Современная фармакотерапия пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: в фокусе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

КАРДИОЛОГИЯ

А.С. ГАЛЯВИЧ, д.м.н., профессор, завкафедрой факультетской терапии, Казанский ГМУ

СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ВЫСОКИМ РИСКОМ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ:

В ФОКУСЕ ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

На сегодняшний момент при решении вопроса о назначении медикаментозной терапии артериальной гипертензии (АГ) необходимо учитывать не только величину повышения артериального давления (АД), но и степень сердечно-сосудистого риска. Эта степень определяется наличием факторов риска (ФР) и самих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также поражением органов-мишеней (ПОМ). Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (ниже 140/90 мм рт. ст. и ниже 130/80 мм рт. ст. для больных с высоким и очень высоким ССР).

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, органы-мишени, ангиотензинпревращающий фермент, артериальная гипертония

Многочисленные плацебо-контролируемые исследования, а также исследования по сравнению разных препаратов для снижения АД показали, что уменьшение сердечнососудистого риска наблюдается при использовании 5 классов антигипертензивных средств: тиазидных диуретиков, р-блокаторов (ББ), антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).

ИАПФ уже достаточно длительное время остаются одним из наиболее востребованных классов антигипертензивных препаратов. Так, в российском фармакоэпидемиологическом исследовании ПИФАГОР III, проведенном в 38 городах России в 2008 г., опрос врачей с помощью анкетирования об особенностях использования различных антиги-пертензивных препаратов показал, что каждому 4-му больному АГ назначаются ИАПФ. По сравнению с предшествующим этапом исследования (ПИФАГОР I, 2002) на смену каптоприлу, доля которого уменьшилась в 3,5 раза, пришли ИАПФ пролонгированного действия, обеспечивающие луч-

ший контроль АД при однократном приеме в сутки, обладающие выраженными тканевыми эффектами, доказанным органопротективным действием. При этом особенно увеличились доли высоколипофиль-ных препаратов: рамиприла (на 50%), периндопри-ла (на 21%), фозиноприла (на 150%). Согласно современным рекомендациям ИАПФ можно назначать всем больным АГ и ИБС со стабильной стенокардией независимо от состояния инотропной функции миокарда, в т. ч. перенесшим ИМ, с дисфункцией ЛЖ и ХСН.

Начало изучению ИАПФ было положено в 1960-х гг., когда установили наличие пептидов в яде бразильской змеи Bothrops jararaka, укус которой приводил к резкому падению АД [1]. Эти пептиды потенцировали гипотензивный эффект брадики-нина, подавляя фермент, отвечающий за его разрушение (кининазу-2). Данное вещество было названо «брадикинин-потенцирующий фактор». Позднее Yang и соавт. показали, что это вещество идентично АПФ [2]. В результате данных исследований был создан первый ИАПФ тепротид. В 1977 г. был синтезирован первый пероральный ИАПФ каптоприл [3]. В 1980 г. Patchett и соавт. [4] был разработан новый класс ИАПФ — карбоксильный дипептид эналаприл. Далее были синтезированы иные ИАПФ, имеющие свои особенности.

КЛАССИФИКАЦИЯ ИАПФ

Имеются 2 классификации ИАПФ: фармакокинетическая и химическая. По фармакокинетической классификации (табл. 1) выделяются 3 группы препаратов: 1-я группа — подобные каптоприлу являющиеся лекарствами в активной форме; 2-я — пролекарства, которые в печени преобразуются в активные вещества; 3-я — водорастворимые, не метаболизирующиеся в печени, лекарства в активной форме (лизиноприл).

Согласно химической классификации (табл. 2) ИАПФ делятся на 3 группы в зависимости от наличия в молекуле ИАПФ окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки [6]: 1-я группа — содержит сульфгидрильную группу; 2-я группа — карбоксильную группу; 3-я группа — фосфорильную (фосфинильную) группу.

МЕТАБОЛИЗМ ИАПФ

Активные лекарства (каптоприл, лизиноприл) после всасывания в кровоток оказывают свое действие непосредственно. Пролекарства (неактивные вещества) после всасывания в печени должны превратиться в активные вещества (диациды) и лишь потом оказать свое специфическое действие. После этого происходит элиминация веществ, которая может осуществляться двумя путями: через печень или через почки. Большинство ИАПФ элиминируется через почки. В связи с этим при снижении выделительной функции почек, в т. ч. при резком снижении АД из-за действия антигипертензивных средств, возможно замедление элиминации ИАПФ, что может привести к избыточному его накоплению в крови и развитию побочного действия. Это весьма актуально у пожилых людей, поскольку фильтрационная способность почек уменьшается с возрастом.

Два пути выведения (через печень и почки) имеют четыре ИАПФ — зофеноприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Показано, что при нарушении выделительной функции почек элиминация фозиноприла переключается на печеночный механизм [7]. При нарушении функции печени выделение препарата происходит преимуществен-

Таблица 1. Фармакокинетическая классификация ИАПФ [модифицировано по 5]

1-й тип — подобные каптоприлу 2-й тип — метаболизирую-щиеся пролекарства 3-й тип — неметаболизиру-ющиеся

Каптоприл, алтиоприл, пивалоприл, фентиаприл Беназеприл, зофеноприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, цилизаприл, эналаприл Лизиноприл

Таблица 2. Химическая классификация ИАПФ [модифицировано по 6]

Содержащие сульфгидрильную группу Содержащие карбоксильную группу Содержащие фосфорильную группу

Каптоприл, зофеноприл Беназеприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, цилазаприл, эналаприл Фозиноприл

но через почки без изменения его клиренса. Это позволяет использовать указанные выше ИАПФ при почечной недостаточности [8].

Наиболее распространенные ИАПФ представлены в таблице 3.

Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

ЭФФЕКТЫ ИАПФ

Выделяют несколько важных эффектов, присущих ИАПФ как классу лекарственных средств.

I. Гемодинамические эффекты

1. ИАПФ снижают общее периферическое сопротивление.

2. ИАПФ уменьшают давление наполнения левого желудочка.

3. ИАПФ не изменяют минутный объем кровообращения.

КАРДИОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ

Таблица 3. Наиболее распространенные ИАПФ

МНН Таблетка, мг Частота приемов в день

Беназеприл 20 1—2

Зофеноприл 7,5; 30 1

Каптоприл 25; 50 2—3

Хинаприл 10 1—2

Лизиноприл 10 1—2

Моэксиприл 7,5—15 1—2

Периндоприл 4 1

Рамиприл 5 —5 ,5 2, 1—2

Спираприл 3 1

Трандолаприл 2—4 1

Цилазаприл 5 —5 ,5 2, 1

Фозиноприл 10—20 1—2

Эналаприл 5; 10; 20 1—2

4. ИАПФ мало влияют на число сердечных сокращений [9—17].

5. ИАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования бради-кинина при блокаде кининазы-2 (АПФ) [18, 19].

II. Нейрогуморальные эффекты

1. ИАПФ снижают уровни ангиотензина II и альдостерона и увеличивают выработку ренина и концентрацию ангиотензина [20—22].

2. ИАПФ снижают уровни адреналина, норадре-налина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, который стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников.

3. ИАПФ увеличивают уровни кининов, проста-циклина и оксида азота [18, 19].

III. Антипролиферативные эффекты

ИАПФ вызывают регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным метаанализа 109 исследований, ИАПФ уменьшали ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3%). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению уровня АД было максимальным в сравнении с остальными группами гипотензивных препаратов — 2,3 г/мм рт. ст. [23]. Возмож-

ными механизмами действия ИАПФ на ГЛЖ считаются: 1) механическая причина (снижение АД — уменьшение постнагрузки); 2) специфический эффект на ангиотензин II — изменение способности стимуляции роста [24]; 3) уменьшение индуцируемой ангиотензином II симпатической активности [5]. Кроме того, ИАПФ уменьшают образование коллагена за счет блока ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдо-стерона [25].

Появились новые данные по объяснению анти-фибротического действия ИАПФ на миокард при артериальной гипертонии. Исследователи считают, что этот эффект ИАПФ является результатом инги-биции гидролиза ^ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, экспрессии трансформирующего фактора роста-р и отложению коллагена [26].

IV. Ренопротективные эффекты

ИАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, т. к. расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. В связи с этим внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Показано, что ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление [27]. Скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией [28]. Почечная вазоди-латация может быть связана с увеличением внутри-почечной концентрации кининов из-за уменьшения скорости их распада [29].

Длительная терапия ИАПФ уменьшает темпы прогрессирования морфологических изменений в почках у пациентов с артериальной гипертонией, что связывают с ослаблением «гемодинамиче-ского удара» на сосуды клубочков из-за более выраженной дилатации эфферентных артериол [30]. Кроме того, уменьшается неблагоприятное действие ангиотензина II на эндотелий и подо-циты, улучшается кровоснабжение почечной ткани [28].

V. Воздействие на фибринолитическую систему

Известно, что ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАН) и агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. Блокирование ангиотензина II с помощью ИАПФ приводит к обратным эффектам [31—34].

VI. Воздействие на атеросклеротический процесс

В эксперименте было показано замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ [35, 36]. Этот эффект можно объяснить блокадой образования ангиотензина II и увеличением уровней брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию.

Опубликован анализ трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию ИАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза без дисфункции левого желудочка на показатели общей смертности и фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Показано, что назначение ИАПФ приводит к достоверному снижению общей смертности (7,8 против 8,9%, p = 0,0004), сердечно-сосудистой смертности (4,3 против 5,2%, p = 0,0002), нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p = 0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p = 0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p = 0,0007) и проведение коронарного шунтирования (6,0 против 6,9%, p = 0,0036). Эти данные оказались аналогичными результатам, полученным при анализе 5 исследований у больных с ХСН или дисфункцией левого желудочка. Авторы заключили, что назначение ИАПФ должно быть рассмотрено всем пациентам с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса [37].

В исследовании PHYLLIS изучалось сравнительное влияние ИАПФ фозиноприла и диуретика гидрохлоротиазида на каротидный атеросклероз у 508 пациентов с артериальной гипертонией и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий. В двух других группах (фозиноприла и гидрохлоро-тиазида) дополнительно к гипотензивным средствам назначался правастатин. Лечение продолжалось в среднем 2,6 года. Контрольное ультразвуко-

вое обследование сонных артерий показало, что в группе гидрохлоротиазида без правастатина произошло прогрессирование атеросклеротического процесса. В группе фозиноприла, а также в группах с добавлением правастатина таких изменений выявлено не было [38].

VI. ИАПФ и центральная нервная система

АПФ найден в центральной нервной системе — в эндотелии церебральных артерий, клетках хороид-ного сплетения и астроцитах. АПФ, ангиотензин II и рецепторы к нему имеются в допаминсинтезирую-щих нейронах в ядре нерва вагуса [39]. ИАПФ, возможно, взаимодействуют с мозговой тканью и цереброваскулярным АПФ, а также опосредованно на других уровнях центральной и автономной нервной систем [40].

Согласно современным рекомендациям ИАПФ можно назначать всем больным АГ и ИБС со стабильной стенокардией независимо от состояния инотропной функции миокарда, в т. ч. перенесшим ИМ, с дисфункцией ЛЖ и ХСН.

Основные механизмы антигипертензив-ного действия ИАПФ [40]

1. Снижение уровня циркулирующего ангиотензина II.

2. Снижение уровня тканевого ангиотензина II.

3. Модуляция и даун-регуляция адренергической активности (высвобождения норадреналина из терминальных нейронов).

4. Уменьшение высвобождения вазоконстрик-торного эндотелина из сосудистого эндотелия.

5. Увеличение образования вазодилатирующих веществ — брадикинина, простагландинов.

6. Натрийурез или уменьшение задержки натрия из-за уменьшения высвобождения альдостерона и увеличения почечного кровотока.

7. Воздействие на инсулиновые механизмы повышения АД (инсулин способствует задержке натрия и стимулирует рецепторы ангиотензина II типа 1).

КАРДИОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАЗНАЧЕНИЯ ИАПФ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

С учетом представленных выше данных сформулировались современные показания для назначения ИАПФ при артериальной гипертонии, которые нашли отражение в рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ)/ВНОК 2010 г. [41]. Согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК к клиническим ситуациям в пользу применения ИАПФ относятся: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая и недиабетическая нефропатии, протеинурия, микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет, метаболический синдром, атеросклероз сонных артерий.

Длительная терапия ИАПФ уменьшает темпы прогрессирования морфологических изменений в почках у пациентов с артериальной гипертонией, что связывают с ослаблением «гемодинамического удара» на сосуды клубочков из-за более выраженной дилатации эфферентных артериол.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ИАПФ

ИАПФ противопоказаны при беременности (тератогенный эффект), двустороннем стенозе почечных артерий (снижение почечного кровотока и провоцирование почечной недостаточности), гиперкалиемии.

С осторожностью ИАПФ следует применять при:

гемодинамически значимых митральном или аортальном стенозах (вазодилатация при фиксированном минутном объеме крови может привести к выраженной гипотензии);

наличии сухого кашля (появление побочного действия будет «прикрыто» собственным кашлем);

высокосолевой диете (нивелирование действия ИАПФ из-за стимуляции ренин-ангиотензинной системы (РАС));

сверхдиурезе (вазодилатация при уменьшенном объеме крови может привести к длительному и резкому снижению АД).

Основной целью лечения больных артериальной гипертонией является снижение смертности. Современное антигипертензивное лечение снижает риск возникновения мозгового инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности. Однако до последнего времени не было данных по влиянию антигипертензивного лечения на выживаемость пациентов с артериальной гипертонией. В 2012 г. были представлены результаты метаанализа по влиянию антигипертензивных средств на выживаемость пациентов с артериальной гипертонией [42].

Было проанализировано 20 исследований с участием 158 998 человек. В 7 исследованиях применялись ИАПФ (76 615 человек), в 13 — сартаны (82 383 человека). В течение наблюдения (в среднем 4,3 года) умерли 8,8% пациентов, принимавших ингибиторы РАС, в сравнении с 10% умерших в контрольной группе. Было показано, что применение ингибиторов РАС ассоциируется со статистически достоверным снижением общей смертности на 5% (р = 0,032). При этом применение ИАПФ привело к достоверному снижению смертности на 10%, в то время как применение сартанов достоверно не повлияло на смертность.

Многочисленные многоцентровые исследования доказали высокую эффективность и хорошую переносимость ИАПФ у больных любого возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики. Препараты этой группы хорошо комбинируются с другими антигипертензивными препаратами, а также с гиполипидемическими средствами. Так, при выборе средств антигипертензивной терапии лиц с метаболическим синдромом необходимо учитывать как гемодинамическую эффективность анти-гипертензивных препаратов, так и особенности их влияния на состояние углеводного обмена и чувствительность тканей к инсулину. ИАПФ, в частности лизиноприл, оказывающий выраженный анти-гипертензивный эффект и повышающий чувствительность тканей к инсулину, должен рассматри-

ваться как препарат выбора у данной категории пациентов.

Одним из представителей последних поколений ИАПФ является лизиноприл (Лизиноприл-Тева). Он не является пролекарством в отличие от многих представителей этой группы, не метаболизируется в печени и является водорастворимым, поэтому его эффект не зависит от степени нарушения функции печени, т. е. в тех случаях, когда мы вправе ожидать нарушения метаболизма других ИАПФ и, как следствие, снижения их активности. Кроме того, отсутствие эффекта первого прохождения через печень приводит к повышению биодоступности лизино-прила. Изменения скорости и активности метаболизма ИАПФ, которые могут быть генетически закрепленными у отдельных больных или в целом у представителей некоторых национальностей, также не влияют на эффективность лизиноприла.

Антигипертензивная эффективность лизино-прила изучена и подтверждена более чем в 50 различных клинических и многоцентровых сравнительных исследованиях, в которых участвовало

более 30 000 пациентов с АГ. С одной строны, в ходе исследования ATLAS с целью оценки дозозависимых эффектов ИАПФ при терапии больных ХСН была показана высокая эффективность лизинопри-ла, а с другой — выявлены обнадеживающие результаты в отношении тех больных, которым по различным причинам нельзя назначить ИАПФ в целевой дозе. В исследовании EUCLID у пациентов с инсулинозависимым СД и диабетической нефропатией было выявлено, что терапия лизиноприлом позволяет уменьшить микроальбуминурию (МАУ) на 49,7%. Еще одним важным результатом данного исследования было обнаружение положительного влияния лечения лизиноприлом на прогрессирование диабетической нефропатии. Одним из важнейших поражений органов-мишеней является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), ассоциированная с высоким риском ССЗ. Так, у лиц с АГ при наличии ГЛЖ частота возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 2 раза, внезапной смерти — в 3—5 раз, желудочковых аритмий и сердечной недостаточности — в 5 раз. В исследовании SAMPLE лече-

Лизиноприл-Тева

Таблетки 2,5 мг № 30, 5 мг № 30, 10 мг № 20, № 30, 20 мг № 20, № 30

Лизиноприл

Просто предложить Легкоузнать

лекарственного /Лизиноприл-Тева Средства______Г лизиноприл

Ангиотензинпревращающего фермента ингибитор

Показания к применению

Цвет терапевтической шз I группы

Всегда можно доверять

^ Эссенциальная и реноваскулярная артериальная ^ Острый инфаркт миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики

гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами).

^ Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Мы делаем здоровье доступным во всем мире

для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности).

^ Диабетическая нефропатия

2а дополнительной информацией обращайтесь: 000«Тева», Россия. 119049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, корп. 1. Тел. +7.495.6442234. Факс. +7.495.6442239. vmvw.teva.ru

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

КАРДИОЛОГИЯ

КАРДИОЛОГИЯ

ние лизиноприлом в сочетании с гидрохлортиази-дом приводило к уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ на 15,8%, что свидетельствовало об уменьшении ГЛЖ. Отдельно следует остановиться на использовании ИАПФ для лечения пациентов высокого риска с АГ с учетом их возможного взаимодействия с другими препаратами. Это прежде всего касается проблемы взаимодействия ИАПФ и нестероидных противовоспалительных препаратов. В ряде исследований был отмечен антагонизм ацетилсалициловой кислоты по отношению к эна-лаприлу. В связи с этим особый интерес представляют результаты, полученные в ходе крупномасштабного европейского исследования GISSI-3, в котором изучался эффект раннего назначения

лизиноприла пациентам с инфарктом миокарда. Оказалось, что эффект лизиноприла при назначении аспирина после инфаркта миокарда не снижался, а риск побочных эффектов не увеличивался.

Данные различных исследований продемонстрировали, что практически у больных всех категорий высокого и очень высокого риска: пациентов с АГ высокой степени, СД 2-го типа, МС, множественными ФР ССЗ, пожилых больных, пациентов с ГЛЖ, нефропатией, диабетической ретинопатией, больных с АГ в сочетании с ИБС, в т. ч. у пациентов с различными заболеваниями печени, — выбор ИАПФ лизиноприла (Лизиноприл-Тева) является обоснованным и во многих случаях оптимальным.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ferreira S.H. A bradikinin-potentiating factor (BPF) present in the venom of Bothrops jara-raca. Br J Pharmacol Chemother 1965; 24: 163—169.

2. Yang H.Y., Erdos E.G., Levin E A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin-1 and inactivates bradykinin. Biochim Biophis Acta 1970; 214: 374—376.

3. Cushman D.W., Ondetti M.A. Personal and historical perspectives: History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hyperetension 1991; 17: 589—592.

4. Patchett A.A., Harris E., Tristram E.W. et al. A new class of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Nature 1980; 288: 280—283.

5. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. Authors Publishing House, New York, 1992.

6. Johnston C.I. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. In: Robertson J.I., Nicholson M.G. (ed.) The renin-angiotensin system. London, New York: Gower Medical Publishing 1993: 87.1—87.15.

7. Murdoch D., Mc Tavish D. Fosinopril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in essential hypertension. Drugs 1992; 43:123—140.

8. Wagstaff A.J., Davis R., McTavish D. Fosinopril: a reapprasal of its pharmacological efficacy in essential hypertension. Drugs 1996; 51: 777—791.

9. Lund-Johansen P., Omvik P. Long-term haemodynamic effects of enalapril (alone and in combination with hydrochlorothiazide) at rest and during exercise in essential hypertension. J Hypertens. 1984; 2: S49—S50.

10. Ibsen H., Egan B., Osterzeil K., Vander A., Julius S. Reflex-hemodynamic adjustments and baroreflex sensitivity during converting enzyme inhibition with MK-421 in normal humans. Hypertension. 1983; 5(suppl I): 184—189.

11. Dunn G.F., Oigman W., Ventura H.O., Messerli F.H., Kobrin I., Frolich E.D. Enalapril improves systemic and renal hemodynamics and allows regression of left ventricular mass in essential hypertension. Am J Cardiol. 1984; 53: 105—108.

12. Simon A.C., Levenson J.A., Bouthier J., Maarek B., Safar M.E. Effects of acute and chronic angiotensin enzyme inhibition on large arteries in human hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1985; 7: S45—S51.

13. Cody R.J., Tarazi R.C., Bravo E.L., Fouad F.M. Haemodynamics of orallyactive converting enzyme inhibitor (SQ 14225) in hypertensive patients. Clin Sci Mol Med. 1978;55: 453—459. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.