СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(2-ГАЛОГЕНОБИФЕНИЛ-4-ИЛ)-ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

1. Способ получения соединения общей формулы (I)
где X представляет собой атом фтора; и
R представляет собой один или более атомов галогена,
включающий следующие стадии:
1) взаимодействие соединения формулы (II)
3
3
где Х такой, как определено выше, и X' выбран из группы, состоящей из атомов хлора, брома, йода и трифлатной группы (СFSО),
с соединением формулы (III),
где R такой, как определено выше, с образованием соединения формулы (IV)
2) радикальное бромирование соединения формулы (IV) с образованием соединения формулы (V)
3) превращение соединения формулы (V) в соответствующее нитрильное производное формулы (VI)
4) взаимодействие соединения формулы (VI) с 1,2-дибромэтаном с образованием соединения формулы (VII) и
5) гидролиз соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (I).
2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии выделения и кристаллизации соединения формулы (I).
3. Способ по п.2, где кристаллизацию проводят с использованием смеси н-гептана и изопропилового спирта.
4. Способ по п.1, где стадию (1) проводят в присутствии палладиевого катализатора, выбранного из группы, состоящей из тетракис(трифенилфосфин)палладия, палладия на активированном угле и палладия на оксиде алюминия.
5. Способ по п.4, где палладиевый катализатор представляет собой палладий на активированной угле.
6. Способ по п.1, где стадию (2) проводят с N-бромсукцинимидом в присутствии каталитического количества бензоилпероксида с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.
7. Способ по п.1, где атом галогена представляет собой атом хлора.
8. Способ по п.7, где соединение формулы (I) представляет собой 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновую кислоту.
9. Способ по п.8, включающий следующие стадии:
1) взаимодействие 4-бром-3-фтор-толуола с 3,4-дихлорфенилбороновой кислотой с образованием 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила;
2) радикальное бромирование 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила с образованием 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила;
3) превращение 3',4'-дихлор-2-фтор-4-бромметил-бифенила в соответствующий 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенил;
4) взаимодействие 3',4'-дихлор-2-фтор-4-цианометил-бифенила с 1,2-дибромэтаном с образованием 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила; и
5) гидролиз 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропаннитрила с получением 1-(3',4'-дихлор-2-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты.
10. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий стадии (1)-(5) из п.1 и дополнительную стадию (6), включающую смешивание с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.