Как помочь пациенту с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой?

Бронхиальная астма

Как помочь пациенту с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой?

Н.М. Ненашева, О.В. Себекина, Е.П. Терехова, О.С. Бодня

У существенной части пациентов со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (БА) не удается достигнуть контроля над заболеванием при терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и длительнодейст-вующими Р2-агонистами (ДДБА) даже при адекватной приверженности и соблюдении техники ингаляции. В статье обсУждается выбор дополнительной терапии для пациента с неконтролируемой тяжелой аллергической БА. Приводится алгоритм выявления пациентов с трудно контролируемой и тяжелой БА и место тиотропия в их лечении. Дополнительная терапия тиотропием является клинически и экономически эффективной стратегией у пациентов с БА, не достигающих контроля на фоне применения ИГКС или ИГКС/ДДБА.

Ключевые слова: бронхиальная астма, контроль, тяжелая аллергическая бронхиальная астма, тиотропий.

Цель терапии бронхиальной астмы (БА) -достижение контроля над заболеванием, и по крайней мере у половины пациентов достигается и сохраняется контроль в результате терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) или комбинацией ИГКС/длительно-действующие Р2-агонисты (ДДБА) при условии адекватной приверженности и правильной техники ингаляции. Однако у существенной части пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА контроля над заболеванием не удается достигнуть даже при соблюдении всех условий. Бремя неконтролируемой БА для пациента и общества является очень высоким.

Для таких пациентов имеется целый ряд дополнительных терапевтических вмешательств, направленных на улучшение контроля и уменьшение частоты и тяжести обострений БА, - это назначение антилейкотриеновых препаратов, длительнодействующего антихолинергического препарата тиотропия, биологическая терапия препаратами моноклональных антител к иммуноглобулину Е (^Е) и интерлейкину-5 (ИЛ-5),

Кафедра клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Наталья Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор.

Оксана Владимировна Себекина - канд. мед. наук, ассистент.

Екатерина Петровна Терехова - канд. мед. наук, доцент.

Ольга Сергеевна Бодня - канд. мед. наук, доцент. Контактная информация: Ненашева Наталья Михайловна, 1444031@gmail.com

наконец, назначение поддерживающей терапии системными пероральными глюкокортикостероидами (ГКС). Часть указанных препаратов рекомендуется применять на ступени 4 терапии БА, часть - на ступени 5 [1]. В реальной клинической практике врачу приходится принимать сложные решения, связанные с выбором дополнительной терапии, которая не всегда оказывается эффективной для того или иного пациента. Настоящая статья посвящена именно этой проблеме - выбору дополнительной терапии для пациентки с тяжелой неконтролируемой атопиче-ской БА.

Пациентка М., 39 лет. Диагноз: БА, атопиче-ская форма, тяжелое неконтролируемое течение; аллергический ринит, легкое персистирующее течение; аллергический конъюнктивит, фаза ремиссии; сенсибилизация к бытовым, эпидер-мальным (шерсть кошки, собаки), пыльцевым (пыльца деревьев и злаковых трав) аллергенам; гипертоническая болезнь II стадии, 3-й степени, очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений; ожирение III степени; хронический микрокристаллический артрит; болезнь Рейн-ке-Гайека. Обратилась с жалобами на одышку при физической нагрузке, ежедневные приступы затруднения дыхания, сопровождающиеся хрипами и свистами в груди, особенно в ранние утренние часы, кашель с вязкой мокротой сероватого оттенка, слабость, потливость.

Из анамнеза: страдает БА с 5-летнего возраста, неоднократно выявлялась сенсибилизация к клещу домашней пыли, шерсти кошки, собаки, смеси деревьев, злаковых трав. С конца

Увеличивайте объем терапии до улучшения контроля

Уменьшайте объем терапии до минимального, поддерживающего контроль

Ступень 1

Ступень 2

Ступень 3

Ступень 4

Ступень 5

Предпочтительная терапия

Низкие дозы ИГКС/ДДБА***

Другие варианты

Средние или высокие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + + тиотропий** Низкие дозы ИГКС + анти-лейкотриеновый препарат Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения*

Предпочтительная терапия

Средние

или высокие дозы ИГКС/ДДБА

Другие варианты

Добавить тиотропий** Высокие дозы ИГКС + анти-лейкотриеновый препарат Высокие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения*

Рассмотреть

дополнительную

терапию

Тиотропий Омализумаб

Другие варианты

Добавить низкие дозы пероральных ГКС

По потребности КДБА или низкие дозы ИГКС/формотерола**

* Регулярное назначение как КДБА, так и ДДБА не рекомендуется в отсутствие регулярной терапии ИГКС.

** Тиотропий в ингаляторе, содержащем раствор (Респимат), зарегистрирован в РФ для лечения пациентов старше 6 лет с сохраняющимися симптомами на фоне приема ИГКС или ИГКС/ДДБА.

*** Если пациент получает терапию фиксированными комбинациями будесонид/формотерол или беклометазон/формоте-рол в низких дозах, возможно применение тех же препаратов для купирования симптомов, т.е. в режиме единого ингалятора (только для пациентов старше 18 лет).

* Для детей 6-11 лет теофиллин не рекомендован. Предпочтительная терапия на ступени 3 - средние дозы ИГКС.

Рис. 1. Ступенчатая терапия БА (по [1]). КДБА - короткодействующие Р2-агонисты.

1990-х годов получала ингаляционную терапию различными комбинированными препаратами, такими как салметерол/флутиказона пропионат (Мультидиск), будесонид/формотерол (Турбухалер), будесонид + формотерол (Аэролайзер). В последние годы в качестве постоянной базисной терапии получает бекломе-тазона дипропионат/формотерол (100/6 мкг) по 2 ингаляции 2 раза в сутки, при затрудненном дыхании - беродуал. В последние 5 лет отмечает частые обострения с госпитализациями до 3-4 раз в год, с приемом пероральных ГКС в суточной дозе 30-40 мг длительностью от 7-10 до 15-20 дней.

Как можно помочь этой пациентке с тяжелой неконтролируемой атопической БА с частыми обострениями и многочисленными сопутствую-

щими заболеваниями? Какие стратегии лечения для нее будут возможны и оптимальны?

Пациентка М. получает терапию БА ступени 4 (рис. 1), т.е. средние/высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА [1]. Комбинированные препараты ИГКС/ДДБА являются основой фармакотерапии БА. У большинства пациентов отмечается хороший ответ на эту традиционную терапию и при условии соблюдения оптимальной приверженности и правильной техники ингаляции достигается и поддерживается контроль БА.

Вместе с тем значительная часть больных (20-30%) с так называемыми сложными фенотипами БА, к которым относятся тяжелая атопиче-ская БА, БА при ожирении, БА курильщика, БА с поздним дебютом и у пожилых, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией, могут быть

Log дозы

— Эффективность — Токсичность

- - Терапевтический индекс

рефрактерны к традиционной терапии. У них отмечается высокая частота обострений, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций.

Известен целый ряд факторов, в силу которых для этих пациентов контроль БА труднодостижим. В их число входят прежде всего относительная резистентность к действию ИГКС, а также гиперинфляция и повышенный парасимпатический тонус, которые участвуют в формировании бронхообструкции у ряда больных (например, при тяжелом течении заболевания, у курильщиков и при сочетании БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)). Существенный вклад также вносят критические ошибки в технике ингаляции, что касается как дозированных аэрозолей, так и, в меньшей степени, порошковых ингаляторов.

Пациентка М. относится как раз к категории больных с трудной для контроля БА. Безусловно, повысить эффективность ИГКС можно, увеличив дозу, но в таком случае возрастает и риск их побочных эффектов, значительно уменьшается терапевтический индекс (рис. 2) [2]. При этом возрастает риск как локальных, так и системных эффектов ИГКС.

Местные нежелательные эффекты ИГКС, такие как орофарингеальный кандидоз, дис-фония, фарингит, рефлекторный кашель и парадоксальный бронхоспазм, являются результатом депозиции фармакологически активного ИГКС в ротоглотке в процессе ингаляции. В большинстве случаев локальные нежелательные эффекты не столь серьезны, как системные нежелательные эффекты ИГКС, но они могут

снижать приверженность больных к лечению, препятствовать достижению контроля БА и ухудшать качество жизни пациентов.

Что касается пациентки М., то у нее отмечались выраженные местные реакции в виде дисфо-нии, явлений фарингита, рефлекторного кашля при применении порошковых ингаляторов. Эти явления усугублялись имевшимся у пациентки хроническим отечно-полипозным ларингитом (болезнь Рейнке-Гайека). Основными причинами этого заболевания служат курение и профессиональные вредности, в частности контакт с термическими факторами. Пациентка курильщица (курит в течение 18 лет по 10 сигарет в день, индекс курения 9 пачек-лет) и работала поваром в условиях высокой температуры и влажности. Кроме того, развитию болезни Рейнке-Гайека также способствует наличие аллергических заболеваний и патологии желудочно-кишечного тракта, сопровождающейся гастроэзофагеаль-ным рефлюксом. В этой связи пациентка была переведена на терапию при помощи дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), которые применяла успешно, без критических ошибок.

Системные нежелательные эффекты возможны в результате длительного лечения высокими дозами ИГКС и включают угнетение коры надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани, замедление линейного роста у детей, изменение массы тела, развитие катаракты и глаукомы, истончение кожи и склонность к образованию синяков. Системные эффекты ИГКС определяются той фракцией препарата, которая всасывается из легких, и ротоглоточной фракцией и зависят от активности молекулы, дозы ИГКС, устройства доставки, системной биодоступности, метаболизма при первом прохождении через печень, клиренса. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, проявляющееся снижением секреции эндогенного кортизола, может возникать при длительном применении высоких доз ИГКС, особенно при частом сочетании с приемом системных ГКС.

В метаанализе, посвященном исследованию системных эффектов различных ИГКС, было определено подавляющее влияние на выработку кортизола флутиказона в дозе >750 мкг/сут, бу-десонида и беклометазона в дозе >1500 мкг/сут, при этом флутиказон оказывал достоверно более сильное супрессивное действие на функцию надпочечников по сравнению с беклометазоном и бу-десонидом, а беклометазон и будесонид по этому показателю достоверно не различались [3].

Пациентка М. в последние годы получает бек-лометазон с формотеролом в виде экстрамелко-

Рис. 2. Кривая доза-ответ: эффективность/токсичность ИГКС (адаптировано из [2]).

дисперсной фиксированной комбинации, при этом доза беклометазона составляет 400 мкг, что соответствует 1000 мкг неэкстрамелкодисперс-ного беклометазона и является высшим пределом средних доз молекулы. Несмотря на то что пациентка получает средние дозы ИГКС, у нее отмечаются системные нежелательные эффекты в виде ожирения, сниженной толерантности к глюкозе, обусловленные частым в течение года и довольно длительным приемом пероральных ГКС. В этой связи стратегия применения высоких и сверхвысоких доз ИГКС пациентке М. не подходит.

Для пациентов, у которых не удается достигнуть контроля над заболеванием при терапии ИГКС/ДДБА, современные руководства (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению БА, 2016 и GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме), 2018) рекомендуют в качестве предпочтительного варианта добавление тиотропия в ингаляторе Респимат [1, 4].

Ингаляционный антихолинергический препарат длительного действия тиотропий относится ко II поколению антихолинергических препаратов. По сравнению с другими антихо-линергическими средствами тиотропий проявляет высокую специфическую селективность и сродство к мускариновым рецепторам. Он демонстрирует в 6-20 раз более высокое сродство к М-рецепторам, чем ипратропия бромид. Связываясь со всеми тремя типами М-рецепторов, он быстро диссоциирует с М2-рецепторами, что позволяет говорить о селективности тиотропия по отношению к Мх- и М3-рецепторам, диссоциация с которыми медленная, что, в свою очередь, обусловливает длительность фармакологического дей ствия препарата.

Препарат обеспечивает бронходилатацию и протективный эффект против холинергических стимулов, вызывающих бронхоспазм, на протяжении 24 ч, что делает возможным его применение 1 раз в сутки. После ингаляции однократной дозы среднее время наступления бронхолитиче-ского эффекта составляет 30 мин, среднее время достижения максимального эффекта - 3 ч; пик терапевтической эффективности достигается через 1 нед терапии. В ряде исследований in vitro продемонстрированы противовоспалительные эффекты тиотропия и уменьшение ремоделиро-вания дыхательных путей. Таким образом, механизм действия тиотропия при БА состоит не только в ингибировании М3-рецепторов в дыхательных путях, расслаблении гладкой мускулатуры и снижении бронхиальной гиперреактивности, но и в вероятном противовоспалительном

Основные результаты добавления тиотропия Респимат к терапии ИГКС + ДДБА у больных тяжелой БА

Результат Значение показателя

Прирост максимального ОФВ1, мл 86-154

Прирост минимального ОФВ1, мл 88-111

Прирост минимальной ФЖЕЛ, мл 106-136

Снижение риска тяжелых обострений, % 21

Снижение риска ухудшений течения БА, % 31

Обозначения: ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких.

влиянии и уменьшении ремоделирования бронхов (рис. 3) [5]. До сих пор не ясно, связано ли увеличение парасимпатического тонуса бронхов с воспалением, присущим БА, или представляет неотъемлемый патофизиологический механизм БА, но применение холинергических антагонистов при БА является абсолютно обоснованным.

За последние несколько лет был проведен ряд рандомизированных клинических исследований, в которых убедительно продемонстрирована эффективность тиотропия при БА. В глобальном многоцентровом исследовании, включавшем 912 пациентов с персистирующими симптомами тяжелой БА, получавших терапию ИГКС + ДДБА, добавление тиотропия привело к улучшению функции легких и снижению риска развития обострений и ухудшения БА (таблица) [6]. При этом тиотропий показал хорошую переносимость и высокий профиль безопасности.

Примечательно, что при последующем анализе результатов исследования было установлено, что тиотропий эффективен у всех больных тяжелой БА. На эффективность терапии тио-тропием не влияли пол и возраст пациента, индекс массы тела, длительность БА, наличие или отсутствие атопии, уровень ^Е в плазме, содержание эозинофилов в индуцированной мокроте, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе [6, 7].

В других исследованиях по сравнению эффективности и безопасности тиотропия и ДДБА сал-метерола было отмечено, что тиотропий является безопасным и эффективным бронхолитиком и может служить альтернативой ДДБА (салмете-ролу) у больных БА, получающих ИГКС, но не достигших контроля [8]. В согласованных рекомендациях экспертов Российского респираторного общества представлены подробные показания к назначению тиотропия в виде жидкостного ингалятора Респимат больным БА [9]. В частности, недостижение контроля БА у пациента, получающего терапию ступеней 3-5 (ИГКС + ДДБА,

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Функциональные и клинические проявления

Обструкция бронхов

Модуляция тонуса бронхов

"Воздушные ловушки"

Подавление ремоделирования гладких мышц

Хрипы, заложенность в груди

Подавление высвобождения ТИ2-цитокинов Воспаление дыхательных путей

Подавление хемотаксических медиаторов Бронхиальная гиперреактивность

Подавление привлечения эозинофилов Эозинофилия

Контроль заболевания и будущие риски

Обострения

Низкое качество жизни

Нестабильный контроль

Высокое применение ГКС

Низкая функция легких

Повышенная потребность в бронхолитиках

Модуляция бокаловидных клеток

Кашель, продукция мокроты Отсутствие контроля по ACQ-7

Повышение кашлевого порога

Рис. 3. Механизм действия тиотропия при БА (адаптировано из [5]). MUC5AC - ген муцина, ACQ-7 -Asthma Control Questionnaire (опросник по контролю БА).

в том числе в сочетании с системными ГКС и другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах), равно как и наличие частых (2 и более в год) и/или тяжелых обострений БА (хотя бы 1 обострение в течение года, потребовавшее назначения системных ГКС или госпитализации) служат показанием к назначению тиотропия Респимат с самой высокой степенью доказательности рекомендации - А.

Дополнительное назначение тиотропия больным тяжелой БА, не достигшим контроля над заболеванием при лечении ИГКС/ДДБА, приводит к улучшению функции легких, снижению частоты обострений и ухудшений течения БА, что оптимизирует контроль над заболеванием при сохранении высокого профиля безопасности. Кроме того, тиотропий предотвращает даун-регуляцию и диссоциацию пресинаптических Р2-адренорецепторов в результате длительной стимуляции р-агонистами, в том числе ДДБА [5, 10]. Возможен синергизм между длительно-действующими антихолинергическими препа-

ратами и ДДБА, используемыми одновременно с ИГКС. Сопутствующая терапия тиотропием способна предотвратить развитие нежелательных эффектов ДДБА [5, 10]. Тиотропий может служить альтернативой ДДБА у пациентов, получающих ИГКС, но имеющих ограничения по применению ДДБА (нежелательные эффекты, противопоказания или индивидуальная непереносимость Р2-агонистов) [8, 9]. Тиотропий применяется не только у взрослых, но и у детей с 6 лет в качестве дополнительной терапии БА при наличии персистирующих симптомов, несмотря на лечение по крайней мере ИГКС [11].

Еще одним важным преимуществом тиотро-пия является устройство доставки - жидкостный ингалятор Респимат. Ингалятор Респимат создает медленное облако аэрозоля, которое существует в 7-10 раз дольше по сравнению с аэрозольным облаком, генерируемым обычным ДАИ, что значительно облегчает маневр вдоха и способствует более высокой депозиции препарата в дыхательных путях [12]. Кроме того,

75% частиц, генерируемых ингалятором, имеют респирабельный размер (<5,8 мкм), а легочная фракция составляет в различных исследованиях 51-53% у больных БА и ХОБЛ вне зависимости от тяжести обструкции и силы вдоха пациента [13, 14]. Безусловное преимущество ингалятора - отсутствие пропеллента: лекарственный препарат содержится в виде водного раствора. Ингалятор снабжен счетчиком доз, а пустое устрой ство блокируется, предохраняя пациента от применения пустого ингалятора.

Имеется множество исследований, посвященных оценке пациентами различных устройств доставки, и в них можно найти любые результаты в пользу того или иного ингалятора. Чаще всего в подобных исследованиях используются произвольные опросники, не учитывающие основ психометрического тестирования. Именно поэтому особое внимание привлекают работы, в которых применялись более совершенные инструменты, в частности PASAPQ (Patient Satisfaction and Preference Questionnaire -опросник удовлетворенности и предпочтений пациента) - практичный валидизированный, надежный и чувствительный инструмент для тестирования отношения пациента к ингаляционному устройству. В исследовании W. Schurmann et al., включавшем 224 пациента, при помощи PASAPQ сравнивали предпочтения больных БА и ХОБЛ при применении ими жидкостного ингалятора Респимат и обычного ДАИ [15]. Было выявлено, что 81% больных предпочли Респимат и хотели бы продолжать им пользоваться дальше. Среднее число баллов для 13 из 15 вопросов PASAPQ было значительно выше при оценке ингалятора Респимат в сравнении с оценкой ДАИ (p < 0,05); также продемонстрировано преимущество жидкостного ингалятора перед обычными ДАИ по общему баллу по PASAPQ (p < 0,001). Аналогичные результаты были получены при сравнении жидкостного ингалятора Респимат с дозированными порошковыми ингаляторами (Мультидиск и Турбухалер).

Описанной выше пациентке М. в качестве дополнительной терапии к ИГКС/ДДБА был назначен тиотропий (Спирива Респимат) 5 мкг, 2 ингаляции (2,5 мкг/доза) 1 раз в день вечером. При последующем наблюдении в течение 2 лет отмечалось значительное (в 2 раза) уменьшение частоты обострений БА, требующих госпитализации и назначения системных ГКС: 1-2 раза в год вместо 3-4 раз. Кроме того, произошло сокращение ночных и ранних утренних симптомов БА, улучшение сна, а также повышение толерантности к физической нагрузке. Пациентка отмечает удобство и легкость использования инга-

лятора Респимат. Функция легких у нее осталась без выраженных изменений, однако субъективно существенно уменьшились одышка и кашель.

В недавнем исследовании, выполненном в Японии, изучали влияние тиотропия на кашель, беспокоящий больных БА [16]. У 17 пациентов с БА, страдающих от кашля, несмотря на применение ИГКС/ДДБА, исследовали функцию легких и кашлевой порог до и после 4-8-недельной терапии тиотропием. Тяжесть кашля, качество жизни, связанное с кашлем, и контроль БА также оценивали с использованием визуальных аналоговых шкал (ВАШ) по кашлю, J-LCQ (Japanese version of the Leicester Cough Questionnaire -японская версия опросника по кашлю Лестера) и ACT (Asthma Control Test - тест по контролю БА). Пациенты, у которых показатель кашля по ВАШ улучшился на 15 мм и более, считались ответчиками на тиотропий. В результате лечения тиотропием значительно улучшились показатели кашля по ВАШ, J-LCQ и ACT, но не объем форсированного выдоха за 1-ю секунду. Был сделан вывод о том, что у больных БА тиотропий может облегчить кашель, резистентный к ИГКС/ДДБА, путем модуляции чувствительности кашлевого рефлекса, а не путем бронходилатации.

У пациентки М. на фоне дополнительного к ИГКС/ДДБА применения препарата Спирива Респимат улучшилось состояние, сократилась частота обострений, однако контроль БА был лишь частичным, а в сезоны палинации заболевание становилось неконтролируемым. В связи с тяжелым неконтролируемым течением БА ато-пической формы с конца февраля 2018 г. пациентке была назначена таргетная терапия омали-зумабом в дозе 450 мг 2 раза в месяц. После начала дополнительной к ИГКС/ДДБА + тиотропий анти-^Е-терапии была отмечена выраженная положительная клинико-функциональная динамика. Однако в конце июня на фоне стресса и сезона палинации вновь развилось обострение БА, потребовавшее госпитализации и назначения системных ГКС. После купирования обострения лечение омализумабом было продолжено. Таким образом, в настоящее время пациентка М. с тяжелой атопической БА получает терапию ступени 5 (см. рис. 1): ИГКС/ДДБА + тиотропий (Спирива Респимат) + омализумаб.

Заключение

Бронхиальная астма - гетерогенное заболевание с вариабельным течением, что во многом определяет низкий уровень контроля БА в реальной клинической практике, особенно у пациентов с трудно контролируемой и/или тяжелой БА. Такие пациенты зачастую рефрактерны к

Пациент с симптомами БА

Лечить БА Хорошо

и оценивать контроль контролируемая БА

традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений БА, незапланированных визитов к врачу и обращений за неотложной медицинской помощью, госпитализаций. Многообразие фармакологических эффектов тио-тропия, таких как бронхолитическое действие, влияние на воспаление, ремоделирование дыхательных путей, продукцию слизи и кашлевой рефлекс, а также хороший профиль безопасности и широкий спектр эффективности, продемонстрированный при различных фенотипах БА, делают его препаратом первого выбора в лечении БА, неконтролируемой на фоне приме-

нения ИГКС или ИГКС/ДДБА. Дополнительная терапия тиотропием (Спирива Респимат) является эффективной стратегией, способствующей улучшению функции легких, профилактике обострений, лучшему контролю заболевания у больных старше 6 лет с тяжелой и трудно контролируемой БА вне зависимости от фенотипа. На рис. 4 представлено место тиотропия в терапии трудной для контроля и тяжелой БА.

Таким образом, следуя приведенному алгоритму, пациентам с БА, неконтролируемой на фоне лечения средними/высокими дозами ИГКС + ДДБА, независимо от фенотипа целесообразно назначать дополнительную терапию тиотропием Респимат, что будет способствовать оптимизации контроля симптомов, улучшению функции легких и снижению частоты обострений и ухудшений течения БА.

Последующее наблюдение за пациентом на протяжении 3-6 мес позволит оценить эффект терапии и определиться с дальнейшей тактикой ведения. В случае отсутствия контроля и при наличии показаний при тяжелой аллергической или эозинофильной БА следующей возможностью является биологическая терапия омализу-мабом или анти-ИЛ-5-препаратами (реслизумаб, меполизумаб). И последняя стратегия - назначение низких (<7,5 мг) доз пероральных ГКС для поддерживающей терапии БА.

Тиотропий представляет собой препарат первого выбора в дополнительной терапии БА, неконтролируемой при использовании ИГКС или ИГКС/ДДБА, в силу доказанной эффективности при разных фенотипах БА, снижения частоты обострений и ухудшений течения БА, хорошей переносимости и высокого профиля безопасности, а также стоимости.

Биологическая терапия - новое многообещающее направление в лечении больных тяжелой БА, доказана ее эффективность у больных с определенными фенотипами заболевания. Однако этот вид лечения требует строгого отбора пациентов на основании не только клинических, но и биологических маркеров, для того чтобы получить оптимальный эффект и избежать неоправданных затрат, поскольку применение биологических препаратов - дорогостоящее лечение. В недавно опубликованном исследовании сравнивали экономическую эффективность дополнительной терапии тиотропием и омализумабом у больных тяжелой аллергической БА [17]. Несмотря на то что при использовании омализумаба отмечались лучшие клинические исходы, добавочная терапия тиотропием оказалась экономически эффективной альтернативой применению омализума-ба при неконтролируемой аллергической БА.

Список литературы

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. М.: Российское респираторное общество, 2016. Доступно по: http://pulmo.ru/ wp-content/uploads/2016/12/Entsiklopediya_04_astma.pdf Ссылка активна на 13.09.2018.

2. Stoloff SW, Kelly HW. Updates on the use of inhaled corticosteroids in asthma. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011 Aug;11(4):337-44.

3. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: a systematic review and meta-analysis. Archives of Internal Medicine 1999 May;159(9):941-55.

4. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Update 2018. Available from: http://www.ginasthma.org Accessed 2018 Aug 31.

5. Radovanovic D, Santus P, Blasi F, Mantero M. The evidence on tiotropium bromide in asthma: from the rationale to the bedside. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2017 May;12:12.

6. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vande-walker M, Sigmund R, Seibold W, Moroni-Zentgraf P, Bateman ED. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. The New England Journal of Medicine 2012 Sep;367(13):1198-207.

7. Casale T, Bateman E, Vandewalker M, Virchow K, Schmidt H, Engel M, Moroni-Zentgraf P, Kerstjens HAM. Tiotropium Respimat add-on is efficacious in symptomatic asthma, independent of T2 phenotype. Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2018 May-June;6(3):923-35.

8. Kerstjens HA, Casale TB, Bleecker ER, Meltzer EO, Pizzichini E, Schmidt O, Engel M, Bour L, Verkleij CB, Moroni-Zent-graf P, Bateman ED. Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials. Lancet. Respiratory Medicine 2015 May;3(5):367-76.

9. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Белевский А.С., Ненашева Н.М. Согласованные рекомендации по применению антихолинергического препарата

длительного действия тиотропия в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология 2015;25(2):143-50.

10. Lipworth BJ. Emerging role of long acting muscarinic antagonists for asthma. British Journal of Clinical Pharmacology 2014 Jan;77(1):55-62.

11. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Спирива Респимат. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7a97dcdc-3976-4032-a0ad-c76362ee12b0&t= Ссылка активна на 12.09.2018.

12. Hochrainer D, Holz H, Kreher C, Scaffidi L, Spallek M, Wachtel H. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist inhaler and pressurized metered dose inhalers. Journal of Aerosol Medicine 2005;18(3):273-82.

13. Pitcairn G, Reader S, Pavia D, Newman S. Deposition of cor-ticosteroid aerosol in the human lung by Respimat Soft Mist inhaler compared to deposition by metered dose inhaler or by Turbuhaler dry powder inhaler. Journal of Aerosol Medicine 2005;18(3):264-72.

14. Brand P, Hederer B, Austen G, Dewberry H, Meyer T. Higher lung deposition with Respimat Soft Mist inhaler than HFA-MDI in COPD patients with poor technique. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2008;3(4):763-70.

15. Schurmann W, Schmidtmann S, Moroni P, Massey D, Qidan M. Respimat Soft Mist™ inhaler versus hydrofluoroalkane me-tered dose inhaler: patient preference and satisfaction. Treatments in Respiratory Medicine 2005;4(1):53-61.

16. Fukumitsu K, Kanemitsu Y, Asano T, Takeda N, Ichika-wa H, Yap JMG, Fukuda S, Uemura T, Takakuwa O, Ohku-bo H, Maeno K, Ito Y, Oguri T, Nakamura A, Takemura M, Niimi A. Tiotropium attenuates refractory cough and capsa-icin cough reflex sensitivity in patients with asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology: in Practice 2018 Sep-Oct;6(5):1613-20.e2.

17. Zafari Z, Sadatsafavi M, Mark FitzGerald J; Canadian Respiratory Research Network. Cost-effectiveness of tiotropium versus omalizumab for uncontrolled allergic asthma in US. Cost Effectiveness and Resource Allocation 2018 Jan;16:3.

How Can We Help a Patient with Severe Uncontrolled Asthma?

N.M. Nenasheva, O.V. Sebekina, E.P. Terekhova, and O.S. Bodnya

In many patients with moderate and severe asthma disease control cannot be achieved with inhaled corticosteroids and long-acting P2-agonists, even with adequate inhalation technique and compliance. The article deals with the choice of additional therapy for patients with uncontrolled severe allergic asthma. The authors provide an algorithm for identifying patients with difficult-to-control and severe asthma and discuss the role of tiotropium in their treatment. Additional therapy with tiotropium is clinically and cost effective strategy in patients with asthma who do not achieve control with inhaled corticosteroids or inhaled corticosteroids/long-acting P2-agonists. Key words: asthma, control, severe allergic asthma, tiotropium.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО "Берингер Ингельхайм". ООО "Берингер Ингельхайм" не несет ответственности за содержание статьи. Мнение ООО "Берингер Ингельхайм" может отличаться от мнения авторов статьи и редакции.