Антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий: Актуальные вопросы и стратегия на будущее

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий: актуальные вопросы и стратегия на будущее

А.Дж. Камм

Кафедра клинических наук, Университет Св. Георгия, Лондон, Великобритания

Несмотря на то что варфарин превосходит аспирин*

в 2010-2012 гг. Более высокая чувствительность данной шкалы, по сравнению с ранее используемой CHADS2, позволяет точнее определить круг пациентов, которым целесообразно назначать терапию варфарином. Кроме того, в обзоре прогнозируется расширение круга пациентов, которые выиграют от применения новых оральных антикоагулянтов (ОАК), обладающих сходной или превосходящей эффективностью и/или безопасностью по сравнению с варфарином, но при этом приводят к значительно меньшему риску возникновения внутричерепных кровоизлияний и не требуют регулярного мониторинга параметров коагуляции. В данном обзоре рассмотрено место традиционных и новых антикоагулянтов в терапии пациентов с ФП.

Managing anticoagulation for atrial fibrillation: current issues and future strategies

A.J. Camm

Ключевые слова:

фибрилляция

предсердий,

руководство,

профилактика,

факторы риска,

инсульт

From the Division of Clinical Sciences, St George's University of London, London, UK

Although warfarin is superior to aspirin in reducing the risk of stroke in patients with atrial fibrillation, it can increase major bleeds. Hence, physicians stratify patients according to stroke risk to ensure a net benefit. In this review, the CHA2DS2-VASc stratification scheme used in the latest European Society of Cardiology (2010/12) guidelines will be explained. The greater sensitivity of this scheme, compared to the previous CHADS2, more closely delineates patients for whom warfarin is appropriate. The review also

anticipates that there will be a wider range of patients who may benefit from the new oral anticoagulants, which show similar or superior efficacy and/or safety to warfarin with a significant reduction in intracranial haemorrhage and do not require routine coagulation monitoring. The role of conventional and new anticoagulant options will also be discussed.

J. Intern. Med. - 2013. - Vol. 273. - P. 31-41.

doi: 10.1111/joim.12001

Key words:

atrial fibrillation, guidelines, prevention, risk factors, stroke

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АВК - антагонисты витамина К

ВМК - внутримозговое кровотечение/кровоизлияния

ВНТД - время нахождения в терапевтическом диапазоне

ВЧК - внутричерепное кровоизлияние

ДИ - доверительный интервал

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ЛЖ - левый желудочек

МНО - международное нормализованное отношение

ОАК - оральные антикоагулянты

ОР - относительный риск

СЭ - системные эмболии

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТЭ - тромбоэмболия

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка (оцениваемая по эхокардиографии, радионуклидной вентрикуло-

графии, катетеризации сердца или магнитно-резонансному сканированию) ФП - фибрилляция предсердий

В 2010 г. Европейское общество кардиологов (EOK) опубликовало обновленные рекомендации по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [1], в 2012 г. они были пересмотрены и изменены [2]. В данном обзоре рассмотрены рекомендации по стратификации риска и антитромботической терапии, проводимой в целях профилактики развития инсультов у пациентов с ФП, а также клинические последствия сильной зависимости результатов терапии варфарином от качества контроля международного нормализованного отношения (МНО). Кроме того, рассмотрены новые данные, появившиеся после публикации рекомендаций 2010 г., в том числе доказательства потенциальной роли новых оральных антикоагулянтов в профилактике инсультов.

Поиск данных и критерии отбора

В целях проведения обзора был выполнен поиск данных в базе PubMed о шкалах стратификации риска, включенных в рекомендации ЕОК по лечению пациентов с ФП 2010 г. и последующих редакций; об использовании, эффективности и безопасности применения антагонистов витамина K (АВК) и антитромботической терапии; о применении новых оральных антикоагулянтов, дабигатрана этексилата, ривароксабана и апиксабана в профилактике инсультов. В обзор включены результаты недавно проведенных исследований, которые были представлены на кардиологических конференциях как демонстрация потенциально новых направлений в тактике ведения пациентов с ФП.

Обзор современных тенденций в профилактике инсультов при фибрилляции предсердий

Эпидемиология

Фибрилляция предсердий - самое распространенное нарушение сердечного ритма, частота диагностики ФП

в общей популяции составляет около 1%, однако весьма вероятно, что эти данные сильно занижены (гиподиаг-ностика) [3]. Достоверно установлено повышение риска развития ФП с возрастом, пожизненным риском развития ФП у мужчин и женщин старше 40 лет равным 1:4 [3-5]. Важно отметить, что по результатам Фремингемского исследования ФП увеличивает риск развития инсульта приблизительно в 5 раз [4].

Возможности предотвращения инсульта

Рекомендации, основывающиеся на доказательствах, указывают на целесообразность использования оральных антикоагулянтов (ОАК) или антитромботических препаратов для снижения частоты инсультов у пациентов с ФП независимо от выбранной тактики контроля ритма [1, 6-8]. Сводные результаты клинических исследований говорят о том, что применение варфарина снижает риск развития инсульта на 64%, в то время как антиагрегант аспирин* (ацетилсалициловая кислота) уменьшает этот риск на 19% [9]. Варфарин также превосходит двойную анти-тромботическую терапию аспирином* (ацетилсалициловая кислота) и клопидогрелем по эффективности профилактики сосудистых осложнений у пациентов с ФП [10].

Тем не менее, несмотря на то что варфарин достоверно превосходит антитромботические препараты, он обладает относительно узким терапевтическим диапазоном и характеризуется широким спектром взаимодействий с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и фитопрепаратами [11]; кроме того, существуют индивидуальные фармакогенетические различия в ответе пациентов на терапию варфарином [12]. Эти и другие факторы приводят к существенной вариации ответов на терапию варфарином у отдельных пациентов, что требует индивидуального регулярного наблюдения за параметрами коагуляции и коррекции режима дозирования [13].

Врачи часто избегают назначать варфарин даже тем пациентам, для которых в соответствии с рекомен-

* - здесь и далее - торговое название лекарственного средства.

дациями целесообразно его применение. Кроме того, у пациентов, получающих терапию варфарином, уровень антикоагуляции длительное время остается либо слишком высоким, либо слишком низким, нарушая приемлемое соотношение эффективности и безопасности. Другими словами, значения МНО, выходящие за пределы оптимальных, могут повышать риск развития инсульта или кровотечения. В итоге, в то время как терапия варфарином более эффективна для предотвращения инсультов, она чаще вызывает развитие наиболее клинически важных кровотечений, например внутримозговых. Именно поэтому суммарное преимущество варфарина над аспирином* может быть меньше ожидаемого у пациентов с несколькими дополнительными факторами риска развития инсульта. По этой причине рекомендации по выбору аспирина*, а не варфарина в качестве антитромботической превентивной терапии основываются на оценке степени риска. Однако в эру появления новых ОАК выбор аспирина* в большинстве случаев нецелесообразен, что обсуждается ниже.

Стратификация риска для назначения терапии варфарином и новейшие Рекомендации Европейского общества кардиологов

Для оценки индивидуального риска развития инсульта используются специальные шкалы. Ранее наиболее часто применялась шкала CHADS2 (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст, сахарный диабет, инсульт в анамнезе 2 балла) [14]. Однако использование данной шкалы приводит к тому, что у значительной части пациентов риск развития инсульта оценивается как умеренный (1 балл), для которого четкие рекомендации по назначению пациенту АВК (таких как варфарин) или аспирина* отсутствуют [1].

Принимая во внимание доказательства, указывающие на то, что некоторые пациенты, отнесенные в группу умеренного риска по шкале CHADS2, могут получить достоверно больше пользы от назначения оральных антикоагулянтов (ОАК), а не от терапии аспирином*, данная шкала была усовершенствована. Так, например, у пациентов с ФП, имеющих оценку по шкале CHADS2 равную 1 баллу, варфарин превосходил аспирин* (ацетилсалициловая кислота) по показателю снижения частоты развития ишемических инсультов без сопутствующего повышения риска развития тяжелых кровоизлияний, однако чаще провоцировал незначительные кровотечения [15]. Аналогичные результаты были получены в популяции пациентов пожилого возраста (>75 лет) с ФП и риском инсульта [16]. Кроме того, оригинальная шкала CHADS2 не учитывает такие важные факторы риска развития инсульта, как сосудистые заболевания.

В Рекомендациях EOK по лечению пациентов с ФП 2010 г. предложено использование более полной шкалы - CHA2DS2-VASc [17], которая учитывает 3 дополнительных фактора риска умеренной значимости: сосудистую патологию, возраст от 65 до 74 лет и женский пол, а также удваивает значимость пожилого возраста как фактора риска (возраст 65-74 года оценивается в 1 балл, а возраст пациента >75 лет - в 2 балла) (табл. 1).

Таблица 1. Факторы риска развития инсульта и тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий в оценках

шкалы CHA2DS2-VASc [1]

Фактор риска Балл

Застойная сердечная недостаточность или умеренная или тяжелая дисфункция ЛЖ (ФВЛЖ <40%) 1

Артериальная гипертензия 1

Возраст >75 лет 2

Сахарный диабет 1

Инсульт/ТИА/тромбоэмболия в анамнезе 2

Сосудистая патологияа 1

Возраст 65-74 года 1

Женский пол 1

Наивысшая возможная оценка 9

Примечания. Шкала CHA2DS2-VASc: большие факторы риска оцениваются в 2 балла каждый, клинически значимые малые факторы риска в 1 балл каждый. ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка (оценивается по эхокардиографии, радионуклидной вентрикулографии, катетеризации сердца или магнитно-резонансному сканированию). ТИА -транзиторная ишемическая атака. аинфаркт в анамнезе, заболевания периферических артерий или аортальные бляшки.

Пациентам с оценкой по шкале CHA2DS2-VASc>2 баллов, рекомендована терапия АВК. Пациентам с оценкой по шкале CHA2DS2-VASc, равной 1, рекомендована терапия АВК или аспирином* (ацетилсалициловая кислота) в суточной дозе 75-325 мг; предпочтительна терапия антикоагулянтами. Пациентам с отсутствием дополнительных факторов риска рекомендуется терапия аспирином* (ацетилсалициловая кислота) в дозе 75-325 мг/сут или отсутствие антитромботической терапии; при этом предпочтение отдается отказу от назначения терапии (табл. 2) [1].

В данное руководство также включены предварительные рекомендации по применению новых ОАК, ожидается, что они будут доработаны, что обсуждается ниже.

Шкала CHA2DS2-VASc помогает выбрать тактику ведения пациентов, так как более точно определяет пациентов с истинно низким риском, уменьшая долю пациентов, ранее отнесенных к группе умеренного риска, и более точно определяет тех пациентов, у которых ожидается общая польза от назначения им антикоагулянтной терапии, как показано на рис. 1 [17].

Для каждой группы пациентов внутри столбиков указана средняя частота (в %) развития тромбоэмболий: инсульт, легочная эмболия или эмболия периферических сосудов [16] и рекомендации по лечению [1].

Исходно заявленная надежность шкалы CHA2DS2-VASc была подтверждена в крупном когортном регистровом исследовании по изучению отдельных факторов риска, входящих в шкалы CHADS2 и CHA2DS2-VASc у пациентов, госпитализированных по поводу ФП и не получавших терапию АВК.

Результаты исследования подтвердили, что шкала CHA2DS2-VASc позволяет более точно определить риск инсульта, чем шкала CHADS2 Частота тромбоэмбо-

Таблица 2. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

Категория риска Оценка по шкале CHA2DS2-VASc Рекомендуемая антитромботическая терапия

Один большой фактор риска или 2 клинически значимых малых фактора риска 2 Оральные антикоагулянтыа

Один клинически значимый малый фактор 1 Или оральные антикоагулянтыь или аспирин* риска (ацетилсалициловая кислота) 75-325 мг/сут Предпочтительная терапия: оральные антикоагулянты

Нет факторов риска 0 Или аспирин* (ацетилсалициловая кислота) в дозе 75 мг/сут или отказ от назначения антитромбоцитарной терапии Предпочтителен отказ от назначения антитромботической терапии

Примечание.а Например АВК (целевое МНО 2,0-3,0). При наличии показаний к применению возможно назначение дабигатрана этексилата: в дозе 150 мг 2 раза в сутки пациентам с низким риском кровотечений (оценка по шкале HAS-BLED 0-2) и 110 мг 2 раза в сутки пациентам с повышенным риском кровотечений (оценка по шкале HAS-BLED >3).

b Например АВК (целевое МНО 2,0-3,0). При наличии показаний к применению возможно назначение дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки.

Оценка = О Низкий риск Аспирин или без лечения*

Оценка = 1 Промежуточный риск Аспирин или OAK*

Оценка > 1 Высокий риск OAK

CHADS2

CHA2DS2-VASc

Примечания.

Для каждой группы пациентов внутри столбиков указана средняя частота (%) развития тромбоэмболий (ТЭ): инсульт, легочная эмболия или эмболия периферических сосудов [16] и рекомендации по лечению [1]. * Предпочтительный варианттерапии.

Рис. 1. Распределение пациентов по категориям риска развития инсульта по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc

лических осложнений за 1 год наблюдения составила 1,67/100 пациенто-лет у пациентов с оценкой 0 по шкале CHADS2, по сравнению с 0,78/100 пациенто-лет у пациентов с такой же оценкой по шкале CHA2DS2-VASc; у пациентов в группах промежуточного риска с оценкой 1 по шкале CHADS2 и CHA2DS2-VASc частоты тромбоэмболических осложнений составили 4,75 и 2,01/100 пациенто-лет соответственно. При 5- и 10-летнем наблюдении в целом наблюдались одинаковые частоты тромбоэмболических осложнений [18].

Предметом обсуждения стала значимость некоторых отдельных факторов риска. В совместные рекомендации Американской коллегии кардиологов (Американская кардиологическая ассоциация) и ЕОК по ведению пациентов с ФП [6] такие факторы, как возраст от 65 до 74 лет, наличие

ишемической болезни сердца, женский пол и тиреотоксикоз, включены в качестве малых факторов риска. В противоположность этому по шкале CHA2DS2-VASc, созданной на основании результатов исследования Euro Heart Survey, у пациентов с ФП [17] первые из этих 3 факторов названы значимыми факторами риска. Тем не менее в крупном когортном исследовании, указанном выше, женский пол (оценка по шкале CHA2DS2-VASc = 1) был самостоятельным статистически значимым фактором риска госпитализации или смерти в связи с тромбоэмболией при наблюдении длительностью 1 год (1,24 события/100 пациенто-лет), но не был статистически значимым при наблюдении длительностью 5 и 10 лет. Однако женщины с гипертонией имели более высокий риск развития инсульта. Таким образом, если женский пол рассматривать, как эквивалент

оценки «0», предпочтительной для них терапией будет либо отказ от назначения антитромботической терапии, либо назначение аспирина* (ацетилсалициловая кислота); однако женский пол в сочетании с гипертензией уже соответствуют оценке «2», что станет прямым показанием к назначению антикоагулянтной терапии; если оценка по шкале CHA2DS2-VASc равна 1 баллу, рекомендуется назначение антикоагулянтной терапии или терапии аспирином* (ацетилсалициловая кислота).

Дальнейшие исследования помогут усовершенствовать имеющиеся шкалы. В настоящее время большой интерес представляют биомаркеры, которые могут быть легко определены и выступать в роли индикаторов риска развития инсульта. Так, например, в крупном клиническом исследовании в популяции пациентов с ФП, рандомизированных на получение терапии варфарином или дабигатрана этек-силатом, повышенный уровень тропонина I был связан с повышенным риском развития инсульта, системной эмболии и смерти [19]. Кроме того, обнаружение повышенного уровня N-терминального фрагмента мозгового натрийуре-тического пептида ассоциировалось с повышенным риском развития инсульта, сердечно-сосудистой смерти или тяжелого кровотечения, даже после коррекции факторов риска, входящих в состав шкалы CHADS2 [20].

Следует отметить, что при решении вопроса о назначении терапии использование шкал оценки риска развития инсульта должно быть сбалансировано исчерпывающей оценкой риска развития кровотечения. В Рекомендациях ЕОК 2010 г. указано, что недавно представленная шкала HAS-BLED (оценка в течение 1 года риска большого кровотечения - любого интракраниального кровоизлияния или кровотечения, требующего госпитализации или ге-мотрансфузии, при падении уровня гемоглобина более чем на 2 г/л. - Прим. ред.) включающая такие факторы риска, как артериальная гипертензия, нарушение функции почек/печени, инсульт в анамнезе, кровотечения или склонность к кровотечениям в анамнезе, лабильность МНО, возраст (>65 лет), прием лекарственных препаратов/злоупотребление алкоголем, - подходящий инструмент для оценки риска развития кровотечений у пациентов с ФП, получающих терапию АВК [1]. Шкала HAS-BLED сопоставима по прогностической эффективности с ранее разработанной шкалой HEMORR (2) HAGES, но более удобна в использовании в повседневной клинической практике [22]. Также недавно опубликована 5-факторная шкала оценки риска ATRIA, разработанная на основании наблюдения за пациентами, получавшими варфарин в ходе исследования. ATRIA включает такие факторы, как анемия, тяжелое заболевание почек (по 3 балла за каждый фактор), возраст > 75 лет (2 балла), кровотечение в анамнезе и артериальная гипертензия [23].

Понятие общей клинической эффективности (сопоставление риска развития ишемического инсульта против риска развития внутричерепного кровоизлияния) использовалось для того, чтобы сравнить терапию АВК с монотерапией аспирином* (ацетилсалициловая кислота), а также комбинированной терапией АВК и аспирином* (ацетилсалициловая кислота) и отсутствием тера-

пии. У пациентов c ФП из когорты, по характеристикам соответствующей реальной популяции, оценивался риск развития инсульта и кровотечения с использованием шкал CHADS2, CHA2DS2-VASc и HAS-BLED. Терапия АВК сопровождалась существенным снижением риска тромбо-эмболических осложнений по сравнению с терапией аспирином* (ацетилсалициловая кислота) или отсутствием терапии, в то время как добавление аспирина* (ацетилсалициловая кислота) к АВК не приводило к дополнительному снижению риска. Риск кровотечения во всех группах активного лечения превосходил таковой в группе без назначения антитромботической терапии, однако монотерапия АВК сопровождалась положительной общей клинической эффективностью у пациентов с оценкой по шкале CHADS2 >1 или >2 по шкале CHA2DS2-VASc и положительной или нейтральной общей клинической эффективностью у пациентов с оценкой по шкале CHADS2 >0 или >1 по шкале CHA2DS2-VASc [24].

Терапия варфарином и важность контроля МНО

Время нахождения в терапевтическом диапазоне и показатель «эффективность/безопасность» для варфарина

Среди пациентов, получающих терапию АВК, наблюдаются значительные вариации времени нахождения показателя МНО в терапевтическом диапазоне (МНО 2,0-3,0), полученного в различных центрах на территории различных стран [25-27]. В исследовании, проводимом на базе 101 амбулатории общей клинической практики, с продолжительностью наблюдения за пациентами до 1 года, средний показатель времени нахождения в терапевтическом диапазоне (ВНТД) составил 66,5%; у 37% пациентов показатель ВНТД - 75% и у 34% пациентов он был >60% [25]. В ретроспективном когортном исследовании было установлено, что у половины пациентов с высоким риском развития инсульта (оценка по шкале CHADS2>2) на протяжении терапии варфарином показатель МНО находился за пределами терапевтического диапазона более половины времени исследования [28]. В исследовании с использованием данных из базы данных исследований Великобритании UK General Practice Research Database показатель ВНТД у пациентов, получавших терапию варфарином, составил 63% [29].

У пациентов с ФП и риском развития инсульта субтерапевтические значения МНО повышают предрасположенность к развитию инсульта, тяжесть инсульта и общую смертность [30-32]. В действительности в недавно проведенном исследовании 75% пациентов, госпитализированных по поводу развившегося инсульта, имели субтерапевтические значения МНО (<2,0). Лишь 10% госпитализированных с инсультом пациентов имели терапевтические значения МНО >2,0 [31]. Более того, пациенты со значениями МНО <2,0 на момент госпитализации имели более высокий риск тяжелого инсульта и 30-дневной смертности [30]. В исследовании из архива General Practice Research Database у пациентов с показателем ВНТД выше 70% было отмечено снижение риска развития

инсульта на 79% и существенное снижение смертности, по сравнению с пациентами, у которых показатель ВНТД не превышал 30% [29].

Внутричерепное кровоизлияние - наиболее серьезное геморрагическое осложнение у пациентов, получающих варфарин. С широким внедрением в клиническую практику варфарина наблюдалось существенное учащение случаев внутримозгового кровоизлияния

[33], тем не менее в последние годы отмечается некоторое снижение частоты развития данного осложнения

[34]. 30-дневная смертность при установлении диагноза ФП в 3 раза выше от ВМК, нежели от инсульта [35]. Приблизительно 90% смертельных исходов при варфарин-ассоциированных кровотечениях обусловлены ВМК, при этом 76% пациентов с ВМК умирают или тяжело ин-валидизированы на момент выписки из больницы [36].

Наиболее высокий риск развития ВМК наблюдается при значениях МНО, выходящих за пределы терапевтического диапазона от 2,0 до 3,0 [37, 38]. Риск ВМК повышен у пациентов со значениями МНО >3,5, но остается низким при значениях МНО<3,6, без существенного снижения при уменьшении показателя МНО<2,0. В целом риск тромбоэмболических осложнений остается низким при значениях МНО>1,8, но существенно возрастает при значениях МНО <1,8. Выявленная связь не зависела от возраста, оценки по шкале CHADS2 или наличия инсульта в анамнезе. Эти данные подтверждают, что целевой диапазон значений МНО от 2,0 до 3,0 обеспечивает оптимальную общую клиническую эффективность независимо от факторов риска развития инсульта [37-40].

Целью проведенного исследования ACTIVE-W (клопи-догрель с ирбесартаном при фибрилляции предсердий для предотвращения сосудистых осложнений) было сравнение комбинированной терапии клопидогрелем и аспирином* (ацетилсалициловая кислота) с терапией АВК у пациентов с ФП. Терапия АВК превосходила терапию сравнения по влиянию на частоту основного исхода (инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда или кардиоваскулярная смерть) и в предотвращении развития инсультов, при сопоставимой частоте массивных кровотечений. Однако данный положительный эффект наблюдался главным образом у пациентов, которые уже получали терапию АВК на момент включения в исследование [26]. Учитывая важность контроля показателя МНО, дополнительный анализ результатов исследования ACTIVE-W указал на то, что превосходство варфарина над антитромбоцитарной терапией в предотвращении развития инсультов исчезает при снижении показателя ВНТД ниже уровня 58% [26]. Влияние показателя ВНТД на клинические исходы (такие как ишемический инсульт или смертность), также оценивалось в обсервационном исследовании [32], по результатам которого 10% снижение показателя ВНТД приводило к 10% повышению риска развития ишеми-ческого инсульта и 29% повышению риска смерти. Принимая во внимание все вышеизложенное, эти данные указывают на то, что эффективность варфарина следует оценивать вместе с показателем ВНТД.

De Caterina и соавт. отмечали, что, несмотря на превосходство АВК над комбинацией клопидогреля с аспирином*

(ацетилсалициловая кислота) в отношении основного исхода, в исследовании ACTIVE-W не продемонстрирована существенная разница в показателях смертности, что послужило причиной проведения дополнительной оценки общей клинической эффективности двух режимов терапии. Проведенный ими анализ риска последующей смерти после перенесенного нефатального сосудистого события или кровотечения в рамках данных, полученных в исследовании ACTIVE-W, продемонстрировал, что инвалидизирую-щий инсульт (оценка по шкале Рэнкин >3) ассоциировался с более высоким уровнем смертности в отличие от неинва-лидизирующего инсульта (отношение рисков 14,3). Тяжелые кровотечения также ассоциировались с повышением риска смерти в отличие от нетяжелых кровотечений (отношение рисков 5,7) [41]. На основании данного анализа общей клинической эффективности комбинированная терапия клопидогрелем и аспирином* (ацетилсалициловая кислота) в целом была связана со значительно большим числом тяжелых событий (инвалидизирующий инсульт, инфаркт миокарда, тяжелое кровотечение и смерть от сосудистых причин), чем терапия АВК (отношение рисков 1,28).

С точки зрения предотвращения развития тяжелых инсультов наблюдалось исчезновение некоторых преимуществ терапии АВК над комбинацией клопидогреля и аспирина* (ацетилсалициловая кислота), обусловленное главным образом повышением частоты развития геморрагических инсультов в группе терапии варфарином. Так, в действительности преимущество АВК над комбинаторной терапией клопидогрелем с аспирином* (ацетилсалициловая кислота) уменьшалось с повышением тяжести инсультов (p=0,036); отношения рисков для неинвали-дизирующего инсульта (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 0-2) и инвалидизирующего/фатального инсульта (оценка по модифицированной шкале Рэнкина 3-6) составили 2,49 и 1,47 соответственно [41].

Недостаточное использование варфарина

Существующие данные указывают на то, что терапия варфарином назначается лишь 15-44% пациентов с ФП из тех, которым назначение терапии варфарином целесообразно [42]. По результатам исследования, проведенного в Швеции, 40% пациентов с умеренным или высоким риском развития инсульта, подходящих для терапии варфарином, не получали ни терапию антикоагулянтами, ни аспирином* (ацетилсалициловая кислота) [43]. Факторы, ассоциированные с недостаточным использованием варфарина, включают возраст <55 или >85 лет, внутричерепное или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, предрасположенность к падениям, злоупотребление алкоголем или другими препаратами и медикаментозную зависимость [44].

Учитывая, что около 25% инсультов у пациентов в возрасте 80-89 лет могут быть обусловлены ФП [4], особенно важна адекватная антикоагулянтная терапия у пациентов данной возрастной группы. Тем не менее наблюдается недостаточное использование варфарина у пациентов пожилого возраста [45-47]. В исследовании с участием 405 пожилых пациентов с ФП 51% из них была назначена терапия варфарином. Остальные пациенты были расценены как несоответ-

ствующие критериям для назначения варфарина, несмотря на то что у 83% из них имелось по крайней мере 2 больших фактора риска развития инсульта. Кровотечения, падения, отказ пациентов или несоблюдение режима терапии в анамнезе составили около 80% причин, указанных врачами как повод к отказу от назначения терапии варфарином. Среди других причин были злоупотребление алкоголем в настоящее время, хроническое заболевание в терминальной стадии и нарушение когнитивных способностей [46].

Аналогичным образом анализ архива данных UK General Practice Research Database выявил, что пациентам с постоянной формой ФП пожилого возраста (>85 лет) реже назначался варфарин и чаще терапия аспирином* (ацетилсалициловая кислота), чем пациентам в возрасте от 40 до 64 лет. Более высокие оценки по шкале CHADS2 не ассоциировались с более частым назначением терапии варфарином. Кроме того, в среднем около 30% пациентов прекратили прием варфарина в течение 1 года и 40% в течение 2 лет [48].

Новые антикоагулянты

Распространено недостаточное и субоптимальное использование варфарина. В некоторых случаях у пациентов имеются прямые противопоказания к назначению варфарина: беременность, склонность к кровотечениям или заболевания крови. При других состояниях, таких как среднетяжелая и тяжелая печеночная/почечная не-

достаточность или тяжелый диабет, перед назначением варфарина необходима тщательная оценка потенциальных рисков и возможной пользы. Кроме того, некоторые заболевания, в частности злокачественные новообразования и гипертиреоз, могут влиять на эффективность варфарина [49]. Многие пациенты расцениваются как не соответствующие необходимым критериям по причинам указанным выше. Традиционно единственной альтернативой для них являлась терапия аспирином* (ацетилсалициловая кислота), несмотря на то что аспирин* (ацетилсалициловая кислота) не позволяет достичь сопоставимого с варфарином снижения риска развития инсульта. Исходя из этого новые антикоагулянты должны обладать эффективностью и безопасностью, сравнимыми с варфарином, и при этом быть более удобными в использовании [50].

Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов

В табл. 3 приведены основные фармакологические параметры новых ОАК [51, 52]. В нескольких исследованиях сравнивались эффективность и безопасность новых антикоагулянтов и варфарина в предотвращении инсультов у пациентов с ФП. В то время как доза варфарина в данных исследованиях титровалась для поддержания МНО в пределах целевого диапазона 2,0-3,0, терапия новыми ОАК проводилась в фиксированной дозе. Результаты исследований и основные различия в характеристиках дабигатрана этек-

Таблица 3. Фармакологические параметры новых оральных антикоагулянтов

Антикоагулянт Мишень Период полувыведения tmax Элиминация Режим дозирования для профилактики инсультов

Дабигатран Тромбин 12-14 ч 0,5-2 ч Почками 80% 2 раза в сутки

Ривароксабан Фактор Xa 9-13 ч 2-4 ч Почками 66% С желчью 33% 1 раз в сутки

Апиксабан Фактор Xa 8-15 ч 1-4 ч С желчью 75% Почками 25% 2 раза в сутки

Примечание. tmax — время достижения максимальной концентрации в плазме. Таблица 4. Обзор исследований RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE

Исследование RE-LY ROCKET-AF A RISTOTLE

Пациенты, n 18 113 14 264 18 201

Дизайн Проспективное рандомизиро- Двойные слепые плацебо- Двойные слепые плацебо-клинического ванное открытое/слепое оце- контролируемые исследования

Лечение Дабигатрана этексилат 110 мг против 150 мг в слепом исследовании; против варфарина в открытом исследовании

Включенные критерии ФП и другие факторы риска ФП и инсульт в анамнезе или другие развития инсульта >1 факторы риска развития инсульта >2 ФП и другие факторы риска развития инсульта >1

Анализ Все пациенты, начавшие получать лечение На протяжении лечения

силата, ривароксабана и апиксабана представлены в табл. 4 [53-56]. В проведенном дополнительном исследовании [57] сравнивались апиксабан и варфарин.

Дабигатран в обоих режимах дозирования не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсультов или системных эмболий. Ривароксабан не уступал варфарину в первичном анализе на протяжении лечения в ходе исследования 1КОСКЕТ^: ривароксабан - 1,71% в год и варфарин - 2,16% в год; отношение пределов рисков 0,79 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,66-0,96]; р<0,001 для неменьших эффективности и безопасности.

В исследование КЕ-ЬУ (Рандомизированное исследование долгосрочной антикоагулянтной терапии даби-гатрана этексилатом) принимали участие пациенты с ФП и по крайней мере одним из следующих дополнительных факторов риска развития инсульта: инсульт или транзи-торная ишемическая атака в анамнезе; ФВЛЖ <40%; симптомы сердечной недостаточности, соответствующие II классу по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, наблюдающиеся в течение 6 мес до скрининга; возраст >75 лет; или возраст 65-74 лет при наличии сахарного диабета, артериальной гипертензии или ишемической болезни сердца (табл. 4). Дабигатрана этексилат при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки превосходил варфарин в предотвращении инсультов и системной эмболии, без сопутствующего увеличения частоты тяжелых массивных кровотечений. У пациентов, рандомизированных для получения дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки, было зарегистрировано меньше эпизодов массивных кровотечений, чем в группе варфарина, при одинаковой эффективности предотвращения инсультов. Кроме того, частота ВМК в обеих группах приема дабигатрана этек-

силата была значительно ниже, чем в группе варфарина [53, 54].

В исследовании ROCKET-AF (Сравнительное исследование эффективности профилактики инсультов и системных эмболий у пациентов с ФП: ривароксабан - 1 раз в день, оральный прямой ингибитор фактора Xa и АВК) принимали участие пациенты с инсультом в анамнезе или по крайней мере двумя дополнительными факторами риска (табл. 4). При первичном анализе, в который были включены пациенты, уже прошедшие лечение исследуемым препаратом в соответствии с протоколом исследования, а также пациенты в процессе лечения, ривароксабан не уступал варфарину по показателю снижения частоты развития инсультов или системных эмболий (СЭ). Аналогичный результат был получен и при традиционном ITT-анализе (анализ всех рандомизированных пациентов в соответствии с исходно назначенным лечением). Превосходство ривароксабана было достигнуто только при анализе пациентов, получивших хотя бы 1 дозу исследуемой терапии (независимо от соблюдения протокола исследования) на протяжении периода приема исследуемой терапии. Совокупная частота массивных и немассивных кровотечений была одинаковой в группе ривароксабана и варфарина, что было также справедливо и для массивных кровотечений. Значительно меньше случаев фатальных кровотечений и ВМК наблюдалось у пациентов, получавших терапию ривароксабаном [56].

В исследовании ARISTOTLE сравнивалась терапия апиксабаном (для уменьшения частоты инсультов и других тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП) с терапией варфарином у пациентов с ФП и по крайней мере одним дополнительным фактором риска. Апиксабан

Исследования RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE

Результаты Дабигатран 110 мг Дабигатран 150 мг Варфарин Ривароксабан Варфарин Апиксабан Варфарин

ВНТД 64%

Средняя оценка по шкале СНА0Э2 2,1 2,2 2,1 3,48 3,46 2,1 2,1

Инсульты или системные эмболии (% в год) а 1,54 1,11 1,71 2,1 2,4 1,27 1,60

ОР в сравнении с ОР варфарина13 0,90

Тяжелые кровотечения(% в год) 2,87 3,32 3,57 3,6c 3,4c 2,13 3,09

ОР в сравнении с ОР варфарина 0,80

ВМК (% в год) 0,23 0,32 0,76 0,5 0,7 0,33 0,80

ОР в сравнении с ОР варфарина 0,30

Примечания. а1ТТ - анализ по назначенному лечению,ь - сравнительный показатель р,с - анализ безопасности лечения.

Таблица 5. Сравнение результатов исследований RE-LY, ROCKET-AF и ARISTOTLE

был более эффективен в профилактике инсультов и СЭ при меньшей частоте развития тяжелых кровотечений. В группе апиксабана частота ВМК при приеме апиксабана была значительно меньшей. Кроме того, терапия апикса-баном ассоциировалась с статистически значимым снижением смертности 11% [55].

В исследовании AVERROES (апиксабан в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в профилактике инсультов) сравнивалась эффективность апиксабана и аспирина* (ацетилсалициловая кислота) у пациентов с ФП и по крайней мере еще одним дополнительным фактором риска развития инсульта, которым не могла быть назначена терапия АВК. Пациенты были случайным образом распределены в группы для получения апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки (или 2,5 мг 2 раза в сутки у отдельных пациентов) или аспирина* (ацетилсалициловая кислота) (81-324 мг 2 раза в сутки). Как и ожидалось, частота инсультов или СЭ за 1 год наблюдения была меньше в группе апиксабана:

в группе приема аспирина* (ацетилсалициловая кислота) - 4,0%;

в группе приема апиксабана - 1,7%.

Частота ВМК составила 0,4% в год и не зависела от получаемой терапии, а частота тяжелых кровотечений была одинаковой в обеих группах терапии (1,2% в группе аспирина* (ацетилсалициловая кислота) и 1,5% в группе апиксабана) [57]. Исследование было прекращено досрочно, учитывая, что апиксабан эффективнее предотвращал развитие инсультов без одновременного повышения частоты тяжелых кровотечений [в сравнении с аспирином* (ацетилсалициловая кислота)]. Тем не менее результаты сравнения апиксабана с аспирином* следует интерпретировать с осторожностью из-за сравнительно малой продолжительности приема исследуемых препаратов.

Несмотря на то что прямых сравнений дабигатрана этексилата с аспирином* не проводилось, о его превосходстве можно косвенно судить по исследованиям сравнения с варфарином, который снижал риск развития инсульта на 38%, по сравнению с аспирином* (ацетилсалициловая кислота), при этом риск ВМК повышался на 128% [9, 58]. В недавно проведенных исследованиях, в которых принимали участие пациенты с одинаковым исходным риском развития инсульта, частота ВМК при терапии аспирином* (ацетилсалициловая кислота) составила 0,2% в год в исследовании ACTIVE [58], и 0,2 и 0,3% в год при терапии дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки соответственно в исследовании RELY  [53], и 0,3% в год при терапии апиксабаном в исследовании ARISTOTLE [55]. В группах приема варфарина в этих исследованиях частота ВМК была одинаковой и составила 0,8; 0,8 и 0,7% в год соответственно. При приеме ривароксабана у пациентов с более высоким риском развития инсульта частота ВМК составила 0,5% в год [56]. Очевидно, что в случаях, когда выбор делается между назначением аспирина* (ацетилсалициловая кислота) и одного из новых оральных антикоагулянтов использование аспирина* (ацетилсалициловая кислота) вместо АВК у пациентов с оценкой 1 балл по шкале CHADS2 или CHA2DS2-VASc нецелесообразно.

Новые антикоагулянты в клинической практике

В свете результатов данных исследований рекомендации ЕОК 2010 и 2012 г. [1, 2] указывают на возможность использования новых антикоагулянтов в качестве альтернативы АВК (при одобрении региональных регуляторных органов). Это применимо к пациентам с оценкой >1 по шкале CHA2DS2-VASc. Недавно были опубликованы новые дополнения к существующим рекомендациям. Так, в Рекомендациях Американской ассоциации сердца совместно с Американской ассоциацией инсульта (2011) в отношении первичной профилактики инсультов сказано, что прямые ингибиторы тромбина, такие как дабигатрана этексилат, могут рассматриваться в качестве потенциальной альтернативы варфа-рину [7]. В отношении новых ОАК (не АВК) рекомендации Канадского кардиоваскулярного общества также указывают, что в целях профилактики инсульта для большинства пациентов следует отдавать предпочтение дабигатрану перед варфарином - лишь в некоторых случаях - варфарину, если у пациента наблюдается склонность к диспептическим расстройствам и/или желудочно-кишечному кровотечению, а также существует значительный риск коронарных событий [59]. Целенаправленное обновление рекомендаций ЕОК (2012) расширяет терапевтические возможности добавлением новых ОАК ривароксабаном и апиксабаном (при соответствующем одобрении регуляторными органами) [60]. Обновленные Рекомендации Фонда американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Сообщества аритмологов указывают, что дабигатран - эффективная альтернатива варфарину в предотвращении инсультов или СЭ у пациентов с пароксизмальной или постоянной формами ФП и сопутствующими факторами риска развития инсульта или СЭ при отсутствии искусственных клапанов сердца или гемодинамически значимого клапанного заболевания, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) или тяжелого заболевания печени (нарушение способности поддержания коагуляционного гомеостаза) [61]. В заключение следует отметить, что в Рекомендациях Американского общества торакальных врачей предложено отдавать предпочтение дабигатрана этексилату перед АВК у пациентов, которым показано назначение пе-роральной антикоагулянтной терапии [с промежуточным или высоким риском развития инсульта (оценка по шкале CHADS2 =1 или >2 соответственно)] [62].

Выводы

ФП повышает риск развития инсульта. По этой причине пациентам с данной патологией и риском развития инсульта важно назначать адекватную антикоагулянтную терапию. В течение длительного периода времени терапевтические возможности в предотвращении инсультов у пациентов с ФП ограничивались варфарином и антитромбоцитарны-ми препаратами. В исследованиях было продемонстрировано, что варфарин значительно превосходит аспирин* (ацетилсалициловая кислота) по антикоагулянтной эффективности. Обновленные рекомендации ЕОК, среди прочего, включают указания об использовании усовершенствованного инструмента для оценки риска инсульта - шкалы CHA2DS2-VASc, что позволяет сократить численность паци-

ентов, для которых рекомендации по антитромботической терапии предлагали выбор между аспирином* (ацетилсалициловая кислота) и варфарином.

Однако в силу неудобств, связанных с терапией варфарином, около половины пациентов с риском развития инсульта вообще не получают антикоагулянтной терапии или получают аспирин* (ацетилсалициловая кислота). В то же время у пациентов, получающих терапию варфарином, следует отметить высокий уровень прекращения терапии и проблему узкого терапевтического диапазона варфарина. Недавно полученные данные указывают на то, что в среднем достаточный уровень антикоагуляции сохраняется на протяжении всего 60% времени приема варфарина. Это означает, что на протяжении оставшегося времени пациенты подвергаются повышенному риску развития инсульта или кровотечения.

Появление новых антикоагулянтов многообещающе с точки зрения лечения пациентов с ФП. Клинический профиль данных препаратов облегчает их применение, они характеризуются узким профилем лекарственных взаимодействий и взаимодействий с продуктами питания, а сопоставимая или превосходящая эффективность и/или безопасности по сравнению с варфарином свидетельствует о том, что в будущем им возможно будет отдано предпочтение перед АВК. Несмотря на то что у некоторых пациентов

риск кровотечения будет оставаться существенным, предполагается, что частота ВМК и других фатальных кровотечений будет ниже, чем при терапии АВК. Тем не менее крайне важно использовать новые антикоагулянты в соответствии с рекомендациями производителей в инструкциях по медицинскому применению, так как их преимущества наилучшим образом достигаются в указанных условиях [47]. В то время как скорость их широкого внедрения в клиническую практику может быть ограничена тем, что многие пациенты, получающие в данный момент терапию АВК, достигли стабильных целевых значений МНО, пациенты которым предполагается назначение ан-титромбоцитарной терапии впервые или пациенты, у которых наблюдаются проблемы при терапии варфарином, несомненно, могут быть кандидатами для назначения терапии новыми оральными коагулянтами.

Конфликт интересов

Профессор Камм - консультант и докладчик для компаний Boehringer Ingelheim, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Pfizer and Daiichi Sankyo.

Благодарности

Автор благодарит Lauren Godwin PhD и Keith Day PhD (сотрудников PAREXEL) за помощь в редактировании рукописи при поддержке «Boehringer Ingelheim».

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Камм А. Джон (Camm A. John) - доктор медицины, отделение сердечно-сосудистых заболеваний Университета Св. Георгия, Лондон, Великобритания E-mail: jcamm@sgul.ac.uk

ЛИТЕРАТУРА

1. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Europace. - 2010. - Vol. 12. - P. 1360-1420.

2. Camm A.J., Lip G.Y., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association // Europace. - 2012. - Vol. 14. - P. 1385-1413.

3. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2370-2375.

4. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. - 1991. - Vol. 22. - P. 983-988.

5. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 1042-1046.

6. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: full text: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Europace. - 2006. - Vol. 8. - P. 651-745.

7. Goldstein L.B., Bushnell C.D., Adams R.J. et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. - 2011. -Vol. 42. - P. 517-584.

8. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W. et al.Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.) // Chest. - 2008. - Vol. 133. - P. 110S-112S.

9. Hart R.G., Pearce L.A., AguilarM.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have

nonvalvular atrial fibrillation // Ann. Intern. Med. - 2007. -Vol. 146. - P. 857-867.

10. Connolly S., Pogue J., Hart R. et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 1903-1912.

11. Holbrook A.M., Pereira J.A., Labiris R. et aL Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 1095-1106.

12. Rane A., Lindh J.D. Pharmacogenetics of anticoagulants // Hum. Genomics Proteomics. - 2010; 2010: 754919.

13. Kimmel S.E. Warfarin therapy: in need of improvement after all these years // Expert Opin. Pharmacother. -2008. - Vol. 9. - P. 677-686.

14. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 2864-2870.

15. Lee B.H., Park J.S., Park J.H. et al. The effect and safety of the antithrombotic therapies in patients with atrial fibrillation and CHADS score 1 // J. Cardiovasc. Elec-trophysiol. - 2010. - Vol. 21. - P. 501-507.

Anticoagulation for AF

16. Mant J., Hobbs F.D., Fletcher K. et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 493-503.

17. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation // Chest. - 2010. - Vol. 137. - P. 263-272.

18. Olesen J.B., Lip G.Y., Hansen M.L. et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study // BMJ. - 2011. - Vol. 342. - P. d124.

19. Hijazi Z., Oldgren J., Andersson U. et al. Troponin I elevation increases the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation [abstract]. European Society of Cardiology 2010. Web site. http://spo.escardio.org/AbstractDe-tails.aspx? id=93081. Accessed December 5, 2011.

20. Hijazi Z., Oldgren J., Andersson U. et al. NT-proBNP is prognostic for stroke and death in atrial fibrillation - a RELY substudy [abstract]. American Heart Association 2010 Web site. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/meeting_ab-stract/122/21_MeetingAbstracts/A13472?sid=16cd2be4-781c-41c 9-8af9-11880b3c85d5. Accessed December 5, 2011.

21. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey // Chest. - 2010. - Vol. 138. - P. 1093-1100.

22. Olesen J.B., Lip G.Y., Hansen P.R. et al. Bleeding risk in 'real world' patients with atrial fibrillation: comparison of two established bleeding prediction schemes in a nationwide cohort // J. Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 9. - P. 1460-1467.

23. Fang M.C., Go A.S., Chang Y. et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58. - P. 395-401.

24. Olesen J.B., Lip G.Y., Lindhardsen J. et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: a net clinical benefit analysis using a 'real world' nationwide cohort study // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 739-749.

25. Rose A.J., Ozonoff A., Henault L.E., Hylek E.M. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practice // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P. 1647-1654.

26. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J. et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range // Circulation. - 2008. -Vol. 118. - P. 2029-2037.

27. Wallentin L., Yusuf S., Ezekowitz M.D. et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 975-983.

28. Morgan C.L., McEwan P., Tukiendorf A. et al. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 124. - P. 37-41.

29. Gallagher A.M., Setakis E., Plumb J.M. et al. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients // Thromb. Haemost. -2011. - Vol. 106. - P. 968-977.

30. Hylek E.M., Go A.S., Chang Y. et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. -P. 1019-1026.

31. Gladstone D.J., Bui E., Fang J. et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated // Stroke. - 2009. -Vol. 40. - P. 235-240.

32. Jones M., McEwan P., Morgan C.L. et al. Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population // Heart. - 2005. - Vol. 91. - P. 472-477.

33. Flaherty M.L., Kissela B., Woo D. et al. The increasing incidence of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - P. 116-121.

34. Huhtakangas J., Tetri S., Juvela S. et al. Effect of increased warfarin use on warfarinrelated cerebral hemorrhage: a longitudinal population-based study // Stroke. -2011. - Vol. 42. - P. 2431-2435.

35. Kleindorfer D., Broderick J., Khoury J. et al. The unchanging incidence and case-fatality of stroke in the 1990s: a population-based study // Stroke. - 2006. - Vol. 37. -P. 2473-2478.

36. Fang M.C., Go A.S., Chang Y. et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages // Am. J. Med. - 2007. - Vol. 120. - P. 700-705.

37. Fang M.C., Chang Y., Hylek E.M. et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 141. - P. 745-752.

38. Singer D.E., Chang Y., Fang M.C. et al. Should patient characteristics influence target anticoagulation intensity for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation? The ATRIA study // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. - 2009. - Vol. 2. -P. 297-304.

39. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 540-546. PubMed PMID: 8678931.

40. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann. Intern. Med. -1994. - Vol. 120. - P. 897-902. PubMed PMID: 8172435.

41. De Caterina R., Connolly S.J., Pogue J. et al. Mortality predictors and effects of antithrombotic therapies in atrial fibrillation: insights from ACTIVE-W// Eur. Heart J. -2010. - Vol. 31. - P. 2133-2140.

42. Bungard T.J., Ghali W.A., Teo K.K. et al. Why do patients with atrial fibrillation not receive warfarin? // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160. - P. 41-46.

43. Frykman V., Beerman B., Ryden L., Rosenqvist M. Management of atrial fibrillation: discrepancy between guideline recommendations and actual practice exposes patients to risk for complications // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. -P. 1954-1959.

44. Johnston J.A., Cluxton R.J.Jr, Heaton P.C. et al. Predictors of warfarin use among Ohio Medicaid patients with new-onset nonvalvular atrial fibrillation // Arch. Intern. Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 1705-1710.

45. Go A.S., Hylek E.M., Borowsky L.H. et al. Warfarin use among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study // Ann. Intern. Med. - 1999. -Vol. 131. - P. 927-934.

46. Hylek E.M., D'Antonio J., Evans-Molina C. et al. Translating the results of randomized trials into clinical practice: the challenge of warfarin candidacy among hospitalized elderly patients with atrial fibrillation // Stroke. - 2006. -Vol. 37. - P. 1075-1080.

47. Sinnaeve P.R., Brueckmann M., Clemens A. et al. Stroke prevention in elderly patients with atrial fibrillation: challenges for anticoagulation // J. Intern. Med. - 2012. -Vol. 271. - P. 15-24.

48. Gallagher A.M., Rietbrock S., Plumb J., van Staa T.P. Initiation and persistence of warfarin or aspirin in patients with chronic atrial fibrillation in general practice: do the appropriate patients receive stroke prophylaxis? // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P. 1500-1506.

49. Coumadin tablets (Warfarin Sodium Tablets UC [package insert]. Princeton, NJ, USA: Bristol-MyersSquibb;

2010. Available at: http://packageinserts.bms.com/pi/ pi_coumadin.pdf.

50. Tripodi A., Palareti G. New anticoagulant drugs for treatment of venous thromboembolism and stroke prevention in atrial fibrillation // J. Intern. Med. - 2012. -Vol. 271. - P. 554-565.

51. Becattini C., LignaniA., Agnelli G. New anticoagulants for the prevention of venous thromboembolism // Drug Des. Devel. Ther. - 2010. - Vol. 4. - P. 49-60.

52. Ogawa S., Koretsune Y., Yasaka M. et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: evaluation and positioning of new oral anticoagulant agents // Circ. J. - 2011. -Vol. 75. - P. 1539-1547.

53. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabiga-tran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1139-1151.

54. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Newly identified events in the RE-LY trial // N. Engl. J. Med. -

2010. - Vol. 363. - P. 1875-1876.

55. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 981-992.

56. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 883-891.

57. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C. et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. -

2011. - Vol. 364. - P. 806-817.

58. Connolly S.J., Pogue J., Hart R.G. et al. Effect of clopi-dogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2066-2078.

59. Cairns J.A., Connolly S., McMurtry S. et al. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter // Can. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 27. - P. 74-90.

60. Skanes A.C., Healey J.S., Cairns J.A. et al. Focused 2012 update of the Canadian cardiovascular society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control // Can. J. Cardiol. - 2012. -Vol. 28. - P. 125-136.

61. Fuster V., Ryden L.E., Cannom D.S. et al. ACCF/AHA/ HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. - P. e101-e198.

62. You J.J., Singer D.E., Howard P.A. et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2012. - Vol. 141. - P. e531S-e575S.