Поражение сердца при лизосомной болезни накопления Андерсона — Фабри

Литература

1. Болезни аортального клапана / С. Л. Дземешкевич [и др.]. М.: Гэотар-Мед, 2004. 328 с.

2. Болезни клапанов сердца / Г. И. Сторожаков [и др.]. М.: Практика, 2012. 200 с.

3. Факторы, способствующие развитию дегенеративного аортального клапанного стеноза / О. В. Андропова [и др.] // Клин. медицина. 2005. № б. С. 51-54.

4. Хирургия аортальных стенозов у пациентов старше 70 лет/ П. А. Вавилов [и др.] // Вестн. трансплантологии и искусств. органов. 2012. Т. 14. С. 227.

5. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 200б guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons / R. O. Bonow [et al.] // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 523-661.

6. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe / B. Lung [et al.] // Eur. Heart J. 2003. Vol. 24. P. 1231-1243.

7. Aortic valve replacement for low-flow/low-gradient aortic stenosis operative risk stratification and long-term outcome: a European multicenter study / F. Levy [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 51. P. 1466-1472.

8. Cellular and molecular basis of remodeling in valvular heart desease / J. S. Borer [et al.] // Heart Fail. Clin. 2006. Vol. 24. P. 415-424.

9. Congenital heart disease in adults 3rd edition / J. K. Perloff [et al.]. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009. P. 69-70.

10.Drug Safety Communication — Safety Review of Post-Market Reports of Serious Bleeding Events. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate). URL: http://www.fda.gov/safety/medwatch/ safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ ucm282820.htm (дата обращения — 04.02.2013).

11. Guidelines on the management of valvular heart disease / A. Vahanian [et al.] // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. P. 241.

12. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) / A. Vahanian [et al.]// Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2451-2496.

13. Hjortnaes J. Calcific aortic valve disease / J. Hjortnaes, E. Aikawa. URL: http://www.intechopen.com/books/aortic-valve/calcific-aortic-valve-disease (дата обращения — 20.11.2012).

14. Insights into degenerative aortic valve disease / S. H. Goldbarg [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. N13. Р. 1205-1213.

15. Long-term outcomes after isolated aortic valve replacement in octogenarians: a modern perspective / V. H. Thourani [et al.] // Ann. Thorac. Surg. 2008. Vol. 86. P. 1458-1465.

16. Measurement of aortic valve calcification using multi-slice computed tomography: correlation with haemodynamic seventy of aortic stenosis and clinical implication for patients with low ejection fraction / C. Cueff [et al.] // Heart. 2011. Vol. 97. P. 721-726.

17. Meta-analysis of prognostic value of stress testing in patients with asymptomatic severe aortic stenosis / A. M. Rafique [et al.] // Am. J. Cardiol. 2009. Vol. 104. P. 972-977.

18. Metabolic syndrome negatively influence disease progression and prognosis in aortic stenosis / F. C. Caira [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47. P. 2229-2236.

19. Paraoxonase activity might be predictive of the seventy of aortic valve stenosis / G. Cagirci [et al.] // J. Heart Valve Dis. 2010. Vol. 19. N 4. P. 453-458.

20. Pathology and etiology of 110 consecutively removed aortic valves / T. Chuandsuwanich [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. 2004. Vol. 87. N 8. P. 921-934.

21. Roberts W. C. Frequency by decades of unicuspid, bicuspid, and tricuspid aortic valves in adults having isolated aortic valve replacement for aortic stenosis, with or without associated aortic regurgitation / W. C. Roberts, J. M. Ko// Circulation. 2005. Vol. 111. P. 920-925.

22. Validation of the seventy index by cardiac catheterization and doppler echocardiography in patients with aortic sclerosis and stenosis / D. M. Shavelle [et al.] // Cardiovasc. ultrasound. 2006. Vol. 12. P. 1-6.

Поражение сердца при лизосомной болезни накопления Андерсона — Фабри

М. К. Соболева

Cardiac Involvement in Anderson — Fabry Lysosomal Storage Disorder

M. K. Soboleva

В последнее время достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении редких, или орфанных, болезней, к числу ярких представителей которых относится болезнь Андерсона — Фабри (АФ) — «диффузная ангиокера-тома», angiokeratoma corporis diffusum. Это заболевание (в последние годы его все чаще называют болезнью Фабри, без упоминания об Андерсоне) коротко можно охарактеризовать как «лизосомную болезнь накопления». Оно является наследственным, патология сцеплена с X-хромосомой дефектным обменом сфинголипидов из-за снижения активности ли-зосомального фермента а-галактозидазы A (a-GAL A) [2]. Патогенетическая сущность болезни АФ связана с возникающим

из-за недостаточности a-GAL А дефектным обменом нейтральных сфинголипидов (в частности, церамид-тригексозида ^Ь-3) и церамид-дигалактозида), которые накапливаются в эндотелии, перителии и гладкомышечных клетках сосудов, приводякихоблитерациивплотьдополнойокклюзии.Этонеми-нуемо ведет к гипоперфузии и последующему воспалению, что нарушает функции клеток и органов [1, 8, 19].

Первые описания болезни АФ сделали в 1898 г. одновременно и независимо друг от друга немецкий дерматолог Й. Фабри и английский дерматолог У. Андерсон. Помимо поражения кожи, для заболевания характерно вовлечение в патологический процесс в первую очередь сердца, почек

и нервной системы, однако нередко при болезни АФ обнаруживают поражение глаз, поджелудочной железы, лимфатических узлов, простаты, костной системы, печени. Клинические проявления болезни АФ чрезвычайно полиморфны.

Симптомы болезни проявляются у мужчин-гемизигот значительно раньше, чем у гетерозиготных женщин, и у мужчин болезнь протекает тяжело, тогда как женщины в большинстве своем имеют стертую клиническую симптоматику [7, 13, 23].

Распространенность болезни Андерсона — Фабри

Болезнь АФ встречается во всех этнических группах. В общей популяции ее распространенность невелика: от 1 : 117 000 до 1 : 40 000 [2, 9]. Среди больных с криптогенными инсультами, пациентов диализных центров и у лиц с концентрической гипертрофической кардиомиопатией заболевание встречается с частотой от 1 до 7 : 100 [19]. Обнаружение одного из членов семьи с болезнью АФ, как правило, ведет к диагностике болезни не менее чем у 4-9 его родственников, поэтому все большее значение придается обследованию членов семьи пациента с установленным диагнозом болезни АФ [13]. По результатам пилотного неонатального скрининга распространенность болезни АФ составила 1 : 3100 живых новорожденных [17]. Консолидированные и проверенные данные о количестве пациентов с болезнью АФ в России отсутствуют, но несомненно, что в нашей стране заболевание остается чрезвычайно редким.

Генетические аспекты болезни Андерсона — Фабри

Касаясь генетических аспектов, которые в настоящее время хорошо изучены, необходимо остановиться на следующем. Мать — кондуктор гена болезни АФ имеет 50% шансы передать его своим потомкам независимо от их пола. Мальчики — гемизиготы гена болезни АФ неизбежно будут больными, а девочки — гемизиготы гена болезни АФ передадут его своему потомству с вероятностью 50%, и у них самих спектр проявлений болезни может развиться от едва уловимых до явных. Лица мужского пола с болезнью АФ не передадут аномальный ген своим сыновьям, но его наследование потомками женского пола является стопроцентным.

Ген болезни АФ локализован на длинном плече Х-хромосомы (локус Xq22.1), причем он состоит из 7 экзонов, кодируется 429 аминокислотами и полипептидами, включает 31 сигнальный аминопептид. Дефект гена a-GAL А весьма ге-терогенен, и его мутаций в настоящее время насчитывается более 450. Хотя при впервые диагностированной болезни АФ, как правило, находятся кровные родственники с аналогичной мутацией гена болезни, описаны спорадические случаи болезни, обусловленные спонтанными мутациями гена de novo. Поэтому отрицательный семейный анамнез не должен быть веским аргументом в пользу отсутствия болезни АФ на этапе ее диагностики. У пациента с поражением сердечно-сосудистой системы, почек, нервной системы весомым аргументом, заставляющим задуматься о болезни АФ, будут указания на выкидыши и аборты на ранних сроках беременности как у матери больного, так и у ее сестер [8, 12, 16, 23].

Клиническая картина болезни Андерсона — Фабри

Болезнь АФ характеризуется крайней вариабельностью клинических проявлений. На основании доминирования поражения той или иной системы принято выделять несколько вариантов заболевания: кардиальный, неврологический, почечный и смешанный (табл. 1). Важно понимать, что признаки поражения сердечно-сосудистой и нервной систем всегда присутствуют при почечном варианте болезни, так же как симптомы поражения почек обнаруживаются при кардиальном и неврологическом вариантах.

Первые симптомы болезни АФ развиваются, как правило, в возрасте около 10 лет, однако нами описан и более ранний (на втором году жизни) дебют болезни, когда было обнаружено и расценено как «гемангиома» появление первых элементов ангиокератомы в пупочной области [1, 24]. Начальные проявления болезни АФ у детей обычно связаны с вовлечением в патологический процесс ганглиев и периферических клеток автономной нервной системы [5, 9]. Акропарестезии и ангиокератома относятся к наиболее ранним проявлениям болезни, но постепенно к ним добавляются эпизоды лихорадки, гипогидроза, симптомы плохой переносимости жары.

Стадии течения основных вариантов болезни Андерсона — ' Таблица 1 Фабри

Стадия болезни Варианты болезни Андерсона — Фабри

почечный кардиальный неврологический

Первичная Депозиты GL-3 в васкулярном эндотелии и структурах нефрона Депозиты GL-3 в васкулярном эндотелии и кардиомиоцитах Депозиты GL-3 в васкулярном эндотелии, клетках гладких мышц и нейронах автономной нервной системы

Вторичная Протеинурия, гипертрофия подоцитов, гломерулоскле-роз, атрофия канальцев, фиброзно-кистозное ремоделирование почечной ткани Дисфункция синусового узла и проводящей системы, концентрическое ремоделирование и гипертрофия, эндокар-диальный фиброз, клапанная недостаточность Последствия церебральной ишемии, потеря нейронов, появление на МРТ белых очагов отложения депозитов GL-3

третичная Болезнь почек, хроническая почечная недостаточность, терминальная уремия Инфаркты миокарда, сердечная недостаточность возобновляющиеся ишемические атаки, ранние ишемические инсульты, мозговые катастрофы, кровоизлияния в мозг из-за разрыва аневризматиче-ски измененных сосудов

Во второй декаде жизни у некоторых больных на первый план в клинической картине выходят симптомы поражения ЖКТ, болевой и диарейный синдромы, чувство дискомфорта в области живота, сменяющееся яркой клиникой острого живота, имитирующей картину острого аппендицита и, в редких случаях, кишечной непроходимости [10, 12].

Появление ангиокератомы может как несколько отставать от описанной клинической симптоматики, так и являться первым проявлением болезни, на целое десятилетие опережая развитие «кризов Фабри» (см. далее). Ангиокератома представляет собой темно-красные или бордово-синюшные точки и пятна, которые бледнеют при надавливании, на их поверхности могут располагаться очаги гиперкератоза. Типичными для расположения ангиокератомы являются пупочная область, боковые поверхности живота, паховые области; очаги ангиокератомы иногда наблюдаются на слизистой оболочке полости рта и губах. Важный, иногда определяющий вклад в клиническую картину обсуждаемой болезни вносят «кризы Фабри»: лихорадка, жгучие боли в пальцах рук и ног (иногда это сопровождается отеком стоп и кистей и трактуется как артрит), боли в животе, значительное ускорение СОЭ [4]. Именно в период кризов у нашего пациента девяти лет впервые была выявлена гематурия, наличие которой в совокупности с артериальной гипертензией (145/90 мм рт. ст.), болями в животе, конечностях послужило основанием для первоначального диагноза системного васкулита [3].

В третьей декаде жизни в зависимости от варианта болезни достаточно бурно развиваются хроническая почечная недостаточность (ХПН), гипертрофическая кардиомиопатия, инсульты (см. табл. 1).

При отсутствии специального лечения продолжительность жизни у мужчин с типичной клинической картиной болезни АФ обычно редко превышает 40 лет, у женщин с остаточной активностью фермента a-GAL А средняя продолжительность жизни в среднем выше на 15-17 лет [8, 11, 19].

Поражения сердечно-сосудистой системы при болезни Андерсона — Фабри

Вовлечение сердца в патологический процесс при болезни АФ весьма характерно, оно встречается при всех клинических вариантах болезни [16, 25, 26]. Все чаще в последние годы появляются сообщения о том, что кардиальный вариант болезни АФ наиболее характерен для женской популяции с остаточной активностью фермента a-GAL А.

К ранним признакам поражения сердечно-сосудистой системы относят укорочение PR-интервала, брадикардию покоя, легкую вальвулярную недостаточность (как правило, митральную), диастолическую дисфункцию, асимметрическую гипертрофию межжелудочковой перегородки [7, 19, 21]. иногда пролапс митрального клапана, выявляемый в детстве, может быть первым признаком кардиопатии при болезни АФ [1]. В клапанах и подклапанных структурах происходит отложение Gb-3, что чаще приводит к пролабированию и недостаточности (характерно для митрального клапана), реже — к стенозированию (характерно для аортального клапана). Удивительно, что клапанные поражения при болезни АФ редко приводят к значительной регургитации [19].

Поражения синусового узла и проводящей системы могут приводить к развитию синдрома слабости синусового узла, брадиаритмий, желудочковых тахикардий, что может вызвать внезапную смерть больных. У 16% пациентов с болезнью АФ

аритмия может быть ведущим симптомом поражения сердца. Концентрическая гипертрофия левых отделов сердца, диастолическая дисфункция, ишемия миокарда и формирование участков интерстициального фиброза связаны с отложением депозитов Gb-3 в сердечной мышце [21]. Почему миокард столь бурно реагирует гипертрофией и фиброзом на отложение в нем Gb-3, не вполне ясно, ведь содержание Gb-3 в сердечной мышце у больных даже по данным аутопсии не превышает 1-3% [19]. Такие кардиоваскулярные события, как инфаркт миокарда, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность, чаще (12%) и раньше (в среднем к 39 годам) встречаются у мужчин; у женщин развитие этих событий регистрируется, как правило, после 46 лет. У мальчиков и юношей с болезнью АФ наиболее часто встречаются такие феномены вовлечения сердечнососудистой системы, как пролабирование митрального клапана, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и начальные признаки концентрической гипертрофии ЛЖ.

Некардиологические проявления болезни Андерсона — Фабри

Вовлечение в патологический процесс почек, наряду с поражением нервной и сердечно-сосудистой систем (см. табл. 1, табл. 2), во многом предопределяет продолжительность жизни у пациентов с болезнью АФ [14, 15]. При данной патологии эпителиальные клетки почечных канальцев и гломерул, наряду с сосудами миокарда, ганглиями и периневральными клетками, являются самыми характерными местами отложения депозитов сфинголипидов. Несмотря на то что отложение сфинголипидов начинается еще внутриутробно и может быть обнаружено у 15-недельных эмбрионов, длительное время (иногда на протяжении 15-20 лет после рождения) пациенты с почечным вариантом болезни могут иметь нормальный мочевой осадок и удовлетворительные пробы, характеризующие состояние почечных функций [4, 9].

Течение нефропатии всегда прогредиентное. Как правило, уже в подростковом возрасте или во второй декаде жизни изменения мочевого осадка становятся стабильными, прогрессируют. Позднее (после 25 лет) развивается типичная картина ХПН. Возраст пациентов, в котором наступает ХПН, зависит от генетических особенностей и фенотипа болезни АФ.

В это время почка сморщивается, в ней определяется значительное количество достаточно больших кист. Стойкой становится артериальная гипертензия (теперь уже вторичная, ренальная), развиваются анемия, поражение нервной системы в виде нарушений мозгового кровообращения, инсультов. К особенностям ХПН при болезни АФ относится ее быстрое прогрессирование: от момента обнаружения первых признаков ХПН до настоятельной потребности в диализе иногда достаточно 6-12 месяцев [10, 12, 13].

Диагностика болезни Андерсона — Фабри

Поиск ангиокератомы весьма полезен для установления диагноза нефропатии при болезни АФ, однако важно знать, что в редких случаях наблюдали пациентов с ХПН без единого элемента ангиокератомы, описаны и случаи тяжелого прогредиентного течения болезни почек у мужчин с едва заметными элементами ангиокератомы в паховой области. Диагностический поиск при болезни АФ чаще длительный и трудный; в силу клинической гетерогенности болезни АФ и ее относительной редкости диагностика этого заболевания откладывается, как правило, на несколько лет и даже деся-

Таблица 2

Признаки и симптомы болезни Андерсона — Фабри

Общие признаки Снижены качество жизни и ее продолжительность

Кожа Ангиокератома, гипогидроз, агидроз

Нервная система Акропарестезии, болевые кризы, эпизоды лихорадки.

Ранние инсульты, гемиплегия, гемианестезия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения ишемического генеза, геморрагические инсульты, снижение слуха, гиперакузия, нистагм. Психиатрические проблемы — депрессия

Глаза Васкулопатия сосудов конъюнктивы и роговицы, временные расстройства зрения, катаракта,

редко — слепота

Желудочно-кишечный Тошнота, рвота, появление крови и болезненность после дефекации, запоры, снижение актив-

тракт ности перистальтики, поносы, дилатация и дивертикулы кишечника, недостаточная масса тела

Почки Микроальбуминурия, протеинурия, гематурия, снижение концентрационной способности

канальцев, вначале повышение, а затем снижение скорости клубочковой фильтрации, уремия, гипертензия, терминальная фаза хронической почечной недостаточности

Сердечно-сосудистая Аритмия, концентрическая гипертрофическая кардиомиопатия левого желудочка, гипертен-

система зия, недостаточность клапанов (чаще митрального), инфаркты миокарда

Легкие Снижение толерантности к физическим нагрузкам, кашель, свистящее дыхание, бронхиальная

обструкция

Скелет Остеопения, остеопороз, остеоартропатии, асептические некрозы головки бедренной кости

и тел позвонков

Система крови Микроцитарная нормохромная анемия, феномен гипервязкости и гиперкоагуляции, гиперфи-

бриногенемия

тилетий. Обнаружение характерных признаков может ориентировать на диагноз болезни АФ, подтвердить который необходимо, исследуя активность фермента a-GAL А в плазме или лейкоцитах, выявляя характерную для болезни мутацию методом генетического секвенирования. Для диагностики важно определение состояния тканей, перегруженных Gb-3, эксклюзивным является исследование активности фермента в слезной жидкости или культуре фибробластов [13].

В норме уровень a-GAL А в плазме колеблется в пределах 30-60 нмоль/ч/мг белка. При классическом варианте болезни АФ уровень активности фермента составляет иногда менее 1% от нормы, у гетерозигот активность фермента может быть в пределах нормальных значений, при кардиологическом варианте болезни уровень a-GAL может колебаться в пределах 1-35% от нормы. Генетический анализ на выявление мутаций, типичных для болезни АФ, является следующим этапом подтверждения диагноза. Для женщин генетическое обследование является даже более важным, чем для мужчин. Считается, что этот анализ должен быть обязательно выполнен у женщин с неясной причиной снижения почечных функций или гипертофической кардиомиопатией [14].

Морфологический субстрат при болезни АФ весьма типичен: просвет сосудов облитерируется вплоть до полной окклюзии; наблюдаются замедление, прекращение кровотока, аневризматическое изменение мелких сосудов. Отложение сфинголипидов, обнаруживаемое микроскопически в эндотелии и перителии сосудов в виде телец в цитоплазме с концентрической слоистой структурой, варьирует от единичных включений до тотального заполнения клетки [3, 12].

Нефробиопсия как на доклинической стадии поражения почек, так и при появлении нестойких изменений в общем анализе мочи позволяет обнаружить типичные для болезни АФ изменения. Отложение сфинголипидов варьирует от еди-

ничных включений до тотального заполнения клетки почечных структур, что придает скоплениям пенистых клеток вид «луковой шелухи», иногда эти изменения вследствие чередования белых и черных колец называют «зеброй». Выявляются осмофильные овоидные тельца диаметром 1-3 мм в клетках гломерулярного аппарата почек. При электронно-микроскопическом исследовании, как правило, подоциты выглядят гипертрофированными, отмечаются гипертрофия тубулярных и эпителиальных клеток, склероз гломерул. Впечатляет несоответствие симптоматики поражения почек (непостоянный мочевой синдром, его слабая выраженность) и результатов нефробиопсии, которые сразу могут ориентировать на лизо-сомную болезнь накопления и тяжелое поражение органа.

Электронная микроскопия биопсийного материала желательна, однако и при обычной световой микроскопии обнаруживают липидные включения, что заставляет задуматься о лизосомной болезни накопления. Полезна микроскопия кожного лоскута, позволяющая обнаружить типичные для болезни АФ изменения сосудов, отложения липидных комплексов в их структурах, атрофию потовых желез. В специализированных центрах возможно определение концентраций Gb-3 в моче как для диагностики болезни АФ, так и для контроля за эффективностью терапии рекомбинантным энзимом. Появление изоформ Gb-3 в плазме может быть также полезным для диагностики болезни у гетерозигот [12, 16, 26].

Диагноз болезни АФ может быть установлен пренатально у эмбрионов мужского пола с кариотипом ХY при определении дефицита активности фермента a-GAL в плазме плода или в культуре ворсин хориона или амниона. В семьях с известной мутацией фермента на молекулярном уровне можно отвергнуть или подтвердить наличие соответствующей мутации и идентифицировать плод женского пола, у которого ген находится в гемизиготном состоянии [8].

Дифференциальный диагноз

Заболевание отграничивают от ревматоидного артрита, васкулитов, острой ревматической лихорадки, синдрома хронической усталости, полиневритов, полимиозита, рассеянного склероза, демиелинизирующей полинейропатии, кардиомио-патии, кардита, системной красной волчанки, острого аппендицита, гломеруло- и тубулопатий. Кроме того, необходимо исключить другие лизосомные болезни накопления, которые характеризуются ангиокератомой: фукозидоз, сиалидоз, GM-ганглиозидоз (его взрослые формы), болезнь Шиндлера. В круг дифференциального диагноза должны быть включены и другие виды ангиокератом: Фордайса, Мибелли (ангиокера-тома, связанная с обморожением), naeviformus/sircumscriptum.

Весьма сходную картину поражения роговицы при болезни АФ могут демонстрировать пациенты, длительно получающие хлорохин и амиодарон: эти препараты могут накапливаться в лизосомах, блокируя а^-галактозидазу. У взрослых поражение почек, фенотипически схожее с болезнью АФ, можно наблюдать при силикозе [2, 5, 8, 13].

Лечение болезни Андерсона — Фабри

Значительный прогресс в последние десятилетия не только в диагностике, но и в лечении болезни АФ был достигнут благодаря развитию и внедрению молекулярной генетики. В настоящее время воспроизведен рекомбинантный фермент а-GAL А, и оптимизм внушает пожизненная ферментная заместительная терапия, которую следует признать основным методом лечения болезни АФ [6, 18, 22].

Согласно принятой сейчас во многих европейских странах тактике лечения болезни АФ, у детей следует немедленно начать ферментную заместительную терапию после постановки диагноза. Дозировки и кратность введения рекомбинантной a-GAL А зависят от стадии болезни. Основными задачами терапии являются предотвращение необратимых изменений в почках, сердечно-сосудистой и нервной системах и улучшение качества жизни. Если лечение начать до наступления первых симптомов ХПН, ферментная заместительная терапия может предотвратить ее развитие или отодвинуть на десятки лет. В том случае, если симптомы ХПН налицо, больные испытывают потребность в диализе, ферментная заместительная терапия способна до некоторой степени вернуть утраченные почкой функции [14]. При длительном использовании такой терапии с проводимыми с периодичностью 1 раз в год нефробиопсиями существенно уменьшается количество депозитов сфинголипидов во всех структурах почки, что совпадает с улучшением ее функций [26], замедляется и прогрессирование гипертрофии миокарда. Таким образом, ферментная заместительная терапия при болезни АФ — безальтернативный метод как профилактики, так и лечения органных поражений, в том числе кар-диомиопатии.

В России зарегистрированы и используются в лечении болезни АФ два препарата рекомбинантного фермента a-GAL: Фабразим — препарат галактозидазы р, Реплагал — препарат галактозидазы а. Оба препарата характеризуются высокой терапевтической активностью, однако имеют разную способность вызывать синтез аутоантител. Внутривенные инфузии рекомбинантной галактозидазы (а или Р) осуществляются, как правило, 2 раза в месяц, такая терапия не только существенно улучшает качество жизни пациентов с болезнью АФ, но и предотвращает дальнейшее поражение органов-мишеней.

По показаниям проводят гемодиализ, получены доказательства эффективности трансплантации почки при терминальной уремии у пациентов с болезнью АФ на той стадии, когда почка полностью замещена кистами и сморщена, т. е. нет субстрата для ферментной заместительной терапии. Пересадка почки от родственников из семей с болезнью АФ — одна из самых сложных проблем в связи с трудностью подбора донора [25]. Родственники-гемизиготы мужского пола из семей с болезнью АФ исключаются из числа возможных доноров даже при отсутствии признаков значительного накопления Gb-3 в почках. Гетерозиготы с нормальной функцией почек и без явных признаков болезни АФ подлежат нефробиопсии. В том случае, если у них при последней нефробиопсии все-таки выявляют явные и значительные отложения Gb-3, вопрос об их донорстве отпадает.

Эти рекомендации представляются целесообразными, так как почка гетерозиготы, пересаженная в организм гемизигот-ного пациента, начинает быстро накапливать Gb-3, что приводит к терминальной ХПН у реципиента и подвергает донора риску развития ХПН более быстрыми темпами. Почка асимптома-тической гемизиготы имеет высокий риск отторжения спустя несколько лет [14, 25].

Паллиативная терапия болезни АФ является в основном симптоматической. Назначение антидепрессантов и карбама-зепина способствует «сглаживанию» тяжелых и мучительных акропарестезий. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента уменьшают протеинурию и обладают не только нефро-, но и кардиопротективным действием. Почти всегда пациенты с болезнью АФ должны получать ацетилсалициловую кислоту в связи с высоким риском тромбозов, используются липидснижающие препараты из группы статинов, р-блокаторы. При необходимости реваскуляризации коронарных артерий такая операция должна быть выполнена. При синдроме слабости синусового узла и жизнеугрожающих аритмиях имплантируют водители сердечного ритма — кардиовертеры-дефиб-рилляторы [7, 11, 19, 22].

Заключение

Поражение сердца при болезни Андерсона — Фабри (АФ) является серьезной проблемой, во многом определяющей продолжительность и качество жизни таких пациентов.

Диагностика самого орфанного заболевания, относящегося к лизосомным болезням накопления, весьма сложна, она требует мультидисциплинарного подхода. Выявление гипертрофической кардиомиопатии в отсутствие обструкции у лиц относительно молодого возраста должно настораживать и побуждать к поиску других органных поражений, тщательному исследованию кожи для поиска ангиокератомы, изучению генеалогического анамнеза. К кардиальным проявлениям болезни АФ относятся аритмии, асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки, гипертрофия преимущественно левых отделов сердца.

На современном этапе развития медицины прогноз при данном заболевании может быть относительно благоприятным, так как стало возможным применение рекомбинантного фермента в лечении таких пациентов. Ранняя (на том этапе, когда развитие фиброза миокарда и его гипертрофия еще не являются критичными) ферментная заместительная терапия отодвигает сроки развития ХСН, предотвращает прогрессирование гипертрофической кардиомиопатии и улучшает качество жизни пациентов с болезнью АФ.

Резюме

Цель обзора: представить современную информацию об орфанном заболевании — болезни Андерсона — Фабри (АФ).

Основные положения. При болезни АФ происходит снижение активности лизосомального фермента а-галактозидазы А, вследствие чего нарушается обмен сфинголипидов, происходит их накопление в органах и тканях.

Клиническая картина заболевания полиморфна, диагностика сложна и требует мультидисциплинарного подхода. Основные варианты болезни АФ — почечный, неврологический, кардиальный. Кардиальные проявления включают аритмии, гипертрофию левых отделов сердца, асимметричную гипертрофию межжелудочковой перегородки.

Терапия рекомбинантным ферментом существенно улучшает качество жизни пациентов с кардиомиопатией, если она начинается до развития критической гипертрофии миокарда, фиброза последнего и подклапанных структур.

Заключение. Актуальна ранняя диагностика болезни, требуется ее выявление у детей и подростков.

Ключевые слова: кардиомиопатия, гипертрофия миокарда, гипертрофия межжелудочковой перегородки, болезнь Андерсона — Фабри (болезнь АФ), лизосомы, сфинголипиды.

Summary

Objective of the Review: To provide current information on an orphan disorder — Anderson — Fabry (AF) disease.

Key Points: AF disease is associated with deficient activity of the Lysosomal enzyme alpha galactosidase A, which results in dysfunctional metabolism of sphingolipids and their accumulation in organs and tissues.

The disease is characterized by a wide spectrum of clinical features. Its diagnosis is challenging and requires a multidisciplinary approach. The main forms of the disease are those associated with involvement of the kidneys, nervous system, or heart as primary manifestations. Cardiac involvement includes arrhythmias, left heart hypertrophy, and asymmetric hypertrophy of the interventricular septum.

Recombinant enzyme therapy significantly improves the quality of life in patients with cardiomyopathy if it is started before myocardial hypertrophy reaches a critical point or myocardial or subvalvular fibrosis develops.

Conclusion: Early detection of AF disease is very important. It should be diagnosed in childhood or adolescence.

Keywords: cardiomyopathy, myocardial hypertrophy, hypertrophy of the interventricular septum, Anderson — Fabry (AF) disease, lysosomes,

sphingolipids.

Литература

1. Болезнь Фабри в практике врача-педиатра / М. К. Соболева [и др.] // Педиатрия. 2002. № 1. C. 78-83.

2. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ. М.: Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фоха», 2005. 364 c.

3. Непомнящих Г. И. Патогистологическое и ультраструктурное исследование системной васкулопатии (болезни Фабри) / Г. И. Непомнящих, М. К. Соболева, С. В. Айдагуллова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. Т. 135. № 2. C. 231-234.

4. Соболева М. К. Нефропатия при болезни Фабри // Детская нефрология: руководство для врачей / Под ред. М. С. Игнатовой. М.: МИА, 2011. С. 340-352.

5. Соболева М. К. Трудный диагноз: болезнь Фабри (лекция) // Вопр. гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. 2008. Т. 7. № 4. С. 18-26.

6. Agalsidase-в therapy for advanced Fabry disease: A randomized trial / M. Banicazemi [et al.] // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. N 2. P. 77-86.

7. Cardiac manifestation in Anderson — Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey/ A. Linhart [et al.] // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28. N 10. P. 1228-1235.

8. Clarke J. T. Narrative review: Fabry disease // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. N 6. P. 425-433.

9. Clinical manifestation of Fabry disease in children: data from Fabry Outcome Survey / U. Ramaswami [et al.] // Acta Pediatr. 2006. Vol. 95. N1. P. 86-92.

10. Desnick R. J. Fabry disease in childhood / R. J. Desnick, R. O. Brady // J. Pediatr. 2004. Vol. 144. N 5 (Suppl.). P. S20-26.

11. Disease manifestation and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease / E. M. Maier [et al.] // Acta Paediatr. 2006. Vol. 95. N. 451. Suppl. P. S30-38.

12. Fabry disease, an under recognized multisystemic disorder: expert recommendation for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy / R. J. Desnick [et al.] // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 138. N 4. P. 338-346.

13. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement/ C. M. Eng [et al.] // Genet. Med. 2006. Vol. 8. N 9. P. 539-548.

14. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment be European Renal Best Practice / W. Terryn [et al.] // Nephrol. Dial. Transplantation. 2012. Vol. 28. N 3. P. 505-517.

15. Felligiebel A. CNS manifestations of Fabry's disease / A. Felligiebel, M. J. Muller, L. Ginsberg // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5. N 9. P. 791-795.

16. Heterozygous Fabry woman are not just earners, but have significant burden of disease and impaired quality of life / R. Y. Wang [et al.] // Genet. Med. 2007. Vol. 9. N 1. P. 34-45.

17. High incidence of later-onset Fabry disease related by newborn screening/ M. Spada [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 79. N1. P. 31-40.

18. Long-term effect of enzyme replacement therapy on Fabry cardiomyopathy: evidence for a better outcome with early treatment / F. Weidemann [et al.] // Circulation. 2009. Vol. 119. N 4. P. 524-529.

19.Morrisey R. P. Cardiac abnormalities in Anderson — Fabry disease and Fabry's cardiomyopathy/ R. P. Morrisey, K. J. Philip, E. R. Schwarz // Cardiovasc. J. Afr. 2011. Vol. 22. N 1. P. 38-44.

20. Noninvasive detection of fibrosis applying contrast-enhances cardiac magnetic resonance in different forms of left ventricular hypertrophy relation to remodeling / A. Rudolph [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 53. N 3. P. 284-291.

21. Onset and progression of the Anderson — Fabry disease related cardiomyopathy / C. Kampmann [et al.] // Int. J. Cardiol. 2008. Vol. 130. N 3. P. 367-373.

22. Pastores G. M. Agalsidase a (Replagal) in treatment of Anderson — Fabry disease // Biologics: Targets & Therapy, 2007. Vol. 1. N 3. P. 1-10.

23. Relationship between X inactivation and clinical involvement in Fabry heterozygotes. Eleven novel mutation in a-galactosidase A gene in Czech and Slovak population / R. Dobrovolny [et al.] // J. Mol. Med. 2005. Vol. 83. N 8. P. 647-654.

24. Soboleva M. First report from Russia about Fabry disease: three patients from one family with different clinical presentation and earliest onset of Fabry disease // Abstract and Programme Book of the Annual International Symposium on Lysosomal Storages Disorders. Madnd, Spain. April 18-22, 2004. P. 45.

25. Sunder-Plassmann G. Renal manifestation of Fabry disease // Fabry disease. Perspectives from 5 years of FOS / Ed. A. Mehta, M. Beck, G. Sunder-Plassman. Oxford: PharmaGenesis, 2005. P. 203-215.

26. Wanner C. Fabry disease model: a rational approach to the management of Fabry disease // Clin. Ther. 2007. Vol. 29. Suppl. A. P. S2-5.