METHOD FOR INTERPRETING READINGS OF AMPLITUDE-INTEGRATED ELECTROENCEPHALOGRAPHY IN FULL-TERM NEWBORNS IN A CRITICAL CONDITION WITH UNDERLYING SEDATION
Способ интерпретации показаний амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у доношенных новорожденных в критическом состоянии на фоне применения седации

Изобретение  относится  к  медицине, а  именно к  неврологии и  может  быть  использовано в диагностике при интерпретации практическими врачами показаний амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в условиях применения седативных препаратов.
Известен  способ диагностики когнитивных  нарушений у  больных с  дисциркуляторной энцифалопатией (патент RU2491889, заявка №2012112606, дата  приоритета 30.03.2012, дата  публикации 10.09.2013).
У больных с дисциркуляторной энцефалопатией исследуют праксис, гнозис, а также оценку состояния памяти, речи, внимания и мышления при выполнении теста кубика с картинками, представляющего собой четыре маленьких кубика, на сторонах которого изображены части тех персонажей, которых в дальнейшем необходимо собрать. Выполняют задания: назвать шесть предметов, изображенных на картинке; собрать шесть сюжетов, изображенных на картинке; все сюжеты должны быть собраны в последовательности, изображенной на картинке; сосчитать количество собранных персонажей и количество кубиков, из которых собирают каждую картинку. Повторить название собранных предметов через 20 минут и оценить правильность выполнения каждого задания в диапазоне от 0 до 6 баллов. Каждое правильное задание оценивают в 1 балл, подсчитывают баллы с учетом затраченного времени на выполнение с 1 по 4 задание, которое в норме составляет 35-40 секунд, при пролонгации снимают 2 балла. При сумме набранных баллов, находящейся в диапазоне от 32 до 34, делают вывод о полном отсутствии нарушений когнитивной сферы, от 29 до 31 - о присутствии легких когнитивных нарушений, сумме баллов от 28 до 24 - об умеренных, от 23 и ниже - о выраженных.
Недостатком  известного  способа  является  то,  что его  использование  возможно  только  на  взрослых  пациентах.
Известен  способ   диагностики психического  развития  ребенка первого  года  жизни с  перинатальной энцефалопатией ( патент RU2039521, заявка №92012191, дата  публикации 20.07.1995).
Способ позволяет повысить точность диагностики при определении психического развития ребенка с перинатальной энцефалопатией первого года жизни. Для этого у ребенка в возрасте 1 3 мес. исследуют зрительную функцию, слуховую функцию, экспрессивную речь, рефлексы орального автоматизма, зрительно-моторную координацию и при суммарной балльной оценке от 9 до 12 баллов при условии, если сенсорные функции и эмоции оценены высшим баллом, диагностируют легкую задержку психического развития от 6 до 9 баллов умеренную задержку, меньше 6 баллов тяжелую задержку в возрасте от 3 до 6 мес. у ребенка дополнительно исследуют импрессивную речь, и при суммарной балльной оценке от 10 до 14 баллов, при условии, если сенсорные функции оценены высшим баллом, диагностируют легкую задержку психического развития, от 7 до 10 баллов - умеренную задержку и менее 7 баллов тяжелую задержку, у ребенка в возрасте 6 10 и 10 12 мес. дополнительно оценивают фонематический слух, при сохранности слуховой функции, импрессивной речи и эмоций диагностируют легкую задержку психического развития, от 8 до 12 баллов умеренную, а меньше 7 баллов - тяжелую задержку.
Недостатком  является  то,  что  способ  возможно  использовать при достижении  определенного  возраста. Для оценки тяжести  заболевания  новорожденных  детей  способ  не  пригоден. Кроме  того, выводы по  известному  способу  не  подтверждены расчетно.
Частично  исследования на тему  настоящего  изобретения  рассмотрены  в  статье «Диагностическое  и  прогностическое значение амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у  новорожденных с  гипоксически-ишемической энцефалопатией» (Анестизиология  и  реаниматология №3, 2018, с.76-85).
В  известной  статье произведена  оценка  диагностического и прогностического значение амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (АЭЭГ) у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), получающих психотропные препараты.
В  статье  проанализированы результаты обследования  новорожденных с ГИЭ различной тяжести, которых разделили на две группы. В исследуемую группу вошли 28 новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни патологические паттерны АЭЭГ; в контрольную группу — 22 новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни нормальные паттерны АЭЭГ. В возрасте 24 ч жизни начато проведение АЭЭГ новорожденным обеих групп. Сравнивали морфологические, неврологические, лабораторные данные, а также показатели исхода заболевания. Оценивали значение АЭЭГ в установлении диагноза ГИЭ и прогнозировании неврологического исхода.
Произведена  оценка метода амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии на  чувствительность, специфичность, предиктив-ную ценность положительного и  отрицательного результата.
Недостатком  способа, описанного  в  статье является  то,  что не  предложена интерпретации амплитудно-интегрированной электроэнцефало-графии в условиях применения седации,  не  обобщены  исследования.
Техническим  результатом предлагаемого  изобретения  является повышение  эффективности  диагностики  за  счет  сокращения  времени на  ее  проведение.
Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (аЭЭГ) является методикой оценки функционального состояния головного мозга. В частности, оценивается депрессия электрокортикальной активности, вызванная патологическим процессом, поражающим головной мозг. Однако в условиях применения седации интерпретация показателей аЭЭГ затруднена, так как седативные препараты также угнетают электрокортикальную активность. Отсутствие алгоритмов оценки аЭЭГ на фоне применения седации осложняет практическое применение данной методики, что требует разработки специализированной шкалы.
Предлагается  способ интерпретации показаний амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии у доношенных новорожденных в критическом состоянии на фоне применения седации.
Отличием  является  то, что для оценки диагностического и прогностического значения амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии разработана шкала с суммарной оценкой в баллах от 3 баллов до 9 баллов, где восстановление непрерывного паттерна и восстановление цикличности «сон-бодрствование» оценивается до отмены седативных препаратов в 1 балл, после отмены в - 2 балла, отсутствие регистрации непрерывного паттерна или цикличности «сон-бодрствование»  в возрасте 7 суток - в 3 балла, а оценка картины судорожного синдрома при отсутствии её регистрации оценивается в 1 балл, при купировании антиконвульсантами первой линии в - 2 балла, при отсутствии купирования антиконвульсантами первой линии - в 3 балла, и для оценки достоверности информативности применяемой шкалы со сравнением полученных результатов с критерием Манн-Уитни, корреляционного анализа с использованием критерия Кендалла и ROC-анализа и с построением графиков.
Причинно-следственная  связь признаков  формулы раскрыта  через осуществление способа  и его  валидацию.
Способ осуществляется  следующим  образом. Проводилось исследование оценки диагностической и прогностической значимости аЭЭГ в условиях применения седации.
Исследовалось  50 новорожденных в критическом состоянии и получающих седативную терапию. В зависимости от регистрируемого паттерна в возрасте 24 часов жизни, выборка была разделена на 2 группы: исследуемую и контрольную.
• В исследуемую группу вошло 28 детей, имеющих паттерны угнетения аЭЭГ (плоский, низковольтажный, «вспышка-угнетение» и прерывистый)
• В контрольную группу вошло 22 ребенка, имеющих физиологический, непрерывный паттерн.
Обследуемая группа включала 28 (56%) новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни патологические паттерны АЭЭГ: прерывистый, вспышка—возбуждение, низковольтажный и плоский. Контрольная группа включала22 (44%) новорожденных, имеющих в возрасте 24 ч жизни непрерывный паттерн АЭЭГ. Дети обеих групп не имелиразличий по полу, возрасту матери, длительности гестации, антропометрическим данным. Не выявлено различий у новорожденных обеих групп в оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни, но имелись различия в частоте развития брадикардии и судорожного синдрома на этапе роддома до момента транс- портировки новорожденного
В ходе исследования было выявлено значимое преобладание частоты значимое (p<0,001) преобладание частоты регистрации непрерывного паттерна, наблюдаемого на фоне продолжающегося введения седативных препаратов в контрольной группе по сравнению с исследуемой (100% против 54%, соответственно). Кроме того, у ряда пациентов на аЭЭГ регистрировалась эпилептическая активность, сохраняющаяся на фоне введения антиконвульсантных препаратов первой линии.
Анализ влияния седативной терапии показал, что в большинстве случаев (74%) восстановление непрерывного паттерна АЭЭГ происходило на фоне продолжающейся седативной терапии (восстановление на фоне седации, ВФС). Частота ВФС существенно различалась: 54% у новорожденных обследуемой  группы и 100% — контрольной.
На основании взаимоотношения возраста отмены седативной терапии к возрасту формирования непрерывного паттерна (шаблон)  или цикличности «сон-бодрствование», а также на основании оценки эффективности антиконвульсантов первой линии, была разработана шкала оценки аЭЭГ на фоне седации.
Восстановление непрерывного паттерна зарегистрировано:
•до отмены седативных препаратов
1 балл
•после отмены седативных препаратов
2 балла
•не было зарегистрировано в возрасте более 7 суток жизни
3 балла
Восстановление цикличности «сон-бодрствование» зарегистрировано:
•до отмены седативных препаратов
1 балл
•после отмены седативных препаратов
2 балла
•не было зарегистрировано в возрасте более 7 суток жизни
3 балла
аЭЭГ-картина судорожного синдрома:
•не регистрировалась
1 балл
•купируется антиконвульсантами первой линии
2 балла
•не купируется антиконвульсантами первой линии
3 балла
С целью оценки диагностической и прогностической значимости разработанной авторской шкалы был проведен анализ  её зависимости с:
• показателями тяжести перенесенной гипоксии (этиологический фактор),
• тяжестью угнетения сознания и стволовых рефлексов, судорожным синдромом (клиническая картина поражения головного мозга),
• уровнем протеина S100B (лабораторный показатель тяжести поражения головного мозга),
• отеком мозга в первые трое суток жизни (нейросонографический показатель острофазного поражения головного мозга),
• показателями морфологического, неврологического и клинического исхода.
Также, на основании показателей неврологического исхода заболевания, проведен анализ точки отсечки оценки разработанной авторской шкалы с применением ROC-анализа. Данный анализ позволяет на основании показателей AUC (площади под кривой) оценить прогностическую значимость шкалы, а также выявить уровень оценки по шкале, выше которой имеется высокий риск развития неблагоприятного исхода.
Корреляция оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации с уровнем оценки по шкале Апгар на пятой минуте жизни (показано  на  фиг.1). Как  видно на графике (фиг.1) имеется значимая отрицательная корреляция оценки по шкале аЭЭГ на фоне седации с уровнем оценки по шкале Апгар на пятой минуте жизни (tau=-0,34, р<0,001).
Корреляция оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации с уровнем ВЕ на момент поступления показана  на  фиг.2. По  графику на  фиг.2  зарегистрирована значимая отрицательная корреляция оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации с уровнем ВЕ на момент поступления (tau=-0,29, р=0,002).
Кроме  того, Выявлена отрицательная корреляция оценки по шкале аЭЭГ на фоне седации с уровнем сознания по шкале Симпсона-Рейли, наблюдаемая на протяжении первых 12 суток жизни, начиная со вторых. Также на протяжении 12 суток жизни была зарегистрирована отрицательная корреляция оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации с уровнем стволовых рефлексов по ПШСР.
Корреляция оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации с уровнем сознания и стволовых рефлексов на протяжении 12 суток жизни  показано  в  таблице.
Уровень сознания
Стволовые рефлексы
возраст
tau
p
Tau
p
1 сутки
-0,261
0,293
-0,225
0,021
2 сутки
-0,548
0,006
-0,332
0,001
3 сутки
-0,508
<0,001
-0,331
0,001
4 сутки
-0,285
0,015
-0,424
<0,001
5 сутки
-0,435
<0,001
-0,432
<0,001
6 сутки
-0,476
<0,001
-0,513
<0,001
7 сутки
-0,566
<0,001
-0,480
<0,001
8 сутки
-0,526
<0,001
-0,414
<0,001
9 сутки
-0,653
<0,001
-0,472
<0,001
10 сутки
-0,611
<0,001
-0,497
<0,001
11 сутки
-0,596
<0,001
-0,497
<0,001
12 сутки
-0,570
<0,001
-0,497
<0,001
Также выявлено значимое (р<0,001) преобладание оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации у новорожденных имеющих клинику генерализованного судорожного синдрома (5(4;7) баллов) по сравнению с новорожденными, не имеющими клиники генерализованных судорог (3(3;4)) (показано  на  фиг.3).
Выявлена значимое (р<0,001) преобладание оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации у группы новорожденных, имеющей отек головного мозга (6(3;7) баллов) по сравнению с группой, не имеющей отек головного мозга (3(3;4)) (показано  на  фиг.4).
Преобладание показателей оценки шкалы аЭЭГ на фоне седации у новорожденных, имеющих неблагоприятный исход заболевания (5 (3;7) баллов) по сравнению с группой благоприятного исхода (3 (3;3) баллов)  показано  на  фиг.5.
Тяжелые атрофические изменения (вентрикулодилятация, расширение наружных ликворных пространств, энцефаломаляция) ассоциированы со значимо (р<0,001) более высокой (7 (7;9) баллов) оценкой по шкале аЭЭГ на фоне седации по сравнению с группой, не имеющей их (3 (3;4) баллов) (фиг.6).
Для доказательства  достоверности предлагаемого  изобретения был  использован  известный  метод ROC- анализа позволяющий определить количественную величину достоверности различия в информативности изучаемых методов. Результат  показан  на  фиг.7. По оси абсцисс обозначена  как «чувствительность» метода, ось ординат - как «1 - специфичность».
Для каждого значения порога отсечения, которое меняется от 0 до 1 с шагом dx (например, 0.01) рассчитываются значения чувствительности Se и специфичности Sp. В качестве альтернативы порогом может являться каждое последующее значение примера в выборке. Принято считать, что коэффициент площади кривой (AUC), находящийся в интервале 0,9-1,0 следует рассматривать как показатель наивысшей информативности диагностического метода, 0,8-0,9 - хорошей, 0,7-0,8 - приемлемой, 0,6-0,7 - слабой, 0.5-0,6 - чрезвычайно слабой.
Для каждой оценки по предлагаемой в  формуле  изобретения  шкале оценивается чувствительность и специфичность в прогнозирования неблагоприятного исхода. Затем сравнивается сумма чувствительности и специфичность для каждой оценки и выбирается наибольшее значение, которое в большинстве случаев и расценивается как порог отсечки, разделяющей ряд оцениваемых показателей на две группы. Первая группа, включающая оценки ниже пороговой чаще не имеют искомого исхода. Вторая группа, имеющая пороговую оценку и выше, имеет искомый, например, неблагоприятный, исход.
Как  видно  на  фиг.7 результаты анализа показали AUC=0,789 и р=0,003, что говорит о высокой прогностической значимости шкалы. Точка отсечки пришлась на оценку 5. Это говорит, что показатели оценки по авторской шкале выше 5 баллов (6-9) ассоциированы с высоким риском неблагоприятного исхода, а оценки от 3 до 5 баллов ассоциированы с благоприятным исходом.
Таким  образом,  все признаки формулы  изобретения  являются существенными и подтверждают  заявленный  эффект применения авторской шкалы который  заключается в совершенствовании интерпретации практическими врачами показаний амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в условиях применения седативных препаратов, которые, оказывая депрессивное воздействие на электрокортикальную активность, могут оказывать существенное влияние на информативность амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии и осложнять её интерпретацию. В мировой литературе нет описания способов интерпретации амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии в условиях применения седации, в связи с чем её оценка представляла существенную сложность для практических врачей.
Таким  образом, для  оценки диагностического и прогностического значения амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии  предлагается  шкала,  использование  которой  позволит  быстро  и  качественно  провести  диагностику  состояния у доношенных новорожденных в критическом состоянии на фоне применения седации. Достоверность предлагаемой  диагностики  по  шкале,  указанной  в  формуле  изобретения, доказана.
Признаки  изобретения  находятся  в  причинно-следственной  связи  с  заявленным  техническим  результатом.