КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРРОЛДИКАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
FUSED PYRROLEDICARBOXAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS

Настоящее изобретение относится к конденсированным пирролдикарбоксамидам формулы I,
,
в которой R1-R9, X, m и n являются такими, как определено ниже. Соединения формулы I представляют собой ингибиторы кислоточувствительных калиевых каналов TASK-1 и подходят для лечения опосредуемых каналами TASK-1 заболеваний, таких как аритмии, в частности предсердные аритмии, такие как фибрилляция предсердий и трепетание предсердий, и респираторные нарушения, в частности связанные со сном респираторные нарушения, например, такие как приступы апноэ во сне.
2P
2P
+
Калиевые каналы представляют собой повсеместные мембранные белки, которые вследствие их влияния на потенциал клеточной мембраны играют важную роль во многих физиологических процессах. В разных классах калиевых каналов различие на основании их молекулярной структуры проводят между тремя большими группами, которые характеризуются количеством трансмембранных доменов, составляющим 2, 4 или 6. Группу калиевых каналов с четырьмя трансмембранными участками отделяют от двух других, поскольку каждый из ее представителей содержит два порообразующих домена, поэтому эти каналы также обозначают как каналы K (Coetzee W.J. et al., Molecular diversity of K channels, Ann. New York Acad. Sci. 1999, 868, 233-285). В функциональных терминах каналы K характеризуется тем, что через них протекают токи "утечки" или "фоновые" токи, что играет важную роль для мембранного потенциала покоя и, таким образом, возбудимости нервных или мышечных клеток.
2P
2P
+
+
+
Семейством, представляющим среди каналов K особый интерес, является семейство каналов TASK (тандем доменов P в родственных слабым K-каналам внутреннего выпрямления (TWIK) кислоточувствительных K-каналах), которое включает подтипы TASK-1, TASK-3 и TASK-5 (Bayliss D.A. et al., Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact, Trends in Pharmacological Sciences 2008, 29, 566-575). Другими терминами, используемыми в литературе для обозначения кодирующих генов, являются KCNK3 или K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 или K2P9.1 (TASK-3) и KCNK15 или K2P15.1 (TASK-5). Наибольшей гомологией в пределах этого семейства обладают каналы TASK-1 и TASK-3 более чем с 50% идентичных аминокислот. Димеризация каналов K образует функциональные калиевые каналы в совокупности с четырьмя порообразующими единицами. Токи, которые протекают через эти каналы, в литературе обозначают как ток IKso. При этом в дополнение к гомодимеризации, например, двух белков TASK-1 или двух белков TASK-3, также возможна гетеродимеризация TASK-1 и TASK-3 (Berg A.P. et al., Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits, J. Neuroscience 2004, 24, 6693-6702).
+
+
Каналы TASK известны в частности по их очень сильной зависимости от внеклеточного pH в физиологическом диапазоне (ca. 6,5-7,5). Каналы ингибирует кислотный pH и активирует щелочной pH. Вследствие этой зависимости от pH физиологическую функцию рецептора, транслирующего небольшие изменения внеклеточного pH в соответствующие клеточные сигналы, приписывают каналам TASK (Duprat F. et al., TASK, a human background K channel to sense external pH variations near physiological pH, EMBO J. 1997, 16, 5464-5471; Patel A.J. et al., Properties and modulation of mammalian 2P domain K channels, Trends Neurosciences 2001, 24, 339-346).
Мыши с нокаутом TASK-1 демонстрируют умеренный фенотип и, как правило, демонстрируют хорошее здоровье и нормальные показатели воспроизводства (Aller M.I. et al., Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons, J. Neuroscience 2005, 25, 11455-11467).
TASK-1 экспрессирован в головном мозге, а также в спинномозговых ганглиях и некоторых периферических тканях, например, в поджелудочной железе, плаценте, матке, легких, сердце, почках, тонком кишечнике и желудке. Кроме того, TASK-1 выявили в хемочувствительных клетках ствола головного мозга и каротидных телец, а также мотонейронах подъязычного нерва (Medhurst A.D. et al., Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery, Mol. Brain Res. 2001, 86, 101-114).
+
Электрические токи, обуславливаемые калиевыми каналами TASK-1, детектировали в мотонейронах подъязычного нерва, двигательных черепно-мозговых нервах, выполняющих наиболее важные функции поддержания и проходимости верхних дыхательных путей, жевания, глотания, звукообразования и речи, и в голубом пятне. Кроме того, калиевые каналы TASK-1 выявлены в других черепно-мозговых и спинно-мозговых мотонейронах (Lazarenko R.M. et al., Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics, J. Neuroscience 2010, 30, 7691-7704). Выявлено, что каналы TASK-1 вовлечены в регуляцию дыхания в респираторных нейронах ствола головного мозга, в каротидных тельцах и в мотонейронах подъязычного нерва, а также в нейроэпителиальных клетках легкого. В случае недостаточности дыхания (гипоксия, затрудненное дыхание) и в случае физического стресса вследствие повышения концентрации диоксида углерода и образующегося в результате ацидоза или вследствие образования кислых метаболитов, происходит снижение pH и, таким образом, блокада pH-зависимых каналов TASK-1. Это деполяризует клетки, что приводит к активации нейронов, вовлеченных в регуляцию дыхания (Buckler K.J. et al., An oxygen-, acid- and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells, J. Physiol. 2000, 525.1, 135-142; Bayliss D.A. et al., TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K channel expressed in brainstem respiratory neurons, Respiration Physiology 2001, 129, 159-174).
Увеличение активности хемочувствительных нейронов в сочетании с активацией мотонейронов подъязычного нерва посредством блокады каналов TASK-1 может стимулировать дыхание и одномоментно стабилизировать верхние дыхательные пути с защитой их от коллапса и окклюзии. Кроме того, посредством стабилизации верхних дыхательных путей можно ингибировать храп посредством увеличения мышечной активности глотки. Таким образом, блокада ионных каналов TASK-1 эффективна при лечении респираторных нарушений, например, приступов апноэ во сне (WO 2007/124849).
Активация мотонейронов подъязычного нерва и других черепно-мозговых мотонейронов посредством блокады каналов TASK-1 также может улучшить глотание и, таким, образом пригодна для лечения дисфагии и нарушенного жевания, речи и функции лицевых мышц при заболеваниях с нарушением этих функций, что происходит в случае множества различных нейродегенеративных, нейромышечных и мышечных заболеваний, деменции и в старости. В равной степени в указанных заболеваниях блокада каналов TASK-1 в спинальных мотонейронах может улучшить периферические двигательные функции конечностей, например, в случае пареза, и туловища, снижая степень двигательной недостаточности.
+
+
+
В культивируемых зернистых клетках мозжечка показано, что генетическая инактивация каналов TASK приводит к нейропротективному действию (Lauritzen I. et al., K-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K channels, J. Biol. Chem. 2003, 278, 32068-32076). Также показано, что каналы TASK-1 отвечают за программируемую гибель клеток (апоптоз) в зернистых клетках, и что блокировкой TASK-3 можно предотвращать гибель клеток. Таким образом, специфические ингибиторы каналов TASK-1 и/или TASK-3 пригодны для лечения нейродегенеративных нарушений (Patel A.J. et al., The 2P-domain K channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2004, 448, 261-273).
+
TASK-1 был идентифицирован как проводник калия на T-лимфоцитах, критически влияющий на эффекторную функцию T-клеток и идентифицирован как возможная молекулярная мишень для иммуномодуляции опосредуемых T-клетками аутоиммунных нарушений (Meuth S.G. et al., TWIK-related Acid-sensitive K Channel 1 (TASK1) and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions, J. Biol. Chem. 2008, 283, 14559-14570). Установлено, что TASK-1, который экспрессирован на T-клетках и нейронах, значим для регуляции мембранного потенциала покоя и баланса возбудимости нейронов и является ключевым модулятором T-клеточного иммунитета и нейродегенерации при аутоиммунном воспалении центральной нервной системы. После индукции экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, экспериментальной модели, имитирующей рассеянный склероз, мыши TASK-1(-/-) продемонстрировали значимо сниженную клиническую тяжесть и заметно уменьшенную аксональную дегенерацию по сравнению с контролями дикого типа. T-клетки мышей TASK-1(-/-) демонстрировали сниженную пролиферацию T-клеток и продукцию цитокинов, при нормальном иммунном репертуаре в остальном. В дополнение к этому действию на системный T-клеточный ответ, TASK-1 демонстрирует независимое нейропротективное действие, которое продемонстрировано с использованием модели быстро полученных срезов головного мозга, совместно культивируемого с активированными T-клетками, а также экспериментов по культивированию in vitro с выделенными оптическими нервами. Предварительная блокада TASK-1 значимо улучшала течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита после иммунизации и значимо снижала тяжесть заболевания и могла снижать прогрессирующую потерю объема паренхимы головного мозга по оценкам посредством магнитно-резонансной томографии. Таким образом, блокаторы TASK-1 пригодны для лечения воспалительных и дегенеративных нарушений центральной нервной системы (Bittner S. et al., TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system, Brain: a journal of neurology 2009, 132, 2501-2516).
2P
2P
Недавно, TASK-1, представитель семейства калиевых каналов с двумя порообразующими доменами (K), стал выступать в качестве мишени для фармакологического лечения фибрилляции предсердий. Калиевые каналы (K) с двумя порообразующими доменами опосредуют фоновые токи калия, стабилизируя мембранный потенциал покоя и ускоряя реполяризацию после потенциала действия. Показано, что в сердце каналы TASK-1 играют роль в реполяризации сердечной мышцы (Donner B.C. et al., Functional role of TASK-1 in the heart: studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability, Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 75-87; Putzke C. et al., The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle, Cardiovascular Research 2007, 75, 59-68).
Фибрилляция предсердий (AF) и трепетание предсердий являются часто встречающимися нарушениями сердечного ритма, которые вызывают значительную заболеваемость и вносят вклад в смертность (Wakili R. et al., Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation, J. Clin. Invest. 2011, 121, 2955-2968). У доступных в настоящее время терапевтических подходов существуют значительные ограничения, включая ограниченную эффективность и возможные серьезные побочные эффекты, такие как индукция злокачественной желудочковой аритмии или отрицательное инотропное действие. С возрастом частота AF возрастает и часто приводит к опасным для жизни последствиям, таким как инсульт. Противоаритмические средства класса I и III, которые используют в настоящее время, снижают частоту повторения AF, но их используют только в ограниченной степени ввиду их потенциальных проаритмогенных побочных эффектов и ограниченной эффективности. Растущая встречаемость AF подчеркивает важность определения подходящих способов лечения, в частности лекарственных средств, которые являются безопасными, эффективными и ассоциированными с улучшенными клиническими исходами.
+
+
Показано, что при фибрилляции предсердий и трепетании предсердий важную роль в индукции и поддержании аритмии играют реципрокные механизмы. Такие циркуляция возбуждения или реципрокные волны происходят, когда в сердечной ткани одновременно существуют низкая скорость проведения и короткий период рефракторности. Общепризнанным механизмом прерывания аритмий или предотвращения их развития является увеличение периода рефракторности миокарда посредством продления потенциала действия (Colatsky T.J. et al., Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action, Drug Dev. Res. 1990, 19, 129-140). Длительность потенциала действия по существу определяется величиной реполяризующих токов K, текущих из клеток через различные K-каналы. TASK-1 формируют один из таких реполяризующих калиевых токов. Их ингибирование продлевает потенциал действия и, таким образом, рефракторность.
Kr
Kr
Большинство из известных противоаритмических средств класса III, например, дофетилид, E4031 и d-соталол, преимущественно или исключительно блокируют быстро активируемые калиевые каналы I, которые можно выявить в клетках желудочков и предсердия человека. Выявлено, что эти соединения создают увеличенный проаритмогенный риск при низкой или нормальной частоте сердечных сокращений, и в частности можно наблюдать аритмии, обозначаемые как двунаправленная желудочковая тахикардия (Roden D.M., Current status of class III antiarrhythmic drug therapy, Am. J. Cardiol. 1993, 72, 44B-49B). Кроме этого проаритмогенного риска, выявлено, что терапевтическая эффективность блокаторов I в условиях тахикардии падает (электрическое ремоделирование тахикардии предсердий).
+
+
Показано, что экспрессия TASK-1 в сердце человека ограничена предсердиями с отсутствием или очень небольшой экспрессией в желудочках. Дополнительным преимуществом является то, что экспрессия TASK-1 у пациентов с фибрилляцией предсердий не снижена, и даже немного повышена по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. В отличие от этого, сообщалось о сниженной экспрессии других предсердных K-каналов у пациентов с фибрилляцией предсердий по сравнению с пациентами с синусовым ритмом (Dobrev D. et al., Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation, Basic Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148; Brundel B.J.J.M. et al., Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation: Differential Regulation of Protein and mRNA Levels for K Channels, J. American College of Cardiology 2001, 37, 926-932). Таким образом, TASK-1 все еще экспрессирован в целевой группе пациентов (Kääb S. et al., Global gene expression in human myocardium - oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure, J. Molecular Medicine 2004, 82, 308-316; Barth A.S. et al., Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression, European J. Physiol. 2005, 450, 201-208; WO 2005/016965; Ellinghaus P. et al., Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array, J. Thoracic Cardiovascular Surgery 2005, 129, 1383-1390).
+
+
+
2P
3.1
Несмотря на большую физиологическую значимость каналов TASK, до настоящего времени в литературе известно только об очень небольшом количестве фармакологических модуляторов этих каналов. Установлено, что активации каналов TASK-1 можно достигать посредством терапевтических концентраций ингаляционных анестетиков галотана и изофлурана (Patel A.J. et al., Inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K channels, Nature Neuroscience 1999, 2, 422-426). Кроме того, на существующем уровне техники описаны некоторые блокаторы Kv1.5, которые также ингибируют каналы TASK-1 (WO 2007/124849; WO 2006/136304). Установлено, что блокатором TASK-1 является соединение A1899, ранее описанный блокатор Kv1.5 (Peukert S. et al., Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5., J. Med. Chem. 2003, 46, 486-498) (Streit A.K. et al., A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore, J. Biol. Chem. 2011, 286, 13977-13984). Также в качестве блокаторов TASK-1 описаны анандамид амида арахидоновой кислоты, эндогенный лиганд каннабиноидых рецепторов и его метанандамидый гомолог (Maingret F. et al., The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K channel TASK-1, EMBO J. 2001, 20, 47-54). Установлено, что блокатором TASK-1 является доксапрам, который используют для лечения респираторных нарушений (Cotten J.F. et al., The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration, Anesth. Analg. 2006, 102, 779-785). Выявлено, что в микромолярных концентрациях неселективным блокатором TASK-1 является карведилол (Staudacher K. et al., Carvedilol targets human K2P (TASK1) K leak channels, Brit. J. Pharmacol. 2011, 163, 1099-1110). Существует необходимость в дополнительных соединениях, которые подходят для лечения связанных с TASK-1 состояний, которые являются эффективными ингибиторами TASK-1 и предпочтительно обладают дополнительными положительными свойствами, например, демонстрируют подходящий фармакокинетический профиль, являются селективными для TASK-1 или лишены проаритмогенных свойств, в частности по существу не ингибируют каналы hERG. Настоящее изобретение удовлетворяет этой необходимости, предоставляя соединения формулы I.
Целью настоящего изобретения являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли,
,
где
n выбран из ряда, состоящего из 0 и 1;
m выбран из ряда, состоящего из 0, 1 и 2, при условии, что m и n одновременно не могут представлять собой 0;
X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
1
4
R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода, галогена и (C-C)-алкила;
1
4
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, фтора и (C-C)-алкила;
5
7
5
7
1
4
1
4
R20 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом или Het1 кольцом, и (R21)(R22)(R23)C-, где (C-C)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо и Het1 кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24;
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24;
1
4
3
7
1
4
R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, R25-(C-C)-алкил- и фенила;
1
4
R23 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
1
4
3
7
1
4
1
4
p
5
1
4
3
5
1
4
1
4
R24 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, FS-, NC-, (C-C)-алкил-O-C(O)-, -(C-C)-алкандиил-, -O-(C-C)-алкандиил-O- и -(C-C)-алкандиил-O-C(O)-;
3
7
1
4
1
4
R25 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S-;
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-, HO-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-;
3
7
5
7
3
7
5
7
1
4
1
4
R31 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенила, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где (C-C)-циклоалкил и (C-C)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, HO- и (C-C)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;
или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36;
1
4
R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
1
4
3
7
1
4
1
4
R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, R37-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-C(O)-;
3
7
1
4
или R32 и R33, вместе с несущим их атомом углерода, образуют (C-C)-циклоалкановое кольцо, которое независимо от группы R34, является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила;
1
6
3
7
3
7
1
4
1
6
R34 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, R38-(C-C)-циклоалкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
p
1
4
2
2
R35 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-(C-C)-алкил-, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-S(O)-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)-;
1
6
2
4
2
4
3
7
1
4
3
7
3
7
1
4
1
4
p
1
6
R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, (C-C)-алкенила, (C-C)-алкинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O-, фенил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48;
3
7
1
4
1
4
R37 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S-;
1
4
R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила, HO- и (C-C)-алкил-O-;
1
4
R39, R40, R42, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
3
7
1
4
1
4
R41 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het1, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S-;
1
4
1
4
1
4
1
4
R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-;
3
7
1
4
1
4
1
4
p
1
4
1
4
R48 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-;
p выбран из ряда, состоящего из 0, 1 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;
1
4
3
7
1
4
1
4
p
Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 идентичных или различных гетероатомов в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, если не указано иначе;
1
4
1
4
Het2 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-;
1
4
3
7
1
4
1
4
p
Het3 представляет собой 4-7-членный моноциклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 идентичных или различных гетероатома в цикле, выбранных из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-;
1
4
1
4
где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-, если не указано иначе;
1
4
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, если не указано иначе;
где все алкильные группы, алкандиильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.
Если структурные элементы, например, такие как группы, заместители или количества, в соединениях формулы I могут встречаться несколько раз, они все являются независимыми друг от друга и в каждом случае могут иметь любое из указанных значений, и в каждом случаи они могут быть идентичными или отличными от любого другого такого элемента. Например, в диалкиламиногруппе, алкильные группы могут быть идентичными или различными.
3
2
2
3
2
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
Алкильные группы, т.е. насыщенные углеводородные остатки, могут быть с неразветвленной цепью (линейными) или разветвленными. Это также применимо, если эти группы являются замещенными или частью другой группы, например, во фторированной алкильной группе или алкоксигруппе (алкилоксигруппе, группе алкил-O-, где концевой дефис в последней группе, и подобным образом во всех других группах, где он встречается, означает свободную связь, посредством которой группа связана, и, таким образом, означает то, через какой атом или подгруппу связана группа, состоящая из нескольких субъединиц). В зависимости от соответствующего определения, количество атомов углерода алкильной группы может составлять, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или 1, 2, 3 или 4 или 1, 2 или 3 или 1 или 2 или 1. В одном из вариантов осуществления изобретения количество атомов углерода в алкильной группе, присутствующей в соединениях формулы I, независимо от любого другого присутствия, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, включая н-пропил и изопропил, бутил, включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и гексил. Один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода в алкильных группах в соединениях формулы I, как правило, могут быть замещены атомами фтора, если не указано иначе. Примеры фторированных алкильных групп представляют собой CF (трифторметил), CFH, CFH, CF-CH-, CFH-CH-, CFH-CH-, CH-CF-, CH-CFH-, CF-CF-, CF-CH-CH-, CFH-CH-CH-, CF-CF-CF-, CF-CF-CH-, CF-CFH-CH- и CFH-CF-CH-. В отношении всех групп или заместителей в соединениях формулы I, которые могут быть алкильной группой, которая, как правило, может содержать один или несколько представляющих фтор заместителей, например, групп или заместителей, содержащих фторзамещенный алкил, которые могут быть включены в определение группы или заместителя, кроме любых алкильных групп, не замещенных фтором, в определении можно указывать любую или несколько указанных групп, например, группу CF (трифторметил). В одном из вариантов осуществления изобретения алкильная группа при любом присутствии в соединении формулы I, независимо от любых других заместителей, которые могут находиться на нем и независимо от любого другого присутствия алкильных групп, является незамещенной фтором, в другом варианте осуществления она является незамещенной или замещенной фтором, и в другом варианте осуществления она замещена фтором.
3
2
3
2
2
2
2
p
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
2
p
3
Примерами групп алкил-O- являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, которые, как правило и независимо от любых других заместителей, также могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, как указано выше в отношении содержащихся алкильных субъединиц. Примерами фторированных групп алкил-O- являются CF-O-, CFH-O-, CF-CH-O- и CFH-CH-O-. Примером замещенной группы алкил-O- является циклопропилметокси- (циклопропил-CH-O-). Примерами групп алкил-S(O)- являются метилсульфанил (CH-S-), метилсульфинил (CH-S(O)-), метансульфонил (CH-S(O)-), этилсульфанил (CH-CH-S-), этилсульфинил (CH-CH-S(O)-), этансульфонил (CH-CH-S(O)-), метилэтилсульфанил ((CH)CH-S-), метилэтилсульфинил ((CH)CH-S(O)-) и метилэтансульфонил ((CH)CH-S(O)-). В одном из вариантов осуществления изобретения значение p выбрано из ряда, состоящего из 0 и 2, в другом варианте осуществления оно представляет собой 0, а в другом варианте осуществления оно представляет собой 2, где все значения p не зависят друг от друга и могут быть идентичными или различными. Примером фторированной группы алкил-S(O)- является CF-S-.
3
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
4
1
6
1
4
1
6
1
4
1
6
1
4
p
1
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
4
1
2
1
Замещенная алкильная группа может быть замещенной в любых положениях одним или несколькими идентичными или различными заместителями как указано в определении соответствующей группы, при условии, что получаемая в результате группа или соединение, как целое, в достаточной степени стабильны и подходят в качестве фармацевтически активного соединения. Предварительное условие того, что конкретные группа и соединение формулы I являются в достаточной степени стабильными и подходящими в качестве фармацевтически активного соединения, как правило, применяют в отношении определений всех групп в соединениях формулы I. В одном из вариантов осуществления изобретения замещенная алкильная группа при любом присутствии в соединениях формулы I, независимо от любого другого присутствия, замещена 1, 2 или 3 заместителями, в другом варианте осуществления 1 или 2 заместителями, в другом варианте осуществления 1 заместителем. Примерами замещенных алкильных групп являются (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-, фенил-(C-C)-алкил-, Het1-(C-C)-алкил-, Het3-(C-C)-алкил-, HO-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-C(O)-O-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-S(O)-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-(C-C)-алкил- и (R50)(R51)N-C(O)-(C-C)-алкил-. В одном из вариантов осуществления концевая (C-C)-алкильная группа, посредством которой замещенная алкильная группа связана как целое, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления C-алкильную группу.
3
7
1
6
1
4
1
6
1
4
1
6
1
4
p
1
6
2
2
1
4
1
6
1
6
1
4
1
6
1
4
1
6
1
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
Примерами групп (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил являются циклопропилметил, циклопропилгидроксиметил-, циклопропилфенилметил-, 2-циклопропилэтил-, 2-циклопропил-1-фенилэтил-, циклопентилметил- и циклогексилметил-. Примерами групп (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил являются метоксиметил-, этоксиметил-, изопропоксиметил-, 1-метоксиэтил-, 1-этоксиэтил-, 2-метоксиэтил- и 3-метоксипропил-. Примером фторированной группы (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил- является трифторметоксиметил-. Примерами групп (C-C)-алкил-S(O)-(C-C)-алкил являются метил-S-метил-, этил-S-метил-, метил-S(O)-метил- и этил-S(O)-метил-. Примером фторированной группы (C-C)-алкил-S-(C-C)-алкил- является трифторметилсульфанилметил-. Примерами групп HO-(C-C)-алкил являются гидроксиметил-, 1-гидроксиэтил-, 2-гидроксиэтил-, 1-гидрокси-1-метилэтил- и 2-гидрокси-1-метилэтил-. Примерами групп (C-C)-алкил-C(O)-O-(C-C)-алкил являются метил-C(O)-O-метил-, этил-C(O)-O-метил- и изопропил-C(O)-O-метил-. Примерами групп (C-C)-алкил-O-C(O)-(C-C)-алкил являются метил-O-C(O)-метил-, этил-O-C(O)-метил-, изопропил-O-C(O)-метил-, 2-(этил-O-C(O)-)-этил- и 2-(метил-O-C(O)-)-этил-. Примерами групп (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-(C-C)-алкил являются метил-C(O)-NH-метил- и изопропил-C(O)-NH-метил-. Примером группы (R50)(R51)N-C(O)-(C-C)-алкил- является метил-NH-C(O)-метил-. Примерами групп фенил-(C-C)-алкил являются фенилметил- (бензил), 1-фенилэтил-, 2-фенилэтил-, 1-фенилпропил- и 1-фенилбутил-, в которых фенильная группа может быть незамещенной или замещенной и, например, представлять собой группу гидроксифенил- или группу фторфенил-, и могут присутствовать, например, такие группы, как (гидроксифенил)метил- и (фторфенил)метил-, включая (3-фторфенил)метил и (4-фторфенил)метил-. Примерами групп Het1-(C-C)-алкил являются пиридин-2-илметил-, пиридин-3-илметил-, пиридин-4-илметил-, пиразин-2-илметил-, пиримидин-2-илметил- и пиримидин-4-илметил-. Примерами групп Het3-(C-C)-алкил являются пирролидин-1-илметил-, пиперидин-1-илметил-, морфолин-4-илметил-, пиридин-2-илметил-, пиридин-3-илметил-, пиридин-4-илметил-, пиразин-2-илметил-, пиримидин-2-илметил-, пиримидин-4-илметил-, пиразол-1-илметил- и 1-пиразол-1-илэтил-.
3
5
1
4
1
4
2
3
2
2
2
3
3
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
Определение в отношении алкильных групп соответственно применяется к алкильным группам, которые в определении групп в соединениях формулы I связаны с двумя смежными группами или связаны с двумя группами, и их можно рассматривать, как двухвалентные алкильные группы или алкандиильные группы, которые также могут представлять собой алкиленовые группы. Кроме случая алкильной части замещенной алкильной группы, которую также можно рассматривать как двухвалентную алкильную группу, двухвалентные алкильные группы присутствуют, например, в группах -(C-C)-алкандиил-, -O-(C-C)-алкандиил-O- и -(C-C)-алкандиил-O-C(O)-, в которых концевые дефисы означают свободные связи, посредством которых группа связана. Таким образом, такие двухвалентные алкильные группы также могут содержать неразветвленную цепь или быть разветвленные, связи с соседними группами могут располагаться в любых положениях и могут находиться на одном атоме углерода или на различных атомах углерода, и они могут быть незамещенными или замещенными представляющими фтор заместителями независимо от любых других заместителей. Примерами таких двухвалентных алкильных группы являются метилен (-CH-), этан-1,1-диил (1,1-этилен, -CH(CH)-), этан-1,2-диил (1,2-этилен, -CH-CH-), пропан-1,1-диил (1,1-пропилен, -CH(CH-CH)-), пропан-1,2-диил (1,2-пропилен, -CH(CH)-CH-, -CH-CH(CH)-), пропан-2,2-диил (2,2-пропилен, -C(CH)-), пропан-1,3-диил (1,3-пропилен, -CH-CH-CH-), бутан-1,1-диил (1,1-бутилен, -CH(CH-CH-CH)-) или бутан-1,4-диил (1,4-бутилен, -CH-CH-CH-CH-). Примерами фторзамещенных алкандиильных групп, которые могут содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 представляющих фтор заместителей являются, например, -CHF-, -CF-, -CF-CH-, -CH-CF-, -CF-CF-, -CF(CH)- или -C(CF)-.
Определения, приводимые в отношении алкильных групп, соответственно применяют к алкенильным группам и алкинильным группам, т.е. ненасыщенным углеводородным остаткам, которые содержат двойную связь и тройную связь, соответственно. Таким образом, они также могут содержать неразветвленную цепь или быть разветвленными, и, как правило, могут быть замещены фтором. Двойная связь и тройная связь могут находиться в любом положении. Примерами алкенильных групп и алкинильных группы являются этенил (винил), проп-1-енил, проп-2-енил (аллил), бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-1-енил, этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-2-инил. В одном из вариантов осуществления изобретения алкенильная группа представляет собой этенильную группу. В одном из вариантов осуществления изобретения алкинильная группа представляет собой этинильную группу.
3
7
3
7
3
6
3
5
3
4
5
7
5
6
1
4
1
4
Количество атомов углерода в цикле в (C-C)-циклоалкильной группе может составлять 3, 4, 5, 6 или 7. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. В одном из вариантов осуществления изобретения (C-C)-циклоалкильная группа при любом присутствии в соединениях формулы I независимо от любого другого присутствия представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-циклоалкильную группу, в другом варианте осуществления циклопропильную группу, в другом варианте осуществления циклогексильную группу. Циклоалкильные группы, как правило, независимо от любых других заместителей, в любом из своих положений, независимо от любого другого присутствия, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями и/или представляющими (C-C)-алкил заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, таких как представляющие собой фтор и метил заместители, которые могут располагаться в любых положениях, или являться незамещенными алкильными заместителями и представляющими фтор заместители, т.е. не нести алкильных заместителей и представляющих фтор заместителей, за исключением случаев, когда в отношении циклоалкильной группы в указанном положении в соединениях формулы I определен любой другой необязательный заместитель. Примерами алкилзамещенных и фторзамещенных циклоалкильных групп являются 1-метилциклопропил, 2,2-диметилциклопропил-, 1-метилциклопентил-, 2,3-диметилциклопентил-, 1-метилциклогексил-, 4-метилциклогексил-, 4-изопропилциклогексил-, 4-трет-бутилциклогексил-, 3,3,5,5-тетраметилциклогексил-, 1-фторциклопропил-, 2,2-дифторциклопропил-, 3,3-дифторциклобутил-, 1-фторциклогексил-, 4,4-дифторциклогексил-, 3,3,4,4,5,5-гексафторциклогексил-.
5
7
5
7
5
7
5
6
5
5
7
Количество атомов углерода в цикле в циклоалкильной группе (C-C)-циклоалкильной группы, которая конденсирована с бензольным кольцом или кольцом Het1 или другим ароматическим гетероциклическим кольцом, где эта конденсированная бициклическая группа может представлять R20 или R31 или в случае гетероциклической группы, содержащейся в группе Het2, может составлять 5, 6 или 7, и, таким образом, циклоалкильную группу получают из циклопентана, циклогексана или циклогептана. Так как двойную связь ароматического бензольного кольца, или кольца Het1, или другого ароматического гетероциклического кольца, которая находится между двумя атомами цикла, общими для обоих конденсированных колец, формально рассматривают как принадлежащую также циклоалкильной группе, последнюю также можно рассматривать как циклоалкенильную группу, получаемую из циклопентена, циклогексена или циклогептена. В случае бензольного кольца, конденсированного с (C-C)-циклоалкильной группой, образующаяся конденсированная бициклическая группа представляет собой инданильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафталенильную группу или 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильную группу, которые все могут быть замещены как указано. В одном из вариантов осуществления изобретения (C-C)-циклоалкильная группа, которая конденсирована с бензольным кольцом, или кольцом Het1, или другим ароматическим гетероциклическим кольцом, которые могут представлять собой R20 или R31, или в случае, когда гетероциклическая группа содержится в группе Het2, представляет собой (C-C)-циклоалкильную группу, и в случае конденсированного бензольного кольца образующаяся бициклическая группа выбрана из ряда, состоящего из инданила и 1,2,3,4-тетрагидронафталенила, а в другом варианте осуществления она представляет собой C-циклоалкильную группу, и в случае конденсированного бензольного кольца образующаяся бициклическая группа представляет собой инданильную группу, которые все могут быть замещенными, как указано. В одном из вариантов осуществления изобретения группа Het1, которая конденсирована с (C-C)-циклоалкильной группой с получением бициклической группы, представляющей R20, представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, который содержит в качестве гетероатомов цикла 1 или 2 атома азота, в другом варианте осуществления она представляет собой гетероцикл, выбранный из ряда, состоящего из пиридина, пиримидина и пиразина, в другом варианте осуществления она представляет собой гетероцикл, выбранный из ряда, состоящего из пиридина и пиразина, в другом варианте осуществления она представляет собой пиридиновое кольцо.
5
7
5
7
(C-C)-циклоалкильная группа, которая конденсирована с таким кольцом, как бензольное кольцо или кольцо Het1, связана посредством атома углерода цикла с неароматическим циклом, например, в 1 положении или 2 положении в случае инданильной или 1,2,3,4-тетрагидронафталенильной группы, 5 положении, 6 положении или 7 положении в случае 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильной группы, 5 положении, 6 положении или 7 положении в случае 6,7-дигидро-5H-[1]пиридинильной (циклопента[b]пиридинильной) или 6,7-дигидро-5H-[2]пиридинильной (циклопента[c]пиридинильной) группы, или 5 положении или 6 положении в случае 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинильной группы. В одном из вариантов осуществления изобретения (C-C)-циклоалкильная группа, которая конденсирована с бензольным кольцом или кольцом Het1, связана посредством атома углерода цикла с неароматическим кольцом, которое прилегает к ароматическому кольцу, например, в 1 положении в случае инданильной или 1,2,3,4-тетрагидронафталенильной группы, 5 положении в случае 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильной группы, 5 положении или 7 положении в случае 6,7-дигидро-5H-[1]пиридинильной группы или 6,7-дигидро-5H-[2]пиридинильной группы, или 5 положении в случае 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинильной группы.
5
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
5
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
5
7
5
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения циклоалкильная подгруппа в (C-C)-циклоалкильной группе, которая конденсирована с бензольным кольцом или кольцом Het1 и которая представляет собой R20, является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления (C-C)-алкильными заместителями, в другом варианте осуществления представляющими фтор заместителями, и в другом варианте осуществления заместителями (C-C)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления изобретения циклоалкильная подгруппа в (C-C)-циклоалкильной группе, которая конденсирована с бензольным кольцом и которая представляет собой R31, является незамещенной или замещенной 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1, идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления (C-C)-алкильными заместителями, в другом варианте осуществления представляющими фтор заместителями, и в другом варианте осуществления заместителями, выбранными из ряда, состоящего из HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления заместителями HO- (гидрокси), в другом варианте осуществления заместителями (C-C)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R24 и R35, соответственно, которые могут присутствовать в бензольном кольце и кольце Het1, конденсированным с указанной (C-C)-циклоалкильной группой, представляющей R20 или R31, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном из вариантов осуществления заместители R24 и R35, соответственно, которые могут присутствовать в бензольном кольце и кольце Het1, конденсированным с указанной (C-C)-циклоалкильной группой, представляющей R20 или R31, независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-алкил-O-, HO- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C-C)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, как правило, при необходимости, и в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлор, метила, этила, изопропила, метокси, этокси, циано (NC-), дифторметила и трифторметила.
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения примерами сложноэфирных алкильных групп, из любой одной или нескольких из которых при любом присутствии в соединениях формулы I независимо от любого другого присутствия выбирают группу (C-C)-алкил-O-C(O)-, являются метил-O-C(O)-, этил-O-C(O)-, изопропил-O-C(O)-, втор-бутил-O-C(O)-, трет-бутил-O-C(O)- и изобутил-O-C(O)-.
Галоген представляет собой фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I). В одном из вариантов осуществления изобретения галоген в любом из его положений в соединениях формулы I представляет собой фтор, хлор или бром, в другом варианте осуществления фтор или хлор, в другом варианте осуществления фтор, в другом варианте осуществления хлор, где все положения галогена независимы друг от друга.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, например, все энантиомеры и диастереомеры, включая цис/транс-изомеры. Подобным образом изобретение включает смеси двух или более стереоизомерных форм, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, включая цис/транс-изомеры, во всех отношениях. Все центры асимметрии, содержащиеся в соединениях формулы I, независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение относится к энантиомерам, обоим левовращающим и правовращающим антиподам, в энантиомерно чистой форме и по существу в энантиомерно чистой форме, например, с молярным отношением двух энантиомеров 98:2 или 99:1, или более, и в форме их рацемата, т.е. смеси двух энантиомеров в молярном отношении 1:1, и в форме смеси двух энантиомеров во всех отношениях. Подобным образом изобретение относится к диастереомерам в форме чистых и по существу чистых диастереомеров и в форме смесей двух или более диастереомеров во всех отношениях. Изобретение также включает все цис/транс-изомеры соединений формулы I в чистой форме и по существу в чистой форме, например, с молярным отношением цис/транс-изомеров 98:2 или 99:1, или более, и в форме смесей этих цис-изомера и транс-изомера во всех отношениях. Цис/транс-изомерия может возникать, например, в замещенных кольцах. Получение отдельных стереоизомеров, при желании, можно проводить посредством разделения смеси стандартными способами, например, посредством хроматографии или кристаллизации, или с применением при синтезе стереохимически однородных исходных соединений, или посредством стереоселективных реакций. Необязательно, перед разделением стереоизомеров можно проводить дериватизацию. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединения формулы I или на стадии промежуточного соединения в ходе синтеза. Например, в случае соединения формулы I, содержащего центр асимметрии, отдельные энантиомеры можно получать, получая рацемат соединения формулы I и разделяя его на энантиомеры посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральной фазе стандартными способами, или разделяя рацемат любого промежуточного соединения в ходе его синтеза посредством такой хроматографии или посредством кристаллизации его соли с оптически активным амином или кислотой и преобразуя энантиомеры промежуточного соединения в энантиомерные формы конечного соединения формулы I, или проводя энантиоселективную реакцию в ходе синтеза. Изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.
Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислотных или основных групп, например, основные гетероциклические группы, соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли также включены в изобретение, особенно фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы I могут быть депротонированными по кислотной группе, и их можно использовать, например, в качестве солей щелочных металлов или в качестве аммонийных солей. Соединения формулы I, содержащие по меньшей мере одну основную группу, также можно получать и использовать в форме их солей присоединения кислот, например, в форме фармацевтически приемлемых солей с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Как правило, соли можно получать стандартными способами из кислых и основных соединений формулы I посредством реакции с кислотой или основанием в растворителе или разбавителе. Если соединения формулы I в молекуле одновременно содержат кислотную и основную группы, изобретение в дополнение к указанным формам солей также включает внутренние соли (бетаины, цвиттерионы). Настоящее изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые вследствие низкой физиологической переносимости не пригодны для непосредственного использования в качестве фармацевтических средств, но подходят в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей, например, посредством анионного обмена или катионного обмена.
В одном из вариантов осуществления изобретения значение n представляет собой 0 (ноль), и, таким образом, в этом варианте осуществления группа (R8)(R9)C не присутствует, а группа X непосредственно связана с атомом углерода пиррольного кольца, изображенного в формуле I. В другом варианте осуществления изобретения n представляет собой 1.
В одном из вариантов осуществления изобретения значение m представляет собой 0, и, таким образом, в этом варианте осуществления группа (R4)(R5)C не присутствует, и атом углерода, несущий группы R6 и R7, непосредственно связан с атомом азота пиррольного кольца, изображенного в формуле I. В другом варианте осуществления m представляет собой 1, в другом варианте осуществления m выбран из ряда, состоящего из 0 и 1, и в другом варианте осуществления m выбран из ряда, состоящего из 1 и 2. В другом варианте осуществления m выбран из ряда, состоящего из 0 и 1, если X представляет собой серу или (R10)(R11)C, и m представляет собой 1, если X представляет собой кислород.
В одном из вариантов осуществления изобретения двухвалентная группа X выбрана из ряда, состоящего из кислорода (-O-) и серы (-S-), в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и (R10)(R11)C (-(R10)(R11)C-), в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из серы и (R10)(R11)C, в другом варианте осуществления X представляет собой кислород, в другом варианте осуществления X представляет собой серу, и в другом варианте осуществления X представляет собой (R10)(R11)C.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения группа R1 в соединениях формулы I, как определено в настоящем документе, как правило или в любом варианте осуществления, представляет собой группу R20-NH-, а группа R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, и, таким образом, соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ia. В другом варианте осуществления настоящего изобретения группа R2 в соединениях формулы I, как определено в настоящем документе, как правило или в любом варианте осуществления, представляет собой группу R20-NH-, а группа R1 представляет собой группу (R30)(R31)N-, и, таким образом, соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ib. R3-R9, R20, R30, R31, X, m и n в соединениях формул Ia и Ib, как правило или в любом варианте осуществления, определены как в соединениях формулы I.
1
4
1
3
1
2
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения атом галогена, представляющий группу R3, выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора и брома, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и хлора, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из хлора и брома, в другом варианте осуществления он представляет собой фтор, и в другом варианте осуществления он представляет собой хлор. В одном из вариантов осуществления (C-C)-алкильная группа, представляющая R3, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления она представляет собой метильную группу. В одном из вариантов осуществления R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода и галогена, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, фтора, хлора, метила, этила и изопропила, и в другом варианте осуществления R3 представляет собой водород.
1
4
1
3
1
2
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения (C-C)-алкильная группа, представляющая любую из групп R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления она представляет собой метильную группу. В одном из вариантов осуществления группы R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и фтора, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила. В одном из вариантов осуществления группы R4 и R5 представляют собой водород. В другом варианте осуществления группы R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и метила, при условии, что по меньшей мере шесть из этих групп представляют собой водород. В другом варианте осуществления все группы R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород.
5
7
5
7
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R20 представляет собой (C-C)-циклоалкил, который конденсирован с бензольным кольцом или кольцом Het1, где (C-C)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо и кольцо Het1 является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-. В другом варианте осуществления R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-, где R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями R24, и где R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила, и где R23 представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления изобретения количество заместителей R24, которые присутствуют в замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления R21 представляет собой фенил, а в другом варианте осуществления R21 представляет собой Het1, где все из фенила и Het1 являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 замещен одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где фенил является незамещенным, и Het1 является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24. В другом варианте осуществления R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными.
1
4
3
7
1
4
1
4
3
7
1
4
3
7
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
3
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и R25-(C-C)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и R25-(C-C)-алкил-, где R25 представляет собой (C-C)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила. В другом варианте осуществления R22 представляет собой (C-C)-алкил, в другом варианте осуществления (C-C)-алкил, в другом варианте осуществления (C-C)-алкил, в другом варианте осуществления метил.
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R23 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления R23 представляет собой водород.
1
4
3
7
1
4
1
4
p
5
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
5
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
p
1
4
1
4
p
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, FS-, NC- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S-, FS- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-алкил-O- и NC-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома и (C-C)-алкила, и в другом варианте осуществления R24 представляет собой (C-C)-алкил, где все (C-C)-алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В другом варианте осуществления R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, этила, изопропила, циано, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2-дифторэтила, метокси и этокси, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, этила, циано, трифторметила, дифторметила, метокси и этокси. В одном из вариантов осуществления один из заместителей R24 на замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, циано, трифторметила и метокси, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а один или два дополнительных идентичных или различных заместителя R24, которые могут присутствовать или отсутствовать, т.е. второй и третий заместители, если присутствуют, выбраны из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила. В одном из вариантов осуществления один из заместителей R24 на замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, т.е. первый заместитель, если присутствует, и один дополнительный заместитель R24 на замещенной фенильной группе или группе Het1, представляющей R21, который может присутствовать, т.е. второй заместитель, если присутствует, как правило или в любом варианте осуществления, являются такими, как определено, и любые дополнительные заместители, т.е. третий заместитель R24 и любые дополнительные заместители R24, если присутствуют, представляют собой фтор. В одном из вариантов осуществления заместители R24 на атоме азота цикла в замещенной группе Het1, представляющей R21, выбраны из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C-C)-алкил.
3
7
1
4
3
7
В одном из вариантов осуществления изобретения R25 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления R25 представляет собой (C-C)-циклоалкил.
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
2
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил- и HO-(C-C)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и HO-(C-C)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, в другом варианте осуществления R30 представляет собой водород, и в другом варианте осуществления R30 представляет собой (C-C)-алкил.
3
7
5
7
5
7
5
7
5
7
3
7
5
7
1
4
1
4
3
7
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления R31 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, и (R32)(R33)(R34)C-, в другом варианте осуществления R31 представляет собой (C-C)-циклоалкил, который конденсирован с бензольным кольцом, и в другом варианте осуществления R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-, где во всех этих вариантах осуществления (C-C)-циклоалкил и (C-C)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, HO- и (C-C)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35. В одном из вариантов осуществления количество заместителей на замещенной (C-C)-циклоалкильной группе, представляющей R31, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. В одном из вариантов осуществления заместители на замещенной (C-C)-циклоалкильной группе, представляющей R31, выбраны из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из HO- и(C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C-C)-алкильные группы.
Гетероцикл, который может быть образован группами R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, может быть 4-членным, 5-членным, 6-членным, 7-членным, 8-членным, 9-членным или 10-членным. В одном из вариантов осуществления изобретения гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или 6-10-членный бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл. В бициклическом гетероцикле, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, и, подобным образом, в бициклическом гетероцикле, представляющим Het2, два кольца могут образовывать мостик или быть конденсированными или образовывать спироциклическую систему. В одном из вариантов осуществления два кольца в таком бициклическом гетероцикле образуют мостик или конденсированы. Частично ненасыщенный гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, и, подобным образом, частично ненасыщенная группа Het2 и Het3, содержат в циклической системе одну или несколько, например, одну, две, три или четыре, или одну, две или три двойных связи, но не являются ароматическими, т.е., они не содержат циклической системы из шести делокализованных пи-электронов в случае моноциклической циклической системы или десяти делокализованных пи-электронов в случае бициклической циклической системы, где в частично ненасыщенной бициклической циклической системе двойные связи могут присутствовать в одном или обоих кольцах, а одно из колец также может являться ароматическим. В одном из вариантов осуществления гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, является насыщенным. В одном из вариантов осуществления дополнительный гетероатом в цикле, который может присутствовать в гетероцикле, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, выбран из ряда, состоящего из азота и кислорода, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и серы, и в другом варианте осуществления он представляет собой атом азота. В одном из вариантов осуществления гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, кроме атома азота, который несет R30 и R31 и посредством которого связан гетероцикл, не содержит дополнительного гетероатома в цикле. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых выбран гетероцикл, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, в одном из вариантов осуществления изобретения представляют собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, имидазолидин-1-ил, тиазолидин-3-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил, 1,3-дигидроизоиндол-2-ил и 2,3-дигидроиндол-1-ил, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36. В одном из вариантов осуществления гетероциклическая группа, которая может быть образована R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, выбрана из ряда, состоящего из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и морфолин-4-ила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из пирролидин-1-ила и пиперидин-1-ила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из пирролидин-1-ила и пиперазин-1-ила, и в другом варианте осуществления он представляет собой пирролидин-1-ильную группу, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R36 в замещенном гетероцикле, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. Заместители R36 могут находиться в любых положениях гетероцикла, который может быть образован R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, при условии, что образующиеся группа или соединение как целое в достаточной степени стабильны и подходят в качестве фармацевтически активных соединений, как уже указано выше. Например, в пирролидин-1-ильной группе, представляющей группу (R30)(R31)N-, заместители могут присутствовать в любом одном или нескольких из положений 2, 3, 4 и 5, а в пиперидин-1-ильной группе или пиперазин-1-ильной группе, представляющей группу (R30)(R31)N- в любом одном или нескольких из положений 2, 3, 4, 5 и 6. В одном из вариантов осуществления группа (R30)(R31)N- представляет собой пирролидин-1-ильную группу, которая несет заместитель в положении кольца 2, т.е. на атоме углерода, расположенном рядом с атомом азота цикла пирролидинового кольца, где в другом варианте осуществления такой заместитель в положении 2 связан посредством атома углерода.
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
5
7
3
7
5
7
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R30 и R31 не образуют гетероцикла вместе с несущим их атомом азота, и имеют только их конкретные значения, т.е., в этом варианте осуществления группа R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-, HO-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил- или из любой из их подгрупп, например, рядов, указанных в любом варианте осуществления в настоящем документе, а группа R31 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенилом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, или из любой из их подгрупп, например, рядов, указанных в любом варианте осуществления в настоящем документе, где (C-C)-циклоалкил и (C-C)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, HO- и (C-C)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35. В другом варианте осуществления R30 и R31 не образуют гетероцикла вместе с несущим их атомом азота, и группа R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, а группа R31 представляет собой группу (R32)(R33)(R34)C-. В другом варианте осуществления R30 и R31 не имеют их конкретных значений, и только вместе с несущим их атомом азота, образуют 4-10-членный моноциклический или бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R36.
3
7
3
6
3
4
1
4
1
4
(C-C)-циклоалкановое кольцо, которое может быть образовано R32 и R33 вместе с несущим их атомом углерода, может быть 3-членным, 4-членным, 5-членным, 6-членным или 7-членным. В одном из вариантов осуществления изобретения оно представляет собой (C-C)-циклоалкановое кольцо, в другом варианте осуществления (C-C)-циклоалкановое кольцо, т.е. циклопропановое или циклобутановое кольцо, а в другом варианте осуществления оно представляет собой циклопропановое кольцо. Так как атом углерода, который вместе с R30 и R31 может образовывать циклоалкановое кольцо и посредством которого циклоалкановое кольцо связано, также несет группу R34, группу R34, отличную от водорода, можно рассматривать как заместитель на таком циклоалкановом кольце. В одном из вариантов осуществления количество представляющих собой фтор и (C-C)-алкил заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкановом кольце, которое может быть образовано R32 и R33 вместе с несущим их атомом углерода, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, и в другом варианте осуществления такое циклоалкановое кольцо не несет представляющих собой фтор или (C-C)-алкил заместителей, а только группу R34.
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления R32 представляет собой водород.
1
4
3
7
1
4
1
4
3
7
1
4
3
7
1
4
3
7
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
3
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и R37-(C-C)-алкил-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и R37-(C-C)-алкил-, где R37 представляет собой (C-C)-циклоалкил, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и циклопропила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила. В другом варианте осуществления R33 представляет собой (C-C)-алкил, в другом варианте осуществления (C-C)-алкил, в другом варианте осуществления (C-C)-алкил, в другом варианте осуществления метил.
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R32 и R33 не образуют циклоалканового кольца вместе с несущим их атомом углерода, и имеют только их конкретные значения, т.е., в этом варианте осуществления группа R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, или из ряда, указанного в любом варианте осуществления в настоящем документе, а группа R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, R37-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-C(O)- или из ряда, указанного в любом варианте осуществления в настоящем документе. В другом варианте осуществления R32 и R33 не имеют их конкретных значений, а только вместе с несущим их атомом углерода образуют (C-C)-циклоалкановое кольцо, которое независимо от группы R34, является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила.
1
6
3
7
3
7
1
4
1
6
3
7
1
4
1
6
3
7
1
4
3
7
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
4
1
4
1
6
В одном из вариантов осуществления изобретения R34 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, R38-(C-C)-циклоалкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкил-O-C(O)-, фенила и Het2, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фенила и Het2, в другом варианте осуществления R34 представляет собой (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления R34 представляет собой фенил, и в другом варианте осуществления R34 представляет собой Het2, где во всех этих вариантах осуществления (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35. В одном из вариантов осуществления R34 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-алкил-O-C(O)-, циклопропила, фенила и Het2, где представляющие собой фенил и Het2 группы являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R41, которые находятся на замещенной (C-C)-алкильной группе, представляющей R34, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления количество заместителей R35, которые находятся на замещенной фенильной группе, представляющей R34, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1.
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R30 представляет собой водород, а R31 представляет собой группу (R32)(R33)(R34)C-, т.е., группа (R30)(R31)N- в соединениях формулы I представляет собой группу (R32)(R33)(R34)C-NH-, где R32 представляет собой водород, R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропила, а R34 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-алкил-O-C(O)-, циклопропила, фенила и Het2, где представляющие собой фенил и Het2 группы являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-.
1
4
1
4
1
4
1
4
p
1
4
2
2
1
4
1
4
1
4
1
4
p
1
4
2
1
4
1
4
1
4
p
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R35 выбрана из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил-, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-S(O)-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил-, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и (C-C)-алкил-S(O)-NH-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)- и (C-C)-алкил-S(O)-NH-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, где все алкильные группы, как правило, при необходимости могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В другом варианте осуществления R35 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси, а в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила, трифторметила и метокси.
1
6
1
6
1
4
1
2
3
7
3
7
3
7
1
4
1
4
2
3
2
3
3
6
1
4
3
6
3
6
1
2
1
4
p
1
4
3
6
1
4
3
6
3
6
1
2
1
4
p
1
4
3
6
1
4
3
6
3
6
1
2
1
4
3
6
1
4
1
4
3
6
1
4
3
6
1
4
1
4
3
6
1
4
3
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
2
4
2
4
3
7
1
4
p
1
6
3
7
1
4
p
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
3
7
1
6
1
6
В одном из вариантов осуществления изобретения количество заместителей R48, которые находятся в замещенной (C-C)-алкильной группе, представляющей R36, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления (C-C)-алкильная группа, представляющая R36, которая является незамещенной или замещенной одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48, представляет собой (C-C)-алкильную группу, в другом варианте осуществления (C-C)-алкильные группы, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48. В одном из вариантов осуществления общее количество (C-C)-циклоалкильных, фенильных, Het3, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O- и фенил-O- группы, представляющих заместитель R36 на гетероцикле, образованном R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, составляет 1 или 2, а в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, (C-C)-алкенила, (C-C)-алкинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O-, фенил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, этенила, этинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O-, фенил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, этенила, этинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O-, фенил-O-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, этенила, этинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-O-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, этенила, этинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-O-, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, NC- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фтора и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления R36 представляет собой (C-C)-алкил, где во всех этих вариантах осуществления (C-C)-алкильная группа, представляющая R36, является незамещенной или замещенной одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48 и, независимо от этого, (C-C)-алкильная группа, представляющая R36, может быть замещена одним или несколькими представляющими фтор заместителями, а в другом варианте осуществления R36 представляет собой незамещенный (C-C)-алкил. В другом варианте осуществления R36 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила, трифторметила, (C-C)-алкил-O-C(O)-метил- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила и трифторметила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из метила и трифторметила, в другом варианте осуществления R36 представляет собой метил, в другом варианте осуществления R36 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-O-C(O)-метила- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, и в другом варианте осуществления R36 представляет собой (C-C)-алкил-O-C(O)-. В одном из вариантов осуществления заместитель R36 на дополнительном атоме азота цикла в замещенном гетероцикле, образованном R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, выбран из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-алкенила, (C-C)-алкинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-S(O)- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-S(O)- и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3 и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, фенила и Het3, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и R47-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления он представляет собой (C-C)-алкил, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R48, и Het3 связан посредством атома углерода цикла.
Примерами групп, которые могут представлять R36, и из любой из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана R36, являются фтор, циано, метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, этинил, циклопропил, фенил, метокси, этокси, фенокси, 4-фторфенокси-, циклопропилметил-O-, 2-метилпропил-O-, метил-O-C(O)-, этил-O-C(O)-, изопропил-O-C(O)-, метоксиметил-, трифторметоксиметил-, метил-O-C(O)-метил-, этил-O-C(O)-метил-, изопропил-O-C(O)-метил-, метил-C(O)-O-метил-, этил-C(O)-O-метил-, метил-C(O)-NH-метил-, циклопропилметил-, гидроксиметил-, циклопропилгидроксиметил-, фенилгидроксиметил-, 1-гидроксиэтил-, 1-метоксиэтил-, 1-гидрокси-1-метилэтил-, 1-пиразол-1-илэтил- и группу Het3, которая выбрана из ряда, состоящего из пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиразин-2-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, пиразол-3-ила и пиразол-4-ила, где эти группы Het3 являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из метила, трифторметила и метокси.
Примерами незамещенных и замещенных групп, которые могут представлять группу (R30)(R31)N-, в которой R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют гетероцикл, и из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбран гетероцикл, образованный R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота, являются пирролидин-1-ил, 2-метилпирролидин-1-ил, 2-этилпирролидин-1-ил, 2-изопропилпирролидин-1-ил, 2-трет-бутилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 2-фторпирролидин-1-ил, 2-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-цианопирролидин-1-ил, 2-этинилпирролидин-1-ил, 2-метоксипирролидин-1-ил, 2-этоксипирролидин-1-ил, 2-трифторметоксипирролидин-1-ил, 2-циклопропилпирролидин-1-ил, 2-фенилпирролидин-1-ил, 2-метоксиметилпирролидин-1-ил, 2-трифторметоксиметилпирролидин-1-ил, 2,5-бис-метоксиметилпирролидин-1-ил, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ил, 2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил, 2-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-ил, 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-ил, 2-(1-метоксиэтил)пирролидин-1-ил, 2-(1-гидрокси-1-фенилметил)пирролидин-1-ил, 2-(циклопропилгидроксиметил)пирролидин-1-ил, 2-циклопропилметоксипирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-изопропоксикарбонилпирролидин-1-ил, 2-метоксикарбонилметилпирролидин-1-ил, 2-этоксикарбонилметилпирролидин-1-ил, 2-изопропоксикарбонилметилпирролидин-1-ил, 2-(ацетиламинометил)пирролидин-1-ил-, 2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-ил, 2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирролидин-1-ил, 2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-ил, 2-пиридин-2-илпирролидин-1-ил, 2-пиридин-3-илпирролидин-1-ил, 2-(6-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил, 2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил, 2-пиразин-2-илпирролидин-1-ил, 2-пиримидин-2-илпирролидин-1-ил, 2-(пиразол-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(1-пиразол-1-илэтил)пирролидин-1-ил, 2-(морфолин-4-илметил)пирролидин-1-ил, 3-фторпирролидин-1-ил, 3-цианопирролидин-1-ил, 3-метоксипирролидин-1-ил, 3-фенилпирролидин-1-ил, 3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил и 3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил.
3
7
1
4
3
7
В одном из вариантов осуществления изобретения R37 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления R37 представляет собой (C-C)-циклоалкил.
В одном из вариантов осуществления изобретения R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила и HO-, в другом варианте осуществления R38 представляет собой HO-.
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R39, R40, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления они представляют собой водород.
3
7
1
4
3
7
3
7
В одном из вариантов осуществления изобретения R41 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het1, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила и Het1, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из фенила и Het1, и в другом варианте осуществления R41 представляет собой (C-C)-циклоалкил.
1
3
1
3
1
4
1
3
В одном из вариантов осуществления изобретения R42 и R47 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления они представляют собой водород, в другом варианте осуществления они представляют собой (C-C)-алкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C-C)-алкил.
1
4
1
2
В одном из вариантов осуществления изобретения R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из водорода и метила, и в другом варианте осуществления они представляют собой водород.
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения R48 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O- и (C-C)-алкил-O-C(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-C(O)-O-, в другом варианте осуществления R48 представляет собой (C-C)-циклоалкил, и в другом варианте осуществления R48 представляет собой (C-C)-алкил-O-C(O)-.
1
4
1
4
1
4
p
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
p
1
4
3
7
1
4
p
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения группа Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, который связан атомом углерода цикла, и который содержит один гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, или один атом азота в цикле и один дополнительный гетероатом в цикле, который выбран из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, а в другом варианте осуществления Het1 представляет собой 6-членный моноциклический, ароматический гетероцикл, который содержит один или два атома азота в цикле, где во всех этих вариантах осуществления Het1 является незамещенным или замещенным, как указано. Примерами гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана Het1, представляют собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, фуранил и тиофен-3-ил, включая более конкретные группы пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил и тиофен-3-ил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. В одном из вариантов осуществления Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из пиридинила и пиримидинила, в другом варианте осуществления Het1 представляет собой пиридинил, и в другом варианте осуществления Het1 представляет собой пиримидинил, где эти варианты осуществления включают более конкретные группы пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, тиофен-2-ила и тиофен-3-ила, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. Если не указано иначе, в одном из вариантов осуществления количество заместителей, которые присутствуют на замещенной группе Het1, составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1. Если не указано иначе, так как в случае группа Het1, представляющая R21, которая может быть замещена R24, в одном из вариантов осуществления заместители в замещенной группе Het1 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C-C)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В случае, когда заместители на замещенной группе Het1 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, в одном из вариантов осуществления заместители на атоме азота цикла в замещенной группе Het1 выбраны из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C-C)-алкил.
Примеры незамещенных и замещенных гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана Het1, представляют собой тиазол-2-ил, 5-трифторметилтиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 5-трифторметилтиофен-2-ил, 5-цианотиофен-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-5-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 6-бромпиридин-3-ил, 6-метилсульфанилпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 6-цианопиридин-3-ил, 5,6-дихлорпиридин-3-ил, 5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ил, 4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил, 5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-хлор-6-цианопиридин-3-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-фтор-2-трифторметилпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-метоксипиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил и пиридазин-3-ил.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Группа Het2 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной, 7-членной, 8-членной, 9-членной или 10-членной. В одном из вариантов осуществления изобретения Het2 представляет собой 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл или 6-10-членный бициклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 5-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 6-членный моноциклический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой 9-10-членный бициклический гетероцикл. В одном из вариантов осуществления Het2 содержит 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления 1 или 2, в другом варианте осуществления 1 гетероатом в цикле. В одном из вариантов осуществления гетероатомы цикла в Het2 выбраны из ряда, состоящего из азота и кислорода, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из азота и серы, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и серы, и в другом варианте осуществления они представляют собой атомы азота. В одном из вариантов осуществления Het2 содержит 1, 2, 3 или 4 атома азота в цикле, или 1 атом кислорода в цикле, или 1 атом серы в цикле, или 1 или 2 атома азота в цикле и 1 атом кислорода в цикле, или 1 атом серы в цикле. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления выбрана Het2, представляют собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, [1,2,4]оксадиазол-3-ил, [1,2,4]оксадиазол-5-ил, [1,2,4]тиадиазол-3-ил, [1,2,4]тиадиазол-5-ил, тетразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, тиазолидин-2-ил, тиазолидин-4-ил, тиазолидин-5-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил, индол-7-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хинолин-8-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил, изохинолин-8-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил, хиноксалин-6-ил и конденсированные циклопентапиридинильные, пиразинильные и пиримидинильные группы и конденсированные циклогексапиридинильные, пиразинильные и пиримидинильные группы, которые все являются незамещенными или замещенными одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-. В одном из вариантов осуществления заместители на замещенной группе Het2 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, HO- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C-C)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В одном из вариантов осуществления заместители на атоме азота цикла в замещенной группе Het2 представляют собой (C-C)-алкил. В одном из вариантов осуществления количество заместителей, которые присутствуют на замещенной группе Het2, составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1.
5
6
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления группа Het2, представляющая R31, представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который содержит один гетероатом в цикле, который представляет собой атом кислорода или представляет собой (C-C)-циклоалкил, который конденсирован с пиридиновым, пиразиновым или пиримидиновым кольцом, который связан атомом углерода цикла, где (C-C)-циклоалкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, и все конденсированные пиридиновые, пиразиновые и пиримидиновые кольца являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в другом варианте осуществления выбрана группа Het2, представляющая группу R31, представляют собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, конденсированные циклопентапиридинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы, и конденсированные циклогексапиридинильную, пиримидинильную и пиразинильную группы, включая 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил и 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. В другом варианте осуществления группа Het2, представляющая группу R31, выбрана из ряда, состоящего из изоксазол-4-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила, тиазол-2-ила, 4,5-диметилтиазол-2-ила, пиридин-2-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиридин-3-ила и 5-фторпиридин-3-ила.
1
4
1
4
В одном из вариантов осуществления группа Het2, представляющая R34, представляет собой 5-6-членный моноциклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 атом кислорода или атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода, или атом серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в другом варианте осуществления выбрана группа Het2, представляющая группу R34, представляют собой тиазол-2-ил, 5-трифторметилтиазол-2-ил, 4,5-диметилтиазол-2-ил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 5-трифторметилтиофен-2-ил, 5-цианотиофен-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-5-ил, бензоксазол-2-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-5-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 2H-[1,2,4]триазол-3-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-этил-1H-тетразол-5-ил, 2-метил-2H-тетразол-5-ил, 2-этил-2H-тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-трифторметилпиридин-3-ил, 6-хлорпиридин-3-ил, 6-бромпиридин-3-ил, 6-метилсульфанилпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 6-цианопиридин-3-ил, 5,6-дихлорпиридин-3-ил, 5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-фтор-6-трифторметилпиридин-2-ил, 4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил, 5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 5-хлор-6-цианопиридин-3-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 6-метоксипиридин-2-ил, 6-цианопиридин-2-ил, 6-трифторметилпиридин-2-ил, 5-фторпиридин-2-ил, 5-трифторметилпиридин-2-ил, 3-метоксипиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-2-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-фтор-2-трифторметилпиридин-4-ил, 3,5-дихлорпиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, 5-трифторметилпиримидин-2-ил, 2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-метоксипиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 5-метоксипиразин-2-ил, пиридазин-3-ил, 6-гидроксипиридин-2-ил (6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил) и 1H-индол-6-ил.
Группа Het3 может быть 4-членной, 5-членной, 6-членной или 7-членной.
1
4
3
7
1
4
1
4
3
7
1
4
1
4
p
1
4
3
7
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
7
1
4
p
1
4
3
7
1
4
В одном из вариантов осуществления изобретения Het3 представляет собой 5-7-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления в другом варианте осуществления он представляет собой 4-6-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления 5-6-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления 5-членный гетероцикл, в другом варианте осуществления 6-членный гетероцикл. В одном из вариантов осуществления Het3 представляет собой насыщенный или ароматический гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой насыщенный гетероцикл, в другом варианте осуществления он представляет собой ароматический гетероцикл. В одном из вариантов осуществления Het3 содержит 1 или 2 идентичных или различных гетероатома в цикле, в другом варианте осуществления 1 гетероатом в цикле. В одном из вариантов осуществления гетероатомы цикла в Het3 выбраны из ряда, состоящего из азота и кислорода, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из азота и серы, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из кислорода и серы, и в другом варианте осуществления они представляют собой атомы азота. В одном из вариантов осуществления Het3 содержит 1, 2 или 3 атома азота в цикле, или 1 атом серы в цикле, или 1 атом кислорода в цикле, или 1 атом азота в цикле и 1 атом серы в цикле или 1 атом кислорода в цикле. Het3 может быть связана посредством любого подходящего атома углерода цикла или атома азота цикла. В одном из вариантов осуществления Het3 связан посредством атома углерода цикла, в другом варианте осуществления Het3 связан посредством атома азота цикла. Примеры гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения выбрана Het3, представляют собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, фуранил, тиофенил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. Примеры более конкретных гетероциклических групп, из любой одной или нескольких из которых в другом варианте осуществления выбрана Het3, представляют собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-2-ил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил и тиоморфолин-4-ил и частично ненасыщенные и насыщенные формы пиридин-1-ила, пиримидин-1-ила, пиразин-1-ила, изоксазол-2-ила, оксазол-3-ила, изотиазол-2-ила и тиазол-3-ила, включая пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил, которые все являются незамещенными или замещенными, как указано. В одном из вариантов осуществления количество заместителей на замещенной группе Het3 составляет 1, 2, 3 или 4, в другом варианте осуществления оно составляет 1, 2 или 3, в другом варианте осуществления оно составляет 1 или 2, в другом варианте осуществления оно составляет 1. В одном из вариантов осуществления заместители на группе Het3 выбраны из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C-C)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями. В одном из вариантов осуществления заместители на атоме азота цикла в замещенной группе Het3 выбраны из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила и (C-C)-алкил-S(O)-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из (C-C)-алкила и (C-C)-циклоалкила, и в другом варианте осуществления они представляют собой (C-C)-алкил.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Фенильные группы в соединениях формулы I, в отношении которых не указано других заместителей, такие как фенильные группы, представляющие группу R21, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями R24, или фенильные группы, представляющие группу R34, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35, являются незамещенными или замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-, в одном из вариантов осуществления из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC- и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, в другом варианте осуществления из ряда, состоящего из галогена и (C-C)-алкила, где все алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, и где все фенильные группы независимы друг от друга.
Примерами групп, из любой одной или нескольких из которых в одном из вариантов осуществления изобретения независимо друг от друга выбраны фенильные группы, присутствующие в соединениях формулы, включая фенильную группу, представляющую R21, и фенильную группу, представляющую R34, представляют собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-хлор-5-цианофенил, 3-хлор-4-цианофенил, 3-хлор-5-цианофенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 2-хлор-6-трифторметилфенил, 3-хлор-4-трифторметилфенил, 3-хлор-5-трифторметилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 3-циано-4-фторфенил, 4-циано-2-фторфенил, 3-циано-4-трифторметилфенил, 4-циано-2,6-дифторфенил, 4-циано-3,5-дифторфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 2,6-дифтор-4-трифторметилфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-дифторметилфенил, 1,1-дифторэтилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,4-бис-трифторметилфенил, 3,5-бис-трифторметилфенил, индан-4-ил, индан-5-ил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-дифторметоксифенил, 2-трифторметоксифенил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 2,3-метилендиоксифенил (бензо[1,3]диоксол-4-ил), 3,4-метилендиоксифенил (бензо[1,3]диоксол-5-ил), 2,3-(дифторметилендиокси)фенил (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил), 3,4-(дифторметилендиокси)фенил (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил), 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил, 2-пентафторсульфанилфенил, 3-пентафторсульфанилфенил, 4-пентафторсульфанилфенил, 2-метилсульфанилфенил, 3-метилсульфанилфенил, 4-метилсульфанилфенил, 2-этилсульфанилфенил, 3-этилсульфанилфенил, 4-этилсульфанилфенил, 2-трифторметилсульфанилфенил, 3-трифторметилсульфанилфенил, 4-трифторметилсульфанилфенил, 2-метансульфонилфенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил, 2-этансульфонилфенил, 3-этансульфонилфенил, 4-этансульфонилфенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-сульфамоилфенил, 3-диметилсульфамоилфенил, 3-карбоксифенил, 4-карбоксифенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 3-этоксикарбонилфенил и 4-этоксикарбонилфенил.
В одном из вариантов осуществления изобретения группа R20-NH- представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, где R23 представляет собой водород и где образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в приведенной ниже формуле, в которой линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой группа (R21)(R22)CH-NH- связана с группой C(O), изображенной в формуле I.
В другом варианте осуществления изобретения группа R20-NH- представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, где R23 представляет собой водород, и где образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в приведенной ниже формуле, в которой линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой группа (R21)(R22)CH-NH- связана с группой C(O), изображенной в формуле I.
В одном из вариантов осуществления изобретения группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют насыщенный гетероцикл, который несет заместитель R36 на атоме углерода цикла, расположенным рядом с атомом азота цикла, посредством которого связан гетероцикл, и один или два дополнительных заместителя R36 в любом из положений кольца, где дополнительные заместители могут присутствовать или отсутствовать, где образующиеся группы в отношении атома углерода цикла, расположенного рядом с указанным атомом азота цикла, обладают стереоизомерной структурой, изображенной в приведенных ниже формулах, в которых линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой гетероциклическая группа, представляющая группу (R30)(R31)N-, связана с группой C(O), изображенной в формуле I.
В другом варианте осуществления группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое несет заместитель R36 на атоме углерода цикла в положении 2, и один дополнительный заместитель R36 в любом другом положении кольца, где дополнительный заместитель может присутствовать или отсутствовать, где образующиеся группы в отношении атома углерода цикла в положении 2 обладают стереоизомерной структурой, изображенной в приведенных ниже формулах, в которых линия, пересекаемая пунктирной линией, означает связь, посредством которой пирролидинильная группа, представляющая группу (R30)(R31)N-, связана с группой C(O), изображенной в формуле I.
Объектом изобретения являются все соединения формулы I, где любой один или несколько структурных элементов, таких как группы, остатки, заместители и количества, определены так, как в любом из указанных вариантов осуществления или в определениях элементов, или имеют одно или несколько конкретных значений, которые указаны в настоящем документе в качестве примеров элементов, где все комбинации одного или нескольких определений соединений или элементов и/или указанных вариантов осуществления и/или конкретных значений элементов являются объектом настоящего изобретения. Также в отношении всех таких соединений формулы I объектом настоящего изобретения являются все их стереоизомерные формы и смеси стереоизомерных форм в любом отношении, и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры таких комбинаций одного или нескольких определений соединений или элементов и/или конкретных вариантов осуществления и/или конкретных значений элементов уже приведены выше.
Другим примером таких соединений по изобретению, которые в отношении любых структурных элементов определены как в одном или нескольких указанных вариантах осуществления изобретения или определениях таких элементов или имеют значения, указанные в качестве примеров элементов, являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении, и их фармацевтически приемлемые соли, где значение n представляет собой 1, а значение m выбрано из ряда, состоящего из 0 и 1. Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где значение n представляет собой 1, а значение m представляет собой 1. Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m выбран из ряда, состоящего из 0 и 1, если X представляет собой серу или (R10)(R11)C, и m представляет собой 1, если X представляет собой кислород;
1
4
R3 выбрана из ряда, состоящего из водорода, фтора, хлора, брома и (C-C)-алкила;
1
4
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила, при условии, что по меньшей мере шесть из этих групп представляют собой водород.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m представляет собой 1;
X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями R24;
1
4
R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и циклопропила;
R23 представляет собой водород;
1
4
3
7
1
4
1
4
p
5
1
4
R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкил-, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, FS-, NC- и (C-C)-алкил-O-C(O)-;
1
4
1
2
1
2
1
2
1
2
R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, циклопропил-(C-C)-алкил-, HO-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-;
3
6
5
6
3
6
5
6
1
4
1
4
R31 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, фенила, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где (C-C)-циклоалкил и (C-C)-циклоалкил являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, HO- и (C-C)-алкил-O-, и конденсированное бензольное кольцо является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R35;
или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R36;
1
4
R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
1
4
1
2
R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, циклопропила и R37-(C-C)-алкил-;
1
6
3
6
3
6
1
4
1
6
R34 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, R38-(C-C)-циклоалкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R41, и фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
p
1
4
2
2
R35 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-(C-C)-алкил-, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-S(O)-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)-;
1
4
3
6
1
4
3
6
3
6
1
2
1
2
p
1
4
R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, этенила, этинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O-, фенил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R48;
1
2
R37 выбрана из ряда, состоящего из циклопропила и (C-C)-алкил-O-;
1
2
R38 выбрана из ряда, состоящего из фенила, HO- и (C-C)-алкил-O-;
1
4
R39, R40, R42, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
3
6
1
4
1
4
R41 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het1, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S-;
1
4
1
4
1
4
1
4
R43, R44, R45 и R46 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-;
3
6
1
4
1
4
1
4
p
1
4
1
4
R48 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-;
p выбран из ряда, состоящего из 0 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;
1
4
3
7
1
4
1
4
p
Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, или один атом азота в цикле и один дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, если не указано иначе;
1
4
1
4
Het2 представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 атом кислорода или атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или атом серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-;
1
4
1
4
Het3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2 или 3 атома азота, или 1 атом серы или атом кислорода, или один атом азота и один атом кислорода или атом серы, который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-;
1
4
1
2
где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, если не указано иначе;
1
4
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, если не указано иначе;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m представляет собой 1;
X выбран из ряда, состоящего из кислорода, серы и (R10)(R11)C;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, которые все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями R24;
1
4
R22 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и циклопропила;
R23 представляет собой водород;
1
4
3
7
1
4
1
4
5
R24 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкил-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S-, FS- и NC-;
1
4
R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
3
6
5
6
5
6
3
6
5
6
1
4
1
4
1
4
1
4
R31 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, (C-C)-циклоалкила, который конденсирован с бензольным кольцом, Het2 и (R32)(R33)(R34)C-, где Het2, которая связана атомом углерода цикла, представляет собой 4-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который содержит один гетероатом в цикле, который представляет собой атом кислорода, или представляет собой (C-C)-циклоалкил, который конденсирован с пиридиновым, пиразиновым или пиримидиновым кольцом, и где (C-C)-циклоалкил и все (C-C)-циклоалкилы являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, и где все конденсированные бензольное, пиридиновое, пиразиновое и пиримидиновое кольца являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-;
или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют 5-6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который в дополнение к атому азота, несущему R30 и R31, содержит 0 или 1 дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R36;
1
4
R32 выбрана из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
1
4
R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и циклопропила;
1
6
3
6
1
4
1
6
1
4
1
4
R34 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (R39)(R40)N-C(O)-, фенила и Het2, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R41, и где фенил является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями R35, и где Het2, которая связана атомом углерода цикла, представляет собой 5-6-членный моноциклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2, 3 или 4 атома азота, или 1 атом кислорода или атом серы, или 1 или 2 атома азота и 1 атом кислорода или атом серы, и является незамещенной или замещенной одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, NC-, HO- и (C-C)-алкил-O-;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
p
1
4
2
2
R35 выбрана из ряда, состоящего из фтора, хлора, брома, (C-C)-алкила, HO-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-(C-C)-алкил-, (C-C)-алкил-O-C(O)-(C-C)-алкил-, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-S(O)-NH-, R42-O-C(O)-, (R43)(R44)N-C(O)- и (R45)(R46)N-S(O)-;
1
4
3
6
1
4
3
6
3
6
1
2
1
2
p
1
4
R36 выбрана из ряда, состоящего из фтора, (C-C)-алкила, этенила, этинила, (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-циклоалкил-O-, (C-C)-циклоалкил-(C-C)-алкил-O-, фенил-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, NC- и R47-O-C(O)-, где (C-C)-алкил является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R48;
1
4
R39, R40, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R49, R50 и R51 независимо друг от друга выбраны из ряда, состоящего из водорода и (C-C)-алкила;
3
6
R41 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила и Het1;
3
6
1
4
1
4
1
4
p
1
4
1
4
R48 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-циклоалкила, фенила, Het3, HO-, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O-, (C-C)-алкил-S(O)-, (C-C)-алкил-C(O)-(R49)N-, (R50)(R51)N-C(O)- и (C-C)-алкил-O-C(O)-;
p выбран из ряда, состоящего из 0 и 2, где все значения p не зависят друг от друга;
1
4
3
7
1
4
1
4
p
Het1 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, или один атом азота в цикле и один дополнительный гетероатом в цикле, выбранный из ряда, состоящего из азота, кислорода и серы, который связан атомом углерода цикла и который является незамещенным или замещенным одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, (C-C)-алкила, (C-C)-циклоалкила, NC-, HO-, (C-C)-алкил-O- и (C-C)-алкил-S(O)-, если не указано иначе;
1
2
1
2
Het3 представляет собой 5- или 6-членный моноциклический насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий в качестве гетероатомов в цикле 1, 2 или 3 атома азота, или 1 атом серы или атом кислорода, или 1 атом азота и 1 атом кислорода или атом серы, который является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, NC-, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-;
1
2
1
2
где все фенильные группы являются незамещенными или замещены одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, если не указано иначе;
1
4
где все циклоалкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на циклоалкильной группе, могут быть замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, если не указано иначе;
где все алкильные группы, независимо от любых других заместителей, которые могут присутствовать на алкильной группе, могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m представляет собой 1;
X выбран из ряда, состоящего из кислорода и (R10)(R11)C;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 представляют собой водород;
R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;
1
4
1
4
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбран из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пирролила, фуранила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где фенил и Het1 все являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C-C)-алкила и (C-C)-алкил-O-, где алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями;
1
4
R22 представляет собой водород, (C-C)-алкил или циклопропил;
R23 представляет собой водород;
1
4
R30 представляет собой водород или (C-C)-алкил;
R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-;
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
2
1
2
1
2
1
2
или группы R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое является незамещенным или замещенным одним или двумя идентичными или различными заместителями R36, где один из заместителей R36 выбран из ряда, состоящего из фтора, циано, (C-C)-алкила, циклопропила, (C-C)-алкил-O-, фенила, Het3 и (C-C)-алкил-O-C(O)-, а второй из заместителей R36, если присутствует, выбран из ряда, состоящего из фтора и (C-C)-алкила, и где (C-C)-алкильные группы, представляющие R36, независимо друг от друга являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями R48, и где алкильные группы независимо друг от друга могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, (C-C)-алкила, (C-C)-алкил-O- и трифторметила, и где Het3 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, тиофенила и тиазолила, которые все являются незамещенными или замещенными одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C-C)-алкила, (C-C)-алкил-O- и трифторметила;
R32 представляет собой водород;
1
4
R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, (C-C)-алкила и циклопропила;
1
4
1
4
1
4
R34 выбрана из ряда, состоящего из (C-C)-алкил-O-C(O)-, циклопропила, фенила и Het2, где Het2 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пирролила, фуранила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где представляющие собой фенил и группы Het2 являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, (C-C)-алкил- и (C-C)-алкил-O-, где алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими представляющими фтор заместителями;
1
4
1
4
1
4
R48 выбрана из ряда, состоящего из циклопропила, (C-C)-алкил-O-, (C-C)-алкил-C(O)-O- и (C-C)-алкил-O-C(O)-.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m представляет собой 1;
X представляет собой кислород;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород;
R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где Het1 является незамещенной или замещенной одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси, а второй и третий заместители выбраны из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила;
R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила, изопропила и циклопропила;
R23 представляет собой водород;
1
4
1
4
2
группы R30 и R31, вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое является незамещенным или замещенным в положении кольца 2 одним из заместителей R36, выбранным из, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила, (C-C)-алкил-O-C(O)-, (C-C)-алкил-O-C(O)-CH- и трифторметила; или
или R30 представляет собой водород; и
R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-; и
R34 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het2, где Het2 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и где фенил и Het2 являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси; или
R30 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила и этила; и
R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-; и
1
4
R34 представляет собой (C-C)-алкил-O-C(O)-.
R32 представляет собой водород;
R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m представляет собой 1;
X представляет собой кислород;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород;
R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые все связаны посредством атома углерода цикла, и где Het1 замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и третий заместитель представляет собой фтор;
R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила и изопропила;
R23 представляет собой водород;
группы R30 и R31, вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое является незамещенным или замещенным в положении кольца 2 одним из заместителей R36, выбранным из, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила и трифторметила.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I в любых из их стереоизомерных форм и смесей стереоизомерных форм в любом отношении и их фармацевтически приемлемые соли, где
n представляет собой 1;
m представляет собой 1;
X представляет собой кислород;
одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая из групп R1 и R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-;
R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой водород;
R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-;
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и где Het1 замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и третий заместитель представляет собой фтор;
R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила и изопропила;
R23 представляет собой водород;
R30 представляет собой водород;
R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-;
R32 представляет собой водород;
R33 выбрана из ряда, состоящего из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила;
R34 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het2, где Het2 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и где фенил и Het2 являются незамещенными или замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила и метокси.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R1 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Ic.
R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы Ic, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы Ic могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R1 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Id.
R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы Id, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы Id могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R2 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Ie.
R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы Ie, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы Ie могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R2 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и образующаяся группа (R21)(R22)CH-NH- обладает стереоизомерной структурой, изображенной в формуле If.
R3-R9, R21, R22, R30, R31, X, m и n в соединениях формулы If, как правило или в любом варианте осуществления, определены, как в соединениях формулы I. Кроме стереоизомерной структуры по атому углерода, несущему группы R21 и R22, соединения формулы If могут находиться в любых из их стереоизомерных форм и в качестве смесей стереоизомерных форм в любом отношении.
Другим примером таких соединений являются соединения формулы Ig и их фармацевтически приемлемые соли, т.е. соединения формулы I, где R2 представляет собой группу (R30)(R31)N-, R30 и R31 вместе с несущим их атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, которое несет заместитель R36 в положении кольца 2, R1 представляет собой группу R20-NH-, R20 представляет собой группу (R21)(R22)(R23)C-NH-, R23 представляет собой водород, и замещенное пирролидиновое кольцо и группа (R21)(R22)CH-NH- обладают стереоизомерной структурой, изображенной в формуле Ig,
,
где
R21 выбрана из ряда, состоящего из фенила и Het1, где Het1 выбрана из ряда, состоящего из пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиофенила, которые связаны посредством атома углерода цикла, и Het1 замещена одним или двумя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, и фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя идентичными или различными заместителями, где один из заместителей выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, циано, трифторметила и метокси, а второй заместитель выбран из ряда, состоящего из фтора, хлора, метила и трифторметила, а третий заместитель представляет собой фтор;
R22 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, н-пропила и изопропила;
R36 выбрана из ряда, состоящего из метила, этила, изопропила, циклопропила и трифторметила.
Также объектом изобретения является соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли, которые выбраны из любых из конкретных соединений формулы I, которые описаны в настоящем документе, или представляют собой любое из указанных соединений формулы I, которые описаны в настоящем документе, где соединение формулы I представляет собой объект изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, независимо от конфигурации в конкретном соединении, описываемом в настоящем документе, и если конкретная конфигурация находится на одном или нескольких атомах углерода в конкретном соединении, которое описано в настоящем документе, один из вариантов осуществления изобретения относится к этому соединению с конкретной описанной конфигурацией или конфигурациями. Например, объектом изобретения является соединение формулы I, которое выбрано из ряда, состоящего из:
((R)-1-фенилпропил)амида 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
((R)-1-фенилпропил)амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(4-циано-2,6-дифторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бутил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3-хлор-4-цианофенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(5-трифторметилтиазол-2-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(5-трифторметилтиофен-2-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3-хлор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(5-фтор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3,4-дихлорфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2,6-дифтор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
((R)-1-фенилпропил)амида 6-((S)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты,
[(R)-2-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(4-хлорфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2-хлор-5-фторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2,6-дифторфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты,
[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты и
[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты;
или соединение формулы I, которое выбрано из ряда, состоящего из
бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
бис-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-[(пиразин-2-илметил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(S)-1-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-[(1-пиразин-2-илэтил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-[(1-изоксазол-3-илэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-[((S)-1-пиразин-2-илпропил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-[((S)-1-пиразин-2-илэтил)амида] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-пиразин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 8-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((S)-1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((S)-1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((S)-1-пиразин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-пиримидин-2-илэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-{[(R)-1-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-{[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-{[(R)-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
6-{[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида} 8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-дициклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((S)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((S)-1-циклопропилэтил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-{[(R)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-(S)-индан-1-иламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((R)-циклопропилфенилметил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилэтил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты,
1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[((R)-1-циклопропилэтил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3-[(4-фторбензил)метиламида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты,
6-циклопропилметиламида 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты и
1-[(тиазол-2-илметил)амида] 3-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты;
или соединение формулы I, которое выбрано из ряда, состоящего из
сложного этилового эфира {[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты,
сложного изопропилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,
сложного этилового эфира ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбонил}пирролидин-2-ил)уксусной кислоты,
сложного этилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,
сложного изопропилового эфира (S)-2-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
сложного изопропилового эфира {метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты,
сложного этилового эфира {метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты,
сложного этилового эфира (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
сложного изопропилового эфира (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты,
сложного этилового эфира {(R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-ил}уксусной кислоты,
сложного изопропилового эфира {(R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-ил}уксусной кислоты и
сложного метилового эфира (R)-1-{6-[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты;
или которое представляет собой любое из этих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, где соединение формулы I представляет собой объект изобретения в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, за исключением случаев, когда конкретная конфигурация или стереоизомерная форма указана в отношении любого из атомов углерода или структурного элемента в соответствующем соединении.
Другим объектом настоящего изобретение являются способы получения соединений формулы I, которые описаны ниже и которыми получают соединения формулы I и промежуточные соединения, образующиеся в ходе их синтеза. Например, один такой способ начинают с получения сложных конденсированных эфиров пирролкарбоновых кислот формулы V из гетероциклических аминокислот формулы II способом синтеза, сходным со способом, как описано в Pizzorno M.T. et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 909-910. Как представлено на схеме 1, в этом способе сначала формилируют соединение формулы II с получением соединения формулы III, например, добавляя к раствору аминокислоты в муравьиной кислоте ангидрид уксусной кислоты, например, при температурах приблизительно от 0°C до приблизительно 25°C с последующей обработкой водой. Полученное соединение формулы III обрабатывают избытком ангидрида уксусной кислоты и сложного эфира пропиоловой кислоты формулы IV, необязательно в присутствии диметилформамида, например, при температурах приблизительно от 80°C до приблизительно 120°C, с получением смеси изомерных сложных конденсированных эфиров пирролкарбоновых кислот формул V и VI, в которых желаемое соединение формулы V, как правило, является основным изомером и из которой соединение формулы V можно выделять стандартными способами, например, посредством хроматографии.
Схема 1
1
4
1
4
1
3
R4-R9, X, m и n в соединениях формул II, III, V и VI определены, как в соединениях формулы I. Группа R3 в соединениях формул IV, V и VI представляет собой водород или (C-C)-алкил, в частности водород, группа R70 в соединениях формул IV, V и V может представлять собой (C-C)-алкил, например, (C-C)-алкил, такой как этил. Способ по схеме 1 особенно подходит для получения соединений формулы V, в которой X представляет собой кислород, серу или C(R10)(R11), и n и m представляют собой 1, и соединения, в которых X представляет собой серу, и один из n и m представляет собой 0, а другой представляет собой 1. Гетероциклические аминокислоты формулы II, используемые в качестве исходных соединений, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или их можно синтезировать различными способами, описанными в литературе. Например, соединения формулы II, в которой X представляет собой кислород, и n и m представляют собой 1, можно получать способом, описанным в Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105, посредством реакции 2-бензиламино-3-гидроксиалкановой кислоты с 2-хлоралканоилхлоридом с получением после этерификации соответствующего сложного эфира 4-бензил-5-оксо-морфолин-3-карбоновой кислоты, в котором лактамную группу можно восстанавливать до группы циклического амина, например, посредством гидрида бора или комплексного гидридного восстановителя, например, комплекса гидрида бора и диметилсульфида, затем отщепляют бензильную защитную группу посредством каталитического гидрирования, например, над палладием на угле, и сложноэфирную группу омыляют, например, гидроксидом щелочного металла, такого как гидроксид калия, с получением соответствующей морфолин-3-карбоновой кислоты. Соединения формулы II, в которой X представляет собой серу, и n и m представляют собой 1, можно получать способами, описанными в WO 82/03860, например, посредством реакции производного 2-амино-3-меркаптоалкановой кислоты с 2-галогеналканоном и восстановления циклического иминного промежуточного соединения водородом в присутствии катализатора, такого как палладий или комплексного гидрид. Способы получения соединений формулы II, в которой X представляет собой (R10)(R11)C, и n и m представляют собой 1, описаны, например, в Shuman R.T. et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 738-741; Takahata H. et al., Amino Acids 2003, 24, 267-272; Maison W. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3515-3525 или EP 0447704.
Затем можно проводить реакцию сложных конденсированных эфиров пирролкарбоновых кислот формулы V с 2,2,2-трихлорацетилхлоридом в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород, такой как дихлорметан при температурах приблизительно от 10°C до приблизительно 30°C с получением соединений формулы VII (схема 2).
Схема 2
2
R3-R9, R70, X, m и n в соединениях формулы VII определены, как в соединениях формулы V. Для производных трихлорацетила реакции далее можно проводить различными способами. В одном из них, который представлен на схеме 3 и который на первом этапе можно проводит способом, описанным в Wood K. et al., Tetrahedron 2011, 67, 4093-4102, трихлорацетильную группу непосредственно преобразуют в карбоксамидную группу посредством реакции соединения формулы VII с амином формулы (R30)(R31)NH или с амином формулы R20-NH в
Схема 3
инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, например, при температуре кипения тетрагидрофурана с обратным холодильником, с получением соединений формул VIIIa и VIIIb, соответственно. Затем сложноэфирную группу R70-O-C(O)- в соединениях формул VIIIa и VIIIb стандартными способами можно гидролизовать до карбоксильной группы, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и спирта, такого как метанол или этанол, при температурах приблизительно от 50°C до приблизительно 100°C с получением соединений формул IXa и IXb, соответственно.
2
R3-R9, R70, X, m и n в соединениях формул VIIIa, VIIIb, IXa и IXb определены, как в соединениях формулы V. R20, R30 и R31 в соединениях формул VIIIa, VIIIb, IXa и IXb и используемые амины формул (R30)(R31)NH и R20-NH определены, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.
В другом способе дальнейшего проведения реакций соединений формулы VII, который представлен на схеме 4, трихлорацетильную группу сначала преобразуют в карбоксильную группу, где это преобразование, как правило, описано в литературе, например, в Hewlett N.M. et al., Organic Letters 2011, 13, 4550-4553, без помех для сложноэфирной группы R70-O-C(O)-. Например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и простого эфира, такого как тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C, можно проводить хемоселективный гидролиз с получением карбоновых кислот формулы X, в которых R3-R9, R70, X, m и n определены, как в соединениях формулы V.
Схема 4
2
2
2
Карбоновые кислоты формулы X можно преобразовывать в карбоксамиды формул VIIIa и VIIIb посредством реакции с амином формулы (R30)(R31)NH или с амином формулы R20-NH множеством способов получения амидов из карбоновых кислот, например, посредством различных средств связывания пептидов, которые хорошо известны в данной области, таких как N,Nʹ-карбонилдиазолы, карбодиимиды или связывающие средства на основе урония, в инертном растворителе, например, углеводороде, таком как толуол, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или амиде, таком как диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, необязательно в присутствии вспомогательного средства, такого как 1-гидроксибензотриазол, и/или основания, такого как третичный амин. В предпочтительном способе получения карбоксамидов соединение формулы X обрабатывают карбодиимидом, таким как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDAC, EDC, EDCI) и 1-гидроксибензотриазолом, а затем амином формулы (R30)(R31)NH или R20-NH в амиде, таком как диметилформамид, в качестве растворителя при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C. Затем сложноэфирную группу R70-O-C(O)- в соединениях формул VIIIa и VIIIb можно гидролизовать стандартными способами, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, как уже указано выше, с получением карбоновых кислот формул IXa и IXb. Приведенные выше определения в отношении соединений формул VIIIa, VIIIb, IXa и IXb и аминов формул (R30)(R31)NH и R20-NH, используемых в способах по схеме 3, подобным образом применимы к этим соединениям, используемым в способах по схеме 4.
2
2
Для преобразования в конечные соединения формулы I карбоновые кислоты формул IXa и IXb, которые получали любым из способов, описанных выше, затем подвергают реакции с аминами формул (R30)(R31)NH и R20-NH с получением соединений формул Ia и Ib, соответственно (схема 5). Приведенные выше определения в отношении преобразования карбоксильной группы в соединениях формулы X в карбоксамидную группу подобным образом применимы к преобразованию карбоксильной группы в соединениях формул IXa и IXb в карбоксамидную группу. Таким образом, например, карбоксильную группу можно активировать посредством одного из различных связывающих пептиды средств, хорошо известных в данной области, таких как N,N'-карбонилдиазол, карбодиимид или связывающее средство на основе урония, необязательно в присутствии вспомогательного средства, такого как 1-гидроксибензотриазол и/или основания, такого как третичный амин, а затем обрабатывать амином формулы (R30)(R31)NH или R20-NH. В этой реакции, подобно реакциям с карбоновыми кислотами формулы X и другим реакциям, амины
Схема 5
2
2
2
2
формул (R30)(R31)NH и R20-NH также можно использовать в форме их солей, например, в виде гидрохлорида или гидробромида, и в таком случае добавляют подходящее вспомогательное основание для высвобождения свободного амина, например, третичного амина, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или N-метилморфолин. Как правило, это применимо к способам, используемым при получении соединений формулы I, где исходные соединения и промежуточные соединения также можно использовать в форме их солей, и промежуточные соединения, а также соединения формулы I также можно выделять в форме их солей. Предпочтительно, карбоксильную группу в соединениях формул IXa и IXb активируют карбодиимидом, таким как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, а затем обрабатывают амином формулы (R30)(R31)NH или R20-NH в амиде, таком как диметилформамид, в качестве растворителя при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C. Приведенные выше определения в отношении соединений формул IXa и IXb и аминов формул (R30)(R31)NH и R20-NH, применяемых в способах по схеме 3, подобным образом применимы к этим соединениям, применяемым в способах по схеме 5. В соединениях формул Ia и Ib, которые исходно получают в реакции соединений формул IXa и IXb с аминами формул (R30)(R31)NH и R20-NH, любые функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в желаемые конечные группы с получением необходимых соединений формул Ia или Ib.
2
В другом подходе к синтезу для получения соединений формулы I, который представлен на схеме 6, соединения формулы V, в которой R3-R9, R70, X, m и n определены так, как выше, сначала преобразуют в карбоновые кислоты формулы XI. Подобно описанному выше гидролиз сложноэфирной группы карбоновой кислоты R70-O-C(O)- можно проводить, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и спирта, такого как метанол или этанол, при температурах приблизительно от 50°C до приблизительно 80°C. Для последующей реакции соединения формулы XI с аминами формул R20-NH и (R30)(R31)NH или их солями с получением соединений формул XIIa и XIIb, соответственно, подобным образом можно использовать способы, описанные выше. Таким образом, например, соединение формулы XI можно активировать активатором, таким как карбодиимид, такой как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, а затем обрабатывать амином в инертном растворителе, таком как амид, такой как диметилформамид, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C, необязательно в присутствии вспомогательного основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин. Реакция полученных соединений формул XIIa и XIIb с трихлорацетилхлоридом, например, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, при температурах приблизительно от 10°C до приблизительно 50°C, приводит к получению соединений формул XIIIa и XIIIb.
Схема 6
2
2
2
Соединения формул XIIIa и XIIIb можно преобразовывать в бисамиды формул Ia и Ib посредством их реакции непосредственно с аминами формул (R30)(R31)NH или R20-NH, соответственно, как описано выше в отношении реакции соединений формулы VII с этими аминами, например, в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, в качестве растворителя, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, или посредством начального преобразования трихлорацетильной группы в карбоксильную группу, например, посредством реакции с гидроксидом щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и простого эфира, такого как тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от 40°C до приблизительно 80°C, с получением соединений формул XIVa и XIVb, а затем активации соединения формул XIVa или XIVb и его обработки амином формул (R30)R31)NH или R20-NH, соответственно, например, посредством карбодиимидного способа, описанного выше, например, посредством гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 1-гидроксибензотриазола в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 60°C. R3-R9, X, n и m в соединениях формул XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa и XIVb определены, как в соединениях формулы V. R20, R30 и R31 в соединениях формул XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa и XIVb, исходно получаемых соединениях формул Ia и Ib и используемых аминах формул (R30)(R31)NH и R20-NH в реакциях, приведенных на схеме 6, определены, как в соединениях формулы I, и кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.
В дополнительном подходе к синтезу для получения соединений формулы I, которые представлены на схеме 7, карбоксамиды формул XIIa и XIIb сначала бромируют N-бромсукцинимидом в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород, такой как дихлорметан, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно 30°C с получением бромированных соединений формул XVa и XVb, которые затем подвергают катализируемому металлами переходу аминокарбонилирования с получением соединений формул Ia и Ib, соответственно.
Схема 7
2
6
2
R3-R9, X, n и m в соединениях формул XVa и XVb определены, как в соединениях формулы V. R20, R30 и R31 в соединениях формул XVa и XVb, исходно полученных соединений формул Ia и Ib и используемых аминах формул (R30)(R31)NH и R20-NH в реакциях, приведенных на схеме 7, определены, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы. Аминокарбонилирование предпочтительно можно проводить с металкарбонилом в качестве источника монооксида углерода, например, молибденгексакарбонилом Mo(CO), и амином формул R20-NH или (R30)(R31)NH в присутствии палладиевого катализатора, такого как транс-ди-(μ-ацетато)бис[2-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий(II) и основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) в растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, при температурах приблизительно от 100°C до приблизительно 150°C под давлением и при микроволновом излучении аналогично способу, описанному в Wannberg J. et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 5750-5753.
Альтернативный синтез соединений формулы I, в которой значение n представляет собой 0, а группа X представляет собой кислород или серу, в частности кислород, т.е. соединений формулы Ih, который представлен на схеме 8, начинается со сложных диэфиров 5-галогенпиррол-2,4-дикарбоновой кислоты формулы XVI,
Схема 8
1
4
1
4
которые можно получать из соответствующих сложных диэфиров пиррол-2,4-дикарбоновых кислот, которые являются незамещенными в положении кольца 5, посредством галогенирования с использованием N-хлорсукцинимида или N-бромсукцинимида, как описано в US 2004/0209886. Соединение формулы XVI алкилируют по атому азота цикла соединением формулы XVII в стандартных для такого алкилирования условиях, например, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такой как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, при температурах приблизительно от 50°C до приблизительно 80°C с получением соединений формулы XVIII. Группа Y2 в соединениях формулы XVII представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например, галоген, такой как бром, или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси. В соединениях формул XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI и Ih, группы R4-R7 определены, как в соединениях формулы I, группа R3 представляет собой водород или (C-C)-алкил, группа X представляет собой кислород или серу, в частности кислород, значение m представляет собой 1 или 2, группа Y1 представляет собой хлор или бром, и группа R73 представляет собой подходящую защитную группу, например, трет-бутил или триалкилсиланильную группу, такую как триметилсиланил, триизопропилсиланил или трет-бутилдиметилсиланил. Группы R71 и R72 в соединениях формул XVI и XVIII могут представлять собой алкильные группы, такие как (C-C)-алкил, например, такой как этил, и могут быть идентичными или различными. В частности, для синтеза соединений формулы Ih, в которой две группы R1 и R2 являются идентичными, группы R71 и R72 могут быть идентичными, и сложноэфирные группы R71-O-C(O)- и R72-O-C(O)- в соединении формулы XVIII одновременно гидролизуют, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или смесь воды и органического растворителя, например, смесь воды и спирта, такого как этанол или изопропанол, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C в случае сложных этиловых эфиров с получением соединений формулы XIX, в которой группы R74 и R75 представляют собой водород, т.е. группы R74-O-C(O)- и R75-O-C(O)- представляют собой карбоксильные группы. В подходящих условиях сложноэфирные группы в соединениях формулы XVIII, в которых R71 и R72 являются идентичными или различными, можно гидролизовать последовательно или выборочно, с получением соединения формулы XIX, в котором одна из групп R74 и R75 представляет собой водород, т.е. одну из сложноэфирных групп в соединении формулы XVIII преобразуют в карбоксильную группу, а другая определена, как соответствующая группа в соединении формулы XVIII, т.е. другая из сложноэфирных групп является защищенной. Карбоксильную группу или группы в соединениях формулы XIX подвергают реакции с амином формулы R1-H и/или амином формулы R2-H с получением бискарбоксамидов формулы XX. В соединениях формул XX и XXI, используемых аминах формул R1-H и R2-H и в исходно получаемых соединениях формулы Ih группы R1 и R2 определены, как в соединениях формулы I, т.е. одна из групп R1 и R2 представляет собой группу R20-NH-, а другая представляет собой группу (R30)(R31)N-, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы, где группы R1 и R2 могут быть идентичными или различными, и в одном из вариантов осуществления изобретения являются идентичными. Для преобразования в карбоксамиды карбоксильную группу или группы в соединениях формулы XIX можно активировать как описано выше для получения других амидов, например, способом получения карбоксамидов посредством обработки гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и N-гидрокситриазолом, таким как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол, в растворителе, таком как диметилформамид, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C. В случае, когда в соединении формулы XIX присутствует одна карбоксильная и одна сложноэфирная группа, после преобразования карбоксильной группы в карбоксамидную группу сложноэфирную группу можно гидролизовать и полученную карбоксильную группу подобным образом подвергать реакции с амином, который может отличаться от амина, используемого при получении первого амида, с получением соединений формулы XX, в которых обе группы R1-C(O)- и R2-C(O)- представляют собой амидные группы. В случае получения после реакции или реакций амидирования смеси соединений, отдельные соединения можно разделять посредством хроматографии. Снятие защиты группы R73-X- в соединении формулы XX, например, посредством обработки кислотой, такой как соляная кислота, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30°C, в случае триалкилсиланильной защитной группы, приводит к получению соединения формулы XXI, которое при последующей реакции замыкания цикла, например, посредством обработки основанием, таким как карбонат щелочного металла, такой как карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как амид, такой как диметилформамид, при температурах приблизительно от 100°C до приблизительно 150°C при микроволновом излучении, позволяет получить соединение формулы Ih.
2
2
3
3
2
Амины формул R20-NH и (R30)(R31)NH, которые используют в качестве исходных соединений при синтезе соединений формулы I, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или их можно синтезировать различными способами синтеза таких соединений, описанными в литературе. В качестве примера, ниже описаны некоторые способы, которыми можно получать такие амины. Например, хиральные амины формул XXIVa и XXIVa, которые могут представлять собой амины формулы R20-NH, в которой R20 представляет собой (R21)(R22)(R23)C-, а R23 представляет собой водород, или амины формулы (R30)(R31)NH, в которой R30 представляет собой водород, R31 представляет собой (R32)(R33)(R34)C-, а R32 представляет собой водород, например, можно получать аналогично синтезу Элмана с помощью энантиомерно чистого (R)- или (S)-трет-бутилсульфинамида формулы (CH)C-S(O)-NH (см. Ellman J.A. et al., Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995; Morton D. et al., Tetrahedron 2006, 62, 8869-8905), как приведено на схемах 9 и 10. Группы R80 и R81 в соединениях
Схема 9
формул XXII, XXIII, XXIVa и XXIVb и формул R80-C(O)-H и R81-MgY3 определены, как R21 и R22 или как R33 и R34, где R21, R22, R33 и R34 определены, как в соединениях формулы I и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.
Например, начиная с альдегида формулы R80-C(O)-H, в частности ароматического альдегида, в котором R80 представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу или ароматическую гетероциклическую группу, посредством реакции с энантиомерно чистым (R)- или (S)-трет-бутилсульфинамидом в присутствии катализатора, такого как кислое соединение, такое как гидросульфат калия в инертном растворителе, таком как углеводород, такой как толуол, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, можно получать энантиомерно чистые N-трет-бутилсульфинилимины формулы XXII, которые можно подвергать реакции с реактивами Гриньяра формулы R81-MgY3, в которой Y3 представляет собой галоген, например, хлор или бром, и в частности R81 представляет собой алифатическую или алициклическую группу, например, алкильную, циклоалкильную группы или группу циклоалкилалкил-, в инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при низких температурах, например, приблизительно при -80°C, с получением промежуточного соединения формулы XXIII, которое может представлять собой смесь диастереомеров. Затем отдельные диастереомеры формулы XXIII, которые можно разделять посредством хроматографии, можно преобразовывать в хиральные амины формул XXIVa или XXIVb или их соли, например, их гидрохлориды, посредством обработки кислотой, например, соляной кислотой в спирте, таком как метанол, или трифторуксусной кислотой в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 30° (схема 9).
В другом способе, начиная с альдегида формулы R81-C(O)-H, в частности альдегида с алифатической или алициклической группой, в которой R81 представляет собой, например, алкильную, циклоалкильную группы или группу циклоалкилалкил-, посредством реакции с энантиомерно чистым (R)- или (S)-трет-бутилсульфинамидом можно получать энантиомерно чистые N-трет-бутилсульфинилимины формулы XXV, как описано выше в отношении соединений формулы XXII.
Схема 10
Реакция соединения формулы XXV с органолитиевым соединением формулы R80-Li, в которой R80 представляет собой в частности ароматическую группу, такую как незамещенная или замещенная фенильная группа или ароматическая гетероциклическая группа, и которую можно получать из соответствующих галогенидов, например, из соединений формулы R80-Br, посредством обработки органолитиевым соединением, таким как н-бутиллитий в инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как простой диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно -20°C, в инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при низких температурах, например, приблизительно при -80°C, позволяет получать промежуточное соединение формулы XXIII, которое может представлять собой смесь диастереомеров. Как и в случае его синтеза из соединения формулы XXII, отдельные диастереомеры формулы XXIII, которые можно разделять посредством хроматографии, затем можно преобразовывать в хиральные амины формул XXIVa или XXIVb или их соли, например, их гидрохлориды, посредством обработки кислотой, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота (схема 10).
2
Рацемические амины формулы (R80)(R81)CH-NH, в которой R80 и R81 определены, как в соединениях формулы XXIVa и XXIVb, можно получать из нитрилов формулы R80-CN или R81-CN посредством реакции с реактивами Гриньяра формул R81-MgY3 или R80-MgY3, соответственно, в которых Y3 представляет собой галоген, например, хлор или бром, в инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно 30°C, и восстановлением in situ иминового промежуточного соединения формулы (R80)(R81)C=NH комплексным гидридом, например, боргидридом натрия, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно 30°C. При желании, смесь стереоизомерных форм амина, такую как рацемат, можно разделять на отдельные стереоизомеры общепринятыми способами, такими как посредством хроматографии, например, на хиральной фазе, или посредством получения соли с энантиомерно чистой карбоновой кислотой или сульфоновой кислотой и фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей.
2
2
Вторичные амины формулы (R30)(R31)NH, в которой R30 отлична от водорода, можно получать из аминов формулы R31-NH, включая энантиомерно чистые и рацемические амины формулы (R80)(R81)CH-NH, например, посредством реакции с соединением формулы R30-Y4, в которой R30 определена, как в соединениях формулы I, за исключением указания водорода, и Y4 представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например, галоген, такой как бром, в растворителе, таком как ацетонитрил в присутствии основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин, при температурах приблизительно от 20°C до приблизительно 80°C, или любым из других способов алкилирования аминов, хорошо известных в данной области, например, посредством реакции с альдегидом и восстановления имина, который получен в начале.
Можно указать другой пример получения аминов, который можно использовать при синтезе соединений формулы I, получение определенных аминов формулы (R30)(R31)NH, в которой R30 и R31, вместе с несущим их атомом азота образуют гетероцикл, замещенный R36. Например, энантиомерно чистые амины такого типа, которые являются насыщенными гетероциклами, не содержащими дополнительного гетероатома в цикле и несут на атоме углерода цикла в положении 2 заместитель R36, который представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу или ароматическую гетероциклическую группу Het3, т.е. соединения формулы XXVI, в частности пирролидины, несущие такой заместитель R36 в положении кольца 2, можно получать из соответствующего защищенного N-трет-бутоксикарбонилом гетероцикла, например, N-трет-бутоксикарбонилпирролидина, аналогично способу, описанному в WO 2008/053319, посредством депротонирования втор-бутиллитием в присутствии (-)-спартеина, обработки хлоридом цинка, реакцией с соединением формулы R36-Y4, в которой R36 представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу или ароматическую группу Het3, и Y4 представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например, галоген, такой как бром, в присутствии палладиевого соединения, такого как ацетат палладия, и тетрафторбората три-трет-бутилфосфония в инертном растворителе, таком как простой эфир, такой как простой трет-бутилметиловый эфир, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно 30°C, и отщепления защитной группы, например, посредством обработки соляной кислотой (схема 11).
Схема 11
Для получения дополнительных соединений формулы I, включая соединения формул Ia, Ib и Ih, синтез которых описан выше, в соединениях формулы I, получаемых как описано выше, и в промежуточных соединениях и исходных соединениях синтеза соединений формулы I можно проводить различные преобразования функциональных групп в стандартных условиях. В частности такие преобразования можно проводить с функциональными группами, присутствующими в группах R20, R30 и R31, в случае, когда R20 присутствует в R1, и R30 и R31 присутствуют в R2, а также в случае, когда R20 присутствует в R2, и R30 и R31 присутствуют в R1. Ниже в кратком изложении приведены некоторые примеры таких преобразований.
Для получения соединений формулы I, в которой R3 представляет собой галоген, т.е. соединений формулы Ij, в которой R3' представляет собой галоген, например, фтор, хлор или бром, в частности хлор или бром, соответствующие соединения формулы I, в которой R3 представляет собой водород, т.е. соединения формулы Ii, можно галогенировать, например, посредством обработки N-галогенсукцинимидом, таким как N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, в хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан или хлороформ, при температурах приблизительно от -80°C до приблизительно 50°C, или посредством обработки солью N-фторпиридиния, такой как трифлат 2,6-дихлор-1-фторпиридиния (схема 12). R1, R2, R4-R9, X, m и n в соединениях формул Ii и Ij определены, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.
Схема 12
1
4
1
3
1
4
4
Для получения соединений формулы I, в которой R3 представляет собой алкил, т.е. соединений формулы Im, в которой R3ʹʹ представляет собой (C-C)-алкил, например, (C-C)-алкил, в частности метил или этил, соответствующие соединения формулы Ik можно подвергать реакции с реагентом тетраалкилолово (Sn((C-C)-алкил)) в присутствии катализатора, такого как палладиевое соединение, такое как тетракис(трифенилфосфино)палладий(0), в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температурах приблизительно от 25°C до приблизительно 150°C (схема 13), например, аналогично способу замещения атомов брома в ароматических кольцах алкильными группами, описанному в Macdonald, S.J.F. et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1987, 1528-1530. R1, R2, R4-R9, X, m и n в соединениях формул Ik и Ik определены, как в соединениях формулы I, и, кроме того, функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в форме группы-предшественника, которые затем преобразуют в конечные группы.
Схема 13
Гидроксигруппы и аминогруппы, включая атомы азота цикла в гетероциклах, которые можно ацилировать, в соединениях формулы I, получаемых, как описано выше, и в промежуточных соединениях и исходных соединениях, можно ацилировать, т.е. преобразовывать в ацилоксигруппы и ациламиногруппы, соответственно, которые также можно обозначать как группы сложных эфиров карбоновых кислот и карбоксамидные группы, посредством обработки реакционноспособным производным карбоновой кислоты, таким как хлорангидрид карбоновой кислоты, который можно получать из карбоновой кислоты с использованием тионилхлорида или оксалилхлорида, или ангидридом карбоновой кислоты, или карбоновой кислотой в присутствии активатора, подобно тому, как уже описано выше, например, в присутствии связывающего средства, такого как N,Nʹ-карбонилдиазол, такой как N,Nʹ-карбонилдиимидазол (CDI), карбодиимид, такой как 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDAC), или связывающего средства на основе урония, такого как гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония (HBTU) или тетрафторборат O-(циано(этоксикарбонил)метиленамино)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония (TOTU), в инертном растворителе, например, углеводороде, таком как толуол, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, или амиде, таком как диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, как правило, в присутствии основания, такого как третичный амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или пиридин, или неорганического основания. В таких реакциях ацилирования можно добавлять катализатор ацилирования, такой как 4-диметиламинопиридин. Подобным образом, аминогруппы можно сульфонилировать с получением сульфониламиногрупп посредством реакции c активированными производными сульфоновых кислот, такими как хлорангидриды сульфоновых кислот.
Гидроксигруппы можно этерифицировать, например, посредством алкилирования или арилирования соединением галогена, таким как бромид или йодид или сульфонилоксисоединением, как правило, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, или амида, такого как натрий бис(триметилсилил)амид, в инертном растворителе, таком как амид, такой как диметилформамид или N-метилпирролидин-2-он, или кетон, такой как ацетон или бутан-2-он, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, или спиртом в условиях реакции Мицунобу в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин и производного азодикарбоновой кислоты, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат. Простые эфирые группы можно преобразовывать в гидроксигруппы стандартными способы расщепления простых эфиров, например, в случае метоксигрупп на фенильных кольцах и ароматических гетероциклических кольцах предпочтительно посредством обработки триметилсилилйодидом в инертном растворителе, таком как ацетонитрил.
Посредством обработки подходящим галогенирующим средством, атомы водорода на атомах углерода можно замещать атомами галогенов с получением галогенидов и в галогениды можно преобразовывать функциональные группы с кислородом, такие как гидроксигруппы. Атомы галогенов можно замещать рядом групп в реакциях замещения, которые также могут представлять собой катализируемые переходными металлами реакции. Например, галогениды, такие как бромиды, можно преобразовывать в алкилмеркаптосоединения посредством обработки алкилмеркаптанами в присутствии основания или солями алкилмеркаптанов, такими как их натриевые соли, в инертном растворителе, таком как амид, такой как диметилформамид, или в нитрилы посредством обработки цианидами щелочных металлов, триметилсилилцианидом или, в случае ароматических бромидов, цианидом меди, где последнюю реакцию предпочтительно можно проводить в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при микроволновом излучении, или в другие галогениды посредством замены галогена. Вместо галогенидов в реакциях получения таких соединений также можно использовать сульфонилоксисоединения, которые можно получать из гидроксисоединений, например, с использованием сульфонилхлоридов, таких как метансульфонилхлорид.
2
2
Аминогруппы, включая атомы азота цикла в гетероциклах, которые могут содержать водородный атом или заместитель, такие как атомы азота цикла в пирролидиновых кольцах и пиперидиновых кольцах, связанных посредством атома углерода цикла, или в пиперазиновых кольцах или тетразоловых кольцах, например, можно модифицировать в стандартных условиях алкилирования, например, посредством реакции с галогеновым соединением или посредством восстановительного аминирования карбонильным соединением. Смеси продуктов, получаемые в таких реакциях, можно разделять посредством хроматографии. Подобоным образом, атом азота в сульфонамидной группе HN-S(O)- можно алкилировать, например, галогенидом в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид калия, с получением N-монозамещенного и N,N-дизамещенного сульфонамидов.
Карбоксильные группы можно гидролизовать в кислых или основных условиях, например, посредством обработки гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в инертном растворителе, таком как вода или спирт, такой как метанол, этанол или изопропанол, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, или их смеси, с получением карбоновых кислот. Карбоксильные группы можно активировать или преобразовывать в реакционноспособное производное, как описано выше, и подвергать реакции со спиртом или с аммиаком или амином с получением сложного эфира или амида, соответственно. Нитрильные группы можно гидролизовать до амидных групп и карбоксильных групп и восстанавливать в группы аминометил-.
2
Карбоксильные группы, группы сложных эфиров карбоновых кислот и кетоновые группы и альдегидные группы можно восстанавливать, например, комплексными гидридами, такими как гидрид лития алюминия, боргидрид лития или боргидрид натрия, и подвергать реакции с соединением Гриньяра и другими органометаллическими соединениями с получением гидроксисоединений. Гидроксигруппы можно окислять в оксогруппы, например, посредством хлорхромата пиридиния или периодинанового реактива Десса-Мартина. Атомы серы в алкилмеркаптосоединениях и гетероциклах с серой можно окислять пероксидом, таким как пероксид водорода или перкислота с получением сульфоксидных (S(O)) или сульфоновых (S(O)) групп.
Все такие реакции, которые можно использовать при получении соединений формулы I, по существу известны, и их можно проводить способом, известным специалисту в данной области в соответствии или аналогично способам, которые описаны в стандартной литературе, например, в Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; или Organic Reactions, John Wiley & Sons; или R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons, и в цитируемых в них ссылках.
Как уже указано, во всех реакциях, которые проводят в ходе получения соединений формулы I, может являться предпочтительным или необходимым временно защищать функциональные группы, или чтобы они исходно присутствовали в форме групп-предшественников, и потом снимать с них защиту или преобразовывать их в желаемые группы. Подходящие стратегии синтеза и защитные группы и группы-предшественники, которые являются подходящими в соответствующем случае, известны специалисту в данной области, и их можно найти, например, в P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons. Примеры защитных групп, которые можно указать, представляют собой бензиловые защитные группы, например, простые бензиловые эфиры гидроксисоединений и сложные бензиловые эфиры карбоновых кислот, из которых бензильную группу можно удалять посредством каталитического гидрирование в присутствии палладиевого катализатора, трет-бутильные защитные группы, например, сложные трет-бутиловые эфиры карбоновых кислот, из которых трет-бутильную группу можно удалять посредством обработки трифторуксусной кислотой, ацильные защитные группы, например, сложные эфиры и амиды гидроксисоединений и аминосоединений, которые можно расщеплять кислотным или основным гидролизом, алкоксикарбонильные защитные группы, например, трет-бутоксикарбонильные производные аминосоединений, которые можно расщеплять посредством обработки трифторуксусной кислотой, или бензилоксикарбонильные производные аминосоединений, которые можно расщеплять посредством каталитического гидрирования в присутствии палладиевого катализатора. Примеры предшественников, которые можно указать, представляют собой атомы галогенов, которые можно замещать множеством других групп, как описано выше, или нитрогруппы, которые можно преобразовывать в аминогруппы, например, посредством каталитического гидрирования.
Как это бывает обычно и применяется во всех реакциях, проводимых в ходе синтеза соединений формулы I, соответствующие особенности условий, применяемых в конкретном способе получения, включая растворитель, основание или кислоту, температуру, порядок добавления, молярные отношения и другие параметры, специалист выбирает стандартным способом, учитывая характеристики исходных соединений и конечного соединения и другие особенности конкретного случая. Также, как известно специалисту, не все способы, описываемые в настоящем документе, одинаковым образом подходят для получения всех соединений формулы I и их промежуточных соединений, и из необходимо адаптировать. Во всех способах получения соединений формулы I, обработку реакционной смеси и очистку продукта проводят стандартными способами, известными специалисту, которые включают, например, гашение реакционной смеси водой, доведение до определенного pH, осаждение, экстракцию, сушку, концентрирование, кристаллизацию, перегонку и хроматографию, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ). Для характеристики продуктов также используют стандартные способы, такие как ЯМР, IR и масс-спектроскопия.
2
Другим объектом настоящего изобретение являются новые исходные соединения и промежуточные соединения, образующиеся при синтезе соединений формулы I, включая соединения формул II, III, IV, V, VII, VIIIa, VIIIb, IXa, IXb, X, XI, XIIa, XIIb, XIIIa, XIIIb, XIVa, XIVb, XVa, XVb, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIVa, XXIVb, XXV, XXVI и амины формул R20-NH и (R30)(R31)NH, где R1-R9, R20, R30, R31, R36, R70-R75, R80, R81, X, Y1-Y4, m и n определены так, как указано выше, в любых из их стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении, и их соли, и их применение в качестве промежуточных соединений при синтезе или исходных соединений. Все основные определения, описания вариантов осуществления и определения количеств и групп, приведенные выше в отношении соединений формулы I, соответственно применимы к указанным промежуточным соединениям и исходным соединениям. В частности объектом изобретения являются конкретные новые исходные соединения и промежуточные соединения, описываемые в настоящем документе. Независимо от того, описаны ли они в виде свободных соединений и/или в виде конкретной соли, они представляют собой объект изобретения и в форме свободного соединения, и в форме его солей, и если описана конкретная соль, дополнительно в форме этой конкретной соли.
Соединения формулы I ингибируют ионные каналы TASK, особенно TASK-1, и в одном из вариантов осуществления изобретения обладают дополнительными подходящими свойствами, например, демонстрируют подходящий фармакокинетический профиль, селективны для TASK-1 или не обладают проаритмогенными свойствами, в частности в значительной степени не ингибируют каналы hERG, что можно показать в фармакологических тестах, описанных ниже и в других фармакологических тестах, которые известны специалисту в данной области, включая модели на животных, в которых действие соединений можно определять ex vivo или in vivo. Таким образом, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ценными фармацевтически активными соединениями. Соединения формулы I и их фармацевтически активные соли в частности можно использовать для блокирования каналов TASK-1 с целью лечения опосредуемых каналами TASK-1 заболеваний, включая нарушения, которые вызваны активацией каналов TASK-1 или активированными каналами TASK-1, а также нарушения, в которых связанные с TASK-1 повреждения происходят вторично относительно другой, первичной причины, и в более общем смысле в нарушениях, в которых лечащий врач полагает, что ингибирование TASK-1 улучшит состояние пациента. Также соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в случаях, когда необходимо только определенное частичное ингибирование активности TASK-1, например, посредством низких доз. Лечение заболеваний следует понимать как обозначение лечения существующих патологических изменений или нарушений функционирования организма или существующих симптомов с целью уменьшения, облегчения или лечения, и профилактики или предотвращения патологических изменений или нарушений функционирования организма или существующих симптомов у людей или животных, которые предрасположены к ним и нуждаются в таких профилактике или предотвращении, с целью предотвращения или подавления их возникновения или ослабления в случае их возникновения. Например, у пациентов, которые вследствие истории их болезни предрасположены к аритмиям сердца, посредством профилактической или превентивной медицинской обработки можно предотвратить возникновение или повторное возникновение аритмий или уменьшить их степень и последствия. Лечение заболеваний можно проводить в острых случаях и в хронических случаях.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для лечения, включая терапию и профилактику, аритмий, в частности предсердных аритмий, предсердных тахиаритмий, фибрилляции предсердий и трепетания предсердий, и их вторичных повреждений, например, инсульта. Более конкретно, их можно использовать, например, для лечения аритмий, которые реагируют на изменение формы потенциала действия, как правило, удлинение потенциала действия, которое индуцировано блокадой TASK-1. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать для прерывания начавшейся фибрилляции предсердий или трепетания предсердий и восстановления синусового ритма. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли уменьшают предрасположенность к развитию новых случаев фибрилляции предсердий и, таким образом, подходят для профилактического лечения посредством поддержания синусового ритма (контроля ритма). Эти вещества не вносят вклад в проаритмогенный риск в желудочках.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также подходят для лечения, включая терапию и профилактику, респираторных нарушений, в частности респираторных нарушений, связанных со сном, приступов апноэ во сне, приступов апноэ во сне центрального происхождения, обструктивных приступов апноэ во сне, синдрома повышенного сопротивления верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушенной активности дыхательного центра центрального происхождения, синдрома внезапной детской смертности, послеоперационной гипоксии, послеоперационного апноэ, связанных с мышцами респираторных нарушений, респираторных нарушений после длительной искусственной вентиляции, респираторных нарушений при адаптации к высокогорью, хронических легочных нарушений с гипоксией или гиперкапнией, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и синдрома гиповентиляции вследствие ожирения. Их также можно использовать в качестве стимуляторов дыхания для лечения, включая терапию и профилактику, дыхательной недостаточности, такой как дыхательная недостаточность, ассоциированная с анестезией или процедурным воздействием седативных средств для небольших вмешательств или для диагностических целей, для лечения дыхательной недостаточности, вызываемой опиоидами при обезболивании, например, при злокачественной опухоли или паллиативном лечении, и при отмене длительной искусственной вентиляции.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также подходят для лечения, включая терапию и профилактику, нарушенной двигательной функции и заболеваний, ассоциированных с нарушенной двигательной функцией. Их можно использовать для лечения нарушений краниальной двигательной функции, например, для лечения дисфагии, сиалореи, дизартрии, паралича лица и гипомимии, а также для лечения нарушений периферической двигательной функции, при таких заболеваниях, как инсульт, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, деменция и нейромышечные заболевания.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также подходят для лечения, включая терапию и профилактику, воспалительных нарушений, воспалительных нарушений центральной нервной системы, нарушений иммуномодуляции, нарушений иммуномодуляции центральной нервной системы, аутоиммунных заболеваний и рассеянного склероза.
Таким образом, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать у животных, в частности у млекопитающих, конкретно у людей, в качестве фармацевтического или лекарственного средства само по себе, в смесях с другим средством или в форме фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретение также являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтических средств. Объектом настоящего изобретение также являются фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые в качестве активного ингредиента содержат по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль в эффективной для желаемого применения дозе и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. один или несколько фармацевтически безвредных или безопасных носителей и/или эксципиентов, и необязательно одно или несколько других фармацевтически активных соединений. Объектом настоящего изобретения также являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для применения при лечении заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любых одного или нескольких из указанных заболеваний, например, аритмий, предсердных аритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, респираторных нарушений, связанных со сном респираторных нарушений, приступов апноэ во сне, нарушенной двигательной функции, дисфагии, воспалительных нарушений или нарушений иммуномодуляции, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику, как указано выше, или для применения ингибитора каналов TASK-1. Объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любых одного или нескольких из указанных заболеваний, например, аритмий, предсердных аритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, респираторных нарушений, связанных со сном респираторных нарушений, приступов апноэ во сне, нарушенной двигательной функции, дисфагии, воспалительных нарушений или нарушений иммуномодуляции, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику, как указано выше, или лекарственное средство для ингибирования каналов TASK-1. Объектом настоящего изобретения также являются способы лечения заболеваний, указанных выше или ниже, включая лечение любых одного или нескольких из указанных заболеваний, например, аритмий, предсердных аритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, респираторных нарушений, связанных со сном респираторных нарушений, приступов апноэ во сне, нарушенной двигательной функции, дисфагии, воспалительных нарушений или нарушения иммуномодуляции, где лечение заболеваний включает их терапию и профилактику, как указано выше, и способ ингибирования каналов TASK-1, который включает введение человеку или животному, нуждающимся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного из соединений формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли.
Например, объектом настоящего изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении аритмий, предсердных аритмий, предсердных тахиаритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, инсульта, респираторных нарушений, связанных со сном респираторных нарушений, приступов апноэ во сне, приступов апноэ во сне центрального происхождения, обструктивных приступов апноэ во сне, синдрома повышенного сопротивления верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушенной активности дыхательного центра центрального происхождения, синдрома внезапной детской смертности, послеоперационной гипоксии, послеоперационного апноэ, связанных с мышцами респираторных нарушений, респираторных нарушений после длительной искусственной вентиляции, респираторных нарушений при адаптации к высокогорью, хронических легочных нарушений с гипоксией или гиперкапнией, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома гиповентиляции вследствие ожирения, нарушенной двигательной функции, дисфагии, сиалореи, дизартрии, паралича лица и гипомимии, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, деменции, нейромышечных заболеваний, воспалительных нарушений, воспалительных нарушений центральной нервной системы, нарушений иммуномодуляции, нарушений иммуномодуляции центральной нервной системы, аутоиммунных заболеваний или рассеянного склероза, или в качестве стимулятора дыхания для лечения дыхательной недостаточности, стимулятора дыхания для лечения дыхательной недостаточности, ассоциированной с анестезией или процедурным воздействием седативных средств, или вызванной опиоидами, или при отмене длительной искусственной вентиляции.
Другим примером объекта изобретения является соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом отношении или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении аритмий, предсердных аритмий, предсердных тахиаритмий, фибрилляции предсердий, трепетания предсердий, инсульта, респираторных нарушений, связанных со сном респираторных нарушений, приступов апноэ во сне, приступов апноэ во сне центрального происхождения, обструктивных приступов апноэ во сне, синдрома повышенного сопротивления верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушенной активности дыхательного центра центрального происхождения, синдрома внезапной детской смертности, послеоперационной гипоксии, послеоперационного апноэ, связанных с мышцами респираторных нарушений, респираторных нарушений после длительной искусственной вентиляции, респираторных нарушений при адаптации к высокогорью, хронических легочных нарушений с гипоксией или гиперкапнией, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома гиповентиляции вследствие ожирения, воспалительных нарушений, воспалительных нарушений центральной нервной системы, нарушений иммуномодуляции, нарушений иммуномодуляции центральной нервной системы, аутоиммунных заболеваний или рассеянного склероза, или в качестве стимулятора дыхания для лечения дыхательной недостаточности, стимулятора дыхания для лечения дыхательной недостаточности, ассоциированной с анестезией или процедурным воздействием седативных средств, или вызванной опиоидами, или при отмене длительной искусственной вентиляции.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их фармацевтические композиции и лекарственные средства можно вводить энтерально, например, посредством перорального или ректального введения, парентерально, например, посредством внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции или инфузии, или посредством любого другого типа введения, такого как местное, чрескожное, назальное, глоточное или ингаляционное введение, где предпочтительная форма введения зависит от особенностей конкретного случая. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями.
Фармацевтические композиции и лекарственные средства по изобретению в норме содержат приблизительно от 0,5 до приблизительно 90 массовых процентов соединения или соединения формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, и количество активного ингредиента формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, которое, как правило, составляет приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 1 г, в частности приблизительно от 0,2 мг до приблизительно 500 мг, например, приблизительно от 1 мг до приблизительно 300 мг, на единицу дозирования. В зависимости от вида фармацевтической композиции и других особенностей конкретного случая, количество может отличаться от указанного. Получение фармацевтических композиций и лекарственных средства можно проводить способом, по существу известным и знакомым специалисту в данной области. Для этого соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли смешивают вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими носителями и/или эксципиентами, при желании также в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, и приводят в подходящую форму для дозирования и введения, которую затем можно использовать при лечении человека или в ветеринарии. При получении твердых фармацевтических композиций можно получать, например, сухие гранулы или влажные гранулы. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, для получения лекарственных средств для инъекции или инфузии.
В качестве носителей, которые также можно рассматривать в качестве разбавителей, или растворителей, или наполнителей и эксципиентов, можно использовать подходящие органические и неорганические вещества, которые не вступают в нежелательные реакции с соединениями формулы I. В качестве примеров разновидностей эксципиентов или добавок, которые могут содержаться в фармацевтических композициях и лекарственных средствах, можно указать смазочные средства, консерванты, гелеобразователи, растворители, загустители, стабилизаторы, дезинтегранты, средства для смачивания, эмульгаторы, дисперсанты, противовспениватели, соли, буферные вещества, красители, отдушки, антиоксиданты или средства для достижения депо-эффекта. Примерами носителей и эксципиентов являются вода, физиологический раствор, растительные масла, такие как подсолнечное масло, животные масла, такие как масло печени рыб, воска, спирты, такие как этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин, полиолы, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, целлюлоза, углеводы, такие как глюкоза, лактоза или крахмал, такой как кукурузный крахмал, карбонат магния, фосфат калия, хлорид натрия, оксид магния, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния, тальк, ланолин, технический вазелин или их смеси, например, смеси воды или физиологического раствора с одним или несколькими органическими растворителями, такие как смеси воды со спиртами.
Для перорального и ректального применения кроме суспензий или эмульсий можно использовать, например, такие фармацевтические формы, как таблетки, покрытые таблетки, покрытые сахаром таблетки, гранулы, твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории, растворы, включая масляные, спиртовые или водные растворы, или капли. Для парентерального применения, например, посредством инъекции или инфузии, можно использовать такие фармацевтические формы, как растворы, суспензии или эмульсии, например, водные растворы. Для местного применения можно использовать такие фармацевтические формы, как мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы или порошки. Подходящими в качестве фармацевтических композиций для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии активного ингредиента формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода или смеси таких растворителей, где состав также может содержать другие фармацевтические эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, и газ-пропеллент. Такая композиция в норме содержит активный ингредиент в концентрации приблизительно от 0,1 массового процента до приблизительно 10 массовых процентов, в частности приблизительно от 0,3 массового процента до приблизительно 3 массовых процентов.
Как правило, дозы и частота введения соединений формулы I зависят от особенностей конкретного случая, и лечащий врач регулирует их в соответствии со стандартными правилами и способами. Например, они зависят, от вводимого соединения формулы I и его активности и длительности действия, характера и тяжести конкретного синдрома, пола, возраста, массы и конкретной ответной реакции человека или животного, подлежащих лечению, от того, является ли лечение острым или хроническим или профилактическим, или от того, вводят ли в дополнение к соединению формулы I дополнительные фармацевтически активные соединения. В норме, в случае введения взрослому человеку массой приблизительно 75 кг достаточно дозы приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 100 мг на кг в сутки, в частности приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг в сутки (в каждом случае в мг на кг массы тела). Суточную дозу можно вводить в форме однократной дозы или разделять на несколько отдельных доз, например, две, три или четыре отдельных дозы. Также введение можно проводить непрерывно, например, посредством непрерывной инъекции или инфузии. В зависимости от конкретного поведения в конкретном случае необходимым может являться отклониться в большую или меньшую сторону от указанных дозировок, например, при острых эпизодах заболевания или в отделении интенсивной терапии. Особенно предпочтительным парентеральное введение посредством непрерывной инъекции или инфузии может быть при лечении острых случаев аритмий сердца, например, в отделении интенсивной терапии.
Кроме фармацевтически активных соединений для лечения человека и ветеринарии, также соединения формулы I можно использовать в качестве вспомогательного средства в биохимических исследованиях или в качестве научного инструмента или для диагностических целей, например, для диагностики биологических образцов in vitro, если предполагают ингибирование каналов TASK. Соединения формулы I и их соли также можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения дополнительных фармацевтически активных веществ.
Изобретение иллюстрируют приводимые далее примеры.
1
+
+
+
+
6
Когда иллюстративные соединения, содержащие основную группу, очищали посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке с обращенной фазой (RP)и, как принято, элюент представлял собой градиент смеси воды и ацетонитрила, содержащий трифторуксусную кислоту, их, в зависимости от особенностей обработки, таких как условия выпаривания или лиофилизации, частично получали в форме соли присоединения кислоты с трифторуксусной кислотой. В названиях и структурных формулах иллюстративных соединений такая содержащаяся трифторуксусная кислота не указана. Как правило, полученные соединения охарактеризовывали посредством спектроскопических данных и хроматографических данных, в частности масс-спектров (MS) и времени удержания ВЭЖХ (Rt; в минутах), которые получали посредством характеристики посредством комбинированных ВЭЖХ/MS (LC/MS) и/или спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Если не указано иначе, спектры H-ЯМР записывали при 500 МГц в D-диметилсульфоксиде в качестве растворителя при комнатной температуре. При характеристике посредством ЯМР приведены химический сдвиг δ (в м.д.), количество атомов водорода (H) и мультиплетность (s: синглет, bs: широкий синглет, d: дублет, dd: двойной дублет, t: триплет, q: квартет, m: мультиплет) пиков. При характеристике посредством характеристики MS, как правило, приведено определяемое массовое число (масса/заряд) пика молекулярного иона (M), например, (M), или связанного иона, такого как ион (M+1), например, (M+1), т.е. протонированного молекулярного иона (M+H) (MH), или иона (M-1), например, (M-1)‾, т.е. депротонированного молекулярного иона (M-H)‾, который образован в зависимости от используемого способа ионизации. Ниже приведены особенности применяемых способов LC/MS. "ACN" означает ацетонитрил, "TFA" означает трифторуксусную кислоту, и "FA" означает муравьиную кислоту. Если не указано иначе, способ ионизации MS представлял собой ионизацию распылением в электрическом поле ES+.
Способ LC/MS 1
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 2,1 × 50 мм, 1,7 µ; температура: 55°C; элюент A: вода + 0,05% FA; элюент B: ACN + 0,035% FA; поток: 0,9 мл/мин; градиент: от 95% A: 5% B (0 мин) до 5% A: 95% B (1,1 мин) до 5% A: 95% B (1,7 мин) до 95% A: 5% B (1,9 мин) до 95% A: 5% B (2 мин)
Способ LC/MS 2
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 2,1 × 50 мм, 1,7 µ; температура: 55°C; элюент A: вода + 0,05% FA; элюент B: ACN + 0,035% FA; поток: 0,9 мл/мин; градиент: от 95% A: 5% B (0 мин) до 5% A: 95% A (1,1 мин) до 5% A: 95% B (1,7 мин) до 95% A: 5% B (1,8 мин) до 95% A: 5% B (2 мин)
Способ LC/MS 3
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 2,1 × 50 мм, 1,7 µ; температура: 55°C; элюент A: вода + 0,05% FA; элюент B: ACN + 0,035% FA; поток: 0,9 мл/мин; градиент: от 95% A: 5% B (0 мин) до 5% A: 95% B (2 мин) до 5% A: 95% B (2,6 мин) до 95% A: 5% B (2,7 мин) до 95% A: 5% B (3 мин)
Способ LC/MS 4
Колонка: Waters UPLC BEH C18, 2,1 × 50 мм, 1,7 µ; температура 55°C; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: ACN + 0,08% FA; поток: 0,9 мл/мин; градиент: от 95% A: 5% B (0 мин) до 5% A: 95% B (1,1 мин) до 5% A: 95% B (1,7 мин) до 95% A: 5% B (1,8 мин) до 95% A: 5% B (2 мин)
Способ LC/MS 5
Колонка: Waters XBridge C18, 4,6 × 50 мм, 2,5 µ; температура 30°C; элюент A: вода + 0,1% FA; элюент B: ACN + 0,1% FA; поток: 1,3 мл/мин; градиент: от 97% A: 3% B (0 мин) до 40% A: 60% B (3,5 мин) до 2% A: 98% B (4 мин) до 2% A: 98% B (5 мин) до 97% A: 3% B (5,2 мин) до 97% A: 3% B (6,5 мин)
Способ LC/MS 6
Колонка: YMC-Pack Jsphere H80, 2,1 × 33 мм, 4 µ; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% TFA; элюент B: метанол + 0,05% TFA; поток: 1,0 мл/мин; градиент: от 98% A: 2% B (0 мин ) до 98% A: 2% B (1 мин) до 5% A: 95% B (5,0 мин) до 5% A: 95% B (6,25 мин)
Способ LC/MS 7
Колонка: YMC JSphere ODS H80, 2,1 × 20 мм; 4 µ; температура: 30°C; элюент A: вода + 0,05% TFA; элюент B: ACN + 0,05% TFA; поток: 1,0 мл/мин; градиент: от 96% A: 4% B (0 мин) до 5% A: 95% B (2,0 мин) до 5% A: 95% B (2,4 мин) до 96% A: 4% B (2,45 мин)
Способ LC/MS 8
Колонка: Luna C18, 2,0 × 10 мм, 3 μ; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% TFA; элюент B ACN + 0,05% TFA; поток: 1,1 мл/мин; градиент: от 93% A: 7% B (0 мин) до 5% A: 95% B (1,2 мин) до 5% A: 95% B (1,4 мин) до 93% A: 7% B (1,45 мин)
Способ LC/MS 9
Колонка: YMC JSphere ODS H80, 2,1 × 20 мм; 4 µ; комнатная температура; элюент A: вода + 0,05% TFA; элюент B: ACN + 0,05% TFA; поток: 1,0 мл/мин; градиент: от 96% A: 4% B (0 мин) до 5% A: 95% B (2,4 мин) до 96% A: 4% B (2,45 мин)
Иллюстративные соединения
4-формилморфолин-3-карбоновая кислота (соединение № 1)
+
К смеси морфолин-3-карбоновой кислоты (5 г, 38,1 ммоль) и муравьиной кислоты (46,6 г, 1,01 моль), охлаждаемых при 0-5°C, капельно добавляли уксусный ангидрид (26,7 г, 262 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли избыток воды при охлаждении смеси. Затем полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт 4-формилморфолин-3-карбоновую кислоту (6 г) использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC/MS (способ 7): Rt = 0,13 мин; m/z = 160,1 (M+H).
Сложный этиловый эфир 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 2a)
+
К смеси 4-формилморфолин-3-карбоновой кислоты (соединение № 1) (43 г, 0,295 моль) и уксусного ангидрида (410 г, 4 моль) добавляли этилпропиолат (190 г, 1,94 моль). Полученную смесь медленно нагревали до 120°C, что сопровождалось выделением газа. После нагревания в течение 2 часов при 120°C полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (проводя элюцию этилацетатом в гептане до 25%) с получением 21,4 г (37%) чистого сложного этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,10 мин; m/z = 196,1 (M+H).
Сложный этиловый эфир 4-бензил-2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты (соединение № 26)
+
Раствор сложного этилового эфира 4-бензил-2-метил-5-оксо-морфолин-3-карбоновой кислоты (0,24 г, 0,865 ммоль; полученный способом, описанным в Meinzer A. et al., Helv. Chim. Acta 2004, 87, 90-105) в тетрагидрофуране (7 мл) охлаждали до -20°C и капельно добавляли комплекс гидрид бора-метилсульфид (0,246 мл, 2,595 ммоль). Полученной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После добавления метанола (5 мл), перемешивание продолжали в течение 1 часа. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сложный этиловый эфир 4-бензил-2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC/MS (способ 8): Rt = 0,54 мин; m/z = 264,25 (M+H).
Сложный этиловый эфир 2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты (соединение № 27)
+
Раствор неочищенного сложного этилового эфира 4-бензил-2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты (соединение № 26), полученного в предыдущем эксперименте, в метаноле (10 мл) обрабатывали каталитическим количеством палладия на углероде (10% масс./масс.; 25 мг). Колбу промывали водородом и поддерживали атмосферу водорода при перемешивании при комнатной температуре. Через 5 часов катализатор удаляли посредством фильтрации, раствор обрабатывали новым количеством палладия на углероде (10% масс./масс.; 25 мг) и восстанавливали атмосферу водорода. Перемешивание продолжали в течение дополнительных 96 часов. Катализатор отфильтровали, промывали метанолом и комбинированные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением 0,140 г сложного этилового эфира 2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC/MS (способ 7): Rt = 0,45 мин; m/z = 174,15 (M+H).
2-метилморфолин-3-карбоновая кислота (соединение № 28)
+
К раствору сложного этилового эфира 2-метилморфолин-3-карбоновой кислоты (соединение № 27) (0,180 г, 1,039 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли воду (2 мл) и гидроксид калия (0,291 г, 5,195 ммоль). Полученную смесь нагревали до 75°C до получения красного окрашивания. Смеси позволяли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли водой и подкисляли до pH = 1 водной соляной кислотой (2 M). Раствор промывали смесью дихлорметана и изопропанола (3:1) и лиофилизировали. Полученное белое твердое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC/MS (способ 7): Rt = 0,11 мин; m/z = 146,20 (M+H).
Иллюстративные соединения в таблице 1 получали аналогично синтезу соединения № 2a.
Таблица 1
№ соед.
Исходное соединение
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
2b
Пиперидин-2-карбоновая кислота
<img file="00000031.jpg" he="25" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,23 (4)
194,1
2c
Тиоморфолин-3-карбоновая кислота
<img file="00000032.jpg" he="24" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,77 (3)
212,1
2d
Тиазолидин-2-карбоновая кислота
<img file="00000033.jpg" he="24" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,48 (3)
198,0
2e
Тиазолидин-4-карбоновая кислота
<img file="00000034.jpg" he="23" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,58 (3)
198,0
2f
6,6-диметилморфолин-3-карбоновая кислота
<img file="00000035.jpg" he="24" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,22 (4)
224,14
2g
2-метилморфолин-3-карбоновая кислота
<img file="00000036.jpg" he="28" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,19 (7)
210,1
Сложный этиловый эфир 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 4a)
+
К раствору сложного этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 2a) (8,2 г, 42 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) добавляли трихлорацетилхлорид (15,2 г, 84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, а затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (проводя элюцию этилацетатом в гептане от 5 до 50%) с получением 11,3 г сложного этилового эфира 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,36 мин; m/z = 340,08 (M+H).
Сложный этиловый эфир 3-(2,2,2-трихлорацетил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (соединение № 4b)
+
К раствору сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (соединение № 2b) (2 г, 10,3 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли трихлорацетилхлорид (4,7 г, 25,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, а затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (проводя элюцию этилацетатом в гептане от 5 до 50%) с получением 2,74 г сложного этилового эфира 3-(2,2,2-трихлорацетил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 5): Rt = 5,05 мин; m/z = 338,02 (M+H).
Сложный этиловый эфир 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 4c)
+
К раствору сложного этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 2c) (0,5 г, 2,37 ммоль) в безводном дихлорметане (1,7 мл) добавляли трихлорацетилхлорид (1,08 г, 5,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли вторую порцию трихлорацетилхлорида (0,43 г, 2,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов, а затем выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (проводя элюцию этилацетатом в гептане от 5 до 50%) с получением 0,592 г сложного этилового эфира 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,41 мин; m/z = 356,09 (M+H).
Иллюстративные соединения в таблице 2 получали аналогично синтезу соединения № 4a.
Таблица 2
№ соед.
Исходное соединение
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
4d
Сложный этиловый эфир 2,3-дигидропирроло[2,1-b]тиазол-7-карбоновой кислоты (2d)
<img file="00000040.jpg" he="38" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,96 (3)
341,94
4e
Сложный этиловый эфир 1h-пирроло[1,2-c]тиазол-7-карбоновой кислоты (2e)
<img file="00000041.jpg" he="38" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,02 (3)
341,92
4f
Сложный этиловый эфир 3,3-диметил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (2f)
<img file="00000042.jpg" he="39" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4g
Сложный этиловый эфир 1-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (2 г)
<img file="00000043.jpg" he="42" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,79 (7)
352,95
Сложный этиловый эфир 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 6a)
+
К раствору сложного этилового эфира 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 4a) (1,2 г, 3,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) добавляли пирролидин (0,376 г, 5,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 55°C в течение 1,5 часа, а затем выпаривали досуха. К остатку добавляли 15 мл воды и 30 мл этилацетата и проводили разделение слоев. Водный слой однократно экстрагировали 15 мл этилацетата. Органические слои комбинировали и выпаривали досуха. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением 0,95 г (92%) сложного этилового эфира 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,14 мин; m/z = 293,22 (M+H).
6-(Пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновая кислота (соединение № 7a)
+
Смесь сложного этилового эфира 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 6a) (0,95 г, 3,25 ммоль) и гидроксида калия (0,91 г, 16,3 ммоль) в воде (33 мл) перемешивали при 100°C до полного преобразования в соответствии с LC/MS (приблизительно 1 час). Приблизительно половину растворителей выпаривали при пониженном давлении и смесь подкисляли избытком соляной кислоты. Образующийся осадок отфильтровали, однократно промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 0,76 г (88%) 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 0,92 мин; m/z = 265,17 (M+H).
6-[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновая кислота (соединение № 7b)
+
К раствору сложного этилового эфира 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 4a) (1 г, 2,94 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (9 мл) добавляли (R)-1-(2,4-дифторфенил)пропиламин (0,5 г, 2,94 ммоль) и триэтиламин (1,22 мл, 8,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов, затем добавляли еще одну порцию (R)-1-(2,4-дифторфенил)пропиламина (0,05 г) и триэтиламина (0,8 мл). Смесь перемешивали в течение 2 суток, а затем выпаривали досуха. К остатку добавляли 50 мл воды, 50 мл метанола и гидроксида калия (0,84 г, 15 ммоль) и смесь нагревали до 80°C в течение 15 часов. Добавляли дополнительную порцию гидроксида калия (0,84 г) и смесь нагревали до 80°C в течение 17 часов. После выпаривания метанола, разведения 70 мл воды и закисления избытком водной 2н соляной кислоты, осадок фильтровали и промывали 50 мл воды с получением 0,65 г (60% за 2 этапа) 6-[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде желтоватого порошка. LC/MS (способ 4): Rt = 1,19 мин; m/z = 365,1 (M+H).
Сложный 8-этиловый эфир 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 5a)
+
К раствору сложного этилового эфира 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 4a) (11 г, 32,3 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли воду (110 мл) и гидроксид калия (1,72 г, 30,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли дополнительную порцию гидроксида калия (250 мг) и смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°C. Тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. После добавления 50 мл воды, смесь подкисляли 10 M водной соляной кислотой. Осадок отфильтровали, промывали небольшой порцией воды и сушили при пониженном давлении при 55°C с получением 6,56 г (85%) сложного 8-этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 3): Rt = 1,34 мин; m/z = 240,03 (M+H).
Иллюстративные соединения в таблице 3 получали аналогично синтезу соединения № 5a.
Таблица 3
№ соед.
Исходное соединение
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
5b
4d
<img file="00000048.jpg" he="37" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,41 (3)
242,11
5d
4c
<img file="00000049.jpg" he="37" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,67 (3)
256,17
5e
4f
<img file="00000050.jpg" he="38" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,13 (4)
268,12
5f
4b
<img file="00000051.jpg" he="38" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,14 (2)
238,06
Сложный этиловый эфир 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 6c)
+
К раствору сложного 8-этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 5a) (6,09 г, 25,5 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (3,785 г, 0,028 моль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,37 г, 28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°C, затем добавляли (S)-2-метилпирролидин (2,385 г, 28 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Растворители выпаривали, остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия с получением 7,8 г (100%) сложного этилового эфира 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 2): Rt = 1,06 мин; m/z = 307,19 (M+H).
6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновая кислота (соединение № 7c)
+
К раствору сложного этилового эфира 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 6c) (762 мг, 2,49 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли воду (4 мл) и 2н водный гидроксид калия (6 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 80°C, затем охлаждали до 25°C и подкисляли избытком 10 M водной соляной кислоты. После экстракции (3 раза дихлорметаном), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали с получением 595 мг (86%) 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 2): Rt = 0,98 мин; m/z = 279,06 (M+H).
6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновая кислота (соединение № 7o)
К раствору сложного 8-этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 5a) (6,09 г, 25,5 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (3,785 г, 0,028 моль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,37 г, 28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°C, затем добавляли (R)-1-(4-фторфенил)этиламин (3,9 г, 28 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли избыток воды, осадившееся твердое вещество отфильтровали, промывали небольшим количеством воды с получением 9,0 г (98%) сложного этилового эфира 6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты.
+
К раствору сложного этилового эфира 6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (9,0 г, 25 ммоль) в метаноле (38 мл) добавляли 2н водный гидроксид натрия (38 мл, 76 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 60°C, затем охлаждали до 25°C, подкисляли избытком 10 M водной соляной кислоты. После экстракции (3 раза дихлорметаном) объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали с получением 7,2 г (85%) 6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,11 мин; m/z = 333,06 (M+H).
Иллюстративные соединения в таблице 4 получали аналогично синтезу соединения № 7b (способ синтеза A) или синтезу соединения № 7c (способ синтеза B). В некоторых случаях продукты очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Альтернативно их осаждали из реакционной смеси после выпаривания метанола посредством закисления избытком водной соляной кислоты, отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды и сушили при пониженном давлении.
Таблица 4
№ соед. (синтез (способ)
№ исходного соединения
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
7d (A)
4a
<img file="00000055.jpg" he="45" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,16 (4)
329,16
7e (A)
4a
<img file="00000056.jpg" he="50" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,23 (4)
381,1
7f (B)
5d
<img file="00000057.jpg" he="46" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,67 (3)
345,11
7g (B)
5a
<img file="00000058.jpg" he="48" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,11 (4)
333,03
7h (B)
5b
<img file="00000059.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,49 (3)
281,15
7i (B)
5b
<img file="00000060.jpg" he="47" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7j (B)
5b
<img file="00000061.jpg" he="50" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,74 (3)
331,16
7k (A)
4e
<img file="00000062.jpg" he="47" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,28 (9)
335,05
7l (A)
4e
<img file="00000063.jpg" he="49" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,32 (9)
331,15
7m (B)
5d
<img file="00000064.jpg" he="44" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,37 (3)
295,09
7n (B)
5d
<img file="00000065.jpg" he="48" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,62 (3)
349,1
7p (B)
5a
<img file="00000066.jpg" he="50" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,1 (2)
397,14
7q (B)
5a
<img file="00000067.jpg" he="49" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,18 (2)
327,21 (M-H<sup>-</sup>) (a)
7r (B)
5a
<img file="00000068.jpg" he="48" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,12 (2)
333,05
7s (B)
5a
<img file="00000069.jpg" he="42" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,84 (2)
265,19
7t (B)
5a
<img file="00000070.jpg" he="46" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,92 (2)
293,24
7u (A)
4g
<img file="00000071.jpg" he="46" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,97 (7)
293,1
7v (B)
5a
<img file="00000072.jpg" he="44" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,98 (4)
279,1
7w (B)
5e
<img file="00000073.jpg" he="45" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,06 (4)
307,2
7x (B)
5a
<img file="00000074.jpg" he="53" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,98 (1)
353,09
7z (A)
4g
<img file="00000075.jpg" he="52" wi="69" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,31 (7)
361,1
7aa (A)
4g
<img file="00000076.jpg" he="51" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,78 (7)
317,1
7ab (A)
4g
<img file="00000077.jpg" he="53" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,26 (7)
343,1
7ac (B)
5a
<img file="00000078.jpg" he="51" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,21 (4)
361,22
7ad (A)
4a
<img file="00000079.jpg" he="47" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,70 (7)
292,0
7af (B)
5f
<img file="00000080.jpg" he="47" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,28 (7)
331,1
7ag (B)
5f
<img file="00000081.jpg" he="45" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,02 (7)
277,1
7ah (B)
5f
<img file="00000082.jpg" he="47" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,33 (7)
327,1
(a) способы ионизации при MS ES-
3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновая кислота (соединение № 8a)
+
К раствору сложного этилового эфира 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 2a) (3,2 г, 16,4 ммоль) в метаноле (64 мл) добавляли воду (64 мл) и гидроксид натрия (3,3 г, 82 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником до полного преобразования в соответствии с LC/MC (приблизительно 4 час). Приблизительно половину растворителей выпаривали при пониженном давлении и смесь подкисляли избытком соляной кислоты. Образующийся осадок отфильтровали, однократно промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 2,7 г (100%) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 0,77 мин; m/z = 168,02 (M+H).
5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновая кислота (соединение № 8b)
-
К раствору сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (2b) (3,0 г, 15,5 ммоль) в метаноле (46 мл) добавляли воду (23 мл) и гидроксид калия (6,4 г, 97 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником до полного преобразования в соответствии с LC/MS (приблизительно 3 час). Добавляли 160 мл воды, смесь подкисляли избытком соляной кислоты. Образующийся осадок отфильтровали, однократно промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 2,02 г (79%) 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 5; способ ионизации при MS ES-): Rt = 3,08 мин; m/z = 164,06 (M-H).
((R)-1-фенилпропил)амид 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 9a)
+
К раствору 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 8a) (5 г, 29,9 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (4,45 г, 32,9 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (6,31 г, 32,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°C, затем добавляли (R)-1-фенилпропиламин (4,45 г, 32,9 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли избыток воды, осадок отфильтровали, промывали небольшим количеством воды и сушили при пониженном давлении с получением 5,05 г (59%) ((R)-1-фенилпропил)амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 2): Rt = 1,05 мин; m/z = 285,23 (M+H).
((R)-1-фенилпропил)амид 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (соединение № 9i)
+
К раствору 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (соединение № 8b) (6,22 г, 37,7 ммоль) в диметилформамиде (125 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (5,60 г, 41,4 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (7,94 г, 41,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 25°C, затем добавляли (R)-1-фенилпропиламин (6,11 г, 45,2 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи и при 45°C в течение дополнительных 24 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении до 20% от ее объема, добавляли 70 мл воды и 30 мл этилацетата и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом, объединенные органические слои отмывали 50 мл 1н водной соляной кислоты, затем 50 мл водного гидрокарбоната натрия и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 9,33 г (88%) ((R)-1-фенилпропил)амида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 5): Rt = 3,15 мин; m/z = 283,15 (M+H).
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 10a)
+
К раствору ((R)-1-фенилпропил)амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 9a) (8,5 г, 29,9 ммоль) в безводном дихлорметане (33 мл) добавляли трихлорацетилхлорид (16,3 г, 89,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре после чего добавляли вторую порцию трихлорацетилхлорида (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 часов при 40°C, а затем при 25°C в течение 2 суток, выпаривали досуха. Добавляли простой метилтретбутиловый эфир (60 мл) и смесь перемешивали. Продукт осаждали, отфильтровали, промывали небольшим количеством простого метилтретбутилового эфира и сушили при пониженном давлении с получением 9,8 г (76%) ((R)-1-фенилпропил)амида 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,34 мин; m/z = 429,01 (M+H).
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(2,2,2-трихлорацетил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (соединение № 10i)
+
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(2,2,2-трихлорацетил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты получали аналогично соединению № 10a, начиная с соединения № 9i. LC/MS (способ 5): Rt = 4,95 мин; m/z = 427,27 (M+H).
8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновая кислота (соединение № 11a)
+
К раствору ((R)-1-фенилпропил)амида 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 10a) (9,8 г, 22,8 ммоль) в тетрагидрофуране (160 мл) добавляли воду (160 мл) и гидроксид натрия (4,5 г, 114 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником до полного преобразования в соответствии с LC/MS (приблизительно 60 мин). Приблизительно половину растворителей выпаривали при пониженном давлении и смесь подкисляли избытком соляной кислоты. Образующийся осадок отфильтровали, однократно промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 6,29 г (84%) 8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,14 мин; m/z = 329,26 (M+H).
Иллюстративные соединения в таблице 5 получали аналогично синтезу соединения № 11a. В некоторых случаях продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Таблица 5
№ соед.
Исходные соединения
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
M/z (M+H<sup>+</sup>)
11b
(8a) + (S)-2-метилпирролидин
<img file="00000090.jpg" he="37" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,00 (4)
279,2
11c
(8a) + (R)-1-(2-хлорфенил)пропиламин
<img file="00000091.jpg" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,20 (4)
363,13
11d
(8a) + (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропиламин
<img file="00000092.jpg" he="41" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,22 (4)
381,1
11f
(8a) + 2,4-дифторбензиламин
<img file="00000093.jpg" he="38" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,97 (2)
337,11
11g
(8a) + (R)-1-(4-фторфенил)этиламин
<img file="00000094.jpg" he="38" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,11 (2)
333,08
11h
(8a) + (R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламин
<img file="00000095.jpg" he="42" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,14 (2)
398,04
11i
(8b) + (R)-1-фенилпропиламин
<img file="00000096.jpg" he="42" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,30 (7)
327,1
((R)-1-фенилпропил)амид 6-бром-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 12a)
+
К раствору ((R)-1-фенилпропил)амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (9a) (2,50 г, 8,79 ммоль) в безводном дихлорметане (245 мл) при -78°C несколькими порциями добавляли N-бромсукцинимид (1,565 г, 8,79 ммоль) (в течение 2 минут) и смесь перемешивали в течение 110 мин при -78°C, затем добавляли водный 0,1 M гидроксид натрия, добавляли воду и смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали с получением 2,98 г (93%) ((R)-1-фенилпропил)амида 6-бром-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,27 мин; m/z = 363,07 (M+H).
((R)-1-фенилпропил)амид 3-бром-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (соединение № 12b)
+
К раствору ((R)-1-фенилпропил)амида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты (9i) (9,7 г, 34,35 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) при -78°C несколькими порциями добавляли N-бромсукцинимид (6,11 г, 34,35 ммоль) (в течение 2 минут) и смесь перемешивали в течение 1 часа мин при -78°C, 1 часа при 0°C и 30 минут при 25°C. Затем добавляли 500 мл водный 2% гидроксид натрия и смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 5,24 г (42%) ((R)-1-фенилпропил)амида 3-бром-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,33 мин; m/z = 361,21 (M+H).
1-Пиримидин-2-илметилиденамид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 13a)
+
Смесь 2-пиримидинкарбоксальдегида (11,5 г, 107 ммоль), (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (12,9 г, 107 ммоль) и гидросульфата калия (14,5 г, 107 ммоль) в толуоле (57 мл) нагревали при 50°C в течение ночи. После декантации раствора твердый остаток промывали 3 раза дихлорметаном, смывы комбинировали с декантированным раствором и растворители выпаривали при пониженном давлении с получением 18,2 г (81%) 1-пиримидин-2-илметилиденамида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты. LC/MS (способ 3): Rt = 1,29 мин; m/z = 212,09 (M+H).
Пропилиденамид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 13b)
+
Пропилиденамид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты синтезировали аналогично соединению № 13a. LC/MS (способ 5): Rt = 3,36 мин; m/z = 162,14 (M+H).
((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14a)
и ((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14b)
+
+
К раствору 1-пиримидин-2-илметилиденамида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (18,2 г, 86,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране при -78°C добавляли 1,0 M раствор бромида этилмагния в тетрагидрофуране (95 мл, 95 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин. Добавляли 120 мл водного гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном (200 мл) и после выпаривания всех растворителей неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 1,47 г ((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (LC/MS (способ 5): Rt = 2,99 мин; m/z = 242,21 (M+H)) и 2,6 г ((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (LC/MS (способ 2): Rt = 0,97 мин; m/z = 242,07 (M+H)).
Гидрохлорид (S)-1-пиримидин-2-илпропиламина (соединение № 15a)
+
К раствору ((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14a) (1,4 г, 5,8 ммоль) в метаноле добавляли 4 M соляную кислоту в диоксане (4,35 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Добавляли воду (100 мл) и водную фазу промывали простым метилтретбутиловым эфиром. Водный слой лиофилизировали с получением 0,919 г (75%) гидрохлорида (S)-1-пиримидин-2-илпропиламина. LC/MS (способ 5): Rt = 0,69 мин; m/z = 138,15 (M+H).
Гидрохлорид (R)-1-пиримидин-2-илпропиламина (соединение № 15b)
+
К раствору ((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14b) (2,6 г, 10,8 ммоль) в метаноле добавляли 4 M соляную кислоту в диоксане (4,35 мл) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Добавляли воду (100 мл) и водную фазу промывали простым метилтретбутиловым эфиром. Водный слой лиофилизировали с получением 1,7 г (75%) гидрохлорида (R)-1-пиримидин-2-илпропиламина. LC/MS (способ 5): Rt = 0,68 мин; m/z = 138,15 (M+H).
((S)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил)амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14k)
и ((R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил)амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14l)
+
+
К раствору 5-бром-2-трифторметилпиримидина (200 мг, 0,879 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (1,5 мл) при -78°C добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития в гексане (0,32 мл, 0,811 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Добавляли раствор пропилиденамида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 13b) (110 мг, 0,676 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) при -78°C, смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°C, а затем выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и после выпаривания всех растворителей неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, элюция гептаном/этилацетатом) с получением 15 мг ((R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (LC/MS (способ 7): Rt = 1,37 мин; m/z = 310,1 (M+H)) и 20 мг ((R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (LC/MS (способ 7): Rt = 1,37 мин; m/z = 310,1 (M+H)).
Гидрохлорид (S)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропиламина (соединение № 15k)
Гидрохлорид (S)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропиламина получали аналогично соединению № 15a из ((S)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14k).
Гидрохлорид (R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропиламина (соединение № 15l)
Гидрохлорид (R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропиламина получали аналогично соединению № 15a из ((R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил)амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14l).
[(S)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14m)
и [(R)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14n)
-
-
К раствору 5-бром-2,4-бис-трифторметилпиридина (200 мг, 0,685 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (1,5 мл) при -78°C добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития в гексане (0,25 мл, 0,685 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 15 мин. Добавляли раствор пропилиденамида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 13b) (85 мг, 0,527 ммоль) в безводном толуоле (1 мл) при -78°C, смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°C, а затем выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия и после выпаривания всех растворителей неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, элюция гептаном/этилацетатом) с получением 27 мг (14%) [(S)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (LC/MS (способ 2; способ ионизации при MS ES-): Rt = 1,3 мин; m/z = 375,1 (M-H)) и 29 мг (15%) [(R)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (LC/MS (способ 2; способ ионизации при MS ES-): Rt = 1,3 мин; m/z = 375,12 (M-H)).
Гидрохлорид (S)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламина (соединение № 15m)
+
Гидрохлорид (S)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламина получали аналогично соединению № 15a из [(S)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14m). LC/MS (способ 7): Rt = 0,93 мин; m/z = 273,1 (M+H).
Гидрохлорид (R)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламина (соединение № 15n)
+
Гидрохлорид (R)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламина получали аналогично соединению № 15a из [(R)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (соединение № 14n). LC/MS (способ 7): Rt = 0,93 мин; m/z = 273,1 (M+H).
1-(5-Метоксипиразин-2-ил)этиламин (соединение № 15ac)
+
К раствору 5-метоксипиразин-2-карбонитрила (1,0 г, 7,4 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°C капельно добавляли 1 M бромид метилмагния (8,14 мл, 8,14 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Добавляли боргидрид натрия (250 мг, 6,62 ммоль) при -78°C и смеси позволяли нагреваться до 25°C. Добавляли водный хлорид аммония и после добавления избытка карбоната калия смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, растворители выпаривали с получением 0,05 г (4%) неочищенного 1-(5-метоксипиразин-2-ил)этиламина. LC/MS (способ 5): Rt = 1,26 мин; m/z = 154,15 (M+H).
Иллюстративные соединения в таблице 6 получали аналогично синтезу соединения № 15a и соединения № 15b.
Таблица 6
№ соед.
Исходное соединение
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
15c
5-трифторметилпиримидин-2-карбальдегид
<img file="00000114.jpg" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,8 (5)
206,17
15d
5-трифторметилпиримидин-2-карбальдегид
<img file="00000115.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,8 (5)
206,17
15e
3-фтор-4-трифторметилбензальдегид
<img file="00000116.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,97 (7)
222,1
15f
3-фтор-4-трифторметилбензальдегид
<img file="00000117.jpg" he="26" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,98 (7)
222,1
15g
4-фтор-3-трифторметилбензальдегид
<img file="00000118.jpg" he="25" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,94 (7)
222,1
15h
4-фтор-3-трифторметилбензальдегид
<img file="00000119.jpg" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,94 (7)
222,1
15i
4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-карбальдегид
<img file="00000120.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,86 (2)
238,99
15j
4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-карбальдегид
<img file="00000121.jpg" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,85 (2)
238,98
15q
2,6-дифтор-4-трифторметилбензальдегид
<img file="00000122.jpg" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,1 (3)
240,2
15r
2,6-дифтор-4-трифторметилбензальдегид
<img file="00000123.jpg" he="30" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,1 (3)
240,2
15u
5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-карбальдегид
<img file="00000124.jpg" he="27" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,06 (3)
235,03
15v
5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-карбальдегид
<img file="00000125.jpg" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,06 (3)
235,04
15w
5-метоксипиразин-2-карбальдегид
<img file="00000126.jpg" he="24" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,49 (2)
168,19
15x
5-метоксипиразин-2-карбальдегид
<img file="00000127.jpg" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,46 (4)
168,15
15y
2-метоксипиримидин-5-карбальдегид
<img file="00000128.jpg" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />(энантиомер 1)
1,28 (5)
168,16
15z
2-метоксипиримидин-5-карбальдегид
<img file="00000129.jpg" he="24" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />(энантиомер 2)
0,99-1,3 (широкий) (5)
168,16
15aa
Пиразин-2-карбальдегид
<img file="00000130.jpg" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(энантиомер 1)
0,48 (5)
124,13
15ab
Пиразин-2-карбальдегид
<img file="00000131.jpg" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />(энантиомер 2)
0,48 (5)
124,13
Иллюстративные соединения в таблице 7 получали аналогично синтезу соединения № 15k и соединение № 15l.
Таблица 7
№ соед.
Исходное соединение
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
15o
2-бром-5-трифторметилтиазол
<img file="00000132.jpg" he="24" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />(энантиомер 1)
0,38 (8)
211,15
15p
2-бром-5-трифторметилтиазол
<img file="00000133.jpg" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />(энантиомер 2)
0,38 (8)
211,15
15s
5-бром-2-метокси-3-трифторметилпиридин
<img file="00000134.jpg" he="27" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,55 (5)
235,09
15t
5-бром-2-метокси-3-трифторметилпиридин
<img file="00000135.jpg" he="26" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,55 (5)
235,16
Гидрохлорид сложного этилового эфира (R)-пирролидин-2-илуксусной кислоты (соединение № 19a)
Раствор сложного трет-бутилового эфира (R)-2-карбоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты в 2н соляной кислоте в диоксане (250 мг, 1,1 ммоль) перемешивали в 4н соляной кислоте в диоксане (2 мл, 8 ммоль) в течение 2 часов при 25°C и выпаривали досуха и перерастворяли в этаноле. После добавления нескольких капель 12 M водной соляной кислоты смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Растворители выпаривали с получением 200 мг (95%) гидрохлорида сложного этилового эфира (R)-пирролидин-2-илуксусной кислоты (25 мг, 55%).
Иллюстративные соединения в таблице 8 получали аналогично синтезу соединения № 19a. На конечном этапе этерификации этанол заменяли изопропанолом.
Таблица 8
№ соед.
Исходное соединение
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
19b
Сложный трет-бутиловый эфир (R)-2-карбоксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты
<img file="00000137.jpg" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,63 (4)
172,19
19c
Метиламино-уксусная кислота
<img file="00000138.jpg" he="18" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,83 (5)
132,18
19d
(S)-2-метиламинопропионовая кислота
<img file="00000139.jpg" he="21" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
0,37 (7)
146,2
Циклопропилметил-(1-пиримидин-2-илэтил)амин (соединение № 20a)
Смесь гидрохлорида 1-пиримидин-2-илэтиламина (50 мг, 0,313 ммоль), триэтиламина (95 мг, 1 ммоль) и циклопропилметилбромида (0,034 мл, 0,344 ммоль) в ацетонитриле перемешивали при 80°C в течение ночи. После выпаривания растворителей, добавления водного гидрокарбоната натрия, экстракции (3 раза дихлорметаном), сушки объединенных органических слоев над сульфатом натрия и выпаривания растворителей, получали неочищенный циклопропилметил-(1-пиримидин-2-илэтил)амин, который использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Циклопропил-(R)-пирролидин-2-илметанол (соединение № 21a)
К раствору сложного трет-бутилового эфира (R)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 1 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°C добавляли 1 M раствор циклопропилхлорида магния (1,3 мл, 1,3 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре и добавления водного гидрокарбоната натрия, экстракции (3 раза дихлорметаном), сушки объединенных органических слоев над сульфатом натрия и выпаривания растворителей неочищенный продукт нагревали с водным гидроксидом натрия при 100°C в течение 3 суток с получением 20 мг неочищенного циклопропил-(R)-пирролидин-2-илметанола, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Гидрохлорид (R)-1-пирролидин-2-илэтанола (соединение № 21b)
и гидрохлорид (R)-2-(1-метоксиэтил)пирролидина (соединение № 21c)
К раствору сложного трет-бутилового эфира (R)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,5 ммоль) в тетрагидрофуране при -78°C добавляли 3 M раствор метилхлорида магния (0,753 мл, 2,1 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре и добавления водного гидрокарбоната натрия, экстракции (3 раза дихлорметаном), сушки объединенных органических слоев над сульфатом натрия и выпаривания растворителей добавляли гексаметилдисилазид натрия (194 мг, 1,06 ммоль) и через 5 мин добавляли йодометан (150 мг, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. После стандартной обработки водой полученную смесь растворяли в дихлорметане и обрабатывали 4н соляной кислотой в диоксане. Через 2 часа растворители выпаривали с получением смеси гидрохлорида (R)-1-пирролидин-2-илэтанола и гидрохлорида (R)-2-(1-метоксиэтил)пирролидина, которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Гидрохлорид (S)-3-циклопропилметоксипирролидина (соединение № 22a)
+
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 16 ммоль) в безводном диметилформамиде при 0°C добавляли гексаметилдисилазид натрия (3,5 г, 19 ммоль) и после перемешивания в течение 5 мин добавляли циклопропилметилбромид (2,38 г, 17,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°C, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. После дополнительного добавления 1,5 г гексаметилдисилазида натрия и 1,4 г циклопропилметилбромида смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. После добавления водного гидрокарбоната натрия смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, растворители выпаривали и неочищенную смесь растворяли в дихлорметане (20 мл) и 4 M соляной кислоте в диоксане (42 мл, 168 ммоль). После добавления водной соляной кислоты органический слой удаляли и водный слой лиофилизировали с получением 2,89 г неочищенного гидрохлорида (S)-3-циклопропилметоксипирролидина, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC/MS (способ 7): Rt = 0,34 мин; m/z = 142,1 (M+H).
(S)-3-изобутоксипирролидин (соединение № 22b)
+
Соединение в виде его соли трифторуксусной кислоты получали из сложного трет-бутилового эфира (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты после последовательности реакций в соответствии с синтезом соединений № 22a. При конечном снятии защиты вместо соляной кислоты использовали трифторуксусную кислоту. LC/MS (способ 5): Rt = 0,78 мин; m/z = 144,2 (M+H).
Гидрохлорид N-(R)-1-пирролидин-2-илметилацетамида (соединение № 23a)
+
К раствору сложного трет-бутилового эфира (R)-2-аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (125 мг, 0,624 ммоль) в безводном дихлорметане при 0°C добавляли триэтиламин (190 мг, 1,872 ммоль) и ацетилхлорид (54 мг, 0,686 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После добавления водного гидрокарбоната натрия смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном и растворители выпаривали. Неочищенную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре в избытке 4н соляной кислоты в диоксане, растворители выпаривали с получением 100 мг неочищенного гидрохлорида N-(R)-1-пирролидин-2-илметилацетамида, который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. LC/MS (способ 5): Rt = 0,48 мин; m/z = 143,13 (M+H).
Гидрохлорид (R)-2-пирролидин-2-илпиразина (соединение № 24a)
+
В соответствии с WO 2008/053319 к раствору (-)-спартеина (2,7 г, 11,7 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 11,7 ммоль) в безводном простом метилтретбутиловом эфире при -78°C добавляли 1,4 M втор-бутиллитий в циклогексане (8,3 мл, 11,7 ммоль) в течение 30 мин и смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов. Добавляли 0,5 M раствор хлорида цинка в тетрагидрофуране (14 мл, 7 ммоль) при -78°C и смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°C и 30 мин при 25°C. Эту смесь шприцом добавляли к раствору 2-бромпиразина (1,48 г, 9,34 ммоль), ацетата палладия(II) (105 мг, 0,467 ммоль) и три-трет-бутилфосфинового аддукта тетрафторборной кислоты (169 мг, 0,584 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали и ей позволяли медленно нагреваться до 25°C в течение ночи. Твердое вещество отфильтровали, к раствору добавляли водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, растворители выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 750 мг неочищенного продукта, который растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали 4н соляной кислотой в диоксане (0,8 мл, 3,2 ммоль) в течение 2 суток и после добавления воды лиофилизировали с получением 200 мг (17%) неочищенного гидрохлорида (R)-2-пирролидин-2-илпиразина, который без очистки использовали на следующем этапе. LC/MS (способ 7): Rt = 0,14 мин; m/z = 150,1 (M+H).
(S)-3-метил-1-пиридин-2-илпиперазин (соединение № 25a)
Раствор сложного трет-бутилового эфира (S)-2-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,5 ммоль), 2-бромпиридина (156 мг, 1 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (228 мг, 1,5 ммоль) в N-метилпирролидиноне (10 мл) перемешивали при 130°C в течение 2 часов. Сложный трет-бутиловый эфир (S)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбоновой кислоты выделяли посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислоты), затем снимали защиту трифторуксусной кислотой/дихлорметаном (1 час) с получением после выпаривания всех растворителей (S)-3-метил-1-пиридин-2-илпиперазина в виде его соли трифторуксусной кислоты, которую без очистки использовали на следующем этапе.
(S)-3-Метил-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин (соединение № 25b)
+
Раствор сложного трет-бутилового эфира (S)-2-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 1 ммоль), 1,1,1-трифтор-3-йодпропана (268 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (200 мг, 2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 суток. После стандартной обработки (водным гидрокарбонатом натрия, дихлорметаном), со сложного трет-бутилового эфира (S)-2-метил-4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трифторуксусной кислотой снимали защиту в стандартных условиях (1 час) с получением (S)-3-метил-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазиновой соли трифторуксусной кислоты, которую без очистки использовали на следующем этапе. LC/MS (способ 7): Rt = 0,07 мин; m/z = 197,2 (M+H).
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16a)
+
1
К раствору 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7c) (300 мг, 0,914 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (136 мг, 1 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (193 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°C, затем добавляли (R)-1-фенилпропиламин (85 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли избыток воды, осадившееся твердое вещество отфильтровали, промывали небольшим количеством воды и очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 243 мг (67%) ((R)-1-фенилпропил)амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16a; соединения с номером соединения, начинающимся с "16" представляют собой соединения формулы I) в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,12 мин; m/z = 396,22 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,07 (1H, д), 7,26-7,35 (5H, м), 7,19-7,22 (1H, м), 4,98 (1H, д), 4,81-4,89 (2H, м), 4,17-4,30 (2H, м), 3,92-3,99 (2H, м), 3,80-3,85 (1H, м), 3,68 (2H, шир.с), 2,03-2,09 (1H, м), 1,92-1,99 (1H, м), 1,74-1,84 (3H, м), 1,53-1,59 (1H, м), 1,18 (3H, д), 0,88 (3H, т).
[(R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16b)
+
1
К раствору 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7c) (75 мг, 0,270 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (41 мг, 0,30 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (58 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°C, затем добавляли гидрохлорид (R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)пропиламина (70 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (82 мг, 0,81 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь фильтровали через малый фильтровальный картридж и раствор очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 103 мг (83%) [(R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 2): Rt = 1,24 мин; m/z = 461,12 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,08 (2H, м), 7,86 (1H, с), 7,19 (1H, с), 4,97 (1H, д), 4,83-4,89 (2H, м), 3,80-4,30 (8H, м), 3,68 (2H, шир.с), 2,03-2,10 (1H, м), 1,99-1,92 (1H, м), 1,72-1,84 (3H, м), 1,52-1,59 (1H, м), 1,18-1,19 (3H, д), 0,87 (3H, т).
[(R)-1-(3-Хлор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16c)
+
1
К раствору 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7c) (75 мг, 0,270 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (41 мг, 0,30 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (58 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°C, затем добавляли гидрохлорид (R)-1-(3-хлор-4-трифторметилфенил)пропиламина (81 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (82 мг, 0,81 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь фильтровали через малый фильтровальный картридж и раствор очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 98 мг (73%) [(R)-1-(3-хлор-4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 3): Rt = 2,03 мин; m/z = 498,22 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,20 (1H, д), 7,83 (1H, д), 7,67 (1H, с), 7,50 (1H, д), 7,25 (1H, с), 4,96 (1H, д), 4,83-4,91 (м, 2H), 4,18-4,30 (2H, м), 3,92-4,01 (2H, м), 3,79-3,85 (1H, м), 3,69 (2H, шир.с), 2,07 (1H, м), 1,96 (1H, м), 1,76-1,85 (3H, м), 1,54-1,60 (1H, м), 1,19 (3H, д), 0,90 (3H, т).
[(R)-1-(3-Хлор-4-цианофенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16d)
+
1
К раствору 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7c) (75 мг, 0,270 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (41 мг, 0,30 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (58 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 50°C, затем добавляли гидрохлорид 4-((R)-1-аминопропил)-2-хлорбензонитрила (68 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламин (60 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь фильтровали через малый фильтровальный картридж и раствор очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 82 мг (67%) [(R)-1-(3-хлор-4-цианофенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 2): Rt = 1,24 мин; m/z = 455,08 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,20 (1H, д), 7,94 (1H, д), 7,70 (1H, с), 7,50 (1H, д), 7,24 (1H, с), 4,95 (1H, д), 4,82-4,92 (2H, м), 4,20-4,29 (2H, м), 3,70-4,00 (5H, м), 2,07 (1H, м), 1,97 (1H, м), 1,74-1,85 (3H, м), 1,57 (1H, м), 1,19 (3H, д), 0,89 (3H, т).
[(R)-1-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16e)
+
1
К раствору 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7c) (50 мг, 0,180 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (27 мг, 0,197 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (38 мг, 0,197 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°C, затем добавляли гидрохлорид (R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламина (48 мг, 0,20 ммоль) и триэтиламин (55 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь фильтровали через малый фильтровальный картридж и раствор очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 45 мг (54%) [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 5): Rt = 4,12 мин; m/z = 465,35 (M+H). H-ЯМР (400 МГц): δ (м.д.) = 8,76 (1H, с), 8,26 (1H, д), 8,01 (1H, д), 7,89 (1H, д), 7,24 (1H, с), 4,93-4,98 (2H, м), 4,84 (1H, д), 4,20-4,29 (2H, м), 3,92-3,99 (2H, м), 3,79-3,84 (1H, м), 3,69 (2H, шир.с), 2,07 (1H, м), 1,96 (1H, м), 1,77-1,89 (3H, м), 1,56 (1H, м), 1,19 (3H, д), 0,92 (3H, т).
[(R)-1-(4-Трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16f)
+
1
К раствору 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7c) (150 мг, 0,593 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (80 мг, 0,593 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (114 мг, 0,593 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°C, затем (R)-1-(4-трифторметилфенил)пропиламин (120 мг, 0,593 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 163 мг (65%) [(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,29 мин; m/z = 464,22 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,18 (1H, д), 7,69 (2H, д), 7,55 (2H, д), 7,26 (1H, с), 4,96 (1H, д), 4,83-4,92 (2H, м), 4,20-4,30 (2H, м), 3,92-3,99 (2H, м), 3,80-3,85 (1H, м), 3,69, (2H, шир.с), 2,06 (1H, м), 1,96 (1H, м), 1,76-1,85 (3H, м), 1,54-1,59 (1H, м), 1,19 (3H, д), 0,90 (3H, т).
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16g)
+
1
К раствору 6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7o) (100 мг, 0,301 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,331 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (64 мг, 0,331 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°C, затем добавляли еще одну порцию 1-гидроксибензотриазола (5 мг, 0,033 ммоль) и добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (6 мг, 0,033 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при 50°C, затем добавляли гидрохлорид (R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропиламина (80 мг, 0,331 ммоль) и триэтиламин (67 мг, 0,66 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан, органический слой промывали водой и водным гидрокарбонатом натрия и после выпаривания растворителей неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 89 мг (57%) 8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты} в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 2): Rt = 1,28 мин; m/z = 519,11 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,77 (1H, с), 8,52 (1H, д), 8,37 (1H, д), 8,04 (1H, д), 7,88 (1H, д), 7,41-7,44 (2H, м), 7,31 (1H, с), 7,14 (2H, т), 5,07-5,12 (1H, м), 4,85-4,98 (3H, м), 4,12-4,21 (2H, м), 3,86-3,89 (2H, м), 1,79-1,94 (2H, м), 1,43 (3H, д), 0,91 (3H, т).
8-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16h)
+
1
К раствору 6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 7o) (230 мг, 0,692 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (103 мг, 0,761 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (146 мг, 0,761 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°C, затем добавляли гидрохлорид (S)-1-пиримидин-2-илпропиламина (соединение № 15a) (120 мг, 0,331 ммоль) и триэтиламин (210 мг, 2,06 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли воду и дихлорметан, органический слой промывали водой и водным гидрокарбонатом натрия и после выпаривания растворителей неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой). После выпаривания ацетонитрила и добавления водного гидрокарбоната натрия, экстракции (3 раза дихлорметаном), сушки над сульфатом натрия и выпаривания растворителей остаток растворяли в простом метилтретбутиловом эфире, добавляли гептан и смесь выпаривали досуха с получением 125 мг (40%) 8-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты} в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,15 мин; m/z = 452,1 (M+H). H-ЯМР (400 МГц): δ (м.д.) = 8,77 (1H, д), 8,48 (1H, д), 7,93 (1H, д), 7,38-7,44 (4H, м), 7,14 (2H, т), 5,06-5,13 (1H, м), 4,99-5,04 (1H, м), 4,91 (2H, кв.), 4,19 (2H, м), 3,89 (2H, т), 1,78-1,99 (2H, м), 1,44 (3H, д), 0,88 (3H, т).
Бис-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16i)
+
1
Раствор ((R)-1-фенилпропил)амида 6-бром-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 12a) (200 мг, 0,551 ммоль), гексакарбонила молибдена(0) (44 мг, 0,165 ммоль), транс-ди-(µ-ацето)бис[2-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладия(II) (52 мг, 0,055 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (500 мг, 3,31 ммоль) и (R)-1-фенилпропиламин (745 мг, 5,51 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) нагревали в течение 30 мин при 130°C в микроволновом реакторе, затем добавляли водный гидрокарбонат натрия и смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 86 мг (35%) бис-[((R)-1-фенилпропил)амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты] в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,28 мин; m/z = 446,38 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,44 (1H, д), 8,15 (1H, д), 7,25-7,40 (9H, м), 7,22 (2H, кв.), 4,80-5,00 (4H, м), 4,15 (2H, м), 3,87 (2H, м), 1,73-1,80 (4H, м), 0,85-0,90 (6H, м).
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16j)
+
1
К раствору 8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты (соединение № 11a) (750 мг, 2,28 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (339 мг, 2,51 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (482 мг, 2,51 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 25°C, затем добавляли еще одну порцию 1-гидроксибензотриазол (34 мг, 0,25 ммоль) и добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (48 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Добавляли (R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропиламин (418 мг, 2,52 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли еще 3 порции (R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропиламина (всего 160 мг, 0,963 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 часов. Приблизительно половину растворителей выпаривали, добавляли избыток дихлорметана и смесь последовательно промывали водой, водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой выпаривали досуха. Остаток перемешивали в 20 мл простого диэтилового эфира в течение 1 часа, образующееся твердое вещество фильтровали с получением 0,85 г (78%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты} в виде белого твердого вещества. LC/MS (способ 4): Rt = 1,26 мин; m/z = 477,4 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,46 (1H, д), 8,15-8,17 (2H, м), 7,74 (1H, д), 7,28-7,37 (5H, м), 7,20 (1H, т), 6,80 (1H, д), 4,80-4,92 (4H, м), 4,15 (2H, м), 3,86-3,89 (2H, м), 3,83 (3H, с), 1,73-1,88 (4H, м), 0,80-0,92 (6H, м).
Сложный этиловый эфир {[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты (соединение № 16k)
+
1
К раствору 8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты (соединение № 11a) (50 мг, 0,168 ммоль) в диметилформамиде (1,7 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (23 мг, 0,168 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (32 мг, 0,168 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 40°C, затем добавляли сложный этиловый эфир амино-уксусной кислоты (17 мг, 0,168 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли избыток дихлорметана и смесь последовательно промывали водой, водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой выпаривали досуха. Остаток растворяли в небольшом количестве ацетонитрила, добавляли избыток воды и раствор лиофилизировали с получением 52 мг (82%) сложного этилового эфира {[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,19 мин; m/z = 414,2 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,46 (1H, т), 8,21 (1H, д), 7,35-7,36 (3H, м), 7,30 (2H, т), 7,21 (1H, т), 4,91 (2H, дд), 4,82 (1H, кв.), 4,19 (2H, т), 4,11 (2H, кв.), 3,90-3,92 (4H, м), 1,71-1,83 (2H, м), 1,21 (3H, т), 0,88 (3H, т).
Сложный этиловый эфир (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты (соединение № 16l)
+
1
К раствору 8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты (соединение № 11a) (100 мг, 0,335 ммоль) в диметилформамиде (2,2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,335 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (64 мг, 0,335 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 25°C, затем добавляли гидрохлорид сложного этилового эфира (S)-2-метиламино-пропионовой кислоты (56 мг, 0,335 ммоль) (получаемого из (S)-2-метиламинопропионовой кислоты посредством нагревания в этаноле и 4 M соляной кислоте в диоксане в течение 18 часов и выпаривания растворителей) и триэтиламин (62 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли еще одну порцию гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (13 мг, 0,067 ммоль) и гидрохлорида сложного этилового эфира (S)-2-метиламино-пропионовой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. После фильтрации смеси через короткий фильтровальный картридж раствор очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 68 мг (51%) сложного этилового эфира (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты. LC/MS (способ 2): Rt = 1,11 мин; m/z = 442,3 (M+H). H-ЯМР: δ (м.д.) = 8,46 (1H, т), 8,21 (1H, д), 7,35-7,36 (3H, м), 7,30 (2H, т), 7,21 (1H, т), 4,91 (2H, дд), 4,82 (1H, кв.), 4,19 (2H, т), 4,11 (2H, кв.), 3,90-3,92 (4H, м), 1,71-1,83 (2H, м), 1,21 (3H, т), 0,88 (3H, т).
Сложный метиловый эфир (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение № 16m)
+
К раствору 8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты (соединение № 11a) (200 мг, 0,61 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (91 мг, 0,670 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (128 мг, 0,670 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при 25°C, затем добавляли гидрохлорид сложного метилового эфира (R)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (111 мг, 0,670 ммоль) и триэтиламин (123 мг, 1,218 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Добавляли избыток дихлорметана и смесь последовательно промывали водой, водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, элюция гептаном/этилацетатом) с получением 55 мг (21%) сложного метилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты). LC/MS (способ 4): Rt = 1,21 мин; m/z = 440,29 (M+H).
Сложный изопропиловый эфир (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение № 16n)
Смесь сложного метилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение № 16m) (171 мг, 0,389 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (4 мл) и 2 M водного гидроксида натрия (1 мл, 2 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, подкисляли избытком водной соляной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Растворители выпаривали с получением 140 мг (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты.
+
Раствор (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в изопропаноле и 2 капли концентрированной водной соляной кислоты нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворители выпаривали. Остаток растворяли в небольшом количестве ацетонитрила, добавляли избыток воды и раствор лиофилизировали с получением 27 мг (49%) сложного изопропилового эфира (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,27 мин; m/z = 468,35 (M+H).
Сложный этиловый эфир (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (соединение № 16ff)
+
Соединение получали из соединения № 16m в качестве исходного соединения аналогично синтезу соединения № 16n. Изопропанол заменяли этанолом с получением сложного эфира. LC/MS (способ 4): Rt = 1,24 мин; m/z = 454,27 ( M+H)
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16o)
+
К раствору 8-[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты (соединение № 11h) (62 мг, 0,187 ммоль) в диметилформамиде (0,6 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (28 мг, 0,206 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (40 мг, 0,206 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°C, затем добавляли (R)-2-трифторметилпирролидин (42 мг, 0,206 ммоль) и триэтиламин (38 мг, 0,37 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 24 часов. Добавляли избыток воды, осадившееся твердое вещество отфильтровали, промывали небольшим количеством воды и сушили при пониженном давлении с получением 66 мг (68%) [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 5): Rt = 4,55 мин; m/z = 519,13 (M+H).
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16pq)
+
Раствор ((R)-1-фенилпропил)амида 6-(2,2,2-трихлорацетил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 10a) (60 мг, 0,140 ммоль) и C-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метиламина (21 мг, 0,167 ммоль) в тетрагидрофуране кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляли еще одну порцию C-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метиламина (21 мг, 0,167 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. После добавления водного гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали 3 раза дихлорметаном, растворители выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, элюция гептаном/этилацетатом) с получением 20 мг (33%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-[(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,18 мин; m/z = 437,16 (M+H).
Иллюстративные соединения формулы I в таблице 9 получали аналогично синтезу соединения № 16pq. В случае использования гидрохлоридной соли амина, в реакционную смесь дополнительно добавляли избыток 3 эквивалентов триэтиламина.
Таблица 9
№ соед. (№ исходного соединения)
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
16gr (10a)
<img file="00000167.jpg" he="46" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,16 (4)
447,41
16gs (10a)
<img file="00000168.jpg" he="43" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,22 (4)
443,37
16hs (10a)
<img file="00000169.jpg" he="60" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,31 (4)
446,26
16ht (10a)
<img file="00000170.jpg" he="66" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,29 (4)
450,24
16nb (10i)
<img file="00000171.jpg" he="52" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,22 (4)
435,31
16nf (10i)
<img file="00000172.jpg" he="56" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,31 (4)
416,29
16ng (10i)
<img file="00000173.jpg" he="66" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,42 (4)
484,36
№ соединения
Химическое наименование
16gr
6-[((R)-1-пиридин-2-илпропил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gs
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(3-цианобензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hs
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[((S)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ht
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nb
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(5-фторпиридин-3-илметил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16nf
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-бензиламида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16ng
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(1-фенилциклопентилметил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
Иллюстративные соединения формулы I в таблице 10 получали аналогично синтезу соединения № 16e. Где указано в таблице, в реакции использовали рацемический амин, и диастереоизомерные продукты разделяли посредством хроматографии на хиральной фазе.
№ соединения
Химическое наименование
16p
[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16q
[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16r
[(R)-1-(2-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16s
[(R)-1-(2-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16t
[(R)-1-(2,6-дифторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16u
[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16v
[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16w
[(R)-1-(2-хлор-5-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16x
2-хлор-4-фторбензиламид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16y
2,6-дифторбензиламид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16z
[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16aa
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ab
[(R)-1-(3-гидроксифенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ae
(1-тиазол-2-илпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16af
2,4,6-трифторбензиламид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ag
2,6-дихлорбензиламид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ah
[(R)-1-(6-цианопиридин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ai
[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16aj
[(R)-1-(3-цианофенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ak
[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16al
[(R)-1-(6-бромпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16am
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)-2-метилпропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16an
2-хлорбензиламид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ao
[(R)-1-(3-метоксипиридин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ap
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16aq
[(R)-2-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ar
[(R)-1-(6-хлорпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16as
[(R)-1-(4-хлорфенил)этил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16at
[(R)-1-(4-метоксифенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16au
[(R)-1-(4-дифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16av
[(R)-1-(4-дифторметоксифенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16aw
[(R)-1-(4-трифторметоксифенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ax
[(R)-1-(4-трифторметилсульфанилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ay
[(R)-1-(4-циано-2-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16az
[(R)-1-(4-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ba
[(R)-1-(4-циано-2,6-дифторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bb
[(R)-1-(2-хлор-4-цианофенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bc
{1-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]пропил}амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bd
((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16be
((R)-1-п-толилпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bf
[1-(4-пентафторсульфанил)фенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bg
[(R)-1-(5-бромтиофен-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bh
[(R)-1-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bi
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бутил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bj
[(S)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bk
[(R)-1-(5-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bl
[(R)-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bm
[(R)-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bn
[(S)-1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bo
[(R)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bp
[(S)-1-(4-фтор-3-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16br
[(R)-1-(4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bs
[(S)-1-(4-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bt
[(R)-1-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bu
[(R)-1-(3-фтор-2-трифторметилпиридин-4-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bv
[(R)-1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bw
[(R)-1-(3-хлорпиридин-4-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bx
[(S)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16by
[(R)-1-(4,6-бис-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16bz
[(R)-1-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ca
[(R)-1-(4-циано-3,5-дифторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cb
[(R)-1-(2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cc
[(R)-1-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cd
[1-(5-трифторметилтиазол-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (диастереомер 1)
16ce
[1-(5-трифторметилтиазол-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (диастереомер 2)
16cf
[(R)-1-(5-трифторметилтиофен-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cg
[(R)-1-(3-хлор-4-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ch
[(R)-1-(3-хлор-4-метоксифенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ci
[(R)-1-(3,4-дихлорфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cj
[(R)-1-(5-хлорпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ck
[(R)-1-(5-фтор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cl
[(R)-1-(2,6-дифтор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cm
[(S)-1-(2,6-дифтор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cn
[(R)-1-(6-метокси-5-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16co
[(R)-1-(5,6-дихлорпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cp
[(R)-1-(2,4-бис-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cq
[(R)-1-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cs
[(R)-1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ct
[(R)-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cu
((S)-2-трифторметил-6,7-дигидро-5H-[1]пиридин-5-ил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cv
((R)-2-трифторметил-6,7-дигидро-5H-[1]пиридин-5-ил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cw
[(R)-1-(5-метокси-6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cy
[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16cz
[1-(2-дифторметоксифенил)пропил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16da
[(R)-1-(2-трифторметилфенил)пропил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16db
[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16de
[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16df
[2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16dg
[(R)-циклопропил-(4-фторфенил)метил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16dh
[(S)-циклопропил-(4-фторфенил)метил]амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16di
бензгидриламид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16dj
(3,3,3-трифтор-1-фенилпропил)амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16dk
[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амид 8-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16dl
сложный этиловый эфир ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбонил}пирролидин-2-ил)уксусной кислоты
16dm
бис-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амид} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dn
8-[((R)-1-фенилэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16do
8-{[(R)-1-(3-фторфенил)этил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dq
8-{[(R)-1-(2-фторфенил)этил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dr
8-[(2,2,2-трифторэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ds
6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амид} 8-циклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dt
8-{[(R)-1-(2-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16du
8-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dv
8-{[(S)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dw
8-{[(R)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dx
8-[((S)-1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dy
8-[((R)-1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16dz
8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ea
6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амид} 8-[циклопропилметил-(1-пиримидин-2-илэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16eb
8-{[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ec
6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амид} 8-{[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ed
8-{[(R)-1-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ee
8-{[(S)-1-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ef
8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16eg
8-{[(R)-1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16el
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-изопропилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16em
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16en
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-трифторметоксиметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16eo
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ep
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((2R,5R)-2,5-бис-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16eq
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16er
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16es
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-3-этоксипирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16et
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(R)-2-(циклопропилгидроксиметил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16eu
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ev
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-3-циклопропилметоксипирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ew
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ex
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-трет-бутилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ey
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(R)-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ez
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(R)-2-(1-метоксиэтил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fb
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2,2-диметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fc
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fd
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fe
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fg
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-3-изобутоксипирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fh
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(R)-2-(ацетиламинометил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fi
сложный этиловый эфир {(R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-ил}уксусной кислоты
16fj
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[2-(гидроксифенилметил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fk
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-пиридин-2-илпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fl
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(R)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fm
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-циано-пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fn
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fo
сложный изопропиловый эфир {(R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-ил}уксусной кислоты
16fp
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-пиразин-2-илпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fq
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fr
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-морфолин-4-илметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fs
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ft
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(S)-2-метил-4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fu
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(S)-3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fv
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fw
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[2-(1-пиразол-1-илэтил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fx
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-этинилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fy
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-3-циано-пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16fz
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-пиримидин-2-илпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ga
((R)-1-фенилпропил)амид 6-[(R)-2-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пирролидин-1-карбонил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16gb
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(2-циклопропилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16gc
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-циклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gl
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16go
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(2,2-диметилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gq
[(R)-1-(3-циано-4-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16gt
6-[(пиразин-2-илметил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gu
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(5-фторпиридин-3-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gv
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(3-метансульфонилбензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gw
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(метилпиридин-2-илметиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gx
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(2-метансульфонилбензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gy
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(2-цианобензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gz
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(3,5-диметоксибензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ha
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(оксазол-2-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hb
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-дициклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hc
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(5-фторпиридин-2-ил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hd
6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16he
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(циклопропилметилметиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hf
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(изоксазол-5-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hg
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hh
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(1-изоксазол-5-илэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hi
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(1-гидроксициклопропилметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hj
6-[(пиримидин-2-илметил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hk
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[циклопропилметил-(2-гидроксиэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hl
6-[(1-пиразин-2-илэтил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hm
6-{[(R)-1-(2-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hn
6-{[(R)-1-(5-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ho
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hp
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(S)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hq
сложный этиловый эфир (R)-фенил-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты
16hr
6-[((R)-1,2,2-триметилпропил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hu
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16hv
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 2)
16hw
6-[((R)-1-пиразин-2-илпропил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hx
6-[((S)-1-пиразин-2-илпропил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hy
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16hz
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(S)-1-(5-метоксипиразин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ia
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(3-метоксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ib
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ic
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16id
6-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ie
6-[(-1-пиразин-2-илэтил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 2)
16if
6-[(-1-пиразин-2-илэтил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16ig
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(2-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ih
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ii
6-[(2H-[1,2,4]триазол-3-илметил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ij
6-[(1-тиазол-2-илпропил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ik
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(S)-циклопропил-(4-фторфенил)метил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16il
6-[(тиазол-2-илметил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16im
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(-1-изоксазол-3-илэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16in
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(-1-изоксазол-3-илэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 2)
16io
6-[(5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ip
6-{[1-(3-сульфамоилфенил)этил]амид} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16iq
сложный метиловый эфир 3-({[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}метил)бензойной кислоты
16ir
сложный метиловый эфир 4-({[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}метил)бензойной кислоты
16is
сложный метиловый эфир [4-({[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}метил)фенил]уксусной кислоты
16it
сложный изопропиловый эфир (S)-2-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты
16iu
сложный изопропиловый эфир {метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты
16iv
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(5-метоксипиразин-2-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16iw
сложный изопропиловый эфир {[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты
16ix
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(3-гидроксифенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16iy
сложный этиловый эфир {метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}уксусной кислоты
16iz
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ja
сложный изопропиловый эфир (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты
16jc
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(метилпиримидин-2-илметиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jd
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(2-гидрокси-2-метилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16je
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(1H-индол-6-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jf
6-[(пиридазин-3-илметил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jg
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jh
6-{[(R)-1-(3-метансульфонилфенил)пропил]амид}-8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ji
6-{[1-(3-сульфамоилфенил)пропил]амид} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jj
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[((R)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jk
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jl
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-[(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jm
8-[(пиримидин-2-илметил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jn
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-[(оксазол-2-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jo
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jp
6-[((S)-1-фенилпропил)амид] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jq
6-[((S)-1-фенилпропил)амид] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jr
6-[((S)-1-фенилпропил)амид] 8-циклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16js
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-[(бензооксазол-2-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jt
8-[(тиазол-2-илметил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ju
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-[(4,5-диметилтиазол-2-ил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jv
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-изоксазол-4-иламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jw
8-[(1-пиразин-2-илэтил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16jx
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-[(2-хлор-5-трифторметилфенил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jy
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16jz
8-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16ka
8-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 2)
16kb
8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-[((S)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kc
8-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-[((S)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kd
8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ke
8-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 6-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kf
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-[((S)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kg
8-[((R)-1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-[((S)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kh
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((S)-3-метилморфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16ki
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16kj
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((R)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16kk
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((R)-2-метоксиметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16kl
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((R)-2-изопропилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16km
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((S)-2-изопропилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16kn
8-[((R)-1-пиразин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ko
8-[(пиразин-2-илметил)амид] 6-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kp
8-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kq
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16kr
((R)-1-фенилпропил)амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-6-карбоновой кислоты
16ks
((R)-1-фенилпропил)амид 5-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-2,3-дигидропирроло[2,1-b]тиазол-7-карбоновой кислоты
16kt
7-[((R)-1-фенилпропил)амид] 5-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 2,3-дигидропирроло[2,1-b]тиазол-5,7-дикарбоновой кислоты
16ku
5-[((R)-1-фенилпропил)амид] 7-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 2,3-дигидропирроло[2,1-b]тиазол-5,7-дикарбоновой кислоты
16kv
бис-[((R)-1-фенилпропил)амид] 2,3-дигидропирроло[2,1-b]тиазол-5,7-дикарбоновой кислоты
16kw
5-[((R)-1-фенилпропил)амид] 7-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 1H-пирроло[1,2-c]тиазол-5,7-дикарбоновой кислоты
16kx
((R)-1-фенилпропил)амид 7-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-1H-пирроло[1,2-c]тиазол-5-карбоновой кислоты
16ky
7-[((R)-1-фенилпропил)амид] 5-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 1H-пирроло[1,2-c]тиазол-5,7-дикарбоновой кислоты
16kz
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоновой кислоты
16la
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]тиазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lb
6-{[(R)-1-(4-трифторметилфенил)пропил]амид} 8-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ld
6-циклопропилметиламид 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16le
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-этилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16lf
((R)-1-фенилпропил)амид 1-метил-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16lg
6-[((R)-1-фенилпропил)амид] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 1-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lh
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)пропил]амида} 1-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16li
6-[(пиразин-2-илметил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 1-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lj
[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16lk
8-[(1-изоксазол-5-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ll
8-[(оксазол-2-илметил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lm
[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амид 8-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16ln
сложный метиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропилкарбамоил]-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты
16lo
8-[(пиразин-2-илметил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lp
8-[(1-пиразин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 2)
16lq
8-[(1-пиразин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16lr
8-[((S)-1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ls
8-[((R)-1-пиримидин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(4-фторфенил)-2-метилпропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lu
1-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 3-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16lv
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амид 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16lw
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16lx
[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амид 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16ly
[(R)-1-(4-хлорфенил)этил]амид 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16lz
[(R)-1-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пропил]амид 3-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16ma
бис-[((R)-1-фенилпропил)амид] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mc
3-[((R)-1-фенилпропил)амид] 1-[(оксазол-5-илметил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16md
1-[(тиазол-2-илметил)амид] 3-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16me
1-[(4,5-диметилтиазол-2-ил)амид] 3-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16nd
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16nc
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(морфолин-4-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16ne
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(5-фторпиридин-3-ил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16nh
[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16ni
[(R)-1-(2-трифторметилфенил)пропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16nj
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)пропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16nk
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16nl
[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16nm
[(R)-1-(6-цианопиридин-3-ил)-2-метилпропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16nn
[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амид 6-((S)-3-метоксипирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16no
6-[(пиразин-2-илметил)амид] 8-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16np
6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 8-{[(R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nq
6-[((R)-1-пиразин-2-илэтил)амид] 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nr
6-[(1-пиримидин-2-илэтил)амид] 8-{[(R)-1-(2-хлорфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ns
6-[((R)-1-пиразин-2-илпропил)амид] 8-(2,4-дифторбензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nt
6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амид} 8-(2,4-дифторбензиламида) 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nu
2-хлор-6-фторбензиламид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16nv
6-[((R)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nw
6-[((S)-1-пиримидин-2-илпропил)амид] 8-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16nx
[(R)-1-(4-цианофенил)пропил]амид 3,3-диметил-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ny
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((R)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16nz
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-[((R)-1-циклопропилэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16pa
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-дициклопропилметиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16pb
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16pc
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16pd
8-{[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид} 6-[((R)-1-тиазол-2-илпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16pe
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-(2-метилазетидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16pf
[(R)-1-(3-хлорпиридин-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16pg
[(R)-1-(4-хлорфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ph
((R)-1-пиридин-2-илпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16pi
[(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 3,3-диметил-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16pj
[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амид 8-((R)-2-пиразин-2-илпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16pk
8-[(1-пиразин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 2)
16pl
8-[(1-пиразин-2-илэтил)амид] 6-{[(R)-1-(2,4-дифторфенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (диастереомер 1)
16po
[(R)-2-метил-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 8-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
16pp
[(R)-1-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
Иллюстративные соединения формулы I в таблице 11 получали аналогично синтезу соединения № 16i.
№ соединения
Химическое наименование
16cx
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(пирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16eh
((R)-1-фенилпропил)амид 6-(морфолин-4-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ei
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ej
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((R)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16ek
((R)-1-фенилпропил)амид 6-((S)-3-метоксипирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16gd
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[метил-(тетрагидропиран-4-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16ge
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-изопропиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gf
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-изобутиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gg
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(2-метокси-1-метилэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gh
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(2-метоксиэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gi
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-циклопропиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gj
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(S)-индан-1-иламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gk
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(2-циклопропилэтил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gm
6-[(2-пиридин-2-илэтил)амид] 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gn
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-диэтиламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16gp
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-(R)-индан-1-иламида 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16lt
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амида} 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mb
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[((S)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mf
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-циклопропилметиламида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mg
((R)-1-фенилпропил)амид 3-((R)-3-метоксипирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16mh
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(2-метоксиэтил)метиламида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mi
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(пиперидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16mk
((R)-1-фенилпропил)амид 3-((S)-3-фторпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16ml
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-циклогексиламида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mm
((R)-1-фенилпропил)амид 3-((R)-2-фенилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16mn
((R)-1-фенилпропил)амид 3-((S)-2-фенилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16mo
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16mp
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-циклогексилметиламида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mq
3-[(тетрагидропиран-4-илметил)амид] 1-[((R)-1-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mr
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(азепан-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16ms
((R)-1-фенилпропил)амид 3-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1-карбоновой кислоты
16mt
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-{[(R)-1-(4-метоксифенил)этил]амида} 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mu
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(4-фторбензил)метиламида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mv
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[((R)-циклопропилфенилметил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mw
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[((R)-1-циклопропилэтил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mx
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-{[2-(4-фторфенил)этил]амида} 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16my
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-циклопентилметиламида 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16mz
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[((S)-1-циклопропилэтил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
16na
1-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3-[(3-циклопропил-2-фенилпропил)амида] 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин-1,3-дикарбоновой кислоты
[(R)-1-(6-Метилсульфанилпиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16ra)
+
Смесь [(R)-1-(6-бромпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16al) (50 мг, 0,105 ммоль) и метилмеркаптида натрия (9 мг, 0,126 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) нагревали при 120°C в течение 7 часов. После добавления второй порции метилмеркаптида натрия (9 мг) смесь нагревали в течение дополнительных 8 часов при 120°C. После добавления 5 мл воды смесь экстрагировали дихлорметаном, органические слои комбинировали, растворители выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением [(R)-1-(6-метилсульфанилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (25 мг, 54%). LC/MS (способ 4): Rt = 1,18 мин; m/z = 443,23 (M+H).
[(R)-1-(5-хлортиофен-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16rb)
+
Смесь [(R)-1-(5-бромтиофен-2-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16bg) (50 мг, 0,104 ммоль) и хлорида меди(I) (21 мг, 0,208 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,7 мл) нагревали при 130°C в течение 90 мин в микроволновом реакторе. Неочищенную реакционную смесь очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением [(R)-1-(5-хлортиофен-2-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (25 мг, 55%). LC/MS: Rt = 1,28 мин (способ 2); m/z = 436,03 (M+H).
((R)-1-Тиофен-2-илпропил)амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16rc)
+
При синтезе соединения № 16rb в качестве побочного продукта получали 8 мг (18%) ((R)-1-тиофен-2-илпропил)амида) 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 2): Rt = 1,21 мин; m/z = 402,1 (M+H).
Иллюстративные соединения формулы I в таблице 12 получали аналогично синтезу соединения № 16rb. В некоторых случаях необходимыми являлись более высокие температуры и более длительное время реакции (указано в таблице).
Таблица 12
№ соед.
№ исходного соединения
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
16rd
16bg + CuCN
<img file="00000283.jpg" he="49" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,21 (2)
427,11
16re
16c + CuCN (160-170°C, 12 час)
<img file="00000284.jpg" he="42" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,93 (3)
489,35
16rf
16co + CuCN (160°C, 2 час)
<img file="00000285.jpg" he="44" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,82 (3)
456,31
№ соединения
Химическое наименование
16rd
[(R)-1-(5-цианотиофен-2-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16re
[(R)-1-(3-циано-4-трифторметилфенил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
16rf
[(R)-1-(5-хлор-6-цианопиридин-3-ил)пропил]амид 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты
Сложный (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (соединение № 16rg)
+
Смесь ((R)-1-фенилпропил)амида 6-((R)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16ei) (0,213 ммоль), триэтиламина (31 мг, 0,31 ммоль), ацетилхлорида (24 мг, 0,31 ммоль) и 4-диметиламино-пиридина (приблизительно 1 мг) в безводном дихлорметане перемешивали в течение ночи. После добавления водного гидрокарбоната натрия, экстракции (3 раза дихлорметаном) и сушки объединенных органических слоев над сульфатом натрия растворители выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением сложного (R)-1-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]пирролидин-2-илметилового эфира уксусной кислоты (54 мг, 55%). LC/MS (способ 4): Rt = 1,23 мин; m/z = 454,31 (M+H).
8-[((R)-1-Фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(6-гидроксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16rh)
+
Раствор 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16ic) (50 мг, 0,105 ммоль) и йодтриметилсилана (32 мг, 0,157 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при 80°C. После завершения реакции растворители выпаривали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(6-гидроксипиридин-2-ил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (24 мг, 49%). LC/MS (способ 2): Rt = 1,02 мин; m/z = 463,4 (M+H).
8-[((R)-1-Фенилпропил)амид] 6-{[(R)-1-(3-метансульфониламинофенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16ri)
+
Раствор 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(3-аминофенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (полученного из соединения № 11a и 3-((R)-1-аминопропил)фениламина аналогично соединению № 16e) (50 мг, 0,105 ммоль) и метансульфонилхлорида (15 мг, 0,13 ммоль) перемешивали в пиридине (1,5 мл) при 25°C в течение 1 часа. После выпаривания всех растворителей остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 13 мг (22%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[(R)-1-(3-метансульфониламинофенил)пропил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,23 мин; m/z = 539,41 (M+H).
8-[((R)-1-Фенилпропил)амид] 6-{[1-(3-диметилсульфамоилфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16rj)
+
Раствор 6-{[1-(3-сульфамоилфенил)этил]амида} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16ip) (50 мг, 0,100 ммоль), йодометана (21 мг, 0,15 ммоль) и карбоната калия (27 мг, 0,2 ммоль) перемешивали в ацетонитриле при 50°C в течение ночи. После выпаривания всех растворителей остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 11 мг (21%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[1-(3-диметилсульфамоилфенил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,25 мин; m/z = 539,41 (M+H).
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[((S)-1-диметилкарбамоилэтил)метиламида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16rk)
+
К раствору (S)-2-{метил-[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропионовой кислоты (синтезированному из соединения № 16l посредством омыления гидроксидом натрия/водой/метанолом аналогично синтезу соединения № 7c) в диметилформамиде (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (18 мг, 0,133 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (26 мг, 0,133 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при 25°C, затем добавляли 2 M диметиламин в тетрагидрофуране (0,078 мл, 0,157 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Смесь очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 42 мг (79%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-[((S)-1-диметилкарбамоилэтил)метиламида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты. LC/MS (способ 4): Rt = 1,13 мин; m/z = 441,21 (M+H).
8-[((R)-1-Фенилпропил)амид] 6-[((S)-1-изопропилкарбамоилэтил)метиламида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16rl)
+
Соединение получали из соединения № 16l в качестве исходного соединения и изопропиламина аналогично синтезу соединения № 16rk. LC/MS (способ 4): Rt = 1,18 мин; m/z = 455,22 (M+H).
3-((R)-1-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропил)бензойная кислота (соединение № 16rm)
+
Раствор сложного метилового эфира 3-((R)-1-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропил)бензойной кислоты (синтезированному из соединения № 11a и сложного метилового эфира 3-((R)-1-амино-пропил)бензойной кислоты) в метаноле (0,5 мл) и 2н водном гидроксиде натрия (0,5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, растворители выпаривали, добавляли воду и раствор подкисляли избытком водной соляной кислоты. Образующееся твердое вещество отфильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 41 мг (73%) 3-((R)-1-{[8-((R)-1-фенилпропилкарбамоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбонил]амино}пропил)бензойной кислоты. LC/MS (способ 2): Rt = 1,1 мин; m/z = 490,4 (M+H).
8-[((R)-1-Фенилпропил)амид] 6-{[1-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16rn)
и 8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16ro)
+
+
Смесь 6-{[1-(1H-тетразол-5-ил)этил]амида} 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (синтезированному из соединения № 11a и 1-(1H-тетразол-5-ил)этиламина аналогично соединению № 16e) (152 мг, 0,360 ммоль), йодометана (77 мг, 0,54 ммоль) и карбоната калия (149 мг, 1,08 ммоль) перемешивали в ацетонитриле при 50°C в течение ночи. После фильтрации через короткий картридж остаток очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент ацетонитрила/воды с 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением 15 мг (10%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[1-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (LC/MS (способ 4): Rt = 1,16 мин; m/z = 438,24 (M+H)) и 17 мг (11%) 8-[((R)-1-фенилпропил)амида] 6-{[1-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (LC/MS (способ 4): Rt = 1,14 мин; m/z = 438,23 (M+H)).
Иллюстративные соединения формулы I в таблице 13 получали аналогично синтезу соединений № 16rn/16ro.
Таблица 13
№ соед.
№ исходного соединения
Формула
Rt [мин] (способ LC/MS)
m/z (M+H<sup>+</sup>)
16rp
11a + этил-(2H-тетразол-5-илметил)амин + йодометан
<img file="00000295.jpg" he="60" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,07 (2)
452,24
16rq
11a + 1-(1H-тетразол-5-ил)этиламин + йодоэтан
<img file="00000296.jpg" he="61" wi="67" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,08 (2)
452,26
16rr
11a + 1-(1H-тетразол-5-ил)этиламин + йодоэтан
<img file="00000297.jpg" he="61" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,06 (2)
452,28
16rs
11a + C-(1H-тетразол-5-ил)метиламин + йодометан
<img file="00000298.jpg" he="61" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,01 (2)
424,26
16rt
7o + этил-(2H-тетразол-5-илметил)амин + йодометан
<img file="00000299.jpg" he="59" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1,16 (4)
456,15
№ соединения
Химическое наименование
16rp
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[этил-(2-метил-2H-тетразол-5-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16rq
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16rr
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-{[1-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)этил]амида} 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16rs
8-[((R)-1-фенилпропил)амид] 6-[(2-метил-2H-тетразол-5-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
16rt
6-{[(R)-1-(4-фторфенил)этил]амид} 8-[этил-(2-метил-2H-тетразол-5-илметил)амида] 3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты
[(R)-1-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 7-бром-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16ru)
+
К раствору [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16e) (200 мг, 0,43 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (76 мг, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 часов при 25°C. Затем добавляли избыток дихлорметана и смесь последовательно промывали водой, водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 200 мг (86%) [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 7-бром-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 3): Rt = 1,81 мин; m/z = 543,1 (M+H).
[(R)-1-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 7-хлор-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16rv)
+
Соединение получали из [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16e) и N-хлорсукцинимида аналогично синтезу соединения № 16ru. LC/MS (способ 3): Rt = 1,94 мин; m/z = 499,23 (M+H).
((R)-1-Фенилпропил)амид 7-хлор-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16rw)
+
Соединение получали из ((R)-1-фенилпропил)амида 6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16a) и N-хлорсукцинимида аналогично синтезу соединения № 16ru. LC/MS (способ 3): Rt = 1,86 мин; m/z = 430,22 (M+H).
[(R)-1-(6-Трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амид 7-метил-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16rx)
+
Раствор [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 7-бром-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (соединение № 16ru) (55 мг, 0,101 ммоль), тетраметилолова (101 мг, 0,57 ммоль) и тетракис(трифенилфосфино)палладия(0) (6 мг, 5 мкмоль) в диметилформамиде (2 мл) нагревали при 110°C при микроволновом излучении в течение 1 часа. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 45 мг (92%) [(R)-1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)пропил]амида 7-метил-6-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты. LC/MS (способ 3): Rt = 1,85 мин; m/z = 479,32 (M+H).
Бис-[((R)-1-фенилпропил)амид] 3,4-дигидро-2H-пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16ry)
Раствор сложного диэтилового эфира 5-хлор-1H-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты (500 мг, 2,035 ммоль; полученного способом, описанным в US 2004/0209886) в безводном ацетоне (6 мл) обрабатывали (3-бромпропокси)трет-бутилдиметилсиланом (1,063 г, 0,973 мл, 4,070 ммоль) и карбонатом цезия (663 мг, 2,035 ммоль) и перемешивали в течение 2,5 часов при 65°C. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Проводили разделение слоев и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали.
Часть полученного неочищенного сложного диэтилового эфира 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-5-хлор-1H-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты (110 мг, 0,263 ммоль) растворяли в смеси воды и изопропанола 1:1 (2 мл), добавляли гидроксид натрия (11,6 мг, 0,289 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой pH доводили до 6 0,1 M водной соляной кислотой и раствор отмывали смесью дихлорметана и изопропанола 3:1 с последующей лиофилизацией. Полученное белое твердое вещество использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Полученную неочищенную 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-5-хлор-1H-пиррол-2,4-дикарбоновую кислоту (50,0 мг, 0,138 ммоль) растворяли в диметилформамиде (2 мл) и последовательно добавляли 1-гидрокси-7-азабензотриазол (39,5 мг, 0,290 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (55,6 мг, 0,290 ммоль) и, через 10 мин, (R)-1-фенилпропиламин (39,2 мг, 0,290 ммоль). После перемешивания в течение 48 час при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]-5-хлор-1H-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Неочищенный бис-амид обрабатывали 4 M раствором соляной кислоты в диоксане (2 мл), перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, выпаривали и лиофилизировали из воды (10 мл).
+
Смесь полученного неочищенного бис-[((R)-1-фенилпропил)амид] 5-хлор-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты (31,0 мг, 0,064 ммоль) и карбоната цезия (21,0 мг, 0,064 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение периода 5,5 часов до расходования всего исходного вещества. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с градиентом воды/ацетонитрила. Содержащие продукт фракции выпаривали и лиофилизировали из воды (10 мл). Выделяли 2,5 мг бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-2H-пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты в виде белого порошка. LC/MS (способ 4): Rt = 1,30 мин; m/z = 446,24 (M+H).
Бис-[((S)-1-фенилпропил)амид] 3,4-дигидро-2H-пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты (соединение № 16rz)
+
6,0 мг бис-[((S)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-2H-пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты получали аналогично получению бис-[((R)-1-фенилпропил)амида] 3,4-дигидро-2H-пирроло[2,1-b][1,3]оксазин-6,8-дикарбоновой кислоты, начиная со сложного диэтилового эфира 5-бром-1H-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты (354 мг, 1,22 ммоль; полученного способом, описанным в US 2004/0209886) и (S)-1-фенилпропиламина (284 мг, 2,10 ммоль). LC/MS (способ 4): Rt = 1,31 мин; m/z = 446,24 (M+H).
Определение активности в отношении каналов TASK-1 в ооцитах Xenopus
50
Каналы TASK-1 человека экспрессировали в ооцитах Xenopus. Для этой цели выделяли ооциты у Xenopus laevis и лишали фолликулов. Затем в ооциты инъецировали кодирующую TASK-1 РНК, синтезированную in vitro. Через двое суток экспрессии белка TASK-1, измеряли токи TASK-1 посредством двухмикроэлектродной фиксации потенциала. Данные получали и анализировали с использованием усилителя TEC-10cx (NPI Electronic, Tamm, Germany), соединенного с интерфейсом ITC-16 (Instrutech Corp., Long Island, USA), и программного обеспечения Pulse (HEKA Elektronik, Lambrecht, Germany). Ооциты фиксировали на -90 мВ и опосредуемые TASK-1 токи измеряли в течение 500 мс импульсов напряжения до 40 мВ. Ооциты непрерывно перфузировали буфером ND96, содержащим 96 мМ хлорид натрия, 2 мМ хлорид калия, 1,8 мМ хлорид кальция, 1 мМ хлорид магния, 5 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфоновую кислоту (HEPES; pH доведенный до 7,4 гидроксидом натрия). Все эксперименты проводили при комнатной температуре. Тестируемые соединения последовательно добавляли в омывающий раствор в возрастающих концентрациях. Действие соединений рассчитывали как процент ингибирования контрольного тока TASK-1 перед добавлением соединения. Посредством аппроксимации данных в общее уравнение "доза-ответ" получали значения IC.
50
В таблицах 14 и 15 приведена активность, определенная в этом анализе с использованием соединений формулы I из приведенных выше примеров (значения IC в мкМ для ингибирования TASK-1 в таблице 14; ингибирование TASK-1 в процентах при концентрации соединения 5 мкМ в таблице 15).
(a) при 10 мкМ
Исследование периода рефракторности и чувствительности левого предсердия у свиньи
Соединения тестировали на продление периода рефракторности и противоаритмическую активность на предсердие анестезированной свиньи, как описано в Knobloch K. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2002, 366, 482-487. В настоящем разделе противоаритмическое действие относится к ингибированию возникновения эпизодов предсердных аритмий, которые индуцированы преждевременно прикладываемым экстрастимулом (S2) в левом предсердии (= восприимчивость левого предсердия). Продление периода рефракторности (рефракторности) выражают как процентное увеличение значение периода рефракторности через 15 мин после окончания введения тестируемого соединения в сравнении с исходным уровнем перед введением. Средние значения продления периода рефракторности представлены для трех частот (150/мин, 200/мин и 250/мин). Значение ингибирования восприимчивости левого предсердия (ингибирование эпизодов аритмий) в процентах относится к трем измерениям (три момента времени) перед введением тестируемого соединения в сравнении по меньшей мере с тремя измерениями в течение первого часа после введения.
В таблице 16, представлено действие соединений формулы I из приведенных выше примеров на период рефракторности левого предсердия и их противоаритмическая активность у анестезированной свиньи после внутривенного (в/в) введения желаемой дозы.
Таблица 16
№ соед.
% Продление периода рефракторности левого предсердия
% Ингибирования восприимчивости левого предсердия
Доза
Способ в/в введения
16a
40
91
0,3 мг/кг
инфузия в течение 1 часа
16b
21
91
0,3 мг/кг
болюсная инъекция
16c
12
65
0,03 мг/кг
болюсная инъекция
16d
24
100
0,3 мг/кг
болюсная инъекция
16e
38
84
0,3 мг/кг
инфузия в течение 1 часа
16f
19
73
1,0 мг/кг
болюсная инъекция
16g
19
100
0,3 мг/кг
болюсная инъекция
16h
42
97
0,1 мг/кг
инфузия в течение 1 часа
16o
45
71
0,3 мг/кг
болюсная инъекция
Действие на способность верхних дыхательных путей к коллапсу у свиньи
Фармакологическая эффективность против обструктивного апноэ исследовали у анестезированных хлоралозой-уретаном свиней (диапазон масс от 20 до 35 кг), модели обструктивного апноэ на больших животных. Прикладывали отрицательное давление, создаваемое устройством отрицательного давления, с использованием канюли в верхней части трахеи по меньшей мере в течение трех вдохов так, что верхние дыхательные пути подвергались действию отрицательного давления, создаваемого устройством. Это вызывало коллапс верхних дыхательных путей как при обструктивном апноэ у контрольных животных, обработанных только носителем, и у животных в группе с обработкой до введения тестируемого соединения (исходное состояние). Для вызова коллапса верхних дыхательных путей использовали различные уровни отрицательного давления (-5 кПа, -10 кПа и -15 кПа). Эти воздействия отрицательным давлением повторяли несколько раз перед введением носителя или тестируемого соединения и с регулярными интервалами после введения носителя или тестируемого соединения. Являлись ли верхние дыхательные пути коллапсированными или оставались открытыми, оценивали посредством измерения воздушного потока и по давлению в трахее в канюле, вставленной в верхнюю трахею. В случае, когда верхние дыхательные пути коллапсировали под действием отрицательного давления, воздушный поток в устройство отрицательного давления оставался близким к нулю. В качестве второго параметра отрицательное давление, создаваемое устройством при коллапсе верхних дыхательных путей, аппроксимировало давление в трахее. Тестируемые соединения вводили посредством внутривенной болюсной инъекции. После введения эффективного тестируемого соединения верхние дыхательные пути оставались открытыми при воздействии отрицательного давления, т.е. не коллапсировали, на что указывает воздушный поток в устройство отрицательного давления и тот факт, что давление в трахее в этот момент аппроксимировало атмосферное давление в фазе вдоха, когда активированы мышцы верхних дыхательных путей. У обработанных носителем контролей коллапс верхних дыхательных путей наступал при каждом воздействии отрицательного давления при -5 кПа, -10 кПа и -15 кПа.
В таблице 17 представлено время после введения соединений формулы I из приведенных выше примеров в течение которого не происходило коллапса верхних дыхательных путей (время ингибирования способности к коллапсу) при отрицательном давлении -15 кПа. Данные демонстрируют эффективность соединений в отношении ингибирования способности к коллапсу.
Таблица 17
№ соед.
Время ингибирования способности к коллапсу (при -15 кПа)
Доза
Количество животных
16i
в течение 90 мин
10 мкг/кг
2
16j
в течение 120 мин
100 мкг/кг
2
16k
в течение >240 мин
100 мкг/кг
2
16l
в течение >120 мин
100 мкг/кг
2
16n
в течение 120 мин
100 мкг/кг
2
Определение действия на каналы hERG в клетках CHO
Kr
50
Ингибирование калиевых каналов hERG (ген человека родственный гену Ether-a-go-go) является нежелательным так как это приводит к опасным аритмиям. Действие соединений формулы I на клонированные сердечные каналы hERG человека оценивали в модели in vitro с использованием способа фиксации потенциала technique в целой клетке. Клетки CHO (яичника китайского хомяка), стабильно экспрессирующие hERG, калиевые каналы, лежащие в основе токов I в сердце человека, выращивали в среде HAM F-12, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой, 1x пенициллином/стрептомицином и 500 мкг/мл G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) в атмосфере 95% воздуха и 5% диоксида углерода. Клетки, используемые для фиксации потенциала, высевали на стеклянные или пластиковые покровные стекла за 12-36 часов перед использованием. Токи через каналы hERG регистрировали при комнатной температуре с использованием полноклеточной конфигурации способа фиксации потенциала с использованием усилителя Axopatch 200B (Axon Instruments, Foster City, CA, USA). В кратком изложении, электроды (сопротивление от 3 до 6 МОм) изготавливали из стеклянных капиллярных трубок TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA) и наполняли пипеткой раствором (содержащим 120 мМ аспартат калия, 20 мМ хлорид калия, 4 мМ динатриевую соль аденозинтрифосфата, 5 мМ HEPES, 1 мМ хлорид магния; pH доведенный до 7,2 гидроксидом калия). Токи hERG инициировали импульсом положительного напряжения (20 мВ) с последующим отрицательным импульсом (-40 мВ) и регистрировали для автономных анализов. После того, как ток hERG из клетки, перфундируемой внешним раствором (содержащим 130 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид калия, 2,8 мМ ацетат натрия, 1 мМ хлорид магния, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозу, 1 мМ хлорид кальция; pH доведенный до 7,4 гидроксидом натрия) без тестируемого соединение, т.е. контрольным раствором, стабилизировался, клетку перфундировали внешним раствором, содержащим тестируемое соединение в конкретных концентрациях. Для каждой концентрации из каждой клетки измеряли пиковую амплитуду стационарного следового тока hERG при -40 мВ в пикоамперах (пА). Пиковую амплитуду в пА для каждой концентрации (до максимальной концентрации 10 мкМ) сравнивали с пиковой амплитудой для контрольного раствора из той же самой клетки и выражали в виде процентной величины от контроля. На основе процентных величин при нескольких концентрациях можно определять значения IC для ингибирования hERG.
50
В таблице 18 приведены значения IC в мкМ для ингибирования hERG, которые получены на основе измерений с соединениями формулы I из приводимых выше примеров. Данные демонстрируют, что соединения по существу лишены нежелательного ингибирования каналов hERG или обладают значительной селективностью в отношении ингибирования TASK-1 по сравнению с ингибированием hERG.
Таблица 18
№ соединения
Значение IC<sub>50</sub> [мкМ] для ингибирования hERG
16a
>10
16b
>10
16c
>10
16ci
приблизительно 10
16d
>10
16e
>10
16eb
>1
16f
>10
16g
>10
16h
>10
16i
>10
16j
>10
16k
>10
16l
>10
16n
>10
16o
>10