Современный взгляд на проблему прионовых заболеваний (лекпия)

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ПРИОНОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

A.B. Шевченко1, К.В. Воронкова1, O.A. Пылаева1, Т.М. Ахмедов2

CURRENT APPROACHES TO THE PROBLEM OF PRION DISEASES

A.V. Shevchenko1, K.V. Voronkova1, OA. Pylaeva1, T.M. Akhmedov2

1 — Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

2 — Городская поликлиника №1 им. А.Г. Кязимова г. Баку

Прионовые заболевания вызваны белковыми агентами (прионами), не содержащими нуклеиновых кислот; характеризуются тяжелым поражением центральной нервной системы, протекают в виде «медленных нейроинфекций», сопровождаются губчатой трансформацией вещества головного мозга (губчатая энцефалопатия). В статье рассматриваются исторические аспекты изучения прионовых заболеваний, вопросы этиологии и патогенеза, механизмы наследования, нозологическая специфичность, особенности клинической картины и характеристики отдельных форм, принципы диагностики и лечения.

Ключевые слова:медленные нейроинфекции, прионовые заболевания, губчатая энцефалопатия, патогенез, клиническая картина, диагностика, лечение.

Prion diseases are caused by protein agents (prions), which do not contain nucleic acids. They are characterized by severe impairments of the central nervous system, develop as "slow neuroinfections", and are accompanied by sponge-like transformation of brain tissues (spongiform encephalopathy). The article gives a review of historical aspects of prion disease studies, their etiology and pathogenesis, inheritance mechanisms, nosological specificity, specific features of the clinical presentation and descriptions of individual forms, principles of diagnosis and treatment.

Key words: slow neuroinfections, prion diseases, spongiform encephalopathy, pathogenesis, clinicalpresenta-tion, diagnosis, treatment.

Прионовые заболевания — тяжелые заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных, протекающие в виде так называемых «медленных нейроинфекций», сопровождающиеся губчатой трансформацией вещества головного мозга — развитием губчатой энцефалопатии. Этиологическим фактором возникновения прионовых заболеваний являются прионы (от англ. pro-teinaceous infectious particles — белковые заразные частицы) — особый класс инфекционных агентов исключительно белковой структуры, не содержащих нуклеиновых кислот, которые попадают в организм извне либо образуются в результате мутаций генов, кодирующих прионовые протеины. Прионный белок PrP (от англ. prion-related protein и protease-resistant protein) имеет молекулярную массу около 35 кДа и может существовать в двух конформациях: «здоровая» — PrPC, содержится в нормальных клетках (C — от англ. cellular — «клеточный»), в структуре преобладают альфа-спирали; и «патологическая» — PrPSs собственно прионная конформация (Sc — от scrapie), для которой характерно наличие большого количества бета-тяжей. При по-

падании в здоровую клетку РгР5с катализирует переход клеточного РгРС в прионную конформацию. Прионный белок, обладающий аномальной трехмерной структурой, способен прямо катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к белку-мишени и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом б-спиралей белка в в-слои. Накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, образованием высокоупорядоченных фибрилл (амилоидов), что, в конце концов, приводит к гибели клетки. Высвободившийся прион, по-видимому, способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель. Функции белка РгРС в здоровой клетке пока не определены. В норме белок РгРС ассоциирован с клеточной мембраной, гликозилирован остатком сиаловой кислоты. Он совершает циклические переходы внутрь клетки и обратно на поверхность в ходе эндо- и экзо-цитоза. Один такой цикл длится около часа. В эндоцитозном пузырьке или на поверхности клетки молекула РгРС может разрезаться протеазами на две примерно равные

© Шевченко A.B., Воронкова КВ., Пытаева O.A., ААхмедов ТМ., 2010. Современный взгляд на проблему прионовых заболеваний (лекция). Рус. жур. дет. невр.: т. V, вып. 2, 2010.

ТОМ V ВЫПУСК 2 2010

части. Механизм спонтанного возникновения прионных инфекций до конца не ясен. Считается, что прионы образуются в результате ошибок в биосинтезе белков. Мутации генов, кодирующих прионный белок (РгР), ошибки трансляции, процессы про-теолиза — считаются главными факторами их возникновения. При прионовой патологии наивысшая концентрация при-онов обнаружена в нервной ткани зараженных людей. Значительное количество при-онов встречается в лимфатической ткани. Наличие прионов в биологических жидкостях, включая слюну, пока не было однозначно подтверждено. Если представление о постоянном возникновении небольшого количества прионов верно, то можно предположить, что новые и более чувствительные методы диагностики позволят определить это допустимое количество прионов, локализованное в различных тканях.

Прионовые белки млекопитающих не сходны с прионовыми белками дрожжей по аминокислотной последовательности. Несмотря на это, основные структурные особенности (формирование амилоидных волокон и высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому) у них общие. Вместе с тем, прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от вида к виду. Есть данные, дающее основание считать, что при-оны не только являются инфекционными агентами, но и играют роль в нормальных биологических процессах. Так, например, существует гипотеза, что через прионы осуществляется механизм генетически обусловленного стохастического старения. Заражение может быть вызвано воздействием на организм примерно 100 000 молекул, которые в большинстве случаев образуют большие скопления. Значение агрегации отдельных молекул в ассоциации для вирулентности прионов пока не известна. Нельзя исключить, что вирулентными являются и отдельные молекулы прионов. Из некоторых экспериментов следует, что для возникновения прионов в ткани достаточно лишь временного контакта ткани с материалом, содержащим прионы, и нет необходимости в том, чтобы прионы были навсегда внесены в организм. Этот риск является актуальным, например, в связи с использованием хирургических инструментов, зараженных при-онами. Процесс трансформации «здоро-

вых» прионовых протеинов в прионы может быть инициирован простым контактом здоровых тканей с прионами, зафиксированными на хирургическом инструменте. Развитие болезни и распространение прионов по организму зависит от типа приона. Прионы отличаются составом аминокислот, характерных для данного вида, определяемых видовым геном при-онового протеина, а также так называемыми посттрансляционными модификациями или степенью гликозилирования базовой белковой цепочки. Посттрансляционная модификация значительно влияет на характеристики прионов, и именно ей приписывают разницу между так называемыми прионовыми родами. В отношении нового варианта (пуСДБ), был описан пока лишь один вид приона, сходный с приона-ми скота, зараженного бычьей губчатой энцефалопатией. Поэтому течение заболевания у человека и животных, зараженных новым вариантам, практически одинаково. У прочих видов живых существ, однако, известно много прионовых родов. У овец были описано примерно два десятка таких родов, которые не вирулентны для человека. Течение овечьего прионово-го заболевания в зависимости от рода при-онов драматически отличается — от очень быстрого, с практически внезапной гибелью, до медленного, затяжного. Нетипичные случаи клинического течения нового варианта у скота, зараженного бычьей губчатой энцефалопатией, которые имели место в Японии и Италии, наводят на мысль о существовании большего количества родов бычьих прионов. Если бы этот род бычьих прионов попал в организм человека, следовало бы ожидать возникновение нового варианта с симптомами и клиническим течением, отличными от известных случаев. Прион-подобные белки, поведение которых подобно поведению РгР, найдены в природных популяциях дрожжей и других микромицетов. Исследования прионов дрожжей подтвердили гипотезу о том, что переход белков в прионное состояние зависит только от характеристик белков. Было показано, что прионы, экстрагированные из клеток, могут служить «семенами» для образования прионов в пробирке. Один из наиболее изученных белков, склонных к образованию прионов у дрожжей — фактор терми-нации трансляции (еИБЗ), который образует так называемые Р51+ клетки. Такие

клетки имеют измененное физиологическое состояние и измененный уровень выражения некоторых генов, что позволило выдвинуть гипотезу о том, что у дрожжей образование прионов может играть адап-тативную роль. Mark Purdy и David R. Brown предположили, что металлоиды, взаимодействуя с протеинами приона, могут стать причиной развития прион-инду-цированных заболеваний.

История изучения ириоиовых заболеваний. Во второй половине XX века врачи столкнулись с необычным заболеванием человека — постепенно прогрессирующим разрушением головного мозга, происходящим в результате гибели нервных клеток. Это заболевание получило название губчатой энцефалопатии. Похожие симптомы были известны давно, но наблюдались они не у человека, а у животных (скрейпи овец), и долгое время между ними не находили достаточной обоснованной связи. Впервые в 1920—1921 гг. Hans Gerhard Creutzfeldt и Alfons Maria Jakob описали заболевание людей, проявлявшееся прогрессирующей деменцией и быстро наступающей смертью. Шпиль-мейер предложил называть болезнь по имени авторов, впервые описавших ее. Новый интерес к изучению этих заболева-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

ний возник в 1996 г., когда в Великобритании появилась новая форма заболевания, обозначаемая как «новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (пуСДБ)». Важным событием было распространение «коровьего бешенства» в Великобритании, эпидемия которого была зарегистрирована сначала в 1992—1993 гг., а позднее, в 2001 г., охватила несколько европейских государств, но, тем не менее, мясо было экспортировано во многие страны. Заболевание связывают с использованием «прионизированной» костной муки в кормах и премиксах, изготовленной из туш павших или заболевших животных, возможно, и не имевших явных признаков заболевания. Последующие исследования показали, что болезнь Крейтцфельдта-Якоба может возникать спонтанно, передаваться инфекционным путем (использование плохо стерилизованного хирургического инструмента, недостаточно очищенных препаратов гормона роста человека или с пищей), а также по наследству.

Механизмы возникновения и пути передачи заболевания. Алиментарный путь — человек может заразиться приона-ми, содержащимися в пище, так как они не разрушаются ферментами пищеварительного тракта. Беспрепятственно проникая

ICTVdb Code Заболевание Носитель Название приона PrP изо-форма

90.001.0.01.001. Скрепи Овцы и козы Прион скрейпи OvPrPSc

90.001.0.01.002. Трансмиссивная энцефаломиопатия норок (ТЭН) Норки Прион ТЭН MkPrPSc

90.001.0.01.003. Болезнь хронического истощения (CWD) Олени и лоси Прион CWD MDePrPSc

90.001.0.01.004. Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС) Коровы Прион PrPbse ГЭКРС BovPrPSc

90.001.0.01.005. Губчатая энцефалопатия кошачьих (ГЭК) Кошки Прион ГЭК FePrPSc

90.001.0.01.006. Губчатая энцефалопатия экзотических копытных (EUE) Антилопы (ньяла и большой куду) Прион EUE NyaPrPSc

90.001.0.01.007. Куру Люди Прион куру HuPrPSc

90.001.0.01.008. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) Люди Прион CJD HuPrPSc

(Новый) вариант болезни Крейтц-фельдта-Якоба (vCJD, nvCJD) Люди и коровы vCJD прион и прион PrPbse HuPrPSc

90.001.0.01.009. Синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера (GSS) Люди Прион GSS HuPrPSc

90.001.0.01.010. Фатальная семейная бессонница Люди Прион ХСБ HuPrPSc

Таблица 1 Этиологическая классификация прионовых заболеваний

ТОМ V ВЫПУСК 2 2010

через стенку тонкого кишечника, пироны в конечном итоге попадают в центральную нервную систему. Так переносится новый вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (nvCJD), которой люди заражаются после употребления в пищу говядины, содержащей нервную ткань из голов скота, больных бычьей губчатой энцефалопатией (BSE, коровье бешенство). Парентеральный путь. Были описаны случаи заражения при внутримышечном введении препаратов, изготовленных из гипофиза человека (главным образом, гормоны роста для лечения карликовости), а также заражение мозга инструментами при нейрохирургических операциях, поскольку прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации. Эта форма болезни Крейтцфельдта-Якоба обозначается как ят-рогенная (1CJD). Прионы очень стойки к обычным методам дезинфекции. Ионизирующее, ультрафиолетовое или микроволновое излучение на них практически не действует. Средства для дезинфекции, обычно используемые в медицинской практике, действуют на них лишь в очень ограниченной мере. Прионы надежно ликвидируют дезинфицирующие реактивы — сильные окислители, разрушительно действующие на протеины. Другая проблема — стойкость прионов к высоким температурам. Даже при автоклавировании при 134 °C в течение 18 мин невозможно достичь полного разрушения прионов, и прионы «выживают» в форме, способной вызвать заражение. Стойкость к высоким температурам еще более возрастает, если прионы засыхают на поверхности металла или стекла или если образцы перед авто-клавированием были подвергнуты действию формальдегида. В Великобритании, где новый вариант является очень серьезной проблемой, по этим причинам уже используются одноразовые хирургические инструменты для тонзилэктомии. В будущем напрашивается альтернативное решение: создание новых инструментов, с учетом повышенных требований к очистке и обеззараживанию. Одноразовое использование инструментов, согласно принципам ВОЗ, требуется при стоматологическом обслуживании пациентов с диагностированным прионным заболеванием или при подозрении на него. Эта проблема еще более усложняется при лечении пациентов из группы риска. К ним относятся пациенты,

которые подверглись операциям, при которых была использована потенциально зараженная твердая мозговая оболочка, или пациенты из семей с наследственной формой болезни Крейтцфельдта-Якоба. ВОЗ в этом случае не требует никаких специальных мер. Британский Консультационный научный комитет по губчатой энцефалопатии в своем решении в 1998 г. счел возможным ограничиться более тщательной очисткой и обеззараживанием инструментов в сочетании с более длительным ав-токлавированием.

Спонтанная трансформация. При определенных, в настоящее время неизвестных, условиях в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного протеина в прион. Так возникает так называемая спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (зСДБ), впервые описанная в 1920 г. независимо друг от друга Гансом Герхардом Крейтцфельдтом и Альфонсом Марией Якобом. Предполагается, что спонтанное возникновение этой болезни связано с тем фактом, что в норме в организме человека постоянно возникает небольшое количество прионов, которые эффективно ликвидируются клеточным аппаратом Гольджи. Нарушение этой способности «самоочищения» клеток может привести к повышению уровня прионов выше допустимой границы нормы и к их дальнейшему неконтролируемому распространению. Причиной возникновения спорадической болезни Крейтцфельдта-Якоба, согласно этой теории, является нарушение функции аппарата Гольджи в клетках.

Наследственные (врожденные) формы, вызванные мутацией гена прионового протеина, в результате которой прионо-вый протеин более подвержен спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращению в прион. К этой группе наследственных заболеваний относится и наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба ^СДБ), которая встречается в ряде стран мира, и синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера и фатальная семейная бессонница.

Несмотря на немногочисленность диагностированных случаев прионных заболеваний у людей, многие специалисты считают, что имеется высокая опасность «медленных» инфекций для человека. Имеются данные, что источником распространения могут быть стоматологические про-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

цедуры, связанные с попаданием прионов в кровяное русло. Существует предположение, что источником заражения может стать и лецитин животного происхождения, с чем связано сокращение применения этого препарата в фармакологической промышленности и вытеснение растительным (в основном, соевым) лецитином.

Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, коровье бешенство —

нейродегенеративная прионная болезнь, приводящая к необратимым, летальным изменениям в головном мозге зараженных животных. Вызывается прионом ГЭКРС (РтРЫв). Инкубационный период — около 4 лет. Передается при употреблении в пищу мяса больных животных, вызывает скрейпи у овец и болезнь Крейтцфельдта-Якоба (новый вариант, уСДБ, пуСДБ) у людей. Заболевание первые было зафиксировано в Великобритании в 1986 году. С конца 1980-х гг. коровье бешенство было обнаружено у более чем 179 тыс. голов крупного рогатого скота в Великобритании. Также болезнь обнаружена у сотен коров в Ирландии, Франции, Португалии, Швейцарии, Испании, Германии. Регистрируются единичные случаи в других странах. Считается, что эпизоотия была вызвана скармливанием скоту мясокостной муки, изготовленной из останков «инфицированных» животных. Непосредственно перед этим в некоторых странах наблюдался массовый падеж овец, при этом их тщательное исследование показало полное отсутствие вирусных инфекций; вероятно, овцы были больны скрейпи, что, возможно, привело к появлению больших запасов «инфицированной» мясокостной муки. На февраль 2009 г. было зарегистрировано более 200 случаев нового варианта болезни Крейтцфельдта-Якоба с летальным исходом. Несмотря на интенсивные исследования, причины спорадических случаев до сих пор неизвестны, и методы лечения не разработаны. У пациентов с болезнью Крейтцфельдта-Якоба прионы обнаруживаются в нервной системе, тканях глаза и лимфатических тканям, включая миндалины, селезенку, а также в слепой кишке. Наибольшее количество прионов находится в нервной системе, а наименьшее — в лимфатической ткани. Пока не было зарегистрировано ни одного случая переноса нового варианта болезни Крейтцфельд-та-Якоба (пуСДБ) при медицинском вме-

шательстве. С другой стороны, специалисты предупреждают о преувеличенном оптимизме, прежде всего, в условиях Великобритании, так как инкубационный период может быть достаточно долгим (от 5—8 мес. до 10—15 лет).

Прионовую теорию развития губчатой энцефалопатии разработал американский ученый Стэнли Прузинер (Stanley Prusiner), за что был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1997 г. Стенли Прузинер добавил прионы в список хорошо известных инфекционных агентов, таких как бактерии, вирусы, грибы и паразиты.

Скрейпи овец, почесуха овец (от англ. scrapie, от scrape — скрести) — медленно развивающаяся прионовая инфекция овец. Симптомы: повышенная возбудимость, сильный кожный зуд, дрожь, параличи, истощение. Заболевание завершается гибелью животного. Скрейпи овец рассматривают как аналог коровьего бешенства. Известна также под названиями «рысистая болезнь», «овечья трясучка», «дрожание баранов». Вызывается дегенеративными изменениями в ЦНС. Описана в 1732 году, распространена в Европе, Южной Африке, Индии, Канаде, США. Относится к заразным заболеваниям, инкубационный период продолжается от 1 до 4 лет.

Куру — заболевание, встречающееся почти исключительно в высокогорных районах Новой Гвинеи у аборигенов племени форе, впервые было открыто в начале XX века. Болезнь Куру была подробно описана в 1957 г. австралийским врачом Зигасом и американцем словако-венгер-ского происхождения Карлтоном Гайдуче-ком. Слово «куру» на языке племени форе имеет два значения — «дрожь» и «порча». Члены племени форе верили, что болезнь является результатом сглаза чужим шаманом. Куру — наиболее типичный пример трансмиссивных прионовых заболеваний человека — губкообразных энцефалопа-тий. Именно при изучении куру сформировалась концепция трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека. Болезнь распространялась через ритуальный каннибализм. С искоренением каннибализма куру практически исчезла. Однако и до настоящего времени регистрируются отдельные случаи заболевания, в связи с тем, что инкубационный период может длиться более 3о лет. Главные признаки заболевания — сильная дрожь и по-

ТОМ V ВЫПУСК 2 2010

рывистые движения головой, иногда сопровождаемые улыбкой, подобная той, которая появляется у больных столбняком (risus sardonicus). Это, однако, не является типичным признаком. Обозначение «смеющаяся смерть» для куру находится на совести создателей заголовков газетных статей. Члены племени форе никогда не называют так это заболевание. В начальной стадии болезнь проявляется головокружением и усталостью. Потом к этим симптомам добавляется головная боль, судороги и, в конце концов, типичная дрожь. В течение нескольких месяцев ткани головного мозга деградируют, превращаясь в губчатую массу. Заболевание характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервных клеток центральной нервной системы. В результате развивается тремор туловища, конечностей и головы. Это заболевание встречается преимущественно у женщин и детей и считается неизлечимым — через 9—12 месяцев оно заканчивается смертельным исходом. По современным данным, куру — прионная инфекция, один из видов губчатой энцефалопатии. За открытие инфекционного характера болезни куру Карлтон Гайдучек был удостоен в 1976 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине. Деньги премии он пожертвовал племени форе. Сам Гайдучек прионовую теорию не признавал и был убежден, что губчатую энцефалопатию вызывают так называемые медленные вирусы.

Фатальная семейная бессонница (от англ. Fatal family insomnia, FFI) — редкое неизлечимое наследственное заболевание, при котором летальный исход наступает в результате тяжелой бессонницы. Заболевание передается по аутосомно-доми-нантному типу. Известно всего 40 семей с данным заболеванием. Болезнь была открыта итальянским доктором Игнацио Ройтером в 1979 г., наблюдавшего смерть от бессонницы двух родственниц жены. В архивах психиатрической клиники Сан Серволо Ройтер сумел обнаружить истории болезни других членов семьи с похожей клинической картиной. Когда еще один родственник жены заболел в 1984 г., ход болезни документировался, а после смерти мозг больного был отправлен в США для дальнейших исследований. В конце 1990-х гг. удалось идентифицировать мутацию, ответственную за развитие этого заболевания — замена аспарагина заменен на аспарагиновую кислоту в кодо-

не 178 гена PRNP, находящегося на хромосоме 20. В результате форма белковой молекулы изменяется, и она превращается в прион. Под действием приона другие, нормальные белковые молекулы также превращаются в прионы. Это приводит к накоплению амилоидных бляшек в таламусе, что способствует нарушению сна. Поскольку болезнь передается по аутосомно-доминантному типу, при отсутствии клинических признаков заболевания у родителей все их дети будут здоровы. При заболевании одного из родителей (в том случае, когда был болен также только один из родителей больного), дети заболеют с вероятностью 50%. Исключение составляют мутации, но они встречаются крайне редко. Болезнь начинается в возрасте от 30 до 60 лет, в среднем — в 50 лет, продолжается от 7 до 36 мес. и завершается летальным исходом.

В клинической картине выделяют 4 стадии заболевания. Первые 4 мес. характеризуются нарастающей бессонницей в сочетании с паническими атаками и фобиями. Во второй стадии, продолжительностью около 5 мес., к вышеописанным симптомам присоединяются галлюцинации. Следующие 3 мес. абсолютно резистентная бессонница сопровождается выраженным похуданием, речь утрачивается, отсутствует реакция на внешние раздражители, в среднем через полгода наступает смерть. Эффективные методы лечения не разработаны. Снотворные препараты не эффективны в лечении бессонницы. Основным направлением исследования, на сегодняшний день, является генная терапия.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ; другие названия: псевдосклероз спастический, синдром кортико-стриоспинальной дегенерации, трансмиссивная спонгио-формная энцефалопатия, коровье бешенство) названа по именам немецких врачей — Hans Gerhard Creutzfeldt и Alfons Maria Jakob — это прогрессирующее дистрофическое заболевание коры головного мозга, базальных ганглиев и спинного мозга. Заболевание было впервые описано в 1920 г. Гансом Крейтцфельдтом. Альфонс Якоб в 1921 году отметил сочетание при этом заболевании психических нарушений с симптомами поражения передних рогов спинного мозга, экстрапирамидной и пирамидной системы, и определил заболевание как спастический псевдосклероз или энцефалопатию с рассеянными очагами

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

поражения ткани мозга. Шпильмейер предложил называть болезнь по имени авторов, впервые описавших её.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба составляет около 85% всех прионовых энцефало-патий человека, поражает людей всех национальностей и рас, мужчин и женщин, взрослых и детей. С другой стороны, отмечается некоторое преобладание частоты случаев болезни куру у женщин, что связывают с особенностями национальных традиций (ритуального каннибализма) аборигенов острова Новой Гвинеи, когда женщины поедают мозг умерших и получают высокую дозу РгР5с. Начало заболевания, как правило, в среднем или позднем возрасте, в типичных случаях — на пятом десятилетии жизни, однако дебют возможен в любом возрасте. Так, возраст дебюта классической формы варьирует от 17 до 87 лет (средний возраст — 64 года), в то время как средний возраст новой формы значительно меньше и составляет 29 лет.

Выделяют следующие формы болезни Крейтцфельдта-Якоба:

Спонтанная или классическая форма болезни Крейтцфельдта-Якоба ($С]В). Согласно современным представлениям, прионы при этой форме заболевания появляются в структуре мозга спонтанно, без какой-либо видимой внешней причины. Болезнь обычно поражает людей в возрасте более 50 лет и проявляется с вероятностью 1—2 случая на миллион жителей. Первые клинические проявления: кратковременная потеря памяти, изменения настроения, потеря интереса к происходящему. Постепенно утрачивается способность к больных к повседневной деятельности и самообслуживанию. В конечной фазе отмечается расстройство зрения, галлюцинации и нарушение речи — формирование характерной медленной речи.

Приблизительно в 40% случаев спорадическая форма заболевания имеет подо-строе течение с прогрессирующими когнитивными нарушениями, в 40% случаев выявляются мозжечковые нарушения, в 20% — комбинация когнитивных и мозжечковых нарушений. Клиническая картина включает расстройства поведения, нарушения высших корковых функций, корковые нарушения зрения (вплоть до корковой слепоты), мозжечковую дисфункцию, сочетание пирамидной и экстрапирамидной симптоматики. Эпилептические приступы выявляются практиче-

ски у всех больных; возможно появление миоклонические приступов: фокальных, в том числе миоклонуса века или губы и/или вторично-генерализованных мио-клонических приступов, которые могут провоцироваться фоно- и фотостимуляцией, тактильным раздражением или прикосновением. У большинства больных во время ЭЭГ-исследования выявляются характерные периодические или псевдопериодические пароксизмы острых волн и/или спайков на фоне диффузного замедление и низкой амплитуды биоэлектрической активности головного мозга. В терминальной стадии преобладают глобальные выраженные когнитивные нарушения, летальный исход наступает через 8 мес. от дебюта заболевания.

Наследственная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (/фв) возникает в семьях, в которых наследуется мутация гена, кодирующего прионовый протеин. Дефектный прионовый протеин значительно более подвержен спонтанному превращению в прион. Клинические признаки и течение заболевания подобны таковым при классической форме болезни Крейтцфельдта-Якоба.

Ятрогенная болезнь Крейтц-фельдта-Якоба (1С]В) возникает в результате непреднамеренного внесения прионов в тело пациента при медицинском вмешательстве. Источником прионов ранее были некоторые лекарства, инструменты или ткань мозговых оболочек, забираемая у мертвых людей и используемая для закрытия раны при операциях мозга. Сегодня этот источник заражения полностью устранен. Клинические признаки и течение болезни подобны таковым при классической форме заболевания.

Новый вариант болезнь Крейтцфельд-та-Якоба (иьС]В). Болезнь появилась впервые в 1995 году в Великобритании и с тех пор зарегистрировано значительно более 100 случаев заболевания с летальным исходом. Предполагают, что эти случаи заболевания возникли в результате заражения мясными продуктами, содержащими бычьи прионы из мозга «бешеных коров». В отличие от «классической» формы, новый вариант болезни поражает и молодых людей в возрасте около 20 лет. В первую очередь заболевание проявляется в изменении личности. Пациенты теряют интерес к любимым занятиям, нарушается контакт с близкими людьми, развивается депрессия.

ТОМ V ВЫПУСК 2 2010

В дальнейшем развивается кахексия и нарушение координации движений. Утрачивается способность к самообслуживанию, больные не соблюдают основные правила гигиены, не способны принимать пищу без посторонней помощи; формируется тяжелая деменция. Повреждение мозга постепенно приводит к нарушению основных жизненных функций, и заболевание завершается летальным исходом. В отличие от классической формы, при новом варианте болезни Крейтцфельдта-Якоба наступление слабоумия отсрочено, и пациент долго осознает ухудшение своего состояния.

Основные характеристики болезни Крейтцфельдта-Якоба:

• психические расстройства и сенсорные нарушения;

• характерны глобальные когнитивные нарушения и атаксия;

• описано несколько случаев заболевания, дебютировавшего с корковой слепоты (вариант Heidenhain);

• миоклонические эпилептические приступы;

• мозжечковая симптоматика выявляется в 100% случаев.

Клинические критерии деменции при болезни Крейтцфельдта-Якоба:

• быстро прогрессирующая (в течение 2 лет) деменция с дезинтеграцией всех высших психических функций; сочетание деменции со следующими симптомами:

• признаки поражения пирамидных путей (спастические парезы);

• экстрапирамидные нарушения (хорео-атетоз);

• миоклонус;

• атаксия,

• акинетический мутизм;

• дизартрия;

• эпилептические приступы;

• зрительные нарушения (диплопия). Выделяют следующие стадии заболевания:

Продромальный период — симптомы неспецифичны и возникают примерно у 30 % больных. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения.

Инициальный период — первыми признаками заболевания обычно бывают зрительные нарушения, головные боли, голо-

вокружение, атаксия и парестезии. У основной части больных заболевание развивается постепенно, реже встречается острый или подострый дебют. В некоторых случаях, как при так называемых амиотро-фических формах, неврологические симптомы могут предшествовать началу деменции.

Развернутый период — обычно отмечается прогрессирующий спастический паралич конечностей с сопутствующими экстрапирамидными нарушениями, тремором и ригидностью. В других случаях может отмечаться атаксия, нарушение зрения или фибрилляции мышц. Терминальный период — тяжелая деменция.

Все прионозы — быстро прогрессирующие заболевания. Течение может быть подострым, но обычно заболевание приводит к смерти не более чем через 1—2 года от момента четко очерченной клинической манифестации. Средняя длительность спорадической формы — около 8 мес. Длительность новой формы больше и достигает в среднем 16 месяцев. Средняя длительность наследственной формы — 26 месяцев, после чего наступает смерть.

Болезнь Крейтцфельдта-Якоба должна предполагаться во всех случаях деменций с быстрым прогрессированием в течение нескольких месяцев или 1—2 лет, сопровождающихся множественными неврологическими симптомами.

Диагностические критерии болезни Крейтцфельдта-Якоба: Определенная БКЯ:

• Характерные неврологические нарушения и морфологические изменения, в том числе, характерные патолого-ана-томические и нейрорадиологические изменения.

• Протеазорезистентный РгР (по данным ,^е81егп-блоттинга).

• Выявление скрепи-ассоциированных фибрилл.

Вероятная БКЯ:

• Прогрессирующая деменция.

• Характерный ЭЭГ-паттерн (для спорадической БКЯ).

• По крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:

о миоклонус; о ухудшение зрения; о мозжечковая симптоматика; о пирамидные или экстрапирамидные

симптомы; о акинетический мутизм.

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Возможная БКЯ:

• Прогрессирующая деменция.

• Нетипичные изменения на ЭЭГ (или

ЭЭГ провести невозможно).

• По крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:

о миоклонус; о ухудшение зрения; о мозжечковая симптоматика; о пирамидные или экстрапирамидные

симптомы; о акинетический мутизм. о Продолжительность заболевания — менее 2 лет.

Из параклинических методов диагностики БКЯ наиболее информативными являются:

- характерные данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, особенно на поздних стадиях заболевания, в виде билатеральных гиперинтенсивных сигналов на Т2-взвешенных изображениях (симптом «медовых сот»), преимущественно в области хвостатых ядер — в области головки, подушки тала-муса; показано, что симптом «медовых сот» наиболее характерен для нового варианта БКЯ; могут выявляться признаки атрофии коры больших полушарий и мозжечка;

- позитронно-эмиссионая томография менее информативна, выявляются множественные зоны гипометаболизма глюкозы на уровне подкорковых ядер, коры больших полушарий и полушарий мозжечка;

- для спорадической БКЯ характерно выявление на ЭЭГ трехфазной активности, ранняя пароксизмальная активность обычно диагностируется через 12 нед. и более после дебюта спорадической БКЯ (у 80—88% больных); фокальная, билатеральная и генерализованная миоклоническая пароксизмальная активность диагностируется в 15, 53 и 100% случаев при продромальной, начальной и терминальной стадиях БКЯ соответственно; могут регистрироваться различные виды периодической пароксизмальной активности: двухфазные или трехфазные периодические комплексы, возникающие каждые 1 —2 с; периодические комплексы с мультифазной конфигурацией; периодические поли-спайковые разряды. ЭэГ-паттерн «вспышка-подавление» характерен для терминальной стадии заболевания с явлениями декортикации. Для новой формы выше описанные изменения ЭЭГ не характерны,

ЭЭГ-паттерн может значимо не меняться по сравнению с возрастной нормой.

- результаты тестирования когнитивных функций (например, менее 24 баллов по краткой шкале ММ5Е;

- анализ спинномозговой жидкости: давление ликвора, уровень сахара, цитоз, наличие бактериальных и вирусных культур, криптококкового антигена и др.; возможно небольшое повышение уровня белка (но не более 100 мг/дл); важным диагностическим критерием служит уровень маркера в ликворе (белок 14-3-3) — чувствительность и специфичность этого теста превышает 90%;

- если диагноз неясен, возможно проведение прижизненной биопсии мозга, при наличии информированного согласия со стороны родственников или опекунов в случае недееспособности пациента;

- морфологическое и гистологическое исследование тканей головного мозга (коры, подкорковых ядер) при аутопсии.

Этиотропная терапия не разработана, лечение симптоматическое. При выявлении БКЯ необходимо отменить все лекарственные препараты, которые могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции и поведение пациента. Многочисленные методы лечения БКЯ находятся в процессе обсуждения в настоящее время. Традиционные противовирусные средства, такие как амантадин, интерфе-роны, пассивная иммунизация и вакцинация человека и животных, оказались неэффективными.

Среди лекарственных препаратов, эффективность которых предполагается при БКЯ:

• Брефелдин А — разрушая аппарат Голь-джи, препятствует синтезу РгР5е в инфицированной культуре клеток.

• Блокаторы кальциевых каналов, в частности КМБА-рецепторов, способствуют более длительному выживанию инфицированных нейрональных культур. Синдром Герстманна-Штройслера-

Шейнкера (другие названия: подострая губчатая энцефалопатия, тип Герстманна-Штройслера, церебральный амилоидоз со спонгиозной энцефалопатией, церебел-лярная атаксия с прогрессирующей демен-цией или прионовая деменция, тип Герст-манна-Штройслера, наследственная губчатая энцефалопатия) относится к наследственным (врожденным) прионовым заболеваниям, вызванным мутацией гена прионо-

ТОМ V ВЫПУСК 2 2010

вого протеина. За счет мутации прионовые протеины более подвержены спонтанному изменению пространственной конфигурации и превращению в прионы с бесконтрольным размножением и накоплением. К этой группе заболеваний относятся также наследственная форма болезни Крейтц-фельдта-Якоба и семейная фатальная бессонница, которые являются аллельными состояниями по отношению к синдрому Герстманна-Штройслера-Шейнкера.

Этиологическим фактором возникновения являются прионы, которые возникают за счет мутаций генов, кодирующих прионовые протеины (PRNP) [14].

Синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера впервые описан в 1936 г. австрийскими неврологами и психиатрами Йо-зефом Герстманном (Josef Gerstmann), Эрнстом Штройслером (Ernst Straussler) и неврологом Ильей Марковичем Шейнкером (Ilya Mark Scheinker). Авторы обобщили клинические и патоморфологические описания семейных случаев губчатой энцефалопатии, церебеллярной атаксии и прогрессирующей деменции, сопровождающихся амилоидными накоплениями в ЦНС [7]. Йозеф Герстманн (1887—1969) — австрийский невролог и психиатр, родился 17 июля 1887 г. в Лемберге. Учился в Вене под руководством Юлия Вагнер-Ярега (Julius Wagner-Jauregg) и в 1912 г. поступил в докторантуру. С 1912 г. работал ассистентом в Венской психоневрологической клинике. В

1929 г. удостоился звания профессора. В

1930 г. унаследовал за Эмилем Редлихом (Emil Redlich) должность главы Венской Клиники Nervenheilanstalt Maria-Theresien-Schlossel. После оккупации Австрии эмигрировал в США; умер в 1969 г. Эпонимы, связанные с научной деятельностью Йозе-фа Герстманна: синдром Герстманна — синдром поражения угловой извилины с право-левосторонней дезориентацией; тест Герстманна — тест для демонстрации мозжечковой атаксии (модифицированный тест Ромберга). Эрнст Штройслер (Ernst Straussler) (1872—1959) — австрийский невролог и психиатр, родился 17 июня 1872 в Унгариш-Градиш (Ungarisch-Hradisch), Моравия, Австро-Венгрия (теперь Ухерске-Градиш (Uherske Hradiste), Чехия). Эрнст Штройслер учился в Вене, где поступил в докторантуру в 1895 г. Впоследствии он работал в Венской клинике под руководством Юлия Вагнер-Ярега (Julius Wagner-Jauregg) (1857—1940), и в Праге в

качестве заведующего психоневрологического отделения гарнизонной больницы. В Праге получил должность профессора в 1915 г. и в 1919 г. переехал в Вену. Сфера научной деятельности охватывала гистопатологию центральной нервной системы и судебную психиатрию. Илья Маркович Шейнкер (1902—1954) — русский невролог, родился в 1902 г. в городе Тула, получил образование в Риге (Латвия), затем продолжил обучение в Йене и Вене (Австрия). Почти после десяти лет различных должностных перемещений получил должность доцента в Госпитале Salpetriere (Париж). В 1940 г. бежал из Франции незадолго до взятия немцами Парижа. Эмигрировал в США, в 1949—1952 гг. работал в качестве невропатолога в Цинциннати (Cincinnati). Затем переехал в Нью-Йорк, где он умер от сердечного приступа в августе 1954 г. Илья Маркович Шейнкер в 1936 г. принял активное участие в историческом описании клинических и патоморфологических наблюдений семейных случаев губчатой энцефалопатии, церебеллярной атаксии, прогрессирующей деменции, сопровождающихся амилоидными накоплениями в ЦНС.

Синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера связан с мутации в прионовом гене PRNP, находящейся в гетерозиготном состоянии [4, 6, 9]. Мутантный прионовый ген локализован на 20 хромосоме, локус 20pter-p12. У большинства больных обнаруживается характерная мутация Pro102Leu гена, кодирующего прионный протеин PRNP, обусловленная заменой аминокислоты пролина на лейцин в кодо-не 120 [1, 5, 9]. Однако, в обширной семье больных синдромом Герстманна-Штройс-лера-Шейнкера из штата Индиана, описанной в наблюдении Farlow и соавт. (1989), обнаружена другая аллель гена-кодировщика PRNP. В 1992 г. S.R. Dlouhy и соавт. доложил результаты генетического исследования семьи с идентификацией аллельно-го гена PRNP met129val (176640.0005) с заменой аминокислоты метионина на валин. Все больные члены семьи оказались гете-розиготами по аллелям met129 и val129 [4]. В 2001 г. Panegyres и соавт. описали третий тип мутации гена PRNP при GSS — Glu131Val [12]. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу [4, 6, 9].

Распространенность заболевания неизвестна; считается, что синдром встречается с частотой 1—10:100 млн. Заболеваемость — 1 случай на 1 млн. в год [2]. Описа-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

ны случаи заболевания во всех этнических группах [1, 7, 9]-

По данным мировой литературы, заболевание встречается у лиц в возрасте 20— 60 лет и характеризуется, главным образом, мозжечковой атаксией, дизартрией, дисфагией, дисфонией, прогрессирующей деменцией; длительность заболевания — 2 до 10 лет (средняя продолжительность болезни составляет 59,5 мес.).

Согласно классическому описанию Герстманна и соавт. (1936) заболевание дебютирует у взрослых после 30 лет с постепенно нарастающей дизартрии и мозжечковой атаксии, затем присоединяется прогрессирующая деменция — нарушение памяти, нарастание изменений личности. Смерть наступала у всех пациентов в течение 2 —10 лет от появления первых признаков болезни. В веществе мозге больных наблюдалось интенсивное отложение амилоидных бляшек [7]. Синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера протекает как атипичный вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба, но отличается более ранним началом (20—30 лет), большей продолжительностью заболевания и выраженной мозжечковой атаксией [11]. Ведущие клинические симптомы — атаксия, дизартрия, изменения личности [13], слепота, нарушения чувствительности, деменция [10]. H.V. Vinters и соавт. (1986) также отмечают в качестве ведущих симптомов болезни демен-цию и атаксию [15].

Самая большая семейная популяция больных синдромом Герстманна-Штройс-лера-Шейнкера описана M.R. Farlow и соавт. (1989) — заболевание диагностировано у 64 членов семьи и прослежено в семейной родословной до 1792 г. [6]. У пациентов отмечалась прогрессирующая атаксия, слабоумие и паркинсонизм с дебютом от 30 до 60 лет. Первыми симптомами заболевания были нистагм, нарушения краткосрочной памяти, неловкость рук. На последней стадии болезни отмечено слабоумие, психоз либо тяжелая депрессия с потерей веса. Смерть наступала через 6—24 месяцев после начала заболевания [6, 8]. Panegyres и соавт. (2001) описали пациента с дебютом заболевания после 40 лет с первыми симптомами в виде нарушения кратковременной памяти, изменения характера — эмоциональная лабильность, тревожность, вспышки гнева. В последующем появилась апраксия, тремор, ригидность, гиперрефлексия, атаксия и демен-

ция. Смерть наступила в возрасте 51 года [12]. H. Arata и соавт. (2006) описали 11 пациентов из 9 семей. Возраст дебюта заболевания варьировала от 38 до 70 лет. У 9 пациентов отмечены нарушения походки, в одном случае наблюдалась дизартрия, еще в одном случае — дизестезия в ногах. Общие симптомы ранней стадии — шаткость при ходьбе, туловищная атаксия, болезненная дизестезия в ногах, отсутствие глубоких рефлексов, дизартрия [1]. Rowe и соавт. (2007) описали пациента с дебютом заболевания в 62 года с прогрессирующей атаксией и деменцией.

По клиническим симптомам и морфологическим изменениям Hsiao и соавт. (1989) выделили 3 варианта болезни: атактичес-кую форму (с преимущественным поражением спинного мозга и восходящих связей с мозжечком), дементную форму (с преимущественным поражением коры большого мозга, мозжечка и базальных ядер) и тотальную форму [9]. Однако морфологические отличия этих форм можно выявить только посмертно [12].

Морфологические изменения при этом синдроме аналогичны типичным нарушениям при трансмиссивных подост-рых губчатых энцефалопатиях. Отличительной чертой данного синдрома становится большое количество концентрических амилоидных пластин, которые чаще выявляются в молекулярном слое коры мозжечка, однако их также можно обнаружить и коре большого мозга. Иммунопо-зитивные бляшки могут достигать по размеру от 150 до 500 микрон в диаметре. Они слабо PAS-положительны и редко показывают зеленое двойное лучепреломление при окрашивании конго-красным. Сходство с болезнью Альцгеймера заключается в наличии нейрофибриллярных структур в цитоплазме нейронов. Также как и при болезни Альцгеймера, амилоидные бляшки располагаются в мозжечке и в структуре большого мозга. Отличительной чертой является то, что главный белковый компонент амилоидных ядер — прионный протеин PRNP, а не AB-пептид. Амилоидные ядра бляшек комплиментарны антителам к PRNP, но не антителам к бета-амилоиду. Крупные бляшки обнаруживаются в коре большого мозга, базальных ядрах, белом веществе [6, 8, 13]. A.J. Hudson и соавт. (1983) обнаруживали амилоидные бляшки в коре большого мозга и мозжечка, базальных ядрах, белом ве-

ТОМ V ВЫПУСК 2 2010

ществе, а также отмечали дегенерацию кортикоспинального пути, спиномозжеч-ковых путей и задних столбов спинного мозга [10]. H.V. Vinters и соавт. (1986) отмечают губчатую дегенерацию в неокортек-се, крупные бляшки амилоида в полушариях большого мозга и мозжечка, грубый астроцитарный глиоз во всех областях серого и белого вещества [15]. M. Yamada и соавт. (1999) описывали интенсивные отложения прионного белка в задних рогах спинного мозга, что, судя по всему, обуславливало клиническую картину в виде

дизестезии и арефлексии у этих пациентов [16]. В лабораторной диагностике применяются молекулярно-генетические методы — обнаружение мутаций гена кодирующего прионный протеин РИКР: мутации Рго102Ьеи [1, 9], либо мутации МеП29Уа1 (176640.0005) [4], либо мутации 01и131Уя1 [12]. Лечение не разработано [1, 6, 8]. Прогноз фатальный во всех случаях. Продолжительность болезни после дебюта составляет от 3 мес. до 13 лет (в среднем — 5—6 лет) [1, 6, 8].

Библиография

1. Arata H., Takashima H., Hirano R., Tomimitsu H., Machigashira K., Izumi K., Kikuno M., Ng A.R., Umehara F., Arisato T., Ohkubo R., Nakabeppu Y., Nakajo M., Osame M., Arimura K. Early clinical signs and imaging findings in Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (Pro102Leu) // Neurology. — 2006. — V. 66(11). — P. 1672—8.

2. Brown P., Kaur P., Sulima M.P., Goldfarb L.G., Gibbs C.J., Gajdusek D.C. Real and imagined clinicopathological limits of 'prion dementia' // Lancet. — 1993. — V. 341. — P. 127—9.

3. Collins S., McLean C.A., Masters C.L. Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia, and kuru: a review of these less common human transmissible spongiform encephalopathies // Journal of Clinical Neuroscience. — 2001. — V. 8(5). — P. 387—397.

4. Dlouhy S.R., Hsiao K., Farlow M.F., Foroud T., Conneally P.M., Johnson P., Prusiner S.B., Hodes M.E., Ghetti B. Linkage of the Indiana kindred of Gerstmann-Straussler-Scheinker disease to the prion protein gene // Nature Genet. — 1992. — V. 1. — P. 64—67.

5. De Michele G., Pocchiari M., Petraroli R., Manfredi M., Caneve G., Coppola G., Casali C., Sacco F., Piccardo P., Salvatore E., Berardelli A., Orio M., Barbieri F., Ghetti B., Filla A. Variable phenotype in a P102L Gerstmann-Straussler-Scheinker Italian family // Can. J. Neurol. Sci. — 2003. — 30(3). — P. 233—6.

6. Farlow M.R., Yee R.D., Dlouhy S.R., Conneally P.M., Azzarelli B., Ghetti B. Gerstmann-Straussler-Scheinker disease. I. Extending the clinical spectrum. // Neurology. — 1989. — V. 39. — P. 1446—1452.

7. Gerstmann J., Straussler E., Scheinker I. Uber eine eigenartige hereditar-familiare Erkrankung des Zentralnervensystems. Zugleich ein Beitrag zur Frage des vorzeitigen lokalen Alterns // Zeitschrift fur die gesamte Neurologie und Psychiatrie. — 1936. — V. 154. — P. 736—762.

8. Ghetti B., Dlouhy S.R., Giaccone G., Bugiani O., Frangione B., Farlow M.R., Tagliavini F. Gerstmann-Straussler-Scheinker disease and the Indiana kindred // Brain Pathol. — 1995. — V. 5(1). — P. 61 — 75.

9. Hsiao K., Baker H.F., Crow T.J., Poulter M., Owen F., Terwilliger J.D., Westaway D., Ott J., Prusiner S.B. Linkage of a prion protein missense variant to Gerstmann-Straussler syndrome // Nature. — 1989. — V. 338. — P. 342—345.

10. Hudson A.J., Farrell M.A., Kalnins R., Kaufmann J.C. Gerstmann-Straussler-Scheinker disease with coincidental familial onset // Ann. Neurol. — 1983. — V.14. — P. 670—678.

11. Masters C.L., Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Creutzfeldt-Jakob disease virus isolations from the Gerstmann-Straussler syndrome, with an analysis of various forms of amyloid plaque deposition in the virus-induced spongiform encephalopathies // Brain. — 1981. — V. 104. — P. 559—588.

12. Panegyres P.K., Toufexis K., Kakulas B.A., Cernevakova L., Brown P., Ghetti B., Piccardo P., Dlouhy S.R. A new PRNP mutation (G131V) associated with Gerstmann-Straussler-Scheinker disease // Arch. Neurol. — 2001. — V. 58. — P. 1899—1902.

13. Peiffer J. Gerstmann-Straussler's disease, atypical multiple sclerosis and carcinomas in a family of sheepbreed-ers // Acta Neuropath. — 1982. — V. 56. — P. 87—92.

14. Prusiner S.B. Prions and neurodegenerative diseases // New Eng. J. Med. — 1987. — V. 317. — P. 1571—1581.

15. Vinters H.V., Hudson A.J., Kaufmann J.C. Gerstmann-Straussler-Scheinker disease: autopsy study of a familial case // Ann. Neurol. — 1986. — V. 20. — P. 540—543.

16. Yamada M., Tomimitsu H., Yokota T., Tomi H., Sunohara N., Mukoyama M., Itoh Y., Suematsu N., Otomo E., Okeda R., Matsushita M., Mizusawa H. Involvement of the spinal posterior horn in Gerstmann-Straussler-Scheinker disease (PrP P102L) // Neurology. — 1999. — V. 15;52(2). — P. 260—5.