ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАРБАМАТА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ИЛИ ИНДУЦИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ
USE OF CARBAMATE COMPOUND FOR PREVENTION, RELIEF, OR TREATMENT OF DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY OR PERIPHERAL NEUROPATHY INDUCED BY CHEMOTHERAPY

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к применению соединения карбамата формулы 1 с целью предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии путем введения фармацевтическая композиции, включающей указанное соединение карбамата:
[Формула 1]
где
1
2
1
2
R, R, A и A определены в изобретении.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Периферическая невропатия относится к структурным и функциональным нарушениям периферического нерва, состоящего из двигательных, сенсорных и вегетативных нервов, и в зависимости от типа нерва, в котором возникает нарушение, проявляются различные симптомы. Периферическая невропатия может быть отдельным заболеванием или может быть вызвана другими заболеваниями, такими как ишемия или диабет, или может быть вызвана побочными эффектами химиотерапии и лучевой терапии. Симптомы могут включать различные комбинации летаргии, изменений вегетативной нервной системы и сенсорных изменений. В частности, сенсорная нейропатия проявляет продуктивную симптоматику, включающую потерю чувствительности, покалывание и боль, в зависимости от того, какие поражены нервы и органы.
Среди типов периферической нейропатии наиболее распространенной является нейропатия, вызванная осложнением диабета, и около 34% больных диабетом страдают диабетической периферической нейропатией (DPN). Однако известно, что в 50% случаев диабетическая периферическая нейропатия протекает бессимптомно, и это усугубляет заболевание. Диабетическая периферическая нейропатия включает парестезию и боль, аллодинию, гипералгезию, онемение, мышечную слабость и периодические судороги в икроножных мышцах. Пациенты не чувствуют изменений температуры или возникновения ранений, или они ощущают онемение, покалывание, жжение, или жгучие боли вследствие парестезии, и характеризуются пониженными рефлексами, пониженной способностью сохранять равновесие и координацию движений вследствие мышечной слабости. В случае диабетической периферической нейропатии, сопутствующая боль, патологически усугубляющаяся боль является основной причиной снижения качества жизни, и иногда она сопровождается депрессией.
Для того чтобы в корне предотвратить или отсрочить прогрессирование диабетической периферической нейропатии, необходимо проводить контроль уровня глюкозы в крови с целью предотвращения повреждения периферических нервов. Лечение включает этиологическое лечение и симптоматическое лечение.
Обычно, применяют трициклические антидепрессанты в низких дозах, такие как нортриптилин или амитриптилин, ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), такой как дулоксетин, и противосудорожные терапевтические препараты, такие как габапентин или прегабалин. Кроме того, в качестве анальгетиков применяют парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Однако существующих методов лечения недостаточно для достижения удовлетворительного эффекта, поскольку они позволяют снижать боль менее чем на 30% у от 20 до 40% пациентов (Lancet Neurol. 2015; 14: 162-173).
Химиотерапия позволяет повышать уровень выживаемости для многих онкологических больных, но ее применение вызывает различные побочные эффекты. Среди них, индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия (CIPN) характеризуется 68% частотой возникновения, остается симптомом на протяжении от нескольких недель до нескольких месяцев после лечения и является типичным побочным эффектом химиотерапии при болевом синдроме в течение многих лет. Среди химиотерапевтических средств, известно, что препараты на основе соединений платины, таксаны и алкалоиды барвинка, вызывают индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию (CIPN), и их в основном применяют у пациентов с колоректальным раком, раком желудка, раком грудной железы и раком крови. Индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия (CIPN) возникает в результате дегенерации нервных клеток вследствие повреждения миелиновой оболочки, окружающей нервные аксоны, химиотерапевтическим препаратом, и ее основные симптомы включают сенсорные расстройства, такие как боль, парестезия, аллодиния, гипералгезия, онемение и другие подобные расстройства; расстройства двигательных нейронов, такие как мышечная слабость, судороги, гипотония и другие подобные расстройства; и вегетативные нервные расстройства, такие как гипотония, потоотделение, желудочно-кишечные аномалии и другие подобные расстройства.
При проведении химиотерапии, чем более высокая доза, тем ниже частота введения лекарственного препарата, и чем больше число лекарственных средств, вводимых вместе, тем выше вероятность возникновения периферической нейропатии. Также известно, что высокая частота возникновения периферической нейропатии наблюдается в тех случаях, когда у пациентов уже обнаруживалась до этого другая нейропатия.
Для случаев развития индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), были предложены различные подходы, которые сформулированы в рекомендациях Национальной сети многопрофильных онкологических учреждений США (National Comprehensive Cancer Network), типа прерывания химиотерапии или снижения дозы для повышения жизнеспособности периферических нервов. При лечении индуцированной химиотерапией периферической нейропатии (CIPN), обычно рекомендуют применять дулоксетин. Кроме того, в качестве возможных препаратов для лечения предложены трициклические антидепрессанты, комбинация габапентина и опиоидного препарата, и тройная комбинация баклофен+амитриптилин+кетамин. Кроме того, несмотря на то что еще не доказана эффективность ряда лекарственных средств, тем не менее, применяют комбинации различных лекарственных средств, таких как альфа-липоевая кислота, амифостин, амитриптилин, кальций и магний, и другие подобные средства.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Задачей настоящего изобретения является разработка способа предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.
Задачей настоящего изобретения является также разработка применения соединения карбамата формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии:
[Формула 1]
где
1
2
1
2
R, R, A и A определены в изобретении.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ ЗАДАЧИ
В настоящем изобретении предложено лекарственное средство для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающее терапевтически эффективное количество соединения карбамата формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата:
[Формула 1]
где
1
2
1
8
1
8
1
8
1
8
R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C-C алкила, галоген-C-C алкила, C-C тиоалкокси и C-C алкокси; и
1
2
один из A и A представляет собой CH, а другой представляет собой N.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающая терапевтически эффективное количество соединений карбамата приведенной выше формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты и дополнительно один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединений карбамата приведенной выше формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
Кроме того, в настоящем изобретении предложено применение соединений карбамата приведенной выше формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, или для облегчения ассоциированных с ними симптомов.
1
2
1
8
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в приведенной выше формуле 1, R и R каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и C-C алкила.
1
8
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, галоген-C-C алкил представляет собой перфторалкил.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, соединение карбамата приведенной выше формулы 1 представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты формулы 2:
[Формула 2]
.
Обычный специалист в области синтеза органических соединений мог бы легко получить соединения карбамата формул 1 и 2, используя известные соединения или соединения, которые могут быть легко из них получены. В частности, способы получения соединений приведенной выше формулы 1 подробно описаны в патентных документах International Publication Nos. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 и WO 2011/046380 A2, полное содержание которых включено в настоящее изобретение путем ссылок на них. Соединения по приведенной выше формуле 1 могут быть синтезированы любым из способов, описанных в упомянутых выше документах, но эти методы являются только примерами, и при необходимости порядок однократного действия и другого подобного действия может быть выборочно изменен. В связи с этим предполагается, что упомянутые выше способы не ограничивают объем изобретения.
Соединения карбамата приведенной выше формулы 1 могут применяться для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.
Диабетическая периферическая нейропатия является одной из хронических сенсомоторных нейропатий и включает болезненную диабетическую периферическую нейропатию или диабетическую вегетативную невропатию.
Индуцированная химиотерапией периферическая нейропатия поражает приблизительно 40% пациентов, подвергаемых химиотерапии, и ее симптомы варьируют, например, в зависимости от используемых химиотерапевтических средств, механизма действия и дозы противораковых средств, и продолжительности лечения. Основные типы химиотерапевтических средств, которые вызывают индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию, включают лекарственные средства на основе соединений платины, таксаны и алкалоиды барвинка.
Доза соединений карбамата формулы 1 для предотвращения, облегчения или лечения упомянутых выше заболеваний может обычно варьировать в зависимости от тяжести заболевания, массы тела и состояние обмена веществ у субъекта. "Терапевтически эффективное количество" для каждого конкретного пациента относится к количеству активного соединения, достаточного для достижения упомянутого выше фармакологического эффекта, то есть описанного выше терапевтического эффекта. Терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению составляет от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг, или от 100 до 200 мг, в расчете на свободную форму и введение один раз в сутки людям. Предпочтительно, чтобы терапевтически эффективное количество составляло от 50 до 300 мг, более предпочтительно, от 50 до 200 мг.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым традиционным способом, используемым для введения терапевтического средства, таким как пероральный, парентеральный, внутривенный, внутримышечный, подкожный или ректальный способ введения.
Терапевтически эффективное количество соединений карбамата приведенной выше формулы 1 может быть достигнуто путем использования соответствующего метода титрования. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, метод титрования может включать (1) стадию введения пациенту 12,5 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; (2) затем стадию введения пациенту 25 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; (3) затем стадию введения пациенту 50 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; и (4) стадию увеличения количества 50 мг или менее соединения формулы 1 один раз в сутки с двухнедельными интервалами до тех пор, пока не достигается терапевтически эффективное количество Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, метод титрования может включать (1) стадию введения пациенту 50 мг соединения формулы 1 один раз в сутки в течение двух недель; (2) затем стадию увеличения количества 50 мг или менее соединения формулы 1 один раз в сутки с двухнедельными интервалами до тех пор, пока не вводят один раз в сутки 200 мг соединения формулы 1, где соединение формулы 1 вводят в течение 6 недель, и терапевтически эффективное количество составляет 200 мг/сутки. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, метод титрования может включать (1) стадию введения пациента 50 мг соединения формулы 1 один раз в сутки, где количество увеличивают на 50 мг каждую неделю до тех пор, пока доза не будет составлять 100 мг/сутки, и после стадии (1) следует (2) стадия увеличения количества на 50 мг каждую неделю до тех пор, пока доза не будет составлять 200 мг/сутки; или (3) стадия увеличения количества на 100 мг каждую неделю до тех пор, пока доза не будет составлять 400 мг/сутки, где соединение формулы 1 может вводиться в течение 2, 4 или 6 недель в зависимости от терапевтически эффективного количества (100 мг/сутки, 200 мг/сутки или 400 мг/сутки).
Помимо описанных выше методов, могут быть использованы соответствующие методы титрования для достижения терапевтически эффективного количества соединения формулы 1.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается лекарственное средство для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающий терапевтически эффективное количество соединения карбамата приведенной выше формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.
Примеры симптомов диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии включают, но этим не ограничивая, парестезию, гипералгезию, аллодинию, онемение, потерю чувства вибрации или чувства определения положения, мышечную слабость, гипотонус, судороги в икроножных мышцах, гипотензию, потоотделение или желудочно-кишечные нарушения.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может включать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений карбамата по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их комбинаций.
Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений карбамата приведенной выше формулы 1 независимо включают ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, битартраты, кальция ацетаты, камзилаты, карбонаты, цитраты, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эзилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликолиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидравамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидрокарбонаты, гидроксинафтоаты, йодиды, изетионаты, лактаты, лактобионаты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, памоаты (эмбонаты), пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, субацетаты, сукцинаты или хемисукцинаты, сульфаты или хемисульфаты, таннаты, тартраты, оксалаты или хемитартраты, соли теоклата, триэтиодида, бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может могут быть введены перорально или парентерально. Парентеральное введение может включать внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, эндотелиальное введение, местное введение, интраназальное введение, интравагинальное введение, внутрилегочный введение, ректальное введение и другие подобные способы. В случае перорального введения, фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может быть приготовлена в форме обычной таблетки (таблетки без оболочки) или может быть приготовлена способом, при котором на активное средство наносят слой покрытия или защищают его от разложения в желудке. Кроме того, композиция может быть введена с помощью любого устройства, способного доставлять активное вещество в клетку-мишень. Способ введения может меняться в зависимости от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы подвергаемого лечению состояния и выбранного активного ингредиента.
Подходящая доза лекарственного средства или фармацевтической композиции согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может варьировать в зависимости от таких факторов, как метод приготовления, способ введения, возраст, масса тела и пол пациентов, патологический процесс, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции и чувствительность к воздействию лекарственного средства, и лечащие врачи обычной квалификации могут легко определить и назначить дозы, которые являются эффективными для требуемого лечения или профилактики. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может быть введена в одной или более дозах, например, от одного до четырех раз в сутки. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления может содержать соединения формулы 1 в количестве от 50 до 500 мг, от 50 до 400 мг, от 50 до 300 мг, от 100 до 400 мг, от 100 до 300 мг, от 50 до 200 мг, или от 100 до 200 мг, предпочтительно, от 50 до 300 мг, более предпочтительно, от 50 до 200 мг, в расчете на свободную форму соединений.
Лекарственное средство или фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения могут быть приготовлены с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или вспомогательного вещества с помощью метода, который мог бы легко осуществить обычный специалист в данной области, получая в результате лекарственную форму с разовой дозой или форму дозы, содержащейся в многодозовом контейнере. Упомянутая выше лекарственная форма может представлять собой раствор в масле или водную среду, суспензию или эмульсию (эмульгированный раствор), экстракт, порошок, гранулы, таблетку или капсулу, и может дополнительно включать диспергирующее вещество или стабилизатор. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть введена в форме суппозиториев, распыляемых растворов, мазей, кремов, гелей, лекарственных форм для ингаляции или кожных пластырей. Фармацевтическая композиция может быть также приготовлена для введения млекопитающему, более предпочтительно, для введения человеку.
Фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими веществами, и они могут представлять собой один или более, выбранных из наполнителей, антиоксидантов, буферов, бактериостатиков, диспергирующих веществ, адсорбентов, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей, подсластителей, вкусоароматических добавок, скользящих веществ, регуляторов скорости высвобождения, смачивающих веществ, стабилизаторов, суспендирующих веществ и смазывающих веществ. Кроме того, фармацевтически приемлемые носители могут быть выбраны из физиологического раствора, стерильной воды, раствора Рингера, забуференного физиологического раствора, раствора декстрозы, раствора мальтодекстрина, глицерина, этанола и их смесей.
В одном варианте осуществления, подходящие наполнители включают, но этим не ограничивая, сахар (например, декстрозу, сахарозу, мальтозу и лактозу), крахмал (например, кукурузный крахмал), сахарный спирт (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизат крахмала (например, декстрин и мальтодекстрин), целлюлозу или производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу) или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие связующие вещества включают, но этим не ограничивая, повидон, коповидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропил-целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, желатин, камедь, сахарозу, крахмал или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие консерванты включают, но этим не ограничивая, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутанол, галлат, гидроксибензоат, EDTA или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие разрыхлители включают, но этим не ограничивая, натрия крахмалгликолат, сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие подсластители включают, но этим не ограничивая, сукралозу, сахарин, сахарин натрия, сахарин калия, сахарин кальция, ацесульфам калия или цикламат натрия, маннит, фруктозу, сахарозу, мальтозу или их смеси.
В одном варианте осуществления, подходящие скользящие вещества включают, но этим не ограничивая, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк и другие подобные вещества.
В одном варианте осуществления, подходящие смазывающие вещества включают, но этим не ограничивая, длинноцепочные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, воск из глицеридов или их смеси.
Соединения карбамата приведенной выше формулы 1 могут применяться вместе с дополнительным лекарственным средством (средствами) для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается комбинация для предотвращения, облегчения или лечения диабетической периферической нейропатии или индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, включающая терапевтически эффективное количество соединения карбамата приведенной выше формулы 1 и такого дополнительного лекарственного средства (средств).
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, примеры дополнительного лекарственного средства включают, но этим не ограничивая, в случае диабетической периферической нейропатии, анальгетики, такие как ацетаминофен или нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин или амитриптилин, антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (MAO), антиконвульсивные средства, такие как габапентин или прегабалин, или комбинацию баклофен+амитриптилин+кетамин; и в случае индуцированной химиотерапией периферической нейропатии, анальгетики, такие как ацетаминофен или нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин или амитриптилин, антидепрессанты, такие как ингибиторы моноаминоксидазы (MAO), антиконвульсивные средства, такие как габапентин или прегабалин, опиоиды или капсаицин.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, когда лекарственное средство или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляют собой описанную выше комбинацию, массовое отношение (a:b) соединения карбамата приведенной выше формулы 1 [ингредиента (a)] и дополнительного лекарственного средства [ингредиента (b)] может находиться в диапазоне от 1000:1 до 1:1000, или от 500:1 до 1:500, или от 100:1 до 1:100, или от 50:1 до 1:50, или от 10:1 до 1:10, но диапазоны отношений этим не ограничиваются.
Используемые в изобретении термины "предотвращать" и "предотвращение" относится к снижению или исключению вероятности возникновения заболевания.
Используемые в изобретении термины "облегчать" и "облегчение" относится к облегчению заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.
Используемые в изобретении термины "лечить" и "лечение" относится к ликвидации заболевания и/или сопровождающих его симптомов в целом или частично.
Используемый в изобретении термин "субъект" относится к животному, которое является объектом терапии, наблюдения или эксперимента, предпочтительно, к млекопитающему (такому как приматы (например, человек), крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы, мыши, и другие), наиболее предпочтительно, к человеку.
Используемый в изобретении термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного соединения или фармацевтической композиции, которое позволяет достигать биологической или лечебной ответной реакции в системе, у животного или у человека, включающей облегчение симптомов заболевания или нарушения, подвергаемых лечению, где указанное количество определяется исследователем, ветеринаром, лечащим врачом (терапевтом) или другим клиническим врачом.
Используемый в изобретении термин "композиция" включает в себя продукт, который содержит указанное количество конкретного ингредиента, и любой продукт, который получают непосредственно или косвенно в результате комбинации указанных количеств конкретных ингредиентов.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лекарственное средство и комбинация по настоящему изобретению позволяет эффективно предотвращать, облегчать и лечить диабетическую периферическую нейропатию или индуцированную химиотерапией периферическую нейропатию.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 в графическом виде представлены результаты по среднему уровню глюкозы (BGL), измеренному у всех животных, для подтверждения индуцирования диабета у крыс с помощью стрептозотоцина. Начальный средний уровень глюкозы (BGL) составлял 102,52±0,93 мг/дл, но повышался до 385,33±7,28 мг/дл через 3 дня после введения стрептозотоцина. Повышенный средний уровень глюкозы (BGL) сохранялся на протяжении всего периода испытания, средний уровень глюкозы (BGL) составлял 405,05±12,74 мг/дл на день 14, и средний уровень глюкозы (BGL) составлял 412,52±10,77 мг/дл на день 23. Из приведенного выше следует, что диабет был индуцирован и сохранялся в течение периода испытания.
На фигуре 2 в графическом виде представлены результаты по сравнению эффектов предотвращения и лечения механической аллодинии с группой отрицательного контроля, в которой вводили плацебо, при проведении теста фон Фрея на крысах, в котором механическую аллодинию индуцировали с помощью стрептозотоцина, и вводили (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (далее называемый "испытуемым соединением"), синтезированный в примере получения, и соединение для положительного контроля (габапентин).
На фигуре 3 в графическом виде представлены результаты по сравнению эффекта предотвращения механической аллодинии с группой отрицательного контроля, в которой вводили плацебо, при проведении теста фон Фрея на крысах, в котором механическую аллодинию индуцировали с помощью таксола, и вводили испытуемое соединение и соединение для положительного контроля. Индуцированную таксолом периферическую нейропатию индуцировали путем интраперитонеального (IP) введения крысам 2 мг/кг таксола в дозе 0,5 мл/кг в дни 1, 3, 5, 7 и 9.
КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее, настоящее изобретение разъяснено более подробно с помощью демонстрационных примеров. Однако, приведенные далее демонстрационные примеры предназначены только для иллюстрации одного или более вариантов осуществления, и они никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Пример получения. Синтез (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты
(R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил)этиловый эфир карбаминовой кислоты (далее называемый "испытуемым соединением") получали методом, описанным в примере получения 50 патентного документа International Publication No. WO 2010/150946.
Пример 1. Испытание на модели диабетической периферической нейропатии
Экспериментальные животные
Приобретали самцов крыс (линия Sprague-Dawley, с массой тела от 160 до 180 г, Harlan Laboratories, Israel) и проводили их акклиматизацию в течение более чем 1 недели в лаборатории для животных. Экспериментальных животных содержали при соблюдении 12-ти часового цикла свет-темнота, при температуре от 20 до 24°C, относительной влажности от 40 до 60%, и при свободном доступе к воде и корму.
Измерение механической аллодинии (тест фон Фрея)
3
Степень боли оценивали по отдергиванию лап (реакции избегания) при использовании нитей фон Фрея. Механическое возбуждающее воздействие прикладывали к правой задней лапе с использованием метода "вверх-вниз", и самое низкое изгибающее усилие, характеризующееся реакцией избегания, определяли в качестве пороговой величины отдергивания лапы (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63). Сначала крыс помещали в ящик из полиакрилонитрила (13 × 25 × 13 см), расположенный на проволочной сетке, установленной на высоте приблизительно 35 см от пола и закрепляли в течение более 20 минут. Среди нитей фон Фрея с различными изгибающими усилиями (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1,0, 1,4, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26,0, 60,0, 100, 180 и 300 г), возбуждающее воздействие начинали с нити с изгибающим усилием 2,0 г. Возбуждающее воздействие прикладывали до степени незначительного изгибания в направлении, перпендикулярном подошвенной поверхности лапы, и крыс подвергали возбуждающему воздействию с помощью нити с более низким или более высоким изгибающим усилием, в зависимости от наличия или отсутствия ответной реакции.
Индуцирование диабетической периферической нейропатической боли
Этот эксперимент проводили с целью исследования обезболивающих эффектов при лечении соединением при двух различных дозах (10 мг/кг и 30 мг/кг) в модели индуцированной с помощью стрептозотоцина (STZ) диабетической периферической нейропатической боли на крысах.
Диабет индуцировали путем инъекции 0,5 мл стрептозотоцина (60 мг/кг), растворенного в цитратном буфере (pH=6), в хвостовую вену крысы. Перед инъекцией, животных помещали под лампу с красным светом и фиксировали в ограничивающем подвижность устройстве для проведения введения.
В модели индуцированной с помощью стрептозотоцина (STZ) диабетической периферической нейропатической боли на крысах, диабетическую периферическую нейропатию индуцировали в период между 14 и 24 днями после инъекции STZ через хвостовой кровеносный сосуд крысы. Уровни глюкозы в крови (BGL) у всех животных на день 3 испытания использовали для определения факта возникновения или не возникновения диабета, и на день 14, у животных, проявляющих признаки механической аллодинии при проведении теста фон Фрея, определяли BGL на день 14 и 23 эксперимента (фигура 1).
2
В группе испытываемого соединения, группе положительного контроля и группе отрицательного контроля проводили введение раз в сутки от дня 14 до дня 24 (способ введения: группа отрицательного контроля и группа испытываемого соединения - перорально (PO), группа положительного контроля - интраперитонеально (IP)). Испытания на болевые ощущения проводили на день 14 и день 24 эксперимента сразу и через 2 часа после проведения введения в группе отрицательного контроля, в группе испытываемого соединения и в группе положительного контроля. После окончания эксперимента, всех животных усыпляли с помощью CO.
Результаты
1) Результаты проведения теста фон Фрея при 10 мг/кг и 30 мг/кг испытуемого соединения.
Средняя величина изгибающего усилия, требовавшаяся для индуцирования реакции избегания у животных в группе отрицательного контроля на исходном уровне по сравнению с группой введения плацебо на день 14 и день 24 составляла 60,00±0,00 г. На день 14 эксперимента, до введения лекарственного средства, изгибающее усилие при отдергивании лапы вследствие механической аллодинии значительно понижалось (18,55±2,47 г), и на день 24 эксперимента, до введения лекарственного средства, механическая аллодиния все еще присутствовала (23,00±5,35 г).
На день 14 эксперимента, средняя величина изгибающего усилия в группе положительного контроля (габапентин в дозе 150 мг/кг интраперитонеально (IP)) составляла 51,85±4,91 г, что указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению с величиной 34,50±6,61 г в случае плацебо. То что эта величина при введении испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO)) составляла 46,09±4,48 г, также указывало на тенденцию возникновения эффекта подавления аллодинии по сравнению с величиной 34,50±6,61 г в случае плацебо. Введение 30 мг/кг перорально (PO) испытуемого соединения также характеризовалась наличием тенденции возникновения эффекта подавления аллодинии (испытуемое соединение 30 мг/кг 50,23±3,89 г по сравнению с плацебо 34,50±6,61 г).
На день 24 эксперимента, средняя величина изгибающего усилия в группе положительного контроля (габапентин в дозе 150 мг/кг интраперитонеально (IP)) составляла 45,30±4,63 г, что указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению с величиной 22,85±3,86 г в случае плацебо. То что эта величина при введении испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO)) составляла 44,36±3,63 г, также указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению 22,85±3,86 г в случае плацебо. То что эта величина при введении испытуемого соединения (30 мг/кг перорально (PO)) составляла 46,91±4,46 г, также указывало на значительный эффект подавления аллодинии по сравнению с 22,85±3,86 г в случае плацебо (фигура 2).
2) Результаты теста фон Фрея при 10 мг/кг и 30 мг/кг испытуемого соединения на день 14 и день 24 (до лечения в сравнении с после лечения).
На день 14 эксперимента, изгибающее усилие 18,15±2,07 г до введения в группе положительного контроля изменялось до 51,85±4,91 г после введения габапентина (150 мг/кг интраперитонеально (IP)), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. Изгибающее усилие 18,23±2,66 г до введения изменялось до 46,09±4,48 г после введения испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. В случае введения 30 мг/кг перорально (PO) испытуемого соединения, изгибающее усилие 18,23±2,17 г до введения изменялось до 50,23±3,89 г после введения, что также указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии.
На день 24 эксперимента, изгибающее усилие 25,50±3,95 г до введения в группе положительного контроля изменялось до 45,30±4,63 г после введения габапентина (150 мг/кг интраперитонеально (IP)), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. Изгибающее усилие 25,18±2,96 г до введения изменялось до 44,36±3,63 г после введения испытуемого соединения (10 мг/кг перорально (PO), что указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии. В случае введения 30 мг/кг перорально (PO) испытуемого соединения, изгибающее усилие 23,55±2,52 г до введения изменялось до 46,91±4,46 г после введения, что также указывало на значительное ингибирование индукции аллодинии (фигура 2).
Вывод
Согласно настоящему изобретению, в модели индуцированной стрептозотоцином диабетической периферической нейропатии (DPN) на крысах, при сравнении с наивысшей дозой (150 мг/кг) габапентина, который является положительным контролем, используемого при лечении аллодинии при DPN, низкая доза (10 мг/кг) испытуемого соединения характеризовалась снижением боли на ~75% по сравнению с отрицательным контролем, что является эффективностью, которая аналогична эффективности 150 мг/кг габапентина. На основании этих результатов, было подтверждено эффективное подавление механической аллодинии в результате введения 10 мг/кг и 30 мг/кг испытуемого соединения. Вследствие этого, можно констатировать в качестве известного факта, что введение испытуемого соединения является эффективным при лечении диабетической периферической нейропатии.
Пример 2. Испытание на модели индуцированной химиотерапией периферической нейропатии
Экспериментальные животные
Приобретали самцов крыс (линия Sprague-Dawley, с массой тела от 160 до 180 г, Harlan Laboratories, Israel) и проводили их акклиматизацию в течение более чем 1 недели в лаборатории для животных. Экспериментальных животных содержали при соблюдении 12-ти часового цикла свет-темнота, при температуре от 20 до 24°C, относительной влажности от 40 до 60%, и при свободном доступе к воде и корму.
Измерение механической аллодинии (тест фон Фрея)
3
Степень боли оценивали по отдергиванию лап (реакции избегания) при использовании нитей фон Фрея. Механическое возбуждающее воздействие прикладывали к правой задней лапе с использованием метода "вверх-вниз", и самое низкое изгибающее усилие, характеризующееся реакцией избегания, определяли в качестве пороговой величины отдергивания лапы (J Neurosci Methods, 1994; 53 (1): 55-63). Сначала крыс помещали в ящик из полиакрилонитрила (13 × 25 × 13 см), расположенный на проволочной сетке, установленной на высоте приблизительно 35 см от пола и закрепляли в течение более 20 минут. Среди нитей фон Фрея с различными изгибающими усилиями (0,008, 0,02, 0,04, 0,07, 0,16, 0,4, 0,6, 1,0, 1,4, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26,0, 60,0, 100, 180 и 300 г), возбуждающее воздействие начинали с нити с изгибающим усилием 2,0 г. Возбуждающее воздействие прикладывали до степени незначительного изгибания в направлении, перпендикулярном подошвенной поверхности лапы, и крыс подвергали возбуждающему воздействию с помощью нити с более низким или более высоким изгибающим усилием, в зависимости от наличия или отсутствия ответной реакции.
Индуцирование таксол-индуцированной болевой нейропатии
Для индуцирования периферической нейропатии, 2 мг/кг таксола, который является противораковым средством, широко применяемым для лечение солидных типов рака, интраперитонеально (IP) вводили в дозе 0,5 мл/кг в дни 1, 3, 5, 7 и 9. Для подтверждения индукции аллодинии, использовали тест фон Фрея, и в исследование включали только животных, имеющих средний порог болевой чувствительности задних лап 43 г или менее.
2
На день 13 эксперимента, в группы эксперимента отбирали только животных, у которых аллодиния была подтверждена тестом фон Фрея. Испытуемые соединения (10 мг/кг и 30 мг/кг) и плацебо в качестве отрицательного контроля перорально вводили за 2 часа до теста на болевую чувствительность на день 13 и день 14. Морфин (5 мг/кг) в качестве положительного контроля вводили интраперитонеально за 30 минут до теста на болевую чувствительность на день 13 и день 14 эксперимента. После завершения эксперимента, всех животных усыпляли с помощью CO.
Результаты
Модель индуцирования боли путем введения таксола крысам является хорошо известной моделью индуцированной химиотерапией периферической нейропатии. Индукцию гипералгезии путем введения таксола в дни 1, 3, 5, 7 и 9 подтверждали тестом фон Фрея перед введением лекарственных средств, и сохранение гипералгезии в течение периода эксперимента подтверждали по данным группы отрицательного контроля (введение плацебо) после введения лекарственного средства в день 13 и день 14.
На день 13 эксперимента, группа введения морфина (5 мг/кг IP) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо. Группа введения испытуемого соединения (10 мг/кг) проявляла тенденцию к ингибированию индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо, и группа введения испытуемого соединения (30 мг/кг) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо.
На день 14 эксперимента, группа введения морфина (5 мг/кг IP) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо. Группа введения испытуемого соединения (10 мг/кг) проявляла тенденцию к ингибированию индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо, и группа введения испытуемого соединения (30 мг/кг) характеризовалась значительным ингибирующим эффектом в отношении индукции аллодинии по сравнению с группой введения плацебо.
Вывод
На основании результатов, полученных в условиях проведения этого исследования, и результатов, ограниченных данными по образу жизни, было подтверждено, что введение испытуемого соединения в дозе 10 мг/кг характеризовалось тенденцией к ингибированию механической аллодинии в модели периферической нейропатии, и введение испытуемого соединения в дозе 30 мг/кг характеризовалось значительным ингибированием механической аллодинии в модели индуцированной таксолом периферической нейропатии. Вследствие этого, можно констатировать в качестве известного факта, что введение испытуемого соединения является эффективным при лечении индуцированной химиотерапией периферической нейропатии.
Методы статистического анализа

Каждую экспериментальную группу сравнивали с отрицательной контрольной группой путем использования однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного теста Тьюки (Prism GraphPad).