КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА GLP-1 И АГОНИСТ ГЛЮКАГОНОВОГО РЕЦЕПТОРА, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество агониста рецептора GLP-1 и агониста глюкагонового рецептора, где агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора каждый независимо образуют конъюгат с гидрофильным полимером, или агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора совместно образуют конъюгат с гидрофильным полимером.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно включает фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения для профилактики или лечения неалкогольной жировой болезни печени, похудения, снижения уровня сахара в крови и/или снижения уровня липидов.
4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора ковалентно связаны через гидрофильный полимер с образованием конъюгата.
5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где гидрофильный полимер имеет молекулярную массу 2 кДа - 60 кДа, 5 кДа - 50 кДа, предпочтительно 10 кДа - 40 кДа, более предпочтительно 20 кДа - 40 кДа, в частности, 15 кДа - 30 кДа, более конкретно 21 кДа - 29 кДа.
6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где агонист рецептора GLP-1 выбран из группы, состоящей из Эксендина-4, Эксендина-3 и GLP-1.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где агонист рецептора GLP-1 представляет собой PB-105.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, где последовательности Эксендина-4, Эксендина-3 и GLP-1 модифицированы на одном или нескольких сайтах относительно соответствующих последовательностей дикого типа.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где модификация представляет собой введение функциональной группы для связывания с боковой цепью лизина, глутаминовой кислоты, глутамина, аспарагиновой кислоты или аспарагина.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где функциональная группа выбрана из группы, состоящей из сульфгидрила, азида, малеимида, амино, алкинила, винилсульфона, галогена и альдегидной группы.
11. Фармацевтическая композиция по п. 8, где модификация представляет собой добавление или замену цистеином.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, где агонист глюкагонового рецептора представляет собой глюкагон.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где глюкагон представляет собой PB-702, PB-703, PB-740 или PB-741.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где последовательность глюкагона модифицирована на одном или нескольких сайтах относительно последовательности глюкагона дикого типа.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где модификация представляет собой введение функциональной группы для связывания с боковой цепью лизина, глутаминовой кислоты, глутамина, аспарагиновой кислоты или аспарагина.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где функциональная группа выбрана из группы, состоящей из сульфгидрила, азида, малеимида, амино, алкинила, винилсульфона, галогена и альдегидной группы.
17. Фармацевтическая композиция по п. 14, где модификация представляет собой добавление или замену цистеином.
18. Фармацевтическая композиция по п. 15, где модификация выбрана из группы, состоящей из добавления цистеина к боковой цепи лизина в положении 12 SEQ ID NO:2, добавления тиогликолевой кислоты к боковой цепи лизина в положении 12 SEQ ID NO:2, добавления меркаптопропионовой кислоты к боковой цепи лизина в положении 12 SEQ ID NO:2, добавления цистеина к боковой цепи глутамина в положении 24 SEQ ID NO:2, добавления меркаптоэтила к боковой цепи глутамина в положении 24 SEQ ID NO:2, добавления меркаптопропила к боковой цепи глутамина в положении 24 SEQ ID NO:2 и добавления меркаптопропионовой кислоты к боковой цепи глутамина в положении 24 SEQ ID NO:2.
-го
19. Фармацевтическая композиция по п. 17, где добавление или замена цистеином выбраны из группы, состоящей из замены глутамина в положении 24 SEQ ID NO: 2 цистеином, замены лизина в положении 12 SEQ ID NO: 2 цистеином и добавления цистеина после 29 положения SEQ ID NO: 2.
20. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из полисахарида, полипептида, полиалкиленгликоля, поливинилпирролидона, полиакрилата, полиметакрилата, полиоксазолина, поливинилового спирта, полиакриламида, полиметакриламида, сополимера малеиновой и акриловой кислоты, сложного полиэфира, полиацеталя, сложного полиортоэфира, поликарбоната, полииминокарбоната, полиамида, сополимера простого винилового эфира и малеинового ангидрида, сополимера стирола и малеинового ангидрида и сополимера указанных выше полимеров.
21. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где гидрофильный полимер выбран из полиалкиленгликолей.
22. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где гидрофильный полимер представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ).
23. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения для ингибирования аппетита у субъекта, снижения уровня общего холестерина в сыворотке и/или снижения содержания триглицеридов в печени и/или снижения уровня сахара в крови.
24. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где молярное отношение агониста рецептора GLP-1 к агонисту глюкагонового рецептора составляет от 1:0,01 до 1:100, более предпочтительно от 1:0,03 до 1:50, наиболее предпочтительно от 1:0,1 до 1:30, в частности, от 1:0,5 до 1:20, более конкретно от 1:1 до 1:10.
25. Фармацевтическая композиция, включающая средство, выбранное из группы, состоящей из: комбинация PB-721 и PB-119, комбинация PB-722 и PB-119 и комбинация PB-708 и PB-120; или включающая средство, выбранное из группы, состоящей из PB-716, PB-717, PB-718, PB-719 и PB-720.
26. Конъюгат, включающий агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора, где агонист рецептора GLP-1 и агонист глюкагонового рецептора конъюгированы друг с другом через гидрофильный полимер.
1
1
2
2
1
2
1
2
27. Конъюгат, имеющий общую формулу X-Z-Y-Z-X, где X представляет собой агонист рецептора GLP-1, X представляет собой агонист глюкагонового рецептора, Y представляет собой гидрофильный полимер, Z представляет собой первый линкер, и Z представляет собой второй линкер.
28. Конъюгат по п. 27, где первый линкер и второй линкер каждый независимо содержат активированную реакционноспособную группу, которая представляет собой малеимид, галоген, винилсульфон, дисульфидную связь, сульфгидрил, альдегид, карбонил, O-замещенный гидроксиламин, активный сложный эфир, алкенил, алкинил, азид и другую группу с высокой химической реактивностью, более предпочтительно, реакционноспособная группа выбрана из группы, состоящей из малеимида, галогена, винилсульфона и дисульфидной связи.
29. Конъюгат по п. 27, где гидрофильный полимер активирован для конъюгации с агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора, предпочтительно, полимер представляет собой модифицированный полимер с реакционноспособной группой для конъюгации полимера с агонистом рецептора GLP-1 и агонистом глюкагонового рецептора через активацию реакционноспособной группы, более предпочтительно, реакционноспособная группа выбрана из группы, состоящей из малеимида, галогена, винилсульфона, дисульфидной связи, сульфгидрила, альдегида, карбонила, O-замещенного гидроксиламина, активного сложного эфира, алкенила, алкинила, азида и другой группы с высокой химической реактивностью.
30. Конъюгат по п. 27, который выбран из группы, состоящей из PB-716, PB-717, PB-718, PB-719 и PB-720.
31. Набор, включающий композицию по любому из пп. 1-25 или конъюгат по любому из пп. 26-30 и необязательно инструкции по применению.
32. Применение композиции по любому из пп. 1-25 или конъюгата по любому из пп. 26-30 для  изготовления  лекарственного средства для профилактики или лечения неалкогольной жировой болезни печени, похудения, снижения уровня липидов и/или снижения уровня сахара в крови.
33. Применение композиции по любому из пп. 1-25 или конъюгата по любому из пп. 26-30 для   изготовления  лекарственного средства для подавления аппетита у субъекта, снижения уровня общего холестерина в сыворотке и/или снижения содержания триглицеридов в печени.