МЕСТНАЯ ДОСТАВКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЧАСТИЦ В КОМБИНАЦИИ С СИСТЕМНОЙ ДОСТАВКОЙ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
(a) местное введение первой композиции, содержащей противоопухолевые частицы, в пораженный участок опухоли кожи субъекта, и
(b) системное введение субъекту второй композиции, содержащей иммунотерапевтический агент,
для лечения тем самым рака, где противоопухолевые частицы имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 5 мкм, причем стадии (a) и (b) можно проводить в любом порядке или одновременно.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная опухоль кожи представляет собой доброкачественную опухоль кожи, и у субъекта рак имеется в участках организма, отличных от кожи.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная доброкачественная опухоль кожи представляет собой актинический кератоз.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная опухоль кожи представляет собой злокачественное образование на коже (злокачественную опухоль кожи).
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное злокачественное образование на коже включает рак кожи.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный рак кожи включает меланому, базальноклеточную карциному или плоскоклеточную карциному.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное злокачественное образование на коже включает кожные метастазы.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанные кожные метастазы вызваны раком легкого, раком молочной железы, раком толстой кишки, раком полости рта, раком яичников, раком почки, раком пищевода, раком желудка, раком печени и/или саркомой Капоши.
9. Способ по любому из пп. 4-8, отличающийся тем, что у субъекта рак имеется в других участках организма.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что указанные противоопухолевые частицы содержат частицы таксана.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат по меньшей мере 95% таксана, и частицы таксана имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 1,5 мкм.
12. Способ по любому из пп. 10 или 11, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат частицы паклитаксела, частицы доцетаксела, частицы кабазитаксела или их комбинации.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы паклитаксела.
2
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
15. Способ по любому из пп. 13 или 14, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
16. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы доцетаксела.
2
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
18. Способ по любому из пп. 16 или 17, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что указанная первая композиция является безводной.
20. Способ по любому из пп. 1-19, отличающийся тем, что указанная первая композиция является гидрофобной.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанная первая композиция содержит гидрофобный носитель.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный гидрофобный носитель является нелетучим.
23. Способ по любому из пп. 21 или 22, отличающийся тем, что указанный гидрофобный носитель является неполярным.
24. Способ по любому из пп. 21-23, отличающийся тем, что указанный гидрофобный носитель содержит углеводород.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанный углеводород представляет собой вазелин, минеральное масло или парафиновый воск или их смеси.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное минеральное масло представляет собой тяжелое минеральное масло.
27. Способ по любому из пп. 21-26, отличающийся тем, что указанный гидрофобный носитель составляет более 50% (мас./мас.) гидрофобной композиции.
28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что указанная первая композиция дополнительно содержит одну или более летучих силиконовых жидкостей.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что концентрация указанных одной или более летучих силиконовых жидкостей составляет от 5 до 24% (мас./мас.) первой композиции.
30. Способ по любому из пп. 28 или 29, отличающийся тем, что указанная летучая силиконовая жидкость представляет собой циклометикон.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанный циклометикон представляет собой циклопентасилоксан.
32. Способ по любому из пп. 1-31, отличающийся тем, что указанная первая композиция является полутвердой.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что вязкость первой композиции составляет от 25.000 сП до 500.000 сП при измерении на вискозиметре Brookfield RV с включенным мотором-штативом Helipath с использованием шпинделя T-E при 10 об./мин при комнатной температуре в течение 45 секунд.
34. Способ по любому из пп. 32 или 33, отличающийся тем, что указанная первая композиция представляет собой мазь.
1
4
35. Способ по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что указанная первая композиция не содержит летучие C-C алифатические спирты, не содержит дополнительные усилители проницаемости, не содержит дополнительные летучие растворители, не содержит поверхностно-активные вещества, не содержит белок и/или не содержит альбумин.
36. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что указанные противоопухолевые частицы диспергированы в первой композиции.
37. Способ по любому из пп. 1-36, отличающийся тем, что концентрация указанных противоопухолевых частиц в композиции составляет от примерно 0,1 до примерно 2% (мас./мас.).
38. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
(a) внутрилегочное введение субъекту первой композиции, содержащей противоопухолевые частицы, и
(b) системное введение субъекту второй композиции, содержащей иммунотерапевтический агент,
для лечения тем самым рака, где противоопухолевые частицы имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 5 мкм, у субъекта имеется заболевание легких, причем стадии (a) и (b) можно проводить в любом порядке или одновременно.
39. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанное заболевание легких является нераковым, и у субъекта рак имеется в участках организма, отличных от легкого.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанное нераковое заболевание легких представляет собой рестриктивное или обструктивное заболевание легких.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанное рестриктивное заболевание легких представляет собой фиброз легких.
42. Способ по п.40, отличающийся тем, что указанное обструктивное заболевание легких представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
43. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанное заболевание легких является раковым.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что указанное раковое заболевание легких представляет собой злокачественную опухоль или мезотелиому.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что указанная злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
46. Способ по любому из пп. 43-45, отличающийся тем, что у субъекта рак имеется в других участках организма.
47. Способ по любому из пп. 38-46, отличающийся тем, что указанные противоопухолевые частицы содержат частицы таксана.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат по меньшей мере 95% таксана, и частицы таксана имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 1,5 мкм.
49. Способ по любому из пп. 47 или 48, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат частицы паклитаксела, частицы доцетаксела, частицы кабазитаксела или их комбинации.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы паклитаксела.
2
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
52. Способ по любому из пп. 50 или 51, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
53. Способ по п.49, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы доцетаксела.
2
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
55. Способ по любому из пп. 53 или 54, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
56. Способ по любому из пп. 38-55, отличающийся тем, что указанная первая композиция дополнительно содержит жидкий носитель, и противоопухолевые частицы диспергированы в носителе.
57. Способ по любому из пп. 38-56, отличающийся тем, что указанная первая композиция является безводной.
58. Способ по п.56, отличающийся тем, что указанный жидкий носитель представляет собой водный носитель.
59. Способ по п.58, отличающийся тем, что указанный водный носитель содержит 0,9% солевой раствор.
60. Способ по любому из пп. 58 или 59, отличающийся тем, что указанный водный носитель содержит поверхностно-активное вещество.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что указанный полисорбат представляет собой полисорбат 80, и полисорбат 80 присутствует в водном носителе в концентрации от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 1% (об./об.).
63. Способ по любому из пп. 47-62, отличающийся тем, что концентрация частиц таксана в первой композиции составляет от примерно 1 мг/мл до примерно 40 мг/мл или от примерно 6 мг/мл до примерно 20 мг/мл.
64. Способ по любому из пп. 38-63, отличающийся тем, что указанная композиция не содержит белок, такой как альбумин.
65. Способ по любому из пп. 38-64, отличающийся тем, что внутрилегочное введение включает распыление, и распыление приводит к внутрилегочной доставке субъекту капель аэрозоля первой композиции.
66. Способ по п.65, отличающийся тем, что капли аэрозоля имеют массовый медианный аэродинамический диаметр (ММАД) от примерно 0,5 мкм до примерно 6 мкм или от примерно 1 мкм до примерно 3 мкм или от примерно 2 мкм до примерно 3 мкм.
67. Способ по любому из пп. 38-66, отличающийся тем, что указанный противоопухолевый агент поддается обнаружению в легочной ткани субъекта в течение по меньшей мере 4 дней или по меньшей мере 14 дней после введения первой композиции.
68. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
(a) введение первой композиции, содержащей противоопухолевые частицы, непосредственно в солидную опухоль субъекта путем внутриопухолевой инъекции, и
(b) системное введение субъекту второй композиции, содержащей иммунотерапевтический агент,
для лечения тем самым рака, где противоопухолевые частицы имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 5 мкм, причем стадии (a) и (b) можно проводить в любом порядке или одновременно.
69. Способ по п.68, отличающийся тем, что указанная солидная опухоль представляет собой доброкачественную опухоль, и у субъекта рак имеется в других участках организма.
70. Способ по п.68, отличающийся тем, что указанная солидная опухоль представляет собой злокачественную опухоль.
71. Способ по п.70, отличающийся тем, что указанная злокачественная опухоль включает саркому, карциному, лимфому, опухоль молочной железы, опухоль предстательной железы, опухоль головы и шеи, глиобластому, опухоль мочевого пузыря, опухоль поджелудочной железы, опухоль печени, опухоль яичников, колоректальную опухоль, опухоль кожи, кожные метастазы, лимфоидную опухоль и/или опухоль желудочно-кишечного тракта.
72. Способ по любому из пп. 70 или 71, отличающийся тем, что у субъекта рак имеется в других участках организма.
73. Способ по любому из пп. 68-72, отличающийся тем, что указанные противоопухолевые частицы содержат частицы таксана.
74. Способ по п.73, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат по меньшей мере 95% таксана, и частицы таксана имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 1,5 мкм.
75. Способ по любому из пп. 73 или 74, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат частицы паклитаксела, частицы доцетаксела, частицы кабазитаксела или их комбинации.
76. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы паклитаксела.
2
77. Способ по п.76, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
78. Способ по любому из пп. 76 или 77, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
79. Способ по п.75, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы доцетаксела.
2
80. Способ по п.79, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
81. Способ по любому из пп. 79 или 80, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
82. Способ по любому из пп. 68-81, отличающийся тем, что указанная первая композиция дополнительно содержит жидкий носитель, и противоопухолевые частицы диспергированы в носителе.
83. Способ по п.82, отличающийся тем, что указанный жидкий носитель представляет собой водный носитель.
84. Способ по п.83, отличающийся тем, что указанный водный носитель содержит 0,9% солевой раствор.
85. Способ по любому из пп. 83 или 84, отличающийся тем, что указанный водный носитель содержит поверхностно-активное вещество.
86. Способ по п.85, отличающийся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.
87. Способ по п.86, отличающийся тем, что указанный полисорбат представляет собой полисорбат 80, и полисорбат 80 присутствует в водном носителе в концентрации от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 1% (об./об.).
88. Способ по любому из пп. 73-87, отличающийся тем, что концентрация частиц таксана в первой композиции составляет от примерно 1 мг/мл до примерно 40 мг/мл или от примерно 6 мг/мл до примерно 20 мг/мл.
89. Способ по любому из пп. 68-88, отличающийся тем, что указанная композиция не содержит белок, такой как альбумин.
90. Способ лечения рака у субъекта, включающий:
(a) введение первой композиции, содержащей противоопухолевые частицы, в опухоль во внутрибрюшном органе субъекта путем интраперитонеальной инъекции, и
(b) системное введение субъекту второй композиции, содержащей иммунотерапевтический агент,
для лечения тем самым рака, где противоопухолевые частицы имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 5 мкм, причем стадии (a) и (b) можно проводить в любом порядке или одновременно.
91. Способ по п.90, отличающийся тем, что указанная опухоль является доброкачественной, и у субъекта рак имеется в других участках организма.
92. Способ по п.90, отличающийся тем, что указанная опухоль является злокачественной.
93. Способ по п.92, отличающийся тем, что у субъекта рак имеется в других участках организма.
94. Способ по любому из пп. 90-93, отличающийся тем, что указанная опухоль представляет собой опухоль яичников.
95. Способ по любому из пп. 90-94, отличающийся тем, что указанные противоопухолевые частицы содержат частицы таксана.
96. Способ по п.95, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат по меньшей мере 95% таксана, и частицы таксана имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 1,5 мкм.
97. Способ по любому из пп. 95 или 96, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат частицы паклитаксела, частицы доцетаксела, частицы кабазитаксела или их комбинации.
98. Способ по п.97, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы паклитаксела.
2
99. Способ по п.98, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
100. Способ по любому из пп. 98 или 99, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
101. Способ по п.97, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы доцетаксела.
2
102. Способ по п.101, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
103. Способ по любому из пп. 101 или 102, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
104. Способ по любому из пп. 90-103, отличающийся тем, что указанная первая композиция дополнительно содержит жидкий носитель, и противоопухолевые частицы диспергированы в носителе.
105. Способ по п.104, отличающийся тем, что указанный жидкий носитель представляет собой водный носитель.
106. Способ по п.105, отличающийся тем, что указанный водный носитель содержит 0,9% солевой раствор.
107. Способ по любому из пп. 105 или 106, отличающийся тем, что указанный водный носитель содержит поверхностно-активное вещество.
108. Способ по п.107, отличающийся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат.
109. Способ по п.108, отличающийся тем, что указанный полисорбат представляет собой полисорбат 80, и полисорбат 80 присутствует в водном носителе в концентрации от примерно 0,01% (об./об.) до примерно 1% (об./об.).
110. Способ по любому из пп. 95-109, отличающийся тем, что концентрация частиц таксана в первой композиции составляет от примерно 1 мг/мл до примерно 40 мг/мл или от примерно 6 мг/мл до примерно 20 мг/мл.
111. Способ по любому из пп. 90-110, отличающийся тем, что указанная композиция не содержит белок, такой как альбумин.
112. Способ по любому из пп. 1-111, отличающийся тем, что указанный иммунотерапевтический агент представляет собой моноклональное антитело, вакцину против рака, неспецифический иммунотерапевтический агент, цитокин, интерферон, интерлейкин, колониестимулирующий фактор, ингибитор контрольных точек, иммуномодулятор, агент адоптивного переноса клеток, T-клеточный терапевтический агент, клеточный терапевтический агент, онколитический вирусный терапевтический агент, БЦЖ и/или адъювантный иммунотерапевтический агент.
113. Способ по п.112, отличающийся тем, что указанный иммунотерапевтический агент представляет собой моноклональное антитело.
114. Способ по п.113, отличающийся тем, что указанное моноклональное антитело представляет собой пембролизумаб.
115. Способ по любому из пп. 1-114, отличающийся тем, что указанная вторая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель.
116. Способ по любому из пп. 1-115, отличающийся тем, что системное введение представляет собой внутривенную (в.в.) инъекцию или пероральную доставку.
117. Способ по любому из пп. 1-116, отличающийся тем, что указанную первую композицию вводят по меньшей мере за один день до введения второй композиции.
118. Способ по любому из пп. 1-116, отличающийся тем, что указанную вторую композицию вводят по меньшей мере за один день до введения первой композиции.
119. Способ по любому из пп. 1-116, отличающийся тем, что указанные первую композицию и вторую композицию вводят в один день.
120. Способ по любому из пп. 1-119, отличающийся тем, что количество противоопухолевых частиц в первой композиции и количество иммунотерапевтического агента во второй композиции представляют собой эффективные количества для излечения рака у субъекта и необязательно для излечения опухоли у субъекта.
121. Способ по любому из пп. 1-120, отличающийся тем, что местное введение первой композиции стимулирует иммунологический ответ на иммунотерапевтический агент у субъекта после системного введения второй композиции.
122. Набор, содержащий:
(a) первую композицию, содержащую частицы таксана, где частицы таксана имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 5 мкм,
(b) вторую композицию, содержащую иммунотерапевтический агент, и
(c) инструкции по
(i) местному введению первой композиции субъекту, и
(ii) системному введению второй композиции субъекту.
123. Набор по п.122, отличающийся тем, что указанный иммунотерапевтический агент представляет собой моноклональное антитело, вакцину против рака, неспецифический иммунотерапевтический агент, цитокин, интерферон, интерлейкин, колониестимулирующий фактор, ингибитор контрольных точек, иммуномодулятор, агент адоптивного переноса клеток, T-клеточный терапевтический агент, клеточный терапевтический агент, онколитический вирусный терапевтический агент, БЦЖ и/или адъювантный иммунотерапевтический агент.
124. Набор по любому из пп. 122 или 123, отличающийся тем, что указанные частицы таксана содержат по меньшей мере 95% таксана, и частицы таксана имеют средний размер (среднечисловой) от 0,1 мкм до 1,5 мкм.
125. Набор по любому из пп. 122-124, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы паклитаксела, частицы доцетаксела, частицы кабазитаксела или их комбинацию.
126. Набор по п.125, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы паклитаксела.
2
127. Набор по п.126, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
128. Набор по любому из пп. 126 или 127, отличающийся тем, что указанные частицы паклитаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
129. Набор по п.125, отличающийся тем, что указанные частицы таксана представляют собой частицы доцетаксела.
2
130. Набор по п.129, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют удельную площадь поверхности (УПП) по меньшей мере 18 м/г.
3
3
131. Набор по любому из пп. 129 или 130, отличающийся тем, что указанные частицы доцетаксела имеют насыпную плотность (без утряски) от 0,05 г/см до 0,15 г/см.
132. Набор по п.125, отличающийся тем, что указанная первая композиция представляет собой гидрофобную мазь.
133. Набор по п.125, отличающийся тем, что указанная первая композиция представляет собой водную суспензию.