Способ оценки биосинтетической функции остаточной паренхимы печени при выполнении обширной резекции печени
METHOD FOR ASSESSING THE BIOSYNTHETIC FUNCTION OF THE RESIDUAL LIVER PARENCHYMA WHEN PERFORMING EXTENSIVE LIVER RESECTION

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической гепатологии, и может быть использовано для оценки биосинтетической функции остаточной паренхимы при планировании обширной резекции печени с целью прогнозирования развития пострезекционной печеночной недостаточности.
Известно, что хирургический метод является единственным радикальным методом лечения очаговых образований печени как доброкачественной, так и злокачественной этиологии. Наиболее грозным осложнением, занимающим лидирующее место в структуре летальности после выполнения обширной резекции печени, является послеоперационная печеночная недостаточность (ППН). [Вишневский В.А., Коваленко Ю.А., Андрейцева О.И., Икрамов Р.З., Ефанов М.Г., Назаренко Н.А., Тупикин К.А. Пострезекционная печеночная недостаточность: современные проблемы определения, эпидемиологии, патогенеза, оценки факторов риска, профилактики и лечения // Украинский журнал хирургии. ― 2013. ― 22 (3). ― С. 172-182]. В литературе можно найти множество способов оценки функционального состояния остаточной паренхимы печени, абсолютное большинство которых является инвазивными – как правило, основанные на метаболизме лекарственных веществ (тесты кофеинового, лидокаинового клиренса, клиренс индоцианина зеленого).  Существенным недостатком этих методов является возможность развития аллергической реакции немедленного типа на вводимый внутривенно препарат. [Zimmerman H., Reichen J. Assessment of liver function in the surgical patient.// Surgery of the liver and biliary tract (edt) L.H. Blumgart. - 1994]. Отдельную нишу занимают респираторные дыхательные тесты (13С-метацетиновый тест, аминопириновый тест), которые являются высокоинформативными, но не лишены недостатков – стоимость расходных материалов существенно ограничивает рутинное применение, плюс необходимость оценки функции дыхания, нарушение которой ввиду коморбидной патологии может искажать полученные результаты. [Новрузбеков М. С. Оценка функциональных резервов печени и методы прогнозирования печеночной недостаточности при операциях на печени// Автореф. дисс. … канд. мед. наук., М., 2008]
Можно резюмировать, что существует множество функциональных печеночных проб, ни одна из которых в отдельности не способна оценить способность печени к пострезекционной регенерации. [Вишневский В.А., Кубышкин В.А., Чжао А.В., Икрамов Р.З. Операции на печени: руководство для хирургов.- М.: Миклош, 2003; Schiff E.R., Sorrell M.F., Maddrey W.C. Shiff`s diseases of the liver. - USA: Lippicont Williams&Wilkins, 2011] Данная проблема является своеобразным «краеугольным камнем» в гепатобилиарной хирургии, в связи с чем поиск новых способов ранней диагностики ППН является крайне актуальным вопросом.
Известен способ оценки функционального состояния паренхимы печени (ИОФПП), применяемый при операциях портосистемного шунтирования, оценивающий снижение биосинтетической функции печени и отражающий активность воспалительно–некротического и замещающего фиброзного процесса в паренхиме у пациентов с циррозом печени. [Рябова Е.Н. Прогнозирование результатов портосистемного шунтирования у пациентов с синдромом портальной гипертензии // Автореф. дис. … канд. мед.наук. – Н.Новгород, 2014. - С. 12-46] Определение ИОФПП производится по следующей формуле:
ИОФПП = π×(Dп3/6 + Dл3/6)/ОБ,
где Dп – диаметр «условной» сферы правой доли печени (см); Dл – диаметр «условной» сферы левой доли печени (см); ОБ – общий белок сыворотки крови (г/л).
Ультразвуковое сканирование печени осуществляется по единой методике в сагиттальной, поперечной и косых плоскостях, включая срезы по межреберным промежуткам в положении больного лежа на спине и на левом боку. Правая и левая доли печени визуализируются путем определения на продольном срезе с наклоном датчика нижней полой вены и проекции впадения в нее срединной печеночной вены (MHV). Локализация MHV соответствует главной портальной борозде и является границей разделения печени на правую и левую доли, согласно анатомии печени по C.Couinaud. [Вишневский В.А., Кубышкин В.А., Чжао А.В., Икрамов Р.З. Операции на печени: руководство для хирургов.- М.: Миклош, 2003] Объем печени представляется как сумма объемов двух «условных» полусфер – правой и левой долей печени соответственно. Объем сферы, как известно, определяется по формуле:
hep
3
V = 4/3πR,
где R – радиус сферы, либо диаметр, деленный на два (D/2).
Для повышения точности определения объема проводится определение  трех размеров для каждой из долей печени: продольного размера, измеряемого в сагиттальной плоскости от уровня диафрагмы до нижнего края печени (h – высота); поперечного размера, определяемого в поперечной проекции от диафрагмальной поверхности до условной междолевой границы, проведенной визуально по главной портальной борозде (d – длина); косо-вертикального размера правой и левой доли печени, измеряемого в косой плоскости (t – толщина). Диаметр «условной» сферы доли печени определяется по формуле:
D = (d + h + t)/3
Путем математического преобразования объём печени вычисляется по формуле:
hep
rl
ll
rl
ll
3
3
V = V + V = (π×D/6 + π×D/6),
rl
ll
rl
ll
где V – объём правой доли печени, V – объём левой доли печени,  D– диаметр «условной» сферы правой доли печени (см); D – диаметр «условной» сферы левой доли печени (см). [Рябова Е.Н. Прогнозирование результатов портосистемного шунтирования у пациентов с синдромом портальной гипертензии // Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Н. Новгород, 2014. - С. 12-46].
Данный метод определения функционального состояния паренхимы печени не может быть применен у пациентов с очаговыми образованиями печени при планировании обширной резекции, так как не удовлетворяет главному требованию для данной группы пациентов – необходимость оценки нарушения функции именно остающейся части печени, а не органа в целом. Известно, что именно низкий функциональный потенциал остающейся доли печени зачастую является причиной развития пострезекционной печеночной недостаточности по нерегенеративному типу (по классификации Гальперина Э.И.), так как оставшаяся часть органа не способна восполнить функцию в условиях дефицита его объема. [Готье С.В., Филин А.В., Цирульникова О.М. Обширные анатомические резекции в лечении очаговых поражений печени // Анналы РНЦХ РАМН. - 2000. - №9. - С. 12-18].
Сама методика определения объема печени по результатам УЗИ может быть использована, так как существует исследование, рекомендующее применение ультразвукового метода при дооперационном определении объема печени и остаточной паренхимы в качестве альтернативного компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии. [Новрузбеков М.С. Оценка функциональных резервов печени и методы прогнозирования печеночной недостаточности при операциях на печени// Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2008]
Так же необходимо отметить, что согласно формуле ИОФПП для оценки функционального состояния паренхимы используется общий белок сыворотки крови, который представляет собой суммарный показатель альфа –, бета –, гамма – глобулинов, альбумина, преальбумина сыворотки крови, фибриногена, протромбина и пр., многие из которых не синтезируются печенью. [Schiff E.R., Sorrell M.F., Maddrey W.C. Shiff`s diseases of the liver. USA: LippicontWilliams&Wilkins, 2011. – Vol. 1. – P. 47-48] Кроме того, существует ряд коморбидных заболеваний, клинически проявляемых дис – и гипопротеинемией (алиментарная дистрофия, нефротический синдром, ревматоидный полиартрит), при которых снижение уровня общего белка сыворотки крови не является следствием снижения синтетической функции печени, в связи с чем можно утверждать, что данный метод оценки, возможно, имеет существенную погрешность результатов.
Технический результат данного изобретения: уменьшить частоту развития послеоперационной печеночной недостаточности после выполнения обширной резекции путем оценки биосинтетической функции остаточной паренхимы печени при планировании объема оперативного вмешательства.
Результат достигается путем оценки биосинтетической функции остаточной паренхимы печени, на основании снижения которой можно прогнозировать способность печени к пострезекционной регенерации в условиях дефицита ее массы после выполнения обширной резекции.
Предлагаемый способ оценки биосинтетической функции остаточной паренхимы печени при выполнении обширной резекции печени заключается в следующем:
hep
rl
ll
rl
ll
3
3
1. С применением трансабдоминального  ультразвукового исследования при дооперационном обследовании по методике, предложенной Рябовой Е.Н.,  проводится определение объемов правой и левой доли печени, затем по следующей формуле определялся объем печени в целом: V = V + V = (π×D/6 + π×D/6)
rem
rl
3
2. Удаляемая часть печени представляется в виде условной полусферы, на этапе дооперационного исследования с использованием методики определения объема по ультразвуковому исследованию проводится измерение трех размеров – поперечного, продольного и косо-вертикального, после чего определялся диаметр удаляемой части: D = (d + h + t)/3. Объем резецируемой части печени определялся следующим образом: V = π×D/6
res
3
3. Вычисление остаточной паренхимы печени V (см):
res
hep
rem
V = V – V,
hep
rem
res
где V – объем печени, V – объем удаляемой печеночной паренхимы (rem. сокращение от английского remove – удалять), V – объем остаточной паренхимы (res. сокращение от английского residual – остаточный).
4. Принимая во внимание, что каждый условный объём функционально активной паренхимы печени содержит эквивалентое ему количество гепатоцитов, синтезирующее условное количество альбумина сыворотки крови (SA), то остаточная паренхима печени должна вырабатывать количество альбумина соответствующее объему, который она занимает. Необходимо акцентировать внимание на том, что альбумин, используемый при вычислении «индекса резекции печени», вырабатывается исключительно гепатоцитами, поэтому определение его концентрации в сыворотке крови пациента обладает высокой диагностической значимостью с целью оценки биосинтетической функции печени. Индекс резекции печени  (hepar resectional index - ИРП) определяется по следующей формуле:
res
res
hep
res
hep
2
ИРП = V /SA x V/V = V/ SA x V (Ед),
res
hep
3
3
где V – объем остаточной паренхимы печени (см); V – объем печени (см); SA (serum albumin) – альбумин сыворотки крови (г/дл).
5. Значение ИРП менее 15 Ед соответствует высокому риску развития жизнеугрожающих послеоперационных осложнений; значение 15<ИРП<20 Ед - высокому риску развития средне-тяжелых послеоперационных осложнений; значение ИРП более 20 Ед – соответствует прогностически благоприятному исходу оперативного лечения.
Для оценки диагностической значимости разработанного метода было проведено проспективное исследование на базе ГБУ РО ГК «БСМП». В исследование было включено 46 пациентов с очаговыми образованиями печени - доброкачественными новообразованиями, гепатоцеллюлярным, холангиоцеллюлярным раком, метастазами колоректального рака в печень, которым была выполнена обширная резекция печени. Были анализированы результаты дооперационного обследования, в частности маркерные лабораторные показатели и их динамика. Всем пациентам при планировании хирургического лечения определялся индекс резекции печени (ИРП).
В ходе проведенного проспективного клинического исследования была выявлена выраженная положительная корреляционная взаимосвязь между значениями прокоагулянтов (фибриногена (r=0,85599), протромбина (r=0,8144) и ИРП (индекса резекции печени) (Фиг. 1). Наличие такого рода взаимоотношений позволяет утверждать, что сохраненная биосинтетическая функция имеет место при более высоких значениях ИРП, в то время как низкие его значения позволяют говорить о ее снижении, что сопровождается снижением уровня прокоагулянтов, являющихся белковыми фракциями, синтезируемыми исключительно печенью.
Выявлена статистически значимая выраженная отрицательная корреляционная взаимосвязь уровня общего билирубина сыворотки крови (r= -0,7880), отражающего способность печени транспортировать органические анионы и участвовать в пигментном обмене, и значениями ИРП (Фиг. 2). Наличие такого рода корреляционных взаимоотношений позволяет утверждать, чем выше значение ИРП, тем лучше функциональная активность печени в отношении транспорта органических анионов и, соответственно, конъюгированная экскреция.
Была выявлена выраженная отрицательной корреляционная взаимосвязь со значениями цитоплазматических ферментов, являющихся чувствительными маркерами гепатоцитолиза (АСТ (r= -0,8281), АЛТ (r= -0,8274)) (Фиг. 3).  Полученные статистически значимые взаимоотношения позволяют утверждать, что при снижении ИРП возрастают печеночные пробы (цитоплазматические ферменты – чувствительны для гепатоцитолиза), в то время, как при высоких значениях индекса их значения близки к норме. Таким образом, ИРП отражает наличие некротического процесса в печени. Отрицательная корреляционная взаимосвязь была выявлена со значениями мембранозависимых ферментов, являющихся чувствительными маркерами холестаза (ЩФ (r= -0,8198), ГГТП (r= -0,8702)) (Фиг. 4). Полученная статистически значимая отрицательная взаимосвязь позволяет говорить о том, что при снижении ИРП возрастают маркерные лабораторные показатели (мембранозависимые ферменты – одновременное повышение свидетельствует о наличии холестатического процесса в печени), при высоких значениях ИРП их значения близки к норме. Таким образом, ИРП отражает наличие холестатического процесса в печени.
Для оценки прогностической значимости был применен Пирсон Хи-квадрат с определение точного двухстороннего критерия Фишера. По результатам статистического анализа было выявлено, что значение ИРП менее 15 Ед соответствует высокому риску развития жизнеугрожающих послеоперационных осложнений (по классификации Dindo-Clavien) и клинически значимых классов пострезекционной печеночной недостаточности (по классификации послеоперационной печеночной недостаточности International Study Group of Liver Surgery), значение 15<ИРП<20 Ед соответствует высокому риску развития средне-тяжелых послеоперационных осложнений. При значении ИРП более 20 Ед – статистически значимо соответствовало прогностически благоприятному исходу оперативного лечения (статистически достоверно для общего числа послеоперационных осложнений и жизнеугрожающих послеоперационных осложнений).
Таким образом, предложенный способ оценки биосинтетической функции остаточной паренхимы печени позволяет оценить прогноз и риск развития послеоперационных осложнений после выполнении обширной резекции печени.