КОНСТИТУТИВНО АКТИВНЫЕ ХИМЕРНЫЕ ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

1. Конститутивно активный химерный цитокиновый рецептор (CACCR), состоящий из двух мономеров, причем каждый мономер содержит:
a. транс мембранный домен;
b. домен, связывающий янус-киназу (JAK); и
c. домен привлечения,
при этом указанные мономеры конститутивно димеризованы.
2. CACCR по п. 1, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен содержит JAK1-связывающий домен.
3. CACCR по п. 1, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен содержит JAK2-связывающий домен.
4. CACCR по п. 1, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен содержит JAK3-связывающий домен.
5. CACCR по п. 1, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен содержит TYK2-связывающий домен.
6. CACCR по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанный JAK-связывающий домен содержит одну из трансмембранных аминокислотных последовательностей, представленных в Таблице 1b.
7. CACCR по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домен привлечения STAT, выбранный из домена привлечения STAT-1, STAT-2, STAT-3, STAT-4, STAT-5, STAT-6 или STAT-7 по меньшей мере из одного рецептора.
8. CACCR по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный транс мембранный домен и/или JAK-связывающий домен происходит из рецепторов EpoR, GP130, Pr1R, GHR, GCSFR или TPOR/MPLR.
9. CACCR по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный транс мембранный домен и/или JAK-связывающий домен происходит из рецептора TPOR/MPLR.
10. CACCR по п. 9, отличающийся тем, что указанный транс мембранный домен и/или JAK-связывающий домен происходит из рецептора TPOR/MPLR, при этом указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислоты 478-582 встречающегося в природе рецептора TPOR/MPLR из SEQ ID NO: 6.
11. CACCR по п. 10, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит одну или более аминокислотных замен в Н499, S505, W515 и G509 из SEQ ID NO: 6.
12. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит одну или более из указанных аминокислотных замен, выбранных из H499L, S505N, W515K и G509N.
13. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотную замену H499L.
14. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотную замену S505N.
15. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотную замену W515K.
16. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотную замену G509N.
17. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотные замены H499L и S505N.
18. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотные замены H499L и W515K.
19. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотные замены S505N и W515K.
20. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотные замены H499L и G509N.
21. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотные замены H499L и S505N.
22. CACCR по п. 11, отличающийся тем, что указанный рецептор TPOR/MPLR содержит аминокислотные замены H499L, S505N и W515K.
23. CACCR по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанные мономеры идентичны.
24. CACCR по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что указанные мономеры отличны друг от друга.
25. CACCR по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домен привлечения STAT из цитокинового рецептора.
26. CACCR по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домен привлечения STAT из рецептора, выбранного из рецепторов, представленных в Таблице 2а.
27. CACCR по любому из пп. 1-24, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит аминокислотную последовательность одной или более из рецепторных последовательностей, представленных в Таблице 2b.
28. CACCR по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домен привлечения STAT из IL7Ra.
29. CACCR по п. 28, отличающийся тем, что указанный IL7Ra представляет собой IL7Ra(316-459).
30. CACCR по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домен привлечения STAT из IL2Rb.
31. CACCR по п. 30, отличающийся тем, что указанный IL2Rb содержит домен привлечения, содержащий домен привлечения STAT из IL7Ra.
32. CACCR по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домен привлечения STAT из IL12Rb2.
33. CACCR по п. 32, отличающийся тем, что указанный IL12Rb2 содержит IL12Rb2(714-862) или IL12Rb2(775-825).
34. CACCR по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домены привлечения STAT из двух рецепторов.
35. CACCR по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что указанный домен привлечения содержит домены привлечения STAT из двух цитокиновых рецепторов.
36. CACCR по п. 35, отличающийся тем, что указанные два цитокиновых рецептора выбраны из группы, состоящей из IL7Ra, IL2Rb и IL12Rb2.
37. Полинуклеотид, кодирующий любой из CACCR по любому из пп. 1-36.
38. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 37.
39. Вектор экспрессии по п. 38, содержащий полинуклеотид по п. 37 и полинуклеотид, экспрессирующий химерный антигенный рецептор (CAR).
40. Вектор экспрессии по п. 39, отличающийся тем, что указанный CAR связывается с ВСМА, EGFRvIII, Flt-3, WT-1, CD20, CD23, CD30, CD38, CD70, CD33, CD133, LeY, NKG2D, CS1, CD44v6, ROR1, CD19, клаудином-18.2 (клаудин-18A2 или изоформа 2 клаудина 18), DLL3 (дельта-подобный белок 3, дельта-гомолог 3 дрозофилы, Delta3), Muc17 (муцин17, Muc3, Muc3), FAP альфа (белок активации фибробластов альфа), Ly6G6D (белок локуса G6d лимфоцитарного антигенного комплекса 6, c6orf23, G6D, MEGT1, NG25) и/или RNF43 (RNF43 убиквитинлигазы (Е3), белок с RING-пальцем 43).
41. Вектор экспрессии по любому из пп. 38-40, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой лентивирусный вектор.
42. Сконструированная иммунная клетка, содержащая вектор экспрессии по любому из пп. 38-41.
43. Сконструированная иммунная клетка по п. 42, отличающаяся тем, что указанная иммунная клетка представляет собой Т-клетку.
44. Сконструированная иммунная клетка, содержащая химерный антигенный рецептор (CAR) и по меньшей мере один CACCR по любому из пп. 1-36.
45. Сконструированная иммунная клетка по п. 44, отличающаяся тем, что указанные CAR и CACCR экспрессируются в стехиометрически равных количествах.
46. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 42-45, отличающаяся тем, что указанная иммунная клетка представляет собой Т-клетку.
47. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 42-46, отличающаяся тем, что указанный CAR связывается с ВСМА, EGFRvIII, Flt-3, WT-1, CD20, CD23, CD30, CD38, CD70, CD33, CD133, LeY, NKG2D, CS1, CD44v6, ROR1, CD19, клаудином-18.2 (клаудин-18A2 или изоформа 2 клаудина 18), DLL3 (дельта-подобный белок 3, дельта-гомолог 3 дрозофилы, Delta3), Muc17 (муцин17, Muc3, Muc3), FAP альфа (белок активации фибробластов альфа), Ly6G6D (белок локуса G6d лимфоцитарного антигенного комплекса 6, c6orf23, G6D, MEGT1, NG25) и/или RNF43 (RNF43 убиквитинлигазы (Е3), белок с RING-пальцем 43).
48. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 42-47, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой аллогенную иммунную клетку.
49. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 42-47, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой аутологичную иммунную клетку.
50. Сконструированная иммунная клетка по любому из пп. 42-49, отличающаяся тем, что указанная иммунная клетка выбрана из группы, состоящей из: Т-клетки, дендритной клетки, дендритной клетки-киллера, тучной клетки, NK-клетки, макрофага, моноцита, В-клетки и иммунной клетки, происходящей из стволовой клетки.
51. Способ получения сконструированной иммунной клетки, отличающийся тем, что указанный способ включает введение полинуклеотида по п. 37 или вектора экспрессии по любому из пп. 38-41 в иммунную клетку.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что указанная иммунная клетка выбрана из группы, состоящей из: Т-клетки, дендритной клетки, дендритной клетки-киллера, тучной клетки, NK-клетки, макрофага, моноцита, В-клетки и иммунной клетки, происходящей из стволовой клетки.
53. Фармацевтическая композиция, содержащая сконструированные иммунные клетки по любому из пп. 42-50.
54. Набор, содержащий сконструированные иммунные клетки по любому из пп. 42-50 или фармацевтическую композицию по п. 53.
55. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества сконструированных иммунных клеток по любому из пп. 42-50 или фармацевтической композиции по п. 53.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что указанный рак включает солидную опухоль.
57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что указанный рак включает гемобластоз.