Роль определения генетического полиморфизма в патогенезе артериальной гипертензии с целью индивидуализации медикаментозной терапии

Роль определения генетического полиморфизма в патогенезе артериальной гипертензии с целью индивидуализации медикаментозной терапии

Н.В.Дроботя^1, Л.В.Арутюнян1, А.А.Пироженко2

1ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России. 344022, Россия, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; 2ГБУ Ростовской области «Областная клиническая больница №2» Минздрава России. 344029, Россия, Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 33 edrobotya@yandex.ru

Цель - изучить частоту распределения генотипов и аллелей полиморфизмов некоторых генов у больных артериальной гипертензией (АГ) и оценить возможность подбора антигипертензивной терапии с учетом индивидуальных генотипических особенностей.

Материал и методы. В основу работы положены результаты исследования 44 больных АГ и 20 здоровых лиц. Изучение полиморфизма генов AGT, ADD1, AGTR1, AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3 проводилось путем амплификации соответствующих участков генов методом полимеразной цепной реакции.

Результаты. Обнаружена ассоциация более высокого риска развития АГ с полиморфизмом генов AGT, AGTR2 и NOS3. С учетом выявленного полиморфизма генов проведена оценка возможности назначения в качестве начальной антигипертензивной терапии ингибитора ангиотензинпре-вращающего фермента.

Выводы. Наиболее часто у пациентов с АГ встречается носительство полиморфных вариантов генов, контролирующих разные звенья ренин-ан-гиотензин-альдостероновой системы. Своевременное назначение препарата, подавляющего активность ангиотензинпревращающего фермента, оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистое ремоделирование, уменьшает риск развития осложнений на фоне гипертензии. Ключевые слова: артериальная гипертензия, генетический полиморфизм, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

Для цитирования: Дроботя Н.В., Арутюнян Л.В., Пироженко А.А. Роль определения генетического полиморфизма в патогенезе артериальной гипертензии с целью индивидуализации медикаментозной терапии. Consilium Medicum. 2017; 19 (5): 26-30.

Original Article

The role of the genetic polymorphism determination in arterial hypertension pathogenesis with the aim of individualization medical therapy

N.V.Drobotya^1, L.V.Arutyunyan1, A.A.Pirozhenko2

1Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29; 2Rostov region federal state budget institution regional clinical hospital №2 of the Ministry of Health of the Russian Federation. 344029, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 1-i Konnoi Armii, d. 33 edrobotya@yandex.ru

Abstract

Aim: to research the frequency of genotypes and alleles of the polymorphisms some genes distribution in patients with arterial hypertension (AH) and to assess the possibility of antihypertension therapy with regard to individual genotypic features.

Materials and methods. The basis of work is investigation of 44 patients with AH and 20 healthy individuals. The investigation of AGT, ADD1, AGTR1, AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3 genes polymorphism was carried out by amplification the relevant parts of genes with the method of polymerase chain reaction. Results. It was found the assotiation of higher risk of AH development and AGT, AGTR2 and NOS3 genes polymorphism.

Conclusion. More frequently patients with AH may be carrier of polymorphic genes, which control different units of the renin-angiotensin-aldosterone system. Duly medicine prescriptions, which depress the activity of angiotensin-converting enzyme, affects on cardiovascular remodeling, reduces the risk of AH complications development.

Key words: arterial hypertension, genetic polymorphism, renin-angiotensin-aldosterone system, inhibitor of angiotensin-converting enzyme.

For citation: Drobotya N.V., Arutyunyan L.V., Pirozhenko A.A. The role of the genetic polymorphism determination in arterial hypertension pathogenesis with

the aim of individualization medical therapy. Consilium Medicum. 2017; 19 (5): 26-30.

Артериальная гипертензия (АГ) является многофакторным заболеванием, существенную роль в патогенезе которого наряду с экзогенными факторами в настоящее время отводят генетическому полиморфизму.

Генетический полиморфизм - это результат мутации, вследствие которого происходит замена одного нуклеоти-да на другой, это так называемые точечные однонуклео-тидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism -SNPs). К настоящему времени выявлено более 1500 генов, продукты которых могут прямо или косвенно участвовать в сложном патогенезе АГ.

Известно, что в большинстве случаев многофакторная природа АГ обусловлена генетическим полиморфизмом

ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и бради-кининовой систем. Эти заключения основываются на многочисленных исследованиях по изучению ассоциации АГ с полиморфными вариантами соответствующих генов [1].

При исследовании связи генетических факторов при АГ с особенностями течения, развитием осложнений и эффективностью терапии было показано, что наибольшее значение имели гены, кодирующие компоненты РААС [2].

Многочисленные исследования [3-9] подтверждают связь полиморфных маркеров генов ангиотензиногена (AGT), ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (AGTR1),

Рис. 1. Частота распределения генов-кандидатов, их гетерози-гот и мутаций гомозигот у больных АГ (%).

i

ш I

1

68 63

fe ADD1 1378 2 AGT 704 Л AGT 521

: AGTR1 1166  AGTR2 1675 CYP11B2 -344

GNB3 825 и NOS3 -786  NOS3 894

ангиотензиновых рецепторов 2-го типа (AGTR2) и альдо-стеронсинтетазы (CYP11B2) с наследственной отягощен-ностью по АГ. Однако ассоциация тех или иных полиморфных маркеров с АГ, выявленная в небольших популяциях, не всегда совпадает с данными, полученными в больших группах. Наблюдаются значительные расовые и этнические различия в частоте встречаемости генотипов и аллелей, что делает значимым исследование в различных популяционных группах.

Выявление генов-кандидатов, кодирующих определенные звенья РААС, поможет оптимизировать выбор анти-гипертензивной терапии на начальных этапах лечения АГ в пользу препаратов, подавляющих активность ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ).

Ряд исследований доказывают эффективность назначения антигипертензивных препаратов с учетом роли полиморфизма генов [10, 11].

Учитывая данные крупных метаанализов, ингибиторы АПФ (ИАПФ) вызывают доказанное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с АГ и больных высокого риска [12, 13]. В России наиболее принимаемые пациентами антигипертензивные препараты относятся к классам ИАПФ (27,8%), Р-адреноблокаторов (21,7%), диуретиков (15,7%), антагонистов кальция (11,3%) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (10,7%), фиксированным комбинациям - 10,8% [14]. По данным фармакоэпидемиологиче-ских исследований АГ, наиболее широко применяемой является комбинация ИАПФ с диуретиком [15]. Тем не менее выбор антигипертензивного препарата для конкретного пациента нередко носит эмпирический характер. В связи с этим остается актуальным поиск новых маркеров, которые помогут в понимании механизмов развития заболевания и в выборе наиболее эффективной и индивидуальной терапии на начальном этапе лечения с целью уменьшения риска развития ССО в будущем.

Цель исследования: изучить частоту распределения генотипов и аллелей SNPs 704 Т>С и 521 С>Т гена AGT, 1166 А>С гена AGTR1 и 1675 G>A гена AGTR2, 825 С>Т гена GNB3, 786 Т>С и 894 G>T гена NOS3 у пациентов при АГ и у здоровых лиц и оценить возможность подбора антиги-пертензивной терапии с учетом индивидуальных геноти-пических особенностей.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты исследования 44 больных АГ: 18 (40,9%) мужчин и 26 (59%) женщин, проходивших обследование и лечение в стационаре. Средний возраст больных составил 54,4±1,7 года, средняя длительность заболевания - 8,5±1,1 года. Диагноз АГ, степень и группа сердечно-сосудистого риска установлена на основании рекомендаций по АГ Всероссийского научного общества кардиологов. В настоящее исследование не включались лица с подозрением на вторичный характер АГ, с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или инсультом, перенесенным менее 3 мес назад, клапанными пороками сердца, выраженной патологией печени и почек, а также с онкологическими заболеваниями.

Контрольную группу составили 20 человек, не имеющих клинических проявлений АГ.

Определение уровня артериального давления (АД) у больных АГ производили несколькими способами: в стационаре или во время контрольных визитов к врачу (клиническое АД), в условиях самоконтроля АД пациентами в течение дня (СКАД) и методом суточного мониторирова-ния АД с помощью прибора «Bplab», Россия (СМАД). В комплекс динамического обследования больных были включены ультразвуковое исследование сердца (прибор Acuson-128X фирмы «Acusón Согрогайоп», США) и определение жесткости стенки артерий (диагностический прибор VIASYS plus PCA2).

Определение полиморфизма АГ осуществлялось на ам-плификаторе ДТ-96 (производство компании «ДНК-Технология», Россия) на основании полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. В результате исследования определяли 9 вариантов SNPs: ADD1 (G1378T) -кодирует a-субъединицу белка аддуцина, который регулирует активность (Na+, К+)-аденозинтрифосфатазы (натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы), участвующую в переносе ионов натрия и калия через мембрану эпителия почек. AGT (T704C), AGT (C521T) - кодируют белок ангиотензиногена, регулирующий образование ангиотен-зина II (АТ II), который является основным компонентом в реализации факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. AGTR1 (A1166C) - кодирует белок-рецептор к АТ II 1-го типа, активация которого приводит к вазоспазму, пролиферации гладкомышечных клеток и утолщению медии сосудистой стенки. AGTR2 (G1675A) -кодирует белок - рецептор к АТ II 2-го типа, активация которого приводит к вазодилатации, повышению натри-йуреза, усилению апоптоза, сдерживающего пролифера-тивный эффект стимуляции ATi-рецепторов. CYP11B2 (C344T) - ген альдостеронсинтетазы - контролирует уровень альдостерона, который в свою очередь усиливает ре-абсорбцию натрия и воды в почках, что приводит к увеличению объема внеклеточной жидкости и объема циркулирующей крови. GNB3(C825T) - кодирует гуанин нук-леотидсвязывающий белок р3 (GNB3), b-субъединицу G-белка, который служит посредником передачи сигнала, контролирующего тонус сосудов и пролиферацию многих типов клеток, от рецептора в клетку. NOS3 (T786C), NOS3 (G894T) - ген эндотелиальной NO-синтазы - обеспечивает синтез оксида азота (NO) в эндотелии, который участвует в регуляции сосудистого тонуса, в процессах тром-бообразования и атерогенезе.

Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 10.0.

Полученные результаты и их обсуждение

Для оценки ассоциации соответствующих генов-кандидатов с повышением АД были обследованы 44 больных, из них 1-я степень АГ была выявлена у 7 (16%) человек, 2-я -у 20 (45%) человек, 3-я - у 17 (39%) человек. На фоне АГ у 12 (27%) больных имела место ишемическая болезнь серд-

Таблица 1. Частота распределения генов-кандидатов, их гетерозигот и мутаций гомозигот у больных АГ и в контрольной группе

Ген Больные АГ (п=44) Контрольная группа (п=20) Р

абс. % абс. %

ADD1 1378 8 18 2 10 НД

AGT 704 34 77 12 60 0,0005

AGT 521 8 18 10 50 НД

AGTR1 1166 17 39 15 75 НД

AGTR2 1675 28 64 12 60 0,0026

CYP11B2 -344 30 68 13 65 НД

GNB3 825 27 61 16 80 НД

NOS3 -786 31 70 7 35 0,0015

NOS3 894 11 25 9 45 НД

Примечание. Здесь и далее в табл. 2 и 4 НД - различия не достоверны.

Рис. 2. Терапия, получаемая пациентами до включения в исследование (%).

Антагонисты кальциевых каналов

ИАПФ

ИАПФ + гидрохлоротиазид

й Антагонисты рецепторов ангиотензина

Таблица 2. Частота распределения генотипов и аллелей генов AGT 704, AGTR2 и NOS3 -786

Больные АГ

Полиморфный маркер Т704С гена AGT

Генотипы

абс. % абс. %

ТТ 10 23 7 35 НД 0,54

ТС 11 25 10 50 НД

СС 23 52 3 15 0,019

Аллели

абс. % абс. %

Т 31 35 24 60 НД 1,54 [1,30-2,55]

С 57 65 16 40% 0,0003

Полиморфный маркер G1675A гена AGTR2

Генотипы

абс. % абс. %

GG 16 36 8 40 НД 1,30

GA 8 18 9 45 НД

АА 20 45 3 15 0,023

Аллели

абс. % абс. %

G 40 45 25 62 НД 1,87

А 48 54 15 38 0,00015

Полиморфный маркер Т786С гена NOS3

Генотипы

абс. % абс. %

ТТ 13 30 8 40 НД 0,89

ТС 23 52 11 55 НД

СС 8 18 1 5 0,014

Аллели

абс. % абс. %

Т 49 56 27 67 НД 1,67

С 39 44 13 32 0,0002

ца, у 5 (11%) - постинфарктный кардиосклероз, ранее перенесенное нарушение мозгового кровообращения наблюдалось у 2 (4,5%) пациентов. Многие пациенты имели отягощенный семейный анамнез по АГ (59%).

Нами проведен анализ частоты встречаемости генов-кандидатов, их гетерозигот и мутаций гомозигот среди больных АГ. При оценке частоты распределения изученных нами генов (рис. 1) оказалось, что гены, кодирующие разные звенья РААС ^Т: 704, AGT: 521, AGTR1: 1166, AGTR2: 1675, CYP11B2: -344), встречались чаще генов-кандидатов, регулирующих эффекты эндотелиальных факторов (NOS3: -786, 894), участвующих в мембранном ионном транспорте и передаче рецепторного сигнала в клетку (гены GNB3: 825, ADD1: 1378). При этом у одного и того же пациента имело место сочетание нескольких полиморфных вариантов соответствующих генов, что, по мнению ряда авторов, является причиной резистентности к анти-гипертензивной терапии.

Для оценки ассоциации полиморфных маркеров с АГ в рамках нашего исследования проведен анализ частоты встречаемости генов в выборке и у здоровых лиц. В табл. 1 представлены данные о частоте распределения генов-кандидатов, ассоциированных с АГ.

При сравнении частоты распределения полиморфных маркеров соответствующих генов в исследуемых группах оказалось, что развитие АГ статистически достоверно ассоциировано с носительством генов, регулирующих различные звенья РААС: AGT 704, AGTR2 1675 и гена, регулирующего эффекты эндотелиальных факторов: NOS3 -786.

В процессе исследования нами также проведен анализ частоты встречаемости генотипов и аллелей генов, ассоциированных с АГ (табл. 2).

При сравнении частоты распределения генотипов и аллелей соответствующих генов оказалось, что достоверно более часто у больных АГ встречаются аллель С полиморфного маркера Т704С гена AGT, генотип АА и аллель А полиморфного маркера G1675A гена AGTR2 и аллель С полиморфного маркера Т786С гена NOS3.

Таблица 3. Динамика показателей клинического АД и СКАД на фоне антигипертензивной терапии

Показатель, мм рт. ст. Исходно Через 6 мес Р

Клиническое САД 163,7±2,1 132,3±1,7* 0,003

Клиническое ДАД 92,1±2,0 73,0±2,9* 0,002

СКАД (САД среднее) 162,4±3,1 133,3±2,1* 0,045

СКАД (ДАД среднее) 90,6±1,2 76,0±1,3* 0,04

СКАД (САД утро) 164,6±3,4 137,8±2,0* 0,002

СКАД (ДАД утро) 90,8±1,3 80,0±1,0* 0,05

СКАД (САД вечер) 160,0±2,8 128,7±1,8* 0,001

СКАД (ДАД вечер) 90,3±1,1 72,0±1,2* 0,002

*Здесь и далее в табл. 4 - значимость различий по сравнению с исходным значением р<0,05. Примечание. Здесь и далее в табл. 4 САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.

При анализе частот распределения генотипов и аллелей других генов-кандидатов достоверных различий в рамках данного исследования получить не удалось.

Доказанное патогенетическое участие РААС в развитии АГ является обоснованием к применению ИАПФ как препаратов основного класса. Поскольку определение генетического полиморфизма у обследованных нами больных АГ позволило выявить носительство генов AGT, AGTR2, их гете-розигот и мутантных гомозигот, для последующего лечения был выбран комбинированный препарат периндоприл А 10 мг + индапамид 2,5 мг (Нолипрел А Би-форте, «Лаборатории Сервье», Франция), который наряду с антигипертен-зивным действием восстанавливает и улучшает эндотели-альную функцию. Учитывая данное свойство, больным АГ - носителям мутантного гена NOS3 -786 также был назначен данный препарат.

В дальнейшее исследование были включены 30 больных АГ - 11 (37%) мужчин и 19 (63%) женщин. Их средний возраст составил 53,2±2,0 года. Предшествующая терапия представлена на рис. 2.

Несмотря на то что до включения в исследование пациенты получали антигипертензивную терапию, исходный уровень клинического (офисного) АД был выше целевого.

Через 6 мес антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида значения клинического АД, СКАД и показатели СМАД достоверно снизились (табл. 3, 4), а целевого уровня АД достигли (в зависимости от условий измерения) 77-80% больных.

Через 6 мес терапии Нолипрелом А Би-форте по данным ультразвукового исследования сердца у больных АГ регистрировалось статистически достоверное уменьшение толщины межжелудочковой перегородки на 8,7% (р=0,002), задней стенки на 5,4% (р=0,002) и индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) в среднем на 18,2±2,4 г/м2 (p=0,003).

При оценке диастолической функции ЛЖ была выявлена положительная динамика показателей трансмитрального кровотока на фоне проводимой терапии. Так, у больных после лечения достоверно увеличивались скорость раннего наполнения ЛЖ на 6,4% (р=0,04) и отношение пиковых скоростей на митральном клапане на 6,3% (р=0,045) по сравнению с их исходными значениями, что свидетельствовало об улучшении диастолической функции ЛЖ на фоне терапии.

Одним из важных аспектов патологического ремодели-рования сердечно-сосудистой системы у больных АГ является повышение жесткости артериальной стенки. Классический маркер артериальной жесткости - скорость пульсовой волны (СПВ) - является независимым предиктором риска ССО. С этих позиций клинически значимым является факт снижения СПВ в группе больных АГ с 9,5±0,56 м/с до 8,0±1,05 м/с (р=0,002) через 6 мес терапии фиксированной комбинацией периндоприла и индапамида.

Таблица 4. Динамика показателей СМАД на фоне антигипертен-зивной терапии.

Показатель, мм рт. ст. Исходно Через 6 мес p

САД среднее (день) 157,0±2,5 132,0±1,8* 0,03

ДАД среднее (день) 88,1 ±1,7 85,1 ±1,7* 0,04

САД среднее (ночь) 142,0±2,4 117,8±1,8* 0,029

ДАД среднее (ночь) 74,1 ±1,6 64,8±0,85* 0,028

Максимальное САД 178,0±4,1 140,2±2,1* 0,002

Максимальное ДАД 98,5±2,9 83,4±1,9* 0,03

Вариабельность САД (день) 17,3±0,85 13,4±0,36 0,05

Вариабельность ДАД (день) 11,0±0,6 10,0±0,36 НД

Вариабельность САД (ночь) 11,7±0,7 10,1 ±0,4 НД

Вариабельность ДАД (ночь) 9,9±0,63 8,9±0,47 НД

Среднее пульсовое АД 69,8±1,8 47,8±1,1* 0,04

Таким образом, определение SNPs, ассоциированных с риском развития АГ, может быть использовано для адекватного, патогенетически обоснованного подбора антиги-пертензивной терапии, что в свою очередь открывает новые возможности индивидуализации лечения больных АГ с целью повышения его эффективности.

Выводы

1. У больных АГ наиболее часто встречается носительство полиморфных вариантов генов, контролирующих разные звенья РААС.

2. Носительство аллеля C полиморфного маркера T704C гена AGT, генотипа AA и аллеля A полиморфного маркера G1675A гена AGTR2 и носительство аллеля C полиморфного маркера T786C гена NOS3 ассоциировано с развитием АГ.

3. Выбор фиксированной комбинации периндоприла и индапамида по результатам определения генетического полиморфизма позволил обеспечить максимально выраженный антигипертензивный, кардио- и вазопротек-тивный эффекты в исследуемой группе больных АГ.

4. Определение генетического полиморфизма у больных АГ дает возможность подбора максимально эффективной антигипертензивной терапии.

Литература/References

1. Naber CK, Siffer W. Genetics of human arterial hypertension. Minerva Med 2004; 5 (5) : 346-56.

2. Mинушкина Л.О. Генетические факторы при тпертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии. Aвтореф. дис. ... д-ра мед. наук. M., 2008. / Minushkina L.O. Geneticheskie faktory pri gipertonic-heskoi bolezni: sviaz' s osobennostiami techeniia, razvitiem oslozhnenii, effektivnost'iu te-rapii. Avtoref. dis. . d-ra med. nauk. M., 2008. [in Russian]

3. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков ДА и др. Клинико-генетические детерминанты пипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной пипертензией. Кардиологая. 2001 ; 41 (7): 39-44. / Kobalava Zh.D., Kotovskaia Iu.V., Chistiakov D.A. i dr. Kliniko-geneticheskie determinanty gipertrofii levogo zheludochka u bol'nykh essentsi-al'noi gipertenziei. Kardiologiia. 2001 ; 41 (7): 39-44. [in Russian]

4. Обыденникова O.H. Исследование роли полиморфизма M235T гена антотензино-гена в развитии гапертонической болезни у работников локомотивных бригад. A^ пирант. вестн. Поволжья. 2011; 1-2: 37-9. / Obydennikova O.N. Issledovanie roli poli-

morfizma M235T gena angiotenzinogena v razvitii gipertonicheskoi bolezni u rabotnikov lokomotivnykh brigad. Aspirant. vestn. Povolzh'ia. 2011; 1-2: 37-9. [in Russian]

5. Плугина М.Ю., Третьякова Т.Б. Опыт применения результатов молекулярно-гене-тичесого анализа в лечении артериальной гипертензии. Урал. мед. журн. 2010; 5: 123-5. / Plugina M.Iu., Tret'iakova T.B. Opyt primeneniia rezul'tatov molekuliarno-genetic-hesogo analiza v lechenii arterial'noi gipertenzii. Ural. med. zhurn. 2010; 5: 123-5. [in Russian]

6. Хохлов А.Я., Лилеева Е.Г., Рыбачкова Ю.В. и др. Значение определения полиморфизмов генов, отвечающих за активность ангиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью для оптимизации стандартов лечения больных артериальной гипертензией. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2012; 3-4: 41-4. / Khokhlov A.L., Lile-eva E.G., Rybachkova Iu.V. i dr. Znachenie opredeleniia polimorfizmov genov, otvecha-iushchikh za aktivnost' angiotenzinprevrashchaiushchego fermenta u bol'nykh s arteri-al'noi gipertenziei i khronicheskoi serdechnoi nedostatochnost'iu dlia optimizatsii standar-tov lecheniia bol'nykh arterial'noi gipertenziei. Problemy standartizatsii v zdravookhrane-nii. 2012; 3-4: 41-4. [in Russian]

7. Сорокина B.H., Павлющик Е.А., Чак Т.А. и др. Ассоциации полиморфизма M235T гена AGT с артериальной гипертензией у мужчин. Воен. медицина. 2016; 39 (2): 56-9. / So-rokina V.N., Pavliushchik E.A., Chak T.A. i dr. Assotsiatsii polimorfizma M235T gena AGT s arterial'noi gipertenziei u muzhchin. Voen. meditsina. 2016; 39 (2): 56-9. [in Russian]

8. Котловский М.Ю., Котловская О.С., Якименко А.В. и др. Исследование взаимосвязи мутации M235T гена ангиотензиногена с гипертонической болезнью. соврем. проблемы науки и образования. 2016; 3: 197. / Kotlovskii M.Iu., Kotlovskaia O.S., Iakimen-ko A.V. i dr. Issledovanie vzaimosviazi mutatsii M235T gena angiotenzinogena s gipertonicheskoi bolezn'iu. Sovrem. problemy nauki i obrazovaniia. 2016; 3: 197. [in Russian]

9. Савинкова Е.А., Заварин В.В., Мазур Е.С. Генетический полиморфизм в патогенезе и гипертрофии левого желудочка. Верхневолж. мед. журн. 2012; 10 (2): 16-21. / Sa-vinkova E.A., Zavarin V.V., Mazur E.S. Geneticheskii polimorfizm v patogeneze i gipertrofii levogo zheludochka. Verkhnevolzh. med. zhurn. 2012; 10 (2): 16-21. [in Russian]

10. Лозинский С.Э. Прогнозирование эффективности антигипертензивной терапии у больных с учетом роли полиморфизма рецепторов ангиотензина ATP1. Кардиология. 2013; 53 (11): 49-54. / Lozinskii S.E. Prognozirovanie effektivnosti antigipertenzivnoi terapii u bol'nykh s uchetom roli polimorfizma retseptorov angiotenzina ATP1. Kardiologiia. 2013; 53 (11): 49-54. [in Russian]

11. Абдуллаева Г.Ж., Турсунова Н.Б., Трутнева Е.И. и др. Антиремоделирующая эффективность индапамида, ассоциированная с C344T полиморфизмом гена CYP11B2, у пациентов с артериальной гипертензией узбекской национальности. Кардиология в Беларуси. 2015; 39 (2): 117-27. / Abdullaeva G.Zh., Tursunova N.B., Trutneva E.I. i dr. Antiremodeliruiushchaia effektivnost' indapamida, assotsiirovannaia s C344T polimorfizmom gena CYP11B2, u patsientov s arterial'noi gipertenziei uzbekskoi natsional'nosti. Kardiologiia v Belarusi. 2015; 39 (2): 117-27. [in Russian]

12. Savarese G, Costanzo P, Cleland JGF et al. A meta-analysis reporting effects of angioten-sin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients without heart failure. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 131-42.

13. Van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of rennin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2012; 3: 4-10.

14. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Штейнберг Л.Л. и др. Результаты фармакоэпиде-миологического исследования артериальной гипертонии ПИФАГОР IV (опрос пациентов с артериальной гипертонией). Системные гипертензии. 2015; 12 (3): 11-8. / Leonova M.V., Belousov Iu.B., Shteinberg L.L. et al. The results of the pharmacoepide-miological study PIFAGOR IV concerning arterial hypertension (AH patients survey). Systemic Hypertension. 2015; 12 (3): 11-8. [in Russian]

15. Леонова М.В., Чурилин Ю.Ю., Чапурин С.А. и др. Фармакоэкономическая оценка влияния терапии нолипрелом на бремя артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2010; 16 (2): 208-14. / Leonova M.V., Churilin Iu.Iu., Chapurin S.A. i dr. Farmakoekonomicheskaia otsenka vliianiia terapii noliprelom na bremia arterial'noi gipertenzii. Arterial'naia gipertenziia. 2010; 16 (2): 208-14 [in Russian]

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Дроботя Наталья Викторовна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ. E-mail: drobotya@yandex.ru Арутюнян Лиана Варужановна - аспирант каф. кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ. E-mail: arutyunyan-1983@bk.ru Пироженко Анна Александровна - канд. мед. наук, врач-кардиолог кардиологического отд-ния ГБУ РО ОКБ №2