Способ респираторной терапии при новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании
METHOD OF RESPIRATORY THERAPY IN NEW CORONAVIRUS INFECTION COVID-19 IN PATIENTS WITH RESPIRATORY FAILURE, WHO ARE ON SPONTANEOUS BREATHING

Изобретение относится к медицине, а именно к технологиям респираторной поддержки в реаниматологии и интенсивной терапии.
Глобальная пандемия новой короновирусной инфекции (НКИ) COVID-19 стала самой большой проблемой для человечества со времен Второй мировой войны. По данным Университета Джона Хопкинса, по состоянию на 26 октября 2020 года во всем мире было зарегистрировано более 43 миллионов случаев заболевания COVID-19 и более 1,15 миллиона смертей, связанных с COVID-19 [1]. COVID-19 представляет респираторную инфекцию, которая варьирует от легкого поражения верхних дыхательных путей до тяжелой пневмонии, приводящей к респираторному дистрессу, шоку и смерти [2]. Лихорадка, кашель и одышка/тахипноэ, наряду с миалгией и усталостью, являются наиболее распространенными симптомами заболевания [3]. Большинство больных остаются в состоянии легкой степени поражения верхних дыхательных путей в течение относительно длительного периода (около 8-10 дней), после чего у части из них (до 30%) может развиться тяжелая гипоксемия и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с необходимостью в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [4]. По данным других авторов COVID-19-ассоциированный ОРДС диагностировался в среднем на 8-е сутки от начала заболевания, частота ОРДС составила 61% [5]. Частота возникновения острой гипоксемической дыхательной недостаточности при COVID-19 вариабельна, около 14% пациентов нуждаются в традиционной кислородотерапии, а от 5 до 12% - в ИВЛ  в связи с развитием ОРДС [6, 7].  При этом прогрессирующее ухудшение состояния и связанная с этим необходимость в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (наиболее вероятно у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями) повышает частоту летальности до 60% [8-10]. Кроме того, перевод пациентов в ОРИТ создает значительную нагрузку с точки зрения ресурсов здравоохранения. Таким образом, технологии лечения и респираторной терапии, позволяющие предотвратить развитие ОРДС и прогрессирование заболевания до тяжелой степени, принесет существенную пользу как с точки зрения спасения жизней, так и с точки зрения экономии ресурсов конкретной больницы и здравоохранения в целом.
Противовирусные препараты, доступные в настоящее время клиницистам, практически не влияют на смертность, продолжительность пребывания в стационаре и потребность в ИВЛ [11]. Учитывая все вышесказанное, перспективными представляются нестандартные подходы к применению медикаментозных вмешательств, основным  компонентом которых может быть не только противовирусный эффект, но и снижение ассоциированного органного повреждения. Потенциальным кандидатом на этот вид интервенций является оксид азота (NO), применение которого при COVID-19 может иметь этиологическую и патогенетическую направленность. Доказано, что NO в высокой концентрации обладает микробицидным действием, и при этом имеет хороший профиль безопасности у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании [12]. Ретроспективное обсервационное исследование показало, что NO способен улучшать оксигенацию у спонтанно дышащих пациентов с НКИ COVID-19 и потребностью в кислородотерапии [13]. Хорошие результаты были получены при использовании высоких доз NO в серии наблюдений у беременных пациенток с дыхательной недостаточностью на фоне НКИ COVID-19 [14]. Однако оптимальные терапевтические схемы NO-терапии в улучшении оксигенации у пациентов с COVID-19 остаются не изученными.
Известен способ респираторной терапии при НКИ COVID-19   у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании, заключающийся в ингаляции оксида азота в высоких дозах 160-200 ppm в течение 20-30 мин дважды в день до исчезновения симптомов заболевания [14].
Недостатком данного способа является то, что данная технология не предполагает реализации продленных эффектов NO-терапии: уменьшения воспалительного клеточно-опосредованного повреждения легких путем ингибирования активации нейтрофилов, долгосрочного снижения легочного сосудистого сопротивления и уменьшения отека в интраальвеолярных пространствах, что препятствует оптимизации вентиляционно-перфузионных соотношений в легких и устойчивому во времени улучшению оксигенации и газообмена. Данные обстоятельства существенно ограничивают клиническое применение данного способа, а также его потенциальные положительные эффекты на клинические исходы.
Задачей изобретения является создание способа респираторной терапии при НКИ COVID-19   у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании с отсутствием ограничений к применению, эффективного, с минимальными техническими требованиями и финансовыми затратами, обладающего пролонгированными клиническими эффектами для оптимизации вентиляционно-перфузионных соотношений в легких и улучшения оксигенации и газообмена, предотвращающего развитие острой правожелудочковой недостаточности сердца, способствующего пролонгированной бронходилатации и саногенезу респираторного тракта,  а также обладающего более выраженной противовирусной активностью (являющеюся дозозависимой и  зависящей от времени) за счет увеличения времени экспозиции.
Поставленная задача решается путем дополнительной постоянной ингаляции оксида азота в дозе 20 ppm в интервалах между ингаляциями оксида азота в высоких дозах 160-200 ppm в течение 20-30 мин дважды в день до исчезновения симптомов заболевания.
В настоящее время терапия ингаляционным NO применяется для лечения легочной гипертензии у новорожденных, а также используется в качестве спасательной терапии у пациентов с ОРДС, находящимися на ИВЛ. Клиническая роль NO у пациентов с COVID-19 может иметь особое значение, поскольку имеются данные in vitro о наличии противовирусной активности NO против коронавируса SARS-CoV [15, 16]. Во время пандемии атипичной пневмонии на когорте интубированных пациентов было показало, что доставка NO эффективно улучшает оксигенацию, улучшает разрешение рентгенологических аномалий грудной клетки и улучшает клинические исходы [17]. Кроме того, исследования in vitro показали, что NO-терапия способна увеличивать выживаемость клеток млекопитающих in vitro, инфицированных SARS-CoV. SARS-CoV и SARS-CoV-2 имеют один и тот же подрод внутри семейства Coronaviridae, в этой связи аналогичные терапевтические эффекты NO можно ожидать и для пациентов с НКИ COVID-19 из-за генетического сходства между этими двумя вирусами. Доступная литература и указанный выше способ респираторной терапии подтверждают неспецифический, антимикробный эффект NO. Однако, применение NO для проведения респираторной поддержки при НКИ COVID-19 имеет фундаментальное обоснование с патогенетическими точками приложения. Дополнительная продленная постоянная ингаляция NO между сеансами пульс-терапии NO способна значительно улучшать вентиляцонно-перфузионное соотношение за счет селективной легочной вазодилатации в зависимых областях, что приводит к снижению фракции шунта и удельной доли альвеолярного мертвого пространства. Указанные эффекты обуславливают не только пролонгированное улучшение оксигенации, но и снижение ударной работы правого желудочка сердца (за счет снижения его постнагруки, вызванной как непосредственными эффектами NO-терапии на гладкую мускулатуру легочно-капиллярного русла, так и улучшением газообмена с улучшение элиминации углекислого газа и увеличением альвеолярной концентрации кислорода), что снижает риск декомпенсации функциональных резервов и развития острой правожелудочковой недостаточности («острого легочного сердца»).  Дополнительная пролонгированная постоянная ингаляция NO в интервалах между пульс-терапией потенцирует виротоксические эффекты высокодозной NO-терапии, что способствует дополнительному ингибированию репликации вируса и элиминации возбудителя из дыхательных путей. К механизмам саногенеза при данном способе респираторной терапии относится также пролонгированная бронходилатация, снижающая степень диспноэ с улучшением респираторного комфорта пациентов. Бронходилатация, связанная с действием NO на гладкомышечные клетки мелких бронхов, способствует улучшению мукоцилиарного клиренса с эвакуацией, контаминированной вирусами мокроты из газообменных отделов респираторного тракта, что также имеет огромное значение для восстановления функции внешнего дыхания при НКИ COVID-19.
Новым в предлагаемом изобретении является дополнительная постоянная ингаляция оксида азота в дозе 20 ppm в интервалах между ингаляциями оксида азота в высоких дозах 160-200 ppm в течение 20-30 мин дважды в день до исчезновения симптомов заболевания.
Техническим результатом данного изобретения является пролонгированное улучшение газообмена, предотвращение развития кардиальных осложнений, больший респираторный комфорт, а также снижение продолжительности заболевания (за счет активации механизмов саногенеза респираторного тракта и потенцирования адъвантного противовирусного эффекта) у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании при НКИ СOVID-19.
Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.
Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: «новизна», «изобретательский уровень», «промышленная применимость».
Способ осуществляют следующим образом: у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании при COVID-19 проводят дополнительную постоянную ингаляцию оксида азота в дозе 20 ppm в интервалах между ингаляциями оксида азота в высоких дозах 160-200 ppm в течение 20-30 мин дважды в день до исчезновения симптомов заболевания.
Клинический пример №1
Пациент Л., 59 лет; вес 90 кг; рост 176 см
Основной диагноз: НКИ COVID-19. Внебольничная  двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность 1.
Сопутствующие заболевания: ХОБЛ, ремиссия.
В порядке скорой медицинской помощи пациент поступил в респираторный госпиталь клиник Сибирского государственного медицинского университета с жалобами на чувство нехватки воздуха, кашель, лихорадку в течение 5 дней. При поступлении по данным пульсоксиметрии сатурация 90% при дыхании атмосферным воздухом. ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие  РНК  SARSCoV-2-положительно. КТ-картина: субплевральные участки «матового стекла», очаги консолидации в базальных отделах билатерально.  Пациенту назначено этиотропное и патогенетическое лечение в соответствии с  версией 7 (03.06.2020) временных методических рекомендаций. «Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19)». Пациенту назначена пульс-терапия оксидом азота в дозе 200 ppm в течение 30 мин дважды в день, с дополнительной пролонгированной ингаляцией оксида азота в дозе 20 ppm. К 10 суткам купированы все клинические проявления заболевания, ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие  РНК  SARSCoV-2 двукратно – отрицательно. Пациент в удовлетворительном состоянии выписан на амбулаторное наблюдение.
Клинический пример №2
Пациентка З.,65 лет; вес 88 кг; рост 164 см.
Основной диагноз: НКИ COVID-19. Внебольничная  двусторонняя пневмония. Дыхательная недостаточность 2.
Сопутствующие заболевания: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ФК2. NYHA 2.
В порядке скорой медицинской помощи пациентка поступила в респираторный госпиталь клиник Сибирского государственного медицинского университета с жалобами на чувство нехватки воздуха, боль в грудной клетке, кашель, лихорадку в течение 6 дней. При поступлении по данным пульсоксиметрии сатурация 86% при дыхании атмосферным воздухом. ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие  РНК  SARSCoV-2-положительно. КТ-картина: субплевральные участки «матового стекла», очаги консолидации в базальных отделах билатерально.  Пациентке назначено этиотропное и патогенетическое лечение в соответствии с версией 7 (03.06.2020) временных методических рекомендаций. «Профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19)». Несмотря на проводимую терапию, по данным пульсоксиметрии сатурация не превышала 93% на фоне инсуффляции кислорода 5 л/мин. Пациентке назначена пульс-терапия оксидом азота в дозе 200 ppm в течение 30 мин дважды в день, с дополнительной пролонгированной ингаляцией оксида азота в дозе 20 ppm. На фоне проводимого лечения к 10 суткам купированы все клинические проявления заболевания: по данным пульсоксиметрии сатурация 96% при дыхании атмосферным воздухом, отсутствие лихорадки, ПЦР диагностика мазка из ротоглотки на наличие РНК SARSCoV-2 двукратно – отрицательно. Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана на амбулаторное наблюдение.
Предлагаемый авторами способ апробирован у 10 пациентов и позволяет проводить респираторную терапию при новой коронавирусной инфекции COVID-19   у пациентов с дыхательной недостаточностью, находящихся на спонтанном дыхании, с отсутствием ограничений к применению, минимальными техническими требованиями и финансовыми затратами, что приводит к улучшению результатов лечения.
Список использованной литературы:
https://coronavirus.jhu.edu/map.html.
1.
2. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 0(0). doi:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
3. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1585.
4. Goyal P. et al. Clinical characteristics of Covid-19 in New York city //New England Journal of Medicine. – 2020.
5. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.1585.
6. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.2648.
7. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al., for the China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.
8. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson KW, et al. Presenting characteristics, comorbidities, and outcomes among 5700 patients hospitalized with COVID-19 in the New York City area. JAMA.2020;10022:1–8.
9. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARSCoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy region. Italy JAMA. 2020;24:122.
10. Murthy S, Gomersall CD, Fowler RA. Care for critically ill patients withCOVID-19. JAMA. 2020.
11. Pan, H., Peto, R., Karim, Q. A., Alejandria, M., Restrepo, A. M. H., Garcia, C. H., ... & Reddy, S. (2020). Repurposed antiviral drugs for COVID-19; interim WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv.
12. Miller C, Miller M, McMullin B, et al. A phase I clinical study of inhaled nitric oxide in healthy adults. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2012;11(4):324-331. doi:10.1016/j.jcf.2012.01.003.
13 Parikh R, Wilson C, Weinberg J, Gavin D, Murphy J, Reardon CC. Inhaled nitric oxide treatment in spontaneously breathing COVID-19 patients. TherAdvRespir Dis. 2020;14. doi:10.1177/1753466620933510.
14. Wiegand, S. B., Pinciroli, R., Gianni, S., Morais, C. C. A., Ikeda, T., Miyazaki, Y., ... & Gibson, L. E. (2020). High Concentrations of Nitric Oxide Inhalation Therapy in Pregnant Patients With Severe Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Obstetrics and Gynecology.
15. Regev-Shoshani G, Vimalanathan S, McMullin B, Road J, Av-Gay Y, Miller C. Gaseous nitric oxide reduces influenza infectivity in vitro. Nitric Oxide Biol Chem. 2013;31:48-53. doi:10.1016/j.niox.2013.03.007.
16. Keyaerts E, Vijgen L, Chen L, Maes P, Hedenstierna G, Van Ranst M. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N-acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. Int J Infect Dis IJID Off PublIntSoc Infect Dis. 2004;8(4):223-226. doi:10.1016/j.ijid.2004.04.012.
17. Chen L, Liu P, Gao H, et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: a rescue trial in Beijing. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2004; 39(10):1531-1535. doi:10.1086/425357.