Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости и маркеров химиочувствительности в опухоли молочной железы до и после неоадъювантной химиотерапии

20-30 мин, ориентация восстанавливалась через 40-50 мин, у большинства больных отмечалась послеоперационная тошнота и рвота. Ближайший послеоперационный период у больных основной группы протекал гладко, больные не испытывали физического дискомфорта либо состояния тревоги.

Вывод. Комбинированное общее обезболивание на основе ксенона и продленной эпиду-ральной анальгезии обеспечивает стабильные показатели гемодинамики как во время операции, так и в ближайшем послеоперационном периоде, характеризуется отсутствием постнаркозной депрессии в раннем послеоперационном периоде.

ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ И МАРКЕРОВ ХИМИОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ В ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ДО И ПОСЛЕ неоадъювантной химиотерапии

М.М. ЦЫГАНОВ1, е.ю. гарбуков2, м.к. мерзлякова1, м.в. халюзова1, в.в. волкоморов1, н.в. ЛИТВЯКОВ12

ГОУ ВПО «Томский государственный университет»1 НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск2

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) может выступать важным инструментом с точки зрения возможности планирования адъювантной химиотерапии и химиотерапии 2-й и последующих линий в случае дессиминированных форм. Резистентность и чувствительность - два аспекта, определяющих эффективность химиотерапии. В этой связи необходимы понимание механизмов резистентности к НАХТ и индивидуальное планирование схемы НАХТ на основе анализа экспрессии генов-мишеней химиопрепаратов в опухоли, так называемых генов химиочувствительности (Имянитов Е.Н. и др., 2008). Мы изучили экспрессию в опухолевой ткани до лечения и после НАХТ генов множественной лекарственной устойчивости (МЛУ): MDR1, BCRP, BCRP1, LRP1, GSTP1, MRP1, MRP2 и MRP3, а также известных генов-маркеров химиочувствительности: TYMS, TYMP, Top2A, TUBB3 и Cyclin D2

Материал и методы. В исследование были включены 55 больных операбельным РМЖ T1-4N0-3M0, с морфологически верифицированным диагнозом. Схема комбинированного лечения включала: 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии; операцию в объёме радикальной мастэктомии, радикальной резекции или секторальной резекции; адъювантную химиотерапию, адъювантную лучевую терапию или

гормональную терапию по показаниям. Схемы НАХТ: FAC, CAF, CAXeloda (циклофосфан, доксорубицин, фторурацил, кселода), таксотер. Эффективность НАХТ оценивалась инструментальными методами (УЗИ, маммография) по критериям ВОЗ. Материалом для исследования служила мРНК, выделенная из биопсийного опухолевого материала до лечения и операционного материала после НАХТ. Оценку экспрессии генов МЛУ и мишеней проводили при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени на амплификаторе RotorGene 6000. Экспрессию генов выражали в процентах по отношению к гену-рефери фермента GAPDH (glyceraldehydes - 3-phosphate dehydrogenase).

Результаты. В общей группе средние значения уровня экспрессии генов МЛУ в опухоли до лечения и после НАХТ статистически не различались. Во всех случаях начальный уровень экспрессии генов MDR+MRP2 более 25% ассоциирован с прогрессированием и диссеми-нацией опухоли независимо от эффекта НАХТ. Начальный уровень экспрессии изученных генов МЛУ, за исключением GSTP1, не связан с эффектом НАХТ по схемам FAC и CAX. В 80% случаев высокий исходный уровень экспрессии GSTP1 (более 50%) ассоциирован со стабилизацией и прогрессированием, а низкий (менее 50%) - с частичной регрессией. В 77%

случаев снижение экспрессии BCRP1 в процессе ХТ ассоциировано с высоким эффектом НАХТ, при этом только в 40% случаев выбор схем лечения FAC и CAX в соответствии с маркерами чувствительности Top2A и TYMS давал положительный эффект. С эффективностью неоадъювантной терапии таксотером не связан начальный уровень экспрессии генов МЛУ в опухоли, но ассоциированы адаптационные изменения экспрессии генов LRP1 и MRP2, в 80-90% случаев направление изменения экспрессии этих генов в опухоли обратно пропорционально эффекту таксотера. Частичная регрессия при использовании таксотера отмечалась в 83% случаев высокой экспрессии TUBB3. В нескольких случаях монотерапия таксотером

увеличивала экспрессию гена-маркера чувствительности к антрациклину - Top2A, а лечение по схемам FAC и CAX увеличивало экспрессию маркера TUBB3, что делает возможным чередование у этих больных лечения антрациклинами и таксанами. При выборе схемы химиотерапии, соответствующей маркерам химиочувствительности, в 72% случаев наблюдается повышение экспрессии MDR1 после НАХТ.

Выводы. Выявлен неоднозначный вклад начальной и адаптивной экспрессии различных генов МЛУ в резистентность к химиотерапии, зависящий от схемы лечения, что свидетельствует о целесообразности оценки экспрессии генов МЛУ, наряду с маркерами химиочувствительности, для адекватного выбора цитостатиков.

механизмы гемостимулирующих эффектов ИММОБИЛИЗИРОВАННОЙ С ПОМОЩЬЮ НАНОТЕХНОЛОГИИ ЭЛЕКТРОННО-ЛУЧЕВОГО СИНТЕЗА ГИАЛУРОНИДАЗЫ

А.В. ЧАЙКОВСКИЙ, Г.Н. ЗЮЗЬКОВ

НИИ фармакологии СО РАМН, г. Томск

Актуальность. Гиалуроновая кислота представляет собой один из основных компонентов межклеточного матрикса. Важная роль в метаболизме данного гликозаминогликана принадлежит гиалуронидазе - ферменту, под действием которого происходит образование полимеров с разной молекулярной массой и различной биологической активностью в отношении функций клеточных элементов, в том числе прогениторных клеток. В проведённых нами ранее экспериментах была показана принципиальная возможность значительной стимуляции процессов кроветворения с помощью препаратов нативной гиалуронидазы. Однако эффективность данного фермента проявляется лишь в дозах, существенно превышающих терапевтически допустимые. В то же время существуют технологии конъюгации биологически активных веществ белковой природы с низкомолекулярными носителями, позволяющие получать низкотоксичные и безопасные соединения.

Цель исследования - изучить гемостимулирующую активность и механизмы действия препарата гиалуронидазы, иммобилизированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого

синтеза на низкомолекулярном полиэтиленгли-коле (имГД).

Материал и методы. Экспериментальной моделью служила цитостатическая миелосу-прессия, вызванная введением циклофосфана в максимально переносимой дозе. Состояние системы крови оценивалось с помощью автоматического гематологического анализатора, стандартными и культуральными гематологическими методами.

Результаты. В ходе эксперимента было установлено, что введение исследуемого препарата на фоне моделирования цитостатической миелосупрессии сопровождалось более ранним восстановлением клеточности периферической крови за счет значительного повышения количества эритроцитов, палочко- и сегментоядерных нейтрофилов. При этом отмечалось увеличение содержания гемоглобина и гематокрита периферической крови. Указанные изменения явились закономерным отражением реакции костномозгового кроветворения. Введение имГД приводило к возрастанию количества незрелых и зрелых ней-трофильных гранулоцитов и эритрокариоцитов