Прогнозирование и предупреждение осложнений гестации. Возможно ли это?

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Прогнозирование и предупреждение осложнений гестации. Возможно ли это?

Соловьева А.В., Медицинский институт ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы

Геворгян Д.А. народов», Москва, Россия

Актуальность. Отчетные данные Росстата о течении беременностей, родов и перинатальные исходы в последние 10 лет не утешают. Около 40% женщин вынашивают беременность и рожают физиологически. Экстрагенитальные и генитальные болезни встречаются у 58,7-75,3% беременных, что, несомненно, влияет на течение гестации и вызывает многочисленные осложнения. Около 0,5% новорожденных рождаются с внутриутробными пороками развития плода, и нередко это приводит к инвалидизации ребенка. Особое значение имеет дефицит основных микронутриентов (фолиевой кислоты, железа и др.) вследствие недостатка в пищевом рационе или хронических болезней у женщины.

Цель исследования - провести анализ современных научных публикаций, посвященных прогнозированию и предупреждению основных осложнений беременности.

Материал и методы. Международные обзоры авторов за последние 15 лет из баз данных PubMed, Embase, MedLine, Cochrane, включавшие исследования серии случаев и регистры, касающиеся различных аспектов прогнозирования и предупреждения основных осложнений беременности.

Заключение. Прогнозирование и профилактика осложнений беременности и неблагоприятных перинатальных исходов - основа перигравидарной подготовки. В околозачаточном периоде и на протяжении беременности важным этапом является нутритивная поддержка. Использование витаминно-минеральных комплексов (фолиевой кислоты, железа и др.) обеспечивает улучшение здоровья женщин, что способствует нормальному течению беременности и рождению здоровых новорожденных.

Ключевые слова:

беременность, прегравидарная подготовка, фолиевая кислота, железо, Элевит

Для цитирования: Соловьева А.В., Геворгян Д.А. Прогнозирование и предупреждение осложнений гестации. Возможно ли это? // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 88-92. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13013. Статья поступила в редакцию 10.06.2019. Принята в печать 01.07.2019.

Prediction and prevention of pregnancy (gestation) complications. Is it possible?

Solovyeva A.V., Gevorgyan D.A. Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN

University), Moscow, Russia

Background. The results of reported data of Russian Federal State Statistics Service (FSSS) on the course of pregnancy, childbirth and perinatal outcomes over the past 10 years are hardly comforting. About 40% of women carry a pregnancy and give birth physiologically. Extragenital and genital diseases occur among 58.7-75.3% of pregnant women, which undoubtedly affects the course of gestation and causes numerous complications. Approximately 0.5% of newborns are born with congenital disorder and often it leads to disability of the child. Of particular importance is the lack of basic micronutrients (folic acid, iron, etc.) due to a lack of diet or chronic diseases to women.

Aim - to analyze modern scientific publications on the prediction and prevention of major pregnancy complications.

Соловьева А.В., Геворгян Д.А.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ. ВОЗМОЖНО ЛИ ЭТО?

Material and methods. International reviews over the past 15 years from PubMed, Embase, MEDLINE, Cochrane databases, which included a series of cases and registers on various aspects of predicting and preventing major pregnancy complications.

Conclusion. Prediction and prevention of pregnancy complications and adverse perinatal outcomes are the basis of pregravid preparation. Nutritional support is an important step in the periconceptional period. The use of vitamin-mineral complexes (folic acid, iron, etc.) improves the health of women, which contributes to the normal course of pregnancy and the birth of healthy children.

Keywords:

pregnancy, pre-conception care, folic acid, iron, Elevit

For citation: Solovyeva A.V., Gevorgyan D.A. Prediction and prevention of pregnancy (gestation) complications. Is it possible? Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 88-92. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13013. (in Russian) Received 10.06.2019. Accepted 01.07.2019.

Основные задачи современного акушерства - улучшение качественных показателей службы родовспоможения. Прогнозирование - ведущий метод предупреждения осложнений беременности. Результаты исследования индекса здоровья беременных не утешают -всего лишь около 40% всех беременных вынашивают без осложнений, т.е. на фоне полного здоровья. Основные составляющие осложнений беременности - это экстраге-нитальные болезни (регистрируются у 58,7-75,3% женщин), врожденные пороки развития плода (в РФ рождаются около 0,5% детей с ВПР), плохое питание и дефицит основных микронутриентов (фолатов, витамина D, железа и др.).

Цель исследования - проанализировать современные научные публикации, посвященные прогнозированию и предупреждению основных осложнений беременности.

Материал и методы

Авторы провели поиск научных публикаций среди международных обзоров за последние 15 лет. Поиск велся в базах данных PubMed, Embase, MedLine, Cochrane. Особое внимание уделялось научным работам, посвященным исследованиям серий клинических случаев и регистрам, касающимся различных аспектов прогнозирования и предупреждения основных осложнений беременности.

Результаты

Беременность для женщины - период жизни, когда происходят значительные адаптационные изменения сердечно-сосудистой, метаболической, эндокринной и других систем. Недостаток основных микронутриентов может стать причиной не только осложнений гестации, но и пороков развития плода [1]. Это нередко встречается при наличии экстрагенитальных и генитальных заболеваний. Дефицит железа - неизменный спутник при аномальных и обильных маточных кровотечениях. В популяции широко распространены состояния, усугубляющие дефицит витамина D (недостаточная инсоляция), полиненасыщенных жирных кислот (алиментарные ограничения), железа (нарушения менструального цикла и заболевания желудочно-кишечного тракта),

а также фолатов [курение, полиморфизмы генов 5-MTHFR, мальабсорбция, воспалительные и невоспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)].

Врожденные заболевания и пороки развития (ВПР) доминируют в структуре перинатальной и детской смертности в большинстве стран мира, в том числе и в РФ [2]. Рождение ребенка-инвалида представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему [4]. Поэтому профилактика ВПР - крайне важная задача здравоохранения.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), врожденные дефекты поражают примерно 1 из 33 детей, это составляет около 3,2 млн врожденных дефектов, связанных с инвалидностью, и примерно 270 тыс. смертей новорожденных в год [2].

Дефекты нервной трубки (ДНТ) - группа ВПР центральной нервной системы (ЦНС) плода, вызванные неспособностью эмбриональной нервной трубки закрыться в сроки от 21 до 28 дней после зачатия [3]. Выделяют генетические и негенетические причинные факторы пороков развития у плода. К негенетическим факторам относят ну-тритивный статус матери, ожирение, воздействие токсичных агентов, применение некоторых лекарственных препаратов во время беременности [4-6].

Недостаточность фолатов во время беременности ассоциирована не только с такими неблагоприятными исходами, как пороки развития плода (сердечно-сосудистой, нервной систем, конечностей, органов зрения), но и невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, задержка его роста, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты и преждевременные роды [7, 10, 11].

Добавление фолиевой кислоты к материнской диете до зачатия ведет к снижению возникновения и рецидивов ДНТ [9]. В Америке и Канаде, где внедрена фортификация базовых продуктов питания, с 1998 г. зарегистрировано уменьшение числа случаев ДНТ на 27 и 46% соответственно [15]. В настоящее время этот метод применяют в 70 странах, однако России в их числе нет.

Фолат является общим термином для обозначения водорастворимого витамина группы В (В9) и включает 2 формы: встречающуюся в природе, в натуральных пищевых продуктах - натуральный пищевой фолат, а также искусственное

вещество, его синтетическую форму, которая используется в пищевых добавках для саплементации (в составе моно-и поливитаминных лекарственных препаратов, биологически активных добавок и для программ пищевой фортификации (в витаминизированных обогащенных фортификационных) продуктах питания [8].

Фолаты участвуют в нормальном созревании и функционировании плаценты, выполняет протективную роль при беременности в отношении действия тератогенных и повреждающих факторов на плод [10-12].

К дефициту фолатов, помимо недостаточного потребления продуктов с высоким содержанием этого микро-нутриента [2], приводит прием некоторых лекарственных препаратов, таких как анальгетические средства, антиметаболиты фолиевой кислоты (метотрексат), противоэпилеп-тические (фенитоин, карбамазепин и др.), антациды (в том числе препараты кальция, алюминия и магния), антибактериальные препараты (сульфаниламиды), метформин [3].

При недостатке фолатов нарушается процесс ремети-лирования гомоцистеина, что приводит к гипергомоцисте-инемии. Повышение уровня гомоцистеина в крови способствует развитию дисфункции и повреждения эндотелия сосудов, что приводит к повышению тромбообразования и увеличивает риск тромботических осложнений. Повышение уровня гомоцистеина и сопряженная с ним эндотели-альная дисфункция во время беременности является звеном патогенеза нарушения инвазии трофобласта, невынашивания, развития преэклампсии, плацентарной недостаточности и задержки роста плода [11, 14, 17].

Предполагается, что во время беременности концентрация материнских фолатов снижается на 50% по сравнению с концентрациями до беременности [4]. По данным НИИ питания РАМН, у 77% беременных в РФ выявляется дефицит фолатов [1].

Дефицит отдельного микронутриента редко встречается в одиночку, часто он сосуществует в комбинации с дефицитом других микронутриентов. Это обусловливает необходимость коррекции рациона питания женщины и назначения витаминно-минеральных комплексов.

Дотация фолатов в периконцепционный период сокращает частоту ДНТ плода на 70% [12], пороков сердца -на 26-40% [9].

В соответствии с рекомендациями клинического протокола «Прегравидарная подготовка» (под ред. В.Е. Радзин-ского, 2016 г.), помимо лечения и компенсации генитальных и экстрагенитальных болезней, полноценного питания, необходим прием фолиевой кислоты до зачатия и в I триместре беременности. Доза фолиевой кислоты рекомендуется в зависимости от степени риска [16]. В группу низкого риска по развитию пороков входят здоровые женщины. Им рекомендован прием фолиевой кислоты в дозе как минимум 400 мкг/сут за 12 нед до зачатия и до окончания I триместра беременности.

В группу умеренного риска относят женщин с экстраге-нитальными заболеваниями, болезнями ЖКТ, печени, почек, ожирением, низкой массой тела, имеющими в анамнезе рождение детей с пороками сердца, водянкой головного мозга, конечностей и др. Данному контингенту рекомендуется

прием фолиевой кислоты в дозе 0,6-1 мг, как, например, ЭлевитПронаталь (содержит 800 мкг фолиевой кислоты). Если у пары уже есть дети с ДНТ, рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе до 4-5 мг/сут как мужчине, так и женщине [16].

В настоящее время с целью профилактики дефицита фолиевой кислоты и других витаминов и минералов активно применяют комплексы линейки Элевит (АО «Байер»). В составе препарата ЭлевитПронаталь, помимо фолиевой кислоты (800 мкг), содержатся 11 витаминов, 7 микроэлементов, в том числе железо в дозировке 60 мг.

Это важно, так как, согласно рекомендациям ВОЗ [21], всем менструирующим женщинам и девочкам-подросткам в регионах с частотой анемии >40% необходимо принимать профилактическую дозу железа (30-60 мг элементарного железа) ежедневно в течение трех последовательных месяцев в году. Кроме того, по мнению экспертов ВОЗ, ежедневный прием железа и фолиевой кислоты должен быть рутинной практикой антенатального наблюдения беременных и продолжаться в течение 3 мес после родов.

Анемия во время беременности повышает риск преждевременных родов, рождения маловесных детей, материнской и неонатальной смертности, гнойно-септических осложнений и кровотечений после родов [13]. Дотация железа рекомендуется с помощью препаратов железа, фортифици-рованных железом продуктов питания или назначением ви-таминно-минеральных комплексов, содержащих железо. Систематический обзор 2019 г. показал, что мультивитаминные добавки с железом и фолатами в сравнении с препаратами железа с фолатами и без них имеют значительно большую эффективность в снижении частоты сверхранних преждевременных родов [17].

Преимущества поливитаминного комплекса ЭлевитПро-наталь заключаются в том, что это единственный муль-тивитаминный препарат с доказанной эффективностью в отношении профилактики возникновения врожденных дефектов. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 5500 беременных частота врожденных пороков в группе принимавших препарат составила 20,6 на 1000 беременностей, а в контрольной - 40,6 на 1000 [20].

Во всем мире распространенность ДНТ оценивается в >300 000 новых случаев в год, более чем с 40 000 случаев смерти и 2,3 млн скорректированных на инвалидность лет жизни [2]. Поэтому первичная профилактика является уникальным медицинским решением этой проблемы.

В группе низкого риска по возникновению ВПР может быть рекомендован ЭлевитПланирование и 1-й триместр. В составе препарата метафолин - активная форма фолиевой кислоты. Ряд исследователей показали, что у людей с полиморфизмом генов гемостаза фолатного цикла метафолин является препаратом выбора в связи с его 100% усвояемостью. Помимо 11 витаминов и 7 минералов, в составе препарата йод 150 мкг, что актуально для эндемичных по дефициту йода регионов (Тюменская, Свердловская, Челябинская, Московская области и др.).

После родов рекомендуется ЭлевитКормление с целью восполнения истощенных запасов микроэлементов (осо-

Соловьева А.В., Геворгян Д.А.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИИ. ВОЗМОЖНО ЛИ ЭТО?

бенно железа) в организме и удовлетворения повышенных потребностей в витаминах и микроэлементах в период грудного вскармливания. В составе препарата есть фолиевая кислота - доза, необходимая для синтеза эритроцитов [18], что, несомненно, важно после перенесенной в родах крово-потери. В состав препарата входит йод (150 мкг), он очень важен для младенца, так как изменения, вызванные нехваткой йода на этапе внутриутробного развития и в раннем детском возрасте, являются необратимыми и практически не поддаются лечению и реабилитации в дальнейшем [19].

Обсуждение

Фолаты в составе витаминно-минеральных комплексов рекомендуется к применению на этапе планирования беременности с целью восполнения дефицита витаминов и минералов в организме, что способствует подготовке к беременности, увеличивает вероятность здорового зачатия. В 1990-е гг. в плацебо-контролируемом исследовании было показано, что ЭлевитПронаталь способствует снижению частоты развития основных ВПР, включая ДНТ плода. Препарат может быть рекомендован в группе умеренного риска по развитию ВПР плода. Наиболее ответственные этапы эмбриогенеза приходятся на самые ранние сроки гестации, когда женщина зачастую еще не знает о своей беременности, поэтому всем женщинам, планирующим беременность, следует рекомендовать прием фолиевой кислоты. В группе низкого риска может быть рекомендован прием комплекса

ЭлевитПланирование и 1-й триместр, содержащего мета-фолин (активная форма фолиевой кислоты), эквивалентный 400 мкг фолатов.

Во II-III триместре беременности фолиевая кислота в составе мультивитаминных комплексов компенсирует повышенные потребности беременной и плода в витаминах способствуя нормальному фетогенезу, предотвращает развитие анемии, вызванной дефицитом витаминов и микроэлементов, также способствует подготовке женщины к родам и лактации, обеспечивая оптимальное содержание микроэлементов. После родов рекомендуется ЭлевитКормление с целью восполнения истощенных запасов микроэлементов в организме и удовлетворения повышенных потребностей в витаминах и микроэлементах в период грудного вскармливания.

Заключение

С целью предотвращения осложнений беременности и профилактики ВПР очень важны оценка состояния здоровья, коррекция отклонений в состоянии здоровья и ну-тритивная поддержка до зачатия у обоих супругов. Использование витаминно-минеральных комплексов обеспечивает улучшение здоровья женщин, что способствует нормальному течению беременности и рождению здоровых новорожденных.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Соловьева Алина Викторовна (Solovieva Alina V.) - доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия E-mail: av_soloveva@mail.ru

Геворгян Дианна Арменовна (Gevorgyan Dianna A.) - клинический ординатор кафедры акушерства, гинекологии акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия

E-mail: diannagev@icloud.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Громова О.А. Доказательная медицина и витаминотерапия при беременности: реплики за и против // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2011. № 3 (6). С. 38-44.

2. World Health Organization. Congenital Anomalies [Electronic Resource]. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs370/en/

3. Agopian A.J., Tinker S.C., Lupo P.J. et al. National Birth Defects Prevention Study. Proportion of neural tube defects attributable to known risk factors // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2013. Vol. 97. P. 4246.

4. Flores A.L., Vellozzi C., Valencia D., Sniezek J. Global burden of neural tube defects, risk factors, and prevention // Indian J. Commun. Health. 2014. Vol. 26, N 1. P. 3-5.

5. Cordero A.M., Crider K.S., Rogers L.M., Cannon M.J. et al. Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects: World Health Organization guidelines // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2015. Vol. 64, N 15. P. 421423.

6. McKeating A., Farren M., Cawley S. et al. Maternal folic acid supplementation trends 2009-2013 // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94, N 7. P. 727-733.

7. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation // Nutr. J. 2012. Vol. 11. P. 75.

8. Hovdenak N., Haram K. Influence of mineral and vitamin supplements on pregnancy outcome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012. Vol. 164, N 2. P. 127-132.

9. Stamm R.A., Houghton L.A. Nutrient intake values for folate during pregnancy and lactation vary widely around the world // Nutrients. 2013. Vol. 5, N 10. P. 3920-3947.

10. Eskes TKAB. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine - a new risk factor // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. Vol. 95, N 2. P. 206-212.

11. Singh M.D., Thomas P., Owens J., Hague W. et al. Potential role of folate in pre-eclampsia // Nutr. Rev. 2015. Vol. 73, N 10. P. 694-722.

12. Lu W.P., Lu M.S., Li Z.H., Zhang C.X. Effects of multimicronutrient supplementation during pregnancy on postnatal growth of children under 5 years of age: a meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 2. Article ID e88496.

13. International Anemia Consultative Group. Report of the 2001 International Anemia Consultative Group Symposium. Why is iron important and what to do about it: a new perspective. Washington, DC : INACG Secretariat, 2002. P. 1-50.

14. Irwin R.E., Pentieva K., Cassidy T., Lees-Murdock D.J. et al. The interplay between DNA methylation, folate and neurocognitive development // Epigenomics. 2016. Vol. 8, N 6. P. 863-879.

15. Rosenthal J., Casas J., Taren D., Alverson C.J. et al. Neural tube defects in Latin America and the impact of fortification: a literature review // Public Health Nutr. 2014. Vol. 17, N 3. P. 537-550.

16. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2016.

17. Keats E.C., Haider B.A., Tam E., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 3. CD 004905.

18. Olukayode Akinlaja. Hematinics - still a neccessity in pregnancy // Gynaecol. Perinatol. 2017. Vol. 1, N 1. P. 98-99.

19. Дефицит йода - угроза здоровью и развитию детей России: Национальный доклад М., 2006. 124 с.

20. Czeizel A.E. Primary prevention of neural-tube defects and some other major congenital abnormalities: recommendations for the appropriate use of folic acid during pregnancy // Paediatr. Drugs. 2000. Vol. 2, N 6. P. 437-449.

21. Guideline: Daily Iron Supplementation in Adult Women and Adolescent Girls. Geneva : World Health Organization, 2016.

REFERENCES

1. Gromova O.A. Evidence-based medicine and vitamin therapy during pregnancy: replicas of the pros and cons. StatusPraesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodnyy brak [StatusPraesens. Gynecology, Obstetrics, Barren Marriage]. 2011; 3

2. World Health Organization. Congenital Anomalies [Electronic Resource]. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs370/en/

3. Agopian A.J., Tinker S.C., Lupo P.J., et al. National Birth Defects Prevention Study. Proportion of neural tube defects attributable to known risk factors. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2013; 97: 42-6.

4. Flores A.L., Vellozzi C., Valencia D., Sniezek J. Global burden of neural tube defects, risk factors, and prevention. Indian J Commun Health. 2014; 26 (1): 3-5.

5. Cordero A.M., Crider K.S., Rogers L.M., Cannon M.J., et al. Optimal serum and red blood cell folate concentrations in women of reproductive age for prevention of neural tube defects: World Health Organization guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64 (15): 421-3.

6. McKeating A., Farren M., Cawley S., et al. Maternal folic acid supplementation trends 2009-2013. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015; 94 (7): 727-33.

7. Fekete K., Berti C., Trovato M., et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation. Nutr J. 2012; 11: 75.

8. Hovdenak N., Haram K. Influence of mineral and vitamin supplements on pregnancy outcome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012; 164 (2): 127-32.

9. Stamm R.A., Houghton L.A. Nutrient intake values for folate during pregnancy and lactation vary widely around the world. Nutrients. 2013; 5 (10): 3920-47.

10. Eskes TKAB. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine - a new risk factor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 95 (2): 206-12.

11. Singh M.D., Thomas P., Owens J., Hague W., et al. Potential role of folate in pre-eclampsia. Nutr Rev. 2015; 73 (10): 694-722.

12. Lu W.P., Lu M.S., Li Z.H., Zhang C.X. Effects of multimicronutrient supplementation during pregnancy on postnatal growth of children under 5 years of age: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2014; 9 (2): e88496.

13. International Anemia Consultative Group. Report of the 2001 International Anemia Consultative Group Symposium. Why is iron important and what to do about it: a new perspective. Washington, DC: INACG Secretariat, 2002: 1-50.

14. Irwin R.E., Pentieva K., Cassidy T., Lees-Murdock D.J., et al. The interplay between DNA methylation, folate and neurocognitive development. Epigenomics. 2016; 8 (6): 863-79.

15. Rosenthal J., Casas J., Taren D., Alverson C.J., et al. Neural tube defects in Latin America and the impact of fortification: a literature review. Public Health Nutr. 2014; 17 (3): 537-50.

16. Pregravid training. Clinical Protocol. Moscow: StatusPraesens, 2016.

17. Keats E.C., Haider B.A., Tam E., Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 3:004905.

18. Olukayode Akinlaja. Hematinics - still a neccessity in pregnancy. Gynaecol Perinatol. 2017; 1 (1): 98-9.

19. Iodine deficiency - a threat to the health and development of children in Russia: National report.Moscow, 2006. 124 p.

20. Czeizel A.E. Primary prevention of neural-tube defects and some other major congenital abnormalities: recommendations for the appropriate use of folic acid during pregnancy. Paediatr. Drugs. 2000; 2 (6): 43749.

21. Guideline: Daily Iron Supplementation in Adult Women and Adolescent Girls. Geneva: World Health Organization, 2016.