УЛУЧШЕННЫЕ СПОСОБЫ АЦИЛИРОВАНИЯ МАЙТАНЗИНОЛА

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
1
2
где R представляет собой водород, необязательно замещенную С1-С10 алкильную группу или аминокислотную боковую цепь, при условии, что если указанная аминокислотная боковая цепь имеет реакционноспособную функциональную группу, то эта реакционноспособная функциональная группа является необязательно защищенной; и R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-С10 алкильную группу; включающий:
взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей основание и осушитель, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием таким образом соединения Формулы (I).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение Формулы (I) представлено следующей формулой:
а N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что реакционная смесь дополнительно содержит кислоту Льюиса.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
6. Способ по любому из пп. 1-2, 4-5, дополнительно включающий приведение в контакт реакционной смеси после реакции майтанзинола и N-карбоксиангидрида с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
7. Способ получения соединения, представленного формулой:
1
2
где R представляет собой водород, необязательно замещенную С1-С10 алкильную группу или аминокислотную боковую цепь, при условии, что если аминокислотная боковая цепь имеет реакционноспособную функциональную группу, то эта реакционноспособная функциональная группа является необязательно защищенной; и R представляет собой водород или необязательно замещенную С1-С10 алкильную группу, включающий:
a) взаимодействие майтанзинола с N-карбоксиангидридом в реакционной смеси, дополнительно содержащей основание, при этом N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
с образованием таким образом соединения Формулы (I);
b) взаимодействие непрореагировавшего N-карбоксиангидрида из реакционной смеси на стадии а) с нуклеофильным реагентом.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что соединение Формулы (I) представлено следующей формулой:
и N-карбоксиангидрид представлен следующей формулой:
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что реакционная смесь на стадии а) дополнительно содержит кислоту Льюиса.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что кислота Льюиса выбрана из группы, состоящей из трифлата цинка, хлорида цинка, бромида магния, трифлата магния, трифлата меди, бромида меди (II), хлорида меди (II) и хлорида магния.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что кислота Льюиса представляет собой трифлат цинка.
12. Способ по любому из пп. 7-8, 10-11, отличающийся тем, что реакционная смесь на стадии а) дополнительно содержит осушитель.
13. Способ по любому из пп. 7-8, 10-11, отличающийся тем, что нуклеофильный реагент представляет собой воду или спирт.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что нуклеофильный реагент представляет собой спирт.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или трет-бутанол.
16. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает приведение в контакт реакционной смеси после стадии b) с водным раствором, содержащим бикарбонат или карбонат, или приведение в контакт указанной реакционной смеси с поглотителем металла.
3
17. Способ по любому из пп. 1-2, 4-5, 7-8, 10-11, 14-16, дополнительно включающий стадию взаимодействия соединения формулы (I) с карбоновой кислотой, имеющей формулу RCOOH, в присутствии конденсирующего агента или
3
с активированной карбоновой кислотой, имеющей формулу RCOX, с образованием соединения, представленного следующей формулой:
,
3
где R представляет собой алкильную группу или замещенную алкильную группу, и X представляет собой уходящую группу.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что X представляет собой галогенид, алкокси-группу, арилокси-группу, имидазол, -S-фенил, необязательно замещенный нитро или хлоридом, или -OCOR, где R представляет собой линейную С1-С10 алкильную группу, разветвленную С1-С10 алкильную группу, циклическую С3-С10 алкильную группу или С1-С10 алкенильную группу.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что -COX представляет собой реакционноспособный сложный эфир.
3
4
4
20. Способ по п. 17, отличающийся тем, что R представляет собой -Y-S-SR, где Y представляет собой С1-С10 алкилен, и R представляет собой С1-С10 алкил, арил или гетероарил (пиридил).
2
2
2
2
3
2
4
3
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что Y представляет собой -CHCH- или -CHCHC(CH)-, и R представляет собой -CH.
22. Способ по п. 20 или 21, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (III) с восстанавливающим агентом с образованием соединения, представленного следующей формулой:
.
3
23. Способ по п. 17, отличающийся тем, что R представляет собой -L-E;
2
2
m
2
2
2
2
L представляет собой  или -(CHCHO)CHCHNHC(=O)CHCH-, или
Е представляет собой  или  или  или
X′ представляет собой галогенид;
n равен 2, 3, 4, 5 или 6;
m равен 0 или представляет собой целое число от 1 до 20; и
q равен 0 или 1.
2
n
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что L представляет собой -(CH)-.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что n равен 5.
26. Способ по п. 23, отличающийся тем, что L представляет собой
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что n равен 4 и m равен 3.
3
28. Способ по п. 23, отличающийся тем, что R представлен одной из следующих формул:
29. Способ по п. 17, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный сложный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой карбодиимид.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что конденсирующий агент представляет собой N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид.
1
2
32. Способ по любому из пп. 1-2, 4-5, 7-8, 10-11, 14-16, 18-21, 23-31, отличающийся тем, что R представляет собой боковую цепь природной аминокислоты, при условии, что если указанная боковая цепь имеет функциональную группу, то эта функциональная группа является необязательно защищенной; и R представляет собой метил.
1
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что R представляет собой метил.
34. Способ по пп. 1-2, 4-5, 7-8, 10-11, 14-16, 18-21, 23-31, 33, отличающийся тем, что основание представляет собой триалкиламин, алкоксид металла, алкилметалл, арилметалл, гидрид металла, амид металла или кремнийсодержащий амид.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что основание представляет собой триалкиламин.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что триалкиламин представляет собой диизопропилэтиламин.
37. Способ по любому из пп. 1-2, 4-5 и 14-16, 18-21, 23-31, 33, 35, 36, отличающийся тем, что осушитель представляет собой молекулярные сита, сульфат натрия, сульфат кальция, хлорид кальция или сульфат магния.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что осушитель представляет собой молекулярные сита.
39. Способ по п. 37, отличающийся тем, что осушитель представлен в форме гранулированных шариков или порошка.