КОМПОЗИЦИИ, АППЛИКАТОРЫ, НАБОРЫ С КОНЪЮГИРОВАННЫМ ЭСТРОГЕНОМ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
COMPOSITIONS, APPLICATORS, SETS WITH CONJUGATED ESTROGEN AND METHODS OF THEIR OBTAINING AND APPLICATION

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к монофазным фармацевтическим композициям, содержащим конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент. Настоящее изобретение также относится к наборам и аппликаторам, содержащим эти фармацевтические композиции. Изобретение также относится к способам лечения состояний при менопаузе у субъектов женского пола, включающим введение фармацевтических композиций.
Предпосылки изобретения
Уменьшение циркулирующих уровней эстрадиола происходит при старении яичников и сниженном развитии фолликулов и вызывает характерные для менопаузы симптомы (Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 67:3090-3096 (2000); Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics", в The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1942-1944 (1999)). Общие симптомы включают приливы, нерегулярность менструаций, ночную потливость, озноб, бессонницу, парестезии, учащенное сердцебиение, тахикардию, холодные руки и подошвы, головную боль, тревожность, головокружения, повышенную возбудимость, депрессию, раздражительность, ослабленную когнитивную функцию, сниженное либидо, утомляемость, желудочно-кишечные симптомы и атрофический вагинит (Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 67:3090-3096 (2000); Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics", в The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1942-1944 (1999); Semmens, J.P. and Wagner, G., J. Am. Med. Assoc. 248:445-448 (1982); Bachmann, G.A., Maturitas 22 (Suppl.):S1-S5 (1995); Greendale, G.A. and Judd, H.L., J. Am. Geriatr. Soc. 41:426-436 (1993); Nilsson, K., et al, Maturitas 21:51-56 (1995)). Симптомы часто являются достаточно тяжелыми, чтобы заставить женщину искать способ лечения, и они могут продолжаться в течение нескольких лет в течение перименопаузы и/или постменопаузы.
Недостаточность эстрогена вызывает глубокие изменения в мочеполовом тракте, и до 40% женщин после менопаузы имеют симптомы, ассоциированные с этими изменениями (Greendale, G.A. and Judd, H.L., J. Am. Geriatr. Soc. 41:426-436 (1993)). Отсутствие влагалищной смазки и частые вагинальные инфекции присутствуют более чем у 50% женщин после менопаузы (Rosen, R., et al, J. Sex & Marital Therapy iP:171-188 (1993); Bachmann, G.A., Maturitas 22 (Suppl.):S1-S5 (1995)). Слизистая влагалища и кожа половых органов истончается, малые половые губы разглаживаются и уменьшаются, и клитор, матка и яичники уменьшаются в размере (Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics", в The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ (1999), pp. 1942-1944). pH влагалища увеличивается от нормальных 3,5-4,0 (что благоприятствует лактобациллам) до 6,0-8,0 (что благоприятствует патогенным организмам) (Pandit, L. and Ouslander, J.G., Am. J. Med. Set 3/4:228-231 (1997); Semmens, J.P. and Wagner, G., J. Am. Med. Assoc. 248:445-448 (1982)). Снижение тонуса тазовых мышц приводит к изменению частоты, неотложности мочеиспускания и недержанию (Bachmann, G.A., Maturitas 22 (Suppl.):S1-S5 (1995)). Эндоцервикальная железистая ткань становится менее активной и снижается секреция слизи (Bachmann, G.A., Maturitas 22 (Suppl.):S1-S5 (1995)). Вагинальный эпителий становится сухим и атрофичным, что вызывает воспаление, дискомфорт, зуд и диспареунию. Влагалище становится менее растяжимым и эластичным и легко травмируется (Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096 (2000)). Цитологическое исследование слизистой влагалища показывает увеличенную долю парабазальных клеток и уменьшенную долю поверхностных клеток; например, рассчитанный показатель индекса созревания <55 (Pandit, L. and Ouslander, J.G., Am. J. Med. Sci. 314:228-231 (1997); Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096 (2000); Nilsson, K., et al., Maturitas 21:51-56 (1995)). Влагалищное ультразвуковое исследование слизистой оболочки матки, как правило, демонстрирует истончение эндометрия до ≤5 мм, что означает уменьшенную стимуляцию эстрогеном (Osmers, R., et al., Lancet 335:1569-1571 (1990)).
Терапия эстрогеном (ET) или гормональная терапия (HT), если она не противопоказана, представляет собой лечение выбора для женщин после менопаузы с атрофией мочеполового тракта (Willhite, L.A. and O'Connell, M.B., Pharmacotherapy 21:464-480 (2001); Rigg., L.A., Int. J. Fertil. 31:29-34 (1986)). Показано, что различные формы HT эффективно справляются с признаками и симптомами менопаузы, включая признаки и симптомы, ассоциированные с атрофией влагалища (Cardozo, I., et al., Obstet. Gynocol. 92:122-121 (1988); Beers, M.R. and Berkow, R., eds., "Gynecology and Abstetrics", в The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Edition, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1942-1944 (1999); Greendale, G.A. and Judd, H.L., J. Am. Geriatr. Soc. 41:426-436 (1993); Semmens, J.P. and Wagner, G., J. Am. Med. Assoc. 245:445-448 (1982); Bachmann, G.A., Maturitas 22 (Suppl.):S1-S5 (1995); Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 67:3090-3096 (2000); Nilsson, K., et al, Maturitas 21:51-56 (1995); Osmers, R., et al., Lancet 335:1569-1571 (1990); Rigg., L.A., Int. J. Fertil. 31:29-34 (1986); Marx, P., et al., Maturitas 47:47-54 (2004)). Терапия эстрогеном снижает pH влагалища (Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 67:3090-3096 (2000)), утолщает и реваскуляризирует вагинальный эпителий (Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 67:3090-3096 (2000)), увеличивает количество поверхностных клеток (тем самым увеличивая индекс созревания) (Pandit, L. and Ouslander, J.G., Am. J. Med. Sci. 314:228-231 (1997)) и быстро обращает атрофию влагалища (Bachmann, G.A. and Nevadunsky, N.S., Am. Fam. Phys. 61:3090-3096 (2000)).
Известен ряд схем лечения для заместительной терапии эстрогеном, хотя многие из этих схем включают пероральное или трансдермальное введение эстрогенов. Например, показано, что введение конъюгированных эстрогенов лошади, эстрадиола и вагинальных кремов с эстриолом восстанавливает цитологические характеристики влагалища до предклимактерического состояния и улучшают состояние атрофии мочеполового тракта (Willhite, L.A. and O'Connell, M.B., Pharmacotherapy 21:464-480 (2001)). Предложено циклическое введение конъюгированных эстрогенов ежедневно в течение трех недель с последующей неделей без введения (вкладыш в упаковку вагинального крема "Премарин" (Premarin), проверенный 28 апреля 2004 года, Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Philadelphia, PA). Однако результаты исследования Women's Health Initiative (WHI) привели к рекомендациям FDA, чтобы проходящих терапию эстрогеном женщин подвергали воздействию меньшей эффективной дозы в течение более короткого лечения (Hulley and Grady, J. Am. Med. Assoc. 291:1769-71 (2004)). Таким образом, применение режима с менее частым дозированием для проводимой локально заместительной терапии эстрогеном представляет конкретный интерес.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к аппликатору, содержащему единичную однократную дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и менее чем приблизительно 30000 Пуаз.
В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген включает два или более конъюгированных эстрогена.
В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген включает эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-эстрадиолсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфат натрия или их сочетание.
В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген включает эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-эстрадиолсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфат натрия, Δ8,9-дегидроэстронсульфат натрия или их сочетание.
В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген состоит из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия.
В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген состоит из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия и Δ8,9-дегидроэстронсульфата натрия.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит гидрофильную фазу. В дополнительных вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из воды, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полиола, спирта и их сочетание.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит липофильную фазу. В дополнительных вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый липофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров глицерина и жирных кислот, моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов и их сочетаний. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длиной углеродной цепи от 4 до 24 атомов и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый липофильный эксципиент, выбранный из группы, состоящей из лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из щелочного средства, стабилизатора, связывающего средства, растворителя, поверхностно-активного вещества, увлажнителя, буферного средства и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой щелочное средство. Щелочное средство может представлять собой неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из гидроксидов и оксидов щелочных металлов, щелочноземельных металлов и их сочетаний. Щелочное средство может представлять собой органическое основание, содержащее амин.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой стабилизатор. Стабилизатор можно выбирать из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, трет-бутилгидрохинона, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, аскорбиновой кислоты и ее сложных эфиров, витамина E и его сложных эфиров, бисульфита натрия, метабисульфита натрия, 3-дегидрошикимовой кислоты, токоферолов и их сложных эфиров, алкилгаллатов, хелатирующих средств, ЭДТА, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, лимонной кислоты, бензилового спирта и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой связывающее средство. Связывающее средство можно выбирать из группы, состоящей из гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, цетилового спирта, воска из сложных цетиловых эфиров, микрокристаллического воска, парафина, этилового спирта, стеарилового спирта, лаурилового спирта, миристилового спирта, цетостеарилового спирта, белого воска, желтого воска, пчелиного воска, канделильского воска, хлопкового воска, карнаубского воска, воска гвоздичного перца, воска из рисовых отрубей, карбомера, гидроксипропилметилцеллюлозы, гипромеллозы, крахмала, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой растворитель. Растворитель можно выбирать из группы, состоящей из воды, глицерина, абсолютного спирта, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, лаурилмакроглицеридов, сложных эфиров полиоксиэтиленалкилов и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество можно выбирать из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полисорбата 80, полоксамера, лаурилмакроголглицеридов, эфиров полиоксиэтиленалкилов и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой увлажнитель. Увлажнитель можно выбирать из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, полиола, производных полиолов и их сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит фармацевтически приемлемый эксципиент, где эксципиент представляет собой буферное средство. Буферное средство можно выбирать из группы, состоящей из буферов Tris, Tris-ЭДТА, Tris-ацетата, Tris-фосфата, Tris-глицина, фосфатных буферов, фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия, фосфат калия, бикарбонатных буферов, ацетатных буферов, аммонийных буферов, цитратных буферов, буферов на основе органических кислот, цвиттер-ионных буферов и их производных и сочетаний.
В некоторых вариантах осуществления композиция по существу не содержит этанола.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит конъюгированный эстроген в единичной однократной дозе, где конъюгированный эстроген находится в количестве приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой единичную однократную дозу в количестве приблизительно от 100 мг до приблизительно 5 г. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит конъюгированный эстроген в единичной однократной дозе, где конъюгированный эстроген находится в количестве приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 10 мг, где общая масса композиции составляет приблизительно от 100 мг до приблизительно 5 г.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит конъюгированный эстроген в концентрированной единичной стандартной лекарственной форме, где конъюгированный эстроген находится в количестве приблизительно от 0,02% до приблизительно 5% от общей массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиция содержит конъюгированный эстроген в концентрированной единичной стандартной лекарственной форме, где конъюгированный эстроген находится в количестве приблизительно от 1 мг до приблизительно 10 мг от общей композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой единичную однократную дозу в количестве приблизительно от 100 мг до приблизительно 2 г. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит конъюгированный эстроген в концентрированной единичной стандартной лекарственной форме, где конъюгированный эстроген находится в количестве приблизительно от 1 мг до приблизительно 10 мг от общей композиции, где общая масса композиции составляет приблизительно от 100 мг до приблизительно 2 г.
Настоящее изобретение дополнительно относится к монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз и где композиция способна покрывать приблизительно до 90% от рассчитанной площади поверхности влагалища человека.
Настоящее изобретение дополнительно относится к монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз и где диффузия эстрона или эквилина из композиции через целлюлозоацетатную мембрану составляет приблизительно от 60% до приблизительно 90% за 6 часов.
Настоящее изобретение дополнительно относится к монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз и где диффузия эстрона или эквилина из композиции через ткань влагалища человека составляет приблизительно от 30% до приблизительно 90% за 24 часа.
Настоящее изобретение дополнительно относится к набору, содержащему один или несколько аппликаторов, где каждый аппликатор содержит единичную однократную дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз.
В некоторых вариантах осуществления набор содержит вагинальный аппликатор.
В некоторых вариантах осуществления набор содержит пероральный аппликатор.
В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит инструкцию по применению набора.
Настоящее изобретение дополнительно относится к вагинальному аппликатору, содержащему единичную однократную дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз.
Настоящее изобретение дополнительно относится к пероральному аппликатору, содержащему единичную однократную дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз. В дополнительных вариантах осуществления пероральный аппликатор наносит композицию в виде спрея.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения патологического состояния при менопаузе у нуждающихся в этом субъектов женского пола, где способ включает введение субъекту женского пола единичной однократной дозы монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение через слизистые.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 2 последующих дней.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 1 недели.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (a), по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней, а затем (b), по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
В некоторых вариантах осуществления композицию вводят (a), по меньшей мере, один раз в сутки в течение срока от 2 до 13 последующих дней, а затем (b), по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
В некоторых вариантах осуществления патологическое состояние при менопаузе выбрано из группы, состоящей из сухости влагалища, боли при половом контакте, увеличенного риска инфекций, неспособности контролировать мочеиспускание (недержание), увеличенной частоты инфекций мочевых путей, атрофии влагалища, крауроза наружных половых органов, приливов и ночной потливости, утомляемости, эмоциональных изменений (перепадов настроения и изменений в половом влечении), нарушений сна (бессонницы), сухости кожи и волос, увеличенного роста волос на лице и теле, ломоты и боли в суставах, головных болей, учащенного сердцебиения (быстрых нерегулярных сердечных сокращений), влагалищного зуда, остеопороза и общего зуда.
В некоторых вариантах осуществления способ обеспечивает системное лечение патологического состояния при менопаузе.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу доставки нуждающемуся в этом субъекту женского пола аппликатора, содержащего единичную одноразовую дозу монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент, где вязкость композиции составляет больше чем приблизительно 1 Пуаз и меньше чем приблизительно 30000 Пуаз, где способ включает: (a) регистрацию в читаемом компьютером носителе информации удостоверения доктора, допущенного к выписке аппликатора; (b) предоставление женщине консультативной информации относительно риска связанного с аппликатором; (c) получение информированного согласия женщины на получение композиции, несмотря на риск; (d) регистрацию женщины в читаемом компьютером носителе после получения информированного согласия и (e) разрешение женщине допуска к аппликатору.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показаны профили стабильности эстрона (фиг. 1A) и эквилина (фиг. 1B) в течение четырех недель при 60°C в водных (), глицериновых () и основанных на Gelucire (●) препаратах, содержащие конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 525 мг/г).
На фиг. 2 показаны профили стабильности суммы эстрона + эквилина + 17α-дигидроэквилина (фиг. 2A) и эквиленина (фиг. 2B) в течение четырех недель при 60°C в водных (), глицериновых () и основанных на Gelucire (●) препаратах, содержащих конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 525 мг/г).
На фиг. 3 показаны профили стабильности эстрона (фиг. 3A) и эквилина (фиг. 3B) в течение четырех недель при 60°C в водных (), глицериновых () и основанных на Gelucire (●) препаратах, содержащих конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г).
На фиг. 4 показаны профили стабильности суммы эстрона + эквилина + 17α-дигидроэквилина (фиг. 4A) и эквиленина (фиг. 4B) в течение четырех недель при 60°C в водных (), глицериновых () и основанных на Gelucire (●) препаратах, содержащих конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г).
На фиг. 5 показана диффузия эстрона (фиг. 5 A) и эквилина (фиг. 5B) in vitro через целлюлозоацетатные мембраны для водных (♦) и глицериновых () препаратов, содержащих конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г).
На фиг. 6 представлена диаграмма способа измерения диффузии препаратов конъюгированных эстрогенов in vitro через нормальную вагинальную эктоцервикальную ткань человека.
На фиг. 7 показана диффузия эстрона in vitro через нормальную вагинальную эктоцервикальную ткань человека глицериновых (♦) препаратов, содержащих конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г), по сравнению с кремом премарин (Premarin) ().
На фиг. 8 показана диффузия эстрона in vitro через нормальную вагинальную эктоцервикальную ткань человека водных () и глицериновых (●) препаратов, содержащих конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 525 мг/г), по сравнению с кремом премарин (Premarin) ().
На фиг. 9 представлена блок-схема способа получения водных, глицериновых и основанных на Gelucire препаратов конъюгированных эстрогенов, полученных из конъюгированных эстрогенов, USP (тип DE, 525 мг/г).
На фиг. 10 показана диффузия эстрона in vitro через нормальную вагинальную эктоцервикальную ткань человека водных (), глицериновых (●) и основанных на Gelucire (X) не содержащих этанол препаратов, полученных из конъюгированных эстрогенов, USP (тип DE, 525 мг/г) по сравнению с глицериновым () содержащим этанол препаратом, полученным из конъюгированных эстрогенов, USP (тип DE, 525 мг/г), стандартным раствором эстрона (●) и кремом премарин (Premarin) ().
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение относится к аппликаторам, монофазным фармацевтическим композициям и наборам, содержащим конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент, и способам их применения. Описанные варианты осуществления и определения предназначены для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к монофазным фармацевтическим композициям, содержащим два или более конъюгированных эстрогена и липофильный или гидрофильный эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, часть, по меньшей мере, одного конъюгированного эстрогена находится в композиции в молекулярной дисперсии.
Как описано в настоящем документе, "монофазные" композиции представляют собой композиции, полученные из одной жидкой фазы. Специалист в данной области легко поймет, что композицию можно получать из жидкой фазы с ограничением подвижности жидкой фазы компонентами, увеличивающими вязкость или густоту композиции. В некоторых вариантах осуществления единственная жидкая фаза содержит одну или несколько жидкостей, которые являются липофильными. В некоторых вариантах осуществления единственная жидкая фаза содержит одну или несколько жидкостей, которые являются гидрофильными. В некоторых вариантах осуществления единственная жидкая фаза содержит одну или несколько жидкостей, которые являются амфифильными. В некоторых вариантах осуществления единственная жидкая фаза содержит одну или несколько жидкостей, которые являются сочетанием гидрофильных, липофильных и амфифильных жидкостей, которые дают единственную жидкую фазу. Кремы (например, премарин (Premarin), вагинальный крем с конъюгированными эстрогенами лошади), содержащие, по меньшей мере, две отдельных жидких фазы, такие как масляная фаза и водная фаза, не являются "монофазными", как указано в настоящем документе. Точнее, такие кремы представляют собой двухфазные системы, в которых лекарственное средство диспергировано в одной фазе (как правило, в водной фазе), а эксципиенты диспергированы в другой фазе (как правило, в масляной фазе). Это требует получения двух раздельных фаз и использования эмульгаторов для смешивания несмешивающихся фаз в одну композицию (эмульсию). Фазы в эмульсии, которая часто нестабильна при изменении температуры или других физических параметров, остаются физически и химически обособленными. В отличие от эмульсий, монофазные системы содержат совместимые компоненты в одной фазе. Как применяют в настоящем документе, термин "монофазный" также охватывает растворы или суспензии, в которых компоненты диспергированы в пределах единственной жидкой фазы. В некоторых вариантах осуществления монофазные композиции, описываемые в настоящем документе, могут содержать молекулярную дисперсию (истинный раствор) одного или нескольких компонентов. В некоторых вариантах осуществления монофазные композиции, описываемые в настоящем документе, могут содержать молекулярную дисперсию, по меньшей мере, части одного или нескольких компонентов. Таким образом, в молекулярной дисперсии может находиться часть, а не все количество конкретного компонента. В некоторых вариантах осуществления монофазные композиции, описываемые в настоящем документе, содержат молекулярную дисперсию, по меньшей мере, части, по меньшей мере, одного конъюгированного эстрогена. В некоторых вариантах осуществления монофазные композиции, описываемые в настоящем документе, могут содержать одну или несколько коллоидных дисперсий или грубых дисперсий, в зависимости от размера частиц диспергированных компонентов, как понятно специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления монофазные композиции, описываемые в настоящем документе, могут содержать любое сочетание молекулярных, коллоидных и грубых дисперсий. В некоторых вариантах осуществления монофазные композиции, описываемые в настоящем документе, могут содержать в виде любого сочетания молекулярных, коллоидных и грубых дисперсий конкретный компонент. Компоненты, диспергированные в монофазной композиции, могут быть липофильными, гидрофильными, амфифильными или их сочетанием.
В некоторых вариантах осуществления для улучшения удержания композиций в участках применения можно регулировать вязкость композиций. Вязкость можно регулировать известными в данной области эксципиентами, включая связывающие средства, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления вязкость может быть большей, чем приблизительно 1,0 Пуаз (пЗ), и меньшей, чем приблизительно 30000 пЗ. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 1,0, и меньшей, чем приблизительно 20000 пЗ. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 2,5, и меньшей, чем приблизительно 10000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 10, и меньшей, чем приблизительно 5000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 50, и меньшей, чем приблизительно 30000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 50, и меньшей, чем приблизительно 2500 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 50, и меньшей, чем приблизительно 2000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 90, и меньшей, чем приблизительно 30000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 90, и меньшей, чем приблизительно 2500 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 90, и меньшей, чем приблизительно 2000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 25,0, и меньшей, чем приблизительно 2000 пз. В некоторых вариантах осуществления вязкость композиции в участках применения может быть большей, чем приблизительно 500, и меньшей, чем приблизительно 2000 пз.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению являются биоадгезивными с продленным удержанием в участке применения. В некоторых вариантах осуществления композиции являются биоадгезивными, с продленным удержанием при вагинальном применении. В дополнительных вариантах осуществления композиции применяют вагинально с большей легкостью, с меньшим просачиванием. В некоторых вариантах осуществления композиции применяют вагинально, и они сопровождаются большим комфортом вследствие меньшего просачивания. В некоторых вариантах осуществления композиции сопровождаются большим комфортом вследствие успокаивающего и смягчающего эффекта. В некоторых вариантах осуществления композиции позволяют лучшее соблюдение пациентом схемы лечения при предписанных процедурах введения вследствие большего комфорта.
В некоторых вариантах осуществления композиции демонстрируют улучшенную растекаемость по сравнению с существующими препаратами. В некоторых вариантах осуществления растекаемость измеряют как процент области распределения по поверхности (% распределения) композиций по сравнению с площадью поверхности участка введения. В некоторых вариантах осуществления растекаемость измеряют посредством % распределения композиций по сравнению с рассчитанной площадью поверхности влагалища человека. В некоторых вариантах осуществления композиции способны к % растекания приблизительно до 90% рассчитанной площади поверхности влагалища человека. В некоторых вариантах осуществления композиции способны к % распределения по поверхности приблизительно до 80% рассчитанной площади поверхности влагалища человека. В некоторых вариантах осуществления композиции способны к % распределения приблизительно до 70%, 71% или 72% рассчитанной площади поверхности влагалища человека. В некоторых вариантах осуществления продленное удерживание, биоадгезивность, увеличенный комфорт и сочетания этих характеристик связаны с % распределения композиций.
В некоторых вариантах осуществления композиции демонстрируют физическую стабильность, определяемую характеристиками, включающими в качестве неограничивающих примеров, внешний вид, pH и вязкость при повышенной температуре и/или повышенной влажности в течение длительных периодов времени. В некоторых вариантах осуществления композиции демонстрируют химическую стабильность, определяемую характеристиками, включающими в качестве неограничивающих примеров химическую стабильность конъюгированных эстрогенов при повышенной температуре и/или повышенной влажности. В некоторых вариантах осуществления химическую стабильность конъюгированных эстрогенов в композициях определяют отношением эквилина к эстрону. В некоторых вариантах осуществления отношение эквилина к эстрону в композициях остается по существу постоянным при повышенной температуре и/или повышенной влажности. В некоторых вариантах осуществления физическая стабильность и/или химическая стабильность композиций при повышенной температуре и/или повышенной влажности показана в течение периода времени, большего, чем один год. В некоторых вариантах осуществления физическая стабильность и/или химическая стабильность композиций при повышенной температуре и/или повышенной влажности показана в течение периода времени длительностью один год. В некоторых вариантах осуществления физическая стабильность и/или химическая стабильность композиций при повышенной температуре и/или повышенной влажности показана в течение периода времени длительностью 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления физическая стабильность и/или химическая стабильность композиций при повышенной температуре и/или повышенной влажности показана в течение периода времени длительностью 3 месяца. В некоторых вариантах осуществления физическая стабильность и/или химическая стабильность композиций при повышенной температуре и/или повышенной влажности показана в течение периода времени длительностью один месяц. В некоторых вариантах осуществления физическая стабильность и/или химическая стабильность композиций при повышенной температуре и/или повышенной влажности показана в течение периода времени одной, двух, трех или четырех недель. В некоторых вариантах осуществления физическую стабильность и/или химическую стабильность композиций измеряют при 60°C. В некоторых вариантах осуществления физическую стабильность и/или химическую стабильность композиций измеряют при 40°C и 75% относительной влажности.
В диапазоне композиций, описываемых в настоящем документе, можно использовать различные конъюгированные эстрогены. Эстроген представляет собой любой из различных природных стероидов или синтетических стероидов, который стимулирует развитие вторичных женских половых признаков и стимулирует рост и поддержание женской репродуктивной системы; или любое другое соединение, имитирующее физиологическое действие природных эстрогенов. Примеры эстрогенов приведены в патентах США №5908638, 6855703 и 6660726, которые в общем переданы правопреемнику настоящего изобретения, описания которых полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки. Подходящие эстрогены включают эстрон, 17α-эстрадиол, 17β-эстрадиол, эквилин, 17α-дигидроэквилин, 17β-дигидроэквилин, эквиленин, 17α-дигидроэквиленин, 17β-дигидроэквиленин, Δ8,9-дегидроэстрон, 17α-Δ8,9-дегидроэстрадиол, 17β-Δ8,9-дегидроэстрадиол, этинилэстрадиол, валерат эстрадиола, 6-OH-эквиленин, 6-OH-17α-дигидроэквиленин, 6-OH-17β-дигидроэквиленин и их смеси и соли и кетоны эстрогенов и их соответствующие 17α- и 17β-гидрокси производные. Как описано в настоящем документе, термин "конъюгированный" относится к различным конъюгатам, известным специалистам в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров, сложные сульфатные эфиры, сложные глюкуронидные эфиры или смешанные сульфатные глюкуронидные сложные эфиры эстрогена. В некоторых вариантах осуществления эстрогены присутствуют в виде солей конъюгатов эстрогенов. Фармацевтически пригодные соли могут представлять собой различные соли, известные специалистам в данной области, включая в качестве неограничивающих примеров натриевые соли, кальциевые соли, магниевые соли, литиевые соли, пиперазиновые соли и 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиоловые (Tris) соли.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит конъюгированный эстроген, в качестве неограничивающих примеров, такой как эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-эстрадиолсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфат натрия или их сочетание. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит конъюгированный эстроген, в качестве неограничивающих примеров, такой как эстронсульфат натрия, эквилинсульфат натрия, 17α-дигидроэквилинсульфат натрия, 17β-дигидроэквилинсульфат натрия, 17α-эстрадиолсульфат натрия, 17β-эстрадиолсульфат натрия, эквиленинсульфат натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфат натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфат натрия, Δ8,9-дегидроэстронсульфат натрия или их сочетание. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит конъюгированный эстроген, в качестве неограничивающих примеров, такой как этинилэстрадиолсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген представляет собой этинилэстрадиолсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген представляет собой смесь 9 синтетических эстрогенов, например, таких как смесь эстрогенов, находящаяся в таблетках ценестин (CENESTIN), синтетические конъюгированные эстрогены A (Duramed Pharmaceuticals, Inc., Pomona, NY; см. указания по применению препарата ценестин (CENESTIN), проверенные в феврале 2004 года). В некоторых вариантах осуществления конъюгированный эстроген представляет собой смесь из 10 синтетических эстрогенов; например, смесь эстрогенов, находящуюся в Enjuvia, синтетические конъюгированные эстрогены B (Endeavor Pharmaceuticals, Inc., Wilmington, NC; см. вкладыш в упаковку Enjuvia, проверенный 4 мая 2004 года).
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит конъюгированные эстрогены, где конъюгированные эстрогены состоят из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению содержит конъюгированные эстрогены, где конъюгированные эстрогены состоят из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия и Δ8,9-дегидроэстронсульфата натрия.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению по существу состоит из конъюгированного эстрогена, включая один или несколько конъюгированных эстрогенов. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению по существу состоит из конъюгированных эстрогенов, где конъюгированные эстрогены состоят из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению по существу состоит из конъюгированных эстрогенов, где конъюгированные эстрогены состоят из сочетания эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия и Δ8,9-дегидроэстронсульфата натрия.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению по существу лишена загрязнений, присутствующих в полученных из природных конъюгированных эстрогенов лошади, включающих в качестве неограничивающих примеров индикан, сульфатированный бензиловый спирт, гиппуровую кислоту, бензойную кислоту и креатинин и как описано в патенте США №6855703.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению по существу не содержит этанола.
st
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент. Как применяют в настоящем документе, "эксципиент" относится к компоненту или смеси компонентов, которые используют в препарате композиций по настоящему изобретению для получения желательных характеристик композиции. Как применяют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках правильного решения врача подходят для контакта с тканями человеческих существ и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа или других проблемных осложнений в течение желательного периода лечения в соответствии с допустимым отношением выгода/риск. В некоторых вариантах осуществления термин "фармацевтически приемлемый" означает одобренный контрольным органом федерального правительства или правительства штата или перечисленный в фармакопее США или другой общепризнанной международной фармакопее для применения у животных, а более конкретно у людей. Можно использовать различные фармацевтически приемлемые эксципиенты. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент, в качестве неограничивающих примеров, может представлять собой щелочное средство, стабилизатор, связывающее средство, растворитель, поверхностно-активное вещество, увлажнитель, буферное средство, наполнитель, смягчающее средство или их сочетания. В дополнение к обсуждаемым в настоящем документе эксципиентам эксципиенты могут включать эксципиенты, перечисленные в Garg, S. et al. Pharm. Tech. 25(2): 1-14 (2001) и цитируемых в ней ссылках и в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed. (2005), но не ограниченные ими. Включение эксципиента в конкретную категорию по настоящему документу (например, "растворитель") предназначено для иллюстрации, а не для ограничения роли эксципиента. Конкретный эксципиент фактически может попадать в рамки нескольких категорий.
Термин "щелочное средство" относится к любому веществу, используемому из-за его щелочных свойств, и включает любое фармацевтически приемлемое вещество, которое может увеличивать pH среды. В некоторых вариантах осуществления щелочное средство представляет собой неорганическое основание. В некоторых вариантах осуществления щелочное средство представляет собой такое неорганическое основание, как гидроксиды, оксиды или их сочетания щелочных металлов, щелочноземельных металлов или их сочетаний. Подходящие щелочные металлы и щелочноземельные металлы включают в качестве неограничивающих примеров литий, калий, кальций, магний и натрий. В некоторых вариантах осуществления щелочное средство представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах осуществления щелочное средство представляет собой такое органическое основание, как первичный амин, вторичный амин, третичный амин, гидроксид аммония или их сочетания. В некоторых вариантах осуществления щелочное средство представляет собой такое органическое основание, как триметиламин, триэтиламин, триэтаноламин или гидроксид аммония.
pH композиции по изобретению может быть физиологически приемлемым и/или достаточным для поддержания стабильности композиции. В некоторых вариантах осуществления pH композиции по настоящему изобретению может составлять приблизительно от 5 до приблизительно 9 или приблизительно от 6 до приблизительно 8. Для регуляции pH можно применять фармацевтически приемлемые кислоты и основания, известные в данной области. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые кислоты и основания включают гидроксид натрия и соляную кислоту.
Стабильность фармацевтической композиции представляет собой один из факторов, определяющих частоту применения, необходимую для получения терапевтического эффекта. Учитывая последнее, особенно выгодным для заместительной терапии эстрогеном могут являться более стабильные фармацевтические композиции. По настоящему изобретению можно использовать различные стабилизаторы. Термин "стабилизатор" относится к любому веществу, которое сохраняет химическую стабильность компонента композиции. Альтернативно, термин "стабилизатор" относится к любому веществу, замедляющему или задерживающему разрушение или изменение компонента композиции. Например, стабилизатор может защищать эстроген от нестабильности, вызываемой светом, влажностью, жарой, гидролизом или окислением. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор является липофильным. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор является гидрофильным. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор, в качестве неограничивающих примеров, может представлять собой метилпарабен, пропилпарабен, трет-бутилгидрохинон, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), аскорбиновую кислоту и ее сложные эфиры, витамин E и его сложные эфиры (например, ацетат витамина E), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, 3-дегидрошикимовую кислоту (DHS), токоферолы и их сложные эфиры, алкилгаллаты, хелатирующие средства, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота; динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), лимонную кислоту, бензиловый спирт или их сочетания. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор может представлять собой метилпарабен, пропилпарабен, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол или их сочетания.
Термин "средство, улучшающее сцепление" относится к веществу или смеси веществ, добавляемых для улучшения удержания и/или биодоступности композиций, средство, улучшающее сцепление может быть гидрофильным (например, различные карбомеры, включая карбопол (Carbopol) 934P и 974Р, а также карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, включая гипромеллозу 2208, альгинат и полиэтиленгликоль). В некоторых вариантах осуществления средство, улучшающее сцепление, имеет низкий гидрофильно-липофильный баланс (HLB). В некоторых вариантах осуществления значение HLB составляет менее чем 7. В некоторые вариантах осуществления значение HLB составляет менее чем 5. В некоторых вариантах осуществления значение HLB составляет приблизительно 4. Примеры подходящих средств, улучшающих сцепление, включают в качестве неограничивающих примеров гидрогенизированное растительное масло, этиловый спирт, цетиловый спирт, воск из сложных цетиловых эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, цетостеариловый спирт, белый воск, желтый воск, пчелиный воск, канделильский воск, хлопковый воск, карнаубский воск, воск гвоздичного перца, воск из рисовых отрубей, крахмал, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления средство, улучшающее сцепление, представляет собой смесь воска из сложных цетиловых эфиров, цетилового спирта и пчелиного воска.
Термин "растворитель" относится к любому веществу, способному растворять или диспергировать один или несколько конъюгированных эстрогенов или эксципиентов по настоящему изобретению. Растворитель может быть водным или неводным. Растворитель может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным. В некоторых вариантах осуществления растворитель является амфифильным и ассоциирован с дополнительными липофильными или гидрофильными растворителями в монофазной композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой воду, полиол (например, глицерин), сложные эфиры глицерина и жирных кислот или лауриловые макроголглицериды (например, основанные на Gelucire 44/14).
Термин "поверхностно-активное вещество" относится к любому веществу, уменьшающему поверхностное натяжение фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает в качестве неограничивающих примеров, лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полоксамер, лауриловые макроголглицериды, эфиры полиоксиэтиленалкилов и их сочетания.
Термин "увлажнитель" относится к любому веществу, способствующему удержанию влажности в композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления увлажнитель включает в качестве неограничивающих примеров полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, полиол, производные полиолов и их сочетания.
Термин "буферное средство" относится к любому веществу, способному к нейтрализации кислот и оснований и, таким образом, поддерживающему желаемый pH композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления буфер в качестве неограничивающих примеров может представлять собой буферы Tris (Tris-ЭДТА (TE), Tris-ацетат (TAE), Tris-фосфат (TPE), Tris-глицин), фосфатные буферы (например, фосфат натрия, фосфат калия), бикарбонатные буферы, ацетатные буферы (например, ацетат натрия), аммонийные буферы, цитратные буферы и их производные и сочетания. В некоторых вариантах осуществления используют буфер из органической кислоты. В некоторых вариантах осуществления можно использовать ацетатный буфер, фосфатный буфер или цитратный буфер. В некоторых вариантах осуществления можно использовать цвиттер-ионный буфер. В некоторых вариантах осуществления буферное средство представляет собой фосфатный буфер (например, двухосновный фосфат натрия).
Как определено в настоящем документе, "смягчающее средство" представляет собой вещество, которое увлажняет и увеличивает эластичность обрабатываемого эпителия. В некоторых вариантах осуществления смягчающее средство в качестве неограничивающих примеров может представлять собой ланолин, изопропилмиристат, пальмитат, олеиловый спирт, пчелиный воск, минеральное масло, силиконовое масло или их сочетания.
st
Как определено в настоящем документе, "наполнитель" представляет собой вещество, использованное для придания композиции объема без химической реакции с конъюгированными эстрогенами по настоящему изобретению. Наполнители известны специалистам в данной области, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed. (2005).
Приемлемые эксципиенты, ассоциируемые с гидрофильной фазой желаемых монофазных композиций, включают в качестве неограничивающих примеров воду, глицерин, полиэтиленгликоль, полиолы, спирты и их сочетания.
Приемлемые эксципиенты, ассоциируемые с липофильной фазой желаемых монофазных композиций, включают в качестве неограничивающих примеров моноглицериды, диглицериды, триглицериды, сложные эфиры глицерина (1,2,3-пропантриола) и жирных кислот и включают липофильные жидкости, такие как масла. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, содержат сложные эфиры глицерина и жирных кислот, состоящие из углеводородных цепей с длиной 4 или более атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления каждая углеводородная цепь может содержать от 4 до 36 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления каждая углеводородная цепь может содержать от 4 до 24 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления углеводородные цепи могут содержать множество функциональных групп. В некоторых вариантах осуществления углеводородная цепь может быть разветвленной. В некоторых вариантах осуществления углеводородные цепи являются ненасыщенными или полиненасыщенными. В некоторых вариантах осуществления углеводородные цепи являются насыщенными. Степень насыщения может влиять на физическое состояние, например вязкость липофильного эксципиента. В некоторых вариантах осуществления липофильный эксципиент представляет собой лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновую кислоту, олеиновую кислоту, 12-гидроксистеариновую кислоту, ундециленовую кислоту, таловую кислоту, ланолиновую жирную кислоту, изостеариновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту или их сочетания. В некоторых вариантах осуществления липофильный эксципиент в качестве неограничивающих примеров может представлять собой растительные, ореховые масла или масла из семян (например, миндальное масло, касторовое масло, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло жожоба, льняное масло, масло из виноградных косточек, рапсовое масло, горчичное масло, оливковое масло, пальмовое и косточковое пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, подсолнечное масло, масло крамбе, масло пшеничных зародышей или кокосовое масло), углеводородные или минеральные масла (например, вазелин, минеральное масло или жидкий парафин). В некоторых вариантах осуществления масло не является сложным эфиром глицерина, например минеральное масло и силиконовое масло.
Количество активного средства или средств в лекарственной форме может варьировать. Точное количество в дозе можно выбирать в зависимости от необходимостей пациента, которому вводят активное средство, как определяет компетентный специалист. В некоторых вариантах осуществления специалист в данной области может проводить фармакокинетические исследования и использовать результаты исследования для установления количества в дозе для субъекта женского пола или группы субъектов женского пола на определенном уровне. В некоторых вариантах осуществления специалист в данной области может определить подходящее количество в дозе на основе изменения количеств в дозе и сравнения ослабления симптомов. В некоторых вариантах осуществления для определения подходящего количества в дозе можно проводить исследования на подходящем животном. Как применяют в настоящем документе, "компетентный специалист" включает, например, врача, помощника врача, медицинскую сестру высшей квалификации, фармацевта и представителя службы поддержки.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме, где лекарственная форма содержит конъюгированный эстроген в количестве, составляющем приблизительно от 0,1 мг/дозу до приблизительно 15 мг/дозу, приблизительно от 0,5 мг/дозу до приблизительно 12 мг/дозу или приблизительно от 1,0 мг/дозу до приблизительно 10,0 мг/дозу конъюгированного эстрогена. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме, где лекарственная форма содержит a общее количество фармацевтической композиции в количестве, составляющем приблизительно от 50 мг/дозу до приблизительно 7,5 г/дозу, приблизительно от 75 мг/дозу до приблизительно 6 г/дозу, приблизительно от 100 мг/дозу до приблизительно 5 г/дозу, приблизительно от 100 мг/дозу до приблизительно 3 г/дозу, приблизительно от 100 мг/дозу до приблизительно 1 г/дозу или приблизительно от 100 мг/дозу до приблизительно 500 мг/дозу лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления для заместительной терапии эстрогеном желательно использование меньших количеств локально вводимых фармацевтических композиций, где общее количество фармацевтической композиции находится в количестве, составляющем приблизительно от 50 мг/дозу до приблизительно 500 мг/дозу лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления лекарственную форму вводят в меньшем объеме продукта на дозу.
В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в концентрированной лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в концентрированной лекарственной форме, где концентрированная лекарственная форма содержит конъюгированного эстрогена приблизительно от 50 мг/дозу до приблизительно 500 мг/дозу всей композиции и приблизительно от 1 мг/дозу до приблизительно 10 мг/дозу. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в концентрированной лекарственной форме, где концентрированная лекарственная форма содержит конъюгированного эстрогена приблизительно 500 мг/дозу всей композиции и приблизительно от 1,0 мг/дозу до приблизительно 10 мг/дозу. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в концентрированной лекарственной форме, где концентрированная лекарственная форма содержит конъюгированного эстрогена приблизительно 500 мг/дозу всей композиции и приблизительно 1,25 мг/дозу. В некоторых вариантах осуществления, если эстроген конкретно не указан, количества "конъюгированных эстрогенов" относятся к сумме количеств трех эстрогенов: 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, эстронсульфата натрия и эквилинсульфата натрия. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный количеству эстронсульфата натрия, содержащему эстронсульфата натрия приблизительно от 25 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, приблизительно от 50 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, приблизительно от 50 мкг/дозу до приблизительно 2,5 мг/дозу, приблизительно от 50 мкг/дозу до приблизительно 1 мг/дозу и приблизительно от 50 мкг/дозу до приблизительно 500 мкг/дозу. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный количеству эквилинсульфата натрия, содержащему эквилинсульфата натрия приблизительно от 15 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 3 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 1 мг/дозу и приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 500 мкг/дозу. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный количеству 17β-эстрадиолсульфата натрия, содержащему 17β-эстрадиолсульфата натрия приблизительно от 1 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, 100 мкг приблизительно от 15 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 5 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 3 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 1 мг/дозу, приблизительно от 30 мкг/дозу до приблизительно 500 мкг/дозу и приблизительно от 1 мкг/дозу до приблизительно 100 мкг/дозу. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный количеству Δ8,9-дегидроэстронсульфата натрия, содержащему Δ8,9-дегидроэстронсульфата натрия приблизительно от 0,2 мкг/дозу до приблизительно 100 мкг/дозу, приблизительно от 0,2 мкг/дозу до приблизительно 50 мкг/дозу, приблизительно от 0,3 мкг/дозу до приблизительно 25 мкг/дозу, приблизительно от 0,4 мкг/дозу до приблизительно 10 мкг/дозу или приблизительно от 0,4 мкг/дозу до приблизительно 2 мкг/дозу. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме, где лекарственная форма содержит конъюгированного эстрогена приблизительно 1,25 мг/дозу.
В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную диффузию и/или более высокое всасывание конъюгированных эстрогенов в участке введения или через культивируемую ткань по сравнению с существующими препаратами, в качестве неограничивающих примеров, такими как препараты кремов конъюгированных эстрогенов лошади. В некоторых вариантах осуществления композиции демонстрируют улучшенную диффузию эстрона и/или эквилина в участке введения или через культивируемую ткань. В некоторых вариантах осуществления композиции демонстрируют улучшенную диффузию конъюгированных эстрогенов через ткань влагалища. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через ткань влагалища составляет приблизительно от 25% до приблизительно 90% за 24 часа. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через ткань влагалища составляет приблизительно от 30% до приблизительно 90% за 24 часа. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через ткань влагалища составляет приблизительно от 40% до приблизительно 90% за 24 часа. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через ткань влагалища составляет приблизительно от 50% до приблизительно 90% за 24 часа. В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную диффузию конъюгированных эстрогенов через неживые мембраны по сравнению с существующими препаратами кремов. В некоторых вариантах осуществления композиции демонстрируют улучшенную диффузию эстрона и/или эквилина через неживые мембраны. В некоторых вариантах осуществления неживая мембрана представляет собой целлюлозоацетатную мембрану. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через целлюлозоацетатную мембрану составляет 100% за 6 часов. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через целлюлозоацетатную мембрану составляет приблизительно от 60% до приблизительно 90% за 6 часов. В некоторых вариантах осуществления процент диффузии эстрона из композиций через целлюлозоацетатную мембрану составляет приблизительно от 80% до приблизительно 90% за 6 часов. В некоторых вариантах осуществления композиции, демонстрирующие улучшенную диффузию и/или более высокое всасывание, допускают меньшую дозу и/или уменьшенную частоту дозирования.
Различные типы конъюгированных эстрогенов по настоящему изобретению могут находиться в фармацевтической композиции в различных количествах. В некоторых вариантах осуществления процент эстрогенов может находиться приблизительно в пределах диапазонов, представленных в таблице 1.
Таблица 1
Эстрогены*
Диапазон A
Диапазон B
Диапазон C
Диапазон D
17α-эстрадиол
0%-99%
0,5%-20%
1%-11%
2%-10%
17α-дигидроэквилин
0%-99%
5%-30%
7%-25%
10%-21%
17β-дигидроэквилин
0%-99%
0%-10%
0,5%-7%
0,1%-5%
Эстрон
0%-99%
25%-80%
40%-70%
50%-64%
Эквилин
0%-99%
10%-50%
15%-35%
20%-32%
17β-эстрадиол
0%-99%
0%-7%
0,05%-4%
0,1%-3,5%
17α-дигидроэквиленин
0%-99%
0%-7%
0,05%-5%
0,1%-4%
17β-дигидроэквиленин
0%-99%
0%-7%
0,05%-5%
0,1%-4%
Эквиленин
0%-99%
0%-15%
0,1%-10%
0,1%-6,5%
Δ8,9-дегидроэстрон
0%-99%
0,1%-10%
1%-10%
l%-8%
*все эстрогены представлены в виде натриевых солей сложных эфиров 3-моносульфатов
Как показано в таблице 1, по настоящему изобретению можно использовать различные сочетания и количества конъюгированных эстрогенов. В некоторых вариантах осуществления композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме, где лекарственная форма содержит конъюгированных эстрогенов приблизительно от 1 мг/дозу до приблизительно 10 мг/дозу, где конъюгированные эстрогены содержат (a) приблизительно от 2% до приблизительно 10% по массе 17α-эстрадиолсульфата натрия; (b) приблизительно от 10% до приблизительно 21% по массе 17α-дигидроэквилинсульфата натрия; (c) приблизительно от 0,1% до приблизительно 5% по массе 17β-дигидроэквилинсульфата натрия; (d) приблизительно от 50% до приблизительно 64% по массе эстронсульфата натрия; (e) приблизительно от 20% до приблизительно 32% по массе эквилинсульфата натрия; (f) приблизительно от 0,1% до приблизительно 3,5% по массе 17β-эстрадиолсульфата натрия; (g) приблизительно от 0,1% до приблизительно 4% по массе 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия; (h) приблизительно от 0,1% до приблизительно 4% по массе 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия; (i) приблизительно от 0,1% до приблизительно 6,5% по массе эквиленинсульфата натрия и (j) приблизительно от 1% до приблизительно 8% по массе Δ8,9-дегидроэстронсульфат натрия; или количество смеси конъюгированных эстрогенов, которое обеспечивает эстрогенный эффект, эквивалентный эффекту, получаемому приблизительно от 1 мг/дозу до приблизительно 10 мг/дозу конъюгированных эстрогенов, как определено в (a)-(j).
В некоторых вариантах осуществления количество конкретного эстрогена может находиться в диапазонах, указанных в таблице 2.
Таблица 2
Эстроген*
Количества в дозе (мкг/лекарственной форме)
Диапазон E
Диапазон F
Диапазон G
17α-эстрадиол
0-2500
1,0-17,5
43,75-87,5
17α-дигидроэквилин
0-2500
30-475
125-237,5
17β-дигидроэквилин
0-2500
1,5-87,5
6,25-43,75
Эстрон
0-2500
153-1550
637,5-775
Эквилин
0-2500
60-775
250-387,5
17β-эстрадиол
0-2500
1,5-50
6,25-25
17α-дигидроэквиленин
0-2500
0,6-125
2,5-62,5
17β-дигидроэквиленин
0-2500
0,3-37,5
1,25-18,75
Эквиленин
0-2500
1,5-162,5
6,25-81,25
Δ8,9-дегидроэстрон
0-2500
1,25-125
12,5-125
*все эстрогены представлены в виде натриевых солей сложных эфиров 3-моносульфатов
Диапазоны, перечисленные в таблице 2 для каждого эстрогена, являются взаимоисключающими с диапазонами для других эстрогенов.
Перечисленные эстрогены, а также другие эстрогены отличаются друг от друга по эффективности. Приведенные выше диапазоны приведены для конкретного эстрогена, однако, если применяют другой эстроген, можно сделать корректировки используемого количества на основе относительной эффективности, и они хорошо известны в данной области. Корреляции в эффективности между различными эстрогенами известны. См., например, EP 0253607, который, таким образом, в полном объеме включен в качестве ссылки. Эквивалентные концентрации эстрогенов можно определять с применением способов анализа in vitro или in vivo (Kuhl, H., Drugs 51:188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999); и Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)). Когда для определения относительной эффективности проводят исследования связывания рецептора in vitro, следует использовать неконъюгированные формы эстрогена. Также см., например, Dickey, R.P., "Contraceptive Therapy", OBG Management Supplement (October 2000), pp.2-6. Как описано в настоящем документе, "относительную эффективность", "эквивалентное количество" или "количество, эквивалентное чему-либо" можно определять способом, описанным Mandel et. al. (J. Clin. Endocrinol. Metabol. 57:133-139 (1983)). Каждый из этих документов, таким образом, в полном объеме включен в качестве ссылки.
Как применяют в настоящем документе, "приблизительно" относится к величине плюс или минус 10% от указанного числа. Например, "приблизительно 10%" указывает диапазон от 9% до 11%.
Способы лечения состояний при менопаузе
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, для которого получают благоприятное воздействие от заместительной терапии эстрогеном у нуждающихся в этом субъектов женского пола, где способ включает введение субъекту женского пола монофазной фармацевтической композиции, содержащей конъюгированный эстроген и липофильный или гидрофильный эксципиент. В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя введение субъекту женского пола композиции с вязкостью, большей, чем приблизительно 1 Пуаз, и меньшей, чем приблизительно 30000 Пуаз. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения патологического состояния при менопаузе у субъектов женского пола. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят через слизистую. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят через слизистую в виде вагинального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят через слизистую в виде перорального введения.
Термины "лечить" и "лечение" относятся к терапевтическому лечению и профилактическим или предупредительным мерам, где у объекта необходимо предотвратить, ингибировать, обратить или замедлить (снизить) нежелательное физиологическое состояние, нарушение или заболевание или получить благоприятные или желательные клинические результаты. Для целей данного изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают в качестве неограничивающих примеров, облегчение симптомов; уменьшение степени патологического состояния, нарушения или заболевания; стабилизированный (т.е. не ухудшающийся) уровень патологического состояния, нарушения или заболевания; задержку начала или замедление прогрессирования патологического состояния, нарушения или заболевания; улучшение уровня патологического состояния, нарушения или заболевания, ремиссию (частичную или полную); или улучшение патологического состояния, нарушения или заболевания. Лечение также включает, в качестве неограничивающих примеров, вызов клеточного ответа, который является клинически значимым, без избыточных уровней побочных эффектов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает введение через слизистые. В некоторых вариантах осуществления введение через слизистые включает вагинальное введение. В некоторых вариантах осуществления введение через слизистые включает пероральное введение.
"Субъект женского пола" относится к любому животному, классифицируемому как млекопитающее, у которого происходят менструации, включая приматов, например людей. "Субъект женского пола" также относится к другим, не принадлежащим человеку, млекопитающим, например к домашним и сельскохозяйственным животным, и животным в зоопарке, спортивным животным и животным-компаньонам, таким как содержащиеся в доме животные и другие одомашненные животные, в качестве неограничивающих примеров, такие как крупный рогатый скот, овца, хорьки, свиньи, лошади, кролики, козлы, собаки, кошки и т.п. В некоторых вариантах осуществления животные-компаньоны представляют собой собак и кошек.
Лечение можно проводить в течение любого фармацевтически приемлемого периода. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят, по меньшей мере, однократно. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят, по меньшей мере, раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят несколько раз в сутки, например, по меньшей мере, дважды в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 2 последующих дней. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 1 недели. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят (a), по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 2 последующих дней, а затем (b), по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят (a), по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней, а затем (b), по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят (a), по меньшей мере, один раз в сутки в течение от 2 до 13 последующих дней, а затем (b), по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, 2 недель.
В некоторых вариантах осуществления способ лечения можно разделить на две стадии. "Начальная" стадия включает ежедневное введение фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления начальная стадия включает введение фармацевтической композиции, по меньшей мере, один раз в сутки в течение 7 последующих дней. В некоторых вариантах осуществления начальная стадия включает введение композиции по настоящему изобретению ежедневно в течение периода, по меньшей мере, от 2 до 13 последующих дней. В некоторых вариантах осуществления начальная стадия включает введение композиции по настоящему изобретению ежедневно в течение периода, по меньшей мере, от 5 до 13 последующих дней. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят, по меньшей мере, один раз в сутки в течение, по меньшей мере, 7 последующих дней. В некоторых вариантах осуществления лечение субъекта женского пола посредством проведения начальной стадии предпочтительно для субъекта женского пола, у которого ранее не лечили патологическое состояние при менопаузе с использованием любой другой гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления лечение субъекта женского пола посредством проведения начальной стадии предпочтительно для субъекта женского пола, которого ранее подвергали гормональной терапии, но остановили лечение на такое время, чтобы позволить цитологическому состоянию влагалища субъекта женского пола возвратиться по существу до состояния постменопаузы. В некоторых вариантах осуществления лечение субъекта женского пола посредством проведения начальной стадии предпочтительно для субъекта женского пола, цитологическое состояние вагинального эпителия которого находится в состоянии менопаузы.
Стадия "поддержания" включает введение фармацевтической композиции, по меньшей мере, дважды в неделю в течение, по меньшей мере, двух недель. В некоторых вариантах осуществления стадия поддержания следует за начальной стадией. В некоторых вариантах осуществления стадия поддержания включает введение композиции по настоящему изобретению в течение двух недель. Однако в некоторых вариантах осуществления длительность стадии поддержания может быть большей. Например, стадия поддержания может продолжаться до тех пор, пока подвергаемое лечению патологическое состояние при менопаузе не будет больше требовать лечения. В некоторых вариантах осуществления стадия поддержания длится в течение срока от 2 недель до 2 лет. В некоторых вариантах осуществления стадия поддержания длится в течение срока от 2 недель до 1 года. В некоторых вариантах осуществления стадия поддержания длится в течение срока от 3 недель до 4 недель. В некоторых вариантах осуществления стадия поддержания длится в течение срока 3,5 недель. В некоторых вариантах осуществления лечение субъекта женского пола посредством проведения стадии поддержания без начальной стадии предпочтительно для субъекта женского пола, у которого ранее лечили патологическое состояние при менопаузе с использованием гормональной терапии. В некоторых вариантах осуществления лечение субъекта женского пола посредством проведения стадии поддержания без начальной стадии предпочтительно для субъекта женского пола, цитологическое состояние вагинального эпителия которого находится в состоянии пременопаузы.
Термин "один раз в сутки" относится к введению композиции по настоящему изобретению один раз в течение периода 24 часов. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят дважды в сутки. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят более чем два раза в сутки.
Настоящее изобретение подходит для лечения различных состояний при менопаузе. Термин "состояние при менопаузе" относится к состояниям, связанным с менопаузой или с периодом естественного прекращения менструаций. Дополнительно термин "состояние при менопаузе" также относится к состояниям, связанным с перименопаузой, постменопаузой или к состояниям у женщин с овариэктомией. Таким образом, термин состояние при менопаузе не ограничен субъектами женского пола, проходящими через менопаузу, но также включает женщин, проходящих период перименопаузы или постменопаузы, женщин с билатеральной овариэктомией или женщин, у которых эндогенная продукция половых гормонов подавлена фармацевтическими химическими композициями, например, антагонистами GnRH, такими как ацетат лейпролида, продаваемый под торговой маркой люпрон (LUPRONE) (TAP Pharmaceutical Products, Inc) или ацетат гозерилина, продаваемый под торговой маркой золадекс (Zoladex) (AstraZeneca). Фраза "цитологическое состояние вагинального эпителия находится в состоянии пременопаузы" относится к состоянию вагинального эпителия женщины, которая еще не вошла в период перименопаузы или менопаузы. Фраза "цитологическое состояние вагинального эпителия находится в состоянии менопаузы" относится к состоянию вагинального эпителия женщины, которая находится в менопаузе и не проходит никакой формы заместительной гормональной терапии. Состояние вагинального эпителия можно оценивать, как описано у Mandel et al. (J. Clin. Endocrinol. Metabol. 57: 133-139 (1983)).
Могут существовать различные состояния при менопаузе. В некоторых вариантах осуществления состояние при менопаузе, в качестве неограничивающих примеров, может представлять собой сухость влагалища, боль при половом контакте (диспареуния), увеличенный риск инфекций, неспособность контролировать мочеиспускание (недержание), увеличенную частоту инфекций мочевых путей, атрофию влагалища, крауроз наружных половых органов, приливы и ночную потливость, утомляемость, эмоциональные изменения (перепады настроения и изменения в половом влечении), нарушения сна (бессонница), сухую кожу и волосы, увеличенный рост волос на лице и теле, ломоту и боль в суставах, головные боли, учащенное сердцебиение (быстрые нерегулярные сердечные сокращения), влагалищный зуд, остеопороз, остеопению и общий зуд.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить вагинально посредством приведения фармацевтической композиции в контакт с влагалищем подвергаемого лечению субъекта женского пола. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию можно вводить перорально посредством приведения фармацевтической композиции в контакт с ротовой полостью подвергаемого лечению субъекта женского пола. В некоторых вариантах осуществления после введения фармацевтической композиции эстрогены действуют локально (например, на вагинальный или оральный эпителий, т.е. несистемно). В некоторых вариантах осуществления после введения фармацевтической композиции эстрогены действуют на подвергаемого лечению субъекта женского пола системно. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению относится к системному лечению состояния при менопаузе. В некоторых вариантах осуществления введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению относится и к системному, и к локальному лечению состояния при менопаузе.
В некоторых вариантах осуществления введение композиции по настоящему изобретению может обеспечивать пульсирующий фармакологический профиль доставки эстрогенов. В этих вариантах осуществления, после введения композиции по настоящему изобретению, происходит исходное увеличение плазматической концентрации эстрогенов. Затем уровни концентрации эстрогенов в плазме крови достигают пика, после чего у подвергаемого лечению субъекта женского пола происходит снижение плазматической концентрации эстрогенов. После введения другой дозы композиции плазматическая концентрация эстрогена увеличивается снова, достигает пика, а затем снижается. Термин "пульсирующий фармакокинетический профиль" относится к циклическому увеличению, достижению пика и снижению плазматических концентраций эстрогенов. В некоторых вариантах осуществления пульсирующий фармакокинетический профиль уменьшен после повторного введения композиции по настоящему изобретению. Т.е. пик плазматической концентрации эстрогенов является меньше, чем пик плазматической концентрации эстрогенов, достигаемый при предыдущем введении композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления после повторного введения эстрогенов достигается по существу стационарный уровень фармакокинетического профиля, что приводит к относительно постоянному пульсирующему фармакокинетическому профилю. Т.е. максимальный уровень при стационарном состоянии после введения композиции по настоящему изобретению остается относительно постоянным после введения дополнительных доз композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления пульсирующая доставка эстрогенов приходит в стационарное состояние через две недели. В некоторых вариантах осуществления пульсирующая доставка эстрогенов приходит в стационарное состояние через четыре недели.
Наборы, лекарственные формы и аппликаторы
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к набору или аппликатору, содержащим монофазную фармацевтическую композицию, содержащую конъюгированный эстроген и гидрофильный или липофильный эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему лекарственную форму, содержащую фармацевтические композиции по настоящему изобретению. Как применяют в настоящем документе, термин "лекарственная форма" относится к дозе композиции по настоящему изобретению, которую вводят пациенту в течение периода приблизительно 24 часов. В некоторых вариантах осуществления в одном наборе может содержаться несколько лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления одна или несколько лекарственных форм упакованы отдельно от других лекарственных форм, например, индивидуальные лекарственные формы. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую фармацевтическую композицию, описываемую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит мембрану или оболочку, которая окружает фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма представляет собой вагинальное саше, содержащее фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит количество фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, содержащееся в аппликаторе. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит количество фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, содержащееся в вагинальном аппликаторе. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма содержит количество фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, содержащееся в пероральном аппликаторе. В некоторых вариантах осуществления пероральный аппликатор содержит количество фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе, в виде спрея. В некоторых вариантах осуществления аппликатор используют для введения единичной однократной дозы фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
В одном наборе могут содержаться различные количества лекарственных форм. В некоторых вариантах осуществления набор может содержать от 1 до приблизительно 60 или от 1 до приблизительно 30 лекарственных форм, содержащих фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 2 лекарственные формы, содержащие фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 7 лекарственных форм, содержащих фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе. Например, набор может содержать лекарственные формы в количестве, достаточном для исходной терапии (например, одна доза в сутки в течение 7 суток). В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 13 лекарственных форм, содержащих композицию по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления набор может содержать от 13 до 14 лекарственных форм, содержащих фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе. Например, набор может содержать лекарственные формы в количестве, достаточном для исходного лечения плюс остаток на срок до месяца (например, одна доза в сутки в течение 7 суток плюс одна доза в сутки, 2 суток в неделю в течение остатка месяца (6-7 доз)). В некоторых вариантах осуществления набор может содержать, по меньшей мере, 8 лекарственных форм, содержащих фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления набор может содержать от 8 до 9 лекарственных форм, содержащих фармацевтические композиции, как описано в настоящем документе. Например, набор может содержать лекарственные формы в количестве, достаточном для введения 2 суток в неделю в течение месяца. Специалист в данной области может получать дополнительные наборы, которые обеспечат подходящее количество лекарственных форм в пределах объема изобретения. Например, набор, содержащий лекарственные формы в количестве, достаточном для срока от двух до шести месяцев.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему вагинальный или пероральный аппликаторы, где каждый из вагинальных или пероральных аппликаторов содержит фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления вагинальный или пероральный аппликаторы являются одноразовыми. Термин "одноразовый" относится к аппликаторам, предназначенным для однократного использования, а затем выбрасывания. В некоторых вариантах осуществления аппликаторы используют для введения одиночной дозы, а затем выбрасывают. В некоторых вариантах осуществления высвобождение дозы требует от субъекта приложения давления на аппликатор, например, посредством сдавливания, сжатия, нажимания или иного прямого манипулирования аппликатором для высвобождения однократной дозы монофазной фармацевтической композиции. Одноразовые аппликаторы можно поставлять в любых форме и размере, подходящих для нанесения фармацевтической композиции по настоящему изобретению во влагалище или оральную полость. Например, в некоторых вариантах осуществления аппликатор представляет собой шприц. В некоторых вариантах осуществления аппликатор представляет собой сжимаемый тюбик с формой, позволяющей введение фармацевтической композиции непосредственно во влагалище. В некоторых вариантах осуществления аппликатор содержит спрей, раствор, суспензию или другую композицию по настоящему изобретению для доставки в ротовую полость. Альтернативно, набор может содержать один контейнер, содержащий несколько доз композиции. Например, набор может представлять собой контейнер, содержащий месячное количество фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления набор может содержать один или несколько аппликаторов для нанесения фармацевтической композиции из контейнера, содержащего несколько доз. В некоторых вариантах осуществления набор может содержать одно или несколько устройств, используемых для отмеривания соответствующего количества композиции по настоящему изобретению.
Аппликатор может содержать различные количества конъюгированных эстрогенов. В некоторых вариантах осуществления каждый аппликатор, содержит единичную лекарственную форму композиции. Например, в некоторых вариантах осуществления аппликатор содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный эстронасульфату натрия в количестве приблизительно от 50 мкг до приблизительно 5 мг. В некоторых вариантах осуществления аппликатор содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный эстронасульфату натрия в количестве приблизительно от 30 мкг до приблизительно 3 мг. В некоторых вариантах осуществления аппликатор содержит конъюгированный эстроген, эквивалентный приблизительно от 1 мкг до приблизительно 100 мкг 17β-эстрадиолсульфата натрия.
Наборы по настоящему изобретению могут содержать различные количества вагинальных или пероральных аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления аппликаторы являются одноразовыми. В некоторых вариантах осуществления набор содержит от 1 до приблизительно 30 одноразовых аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит приблизительно от 5 до приблизительно 20 аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 2 аппликатора. В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 7 аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 8 аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит от 8 до 9 аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит, по меньшей мере, 13 аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит от 13 до 14 аппликаторов. В некоторых вариантах осуществления аппликаторы в наборе содержат один или несколько из ингредиентов фармацевтической композиции, как описано в настоящем документе.
Набор может содержать один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими из ингредиентов фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению хранится в контейнере, по существу не проницаемом для кислорода. В некоторых вариантах осуществления композиция очищена инертным газом, например, газообразным азотом.
Необязательно, к контейнеру(ам) могут быть приложены заметка или напечатанные инструкции. Например, такие напечатанные инструкции могут быть в форме, предписанной правительственным учреждением, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических или биологических продуктов, где данная заметка отражает одобрение учреждением производства, использования или продажи для введения людям для лечения состояния при менопаузе. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит печатный материал, который, например, обеспечивает информацию о применении композиции для лечения состояния при менопаузе, предварительно записанное устройство хранения данных, которое, например, обеспечивает информацию о применении аппликатора или фармацевтической композиции для лечения состояния при менопаузе, или журнал планирования.
Например, "печатный материал" может представлять собой книгу, буклет, брошюру или рекламный проспект. Печатный материал может описывать применение аппликатора или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения патологического состояния при менопаузе. Возможные форматы включают, в качестве неограничивающих примеров, список маркированных пунктов, список часто задаваемых вопросов (FAQ) или таблицу. Дополнительно информацию для передачи можно иллюстрировать нетекстовым способом с применением рисунков, графиков или других символов.
"Предварительно записанное устройство хранения данных" может представлять собой, например, видеоустройство хранения данных, такое как видеокассета, DVD (цифровой видеодиск), диафильм, 35 мм кинофильм или любое другое видеоустройство хранения данных. Альтернативно, предварительно записанное устройство хранения данных может представлять собой приложение интерактивного программного обеспечения, такое как CD-ROM (компакт-диск-постоянное запоминающее устройство) или гибкий диск. Альтернативно, предварительно записанное устройство хранения данных может представлять собой, например, аудиоустройство хранения данных, такое как запись, аудиокассета или аудиокомпакт-диск. Информация, содержащаяся на предварительно записанном устройстве хранения данных, может описывать применение аппликатора или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения патологического состояния при менопаузе.
"Журнал планирования" может представлять собой, например, недельный, месячный, многомесячный, годовой или многогодовой планировщик. Журнал можно использовать в качестве дневника для контроля дозируемых количеств, для отслеживания вводимых доз или для подготовки к будущим событиям, где регулярное введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть затруднительным. Альтернативно, журнал может представлять собой календарь, который предоставляет средства для контроля того, когда вводили дозу и когда ее не вводили. Этот тип журнала является особенно применимым для пациентов с необычными графиками для самостоятельного введения лекарственного средства. Дополнительно, журнал может быть пригодным для пожилых пациентов или другой группы пациентов, кто может вводить лекарственное средство самостоятельно и может быть забывчивым. Специалист в данной области поймет, что для применения по настоящему изобретению подходят множество средств планирования.
Набор также может включать контейнер для хранения других компонентов набора. Контейнер может представлять собой, например, пакет, коробку, чехол или любой другой контейнер, который может быть пригоден для использования по настоящему изобретению. Предпочтительно, контейнер является достаточно большим для помещения каждого компонента и/или любых аппликаторов, которые могут быть необходимыми для фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Однако в некоторых случаях может быть желательным иметь контейнер меньшего размера, который можно спрятать в блокнот, портфель или сумку пациента.
Настоящее изобретение также относится к способу доставки аппликаторов или фармацевтических композиций по настоящему изобретению нуждающемуся в этом субъекту женского пола, где способ включает: (a) регистрацию в читаемом компьютером носителе информации удостоверения доктора, допущенного до выписки аппликатора; (b) предоставление женщине консультативной информации относительно риска, связанного с аппликатором или композицией; (c) получение информированного согласия женщины на получение аппликатора или композиции, несмотря на риск; (d) регистрация женщины в читаемом компьютером носителе после получения информированного согласия и (e) разрешение женщине допуска к аппликатору или композиции.
Способы доставки лекарственного средства по настоящему изобретению включают, кроме прочего, регистрацию в читаемом компьютером носителе информации врачей, которые способны выписывать аппликаторы или фармацевтические композиции по настоящему изобретению. После регистрации в читаемом компьютером носителе информации врач может иметь право выписывать аппликаторы или фармацевтические композиции нуждающейся в этом женщине. В общих чертах, для получения регистрации в читаемом компьютере носителе информации, врачу может быть необходимо согласиться с различными аспектами, например, предоставления пациента обучения и консультации. Регистрацию врача в читаемом компьютером носителе информации можно обеспечить, предоставляя врачу, например, письмо, факсимильную связь или интерактивную передачу с регистрационной картой или формой, предпочтительно вместе с учебными материалами относительно аппликаторов или фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Врач может заполнить регистрационную карту или форму, предоставляя требуемую в них информацию, и регистрационную карту или форму можно возвращать производителю или дистрибьютору аппликаторов или фармацевтических композиций по настоящему изобретению или другому авторизованному получателю регистрационных материалов, например, почтой, факсимильной передачей или интерактивной передачей. Затем информацию врача в регистрационной карте или форме вводят в читаемый компьютером носитель информации. Подходящие читаемые компьютером носители информации, которые можно применять для регистрации врачей (а также пациентов, как обсуждается ниже) будут очевидны специалистам в данной области после получения указаний по настоящей заявке.
В ходе проверки пациента, включая пациента, страдающего от состояния при менопаузе, врач может определить, что состояние пациента можно улучшить введением аппликаторов или фармацевтических композиций по настоящему изобретению. До выписывания аппликаторов или фармацевтических композиций по настоящему изобретению врач может проконсультировать пациента, например, о различных рисках и преимуществах, связанных с аппликаторами или фармацевтическими композициями. Пациент может получить полное описание всех известных и предполагаемых рисков, связанных с аппликатором или фармацевтической композицией. Такую консультацию можно предоставить в вербальной форме, а также в письменной форме. В некоторых вариантах осуществления врач может обеспечить пациента литературными материалами об аппликаторе или фармацевтической композиции, такой как информация о продукте, учебные материалы и т.п.
В дополнение к получению консультации о рисках, связанных с аппликаторами или фармацевтическими композициями по настоящему изобретению, способы по изобретению дополнительно требуют, чтобы пациент заполнил форму информированного согласия, которую пациент подписывает. После заполнения формы информированного согласия пациента можно регистрировать в читаемом компьютером носителе информации. Читаемый компьютером носитель информации, в котором регистрируют пациента, может представлять собой ту же или другую форму читаемого компьютером носителя информации, в котором регистрировался врач.
Регистрация в одном или нескольких читаемых компьютером носителях информации врача и пациента, в соответствии с описанными в данном документе способами, обеспечивает средства для контроля и авторизованного доступа к аппликаторам или фармацевтическим композициям по настоящему изобретению. Таким образом, читаемый компьютером носитель информации может служить для отказа в доступе пациентам, не способным придерживаться способов по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления доступ к аппликаторам или фармацевтическим композициям по изобретению находится в форме предписания, где предписывающий врач, зарегистрированный в читаемом компьютером носителе информации, предоставлял пациенту консультацию относительно рисков, связанных с аппликаторами или фармацевтическими композициями, и получил форму информированного согласия от пациента до выписывания аппликаторов или фармацевтических композиций нуждающемуся в этом пациенту.
Настоящее изобретение также относится к способам обучения потребителей о применении аппликатора или фармацевтической композиции по изобретению, где способ включает распределение аппликатора или фармацевтической композиции с информацией для потребителей в точке продажи. В некоторых вариантах осуществления распределение происходит в точке продажи, где находится фармацевт или работник здравоохранения.
Как применяют в настоящем документе, термин "информация для потребителей" может включать в качестве неограничивающих примеров текст на английском языке, текст на языке, отличном от английского, наглядное изображение, таблицу, телефонную запись, веб-сайт и доступ к непосредственному представителю службы поддержки. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения информация для потребителей может предоставлять указания по применению аппликатора или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, о подходящем возрасте использования, показания, противопоказания, подходящие дозировки, предупреждения, номер телефона и адреса веб-сайта. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает предоставление профессиональной информации соответствующим лицам на должности отвечающих на вопросы потребителей относительно аппликатора или фармацевтической композиции.
Как применяют в настоящем документе, термин "профессиональная информация" включает в качестве неограничивающих примеров информацию об аппликаторе или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предназначенную для того, чтобы позволить работникам здравоохранения ответить на вопросы потребителей относительно аппликатора или фармацевтической композиции.
Как применяют в настоящем документе, "соответствующее лицо" включает, например, врача, помощника врача, медицинскую сестру высшей квалификации, фармацевта и представителя службы поддержки.
Все различные варианты осуществления или возможности, описываемые в настоящем документе, можно сочетать в любых и всех разновидностях.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но их не следует рассматривать как ограничение объема настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Водные, глицериновые и липидные монофазные фармацевтические препараты получали, как описано в таблице 3. Конъюгированные эстрогены, представленные в препаратах, описанных в таблице 3, содержат смесь 9 синтетических конъюгированных эстрогенов (Diosynth, Inc., Chicago, IL), состоящую из эстронасульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия.
Таблица 3
Получение композиций для конъюгированных эстрогенов 1,25 мг/500 мг
№
Ингредиенты
мг/500 мг
Водные
Глицериновые
Липидные
HPMC
Карбопол (Carbopol
Карбопол (Carbopol
Глицерин
Gelucire
1
Конъюгированные эстрогены DE (565 мг/г)
2,251<sup>*</sup>
2,212
2,212
2,251<sup>*</sup>
2,212
2,251<sup>*</sup>
2,251<sup>*</sup>
22,251<sup>*</sup>
2
Карбомер 934P, NF (Карбопол (Carbopol)
-
2
3,75
5
-
-
-
-
3
Карбомер 974P, NF (Карбопол (Carbopol)
-
-
-
-
3,75
3,75
-
-
4
Гипромеллоза 2208, USP (Methocel K15M PR)
15
-
-
-
-
-
-
-
5
Метилпарабен, NF
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
0,4
6
Пропилпарабен, NF
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
7
Бензиловый спирт, NF
-
-
-
-
-
-
-
5
8
трет-Бутилгидрохинон
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
-
0,1
-
9
Бутилированный гидрокситолуол (пищевой кондиции, Tenox BHT)
025
-
-
-
-
0,25
0,25
0,25
10
Бутилированный гидроксианизол (Пищевой кондиции, Tenox BHA)
0,625
-
-
-
-
0,625
0,625
0,625
11
Витамин E, USP (d1-альфатокоферолацетат)
0,25
-
-
-
-
0,25
0,25
025
12
Дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, USP
025
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
0,25
025
13
Полисорбат 80, NF
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
14
Безводный спирт, USP (Этиловый спирт концентрации 200)
25
25
25
25
25
25
25
25
15
Гидроксид натрия, NF
-
0,675
1,17
1,62
1,125
0,9
-
-
16
Очищенная вода, USP
405,3
417
405,3
432,5
5,1
4,1
-
-
17
Глицерин (Безводный)
50
50
61,2
32,3
461,5
461,6
470,3
27,9
IS
Gelucire 44/14
-
-
-
-
-
-
-
425
19
Арахисовое масло, NF (Рафинированное)
-
-
-
-
-
-
-
12,5
20
Двухосновный фосфат натрия
-
0,75
-
-
-
-
-
-
21
Соляная кислота (5Н) для регулирования pH
-
3,5
-
-
-
-
-
-
Общая масса (мг)
500
502,5
500
500
500
500
500
500
Вязкость
817
8,3
700
1760
1700
1011
6,0
22,200
Данные о стабильности, % заявленного содержания (исходно)
Сумма эстрон+эквилин+17α-дигидроэквилин
95,9
88,6
87,4
101,3
96,6
107,0
98,5
94,1
Отношение эквилина/эстрона
0,44
0,43
0,43
0,43
0,43
0,44
0,43
0,43
17α-Дигидроэквиленин
DBNQ
0,1
ND
ND
ND
DBNQ
ND
DBNQ
эквиленин
03
0,5
0,4
0,4
0,3
0,4
0,3
02
Данные стабильности, % заявленного содержания (60°C/1 неделю)
Сумма эстрон+эквилин+17α-дигидроэквилин
97,3
88,0
102,4
99,7
95,1
106,5
93,8
85,8
Отношение эквилина/эстрона
0,43
0,43
0,42
0,43
0,43
0,43
0,43
0,43
17α-Дигидроэквиленин
1,1
0,4
0,9
0,3
0,4
0,1
0,3
0,2
Эквиленин
0,4
0,5
0,5
0,4
0,4
0,4
0,3
0,5
<sup>*</sup> Расчет на основе анализа 98,3%. Теоретическое количество = 2,212 мг. DBNQ: Обнаружено, но количество не определено. ND: не выявлено.
ПРИМЕР 2
Фармацевтические полутвердые монофазные препараты конъюгированных эстрогенов получали, как описано в таблице 4. Использовали два препарата конъюгированных эстрогенов: (a) конъюгированные эстрогены, USP (тип DE 565 мг/г), сочетание девяти синтетических конъюгированных эстрогенов (Diosynth, Inc., Chicago, IL), состоящее из эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия; и (b) конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г), сочетание 10 синтетических конъюгированных эстрогенов (Organics/LaGrange, Chicago, IL), состоящее из эстронасульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия, 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия и Δ8,9-дигидроэстронсульфата натрия.
Основанный на Gelucire препарат, полученный с конъюгированными эстрогенами, USP (тип DE 565 мг/г), содержал 85% Gelucire, тогда как основанный на Gelucire препарат, полученный с конъюгированными эстрогенами (37,5 мг/г), содержал 50% Gelucire. Дополнительно, различные вязкости у препаратов, полученных из конъюгированных эстрогенов (37,5 мг/г) и конъюгированных эстрогенов (37,5 мг/г), также были связаны с различиями в наличии неактивных ингредиентов, присутствующих в конъюгированных эстрогенах, поставляемых производителями.
ПРИМЕР 3
3
Проводили исследования стабильности препаратов из таблицы 4. Каждый препарат получали при размере порции 1 кг с применением лабораторной мешалки. Конечный продукт упаковывали в 75 см бутылки из янтарного стекла, запаивали с нагреванием и хранили при 60°C для исследования стабильности.
Результаты исследований химической стабильности, оцениваемые анализом составляющих эстрогенов посредством ВЭЖХ, показаны на фигурах 1-4. Результаты указывают, что отношение эквилина к эстрону для всех препаратов оставалось по существу постоянным после 3-4 недель при 60°C (фиг. 1 и фиг. 3). Также измеряли уровни эквиленина как показатель разрушения после 3-4 недель при 60°C. После 3-4 недель при 60°C уровни эквиленина составляли ≤0,7% в препаратах, полученных с конъюгированными эстрогенами USP (тип DE, 565 мг/г) (фиг. 2B), и ≤1,62% в препаратах, полученных с конъюгированными эстрогенами (37,5 мг/г) (фиг. 4B).
pH препаратов, полученных с конъюгированными эстрогенами USP (тип DE, 565 мг/г), после 3-4 недель при 60°C сохранялся. Препараты, полученные с конъюгированными эстрогенами (37,5 мг/г), после 3-4 недель при 60°C продемонстрировали небольшое увеличение pH в диапазоне приблизительно от 0,1 до 0,7 единиц, но оставались в пределах диапазона pH от 6,0 до 8,5.
ПРИМЕР 4
Для водных и глицериновых препаратов, полученных из конъюгированных эстрогенов (37,5 мг/г), проводили предварительные исследования диффузии in vitro, измеряя диффузию эстрона (фиг. 5A) или эквилина (фиг. 5B) через целлюлозоацетатную мембрану (диаметр 25 мм, размер пор 0,45 мкм), находящуюся между донорным и получающим отделениями устройства Hanson's Franz Cell. Результаты демонстрируют сравнимую диффузию из водных и глицериновых препаратов.
Также проводили предварительные исследования диффузии in vitro, измеряя диффузию эстрона через нормальную вагинальную эктоцервикальную ткань человека (фиг. 6-8), для оценки диффузии из полутвердых монофазных препаратов конъюгированных эстрогенов в сравнении с диффузией из крема Премарин (Premarin). Результаты демонстрируют, что диффузия из глицеринового препарата, полученного из конъюгированных эстрогенов (37,5 мг/г), была намного выше, чем диффузия из крема Премарин (Premarin) (фиг. 7). Диффузия из водных и глицериновых препаратов, полученных из конъюгированных эстрогенов USP (тип DE, 565 мг/г), была намного выше, чем диффузия из крема Премарин (Premarin) (фиг.8).
ПРИМЕР 5
Для препаратов, описанных в таблице 4, также проводили исследования растекаемости. Исследования растекаемости проводили, прилагая нагрузку массой 125 г на 2 г продукта, помещенного между двумя чашками Петри. Массу помещали на чашку Петри над продуктом и наблюдали за средним диаметром растекания в течение 1, 5 и 15 минут. На основе среднего диаметра растекания рассчитывали область растекания. См., например, De Paula et al, Drug Dev Ind Pharm 24(3):235-241 (1998). Результаты для растекаемости приведены в таблице 5 для площади растекания через 15 минут после приложения нагрузки 125 г.
Как указано в таблице 5, все полутвердые монофазные препараты продемонстрировали лучшую растекаемость по сравнению с кремом премарин (Premarin) и кремом Estrace, за исключением основанного на Gelucire препарата, полученного из конъюгированных эстрогенов, USP (тип DE, 565 мг/г), содержащего 85% Gelucire.
Таблица 5
Данные растекаемости
Продукт
Площадь растекания (см<sup>2</sup>)
% растекания по сравнению с рассчитанной площадью поверхности влагалища человека (87,5 см<sup>2</sup>)<sup>*</sup>
Вода
78,2
89,4
Глицерин
70,2
80,2
Крем Премарин (Premarin)
57,8
66,1
Крем Estrace
48,9
55,9
Водные конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 565 мг/г)
70,3
80,3
Глицериновые конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 565 мг/г)
60,2
68,8
Основанные на Gelucire конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 565 мг/г)
27,5
31,4
Водные конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г)
69,3
79,2
Глицериновые конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г)
78,8
90,1
Основанные на Gelucire конъюгированные эстрогены (37,5 мг/г)
84,2
96,2
<sup>*</sup> Pendergrass, P.B. et al, Gynecol Obst Invest 55(2): 110-113 (2003).
ПРИМЕР 6
Водные, глицериновые и основанные на Gelucire монофазные полутвердые фармацевтические препараты конъюгированных эстрогенов получали, как описано в таблице 6 и как описано на фиг. 9. Синтетические конъюгированные эстрогены в таблице 6 содержат смесь 9 эстрогенов (Diosynth, Inc., Chicago, IL): эстронсульфата натрия, эквилинсульфата натрия, 17α-дигидроэквилинсульфата натрия, 17β-дигидроэквилинсульфата натрия, 17α-эстрадиолсульфата натрия, 17β-эстрадиолсульфата натрия, эквиленинсульфата натрия, 17α-дигидроэквиленинсульфата натрия и 17β-дигидроэквиленинсульфата натрия. В отличие от препаратов, описанных в таблице 4, препараты, описанные в таблице 6, не содержат этанола.
Получали дополнительные препараты, содержащие Δ8,9-дегидроэстронсульфат натрия.
Таблица 6
Получение композиций для конъюгированных эстрогенов (1,25 мг/500 мг)
Ингредиенты
Водные
Глицериновые
Основанные на Gelucire
мг/500 мг
мг/500 мг
мг/500 мг
Конъюгированные эстрогены, USP (тип DE 565 мг/г)
2,250<sup>*</sup>
2,250<sup>*</sup>
2,250<sup>*</sup>
Карбомер 934P, NF (Карбопол (Carbopol©)
5
-
-
Карбомер 974P, NF (Карбопол (Carbopol)
-
3,75
-
Gelucire 44/14
-
225
Метилпарабен, NF
0,4
0,4
0,4
Пропилпарабен, NF
0,1
0,1
0,1
Бензиловый спирт, NF
2,5
2,5
-
Бутилированный гидрокситолуол (пищевой кондиции, Tenox BHT)
0,25
0,25
0,25
Бутилированный гидроксианизол (пищевой кондиции, Tenox BHA)
0,625
0,625
0,625
Витамин E, USP (d1-альфатокоферолацетат)
0,25
0,25
0,25
Дигидрат динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, USP
0,25
0,25
0,25
Полисорбат 80, NF
0,5
0,5
0,5
Пропиленгликоль, USP
15
15
-
Гидроксид натрия, NF
1,9
1,0
-
Очищенная вода, USP
408,6
4,8
245,4
Глицерин, USP
62,35
-
25
Глицерин (Безводный)
-
468,35
-
Общая масса
500 мг,
500 мг
500 мг
pH
6,85
7,75
7,84
Вязкость (Пуаз)
1529
603
1643
<sup>*</sup> Расчет на основе анализа 98,3%. Теоретическое количество = 2,212 мг
ПРИМЕР 7
3
Проводили исследования стабильности препаратов из таблицы 6. Препараты упаковывали в 75 см бутылки из янтарного стекла, запаивали с нагреванием и хранили при 60°C или хранили при 40°C и 75% относительной влажности в течение 1 месяца. Результаты показаны в таблице 7.
Результаты показывают, что отношение эквилина к эстрону оставалось по существу постоянным для всех препаратов после 4 недель при 60°C или после 1 месяца при 40°C и 75% относительной влажности. Также измеряли уровни эквиленина как индикатор разрушения после 4 недель при 60°C или после 1 месяца при 40°C и 75% относительной влажности. После 4 недель при 60°C уровни эквиленина для водных, основанных на Gelucire, и глицериновых препаратов, приведенных в таблице 7, составляли 1,9%, 1,5% или 0,8%. Уровни эквиленина оставались также по существу сходными через 1 месяц при 40°C и 75% относительной влажности, изменяясь на 0,3%, 0,2% и 0% для водных, основанных на Gelucire и глицериновых препаратов, соответственно, как показано в таблице 7.
ПРИМЕР 8
Также проводили исследования диффузии in vitro, измеряя диффузию эстрона через нормальную вагинальную эктоцервикальную ткань человека (фиг. 10), для оценки диффузии из полутвердых монофазных препаратов конъюгированных эстрогенов, описанных в таблице 6, в сравнении с диффузией из крема Премарин (Premarin). Результаты демонстрируют, что диффузия эстрона из водных и глицериновых препаратов была намного выше, чем диффузия эстрона из крема Премарин (Premarin) (фиг.10).
ПРИМЕР 9
Также для препаратов, описанных в таблице 6, проводили исследования растекаемости, где результаты приведены в таблице 8.
Как указано в таблице 8, все полутвердые монофазные препараты демонстрировали лучшую растекаемость по сравнению с кремом премарин (Premarin) кремом и Estrace.
Таблица 8
Данные растекаемости
Продукт
Площадь растекания (см<sup>2</sup>)
% растекания по сравнению с рассчитанной площадью поверхности влагалища человека (87,5 см<sup>2</sup>)<sup>*</sup>
Вода
78,2
89,4
Глицерин
70,2
80,2
Крем Премарин (Premarin)
57,8
66,1
Крем Estrace
48,9
55,9
Водные конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 565 мг/г)
67,2
76,8
Глицериновые конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 565 мг/г)
74,2
84,8
Основанные на Gelucire конъюгированные эстрогены, USP (тип DE, 565 мг/г)
63,7
72,8
<sup>*</sup> Pendergrass, P.B. et al., Gynecol ObstInvest 55(2):110-113 (2003).
Эти примеры иллюстрируют возможные варианты осуществления настоящего изобретения. Хотя изобретение подробно представлено и описано в отношении некоторых вариантов его осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что они представлены только в качестве примера, а не ограничения, и в них можно проводить различные изменения в форме и деталях без отклонения от сущности и объема изобретения. Таким образом, диапазон и объем настоящего изобретения не следует ограничивать никаким из описанных выше иллюстративных вариантов осуществления, но следует определять только по следующей ниже формуле изобретения и ее эквивалентам.
Все цитированные в настоящем описании документы, включая журнальные статьи и рефераты, опубликованные или связанные патентные заявки США или иностранные патентные заявки, выданные или иностранные патенты или любые другие документы, каждый в полном объеме включен в настоящий документ в качестве ссылки, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, содержащийся в цитируемых документах.