Врожденные и перинатальные инфекции: проблемы и решения

© М. А. Башмакова, А. М. Савичева

ВРОЖДЕННЫЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ: ПРОБЛЕМЫ И РЕШЕНИЯ

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН

УДК: 618.2-06:616.9

В статье рассматриваются основные проблемы диагностики и лечения перинатальных инфекций и обсуждаются пути их решения. Подчеркивается необходимость стандартизации подходов к ведению беременных женщин с инфекциями, потенциально опасными для плода и новорожденного, путем разработки и внедрения национального руководства по диагностике и лечению перинатальных инфекций.

Ключевые слова: перинатальные инфекции; врожденные инфекции; диагностика; лечение

Вопрос об инфекционных заболеваниях, возникающих у беременных, давно занимал умы не только специалистов в области акушерства и гинекологии, но также физиологов, эмбриологов и инфекционистов. Несомненный вред инфекций во время беременности как для организма женщины, так и для развивающегося плода сделал вопрос высоко значимым и особенно притягательным для глубокого изучения, когда выяснилось частое сочетание инфекционного поражения плода с формированием у него пороков развития. Нарушения нормального развития эмбриона более резко выражены при малом гестационном возрасте. Особенно четко проявляется эта особенность при вирусных инфекциях, в частности краснухе, цитомегалии, но также и некоторых протозойных инвазиях, например при токсоплазмозе. Однако и в тех случаях, когда заболевание матери не сопровождается проникновением возбудителя в организм плода, проявляется токсическое действие продуктов жизнедеятельности возбудителей инфекционного заболевания. Подробное изучение особенностей инфекционных заболеваний у беременных женщин выявило такие поражения эмбриона и плода, которые проявляются не сразу после рождения и даже не в детском возрасте, например, нарушения слуха или зрения, отклонения в психическом развитии, которые могут быть замечены уже во взрослом возрасте.

Считается, что внутриутробные инфекции передаются через плаценту, особый орган, который возникает в процессе развития беременности и в изучении которого так много было сделано Н. Л. Гармашовой. В подавляющем большинстве случаев, если не всегда, врожденные инфекции начинаются с поражения плаценты. Инфекционно-воспалительный процесс в плаценте и в оболочках плода неблагоприятно сказывается на жизнедеятельности плода, в частности, нарушает трансплацентарный обмен веществ, удовлетворяющий потребностям зародыша или плода. Плацентарная мембрана проницаема для антител и тем более для микроорганизмов, включая бактерии, простейшие, вирусы, поэтому патогенные микроорганизмы c током крови попадают в ворсины хориона плаценты, фиксируются в них и вызывают очаг воспаления.

К числу инфекционных агентов, которые могут передаваться трансплацентарным путем и вызывать серьезные врожденные инфекции плода и новорожденного, относятся вирусы иммунодефицита человека (HIV), гепатита В и С (HBV и HCV), цитомегалии (CMV), герпеса (HSV), краснухи (Rubella virus), парвовирус В19 (Parvovirus B19), вирус варицелла-зостер (Varicella zoster virus), а также возбудители сифилиса (Treponemapallidum), токсоплазмоза (Toxoplasma gondii) и ли-стериоза (Listeria monocytogenes). С 1944 г. после наблюдений Грегга о связи врожденных пороков сердца, катаракт и ряда других поражений с перенесенной во время беременности

Таблица 1

Пути передачи перинатальных инфекций

Патоген Способ передачи

Внутриутробный Интранатальный Постнатальный

Rubella virus ++ - +

Treponema pallidum ++ - -

Toxoplasma gondii ++ - -

CMV ++ ++ (G, H) +

Parvovirus B19 ++ - -

Varicella zoster virus + ++ (H) -

HIV ± ++ (H) +

HBV ± ++ (H) +

HCV ± ++ (H) -

HSV ± ++ (G, H) -

Chlamydia trachomatis - ++ (G) -

Neisseria gonorrhoeae - ++ (G) -

Listeria monocytogenes ++ + (G, H) -

GBS ± ++ (G, H) -

++ — основной способ передачи; + — возможный способ передачи; встречается реже; ± — описаны отдельные случаи; встречается крайне редко; --не описан для данной инфекции; G — инфицирование через генитальные секреты; Н — гематогенный способ передачи.

краснухой последовала серия работ, достаточно ярко охарактеризовавшая всю полноту повреждений плаценты и плода при краснухе у матери.

Периодически возникал повышенный интерес к так называемому тератогенному действию токсоплазм, вирусов краснухи, цитомегалии, герпеса. Возник термин TORCH, которым обозначили синдром у новорожденных детей, клинически сходный для всех перечисленных агентов: Т — токсоплазмоз, R — rubella (краснуха), С — cytomegalia (цитомегалия), Н - herpes (герпес).

В последние годы появились новые болезни, которых ранее не знало человечество: СПИД, заболевания, вызванные парвовирусом В19, гепатиты, отличные от типов А и В и обозначенные следующими буквами алфавита — C, D, E, G. Кроме того, с каждым годом наблюдается рост инфекций, передаваемых половым путем. Стал регистрироваться врожденный сифилис, врожденная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека. Сифилис был, впрочем, одной из первых врожденных инфекций, которая привлекла внимание не только врачей, но и простого населения, главным образом потому, что он имеет очень яркую клиническую картину.

Интранатальные инфекции передаются через инфицированные аногенитальные секреты и/или кровь матери при прохождении через родовые пути. Постнатальные инфекции возникают при

прямом контакте с инфицированной матерью или с молоком во время кормления грудью.

Наибольший риск, с точки зрения передачи ребенку во время родов и развития у него клинически выраженного заболевания, представляют стрептококки группы В (GBS) и возбудители урогенитальных инфекций, включая инфекции, передаваемые половым путем (HSV, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans). Деление возбудителей перинатальных инфекций на категории по способам передачи в определенной мере условно, так как некоторые патогены могут передаваться разными путями (табл. 1).

Однако выявление возбудителя той или иной инфекции у беременной далеко не всегда говорит о передаче его плоду. По данным разных авторов, риск передачи плоду хламидий составляет 5070 % [1], стрептококков группы В — 37 % [3, 7], парвовируса В19 — 50 0% [17], вирусов цитомега-лии и герпеса — 30-50 %% при первичной инфекции во время беременности [9, 18].

Почти все инфекции беременных женщин протекают бессимптомно. Диагностика бессимптомных заболеваний требует специально разработанных приемов для выявления микроорганизма-возбудителя заболевания или же специфического ответа организма на его присутствие. Разработаны и продолжают разрабатываться скрининговые

Таблица 1

Оценка результатов реакции с TORCH-антигенами

ДО 1£М Интерпретация результатов

- + Ранняя фаза острой инфекции

+ + Острая инфекция или обострение хронической инфекции

+ - Состояние иммунитета

- - Группа риска Нет иммунитета Опасность возникновения инфекции

программы, основанные на лабораторных тестах, которые позволяют выявить бессимптомно протекающее инфекционное заболевание [1, 5].

Примером скринингового исследования может служить диагностика бессимптомной бакте-риурии у беременных, поскольку присутствие в моче большого количества бактерий (более 105 микробных тел в одном миллилитре) свидетельствует о скрыто протекающем воспалительном заболевании мочевыводящих органов, требующем назначения антимикробного лечения.

На сегодняшний день в нашей стране не существует стандартов диагностики и профилактики перинатальных инфекций, не установлены алгоритмы диагностики и профилактики внутриутробных инфекций как на этапе предгравидар-ной подготовки, так и на раннем сроке беременности. Скрининг инфекций у беременных не всегда оправдан, не всегда существует взаимопонимание между акушерами-гинекологами, неонатоло-гами, врачами лабораторной службы по вопросам диагностики и профилактики внутриутробных инфекций.

В мировой практике имеются рекомендации по ведению женщин с той или иной конкретной инфекционной патологией, однако нам не удалось найти достаточно полного руководства по ведению пациентов с перинатальными инфекциями. Лишь в руководстве по перинатальным инфекциям Австралийского общества по инфекционным болезням, опубликованном в 2002 и переизданном в 2006 году, суммированы основные алгоритмы диагностики и профилактики внутриутробных инфекций [12]. В нем отмечено, что инфекции, в действительности опасные для плода, гораздо более редкое явление, чем страх перед этими инфекциями. В руководстве указаны критерии целесообразности скрининга беременных на наличие явных и скрытых инфекционных заболеваний. Скрининг следует проводить, если доказано, что инфекция матери может передаваться плоду и вызывать его поражение, если существует надежный скрининговый тест по их выявлению, если разработаны безопасные и эффективные меры минимизации риска передачи инфекции плоду и его инфицирования (меры профилактики). Скрининг без учета этих положений — бесполезная затрата времени, сил и денег.

Имеются программы скрининга, основанные на определении антител к распространенным микроорганизмам-возбудителям внутриутробных инфекций. Учитывается не только присутствие антител, но также класс иммуноглобулинов и авидность антител. В значительной степени это относится к определению иммуноглобулинов к возбудителям, составляющим так называемый TORCH-синдром у новорожденных детей [8, 13, 15, 14].

Известно, что для плода опасна первичная инфекция у матери, т. е. инфекция, впервые возникшая во время данной беременности [17]. Определение класса иммуноглобулинов G или М, а также авидности иммуноглобулинов G позволяет решить вопрос о времени заражения матери (табл. 2).

Наличие иммуноглобулинов М или одновременно М и G свидетельствует о недавнем инфицировании матери данным микроорганизмом. Наличие в крови матери только иммуноглобулинов М говорит об острой фазе заболевания, а наличие лишь иммуноглобулинов G — о заболевании в прошлом, что также свидетельствует о состоянии иммунитета. Группу риска составляют беременные, у которых отсутствуют как иммуноглобулины G, так и иммуноглобулины М. Именно у этих женщин возможно первичное инфицирование из-за отсутствия специфического иммунитета.

Следует особо подчеркнуть, что при беременности наличие антител класса М, возможно, является ложноположительным результатом вследствие перекрестной реакции с различными белками крови беременных. Поэтому при выявлении специфических антител класса М необходимо проводить повторное исследование с интервалом в 2 недели.

Колебания в количестве антител, возможность получения ложноположительных и ложноотрица-тельных реакций, в особенности показывающих наличие М-антител, побудили провести поиск более надежных способов уверенной диагностики первичной инфекции во время беременности и возможной трансмиссии возбудителя плоду. Универсальным методом, предложенным в 1993 г., стало определение авидности IgG, т. е. степени сродства антител к антигену и прочности образующегося комплекса

антиген-антитело. По одному образцу крови стало возможным подтвердить острую инфекцию с наличием низкоавидных антител (индекс авидности менее 32 %) или же констатировать инфекцию в анамнезе по присутствию высокоавидных антител (индекс авидности более 42 %). Наличие высо-коавидных антител говорит о том, что беременная женщина в прошлом контактировала с данным инфекционным агентом и, следовательно, при данной беременности нет оснований предполагать опасную для плода первичную инфекцию. Сегодня выпускаются тест-системы, позволяющие определить индекс авидности антител.

Если учесть, что именно при первичной инфекции возможна трансплацентарная передача патогенного агента, становится очевидной польза теста на авидность в-антител при скрининговом обследовании беременных.

Группу риска по инфицированию плода составляют женщины, у которых отсутствуют иммуноглобулины к возбудителям, составляющим TORCH-синдром. Для таких беременных показаны повторные серологические исследования, чтобы проследить возможное возникновение первичной инфекции, особенно опасной для плода. Кроме того, для выявления группы риска очень важно проводить обследование женщин, планирующих беременность. Сейчас стало возможным определение инфицированности плода путем исследования околоплодных вод и крови плода с помощью методов амплификации нуклеиновых кислот, в частности, диагностика врожденной ци-томегалии, токсоплазмоза.

Что касается урогенитальных инфекций и инфекций, передаваемых половым путем, то при постановке на учет по беременности, а лучше при планировании беременности, необходимо проводить обязательное обследование женщин на сифилис (трепонемный или нетрепонемный тест), на ВИЧ, на гепатиты В и С, а также на гонорею, трихомониаз [2].

По определенным показаниям (при наличии жалоб на выделения из влагалища, симптомов вагиноза, вагинита, цервицита, инфекций у полового партнера) проводится обследование женщин на наличие хламидий, микоплазм, уреаплазм, дрожжеподобных грибов, вируса герпеса 1-го и 2-го типов, аэробных и анаэробных бактерий, а также оценка микробиоценоза влагалища.

При наличии кондилом вульвы, влагалища, шейки матки, эрозии шейки матки, дисплазии шейки матки разной степени выраженности необходимо проводить исследования с целью выявления и типирования вируса папилломы человека.

В нашем институте в течение многих лет проводятся исследования, которые могут рекомендо-

вать изменение стратегии скрининга беременных на наличие опасных инфекций:

• разработан и внедрен в практику способ диагностики острых и хронических инфекций, составляющих TORCH-синдром, основанный на определении индекса авидности специфических ^в, что позволяет дифференцировать острую (впервые возникшую) и хроническую инфекцию;

• показано, что чувствительность микроскопического метода диагностики гонококковой инфекции составляет 30 0%, т. е. у 70 0% женщин установление гонококковой инфекции этим методом не всегда эффективно, и необходимо применение других методов, таких как методы амплификации нуклеиновых кислот [10];

• установлены факторы патогенности стрептококков группы В, которые определяются при изучении выделенных штаммов, и показана обязательность обследования беременных на наличие этих микроорганизмов [3, 7, 19];

• в результате многолетнего международного сотрудничества с Уппсальским университетом (Швеция) созданы стандарты диагностики хламидийной инфекции, включающие в качестве основных методы амплификации нуклеиновых кислот и доказывающие недостаточную эффективность других методов, в том числе широко используемых в нашей стране таких методов, как ИФА и ПИФ для определения как антигена, так и антител к C. trachimatis.

В настоящее время существуют проблемы в стратеги скрининга, которые необходимо решать. Для диагностики гонококковой и хламидийной инфекции необходимо ввести в стандарт диагностики методы амплификации нуклеиновых кислот. Для выявления инфекций, составляющих TORCH-синдром, необходимо использование серологических методов с выявлением специфических иммуноглобулинов, в том числе с определением индекса авидности иммуноглобулинов в [6].

Скрининг на стрептококки группы В в нашей стране не проводится. Согласно международным стандартам, такой скрининг необходим в сроки 35-37 недель беременности путем посева содержимого влагалища и аноректальной области на специальные питательные среды [16].

Общие принципы ведения беременных при подозрении на развитие инфекции представляются следующими.

1. Необходимость подтверждения результатов:

a) при подозрении на инфекцию важные решения НИКОГДА не должны приниматься на основании одного теста;

b) анализ необходимо повторить, желательно с использованием другого метода и повторно взятого образца.

2. Наблюдение за динамикой иммунного ответа:

a) рекомендуется хранить сыворотки крови, направляемые для рутинного антенатального скрининга, как минимум 12 месяцев;

b) параллельное тестирование нескольких сывороток, полученных у пациентки в разное время, может, например, доказать или исключить сероконверсию, которая является гораздо более надежным маркером недавней инфекции, чем наличие IgM.

3. Измерение индекса авидности IgG:

a) если от пациентки имеется только один образец сыворотки или на серии образцов получены одинаковые результаты, информативные результаты может дать измерение индекса авидности IgG;

b) как правило, высокая авидность исключает первичную инфекцию, однако низкая авид-ность не всегда свидетельствует о первичной инфекции.

На основании многолетней научно-исследовательской работы, проводимой в лаборатории микробиологии НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН, предлагается следующий алгоритм обследования беременных на наличие перинатальных инфекций:

1) серологическое исследование на гепатиты В и С, сифилис, ВИЧ/СПИД, TORCH (токсоплаз-моз, краснуха, цитомегалия);

2) бактериологическое исследование мочи с целью диагностики скрытой бактериурии;

3) микроскопическое исследование вагинального отделяемого на наличие трихомонад, дрожже-подобных грибов, «ключевых клеток»;

4) микроскопическое исследование содержимого цервикального канала для оценки воспалительной реакции и при ее наличии применение методов выявления гонококков и хламидий;

5) в 35-37 недель беременности проведение культурального исследования вагинального и аноректального мазков с целью выделения стрептококков группы В.

Учитывая высокую распространенность ге-нитальных микоплазм в нижних отделах мочеполовой системы у практически здоровых лиц репродуктивного возраста, а также неуточнен-ность их истинного этиологического значения, проведение скринингового обследования на генитальные микоплазмы представляется нецелесообразным.

Обоснованным следует считать определение генитальных микоплазм (Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, M. hominis) только в отдельных клинических ситуациях: • уретрит и/или цервицит (в отсутствие другой этиологически значимой микрофлоры —

C. trachomatos, N. gonorrhoeae, аэробно-анаэробные микробные ассоциации и др.);

• предгравидарное обследование лиц обоего пола при программах ЭКО, переносе эмбриона, искусственной инсеминации;

• привычная потеря беременности;

• хориоамнионит (многоводие, угроза прерывания беременности);

• предгравидарная подготовка при наличии в анамнезе анте- и постнатальной гибели плода инфекционного генеза [4].

С целью профилактики внутриутробного инфицирования плода при выявлении того или иного микроорганизма у беременной женщины обычно проводят лечение с назначением антибактериальных препаратов. Ошибкой врача акушера-гинеколога является назначение терапии только на основании полученных заключений из лаборатории (лечение анализов). Кроме того, не всегда обоснованно выбираются препараты, схемы терапии и пути введения медикаментов. Часто необоснованно применяют так называемую неспецифическую терапию (иммуномодуляторы, гепатопротекторы, биостимуляторы и т. д. и т. п.). И, наконец, неоправданно назначают лечение половым партнерам.

Следует отметить, что при выявлении M. genitalium проводят обязательное лечение не зависимо от срока беременности. При выявлении других микоплазм (U. urealyticum, M. hominis) лечение следует назначать, если другие возбудители (кроме микоплазм) не обнаружены, но установлен диагноз уретрита/цервицита, хориоамнионита (многоводие, угроза прерывания беременности), а также в случаях привычной потери беременности и предгравидарной подготовки, если в анамнезе были случаи анте- и постнатальной гибели плода инфекционного генеза. При программах ЭКО, переносе эмбриона, искусственной инсеминации следует обследовать пациентов на наличие гени-тальных микоплазм. При этом рутинное определение антибиотикочувствительности генитальных микоплазм нецелесообразно. Для лечения беременных целесообразно назначение джозамицина 500 мг 3 раза в сутки внутрь в течение 7-10 дней.

Таким образом, для решения проблемы рациональной диагностики и терапии перинатальных инфекций насущно необходимо создание отсутствующих сейчас национальных стандартов по ведению пациентов с инфекциями репродуктивного тракта. Также необходимо создание экспертного совета по пересмотру существующих стандартов и создание алгоритмов обследования женщин для профилактики внутриутробной инфекции на этапе планирования беременности и на раннем сроке беременности. Необходимо также осознание вра-

чами принципов доказательной медицины и использования предложенных стандартов.

Литература

1. Инфекции у беременных (диагностика, лечение, профилактика) / Савичева А. М. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2002. — Вып. 2. — С. 71-77.

2. Инфекции, передаваемые половым путем: руководство для врачей / Соколовский Е. В. [и др.]. — М.: Медпресс-Информ, 2006. — 256 с.

3. Колонизация мочевых путей беременных стрептококками группы В и перинатальные исходы / Оганян К. А. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — Т. LV, вып.1. — С. 26-31.

4. Роль микоплазм в урогенитальной патологии женщин и их половых партнеров / Савичева А. М. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — Т. LVII, вып. 1. — С. 11-22.

5. Савичева А. М., Башмакова М. А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. — Н.-Новгород: Изд. НГМА, 1998. — 181 с.

6. Савичева А. М. Внутриутробные инфекции — проблемы и перспективы диагностики и терапии // Трудный пациент. — 2008. — Т. 6, № 8. — С. 4-8.

7. Течение и исход беременности при колонизации уроге-нитального тракта женщин стрептококками группы В, содержащими гены SSPB семейства / Оганян К. А. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2006. — Т. LV, вып. 2. — С. 47-52.

8. Antenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: evaluation of biological parameters in a cohort of 286 patients / Prat-long F. [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 103. — P. 552-557.

9. Britt W. J., Alford C. A. Cytomegalovirus // Virology. — New York: Raven Press, 1996. — P. 2493-2523.

10. Comparison of microscopy, culture and in-house PCR and NASBA assays for diagnosis of Neisseria gonorrhoeae in Russia / Shipitsyna E. [et al.] // APMIS. — 2008. — Vol. 116, N 2. — P. 133-138.

11. Gilbert R. Toxoplasmosis // Congenital and prenatal infections. — Cambrige: University press, 2000. — P. 305-320.

12. Management of perinatal infections. Australasian society for infectious diseases / eds. Palasanthiran P., Starr M., Jones G. — Sydney: Wild & Woolley, 2002. — 71 р.

Адреса авторов для переписки-

Башмакова Маргарита Арсентьевна — д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории микробиологии. ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru

Савичева Алевтина Михайловна — д. м. н., профессор, руководитель лаборатории микробиологии.

ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru

13. Mother-to-child transmission of toxoplasmosis, risk estimates for clinical counseling / Dunn D. [et al.] // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 1829-1833.

14. Peckman C. S. Cytomegalovirus infection, congenital and neonatal disease // Scand. J. Infect. — 1991. — Vol. 78. — P. 8287.

15. Prenatal diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection / Nicolini U. [et al.]// Prenatal. Diagn. — 1997. — Vol. 14. — P. 903-906.

16. Prevention of perinatal group B Streptococcal disease: revised guidelines from CDC. CDC // MMWR. — 2002. — Vol. 51 (№ RR-11). — Р. 1-22.

17. Serologic and virologic evidence for frequent intrauterine transmission of human parvovirus B19 with a primary maternal infection during pregnancy / Koch W. C. [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1998. — Vol. 17. — P. 489-494.

18. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy / Brown Z. A. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — P. 509-515.

19. Zatsiorskaya S., Bashmakova M. Puerperal and neonatal infections due to group B streptococcus // Pathogenic Streptococci — present and future. Lancer publication. — St. Petersburg, 1994. — P. 351-352.

Статья представлена Н. Г. Павловой, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,

Санкт-Петербург

INTRAUTERINE AND PERINATAL INFECTIONS: PROBLEMS AND DECISIONS

Bashmakova M. A., Savicheva A. M.

Summary: The article reviews some major problems of diagnosis and treatment of perinatal infections and discusses possible ways of solving them. It is emphasized that there is a demand for standardized approaches to management of pregnant women with infections imposing a risk of adverse effects on the fetus or newborn infant by means of development and implementation of national guidelines on management of perinatal infections.

Key words: perinatal infections; intrauterine infections; diagnostics; treatment.

Bashmakova Margarita Arsentievna — MD, the professor, the leading research assistant of laboratory of microbiology. D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: iagmail@ott.ru

Savicheva Alevtina Mikhailovna — MD, the professor, the principal of laboratory of microbiology.

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 199034 Russia, St. Petersburg, Mendeleyevskaya Line, 3. E-mail: iagmail@ott.ru