Программированные роды и метаболомный гомеостаз при гестационном сахарном диабете

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Программированные роды и метаболомный гомеостаз при гестаиионном сахарном диабете

Савичева А.М.1, Папышева О.В.2, Старцева Н.М.1, Ордиянц И.М.1

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва ! ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) определена Всемирной организацией здравоохранения как эпидемия неинфекционного характера. В 2017 г. РФ вошла в топ-10 стран мира по распространенности СД, а число больных СД составило 8,5 млн. Цель исследования - оценить влияние метаболомного гемостаза на улучшение перинатальных исходов программированных родов у пациенток с гестационным сахарным диабетом на инсулинотерапии (ГСД НИ) для оптимизации сроков и методов родоразрешения. Работа проводилась на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы (отделение патологии беременных). Методом «копия-пара» выделены основная группа беременных с ГСД НИ и группа сравнения (всего 110 пациенток). Полученные результаты позволяют сделать вывод, что применение дифференцированного подхода к программированию родов не только снижает частоту кесарева сечения, но и улучшает перинатальное здоровье будущего поколения. Аномально высокое содержание выявленных метаболитов в настоящем исследовании впоследствии может стать основой для создания экспресс-метода прогнозирования акушерских осложнений, декомпенсации ГСД, плацентарной недостаточности и ухудшения состояния плода при ГСД, включая диабетическую фетопатию.

Ключевые слова:

сахарный диабет, осложнения беременности, плацентарная недостаточность, диабетическая фетопатия, перинатальные исходы, метаболом

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 3. Приложение. С. 46-50.

сЫ: 10.24411/2303-9698-2018-13907. Статья поступила в редакцию: 01.12.2018. Принята в печать: 25.12.2018.

Programmed delivery and metabolomic homeostasis in gestational diabetes mellitus

Savicheva A.M.1, Papysheva O.V.2, 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

Startseva N.M.1, Ordiyants I.M.1 2 City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman, Moscow

Diabetes mellitus is an endocrine pathology defined by the world Health Organization (WHO) as an epidemic of non-infectious disease. In 2017, the Russian Federation entered the top 10 countries for prevalence of diabetes, and the number of patients with diabetes was 8.5 million. The aim of the study is to improve perinatal outcomes of programmed labor in patients with diabetes mellitus by optimizing the timing and method of delivery. The work was carried out at the Department of obstetrics and gynecology with the course of perinatology of the Peoples' Friendship University of Russia peoples City Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman of Moscow (Department of pathology of pregnant women). The copy-pair method was used to distinguish the main group of pregnant women with diabetes mellitus and the comparison group (110 patients in total). The results obtained allow us to conclude that the application

of a differentiated approach to the programming of childbirth, not only reduces the frequency of cesarean section, but also improves the perinatal health of the future generation. The abnormal high content of the identified metabolites in this study may subsequently become the basis for the creation of a rapid method for predicting obstetric complications, decompensation of diabetes mellitus, placental insufficiency and fetal deterioration in diabetes mellitus, including diabetic fetopathy.

Keywords:

diabetes mellitus, pregnancy complications, placental insufficiency, diabetic fetopathy, perinatal outcomes, metabolom

Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3). Supplement: 46-50.

doi: 10.24411/2303-9698-2018-13907. Received: 01.12.2018. Accepted: 25.12.2018.

Заболевание сахарным диабетом (СД) определено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как эпидемия неинфекционного характера [1, 2]. В 2017 г. РФ вошла в топ-10 стран мира по распространенности СД, а число больных СД составило 8,5 млн. При этом необходимо отметить, что доля детей и подростков - основного репродуктивного потенциала каждой страны - составляет 20-50% всех заболевших [3, 4].

Высокая распространенность СД во всем мире обусловливает актуальность научных исследований и решение практических задач по ведению беременности и родов при гестационном сахарном диабете (ГСД), распространенность которого в мире достигает 20% и в среднем составляет около 7% [1, 5]. Это глобальная проблема, объединяющая специалистов различных медицинских специальностей, так как ГСД является одной из основных причин материнских и перинатальных осложнений [3, 5-8]. При ГСД значимо повышаются риски развития преэклампсии, преждевременных родов, оперативного родоразрешения (24,1-57,4%) [9, 10]; кроме того, ГСД негативно влияет на плод, формируя плацентарную недостаточность, симптомокомплекс диабетической фетопатии (ДФ), приводящей к неблагоприятным перинатальным исходам, вплоть до гибели плода [3-5, 11].

Частота кесарева сечения при ГСД также снизилась после исследования НАРО и внедрения рекомендаций IADPSG [7, 12]. Весьма разноречивы и дискутабельны данные зарубежных и отечественных авторов по методам родоразрешения при ГСД на инсулинотерапии (ГСД НИ) и ДФ. Большинство исследователей, признавая приоритет за программированными родами (ПР) при ГСД НИ, настаивают на значительном расширении показаний к кесареву сечению при ГСД, требующем коррекции инсулином и ДФ [13-16]. Вместе с тем, по данным других авторов [12, 17], абдоминальное родоразрешение при ГСД не является методом выбора, оптимизирующим перинатальные исходы родов.

Поиск новых альтернативных методов по выявлению декомпенсации ГСД, прогнозированию исходов беременности крайне актуален. В связи с вышесказанным использование технологий «омикс», позволяющих получать новые предикторы гестационного неблагополучия, открывает новые перспективы в изучении ГСД, в том числе оптимизации сроков и методов родоразрешения и его последствий для матери и плода [18, 19].

Цель исследования - оценить влияние метаболомного гемостаза на улучшение перинатальных исходов ПР у пациенток с ГСД НИ для оптимизации сроков и методов родоразрешения.

Задачи исследования:

определить критерии для проведения программированных родов (ПР) у пациенток с ГСД НИ в зависимости от срока гестации;

определить оптимальные методы преиндукции и индукции родов пациенток с ГСД НИ;

провести анализ исходов ПР пациенток с ГСД НИ;

на основе изучения метаболомного гомеостаза оптимизировать сроки и методы родоразрешения у пациенток с ГСД НИ.

Исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН -ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы.

Всего обследованы 110 беременных в сроке 37-41 нед. Методом «копия-пара» выделены основная группа беременных с ГСД НИ и группа сравнения. Основную группу составили 60 беременных с ГСД НИ в сроке 37 нед гестации. Контрольную группу составили 50 беременных в том же сроке гестации. В зависимости от сроков и метода родоразрешения пациентки основной группы в дальнейшем были разделены на 4 подгруппы: I - пациентки, беременность которых закончилась путем ПР в сроке 38-39 нед; II - пациентки, беременность которых закончилась путем ПР в сроке 40-41 нед; III - пациентки, самостоятельно вступившие в роды (включая дородовое излитие вод) в сроке 38-40 нед: IV - пациентки, родоразрешенные путем кесарева сечения.

Критерии включения: самопроизвольно наступившая беременность, одноплодная беременность у пациенток с ГСД НИ.

Критерии исключения: многоплодная беременность, преэклампсия.

Методы исследования:

1. Клинико-статистический.

2. Клинико-лабораторный.

3. Статистическая обработка данных.

4. Высокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией

Результаты и обсуждение

Возраст обследованных женщин варьировал от 23 до 43 лет, составив в среднем в основной группе с ГСД НИ 32,3+1,36 года, в контрольной - 28,3+0,92 года (р<0,05). Индекс здоровья сопутствующей ГСД НИ соматической заболеваемости составил 1,85+0,1 для каждой пациентки, в отличие от контрольной группы - 0,86+0,1.

Основными критериями проведения программированных родов ГСД НИ являлись головное предлежание, перинатальный риск (по модифицированной шкале прогнозирования перинатальной заболеваемости <30 баллов), индекс амниотической жидкости <25 см, в случае антенатально диагностированной ДФ - отсутствие эхопризнаков, свидетельствующих о тяжести ДФ: гепатоспленомегалии, гипертрофии миокарда, толщина мягких тканей >3 мм.

В случае недостаточно «зрелых» родовых путей (<8 баллов по шкале Бишопа) применяли преиндукцию с помощью катетера Фолея. При «незрелой» шейке матки (<6 баллов по шкале Бишопа), отсутствии признаков ДФ в качестве первого этапа подготовки применяли мифепристон по 200 мг дважды через сутки, под контролем уровня гликемии и артериального давления с оценкой эффективности в течение 48 ч. Преиндукция потребовалась 77,0% пациенток в I подгруппе и 61% во II подгруппе соответственно. Преимущественным методом было интрацервикальное введение катетера Фолея.

Большинство беременных с ГСД, у которых применяли родовозбуждение, завершили роды через естественные родовые пути: проведено 37 (9,7%) операций кесарева сечения, что значительно ниже не только данных, приведенных в литературе (24,1-57,4%), но и в 2 раза ниже частоты кесарева сечения по роддому в целом (19,6,0%), по данным 2017 г.

Полученные результаты исследования метаболомного гомеостаза свидетельствуют о нарушениях у пациенток с ГСД НИ, особо выраженных в I и IV подгруппах. У 42% пациенток этих групп отмечены поздняя выявляемость ГСД и назначение инсулинотерапии после 37 нед. В I подгруппе зарегистрировано повышение аланина - 591+5,7 мкмоль/л; метионин - 39,8+2,4 мкмоль/л; фенилаланин - 103,24+5,4; тирозин - 82+4,2; валин - 271+2,8; лейцин + изолейцин -370+43,4 мкмоль/л. Можно предположить, что в I подгруппе отмечались более глубокие и длительные метаболические нарушения, приводящие к необратимым изменениям в плацентарном гомеостазе, вызывая субкомпенсацию плацентарной недостаточности и усугубляя тяжесть фетопатии, что подтвердилось данными клинического наблюдения во время беременности, потребовавшими досрочного родоразрешения в 38 нед путем ПР с тщательным наблюдением за состоянием матери и плода. В 14,7% случаев ПР закончились экстренным кесаревым сечением, что ниже, чем по всему роддому в целом (19,6%). Частота интранатального страдания плода, послужившего поводом к абдоминальному родоразрешению в ходе ПР, среди пациенток I подгруппы составила 20,6%. Основными показаниями к экстренному кесареву сечению послужили отсутствие эффекта от коррекции слабости родовой деятельности (47,3%), а также высокий интра-натальный прирост суммы баллов риска - 32,1,%. Большой процент слабости родовой деятельности можно связать

с отсутствием родовой доминанты в сроке 38 нед и в связи с этим неэффективности преиндукции и индукции родов.

IV подгруппа: повышение аланина - 623+3,7 мкмоль/л; метионин - 46,7+4,9; фенилаланин - 123,12+3,4; тирозин -89+4,2; валин - 343+2,8; лейцин + изолейцин - 410+ 23,4 мкмоль/л. Выраженные изменения представленных показателей в сочетании с клиническими проявлениями ПР, нестабильностью уровня гликемии, усугублением ДФ послужили показаниями к плановому кесареву сечению. Плановое кесарево сечение в сроке 38 нед составило 10,1%.

Наиболее благоприятные показатели метаболомного равновесия были получены во II подгруппе: аланин - 238+ 4,9 мкмоль/л; метионин - 26,3+3,6; фенилаланин - 66,3+5,4; тирозин - 78,4+6,1, лейцин + изолейцин - 284+32,4 мкмоль/л. Удовлетворительное состояние плода, отсутствие ДФ, стабильный уровень гликемии позволили максимально пролонгировать беременность до физиологического срока родов и провести ПР. Вышеописанные метаболиты сопоставимы с группой контроля (аланин - 204+2,4 мкмоль/л; метионин -24,3+7,1; фенилаланин - 61,3+3,2; тирозин - 69,4+3,1; лейцин + изолейцин - 232+22,4 мкмоль/л). Частота кесарева сечения была ниже и составила 9,1%. Основными показаниями к экстренному кесареву сечению послужили отсутствие эффекта от коррекции слабости родовой деятельности (31%), а также высокий интранатальный прирост суммы баллов риска (43%), декомпенсация плацентарной недостаточности (26%).

Умеренно выраженные изменения наблюдались в III подгруппе: повышение аланина - 421+4,2 мкмоль/л; метионин -31,4+2,1; фенилаланин - 79,6+3,4; тирозин - 78,4+6,4; лейцин + изолейцин - 284+27,4 мкмоль/л. Частота кесарева сечения в описываемой группе была в 1,6 раза выше, составляя (15,6%) (р<0,05, различия статистически значимы). Показания для экстренного кесарева сечения были сопоставимы с показателями I подгруппы.

При сравнении зависимости перинатальных исходов от сроков и методов родоразрешения у пациенток с ГСД НИ было выявлено следующее. У получавших инсулин респираторный дистресс-синдром новорожденных в 1,6 раза чаще встречался после планового кесарева сечения в сроке 3839 нед - 15 (197,0V), даже по сравнению с ПР, проведенными в этом же сроке - 22 (121,0 V) (различия статистически значимы, р<0,05). Показатели для II подгруппы в сроке 4041 нед - 5 (66,0V) (различия статистически значимы, р<0,05). Показатели для III подгруппы - 18 (110,0V) (различия статистически значимы, р<0,05). Также в основной группе значимо снизилось количество неонатальных гипогли-кемий у новорожденных после самопроизвольных и программированных родов по сравнению с кесаревыми сечениями. Можно предположить, что необходимый физиологический стресс, перенесенный в родах, способствовал лучшей адаптации и функциональной зрелости новорожденных.

Полученные результаты позволяют сделать вывод, что применение дифференцированного подхода к ПР не только снижает частоту кесарева сечения, но и улучшает перинатальное здоровье будущего поколения.

Аномальное высокое содержание перечисленных метаболитов, выявленное в настоящем исследовании, впоследствии может стать основой для создания экспресс-метода

прогнозирования акушерских осложнений, декомпенсации ГСД, плацентарной недостаточности и ухудшения состояния плода при ГСД, включая ДФ.

Выводы

1. Пациентки с ГСД НИ характеризуются низким индексом здоровья и отягощенным акушерско-гинекологиче-ским анамнезом.

2. Индукция родов более успешна, если она проводится ближе к физиологической дате родов.

3. Наилучшие результаты получены при использовании для преиндукции родов катетера Фолея и собственно индукции родов путем амниотомии при сроках, близких к физиологической дате родов.

4. Проведенный анализ состояния новорожденных позволяет считать ПР перинатально безопасным.

5. Выявленные изменения изученных метаболитов впоследствии могут стать основой для создания экспресс-метода прогнозирования декомпенсации ГСД НИ, формирования фетопатии, что поможет оптимизировать сроки и методы родоразрешения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Савичева Анна Михайловна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: ivanovaam@gmail.com

Папышева Ольга Виуленовна - кандидат медицинских наук, главный врач ГБУЗ «Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: viulen@mail.ru

Старцева Надежда Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-mail: n. startseva@yahoo.com

Ордиянц Ирина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: ordiyantc@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф., Титова Т.В., Головченко М.А. и др. Распространенность гестационного сахарного диабета в Московской области: результаты скрининга // Рос. вестн. акуш.-гин. 2012. № 4. С. 81-84.

2. Blumer I. Diabetes and pregnancy: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 4227-4249.

3. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. от имени рабочей группы. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4-10.

4. Billionnet C., Mitanchez D., Weill A, Nizard J. et al. Gestational diabetes and adverse perinatal outcomes from 716,152 births in France in 2012 // Diabetologia. 2017. Vol. 60, N 4. P. 636-644. doi: 10.1007/ s00125-017-4206-6.

5. Ali S., Dornhorst A. Diabetes in pregnancy: health risks and management // Postgrad. Med. J. 2011. Vol. 87, N 1028. P. 417-427.

6. Беттихер О.А., Зазерская И.Е., Попова П.В., Кустаров В.Н. Исходы индуцированных родов у пациенток с гестационным сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 158-163.

7. Бурумкулова Ф.Ф., Петрухин В.А. Гестационный сахарный диабет: вчера, сегодня, завтра // Тер. арх. 2014. № 10. С. 109-115.

8. Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации (протокол). М., 2014. 18 с.

9. International Diabetes Federation. Global guideline on pregnancy and diabetes. URL: http://www.idf.org/webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP. pdf.

10. NICE Guideline. Diabetes and pregnancy: management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period. URL: http://www.nice.org.uk/guidance/ng3/resources/diabetes-in-pregnancy-management-of-diabetes-and-its-complications-from-preconception-to-the-postnatal-period-51038446021.

11. Pereira T.J., Fonseca M.A., Campbell K.E., Moyce B.L. et al. Maternal obesity characterized by gestational diabetes increases the susceptibility of rat offspring to hepatic steatosis via a disrupted liver metabolome // J. Physiol. 2015. Vol. 593, pt 14. P. 3181-3197. doi: 10.1113/JP270429. PMCID: PMC4532536. Epub 2015 Jun 12.

12. Erjavec K., Poljicanin T., Matijevic R. Impact of the implementation of new WHO diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus on prevalence and perinatal outcomes: a population-based study // J. Pregnancy. 2016. Vol. 2016. Article ID 2670912. doi: 10.1155/2016/2670912.

13. Grabowska K., Stapinska-Syniec A., Saletra A., Jarmuzek P. et al. Labour in women with gestational diabetes mellitus // Ginekol. Pol. 2017. Vol. 88, N 2. P. 81-86. doi: 10.5603/GP.a2017.0016.

14. Derulle P. Quoi de neuf dans la prise en charge de la macroso-mia? // Ginecol. Obstet. Fertil. 2015. Vol. 43, N 9. P. 616-618.

15. Gaudet L., Wen S.W., Walker M. The combined effect of maternal obesity and fetal macrisomia on pregnancy outcomes // J. Obstet. Gynecol. Can. 2014. Vol. 36, N 9. P. 776-784.

16. Inocencio G., Braga A., Lima T., Vieira B. et al. Which factors influence the type of delivery and cesarean section rate in women with gestational diabetes? // J. Reprod. Med. 2015. Vol. 60, N 11-12. P. 529-534.

17. Alberico S., Erenbourg A., Hod M., Yogev Y. et al. Immediate delivery or expectant management in gestational diabetes at term: the

GINEXMAL randomised controlled trial // BJOG. 2017. Vol. 124, N 4. P. 669-677. doi: 10.1111/1471-0528.14389.

18. Atzori L., Griffin J.L., Noto A. et al. Metabolomics: a new approach to drug delivery in perinatology // Curr. Med. Chem. 2012. Vol. 19. P. 4654-4661.

19. Palmas F., Fattuoni C., Noto A., Barberini L. et al. The choice of amniotic fluid in metabolomics for the monitoring of fetus health // Expert Rev. Mol. Diagn. 2016. Vol. 16, N 4. P. 473-486. doi: 10.1586/14737159.2016. 1139456.

REFERENCES

1. Petrukhin V.A., Burumkulova F.F., Titova T.V., Golovchenko M.A. The prevalence of gestational diabetes in the Moscow region: screening results. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Messenger of Obstetrician-Gynecologist]. 2012; 4: 81-4.

2. Blumer I. Diabetes and pregnancy: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 4227-49.

3. Dedov I.I., Krasnopol'skiy V.I., Sukhikh G.T. Russian National Consensus Statement on gestational diabetes: diagnostics, treatment and postnatal care. Sakharnyy diabet [Diabetes Mellitus]. 2012; 4: 4-10.

4. Billionnet C., Mitanchez D., Weill A, Nizard J., et al. Gestational diabetes and adverse perinatal outcomes from 716,152 births in France in 2012. Diabetologia. 2017; 60 (4): 636-44. doi: 10.1007/s00125-017-4206-6.

5. Ali S., Dornhorst A. Diabetes in pregnancy: health risks and management. Postgrad. Med J. 2011; 87 (1028): 417-27.

6. Bettikher O.A., Zazerskaya I.E., Popova P.V., Kustarov V.N. A comparison of the clinical outcomes of induced and spontaneous labour in patients with gestational diabetes Sakharnyy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; 19

7. Burumkulova F.F., Petrukhin V.A. Gestational diabetes mellitus: Yesterday, today, tomorrow Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archives]. 2014; 10: 109-15.

8. Gestational diabetes mellitus: diagnosis, treatment, postpartum observation. Clinical recommendations

9. International Diabetes Federation. Global guideline on pregnancy and diabetes. URL: http://www.idf.org/webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP. pdf.

10. NICE Guideline. Diabetes and pregnancy: management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period. URL: http://www.nice.org.uk/guidance/ng3/resources/diabetes-in-pregnancy-

management-of-diabetes-and-its-complications-from-preconception-to-the-postnatal-period-51038446021.

11. Pereira T.J., Fonseca M.A., Campbell K.E., Moyce B.L., et al. Maternal obesity characterized by gestational diabetes increases the susceptibility of rat offspring to hepatic steatosis via a disrupted liver metabolome. J Physiol. 2015; 593 (pt 14): 3181-97. doi: 10.1113/JP270429. PMCID: PMC4532536. Epub 2015 Jun 12.

12. Erjavec K., Poljicanin T., Matijevic R. Impact of the implementation of new WHO diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus on prevalence and perinatal outcomes: a population-based study. J. Pregnancy. 2016; 2016. Article ID 2670912. doi: 10.1155/2016/2670912.

13. Grabowska K., Stapinska-Syniec A., Saletra A., Jarmuzek P., et al. Labour in women with gestational diabetes mellitus. Ginekol Pol. 2017; 88 (2): 81-6. doi: 10.5603/GP.a2017.0016.

14. Derulle P. Quoi de neuf dans la prise en charge de la macrosomia? Ginecol Obstet Fertil. 2015; 43 (9): 616-8.

15. Gaudet L., Wen S.W., Walker M. The combined effect of maternal obesity and fetal macrisomia on pregnancy outcomes. J Obstet Gynecol Can. 2014; 36 (9): 776-84.

16. Inocencio G., Braga A., Lima T., Vieira B., et al. Which factors influence the type of delivery and cesarean section rate in women with gesta-tional diabetes? J Reprod Med. 2015; Vol. 60 (11-12): 529-34.

17. Alberico S., Erenbourg A., Hod M., Yogev Y., et al. Immediate delivery or expectant management in gestational diabetes at term: the GINEXMAL randomised controlled trial. BJOG. 2017; 124 (4): 669-77. doi: 10.1111/1471-0528.14389.

18. Atzori L., Griffin J.L., Noto A., et al. Metabolomics: a new approach to drug delivery in perinatology. Curr Med Chem. 2012; 19: 4654-61.

19. Palmas F., Fattuoni C., Noto A., Barberini L., et al. The choice of amniotic fluid in metabolomics for the monitoring of fetus health. Expert Rev Mol Diagn. 2016; 16 (4) 473-86. doi: 10.1586/14737159.2016.1139456.