Патогенетический подход к выбору гепатопротекторов в терапии лекарственно-индуцированных поражений печени

Рекомендации по ведению больных

Патогенетический подход к выбору гепатопротекторов в терапии лекарственно-индуцированных поражений печени

^ Э.П. Яковенко1, Н.А. Агафонова1, А.В. Яковенко1, А.Н. Иванов1, А.В. Ковтун2

1 Кафедра гастроэнтерологии и диетологии Факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский

медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва 2 ФГБУ"Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва

Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) диагностируются при наличии в анамнезе указаний на прием любых препаратов или альтернативных средств, при исключении других причин, в первую очередь вирусных гепатитов, аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени. Лечение ЛИПП сводится к отмене всех лекарственных препаратов, кроме тех, которые необходимы по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии определенная роль принадлежит гепатопротекторам (антиоксидантам). Выбор гепатопротекторов при ЛИПП основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени. Ключевые слова: лекарственные поражения печени, печеночный метаболизм лекарств, хо-лестаз, цитолитический синдром, гепатопротекторы, Гептор, урсодезоксихолевая кислота.

Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) включают широкий спектр патологических процессов, развивающихся при введении препаратов в терапевтических дозах. Печень является не только основным органом, в котором осуществляется метаболизм чужеродных субстанций, но и главной мишенью для токсического воздействия лекарственных средств. В настоящее время описано более 1000 лекарств, обладающих гепатотоксич-ностью. В структуре заболеваний печени ЛИПП занимают существенное место, и частота их развития будет возрастать, что связано с увеличением количества производимых лекарств, одновременным приемом нескольких препаратов, вступающих во взаимодействие, повышением популярности не прошедших клиническую апро-

Контактная информация: Яковенко Эмилия Прохоровна, kafgastro@mail.ru

Лечебное дело 2.2017-

бацию растительных и других средств альтернативной терапии, включая пищевые добавки, многие из которых, несомненно, оказывают токсическое влияние на печень. В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антимикробные, противогрибковые, про-тивосудорожные, нестероидные противовоспалительные препараты, анестетики, лекарственные средства, используемые в психиатрии [1, 2]. В настоящее время ЛИПП являются лидирующей причиной развития острой печеночной недостаточности, при которой требуется пересадка печени [3].

Фармакокинетика лекарства включает связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскрецию препарата или его метаболитов с мочой или желчью. Метабо-

лизм лекарств в печеночной клетке является сложным и энергозатратным процессом. После поступления препарата в гепатоцит в гладкой эндоплазматической сети при участии монооксигеназ, цитохром-С-ре-дуктазы и системы ферментов цитохро-ма Р450 происходит его гидроксилирова-ние или окисление с образованием токсических метаболитов. Затем включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно конъюгация их со многими эндогенными молекулами — глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение токсичности. Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образовавшихся субстанций из печеночной клетки при участии белков-переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналику-лярном полюсе гепатоцита. На любом этапе метаболизма лекарственного средства могут наблюдаться органные поражения, в первую очередь поражения печени [4].

При метаболизме лекарств образуются гепатотоксические субстанции. В зависимости от действия этих субстанций на гепатоцит выделяют две группы патологических процессов: токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые являются предсказуемыми, дозозависимыми и возникают в течение нескольких дней от начала терапии, и иммуноопосредованные (идиосинкразические), которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от 1 нед до 1 года и более) от начала приема лекарств в обычных терапевтических дозах. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относят наличие заболеваний печени с признаками печеночно-клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более препаратов, включая средства альтер -нативной медицины), пожилой возраст, ожирение, снижение массы тела, прием алкоголя, беременность. Генетическая ва-

риабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкразическим реакциям и объясняют тот факт, что один и тот же препарат у разных пациентов способен вызывать различные типы ЛИПП.

При ЛИПП в патологический процесс могут вовлекаться гепатоциты, холангио-циты, стеллатные (клетки Ито) и эндо-телиальные клетки, что лежит в основе формирования большого разнообразия клинико-морфологических вариантов этих заболеваний [5]. Лекарственно-индуцированные поражения печени включают широкий спектр патологических процессов, которые перечислены в убывающем порядке по частоте выявления: острый гепатит, холестаз, стеатогепатит, хронический гепатит, гранулематозный гепатит, фиброз печени, цирроз печени, васкулярные поражения печени (пелиоз, гемангиомы), доброкачественные опухоли печени (узелковая регенераторная гиперплазия, аденома). Основные патологические процессы и патогенетические механизмы развития ЛИПП представлены в табл. 1.

Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любых препаратов или альтернативных средств, при исключении других причин, в первую очередь вирусных гепатитов (гепатиты А, В, С, ци-томегаловирусный, Эпштейна—Барр и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли лекарственного препарата в поражении печени учитываются следующие параметры [1]:

1) временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции. Этиологическая связь считается предположительной, если продолжительность интервала составляет от 5 до 90 дней,

-Лечебное дело 2.2017

Таблица 1. Основные патогенетические механизмы развития ЛИПП

Механизм повреждения печени Патологический процесс

Появление свободных радикалов, усиление перекисного окисления липидов (оксидативный стресс) Некроз гепатоцитов

Связывание метаболитов с белками гепатоцитов с появлением циркулирующих и фиксированных на мембранах гепатоцитов аутоантигенов, формированием иммунных комплексов аутоантиген-аутоантитело, развитие Т-клеточно-опосредованных иммунологических реакций Некроз гепатоцитов, обусловленный аутоиммунными реакциями Гранулемы печени

Индукция внутриклеточных ферментов с образованием избыточного количества токсических метаболитов, обладающих канцерогенными свойствами Доброкачественные опухоли печени

Конкуренция лекарственного препарата с билирубином: Печеночно-клеточная дисфункция:

а) за связь с сывороточным альбумином или глюкуроновой кислотой в гепатоците; а) желтухи с неконъюгированной гипербилирубинемией;

б) за место на внутриклеточном транспортном белке-переносчике компонентов желчи б) желтухи с конъюгированной гипербилирубинемией

Нарушение продукции апопротеинов, или блокада ферментов, участвующих в синтезе липопротеидов очень низкой плотности, обеспечивающих выведение триглицеридов из гепатоцита Жировая болезнь печени

Блокада ферментов, участвующих в захвате, внутриклеточном транспорте и экскреции компонентов желчи из гепатоцита, и нарушение тока желчи по внутридольковым каналикулам Внутридольковый холестаз

Повреждение эпителия желчных протоков Внутрипеченочный экстралобулярный (дуктулярный) холестаз

Индукция функции стеллатных клеток: а) прямой эффект; б) опосредованный через некроз гепатоцитов Фиброз, цирроз печени

Повреждение внутрипеченочного сосудистого русла (расширение синусоидов, образование аневризм, субэндотелиальный отек, обструкция синусоидов, портальных и печеночных венул, перисинусоидальный фиброз) Пелиоз, веноокклюзионная болезнь, синдром Бадда-Киари, нецирротическая портальная гипертензия

и определенной, если она составляет 90 дней и более;

2) скорость нормализации нарушенных функций после отмены препарата. Этиологическая связь считается вероятной, если повышенный уровень печеночных ферментов снижается на 50% в течение 8 дней, и предположительной, если такое снижение происходит в течение 30 дней — для гепатоцеллюлярного поражения печени и в течение 180 дней — для холестатического поражения;

3) другие возможные причины поражения печени;

Лечебное дело 2.2017-

4) развитие аналогичных поражений печени (по крайней мере, повышение уровня ферментов в 2 раза) при повторном введении препарата, если это возможно.

Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом препарата при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия.

Клинические проявления ЛИПП, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия симптомов или наличия слабовыраженных симптомов, таких как тошнота, потеря аппетита, абдоминальный

ф

Лекарственные поражения печени

Таблица 2. Клиническая трактовка лабораторных показателей при заболеваниях печени

Ф

Лабораторные показатели Клиническая интерпретация

Повышение уровня общего билирубина за счет неконъюгированной фракции Гемолиз эритроцитов, синдром Жильбера, ЛИПП

Повышение уровней общего билирубина за счет конъюгированной фракции, АЛТ, АСТ Некроз гепатоцитов, высокая активность

Повышение уровней общего билирубина за счет конъюгированной фракции, ЩФ, ГГТП Холестаз

Повышение уровней общего билирубина за счет конъюгированной фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП Сочетание некроза гепатоцитов с холестазом

Повышение уровней АЛТ, АСТ Некроз гепатоцитов. При уровне АЛТ или АСТ до 2 норм - низкая степень активности, от 2 до 5 норм - умеренная и более 5 норм - высокая

Нормальные уровни АЛТ, АСТ Отсутствие некроза гепатоцитов

Повышение уровней ЩФ и ГГТП Внутрипеченочный холестаз

Повышение уровня ГГТП, нормальный уровень ЩФ Гепатоцеллюлярный холестаз

Снижение уровня альбуминов, протромбинового индекса Печеночно-клеточная недостаточность

Повышение уровня у-глобулинов Иммунные механизмы - повышение до 1,5 нормы Аутоиммунные нарушения - более 1,5 нормы

Повышение уровней сывороточного железа, ферритина Некроз гепатоцитов

Обозначения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ГГТП - у-глутамилтранспептидаза, ЩФ - щелочная фосфатаза.

Ф

дискомфорт с незначительными нарушениями показателей лабораторных тестов, до выраженных цитолитического и холе-статического синдромов с желтухой и даже с развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут возникать системные иммуноопосредованные реакции гиперчувствительности, т.е. наряду с вовлечением в процесс печени появляются лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, эози-нофилия и др.

Значительная роль в диагностике типа ЛИПП принадлежит оценке данных биохимических проб печени. Клиническая трактовка лабораторных показателей при заболеваниях печени представлена в табл. 2.

В зависимости от ведущего механизма развития некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенети-

ческие варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:

1) некроз гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленный оксидативным стрессом с высокой степенью активности, лабораторными маркерами которой являются повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ) более 8—10 норм или повышение уровней АЛТ и АСТ более 3 норм в сочетании с повышением уровня общего и прямого билирубина, нормальный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), нормальный или повышенный менее чем в 1,5 раза уровень у-глобулинов; с умеренной или низкой степенью активности, лабораторными маркерами которой являются повышение уровней АЛТ, АСТ менее 5 норм, нормальный уровень ЩФ, нормальный

-Лечебное дело 2.2017

ф

Рекомендации по ведению больных

или повышенный менее чем в 1,5 раза уровень у-глобулинов;

2) некроз гепатоцитов с холестазом, характеризующимся повышением уровней АЛТ, АСТ, у-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и ЩФ;

3) некроз гепатоцитов аутоиммунного генеза, лабораторными маркерами которого являются повышение уровней АЛТ, АСТ, а также у-глобулинов или иммуноглобулинов G в 1,5 раза и более.

Внутрипеченочный холестаз, для которого характерно повышение в сыворотке крови уровней ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного, подразделяется на:

1) интралобулярный, который, в свою очередь, включает гепатоцеллюлярный (биохимические маркеры — повышение уровня ГГТП; ЩФ — норма) и каналику-лярный (биохимические маркеры — повышение уровня ГГТП в любой степени и ЩФ — до 2 норм);

2) экстралобулярный (биохимические маркеры — повышение уровней ГГТП и ЩФ >2 норм).

Внутрипеченочный холестаз может быть самостоятельным заболеванием печени (биохимические маркеры — повышение уровней ГГТП и ЩФ при нормальных других показателях) или являться синдромом при острых и хронических поражениях печени (биохимические маркеры — повышение уровней АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ).

Лечение ЛИПП сводится к отмене всех лекарственных препаратов, за исключением тех, которые необходимы по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии определенная роль принадлежит гепатопротекторам (антиоксидан-там), включающим группу лекарственных средств различного происхождения, которые используются при заболеваниях печени, в первую очередь для защиты от воздействия токсических агентов на вновь регенерирующиеся печеночные клетки, эпителий желчных протоков, макрофаги, стеллатные клетки и эндотелий синусоидов

[6]. В настоящее время в лечении ЛИПП используются преимущественно адеметио-нин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), эссенциальные фосфолипиды, силимарин, а при высокой степени активности гепатита, а также при наличии аутоиммунных реакций — глюкокортикостероиды [7-9].

В терапии ЛИПП широкое распространение получил препарат адеметионин, обладающий многоплановым действием. Адеметионин — естественный компонент, который обнаруживается во всех тканях и биологических жидкостях организма. Он синтезируется из аденозинтрифосфата (АТФ) и метионина, реакция синтеза катализируется S-адеметионинсинтетазой. Основное место его синтеза и потребления — печень. Адеметионин участвует в реакциях трансметилирования, транссуль-фурирования и трансаминирования. Одним из важнейших последствий участия в трансметилировании является увеличение содержания фосфолипидов клеточных мембран, восстановление активности №+К+-АТФазы. После отдачи метильных групп большому количеству молекул (фос-фолипидам, нуклеиновым кислотам, белкам, гормонам и др.) адеметионин превращается в S-аденозилгомоцистеин, который включается в реакции транссульфурирова-ния. В результате этих реакций в клетках увеличивается синтез тиолов (цистеина, таурина, глутатиона) и сульфатов — главных детоксикационных субстратов в отношении экзогенных и эндогенных ксенобиотиков, включая компоненты желчи. Адеметионин участвует в реакциях амино-пропилирования таких компонентов, как путресцин, спермидин, спермин. В результате восстанавливается и стабилизируется структура рибосом, стимулируется пролиферация гепатоцитов и регенерация печени [10, 11].

Терапевтические эффекты адеметио-нина (Гептор, Гептрал) обусловлены нормализацией проницаемости клеточных мембран, повышением активности №+К+-АТФазы, увеличением энергетиче-

Лечебное дело 2.2017

ского потенциала клетки, что приводит к активизации захвата компонентов желчи из крови, их внутриклеточного транспорта и выделения в желчные каналикулы (разрешение гепатоцеллюлярного холестаза). Под влиянием адеметионина в печеночных клетках повышается синтез и содержание тиолов (глутатиона, таурина, сульфатов), которые осуществляют защиту от цитоток-сического воздействия свободных радикалов, желчных кислот и других токсических компонентов, поступающих в гепатоцит или образующихся в нем, в том числе биологических субстанций, ответственных за появление кожного зуда (пруритогенов). В ряде исследований было установлено, что адеметионин снижает продукцию фактора некроза опухоли а и усиливает синтез противовоспалительного интерлейки-на-10, что существенно расширяет его терапевтический потенциал. Следовательно, основными терапевтическими эффектами адеметионина являются детоксикационное действие, разрешение гепатоцеллюлярного холестаза, мембраностабилизирующий, регенераторный, антиоксидантный, антидепрессивный, нейропротективный эффекты [6, 12, 13].

В России в распоряжении врача имеются два препарата адеметионина: оригинальный — Гептрал и дженерик — Гептор. Терапевтическая эквивалентность этих лекарственных средств была доказана в клиническом исследовании эффективности и безопасности препарата Гептор в качестве гепатопротекторного средства, проведенном в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (главный исследователь — профессор, докт. мед. наук Л.Б. Лазебник) и Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пи-рогова (координатор — академик РАН, профессор, докт. мед. наук В.Т. Ивашкин).

В терапии ЛИПП, особенно при наличии внутрипеченочного холестаза, патогенетически обоснованным является использование УДХК. Прием УДХК приводит к уменьшению в энтерогепатиче-

ской циркуляции гидрофобных желчных кислот, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий билиарных протоков, а также оказывает антиапоптотическое, иммуно-модулирующее и противовоспалительное действие [6, 14]. Пациентам с лекарственно-индуцированными острыми и хроническими гепатитами, стеатогепатитом при отсутствии признаков холестаза и аутоиммунных нарушений возможно назначение эссенциальных фосфолипидов, а также си-лимарина [15—17].

В зависимости от ведущего звена патогенеза ЛИПП больные подразделяются на группы, в которых назначается индивидуализированная патогенетическая терапия. При выборе гепатопротектора в терапии ЛИПП учитываются следующие факторы: патогенез некроза гепатоцитов (усиление перекисного окисления липидов, иммунные или аутоиммунные реакции); наличие и уровень холестаза; степень активности патологического процесса; необходимость проведения длительной антифибротиче-ской терапии [15].

Патогенетическая терапия внутрипече-ночного лекарственного холестаза, а также заболеваний печени низкой или умеренной степени активности с наличием холестаза зависит от уровня последнего. При гепа-тоцеллюлярном холестазе назначается аде-метионин (Гептор) 800 мг внутривенно на 10—15 дней, затем 400 мг (1 таблетка) 2 раза в день в течение 6—8 нед до нормализации уровня ГГТП. При сохранении холестаза через 6—8 нед от начала терапии больного переводят на УДХК в дозе 13—15 мг/кг/сут, разделенной на 2—3 приема, до разрешения цитолиза и холестаза (в среднем до 3 мес).

При каналикулярном и экстралобуляр-ном холестазе (при повышенном уровне ЩФ) целесообразно использовать комбинированную терапию: адеметионин (Гептор) 800 мг внутривенно в течение 10—15 дней в сочетании с УДХК в дозе 13—15 мг/кг/сут, разделенной на 2—3 прие-

-Лечебное дело 2.2017

ма, до разрешения цитолиза и холестаза (в среднем до 3 мес).

Пациентам с острым лекарственным гепатитом высокой степени активности (уровень АЛТ и/или АСТ 8—10 норм и более или повышение уровня общего и конъ-югированного билирубина в сочетании с 3-кратным и более повышением уровня АЛТ и/или АСТ) с включением или без включения аутоиммунных механизмов назначаются одновременно:

1) глюкокортикостероиды: преднизолон 30—40 мг с пошаговым снижением дозы по 5 мг в течение 5—7 дней, продолжительность терапии при нормальном уровне у-глобулинов — 1 мес, при повышенном — до нормализации. При уровнях АЛТ, АСТ более 10 норм лечение целесообразно начинать с внутривенного введения предни-золона в дозе 3 мг/кг/сут (180—300 мг/сут) в течение 3—5 дней с переходом на перораль-ный прием;

2) инфузионная терапия (физиологический раствор или 5% раствор глюкозы в дозе 10 мл/кг/сут) в сочетании с антиокси-дантами — адеметионином (Гептор) 800 мг или, при отсутствии холестаза, эссенциале форте Н 250—500 мг внутривенно в течение 10—15 дней;

3) УДХК 10 мг/кг/сут в 2—3 приема в течение 3 мес и более.

У пациентов с острым или хроническим лекарственным гепатитом, стеатогепати-том низкой или умеренной степени активности без признаков холестаза (повышение уровней АЛТ, АСТ до 5 норм, возможно, с повышением уровня ГГТП до 2 норм и с нормальным уровнем ЩФ) для курсового лечения используется один из препаратов: адеметионин (Гептор) 400 мг 2 раза в день 6—8 нед, УДХК 10 мг/кг/сут в 2—3 приема 3 мес и более, эссенциальные фосфоли-пиды или силимарин в стандартных дозах 2 мес и более.

Таким образом, спектр клинико-морфо-логических вариантов ЛИПП широк, и патогенетические механизмы, лежащие в основе их формирования, могут быть различными. Проблема терапии ЛИПП остается актуальной. Основным методом терапии этой патологии является отмена гепатоток-сических препаратов. Для лечения ЛИПП используются гепатопротекторы (антиок-сиданты), при назначении которых следует учитывать патогенетические механизмы развития и характер морфологических изменений в печени.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Pathogenetic Approach to Hepatoprotective Therapy of Drug-induced Liver Injury E.P. Yakovenko, N.A. Agafonova, A.V. Yakovenko, A.N. Ivanov, and A.V. Kovtun

Drug-induced liver injury (DILI) is diagnosed in patients with history of taking any drugs or alternative remedies and no other causes of liver injury, first of all, viral hepatitis, autoimmune hepatitis, metabolic and cholestatic liver diseases. Patients with DILI should stop taking all drugs except for vital medicines. Hepatoprotectors (antioxidants) are used as pathogenetic therapy for DILI. The choice of hepatoprotectors is based on pathogenetic mechanisms of disease and morphological changes in liver.

Key words: drug-induced liver injury, hepatic metabolism of drugs, cholestasis, cytolytic syndrome, hepatoprotec-tors, Heptor, ursodeoxycholic acid.

40

Лечебное дело 2.2017