СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С
METHOD FOR DETERMINING A STAGE OF HEPATIC FIBROSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии и гепатологии, и может быть использовано для точного (наиболее достоверного) определения стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.
Биопсия печени, в течение многих лет использовавшаяся в качестве диагностического стандарта, обладает существенными ограничениями [1-4], ввиду чего не может рассматриваться эталонным методом диагностики фиброза печени [1, 2, 5, 6] на сегодняшний день. Вследствие этого получили широкое развитие неинвазивные методы [7-9], диагностическая точность которых, как и диагностическая точность биопсии, недостаточна для признания одного из методов эталонным [5, 10]. В отечественной [11-16] и зарубежной [7, 10, 12-21] литературе есть указания на то, что для повышения точности оценки фиброза печени необходимо комбинированное использование нескольких неинвазивных методов. Однако задача совокупной оценки результатов применения нескольких методов не решена.
Наиболее близким аналогом предлагаемого нами решения является способ, называемый мультипараметрической эластографией (МПЭ), описанный в статье авторов Морозовой Т.Г., Борсукова А.В., Буеверова А.О. «Мультипараметрическая эластография. Принципы индивидуального подбора при диффузных заболеваниях печени», опубликованной в журнале «Медицинский совет» №15, 2017 [11].
Суть метода заключается в комбинированном использовании разных видов эластографии: транзиентной эластографии (прибор «FibroScan»), компрессионной эластографии (прибор «Hitachi Preirus»), эластографии сдвиговых волн (прибор «Ангиодин-Соно/П-Ультра») и компрессионной эластографии при эндосонографии (приборы «PENTAX EG 387OUTK» и «Hitachi Preirus») пациентам с последующим индивидуальным подбором того типа эластографии, который наиболее диагностически информативен для конкретного пациента. Результаты демонстрируют приоритет мультипараметрической эластографии (МПЭ) перед проведением одного эластографического метода при оценке динамики ригидности печени. В качестве референтного метода использовалась биопсия печени. Исследование было проведено на когорте из 235 пациентов, разделенных на три группы: пациенты со стеатогепатитом, пациенты с гепатитом и пациенты с циррозом; когорта не делилась по этиологии печеночного повреждения; данные по распределению стадий фиброза в группах не приводятся. Данный способ был принят за прототип.
Недостатком прототипа является то, что комбинация различных типов эластографии позволяет получать только приблизительные результаты оценки в виде формулировок «незначительный фиброз», «выраженный фиброз» и «цирроз». Не предлагается алгоритма, позволяющего устанавливать конечную, результирующую стадию фиброза по одной из общепринятых шкал (например, METAVIR [22]). Получение результатов с выделением только одной стадии фиброза в описанном способе невозможно.
Другим существенным недостатком прототипа является то, что несмотря на комбинированное использование различных методов эластографии, не предлагается метода совокупной оценки результатов исследований, что особенно актуально в случае расхождения результатов различных диагностических методов.
В статье есть упоминание об индивидуальном подборе типа эластометрии, который наиболее диагностически информативен для конкретного пациента, однако авторами не предлагается универсального алгоритма такого подбора, что оставляет возможность для субъективного подхода и, как следствие, повышает риск получения ложных результатов.
Еще один недостаток - сложность процедуры проведения компрессионной эластографии при эндосонографии, необходимость применения дорогостоящего оборудования и работы специалиста, обладающего большим и специфическим опытом, а также ряд клинических ситуаций значительно влияющих на точность результата, что обусловливает неудовлетворительную воспроизводимость метода в условиях рутинной клинической практики, также авторы обращают внимание на плохую переносимость процедуры пациентами.
В заключение делается вывод о несомненном приоритете биопсии печени для диагностики фиброза как на первичном этапе, так и в ходе динамического наблюдения. Этот вывод противоречит ряду работ, освещающих ограничения биопсии печени как метода диагностики фиброза [1-4].
Технической проблемой является необходимость разработки простого, быстрого и точного способа определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, лишенного вышеприведенных недостатков, в том числе осложнений, связанных с использованием инвазивных методов, а также необходимости привлечения нескольких высококвалифицированных специалистов для выполнения обследования и субъективности оценки результатов исследований.
Технический результат состоит в повышении точности определения стадии фиброза печени при одновременном сокращении времени и упрощении диагностики.
Технический результат изобретения достигается тем, что в способе определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, включающем проведение транзиентной эластометрии с помощью прибора «FibroScan», согласно изобретению пациенту проводят транзиентную эластометрию печени при помощи датчика М и датчика XL прибора «FibroScan», а также дополнительно проводят соноэластографию сдвиговой волной с применением ультразвукового сканера «Aixplorer», после чего полученные результаты, выраженные в баллах по шкале METAVIR, используют для расчета итогового показателя стадии фиброза по формуле:
PC
где F - результирующая стадия фиброза по шкале METAVIR, рассчитанная при помощи множественного регрессионного анализа;
M
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика М прибора «FibroScan»;
XL
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика XL прибора «FibroScan»;
СЭСВ
Р - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи соноэластографии сдвиговой волной.
PC
При этом в случае, когда итоговый результат (F) представлен не целым числом, он подлежит математическому округлению к ближайшему целому, в результате чего получается целое число от 0 до 4, соответствующее количеству баллов по шкале METAVIR.
Метод основывается на использовании предлагаемой математической модели, позволяющей с высокой степенью достоверности установить стадию фиброза печени пациентам с хроническим гепатитом С, которым проведена диагностика фиброза печени тремя неинвазивными методами: транзиентной эластометрией при помощи датчика М, а затем датчика XL прибора «FibroScan» и соноэластографией сдвиговой волной.
С помощью заявляемого способа нами было проведено определение стадии фиброза у 99 пациентов с хроническим гепатитом С, каждому из которых было проведено обследование следующими методами: транзиентная эластометрия печени при помощи датчика М и датчика XL прибора FibroScan (Echosens, Франция); FibroTest (BioPredictive, Франция); чрескожная пункционная биопсия печени; соноэластография сдвиговой волной с применением УЗ сканера Aixplorer (SuperSonic Imagine, Франция).
В ходе исследования было установлено, что результаты всех пяти методов совпали в 12 из 99 случаев (12,1%), четырех из пяти - в 33 из 99 случаев (33,3%), трех из пяти - в 34 из 99 случаев (34,3%), двух из пяти - в 20 из 99 случаев (20,2%). Таким образом, на основании простой оценки результатов этих методов по отдельности определить истинную стадию фиброза в 54 из 99 случаев (54,5%) не представлялось возможным.
В условиях неидеального «золотого» стандарта биостатистиками рекомендуется использовать виртуальный референсный стандарт с использованием экспертной оценки или анализа латентных переменных [23]. В нашем исследовании в роли такого виртуального референсного стандарта выступила экспертная оценка - метод аналитического моделирования, основанный на принципе согласованности результатов диагностики, а также учитывающий клинические манифестации в качестве дополнительных индикаторов фиброза. Для минимизации риска предвзятости экспертная оценка проводилась в строгом соответствии с предварительно разработанным алгоритмом, и по заранее сформулированным правилам, получившим название «экспертной шкалы». Результат экспертной оценки выступает в роли зависимой переменной в линейном регрессионном анализе.
Поскольку использование комбинации из пяти методов у каждого пациента в рутинной клинической практике является трудно реализуемым, были поставлены две задачи:
1. Найти комбинацию методов, которая отвечала бы следующим характеристикам:
- точность определения стадии фиброза;
- неинвазивность и безопасность для пациента;
- легкая реализуемость в клинической практике.
2. Создать алгоритм совокупной оценки результатов этих методов для установления результирующей стадии фиброза в случае расхождений результатов.
Для достижения решения поставленной задачи нами был проведен анализ попарных сравнений результатов исследуемых методов.
Для квалификации степени совпадений и расхождений результатов исследуемых методов в оценке стадий фиброза нами были введены следующие определения:
1. «Точные совпадения» - случаи, когда при помощи обоих сравниваемых методов устанавливается одна и та же стадия фиброза по шкале METAVIR;
2. «Клинически незначимые расхождения» - это расхождения результатов оценки фиброза сравниваемыми методами в одну стадию по шкале METAVIR;
3. «Клинически значимые расхождения» - это расхождения результатов оценки фиброза сравниваемыми методами в две и более стадии по шкале METAVIR.
4. «Приближенные совпадения» - это сумма случаев точных совпадений и клинически незначимых расхождений.
Результаты попарных сравнений приведены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, по количеству значимых расхождений в диагностике стадий фиброза пары методов распределились на три группы (по возрастанию количеств значимых расхождений):
1. Группа максимальной конкордантности. Это группа, состоящая из одной сравниваемой пары «М-эластометрия - XL-эластометрия», в которой зафиксировано наименьшее по сравнению с остальными парами количество значимых расхождений: 2 (2,0%) из 99 случаев.
2. Группа умеренной дискордантности. В парах с №2 по №6 включительно, а именно: «М-эластометрия - соноэластография», «М-эластометрия - биопсия», «XL-эластометрия - соноэластография», «XL-эластометрия - биопсия», «соноэластография -биопсия», количество значимых расхождений составило: 6 (6,1%) из 99; 7 (7,1%) из 99; 8 (8,1%) из 99; 9 (9,1%) из 99; 10 (10,1%) из 99 случаев соответственно.
3. Группа максимальной дискордантности. В парах с №7 по №10 включительно, а именно: «Фибротест - биопсия», «Фибротест - М-эластометрия», «Фибротест - соноэластография» и «Фибротест - XL-эластометрия» количество клинически значимых расхождений составило: 17 (17,2%) из 99; 25 (25,3%) из 99; 26 (26,3%) из 99 и 27 (27,3%) из 99 случаев соответственно. При этом в парах с №8 по №10, а именно: «Фибротест - М-эластометрия», «Фибротест - соноэластография» и «Фибротест - XL-эластометрия» появляется максимальная амплитуда расхождений (в 4 стадии фиброза), не встречавшаяся в остальных сравниваемых парах методов.
Таким образом, во все пары, составляющие группу максимальной дискордантности, входил Фибротест, обусловливая не только максимальное количество случаев клинически значимых расхождений с остальными методами, но и максимальную амплитуду расхождений в 4 стадии фиброза, не встречавшуюся в других парах. Иными словами, Фибротест обусловливает подавляющее большинство клинически значимых расхождений в когорте и абсолютное большинство случаев расхождений максимальной амплитуды.
Биопсия печени является инвазивным методом, что обусловливает риск осложнений, в том числе летальных. Этот метод, как и любой другой, обладает недостатками и не является достоверным в силу ряда технических факторов: «ошибка образца», низкая точность за счет недостаточной репрезентативности образца, отражающего состояние 1/50000 части ткани печени, субъективность оценки материала, зависящей от квалификации и опыта морфолога [24].
Таким образом, «Фибротест» был исключен в силу самой высокой среди рассматриваемых методов вариабельности результатов; биопсия печени исключена по причине своей инвазивности в сочетании с риском ошибок.
Оптимальной комбинацией для использования в клинической практике является эластометрия при помощи прибора «FibroScan» датчиками М и XL и соноэластография сдвиговой волной.
Математическая модель была рассчитана следующим образом.
Для точного определения стадии фиброза был проведен множественный линейный регрессионный анализ зависимости референсной стадии фиброза от результатов диагностики фиброза каждым из трех перечисленных методов. Регрессионный анализ проводился при помощи программного пакета Statistica (версия 12.6), разработчик -компания StatSoft.
PC
M
XL
CЭCB
PC
В качестве зависимой переменной выступал показатель значения стадии фиброза, обозначенный в формуле регрессии как «F». В качестве независимых переменных во множественном регрессионном анализе выступали значения стадии фиброза (в баллах по шкале METAVIR), определенные с помощью диагностических методов: М - эластометрия (F); XL - эластометрия (F); соноэластография сдвиговой волной (F). В результате статистической обработки получены расчетные характеристики: Dependent Variable = F; Multiple R = 0.9425313; Multiple R-Square = 0.8883653; Adjusted R-Square = 0.8846024; F (3, 89) = 236.08110, p<0.0000; Intercept = 0.236694.
PC
Multiple R - множественный коэффициент корреляции, Multiple R-Square - его квадрат (коэффициент детерминации), Adjusted R-Square - «скорректированный» коэффициент детерминации. По значению R-квадрат можно определить, насколько хорошо модель описывает данные. Значение R-квадрат близкое к 1,0 показывает, что с помощью нашей модели объясняется почти вся изменчивость зависимой переменной (в нашем случае зависимая переменная «F»). Результаты дисперсионного анализа для проверки гипотезы об адекватности модели: величина F-критерия и уровень значимости (р), а также оценка свободного члена регрессии (Intercept).
В ходе дальнейшего анализа подбиралась аппроксимирующая модель, которая может быть представлена в виде уравнения регрессии в общем виде:
2
Y=const+B1×X1+В2×Х+…+Bk×Xk,
где В1, В2 … Bk служат оценками генеральных параметров β1, β2 … βk. Величина Bj показывает, насколько в среднем изменяется результирующая стадия фиброза (признак Y) при увеличении соответствующего независимого признака Xj на единицу (шкалы его измерения) при фиксированных значениях других признаков, входящих в уравнение регрессии. Эти коэффициенты - величины размерные. В таблице 2 для каждого коэффициента В приведены их стандартные ошибки (Std. Err. of В), а также значения критерия Стьюдента (в скобках указано число степеней свободы) и уровень значимости (обозначен как р-уровень) для проверки гипотезы о равенстве коэффициентов нулю.
Из приведенной таблицы видно, что ни один из рассчитанных коэффициентов не равен нулю, поскольку уровень значимости для проверки гипотезы о равенстве коэффициента нулю должен быть больше значения 0,05, и, следовательно, нулевая гипотеза не принимается. В приведенной таблице нет уровня значимости р≥0,05, следовательно, нет ни одного диагностического метода, не вносящего своего вклада в результирующее значение стадии фиброза. Окончательное уравнение регрессии выглядит следующим образом:
2
R=0,88; F=236,08; р<0,0001
PC
где F (dependent variable, или зависимая переменная) - результирующая стадия фиброза по шкале METAVIR, рассчитанная при помощи уравнения, совокупно учитывающего результаты всех трех примененных диагностических методов;
Регрессоры, или независимые предикторы (independent predictors):
M
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика М прибора «FibroScan»;
XL
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика XL прибора «FibroScan»;
CЭCB
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи соноэластографии сдвиговой волной.
Для определения диагностической точности предлагаемого способа оценки стадии фиброза печени был проведен ROC-анализ. Так, при разграничении наличия фиброза (стадии F1, F2, F3, F4 по шкале METAVIR) от его отсутствия (стадия F0 по шкале METAVIR) диагностическая точность М - эластометрии составила 92,9%, AUROC 0,956 (95% ДИ 0,919-0,993); диагностическая точность XL - эластометрии составила 90,9%, AUROC 0,935 (95% ДИ 0,889-0,980); диагностическая точность соноэластографии составила 76,8%, AUROC 0,86 (95% ДИ 0,792-0,927); для расчетного результата предлагаемой математической модели (формулы) диагностическая точность составила 90,9%, AUROC 0,959 (95% ДИ 0,926-0,990). На фигуре 1 изображены ROC - кривые М - эластометрии (М), XL - эластометрии (XL), соноэластографии (SSI) и математической модели (3fin) при выявлении наличия фиброза (стадии F1, F2, F3, F4 по шкале METAVIR) от его отсутствия (стадия F0 по шкале METAVIR).
При разграничении умеренного, выраженного фиброза и цирроза (стадии F2, F3, F4 по шкале METAVIR) от отсутствия фиброза и легкого фиброза (стадии F0, F1 по шкале METAVIR) диагностическая точность М - эластометрии составила 93,9%, AUROC 0,978 (95% ДИ 0,956-0,999); диагностическая точность XL - эластометрии составила 94,9%, AUROC 0,965 (95% ДИ 0,918-1,000); диагностическая точность соноэластографии составила 87,9%, AUROC 0,924 (95% ДИ 0,863-0,984); для расчетного результата предлагаемой математической модели (формулы) диагностическая точность составила 93,9%, AUROC 0,977 (95% ДИ 0,952-1,000). На фигуре 2 представлены ROC - кривые М - эластометрии (М), XL - эластометрии (XL), соноэластографии (SSI) и математической модели (3fin) при выявлении умеренного, выраженного фиброза и цирроза (стадии F2, F3, F4 по шкале METAVIR) от отсутствия фиброза и легкого фиброза (стадии F0, F1 по шкале METAVIR).
При разграничении выраженного фиброза и цирроза (стадии F3, F4 по шкале METAVIR) от отсутствия фиброза, легкого и умеренного фиброза (стадии F0, F1, F2 по шкале METAVIR) диагностическая точность М - эластометрии составила 96,0%, AUROC 0,989 (95% ДИ 0,976-1,000); диагностическая точность XL - эластометрии составила 97,0%, AUROC 0,983 (95% ДИ 0,955-1,000); диагностическая точность соноэластографии составила 94,9%, AUROC 0,944 (95% ДИ 0,883-1,000); для расчетного результата предлагаемой математической модели (формулы) диагностическая точность составила 97,0%, AUROC 0,990 (95% ДИ 0,976-1,000). На фигуре 3 представлены ROC - кривые М - эластометрии (М), XL - эластометрии (XL), соноэластографии (SSI) и математической модели (3fin) при выявлении выраженного фиброза и цирроза (стадии F3, F4 по шкале METAVIR) от отсутствия фиброза, легкого и умеренного фиброза (стадии F0, F1, F2 по шкале METAVIR).
При разграничении наличия цирроза (стадия F4 по шкале METAVIR) от его отсутствия (стадии F0, F1, F2, F3 по шкале METAVIR) диагностическая точность М - эластометрии составила 97,0%, AUROC 0,983 (ДИ 0,964-1,000); диагностическая точность XL - эластометрии составила 99,0%, AUROC 0,994 (ДИ 0,983-1,000); диагностическая точность соноэластографии составила 96,0%, AUROC 0,986 (ДИ 0,971-1,000); для расчетного результата предлагаемой математической модели (формулы) диагностическая точность составила 99,0%, AUROC 0,996 (ДИ 0,989-1,000). Значение AUROC в диапазоне 0,9-1,0 свидетельствует об отличном качестве модели. На фигуре 4 представлены ROC - кривые М - эластометрии (М), XL - эластометрии (XL), соноэластографии (SSI) и математической модели (3fin) при выявлении наличия цирроза (стадия F4 по шкале METAVIR) от его отсутствия (стадии F0, F1, F2, F3 по шкале METAVIR).
Сравнение результатов ROC-анализа предлагаемой модели и прототипа.
В настоящей работе AUROC транзиентной эластометрии 0,956-0,989, в прототипе - 0,809, причем авторами прототипа сообщается о невозможности получения результата в 10,2% случаев. Результаты AUROC для соноэластографии при определении наличия цирроза или его отсутствия сопоставимы (0,987 с ДИ 0,776-0,995 в прототипе, 0,986 с ДИ 0,971-1,000 в настоящей работе). В прототипе кроме транзиентной эластометрии и соноэластографии сдвиговой волной используется компрессионная эластография (КЭГ). AUROC для КЭГ при определении наличия цирроза или его отсутствия составляет 0,772 с ДИ 0,448-0,794, при этом авторами отмечается, что наличие сопутствующей патологии приводит к снижению AUROC до 0,613 с ДИ 0,557-0,639. Также в прототипе сообщается о неудовлетворительном качестве КЭГ при эндосонографии (AUROC 0,461 с ДИ 0,231-0,651) как метода диагностики фиброза печени. В настоящей работе используется XL - эластометрия, обладающая высокими показателями AUROC: 0,935-0,994. Так как авторами прототипа не приводятся результаты ROC-анализа для мультипараметрической эластографии в целом в виду отсутствия алгоритма совокупной оценки результатов всех проведенных исследований, сравнить результаты предлагаемой расчетной модели (AUROC 0,959-0,99) не представляется возможным.
Заявляемый способ осуществляют следующим образом.
Пациенту выполняют транзиентную эластометрию ткани печени при помощи датчика М прибора FibroScan (Echosens, Франция), транзиентную эластометрию ткани печени при помощи датчика XL прибора FibroScan (Echosens, Франция), соноэластографию сдвиговой волной в VI сегменте печени с применением УЗ сканера Aixplorer (SuperSonic Imagine, Франция), а затем полученные результаты, выраженные в баллах по шкале METAVIR, подставляют в формулу, полученную в результате множественного линейного регрессионного анализа, и после расчета получают результирующий показатель стадии фиброза, выраженный в баллах по шкале METAVIR.
PC
где F - результирующая стадия фиброза по шкале METAVIR, рассчитанная при помощи множественного регрессионного анализа;
M
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика М прибора «FibroScan»;
XL
F - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика XL прибора «FibroScan»;
СЭСВ
Р - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи соноэластографии сдвиговой волной.
PC
В случае, когда полученный результат (F) представлен не целым числом, он подлежит математическому округлению к ближайшему целому. В результате такого округления получается целое число от 0 до 4, наиболее достоверно отражающее истинную стадию фиброза печени по шкале METAVIR.
Клинические примеры.
Пример №1. Пациент М., 29 лет, ИМТ 26,4. Клинический диагноз: Хронический гепатит С, фаза репликации, генотип 1b, высокая вирусная нагрузка, умеренная некровоспалительная активность.
Результаты обследования: УЗИ органов брюшной полости: Эхокартина диффузных изменений паренхимы печени. Эхопризнаков портальной гипертензии не выявлено. УЗДГ-признаки портальной гипертензии в виде небольшого повышения сплено-портального индекса. Эхокартина полипа и застойного содержимого желчного пузыря, диффузных изменений поджелудочной железы.
М - эластометрия: F3, XL - эластометрия: F1; соноэластография сдвиговой волной: F2.
PC
F=0,237+0,299×(3)+0,453×(1)+0,157×(2)=1,901, округление до 2.
Полученный с помощью математической модели результат совпал с результатом экспертной оценки, что явилось подтверждением правильности расчетного результата. Таким образом, результирующей стадией фиброза печени в рассматриваемом примере является F2 по шкале METAVIR. Точная диагностика фиброза позволяет оценить приоритетность лечения и выбор правильной схемы терапии. При диагностике фиброза печени только с помощью эластометрии датчиком XL у рассматриваемого пациента могла быть ошибочно установлена стадия фиброза F1, на основании чего лечение могло быть отсрочено, что привело бы к накоплению фиброзной ткани в печени с риском развития жизнеугрожающего состояния - цирроза печени и необходимости в дальнейшем использования более длительных и сложных схем противовирусной терапии. В случае проведения диагностики только с помощью эластометрии датчиком М пациенту могла быть установлена стадия F3 (предцирротическая), требующая более интенсивного наблюдения и сложных схем лечения, что увеличило бы финансовые затраты и ухудшило переносимость терапии.
Пример №2. Пациент С, 37 лет, ИМТ 29,96. Клинический диагноз: Хронический гепатит С, фаза репликации, генотип 1b, высокая вирусная нагрузка, минимальная некровоспалительная активность.
Результаты обследования: УЗИ органов брюшной полости: Эхокартина диффузных изменений паренхимы печени. Эхопризнаки незначительно выраженной портальной гипертензии в виде пограничных размеров селезенки и небольшого повышения сплено-портального соотношения. Эхокартина полипов желчного пузыря, диффузных изменений поджелудочной железы.
М - эластометрия: F2, XL - эластометрия: F3; соноэластография сдвиговой волной: F2.
PC
F=0,237+0,299×(2)+0,453×(3)+0,157×(2)=2,508, округление до 3.
Полученный с помощью математической модели результат совпал с результатом экспертной оценки, что явилось подтверждением правильности расчетного результата. Таким образом, результирующей стадией фиброза печени в рассматриваемом примере является F3 по шкале METAVIR. Точное установление стадии фиброза F3 позволило этому пациенту в безотлагательном порядке назначить противовирусное лечение, так как пациенты с этой стадией (предцирротической), имеют приоритет в срочности лечения ввиду риска быстрого развития цирроза печени. Дополнительным подтверждением выраженного фиброза служат начальные признаки портальной гипертензии. В случае отсрочки лечения при ошибочном определении стадии фиброза только с помощью эластометрии датчиком М или соноэластографии у пациента резко возрос бы риск быстрого формирования цирроза печени, требующего более длительной и массивной терапии и создающего условия для развития гепатоцеллюлярного рака печени.
С помощью приведенных клинических примеров наглядно продемонстрирована эффективность работы предлагаемой математической модели, что особенно актуально в случаях выраженного расхождения результатов применяемых диагностических методов.
Таким образом, заявляемый способ определения стадии фиброза печени, по сравнению с прототипом, позволяет:
- повысить точность диагностики фиброза печени за счет выполнения простого математического действия;
- исключить погрешность каждого из совокупно оцениваемых диагностических методов;
- позволяет алгоритмизировать определение стадии фиброза печени при наиболее часто рекомендуемом в настоящее время сочетанном применении нескольких методов диагностики, что актуально в случае расхождений результатов исследований;
- провести диагностику неинвазивными методами, исключающими осложнения, не требующими госпитализации и наблюдения;
- получить результат в течение часа в день исследования;
- исключить субъективность оценки результатов исследований.
Список источников
1. Bedossa, P. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis С / Р. Bedossa, D.  V. Paradis // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, iss. 6. - P. 1449-1457.
2. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / А. Regev, M. Berho, L.J. Jeffers et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2002. - T. 97, №10. - P. 2614-2618.
3. Shiha, G. Ishak versus METAVIR: Terminology, Convertibility and Correlation with Laboratory Changes in Chronic Hepatitis С: «Liver Biopsy», Dr. Hirokazu Takahashi / G. Shiha, K. Zalata, 2011. - 17 P.
4. Liver biopsy / D.C. Rockey, S.H. Caldwell, Z.D. Goodman et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2009. - Vol. 49, iss. 3. - P. 1017-1044.
5. Sanai, F.M. Biopsy for Histological Assessment - The Case Against / F.M. Sanai, E.B. Keeffe // The Saudi Journal of Gastroenterology. - 2010. - 16(2). - P. 124-132.
6. Concordance in a world without a gold standard: a new non-invasive methodology for improving accuracy of fibrosis markers / T. Poynard, P. Ingiliz, L. Elkrief et al. // PloS one. - 2008. - Vol. 3, iss. 12. - e3857.
7. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С / L.  J. Vergniol, J. Foucher et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, iss. 2. - P. 343-350.
8. Noninvasive In Vivo Liver Fibrosis Evaluation Using Supersonic Shear Imaging: A Clinical Study on 113 Hepatitis С Virus Patients /  J.-L. Gennisson, M. Couade et al. // Ultrasound in medicine & biology. - 2011. - T. 37, №9. - P. 1361-1373.
9. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard, F. Imbert-Bismut, M. Munteanu et al. // Comparative hepatology. - 2004. - Vol. 3, iss. 1. - 8 P.
10. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel Hepatitis С guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis С virus /R.T. Chung, G.L. Davis, D.M. Jensen et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2015. - Vol. 62, iss.3. - P. 932-954.
11. Морозова, Т.Г. Мультипараметрическая эластография. Принципы индивидуального подбора при диффузных заболеваниях печени / Т.Г. Морозова, А.В. Борсуков, А.О. Буеверов // Медицинский совет. - 2017. - №15. - С. 148-152.
12. Морозова, Т.Г. Комплексная эластография печени и поджелудочной железы / Т.Г. Морозова, А.В. Борсуков, А.В. Мамошин // Медицинская визуализация. - 2015. - №3. - С. 75-83.
13. Павлов, Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №4.
14. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, Е.А. Климова и др. - Изд. 3-е. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 96 с.
15. Шептулина, А.Ф. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров / А.Ф. Шептулина, Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - 25 (2). - С. 28-40.
16. Пирогова, И.Ю. Способ неинвазивной диагностики фиброза при диффузных заболеваниях печени / И.Ю. Пирогова, С.А. Пышкин; з. 2010109641/14, бюл. №18, з. 2010, оп. 2011. - 23 с.
17. Real-Time Shear Wave versus Transient Elastography for Predicting Fibrosis: Applicability, and Impact of Inflammation and Steatosis. A Non-Invasive Comparison / T. Poynard, T. Pham, H. Perazzo et al. // PloS one. - 2016. - Vol. 11, iss. 10. - e0163276.
18. Relative performances of FibroTest, Fibroscan, and biopsy for the assessment of the stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: A step toward the truth in the absence of a gold standard / T. Poynard, V. de Ledinghen, J.P. Zarski et al. // Journal of hepatology. - 2012. - T. 56, №3. - P. 541-548.
19. Liver fibrosis evaluation using real-time shear wave elastography: Applicability and diagnostic performance using methods without a gold standard / T. Poynard, M. Munteanu, E. Luckina et al. // Journal of hepatology. - 2013. - T. 58, №5. - P. 928-935.
20. European Association for the Study of the Liver EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis С 2016 / J.-M. Pawlotsky, A. Aghemo, D. Back et al. // Journal of hepatology. - 2017. - T. 66. - P. 153-194.
21. Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis: a 2016 update / G. Shiha, A. Ibrahim, A. Helmy et al. // Hepatology international. - 2017. - Vol. 11, iss. 1. - P. 1-30.
22. Bedossa, P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С: For the METAVIR cooperative study group / P. Bedossa, T. Poynard // Hepatology. - 1996. - T. 24, №2. - P. 289-293.
23. A review of solutions for diagnostic accuracy studies with an imperfect or missing reference standard / J.B. Reitsma, A.W.S. Rutjes, K.S. Khan et al. // Journal of Clinical Epidemiology. - 2009. - vol. 62. - №8. - P. 797-806.
24. Poynard, Т. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard, M. Munteanu, F.I. Bismut, et al. // Clinical Chemistry. - 2004. Vol. 50:8, 1344-1355.