Молекулярные основы эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия при хронической обструктивной болезни легких

РЕЗЮМЕ

Л. Ю. Долинина, А. Н. Делиева, А. П. Каклюгин, Е. О. Богданова, О. В. Галкина, В. И. Трофимов

Сравнительный анализ маркеров воспаления в материале, полученном из бронхиального дерева и сыворотке крови у больных хронической обструктивной болезнью легких

Обследованы 98 больных ХОБЛ различной степени тяжести в фазе затихающего обострения. Изучены уровни ИЛ-8, у-ИФ, ФНО-а в мокроте, смывах из бронхов и сыворотке крови больных ХОБЛ. Подтверждена корреляция данных цитокинов с цитологическим составом мокроты и смывов из бронхов, С-реак-тивным белком сыворотки крови в зависимости от стадии заболевания.

Ключевые слова: ХОБЛ, воспаление, цитокины.

;п()ГМУ

SUMMARY

L. J. Dolinina, A. N. Delieva, A. P. Kakjugin, E. O. Bogdanova, O. V. Galkin, V. I. Trofimov

Comparative analysis of inflammatory markers in the material taken from the bronchial tree and the blood serum in patients with chronic obstructive pulmonary disease

We examined 98 patients with COPD of varying severity in the active phase of fading. The levels of IL-8, g-IF, TNF-a in the sputum, bronchial washings and in the serum of the patients were under study. The results obtained confirmed correlation of the cytokine data with cytological composition of the sputum and bronchial washings and with the serum C-reactive protein in accordance with the stage of the disease.

Key words: COPD, inflammation, cytokines.

© О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. А. Суркова, 2012 г. УДК 616.24-036.12:616.155.3+611.018.74

О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. А. Суркова

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНО-ЛЕЙКОЦИ-ТАРНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

НИИ пульмонологии, Научно-методический центр по молекулярной медицине Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

В основе развития патофизиологических изменений при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) лежит формирование хронического воспаления в дыхательных путях, приводящее к деструктивным процессам в легочной паренхиме, ремоделирова-нию легочной ткани и, как следствие, к развитию необратимой бронхиальной обструкции и нарушению газообмена. Табачный дым, другие повреждающие агенты внешней среды индуцируют миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов в очаг воспаления, формируя хроническое воспаление в бронхолегочной системе.

Развивающийся воспалительный процесс характеризуется нарушением регуляции циркуляции лейкоцитов, эндотелиальной дисфункцией и сопровождается инфильтрацией и аккумуляцией иммунных клеток в легочной ткани. Увеличение числа активированных макрофагов, нейтрофилов, СВ8+Т-клеток в легочной паренхиме больных ХОБЛ обусловлено усилением притока лейкоцитов из кровяного русла и является следствием активации процессов адгезии и трансэндоте-лиальной миграции лейкоцитов в окружающие ткани.

Миграция лейкоцитов к месту воспаления включает следующие этапы: адгезию, проникновение через эндотелий, перемещение в направлении очага воспаления под влиянием химических факторов (хемотаксис), трансэпителиальную миграцию.

Адгезия (прилипание) лейкоцитов на эндотелии сосудов состоит из фазы роллинга, активации эндотелия и непосредственно адгезии. Начальная ступень лейкоцитарной адгезии (роллинг) представляет замедление перемещения клеток вдоль стенок кровеносных сосудов, захват лейкоцитов (capture), опосредованное взаимодействием между E-, P-селектинами на поверхности эндотелия и гликопротеиновыми лигандами PSGL1 и a4pi (VLA4) интегринами. P- и E-селектины появляются на активированных эндотелиальных клетках венозных сосудов в разное время. P-селектин начинает действовать на ранних этапах воспаления, он обеспечивает начальную стадию, быстрый роллинг лейкоцитов. Уровень Р-селектина у больных ХОБЛ достоверно превышает его концентрацию у здоровых людей и значительно возрастает в период обострения заболевания [16]. Одним из факторов, активирующих роллинг и адгезию нейтрофилов, является никотин [17]. С молекулами P-селектина связываются оказавшиеся рядом лейкоциты, имеющие на клеточной мембране комплементарные структуры (рецепторы): нейтрофи-лы, моноциты, лимфоциты. Первичное взаимодействие лейкоцитов с селектинами осуществляется через P-селектин гликопротеиновый лиганд-1 (PSGL-1), экспрессируемый на лейкоцитах. Синтез PSGL-1 на лейкоцитах (нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах и лимфоцитах) больных ХОБЛ значительно превышает его экспрессию как у здоровых курящих, так и некурящих волонтерах [18].

E-селектин синтезируется в эндотелиальных клетках позднее. Индукция экспрессии E-селектина на поверхности эндотелия осуществляется провоспалитель-ными цитокинами, в частности, TNF-a, IL-1. Высокие концентрации этих цитокинов в крови больных ХОБЛ

приводят к значительной активации синтеза селекти-нов на поверхности эндотелия, приобретению выраженной способности связывать нейтрофилы [14]. В качестве сигналов активации синтеза селектинов могут служить воздействия таких хемокинов, как макрофа-гальный воспалительный протеин (MIP-1), макрофа-гальный хемоаттрактантный протеин (MCP-1), интер-лейкин-8 (IL-8), миграция ингибирующего фактора (MIF), С5а-компонента комплемента. Увеличение количества молекул E-селектина на поверхности эндотелия приводит к снижению скорости роллинга. Установленная корреляция между уровнем Е- и Р-селекти-нов и значением ОФВ1 дает основание использовать определение количества селектинов в крови больных ХОБЛ как маркера активности заболевания [7]. Взаимосвязь между увеличением концентрации Р-селекти-на и снижением ОФВ1 показано и в работе R. Walter et al. [21], однако эта зависимость не была статистически значима. Проведенные клинические исследования, а также использование экспериментальных моделей на животных подтверждают важную роль Р- и Е-селекти-нов в активации притока лейкоцитов в легкие и поддержании хронического воспаления, что дает основание рассматривать селектинопосредованную адгезию лейкоцитов как начальную стадию формирования хронического воспаления и одну из возможных точек терапевтического воздействия [24]. CX3CL1 представляет молекулу адгезии на эндотелии кровеносных сосудов. Хроническая гипоксия, действие табачного дыма стимулируют синтез молекул CX3CL1 на эндотелии, которые взаимодействуют с активированными лейкоцитами, несущими рецептор CX3CR1 (CD8+-, CD4+-T-лимфоциты, натуральные киллеры, моноциты/макрофаги). Молекулы CX3CL1 способны захватывать CX3CR1-лейкоциты из быстрого кровотока [10]. У больных ХОБЛ отмечается значительный синтез молекул CX3CL1, которые аккумулируют CX3CR1+-активированные лейкоциты на эндотелии в прекапиллярных участках кровеносных сосудов и способствуют их ремоделированию, в частности, оказывая влияние на дифференциацию и пролиферацию глад-комышечной ткани. CX3CL1-CX3CR1-опосредованная адгезия играет существенную роль в трансмиграции лейкоцитов при ХОБЛ и легочной гипертензии [31].

Последующий этап адгезии обусловлен взаимодействием между селектинами и гликопротеиновыми ли-гандами на поверхности лейкоцитов, нарастание количества которых приводит к прекращению перемещения лейкоцита вдоль эндотелиальной стенки сосуда и закреплению (arrest) лейкоцита на эндотелии. Последние события происходят с участием Р1- и р2-интег-ринов. Интегрины представляют собой трансмембранные гликопротеины, экспрессируемые на поверхности лейкоцитов. Семейство р2-интегринов содержит общую b-цепь (CD18) и вариабельную б-цепь (CD11a, b). Несмотря на то, что экспрессия лигандов молекул адгезии возрастает у всех больных ХОБЛ [28], динамика

их синтеза отличается: синтез Мас-1 (СВ11Ъ/СВ18) увеличивается на циркулирующих нейтрофилах у пациентов с ХОБЛ в период ремиссии, но снижается до нормальных значений в период обострения заболевания. Вместе с тем отличия в экспрессии РБОЬ-1 между периодом ремиссии и обострения ХОБЛ не установлены. Представленные результаты свидетельствуют о различии в регуляции синтеза Мас-1 и РБОЬ-1 на клеточной поверхности циркулирующих лейкоцитов. Фаза закрепления лейкоцита на поверхности эндотелия характеризуется взаимодействием между интегри-нами СВ11а /СВ18 (ЬРЛ-1) и межклеточными молекулами адгезии 1СЛМ-1, УЬЛ-4 и молекулами адгезии сосудистого эндотелия УСЛМ-1. 1СЛМ-1 участвует в межклеточных взаимодействиях, преимущественно с моноцитами, которые играют важную роль в патогенезе ХОБЛ. Показано, что уровень 1СЛМ-1 у пациентов с легочной обструкцией значительно превышает его уровень у здоровых волонтеров, хотя корреляционная связь уровня 1СЛМ-1 в сыворотке со значением ОФВ1 не выявлена. Повышение уровня 1СЛМ=1 коррелировало со снижением ОФВ1 только у курящих пациентов с ХОБЛ [21]. Количество растворимого УСЛМ-1 также увеличивается при ХОБЛ, особенно в период обострения заболевания, что может быть использовано для мониторинга тяжести заболевания, прежде всего, формирования гипертензии [15]. Взаимодействие между интегринами и молекулами 1СЛМ-1 и УСЛМ-1 значительно усиливает адгезию лейкоцитов и запускает целую цепь межклеточных сигнальных путей, в результате которых лейкоциты мигрируют через эндотелий.

Проникновение через эндотелий. Присоединившись к стенке сосуда, лейкоциты покидают кровеносное русло, проникнув между смежными эндотелиальными клетками.

Особенностью трансмиграции лейкоцитов в легкие является способность лейкоцитов проникать не только через посткапилярные вены при системной циркуляции, но и через альвеолярные капилляры, диаметр которых часто меньше нейтрофила, что приводит к снижению времени миграции, так как стадия роллинга при этом отсутствует [9]. Показано, что трансмиграция нейтрофилов в легкие и их аккумуляция осуществляются только в том случае, если активация нейтрофи-лов произошла до проникновения его в легочную циркуляцию [19]. Миграция лейкоцитов в легкие может происходить через р2-интегринзависимую и независимую активацию. Л. I. Маскаге1 е! а1. на культуре эн-дотелиальных клеток НРЛЕС показали, что в ответ на действие 1Ь-8 или ЬТВ4 у здоровых волонтеров и пациентов ХОБЛ в период ремиссии трансмиграция нейтрофилов через легочные артерии осуществляется преимущественно р2-интегриннезависимым путем, в то время как в период обострения ХОБЛ происходит Р2-интегринзависимая миграция нейтрофилов в легкие [13]. Скорость проникновения нейтрофилов в ле-

гочный кровоток зависит также от скорости их миграция через эпителиальный слой, а также от влияния других клеток воспаления (моноцитов, альвеолярных макрофагов) [22, 26]. I. S. Woolhouse et al. показали, что в системе in vitro миграция нейтрофилов, выделенных от пациентов с ХОБЛ, через эндотелий HUVEC значительно превышала миграцию нейтрофилов, полученных от здоровых доноров, как курящих, так и некурящих [25]. Помимо указанных факторов, на процесс эндотелиальной трансмиграции нейтрофилов могут оказывать влияние особенности (или нарушения) структуры нейтрофила. В настоящее время нет однозначного ответа о наличии или отсутствии специфических характеристик в структуре клеточной мембраны лейкоцитов (в частности, нейтрофилов) у больных ХОБЛ. С одной стороны, в ряде работ показана высокая экспрессия р2-интегрина Мас-1, его длительная персистенция у пациентов с ХОБЛ [4, 27], с другой стороны, L. Wehlin et al. не обнаружили этих изменений [23].

Хемотаксис. Перемещение в направлении очага инфекции или воспаления под влиянием химического притяжения, называется хемотаксисом. Процесс хемотаксиса регулируется присутствующими на поверхности мигрирующих клеток белками (которые взаимодействуют с эндотелием, тканевыми клетками или внеклеточным матриксом), а также растворимыми сигнальными молекулами - хемокинами и другими хемоаттрактантами. Ключевыми хемоаттрактан-тами для нейтрофилов у больных ХОБЛ являются CXCL8 (IL-8), CXCL1 (Gro-a), CXCL5 (ENA-78), продуцируемыми активированными эпителиальными клетками и макрофагами. Активация синтеза этих хе-мокинов, а также рецепторов CXCR1 (IL-8) и CXCR2 (IL-8, Gro-a and ENA-78) способствует притоку нейтрофилов, моноцитов и Т-клеток в очаг воспаления у больных ХОБЛ. CXCR1 обладает более низкой аффинностью, но высокой специфичностью к ИЛ-8, опосредует влияние ИЛ-8 на экскрецию провоспалительных медиаторов и протеаз, в то время как CXCR2, с высокой аффинностью к целому ряду СХС-хемокинов (ИЛ-8, NAP-2, GRO-a), регулирует хемотаксис нейтрофилов и моноцитов. Уровень CXCR2 достоверно увеличивается на клетках легочного эпителия при обострении ХОБЛ, что способствует усилению притока нейтрофи-лов в очаг воспаления и запуску каскада реакций, индуцирующих фиброз [5].

Находясь вне связи с эндотелием, молекула CX3CL1 также действует как хемоаттрактант CX3CR1+ иммунных клеток и способствует аккумуляции клеток воспаления в легочной паренхиме. Блокирование этих рецепторов и/или использование ингибиторов ключевых ферментов, участвующих в синтезе хемокинов (в частности, фосфодиэстеразы-4) может быть альтернативой поиску новых лекарственных препаратов, направленных на непосредственное торможение эндотелиальной трансмиграции [1].

Трансэпителиальная миграция. Миграция нейтрофи-лов через эпителиальный слой осуществляется после их адгезии на базолатеральной поверхности эпителия и происходит между клетками ^race^^r transport) в направлении апикальной мембраны в отличие от эн-дотелиальной трансмиграции, где миграция лейкоцитов осуществляется как между клетками, так и через клетки (transcellular transport). При этом запускается сложный механизм межклеточного взаимодействия благодаря молекулам клеточной поверхности как лейкоцитов, так и эпителия: CD47, SIRPa, SIRPp.

Роль ICAM в миграции лейкоцитов через эпителий окончательно не установлена. С одной стороны, согласно ряду исследователей, молекулы ICAM экспрес-сируются на базолатеральной поверхности альвеолярного эпителия, обеспечивая начальный этап трансэпи-телальной миграции, при этом бронхиальный эпителий больных ХОБЛ секретирует достоверно больше молекул ICAM по сравнению со здоровыми курильщиками [2]. С другой стороны, B. H. Kang et al. [11] не получили строгих доказательств роли ICAM в миграции нейтрофилов через альвеолярный эпителий, показана и роль VCAM в нейтрофил-эпителиальной адгезии [20].

В процессе трансмиграции лейкоцитов через эпителий происходит нарушение его основной функции -барьерной. Эти нарушения могут быть кратковременными в случае нормального иммунного ответа, однако при хронической патологии, в частности, при ХОБЛ, значительное число активированных лейкоцитов (прежде всего, нейтрофилов) может вызывать длительное повреждение эпителия как механическим способом, так и выделяя в окружающую среду протеазы и оксиданты [8]. Увеличение протезной активности в легочной паренхиме обуславливает снижение эластических свойств легких, отсутствие растяжимости легочной ткани, гипервентиляцию легких, формирование эмфиземы. Данные о роли сериновых протеаз в миграции лейкоцитов, в том числе и при ХОБЛ, противоречивы и требуют дальнейших исследований. С одной стороны, установлена их роль в индукции апоптоза клеток эпителия и эндотелия, что способствует нарушению архитектуры легочной ткани, усилению трансмиграции лейкоцитов [29] . С другой стороны, действие протеаз снижает степень адгезии лейкоцитов к эпителию, повреждая межклеточное взаимодействие лейкоцит-эпителиоцит [30]. Наряду с сериновыми про-теазами, нейтрофилы и альвеолярные макрофаги при ХОБЛ продуцируют значительное количество метал-лопротеиназ (MMPs). Действие MMPs направлено, прежде всего, на деградацию экстраклеточного мат-рикса (ECM). Влияние MMPs на миграцию лейкоцитов в очаг воспаления осуществляется благодаря их действию на цитоскелет, протеолиз ECM и непосредственно на молекулы адгезии [3].

У больных ХОБЛ, наряду с действием протеаз, ок-сиданты (производные альвеолярных макрофагов и нейтрофилов) играют значительную роль в повреж-

дении структуры эпителия верхних и нижних дыхательных путей, способствуя прогрессированию воспаления, усилению миграции лейкоцитов в дыхательные пути. Действия свободных радикалов кислорода в патофизиологических процессах при ХОБЛ определяются как непосредственным воздействием на клетки-мишени, так и опосредованным влиянием через активацию факторов транскрипции провоспалительных цитокинов, хемоат-трактантов, что также усиливает приток лейкоцитов в ткань легкого. Показано, что действие оксидантов вызывает апопотоз и некроз эпителия [12]. Свободные радикалы кислорода нарушают взаимодействие биологически активных молекул с их рецепторами на эндотелии, способствуя формированию эндотелиальной дисфункции, развитию легочной гипертензии [6].

Таким образом, развивающийся патологический процесс при ХОБЛ характеризуется нарушением регуляции циркуляции лейкоцитов, эндотелиальной дисфункцией и сопровождается инфильтрацией и аккумуляцией иммунных клеток в легочной ткани. Лейкоциты подвергаются воздействию цитокинов, хемо-таксических факторов, компонентов поверхности эндотелия и внеклеточного матрикса, эти факторы способны активировать клетку и включить программу ее миграции. В этой связи исследование молекулярных механизмов миграции лейкоцитов в очаг воспаления при ХОБЛ необходимо для дальнейшего поиска лекарственных средств, способных привести к замедлению миграции лейкоцитов сквозь эндотелий, особенно усиливающейся в период обострения заболевания. От функционального состояния эндотелия зависит не только проникновение лейкоцитов с последующим запуском и проградиентным развитием патологического процесса, но и формирование легочной гипертензии, степень которой нарастает в зависимости от тяжести заболевания и активности воспалительного процесса. Поэтому одной из стратегических задач может быть разработка лекарственных препаратов, способных за счет оптимизации функции эндотелия замедлить как миграцию лейкоцитов в легочную ткань и, соответственно, прогрессирование воспалительных изменений, так и развитие легочной гипертензии -одного из жизнеугрожающих осложнений при ХОБЛ. Решение поставленной задачи будет способствовать приближению победы над этим заболеванием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Barnes, P. J. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2009. - № 41. - Р. 631-638.

2. Chan, S. C. Upregulation of ICAM-1 expression in bronchial epithelial cells by airway secretions in bronchiectasis / S. C. Chan [et al] // Respir. Med. - 2008. - № 102 (2). - Р. 287-298.

3. Churg, A. «Matrix metalloproteinases in lung health and disease«: Matrixmetalloproteinases in COPD / A. Churg, S. Zhou Wright, J. L. Series // Eur. Resp. J. - 2012. - № 39 (1). -Р. 197-209.

4. Di Stefano, A. Association of increased CCL5 and CXCL7 chemokine expression with neutrophil activation in severe stable

COPD / A. Di Stefano [et al] // Thorax. - 2009. - № 64. -P. 968-975.

5. Drost, E. M. Potential role of IL-8, platelet-activating factor and TNF-alpha in the sequestration of neutrophils in the lung: effects on neutrophil deformability, adhesion receptor expression, and chemotaxis / E. M. Drost, W. MacNee // Eur. J. Immunol. -2002. - № 32. - P. 393-403.

6. Edirisinghe, I. Cigarette-smoke-induced oxidative/nitrosative stress impairs VEGF- and fluid-shear-stress-mediated signaling in endothelial cells / I. Edirisinghe [et al] // Antioxid. Redox. Signal. -

2010. - № 12. - P. 1355-1369.

7. Ferroni, P. Soluble P-selectin as a marker of platelet hyperactivity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / P. Ferroni [et al] // J. Invest. Med. - 2000. - № 48. - P. 21-27.

8. Fischer, B. M. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation / B. M. Fischer, E. Pavlisko, J. A. Voynow // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -

2011. - № 6. - P. 413-421.

9. Gane, R. Stockley. Mechanisms of neutrophil transmigration across the vascular endothelium in COPD / Gane R. Stockley // Thorax. - 2011. - Doi: 10.1136/thoraxjnl-2011-200088

10. Green, S. R. The CC chemokine MCP-1 stimulates surface expression of CX3CR1 and enhances the adhesion of monocytes to fractalkine/CX3 CL1 via p38 MAPK / S. R. Green [et al] // J. Immunology. - 2006. - № 176. - P. 7412-7420.

11. Kang, B. H. Intercellular adhesion molecule-1 expression on the alveolar epithelium and its modification by hyperoxia /

B. H. Kang [et al] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1993. -№ 9. -P. 355.

12. Kosmider, B. Human alveolar epithelial cell injury induced by cigarette smoke / B. Kosmider [et al] // PLoS One. - 2011. -№ 6 (12). - P. 26059.

13. Mackarel, A. J. CD18 dependency of transendothelial neutrophil migration differs during acute pulmonary inflammation / A. J. Mackarel [et al] // J. Immunol. - 2001. - № 167. -P. 2839-2846.

14. Murugan, V. Signal transduction pathways linking the activation of alveolar macrophages with the recruitment of neutrophils to lungs in chronic obstructive pulmonary disease / V. Murugan, M. J. Peck // Lung Res. - 2009. - № 35 (6). -P. 439-485.

15. Pan L, Yang YH, Dong DQ, Liu XC. Detection and clinical significance of vascular cell adhesion molecules-1 in chronic obstructive pulmonary disease / Pan //Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2008 Apr. - 31(4):291-293.

16. Pan, L. Integrin-associated proteins in blood plasma of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / L. Pan [et al] // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2010. -№ 33(4). - P. 265-267.

17. Rao, S. P. Exposure to environmental tobacco smoke induces angiogenesis and leukocyte trafficking in lung micro-vessels / S. P. Rao [et al] // Exp. Lung. Res. - 2009. - № 35 (2). -P. 119-135.

18. Schumacher, A. P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) is up regulated on leucocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. Schumacher [et al] // Clin. Exp. Immunol. -2005. - № 142 (2). - P. 370-376.

19. Summers, C. Neutrophil kinetics in health and disease /

C. Summers [et al] // Trends Immunol. - 2010. - № 31. - P. 318-324.

20. Tabary, O. Adherence of airway neutrophils and inflammatory response are increased in CF airway epithelial cell neutrophil interactions / O. Tabary [et al] // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2006. - № 290. - P. L588-L596.

21. Walter, R. Systemic Inflammation and COPD / R. Walter [et al] // Chest. - 2008. - Vol. 133. - № 1. - P. 19-25.

22. Wang, P. M. Direct leukocyte migration across pulmonary arterioles and venules into the perivascular interstitium of murine

lungs during bleomycin injury and repair / P. M. Wang [et al] // Am. J. Pathol. - 2011. - № 178 (6). - P. 2560-2572.

23. Wehlin, L. Reduced intracellular oxygen radical production in whole blood leukocytes from COPD patients and asymptomatic smokers / L. Wehlin [et al] // Chest. - 2005. -№ 128. - P. 2051-2058.

24. Woodside, D. G. Cell adhesion antagonists: therapeutic potential in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / D. G. Woodside, P. Vanderslice // Bio Drugs. - 2008. - № 22 (2). -P. 85-100.

25. Woolhouse, I. S. Endothelial interactions of neutrophils underflow in chronic obstructive pulmonary disease / I. S. Woolhouse [et al] // Eur. Respir. J. - 2005. - № 25. - P. 612-617.

26. Xia, M. Recent developments in CCR2 antagonists / M. Xia, Z. Sui // Expert. Opin. Ther. Pat. - 2009. - № 19 (3). -P. 295-303.

27. Yamagata, T. Overexpression of CD-11b and CXCR1 on circulating neutrophils: its possible role in COPD / T. Yamagata [et al] // Chest. - 2007. - № 132. - P. 890-899.

28. Yawn, B. P. Co-morbidities in people with COPD: a result of multiple diseases, or multiple manifestations of smoking and reactive inflammation? / B. P. Yawn, A. Kaplan // Prim. Care Respir. J. -2008. - № 17. - P. 199-205.

29. Zemans, R. L. Transepithelial Migration of Neutrophils / R. L. Zemans [et al] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2009. -Vol. 40. - P. 519-535.

30. Zen, K. Cleavage of the CD11b extracellular domain by the leukocyte serprocidins is critical for neutrophil detachment during chemo taxis / K. Zen [et al] // Blood. - 2011. - № 117 (18). -P. 4885-4894.

31. Zhang, J. Role of the CX3CL1-CX3CR1 axis in chronic inflammatory lung diseases / J. Zhang, J. M. Patel // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2010. - № 3 (3). - P. 233-244.

РЕЗЮМЕ

О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. А. Суркова

Молекулярные основы эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия при хронической обструктивной болезни легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется миграцией циркулирующих лейкоцитов через эндотелий сосудов в ткань легкого, вызывая деструктивные процессы и ремоделирование легочной ткани. Обзор посвящен особенностям адгезии и трансмиграции лейкоцитов в очаг воспаления у больных ХОБЛ. Понимание процессов постоянного перемещения лейкоцитов из кровотока в легкие будет способствовать поиску новых терапевтических подходов и лекарственных средств при лечении ХОБЛ.

Ключевые слова: лейкоциты, миграция, ХОБЛ.

SUMMARY

O. N. Titova, N. A. Kuzubova, E. A. Surkova

Molecular basis of endothelium-leukocyte interaction interaction in chronic obstructive pulmonary disease

COPD is characterized by migration of the circulating leukocytes through the vascular endothelium into the lung tissue - a distructive process leading to remodelling of the pulmonary tissue. Attention is paid to specificity of the adhesion and transmigration of the leukocytes into the inflammatory focus in COPD patients. Better understonding of the processes of constant transmigration of leukocytes into the lung tissue will facilitate search for new therapeutic methods and medicaments for management of COPD patients.

Key words: leukocytes, migration, COPD.

© Коллектив авторов, 2012 г.

УДК 612.017.1+615.384]-089.843]-092.4

Б. А. Парамонов, С. Ф. Антонов, Н. А. Абрамов, Т. Ш. Нугаев, Д. А. Козулин, Д. Ю. Андреев

ВЛИЯНИЕ ИМПЛАНТИРУЕМЫХ КОЛЛАГЕН-ХИТОЗАНОВЫХ И ЖЕЛАТИН-ХИТОЗАНОВЫХ ГУБОК НА СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА КРЫСЫ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова; Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов; Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

С середины 1960-х гг. в хирургической практике активно применяются губочные покрытия. Губки из природных полимеров могут обеспечить доставку и пролонгацию действия различных лекарственных веществ, прежде всего, обладающих противовоспали-

тельным действием. Для раневых покрытий лучше всего подходят природные биодеградируемые полимеры -коллаген, хитозан, желатин. Они дешевы, биосовместимы, легко усваиваются организмом, совместимы с большинством лекарственных веществ, к тому же их природные источники неограничены.

Коллаген проявляет стимулирующее действие на репарационные процессы в основном на первой стадии раневого процесса, тогда как в последующем он тормозит заживление вследствие образования пленки с низкой воздухопроницаемостью. Хитозан, помимо стимулирования пролиферации на первых стадиях, очень полезен на завершающей фазе заживления - перестройке рубца (его присутствие в ране помогает избежать образования грубых рубцов) [1]. Хитозан хорошо проводит воздух к заживляемой поверхности. Смешанная полимерная матрица позволяет использовать достоинства обоих биополимеров. Таким образом, коллаген-хитозановые и же-латин-хитозановые губки представляют большой научно-практический интерес в современной хирургии.

Целью работы явилось изучить влияние губок на общее состояние организма крысы при подкожной имплантации и внутрибрюшинном введении.