СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЭКЗО-[3'-(6'-ХЛОРПИРИДИЛ)]-7-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]-ГЕПТАНА
METHOD OF PRODUCING 2-EXO-[3'-(6'-CHLOROPYRIDYL)]-7-AZABICYCLO[2,2,1]-HEPTANE

зобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно, к способу получения экзо-изомера анальгетика 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептана.
2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан может существовать в виде двух диастериомеров, различающихся расположением 6-хлор-3-пиридинового фрагмента относительно бицикла: 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (I) и 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (II). Оба изомера проявляют анальгетическую активность, превышающую морфин, и могут рассматриваться как анальгетики неопиоидного действия, причем экзо-изомер (II) в на два порядка активнее эндо-изомера (I):
Известен способ получения экзо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (II) из N-защищенного-7-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ена (Liang F., Navarro H.A., Abraham P., et al., J. Med. Chem., 1997, 40 (15), 2293):
К недостаткам данного способа можно отнести образование большого количества побочных продуктов, в результате выход экзо-изомера составляет не более 35%.
Известен способ получения экзо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана (II) путем изомеризации эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I) (Szantay Cs., Kardos-Balogh Zs., Moldvai I., et al., Tetrahedron, 1996, 52 (33), 11053):
Сущность известного способа получения экзо-изомера (II) заключается в длительном кипячении (30 часов и более) эндо-изомера (I) в растворе трет-бутилового спирта в присутствии девятикратного мольного избытка трет-бутилата калия. После упаривания растворителя продукт выделяют из реакционной массы колоночной хроматографией с использованием элюента хлороформ-метанол-водный аммиак в соотношении 10:1:0,1. Получают экзо-изомер (II) с выходом около 50%.
К недостаткам известного способа можно отнести длительность процесса (нагревание 30 часов), использование большого избытка трет-бутилата калия, невысокий выход целевого соединения (II) и его выделение с помощью хроматографической очистки.
Настоящее изобретение направлено на повышение выхода целевого соединения (II), сокращение времени проведения процесса и упрощения выделения целевого соединения.
Сущность предлагаемого изобретения состоит в проведении процесса изомеризации эндо-изомера 2-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана (I) с использованием сильных оснований в полярных апротонных растворителях. В качестве оснований можно использовать любые алкоголяты щелочных металлов, имеющие разветвления у α-углеродного атома. Предпочтительно использовать разветвленные алкоголяты щелочных металлов, где алкильный радикал C3-C5, а щелочной металл натрий или калий.
Для достижения высокого выхода и высокой скорости реакции достаточно 5-25% мольных процентов сильного основания.
Количество алкоголята определяет скорость изомеризации. Так, при использовании 5-10 мольных процентов алкоголята для завершения реакции требуется 5-8 часов. В присутствии 15-25 мольных процентов эндо-изомер (I) изомеризуется за 1-2 часа. Использование более 25% мольных процентов сильного основания нецелесообразно, так как не приводит к сокращению времени процесса.
В качестве полярных апротонных растворителей используют нитрилы, N,N-дизамещенные амиды фосфорной и N,N-дизамещенные амиды низших алифатических кислот, а также низшие сульфоксиды и сульфоны. Природа полярного апротонного растворителя не оказывает существенного влияния на выход целевого соединения (II).
Изомеризацию предпочтительно проводит при комнатной температуре, так как в этих условиях не образуются побочные продукты, а проведение реакции при температурах ниже комнатной не целесообразно, так как это приводит только к замедлению процесса.
Проведение изомеризации при повышенных температурах также не целесообразно, так как не приводит к сокращению суммарного времени процесса.
Для выделения целевого соединения (II) к реакционной массе добавляют воду и дихлорметан. После отгонки растворителя получают (II) в виде бесцветного масла, выход достигает 97%.
Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1.
1
3
3
3
3
3
3
3
2
2
ендо
экзо
Смесь 2,08 г (0,01 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана 0,056 г (0,0005 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. Добавляют 30 мл дихлорметана, 40 мл воды и перемешивают 5-10 минут. Отделяют органический слой, промывают его водой (3×15 мл), сушат над прокаленным поташом, фильтруют и удаляют дихлорметан при пониженном давлении. Получают 2,0 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в виде бесцветного масла. Выход 97%. ЯМР H: 1,50-1,62 м (6H, 5-CH, 6-CH, 3-CH и NH), 1,90 дд (1H, 3-CH, J 12,0; 9,0 Гц), 2,75 дд (1H, 2-CH, J 9,0; 4,9 Гц), 3,54 д (1H, 1-CH,J 1,1 Гц), 3,78 дд (1H, 4-CH, J 3,9; 3,9 Гц), 7,22 д (1H, 5'-CH(Py), J 8,3 Гц), 7,76 дд (1H, 4'-CH(Py),; 8,3; 2,5 Гц), 8,27 д (1H, 2'-CH(Py), J 2,5 Гц).
Пример 2.
Смесь 1,79 г (0,0086 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, 0,18 г (0,0016 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Далее аналогично примеру 1.
Получают 1,70 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана в виде бесцветного масла. Выход 95%.
Пример 3.
Смесь 2,0 г (0,0096 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана 0,11 г (0,0009 моль) трет-пентилата калия, 20 мл абсолютированного ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Далее аналогично примеру 1.
Получают 1,68 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана, выход 94%.
Пример 4.
Смесь 1,50 г (0,0072 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло [2.2.1]-гептана 0,16 г (0,0014 моль) трет-бутилата калия, 20 мл абсолютированного N-метилпирролидона перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Далее аналогично примеру 1.
Получают 1,37 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана. Выход 91%.
Пример 5.
Смесь 1,43 г (0,0069 моль) 2-эндо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана 0,09 г (0,0011 моль) изопропилат натрия, 15 мл абсолютированного диметилсульфоксида перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Далее аналогично примеру 1.
Получают 1,32 г 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана. Выход 92%.