ПРОИЗВОДНОЕ 7H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН-4-АМИНА
7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE-4-AMINE DERIVATIVE

Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям, обладающим ингибирующим действием против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента.
Предшествующий уровень техники
[0002] EGFR представляет собой тирозинкиназу рецепторного типа и выполняет свои физиологические функции в нормальной ткани после связывания с эпидермальным фактором роста (EGF) в качестве лиганда. В эпидермальной ткани EGFR способствует ингибированию роста и апоптоза и т.п. (непатентная литература 1).
[0003] Более того, EGFR также является разновидностью онкогена, и амплификация гена EGFR и высокая экспрессия и/или мутация его белка известны при различных типах раковых заболеваний, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичников, рак почки, рак мочевого пузыря, рак кожи, опухоль головного мозга и т.п. (непатентная литература 2). В странах Восточной Азии, США и Европы ежегодно от рака умирают от 90 до 105 пациентов на 100000 населения; и раковое заболевание занимает высокое место в качестве причины смерти (непатентная литература 3). В частности, число смертей, вызванных раком легких, достигло примерно 1400000 в год во всем мире, и так как немелкоклеточный рак легких составляет 80% или более раковых заболеваний легких существует потребность в разработке эффективной терапии немелкоклеточного рака легкого (непатентная литература 4).
[0004] В последние годы были идентифицированы гены, ответственные за эти виды рака, и мутация гена EGFR является одной из них и приводит к активному мутированному белку EGFR. Такой активный мутированный белок EGFR включает, например, частичную делецию (например, делецию аминокислот в положениях 746-750) в экзоне 19 (EGFR (Del19)) или мутацию аминокислоты в положении 858 от лейцина до аргинина (EGFR (L858R)) и т.п., и о такой мутации сообщалось, например, в 20%-40% случаев немелкоклеточного рака легкого в Японии, и также 10%-15% случаев немелкоклеточного рака легкого в США и Европе. Поскольку немелкоклеточный рак легкого, имеющий эти мутации, является высокочувствительным по отношению к гефитинибу (торговое название: Iressa) и эрлотинибу (торговое название: Tarceva), которые представляют собой лекарственные средства, ингибирующие киназную активность EGFR (т.е. ингибиторы EGFR), эти лекарственные средства используются в качестве терапевтических средств в Японии, США и Европе. Однако по прошествии 6-12 месяцев после начала приема лекарственных средств будет приобретена резистентность к гефитинибу и эрлотинибу, и их терапевтические эффекты будут ослаблены. Таким образом, эта приобретенная резистентность представляет собой серьезную проблему для лечения немелкоклеточного рака легких, имеющего высокочувствительный мутированный EGFR. Обнаружено, что приблизительно 50% приобретенной резистентности обусловлены появлением резистентного мутированного белка EGFR (EGFR (Del19/T790M) или EGFR (T790M/L858R)), имеющего вторую мутацию в гене EGFR, приводящую к замене аминокислоты в положении 790 треонина на метионин; и, следовательно, важной проблемой стала разработка терапевтического средства, которое также является эффективным против немелкоклеточного рака легкого, имеющего этот резистентный к лекарственному средству мутированный EGFR (непатентная литература 5).
[0005] В результате последующей разработки ингибиторов EGFR, эффективных против резистентного мутантного белка EGFR (EGFR (Del19/T790M) или EGFR (T790M/L858R)), осимертиниб (торговое название: Tagrisso) был одобрен в Японии, США и Европе, и в настоящее время клинически используется в качестве вторичного терапевтического средства, назначаемого после гефитиниба или эрлотиниба, который является основным терапевтическим средством для EGFR-положительного рака легкого. Однако по прошествии примерно 10 месяцев после применения осимертиниба эффект снова ослабнет, что указывает на приобретение резистентности. Генетический анализ показал наличие EGFR (Del19/T790M/C797S) или EGFR (T790M/C797S/L858R), дополнительно имеющего замену аминокислоты в положении 797 цистеина на серин в качестве мутации, резистентной к осимертинибу. По этой причине существует потребность в разработке терапии, которая также была бы эффективной против немелкоклеточного рака легкого, имеющего тройные мутации EGFR, в которых произошли активирующая мутация и две мутации резистентности (непатентная литература 6).
[0006] Недавно терапевтическая система для осимертиниба была изменена таким образом, что осимертиниб также используется в качестве основного терапевтического средства в клинической практике в дополнение к его традиционному использованию в качестве вторичного терапевтического средства для EGFR-положительного немелкоклеточного рака легкого. В этом случае сообщалось о возникновении двойных мутаций EGFR (Del19/C797S) или EGFR (L858R/C797S), имеющих не только активирующую мутацию, но и мутацию серина в аминокислоте в положении 797, как новую мутацию резистентности. Таким образом, для оказания воздействия на клетки EGFR-положительного рака легких, которые были резистентными или невосприимчивыми к осимертинибу, существует необходимость в разработке ингибиторов EGFR, которые ингибируют эти двойные мутированные резистентные белки EGFR (непатентная литература 7).
Перечень ссылок
Патентная литература
[0007] Патентная литература 1: WO2013/118817
Непатентная литература
[0008] Непатентная литература 1: Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp. 803-811 (2006)
Непатентная литература 2: Current Opinion in Oncology, vol. 13, pp. 506-513 (2001)
Непатентная литература 3: International Agency for Research on Cancer, WHO, Cancer Fact Sheets, “All Cancers” (2018) [search on February 13, 2019], Internet <URL: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf>
Непатентная литература 4: Lung Cancer, vol. 69, pp. 1-12 (2010)
Непатентная литература 5: Nature Rev. Cancer, vol. 10, pp. 760-774 (2010)
Непатентная литература 6: ESMO Open, vol. 1, e000060 (2016)
Непатентная литература 7: J. Clin. Oncol., vol. 36, pp. 841-849 (2018)
Сущность изобретения
Задача, решаемая изобретением
[0009] При данных обстоятельствах, связанных с терапевтической системой, возникла потребность в разработке лекарственного средства, эффективного в двух случаях мутаций резистентности, где осимертиниб используют во вторичной терапии и где осимертиниб используют в первичной терапии. А именно, при введении лекарственного средства, ингибирующая активность которого в отношении EGFR дикого типа является более слабой по сравнению с его ингибирующей активностью в отношении клеток, экспрессирующих эрлотиниб-, гефитиниб- и осимертиниб-резистентный мутированный EGFR, имеющий не только активирующую мутацию, но также и мутацию метионина в аминокислоте в положении 790 и мутацию серина в аминокислоте в положении 797 или клеток, экспрессирующих осимертиниб-резистентный мутированный EGFR, имеющих не только активирующую мутацию, но также мутацию серина в аминокислоте в положении 797, можно ожидать, что такое лекарственное средство будет подавлять рост клеток немелкоклеточного рака легкого, имеющих мутированный EGFR, резистентный к лекарственным средствам, в дозе, при которой побочные эффекты на коже или в пищеварительном тракте не проявляются сильно.
[0010] Как описано выше, ожидается, что ингибиторы EGFR будут эффективны в терапии рака, но в настоящее время они недостаточно клинически эффективны при раке, имеющем как активирующую мутацию, так и осимертиниб-резистентную мутацию.
[0011] При данных обстоятельствах, указанных выше, существует потребность в новом соединении или его соли, которые ингибируют EGFR. Кроме того, существует потребность в новом соединении или его соли, которые ингибируют мутированный EGFR, такой как EGFR (Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) или EGFR (L858R/T790M/C797S), но обладает слабой ингибирующей активностью в отношении EGFR дикого типа (WT).
Средства для решения задачи
[0012] В результате обширных и интенсивных усилий авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения на основе пиримидина, представленные формулой (I), описанной ниже (производные 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина). Эти соединения представляют собой новые соединения, характеризующиеся наличием пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве их скелетной структуры, 5-положение которой замещено хинолиновым кольцом, а 7-положение которой замещено бицикло-кольцом.
[0013] А именно, один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает [1] - [16], показанные ниже.
[1]
Соединение, представленное следующей общей формулой (I):
где
1
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу;
2
3
4
X представляет собой NRR, OR или необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;
2
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;
3
5
6
7
2
R представляет собой атом водорода, C(=O)R, C(=S)R, S(=O)R, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, или необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу;
4
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную карбониламиногруппу;
5
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;
6
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
7
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6-10-членную ароматическую углеводородную группу;
кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; и
n представляет собой целое число от 0 до 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[2]
1
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с [1], приведенным выше, где R представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу.
[3]
2
3
4
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с [1] или [2], приведенным выше, где X представляет собой NRR, OR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
2
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
3
5
6
R представляет собой C(=O)R, C(=S)R или C1-C6 алкильную группу (которая может иметь в качестве заместителя цианогруппу, атом галогена или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы);
4
R представляет собой атом водорода;
5
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу; и
6
R представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.
[4]
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [3], приведенным выше, где n имеет значение 0 или 1.
[5]
1
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [4], приведенным выше, где R представляет собой атом водорода.
[6]
2
3
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [5], приведенным выше, где X представляет собой NRR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
2
R представляет собой атом водорода;
3
5
R представляет собой C(=O)R; и
5
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу.
[7]
2
3
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [6], приведенным выше, где X представляет собой NRR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
2
R представляет собой атом водорода;
3
5
R представляет собой C(=O)R; и
5
R представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом галогена, или 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.
[8]
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [7], приведенным выше, где кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан.
[9]
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [8], приведенным выше, где n имеет значение 0.
[10]
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [9], приведенным выше, где каждый заместитель выбран из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонильной группы, алкоксиалкильной группы, фторметоксигруппы, моно- или ди-алкиламиногруппы, карбониламиногруппы, оксогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы и ароматической углеводородной группы.
[10-1]
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [9], приведенным выше, где каждый заместитель выбран из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонильной группы, алкоксиалкильной группы, гидроксиалкильной группы, фторметоксигруппы, моно- или ди-алкиламиногруппы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, карбониламиногруппы, оксогруппы, оксидной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, фосфиноксидной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, гетероциклической алкильной группы и ароматической углеводородной группы.
[11]
Соединение, выбранное из следующей группы соединений:
(1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин,
(2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид,
(3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид,
(4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид,
(5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,
(6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид,
(7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид, и
(8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[11-1]
Соединение, выбранное из следующей группы соединений:
(1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин,
(2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид,
(3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид,
(4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид,
(5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,
(6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид,
(7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид,
(8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид,
(9) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид,
(10) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид, и
(11) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[12]
Противоопухолевое средство, включающее соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, в качестве активного ингредиента.
[13]
Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
[14]
Способ лечения опухоли, включающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше.
[14-1]
Способ лечения опухоли, который включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, субъекту, нуждающемуся в этом.
[15]
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, для применения при лечении опухоли.
[16]
Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, для получения противоопухолевого средства.
эффектЫ изобретения
[0014] Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предоставляется новое соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его соль, которое ингибирует EGFR.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0015] Соединение по настоящему изобретению, представленное следующей формулой (I), имеет пирроло[2,3-d]пиримидин в качестве скелетной структуры и является новым соединением:
где
1
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу;
2
3
4
X представляет собой NRR, OR или необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;
2
R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;
3
5
6
7
2
R представляет собой атом водорода, C(=O)R, C(=S)R, S(=O)R, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, или необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу;
4
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную карбониламиногруппу;
5
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;
6
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
7
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную ароматическую углеводородную группу;
кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; и
n представляет собой целое число от 0 до 3.
[0016] [Определения заместителей]
Используемый в настоящем документе термин «заместитель», как предполагается, включает, если не указано иное, атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, алкоксигруппу, метилсульфонильную группу, алкоксиалкильную группу, фторметоксигруппу, моно- или ди-алкиламиногруппу, карбониламиногруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и так далее, в качестве примера. В случаях, когда присутствуют вышеуказанные заместители, количество этих заместителей обычно составляет 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1, если не указано иное.
[0017] В одном варианте настоящего изобретения заместители могут быть выбраны из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонильной группы, алкоксиалкильной группы, гидроксиалкильной группы, фторметоксигруппы, моно- или ди-алкиламиногруппы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, карбониламиногруппы, оксогруппы, оксидной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, фосфиноксидной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, гетероциклической алкильной группы и ароматической углеводородной группы.
[0018] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» предназначен специально для включения атома хлора, атома брома, атома фтора и атома йода, причем предпочтительными являются атом хлора и атом фтора.
[0019] Используемый в настоящем документе термин “алкильная группа” относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, и конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу и т.п.
[0020] Используемый в настоящем документе термин “галогеналкильная группа” относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, один или несколько атомов водорода которой заменены атомами галогена, как определено выше, и конкретные примеры включают монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу и т.п.
[0021] Используемый в настоящем документе термин “аралкильная группа” относится к алкильной группе, у которой один атом водорода замещен арильной группой, и конкретные примеры включают бензильную группу (т.е. фенилметильную группу), фенетильную группу (т.е. фенилэтильную группу), нафтилметильную группу и нафтилэтильную группу и т.п.
[0022] Используемый в настоящем документе термин “алкоксигруппа” относится к оксигруппе, имеющей алкильную группу, как определено выше, и конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п.
[0023] Используемый в настоящем документе термин “циклоалкильная группа” относится к моноциклической или полициклической насыщенной углеводородной группе, и конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и т.п.
[0024] Используемый в настоящем документе термин “моно-C1-C6 алкиламиногруппа” относится к аминогруппе, у которой один атом водорода заменен линейной или разветвленной углеводородной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, гексиламиногруппу и т.п.
[0025] Используемый в настоящем документе термин “ди-C1-C6 алкиламиногруппа” относится к аминогруппе, в которой каждый из двух атомов водорода заменен линейной или разветвленной углеводородной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, этилметиламиногруппу и т.п.
[0026] Используемый в настоящем документе термин “моно- или ди-алкиламиноалкильная группа” относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет по меньшей мере одну моно- или ди-алкиламиногруппу, и примеры включают моно- или ди-C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильные группы, такие как метиламинометильная группа, метиламиноэтильная группа, этиламинометильная группа, этиламинопропильная группа, диметиламинометильная группа и т.п.
[0027] Используемый в настоящем документе термин “алкоксиалкильная группа” относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет по меньшей мере одну алкоксигруппу, как определено выше, и примеры включают C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильные группы, такие как метоксиметильная группа, этоксиэтильная группа, метоксиэтильная группа (например, 2-метоксиэтильная группа), метоксипропильная группа и т.п.
2
[0028] Используемый в настоящем документе термин “фосфиноксидная группа” относится к фосфонильной группе, имеющей по меньшей мере одну оксидную группу, как определено выше (например, группу, представленную -P(=O)R (где каждый R представляет собой атом галогена, алкильную группу или арильную группу)), и примеры включают метилфосфиноксидную группу, диметилфосфиноксидную группу и дифенилфосфиноксидной группы.
[0029] Используемый в настоящем документе термин “насыщенная гетероциклическая группа” относится к моноциклической или полициклической полностью насыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом (предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из атома азота, атома кислорода и атом серы, и конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, оксетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан и т.п.
[0030] Используемый в настоящем документе термин “ненасыщенная гетероциклическая группа” относится к моноциклической или полициклической полностью ненасыщенной или частично насыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом (предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из атома азота, кислорода атома и атома серы, и конкретные примеры включают полностью ненасыщенные гетероциклические группы, такие как пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, фуранильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа (или изооксазолильная группа), оксадиазолильная группа, тиофенильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, пиридинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензотриазолильная группа, азаиндолильная группа, пирролопиридинильная группа, имидазопиридинильная группа, имидазопиразинильная группа, пиразолопиридинильная группа, триазолопиридинильная группа, пирролопиримидинильная группа, имидазопиримидинильная группа, пиразолопиримидинильная группа, бензофуранильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиофенильная группа, бензотиазолильная группа, бензофуранильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалильная группа и т.п., а также частично насыщенные гетероциклические группы, такие как индолинильная группа, метилендиоксифенильная группа, этилендиоксифенильная группа, дигидробензофуранильная группа и т.п.
[0031] Используемый в настоящем документе термин “ароматическая углеводородная группа” относится к циклическому заместителю, имеющему ненасыщенные связи и состоящему из атомов углерода и водорода, чья циклическая π-электронная система содержит 4e+2 электрона (где e является целым числом 1 или более), и конкретным примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, тетрагидронафтильную группу и т.п.
[0032] Используемый в настоящем документе термин “гетероциклическая алкильная группа” относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, как определено выше, и конкретные примеры включают пиридилметильную группу, пирролидилметильную группу, морфолинометильную группу и т.п.
[0033] Используемый в настоящем документе термин “бициклокольцо” относится к полициклическому (например, бициклическому, трициклическому) насыщенному углеводороду, в котором по меньшей мере два (например, два или три) насыщенных углеводородных кольца имеют по меньшей мере, два атома углерода с их смежным кольцом, и конкретные примеры включают бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.1.1]hexane, бицикло[1.1.1]пентан, и т.п., при этом предпочтительными являются бицикло[2.2.2]октан и бицикло[2.2.1]гептан.
[0034] Используемый в настоящем документе термин “спирокольцо” относится к бициклическому органическому соединению, имеющему кольцо, связанное только с одним атомом, и примеры включают спиро[4.5]декан, 6-окса-3-азабицикло[3.2.1]гептан и т.п.
1
[0035] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой “атом водорода или C1-C3 алкильную группу.”
1
[0036] “C1-C3 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу и более предпочтительно представляет собой метильную группу.
1
R предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу и наиболее предпочтительно представляет собой атом водорода.
[0037] Используемое в настоящем документе выражение «CA-CB», встречающееся в определениях групп, предназначено для обозначения того, что количество атомов углерода составляет от A до B. Например, выражение “C1-C6 алкильная группа” означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в то время как выражение “C6-C10 ароматическая углеводородная группа” означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Аналогичным образом, выражение «А-В-членная» предназначено для обозначения того, что количество составляющих кольцо атомов (то есть количество членов кольца) составляет от А до В. Например, выражение “4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа” означает насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 членов кольца.
[0038] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан, и представляет собой предпочтительно бицикло[2.2.1]гептан.
[0039] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), кольцо А может быть соединено в любой форме. В случае бицикло[2.2.1]гептана, в качестве примера возможны следующие структуры. Предпочтительной является (1).
В случае бицикло[2.2.2]октана, в качестве примера возможны следующие структуры. Предпочтительной является (9).
2
3
4
[0040] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), X представляет собой NRR, OR или необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.
[0041] “Моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа” в “необязательно замещенной моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной X, предпочтительно представляет собой 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительно представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиперазинильную группу, пиперазильную группу, морфолиногруппу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперазинильную группу, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан или 6-окса-3-азабицикло[3.2.1]гептан, более предпочтительно представляет собой морфолиногруппу или пиперазинильную группу, и более предпочтительно представляет собой морфолиногруппу.
[0042] «Заместитель» в «необязательно замещенной моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе», представленной X, предпочтительно является заместителем, как определено выше. Более предпочтительно представляет собой оксогруппу или C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой оксогруппу или метильную группу.
[0043] “Необязательно замещенная моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная X, предпочтительно представляет собой 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, примером которой является пиридинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиперазинильная группа, 1-метил-2-оксопиперазинильная группа, морфолиногруппа, азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперазинильная группа, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, 6-окса-3-азабицикло[3.2.1]гептан, или заместитель на основе пиперазинила, представленный следующей формулой:
.
Более предпочтительной является пиперазинильная группа, морфолиногруппа или заместитель на основе пиперазинила, представленный приведенной выше формулой, и более предпочтительной является морфолиногруппа.
2
3
4
2
3
2
3
2
3
[0044] X предпочтительно представляет собой NRR, OR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительно представляет собой NRR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительно представляет собой NRR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и более предпочтительно представляет собой NRR.
2
[0045] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.
2
[0046] “C1-C6 алкильная группа” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу.
2
[0047] «Заместитель» в «необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе», представленной R, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом галогена.
2
[0048] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу.
2
[0049] R предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, наиболее предпочтительно атом водорода.
3
5
6
7
2
[0050] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой атом водорода, C(=O)R, C(=S)R, S(=O)R, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, или необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу.
3
[0051] “C1-C6 алкильная группа” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу.
3
[0052] “Заместитель” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительным являтеся атом галогена, цианогруппа или 5-7-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительной является цианогруппа или 5-7-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и более предпочтительно представляет собой цианогруппу или пиридинильную группу.
3
[0053] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, цианогруппу или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является метильная группа, цианометильная группа или пиридинилметильная группа.
3
[0054] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.
3
5
6
5
6
5
6
5
[0055] R предпочтительно представляет собой C(=O)R, C(=S)R или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу. Более предпочтительной является C(=O)R; C(=S)R; или C1-C6 алкильная группа, которая может иметь в качестве заместителя, цианогруппу или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительной является C(=O)R или C(=S)R, и наиболее предпочтительной является C(=O)R.
4
[0056] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную карбониламиногруппу.
4
[0057] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу.
4
[0058] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.
4
[0059] “Необязательно замещенная карбониламиногруппа”, представленная R, предпочтительно представляет собой карбониламиногруппу, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метилкарбониламиногруппу или диметилкарбониламиногруппу.
4
[0060] R предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой атом водорода.
5
[0061] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу.
5
[0062] “C1-C6 алкильная группа” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой метильную группу.
5
[0063] «Заместитель» в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительным является атом галогена, C1-C6 алкоксигруппа или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа, более предпочтительным является атом фтора, метоксигруппа, этоксигруппа, монометиламиногруппа или диметиламиногруппа, и наиболее предпочтительным является атом фтора.
5
[0064] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу. Более предпочтительной является C1-C6 алкильная группа, которая может иметь в качестве заместителя, атом фтора, метоксигруппу, этоксигруппу, монометиламиногруппу или диметиламиногруппу, более предпочтительной является C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом фтора, и наиболее предпочтительной является дифторметильная группа.
5
[0065] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.
5
[0066] “Необязательно замещенная C1-C6 алкоксигруппа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, и более предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу или пиразин-2-илметоксигруппу, более предпочтительно этоксигруппу или пиразин-2-илметоксигруппу.
5
[0067] “Необязательно замещенная аминогруппа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, и более предпочтительно представляет собой C1-C6 моноалкиламиногруппу, более предпочтительно этиламиногруппу.
5
[0068] “Необязательно замещенная 4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой 4-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является азетидинильная группа, пирролидинильная группа или морфолиногруппа.
5
[0069] “5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа” в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа или пиразолильная группа, более предпочтительной является изоксазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, и более предпочтительной является пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа.
5
[0070] В одном варианте настоящего изобретения, “5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа” в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R, может быть имидазопиридильной группой или имидазопиразильной группой.
5
[0071] «Заместитель» в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительно представляет собой атом галогена, цианогруппу, оксогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительным является атом фтора, атом хлора, цианогруппа, оксогруппа, C1-C6 алкильная группа, монофторметильная группа, метоксиэтильная группа, метоксигруппа, монофторметоксигруппа, диметиламиногруппа, метилсульфонильная группа, циклопропильная группа или фенильная группа, более предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и наиболее предпочтительной является метильная группа.
5
[0072] В одном варианте настоящего изобретения, «заместитель» в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R, может представлять собой гидроксиалкильную группу, моно- или ди-алкиламиноалкильную группу, фосфиноксидную группу или морфолинометильную группу, и предпочтительно может представлять собой гидроксиметильную группу, метиламинометильную группу, диметиламинометильную группу или морфолинометильную группу.
5
[0073] “Необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R, представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы. Более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы, более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительной является изоксазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительной является пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.
5
[0074] В одном варианте настоящего изобретения, “необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R, представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, фосфиноксидной группы, морфолинометильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы. Более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа, имидазопиридильная группа, имидазопиразильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, фосфиноксидной группы, морфолинометильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы, более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа, имидазопиридильная группа, имидазопиразильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительной является изоксазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительной может быть пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.
5
[0075] В одном варианте настоящего изобретения, “необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R, включает следующие структуры в качестве примера.
5
[0076] “Необязательно замещенная 6-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая углеводородная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, и более предпочтительно представляет собой фенильную группу.
5
[0077] R предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Более предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу; C1-C6 алкоксигруппу; C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу; 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы; или 6-10-членную ароматическую углеводородную группу, и более предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом галогена; или 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.
5
[0078] В одном варианте настоящего изобретения, R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Более предпочтительной является необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа, необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа или 6-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая углеводородная группа, более предпочтительной является C1-C6 алкильная группа, которая может иметь в качестве заместителя, атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу; C1-C6 алкоксигруппа; C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа; 5-10-членная моноциклическая или полициклическая полностью ненасыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа или гетероциклическая алкильная группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламино C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, фосфиноксидной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы; или 6-10-членной ароматической углеводородной группой, и более предпочтительной может быть C1-C6 алкильная группа, которая может иметь атом галогена; или 5-10-членная моноциклическая или полициклическая полностью ненасыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.
6
[0079] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.
6
[0080] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу и более предпочтительно представляет собой этильную группу.
6
[0081] “Необязательно замещенная C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, и более предпочтительно представляет собой C1-C6 моноалкиламиногруппу, и более предпочтительно этиламиногруппу.
6
[0082] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу и более предпочтительно представляет собой C3-C5 циклоалкильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу или циклобутильную группу.
6
[0083] “4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы” в “необязательно замещенной 4-10-членной моноциклической или полициклической насыщенной гетероциклической группе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы”, представленной R, предпочтительно представляет собой азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, оксетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан. Более предпочтительно представляет собой 2,6-диазацикло[3.3]гептан.
6
[0084] «Заместитель» в “необязательно замещенной 4-10-членной моноциклической или полициклической насыщенной гетероциклической группе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы”, представленной R, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительной является C1-C6 алкильная группа, и более предпочтительной является метильная группа.
6
[0085] “Необязательно замещенная 4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы”, представленная R, предпочтительно представляет собой 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу. Более предпочтительной является 2-метил-2,6-диазацикло[3.3]гептан.
6
[0086] R предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа или 4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительной является этиламиногруппа или 2-метил-2,6-диазацикло[3.3]гептан.
7
[0087] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу.
7
[0088] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу.
7
[0089] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.
7
[0090] “Необязательно замещенная C1-C6 галогеналкильная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой C1-C6 галогеналкильную группу, и более предпочтительно представляет собой трифторэтильную группу.
7
[0091] “Необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является пиридинильная группа или пиримидинильная группа.
7
[0092] “Необязательно замещенная 6-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая углеводородная группа”, представленная R, предпочтительно представляет собой 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, и более предпочтительно представляет собой фенильную группу.
[0093] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), n n представляет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно 0 или 1, и более предпочтительно 0.
[0094] Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I), где
1
R представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу;
2
3
4
X представляет собой NRR, OR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
2
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;
3
5
6
R представляет собой атом водорода, C(=O)R, C(=S)R или C1-C6 алкильную группу (которая может иметь в качестве заместителя, цианогруппу или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы);
4
R представляет собой атом водорода;
5
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;
6
R представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу;
кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; и
n имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0095] Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I), где
1
R представляет собой атом водорода;
2
3
X представляет собой NRR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
2
R представляет собой атом водорода;
3
5
R представляет собой C(=O)R;
5
R представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;
кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; и
n имеет значение 0 или 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0096] Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I), где
1
R представляет собой атом водорода;
2
3
X представляет собой NRR или 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
2
R представляет собой атом водорода;
3
5
R представляет собой C(=O)R;
5
R представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом галогена, или 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь C1-C6 алкильную группу;
кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан; и
n имеет значение 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0097] Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению могут включать соединения, полученные в разделе «Примеры», описанном ниже, но не ограничиваются ими.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из (1)-(8), показанных ниже, или его фармацевтически приемлемую соль. Эти соединения особенно обладают высокой фармакологической активностью, показывают длительно высокие уровни в крови и обладают хорошим всасыванием при пероральном введении.
(1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
(2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
(3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид
(4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид
(5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
(6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид
(7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
(8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид
(9) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид
(10) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
(11) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамид
[0098] <Способы получения соединения, представленного формулой (I)>
Далее будут описаны способы получения соединения по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть получено, например, способами получения, показанными ниже, или способами, показанными в разделе примеров, и т.п. Однако способы получения соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I), не ограничиваются этими примерами реакций. Продукт, полученный на каждой стадии, может быть выделен и очищен любыми известными способами разделения или очистки (например, концентрирование, вакуумным концентрированием, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией) или может быть предоставлен для следующей стадии без выделения и очистки. Более того, в способах получения, показанных ниже, введение защитной группы или снятие защиты можно проводить по мере необходимости, независимо от наличия или отсутствия их описания, и порядок стадий может быть изменен соответствующим образом.
[Способ получения 1]
1
1
2
3
4
где Y представляет собой NH или O, P представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, L, L, L и L, каждый, представляют уходящую группу, и кольцо A и n имеют значения, указанные выше.
[0099] (Стадия 1)
Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (II), с соединением, представленным общей формулой (III), в присутствии основания с получением таким образом соединения, представленного общей формулой (IV).
1
2
В общей формуле (II) уходящая группа, представленная L, представляет собой атом фтора или атом хлора. Аналогичным образом, уходящая группа, представленная L, представляет собой атом йода или атом брома. Соединения, представленные общими формулами (II) и (III), могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены в соответствии с известными способами.
Соединение, представленное общей формулой (III), можно использовать в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (II).
Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат калия, трет-бутират калия).
Используемое количество такого основания обычно составляет от 1 моль до избытка молей, предпочтительно от 1 до 3 моль, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (II).
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон, и т.п., или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0100] (Стадия 2)
Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию Соногашира между соединением, представленным формулой (IV), и соединением, представленным формулой (V), чтобы таким образом получить соединение, представленное формулой (VI).
Реакцию Соногашира можно проводить в соответствии с общеизвестными способами (например, как описано в Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007)) или аналогичными способами, например, можно проводить в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.
Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), медные катализаторы (например, бромид меди, йодид меди) и т.п., которые могут использоваться по отдельности или в комбинации.
Количество такого катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, обычно находится в диапазоне от 0,001 до 1 моль по отношению к 1 моль соединения, представленного формулой (IV).
При необходимости можно использовать лиганд для палладия, например трифенилфосфин, три(2-фурил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенил и т.п.
Реакционный растворитель, доступный для применения никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, воду, или их смешанные растворители.
Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия).
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Температура реакции обычно составляет от 25°C до 200°C, и предпочтительно от 30°C до 100°C.
[0101] (Стадия 3)
Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (VI) в присутствии основания с получением таким образом соединения, представленного общей формулой (VII).
Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия).
Примером реакционного растворителя, доступного для использования, может быть тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, вода, или их смешанные растворители.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Температура реакции обычно составляет от 25°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 100°C.
[0102] (Стадия 4)
Эта стадия предназначена для галогенирования соединения, представленного формулой (VII), в присутствии или в отсутствие основания с получением таким образом соединения, представленного формулой (VIII).
3
В общей формуле (VIII) уходящая группа, представленная L, представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.
Эта стадия может быть осуществлена с использованием N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода и т.п.
Растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, но реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, инертном по отношению к реакции, например ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п.
Примеры основания, доступного для использования, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия, и т.п.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0103] (Стадия 5)
Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (VIII) с аммиаком или его солью с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (IX).
Количество аммиака или его соли, которое используется на этой стадии, обычно составляет от эквимолярного до избыточного количества молей по отношению к 1 молю соединения, представленного общей формулой (VIII).
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 70°C до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
[0104] (Стадия 6)
Эта стадия предназначена для получения соединения, представленного структурной формулой (X), из соединения, представленного структурной формулой (IX), в кислых условиях.
Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, тозиловую кислоту и т.п. Используемое количество такой кислоты составляет от 1 моль до избытка молей, предпочтительно от 1 моль до 100 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного структурной формулой (IX).
В реакции можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и т.п., или их смеси.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 25°C до 80°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
[0105] (Стадия 7)
Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию сочетания между соединением, представленным общей формулой (X), и 3-хинолинбороновой кислотой, для получения, таким образом, соединения, представленного структурной формулой (XII).
Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с общеизвестными способами (например, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), например, может быть осуществлена в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.
Используемое количество 3-хинолинбороновой кислоты составляет от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X).
Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля) и т.п. Если требуется, может быть добавлен лиганд (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин), и оксид металла (например, оксид меди, оксид серебра) или тому подобное можно использовать в качестве сокатализатора.
Количество такого катализатора на основе переходного металла, которое будет использоваться, будет варьироваться в зависимости от типа катализатора, но обычно оно составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,5 моль, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X). Количество такого используемого лиганда обычно составляет от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X), в то время как количество такого сокатализатора, которое следует использовать, составляет обычно от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X).
Примеры основания включают органические аминосоединения (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин), соли щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия) и т.п.
Используемое количество такого основания обычно составляет от 0,1 до 10 молей, предпочтительно 1-5 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X).
Можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры включают растворители на основе углеводорода (например, бензол, толуол, ксилол), растворители на основе галогенированных углеводородов (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), растворители на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворители на основе простых эфиров (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), растворители на основе спирта (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду или их смеси.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 60°C до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
[0106] (Стадия 8)
Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XII), с соединением, представленным формулой (XIII), с получением, таким образом, соединения, представленного формулой (XIV).
4
В общей формуле (XIII) уходящая группа, представленная L, представляет собой атом водорода или ацетильную группу.
Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с общеизвестными способами (например, Synthetic Communications, Vol. 19, p. 561, 1989), например, может быть осуществлена в присутствии основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.
Примеры основания включают соли щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия), и т.п.
Можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры включают растворители на основе углеводорода (например, бензол, толуол, ксилол), растворители на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворители на основе простых эфиров (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), растворители на основе спирта (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду или их смеси.
Температура реакции обычно составляет от -100°C до 100°C, и предпочтительно от -78°C до 50°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
[0107] [Способ получения 2]
1
5
6
7
1
где Y представляет собой NH или O, P представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, L, L и L, каждый, представляют уходящую группу, и R, кольцо A и n имеют значения, указанные выше.
[0108] (Стадия 9)
Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XV), с соединением, представленным общей формулой (XVI), в присутствии основания с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (XVII).
5
В общей формуле (XV) уходящая группа, представленная L, представляет собой атом фтора или атом хлора. Соединения, представленные общими формулами (XV) и (XVI), могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены в соответствии с известными способами.
Соединение, представленное общей формулой (XVI), можно использовать в количестве от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XV).
Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат калия, трет-бутират калия).
Используемое количество такого основания обычно составляет от 1 моль до избытка молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XV).
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п., метанол, этанол, изопропанол или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0109] (Стадия 10)
Эта стадия предназначена для галогенирования соединения, представленного формулой (XVII), в присутствии или в отсутствие основания с получением, таким образом, соединения, представленного формулой (XVIII).
6
В общей формуле (XVIII) уходящая группа, представленная L, представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.
Эта стадия может быть осуществлена с использованием N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода и т.п.
Растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, но реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, инертном по отношению к реакции, например ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, и т.п.
Примеры основания, доступного для использования, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия, и т.п.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0110] (Стадия 11)
Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XVIII) с аммиаком или его солью с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (XIX).
Количество аммиака или его соли, которое используется на этой стадии, обычно составляет от эквимолярного до избыточного количества молей по отношению к 1 молю соединения, представленного общей формулой (XVIII).
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 70°C до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
[0111] (Стадия 12)
Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию сочетания между соединением, представленным общей формулой (XIX), и 3-хинолинбороновой кислотой (общая формула (XX)), для получения, таким образом, соединения, представленного структурной формулой (XXI).
Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с общеизвестными способами (например, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), например, может быть осуществлена в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.
Используемое количество 3-хинолинбороновой кислоты составляет от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX).
Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля) и т.п. Если требуется, может быть добавлен лиганд (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин), и оксид металла (например, оксид меди, оксид серебра) или тому подобное можно использовать в качестве сокатализатора.
Количество такого катализатора на основе переходного металла, которое будет использоваться, будет варьироваться в зависимости от типа катализатора, но обычно оно составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,5 моль, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX). Количество такого используемого лиганда обычно составляет от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX), в то время как количество такого сокатализатора, которое следует использовать, составляет обычно от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX).
Примеры основания включают органические аминосоединения (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин), соли щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия), и т.п.
Используемое количество такого основания обычно составляет от 0,1 до 10 молей, предпочтительно 1-5 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX).
Можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры включают растворители на основе углеводорода (например, бензол, толуол, ксилол), растворители на основе галогенированных углеводородов (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), растворители на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворители на основе простых эфиров (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), растворители на основе спирта (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду или их смеси.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 60°C до 120°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.
[0112] (Стадия 13)
Эта стадия предназначена для галогенирования соединения, представленного формулой (XXI), в присутствии или в отсутствие основания с получением, таким образом, соединения, представленного формулой (XXII).
7
В общей формуле (XXII) уходящая группа, представленная L, представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.
Эта стадия может быть осуществлена с использованием N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода и т.п.
Растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, но реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, инертном по отношению к реакции, например ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, и т.п.
Примеры основания, доступного для использования, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия, и т.п.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.
Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0113] (Стадия 14)
Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию Соногашира между соединением, представленным формулой (XXII), и соединением, представленным формулой (XXIII), чтобы таким образом получить соединение, представленное формулой (XXIV).
Реакцию Соногашира можно проводить в соответствии с общеизвестными способами (например, как описано в Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007)) или аналогичными способами, например, можно проводить в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.
Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), медные катализаторы (например, бромид меди, йодид меди) и т.п., которые могут использоваться по отдельности или в комбинации.
Количество такого катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, обычно находится в диапазоне от 0,001 до 1 моль по отношению к 1 моль соединения, представленного формулой (XXII).
При необходимости можно использовать лиганд для палладия, например трифенилфосфин, три(2-фурил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенил и т.п.
Реакционный растворитель, доступный для применения никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, воду, или их смешанные растворители.
Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия).
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Температура реакции обычно составляет от 25°C до 200°C, и предпочтительно от 30°C до 100°C.
[0114] [Способ получения 3]
1
1
где Y представляет собой NH, P представляет собой защитную группу для аминогруппы, и кольцо A, R и n имеют значения, указанные выше.
[0115] (Стадия 15)
Эта стадия предназначена для снятия защиты у аминогруппы в соединении, представленном формулой (XXIV), для получения, таким образом, соединения, представленного формулой (XXV).
Удаление защитных групп можно осуществлять в соответствии с общеизвестными способами (например, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981)) или аналогичными способами.
Когда трет-бутоксикарбонильная группа используется в качестве защитной группы, в качестве примера реагента для удаления защиты может быть хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Количество такого реагента, которое следует использовать, предпочтительно составляет от 1 до 100 молей на 1 моль соединения (XXIV).
В реакции можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, и примеры включают воду, метанол, этанол, метиленхлорид, хлороформ, и т.п., или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 0°C до 80°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 48 часов.
[0116] [Способ получения 4]
1
2
3
где кольцо A, R, R, R и n имеют значения, указанные выше.
[0117] (Стадия 16)
Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию ацилирования соединения, представленного общей формулой (XXV), карбоновой кислотой, галогенангидридом, ангидридом кислоты, изоцианатом, изотиоцианатом или амином с получением соединения настоящего изобретения, представленного общей формулой (XXVI).
Вышеупомянутый ацилирующий реагент используется в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV). Следует отметить, что такой ацилирующий реагент может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен в соответствии с известными способами.
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от -78°C до 200°C, и предпочтительно от 0°C до 70°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
При необходимости в реакции может быть использовано конденсирующее средство, и примеры конденсирующего средство включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния хлоридом, O-(7-азабензотриазо-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилгексаурония гексафторфосфатом, карбонилдиимидазолом и т.п.
[0118] Кроме того, в указанной выше реакции при необходимости может быть добавлено основание. Примеры основания включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, бутиллитий) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия). Количество такого добавляемого основания составляет от 1 до 100 молей, предпочтительно от 1 до 10 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV).
Альтернативно, на этой стадии соединение, представленное общей формулой (XXV), может взаимодействовать с алкилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения, представленного общей формулой (XXVI).
Алкилгалогенид используется в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV). Следует отметить, что такой алкилгалогенид может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен в соответствии с известными способами.
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.
Примеры основания включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, бутиллитий) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия). Количество такого добавляемого основания составляет от 1 до 100 молей, предпочтительно от 1 до 10 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV).
Температура реакции обычно составляет от -78°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 100°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
Альтернативно, на этой стадии соединение, представленное общей формулой (XXV), и альдегидный реагент можно подвергнуть реакции восстановительного аминирования в присутствии восстанавливающего средства с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (XXVI).
[0119] Альдегидный реагент используется в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV). Следует отметить, что такой альдегидный реагент может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен в соответствии с известными способами.
Восстанавливающее средство никоим образом не ограничивается, и примеры включают металлогидридные комплексы, например от 0,1 моль до большого избытка боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия, гидрированного триацетоксиборгидрида и т.п.
В реакции могут быть добавлены добавки по мере необходимости, и примеры включают кислоты, основания, неорганические соли или органические соли, например от 0,01 моль до большого избытка трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, хлористоводродной кислоты, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, сульфата натрия, сульфата магния, тетраизопропилортотитанат, хлорида цинка и т.п.
Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают толуол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, и т.п., или их смешанные растворители.
Температура реакции обычно составляет от -78°C до 200°C, и предпочтительно от 0°C до 60°C.
Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.
[0120] Если соединение настоящего изобретения имеет оптические изомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры и другие изомеры, все эти изомеры и их смеси также включены в рамки соединения по настоящему изобретению, если не указано иное. Например, если соединение настоящего изобретения имеет оптические изомеры, рацемическая смесь и выделенные из нее оптические изомеры также входят в рамки соединения по настоящему изобретению, если не указано иное.
Под солью соединения по настоящему изобретению подразумевается фармацевтически приемлемая соль, например соль присоединения основания или соль присоединения кислоты.
3
14
35
125
[0121] Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть либо в аморфной, либо в кристаллической форме, и кристаллическая форма может быть монокристаллический формой или полиморфной смесью, оба из которых входят в рамки соединения настоящего изобретения или его соли. Такие кристаллические формы могут быть получены путем кристаллизации с применением известных методов кристаллизации. Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть сольватом (например, гидратом) или несольватом, оба из которых входят в рамки соединения настоящего изобретения или его соли. Соединение по настоящему изобретению или его соль также включает соединения, меченные изотопами (например, H, C, S, I) и т.п.
[0122] Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению или его соли при необходимости может быть включен фармацевтически приемлемый носитель, и можно выбрать различные лекарственные формы, подходящие для профилактических или терапевтических целей. Примеры таких лекарственных форм могут быть представлены пероральными препаратами, инъекциями, суппозиториями, мазями, пластырями и т.п., и предпочтительно выбираются лекарственные формы для перорального применения. Каждая из этих лекарственных форм может быть получена с помощью методик получения лекарственных форм, которые известны и обычно используются специалистами в данной области.
Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет противоопухолевое средство, включающее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В одном варианте настоящего изобретения, противоопухолевое средство представляет собой противоопухолевое средство для перорального введения. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ профилактики и/или лечения опухоли, который включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ профилактики и/или лечения опухоли, который включает пероральное введение эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства для перорального введения. Более того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение по настоящему изобретению или его приемлемая соль для использования в профилактике и/или лечении опухоли. Более того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для применения путем перорального введения для профилактики и/или лечения опухоли.
[0123] Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» соединения по настоящему изобретению относится к количеству (терапевтически эффективному количеству) соединения по настоящему изобретению, которое требуется для того, чтобы вызывать биологические или медицинские реакции (например, снижение или ингибирование активности ферментов и/или белков) у субъекта или который требуется для облегчения симптомов, облегчения состояний, замедления или задержки развития заболевания или предотвращения заболевания и т.п.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, людей, шимпанзе, антропоидов, обезьян, коров, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок, ежей, кенгуру, кротов, кабанов, медведей, тигров, львов и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб, рептилий и т.п. В одном варианте осуществления субъектом является человек и может быть человеком, которому был поставлен диагноз, нуждающийся в лечении симптомов, состояний или заболеваний, описанных в настоящем документе.
[0124] Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению или его соль. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения включает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение по настоящему изобретению или его соль для фармацевтического применения.
[0125] Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению или его соли при необходимости может быть включен фармацевтически приемлемый носитель, и можно выбрать различные лекарственные формы, подходящие для профилактических или терапевтических целей. Примеры таких лекарственных форм могут быть представлены лекарственными формами для перорального введения, инъекциями, суппозиториями, мазями, пластырями и т.п., и предпочтительно выбираются лекарственные формы для перорального введения. Каждая из этих лекарственных форм может быть получена с помощью методик получения лекарственных форм, которые известны и обычно используются специалистами в данной области.
[0126] Примеры фармацевтически приемлемого носителя, доступного для использования, включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве материалов для составов, которые могут быть включены в качестве эксципиентов, связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ, агентов для покрытия и/или красителей в твердых составах или в качестве растворителей, солюбилизаторов, суспендирующих средств, изотонизирующих средств, буферных агентов и/или успокаивающих средств в жидких лекарственных формах и т.п. Кроме того, при необходимости также могут использоваться добавки к препаратам, например, антисептики, антиоксиданты, подсластители, стабилизаторы и т.п.
[0127] В случае получения твердых лекарственных форм для перорального применения соединение по настоящему изобретению может быть смешано с эксципиентом и, необязательно, со связующим, разрыхлителем, смазывающим веществом, красителем, корригентом и т.п., и затем составлено стандартным способом для получения таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, порошков, капсул и т.п.
В случае получения инъекций соединение по настоящему изобретению может быть смешано с регулятором pH, буферным агентом, стабилизатором, изотонизирующим средством, местным анестетиком и т.п., и затем получено стандартным способом в виде инъекций для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения.
[0128] Количество соединения по настоящему изобретению, включенное в вышеуказанные стандартные лекарственные формы, будет варьироваться в зависимости, например, от симптома субъекта, которому они будут вводиться, и каждой лекарственной формы. Однако, как правило, предпочтительно составлят от 0,05 до 1000 мг для пероральных лекарственных форм, от 0,01 до 500 мг для инъекций и от 1 до 1000 мг для суппозиториев на единичную дозированную форму.
Более того, суточная доза лекарственных средств в вышеуказанных дозированных формах будет варьироваться в зависимости, например, от симптома, массы тела, возраста и/или пола субъекта и не может быть определена просто. Однако суточная доза для взрослых (масса тела: 50 кг) обычно может составлять от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, в расчете на соединение по настоящему изобретению.
[0129] Опухоль, имеющая показания в настоящем изобретении, никоим образом не ограничивается, и примеры включают рак головы и шеи, рак органов пищеварения (рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (например, рак желчного пузыря и желчных протоков), рак поджелудочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак анального канала)), рак легких (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома (например, мезотелиома плевры, перитонеальная мезотелиома, мезотелиома перикарда, мезотелиома яичек)), рак молочной железы, рак половых органов (например, рак яичников, рак вульвы, рак матки (например, рак шейки матки, рак тела матки, рак эндометрия)), рак органов мочевой системы (например, рак почки, рак мочевого пузыря, рак простаты, опухоль яичка, уротелиальный рак, рак лоханки почки, рак уретры), гематопоэтическую опухоль (например, лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому), опухоль костей и мягких тканей, рабдомиосаркому, рак кожи, опухоль головного мозга, злокачественную неврилеммому, нейроэндокринную опухоль, рак щитовидной железы и т.п. Предпочтительными являются рак головы и шеи, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак яичников, рак почки, рак мочевого пузыря, рак кожи и опухоль головного мозга, и особенно предпочтительным является рак легкого. Следует отметить, что рак, имеющая показания в настоящем документе, включает не только свой первичный очаг, но и рак, метастазирующий в другие органы (например, в печень). Кроме того, соединение по настоящему изобретению или его соль обладают значительной ингибирующей активностью против мутированного EGFR. Примеры такого мутированного EGFR включают резистентный к лекарственным средствам мутированный EGFR и высокочувствительный мутированный EGFR. По этой причине соединение по настоящему изобретению или его соль также можно использовать в качестве противоопухолевого средства для указанных выше злокачественных опухолей, имеющих мутированный EGFR.
[0130] Соединение согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения или его соль обладают значительной ингибирующей активностью против EGFR и, в частности, обладают значительной ингибирующей активностью в отношении EGFR ((Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) или EGFR (L858R/T790M/C797S) и является полезным в качестве противоопухолевого средства. Соединение согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения или его соль также обладают значительной селективностью в отношении мутированного EGFR и имеют преимущество с точки зрения меньшего количества побочных эффектов из-за EGFR дикого типа и других киназ.
[0131] Используемый в настоящем документе термин «EGFR дикого типа» представлен, например, аминокислотной последовательностью GenBank Accession No. NP_005219.2.
Используемый в настоящем документе термин «экзон 19» относится к области в положениях 729-823 в аминокислотной последовательности EGFR дикого типа (например, GenBank Accession No. NP_005219.2).
[0132] Используемый в настоящем документе термин “Del19” относится к мутации с делецией одной или нескольких аминокислот в области экзона 19 EGFR дикого типа. Помимо делеции в этой области, эта мутация может включать вставку одной или нескольких любых аминокислот. Примеры такой мутации с делецией экзона 19 включают мутацию с делецией 5 аминокислот, охватывающую от глутаминовой кислоты в положении 746 до аланина в положении 750 в области экзона 19 (Del E746-A750 (или также называемый d746-750)), мутацию с делецией 7 аминокислот, охватывающих от лейцина в положении 747 до пролина в положении 753 в области экзона 19 и вставку серина (Del 747-P753insS), мутацию с делецией 5 аминокислот, охватывающую от лейцина в положении 747 до треонина в положении 751 в области экзона 19 (Del L747-T751), мутацию с делецией 4 аминокислот, охватывающих от лейцина в положении 747 до аланина в положении 750 в области экзона 19 и вставку пролина (Del 747-A750insP), и т.п. Предпочтительной является мутация с делецией 5 аминокислот, охватывающая от глутаминовой кислоты в положении 746 до аланина в положении 750 в области экзона 19 (Del E746-A750).
Примеры
[0133] Настоящее изобретение будет дополнительно описано более подробно с помощью следующих примеров и примеров испытаний, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Различные реагенты, использованные в разделе «Примеры», были коммерчески доступными продуктами, если не указано иное. Для колоночной хроматографии на силикагеле и колоночной хроматографии на основном силикагеле использовали предварительно заполненные колонки, выпускаемые Shoko Scientific Co., Ltd. (Япония) или Biotage.
Препаративную ВЭЖХ хроматографию на колонке с обращенной фазой проводили в условиях, показанных ниже. Объем вводимой пробы и градиент определяли соответствующим образом.
Колонка: CAPCELL PAK C18 MGIII (OSAKA SODA), 30 × 50 мм, 5 ммк
УФ-детектирование: 254 нм
Скорость потока в колонке: 40 мл/мин
Подвижная фаза
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
Объем введенной пробы: 0,1-1,0 мл
Градиент: вода/ацетонитрил 10% → 90% (7 минут)
Спектры ЯМР измеряли на спектрометре модели AL400 (400 МГц; JEOL), Mercury 400 (400 МГц; Agilent Technology), AVANCE NEO (400 МГц; Bruker) или AVANCE III HD (500 МГц; Bruker), используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта в случае содержания тетраметилсилана в дейтерированном растворителе или используя растворитель ЯМР в качестве внутреннего стандарта в других случаях, и все δ значения выражены в ppm.
Аналогичным образом, спектры LCMS измеряли с помощью детектора SQD (Waters) в двух условиях, показанных ниже, и были показаны значения [M+H]+.
MS-детектирование: ESI с образованием положительных ионов
УФ-детектирование: 254 и 210 нм
Скорость потока в колонке: 0,5 мл/мин
Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
Объем введенной пробы: 1 мкл
Колонка: Acquity BEH, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм
Градиент:
Время (мин)
Вода/Ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)
0
95
5
0,1
95
5
2,1
5
95
3,0
СТОП
Значения сокращений показаны ниже.
s: синглет
d: дублет
t: триплет
q: квартет
dd: дублет дублетов
m: мультиплет
br: уширенный
brs: уширенный синглет
DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
CDCl3: дейтерированный хлороформ
THF: тетрагидрофуран
DMF: N,N-диметилформамид
DMA: N,N-диметилацетамид
DME: 1,2-диметоксиэтан
DMSO: диметилсульфоксид
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексаурония гексафторфосфат
DIPEA: диизопропилэтиламин
TBAF: фторид тетрабутиламмония
NMP: N-метилпирролидин-2-он
DMPU: N,N-диметилпропиленмочевина
WSC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
HOBT: 1-гидроксибензотриазол
NBS: N-бромсукцинимид
[0134] [Пример получения 1]
Получение 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
(Стадия 1)
Смесь 4,6-дихлор-5-иодпиримидина (0,38 г), трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (0,30 г), DIPEA (0,69 мл) и THF (3 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-((6-хлор-5-иодпиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-1)).
[0135] (Стадия 2)
Смесь соединения примера получения (1-1) (390 мг), три(2-фурил)фосфина (39 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (38 мг), йодида меди(I) (32 мг), пропаргилальдегиддиэтилацеталя (0,24 мл), DIPEA (0,22 мл) и DMF (5,9 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-((6-хлор-5-(3,3-диэтоксипропин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-2)).
[0136] (Стадия 3)
Смесь соединения примера получения (1-2) (325 мг), TBAF (1 M в THF, 0,7 мл) и THF (3,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (4-(4-хлор-6-(диэтоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-3)).
[0137] (Стадия 4)
К смеси соединения примера получения (1-3) (329 мг) и DMF (3,3 мл), добавляли NBS (72 мг) при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным сульфитом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(5-бром-4-хлор-6-(диэтоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-4)).
[0138] (Стадия 5)
Смесь соединения примера получения (1-4) (358 мг), DME (2 мл) и водного раствора аммиака (2 мл) помещали в реакционный сосуд под давлением и перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом, и органический слой затем концентрировали. К полученному остатку добавляли THF (1,8 мл), уксусную кислоту (1,8 мл) и воду (0,4 мл), и затем перемешивали при 45°C в течение 16 часов. После концентрирования, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-5-бром-6-формил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-5)).
[0139] (Стадия 6)
Смесь соединения примера получения (1-5) (4,1 г), 3-хинолинбороновой кислоты (1,8 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (460 мг), карбоната натрия (2,1 г), DME (4 мл) и воды (21 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-формил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-6)).
[0140] (Стадия 7)
Смесь соединения примера получения (1-6) (3,9 г), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (4,8 мл), карбоната калия (3,3 г) и метанола (60 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-7)).
[0141] (Стадия 8)
К раствору соединения примера получения (1-7) в дихлорметане (40 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали водным гидроксидом натрия, и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения (7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин).
[0142] [Пример получения 2]
Получение 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадии 1-8), для получения указанного в заголовке соединения (7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин), за исключением того, что трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, используемый на стадии 1 примера получения 1, заменяли трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбаматом.
[0143] [Пример получения 3]
Получение трет-бутил (4-(4-амино-6-бром-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата
(Стадия 1)
Смесь 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегида (4,6 г), трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (5,0 г), DIPEA (7,7 мл) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. После разбавления реакционной смеси этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл), нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением неочищенного трет-бутил (4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-1)).
[0144] (Стадия 2)
К раствору соединения примера получения (3-1) в NMP (50 мл), добавляли NBS (4,3 г) при 0°C, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси постепенно добавляли насыщенный водный сульфит натрия (5 мл) и воду (100 мл), после чего перемешивали в течение 10 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением трет-бутил (4-(5-бром-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-2)).
[0145] (Стадия 3)
Смесь соединения примера получения (3-2) (11,1 г), DME (110 мл) и водного раствора аммиака (55 мл) помещали в реакционный сосуд под давлением и перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли воду (150 мл), после чего перемешивали в течение 30 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением трет-бутил (4-(4-амино-5-бром-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-3)).
[0146] (Стадия 4)
Смесь соединения примера получения (3-3) (4,3 г), 3-хинолинбороновой кислоты (2,1 г), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (240 мг), карбоната натрия (2,2 г), THF (44 мл) и воды (22 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли этилацетат (44 мл) и насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл), после чего перемешивали в течение ночи. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (25 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, и затем охлаждали до 0°C. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом с получением трет-бутил (4-(4-амино-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-4)).
[0147] (Стадия 5)
К раствору соединения примера получения (3-4) (60 мг) в THF (2 мл), добавляли NBS (25 мг) при 0°C, после чего перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли 5% водным сульфитом натрия и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-бром-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-5)).
[0148] [Пример 1]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)бензамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (10 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и затем добавляли бензоилхлорид (0,006 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0149] [Пример 2]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (7 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и пиримидин-5-карбоновую кислоту (24 мг), и затем добавляли HATU (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0150] [Пример 3]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-4-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (7 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и пиридазин-4-карбоновую кислоту (24 мг), и затем добавляли HATU (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0151] [Пример 4]
2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)амино)ацетонитрил
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (10 мг), в смеси THF (1 мл) и ацетонитрила (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и бромацетонитрил (0,003 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивания при 50°C в течение ночи, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0152] [Пример 5]
4-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метилпиперазин-2-он
(Стадия 1) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (20 мг), в дихлорметане (0,5 мл), добавляли триэтиламин (0,011 мл) и метил бромацетат (0,005 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением метил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)глицината.
(Стадия 2) К раствору метил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)глицината, полученного на стадии 1 выше, в метаноле (0,2 мл), добавляли трет-бутил метил(2-оксоэтил)карбамат (0,01 мл), и затем при перемешивании добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,3 мл), после чего перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси снова добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,3 мл), который затем дополнительно перемешивали в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.
[0153] [Пример 6]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и бензоилхлорид, использованные в примере 1, заменяли на 7-(1-амино-4-бицикло[2.2.2]октанил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 1-метил-1H-пиразол-5-карбонилхлорид, соответственно.
[0154] [Пример 7]
4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ол
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадии 1-7), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, использованный в примере получения 1 (Стадия 1), заменяли 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-олом.
[0155] [Пример 8]
6-этинил-7-(4-((пиридин-3-илметил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 2 (10 мг), в THF (0,5 мл), добавляли карбонат калия (17 мг), DIPEA (0,02 мл) и 3-(хлорметил)пиридин гидрохлорид (20 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.
[0156] [Пример 9]
6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Смесь 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (40 мг), DIPEA (0,11 мл), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,26 мл) и DMF (5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем концентрировали. Остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.
[0157] [Пример 10]
(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)
метанол
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадии 1-7), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, использованный в примере получения 1 (Стадия 1), заменяли (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанолом.
[0158] [Пример 11]
7-(4-(Диметиламино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (10 мг), в смеси метанола (0,5 мл) и THF (0,5 мл), добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,01 мл), и затем добавляли отдельно приготовленный раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0159] [Пример 12]
Этил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли этилхлорформиатом.
[0160] [Пример 13]
N-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
(Стадия 1) К раствору (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанола, полученного в примере 10 (200 мг), в смеси дихлорметана (4,9 мл) и THF (4,9 мл), метансульфонилхлорид (0,076 мл) и триэтиламин (0,272 мл) добавляли на бане со льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем концентрировали. Остаток промывали этилацетатом с получением (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил метансульфоната.
(Стадия 2) Смесь (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил метансульфоната (139 мг), натрий азида (55 мг) и DMSO (5,7 мл) перемешивали при 80°C в течение 24 часов и затем перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали, и остаток промывали водой. К раствору полученного остатка в THF (5,6 мл), добавляли трифенилфосфин (0,089 мг), после чего перемешивали при 40°C в течение ночи. После добавления воды (0,10 мл), реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 6 часов и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина.
(Стадия 3) К раствору 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (5 мг), 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,7 мг) и HATU (6,9 мг) в DMSO (0,5 мл), добавляли DIPEA (0,0064 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0161] [Пример 14]
N-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 13 (Стадия 3), заменяли 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой.
[0162] [Пример 15]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 2 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0163] [Пример 16]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (4 мг), в THF (1 мл), добавляли DMF (0,05 мл), DIPEA (0,006 мл) и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту (1,7 мг), и затем добавляли HATU (6 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0164] [Пример 17]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 2, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что THF и пиримидин-5-карбоновую кислоту, использованные в примере 2, заменяли DMSO и 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой, соответственно.
[0165] [Пример 18]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислотой.
[0166] [Пример 19]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1,2,4-триазин-3-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и натрий 1,2,4-триазин-3-карбоксилатом, соответственно.
[0167] [Пример 20]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой.
[0168] [Пример 21]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1H-пиразол-1-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (9,5 мг), в DMF (0,4 мл), добавляли карбонилдиимидазол (8 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления пиразола (5 мг) и перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0169] [Пример 22]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислотой.
[0170] [Пример 23]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-метил-1H-имидазол-2-карбоновой кислотой.
[0171] [Пример 24]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли 1-метил-1H-пиразол-5-карбонилхлоридом.
[0172] [Пример 25]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоновой кислотой.
[0173] [Пример 26]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-фенил-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой.
[0174] [Пример 27]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (25 мг) в дихлорметане (2 мл), добавляли раствор 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,0079 мл) в дихлорметане (0,5 мл) на бане со льдом, после чего перемешивали в течение 1 часа на бане со льдом. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0175] [Пример 28]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2-метоксиацетамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и 2-метоксиуксусной кислотой, соответственно.
[0176] [Пример 29]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3-(фторметил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
(Стадия 1) К суспензии трет-бутоксида калия (6,1 г) в THF (50 мл), добавляли смешанный раствор 2-ацетилфурана (3,0 г) и диэтилоксалата (8,0 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и затем добавляли 1 M хлористоводродную кислоту (20 мл). После экстракции этилацетатом органический слой промывали водой и затем концентрировали с получением этил 4-(фуран-2-ил)-2,4-диоксобутаноата.
(Стадия 2) К раствору этил 4-(фуран-2-ил)-2,4-диоксобутаноата, полученного на стадии 1 (2,4 г), в 1,1,1,3,3,3- гексафторизопропаноле (25 мл), добавляли метилгидразин (1,1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата.
(Стадия 3) К суспензии литийалюминийгидрида (0,5 г) в THF (10 мл), добавляли этил 5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (1,5 г) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при 60°C. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к нему добавляли насыщенный водный сульфат натрия (5 мл). Остаток фильтровали, и фильтрат концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанола.
(Стадия 4) К раствору (5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанола (0,16 г) в дихлорметане (2 мл), добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфат фторид (0,34 мл) на бане со льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (1 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и затем органический слой промывали водой. После концентрирования органического слоя, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-(фторметил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразола.
(Стадия 5) К раствору 3-(фторметил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразола (62 мг) в смеси ацетонитрила (2 мл), четыреххлористого углерода (2 мл) и воды (3 мл), добавляли периодат натрия (0,73 г) и гидрат хлорида рутения(III) (5 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, остаток фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновой кислоты.
(Стадия 6) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в THF (2 мл), добавляли DMF (0,02 мл), DIPEA (0,007 мл) и 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновую кислоту (2,0 мг), и затем добавляли HATU (7 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0177] [Пример 30]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-(метилсульфонил)пиколинамид
(Стадия 1) Смесь метил 4-хлорпиколината (343 мг), метансульфината натрия (204 мг), хлорида меди(I) (19,8 мг), хинолина (26 мг) и NMP (3 мл) перемешивали при 140°C в течение 5,5 часов при микроволновом облучении. После разбавления реакционной смеси водой и этилацетатом нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-(метилсульфонил)пиколината.
(Стадия 2) К раствору метил 4-(метилсульфонил)пиколината (113 мг) в THF (1,3 мл), добавляли 0,2 н водный гидроксид натрия (2,6 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали с получением натрий 4-(метилсульфонил)пиколината.
(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и натрий 4-(метилсульфонил)пиколинатом, соответственно.
[0178] [Пример 31]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-метилникотинамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 29 (Стадия 6), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновую кислоту, использованную в примере 29, заменяли 4-метилникотиновой кислотой.
[0179] [Пример 32]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметиламино)пиразин-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 5-(диметиламино)пиразин-2-карбоновой кислотой.
[0180] [Пример 33]
N-(4-(4-амино-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид
(Стадия 1) К раствору трет-бутил (4-(4-амино-6-бром-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата, полученного в примере получения 3 (40 мг), в DMSO (2 мл), добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (10 мг), йодид меди(I) (6 мг), DIPEA (0,02 мл) и пропин в DMF (1 M, 0,15 мл), после чего перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата.
(Стадия 2) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадия 8), для получения 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, за исключением того, что трет-бутил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, использованный в примере получения 1 (Стадия 8), заменяли трет-бутил (4-(4-амино-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбаматом, полученным на стадии 1 выше.
(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 15, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 15, заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином, полученным на стадии 2 выше, и 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой, соответственно.
[0181] [Пример 34]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-аминоникотинамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и 5-цианопиридин-3-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 2 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0182] [Пример 35]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-фторникотинамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMSO (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и 5-фторпиридин-3-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 1 часа, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0183] [Пример 36]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли литий 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилатом.
[0184] [Пример 37]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 29 (Стадия 6), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновую кислоту, использованную в примере 29, заменяли 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой.
[0185] [Пример 38]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксамид
(Стадия 1) Смесь 6-бромпиразин-2-ола (221 мг), фторметил 4-метилбензолсульфоната (200 мг), карбоната цезия (383 мг) и DMPU (1,6 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-бром-6-(фторметокси)пиразина.
(Стадия 2) Раствор 2-бром-6-(фторметокси)пиразина (179 мг) в смеси DMA (1,5 мл) и метанола (3 мл) помещали в пробирку под давлением, и затем добавляли ацетат натрия (124 мг) и [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметана аддукт (28 мг), после чего перемешивали при 50°C в течение 18 часов в атмосфере монооксида углерода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем разбавляли водой и этилацетатои. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилата.
(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 30 (Стадия 2), для получения натрий 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилата, за исключением того, что метил 4-(метилсульфонил)пиколинат, использованный в примере 30 (Стадия 2), заменяли метил 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилатом.
(Стадия 4) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и натрий 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилатом, соответственно.
[0186] [Пример 39]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)ацетамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли уксусным ангидридом.
[0187] [Пример 40]
7-(4-((Диметиламино)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
(Стадия 1) Смесь (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанола, полученного в примере 10 (30 мг), периодинана Десса-Мартина (47 мг) и дихлорметана (2,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водным натрий тиосульфатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида.
(Стадия 2) К раствору 4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида (5 мг) в метаноле (0,5 мл), добавляли 2 M диметиламин в THF (0,012 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,07 мл). После перемешивания реакционной смеси при 40°C в течение 30 минут, реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля и затем концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0188] [Пример 41]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)фуран-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли 2-фуранкарбонилхлоридом.
[0189] [Пример 42]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли имидазо[1,2-a]пиразин-8-карбоновой кислотой.
[0190] [Пример 43]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоникотинамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (9 мг), в THF (0,5 мл), добавляли DIPEA (0,008 мл) и изоникотиновую кислоту (42 мг), и затем добавляли HATU (13 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли дихлорметан (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0191] [Пример 44]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли изоксазол-5-карбонилхлоридом.
[0192] [Пример 45]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)никотинамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 43, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что изоникотиновую кислоту, использованную в примере 43, заменяли никотиновой кислотой.
[0193] [Пример 46]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли оксазол-2-карбоновой кислотой.
[0194] [Пример 47]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-5-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли оксазол-5-карбоновой кислотой.
[0195] [Пример 48]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 2, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что пиримидин-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 2, заменяли 2-пиразинкарбоновой кислотой.
[0196] [Пример 49]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли пиридазин-3-карбоновой кислотой.
[0197] [Пример 50]
1-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3-этилмочевина
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли этилизоцианатом.
[0198] [Пример 51]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид
Раствор 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (10 мг), пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,5 мг), HATU (14,5 мг) и DIPEA (0,013 мл) в смеси THF (1 мл) и DMF (0,01 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
[0199] [Пример 52]
1-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3-этилтиомочевина
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли этилизотиоцианатом.
[0200] [Пример 53]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)тиазол-2-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и тиазол-2-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 1 часа, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0201] [Пример 54]
6-этинил-7-(4-(((2-фторэтил)амино)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин
Раствор 4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида, полученного в примере 40 (Стадия 1) (7,7 мг), 2-фторэтиламин гидрохлорида (3,8 мг) и DIPEA (0,0066 мл) в смеси метанола (0,5 мл) и THF (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси, добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля и затем концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0202] [Пример 55]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(диметиламино)ацетамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 2 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и N, N-диметилглицин (0,003 мл), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 60°C в течение 2 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0203] [Пример 56]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карботиоамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 2 (10 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (9 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После дополнительного добавления 2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан дигидрохлорида (9 мг), реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0204] [Пример 57]
N-[4-(4-амино-6-этинил-5-хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-бицикло[2.2.1]гептан-1-ил]-N,5-диметилпиразин-2-карбоксамид
(Стадия 1) Смесь N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида, полученного в примере 37 (100 мг), и N,N-диметилформамид диметилацеталя (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли диизопропиловый эфир (1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали диизопропиловым эфиром с получением неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида.
(Стадия 2) К смеси неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида, полученного на стадии 1 выше (10 мг), и THF (1 мл), добавляли иодметан (0,02 мл) и избыточное количество гидрида натрия, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. DMF (0,2 мл) добавляли к реакционной смеси, которую затем дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0205] [Пример 58]
N-[4-(4-амино-6-этинил-5-хинолин-3-илпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-бицикло[2.2.1]гептан-1-ил]-N-метилоксазол-2-карбоксамид
(Стадия 1) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 57 (Стадия 1), для получения неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамида, за исключением того, что N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид, использованный в примере 57, заменяли N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамидом, полученным в примере 46.
(Стадия 2) К смеси неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамида, полученного на стадии 1 выше (7 мг), и THF (2 мл), добавляли иодметан (0,02 мл) и избыточное количество гидрида натрия, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем перемешивали при 50°C в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, с последующей фильтрацией и концентрацией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-N-метилоксазол-2-карбоксамида.
(Стадия 3) Смесь (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-N-метилоксазол-2-карбоксамида, полученного на стадии 2 выше (7 мг), и 7 М аммиака в метаноле (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.
[0206] [Пример 59]
Пиразин-2-илметил(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат
К раствору пиразин-2-илметанола (100 мг) в THF (1 мл), добавляли 1,1’-карбонилдиимидазол (147 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси, добавляли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный в примере получения 1 (15 мг), после чего перемешивали при 40°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0207] [Пример 60]
2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамоил)пиридин 1-оксид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (20 мг), в DMSO (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и N-оксид пиколиновой кислоты (7 мг), и затем добавляли WSC (15 мг) и HOBT (12 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 22 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0208] [Пример 61]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)морфолин-4-карбоксамид
К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (7,5 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,03 мл) и трет-бутил 4-(хлоркарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (4,7 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0209] [Пример 62]
(S)-N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)морфолин-2-карбоксамид
(Стадия 1) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (60 мг), в DMSO (2 мл), добавляли DIPEA (0,04 мл), (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновую кислоту (33 мг) и HATU (69 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (S)-2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамоил)морфолин-4-карбоксилата.
(Стадия 2) К трет-бутил (S)-2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамоил)морфолин-4-карбоксилату, полученному на стадии 1 выше (87 мг), добавляли хлороформ (1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.
[0210] [Пример 63]
(S)-N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-метилморфолин-2-карбоксамид
К смеси (S)-N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-метилморфолин-2-карбоксамида, полученного в примере 63 (72 мг), THF (2 мл) и 37% водного раствора формальдегида (0,05 мл), добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.
[0211] [Пример 64]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 16, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту, использованную в примере 16, заменяли имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислотой.
[0212] [Пример 65]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамид
1,2-a
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 13 (Стадия 3), заменяли имидазо[]пиразин-3-карбоновой кислотой.
[0213] [Пример 66]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(гидроксиметил)пиразин-2-карбоксамид
(Стадия 1) К раствору метил 5-формилпиразинкарбоксилата (0,2 г) в метаноле (1,0 мл), добавляли молекулярное сито 3A (0,1 г), метилортоформиат (0,26 мл) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (0,23 г), после чего перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилата.
(Стадия 2) К раствору метил 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилата, полученного на стадии 1 выше (0,26 г), в смешанном растворителе THF (1,2 мл) и метанола (1,2 мл), добавляли 0,5 M водный гидроксид натрия (2,4 мл) при 0°C, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением натрий 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилатп.
(Стадия 3) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (200 мг), в DMSO (5,1 мл), DIPEA (0,26 мл), натрий 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилат, полученный на стадии 2 выше (0,11 г), и HATU (0,29 г) добавляли, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с водой (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендировали в смешанном растворителе этилацетата (4 мл) и метанола (4 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметоксиметил)пиразин-2-карбоксамида.
(Стадия 4) К раствору N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметоксиметил)пиразин-2-карбоксамида, полученного на стадии 3 выше (0,33 г), в THF (3,3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3,3 мл) и воду (1,6 мл), после чего перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали водным гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом-THF (1:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением неочищенного N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-формилпиразин-2-карбоксамида.
(Стадия 5) К раствору неочищенного N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-формилпиразин-2-карбоксамида, полученного на стадии 4 выше (10 мг), в смеси THF (1 мл) и метанола (1 мл), добавляли натрий борогидрид (1,4 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0214] [Пример 67]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-((метиламино)метил)пиразин-2-карбоксамид
К раствору неочищенного N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-формилпиразин-2-карбоксамида, полученного в примере 66 (Стадия 4) (10 мг), в смеси THF (0,5 мл) и метанола (0,5 мл), добавляли 2 M метиламин в метаноле (0,03 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси, добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси дополнительно добавляли 2 M метиламин в метаноле (0,03 мл) и, через 30 минут затем добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
[0215] [Пример 68]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-((диметиламино)метил)пиразин-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 67, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 2 М метиламин в растворе метанола, использованный в примере 67, заменяли диметиламин гидрохлоридом, и дополнительно добавляли DIPEA (0,06 мл).
[0216] [Пример 69]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(морфолинометил)пиразин-2-карбоксамид
Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 67, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 2 М метиламин в растворе метанола, использованный в примере 67, заменяли морфолином.
[0217] [Пример 70]
N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметилфосфорил)пиколинамид
(Стадия 1) К раствору метил-6-бромоникотината (0,05 г) в 1,4-диоксане (1 мл), трифосфат калия (0.15 г), диметилфосфиноксид (0,036 мл) и никель(II) 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан хлорид (0,013 г) добавляли, после чего перемешивали при 120°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(диметилфосфорил)пиколинат.
(Стадия 2) К раствору метил 5-(диметилфосфорил)пиколината, полученного на стадии 1 выше (0,019 г), в смеси THF (0,5 мл) и метанола (0,5 мл), добавляли 1 н. водный гидроксид натрия (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь смешивали с 1 н хлористоводродной кислотой (0,5 мл) и концентрировали с получением неочищенной 5-(диметилфосфорил)пиколиновой кислоты.
(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 13 (Стадия 3), заменяли неочищенной 5-(диметилфосфорил)пиколиновой кислотой, полученной на стадии 2 выше.
[0218]
Химические структурные формулы и данные о физических свойствах соединений, полученных в примерах 1-70, показаны в таблице 1 ниже.
Таблица 1
[0219] Сравнительный пример A
(R)-1-(3-(4-амино-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
[0220] Сравнительный пример B
(R)-1-(3-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Вышеуказанные соединения синтезировали в соответствии с процедурами, описанными в WO2013/118817.
Примеры испытаний
[0221]
Соединения приведенных выше примеров и сравнительных примеров оценивали с помощью методов испытаний, показанных ниже.
Пример испытаний 1 Тест на активность ингибирования против активности различных киназ EGFR (
)
in vitro
1) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S)
Соединения из приведенных выше примеров и сравнительных примеров измеряли на их ингибирующую активность против активности киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S). Среди веществ, необходимых для измерения этой ингибирующей активности, используемый киназный белок (SEQ ID NO:1) получали следующим образом: цитоплазматический домен человеческого EGFR (d746-750/T790M/C797S), слитый на амино-концевой области с меткой глутатион-S-трансферазы (GST) экспрессировали в клетках насекомых (Sf9) с помощью бакуловирусной системы экспрессии, и затем очищали на колонке с глутатион-сефарозой. Для использования в качестве субстратного пептида пептид, биотинилированный на N-конце (биотин-EEPLYWSFPAKKK), синтезировали относительно FL-Peptide 22 реагента серии Perkin Elmer LabChip.
[0222] Процедуры измерения ингибирующей активности осуществляли следующим образом. Сначала каждое из соединений по настоящему изобретению растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), и затем получали их серийные разведения с DMSO. Затем, каждое серийное разведение каждого соединения (конечная концентрация DMSO во время киназной реакции: 2,5%) или DMSO (конечная концентрация: 2,5%) смешивали с раствором, содержащим субстратный пептид (конечная концентрация: 250 нМ), хлорид магния (конечная концентрация: 10 мМ), хлорид марганца (конечная концентрация: 10 мМ) и АТФ (конечная концентрация: 6 мкМ) в буфере для киназной реакции (Carna Biosciences Inc., Japan), и затем добавляли белок EGFR (d746-750/T790M/C797S), затем инкубировали при 25°C в течение 120 минут для осуществления киназной реакции. К реакционному раствору добавляли EDTA до конечной концентрации 24 мМ, чтобы остановить реакцию, затем добавляли раствор для детектирования фосфорилированного тирозина, содержащий меченное европием антитело РТ66 против фосфорилированного тирозина (Perkin Elmer) и SureLight APC-SA (Perkin Elmer). Реакционному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение 2 часов или дольше. В качестве фона использовали DMSO вместо каждого раствора соединения в DMSO и EDTA добавляли перед добавлением белка EGFR (d746-750/T790M/C797S) с последующей инкубацией при 25°C в течение 120 минут. Тот же раствор для детектирования также добавляли к этому реакционному раствору, который затем оставляли стоять в течение 2 часов или дольше. Окончательно, все тест-образцы измеряли с помощью ридера PHERAstar FS (BMG LABTECH) в отношении их интенсивности флуоресценции на двух длинах волн 620 нм и 665 нм при облучении возбуждающим светом с длиной волны 337 нм, и отношения интенсивностей флуоресценции на этих двух длины волн получали в качестве данных для каждого соединения.
[0223] При анализе измеренных данных данные отношения интенсивности флуоресценции в образце, в случае которого осуществляли киназную реакцию с добавлением DMSO в конечной концентрации 2,5%, устанавливали, как степень ингибирования реакции фосфорилирования 0%, в то время как данные отношения интенсивности флуоресценции фона устанавливали, как степень ингибирования реакции фосфорилирования 100%, и концентрация каждого соединения, необходимая для получения 50% ингибирования реакции фосфорилирования, индуцированной EGFR (d746-750/T790M/C797S), определяли как значение IC50 (нМ).
[0224] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.
[0225] Измеренные данные показаны в таблице 2 ниже.
Таблица 2
EGFR (d746-750/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)
EGFR (d746-750/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)
Пример 1
<0,3
Пример 31
<0,3
Пример 2
<0,3
Пример 32
<0,3
Пример 3
<0,3
Пример 33
<0,3
Пример 4
0,36
Пример 34
<0,3
Пример 5
0,32
Пример 35
<0,3
Пример 6
<0,3
Пример 36
<0,3
Пример 7
0,80
Пример 37
<0,3
Пример 8
<0,3
Пример 38
<0,3
Пример 9
<0,3
Пример 39
<0,3
Пример 10
<0,3
Пример 40
<0,3
Пример 11
<0,3
Пример 41
<0,3
Пример 12
<0,3
Пример 42
<0,3
Пример 13
<0,3
Пример 43
<0,3
Пример 14
<0,3
Пример 44
<0,3
Пример 15
<0,3
Пример 45
<0,3
Пример 16
<0,3
Пример 46
<0,3
Пример 17
<0,3
Пример 47
<0,3
Пример 18
<0,3
Пример 48
<0,3
Пример 19
<0,3
Пример 49
<0,3
Пример 20
<0,3
Пример 50
<0,3
Пример 21
<0,3
Пример 51
<0,3
Пример 22
<0,3
Пример 52
<0,3
Пример 23
<0,3
Пример 53
<0,3
Пример 24
<0,3
Пример 54
<0,3
Пример 25
<0,3
Пример 55
<0,3
Пример 26
<0,3
Пример 56
<0,3
Пример 27
<0,3
Пример 57
<0,3
Пример 28
<0,3
Пример 58
<0,3
Пример 29
<0,3
сравнительный пример А
142
Пример 30
<0,3
сравнительный пример В
26
[0226] 2) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/T790M/C797S)
Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/T790M/C797S).
[0227] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S).” Однако среди материалов киназный белок (SEQ ID NO: 2) получали следующим образом: цитоплазматический домен человеческого EGFR (L858R/T790M/C797S), слитый на амино-концевой области с GST-меткой экспрессировали в клетках насекомых (Sf9) с помощью бакуловирусной системы экспрессии, и затем очищали на колонке с глутатион-сефарозой. В способах измерения конечная концентрация АТФ была установлена на 0,5 мкМ. Наконец, проведен анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (L858R/T790M/C797S).
[0228] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.
[0229] Измеренные данные показаны в таблице 3 ниже.
Таблица 3
EGFR (L858R/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)
EGFR (L858R/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)
Пример 1
0,46
Пример 31
0,52
Пример 2
<0,3
Пример 34
<0,3
Пример 3
<0,3
Пример 35
0,5
Пример 4
0,38
Пример 36
0,56
Пример 6
0,70
Пример 37
0,52
Пример 10
0,56
Пример 38
0,66
Пример 11
0,69
Пример 39
0,36
Пример 12
0,39
Пример 41
<,39
Пример 15
0,52
Пример 42
<0,3
Пример 16
0,36
Пример 44
0,32
Пример 17
0,79
Пример 46
0,41
Пример 18
0,42
Пример 47
0,59
Пример 19
<0,3
Пример 48
<0,3
Пример 20
0,44
Пример 49
0,47
Пример 22
0,42
Пример 50
0,68
Пример 23
0,42
Пример 51
0,34
Пример 24
<0,3
Пример 52
0,60
Пример 25
0,60
Пример 53
0,69
Пример 26
0,62
Пример 58
1,5
Пример 27
0,47
сравнительный пример А
102
Пример 28
1,1
сравнительный пример В
43
Пример 29
0,31
Пример 30
0,33
[0230] 3) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/C797S)
Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (d746-750/C797S).
[0231] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S).” Однако среди веществ используемый киназный белок представлял собой очищенный рекомбинантный человеческий белок EGFR (d746-750/C797S), приобретенный у SignalChem, а в качестве буфера для киназной реакции использовали 13,5 мМ Tris (pH 7,5), содержащий 2 мМ дитиотреитола и 0,009% Tween-20. В способах измерения конечная концентрация АТФ составляла 14 мкМ, конечная концентрация хлорида магния составляла 20 мМ, конечная концентрация хлорида марганца составляла 12,5 мМ, время инкубации для киназной реакции составляло 60 минут, и конечная концентрация EDTA, используемая для остановки киназной реакции, составляла 40 мМ. Наконец, проводили анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (d746-750/C797S).
[0232] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.
[0233] Измеренные данные показаны в таблице 4 ниже.
Таблица 4
EGFR (d746-750/C797S) значение IC50 (нМ)
EGFR (d746-750/C797S) значение IC50 (нМ)
Пример 1
1,8
Пример 31
0,49
Пример 2
0,29
Пример 32
0,59
Пример 3
<0,3
Пример 33
1,9
Пример 4
1,0
Пример 34
0,46
Пример 5
1,2
Пример 35
0,55
Пример 6
2,1
Пример 36
0,61
Пример 7
2,3
Пример 37
0,50
Пример 8
0,73
Пример 38
0,56
Пример 9
0,36
Пример 39
0,75
Пример 10
0,62
Пример 40
2,6
Пример 11
1,6
Пример 41
1,4
Пример 12
2,4
Пример 42
0,48
Пример 13
0,67
Пример 43
0,73
Пример 14
0,79
Пример 44
0,73
Пример 15
0,79
Пример 45
0,67
Пример 16
0,45
Пример 46
0,43
Пример 17
0,61
Пример 47
0,33
Пример 18
0,78
Пример 48
0,46
Пример 19
<0,3
Пример 49
0,49
Пример 20
0,68
Пример 50
0,97
Пример 21
0,78
Пример 51
0,83
Пример 22
<0,3
Пример 52
1,5
Пример 23
0,70
Пример 53
0,88
Пример 24
0,50
Пример 54
1,5
Пример 25
0,40
Пример 55
0,86
Пример 26
0,71
Пример 56
0,84
Пример 27
1,2
Пример 57
2,5
Пример 28
0,89
Пример 58
2,2
Пример 29
0,32
сравнительный пример А
264
Пример 30
0,64
сравнительный пример В
93
[0234] 4) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/C797S)
Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/C797S).
[0235] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/C797S).” Однако среди веществ используемый киназный белок представлял собой очищенный рекомбинантный человеческий белок EGFR (C797S/L858R), приобретенный у SignalChem. В способах измерения конечная концентрация АТФ составляла 4 мкМ, а время инкубации для киназной реакции составляло 90 минут. Наконец, проводили анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (L858R/C797S).
[0236] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.
[0237] Измеренные данные показаны в таблице 5 ниже.
Таблица 5
EGFR (L858R/C797S) значение IC50 (нМ)
EGFR (L858R/C797S) значение IC50 (нМ)
Пример 1
2,8
Пример 31
0,62
Пример 2
0,46
Пример 32
0,78
Пример 3
0,37
Пример 33
2,3
Пример 4
1,5
Пример 34
0,45
Пример 5
2,8
Пример 35
0,84
Пример 6
4,6
Пример 36
0,99
Пример 7
2,9
Пример 37
0,69
Пример 8
1,4
Пример 38
0,97
Пример 9
1,0
Пример 39
1,4
Пример 10
0,95
Пример 40
4,0
Пример 11
2,4
Пример 41
1,9
Пример 12
3,8
Пример 42
0,43
Пример 13
0,69
Пример 43
0,49
Пример 14
1,3
Пример 44
0,94
Пример 15
1,0
Пример 45
0,53
Пример 16
0,49
Пример 46
0,43
Пример 17
0,66
Пример 47
0,36
Пример 18
0,67
Пример 48
0,60
Пример 19
0,30
Пример 49
0,63
Пример 20
1,2
Пример 50
2,0
Пример 21
0,98
Пример 51
0,99
Пример 22
0,35
Пример 52
2,6
Пример 23
0,84
Пример 53
1,2
Пример 24
0,59
Пример 54
2,8
Пример 25
0,59
Пример 55
1,2
Пример 26
0,84
Пример 56
0,90
Пример 27
2,4
Пример 57
4,4
Пример 28
1,7
Пример 58
3,4
Пример 29
0,39
сравнительный пример А
187
Пример 30
1,2
сравнительный пример В
97
[0238] 5) EGFR (WT)
Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (WT).
[0239] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S).” Однако среди веществ используемый киназный белок представлял собой очищенный рекомбинантный человеческий белок EGFR (WT), приобретенный у Carna Biosciences Inc., Japan. В способах измерения конечная концентрация АТФ составляла 1,5 мкМ. Наконец, проводили анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (WT).
[0240] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.
[0241] Измеренные данные показаны в таблице 6 ниже.
Таблица 6
EGFR (WT) значение IC50 (нМ)
EGFR (WT) значение IC50 (нМ)
Пример 1
2,1
Пример 31
1,5
Пример 2
0,52
Пример 32
1,0
Пример 3
0,45
Пример 33
1,9
Пример 4
2,9
Пример 34
0,84
Пример 5
4,0
Пример 35
1,3
Пример 6
5,2
Пример 36
2,6
Пример 7
2,5
Пример 37
0,92
Пример 8
3,2
Пример 38
1,6
Пример 9
2,6
Пример 39
1,5
Пример 10
1,1
Пример 40
5,0
Пример 11
11
Пример 41
2,1
Пример 12
2,1
Пример 42
0,31
Пример 13
0,61
Пример 43
1,7
Пример 14
1,7
Пример 44
0,80
Пример 15
1,5
Пример 45
1,9
Пример 16
0,53
Пример 46
0,79
Пример 17
2,6
Пример 47
0,41
Пример 18
1,4
Пример 48
0,75
Пример 19
0,39
Пример 49
0,86
Пример 20
2,1
Пример 50
1,2
Пример 21
1,7
Пример 51
0,94
Пример 22
0,55
Пример 52
0,88
Пример 23
1,4
Пример 53
1,9
Пример 24
0,73
Пример 54
6,3
Пример 25
0,51
Пример 55
1,2
Пример 26
2,1
Пример 56
0,94
Пример 27
2,4
Пример 57
5,9
Пример 28
3,2
Пример 58
3,9
Пример 29
0,62
сравнительный пример А
1,6
Пример 30
1,9
сравнительный пример В
0,95
[0242] Как видно из результатов 1) - 5) в примере испытаний 1, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью не только против EGFR (d746-750/C797S) и EGFR (L858R/C797S), но также против EGFR (d746-750/T790M/C797S) и EGFR (L858R/T790M/C797S) по сравнению с известными соединениями. Более того, сравнение со сравнительными примерами A и B показало, что на ингибирующую активность сильно влияет присутствие алкина в 6-положении и бицикло-кольцевой структуры в 7-положении. Такое индуцированное заместителем различие в активности вообще не выяснено, и поэтому является неожиданным открытием.
Тест на активность ингибирования роста против клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа и мутированный EGFR
(in vitro)
[0243] Пример испытаний 2
(1) Линию клеток мышей Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (d746-750/T790M/C797S), линию клеток мышей Ba/F3-EGFR (L858R/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (L858R/T790M/C797S), и линию клеток мышей Ba/F3-EGFR (WT), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR дикого типа, суспендировали в среде для культивирования клеток RPMI-1640 (RPMI-1640, 10% FBS, пенициллин 100 ед/мл, стрептомицин 0,1 мг/мл). В случае линии клеток мыши Ba/F3-EGFR (WT), для суспендирования этой линии клеток использовали среду для культивирования клеток RPMI-1640, содержащую EGF в конечной концентрации 50 нг/мл. I Следует отметить, что линию клеток мыши Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (d746-750/T790M/C797S), линию клеток мыши Ba/F3-EGFR (L858R/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (L858R/T790M/C797S), и линию клеток мыши Ba/F3-EGFR (WT), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR дикого типа, получали с использованием нуклеотидных последовательностей, кодирующих белки SEQ ID NO:1 и 2 в соответствии с примером испытаний 1 в WO2018/079310. Эти клеточные суспензии высевали в лунки 96-луночных планшетов с плоским дном. Соединения по настоящему изобретению растворяли в DMSO, и серийные разведения этих тестируемых соединений получали с DMSO (1000-кратная конечная концентрация). Каждый раствор тестируемого соединения в DMSO или только DMSO разбавляли средой для культивирования клеток RPMI-1640 для каждой клеточной линии, и это разведение добавляли в лунки планшета для культивирования клеток так, чтобы конечная концентрация DMSO составляла 0,1%, с последующим культивированием при 37°C в течение 3 дней в инкубаторе, содержащем 5% газообразный диоксид углерода. До и после добавления каждого раствора тестируемого соединения в DMSO количество клеток подсчитывали с помощью системы CellTiter-Glo (Promega) на основе протокола, рекомендованного Promega.
[0244] В каждой клеточной линии скорость ингибирования роста клеток рассчитывали согласно уравнению, приведенному ниже, в лунках, в которые каждое тестируемое соединение добавляли в различных концентрациях. Кроме того, для каждого тестируемого соединения наносили график степени ингибирования при каждой концентрации, и концентрацию каждого тестируемого соединения, необходимую для получения 50% степени выживаемости клеток, то есть IC50 (нМ), определяли с помощью программного обеспечения XLfit (IDBS) для построения кривой.
Степень ингибирования клеточного роста (%) = T/C × 100
T: интенсивность излучения в лунке, культивированной в течение 3 дней после добавления раствора тестируемого соединения
C: интенсивность излучения в лунке, культивированной в течение 3 дней после добавления DMSO
[0245] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.
[0246] Эти результаты показаны в Таблице 7 ниже.
Таблица 7
[0247] Соединения по настоящему изобретению показали слабый эффект ингибирования роста в отношении клеточной линии, экспрессирующей EGFR дикого типа. Напротив, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным эффектом ингибирования роста в отношении линии клеток, экспрессирующих EGFR (d746-750/T790M/C797S), и линии клеток, экспрессирующих EGFR (L858R/T790M/C797S). Эти результаты показали, что соединения по настоящему изобретению селективно проявляют эффект ингибирования роста в отношении клеточных линий, экспрессирующих мутированные EGFR.
Пример испытаний 3 Тест на ингибирующий эффект против активности различных киназ EGFR (
)
in vitro
[0248]
1) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S)
В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 1) в примере испытаний 1, соединения из приведенных выше примеров измеряли на их ингибирующую активность против активности киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 8 ниже.
Таблица 8
[0249] 2) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/T790M/C797S)
В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 2) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/T790M/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 9 ниже.
Таблица 9.
[0250] 3) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/C797S)
В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 3) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (d746-750/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 10 ниже.
Таблица 10
[0251] 4) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/C797S)
В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 4) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 11 ниже.
Таблица 11
[0252] 5) EGFR (WT)
В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 5) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (WT). Измеренные данные показаны в таблице 12 ниже.
Таблица 12
[0253] Как видно из результатов 1) - 5) в примере испытаний 2, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью не только против EGFR (d746-750/C797S) и EGFR (L858R/C797S), но также и против EGFR (d746-750/T790M/C797S) и EGFR (L858R/T790M/C797S).
Пример испытаний 4 Тест на ингибирующую активность против роста клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа и мутированные EGFR (
)
in vitro
[0254]
В соответствии с теми же процедурами, что показаны в примере испытаний 2, соединения по настоящему изобретению протестировали на их ингибирующую активность против роста клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа и мутированные EGFR. Измеренные данные показаны в таблице 13 ниже.
Таблица 13
[0255] Соединения по настоящему изобретению показали слабый эффект ингибирования роста в отношении клеточной линии, экспрессирующей EGFR дикого типа. Напротив, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным ингибирующим рост действием в отношении линии клеток, экспрессирующих EGFR (d746-750/T790M/C797S), и линии клеток, экспрессирующих EGFR (L858R/T790M/C797S). Эти результаты показали, что соединения по настоящему изобретению селективно проявляют эффект ингибирования роста в отношении клеточных линий, экспрессирующих мутированные EGFR.
[0256] Последовательность:
EGFR d746-750/T790M/C797S
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKTSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA (SEQ ID NO: 1)
EGFR L858R/T790M/C797S
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGRAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA (SEQ ID NO: 2)
Свободный текст списка последовательностей
[0257] SEQ ID NO: 1 и 2: синтетические белки
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>  TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120>  ПРОИЗВОДНОЕ 7H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН-4-АМИНА
<130>  G2250
<150>  JP2019-025844
<151>  2019-02-15
<160>  2
<170>  PatentIn version 3.5
<210>  1
<211>  759
<212>  БЕЛОК
<213>  Искусственный
<220>
<223>  Синтетический белок
<400>  1
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1               5                   10                  15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20                  25                  30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35                  40                  45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50                  55                  60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65                  70                  75                  80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85                  90                  95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100                 105                 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115                 120                 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130                 135                 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145                 150                 155                 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165                 170                 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180                 185                 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195                 200                 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg
210                 215                 220
Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg
225                 230                 235                 240
Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala
245                 250                 255
Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu
260                 265                 270
Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu
275                 280                 285
Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Thr Ser Pro Lys Ala
290                 295                 300
Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn
305                 310                 315                 320
Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln
325                 330                 335
Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu Leu Asp Tyr Val Arg
340                 345                 350
Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val
355                 360                 365
Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His
370                 375                 380
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro Gln His Val
385                 390                 395                 400
Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys
405                 410                 415
Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu
420                 425                 430
Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser
435                 440                 445
Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr
450                 455                 460
Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu
465                 470                 475                 480
Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met
485                 490                 495
Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu
500                 505                 510
Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu
515                 520                 525
Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser
530                 535                 540
Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val
545                 550                 555                 560
Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe Phe Ser Ser Pro
565                 570                 575
Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn
580                 585                 590
Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly Leu Gln Ser Cys Pro
595                 600                 605
Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly
610                 615                 620
Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu
625                 630                 635                 640
Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn
645                 650                 655
Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro
660                 665                 670
His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu
675                 680                 685
Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala
690                 695                 700
His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp
705                 710                 715                 720
Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe
725                 730                 735
Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln
740                 745                 750
Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
755
<210>  2
<211>  764
<212>  БЕЛОК
<213>  Искусственный
<220>
<223>  Синтетический белок
<400>  2
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1               5                   10                  15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20                  25                  30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35                  40                  45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50                  55                  60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65                  70                  75                  80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85                  90                  95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100                 105                 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115                 120                 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130                 135                 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145                 150                 155                 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165                 170                 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180                 185                 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195                 200                 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg
210                 215                 220
Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg
225                 230                 235                 240
Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala
245                 250                 255
Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu
260                 265                 270
Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu
275                 280                 285
Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala
290                 295                 300
Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met
305                 310                 315                 320
Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu
325                 330                 335
Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu
340                 345                 350
Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu
355                 360                 365
Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp
370                 375                 380
Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys
385                 390                 395                 400
Thr Pro Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Arg Ala Lys Leu Leu
405                 410                 415
Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile
420                 425                 430
Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln
435                 440                 445
Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe
450                 455                 460
Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile
465                 470                 475                 480
Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp
485                 490                 495
Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg
500                 505                 510
Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp
515                 520                 525
Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro
530                 535                 540
Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp
545                 550                 555                 560
Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly
565                 570                 575
Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu
580                 585                 590
Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly
595                 600                 605
Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser
610                 615                 620
Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe
625                 630                 635                 640
Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala
645                 650                 655
Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala
660                 665                 670
Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly
675                 680                 685
Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr
690                 695                 700
Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser
705                 710                 715                 720
Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys
725                 730                 735
Pro Asn Gly Ile Phe Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu
740                 745                 750
Arg Val Ala Pro Gln Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala
755                 760
<---