8-АЗАБИЦИКЛО[3.2.1]ОКТАН-8-КАРБОКСАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ
8-AZABICYCLO[3,2,1]OCTAN-8-CARBOXAMIDE DERIVATIVE

Область техники
Настоящее изобретение касается 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидного производного или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут применяться в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидное производное или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также касается терапевтического или профилактического средства для лечения связанных с глюкокортикоидом заболеваний, содержащего указанное соединение или ингибитор фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (далее в тексте обозначается 11βHSD1).
Уровень техники
Глюкокортикоид регулирует периферический метаболизм глюкозы и метаболизм аминокислот. У человека глюкокортикоид вырабатывается в надпочечниках, и, кроме того, он метаболизируется в периферических тканях, таких как жировая ткань или печень. Поскольку 11βHSD1 представляет собой фермент, который превращает неактивный кортизон в активированный кортизол и вырабатывается главным образом в жировой ткани или печени, считается, что 11βHSD1 имеет какое-то отношение к активации глюкокортикоида в жировой ткани или печени. Поскольку кортизол способствует накоплению жира в адипоцитах и глюкогенезу в печени, считается, что 11βHSD1 вносит вклад в поддержание гомеостаза во всем теле, регулируя уровень периферической глюкозы и метаболизм липидов. С другой стороны, активность 11βHSD1 в жировой ткани значительно повышена у людей, являющихся пациентами с резистентностью к инсулину, и активность 11βHSD1 значительно выше в нутряном жире, чем в подкожном жире. Накопление нутряного жира и развитие нарушенного метаболизма глюкозы и липидов подавляются при питании с высоким содержанием жира у мышей с дефектным 11βHSD1 геном, а мыши со специфичной сверхэкспрессией 11βHSD1 в жировых клетках характеризуются сильным ожирением по типу нутряного жира или нарушенным метаболизмом глюкозы или липидов. Это указывает на то, что сверхактивация 11βHSD1 тесно связана с накоплением нутряного жира и развитием метаболического синдрома у людей и мышей (Непатентные документы 1 и 2). Другими словами, ожидается, что подавление активности данного фермента приведет к подавлению глюконеогенеза в печени и накопления жира в адипоцитах, и улучшению метаболизма глюкозы и липидов во всем теле.
Что касается улучшения обмена глюкозы, поскольку сообщалось, что активность 11βHSD1 в β-клетках поджелудочной железы может способствовать подавлению выработки инсулина или активность 11βHSD1 в мышечных клетках человека может иметь отношение к подавлению усвоения глюкозы в мышечных клетках, ингибитор 11βHSD1 потенциально способен непосредственно излечивать гипергликемию.
11βHSD1 также экспрессируется в центральной нервной системе, включая гиппокамп. Известно, что пациенты с симптомом Кушинга, у которых наблюдается сверхвыработка глюкокортикоида, и те, кому вводится представитель синтетических глюкокортикоидов дексаметазон, демонстрируют симптомы депрессии. Также известно, что антагонист глюкокортикоидного рецептора эффективен при депрессии и биполярном расстройстве, и было показано, что глюкокортикоид в центральной нервной системе тесно связан с проявлением симптомов депрессии, а также биполярного расстройства (Непатентные Документы 3 и 4). Поскольку 11βHSD1 принимает участие в выработке активного глюкокортикоида в центральной нервной системе, ожидалось, что ингибитор 11βHSD1 будет эффективен при лечении депрессии и биполярного расстройства.
Кроме того, показано, что 11βHSD1 имеет отношение к регуляции познавательной функции, поскольку у мышей, которым продолжительное время вводили глюкокортикоид, наблюдалось отложение β-амилоидного белка, что тесно связано с деменцией при болезни Альцгеймера, и показано, что у мышей с дефектным геном 11βHSD1 подавляется возрастная утрата познавательной функции и повышается степень сохранения познавательной функции (Непатентные Документы 5-7). Представленные выше сведения указывают на то, что ингибитор 11βHSD1 может применяться в качестве терапевтического средства при деменции, включая деменцию при болезни Альцгеймера. Было показано, что 11βHSD1 работает в иммуноцитах, и ожидается, что ингибитор 11βHSD1 будет терапевтически эффективен при заболеваниях, вызванных ненормальной иммунной функцией.
Сообщалось о различных ингибиторах 11βHSD1, и, например, в Патентном Документе 1 описано соединение формулы
1
2
2
3
4
5
3
4
5
5
8
1
4
4
8
где R представляет собой атом водорода, гидроксил и т.д., Z представляет собой атом кислорода или атом серы, R представляет собой атом водорода, метил, этил или изопропил, или R, Y и N, соединенный с ними, могут образовывать насыщенный С-С цикл, и данный цикл может быть необязательно замещен R, R и/или R, Y представляет собой простую связь, С-Салкил и т.д., W представляет собой С-Сциклоалкил и т.д., R, R и R независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена и т.д.
Однако, соединения, описанные в Патентном Документе 1, не содержат 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидного скелетного фрагмента, и поэтому они структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.
Соединения, описанные в Патентных Документах 2 и 3, известны как соединения, имеющие азабицикло-скелет. В Патентном Документе 2 описано соединение формулы:
.
Однако соединение по Примеру 17 структурно отличается от соединений по настоящему изобретению тем, что оно содержит 6-азабицикло[3.2.1]октан-6-карбоксамид и фенил. В Патентном Документе 3 описано соединение формулы:
1
2
2
11
1
1
1
где G и G отличаются друг от друга и представляют собой R или -N(R)C(=X)-L-R, R выбран из следующей группы:
, ,
2
6
7
8
9
10
11
12
13
1
12
13
1
R выбран из фенила, -С(O)-фенила, бензила и 5-6-членного гетероарила, R, R, R, R и R каждый независимо представляют собой алкил, который может быть необязательно замещен 1-5 атомами галогена, и т.д., R представляет собой атом водорода и т.д., R представляет собой атом водорода и т.д., R представляет собой атом галогена и т.д., L представляет собой -C(R)(R)- и т.д., Х представляет собой атом кислорода или атом серы. Однако, соединение, представленное формулой А, структурно отличается от соединений по настоящему изобретению той структурной особенностью, что G представляет собой арил или гетероарил.
[Патентный Документ 1]
WO 2007/068330
[Патентный Документ 2]
WO 2007/130898
[Патентный Документ 3]
WO 2009/114173
[Непатентный Документ 1] Saishin Igaku, vol.62, pp.83-90,2007
[Непатентный Документ 2] Stimson et al., Minerva Endocrinology, 32, 141 (2007)
[Непатентный Документ 3] Schatzberg et al., European Journal of Pharmacology, 583, 358 (2008)
[Непатентный Документ 4] Herbert et al., Journal of Neuroendocrinology, 18, 393 (2006)
[Непатентный Документ 5] Yau et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, 98, 4716 (2001)
[Непатентный Документ 6] Green et al., Journal of Neuroscience, 26(35), 9047 (2006)
[Непатентный Документ 7] Yau et al., The Journal of Neuroscience, 27 (39), 10487 (2007).
Раскрытие изобретения
Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение
В последнее время является желательным получение фармацевтически приемлемого соединения, имеющего 11βHSD1-ингибирующее действие, в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, включая диабет II типа, ненормальную устойчивость к инсулину, гипергликемию, устойчивость к инсулину, гипо-ЛПВП-емию, гипер-ЛПНП-емию, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, артериосклероз, ожирение, деменцию, когнитивное расстройство, глаукому, ретинопатию, деменцию, деменцию при болезни Альцгеймера, остеопороз, иммунное расстройство, метаболический синдром, депрессию, сердечно-сосудистое заболевание, нейродегенеративное заболевание.
В прошлом 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидные производные, представленные изображенной далее формулой (1), никогда не получали в качестве ингибитора 11βHSD1, и их ингибирующее действие в отношении 11βHSD1 не было известно. В результате интенсивных исследований указанных производных для решения перечисленных задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что 8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамидные производные имеют сильное ингибирующее действие в отношении 11βHSD1. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что указанные производные имеют сбалансированные свойства, важные для лекарственных средств, включая метаболическую устойчивость, растворимость, фармакокинетические параметры, а также ингибирующее действие в отношении 11βHSD1, что позволило совершить настоящее изобретение.
Способы решения поставленных задач
Настоящее изобретение конкретно изложено ниже.
Пункт 1: Соединение формулы (1):
где А представляет собой группу следующей формулы (А-1):
;
1a
1b
1-6
R и R одинаковые или разные, и каждый независимо представляет собой C алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена;
каждый из m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 5;
1
X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
1
3
2
Z представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы, -SO-, -SO- или -N(R)-;
2
1-6
3-7
6-10
7-16
1-6
1-6
R представляет собой циано-группу, необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С арил, необязательно замещенный С аралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклический C алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил, или необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу;
2
1
при условии, что если R представляет собой циано-группу и необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу, тогда Z представляет собой простую связь;
3
1-6
3-7
6-10
7-16
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С арил, необязательно замещенный C аралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклический C алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 2: Соединение по Пункту 1, где тип равны 0, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 3: Соединение по любому из Пунктов 1 или 2, где X представляет собой гидроксил, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 4: Соединение по любому из Пунктов 1 или 2, где X представляет собой аминокарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 5: Соединение по любому из Пунктов 1-4, где Z имеет следующую конфигурацию в формуле (I):
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 6: Соединение по любому из Пунктов 1-4, где Z имеет следующую конфигурацию в формуле (I):
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Пункт 7: Соединение по любому из Пунктов 1-6, где Z представляет собой простую связь, атом кислорода, атом серы или -SO-, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Пункт 8: Соединение по любому из Пунктов 1-6, где Z представляет собой атом серы, -SO- или -SO-, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
2
Пункт 9: Соединение по Пункту 8, где Z представляет собой атом серы или -SO-, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 10: Соединение по Пункту 7, где Z представляет собой простую связь или атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 11: Соединение по Пункту 10, где Z представляет собой простую связь, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 12: Соединение по Пункту 10, где Z представляет собой атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
Пункт 13: Соединение по Пункту 9, где Z представляет собой атом серы, или его фармацевтически приемлемая соль.
1
3
Пункт 14: Соединение по любому из Пунктов 1-6, где Z представляет собой -N(R)-, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
1-6
3-7
6-10
7-16
1-6
1-6
Пункт 15: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный С арил, необязательно замещенный C аралкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный гетероциклический C алкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
7-16
1-6
Пункт 16: Соединение по Пункту 15, где R представляет собой необязательно замещенный С арил, необязательно замещенный С аралкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
Пункт 17: Соединение по Пункту 16, где R представляет собой необязательно замещенный С арил, или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
7-16
1-6
Пункт 18: Соединение по Пункту 16, где R представляет собой необязательно замещенный Саралкил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или полициклический гетероарил-Салкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
7-16
Пункт 19: Соединение по Пункту 16, где R представляет собой необязательно замещенный С арил или необязательно замещенный C аралкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
1-6
Пункт 20: Соединение по Пункту 16, где R представляет собой необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
Пункт 21: Соединение по Пункту 19, где R представляет собой необязательно замещенный Сарил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6-10
7-16
1-6
2
Пункт 22: Соединение по любому из Пунктов 1-21, где группа-заместитель в необязательно замещенном С ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном C аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С алкиле в R выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
(3) гидрокси-группа,
1-4
(4) C алкокси-группа (где алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
(c) карбокси-группой,
1-4
(d) С алкоксикарбонилом,
7-16
(e) С аралкилоксикарбонилом,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламинокарбонилом,
(g) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или
3-6
(h) С циклоалкилом),
1-4
(5) С алкилсульфонил,
3-6
(6) С циклоалкил (в котором группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
3-6
(7) С циклоалкокси-группа (в которой группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-6
(8) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-6
(9) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-6
(10) моно- или ди-С алкилсульфониламино-группа,
1-4
(11) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
(c) карбокси-группой,
1-4
(d) С алкоксикарбонилом,
7-16
(e) С аралкилоксикарбонилом,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламинокарбонилом,
(g) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или
3-6
(h) С циклоалкилом),
1-6
(12) C алкилкарбонил,
(13) карбокси-группа,
1-4
(14) С алкоксикарбонил,
(15) аминокарбонил и
1-6
(16) C алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.
6-10
7-16
1-6
2
Пункт 23: Соединение по Пункту 22, где группа-заместитель в необязательно замещенном С ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С алкиле в R выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
(3) гидрокси-группа,
1-4
(4) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
(c) карбокси-группой,
1-4
(d) С алкоксикарбонилом или
3-6
(e) С циклоалкилом),
1-4
(5) С алкилсульфонил,
3-6
(6) С циклоалкил (в котором группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
3-6
(7) С циклоалкокси-группа (в которой группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-6
(8) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-6
(9) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-6
(10) моно- или ди-С алкилсульфониламино-группа,
1-4
(11) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
(c) карбокси-группой,
1-4
(d) С алкоксикарбонилом или
3-6
(e) С циклоалкилом),
1-6
(12) C алкилкарбонил,
(13) карбокси-группа,
1-4
(14) С алкоксикарбонил,
(15) аминокарбонил и
1-6
(16) Cалкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.
6-10
7-16
1-6
2
Пункт 24: Соединение по Пункту 23, где группа-заместитель в необязательно замещенном С ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли- циклическом гетероарил-С алкиле в R представляет собой одинаковые или разные 1-5 замещающих групп, выбранных из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
3-6
(b) С циклоалкилом, или
1-4
(c) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),
1-4
(4) С алкилсульфонил,
3-6
(5) С циклоалкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-2 атомами галогена),
1-6
(6) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-4
(7) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена или
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),
(8) карбокси-группа,
1-4
(9) С алкоксикарбонил,
(10) аминокарбонил и
1-6
(11) C алкилтио-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.
6-10
7-16
1-6
2
Пункт 25: Соединение по Пункту 23, где группа-заместитель в необязательно замещенном С ариле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С алкиле в R выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом),
3-6
(4) С циклоалкил,
1-4
(5) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(а) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-6
(6) C алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6-10
7-16
1-6
2
Пункт 26: Соединение по Пункту 25, где группа-заместитель в необязательно замещенном С ар иле, необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле, необязательно замещенном С аралкиле и необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С алкиле в R выбрана из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) C алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена или
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)), и
1-4
(4) С алкокси-группа (в которой указанная группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
3-6
(b) С циклоалкилом или
1-4
(c) C алкокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
Пункт 27: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой С арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
(3) гидрокси-группа,
1-4
(4) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой,
(c) карбокси-группой,
1-4
(d) С алкоксикарбонилом или
3-6
(e) С циклоалкилом),
1-4
(5) С алкилсульфонил,
3-6
(6) С циклоалкил,
3-6
(7) С циклоалкокси-группа,
1-6
(8) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-6
(9) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-6
(10) моно- или ди-С алкилсульфониламино-группа,
1-4
(11) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
(c) карбоксилом,
1-4
(d) С алкоксикарбонилом, или
3-6
(e) С циклоалкилом),
1-6
(12) Cалкилкарбонил,
(13) карбокси-группа,
1-4
(14) С алкоксикарбонил и
(15) аминокарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
Пункт 28: Соединение по Пункту 27, где R представляет собой С арил (в котором арил может быть опционально замещен группой (группами), выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом),
3-6
(4) С циклоалкил,
1-4
(5) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-6
(6) C алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
6-10
Пункт 29: Соединение по Пункту 28, где R представляет собой Сарил (в котором арил может быть опционально замещен группой (группами), выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) C алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-4
(4) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом)), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
7-16
Пункт 30: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой C аралкил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена или
1-4
(b) C алкокси-группой),
1-4
(4) С алкилсульфонил,
1-4
(5) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена или
1-4
(b) C алкокси-группой), и
1-6
(6) С алкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
7-16
Пункт 31: Соединение по Пункту 30, где R представляет собой С аралкил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-4
(4) С алкилсульфонил,
1-4
(5) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена), и
1-6
(6) Cалкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 32: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом),
3-6
(4) С циклоалкил,
3-6
(5) С циклоалкилалкокси-группа,
1-4
(6) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-6
(7) C алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 33: Соединение по Пункту 32, где R представляет собой 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) С алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-4
(4) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой или
3-6
(c) С циклоалкилом)), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 34: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой
1-6
(1) С алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
6-10
(a) С арилокси-группой (в которой арил может быть необязательно замещен
атомом галогена,
1-4
С алкилом или
1-4
C алкокси-группой),
6-10
(b) С арилтио-группой (в которой арил может быть необязательно замещен
атомом галогена или
1-4
С алкилом),
6-10
(c) С арилсульфонилом (в котором арил может быть необязательно замещен
атомом галогена,
1-4
С алкилом или
1-4
C алкокси-группой),
3-6
(d) С циклоалкилом,
1-4
(e) С алкокси-группой или
7-14
(f) С аралкилокси-группой),
3-7
(2) С циклоалкил,
6-10
(3) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атома галогена,
(b) циано-группа,
(c) гидрокси-группа,
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
карбокси-группой,
1-4
С алкоксикарбонилом или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(e) С алкилсульфонил,
3-6
(f) С циклоалкил,
3-6
(g) С циклоалкокси-группа,
1-6
(h) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-6
(i) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-6
(j) моно- или ди-С алкилсульфониламино-группа,
1-4
(k) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена,
1-4
C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена,
карбоксилом,
1-4
С алкоксикарбонилом или
3-6
С циклоалкилом),
1-6
(l) Cалкилкарбонил,
(m) карбокси-группа,
1-4
(n) С алкоксикарбонил и
(о) аминокарбонил),
7-16
(4) С аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
3-6
С циклоалкилом или
1-4
С алкокси-группой),
1-4
(d) С алкилсульфонил,
1-4
(e) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой), и
1-6
(f) Cалкилтио-группа),
6-10
6-10
(5) гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен Сарилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
C алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
3-6
(e) С циклоалкил,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа и
1-6
(g) C алкилкарбонил),
1-6
(6) гетероциклический С алкил,
(7) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
3-6
(d) С циклоалкил,
3-6
(e) С циклоалкилалкокси-группа,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-4
(g) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом), и
1-6
(h) C алкилкарбонил),
1-6
1-4
1-4
(8) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена C алкилом или C алкокси-группой)или
(9) 5-7-членная циклическая амино-группа, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 35: Соединение по Пункту 34, где R представляет собой
1-6
6-10
(1) C алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена С арилокси-группой),
6-10
(2) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой),
1-4
(d) С алкилсульфонил,
1-6
(e) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-4
(f) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),
1-4
(g) C алкилкарбонил,
(h) карбокси-группа,
1-4
(i) С алкоксикарбонил и
(j) аминокарбонил),
7-16
(3) С аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-4
(d) С алкилсульфонил,
1-4
(e) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена) и
1-6
(f) С алкилтио-группа),
6-10
6-10
(4) гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен С арилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и указанный С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена и
1-4
(b) С алкил),
(5) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой),
1-4
(e) С алкилкарбонил и
3-6
(f) С циклоалкил), или
1-6
(6) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
1-4
(a) С алкилом или
1-4
(b) C алкокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 36: Соединение по Пункту 34, где R представляет собой
6-10
(1) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) С алкилсульфонил,
1-6
(e) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-4
(f) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),
1-4
(g) С алкилкарбонил,
(h) карбокси-группа,
1-4
(i) С алкоксикарбонил и
(j) аминокарбонил), или
(2) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
3-6
С циклоалкилом), и
1-4
(d) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой)), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
1-6
Пункт 37: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой необязательно замещенный Cалкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
1-6
Пункт 38: Соединение по Пункту 37, где R представляет собой C алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
6-10
(1) С арилокси-группой (в которой арил может быть необязательно замещен 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой), и
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой)),
(2) 5-12-членной гетероарилокси-группой (в которой гетероарильный фрагмент может быть необязательно замещен одинаковыми или разными группами, как указано выше в (1)),
6-10
(3) С арилтио-группой (в которой арил может быть необязательно замещен
(a) атомом галогена или
1-4
(b) С алкилом),
6-10
(4) С арилсульфонилом (в котором арил может быть необязательно замещен
(a) атомом галогена,
1-4
(b) C алкилом или
1-4
(c) C алкокси-группой),
3-6
(5) С циклоалкилом,
1-4
(6) С алкокси-группой или
7-14
(7) С аралкилокси-группой), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
1-6
Пункт 39: Соединение по Пункту 38, где R представляет собой C алкил (в котором группа замещена
6-10
(1) С арилокси-группой или
(2) 5-12-членной гетероарилокси-группой, и арил и гетероарил замещены группой (группами), выбранной из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) пиано-группа,
1-4
(c) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой), и
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой)), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 40: Соединение по любому из Пунктов 1-14, где R представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 41: Соединение по Пункту 40, где R представляет собой гетероцикл (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
6-10
(1) С арилом или
(2) 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и
6-10
указанный С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
3-6
(e) С циклоалкил,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа и
1-6
(g) С алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
2
Пункт 42: Соединение по одному из Пунктов 40 или 41, где гетероцикл в R представляет собой 4-пиперидинил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6-10
7-14
6-10
1-6
2
2
Пункт 43: Соединение по любому из Пунктов 1-36, где арильный фрагмент С арила и С аралкила в R и арильный фрагмент замещающей группы С арилокси-группы C алкила в R представляют собой фенил, или его фармацевтически приемлемая соль.
1-6
1-6
2
2
2
Пункт 44: Соединение по любому из Пунктов 1-36, где гетероарильный фрагмент 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарила и 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарил-С алкила в R, группа-заместитель гетероарил гетероцикла в R, и гетероарильный фрагмент гетероарилокси группы-заместителя С алкила в R представляют собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из следующих групп:
или его фармацевтически приемлемая соль.
1-6
1-6
2
2
Пункт 45: Соединение по Пункту 44, где гетероарильный фрагмент 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарила и 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарил-С алкила в R, и гетероарильный фрагмент гетероарилокси группы-заместителя С алкила в R представляют собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из следующих групп:
или его фармацевтически приемлемая соль.
1-6
1-6
2
2
Пункт 46: Соединение по Пункту 45, где гетероарильный фрагмент 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарила и 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарил-С алкила в R, и гетероарильный фрагмент гетероарилокси группы-заместителя С алкила в R представляют собой гетероарил следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3
1-6
3-7
7-14
1-6
Пункт 47: Соединение по любому из Пунктов 14-46, где R представляет собой атом водорода, необязательно замещенный C алкил, необязательно замещенный С циклоалкил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный С аралкил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
3
Пункт 48: Соединение по Пункту 47, где R представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
(2) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
6-10
(a) С арилокси-группой,
(b) насыщенным гетероциклом или
3-6
(c) С циклоалкилом),
3-7
(3) С циклоалкил,
(4) насыщенный гетероцикл,
7-16
(5) C аралкил или
1-6
(6) 5-6-членный моноциклический гетероарил-С алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Пункт 49: Соединение формулы (2):
12
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
12
Z представляет собой простую связь или атом кислорода;
22
7-16
R представляет собой С аралкил (в котором арильный фрагмент аралкила может быть необязательно замещен одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
3-6
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, С циклоалкилом или С алкокси-группой),
1-4
(4) С алкилсульфонил,
1-4
1-4
(5) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или С алкокси-группой) и
1-4
(6) C алкилтио-группа)], или его фармацевтически приемлемая соль.
Пункт 50: Соединение формулы (3):
13
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
23
R представляет собой фенил или 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (где фенил и гетероарил могут быть необязательно замещены 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом),
3-6
(4) С циклоалкил,
1-4
(5) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-6
(6) С алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
Пункт 51: Соединение формулы (3а):
13
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
4a
4b
4с
каждый из R, R и R независимо представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) циано-группу,
1-4
(4) С алкокси-группу (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(а) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой или
3-6
(с) С циклоалкилом),
3-6
(5) С циклоалкил,
3-6
(6) С циклоалкилокси-группу,
1-4
(7) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) С алкокси-группой или
3-6
(c) С циклоалкилом), или
1-6
(8) С алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Пункт 52: Соединение формулы (3b):
13
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
4a
4b
4c
каждый из R, R и R независимо представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) циано-группу,
1-4
1-4
3-6
(4) С алкокси-группу (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, С алкокси-группой или С циклоалкилом),
3-6
(5) С циклоалкил,
3-6
(6) С циклоалкилокси-группу,
1-4
1-4
3-6
(7) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, С алкокси-группой или С циклоалкилом) или
1-6
(8) C алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Пункт 53: Соединение формулы (4):
14
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
5
R представляет собой
6-10
(1) С арил или
6-10
(2) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей:
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
3-6
С циклоалкилом или
1-4
С алкокси-группой),
3-6
(e) С циклоалкил,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа и
1-6
(g) C алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
Пункт 54: Лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества соединение по любому из Пунктов 1-53 или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 55: Терапевтическое средство для лечения диабета II типа, ненормальной толерантности к глюкозе, гипергликемии, устойчивости к инсулину, дислипидемии, гипертензии, артериосклероза, ангиостеноза, ожирения, синдрома Кушинга, бессимптомного синдрома Кушинга, глаукомы, остеопороза, метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, когнитивного нарушения, деменции, болезни Альцгеймера, депрессии, тревожности или биполярного расстройства, содержащее в качестве действующего вещества соединение по любому из Пунктов 1-53 или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 56: Способ профилактики и/или лечения диабета II типа, ненормальной толерантности к глюкозе, гипергликемии, устойчивости к инсулину, дислипидемии, гипертензии, артериосклероза, ангиостеноза, ожирения, синдрома Кушинга, бессимптомного синдрома Кушинга, глаукомы, остеопороза, метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, когнитивного нарушения, деменции, болезни Альцгеймера, депрессии, тревожности или биполярного расстройства, включающий введение соединения по любому из Пунктов 1-53 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества.
Пункт 57: Применение соединения по любому из Пунктов 1-53 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения диабета II типа, ненормальной толерантности к глюкозе, гипергликемии, устойчивости к инсулину, дислипидемии, гипертензии, артериосклероза, ангиостеноза, ожирения, синдрома Кушинга, бессимптомного синдрома Кушинга, глаукомы, остеопороза, метаболического синдрома, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, когнитивного нарушения, деменции, болезни Альцгеймера, депрессии, тревожности или биполярного расстройства.
Эффект настоящего изобретения
Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться в качестве ингибитора 11βHSD1.
Осуществление изобретения
1-4
1-6
1-6
1-6
Настоящее изобретение более детально расСотрено ниже. Количество атомов углерода в определении "группа-заместитель" в данном тексте может быть определено как, например, "C". Конкретно, определение "C алкил" имеет такое же значение, как алкильная группа, содержащая 1-6 атомов углерода. Группа-заместитель, которую не конкретизируют термины "необязательно замещенная" или "замещенная", в данном тексте означает "незамещенную" группу-заместитель. Например, "C алкил" означает "незамещенную" группу.
Термин "группа" в данном тексте означает одновалентную группу. Например, "алкильная группа" означает одновалентную насыщенную углеводородную группу. В определениях групп-заместителей в данном тексте термин "группа" может быть сокращен. Количество групп-заместителей в группе, конкретизированной термином "необязательно замещенная" или "замещенная", не ограничено, если она может иметь заместители, и составляет 1 или несколько. Определение каждой группы применимо к частям других групп или групп-заместителей в них, если не указано иное.
Термин "атом галогена" включает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Предпочтителен атом фтора или атом хлора.
1-6
1-4
1-6
"C алкил" означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода. Предпочтителен "С алкил". Конкретные примеры "C алкила" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил.
3-7
3-6
3-7
"С циклоалкил" означает циклический насыщенный или ненасыщенный углеводород, содержащий 3-7 атомов углерода. Предпочтителен "С циклоалкил". Конкретные примеры "С циклоалкила" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил.
3-7
3-7
Описанный выше "С циклоалкил" включает конденсированный цикл "С циклоалкила" с фенилом или 5-6-членным циклом, содержащим один или более (например, 1-4) одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода. Конкретные примеры данной группы включают группы следующих формул.
6-10
6
6-10
"С арил" означает ароматический углеводород, содержащий 6-10 атомов углерода. Предпочтителен "С арил" (фенил). Конкретные примеры "С арила" включают фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.
6-10
6
Описанный выше "С арил" включает конденсированный цикл "С арила" с 5-6-членным циклом или 5-6-членным циклоалкильным циклом (например, циклопентаном или циклогексаном), содержащим один или более одинаковых или разных (например, 1-4) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода. Конкретные примеры данных группы включают группы следующих формул.
6-10
6-10
Если С арил представляет собой конденсированный цикл, то место связывания всей «группы» находится в ароматической части цикла. Например, если данная группа представляет собой "С арил" следующей формулы:
,
то место связывания всей «группы» находится в положении 4, 5, 6 или 7.
7-16
6-10
1-6
6-10
1-6
7-14
6-10
1-4
7-10
6
1-4
7-16
"С аралкил" означает "Сарил-С алкил" и группу, где указанный "С арил" является заместителем указанного "C алкила". Предпочтителен "C аралкил" (С арил-С алкил), более предпочтительно "С аралкил" (С арил-С алкил). Конкретные примеры "С аралкила" включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилпропил или 1-нафтилметил.
1-6
3-4
С алкильный фрагмент аралкила может образовывать С цикл на одном атоме углерода в алкильном фрагменте. Конкретные примеры данной группы включают следующие группы:
Термин "гетероарил" включает 5-12-членную моно- или поли-циклическую ароматическую группу и содержит один или более одинаковых или разных (например, 1-4) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода. Предпочтительный "полициклический гетероарил" представляет собой би- или трициклическую группу, более предпочтительно бициклическую группу. Полициклический гетероарил включает конденсированный цикл описанного выше моноциклического гетероарила с ароматическим циклом (включая бензол, пиридин) или неароматическим циклом (включая циклогексил). Конкретные примеры "гетероарила" включают следующие группы.
В представленных выше формулах, связь, пересекающая цикл, означает, что данная "группа" может связываться по любому возможному положению в данном цикле. Когда цикл содержит атомы азота, которые могут быть замещены, указанные атомы азота могут связываться с любыми группами. Например, гетероарил следующей формулы:
означает 2-фурил или 3-фурил.
Если "гетероарил" представляет собой полициклическую группу и соответствует, например, следующей формуле:
то это может быть 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, а также 2-бензофурил или 3-бензофурил. В полициклическом гетероариле, где ароматический цикл сконденсирован с неароматическим циклом (включая пиперидин), место связывания всей «группы» находится в ароматической части цикла. Например, в "полициклическом гетероариле" следующей формулы:
указанная "группа" связывается в положении 2-, 3- или 4.
Предпочтительный "гетероарил" представляет собой 5-10-членную моно- или поли-циклическую ароматическую группу, более предпочтительно 5 - 6-членную моноциклическую ароматическую группу.
1-6
1-6
1-4
Термин "гетероарил-С алкил" означает группу, в которой описанный выше "гетероарил" связан с описанным выше "C алкилом". Предпочтителен "гетероарил-С алкил". Гетероарильный фрагмент включает те же конкретные примеры, как указано для описанного выше гетероарила. Конкретно, он включает 2-пиридилметил.
Указанный "гетероцикл" включает 3-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 одинаковых или разных атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы. Все атомы азота, атомы кислорода и атомы серы входят в состав цикла. Гетероцикл может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Конкретно, он включает пиранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксооксазолидинил, диоксооксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или тетрагидропиридинил. В данной группе атом азота, входящий в состав цикла, может не являться местом связывания всей "группы". Конкретно, данная группа не включает такой тип, как 1-пирролидино-группа.
Описанный выше "гетероцикл" может образовывать конденсированный цикл с 6-членным ароматическим углеводородом или 6-членным гетероарилом. Например, он включает бициклический 11 или 12-членный "гетероцикл", в котором описанный выше 5-6-членный "гетероцикл" сконденсирован с 6-членным ароматическим углеводородом или 6-членным гетероарилом. 6-членный ароматический углеводород включает бензол. 6-членный ненасыщенный гетероцикл включает пиридин, пиримидин или пиридазин. Конкретно, он включает дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидропуринил, дигидротиазолопиримидинил, дигидробензодиоксанил, изоиндолинил, индазолил, пирролидинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, тетрагидронафтиридинил или тетрагидропиридоазепинил.
Предпочтительный "гетероцикл" представляет собой насыщенный гетероцикл, более предпочтительно 5-6-членный насыщенный гетероцикл.
1-6
1-6
1-4
Термин "гетероциклический C алкил" означает группу, в которой "гетероцикл" связан с "C алкилом". Предпочтителен "гетероциклический C алкил". Гетероциклический фрагмент включает те же конкретные примеры, как указано выше для гетероцикла. Конкретно, он включает пиранилметил.
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
"С алкильный" фрагмент "C алкокси-группы" имеет такое же значение, как определено для "C алкила". Предпочтительна "C алкокси-группа". Конкретные примеры "С алкокси-группы" включают метокси-группу, этокси-группу, пропокси-группу, изопропокси-группу, бутокси-группу, изобутокси-группу, втор-бутокси-группу, трет-бутокси-группу.
6-10
6-10
6-10
6-10
"С арильный" фрагмент "С арилтио-группы" имеет такое же значение, как определено для "С арила". Конкретные примеры "С арилтио-группы" включают фенилтио-группу, 1-нафтилтио-группу или 2-нафтилтио-группу.
1-6
1-6
1-6
1-4
1-6
"С алкильный" фрагмент "C алкилсульфонила" имеет такое же значение, как определено для "C алкила". Предпочтителен "С алкилсульфонил". Конкретные примеры "С алкилсульфонила" включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил или гексилсульфонил.
3-6
3-6
3-6
"С циклоалкильный" фрагмент "С циклоалкилсульфонила" имеет такое же значение, как определено для "С циклоалкила". Конкретные примеры включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил.
6-10
6-10
6-10
"С арильный" фрагмент "С арилсульфонила" имеет такое же значение, как определено для "С арила". Конкретные примеры включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил.
3-6
3-6
3-6
"С циклоалкильный" фрагмент "С циклоалкокси-группы" имеет такое же значение, как определено для "С циклоалкила". Конкретные примеры включают циклопропилокси-группу, циклобутилокси-группу, циклопентилокси-группу, циклогексилокси-группу.
6-10
6-10
6-10
6
6-10
"С арильный" фрагмент "С арилокси-группы" имеет такое же значение, как определено для "С арила". Предпочтительна "С арилокси-группа" (фенилокси-группа). Конкретные примеры "С арилокси-группы" включают фенокси-группу, 1-нафтилокси-группу или 2-нафтилокси-группу.
7-14
7-14
6-10
1-4
7-14
7-10
1-4
7-14
"С аралкильный" фрагмент "C аралкилокси-группы" (С арил-С алкилокси-группы) имеет такое же значение, как определено для "C аралкила". Предпочтительный вариант включает "C аралкилокси-группу" ("фенил-С алкил"). Конкретные примеры "C аралкилокси-группы" включают бензилокси-группу, фенэтилокси-группу, нафтилметилокси-группу.
1-4
1-4
"С алкоксикарбонил" означает группу, в которой "C алкокси-группа" связана с карбонилом. Конкретно, он включает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 2-пропоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
3-6
3-6
3-6
3-7
"С циклоалкоксикарбонил" означает группу, в которой "С циклоалкокси-группа" связана с карбонилом. Конкретно, С циклоалкокси фрагмент включает группы, указанные для С циклоалкокси-группы.
7-14
7-14
7-14
7-14
7-14
"C аралкильный" фрагмент "C аралкилоксикарбонила" имеет такое же значение, как определено для "C аралкила". Предпочтительный фрагмент включает "C аралкилоксикарбонил". Конкретные примеры "C аралкилоксикарбонила" включают бензилоксикарбонил,фенетилоксикарбонил,нафтилметилоксикарбонил.
1-6
1-6
"C алкилкарбонил" означает группу, в которой "C алкил" связан с карбонилом. Конкретно, он включает ацетил, пропионил или бутирил.
3-6
3-6
3-6
3-7
"С циклоалкилкарбонил" означает группу, в которой "С циклоалкил" связан с карбонилом. Конкретно, С циклоалкильный фрагмент включает группы, указанные для С циклоалкила.
1-4
1-4
1-4
"C алкильный" фрагмент "С алкилкарбонилокси-группы" имеет такое же значение, как определено для "C алкила". Конкретные примеры включают метилкарбонилокси-группу, этилкарбонилокси-группу, изопропилкарбонилокси-группу.
3-6
3-6
3-6
"С циклоалкильный" фрагмент "С циклоалкилкарбонилокси-группы" имеет такое же значение, как определено для "С циклоалкила".
1-4
6
1-4
"5-7-членная циклическая амино-группа" означает циклическую амино-группу, содержащую 5-7-членный цикл. Это означает, что в данном цикле непосредственным местом связывания всей "группы" является атом азота. Предпочтительна 5-7-членная группа, более предпочтительна 5 или 6-членная группа. Конкретные примеры включают пирролидино-группу, пиперидино-группу, морфолино-группу, тиоморфолино-группу, тиоморфолин-оксид, тиоморфолин-диоксид, пиперазино-группу, 2-пирролидон-1-ил. Данный цикл может быть необязательно замещен атомом галогена, С алкилом или С арилом, который может быть необязательно замещен С алкокси-группой. Данная группа включает циклическую амино группу, содержащую частично ненасыщенный цикл.
"5-7-членная циклическая амино-группа" может образовывать конденсированный цикл с 6-членным ароматическим углеводородом или 5-6-членным гетероциклом.
Конкретные примеры включают следующие "группы".
1-6
Группа-заместитель в "необязательно замещенном C алкиле" включает следующие представители:
(a) атом галогена,
(b) гидроксил,
(c) циано-группа,
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(d1) 1-3 атомами галогена,
(d2) гидрокси-группой,
1-4
(d3) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
3-6
(d4) С циклоалкокси-группой,
3-6
(d5) С циклоалкилом,
1-6
(d6) моно- или ди-С алкиламино-группой или
(d7) 5-7-членной циклической амино-группой),
3-7
(e) С циклоалкокси-группа (в которой циклоалкокси-группа может быть необязательно замещена
(е1) 1-3 атомами галогена,
(е2) гидрокси-группой,
1-4
(е3) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-4
(е4) С алкилом (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена),
3-6
(е5) С циклоалкокси-группой,
3-6
(е6) С циклоалкилом,
(е7) амино-группой или
1-6
(е8) моно- или ди-С алкиламино-группой),
1-4
(f) С алкилкарбонилокси-группа,
3-6
(g) С циклоалкилкарбонилокси-группа,
1-4
(h) С алкилкарбонил (в котором алкил может быть необязательно замещен группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (d1)-(d7)),
3-6
(i) С циклоалкилкарбонил (в котором циклоалкил может быть необязательно замещен группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (e1)-(е8)),
1-4
(j) С алкоксикарбонил,
3-6
(k) С циклоалкоксикарбонил (в котором циклоалкокси-группа может быть необязательно замещена группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (e1)-(е8)),
3-7
(l) С циклоалкил,
(m) необязательно замещенная амино-группа,
(n) карбокси-группа,
(о) необязательно замещенный аминокарбонил,
1-4
(p) С алкилсульфонил (в котором алкил может быть необязательно замещен группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (d1)-(d7)),
3-6
(q) С циклоалкилсульфонил (в котором циклоалкил может быть необязательно замещен группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (е1)-(е8)),
6-10
(r) С арилокси-группа (в которой арил может быть необязательно замещен
(r1) атомом галогена,
1-4
(r2) С алкилом или
1-4
(r3) С алкокси-группой),
7-14
(s) С аралкилокси-группа,
(t) 5-12-членная моно- или поли-циклическая гетероарилокси-группа
6-10
1-4
(u) С арилтио-группа (в которой арил может быть необязательно замещен атомом галогена или C алкилом) или
6-10
(v) С арилсульфонил (в котором арил может быть необязательно замещен
(v1) атомом галогена,
1-4
(v2) С алкилом или
1-4
(v3) C алкокси-группой).
1-6
Предпочтительная группа-заместитель в "необязательно замещенном C алкиле" включает следующие представители:
(а2) 1-3 атома галогена,
(b2) гидроксил,
1-4
(с2) С алкокси-группа (которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-4
(d2) С алкилсульфонил или
1-4
(е2) карбоксил. Более предпочтительная группа-заместитель включает атом галогена или С алкокси-группу.
3-7
6-10
1-4
1-4
6-10
7-16
1-6
Группа-заместитель в "необязательно замещенном С циклоалкиле" включает перечисленные выше группы (а)-(v), С арил, 5-12-членный моно- или полициклический гетероарил, C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен C алкокси-группой, гидроксилом или атомом галогена) и оксо-группу. Когда данная группа представляет собой группу, сконденсированную с фенилом или 5-6-членным циклом, содержащим один или более одинаковых или разных (например, 1-4) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, то циклический фрагмент, такой как фенил, может быть необязательно замещен такой группой-заместителем, как необязательно замещенный С арил, необязательно замещенный C аралкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил.
6-10
7-16
1-6
Группа-заместитель в "необязательно замещенном С ариле", "необязательно замещенном C аралкиле", "необязательно замещенном 5-12-членном моно- или полициклическом гетероариле" и "необязательно замещенном 5-12-членном моно- или полициклическом гетероарил-С алкиле" включает:
(а3) атом галогена,
(b3) гидроксил,
(с3) нитро-группу,
(d3) циано-группу,
(е3) гетероцикл,
3-7
(f3) С циклоалкил (в котором алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
3-7
(g3) С циклоалкилокси-группу (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-4
(h3) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(h301) 1-3 атомами галогена,
(h302) гидрокси-группой,
3-6
(h303) С циклоалкилокси-группой,
1-4
(h304) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
гидрокси-группой),
3-6
(h305) С циклоалкилом,
1-4
(h306) С алкилсульфонилом,
3-6
(h307) С циклоалкилсульфонилом,
1-4
(h308) С алкоксикарбонилом,
7-14
(h309) С аралкилоксикарбонилом,
(h310) карбоксилом,
1-6
(h311) моно- или ди-С алкиламинокарбонилом или
(h312) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом),
1-4
(i3) C алкокси-группу (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(i31) 1-3 атомами галогена,
(i32) гидрокси-группой,
1-4
(i33) С алкокси-группой,
(i34) карбоксилом,
1-4
(i35) С алкоксикарбонилом,
1-6
(i36) моно- или ди-С алкиламинокарбонилом,
(i37) 5-7-членным циклическим аминокарбонилом или
3-6
(i38) С циклоалкилом),
3-6
(j3) С циклоалкилсульфонил,
1-4
(k3) C алкилкарбонил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(k31) гидрокси-группой,
(k32) 1-3 атомами галогена,
1-4
(k33) С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
3-6
(k34) С циклоалкокси-группой или
3-6
(k35) С циклоалкилом),
3-6
(l3) С циклоалкилкарбонил (в котором циклоалкил может быть необязательно замещен
(l31) гидрокси-группой,
(l32) 1-3 атомами галогена,
1-4
(l33) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
3-6
(l34) С циклоалкокси-группой,
1-4
(l35) С алкилом или
3-6
(l36) С циклоалкилом),
1-4
(m3) С алкоксикарбонил,
3-6
(n3) С циклоалкоксикарбонил,
(о3) карбокси-группу,
(р3) амино-группу (в которой амино-группа может быть необязательно замещена 1-2 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
1-6
(р31) C алкил,
3-6
(р32) С циклоалкил,
1-4
(р33) C алкилкарбонил,
3-6
(р34) С циклоалкилкарбонил и
1-6
(р35) C алкилсульфонил,
в которой (р31) и (р33) могут быть дополнительно необязательно замещены группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (k31)-(k35), и (р32) и (р34) могут быть дополнительно необязательно замещены группой (группами), выбранной из группы, состоящей из перечисленных выше (l31)-(l36)),
(q3) 5-7-членную циклическую амино-группу,
(r3) аминокарбонил (в котором амино-группа может быть необязательно замещена 1-2 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из перечисленных выше (р31)-(р35)),
(s3) 5-7-членный циклический аминокарбонил,
(t3) аминосульфонил (в котором амино-группа может быть необязательно замещена 1 -2 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из перечисленных выше (р31) и (р32)),
(u3) 5-7-членный циклический аминосульфонил,
6-10
(v3) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен
(v31) атомом галогена,
1-4
(v32) С алкилом или
1-4
(v33) С алкокси-группой),
(w3) 5-10-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен атомами галогена),
1-4
(х3) С алкилсульфонил или
3-6
6-10
(у3) С циклоалкилсульфонил. Группа-заместитель в "необязательно замещенном С ариле" и "необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле" не включает перечисленные выше (q3), (v3) и (w3).
6-10
7-16
1-6
Предпочтительная группа-заместитель в «необязательно замещенном С ариле", "необязательно замещенном C аралкиле", "необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле" и "необязательно замещенном -12-членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С алкиле" представляет собой 1-5 одинаковых или разных групп, выбранных из группы, состоящей из следующих представителей
(а4) атом галогена,
(b4) циано-группа,
(с4) гидрокси-группа,
1-4
(d4) С алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
карбокси-группой,
3-5
С циклоалкилом,
1-4
С алкокси-группой или
1-4
С алкоксикарбонилом),
(е4) 5-6-членный моноциклический гетероарил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена атомом галогена),
(f4) 5-7-членная циклическая амино-группа,
1-4
(g4) C алкилсульфонил,
3-6
(h4) С циклоалкил,
1-6
(i4) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-6
(j4) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-6
(k4) моно- или ди-С алкилсульфониламино-группа,
6-10
(l4) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен атомом галогена),
1-4
(m4) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
карбокси-группой,
1-4
С алкоксикарбонилом или
1-4
С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),
1-6
(n4) C алкилкарбонил,
(о4) карбокси-группа и
1-4
6-10
(р4) С алкоксикарбонил. Предпочтительная группа-заместитель в «необязательно замещенном С ариле" и "необязательно замещенном 5-12-членном моно- или полициклическом гетероариле" не включает перечисленные выше (е4), (f4) и (14).
Более предпочтительная группа-заместитель представляет собой 1-5 одинаковых или разных групп, выбранных из группы, состоящей из следующих представителей
(а5) атом галогена,
(b5) циано-группа,
1-4
(с5) C алкокси-группа (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
С циклоалкилом),
3-6
(d5) С циклоалкил,
1-4
(е5) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
С циклоалкилом), и
1-6
(f5) С алкилкарбонил.
6-10
7-16
3-7
Когда арильный фрагмент "С арила" и "C аралкила" сконденсирован, то сконденсированный фрагмент цикла может быть необязательно замещен группой-заместителем в "необязательно замещенном гетероцикле" или "необязательно замещенном С циклоалкиле".
1-6
1-4
1-4
6-10
6-10
1-4
3-6
1-4
3-6
1-6
1-4
1-4
3-6
1-4
Гетероциклическая группа-заместитель в "необязательно замещенном гетероцикле" и "необязательно замещенном гетероциклическом C алкиле" включает группы, выбранные из группы, состоящей из перечисленных выше (d)-(v), С алкила (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или С алкокси-группой), С арила, 5-12-членного моно- или поли-циклического гетероарила (в котором С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена; пиано-группы; C алкокси-группы, которая может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, С циклоалкилом или С алкокси-группой; С циклоалкила; моно- или ди-С алкиламино-группы; C алкила, который необязательно может быть замещен 1-3 атомами галогена, C алкокси-группой или С циклоалкилом; и С алкилкарбонила), или оксо-группы.
"Необязательно замещенная амино-группа" означает амино-группу, моно- или дизамещенную амино-группу и необязательно замещенную 5-7-членную циклическую амино-группу.
1-4
Группа-заместитель в "моно- или ди-замещенной амино-группе" может быть необязательно замещена 1-2 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей (а6) С алкил,
3-6
(b6) С циклоалкил,
1-4
(с6) С алкилкарбонил,
3-6
(d6) С циклоалкилкарбонил,
(е6) аминокарбонил,
(f6) 5-7-членный циклический аминокарбонил,
1-4
(g6) С алкилсульфонили
3-7
(h6) С циклоалкилсульфонил.
6-10
7-16
1-6
Группа-заместитель в "необязательно замещенной 5-7-членной циклической амино-группе" такая же, как группа-заместитель в "необязательно замещенном гетероцикле". Когда указанная группа может образовывать конденсированный цикл с 6-членным ароматическим углеводородом или 5-6-членным гетероциклом, данный 6-членный ароматический углеводород или 5-6-членный гетероцикл может быть необязательно замещен группой-заместителем (например, (а4)-(р4), и т.д.) в "необязательно замещенном С ариле", "необязательно замещенном C аралкиле", "необязательно замещенном 5-12-членном моно- или поли-циклическом гетероариле" или "необязательно замещенном 5-12- членном моно- или поли-циклическом гетероарил-С алкиле".
"Необязательно замещенная амино-группа" в "необязательно замещенном аминокарбониле" имеет такое же значение, как определено для "необязательно замещенной амино-группы".
1a
1b
1a
1b
"R" и "R" в фрагменте А и азабицикло[3.2.1]октане в формуле (1) означают, что они могут связываться по любому возможному положению в каждом цикле. Когда m и n равны 0, R и R отсутствуют. Конкретно, указанное соединение означает следующее соединение:
Предпочтительный вариант выполнения настоящего изобретения описан более подробно.
1
1
В соединении формулы (1), "m" и "n" оба предпочтительно равны 0. "Z" предпочтительно представляет собой простую связь или атом кислорода. "Z" предпочтительно присоединен в соответствии с любой из следующих конфигураций:
2
"R" представляет собой предпочтительно
1-6
(1) C алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена
6-10
(a) С арилокси-группой (в которой арил может быть необязательно замещен атомом галогена,
1-4
С алкилом или
1-4
С алкокси-группой),
6-10
(b) С арилтио-группой (в которой арил может быть необязательно замещен атомом галогена или
1-4
С алкилом),
6-10
(c) С арилсульфонилом (в котором арил может быть необязательно замещен атомом галогена,
1-4
1-4
С алкилом или С алкокси-группой),
3-6
(d) С циклоалкилом,
1-4
(e) С алкокси-группой или
7-14
(f) С аралкилокси-группой),
3-7
(2) С циклоалкил,
6-10
(3) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
(c) гидрокси-группа,
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
карбокси-группой,
1-4
С алкоксикарбонилом или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(e) С алкилсульфонил,
3-6
(f) С циклоалкил,
3-6
(g) С циклоалкокси-группа,
1-6
(h) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-6
(i) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-6
(j) моно- или ди-С алкилсульфониламино-группа,
1-4
(k) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
карбоксилом,
1-4
С алкоксикарбонилом или
3-6
С циклоалкилом),
1-6
(l) С алкилкарбонил,
(m) карбокси-группа,
1-4
(n) С алкоксикарбонил и
(о) аминокарбонил),
7-16
(4) С аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
3-6
С циклоалкилом или
1-4
С алкокси-группой),
1-4
(d) С алкилсульфонил,
1-4
(e) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
С алкокси-группой), и
1-6
(f) C алкилтио-группа),
6-10
6-10
(5) гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен С арилом или 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом, и С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
C алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
3-6
(e) С циклоалкил,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа и
1-6
(g) C алкилкарбонил),
1-6
(6) гетероциклический С алкил,
(7) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
3-6
(d) С циклоалкил,
3-6
(e) С циклоалкилалкокси-группа,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа,
1-4
(g) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом), и
1-6
(h) C алкилкарбонил),
1-6
1-4
1-4
(8) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена С алкилом или С алкокси-группой), или
(9) 5-7-членная циклическая амино-группа.
2
"R" более предпочтительно представляет собой
1-6
6-10
(1) C алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена С арилокси-группой),
6-10
(2) С арил (в котором арил может быть необязательно замещен 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой),
1-4
(d) С алкил сульфонил,
1-6
(e) моно- или ди-С алкилкарбониламино-группа,
1-4
(f) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена)),
1-4
(g) С алкилкарбонил,
(h) карбокси-группа,
1-4
(i) С алкоксикарбонил и
(j) аминокарбонил),
7-16
(3) С аралкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена 1-5 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена),
1-4
(d) С алкилсульфонил,
1-4
(e) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена)и
1-6
(f) C алкилтио-группа),
(4) гетероцикл (в котором цикл может быть необязательно замещен
6-10
(a) С арилом или
(b) 5-12-членным моно- или поли-циклическим гетероарилом (в котором гетероарил может быть необязательно замещен группой (группами), выбранной из группы, состоящей из следующих представителей
атом галогена,
1-4
С алкил и
1-4
C алкокси-группа)),
(5) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
3-6
1-3 атомами галогена или С циклоалкилом), и
1-4
(d) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена или
1-4
C алкокси-группой),
1-4
(e) С алкилкарбонил и
3-6
(f) С циклоалкил), или
1-6
1-4
1-4
(6) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил-С алкил (в котором указанная группа может быть необязательно замещена С алкилом или С алкокси-группой).
Настоящее изобретение охватывает соединения следующих формул (2)-(4), а также соединение формулы (1).
(1) Соединение формулы (2):
12
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
12
Z представляет собой простую связь или атом кислорода;
22
7-16
R представляет собой С аралкил (в котором арильный фрагмент аралкила может быть необязательно замещен одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
3-6
1-4
(3) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, С циклоалкилом или С алкокси-группой),
1-4
(4) С алкилсульфонил,
1-4
1-4
(5) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или С алкокси-группой) и
1-4
(6) C алкилтио-группа), или его фармацевтически приемлемая соль.
22
R в соединении формулы (2), или в его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно представляет собой фенил или 5-12-членный моно- или полициклический гетероарил (в котором фенил и гетероарил могут быть необязательно замещены одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
1-4
(3) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена или С алкокси-группой) и
1-4
1-4
(4) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена или С алкокси-группой)).
(2) Соединение формулы (3):
13
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
23
R представляет собой фенил или 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором фенил и гетероарил могут быть необязательно замещены 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(1) атом галогена,
(2) циано-группа,
1-4
(3) C алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом),
3-6
(4) С циклоалкил,
1-4
(5) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
(a) 1-3 атомами галогена,
1-4
(b) C алкокси-группой (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена) или
3-6
(c) С циклоалкилом), и
1-6
(6) C алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
(3) Соединение формулы (3а):
13
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
4a
4b
4c
каждый из R, R и R независимо представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) циано-группу,
1-4
1-4
3-6
(4) С алкокси-группу (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, С алкокси-группой или С циклоалкилом),
3-6
(5) С циклоалкил,
3-6
(6) С циклоалкилокси-группу,
1-4
1-4
3-6
(7) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, С алкокси-группой или С циклоалкилом) или
1-6
(8) С алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.
(4) Соединение формулы (3b):
13
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
4a
4b
4c
каждый из R, R и R независимо представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) циано-группу,
1-4
1-4
3-6
(4) С алкокси-группу (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена 1-3 атомами галогена, С алкокси-группой или С циклоалкилом),
3-6
(5) С циклоалкил,
3-6
(6) С циклоалкилокси-группу,
1-4
1-4
3-6
(7) C алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен 1-3 атомами галогена, С алкокси-группой или С циклоалкилом) или
1-6
(8) C алкилкарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль.
(5) Соединение формулы (4):
14
где X представляет собой гидроксил или аминокарбонил;
5
R представляет собой
6-10
(1) С арилили
6-10
(2) 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил (в котором С арил и 5-12-членный моно- или поли-циклический гетероарил может быть необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из следующих представителей
(a) атом галогена,
(b) циано-группа,
1-4
(c) С алкил (в котором алкил может быть необязательно замещен
1-3 атомами галогена,
1-4
С алкокси-группой или
3-6
С циклоалкилом),
1-4
(d) С алкокси-группа (в которой алкокси-группа может быть необязательно замещена
1-3 атомами галогена,
3-6
С циклоалкилом или
1-4
С алкокси-группой),
3-6
(e) С циклоалкил,
1-6
(f) моно- или ди-С алкиламино-группа и
1-6
(g) C алкилкарбонил), или его фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительные варианты выполнений соединений формул (2)-(4) также охватывают соединения с конфигурациями по Пунктам 5 и 6 для соединения формулы (1), или их фармацевтически приемлемую соль. Указанные соединения включают любые соединения следующих формул:
Описан способ получения соединения формулы (1). Соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль (далее в данном тексте именуются соединением по настоящему изобретению) проиллюстрированы ниже, но настоящее изобретение не ограничивается только ими.
Соединение формулы (1) по настоящему изобретению можно получать из известных соединений согласно описанным далее Синтезам 1-2, способами, аналогичными описанным далее синтезам, или комбинацией любых методов синтеза, известных квалифицированному специалисту.
Синтез 1: Синтез Соединения (1)
1a
1b
1
1
2
(На данной Схеме, A, R, R, m, n, X, Z и R имеют те же значения, которые указаны выше в Пункте 1.)
Соединение (1) можно получить описанными далее способами с использованием соединения формулы (А′-1) или (А′-2) и соединения формулы (s-1). Соединение формулы (А′-1) или (А′-2) и соединение формулы (s-1) могут применяться в реакции в виде соли.
Синтез 1-1:
Соединение формулы (А′-1) или (А′-2) вводят в реакцию с 1,1′-карбонилдиимидазолом, трифосгеном или фосгеном и т.д., например, обычно при температуре от -10°С до 30°С в течение 0.5-6 ч в инертном растворителе. После этого полученную смесь обычно вводят в реакцию с соединением формулы (s-1) при температуре от -10°С температуры кипения в течение 0.5-8 ч, получая Соединение (1). Стадии взаимодействия Соединения формулы (s-1) и Соединения формулы (А′-1) или (А′-2) могут меняться местами.
Синтез 1-2:
Соединение формулы (А′-1) или (А′-2) в инертном растворителе можно вводить в реакцию с пара-нитрофенилхлорформиатом, трихлорметилхлорформиатом (дифосгеном) или фенилхлорформиатом, обычно при температуре от -10°С до температуры кипения в присутствии основания, затем в реакционную смесь добавляют соединение формулы (s-1), и смесь обычно выдерживают при температуре от -10°С до температуры кипения, получая Соединение (1). Стадии взаимодействия соединения формулы (s-1) и соединения формулы (А′-1) или (А′-2) могут меняться местами. Применяемые основания включают азотсодержащие органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, пиколин или N-метилморфолин (NMM), неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия.
Инертный растворитель включает растворители простоэфирной природы, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, циклопентилметиловый эфир, углеводороды, такие как толуол, бензол, растворители, представляющие собой галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, смеси указанных растворителей или смеси указанных растворителей с водой.
Получение соединения формулы (s-4)
Синтез 2:
1a
1
1
2
1
a
1
b
1
c
b
2
1
a
b
c
d
c
d
6-10
7-16
1-6
2
2
1-4
1-4
1-4
7-14
1-6
(В изображенной выше формуле, R, m, X и Z такие же, как представленном выше Пункте 1, R представляет собой необязательно замещенный С арил, необязательно замещенный C аралкил, необязательно замещенный 5-12-членный моно- или полициклический гетероарил-С алкил, или необязательно замещенный 5-12-членный моно- или полициклический гетероарил (в котором -W-COR, -W-COR и -W-CONRR представляют собой группу-заместитель в указанном выше R, W представляет собой простую связь, С алкилен или С алкокси, R представляет собой C алкил или С аралкил, R представляет собой атом водорода, натрия, калия, лития, кальция и т.д., R и R одинаковые или разные и представляют собой C алкил, или -NRR представляет собой 5-7-членную циклическую аминогруппу).
Стадия 1:
Данная Стадия касается превращения в производное карбоновой кислоты формулы (s-3) путем снятия защитной сложноэфирной группы с Соединения формулы (s-2), полученного аналогично Синтезу 1.
Данная Стадия включает применение способа, описанного в книге Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981).
Конкретно, данную стадию проводят согласно следующей методике, например.
3
1-4
(A) Когда R представляет собой С алкил, производное карбоновой кислоты (s-3) можно получить основным гидролизом или кислотным гидролизом. Например, в случае щелочного гидролиза, Соединение (s-3) можно получить реакцией с применением воды в присутствии гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочно-земельного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид магния, например в присутствии или отсутствии спиртового растворителя, такого как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, простоэфирных растворителей, таких как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ароматических углеводородных растворителей, таких как бензол, толуол, ксилол, обычно в интервале температур от комнатной до температуры кипения в течение 0.5-48 ч.
a
7-14
(B) Когда R представляет собой С аралкил, Соединение (s-3) можно получить реакцией в присутствии металлического катализатора, такого как Pd/C, гидроксид палладия, никель в атмосфере водорода, и с необязательным добавлением формиата аммония и т.д.. Указанный растворитель включает спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, простоэфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, органические кислоты, такие как уксусная кислота, или смеси указанных растворителей.
Стадия 2:
c
d
На этой Стадии активируют карбокси-группу Соединения (s-3) и затем проводят реакцию с амином HNRR или его солью, получая Соединение (s-4).
Активирирование какрбокси-группы включает метод превращения карбокси-группы в ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, галогенангидрид кислоты, активный сложный эфир или азид кислоты, или метод с применением конденсирующего агента.
c
d
В методе с промежуточным получением галогенангидрида кислоты, Соединение (s-3) можно вводить в реакцию с таким галогенирующим агентом, как оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, например, с получением галогенангидрида кислоты, и затем вводить в реакцию с амином HNRR или его солью в присутствии основания, получая Соединение (s-4). В качестве основания могут применяться любые основания без ограничений, например, указанные основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, пиколин или N-метилморфолин (NMM), или неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия. В качестве растворителя могут применяться любые растворители, не вступающие в реакцию в условиях, применяемых на данной Стадии. Например, пригодные растворители включают растворители типа галогенированных углеводородов, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, растворители простоэфирного типа, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, растворители типа ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол, ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, вода или их смеси. Температура реакции находится в диапазоне от -80°С до температуры кипения, и обычно в диапазоне от -20°С до 0°С. Время реакции составляет между 10 мин и 48 ч.
c
d
В методе с промежуточным получением смешанного ангидрида кислоты, Соединение (s-3) можно вводить в реакцию с ацилгалогенидом в присутствии основания, получая смешанный ангидрид кислоты, и затем вводить в реакцию с амином HNRR или его солью, получая Соединение (s-4). Подходящие ацилгалогениды включают метоксикарбонилхлорид, этоксикарбонилхлорид, изопропилоксикарбонилхлорид, изобутилоксикарбонилхлорид, пара-нитрофеноксикарбонилхлорид или т-бутилкарбонилхлорид, например. В качестве основания могут применяться любые основания без ограничений, например, указанные основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, пиколин или N-метилморфолин (NMM), или неорганические основания, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия или карбонат калия. В качестве растворителя могут применяться любые растворители, не вступающие в реакцию в условиях, применяемых на данной Стадии. Например, пригодные растворители включают растворители типа галогенированных углеводородов, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, растворители простоэфирного типа, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, растворители типа ароматических углеводородов, такие как бензол, толуол или ксилол, сложные эфиры, такие как этилацетат, метилацетат, вода или их смеси. Температура реакции находится в диапазоне от -80°С до температуры кипения, и обычно в диапазоне от -20°С до 0°С. Время реакции составляет между 30 мин и 48 ч.
c
d
Соединение (s-3) можно также вводить в реакцию с амином HNRR или его солью с применением конденсирующего агента в присутствии или отсутствии основания, получая Соединение (s-4). Конденсирующие агенты включают агенты, описанные в Jikken-Kagaku Koza (The Chemical Society of Japan, Maruzen), vol.22. Например, они включают сложные эфиры фосфорной кислоты, такие как диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид, карбодиимиды, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид; комбинации дисульфидов, таких как 2,2′-дипиридил дисульфид, и фосфинов, таких как трифенилфосфин; галогениды фосфора, такие как N,N′-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид; комбинации диэфиров азодикарбоновой кислоты, таких как диэтилазодикарбоксилат, и фосфинов, таких как трифенилфосфин; галогениды 2-галоген-1-низший алкил пиридиния, такие как 2-хлор-1-метилпиридиния иодид; 1,1′-карбонилдиимидазол; дифенилфосфорилазид (DPPA); диэтилфосфорилцианид (DEPC); дициклогексилкарбодиимид (ДЦК); карбонилдиимидазол (CDI); 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC HCl); O-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил-урония тетрагидроборат (TBTU); O-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU); (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат. В качестве растворителя могут применяться любые растворители, не вступающие в реакцию в условиях, применяемых на данной Стадии. Конкретно, могут применяться те же растворители, что и в методе с промежуточным получением галогенангидрида карбоновой кислоты, или апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилсульфоксид, вода или смеси перечисленных растворителей. В качестве основания могут применяться любые основания без ограничений, например, указанные основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, пиколин или N-метилморфолин (NMM). Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне от -10°С до температуры кипения. Время реакции варьируется, главным образом в зависимости от условий, таких как температура реакции, применяемые исходные соединения и растворители, но обычно составляет от 0.5 ч до 48 ч.
В упомянутых выше синтезах, любые функциональные группы, отличные от реакционных сайтов, могут претерпевать превращения в указанных выше условиях реакций, или, если это неприемлемо при осуществлении описанного выше метода, такие группы, отличные от реакционных сайтов, можно защитить и впоследствии удалить защиту с получением целевого соединения. В качестве защитных групп могут применяться обычно используемые защитные группы, описанные в упомянутой выше монографии Protective Groups in Organic Synthesis, и, в частности, защитные группы для аминов включают этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, ацетильную или бензильную, и т.д., и защитные группы для гидроксилов включают три-низший алкил-силильную, ацетильную или бензильную, и т.д.
Введение и удаление защитной группы можно осуществлять согласно общеупотребимым способам (см. например. Protective Groups in Organic Synthesis).
Промежуточные и конечные продукты в описанных выше синтезах можно при необходимости превратить в другие соединения реакциями по их функциональным группам, чтобы получить другие соединения, охватываемые настоящим изобретением. Превращения функциональных групп можно осуществлять согласно общеизвестным способам (например, см. R. С.Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989), и тд.).
Промежуточные и целевые соединения в описанных выше синтезах можно выделять и очищать общеизвестными методами очистки, использующимися в синтетической органической химии, например, нейтрализацией, фильтрованием, экстракцией, промывкой, сушкой, концентрированием, перекристаллизацией, всеми типами хроматографии. Промежуточные продукты могут также использоваться в последующей реакции без специальной очистки.
Оптические изомеры можно разделять известными методами, включая метод с использованием оптически активной колонки, дробной кристаллизации, на подходящей стадии в описанных выше синтезах. Оптический изомер может применяться в качестве исходного материала.
Когда соединение по настоящему изобретению может существовать в форме оптических изомеров, стереоизомеров, таутомеров, таких как кето-енольные таутомеры, и/или геометрические изомеры, настоящее изобретение охватывает все возможные изомеры, включая перечисленные изомеры и их смеси.
Исходные соединения и промежуточные соединения в описанных выше синтезах могут представлять собой известные соединения или быть синтезированы известными методами из известных соединений.
В соединении по настоящему изобретению конфигурации двух групп-заместителей на адамантане определяются как представленные далее Z- или Е-относительные конфигурации (см. С.D.Jones, M.Kaselj, et al., J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998).
Настоящее изобретение охватывает соединение формулы (1) или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль. Настоящее изобретение также охватывает его сольват, такой как гидрат или этанолят. Настоящее изобретение также охватывает каждую кристаллическую форму.
Применяемое в настоящем тексте выражение "пролекарство Соединения формулы (1)" означает соединение, которое превращается в Соединение формулы (1) в живом организме реакцией при участии ферментов или желудочного сока в физиологических условиях, а именно соединение, которое превращается в Соединение формулы (1) посредством окисления, восстановления, гидролиза и т.д., ферментативно или посредством гидролиза с участием желудочного сока.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соль щелочного металла, такую как калиевая соль или натриевая соль, соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая соль или магниевая соль, водорастворимую соль амина, такую как соль аммония, N-метилглюкамина (меглумина) или аммониевую соль низшего алканоламина, и гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, гидросульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, гидротартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат или памоат [1,1′-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].
Когда целевым соединением является соль соединения по настоящему изобретению, можно очищать непосредственно солевую форму соединения по настоящему изобретению, и можно растворить или суспендировать его свободную форму в подходящем органическом растворителе и добавить кислоту или основание общеизвестным способом с образованием его соли.
Соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут существовать в форме аддукта с водой или любым типом растворителя, и такой аддукт также охватывается настоящим изобретением. Кроме того, настоящее изобретение охватывает также все таутомеры, все существующие стереоизомеры и все кристаллические формы соединения по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве терапевтического средства для профилактики и/или лечения заболеваний, таких как диабет II типа, дислипидемея, гипергликемия, устойчивость к инсулину, гипо-ЛПВП-емия, гипер-ЛПВП-емия, нарушение метаболизма липидов, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, артериосклероз, церебральный артериосклероз, ангиостеноз, атеросклероз, ожирение, остеопороз, иммунологические нарушения, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, синдром Кушинга, бессимптомный синдром Кушинга, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени), глаукома, ретинопатия, деменция, когнитивное расстройство, депрессия, тревожность, маниакально-депрессивный психоз, нейродегенеративное заболевание, деменция при болезни Альцгеймера, цереброваскулярная деменция, деменция с тельфами Леви, болезнь Пика, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Крепелина, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Галлервордена-Шпатца, спиноцеребеллярная дегенерация сетчатки, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, прогрессирующий надглазничный паралич, микседема, нарушение паращитовидной железы, болезнь Вилсона, болезнь печени, гипогликемия, отдаленные симптомы рака, уремия, хроническая недостаточность мозгового кровообращения, внутримозговое кровоизлияние, церебральный инфаркт, церебральная эмболия, субарахноидальное кровоизлияние, хроническое субдуральное кровоизлияние, псевдобульбарный паралич, синдромдуги аорты, болезнь Бинсвангера, артериовенозный врожденный порок, тромбангиит, гипоксия, аноксия, нормотензивная гидроцефалия, синдром Вернике-Корсакова, пеллагра, болезнь Маркиафавы-Беньями, дефицит витамина В12, опухоль мозга, открытая и закрытая травма головы, синдром Банти, приступы лихорадки, инфекционное заболевание, бактериальный менингит, грибковый менингит, энцефалит, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, болезнь Бехчета, куру, сифилис, множественный склероз, мышечная дистрофия, болезнь Уиппла, синдром Кампа, рассеянная красная волчанка, остановка сердца, вирус иммунодефицита человека, энцефалопатия, гипотериоз, недостаточность функции гипофиза, деменция, споровождающаяся хроническим алкогольным отравлением, нарушения, вызванные тяжелыми металлам, органическими соединениями, монооксидом углерода, ядовитыми веществами или наркотиками; когнитивные нарушения, сопровождающиеся поведенческими и физиологическим симптомами или периферическими симптомами, депрессивное расстройство, биполярное расстройство, тяжелое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, сезонное аффективное расстройство, тревожный невроз, фобия, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматический стресс, острое стрессовое расстройство, агарофобия, социофобия, уклоняющееся расстройство личности, психосоматическое расстройство, депрессия или тревожность, вызванные другими заболеваниями (включая шизофрению, деменцию), нейрогенная анорексия, нарушение поведения при еде, нарушения сна, шизофрения, наркомания, кластерные головные боли, мигрень, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, вызванная ангиопатией, деменция при болезни Паркинсона, безотчетная тревога, тревога, болезнь Паркинсона, вызванная нейролептическими средствами, и болезнь Паркинсона, включающая позднюю дискинезию.
Когда соединение по настоящему изобретению применяется в терапии, его можно вводить перорально или парэнтерально (например, внутривенно, подкожно или внутримышечно, местно, ректально, чрезкожно или через нос) в форме фармацевтической композиции. Композиция для перорального введения включает, например, таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, порошки, растворы, суспензии и т.д.. Композиция для парэнтерального введения включает, например, водные растворы для инъекций или масла, мази, кремы, лосьоны, аэрозоли, суппозитории, адгезивные препараты и т.д. Перечисленные препараты можно готовить общеизвестными способами, и они могут содержать нетоксичный и неактивный носитель или наполнитель, обычно применяемый в фармацевтике.
Дозировка может варьироваться в зависимости от заболевания, возраста, пути введения и т.д., и например, при пероральном введении предпочтительно, чтобы соединение вводилось в зависимости от состояния, в виде единой дозы или нескольких дозировок, в диапазоне от 0.01 мг (предпочтительно 1 мг) как низший предел до 5000 мг (предпочтительно 500 мг) как высший предел, в сутки для взрослого пациента. При внутривенном введении является эффективным введение соединения в зависимости от состояния, в виде единой дозы или нескольких дозировок, в диапазоне от 0.01 мг (предпочтительно 0.1 мг) как низший предел до 1000 мг (предпочтительно 30 мг) как высший предел, в сутки для взрослого пациента.
Для усиления фармакологического действия, соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с лекарственным средством, таким как противодиабетическое средство, терапевтическое средство для лечения осложнений диабета, противолипидемическое средство, гипотензивное средство, средство от ожирения, диуретик (далее в тексте именуется дополнительным лекарственным средством). Время введения соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства не обязательно ограничивается, и их можно вводить пациенту одновременно или в разные промежутки времени. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство могут использоваться в форме комбинированного лекарства. Дозировку дополнительного лекарственного средства можно при желании подобрать на основе дозировки при клиническом применении. Кроме того, соотношение соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства можно при желании определить в зависимости от пациента, пути введения, излечиваемого заболевания, состояния пациента и типа комбинации. Например, когда субъектом для введения является человек, то дополнительное лекарственное средство может применяться в количестве от 0.01 до 100 частей на одну часть соединения по настоящему изобретению.
Противодиабетическое средство включает препараты инсулина (например, препараты животного инсулина, экстрагированного из поджелудочной железы коров или поджелудочной железы свиней; препараты генно-инженерного человеческого инсулина, полученные с помощью Escherichia coli или дрожжевых грибов, и т.д.), средства против устойчивости к инсулину (например, пиоглитазон или его гидрохлорид, троглитазон, розиглитазон или его малеат, GI-262570, JTT-501, МСС-555, YM-440, KRP-297, CS-011, и т.д.), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.д.), бигуаниды (например, метформин и т.д.), стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевины, такие как толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид и т.д.; репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид и т.д.), ингибиторы дипептидил пептазы-IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин или его фосфат, вилдаглиптин, алоглиптин или его бензоат, денаглиптин или его тозилат, и т.д.), GLP-1, аналоги GLP-1 (эксенатид, лираглутид, SUN-Е7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131 и т.д.), ингибиторы протеинтирозинфосфатазы (например, ваналиевая кислота и т.д.), β3 агонисты (например, GW-427353B, N-5984 и т.д.).
Терапевтические средства против осложнений диабета включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, минарестат, фидарестат, ранирестат, SK.-860, СТ-112 и т.д.), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3, BDNF и т.д.), ингибиторы РКС (например, LY-333531 и т.д.), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, N-фенилацилтиазолия бромид (ALT766) и т.д.), уловители активного кислорода (например, тиоктовая кислота и т.д.), средство для расширения церебральных сосудов (например, тиаприд, мексилетин и т.д.). Антилипидемическое средство включает ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итава статин или их натриевая соль, и т.д.), ингибиторы скваленсинтетазы, ингибиторы АСАТ и т.д. Гипотензивное средство включает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, еналаприл, алацеприл, делаприл, лизиноприл, имдаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, олмесартана медоксомил, кандесартана цилексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан и т.д.), антагонисты кальция (например, никардипин гидрохлорид, манидипин гидрохлорид, низолдипин, нитрендипин, нилвадипин, амлодипин и т.д.).
Средства от ожирения включают, например, центральные лекарства от ожирения (например, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, Mazindol, SR-141716A, и т.д.), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат и т.д.), пептидные препараты для уменьшения аппетита (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор и т.д.), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849 и т.д.). Диуретики включают, например, производные ксантина (например, теобромина натрия салицилат, теобромина кальция салицилат и т.д.), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метихлотиазид и т.д.), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид и т.д.), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.д.
Дополнительное лекарственное средство предпочтительно представляет собой GLP-1, аналог GLP-1, ингибитор α-глюкозидазы, бигуанидный препарат, стимулятор секреции инсулина, средство от устойчивости к инсулину, ингибитор DPP-IV и т.д. Указанные выше дополнительные лекарственные средства могут при необходимости применяться в комбинации в количестве двух или трех в необходимых соотношениях.
Когда соединение по настоящему изобретению применяется в комбинации с дополнительным лекарственным средством, дозировка данных лекарственных средств может быть уменьшена в безопасных пределах с учетом побочных эффектов лекарственных средств. Например, применение бигуанидов может понизить дозировку по сравнению с обычной дозировкой. Соответственно, можно эффективно подавлять любые побочные эффекты данных лекарственных средств. Кроме того, можно также уменьшать дозировку терапевтического средства для лечения осложнений диабета, антигиперлипидемического средства, антигипертензивного средства и т.д., и благодаря этому можно эффективно подавлять любые побочные эффекты данных лекарственных средств.
Для усиления фармакологического действия, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно также применять в комбинации с лекарственным средством (далее по тексту именуемым дополнительным лекарственным средством), таким как антидепрессант, противотревожное средство, терапевтическое средство от шизофрении, снотворное средство, агонист допаминовых рецепторов, терапевтическое средство от болезни Паркинсона, противоэпилептическое средство, противосудорожное средство, анальгетик, гормональный препарат, терапевтическое средство от мигрени, антагонист адренергических β-рецепторов, терапевтическое средство от нарушений настроения, ингибитор ацетилхолинэстеразы, антагонист NMDA рецептора, ингибитор СОХ-2, агонист PPARγ, антагонист LTB4, агонист мускаринового M1 рецептора, антагонист АМРА рецептора, агонист никотинового рецептора, агонист 5-НТ4 рецептора, антагонист 5-НТ6 рецептора, ингибитор PDE4, ингибитор накопления Аβ, ингибитор ВАСЕ, ингибитор или модулятор γ секретазы, ингибитор GSK-3β, агонист NGF рецептора, Аβ антитела, человеческий иммуноглобулин, вакцина Аβ, нейропротекторное средство Димебон (Dimebon).
Время введения соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства не обязательно ограничивается, и их можно вводить пациенту одновременно или в разные промежутки времени. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство могут использоваться в форме комбинированного лекарства. Дозировку дополнительного лекарственного средства можно при желании подобрать на основе дозировки при клиническом применении. Кроме того, соотношение соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства можно при желании определить в зависимости от пациента, пути введения, излечиваемого заболевания, состояния пациента и типа комбинации. Например, когда субъектом для введения является человек, то дополнительное лекарственное средство может применяться в количестве от 0.01 до 100 частей на одну часть соединения по настоящему изобретению. Для подавления его побочных действий, его можно также применять в комбинации с лекарственными средствами (дополнительными лекарственными средствами), такими как противорвотное средство, снотворное средство, противосудорожное средство.
Примеры
Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано описанными ниже Сравнительными Примерами, Примерами и Экспериментами, но настоящее изобретение не ограничивается только ими. Кроме того, названия соединений, используемые в представленных далее Сравнительных Примерах и Примерах, необязательно основаны на номенклатуре IUPAC.
Следующие сокращения могут применяться в Примерах и Сравнительных Примерах.
ТГФ:
тетрагидрофуран
МаВН(ОАс)<sub>3</sub>:
триацетоксиборгидрид натрия
(Вос)<sub>2</sub>O:
ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФА:
N,N-диметилформамид
DIAD:
диизопропилазодикарбоксилат
Me:
метил
Et:
этил
Bu:
бутил
Ph:
фенил
Bn:
бензил
Ms:
метилсульфонил
Ас:
ацетил
Воc:
трет-бутоксикарбонил
Cbz или Z:
бензилоксикарбонил
Tf:
трифторметансульфонил
н.: нормальность (например, 2н. НСl означает 2-нормальный растор соляной кислоты)
М:
молярная концентрация (моль/л) (например, 2М метиламин означает раствор метиламина с концентрацией 2 моль/л)
атм:
атмосферное давление
Pr:
пропил
i-:
изо
н-:
нормальный
т- или трет-:
третичный
МеОН:
метанол
MeCN:
ацетонитрил
NMP
N-метилпирролидинон
ТФУК:
трифторуксусная кислота
DBU:
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
МПа:
мегапаскаль
tR:
время удерживания
набл. [М+1]:
наблюдаемые протежированные молекулы
NaOH:
гидроксид натрия
ДМА:
N,N-диметилацетамид
dba:
дибензилиденацетон
Для идентификации соединений применялись следующие условия аналитического LC/MS. Аналитический метод SA1:
Инструмент детектирования: API 150EX LC/MS масс-спектрометр (Applied Biosystems)
ВЭЖХ: Agilent 1100 для серии API
Колонка: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 мкм, 12 нм, 4.6×50 мм)
2
Растворитель: Раствор А: 0.05%ТФУК/НO, Раствор В: 0.035%ТФУК/МеСN
Градиент: 0.0-1.0 мин А 75%, 1.0-4.7 мин Линейный градиент от А 75% до 1%, 4.7-5.7 мин А 1%, 5.7-6.1 мин Линейный градиент от А 1% до 75%, 6.1-7.1 мин Линейный градиент от А 75% до 100%, 7.1-7.2 мин А 100%
Скорость потока: 3.5 мл/мин
УФ: 220 нм
Аналитический метод SA2:
Инструмент детектирования: API 150EX LC/MS масс-спектрометр (Applied Biosystems)
ВЭЖХ: Agilent 1100 для серии API
Колонка: YMC CombiSA3reen ODS-A (S-5 мкм, 12 нм, 4.6×50 мм)
2
Растворитель: Раствор А: 0.05% ТФУК/НO, Раствор В: 0.035%ТФУК/МеСN
Градиент: 0.0-1.0 мин А 60%, 1.0-4.7 мин Линейный градиент от А 60% до 1%, 4.7-5.7 мин А 1%, 5.7-6.1 мин Линейный градиент от А 1% до 60%, 6.1-7.1 мин Линейный градиент от А 60% до 100%, 7.1-7.2 мин А 100%
Скорость потока: 3.5 мл/мин
УФ: 220 нм
Аналитический метод SA3:
Инструмент детектирования: ACQUITY SQ deteceter (Waters)
ВЭЖХ: ACQUITY SQ deteceter (Waters)
Колонка: Waters ACQUITY UPLC ВЕН С18 (1.7 мкм, 2.1 мм × 50 мм)
2
2
2
Растворитель: Раствор А: 0.05% НСОН/HО, Раствор В: 0.05% HCOH/MeOH
Градиент: 0.0-1.3 мин Линейный градиент от А 75% до 1%
Скорость потока: 0.75 мл/мин
УФ: 220 нм
Аналитический метод SA4:
Инструмент детектирования: LCMS-2010EV <Shimadzu Corporation>
Колонка: Weltch Xtimate С 18 (2.1 мкм, 30 мм × 3 мкм)
2
Растворитель: Раствор А: 0.05% ТФУК/НO, Раствор В: 0.05% ТФУК/MeCN
Градиент: 0.0-2.25 мин Линейный градиент от А 90% до 20%
Скорость потока: 0.8 мл/мин
УФ: 220 нм
Сравнительный Пример 1: (Е)-4-амино-1-адамантанкарбоксамид
Стадия (i):
К смеси 1,1′-карбонилдиимидазола (70 г) и ТГФ (170 мл) прикалывали раствор Соединения I (70 г) в ТГФ (250 мл) при комнатной температуре. По окончании добавления, смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционный раствор оставляли охлаждаться и по каплям добавляли к охлажденному до 0°С раствору аммиака в воде (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К охлажденному до 0°С остатку добавляли концентрированную соляную кислоту (80 мл), и рН смеси доводили до значения 1-2. При охлаждении на ледяной бане смесь перемешивали в течение 15-20 мин, и выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали 1н. соляной кислотой (50 мл) и сушили при пониженном давлении. К фильтрату добавляли хлорид натрия, смесь доводили до состояния насыщенного раствора и экстрагировали хлороформом (250 мл, пять раз). Органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали, упаривали и сушили, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество объединяли с отфильтрованным твердым осадком, получая Соединение II (133.4 г).
Стадия (ii):
3
К смеси охлажденного до 0°С Соединения II (60 г) и дихлорметана (1500 мл) добавляли (S)-фенилэтиламин (39.4 г). Смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли NaBH(OAc) (101 г), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К охлажденной до 0°С реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и 2н. NaOH (300 мл), и рН смеси доводили до значения около 9-10. Раствор фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали хлороформом (200 мл). Фильтрат отделяли и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая Соединение Ш (133 г, Е/Z=около 2.6/1).
Стадия (iii):
Соединение III (1311 г), полученное на Стадии (ii), очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:хлороформ/метанол = от 100/1 до 10/1), получая Соединение IV (618 г).
Стадия (iv):
2
Соединение IV (618 г), 10% Pd/C (122 г, 50% водный) и метанол (15 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 74 ч в атмосфере водорода (4-5 кг/см). Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали метанолом (10 л, дважды). Фильтрат упаривали, получая целевое соединение V (371.8 г) в виде твердого вещества.
1
6
Н-ЯМР (ДМСО-d) δ 1.27 (м, 2Н), 1.65-1.85 (м, 9Н), 1.99 (м, 2Н), 2.70 (ушир, 2Н), 2.82 (ушир.с, 1Н), 6.66 (ушир.с, 1Н), 6.93 (ушир.с, 1Н).
Сравнительный Пример 2:
трет-Бутил (3-эндо)-3-(бензилокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (4.23 г) растворяли в ДМФА (100 мл), в полученный раствор добавляли бензилбромид (3.32 мл) и гидрид натрия (1.62 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали диизопропиловым эфиром. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая целевое соединение II (4.98 г).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.93-2.05 (м, 6Н), 2.13-2.19 (м, 2Н), 3.72 (м, 1Н), 4.12-4.26 (м, 2Н), 4.49-4.50 (м, 2Н), 7.26-7.30 (м, 1Н), 7.32-7.41 (м, 4Н).
Сравнительный Пример 3:
трет-Бутил (3-эндо)-3-фенокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (490.6 мг) растворяли в ТГФ (4 мл), затем добавляли DIAD (0.66 мл), трифенилфосфин (869 мг) и фенол (312 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая целевое соединение II (451 мг).
1
3
Н-ЯМР (СDСl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.96-2.16 (м, 7Н), 2.33-2.35 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.62-4.63 (м, 1Н), 6.82-6.84 (м, 2Н), 6.91-6.95 (м, 1Н), 7.25-7.30 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 4:
трет-Бутил (3-эндо)-3-(фенилсульфонил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (13.4 г) растворяли в дихлорметане (600 мл), затем добавляли метансульфонилхлорид (5.63 мл) и триэтиламин (20.3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение II (15.4 г).
Стадия (ii):
Соединение II (1.2 г) растворяли в ДМФА (20 мл), затем добавляли бензолтиол (0.43 мл) и гидрид натрия (183 мг), и смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали диизопропиловым эфиром. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение III (1.09 г).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.42 (с, 9Н), 1.57-1.64 (м, 3Н), 1.83-1.95 (м, 5Н), 3.40-3.48 (м, 1Н), 4.14-4.25 (м, 2Н), 7.24-7.31 (м, 3Н), 7.41-7.43 (м, 2Н).
Стадия (iii):
Соединение III (36.7 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл), затем добавляли метахлорпербензойную кислоту (39 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая целевое соединение IV (30 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.38 (м, 9Н), 1.53-1.61 (м, 2Н), 1.73-2.05 (м, 6Н), 3.37-3.46 (м, 1Н), 4.23-4.30 (м, 2Н), 7.55-7.59 (м, 2Н), 7.64-7.69 (м, 1Н), 7.84-7.86 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 5:
трет-Бутил (3-экзо)-3-[бензил(метил)атто]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (48.28 г) растворяли в ДМФА (500 мл), затем добавляли азид натрия (15.4 г), и смесь перемешивали при 55°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (30 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
Соединение II (30 г) растворяли в метаноле (300 мл), затем добавляли 10%-Pd/C (3 г, 50% водный), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через целит и затем упаривали при пониженном давлении, получая Соединение III (30 г) в виде неочищенного продукта.
1
3
Н-ЯМР (СDСl) δ 1.46 (с, 9Н), 1.48-1.64 (м, 5Н), 1.85-1.96 (м, 4Н), 4.22-4.29 (м, 2Н).
Стадия (iii):
Соединение III (10 г) растворяли в смеси хлороформ/вода (объемное соотношение 1:1, 100 мл), затем добавляли гидрокарбонат натрия (5.6 г) и бензилхлорформиат (7.17 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение IV (6.71 г).
Стадия (iv):
Соединение IV (6.71 г) растворяли в ДМФА (60 мл), затем добавляли метилиодид (1.4 мл) и гидрид натрия (973 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали диизопропиловым эфиром. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение V (6.00 г).
Стадия (v):
Соединение V (1.09 г) растворяли в метаноле (10 мл), в полученный раствор добавляли 10%-Pd/C (300 мг, 50% водный), и смесь перемешивали ночь в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение VI (900 мг) в виде неочищенного продукта.
Стадия (vi):
3
Соединение VI (504 мг) растворяли в метаноле (10 мл), в полученный раствор добавляли бензальдегид (0.32 мл) и уксусную кислоту (10 мкл), и смесь перемешивали один час. К охлажденной до 0°С смеси добавляли NaВН(ОАс) (664 мг), и затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая целевое соединение VII (403 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.49 (с, 9Н), 1.53-1.61 (м, 2Н), 1.72-1.73 (м, 4Н), 1.92-1.95 (м, 3Н), 2.18 (с, 3Н), 3.53 (с, 2Н), 4.22-4.32 (м, 2Н), 7.29-7.35 (м, 5Н).
Сравнительный Пример 6:
Стадия (i):
Соединение I (2.8 г) растворяли в ТГФ (200 мл), в полученный раствор добавляли фениллитий (23 мл, 1.15 М раствор в смеси циклогексан-диэтиловый эфир) при -78°С, и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и 1н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение II (2.52 г).
Стадия (ii):
Соединение II (2.52 г) растворяли в 4н. растворе хлороводородной кислоты в диоксане, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение III (2.6 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия (iii):
Соединение III (2.6 г) растворяли в метаноле (100 мл), в полученный раствор добавляли 10% - Pd/C (500 мг, 50% водный) и перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (4 атм). Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали хлороформом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение IV (2.51 г).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.77-1.98 (м, 4Н), 2.22 (м, 2Н), 2.43-2.52 (м, 1Н), 3.31-3.48 (м, 1Н), 4.14 (м, 1Н), 4.40 (м, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 7.31-7.38 (м, 4Н), 10.41-10.6 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 7:
трет-Бутил (3-эндо)-3-(2-пиридинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (606.6 мг) растворяли в ДМ ФА (10 мл), в полученный раствор добавляли 2-хлорпиридин (0.4 мл) и гидрид натрия (178 мг), и затем смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая целевое соединение II (456.8 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.90-1.97 (м, 4Н), 2.02-2.20 (м, 4Н), 4.09-4.25 (м, 2Н), 5.34-5.37 (м, 1Н), 6.68 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.81-6.84 (м, 1Н), 7.53-7.58 (м, 1Н), 8.12-8.13 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 8:
трет-Бутил (3-экзо)-3-(4-пиридинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (453 мг) растворяли в ТГФ (4 мл), в полученный раствор добавляли DIAD (0.61 мл), трифенилфосфин (802 мг) и 4-гидроксипиридин (291 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая целевое соединение П (43.4 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.22 (д, J = 8 Гц, 2Н), 1.45 (с, 9Н), 1.68-1.70 (м, 2Н), 2.05 (м, 4Н), 4.25-4.33 (м, 2Н), 4.71-4.79 (м, 1Н), 6.74-6.75 (м, 2Н), 8.36-8.38 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 9:
трет-Бутил (3-эндо)-3-(4-цианофенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (2.03 г) растворяли в ДМФА (20 мл), добавляли трет-бутоксид калия (1.2 г) и 4-цианофторбензол (1.3 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Реакционную смесь разбавляли водой, в полученный раствор добавляли 1н. соляную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение II (2.96 г).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.91 (с, 1Н), 1.95-1.99 (м, 3Н), 2.04-2.07 (м, 3Н), 2.20 (м, 1Н). 4.18-4.25 (м, 2Н), 4.67-4.69 (м, 1Н), 6.86 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7.58 (д, J = 8 Гц, 2Н)
Сравнительный Пример 10:
3-(3-Пиридинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан гидрохлорид
Стадия (i):
Соединение I (2.02 г) растворяли в ТГФ (40 мл), в полученный раствор добавляли бис(триметилсилил)амид лития (11 мл, 1.02М раствор в гексане) при -78°С, и смесь перемешивали один час. В полученную смесь добавляли N-фенил(бис-трифторметансульфонимид) (3.84 г), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли а насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (7.0 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
Соединение II (1.22 г), полученное на Стадии (i), растворяли в смеси этиленгликоль/вода (20 мл, объемное соотношение 1:1), и в полученный раствор добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (200 мг), 3-пиридилбороновую кислоту (251 мг) и карбонат натрия (723 мг), и полученную смесь кипятили в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение III (332.7 мг).
Стадия (iii):
К Соединению III (252 мг) добавляли 4н. раствор хлороводородной кислоты в диоксане (20 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение IV (246 мг) в виде неочищенного продукта. Стадия (iv):
Соединение IV (246 мг) растворяли в метаноле (4 мл), в полученный раствор добавляли 10% - Pd/C (20 мг, 50% водный), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали хлороформом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение V (230 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 2.03-2.10 (м, 1Н), 2.22-2.30 (м, 1Н), 2.35-2.46 (м, 2Н), 2.17-2.18 (м, 1Н), 3.30-3.31 (м, 4Н), 4.40-4.43 (м, 1Н), 4.49-4.52 (м, 1Н), 6.85 (м, 1Н), 8.12 (м, 1Н), 8.76-8.83 (м, 2Н), 9.02 (с, 1Н).
Сравнительный Пример 11:
трет-Бутил-(3-эндо)-3-метокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения I (4.0 г) в диметилформамиде (88 мл) добавляли гидрид натрия (1.25 г), и затем прикалывали иодметан (2.2 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25), получая целевое соединение II (3.8 г).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.41 (с, 9Н), 1.78-2.00 (м, 8Н), 3.23 (с, 3Н), 3.43 (с, 1Н), 4.06-4.12 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 12:
(3-эндо)-3-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Стадия (i):
К раствору Соединения I (500 мг) в ТГФ (19 мл) при -70°С прикалывали гексаметилдисилазид лития (1М раствор в толуоле, 2.1 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, в полученный раствор добавляли N-фенилтрифторсульфонамид (830 мг), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (1.46 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (1.46 г), полученного на Стадии (i), в ТГФ (13 мл) добавляли бензилцинкбромид (0.5М раствор в ТГФ, 7.7 мл) и тетракистрифенилфосфинпалладий (400 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = от 100/0 до 75/25), получая Соединение III (406 мг).
Стадия (iii):
Раствор Соединения III (406 мг) и 10%-Pd/C (260 мг, 50% водный) в ТГФ (12 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Реакционную смесь фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение IV (41 мг).
1
3
Н ЯМР (СDCl) δ 1.31-1.34 (м, 2Н), 1.78-2.04 (м, 7Н), 2.51 (м, 1Н), 2.68 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 3.47 (м, 2Н), 7.11-7.17 (м, 3Н), 7.23-7.27 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 13:
трет-Бутил (3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Соединение III) трет-Бутил (3-экзо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Соединение IV)
Стадия (i):
2
К охлажденной до 0°С смеси гидрохлорида нортропинона (80.3 г), гидроксида натрия (40 г) и воды (400 мл) прикалывали раствор (Вос)O (109 г) в тетрагидрофуране (240 мл). По окончании добавления полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали один час, и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли гексан, и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученные таким образом твердые продукты объединяли и сушили, получая Соединение II (60.3 г).
Стадия (ii):
Охлажденную до 0°С смесь Соединения II (3.0 г), хлорида кальция (1.78 г) и метанола (66 мл) перемешивали в течение 30 мин, и в полученный раствор порциями добавляли боргидрид натрия. Смесь перемешивали один час, добавляли в реакционную смесь воду и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = от 80/20 до 40/60), получая целевое соединение III (840 мг) и указанное в заголовке соединение IV (2.0 г).
Соединение III
1
3
Н ЯМР (CDCl) δ 1.43 (с, 9Н), 1.53 (м, 1Н), 1.66-1.69 (м, 2Н), 1.89-2.15(м,6Н), 4.01-4.18 (м, 3Н).
Соединение IV
1
3
Н ЯМР (CDCl) δ 1.45 (с, 9Н), 1.52-1.61 (м, 5Н), 1.91-2.1.96 (м, 4Н), 4.04-4.12 (м, 1Н), 4.21 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 14:
трет-Бутил (3-экзо)-3-[метил(фенил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Соединение I (155 мг; Соединение VI в Сравнительном Примере 5) растворяли в толуоле (10 мл), в полученный раствор добавляли бромбензол (0.14 мл), трет-бутоксид натрия (93 мг) и Соединение III (30 мг), и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. По окончании реакции смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 5/1), получая целевое соединение II (170 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.60-1.64 (м, 2Н), 1.72-1.74 (м, 2Н), 2.03 (м, 4Н), 2.69 (с, 3Н), 4.16-4.32 (м, 3Н), 6.68-6.71 (м, 1Н), 6.75-6.78 (м, 2Н), 7.19-7.23 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 15
трет-Бутил (1R, 5S)-3-(1-феноксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси Соединения I (2 мл) и смеси циклогексан/дихлорметан (объемное соотношение 4:1, 50 мл) добавляли трихлорацетонитрил (2.5 мл) и DBU (25 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 10/1), получая Соединение II (1.03 г).
Стадия (ii):
4
К смеси Соединения III (660 мг) и гептана (20 мл), охлажденной с помощью охлаждающей смеси (смесь льда и хлорида натрия), добавляли Соединение II (1.16 г) и HBF (25 мг), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение IV (382 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.37 (д, J = 8 Гц, 3Н), 1.42 (с, 9Н), 1.60 (м, 1Н), 1.70 (м, 1Н), 1.88-1.92 (м, 4Н), 2.14-2.18 (м, 2Н), 3.50 (м. 1Н), 4.06-4.18 (м, 2Н), 4.47 (кв, J = 8 Гц, 1Н), 7.21-7.40 (м, 5Н).
Сравнительный Пример 16
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(4-этил-2-пиридинил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси Соединения I (2.38 г) и ТГФ (24 мл) добавляли гидрид натрия (685 мг) и 2-хлор-4-иодпиридин (3.01 г), и полученную смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая Соединение II (3.0 г).
Стадия (ii):
К смеси Соединения II (745 мг) и смеси этиленгликоль/вода (объемное соотношение 2:1, 15 мл) добавляли карбонат натрия (381 мг), тетракистрифенилфосфинпалладий (40 мг) и пинаколовый эфир винилбороновой кислоты (0.3 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали толуолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 10/1), получая Соединение III (700 мг).
Стадия (iii):
К Соединению III (700 мг) добавляли метанол (10 мл) и 10% Pd/C-50% водный (50 мг), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали толуолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение IV (680 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.22 (т, J = 8 Гц, 3Н), 1.46 (с, 9Н), 1,89-1.97 (м, 2Н), 2.10-2.18 (м, 2Н), 2.58 (кв, J = 8 Гц, 2Н), 4.12-4.24 (м, 2Н), 5.33 (м, 1Н), 6.51 (м, 1Н), 6.69 (м, 1Н), 8.00 (д, J = 4 Гц, 1Н).
Сравнительный Пример 17
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(4-изопропил-2-пиридинил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Аналогично Сравнительному Примеру 16, указанное в заголовке соединение синтезировали из Соединения II и пинаколового эфира изопропенилбороновой кислоты. tR = 5.27 мин, Аналитический метод SA2, Набл. [М+1] 346.
Сравнительный Пример 18
трет-Бутил (1R,5S)-3-(феноксиметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденной до 0°C смеси Соединения I (726.8 мг) и ТГФ (14 мл) добавляли раствор бистриметилсилиламида лития в гексане (1.02 моль/л, 4.5 мл) и хлорид (метоксиметил)трифенилфосфония (1.44 г), затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (230 мг).
Стадия (ii):
Соединение II (230 мг) добавляли в 4н. раствор хлороводородной кислоты в диоксане (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Реакционный раствор упаривали, в полученный раствор добавляли смесь ТГФ/вода (1:1,4 мл), карбонат калия (125 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (198 мг), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение III (168.6 мг).
Стадия (iii):
К Соединению III (168.6 мг) добавляли метанол (10 мл) и боргидрид натрия (15 мг), и смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь упаривали. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/2), получая Соединение IV (135.4 мг).
Стадия (iv):
К Соединению IV (135.4 мг) добавляли ТГФ (10 мл), фенол (79 мг), трифенилфосфин (221 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (0.17 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение V (141.6 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.64-1.71 (м, 6Н), 1.98-1.99 (м, 2Н), 2.36 (м, 1Н), 3.74 (м, 2Н), 4.26 (м, 2Н), 6.84-6.95 (м, 4Н), 7.21-7.35 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 19
трет-Бутил-(3-эндо)-3-[(6-метокси-2-пиридинил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (500 мг) в смеси ТГФ:ДМФА (объемное соотношение 1:1, 14 мл) добавляли гидрид натрия (144 мг) и 2,6-дифторпиридин (399 мкл), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = от 100/0 до 80/20), получая Соединение II (695 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (150 мг) в смеси МеОН:ДМФА (объемное соотношение 1:1, 2 мл) добавляли гидрид натрия (80 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = от 100/0 до 80/20), получая целевое соединение III (136 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.46 (с, 9Н), 1.92-1.95 (м, 4Н), 2.11-2.13 (м, 4Н), 3.83 (с, 3Н), 4.13-4.22 (м, 2Н), 5.31 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.24 (дд, J = 4.8 Гц, 8.0 Гц, 2Н), 7.45 (т, J = 8.0 Гц, 1Н).
Сравнительный Пример 20
трет-Бутил (1R,5S)-3-(2-пиридинил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору 2-пиколина (0.7 мл) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (5.1 мл, 1.6М раствор в гексане), и полученную смесь перемешивали один час. В полученную смесь добавляли Соединение I (1.07 г), затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/2), получая Соединение II (687 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (500 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0.3 мл) и триэтиламин (0.8 мл), и смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали хлороформом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение III (200 мг).
Стадия (iii):
К Соединению III (200 мг) добавляли метанол (10 мл) и 10% Pd/C - 50% водный (50 мг), и полученную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (нормальное давление). Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали толуолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение IV (130 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.43 (с, 9Н), 1.58-1.67 (м, 4Н), 1.78-2.03 (м, 4Н), 2.62 (м, 1Н), 4.10-4.20 (м, 4Н), 7.05-7.11 (м, 2Н), 7.53-7.60 (м, 1Н), 8.50-8.52 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 21
трет-Бутил (3-эндо)-3-(фенилтио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения I (6.02 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (10 мл), метансульфонилхлорид (2.7 мл), и затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение II (7.5 г).
Стадия (ii):
Соединение II (508 мг) растворяли в ДМФА (5 мл), в полученный раствор добавляли гидрид натрия (159 мг) и тиофенол (0.24 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение III (500 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.44 (с, 9Н), 1.79-1.82 (м, 2Н), 1.99-2.04 (м, 2Н), 2.20-2.35 (м, 4Н), 3.63 (с, 1Н), 4.16-4.23 (м, 2Н), 7.19-7.36 (м, 5Н).
Сравнительный Пример 22
трет-Бутил (3-эндо)-3-[метил(фенил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (5.65 г, Соединение II в Сравнительном Примере 21) в ДМФА (50 мл) добавляли азид натрия (1.8 г), и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 дней. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (4.32 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
К неочищенному Соединению II (4.32 г) добавляли метанол (50 мл) и 10% Pd/C - 50% водный (500 мг), и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (0.4 МПа). Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение III (4.19 г).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (2.72 г) в смеси хлороформ/вода (10 мл/10 мл) добавляли карбонат калия (2.49 г) и CbZ-Cl (2 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, смесь экстрагировали хлороформом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение IV (4.19 г).
Стадия (iv):
К раствору Соединения IV (4.19 г) в ДМФА (40 мл) добавляли гидрид натрия (607 мг) и иодметан (0.87 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение V (4.40 г).
Стадия (v):
К Соединению V (4.40 г) добавляли метанол (50 мл) и 10% Pd/C - 50% водный (500 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (0.4 МПа) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и отфильтрованный осадок промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение VI (4.40 г).
Стадия (vi):
К раствору Соединения VI (229 мг) в толуоле (4 мл) добавляли Соединение VIII (176 мг), бромбензол (0.2 мл) и трет-бутоксид натрия (137 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение VII (100 мг).
1
3
Н-ЯМР (СDСl) δ 1.24-1.34 (м, 4Н), 1.51 (с, 9Н), 1.62-1.79 (м, 4Н), 4.17-4.34 (м, 3Н), 6.70-6.94 (м, 4Н), 7.10-7.24 (м, 4Н).
Сравнительный Пример 23
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(метоксиметил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (8.13 г) в толуоле (180 мл) добавляли DIAD (8.7 мл), трифенилфосфин (11.5 мг) и 3-этоксикарбонилфенол (7.3 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и последовательно промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия, 1н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь гексан/диизопропиловый эфир (объемное соотношение 4/1, 180 мл), и выпавший твердый белый осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая Соединение II (13 г).
Стадия (ii):
Соединение II (13 г) растворяли в смеси этанол/вода/ТГФ (50 мл/50 мл/10 мл), в полученный раствор добавляли гидроксид натрия (2.9 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К охлажденному до 0°С остатку добавляли 1н. соляную кислоту, смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение III (10 г).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (3.01 г) в ТГФ (30 мл) добавляли боран-диметилсульфид (6.8 мл, 1.9 моль/л раствор в ТГФ), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли метанол, смесь перемешивали 10 мин, и затем реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение IV (2.9 г).
Стадия (iv):
К раствору Соединения IV (367 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (96 мг) и иодметан (140 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В охлажденную до 0°С реакционную смеси добавляли воду, смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение V (290 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.94-1.97 (м, 4Н), 2.13-2.18 (м, 4Н), 3.38 (с, 3Н), 4.16 (м, 2Н), 4.41 (с, 2Н), 4.63 (м, 1Н), 6.73 (м, 1Н), 6.82 (м, 2Н), 6.87 (м, 1Н), 7.24 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 24
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(1-фенил-4-пиперидинил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (3.7 г) в ДМФА (40 мл) добавляли гидрид натрия (2.2 г) и 4-хлорпиридинтидрохлорид (3.7 г), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. В полученную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:хлороформ/метанол = 9/1), получая Соединение II (5.40 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (2 г) в уксусной кислоте (20 мл) добавляли оксид платины (200 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (0.4 МПа) в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит, в фильтрат добавляли толуол, и смесь упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая смесь (2.00 г) Соединения III и Соединения II.
Стадия (iii):
В раствор смеси (565.8 мг) Соединений III и II, полученной на Стадии (ii), в толуоле (5 мл) добавляли Соединение V (84 мг), трет-бутоксид натрия (335 мг) и бромбензол (0.4 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. В полученную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая указанное в заголовке соединение IV (81.7 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.64-2.16 (м, 14Н), 2.09-3.07 (м, 2Н), 3.39-3.53 (м, 3Н), 3.74 (м, 1Н), 4.17 (м, 2Н), 6.81-6.97 (м, 4Н), 7.20 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 25
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
В раствор смеси (600 мг) Соединений III и II, полученной в Сравнительном Примере 24, в NMP (10 мл) добавляли карбонат калия (666 мг) и 2-хлорпиридин (0.36 мл), и смесь перемешивали при 160°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая указанное в заголовке соединение II (53.3 мг).
1
3
Н ЯМР (CDCl) δ 1.44 (с, 1Н), 1.55-1.63 (м, 2Н), 1.72-1.94 (м, 8Н), 2.09-2.14 (м, 2Н), 3.30-3.36 (м, 2Н), 3.52-3.57 (м, 1Н), 3.73 (м, 1Н), 3.77-3.82 (м, 1Н), 4.08-4.17 (м, 2Н), 6.55 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1Н), 6.64 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.42 (м, 1Н), 8.14 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 26
трет-Бутил (3-эндо)-3-[2-(метоксиметил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси этилсалицилата (2.8 мл) Соединения I (3.46 г), трифенилфосфина (4.9 г) и толуола (78 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3.7 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (5.17 г).
Стадия (ii):
К смеси Соединения II (5.1 г), метанола (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл) добавляли гидроксид натрия (1.1 г), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, смесь подкисляли 1М раствором соляной кислоты, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение III (5.1 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия (iii):
К охлажденному до 0°С раствору неочищенного Соединения III (5.1 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (12 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К охлажденному до 0°С реакционному раствору добавляли метанол, и смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили сульфатом натрия и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение IV (4.18 г).
Стадия (iv):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения IV (495.8 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (130 мг) и иодметан (0.2 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили сульфатом натрия, и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение V (380.8 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.99-2.03 (м, 4Н), 2.14-2.16 (м, 4Н), 3.44 (с, 3Н), 4.18-4.26 (м, 2Н), 4.50 (с, 2Н), 4.64 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.71 (д, 1Н, J = 8.3 Гц), 6.93 (т, 1Н, J = 7.4 Гц), 7.23 (тд, 1Н, J = 7.9,1.5 Гц), 7.37-7.39 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 27
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[4-(метоксиметил)пиридин-2-ил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденному до 0°С раствору 2-хлоризоникотиновой кислоты (1.1 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (1.0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали льдом, в полученный раствор добавляли метанол, и смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение II (4.18 г).
Стадия (ii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения II (850 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (517 мг) и метилиодид (0.74 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение III (674 мг).
Стадия (iii)
К раствору Соединения III (674 мг) и Соединения IV (950 мг) в ДМФА добавляли гидрид натрия (280 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение IV (649.8 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.46 (с, 9Н), 1.89-1.97 (м, 4Н), 2.12-2.18 (м, 4Н), 3.42 (с, 3Н), 4.10-4.25 (м, 2Н), 4.41 (с, 2Н), 5.35 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.66-6.67 (м, 1Н), 6.78 (дт, 1Н, J = 5.1, 0.7 Гц), 8.07 (дд, 1Н, J = 5.4, 0.5 Гц).
Сравнительный Пример 28
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(2-метоксиэтил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 3-гидроксифенетилового спирта (2 г) в ДМФА (20 мл) добавляли имидазол (4.3 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (4.8 г), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая смесь (6.64 г) Соединений II и III.
Стадия (ii):
Смесь, полученную на Стадии (i), растворяли в смеси этанол/тетрагидрофуран/вода (30 мл, объемное соотношение 1:1:1), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовывали 1М раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение III (4.48 г).
Стадия (iii):
К смеси Соединения III (4.48 мл), Соединения IV (2.58 г), трифенилфосфина (3.8 г) и толуола (70 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2.9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая Соединение V (2.16 г).
Стадия (iv):
К раствору Соединения V (2.16 г) в ТГФ (20 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (7 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение VI (1.55 г).
Стадия (v):
К раствору Соединения VI (230 мг) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (43 мг) и иодметан (62 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая целевое соединение VII (274 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.49 (с, 9Н), 2.03-2.13 (м, 8Н), 2.86 (т, 2Н, J = 7.1 Гц), 3.37 (с, 3Н), 3.60 (т, 2Н, J = 7.2 Гц), 4.16-4.21 (м, 2Н), 4.61-4.63 (м, 1Н), 6.67-6.70 (м, 2Н), 6.79-6.82 (м, 1Н), 7.20 (т, 1Н, J = 7.9 Гц).
Сравнительный Пример 29
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(2-метоксиэтокси)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси 3-бензилоксифенола (2.96 г), Соединения I (2.63 г), трифенилфосфина (3.88 г) и толуола (60 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3.0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (4.2 г).
Стадия (ii):
Соединение II (4.2 г), метанол (40 мл) и 10% Pd/C (1 г, 50% водный) перемешивали в атмосфере водорода (нормальное давление) в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, отфильтрованный осадок промывали толуолом, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение III (3.1 г).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (200 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли гидрид натрия (27 мг) и 2-бромэтилметиловый эфир (0.12 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая целевое соединение IV (205.4 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.98-2.14 (м, 8Н), 3.45 (с, 3Н), 3.74-3.75 (м, 2Н), 4.09-4.12 (м, 2Н), 4.16-4.20 (м, 2Н), 4.58-4.59 (м, 1Н), 6.42-6.44 (м, 2Н), 6.49-6.52 (м, 1Н), 7.16 (т, 1Н, J = 8.5 Гц).
Сравнительный Пример 30
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(2-фторэтокси)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К раствору Соединения I (422 мг) в ДМФА (8 мл) добавляли карбонат калия (274 мг) и 1-фтор-2-иодэтан (275 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая целевое соединение II (550 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.99-2.15 (м, 8Н), 4.15-4.23 (м, 5Н), 4.61 (т, 1Н, J = 4.2 Гц), 4.76 (ддд, 1Н, J = 47.4, 5.0, 3.4 Гц), 6.45-6.51 (м, 3Н), 7.19 (т, 1Н, J = 8.2 Гц).
Сравнительный Пример 31
трет-Бутил (3-эндо)-3-[2-фтор-5-(метоксиметил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси метилового эфира 4-фтор-3-гидроксибензойной кислоты (890 мг), Соединения I (990 мг), трифенилфосфина (1.37 г) и толуола (22 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1.0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (249 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (240 мг) в ТГФ (4 мл) добавляли боргидрид лития (28 мг), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение III (203 мг).
Стадия (iii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения III (95.3 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидрид натрия (24 мг) и иодметан (34 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение V (83.5 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.97-2.25 (м, 8Н), 3.37 (с, 3Н), 4.18-4.24 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 4.65-4.66 (м, 1Н), 6.80-6.89 (м, 2Н), 7.04 (дд, 1Н, J = 11.0, 8.3 Гц).
Сравнительный Пример 32
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(метоксиметил)-5-метилфенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси метилового эфира 3-бром-5-гидроксибензойной кислоты (3.15 г), Соединения I (3.15 г), трифенилфосфина (3.9 г) и толуола (68 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2.96 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (3.82 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (934 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (194 мг), три-т-бутилфосфин (0.2 мл) и диметилцинк (2.3 мл, 2 М раствор в толуоле), и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение III (660 мг).
Стадия (iii)
К раствору Соединения III (660 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли боргидрид лития (57 мг), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение IV (493 мг).
Стадия (iv):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения IV (103 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрид натрия (20 мг) и иодметан (28 мкл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение V (84.4 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.93-2.18 (м, 8Н), 2.30 (с, 3Н), 3.38 (с, 3Н), 4.15-4.20 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 4.62 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.57 (с, 1Н). 6,61 (с, 1Н), 6.71 (с, 1Н).
Сравнительный Пример 33
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(метоксиметил)-5-метилфенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
К смеси 5-метилрезорцина (792 мг), Соединения 1(1.21 г), трифенилфосфина (1.67 г) и толуола (27 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1.67 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение II (1.18 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (235 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли гидрид натрия (62 мг) и 2-бромэтилметиловый эфир (0.13 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая целевое соединение III (166.6 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.93-2.18 (м, 8Н), 2.28 (с, 3Н), 3.45 (с, 3Н), 3.72-3.75 (м, 2Н), 4.07-4.10 (м, 2Н), 4.15-4.20 (м, 2Н), 4.56-4.59 (м, 1Н), 6.25-6.27 (м, 2Н), 6.34 (с, 1Н).
Сравнительный Пример 34
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-фтор-5-(метоксиметил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К смеси 3-фтор-5-бромфенола (4.13 г). Соединения I (3.78 г), трифенилфосфина (5.66 г) и толуола (60 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (4.3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (6.84 г).
Стадия (ii)
К раствору Соединения II (1.13 г) в смеси ДМА/вода (14 мл/7 мл) добавляли ацетат палладия (63 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (116 мг) и N-этилдиизопропиламин (1 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере монооксида углерода (1 атм) в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение III (390 мг).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (390 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли боргидрид лития (67 мг), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение IV (347 мг).
Стадия (iv):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения IV (347 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (130 мг) и иодметан (0.12 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Смесь сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая целевое соединение V (192 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.46 (с, 9Н), 2.07-2.19 (м, 8Н), 2.68 (с, 3Н), 4.11-4.27 (м, 2Н), 5.54 (т, 1Н, J = 5.4 Гц), 6.95 (дд, 1Н, J = 7.5, 4.8 Гц), 8.01 (дд, 1Н, J = 7.5, 2.0 Гц), 8.27 (дд, 1Н, J = 4.8, 2.0 Гц).
Сравнительный Пример 35
трет-Бутил (3-эндо)-3-[4-фтор-3-(метоксиметил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Смесь 2-фтор-5-гидроксибензойной кислоты (4.00 г), этанола (25.6 мл) и концентрированной серной кислоты (3.8 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (4.38 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (2.00 г), полученного на Стадии (i), Соединения III (2.01 г) и трифенилфосфина (2.85 г) в толуоле (45 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2.15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение IV (3.48 г).
Стадия (iii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения IV (500 мг) в тетрагидрофуране (6.4 мл) добавляли алюмогидрид лития (12 мг), и смесь перемешивали в течение 30 мин. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Реакционный раствор фильтровали через слой целита/силикагеля, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение V (408 мг).
Стадия (iv):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения V (495.8 мг) в тетрагидрофуране (1.4 мл) добавляли гидрид натрия (24,8 мг) и иодметан (36.3 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение VI (128 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 0.81-0.93 (м, 1Н), 1.18-1.32 (м, 1Н), 1.47 (с, 9Н), 1.90-2.20 (м, 6Н). 3.42 (с, 3Н), 4.11-4.28 (м, 2Н), 4.48 (ушир.с, 2Н), 4.54-4.60 (м, 1Н), 6.70 (ддд, 1Н, J = 9.0, 3.9, 3.3 Гц), 6.87 (дд, 1Н, J = 5.9,2.9 Гц), 6.95 (т, 1Н, J = 9.1 Гц).
Сравнительный Пример 36
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[4-(метоксиметил)-6-метилпиридин-2-ил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 2,6-дихлорникотиновой кислоты (1.20 г) и Соединения I (1.00 г) в ДМСО (23 мл) добавляли гидрид натрия (1.18 г), и смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли 3н. раствором соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
2
В раствор неочищенного Соединения II, полученного на Стадии (i), в дихлорметане (20 мл) добавляли WSC·HCl (2.01 г), HOBt·НО (1.61 г), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (1.03 г) и триэтиламин (3.0 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали дихлорметаном, органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение III (3.02 г).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (200 мг) в тетрагидрофуране (3.5 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (64.5 мг), три-трет-бутилфосфин (67.6 мкл) и диэтилцинк (775 мкл, 2.0 М раствор в толуоле), и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 9 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение IV (285 мг).
Стадия (iv):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения IV (285 мг) в тетрагидрофуране (3.5 мл) добавляли алюмогидрид лития (66.8 мг), и смесь перемешивали в течение 30 мин. В полученную смесь добавляли насыщенный водный раствор сульфата натрия (0.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Реакционный раствор фильтровали через слой целит/силикагель, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли метанол (3.5 мл) и боргидрид натрия (53.3 мг), и смесь перемешивали один час. В реакционный раствор добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение V (188.4 мг).
Стадия (v):
1
3
К охлажденному до 0°С раствору Соединения V (90.0 мг) в тетрагидрофуране (1.3 мл) добавляли гидрид натрия (23.1 мг) и иодметан (32.2 мкл), и смесь перемешивали один час. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение VI (93.6 мг). Н-ЯМР (CDCl) δ 0.78-0.93 (м, 1Н), 1.18-1.31 (м, 1Н), 1.47 (с, 9Н), 1.84-2,26 (м, 6Н), 2.39 (с, 3Н),3.42 (с, 3Н),4.12-4.28 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 5.34-5.41 (м, 1Н), 6.45 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н).
Сравнительный Пример 37
трет-Бутил (3-эндо)-3-[2-фтор-3-(метоксиметил)фенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения I (2.5 г) в ТГФ (23 мл) добавляли комплекс боран × ТГФ (17 мл, 1.0 М Раствор в ТГФ), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К охлажденной до 0°С реакционной смеси добавляли воду, и смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение II (2.4 г).
Стадия (ii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения II (500 мг) в ТГФ (5.0 мл) добавляли гидрид натрия (160 мг, содержание 55%) и метилиодид (608 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение III (426 мг).
Стадия (iii):
2
3
К раствору Соединения III (426 мг), 2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенила (165 мг) и гидроксида калия (327 мг) в смеси 1,4-диоксан/вода (1 мл/1 мл) добавляли Pd(dba) (89 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М раствор соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение IV (103 мг).
Стадия (iv):
К раствору Соединения IV (103 мг), Соединения V (150 мг), трифенилфосфина (260 мг) в толуол (2.2 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (196 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение VI (144 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.96-2.23 (м, 8Н), 3.42 (с, 3Н),4.22 (ушир.с, 2Н), 4.52 (д, 2Н, J = 1.5 Гц), 4.62 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 6.81 (тд, 1Н, J = 7.9, 1.7 Гц), 6.94-7.06 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 38
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[4-(циклопропилметил)пиридин-2-ил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (5.4 г) и 2,4-дихлорпиридина (3.6 г) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли гидрид натрия (2.1 г), и смесь кипятили при перемешивании в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (7.0 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (322 мг) в N-метилпиперидоне (5 мл) добавляли циклопропилметанол (0.16 мл) и гидрид натрия (86 мг), и полученную смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение Ш (290 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 0.35-0.38 (м, 2Н), 0.66-0.69 (м, 2Н), 1.25-1.28 (м, 1Н), 1.48 (с, 9Н), 1.89-2.18 (м, 8Н), 3.82 (д, 2Н. J = 7.2 Гц), 4.09-4.24 (м, 2Н), 5.33 (т, 1Н, J = 4.7 Гц), 6.12 (д, 1Н, J = 2.2 Гц). 6.46 (дд, 1Н, J = 5.9, 2.2 Гц), 7.93 (д, 1Н, J = 6.1 Гц).
Сравнительный Пример 39
трет-Бутил (3-экзо)-3-[(4-хлор-2-пиридинил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (500 мг) и 2,4-дихлорпиридина (238 мкл) в ТГФ (7.3 мл) добавляли гидрид натрия (192 мг, содержание 55%), и полученную смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение II (600 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.49 (с, 9Н), 1.70-1.83 (м, 4Н), 1.99-2.15 (м, 4Н), 4.24-4.33 (м, 2Н), 5.43-5.55 (м, 1Н), 6.69 (дд, 1Н, J = 1.7, 0.5 Гц), 6.83-6.85 (м, 1Н), 8.00 (дд, 1Н, J = 5.5, 0.4 Гц).
Сравнительный Пример 40
трет-Бутил (3-эндо)-3-{3-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]фенокси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (300 мг), 2,2,2-трифторэтанола (438 мкл) и трифенилфосфина (354 мг) в толуоле (3.0 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (268 мкл), и полученную смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение II (299 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.94-1.98 (м, 4Н), 2.12-2.18 (м, 4Н), 3.82 (кв, 2Н, J = 8.7 Гц), 4.16-4.25 (м, 2Н), 4.63-4.65 (м, 3Н),6.77-6.83 (м, 2Н), 6.90 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 7.26-7.29 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 41
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(4-циклопропилпиридин-2-ил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (4.06 г) и 2-хлор-4-бромпиридина (2.4 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли гидрид натрия (1.1 г), и смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 5/1), получая Соединение II (5.22 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (230 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (55 мг), три-трет-бутилфосфин (58 мкл) и циклопропилцинкбромид (2.6 мл, 0.5 М раствор в тетрагидрофуране), и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение III (233 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 0.76-0.78 (м, 2Н), 1.02-1.05 (м, 2Н), 1.47 (с, 9Н), 1.79-1.82 (м, 1Н), 1.90-1.95 (м, 4Н), 2.10-2.15 (м, 4Н), 4.14-4.21 (м, 2Н), 5.32 (т, 1Н, J = 4.9 Гц), 6.37 (д, 1Н, J = 1.2 Гц), 6.50 (дд, 1Н, J = 5.4, 1.7 Гц), 7.95 (д, 1Н, J = 5.4 Гц).
Сравнительный Пример 42
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(6-этилпиридин-2-ил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (4.47 г) и 2,6-дибромпиридина (6.19 г) в ДМФА (60 мл) добавляли гидрид натрия (1.3 г), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. По окончании реакции смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (6.42 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (200 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (48 мг), три-трет-бутилфосфин (51 мкл) и диэтилцинк (2.6 мл, 0.5 М раствор в тетрагидрофуране), и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение III (196 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.24 (т, 3Н, J = 7.6 Гц), 1.46 (с, 9Н), 1.92-2.18 (м, 8Н), 2.66 (кв, 2Н, J = 7.6 Гц), 4.16-4.21 (м, 2Н), 5.40 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.47 (т, 1Н, J = 4.1 Гц), 6.67 (т, 1Н, J = 3.9 Гц), 7.45 (дд, 1Н J = 8.2, 7.2 Гц).
Сравнительный Пример 43
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(3-этилпиридин-2-ил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (713 мг) и 2-фтор3-иодпиридина (1.0 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидрид натрия (258 мг), и смесь кипятили и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (1.39 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (300 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (64 мг), три-трет-бутилфосфин (130 мкл) и диэтилцинк (1.5 мл, 1.05 М раствор в гексане), и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение III (266 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 1.52 (с, 9Н), 1.68-1.72 (м, 4Н), 2.05-2.09 (м, 2Н), 2.50 (с, 2Н), 4.21-4.43 (м, 5Н), 7.47-7.52 (м, 3Н),7.83 (д, 1Н, J = 7.5 Гц).
Сравнительный Пример 44
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[3-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 2-хлор-3-формилпиридина (1.0 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли XtalFluor-M (2.57 г, производство OmegaChem Inc.) и тригидрофторид триэтиламина (1.2 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. К охлажденному до 0°С реакционному раствору добавляли водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (890 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (890 мг) и Соединения III (1.11 г) в ДМ ФА (15 мл) добавляли гидрид натрия (356 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение IV (420 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.99-2.15 (м, 8Н), 4.15-4.23 (м, 2Н), 5.50 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.77 (т, 1Н, J = 47.0 Гц), 6.97 (дд, 1Н, J = 8.4, 3.5 Гц), 7.84-7.85 (м, 1Н), 8.21-8.23 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 45
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[4-(1-фторэтил)пиридин-2-ил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 2-хлоризоникотиновой кислоты (3.08 г) в дихлорметане (60 мл) добавляли WSC-HC1 (5.62 г), HOBt (4.5 г), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (2.9 г) и триэтиламин (8.3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали дихлорметаном, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение II (3.51 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (2.69 г) в ТГФ (30 мл) добавляли метилмагнийбромид (5.4 мл, 3.0 М раствор в диэтиловом эфире), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение III (1.72 г).
Стадия (iii):
В раствор боргидрида натрия (418 мг) в метаноле (20 мл) добавляли Соединение III (1.72 г), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение IV (1.79 г).
Стадия (iv):
К раствору Соединения IV (519 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли XtalFluor-E (1.13 г, производство OmegaChem Inc.) и DBU (1,8-диазабицикло[4.3.0]ундецен) (0.75 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. К охлажденному до 0°С реакционному раствору добавляли водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали дихлорметаном, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение V (415 мг).
Стадия (v):
К раствору Соединения V (486.4 мг) и Соединения VI (623 мг) в ДМФА (20 мл) добавляли гидрид натрия (198 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 5/1), получая целевое соединение VII (116 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.61 (дд, 3H, J = 24.2, 6.4 Гц), 1.80-2.32 (м, 8Н), 4.15-4.22 (м, 2Н), 5.37 (т, 1Н, J = 4.9 Гц), 5.55 (д.кв., 1Н, J = 47.8, 6.5 Гц), 6.65 (д, 1Н, J = 0.7 Гц), 6.77-6.78 (м, 1Н), 8.11 (д, 1Н, J = 5.3 Гц).
Сравнительный Пример 46
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[4-(дифторметил)пиридин-2-ил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Смесь 2-фтор-4-пиридинметанола (1.00 г), диоксида марганца (10.00 г) и метиленхлорида (24 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (899 мг) в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения II (300 мг), полученного на Стадии (i), в дихлорметане (10 мл) добавляли Deoxo-Fluor (1.08 мл, производство Acros Chemicals Ltd.), и смесь перемешивали один час. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Остаток сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 5/1), получая Соединение V (151 мг).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (151 мг) и Соединения IV (228 мг) в ДМСО (2 мл) добавляли гидрид натрия (67 мг), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 5/1), получая целевое соединение VI (173 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.67-2.29 (м, 6Н), 4.11-4.43 (м, 3Н),4.72-4.85 (м, 1Н), 5.37-5.44 (м, 1Н), 6.57 (т, 1Н, J = 55.8 Гц), 6.81 (с, 1Н), 6.96 (д, 1Н, J = 5.0 Гц), 8.23 (дд, 1Н, J = 5.3, 0.4 Гц).
Сравнительный Пример 47
трет-Бутил (3-эндо)-3-{3-[(дифторметокси)метил]фенокси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (500 мг) и иодида меди (57 мг) в ацетонитриле (3.0 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (155 мкл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. К охлажденной до 0°С реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение II (151 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.94-2.15 (м, 8Н), 4.16-4.25 (м, 2Н), 4.64 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 4.85 (с, 2Н), 6.31 (т, 1Н, J = 74.4 Гц), 6.79 (дд, 1Н, J = 8.2, 2.3 Гц), 6.83 (т, 1Н, J = 2.1 Гц), 6,92 (д. 1Н, J = 7.6 Гц), 7.26-7.30 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 48
трет-Бутил (3-эндо)-3-{[6-(дифторметокси)-2-пиридинил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (500 мг) и бензилового спирта (161 мкл) в ДМФА (2.6 мл) добавляли гидрид натрия (85 мг, содержание 55%), и смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение II (389 мг).
Стадия (ii):
Раствор Соединения II (389 мг) и 10% Pd/C (50 мг, 50% водный) в метаноле (3.5 мл) перемешивали в атмосфере водорода (нормальное давление) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:хлороформ/метанол = 9/1), получая Соединение III (204 мг).
Стадия (iii):
К смеси Соединения III (204 мг), карбоната цезия (622 мг) и ДМФА (2.1 мл) добавляли метилхлордифторацетат (201 мкл), и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение IV (50 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.90-2.21 (м, 8Н), 4.16-4.25 (м, 2Н), 5.21 (т, 1Н, J - 4.9 Гц), 6.43-6.49 (м, 2Н), 7.30 (т, 1Н, J = 73.6 Гц), 7.60 (т, 1Н, J = 7.9 Гц).
Сравнительный Пример 49
трет-Бутил (3-эндо)-3-[3-(дифторметокси)-4-фторфенокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К раствору Соединения I (517 мг), 3-хлор-4-фторфенола (500 мг) и трифенилфосфина (894 мг) в толуоле (7.6 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (676 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение II (739 мг).
Стадия (ii):
2
3
К смеси Соединения II (739 мг), 2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенила (35 мг) и гидроксида калия (233 мг) в смеси 1,4-диоксан/вода (1 мл/1 мл) добавляли Pd(dba) (23 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М раствор соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение III (80 мг).
Стадия (iii):
К смеси Соединения III (80 мг), карбоната цезия (77 мг) и ДМФА (0.5 мл) добавляли метилхлордифторацетат (37 мкл), и смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение IV (45 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.91-2.10 (м, 8Н), 4.17-4.25 (м, 2Н), 4.54 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.54 (т, 1Н, J = 73.6 Гц), 6.63 (дт, 1Н, J = 9.1, 2.9 Гц), 6.70 (дд, 1Н, J = 6.8, 2.9 Гц), 7.05-7.10 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 50
трет-Бутил (3-эндо)-3-(3-ацетил-4-хлорфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 2-хлор-5-метоксибензойной кислоты (1.50 г) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляли метиллитий (17.7 мл, 1М раствор в эфире), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 1М раствором соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 7/1), получая Соединение II (335 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (335 мг) в хлорбензоле (7.3 мл) добавляли хлорид алюминия (605 мг), и смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин. Реакционный раствор добавляли по каплям в 1М раствор соляной кислоты, полученную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 7/1), получая Соединение III (279 мг).
Стадия (iii):
К смеси Соединения III (227 мг). Соединения IV (247 мг), трифенилфосфина (349 мг) и толуола (7 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (264 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение IV (359 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.87-2.26 (м, 8Н), 2.65 (с, 3Н),4.10-4.31 (м, 2Н), 4.58-4.64 (м, 1Н),6.85(дд, 1H, J = 8.8,3.1 Гц), 6.98 (д, 1H, J = 3.1 Гц), 7.31 (д, 1Н, J = 8.8 Гц).
Сравнительный Пример 51
трет-Бутил (3-эндо)-3-(3-ацетил-2-метилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (1.00 г) в ТГФ (6.6 мл) при -78°С добавляли метиллитий (21.7 мл, 1М раствор в эфире), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 1М раствором соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этил ацетат = 7/1), получая Соединение II (584 мг).
Стадия (ii):
К смеси Соединения II (200 мг), Соединения IV (247 мг), трифенилфосфина (349 мг) и толуола (7 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (264 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические слои объединяли, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение IV (377 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.85-2.16 (м, 8Н), 2.33 (с, 3Н), 2.56 (с, 3Н), 4.16-4.32 (м, 2Н), 4.59-4.66 (м, 1Н), 6.76-6.85 (м, 1Н), 7.08-7.22 (м, 2Н).
Сравнительный Пример 52
трет-Бутил (3-эндо)-3-(3-ацетил-2-хлорфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденному до 0°С раствору 2-хлор-3-метоксибензальдегида (477 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли метилмагнийбромид(1.12 мл, 3М раствор в эфире), и смесь перемешивали 31.5 ч. Реакционную смесь разбавляли 1М раствором соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (653 мг) в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
Смесь Соединения II (653 мг), полученного на Стадии (i), диоксида марганца (4.77 г) и метиленхлорида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В полученную смесь добавляли диоксид марганца (2.0 г), и смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая Соединение III (504 мг) в виде неочищенного продукта.
Стадия (iii):
К раствору Соединения II (504 мг), полученного на Стадии (ii), и хлорбензола (11 мл) добавляли хлорид алюминия (932 мг), и смесь перемешивали при 120°С в течение 30 мин. Реакционный раствор добавляли по каплям в 1М раствор соляной кислоты на водяной бане, полученную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом магния, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 7/1), получая Соединение III (429 мг).
Стадия (iv):
К смеси Соединения III (227 мг), Соединения IV (247 мг), трифенилфосфина (349 мг) и толуола (7 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (264 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение IV (350 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.92-2.03 (м, 4Н), 2.09-2.32 (м, 4Н), 2.63 (с, 3Н),4.13-4.32 (м, 2Н), 4.65-4.73 (м, 1Н), 6.86 (д.кв, 1H, J = 8.3, 0.6 Гц), 7.01 (дд, 1Н, J = 7.7, 1.5 Гц), 7.24 (т, 1Н, J = 8.0 Гц).
Сравнительный Пример 53
трет-Бутил (3-эндо)-3-(3-ацетил-2-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
2
В охлажденную до 0°С смесь Соединения I (1.63 г), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1.87 г), WSC·HCl (2.03 г), HOBt·HO (1.62 г) и дихлорметана (32 мл) добавляли триэтиламин (5.4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали 1М раствором соляной кислоты и 1н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение II (2.03 г).
Стадия (ii):
В охлажденный до 0°С раствор Соединения II (500 мг) в ТГФ (4.7 мл) добавляли метилмагнийбромид (1.2 мл, 3.0 М раствор в диэтиловом эфире), и смесь перемешивали 2 часа, в течение которых смесь нагревалась до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли а насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение III (365 мг).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (365 мг) в хлорбензоле (7.2 мл) добавляли хлорид алюминия (724 мг), и смесь перемешивали при 130°С в течение 1.5 ч. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение IV (300 мг) в виде неочищенного продукта.
Стадия (iv):
К раствору Соединения IV (300 мг), Соединения V (493 мг), трифенилфосфина (855 мг) в толуоле (7.2 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (645 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение VI (431 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48 (с, 9Н), 1.97-2.22 (м, 8Н), 2.65 (д, 3Н, J = 4.8 Гц), 4.22 (ушир.с, 2Н), 4.65 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.99-7.14 (м, 2Н), 7.36-7.41 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 54
трет-Бутил (3-эндо)-3-(3-ацетил-4-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
2
В охлажденную до 0°С смесь Соединения I (900 мг), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1.12 г), WSC·HCl (1.22 г), HOBt·НО (970 мг) и дихлорметана (19 мл) добавляли триэтиламин (3.24 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли хлороформом и промывали 1М раствором соляной кислоты. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение II (453 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (453 мг), Соединения III (517 мг) и трифенилфосфина (897 мг) в толуоле (7.6 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (678 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение IV (956 мг).
Стадия (iii):
В охлажденный до 0°С раствор Соединения IV (665 мг) в ТГФ (5.4 мл) добавляли этилмагнийбромид (1.6 мл, 3.0 М раствор в диэтиловом эфире), и смесь перемешивали в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение V (270 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.90-2.14 (м, 8Н), 2.64 (д, 3Н, J = 5.1 Гц), 4.17-4.23 (м, 2Н), 4.62 (т, 1Н, J = 4.7 Гц), 6.96-7.10 (м, 2Н), 7.25-7.28 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 55
трет-Бутил (3-эндо)-3-(3-пропаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
2
К раствору Соединения I (1.69 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли WSC-HCl (1.4 г), HOBt·HO (1.11 г), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (711 мг) и триэтиламин (2.04 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали дихлорметаном, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 2/1), получая Соединение II (1.88 г).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (262 мг) в ТГФ (20 мл) добавляли этилмагнийхлорид (2 мл, 2.0 М раствор в диэтиловом эфире), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение IV (113 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.22 (т, 3Н, J = 7.3 Гц), 1.48 (с, 9Н), 1.94-2.18 (м, 8Н), 2.99 (кв, 2Н, J = 7.2 Гц), 4.15-4.20 (м, 2Н), 4.70 (т, 1Н, J = 4.7 Гц), 7.01-7.04 (м, 1Н), 7.36-7.40 (м, 2Н), 7.51-7.54 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 56
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(3-ацетилпиридин-2-ил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор 2-хлорникотиновой кислоты (1.39 г) и Соединения I (1.67 г) в ДМСО (30 мл) добавляли гидрид натрия (962 мг), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли 1М раствором соляной кислоты, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II в виде неочищенного продукта.
Стадия (ii):
2
К раствору Соединения II, полученного на Стадии (i), в дихлорметане (30 мл) добавляли WSC·HCl (2.1 г), HOBt·HO (1.5 г), гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (1.1 г) и триэтиламин (3.0 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали дихлорметаном, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение III (1.99 г).
Стадия (iii):
К раствору Соединения III (1.0 г) в ТГФ (10 мл) добавляли метилмагнийбромид(1.7 мл, 3.0 М раствор в диэтиловом эфире), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение IV (560 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.46 (с, 9Н), 2.07-2.19 (м, 8Н), 2.68 (с, 3Н),4.11-4.27 (м, 2Н), 5.54 (т, 1Н, J = 5.4 Гц), 6.95 (дд, 1Н, J = 7.5, 4.8 Гц), 8.01 (дд, 1Н, J = 7.5, 2.0 Гц), 8.27 (дд, 1Н, J = 4.8, 2.0 Гц).
Сравнительный Пример 57
трет-Бутил(3-эндо)-3-(3-фтор-5-метоксифенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения I (432 мг) в смеси ТГФ/1М водный раствор гидроксида натрия (22 мл/4.7 мл) добавляли 30%-ный водный раствор пероксида водорода (1.3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение II (349 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (327 мг). Соединения III (523 мг) и трифенилфосфина (905 мг) в толуоле (7.7 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (684 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение IV (500 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.93-2.13 (м, 8Н), 3.77 (с, 3Н),4.15-4.23 (м, 2Н), 4.55 (т, 1Н, J = 4.4 Гц), 6.13-6.17 (м, 2Н), 6.19-6.28 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 58
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
2
3
К раствору Соединения I (1.0 г), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2′,4′,6′-триизопропилбифенила (190 мг) и гидроксида калия (474 мг) в смеси 1,4-диоксан/вода (2.1 мл/2.1 мл) добавляли Pd(dba) (77 мг), и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М раствор соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение II (605 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (605 мг), Соединения III (658 мг), трифенилфосфина (1.14 г) в толуоле (10 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (862 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение IV (918 мг).
1
Н-ЯМР (CDCIs) δ 1.47 (с, 9Н), 1.91-2.11 (м, 8Н), 4.20 (ушир.с, 2Н), 4.53 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.47-6.50 (м, 1Н), 6.60-6.61 (м, 1Н), 6.92-6.95 (м, 1Н).
Сравнительный Пример 59
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(6-фтор-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
Смесь 3-фтор-4-метоксибензальдегида (2.00 г), кислоты Мелдрума (1.87 г) и комплекса муравьиной кислоты с триэтиламином (6.5 мл, 5:2 комплекс) перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, в полученный раствор добавляли воду (2 мл), после чего добавляли концентрированную соляную кислоту, доводя значение рН до 1, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили, получая Соединение II (982 мг).
Стадия (ii):
Смесь Соединения II (900 мг), толуола (9 мл) и тионилхлорида (393 мкл) перемешивали при 90°С один час и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток добавляли к охлажденному до 0°С раствору хлорида алюминия (605 мг) в метиленхлориде (45 мл), и смесь перемешивали один час. Реакционный раствор добавляли по каплям в охлажденную до 0°С воду, смесь перемешивали один час и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая Соединение III (666 мг).
Стадия (iii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения III (666 мг) в метиленхлориде (15 мл) прикалывали трибромид бора (4.44 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, в полученный раствор добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение III (52 мг).
Стадия (iv):
К смеси Соединения IV (50 мг), Соединения V (56 мг), трифенилфосфина (79 мг) и толуола (1.3 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (60 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали 1М водным раствором гидроксида натрия, 1М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение IV (48 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.24-1.33 (м, 2Н), 1.48 (с, 9Н), 1.92-2.26 (м, 6Н), 2.65-2.73 (м, 2Н), 3.02-3.10 (м, 2Н), 4.11-4.32 (м, 2Н), 4.65-4.71 (м, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.19 (д, 1Н, J = 3.3 Гц).
Сравнительный Пример 60
трет-Бутил (3-эндо)-3-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метокси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
Стадия (i):
В раствор боргидрида натрия (609 мг) в метаноле (20 мл) добавляли 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид (3.0 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 3/1), получая Соединение II (3.09 г).
Стадия (ii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения II (3.09 г) в дихлорметане (60 мл) добавляли тионилхлорид (1.54 мл), и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 5/1), получая Соединение III (2.89 г).
Стадия (iii)
К раствору Соединения III (470 мг) и Соединения IV (423 мг) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (180 мг), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 6/1), получая целевое соединение V (448 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.46 (с, 9Н), 1.95-2.04 (м, 8Н), 3.69-3.72 (м, 1Н), 4.13-4.19 (м, 2Н), 4.45 (с, 2Н), 7.00 (с, 2Н), 7.07 (с, 1Н).
Сравнительные Примеры 61 и 62
трет-Бутил (3-эндо)-3-(1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Соединение II)
трет-Бутил (3-эндо)-3-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (Соединение III)
Стадия (i):
В раствор метил 2-формилбензоата (1.3 г) и Соединения I (1.45 г) в метаноле добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1.35 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. После этого смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 1/1), получая Соединение II (930 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.52 (с, 9Н), 1.68-1.72 (м, 4Н), 2.05-2.09 (м, 2Н), 2.50 (с, 2Н), 4.21-4.43 (м, 5Н), 7.47-7.52 (м, 3Н),7.83 (д, 1Н, J = 7.5 Гц).
Стадия (ii):
К охлажденному до 0°С раствору Соединения II (810 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (0.3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К охлажденному до 0°С реакционному раствору добавляли метанол, смесь перемешивали и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 4/1), получая целевое соединение III (632 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.52 (с, 9Н), 1.68-1.72 (м, 4Н), 2.05-2.09 (м, 2Н), 2.50 (с, 2Н), 4.21-4.43 (м, 5Н), 7.47-7.52 (м, 3Н),7.83 (д, 1Н, J = 7.5 Гц).
Пример 1:
(3-экзо)-3-(2-фторфенокси)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Стадия (i):
Соединение I (356 мг) добавляли в 4н. раствор хлороводородной кислоты в диоксане (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (260 мг) в виде неочищенного продукта. Стадия (и):
К смеси Соединения III (81 мг) и ТГФ (4 мл) добавляли триэтиламин (200 мкл) и п-нитрофенилхлорформиат (64 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Затем добавляли Соединение II (58 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 1н. водным раствором гидроксида натрия и хлороформом, и смесь промывали 1н. раствором соляной кислоты. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали смесью этилацетат/диизопропиловый эфир (1:1), получая целевое соединение IV (92.2 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.51-1.57 (м, 3Н),1.67-1.78 (м, 9Н), 1.86-1.92 (м, 3Н),2.03-2.15 (м, 7Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.58-4.66 (м, 2Н), 6.91-7.09 (м, 4Н).
Пример 2:
(3-экзо)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-фенокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Стадия (i):
Соединение I (2.7 г) добавляли в 4н. раствор хлороводородной кислоты в диоксане (10 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (2.27 г).
Стадия (ii):
К смеси Соединения II (153.7 мг), полученного на Стадии (i), и ТГФ (4 мл) добавляли смесь пиридин (150 мкл), дифосген (0.1 мл) и ТГФ (4 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси диоксан/водный раствор бикарбоната натрия (4 мл, объемное соотношение = 1:1), в полученный раствор добавляли диизопропилэтиламин (0.1 мл) и Соединение III (58 мг, Литература: WO 2009020137), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор экстрагировали 1н. соляной кислотой и хлороформом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 10:1), получая целевое соединение IV (26.8 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.67-1.92 (м, 13Н), 2.05-2.14 (м, 7Н), 3.97 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.64-4.72 (м, 2Н), 6.88-6.96 (м, 3Н),7.24-7.28 (м, 2Н).
Пример 3:
(3-эндо)-N-[(Е)-5-карбамоиладамантан-2-ил]-3-фенокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Стадия (i):
Соединение I (451 мг) добавляли в 4н. раствор хлороводородной кислоты в диоксане (3 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение II (450 мг) в виде неочищенного продукта. Стадия (ii):
К раствору Соединения III (40 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли триэтиламин (55 мкл) и п-нитрофенилхлорформиат (45 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через один час добавляли Соединение II (45 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали 1н. водным раствором гидроксида натрия и хлороформом, и органический слой промывали 1н. соляной кислотой. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 10:1), получая целевое соединение IV (40 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.57-1.76 (м, 4Н), 1.87-2.06 (м, 13Н), 2.16-2.21 (м, 4Н), 3.65-3.71 (м, 1Н), 3.94 (м, 1Н), 4.12 (м, 1Н), 4.61 (м, 1Н), 4.77 (с, 1Н), 5.66 (с, 1Н), 5.74 (с, 1Н), 6.80 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 6.91 (т, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.24-7.27 (м, 2Н).
Соединения в Примерах 4-74 были синтезированы по методикам, аналогичным описанным в Примерах 1-3.
Таблица 1
<img file="00000262.tif" he="33" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
-X<sup>1</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
4
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000263.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41-1.91 (м, 11Н), 1.97-2.15 (м, 10Н), 3.99 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.65-4.75 (м, 2Н), 5.40 (с, 1Н), 5.65 (с, 1Н), 6,89-6.97 (м, 3Н),7.27-7.29 (м, 2Н)
5
OH
<img file="00000264.tif" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.56 (м, 3Н), 1.66-1.76 (м, 7Н), 1.88-1.97 (м, 6Н), 2.03-2.12 (м, 4Н), 2.18-2.23 (м, 2Н), 3.72 (м, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 4.59 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.27-7.37 (м, 5Н)
6
OH
<img file="00000265.tif" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.54 (м, 3Н), 1.66-1.92 (м, 12Н), 2.09-2.14 (м, 7Н), 3.96 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.64-4.61 (м, 2Н), 6.58-6.67 (м, 3Н), 7.17-7.23 (м, 1Н)
7
OH
<img file="00000266.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.54 (м, 3Н), 1.66-1.92 (м, 12Н), 2.06-2.15 (м, 7Н), 3.97 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.54-4.66 (м, 2Н), 6.82-6.85 (м, 2Н), 6.93-6.97 (м, 2Н)
8
OH
<img file="00000267.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.53 (м, 3Н), 1.66-1.77 (м, 8Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 1.97-2.04 (м, 3Н), 2.14-2.26 (м, 6Н), 3.97 (м, 1Н), 4.14-4.18 (м, 2Н), 4.61-4.63 (м, 2Н), 6.82-6.84 (м, 2Н), 6.92-6.95 (м, 1Н), 7.26-7.31 (м, 2Н)
9
OH
<img file="00000268.tif" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39-1.40 (м, 1Н), 1.52-1.55 (м, 2Н), 1.62-1.77 (м, 8Н), 1.87-1.93 (м, 4Н), 2.05-2.16 (м, 7Н), 3.97 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.62-4.66 (м, 2Н), 6.75-6.83 (м, 2Н), 6.93-6.98 (м, 1Н)
10
OH
<img file="00000269.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 3Н), 1.65-1.83 (м, 10Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 2.06-2.15 (м, 7Н), 3.97 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.52-4.61 (м, 1Н), 4.64-4.66 (м, 1Н), 6.58-6.60 (м, 1Н), 6.68-6.73 (м, 1Н), 7.04 (кв, J = 8 Гц, 1Н)
11
OH
<img file="00000270.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.59 (м, 3Н), 1.67-1.71 (м, 4Н), 1.77 (м, 4Н), 1.84-1.93 (м, 4Н), 2.02-2.10 (м, 4Н), 2.16 (м, 3Н), 3.97 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.46-4.54 (м, 1Н), 4.64-4.65 (м, 1Н), 6.74-6.79 (м, 1Н), 6.82-6.87 (м, 1Н), 6.93-6.99 (м, 1Н)
12
OH
<img file="00000271.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.52-1.59 (м, 3Н), 1.67-1.77 (м, 8Н), 1.86-1.92 (м, 4Н), 2.06-2.16 (м, 7Н), 3.97 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.59-4.65 (м, 2Н), 6.59-6.65 (м, 1Н), 6.69-6.74 (м, 1Н), 6.98-7.04 (м, 1Н)
Таблица 2
13
ОН
<img file="00000272.tif" he="26" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.52-1.60 (м, 6Н), 1.66-1.92 (м, 10Н), 2.05-2.15 (м, 6Н), 3.96 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.61-4.65 (м, 2Н), 6.39-6.42 (м, 3Н)
14
ОН
<img file="00000273.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.52-1.77 (м, 11Н), 1.90-2.16 (м, 11Н), 3.99 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.47-4.51 (м, 1Н), 4.65 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.87-7.01 (м, 3Н)
15
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000274.tif" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.62-1.86 (м, 8Н), 1.87-2.12 (м, 13Н), 4.00 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.63-4.68 (м, 1Н), 4.72-4.74 (м, 1Н), 5.28 (с, 1Н), 5.62 (с, 1Н), 6.75-6.84 (м, 2Н), 6.92 (м, 1Н)
16
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000275.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (СDСl<sub>3</sub>) δ 1.62-1.71 (м, 7Н), 1.77-1.80 (м, 1Н), 1.85-1.91 (м, 3Н),1.98-2.11 (м, 10Н), 3.98-4.00 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4.46-4.55 (м, 1Н), 4.72 (д, J = 4.0 Гц, 1Н), 5.26 (с, 1Н), 5.61 (с, 1Н), 6.74-6.69 (м, 1Н), 6.82-6.87 (м, 1Н), 6.93-6.99 (м. 1Н)
17
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000276.tif" he="26" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.56-1.65 (м, 3Н),1.76-1.91 (м, 8Н), 2.01-2.03 (м, 5Н), 2.11 (м, 5Н), 3.99 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.60-4.68 (м, 1Н), 4.72 (д, J = 4 Гц, 1Н), 5.22 (с, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 6.39-6.41 (м, 3Н)
18
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000277.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.60-1.63 (м, 2Н), 1.72-2.10 (м, 19Н), 3.96 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.56-4.65 (м, 1Н), 4.99 (с, 1Н), 5.47 (с, 1Н), 5.81 (с, 1Н), 6.58-6.64 (м, 1Н), 6.67-6.72 (м, 1Н), 6.96-7.02 (м, 1Н)
19
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000278.tif" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (СОСl<sub>3</sub>) δ 1.60-1.80 (м, 5Н), 1.90-2.10 (м, 16Н), 3.97 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.46-4.50 (м, 1Н), 4.89 (с, 1Н), 5.33 (с, 1Н), 5.69 (с, 1Н), 6.85-6.98 (м, 3Н)
20
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000279.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (СОСl<sub>3</sub>) δ 1.72-1.89 (м, 8Н), 1.99-2.10 (м, 13Н), 3.96 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.52-4.57 (м, 1Н), 4.93 (с, 1Н), 5.27 (с, 1Н), 5.63 (с, 1Н), 6.56-6.59 (м, 1Н), 6.67-6.72 (м, 1Н), 6.99-7.06 (м, 1Н)
21
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000280.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.62 (м, 2Н), 1.70-1.80 (м, 3Н),1.89-2.10 (м, 16Н), 3.96 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.56-4.63 (м, 1Н), 4.97 (с, 1Н), 5.43 (с, 1Н), 5.80 (с, 1Н), 6.90-7.07 (м, 4Н)
22
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000265.tif" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.63 (м, 2Н), 1.76-2.10 (м, 19Н), 3.96 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.60-4.69 (м, 1Н), 5.01 (с, 1Н), 5.43 (с, 1Н), 5.77 (с, 1Н), 6.56-6.66 (м, 3Н), 7.15-7.21 (м, 1Н)
Таблица 3
23
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000281.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.58-2.09 (м, 21Н), 3.96 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.50-4.60 (м, 1Н), 4.79 (с, 1Н), 5.26 (с, 1Н), 5.61 (с, 1Н), 6.80-6.84 (м, 2Н), 6.91-6.93 (м, 2Н)
24
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000282.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>НЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.58-1.61 (м, 2Н), 1.67-1.89 (м, 10Н), 1.98-2.02 (м, 9Н), 3.43-3.52 (м, 1Н), 3.93-3.94 (м, 1Н), 4.11-4.21 (м, 2Н), 4.65 (д, J = 4 Гц, 1Н), 5.47 (с, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 7.24-7.32 (м, 3Н), 7.40-7.42 (м, 2Н)
25
OH
<img file="00000282.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
"Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 3Н),1.62-1.76 (м, 9Н), 1.81-1.91 (м, 5Н), 2.00-2.02 (м, 2Н), 2.08-2.13 (м, 3Н),3.43-3.52 (м, 1Н), 3.93 (м, 1Н), 4.13-4.20 (м, 2Н), 4,55 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.24-7.34 (м, 3Н), 7.40-7.43 (м, 2Н)
26
OH
<img file="00000283.tif" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.65 (м, 7Н), 1.72-1.88 (м, 7Н), 1.94-2.03 (м, 7Н), 2.14 (м, 1Н), 3.40-3.46 (м, 1Н), 3.86 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.53 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.57 (т, J = 8 Гц, 2Н), 7.67 (т, J = 8 Гц, 1Н), 7.84-7.86 (м, 2Н)
27
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000283.tif" he="23" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (СDС1<sub>3</sub>) δ 1.57-1.72 (м, 9Н), 1.68-1.72 (м, 2Н), 1.80-1.83 (м, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 1.98-2.05 (м, 6Н), 3.40-3.48 (м, 1Н), 3.88 (м, 1Н), 4.25 (с, 2Н), 4.61 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.23 (с, 1Н), 5.59 (с, 1Н), 7.55-7.59 (м, 2Н), 7.65-7.69 (м, 1Н), 7.84-7.86 (м, 2Н)
28
OH
<img file="00000284.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (СDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (м, 1Н), 1.50-1.92 (м, 16Н), 1.97-1.98 (м, 2Н), 2.14-2.17 (м, 6Н), 3.05 (с, 1Н), 3.53 (с, 2Н), 3.96 (м, 1Н), 4.22 (с, 2Н), 4.63 (д, J = 8 Гц, 1, 7.26-7.30 (м, 5Н)
29
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000284.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.62-1.64 (м, 7Н), 1.77-1.86 (м, 4Н), 1.91 (м, 2Н), 1.99-2.05 (м, 6Н), 2.10 (м, 2Н), 2.17 (с, 3Н), 3.05 (м, 1Н), 3.53 (с, 2Н), 3.98 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.70 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.23 (с, 1Н), 5.59 (с, 1Н), 7.24-7.33 (м, 5Н)
30
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000285.tif" he="6" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.56-2.08 (м, 21Н), 3.26 (с, 3Н), 3.47 (т, J = 6.4 Гц, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.06 (м, 2Н), 4.79 (с, 1Н), 5.24 (с, 1Н), 5.58 (с, 1Н)
31
OH
<img file="00000285.tif" he="6" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.74 (м, 9Н), 1.83-2.11 (м, 13Н), 3.26 (с, 3Н),3.47 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 3.93 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), 4.73 (с, 1Н)
32
ОН
<img file="00000286.tif" he="18" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>НЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.67-1.75 (м, 12Н), 1.88-1.91 (м, 2Н), 1.98-2.00 (м, 2Н), 2,12 (м, 3Н), 2.24 (с, 6Н), 3.94 (м, 1Н), 4.20 (с, 2Н), 4.60 (д, J = 4 Гц, 1Н)
33
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000286.tif" he="18" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.79 (м, 12Н), 1,90 (м, 2Н), 1.95-2.08 (м, 8Н), 2.24 (с, 6Н), 3.95-3.96 (м, 1Н), 4.21 (с, 2Н), 4.69 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.44 (с, 1Н), 5.67 (с, 1Н)
Таблица 4
34
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000287.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.78 (м, 4Н), 1.89-2.08 (м, 13Н), 2.18-2.22 (м, 4Н), 3.96 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.54 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.85 (с, 1Н), 5.25 (с, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 6.73-6.76 (м, 2Н), 6.93-6.98 (м, 2Н)
35
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000288.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.60-2.28 (м, 21Н), 3.95 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.53 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.87 (с, 1Н), 5.21 (с, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 6.74-6.88 (м, 3Н)
36
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000289.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.77 (м, 4Н), 1.89-2.22 (м, 17Н), 3.95 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.50 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.70 (с, 1Н), 5.22 (с, 1Н), 5.57 (с, 1Н), 6.48-6.52 (м, 1Н). 6.60-6.65 (м, 1Н), 7.01-7.08 (м, 1Н)
37
ОН
<img file="00000290.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.53-1.60 (м, 5Н), 1.66-1.79 (м, 8Н), 1.89-1.95 (м, 2Н), 2.06-2.18 (м, 5Н), 2.49-2.67 (м, 3Н),3.99 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.69 (д, J = 6.9 Гц, 1Н), 7.17-7.31 (м, 5Н).
38
ОН
<img file="00000291.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41-1.44 (м, 1Н), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.02 (м, 6Н), 2.14-2.23 (м, 7Н), 3.96 (м, 1Н), 4.14 (с, 2Н), 4.54-4.57 (м, 1Н), 4.61 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.75-6.79 (м, 2Н), 6.96-7.03 (м, 2Н)
39
ОН
<img file="00000292.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.54 (м, 2Н), 1.64-1.77 (м, 8Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.17-2.29 (м, 6Н), 3.96 (с, 1Н), 4.15 (с, 2Н), 4.53-4.55 (м, 1Н), 4.62 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.76-6.90 (м, 3Н)
40
ОН
<img file="00000289.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.54 (м, 3Н), 1.64-1.70 (м, 4Н), 1.77 (м, 4Н), 1.89-2.04 (м, 5Н), 2.14-2.29 (м, 6Н), 3.96 (м, 1Н), 4.15 (с, 2Н), 4.53-4.55 (м, 1Н), 4.62 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.76-6.90 (м, 3Н)
41
ОН
<img file="00000293.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.51 (м, 2Н), 1.64-1.90 (м, 12Н), 2.08-2.11 (м, 7Н), 2.54 (с, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.25 (с, 2Н), 4.91 (д, J = 8 Гц, 1Н), 4.74-4.82 (м, 1Н), 6.74-6.76 (м, 2Н), 8.36-8.37 (м, 2Н)
42
ОН
<img file="00000294.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 3Н), 1.63-1.76 (м, 6Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.14 (с, 3Н), 2.19-2.27 (м, 4Н), 3.96-3.38 (м, 1Н), 4.16 (с, 2Н), 4.61 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.35-5.37 (м, 1Н), 6.69 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.83-6.86 (м, 1Н), 7.55-7.59 (м, 1Н), 8.12-8.14 (м, 1Н)
43
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000294.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.57-1.64 (м, 2Н), 1.76-1.78 (м, 2Н), 1.91-2.04 (м, 11Н), 2.10 (м, 2Н), 2.20-2.27 (м, 4Н), 3.98-4.00 (м, 1Н), 4.17 (с, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.23 (с, 1Н), 5.35-5.38 (м, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 6.70 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.83-6.86 (м, 1Н), 7.55-7.60 (м, 1Н), 8.12-8.14 (м, 1Н)
Таблица 5
44
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000295.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.61-1.64 (м, 2Н), 1.75-1.90 (м, 9Н), 2.00-2.14 (м, 10Н), 3.98 (м, 1Н), 4.27 (м, 2Н), 4.70-4.75 (м, 2Н), 5.37 (с, 1Н), 5.64 (с, 1Н), 7.19-7.23 (м, 2Н), 8.21-8.22 (м, 1Н), 8.29-8.30 (м, 1Н)
45
ОН
<img file="00000295.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.55 (м, 3Н), 1.67-1.70 (м, 2Н), 1.73-1.78 (м, 6Н), 1.82-1.92 (м, 4Н), 2.08-2.15 (м, 7Н), 3.98 (м, 1Н), 4.26 (с, 2Н), 4.65-4.76 (м, 2Н), 7.18-7.23 (м, 2Н), 8.21-8.22 (м, 1Н), 8.30 (м, 1Н)
46
ОН
<img file="00000296.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.74 (м, 9Н), 1.87-1.90 (м, 2Н), 1.97-2.02 (м, 4Н), 2.12-2.29 (м, 7Н), 3.95 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.62 (т, J = 4.8 Гц, 2Н), 6.82-6.89 (м, 2Н), 7.00-7.09 (м, 2Н)
47
ОН
<img file="00000297.tif" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.24 (м, 7Н), 3.95 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.58 (т, J = 4.8 Гц, 2Н), 6.50-6.54 (м, 1Н), 6,50-6.65 (м, 2Н), 7.17-7.23 (м, 1Н)
48
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000296.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.77 (м, 7Н), 1.89-2.07 (м, 10Н), 2.19-2.28 (м, 4Н), 3.96 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.62 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.78 (с, 1Н), 5.25 (с, 1Н), 5.62 (с, 1Н), 6.82-6.90 (м, 2Н), 7.00-7.09 (м, 2Н)
49
CONH<sub>2</sub>
<img file="00000297.tif" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.59-1.78 (м, 7Н), 1.89-2.08 (м, 10Н), 2.15-2.25 (м, 4Н), 3.95 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.58 (т, J = 6.0 Гц, 1Н), 4.88 (с, 1Н), 5.27 (с, 1Н), 5.64 (с, 1Н), 6.50-6.69 (м, 3Н), 7.17-7.24 (м, 1Н)
50
ОН
<img file="00000298.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.76 (м, 11Н), 1.87-2.27 (м, 12Н), 3.96 (м, 1Н), 4.14 (м, 1Н), 4.59-4.67 (м, 2Н), 6.85 (д, J = 9 Гц, 2Н), 7.57 (д, J = 9 Гц, 2Н)
51
ОН
<img file="00000299.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.23-1.29 (м, 2Н), 1.42-1.60 (м, 4Н), 1.72-1.88 (м, 10Н), 2.04-2.21 (м, 7Н), 2.69 (д, J = 6.8 Гц, 2Н), 3.92 (м, 1Н), 4.10 (м, 2Н), 4.56 (м, 1Н), 7.09-7.28 (м, 5Н)
52
ОН
<img file="00000300.tif" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.56 (м, 4Н), 1.64-1.88 (м, 9Н), 2.02-2.28 (м, 9Н), 3.13-3.18 (м, 1Н), 4.40-4.48 (м, 2Н), 4.69 (д, J = 9 Гц, 1Н), 6.52 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.23 (с, 1Н), 7.58-7.62 (м, 1Н), 8.46 (дц, J 3 Гц, 6 Гц, 1Н), 8.59 (м, 1Н)
53
ОН
<img file="00000301.tif" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.03 (м, 6Н), 2.13-2.25 (м, 7Н), 3.95 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.62-4.66 (м, 2Н), 6.95-7.03 (м, 2Н), 7.17 (д, J = 10 Гц, 1Н), 7.37 (т, J = 10.8 Гц, 1Н)
Таблица 6
54
ОН
<img file="00000302.tif" he="19" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.75 (м, 8Н), 1.86-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.21 (м, 7Н), 3.77 (с, 3Н), 3.94 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.58 (т, J = 6.4 Гц, 1Н), 4.64 (с, 1Н), 6.36 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.39-6.42 (м, 1Н), 6.46-6.50 (м, 1Н), 7.16 (т, J = 11.2 Гц, 1Н)
55
ОН
<img file="00000303.tif" he="18" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-2.31 (м, 22Н), 3.93 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.61 (т, J = 4.4 Гц, 1Н), 4.67 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 6.71-6.80 (м, 2Н), 7.23-7.29 (м, 1Н)
56
ОН
<img file="00000304.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.75 (м, 9Н), 1.86-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.22 (м, 7Н), 3.95 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.56 (т, J = 6.4 Гц, 1Н), 4.68 (с, 1Н), 6.70-6.76 (м, 2Н), 7.19-7.23 (м, 2Н)
57
ОН
<img file="00000305.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.04 (м, 6Н), 2.13 (м, 4Н), 2.19-2.26 (м, 6Н), 3.94 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.61 (т, J = 6.4 Гц, 1Н), 4.68 (с, 1Н), 6.63 (д, J = 10.4 Гц, 1Н), 6.79-6.84 (м, 1Н), 7.09-7.16 (м, 2Н)
58
ОН
<img file="00000306.tif" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (т, J = 6.0 Гц, 3Н), 1.48-1.75 (м, 9Н), 1.86-2.29 (м, 13Н), 3.93 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.32 (кв, J = 6.0 Гц, 2Н), 4.69 (м, 1Н), 4.83 (м, 1Н), 6.81 (д, J = 12 Гц, 2Н), 7.97 (д, J = 12 Гц, 2Н)
59
ОН
<img file="00000307.tif" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43-1.45 (м, 1Н), 1.52-1.84 (м, 12Н), 1.90-2.01 (м, 4Н), 2.05-2.16 (м, 5Н), 2.69 (с, 3Н), 3.99 (м, 1Н), 4.20-4.24 (м, 3Н), 4.66 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.72 (т, J = 8 Гц, 1Н), 6.78 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7.21-7.25 (м, 2Н)
60
ОН
<img file="00000308.tif" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) 1.50-1.76 (м, 8Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 2.13-2.22 (м, 8Н), 3.96 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.48 (м, 1Н), 4.60 (д, J = 8, 12 Гц, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.25 (дд, J = 1, 12 Гц, 1Н), 6.43 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.70 (д, 8.1 Гц, 1Н)
61
OH
<img file="00000309.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.55 (м, 2Н), 1.61-1.77 (м, 8Н), 1.90-2.05 (м, 5Н), 2.14-2.27 (м, 7Н), 3.97 (м, 1Н), 4.16 (м, 2Н), 4.62-4.68 (м, 2Н), 7.10-7.13 (м, 1Н), 7.21-7.24 (м, 1Н), 8.20-8.25 (м, 2Н)
62
OH
<img file="00000310.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.55 (м, 2Н), 1.65-1.78 (м, 9Н), 1.90-1.98 (м, 3Н), 2.02-2.16 (м, 6Н), 2.27 (дт, J = 12 Гц, 4 Гц, 2Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.16 (м, 2Н), 4.63 (д, J = 8 Гц, 1Н), 4.70 (т, J = 4 Гц, 1Н), 6.72-6.74 (м, 2Н), 8.42-8.44 (м, 2Н)
63
OH
<img file="00000311.tif" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.62-1.70 (м, 4Н), 1.74-1.77 (м, 4Н), 1.89-1.99 (м, 5Н), 2.00-2.20 (м, 7Н), 3.73 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 4.59 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.20 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7.35 (д, J = 8 Гц, 2Н)
Таблица 7
64
ОН
<img file="00000312.tif" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.60 (м, 3Н), 1.63-1.79 (м, 11Н), 1.85-1.99 (м, 4Н), 2.11-1.17 (м, 5Н), 3.04 (с, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 4.28 (м, 2Н), 4.67 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1Н), 7.40 (дд, J = 8 Гц, 8 Гц, 2Н), 7.80 (д, J = 8 Гц, 2Н)
65
ОН
<img file="00000313.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CD<sub>3</sub>OD) δ 1.47 (м, 2Н), 1.74-2.23 (м, 20Н), 3.82 (м, 1Н), 4.29 (м, 2Н), 4.78 (с, 1Н), 5.74 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.90-6.94 (м, 2Н), 7.94-7.98 (м, 2Н)
66
ОН
<img file="00000314.tif" he="17" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.74 (м, 9Н), 1.86-2.41 (м, 13Н), 3,93 (м, 1Н), 4.15 (м, 2Н), 4.43 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.73 (с, 1Н), 6.85-6.95 (м, 3Н)
67
ОН
<img file="00000315.tif" he="21" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.04 (м, 6Н), 2.12 (м, 3Н), 2.20-2.26 (м, 4Н), 3,94 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.57 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.76 (с, 1Н), 6.54-6.58 (м, 2Н), 6.98-7.04 (м, 1Н)
68
ОН
<img file="00000316.tif" he="20" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.04 (м, 6Н), 2.12 (м, 3Н), 2.21-2.25 (м, 4Н), 3,95 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.63 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.71 (с, 1Н), 6.59-6.63 (м, 1Н), 6.71-6.77 (м, 1Н), 6.91-6.98 (м, 1Н)
69
ОН
<img file="00000317.tif" he="17" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.74 (м. 9Н), 1.86-2.00 (м, 6Н), 2.12-2.22 (м, 10Н), 3,93 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.57 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.81 (с, 1Н), 6.76 (д, J = 8.8 Гц, 2Н), 7.12 (с, 1Н), 7.36 (д, J = 8.8 Гц, 2Н)
70
ОН
<img file="00000318.tif" he="13" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.74 (м, 9Н), 1.86-2.26 (м, 15Н), 2.80-2.87 (м, 4Н), 3,93 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.58 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.63 (с, 1Н), 6.58-6.61 (м, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 7.09 (д, J = 8.4 Гц, 1Н)
71
ОН
<img file="00000319.tif" he="21" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.74 (м, 9Н), 1.87-1.99 (м, 6Н), 2.12-2.21 (м, 7Н), 3.05 (м, 4Н), 3.84 (м, 4Н), 3,95 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.52 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.58 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 6.75-6.88 (м, 4Н)
72
ОН
<img file="00000320.tif" he="19" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.25 (м, 13Н), 3,94 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 4.66 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.78 (с, 1Н), 6.88 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.27 (т, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.40 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 7.49-7.54 (м, 4Н)
Таблица 8
73
ОН
<img file="00000321.tif" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.79 (м, 13Н), 1.88-2.02 (м, 6Н), 2.12 (м, 3Н), 2.19-2.24 (м, 4Н), 2.66 (т, J = 6.0 Гц, 2Н), 2.73 (т, J = 6.0 Гц, 2Н), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.57 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.67 (с, 1Н), 6.44 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.65 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.01 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
74
OH
<img file="00000322.tif" he="16" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.26 (м, 13Н), 3,94 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.54 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.73 (с, 1Н), 6.31-6.41 (м, 3Н)
Пример 75:
[(3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил][(3-эндо)-3-фенокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон
Стадия (i):
К охлажденной до 0°С смеси Соединения I (59 мг), триэтиламина (0.10 мл) и дихлорметана (2.5 мл) добавляли трифосген (25 мг), и смесь перемешивали в течение 3 ч. В реакционный раствор добавляли смесь Соединения II (40 мг), триэтиламина (0.10 мл) и дихлорметана (2.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир и гексан, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая целевое соединение III (10 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.72-2.21 (м, 17Н), 4.11 (м, 5Н), 4.61 (м, 1Н), 6.80-6.82 (м, 2Н), 6.82-6.93 (м, 1Н), 7.27 (м, 2Н).
Соединения в Примере 76 и Примере 77 получали по методике, аналогичной описанной в Примере 75.
Таблица 9
<img file="00000324.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
-X<sup>1</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
76
<img file="00000325.tif" he="5" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000326.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) 6 1.35(м, 1Н), 1.67-1.99 (м, 9Н), 2.11-2.19 (м, 6Н), 4.13-4.21 (м, 6Н), 4.58-4.64 (м, 1Н), 6.87-6.95 (м, 3Н), 7.23-7.28 (м, 2Н)
77
<img file="00000327.tif" he="5" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000328.tif" he="18" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.60-1.63 (м, 4Н), 1,92-2,20 (м, 13H), 4.11-4.16 (м, 5Н), 4.61 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.81 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 6.91 (т, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.27 (м, 2Н)
Пример 78:
(3-эндо)-3-(4-карбамоилфенокси)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Стадия (i):
К смеси Соединения I (50 мг) и метанола (5 мл) при комнатной температуре добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0.2 мл) и 35%-ный водный раствор пероксида водорода (0.03 мл). По окончании добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В полученную смесь добавляли водный раствор тиосульфата натрия и упаривали растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагировали хлороформом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и сушили, получая целевое соединение II (43.2 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.52-1.55 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 8Н), 1.89-2.03 (м, 6Н), 2.14-2.27 (м, 6Н), 3.97 (м, 1Н), 4.15 (м, 1Н), 4.63 (д, J = 8 Гц, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 5.68-5.97 (м, 2Н), 6.86 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7.78 (д, J = 12 Гц, 2Н).
Соединения в Примерах 79-82 получали аналогично Примеру 3.
Таблица 10
<img file="00000330.tif" he="28" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
79
<img file="00000331.tif" he="25" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.60-1.78 (м, 4Н), 1.89-2.07 (м, 13Н), 2.20-2.25 (м, 4Н), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.57 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.72 (ушир.с, 1Н), 5.23 (ушир.с, 1Н), 5.57 (ушир.с, 1Н), 6.53-6.58 (м, 2Н), 6.98-7.04 (м, 1Н)
80
<img file="00000332.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.57-1.62 (м, 2Н), 1.74-1.77 (м, 2Н), 1.89-2.07 (м, 13Н), 2.20-2.25 (м, 4Н), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.63 (т, J = 4.4 Гц, 1Н), 4.72 (ушир.с, 1Н), 5.19 (ушир.с, 1Н), 5.57 (ушир.с, 1Н), 6.59-6.62 (м, 1Н), 6.71-6.77 (м, 1Н), 6.91-6.98 (м, 1Н)
81
<img file="00000333.tif" he="26" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.56-1.76 (м, 4Н), 1.88-2.06 (м, 13Н), 2.16-2.20 (м, 2Н), 2.37-2.39 (м, 2Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.43 (т, J = 4.4 Гц, 1Н), 4.71 (ушир.с, 1Н), 5.17 (ушир.с, 1Н), 5.56 (ушир.с, 1Н), 6.86-6.98 (м, 3Н)
82
<img file="00000334.tif" he="26" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.58-1.62 (м, 2Н), 1.74-1.77 (м, 2Н), 1.89-2.25 (м, 17Н), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.54 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.73 (ушир.с, 1Н), 5.19 (ушир.с, 1Н), 5.57 (ушир.с, 1Н), 6.31-6.41 (м, 3Н)
Соединения в Примерах 83-137 получали аналогично Примеру 3 и очищали методом ВЭЖХ.
Таблица 11
<img file="00000335.tif" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
tR (мин) Набл.[М+1] Аналитический метод
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
tR (мин) Набл.[М+1] Аналитический метод
83
<img file="00000336.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.99458SA4
95
<img file="00000337.tif" he="18" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.14507SA4
84
<img file="00000338.tif" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.35424SA4
96
<img file="00000339.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.10475SA4
85
<img file="00000340.tif" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.09454SA4
97
<img file="00000341.tif" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.97475SA4
86
<img file="00000342.tif" he="16" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.93438SA4
98
<img file="00000343.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.92438SA4
87
<img file="00000344.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.92438SA4
99
<img file="00000345.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.55457SA4
88
<img file="00000346.tif" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.58458SA4
100
<img file="00000347.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.42454SA4
89
<img file="00000348.tif" he="17" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.44454SA4
101
<img file="00000349.tif" he="20" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.95476SA4
90
<img file="00000350.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.05464SA4
102
<img file="00000351.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.95475SA4
91
<img file="00000352.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.69458SA4
103
<img file="00000353.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.57492SA4
92
<img file="00000354.tif" he="18" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.59492SA4
104
<img file="00000355.tif" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.60492SA4
93
<img file="00000356.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.59508SA4
105
<img file="00000357.tif" he="20" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.63508SA4
94
<img file="00000358.tif" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.53468SA4
106
<img file="00000359.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.57482SA4
Таблица 12
107
<img file="00000360.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.66466SA4
118
<img file="00000361.tif" he="16" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.52496SA4
108
<img file="00000362.tif" he="13" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.68466SA4
119
<img file="00000363.tif" he="16" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.22481SA4
109
<img file="00000364.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.96476SA4
120
<img file="00000365.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.08439SA4
110
<img file="00000366.tif" he="14" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.41468SA4
121
<img file="00000367.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
0.91425SA4
111
<img file="00000368.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1,52493SA4
122
<img file="00000369.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.57457SA4
112
<img file="00000370.tif" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.18455SA4
123
<img file="00000371.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.21439SA4
113
<img file="00000372.tif" he="14" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.32465SA4
124
<img file="00000373.tif" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.38449SA4
114
<img file="00000374.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.35449SA4
125
<img file="00000375.tif" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.21426SA4
115
<img file="00000376.tif" he="16" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.36478SA4
126
<img file="00000377.tif" he="18" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.43466SA4
116
<img file="00000378.tif" he="14" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.42466SA4
127
<img file="00000379.tif" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.45495SA4
117
<img file="00000380.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.60439SA4
128
<img file="00000381.tif" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.64486SA4
Таблица 13
129
<img file="00000382.tif" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.97456SA4
134
<img file="00000383.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.60516SA4
130
<img file="00000384.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.85438SA4
135
<img file="00000385.tif" he="18" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.87456SA4
131
<img file="00000386.tif" he="18" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.64522SA4
136
<img file="00000387.tif" he="19" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.72484SA4
132
<img file="00000388.tif" he="18" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.66456SA4
137
<img file="00000389.tif" he="17" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.57438SA4
133
<img file="00000390.tif" he="18" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.08472SA4
Пример 138:
(3-эндо)-3-[(2-фторбензил)окси]-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Стадия (i):
К раствору Соединения I (540 мг) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (156 мг) и 2-фторбензилбромид (0.44 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор хлорида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 10/1), получая Соединение II (510 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.47 (с, 9Н), 1.92-2.13 (м, 8Н), 3.74 (м, 1Н), 4.13-4.22 (м, 2Н), 4.54 (с, 2Н), 7.03 (м, 1Н), 7.04 (м, 1Н), 7.27 (м, 1Н), 7.42 (м, 1Н).
Стадия (ii):
Смесь Соединения II (510 мг) и 4н. раствора хлороводорода в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом, получая Соединение III (500 мг).
Стадия (iii):
К смеси Соединения IV (45 мг) и ТГФ (2 мл) добавляли триэтиламин (142 мкл) и п-нитрофенилхлорформиат (68 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В полученную смесь добавляли смесь Соединения III (55.7 мг), триэтиламина (71 мкл) и ТГФ (1.7 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 1н. раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 1н. соляной кислотой, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 10:1), получая целевое соединение V (50 мг).
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-1.96 (м, 6Н), 2.05-2.21 (м, 8Н), 3.74 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.55 (с, 2Н), 4.59 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.01-7.06 (м, 1Н), 7.13-7.16 (м, 1Н), 7.25-7.30 (м, 1Н), 7.40-7.44 (м, 1Н).
Соединения в Примерах 139-144 получали аналогично Примеру 138.
Таблица 14
<img file="00000392.tif" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
139
<img file="00000393.tif" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.50-1.77 (м, 9Н), 1.89-1.99 (м, 5Н), 2.05-2.21 (м, 7Н), 3.72 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 4.60 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.95-6.99 (м, 1Н), 7.04-7.09 (м, 2Н), 7.29-7.33 (м, 1Н)
140
<img file="00000394.tif" he="18" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.50-1.76 (м, 8Н), 1.90-1.98 (м, 6Н), 2.04-2.20 (м, 7Н), 3.72 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.45 (с, 2Н), 4.59 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.01-7.06 (м, 2Н), 7.29-7.31 (м, 2Н)
141
<img file="00000395.tif" he="18" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47 (с, 1Н), 1.50-1.77 (м, 9Н), 1.89-2.01 (м, 5Н), 2.07-2.19 (м, 7Н), 3.06 (с, 3Н),3.75 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.59 (с, 2Н), 4.60 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.53 (д,
J = 8 Гц, 2Н), 7.93 (д, J = 8 Гц, 2Н)
142
<img file="00000396.tif" he="18" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43 (с, 1Н), 1.49-1.76 (м, 11Н), 1.89-1.97 (м, 5Н), 2.03-2.06 (м, 1Н), 2.12-2.20 (м, 4Н), 2.48 (с, 3Н),3.70 (м, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.44 (с, 2Н), 4.58 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.25 (м, 4Н)
143
<img file="00000397.tif" he="18" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45 (с, 1Н), 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.62-1.76 (м, 6Н), 1.89-1.97 (м, 6Н), 2.04-2.19 (м, 7Н), 3.71 (м, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.45 (с, 2Н), 4.58 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.25 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7.31 (д, J = 8 Гц, 2Н)
144
<img file="00000398.tif" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (д, J = 4 Гц, 3Н), 1.45-1.73 (м, 10Н), 1.85-1.98 (м, 7Н), 2.07-2.10 (м, 3Н), 2.19-2.29 (м, 2Н), 3.50 (м, 1Н), 3.91 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 4.13 (м, 1Н), 4.46 (кв, J = 4 Гц, 1Н), 4.53 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.21-7.33 (м, 5Н)
Соединения в Примерах 145-164 получали аналогично Примеру 138.
Таблица 15
<img file="00000399.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пр.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
tR (мин) Набл. [М+1] Аналитический метод
Пр.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
tR (мин) Набл. [М+1] Аналитический метод
145
<img file="00000400.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.97488SA4
155
<img file="00000401.tif" he="13" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.08425SA4
146
<img file="00000402.tif" he="14" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.13479SA4
156
<img file="00000403.tif" he="13" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.28529SA4
147
<img file="00000404.tif" he="13" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.42469SA4
157
<img file="00000405.tif" he="13" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.79436SA4
148
<img file="00000406.tif" he="13" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.04479SA4
158
<img file="00000407.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.00445SA4
149
<img file="00000408.tif" he="14" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.06495SA4
159
<img file="00000409.tif" he="13" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.17529SA4
150
<img file="00000410.tif" he="14" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.10477SA4
160
<img file="00000411.tif" he="12" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.25412SA4
151
<img file="00000412.tif" he="12" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.44412SA4
161
<img file="00000413.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.25426SA4
152
<img file="00000414.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.21412SA4
162
<img file="00000415.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
2.06513SA4
153
<img file="00000416.tif" he="18" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.89477SA4
163
<img file="00000417.tif" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.20440SA4
154
<img file="00000418.tif" he="26" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.55442SA4
164
<img file="00000419.tif" he="19" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.38429SA4
Пример 165:
(3-эндо)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-(3-метилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Стадия (i):
Соединение I (400 мг) растворяли в ТГФ (6 мл), в раствор добавляли DIAD (523 мкл), трифенилфосфин (692 мг) и 3-метилфенол (204 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом и промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат = 9/1), получая Соединение II (150 мг).
Стадия (ii):
Соединение II (150 мг) добавляли в 4н. раствор хлороводорода в диоксане (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом, получая Соединение III (134 мг).
Стадия (iii):
К раствору Соединения IV (31 мг) в ТГФ (1.7 мл) добавляли триэтиламин (71 мкл) и п-нитрофенилхлорформиат (41 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре.
Через 30 минут в смесь добавляли раствор Соединения III (43 мг) и триэтиламина (71 мкл) в ТГФ (1.7 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли 1н. раствором гидроксида натрия, и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 1н. соляной кислотой, сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 10:1), и полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат/диизопропиловый эфир, получая целевое соединение V (25 мг).
1
3
Н ЯМР (CDCl) δ 1.48-1.74 (м, 9Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.23 (м, 7Н), 2.30 (с, 3Н),3.93 (ушир.с, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.60 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.73 (ушир.с, 1Н), 6.59-6.64 (м, 2Н), 6.73-6.74 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.14 (т, J = 7.6 Гц, 1Н).
Соединения в Примерах 166-203 получали аналогично Примеру 165.
Таблица 16
<img file="00000399.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
166
<img file="00000421.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.74 (м, 9Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.22 (м, 7Н), 2.26 (с, 3Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.57 (т, J = 4.4 Гц, 1Н), 4.68 (ушир.с, 1Н), 6.71 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.06 (д, J = 8.0 Гц, 2Н)
167
<img file="00000422.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.74 (м, 9Н), 1.86-1.90 (м, 2Н), 2.01-2.05 (м, 4Н), 2.12 (ушир.с, 3Н), 2.21-2.25 (м, 2Н), 2.33-2.36 (м, 2Н), 3.82 (с, 3Н), 3.92-3.94 (м, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.58 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.76 (ушир.с, 1Н), 6.77-6.79 (м, 1Н), 6.84-6.92 (м, 3Н)
168
<img file="00000423.tif" he="19" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.74 (м, 9Н), 1.86-2.00 (м, 6Н), 2.12-2.23 (м, 7Н), 3.75 (с, 3Н), 3.93 (ушир.с, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.51 (т, J = 5.2 Гц, 1Н), 4.76 (ушир.с, 1Н), 6.75 (д, J = 9.2 Гц, 2Н), 6.81(д, J = 9.2 Гц, 2Н)
169
<img file="00000424.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.87-2.13 (м, 9Н), 2.23-2.35 (м, 4Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.66 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.73 (ушир.с, 1Н), 6.75 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 6.85 (дт, J = 1.2 Гц, 7.6 Гц, 1Н), 7.15-7.19 (м, 1Н), 7.36 (дд, J = 1.6 Гц, 7.6 Гц, 1Н)
170
<img file="00000425.tif" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.75 (м, 9Н), 1.86-2.05 (м, 6Н), 2.12-2.27 (м, 7Н), 3.94 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.59 (т, J = 4.4 Гц, 1Н), 4.90 (ушир.с, 1Н), 6.69 (дд, J = 2.4 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 6.81 (т, J = 2.0 Гц, 1Н), 6.89-6.92 (м, 1Н), 7.18 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
171
<img file="00000426.tif" he="18" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.75 (м, 9Н), 1.87-1.95 (м, 4Н), 2.01-2.04 (м, 2Н), 2.12-2.14 (м, 5Н), 2.21-2.27 (м, 2Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.62 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.67 (ушир.с, 1Н), 7.03-7.05 (м, 2Н), 7.21-7.23 (м, 1Н), 7.36 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
172
<img file="00000427.tif" he="19" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.20 (д, 7.2 Гц, 6Н), 1.48-1.51 (м, 3Н), 1.65-1.74 (м, 6Н), 1,87-1.98 (м, 6Н), 2.12-2.23 (м, 7Н), 2.80-2.87 (м, 1Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.57 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.65 (ушир.с, 1Н), 6.73 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.11 (д, J = 8.4 Гц, 2Н)
Таблица 17
173
<img file="00000428.tif" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37-1.40 (м, 4Н), 1.48-1.52 (м, 2Н), 1.65-1.74 (м, 6Н), 1.87-1.98 (м, 6Н), 2.12-2.21 (м, 7Н), 3.95-4.02 (м, 3Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.58 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.65 (ушир.с, 1Н), 6.36 (т, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.39 (дд, J = 2.4 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 6.46 (дд, J = 2.4 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.14 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
174
<img file="00000429.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-1.99 (м, 6Н), 2.13-2.30 (м, 7Н), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.60-4.66 (м, 2Н), 6.79 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.96 (т, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.44 (т, J = 7.6 Гц, 1Н), 7.57 (д, J = 7.6 Гц, 1Н)
175
<img file="00000430.tif" he="20" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.13-2.24 (м, 7Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.59 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 4.66 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.86 (д, J = 8.4 Гц, 2Н), 7.52 (д, J = 8.4 Гц, 2Н)
176
<img file="00000431.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.24 (м, 13Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.61 (ушир.с, 2Н), 6.82 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.90 (т, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.18-7.24 (м, 2Н)
177
<img file="00000432.tif" he="14" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.01 (м, 6Н), 2.12-2.21 (м, 7Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.57 (ушир.с, 2Н), 6.77-6.80 (м, 2Н), 7.12 (д, J = 8.4 Гц, 2Н)
178
<img file="00000433.tif" he="18" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.30 (м, 13Н), 3.94 (ушир.с, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.59 (м, 2Н), 6.49 (дд, J = 2.4 Гц, 10.4 Гц, 1Н), 6.56-6.61 (м, 1Н), 7.30 (дд, J = 6.0 Гц, 8.8 Гц, 1Н)
179
<img file="00000434.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.03 (м, 6Н), 2.12-2.20 (м, 7Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.51 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 4.58 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 6.65 (дт, J = 3.2 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 6.83 (дд, J = 3.2 Гц, 6.4 Гц, 1Н), 7.03 (т, J = 8.8 Гц, 1Н)
180
<img file="00000435.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.48-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.74 (м, 6Н), 1.86-2.00 (м, 6Н), 2.12-2.20 (м, 7Н), 3.93-3.94 (м, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.58 (ушир.с, 2Н), 6.76 (т, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.01 (дт, J = 2.0 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.10 (дц, J = 2.0 Гц, 10.4 Гц, 1Н)
181
<img file="00000436.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.31 (д, J = 8.0 Гц, 6Н), 1.34 (с, 1Н), 1.47-1.51 (м, 2Н), 1.64-1.74 (м, 6Н), 1.89-1.98 (м, 6Н), 2.12-2.23 (м, 7Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.10 (ушир.с, 2Н), 4.46-4.59 (м, 3Н), 6.34-6.39 (м, 2Н), 6.46 (дд, J = 2.8 Гц, 10.8 Гц, 1Н), 7.13 (т, J = 10.8 Гц. 1Н)
182
<img file="00000437.tif" he="19" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.34 (с, 1Н), 1.48-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.86-2.03 (м, 6Н), 2.12-2.33 (м, 7Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.61 (м, 2Н), 6.69 (дд, J = 6.4 Гц, 12.0 Гц, 1Н), 6.89-6.92 (м, 1Н), 7.13 (дд, J = 4.0 Гц, 10.8 Гц, 1Н)
Таблица 18
183
<img file="00000438.tif" he="15" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1,36 (с, 1Н), 1.48-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.86-2.03 (м, 6Н), 2.12-2.26 (м, 7Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.61 (м, 2Н), 6.71-6.76 (м, 1Н), 6.94-6.96 (м, 2Н)
184
<img file="00000439.tif" he="18" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.22 (д, J = 6.0 Гц, 6Н), 1.35 (с, 1Н), 1.48-1.54 (м, 2Н), 1.65-1.74 (м, 6Н), 1.87-1.90 (м, 2Н), 1.95-2.03 (м, 4Н), 2.12-2.23 (м, 7Н), 2.81-2.88 (м, 1Н), 3.94 (ушир.с, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.60 (м, 2Н), 6.61 (дд, J = 2.4 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 6.68 (с, 1Н), 6.79 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.18 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
185
<img file="00000440.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35 (с, 1Н), 1.49-1.57 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.21 (м, 13Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.53-4.59 (м, 2Н), 6.55 (дд, J = 2.8 Гц, 9.2 Гц, 1Н), 6.61 (дд, J = 2.8 Гц, 10.4 Гц, 1Н), 7.23-7.27 (м, 1Н)
186
<img file="00000441.tif" he="19" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.34 (с, 1Н), 1.47-1.55 (м, 2Н), 1.63-1.74 (м, 6Н), 1.86-1.99 (м, 6Н), 2.12-2.22 (м, 7Н), 3.93 (ушир.с, 1Н), 4.06-4.14 (м, 2Н), 4.18-4.23 (м, 4Н), 4.46 (ушир.с, 1Н), 4.57 (д, J = 9.6 Гц, 1Н), 6.31-6.35 (м, 2Н), 6.75 (д, J = 13.2 Гц, 1Н)
187
<img file="00000442.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.34 (с, 1Н), 1.47-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.74 (м, 6Н), 1.86-2.03 (м, 6Н), 2.12-2.18 (м, 5Н), 2.26-2.33 (м, 2Н), 3.20 (т, J = 12 Гц, 2Н), 3.93 (ушир.с, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.53-4.59 (м, 3Н),4.65 (т, J = 5.6 Гц, 1Н), 6.64 (д, J = 10.0 Гц, 1Н), 6.74 (т, J = 10.0 Гц, 1Н), 6.82 (д, J = 10.0 Гц, 1Н)
188
<img file="00000443.tif" he="18" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.48-1.55 (м, 2Н), 1.64-1.74 (м, 6Н), 1.87-1.99 (м, 6Н), 2.11-2.23 (м, 7Н), 3.16 (т, J = 8.4 Гц, 2Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.45-4.59 (м, 4Н), 6.56 (дд, J = 2.8 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 6.66 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.71 (д, J = 2.8 Гц, 1Н)
189
<img file="00000444.tif" he="15" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35 (с, 1Н), 1.49-1.58 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-1.90 (м, 2Н), 2.00-2.04 (м, 4Н), 2.13-2.24 (м, 7Н), 2.79 (с, 3Н),3.94 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.59-4.68 (м, 2Н), 6.92 (дд, J = 2.4 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.32 (д, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.66 (д, J = 8.8 Гц, 1Н)
190
<img file="00000445.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.48-1.51 (м, 2Н), 1.65-1.74 (м, 6Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.18 (м, 5Н), 2.27-2.32 (м, 2Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.22-4.26 (м, 4Н), 4.56-4.59 (м, 2Н), 6.36 (дд, J = 1.3 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 6.50 (дд, J = 1.2 Гц, 8.0 Гц, 1Н),6.71(т, J = 8.0 Гц, 1Н)
191
<img file="00000446.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.75 (м, 9Н), 1.87-1.90 (м, 2Н), 1.97-2.13 (м, 7Н), 2.25-2.34 (м, 4Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.71-4.74 (м, 2Н), 6.81 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.98 (дт, J = 0.8 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.45-7.51 (м, 1Н), 7.56 (дд, J = 1.2 Гц, 8.0 Гц, 1Н)
Таблица 19
192
<img file="00000447.tif" he="23" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.34 (с, 1Н), 1.49-1.56 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.00 (м, 6Н), 2.13-2.23 (м, 5Н), 2.33-2.35 (м, 2Н), 3.89 (с, 3Н), 3.94 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.59-4.66 (м, 2Н), 6.42 (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 6.56 (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.12 (т, J = 8.4 Гц, 1Н)
193
<img file="00000448.tif" he="20" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.33 (с, 1Н), 1.49-1.58 (м, 2Н), 1.65.1.75 (м, 6Н), 1.87-2.00 (м, 6Н), 2.13-2.34 (м, 7Н), 3.75 (с, 3Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.59-4.60 (м, 2Н), 6.32 (д, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.39 (дд, J = 2.8 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 7.20-7.30 (м, 1Н)
194
<img file="00000449.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35 (с, 1Н), 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.03 (м, 6Н), 2.12-2.21 (м, 7Н), 3.94 (ушир.с, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.59 (ушир.с, 2Н), 6.35 (д, J = 74 Гц, 1Н), 6.57 (ушир.с, 1Н), 6.64-6.68 (м, 2Н), 7.21-7.24 (м, 1Н)
195
<img file="00000450.tif" he="23" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.60 (м, 3Н), 1.66-1.69 (м, 2Н), 1.73-1.76 (м, 3Н), 1.88-1.91 (м, 2Н), 1.97-2.04 (м, 4Н), 2.13-2.22 (м, 4Н), 2.31-2.36 (м, 2Н), 3.83 (с, 3Н), 3.85 (с, 3Н), 3.96 (м, 1Н), 4.13 (м, 1Н), 4.59 (м, 2Н), 6.45 (м, 1Н), 6.55 (м, 1Н), 6.95 (м, 1Н)
196
<img file="00000451.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.66-1.75 (м, 7Н), 1.88-2.03 (м, 6Н), 2.13-2.24 (м, 7Н), 3.82 (с, 3Н), 3.85 (с, 3Н), 3.95 (м, 1Н), 4.13 (м, 1Н), 4.52 (м, 1Н), 4.60 (д, J = 8, 1Н), 6.30 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1Н), 6.44 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.66 (д, J = 8 Гц, 1Н)
197
<img file="00000452.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51 (м, 3Н), 1.65-1.75 (м, 7Н), 1.88-2.04 (м, 4Н), 2.12-2.23 (м, 6Н), 2.28 (м, 3Н), 3.76 (с, 3Н), 3.95 (м, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 4.57-4.61 (м, 2Н), 6.17 (м, 1Н), 6.25 (м, 1Н), 6.31 (м, 1Н)
198
<img file="00000453.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>НЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44 (с, 1Н), 1.50-1.54 (м, 2Н), 1.66-1.69 (м, 2Н), 1.74 (м, 4Н), 1.88-2.01 (м, 5Н), 2.13-2.24 (м, 8Н), 3.38 (с, 3Н), 3.96 (м, 1Н), 4.13 (м, 2Н), 4.42 (с, 2Н), 4.59-4.65 (м, 2Н), 6.74 (м, 1Н), 6.82 (м, 1Н), 6.88 (м, 1Н), 7.22-7.26 (м, 1Н)
199
<img file="00000454.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.34 (с, 1Н), 1.51-1.55 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.22 (м, 13Н), 3.89 (с, 3Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.54 (ушир.с, 1Н), 4.59 (ушир.с, 1Н), 6.27-6.28 (м, 1Н), 6.45-6.48 (м, 1Н), 6.94-7.00 (м, 1Н)
Таблица 20
200
<img file="00000455.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.50-1.57 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.00 (м, 6Н), 2.14-2.24 (м, 10Н), 3.80 (с, 3Н), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.61 (м, 2Н), 6.29 (дд, J = 2.4 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 6.36 (д, J = 2.4 Гц, 1Н), 7.00 (д, J = 8.0 Гц, 1Н)
201
<img file="00000456.tif" he="17" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.45 (т, J = 7.2 Гц, 3Н), 1.51-1.57 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.03 (м, 6Н), 2.14-2.20 (м, 7Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4.07 (кв, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.52-4.54 (м, 1Н), 4.60 (д, J = 6.8 Гц, 1Н), 6.27 (дт, J = 2.8 Гц, 8.8 Гц, 1Н), 6.45 (дд, J = 2.8 Гц, 7.2 Гц, 1Н), 6.96 (дд, J = 8.8 Гц, 11.2 Гц, 1Н)
202
<img file="00000457.tif" he="24" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44-1.74 (м, 9Н), 1.87-2.01 (м, 6Н), 2.12 (ушир.с, 3Н), 2.19-2.24 (м, 4Н), 3.84 (с, 3Н), 3.93-3.95 (м, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.59 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 4.67 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.74 (д, J = 8.4 Гц, 1Н), 7.07 (д, J = 2.0 Гц, 1Н), 7.22 (дд, J = 2.0 Гц, 8.4 Гц, 1Н)
203
<img file="00000458.tif" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35 (с, 1Н), 1.40 (т, J = 7.2 Гц, 3Н), 1.51-1.56 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.02 (м, 6Н), 2.14-2.21 (м, 7Н), 3.95-4.01 (м, 3Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.53-4.56 (м, 1Н), 4.59 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 6.12-6.16 (м, 2Н), 6.21 (дт, J = 2.0 Гц, 10.8 Гц, 1Н)
Соединения в Примерах 204-253 получали аналогично Примеру 1.
Таблица 21
<img file="00000399.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
204
<img file="00000459.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48 (с, 1Н), 1.52-1.98 (м, 16Н), 2.06-2.18 (м, 5Н), 2.51-2.60 (м, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 4.28 (м, 2Н), 4.69 (м, 1Н), 7.28-7.61 (м, 2Н), 7.58-7.61 (м, 2Н)
205
<img file="00000460.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.43-1.55 (м, 5Н), 1.62-1.84 (м, 8Н), 1.86-1.92 (м, 2Н), 2.02-2.16 (м, 5Н), 2.45-2.59 (м, 2Н), 3.98 (м, 1Н), 4.21 (м, 2Н), 4.63 (м, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.62-6.73 (м, 3Н)
206
<img file="00000461.tif" he="16" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39-1.54 (м, 5Н), 1.61 (с, 6Н), 1.66-1.69 (м, 1Н), 1.76-1.82 (м, 4Н), 1.97-2.21 (м, 8Н), 2.25-2.32 (м, 4Н), 2.95 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.67 (м, 1Н)
207
<img file="00000462.tif" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43 (с, 1Н), 1.49-1.70 (м, 9Н), 1.76-1.84 (м, 4Н), 1.87-1.93 (м, 3Н), 2.04-2.16 (м, 5Н), 2.53 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.27 (м, 2Н), 4.67 (м, 1Н), 7.36-7.52 (м, 4Н)
208
<img file="00000463.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1,47-1.54 (м, 6Н), 1.61-1.70 (м, 3Н), 1.75-1.84 (м, 4Н), 1.87-1.92 (м, 2Н), 2.01-2.09 (м, 2Н), 2.13-2.26 (м, 3Н), 2.44-2.58 (м, 2Н), 3.97 (м, 1Н), 4.22 (м, 6Н), 4.64 (м, 1Н), 6.63-6.71 (м, 2Н), 6.75-6.78 (м, 1Н)
209
<img file="00000464.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.78 (м, 12Н), 1.81-1.97 (м, 4Н), 2.04-2.17 (м, 5Н), 2.48-2.55 (м, 1Н), 2.61-2.66 (м, 1Н), 3.79 (с, 3Н), 3.98 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.65 (м, 1Н), 6.71-6.81 (м, 3Н), 7.18-7.22 (м, 1Н)
210
<img file="00000465.tif" he="15" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50 (с, 1Н), 1.67-1.78 (м, 9Н), 1.82-1.94 (м, 4Н), 2.01-2.24 (м, 7Н), 2.41-2.48 (м, 2Н), 3.75 (с, 3Н), 4.01 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.71 (м, 1Н), 6.80-6.90 (м, 2Н), 7.12-7.23 (м, 2Н)
211
<img file="00000466.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44 (с, 1Н), 1.52-1.59 (м, 4Н), 1.62-1.67 (м, 3Н), 1.76-1.78 (м, 4Н), 1.90-1.93 (м, 2Н), 2.03-2.09 (м, 2Н), 2.11-2.17 (м, 4Н), 2.50-2.57 (м, 2Н), 2.69 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.03-7.05 (м, 2Н), 7.14 (м, 1Н), 7.29 (м, 1Н)
212
<img file="00000467.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46 (с, 1Н), 1.51-1.59 (м, 4Н), 1.62-1.77 (м, 5Н), 1.76-1.78 (м, 3Н), 1.90-1.92 (м, 2Н), 2.04-2.16 (м, 5Н), 2.48-2.55 (м, 2Н), 2.63-2.69 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.84-6.99 (м, 3Н), 7.20-7.23 (м, 1Н)
Таблица 22
213
<img file="00000468.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51 (с, 1Н), 1.63-1.78 (м, 11Н), 1.90 (м, 2Н), 2.03-2.17 (м, 6Н), 2.46-2.54 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.70 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.95-6.99 (м, 1Н), 7.05 (м, 1Н), 7.13-7.21
214
<img file="00000469.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47 (с, 1Н), 1.50-1.54 (м, 3Н), 1.62-1.71 (м, 5Н), 1.75-1.78 (м, 4Н), 1.90-1.93 (м, 2Н), 2.03-2.09 (м, 2Н), 2.13-2.16 (м, 3Н), 3.98 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.93-6.98 (м, 2Н), 7.12-7.16 (м, 2Н)
215
<img file="00000470.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (т, J = 8 Гц, 3Н), 1.51-1.58 (м, 4Н), 1.63-1.78 (м, 9Н), 1.90-1.93 (м, 2Н), 2.03-2.07 (м, 2Н), 2.13-2.16 (м, 3Н), 2.47-2.54 (м, 2Н), 2.62 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.00 (кв, J = 8 Гц, 2Н), 4.22 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 2Н), 6.69-6.79 (м, 3Н), 7.18 (т, J = 8 Гц, 1Н)
216
<img file="00000471.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.32 (д, J = 8 Гц, 6Н), 1.51-1.58 (м, 5Н), 1.63-1.78 (м, 8Н), 1.90-1.92 (м, 2Н), 2.03-2.07 (м, 2Н), 2.13-2.16 (м, 3Н), 2.47-2.54 (м, 2Н), 2.61 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.52 (м, 1Н). 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.69-6.77 (м, 3Н), 7.17 (т, J = 8 Гц, 1Н)
217
<img file="00000472.tif" he="15" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.51 (м, 3Н), 1.57-1.78 (м, 10Н), 1.89-1.92 (м, 3Н), 2.13-2.18 (м, 5Н), 2.39-2.46 (м, 2Н), 2.97 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.20 (м, 2Н), 4.66 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.58 (м, 1Н), 8.53 (м, 1Н)
218
<img file="00000473.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.52-1.58 (м, 4Н), 1.63-1.70 (м, 5Н), 1.76-1.78 (м, 4Н), 1.90-1.92 (м, 2Н), 2.07-2.17 (м, 5Н), 2.51-2.58 (м, 2Н), 2.75 (м, 1Н), 3.04 (с, 3Н), 3.98 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.69 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.47-7.50 (м, 2Н), 7.74-7.78 (м, 2Н)
219
<img file="00000474.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.54 (м, 4Н), 1.63-1.78 (м, 9Н), 1,90-1.93 (м, 2Н), 2.03-2.07 (м, 2Н), 2.13-2.16 (м, 3Н), 2.45-2.52 (м, 2Н), 2.56-2.63 (м, 1Н), 3.77 (с, 3Н), 3.98 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.68 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.80-6.83 (м, 2Н), 7.08-7.13 (м, 2Н)
220
<img file="00000475.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43-1.56 (м, 3Н), 1.67-1.79 (м, 9Н), 1.83-1.94 (м, 3Н), 2.09-2.16 (м, 5Н), 2.46-2.56 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 4.71 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.79-6.99 (м, 3Н)
Таблица 23
221
<img file="00000476.tif" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42 (с, 1Н), 1.45-1.80 (м, 11Н), 1.90-1.94 (м, 2Н), 2.04-2.17 (м, 6Н), 2.47-2.58 (м, 2Н), 2.63 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.89-6.93 (м, 1Н), 6.96-7.10 (м, 2Н)
222
<img file="00000477.tif" he="14" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.79 (м, 12Н), 1.88-2.00 (м, 3Н), 2.10-2.18 (м, 5Н), 2.48-2.56 (м, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 4.01 (м, 1Н), 4.27 (м, 2Н), 4.71 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.92-7.02 (м, 3Н)
223
<img file="00000478.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.55 (м, 4Н), 1.69-1.79 (м, 8Н), 1.90-1.94 (м, 3Н), 2.09-2.17 (м, 5Н), 2.44-2.54 (м, 2Н), 2.84 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.70 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.70-6.83 (м, 2Н), 7.09-7.16
224
<img file="00000479.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.30 (д, J = 4 Гц, 6Н), 1.46-1.57 (м, 5Н), 1.66-1.77 (м, 9Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 2.07-2.16 (м, 4Н), 2.45-2.52 (м, 2Н), 2.79-2.84 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.42 (м, 1Н), 4.69 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.62-6.69 (м, 2Н), 6.86 (дд, J = 8, 12 Гц, 1Н)
225
<img file="00000480.tif" he="16" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 3Н), 1.64-1.77 (м, 7Н), 1.88-1.95 (м, 6Н), 2.14 (м, 4Н), 2.49-2.56 (м, 2Н), 3.17 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.19 (м, 2Н), 4.63 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.86-6.88 (м, 1Н), 6.90-6.94 (м, 1Н), 7.13-7.15 (м, 1Н)
226
<img file="00000481.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.21 (т, J = 8 Гц, 3Н), 1.52-1.58 (м, 5), 1.65-1,78 (м, 7Н), 1.90-1.98 (м, 3Н), 2.06-2.17 (м, 5Н), 2.48-2.55 (м, 1Н), 2.58-2.67 (м, 4Н), 3.99 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.68 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.98-7.04 (м, 3Н), 7.18-7.22 (м, 1Н)
227
<img file="00000482.tif" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.56 (м, 4Н), 1.65-1.80 (м, 9Н), 1.87-1.95 (м, 2Н), 2.13-2.18 (м, 5Н), 4.00 (м, 1Н), 4.28 (м, 2Н), 4.71 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.06-7.14 (м, 1Н), 7.44-7.46 (м, 2Н)
228
<img file="00000483.tif" he="16" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45 (т, J = 8 Гц, 3Н), 1.53-1.61 (м, 5Н), 1.68-1,79 (м, 7Н), 1.88-1.94 (м, 3Н), 2.05-2.18 (м, 5Н), 2.46-2.55 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 4.08 (т, J = 8 Гц, 2Н), 4.25 (м, 1Н), 4.70 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.72-6.83 (м, 2Н), 6.94-7.00 (м, 1Н)
229
<img file="00000484.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.55 (м, 6Н). 1.57 (с, 1Н), 1.70-1.80 (м, 7Н), 1.90-1.96 (м, 2Н), 2.08-2.19 (м, 4Н), 2.45-2.55 (м, 2Н), 2.84 (м, 1Н), 3.77 (с, 3H), 3.99 (м, 1Н), 4.25 (м, 2Н), 4.70 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.63-6.72 (м, 2Н), 6.89 (м, 1Н)
230
<img file="00000485.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47 (с, 1Н), 1.52-1.71 (м, 8Н), 1.76-1.79 (м, 4Н), 1.90-1.93 (м, 2Н), 2.07-2.17 (м, 5Н), 2.51-2.58 (м, 2Н), 2.71 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.68 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.38-7.39 (м, 2Н), 7.44 (м, 2Н)
Таблица 24
231
<img file="00000486.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47 (с, 1Н), 1.52-1.71 (м, 8Н), 1.76-1.79 (м, 4Н), 1.90-1.93 (м, 2Н), 2.07-2.17 (м, 5Н), 2.51-2.58 (м, 2Н), 2.71 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.68 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.38-7.39 (м, 2Н), 7.44 (м, 2Н)
232
<img file="00000487.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44 (с, 3H), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.61-1.66 (м, 4Н), 1.70-1.77 (м, 4Н), 1.85-1.92 (м, 4Н), 2.16 (м, 3H), 2.24-2.29 (м, 2Н), 2.35-2.42 (м, 2Н), 2.97 (м, 1Н), 3.92 (с, 3H), 3.99 (м, 1Н), 4.17 (м, 2Н), 4.65 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.54 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.85 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.48 (д, J = 8 Гц, 1Н)
233
<img file="00000488.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.53 (м, 3H), 1.64-1.75 (м, 10Н), 1.81-1.98 (м, 2Н), 2.06-2.14 (м, 5Н), 2.39-2.46 (м, 2Н), 2.70 (м, 1Н), 3.94 (c, 6H), 3.95 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.99 (с, 1Н)
234
<img file="00000489.tif" he="15" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46 (c, 1Н), 1.52-1.66 (м, 6Н), 1.76-2.00 (м, 8Н), 2.09-2.15 (м, 5Н), 2.53-2.61 (м, 2Н), 2.73 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.28 (м, 2Н), 4.68 (д, J = 8 Гц, 1Н), 8.57-8.61 (м, 2Н), 9.07 (м, 1Н)
235
<img file="00000490.tif" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.54 (м, 3H), 1.63-1.77 (м, 10Н), 1.80-1.92 (м, 5Н), 2.06-2.15 (м, 5Н), 2.51 (м, 1Н), 3.86 (с, 3H), 3.98 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.64 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.67-6.78 (м, 2Н), 6.94-6.69 (м, 1Н)
236
<img file="00000491.tif" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (т, J = 8 Гц, 3H), 1.49-1.53 (м, 3H), 1.61-1.92 (м, 12Н), 2.02-2.15 (м, 5Н), 2.44-2.52 (м, 2Н), 2.59 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.06 (кв, J = 8 Гц, 2Н), 4.23 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.82-6.94 (м, 3H)
237
<img file="00000492.tif" he="18" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.55 (м, 5Н), 1.61-1.70 (м, 5Н), 1.76-1.78 (м, 3H), 1.89-1.92 (м, 2Н), 2.03-2.09 (м, 2Н), 2.15 (м, 3H), 2.48-2.55 (м, 2Н), 2.61-2.70 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.59-6.65 (м, 1Н), 6.70-6.75 (м, 2Н)
238
<img file="00000493.tif" he="21" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.55 (м, 5Н), 1.61-1.70 (м, 5Н), 1.76-1.78 (м, 3H), 1.89-1.92 (м, 2Н), 2.03-2.09 (м, 2Н), 2.15 (м, 3H), 2.48-2.55 (м, 2Н), 2.61-2.70 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.59-6.65 (м, 1Н), 6.70-6.75 (м, 2Н)
Таблица 25
239
<img file="00000494.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.56 (м, 5Н), 1.67-1.82 (м, 8Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 2.01-2.17 (м, 13Н), 2.31 (м, 1Н), 3.65 (с, 3H), 3.98 (м, 1Н), 4.19 (м, 2Н), 4.67 (м, 1Н)
240
<img file="00000495.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.59 (м, 3H), 1.69-1.93 (м, 14Н), 2.03 (м, 1Н), 2.13-2.16 (м, 2Н), 2.25 (с, 3H), 2.27-2.44 (м, 2Н), 3.00 (м, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 4.70 (д, J = 4 Гц, 1Н), 7.00 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1Н), 7.36 (д, J = 8 Гц, 1Н), 8.38 (д, J = 8 Гц, 1Н)
241
<img file="00000496.tif" he="19" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.58-1.71 (м, 8Н), 1.90-1.91 (м, 5Н), 2.08-2.15 (м, 5Н), 2.30 (с, 3H), 2.33-2,44 (м, 2Н), 2.90 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.19 (м, 2Н), 4.67 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.90 (д, J = 4 Гц, 1Н), 7.05 (м, 1Н), 8.37 (д, J = 4 Гц, 1Н)
242
<img file="00000497.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 2H), 1.58-1.63 (м, 2Н), 1.68-1.75 (м, 6Н), 1.89-1.92 (м, 5Н), 2.10-2.15 (м, 5Н), 2.28 (с, 3H), 2.36-2.43 (м, 2H), 2.91 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.18 (м, 2H), 4.66 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.14 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.38 (д, J = 4 Гц, 1Н), 8.34 (м, 1Н)
243
<img file="00000498.tif" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 2H), 1.57-1.62 (м, 2H), 1.67-1.76 (м, 6Н), 1.81-1.92 (м, 5Н), 2.14 (м, 3H), 2.18-2.24 (м, 2H), 2.34-2.41 (м, 2H), 2.49 (с, 3H), 2.97 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.17 (м, 2H), 4.66 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.92 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.05 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.45 (дд, J = 8 Гц. 1Н)
244
<img file="00000499.tif" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.96 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.25-1.29 (м, 2H), 1.35 (т, J = 12.4 Гц, 2H), 1.58-1.70 (м, 10H), 1.86-2.00 (м, 7Н), 2.21-2.29 (м, 2H), 2.87 (м, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.84 (т, J = 6.4 Гц, 2H), 4.31 (м, 2H), 4.37 (с, 1Н), 5.77 (д, J = 6.4 Гц, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2H), 7.01 (дд, J = 2.8, 10.4 Гц, 1Н)
245
<img file="00000500.tif" he="17" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.55 (м, 3H), 1.65-1.86 (м. 14Н), 1.92-1.95 (м, 1Н), 2.08-2.14 (м, 2H), 2.42-2.50 (м, 2H), 3.10-3.19 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 4.27 (м, 2H), 4.69 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 7.22 (м, 1Н), 7.87 (дд, J = 1.2, 8.0 Гц, 1Н), 8.74 (дд, J = 0.8, 4.4 Гц, 1Н)
246
<img file="00000501.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.29 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 1.39 (м, 1Н), 1.59-1.68 (м, 8Н), 1.87-1.98 (м, 6Н), 2.07-2.13 (м, 2H), 2.25-2.32 (м, 2H), 3.05 (м, 1Н), 3.66 (м, 1Н), 4.29 (м, 2H), 4.38 (с, 1Н), 5.86 (д, J = 6.4 Гц, 1Н), 7.57 (д, J = 4.8 Гц, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 8.77 (д, J = 5.2 Гц, 1Н)
247
<img file="00000502.tif" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.52-1.56 (м, 2H), 1.58-1.63 (м, 1Н), 1.70-1.79 (м, 8Н), 1.91-1.94 (м, 3H), 2.14-2.18 (м, 6Н), 2.41-2.48 (м, 2H), 2.98 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.21 (м, 2H), 4.68 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 6.87 (м, 1Н), 7.01 (дд, J = 2.4, 10.4 Гц, 1Н), 8.50 (дд, J = 5.6, 8.8 Гц, 1Н)
Таблица 26
248
<img file="00000503.tif" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.16 (т, J = 7.6 Гц, 3H), 1.27-1.31 (м, 2H), 1.43-1.45 (м, 1Н), 1.59-1.68 (м, 8Н), 1.87-2.07 (м, 7Н), 2.23 (м, 2H), 2.55-2.61 (м, 2H), 2.83 (м, 1Н), 3.66 (м, 1Н), 4.09 (м, 1Н), 4.26 (м, 2H), 4.37 (с, 1Н), 5.82 (д, J = 6.0 Гц, 1Н), 7.03 (д, J = 4.8 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 8.35 (д, J = 5.2 Гц, 1Н)
249
<img file="00000504.tif" he="16" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.59 (м, 3H), 1.69-1.96 (м, 14Н), 2.01-2.04 (м, 1Н), 2.13-2.16 (м, 2H), 2.25 (с, 3H), 2.37-2.44 (м, 2H), 3.00 (м, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 4.23 (м, 2H), 4.70 (д, J = 4 Гц, 1Н), 7.00 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1Н), 7.34 (д, J = 8 Гц, 1Н), 8.37 (д, J = 4Н, 1Н)
250
<img file="00000505.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.50 (м, 2H), 1.65-1.99 (м, 14Н), 2.03-2.12 (м, 6Н), 2.28 (с, 3H), 3.24 (м, 1Н), 3.95 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.65 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.91 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 8.30 (д, J = 4 Гц, 1Н)
251
<img file="00000506.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43-1.51 (м, 3H), 1.66-1.99 (м, 15Н), 2.04-2.13 (м, 4Н), 2.27 (с, 3H), 3.27 (м, 1Н), 3.96 (м, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 4.63 (д, J = 4 Гц, 1Н), 7.02 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.40 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1Н), 8.30 (м, 1Н)
252
<img file="00000507.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.52 (м, 2H), 1.65-2.15 (м, 20Н), 2.49 (с, 3H), 3.26 (м, 1Н), 3.98 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.64 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.92 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.95 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.48 (дд, J = 8 Гц, 8 Гц, 1Н)
253
<img file="00000508.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.29-1.35 (м, 4Н), 1.60-1.70 (м, 8Н), 1.89 (м, 4Н), 1.97-2.02 (м, 3H), 2.23-2.30 (м, 2H), 2.90 (м, 1Н), 3.68 (м, 1Н), 3.74 (с, 3H), 4.32 (м, 2H), 4.39 (м, 1Н), 5.86 (д, J = 6.0 Гц, 1Н), 6.99 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.16 (м, 2H)
Используя промежуточное соединение, синтезированное аналогично Сравнительному Примеру 10, приведенное далее соединение синтезировали аналогично Примеру 1.
Пример 254:
(3-эндо)-N-[(Е)-5-карбамоиладамантан-2-ил]-3-(3-фторфенил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.52-1.66 (м, 5Н), 1.77-1.84 (м, 2Н), 1.90 (м, 2Н), 2.00-2.13 (м, 10Н). 2.49-2.56 (м, 2Н), 2.68 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.24 (м, 2Н), 4.74 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.26 (с, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 6.97-6.99 (м, 1Н), 7.20-7.24 (м, 1Н).
Соединения в Примерах 255-287 получали аналогично Примеру 1 и дополнительно очищали методом ВЭЖХ.
Таблица 27
<img file="00000399.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
tR (мин) Набл. [М+1] Аналитический метод
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
tR (мин) Набл. [М+1] Аналитический метод
255
<img file="00000510.tif" he="17" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.77429.4SA1
261
<img file="00000511.tif" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.68447.4SA1
256
<img file="00000512.tif" he="13" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.459461.5SA3
262
<img file="00000513.tif" he="11" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
0.550412.5SA3
257
<img file="00000514.tif" he="17" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.82429.4SA1
263
<img file="00000515.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.86429SA2
258
<img file="00000516.tif" he="12" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.61443.4SA1
264
<img file="00000517.tif" he="12" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.28387SA2
259
<img file="00000518.tif" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.87447.4SA1
265
<img file="00000519.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.72413SA2
260
<img file="00000520.tif" he="20" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
5.03461SA2
266
<img file="00000521.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.88447SA2
Таблица 28
267
<img file="00000522.tif" he="11" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.92395SA4
278
<img file="00000523.tif" he="11" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.96395SA4
268
<img file="00000524.tif" he="11" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.94425SA4
279
<img file="00000525.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.92413SA4
269
<img file="00000526.tif" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.95467SA4
280
<img file="00000527.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.90413SA4
270
<img file="00000528.tif" he="12" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.85429SA4
281
<img file="00000529.tif" he="11" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.68413SA4
271
<img file="00000530.tif" he="12" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.66443SA4
282
<img file="00000531.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.71439SA4
272
<img file="00000532.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.82453SA4
283
<img file="00000533.tif" he="11" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.80453SA4
273
<img file="00000534.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.82453SA4
284
<img file="00000535.tif" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
0.48396SA3
274
<img file="00000536.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.54449SA4
285
<img file="00000537.tif" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.97449SA4
275
<img file="00000538.tif" he="13" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.10465SA4
286
<img file="00000539.tif" he="12" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.38406SA4
276
<img file="00000540.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.54413SA4
287
<img file="00000541.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.57425SA4
277
<img file="00000542.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.49425SA4
Соединения в Примерах 288-313 получали аналогично Примеру 1.
Таблица 29
<img file="00000399.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
288
<img file="00000543.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45 (с, 1Н), 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.62-1.76 (м, 7Н), 1.89-2.06 (м, 6Н), 2.13-2.24 (м, 6Н), 2.39 (с, 3H), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.59 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.37 (м, 1Н), 6.46 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.43 (дд, J = 8 Гц, 8 Гц, 1Н)
289
<img file="00000544.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47 (с, 1Н), 1.48-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.88-2.04 (м, 6Н), 2.12-2.25 (м, 7Н), 2.28 (с, 3H), 3.96 (м, 1Н), 4.12 (м, 2Н), 4.60 (д, J = 4 Гц, 1Н), 5.32 (м, 1Н), 6.51 (с, 1Н), 6.67 (д, J = 4 Гц, 1Н), 7.98 (д, J = 4 Гц, 1Н)
290
<img file="00000545.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48 (с, 1H), 1.52-1.54 (м, 2Н), 1.66-1.75 (м, 7Н), 1.88-2.02 (м, 5Н), 2.12-2.20 (м, 7Н), 2.22 (с, 3H), 3.96 (м, 1H), 4.13 (м, 2Н), 4.60 (д, J = 4 Гц, 1H), 5.28 (м, 1H), 6.59 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.38 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1H), 7.92 (м, 1H)
291
<img file="00000546.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46 (с, 1H), 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.58-1.76 (м, 9Н), 1.89-2.29 (м, 10H), 3.96 (м, 1H), 4.16 (м, 2Н), 4.60 (д, J = 4 Гц, 1H), 5.42 (м, 1H), 6.77 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.76 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1H), 8.40 (м, 1H)
292
<img file="00000547.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.66-1.76 (м, 7Н), 1.88-1.97 (м, 4Н), 2.03-2.16 (м, 7Н), 2.25-2.29 (м, 2Н), 3.94 (м, 1H), 4.15 (м, 2Н), 4.62 (м, 1H), 4.80 (м, 1H), 7.10 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1H), 7.22-7.27 (м, 1H), 7.97 (д, J = 4 Гц, 1H)
293
<img file="00000548.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.65-1.76 (м, 6Н), 1.88-1.96 (м, 4Н), 2.03-2.13 (м, 8Н), 2.24-2.30 (м, 2Н), 3.95 (м, 1H), 4.16 (м, 2Н), 4.65 (м, 2Н), 7.18 (м, 1H), 8.16 (м, 1H)
294
<img file="00000549.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39 (с, 1H), 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.66-1.69 (м, 2Н), 1.74 (м, 4Н), 1.89-1.93 (м, 4Н), 1.99-2.04 (м, 2Н), 2.13-2.25 (м, 7Н), 3.16 (м, 1H), 4.14 (м, 1H), 4.51 (д, J = 4 Гц, 1H), 5.29 (м, 1H), 6.65 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.52 (дц, J = 8 Гц, 1 Гц, 1H), 8.06 (дд, J = 4 Гц, 1 Н)
295
<img file="00000550.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCb) δ 1.51-1.77 (м, 10H), 1.89-1.96 (м, 4Н), 2.05-2.31 (м, 8Н), 3.97 (м, 1H), 4.17 (м, 2Н), 4.62 (м, 2Н), 5.36 (м, 1H), 8.06 (м, 1H), 8.;10 (м, 1H), 8.18 (м, 1H)
Таблица 30
296
<img file="00000551.tif" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.77 (м, 9Н), 1.89-2.06 (м, 6Н), 2.14 (м, 3H), 2.25-2.32 (м, 4Н), 3.97 (м, 1H), 4.17 (м, 2Н), 4.62 (д, J = 8 Гц, 1H), 5.33 (м, 1H), 6.92 (т, J = 8 Гц, 1H), 8.51 (д, J = 4 Гц, 2Н)
297
<img file="00000552.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 2Н), 1.66-1.93 (м, 8Н), 2.00-2.18 (м, 10H), 2.24-2.32 (м, 2Н), 2.60 (с, 3H), 3.96 (м, 1Н), 4.17 (м, 2Н), 4.62 (д, J = 8 Гц, 1H), 5.58 (м, 1H), 6.84 (д, J = 12 Гц, 1Н),7.23(д, J = 12 Гц, 1Н)
298
<img file="00000553.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.59 (м, 4Н), 1.66-1.76 (м, 6Н), 1.89-1.91 (м, 2Н), 2.02-2.18 (м, 8Н), 2.29-2.35 (м, 2Н), 3.96 (м, 1Н), 4.17 (м, 2Н), 4.61 (д, J = 8 Гц, 1H), 5.45 (м, 1Н), 7.20-7.25 (м, 1H), 7.33-7.38 (м, 1H), 7.63-7.66 (м, 2Н)
299
<img file="00000554.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.76 (м, 11Н), 1.88-2.06 (м, 5Н), 2.13-2.18 (м, 4Н), 2.23-2.29 (м, 2Н), 3.96 (м, 1H), 4.15 (м, 2Н), 4.60 (д, J = 8 Гц, 1H), 5.41 (м, 1H), 6.86 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.23 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.70 (дд, J = 8 Гц, 8 Гц, 1Н)
300
<img file="00000555.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.34 (с, 1H), 1.47-1.52 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 6Н), 1.88-1.92 (м, 4Н), 2.01-2.12 (м, 7Н), 2.23-2.29 (м, 2Н), 3.95 (ушир.с, 1H), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.59 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 5.42 (т, J = 4.8 Гц, 1H), 6.76 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 7.77 (дд, J = 2.4 Гц, 8.8 Гц, 1H), 8.43 (д, J = 2.4 Гц, 1H)
301
<img file="00000556.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1H), 1.48-1.55 (м, 2Н), 1.64-1.74 (м, 6Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.21 (м, 7Н), 2.47 (с, 3H), 3.95 (ушир.с, 1H), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.59 (м, 2Н), 6.99-7.06 (м, 2Н), 8.09 (д, J = 2.8 Гц, 1H)
302
<img file="00000557.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.66-1.80 (м, 8Н), 1.89-1.97 (м, 4Н), 2.03-2.08 (м, 2Н), 2.13-2.28 (м, 6Н), 2.51 (с, 3H), 3.96 (м, 1H), 4.16 (м, 2Н), 4.58-4.63 (м, 2Н), 6.90 (д, J = 4 Гц, 1H), 7.05 (дд, J = 4 Гц, 8 Гц, 1H), 8.05 (д. J = 4 Гц, 1Н)
303
<img file="00000558.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.48-1.58 (м, 2Н), 1.66-1.74 (м, 6Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.13-2.24 (м, 7Н), 3.82 (с, 3H), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.59 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 5.31 (т, J = 8.8 Гц, 1Н), 6.24 (дд, J = 4.4 Гц, 8.0 Гц, 2Н), 7.46 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
304
<img file="00000559.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.48-1.54 (м, 2Н), 1.65-1.74 (м, 6Н), 1.87-2.02 (м, 6Н), 2.12-2.24 (м, 7Н), 3.80 (с, 3H), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 5.32 (т, J = 5.2 Гц, 1Н), 6.12 (д, J = 2.0 Гц, 1Н), 6.43 (дд, J = 2.0 Гц, 5.6 Гц, 1Н),7.91(д, J = 5.6 Гц, 1Н)
Таблица 31
305
<img file="00000560.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35 (с, 1Н), 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.64-1.67 (м, 2Н), 1.75 (ушир.с, 4Н), 1.87-1.93 (м, 4Н), 2.01-2.12 (м, 7Н), 2.23-2.28 (м, 2Н), 3.93 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.59 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 4.66 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.65 (дд, J = 2.4 Гц, 6.0 Гц, 1Н), 6.74 (д, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.18 (д, J = 6.0 Гц, 1Н)
306
<img file="00000561.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51 (с, 1Н), 1.55 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 7Н), 1.90-1.94 (м, 4Н), 2.02-2.31 (м, 8Н), 2.36 (с, 3H), 2.44 (с, 3H), 3.98 (м, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 4.62 (д, J = 8 Гц), 5.42 (м, 1Н), 7.83 (с, 1Н)
307
<img file="00000562.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.50-1.76 (м, 9Н), 1.88-2.05 (м, 5Н), 2.13-2.29 (м, 7Н), 3.96 (м, 1Н), 4.16 (м, 2Н), 4.60 (д, J = 4 Гц, 1Н), 5.40 (м, 1Н), 6.90 (с, 1Н), 7.05 (м, 1Н), 8.27 (д, J = 8 Гц, 1Н)
308
<img file="00000563.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.24 (т, J = 12 Гц, 3H), 1.41 (м, 1Н), 1.49-1.77 (м, 7Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 2.14-2.26 (м, 8Н), 2.60 (кв, J = 12 Гц, 2Н), 3.97 (м, 1Н), 4.16 (м, 2Н), 4.61 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.34 (м, 1Н), 6.53 (м, 1Н), 6.70 (м, 1Н), 8.01 (д, J = 8 Гц, 1Н)
309
<img file="00000564.tif" he="11" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.24 (д, J = 12, 6Н), 1.49-1.77 (м, 10H), 1.89-2.04 (м, 5Н), 2.14-2.26 (м, 7Н), 2.84 (м, 1Н), 3.97 (м, 1Н), 4.16 (м, 2Н), 4.61 (д, J = 8 Гц, 1Н), 5.34 (м, 1Н), 6.53 (с, 1Н), 6.73 (д, J = 8 Гц, 1Н), 8.02 (д, J = 8 Гц, 1Н)
310
<img file="00000565.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.32-1.35 (м, 4Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.66-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.03 (м, 6Н), 2.13-2.23 (м, 7Н), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.12 (ушир.с, 2Н), 4.23 (кв, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.59 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 5.29 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.22 (дц, J = 2.4 Гц, 8.0 Гц, 2Н), 7.45(т, J = 8.0 Гц, 1Н)
311
<img file="00000566.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.33 (с, 1Н), 1.50-1.52 (м, 2Н), 1.65-1.75 (м, 6Н), 1.87-2.01 (м, 6Н), 2.12-2.26 (м, 7Н), 3.94-3.95 (м, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.57 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 5.33 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.59 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 6.86 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 7.50 (т, J = 8.0 Гц, 1Н)
312
<img file="00000567.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.33 (с, 1Н), 1.47-1.51 (м, 2Н), 1.61-1.74 (м, 6Н), 1.88-1.92 (м, 4Н), 2.00-2.03 (м, 2Н), 2.12-2.25 (м, 7Н), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, J = 8.0 Гц, 1Н), 5.33 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.71 (д, J = 1.6 Гц, 1Н), 6.84 (дд, J = 1.6 Гц, 5.2 Гц, 1Н), 8.01 (т, J = 5.2 Гц, 1Н)
313
<img file="00000568.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.40 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.48-1.53 (м, 2Н), 1.64-1.74 (м, 6Н), 1.87-2.01 (м, 6Н), 2.12-2.22 (м, 7Н), 3.95 (ушир.с, 1Н), 4,03 (кв, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, J = 7.6 Гц, 1Н), 5.30 (т, J = 4.8 Гц, 1Н), 6.11 (д, J = 2.4 Гц, 1Н), 6.42 (дд, J = 2.4 Гц, 6.0 Гц, 1Н), 7.90 (д, J = 6.0 Гц, 1Н)
Пример 314:
(1R,5S)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-(феноксиметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Используя соединение из Сравнительного Примера 18, следующее соединение синтезировали аналогично Примеру 1.
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.50-1.79 (м, 15Н), 1.90-1.94 (м, 2Н), 2.04-2.15 (м, 5Н), 2.37-2.45 (м, 1Н), 3.75 (д. J = 8 Гц, 2Н), 3.98 (м, 1Н), 4.22 (м, 2Н), 4.63 (д, J = 12 Гц, 1Н), 6.85-6.88 (м, 2Н), 6.92-6.97 (м, 1Н), 7.26-7.31 (м, 2Н).
Пример 315:
(3-эндо)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-(фенилтио)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Используя соединение из Сравнительного Примера 21, следующее соединение синтезировали аналогично Примеру 1.
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.45-1.50 (м, 2Н), 1.61-1.67 (м, 3H), 1.72-1.74 (м, 4Н), 1.79-1.89 (м, 4Н), 2.03-2.15 (м, 5Н), 2.25-2.30 (м, 2Н), 2.34-2.40 (м, 2Н), 3.62 (т, J = 8 Гц, 1Н), 3.93 (м, 1Н). 4.14 (м, 2Н), 4.56 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.19-7.24 (м, 1Н), 7.27-7.36 (м, 4Н).
Пример 316:
(3-эндо)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-[метил(фенил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Используя соединение из Сравнительного Примера 22, следующее соединение синтезировали аналогично Примеру 1.
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.31 (м, 1Н), 1.44-1.51 (м, 3H), 1.59-1.94 (м, 15Н), 2.04-2.18 (м, 6Н), 3.92 (м, 1Н), 4.11 (м, 3H), 4.55 (м, 1Н), 7.10 (м, 3H), 7.56 (м, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 6.70-6.94 (м, 4Н), 7.10-7.24 (м, 4Н).
Пример 317
(3-эндо)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-[(1-фенил-4-пиперидинил)окси]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Используя соединение из Сравнительного Примера 24, следующее соединение синтезировали аналогично Примеру 1.
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.44-1.52 (м, 3H), 1.62-1.78 (м, 10H), 1.87-1.93 (м, 6Н), 2.00-2.22 (м, 7Н), 2.99-3.05 (м, 2Н), 3.40-3.45 (м, 2Н), 3.50 (м, 1Н), 3.72 (м, 1Н), 3.94 (м, 1Н), 4.10 (м, 2Н), 4.57 (д, J = 4 Гц, 1Н), 6.82 (т, J = 8 Гц, 1Н), 6.94 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.94 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7.22-7.24 (м, 2Н).
Пример 318
(3-эндо)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-3-{[1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]окси}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Используя соединение из Сравнительного Примера 25, следующее соединение синтезировали аналогично Примеру 1.
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.46 (с, 1Н), 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.58-1.69 (м, 5Н), 1.73-1.75 (м, 6Н), 1.82-1.94 (м, 5Н), 2.02-2.22 (м, 7Н), 3.32-3.38 (м, 2Н), 3.58 (м, 1Н), 3.75 (м, 1Н), 3.80-3.86 (м, 2Н), 3.95 (м, 1Н), 4.09 (м, 2Н), 4.57 (д, J = 8 Гц, 1Н), 6.58 (м, 1Н), 6.67 (д, J = 8 Гц, 1Н), 7.45 (м, 1Н), 8.17 (м, 1Н).
Примеры 319 и 320
(3-эндо)-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид (Соединение V)
(3-экзо)-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид (Соединение VI)
Стадия (i):
К раствору Соединения I (500 мг) и индолина (299 мг) в метиленхлориде (11 мл) добавляли уксусную кислоту (64 мкл) и триацетоксиборгидрид натрия (1.41 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, и затем еще при 50°С в течение 2 ч. В реакционный раствор добавляли водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 6/1), получая Соединение II (210 мг).
Стадия (ii):
К раствору Соединения II (210 мг) в хлороформе (1 мл) добавляли 4н. раствор хлороводорода в диоксане (1.5 мл), и смесь перемешивали один час. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая Соединение III в виде неочищенного продукта.
Стадия (iii):
К раствору Соединения IV в ТГФ (6 мл) добавляли триэтиламин (267 мкл) и п-нитрохлорформиат (155 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре один час. Смесь добавляли в раствор неочищенного Соединения III, полученного на Стадии (ii), и триэтиламина (267 мкл) в ТГФ (6 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия, смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали 1н. соляной кислотой. Полученную смесь сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом обращенно-фазной хроматографии (ацетонитрил:вода = 10:90 → 5:95), получая указанное в заголовке малополярное Соединение V (мажорное, 123 мг) и высокополярное Соединение VI (минорное, 23 мг).
1
3
Соединение V: Н-ЯМР (CDCl) δ 1.54 (д, 2Н, J = 12.8 Гц), 1.66 (д, 2Н, J = 12.7 Гц), 1.73-1.95 (м, 12Н), 2.05-2.21 (м, 5Н), 3.15 (т, 2Н, J = 8.0 Гц), 3.65 (т, 2Н, J = 8.2 Гц), 3.90-3.98 (м, 1Н), 4.17-4.39 (м, 3H), 4.74 (ушир.с, 1Н), 7.14-7.34 (м, 4Н).
1
3
Соединение VI: Н-ЯМР (CDCl) δ 1.33-1.62 (м, 6Н), 1.67-1.82 (м, 8Н), 1.88-1.96 (м, 2Н), 2.01-2.21 (м, 4Н), 2.36-2.48 (м, 1Н), 2.93 (т, 2Н, J = 8.1 Гц), 3.33 (т, 2Н, J = 8.2 Гц), 3.45-3.59 (м, 1Н), 3.96-4.03 (м, 1Н), 4.19-4.30 (м, 2Н), 4.65-4.72 (м, 1Н), 6.38 (д, 1Н, J = 7.7 Гц), 6.62 (т, 1Н, J = 7.6 Гц), 6.99-7.06 (м, 2Н).
Пример 321 и Пример 322
(3-эндо)-3-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
(3-экзо)-3-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-N-[(Е)-5-гидроксиадамантан-2-ил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид
Указанные в заголовке соединения получали аналогично Примерам 319 и 320. Малополярное соединение (превалирующее, выход: 93 мг)
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.48-1.58 (м, 2Н), 1.62-1.95 (м, 12Н), 2.02-2.25 (м, 7Н), 2.94 (т, 2Н, J = 8.3 Гц), 3.34 (т, 2Н, J = 8.3 Гц), 3.92-4.03 (м, 2Н), 4.25 (ушир.с, 2Н), 4.66 (д, 1Н, J = 6.6 Гц), 6.48 (дд, 1Н, J = 8.5, 4.1 Гц), 6.76 (дд, 1Н, J = 9.2, 2.6 Гц), 6.79-6.85 (м, 1Н).
Высокополярное соединение (минорное, выход: 7 мг)
1
3
Н-ЯМР (CDCl) δ 1.40-1.65 (м, 4Н), 1.67-1.99 (м, 10H), 2.04-2.24 (м, 4Н), 2.35-2.47 (м, 3H), 2.90 (т, 2Н, J = 8.2 Гц), 3.31 (т, 2Н, J = 8.2 Гц), 3.37-3.53 (м, 1Н), 3.96-4.04 (м, 1Н), 4.21-4.31 (м, 2Н), 4.68 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 6.26 (дд, 1Н, J = 8.5. 4.1 Гц), 6.71 (тд, 1Н, J = 8.9, 2.6 Гц), 6.78(дд, 1Н, J = 8.2, 2.5 Гц).
Примеры 323-335
Используя соединения, полученные в Сравнительных Примерах 41-43, или указанные соединения и соединения, полученные аналогично Сравнительному Примеру 16, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 32
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
323
<img file="00000578.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.22 (т, 3Н, J = 7.6 Гц), 1.50-1.55 (м, 3H), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.94-2.02 (м, 6Н), 2.17-2.23 (м, 7Н), 2.39 (с, 3H), 2.55 (кв, 2Н, J = 7.6 Гц), 3.97-3.99 (м, 1Н), 4.13-4.16 (м, 2Н), 4.61 (д, 1Н. J = 7.2 Гц), 5.37-5.38 (м, 1Н), 6.32 (с, 1Н), 6.56 (с, 1Н)
324
<img file="00000579.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 3H), 1.67-1.77 (м, 8Н), 1.89-2.30 (м, 16Н), 3.97-3.99 (м, 1Н), 4.16-4.19 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 5.40-5.43 (м, 1Н), 6.76 (дд, 1Н, J = 6.7, 4.0 Гц), 7.40 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 7.96 (д, 1Н, J = 3.9 Гц)
325
<img file="00000580.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.97 (т, 2Н, J = 7.2 Гц), 1.24 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 1.57-1.71 (м, 12Н), 1.98-2.21 (м, 13Н), 2.55 (т, 1Н, J = 7.5 Гц), 3.97-4.01 (м, 1Н), 4.18-4.23 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.39-5.42 (м, 1Н), 6.76-6.85 (м, 1Н), 7.37-7.40 (м, 1Н), 7.96-7.97 (м, 1Н)
326
<img file="00000581.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.62-0.64 (м, 2Н), 0.91-0.97 (м, 2Н), 1.13 (д, 1Н, J = 6.1 Гц), 1.37-1.77 (м, 10H), 1.89-2.31 (м, 12Н), 3.98-3.99 (м, 1Н), 4.16-4.20 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.45 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 6.76 (дд, 1Н, J = 7.2, 5.0 Гц), 7.15 (дд, 1Н, J = 7.3, 1.7 Гц), 7.93 (дд, 1Н, J = 5.0, 1.7 Гц)
327
<img file="00000582.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.51 (м, 3H), 1.66-1.73 (м, 7Н), 1.90-1.93 (м, 3H), 2.02-2.04 (м, 2Н), 2.17-2.24 (м, 12Н), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.14-4.16 (м, 3H), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.37 (т, 1Н, J = 4.9 Гц), 6.65 (д, 1Н, J = 5.1 Гц), 7.81 (д, 1Н, J = 5.1 Гц)
328
<img file="00000583.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.96 (т, 3Н, J = 7.4 Гц), 1.41 (с, 1Н), 1.49-1.76 (м, 12Н), 1.90-1.95 (м, 3H), 2.02-2.07 (м, 2Н), 2.12-2.15 (м, 3H), 2.18-2.30 (м, 3H), 2.54 (т, 2Н, J = 7.7 Гц), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.16-4.18 (м, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.39 (т, 1Н, J = 4.9 Гц), 6.78 (дд, 1Н, J = 7.2, 5.0 Гц), 7.38 (дд, 1Н, J = 7.2, 1.8 Гц), 7.95 (дд, 1Н, J = 5.0, 1.8 Гц)
329
<img file="00000584.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.50 (м, 3H), 1.65-1.73 (м, 7Н), 1.90-1.93 (м, 3H), 2.01-2.03 (м, 2Н), 2.13-2.26 (м, 12Н), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.12-4.15 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.35-5.36 (м, 1Н), 7.22-7.24 (м, 2Н), 7.73-7.75 (м, 1Н)
330
<img file="00000585.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.20 (т, 3Н, J = 7.6 Гц), 1.51-1.54 (м, 3H), 1.68-1.73 (м, 7Н), 1.91-2.01 (м, 5Н), 2.13-2.27 (м, 10Н), 2.56 (кв, 2Н, J = 7.4 Гц), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.14-4.16 (м, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.34 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 7.22 (с, 1Н), 7.74 (с, 1Н)
331
<img file="00000586.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.61 (дд, 2Н, J = 10.1, 6.0 Гц), 0.89-0.94 (м, 2Н), 1.48-1.51 (м, 3H), 1.66-1.73 (м, 7Н), 1.92-2.00 (м, 6Н), 2.17-2.25 (м, 10Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.15-4.17 (м, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 6.8 Гц), 5.38-5.39 (м, 1Н), 6.94 (д, 1Н, J = 2.0 Гц), 7.70-7.72 (м, 1Н)
332
<img file="00000587.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.87-0.92 (м, 4Н), 1.38-1.41 (м, 1Н), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.70-1.74 (м, 6Н), 1.89-1.98 (м, 7Н), 2.16-2.19 (м, 7Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.11-4.13 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.29 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.41 (д, 1Н, J = 8.0 Гц), 6.73 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 7.40 (т, 1Н, 1=7.7 Гц)
333
<img file="00000588.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.24 (т, 3Н, J = 7.6 Гц), 1.37 (д, 1Н, J = 4.9 Гц), 1.50-1.64 (м, 1Н), 1.68-1.82 (м, 6Н), 1.87-2.03 (м, 6Н), 2.14-2.26 (м, 8Н), 2.66 (кв, 2Н, J = 8.6 Гц), 3.97-3.98 (м, 1Н), 4.14-4.14 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.40 (т, 1Н, J = 7.2 Гц), 6.48 (д, 1Н, J = 8.0 Гц), 6.68 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 7.46 (т, 1Н, J = 7.7 Гц)
334
<img file="00000589.tif" he="17" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.49-1.75 (м, 7Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 2.15-2.20 (м, 8Н), 2.23 (с, 3H), 2.35 (с, 3H), 3.96-3.96 (м, 1Н), 4.11-4.14 (м, 2Н), 4.59 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.34 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.30 (с, 1Н), 6.53 (с, 1Н)
335
<img file="00000590.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup> Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.76-0.78 (м, 2Н), 1.03-1.05 (м, 2Н), 1.47-1.51 (м, 3H), 1.63-1.84 (м, 7Н), 1.92-2.01 (м, 6Н), 2.16-2.22 (м, 7Н), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.12-4.13 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.31 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.37-6.37 (м, 1Н), 6.51 (дд, 1Н, J = 5.4, 1.5 Гц), 7.95 (д, 1Н, J = 5.4 Гц)
Примеры 336-345
Используя соединения, полученные в Сравнительных Примерах 44-49, или соединения, синтезированные аналогично этим соединениям, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 33
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
336
<img file="00000591.tif" he="15" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42 (с, 1Н), 1.56-1.72 (м, 6Н), 1.92-2.00 (м, 4Н), 2.05-2.11 (м, 7Н), 2.28-2.33 (м, 2Н), 3.98 (дц, 1Н, J = 3.7, 3.1 Гц), 4.15 (т, 3Н, J = 9.7 Гц), 4.63 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.51 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.79 (т, 1Н, J = 47.3 Гц), 6.98 (дц, 1Н, J = 8.1, 2.9 Гц), 7.86 (д, 1Н, J = 6.4 Гц), 8.23 (д, 1Н, J = 4.4 Гц)
337
<img file="00000592.tif" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37 (с, 1Н), 1.57-1.71 (м, 9Н), 1.88-2.27 (м, 12Н), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.16-4.16 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 4.5 Гц), 5.40 (т, 1Н, J = 4.3 Гц), 6.62 (т, 1Н, J = 56.1 Гц), 6.76 (д, 1Н, J = 2.0 Гц), 7.72-7.74 (м, 1Н), 8.24 (с, 1Н)
338
<img file="00000593.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42 (с, 1Н), 1.50-1.77 (м, 12Н), 1.89-2.05 (м, 5Н), 2.16-2.23 (м, 7Н), 3.97-3.98 (м, 1Н), 4.17-4.19 (м, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.37 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 5.57 (д. кв, 1Н, J = 47.8, 6.6 Гц), 6.67 (д, 1Н, J = 0.7 Гц), 6.78-6.80 (м, 1Н), 8.12 (д, 1Н, J = 5.1 Гц)
339
<img file="00000594.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1Н), 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.67-1.76 (м, 6Н), 1.89-1.95 (м, 4Н), 2.01-2.05 (м, 2Н), 2.14-2.28 (м, 7Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.37 (т, 1Н, J = 4.4 Гц), 6.37 (ушир.с, 1Н), 6.62 (т, 1Н, J = 72.4 Гц), 6.63 (ушир.с, 1Н), 8.08 (д, 1Н, J = 5.9 Гц)
340
<img file="00000595.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39 (с, 1Н), 1.51-1.55 (м, 2Н), 1.68-1.77 (м, 6Н), 1.89-1.96 (м, 4Н), 2.01-2.05 (м, 2Н), 2.14-2.27 (м, 7Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.15 (с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 5.21 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.44 (д, 1Н, J = 7.9 Гц), 6.49 (д, 1Н, J = 7.9 Гц), 7.28 (т, 1Н, J = 73.6 Гц), 7.61 (т, 1Н, J = 7.9 Гц)
341
<img file="00000596.tif" he="11" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39-1.42 (м, 1Н), 1.46-1.57 (м, 2Н), 1.65-1.82 (м, 5Н), 1.87-1.98 (м, 4Н), 2.00-2.08 (м, 2Н), 2.12-2.33 (м, 7Н), 3.94-4.02 (м, 1Н), 4.17 (ушир.с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.40 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.57 (т, 1Н, J = 55.8 Гц), 6.82 (с, 1Н), 6.97 (д, 1Н, J = 5.0 Гц), 8.24 (д, 1Н, J = 5.3 Гц)
342
<img file="00000597.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.55 (м, 3H), 1.65-1.84 (м, 7Н), 1.92-1.95 (м, 4Н), 2.05-2.16 (м, 4Н), 2.26-2.32 (м, 4Н), 3.97-3.99 (м, 1Н), 4.16-4.20 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.50 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.62 (т, 1Н, J = 55.8 Гц), 7.81 (д, 1Н, J = 1.7 Гц), 8.14 (д, 1Н, J = 1.8 Гц)
Таблица 34
343
<img file="00000598.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42 (с, 1Н), 1.51-1.59 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.03 (м, 6Н), 2.15-2.24 (м, 7Н), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.62-4.66 (м, 2Н), 4.86 (с, 2Н), 6.31 (т, 1Н, J = 74.3 Гц), 6.78-6.84 (м, 2Н), 6.93 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 7.27-7.31 (м, 1Н).
344
<img file="00000599.tif" he="12" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35 (с, 1Н), 1.49-1.60 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.15-2.24 (м, 7Н), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.53-4.55 (м, 2Н), 6.55 (т, 1Н, J = 73.2 Гц), 6.61-6.65 (м, 1Н), 6.69-6.71 (м, 1Н), 7.08 (т, 1Н, J = 9.5 Гц).
345
<img file="00000600.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.48-1.61 (м, 2Н), 1.51-1.60 (м, 6Н), 1.89-2.25 (м, 13Н), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.56-4.62 (м, 2Н), 6.38-6.42 (м, 3H), 6.49 (т, 1Н, J = 73.2 Гц).
Примеры 346-353
Используя соединения, полученные в Сравнительных Примерах 50-56, или соединения, синтезированные аналогично этим соединениям, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 35
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
346
<img file="00000601.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42-1.57 (м, 3H), 1.60-1.81 (м, 5Н), 1.87-2.28 (м, 13Н), 2.65 (с, 3H), 3.92-4.00 (м, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.65 (м, 2Н), 6.86 (дд, 1Н, J = 8.8, 3.1 Гц), 6.98 (д, 1Н, J = 3.1 Гц), 7.31 (д, 1Н, J = 8.6 Гц)
347
<img file="00000602.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43-1.58 (м, 3H), 1.60-1.81 (м, 5Н), 1.87-2.08 (м, 6Н), 2.11-2.38 (м, 7Н), 2.63 (с, 3H), 3.94-4.01 (м, 1Н), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.63 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 4.69 (т, 1Н, J = 4.7 Гц), 6.85 (дд, 1Н, J = 8.4, 1.1 Гц), 7.02 (дд, 1Н, J = 7.7, 1.5 Гц), 7.25 (т, 1Н, J = 8.0 Гц)
348
<img file="00000603.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42-1.58 (м, ОН), 1.60-1.81 (м, 5Н), 1.87-2.08 (м, 6Н), 2.12-2.31 (м, 7Н), 2.34 (с, 3H), 2.56 (с, 3H), 3.93-4.01 (м, 1Н), 4.17 (ушир.с, 2Н), 4.59-4.66 (м, 2Н), 6.78 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 7.10-7.23 (м, 2Н)
349
<img file="00000604.tif" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.51-1.58 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.14-2.28 (м, 7Н), 2.58 (с, 3H), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 4.66 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.74 (дт, 1Н, J = 10.2,2.3 Гц), 7.20-7.22 (м, 2Н)
350
<img file="00000605.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1Н), 1.51-1.56 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.14-2.24 (м, 7Н), 2.64 (д, 3Н, J = 5.1 Гц), 3.95-3.97 (м, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.61 (ушир.с, 2Н), 6.97-7.01 (м, 1Н), 7.07 (т, 1Н, J = 9.6 Гц), 7.24-7.28 (м, 1Н)
351
<img file="00000606.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup> Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 1.98-2.07 (м, 4Н), 2.14 (ушир.с, 3H), 2.22-2.30 (м, 4Н), 2.65 (д, 3Н, J = 4.9 Гц), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.17 (ушир.с, 2Н), 4.62-4.66 (м, 2Н), 7.02 (тд, 1Н, J = 7.9, 1.6 Гц), 7.11 (тд, 1Н, J = 8.0, 1.1 Гц), 7.37-7.41 (м, 1Н)
352
<img file="00000607.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.22 (т, 3Н, J = 7.2 Гц), 1.45-1.77 (м, 10H), 1.92-2.01 (м, 5Н), 2.15-2.30 (м, 7Н), 2.99 (кв, 2Н, J = 6.0 Гц), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.14-4.17 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 4.70-4.71 (м, 1Н), 7.01-7.06 (м, 1Н), 7.34-7.46 (м, 2Н), 7.52-7.54 (м, 1Н)
353
<img file="00000608.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.62-1.77 (м, 9Н), 1.97-2.07 (м, 11Н), 2.35 (дт, 2Н, J = 15.0, 4.4 Гц), 2.68 (с, 3H), 3.97-3.98 (м, 1Н), 4.16-4.19 (м, 2Н), 4.63 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.53 (т, 1Н, J = 5.2 Гц), 6.96 (дц, 1Н, J = 7.5, 5.0 Гц), 8.01 (дд, 1Н, J = 7.5, 2.0 Гц), 8.26 (дц, 1Н, J = 4.8, 2.0 Гц)
Примеры 354-376
Используя соединения, полученные в Сравнительных Примерах 26-40, или соединения, синтезированные аналогично этим соединениям и Сравнительному Примеру 23, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 36
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
354
<img file="00000609.tif" he="17" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.52 (м, 2Н), 1.62-1.77 (м, 9Н), 1.91-1.99 (м, 5Н), 2.14-2.24 (м, 6Н), 2.28 (с, 3H), 3.45 (с, 3H), 3.73 (дд, 2Н, J = 5.4, 3.9 Гц), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.07-4.12 (м, 4Н), 4.58-4.60 (м, 2Н), 6.25-6.26 (м, 2Н), 6.34 (с, 1Н)
355
<img file="00000610.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.55 (м, 3H), 1.65-1.84 (м, 7Н), 1.92-1.95 (м, 4Н), 2.05-2.16 (м, 4Н), 2.26-2.32 (м, 4Н), 3.97-3.99 (м, 1Н), 4.16-4.20 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.50 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.62 (т, 1H, J = 55.8 Гц), 7.81 (д, 1Н, J = 1.7 Гц), 8.14 (д, 1Н, J = 1.8 Гц)
356
<img file="00000611.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.55-1.71 (м, 10H), 1.89-2.03 (м, 5Н), 2.16-2.21 (м, 7Н), 3.39 (с, 3H), 3.96-3.99 (м, 1Н), 4.12-4.16 (м, 2Н), 4.39 (с, 2Н), 4.58-4.61 (м, 2Н), 6.45 (д, 1Н, J = 10.8 Гц), 6.61-6.64 (м, 2Н)
357
<img file="00000612.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44 (с, 1Н), 1.51-1.56 (м, 2Н), 1.61 (с, 2Н), 1.68-1.78 (м, 5Н), 1.90-1.94 (м, 2Н), 1.97-2.00 (м, 1Н), 2.04-2.06 (м, 2Н), 2.21-2.25 (м, 7Н), 3.45 (с, 3H), 3.98-3.99 (м, 1Н), 4.15-4.18 (м, 2Н), 4.51 (с, 2Н), 4.64-4.65 (м, 2Н), 6.71 (д, 1Н, J = 8.1 Гц), 6.95 (т, 1Н, J = 7.1 Гц), 7.23 (дц, 1Н, J = 7.9, 1.7 Гц), 7.39 (дд, 1Н, J = 7.4, 1.7 Гц)
358
<img file="00000613.tif" he="11" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.55 (м, 2Н), 1.69-1.74 (м, 6Н), 1.88-1.98 (м, 7Н), 2.17-2.22 (м, 7Н), 2.85 (т, 2Н, J = 7.1 Гц), 3.36 (с, 3H), 3.60 (т, 2Н, J = 7.0 Гц), 3.96-3.99 (м, 1Н), 4.12-4.15 (м, 2Н), 4.62-4.64 (м, 2Н), 6.67-6.69 (м, 2Н), 6.80 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 7.20 (т, 1Н, J = 7.8 Гц)
359
<img file="00000614.tif" he="12" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.54 (м, 2Н), 1.68-1.73 (м, 7Н), 1.91-1.96 (м, 5Н), 2.15-2.19 (м, 7Н), 3.45 (с, 3H), 3.73-3.75 (м, 2Н), 3.95-3.97 (м, 1Н), 4.09-4.10 (м, 4Н), 4.60-4.61 (м, 2Н), 6.42-6.52 (м, 4Н), 7.16 (т, 1Н, J = 8.5 Гц)
360
<img file="00000615.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.53 (м, 3H), 1.67-1.73 (м, 8Н), 1.90-1.99 (м, 5Н), 2.16-2.24 (м, 6Н), 3.36 (с, 3H), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.12-4.15 (м, 2Н), 4.36 (с, 2Н), 4.61-4.63 (м, 2Н), 6.84-6.86 (м, 2Н), 7.04 (дд, 1Н, J = 11.0, 8.3 Гц)
361
<img file="00000616.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.54 (м, 2Н), 1.68-1.74 (м, 6Н), 1.91-1.96 (м, 7Н), 2.16-2.20 (м, 7Н), 2.31 (с, 3H), 3.38 (с, 3H), 3.96-3.99 (м, 1Н), 4.11-4.14 (м, 2Н), 4.38 (с, 2Н), 4.60-4.63 (м, 2Н), 6.61-6.68 (м, 3H)
362
<img file="00000617.tif" he="11" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.25 (т, 3Н, J = 7.0 Гц), 1.37 (с, 1Н), 1.50-1.54 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.02 (м, 6Н), 2.14-2.25 (м, 7Н), 3.54 (кв, 2Н, J = 7.0 Гц), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.47 (с, 2Н), 4.60-4.65 (м, 2Н), 6.74 (дд, 1Н, J = 8.2, 2.3 Гц), 6.84 (ушир.с, 1Н), 6.90 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 7.23-7.25 (м, 1Н)
363
<img file="00000618.tif" he="13" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39 (с, 1Н), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.03 (м, 6Н), 2.15-2.23 (м, 7Н), 3.68 (тд, 2Н, J = 14.0, 4.1 Гц), 3.98 (ушир.с, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.58-4.65 (м, 4Н), 5.90 (тг, 1Н, J = 55.5, 4.0 Гц), 6.77 (дд, 1Н, J = 8.3, 2.4 Гц), 6.82 (ушир.с, 1Н), 6.90 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 7.25-7.31 (м, 1Н)
364
<img file="00000619.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCL,) δ 1.37 (с, 1Н), 1.50-1.55 (м, 2Н), 1.65-1.77 (м, 6Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 1.98-2.05 (м, 4Н), 2.14-2.31 (м, 7Н), 3.42 (с, 3H), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.52 (д, 2Н, J = 1.5 Гц), 4.60-4.64 (м, 2Н), 6.81 (тд, 1Н, J = 7.9, 1.7 Гц), 6.96-7.06 (м, 2Н)
365
<img file="00000620.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.57 (м, 2Н), 1.64-2.06 (м, 12Н), 2.09-2.24 (м, 7Н), 3.42 (с, 3H), 3.93-4.00 (м, 1Н), 4.11-4.16 (м, 2Н), 4.48 (с, 2Н), 4.57 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 4.63 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.70 (ддд, 1Н, J = 8.9, 3.9, 3.3 Гц), 6.87 (дд, 1Н, J = 5.9, 3.1 Гц), 6.96 (т, 1Н, J = 9.1 Гц)
366
<img file="00000621.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.26 (т, 3Н, J = 7.1 Гц), 1.48-1.57 (м, 2Н), 1.63-2.07 (м, 12Н), 2.09-2.26 (м, 7Н), 3.58 (кв, 2Н, J = 7.0 Гц), 3.93-4.00 (м, 1Н), 4.10-4.18 (м, 2Н), 4.53 (с, 2Н), 4.57 (т, 1Н, J = 4.3 Гц), 4.63 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.69 (дт, 1Н, J = 8.7, 3.6 Гц), 6.88 (дц, 1Н, J = 5.9,3.1 Гц), 6.95 (т, 1Н, J = 9.1 Гц)
367
<img file="00000622.tif" he="13" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCL,) δ 1.36 (с, 1Н), 1.46-1.63 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.03 (м, 6Н), 2.14-2.25 (м, 7Н), 3.83 (кв, 2Н, J = 8.7 Гц), 3.95-3.98 (м, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.60-4.64 (м, 4Н), 6.77-6.83 (м, 2Н), 6.90 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 7.24-7.30 (м, 1Н)
Таблица 37
368
<img file="00000623.tif" he="11" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCb) S 1.40-1.41 (м, 1Н), 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.60 (с, 1Н), 1.66-1.76 (м, 6Н), 1.89-2.04 (м, 5Н), 2.12-2.15 (м, 3H), 2.20-2.25 (м, 4Н), 3.43 (с, 3H), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.14-4.16 (м, 2Н), 4.42 (с, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.35 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.68 (с, 1Н), 6.78-6.80 (м, 1Н), 8.08 (д, 1Н, J = 5.1 Гц)
369
<img file="00000624.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.29-0.33 (м, 2Н), 0.58-0.61 (м, 2Н), 1.25-1.26 (м, 1Н), 1.40 (с, 1Н), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.68-1.81 (м, 5Н), 1.94-1.99 (м, 5Н), 2.15-2.24 (м, 7Н), 3.97-4.01 (м, 3H), 4.12-4.14 (м, 2Н), 4.13 (с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.29 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 6.24 (д, 1Н, J = 7.8 Гц), 6.29 (д, 1Н, J = 7.8 Гц), 7.47 (т, 1Н, J = 7.9 Гц)
370
<img file="00000625.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 0.34-0.36 (м, 2Н), 0.64-0.68 (м, 2Н), 1.25-1.28 (м, 1Н), 1.67-1.74 (м, 8Н), 1.92-2.03 (м, 6Н), 2.15-2.21 (м, 8Н), 3.81 (д, 2Н, J = 7.1 Гц), 3.96-3.96 (м, 1Н), 4.13-4.15 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.31 (т, 1H,J = 4.6 Гц), 6.11-6.11 (м, 1Н), 6.45 (дд, 1Н, J = 6.1, 2.2 Гц), 7.92 (д, 1Н, J = 5.9 Гц)
371
<img file="00000626.tif" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.54 (м, 6Н), 1.66-1.74 (м, 7Н), 1.92-2.00 (м, 5Н), 2.19-2.23 (м, 7Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.11-4.18 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 5.23-5.24 (м, 1Н), 5.51-5.57 (м, 1Н), 6.34 (т, 2Н, J = 7.7 Гц), 7.52 (т, 1Н, J = 7.8 Гц)
372
<img file="00000627.tif" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44-1.53 (м, 5Н), 1.61-1.76 (м, 8Н), 1.89-2.03 (м, 5Н), 2.16-2.22 (м, 7Н), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.14-4.16 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 4.71-4.77 (м, 1Н), 5.34 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 6.18 (д, 1Н, J = 2.0 Гц), 6.48 (дд, 1Н, J = 6.1, 2.2 Гц), 7.99 (д, 1Н, J = 5.9 Гц)
373
<img file="00000628.tif" he="11" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 3H), 1.69-1.74 (м, 8Н), 1.92-2.02 (м, 5Н), 2.17-2.25 (м, 6Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.14-4.17 (м, 2Н), 4.37 (кв, 2Н, J = 7.9 Гц), 4.61 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.35 (т, 1Н, J = 4.4 Гц), 6.18 (д, 1Н, J = 2.2 Гц), 6.51 (дд, 1Н, J = 5.9, 2.2 Гц), 8.00 (д, 1Н, J = 5.9 Гц)
374
<img file="00000629.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.53 (м, 2Н), 1.65-1.80 (м, 7Н), 1.89-2.03 (м, 5Н), 2.13-2.25 (м, 7Н), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.18-4.22 (м, 4Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.34 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 6.09 (тд, 1Н, J = 117.9, 59.0 Гц), 6.15 (д, 2Н, J = 2.2 Гц), 6.48 (дд, 1Н, J = 5.9, 2.2 Гц), 7.97 (д, 1Н, J = 6.1 Гц)
375
<img file="00000630.tif" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.51 (м, 5Н), 1.66-1.77 (м, 5Н), 1.90-1.99 (м, 6Н), 2.14-2.20 (м, 7Н), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.12-4.14 (м, 2Н), 4.13 (с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 4.70-4.76 (м, 1Н), 5.31-5.33 (м, 1Н), 6.16-6.17 (м, 1Н), 6.47 (дд, 1Н, J = 5.9, 2.0 Гц), 7.97 (д, 1Н, J = 5.9 Гц)
376
<img file="00000631.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36-1.41 (м, 1Н), 1.48-1.56 (м, 2Н), 1.66-1.81 (м, 5Н), 1.86-2.03 (м, 6Н), 2.11-2.28 (м, 7Н), 2.39 (с, 3H), 3.42 (с, 3H), 3.93-4.01 (м, 1Н), 4.11-4.18 (м, 2Н), 4.37 (с, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.38 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.46 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н)
Примеры 377-379
Используя соединения, полученные в Сравнительных Примерах 57-59, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 38
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
377
<img file="00000632.tif" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.51-1.55 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.14-2.23 (м, 7Н), 3.77 (с, 3H), 3.96 (ушир.с, 1Н), 4.13 (ушир.с, 2Н), 4.55 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 4.60 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.13-6.17 (м, 2Н), 6.23 (дт, 1Н, J = 10.5, 2.2 Гц)
378
<img file="00000633.tif" he="15" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1Н), 1.51-1.55 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 2.14-2.23 (м, 7Н), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.14 (ушир.с, 2Н), 4.53 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.49 (дд, 1Н, J = 8.8, 2.4 Гц), 6.61 (д, 1Н, J = 2.4 Гц), 6.94 (д, 1Н, J = 8.8 Гц)
379
<img file="00000634.tif" he="21" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43-1.58 (м, 3H), 1.60-1.81 (м, 5Н), 1.87-2.08 (м, 6Н), 2.11-2.30 (м, 7Н), 2.67-2.74 (м, 2Н), 3.03-3.14 (м, 2Н), 3.94-4.01 (м, 1Н), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 4.68 (т, 1Н, J = 4.4 Гц), 7.15-7.22 (м, 2Н)
Примеры 380-395
Используя соединения, полученные аналогично Сравнительному Примеру 3 из коммерчески доступного производного пиридина, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 39
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
380
<img file="00000635.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCL,) δ 1.39 (с, 1Н), 1.50-1.53 (м, 2Н), 1.66-1.76 (м, 6Н), 1.88-1.91 (м, 2Н), 2.03-2.24 (м, 9Н), 2.33-2.38 (м, 2Н), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.17 (ушир.с, 2Н), 4.52 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.80-6.88 (м, 2Н)
381
<img file="00000636.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1Н), 1.50-1.56 (м, 2Н), 1.66-1.76 (м, 6Н), 1.88-1.91 (м, 2Н), 2.03-2.24 (м, 9Н), 2.33-2.38 (м, 2Н), 3.95 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 4.17 (ушир.с, 2Н), 4.52 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 4.61 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 6.80-6.86 (м, 2Н)
382
<img file="00000637.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1Н), 1.51-1.58 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.05 (м, 6Н), 2.14-2.25 (м, 7Н), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.52 (т, 1Н, J = 4.4 Гц), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.68-6.75 (м, 1Н), 6.95-7.02 (м, 1Н)
383
<img file="00000638.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1Н), 1.51-1.56 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 6Н), 1.90-2.24 (м, 13Н), 3.95-3.97 (м, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.49 (т, 1Н, J = 4.4 Гц), 4.61 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 6.44 (дд, 2Н, J = 9.4, 4.7 Гц)
384
<img file="00000639.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.35-1.39 (м, 1Н), 1.50-1.57 (м, 2Н), 1.66-1.76 (м, 6Н), 1.88-1.91 (м, 2Н), 2.02-2.05 (м, 4Н), 2.13-2.21 (м, 5Н), 2.34-2.40 (м, 2Н), 3.94-3.96 (м, 1Н), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.32 (т, 1Н, J = 4.8 Гц), 4.60 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 6.69 (т, 2Н, J = 8.5 Гц)
385
<img file="00000640.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.51-1.56 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 2.15-2.26 (м, 7Н), 2.60 (с, 3H), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 4.70 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 7.04 (дд, 1Н, J = 8.2,2.8 Гц), 7.36-7.41 (м, 2Н), 7.51-7.53 (м, 1Н)
386
<img file="00000641.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.51-1.55 (м, 2Н), 1.67-1.70 (м, 2Н), 1.77 (ушир.с, 4Н), 1.89-1.92 (м, 2Н), 2.00-2.14 (м, 9Н), 2.31 (дт, 2Н, J = 14.8, 4.5 Гц), 2.64 (с, 3H), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.8 Гц), 4.70 (т, 1Н, J = 5.1 Гц), 6.79 (д, 1Н, J = 8.5 Гц), 6.98 (т, 1Н, J = 7.6 Гц), 7.39-7.43 (м, 1Н), 7.58 (дд, 1Н, J = 7.7, 1.8 Гц)
387
<img file="00000642.tif" he="23" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39 (с, 1H), 1.51-1.54 (м, 2Н), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-2.06 (м, 6Н), 2.14-2.28 (м, 7Н), 3.95-3.97 (м, 1H), 4.16 (ушир.с, 2Н), 4.59-4.63 (м, 2Н), 6.36-6.41 (м, 1H), 6.49-6.56 (м, 1H)
388
<img file="00000643.tif" he="21" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44-1.81 (м, 7Н), 1.88-2.34 (м, 14Н), 2.67-2.74 (м, 2Н), 3.04-3.11 (м, 2Н), 3.94-4.01 (м, 1H), 4.16-4.23 (м, 2Н), 4.64 (д, 1H, J = 7.5 Гц), 4.73 (т, 1H, J = 4.6 Гц), 6.88 (дд, 1H, J = 6.6, 2.0 Гц), 7.28-7.37 (м, 2Н)
389
<img file="00000644.tif" he="20" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.57 (м, 3H), 1.62-1.81 (м, 4Н), 1.87-2.32 (м, 14Н), 2.64-2.71 (м, 2Н), 3.05-3.12 (м, 2Н), 3.94-4.00 (м, 1Н), 4.12-4.21 (м, 2Н), 4.63 (д, 1H, J = 7.5 Гц), 4.73 (т, 1H, J = 4.7 Гц), 6.78-6.88 (м, 2Н), 7.70 (д, 1H, J = 8.4 Гц)
390
<img file="00000645.tif" he="19" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.43-1.81 (м, 8Н), 1.87-2.07 (м, 6Н), 2.09-2.27 (м, 7Н), 2.68-2.75 (м, 2Н), 3.04-3.11 (м, 2Н), 3.93-4.00 (м, 1Н), 4.11-4.18 (м, 2Н), 4.61 (д, 1H, J = 7.3 Гц), 4.66 (т, 1H, J = 4.2 Гц), 7.10 (д, 1H, J = 2.4 Гц), 7.14 (дд, 1H, J = 8.3,2.5 Гц), 7.39 (д, 1H, J = 8.3 Гц)
391
<img file="00000646.tif" he="25" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.81 (м, 8Н), 1.87-1.95 (м, 2Н), 1.99-2.07 (м, 4Н), 2.11-2.18 (м, 3H), 2.22 (т, 1H, J = 4.0 Гц), 2.27 (т, 1H, J = 4.0 Гц), 2.48 (дд, 2Н, J = 13.8, 6.3 Гц), 2.61-2.68 (м, 2Н), 3.04-3.11 (м, 2Н), 3.94-4.01 (м, 1H), 4.10-4.19 (м. 2Н), 4.64 (д, 1H, J = 7.5 Гц), 4.74 (т, 1H, J = 4.3 Гц), 6.61 (д, 1H, J = 8.3 Гц), 6.98 (д, 1H, J = 7.5 Гц), 7.47 (т, 1Н, J = 7.9 Гц)
392
<img file="00000647.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.66-1.91 (м, 13Н), 2.03-2.13 (м, 7Н), 2.27 (с, 3H), 3.96 (м, 1H), 4.21-4.24 (м, 2Н), 4.59-4.63 (м, 2Н), 6.78 (д, 2Н, J = 8.3 Гц), 7.05 (д, 2Н, J = 8.3 Гц)
393
<img file="00000648.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.52 (м, 2Н), 1.65-1.91 (м, 13Н), 2.07-2.12 (м, 7Н), 3.95-3.96 (м, 1H), 4.22-4.24 (м, 2Н), 4.61-4.63 (м, 2Н), 6.80 (д, 2Н, J = 9.0 Гц), 7.20 (д, 2Н, J = 8.8 Гц)
394
<img file="00000649.tif" he="15" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.38 (с, 1H), 1.51-1.57 (м, 2Н), 1.67-1.92 (м, 12Н), 2.08-2.15 (м, 7Н), 3.98 (ушир.с, 1H), 4.25 (ушир.с, 2Н), 4.64-4.72 (м, 2Н), 6.50 (т, 1H, J = 74.4 Гц), 6.64-6.75 (м, 3H), 7.21-7.26 (м, 1Н)
395
<img file="00000650.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1H), 1.50-1.54 (м, 2Н), 1.67-1.93 (м, 12Н), 2.03-2.15 (м, 7Н), 3.77 (с, 3H), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.23 (ушир.с, 2Н), 4.47-4.58 (м, 1H), 4.64 (д, 1H, J = 7.3 Гц), 6.79-6.87 (м, 4Н)
Примеры 396-418
Используя соединения, полученные аналогично Сравнительному Примеру 7 и 8 из коммерчески доступного производного пиридина, искомые соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 40
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
396
<img file="00000651.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.53 (м, 2Н), 1.65-1.73 (м, 7Н), 1.87-1.91 (м, 4Н), 2.03-2.10 (м, 7Н), 2.23-2.26 (м, 2Н), 3.95-3.96 (м, 1Н), 4.13-4.15 (м, 2Н), 4.59 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.34 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.65 (с, 1Н), 6.91 (с, 1Н)
397
<img file="00000652.tif" he="18" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.52-1.56 (м, 3H), 1.68-1.75 (м, 6Н), 1.90-1.92 (м, 4Н), 2.02-2.03 (м, 2Н), 2.18-2.23 (м, 6Н), 2.46 (с, 3H), 3.96-3.97 (м, 1Н), 4.14-4.16 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 5.43 (т, 1Н, J = 4.6 Гц), 6.70 (с, 1Н), 6.88 (с, 1Н)
398
<img file="00000653.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.49-1.75 (м, 7Н), 1.89-2.04 (м, 6Н), 2.15-2.20 (м, 8Н), 2.23 (с, 3H), 2.35 (с, 3H), 3.96 (м, 1Н), 4.11-4.14 (м, 2Н), 4.59 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.34 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.30 (с, 1Н), 6.53 (с, 1Н)
399
<img file="00000654.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.66-2.12 (м, 22Н), 3.98 (с, 1Н), 4.16 (с, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 5.9 Гц), 5.37 (с, 1Н), 6.40 (д, 1Н, J = 10.3 Гц), 6.64 (с, 1Н), 8.09 (т, 1Н, J = 6.8 Гц)
400
<img file="00000655.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 2Н), 1.66-2.28 (м, 20Н), 3.99 (с, 1Н), 4.17 (с, 2Н), 4.63 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.46 (с, 1Н), 6.80-6.86 (м, 1Н), 7.33 (т, 1Н, J = 9.0 Гц), 7.89 (д, 1Н, J = 4.8 Гц)
401
<img file="00000656.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (СОСl<sub>3</sub>) δ 1.40-1.42 (м, 1Н), 1.51-1.78 (м, 10H), 1.90-2.09 (м, 5Н), 2.11-2.20 (м, 2Н), 2.24-2.34 (м, 4Н), 3.98-3.99 (м, 1Н), 4.18-4.22 (м, 2Н), 4.63 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 5.47 (т, 1Н, J = 4.3 Гц), 6.83 (дц, 1Н, J = 7.5, 5.0 Гц), 7.65 (ад, 1Н, J = 7.7, 1.7 Гц), 8.02 (дд, 1Н, J = 5.0, 1.7 Гц)
402
<img file="00000657.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.54 (м, 2Н), 1.70-1.75 (м, 8Н), 1.90-2.28 (м, 12Н), 3.96-3.99 (м, 1Н), 4.16 (с, 2Н), 4.63 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.39 (с, 1Н), 7.18-7.24 (м, 1Н), 7.79-7.80 (м, 1Н)
403
<img file="00000658.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.52 (м, 3H), 1.64-1.74 (м, 8Н), 1.89-2.04 (м, 5Н), 2.19-2.28 (м, 6Н), 3.97-4.00 (м, 1Н), 4.15-4.18 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 6.8 Гц), 5.51-5.54 (м, 1Н), 6.95 (т, 1Н, J = 6.1 Гц), 7.87 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 8.28 (д, 1Н, J = 3.9 Гц)
404
<img file="00000659.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.48-1.52 (м, 2Н), 1.63-1.85 (м, 8Н), 1.93-2.02 (м, 5Н), 2.16-2.18 (м, 7Н), 2.28 (с, 3H), 3.97-3.98 (м, 1Н), 4.13-4.14 (м, 2Н), 4.61 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.25 (т, 1Н, J = 4.3 Гц), 6.54 (д, 1Н, J = 5.1 Гц), 7.86 (с, 1Н)
405
<img file="00000660.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.56-1.72 (м, 6Н), 1.90-2.05 (м, 7Н), 2.15-2.35 (м, 8Н), 3.85 (с, 3H), 3.98-3.99 (м, 1Н), 4.13-4.15 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 5.43 (т, 1Н, J = 4.5 Гц), 6.82 (дд, 1Н, J = 7.8, 5.0 Гц), 7.06 (дд, 1H,J = 7.7, 1.5 Гц), 7.70 (дд, 1H,J = 5.1, 1.5 Гц)
406
<img file="00000661.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.55 (м, 3H), 1.68-1.73 (м, 7Н), 1.93-2.02 (м, 5Н), 2.13-2.21 (м, 7Н), 2.35 (д, 3Н, J = 2.9 Гц), 3.95-3.97 (м, 1Н), 4.12-4.14 (м, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.1 Гц), 5.28-5.29 (м, 1Н), 6.45 (дд, 1Н, J = 8.7, 2.6 Гц), 7.23 (т, 1Н, J = 8.7 Гц)
407
<img file="00000662.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.56-1.70 (м, 9Н), 2.09 (с, 3H), 2.20-2.23 (м, 13Н), 3.97-4.01 (м, 1Н), 4.16-4.19 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 5.40-5.43 (м, 1Н), 6.76 (т, 1Н, J = 6.1 Гц), 7.39 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 7.96 (д, 1Н, J = 4.0 Гц)
408
<img file="00000663.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.51-1.55 (м, 2H), 1.70-1.75 (м, 8Н), 1.92-2.02 (м, 5Н), 2.17-2.23 (м, 7Н), 2.38 (с, 3H), 3.97 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 4.13-4.17 (м, 2H), 4.61 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.38-5.39 (м, 1Н), 6.53 (с, 1Н), 6.72 (с, 1Н)
409
<img file="00000664.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.40 (с, 1Н), 1.51-1.56 (м, 2H), 1.67-1.77 (м, 6Н), 1.89-1.94 (м, 4Н), 2.00-2.05 (м, 2H), 2.14-2.26 (м, 7Н), 3.96-3.98 (м, 1Н), 4.15 (ушир.с, 2H), 4.61 (д, 1Н, J = 10.0 Гц), 5.28 (т, 1Н, J = 5.0 Гц), 6.67 (дд, 1Н, J = 9.0, 3.7 Гц), 7.32-7.37 (м, 1Н), 7.96 (д, 1Н, J = 2.9 Гц)
410
<img file="00000665.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.49-1.54 (м, 3H), 1.67-1.93 (м, 13Н), 2.03-2.16 (м, 6Н), 2.26 (с, 3H), 3.97-3.99 (м, 1Н), 4.21-4.24 (м, 2H), 4.65 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 5.46-5.57 (м, 1Н), 6.47 (с, 1Н), 6.66 (д, 1Н, J = 5.1 Гц), 7.96 (д, 1Н, J = 5.1 Гц)
411
<img file="00000666.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36 (с, 1Н), 1.51-1.57 (м, 2H), 1.67-1.92 (м, 12Н), 2.05-2.15 (м, 7Н), 3.97 (ушир.с, 1Н), 4.23 (ушир.с, 2H), 4.65 (д, 1Н, J = 7.6 Гц), 5.47-5.55 (м, 1Н), 6.67-6.68 (м, 1Н), 6.84-6.85 (м, 1Н), 8.00 (д, 1Н, J = 5.6 Гц)
412
<img file="00000667.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39-1.56 (м, 3H), 1.60-1.96 (м, 11Н), 2.02-2.23 (м, 7Н), 2.41 (с, 3H), 3.94-4.02 (м, 1Н), 4.20-4.28 (м, 2H), 4.64 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 5.46-5.57 (м, 1Н), 6.44 (д, 1Н, J = 8.3 Гц), 6.68 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 7.42 (дд, 1Н, J = 8.3, 7.2 Гц)
413
<img file="00000668.tif" he="13" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.36-1.43 (м, 1Н), 1.48-1.56 (м, 2Н), 1.57-1.95 (м, 11Н), 2.02-2.20 (м, 7Н), 3.94-4.02 (м, 1Н), 4.19-4.27 (м, 2Н), 4.65 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 5.38-5.49 (м, 1Н), 6.62 (дд, 1Н, J = 9.0, 3.7 Гц), 7.27-7.34 (м, 1Н), 7.94 (д, 1Н, J = 3.1 Гц)
414
<img file="00000669.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.58 (м, 3H), 1.61-1.95 (м, 11Н), 2.04-2.20 (м, 7Н), 3.93-4.01 (м, 1Н), 4.22-4.30 (м, 2H), 4.61-4.74 (м, 2Н), 7.17 (дд, 1Н, J = 8.8, 2.9 Гц), 7.22 (д, 1Н, J = 8.6 Гц), 8.04 (д, 1Н, J = 2.8 Гц)
415
<img file="00000670.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39-1.57 (м, 3H), 1.60-1.99 (м, 11Н), 2.02-2.22 (м, 7Н), 2.11 (с, 3H), 3.96-4.03 (м, 1Н), 4.19-4.28 (м, 2Н), 4.66 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.49-5.62 (м, 1Н), 6.74 (дд, 1Н, J = 7.1, 5.0 Гц), 7.35 (д.кв, 1Н, J = 7.2, 0.9 Гц), 7.94 (д.кв, 1Н, J = 5.0, 0.8 Гц)
416
<img file="00000671.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (ушир.с, 1Н), 1.52 (ушир.д, 2H, J = 12.8 Гц), 1.59-1.96 (м, 11Н), 2.02-2.22 (м, 7Н), 2.38 (д, 3Н, J = 3.1 Гц), 3.97 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 4.23 (с, 2H), 4.64 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.36-5.50 (м, 1Н), 6.43 (дд, 1Н, J = 8.9, 2.8 Гц), 7.21 (т, 1Н, J = 8.6 Гц)
417
<img file="00000672.tif" he="18" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (ушир.с, 1Н), 1.54 (ушир.д, 2H, J = 13.4 Гц), 1.59-1.96 (м, 11Н), 2.04-2.20 (м, 7Н), 2.38 (с, 3H), 3.95-4.02 (м, 1Н), 4.23-4.29 (м, 2H), 4.53-4.69 (м, 2H), 7.05-7.12 (м, 2Н)
418
<img file="00000673.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.44-1.57 (м, 3H), 1.62-1.98 (м, 11Н), 2.02-2.22 (м, 7Н), 3.95-4.02 (м, 1Н), 4.20-4.27 (м, 2H), 4.65 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 5.48-5.59 (м, 1Н), 6.64 (дт, 1Н, J = 8.3, 0.9 Гц), 6.83 (ддд, 1Н, J = 7.1, 5.0, 1.0 Гц), 7.53 (ддд, 1Н, J = 8.7, 6.7, 1.6 Гц), 8.11 (д.кв, 1Н, J = 5.0, 0.9 Гц)
Примеры 419-424
Используя соединения, полученные аналогично Сравнительному Примеру 24, указанные в заголовке соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 41
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
419
<img file="00000674.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.37-1.81 (м, 12Н), 1.85-1.98 (м, 6Н), 2.00-2.16 (м, 5Н), 2.17-2.25 (м, 2Н), 2.90-3.02 (м, 2Н), 3.27-3.38 (м, 2Н), 3.45-3.56 (м, 1Н), 3.71-3.77 (м, 1Н), 3.91-3.99 (м, 1Н), 4.10 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 6.84-7.01 (м, 4Н).
420
<img file="00000675.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.56 (м, 3H), 1.61-1.82 (м, 9Н), 1.84-1.99 (м, 6Н), 2.01-2.25 (м, 7Н), 3.01-3.12 (м, 2Н), 3.38-3.59 (м, 3H), 3.71-3.78 (м, 1Н), 3.91-3.99 (м, 1Н), 4.06-4.17 (м, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 6.49 (тд, 1Н, J = 8.2,2.4 Гц), 6.60 (дт, 1Н, J = 12.7, 2.4 Гц), 6.68 (дд, 1Н, J = 8.3, 2.4 Гц), 7.17 (дд, 1Н, J = 15.4, 8.3 Гц).
421
<img file="00000676.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.46-1.83 (м, 12Н), 1.85-1.99 (м, 6Н), 2.01-2.27 (м, 7Н), 2.89-3.03 (м, 2Н), 3.27-3.38 (м, 2Н), 3.46-3.56 (м, 1Н), 3.70-3.79 (м, 1Н), 3.91-3.99 (м, 1Н), 4.10 (ушир.с, 2Н), 4.57 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.85-7.01 (м, 4Н).
422
<img file="00000677.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.47-1.62 (м, 3H), 1.64-1.83 (м, 9Н), 1.86-1.98 (м, 6Н), 2.01-2.17 (м, 7Н), 2.20-2.27 (м, 2Н), 2.30 (с, 3H), 2.65-2.77 (м, 2Н), 3.01-3.13 (м, 2Н), 3.43-3.54 (м, 1Н), 3.72-3.79 (м, 1Н), 3.91-3.99 (м, 1Н), 4.10 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.92-7.04 (м, 2Н), 7.12-7.19 (м, 2Н).
423
<img file="00000678.tif" he="19" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42-1.56 (м, 3H), 1.60-1.82 (м, 9Н), 1.85-1.97 (м, 6Н), 2.00-2.25 (м, 7Н), 2.31 (с, 3H), 2.96-3.08 (м, 2Н), 3.37-3.56 (м, 3H), 3.71-3.78 (м, 1Н), 3.92-3.99 (м, 1Н), 4.09 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.66 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 6.73-6.80 (м, 2Н), 7.10-7.18 (м, 1Н).
424
<img file="00000679.tif" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.42-1.56 (м, 3H), 1.59-1.82 (м, 9Н), 1.85-1.97 (м, 6Н), 2.00-2.24 (м, 7Н), 2.26 (с, 3H), 2.91-3.01 (м, 2Н), 3.32-3.43 (м, 2Н), 3.45-3.54 (м, 1Н), 3.70-3.78 (м, 1Н), 3.92-3.99 (м, 1Н), 4.09 (ушир.с, 2Н), 4.57 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.86 (д, 2Н, J = 8.6 Гц), 7.06 (д, 2Н, J = 8.3 Гц).
Примеры 425-428
Используя соединения, полученные аналогично Сравнительному Примеру 25, указанные в заголовке соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 42
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
425
<img file="00000680.tif" he="19" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41-1.56 (м, 3H), 1.61-1.82 (м, 9Н), 1.85-1.97 (м, 6Н), 2.00-2.17 (м, 5Н), 2.18-2.27 (м, 2Н), 3.21-3.32 (м, 2Н), 3.52-3.62 (м, 1Н), 3.67-3.78 (м, 3H), 3.92-3.99 (м, 1Н), 4.05-4.17 (м, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 6.72 (ддд, 1Н, J = 7.9, 4.8, 3.0 Гц), 7.21 (ддд, 1Н, J = 13.2, 7.9,1.5 Гц), 7.99 (дт, 1Н, J = 4.9, 1.4 Гц)
426
<img file="00000681.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41-1.56 (м, 3H), 1.59-1.99 (м, 15Н), 2.02-2.22 (м, 7Н), 3.22-3.34 (м, 2Н), 3.50-3.67 (м, 3H), 3.72-3.78 (м, 1Н), 3.92-3.98 (м, 1Н), 4.11 (ушир.с, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.0 Гц), 6.18 (с, 1Н), 6.54 (д, 1Н, J = 5.3 Гц), 7.86 (д, 1Н, J = 6.2 Гц)
427
<img file="00000682.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.39-1.55 (м, 3H), 1.58-1.98 (м, 15Н), 2.02-2.25 (м, 7Н), 3.24-3.38 (м, 2Н), 3.52-3.62 (м, 1Н), 3.69-3.79 (м, 3H), 3.92-3.99 (м, 1Н), 4.06-4.14 (м, 2Н), 4.57 (д, 1Н, J = 7.5 Гц), 6.63 (дд, 1Н, J = 9.4, 3.3 Гц), 7.19-7.27 (м, 1Н), 8.00-8.07 (м, 1Н)
428
<img file="00000683.tif" he="19" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.45-1.56 (м, 3H), 1.58-1.99 (м, 15Н), 2.01-2.25 (м, 7Н), 3.33-3.45 (м, 2Н), 3.54-3.64 (м, 1Н), 3.72-3.84 (м, 3H), 3.92-3.99 (м, 1Н), 4.07-4.15 (м, 2Н), 4.58 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 6.13 (дд, 1Н, J = 7.7, 2.9 Гц), 6.43 (дд, 1Н, J = 8.3, 2.7 Гц), 7.50 (кв, 1Н, J = 8.3 Гц)
Пример 429 и Пример 430
Используя соединение, полученное в Сравнительном Примере 60, или соединения, синтезированные аналогично Сравнительному Примеру 60, указанные в заголовке соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 43
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
429
<img file="00000684.tif" he="14" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.41 (с, 1Н), 1.50-1.82 (м, 9Н), 1.84-2.23 (м, 12Н), 3.71-3.73 (м, 1Н), 3.95-3.97 (м, 1Н), 4.12-4.17 (м, 2Н), 4.46 (с, 2Н), 4.59 (д, 1Н, J = 7.3 Гц), 7.03 (д, 2Н, J = 7.5 Гц), 7.08 (с, 1Н)
430
<img file="00000685.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.54-1.69 (м, 12Н), 1.96 (д.кв, 5Н, J = 24.8, 8.1 Гц), 2.13 (с, 3H), 3.81-3.88 (м, 1Н), 3.94-3.95 (м, 1Н), 4.22-4.27 (м, 6Н), 4.39 (с, 2Н), 4.60 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 6.76-6.84 (м, 3H)
Пример 431 и Пример 432
Используя соединения, полученные в Сравнительных Примерах 60 и 61, указанные в заголовке соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 44
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
431
<img file="00000686.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.50-1.55 (м, 2Н), 1.70-1.75 (м, 6Н), 1.91-1.95 (м, 6Н), 2.05-2.14 (м, 8Н), 2.83 (с, 1Н), 3.98 (с, 5Н), 4.11-4,13 (м, 2Н), 4.62 (д, 1Н, J = 7.2 Гц), 7.21 (с, 4Н)
432
<img file="00000687.tif" he="20" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ 1.33-1.47 (м, 1Н), 1.48-1.85 (м, 12Н), 1.86-1.99 (м, 1Н), 2.01-2.25 (м, 6Н), 2.51-2.63 (м, 2Н), 3.95-4.01 (м, 1Н), 4.18-4.40 (м, 5Н), 4.68-4.75 (м, 1Н), 7.43-7.57 (м, 3H), 7.83-7.84 (м, 1Н)
Примеры 433-438
Используя соединение, полученное аналогично Сравнительным Примерам 6 и 10, указанные в заголовке соединения получали аналогично Примеру 1.
Таблица 45
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
Прим.
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
ЯМР (растворитель) δ
433
<img file="00000688.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1.28 (д, J = 12.4 Гц, 2Н), 1.48-1.51 (м, 2Н), 1.59-1.99 (м, 16Н), 3.48 (м, 1Н), 3.68 (м, 1Н), 3.78 (с, 3H), 4.09 (м, 1Н), 4.30 (м, 2Н), 4.37 (с, 1Н), 5.85 (д, J = 5.6 Гц, 1Н), 6.95 (м, 1Н), 7.02 (д, J = 8.8 Гц, 1Н), 7.15 (дд, J = 2.8, 8.8 Гц, 1Н)
434
<img file="00000689.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1.09 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.21 (д, J = 12.4 Гц, 2Н), 1.52-1.91 (м, 20Н), 2.43 (м, 1Н), 3.61 (м, 1Н), 4.04-4.07 (м, 1Н), 4.26 (м, 2Н), 4.33 (с, 1Н), 5.72 (д, J = 6.0 Гц, 1Н), 6.96 (д, J = 5.2 Гц, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 8.26 (д, J = 4.8 Гц, 1Н)
435
<img file="00000690.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 0.96 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.25-1.29 (м, 2Н), 1.35 (т, J = 12.4 Гц, 2Н), 1.58-1.70 (м, 10H), 1.86-2.00 (м, 7Н), 2.21-2.29 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.84 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.31 (м, 2Н), 4.37 (с, 1Н), 5.77 (д, J = 6.4 Гц, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 7.01 (дд, J = 2.8, 10.4 Гц, 1Н)
436
<img file="00000691.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1.51-2.16 (м, 22Н), 3.33 (м, 1Н), 3.99 (м, 1Н), 4.30 (м, 2Н), 4.65 (д, J = 7.2 Гц, 1Н), 6.85-6.89 (м, 2Н), 8.45-8.49 (м, 1Н)
437
<img file="00000692.tif" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 0.96 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.25-1.29 (м, 2Н), 1.35 (т, J = 12.4 Гц, 2Н), 1.58-1.70 (м, 10H), 1.86-2.00 (м, 7Н), 2.21-2.29 (м, 2Н), 2.87 (м, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.84 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.31 (м, 2Н), 4.37 (с, 1Н), 5.77 (д, J = 6.4 Гц, 1Н), 6.85-6.93 (м, 2Н), 7.01 (дд, J = 2.8, 10.4 Гц, 1Н)
438
<img file="00000693.tif" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н-ЯМР (ДМСО-d<sub>6</sub>) δ 1.01 (т, J = 7.2 Гц, 3H), 1.28 (д, J = 12.4 Гц, 2Н), 1.50-1.78 (м, 14Н), 1.89 (м, 4Н), 1.97 (м, 3H), 3.48 (м, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.88 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 4.32 (м, 2Н), 4.37 (с, 1Н), 5.81 (д, J = 6.4 Гц, 1Н), 6.78-6.82 (м, 1Н), 6.91-6.94 (м, 2Н)
Помимо соединений, описанных в приведенных выше Примерах, соединения формулы (1) охватывают также следующие соединения:
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
1
<img file="00000694.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
10
<img file="00000695.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
19
<img file="00000696.tif" he="18" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
<img file="00000697.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
11
<img file="00000698.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
<img file="00000699.tif" he="14" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
12
<img file="00000700.tif" he="20" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
20
<img file="00000701.tif" he="22" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
<img file="00000702.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
13
<img file="00000703.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
21
<img file="00000704.tif" he="16" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
5
<img file="00000705.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
14
<img file="00000706.tif" he="14" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
22
<img file="00000707.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
6
<img file="00000708.tif" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
15
<img file="00000709.tif" he="24" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
23
<img file="00000710.tif" he="26" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
7
<img file="00000711.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
16
<img file="00000712.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
24
<img file="00000713.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
8
<img file="00000714.tif" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
17
<img file="00000715.tif" he="21" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
25
<img file="00000716.tif" he="24" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
9
<img file="00000717.tif" he="16" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
18
<img file="00000718.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
26
<img file="00000719.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000720.tif" he="28" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
27
<img file="00000721.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
36
<img file="00000722.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
45
<img file="00000723.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
28
<img file="00000724.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
37
<img file="00000725.tif" he="19" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
46
<img file="00000726.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
29
<img file="00000727.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
38
<img file="00000728.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
47
<img file="00000729.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
30
<img file="00000730.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
39
<img file="00000731.tif" he="14" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
48
<img file="00000732.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
31
<img file="00000733.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
40
<img file="00000734.tif" he="16" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
49
<img file="00000735.tif" he="20" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
32
<img file="00000736.tif" he="23" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
41
<img file="00000737.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
50
<img file="00000738.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
33
<img file="00000739.tif" he="25" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
42
<img file="00000740.tif" he="14" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
51
<img file="00000741.tif" he="13" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
34
<img file="00000742.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
43
<img file="00000743.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
52
<img file="00000744.tif" he="24" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
35
<img file="00000745.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
44
<img file="00000746.tif" he="24" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
53
<img file="00000747.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
63
<img file="00000748.tif" he="21" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
73
<img file="00000749.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
54
<img file="00000750.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
64
<img file="00000751.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
74
<img file="00000752.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
55
<img file="00000753.tif" he="16" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
65
<img file="00000754.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
75
<img file="00000755.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
56
<img file="00000756.tif" he="22" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
66
<img file="00000757.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
76
<img file="00000758.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
57
<img file="00000759.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
67
<img file="00000760.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
77
<img file="00000761.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
58
<img file="00000762.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
68
<img file="00000763.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
78
<img file="00000764.tif" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
59
<img file="00000765.tif" he="18" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
69
<img file="00000766.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
79
<img file="00000767.tif" he="17" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
60
<img file="00000768.tif" he="19" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
70
<img file="00000769.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
80
<img file="00000770.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
61
<img file="00000771.tif" he="26" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
71
<img file="00000772.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
81
<img file="00000773.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
62
<img file="00000774.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
72
<img file="00000775.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
82
<img file="00000776.tif" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
91
<img file="00000777.tif" he="22" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
100
<img file="00000778.tif" he="16" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
83
<img file="00000779.tif" he="16" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
92
<img file="00000780.tif" he="16" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
101
<img file="00000781.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
84
<img file="00000782.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
93
<img file="00000783.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
102
<img file="00000784.tif" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
85
<img file="00000785.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
94
<img file="00000786.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
103
<img file="00000787.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
86
<img file="00000788.tif" he="20" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
95
<img file="00000789.tif" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
104
<img file="00000790.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
87
<img file="00000791.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
96
<img file="00000792.tif" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
105
<img file="00000793.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
88
<img file="00000794.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
97
<img file="00000795.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
106
<img file="00000796.tif" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
89
<img file="00000797.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
98
<img file="00000798.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
107
<img file="00000799.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
90
<img file="00000800.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
99
<img file="00000801.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
108
<img file="00000802.tif" he="18" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
109
<img file="00000803.tif" he="16" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
119
<img file="00000804.tif" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
129
<img file="00000805.tif" he="15" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
110
<img file="00000806.tif" he="16" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
120
<img file="00000807.tif" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
130
<img file="00000808.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
111
<img file="00000809.tif" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
121
<img file="00000810.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
131
<img file="00000811.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
112
<img file="00000812.tif" he="21" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
122
<img file="00000813.tif" he="15" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
132
<img file="00000814.tif" he="16" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
113
<img file="00000815.tif" he="16" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
123
<img file="00000816.tif" he="16" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
133
<img file="00000817.tif" he="15" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
114
<img file="00000818.tif" he="16" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
124
<img file="00000819.tif" he="16" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
134
<img file="00000820.tif" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
115
<img file="00000821.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
125
<img file="00000822.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
135
<img file="00000823.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
116
<img file="00000824.tif" he="28" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
126
<img file="00000825.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
136
<img file="00000826.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
117
<img file="00000827.tif" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
127
<img file="00000828.tif" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
137
<img file="00000829.tif" he="20" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
118
<img file="00000830.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
128
<img file="00000831.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
138
<img file="00000832.tif" he="15" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
139
<img file="00000833.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
149
<img file="00000834.tif" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
159
<img file="00000835.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
140
<img file="00000836.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
150
<img file="00000837.tif" he="15" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
160
<img file="00000838.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
141
<img file="00000839.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
151
<img file="00000840.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
161
<img file="00000841.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
142
<img file="00000842.tif" he="15" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
152
<img file="00000843.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
162
<img file="00000844.tif" he="20" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
143
<img file="00000845.tif" he="22" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
153
<img file="00000846.tif" he="15" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
163
<img file="00000847.tif" he="15" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
144
<img file="00000848.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
154
<img file="00000849.tif" he="17" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
164
<img file="00000850.tif" he="22" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
145
<img file="00000851.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
155
<img file="00000852.tif" he="23" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
165
<img file="00000853.tif" he="22" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
146
<img file="00000854.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
156
<img file="00000855.tif" he="15" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
166
<img file="00000856.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
147
<img file="00000857.tif" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
157
<img file="00000858.tif" he="22" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
167
<img file="00000859.tif" he="22" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
148
<img file="00000860.tif" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
158
<img file="00000861.tif" he="15" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
168
<img file="00000862.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
178
<img file="00000863.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
188
<img file="00000864.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
169
<img file="00000865.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
179
<img file="00000866.tif" he="15" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
189
<img file="00000867.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
170
<img file="00000868.tif" he="15" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
180
<img file="00000869.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
190
<img file="00000870.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
171
<img file="00000871.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
181
<img file="00000872.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
191
<img file="00000873.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
172
<img file="00000874.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
182
<img file="00000875.tif" he="21" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
192
<img file="00000876.tif" he="16" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
173
<img file="00000877.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
183
<img file="00000878.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
193
<img file="00000879.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
174
<img file="00000880.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
184
<img file="00000881.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
194
<img file="00000882.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
175
<img file="00000883.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
185
<img file="00000884.tif" he="15" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
195
<img file="00000885.tif" he="15" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
176
<img file="00000886.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
186
<img file="00000887.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
196
<img file="00000888.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
177
<img file="00000889.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
187
<img file="00000890.tif" he="22" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000577.tif" he="27" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
-Z<sup>1</sup>-R<sup>2</sup>
197
<img file="00000891.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
204
<img file="00000892.tif" he="14" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
211
<img file="00000893.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
198
<img file="00000894.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
205
<img file="00000895.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
212
<img file="00000896.tif" he="28" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
199
<img file="00000897.tif" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
206
<img file="00000898.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
213
<img file="00000899.tif" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
200
<img file="00000900.tif" he="24" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
207
<img file="00000901.tif" he="18" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
214
<img file="00000902.tif" he="25" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
201
<img file="00000903.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
208
<img file="00000904.tif" he="17" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
215
<img file="00000899.tif" he="19" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
202
<img file="00000905.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
209
<img file="00000906.tif" he="17" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
216
<img file="00000907.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
203
<img file="00000908.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
210
<img file="00000909.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
217
<img file="00000910.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000911.tif" he="26" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
-R<sup>5</sup>
-R<sup>5</sup>
-R<sup>5</sup>
218
<img file="00000912.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
225
<img file="00000913.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
232
<img file="00000914.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
219
<img file="00000915.tif" he="21" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
226
<img file="00000916.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
233
<img file="00000917.tif" he="16" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
220
<img file="00000918.tif" he="22" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
227
<img file="00000919.tif" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
234
<img file="00000920.tif" he="16" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
221
<img file="00000921.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
228
<img file="00000922.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
235
<img file="00000923.tif" he="16" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
222
<img file="00000924.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
229
<img file="00000925.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
236
<img file="00000926.tif" he="16" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
223
<img file="00000927.tif" he="21" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
230
<img file="00000928.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
237
<img file="00000929.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
224
<img file="00000930.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
231
<img file="00000931.tif" he="15" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
238
<img file="00000932.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000911.tif" he="26" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
-R<sup>5</sup>
-R<sup>5</sup>
-R<sup>5</sup>
239
<img file="00000933.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
246
<img file="00000934.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
253
<img file="00000935.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
240
<img file="00000936.tif" he="16" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
247
<img file="00000937.tif" he="15" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
254
<img file="00000938.tif" he="16" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
241
<img file="00000939.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
248
<img file="00000940.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
255
<img file="00000941.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
242
<img file="00000942.tif" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
249
<img file="00000943.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
256
<img file="00000944.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
243
<img file="00000945.tif" he="20" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
250
<img file="00000946.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
257
<img file="00000947.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
244
<img file="00000948.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
251
<img file="00000949.tif" he="22" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
258
<img file="00000950.tif" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
245
<img file="00000951.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
252
<img file="00000952.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
259
<img file="00000953.tif" he="15" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Эксперимент 1: Исследование ингибирующего действия в отношении активности кортизон редуктазы культивируемых адипоцитов человека.
3
3
Нормальные человеческие преадипоциты (HPrAD-vis, производство Cambrex corporation) высевали на 48-луночный планшет для культур клеток и индуцировали дифференцировку в соответствии с протоколом, прилагающимся к набору. Клеточную среду на 9-11 день дифференцировки заменяли на среду D-MEM (0.2 мл; производство GIBCO), содержащую 100 нМ [1,2-H] кортизона (1 мкКи/лунку, производство Muromachi Yakuhin), 0.5% ДМСО, исследуемое соединение (для группы, подвергающейся обработке исследуемым соединением, или только ДМСО для группы, не подвергающейся обработке исследуемым соединением). Планшет инкубировали при 37°С в течение 3 ч, и затем собирали всю среду. В качестве группы сравнения исследовали среду, не содержащую клеток. Среду смешивали с этилацетатом (0.1 мл) в эппендорфе. Полученную смесь интенсивно перемешивали на вихревой мешалке и затем центрифугировали при 5000 об/мин в течение одной минуты при комнатной температуре для отделения этилацетатного слоя (верхнего слоя). Каплю этилацетатного слоя (10 мкл) наносили на алюминиевую пластинку для тонкослойной хроматографии (силикагель 60 ангстрем, Merck & Co., Inc., далее по тексту именуется ТСХ-пластинкой). В герметично закрытый сосуд помещали элюент (хлороформ/метанол (90:10, об/об)), проводили ТСХ хроматографию и сушили пластинку при комнатной температуре. Рентгенографическую пластинку (TR-2040, Fujifilm) и высушенную ТСХ-пластинку оставляли в контакте на 16 или более часов. По окончании экспозиции рентгенографическую пластинку анализировали на приборе Bioimage Analyzer (BAS2500, Fujifilm) и определяли [Н] радиоактивность на участке, соответствующем положению кортизола на ТСХ-пластинке. Ингибирующее действие исследуемого соединения в отношении кортизон редуктазы вычисляли по следующему уравнению.
(ингибирующее действие (%)) = 100 Х ((группа без исследуемого соединения)-(группа с исследуемым соединением))/((группа без исследуемого соединения)-(группа сравнения))
50
50
50
Значение IC вычисляли по линейной регрессии логарифма концентрации исследуемого соединения и величины ингибирующего действия, используя данные для двух точек, демонстрирующих ингибирующее действие около 50%. Значения IC для соединений по настоящему изобретению в отношении кортизон редуктазы человеческих жировых клеток обычно находится в диапазоне 0.01-1000 нМ. Было определено значение IС в отношении кортизон редуктазы человеческих жировых клеток для следующих соединений по настоящему изобретению.
Полученные результаты представлены в Таблице 46.
Таблица 46
Прим.
IC<sub>50</sub> (нМ)
Прим.
IС<sub>50</sub> (НМ)
2
<1
326
<3
23
<3
336
8.4
34
<1
339
<3
37
1.1
355
12
51
7.8
373
17
67
6.8
378
14
76
5.5
383
<3
146
16
390
11
192
<3
404
<3
236
<3
409
<3
241
<3
413
<3
306
6.3
427
15
314
19
Судя по данным в Таблице 46, можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению подавляют выработку кортизола посредством ингибирования активности 11βHSD1 в человеческих адипоцитах как органе-мишени.
Эксперимент 2: Исследование ингибирующего действия в отношении кортизон редуктазы первичных адипоцитов мышей.
2
4
2
4
2
Жировые ткани из области около брыжейки и вокруг яичек от десяти ICR мышей мужского пола (возраст 9-11 недель, Japn SLC Inc.) (далее по тексту именуются тканями нутряного жира) замачивали примерно в 100 мл фосфатного буферного раствора (0.20 г/л KСl, 0.20 г/л KНРO, 8.00 г/л NaCl, 2.16 г/л NaHPO·7HO, 100 единиц/мл пенициллина (GIBCO), 100 мкг/мл стрептомицина (GIBCO), 250 нг/мл амфотерицина (GIBCO)) и промывали при комнатной температуре.
2
2
Отделенные ткани нутряного жира тонко резали ножницами на кусочки размером около 5×5 мм в модифицированной по Дульбекко среде Игла (около 50 мл, содержит 4.5 г/л D-глюкозы и 584 мг/л L-глутамина, GIBCO), в которую добавляли коллагеназу (Тип II, Sigma), пенициллин (GIBCO), стрептомицин (GIBCO) и амфотерицин (GIBCO) в таком количестве, чтобы их конечные концентрации составляли 1 мг/мл, 100 единиц/мл, 100 мкг/мл и 250 нг/мл, соответственно. После этого смесь встряхивали при 37°С в течение 30 мин (около 170 об/мин), фильтровали через нейлоновый фильтр (80S [размер пор: 250 мкм], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.), и собирали фильтрат (суспензию клеток). Этот фильтрат центрифугировали при 1800 об/мин при комнатной температуре в течение 5 минут, и затем жидкий слой аккуратно отделяли декантированием, оставляя осадок. Полученный осадок суспендировали в модифицированной по Дульбекко среде Игла (30 мл, содержит 4.5 г/л D-глюкозы и 584 мг/л L-глутамина, GIBCO; далее по тексту иногда именуется FBS-содержащей средой), в которую были добавлены эмбриональная бычья сыворотка (далее по тексту именуется FBS, GIBCO), аскорбиновая кислота (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пенициллин (GIBCO), стрептомицин (GIBCO) и амфотерицин (GIBCO) в таком количестве, чтобы их конечные концентрации составляли 10%, 200 мкм, 100 единиц/мл, 100 мкг/мл и 250 нг/мл, соответственно, и затем полученную суспензию фильтровали через нейлоновый фильтр (420S [размер пор: 25 мкм], SANSHIN INDUSTRIAL CO., LTD.). Фильтрат собирали и центрифугировали при 1800 об/мин при комнатной температуре в течение 5 мин. Жидкий слой аккуратно отделяли декантированием, а осадок снова суспендировали в FBS-содержащей среде (30 мл). Эту суспензию подвергали той же обработке (центрифугирование, отделение жидкого слоя, суспендирование в FBS-содержащей среде) еще два раза, и готовили суспензию (90 мл). Данную суспензию помещали в колбы для культур клеток (Т150, для культур клеток, Iwaki Glass) no 30 мл в каждую, и инкубировали при 37°С в присутствии 5% СO. Через 5-6 часов после начала инкубирования среду удаляли и промывали стенки колбы описанным выше фосфатным буферным раствором (15 мл). Удаляли промывочный раствор, повторяли промывку и удаляли фосфатный буферный раствор. В колбу добавляли FBS-содержащую среду (30 мл), и смесь инкубировали при 37°С в присутствии 5% СО. На первый или второй день после начала инкубирования удаляли среду и один раз промывали стенки колбы описанным выше фосфатным буферным раствором (15 мл). В колбу добавляли такой объем раствора трипсина-этилендиамина тетраацетата (далее по тексту именуется трипсин-ЭДТА) (0.05% трипсина, 0.53 мМ EDTA 4Na, GIBCO), чтобы клетки были достаточным образом смочены, и смесь оставляли стоять при 37°С на 5 мин. К смеси добавляли FBS-содержащую среду примерно в 10-кратном объеме относительно объема раствора трипсин-ЭДТА и получали суспензию клеток.
5
2,14
2,14
2,14
2
2
2
Подсчитывали клетки в суспензии клеток в счетной камере и разбавляли суспензию клеток FBS-содержащей средой, так чтобы концентрация клеток составляла 1.4×10 клеток/мл. Полученное таким образом разведение клеток помещали в 48-луночный планшет (для культур клеток, Iwaki Glass) в количестве 300 мкл на лунку, и планшет инкубировали при 37°С в присутствии 5% СО в течение 1-2 дней. Среду удаляли из каждой лунки 48-луночного планшета, и в каждую лунку добавляли FBS-содержащую среду (300 мкл, содержит 10 мкг/мл инсулина (Sigma), 0.25 мкМ дексаметазона (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.5 мМ 3-изобутил-1-метил-ксантина (Sigma) и 5 мкМ 15-деокси-Δ 1-простагландина J (Cayman)), после чего планшет инкубировали при 37°С в присутствии 5% СО в течение 3 дней. Затем удаляли среду из каждой лунки и добавляли FBS-содержащую среду (300 мкл, содержит 10 мкг/мл инсулина и 5 мкМ 15-деокси-Δ 1-простагландина J2), и смесь выращивали в течение 2 дней. Затем удаляли среду из каждой лунки и в каждую лунку добавляли FBS-содержащую среду (300 мкл, содержит 10 мкг/мл инсулина и 5 мкМ 15-деокси-Δ 1-простагландина J2) и выращивали в течение 2 дней.
3
Среду адипоцитов, которые были дифференцированы и индуцированы,  как описано выше, заменяли на 0.2 мл среды D-MEM (Gibco), содержащей 100 нМ [1,2-3Н] кортизона (1 мкКи/лунку, Muromachi Yakuhin), 0.5% ДМСО, исследуемое соединение (для группы, подвергающейся обработке исследуемым соединением, или только ДМСО для группы, не подвергающейся обработке исследуемым соединением). После инкубирования при 37°С в течение 3 ч всю среду собирали. В качестве группы сравнения исследовали среду, не содержащую клеток. Среду смешивали с этилацетатом (0.1 мл) в эппендорфе. Полученную смесь интенсивно перемешивали на вихревой мешалке и затем центрифугировали при 5000 об/мин в течение одной минуты при комнатной температуре для отделения этилацета (верхнего слоя). Каплю этилацетатного слоя (10 мкл) наносили на алюминиевую пластинку для тонкослойной хроматографии (силикагель 60 ангстрем, Merck & Co., Inc., далее по тексту именуется ТСХ-пластинкой). В герметично закрытый сосуд помещали элюент (хлороформ/метанол (90:10, об/об)), проводили ТСХ хроматографию и сушили пластинку при комнатной температуре. Рентгенографическую пластинку (TR-2040, FUJIFILM Corporation) и высушенную ТСХ-пластинку оставляли в контакте на 16 или более часов. По окончании экспозиции рентгенографическую пластинку анализировали на приборе Bioimage Analyzer (BAS2500, FUJIFILM Corporation) и определяли [Н] радиоактивность на участке ТСХ-пластинки, соответствующем положению кортизола на ТСХ-пластинке. Ингибирующее действие исследуемого соединения в отношении кортизон редуктазы вычисляли по следующему уравнению.
(ингибирующее действие (%))=100 Х ((группа без исследуемого соединения)-(группа с исследуемым соединением))/((группа без исследуемого соединения)-(группа сравнения))
50
50
50
Значение IC вычисляли по линейной регрессии логарифма концентрации исследуемого соединения и величины ингибирующего действия, используя данные для двух точек, демонстрирующих ингибирующее действие около 50%. Значения IC для соединений по настоящему изобретению в отношении кортизон редуктазы мышиных жировых клеток обычно находится в диапазоне 0.01-1000 нМ. Было определено значение IC в отношении кортизон редуктазы мышиных жировых клеток для представленных далее соединений по настоящему изобретению. Полученные результаты представлены в Таблице 47.
Таблица 47
Пример
IC<sub>50</sub> (НМ)
Пример
IC<sub>50</sub> (НМ)
5
7.0
324
<3
19
20.5
342
<3
42
15.9
353
7.9
49
1.0
364
7.7
60
15.8
367
<3
145
6.2
400
<3
240
17
407
4.1
307
<1
423
<3
309
4.1
428
<3
311
8.8
431
27
316
18
Эксперимент 3: Введение ингибитора 11βHSD1 мышиным моделям диабета/ожирения
Фармакологическое тестирование ингибиторов 11βHSD1, полученных методом, описанным в Примерах, в отношении мышиных моделей диабета/ожирения можно проводить по следующей методике.
Когда мышей линии C57BL/6J (CLEA Japan Inc.) держали на диете с большим количеством жира (D-12492, Research Diets Inc.) от 2 недель до 8 месяцев, развивались гипергликемия, гиперинсулинемия, ненормальная устойчивость к глюкозе и ожирение. Мышиным моделям диабета/ожирения вводили ингибитор 11βHSD1 (0.1-100 мг на 1 кг веса тела, растворитель: 0.5% метилцеллюлозы #400 раствор (Nacalai Tesque Ltd.)) один или два раза в день через ротовую трубку. На 1-8 неделе после введения брали пробы венозной крови мышей и измеряли концентрации глюкозы и инсулина, содержащихся в сыворотке или плазме. Когда проводили оральный тест на толерантность к глюкозе, 20-30%-ный раствор глюкозы вводили в количестве 10 мл на 1 кг веса тела мышей, которых не кормили 18 или более часов, затем брали кровь из хвостовой вены сериями в период от 15 минут до 3 часов после введения. По изменению содержания глюкозы и инсулина в крови в зависимости от времени вычисляли площадь под кривой (AUC) зависимости концентрации в крови от времени. В качестве контрольной группы использовали группу, для которой проводили те же процедуры, но вводили раствор, содержащий только метилцеллюлозу вместо описанного выше раствора метилцеллюлозы, содержащего ингибитор 11βHSD1. Подтвердив, что содержание в крови глюкозы и инсулина, а также значение AUC в группе, подвергавшейся обработке исследуемым веществом, статистически достоверно ниже, чем аналогичные значения у контрольной группы, можно считать показанной активность соединения в плане улучшения состояния при диабете и резистентности к инсулину.
Кроме того, измерением массы тела мышей во время данного теста было подтверждено, что группа, подвергавшаяся обработке исследуемым веществом, имеет статистически достоверно меньший вес, чем контрольная группа, т.е. тестируемое соединение обладает активностью в плане борьбы с ожирением.
Далее измеряли вес нутряного жира, т.е. брыжеечного жира, жира вокруг придатка семенника, жира забрюшинного пространства, у мышей после введения исследуемого соединения. Подтверждение того факта, что вес каждого вида жира в группе, подвергавшейся обработке тестируемым веществом, статистически достоверно меньше, чем аналогичное значение в контрольной группе, показывает, что тестируемое соединение подавляет накопление нутряного жира или снижает количество нутряного жира.
Эксперимент 4: Тест принудительного плавания у крыс
В тесте принудительного плавания на самцах крыс SD:Crl (вес тела: 180-300 г, Charles River Laboratories Japan Inc.) наблюдалось беспомощное состояние при реакции избегания плавания во втором заплыве после первого заплыва (тренировка); данное состояние похоже на состояние депрессии. Затем, когда мышам вводили соединение по настоящему изобретению один или несколько раз перед вторым заплывом, замеряли время избегания (время плавания) во втором заплыве, тем самым оценивая противодепрессивное (депрессия, биполярное расстройство) действие.
Эксперимент 5: Усиление когнитивной функции в тесте распознавания объекта у мышей
В тесте распознавания нового объекта с использованием мышей линии Slc:dd Y (13-15 г, самцы, Japn SLC Inc.), наблюдалось ослабление запоминания знакомого объекта зависимо от промежутка времени между первым испытанием (тренировка) и вторым испытанием (тест). Когда второе испытание проводили через 24 часа, наблюдалось весьма заметное забывание объекта.
Соединение по настоящему изобретению, полученное в Примере 38, вводили мышам перорально и неоднократно в течение 4 дней, затем на этих мышах проводили первое испытание, и через 24 часа после первого испытания во втором испытании оценивали способность мышей к запоминанию. В результате, данное соединение в дозировке 10 мг/кг продемонстрировало значительное усиление когнитивной функции (значение DI: 0.177) по сравнению с мышами из группы, которой вводили растворитель (значение DI: 0.097).
*значение DI = (новое время поиска - знакомое время поиска)/(новое время поиска + знакомое время поиска)
Соединения по настоящему изобретению имеют хорошие физиологические свойства как лекарственные средства. Физиологические свойства включают, например, метаболическую устойчивость, и метаболическую устойчивость можно измерить, например, методом, описанным в Эксперименте 6, или другими хорошо известными методами.
Эксперимент 6: Тест на метаболическую устойчивость
100 мкМ раствор тестируемого соединения в ДМСО (10 мкл) смешивали с ацетонитрилом (90 мкл). Смесь затем разбавляли ацетонитрилом в десять раз. К полученному таким образом раствору (5 мкл) добавляли раствор кофактора (250 мкл, раствор приготовлен из НАДФ (220 мг) и 25 мМ фосфатного буфера (рН 7.4, 40.5 мл)) (называют "промежуточное разбавление").
2 лунки "реакционно-способного образца" готовили встряхиванием промежуточного разбавления (50 мкл) и раствора микросом (50 мкл) и затем инкубированием полученной смеси при встряхивании при 37°С в течение 30 мин. 2 лунки "не-реакционно-способного образца" готовили инкубированием промежуточного разбавления (50 мкл) без добавления раствора микросом (получен из 25 мМ фосфатного буфера (рН 7.4, 50 мл), микросом печени (0.5 мл, человек или крыса, около 20 мг белка/мл, производство Xenotech Inc.) аналогично описанному выше).
По окончании инкубирования добавляли метанол (400 мкл) в каждую из лунок с "реакционно-сопособным образцом" и "не-реакционно-сопособным образцом". В лунки с "не-реакционно-сопособным образцом" после добавления метанола добавляли раствор микросом (50 мкл) и оставляли при комнатной температуре на 15 мин или более.
В каждой лунке проводили депротеинизацию и оставляли при 4°С на один час. После этого отцентрифугированный надосадочный раствор анализировали методом LC-MS/MS (ВЭЖХ производства Agilent Technology, Inc., и API3000 производства MDS Sciex Inc.). Всего производили измерения в 4 лунках - 2 лунки с "реакционно-способным образцом" и 2 лунки с "не-реакционно-способным образцом", и вычисляли среднее арифметическое для каждого пика на хроматограмме. Выведение соединения (мл/мин/мг белка) вычисляли по следующему уравнению: -Ln ("реакционно-способный образец", арифметическое среднее - "не-реакционно-способный образец" арифметическое среднее)/3 0/0.1.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве ингибитора 11βHSD1.