Эффективность антисекреторного действия второго поколения ингибиторов протонной помпы при функциональной диспепсии у детей

© Коллектив авторов, 2008

Л.Л. Звягин1, ПЛ. Щербаков2, А.В. Почивалов1

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИСЕКРЕТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ ПРИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИСПЕПСИИ У ДЕТЕЙ

'Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж;

2Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

Изучены возможности эзомепразола в терапии функциональной диспепсии (ФД) у 11 детей 8—12 лет по данным суточного мониторирования. Установлено, что с первых суток препарат обеспечивает быструю и продолжительную супрессию кислотообразующей функции желудка и эффективно купирует эпигастральную боль. У некоторых детей (22,2%) с ФД при использовании эзомеп-разола наблюдаются бессимптомные эпизоды ночного кислотного прорыва, а также резистентность к препарату (18,2%), которая преодолевается при безопасном увеличении дозы сверх возрастной.

Authors studied possibilities of Esomeprasol in therapy of pediatric functional dyspepsia (FD) in 11 children aged 8-12 years according to the data of daily PH monitoring. Examination showed that this preparation provided fast and prolonged suppression of acid production in stomach and stopped abdominal pain. Some patients with FD (22,2% of cases) treated by Esomeprasol demonstrated asymptomatic episodes of night acidic gap and also resistance to this preparation (18,2% of cases) which was overcame by safe increasing of dose beyond age dose.

Лечение заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) до настоящего времени является актуальной проблемой педиатрической гастроэнтерологии благодаря высокой распространенности данной патологии, с одной стороны, а с другой - постоянно расширяющимся возможностям врача в выборе антисекреторных фармакологических препаратов [1-3]. Борьба с секрецией соляной кислоты (СК) в желудке всегда была важнейшим компонентом терапии кислотозависимых заболеваний, но появление на фармацевтическом рынке и широкое практическое применение ингибиторов желудочной секреции привело к значительному прогрессу в терапии патологии, при которой главным патогенетическим фактором является СК.

В клинической практике известны 3 группы препаратов-ацидосупрессоров. Холинолитики, в т.ч. селективные (пирензепин), на сегодняшний день утратили свое значение в связи с отсутствием значимового влияния на уровень интрагастраль-ной кислотности [4]. Н2-блокаторы 2-го (ранити-дин) и 3-го (фамотидин) поколений продолжают применяться с большей или меньшей эффективностью, по мнению разных авторов [2-6].

Перспективными, высокоэффективными и безопасными для детей являются ингибиторы протонной помпы (ИПП) [7, 8]. Их антисекреторный эффект связан с ингибированием Н+К+АТФ-азы -фермента, находящегося в мембране секреторных канальцев париетальной клетки, в результате чего прерывается конечная стадия секреции Н+ в просвет желудка. Следует отметить при этом три важных обстоятельства, имеющих особое значение для педиатрии:

1) препараты данной группы обладают селективным действием, так как из всех клеток организма избирательно накапливаются исключительно в секреторных канальцах париетальной клетки;

2) данные препараты вызывают обратимое блокирование Н+К+АТФ-азы, так как быстрое естественное обновление протонных помп восстанавливает кислотопродуцирующую функцию;

3) блокирование протонной помпы приводит к универсальному антисекреторному эффекту при любом характере стимуляции желудочной секреции (холинергической, гастриновой, гистаминовой).

На сегодняшний день известны 6 представителей класса ИПП: омепразол, лансопразол, пантоп-разол, рабепразол, эзомепразол, тенатопразол, но используются в педиатрической практике не все из них. Наиболее широкое многолетнее и изученное применение имеет омепразол. Возможности рабепразола, эзомепразола, пантопразола активно изучаются, в т.ч. в России [7, 9, 10]. По химическому составу омепразол, лансопразол, пантопра-зол и рабепразол являются рацемическими смесями Я- и R-оптических изомеров, а эзомепразол представляет собой стабильный Я-изомер. Отличия в составе привели и к отличиям в фармакоки-

нетике и фармакодинамике эзомепразола, которые сводятся к большей биодоступности, меньшей степени гидроксилирования с участием цитохро-ма Р450, более низкому клиренсу, большей выраженности и длительности антисекреторного эффекта [9]. По особенностям клинически значимых эффектов и фармакологии эзомепразол претендует представлять новое - второе - поколение ИПП.

Результаты лечения эзомепразолом у взрослых пациентов язвенной болезни (ЯБ), гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) свидетельствуют не только о высокой эффективности данного медикамента, но и его безопасности, а также превосходстве над омепразолом по основным клиническим критериям [10, 11]. Первый и ограниченный опыт применения эзомепразола у детей и подростков в нашей стране показал как позитивные [5], так и средние [8] результаты.

Одним из кислотозависимых заболеваний является функциональная диспепсия (ФД), которая согласно Римским критериям III (2006) представляет собой комплекс расстройств, включающий постоянные или повторяющиеся боли или ощущения дискомфорта в эпигастрии (раннее насыщение, постпрандиальное переполнение и др.), не связанный с нарушением функций кишечника (отсутствие синдрома раздраженного толстого кишечника), отмечаемый хотя бы раз в неделю за последние 2 месяца, при котором в процессе тщательного обследования не удается выявить каких-либо очевидных воспалительных, анатомических, метаболических, неопластических процессов, объясняющих появление симптомов [12, 13]. ФД характеризуется комплексом симптомов поражения гастродуоденальной зоны при исключении ЯБ, ГЭРБ, билиарной патологии, панкреатита, гельминтозов. Фактически ФД включает в себя хронический гастрит и функциональные расстройства желудка [14, 15]. Международноприз-нанные Римские критерии III рекомендуют использовать в лечении болевого варианта ФД Н2-блокаторы или ИПП. Еще недавно единственным препаратом для этого у детей из группы ИПП был омепразол.

Учитывая изложенное, целью нашего исследования стало изучение возможностей эзомепразола в терапии ФД у детей младшего школьного возраста по данным суточного рН-мониторирования.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 11 детей 8-12 лет (девочек 7, мальчиков 4), у которых в соответствии с Римскими критериями III установлен диагноз ФД. Все дети находились на стационарном обследовании и лечении (5 детей в ФГУ «Воронежская детская клиническая больница Росздра-ва», 6 детей в МУЗ «Городская детская клиническая больница №1»). У 6 пациентов единственной жалобой были эпигастральные боли сильной или

средней интенсивности, в связи с чем у них диагностирован болевой вариант ФД, а 5 детей, кроме болей в эпигастрии, беспокоили также тошнота (5 детей), чувство переполнения (4 детей), отрыжка (3 детей), изжога (3 детей), рвота (2 ребенка), на основании чего диагностирован неспецифический вариант ФД. По результатам эзофагогастродуоде-носкопии выявлены (согласно минимальной стандартной терминологии [18]) эритематозная гаст-ропатия и дуоденопатия у 6 детей, застойная гаст-ропатия - у 4 детей, антральная гипертрофическая гастропатия - у одного ребенка, недостаточность кардии без эзофагита - у 3 пациетов. Хели-кобактерпозитивными (по результатам уреазного теста, хелик-теста) были 8 детей.

Всем больным проведена суточная рН-метрия с использованием системы «Гастроскан-24» (НПП «Исток-система», г. Фрязино) на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Воронеж-1». рН-метрию проводили в 1-й день приема эзомепразола. Выбор 1-го дня для контроля рН не случаен. Хорошо известен факт увеличения антисекреторного действия ИПП в течение первых дней приема, в связи с чем рН-мониторирование во многих исследованиях проводят на 3-5-й день. В то же время одним из клинически значимых эффектов антисекреторных средств является быстрое купирование симптоматики, в результате чего уже в 1-2-й день лечения больной отмечает значимое уменьшение или даже ликвидацию жалоб. Поэтому представляет интерес изучение антисекреторного эффекта именно впервые принятой дозы эзомепразола (нексиум, фирма AstraZeneca), а также возможность купирования выраженного болевого синдрома в 1-й день лечения. Препарат назначали в монотерапии однократно в общепринятой возрастной дозировке (1 мг/кг/сутки).

При оценке действия учитывали следующие показатели:

• эффект первой дозы - наличие антисекреторного действия (повышение внутрижелудочной рН>4,0) или резистентности (отсутствие повышения рН) после впервые принятой дозы;

• латентный период - время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН>4,0;

• продолжительность эффективного антисекреторного действия (ЭАД) - продолжительность действия препарата по отрезку времени с интрагастральной рН>4,0;

• средний рН эффективного антисекреторного действия;

• продолжительность рН>6,0 за время эффективного антисекреторного действия;

• эффективность действия - процент времени с рН>4,0 в течение суток.

Исследование проводили при наличии лицензии МЗ РФ на клинические исследования лекарственных средств IV фазы и подписанного родителями информированного согласия.

Результаты и их обсуждение

В базальных условиях, когда на протяжении 1,5-2 ч до приема препарата регистрировались исходные показатели рН, у 7 из 11 больных (63,6%) имелось гиперацидное состояние (рН=0,8-1,5), у 4 (36,4%) - нормацидное (рН=1,5-2).

Суточное мониторирование рН показало, что антисекреторное действие впервые принятой дозы эзомепразола наблюдалось у 9 детей (81,8%). Резистентными к первой дозе оказались 2 ребенка (18,2%), из них один к 20 мг, другой - к 40 мг препарата. В качестве примера эффективного действия

.U| шаг 1

э ш PH 9: 6 58 НОЧНОЙ сон

8 я Г-' —™ ;

¿«им irr г/г .fl Щ

^MHIMIIIi 'J Sc- ^МЫМшУ Kl1,

й I ill^BI впт Щ РП i'flk ' IIJHHI ИЗЖ01*с1

iLzkfl MBB ощущение боли

-3 н 2 и ви ¡стимулятор курение

Ol: 1 прием лекарств

8:58 12: оо 15 : ос 1 18 : oc ) 21 : ОС 1 0 i: oc ) 3 : oc 1 6 : ОС ^^щи

.и

9 м

7 р—I шгп

С6 Н1Н1П1 ¡_ ^'IMI 8 P к! ЯР) KU.1

Р | та Шы В Fl лш

t .НИН мулиц;/ И'ЛНН

11*1 * ' '| 2 шнвш ш и ILM

1 м О

8 : 58 1 L2:00 15 : ОС ) 18 : ОС : 21 : ОС J 0 i: ОС } 3 6 : ОС 1 8 :: 58

9 8 рн г. з

_ _ _ _ _ вв ФИО

?5 БОЕВЯ ЯННЯ -гтшиглапппиа

6 ¡-л—1 э5 mm вш ь ннпиьлнииопн

ев ISS П В

г.™"—1 — 1.1 IBMB

3 я ншяшв

¿11В PSI '(мН'ИВ

и 8:58 1 .2:00 15 : ОС ) 18 : ОС ) :: l : ОС > 0 : ОС ) EU! 3 тарпан,и, : ОО 6 : ОС rjggi I 8 :: 58

Рис. 1. рН-грамма девочки 9 лет с ФД: действие 20 мг эзомепразола (пояснения в тексте).

приводим рН-грамму 9-летней девочки (рис. 1). Хорошо видно, что после однократного приема эзо-мепразола в 10 ч 30 мин отмечается выраженное стойкое продолжительное повышение рН более 4 с базального уровня 1,5-2 в течение 11 ч, максимальное значение рН достигает 8-8,5.

На рис. 2 показан пример резистентности к эзомепразолу, выявленной нами у мальчика 8 лет. Резистентность к ИПП представляет собой известный, но относительно редкий феномен, в основе которого лежит индивидуальная вариабельность ответа у различных субъектов [19, 20]. Причиной резистентности часто является использование недостаточной дозы ИПП, а преодоление ее достигается увеличением дозы, в результате чего наступает полный контроль внутрижелудочной кислотности. На рис. 2 видно, что после первого приема 20 мг эзомепразола в 11 ч в теле желудка показатели рН не изменились и сохранялись в пределах 1,5-2 до 15 ч, когда ребенку было повторно дано

20 мг препарата. Дальнейшее динамическое наблюдение за интрагастральной рН показало, что антисекреторный эффект и на повторный прием препарата отсутствовал. Учитывая это, а также сохранение эпигастрального болевого синдрома, в

21 ч ребенок принял еще раз 20 мг эзомепразола, после чего отмечено значимое продолжительное повышение рН до 8,5-7. Таким образом, можно констатировать, что у пациента 8 лет имелась резистентность к эзомепразолу, которую удалось преодолеть повышением дозы свыше возрастной. В этой связи важно еще раз подчеркнуть безопасность данного лекарственного средства, связанную с описанными выше особенностями.

Вероятно, с феноменом резистентности встречались и другие исследователи [10], которые отмечали на 3-и сутки приема препарата у некоторых больных среднесуточную рН в пределах 0,9-1,9 при двукратном приеме обычной возрастной дозы.

Представляют интерес количественные данные по характеристике антисекреторного действия, отраженные в таблице, из которой видно, что после первого приема 20 мг эзомепразола рН=4 достигается в среднем через 65 мин. Длительность латентного периода колебалась в очень широком диапазоне и отличалась у различных больных в несколько раз (min 25, max 99). ЭАД составляла 427 мин (min 260, max 540), средний показатель рН при этом составил 4,3 (min 3,7, max 5,8). В целом эффективность действия за сутки достигала 29,7% (min 18,1, max 37,5). Важно отметить, что повышение рН до нейтральных и щелочных значений наблюдалось не у всех больных и в среднем составляло 85,8 мин (min 0, max 224) или 18% (min 0, max 44,5) всего антисекреторного действия.

Впервые принятые 40 мг эзомепразола вызывали повышение рН до 4 через 86,5 мин также с большими индивидуальными колебаниями (min 21, max 180). Продолжительность ЭАД достигала

856,5 мин (min 660, max 1350) при среднем рН 5,8 (min 5,2, max 6,8). Эффективность действия составила 47% (min 43,8, max 50,4). Повышение рН более 6,0 отмечалось у всех больных, сохраняющееся в среднем 346,7 мин (min 86, max 591) или 40% (min 11,8, max 68,1) ЭАД. Полученные данные показывают, что использование в качестве первой дозы однократно 40 мг эзомепразола у детей младшего школьного возраста приводит к более выраженному антисекреторному действию как по силе, так и по продолжительности. Это закономерный и объяснимый результат, так как известна дозозависимость ацидо-супрессии ИПП, характерная и для эзомепразола. Клиническое значение полученного результата состоит в том, что применение эзомепразола однократно в дозе 1 мг/кг/сут позволяет, во-первых, уже с первого дня лечения получить продолжительный антисекреторный эффект (не менее 11 ч) и тем самым добиться быстрого болеутоляющего действия; во-вторых, также с первого дня создать оптимум для антихеликобактерной терапии, если она показана.

Из числа обследованных нами детей один ребенок заслуживает особого внимания , так как у него зафиксировано действие эзомепразола в течение 22 ч, что в 2 раза превышает результаты аналогичной дозы у других пациентов. рН-грамма этого больного приведена на рис. 3. На графике видно, что в теле желудка после приема эзомепразола в 11 ч рН быстро повышается до 6,5-7 и сохраняется более 4 до окончания исследования в 9 ч следующего дня. Общая продолжительность действия эзомепразола в данном случае составила 1350 мин с двумя эпизодами ночного кислотного прорыва продолжительностью 1 ч 15 мин и 1 ч 40 мин.

Под «ночным кислотным прорывом» понимают фармакологический феномен «провала» рН<4,0 ночью в период с 22 ч до 6 ч, длящийся как минимум 1 ч [20-23]. Ночной кислотный прорыв отмечается при использовании в адекватных дозах всех ИПП как у здоровых добровольцев, так и у больных. Он не связан с феноменом резистентности, может протекать как бессимптомно, так и сопровождаться различными проявлениями, ассоциированными с СК и ее забросом в пищевод. Из 9 детей, у которых получен антисекреторный эффект, ночной кислотный прорыв мы наблюдали лишь у 2 больных: у мальчика 12 лет (рис. 3) и у девочки 8 лет (рис. 4). На рис. 4 видно, что после второго приема эзомепразола в 21 ч 30 мин происходило повышение рН до 6,5-7, однако оно нестойкое, наблюдаются множественные эпизоды снижения рН продолжительностью до 30-60 мин, особенно с 2 ч 30 мин. Таким образом, феномен ночного кислотного прорыва, описанный у взрослых, встречается и у детей с ФД, и частота его, по нашим данным, составляет 22%, что значительно реже, чем у взрослых, у которых она достигает 70-80%.

Осторожное использование в педиатрической практике новых блокаторов Н+К+АТФ-азы связано

Рис. 2. рН-грамма мальчика 8 лет с ФД: резистентность к эзомепразолу (пояснения в тексте).

Рис. 3. рН-грамма мальчика 12 лет с ФД: действие однократной дозы 40 мг эзомепразола.

Таблица

Показатели антисекреторного эффекта эзомепразола в первый день приема у детей с ФД

Доза эзомепра-зола, мг Латентный период, мин Эффективное антисекреторное действие

продолжительность, мин средний рН эффективность действия, % рН > 6,0

продолжительность, мин % от ЭАД

20 (п=5) 65 427,4 4,3 29,7 85,8 18

40 (п=4) 86,5 856,5 5,8 47 346,7 40

А.А. Звягин, П.Л. Щербаков, А.В. Почивалов

47

Рис. 4. рН-грамма девочки 8 лет с ФД: «ночной кислотный прорыв» на фоне эзомепразола (пояснения в тексте).

не только с ограниченностью опыта применения, но и с настороженностью педиатров в отношение развития у детей побочных реакций при их применении. Наши наблюдения за детьми, получавшими эзомепразол, не выявили каких-либо побочных реакций, что свидетельствует о хорошей переносимости данного препарата у всех детей. Наши наблюдения за детьми, получавшими эзомепразол показали не только его антисекреторное действие, но и хорошую клиническую эффективность. В течение одного - двух дней удалось купировать полностью симптоматику у всех детей, в т.ч. у 2 пациентов с резистентностью благодаря повышению дозировки.

Таким образом, проведенное нами суточное мониторирование интрагастрального рН показало, что у детей младшего школьного возраста, страдающих ФД, эзомепразол (нексиум) уже с первого дня приема обеспечивает быструю и продолжительную супрессию кислотообразующей функции желудка и эффективно купирует эпига-стральную боль. У 22,2% детей с ФД при использовании эзомепразола могут наблюдаться бессимптомные эпизоды ночного кислотного прорыва, а также у 18,2% - резистентность к препарату, которая преодолевается при безопасном увеличении дозы сверх возрастной.

ЛИТЕРАТУРА

1. Детская гастроэнтерология (избранные главы). Под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук М.: Медицина, 2002.

2. Пайков В.Л. Фармакотерапия в гастроэнтерологии. СПб.: «Лань», 1998: 15-43.

3. Запрудов А.М. Лекарственные средства в детской гастроэнтерологии. М.: Смит Кляйн Бич, 1996: 15-35.

4. Горбаков В.В., Макаров Ю.С., Голочалова Т.В. Сравнительная характеристика антисекреторных препаратов различных групп по данным суточного рН-мониторирования. Леч. врач. 2001; 5-6: 11-13.

5. Савво В.М. Лечение гастродуоденальной патологии у детей с применением Н2-блокаторов гистамина. Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. Х конгресс детских гастроэнтерологов России. Рус. мед. журн. 2003; 11: 100.

6. Звягин АА., Щербаков П.Л., Почивалов А.В. Эффективность однонедельной монотерапии антисекреторными препаратами функциональной диспепсии у детей. Педиатрия. 2006; 1: 83-86.

7. Щербаков П.Л., Потапов А.С., Хавкин А.И. и др. Терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения у детей. Вопр. соврем. педиатрии. 2005; 1: 20-23.

8. Хавкин А.И., Рачкова Н.С., Жихарева Н.С., Ханакаева З.К. Перспективы применения ингибиторов протонной помпы в педиатрии. Рус. мед. журн. 2003; 3: 134-137.

9. Корниенко ЕА., Щербаков П.Л. Опыт применения пари-ета (рабепразола) у детей до 10 лет. Рус. мед. журн. 2004; 3: 144-146.

10. Корниенко ЕА., Клочко О.Г. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей. Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2003; 6: 72-75.

11. Исаков В А. Эзомепразол (нексиум): его свойства и применение в гастроэнтерологии. Пособие для врачей. М.: АстраЗенека, 2002.

12. Гриневич В.Г., Успенский Ю.П. Секретолитическая терапия кислотозависимых заболеваний органов пищеварения с позиций клинициста. Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2003; 6: 16-18.

13. Морозов С.В., Цодикова О.М., Исаков ВА и др. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса. Эксп. и клин. гастроэнтерол. 2003; 6: 58-63.

14. Rom criteria III. www.romecriteria.org

15. Rasquin A, Lorenzo DIC, Forbes D et al. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child. Adolescent. Gastroenterology. 2006; 130 5: 1527-1537.

16. Шептулин АА. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; 1: 19-25.

17. Щербаков П.JI., Звягин АЛ., Печкуров Д.В. и др. Проблемные вопросы функциональной диспепсии у детей. Педиатрия. 2007; 5: 12-17.

18. Минимальная стандартная терминология в эндоскопии пищеварительной системы. Пособие для врачей. М.: ЗАО «Бизнес-школа «Интел-синтез», 2001.

19. Leite L, Johnston В, Barrett J et al. Persistent acid secretion during omeprazole therapy: a study of gastric acid profiles in patients demonstrating failure of omeprazole therapy. Am. J. Gastroenterol. 1996; 91: 1527-1531.

20. Пасечников В.Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых забо-

леваний. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004; 3: 32-40.

21. Peghini PL, Katz PU, Bra-су NA, Castell DO. Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice daily dosing of proton pump inhibitors. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 763-767.

22. Tutuian R, Katz P, Castell D. A PPI is a PPI: lesion from prolonged intragastric pH monitoring. Gastroenterology. 2000; 118: 17.

23. Калинин. A.B., Логинов А.Ф., Дзюба K.B. и др. Ночной кислотный «прорыв» при лечении кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонной помпы. Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2004; 5: 31-33.