Мутации генов brca1, BRCA2 - будущее предиктивной онкологии: обзор литературы

Мутации генов BRCA1, BRCA2 — будущее предиктивной онкологии: обзор литературы

В.Н. Дмитриев, И.В. Сухотерин, И.И. Зыбенко, Т.В. Дмитриева

ФГАОУ ВПО Белгородский государственный национальный исследовательский университет

Контакты: Вадим Николаевич Дмитриев vadd@mail.ru

В исследованиях последних лет продемонстрировано, что рак молочной железы у носителей мутаций генов BRCA1, BRCA2 по сравнению со спорадическими случаями имеет морфологические, иммунофенотипические и молекулярные особенности. Изучение данных особенностей позволит не только улучшить наше понимание наследственных форм рака, но также может использоваться для выделения групп, подлежащих обследованию на носительство данных мутаций.

Ключевые слова: мутации В^СА1, BRCA2, наследственный рак молочной железы, рак яичников

BRCA1, BRCA2 mutations — future of predictive oncology: a review of literature

V.N. Dmitriev, I.V. Sukhoterin, I.I. Zybenko, T.V. Dmitrieva

Belgorod State National Research University

In recent years, it has been demonstrated that breast cancer arising in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers differs in its morphological, immuno-phenotypic and molecular characteristics from sporadic breast cancer. In addition to improving our understanding of the biology of hereditary breast cancer, the recognition of these differences could also be used to predict BRCA mutation status in a given group of patients.

Key words: BRCA1, BRCA2 mutations, hereditary breast cancer, ovarian cancer

Введение

Распространенность мутаций генов ВЯСА1 и ВЯСА2 варьирует в разных популяциях. Так, среди населения Северной Америки распространенность мутации ВЯСА1 достигает от 1/500 до 1/1000, для ВЯСА2 — от 1/250 до 1/500 и сильно различается в зависимости от исследуемой этнической группы (например, в популяции евреев Ашкенази частота мутаций составляет 1/40) [1].

Описано около 200 мутаций генов ВЯСА1 и ВЯ.СА2 [2, 3]. Большинство мутаций ответственны за нарушение синтеза белка. Остается значительное число мутаций (34 % для ВЯСА1 и 38 % для ВЯСА2), кодирующих аминокислоты, биологический смысл которых не изучен. На сегодняшний день риск развития злокачественных новообразований в группе последних мутаций изучен недостаточно, и данный вид обследования не может быть рекомендован в качестве скрининга.

В настоящее время установлено, что около 5—10 % всех случаев рака молочной железы (РМЖ) и яичников (РЯ) являются наследственными, и их развитие связано с высокопенетрантными герминальными мутациями в генах ВЯСА1 (ОМ1М 113705) [4] и ВЯСА2 (ОМ1М 600185) [5]. Генетические исследования показали взаимосвязь мутаций в генах ВЯСА1 в локусе 17q21 и ВЯ.СА2 в локусе 13q12.3. Эти две мутации обусловливают 1/2 и 1/3 случаев аутосомно-доминантного семейного РМЖ соответственно, но в популяции составляют < 5 % всех случаев заболевания. Наличие

мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 также увеличивает риск развития РЯ у женщин, а изолированные мутации гена BRCA2 в 10—20 % случаев ответственны за развитие рака грудных желез у мужчин [1].

При проведении медико-генетического консультирования пациента с наследственными формами рака с целью осуществления генетического исследования на наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2 в первую очередь целесообразно определять локусы мутаций у онкобольного с последующим целенаправленным поиском выявленных локусов у родственников.

Распространенность мутаций BRCA1 и BRCA2 среди родственников представлена в табл. 1.

Приведенные в табл. 1 данные относятся к родственникам 1-й или 2-й линии при множественных случаях рака [6—11].

Ранее предполагалось, что мутации генов BRCA1 и BRCA2 обусловливают до 75 % случаев билатерального РМЖ и большинство случаев первично множественных РМЖ и РЯ [12]. Последние эпидемиологические исследования продемонстрировали, что распространенность данных мутаций у больных РЯ и РМЖ составляет около 45 % [13] и значительно реже они встречаются при семейных формах РМЖ — в 15 (3 случая РМЖ в семье) и 25—35 % (5 случаев РМЖ в семье) наблюдений.

По данным исследований Breast Cancer Linka ge Consortium, представленным на рис. 1 и 2, риск развития РМЖ у женщин с мутациями в генах BRCA1

Маммология

Маммология

Таблица 1. Распространенность мутаций ВЯСА1 и BRCA2 Таблица 2. Риск развития рака различных локализаций у носителей

у лиц 1-й и 2-й линии родства мутации ВЯСА1 и BRCA2 к 80 годам

Вероятность выявления мутации, %* Клинические критерии

< 10 1 случай РМЖ или РЯ в семье

10 1 случай РМЖ в возрасте < 35 лет в семье

от 10 до 30 2 случая РМЖ в возрасте < 50 лет в семье; 1 случай РМЖ в возрасте < 40 лет в семье евреев Ашкенази

от 30 до 50 3 случая РМЖ в возрасте < 50 лет в семье; 4 или 5 случаев РМЖ в семье; 1 случай первично-множественного РМЖ и РЯ в семье

> 50 > 1 случая первично-множественного РМЖ и РЯ в семье; 4 случая РМЖ/рака грудных желез в семье; > 6 случаев РМЖ в семье

* Частота выявления мутаций ниже приведенных цифр, так как генетические методы обладают 80 % чувствительностью (если только не используется метод определения последовательности аминокислотных остатков в белках).

и ВЯСА2 к 80 годам составляет 80—85 % [14, 15], в гене СНЕК2 — 37 %.

На рис. 1 и 2 четко прослеживается более раннее время манифестации рака указанных локализаций у носителей мутаций в гене ВЯСА1. Наличие мутаций в обоих генах также приводит к развитию РЯ, риск которого значительно выше в группе ВЯСА1 (60 % к 80 годам), чем в группе ВЯСА2 (27 % к 80 годам), при среднем уровне риска в популяции < 1 %. Возраст дебюта заболевания также более ранний в группе ВЯСА1 (30—40 лет) по сравнению с таковым в группе ВЯСА2 (40—50 лет). Прогностическое значение имеет место расположения мутации. Так, установлено, что мутации 300 Т > G в гене ВЯСА1 и 4486 G > Т в гене ВЯСА2 зна-%

Возраст, лет

Рис. 1. ВКСЛ1-ассоциированньш риск развития РМЖ и РЯ

Ген Риск развития, %

РМЖ РЯ рак грудных желез у мужчин рак толстой кишки РПЖ*

ВКСЛ1 80-85 60 0? 6 6

ВЯСЛ2 80-85 27 5 0? 6-14

*РПЖ—рак предстательной железы, риск возникновения увеличивается к 74 годам.

чительно повышают риск развития РМЖ (р < 0,001) по сравнению с мутациями центральной части гена ВЯСА1 [16]. В ряде исследований показано, что образ жизни (физическая активность, отсутствие ожирения) также влияет на возраст манифестации рака, отдаляя его [17].

В табл. 2 представлен риск развития рака различных локализаций у носителей мутаций ВЯСА1 и ВЯСА2 [18].

При наличии мутаций гена ВЯСА1 риск развития РПЖ увеличивается в 3 раза [19], а при мутациях гена ВЯСА2 — от 3 до 7 раз [20, 21]. У носителей мутаций этот показатель к 74 годам достигает от 6 до 14 % по сравнению с 2 % в популяции. Наряду с этим, мутации гена ВЯСА1 также обусловливают повышение риска развития рака толстого кишечника до 6 % к 80 годам [19].

Недавнее исследование по оценке риска развития первично-множественных форм рака, в ходе которого были проанализированы данные 3728 пациентов — носителей мутации ВЯСА2, продемонстрировало статистически значимое увеличение риска возникновения рака в этой группе по следующим локализациям: предстательная железа, поджелудочная железа и желчевыводящие пути, желудок, маточные трубы и меланома кожи [21]. В связи с тем что доля злокачествен-

%

Возраст, лет

Рис. 2. ВКСЛ2-ассоциированньш риск развития РМЖ и РЯ

Таблица 3. Клинико-морфологические характеристики РМЖ у носителей мутаций ВЯСА1, ВКСА2 в сравнении со спорадическими случаями заболевания [22]

Показатель BRCA1 BRCA2 Ненаследственный рак

п % P п % P п %

Всего больных 46 40 364

Эстроген:

+ 33 11 75 25 < 0,0005 15 24 38.5 61.5 0,013 75 283 20,9 79,1

Прогестерон:

+ 37 7 84,1 15,9 < 0,0005 21 18 53,8 46,2 0,014 122 237 34 66

Степень дифференцировки:

высокая 1 2,2 8 20,0 81 22,3 умеренная 11 24,4 < 0,0005 17 42,5 0,933 154 42,4 низкая 33 73,3 15 37,5 128 35,3

Нег-2/пеи:

+ 30 0 100 0 0,017 27 0 100 0 0,023 269 52 83,8 16,2

Возраст больной, лет:

Л IV 5 5 О о 16 30 34,8 65,2 < 0,0005 22 18 55 45 0,004 246 118 67,6 32,4

ных новообразований перечисленных локализаций очень мала, проведение скрининга у носителей мутации ВЯ.СА2 является нецелесообразным; исключение составляет скрининг на РПЖ.

Низкий процент распространенности мутаций генов ВЯСА1, ВЯСА2 в популяции обусловливает необходимость выделения групп риска для проведения генетического исследования. Наиболее перспективным является многофакторный анализ клинических данных больных с выявленной злокачественной опухолью женской репродуктивной системы (молочная железа и/или яичники).

Помимо отягощенного анамнеза, следует выделить ряд факторов, косвенно указывающих на наличие мутаций в генах ВЯСА1, ВЯСА2 (табл. 3).

Как следует из приведенных в табл. 3 данных, для наследственного В^СА-ассоциированного РМЖ характерны отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону, отрицательный Нег-2 (отношение рисков — ОР 3705,2; 95 % доверительный интервал — ДИ 0—2,5 х 1022), низкая степень дифференцировки, ранний (< 50 лет) возраст дебюта (ОР 3,7; 95 % ДИ 1,5—8,7). Последние 2 фактора обусловливают актуальность раннего выявления и проведения адекватного

лечения у лиц с наличием мутаций в генах ВЯСА1, ВЯСА2.

Выводы

1. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости мутаций генов ВЯСА1, ВЯСА2 и СНЕК2 невысока и составляет в популяции < 1 %, что делает общепопуляционный скрининг экономически неоправданным и бесперспективным. Даже среди онкобольных РМЖ частота встречаемости мутаций в данных генах составляет от 5 до 10 %.

2. Тем не менее, наличие мутаций в данных генах имеет выраженное прогностическое значение для профилактики и раннего выявления таких онкологических заболеваний, как РМЖ, РЯ, РПЖ. Риск развития РМЖ к 80 годам составляет 80—85 %, РЯ — 27—60 %, РПЖ к 74 годам — 6-14 %.

3. Очевидной становится необходимость выделения групп риска по наличию мутаций генов ВЯСА1, ВЯСА2 с целью проведения генетического исследования.

4. Помимо выяснения наследственного характера заболевания, к факторам, статистически достоверно связанным с мутациями в данных генах, относят отсутствие рецепторов к эстрогенам и прогестерону,

Маммология

Маммология

отрицательный Нег-2, низкую степень дифференци-ровки, ранний возраст дебюта (< 50 лет).

5. Низкая степень дифференцировки, ранний возраст дебюта (< 50 лет) также обусловливают актуаль-

ность раннего выявления и своевременного лечения опухолей данных локализаций.

6. Локусы мутаций, обнаруженные у онкобольного, в дальнейшем могут способствовать целенаправленному поиску этих мутаций у его родственников.

1. Textbook of gynaecological oncology.

A. Ayhan, M. Gultekin, P. Dursun eds.

Ankara, 2012. Ch. 29; p. 191-4.

2. Shattuck-Eidens D., McClure M.,

Simard J. et al. A collaborative survey of 80 mutations in the BRCA1 breast and ovarian cancer susceptibility gene. Implications for presymptomatic testing and screening. JAMA 1995;273(7):535—41.

3. Shattuck-Eidens D., Oliphant A.,

McClure M. et al. BRCA1 sequence analysis in women at high risk for susceptibility mutations. Risk factor analysis and implications for genetic testing. JAMA 1997;278(15):242— 1250.

4. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66-71.

5. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995;378:789-92.

6. Easton D.F., Bishop D.T., Ford D. et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families.

Am J Hum Genet 1993;52(4):678—701.

7. Neuhausen S., Gilewski T., Norton L. et al. Recurrent BRCA2 617delT mutations in Ashkenazi Jewish women affected by breast cancer. Nat Genet 1996;13(1):126—8.

8. Offit K., Gilewski T., McGuire P. et al. Germline BRCA1 185delAG mutations in

ЛИТЕРАТУРА

Jewish women with breast cancer. Lancet 1996;347:1643—5.

9. Tonin P., Weber B., Offit K. et al. A high frequency of BRCA1 and BRCA2 mutations in 222 Ashkenazi Jewish breast cancer families. Nat Med 1996;2(11):1179—83.

10. Langston A.A., Malone K.E.,

Thompson J.D. et al. BRCA1 mutations in a population-based sample of young women with breast cancer. N Engl J Med 1996;334(3):137—42.

11. Frank T.S., Manley S.A., Olopade O.I.

et al. Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 1998;16(7):2417—25.

12. Stratton M.R., Ford D., Neuhasen S. et al. Familial male breast cancer is not linked to the BRCA1 locus on chromosome 17q. Nat Genet 1994;7(1):103—7.

13. Diez O., Osorio A., Duran M. et al. Analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in Spanish breast/ovarian cancer patients: a high proportion of mutations unique to Spain and evidence of founder effects. Hum Mutat 2003; 22(4):301—12.

14. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA-1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 1995;

57(6):1457—62.

15. Ford D., Easton D.F., Stratton M.R. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis

of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998; 62(3):676—89.

16. Scott C.L., Jenkins M.A., Southey M.C. et al. Average age-specific cumulative risk of breast cancer according to type and site of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 estimated from multiple-case breast cancer families attending Australian family cancer clinics. Hum Genet 2003;112(5—6):542—51.

17. King M.C., Marks J.H., Mandell J.B. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003;302:643—6.

18. Eeles R., Kaduri L. BRCA 1/2 carriers and endocrine risk modifiers. Endocr Relat Cancer 1999;6(4):521—8.

19. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T. et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 1994;343:692—5.

20. Phelan C.M., Lancaster J.M., Tonin P. et al. Mutation analysis of the BRCA2 gene in 49 site-specific breast cancer families. Nature Genet 1996;13(1):120—2.

21. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers.

J Natl Cancer Inst 1999;91(15):1310—6.

22. Eerola H., Heinonen M., Heikkila P. et al. Basal cytokeratins in breast tumours among BRCA1, BRCA2 and mutation-negative breast cancer families. Breast Cancer Res 2008; 10(1):17.