СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ БЕЗРЕЦИДИВНОГО ПЕРИОДА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ
METHOD FOR PREDICTION OF DURATION OF RECURRENCE-FREE INTERVAL IN PATIENTS WITH RECTAL CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано для выявления прогностических факторов при индивидуальной оценке сроков развития рецидивов у женщин, больных раком прямой кишки.
Данные медицинской статистики свидетельствуют о том, что в последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России, происходит неуклонный рост заболеваемости раком прямой кишки на фоне неснижающегося уровня смертности от данной патологии. При этом по целому ряду причин при первичном обращении в подавляющем числе случаев (до 80%) у больных диагностируются опухоли в запущенных стадиях. Рак прямой кишки характеризуется высокой частотой рецидивирования, в связи с чем 40-50% пролеченных больных погибают в течение первых 5 лет от процессов, связанных, в первую очередь, с развитием рецидива, а также с появлением отдаленных метастазов. Подобная ситуация определяет необходимость поиска прогностических факторов для индивидуальной оценки повышенного риска развития рецидива у больных раком данной локализации с целью планирования адекватной лечебной тактики в процессе динамического наблюдения таких пациентов.
Известен способ прогнозирования безметастатической и общей выживаемости больных рецидивом рака молочной железы (Lopez-Guerrero lose A. et al. Int. J. Cancer, 2006, v.118, p.1743). Авторы исследовали содержание онкобелка HER2 в ткани рецидива рака молочной железы с помощью Hercep Testa R и метода флуоресцентной гибридизации. Было установлено, что амплификация данного белка в ткани рецидива опухоли является неблагоприятным прогностическим фактором - увеличение концентрации белка находилось в отрицательной корреляционной связи с продолжительностью жизни больных без развития метастазов, а также с их общей продолжительностью жизни. На этом основании авторы предлагают использовать величину содержания HER2 в ткани рецидива рака молочной железы в качестве прогностического фактора в отношении возможной оценки безметастатической и общей выживаемости женщин с развившимся рецидивом рака молочной железы. Недостатком данного способа является тот факт, что белок HER2 обнаруживается в ткани злокачественной опухоли молочной железы, однако в настоящее время нет информации о его содержании в опухолях кишечника, в связи с чем указанный способ прогнозирования не может быть применен у больных с такой локализацией процесса. Помимо этого, авторы предлагают использовать исследованный фактор при прогнозировании общей и безметастатической выживаемости, но не в качестве прогноза развития рецидива заболевания.
Известна прогностическая роль состояния системы активации плазминогена в опухолях больных раком желудка (Герштейн Е.С. и др. Сопроводит, терапия в онкол., 2007, №1-2, с.57). Авторы установили, что при раке желудка происходит усиление активации плазминогена по урокиназному типу (повышение уровня uРА) с параллельным возрастанием концентрации ингибитора активатора плазминогена PAI - 1 в опухоли по сравнению с окружающей слизистой желудка. Обнаруженные авторами изменения наиболее выражены на поздних стадиях заболевания. Анализ результатов исследования позволил авторам заключить, что высокие концентрации uPA (более 0,37 нг/мг белка) и PAI - 1 (более 1,61 нг/мг белка) в ткани опухоли у больных раком желудка можно расценить как прогностически неблагоприятный фактор, сопряженный со снижением общей выживаемости больных. К недостаткам данного способа прогноза можно отнести известный факт различий в характере метаболизма в разных отделах желудочно-кишечного тракта, в связи с чем показатели, характерные для патологического процесса в желудке, могут иметь иную направленность динамики и иную связь с клиническими факторами при развитии процесса в других его отделах, в частности в прямой кишке.
Известен способ оценки экспрессии киназы Aurora-A с центросомой ассоциированной и mt-P53 в раке толстой кишки и их значение при злокачественном процессе данной локализации (Su Xiao-Lu et al. J. Forth Milit. Med. Univ. 2007, 28, №4, p.2263), выбранный нами в качестве прототипа. Авторы провели исследование экспрессии белков Aurora-A и mt-P53 в препаратах рака толстой кишки, в прилегающей к опухоли ткани и в нормальной ткани толстой кишки. При сопоставлении полученных результатов с клинико-морфологическими параметрами было установлено, что избыточная экспрессия Aurora-A и мутация mt-P53 играют критическую роль в опухолевом генезе и опухолевой прогрессии рака толстой кишки. На основании этого авторы предлагают использовать одновременное определение Aurora-A и mt-P53 в качестве факторов ранней диагностики рака толстой кишки и предсказании прогноза у больных с данной патологией. Недостатком данного способа можно считать разработку предлагаемых показателей в отношении ранней диагностики и оценки прогрессии рака толстой кишки, в то время как в отношении развития рецидива рака прямой кишки значимость указанных показателей не была исследована.
Одним из значимых факторов в развитии рецидива рака является состояние окружающей ткани в месте локализации опухоли (Франк Г.А., Рос. онкол. журн., 2006, №3, с.50). В зависимости от особенностей ее метаболического статуса и различий в содержании биорегуляторов она может как способствовать, так и, в определенной степени, препятствовать возникновению и росту новообразования. При этом важная роль уровня биологически активных соединений в окружающей ткани связана, в первую очередь, с их свойством влиять на скорость клеточной пролиферации и с антипролиферативной активностью. К числу внутритканевых регуляторов с подобными свойствами относятся, в частности, гормоны, в связи с чем поиск информативных показателей содержания в окружающей ткани соединений, с которыми могут быть связаны особенности биологического поведения опухоли, ее агрессивность и склонность к частому рецидивированию, целесообразно вести путем исследования гормонального профиля ткани, прилегающей к патологическому очагу.
Целью изобретения является выявление факторов прогноза продолжительности безрецидивного периода у больных раком прямой кишки.
Поставленная цель достигается тем, что у больных с рецидивом рака прямой кишки, развившимся через разные промежутки времени после хирургического удаления первичной опухоли в ткани перитуморальной зоны рецидива определяют содержание полипептидного гормона пролактина и при его уровне 360,0-372,0 нг/г ткани констатируют продолжительность безрецидивного периода в течение 7,5-11 месяцев, а при уровне пролактина 512,0-540,0 нг/г ткани констатируют продолжительность безрецидивного периода в течение 36-38 месяцев.
«Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком прямой кишки» выполняется следующим образом.
Под наблюдением находились 4 женщины с рецидивом рака прямой кишки. В образцах ткани перитуморальной зоны рецидива, полученных при оперативном вмешательстве, определяли содержание пролактина. Результаты были сопоставлены с одним из клинических параметров, характеризующих индивидуальные особенности развития рецидива - продолжительностью безрецидивного выживания больных. Установлено, что у пациенток с продолжительностью свободного от заболевания периода, равному 7,5 и 11 месяцам, концентрация пролактина в ткани перитуморальной зоны составляла 360,0 и 372,0 нг/г ткани. В отличие от этого аналогичная ткань у пациенток с более длительным безрецидивным выживанием - 36 и 38 месяцев - характеризовалась большей насыщенностью гормоном, содержание которого в ней составляло 512,0 и 540,0 нг/г ткани.
Сопоставительный анализ величины рассматриваемого лабораторного теста и клинического фактора свидетельствует о том, что статус пролактина в ткани является одним из значимых биохимических параметров, влияющих на степень отдаленности возникновения рецидива от момента удаления первичного рака прямой кишки. Полученные результаты позволяют рассматривать уровень пролактина в перитуморальной зоне злокачественной патологии в качестве фактора прогноза продолжительности безрецидивного периода у женщин с данным заболеванием. Больные с низкими показателями уровня пролактина (до 372,0 нг/г ткани), в отличие от больных с его содержанием свыше 500,0 нг/г ткани, имеют повышенный риск более быстрого развития рецидива, а в случае удаления уже развившегося рецидива, возможно, и риск его повторного возобновления. В связи с этим подобный контингент больных требует адекватного уплотнения графика периодичности обследования в ходе динамического наблюдения для своевременного начала лечебных мероприятий.
Содержание пролактина в ткани перитуморальной зоны и продолжительность безрецидивного периода у больных с рецидивом рака прямой кишки
№
Содержание пролактина (в нг/г ткани)
Продолжительность безрецидивного выживания
1.
360,0
7,5 месяцев
2.
372,0
11 месяцев
3.
512,0
38 месяцев
4.
540,0
36 месяцев
Пример конкретного выполнения «Способа прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком прямой кишки».
Больная М., 1940 года рождения, история болезни С-5341/ю, поступила в отделение общей онкологии РНИОИ 17.04.09 с диагнозом «рак прямой кишки, стадия 3, T3N0M0, состояние после операции -  передней резекции прямой кишки 28.02.06. в РНИОИ, рецидив рака в области сигморектоанастомоза, клиническая группа 2». Гистологический анализ №851598-601 умеренно дифференцированная аденокарцинома с инвазией всех слоев, в параректальных лимфоузлах метастазов нет.
При явках в РНИОИ в течение 2006-2008 гг.после лечения данных за рецидив и метастазы не обнаружено. При явке в поликлинику РНИОИ 08.04.09. предъявляла жалобы на запоры, периодически кровь в кале.
При фиброколоноскопии на 12 см от ануса обнаружен рецидив в области сигморектоанастомоза в виде инфильтрата с изъязвлением. Гистологический анализ №21712-14/9 - аденокарцинома. Больная госпитализирована в отделение общей онкологии.
Рецидив рака прямой кишки развился у больной через 38 месяцев после удаления первичной опухоли.
После предоперационной подготовки 24.04.09 выполнена операция - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы. Гистологический анализ №26596-600/9 умеренно дифференцированная аденокарцинома с инвазией в клетчатку, в двух параректальных лимфоузлах метастазы аденокарциномы.
Из удаленного материала выделена перитуморальная зона, в которой определили содержание пролактина. Его концентрация в ткани составила 512,0 нг/г ткани.
Таким образом, у пациентки, с длительностью безрецидивного периода 38 месяцев содержание пролактина в перитуморальной зоне находилось на высоком уровне.
Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Швы сняты на 12 сутки. С 08.05.09 по 12.05.09. проведен 1 курс адъювантной химиотерапии. Суммарно внутривенно введено 5-фторурацил 2500 мг, лейковорин 250 мг.
Больная выписана 14.05.09. в удовлетворительном состоянии для послеоперационной лучевой и продолжения адъювантной химиотерапии у онколога по месту жительства.
Послеоперационный диагноз: рак прямой кишки, стадия 3, состояние после операции передней резекции прямой кишки 28.02.06., рецидив в области сигморектоанастомоза, состояние после операции брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы 24.04.09, T3N1M0, клиническая группа 2.
Больная Т., 1954 года рождения, история болезни 14979/х, поступила в отделение общей онкологии РНИОИ 29.01.07. с диагнозом «рак прямой кишки, стадия 3, T3N0M0, состояние после операции - передней резекции прямой кишки 14.06.06 в городской больнице №6 г.Ростова-на-Дону, рецидив рака в области сигморектоанастомоза, клиническая группа 2». Гистологический анализ №5855-57 высокодифференцированная аденокарцинома с инвазией всех слоев, в параректальных лимфоузлах метастазов нет.
При явке в поликлинику РНИОИ 22.01.07 предъявляла жалобы на запоры. При фиброколоноскопии на 11 см от ануса обнаружен рецидив в области сигморектоанастомоза, занимающий 1/2 окружности кишки и стенозирующий ее просвет. Гистологический анализ №915932-37 - аденокарцинома. Больная госпитализирована в отделение общей онкологии.
Рецидив рака прямой кишки развился у больной через 7,5 месяцев после удаления первичной опухоли.
После предоперационной подготовки 08.02.07 выполнена операция - брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы. Гистологический анализ №921005-019 умеренно дифференцированная аденокарцинома с инвазией всех слоев, в первом параректальном лимфоузле метастаз аденокарциномы.
Из удаленного материала выделена перитуморальная зона, в ней определили содержание пролактина. Его концентрация в ткани составила 360,0 нг/г ткани.
Таким образом, у пациентки с длительностью безрецидивного периода 7,5 месяцев содержание пролактина в перитуморальной зоне находилось на сниженном уровне.
Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Швы сняты на 12 сутки. С 06.03.07 начата послеоперационная лучевая терапия.
Больная выписана 14.03.07 в удовлетворительном состоянии для амбулаторного продолжения послеоперационной лучевой терапии и адъювантной химиотерапии у онколога по месту жительства.
Послеоперационный диагноз: рак прямой кишки, стадия 3, состояние после операции передней резекции прямой кишки 14.06.06., рецидив в области сигморектоанастомоза, состояние после операции брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки с формированием одноствольной сигмостомы 08.02.07, T3N1M0, клиническая группа 2.
В 09.08. диагностирован повторный рецидив опухоли в малом тазу с образованием промежностного свища, развившийся через 8 месяцев после удаления первого рецидива. Проводилась химиолучевая терапия без эффекта. Больная умерла от генерализации процесса.
Таким образом, сниженное содержание пролактина в перитуморальной зоне первого рецидива указывает на высокий риск развития в ближайшие сроки после его удаления повторного рецидива.
Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных раком прямой кишки» заключается в том, что выявлен фактор прогноза продолжительности безрецидивного периода у больных раком прямой кишки. При высоком содержании пролактина больные имеют хороший прогноз в отношении продолжительности безрецидивного периода. В отличие от этого, больные с низким уровнем гормона имеют повышенный риск более быстрого развития рецидива, более агрессивный характер течения заболевания, а в случае удаления рецидива - риск его возобновления. Эта категория больных требует уплотненного графика динамического наблюдения для своевременного начала лечебных мероприятий.