтиен-2-ил
950
метил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
951
метил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
952
метил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
953
метил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
954
метил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
955
метил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
956
метил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
957
метил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
958
метил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
959
метил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
960
метил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
961
метил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
962
метил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
963
метил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
964
метил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
965
метил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
966
метил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
967
метил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
968
метил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
969
метил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
970
метил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
971
метил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
972
метил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
973
метил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
974
метил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
975
метил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
976
метил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
977
метил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
978
метил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
979
метил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
980
метил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
981
метил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
982
метил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
983
метил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
984
метил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
985
метил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
986
метил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
987
метил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
988
метил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
989
метил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
990
метил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
991
метил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
992
метил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
993
метил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
994
метил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
995
метил
2-хлортиен-3-ил
996
метил
4-хлортиен-3-ил
997
метил
5-хлортиен-3-ил
998
метил
2-бромтиен-3-ил
999
метил
4-бромтиен-3-ил
1000
метил
5-бромтиен-3-ил
1001
метил
2,5-дихлортиен-3-ил
1002
метил
2,5-дибромтиен-3-ил
1003
метил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
1004
метил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1005
метил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1006
метил
2,5-диметилтиен-3-ил
1007
метил
4-гидрокситиен-3-ил
1008
метил
2-фенилтиен-3-ил
1009
метил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1010
метил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1011
метил
бензо[b]тиофен-2-ил
1012
метил
бензо[b]тиофен-3-ил
1013
метил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1014
метил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1015
метил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1016
метил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1017
метил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1018
H
3-метилфенил
1019
H
3-этилфенил
1020
H
3-пропилфенил
1021
H
3-изопропилфенил
1022
H
3-втор-бутилфенил
1023
H
3-трет-бутилфенил
1024
H
3-изобутилфенил
1025
H
3-(1,1-диметилпропил)фенил
1026
H
3-винилфенил
1027
H
3-изопропенилфенил
1028
H
3-фторфенил
1029
H
3-хлорфенил
1030
H
3-бромфенил
1031
H
3-йодфенил
1032
H
3-(фторметил)фенил
1033
H
3-(дифторметил)фенил
1034
H
3-(трифторметил)фенил
1035
H
3,5-бис(трифторметил)фенил
1036
H
3-(1-фторэтил)фенил
1037
H
3-((S)-1-фторэтил)фенил
1038
H
3-((R)-1-фторэтил)фенил
1039
H
3-(2-фторэтил)фенил
1040
H
3-(1,1-дифторэтил)фенил
1041
H
3-(2,2-дифторэтил)фенил
1042
H
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1043
H
3-(3-фторпропил)фенил
1044
H
3-(2-фторпропил)фенил
1045
H
3-((S)-2-фторпропил)фенил
1046
H
3-((R)-2-фторпропил)фенил
1047
H
3-(3,3-дифторпропил)фенил
1048
H
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1049
H
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1050
H
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1051
H
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1052
H
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1053
H
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1054
H
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1055
H
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1056
H
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1057
H
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1058
H
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1059
H
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1060
H
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1061
H
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1062
H
3-метоксифенил
1063
H
3-этоксифенил
1064
H
3-пропоксифенил
1065
H
3-изопропоксифенил
1066
H
3-бутоксифенил
1067
H
3-(фторметокси)фенил
1068
H
3-(дифторметокси)фенил
1069
H
3-(трифторметокси)фенил
1070
H
3-(2-фторэтокси)фенил
1071
H
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1072
H
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1073
H
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1074
H
3-циклопропилфенил
1075
H
3-циклобутилфенил
1076
H
3-циклопентилфенил
1077
H
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1078
H
3,4-дифторфенил
1079
H
3-бром-2-фторфенил
1080
H
2-бром-3-фторфенил
1081
H
3-бром-2,5-дифторфенил
1082
H
5-бром-2,4-дифторфенил
1083
H
3-бром-2,4-дифторфенил
1084
H
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1085
H
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1086
H
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1087
H
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1088
H
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1089
H
4-бром-3-(трифторметил)фенил
1090
H
3-бром-5-(трифторметил)фенил
1091
H
2-бром-5-(трифторметил)фенил
1092
H
5-бром-2-метоксифенил
1093
H
3-бром-4-метоксифенил
1094
H
2-фтор-3-изопропилфенил
1095
H
4-фтор-3-изопропилфенил
1096
H
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1097
H
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1098
H
3-ацетилфенил
1099
H
3-ацетиламинофенил
1100
H
3-карбоксифенил
1101
H
3-цианофенил
1102
H
3-нитрофенил
1103
H
3-гидроксифенил
1104
H
3-(O-бензил)фенил
1105
H
3-(2-метоксиэтокси)фенил
1106
H
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
1107
H
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
1108
H
3-(метилсульфанил)фенил
1109
H
3-(фторметилсульфанил)фенил
1110
H
3-(дифторметилсульфанил)фенил
1111
H
3-(трифторметилсульфанил)фенил
1112
H
3-(метилсульфонил)фенил
1113
H
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1114
H
3-(метоксиамино)фенил
1115
H
3-(этоксиамино)фенил
1116
H
3-(N-метиламиноокси)фенил
1117
H
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1118
H
3-(азетидин-1-ил)фенил
1119
H
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1120
H
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1121
H
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1122
H
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1123
H
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1124
H
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1125
H
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1126
H
3-(пирролидин-1-ил)фенил
1127
H
3-(пирролидин-2-ил)фенил
1128
H
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1129
H
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1130
H
3-(пирролидин-3-ил)фенил
1131
H
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1132
H
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1133
H
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1134
H
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1135
H
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1136
H
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1137
H
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1138
H
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1139
H
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1140
H
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1141
H
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1142
H
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1143
H
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1144
H
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1145
H
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1146
H
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1147
H
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1148
H
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1149
H
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1150
H
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1151
H
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1152
H
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1153
H
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1154
H
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1155
H
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1156
H
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1157
H
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1158
H
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1159
H
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1160
H
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1161
H
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1162
H
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1163
H
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1164
H
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1165
H
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1166
H
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1167
H
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1168
H
3-(пиперидин-1-ил)фенил
1169
H
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1170
H
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1171
H
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1172
H
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1173
H
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1174
H
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1175
H
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1176
H
3-(пиперазин-1-ил)фенил
1177
H
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1178
H
3-(морфолин-4-ил)фенил
1179
H
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1180
H
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1181
H
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1182
H
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1183
H
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1184
H
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1185
H
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1186
H
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1187
H
3-(пиррол-1-ил)фенил
1188
H
3-(пиррол-2-ил)фенил
1189
H
3-(пиррол-3-ил)фенил
1190
H
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1191
H
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1192
H
3-(фуран-2-ил)фенил
1193
H
3-(фуран-3-ил)фенил
1194
H
3-(тиофен-2-ил)фенил
1195
H
3-(тиофен-3-ил)фенил
1196
H
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1197
H
3-(пиразол-1-ил)фенил
1198
H
3-(пиразол-3-ил)фенил
1199
H
3-(пиразол-4-ил)фенил
1200
H
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1201
H
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1202
H
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1203
H
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1204
H
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1205
H
3-(имидазол-1-ил)фенил
1206
H
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1207
H
3-(оксазол-2-ил)фенил
1208
H
3-(оксазол-4-ил)фенил
1209
H
3-(оксазол-5-ил)фенил
1210
H
3-(изоксазол-3-ил)фенил
1211
H
3-(изоксазол-4-ил)фенил
1212
H
3-(изоксазол-5-ил)фенил
1213
H
3-(тиазол-2-ил)фенил
1214
H
3-(тиазол-4-ил)фенил
1215
H
3-(тиазол-5-ил)фенил
1216
H
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1217
H
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1218
H
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1219
H
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1220
H
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1221
H
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1222
H
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1223
H
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1224
H
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1225
H
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1226
H
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1227
H
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1228
H
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1229
H
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1230
H
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1231
H
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1232
H
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1233
H
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1234
H
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1235
H
3-(тетразол-1-ил)фенил
1236
H
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1237
H
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1238
H
3-фуразан-3-илфенил
1239
H
3-(пирид-2-ил)фенил
1240
H
3-(пирид-3-ил)фенил
1241
H
3-(пирид-4-ил)фенил
1242
H
3-(пиримидин-2-ил)фенил
1243
H
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1244
H
3-(пиримидин-4-ил)фенил
1245
H
3-(пиримидин-5-ил)фенил
1246
H
5-бромпиридин-3-ил
1247
H
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1248
H
4-метилпиридин-2-ил
1249
H
6-метилпиридин-2-ил
1250
H
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1251
H
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1252
H
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1253
H
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1254
H
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1255
H
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1256
H
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1257
H
2-феноксипиридин-5-ил
1258
H
2,3-дихлорфенил
1259
H
2,5-дихлорфенил
1260
H
3,5-дихлорфенил
1261
H
3-хлор-4-фторфенил
1262
H
4-бром-2,5-дихлорфенил
1263
H
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1264
H
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1265
H
2,5-диметилфенил
1266
H
2,5-ди-(трифторметил)фенил
1267
H
3,5-ди-(трифторметил)фенил
1268
H
2,5-диметоксифенил
1269
H
2-метокси-5-метилфенил
1270
H
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1271
H
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1272
H
тиен-2-ил
1273
H
тиен-3-ил
1274
H
3-хлортиен-2-ил
1275
H
4-хлортиен-2-ил
1276
H
5-хлортиен-2-ил
1277
H
3-бромтиен-2-ил
1278
H
4-бромтиен-2-ил
1279
H
5-бромтиен-2-ил
1280
H
4,5-дихлортиен-2-ил
1281
H
4,5-дибромтиен-2-ил
1282
H
4-бром-5-хлортиен-2-ил
1283
H
3-бром-5-хлортиен-2-ил
1284
H
5-метилтиен-2-ил
1285
H
5-этилтиен-2-ил
1286
H
5-пропилтиен-2-ил
1287
H
5-трифторметилтиен-2-ил
1288
H
5-фенилтиен-2-ил
1289
H
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1290
H
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1291
H
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1292
H
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1293
H
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1294
H
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1295
H
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1296
H
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1297
H
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1298
H
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1299
H
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1300
H
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1301
H
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1302
H
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1303
H
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1304
H
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1305
H
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1306
H
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1307
H
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1308
H
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1309
H
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1310
H
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1311
H
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1312
H
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1313
H
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1314
H
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1315
H
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1316
H
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1317
H
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1318
H
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1319
H
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1320
H
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1321
H
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
1322
H
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
1323
H
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
1324
H
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1325
H
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1326
H
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
1327
H
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1328
H
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
1329
H
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1330
H
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
1331
H
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
1332
H
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
1333
H
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
1334
H
2-хлортиен-3-ил
1335
H
4-хлортиен-3-ил
1336
H
5-хлортиен-3-ил
1337
H
2-бромтиен-3-ил
1338
H
4-бромтиен-3-ил
1339
H
5-бромтиен-3-ил
1340
H
2,5-дихлортиен-3-ил
1341
H
2,5-дибромтиен-3-ил
1342
H
2,4,5-трихлортиен-3-ил
1343
H
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1344
H
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1345
H
2,5-диметилтиен-3-ил
1346
H
4-гидрокситиен-3-ил
1347
H
2-фенилтиен-3-ил
1348
H
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1349
H
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1350
H
бензо[b]тиофен-2-ил
1351
H
бензо[b]тиофен-3-ил
1352
H
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1353
H
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1354
H
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1355
H
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1356
H
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1357
3-фторпропил
3-метилфенил
1358
3-фторпропил
3-этилфенил
1359
3-фторпропил
3-пропилфенил
1360
3-фторпропил
3-изопропилфенил
1361
3-фторпропил
3-втор-бутилфенил
1362
3-фторпропил
3-трет-бутилфенил
1363
3-фторпропил
3-изобутилфенил
1364
3-фторпропил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
1365
3-фторпропил
3-винилфенил
1366
3-фторпропил
3-изопропенилфенил
1367
3-фторпропил
3-фторфенил
1368
3-фторпропил
3-хлорфенил
1369
3-фторпропил
3-бромфенил
1370
3-фторпропил
3-йодфенил
1371
3-фторпропил
3-(фторметил)фенил
1372
3-фторпропил
3-(дифторметил)фенил
1373
3-фторпропил
3-(трифторметил)фенил
1374
3-фторпропил
3,5-бис(трифторметил)фенил
1375
3-фторпропил
3-(1-фторэтил)фенил
1376
3-фторпропил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
1377
3-фторпропил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
1378
3-фторпропил
3-(2-фторэтил)фенил
1379
3-фторпропил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
1380
3-фторпропил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
1381
3-фторпропил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1382
3-фторпропил
3-(3-фторпропил)фенил
1383
3-фторпропил
3-(2-фторпропил)фенил
1384
3-фторпропил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
1385
3-фторпропил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
1386
3-фторпропил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
1387
3-фторпропил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1388
3-фторпропил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1389
3-фторпропил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1390
3-фторпропил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1391
3-фторпропил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1392
3-фторпропил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1393
3-фторпропил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1394
3-фторпропил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1395
3-фторпропил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1396
3-фторпропил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1397
3-фторпропил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1398
3-фторпропил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1399
3-фторпропил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1400
3-фторпропил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1401
3-фторпропил
3-метоксифенил
1402
3-фторпропил
3-этоксифенил
1403
3-фторпропил
3-пропоксифенил
1404
3-фторпропил
3-изопропоксифенил
1405
3-фторпропил
3-бутоксифенил
1406
3-фторпропил
3-(фторметокси)фенил
1407
3-фторпропил
3-(дифторметокси)фенил
1408
3-фторпропил
3-(трифторметокси)фенил
1409
3-фторпропил
3-(2-фторэтокси)фенил
1410
3-фторпропил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1411
3-фторпропил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1412
3-фторпропил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1413
3-фторпропил
3-циклопропилфенил
1414
3-фторпропил
3-циклобутилфенил
1415
3-фторпропил
3-циклопентилфенил
1416
3-фторпропил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1417
3-фторпропил
3,4-дифторфенил
1418
3-фторпропил
3-бром-2-фторфенил
1419
3-фторпропил
2-бром-3-фторфенил
1420
3-фторпропил
3-бром-2,5-дифторфенил
1421
3-фторпропил
5-бром-2,4-дифторфенил
1422
3-фторпропил
3-бром-2,4-дифторфенил
1423
3-фторпропил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1424
3-фторпропил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1425
3-фторпропил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1426
3-фторпропил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1427
3-фторпропил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1428
3-фторпропил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
1429
3-фторпропил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
1430
3-фторпропил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
1431
3-фторпропил
5-бром-2-метоксифенил
1432
3-фторпропил
3-бром-4-метоксифенил
1433
3-фторпропил
2-фтор-3-изопропилфенил
1434
3-фторпропил
4-фтор-3-изопропилфенил
1435
3-фторпропил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1436
3-фторпропил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1437
3-фторпропил
3-ацетилфенил
1438
3-фторпропил
3-ацетиламинофенил
1439
3-фторпропил
3-карбоксифенил
1440
3-фторпропил
3-цианофенил
1441
3-фторпропил
3-нитрофенил
1442
3-фторпропил
3-гидроксифенил
1443
3-фторпропил
3-(O-бензил)фенил
1444
3-фторпропил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
1445
3-фторпропил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
1446
3-фторпропил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
1447
3-фторпропил
3-(метилсульфанил)фенил
1448
3-фторпропил
3-(фторметилсульфанил)фенил
1449
3-фторпропил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
1450
3-фторпропил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
1451
3-фторпропил
3-(метилсульфонил)фенил
1452
3-фторпропил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1453
3-фторпропил
3-(метоксиамино)фенил
1454
3-фторпропил
3-(этоксиамино)фенил
1455
3-фторпропил
3-(N-метиламиноокси)фенил
1456
3-фторпропил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1457
3-фторпропил
3-(азетидин-1-ил)фенил
1458
3-фторпропил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1459
3-фторпропил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1460
3-фторпропил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1461
3-фторпропил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1462
3-фторпропил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1463
3-фторпропил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1464
3-фторпропил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1465
3-фторпропил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
1466
3-фторпропил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
1467
3-фторпропил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1468
3-фторпропил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1469
3-фторпропил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
1470
3-фторпропил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1471
3-фторпропил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1472
3-фторпропил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1473
3-фторпропил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1474
3-фторпропил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1475
3-фторпропил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1476
3-фторпропил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1477
3-фторпропил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1478
3-фторпропил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1479
3-фторпропил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1480
3-фторпропил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1481
3-фторпропил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1482
3-фторпропил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1483
3-фторпропил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1484
3-фторпропил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1485
3-фторпропил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1486
3-фторпропил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1487
3-фторпропил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1488
3-фторпропил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1489
3-фторпропил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1490
3-фторпропил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1491
3-фторпропил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1492
3-фторпропил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1493
3-фторпропил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1494
3-фторпропил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1495
3-фторпропил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1496
3-фторпропил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1497
3-фторпропил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1498
3-фторпропил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1499
3-фторпропил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1500
3-фторпропил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1501
3-фторпропил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1502
3-фторпропил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1503
3-фторпропил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1504
3-фторпропил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1505
3-фторпропил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1506
3-фторпропил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1507
3-фторпропил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
1508
3-фторпропил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1509
3-фторпропил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1510
3-фторпропил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1511
3-фторпропил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1512
3-фторпропил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1513
3-фторпропил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1514
3-фторпропил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1515
3-фторпропил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
1516
3-фторпропил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1517
3-фторпропил
3-(морфолин-4-ил)фенил
1518
3-фторпропил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1519
3-фторпропил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1520
3-фторпропил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1521
3-фторпропил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1522
3-фторпропил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1523
3-фторпропил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1524
3-фторпропил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1525
3-фторпропил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1526
3-фторпропил
3-(пиррол-1-ил)фенил
1527
3-фторпропил
3-(пиррол-2-ил)фенил
1528
3-фторпропил
3-(пиррол-3-ил)фенил
1529
3-фторпропил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1530
3-фторпропил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1531
3-фторпропил
3-(фуран-2-ил)фенил
1532
3-фторпропил
3-(фуран-3-ил)фенил
1533
3-фторпропил
3-(тиофен-2-ил)фенил
1534
3-фторпропил
3-(тиофен-3-ил)фенил
1535
3-фторпропил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1536
3-фторпропил
3-(пиразол-1-ил)фенил
1537
3-фторпропил
3-(пиразол-3-ил)фенил
1538
3-фторпропил
3-(пиразол-4-ил)фенил
1539
3-фторпропил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1540
3-фторпропил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1541
3-фторпропил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1542
3-фторпропил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1543
3-фторпропил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1544
3-фторпропил
3-(имидазол-1-ил)фенил
1545
3-фторпропил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1546
3-фторпропил
3-(оксазол-2-ил)фенил
1547
3-фторпропил
3-(оксазол-4-ил)фенил
1548
3-фторпропил
3-(оксазол-5-ил)фенил
1549
3-фторпропил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
1550
3-фторпропил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
1551
3-фторпропил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
1552
3-фторпропил
3-(тиазол-2-ил)фенил
1553
3-фторпропил
3-(тиазол-4-ил)фенил
1554
3-фторпропил
3-(тиазол-5-ил)фенил
1555
3-фторпропил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1556
3-фторпропил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1557
3-фторпропил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1558
3-фторпропил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1559
3-фторпропил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1560
3-фторпропил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1561
3-фторпропил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1562
3-фторпропил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1563
3-фторпропил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1564
3-фторпропил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1565
3-фторпропил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1566
3-фторпропил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1567
3-фторпропил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1568
3-фторпропил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1569
3-фторпропил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1570
3-фторпропил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1571
3-фторпропил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1572
3-фторпропил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1573
3-фторпропил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1574
3-фторпропил
3-(тетразол-1-ил)фенил
1575
3-фторпропил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1576
3-фторпропил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1577
3-фторпропил
3-фуразан-3-илфенил
1578
3-фторпропил
3-(пирид-2-ил)фенил
1579
3-фторпропил
3-(пирид-3-ил)фенил
1580
3-фторпропил
3-(пирид-4-ил)фенил
1581
3-фторпропил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
1582
3-фторпропил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1583
3-фторпропил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
1584
3-фторпропил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
1585
3-фторпропил
5-бромпиридин-3-ил
1586
3-фторпропил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1587
3-фторпропил
4-метилпиридин-2-ил
1588
3-фторпропил
6-метилпиридин-2-ил
1589
3-фторпропил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1590
3-фторпропил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1591
3-фторпропил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1592
3-фторпропил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1593
3-фторпропил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1594
3-фторпропил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1595
3-фторпропил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1596
3-фторпропил
2-феноксипиридин-5-ил
1597
3-фторпропил
2,3-дихлорфенил
1598
3-фторпропил
2,5-дихлорфенил
1599
3-фторпропил
3,5-дихлорфенил
1600
3-фторпропил
3-хлор-4-фторфенил
1601
3-фторпропил
4-бром-2,5-дихлорфенил
1602
3-фторпропил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1603
3-фторпропил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1604
3-фторпропил
2,5-диметилфенил
1605
3-фторпропил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
1606
3-фторпропил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
1607
3-фторпропил
2,5-диметоксифенил
1608
3-фторпропил
2-метокси-5-метилфенил
1609
3-фторпропил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1610
3-фторпропил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1611
3-фторпропил
тиен-2-ил
1612
3-фторпропил
тиен-3-ил
1613
3-фторпропил
3-хлортиен-2-ил
1614
3-фторпропил
4-хлортиен-2-ил
1615
3-фторпропил
5-хлортиен-2-ил
1616
3-фторпропил
3-бромтиен-2-ил
1617
3-фторпропил
4-бромтиен-2-ил
1618
3-фторпропил
5-бромтиен-2-ил
1619
3-фторпропил
4,5-дихлортиен-2-ил
1620
3-фторпропил
4,5-дибромтиен-2-ил
1621
3-фторпропил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
1622
3-фторпропил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
1623
3-фторпропил
5-метилтиен-2-ил
1624
3-фторпропил
5-этилтиен-2-ил
1625
3-фторпропил
5-пропилтиен-2-ил
1626
3-фторпропил
5-трифторметилтиен-2-ил
1627
3-фторпропил
5-фенилтиен-2-ил
1628
3-фторпропил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1629
3-фторпропил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1630
3-фторпропил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1631
3-фторпропил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1632
3-фторпропил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1633
3-фторпропил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1634
3-фторпропил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1635
3-фторпропил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1636
3-фторпропил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1637
3-фторпропил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1638
3-фторпропил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1639
3-фторпропил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1640
3-фторпропил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1641
3-фторпропил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1642
3-фторпропил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1643
3-фторпропил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1644
3-фторпропил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1645
3-фторпропил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1646
3-фторпропил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1647
3-фторпропил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1648
3-фторпропил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1649
3-фторпропил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1650
3-фторпропил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1651
3-фторпропил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1652
3-фторпропил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1653
3-фторпропил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1654
3-фторпропил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1655
3-фторпропил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1656
3-фторпропил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1657
3-фторпропил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1658
3-фторпропил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1659
3-фторпропил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1660
3-фторпропил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
1661
3-фторпропил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
1662
3-фторпропил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
1663
3-фторпропил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1664
3-фторпропил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1665
3-фторпропил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
1666
3-фторпропил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1667
3-фторпропил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
1668
3-фторпропил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1669
3-фторпропил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
1670
3-фторпропил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
1671
3-фторпропил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
1672
3-фторпропил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
1673
3-фторпропил
2-хлортиен-3-ил
1674
3-фторпропил
4-хлортиен-3-ил
1675
3-фторпропил
5-хлортиен-3-ил
1676
3-фторпропил
2-бромтиен-3-ил
1677
3-фторпропил
4-бромтиен-3-ил
1678
3-фторпропил
5-бромтиен-3-ил
1679
3-фторпропил
2,5-дихлортиен-3-ил
1680
3-фторпропил
2,5-дибромтиен-3-ил
1681
3-фторпропил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
1682
3-фторпропил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1683
3-фторпропил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1684
3-фторпропил
2,5-диметилтиен-3-ил
1685
3-фторпропил
4-гидрокситиен-3-ил
1686
3-фторпропил
2-фенилтиен-3-ил
1687
3-фторпропил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1688
3-фторпропил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1689
3-фторпропил
бензо[b]тиофен-2-ил
1690
3-фторпропил
бензо[b]тиофен-3-ил
1691
3-фторпропил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1692
3-фторпропил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1693
3-фторпропил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1694
3-фторпропил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1695
3-фторпропил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1696
2-фторэтил
3-метилфенил
1697
2-фторэтил
3-этилфенил
1698
2-фторэтил
3-пропилфенил
1699
2-фторэтил
3-изопропилфенил
1700
2-фторэтил
3-втор-бутилфенил
1701
2-фторэтил
3-трет-бутилфенил
1702
2-фторэтил
3-изобутилфенил
1703
2-фторэтил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
1704
2-фторэтил
3-винилфенил
1705
2-фторэтил
3-изопропенилфенил
1706
2-фторэтил
3-фторфенил
1707
2-фторэтил
3-хлорфенил
1708
2-фторэтил
3-бромфенил
1709
2-фторэтил
3-йодфенил
1710
2-фторэтил
3-(фторметил)фенил
1711
2-фторэтил
3-(дифторметил)фенил
1712
2-фторэтил
3-(трифторметил)фенил
1713
2-фторэтил
3,5-бис(трифторметил)фенил
1714
2-фторэтил
3-(1-фторэтил)фенил
1715
2-фторэтил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
1716
2-фторэтил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
1717
2-фторэтил
3-(2-фторэтил)фенил
1718
2-фторэтил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
1719
2-фторэтил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
1720
2-фторэтил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1721
2-фторэтил
3-(3-фторпропил)фенил
1722
2-фторэтил
3-(2-фторпропил)фенил
1723
2-фторэтил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
1724
2-фторэтил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
1725
2-фторэтил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
1726
2-фторэтил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1727
2-фторэтил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1728
2-фторэтил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1729
2-фторэтил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1730
2-фторэтил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1731
2-фторэтил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1732
2-фторэтил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1733
2-фторэтил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1734
2-фторэтил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1735
2-фторэтил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1736
2-фторэтил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1737
2-фторэтил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1738
2-фторэтил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1739
2-фторэтил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1740
2-фторэтил
3-метоксифенил
1741
2-фторэтил
3-этоксифенил
1742
2-фторэтил
3-пропоксифенил
1743
2-фторэтил
3-изопропоксифенил
1744
2-фторэтил
3-бутоксифенил
1745
2-фторэтил
3-(фторметокси)фенил
1746
2-фторэтил
3-(дифторметокси)фенил
1747
2-фторэтил
3-(трифторметокси)фенил
1748
2-фторэтил
3-(2-фторэтокси)фенил
1749
2-фторэтил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1750
2-фторэтил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1751
2-фторэтил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1752
2-фторэтил
3-циклопропилфенил
1753
2-фторэтил
3-циклобутилфенил
1754
2-фторэтил
3-циклопентилфенил
1755
2-фторэтил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1756
2-фторэтил
3,4-дифторфенил
1757
2-фторэтил
3-бром-2-фторфенил
1758
2-фторэтил
2-бром-3-фторфенил
1759
2-фторэтил
3-бром-2,5-дифторфенил
1760
2-фторэтил
5-бром-2,4-дифторфенил
1761
2-фторэтил
3-бром-2,4-дифторфенил
1762
2-фторэтил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1763
2-фторэтил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1764
2-фторэтил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1765
2-фторэтил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1766
2-фторэтил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1767
2-фторэтил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
1768
2-фторэтил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
1769
2-фторэтил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
1770
2-фторэтил
5-бром-2-метоксифенил
1771
2-фторэтил
3-бром-4-метоксифенил
1772
2-фторэтил
2-фтор-3-изопропилфенил
1773
2-фторэтил
4-фтор-3-изопропилфенил
1774
2-фторэтил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1775
2-фторэтил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1776
2-фторэтил
3-ацетилфенил
1777
2-фторэтил
3-ацетиламинофенил
1778
2-фторэтил
3-карбоксифенил
1779
2-фторэтил
3-цианофенил
1780
2-фторэтил
3-нитрофенил
1781
2-фторэтил
3-гидроксифенил
1782
2-фторэтил
3-(O-бензил)фенил
1783
2-фторэтил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
1784
2-фторэтил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
1785
2-фторэтил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
1786
2-фторэтил
3-(метилсульфанил)фенил
1787
2-фторэтил
3-(фторметилсульфанил)фенил
1788
2-фторэтил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
1789
2-фторэтил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
1790
2-фторэтил
3-(метилсульфонил)фенил
1791
2-фторэтил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1792
2-фторэтил
3-(метоксиамино)фенил
1793
2-фторэтил
3-(этоксиамино)фенил
1794
2-фторэтил
3-(N-метиламиноокси)фенил
1795
2-фторэтил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1796
2-фторэтил
3-(азетидин-1-ил)фенил
1797
2-фторэтил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1798
2-фторэтил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1799
2-фторэтил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1800
2-фторэтил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1801
2-фторэтил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1802
2-фторэтил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1803
2-фторэтил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1804
2-фторэтил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
1805
2-фторэтил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
1806
2-фторэтил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1807
2-фторэтил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1808
2-фторэтил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
1809
2-фторэтил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1810
2-фторэтил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1811
2-фторэтил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1812
2-фторэтил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1813
2-фторэтил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1814
2-фторэтил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1815
2-фторэтил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1816
2-фторэтил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1817
2-фторэтил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1818
2-фторэтил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1819
2-фторэтил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1820
2-фторэтил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1821
2-фторэтил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1822
2-фторэтил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1823
2-фторэтил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1824
2-фторэтил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1825
2-фторэтил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1826
2-фторэтил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1827
2-фторэтил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1828
2-фторэтил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1829
2-фторэтил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1830
2-фторэтил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1831
2-фторэтил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1832
2-фторэтил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1833
2-фторэтил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1834
2-фторэтил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1835
2-фторэтил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1836
2-фторэтил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1837
2-фторэтил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1838
2-фторэтил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1839
2-фторэтил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1840
2-фторэтил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1841
2-фторэтил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1842
2-фторэтил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1843
2-фторэтил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1844
2-фторэтил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1845
2-фторэтил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1846
2-фторэтил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
1847
2-фторэтил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1848
2-фторэтил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1849
2-фторэтил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1850
2-фторэтил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1851
2-фторэтил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1852
2-фторэтил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1853
2-фторэтил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1854
2-фторэтил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
1855
2-фторэтил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1856
2-фторэтил
3-(морфолин-4-ил)фенил
1857
2-фторэтил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1858
2-фторэтил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1859
2-фторэтил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1960
2-фторэтил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1861
2-фторэтил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1862
2-фторэтил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1863
2-фторэтил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1864
2-фторэтил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1865
2-фторэтил
3-(пиррол-1-ил)фенил
1866
2-фторэтил
3-(пиррол-2-ил)фенил
1867
2-фторэтил
3-(пиррол-3-ил)фенил
1868
2-фторэтил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1869
2-фторэтил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1870
2-фторэтил
3-(фуран-2-ил)фенил
1871
2-фторэтил
3-(фуран-3-ил)фенил
1872
2-фторэтил
3-(тиофен-2-ил)фенил
1873
2-фторэтил
3-(тиофен-3-ил)фенил
1874
2-фторэтил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1875
2-фторэтил
3-(пиразол-1-ил)фенил
1876
2-фторэтил
3-(пиразол-3-ил)фенил
1877
2-фторэтил
3-(пиразол-4-ил)фенил
1878
2-фторэтил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1879
2-фторэтил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1880
2-фторэтил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1881
2-фторэтил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1882
2-фторэтил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1883
2-фторэтил
3-(имидазол-1-ил)фенил
1884
2-фторэтил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1885
2-фторэтил
3-(оксазол-2-ил)фенил
1886
2-фторэтил
3-(оксазол-4-ил)фенил
1887
2-фторэтил
3-(оксазол-5-ил)фенил
1888
2-фторэтил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
1889
2-фторэтил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
1890
2-фторэтил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
1891
2-фторэтил
3-(тиазол-2-ил)фенил
1892
2-фторэтил
3-(тиазол-4-ил)фенил
1893
2-фторэтил
3-(тиазол-5-ил)фенил
1894
2-фторэтил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1895
2-фторэтил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1896
2-фторэтил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1897
2-фторэтил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1898
2-фторэтил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1899
2-фторэтил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1900
2-фторэтил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1901
2-фторэтил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1902
2-фторэтил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1903
2-фторэтил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1904
2-фторэтил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1905
2-фторэтил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1906
2-фторэтил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1907
2-фторэтил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1908
2-фторэтил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1909
2-фторэтил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1910
2-фторэтил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1911
2-фторэтил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1912
2-фторэтил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1913
2-фторэтил
3-(тетразол-1-ил)фенил
1914
2-фторэтил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1915
2-фторэтил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1916
2-фторэтил
3-фуразан-3-илфенил
1917
2-фторэтил
3-(пирид-2-ил)фенил
1918
2-фторэтил
3-(пирид-3-ил)фенил
1919
2-фторэтил
3-(пирид-4-ил)фенил
1920
2-фторэтил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
1921
2-фторэтил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1922
2-фторэтил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
1923
2-фторэтил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
1924
2-фторэтил
5-бромпиридин-3-ил
1925
2-фторэтил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1926
2-фторэтил
4-метилпиридин-2-ил
1927
2-фторэтил
6-метилпиридин-2-ил
1928
2-фторэтил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1929
2-фторэтил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1930
2-фторэтил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1931
2-фторэтил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1932
2-фторэтил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1933
2-фторэтил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1934
2-фторэтил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1935
2-фторэтил
2-феноксипиридин-5-ил
1936
2-фторэтил
2,3-дихлорфенил
1937
2-фторэтил
2,5-дихлорфенил
1938
2-фторэтил
3,5-дихлорфенил
1939
2-фторэтил
3-хлор-4-фторфенил
1940
2-фторэтил
4-бром-2,5-дихлорфенил
1941
2-фторэтил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1942
2-фторэтил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1943
2-фторэтил
2,5-диметилфенил
1944
2-фторэтил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
1945
2-фторэтил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
1946
2-фторэтил
2,5-диметоксифенил
1947
2-фторэтил
2-метокси-5-метилфенил
1948
2-фторэтил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1949
2-фторэтил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1950
2-фторэтил
тиен-2-ил
1951
2-фторэтил
тиен-3-ил
1952
2-фторэтил
3-хлортиен-2-ил
1953
2-фторэтил
4-хлортиен-2-ил
1954
2-фторэтил
5-хлортиен-2-ил
1955
2-фторэтил
3-бромтиен-2-ил
1956
2-фторэтил
4-бромтиен-2-ил
1957
2-фторэтил
5-бромтиен-2-ил
1958
2-фторэтил
4,5-дихлортиен-2-ил
1959
2-фторэтил
4,5-дибромтиен-2-ил
1960
2-фторэтил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
1961
2-фторэтил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
1962
2-фторэтил
5-метилтиен-2-ил
1963
2-фторэтил
5-этилтиен-2-ил
1964
2-фторэтил
5-пропилтиен-2-ил
1965
2-фторэтил
5-трифторметилтиен-2-ил
1966
2-фторэтил
5-фенилтиен-2-ил
1967
2-фторэтил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1968
2-фторэтил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1969
2-фторэтил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1970
2-фторэтил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1971
2-фторэтил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1972
2-фторэтил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1973
2-фторэтил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1974
2-фторэтил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1975
2-фторэтил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1976
2-фторэтил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1977
2-фторэтил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1978
2-фторэтил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1979
2-фторэтил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1980
2-фторэтил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1981
2-фторэтил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1982
2-фторэтил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1983
2-фторэтил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1984
2-фторэтил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1985
2-фторэтил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1986
2-фторэтил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1987
2-фторэтил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1988
2-фторэтил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1989
2-фторэтил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1990
2-фторэтил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1991
2-фторэтил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1992
2-фторэтил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1993
2-фторэтил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1994
2-фторэтил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1995
2-фторэтил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1996
2-фторэтил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1997
2-фторэтил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1998
2-фторэтил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1999
2-фторэтил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2000
2-фторэтил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2001
2-фторэтил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2002
2-фторэтил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2003
2-фторэтил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2004
2-фторэтил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2005
2-фторэтил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2006
2-фторэтил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2007
2-фторэтил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2008
2-фторэтил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2009
2-фторэтил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2010
2-фторэтил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2011
2-фторэтил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2012
2-фторэтил
2-хлортиен-3-ил
2013
2-фторэтил
4-хлортиен-3-ил
2014
2-фторэтил
5-хлортиен-3-ил
2015
2-фторэтил
2-бромтиен-3-ил
2016
2-фторэтил
4-бромтиен-3-ил
2017
2-фторэтил
5-бромтиен-3-ил
2018
2-фторэтил
2,5-дихлортиен-3-ил
2019
2-фторэтил
2,5-дибромтиен-3-ил
2020
2-фторэтил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
2021
2-фторэтил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2022
2-фторэтил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2023
2-фторэтил
2,5-диметилтиен-3-ил
2024
2-фторэтил
4-гидрокситиен-3-ил
2025
2-фторэтил
2-фенилтиен-3-ил
2026
2-фторэтил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2027
2-фторэтил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2028
2-фторэтил
бензо[b]тиофен-2-ил
2029
2-фторэтил
бензо[b]тиофен-3-ил
2030
2-фторэтил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2031
2-фторэтил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2032
2-фторэтил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2033
2-фторэтил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2034
2-фторэтил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2035
циклопропилметил
3-метилфенил
2036
циклопропилметил
3-этилфенил
2037
циклопропилметил
3-пропилфенил
2038
циклопропилметил
3-изопропилфенил
2039
циклопропилметил
3-втор-бутилфенил
2040
циклопропилметил
3-трет-бутилфенил
2041
циклопропилметил
3-изобутилфенил
2042
циклопропилметил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
2043
циклопропилметил
3-винилфенил
2044
циклопропилметил
3-изопропенилфенил
2045
циклопропилметил
3-фторфенил
2046
циклопропилметил
3-хлорфенил
2047
циклопропилметил
3-бромфенил
2048
циклопропилметил
3-йодфенил
2049
циклопропилметил
3-(фторметил)фенил
2050
циклопропилметил
3-(дифторметил)фенил
2051
циклопропилметил
3-(трифторметил)фенил
2052
циклопропилметил
3,5-бис(трифторметил)фенил
2053
циклопропилметил
3-(1-фторэтил)фенил
2054
циклопропилметил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
2055
циклопропилметил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
2056
циклопропилметил
3-(2-фторэтил)фенил
2057
циклопропилметил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
2058
циклопропилметил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
2059
циклопропилметил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2060
циклопропилметил
3-(3-фторпропил)фенил
2061
циклопропилметил
3-(2-фторпропил)фенил
2062
циклопропилметил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
2063
циклопропилметил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
2064
циклопропилметил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
2065
циклопропилметил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2066
циклопропилметил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2067
циклопропилметил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2068
циклопропилметил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2069
циклопропилметил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2070
циклопропилметил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2071
циклопропилметил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2072
циклопропилметил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2073
циклопропилметил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2074
циклопропилметил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2075
циклопропилметил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2076
циклопропилметил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2077
циклопропилметил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2078
циклопропилметил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2079
циклопропилметил
3-метоксифенил
2080
циклопропилметил
3-этоксифенил
2081
циклопропилметил
3-пропоксифенил
2082
циклопропилметил
3-изопропоксифенил
2083
циклопропилметил
3-бутоксифенил
2084
циклопропилметил
3-(фторметокси)фенил
2085
циклопропилметил
3-(дифторметокси)фенил
2086
циклопропилметил
3-(трифторметокси)фенил
2087
циклопропилметил
3-(2-фторэтокси)фенил
2088
циклопропилметил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2089
циклопропилметил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2090
циклопропилметил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2091
циклопропилметил
3-циклопропилфенил
2092
циклопропилметил
3-циклобутилфенил
2093
циклопропилметил
3-циклопентилфенил
2094
циклопропилметил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2095
циклопропилметил
3,4-дифторфенил
2096
циклопропилметил
3-бром-2-фторфенил
2097
циклопропилметил
2-бром-3-фторфенил
2098
циклопропилметил
3-бром-2,5-дифторфенил
2099
циклопропилметил
5-бром-2,4-дифторфенил
2100
циклопропилметил
3-бром-2,4-дифторфенил
2101
циклопропилметил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2102
циклопропилметил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2103
циклопропилметил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2104
циклопропилметил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2105
циклопропилметил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2106
циклопропилметил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
2107
циклопропилметил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
2108
циклопропилметил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
2109
циклопропилметил
5-бром-2-метоксифенил
2110
циклопропилметил
3-бром-4-метоксифенил
2111
циклопропилметил
2-фтор-3-изопропилфенил
2112
циклопропилметил
4-фтор-3-изопропилфенил
2113
циклопропилметил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2114
циклопропилметил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2115
циклопропилметил
3-ацетилфенил
2116
циклопропилметил
3-ацетиламинофенил
2117
циклопропилметил
3-карбоксифенил
2118
циклопропилметил
3-цианофенил
2119
циклопропилметил
3-нитрофенил
2120
циклопропилметил
3-гидроксифенил
2121
циклопропилметил
3-(O-бензил)фенил
2122
циклопропилметил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
2123
циклопропилметил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
2124
циклопропилметил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
2125
циклопропилметил
3-(метилсульфанил)фенил
2126
циклопропилметил
3-(фторметилсульфанил)фенил
2127
циклопропилметил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
2128
циклопропилметил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
2129
циклопропилметил
3-(метилсульфонил)фенил
2130
циклопропилметил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2131
циклопропилметил
3-(метоксиамино)фенил
2132
циклопропилметил
3-(этоксиамино)фенил
2133
циклопропилметил
3-(N-метиламиноокси)фенил
2134
циклопропилметил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2135
циклопропилметил
3-(азетидин-1-ил)фенил
2136
циклопропилметил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2137
циклопропилметил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2138
циклопропилметил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2139
циклопропилметил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2140
циклопропилметил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2141
циклопропилметил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2142
циклопропилметил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2143
циклопропилметил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
2144
циклопропилметил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
2145
циклопропилметил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2146
циклопропилметил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2147
циклопропилметил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
2148
циклопропилметил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2149
циклопропилметил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2150
циклопропилметил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2151
циклопропилметил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2152
циклопропилметил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2153
циклопропилметил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2154
циклопропилметил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2155
циклопропилметил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2156
циклопропилметил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2157
циклопропилметил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2158
циклопропилметил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2159
циклопропилметил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2160
циклопропилметил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2161
циклопропилметил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2162
циклопропилметил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2163
циклопропилметил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2164
циклопропилметил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2165
циклопропилметил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2166
циклопропилметил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2167
циклопропилметил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2168
циклопропилметил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2169
циклопропилметил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2170
циклопропилметил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2171
циклопропилметил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2172
циклопропилметил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2173
циклопропилметил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2174
циклопропилметил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2175
циклопропилметил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2176
циклопропилметил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2177
циклопропилметил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2178
циклопропилметил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2179
циклопропилметил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2180
циклопропилметил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2181
циклопропилметил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2182
циклопропилметил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2183
циклопропилметил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2184
циклопропилметил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2185
циклопропилметил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
2186
циклопропилметил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2187
циклопропилметил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2188
циклопропилметил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2189
циклопропилметил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2190
циклопропилметил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2191
циклопропилметил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2192
циклопропилметил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2193
циклопропилметил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
2194
циклопропилметил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2195
циклопропилметил
3-(морфолин-4-ил)фенил
2196
циклопропилметил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2197
циклопропилметил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2198
циклопропилметил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2199
циклопропилметил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2200
циклопропилметил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2201
циклопропилметил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2202
циклопропилметил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2203
циклопропилметил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2204
циклопропилметил
3-(пиррол-1-ил)фенил
2205
циклопропилметил
3-(пиррол-2-ил)фенил
2206
циклопропилметил
3-(пиррол-3-ил)фенил
2207
циклопропилметил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2208
циклопропилметил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2209
циклопропилметил
3-(фуран-2-ил)фенил
2210
циклопропилметил
3-(фуран-3-ил)фенил
2211
циклопропилметил
3-(тиофен-2-ил)фенил
2212
циклопропилметил
3-(тиофен-3-ил)фенил
2213
циклопропилметил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2214
циклопропилметил
3-(пиразол-1-ил)фенил
2215
циклопропилметил
3-(пиразол-3-ил)фенил
2216
циклопропилметил
3-(пиразол-4-ил)фенил
2217
циклопропилметил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2218
циклопропилметил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2219
циклопропилметил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2220
циклопропилметил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2221
циклопропилметил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2222
циклопропилметил
3-(имидазол-1-ил)фенил
2223
циклопропилметил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2224
циклопропилметил
3-(оксазол-2-ил)фенил
2225
циклопропилметил
3-(оксазол-4-ил)фенил
2226
циклопропилметил
3-(оксазол-5-ил)фенил
2227
циклопропилметил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
2228
циклопропилметил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
2229
циклопропилметил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
2230
циклопропилметил
3-(тиазол-2-ил)фенил
2231
циклопропилметил
3-(тиазол-4-ил)фенил
2232
циклопропилметил
3-(тиазол-5-ил)фенил
2233
циклопропилметил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2234
циклопропилметил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2235
циклопропилметил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2236
циклопропилметил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2237
циклопропилметил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2238
циклопропилметил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2239
циклопропилметил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2240
циклопропилметил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2241
циклопропилметил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2242
циклопропилметил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2243
циклопропилметил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2244
циклопропилметил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2245
циклопропилметил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2246
циклопропилметил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2247
циклопропилметил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2248
циклопропилметил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2249
циклопропилметил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2250
циклопропилметил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2251
циклопропилметил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2252
циклопропилметил
3-(тетразол-1-ил)фенил
2253
циклопропилметил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2254
циклопропилметил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2255
циклопропилметил
3-фуразан-3-илфенил
2256
циклопропилметил
3-(пирид-2-ил)фенил
2257
циклопропилметил
3-(пирид-3-ил)фенил
2258
циклопропилметил
3-(пирид-4-ил)фенил
2259
циклопропилметил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
2260
циклопропилметил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2261
циклопропилметил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
2262
циклопропилметил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
2263
циклопропилметил
5-бромпиридин-3-ил
2264
циклопропилметил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2265
циклопропилметил
4-метилпиридин-2-ил
2266
циклопропилметил
6-метилпиридин-2-ил
2267
циклопропилметил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2268
циклопропилметил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2269
циклопропилметил
5-(трифторметил)иридин-3-ил
2270
циклопропилметил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2271
циклопропилметил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2272
циклопропилметил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2273
циклопропилметил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2274
циклопропилметил
2-феноксипиридин-5-ил
2275
циклопропилметил
2,3-дихлорфенил
2276
циклопропилметил
2,5-дихлорфенил
2277
циклопропилметил
3,5-дихлорфенил
2278
циклопропилметил
3-хлор-4-фторфенил
2279
циклопропилметил
4-бром-2,5-дихлорфенил
2280
циклопропилметил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2281
циклопропилметил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2282
циклопропилметил
2,5-диметилфенил
2283
циклопропилметил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
2284
циклопропилметил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
2285
циклопропилметил
2,5-диметоксифенил
2286
циклопропилметил
2-метокси-5-метилфенил
2287
циклопропилметил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2288
циклопропилметил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2289
циклопропилметил
тиен-2-ил
2290
циклопропилметил
тиен-3-ил
2291
циклопропилметил
3-хлортиен-2-ил
2292
циклопропилметил
4-хлортиен-2-ил
2293
циклопропилметил
5-хлортиен-2-ил
2294
циклопропилметил
3-бромтиен-2-ил
2295
циклопропилметил
4-бромтиен-2-ил
2296
циклопропилметил
5-бромтиен-2-ил
2297
циклопропилметил
4,5-дихлортиен-2-ил
2298
циклопропилметил
4,5-дибромтиен-2-ил
2299
циклопропилметил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
2300
циклопропилметил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
2301
циклопропилметил
5-метилтиен-2-ил
2302
циклопропилметил
5-этилтиен-2-ил
2303
циклопропилметил
5-пропилтиен-2-ил
2304
циклопропилметил
5-трифторметилтиен-2-ил
2305
циклопропилметил
5-фенилтиен-2-ил
2306
циклопропилметил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2307
циклопропилметил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2308
циклопропилметил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2309
циклопропилметил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2310
циклопропилметил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2311
циклопропилметил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2312
циклопропилметил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2313
циклопропилметил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2314
циклопропилметил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2315
циклопропилметил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2316
циклопропилметил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2317
циклопропилметил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2318
циклопропилметил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2319
циклопропилметил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2320
циклопропилметил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2321
циклопропилметил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2322
циклопропилметил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2323
циклопропилметил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2324
циклопропилметил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2325
циклопропилметил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2326
циклопропилметил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2327
циклопропилметил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
2328
циклопропилметил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
2329
циклопропилметил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
2330
циклопропилметил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2331
циклопропилметил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2332
циклопропилметил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2333
циклопропилметил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
2334
циклопропилметил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
2335
циклопропилметил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2336
циклопропилметил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
2337
циклопропилметил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
2338
циклопропилметил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2339
циклопропилметил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2340
циклопропилметил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2341
циклопропилметил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2342
циклопропилметил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2343
циклопропилметил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2344
циклопропилметил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2345
циклопропилметил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2346
циклопропилметил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2347
циклопропилметил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2348
циклопропилметил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2349
циклопропилметил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2350
циклопропилметил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2351
циклопропилметил
2-хлортиен-3-ил
2352
циклопропилметил
4-хлортиен-3-ил
2353
циклопропилметил
5-хлортиен-3-ил
2354
циклопропилметил
2-бромтиен-3-ил
2355
циклопропилметил
4-бромтиен-3-ил
2356
циклопропилметил
5-бромтиен-3-ил
2357
циклопропилметил
2,5-дихлортиен-3-ил
2358
циклопропилметил
2,5-дибромтиен-3-ил
2359
циклопропилметил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
2360
циклопропилметил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2361
циклопропилметил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2362
циклопропилметил
2,5-диметилтиен-3-ил
2363
циклопропилметил
4-гидрокситиен-3-ил
2364
циклопропилметил
2-фенилтиен-3-ил
2365
циклопропилметил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2366
циклопропилметил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2367
циклопропилметил
бензо[b]тиофен-2-ил
2368
циклопропилметил
бензо[b]тиофен-3-ил
2369
циклопропилметил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2370
циклопропилметил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2371
циклопропилметил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2372
циклопропилметил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2373
циклопропилметил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2374
аллил
3-метилфенил
2375
аллил
3-этилфенил
2376
аллил
3-пропилфенил
2377
аллил
3-изопропилфенил
2378
аллил
3-втор-бутилфенил
2379
аллил
3-трет-бутилфенил
2380
аллил
3-изобутилфенил
2381
аллил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
2382
аллил
3-винилфенил
2383
аллил
3-изопропенилфенил
2384
аллил
3-фторфенил
2385
аллил
3-хлорфенил
2386
аллил
3-бромфенил
2387
аллил
3-йодфенил
2388
аллил
3-(фторметил)фенил
2389
аллил
3-(дифторметил)фенил
2390
аллил
3-(трифторметил)фенил
2391
аллил
3,5-бис(трифторметил)фенил
2392
аллил
3-(1-фторэтил)фенил
2393
аллил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
2394
аллил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
2395
аллил
3-(2-фторэтил)фенил
2396
аллил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
2397
аллил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
2398
аллил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2399
аллил
3-(3-фторпропил)фенил
2400
аллил
3-(2-фторпропил)фенил
2401
аллил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
2402
аллил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
2403
аллил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
2404
аллил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2405
аллил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2406
аллил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2407
аллил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2408
аллил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2409
аллил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2410
аллил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2411
аллил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2412
аллил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2413
аллил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2414
аллил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2415
аллил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2416
аллил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2417
аллил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2418
аллил
3-метоксифенил
2419
аллил
3-этоксифенил
2420
аллил
3-пропоксифенил
2421
аллил
3-изопропоксифенил
2422
аллил
3-бутоксифенил
2423
аллил
3-(фторметокси)фенил
2424
аллил
3-(дифторметокси)фенил
2425
аллил
3-(трифторметокси)фенил
2426
аллил
3-(2-фторэтокси)фенил
2427
аллил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2428
аллил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2429
аллил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2430
аллил
3-циклопропилфенил
2431
аллил
3-циклобутилфенил
2432
аллил
3-циклопентилфенил
2433
аллил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2434
аллил
3,4-дифторфенил
2435
аллил
3-бром-2-фторфенил
2436
аллил
2-бром-3-фторфенил
2437
аллил
3-бром-2,5-дифторфенил
2438
аллил
5-бром-2,4-дифторфенил
2439
аллил
3-бром-2,4-дифторфенил
2440
аллил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2441
аллил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2442
аллил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2443
аллил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2444
аллил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2445
аллил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
2446
аллил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
2447
аллил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
2448
аллил
5-бром-2-метоксифенил
2449
аллил
3-бром-4-метоксифенил
2450
аллил
2-фтор-3-изопропилфенил
2451
аллил
4-фтор-3-изопропилфенил
2452
аллил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2453
аллил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2454
аллил
3-ацетилфенил
2455
аллил
3-ацетиламинофенил
2456
аллил
3-карбоксифенил
2457
аллил
3-цианофенил
2458
аллил
3-нитрофенил
2459
аллил
3-гидроксифенил
2460
аллил
3-(O-бензил)фенил
2461
аллил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
2462
аллил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
2463
аллил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
2464
аллил
3-(метилсульфанил)фенил
2465
аллил
3-(фторметилсульфанил)фенил
2466
аллил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
2467
аллил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
2468
аллил
3-(метилсульфонил)фенил
2469
аллил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2470
аллил
3-(метоксиамино)фенил
2471
аллил
3-(этоксиамино)фенил
2472
аллил
3-(N-метиламиноокси)фенил
2473
аллил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2474
аллил
3-(азетидин-1-ил)фенил
2475
аллил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2476
аллил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2477
аллил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2478
аллил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2479
аллил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2480
аллил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2481
аллил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2482
аллил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
2483
аллил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
2484
аллил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2485
аллил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2486
аллил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
2487
аллил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2488
аллил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2489
аллил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2490
аллил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2491
аллил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2492
аллил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2493
аллил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2494
аллил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2495
аллил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2496
аллил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2497
аллил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2498
аллил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2499
аллил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2500
аллил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2501
аллил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2502
аллил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2503
аллил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2504
аллил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2505
аллил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2506
аллил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2507
аллил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2508
аллил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2509
аллил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2510
аллил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2511
аллил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2512
аллил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2513
аллил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2514
аллил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2515
аллил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2516
аллил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2517
аллил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2518
аллил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2519
аллил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2520
аллил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2521
аллил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2522
аллил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2523
аллил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2524
аллил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
2525
аллил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2526
аллил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2527
аллил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2528
аллил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2529
аллил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2530
аллил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2531
аллил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2532
аллил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
2533
аллил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2534
аллил
3-(морфолин-4-ил)фенил
2535
аллил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2536
аллил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2537
аллил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2538
аллил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2539
аллил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2540
аллил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2541
аллил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2542
аллил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2543
аллил
3-(пиррол-1-ил)фенил
2544
аллил
3-(пиррол-2-ил)фенил
2545
аллил
3-(пиррол-3-ил)фенил
2546
аллил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2547
аллил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2548
аллил
3-(фуран-2-ил)фенил
2549
аллил
3-(фуран-3-ил)фенил
2550
аллил
3-(тиофен-2-ил)фенил
2551
аллил
3-(тиофен-3-ил)фенил
2552
аллил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2553
аллил
3-(пиразол-1-ил)фенил
2554
аллил
3-(пиразол-3-ил)фенил
2555
аллил
3-(пиразол-4-ил)фенил
2556
аллил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2557
аллил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2558
аллил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2559
аллил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2560
аллил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2561
аллил
3-(имидазол-1-ил)фенил
2562
аллил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2563
аллил
3-(оксазол-2-ил)фенил
2564
аллил
3-(оксазол-4-ил)фенил
2565
аллил
3-(оксазол-5-ил)фенил
2566
аллил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
2567
аллил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
2568
аллил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
2569
аллил
3-(тиазол-2-ил)фенил
2570
аллил
3-(тиазол-4-ил)фенил
2571
аллил
3-(тиазол-5-ил)фенил
2572
аллил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2573
аллил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2574
аллил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2575
аллил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2576
аллил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2577
аллил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2578
аллил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2579
аллил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2580
аллил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2581
аллил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2582
аллил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2583
аллил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2584
аллил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2585
аллил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2586
аллил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2587
аллил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2588
аллил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2589
аллил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2590
аллил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2591
аллил
3-(тетразол-1-ил)фенил
2592
аллил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2593
аллил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2594
аллил
3-фуразан-3-илфенил
2595
аллил
3-(пирид-2-ил)фенил
2596
аллил
3-(пирид-3-ил)фенил
2597
аллил
3-(пирид-4-ил)фенил
2598
аллил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
2599
аллил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2600
аллил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
2601
аллил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
2602
аллил
5-бромпиридин-3-ил
2603
аллил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2604
аллил
4-метилпиридин-2-ил
2605
аллил
6-метилпиридин-2-ил
2606
аллил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2607
аллил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2608
аллил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
2609
аллил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2610
аллил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2611
аллил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2612
аллил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2613
аллил
2-феноксипиридин-5-ил
2614
аллил
2,3-дихлорфенил
2615
аллил
2,5-дихлорфенил
2616
аллил
3,5-дихлорфенил
2617
аллил
3-хлор-4-фторфенил
2618
аллил
4-бром-2,5-дихлорфенил
2619
аллил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2620
аллил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2621
аллил
2,5-диметилфенил
2622
аллил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
2623
аллил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
2624
аллил
2,5-диметоксифенил
2625
аллил
2-метокси-5-метилфенил
2626
аллил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2627
аллил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2628
аллил
тиен-2-ил
2629
аллил
тиен-3-ил
2630
аллил
3-хлортиен-2-ил
2631
аллил
4-хлортиен-2-ил
2632
аллил
5-хлортиен-2-ил
2633
аллил
3-бромтиен-2-ил
2634
аллил
4-бромтиен-2-ил
2635
аллил
5-бромтиен-2-ил
2636
аллил
4,5-дихлортиен-2-ил
2637
аллил
4,5-дибромтиен-2-ил
2638
аллил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
2639
аллил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
2640
аллил
5-метилтиен-2-ил
2641
аллил
5-этилтиен-2-ил
2642
аллил
5-пропилтиен-2-ил
2643
аллил
5-трифторметилтиен-2-ил
2644
аллил
5-фенилтиен-2-ил
2645
аллил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2646
аллил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2647
аллил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2648
аллил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2649
аллил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2650
аллил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2651
аллил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2652
аллил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2653
аллил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2654
аллил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2655
аллил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2656
аллил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2657
аллил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2658
аллил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2659
аллил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2660
аллил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2661
аллил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2662
аллил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2663
аллил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2664
аллил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2665
аллил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2666
аллил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
2667
аллил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
2668
аллил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
2669
аллил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2670
аллил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2671
аллил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2672
аллил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
2673
аллил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
2674
аллил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2675
аллил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
2676
аллил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
2677
аллил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2678
аллил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2679
аллил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2680
аллил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2681
аллил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2682
аллил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2683
аллил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2684
аллил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2685
аллил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2686
аллил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2687
аллил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2688
аллил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2689
аллил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2690
аллил
2-хлортиен-3-ил
2691
аллил
4-хлортиен-3-ил
2692
аллил
5-хлортиен-3-ил
2693
аллил
2-бромтиен-3-ил
2694
аллил
4-бромтиен-3-ил
2695
аллил
5-бромтиен-3-ил
2696
аллил
2,5-дихлортиен-3-ил
2697
аллил
2,5-дибромтиен-3-ил
2698
аллил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
2699
аллил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2700
аллил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2701
аллил
2,5-диметилтиен-3-ил
2702
аллил
4-гидрокситиен-3-ил
2703
аллил
2-фенилтиен-3-ил
2704
аллил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2705
аллил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2706
аллил
бензо[b]тиофен-2-ил
2707
аллил
бензо[b]тиофен-3-ил
2708
аллил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2709
аллил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2710
аллил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2711
аллил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2712
аллил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2713
бензил
3-метилфенил
2714
бензил
3-этилфенил
2715
бензил
3-пропилфенил
2716
бензил
3-изопропилфенил
2717
бензил
3-втор-бутилфенил
2718
бензил
3-трет-бутилфенил
2719
бензил
3-изобутилфенил
2720
бензил
3-(1,1-диметилпропил)фенил
2721
бензил
3-винилфенил
2722
бензил
3-изопропенилфенил
2723
бензил
3-фторфенил
2724
бензил
3-хлорфенил
2725
бензил
3-бромфенил
2726
бензил
3-йодфенил
2727
бензил
3-(фторметил)фенил
2728
бензил
3-(дифторметил)фенил
2729
бензил
3-(трифторметил)фенил
2730
бензил
3,5-бис(трифторметил)фенил
2731
бензил
3-(1-фторэтил)фенил
2732
бензил
3-((S)-1-фторэтил)фенил
2733
бензил
3-((R)-1-фторэтил)фенил
2734
бензил
3-(2-фторэтил)фенил
2735
бензил
3-(1,1-дифторэтил)фенил
2736
бензил
3-(2,2-дифторэтил)фенил
2737
бензил
3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2738
бензил
3-(3-фторпропил)фенил
2739
бензил
3-(2-фторпропил)фенил
2740
бензил
3-((S)-2-фторпропил)фенил
2741
бензил
3-((R)-2-фторпропил)фенил
2742
бензил
3-(3,3-дифторпропил)фенил
2743
бензил
3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2744
бензил
3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2745
бензил
3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2746
бензил
3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2747
бензил
3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2748
бензил
3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2749
бензил
3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2750
бензил
3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2751
бензил
3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2752
бензил
3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2753
бензил
3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2754
бензил
3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2755
бензил
3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2756
бензил
3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2757
бензил
3-метоксифенил
2758
бензил
3-этоксифенил
2759
бензил
3-пропоксифенил
2760
бензил
3-изопропоксифенил
2761
бензил
3-бутоксифенил
2762
бензил
3-(фторметокси)фенил
2763
бензил
3-(дифторметокси)фенил
2764
бензил
3-(трифторметокси)фенил
2765
бензил
3-(2-фторэтокси)фенил
2766
бензил
3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2767
бензил
3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2768
бензил
3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2769
бензил
3-циклопропилфенил
2770
бензил
3-циклобутилфенил
2771
бензил
3-циклопентилфенил
2772
бензил
3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2773
бензил
3,4-дифторфенил
2774
бензил
3-бром-2-фторфенил
2775
бензил
2-бром-3-фторфенил
2776
бензил
3-бром-2,5-дифторфенил
2777
бензил
5-бром-2,4-дифторфенил
2778
бензил
3-бром-2,4-дифторфенил
2779
бензил
4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2780
бензил
2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2781
бензил
2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2782
бензил
4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2783
бензил
3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2784
бензил
4-бром-3-(трифторметил)фенил
2785
бензил
3-бром-5-(трифторметил)фенил
2786
бензил
2-бром-5-(трифторметил)фенил
2787
бензил
5-бром-2-метоксифенил
2788
бензил
3-бром-4-метоксифенил
2789
бензил
2-фтор-3-изопропилфенил
2790
бензил
4-фтор-3-изопропилфенил
2791
бензил
3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2792
бензил
3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2793
бензил
3-ацетилфенил
2794
бензил
3-ацетиламинофенил
2795
бензил
3-карбоксифенил
2796
бензил
3-цианофенил
2797
бензил
3-нитрофенил
2798
бензил
3-гидроксифенил
2799
бензил
3-(O-бензил)фенил
2800
бензил
3-(2-метоксиэтокси)фенил
2801
бензил
3-(CH<sub>2</sub>-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)фенил
2802
бензил
3-(NH-CO-NH<sub>2</sub>)фенил
2803
бензил
3-(метилсульфанил)фенил
2804
бензил
3-(фторметилсульфанил)фенил
2805
бензил
3-(дифторметилсульфанил)фенил
2806
бензил
3-(трифторметилсульфанил)фенил
2807
бензил
3-(метилсульфонил)фенил
2808
бензил
3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2809
бензил
3-(метоксиамино)фенил
2810
бензил
3-(этоксиамино)фенил
2811
бензил
3-(N-метиламиноокси)фенил
2812
бензил
3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2813
бензил
3-(азетидин-1-ил)фенил
2814
бензил
3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2815
бензил
3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2816
бензил
3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2817
бензил
3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2818
бензил
3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2819
бензил
3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2820
бензил
3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2821
бензил
3-(пирролидин-1-ил)фенил
2822
бензил
3-(пирролидин-2-ил)фенил
2823
бензил
3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2824
бензил
3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2825
бензил
3-(пирролидин-3-ил)фенил
2826
бензил
3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2827
бензил
3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2828
бензил
3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2829
бензил
5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2830
бензил
3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2831
бензил
5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2832
бензил
3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2833
бензил
3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2834
бензил
3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2835
бензил
3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2836
бензил
3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2837
бензил
3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2838
бензил
3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2839
бензил
3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2840
бензил
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2841
бензил
3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2842
бензил
3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2843
бензил
3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2844
бензил
3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2845
бензил
3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2846
бензил
3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2847
бензил
3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2848
бензил
3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2849
бензил
3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2850
бензил
3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2851
бензил
3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2852
бензил
3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2853
бензил
3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2854
бензил
3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2855
бензил
3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2856
бензил
3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2857
бензил
3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2858
бензил
3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2859
бензил
3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2860
бензил
3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2861
бензил
3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2862
бензил
3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2863
бензил
3-(пиперидин-1-ил)фенил
2864
бензил
3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2865
бензил
3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2866
бензил
3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2867
бензил
3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2868
бензил
3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2869
бензил
3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2870
бензил
3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2871
бензил
3-(пиперазин-1-ил)фенил
2872
бензил
3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2873
бензил
3-(морфолин-4-ил)фенил
2874
бензил
3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2875
бензил
5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2876
бензил
3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2877
бензил
5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2878
бензил
3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2879
бензил
3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2880
бензил
3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2881
бензил
3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2882
бензил
3-(пиррол-1-ил)фенил
2883
бензил
3-(пиррол-2-ил)фенил
2884
бензил
3-(пиррол-3-ил)фенил
2885
бензил
3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2886
бензил
3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2887
бензил
3-(фуран-2-ил)фенил
2888
бензил
3-(фуран-3-ил)фенил
2889
бензил
3-(тиофен-2-ил)фенил
2890
бензил
3-(тиофен-3-ил)фенил
2891
бензил
3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2892
бензил
3-(пиразол-1-ил)фенил
2893
бензил
3-(пиразол-3-ил)фенил
2894
бензил
3-(пиразол-4-ил)фенил
2895
бензил
3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2896
бензил
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2897
бензил
3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2898
бензил
3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2899
бензил
3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2900
бензил
3-(имидазол-1-ил)фенил
2901
бензил
3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2902
бензил
3-(оксазол-2-ил)фенил
2903
бензил
3-(оксазол-4-ил)фенил
2904
бензил
3-(оксазол-5-ил)фенил
2905
бензил
3-(изоксазол-3-ил)фенил
2906
бензил
3-(изоксазол-4-ил)фенил
2907
бензил
3-(изоксазол-5-ил)фенил
2908
бензил
3-(тиазол-2-ил)фенил
2909
бензил
3-(тиазол-4-ил)фенил
2910
бензил
3-(тиазол-5-ил)фенил
2911
бензил
3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2912
бензил
3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2913
бензил
3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2914
бензил
3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2915
бензил
3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2916
бензил
3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2917
бензил
3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2918
бензил
3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2919
бензил
3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2920
бензил
3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2921
бензил
3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2922
бензил
3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2923
бензил
3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2924
бензил
3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2925
бензил
3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2926
бензил
3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2927
бензил
3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2928
бензил
3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2929
бензил
3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2930
бензил
3-(тетразол-1-ил)фенил
2931
бензил
3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2932
бензил
3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2933
бензил
3-фуразан-3-илфенил
2934
бензил
3-(пирид-2-ил)фенил
2935
бензил
3-(пирид-3-ил)фенил
2936
бензил
3-(пирид-4-ил)фенил
2937
бензил
3-(пиримидин-2-ил)фенил
2938
бензил
3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2939
бензил
3-(пиримидин-4-ил)фенил
2940
бензил
3-(пиримидин-5-ил)фенил
2941
бензил
5-бромпиридин-3-ил
2942
бензил
3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2943
бензил
4-метилпиридин-2-ил
2944
бензил
6-метилпиридин-2-ил
2945
бензил
4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2946
бензил
6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2947
бензил
5-(трифторметил)пиридин-3-ил
2948
бензил
5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2949
бензил
3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2950
бензил
3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2951
бензил
2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2952
бензил
2-феноксипиридин-5-ил
2953
бензил
2,3-дихлорфенил
2954
бензил
2,5-дихлорфенил
2955
бензил
3,5-дихлорфенил
2956
бензил
3-хлор-4-фторфенил
2957
бензил
4-бром-2,5-дихлорфенил
2958
бензил
3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2959
бензил
3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2960
бензил
2,5-диметилфенил
2961
бензил
2,5-ди-(трифторметил)фенил
2962
бензил
3,5-ди-(трифторметил)фенил
2963
бензил
2,5-диметоксифенил
2964
бензил
2-метокси-5-метилфенил
2965
бензил
2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2966
бензил
4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2967
бензил
тиен-2-ил
2968
бензил
тиен-3-ил
2969
бензил
3-хлортиен-2-ил
2970
бензил
4-хлортиен-2-ил
2971
бензил
5-хлортиен-2-ил
2972
бензил
3-бромтиен-2-ил
2973
бензил
4-бромтиен-2-ил
2974
бензил
5-бромтиен-2-ил
2975
бензил
4,5-дихлортиен-2-ил
2976
бензил
4,5-дибромтиен-2-ил
2977
бензил
4-бром-5-хлортиен-2-ил
2978
бензил
3-бром-5-хлортиен-2-ил
2979
бензил
5-метилтиен-2-ил
2980
бензил
5-этилтиен-2-ил
2981
бензил
5-пропилтиен-2-ил
2982
бензил
5-трифторметилтиен-2-ил
2983
бензил
5-фенилтиен-2-ил
2984
бензил
5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2985
бензил
5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2986
бензил
4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2987
бензил
5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2988
бензил
5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2989
бензил
5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2990
бензил
5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2991
бензил
5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2992
бензил
5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2993
бензил
5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2994
бензил
5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2995
бензил
5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2996
бензил
5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2997
бензил
5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2998
бензил
5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2999
бензил
5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
3000
бензил
5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
3001
бензил
5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
3002
бензил
5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
3003
бензил
5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
3004
бензил
5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
3005
бензил
5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
3006
бензил
5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
3007
бензил
5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
3008
бензил
5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
3009
бензил
5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
3010
бензил
5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
3011
бензил
5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
3012
бензил
5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
3013
бензил
5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
3014
бензил
5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
3015
бензил
5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
3016
бензил
5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
3017
бензил
5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
3018
бензил
5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
3019
бензил
5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
3020
бензил
5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
3021
бензил
5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
3022
бензил
5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
3023
бензил
5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
3024
бензил
5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
3025
бензил
5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
3026
бензил
3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
3027
бензил
5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
3028
бензил
5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
3029
бензил
2-хлортиен-3-ил
3030
бензил
4-хлортиен-3-ил
3031
бензил
5-хлортиен-3-ил
3032
бензил
2-бромтиен-3-ил
3033
бензил
4-бромтиен-3-ил
3034
бензил
5-бромтиен-3-ил
3035
бензил
2,5-дихлортиен-3-ил
3036
бензил
2,5-дибромтиен-3-ил
3037
бензил
2,4,5-трихлортиен-3-ил
3038
бензил
4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
3039
бензил
2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
3040
бензил
2,5-диметилтиен-3-ил
3041
бензил
4-гидрокситиен-3-ил
3042
бензил
2-фенилтиен-3-ил
3043
бензил
4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
3044
бензил
2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
3045
бензил
бензо[b]тиофен-2-ил
3046
бензил
бензо[b]тиофен-3-ил
3047
бензил
3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3048
бензил
5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3049
бензил
5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3050
бензил
5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3051
бензил
5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как описано в синтетических путях A, B и C, представленных ниже.
Схема 1
2
4
1
1
На схеме 1 A, Ar, G, n, R и R определены выше. R' представляет собой или R или предшественник R.
Путь A
2
2
rd
трет
В случае направления синтеза через путь A, аминосоединение (II-1) взаимодействует с подходящим производным сульфоновой кислоты, что дает сульфонамид (I-1) (E=NH). Подходящей производной сульфоновой кислоты является, например, сульфонилхлорид Ar-SOCl. Реакцию сульфонирования предпочтительно проводят в присутствии основания в соответствии со стандартными методиками. В реакции, представленной на указанной выше схеме 1, сульфонирование проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для получения арилсульфонамидных соединений или арилсульфоновых сложных эфиров, соответственно, и которые описаны, например, у J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 edition, John Wiley & Sons, New York, 1985, page 444ff и в уровне техники, приведенном там, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp.2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27), pp.5885-5895, Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp.835-838 и Synthesis 2000 (1), pp.103-108. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил -бутиловый эфир или тетрагидрофуран, в углеводороде, таком как дихлорметан, в алифатическом или циклоалифатическом углеводороде, таком как пентан, гексан или циклогексан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, кумол и им подобные, или в смеси упомянутых выше растворителей. Реакцию с Cl-SO-Ar обычно проводят в присутствии вспомогательного основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и органические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, или пиридиновые соединения, такие как пиридин, лутидин и им подобные. Последние соединения могут в то же самое время служить как растворители. Вспомогательное основание обычно применяют в, по меньшей мере, эквимолярных количествах исходя из аминового соединения (II-1).
2
5'
5'
5
До реакции сульфонирования радикал NH может быть превращен в NR группу, в которой R имеет значения, отличные от водорода, которые являются специфическими для R (не показано на схеме 1).
1
1
1
1
Если в полученном сульфонамиде (I'-1) R' не представляет собой желаемый радикал R, но является его предшественником, соединение может быть модифицировано, как описано ниже, чтобы получить желаемый заместитель R. Предшественник представляет собой радикал, который может быть легко удален и заменен желаемой группой R или который может быть модифицирован, что дает R. Предшественник может также быть N-защитной группой.
Если R' представляет собой аллил, аллильная группа может быть отщеплена, чтобы получить соединение, где R' представляет собой водород. Отщепление аллильной группы достигается, например, путем взаимодействия соединения (I'-1) [R'=аллил] с аллилзахватывающим агентом, таким как меркаптобензойная кислота или 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в присутствии каталитического количества палладиевых(0) соединений или палладиевых соединений, которые в состоянии образовывать палладиевое(0) соединение в реакционных условиях, например дихлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), преимущественно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как трибутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и, в особенности, с фосфинхелатными лигандами, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, используя способы, известные из уровня техники (в отношении отщепления N-аллила в присутствии меркаптобензойной кислоты, см. WO 94/24088; в отношении отщепления в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты, см. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp.6801-6808 и J. Org. Chem. 2002, 67(11), pp.3718-3723). Альтернативно, отщепление N-аллила может также быть эффективным при взаимодействии в присутствии родиевых соединений, таких как трис(трифенилфосфин)хлорродия(I), используя способы, известные из уровня техники (см. J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21), pp.3089-3104 и Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391).
Если R' представляет собой бензил, указанный заместитель может также быть отщеплен, чтобы получить соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Условия реакции для отщепления известны среднему специалисту. Как правило, бензильную группу удаляют с помощью реакции гидрогенизации в присутствии подходящего Pd катализатора, такого как Pd на угле или гидроксид палладия.
трет
R' может также быть защитной группой. Защитная группа может быть удалена, чтобы получить на выходе соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Подходящие защитные группы известны среднему специалисту и, например, выбраны из -бутоксикарбонила (boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), трифенилметила (Trt) и нитробензолсульфенила (Nps). Предпочтительной защитной группой является boc. Защитные группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка защищенного амина кислотой, например галогеновой кислотой, такой как HCl или HBr, или трифторуксусной кислотой, или путем гидрогенизации, необязательно в присутствии Pd катализатора.
1
1
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
3
6
1
4
Полученное соединение, где R' представляет собой Н, может затем взаимодействовать известным способом, в смысле алкилирования, с соединением R-X. В указанном соединении R представляет собой C-C-алкил, C-C-циклоалкил, C-C-галогеналкил, C-C-алкокси-C-C-алкил или C-C-циклоалкил-C-C-алкил и X представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например галогеновую, трифторацетатную, алкилсульфонатную, арилсульфонатную, алкилсульфатную и им подобные. Условия реакции, которые являются обязательными для алкилирования, в достаточной мере раскрыты, например, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp.2443-2446 и также 2002, 12(5), pp.1917-1919.
Алкилирование может также быть достигнуто, в смысле восстановительного аминирования, путем взаимодействия соединения (I'-1), где R'=H, с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии агента восстановления, например в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Средний специалист знаком с условиями реакции, которые являются обязательными для восстановительного аминирования, например, из Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp.795-798 и 12(7), pp.1269-1273.
1
1
1
1
3
2
4
В случае, если R' представляет собой водород, полученный сульфонамид (I'-1) может в дальнейшем взаимодействовать с ацилгалогенидом, чтобы получить соединение формулы I, где R представляет собой C-C-алкилкарбонил. Карбонильная группа в этих соединениях может быть восстановлена дибораном, чтобы получить соединения общей формулы I, где R представляет собой C-C-алкил. Карбонильная группа может также подвергнута взаимодействию с фторирующим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R представляет собой 1,1-дифторалкил. Ацилирование и восстановление могут быть осуществлены обычными способами, которые рассмотрены у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 и 373 (acylation) and p.1099 f. и в приведенном уровне техники в указанной публикации (в отношении ацилирования, см. также Synth. Commun. 1986, 16, p.267, и в отношении восстановления, см. также J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p.1525).
Путь B
2
2
3
5
трет
В случае направления синтеза через путь B бромзамещенное соединение (II-2) взаимодействует с подходящим сульфонамидом ArSONHR, что дает сульфонамид (I'-1). Реакцию в целом проводят в условиях активации, например в условиях микроволнового облучения. Pd, в особенности Pd(0) или Cu катализаторы могут также быть использованы для связывания (см., например, Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Примерами подходящих Pd(0) катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Pd(dba) (трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), которые обычно используют в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, тритолилфосфина или ксантфоса, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин). Указанное направление является в особенности полезным в случаях, когда соответствующий сульфонилхлорид не пригоден.
трет
Альтернативно, бромистый заместитель может быть заменен аминозаместителем, например, путем взаимодействия с бензофенонимином или с бис(триметилсилил)амидом лития в присутствии соединения палладия(0), такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин), предпочтительно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в соответствии со способом, описанным в, например, J. Org. Chem., 68 (2993), pp.8274-8276 или J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. Полученное аминосоединение может затем быть подвергнуто реакции сульфонирования через путь A.
Путь C
В случае направления синтеза через путь C соединение (II-3) взаимодействует с меркаптосоединением HS-Ar в присутствии основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия, или с солью щелочного металла, таким образом получая на выходе тиоэфирное соединение. Тиоэфирный остаток затем окисляют до сульфонового остатка, например, оксоном, чтобы получить на выходе сульфон (I'-2).
Заместитель Ar может варьироваться или путем использования разных сульфонилхлоридов, или путем модифицирования заместителей группы Ar после образования сульфонамида (I'-1) или сульфона (I'-2) известными способами. Например, бромный заместитель Ar группы может быть заменен N-связанной пирролидинильной группой в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Указанное Pd-опосредованное связывание в целом применимо ко всем содержащим азот гетероциклам, таким как азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные. Реакция также применима к гетероциклическим соединениям, содержащим один или большее число заместителей, таких как галоген, алкил или фторированный алкил. Бромный заместитель Ar группы может, кроме того, быть заменен изопропенильной группой в соответствии с методикой конденсации по Штилле (Stille), где бромное соединение взаимодействует с алкенилтрибутилоловом в присутствии подходящего Pd катализатора связывания, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Изопропенильная группа может затем быть превращена в изопропильную группу с помощью известных способов гидрогенизации.
Соединения формулы (II) (II-1, II-2 и II-3) могут быть синтезированы, как показано ниже.
1. Синтез соединений формулы (II-1)
Схема 2
На схеме 2, A, G, n и R' определены выше.
rd
2
Превращение кислоты (III) в ее метиловый эфир (IV) выполняют с помощью обычных способов, например, как описано в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 edition, page 348ff. Например, кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид, например, путем взаимодействия ее с SOCl. Хлорангидрид затем превращают в сложный эфир с помощью реакции с метанолом.
rd
3
3
2
4
4
3
1
4
4
трет
Восстановление на стадии (ii) соответственно проводят в обычных условиях для превращения эфиров карбоновых кислот в спирты. Подходящие условия реакции и агенты восстановления описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 edition, page 1093ff. Типичными агентами восстановления являются гидриды металлов и гидридные комплексы. Примеры подходящих гидридов металлов включают BH, 9-BBN, AlH и AlH(i-Bu) (DIBAL-H), соответственно, в присутствии комплексообразующих растворителей, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Гидридными комплексами являются, например, NaBH, LiAlH и LiAlH(OR), где R представляет собой C-C-алкил, такой как метил, этил, изобутил или -бутил. Предпочтительным агентом восстановления является LiAlH. Восстановление соответственно проводят в комплексных растворителях, таких как простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и метилбутиловый эфир. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.
На стадии мезилирования (iii) спиртовую функциональность превращают в более подходящую уходящую группу. Мезилирование выполняют в обычных условиях, например, путем взаимодействия спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии основания. Подходящими основаниями являются, среди других, алкиламины, такие как диэтиламин, триэтиламин и этилдиизопропиламин. На указанной стадии другие функциональности, представляющие собой пригодные уходящие группы, такие как трифторацетат, другие алкилсульфонаты, арилсульфонаты, например тозилаты, алкилсульфонаты и подобный тозилат, могут быть введены вместо метансульфонильной группы.
2
На стадии циклизации (iv) соединение (VI) или подходящее его производное взаимодействует с первичным амином NHR'. В случае если первичный амин представляет собой жидкость, он может также быть использован как растворитель, делая ненужным дополнительный растворитель. Если амин является вязким или твердым веществом, реакцию преимущественно проводят в подходящем растворителе.
rd
Реакцию на стадии (v) проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для реакции нитрования на ароматическом радикале и которые описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp.10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp.3679-3686 и Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp.591-599. Например, соединение (VII) взаимодействует с концентрированной азотной кислотой или нитратом, таким как нитрат калия или натрия, в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный продукт (VIII) может находиться в виде разных региоизомеров (например, орто, мета или пара), если А представляет собой фенил или шестичленный гетероарил. В случае, когда A представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, пара-нитросоединение в целом преобладает. Тем не менее, некоторое количество орто-продукта может также быть получено, тогда как мета-продукт не образуется совсем или только в ничтожных количествах. Путем разделения орто- и пара-продуктов, соединения формулы I, где А представляет собой 1,4-связанный фенил, являются доступными через реакционный путь, показанный на схеме 2.
2
2
2
3
2
2
2
3
5'
5'
5
На стадии (vi), нитрогруппу в соединении формулы (VIII) восстанавливают до NH группы. Впоследствии NH группа может быть превращена в -NR группу, в которой R имеет значения, отличные от водорода, которые определены для R. Условия реакции, которые являются обязательными для стадии (vi), соответствуют обычным условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, которые широко описаны в уровне техники (см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p.1183 и приведенный уровень техники в указанной ссылке). Восстановление достигается, например, путем взаимодействия нитросоединения VII с металлом, таким как железо, цинк или олово, в кислотных условиях реакции, то есть используя образующийся водород или используя гидридный комплекс, такой как литий алюминий гидрид или боргидрид натрия, предпочтительно в присутствии соединений переходного металла никеля или кобальта, такого как NiCl(P(фенил)) или CoCl(см. Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480) или используя NaBHS (см. Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p.2990), с имеющейся воможностью к осуществлению указанных восстановлений, в зависимости от данного реагента, в субстанции или в растворителе или разбавителе. Альтернативно, восстановление может быть проведено в присутствии водорода в присутствии катализатора переходного металла, например, используя водород в присутствии катализаторов на основе платины, палладия, никеля, рутения или родия. Катализаторы могут содержать переходный металл в атомарной форме или в форме комплексного соединения из соли или оксида переходного металла с возможностью модификации активности, чтобы использовать обычные солиганды, например органические фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-н-бутилфосфины или фосфиты. Катализатор обычно применяют в количествах от 0,001 до 1 моль на моль нитросоединения в расчете на металл в катализаторе. В предпочтительном варианте восстановление является эффективным при использовании хлорида олова(II) по аналогии со способами, описанными в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp.1917-1919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp.4679-4688. Реакцию соединения формулы VII с хлоридом олова(II) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.
Для соединений, где n имеет значение 1 и А представляет собой фенилен (то есть формула (I) представляет собой N-(пирролидин-3-ил)фенилсульфонамид), исходное соединение (III) является, например, коммерчески доступной (S) или (R) фенилянтарной кислотой или ее рацемической смесью. Исходя из энантиомерно чистого (S)- или (R)-соединения (III) может быть получен чистый (S)- или (R):
а) (S) изомер
На стадии (i), коммерчески доступную (S)-фенилянтарную кислоту (II-S) превращают в метиловый эфир (III); его восстанавливают до спирта (IV), который взаимодействует с метилсульфонилхлоридом. Циклизация с первичным амином дает фенилпирролидин (VI). Фенильную группу вначале нитруют, затем нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы, которая взаимодействует с сульфонилхлоридом, что дает желаемый сульфониламид (I'-S).
b) (R)-изомер
(R)-изомер может быть получен аналогичным способом исходя из коммерчески доступной (R)-фенилянтарной кислоты (III-R):
c) Изомерные смеси
Изомерные смеси соединений формул I'-S и I'-R могут быть получены исходя из рацемического соединения формулы III или из смеси соединений формул III-S и III-R.
2
3
4
Среднему специалисту понятно, что синтез, описанный на схеме 2, также пригоден для получения соединений формулы (II) и, следовательно, для соединений формулы (I), где R, R и R отличны от H, например, исходя из соответствующим образом замещенного соединения формулы (III). Аналогичный подход к синтезу энантиомерно чистого соединения формулы (I), которое может быть синтезировано исходя из соответствующего энантиомера (III).
2. Синтез соединений формулы (II-2)
rd
Соединения формулы (II-2) могут быть синтезированы путем выполнения на стадии (v) схемы 2 реакции галогенирования вместо реакции нитрования. Реакции галогенирования арильных и гетероарильных групп являются широко распространенными стандартными способами и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 edition page 476 ff.
3. Синтез соединений формулы (II-3)
Синтез указанных соединений также соответствует стандартным реакционным способам и может быть выполнен путем моногалогенирования метильной группы метилзамещенного арила или гетероарильного соединения.
4. Синтез энантиомерно чистого соединения формулы I
трет
В дополнение к способу, описанному в п.1, энантиомерно чистые соединения формулы (I) могут также быть получены путем применения стандартных методик разделения их до подходящих предшественников. Например, соединение формулы VIII (см. схему 2 выше) или соединения формулы (II-2) или (II-3) (см. схему 1 выше), где R' представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, могут взаимодействовать с винной кислотой или ее производным (например, диэтилтартратом, дипропилтартратом, диизопропилтартратом и т.д.), что дает две диастереомерные соли. Они могут быть разделены обычным способом, например путем экстрагирования или хроматографическими способами или предпочтительно путем фракционной кристаллизации. Таким образом, разделенные диастереомерные соли затем превращают в энантиомерно чистые соединения формул VIII, II-2 или II-3 путем взаимодействия солей с подходящим основанием, что дает S- или R-энантиомерные соединения формул VIII, II-2 или II-3. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия и гидроксид натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат магния и карбонат кальция, оксиды щелочных металлов, такие как оксид натрия и оксид калия и оксиды щелочноземельных металлов, такие как оксид магния и оксид кальция; органические основания, такие как алкоголяты, например метилат натрия, этилат натрия или -бутилат натрия, амины, такие как диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, дипропиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин и им подобные, и содержащие азот основные гетероциклические соединения, такие как пиридин, пиколин и лутидин.
5. Специфические синтезы
5.1. Синтез соединений, где n имеет значение 1 (пирролидинилсульфоновые производные)
5.1.1
Схема 3
3
На схеме 3 A и R определены выше.
3
b
b
2
2
3
2
3
2
2
3
2
Пирролидиновое кольцо является также доступным с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкениларилу или гетероарильному производному (IX) (например, винилбензол, R=H). Указанная методика в целом описана в J. Org. Chem. 1987, 52, 235. Предшественник илида, амин N(CHR)(CHSiMe)(CHOCH) (X), является коммерчески доступным или может быть синтезирован из NH(CHR), MeSiCHCl и HCHO в присутствии метанола.
1-Алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано, например, путем конденсации по Штилле галогенобензола, например, бромбензола с соответствующим алкенилтрибутилоловом, таким как винил или изобутенилтрибутилолово, в присутствии подходящего Pd катализатора конденсации, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Выбирая специальный изомер по Штилле (например, цис- или транс-изобутенилтрибутилолово), соответствующий цис- или транс-алкилфенилпирролидин может быть получен селективно.
3
1
3
rd
Альтернативно, 1-алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано с помощью реакции по Виттигу (Wittig) арилальдегида с реагентом Виттига, таким как PPh=CHR (R представляет собой Н или C-C-алкил). Условия для реакции по Виттигу хорошо известны среднему специалисту и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3 edition, page 845 ff.
2
Преимущественно 1-(гетеро)алкенилароматическое соединение (IX), кроме того, содержит нитрогруппу или другой галогеновый заместитель (X=NO или галоген). В указанном случае последующие реакционные стадии могут быть проведены, как описано, через путь A или B. Если X=H, кольцо A может быть вначале подвергнуто нитрованию, как описано на схеме 2, стадия (v), и затем подвергнуто реакции по схеме 2, стадия (vi), и по схеме 1, путь A; или кольцо A может быть галогенировано и затем подвергнуто методикам пути B.
2
b
1
Группа CHR предшественника амина преимущественно соответствует или желаемой группе R конечного соединения I, или является альтернативно отщепляемой группой, такой как бензил, которая может быть удалена, что дает N-незамещенный пирролидин. Последний может впоследствии быть функционализирован, как описано выше (см. путь A).
Синтез гетероарилпирролидинов, например, описан в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541 для A является пиридиленом. Синтез винилзамещенного тиофена и тиазола, например, описан в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.
5.1.2
Схема 4
Фенилпирролидины могут также быть получены с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкинилбензолу (XII) (см., например, Tetrahedron 1996, 52, 59). Полученный пирролин (XIII) или конечный продукт (I') затем гидрируют до соответствующего пирролидина (XI). Если гидрогенизацию проводят в хиральных условиях, например, путем использования хиральных катализаторов, могут быть получены энантиомерно чистые фенилпирролидиновые соединения. Хиральные катализаторы гидрогенизации хорошо известны среднему специалисту.
Последующие превращения в желаемый сульфонамид могут быть проведены, как описано через путь A или B.
5.1.3
Альтернативно, гетероарилпирролидинильные соединения могут быть получены из гетероарильных галогенидов, которые подвергают Pd-опосредованному перекрестному связыванию с цинкорганическим пирролидиновым соединением. Указанный способ описан в дальнейшем в деталях ниже через путь F. В указанной альтернативе также гетероарильный галогенид преимущественно содержит нитрогруппу. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть проведено, как описано через путь A. Альтернативно, гетероарильный галогенид содержит атом галоген. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть достигнуто, как описано через путь B.
5.1.4
2
3
трет
1
Соединения формулы I, где n имеет значение 1, G представляет собой CH, А представляет собой 1,3-связанный арилен или гетероарилен и E представляет собой NH, могут быть получены аналогичным путем по сравнению с получением 1,4-связанного соединения из 3-аминоарила или гетероарилпирролидина, который взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом. Преимущественно, N-атом пирролидинового кольца защищают с помощью основанной на уретане защитной группы, подобной карбометокси (-COOCH), бензилоксикарбонилу (cbz) и -бутилоксикарбонилу (boc). Указанная группа может быть замещена на желаемый заместитель R путем обработки соединения кислотой, такой как соляная кислота, таким образом удаляя кислотную группу и затем вводя желаемый заместитель, как описано через путь A.
3-аминоарил или гетероарилпирролидин может быть получен с помощью реакции по Хеку (Heck), где защищенный пирролин взаимодействует с 1-йод-3-нитробензолом или соответствующим пиридином (2-йод-4-нитропиридин или 3-йод-5-нитропиридин) в типичных условиях реакции по Хеку. Каталитическая гидрогенизация пирролиновой двойной связи и восстановление нитрогруппы в соответствии с методикой, описанной на схеме 2, дает на выходе желаемый продукт.
N-защищенный пирролин может быть получен путем взаимодействия коммерчески доступного пирролина с желаемой защитной группой, например с хлорметилфумаратом, бензилхлоридом, Cbz-ангидридом или Boc-ангидридом.
Пирролин может быть синтезирован по реакции обмена N-защищенного диаллиламина в присутствии катализатора обмена, например катализатора Груббса (Grubbs).
5.2. Синтез N-(азетидин-3-ил)сульфонамидов
Соединения формулы I, где n имеет значение 0 (азетидиновые соединения), могут быть синтезированы следующим образом.
Схема 5
1
На схеме 5 Ar и R определены выше. X и Y независимо друг от друга представляют собой CH или N.
Исходя из 1-бензгидрилазетидин-3-ола опосредованное Pd снятие защиты с амина (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), образование карбамата и последующее галогенирование обеспечивают получение промежуточного соединения, которое подвергают вводу Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). Таким образом полученные цинкорганические остатки могут взаимодействовать с подходящим 2-галоген-нитрокольцом (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530), что дает нитроарилазетидиновое ядро. Если использовать 2-галоген-галогеновое кольцо, имеется также возможность осуществить прямое связывание между арилазетидингалогенидом и подходящими сульфонамидами (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). Амин может быть регенерирован путем отщепления карбамата (например, с помощью трифторуксусной кислоты в случае Boc карбамата) и впоследствии превращен в амид с помощью реакции с подходящим ацилхлоридом. Нитрогруппа может быть восстановлена до амина через хлорангидрид олова или каталитической гидрогенизацией (например, Pd-C) и затем превращена в желаемый сульфонамид с помощью реакции с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин. Окончательное восстановление амида через гидроборирование дает конечные соединения.
Несомненно, реакцию также применяют к соединениям, где (гетеро)ароматическое кольцо, связанное с азетидиновой группой, представляет собой имеющий 5-членный гетероциклический радикал, например, тиенил.
5.3. Синтез N-(пиперидин-3-ил)сульфонамидов
5
Кроме того, описанный выше синтез (пути A, B и C), соединений формулы I, где n имеет значение 2 и E представляет собой NR(пиперидин-3-илсульфонамиды), может быть осуществлен исходя из коммерчески доступных 3-арил или 3-гетероарилпиперидинов. Эти исходные соединения могут затем быть превращены в аминозамещенное или галогенированное производное и затем быть подвергнуты синтезу по пути A или B.
a
a
Среднему специалисту легко будет понятно, что соединения формулы I могут также быть получены из структурных аналогов соединений посредством взаимопревращений функциональной группы. В особенности N-связанные радикалы R могут быть введены в соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего галогенового соединения, то есть соединения формулы I, которое вместо R содержит атом галогена, в особенности атом брома или йода, с первичным или вторичным амином в присутствии основания, предпочтительно также в присутствии палладиевого катализатора согласно реакции Вухвард-Хартвига (Buchwald-Hartwig).
Если иное не указано, описанные выше реакции в целом проводят в растворителе в интервалах температур между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергия активации, которая требуется для реакции, может быть введена в реакционную смесь, используя микроволное излучение, то есть то, что, оказалось, имело значение, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (в отношении реакции, используя микроволное излучение, см. Tetrahedron 2001, 57, p.9199 ff. p.9225 ff., и также в общем способе, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.
2
2
2
6
5
2
a
Сульфонилхлориды Cl-SO-Ar являются или коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со стандартными синтетическими способами. Сульфонилхлориды, содержащие фторированный радикал R, могут быть получены с помощью разных путей синтеза, например, путем взаимодействия подходящего гидрокси или оксопредшественника (например, соединения Cl-SO-Ar, несущего гидрокси или оксозамещенный радикал) с реагентами фторирования, подобными DAST трифторид(диэтиламиносеры), морфолин-DAST, деоксофтор трифторид(бис(2-метоксиэтил)аминосеры), реагент Ишикавы (Ishikawa) (N,N-диэтил-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Более традиционно, гидроксигруппу ароматического соединения, которая содержит гидроксизамещенной радикал, но не хлорсульфонильную группу, превращают в уходящую группу, которую затем заменяют ионом фторида (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Последующее прямое хлорсульфонилирование хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) или 2-стадийным синтезом по получению вначале производных сульфоновой кислоты, которые затем превращают в сульфонилхлориды с помощью например, хлорсульфоновой кислоты, пентахлоридом фосфора (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) и им подобным, дает на выходе желаемый сульфонилхлорид (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50, 7787-7788)). Сульфонилхлориды могут также быть получены путем диазотирования подходящего предшественника амина Ar-NH нитритом натрия в кислотных условиях и реакцией с диоксидом серы в уксусной кислоте (схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); путем окисления подходящих гетероарилтиолов HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров CH-CH-S-Ar хлором (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) непосредственно с соответствующими сульфонилхлоридами. Дальнейшее известно среднему специалисту или может быть получено обычными способами.
трет-
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным способом путем смешивания свободного основания с соответствующей кислотой, если требуется, в растворе органического растворителя, например низшего спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, эфира, такого как метил бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон или сложный эфир, такой как этилацетат.
6
6
1
5
4
2
6
6
3
1
5
4
2
2
Соединения по изобретению формулы I обладают неожиданно высоким сродством к 5HT рецепторам. Соединения формулы I, в которых A является 1,3-фениленом, 2,4-пиридиленом или 3,5-пиридиленом и, в частности, 1,3-фениленом, являются, кроме того, высокоселективными лигандами допаминовых 5HT рецепторов, которые за счет их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D рецепторы, D рецепторы, D рецепторы, α1-адренергические и/или α2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные лиганды 5HT. Соединения формулы I, в которых А является 1,4-фениленом, демонстрируют высокое сродство к 5HT рецепторам и, необязательно, также к допаминовым D рецепторам. Из-за их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D рецепторы, D рецепторы, D рецепторы, α1-адренергические и/или α2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные соединения, такие как классические нейролептики, которые являются антагонистами D рецепторов.
6
6
Соединение изобретения может быть агонистом допаминовых 5HT рецепторов, включая частичную агонистическую активность, или антагонистом допаминовых 5HT рецепторов, включая обратную агонистическую активность.
6
i
6
6
3
3
125
Высокое сродство соединений согласно данному изобретению к 5HT рецепторам отражается в очень низких константах связывания рецептора in vitro (K(5HT) значения), которые, как правило, менее чем 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно менее чем 10 нМ и, в особенности, менее чем 5 нМ. Вытеснение H-LSD может, например, быть использовано в исследованиях связывания рецептора для определения сродства связывания с 5-HT рецепторами и [I]-йодосульприд для определения сродства связывания с допаминовыми D рецепторами.
3
2
3
i
2
i
3
1
2
4
3
125
Избирательность D/D соединений согласно данному изобретению, которые также имеют высокое сродство к допаминовым D рецепторам, т.е. отношение K(D)/K(D) констант связывания рецептора, является, как правило, по меньшей мере, 25, предпочтительно, по меньшей мере, 50, еще лучше, по меньшей мере, 100. Вытеснение [H]SCH23390 или [I]спиперона может быть использовано, например, для проведения исследований связывания рецепторов D, D и D.
6
3
6
3
6
3
За счет их профиля связывания эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, которые восприимчивы к лигандам 5HT рецепторов и, необязательно, к лигандам допаминовых D рецепторов (или которые чувствительны к лечению лигандами 5HT рецепторами, и необязательно, лигандами допаминовых D рецепторов), т.е. они являются эффективными в лечении таких медицинских расстройств или заболеваний, при которых оказание воздействия на (модулирование) 5HT рецепторы и необязательно на (модулирование) допаминовые D рецепторы, приводит к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами этих заболеваний являются расстройства или заболевания центральной нервной системы.
Под расстройствами или заболеваниями центральной нервной системы понимают существенные расстройства, которые поражают спинной мозг и, в особенности, головной мозг. В понимании данного изобретения термин «расстройство» обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются в качестве патологических состояний или функционирования и которые могут проявляться в виде частных признаков, симптомов и/или нарушений. В то время как лечение согласно данному изобретению может быть направлено на конкретные расстройства, т.е. аномалии или патологические состояния, также возможно для нескольких аномалий, которые могут иметь причинно-следственные связи друг с другом, быть собранными в систему, т.е. синдромы, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением.
6
Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, являются, в частности, расстройствами, восприимчивыми к модулированию 5HT рецепторов. Они включают когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности, связанное с болезнью Альцгеймера, возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинно-мозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.
Аддиктивные заболевания включают психические расстройства и нарушения поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как медикаменты или наркотики, и также другие аддиктивные заболевания, такие как пристрастие к играм (неклассифицированные импульсивные расстройства контроля). Примерами вызывающих зависимость веществ являются опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с комплексом ГАМК/хлорный канал, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Вызывающими зависимость веществами, которые особенно подлежат рассмотрению, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.
Касательно лечения аддиктивных заболеваний, особое предпочтение отдается тем соединениям согласно данному изобретению по формуле I, которые сами не обладают каким-либо психотропным действием. Это также можно наблюдать в тесте с использованием крыс, которые после введения соединений, которые могут применяться согласно данному изобретению, уменьшают самостоятельное введение психотропных веществ, например кокаина.
6
3
6
3
6
3
Соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT рецепторам, так же как и к допаминовым D рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, предпочтительно расстройств ЦНС, чувствительных и к допаминергическим и серотонинергическим воздействиям. В то время как 5HT рецепторы больше связаны с когнитивными функциями, допаминовые D рецепторы связаны с продуктивными симптомами, такими как мания, галлюцинация, спутанное мышление, спутанная речь, спутанное, ажитированное или кататоническое поведение, и с негативными симптомами, такими как потеря чувствительности, нарушение речи, потеря мотивации, апатия, дефицит внимания и уход от общества. Таким образом, соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT рецепторам, так же как и к допаминовым D рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и, в особенности, шизофрения, которая характеризуется нарушениями когнитивных функций, так же как и продуктивными и негативными симптомами.
6
Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения расстройств, причины которых могут, по меньшей мере, частично объясняться аномальной активностью 5HT рецепторов.
6
Согласно другому аспекту настоящего изобретения лечение направлено, в частности, на те расстройства, на которые можно повлиять посредством подходящего медикаментозного лечения посредством связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих агентов (лигандов) с 5HT рецепторами.
Заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно этому изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, т.е. вышеописанные состояния меняются со временем; как правило, тяжесть возрастает и патологические состояния могут объединяться друг с другом или другие патологические состояния могут развиваться в дополнение к тем, которые уже существуют.
Соединения согласно данному изобретению могут применяться для лечения большого количества признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, вышеперечисленными состояниями. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, нарушенное отношение к реальности, недостаток понимания и способности соблюдать обычные социальные нормы или потребности, возникающие в жизни, изменения темперамента, изменения в личных побуждениях, таких как голод, сон, жажда и т.д., и в настроении, расстройства способности наблюдать и обобщать, изменения личности, в частности эмоциональная лабильность, галлюцинации, расстройства эго, растерянность, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложные ощущения, бредовые идеи, речь нараспев, отсутствие совместных рефлекторных движений, семенящая походка, согнутое положение туловища и конечностей, тремор, скудность мимики, монотонная речь, депрессии, апатия, затрудненная спонтанность и решительность, обедненная способность к ассоциациям, тревожность, нервная ажиатация, заикание, социофобия, панические расстройства, симптомы отмены в сочетании с зависимостью, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и замешательства, дисфория, дискинетические синдромы и тики, например, хорея Гентингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдром головокружения, например периферическое позиционное, ротационное и осциляторное головокружение, меланхолия, истерия, ипохондрия и т.п.
В понимании изобретения лечение также включает превентивное воздействие (профилактику), в частности профилактику рецидива или фазовую профилактику, так же как и лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, в виде подавления симптомов. Оно может проводиться в течение короткого периода, быть ориентировано на средние сроки или может быть долгосрочным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно для лечения когнитивных дисфункций и, в особенности, для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией или болезнью Альцгеймера.
В контексте лечения применение согласно данному изобретению желательных соединений включает способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, приготовленных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводится субъекту, которому проводится лечение, предпочтительно млекопитающему, в особенности человеку, домашнему скоту или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно проводиться, зависит от конкретного случая и является предметом медицинской оценки (диагностики), которая учитывает признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.
Как правило, лечение осуществляется посредством однократного или повторяющегося ежедневного введения, где индивидууму, проходящему лечение, проводится соответствующее совместное или попеременное введение с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активное соединение, так чтобы суточная доза составляла предпочтительно от около 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения.
Это изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно млекопитающего, в особенности человека, домашнего скота или домашнего животного. Так, лиганды обычно вводятся в виде фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с, по меньшей мере, одним соединением согласно этому изобретению и, где необходимо, другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, быть введены перорально, ректально, чрезкожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.
Примерами подходящих фармацевтических препаратов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленочным покрытием, пластинки, пакетики, облатки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, и также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии «масло-в-воде», суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузии, и глазные капли и ушные капли. Имплантируемые высвобождающие препарат устройства также могут применяться для введения ингибиторов согласно данному изобретению. Кроме того, также возможно применять липосомы и микросферы.
При производстве композиций соединения согласно данному изобретению при необходимости смешивают или разбавляют одним или более наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения.
th
Подходящие наполнители перечислены в специальной медицинской литературе. Кроме того, препараты могут содержать фармацевтически подходящие носители или традиционные вспомогательные вещества, такие как смазки; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; средства от раздражения; хелатирующие агенты; дополнительные оболочки; стабилизаторы эмульсий; пленкообразующие средства; гельобразующие средства; маскирующие запах агенты; корректоры вкуса; камедь; гидроколлоиды; растворители; средства, повышающие растворимость; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; пережиривающие агенты; сырье для мазей, кремов и масел; производные силикона; дезинтеграторы; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связывающие вещества, наполнители, смазки, дезинтегранты или оболочки; пропелленты; подсушивающие агенты; придающие непрозрачность вещества; загустители; воски; пластификаторы и светлые минеральные масла. Приготовление, таким образом, основано на знаниях специалистов, как это описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4 edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
3
6
Также было обнаружено, что расстройства, восприимчивые и к допаминергическим и к серотонинергическим воздействиям, могут также лечиться комбинированным применением лиганда допаминовых D рецепторов и лигандом 5HT рецепторов. Эта комбинация неожиданно не продемонстрировала побочных эффектов.
3
6
Соответственно, дальнейший аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к допаминовым D рецепторам и, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к 5HT рецепторам, и необязательно, по меньшей мере, один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
3
6
Данное изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, имеющего сродство к допаминовым D рецепторам, вместе, по меньшей мере, с одним соединением, имеющим сродство к 5HT рецепторам или фармацевтической композиции, как описано выше для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы.
3
6
3
i
3
6
i
6
3
3
6
i
6
i
3
6
6
3
i
3
i
6
Соединения для применения согласно данному изобретению или в вышеприведенной композиции, обладающие сродством к допаминовым D рецепторам, предпочтительно не имеют вовсе или имеют несущественную активность в отношении 5HT рецепторов и, наоборот. Предпочтительно, соединения, имеющие сродство к допаминовым D рецепторам, обладают константой связывания K с допаминовыми D рецепторами на уровне почти 150 нМ и соединение, имеющее сродство к 5HT рецепторам, имеет константу связывания K к 5HT рецепторам на уровне почти 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовым D рецепторам, обладает избирательностью к D допаминовым рецепторам по сравнению с 5HT рецепторами K(5HT)/K(D), по меньшей мере, 10; более предпочтительно, по меньшей мере, 25; и в особенности, по меньшей мере, 50; и соединение, имеющее сродство к 5HT допаминовым рецепторам, обладает селективностью к 5HT рецепторам по сравнению с допаминовыми D рецепторами K(D)/K(5HT), по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 25, и в особенности, по меньшей мере, 50.
3
Соединения, обладающие сродством к допаминовым D рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.
3
3
Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым D рецепторам, являются антагонистами допаминовых D рецепторов.
6
Соединения, обладающие сродством к 5HT рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 и S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.
6
6
Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым 5HT рецепторам, являются антагонистами допаминовых 5HT рецепторов.
3
6
Неожиданно комбинация соединений, обладающих сродством к допаминовым D рецепторам и, по меньшей мере, одного соединения, обладающего сродством к 5HT рецепторам, не имеет каких-либо побочных эффектов. Это может быть доказано посредством исследования (микродиализного исследования), описанного в примерах. В частности, сродство связывания с одним или другим рецептором не снижается.
3
6
Кроме того, было обнаружено, что лечение расстройств, которые восприимчивы и к допаминергическим, и серотонинергическим воздействиям, может также проводиться путем применения соединений, которые обладают сродством и к допаминовым D рецепторам, и к 5HT рецепторам.
3
6
Таким образом, изобретение, кроме того, относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое имеет сродство к обоим как допаминовому D рецептору, так и к 5HT рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы, за исключением соединений формулы
где Ar является замещенным или незамещенным арилом или гетероарильным кольцом;
А представляет собой 3-7-членное замещенное или незамещенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;
Hc является замещенным или незамещенным содержащим азот гетероциклическим или гетероарильным кольцом;
Q представляет собой C-K или N, где K представляет собой Н, низший алкил, галоген или циано;
Z представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или низший алкил;
8
8
J представляет собой цепь, имеющую от 0 до 8 звеньев, выбранных из незамещенного или замещенного метилена; NR, O и S, где R представляет собой Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.
3
6
Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D/5HT.
3
6
Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое представляет собой антагонист допаминового D рецептора и также имеет сродство к 5HT рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы.
6
3
6
Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность 5HT рецептора. Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D/5HT.
Соединения, имеющие эти “смешанные” сродства, являются, например, соединениями, описанными в WO 2006/040182.
Среди соединений формулы I, описанных в WO 2006/040182, предпочтительными являются данные соединения, где
1
a
a
a
a'
2
- R представляет собой Н, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен, E представляет собой NH и Ar представляет собой фенил, содержащий в 4-положении (относительно 1-положения SO группы) заместитель R и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R, где заместитель R, связанный по 4-положению, предпочтительно представляет собой радикал R и, в особенности, выбран из изопропила или фторированного изопропила, такого как 1-метил-2-фтор-1-этил, 1-метил-2,2-дифтор-1-этил или 1-метил-2,2,2-трифтор-1-этил; или
1
a
a
2
- R не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 0, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий по 4-положению (относительно 1-положения SO группы) заместитель R и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя R; или
1
a
- R не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,2-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий, по меньшей мере, один заместитель R.
Более предпочтительными соединениями являются те, которые описаны в настоящем описании как соединения формулы I, предпочтение отдается тем соединениям, которые описаны в настоящем описании как предпочтительные.
1
1
1
1
4
1
4
3
4
В особенности, в соединениях по изобретению, имеющих смешанную активность, R не является H. Предпочтительно, R выбран из C-C-алкила, в частности метила, этила или в особенности пропила, фторированного C-C-алкила, в особенности 3-фторпропила или 2-фторпропила, C-C-алкенила, в особенности аллила, циклопропилметила или бензила. В особенности предпочтительно Rпредставляет собой пропил.
2
G предпочтительно представляет собой CH и n имеет значение предпочтительно 1.
А представляет собой предпочтительно 1,4-фенилен, в особенности незамещенный 1,4-фенилен.
E предпочтительно представляет собой NH.
Ar предпочтительно представляет собой группу (A) или (F).
a
b
c
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R представляет собой предпочтительно галоген, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил, C-C-алкокси, фторированный C-C-алкокси или имеющее 5- или 6-членное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо. R и R предпочтительно выбраны из H, галогена и C-C-галогеналкокси.
d
1
4
1
4
1
4
1
4
R предпочтительно представляет собой галоген, C-C-алкил, фторированный C-C-алкил или имеющее 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое является незамещенным или содержит один заместитель, выбранный из C-C-алкила и фторированного C-C-алкила. Предпочтительные 6-членные гетероарильные кольца содержат один или два атома азота (в особенности предпочтительным является пиридил и пиримидил) и, в особенности, один атом азота. Предпочтительные 5-членные гетероарильные кольца содержат один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.
k предпочтительно имеет значение 0 или в особенности 1.
3
6
i
3
6
3
6
i
3
6
3
6
i
3
6
Соединение, имеющее “смешанное” сродство к обоим, как допаминовому D рецептору, так и к 5HT рецептору, предпочтительно имеет константу связывания K к допаминовому D рецептору вплоть до 150 нМ и к 5HT рецептору вплоть до 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D рецептору и 5HT рецептору, имеет константу связывания K к допаминовому D рецептору вплоть до 100 нМ и к 5HT рецептору вплоть до 100 нМ. Даже более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D рецептору и 5HT рецептору, имеет константу связывания K к допаминовому D рецептору вплоть до 50 нМ и к 5HT рецептору вплоть до 50 нМ.
3
6
Нарушения, имеющие как допаминергическое, так и серотонинергическое воздействие, являются нарушениями, которые отвечают на модуляцию допаминового D рецептора и 5HT рецептора. Нарушения, и допаминергическое и серотонинергическое воздействие, находятся в специфических познавательных дисфункциях и специфично познавательных дисфункциях, связанных с болезнью Альцгеймера и шизофренией.
Следующие примеры служат для объяснения изобретения без его ограничения.
6
Соединения характеризуют или через протонный ЯМР-спектр в d-диметилсульфоксиде или d-хлороформе, если иное не установлено, на 400 МГц или 500 МГц ЯМР приборе (Bruker AVANCE) или с помощью масс-спектрометрии, в целом регистрируют через HPLC-MS в быстром градиенте на C18-материале (способ электроспрейной ионизации (ESI)) или температуру плавления.
1
Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm, ч./млн). Относительная область сдвигов в H ЯМР спектре соответствует числу атомов водорода для особенно функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности обозначена как синглет (с), уширенный синглет (ушир.с), дуплет (д), уширенный дуплет (ушир.д), триплет (т), уширенный триплет (ушир.т), квартет (кв), квинтет (квинт) и мультиплет (м).
Примеры получения:
I. Получение промежуточных соединений
а. Получение сульфонилхлоридов
а.1 3-Бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид
2,0 г 1-бром-2-(трифторметокси)бензола (8,3 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана. При температуре 0-5°C добавляют по каплям 1,06 г хлорсульфоновой кислоты (9,13 ммоль), растворенной в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество 5,5 экв хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане, чтобы довести реакцию до завершения. Последующая стандартная обработка и хроматография на силикагеле в смеси н-гептан-дихлорметан (6:4) в качестве элюента дает 2,19 г указанного в заголовке соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,3 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,5 (дд, 1H).
b. Получение 3-(3-аминофенил)пирролидинов
b.1 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин
b.1.1. 1-(Метоксикарбонил)пирролин
2
2
4
В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и термопарой, загружают 500 г порошкообразного карбоната калия, 2,5 л дихлорметана и начинают перемешивание. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0°C. Медленно загружают 300 г диаллиламина. Происходит незначительная экзотермическая реакция. Затем в делительную воронку загружают 292,95 г метилхлорформиата в 500 мл CHCl и раствор медленно добавляют к амину в течение периода более часа. Температуру реакции поддерживают ниже 10°C. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования реакционной смеси через плотный слой целита фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном. Раствор дихлорметана промывают водой и сушат над MgSO. Концентрирование в вакууме дает на выходе продукт в виде масла желтого цвета. Дальнейшую очистку выполняют путем вакуумной отгонки. При давлении приблизительно 10-12 мм рт.ст. три фракции собирают в интервалах температур 50-61°C, 61-85°C и 85-90°C. Вторую и третью фракции идентифицируют с помощью ЯМР на наличие желаемого N-защищенного диаллиламина.
Полученный N-карбометоксидиаллиламин (400 г) растворяют в 1,5 л дихлорметана, раствор продувают азотом в течение 10 минут путем барботирования азота через перемешиваемый раствор. В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и делительной воронкой, загружают катализатор Граббса (Grubb's) (бис(трициклогексилфосфин)стиролрутенийдихлорид (3 г, 3,9 ммоль) при постоянном продувании. Добавляют дихлорметан и полученный темного цвета раствор перемешивают при комнатной температуре, барботируя азот в течение 10 минут. К раствору катализатора добавляют раствор N-карбометоксидиаллиламина в течение 2 часов. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Затем реакционную смесь концентрируют до получения масла, которое затем очищают путем вакуумной отгонки. Желаемый продукт получают в виде прозрачной бесцветной жидкости, кипящей при температуре приблизительно 90°C (10 мм рт.ст.). Значение ЯМР согласуется с ожидаемой структурой.
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 5,8-5,75 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 3H).
b.1.2. 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин
2
4
трет
3-горлую колбу продувают азотом в течение 10 минут. В колбу загружают ацетат палладия и три-o-толилфосфин в слабом токе азота. Безводный диметилформамид предварительно продувают азотом путем барботирования через него азота в течение несколько минут и затем загружают Pd(OAc) катализатор и фосфин, продолжая продувать через колбу азот. Последовательно в колбу загружают также диизипропилэтиламин, пирролин, полученный в примере b.1.1, 1-йод-3-нитробензол и карбонат серебра(II). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в атмосфере азота до температуры 100°C в течение 6 часов. Приблизительно через 9 часов реакция завершается (тсх анализ). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи ее гасят 10% раствором карбоната натрия и трижды экстрагируют MTBE (метил -бутиловый эфир). Комбинированные органические фазы сушат над MgSO и концентрируют. Избыток олефина удаляют путем вакуумной отгонки. Остаток темного цвета растворяют в MTBE, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют смесью MTBE:гептан, градиент от 1:9 до 2:8.
3
3
Затем 2,05 г элюированного пирролинового продукта суспендируют порциями в 95 мл метанола и гидрируют, используя 0,14 г катализатора Вилькинсона (RhCl(PPh); 2% моль) при комнатной температуре и 40 пси (1 пси = 0,069 бар) давлении водорода, чтобы получить на выходе 1-(метоксикарбонил)-3-(3-нитрофенил)пирролидин.
Продукт затем подвергают кислотной обработке (HCl в метаноле, TFA), чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение.
+
CI-MC: 221,2 [M+H]
c. Получение энантиомерно чистых предшественников
c.1 (S)- и (R)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин
3-нитростирол взаимодействует с 2,5 мольными эквивалентами бензил метоксиметилтриметилсилилметил амина в дихлорметане в присутствии трифторуксусной кислоты.
К 54 г гидрохлорида рацемического 1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина (48 свободного основания), растворенного в этаноле, добавляют 1 мольный эквивалент L-винной кислоты. Выпавший в осадок татрат выделяют и перекристаллизовывают четырежды из метанола. Таким образом, очищенную соль выделяют, растворяют и превращают в свободный пирролидин. Получают 24,9 г (S)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.
Комбинированные фильтраты указанного выше процесса разделения концентрируют, нейтрализуют и подвергают указанной выше обработке, при этом используя D-винную кислоту вместо L-формы. Получают 17,5 г (R)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.
II. Получение соединений формулы I
Пример 1
3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид
1.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты
3
5 г (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.
+
ESI-MC: 223,1 [M+H]
1.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол
2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г диметилового эфира (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.
+
ESI-MC: 189,1 [M+Na]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).
1.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты
4,19 г (S)-2-фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.
1.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин
2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.
+
ESI-MC: 190,1 [M+H]
1.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин
0,3 г (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масло коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе другие 0,919 г желаемого продукта.
+
ESI-MC: 235,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).
1.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин
0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметана и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.
+
ESI-MC: 205,2 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).
1.7. 3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид
0,4 г (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,96 ммоль) и 0,455 г коммерчески доступного 3-трифторметоксифенилсульфонилхлорида (1,86 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,82 мл триэтиламина (5,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (2,5-3%) в виде элюента, получая на выходе 0,225 г очищенного продукта.
+
ESI-MC: 429,15 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,7 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,3 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Указанный продукт растворяют в 15 мл диэтилового эфира и 1 мл дихлорметана, добавляют 0,61 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,235 г осадка белого цвета.
Пример 2
4-Бром-3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
0,289 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 441,0/443,0 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 7,65 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,35-2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).
Пример 3
4-Бром-3,6-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
0,131 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3,6-дифторбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 7,55 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,7 (очень шир.с, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).
Пример 4
3-Трифторметил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
0,11 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 427,2 [M+H]
Пример 5
Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
+
ESI-MC: 381,2 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,25 (ушир.д, 1H), 10,55 (м, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (м, 2Н), 3,2-3,8 (м, 5H), 2,9-3,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 6
N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид
6.1. Метиловый эфир 3-[3-(3-Трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидина, полученного, как описано в примере b.1, с коммерчески доступным 3-трифторметоксибензолсульфонилхлоридом.
+
ESI-MC: 445,1 [M+H]
6.2. N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид
Метиловый эфир 3-[3-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,105 г; 0,24 ммоль) растворяют в 2,5 мл этанола и добавляют 0,9 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают в системе микроволнового облучения (CEM) при температуре 90-150°C в течение нескольких часов, пока не вступит в реакцию исходный продукт. Смесь затем концентрируют в вакууме и кислотную водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 9 с помощью 1 N водного раствора NaOH, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают досуха, чтобы получить на выходе 45 мг продукта.
+
ESI-MC: 387,15 [M+H].
Пример 7
N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид
7.1. (S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин
(S)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин (1 г, 3,54 ммоль) растворяют в метаноле, добавляют 4,5 г дихлорида олова(II) (19,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступит в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют через целит. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,75 г масла желтоватого цвета.
7.2. N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид
(S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин (0,4 г, 1,59 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,39 г, 1,5 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,66 мл триэтиламина (3,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью вода/диэтиловый эфир. После доведения рН водной фазы до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя полуавтоматическую хроматографическую систему Isco Companion, чтобы получить на выходе 0,512 г желаемого соединения.
+
ESI-MC: 477,1 [M+H]
7.3. N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид
N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,5 г, 1,05 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 10% Pd на угле в атмосфере азота. Реакционную смесь затем гидрируют в течение 5 часов при температуре 70°C. Затем катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и один раз дихлорметаном, после чего комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Оставшееся белого цвета твердое вещество растирают в порошок с 10 мл диэтилового эфира и осадок фильтруют и сушат, чтобы получить на выходе 0,18 г указанного в заголовке соединения.
+
ESI-MC: 387,0 [M+H]
1
H-ЯМР (ДМСО): δ [ч./млн] 7,75 (д, 1H), 7,6 (м, 2Н), 7,5 (д, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).
Пример 8
N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид
8.1. 1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он
Коммерчески доступный 3-(2-метоксифенил)пирролидин (1,64 г, 9,25 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,873 г триэтиламина (18,51 ммоль) и после охлаждения до температуры 0-5°C добавляют по каплям 1,325 г ангидрида пропионовой кислоты (10,18 ммоль), растворенного в некотором количестве тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 минут исходный продукт вступает в реакцию, после чего добавляют 2 мл 7 N аммиака в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают еще раз, чтобы получить на выходе 2,2 г желаемого продукта.
+
ESI-MC: 234,1 [M+H]
8.2. 1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он
1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,7 г; 3 ммоль) растворяют в 10 мл нитрометана. В интервале температур от -5°C до -10°C добавляют смесь 0,290 г азотной кислоты, 0,5 г воды и 5,52 г серной кислоты в пределах 25 минут и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при пониженной температуре и 16 часов при комнатной температуре. Добавляют лед, значение рН реакционной смеси доводят до щелочного с помощью 50% водного раствора NaOH и водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,85 г желаемого продукта в виде смеси изомеров и небольшого количества динитропроизводного, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ESI-MC: 279,1 [M+H]
8.3. 1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он
1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,85 г; 3,05 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. Добавляют 3,65 г дихлорида олова (16,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступает в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,44 г сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
+
ESI-MC: 249,1 [M+H]
8.4. N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид
1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,44 г, 1,77 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,23 г, 0,89 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, чтобы получить на выходе, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя прибор ISCO Companion, 0,198 г желаемого соединения.
+
ESI-MC: 473,1 [M+H]
8.5. N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид
N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,19 г, 0,4 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 2 мл 1 M борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, добавляют 2 мл 2 N водного раствора соляной кислоты и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще раз в течение 3 часов. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды диэтиловым эфиром, комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт хроматографируют на chromabond колонке, используя 0-5% смесь дихлорметан/метанол в виде элюента, чтобы получить на выходе 0,077 мг указанного в заголовке соединения.
+
ESI-MC: 459,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 7,65 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 6,5 (ушир.с, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 9
(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты
трет
трет
Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, -бутил-3-(3-аминофенил)азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль) связывают с 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлоридом (118 мг, 0,42 ммоль), что дает -бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 71%).
+
ESI-MC: 437,0 [M+H]
трет
-Бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (113 мг, 93%) в виде пены белого цвета.
+
ESI-MC: 393,0 [M+H].
Соединения по примерам с 10 по 32 получают, следуя аналогичной методики.
Пример 10
-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонамид
N
+
ESI-MC: 386,1 [M+H]
Пример 11
N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 357,1 [M+H]
Пример 12
(3-Азетидин-3-илфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 294,9 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,82 (м, 2Н), 3,92 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,68 (д, 1H).
Пример 13
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 425,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,15 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).
Пример 14
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид
+
ESI-MC: 349,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,70 (м, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,94 (т, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,23 (д, 1H).
Пример 15
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-фторбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 306,9 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,81 (м, 2Н), 3,91 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,56 (м, 1H).
Пример 16
(3-Азетидин-3-илфенил)амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 362,9 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 7,10 (с, 1H).
Пример 17
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-хлорбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 322,9 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,86 (м, 2Н), 3,94 (м, 1H), 4,07 (м, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 6,94 (с, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,72 (м, 2Н).
Пример 18
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 356,9 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,90 (м, 3H), 4,11 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (т, 1H), 7,62 (м, 2Н).
Пример 19
-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метилбензолсульфонамид
N
+
ESI-MC: 303,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 2,31 (с, 3H), 3,78 (м, 2Н), 3,93 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,38 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).
Пример 20
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид
+
ESI-MC: 399,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).
Пример 21
(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 435,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,91 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).
Пример 22
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 333,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 1,78 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,81 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,75 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).
Пример 23
(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 417,1 [M-H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 4,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 1H), 6,89 (м, 2Н), 7,04 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,58 (м, 1H).
Пример 24
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-цианобензолсульфонамид
+
ESI-MC: 313,9 [M+H]
Пример 25
-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метоксибензолсульфонамид
N
+
ESI-MC: 319,0 [M+H]
Пример 26
4-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты
(
+
ESI-MC: 393,3 [M+H]
Пример 27
N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-4-илбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 374,1 [M+H]
Пример 28
N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-5-илбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 374,1 [M+H]
Пример 29
-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид
N
+
ESI-MC: 355,1 [M+H]
Пример 30
N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид
+
ESI-MC: 355,1 [M+H]
Пример 31
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 357,1 [M+H]
Пример 32
N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид
+
ESI-MC: 373,1 [M+H]
Пример 33
(4-Азетидин-3-илфенил)метиламид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты
трет
трет
4
-Бутил-3-(4-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (216 мг, 0,44 ммоль) перемешивают в ТГФ (5 мл) и добавляют NaH (25 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут добавляют метилиодид (0,028 мл, 0,44 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 116 часов. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в воде (pH 11) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат (MgSO), фильтруют и концентрируют, что дает -бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (=исходное соединение, метилированное по амидо-N) (185 мг, 83%).
+
ESI-MC: 508,1 [M+H]
трет
-Бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,36 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3,5 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (144 мг, 87%) в виде пены белого цвета.
+
ESI-MC: 408,1 [M+H]
Пример 34
3-((S)-2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин связывают с (S)-3-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.
+
ESI-MC: 424,1 [M+H]
Соединения по примерам с 35 по 58 получают, следуя аналогичной методики.
Пример 35
[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 418,1 [M+H]
Пример 36
[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 418,1 [M+H]
Пример 37
[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-оксазол-5-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 418,1 [M+H]
Пример 38
3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 428,1 [M+H]
Пример 39
[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты
Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, 4-(1-пропилазетидин-3-ил)анилин связывают с тиофен-2-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.
+
ESI-MC: 337,0 [M+H]
1
H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 0,88 (т, 3H), 1,45 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,97 (м, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,29 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H).
Пример 40
,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
2
+
ESI-MC: 400,8 [M+H]
Пример 41
N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 400,8 [M+H]
Пример 42
N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид
+
ESI-MC: 467,1 [M+H]
Пример 43
2,5-Диметил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 359,1 [M+H]
Пример 44
3-Хлор-4-фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 383,0 [M+H]
Пример 45
-Фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
3
+
ESI-ESI-MC: 349,0 [M+H] 349,1
Пример 46
[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 404,9 [M+H]
Пример 47
[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 370,9 [M+H]
Пример 48
3-Хлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 365,1 [M+H]
Пример 49
3,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 400,8 [M+H]
Пример 50
3-Метил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 345,1 [M+H]
Пример 51
2,3-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 400,8 [M+H]
Пример 52
3-Бром-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 410,9 [M+H]
Пример 53
[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
+
ESI-MC: 404.0 [M+H]
Пример 54
3,4-Дифтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 367,0 [M+H]
Пример 55
3-Циано-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 356,3 [M+H]
Пример 56
4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 416,1 [M+H]
Пример 57
4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 430,1 [M+H]
Пример 58
4-Фтор-3-оксазол-5-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
+
ESI-MC: 430,1 [M+H]
Пример 59
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты
59.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты
3
5 г (S)-2-Фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.
+
ESI-MC: 223,1 [M+H]
59.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол
2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г (S)-2-фенилянтарной кислоты диметилового эфира (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.
+
ESI-MC: 189,1 [M+Na]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).
59.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты
4,19 г (S)-2-Фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.
59.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин
2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.
+
ESI-MC: 190,1 [M+H]
59.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин
0,3 г (S)-3-фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масла коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе дополнительные 0,919 г желаемого продукта.
+
ESI-MC: 235,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl): δ [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).
59.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин
0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметан и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.
+
ESI-MC: 205,2 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).
59.7. Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты
400 мг гидрохлорида (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,66 ммоль) и 435 мг (0,33 ммоль) 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (1,66 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,2 мл триэтиламина (8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилдихлорметан/метанол (0-6%) в виде элюента, получая на выходе 45 мг очищенного продукта. Указанный продукт растворяют в 10 мл диэтилового эфира и добавляют 0,055 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 50 мг осадка белого цвета.
+
ESI-MC: 431,0 [M+H]
1
H-ЯМР (ДМСО): δ [ч./млн] 11,2 и 11,0 (2с, ушир., 1H), 10,65 (м, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 4H), 7,1 (м, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).
Пример 60
[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пропилтиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя 5-пропилтиофен-2-сульфонилхлорид, который, в свою очередь, получают из коммерчески доступного 2-пропилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой.
+
ESI-MC: 393,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 3H), 2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,5-1,7 (м, 4H), 0,9 (м, 6H).
Пример 61
Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамида
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 507,05/509,05 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,1-11,4 (ушир., 1H), 10,6 (ушир., 1H), 8,15 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,15 (несколько м, 3H), 2,8 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 62
[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 385,0 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,25 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 6,8 (д, 1H), 5,1 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (несколько м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 63
Гидрохлорид N-(3-пиперидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамида
+
ESI-MC: 401,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55 (ушир., 1H), 9,35 (ушир., 1H), 9,2 (ушир., 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,2 (т, 1H), 7,0 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 2,8-3,0 (м, 3H), 1,7-1,9 (м, 3H), 1,5-1,65 (м, 1H).
Пример 64
Гидрохлорид 3-циано-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-цианобензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 370,4 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8 (ушир., 2Н), 8,2 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 65
N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 461,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 6H), 7,15 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,9 (д, 1H), 3,65 (с, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).
Пример 66
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 428,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,6 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,15 (м, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0-3,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 67
N-[3-((S)-Пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид
Раствор N-[3-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (620 мг, 1,34 ммоль) (пример 65) в метаноле (30 мл) гидрируют, используя реактор гидрогенизации ThalesNano H-Cube, применяя каталитический картридж с 10% палладия-на-угле. После концентрирования раствора при пониженном давлении сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (1:1; 0:1) в виде элюента, получая на выходе 328 мг очищенного продукта.
+
ESI-MC: 371,0 [M+H]
1
H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,9 (м, 2Н), 7,7 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,7-6,85 (м, 3H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).
Пример 68
Гидрохлорид [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения гидрохлорида [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (пример 59), используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид и 4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фениламин.
+
ESI-MC: 426,1 [M+H]
Пример 69
Гидрохлорид ((S)-4-пирролидин-3-илфенил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
2
2
36 мг Pd(dba)3 (0,04 ммоль) и 24 мг 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,06 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 минут добавляют [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (235 мг, 0,55 ммоль) (пример 68) и 2-меркаптобензойную кислоту (160 мг, 1,04 ммоль), каждый в виде раствора в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 0,5 N HCl. рН водной фазы доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (Chromabond-C18) со смесью HO/ацетонитрил (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% уксусной кислоты в виде элюента. К раствору таким образом полученного масла в 2-пропаноле добавляют HCl в диэтиловом эфире. Образованное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи, чтобы получить 8 мг указанного в заголовке соединения.
+
ESI-MC: 386,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,1 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,7-1,85 (м, 1H).
Пример 70
3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бромбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 423,0/425,0 [M+H]
Пример 71
N-[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамид
трет
0,4 г 3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (0,94 ммоль), 0,156 мл пирролидина (1,89 ммоль), 160 мг -бутилата натрия ((1,66 ммоль) и 540 мг сульфата натрия растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и нагревают до температуры 50°C. Добавляют 120 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,19 ммоль) и 85 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После обработки частично вступивший в реакцию исходный продукт взаимодействует еще раз в тех же самых условиях реакции до полного завершения реакции. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол (0-20%) в виде элюента, используя полуавтоматический прибор ISCO Companion, получая на выходе 0,309 г очищенного продукта.
+
ESI-MC: 414,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (м, 3H), 6,8 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,0 (м, 4H), 1,75 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 72
Гидрохлорид 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
0,023 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 71.
+
ESI-MC: 428,2/443,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d): δ [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,2 (м, 1H), 7,2-7,35 (несколько м, 3H), 7,1 (м, 2Н), 6,95 (д, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 2,9-3,9 (несколько м, 8H), 2,3 (м, 1H), 1,8-2,1 (несколько м, 4H), 1,6-1,75 (несколько м, 3H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).
Пример 73
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиразол-1-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
2
0,2 г [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (0,47 ммоль), 0,038 г пиразола (0,56 ммоль), 0,005 г CuO (0,03 ммоль), 0,015 г салицилальдоксима (0,11 ммоль) и 0,3 г карбоната цезия (0,93 ммоль) растворяют в 3 мл ацетонитрила и нагревают в системе микроволнового облучения (СЕМ) при температуре 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой и органические слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью препаративной HPLC, получая на выходе 0,02 г очищенного продукта.
+
ESI-MC: 417,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,65-11,0 (ушир., 1H), 10,55 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,35 (д, 2Н), 7,3 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,6 (с, 1H), 2,9-3,85 (несколько м, 7H), 2,3-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 74
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 419/421 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9-11,2 (ушир., 1H), 10,8 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,2-3,7 (несколько м, 3H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 75
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 435,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55-10,85 (ушир., 1H), 10,6 (с, 1H), 9,7 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 76
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-трифторметилтиофен-2-сульфоновой кислоты
1
3
5-Трифторметилтиофен-2-сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2-трифторметилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой в дихлорметане и последующей хроматографией на колонке с силикагелем (H-ЯМР сульфонилхлорида (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,9 (1H, д), 7,5 (1H, д)).
+
ESI-MC: 419,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8-11,1 (ушир., 2Н), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,25-7,4 (ушир.м, 2Н), 7,1-7,2 (д, 2Н), 3,2-3,9 (несколько м, 4H), 2,9-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).
Пример 77
Гидрохлорид N-[3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида
Продукт получают после восстановительного аминирования N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (из примера 67) с помощью формальдегида и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане в присутствии уксусной кислоты.
+
ESI-MC: 385,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5-11,0 (ушир., 2Н), 7,9-8,1 (м, 3H), 7,8 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,0-3,8 (м, 5H), 2,85 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H).
Пример 78
[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 448,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 9,7-11,0 (ушир., 1H), 8,0 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,7 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 2Н), 2,3-2,5 (м, 3H), 2,1-2,2 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,8-0,9 (т, 3H).
Пример 79
N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид
Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.
+
ESI-MC: 389,1 [M+H]
Пример 80
N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид
Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.
+
ESI-MC: 389,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,8 (с, 1H), 7,7-7,8 (м, 2Н), 6,95 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,45 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,25 (м, 2Н), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).
Пример 81
N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-4-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид
Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.
+
ESI-MC: 389,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,0 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).
Пример 82
N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонамид
Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.
+
ESI-MC: 401,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 2Н), 3,9 (с, 3H), 3,0-3,4 (несколько м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,6 (м, 1H).
Пример 83
3,5-Дибром-4-(2-фторэтокси)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
1
3
Соответствующий сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2,6-дибромфенола через реакцию с 1-бром-2-фторэтаном и карбонатом цезия и последующего образования сульфонилхлорида через реакцию с хлорсульфоновой кислотой (H-ЯМР (CDCl, 400 МГц) 3,5-дибром-4(2-фторэтокси)фенилсульфонилхлорида: δ [ч./млн] 8,2 (с, 2Н), 4,9 (м, 1H), 4,8 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,4 (м, 1H)).
+
ESI-MC: 565,0 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,85 (с, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,85 (м, 1H), 4,7 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,45-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).
Пример 84
Гидрохлорид 3-дифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-дифторметоксибензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 411,5 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,2-11,1 (очень широкий, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,25 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 3,1-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 85
-Бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
5
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 8,1 (т, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 86
Гидрохлорид 3-бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 459,4/461,4 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 7,9 (кв., 1H), 7,45 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 87
Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамида
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3,5-бис-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 481,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8 (очень широкий), 8,5 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 88
Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,7 (очень широкий), 8,3 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 89
Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-2,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2,5-бис-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 481,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (DMSO-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5-11,0 (очень широкий), 8,35 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (ушир., 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,9-3,1 (м, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 90
Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-метилтиофен-2-сульфоновой кислоты
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-метилтиофен-2-сульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 365,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,1-11,2 (очень широкий), 10,85-11,0 (очень широкий), 10,4 (м, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 6,8 (с, 1H), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 91
2-Метокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид
Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 443,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 10,25 (очень широкий), 7,95 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,95 (с, 3H), 2,9-3,8 (несколько м, 7H), 2,25-2,35 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 92
N-((R)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.
+
ESI-MC: 371,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (м, 2Н), 7,85 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,05-2,2 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H).
Пример 93
3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-((S)-3-пирролидин-3-илфенил)бензолсульфонамид
Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию аммонийформиатом и 10% Pd/C.
+
ESI-MC: 400,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,8-6,9 (м, 2), 3,2 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 1H).
Пример 94
Гидрохлорид N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида
Продукт получают через следующие промежуточные соединения:
трет
94.1. 1--Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
4,48 г коммерчески доступную (2S,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (15,37 ммоль) растворяют в 50 мл диметилформамида. Добавляют 2,59 г карбоната калия (18,76 ммоль) и 2,66 г метилиодида (18,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Стандартная обработка этилацетатом дает на выходе 5,3 г продукта.
+
ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 4,4-4,55 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 2,35 (м, 2Н), 1,45 (м, 9H).
трет
94.2. -Бутиловый эфир (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
трет
4,2 г 1-- Бутиловый эфир 2-метилового эфира (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (13,75 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к суспензии 0,27 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 5 часов при температуре 0-5°C и в течение 14 часов при комнатной температуре. Для обработки к реакционной смеси медленно добавляют смесь тетрагидрофуран/вода (1:1) при температуре 0°C. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и pH доводят приблизительно до значения 5 с помощью 20% водного раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют четырежды этилацетатом, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 3,85 г продукта.
+
ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,65-3,8 (м, 3H), 3,35-3,5 (м, 2Н), 3,1 (ушир., 1H), 2,15 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,5 (с, 9H).
трет
94.3. -Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
трет
К 2,5 г -бутилового эфира (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,01 ммоль) в 70 мл дихлорметана добавляют 1,92 г триэтиламина (18,02 ммоль) и 1,03 г метансульфонилхлорида (9,01 ммоль), растворенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и получают на выходе 3,4 г продукта после стандартной обработки.
+
ESI-MC: 300,1 (-tBu) [M+H]
трет
94.4. -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
трет
3,4 г -бутилового эфира (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,56 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. После добавления 15,1 мл литийдиметиламиноборгидрида (14,34 ммоль; 1 M в тетрагидрофуране) добавляют 1,93 мл триэтилборана (1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Стандартная обработка дает 2,7 г сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, получая на выходе 1,69 г очищенного продукта.
+
ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 3,9-4,0 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,3 (д, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,4 (с, 9H).
94.5. (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин
трет
1,68 г -Бутилового эфира (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (6,42 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и добавляют по каплям 19,2 мл (38,56 ммоль) 2 N HCl в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, растворители упаривают, остаток растворяют в воде, значение pH доводят до pH 9 с помощью водного раствора гидроксида натрия и водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,05 г продукта.
+
ESI-MC: 162,2 [M+H]
94.6. (2R,4S)-2-метил-4-фенил-1-пропилпирролидин
1,05 г (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидина (6,51 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, 0,58 г уксусной кислоты, 0,56 г пропионового альдегида (9,76 ммоль) и медленно добавляют порциями 2,07 г триацетоксиборгидрида натрия (9,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут растворитель упаривают, добавляют воду и значение pH доводят до 6. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,48 г продукта.
+
ESI-MC: 204,1 [M+H]
Нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы с помощью дихлорида олова и связывания анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,088 г гидрохлорида N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.
+
ESI-MC: 427,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,65 (ушир., 1H), 10,5 (1H), 7,95-8,1 (м, 3H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).
Пример 95
N-[4-(транс-4-Фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид
Продукт получают через следующие промежуточные соединения:
трет
95.1. -Бутиловый эфир транс-3-фторметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
трет
1,5 г -бутилового эфира транс-3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,41 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1,31 г диэтиламиносульфуртрифторида (DAST, 8,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре, затем добавляют дихлорметан и воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 1,7 г масла светло-желтоватого цвета. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (6:4) в виде элюента, чтобы получить на выходе 1,08 г продукта.
+
ESI-MC: 224,1 (-Boc) [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,45 (м, 0,5H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 0,5H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).
95.2 транс-3-Фторметил-4-фенилпирролидин
+
ESI-MC: 180,1 [M+H]
95.3 транс-3-Фторметил-4-фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 222,1 [M+H]
95.4 транс-3-Фторметил-4-(4-нитрофенил)-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 267,1 [M+H]
95.5 транс-3-Фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 237,1 [M+H]
Связывание транс-3-фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом, используя способы, ранее описанные для других примеров, дает на выходе 0,155 г N-[4-(транс-4-фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.
+
ESI-MC: 445,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,6 (ушир., 1H), 8,0-8,1 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 4,4 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,55 (м, 1H), 1,5-1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 96
Гидрохлорид 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида
0,047 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 427,0 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).
Пример 97
3-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид трифторацетат
0,0065 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фторбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 363,1 [M+H]
Пример 98
3-Хлор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
0,118 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-хлорбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 379,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,75 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).
Пример 99
3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
0,113 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 442,0 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,2-3,5 (ушир.м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,75-1,9 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).
Пример 100
N-[4-((S)-1-Аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид
0,01 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 411,1 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,95 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,9 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,1 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H).
Пример 101
N-((S)-4-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид
0,071 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,08 ммоль) и 0,033 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,08 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 0,32 г N-[4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (0,78 ммоль), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, а затем 0,129 г 2-меркаптобензойной кислоты (0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, растворитель упаривают и добавляют дихлорметан и 1 N водный раствор соляной кислоты. Значение рН водной фазы доводят до основного, экстрагируют дихлорметаном и комбинированные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, чтобы получить на выходе 0,01 г продукта.
+
ESI-MC: 371,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 6,95 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).
Пример 102
4-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид
0,253 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметил-4-фторбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 431,2 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5 (ушир., 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,65 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 103
Гидрохлорид 3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида
0,080 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 431,4 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55 (ушир.), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 104
2-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид
0,103 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.
+
ESI-MC: 431,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,7 (очень широкий, 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,1-3,6 (м, 5H), 2,9-3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).
Пример 105
3-Морфолин-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид
0,033 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамида (пример 71), используя морфолин в качестве амина.
+
ESI-MC: 430,5 [M+H]
1
3
H-ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,95-7,05 (м, 3H), 3,8 (т, 4H), 3,3 (м, 1H), 3,1 (т, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).
Пример 106
Гидрохлорид N-[4-(цис-2-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида
0,015 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной Boc-цис-3-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:
106.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир цис-3-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
+
ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]
трет
106.2. -Бутиловый эфир цис-2-гидроксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
+
ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]
трет
106.3. -Бутиловый эфир цис-2-метансульфонилоксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
+
ESI-MC: 256,2 (-Boc), 299,9 (-tBu) [M+H]
трет
106.4. -Бутиловый эфир цис-2-метил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
+
ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]
106.5. цис-2-Метил-3-фенилпирролидин
+
ESI-MC: 162,1 [M+H]
106.6. цис-2-Метил-3-фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 204,1 [M+H]
106.7. цис-2-Метил-3-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 249,1 [M+H]
106.8. цис-2-Метил-3-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 219,1 [M+H]
Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,015 г конечного продукта.
+
ESI-MC: 427,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,3 (очень шир.), 8,0 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,2 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,85 (т, 3H), 0,7 (д, 3H).
Пример 107
Гидрохлорид N-[4-((3S,5S)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида
0,053 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной (2R,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:
107.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты
+
ESI-MC: 206,0 (-Boc), 250,0 (-tBu) [M+H]
трет
107.2. -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
+
ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]
трет
107.3. -Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
+
ESI-MC: 256,1 (-Boc), 300,1 (-tBu) [M+H]
трет
107.4. -Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты
+
ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]
107.5. (2S,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин
+
ESI-MC: 162,1 [M+H]
107.6. (2R,4S)-2-Метил-4-фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 204,1 [M+H]
107.7. (2S,4S)-2-Метил-4-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 249,1 [M+H]
107.8. (2S,4S)-Метил-4-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин
+
ESI-MC: 219,1 [M+H]
Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,053 г конечного продукта.
+
ESI-MC: 427,1 [M+H]
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,6 (очень шир.), 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 2Н), 7,8 (м, 1H), 7,3 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 4H), 3,2 (ушир., 1H), 2,9 (ушир., 1H), 2,4 (ушир., 1H), 1,75 (ушир., 2Н), 1,65 (ушир., 1H), 1,4 (ушир., 3H), 0,9 (ушир., 3H).
III. Примеры галеновых лекарственных форм
A) Таблетки
Таблетки нижеприведенного состава прессуют с помощью таблеточного пресса по традиционной методике:
40 мг вещества из примера 8
120 мг кукурузного крахмала
13,5 мг желатина
45 мг лактозы
2,25 мг Aerosil (химически чистая кремниевая кислота в субмикроскопически мелкодисперсном виде)
6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6% пасты)
B) Покрытые сахаром таблетки
20 мг вещества из примера 8
60 мг ядро композиции
70 мг осахаривающей композиции
Ядро композиции состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части 60:40 винилпирролидон/винилацетат сополимера. Осахаривающая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Покрытые сахаром таблетки, которые были приготовлены этим способом, затем покрывают устойчивой к желудочному соку оболочкой.
IV. Биологические исследования
Исследования связывания рецептора
Тестируемое вещество было растворено в метанол/Chremophor (BASF-AG) или в диметилсульфоксиде и затем разбавлено водой до желаемой концентрации.
6
Человеческий 5HT рецептор
6
Характеристика соединений настоящего изобретения по отношению к человеческому 5-HT рецептору в исследовании связывания и функциональном исследовании аденилилциклазы.
-2
-3
Соединения доводят в растворе до концентрации 10 M или 10 M в ДМСО. Дальнейшие разбавления были проведены в буфере инкубации.
Исследования связывания
6
3
Методика исследования связывания основана на способе Monsma et al. (1993) Mol. Pharmacol. 43: 320-327. Реакцию связывания проводили в общем объеме 0,250 мл в течение 60 мин при 37°C. Мембраны из клеток HEK-293, стабильно экспрессирующие человеческие 5-HT рецепторы, инкубируют 2 нМ H-LSD в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемого соединения в течение 60 мин при 37°C. Неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ серотонина (5-HT). Исследования проводят дважды. Связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрацией и связанную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.
Оценка
50
nH
Специфическое связывание лиганда с рецепторами было определено как разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого 5-HT. Результаты выражают в виде процента контрольного специфического связывания, полученного в присутствии соединения. Значения IC(концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла () определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурирующих кривых с использованием уравнения Хилла апроксимации кривой.
i
i
Константы ингибирования (K) подсчитывают по уравнению Cheng Prusoff (K=IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в исследовании, а KD = сродство радиолиганда к рецептору).
Функциональное исследование аденилилциклазы
2
2
Мембраны человеческих клеток линии Hela, стабильно экспрессирующих человеческие 5-HT6 рецепторы, инкубируют в течение 20 мин при 37°C в HBSS, 1 мМ MgCl, 1 мМ CaCl, 100 мМ IBMX, pH 7,4 в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений. Для агонистического действия соединения инкубируют сами по себе. Для антагонистических эффектов ингибирование повышения цАМФ, вызванного 0,3 мкМ серотонина (5-HT), было определено.
Оценка: накопление цАМФ определяли с помощью количественного анализа EIA.
3
Допаминовый D рецептор
6
125
3
Исследуемая смесь (0,250 мл) состоит из мембран, полученных из ~10 клеток HEK-293, имевших стабильно экспрессированные человеческие допаминовые D рецепторы, 0,1 нМ [I]-йодосульприда и инкубационного буфера (для общего связывания) или, кроме того, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.
2
2
Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (каждый день получаемой свежей). Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.
2L
Допаминовый D рецептор
6
125
2L
Смесь исследования (1 мл) состояла из мембран, полученных из ~10 клеток HEK-293, имеющих стабильно экспрессируемые человеческие допаминовые D рецепторы (длинная изоформа) и 0,01 нМ [I]йодспиперона и инкубационного буфера (общее связывание) или, в дополнение, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ галогенперидол (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.
2
2
Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 2 мМ MgCl и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.
Измерения и анализ

После инкубирования при 25°C в течение 60 минут смеси, которые исследуют, фильтровали через стекловолоконный фильтр Whatman GF/B в условиях вакуума с помощью клеточного комбайна. Фильтры переносили во флаконы сцинтилляции с помощью системы переноса фильтров. После добавления 4 мл Ultima Gold (Packard) образцы встряхивали в течение 1 часа и затем измеряли радиоактивность в счетчике Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200CA). Значения cpm затем преобразовывали в dpm, используя стандартные ряды для пересчета и программу, поставляемую с прибором.
Кривые ингибирования анализировали с помощью повторного нелинейного регрессионного анализа с использованием Statistical Analysis System (SAS), схожей с программой “LIGAND”, описанной Munson и Rodbard.
i
6
i
3
i
2
Результаты исследований связывания рецептора выражали в виде констант связывания рецептора K(5HT), K(D) и K(D), соответственно, как это описано ранее и приведено в таблице 6.
6
3
3
2
В этих тестах соединения по изобретению демонстрируют очень хорошее сродство к 5HTрецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ). Некоторые из этих соединений, в частности, имеющие как 1,4-фенилен, как группу А, также демонстрируют очень хорошее сродство к D рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ) и связываются избирательно с D рецептором, по сравнению со сродством к D рецептору.
Результаты тестов связывания приведены в таблице 6.
Таблица 6
Пример
K<sub>i</sub>(5HT<sub>6</sub>)* [нМ]
K<sub>i</sub>(D<sub>3</sub>)* [нМ]
K<sub>i</sub>(D<sub>2</sub>)/K<sub>i</sub>(D<sub>3</sub>)
1
++
3
++
+++
+++
4
+++
++
+
6
+++
7
+++
8
++
9
+++
10
+++
11
+++
12
++
13
++
14
+++
15
+++
16
+++
17
++++
18
+++
19
+++
20
++++
21
+
22
+++
23
++
24
+
25
+++
26
+++
31
+++
32
+++
34
++
40
+
42
+
43
++
44
+
45
++
46
+
47
++
48
++
49
++
50
+
51
+
52
++
54
+
59
+++
+++
+++
60
++
++++
+
61
++
+++
++
62
+++
+++
++++
63
++
64
+
65
++
66
++
++++
+++
67
+++
69
++
++
+++
70
+++
+++
++
71
+++
++
+
73
++
+++
++
74
+++
++
++
75
++
++
+
76
+++
+++
+++
77
+++
78
+++
++++
86
++
+++
++
90
+++
+++
++++
91
++
94
++
95
+++
++
+
97
+++
++
++
98
+++
++
+
99
+++
+
+
100
+++
++
+++
101
++
102
++
++
++
103
++
+
++
104
++
*Константы связывания рецептора, полученные согласно исследованиям, приведенным в данном описании ранее.
Пояснение
K<sub>i</sub>(D<sub>3</sub>)* и K<sub>i</sub>(5HT<sub>6</sub>)*
K<sub>i</sub>(D<sub>2</sub>)*/K<sub>i</sub>(D<sub>3</sub>)*
+
между 50 и 150 нМ
между 10 и 50
++
между 10 и 50 нМ
между 50 и 100
+++
между 1 и 10 нМ
между 100 и 150
++++
<1 нМ
>150
3
6
Исследование тестирования совместимости лигандов допаминовых D и 5HT рецепторов
Микродиализные исследования
Усиление холинергической функции, по широко распространенному мнению, улучшает когнитивные функции, увеличение коркового содержания внеклеточного ацетилхолина (ACh) может рассматриваться как биохимический маркер потенциальных прокогнитивных эффектов.
6
3
Таким образом, были произведены микродиализные исследования у свободно перемещающихся крыс. Были изучены эффекты лигандов 5-HT рецепторов, селективных Dлигандов или их комбинации на высвобождение ацетилхолина в медиальной предлобной коре и в гиппокампе: одна направляющая канюля была имплантирована в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), вторая - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4,5). Через 5-7 дней после операции 2 микродиализных зонда (CMA/12, длина мембраны 3 мм) были медленно опущены до конечного положения. В день эксперимента тестируемое соединение или его носитель (2 мл/кг) вводили интраперитонеально. Микродиализатные фракции (шесть 20-минутных фракций перед и шесть фракций после введения соединения) были проанализированы на наличие ацетилхолина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с электрохимическим определением (описание методов см. в Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176-190 и детальное описание ниже).
6
3
6
3
Лиганды 5-HT рецепторов и селективные лиганды D рецепторов увеличивали дозозависимым образом внеклеточные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Комбинирование лигандов 5-HT рецепторов и лигандов Dрецепторов приводило, по меньшей мере, к аддитивному эффекту обоих вышеперечисленных агентов в медиальной предлобной коре и в гиппокампе, предполагая, что их комбинация может обеспечить терапевтическую пользу при расстройствах ЦНС, которые характеризуются нарушением когнитивных функций, включая деменцию и шизофрению.
3
6
3
6
3
Более того, лиганды смешанных D/5-HT рецепторов также увеличивают микродиализатные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Основываясь на сравнении доз, соединения, комбинирующие D/5-HT внутри молекулы, являются более мощными в увеличении корковой холинергической функции по сравнению с «чистыми» антагонистами D рецепторов.
Микродиализные эксперименты
Операция
2
Для профилактики боли перед операцией вводили Rimadyl (3 мг/кг, интраперитонеально). Самцов крысы линии Sprague-Dawley (массой 290-320 г) обезболивали пентобарбиталом (60 мг/кг, интраперитонеально, Narcoren, Rhone-Merieux GmbH, France) и помещали в стереотаксическую рамку KOPF и имплантировали две микродиализные направляющие канюли (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Germany) в выбранные области головного мозга того же животного: одну направляющую канюлю имплантировали в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), а вторую - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4.5). Направляющую канюлю прикрепляли зубным цементом (Technovit powder, Product №5071, Technovit polymerization starter fluid, Product №2060, Kulzer GmbH, Germany) и 4 якорными шурупами к черепу. Крысам давали восстановиться после операции в течение 5-7 дней. За день до эксперимента каждое животное переносили в систему, допускающую свободное перемещение (CMA/120 Axel Semrau GmbH, Germany, состоящее из пластикового резервуара, проволочного крепления, противовеса, вертлюжного соединения, соединяющего вход/выход зонда с перфузионным насосом). Затем микродиализный зонд CMA/12 (длина мембраны 3 мм) медленно опускали до конечного положения. Зонд перфузировали раствором Рингера (147 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl и 2,4 мМ CaCl, содержащим 1 мкМ неостигмина), в течение примерно одного часа (CMA/102 микродиализный насос, Axel Semrau GmbH, Germany; 1,5 мкл/мин). Зонд перфузировали снова через 24 часа, по меньшей мере, за 1 час до сбора каждые 20 минут микродиализатных фракций. Шесть фракций перед и шесть фракций после интраперитонеального введения тестируемого соединения или носителя были анализированы на уровни микродиализатного ацетилхолина посредством ВЭЖХ с электрохимическим определением.
Исследование уровней микродиализатного ацетилхолина
2
4
10 мкл каждой микродиализатной фракции инъецировали в колонку обратной фазы (MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit; микроколонка, размер частиц 10 мкм, 530×1,0 мм, сопряженная с иммобилизованным ферментным реактором 50×1,0 мм, размер частиц 10 мкм, содержащий ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу; BAS, U.S.A.) с помощью охлажденного автоматического пробоотборника (HTC PAL сдвоенная инжекторная пробоотборная система, Axel Semrau, Germany). Подвижная фаза состояла из 50 ммоль/л NaHPO (pH 8,5) и 5 мл/л Kathon. Скорость потока была 0,14 мл/мин (Rheos Flux pump, Axel Semrau GmbH, Germany), и время обработки образца было менее 15 минут. Ацетилхолин и холин измеряли посредством электрохимического детектора (LC-4C, BAS, U.S.A.) с платиновым рабочим электродом, установленным на + 500 мВ по сравнению с Ag/AgCl эталонным электродом. Систему калибровали стандартными растворами (ацетилхолин, холин), содержащими 1 пмоль/10 мкл инъекции. Ацетилхолин идентифицировали по его периоду удержания и пиковой высоте с методом внешнего стандарта, используя программное обеспечение для хроматографии (Chrom Perfect, version 4.4.22, Justice Laboratory Software, U.S.A.).
Данные микродиализа (область под кривой 0-120 мин) оценивали на достоверность с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), затем с помощью post hoc теста с двуточечным сравнением по Dunnett с использованием программы GraphPad Prism v 4.0.