РЕЗУЛЬТАТЫ АДЪЮВАНТНОЙ КОНФОРМНОЙ ДИСТАНЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОГО БУСТА В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРТЕРМИЧЕСКОЙ ЭЛЕКТРОТЕРАПИЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ГЛИОМАМИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Раздел - лучевая терапия

Результаты адъювантной конформной дистанционной лучевой терапии с применением последовательного буста в сочетании с гипертермической электротерапией у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности

Шевченко ТА.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах

Шевченко Татьяна Алексеевна - врач-радиолог отделения лучевой терапии, e-mail:

tashevchenko-rncrr@mail.ru , SPIN-код 4933-0382.

Резюме

В исследовании проведена оценка результатов адъювантной дистанционной радиотерапии с применением последовательного буста в сочетании с гипертермической электротерапией у пациентов первичными глиомами головного мозга Grade III-IV. С 2008 по 2021 гг. в РНЦРР 158 пациентам с первичными глиомами высокой степени злокачественности (WHO Grade III-IV) проведен адъювантный курс химиолучевой терапии. Средний возраст больных составил 51,8 лет. Глиома Grade III выявлена у 40 пациентов (25%), Grade IV - у 118 пациентов (75%). Пациенты разделены на 3 группы: в 1 группе (n=76) проводился адъювантный курс радиотерапии в стандартном режиме, во 2 группе (n=44) проводился адъювантный курс радиотерапии с применением методики последовательного буста с сокращением объема после 46 Гр, в 3 группе - курс радиотерапии применением методики последовательного буста в сочетании с онкотермией. Проведение радиотерапии с последовательным сокращением объема облучения после СОД 46 Гр позволяет увеличить медиану безрецидивной выживаемости до 18,1 мес. (ДИ 95% от 13,0 до 23,7), а включение онкотермии в схему адъювантного курса химиолучевого лечения - до

22,4 мес. (ДИ 95% от 8,6 до 25,6мес.), по сравнению с 11,8 мес (ДИ 95% от 10,086 до 15,803 мес.) в группе с проведением радиотерапии в традиционном режиме, различия статистически значимы (p = 0,0003 Log Rank (Mantel-Cox). При этом, добавление онкотермии в схему адъювантного химиорадиотерапевтического лечения пациентов с глиомами высокой степени злокачественности значимо не увеличивало токсичность (p=0,001). Ключевые слова: глиомы высокой степени злокачественности, радиотерапия, глиобластома, онкотермия, последовательный буст.

Results of adjuvant conformal radiotherapy using sequential boost in combination with oncotermia in treatment of patients with high grade glioma

Shevchenko T.A

Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86. Author

Shevchenko Tatiana Alekseevna - radiologist of the Department of radiotherapy of the Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), e-mail: tashevchenko-rncrr@mail.ru, SPIN-code 4933-0382. Summary

The aim of this study was to evaluate the effectiveness of adjuvant conformal remote radiotherapy using sequential boost in combination with oncotermia in patients with high-grade gliomas. The study included 158 patients with primary gliomas of a high degree of malignancy

was detected in 118 patients (75%) and Grade III tumors, respectively, in 40 patients (25%). Radiotherapy with sequential boost allows to increase the median proression free survival to 18.07 months. (95% CI from 13,043 to 23,7.), and the adding of oncothermia in the adjuvant course of chemoradiotherapy - up to 22,4 months (CI 95% from 8,641 to 25,593months), compared with 11.8 months (CI 95% from 10,086 to 15,803 months) in the group with radiotherapy in the traditional mode, the differences are statistically significant (p = 0.0003 Log Rank (Mantel-Cox)). The inclusion of oncothermia in the adjuvant chemoradiotherapy regimen with sequential boost was well tolerated by patients and did not significantly increase the toxicity of treatment (p=0.001). Keywords: high grade gliomas, radiotherapy, glioblastoma, oncotermia, sequential boost.

Введение

Глиомы высокой степени злокачественности (ВСЗ) - это нейроэпителиальные опухоли, которые характеризуются агрессивным течением, инфильтративным ростом и крайне неутешительным прогнозом [2, 3, 5]. По сведениям Регистра опухолей центральной нервной системы США, опухоли Grade IV WHO составляют примерно 57% всех глиом, а медиана общей выживаемости (ОВ) у таких пациентов составляет 15 месяцев [4]. Ожидается, что по мере роста средней продолжительности жизни число таких пациентов будет только возрастать с каждым годом [3]. Современный подход лечения глиом ВСЗ подразумевает хирургическое лечение с последующим адъювантным курсом химиолучевой терапии [1, 6, 16]. Несмотря на то что современная онкология серьезно продвинулась в вопросах лечения данного типа опухолей, прогноз у пациентов с глиомами ВСЗ остается плохим [2]. В связи с этим наиважнейшей задачей является поиск новых способов повышения чувствительности высокозлокачественных глиом к радиотерапевтическому и химиорадиотерапевтическому лечению.

Сочетание радиотерапии (РТ) и химиотерапии (ХТ) с гипертермией (ГТ) представляется обнадеживающей терапевтической стратегией лечения злокачественных опухолей. Известно, что ГТ способна снижать ангиогенез, усиливать чувствительность к химиотерапии и радиотерапии, увеличивать концентрацию лекарственных препаратов в опухоли [7]. Однако, как и у любого метода, у ГТ существует ряд ограничений в применении, например, необходимость инвазивного контроля температуры, а также способность усиливать отек и повышать внутричерепое давление [8, 9]. Гипертермическая электротерапия (онкотермия) - усовершенствованный метод ГТ, представляет собой локальное воздействие высокочастотного электромагнитного поля (13.56 МГц), модулированного фрактальными гармоническими колебаниями [12]. Основным действующим фактором при гипертермической электротерапии служит модулированное электрическое поле, а температурные эффекты добавляют 25% к общей эффективности [10, 11]. Кроме того, онкотермия не способна вызывать отек головного мозга и не требует инвазивной термометрии [10].

Для снижения лучевых повреждений центральной нервной системы (ЦНС) ряд экспертов в области радиотерапии предлагает проводить ЛТ с применением буст-технологии, сокращая клинический объем облучения после суммарной очаговой дозы (СОД) 46-54Гр [13, 14]. В соответствии с результатами нескольких исследований, использование методики последовательного сокращения объема облучения при проведении адъювантного курса радиотерапии у пациентов с глиомами ВСЗ позволяет значительно уменьшить объем нормальной ткани головного мозга, подвергающейся радиационному воздействию, без значительного увеличения риска краевых рецидивов [13, 14, 18]. Стоит отметить, что весьма важной задачей представляется проведение дальнейших исследований, сосредоточенных на детализации методики уменьшения объема облучения при высокозлокачественных глиомах.

Перспективной для дальнейшего улучшения результатов лечения первичных глиом ВСЗ может явиться оптимизация современных программ радиотерапии лечения и добавлению гипертермической электротерапии в схему адъювантного химиолучевого лечения.

Материалы и методы

Набраны и проанализированы результаты лечения 158 пациентов с первичными глиомами высокой степени злокачественности (WHO Grade III-IV), которым в РНЦРР с 2008 по 2021гг. проведен адъювантный курс радиотерапии. Критерии включения: морфологически верифицированные глиомы ВСЗ, хирургическое лечение на 1 этапе, индекс Карновского > 60.

Средний возраст пациентов составил 51,8 лет, а медиана возраста - 54,3 года. По объему выполненного хирургического лечения преобладали пациенты, которым было выполнено субтотальное удаление опухоли (122, 77%). Тотальное удаление выполнено 23 пациентам (15%), субтотально удаление - 122 пациентам (77%), стереотаксическая биопсия - 12 пациентам (8%). При оценке функционального состояния больных индекс Карновского на момент начала радиотерапии составил 60-70 % у 56 пациентов (35,4%), 80-100% у 102 пациентов (64,6)%.

Пациенты разделены на 3 группы. 1 контрольная группа (n=76) - пациенты, которым проводилось радиотерапия в стандартном режиме, 2 проспективная группа (n=44) -пациенты, которым проводилась адъювантная дистанционная радиотерапия с последовательным бустом (РОД 2 ГР до СОД 46 Гр, далее последовательный буст до СОД 60 Гр). 3 проспективная группа (n=38) - пациенты, которым проводилась адъювантная дистанционная радиотерапия с последовательным бустом в сочетании с онкотермией. Все больные получали темозоломид в дозировке 75 мг/м2 в дни лучевой терапии, далее после

завершения РТ - 6 курсов ХТ темозоломидом в дозировке 150-200 мг/м2 с 1-го по 5-й дни 28-дневного цикла.

Для оконтуривания использовались режимы МРТ T2/FLAIR и Т1 с контрастом. Объем GTV46 включал ложе удаленной опухоли и все изменения на режимах T2/FLIAR (рис.1). При формировании клинического целевого объема (CTV46) использовался симметричный отступ во все стороны 0,5-0,7 см от GTV46. СОД на объем CTV46 составила 46Гр за 23 фракции.

Рис. 1. Красным цветом обозначен GTV1: изменения в T2/FLAIR + послеоперационная полость, CTV1 = GTV1 + 0,5 см, не пересекая естественные барьеры для роста опухоли СОД 46 Гр.

Объем GTV60 включал послеоперационную полость, остаточную опухоль на МРТ в режиме Т1 с контрастированием (рис.2). При формировании клинического целевого объема (CTV60) использовался симметричный отступ во все стороны 0,5-0,7 см от GTV60. СОД на объем CTV60 составила 14Гр за 7 фракций.

Со 2-3 сеанса радиотерапии в 3 исследовательской группе 2 раза в неделю проводилась онкотермия,. Первый сеанс гипертермической электротерапии длился в течение 10 минут при минимальной мощности 30 Вт, а с каждым последующим сеансом мощность

187

повышалась на 10 Вт и время на 10 минут. Максимальная мощность составляла 80 Вт, временя воздействия - 60 минут.

Рис 2. Фиолетовым цветом обозначен GTV2: зона контрастирования в T1 + послеоперационная полость, CTV2 = GTV2 + 0,5 см, не пересекая естественные барьеры для роста опухоли, СОД 14 Гр.

Сеанс радиотерапии проводился через 30 минут после окончания онкотермии. Методика проведения онкотермии у пациентов с глиомами ВСЗ защищена патентом - RU 2692985 C2 [15]. Абсолютные противопоказания к проведению гипертермической электротерапии: беременность, ожирение 3 степени, наличие кардиостимулятора, индекс Карновского < 50%, геморрагический синдром, трансплантация органов в анамнезе [11, 17].

Первоначальной задачей было убедиться в том, что проведение радиотерапии с применением последовательного буста по предлагаемой нами методике в самостоятельном режиме и в сочетании с онкотермией не увеличивает частоту рецидивов при глиомах ВСЗ. Поэтому на 1 этапе для оценки отдаленных результатов проведенного специального лечения мы проанализировали показатель безрецидивной выживаемости (БРВ). Значимость различий определялась с помощью t-критериия Стьюдента, а при оценке выживаемости применялся метод Каплана-Майера. В то же время, значимость различий оценивали с помощью log-rank теста, а результаты считались статистически значимыми при уровне p<0,05. При оценке

переносимости предлагаемой методики лучевого лечения с последовательным бустом и в сочетании с онкотермией проводилось анкетирование пациентов с использованием анкеты, разработанной в РНЦРР. Полученные в баллах результаты разделялись на 3 категории: 6-8 балов, 9-10 балов, 11-13 баллов. Результаты

Из общей группы пациентов (n=158) у 89 (56,3 %) выявлен рецидив, а у 68 (43,6 %) пациентов на момент конечной даты наблюдения рецидив зафиксирован не был. Медиана БРВ в общей группе пациентов (n=158) составила 13,043 месяцев, среднее время без рецидива - 15,1 месяца.

Медиана БРВ в группе с проведением радиотерапии в традиционном режиме (1 группа) составила с 11,8 мес (ДИ 95% от 10,1 до 15,8 мес.), в группе с последовательным сокращением объема после 46 Гр - 18,07 мес. (ДИ 95% от 13,0 до 23,7 мес.), в группе с последовательным сокращением объема после 46 Гр в сочетании с онкотермией - до 21,5 мес. (ДИ 95% от 8,6 до 25,6 мес.), различия в группах статистически значимы (p = 0,0003 Log Rank (Mantel-Cox)). 2-летняя безрецидивной выживаемость у пациентов 1 группы составила 0%, у пациентов 2 и 3 группы - 22,49% и 43,54% соответственно (рис. 3).

100 80 60 40 20

0 _

0 5 10 15 20 25 30

Время, мес.

Рис. 3. Показатель безрецидивной выживаемости больных с глиомами головного мозга WHO Grade III-IV в зависимости от групп (метод Каплан-Майера).

Группа

----2

......... з

При анализе БРВ отдельно между 1 и 2, 1 и 3 группами пациентов также выявлены достоверные различия (р =0,0034, р =0,0006). БРВ была выше во 2 и 3 исследовательских группах по сравнению с контрольной. Следовательно, последовательное сокращения объема облучения по вышеуказанной методике при проведении радиотерапии у пациентов с глиомами ВСЗ не способствует увеличению частоты рецидивов. При сравнении показателей БРВ между 2 и 3 группами достоверных различий не выявлено (р>0,05). При этом, медианы БРВ в 3 группе была выше, чем во 2 группе - 22,5 (ДИ 95% от 8,6 до 25,6 мес.) и 18,07 (ДИ 95% от 13,0 до 23,7 мес.) месяцев соответственно (рис. 4). Отсутствие статистически значимых различий при оценке БРВ между 2 и 3 группами может быть обусловлено небольшим размером выборки и низкой медианой наблюдения.

DFS

100

90

80

70

60

50

40

30

20

Чг-

\ .......... Jj..........

П— Г _Ьп...........

Ч- ьЛ

гт тп.......... ч—

"Т-------1

Группа_23 -----3

0 5 10 15 20 25 30

Время, мес.

Рис. 4. Показатель общей выживаемости больных с глиомами головного мозга WHO Grade III-IV между 2 и 3 группами.

Переносимость применения последовательного буста, а также сочетания буста с онкотермией оценивалась, главным образом, на основании сравнительной" оценки лучевых повреждений и анкетирования пациентов. Ни в одном из случаев курс радиотерапии во 2 и 3 группах не был прерван по причине нарастания неврологической симптоматики или иным

причинам. Острые лучевые повреждения ЦНС Grade I-II RTOG в контрольной группе наблюдались у 21% пациентов, во 2 группе и 3 группах - в 15% и 17% случаев соответственно. Острых лучевых повреждений Grade III-IV в контрольной и исследуемых группах зарегистрировано не было.

Для определения неврологической токсичности предлагаемой методики лучевого лечения и онкотермии нами была создана собственная шкала (табл.1).

Табл. 1. Шкала, разработанная для оценки токсичности лечения пациентов 2-ой и 3-ьей групп

Блок Вопрос Баллы Оценка

Ориентация Какая сейчас дата? да

Где вы находитесь? да

В каком вы городе сейчас? да

Память Повторите за мной в той же последовательности 3 слова да

Функциональн ый статус Есть ли у вас нарушение движения? да

Можете ли вы себя обслуживать? да, полностью

Нуждаетесь ли вы в постоянной мед помощи? да

ВСЕГО:

Максимальное количество баллов 13. Анкетирование проводилось до и после проведения лучевой терапии. Полученные в баллах результаты были разделены на 3 категории: 6-8 балов, 9-10 балов, 11-13 баллов.

Отдельно проанализированы результаты анкетирования во 2 и 3 группах (рис. 5 и рис. 6). Количество пациентов с низким баллом во 2 группе по данным анкетирования уменьшилось

после проведения ЛТ балов.

с 16 до 14, при этом увеличилось число пациентов в груп^ 11-13

6-8 6. 9-10 6. 11-136

ДоЛТ  После ЛТ

Рис. 5. Распределение балов при оценке токсичности в баллах у пациентов 2 группы. В группе 3 также отмечено уменьшение числа пациентов в категории 6-8 б и увеличение количества пациентов в группах 9-10 б и 11 -13 балов.

20

О

6-8 6. 9-10 6. 11-136

ДоЛТ  После ЛТ

Рис. 6. Распределение балов при оценке токсичности в баллах у пациентов 3 группы.

Таким образом можно утверждать, что последовательное сокращение объема облучения и добавление онкотермии в схему химиолучевого лечения не увеличивает токсичность специального лечения.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что уменьшение краевого отступа при формировании CTV по предлагаемой методике, а также сокращение объема облучения после достижения СОД 46 Гр не способствует увеличению частоты рецидивов в исследуемых группах пациентов. Выявленная тенденция к увеличению БРВ в группе с применением последовательного буста в сочетании с онкотермией в сравнении с группой с применением последовательного буста в самостоятельном режиме, вероятно, связана увеличением чувствительности глиом головного мозга Grade III-IV к радиотерапии в результате применения онкотермии. Требуется продолжение дальнейших исследований с длительным периодом наблюдения и большим количеством пациентов для определения места онкотермии в схеме адъювантной терапии глиом ВСЗ.

Список литературы

1. Oronsky B., Reid T.R., Oronsky A., et al. A Review of Newly Diagnosed Glioblastoma. Front Oncol. 2021. V. 10. Article ID 574012. DOI: 10.3389/fonc.2020.574012.

2. Ostrom Q. T., Cote D.J., Ascha M., et al. Adult Glioma Incidence and Survival by Race or Ethnicity in the United States From 2000 to 2014. JAMA Oncology. 2018. V. 4. No. 9. P. 1254-1262. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.1789.

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019. С.11-13.

4. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol. 2018. V. 20. Suppl. 4. P. iv1-iv86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131.

5. Ozawa M., Brennan P.M., Zienius K., et al. Symptoms in primary care with time to diagnosis of brain tumours. Fam Pract. 2018. V. 35. No. 5. P. 551-558. DOI: 10.1093/fampra/cmx139.

6. Johnson D.R., O'Neill B.P. Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era. J Neurooncol. 2012. V. 107. No. 2. C. 359-364. DOI: 10.1007/s11060-011-0749-4.

7. Griffin R. J., Ogawa A., Williams B.W., Song C.W. Hyperthermic enhancement of tumor radiosensitization strategies. Immunological investigations. 2005. V. 34. No. 3. P. 343-359. DOI: 10.1081/imm-200066270.

8. Fiorentini G., Szasz A. Hyperthermia today: electric energy, a new opportunity in cancer treatment. J Cancer Res Ther. 2006. V. 2. No. 2. P. 41-46. DOI: 10.4103/0973-1482.25848.

9. Szasz A., Vincze G., Szasz O. An Energy Analysis of Extracellular Hyperthermia. Electromagnetic Biology and Medicine. 2003. V. 22. No. 2-3. P. 103-115. DOI:10.1081/JBC-120024620.

10. Hegyi G., Szigeti G. P., Szasz A. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Complementary Cancer Therapy. Evid Based Complement Alternat Med. 2013. V. 2013. Article ID 672873. DOI: 10.1155/2013/672873.

11. Русаков С.В., Сас А., Сас О., Сас Н. Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермии (медицинская технология). Москва. 2011. 96 с.

12. Szasz O. Bioelectromagnetic Paradigm of Cancer Treatment—Modulated Electro-

Hyperthermia (mEHT). Open Journal of Biophysics. 2019. V. 9. No. 2. P. 98-109. DOI: 10.4236/ojbiphy.2019.92008.

13. McDonald M.W., Shu H.K., Curran W.J. Jr., Crocker I.R. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 79. No. 1. P. 130-136. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.10.048.

14. Minniti G., Amelio D., Amichetti M., et al. Patterns of failure and comparison of different target volume delineations in patients with glioblastoma treated with conformal radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide. Radiother Oncol. 2010. V. 97. No. 3. P. 377-381. DOI: 10.1016/j.radonc.2010.08.020.

15. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Измайлов Т.Р. Гипертермическая электротерапия (онкотермия) при комбинированном и комплексном лечении глиом высокой степени злокачественности. Патент на изобретение RU 2692985 C2, 28.06.2019. Заявка № 2017133769 от 28.09.2017.

16. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Измайлов Т.Р. Радиотерапевтическое лечение первичных злокачественных опухолей головного мозга. LAMBERT Academic Publishing. 2018. 386 с.

17. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Шевченко Т.А., Измайлов Т.Р. Первый опыт применения дистанционной радиотерапии в сочетании с гипертермической электротерапией (онкотермией) при лечении пациентов с первичными глиомами головного мозга высокой степени злокачественности. Вопросы онкологии. 2021. Т. 67. № 2. С. 272-277. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-2-272-277.