СОСТАВ ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОСТАВКИ ЛИПИДОВ В СЛЕЗНУЮ ПЛЕНКУ ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ К СОЛИ ЭМУЛЬСИОННОЙ СИСТЕМЫ
COMPOSITION FOR EFFECTIVE LIPID DELIVERY TO HUMAN TEAR FILM USING SALT-SENSITIVE EMULSION SYSTEM

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка заявляет приоритет в отношении предварительных заявок США с серийными номерами 61/568 089, поданной 7 декабря 2011 года, и 61/625 401 поданной 17 апреля 2012, раскрытие которых включено в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение направлено на искусственные слезы, пригодные для лечения синдрома «сухого глаза» и других состояний глаз у человека или другого млекопитающего.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Типичные симптомы кератоконъюнктивита или синдрома «сухого глаза» включают ощущения сухости, жжения и чувство «песка в глазах», которые могут ухудшаться в течение дня. Симптомы также могут быть описаны как ощущение зуда, царапания, жжения или усталости глаз. Другие симптомы включают боль, покраснение, ощущение подергивания и давление позади глаза. Повреждение поверхности глаза в результате синдрома «сухого глаза» увеличивает дискомфорт и чувствительность к яркому свету, и, как правило, поражаются оба глаза.
Из-за того, что при мигании глаз обволакивается слезами, симптомы усугубляются теми видами деятельности, при которых скорость мигания уменьшается из-за длительного использования глаз. Такие виды деятельности включают в себя длительное чтение, использование компьютера, вождение или просмотр телевизора. Симптомы усиливаются в ветренных, запыленных или задымленных зонах, при сухости окружающей среды, на больших высотах, включая самолеты, в дни с низкой влажностью, а также в местах использования кондиционера, вентилятора или обогревателя. Симптомы становятся менее тяжелыми в холодную, дождливую или туманную погоду и в местах с повышенной влажностью. Большинство людей, которые имеют синдром «сухого глаза», испытывают легкое раздражение без долгосрочных последствий. Тем не менее, если состояние остается без лечения или становится тяжелым, оно может вызвать осложнения, которые могут стать причиной повреждения глаз, что в результате приводит к нарушению зрения или, возможно, к потере зрения.
Наличие сухости глаз в течение длительного периода времени может привести к очень маленьким царапинам на поверхности глаза. В запущенных случаях эпителий подвергается патологическим изменениям, а именно плоскоклеточной метаплазии и потере бокаловидных клеток иногда из-за активации Т-клеток, действующих против этих клеток. Некоторые тяжелые случаи приводят к утолщению поверхности роговицы, эрозиям роговицы, точечной кератопатии, эпителиальным дефектам, изъязвлению роговицы, неоваскуляризации роговицы, рубцеванию роговицы, истончению роговицы и даже к перфорации роговицы. Нарушение в любом из трех слоев слез, вызывающее нестабильность слезной пленки, может привести к симптомам сухого кератита.
Сухой кератоконъюнктивит, как правило, возникает из-за недостаточной выработки слез. Водный слой слезы повреждается, что приводит в результате к водному дефициту слезы или слезной гипосекреции. Слезная железа не вырабатывает достаточно слез, чтобы поддерживать обволакивание всей конъюнктивы и роговицы полным слоем. Обычно это происходит у людей, которые в других отношениях являются здоровыми. Увеличение возраста связано со снижением слезоотделения. Это наиболее распространенный тип, обнаруживаемый у женщин в постменопаузе. Причины включают идиопатическую, врожденную алакримию, ксерофтальмию, абляцию слезной железы и сенсорную денервацию. В редких случаях это может быть симптомом сосудистых коллагеновых заболеваний, включая ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера и системную красную волчанку. Синдром Шегрена и аутоиммунные заболевания, связанные с синдромом Шегрена, также представляют собой состояния, связанные с водным дефицитом слезы. Такие лекарственные средства, как изотретиноин, седативные средства, диуретики, трициклические антидепрессанты, гипотензивные средства, оральные контрацептивы, антигистаминные средства, назальные противоотечные средства, бета-блокаторы, фенотиазины, атропин и обезболивающее опиаты, такие как морфин, могут вызвать или усугубить это состояние. Инфильтрация слезных желез саркоидозом или опухолями, или постлучевой фиброз слезных желез могут также вызвать указанное состояние.
Сухой кератоконъюнктивит также может быть вызван нарушенным составом слезы в результате быстрого испарения или преждевременного разрушения слез. Если он вызван быстрым испарением, то называется испарительной формой синдрома «сухого глаза». При этом состоянии, несмотря на то, что слезная железа вырабатывает достаточное количество слез, скорость испарения слез является слишком быстрой. Происходит потеря воды из слез, что приводит в результате к слезам, которые являются слишком «солеными» или гипертоническими. В результате вся конъюнктива и роговица не может быть покрыта полным слоем слез во время определенных видов деятельности или в некоторых условиях окружающей среды.
Старение является одной из наиболее распространенных причин синдрома «сухого глаза». Это связано с тем, что выработка слез с возрастом уменьшается. Он может быть вызван термическими или химическими ожогами, или аденовирусами. Диабетики также подвергаются повышенному риску синдрома «сухого глаза».
Повреждения глаз или другие проблемы с глазами или веками, такие как экзофтальм или птоз век, могут приводить к сухому кератоконъюнктивиту. Заболевания век могут нарушать сложное движение мигания, необходимое для распределения слезы.
Около половины всех людей, которые носят контактные линзы, имеют синдром «сухого глаза». Это происходит потому, что мягкие контактные линзы, которые плавают на слезной пленке, покрывающей роговицу, абсорбируют слезы в глазах. Синдром «сухого глаза» также возникает или усугубляется после рефракционных хирургических вмешательств, при которых нервы роговицы перерезают во время создания лоскута роговицы, поскольку нервы роговицы стимулируют секрецию слез. Сухость глаз, вызванная этими процедурами, обычно исчезает через несколько месяцев.
К синдрому «сухого глаза» или сухому кератоконъюнктивиту могут привести нарушения липидного слоя слезы, вызванные блефаритом и розацеа, и нарушения муцинового слоя слезы, вызванные дефицитом витамина А, трахомой, дифтерийным кератоконъюнктивитом, заболеваниями, поражающими кожу и слизистые оболочки и некоторыми лекарственными средствами для местного применения.
Синдром «сухого глаза», как правило, может быть диагностирован только по симптомам. Как количество, так и качество слез можно определять при помощи исследований. Исследование при помощи щелевой лампы может быть выполнено для диагностики синдрома «сухого глаза» и документирования любых повреждений глаз. Посредством пробы Ширмера можно измерять количество влаги, омывающей глаз. Эта проба полезна для определения тяжести состояния.
Для лечения могут быть приняты разнообразные подходы, такие как предотвращение усугубляющих факторов, стимуляция и пополнение слез, увеличение сохранения слез и очищение век, и лечение воспаления глаз. Для легких и умеренных случаев наиболее важной частью лечения является дополнительная смазка. Применение искусственных слез каждые несколько часов может обеспечить временное облегчение.
Слезы в виде смазочных мазей можно применять в течение дня, но они, как правило, применяются перед сном из-за плохого зрения после нанесения. Они содержат белый вазелин, минеральное масло и подобные смазочные вещества. Они служат в качестве смазки и смягчающего средства. В зависимости от тяжести состояния, мази могут применяться с частотой от нанесения каждый час, до применения только перед сном. Мазь не следует использовать с контактными линзами. Воспаление, которое возникает в ответ на гипертоничность слезной пленки можно подавить легкими стероидами для местного применения или иммунодепрессантами для местного применения, такими, как циклоспорин.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение состоит из эмульсии искусственных слез следующего состава:
[1] РМ№12783 Сверхочищенный полисорбат 80 от компании Croda. Первичный эмульгатор и средство, уменьшающее раздражение.
[2] Средство, уменьшающее раздражение
[3] Средство, уменьшающее раздражение, и средство для тоничности
[4] Стабилизированный оксихлорокомплекс (Пурит). Добавить согласно показателям анализа.
[5] Пемулен TR-2NF (карбомер-сополимер типа А. Протестирован по Ph Eur). Вторичный эмульгатор
[6] Липофильный носитель
[7] Целевой уровень рН 7,3
[8] Гидрофильный носитель
Состав, приведенный в Таблице 1, содержит концентрации активных средств и/или наполнителей, описанных выше, которые могут быть в концентрациях, отличающихся от вышеизложенных. Изменение может быть таким, что количества являются «приблизительно» такими, как указанные выше, до тех пор, пока это количество будет признано биоэквивалентным регулирующим ведомством, таким как FDA или EMEA.
Состав может быть консервированный или не консервированный (не содержащий Пурит), как, например, в однодозовом варианте. Этот вариант будет таким же, как указанный в Таблице 1 за исключением того, что не будет содержать Пурит.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включены в следующие пункты:
1) Композиция, пригодная в качестве искусственных слез, представляющая собой бессолевую эмульсию, содержащую касторовое масло и, в особенности, исключающая оливковое масло и содержит по меньшей мере одно активное средство, выбранное из группы, состоящей из полисорбата, карбоксиметилцеллюлозы и глицерина.
2) Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная смесь содержит от около 0,1%-0,5% масс/масс, касторового масла.
3) Композиция по пп. 1-2, отличающаяся тем, что касторовое масло является единственным маслом в эмульсии.
4) Композиция по пп. 1-3, отличающаяся тем, что касторовое масло эмульгировано в водной фазе.
5) Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что касторовое масло присутствует в концентрации около 0,25% масс/масс.
6) Композиция по пп. 4-5, дополнительно содержащая первичный и вторичный эмульгатор.
7) Композиция по пп. 1-6, отличающаяся тем, что композиция содержит консервант.
8) Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что консервант выбран из группы, состоящей из ПУРИТА и хлорида бензалкония
11. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что консервант представляет собой ПУРИТ, присутствующий в концентрации около 0,01% масс./об.
12. Эмульсия для применения при лечении синдрома «сухого глаза», отличающаяся тем, что эмульсия является бессолевой и содержит касторовое масло, полисорбат 80, карбоксиметилцеллюлозу и глицерин.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что эмульсия также содержит эмульгатор пемулин.
14. Эмульсия по пп. 12-13, дополнительно содержащая эритрит и левокарнитин.
15. Эмульсия для лечения синдрома «сухого глаза», представленная в Таблице 1.
16. Способ лечения синдрома «сухого глаза», включающий введение любой из композиций или эмульсий по пп. 1-15.
17. Композиция для лечения синдрома «сухого глаза» или сухого кератоконъюнктивита, отличающаяся тем, что композиция содержит около 0,5% масс/масс. Полисорбата 80, около 0,5% масс./масс, карбоксиметилцеллюлозы, около 1,0% масс./масс, глицерина, около 0,6% масс./масс, борной кислоты, около 0,1% масс./масс, пемулина, около 0,25% масс/масс, касторового масла, около 0,25% масс./масс, эритрита, около 0,25% масс./масс, левокарнитина, натрия гидроксида для регулирования уровня рН приблизительно до 7,3 и воду.
18. Композиция по п. 17 дополнительно содержащая 0,01% Пурит.
19. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что композицию наносят местно в глаз, страдающий от синдрома «сухого глаза».
20. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что композицию наносят местно в глаз для облегчения симптомов синдрома «сухого глаза».
21. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что композицию наносят местно в глаз для профилактики синдрома «сухого глаза».
Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» или «эффективная доза» означает количество, достаточное для достижения желаемого результата для процесса или состояния, и, соответственно, будет зависеть от ингредиента и желаемого результата. Однако как только известен желаемый эффект, определение эффективного количества находится в пределах квалификации специалиста в данной области техники.
Используемые в настоящем документе термины «состав», «композиция» и «препарат» являются эквивалентными в отношении композиции веществ, пригодной для применения в фармацевтических целях (то есть, производящей терапевтический эффект, а также обладающей приемлемыми фармакокинетическими и токсикологическими свойствами).
Используемый в настоящем документе термин «предупредить» относится к уменьшению возникновения у пациента инцидентов дерматологических симптомов (например, уртикарных волдырей). Предупреждение может быть полным (то есть, отсутствие обнаруживаемых симптомов) или частичным, таким, что наблюдается меньше симптомов, чем, скорее всего, возникало бы при отсутствии лечения.
Используемые в настоящем документе термины «предупредить» и «лечить» не предназначены для того, чтобы являться абсолютными терминами. Лечение может относиться к любой задержке начала, например, снижению частоты или выраженности симптомов, облегчению симптомов, улучшению комфорта пациента, снижению симптомов сухости глаз и т.п.Эффект лечения можно сравнивать с лицом или пулом лиц, не получавшими данное лечение, или с тем же пациентом перед лечением или после его прекращения.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в настоящем документе, относится к такому количеству композиции или средства в композиции, которое является достаточным для облегчения одного или более аспектов заболевания.
Терапевтическую эффективность также можно выразить в виде «-кратности» увеличения или уменьшения. Например, терапевтически эффективное количество может оказывать по меньшей мере 1,2-кратный, 1,5-кратный, 2-кратный, 5-кратный, или больший эффект по сравнению с контролем.
Используемый в настоящем документе термин «лечение» включает любое исцеление, улучшение или предупреждение заболевания. Лечение может предупреждать возникновение заболевания; подавлять распространение заболевания, облегчать симптомы заболевания полностью или частично, устранять основную причину заболевания, сокращать продолжительность заболевания или совершать сочетание вышеперечисленного. Термины «лечение» или «лечить», как они используются в настоящем документе (и как хорошо известно в данной области техники), также в целом включают в себя любой подход к получению полезных или желаемых результатов в состоянии субъекта, включая клинические результаты. Полезные или желаемые клинические результаты могут включать, но не ограничиваться перечисленным, облегчение или улучшение одного или более симптомов или состояний, уменьшение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, предупреждение передачи или распространения заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания, уменьшение рецидивирования заболевания и ремиссию, частичную или полную, обнаруживаемую или не обнаруживаемую.
Используемые в настоящем документе термины «лечение» и «лечить» могут включать профилактическое лечение. Способы лечения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества активного средства. Этап введения может состоять из однократного введения, может включать в себя серию введений. Продолжительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть состояния, возраст пациента, концентрация активного средства, активность композиций, используемых в лечении, или их комбинации. Следует также иметь в виду, что эффективная доза средства, используемого для лечения или профилактики, может увеличиваться или уменьшаться в течение курса конкретной схемы лечения или профилактики. Изменения дозировки могут привести к результату и стать очевидными с помощью стандартных диагностических анализов, известных в данной области техники. В некоторых случаях может быть необходимо продолжительное введение. Например, композиции вводят субъекту в количестве и в течение периода времени, достаточных для лечения пациента.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Признанной стратегией в лечении признаков и симптомов синдрома «сухого глаза» является доставка липидов к слезной пленке человека для того, чтобы пополнить и усилить естественный липидный слой, часто недостаточный вследствие нарушения функции мейбомиевых. желез и других причин. Теоретически это является особенно полезным при низкой влажности или когда другие внутренние/внешние факторы увеличивают испарение слезной пленки. Чрезмерная потеря воды из слезной пленки приводит к увеличению содержания соли и вызывает гиперосмотический стресс в клетках поверхности глаз.
Естественный липидный слой является очень тонким, и общий объем липидов составляет малую долю от общего объема слезной пленки. Для усиления структуры и функции липидного слоя посредством местного применения капель, содержащих липиды, требуется доставить лишь небольшой объема масла, избыток липидов будет замещать и нарушать общий водный объем, общепризнанную самую значительную составляющую слез. Необходимо также, чтобы липид был доставлен быстро, в течение короткого времени контакта глазных капель для местного применения. Наконец, доставленный липид должен стать установившейся частью естественного липидного слоя на границе с воздухом.
Подход к решению проблемы высвобождения липидов из эмульсии заключался в использовании значительных количеств липидов (1-5%) и/или создания эмульсионной системы, которая легко разделяется. Недостатки такого подхода: продукт требует встряхивания, прозрачность эмульсии значительно снижается, общий объем доставленных в глаз липидов потенциально большой и непостоянный, и переносимость может быть ниже, чем для полностью водных глазных капель.
Альтернативные способы высвобождения липидов включают в себя использование чувствительной к соли эмульсионной системы в продукте, предназначенном для местного применения, который является по существу свободным от соли. Для удержания липидов (например, касторового масла) в стабильной субмикронной эмульсии указанная система использует поверхностно-активное вещество и полимер, повышающий вязкость. При смешивании со слезой человека естественное содержание соли (часто дополнительно повышенное в «сухом глазу») является достаточным для того, чтобы быстро привести к снижению вязкости продукта вследствие действия на структуру полимера. Эта потеря вязкости предоставляет возможность для высвобождения липидов в значительно большей степени и гораздо быстрее.
Эффективность доставки липидов может быть определена как количество липидов, высвобождаемое из эмульсии с течением времени при стандартных условиях исследования, в виде доли от общего содержания липидов.
Эффективность доставки липидов в присутствии соли поддерживается, например, при использовании простых лабораторных способов. В частности, при разбавлении водой упомянутая система демонстрирует потерю вязкости, пропорциональную объему добавленной воды. При воздействии соли (NaCl) путем смешивания в соотношении 1:1 даже со слабым солевым раствором (30 мОсм), происходит более 60% потери вязкости в сравнении с 50% при смешивании с водой. Повышение концентрации соли (вплоть до около 600 мОсм) вызывает значительно большую потерю вязкости, что подтверждает влияние соли на структуру полимера.
Высвобождение липидов было продемонстрировано с помощью контролируемого центрифугирования со встроенным оптическим детектором в режиме реального времени (Lumisizer). В течение 2 минут нагрузки 4000 об./мин. однородность эмульсии подтверждалась эквивалентной оптической передачей снизу вверх держателя образца центрифуги и в продукте полной концентрации, и в разведенном водой. Однако разбавление продукта физиологическим раствором (объем и концентрации воспроизводят использование для глаз) продемонстрировало четкие и значительные изменения в однородности продукта, соответствующие высвобождению липидов и миграции в верхнюю часть держателя образца, что соответствует «всплыванию» к границе с воздухом. Удивительно и благоприятно, что это может происходить без слияния (отсутствует увеличение среднего размера капель липидов), что позволяет липидам более эффективно смешиваться с естественным слоем. Средняя частица (размер капли липидов) не изменилась при добавлении физиологического раствора (Horiba).
Клинические результаты подтвердили, что новая система липидной эмульсии эффективно работает в продлении ВРСП (времени разрыва слезной пленки), и, более того, демонстрирует улучшение переносимости и комфорта по сравнению с более оптимизированной для доставки лекарственных средств эмульсией.
Преимущества использования приведенной в Таблице 1 чувствительной к соли эмульсионной системы, которая по существу свободна от солей, включают, но не ограничиваются перечисленным:
1) отсутствует необходимость во встряхивании продукта - превосходная стабильность и однородность во флаконе;
2) эффективная доставка липидов к глазу за счет индуцированного солью снижения вязкости и дестабилизации структуры эмульсии, что делает возможным более эффективное высвобождение липидов;
3) улучшенная переносимость за счет снижения общего содержания липидов;
4) эффективная стабилизация и пополнение естественного липидного слоя; и
5) возможно, большая доставка полезных липидов у пациентов с более высоким содержанием соли в слезе, так называемый «умный» носитель.
Включение осмопротекторов (1-карнитина и эритрита) и увлажнителей/смазочных веществ (глицерина и карбоксиметилцеллюлозы) повышает клиническую полезность этого продукта для более широкого круга пациентов с синдромом «сухого глаза» в сравнении с другими эмульсионными системами, ориентированными на дефицит липидов или нарушение функции мейбомиевых желез.
Пример 1 - Многоцентровое, одностороннее слепое (по исследователю), рандомизированное исследование, проводимое в 4 параллельных группах для оценки безопасности, эффективности и переносимости однодозового состава глазных, капель у пациентов с заболеванием «сухого глаза»
Целью исследования была оценка безопасности, эффективности и переносимости состава, приведенного в Таблице 1, но без содержания Пурита , называемого «Эмульсия нового поколения однодозовая» или («ЭНП ОД»), у субъектов с признаками и симптомами заболевания «сухого глаза».
Методология
Это было многоцентровое, односторонне слепое (по исследователю), рандомизированное исследование с активным контролем, проводимое в 4 параллельных группах, предназначенное для сравнения безопасности, эффективности и переносимости ЭНН ОД с коммерчески доступными смазывающими глазными каплями без консервантов ОПТИВ™ для чувствительных глаз однодозовыми («ОПТИВ ОД»), ЭНП ОД с Эмульсией нового поколения мультидозовой («ЭНП МД») (тот же состав, что и в таблице 1, но без Пурита) и ЭНП МД со смазывающими глазными каплями ОПТИВ™ мультидозовыми («ОПТИВ МД»).
Запланированная продолжительность исследования составляла 30 дней для каждого субъекта и состояла из 3 запланированных визитов (на дни 1 [исходное состояние], 7 и 30 [выход]). В 1 день, субъекты, соответствующие критериям участия в исследовании с признаками и симптомами заболевания «сухого глаза», были распределены в соответствии с соотношением 2:2:1:1 для получения лечения с применением ЭНП ОД ОПТИВ ОД, ЭНП МД или ОПТИВ МД, соответственно. Рандомизация исследования была стратифицирована в соответствии с исходным показателем в баллах согласно опроснику «Индекс заболеваний поверхности глаза»© (OSDI) (слабые/умеренные симптомы = показатель от 18 до 32 баллов; тяжелые симптомы = показатель более 32-65 баллов). Около 300 субъектов были зарегистрированы на 13-14 клинических базах в США, чтобы 288 субъектов завершили участие, допуская уровень отсева около 5%. Субъектов проинструктировали, чтобы они вводили в каждый глаз от 1 до 2 капель назначенного продукта исследования по мере необходимости, но не реже 2 раз в день в течение 30 дней.
Количество субъектов (запланированное и принявших участие)
В данном исследовании было запланировано участие около 300 субъектов. В общей сложности в исследовании приняли участие 315 субъектов.
Диагноз и основные критерии включения в исследование
Диагноз/Субъекты с признаками и симптомами заболевания «сухого глаза»
Ключевые критерии включения:
Для включения в исследование подходили субъекты мужского или женского пола в возрасте по меньшей мере 18 лет, с показателем в начале исследования (1 день) в баллах по опроснику OSDI 18 или более и 65 или менее (по шкале от 0 до 100). Субъекты должны были применять офтальмологические капли для местного применения для «сухого глаза» по меньшей мере два раза в день в течение по меньшей мере в среднем трех месяцев до начала исследования. Если они ежедневно применяли глазную эмульсию циклоспорина РЕСТАСИС, ее необходимо было применять в течение 6 месяцев или более. Требовалось, чтобы в начале исследования три последовательных исследования времени разрыва слезной пленки (ВРСП) составляли 10 секунд или менее по меньшей мере в одном глазу. В начале исследования при использовании модифицированной сетки Национального института глаза (НИГ) все субъекты должны были иметь окрашивание по меньшей мере первой степени по меньшей мере в 1 из 5 зон роговицы или по меньшей мере в 1 из 6 зон конъюнктивы, связанное с синдромом «сухого глаза» по меньшей мере в одном глазу.
Ключевые критерии исключения:
Ключевые критерии исключения включали: результат пробы Ширмера (с анестезией) 2 мм или менее в любом глазу в начале исследования; оценку 5 окрашивания роговицы или конъюнктивы (по модифицированной сетке НИГ) в начале исследования в любой из 5 зон роговицы или 6 зон конъюнктивы в любом глазу; применение системных лекарственных средств, которые могли повлиять на состояние «сухого глаза» или на зрение, если только эти лекарственные средства не применялись в одной и той же дозе в течение по меньшей мере 3 месяцев до включения в исследование и не ожидалось изменение дозировки в ходе исследования; наличие в анамнезе операции или травмы переднего сегмента, которые могли повлиять на чувствительность роговицы (например, хирургическое лечение катаракты, лазерный кератомилез [LASIK], фоторефрактивную кератэктомию или любое хирургическое вмешательство, включающее лимбальный или роговичный разрез) в течение 12 месяцев до начала исследования и текущее применение и/или применение в течение 2 недель до начала исследования, и/или вероятное применение в период исследования любых офтальмологических лекарственных средств для местного применения (например, местных офтальмологических стероидов, капель для лечения глаукомы, любого местного лекарственного средства циклоспорина, кроме препарата Рестасис. Субъекты, которые прекратили ежедневное применение Рестасис менее чем за 3 месяца до начала исследования, были исключены из исследования.
Продолжительность лечения: Общая продолжительность воздействия продукта исследования (капель) для каждого субъекта составляла 30 дней. График посещений состоял из посещения в начале исследования (первый день) и двух последующих посещений на дни 7 (±3 дня) и 30/ранний выход (±7 дней).
Показатели эффективности и безопасности
Эффективность: Первичная - оценка в баллах по опроснику OSDI
Вторичная - ВРСП (с флуоресцеином), окрашивание роговицы (по модифицированной сетке НИГ с флуоресцеином), окрашивание конъюнктивы (по модифицированной сетке НИГ с лиссамином зеленым) и проба Ширмера (с анестезией).
Другое - опросник по переносимости и опросник по применению продукта исследования.
Безопасность:
Показателями безопасности были нежелательные явления, данные биомикроскопии и острота зрения вдаль.
Статистические способы:
Выборка, сформированная в соответствии с назначенным лечением (ITT, intent-to-treat) состояла из всех рандомизированных субъектов и использовалась для анализа данных об эффективности на основе рандомизации к лечению. Выборка для анализа безопасности состояла из всех пролеченных субъектов и была использована для анализа всех данных по безопасности на основе фактического полученного лечения. Выборка, данные в которой соответствуют протоколу (РР, per-protocol), состояла из рандомизированных субъектов, не имеющих никаких серьезных нарушений протокола, как это было определено до закрытия базы данных.
Основным показателем эффективности было изменение показателя в баллах по опроснику OSDI на 30 день в выборке ГГТ по сравнению с исходным уровнем. Первичный анализ эффективности проводили по изменению показателя в баллах по опроснику OSDI на 30 день по сравнению с исходным уровнем при помощи модели двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) со стратификацией по показателям OSDI при лечении и исходных в качестве основных эффектов.
Для замещения пропущенных данных использовали способ продвижения вперед последнего доступного наблюдения (LOCF). Исследование сопоставимости исследуемого препарата с препаратом активного контроля проводили с помощью двухстороннего доверительного интервала (ДИ). Различие видов лечения и 95% ДИ изменения показателя в баллах по опроснику OSDI на 30 день в сравнении с исходным уровнем между ЭНП ОД и ОПТИВ ОД (ЭНП ОД минус ОПТИВ ОД) были рассчитаны на основе модели ANOVA. Сопоставимость исследуемого препарата препарату активного контроля устанавливали, если верхний предел 95% ДИ был меньше, чем предварительно заданная граница 7,3.
Вторичные показатели эффективности включали ВРСП, окрашивание роговицы, окрашивание конъюнктивы и пробу Ширмера. Неисправленные значения этих показателей были суммированы для выборки ITT, с замещением пропущенных данных при помощи способа LOCF при каждом запланированном повторном посещении. Были рассчитаны различие видов лечения и 95% ДИ для сравнений между видами лечения. Различия видов лечения и 95% ДИ изменения показателя в баллах по опроснику OSDI на 30 день в сравнении с исходным уровнем между ЭНП ОД и ЭНП МД, ЭНП МД и ОПТИВ МД были также проанализированы в качестве вторичных показателей эффективности.
Переносимость измеряли с помощью опросника по переносимости, а применение продукта измеряли при помощи опросника по применению продукта исследования. Сравнения между группами проводили с использованием модели ANOVA со стратификацией по показателям OSDI при лечении и исходных в качестве основных эффектов.
Показатели безопасности включали нежелательные явления, данные биомикроскопии и остроту зрения вдаль. Поскольку лечили оба глаза, то в анализ безопасности включали оба глаза. Для кодирования нежелательных явлений использовали номенклатуру медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). Были сведены в таблицу количество и процент субъектов с клинически значимыми данными исследования с помощью биомикроскопии в любом глазу при одном или нескольких посещениях. Общее распределение частот анализировали с помощью анализа «хи-квадрат» Пирсона. Для клинически значимых данных биомикроскопического исследования (увеличение более чем на 1 степень тяжести [ухудшение] от исходного уровня) с частотой события 5% или более в любой группе лечения, среднюю степень тяжести и частотное распределение оценки тяжести в баллах суммировали при каждом запланированном посещении.
При запланированном посещении в таблицу вносили данные глаза с худшей степенью тяжести. Для данных остроты зрения вдаль при каждом запланированном посещении суммировали общее число прочитанных правильно букв на основе глаза с худшими изменениями по сравнению с исходными показателями. Распределение частот анализировали с помощью анализа «хи-квадрат» Пирсона.
Были зарегистрированы в исследовании и включены в ITT выборку в общей сложности 315 субъектов; 105 субъектов в группе ЭНП ОД, 103 субъекта в группе ОПТИВ ОД, 51 субъект в группе ЭНП МД и 56 субъектов в группе ОПТИВ МД. В целом, в выборке ITT завершили исследование 310 (98,4%) пациентов. Из субъектов, включенных в выборку, данные в которой соответствуют протоколу, исследование завершили 99,3% (303/305), в то время как в выборке безопасности исследование завершили 98,4% (310/315) субъектов. В общей сложности был проведен скрининг 384 субъектов, из которых 69 субъектов выбыли по результатам скрининга.
В выборке ITT средний возраст всех субъектов составил 54,8 года (стандартное отклонение 14,33), при этом 83,2% (262/315) субъектов находились в возрастной группе более 40 лет. Кроме того, 81,0% (255/315) всех субъектов были женщинами и 84,4% (266/315) были европейского происхождения.
Эффективность:
Первичная конечная точка исследования эффективности была достигнута. На 30-й день в выборке ITT не наблюдалось статистически значимых различий между группами ЭНП ОД и ОПТИВ ОД в среднем изменении баллов по опроснику OSDI по сравнению с исходными показателями (95% доверительный интервал [-5,42, 2,51]). Состав ЭНП ОД не уступал составу ОПТИВ ОД в отношении уменьшения тяжести симптомов сухости, как измерено по изменению баллов по опроснику OSDI по сравнению с исходными показателями.
Как и в выборке ITT, не было выявлено статистически значимых различий и между группами ЭНП ОД и ОПТИВ ОД в выборке РР со средним изменением показателя в баллах по опроснику OSDI на 30 день в сравнении с исходным уровнем. 95% доверительный интервал при посещении на 30 день составлял (-5,72, 2,37); с верхним пределом меньшим, чем клинически значимая граница 7,3.
Во всех 4 группах лечения наблюдалось статистически значимое различие (р<0,001) в среднем изменении баллов по опроснику OSDI по сравнению с исходными показателями на 7 день и 30 день посещения как для ITT, так и для РР выборки.
Группа ЭНП ОД не уступала группе ЭНП МД по средним изменениям показателей в баллах по опроснику OSDI на 30 день в сравнении с исходным уровнем.
Группа ЭНП ОД не уступала группе ОПТИВ ОД и ЭНП МД по вторичным показателям эффективности ВРСП, окрашивания роговицы, окрашивания конъюнктивы и пробы Ширмера.
В целом, не было выявлено статистически значимых различий между группами ЭНП ОД и ОПТИВ ОД, группами ЭНП ОД и ЭНП МД или группами ЭНП МД и ОПТИВ МД в средних значениях для каждого вопроса опросника по переносимости при посещениях на 7 день и 30 день (за исключением вопроса 5 в сравнении ЭНП МД и ОПТИВ МД при посещении на 7 день и в сравнении ЭНП ОД и ЭНП МД на 30 день), и в среднем количестве того, сколько раз в сутки использовался продукт исследования в течение недели перед посещениями на 7 день и 30 день.
Безопасность:
По меньшей мере, 1 возникшее после начала лечения нежелательное явление (ВЛНЯ) с любой причинной связью было зарегистрировано у 11,4%, 15,5%, 13,7% и 10,7% субъектов в труппах ЭНП ОД, ОПТИВ ОД, ЭНП МД и ОПТИВ МД соответственно.
В исследовании не было зарегистрировано случаев смерти. Было зарегистрировано два серьезных нежелательных явления (камень желчного протока [группа ЭНП ОД] и перелом голеностопного сустава [группа ОПТИВ МД]), ни одно из которых, по мнению исследователя, не было связано с лечением.
В общем 3 субъекта были исключены из исследования в связи с нежелательными явлениями, по 1 субъекту в каждой из групп ЭНП ОД, ЭНП МД и ОПТИВ МД.
Связанные с лечением ВЛНЯ были зарегистрированы у 4,8%, 8,7%, 7,8% и 5,4% субъектов в группах ЭНП ОД, ОПТИВ ОД, ЭНП МД и ОПТИВ МД, соответственно. Наиболее распространенными связанными с лечением нежелательными явлениями (предпочтительные термины) среди групп лечения были боль в месте закапывания и затуманенность зрения; ЭНП ОД (3,8%, 2,9%), ОПТИВ ОД (3,9%, 2,9%), ЭНП МД (3,9%, 0,0%) и ОПТИВ МД (3,6%, 1,8%).
У большинства субъектов, не наблюдалось никаких изменений остроты зрения вдаль на 30 день во всех 4 группах лечения.
Выводы
Эффективность: Результаты этого исследования показывают, что состав ЭНП ОД является сопоставимым составом ОПТИВ ОД в снижении тяжести симптомов сухости у пациентов с синдромом «сухого глаза» от легкой до тяжелой степени тяжести.
Безопасность: в ходе исследования ЭНП ОД показал хорошую переносимость. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, были боль в месте закапывания и затуманенность зрения. В ходе исследования не были зарегистрированы серьезные нежелательные явления, связанные с лечением. Профиль безопасности в группах ОПТИВ ОД, ОПТИВ МД и ЭНП МД был согласующимся. Эти данные поддерживает безопасность состава ЭНП ОД при клиническом применении и подтверждают безопасность состава ЭНП МД.