Фармакологическое действие деанола ацеглумата при ишемическом повреждении миокарда

УДК 615.28

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ДЕАИОЛА АЦЕГЛУМАТА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ПОВРЕЖДЕНИИ МИОКАРДА

Е.Д. ГОГИНА, Д.С. БЛИНОВ, Н.М. ФИЛАТОВА, Е.В. БЛИНОВА,

Г.Г. БОЙКО, Л.В. ПИВКИНА,

Т.В. КРАСИЛИНА, М.В. ВЕРТЯНКИН,

О.М. ТУМУТОЛОВА*

Статья освещает опыты на крысах с инфарктом миокарда, в которых исследовалось курсовое 10-суточное введение деанола ацеглумата в дозе 150 мг/кг/сут и выяснялось его влияние на размер зоны некроза и соотношение размеров зон некроза и ишемии.

Ключевые слова: этоксидол, антиишемический эффект, зоны ишемии и некроза, катехоламины, свободнорадикальное окисление липидов.

Развитие фармакологической науки второй половины XX -начала XXI вв. базируется на принципах рационального сочетания во вновь создаваемых лекарственных средствах клинической эффективности и безопасности применения [4]. Эта идеология стимулировала разработку и внедрение в клиническую практику лекарственных средств природного и синтетического происхождения, условно называемых «препаратами метаболического типа действия» [4,10]. Данные лекарственные средства способны контролировать энергетический обмен в клетках, регулировать кислотно-щелочное равновесие и процессы свободнорадикальной липопероксидации, что обусловливает, в конечном итоге, реализацию цито- и органопротекторного эффекта.

Одними из широко применяемых в клинической практике представителей указанной группы веществ являются производные 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина, бензимидазола, глутаминовой кислоты и др. [2,9]. В то же время, среди производных N-ацетилглутаминовой кислоты имеются соединения, потенциально не уступающие известным препаратам по своей фармакологической активности.

Цель исследования - деанола ацеглумат, новый отечественный цитопротектор-антиоксидант, исследованию антиишеми-ческой активности которого и посвящена настоящая работа.

Материалы и методы исследования. Антиишемическую активность деанола ацеглумата (жидкая лекарственная форма для приема внутрь ООО «ВНЦ БАВ», Россия) изучили в опытах на 7 половозрелых, наркотизированных тиопентал-натрием (40 мг/кг внутрибрюшинно), и переведенных на управляемое дыхание («Ugo Basile», Италия) крысах-самцах линии Vistar дифференциальным индикаторным методом определения размеров зон ишемии и некроза в условиях развивающегося инфаркта миокарда по Л.Н. Сернову и В.В. Гацуре [8]. Контрольная серия опытов выполнена на 17 животных. В работе использовали Эванс синий и трифенилтетразолий хлорид производства «SIGMA» (США).

Эффективность деанола ацеглумата по предотвращению нарушений ритма и проводимости и гибели белых мышей обоего пола с катехоламиновыми микронекрозами исследовали по методу E.N. Moore и J.F. Spear [12]. Адреналина гидрохлорид в дозе 200,0 мкг/кг (0,1% раствор в ампулах по 1 мл, АО «Московский эндокринный завод», Россия) инъецировали внутрибрюшинно через 10 суток после курсового перорального введения деанола ацеглумата в дозе 250 мг/кг в сутки. Предварительно (за 2-3 минуты до инъекции катехоламина) проводили интратрахеальную инстилляцию эфира для наркоза в объеме 0,1 мл/кг, с помощью микропипетки. У подопытных животных регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении (ЭКТ-02, Россия).

Влияние деанола ацеглумата (n=7) на содержание катехоламинов в миокарде беспородных кошек обоего пола с инфарктом миокарда оценивали флуориметрически по методу по У. Эшлера и Ф. Лимайко в модификации Э.Ш. Матлиной и В.В. Меньшикова (1967) [7] с использованием флуориметра ФМ-3МА (Россия).

Определение влияния курсового 10-суточного введения внутрь жидкой лекарственной формы деанола ацеглумата в дозе 75 мг/кг в сутки (n=7) на интенсивность перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему миокарда кошек с экспериментальным инфарктом миокарда проводили методом индуцированной хемилюминесценции по Ю.А. Владимирову и соавт. (1992) [3] с использованием прибора «Emilite»-EL 1105 (США). Этоксидол вводили животным внутрь курсом 10 суток в до-

* Федеральное бюджетное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва», 430005 г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68

зе, пропорциональной 5% от показателя LD50, определенного при пероральном введении у мышей с учетом правил межвидового переноса доз по Freireich и соавт. [11]. В опытах на мышах доза составила 250 мг/кг, на крысах - 150 мг/кг, на кошках - 75 мг/кг. Экспериментальные методы воспроизведения ишемического повреждения миокарда проводили на 10-е сутки от начала курсового введения деанола ацеглумата. Эффекты деанола ацеглумата на всех экспериментальных моделях сравнивали с активностью мексидола («Мексидол» ООО ПФ «Фармасофт», Россия, 5% раствор в ампулах по 2 мл), а в опытах на мышах и крысах - с активностью пропранолола («Обзидан» - официнальный 0,1% раствор в ампулах по 5 мл «Isis Pharma», Германия), вводимых в эквитоксических дозах однократно.

Результаты исследования подвергались статистической обработке с использованием стандартных статистических пакетов программ “Excel”, “Statistics 5,5” для Windows XP. Достоверность полученных изменений оценивали параметрическим (t-критерий Стьюдента) и непараметрическим (критерий х-квадрат) методами для зависимых и независимых выборок [5].

Результаты и их обсуждение. На первом этапе нашей работы мы изучили собственно антиишемическую активность про-фиалктического введения внутрь жидкой лекарственной формы деанола ацеглумата в опытах на крысах (табл. 1). В контрольной группе животным в течение 10 суток до перевязки коронарной артерии вводили внутрь по 0,3 мл 0,9% физиологического раствора хлорида натрия. Введение препарата сравнения мексидола в дозе 14,1 мг/кг не приводило к значимому уменьшению размеров зон ишемии и некроза, но сопровождалось статистически достоверным уменьшением соотношения этих зон. Введение животным деанола ацеглумата вызывало ограничение размеров зоны некроза, а также соотношения размеров зон некроза и ишемии, при этом по силе эффекта исследуемое соединение не уступало р1,2-адреноблокатору пропранололу, вводимому в дозе

0,5 мг/кг.

Таблица 1

Влияние деанола ацеглумата и препаратов сравнения на размеры зон ишемии и некроза у крыс через 4 часа после окклюзии коронарной артерии

Препарат Доза мг/кг n Зона некроза к общей массе миокарда в % Зона ишемии к общей массе миокарда, % Зона ишемии к зоне некроза в %

Контроль 17 34,0±2,6 22,0±2,0 64,7±4,3

Мексидол 14,2 7 34,0±3,6 15,0±4,3 44,1±5,4*

Пропранолол 0,5 7 30,0±3,5 11,0±1,6* 39,0±5,5*

Деанола ацеглумат 150 7 32,3±2,7 12,0±3,7* 40,0±4,1 *

Примечание: * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (критерий х-квадрат).

Таблица 2

Эффективность деанола ацеглумата при адреналиновой интоксикации мышей

Препарат Доза мг/кг Число животных

В опыте САВ блокадами С аритмией

Контроль 14 11

Мексидол 22,0 13 10 (77) 8 (62) 1 (8)*

Пропранолол 1,0 14 4

Деанола ацеглумат 250 14 10 (71) 10 (71) 2(14)*

Деанола ацеглумат 500 14 7 (50) 8(57)* 1 (7)*

Примечание: * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05 (критерий х-квадрат); АВ - атриовентрикулярные.

Опираясь на многочисленные исследования, посвященные антиишемическому действию антиоксидантных препаратов [1,2], на следующем этапе нашего исследования представляло интерес оценить эффективность деанола ацеглумата в сравнении с про-пранололом и мексидолом на модели адреналиновой интоксикации мышей. В контрольной серии опытов (табл. 2) введение адреналина гидрохлорида сопровождалось развитием желудочковых аритмий и блокад проведения у большинства подопытных животных. Летальность животных в контроле составила 100% и была обусловлена нарушениями проводимости и асистолией. Пропранолол в дозе 1,0 мг/кг достоверно снижал частоту разви-

тия нарушений ритма и проведения, однако не снижал высокую летальность животных. Деанола ацеглумат и препарат сравнения мексидол не оказывали противоаритмического действия, однако, оба препарата снижали летальность мышей. При увеличении дозы деанола ацеглумата в два раза его эффективность заметно возросла, поскольку наряду с минимальной летальностью животных также уменьшилось число мышей, у которых развивались эктопические нарушения ритма и наблюдалась тенденция к снижению частоты возникновения блокад проведения.

Поскольку в патогенезе острого ишемического повреждения миокарда ведущую роль играют гиперкатехоламинемия и чрезмерная активация свободнорадикальных процессов [6], мы изучили влияние деанола ацеглумата на концентрацию адреналина и норадреналина и состояние системы липопероксидации в сердце кошек с острым инфарктом миокарда. Исследование показало, что у животных с экспериментальной миокардиальной ишемией, в зоне повреждения левого желудочка концентрация адреналина достоверно возрастает с 2,81+0,31 нмоль/г до 7,36+0,31 нмоль/г (табл. 3). В то время как содержание норадреналина в зоне повреждения, напротив, имело тенденцию к снижению - с 2,24+0,27 нмоль/г до 1,17+0,14 нмоль/г. Близкая картина содержания катехоламинов в ишемизированном миокарде описана и другими авторами [2]. Как свидетельствуют полученные данные, курсовое введение деанола ацеглумата, как и препарата сравнения мексидола, сопровождается статистически достоверным увеличением концентрации адреналина в зоне миокарда, удаленной от ишемии и, одновременно, снижением концентрации гормона в поврежденной зоне. Напротив, содержание нейромедиатора симпатической нервной системы под действием деанола ацеглумата статистически достоверно повышалось.

Таблица 3

Содержание катехоламинов в миокарде сердца кошек при экспериментальном инфаркте и действии деанола ацеглумата

Гормоны Объект Исследования Условия эксперимента

Контроль, нмоль/г Мексидол 6,7 мг/кг, нмоль/г Деанола ацеглумат, 75 мг/кг, нмоль/г

адреналин Желудочек, удаленная зона 2,81±0,31 4,43±0,16* 3,54±0,09*

адреналин Желудочек, зона ишемии 7,36±0,31 3,38±0,19* 2,88±0,28*

адреналин Предсердие 0,56±0,17 1,03±0,36 0,69±0,17

норадреналин Желудочек, удаленная зона 2,24±0,27 1,86±0,29 1,31±0,11*

норадреналин Желудочек, зона ишемии 1,17±0,14 4,1±0,15* 3,39±0,13*

норадреналин Предсердие 0,79±0,36 0,82±0,19 0,77±0,19

Примечание: * - отличия от соответствующего показателя в контрольной серии достоверны при р<0,05

При анализе антиоксидантных свойств препарата (табл. 4) в условиях регионарной ишемии сердца у кошек обращает на себя внимание его способность сдерживать свободнорадикальные процессы в зоне повреждения. В участках миокарда, с ограничением кровоснабжения, интенсивность перекисного окисления липидов под влиянием препарата снизилась более чем два раза. При этом следует подчеркнуть, что при сравнении с эффектом мексидола у деанола ацеглумата отмечено достоверное преимущество. Антиокислительная активность в зоне повреждения на фоне деанола ацеглумата активируется в 3,7 раз, что также достоверно отличается от соответствующего значения мексидола.

В интактной зоне миокарда животных, получавших деанола ацеглумат, показатель свободнорадикального окисления липидов существенно не отличается от контрольного значения и составил 8,90±1,02 имп/с. Вероятно, в неповрежденной зоне нет необходимости в активации альтернативных путей окисления, так как сохраняется традиционный путь энергопродукции. В связи с этим, сохранение процессов липопероксидации на контрольном уровне может еще раз свидетельствовать об адаптивном, контролируемом характере перекисного окисления липидов.

Таблица 4

Влияние деанола ацеглумата (75 мг/кг/сут) и мексидола (6,7 мг/кг) на свободнорадикальные процессы и антиоксидантную систему в различных отделах сердца кошек при экспериментальном инфаркте миокарда

Объект исследо- вания ПОЛ, имп/с АОА, имп/с

контроль мексидол Деанола ацеглумат контроль мексидол Деанола ацеглумат

предсердие 4,98±1,36 4,45±0,99 4,39±1,79 4,78±1,99 20.88±2.26 22.37i9.58

желудочек, удаленная зона 10,5±1,69 9,3±1,49 8,90±1,02 3,2±0,34 17.5i2.35 19.27i3.54

желудочек, зона ишемии 42,9±4,88 23.9i2.12 16.2i1.26* 13,6±2,92 43.5i3.32 52.5i2.G2*

Примечание: выделением жирности отмечены значения, различия которых при сравнении с контролем достоверны при р<0,05;

* - различия достоверны при сравнении с мексидолом при р<0,05;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

АОА - антиокислительная активность.

Подводя итог, хотелось бы отметить, что новое производное N-ацетилглутаминовой кислоты - деанола ацеглумат - обладает протекторной активностью при ишемическом повреждении сердца. Антиишемическое действие реализуется за счет подавления свободнорадикальных процессов деградации мембран кар-диомиоцитов и ограничения гуморальных адренергических воздействий на миокард. В то же время, возможно предположить, что рост концентрации норадреналина на фоне введения деанола ацеглумата связан с повышением выживаемости симпатических терминалей в миокарде при ограничении зоны его повреждения.

Литература

1. Сравнительная морфофункциональная характеристика миокарда мышей в условиях хронического стресса и терапии веществами с антиаритмической активностью / В.П. Балашов [и др.]// Морфологические ведомости.- 2007.- №1-2.- С. 15-16.

2. Верещагина, B.C. Исследование некоторых аспектов механизма противоаритмического действия димефосфона и мексидола. Автореф. дис. ... канд. мед. Наук / B.C. Верещагина.- Купавна, 2002.- 15 с.

3. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков.- М.: Наука, 1972.- 252 с.

4. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура.- М.: Медицина, 2000.- 384 с.

5. Закс, Л. Статистическое оценивание / Л. Закс.- М.: Статистика, 1978.- 598 с.

6. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Ланкин, А.К. Ти-хазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология, 2000.- №7.- С. 48-61.

7. Матлина, Э.Ш. Клиническая биохимия катехоламинов / Э.Ш. Матлина, В.В. Меньшиков.- М.: Медицина, 1967.- 304 с.

8. Серное, Л.Н. Дифференциальный индикаторный метод определения размеров зоны некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура // Бюлл. эксп. биол. мед.- 1989.- Т. 108.- №5.- С. 534-535.

9. Клинико-экспериментальное исследование противоише-мической и гиполипидемической активности мексикора / Л.Н. Сернов [и др.]// Клинические исследования лекарственных средств в России.- 2004.- №1.- С. 24-28.

10. Смирное, Л.Д. Структура, фармаколгические свойства и медицинское применение гетероароматических антиоксидантов. В кн. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты / Л.Д. Смирнов.- М.: Химия, 2005.- С. 102-109.

11. Freireich, E.J. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agent in mouse, rat, dog, monkey and man / E.J. Freireich, A. Cork, S.A. Stass // Cancer chemoter. repl.- 1966.- Vol. 50.-P. 219-244.

12. Moore, E.N. Acute animal models for the study of antiarr-hythmic drugs for the prevention of sudden coronary death / E.N. Moore, J.F. Spear// Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. New-York, 1984.- P. 31-46.

PHARMACOLOGICAL EFFECT OF ACEGLUMAT DEANOL AT ISCHEMIC DANAGE OF MIOCARD

YE.D GOGINA, D.S. BLINOV, N.M. FILATOVA, YE.V. BLINOVA,

G.G. BOYKO, L.V. PIVKINA, T.V. KRASILINA, M.V. VERTYANKIN, O.M. TUMUTOLOVA

Mordovian State University after N.P. Ogarev

The article highlights the experiences on rats with myocardial infarction, in which 10-day course introduction of deanol aceglumat 150 mg/kg per day, its effect on the size of necrosis zone and proportions of necrosis zone and ischemic one under assessment.

Key words: ethoxydol, anti-ischemic effect, zones of ischemia and necrosis, catecholamines, free radical lipid oxidation.

УДК 616.155.392.8-03: 616-091.818

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНДУКТОРА АПОПТОЗА sFAS-L ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЗА ТЕРАПИЕЙ И ИСХОДАМИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

Е.Г. ОВСЯННИКОВА, Э.Б.НАКСТХОЕВА, Л.В.ЗАКЛЯКОВА, Б.Н.ЛЕВИТАН*

Статья посвящена проблемам лечения хронического миелолейкоза, связанным с малочувствительностью к гливекозу у некоторой части больных, что определяет необходимость поиска дополнительных маркеров прогноза. В качестве такого маркера предлагается использовать индуктор апоптоза - sFAS-L.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, гливек (иматиниб), sFas-L.

До настоящего времени хронический миелолейкоз (ХМЛ) был фатальным заболеванием с неминуемым прогрессированием болезни и низкой выживаемостью. Только трансплантация костного мозга позволяла достичь относительно длительной ремиссии у 18-20% больных в хронической фазе ХМЛ [8]. Главным патогенетическим событием, приводящим к развитию ХМЛ, является генетическая аномалия, возникающая в плюрипотент-ной гемопоэтической стволовой клетке. ХМЛ - первый из описанных лейкозов и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер - так называемая, филадельфийская или Ph-хромосома [2].

Расшифровка молекулярно-генетических механизмов ХМЛ дала ключ к пониманию, что лишь медикаментозная элиминация Ph-позитивного клона и восстановление нормального Ph-негативного гемопоэза могут привести к длительной ремиссии и увеличению выживаемости больных [2]. B. Druker (США) был создан препарат STI 571 (Signal Trunsduction Inhibitor), получивший название иматиниб (imatinib) или гливек. Гливек превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ: при лечении гливеком большинство больных ХМЛ имеют шанс прожить 10 лет, в то время как при лечении миелосаном и гидроксимочевиной до этого срока доживали лишь 1-5% больных, а при лечении интерфероном - не более половины. Однако часть больных ХМЛ оказывается мало чувствительной к гливеку с самого начала лечения, у другой части снижение чувствительности появляется спустя некоторое время [3,7]. Это определяет необходимость поиска дополнительных маркеров прогноза и ожидаемого эффекта от терапии.

В последние десятилетия стало очевидным, что возможности опухолевого роста во многом связаны с опосредованными генетическими изменениями активности цитоплазматических, внутриклеточных и внутриядерных белков-регуляторов апоптоза. У большинства исследователей не вызывает сомнений, что прогнозирование опухолевой прогрессии и изучение чувствительности опухолевых клонов к цитостатическому воздействию во многом зависит от глубинных сдвигов в регуляции клеточного цикла и апоптоза, происходящих в опухолевой клетке [6].

Одним из внешних факторов, запускающих в клетке апоп-тоз, является Fas-лиганд (Fas-L), составляющий Fas-систему вместе со своим рецептором - Fas/APO-1/CD95 [1]. Изучение роли индуктора апоптоза - Fas-L при опухолевой прогрессии и прогрессии гемобластозов, в частности хронического миелолейкоза -перспективное направление в экспериментальной и клинической медицине[4,5], которое позволит, осуществлять эффективную диагностику и лечение заболеваний, ассоциированных с наруше-

* ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Мин-здравсоцразвития России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121

нием механизмов индукции и развития апоптоза.

Цель исследования - изучить концентрацию индуктора апоптоза sFAS-L в сыворотке крови у больных хроническим миелолейкозом, получающих лечение гливеком.

Материалы и методы исследования. Исследование проспективное, продольное. Работа выполнена на основе собственных наблюдений в период с 2006 по 2011 гг. В исследование включены 53 больных ХМЛ. Возраст больных колебался от 23 до 78 лет. Средний возраст больных составлял 52,1±1,72 лет. Длительность лечения гливеком варьировала от 1 года до 5 лет. Продолжительность заболевания до начала терапии гливеком была от 0 до 87 месяцев.

Все больные ХМЛ имели клинико-морфологическое и цитогенетическое подтверждение диагноза хронического миелолейкоза. Диагноз, распределение по фазам заболевания и характер ответа на лечение определялся согласно критериям Европейского общества по изучению хронического миелолейкоза European Leukemia Net (ELN-2009) [9].

Критерии включения больных в исследование: хроническая фаза хронического миелолейкоза, терапия гливеком в течение 24 и более месяцев. Критерии исключения из исследования: пациенты, не получающие гливек; пациенты, получающие гливек менее 24 месяцев; пациенты в стадии акселерации и бластного криза; пациенты с сопутствующей патологией, при которой может повышаться концентрация маркера апоптоза sFasL: ревматоидный артрит, токсический эпидермальный некролиз, онкозаболевания, множественная миелома, неходжкинская лимфома, печёночная дисфункция, почечная недостаточность.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTICA 7. Для каждого показателя и групп наблюдения вычисляли среднее значение, ошибку средней арифметической. Учитывая небольшой объем наблюдений, при статистических расчетах использовались формулы для малых групп. Был использован непараметрический метод статистической обработки - критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

В процессе работы проводились молекулярно-генетические исследования крови методом ПЦР в реальном времени (количественная оценка экспрессии химерного гена BCR-ABL типа р210); исследования костного мозга: цитологические (миело-грамма), цитохимические, цитогенетические (определение транслокации t(9;22) (q34;q11), молекулярно-цитогенетические (флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (FISH) с ДНК зондом к слитному гену BCR-ABL).

Количественное определение sFAS-L в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом. Были использованы тест-системы фирмы Bender MedSystems (Австрия). Чувствительность тест-системы для определения концентрации sFAS-L-0,07 нг/мл.

В контрольную группу были включены 30 здоровых доноров, жителей Астраханской области. По половому признаку и возрасту группа сопоставима с исследуемой группой больных ХМЛ. В контрольной группе концентрация sFas-L составила 0,11±0,03 нг/мл. Значение sFas-L у здоровых доноров (мужчин и женщин) согласно аннотации к использованному нами маркеру варьирует от 0 до 1,09 нг/мл.

Результаты и их обсуждение. Нами определена концентрация sFas-L у 53 больных ХМЛ, начиная с 18 месяцев терапии, затем в динамике каждые полгода - 24, 30, 36 месяцев лечения гливеком. Первичная точка обследования в нашей работе -18 месяцев терапии гливеком взята в связи с тем, что, согласно критериям ELN-2009 г.[9], это тот срок, когда проводится окончательная клиническая оценка ответа на терапию гливеком. Следуя критериям ELN-2009 г.[9] полный цитогенетический ответ (ПЦО) мы констатировали, когда отсутствовали клетки с Ph+ хромосомой; полный молекулярный ответ (ПМО) - когда транскрипт BCR-ABL/ABL не выявлялся; большой молекулярный ответ (БМО) регистрировали при снижение BCR-ABL/ABL<0,1 %, по международной шкале (IS). Оптимальный ответ на терапию регистрировался у больных достигших ПЦО через 12 месяцев и БМО через 18 месяцев лечения.

Наибольший интерес для нас представляет контрольная точка лечения - 18 месяцев терапии, так как согласно критериям ответа на лечение ELN-2009 г., именно срок 18 месяцев является решающим: к этому времени больной с оптимальным ответом на