СТРУКТУРНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ АГРЕГАЦИИ α-СИНУКЛЕИНА

1. Композиция, содержащая по меньшей мере один ингибиторный пептид, который ингибирует агрегацию α-синуклеина (SEQ ID NO: 1) в результате связывания с остатками 68-78 α-синуклеина; где:
(a) указанный ингибиторный пептид содержит последовательность:
GAVVWGVTAVKK (SEQ ID NO: 3); или
RAVVTGVTAVAE (SEQ ID NO: 4); и
по меньшей мере одна из аминокислот в ингибиторном пептиде представляет собой не встречающуюся в природе аминокислоту; и/или
ингибиторный пептид связан с гетерологичным пептидным тэгом.
2. Композиция по п. 1, где ингибиторный пептид содержит последовательность:
GAVVWGVTAVKKKKK (SEQ ID NO: 5);
GAVVWGVTAVKKGRKKRRQRRRPQ (SEQ ID NO: 6); или
YGRKKRRQRRRAVVTGVTAVAE (SEQ ID NO: 7).
3. Композиция по п. 1, где не встречающаяся в природе аминокислота представляет собой по меньшей мере одну из:
D-аминокислоты; или
аминокислоты, содержащей фрагмент N-метильной группы.
4. Композиция по п. 1, где гетерологичный пептидный тэг содержит:
аминокислотную последовательность, которая повышает растворимость пептида;
аминокислотную последовательность, которая облегчает мониторинг пептида; и/или
аминокислотную последовательность, которая облегчает вхождение пептида в клетку млекопитающего.
5. Композиция по п. 4, где указанный гетерологичный пептидный тэг содержит:
множество аргининовых остатков;
множество лизиновых аминокислотных остатков; и/или
аминокислотную последовательность TAT.
6. Композиция по п. 1, где указанный ингибиторный пептид составляет от 6 до 30 аминокислот в длину.
7. Композиция по п. 1, где указанная композиция содержит множество ингибиторных пептидов.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая пептид по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, включающий эксципиент, стабилизирующий пептид.
9. Комплекс, содержащий α-синуклеин и пептидную композицию по п. 1.
10. Вектор экспрессии, кодирующий ингибиторный пептид по п. 1.
11. Способ получения пептида по п. 1, включающий его синтез химическим путем или его получение рекомбинантным путем.
12. Способ снижения или ингибирования агрегации α-синуклеина (SEQ ID NO: 1), включающий приведение амилоидных фибрилл α-синуклеина в контакт с ингибиторным пептидом по п. 1 в количестве, достаточном для снижения или ингибирования агрегации α-синуклеина.
13. Способ по п. 12, где амилоидные фибриллы α-синуклеина находятся в среде in vivo.
14. Способ модуляции размера или скорости роста амилоидных фибрилл α-синуклеина, или скорости распространения амилоидных фибрилл α-синуклеина, включающий:
приведение фибриллы в контакт с некоторым количеством ингибиторного пептида по п. 1 в среде, в которой ингибиторный пептид контактирует с остатками 68-78 α-синуклеина или остатками 47-56;
таким образом, что амилоидная фибрилла α-синуклеина, с которой осуществляется контакт, демонстрирует измененный размер или скорость роста.
15. Способ наблюдения наличия или отсутствия амилоидых фибрилл α-синуклеина в биологическом образце, включающий:
(a) комбинирование биологического образца с пептидом, который связывается с остатками 68-78 α-синуклеина;
(b) обеспечение связывания пептида с амилоидными фибриллами α-синуклеина, которые могут присутствовать в биологическом образце; и
мониторинга комбинации (b) в отношении наличия комплексов, образованных между амилоидными фибриллами α-синуклеина и указанным пептидом; при этом наличие указанных комплексов указывает на наличие амилоидных фибрилл α-синуклеина в биологическом образце с помощью МРТ (MRI) или ПЭТ (PET) или другого метода визуализации.
16. Способ по п. 15, где наличие комплексов, образованных между амилоидными фибриллами α-синуклеина и пептидом, контролируется с помощью детектируемой метки, которая связана с пептидом.
17. Способ по п. 16, где детектируемая метка содержит гетерологичный пептидный тэг.
18. Способ по п. 15, где пептид содержит последовательность:
GAVVWGVTAVKK (SEQ ID NO: 3); или
RAVVTGVTAVAE (SEQ ID NO: 4).
19. Способ по п. 15, где способ осуществляют с использованием биологического образца, полученного от индивидуума с подозрением на то, что он страдает болезнью Паркинсона.
20. Модифицированный пептид, содержащий пептид, выбранный из
GAVVWGVTAVKK (SEQ ID NO: 3); и
RAVVTGVTAVAE (SEQ ID NO: 4); и
при этом по меньшей мере одна из аминокислот в пептиде содержит по меньшей мере один метилированный аминокислотный остаток.