Новые возможности иммунологии в прогнозе течения сахарного диабета

УДК 616-092.6

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОЛОГИИ В ПРОГНОЗЕ ТЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Проведено исследование патогенетической значимости иммунологических маркеров (антитела к глютаматдекарбоксилазе, остров-ковым клеткам поджелудочной железы и инсулину) и клеточного звена иммунной системы по данным фенотипирования лимфоцитов (В-клетки, Т-клетки, Т-хелперы, Т-цитотоксические, Т-активированные, иммуноре-гуляторный индекс) при сахарном диабете 2-го типа. Выявленная прямая связь антителобразования с уровнем инсулина и индексом массы тела свидетельствует о возможном стимулирующем эффекте антипанкреатических антител на функцию бета-клеток поджелудочной железы, предположительно антител к глютаматдекарбоксилазе, частота выявления которых оказалась наибольшей. Проспективное 10-летнее исследование обнаружило более продолжительную сохранность инкреторной функции панкреатической ткани при серопозитивном сахарном диабете 2-го типа по сравнению с серонегативным. Феноти-пирование лимфоцитов при сахарном диабете 2-го типа показало снижение активности клеточного звена иммунной системы. Полученные результаты позволили предложить схему патогенеза серопозитивного диабета 2-го типа, согласно которой при повышении уровня субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов, Т-цитотоксических, Т-активированных), наряду с увеличением титра антител к островковым клеткам, наблюдается клиническая картина аутоиммунного диабета взрослых с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности в первые три года развития заболевания. Снижение одноименных субпопуляций Т-лимфоцитов в сочетании с увеличением уровня антител к глютаматдекарбоксилазе сопровождается относительно продолжительной сохранностью функции инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы. Результаты исследования свидетельствуют о значимости иммунного компонента в развитии сахарного диабета 2-го типа и возможности прогноза его течения на основании комплексной оценки иммунного статуса.

Ключевые слова: сахарный диабет, иммунопатогенез, аутоиммунный диабет, иммунологические маркеры, иммунная система

© L.M. Farkhutdinova

NEW OPPORTUNITIES OF IMMUNOLOGY IN DIABETES COURSE FORECAST

Bashkir State Medical University 3, ulitsa Lenina,

450000, Ufa, Russian Federation, е-mail: farkhutdinova@gmail.com

© Л.М. Фархутдинова

доктор медицинских наук, профессор кафедры, Башкирский государственный медицинский университет, ул. Ленина, 3,

450000, г. Уфа, Российская Федерация, эл. почта: farkhutdinova@gmail.com

Research has been carried out on pathogenic relevance of immunological markers (antibodies to glutamic acid decarboxylase, pancreatic islets and insulin) and the cellular component of the immune system according to lymphocyte phenotyping (B-cells, T-cells, T-helpers, T-cytotoxic and T-activated lymphocytes, immunoregulatory index) in type 2 diabetes. A direct correlation of antibody formation with insulin levels and the body mass index indicates a possible stimulatory effect of antibodies on the function of pancreatic beta cells, presumably antibodies to glutamic acid decarboxylase that have the highest detection rate. A prospective 10-year study found longer preservation of the endocrine function of pancreatic tissue in seropositive type 2 diabetes as compared with seronegative one. Lymphocyte phenotyping in type 2 diabetes showed a decrease in the activity of the cellular component of the immune system. The results make it possible to propose a scheme of pathogenesis seropositive type 2 diabetes, according to which an increase in the level of T-lymphocyte subpopulations (T-helpers, T-cytotoxic and T-activated lymphocytes), along with an increase in the titer of antibodies to islets reveals clinical presentation of autoimmune diabetes in adults with the

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/2016, том 21, № 3 (83) lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll

development of absolute insulin deficiency in the first three years of the disease. The decline in analogous T-lymphocyte subpopulations together with an increase in antibody levels to glutamic acid decarboxylase is accompanied by relatively long preservation of the function of insulin-producing cells in the pancreas. The findings suggest the relevance of the immune component in the development of type 2 diabetes and a possibility to forecast its course on the basis of a comprehensive assessment of the immune status.

Key words: diabetes mellitus, immunopathogenesis, autoimmune diabetes, immunological markers, immune system

Сахарный диабет (СД) — острая медико-социальная проблема: около 5% населения земного шара страдает этим заболеванием, при этом каждые 15 лет число больных удваивается. Ежегодно на Земле умирает около 5 млн больных диабетом, одному миллиону проводится ампутация нижних конечностей, полмиллиона теряют зрение и столько же нуждаются в заместительной почечной терапии — гемодиализе или пересадке почки. В структуре смертности СД занимает 4-е место после сердечно-сосудистой, онкологической патологии и травм. В связи с пандемией диабета эксперты ВОЗ определили исследование патогенеза заболевания как одно из ведущих направлений медицинской науки [1; 2; 3; 4; 5].

Из истории вопроса. Значительный успех в решении проблемы диабета во многом связан с развитием иммунологии. Как известно, диабет проявляется двумя основными клиническими формами. У одних заболевание манифестирует преимущественно в юношеском возрасте, характеризуется острым течением в виде полиурии, жажды, похудания, слабости, прогрессирующих в течение 2-3-х мес, и потребностью в инсулинотерапии. У других диабет развивается в возрасте старше 40 лет на фоне ожирения, протекает в течение ряда лет латентно и компенсируется при соблюдении диеты, снижении массы тела и применении медикаментов, повышающих чувствительность тканей к эндогенному инсулину или стимулирующих его секрецию.

Однако долгое время считалось, что юношеский и взрослый диабет имеют единый патогенез и отличаются только тяжестью течения.

В 40-е годы XX в. появились первые сведения о роли иммунной системы в патогенезе юношеского СД, когда Мейенбург обнаружил инфильтрацию ткани поджелудочной железы лимфоцитами при патологоанатоми-ческом исследовании больных, умерших от данного заболевания. С развитием иммунологии во второй половине XX в. стали разрабатываться представления об аутоиммунной патологии, к которой был отнесен и юношеский диабет, обусловленный аутоиммунной деструкцией инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы и их замещением соединительной тканью.

В 1980-е были выделены антитела к различным компонентам ткани поджелудочной железы, названные иммунологическими маркерами диабета: антитела к островковым клеткам, глютаматдекарбоксилазе и инсулину. Из перечисленных иммунологических маркеров способность ингибировать продукцию инсулина и выступать триггерами аутодеструктивного процесса установлена для антител к островковым клеткам [6; 7; 8].

В отличие от юношеского диабета, в развитии СД взрослых была доказана ведущая роль инсулинорезистентности, или снижения чувствительности клеток к инсулину, обусловленного ожирением. В конце XX в. представления о гетерогенности основных форм СД получили всеобщее признание,

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/ _

/2016, том 21, № 3 (83) lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllEu

Л.М. Фархутдинова /ШШШШМЯШМШШШШ

что нашло отражение в классификации, принятой ВОЗ в 1999 г., где сахарный диабет 1-го (СД1) и 2-го типа (СД2) выделены как два различных заболевания [9].

Вместе с тем исследования 1990-х годов показали, что СД2 в 10—25% случаев через 1—3 года от начала болезни приобретает признаки СД1 с выраженным дефицитом инсулина и необходимостью заместительной инсулинотерапии. При этом варианте СД2 в крови было выявлено повышение титра антипанкреатических антител, поэтому он получил название аутоиммунного диабета взрослых [10; 11].

Исследования последних лет установили, что СД2 в 40—50% случаев сопровождается повышением образования антител к островковой ткани поджелудочной железы, т.е. является серопозитивным [12; 13; 14; 15]. В то же время клинические признаки прогрессирующей инсулиновой недостаточности имеют место лишь в части данных наблюдений. Несоответствие между высокой частотой встречаемости серопозитивного СД2 и формированием инсулиновой зависимости свидетельствует о необходимости изучения патогенетической значимости антипанкреатических антител.

Иммунологические маркеры при сахарном диабете 2-го типа. Для оценки патогенетической значимости антител к компонентам панкреатической ткани при СД2 нами (совместно с Г.Г. Байбуриной) было проведено проспективное 10-летнее исследование течения заболевания у 61 пациента (средний возраст (44,6±0,5) года) [16]. С этой целью определяли содержание глюкозы капиллярной крови на биохимическом анализаторе, уровень базального С-пептида (0,3—3,7 нг/мл, здесь и далее в скобках указан референсный интервал) и инсулина натощак (5—20 мкЕд/мл) радиоиммунным методом. Рассчитывали так-

же индекс массы тела (ИМТ, 18—25 кг/м2) и индекс инсулинорезистентности (HOMA — Homeostasis Model Assessment, до 6,0) по формуле: HOMA = [базальный инсулин (мкЕд/ мл) • глюкоза крови натощак (ммоль/л)]: 22,5 (ед.). Проанализировали уровни антител к островковым клеткам (ICA-islet-cell antibodies- ICA, 0—0,26 Ед/мл), глютаматдекар-боксилазе (GADA-glutamicacid decarboxilase autoantibodies - GADA, 0—1,05 Ед/мл) методом иммуноферментного анализа, а также антител к инсулину (IAA-insulin autoantibodies - IAA, 0—10,0 Ед/мл) на ИФА-анализаторе. Контрольную группу, сопоставимую по возрасту и полу, составили 44 человека.

По результатам проведенного исследования у больных СД2 в дебюте заболевания иммунологические маркеры диабета обнаружены в 47,5% случаев (n=29), среди них GADA - 75,0%; ICA - 60,7%; IAA - 25,0%. Следует отметить наибольшую частоту выявления GADA, свидетельствующую об их высокой значимости при СД2.

Необходимо подчеркнуть, что уровень инсулина и ИМТ при серопозитивном СД2 оказались статистически достоверно выше по сравнению с серонегативным вариантом: 22,3 (17,2; 31,65) против 16,15 (13,15; 18,55) мкЕд/мл при p=0,039 и (29,3±6,3) кг/м2 против (26,6±4,3) кг/м2 при p=0,048 соответственно.

Полученные результаты позволяют предположить способность антител стимулировать функциональную активность бета-клеток поджелудочной железы, что обусловливает более высокий уровень инсулина и ИМТ при серопозитивном СД2 в отличие от серонегативного.

Гипотеза о возможном активирующем влиянии антител на функцию инсулинпро-дуцирующих клеток получила подтверждение по результатам наблюдения за больными

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/ 2016, том 21, № 3 (83) IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII

в течение 10 лет. Так, у подавляющего большинства больных серопозитивным СД2 (75,9%) в течение всего периода наблюдения заболевание компенсировалось применением пероральных сахароснижающих препаратов, в то время как потребность в инсулине в первые три года болезни развилась в 24,1% случаев, что соответствовало аутоиммунному диабету взрослых. В группе больных серонегативным СД2, напротив, инсулинопотребность возникла у 46,9% пациентов через 3 года от начала заболевания, что в 2 раза выше аналогичного показателя в серопозитивной группе (p=0,034).

Обнаруженные закономерности отражают роль иммунологического компонента в развитии СД2. Выявленная взаимосвязь антителобразования с более продолжительной сохранностью инкреторной функции поджелудочной железы свидетельствует о том, что наличие иммунологических маркеров диабета не является однозначным показателем аутоиммунной деструкции бета-клеток, как принято считать, и указывает на возможный стимулирующий эффект антипанкреатических антител на инсулинпроду-цирующую функцию.

Наибольшая частота выявления GADA при СД2, как отмечалось выше, позволяет предполагать стимулирующую роль этого вида антител, что согласуется с данными литературы о взаимосвязи глюкозозависимой продукции инсулина с активностью глю-таматдекарбоксилазы островковых клеток, а также сведениями о замедлении прогрес-сирования СД1 при введении глютаматде-карбоксилазы пациентам [17].

Иммунологические и эндокринологические параллели. В настоящее время накоплен большой материал, доказывающий патогенетическую роль изменений иммунной системы в развитии различной эндокринной патологии. Первой моделью аутоиммунного

АХАРНОГО ДИАБЕТА ^

заболевания стал аутоиммунный тиреоидит, на примере которого была выяснена роль антител в деструкции тиреоцитов и функциональной недостаточности щитовидной железы. Затем аналогичный патогенез установлен в развитии и сахарного диабета 1-го типа. Позднее обнаружено, что антитела к ткани щитовидной железы способны также стимулировать функцию тиреоцитов, и диффузный токсический зоб стал первым заболеванием, при котором доказана аутоиммунная природа пролиферации и гиперфункции эндокринного органа.

Дальнейшие иммунологические исследования показали, что направление аутоиммунного процесса определяет субпопуляция лимфоцитов — Т-хелперы, которая представлена двумя подгруппами — Т-хелперы 1 (ТЫ) и Т-хелперы 2 (^2). При активации ТЫ в иммунном ответе преобладает клеточное звено — цитотоксические лимфоциты, что приводит к деструкции тиреоцитов и гипофункции щитовидной железы, наблюдаемым при аутоиммунном тиреоиди-те. В случае активации ^2 в аутоиммунном процессе участвуют преимущественно гуморальные факторы, которые способствуют гиперфункции и пролиферации эндокринного органа, что имеет место при диффузном токсическом зобе [18; 19; 20; 21].

Деструкция бета-клеток поджелудочной железы при СД1, как при аутоиммунном тиреоидите, обусловлена ТЫ типом иммунного реагирования, и можно предположить, что развитие СД2, характеризующегося повышенным уровнем инсулина и пролиферацией бета-клеток, связано с ^2 типом иммунного ответа.

Для изучения роли иммунной системы в патогенезе СД2 нами были проанализированы результаты иммунофе-нотипирования лимфоцитов у 21 больного в дебюте заболевания [22]. Определяли

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ /

/ 2016, том 21, № 3 (83) IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIННННШНЕЭ

Л.М. Фархутдинова

содержание Т- (CD3+СD19") и В-клеток (CD3-CD19+), Т-хелперов (CD3+CD4+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD3+ CD8+), Т-активированных клеток (CD3+HLA-DR+) и иммунорегуляторный индекс (Ш1, CD4/CD8) методом проточной цитофлуориметрии.

По результатам исследования, при СД2 отмечалось повышение относительного числа лимфоцитов на 29,0% по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о вовлечении иммунной системы в развитие заболевания. Вместе с тем обращало внимание достоверное снижение относительного количества Т-хелперов (CD3+CD4+), абсолютного числа Т-цитотоксических (CD3+CD8+) и Т-активи-

рованных(CD3+HLA-DR+) лимфоцитов (р=0,0486) наряду с тенденцией к уменьшению абсолютного количества Т-клеток (CD3+СD19-) и относительного числа Т-цитотоксических лимфоцитов (см. табл.).

В соответствии с данными фенотипи-рования, при СД2 в дебюте заболевания наблюдалось снижение цитотоксической активности иммунной системы по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты объясняют относительно длительную сохранность инсулинпродуци-рующей функции в большинстве случаев серопозитивного СД2, как было отмечено выше. Примечательно, что, введение глю-таматдекарбоксилазы больным диабетом сопровождалось индукцией гуморального

Т а б л и ц а - Результаты иммунофенотипирования лимфоцитов крови при сахарном диабете 2-го типа

Показатели Единицы измерения Больные СД 2-го типа (п=21) Контрольная группа (п=20) Р

Лимфоциты • 106/л 2008,0 (1920,0; 2622,0) 2048,5 (1894,5; 2297) 0,577

% 44,0* (24,0; 46,0) 34,1 (32,1; 37,7) 0,009

В-клетки ^3^19+) • 106/л 246,2 (172,0; 270,2) 188,0 (145,7; 280,7) 0,815

% 9,15 (8; 13) 12,0 (8,5; 16,0) 0,696

Т-клетки (CD3+СD19-) • 106/л 1495,0 (1214,1; 1940,3) 1579,3 (1349,5; 1719,7) 0,088

% 68,9 (60,2; 74,5) 75,8 (72,5; 78,1) 0,118

Т-хелперы (CD3+CD4+) • 106/л 965,0 (770,0; 1300,0) 983,5 (919,0; 1128,0) 0,337

% 40,5* (37,0; 50,0) 43,3 (42,2; 47,5) 0,046

Т-цитотоксические (CD3+CD8+) • 106/л 593,8* (385,7; 770,0) 687,3 (508,2; 742,1) 0,048

% 26,0 (19,2; 36,0) 26,9 (21,5; 31,8) 0,071

Иммунорегуляторный индекс, CD4/CD8 2,1 (1,1; 2,9) 1,9 (1,8; 2,1) 0,115

Т-активированные (CD3+HLA-DR+) • 106/л 99,6* (40,3; 212,3) 124,3 (90,3; 149,7) 0,004

% 7,1 (3,2; 8,9) 5,6 (3,8; 5,9) 0,077

* Различия статистически значимы при р<0,05.

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/21

2016, том 21, № 3

иммунного ответа, который коррелировал с улучшением функции бета-клеток поджелудочной железы [23; 24].

Результаты исследования и теоретические обобщения позволяют предложить следующую схему патогенеза СД2 с иммунологическими маркерами. При серопози-тивном СД2 в 25% случаев изменения в иммунной системе характеризуются развитием цитотоксического эффекта с уменьшением массы бета-клеток поджелудочной железы.

АХАРНОГО ДИАБЕТА У

Оценка иммунного статуса выявляет увеличение количества Т-хелперов, Т-цитотоксических лимфоцитов, активированных Т-клеток, значительное повышение титров ICA, отражающих деструкцию бета-клеток, наряду с умеренным увеличением уровня GADA и IAA. При этом варианте иммунного реагирования инсулинопотребность развивается через 1-3 года от выявления заболевания, что расценивается как аутоиммунный диабет взрослых.

Рисунок - Схема иммунологических изменений при различных вариантах течения серопозитивного сахарного диабета 2-го типа

Примечания: | - повышение уровня; | - снижение уровня; || - разнонаправленные изменения.

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ /

/ 2016, том 21, № 3 (83) IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII..............

Л.М. Фархутдинова /ШШШШМЯШМШШШШ

В 75% наблюдений серопозитивного СД2 иммунологические изменения ассоциируются с повышенной функцией бета-клеток поджелудочной железы и развитием инсулинорезистентности. По результатам исследования состояния иммунной системы отмечается снижение количества T-хелперов, Т-цитотоксических и Т-активированных лимфоцитов, высокие титры GADA в сочетании с умеренно повышенным уровнем ICA и IAA. С данным типом иммунного реагирования связано относительно длительное сохранение ин-сулинпродуцирующей функции бета-клеток поджелудочной железы и более позднее развитие инсулинопотребности (через 10 и более лет), что клинически характеризуется как СД2.

Проведенные исследования состояния иммунной системы при СД2 показывают значимость особенностей иммунного ответа, определяющих клинический вариант заболевания и потребность в инсулинотера-пии. Наличие повышенного титра антител к различным компонентам ткани поджелудочной железы может быть свидетельством как аутоиммунной деструкции бета-клеток, так и пролиферации. Комплексное изучение состояния иммунной системы, включающее иммунологические маркеры и фенотипиро-вание, позволит уточнить тип иммунного реагирования. Важным практическим выходом полученных результатов исследования является возможность прогнозировать

течение заболевания на основании оценки иммунного статуса, что позволяет определять выбор адекватной терапии.

Заключение. В развитии и течении СД важная роль принадлежит состоянию иммунной системы, и тип иммунного реагирования влияет на формирование клинического варианта заболевания. Результаты исследований показали, что серопозитив-ный СД2 также включает различные клинические варианты, обусловленные иммунологическими особенностями. При увеличении активности клеточного звена иммунной системы, наряду с повышением титра антител к островковым клеткам клиническая картина серопозитивного СД2 характеризуется развитием симптомов абсолютной недостаточности инсулина в первые три года заболевания, в то время как выявление сниженных показателей субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов, Т-цитотоксических, Т-активированных) в сочетании с увеличенным уровнем антител к глютаматдекарбоксилазе позволяет прогнозировать относительно продолжительную сохранность функции инсулинпроду-цирующих клеток поджелудочной железы. Выявленные закономерности свидетельствуют о целесообразности и перспективности дальнейших углубленных исследований иммунопатогенеза сахарного диабета для решения этой сложной и чрезвычайно важной проблемы.

Л И Т Е РАТУ РА

1. Аметов А.С. Вклад современных исследований в понимание природы сахарного диабета 2-го типа и перспективы лечения // Терапевтический архив. 2014. № 1. С. 4-9.

2. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой.

М.: ООО «Издательство «Мед. информ. агентство», 2011. 808 с.

3. Недосугова Л.В. Возможности медикаментозной коррекции диабетической полинейропатии // Эффективная фармакотерапия. 2016. № 1. С. 46-52.

4. Фархутдинов И.М., Фархутдинова Л.М. Геоэкологические аспекты проблемы сахарного диабета 2-го типа // Вестн. Акад. наук

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/ 2016, том 21, № 3 (83) IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII

Респ. Башкортостан. Уфа, 2016. Т. 21. № 1. С. 38-45.

5. Шестакова М.В. Секреция инсулина при сахарном диабете 2 типа: от международного проекта группы IGIS к национальному проекту группы НГИС // Сахарный диабет. 2008. № 4. С. 4-5.

6. Репина Е.А. Механизмы адаптивного иммунитета (на модели сахарного диабета 1 типа) // Сахарный диабет. 2010. № 2. С. 21-27.

7. Шаповальянц О.С., Никонова Т.В. Диагностическая и прогностическая значимость ау-тоантител при сахарном диабете. Новый маркер аутоиммунного процесса - антитела к ZnT8 // Сахарный диабет. 2011. № 2. С. 18-21.

8. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent / S. Fourlanos, F. Dotta, C.J. Greenbaum, J.P. Palmer, O. Rolandsson, P.G. Colman, L.C. Harrison // Diabetologia. 2005. Vol. 48. рр. 2206-2212.

9. Фархутдинова Л.М., Байбурина Г.Г., Фархутдинов И.М. Сахарный диабет: проблемы, достижения, перспективы // Вестн. Акад. наук Респ. Башкортостан. 2010. Т. 15. № 3. С. 32-39.

10. Смирнова, О.М. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2008. Т. 54. № 2. С. 3-7.

11. Common variants in the TCF7L2 gene help to differentiate autoimmune from non-autoimmun diabetes in young (15-34) but not in middle-aged (4059 years) diabetic patients / E. Bakhtadze, C. Cervin, E. Lindholm, H. Borg, P. Nilsson, H.J. Arnqvist, J. Bolinder, J.W. Eriksson, S. Gudbjornsdottir, L. Nystrom, C.D. Agardh, M. Landin-Olsson, G. Sundkvist, L.C. Groop // Diabetologia. 2008, vol. 51, рр. 2224-2232.

12. Роль Th1 Th2 дисбаланса иммунного ответа в детерминации клинических особенностей аутоиммунного сахарного диабета взрослых / Т.В. Саприна, Ф.Э. Лазаренко, Т.С. Прохоренко, Н.В. Рязанцева, И.Н. Воронцова // Сахарный диабет. 2011. № 2. С. 12-17.

13. Пекарева Е., Никонова Т. Медленно прогрессирующий аутоиммунный сахарный диабет взрослых // Врач. 2010. № 5. С. 5-7.

14. Regulatory T cells: Development, function and role in autoimmunity / R.Y Lan, A.A. Ansari, Z.X. Lian, M.E. Gershwin // Autoimmunity Reviews. 2005, no. 4. рр. 351-363.

15. Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults / S. Brophy, H. Davies, S. Mannan, H. Brunt., R. Williams // Cochrane Database Syst Rev. 2007, vol. 18, no. 3, рр. 61-65.

16. Фархутдинова Л.М., Байбурина Г.Г. // Исследование антител к ткани поджелудочной железы при различных клинических типах сахарного диабета // Российский иммунологический журнал. 2014. Т. 8 (17). № 3. С. 610-612.

17. Radtke M.A., Sch fer I., Augustin M. Pharmacoeconomy in acne - evaluation of benefit and economics // J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2010. Bd. 8, suppl. 1. рр. 105-114.

18. Луценко В.К. Молекулярная патофизиология. М.: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2004. 270 с.

19. Фархутдинова Л.М. Диффузный токсический зоб. Уфа: Гилем, 2011. 139 с.

20. Шарипова З.Ф., Фархутдинова Л.М. Зависимость функции щитовидной железы от степени выраженности аутоиммунного компонента // Медицинская иммунология 2006. Т. 8. № 2-3. С. 239.

21. Иммунофизиология / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург: УроРАН,2002. 260 с.

22. Фархутдинова Л.М., Байбурина Г.Г. Иммунологические аспекты сахарного диабета // Российский иммунологический журнал. 2011. Т 5. № 3-4 (14). С. 278 - 279.

23. Clinical evidence for safety of GAD65 immunomodulation in adult-onset autoimmune diabetes / C.D. Agardh, C.M. Cilio, A. Lethagen, K. Lynch, R.D. Leslie, M. Palm r., R.A. Harris, J.A. Robertson, A. Lernmark // J. Diabet. Complic. 2005, vol. 19, no. 4, рр. 238-246.

24. Gardner D. Expanding scope of practice: Interprofessional collaboration or conflict? // Nurs. Econ. 2010, vol. 28, no. 4, pp. 264-266.

REFERENCES

1. Ametov A.S. Vklad sovremennykh issledovaniy v ponimanie prirody sakharnogo diabeta 2-go tipa i perspektivy techeniya [Contribution of modern research studies to knowledge of the nature of diabetes mellitus type 2 and prospects for its course]. Terapevticheskiy arkhiv - Therapeutic Archives, 2014, no. 1, pp. 4-9 (In Russian).

2. Saharnyy diabet: diagnostika, lechenie, profilaktika [Diabetes mellitus: Diagnosis, treatment, prevention] / I.I. Dedov, M.V. Shestakova (eds.).

Moscow, MIA, 2011. 808 p. (In Russian).

3. Nedosugova L.V. Vozmozhnosti medikamentoznoy korrektsii diabeticheskoy polineyropatii [Possibilities of drug correction of diabetic polyneuropathy]. Effektivnaya farmakoterapiya - Efficient Pharmacotherapy, 2016, no. 1, pp. 46-52 (In Russian).

4. Farkhutdinov I.M., Farkhutdinova L.M. Geoekologicheskie aspekty problemy sakharnogo diabeta 2-go tipa [Geoenvironmental aspects of type 2 diabetes]. Vestnik Akademii nauk Respubliki Bashkortostan - Bulletin of the Academy of Sciences

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ /

/ 2016, том 21, № 3 (83) llllllllllllllllllllllllllllllllllllllll..............

Л.М. Фархутдинова /////////Ш/ШШ^

of the Republic of Bashkortostan, 2016, vol. 21, no. 1, pp. 38-45 (In Russian).

5. Shestakova M.V. Sekretsiya insulina pri sakharnom diabete 2 tipa: ot mezhdunarodnogo proekta gruppy IGIS k natsionalnomu proektu gruppy NGIS [The secretion of insulin in type 2 diabetes: From the international project of the group IGIS to the national project of the group NGIS] // Sakharnyy diabet - Diabetes Mellitus, 2008, no. 4, pp. 4-5 (In Russian).

6. Repina E.A. Mekhanizmy adaptivnogo immuniteta (na modeli sakharnogo diabeta 1 tipa) [Mechanisms of adaptive immunity (on the model of type 1 diabetes)] // Sakharnyy diabet - Diabetes Mellitus, 2010, no. 2, pp. 21-27 (In Russian).

7. Shapovalyants O.S., Nikonova T.V. Diagnosticheskaya i prognosticheskaya znachimost autoantitel pri sakharnom diabete. Novyy marker autoimmunnogo protsessa - antitela k ZnT8 [Diagnostic and prognostic relevance of autoantibodies in diabetes. A new marker of the autoimmune process - antibodies to Znt8] // Sakharnyy diabet - Diabetes Mellitus, 2011, no. 2, pp. 18-21 (In Russian).

8. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent / S. Fourlanos, F. Dotta, C.J. Greenbaum, J.P. Palmer, O. Rolandsson, P.G. Colman, L.C. Harrison // Diabetologia, 2005, vol. 48, pp.2206-2212.

9. Farkhutdinova L.M., Bayburina G.G., Farkhutdinov I.M. Sakharnyy diabet: problemy, dostizheniya, perspektivy [Diabetes: Challenges, achievements, prospects]. Vestnik Akademii nauk Respubliki Bashkortostan - Bulletin of the Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan, 2010, vol. 15, no. 3, pp. 32-39 (In Russian).

10. Smirnova, O.M. Autoimmunnyy latentnyy sakharnyy diabet u vzroslykh [Autoimmune latent diabetes in adults] // Problemy endokrinologii -Problems of Endocrinology, 2008, vol. 4, no. 2, pp. 3-7 (In Russian).

11. Common variants in the TCF7L2 gene help to differentiate autoimmune from non-autoimmun diabetes in young (15-34) but not in middle-aged (40-59 years) diabetic patients / E. Bakhtadze, C. Cervin, E. Lindholm, H. Borg, P. Nilsson, H.J. Arnqvist, J. Bolinder, J.W. Eriksson, S. Gudbjornsdottir, L. Nystrom, C.D. Agardh, M. Landin-Olsson, G. Sundkvist, L.C. Groop // Diabetologia, 2008, vol. 51, pp. 2224-2232.

12. Rol Th1 Th2 disbalansa immunnogo otveta v determinatsii klinicheskikh osobennostey autoimmunnogo sakharnogo diabeta vzroslykh [Role of Th1/Th2 imbalance of the immune response in the determination of the clinical features of autoimmune diabetes in adults] / T.V. Saprina, F.E. Lazarenko, T.S. Prokhorenko, N.V. Ryazantseva, I.N. Vorozhtsova

// Sakharnyy diabet - Diabetes Mellitus, 2011, no. 2, pp. 12-17 (In Russian).

13. Pekareva E., Nikonova T. Medlennoprogressiruyushchiy sakharnyy diabet vzroslykh [Slowly progressive diabetes in adults] // Vrach - Physician, 2010, no. 5, pp. 5-7 (In Russian).

14. Regulatory T cells: Development, function and role in autoimmunity / R.Y Lan, A.A. Ansari, Z.X. Lian, M.E. Gershwin // Autoimmunity Reviews, 2005, no. 4, pp. 351-363.

15. Interventions for latent autoimmune diabetes (LADA) in adults / S. Brophy, H. Davies, S. Mannan, H. Brunt., R. Williams // Cochrane Database Syst. Rev., 2007, vol. 18, no. 3, pp. pp. 61-65.

16. Farkhutdinova L.M., Bayburina G.G. Issledovanie antitel k tkani podzheludochnoy zhelezy pri razlichnykh klinicheskikh tipakh sakharnogo diabeta [Study of antibodies to pancreatic tissue in different types of clinical diabetes] // Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal - Russian Journal of Immunology, 2014, vol. 8 (17), no. 3, pp. 610-612 (In Russian).

17. Radtke M.A., Schäfer I., Augustin M. Pharmacoeconomy in acne - evaluation of benefit and economics // J. Dtsch. Dermatol. Ges., 2010, Bd. 8, suppl. 1. pp. 105-114.

18. Lutsenko V.K. Molekulyarnaya patofiziologiya [Molecular pathophysiology]. Moscow, MAIK Nauka / Interperiodika, 2004. 270 p. (In Russian).

19. Farkhutdinova L.M. Diffuznyy toksicheskiy zob [Diffuse toxic goitre]. Ufa, Gilem, 2011. 139 p. (In Russian).

20. Sharipova Z.F., Farkhutdinova L.M. Zavisimost funktsii shchitovidnoy zhelezy ot stepeni vyrazhennosti autoimmunnogo komponenta [The dependence of the thyroid function on the degree of expression of the autoimmune component] // Meditsinskaya immunologiya - Molecular Immunology, 2006, vol. 8, no. 2-3, pp. 239 (In Russian).

21. Immunofiziologiya [Immunophysiology] / V.A. Chereshnev, B.G. Yushkov, V.G. Klimin, E.V. Lebedeva. Ekaterinburg, UroRAN, 2002. 260 p. (In Russian).

22. Farkhutdinova L.M., Bayburina G.G. Immunologicheskie aspekty sakharnogo diabeta [Immunological aspects of diabetes] // Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal - Russian Journal of Immunology, 2011, vol. 5, no. 3-4 (14), pp. 278-279.

23. Clinical evidence for safety of GAD65 immunomodulation in adult-onset autoimmune diabetes / C.D. Agardh, C.M. Cilio, A. Lethagen, K. Lynch, R.D. Leslie, M. Palmer., R.A. Harris, J.A. Robertson, A. Lernmark // J. Diabet. Complic., 2005, vol. 19, no. 4, pp. 238-246.

24. Gardner D. Expanding scope of practice: Inter-professional collaboration or conflict? // Nurs. Econ., 2010, vol. 28, no. 4, pp. 264-266.

ВЕСТНИК АКАДЕМИИ НАУК РБ/

/2016, том 21, № 3 (83) lllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll