Генетические аспекты предрасположенности к гестозу

© Г. С. Демин ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ГЕСТОЗУ

НИИ акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург;

Санкт-Петербургский государственный

университет

В настоящее время существует множество различных заболеваний человека, для которых наряду с воздействием неблагоприятных факторов внешней среды доказано наличие генетической компоненты. Одним из таких заболеваний является гестоз. Согласно современным исследованиям, генетическая компонента гестоза может составлять до 50 %. Изучение генетических маркеров, ассоциированных с развитием гестоза, — важнейшая задача для понимания патогенеза, лечения и профилактики этого заболевания.

Ключевые слова: гены предрасположенности; гестоз; полиморфизм; ренин-ангиотензиновая система; наследственная тромбофилия; гены НЬА; ЫО-синтаза

Введение

Согласно одному из распространенных определений, гестоз представляет собой синдром полиорганной недостаточности, возникающий при беременности, в основе которого лежат увеличение проницаемости сосудистой стенки и других мембран и связанные с этим волемические и гемодинамические нарушения [3]. Гестоз является одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства и занимает лидирующие позиции в патологии беременности. На это указывают следующие статистические данные: гестоз встречается у 6-8 % беременных в развитых странах, а в развивающихся эта цифра доходит до 20 %. В развивающихся странах гестоз является причиной 40 % смертей беременных и 70 % случаев мертворождений или выкидышей [128]. В нашей стране гестоз развивается у 11-16 % беременных и занимает 3-е место в структуре летальности беременных [6]. Существует предположение, что гестоз является генетически обусловленным заболеванием [55].

Формирование представлений о генетической природе гестоза

В 1960 году были опубликованы данные по систематическому исследованию гестоза, осложненного гипертензией (повышенное артериальное давление), в парах мать-дочь. У дочерей, матери которых во время беременности имели гестоз, в 28 % случаев тоже наблюдалось данное заболевание [22]. В другом исследовании при анализе историй болезни около 600 человек наследственный характер гестоза подтверждался тем, что частота развития гестоза велика у сестер, дочерей и внучек женщин, которые перенесли это заболевание, но не у их невесток [34]. При изучении 3 или 4 поколений 94 семей, происходящих от женщин, рожавших в 1931-1947 годах и перенесших гестоз, было обнаружено, что заболевание может наследоваться как по мужской, так и по женской линии [55]. В одной из работ было показано, что если оба родителя родились после осложненной гестозом беременности, то вероятность данной патологии в такой семье достоверно выше, чем в контрольной группе [95]. Полученные результаты свидетельствуют о возможной генетической обусловленности гестоза.

Гены главного комплекса гистосовместимости

Накопленные к настоящему времени знания указывают на то, что развитие гестоза определяется многими факторами. Важную роль в патогенезе заболевания играют нарушения инвазии трофобласта. В организме беременной женщины фе-топлацентарный комплекс является своего рода аллотранс-плантантом и служит уникальным примером иммунологической «толерантности» между аллогенной тканью пло-

да и материнским организмом [48]. Считается, что гестоз развивается не из-за усиленного, как предполагалось ранее, а из-за недостаточного распознавания матерью аллоантигенов плода и слабой продукцией организмом матери супрес-сорных факторов [109].

Известно, что трофобласт несет на себе НЬА антигены отцовского и материнского происхождения. При этом экспрессия генов НЬА-локу-са, кроме прочих факторов, определяет степень его инвазии в слизистую оболочку матки [59]. Эпидемиология гестоза предполагает иммунологический базис заболевания, а генетическая составляющая болезни предполагает влияние как материнских, так и фетальных/отцовских генов [74]. Также велико влияние НЬА антигенов на становление иммуносупрессорного статуса у матери, при недоразвитии которого создаются предпосылки для отторжения плода как чужеродного организма. Из всех «классических» НЬА антигенов наиболее четкая ассоциация с гес-тозом отмечена для НЬА-ВЯ4 антигена II типа [26, 72]. Кроме того, выявлена возможная связь с антигенами ОЯ5 и А30 [63]. Однако некоторые исследователи отрицают наличие ассоциации НЬА-ОЯ антигенов с гестозом [126]. Особый интерес вызывает работа венесуэльских ученых по определению аллелей и гаплотипов НЬА генов 1-го (_НЬА-А и НЬА-С) и 2-го классов фЯВ1, DQA1, DQB1), а также детекции последовательностей цитомегаловируса НСМУ у 26 женщин с гестозом, 29 женщин в контрольной группе и их детей. Согласно полученным результатам, авторы предлагают считать факторами риска развития гестоза: наличие материнского НЬА гаплотипа 0*0104-ВКВ1*07/*06-ВОА1*0201-ВОВ1*0201, гаплотипа плода 0*0104-А*24-ВКВ1*07-ВОА1*0201-ВОВ1*0201, наследование материнской аллели 0*0104 и наличие специфических последовательностей НСМУ. При этом у носителей аллели ОЯВ1*06 или ОЯВ1*07 наличие последовательностей НСМУ существенно увеличивает риск развития гестоза до 40,3 (р < 0,001) [33].

Однако наиболее пристальное внимание исследователей привлекают неклассические НЬА-антигены: НЬА-С, НЬА-Е и НЬА-О, поскольку именно они в основном экспрессируются клетками трофобласта. Особое значение в работах, связанных с гестозом и другими патологиями при беременности, придается изучению НЬА-О антигена. Это объясняется тем, что НЬА-О может защищать клетки трофобласта от лизиса, опосредованного МК-клетками [104], способствуя становлению толерантности между матерью и плодом. В 2000 году было показано, что в 90 %

плацент при наличии гестоза экспрессия одного из НЬА антигенов (НЬА-О) отсутствовала или была значительно снижена по сравнению с нормальной беременностью [69]. Ген НЬА-С характеризуется значительно меньшим полиморфизмом, чем гены классических НЬА-антигенов [70]. Обнаруженный в 1993 году полиморфизм гена НЬА-С, представляющий собой инсерцию/деле-цию 14 п. н. (+14 п. Н./-14 п. н.) в З'-нетранслиру-емой области гена [14], впоследствии становится одном из наиболее перспективных иммуногене-тических маркеров гестоза. Наличие аллели +14 п.н. тепа НЬА-С было ассоциировано со снижением уровня мРНК и альтернативным сплайсингом гена НЬА-С [61]. Эти данные указывали на то, что этот аллельный вариант может влиять на стабильность мРНК НЬА-О.

Наиболее адекватным подходом, особенно в отношении изучения роли генов НЬА при патологиях беременности, является генотипирование не только материнских генов, но и аллельных вариантов отцовской и фетальной ДНК. Однако в связи с техническими и материальными сложностями исследователям редко удается применить его на практике. Вместе с тем нам удалось найти несколько работ, в которых исследовались пары мать-ребенок (см. выше [33]) или триады, включающие обоих родителей и ребенка. В статье датских ученых было проведено подробное генетическое обследование триад пациентов при нормальной и осложненной гестозом беременности по выявлению различных гаплотипов по гену НЬА-С. При анализе триад с первой беременностью было выявлено, что частота детей, гомозиготных по аллели +14, была достоверно выше (р = 0,002) среди родившихся от осложненной гестозом беременности (30 %), чем в контрольной группе (7,1 %) [25]. В этой же работе было показано предпочтительное наследование аллели +14 отцовского происхождения в группе с гестозом по сравнению с контролем (р = 0,006) [25].

Таким образом, несомненно, что патогенетические, иммунологические, этиологические и генетические предпосылки по изучению генов гистосовместимости в связи с предрасположенностью к гестозу указывают на то, что дальнейшее исследование иммуногенетической составляющей данной патологии, с учетом новых, адекватных методологических подходов, имеет чрезвычайно перспективный характер.

Гены цитокинов и ростовых факторов

Имплантация и плацентация обуславливается сложными взаимодействиями цитокинов, регуляторов транскрипции и ростовых факторов,

поступающих как из зародышевых, так и из материнских тканей. В ткани плаценты было идентифицировано несколько ростовых факторов и цитокинов, например EGF (эндотелиальный фактор роста) [46, 120], TNF-a (фактор некроза опухоли альфа) [49, 120] и TGF-ß (трансформирующий фактор роста фибробластов) [64]. Эти факторы регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток трофобласта на различных сроках беременности. Результаты тестирования экспрессии более 220 генов в плацентах при нормально протекающей беременности и гесто-зе показали, что для 22 генов интерлейкинов и их рецепторов, около 15 генов суперсемейства TNF и порядка 55 генов других цитокинов и их рецепторов выявлено достоверное повышение экспрессии в плацентах от осложненной гесто-зом беременности [94].

При анализе частот аллельных вариантов С850Т гена TNF-a выявлено, что частота мутант-ной аллели Т достоверно снижена в группе больных с гестозом (4,5 %) по сравнению с контролем (9,6 %) (р = 0,03). Авторы предполагают, что наличие данной аллели является протективным по отношению к развитию заболевания [101]. Однако в некоторых работах показано, что частота генотипа Т/Т по гену TNF-a и уровень экспрессии гена у женщин с тяжелой формой гестоза не увеличивались по сравнению со здоровыми беременными женщинами [68]. В работе австралийских ученых была показана ассоциация аллельных вариантов -308G>A гена TNF-a с эклампсией (р = 0,025), но не преэклампсией (р > 0,05) [31].

При генотипировании пациентов с гестозом и контрольной группы из Греции по аллельны-ми вариантам -2758А/С, -634G/C и 936С/Т гена эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), достоверная связь с тяжелой формой гестоза была показана лишь для аллели 936Т (OR = 2,70; CI: 1,09-6,63; р = 0,019) [123].

В то же время в бразильской белой популяции частоты данных аллельных вариантов не отличались между пациентками с гестозом и контрольной группой, однако было показано достоверное снижение частоты генотипа -1082G/G по гену ILIO у больных с гестозом (5 %) по сравнению со здоровыми беременными женщинами (15 %; р = 0,02) [35]. В детальном исследовании австралийских ученых роли ILIO и его полиморфизма (аллельные варианты -1082G>A) в развитии гестоза были получены следующие результаты: • уровень плацентарной мРНК гена ILIO достоверно снижен при гестозе (р = 0,015) и у пациенток, гомозиготных по аллели А по сравнению с носителями других генотипов (Р - 0,026);

• существует достоверная положительная корреляция между уровнем экспрессии гена ILIO и весом ребенка при рождении (г = 0,25; р = 0,001);

• отмечена отрицательная корреляция между уровнем ILIO в плаценте и значениями систолического (г = -0,15; р = 0,013) и диастоличес-кого (г = -0,21; р = 0,003) артериального давления у матери [97].

Несмотря на очевидную клиническую и биохимическую обоснованность изучения полиморфизма генов цитокинов и ростовых факторов в связи с гестозом, в мире этим аспектом занимаются лишь в нескольких лабораториях. Существует необходимость дальнейших, клинически и генетически углубленных исследований указанной проблемы.

Гены оксидативного стресса

Одним из возможных факторов, влияющих на патогенез гестоза, считается повреждающее действие свободных радикалов на клетки и ткани эндотелия — оксидативный стресс [38]. В развитии оксидативного стресса вовлечены две фермент-зависимые фазы метаболизма ксенобиотиков и эндогенных токсинов — фаза I активации и фаза II детоксикации. Гены, кодирующие ферменты обеих фаз, характеризуются значительным полиморфизмом, приводящем к появлению энзимов с различной активностью.

К ферментам фазы I в частности относится микросомальная эпоксидгидролаза, катализирующая гидролиз эпоксидных соединений. Первый из двух наиболее значимых аллельных вариантов гена ЕРНХ представляет собой замену цитозина на тимин в 3-м экзоне гена, приводящую к аминокислотной замене тирозина на гистидин в 113 положении белка (Tyrll3His). В опытах in vitro показано, что наличие аллели Hisll3 коррелирует со снижением энзимати-ческой активности ЕРНХ на 40 % [62]. Второй аллельный вариант — это однонуклеотидная замена в 4-м экзоне, приводящая к замене гис-тидина на аргинин в 139 положении полипептида (Hisl39Arg), при этом аллель Hisl39 связана с 25%-м повышением активности фермента [62]. В работе голландских авторов было показано достоверное увеличение частоты «быстрого» генотипа (Туг113/Туг113, экзон 3) по гену ЕРНХ у больных с гестозом (29 %) по сравнению с контрольной группой (16%, р = 0,007) [11]. В финской популяции частота «быстрого» гаплотипа Tyrll3-Hisl39 была достоверно выше у пациенток с гестозом (р = 0,01) [121], что согласовывалось с недавними исследовани-

ями энзиматической активности ЕРНХ с разными гаплотипами по гену ЕРНХ [54].

Гены системы свертывания крови

При развитии тяжелых форм гестоза распространенными осложнениями являются различные нарушения системы свертывания крови. В связи с этим проводятся многочисленные генетические исследования, направленные на выявление мутаций, ассоциированных с тяжелым гестозом.

Как известно, носители точковой мутации 01691А (Я506О) в факторе V (Лейденовская мутация), обладают повышенным риском развития тромбоза [36]. Лейденовская мутация, частота которой составляет 4-5 % в европейских популяциях, является одной из наиболее важных причин развития генетически обусловленной тромбофи-лии [107]. В одной из недавних работ установлено увеличение частоты Лейденовской мутации у больных с гестозом (7,2 %) по сравнению со здоровыми беременными женщинами (4,5 %), однако данные различия не были статистически достоверными [50]. В работе американских авторов частота Лейденовской мутации у больных с тяжелым гестозом была намного выше (26,5 %), чем в контрольной группе (6 %; р < 0,001) [65]. Сходная тенденция отмечена и в работе итальянских исследователей, где частота носительства аллели 1691А была также выше среди больных гестозом (10,4 %), чем в контроле (2,3 %; р = 0,01) [52]. В Венгрии также подтвердилась повышенная частота носительства аллели А у больных с гестозом (18,3 %) по сравнению со здоровыми женщинами (3,0 %; р < 0,001) [76]. Вместе с тем, во многих работах из Чехии [93], Турции [116], Италии [53], Шотландии [106], Великобритании [51], Нидерландов [105], Ливана [103] не было выявлено ассоциации Лейденовской мутации с гестозом. Для другого аллельного варианта гена РУ — замены 01628А (Я485К) — была продемонстрирована ассоциация с тяжелой формой гестоза в японской популяции (р = 0,02), в которой Лейденовская мутация вообще отсутствует [23]. Достоверное увеличение частоты аллели А (р = 0,003) и генотипа А/А (р = 0,03) по данному полиморфизму у больных с гестозом было выявлено и в финской популяции [112].

Тромбофилические осложнения могут быть также обусловлены наличием мутации 020210А в гене протромбина (фактор II). Эта мутация приводит к повышенному синтезу протромбина и увеличению риска тромбоза. В среднем частота данной мутации в популяции около 1 % [9]. В уже упоминавшемся исследовании итальянских ученых [50] была показана ассоциация мутации А20210 гена протромбина с развитием гесто-

за. Различия между сравниваемыми группами были достоверны (р < 0,041). Авторами отмечается, что связь мутации А20210 с гестозом весьма примечательна, так как нарушенная инвазия трофобластом спиральных артерий и системное повреждение эндотелия являются важнейшими патогенетическими механизмы гестоза. Таким образом, мутация, предрасполагающая к развитию артериального тромбоза, может являться фактором риска развития гестоза [50].

Важным фактором развития тромбофили-ческих осложнений при беременности является гипергомоцистеинемия, развитие которой связывается в том числе и с полиморфизмом гена метилентетрагидрофолатредуктазы (ЫТИЕН), приводящем к замене цитозина на тимин в 677 положении гена (С677Т) [8]. У лиц, гомозиготных по аллели Т, отмечается снижение активности МТИБЯ до 30 % по сравнению с носителями генотипа С/С. В упоминавшейся работе исследователей из Массачусетса генотип Т/Т по гену МТНРЯ был достоверно ассоциирован с развитием тяжелого гестоза (ОЯ = 2,9; С1: 1,0-8,5; р = 0,04) [65]. Аналогичные результаты при сравнении больных с гестозом и контрольной группы были получены итальянскими учеными [52]. В японской популяции эти различия были еще более статистически значимыми (р = 0,004) [81].

Однако в других работах для африканской (ЮАР) [129], (Зимбабве) [79], австралийской белой [66, 67], японской [15], турецкой [116], венгерской [76], английской [102], шотландской [106], финской [85], мексиканской [10, 80], перуанской [78], бразильской [108] популяций не было выявлено какой-либо ассоциации аллель-ных вариантов С677Т гена МТНРЯ с гестозом. В экспериментальном исследовании голландских ученых не удалось подтвердить связь генотипа Т/Т с гестозом, однако проведенный ими мета-анализ с учетом предыдущих данных по гестозу в этой же популяции показал наличие ассоциации с заболеванием (ОЯ = 2,0; С1: 1,4-2,9) [82].

По результатам мета-анализа 47 статей, посвященных изучению Лейденовской мутации гена РУ, аллельных вариантов С677Т гена МТНРК и С20210А гена П1, достоверная ассоциация с развитием гестоза (ОЯ = 1,81; С1: 1,14-2,87) и тяжелого гестоза (ОЯ = 2,24; С1: 1,28-3,94) была показана только для аллели 1691А гена РУ [71].

Особый интерес представляют работы, в которых объединяются исследования, проведенные в разных центрах по изучению гестоза в рамках одной страны, поскольку при таком подходе удается проанализировать значительно больший объем выборки и статистически более достоверно интерпретировать полученные данные среди этни-

ЮШ Ш'МВЙСТМ " ЖЕНСКИХЪ КШЗНЕЙ

том т выпуск 4/2007

155Ы 1684-0461

чески родственных индивидуумов. Автору удалось найти две таких работы. Первая, в которой проведен сравнительный анализ рассмотренных выше аллельных вариантов тромбофилических генов между группами с легкой и тяжелой формами гестоза и контрольной группой женщин, включает более 800 больных и 800 контрольных образцов ДНК. По данным авторов, для больных с тяжелым гестозом характерно высоко достоверное увеличение частоты носительства Лейденовской мутации по гену FF(16,7 %; р = 0,000001), гетерозиготного носительства аллели 20210А гена FII (10,8 %; р = 0,000001) и генотипа Т/Т по гену MTHFR (12,1 %; р = 0,00004) по сравнению с контрольной группой (3,7 %, 2,0 % и 3,2 % соответственно) [118]. Кроме того, также была показана ассоциация с легкой формой гестоза для этих же аллельных вариантов генов FII {OR = 3,3; CI: 1,1-10,3) и MTHFR (OR = 2,6; CI: 2,3-5,5), причем со значительно меньшим уровнем значимости (р = 0,03 и р = 0,007, соответственно), чем для тяжелой формы этой патологии [118]. Во втором масштабном исследовании британских ученых из более чем 10 центров Великобритании — GOPEC study (Genetic Of Pre-EClampsia) применялся метод анализа неслучайной передачи аллели от гетерозиготных родителей к потомкам (TDT-test). В работе обследовано 657 женщин с гестозом и их семей. Среди других генов в отчете публикуются данные по ал-лельным вариантам генов MHTFR и FV, и делается вывод об отсутствии вклада этих генов в развитие гестоза [40]. Однако в этой работе не указано, проводилось ли разделение групп больных на подгруппы по степени тяжести заболевания.

Несмотря на противоречивые данные исследователей из разных стран, несомненно, что по крайней мере для ряда европейских популяций аллельные варианты генов тромбофилии вносят значимый модифицирующий, а подчас и прямой вклад в предрасположенность к тяжелым формам гестоза.

В заключение хотелось бы обратить отдельное внимание на некоторые генетические маркеры гестоза, исследованию которых в том числе посвящен ряд работ, выполненных в Лаборатории пре-натальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний человека НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН.

Ген ингибитора активатора плазминогена

В настоящее время общепризнана важная роль состояния системы фибринолиза и ее изменений во время беременности [4]. Значение системы фибринолиза в акушерстве определяется двумя важнейшими обстоятельствами. Во-пер-

вых, к концу беременности в системе свертывания крови происходят адаптационные изменения, направленные на обеспечение надежного гемостаза в родах. Во-вторых, нарушения в системе фибринолиза определяют течение и исход многих осложнений беременности (в том числе и гестоза) и родов независимо от того, являются ли эти нарушения причиной или следствием осложнений [5].

Основу фибринолиза составляет превращение плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин на небольшие фрагменты, называемые продуктами деградации фибрина. Главный из активаторов плазминогена, так называемый тканевой активатор (ТАП), синтезируется в эндотелиальных клетках. Большая часть фермента ТАП инакти-вируется ингибитором активатора плазминогена 1-го типа (ИТАП-1). ИТАП-1 — одноцепочечный гликопротеин, относящийся к семейству серпинов молекулярной массой 52 кДа. Синтезируется в эндотелиальных клетках, мегакариоцитах и в плацентарных клетках. Концентрация в плазме варьирует в широких пределах [1,7].

В настоящее время широкое распространение получили исследования, связанные с поиском корреляции между изменением уровня ИТАП и развитием сосудистых патологий. Так, повышение уровня ИТАП соответствует худшему прогнозу ишемической болезни сердца [98, 111].

При обследовании 51 пациента с легкой формой артериальной гипертензии было обнаружено достоверное повышение ИТАП и антигена ТАП в сочетании со снижением активности ТАП [125]. При обследовании 83 пациентов с артериальной гипертензией в сравнении с группой здоровых добровольцев (п = 42), сопоставимой по возрасту, полу и индексу массы тела, было установлено, что у больных гипертонической болезнью регистрируется достоверно более высокий уровень антигена ТАП и ИТАП-1 [60].

При исследовании полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена (PAI1) наибольшее количество публикаций посвящено аллельным вариантам 4G/5G, которые представляют собой наличие 4 (4G) или 5 (5G) гуанинов в -695 положении промоторной области гена. Показано, что аллель 5G коррелирует со снижением уровня экспрессии гена. Этот факт связан с тем, что при наличии 5 гуанинов помимо сайта связывания активатора (как в случае аллели 4G) образуется сайт связывания для репрессора транскрипции [16, 117]. Более того, показана ассоциация между 4G/4G генотипом и увеличением ИТАП-1 в плазме крови [100].

С каждым годом увеличивается количество работ, в которых исследователи обнаруживают ассо-

циативную связь между аллельными состояниями гена РАН и гестозом.

В работе японских авторов при обследовании более 600 человек обнаружена связь генотипа 4G/4G и аллели 4G гена РАН с развитием тяжелого гестоза (р = 0,04 и р = 0,03, соответственно) [113].

Необычный для стандартных генетических исследований вывод был сделан коллективом немецких ученых. Ими было показано, что наличие 5G/5G генотипа (протективного) тем не менее способствует более раннему развитию гестоза по сравнению с носителями предрасполагающей к заболеванию аллели 4G (в среднем на 26-й и 30-й неделе беременности, соответственно, р = 0,024) [114].

Результаты мета-анализа 880 пациентов и 810 контрольных образцов по 6 публикациям продемонстрировали, что среди носителей аллели 4G гена РАН вероятность развития гестоза (54,9 % случаев) была достоверно выше, чем его отсутствие (43,1 %, р < 0,05) [127].

Интересно отметить, что частоты аллелей и генотипов по данному полиморфизму значительно варьируют в различных этнических группах. Например, при исследовании больных с гестозом из Южной Африки, в котором не было выявлено ассоциации с заболеванием, частота аллели 4G составила всего 15 %, а генотипа 4G/4G — менее 2 % [99], тогда как в европейских и американских популяциях эти частоты значительно выше (40-60 % для аллели 4G и 15-20 % для генотипа 4G/4G) [28, 58].

Для Северо-Западного региона России было показано, что частота аллели 4G достоверно выше в группе больных с гестозом (71,1 %) по сравнению с контрольной группой (57,5 %, р = 0,04) [57].

Ген ангиотензин-превращающего фермента

Практически самым важным диагностическим признаком гестоза является повышение артериального давления (гипертензия), вызванное беременностью. Изучение полиморфизма генов, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления, является наиболее активно развивающимся направлением в области медицинской молекулярной генетики. Множество исследований посвящено аллельным вариантам генов «сосудистой системы», в том числе и в связи с развитием гестоза.

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) хорошо известен как фермент, регулирующий кровяное давление. Его ведущая роль в регуляции артериального давления (АД) подтверждает-

ся широким и успешным применением ингибиторов АПФ в клинике для лечения гипертензивных состояний различного происхождения, а также состояний, связанных с нарушениями кровообращения, сопровождающихся спазмом сосудов и ишемией ткани [119]. Ингибиторы АПФ эффективны также и при целом ряде других заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда, ишемия [96], атеросклероз [21], а также считаются незаменимыми препаратами для лечения нефропатии [75].

Ген АСЕ картирован на хромосоме 17q23. При клонировании гена АСЕ было обнаружено, что в интроне 16 либо присутствует (Insertion, I) либо отсутствует (Deletion, D) Alu-повтор, состоящий из 287 пар оснований [18]. Показано, что уровень АПФ в сыворотке у людей, гомозиготных по D аллели, почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных — I/D генотип [18, 47]. D аллель гена АСЕ считают фактором риска инфаркта миокарда [20], спазма коронарных сосудов [19], гипертрофии левого желудочка [24], ишемической болезни сердца [12], а также связывают с высоким риском развития атеросклероза [20]. У больных, гомозиготных по D аллели, отмечается повышенный тонус гладкой мускулатуры сосудов [115]. Вработе польских авторов выявлена достоверная ассоциация между внутримозговыми кровоизлияниями и наличием D/D генотипа (р = 0,02) [37]. При анализе литературы обнаружено лишь несколько работ, авторы которых пытались установить связь полиморфизма гена АСЕ с развитием гестоза. Так, в работе китайских авторов показано значительное увеличение частоты аллели D и генотипа D/D по гену АСЕ у пациенток с гестозом [39]. Однако в другой работе не было обнаружено какой-либо связи аллелей инсерционно-делеци-онного полиморфизма гена АСЕ с гестозом [41]. Наибольший интерес представляет статья итальянских авторов, в которой выявлены достоверные различия по частоте аллели D между пациентками с гестозом и замедленным ростом плода и беременными без этих осложнений. При этом частота генотипа D/D и аллели D гена АСЕ была достоверно выше в группе больных (р = 0,0002 и р< 0,0001, соответственно). Кроме того, показана достоверная ассоциация развития гестоза и замедленного роста плода с наличием генотипа D/D (р = 0,0007) [77]. В популяции СевероЗападного региона России также было отмечено повышение частоты гомозигот по аллели D у больных с легким гестозом (55,8 %) в сравнении с контролем (38,3 %), однако различия не были статистически значимыми (р = 0,09) [57].

Обобщая рассмотренные работы, можно отметить, что в большинстве исследований, где корректно и на достаточно больших выборках рассматривается ассоциация полиморфных вариантов I/D гена АСЕ с развитием различных заболеваний, делается вывод, что многие сосудистые патологии, в том числе и гестоз, ассоциированы с наличием аллели D гена АСЕ.

Ген эндотелиальной NO-синтазы

Оксид азота (N0) является одним из наиболее важных биологических медиаторов, который вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. Он представляет собой уникальный по своей природе и механизмам действия вторичный посредник многих метаболических процессов. В частности, оксид азота участвует в реализации таких важных физиологических функций, как вазодилатация, нейротрансмис-сия, снижение агрегации тромбоцитов, реакции иммунной системы, регуляция тонуса гладких мышц, состояние памяти и др. [73, 84, 87, 110]. В организме N0 синтезируется из аминокислоты L-аргинин [88, 124]. Этот процесс представляет собой комплексную окислительную реакцию, катализируемую ферментом NO-синтазой (NOS), которая присоединяет молекулярный кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина.

В настоящее время идентифицированы три изоформы NOS: NOS1 — нейрональная (nNOS); NOS2 — индуцибельная (iNOS); NOS3 — эндоте-лиальная (eNOS) [2]. Хотя все изоформы NOS катализируют образование N0, каждая из них имеет свои особенности как в механизмах действия и локализации, так и в биологическом значении для организма. Наибольший интерес при изучении гестоза представляет эндотелиальная NO-синта-за. eNOS локализуется в больших количествах в эндотелии и, в частности, в тромбоцитах, артери-олах, а также в гломерулах, мезангиальных клетках и др. [32, 92]. Механизм действия NO-синтаз сходен и состоит в следующем. Са2+ под влиянием определенных стимулов входит в клетку, где связывается в единый комплекс с кальмодулином в цитозоле. Комплекс Са-кальмодулин выступает как кофактор и активирует экспрессию гена NOS. Будучи липофильной молекулой, N0 легко диффундирует через клеточные мембраны в межклеточное пространство и также легко проникает в клетки-мишени. Тонус сосудов определяется тоническим напряжением расположенных в их стенке гладкомышечных волокон. Кроме вазоконс-трикторного тонуса, сосуды обладают способностью к активной вазодилатации, которая обусловлена секрецией N0 с помощью его синтетазы [73,

83]. Биологическая активность N0 стимулируется некоторыми антагонистами, включая L-аргинин, брадикинин и др. [89]. Синтез N0 также является регулируемым процессом и может тормозиться различными аналогами L-аргинина, которые являются конкурентными ингибиторами NOS. N0, по сути, является локальным тканевым гормоном, поддерживающим активную вазодилатацию, и одним из основных факторов, регулирующих кровоток и контролирующих базальное артериальное давление [90, 122].

NO-синтаза 3 типа (эндотелиальная) участвует в синтезе N0 эндотелием и, следовательно, в регуляции сосудистого тонуса, кровотока и артериального давления. N0, возможно, имеет значение и в патогенезе ишемической болезни сердца, поскольку N0 угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает протективным эффектом в отношении агрегации тромбоцитов, а также ингибиру-ет адгезию лейкоцитов к эндотелию. Все это позволяет предположить наличие связи функционально значимых аллельных вариантов гена NO-синтазы 3 типа с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, а также различными патологиями, связанными с гипер-тензией при беременности. Наиболее активно изучаются 3 аллельных варианта гена N0S3: 4а/4Ь в 5 интроне, структурная замена 894G>T в 7 экзоне и недавно описанный полиморфизм промоторной области гена -786Т>С. Полиморфизм по интрону 5 представлен 2 аллелями: 4Ь, в которой имеются 5 повторяющихся фрагментов 27 п.н., и 4а, в которой только 4 таких повтора. В исследовании 108 семей было показано, что 4а/4а генотипу соответствует максимальный уровень базального N0, у людей с 4b/4b генотипом уровень N0 приблизительно в 2 раза ниже, гетерозиготы занимают промежуточное положение [56]. При анализе популяции европеоидной расы в Австралии обнаружена связь этих аллельных вариантов с ишемической болезнью сердца (ИБС) у курильщиков. Частота аллели 4а была достоверно выше среди курильщиков, страдающих ИБС [13]. Существуютданные о повышенной частоте аллели 4а у больных инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми людьми (р = 0,007) в японской [27] и корейской популяциях (р < 0,005). При сравнении частот аллелей 4а и 4b у гипертоников и здоровых людей в японской популяции достоверных различий обнаружено не было [42]. В работе австралийских авторов выявлена ассоциация данного полиморфизма с привычным невынашиванием беременности. Частота аллели 4а была достоверно выше при привычном невынашивании (20 %), чем в контроле (12 %, р < 0,05) [44]. В мексикано-испанской популяции Техаса наличие аллели 4а было определено как

фактор риска развития гестоза. Частота аллели 4а у больных была достоверно выше (26 %), чем в контроле (5 %, р < 0,0005) [17]. При исследовании группы больных с тяжелым гестозом из СевероЗападного региона России у них вообще не были выявлены генотипы 4а/4а и 4а/4Ь, частота генотипа 4Ь/4Ь составила 100% и была достоверно выше, чем в контроле (63,8 %, р = 0,02), несмотря на малый объем выборки пациентов (п=11) [57].

Другой достаточно часто изучаемый полиморфизм N083 представляет собой замену гуанина на тимин в 894 позиции в экзоне 7 гена N083, что приводит к замене глутамина на аспарагин в 298 позиции самого фермента. Повышенная частота аллели Т894 зарегистрирована в группе больных инфарктом миокарда. В японской популяции у здоровых лиц этот аллельный вариант гена N083 практически не встречается, тогда как у больных с инфарктом миокарда его частота варьирует от 2 % [43] до 21 % [29]. Информация о связи этой мис-сенс-мутации с артериальной гипертензией достаточно противоречива. Существуют данные о более высокой частоте аллели Т894 у больных гипертонией по сравнению с контрольной группой (10% и 5 % соответственно, р < 0,002) в японской популяции [42]. Однако в другом исследовании было показано достоверное повышение частоты 0894, а не «мутантного» Т894 варианта у гипертоников европейской популяции [91]. При анализе ассоциации данного полиморфизма с гестозом группой японских авторов было выявлено достоверное повышение частоты гомозигот по Т894 (р < 0,01) у больных с тяжелым гестозом (29 %) по сравнению с легким гестозом (11 %), гестозом, развившимся на фоне гипертонической болезни (8 %), и контрольной группой (14 %) [30]. В работе О. КоЬазЫ е1 а1. [86] также показано, что частота аллели Т894 у больных с тяжелой формой чистого гестоза (23 %) достоверно выше (р < 0,007) в сравнении с контролем (12 %).

Одно из самых больших по объему выборки исследование, в которое включены 322 пациентки с гестозом и 522 здоровых беременных женщин, показало, что наличие генотипа Т894/Т894 увеличивает риск гестоза в 4,6 раза (ОЯ = 4,6; С1: 1,73-12,22; р = 0,002), а при анализе гаплотипов был выявлен ассоциированный с гестозом «Т894--786С - 4Ь» гаплотип (0я = 2,07; С1: 1,33-3,23; р = 0,001) [45].

Заключение

Проведенный обзор исследований, посвященных выявлению генетической составляющей гестоза и некоторых других болезней, позволяет отметить следующие аспекты современного состояния данной проблемы.

Гестоз относится к мультифакториальным болезням. Поэтому a priori можно ожидать, что в его патогенезе принимают участие многие гены разных метаболических путей. Также необходимо отметить, что патогенез гестоза предполагает участие в развитии болезни, скорее всего, не одной системы (сосудистой, метаболизма ксенобиотиков, иммунной и др.), а нескольких. Кроме того, во многих работах не принимается во внимание тот факт, что при мультифакториальных заболеваниях эффект любой аллели гена-кандидата зависит от влияния других генов-кандидатов, которое обычно не учитываются. Также не рассматривается очевидное влияние средовых факторов, весьма сложно поддающееся контролю. Несомненным представляется то, что не последнюю роль играют межэтнические различия. Возможно, что в разных популяциях развитие гестоза определяется различными генетическими маркерами.

Опыт последних лет и появление национальных проектов по исследованию гестоза указывает на то, что именно объединение результатов биохимических, клинических и молекулярно-генетичес-ких исследований в единую программу позволит прийти к пониманию патогенеза и этиологии этого заболевания. Изучение генетических маркеров системы фибринолиза, ренин-ангиотензиновой системы, цитокинов, NO-синтаз, эндотелиальных факторов, генов главного комплекса гистосовмес-тимости и некоторых других, так или иначе связанных с развитием эндотелиальной дисфункции, в перспективе позволят проводить как раннее определение предрасположенности к гестозу, так и расширить спектр профилактических, терапевтических и диагностических мер по лечению и предупреждению данной патологии беременности.

Работа поддержана грантом INTAS (Ref. Nr 05-109-5066).

Литература

1. БалудаВ. П. Физиология системы гемостаза / Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И. — М., 1995.

2. Журавлева И. А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии /Журавлева И. А., Мелентьев И. А., Виноградов H.A.// Клин. мед. — 1997. — Т. 75, №4. — С. 18-21.

3. Зильбер А. П. Преэклампсия и эклампсия: клинико-фи-зиологические основы и алгоритмы диагностики / Зиль-берА. П., Шифман Е. М., Павлов А. Г. — Петрозаводск, 1997.

4. Кулаков В. ЯНовые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза / Кулаков В. И., Мурашко Л. Е. II Акуш. и гин. — 1998. — №5, — С. 3-6.

5. Мельников В. А. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременнос-

тью / Мельников В. А., Купаев И. А., Липатов И. С. //Акуш. и гин. — 1992. — №3. — С. 19.

6. Савельева Г. М. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов / Савельева Г. М., Шалина Р. И., Дживелего-ва Г. Д. //Акуш. и гин — 1992. — №3,— С. 14-17.

7. ФермтенЖ. Тромбозы /Фермилен Ж., Ферстрате М. — М.: Медицина, 1986.

8. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / Frosst P., Blom H. J., Milos R. [et al.] // Nat. Genet. — 1995. — Vol. 10, N1. — P. 111-113.

9. A common genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / Poort S. R., Rosendaal F. R., Reitsma P. H. [et al.] II Blood. — 1996. — Vol. 88, N 10. — P. 3698-3703.

10. A mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with preeclampsia in women of southeast Mexico / Perez-Mutul J., Gonzalez-Herrera L., Sosa-CabreraT. [et al.]//Arch. Med. Res. — 2004. — Vol. 35, N3. — P. 231-234.

11. A polymorphism in the gene for microsomal epoxide hydrolase is associated with pre-eclampsia / Zusterzeel P. L., Peters W.H., Visser W. [et al.] II J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 38, N4. — P. 234-237.

12. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease / Lindpaintner K., Pfeffer M. A., Kreutz R. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332, N11. — P. 706-711.

13. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene /Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R. F. [et al.] II Nat Med. — 1996. —Vol.2,N1. — P. 41-45.

14. A 14 bp deletion polymorphism in the HLA-G gene / Harrison G. A., Humphrey К. E., Jakobsen I. B. [et al.] II Hum. Mol. Genet. — 1993. — Vol. 2, N.12, — P. 2200.

15. Absence of association between a common mutation in the m ethylenetetrahydrofolate reductase gene and preeclampsia in Japanese women / Kobashi G., Yamada H., Asano T. [et al.] II Am. J. Med. Genet.-2000.-Vol. 93, N2. — P. 122-125.

16. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction / Eriksson P., Kallin В., van't Hooft F. M. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. — 1995. — Vol. 92, N 6,— P. 1851-1815.

17. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia / Tempfer С. В., Dormán К., Deter R. L. [et al.] // Hypertens Pregnancy. — 2001. — Vol. 20, N1. — P. 107-118.

18. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels / Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1990. — Vol. 86, N 4. — P. 1343-1346.

19. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of

myocardial infarction / Oike Y., Hata A., Ogata Y. [et al.] II J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 96, N6. — P. 2975-2979.

20. Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction / Arbustini E., Grasso M., Fasani R. [et al.] II Br. Heart J. — 1995. — Vol. 74, N6. — P. 584-591.

21. Angiotensin-Converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease / Fennessy P. A., Campbell J. H., Mendelsohn F. A. [et al.] II Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1996. — Vol. 23, N8. — P. S30-32.

22. Arteriosclerotic abdominal aortic aneurysms / HumphriesA.W., Dewolfe V. G., Lafevre F. A. [et al.] // Postgrad Med. — 1960. — Vol.28, N — P. 236-241.

23. Association analysis of nine missense polymorphisms in the coagulation factor V gene with severe preeclampsia in pregnant Japanese women / Watanabe H., Hamada H., Yamada N. [et al.] //J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 47, N 3. — P. 131-135.

24. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy / Schunkert H., HenseH.W., HolmerS. R. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1994,—Vol. 330, N 23. — P. 1634-1638.

25. Association between HLA-G genotype and risk of preeclampsia: a case-control study using family triads / HyleniusS., Andersen A. M., Melbye M. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10, N4.-P.237-246.

26. Association between susceptibility to pre-eclampsia within families and HLA DR4 / Kilpatrick D. C., Liston W. A., Gibson F. [et al.] // Lancet. — 1989. — Vol. 2, N 8671. — P. 1063-1065.

27. Association of a polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with myocardial infarction in the Japanese population / Ichihara S., Yamada Y., Fujimura T. [et al.] //Am. J. Cardiol. — 1998. — Vol. 81,N1. — P. 83-86.

28. Association of some vascular genetic markers with different forms of preeclampsia / Demin G. S., Ivashchenko T. E., Mozgovaia H. V. [et al.] // Eur J Hum Genet. — 2005. — Vol.13, N1. — P. 331-332.

29. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction I Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998. — Vol. 31, N 7. — P. 1506-1510.

30. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with severe preeclampsia / Yoshimura T., Yoshimura M., Tabata A. [et al.] II J. Soc. Gynecol. Investig. — 2000. — Vol. 7,N4. — P. 238-241.

31. Association of the TNF2 allele with eclampsia / Kaiser T., Grehan M., Brennecke S. P. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 2004. — Vol. 57, N4. — P. 204-209.

32. Bachmann S. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function / Bachmann S., Mündel P. //Am J Kidney Dis. — 1994.-Vol.24, N 1. — P. 112-29.

33. Carreiras M. Preeclampsia: a multifactorial disease resulting from the interaction of the feto-maternal HLA genotype and

HCMV infection / Carreiras M., Montagnani S., Layrisse Z. //Am. J. Reprod. Immunol.-2002.-Vol.48, N3. — P. 176-183.

34. Chesley L. C. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women / Chesley L. C., Cooper D. W. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1986. — Vol. 93, N9. — P. 898-908.

35. Cytokine genotyping in preeclampsia / Daher S., Sass N., Oliveira L.G. [et al.] //Am. J. Reprod. Immunol. — 2006. — Vol. 55, N2. — P. 130-135.

36. Dahlback B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to activated protein C caused by Arg506 to Gin mutation in factor V as a pathogenic risk factor for venous thrombosis / Dahlback B. // Thromb. Haemost. — 1995. — Vol. 74,N 1. — P. 139-148.

37. DD genotype of ACE gene is a risk factor for intracerebral hemorrhage / Slowik A., Turaj W., Dziedzic T. [et al.] // Neurology. — 2004. — Vol. 63, N2. — P. 359-361.

38. Dekker G. A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / Dekker G. A., Sibai B. M. //Am. J. Obste.t Gynecol. — 1998. — Vol. 179, N5. — P. 1359-1375.

39. Detection of insertion/deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene in preeclampsia / Zhou N., Yu P., Chen J. [et al.] // Zhonghua Yi., Xue Yi., Chuan Xue Za Zhi. — 1999. — Vol. 16, N 1. — P. 29-31.

40. Disentangling fetal and maternal susceptibility for preeclampsia: a British multicenter candidate-gene study // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 77,N1. — P. 127-131.

41. Effect of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on pregnancy outcome, enzyme activity, and zinc concentration / TamuraT., Johanning G. L., Goldenberg R. L. [et al.] //Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 88, N4,Pt.1. — P. 497-502.

42. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension / Miyamoto Y., SaitoY., Kajiyama N. [et al.] // Hypertension. — 1998,—Vol. 32,N1. — P. 3-8.

43. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / Hibi K., Ishigami T., Tamura K. [et al.] // Hypertension. — 1998. — Vol. 32, N3. — P. 521-526.

44. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage /Tempfer C., Untried G., Zeillinger R. [et al.]//Hum. Reprod. — 2001.— Vol. 16, N8,— p. 1644-1647.

45. Endothelial NO synthase genotype and risk of preeclampsia: a multicenter case-control study / Serrano N. C., Casas J. P., Diaz L. A. [et al.] // Hypertension. — 2004. — Vol. 44, N 5,— P. 702-707.

46. Epidermal growth factor in urine of nonpregnant women and pregnant women throughout pregnancy and at delivery / Hofmann G. E., Rao C. V., Brown M. J. [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. — 1988. — Vol. 66, N 1. — P. 119-123.

47. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin l-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / Tiret L., Rigat B., Visvikis S. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. — 1992. — Vol. 51, N 1. — P.197-205.

48. Experimental preeclampsia produced by chronic constriction of the lower aorta: validation with longitudinal blood pressure measurements in conscious rhesus monkeys / Combs C. A., Katz M. A., Kitzmiller J. L. [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol. — 1993. — Vol. 169, N1. — P. 215-223.

49. Expression of receptors for tumor necrosis factor in human placenta at term / Austgulen R., EspevikT., Mecsei R. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1992. — Vol. 71, N 6. — P. 417-424.

50. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome / Benedetto C., Marozio L., Salton L. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2002. — Vol. 81, N 12. — P. 1095-1100.

51. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofola te reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort / O'Shaughnessy K. M., Fu B., Ferraro F. [et al.] // Hypertension. — 1999. — Vol. 33, N6. — P. 1338-1341.

52. Factor V Leiden, C^T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D. [et al.] //Thromb. Haemost. — 1997. — Vol. 77, N6. — P. 1052-1054.

53. Frequency of factor V, prothrombin and methylenetetrahydro folate reductase gene variants in preeclampsia / D'Elia A. V., Driul L., Giacomello R. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 2002. — Vol. 53, N2. — P. 84-87.

54. Functional analysis of human microsomal epoxide hydrolase genetic variants / Hosagrahara V. P., Rettie A. E., Hassett C. [et al.] // Chem. Biol. Interact. — 2004. — Vol. 150, N 2. — P. 149-159.

55. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population / Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T. [etal.]//Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1990. — Vol. 97, N9. — P. 762-769.

56. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / Wang X. L., Mahaney M. C., Sim A. S. [et al.]//Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1997. — Vol. 17, N 11. — P. 3147-3153.

57. Genetic predisposition to pre-eclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / Mozgovaia E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // BJMG. — 2002. — Vol.5, N 3-4. — P. 19-26.

58. Genotype and allelefrequency of PAI-1 promoter polymorphism in healthy subjects from the west of Mexico. Association with biochemical and hematological parameters/Ruiz-Quezada S., Vazquez-Del Mercado M., Parra-Rojas I. [et al.] // Ann. Genet. — 2004. — Vol. 47, N2. — P. 155-162.

59. Goodfellow C. F. Maternal lymphocyte responses during normal and abnormal pregnancies, measured in vitro using composite trophoblast antigens and phytohaemagglutinin / Goodfellow C. F. // Immunol. Rev. — 1983. — Vol. 75. — P. 61-85.

60. Haemostasis balance disorders in patients with essential hypertension / Makris T. K., Tsoukala C., Krespi P. [et al.] // Thromb. Res. — 1997,—Vol. 88, N2. — P. 99-107.

61.HLA-G allelic variants are associated with differences in the HLA-G mRNA isoform profile and HLA-G mRNA levels /

ItFIUl Ш ШВРСГВЛ " ЖЕНСКИХЪ КШЗНЕЙ

tom lvi выпуск 4/2007

issn 1684-0461

Hviid T. V., Hylenius S., Rorbye C. [et al.] // Immunogenetics. — 2003. — Vol. 55, N2. — P. 63-79.

62. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants / Hassett C., Aicher L., Sidhu J. S. [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 1994. — Vol. 3,N3. — P. 421-428.

63. Immunogenetic aspects of preeclampsia/Bolis P. F., Martinetti Bianchi M., La Fianza A. [et al.] // Biol. Res. Pregnancy Perinatol. — 1987. — Vol. 8, N 1 1ST Half. — P. 42-45.

64. Immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta in human implantation sites / Selick C. E., HorowitzG.M., Gratch M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — Vol. 78, N3. — P. 592-596.

65. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / Kupferminc M. J., Eldor A., Steinman N. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340, N 1. — P. 9-13.

66. Kaiser T. C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is not a riskfactorfor pre-eclampsia/eclampsia among Australian women / Kaiser T., Brennecke S. P., Moses E. K. // Hum. Hered. — 2001. — Vol.51, N 1-2. — P. 20-22.

67. Kaiser r.Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms are not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia in Australian women / Kaiser T., Brennecke S. P., Moses E. K. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2000. — Vol. 50, N2. — P. 100-102.

68. Lack of association of severe preeclampsia with maternal and fetal mutant alleles for tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha genes and plasma tumor necrosis factor alpha levels / Livingston J. C., Park V., Barton J. R. [et al.]//Am. J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 184, N 6. — P. 1273-1277.

69. Lack of human leukocyte antigen-G expression in extravillous trophoblasts is associated with pre-eclampsia / GoldmanWohl D. S., Ariel I., Greenfield C. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol.6, N 1. — P. 88-95.

70. Le Bouteiller P. HLA-G and pregnancy / Le Bouteiller P., Mallet V. // Rev. Reprod. — 1997. — Vol. 2,N.1. — P. 7-13.

71. Lin /.Genetic thrombophilias and preeclampsia: a metaanalysis / Lin J., August P. // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 105, N1. — P. 182-192.

72. Liston W.A. Is genetic susceptibility to pre-eclampsia conferred by homozygosity for the same single recessive gene in mother and fetus? / Liston W. A., Kilpatrick D. C. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1991. —Vol. 98.N11. — P. 1079-1086.

73. Lowenstein C. J. Nitric oxide: a physiologic messenger / Lowenstein C. J., Dinerman J. L., Snyder S. H. //Ann. Intern. Med. — 1994. — Vol. 120, N. 3. — P. 227-237.

74. Male-female differences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice / Krege J. H., John S. W., Langenbach L. L. [et al.] // Nature. — 1995. — Vol. 375, N 6527. — P. 146-148.

75. Maschio G. Antihypertensive therapy for nondiabetic neph-ropathy/Maschio G. //Am. J. Kidney Dis. — 2000. — Vol. 35, N4. — P. 54-56.

76. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methy lenetetrahydrofolate reductase / Rigo J., Jr., Nagy B., Fintor L.

[et al.] // Hypertens Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, N 2. — P. 163-172.

77. Maternal-fetal flow, negative events, and preeclampsia: role of ACE l/D polymorphism / Mello G., Parretti E, Gensini F. [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol.41,N4. — P. 932-937.

78. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C^T polymorphism and plasma folate in relation to pre-eclampsia risk among Peruvian women / Williams M. A., Sanchez S. E., Zhang C. [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. — 2004. — Vol. 15, N5. — P. 337-344.

79. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C^T polymorphism, plasma folate, vitamin B(12) concentrations, and risk of preeclampsia among black African women from Zimbabwe / Rajkovic A., Mahomed K., Rozen R. [et al.] // Mol. Genet. Metab. — 2000. — Vol. 69,N1. — P. 33-39.

80. Methylenetetrahydrofolate reductase C677Tpolymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia/ eclampsia / Davalos I. P., Moran M. C., Martinez-Abundis E. [et al.] // Blood Cells Mol Dis. — 2005. — Vol. 35, N 1. — P. 66-69.

81. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and preeclampsia /Sohda S., Arinami T., Hamada H. [et al.] //J. Med. Genet. — 1997. — Vol. 34, N6. — P. 525-526.

82. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in preeclampsia and the HELLP syndrome / Zusterzeel P. L., Visser W., Blom H. J. [et al.] // Hypertens Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, N3. — P. 299-307.

83. Moncada S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / Moncada S., Palmer R. M., Higgs E. A. // Pharmacol. Rev. — 1991, — Vol. 43, N2. — P. 109-142.

84. Moncada S. The L-arginine-nitric oxide pathway / Moncada S., Higgs A. // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329, N 27. — P. 2002-2012.

85. MTHFR C677T polymorphism is not associated with placental abruption or preeclampsia in Finnish women / Jaaskelainen E., Keski-Nisula L., Toivonen S. [et al.] // Hypertens Pregnancy. — 2006. — Vol. 25, N2. — P. 73-80.

86. Multivariate analysis of genetic and acquired factors; T235 variant of the angiotensinogen gene is a potent independent risk factor for preeclampsia / Kobashi G., Shido K., Hata A. [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. — 2001. — Vol. 27, N 2,— p. 143-147.

87. NakakiT. Physiological and clinical significance of nitric oxide/ Nakaki T. // Keio J. Med. — 1994. — Vol. 43, N.1. — P. 15-26.

88. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells / Nathan C. // Faseb J. — 1992. — Vol. 6, N 12. — P.3051-3064.

89. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings / HunleyT. E., Iwasaki S., HommaT. [et al.] //Pediatr. Nephrol. — 1995.—Vol.9,N.2. — P. 235-244.

90. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / Charbit M., Blazy I., GogusevJ. [et al.] // Pediatr. Nephrol. — 1997. — Vol. 11, N5. — P. 617-622.

91. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive

subjects/ Lacolley P., Gautier S., Poirier O. [et al.] // J. Hypertens. — 1998. — Vol. 16, N 1.-P.31-35.

92. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / Forstermann U., Closs E. I., Pollock J. S. [et al.] // Hypertension. — 1994. — Vol. 23, N 6, Pt 2. — P. 1121-1131.

93. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients with pre-eclampsia / Prochazka M., Krcova V., Kudela M. [et al.] // Ceska. Gynekol. — 2003. — Vol. 68, N3. — P. 162-166.

94. Pang Z. J. Comparative study on the expression of cytokine-receptor genes in normal and preeclamptic human placentas using DNA microarrays / Pang Z. J., Xing F. Q. // J. Perinat. Med. — 2003. — Vol. 31.N2. — P. 153-162.

95. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia / Esplin M. S., Fausett M. B., Fraser A. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, N 12.-P.867-872.

96. Pitt B. The anti-ischemic potential of angiotensin-converting enzyme inhibition: insightsfrom the heart outcomes prevention evaluation trial / Pitt B. // Clin Cardiol. — 2000. — Vol. 23, N 7 Suppl. 4. — P. IV9-14.

97. Placental deficiency of interleukin-10 (IL-10) in preeclampsia and its relationship to an IL10 promoter polymorphism / Makris A., Xu B., Yu B. [et al.] // Placenta. — 2006. — Vol. 27, N 4-5. — P. 445-451.

98. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction / Hamsten A., de Faire U., Walldius G. [et al.] // Lancet. — 1987. — Vol. 2, N. 8549. — P. 3-9.

99. Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI1) and platelet glycoprotein Ilia (PGIIIa) polymorphisms in Black South Africans with pre-eclampsia / Pegoraro R. J., Hira B., Rom L. [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2003. — Vol. 82, N4. — P. 313-317.

100. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) antigen plasma levels in subjects attending a metabolic ward: relation to polymorphisms of PAI-1 and angiontensin converting enzyme (ACE) genes / Margaglione M., Grandone E., Vecchione G. [et al.] //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1997. — Vol. 17, N 10. — P. 2082-2087.

101. Polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene in women with preeclampsia / Heiskanen J., Romppanen E. L., Hiltunen M. [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. — 2002. — Vol. 19, N5. — P. 220-223.

102. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications/AlfirevicZ., Mousa H. A., Martlew V. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 97, N 5. — P. 753-759.

103. Prevalence of factor V Leiden, prothrombin and methylene tetrahydrofolate reductase mutations in women with adverse pregnancy outcomes in Lebanon / Zahed L. F., Rayes R. F., Mahfouz R. A. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 195, N4. — P. 1114-1118.

104. Protection from natural killer cell-mediated lysis by HLA-G expression on target cells / Pazmany L., Mandelboim O.,

Vales-Gomez M. [et al.] // Science. — 1996. — Vol. 274, N 5288. — P. 792-795.

105. Prothrombin 20210 G: a mutation and Factor V Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and (H)ELLP syndrome / van Pampus M. G., Wolf H., Koopman M.M. [et al.] // Hypertens. Pregnancy. — 2001. — Vol. 20, N 3,— P. 291-298.

106. Prothrombotic genotypes are not associated with preeclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review / Morrison E. R., MiedzybrodzkaZ. H., Campbell D. M. [et al.] // Thromb. Haemost. — 2002. — Vol. 87, N. 5. — P. 779-785.

107.Rees D. C. World distribution of factor V Leiden / Rees D. C., Cox M., Clegg J. B. // Lancet. — 1995. — Vol. 346, N 8983. — P. 1133-1134.

108. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population / Dalmaz C. A., Santos K. G., Botton M. R. [et al.] // Blood Cells Mol Dis. — 2006. — Vol. 37, N. 2. — P. 107-110.

10Q.Skajaa K. Pre-eclampsia. Etiology — physiopathology — treatment / Skajaa K. // Ugeskr. Laeger. — 1993. — Vol. 155, N 24. — P. 1845-1851.

110.Snyder S. .HJanus faces of nitric oxide / Snyder S. H. // Nature. — 1993. — Vol. 364, N 6438. — P. 577.

111. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of a potential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function / RidkerP. M., GabouryC. L, Conlin P. R. [et al.] //Circulation. — 1993. —Vol. 87, N.6. — P. 1969-1973.

112. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation / Faisel F., Romppanen E. L., Hiltunen M. [et al.] // Eur. J. Hum. Genet.-2004.-Vol. 12, N. 3. — P. 187-191.

113. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / Yamada N., Arinami T., Yamakawa-Kobayashi K. [et al.] // J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 45, N3. — P. 138-141.

114. The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia / GerhardtA., GoeckeT.W., Beckmann M. W. [et al.] // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3,N4. — P. 686-691.

115. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity / Prasad A., Narayanan S., Waclawiw M. A. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 36, N5. — P. 1579-1586.

116. The relationship between thrombophilic mutations and preeclampsia: a prospective case-control study /Yalinkaya A., Erdemoglu M., Akdeniz N. [et al.] // Ann. Saudi. Med. — 2006.—Vol.26, N2. — P. 105-109.

117. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells / Dawson S. J., Wiman B., Hamsten A. [et al.] //J Biol Chem. — 1993. — Vol. 268, N. 15. — P. 10739-1045.

118. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study / Mello G., Parretti E., Marozio L. [et al.] // Hypertension. — 2005.-Vol.46, N6. — P. 1270-1274.

119.Todd P. A. Enalapril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure / Todd P. A., Heel R. C. // Drugs. — 1986. — Vol. 31,N3. — P. 198-248.

120.Trophoblast-derived tumor necrosis factor-alpha induces release of human chorionic gonadotropin using interleukin-6 (IL-6) and IL-6-receptor-dependent system in the normal human trophoblasts / Li Y., Matsuzaki N., Masuhiro K. [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — Vol. 74, N 1. — P. 184-191.

121. Two exonic single nucleotide polymorphisms in the microsomal epoxide hydrolase gene are jointly associated with preeclampsia / Laasanen J., Romppanen E. L., Hiltunen M. [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 10, N 9. — P. 569-573.

122. Umans J. G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure/Umans J. G., Levi R. //Annu. Rev. Physiol. — 1995. — Vol. 57. — P. 771-790.

123. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pre-eclampsia/Papazoglou D., GalaziosG., Koukourakis M. I. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10, N 5. — P. 321-324.

124. Wang r.Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation / Wang Y., Marsden P. A. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 1995,—Vol. 4,N1. — P. 12-22.

125. Wersch J. W. van. Plasma concentration of coagulation and fibrinolysis factors and platelet function in hypertension / van Wersch J. W., Rompelberg-Lahaye J., Lustermans F. A. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. — 1991. — Vol. 29, N 6. — P. 375-379.

126. Wilton A. N. Pre-eclampsia and HLA-DR4 / Wilton A. N, Cooper D. W. // Lancet. — 1990. — Vol. 336, N 8710. — P. 323.

127.Wiwanitkit V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal / Wiwanitkit V. //Arch / Gynecol. Obstet. — 2006. — Vol. 273, N6. — P. 322-324.

128.Zuspan F. P. Preventing preeclampsia / Zuspan F. P., Samuels P. // N. Engl. J. Med. — 1993. — Vol. 329, N 17,— P. 1265-1266.

129.5,10 methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in black South African women with pre-eclampsia/ Chikosi А. В., Moodley J., Pegoraro R.J. [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1999. — Vol. 106, N 11. — P. 1219-1220.

Статья представлена E. В. Мозговой НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,

Санкт-Петербург

GENETIC PREDISPOSITION ТО PREECLAMPSIA

Demin G. S.

Summary: In present time there is a majority of diseases, which are caused not only by environmental factors but genetic background as well. One of these pathologies is preeclampsia. According to recent investigations the genetic component of preeclampsia could compose up to 50 % of factors causing this disorder. Search for genetic markers, associated with preeclampsia, is important for understanding of pathogenesis, prevention and treatment ofthe disease.

Key words: predisposition genes; preeclampsia; polymorphism; renin-angiotensin system; genetic thrombophilia; HLA genes; NO-synthase