SDF-1-СВЯЗЫВАЮЩИЕ НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ

1. Молекула нуклеиновой кислоты, связывающаяся с SDF-1, выбираемая из группы, включающей молекулы нуклеиновых кислот типа А, молекулы нуклеиновых кислот типа В, молекулы нуклеиновых кислот типа С и молекулы нуклеиновых кислот, имеющие последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую любой из последовательностей SEQ ID NO:142, SEQ ID NO:143 и SEQ ID NO:144.
2. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где молекулы нуклеиновых кислот типа А содержат следующую центральную нуклеотидную последовательность
A
5' AAAGYRACAHGUMAAXUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO:19)
А
где Х или отсутствует, или означает А.
3. Молекула нуклеиновой кислоты по п.2, где молекулы нуклеиновых кислот типа А содержат центральную нуклеотидную последовательность, выбираемую из группы, включающей
5' AAAGYRACAHGUMAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO:20),
5' AAAGYRACAHGUMAAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO:21) и
5' AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO:22),
при этом, предпочтительно, центральная нуклеотидная последовательность включает 5' AAAGYAACAHGUCAAUGAAAGGUARC 3' (SEQ ID NO:22).
4. Молекула нуклеиновой кислоты по п.2, где молекула нуклеиновой кислоты содержит в направлении 5'→3' первый фрагмент нуклеотидов, центральную нуклеотидную последовательность и второй фрагмент нуклеотидов, или молекула нуклеиновой кислоты содержит в направлении 5'→3' второй фрагмент нуклеотидов, центральную нуклеотидную последовательность и первый фрагмент нуклеотидов.
5. Молекула нуклеиновой кислоты по п.4, где молекула нуклеиновой кислоты содержит первый и второй фрагменты нуклеотидов, при этом указанный первый и указанный второй фрагменты нуклеотидов необязательно гибридизируют друг с другом, образуя в результате гибридизации двунитевую структуру.
6. Молекула нуклеиновой кислоты по п.5, где двунитевая структура состоит из четырех-шести пар оснований, предпочтительно из пяти пар оснований.
1
2
3
4
7. Молекула нуклеиновой кислоты по п.4, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' XXNNBV 3' (SEQ ID NO:44), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' BNBNXX 3' (SEQ ID NO:45),
1
2
4
где Х или отсутствует, или означает R, Х означает S, и Х или отсутствует, или означает Y;
1
2
3
4
либо Х отсутствует, Х или отсутствует, или означает S, Х или отсутствует, или означает S, и Х отсутствует.
2
3
8. Молекула нуклеиновой кислоты по п.4, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' XBBBS 3' (SEQ ID NO:42), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' SBBVX 3' (SEQ ID NO:43),
2
3
где Х или отсутствует, или означает S, и Х или отсутствует, или означает S;
при этом, предпочтительно, первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CUGUG 3', и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CGCAG 3'; либо первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' GCGUG 3', и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CGCGC 3'.
9. Молекула нуклеиновой кислоты по п.2, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую любой из последовательностей SEQ ID NO:5-18, 25-41, 133, 137, 139-141.
10. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где молекулы нуклеиновых кислот типа В содержат следующую центральную нуклеотидную последовательность
5' GUGUGAUCUAGAUGUADWGGCUGWUCCUAGUYAGG 3' (SEQ ID NO:57).
11. Молекула нуклеиновой кислоты по п.10, где молекулы нуклеиновых кислот типа В содержат центральную нуклеотидную последовательность GUGUGAUCUAGAUGUADUGGCUGAUCCUAGUCAGG (SEQ ID NO:58).
12. Молекула нуклеиновой кислоты по п.10, где молекула нуклеиновой кислоты содержит в направлении 5'→3' первый фрагмент нуклеотидов, центральную нуклеотидную последовательность и второй фрагмент нуклеотидов, или молекула нуклеиновой кислоты содержит в направлении 5'→3' второй фрагмент нуклеотидов, центральную нуклеотидную последовательность и первый фрагмент нуклеотидов.
13. Молекула нуклеиновой кислоты по п.12, где указанный первый и указанный второй фрагменты нуклеотидов необязательно гибридизуются друг с другом, образуя в результате гибридизации двунитевую структуру.
14. Молекула нуклеиновой кислоты по п.13, где двунитевая структура состоит из четырех-шести пар оснований, предпочтительно из пяти пар оснований.
1
2
3
4
15. Молекула нуклеиновой кислоты по п.12, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' XXSVNS 3' (SEQ ID NO:77), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' BVBSXX 3' (SEQ ID NO:78), где
1
2
3
4
Х или отсутствует, или означает А, Х означает G, Х означает С, и Х или отсутствует, или означает U;
1
2
3
4
либо Х отсутствует, Х или отсутствует, или означает G, Х или отсутствует, или означает С, и Х отсутствует.
2
3
16. Молекула нуклеиновой кислоты по п.12, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' XSSBS 3' (SEQ ID NO:73), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' BVSSX 3' (SEQ ID NO:74),
2
3
где Х или отсутствует, или означает G, и Х или отсутствует, или означает С,
при этом, предпочтительно, первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' GCGUG 3', и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' UACGC 3'.
17. Молекула нуклеиновой кислоты по п.10, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую любой из последовательностей SEQ ID NO:46-56, 61-72 и 132.
A
18. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где молекулы нуклеиновых кислот типа С содержат центральную нуклеотидную последовательность GGUYAGGGCUHRXAGUCGG (SEQ ID NO:90),
А
где Х или отсутствует, или означает А.
19. Молекула нуклеиновой кислоты по п.18, где молекулы нуклеиновых кислот типа С содержат центральную нуклеотидную последовательность, выбираемую из группы, включающей
5' GGUYAGGGCUHRAAGUCGG 3' (SEQ ID NO:91),
5' GGUYAGGGCUHRAGUCGG 3' (SEQ ID NO:92) и
5' GGUUAGGGCUHGAAGUCGG 3' (SEQ ID NO:93),
при этом, предпочтительно, центральная нуклеотидная последовательность включает 5' GGUUAGGGCUHGAAGUCGG 3' (SEQ ID NO:93).
20. Молекула нуклеиновой кислоты по п.18, где молекула нуклеиновой кислоты содержит в направлении 5'→3' первый фрагмент нуклеотидов, центральную нуклеотидную последовательность и второй фрагмент нуклеотидов, или молекула нуклеиновой кислоты содержит в направлении 5'→3' второй фрагмент нуклеотидов, центральную нуклеотидную последовательность и первый фрагмент нуклеотидов.
21. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где, по меньшей мере, часть указанного первого фрагмента и, по меньшей мере, часть указанного второго фрагмента нуклеотидов необязательно гибридизируются друг с другом, образуя в результате гибридизации двунитевую структуру.
22. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где длина первого фрагмента и длина второго фрагмента индивидуально и независимо равны 0-17 нуклеотидам, предпочтительно, 4-10 нуклеотидам и, более предпочтительно, 4-6 нуклеотидам.
23. Молекула нуклеиновой кислоты по п.21, где двунитевая структура включает 4-10 пар оснований, предпочтительно, 4-6 пар оснований, более предпочтительно, 5 пар оснований.
24. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где первый фрагамент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' RKSBUSNVGR 3' (SEQ ID NO:120), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' YYNRCASSMY 3' (SEQ ID NO:121),
при этом, предпочтительно, первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' RKSBUGSVGR 3' (SEQ ID NO:122), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' YCNRCASSMY 3' (SEQ ID NO:123).
S
S
S
25. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' XSSSV 3' (SEQ ID NO:124), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' BSSSX 3' (SEQ ID NO:125), где X или отсутствует, или означает S.
26. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' SSSSR 3' (SEQ ID NO:130), и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' YSBSS 3' (SEQ ID NO:131).
27. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CGUGCGCUUGAGAUAGG 3', и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CUGAUUCUCACG 3'.
28. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' UGAGAUAGG 3', и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CUGAUUCUCA 3'.
29. Молекула нуклеиновой кислоты по п.20, где первый фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' GAGAUAGG 3', и второй фрагмент нуклеотидов включает нуклеотидную последовательность 5' CUGAUUCUC 3'.
30. Молекула нуклеиновой кислоты по п.18, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую любой из последовательностей SEQ ID NO:79-89, 94-119 и 134-136.
31. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где молекула нуклеиновой кислоты имеет последовательность нуклеиновой кислоты, соответствующую любой из последовательностей SEQ ID NO:142-144.
32. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где молекула нуклеиновой кислоты является антагонистом SDF-1.
33. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где молекула нуклеиновой кислоты является антагонистом системы рецепторов SDF-1, при этом, предпочтительно, рецептор SDF-1 системы рецепторов SDF-1 является рецептором CXCR4.
34. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где SDF-1 является SDF-1 человека, где, предпочтительно, SDF-1 включает аминокислотную последовательность, соответствующую последовательности SEQ ID NO:1.
35. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, где нуклеиновая кислота включает модификацию, предпочтительно модификация выбрана из группы, включающей часть HES и часть PEG.
36. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1, в которой нуклеотиды нуклеиновой кислоты являются L-нуклеотидами, предпочтительно нуклеотидами последовательностей, соответствующих любой из последовательностей SEQ ID NO:19, 20, 21, 22, 57, 58, 90, 91, 92 и 93.
37. Молекула нуклеиновой кислоты по п.1 для применения в способе лечения заболевания.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая нуклеиновую кислоту по п.1 и необязательно дополнительный компонент, при этом дополнительный компонент выбран из группы, включающей фармацевтичевски приемлемые эксципиенты и фармацевтически активные агенты.
39. Применение нуклеиновой кислоты по п.1 для приготовления лекарственного средства.
40. Применение по п.39, где лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики заболевания или нарушения, где такие заболевания или нарушения опосредованы SDF-1, при этом, предпочтительно, такое заболевание или нарушение выбраны из группы, включающей заболевания глазного дна, такие как диабетическая ретинопатия и возрастная дегенерация желтого пятна; рак молочной железы, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, носоглотки, ободочной кишки, легкого и желудка; остеосаркому; меланому; глиому; медуллобластому и нейробластому; лейкоз; синдром WHIM; синдромы иммунологической недостаточности; патологическую неоваскуляризацию; воспаление; рассеянный склероз; ревматоидный артрит/остеоартрит и нефрит.
41. Применение по п.39, где лекарственное средство предназначено для ингибирования ангиогенеза, неоваскуляризации, воспаления и метастазирования.
42. Применение нуклеиновой кислоты по п.1 для приготовления диагностического средства.
43. Применение по п.42, в котором диагностическое средство предназначено для диагностики заболевания, где такое заболевание опосредовано SDF-1, при этом, предпочтительно, такое заболевание выбрано из группы, включающей заболевания глазного дна, такие как диабетическая ретинопатия и возрастная дегенерация желтого пятна; рак молочной железы, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, носоглотки, ободочной кишки, легкого и желудка; остеосаркому; меланому; глиому; медуллобластому и нейробластому; лейкоз; синдром WHIM; синдромы иммунологической недостаточности; патологическую неоваскуляризацию; воспаление; рассеянный склероз; ревматоидный артрит/остеоартрит и нефрит.
44. Применение по п.42, где диагностическое средство предназначено для диагностики ангиогенеза, неоваскуляризации, воспаления и/или метастазирования.
45. Комплекс, включающий SDF-1 и нуклеиновую кислоту по п.1, где указанный комплекс предпочтительно является кристаллическим комплексом.
46. Применение нуклеиновой кислоты по п.1 для обнаружения SDF-1.
47. Способ скрининга антагониста SDF-1 или агониста SDF-1, включающий следующие стадии:
обеспечение антагониста SDF-1-кандидата и/или агониста SDF-1-кандидата;
обеспечение нуклеиновой кислоты по п.1;
обеспечение таковой системы, подающей сигнал в присутствии антагониста SDF-1 и/или агониста SDF-1; и
определение того, является ли антагонист SDF-1-кандидат антагонистом SDF-1, и/или является ли агонист SDF-1-кандидат агонистом SDF-1.
48. Способ скрининга агониста SDF-1 и/или антагониста SDF-1, включающий следующие стадии:
обеспечение SDF-1, иммобилизованного на веществе в определенной фазе, предпочтительно в твердой фазе;
обеспечение нуклеиновой кислоты по п.1, предпочтительно нуклеиновой кислоты по п.1, которая является меченой;
добавление агониста SDF-1-кандидата и/или антагониста SDF-1-кандидата; и
определение того, является ли агонист SDF-1-кандидат агонистом SDF-1, и/или является ли антагонист SDF-1-кандидат антагонистом SDF-1.
49. Набор для обнаружения SDF-1, включающий нуклеиновую кислоту по п.1.
50. Антагонист SDF-1, который можно получить способом по пп.47 или 48.