СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДВОЙНОЙ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
METHOD OF INDIVIDUAL PROGNOSIS OF CLINICAL EFFECTIVENESS OF DUAL ANTIPLATELET THERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME

Изобретение относится к практической медицине и клинико-лабораторной диагностике. Способ предназначен для обоснованного выбора комбинации антитромбоцитарных (антиагрегантных) препаратов при проведении двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) у больных острым коронарным синдромом (ОКС) и позволяет проводить антитромбоцитарную терапию (АТТ), наиболее эффективно снижающую риск развития повторных тромботических событий (инфаркта миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST, нестабильной стенокардии, тромбоза стентов).
Известен «Способ диагностики аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца» [патент RU на изобретение №2348041], для осуществления которого до начала лечения аспирином (ацетилсалициловой кислотой, АСК) в тромбоцитах периферической крови больных определяют активность реакций НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ, затем рассчитывают коэффициент кофакторного обмена тромбоцитов (ККОТ) по формуле ККОТ=ИОР/ИВН, где ИОР - отношение уровней активности НАДФ- и НАДФН-зависимых реакций глутаматдегидрогеназы, а ИВН - отношение уровня активности НАДН-зависимой реакции глутаматдегидрогеназы к уровню активности НАД-зависимой реакции лактатдегидрогеназы. И при значении ККОТ выше 0,3 диагностируют аспиринорезистентность, а при значении ККОТ, равном или меньше 0,3, - чувствительность к аспирину (АСК). Достоинство способа - возможность проводить диагностику аспиринорезистентности больных до начала терапии АСК и обеспечение точности прогноза. Недостатки - определение резистентности только к АСК, что имеет ограничение применения в современных условиях, когда, согласно действующим рекомендациям и стандартам, у больных ОКС должна проводиться не монотерапия АСК, а ДАТТ - сочетание АСК с антитромбоцитарными препаратами с иным механизмом действия - блокаторами P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Кроме этого, осуществление данного способа требует существенных материальных затрат.
Существует также «Способ определения резистентности тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте» [патент RU на изобретение 2538219], заключающийся в том, что производят инкубацию образца биологического материала с АСК с использованием индуктора агрегации, причем агрегацию тромбоцитов индуцируют коллагеном в оптимальной концентрации 2 мг/мл и одновременно с измерением импеданса проводят определение динамики освобождения гранул тромбоцитов люминесцентным методом, где перед проведением агрегации пробы калибруются с помощью стандарта аденозинтрифосфата (АТФ), по полученным агрегатограммам определяют значения амплитуды агрегации в Омах и присваивают полученным значениям баллы: значения ≤6 соответствуют 0 баллов, значения 7-9 соответствуют 1 баллу, значения 10-12 соответствуют 2 баллам, значения >12 соответствуют 3 баллам; затем определяют интенсивность высвобождения АТФ из гранул тромбоцитов в нмолях и присваивают полученным значениям баллы: значения <0,5 соответствуют 0 баллам, значения 0,5-1,0 соответствуют 1 баллу, значения 1,0-1,5 соответствуют 2 баллам, значения >1,5 соответствуют 3 баллам, и далее рассчитывают индекс резистентности (ИР) по формуле, при этом значение показателя ИР более 4 указывает на наличие аспиринорезистентности тромбоцитов. Достоинства способа - возможность проведения быстрой комплексной диагностики резистентности тромбоцитов к АСК с оценкой функционального состояния гранул тромбоцитов до начала лечения и возможность предотвращения развития нежелательных тромботических или геморрагических осложнений. Существенный недостаток данного способа заключается в том, что не учитывается отличие действия АСК in vitro от системного ее действия в организме и взаимодействия с каскадом факторов агрегации.
Также известен «Способ выявления нарушений агрегации тромбоцитов» [патент RU на изобретение 2393485], заключающийся в визуальной оценке агрегации тромбоцитов на стекле с использованием нескольких индукторов агрегации. Для осуществления способа авторами рекомендуется использовать богатую тромбоцитами плазму, расчетный объем которой наносится на предметное стекло и стеклянной палочкой перемешивается с растворами индукторов агрегации в различных сочетаниях: коллаген + тромбин, АДФ + коллаген, адреналин + коллаген и т.д. Достоинствами этого способа являются использование взаимно потенцирующих индукторов агрегации в минимальных дозах, а также техническая простота исполнениия.
Этому способу присущ ряд недостатков. Во-первых, визуальная оценка агрегации тромбоцитов на стекле субъективна, т.е. зависит от остроты зрения и мнения исследователя. Во-вторых, так как исследование проводится в стационарных условиях, отсутствует постоянно действующее на тромбоциты напряжение сдвига, наличие которого и величина критичны для их активации и агрегации in vivo. В-третьих, на поверхности лабораторного стекла при всей его инертности имеется слабый отрицательный заряд, который может оказывать влияние на ФАТ. В-четвертых, способ считывания результатов не дает представления о динамике агрегации тромбоцитов и может использоваться только для интегральной оценки. И, наконец, при осуществлении этого способа используется богатая тромбоцитами плазма, что нивелирует влияния остальных форменных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов) на ААТ и завышает эффект белковой фракции плазмы крови.
Известен также метод агрегатометрии цельной крови импедансным и люми-методом (W.Heptner, et. al. Thromb. Haemostas. 58, 1676 (1987); P. Sathiropas, et. al. Thromb. Res. 51, 55 (1988)), который предусматривает оценку агрегационной активности тромбоцитов в образце разбавленной цельной крови в ответ на внесение индукторов агрегации, в том числе по количественным параметрам реакции высвобождения адениловых нуклеотидов (АТФ, нмоль). Достоинства данного теста: условия проведения наиболее физиологичны. Недостатки данного метода: определяемые параметры агрегационной активности тромбоцитов (ААТ) обладают высокой вариабельностью, отсутствуют стандартизованные параметры оценки. Кроме этого, не изучалось прогностическое значение, связь параметров импедансной агрегатометрии с прогнозом больных ОКС, получающих ДАТТ.
max
max
max
max
Наиболее близким к заявляемому способу является «Способ оценки клинической эффективности антиагрегантной терапии у больных острым коронарным синдромом» [патент RU на изобретение 2486523]. Данный способ предусматривает разделение забранной венозной крови на два образца. Первый образец стабилизируют раствором цитрата натрия, второй - этилендиаминтетраацетатом. В первый образец цельной крови вносят в качестве индуктора агрегации тромбоцитов АДФ, определяют в нем импедансным методом максимальную амплитуду агрегации тромбоцитов и максимальную амплитуду кривой высвобождения АДФ. Во втором образце определяют долю объема, занимаемую тромбоцитами, и долю объема крови, приходящуюся на форменные элементы. Затем определяют индекс тромбоцитарного агрегационного потенциала крови по формуле: I=(L*PTC/Ω*HTC)*100%, где L - максимальная амплитуда кривой высвобождения аденозинтрифосфата, Ω - максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов, РСТ - доля объема цельной крови, занимаемая тромбоцитами, НТС - доля объема крови, приходящаяся на форменные элементы. При значении I менее 0,5% судят о низкой эффективности антиагрегантной терапии, а при значении I 1,5-2,5% - о ее высокой эффективности. Способ обеспечивает повышение объективности оценки эффективности проводимой АТТ у больных ОКС, а также дает возможность прогнозирования течения заболевания. К существенным недостаткам данного метода можно отнести ограниченность полученных результатов, так как используется только один индуктор агрегации и не учитывается весь спектр имеющихся тромбогенных факторов, недостаточно адекватное моделирование процессов внутрисосудистого тромбообразования при ОКС с турбулентностью потока и постоянным температурным режимом, а также не учитывается фармакокинетика компонентов ДАТТ.
Задачей заявляемого изобретения является техническая оптимизация и объективизация индивидуального выбора клинически эффективной ДАТТ у больных ОКС путем использования патофизиологически адекватного, технически простого и малозатратного способа.
Для решения поставленной задачи предлагается способ индивидуальной оценки клинической эффективности ДАТТ, включающий в себя определение функциональной активности тромбоцитов (ФАТ) больного ОКС после 60-120 минут с момента получения компонентов ДАТТ методом импедансной агрегатометрии с использованием комбинации индукторов агрегации тромбоцитов, вносимых с индивидуально определяемой задержкой во времени в режиме поддержания определенной температуры и при использовании конкретного режима вращения магнитной мешалки с последующей индивидуальной (персональной) оценкой эффективности проводимой ДАТТ по суммарному значению показателей в баллах.
Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что проводят оценку ФАТ по следующему алгоритму: у больного ОКС в первые сутки с момента манифестации заболевания (но не ранее чем через 60-120 минут с момента получения им компонентов ДАТТ) осуществляют забор венозной крови, стабилизируют его 3,8% раствором трехзамещенного цитрата натрия в стандартном соотношении 9:1 и незамедлительно проводят определение ФАТ в цельной разбавленной крови методом импедансной агрегатометрии с использованием комбинации индукторов агрегации тромбоцитов коллагена и АДФ, предварительно прогретых до 37°C. Для оценки индивидуальной (персональной) клинической эффективности проводимой ДАТТ изученные параметры ФАТ ранжируются по величине, выражаемой в баллах, сумма которых позволяет оценить индивидуальный (персональный) риск развития повторного тромботического события у больного ОКС и может служить обоснованием принятия решения о продолжении проводимой ДАТТ по прежней схеме либо о ее модификации (смена компонентов, изменение дозировки). Связь между прогнозом больного ОКС и ранжированным значением в баллах уровнем ФАТ показана впервые, для чего организовано и проведено одноцентровое перспективное наблюдательное исследование.
Заявляемый способ осуществляют следующим образом. У больных ОКС не ранее чем 60-120 минут с момент получения им компонентов ДАТТ (срок обусловлен фармакокинетикой применяемых препаратов) берут образец венозной крови из периферической вены и стабилизируют его раствором однозамещенного цитрата натрия 3,8% в соотношении 1:9. Взятие образца крови осуществляется с наложением жгута не более чем на 60 секунд, с использованием вакуумной системы или самотеком, не допуская вспенивания. Полученный образец используют для оценки агрегационной активности тромбоцитов методом импедансометрии, осуществляемой следующим образом:
1. включают и прогревают агрегометр до состояния поддержания стабильной температуры в ячейках 37°C в соответствии с инструкцией по его применению;
2. приготовляют и прогревают до 37°C образцы цельной крови, физиологического раствора и рабочие растворы индукторов агрегации;
3. При использовании многоканального агрегометра возможно проведение исследования в дублях для повышения точности исследования;
4. Вносят в каждую измерительную кювету по 0,45 мл физраствора и магнитную мешалку, устанавливают режим для магнитной мешалки 1200 оборотов/мин и прогревают до 37°C в течение 5 минут;
5. Вносят в кювету по 0,45 мл цельной крови пациента, инкубируют в течение 5 минут с поддержанием постоянного температурного режима (37°C);
6. После юстирования прибора по стандартному раствору АТФ и уровню базового импеданса, согласно с инструкцией по применению агрегометра, болюсным вносится рабочий раствор коллагена в конечной концентрации 2 мМ;
7. Запускается запись агрегатограммы и кривой высвобождения АТФ;
8. Во время выхода агрегатограммы (максимальной амплитуды импеданса) на плато (отсутствие значимых колебаний агрегатограммы менее 1 Ω (максимальной амплитуда агрегации тромбоцитов)/30 сек, но не дольше чем 5 минут (среднее максимальное время свертывания крови) с момента внесения в кювету суспензии коллагена) в кювету болюсным способом вносится раствор АДФ с конечной концентрацией 10 μМ;
9. После чего осуществляется запись агрегатограммы в течение минимум 5 минут (в зависимости от времени выхода максимальной амплитуды импеданса на плато).
10. Дополнительно проводится запись агрегатограммы с использованием в качестве индуктора только АДФ.
11. Рассчитываются (с использованием стандартного программного обеспечения) следующие параметры: максимальная амплитуда агрегатограммы на фоне использования двух индукторов агрегации тромбоцитов; скорость агрегации тромбоцитов, рассчитываемая с момента внесения АДФ; суммарная максимальная амплитуда агрегатограммы, записанная при использовании комбинации индукторов агрегации (коллаген + АДФ).
12. Затем осуществляется ранжирование анализируемых параметров с присвоением баллов, как приведено в таблице 1, и расчет комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ, представляющего собой сумму набранных баллов.
Если сумма баллов (комплексный параметр оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ) составляет 0-2 балла, то у пациента наблюдается эффективная блокада ААТ используемой комбинацией антиагрегантов, низкий риск повторных острых сердечно-сосудистых событий в течение года - изменений проводимой антиагрегантной терапии не требуется; если набранная сумма баллов составляет 3-4 балла, то пациент находится в промежуточной зоне по степени угнетения ААТ, для оценки риска наступления повторного острого коронарного события и принятия решения относительно проводимой АТТ необходимо дополнительное обследование; если набранная сумма баллов составляет 5-6 баллов, то у пациента имеет место недостаточная блокада агрегационной активности тромбоцитов и высокий риск наступления острого коронарного события в течение года - необходимо пересмотреть проводимую АТТ.
Технический результат заявляемого изобретения и отличия заявляемого способа. При разработке заявляемого способа индивидуальной оценки клинической эффективности ДАТТ у больных ОКС, за счет изучения ФАТ в условиях моделирования in vitro начальных этапов тромбоза коронарных артерий удалось подобрать комплексный параметр оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ, который, по мнению заявителя, до настоящего времени не был известен. В отличие от применяемых в настоящее время способов оценки функциональных свойств тромбоцитов в сходных клинических ситуациях, в данном способе комплексно используются следующие атрибуты технологичности (направленной на оптимизацию затрат времени, средств, при повышении прогностической ценности): поддержание постоянной температуры исследуемого образца цельной крови в том числе и при внесении индукторов агрегации, использование конкретного режима вращения магнитной мешалки (1200 оборотов/мин) для формирования турбулентных течений внутри кюветы, использование комплекса из двух индукторов агрегации, индивидуально определяемая задержка по времени при внесении комплекса индукторов агрегации.
Классические методы изучения индуцированной агрегации тромбоцитов предусматривают внесение в изучаемый образец раствора индуктора агрегации тромбоцитов, при этом обязательным условием является предварительное доведение рабочего раствора индуктора до комнатной температуры (20-25°C). В условиях ненарушенной терморегуляции температура крови (в том числе и форменных элементов) составляет 37°C. Разность в более чем 10°C способна запустить холодовую активацию тромбоцитов. Учитывая особенности конструкции рабочей апертуры большинства агрегометров, в которых реализована импедансная агрегатометрия, внесение индуктора осуществляется в непосредственной близости от электродов. Таким образом, создаются предпосылки изменения адгезии и кинетики агрегации тромбоцитов, способные модифицировать параметры агрегатограммы. Поддержание постоянной температуры образца в 37°C и внесение индукторов агрегации той же температуры позволяют максимально приблизить условия оценки функциональной активности тромбоцитов к внутрисосудистым.
В коагулометрах различного типа магнитная мешалка используется для обеспечения контактного взаимодействия факторов свертывания крови за счет их перемешивания, а в агрегометрах - создание определенного напряжения сдвига на поверхности тромбоцитов. Среднее напряжение сдвига, испытываемое тромбоцитами в потоке крови, колеблется от 0,1 до 2 Па. Применение скорости вращения магнитной мешалки, равной 1000 оборотов/мин и менее, приводит к существенно более низким значениям напряжения сдвига (порядка 0,03 Па) (Milnor, W.R., Hemodynamics. 1982, Baltimore: Williams & Wilkins. xiii, 390 p.), в связи с этим используемая скорость вращения магнитной мешалки 1200 оборотов/мин с одной стороны обеспечивает адекватный уровень напряжения сдвига на поверхности тромбоцитов, с другой стороны в кювете цилиндрической формы способствует моделированию турбулентных потоков крови, по ряду параметров сходных с образующимися в зоне дестабилизирующийся атеросклеротической бляшки в коронарном сосуде больного ОКС (Milnor, W.R., Hemodynamics. 1982, Baltimore: Williams & Wilkins. xiii, 390 p.).
max
Важным моментом является соблюдение временных рамок взятия образца крови, обусловленных фармакокинетикой компонентов ДАТТ. Например, для клопидогрела (блокатор P2Y12 рецепторов тромбоцитов, используемый как компонент ДАТТ у больных ОКС) C (максимальная концентрация) активного метаболита после приема его нагрузочной дозы 300 мг достигается в течение приблизительно 30-60 мин, а заметная блокада агрегационной активности тромбоцитов начинается спустя 2 часа с момента перорального приема препарата.
Таким образом, использование образца цельной крови, взятой у больного не ранее чем 60-120 минут с момента получения им компонентов двойной антиагрегантной терапии, магнитной мешалки в режиме 1200 оборотов/мин и поддержание постоянной температуры 37°C, в том числе за счет использования индукторов агрегации тромбоцитов, доведенных до температуры 37°C, являются совокупными компонентами моделирования атеротромбоза in vitro.
Одновременное использование двух индукторов агрегации в последовательности, обусловленной патофизиологией коронарного атеротромбоза с комплексной оценкой импедансной агрегации тромбоцитов, позволяет наиболее точно моделировать процессы внутрикоронарного тромбообразования. При этом принципиальной является последовательность внесения индукторов. Согласно современным представлениям о стадийности атеротромбоза при ОКС, на начальных этапах происходит экспонирование субэндотелиальных компонентов сосудистой бляшки, в том числе волокна коллагена, обладающего мощной способностью индуцировать агрегацию тромбоцитов. «Подключение» других индукторов происходит с некоторой задержкой по времени.
Способ техничен и технологичен с первой манипуляции и до последней операции - обработки полученных данных, поскольку все манипуляции: забор крови, приготовление проб, воздействие реактивами на пробы, время инкубации, порядок действий в заявляемом способе - признаки технически осуществляемого действия.
Статистическое и математическое обоснование способа
В отделении интенсивной терапии Саратовского НИИ кардиологии и Саратовского областного клинического кардиологического диспансера обследованы в соответствии с вышеописанной методикой группа клинически здоровых лиц (n=10) и группа больных острым коронарным синдромом (n=317), включающим в себя нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда с подъемом/без подъема сегмента ST. У больных с ОКС результаты теста сопоставляли с клиническим исходом заболевания - смертью, развитием осложнений, рецидивов заболевания. Максимальная амплитуда импедансометрии для клинически здоровых пациентов находилась в диапазоне от 6 до 18 Ом, что соответствовало заявленным референсным интервалам при использовании в качестве индуктора агрегации АДФ в конечной концентрации 10 мкмоль. Максимальная степень АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов колебалась от 0 до 21 Ом у больных НС, и от 0 до 17 Ом у больных ИМ, все пациенты находились на стандартной антиагрегантной терапии. Предлагаемый авторами комплексный параметр агрегационной активности тромбоцитов обнаруживал статистически значимые различия в группе пациентов с повторными тромботическими событиями и без таковых (Man Whitney р level 0.041), а также выявлена отрицательная умеренной силы корреляционная взаимосвязь между рангом исхода и используемым комплексным параметром агрегационной активности тромбоцитов (Kendall τ 0.69, р level 0.002). Применение заявляемого способа прогнозирования эффективности ДАТТ приводит (на основании изученной выборки пациентов с ОКС): к правильной классификации пациентов по 3 группам в 79,5% случаев.
Клинический пример 1
Мужчина 38 лет поступил в клинику с диагнозом: ИБС, Q-инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка, артериальная гипертония III стадия. Проводилась стандартная терапия согласно рекомендациям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, включавшая ДАТТ. После определения ААТ и ранжирования полученных параметров сумма баллов комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов составила 5, высказано предположение о высоком риске развития повторных тромботических событий. После достижения улучшения состояния больной выписан. Амбулаторно ежедневно принимал все назначенные препараты, включая ДАТТ. Спустя 3 месяца больной был вновь госпитализирован с диагнозом «нестабильная стенокардия». Вывод о риске повторных тромботических событий подтвердился.
Клинический пример 2
Мужчина 71 года поступил в клинику с диагнозом: Q-инфаркт миокарда задней стенки левого желудочка, артериальная гипертония III стадии, риск 4, перенесенный инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность III класса по Killip, сахарный диабет II типа. Получал стандартную терапию согласно рекомендациям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, включавшую ДАТТ. После определения ААТ и ранжирования полученных параметров, сумма баллов комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов пациента составила 4, т.е. пациент находился в «промежуточной» зоне риска повторных тромботических событий. На фоне проводимого лечения состояние улучшилось, не возникало повторных ангинозных приступов, по данным биохимического анализа достигнута компенсация обменных процессов. Пациент выписан под наблюдение кардиолога по месту жительства, в течение последующего года на фоне высокой приверженности терапии, в том числе, ДАТТ, зафиксировано отсутствие повторных тромботических событий.
Клинический пример 3
Мужчина 47 лет, поступил в клинику с Q инфарктом миокарда передней стенки левого желудочка, осложнение: острая сердечная недостаточность I класса по Killip. Ранее заболевания сердечно-сосудистой системы не диагностировались. Проводилась стандартная терапия согласно рекомендациям Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, включавшая ДАТТ. После определения ААТ и ранжирования полученных параметров, сумма баллов комплексного параметра агрегационной активности тромбоцитов пациента составила 2, что соответствует низкому риску. Течение заболевания на стационарном этапе и в течение года после госпитализации (на фоне высокой приверженности терапии, в том числе, ДАТТ) протекало без осложнений.
Впервые предложен способ индивидуального прогнозирования клинической эффективности двойной антитромбоцитарной терапии у больных острым коронарным синдромом, включающий в себя расчет комплексного параметра оценки агрегационной активности тромбоцитов на фоне применения ДАТТ, основанного на ранжировании параметров общего электрического сопротивления (импеданса) во времени после формирования монослоя тромбоцитов на открытых частях электрода и стимуляции агрегации тромбоцитов на сформировавшемся монослое при добавлении к одному исследуемому образцу цельной крови двух индукторов агрегации: раствора аденозиндифосфата (АДФ) и суспензии коллагена, доведенных до 37°C, в определенной временной последовательности, определяемой индивидуально.
Все вышеизложенное свидетельствует об адекватности, достаточной чувствительности и пользе заявляемого способа для прогнозирования клинической эффективности АТТ (ДАТТ) у больных ОКС.
Впервые предложен основанный на комплексной оценке параметров агрегатно-суспензионного состояния крови и агрегационной способности тромбоцитов способ прогнозирования клинической эффективности антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС. Новизной заявленного способа является использование нескольких показателей одновременно и клинически обоснованное балльное ранжирование результатов для прогнозирования клинической эффективности антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС.
Способ дает возможность прогнозирования течения заболевания уже в первые часы поступления больного в любое медицинское учреждение, где имеется лаборатория, оснащенная агрегометром (импеданс- агрегация) и гематологическим счетчиком, врач-лаборант которой может обработать данные общего анализа крови и исследования агрегационной активности тромбоцитов.
Разработанный способ расширяет арсенал средств объективного контроля состояния/ прогноза больных ОКС и позволяет персонифицировать (индивидуализировать) проводимое лечение.
Медико-социальный эффект предлагаемого способа заключается в объективно обоснованном выборе клинически эффективной ДАТТ у больных ОКС. Как известно, для достижения наилучших результатов лечения ОКС - снижения смертности и повторных эпизодов атеротромбоза - необходимо добиться максимального снижения агрегации тромбоцитов. Предложенный способ определения индивидуальной эффективности АТТ (чувствительности к ДАТТ) экономически оправдан, т.к. позволяет выявить лиц, среди больных ОКС, у которых цели - максимального снижения ААТ и предотвращения тромботических событий в течение года, можно добиться при применении, при необходимости, более дорогостоящего препарата (тикагрелора или оригинального препарата клопидогрела), но и более эффективного у конкретного пациента, вместо относительно менее дорогого, но и менее эффективного клопидогрела/ воспроизведенного препарата (дженериков, генериков) клопидогрела.