Тактика ведения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

ребамипид. Основной механизм его действия заключается в стимулировании синтеза простагландинов, прежде всего Е2 и GI2, факторов роста, повышении продукции желудочной слизи и гликопротеинов, ингибировании продуктов оксидативного стресса, воспалительных цитокинов и хемо-кинов в слизистой оболочке ЖКТ. Доказано влияние реба-мипида на циклооксигеназу 2 посредством временной активации генов, кодирующих ее, на активацию энзимов, ускоряющих биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, на повышение содержания слизи на поверхности стенки желудка. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения слизистой оболочки ЖКТ и ее барьерной функции, повышает пролиферативно-метаболический потенциал эпителиальных клеток желудка, освобождает слизистую от гидроксильных радикалов и подавляет супероксиды, продуцируемые полиморфно-ядерными лейкоцитами и нейтрофилами в присутствии Helicobacter pylori, оказывает противовоспалительное и протекторное действие при воздействии на слизистую ЖКТ этанола, кислот, щелочей, ацетилсалициловой кислоты и НПВП.

На данный момент накоплена обширная доказательная база по клинической эффективности ребамипида. Данные 10-летнего мета-анализа по изучению клинической эффективности ребамипида при НПВП-индуцированных поражениях слизистой оболочки желудка и тонкой кишки, опубликованные S. Zhang и соавт. в 2013 году, свидетельствуют о достоверно более высокой эффективности реба-

мипида по сравнению с плацебо. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании К. Tozawa и соавт. (2014) на здоровых добровольцах была установлена эффективность ребамипида при вызванных аспирином и клопидогрелем повреждениях слизистой оболочки желудка. Использование видеокапсуль-ной эндоскопии позволило установить протективный эффект ребамипида при эрозивно-язвенных, в том числе НПВП-индуцированных поражениях слизистой оболочки не только для гастродуоденальной зоны, но и для всей тонкой кишки. В значительном количестве исследований, проведенных в Японии и Корее, продемонстрирована достоверно более высокая эффективность четырех- и восьминедельных схем комбинированной терапии «ИПП + ребамипид» по сравнению с монотерапией ИПП для заживления больших ятрогенных язв после эндоскопической подслизистой диссекции по поводу аденомы желудка или раннего рака желудка.

Таким образом, сегодня собрана значительная экспериментально-клиническая база данных, свидетельствующая об эффективности ребамипида как гастро- и энтеро-протективного лекарственного средства для лечения и профилактики эрозивно-язвенных повреждений желудка и тонкой кишки, включая аспирин- и НПВП-индуциро-ванные, улучшающего защитные свойства слизистой оболочки ЖКТ и не имеющего аналогов с подобным сочетанием лечебных эффектов. гд

УДК: Б1Б33/.342-007.2-07-08

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

С.И. Зверева, Е.А. Рябова,

ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Медицинский институт, г. Саранск

Рябова Елена Анатольевна - e-mail: eljenarjabova@mail.ru

По данным проведенных ранее исследований гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ассоциируется с высоким риском развития нарушений ритма сердца. Кроме того, препараты, применяемые для лечения этого заболевания, по литературным данным, обладают проаритмогенными эффектами. В связи с этим изучены временные показатели вариабельности сердечного ритма, полученные при анализе данных суточного мониторирования ЭКГ 71 пациента с гастроэзофаге-альной рефлюксной болезнью, проведена оценка корреляции этих показателей с показателями, характеризующими состояние рН в пищеводе. Как показало исследование, показатели вариабельности сердечного ритма зависят от состояния рН в пищеводе, что необходимо учитывать при выборе лекарственного препарата для лечения ГЭРБ.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения ритма сердца, холтеровское мониторирование ЭКГ, вариабельность сердечного

ритма, альгинаты, прокинетики.

According to previous studies, gastroesophageal reflux disease is associated with a high risk of cardiac arrhythmias. In addition, the drugs used to treat the disease, according to the literature, may promote arrhythmias. In this connection, the article gives the heart rate variability indexes obtained from the analysis of Holter monitoring data taken from 71 patients experiencing gastroesophageal reflux disease, estimates the correlation of these indicators with the indicators of the state of the pH in the esophagus.

Key words: gastroesophageal reflux disease, heart rhythm disorder, Holter monitoring,

heart rate variability, alginates, prokinetikes.

Актуальность

Патогенетические аспекты феномена взаимосвязи сердечно-сосудистой и пищеварительной систем издавна привлекали внимание исследователей. Ещё в 1883 году С.П. Боткин высказал предположение о возможном рефлекторном происхождении симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающих на фоне заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1], но до сегодняшнего дня ученые дискутируют о точных механизмах развития аритмий на фоне патологического гастроэзофа-геального рефлюкса (ГЭР) [2, 3, 4].

В 2012 году C.C. Huang и соавторами было проведено исследование, которое показало, что ГЭРБ ассоциируется с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма, в том числе с фибрилляцией предсердий [5].

Вместе с тем довольно часто встречается сочетание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и ИБС у одного и того же пациента [6], что может привести не только к взаимоотягощающему влиянию двух нозологий [7], особенно у пожилых людей [8], но и влиянию фармакотерапии одного из них на характер течения другого.

Так, в лечении пациентов с ГЭРБ используются альгина-ты. Они вступают в химическую реакцию с соляной кислотой в желудке, в результате которой образуется гель, препятствующий развитию ГЭР [9].

При сочетании ГЭРБ и ИБС назначение альгинатов также является обоснованным: в случае их назначения при проведении суточного мониторирования ЭКГ выявлена тенденция к нормализации сердечного ритма [10].

Прокинетики - группа лекарственных препаратов, нормализующих моторику пищевода, повышающих тонус нижнего пищеводного сфинктера [11]. Однако имеются данные об их негативном влиянии на вариабельность сердечного ритма (ВСР) и показатели гемодинамики [12, 13, 14, 15, 16, 17].

Цель исследования: учитывая частые кардиальные проявления ГЭРБ в виде загрудинной боли и нарушений ритма сердца [18, 19], частое сочетание с ИБС [6], наличие известных проаритмогенных эффектов лекарственных препаратов, применяемых для лечения ГЭРБ, целью исследования является изучение изменений временных показателей ВСР у пациентов с ГЭРБ.

Критерий включения в исследование - эндоскопически позитивная и негативная ГЭРБ.

Критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, воспалительные заболевания миокарда, первичные и вторичные миокардиодистрофии, пороки сердца, артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, склеродермия, кардиоспазм и ахалазия кардии, ранее диагностированные нарушения ритма или проводимости (фибрилляция и трепетание предсердий, пароксизмальные формы тахиаритмий, частая экстрасистолия, наличие искусственного водителя ритма и др.), злокачественные новообразования любой локализации, обострение сопутствующих хронических заболеваний, в том числе органов пищеварения.

Материал и методы

В исследовании участвовал 71 пациент с ГЭРБ. Всем больным проводилось суточное гастрокардиомонитори-

рование с помощью прибора «Гастрокардиомонитор» («Исток-система», Московская обл., п. Фрязино) с дальнейшей оценкой ВСР. Перед началом исследования от всех участников было получено письменное информированное добровольное согласие на участие в исследование.

При анализе рН-грамм для характеристики состояния рН в пищеводе использовали следующие показатели [20]:

• среднее значение рН в дистальном отделе пищевода. В норме этот показатель находится на уровне 6,0. Если зарегистрированы эпизоды рН ниже 4, то в таком случае констатируется гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР);

• количество кислых и щелочных ГЭР длительностью более 5 мин. Этот показатель косвенно отражает самоочистительную функцию пищевода;

• пищеводный клиренс - показатель, отражающий скорость возвращения рефлюктанта из пищевода обратно в желудок;

• индекс рефлюкса характеризует замыкательную способность нижнего пищеводного сфинктера;

• индекс кислотности (кислотный индекс) используется для оценки интегральной кислотности в исследуемом отделе желудочно-кишечного тракта.

В исследовании использовали следующие «рекомендованные» параметры анализа ВСР на длительном промежутке времени [1]:

• SDNN - стандартное отклонение всех RR-интервалов;

• MeanRR - среднеарифметическое интервалов RR;

• RMSSD - позволяет оценить способность синусового узла к концентрации ритма сердца;

• циркадный индекс (ЦИ);

• pNN50 - отношение RR-интервалов, которые отличаются друг от друга более чем на 50 мсек, к общему числу RR-интервалов;

• мода (Mo) - соответствует количеству RR-интервалов, которые встречаются наиболее часто, следовательно, позволяют оценить реальное состояние систем регуляции пациента;

• амплитуда моды (AMo) - показывает долю интервалов, которые соответствуют значению моды.

Для интерпретации показателей ВСР использовали рекомендации Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии (1996 г.) [1].

Математико-статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Microsoft Excel и Statistika-6 for Windows'96. Применялся анализ средних значений. Средние величины приводятся в виде М±а, где М - среднее арифметическое, а - среднеквадратичное отклонение. Для сравнения величин использовался t-критерий Стьюдента, для оценки тесноты связи признаков в линейной форме - коэффициент корреляции, для оценки качества регрессионной модели - коэффициент Фишера. Статистически значимыми считались различия при значениях p<0,05.

Результаты и их обсуждение

Анализ данных, полученных в ходе исследования, показал, что значения среднего рН нижней трети пищевода у пациентов с ГЭРБ находятся в прямой корреляционой

ТАБЛИЦА 1.

Зависимость показателей ВСР от среднего значения рН

ЦИ Mean RR, мс SDNN, мс rMSSD, % pNN50,% Mo, c AMo, %

r 0,00 0,09 0,23 0,21 0,21 0,01 -0,10

p 1,00 0,43 0,02 0,04 0,04 0,92 0,92

К.Фишера 0,00 0,08 0,23 0,21 0,21 0,01 0,01

ТАБЛИЦА 2.

Показатели ВСР от вида рефлюкса

Показатели ВСР Преимущественно кислые рефлюксы Преимущественно щелочные рефлюксы t P

ЦИ 1,26±0,06 1,27±0,06 -0,39 0,7

Mean RR, мс 96,64±8,00 107,31±7,82 -3,32 0,00

SDNN, мс 139,57±23,55 160,95±17,93 -2,36 0,02

rMSSD, % 53,94±16,16 49,27±8,75 0,62 0,54

pNN50,% 12,19±12,25 14,51±9,62 0,56 0,57

Mo, c 1,12±0,67 0,88±0,09 0,57 0,57

AMo, % 2,44±0,48 2,33±0,49 0,53 0,6

ТАБЛИЦА 3.

Зависимость показателей ВСР от экспозиции кислого рефлюктанта

ЦИ Mean RR, мс SDNN, мс rMSSD, % pNN50,% Mo, c AMo, %

r -0,25 0,03 -0,27 -0,37 0,20 -0,29 -0,09

p 0,01 0,77 0,01 0,00 0,85 0,00 0,38

к.Фишера 0,26 0,03 0,28 0,39 0,20 0,30 0,09

ТАБЛИЦА 4.

Зависимость показателей ВСР от индекса рефлюкса

ЦИ Mean RR, мс SDNN, мс rMSSD, % pNN50,% Mo, c AMo, %

r -0,17 0,05 0,18 0,16 0,24 0,00 -0,15

p 0,09 0,62 0,08 0,12 0,02 1,00 0,14

к.Фишера 0,17 0,05 0,18 0,16 0,24 0,00 0,15

ТАБЛИЦА 5.

Зависимость показателей ВСР от пищеводного клиренса

ЦИ Mean RR, мс SDNN, мс rMSSD, % pNN50,% Mo, c AMo, %

r -0,13 -0,27 -0,21 0,04 0,07 -0,05 -0,12

р 0,20 0,00 0,04 0,70 0,49 0,62 0,24

К.Фишера 0,13 0,28 0,21 0,40 0,07 0,05 0,12

зависимости с показателями SDNN (r=0,23, p=0,02), rMSSD (r=0,21, p=0,04), pNN50 (r=0,21, p=0,04). Иными словами, смещение рН в кислую сторону ассоциируется с более ригидным сердечным ритмом, что свидетельствует о возрастании риска развития фатальных аритмий у больных с преобладанием кислых рефлюксов (таблица 1).

Аналогичные результаты получены при сравнении средних показателей ВСР у больных ГЭРБ с преобладанием кислых и щелочных рефлюксов: у исследуемых пациентов с преобладанием кислых рефлюксов средние значения Mean RR (t=-3,32, p=0,00), SDNN (t=-2,36, p=0,02) достоверно ниже, что ассоциируется с повышенным риском развития фатальных в данной группе исследования (таблица 2). Этот факт подтверждает ранее проведенное исследование D.A. Johnson в 2006 г, где была выявлена достоверная корреляция эпизодов кислотного рефлюкса и суправентрикулярных нарушений ритма [14, 17].

Как показало наше исследование, экспозиция кислого рефлюктанта обратно пропорциональна величине цир-кадного индекса (r=-0,25, p=0,01), SDNN (r=-0,27, p=0,01), rMSSD (r=-0,37, p=0,00), Мо (r=-0,29, p=0,00). Таким образом, преобладание кислых рефлюксов и увеличение их экспозиции ассоциируется с повышением тонуса симпатической нервной системы и роли центральной нервной системы в регуляции сердечной деятельности (таблица 3).

Статистический анализ полученных данных показал, что увеличение значения индекса рефлюкса у пациентов с ГЭРБ достоверно приводит к повышению значений показателей pNN50 (r=0,24, p=0,02, таблица 4) и, следовательно, увеличение количества рефлюксов за единицу времени ассоциируется с повышением активности симпатической вегетативной нервной системы в регуляции работы сердца, увеличением быстрых высокочастотных компонентов в структуре ВСР и, как следствие, с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

В ходе исследования выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем пищеводного клиренса и показателями SDNN (r=-0,21, p=0,04), MeanRR (r=-0,27, p=0,00) у больных ГЭРБ (таблица 5). В результате снижения функциональной способности пищевода повышается экспозиция кислого рефлюктанта со слизистой оболочкой, что, вероятно, активирует симпатическую нервную систему. Это ассоциируется с повышенным риском развития аритмий.

Заключение

Патологические гастроэзофагеальные рефлюксы достоверно ассоциируются с повышенным риском развития аритмий. Спрогнозировать и предотвратить развитие аритмического синдрома у пациентов ещё на доклиническом уровне с ГЭРБ возможно с помощью суточного га-строкардиомониторирования с функцией оценки вариабельности сердечного ритма [21].

Изменение временных показателей ВСР у пациентов с ГЭРБ целесообразно учитывать при выборе медикаментозной терапии. Патофизиологическая обоснованность выбора лекарственного препарата с учетом его влияния на ВСР может снизить количество эпизодов нарушений ритма сердца, что особенно актуально в случае коморбидно-го течения ГЭРБ и ИБС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования. Рабочая группа Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. Вестник аритмологии. 1999. № 11. С. 53-78.

Variabil'nost'serdechnogo ritma. Standarty izmereniya, phiziologiches-koy interpretacii i klinicheskogo ispol'zovaniya. Rabochaya gruppa Ev-ropeyskogo кardiologicheskogo оbschestva i Severo-Amerikanskogo obschestva stimulyacii i elektrofyziologii. Vestnik aritmologii. 1999. № 11. S. 53-78.

2. Ветшев П.С., Ногтев П.В. Холецистокардиальный синдром - миф или реальность. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2005. № 3. С. 59-64.

Vetshev P.S. Nogtev P.V. Kholecistokardial'niy sindrom - mif ili real'nost'. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova. 2005. № 3. S. 59-64.

3. Pace F., Pace M., The proton pump inhibitor test and the diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Expert Rev GastroenterolHepatol. 2010. Aug. № 4(4). Р. 423-427.

4. Weigl M., Gschwantler M., Gatterer E. et al. Reflux esophagitis in the pathogenesis of paroxysmal atrial fibrillation: results of a pilot study. South Med. J. 2003. Vol. 96. № 11. P. 1128-1132.

5. Huang C.C., Chan W.L., Luo J.C. et al. Gastroesophageal Reflux Disease and Atrial Fibrillation: A Nationwide Population-Based Study. (2012) PLoSONE 7(10): e47575. doi:10.1371/journal.pone.0047575.

6. Зверева С.И., Еремина Е.Ю., Рябова Е.А. Распространенность и особенности сочетанного течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ишемической болезни сердца. Медицинский альманах. 2011. № 2. С. 103-106.

Zvereva S.I., Eremina E.Yu., Ryabova E.A. Rasprostranyonnost' i osoben-nosti sochetannogo techeniya gastroezofageal'noy reflyuxnoy bolezni i ish-emicheskoy bolezni serdca. Medicinskiy al'manakh. 2011. № 2. S. 103-106.

7. Тверетинов А.Б. Фролова-Романюк Э.Ю, Кушнин И.Э. Синдром взаимного отягощения: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в сочетании с ишемической болезнью сердца. Клиническая гастроэнтерология. 2008. № 6. С. 32-35.

Tveretinov A.B. Frolova-Romanyuk E.Yu., Kushnin I.E. Sindrom vzaimno-go otyagoscheniya: gastroezofageal'naya reflyuxnaya bolezn' v sochetanii s ishemicheskoy bolezn'yu serdca. Klinicheskaya gastroenterologiya. 2008. № 6. S. 32-35.

8. Звенигородская Л.А., Таранченко Ю.В. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пожилых больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 2. С. 42-45.

Zvenigorodskaya L.A., Taranchenko Yu.V. Osobennosti techeniya gastroezofageal'noy refluxnoy bolezni u pozhilykh bol'nykh s soputstvuy-uschey ishemicheskoy bolezn'yu serdca. Terapevticheskiy arkhiv. 2006. T. 78. № 2. S. 42-45.

9. Бордин Д.С., Машарова А.А., Кожурина Т.С. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни альгинатами. Лечащий Врач. 2008. № 6. C. 93-94.

BordinD.S., Masharova A.A., Kozhurina T.S. Lecheniegastroezofageal'noy reflyuxnoy bolezni al'ginatami. Lechaschiy vrach. 2008. № 6. S. 93-94.

10. Шилов А.М., Мельник М.В., Осия А.О. Ишемическая болезнь сердца и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике врача первичного звена. Лечащий врач. 2010. № 7. С. 86-88.

Shilov A.M., Mel'nik M.V., Osiya A.O. Ishemicheskaya bolezn' serdca i gastroezofageal'naya reflyuxnaya bolezn' v praktike vracha pervichnogo zvena. Lechaschiy vrach. 2010. № 7. S. 86-88.

11. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. К.: Интерфарма. 2000. 175 с.

Babak O.Ya, Fadeenko G.D. Gastroezofageal'naya reflyuxnaya bolezn'. K.: Interfarma. 2000. 175 s.

12. Wysowski D.K., Corken A., Gallo T.H. et al. Postmarketing reports of QT prolongation & ventricular arrhythmias in association with cisapride and food

and Drug administration regulatory actions. Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96. P. 1698-1703.

13. Бычкова О.Ю., Мартимьянова Л.А. Особенности применения домпе-ридона у больных гастроэофагеальной рефлюксной болезнью с точки зрения влияния на вариабельность сердечного ритма. Вкн. Харк. нац. ун-ту. 2004. № 639. С. 34-36.

Bychkova O.Yu., Martim'yanova L.A. Osobennosti primeneniya domperidona u bol'nykh gastroeofageal'noy reflyuxnoy bolezn'yu s tochki zreniya vliyaniya na variabel'nost' serdechnogo ritma. Visn. Khark. nat. un-tu. 2004. № 639. S. 34-36.

14. Kamath Vinod K., Verghese J., Bhatia S. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of Itopride and Metoclopramide in patients with NUD. JAMA. 2003. Vol. 2. № 8. P. 95-98.

15. Kim J.K., Moon S.B., Choi H. et al. An effectiveness and safety of Itopride versus Cisapride in functional dyspepsia. Kor. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 33. P. 749-756.

16. Gupta S., Vinod Kapoor B.M., Gupta B. et al. Effect of itoprideHCl on QT interval in healthy adult volunteers. Clin. Pharmacol. JK-Practitioner. 2005. Vol. 12. № 4. P. 207-210.

17. Takuma K., Ohtani K., Kotaki H., Iga T. Comparative studies of drug induced arrhythmia in guinea pigs by cisapride and itopride hydrochloride: prolongation of QT interval and search for alternative drugs to avoid side effect. The Annual meeting of Hospital and Pharmaceutical society of Japan. Nagoya. Sep. 13-14. 1997.

18. Зверева С.И., Еремина Е.Ю. Распространенность и особенности кар-диальных проявлений ГЭРБ. Известия высших учеб. заведений. Поволжский регион. Мед. науки. 2011. № 1. С. 80-90.

Zvereva S.I., Eremina E.Yu. Rasprostranyonnost' i osobennosti kardial'nykh proyavleniy GERB. Izvestiya vysshykh ucheb. zavedeniy. Povolzhskiy region. Med. nauki. 2011. № 1. S. 80-90.

19. Фадеенко Г.Д. Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной-рефлюксой болезни. Здоровье Украины. 2006. № 9. С. 4-6.

Fadeenko G.D. Vnepischevodnye proyavleniya gastroezofageal'noy reflyuxnoy bolezni. Zdorov'e Ukrainy. 2006. № 9. S. 4-6.

20. Рапопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В., Трифонов М.М., Комаров Ф.И. рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / под ред. акад. РАМН Ф.И. Комарова. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. 208 с.

Rapoport S.I., Lakshin A.A., Rakitin B.V., Trifonov M.M., Komarov F.I. pH-metriya pischevoda i zheludka pri zabolevaniyakh verkhnikh otdelov pischevaritel'nogo trakta /pod red. akad. RAMN F.I. Komarova. M.: ID Med-praktika-M, 2005. 208 s.

21. Шилов А.М., Мельник М.В., Осия А. О. Ишемическая болезнь сердца и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике врача первичного звена. Лечащий врач. 2010. № 7. С. 86-88.

Shilov A.M., Mel'nik M.V., Osiya A.O. Ishemicheskaya bolezn' serdca i gastroezofageal'naya reflyuxnaya bolezn' v practike vracha pervichnogo zvena. Lechaschiy vrach. 2010. № 7. S. 86-88.