Способ прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего возраста с гнойным менингитом
METHOD FOR PREDICTING COGNITIVE IMPAIRMENT IN YOUNG CHILDREN WITH PURULENT MENINGITIS

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональным методам диагностики, и может найти широкое применение в клинической практике как в инфекционных стационарах, так и в неврологических отделениях, для прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста с гнойным менингитом.
Гнойные менингиты (ГМ) у детей являются ургентной неврологической патологией, характеризующейся синдромом интоксикации, общемозговой и менингеальной симптоматикой, тяжесть течения и развитие интракраниальных осложнений при ГМ коррелируют с неблагоприятным исходом в виде стойкого неврологического и когнитивного дефицита, что обусловлено повреждением паренхимы и оболочек головного мозга в остром периоде заболевания. Развитие когнитивных нарушений у детей, перенесших ГМ в раннем детском возрасте, зависит от вирулентности и вида инфекционного агента, компенсаторных возможностей макрорганизма, возраста и преморбидного фона (перинатальная патология центральной нервной системы или ЦНС увеличивает риск нарушения психоневрологического развития) пациента, а также от степени тяжести, сроков диагностики, своевременности и адекватности терапии заболевания. Под когнитивными нарушениями понимается нарушение сложных функций головного мозга (гнозис, праксис, память, речь, интеллект), обеспечивающих процесс рационального познания мира и целенаправленного с ним взаимодействия. Чаще всего у детей, перенесших ГМ, при нейропсихологическом тестировании определяются снижение произвольного внимания, кратковременной памяти, темпов психической активности. Когнитивные нарушения у детей требуют объективизации степени их выраженности (легкие, умеренные, тяжелые) путем использования различных диагностических нейропсихологических методик, выбор которых зависит, в первую очередь, от возраста ребенка (в частности, у детей раннего детского возраста используется метод «ГНОМ»). Крайне важным аспектом ведения пациентов в остром периоде ГМ является возможность прогнозирования когнитивных нарушений, развитие которых, в свою очередь, в дальнейшем может привести к существенному снижению качества жизни ребенка. Важным для формирования личности ребенка, его интеллектуального роста и поведения является нормальное развитие коммуникативной и познавательной функции речи, отставание в развитии речи, в том числе, могут быть обусловлены нарушением слуха (нейросенсорная тугоухость является одним из возможных осложнений ГМ). Для функциональной оценки проведения информации по слуховому нерву и проводящим стволовым путям используются акустические стволовые вызванные потенциалы (АСВП), которые являются эффективным способом ранней диагностики нейросенсорной тугоухости у детей с ГМ, однако их роль в прогнозировании когнитивных нарушений после перенесенного ГМ до настоящего времени не изучена.
Известен способ прогнозирования когнитивных нарушений в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы (патент №2470302 С1 от 20.12.2012), в котором предлагается определение нейротрофического фактора мозга в сыворотке крови, и при его значении до 600 мг/мл определяют высокий риск развития когнитивных нарушений. Недостатком данного метода является его инвазивность, исследование выполнено только на когорте взрослых пациентов, нет данных по чувствительности и специфичности выявляемых изменений, не используются нейрофизиологические методы исследования, соответственно данный метод невозможно использовать у детей с ГМ.
Известен способ использования АСВП у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) (Ефимов О.И., Ефимова В.Л., Рожков В.П., Рябчикова Н.А. Диагностическое значение акустических стволовых вызванных потенциалов мозга у детей с расстройствами аутистического спектра. Нейрокомпьютеры: разработка, применение. 2017;8:31-37). Авторами показано, что применение модифицированного стимула - короткого тонального сигнала (4 кГц) позволило по латентности VI пика (более 750 мс) установить замедление проведения слуховых сигналов у 76% детей с РАС. Авторы считают, что в патогенезе РАС важную роль могут играть нарушения обработки слуховых сигналов уже на уровне ствола мозга. Основным недостатком данного способа является отсутствие данных по исследованию показателей VI пика как у здоровых детей, так и у детей с ГМ, а также отсутствие данных по возможности использования данного метода для прогноза когнитивных нарушений.
Также известен способ оценки VI пика у детей с тяжелыми нарушениями речевого развития (как восприятие речи, так и речевое развитие) и РАС (Ефимова В.Л., Ефимов О.И., Николаева Е. И., Лысова И. А. Особенности акустических стволовых вызванных потенциалов у детей с рецептивными речевыми нарушениями. Вопросы психологии. 2019; 6:99-109). Проводился анализ VI пика с регистрацией АСВП по классической методике (в качестве стимуляции использовались щелчки), так и с использованием короткой тональной посылки, которая по частоте ближе к речевому диапазону. Авторами выявлена важная роль времени латентного периода пика VI справа: чем больше время латентного периода, тем хуже ребенок понимает речь и хуже развита его собственная речь, что предполагает нарушения на мезодиэнцефальном уровне. Основным недостатком, как и в предыдущем способе, является отсутствие данных по характеристике VI пика у здоровых детей и у детей с ГМ, также данный метод не обеспечивает точность прогноза речевых нарушений (нет данных по пороговому значению латентности, по чувствительности и специфичности выявляемых изменений).
Наиболее близким к предполагаемому способу аналогом является способ прогнозирования восстановления нарушенных функций после перенесенного острого бактериального менингита у детей (Войтенков В.Б., Вильниц А.А., Скрипченко Н.В. и др. Акустические стволовые вызванные потенциалы в прогнозировании восстановления нарушенных функций после перенесенного острого бактериального менингита у детей. Журнал инфектологии. 2016;8(3):53-58), где детям в остром периоде бактериального менингита проводят АСВП по стандартной методике с оценкой межпиковых интервалов I-III, III-V, I-V, амплитуды III, V пиков. Было определено, что замедление проведения по стволовым слуховым путям с удлинением продолжительности интервала I-III и I-V и снижение функциональной активности нейронов ядер стволового пути со снижением амплитуд III и V пиков при исследовании АСВП может применяться для прогнозирования характера течения периода восстановления у детей после перенесенного острого гнойного менингита. Недостатками способа являются отсутствие данных по VI пику у детей с ГМ, по чувствительности и специфичности выявленных изменений показателей АСВП в отношении прогноза психоневрологических осложнений в отдаленном периоде восстановления после перенесенного ГМ, соответственно данный метод не обеспечивает точности их прогноза. Стоит отметить, что в данной работе были получены данные по роли АСВП в прогнозировании неблагоприятного исхода, включавшего в себя сохранение выраженной атаксии, двигательного дефицита (парезов), симптоматической эпилепсии, интеллектуально-мнестических и речевых нарушений в периоде восстановления после перенесенного ГМ, соответственно комплексность подхода не позволяет использовать этот метод для прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста.
С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования когнитивных нарушений в остром периоде ГМ.
Технический результат, достигаемый в данном изобретении - повышение точности прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста после перенесенного ГМ за счет определения амплитуды визуализации VI пика.
Этот результат достигается тем, что путем проведения клинико-неврологического осмотра, выполнения нейровиуализации, акустических стволовых вызванных потенциалов (АСВП), у детей раннего детского возраста с гнойным менингитом, в остром периоде в первые 10 дней от начала заболевания проводят моноуральную одноэтапную стимуляцию короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью 110 дБ с использованием ушных телефонов, определяют амплитуду визуализации VI пика, и при значении амплитуды VI пика менее ≤0,09 мкВ прогнозируют развитие когнитивных нарушений
Занимаясь профессионально на протяжении многих лет диагностикой, лечением и прогнозированием исходов ГМ, мы обнаружили, что проведение клинико-неврологического осмотра, нейровизуализации и выполнение АСВП в первые 10 дней ГМ с определением визуализации амплитуды VI пика повышает точность прогноза когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста в восстановительном периоде после перенесенного ГМ. Возможность прогнозирования когнитивных нарушений в первые 10 дней от начала заболевания позволяет своевременно проводить коррекцию патогенетической терапии, что, в свою очередь, способствует минимизации степени выраженности когнитивных нарушений в восстановительном периоде после перенесенного ГМ.
Авторами впервые были получены и проанализированы нормативные параметры латентности и амплитуды VI пика в группе здоровых детей, который регистрируется в 98% случаев. В норме средние значения амплитуды VI пика у здоровых детей в возрасте 1-3 года составили 0,22±0,13 мкВ, латентности, соответственно, 7,02±0,27 мс.
Впервые авторами было обнаружено, что у детей раннего детского возраста в остром периоде ГМ достоверно снижается амплитуда и увеличивается латентность VI пика. Было доказано, что визуализация VI пика в остром периоде ГМ коррелирует с коэффициентом психологического развития (КПР), полученным при оценке психоневрологического статуса ребенка раннего детского возраста по методу «ГНОМ» в периоде реконвалесценции при диспансерном наблюдении за пациентами, перенесшими ГМ (исследование выполнялось в 2 года и 6 месяцев). Впервые авторами была оценена прогностическая значимость амплитуды VI пика в отношении развития когнитивных нарушений после перенесенного ГМ у детей раннего детского возраста, получено пороговое значение амплитуды VI пика в остром периоде ГМ в отношении прогноза когнитивных нарушений, а также были рассчитаны чувствительность и специфичность обнаруженных изменений.
Выбор предлагаемых клинико-анамнестических и нейрофункциональных показателей не был очевидным и был получен экспериментальным путем. Было обследовано 120 детей, из них 32 ребенка в остром периоде ГМ (до 10 дней от начала заболевания, в среднем, 2-3 сутки после поступления в стационар, 4-6 сутки от начала заболевания) и 88 здоровых детей. Дети с ГМ были госпитализированы и обследованы в условиях реанимационного отделения (ОРИТ) ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. Возраст детей с ГМ составил от 1 года до 2 лет, мальчиков 12, девочек 20, группа контроля была сопоставима по полу и возрасту. В клинико-неврологическом осмотре у всех детей с ГМ наблюдались общеинфекционная, общемозговая и менингеальная симптоматика. Диагноз «Гнойный менингит» был верифицирован с помощью лабораторных и нейровизуализационных методов (нейросонография, компьютерная томография и/или магнитно-резонансная томография). Всем детям были выполнены АСВП по стандартной методике путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов. Далее проводился анализ полученных пиков, а именно визуализация VI пика, показатели его латентности и амплитуды. VI пик не регистрировался в 40% случаев детей с ГМ (19 человек). Средние значения амплитуды VI пика составили 0,09±0,06 мкВ, латентности 7,8±0,63 мс. За детьми с перенесенным ГМ после выписки из стационара проводилось диспансерное наблюдение, в процессе которого для выявления и объективизации степени когнитивных нарушений в 2 года и 6 месяцев проводилось нейропсихологическое тестирование с использованием метода «ГНОМ», по результатам которого рассчитывался КПР. Далее были определены группы детей без признаков отставания в нейропсихологическом развитии (КПР 90-110 баллов) и группа детей с когнитивными нарушениями (КПР менее 80 баллов). Авторами была проведена статистическая обработка полученных данных с использованием t-критерия Стьюдента (программа Statistica 10) для оценки значимости разницы показателей между группой детей с ГМ и здоровыми детьми (при уровне р<005); ROC-анализа (MedCalc) с определением прогностической значимости показателей VI пика, их чувствительности и специфичности, предсказательной способности в отношении развития когнитивных нарушений у детей, а именно КПР менее 80 баллов по методу «ГНОМ» в возрасте 2 года 6 месяцев. В результате были получены достоверное снижение амплитуды и повышение латентности VI пика у детей в остром периоде ГМ. По данным ROC-анализа получено пороговое значение амплитуды VI пика (0,09 мкВ), которое с чувствительностью 90% и специфичностью 60% (площадь AUROC 0,7 или хорошая предсказательная способность модели) свидетельствует о развитии когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста в период диспансерного наблюдения после перенесенного ГМ (КПР менее 80 баллов по методу «ГНОМ» в возрасте 2 года 6 месяцев) (фиг. 1).
Способ диагностики осуществляется следующим образом: детям в возрасте 1-2 лет в остром периоде ГМ в первые 10 дней от начала заболевания после проведения клинико-неврологического осмотра, нейровизуализации, регистрируют АСВП по стандартной методике с применением двухканальной системы регистрации. Нижняя полоса пропускания частот прибора была установлена 100 Гц (для исключения медленноволновой составляющей электроэнцефалограммы), верхняя - 5 кГц, импеданс - не более 5 кОм. Короткие звуковые щелчки с частотой 12 Гц и интенсивностью 110 дБ подавались моноурально одноэтапно через ушные телефоны. Активные электроды располагались на сосцевидных отростках (точки M1 и М2). Референтный электрод располагался в точке Cz согласно Международной системе размещения электродов «10-20», заземляющий электрод - в точке Fpz. Эпоха анализа - 10 мс, число усреднений - 2000. Далее проводится анализ регистрации VI пика: его наличие, показатели латентности (мс) и амплитуды (мкВ). Амплитуда VI пика менее 0,09 мкВ в первые 10 дней от начала ГМ ассоциирована с развитием когнитивных нарушений в восстановительном периоде после перенесенного ГМ (КПР менее 80 баллов к 2 годам и 6 месяцам; чувствительность 90%, специфичность 60%).
В доступной нам литературе подобных способов прогнозирования когнитивных нарушений у детей с ГМ не обнаружено. Новизна и неочевидность дополнительного анализа визуализации амплитуды VI пика, полученного в результате выполнения АСВП, позволяют нам представить способ, как заявочный материал на изобретение.
Эффективность предполагаемого способа прогнозирования когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста с ГМ может быть подтверждена следующими примерами.
Пример №1.
Пациент М., 1 год 10 месяцев, поступил в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 2-е сутки от начала заболевания с жалобами на сонливость, вялость, вынужденное положение тела, лихорадку до 39,6°С. Ранний анамнез не отягощен. За два дня до поступления появилась лихорадка до 39,6°С, прием антипиретиков до 3-4 раз с минимальным эффектом, присоединилась рвота до 8 раз за сутки. За день до поступления сохранялась многократная рвота, появилась вынужденная поза, сонливость. Накануне поступления отмечалось нарастание сонливости, в связи с чем был госпитализирован по тяжести состояния в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). При клинико-неврологическом осмотре в день поступления: субфебрилитет 38,1°С, состояние тяжелое за счет неврологической симптоматики (оглушение по шкале ком Глазго 13-14 баллов, резкоположительные менингеальные симптомы, признаков очаговой симптоматики не выявлено), объективный статус по возрасту. Лабораторно: лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до юных форм, анемия легкой степени, не требующая гемотрансфузии. По клинико-анамнестическим данным был установлен диагноз: «Бактериальный гнойный менингит неуточненной этиологии». Пациенту назначена антибактериальная, дегидратационная, нейрометаболическая, терапия, на следующий день после поступления (3-ий д.б.) в связи с нарастанием отека головного мозга планово переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), седатирован тиопенталом натрия 5 мг/кг/час. На 2-ой день госпитализации (4-ый д.б.) лабораторно (методом ПЦР крови и ликвора) подтверждена этиология заболевания - менигококк группы С. На 3-ий день госпитализации (5-ый д.б.) пациенту выполнена компьютерная томография головного мозга: «Картина неравномерного расширения субарахноидального пространства лобных и теменных долей вероятно воспалительного генеза». На 2-ой день госпитализации (4-ый д.б.) пациенту были выполнены АСВП путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов, по результатам которых амплитуда VI пика составила 0,04 мкВ (фиг. 2). За время пребывания в стационаре получал комплексное лечение согласно клиническим рекомендациям по ведению детей с менингококковой инфекцией (в т.ч. инфузионная терапия по протоколу ОРИТ, респираторная поддержка в режиме нормовентиляции на фоне седации тиопенталом натрия, противоотечная, антибактериальная, антикоагуляционная, иммунокорригирующая, противовирусная, нейрометаболическая терапия). На ИВЛ находился 5 дней, на фоне проводимой терапии отмечалось улучшение состояния (регресс очаговой и менингеальной симптоматики, по данным нейросонографии регресс признаков отека головного мозга и внутричерепной гипертензии, также улучшение лабораторных показателей крови), на 11-ый день госпитализации был переведен в профильное отделение, продолжал получать плановую терапию, был выписан на 28 д.б. Во время диспансерного наблюдения в 2 года и 6 месяцев (через 8 месяцев после перенесенного ГМ) было выполнено нейропсихологическое тестирование по методу «ГНОМ»: КПР 75, нарушение нервно-психического развития в моторной, эмоционально-волевой, поведенческой сфере». У пациента отмечались когнитивные нарушения (задержка речевого развития, синдром дефицита внимания и гиперактивности), было рекомендовано обращение к детскому неврологу и психиатру, занятия с дефектологом.
Пример №2. Пациент Н., 1 год 11 месяцев, поступил в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 3-е сутки от дебюта заболевания. Жалобы при поступлении: снижение аппетита, вялость, слабость, многократную рвоту, не приносящую облегчение, лихорадку до 39,9С. Ранний анамнез без особенностей. Известно, что за 10 дней до госпитализации перенес ОРВИ (слабовыраженные катаральные явления, субфебрильная лихорадка 1 день), лечился амбулаторно без назначения антибактериальной терапии, выписан с регрессом жалоб. Из анамнеза заболевания: за три дня до госпитализации утром мама отметила появление вялости и снижение аппетита, подъем температуры до субфебрильных цифр с некоторым улучшением на фоне приема антипиретиков. На следующий день повышение температуры до фебрильных цифр, затем утром в день госпитализации появилась многократная рвота, нарастание сонливости, в связи с чем госпитализирован по состоянию тяжести в ОРИТ. При поступлении в клинико-неврологическом осмотре: состояние тяжелое, температура 39,3°С, легкое оглушение, положительные менингеальные симптомы (Кернига, ригидность затылочных мышц). Медикаментозно седатирован. Лабораторно: нейтрофилез без лейкоцитоза, анемия легкой степени, увеличение С-реактивного белка до 140 г/л. По ПЦР крови выделен Haemoplilus influenzae. Установлен диагноз: «Генерализованная форма бактериальной инфекции (по ПЦР крови Haemoplilus influenzae) с преимущественным поражением ЦНС (бактериальный гнойный менингит), осложненным отеком головного мозга, внутричерепной гипертензией». По данным нейросонографии (3 д.б.) - без признаков патологических изменений, смещения срединных структур, нарушения проходимости ликворных путей, расширения желудочков на момент поступления, в динамике отмечалось некоторое расширение желудочков. УЗИ зрительных нервов с оболочками - без признаков расширения (до 5 мм с двух сторон). На 3-ий день госпитализации (6-ой д.б.) выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга: «MP-признаки менингита. Объемных образований головного мозга не выявлено». На 4-ый день госпитализации выполнены АСВП (7-ой д.б.) путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов, по результатам которых с двух сторон VI пик не был зарегистрирован. Проводилась комплексная терапия (ИВЛ и медикаментозная седация, инфузионная, антибактериальная, противоотечная, иммунокрррегирующая, противовирусная, нейропротекторная, посиндромная терапия) с последующим постепенным улучшением состояния. Выписан на 29-ый день болезни с клинико-лабораторным улучшением. Во время диспансерного наблюдения в 2 года и 6 месяцев (через 7 месяцев после перенесенного ГМ) было выполнено нейропсихологическое тестирование по методу «ГНОМ»: КПР 70, нарушение нервно-психического развития в моторной, эмоционально-волевой, познавательной и поведенческой сфере». У пациента отмечалась задержка речевого и моторного развития, было рекомендовано обращение к детскому неврологу и психиатру, занятия с дефектологом.
Пример №3. Пациентка Л., 1 год 9 месяцев, поступила в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России на 2-е сутки от начала заболевания с жалобами на плохо купируемую антипиретиками лихорадку максимально до 40°С, нарастание вялости и сонливости, повторную рвоту. Ранний анамнез не отягощен, беременность и роды протекали без особенностей, росла и развивалась по возрасту. Из анамнеза заболевания известно, что первично появились жалобы на повышение температуры до фебрильных цифр, слабость и трехкратную рвоту, не приносящую облегчение, на 2 д.б. жалобы сохранялись, стала отказываться от еды, наросла сонливость, в связи с чем была госпитализирована. При поступлении: состояние тяжелое за счет неврологической симптоматики (сознание в степени легкого оглушения, положительные менингеальные синдромы), синдрома интоксикации. По результатам клинико-неврологического осмотра и лабораторного обследования (синдром системного воспалительного ответа, в ликворе плеоцитоз 2805×106/л, ПЦР крови и ликвора - Менингококк группы С) был установлен окончательный диагноз «Менингококковая инфекция, генерализованная форма. Бактериальный гнойный менингит (ПЦР крови и ликвора)». По данным нейросонографии (2 сутки госпитализации) признаков патологических изменений, смещения срединных структур, нарушения проходимости ликворных путей, расширения желудочков не выявлено, По УЗИ зрительных нервов «зрительные нервы с оболочками не расширены, слева до 4,8 мм, справа до 4,6 мм». АСВП были выполнены на 2-е сутки госпитализации (3 д.б.) путем моноуральной одноэтапной стимуляции короткими щелчками с частотой 12 Гц и интенсивностью ПО дБ с использованием ушных телефонов, по результатам которых с двух сторон зарегистрирован устойчивый VI пик амплитудой 0,53 мкВ (фиг. 3). На фоне комплексной терапии (антибактериальной, дегидратационной, нейрометаболической) отмечена положительная динамика в виде стабилизации состояния, санации ликвора. Пациентка выписана с клинико-лабораторным выздоровлением на 24 д.б. под диспансерное наблюдение по месту жительства. В 2 года и 6 месяцев было выполнено нейропсихологическое тестирование по методу «ГНОМ»: «КПР 100, нормальное нервно-психическое развитие». Психоневрологическое развитие соответствовало возрасту.
Таким образом, представленный способ демонстрирует свою информативность и достоверность даже в условиях ОРИТ на фоне тяжелого состояния пациента раннего детского возраста позволяет прогнозировать развитие когнитивных нарушений после перенесенного ГМ.
Данный способ может найти применение в широкой клинической практике для прогнозирования развития когнитивных нарушений у детей раннего детского возраста в остром периоде ГМ. Возможность прогнозирования когнитивных нарушений в первые 10 дней от начала заболевания позволяет своевременно проводить коррекцию патогенетической терапии, что, в свою очередь, способствует минимизации степени выраженности когнитивных нарушений в восстановительном периоде после перенесенного ГМ и улучшению исходов заболевания.