МОНИТОРИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Способ получения по крайней мере одного связывающего агента, который связывается по крайней мере с одной фармацевтически активной формой исходного соединения с более высокой специфичностью по сравнению с фармацевтически неактивной формой указанного исходного соединения, и указанный способ включает следующие стадии:
а) получение по крайней мере одного производного указанной фармацевтически активной формы указанного исходного соединения с помощью защиты части указанной фармацевтически активной формы указанного исходного соединения,
б) использование указанного производного для получения группы связывающих агентов, которые связываются с указанным производным,
в) выбор по крайней мере одного связывающего агента из указанной группы связывающих агентов, который связывается как с производным, так и по крайней мере с одной фармацевтически активной формой указанного исходного соединения.
2. Способ по п.1, где участок производного химически модифицируют защитной структурой, и в результате получают производное, в котором по крайней мере одна часть указанной фармацевтически активной формы указанного исходного соединения доступна для связывания со связывающими агентами, и указанная фармацевтически активная форма указанного исходного соединения подвергается метаболизму в организме животного.
3. Способ по п.1 или 2, где получают по крайней мере два производных, предназначенных для выработки связывающих агентов, причем одно производное содержит защищенный участок в одном положении молекулы, а другое производное содержит защищенный участок в другом положении молекулы.
4. Способ по п.1 или 2, где исходным соединением является АЕВ071.
5. Способ по п.4, где связывающий агент получают с использованием производных, выбранных из следующей группы:
(a)
1
2
где X и/или Х независимо обозначают два участка, к которым присоединяют защитную структуру, или обозначают водород.
(б) BJC
(в) BJA
6. Способ по п.1 или 2, где на стадии отбора (в) проводят анализ, в ходе которого определяют степень конкурентного ингибирования связывания связывающего агента с указанным производным в присутствии по крайней мере одной фармацевтически активной формы исходного соединения.
7. Способ по п.1 или 2, где на стадии отбора (в) по крайней мере один связывающий агент выбирают из следующей группы:
(а) связывающий агент, который связывается
- по крайней мере с одной фармацевтически активной формой исходного соединения,
- с производным, против которого он получен, и
- по крайней мере со вторым производным, полученным из исходного соединения, причем во втором производном защищена другая часть исходного соединения,
(б) связывающий агент, который связывается
- по крайней мере с одной фармацевтически активной формой исходного соединения,
- с производным, против которого он получен, но не связывается
- по крайней мере со вторым производным, полученным из исходного соединения, причем во втором производном защищена другая часть исходного соединения.
8. Способ по п.1 или 2, где производное конструируют для каждого возможного метаболического участка исходного соединения, который может инактивировать исходное соединение.
9. Связывающий агент, полученный способом по крайней мере по одному из пп.1-8.
10. Связывающий агент для мониторинга фармацевтически активной формы АЕВ071 в образце, полученный способом, включающим следующие стадии:
(а) использование по крайней мере одного производного по п.13 для получения группы связывающих агентов, которые связываются с указанным производным,
(б) выбор связывающих агентов из указанной группы связывающих агентов, который связывается как с указанным производным, так и по крайней мере с одной из фармацевтически активных форм АЕВ071.
11. Связывающий агент по п.10, где указанный связывающий агент связывается с исходным соединением АЕВ071
и с его метаболитом, соединением С:
и необязательно по крайней мере с одним из производных по п.13.
12. Связывающий агент по пп.10-11, где связывающим агентом является антитело, выбранное из группы, включающей 2G8, 4G4, 3А3 или 6В11, или их производные или фрагменты, распознающие тот же самый эпитоп.
13. Производное АЕВ071, выбранное из группы, включающей:
(a)
1
2
1
2
где X и/или Х независимо обозначает два участка, содержащие защитные структуры, или обозначает атом водорода, и где по крайней мере один из X или Х содержит защитную структуру,
(б) BJC
(в) BJA
14. Мониторинг лекарственного средства, включающий
- контактирование образца, содержащего АЕВ071, представленное в формуле I
с по крайней мере одним антителом; и
- определение концентрации АЕВ071 в образце,
причем по крайней мере одно антитело связывается с АЕВ071 с более высокой специфичностью по сравнению с фармацевтически неактивной формой АЕВ071 и причем указанное антитело также связывается с производным АЕВ071, выбранным из группы, включающей:
(i) BJC, представленное в формуле II
и
(ii) BJA, представленное в формуле III
.
15. Мониторинг лекарственного средства по п.14, где указанный образец дополнительно включает конъюгат BJC или BJA с детектируемой меткой, и где указанный конъюгат BJC или BJA конкурировал с АЕВ071 за связывание с по крайней мере одним антителом, и где метка инициирует сигнал, соответствующий концентрации АЕВ071 в образце.
16. Мониторинг лекарственного средства по п.14, где рабочий диапазон чувствительности указанного анализа составляет от 1 до 500 нг/мл.
17. Диагностический набор для определения концентрации АЕВ071 в образце, включающий по крайней мере одно антитело, которое связывается с АЕВ071 с более высокой специфичностью по сравнению с фармацевтически неактивной формой АЕВ071, и причем указанное антитело также связывается с производным АЕВ071, выбранным из группы, включающей:
(i) BJC, представленное в формуле II
и
(ii) BJA, представленное в формуле III
.