ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО АНТИБИОТИКА

1. Кристаллическая фузидиевая кислота, характеризующаяся наличием угла отражения (2θ) при приблизительно 22,7 (±0,1) с превышением 30% относительно наибольшего пика интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме (XDR) и отсутствием углов отражения (2θ) в интервале 10,2-12,0 (±0,1) с превышением 5% относительно наибольшего пика интенсивности.
-1
2. Кристаллическая фузидиевая кислота по п.1, дополнительно характеризующаяся посредством Фурье-преобразованного инфракрасного (FTIR-ATR) спектра угасания общей отражающей способности, проявляющего пики угасания общей отражающей способности при приблизительно 3644 и/или 3489 (±3 см).
-1
3. Кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 2, дополнительно характеризующаяся посредством спектра в ближней инфракрасной области (FT-NIR), проявляющего пики поглощения при приблизительно 10414 и/или 7155 (±5 см).
-1
-1
4. Кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 2, дополнительно характеризующаяся посредством Фурье-преобразованного (FT-NIR) спектра Рамана, проявляющего пики интенсивности при приблизительно 1725, 1707, 1666, 1651 (±3 см), и отсутствием пика интенсивности при 1743 (±3 см), превышающего 10% относительно наибольшего пика интенсивности.
13
-1
5. Кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 2, дополнительно характеризующаяся посредством твердофазного С ЯМР-спектра с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом (CP/MAS), проявляющего один или более из следующих резонансов при приблизительно 173,9, 137,0 или 120,6 (±0,5) част.·млн соответственно.
6. Кристаллическая фузидиевая кислота, характеризующаяся одним или более из следующих признаков a)-k) соответственно:
-1
а) Фурье-преобразованный спектр Рамана (FT-NIR), проявляющий следующие пики интенсивности при приблизительно 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1078, 1032, 547, 463, 175 и 120 (±3 см) соответственно;
b) Фурье-преобразованный спектр Рамана (FT-NIR), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 1;
-1
c) Фурье-преобразованный инфракрасный (FTIR-ATR) спектр угасания полной отражающей способности, проявляющий следующие пики угасания полной отражающей способности при приблизительно 3644, 3489, 1722, 1708, 1149, 962 и 828 (±3 см) соответственно;
d) Фурье-преобразованный инфракрасный (FTIR-ATR) спектр угасания полной отражающей способности, по существу похожий на тот, который показан на фигуре 2;
-1
е) спектр в ближней инфракрасной области (FT-NIR), проявляющий следующие пики абсорбции при приблизительно 10414, 7115, 6503, 4996 и 4680 (±5 см) соответственно;
f) спектр в ближней инфракрасной области (FT-NIR), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 3;
g) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR), проявляющая следующие углы отражения 2θ (±0,1) при приблизительно 12,6, 13,1, 14,7, 14,9, 18,1, и 22,7 соответственно;
h) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR), по существу похожая на ту, которая показана на фигуре 4;
13
-1
i) С ЯМР-спектр с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом (CP/MAS), проявляющий следующие резонансы при приблизительно 173,9, 169,3, 146,1, 137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, 38,5, 36,9, 35,8, 34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 и 16,9 (±0,5) част.·млн соответственно;
13
j) С ЯМР-спектр с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом (CP/MAS), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 6;
k) следующие экспериментальные результаты по однокристальному дифракционному рентгенологическому анализу: система кристалла = моноклинная и пространственная группа = Р21.
7. Кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 2, дополнительно характеризующаяся посредством проявления одного или более из следующих признаков a)-k) соответственно:
-1
а) Фурье-преобразованный спектр Рамана (FT-NIR), проявляющий один или более следующих пиков интенсивности при приблизительно 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120 или 86 (±3 см) соответственно;
b) Фурье-преобразованный спектр Рамана (FT-NIR), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 1;
-1
c) Фурье-преобразованный инфракрасный (FTIR-ATR) спектр угасания полной отражающей способности, проявляющий один или более следующих пиков угасания полной отражающей способности при приблизительно 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690 или 656 (±3 см) соответственно;
d) Фурье-преобразованный инфракрасный (FTIR-ATR) спектр угасания полной отражающей способности, по существу похожий на тот, который показан на фигуре 2;
-1
е) спектр в ближней инфракрасной области (FT-NIR), проявляющий один или более из следующих пиков абсорбции при приблизительно 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306 или 4067 (±5 см) соответственно;
f) спектр в ближней инфракрасной области (FT-NIR), по существу похожий на тот, который показан на фигуре 3;
g) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR), проявляющая один или более из следующих углов отражения 2θ (±0,1) при приблизительно 7,2, 9,3, 9,9, 12,6, 13,1, 14,3, 14,7, 14,9, 15,4, 16,7, 17,9, 18,1, 18,9, 19,5, 20,8, 21,8, 22,7, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,0, 26,6, 26,8, 28,2, 28,9 или 29,7 соответственно;
h) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR), по существу похожая на ту, которая показана на фигуре 4;
13
-1
i) С ЯМР-спектр с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом, проявляющий один или более из следующих резонансов при приблизительно 173,9, 169,3, 146,1, 137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, 38,5, 36,9, 35,8, 34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 или 16,9 (±0,5) част.·млн соответственно;
13
j) С ЯМР-спектр с кросс-поляризацией и вращением образца, по существу похожий на тот, который показан на фигуре 6;
3
k) один или более из следующих экспериментальных результатов по однокристальному дифракционному рентгенологическому анализу: система кристалла = моноклинная, пространственная группа = Р21, [A]=12,2, b [A]=8,0, c [A]=13,9, α [°]=90 β [°]=94, γ [°]=90, объем камеры [A]=1360, или Z=2 соответственно.
8. Выделенная кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 6, которая обладает полиморфной чистотой по меньшей мере 90%.
9. Выделенная кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 6, которая обладает степенью кристаллизации по меньшей мере 90%.
10. Смесь или композиция кристаллических форм фузидиевой кислоты, включающая псевдополиморфные формы фузидиевой кислоты, содержащие кристаллическую фузидиевую кислоту по любому из пп.1-9.
11. Смесь по п.10, где смесь кристаллических форм фузидиевой кислоты преимущественно состоит из гемигидрата фузидиевой кислоты.
12. Смесь по п.10 или 11, где смесь кристаллических форм фузидиевой кислоты содержит кристаллическую фузидиевую кислоту, которая характеризуется проявлением одного или обоих следующих свойств t) или u):
-1
t) инфракрасный (FT-IR) спектр (KBr) имеет одну или более значимых полос при приблизительно 973, 1253, 1377, 1721 или 3559 (±3 см) соответственно; или
u) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR) с одним или более характерными пиками интенсивности, превышающими 20% по отношению к наибольшему пику, возникающему при значениях 2θ (±0,1) приблизительно 2,1, 6,8, 9,4, 10,4, 11,8, 12,8, 13,7, 14,2, 15,8, 17,3, 18,5 или 22,9 соответственно.
13. Смесь по п.10 или 11, где смесь кристаллических форм фузидиевой кислоты содержит кристаллическую фузидиевую кислоту, которая характеризуется проявлением одного или обоих следующих свойств v) или w):
-1
v) инфракрасный (FT-IR) спектр (KBr) имеет одну или более значимых полос при приблизительно 976, 1255, 1377, 1679 или 1721 (±3 см) соответственно; или
w) порошковая дифракционная рентгенограмма (XDR) с одним или более характерными пиками интенсивности, превышающими 20% по отношению к наибольшему пику, возникающему при значениях 2θ (±0,1) приблизительно 8,8, 11,5, 13,6, 14,4 или 17,4 соответственно,
14. Смесь по п.10 или 11, которая содержит 90-99,9 мол.% кристаллического гемигидрата фузидиевой кислоты, дополнительно содержащая 0,1-10 мол.% кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7.
15. Кристаллическая фузидиевая кислота по п.1 или 6 для применения в терапии.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фузидиевую кислоту вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая еще одно терапевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей их антибиотиков и кортикостероидов.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, где дополнительное фармацевтически активное соединение выбрано из группы, состоящей из пенициллинов (феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, диклоксациллин, амоксициллин, пивампициллин, флуклоксациллин, пиперациллин и мецеллинам), цефалоспоринов (цефалексин, цефалотин, цефепим, цефатаксим, цефтазидим, цефтриазон и цефуроксим), монобактамов (азтреонам) и карбапенемов (меропенем); макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин и рокситромицин); полимиксинов (колистин); тетрациклинов (тетрациклин, доксициклин, окситетрациклин и лимециклин); аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, тобрамицин и нетилмицин); фторхинолонов (норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин); клиндамицина, линкомицина, тейкопланина, ванкомицина, оксазолидонов (линезолид), рифамицина, метронидазола и фузидиевой кислоты, гидрокортизона, бетаметазон-17-валерата и триамцинолона ацетонида.
19. Применение кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7 для производства лекарственного средства для лечения, подавления или профилактики бактериальных инфекций.
20. Применение по п.19, где указанное лекарственное средство дополнительно содержит еще одно терапевтически активное соединение в этом же или разных контейнерах, приспособленных для одновременного или последовательного введения указанных терапевтически активных соединений.
21. Способ получения кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7, предусматривающий этап десольватации гемигидрата фузидиевой кислоты.
22. Способ получения кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7, предусматривающий этап кристаллизации или преципитации указанной кристаллической фузидиевой кислоты из подходящего растворителя или смеси подходящих растворителей.
23. Способ по п.21 для получения кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7, предусматривающий этапы:
а) растворение или суспендирование гемигидрата фузидиевой кислоты в растворителе, который способен растворить указанный гемигидрат фузидиевой кислоты, и в котором кристаллическая фузидиевая кислота по любому из пп.1-7 преимущественно нерастворима или умеренно растворима, необязательно при нагревании, для получения суспензии или раствора;
b) необязательно нагревание указанной суспензии или раствора или выдерживание указанной суспензии или раствора при повышенной температуре после нагревания на этапе а);
c) необязательно охлаждение или концентрирование указанной суспензии или раствора;
d) выделение кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7.
24. Способ по п.23, где растворителем является растворимый в воде органический растворитель.
25. Способ по п.23, где растворителем является алкилэфир муравьиной кислоты.
1
4
1
4
26. Способ по п.23, где растворителем является C-С спирт, C-Салкилацетат, ацетонитрил, ацетон или их смеси, или смеси указанных растворителей с водой.
27. Способ по п.23, где растворителем является этилформиат, смесь этанола и воды или смесь метанола и воды.
28. Способ по любому из пп.23-27, где растворитель нагревают до приблизительно 50°С во время этапа растворения гемигидрата фузидиевой кислоты, и где суспензию или раствор выдерживают при приблизительно 50°С в течение 3-4 ч перед охлаждением и выделением кристаллической фузидиевой кислоты, и где суспензию или раствор охлаждают до приблизительно 0-10°С перед выделением кристаллической фузидиевой кислоты.
29. Способ по любому из пп.23-27, где гемигидрат фузидиевой кислоты полностью растворяют при нагревании на этапе а) до получения прозрачного раствора; необязательно выдерживают указанную суспензию или раствор при повышенной температуре после нагревания на этапе а); после этого охлаждают на этапе с) до выпадения в осадок кристаллической фузидиевой кислоты по пп.1-7.
30. Способ по п.22, предусматривающий этапы:
е) растворение или суспендирование гемигидрата фузидиевой кислоты в ацетонитриле, акрилонитриле, адипонитриле, бензонитриле, пропаннитриле или смесях указанных растворителей, необязательно при нагревании;
f) охлаждение или концентрирование раствора, полученного на этапе а);
g) осуществление кристаллизации кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7;
h) выделение кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7.
31. Способ по п.30, где фузидиевую кислоту на этапе е) растворяют в кипящем ацетонитриле, после чего охлаждают до 5-30°С, например до 20-25°С на этапе f).
32. Способ по п.22, предусматривающий этапы:
j) смешивание фузидиевой кислоты с растворителем, в котором кристаллическая фузидиевая кислота по любому из пп.1-7 преимущественно нерастворима или умеренно растворима;
k) выдерживание или перемешивание смеси, полученной на этапе j), необязательно с нагреванием, за которым следует охлаждение, до получения суспензии кристаллов, преимущественно состоящих из кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7;
l) выделение кристаллической фузидиевой кислоты по любому из пп.1-7 из суспензии.
33. Способ по п.31, где растворителем является вода, этанол, смесь метанола и воды, ацетонитрил, этилформиат или смесь указанных растворителей.