СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИ-CD123 ИММУНОКОНЪЮГАТОВ

1. Способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем иммуноконъюгат вводят в дозе от примерно 0,045 мг/кг до менее чем 0,3 мг/кг.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъекту вводят от примерно 0,045 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъекту вводят примерно 0,045 мг/кг иммуноконъюгата.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъекту вводят примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что иммуноконъюгат вводят субъекту один раз за 21-дневный цикл.
6. Способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят три раза за 21-дневный цикл.
7. Способ лечения гематологической злокачественной опухоли у человека, включающий введение субъекту анти-CD123 иммуноконъюгата, содержащего анти-CD123 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связанные с цитотоксическим агентом, причем от примерно 0,015 мг/кг до примерно 0,09 мг/кг иммуноконъюгата вводят дважды за 21-дневный цикл.
8. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что иммуноконъюгат вводят в течение более чем одного цикла.
9. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что иммуноконъюгат вводят в течение по меньшей мере 2 циклов, по меньшей мере 3 циклов, по меньшей мере 4 циклов, по меньшей мере 5 циклов, по меньшей мере 6 циклов, по меньшей мере 7 циклов, по меньшей мере 8 циклов, по меньшей мере 9 циклов или по меньшей мере 10 циклов.
10. Способ по любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что иммуноконъюгат вводят в течение примерно 2-4 циклов, примерно 2-6 циклов, примерно 2-8 циклов или примерно 2-10 циклов.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой рецидивирующую гематологическую злокачественную опухоль.
12. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ), хронический миелоидный лейкоз в бластном кризе/фазе (БК-ХМЛ) или бластную плазмацитоидную дендритноклеточную неоплазму (БПДН).
13. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОМЛ.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что ОМЛ представляет собой рецидивирующий ОМЛ и/или рефрактерный ОМЛ.
15. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой БПДН.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что БПДН представляет собой рецидивирующую БПДН и/или рефрактерную БПДН.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что БПДН представляет собой БПДН первой линии.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что субъект является непригодным для интенсивной химиотерапии.
19. Способ по п. 17 или 18, отличающийся тем, что субъект непригоден для терапии SL-401.
20. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ОЛЛ.
21. Способ по п. 22, отличающийся тем, что ОЛЛ представляет собой рецидивирующий ОЛЛ и/или рефрактерный ОЛЛ.
22. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что ХММЛ представляет собой рецидивирующий ХММЛ и/или рефрактерный ХММЛ.
24. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелофиброз (МФ).
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что МФ представляет собой рецидивирующий МФ и/или рефрактерный МФ.
26. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой миелодиспластический синдром (МДС).
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что МДС представляет собой рецидивирующий МДС и/или рефрактерный МДС.
28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что субъект является педиатрическим пациентом.
29. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что гематологическая злокачественная опухоль представляет собой экспрессирующую CD123 гематологическую злокачественную опухоль.
30. Способ по любому из пп. 1-29, отличающийся тем, что CD123 был детектирован в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что CD123 детектируют с помощью проточной цитометрии.
32. Способ по любому из пп. 1-31, дополнительно включающий детектирование CD123 в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.
33. Способ по любому из пп. 1-32, отличающийся тем, что по меньшей мере 80% клеток в гематологической злокачественной опухоли экспрессируют CD123.
34. Способ по любому из пп. 1-33, отличающийся тем, что CD123 был детектирован в по меньшей мере 80% клеток в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.
35. Способ по любому из пп. 1-34, дополнительно включающий детектирование CD123 в по меньшей мере 80% клеток в образце, полученном из гематологической злокачественной опухоли до указанного введения.
36. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что субъект имееет абсолютное количество нейтрофилов более 500/мкл.
37. Способ по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что субъект получал по меньшей мере одну предшествующую линию терапии.
38. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что субъект получал по меньшей мере две предшествующих линии терапии.
39. Способ по любому из пп. 1-38, отличающийся тем, что субъект получал по меньшей мере три предшествующих линии терапии, по меньшей мере четыре предшествующих линии терапии или по меньшей мере пять предшествующих линий терапии.
40. Способ по любому из пп. 1-39, отличающийся тем, что субъект получал предварительное лечение кортикостероидом до введения иммуноконъюгата.
41. Способ по любому из пп. 1-39, дополнительно включающий предварительное лечение субъекта кортикостероидом до введения иммуноконъюгата.
42. Способ по п. 40 или 41, отличающийся тем, что кортикостероид представляет собой дифенгидрамин, ацетаминофен, парацетамол, дексаметазон или их комбинацию.
43. Способ по любому из пп. 1-42, отличающийся тем, что иммуноконъюгат вводят внутривенно.
44. Способ по любому из пп. 1-43, дополнительно включающий введение пониженной дозы иммуноконъюгата после возникновения у субъекта дозолимитирующей токсичности и ее снижения до исходного значения или ≤2 степени.
45. Способ по любому из пп. 1-44, отличающийся тем, что анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит:
a. CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
b. CDR1 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8; CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO. 10.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:1, и/или вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2.
47. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит константную область тяжелой цепи и/или константную область легкой цепи.
1
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что константная область тяжелой цепи содержит константную область тяжелой цепи иммуноглобулина IgG человека и/или тем, что константная область легкой цепи содержит константную область легкой цепи иммуноглобулина IgGκ человека.
49. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и/или легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4.
50. Способ по любому из пп. 1-49, отличающийся тем, что анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате представляет собой полноразмерное антитело.
51. Способ по любому из пп. 1-49, отличающийся тем, что анти-CD123 антитело или антигенсвязывающий фрагмент в иммуноконъюгате представляет собой антигенсвязывающий фрагмент.
52. Способ по любому из пп. 1-51, отличающийся тем, что цитотоксический агент в иммуноконъюгате представляет собой ДНК-алкилирующий агент.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что ДНК-алкилирующий агент представляет собой индолинобензодиазепиновый (IGN) ДНК-алкилятор.
54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что указанный IGN ДНК-алкилятор представляет собой DGN549-C.
55. Способ по любому из пп. 1-54, отличающийся тем, что иммуноконъюгат содержит пептидный линкер.
56. Способ по любому из пп. 1-55, отличающийся тем, что иммуноконъюгат вводят в фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгаты следующей структуры:
, где
G4723A содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO:4.