Оценка противогипоксической активности потенциального кардиопротективного средства

ОЦЕНКА ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПОТЕНЦИАЛЬНОГО КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО СРЕДСТВА

Е.В. Волотова, И.Н. Тюренков

Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ

пл. Павших борцов, 1, Волгоград, Россия, 400131

В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева

Кафедра органической химии РГПУ им. А.И. Герцена Набережная реки Мойки, 480, к. 13, Санкт-Петербург, Россия, 191186

В статье представлены результаты исследования нового гетероциклического соединения под лабораторным шифром РГПУ-213. Установлено, что препарат обладает выраженным общим антигипоксическим действием и повышает устойчивость сердца к ишемии.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из наиболее распространенных заболеваний в экономически развитых странах и одной из наиболее частых причин смерти [4]. В связи с этим, проблема поиска и создания средств для лечения ИБС остается актуальной. Поэтому несомненный интерес представляют кардиопротекторы, которые, с одной стороны, позволяют оптимизировать энергообмен миокарда в условиях выраженной ишемии, что повышает его жизнеспособность, с другой стороны, большинство кардиопротекторов обладает антигипокси-ческими свойствами, что делает их незаменимыми в борьбе с ишемией и последствиями оксидативного стресса. Одним из начальных этапов поиска протекторов ишемической альтерации миокарда является исследование их антигипоксической активности.

Целью настоящей работы являлось изучение противогипоксической активности нового гетероциклического соединения РГПУ-213 при общей гипоксии и гипоксии сердца.

Методы исследования. Для исследования эффективности РГПУ-213 при общей гипоксии использовали две модели различного происхождения: нормоба-рическую гипоксию с гиперкапнией и гемическую гипоксию. Нормобарическая гипоксия с гиперкапнией возникает из-за понижения содержания кислорода в крови, связанного с убылью кислорода в воздухе при нормальном атмосферном давлении в условиях помещения животных в замкнутый сосуд (герметически закрытую банку). Гемическая гипоксия возникает из-за понижения транспортной (кислород-переносящей) функции крови, связанной с накоплением в крови метге-моглобина, обусловленного в данной ситуации, нитритом натрия при системном введении животным. Для создания нормобарической гипоксии с гиперкапнией использовали мышей-самцов массой 25—27 г, которых помещали в герметически замкнутые камеры объемом 80 куб. см, и регистрировали латентный период наступления апноэ [1, 2]. Суммарная масса всех животных контрольной и опытной

групп была практически одинаковая (отличалась не более чем на 1—2 г). Геми-ческую гипоксию вызывали путем однократного подкожного введения нитрита натрия в дозе 250 мг/кг мышам-самкам массой 22—24 г [1]. Об антигипоксическом действии исследуемого вещества судили по увеличению продолжительности жизни животных опытной группы по сравнению с контрольной. Исследуемое соединение (в обеих моделях гипоксии) вводили внутрибрюшинно однократно за 30 минут до эксперимента в дозах 16, 31 и 62 мг/кг. Контрольной группе животных вводили физиологический раствор в эквивалентном объеме.

Оценка кардиопротективного действия соединения РГПУ-213 при ишемии сердца. Использовалась модель гипоксии, создаваемая остановкой спонтанного дыхания с помощью внутривенного введения дитилина мышам-самцам. Противо-гипоксическое действие оценивали по времени исчезновения признаков электрической активности сердца на электрокардиограмме во II стандартном отведении после остановки дыхания [3]. Соединение РГПУ-213 вводилось внутрибрюшинно однократно за 30 минут до эксперимента в дозе 31 мг/кг. Контролем служили ин-тактные животные, которым вводился физиологический раствор в эквивалентном объеме.

Оценка противоишемического действия исследуемого соединения. Эксперименты были проведены на крысах-самцах линии Wistar массой 270—290 г. Дозированную транзиторную ишемию участка миокарда производили лигировани-ем нисходящей ветви левой коронарной артерии (НВЛКА) на уровне 1—2 мм ниже края уха левого желудочка сердца крысы. После заданного периода ишемии (30-минутного) окклюзия НВЛКА снималась, что приводило к восстановлению кровотока в ишемизированной области (реперфузии). Антиангинальную активность РГПУ-213 оценивали по динамике БТ-сегмента во II стандартном отведении. Исследуемое соединение вводили однократно внутрибрюшинно за 30 минут до операции в дозе 31 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор в эквивалентном объеме.

Все результаты обрабатывали статистически с использованием ¿-критерия Стьюдента

Результаты и их обсуждение. Суммированные данные об антигипоксическом действии соединения РГПУ-213 представлены в табл. 1. Исследуемое вещество в дозе 16мг/кг незначительно пролонгировало жизнь животных в условиях нормобарической гиперкапнической и гемической гипоксии. Увеличение дозы соединения РГПУ-213 до 31 мг/кг приводит к существенному усилению его анти-гипоксического действия, однако удвоение предшествующей дозы (до 62 мг/кг) уже не приводит к увеличению этого эффекта. Поэтому дальнейшее изучение ан-тиишемического действия мы проводили только в дозе 31 мг/кг.

При ишемии миокарда, вызванной прекращением спонтанного дыхания, у контрольной группы животных (п = 8) продолжительность электрической активности сердца составляет 381,6 ± 44,3 сек., в группе животных, получавших соединение РГПУ-213 в дозе 31 мг/кг — 588,6 ± 46,3 сек. (п = 8), т.е. больше чем у контрольных животных на 54,2% (р < 0,05).

Таблица 1

Влияние РГПУ-213 на продолжительность жизни животных в условиях гиперкапнической и гемической гипоксии

Группа Гиперкапническая гипоксия Гемическая гипоксия

ЛПА, сек. (М ± т) % время жизни, сек. (М ± т) %

Контроль (п = 8) 563 ± 43,8 1557 ± 102,1

РГПУ-213 (п = 8) 16 мг/кг 628 ± 37,1 111,4% 1837 ± 183,0 118,0%

РГПУ-213 (п = 8) 31 мг/кг 767 ± 38,2 136,1% 2425 ± 131,5 155,7%

РГПУ-213 (п = 8) 62 мг/кг 804 ± 33,7 142,57% 2324,4 ± 267,1 149,3%

Обозначения: ЛПА — латентный период наступления апноэ у животных в условиях нормобарической гипоксии с гиперкапнией; время жизни — время выживания животных в условиях гемической гипоксии на фоне метгемоглобинобразования;* — р < 0,05 — достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных; п — количество животных в группе

В условиях 30-минутной перевязки НВЛКА в контрольной группе животных (п = 8) регистрировался значительный рост величины ST-сегмента максимально на 160% на 20-й минуте. В условиях реперфузии в первые 5 минут отмечалось дальнейшее увеличение ST-сегмента (на 175% по сравнению с исходными данными), с сохранением остаточного подъема (98%) на 10-й минуте реперфузии. Предварительное введение крысам (п = 8) соединения РГПУ-213 в дозе 31 мг/кг приводило к заметному снижению величины подъема ST-сегмента как во время окклюзии (максимальный прирост составил 83% по сравнению с исходными данными, р < 0,05), так и во время реперфузии (максимальный прирост составил 92% по сравнению с исходными данными, р < 0,05).

Таким образом, исследуемое вещество РГПУ-213 оказывает выраженное ан-тигипоксическое действие и повышает устойчивость миокарда крыс к ишемии. Эти данные свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения данного соединения в качестве потенциального кардиопротективного средства.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Епишина В.В. Сравнительное изучение психотропной активности гетероциклических производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Волгоград, 2006. — 24 с.

[2] Караев А.Л., Козлова Г.С., Смирнова Т.Н. и др. Изучение антигипоксической и антиам-нестической активности кето-пантоиламинобутирата кальция // Экспер. и клин. фарма-кол. — 2005. — № 6. — С. 9—11.

[3] Торкунов П.А., Сапронов Н.С. Действие нового производного таурина при различных вариантах гипоксических состояний // Экспер. и клин. фармакол. — 2000. — № 1. — С. 37—40.

[4] Хазанов В.А., Васильев К.Ю., Брюшинина О.С. и др. Фармакологическая защита миокарда при патологических процессах с помощью регулятора энергетического обмена // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2007. — Приложение 1. — С. 35—40.

THE ESTIMATION OF ANTIHYPOXIC ACTIVITY POTENTIAL CARDIOPROTECTIVE SUBSTANCE

E.V. Volotova, I.N. Tyurenkov

Department of Postgraduate Medical Training Faculty of pharmacology and biopharmacy Volgograd state medical university

pl. Pavshikh Bortsov, 1a, Volgograd, Russia, 400131

V.M. Berestovitskaja, O.S. Vasiljeva

Faculty of organic chemistry Russian state pedagogical university of name A.I. Gerzena Quay of the river Moika 480-13, Saint Petersburg, Russia, 191186

The results of research of new heterocyclic substance under the laboratory code RGPU-213 are submitted in the article. It is established, that the preparation has expressed the common antihypoxic activity and raises stability of heart to an ischemia.

Key words: antihypoxic activity, cardioprotective action, ischemia.

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ШЕСТИМЕСЯЧНОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГЕСТАГЕНОВ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ

А.В. Воронцова, Ю.В. Завьялова, М.А. Звычайный

Кафедра акушерства и гинекологии Лечебно профилактический факультет ГОУ ВПО УГМА Росздрава ул. Репина, 3, Екатеринбург, Россия, 620028

И.В. Федотовских

Муниципальное учреждение Городская клиническая больница № 40 ул. Волгоградская, 189, Екатеринбург, Россия, 620102

Результаты шестимесячного применения препарата гинестрил при гиперпластическом синдроме у женщин в пременопаузе свидетельствуют о его эффективности (достоверное уменьшение диаметра фиброматозных узлов в среднем на 44,8 ± 9,22%) и безопасности (прежде всего, отсутствие гиперплазии эндометрия и других осложнений, а также несущественность побочных эффек-