ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИИ ДИЛЬСА-АЛЬДЕРА В СИНТЕЗЕ ВИТАМИНОВ

УДК 547.541.2.

Ахмедова А.М., магистр лаборатории «Циклоолефины» Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана

ПРИМЕНЕНИЕ РЕАКЦИИ ДИЛЬСА-АЛЬДЕРА В СИНТЕЗЕ ВИТАМИНОВ

Аннотация. В представленной работе показаны основные направления в реакции получения витаминов на основе меж- и внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера. Представлены результаты исследований, осуществленные в этой области по применению реакции диенового синтеза важнейших витаминов.

Ключевые слова: диеновый синтез, реакция Дильса-Альдера, витамины, диенофилы, диены, энантиоселективность.

Витамины (от лат. vita «жизнь» + амин) - это группа органических соединений разнообразной химической природы, объединённая по признаку абсолютной необходимости их для гетеротрофного организма в качестве составной части пищи (в общем случае - из окружающей среды). Автотрофные организмы также нуждаются в витаминах, получая их либо путём синтеза, либо из окружающей среды. Так, витамины входят в состав питательных сред для выращивания организмов фитопланктона. Большинство витаминов являются коферментами или их предшественниками. Витамины содержатся в пище в очень небольших количествах и поэтому относятся к микронутриентам наряду с микроэлементами. К настоящему моменту в органической химии известны 13 витаминов.

Синтез витаминов несомненно представляет важный как научный, так и практический интерес. В связи с этим, в представленной работе показаны результаты исследований в области применения реакции Дильса-Альдера для синтеза витаминов.

Так, в работе [1] были исследованы альтернативные методы синтеза пиридоксина. Ключевой промежуточный продукт, диэтиловый эфир 5-гидрокси-6-метилпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты, полученным на основе гетеро-реакции Д-А восстанавливали либо силановым мономером (MeSiH(OEt)2), либо полисилоксаном (полиметилгидросилоксан, PMHS), чтобы получить сырой пиридоксин. Был разработан метод выделения с использованием коммерчески доступной смолы, позволяющий получить желаемый продукт, витамин B6, с общим выходом 38-54% и чистотой 76%.

Сообщается об энантиоспецифическом синтезе кольцевого фрагмента 3 СБ витамина . Ключевыми этапами являются диастереоселективное аллилирование оксазолидинона, производного от норэфедрина/дигидроцитронелловой кислоты, и внутримолекулярная

пиридоксин - основа витамина Вб

реакция Д-А сульфонил-замещенного диенина. Показано, что аналогичная реакция циклоприсоединения триенилсульфонового субстрата дает продукты, имеющие неправильную стереохимию для синтеза витамина Dз. Авторы предлагают энантиоспецифический синтез кольцевого фрагмента витамина D3 из (+)-^-пулегона. Ключевым этапом является внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера диенинилсульфона

4-метилоксазол- и 3-метилсульфонил-2,5-дигидрофуран подвергаются реакции Д-А с образованием производного пиридоксина с элиминированием метансульфиновой кислоты [3]. Обработка полученного аддукта HCl дает дихлорид, из которого получают пиридоксин прямым гидролизом или через промежуточный триацетат. Эта последовательность реакций обеспечивает эффективный синтез витамина B6.

В работе [4] показан короткий подход к синтезу смеси гидринденов в отношении 1:1 на основе перегруппировки Ирланда-Клайзена и внутримолекулярной реакции Д-А. Гидриндены являются известными интермедиатами для синтеза производных витамина Д.

13 13

[ С3]-меченные витамеры (PN, PL и PM) группы B6 получали, на основе [ C3]-пропионовой кислоты. [ C3]-PN был синтезирован в десять линейных стадий с общим выходом 17%. Таким образом, высшие алкильные гомологи вовлеченных сложных эфиров

показали положительное влияние на реакцию и результат промежуточных соединений в

13 13

выбранном синтетическом пути. Окисление [ C3]-PN до [ C3]-PL было проведено с

использованием перманганата калия и метиламина с последующим кислотным гидролизом

13 13

производного имина. [ C3]-PM может быть получен из оксимного производного [ C3]-PN с помощью гидрирования палладием. Также авторы этой работы [5] отмечают применение реакции Д-А для синтеза производных пиридоксина.

Различные 5-триметилсилоксиоксазолы были синтезированы силилированием 2-оксазолин-5-онов с использованием хлортриметилсилана и триэтиламина с высокими выходами [6]. Реакция Д-А силоксиоксазолов с #-фенилмалеинимидом или диметилмалеатом дает соответствующие замещенные пиридины с высокими выходами. Этот метод был применен для синтеза производных витамина B6, исходя из #-формилаланина.

холекальциферол - витамин Д3

Новый ряд производных пиридина с ожидаемой биологической активностью был синтезирован посредством реакций Д-А 2,4-диметил-5-метоксиоксазола с различными типами диенофилов. Региоселективность циклоприсоединения была обращена от метилакрилата к трет-бутилакрилату. Структурное выяснение новых соединений выполнено на основе спектрального и рентгеноструктурного анализов. Авторы отмечают. Что производные пиридина являются ключевыми интермедиатами в синтезе целого ряда витаминов [7].

Общается, что гетеро-реакция Д-А - одно из самых мощных преобразований в химическом наборе для синтеза гетероциклов. В этой статье [8] представлены последние разработки этой реакции с участием гетеродиенофилов, таких как имины, азены, карбонилы, тиокарбонилы и нитрозосоединения, а также гетеробутадиены, такие как азабутадиены, диазабутадиены, оксабутадиены, тиабутадиены, нитрозоалкены и нитроалкены. Показано их применение в синтеза ряда витаминов.

В работе [9] обобщены недавние достижения и примеры внутримолекулярной реакции Д-А и отмечены приложения к полному синтезу природных продуктов, в том числе и витаминов, как завершенным, так и незавершенным. Подробное обсуждение триенов, ведущих к бицикло[4.3.0] ноненовым скелетам, сопровождается примерами бицикло[4.4.0]-деценов и аддуктов, возникающих из предшественников орто-

хинодиметана. Циклоприсоединения, дающие бицикло[и.4.0]системы, и аддукты с мостиковым кольцом из циклических диенов завершают этот обзор, за которым следует обсуждение нереактивных триенов и краткий анализ синтетической стратегии для завершения обзора.

В работе [10] описывается разработка методологии внутримолекулярной реакции Д-А сульфонилзамещенных триенов. Дается краткое введение в область реакции Д-А. Это обеспечивает основу для рациональной разработки нового класса субстратов реакции. Был синтезирован ряд Е- и Z-сульфонил-замещенных дека- и ундекатриенов и исследовано их поведение в отношении циклизации в термических условиях. Циклизация (1Е,7Е,9Е)-1-фенилсульфонил-1,7,9-ундекатриена дала 6:1 смесь цис- и транс-конденсированных бициклических сульфонов. Напротив, циклизация соответствующего ^,£,Е)-сульфонилтриена давала смесь транс- и цис-конденсированных изомеров в соотношении 3:1. Эти результаты добавили веса постулату о том, что подходящий диенофил может оказывать контролирующее влияние на исход реакции Д-А. Вторая часть начинается с обзора подходов к полному синтезу CD-кольца витамина D3 и его аналогов. Это вводит использование реакции Д-А в качестве краткой стратегии создания кольцевого синтона витамина D3 CD стереоконтролируемым образом. Описан синтез подходящего модельного

17

субстрата и его циклизация с помощью нового пути реакции Д-А. В результате успешной реакции был синтезирован энантиомерно чистый триен. Циклизация в термических условиях привела к получению материала, пригодного для переработки в натуральный продукт, витамин D3. Диастереомерные бициклические тетрагидроинденовые аддукты были эпоксидированы, чтобы позволить их разделение и характеризацию с использованием спектроскопических методов.

Отмечается [11]. что реакция Д-А позволила и сформировала искусство и науку полного синтеза за последние несколько десятилетий до такой степени, которую, возможно, еще предстоит затмить никакими другими преобразованиями в текущем синтетическом репертуаре. С бесчисленным множеством применений этой великолепной перициклической реакции, часто в качестве решающего элемента в элегантных и запрограммированных каскадных последовательностях, облегчающих построение сложных молекул, циклоприсоединение Д-А предоставило многочисленные и беспрецедентные решения разнообразного диапазона синтетических головоломок, предоставленных природой в виде натуральных продуктов, стероидов, антибиотиков. витаминов.

Внутримолекулярные циклоприсоединения Д-А 2-пирон-3-карбоксилатов с транс-винилсилакетальными группами, связанными через хиральный, нерацемический 1,3-бутандиоловый вспомогательный компонент, протекают в неожиданных ступенчатых циклоприсоединениях через ионные промежуточные соединения с образованием цис-дизамещенных бицилолактонов. Отношение двух изомеров, экзо и эндо, составляло 5:1, и было обнаружено, что каждый изомер является диастереомерно чистым (отклонение> 99%). Их относительная и абсолютная стереохимия определялась методом ЯМР-спектроскопии и подтверждена рентгеновской кристаллографией минорного эндо-аддукта. Главный экзо-аддукт был успешно преобразован в (-) - 2-бутилзамещенный оксид фосфина с А-кольцом, ключевой элемент для синтеза 2- бутилового аналога витамина Б3 [12].

Открытие витаминов как важнейших факторов в диете было научным прорывом, изменившим мир. Такие заболевания, как цинга, рахит, бери-бери и пеллагра излечимы при адекватной диете. Эти болезни были распространены тысячи лет и оказали драматическое влияние на общество, а также на экономическое развитие. В обзоре [13] освещены ключевые достижения в развитии промышленных процессов производства восьми из 13 витаминов, в том числе показана роль реакции Д-А в синтезе этих природных продуктов.

Реакция гетеро-Д-А - это метод, широко используемый в органической химии в качестве инструмента для синтеза бесчисленных полициклических соединений, в частности соединений азота, присутствующих во многих природных продуктах, веществах, имеющих медицинское значение, и органических материалах. В литературе описаны бесчисленные

18

исследования этой реакции с использованием классических методов и современных разработок, таких как реакции на твердой фазе, использование катализаторов, превращения в водном растворе и под воздействием микроволн. В этом обзоре [14] описывается ряд реакций Д-А, направленных на получение азотсодержащих соединений, представляющих значительный химический и биологический интерес, и на выявление их биологической активности. Показана важность реакции Д-А как инструмента органической химии в синтезе соединений азота. Этот тип реакции обладает важными свойствами, включая экономичность образования связей, высокую регио- и стереоселективность, и, таким образом, обеспечивает высокоэффективные пути доступа к широкому спектру полициклических соединений. Помимо множества соединений азота, успешно синтезированных этим методом, они обладают соответствующими биологическими свойствами.

Реакция Д-А, в которой участвует атом азота в диене или диенофиле, называется аза-реакцией Д-А. Помимо мощной полностью углеродной реакции д-а, аза-реакция Дильса-Альдера также сыграла важную роль в общем синтезе природных продуктов. В работе [15] авторы рассматривают различные природные продукты, используя реакцию аза-Д-А в качестве ключевого шага к их полному синтезу, и разделяют синтезы на меж- и внутримолекулярные реакции аза-Дильса-Альдера и ретро-аза-реакции Д-А. Показано, что эти реакции играют очень важную роль в синтезе целого ряда природных продуктов, в том числе и витаминов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Dumond Y.R., Gum A.G. Silane Reduction of 5-Hydroxy-6-methyl-pyridine-3,4-dicarboxylic Acid Diethyl Ester: Synthesis of Vitamin B6 // Molecules. - 2003. - Vol. 8. - N 12. -Pp. 873-881.

2. Clasby M., Craig D., Jaxa A., Justine C. Vitamin D3 synthetic studies. Intramolecular Diels-Alder approaches to the CD-ring fragment // Tetrahedron. - 1996. - Vol. 52. - N 13. - Pp. 4769-4802.

3. Boell W., Liebigs H. Vitamin b 6 a new synthesis by diels alder reaction // Annalen der Chemie. - 1979. - Vol. 11. - Pp. 1657-1664.

4. Parker K., Iqbal T. New approaches to the synthesis of vitamin D metabolites. 1. Stereocontrol in the intramolecular Diels-Alder reaction // J. Org. Chem. - 1982. - Vol. 47. N 2. -Pp. 337-342.

5. Bachmann T., Rychlik M. Synthesis of [13C3]-B6 Vitamers Labelled at Three Consecutive Positions Starting from [ 13C3]-Propionic Acid // Molecules. - 2018. - Vol. 23. - Pp. 2117-2133.

6. Takagaki H., Nobuyoshi Y., Asaoka M., Hisashi T. Preparation of 5-trimethylsiloxyoxazoles from 2- oxazolin-5-ones and their Diels-Alder reaction: synthesis of vitamin B6 derivatives // Chemistry Letters. - 1979. - Vol. 8. - N 2. - Pp. 183-186.

7. Bondock S. One-Pot Synthesis of Pyridine Derivatives via Diels—Alder Reactions of 2,4-Dimethy-l5-methoxyoxazole // Cheminform. - 2005. - Vol. 36. - N 22. - Pp. 145-151.

8. Blond G., Gulea M., Mamane V. Recent Contributions to Hetero Diels-Alder Reactions // Current Organic Chemistry. - 2016. - Vol. 20. - N 1. Pp. 999-1006.

9. Fallis A.G. The intramolecular Diels-Alder reaction: recent advances and synthetic applications // Canadian Journal of Chemistry.- 1984. - Vol. 62. - N 2. - Pp. 2470-2486.

10. Marsh A. Intramolecular Diels-Alder reactions of sulphonyl-substituted trienes // PhD Thesis. - Imperial College London. - Great Britain.- 1991. - 182 p.

11. Nicolaou K.C., Snyder S., Montagnon T., Vassilikogiannakis G. The Diels-Alder Reaction in Total Synthesis // Angewandtr Chemie International Edition. - 2002. - Vol. 41. - N 10. - Pp. 1668-1698.

12. Posner G. Asymmetric Intramolecular Diels-Alder Cycloadditions of 2-Pyrone-3-Carboxylates and Synthesis of Vitamin D3D3 A Ring Phosphine Oxide // Bukketin of Korean Chemical Society. - 1998. - Vol. 19. - N 9. - Pp. 957-961.

13. Eggersdrofer M., Lauderf D., Ltinois U., McClymont T. One Hundred Years of Vitamins - A Success Story of the Natural Sciences // Angewandtr Chemie International Edition. -2012. - Vol. 51. - N 10. - Pp. 12960-12990.

14. Constantino A.F., Francisco C., Cubides-Roman D., Lacerda V. Hetero-Diels-Alder Reactions in the Synthesis of Biologically Active Nitrogen Compounds: A Review // Current Organic Synthesis. - 2018. - Vol. 15. - N 1. - Pp. 84-104.

15. Cao M-H., Green N., Zhen S. Application of the aza-Diels-Alder reaction in the synthesis of natural products // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2017. - Vol. 15. - Pp. 3105-3129