Прогнозирование синергических эффектов ионизирующего излучения и других повреждающих факторов на клетки млекопитающих и растения

Прогнозирование синергических эффектов ионизирующего излучения и других повреждающих факторов на клетки млекопитающих и растения

Белкина С.В., Комарова Л.Н., Крицкий Р.О.

ГУ - Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск

Проведено исследование возможности прогнозирования синергических эффектов комбинированного действия ионизирующего излучения и других повреждающих факторов на клетки млекопитающих и растения. Модель описывает данные о сочетанном действии этих агентов на выживаемость, клеточную трансформацию и выход мутаций. Было показано, что экспериментальные результаты согласуются с предсказываемой эффективностью синергического взаимодействия. Модель прогнозирует значения коэффициента синергического усиления при любом соотношении повреждений, индуцированных воздействующими агентами, а также максимальный синергический эффект и условие, при котором он достигается.

Введение

Изучение сочетанного воздействия ионизирующей радиации в комбинации с другими вредными факторами окружающей среды на биологические объекты приобретает особое значение в связи с увеличением степени загрязнения биосферы разнообразными факторами техногенной природы. Ранее в работе [4] была предложена концепция синергизма комбинированного действия ионизирующего излучения и модифицирующих агентов на выживаемость клеточных культур. Эта концепция легла в основу математической модели синергических эффектов, которая была описана и экспериментально проверена для инактивации различных одноклеточных организмов при действии физических и химических факторов [4, 5, 13, 15]. Эта же модель была адаптирована для описания генетических эффектов комбинированных воздействий мутагенов на клеточном уровне, а также канцерогенных эффектов у животных и человека [1, 3, 6, 14]. Модель синергизма не только описывает имеющиеся экспериментальные данные, но и прогнозирует величину максимального синергического усиления. Модель предсказывает условие, при котором этот максимум достигается. Значения двух основных параметров модели определяются по результатам реальных экспериментов по комбинированному действию анализируемых воздействующих агентов, а основные постулаты модели носят самый общий характер и не связаны с конкретными механизмами действия применяемых агентов. Поэтому представляет интерес продолжить изучение синергических эффектов при сочетанном действии ионизирующего излучения и других повреждающих факторов на выживаемость, злокачественную трансформацию и мутационный процесс в клетках млекопитающих и растений.

Основные положения модели

Приведем основные положения и формулы используемой математической модели, подробное описание которой опубликовано ранее [2, 4, 5, 13, 15]. В соответствии с моделью, дополнительные повреждения, ответственные за синергизм, возникают за счет взаимодействия

двух субповреждений, не эффективных при раздельном действии каждого агента. Основными параметрами используемой математической модели являются количества субповреждений р1 и р2, индуцированные действующими агентами и приходящиеся на одно эффективное повреждение. Общее число эффективных повреждений N при комбинированном воздействии агентов определяется уравнением:

N = N1 + N2 + тт[р^1; р^2},

где N-1 и N2 - число регистрируемых повреждений от первого и второго агентов соответственно, а тт{р-1^; р^2} - минимальное значение из двух величин, характеризующих выход субповреждений р^-1 и р2^.

Для генетических эффектов число регистрируемых повреждений N пропорционально частоте мутаций, для летальных эффектов:

N = - 1п

где в - доля выживших клеток.

Коэффициент синергического усиления описывается уравнением:

= + тп[р^1;р2^ }

N. + N2 ’

Максимальный синергический эффект

к = 1 , Р1 Р2

ктах = 1 + . „

Р1 + Р2

будет достигаться при выполнении условия:

Р1 • N1 = Р2 • N2 .

Значения р1 и р2 определяются эмпирически по экспериментальным данным комбинированного действия обоих агентов. Из уравнения (3) следует, что при преимущественном действии второго фактора, когда тт{р-1^; р^2} = р^ь

р.1 =

а при преимущественном действии первого агента

рг =

Коэффициент синергического усиления по экспериментальным значениям рассчитывали

как:

N

¡Ж _ * 'комб ,ох

к = N '

аддит

где NKомб - количество повреждений, формируемых в реальных экспериментах по комбинированному действию агентов, а Nаддит - суммарное число повреждений, сформированных после раздельного действия каждого агента.

Результаты и обсуждение

Для проверки применимости описанной модели нами были использованы данные, полученные другими авторами.

Комбинированное действие рентгеновского излучения и 1,2-дибромэтана на индукцию соматических мутаций у традесканции. В работе [11] представлены данные о сочетанном действии различных доз рентгеновского излучения (250 кВ, 0,2 Гр/мин) и газообразного мутагена 1,2-дибромэтана (ДБЭ) на индукцию соматических мутаций у традесканции ТгадевсапИа (Ки9). Растения подвергали последовательному воздействию острого облучения в диапазоне доз 0-0,8 Гр с последующим 6 часовым воздействием ДБЭ в концентрации 60 ррт (частей на миллион). Через 11-15 дней после воздействия оценивали частоту выхода «розовых» мутаций, сосчитанных на волосках тычинок цветков традесканции. Приведенные в работе [11] данные свидетельствуют о синергическом взаимодействии агентов. Представляло интерес проверить прогностическую способность рассматриваемой модели для этих результатов.

Пусть Ы1 - число мутационных повреждений, индуцируемых ионизирующим излучением, а Ы2 - воздействием ДБЭ. Значения эффективных повреждений Ы1 и Ы2, выход повреждений, который наблюдался при аддитивном сложении эффектов (Ыаддит), а также при комбинированном действии агентов (Ыкомб) были нами определены по линиям, построенным по авторским данным [11]. На рис. 1А представлена зависимость выхода мутаций от дозы рентгеновского излучения при действии только излучения (кривая 1), при аддитивном сложении эффектов обоих факторов (кривая 2) и их комбинированном действии (кривая 3). Примеры определения Ы1, Ы2, Мадд и Ыкомб изображены на рис. 1А стрелками. Видно, что взаимодействие ионизирующего излучения и ДБЭ в исследованных дозах и концентрации было синергическим.

2,0

К

« і

1,6 $ £ 1,4 її

&

1,2

1,0

Доза, Гр

Рис. 1. Последовательное действие различных доз рентгеновского излучения (0-0,8 Гр) и 1,2-дибромэтана (60 ррм) на индукцию соматических мутаций у традесканции.

А - Зависимость выхода мутаций от дозы ионизирующего излучения при действии только излучения (кривая 1), аддитивное сложение эффектов от обоих факторов (кривая 2) и их комбинированное действие (кривая 3). Линии построены по авторским данным [11].

Б - Зависимость коэффициента синергического усиления от соотношения повреждений N/N1, индуцированных воздействующими агентами. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (3) математической модели синергизма.

Параметр модели р1 (число субповреждений на 1 мутационное повреждение от рентгеновского излучения) определяется для такой комбинации агентов, когда мутации возникали в основном от действия химического фактора. Такая ситуация возникала при действии излучения в диапазоне доз 0-0,1 Гр. Для сочетанного действия рентгеновского излучения (0,1 Гр) и ДБЭ (60 ррт) отношение Ы2/Ы1 составило 0,50; а кэксп=1,79. Согласно уравнению (6), р1=1,19. При действии излучения в диапазоне доз 0,15-0,8 Гр индукция соматических мутаций была обусловлена в основном действием рентгеновского излучения. В этом случае определяли параметр р2 (число субповреждений на 1 мутационное повреждение, вызванное действием ДБЭ). Подставляя экспериментальные значения Ы2/Ы1=0,15 и кэксп=1,44 для случая 0=0,25 Гр, из уравнения (7) получаем, что р2=3,4. Используя полученные параметры модели и уравнение (3), были рассчитаны теоретические значения к для сочетанного действия различных доз рентгеновского излучения и ДБЭ (60 ррт).

На рис. 1 Б отражена зависимость коэффициента синергического усиления от отношения Ы2/Ы1. Экспериментальные данные (значки) хорошо описываются математической моделью синергизма (сплошная линия). Видно, что в соответствии с уравнением (5) при соотношении воздействующих агентов N^N-1=0,35 наблюдается максимальный коэффициент синергического усиления ктах=1,88 (уравнение 4). Видно также, что любое отклонение этого отношения от оптимального приводит к снижению коэффициента синергического усиления. Тем самым продемонстрировано, что использованная математическая модель синергизма хорошо описывает последовательное действие ионизирующего излучения и ДБЭ на индукцию соматических мутаций у традесканции.

Сочетанное воздействие рентгеновского излучения и 12-О-тетрадеканолфорбол-13-ацетата на индукцию клеточной трансформации культивируемых клеток мышей ОНЗ/ЮТУг. Данные о частоте клеточной трансформации культивируемых клеток млекопитающих при последовательном действии рентгеновского излучения и промоутера злокачественных новообразований 12-О-тетрадеканолфорбол-13-ацетата (ТФА) были опубликованы в работе [10]. Культуру клеток подвергали действию рентгеновского излучения (50 кВ, 20 мА, мощность дозы 15 Гр/мин) в диапазоне доз 0-10,5 Гр. Облучение проводили при комнатной температуре. Через 48 часов после облучения в среду, в которой инкубировали клетки, добавляли 0,1 мг/мл ТФА. Препарат присутствовал в среде в течение всего инкубационного периода. Было показано [10], что это соединение не является токсичным в исследованной концентрации, но само вызывает клеточную трансформацию (увеличение частоты трансформаций от фонового значения 1,110-5 до 1,010-4). Линия 10Т/, выведенная из клеток эмбрионов мышей С3Н, является очень чувствительной к подавлению клеточного деления при соприкосновении клеток в монослое. Благодаря этому, клетки млекопитающих, растущие в культуре монослоем, прекращают делиться при достижении плотности, при которой соседние клетки соприкасаются. Раковые клетки теряют эту способность прекращать процесс деления и продолжают увеличивать свою численность, образуя «надстройку» над монослоем нормальных клеток. Минимум 12 клеточных циклов требуется для полного проявления доли трансформированных клеток.

Для описания экспериментальных данных обсуждаемой моделью требуется определить значения основных параметров р1 и р2. Пусть Ы1 - число повреждений, индуцированных ионизирующим излучением и приводящих к злокачественной трансформации клеток, а Ы2 - аналогичное число, обусловленное воздействием ТФА. Значения эффективных повреждений Ы1 и Ы2, выход повреждений, который наблюдался при аддитивном сложении эффектов (Ыадд), а также число повреждений, формируемых в эксперименте при комбинированном действии агентов (Мкомб), были нами определены по линиям, построенным по авторским данным [10]. На рис. 2А представлена зависимость частоты клеточной трансформации от дозы рентгеновского излучения при действии только излучения (кривая 1), после аддитивного сложения эффектов обоих факторов (кривая 2) и после их комбинированного действия (кривая 3). Видно, что взаимодействие радиации и ТФА в исследованных дозах и концентрации было синергическим. Для условия, когда регистрируемый эффект обусловлен в основном воздействием ионизирующего излучения, определяется параметр модели р2. Это условие выполнялось в диапазоне доз 1,510,5 Гр. При дозе 2,2 Гр Ы2/Ы1=0,16, а к=3,83. Согласно уравнению (7), параметр р2=21. Параметр р1 рассчитывали для такой ситуации, когда клеточная трансформация была обусловлен преимущественно действием ТФА, т.е. в диапазоне доз 0-1,0 Гр. Значение этого параметра (р1=16) было подобрано для оптимального описания экспериментальных данных.

10$

£

8 §

X

¡5

X

2?

Доза, Гр ^/N1

Рис. 2. Последовательное действие различных доз рентгеновского излучения (0-10,5 Гр) и 12-О-тетрадеканолфорбол-13-ацетата (0,1 мг/мл) на индукцию трансформации

клеток мышей 10Т1/г.

А - Зависимость частоты трансформаций от дозы ионизирующего излучения при действии только излучения (кривая 1), аддитивном сложении эффектов от обоих факторов (кривая 2), их комбинированном действии (кривая 3). Линии проведены по авторским данным [10].

Б - Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений 1\12/1\1-|, индуцированными воздействующими агентами. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (3) математической модели синергизма.

На рис. 2Б представлены экспериментальные значения коэффициента синергического усиления (кружки) и теоретическая кривая (сплошная линия), построенная согласно математической модели (уравнение 3) с использованием рассчитанных параметров р1 и р2. Видно, что

модель хорошо описывает экспериментальные результаты: при определенных соотношениях Ы2/Ы1 регистрируется усиление синергического эффекта, а после достижения максимального значения синергизм уменьшается. Представленные данные демонстрируют способность предложенной модели прогнозировать синергические эффекты канцерогенеза на клеточном уровне.

Сочетанное воздействие нейтронов и 12-О-тетрадеканолфорбол-13-ацетата на индукцию клеточной трансформации культивируемых клеток мышей СН3/10ТУг. В работе [10] изучена частота трансформации клеток при комбинированном действии нейтронов (0-5 Гр) и ТФА. В исследовании использовали нейтроны, средняя энергия которых составляла 0,85 МэВ, и содержание у-излучения не превышало 4 %. Мощность дозы нейтронов для доз от 0,8 Гр и выше составляла 0,378 Гр/мин и 0,103 Гр/мин для доз ниже 0,8 Гр. Через 48 часов после облучения в среду, в которой инкубировали клетки, добавляли 0,1 мг/мл ТФА.

Пусть Ы1 - число повреждений, индуцированных нейтронами и приводящих к злокачественной трансформации клеток, а Ы2 - аналогичное число, обусловленное воздействием ТФА. Значения эффективных повреждений Ы1 и Ы2, выход повреждений, который наблюдался при аддитивном сложении эффектов (Ыадд), а также число повреждений, формируемых в эксперименте при комбинированном действии агентов (Ыкомб), были определены нами по линиям, построенным по авторским данным [10] (рис. 3А). Расчеты показали, что при дозах нейтронов в интервале до 0,4 Гр трансформация клеток была обусловлена действием ТФА. Для этого случая рассчитывается параметр р1. Для данной комбинации агентов кэксп=18,4, а Ы2/Ы1=0,77. Подставляя эти значения в уравнение (6), находим р1=31. При облучении нейтронами в дозе 1,9 Гр трансформация клеток была обусловлена в основном действием нейтронов, в этом случае кэксп=2,9, а Ы2/Ы1=0,026. Подставляя эти значения в уравнение (7), находим р2=75. Исходя из полученных параметров модели и уравнения (3), мы рассчитали теоретические значения коэффициента синергического усиления, предсказываемые моделью. Из данных, представленных на рис. 3Б, видно хорошее соответствие экспериментальных данных (кружки) и теоретических расчетов (сплошная линия). Отметим, что при действии рентгеновского излучения и ТФА максимальный коэффициент в эксперименте составил ктах=7,2 (уравнение 4), в то время как комбинированное действие нейтронов и ТФА увеличило максимальное значение коэффициента синергического усиления до ктах=18,4. Эти данные о синергическом взаимодействии плотноио-низирующего излучения с химическим агентом согласуются с существованием синергического взаимодействия при комбинированном действии а-частиц радона и его дочерних продуктов с табачным дымом на канцерогенез у животных и человека [8, 12].

Известен большой комплекс данных о синергическом взаимодействии различных химических агентов друг с другом [16, 17], поэтому представляет интерес изучить возможность прогнозирования и оптимизации данных о комбинированном действии двух химических факторов с помощью предложенной математической модели.

10

Доза, Гр N2^1

Рис. 3. Последовательное действие различных доз потока нейтронов (0-5 Г р) и 12-О-тетрадеканолфорбол-13-ацетата (0,1 мг/мл) на индукцию клеточной трансформации

культивируемых клеток мышей 10Т/.

А - Зависимость частоты трансформаций при действии только нейтронов (кривая 1), при аддитивном сложении эффектов от обоих факторов (кривая 2), их комбинированном действии (кривая 3). Линии проведены по авторским данным [10].

Б - Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений №/N1, индуцированными воздействующими агентами. Значки - экспериментальные данные, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (3) математической модели синергизма.

5

Синергические эффекты комбинированного воздействия метотрексата и этилме-тансульфата на выживаемость клеток СНО. В работе [7] авторы изучали последовательное действие метотрексата и алкилирующего агента - этилметансульфата (ЭМС) на выживаемость культуры клеток китайского хомячка. Клетки СНО при 37 °С в течение 16 часов подвергали воздействию метотрексата (0-100 мМ), а затем еще 1 час инкубировали в присутствии ЭМС (1,8 мг/мл). Для математического описания и прогнозирования эффектов синергизма комбинированного воздействия двух химических агентов были использованы кривые выживаемости клеток, полученные в условиях раздельного и последовательного применения повреждающих факторов, которые опубликованы в работе [7]. Пусть Ы1 - число летальных повреждений, индуцированных метотрексатом, а Ы2 - воздействием ЭМС. Количества эффективных повреждений Ы1, Ы2 и Ыкомб были определены по кривым выживаемости клеток при раздельном и последовательном применении повреждающих факторов [7] с использованием уравнения (2). Количества эффективных повреждений, которые индуцировались бы при независимом действии (Ыадд), и значения отношений эффективных повреждений Ы2/Ыь образованных применяемыми агентами, были рассчитаны, исходя из уже определенных значений Ы1 и Ы2. Экспериментальные значения коэффициента синергического усиления к рассчитаны по уравнению (8). Основные параметры модели были определены в условиях преобладающего действия ЭМС (р2=2,9) и метотрексата (р1=1,3). Максимальный коэффициент синергического усиления в соответствии с уравнением (4) составляет ктах=1,90.

Рассчитанная по модели зависимость коэффициента синергического усиления от отношения эффективных повреждений Ы2/Ы1 (сплошная линия), индуцированных обоими агентами (рис. 4), описывает оригинальные авторские данные [7] (значки). Видно, что коэффициент синергического усиления увеличивается с ростом соотношения Ы2/Ы1, достигает максимального значения, а затем постепенно снижается с его дальнейшим увеличением. Видно также, что в соответствии с уравнением (5) при определенном соотношении воздействующих агентов (М2/М1=0,45) наблюдается максимальный коэффициент синергического усиления, причем ожидаемое в соответствии с уравнением (4) его теоретическое значение (ктах=1,9) хорошо соответствует экспериментально полученной величине.

N2^1

Рис. 4. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2/^, индуцированных воздействующими агентами при последовательном действии различных концентраций метотрексата (0-100 мМ) и этилметансульфата (1,8 мг/мл) на выживаемость культивируемых клеток млекопитающих СНО.

Значки - экспериментальные данные, рассчитанные по авторским данным [7], линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (3) математической модели синергизма.

Ранее были опубликованы обширные данные по прогнозированию эффектов синергизма после одновременного действия ионизирующего или ультрафиолетового излучений с гипертермией [1, 4, 5, 13. 15]. Поэтому представляло интерес проверить применимость предложенной математической модели для одновременного действия химических агентов с гипертермией.

Одновременное действие цисдиаминдихлороплатины(11) и гипертермии на выживаемость клеток млекопитающих. В работе [9] авторы исследовали комбинированное действие цисдиаминдихлороплатины(И) - далее цисплатина - (0-6 мкг/мл) и гипертермии (37-43 °С) на выживаемость клеток китайского хомячка Б14Р28. Для исследования влияния гипертермии на выживаемость клетки подвергали воздействию повышенных температур в течение одного часа. При изучении влияния комбинированного действия агентов клетки инкубировали в среде, содержащую исследуемую концентрацию цисплатины, при повышенной температуре в течение одного часа. Количественной мерой описания одновременного повреждающего действия цисплатины и гипертермии авторами был выбран коэффициент теплового усиления, определяе-

мый отношением наклонов кривых выживаемости после комбинированного воздействия этих агентов и при действии одной цисплатины (при температуре 37 °С), не отражающий сущность синергического взаимодействия применяемых агентов. Для количественной оценки синергизма одновременного действия цисплатины и гипертермии был использован коэффициент синергического усиления [5]. Пусть Ы1 - число эффективных повреждений после действия одной цисплатины, а Ы2 - число эффективных повреждений после действия одной гипертермии. Значения выживаемости клеток (в) были взяты из опубликованных в работе [9] графических данных для разных условий термохимического воздействия на клетки млекопитающих. Среднее число эффективных повреждений на клетку Ы1, Ы2, Ыкомб рассчитано по уравнению (2). Количества эффективных повреждений, которые индуцировались бы при независимом действии Ыадд, и значения отношений эффективных повреждений Ы2/Ы1 были рассчитаны, исходя из уже определенных значений Ы1 и Ы2. Экспериментальные значения коэффициента синергического усиления к рассчитаны по уравнению (8). Полученная зависимость коэффициента синергического усиления одновременного действия цисплатины в концентрации 1, 2, 4, 6 мкг/мл и гипертермии приведена на рис. 5. Из рисунка видно, что во всех случаях существует оптимальная температура, при которой наблюдается максимум синергического взаимодействия. Любое отклонение действующей температуры от оптимальной приводило к снижению эффективности синергизма. Именно такая зависимость прогнозируется рассматриваемой нами моделью синергизма. Видно также, что максимумы синергизма сдвигаются в сторону более низких температур при уменьшении концентрации цисплатины с 6 до 1 мкг/мл. Более наглядно это смещение максимума синергизма представлено на рис. 6. Смещение действующей температуры в область более низких температур с уменьшением концентрации цисплатины согласуется с анализируемой моделью синергизма, согласно которой при уменьшении или увеличении интенсивности физического фактора или концентрации химического агента необходимо соответственно изменять интенсивность второго агента, для обеспечения максимального синергического эффекта.

36

О

-

О

*

О

О

т

-

а

о

х

8

о

Н

X

о

8

05

8

о

О

Н

38

40 42 36 38 40 42

1 1 1 1 1 1 1 А . 1.1.1. ' 1 ' 1 ' 1 ' п Б о/ - /о - /о

1 1 1 1 1 1 - 04 - м о  1 1 1 1 1 1 1 Г ° - о/ -

36

38

40

42

36

38

40 42

Т емпер атур а,оС

Рис. 5. Зависимость коэффициента синергического усиления от действующей температуры при одновременном действии гипертермии и цисдиаминдихлороплатины(И) (1 мкг/мл, А; 2 мкг/мл, Б; 4 мкг/мл, В; 6 мкг/мл, Г) на выживаемость культивируемых клеток млекопитающих.

е

С

Е

0

2

4

6

Концентрация цисплатины, мкг/мл

Рис. 6. Взаимосвязь между концентрацией цисплатины и действующей температурой, одновременное применение которых обеспечивает максимальное синергическое взаимодействие.

Результаты применения математической модели синергизма для описания наблюдаемых закономерностей при концентрации цисплатины 4 мкг/мл представлены на рис. 7. Основные параметры модели р1 и р2 были определены по уравнениям (6) и (7) соответственно. Параметр р2 был рассчитан для ситуации, когда повреждающий эффект обусловливался в большей степени действием цисплатины. Такая ситуация наступала при действии гипертермии 40 °С и химического агента в концентрации 4 мкг/мл. В этом случае Ы2/Ы1=0,06 и к=2,55, а р2=28. Параметр модели р1=2,4 был подобран для наилучшего описания всей совокупности экспериментальных данных. Максимальный коэффициент синергического усиления, рассчитанный в соответствии с математической моделью синергизма по уравнению (4), составил 3,2 при соотношении Ы2/Ы1=0,09.

Таким образом, приведенные в данной работе результаты показывают, что использованная математическая модель синергизма позволяет прогнозировать эффекты синергического взаимодействия комбинированного действия ионизирующего излучения и других повреждающих факторов на выживаемость, злокачественную трансформацию и мутационный процесс в клетках млекопитающих и растений. Предсказания модели хорошо соответствуют экспериментальным данным, включая зависимость синергического взаимодействия от отношения повреждений Ы2/Ы1, индуцированных изучаемыми агентами, величину максимального синергизма и условия, при котором она достигается. Для оценки рисков большое значение имеет зависимость эффективности синергического взаимодействия от интенсивности применяемых агентов. Ранее было показано [2, 3, 5, 14, 15], что чем меньше интенсивность физических факторов или

Рис. 7. Зависимость коэффициента синергического усиления от отношения повреждений N2/^, индуцированных воздействующими агентами при одновременном применении цисплатины (4 мкг/мл) и гипертермии (36-44 оС) на выживаемость клеток китайского хомячка Б14Р28.

Значки - экспериментальные данные, рассчитанные по авторским [9] данным, линия - теоретическая кривая, рассчитанная по уравнению (3) модели синергизма.

концентрация химических агентов, используемых в комбинации с гипертермией, тем при меньшей температуре регистрируется их максимальное синергическое взаимодействие. В данной работе получена дополнительная информация, подтверждающая этот вывод. Совокупность представленных в этой работе новых данных, а также ранее опубликованных результатов [2, 3, 5, 14, 15], указывает на потенциальную значимость синергических эффектов при малых интенсивностях агентов, реально встречающихся в биосфере, и подчеркивает необходимость учета явления синергизма при оценке рисков комбинированного действия вредных факторов окружающей среды.

Литература

1. Петин В.Г., Дергачева И.П., Романенко А.Г., Рябова С.В. Новая концепция оптимизации и прогнозирования эффектов синергизма при комбинированном воздействии химических и физических факторов окружающей среды //Российский химический журнал. - 1997. - Т. 41, № 3. - С. 96-104.

2. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Комарова Л.Н., Рябова С.В. Зависимость синергизма факторов окружающей среды от их интенсивности //Экология. - 1998. - № 5. - С. 383-389.

3. Петин В.Г., Жураковская Г.П., Пантюхина А.Г., Рассохина А.В. Малые дозы и проблемы синергизма факторов окружающей среды //Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39, № 1. - С. 113-126.

4. Петин В.Г., Комаров В.П. Количественное описание модификации радиочувствительности. - М.: Энергоатомиздат. - 1989. - 192 с.

5. Петин В.Г., Комарова Л.Н. Значимость синергического взаимодействия ионизирующего излучения и других вредных факторов для усиления последствий чернобыльской аварии //Радиация и риск. -2006. - Т. 15, № 1-2. - С. 85-113.

6. Рябова С.В., Петин В.Г. Математическое описание выхода мутаций при комбинированном воздействии различных мутагенов //Генетика. - 1998. - Т. 34, № 8. - С. 1151-1156.

7. Borchers A., Kennedy K.A., Straw J.A. Inhibition of DNA excision repair by methotrexate in Chinese hamster ovary cells following exposure to UV irradiation or ethhylmethanesulfonate //Cancer Research. - 1990. -V. 50. - P. 1786-1789.

8. Chameaund J., Perraud R., Chretien J. et al. Lung cancergenesis during in vivo cigarette smoking and

radon daughter exposure in rats //Recent Results in Cancer Res. - 1982. - V. 82. - P. 11-20.

9. Eichholtz-Wirth H., Hietel B. Heat sensitization to cisplatin in two cell lines with different drug sensitivities

//Int. J. Hyperthermia. - 1990. - V. 6. - P. 47-55.

10. Han A., Elkind M.M. Enhanced transformation of mouse 10Т1/2 cells by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-

acetate following exposure to X-rays or to fission spectrum neutrons //Cancer Research. - 1982. - V. 42. - P.

477-483.

11. Leenhouts H.P., Sijsma M.J., Cebulska-Wasilewska A., Chadwick K.H. The combined effect of DBE and

X-rays on the induction of somatic mutations in Tradescantia //Int. J. Radiat. Biol. - 1986. - V. 49, N 1. - P. 109-119.

12. Pershagen F., Akerblom G., Axelson O. et al. Residental radon exposure and lung cancer in Sweden //New Engl. J. Medicine. - 1994. - V. 330, N 3. - P. 159-164.

13. Petin V.G., Komarov V.P. Mathematical description of synergistic interaction of hyperthermia and ionizing radiation //Mathem. Biosci. - 1997. - V. 146, N 2. - P. 115-130.

14. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Kim J.K. Synergistic effects of different pollutants and equidosimetry /Eds. F. Brechignac, G. Desmet //Equidosimetry. - Springer, 2005. - P. 207-222.

15. Petin V.G., Zhurakovskaya G.P., Komarova L.N. Fluence rate as a determinant of synergistic interaction of simultaneous action of UV-light and mild heat in Saccharomyces cerevisiae //J. Photochem. Photobiol. B.: Biology. - 1997. - V. 38. - P. 123-128.

16. Streffer C., Muller W.U. Radiation risk from combined exposure to ionizing radiation and chemicals //Adv. Radiat. Biol. - 1984. - V. 11. - P. 173-210.

17. Streffer C., Vauper P., Hahn G. Biological basis of oncologic thermotherapy. - Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong: Springer Verlag, 1990.

Prediction of synergistic effects of ionizing radiation and different harmful agents on mammalian cells and plants

Belkina S.V., Komarova L.N., Kritzkiy R.O.

Medical Radiological Research Centre, Obninsk

The possibility of prediction of synergistic effects of ionizing radiation and different damaged factors on mammalian cells and plants has been performed. The model describes the data on combined action of these agents on the survival, cell transformation and the yield of mutation. It was shown that experimental results agreed with the predicted synergistic effectiveness. The model predicts the values of the synergistic enhancement ratio at any ratio of damages induced by the acting agents as well as the highest synergistic effect and the condition under which it is achieved.