Влияние препаратов «Метовит» и «Тавамин» на фонд свободных аминокислот крыс при алкоголизации с последующей отменой этанола

УДК 547.262-099:612.398.192:616.36

влияние препаратов «метовит» и «тавамин» на

Фонд свободных аминокислот крыс при

алкоголизации с последующей отменой

этанола

В.Ю. Смирнов1, Ю.Е. Разводовский1, Е.М. Дорошенко1, А.В. Наумов1Г Ю.М. ПархоменкоВ.М. Шейбак1

1 УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 Институт биохимии НАН Украины

Исследовано влияние препаратов метаболического действия «Тавамин» и «Метовит» на фонд свободных аминокислот печени и плазмы крови при введении их на фоне алкоголизации с последующей отменой этанола по Majchrowicz. Полученные данные позволяют уточнить механизмы биохимического действия исследуемых препаратов и прогнозировать возможные побочные эффекты их применения, а также предложить потенциальный гепатопротекторный эффект обоих препаратов с последующей отменой этанола.

Ключевые слова: аминокислоты, отмена этанола, метионин, таурин, АРУЦ.

The influence of the preparations of metabolic therapy «Metovit» and «Tavamin» on the pools amino acids in blood plasma and liver of rats after alcohol intoxication by Majchrowicz with subsequent withdrawal has been studied. The data obtained allow to precise mechanisms of biochemical action of drugs investigated and to predict possible side-effects of their application as well as suppose potential hepatoprotective effect of both drugs being used under alcohol withdrawal.

Keywords: amino acids, alcohol withdrawal, methionine, taurine, BCAA.

Аминокислоты являются уникальными метаболитами, роль которых не ограничивается участием в биосинтезе и функционировании основных компонентов клеток. Структура фонда свободных аминокислот в биологических жидкостях и тканях является интегральной характеристикой метаболизма. Специфичность изменений концентраций отдельных аминокислот при конкретных заболеваниях (или состояниях) обусловливает необходимость экзогенного дополнительного введения аминокислот в организм для направленной метаболической коррекции [1, 6, 14]. Несмотря на то, что такая коррекция может быть достигнута полными аминокислотными композициями, в последнее время активно разрабатываются препараты, не содержащие всего спектра аминокислот, имеющие широкий спектр терапевтического действия и обладающие минимальными побочными эффектами. Из предложенных в последнее время перспективным является гепатопротекторный препарат «Тавамин» - композиция, состоящая из таурина и аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АРУЦ): L-изолейцина, L-валина и L-лейцина. Метаболическое действие этого препарата основано на незаменимости АРУЦ для организма человека и органоспецифичности их превращений, определяющие ключевое значение АРУЦ в реакциях глюконеогенеза и энергопродукции в ситуациях сочетанного поражения печени и ЦНС [3, 5, 17]. Входящий в состав препарата таурин выполняет в клетках мембраностабилизирующие, осморегуля-торные, антиоксидантные функции и при дополнительном введении оказывает гепатопротекторное действие [7, 13].

Еще одним представителем препаратов сочетан-ного метаболического действия является «Метовит» разработанный в Институте биохимии НАН Украины. Основными его компонентами являются метионин и комплекс антиоксидантных витаминов и микроэлементов. Данный препарат эффективен при лечении токсического поражения печени парацетамолом и обладает выраженным гепатопро-текторным действием [2, 4].

Цель исследования - сравнительная оценка влияния препаратов «Метовит» и «Тавамин» на фонд свободных аминокислот плазмы крови и печени при алкоголизации с последующей отменой этанола.

Материалы и методы

Эксперимент проводили на 24 белых беспородных крысах-самцах массой 160-200 г, содержащихся на стандартном рационе вивария. Растворы этанола (25% об/об) вводили внутрижелудочно в дозе 20 мл/кг массы на протяжении 7 суток с интервалом 12 ч [15]. Водные растворы препарата «Метовит» (5 г/л) [2] и препарата «Тавамин» (25 г/л) [9] вводили внутрижелудочно в объеме 20 мл/кг через 30 мин после каждого введения этанола на протяжении всего периода алкоголизации. Суточная доза препаратов составляла 0,1 и 1 г/кг, соответственно, этанола - 7 г/кг массы животных. Группа ин-тактного контроля вместо растворов этанола и препаратов получала изотонический раствор в экви-объемных количествах. Группа сравнения, на которой моделировалась только отмена этанола (ОЭ), получала вместо исследуемых препаратов изотонический раствор в эквиобъемных количествах. Срок отмены этанола - 12 ч, последнее введение

препаратов осуществляли за 1 ч до дека-питации животных [9].

Кровь отбирали в пробирки с гепарином и с помощью центрифугирования на холоде при 2000 g в течение 15 мин получали плазму, которую затем депротеини-зировали эквиобъемным раствором 1 М хлорной кислоты с норлейцином (0,25 мМ) в качестве внутреннего стандарта. Образцы ткани печени гомогенизировали в десятикратном (от массы образца) объеме 0,2 М хлорной кислоты с норлейцином (0,25 мМ) в качестве внутреннего стандарта. Полученные гомогенаты центрифугировали при 20 000 g в течение 15 мин при температуре 5°С, затем экстракты немедленно отделяли от белкового осадка. Содержание свободных аминокислот и их производных в полученных безбелковых экстрактах определяли методом ионообменной хроматографии одноколо-ночным методом на анализаторе аминокислот Т-339М (Чехия). Регистрация и обработка хроматограм осуществлялась с помощью программно-аппаратного комплекса «МультиХром-1» (Россия). Статистическая обработка данных (описательная статистика, дисперсионный, корреляционный и линейно-дискриминантный анализы) выполнена при помощи программы Statistica 7.0. В работе использовались реактивы квалификации не ниже хч.

Результаты и их обсуждение

Субхроническая алкоголизация с последующей отменой этанола на 12 ч вызывала повышение уровней таурина, алани-на, метионина и снижение - цистатиони-на в плазме крови (табл. 1). В печени при этом наблюдалось снижение уровня тау-рина и повышение концентрации гисти-дина (табл. 2). Разнонаправленный характер изменений уровня таурина в печени и плазме крови может свидетельствовать об усилении его транспорта в печень. В то же время, появление положительных корреляций между уровнями цитруллина, тирозина и а-аминомасляной кислоты в плазме крови и их уровнями в печени (табл. 3), позволяет предположить снижение активного транспорта этих аминокислот в гепатоциты. Рост уровня аланина в плазме крови и его корреляция с уровнями аланина и глутамата в печени может свидетельствовать об усилении оборота глюкозо-аланинового цикла и активации глюконе-огенеза. Кроме того, появление положительных корреляций между уровнями АРУЦ и фенилала-нина в печени при ОЭ может указывать на активацию общих транспортных систем для больших нейтральных аминокислот и, как следствие, процессов транспорта аммиака из мозга и мышц, в

Таблица 1 - Содержание свободных аминокислот и их производных в плазме крови крыс на фоне отмены этанола после введения препаратов «Метовит» и «Тавамин», мкмоль/л

Контроль ОЭ ОЭ + Тавамин ОЭ + Метовит

Таурин 171,7 ± 26,5 251,6 ± 26,4* 350,7 ± 33,0*| 121,5 ± 14,0|

Аспартат 26,9 ± 2,84 26,0 ± 2,09 22,4 ± 1,69 24,7 ± 1,58

Оксипролин 20,1 ± 3,84 15,2 ± 3,18 6,33 ± 0,405* 13,86 ± 0,898

Треонин 252,6 ± 17,2 264,6 ± 24,9 186,8 ± 17,6*| 91,2 ± 12,9*|

Серин 259,7 ± 13,8 306,3 ± 42,9 219,2 ± 23,2 284,5 ± 29,7

Глутамат 54,8 ± 3,02 65,8 ± 5,78 60,6 ± 4,47 67,7 ± 5,88

Глутамин 3048±184 3143±380 1903 ±147*| 2359 ± 186

Пролин 111,8 ± 15,0 154,7 ± 49,2 56,8 ± 13,1 116,6 ± 5,23

Глицин 356,1 ± 33,9 374,3 ± 37,7 291,8 ± 26,5 335,3 ± 16,0

Алании 308,2 ± 24,5 567,7 ± 66,1* 464,0 ± 46,0* 574,3 ± 55,4*

Цитруллин 23,72 ± 3,51 31,3 ± 7,47 18,3 ± 3,95 18,1 ± 3,70

а-Аминобутират 11,0 ± 1,52 18,7 ± 3,94 11,8 ± 2,84 16,7 ± 3,44

Валин 119,7 ± 6,93 141,7 ± 11,0 183,2 ± 27,5* 102,3 ± 6,92

Метионин 38,14 ± 3,55 47,9 ± 2,40* 38,2 ± 2,47| 102,4 ± 7,72*|

Цистатионин 5,08 ± 0,617 3,76 ± 0,490* 2,59 ± 0,249*| 4,58 ± 0,497

Изолейцин 66,8 ± 4,85 74,1 ± 5,57 81,3 ± 14,7 53,2 ± 1,34

Лейцин 114,9 ± 6,85 122,2 ± 9,10 223,6 ± 38,3*| 87,7 ± 2,17

Тирозин 50,4 ± 3,38 57,8 ± 5,41 39,7 ± 3,44| 42,6 ± 1,64|

Фенилаланин 28,0 ± 2,19 34,2 ± 3,28 17,6 ± 1,9*| 13,4 ± 0,70*|

Этаноламин 4,66 ± 0,46 6,52 ± 2,11 3,54 ± 0,45 4,95 ± 0,92

Орнитин 35,4 ± 11,0 47,4 ± 8,14 28,6 ± 2,49 29,1 ± 3,74

Лизин 277,3 ± 25,1 236,2 ± 37,1 147,1 ± 20,5* 165,0 ± 10,4*

Гистидин 48,4 ± 2,38 71,7 ± 9,46 44,9 ± 5,65| 59,6 ± 3,78

Сумма 5162±297 5688±597 3980±311| 4479 ± 297

АРУЦ/ААК 3,87 ± 0,20 3,80 ± 0,36 8,31 ± 0,81*| 4,35 ± 0,12

З/Н 4,48 ± 0,15 4,71 ± 0,27 3,54 ± 0,42*| 5,62 ± 0,34*

Условные обозначения (здесь и в табл. 2): * — р < 0,05 при сравнении с контролем; | — р < 0,05 при сравнении с СОЭ; Сумма — суммарная концентрация протеиногенных аминокислот; АРУЦ/ААК — отношение уровней АРУЦ и ароматических аминокислот; З/Н — отношение уровней заменимых и незаменимых аминокислот.

Таблица 2 - Содержание свободных аминокислот и их производных в печени крыс на фоне отмены этанола после введения препаратов «Метовит» и «Тавамин», нмоль/г

Контроль ОЭ ОЭ + Тавамин ОЭ + Метовит

Цистеат 317,2 ± 34,5 339,3 ± 31,3 319 ± 35 427,4 ± 55,5

Таурин 2198±380 1328,6 ± 47,9* 1539±113 1218 ± 168*

Фосфоэтаноламин 756,6 ± 91,3 973 ± 125 714± 113 1105±290

Аспартат 5041 ± 807 4965±312 3886± 341| 7738 ± 894*|

Треонин 904± 161 675±153 684± 107 420,6 ± 51,5

Серин 1071±202 1082±185 851 ± 80 1817± 163*|

Глутамат 3814±473 5494 ± 694 4514±518 6273 ± 825

Глутамин 5164±950 4049 ± 578 2950±397 5998 ± 1072

Пролин 218,2 ± 46,5 204,0 ± 26,4 147,1 ± 32,1 276,0 ± 53,6

Глицин 3103±481 2340±133 2513±138 1794± 123*

Аланин 824± 136 873 ± 155 640 ± 167 685,0 ± 38,0

Цитруллин 55,8 ± 7,60 73,7 ± 13,5 82,5 ± 14,0 69,6 ± 10,8

а-Аминобутират 49,3 ± 15,1 66,1 ± 18,7 43,8 ± 8,4 45,89 ± 7,26

Валин 174,9 ± 20,6 148,0 ± 20,2 172 ± 15,3 134,0 ± 10,5

Метионин 45,2 ± 4,90 58,3 ± 7,32 43,7 ± 1,6 78,8 ± 8,33*|

Цистатионин 37,6 ± 12,7 49,7 ± 13,3 59,0 ± 9,4 51,2 ± 12,4

Изолейцин 91,3 ± 8,48 94,6 ± 7,32 113,6 ± 10,6 73,3 ± 6,27|

Лейцин 210,5 ± 22,9 166,7 ± 15,2 262,8 ± 16,0*| 155,3 ± 13,7

Тирозин 68,75 ± 5,15 81,96 ± 7,95 69,5 ± 11,5 67,47 ± 8,79

Фенилаланин 28,15 ± 2,25 47,8 ± 15,1 30,6 ± 4,8 20,07 ± 3,07|

р-Аланин 291,8 ± 35,6 296,4 ± 23,7 249,0 ± 27,7 244,5 ± 35,5

Орнитин 243 ± 28 363 ± 51 267 ± 19 221± 22|

Лизин 437 ± 49,7 322 ± 40,7* 248 ± 30* 267 ± 8,4*

Гистидин 545 ± 19,9 730 ± 67,5* 518± 17| 645 ± 24,9*

Сумма 21739±2086 21280±707 17604±639 26324± 1705*|

АРУЦ/ААК 5,00 ± 0,39 3,30 ± 0,32* 6,27 ± 1,07| 4,37 ± 0,47

З/Н 8,00 ± 0,65 9,22 ± 0,98 7,73 ± 0,73 13,8 ± 1,09*|

которых активно участвуют АРУЦ. Появление положительной корреляции между уровнями метио-нина и таурина в печени (табл. 3) с одновременным снижением уровня последнего свидетельствует о торможении катаболизма серосодержащих аминокислот. Почти двукратное снижение индекса Фишера (соотношение концентраций АРУЦ и

Таблица 3 - Коэффициенты корреляций г между уровнями свободных аминокислот в плазме крови

Контроль ОЭ ОЭ + Тавамин ОЭ + Метовит

Glu (п.) - Ala (к.) 0,1114 -0,8547* 0,0121 -0,3033

Ala (п.) - Ala (к.) 0,7532 0,8864* 0,385 0,4776

Ctr (п.) - Ctr (к.) 0,5756 0,8364* -0,150 0,0254

Tyr (п.) - Tyr (к.) 0,5838 0,7497* -0,905** -0,1671

Phe (п.) - Val (п.) 0,2607 0,7256* -0,056 0,0534

Phe (п.) - Ile (п.) -0,174 0,7424* 0,648 0,4094

Phe (п.) - Leu (п.) 0,3747 0,7615* 0,323 0,0906

a-ABA (п.) - a-ABA (к.) 0,3866 0,8608* 0,6393 -0,2429

Met (п.) - Tau (п.) 0,5365 0,755* 0,0352 -0,022

- Р < 0,05,

- p < 0,01 (при сравнении с контролем).

ароматических аминокислот, ААК) может указывать на развитие в печени функциональных нарушений (табл. 2) [5, 8].

Введение на фоне субхронической алкоголизации препарата «Метовит» препятствовало повышению при ОЭ уровня таурина в плазме крови (табл. 1), снижало в ней концентрации треонина, тирозина, фенилаланина и лизина, а также повышало более чем в 2 раза уровень метионина. Следствием этого явилось снижение доли незаменимых аминокислот в плазме крови (табл. 1). Несмотря на то, что повышение концентрации аланина в плазме крови препаратом «Метовит» не предотвращалось, отсутствие корреляции между его уровнем в плазме и уровнями этой аминокислоты и глутамата в печени (табл. 3), позволяет предположить нормализующее влияние препарата на активность глю-козо-аланинового цикла.

В печени введение препарата «Метовит» не предотвращало вызванного алкоголизацией с последующей ОЭ снижения уровня таурина. Интересно отметить, что, несмотря на существующую метаболическую взаимосвязь метионина и таурина, увеличение содержания аминокислоты-предшественника (в плазме крови почти в 2 раза, в ткани печени - в 1,5 раза) уровень конечного метаболита -таурина - в плазме крови снижался, а в печени существенно не отличался, по сравнению со значениями, регистрируемыми через 12 ч после прекращения введения алкоголя. Такой эффект может быть связан с подавлением активности ключевого фермента синтеза таурина - цистеинсульфинат-декарбоксилазы (CSD, EC 4.1.1.29) гомоцистеином [18], уровень которого обычно растёт при нагрузке метионином [11] и при хронической алкогольной интоксикации [10]. Закономерно повышение уровня метионина и серина - первый входит в состав «Метовита», второй используется в реакции конденсации при инициации пути транссульфури-рования гомоцистеина (цистатионин ß-синтетазная реакция) [6], активность которой в печени - основном органе, где происходит транссульфурирование гомоцистеина - имеет обратную корреляцию с уровнем S-аденозилметионина [16]. Наряду с этими эффектами, в печени отмечено снижение концентраций глицина и лизина, повышение уровня аспартата и нормализация соотношения АРУЦ и ААК (табл. 2).

Характеризуя изменения в аминокислотном фонде в целом, следует отметить повышение общего содержания свободных аминокислот в пече-

ни (на 21%) и доли заменимых аминокислот как в плазме крови, так и в ткани печени (см. табл. 1, 2). Это может являться признаком интенсификации их использования для образования субстратов ЦТК и энергетического обмена [12].

Введение препарата «Тавамин» на фоне алкогольной интоксикации повысило концентрацию таурина в плазме крови (как по отношению к контролю, так и по отношению к группе ОЭ). При этом сохранялся повышенный уровень аланина (табл. 1), возрастали концентрации валина и лейцина, а также снижались уровни треонина, глута-мина, гидроксипролина, цистатионина, фенилала-нина и лизина. Особо следует подчеркнуть предупреждение повышения этим препаратом уровня ме-тионина, наблюдавшееся в плазме крови получавших только этанол животных. Это, а также дополнительное по отношению к ОЭ снижение уровня цистатионина, может говорить о подавлении пути синтеза серосодержащих соединений [16]. Введение препарата «Тавамин» одновременно с этанолом предупреждало изменение соотношения концентраций АРУЦ и ароматических аминокислот в плазме крови (см. табл. 1), что может быть одним из факторов, препятствующих развитию алкогольного поражения печени [8].

В печени после введения препарата «Тавамин» снижался уровень аспартата и повышался - лейцина, при этом не предотвращалось понижение концентрации лизина. В отличие от группы животных, получавшей только этанол, в случае введения «Тавамина» концентрация гистидина и таурина в печени не отличалась от контрольных значений (табл. 2).

Для общей характеристики изменений пула свободных аминокислот нами был применен линей-но-дискриминантный анализ. Наиболее значимыми показателями (табл. 4) в плазме крови являлись метионин, фенилаланин и таурин, а в печени - лейцин, серин и лизин. Отсюда, в частности, следует незначительность вклада прямого действия на фонд свободных аминокислот печени экзогенного метионина при его введении на фоне ОЭ ^ = 1,76). Из проекции реализаций на плоскость двух главных компонент (рисунок) видно, что введение обоих препаратов при алкоголизации сопровождается значительными отклонениями центров опытных групп от контроля (оцениваемыми по расстоянию D2-Махаланобиса), а ОЭ сама по себе не вызывает столь выраженных изменений в плазме крови, как введение препаратов на фоне алкоголизации. С другой стороны, значительный сдвиг группы ОЭ относительно контрольной в печени практически полностью нормализовался введением препарата «Тавамин», но не «Метовит».

Сравнивая действие исследуемых композиций в целом, можно сделать вывод, что препарат «Ме-товит» оказывает более выраженное, чем «Тава-мин», влияние на фонд свободных аминокислот печени. В плазме крови введение на фоне алкоголизации как «Тавамина», так и «Метовита» вызы-

**

~п Контроль + СОЭ

СОЭ + Тавамин СОЭ + Метовит

•

A Д A СОЭ + Метовит

A A Д A

♦ ♦

•

+  *

+ . *

+ +

+

Таблица 4 - Значения F-критерия включения показателей при прямой пошаговой процедуре дискриминантного анализа

-15 -10 -5 0 5

Плазма крови Печень

Рисунок - Проекция экспериментальных групп на плоскость двух главных компонент

Плазма крови Печень

F вкл/искл F вкл/искл

Met 45,6 Leu 8,60

Phe 15,4 Ser 7,78

Tau 11,4 Lys 11,3

Ctn 3,60 Orn 6,43

His 7,26 EA 4,29

Lys 3,57 Phe 4,87

Leu 4,14 a-ABA 3,27

Ile 4,00

Val 4,33

вает выраженный аминокислотный дисбаланс, что может объясняется ранним сроком регистрации эффектов (1 ч). При этом однонаправленность действия препаратов наблюдалась лишь в отношении концентраций незаменимых аминокислот - треонина, тирозина и лизина. Особенности действия препарата «Метовит» могут быть обусловлены, с одной стороны, активацией метаболических процессов в клетках под действием дополнительно вводимых витаминов (в том числе, активацией энергозависимых реакций превращений аминокислот), а, с другой стороны, наличием в составе препарата метионина, влияющего на процессы метилирования и метаболизм серосодержащих аминокислот и одноуглеродных компонентов. В то же время, «Тавамин» повышает в плазме крови долю незаменимых аминокислот с одновременным обеднением суммарного пула протеиногенных аминокислот (табл. 1), что может объясняться анаболическим действием входящего в состав «Тавамина» лейцина, результатом чего является усиление включения свободных аминокислот в белки. Отдельно следует остановиться на характере взаимодействия АРУЦ и ароматических аминокислот. После отмены этанола в печени крыс появлялись положительные корреляции между уровнями АРУЦ и фенила-ланина (но не тирозина) (табл. 3). Введение на фоне алкоголизации препаратов «Тавамин» и «Метовит» нормализовало эти взаимосвязи, что может свидетельствовать о насыщении общей транспортной системы АРУЦ и ароматических аминокислот при ОЭ и снижении ее загруженности при введении препаратов.

Выводы

1. Субхроническая алкоголизация с последующей отменой этанола вызывает повышение концентраций таурина, аланина, метионина в плазме крови и снижает уровень таурина в печени, при этом происходит активация глюконеогенеза и процессов выведения аммиака из периферических тканей, а также понижение токсического индекса Фишера.

2. Введение препарата «Метовит» на фоне алкоголизации вызывает выраженные изменения в аминокислотном пуле печени и плазмы крови, повышая в них долю заменимых аминокислот. Препарат нормализует индекс Фишера при отмене этанола, однако повышает уровень метионина как в плазме крови, так и в печени.

3. Введение препарата «Тавамин» на фоне ал-

коголизации нормализует соотношение концентраций АРУЦ и ароматических аминокислот в печени и повышает его значение в плазме крови, снижает в печени уровни глутамина, треонина, лизина, препятствует повышению концентрации гистидина, а также подавляет синтез серосодержащих соединений.

Литература

1. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений печени / Нефёдов Л. И. [и др.] // Новости гепатологии. - 1997.

- № 1. - С. 2-9.

2. Вплив вгтамшно! композицп «Метавгт» на перекисне окислен-ня лгшдгв та вмгст складових мембран мгтохондргй клгтин печгнки при отруеннг парацетамолом на фонг хронгчного алкоголiзма / Л. Б. Бондаренко [и др.] // Современные проблемы токсикологии. - 2006. -№ 2. - С. 27-33.

3. Дорошенко, Е. М. Эффекты аминокислотных композиций на спектр нейроактивных аминокислот в мозге крыс при хронической алкогольной интоксикации / Е. М. Дорошенко, Ю. Е. Разводовский, В. Ю. Смирнов // Журнал ГрГМУ - 2007. - № 1. - С. 129-136.

4. Дослгдження антиоксидантних i гепатопротекторних власти-востей композицп «Метавгт» за умов гострого отруення ацетамгнофе-ном / А. К. Воронгна [и др.] // Современные проблемы токсикологии.

- 2000. - № 1. - С. 15-22.

5. Надинская, М. Ю. Печеночная энцефалопатия / М. Ю. Надин-ская // Рос.журн.гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.

- 1998. - Т.8, № 2. - С.25-32.

6. Наумов, А. В. Роль нарушений процессов метилирования и обмена метионина в патогенезе заболеваний человека / А. В. Наумов // Журнал ГрГМУ - 2007. - № 1. - C. 4-7.

7. Нефёдов, Л. И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / Л. И. Нефёдов. - Гродно, 1999. - 145 с.

8. Островский, Ю. М. Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма / Ю. М. Островский, С. Ю. Островский. -Мн.: Наука и техника, 1995. - 280 с.

9. Смирнов, В. Ю. Влияние композиции аминокислот с разветвленной углеводородной цепью и таурина на фонд свободных аминокислот печени при хронической алкогольной интоксикации / В. Ю. Смирнов, Ю. Е. Разводовский, Е. М. Дорошенко, А. В. Наумов, В. М. Шейбак // Весщ Нацыянальнай Акадэмп Навук Беларуа - 2007, Се-рыя медыцынсюх навук. - № 3 - C.62-65.

10. Alcohol, homocystein and tryptophane: what are the relationships? / Yu.E. Razvodovsky [et al.] // Acta Biochem. Pol. - 2006 - Vol.53, Sup.1.

- P. 204-205.

11. Effect of methionine loading on pulse wave analysis in elderly volunteers / S. R. Hart [et al.] // Postgrad. Med. J.- 2006. - Vol. 82, N. 970

- P. 524-527.

12. Free amino acids in plasma, red blood cells, polymorphonuclear leukocytes, and muscle in normal and uraemic children / A. Canepa [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17. - P. 413-421.

13. Huxtable, R. J. Physiological action of taurine / R. J. Huxtable // Physiol. Rev. - 1992. - Vol. 72. - P. 101-163.

14. Lubec, С. Amino Acids (Chemistry, Biology, Medicine) / Ed. C. Lubec, J.A. Rosental. - N.Y.: Escom, 1990. - 1196 p.

15. Majchrowicz, E. Animal Models in Alcohol Research / E. Majchrowicz, W.A. Hunt (Ed. K. Eriksson, J. D. Sinclair, K. Kiianmaa). -N.Y.: Acad. Press, 1980. - P. 419-424.

16. Stipanuk, M. H. Sulfur amino acid metabolism: pathways for production and removal of homocysteine and cysteine / M. H. Stipanuk // Annu Rev. Nutr. - 2004. - Vol.24 - P. 539-77.

17. Walser, M. Metabolism and Clinical Implications of Branched Chain Amino and Keto Acids / Ed. M. Walser, J. R. Williamson. - N.Y: Elsevier, 1981. - 465 p.

1 8. Weinstein, C. L. Multiple forms of rat liver cysteinesulfinate decarboxylase / C. L. Weinstein, O. W. Griffith // J. Biol. Chem. - 1987. -Vol.262, N15. - P. 7254-7263.

_Поступила 08.04.08

-5

-6

-2