СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ КРЕМА, СОДЕРЖАЩЕГО ФУСИДОВУЮ КИСЛОТУ

1. Способ изготовления крема, содержащего фусидовую кислоту, при этом указанный способ включает стадию использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращения указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в кремовой основе в не содержащей кислорода среде.
2. Способ изготовления крема по п.1, в котором указанная кремовая основа содержит консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор и воскообразный продукт вместе с водой, предпочтительно очищенной водой.
3. Способ изготовления крема по п.1, в котором стадия использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращение указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в кремовой основе в не содержащей кислорода среде включает следующие шаги:
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°С до 80°С,
в. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
c. перемешивание смеси с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин и поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
d. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
e. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол - 1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт. столба и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
g. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
h. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление фусидата натрия в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
2
4
3
i. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге h, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, HSO, HNO, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
j. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге i, в смеситель, описанный на шаге g, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт. ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
k. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге j до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
l. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге k, из смесителя в контейнер для хранения.
4. Способ изготовления крема по п.3, в котором, кроме того, в смеситель на шаге а пункта 3 добавляют гигроскопическое средство, при этом указанное гигроскопическое средство выбирают из группы, включающей глицерин, сорбитол, пропиленгликоль и им подобные, либо одно, либо любую их комбинацию в количестве от приблизительно 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении.
5. Способ изготовления крема по любому из пп.3 и 4, в котором, кроме того, в смеситель на шаге а по пп.3 и 4 добавляют хелатную добавку, при этом указанная хелатная добавка выбирают из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одна, либо любая их комбинация, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении.
6. Способ изготовления крема по любому из пп.3 и 4, в котором, кроме того, на шаге а по пп.3 и 4 добавляют буферное вещество, при этом указанное буферное вещество выбирают из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,05% в весовом отношении.
7. Способ изготовления крема по любому из пп.3 и 4, в котором, кроме того, на шаге h по пп.3 и 4 добавляют антиоксидант, при этом указанный антиоксидант выбирают из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные в количестве от приблизительно 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении.
8. Способ изготовления крема по п.1, в котором указанная кремовая основа содержит консервант, кислоту, совместный растворитель, эмульгатор и воскообразный продукт вместе с водой, предпочтительно очищенной водой, и еще один ингредиент, выбранный из группы, включающей буферное вещество, антиоксидант, хелатную добавку, гигроскопическое средство или любую их комбинацию.
9. Способ изготовления крема по п.1, в котором стадия использования фусидата натрия в качестве исходного активного ингредиента и превращение указанного фусидата натрия in situ в фусидовую кислоту в кремовой основе в не содержащей кислорода среде включает следующие шаги:
а. нагревание очищенной воды в количестве от 20% (в весовом отношении) до 75% в весовом отношении, предпочтительно от 35% в весовом отношении до 50% в весовом отношении, более предпочтительно от 40% в весовом отношении до 43% в весовом отношении в сосуде для водной фазы до температуры от 70°С до 80°С,
в. добавление в указанный сосуд для водной фазы консерванта, выбранного из группы, включающей метилпарабен, пропилпарабен, хлоркрезол, сорбат калия, бензойную кислоту и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 0,05% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,2% в весовом отношении, более предпочтительно бензойной кислоты,
с. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге b, хелатной добавки, выбранной из группы, включающей динатриевую соль EDTA и ей подобные, либо одной, либо любой их комбинации, в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно 0,1% в весовом отношении,
d. добавление в указанный сосуд для водной фазы, описанный на шаге с, буферного вещества, выбранного из группы, включающей двухзамещенный ортофосфорный кислый натрий, ортофосфорный кислый натрий и им подобные в количестве от приблизительно 0,01% в весовом отношении до 1,00% в весовом отношении, предпочтительно 0,5% в весовом отношении, более предпочтительно - 0,05% в весовом отношении,
e. перемешивание смеси, полученной на шаге d, с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
f. добавление воскообразных продуктов, выбранных из группы, включающей белый мягкий парафин, жидкий парафин, твердый парафин и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию в количестве от 5% в весовом отношении до 20% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении в сосуд для масляной фазы и расплавление указанного воска путем нагревания его до температуры от 70°С до 80°С,
g. добавление в указанный сосуд для масляной фазы первичного эмульгатора, предпочтительно в форме неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей кетостеариловый спирт, кетомакрогол - 1000, либо одного, либо любой их комбинации, предпочтительно кетостеарилового спирта в количестве от 1% в весовом отношении до 15% в весовом отношении, предпочтительно 15% в весовом отношении, более предпочтительно 12,5% в весовом отношении, и, возможно, вторичного эмульгатора, выбранного из группы, включающей полисорбат-80, Span-80 и им подобные, предпочтительно полисорбат-80 в количестве от 1 до 5% в весовом отношении, более предпочтительно 2% в весовом отношении, и тщательное перемешивание этой смеси, предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин при поддержании температуры смеси от 70°С до 80°С,
h. перенос содержимого сосудов для водной фазы и для масляной фазы в смеситель в условиях вакуума в диапазоне от -1000 до -300 мм рт. ст. и при температуре от 70°С до 80°С и тщательное перемешивание этой смеси предпочтительно с использованием мешалки при скорости вращения от 10 до 50 об/мин до образования эмульсии,
i. охлаждение указанной эмульсии до 45°С предпочтительно путем создания циркуляции холодной воды предпочтительно с температурой от 8 до 15°С из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
j. добавление в сосуд для активного ингредиента совместного растворителя, выбранного из группы, включающей пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль-400 и им подобные, либо одного, либо любую их комбинацию, в количестве от 5% в весовом отношении до 40% в весовом отношении, предпочтительно 30% в весовом отношении, более предпочтительно 25% в весовом отношении предпочтительно пропиленгликоля, и растворение антиоксиданта, выбранного из группы, включающей бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуин и им подобные, либо одного, либо любой их комбинации в количестве от 0,001% в весовом отношении до 5% в весовом отношении, предпочтительно 0,1% в весовом отношении, более предпочтительно 0,01% в весовом отношении, предпочтительно бутилгидрокситолуина в указанном гликоле путем непрерывного перемешивания,
k. воздействие на содержимое сосуда для активного ингредиента продуванием инертным газом, при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом, и добавление фусидата натрия в количестве от 0,1% в весовом отношении до приблизительно 25% в весовом отношении, предпочтительно от приблизительно 0,5% в весовом отношении до приблизительно 5% в весовом отношении и более предпочтительно приблизительно 2,08% в весовом отношении, и растворение указанного фусидата натрия в смеси,
2
4
3
l. регулирование рН смеси, образовавшейся в сосуде для активного вещества на шаге k, до значения ниже 2 путем использования кислоты, выбранной из группы, содержащей такие кислоты, как НСl, HSO, HNO, молочная кислота и им подобные, либо одной, либо любой их комбинации, предпочтительно азотной кислоты в количестве от приблизительно 0,005% в весовом отношении до 0,5% в весовом отношении, предпочтительно 0,3% в весовом отношении, более предпочтительно 0,25% в весовом отношении,
m. перенос содержимого сосуда с активным веществом, полученного на шаге l, в смеситель, описанный на шаге i, при непрерывном перемешивании со скоростью от 10 до 50 об/мин и гомогенизация смеси со скоростью от 1000 до 3000 об/мин при продувании инертным газом и в условиях вакуума от -1000 до -300 мм рт. ст., при этом указанный инертный газ предпочтительно является азотом,
n. охлаждение содержимого смесителя, полученного на шаге m до температуры от 30°С до 37°С с использованием циркуляции охлажденной воды с температурой от 8°С до 15С° из градирни в охлаждающую рубашку смесителя,
о. включение мешалки и гомогенизатора и удаление смеси, полученной на шаге n, из смесителя в контейнер для хранения.