Маркеры структурно-функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой

контроль переносимости препарата. Эуфиллин разводят в физиологическом растворе, который вводится из расчета 12 мл на 1 кг в первый час и до 50 мкг/кг в сутки в зависимости от возраста больного для поддерживающей терапии.

Длительную инфузионную терапию эуфилли-ном целесообразно проводить под контролем концентрации теофиллина в сыворотке крови, что позволяет поддерживать оптимальные терапевтические концентрации эуфиллина в пределах 1015 мкг/мл и избежать побочных явлений.

При проведении инфузионной терапии внутривенно капельно преднизолон вводят первоначально в дозе 2 мг/кг массы тела, а затем назначается в суточной дозе 2 мг/кг массы тела. При развитии выраженной дыхательной недостаточности суточная доза преднизолона может быть увеличена до 7 мг/кг массы тела. Одновременно с инфузионной терапией проводится небулайзерная терапия эуфиллином.

С целью восполнения потерь жидкости вследствие гипервентиляции, приводящей к развитию дегидратации и гиповолемии при астматическом статусе, осуществляют парентеральное введение жидкости - физиологического раствора, 5% или 10% глюкозы, растворов «Дисоль», «Трисоль», при этом у детей используют метод гемодилюции, основанный на снижении показателей гематокрита инфузионной терапией этими растворами [7]. Проведение инфузионной терапии указанным методом способствует улучшению реологических свойств и вязкости крови, снижению периферического сопротивления кровотоку, облегчению работы сердца, нормализации микроциркуляции.

Разовое количество жидкости, используемое для инфузионной терапии, составляет 10-12 мл/кг массы тела, суточное количество жидкости может достигать 50 мл/кг. Проведение инфузионной терапии в режиме гемодилюции у детей сопровождается самопроизвольным отхождением трахео-бронхиального секрета.

Течение астматического статуса может сопровождаться развитием сердечной недостаточности по правожелудочковому типу. В таких случаях целесообразно проводить лечение сердечными гликозидами внутрь (дигоксин) или парентерально (строфантин, коргликон). В случаях развития асфиксии проводится троекратное введение адреналина 0,1% в дозе 0,01 мг/кг, но не более 0,25 мл с интервалом между введениями в 10-15 мин,

оксигенотерапия, осуществляется искусственная вентиляция легких.

Выявляемая при астматическом статусе обструкция бронхов в большей мере связана со скоплением в просвете бронхов густой вязкой мокроты. Отхождению мокроты способствует применение муколитиков (ласольван, ацетилци-стеин, флуимуцил, бромгексин, мукодин, амброксол).

Антибактериальная терапия детям с обострением бронхиальной астмы проводится лишь при наличии бронхолегочной инфекции, обострений очагов хронической инфекции. Чаще всего используются макролиды (эритромицин, сумамед и др.).

В случаях возникновения при обострении бронхиальной астмы ателектаза устранение его может быть ускорено проведением лечебной бронхоскопии.

После снятия тяжелого обострения бронхиальной астмы дети с этим заболеванием должны не менее 3 мес. получать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. - М.: Атмосфера, 2007. - 104 с.

2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. -М.: Медицина, 2003. - 319 с.

3. Огородова Л.М.., Петровский Ф.И., Петровская Ю.А. Клиническая фармакология бронхиальной астмы. -М.: Атмосфера, 2002. - 157 с.

4. Геппе Н.А. Небулайзерная терапия при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. - 1999. -№2. - С. 42-49.

5. Детская аллергология. / Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. - М.: Гэотар -Медиа, 2006. - 687 с.

6. Hess D., Fisher D., Williams P. et. al. Medication nebulizer performance: effect of diluent volume, nebulizer flow and nebulizer brand. // Chest. - 1996. -Vol. 110. - P. 498-505.

7. Лекманов А.У., Балаболкин И.И., Дорошенко А.Н. Интенсивная терапия астматического статуса у детей. // Вестник интенсивной терапии. - 1998. - № 2. - С. 40-42.

Hedlin G., Bush A., L0drup Carlsen K. et al. Problematic severe asthma in children, not one problem but many: a GA2LEN initiative [Сложная бронхиальная астма тяжелого течения - не одна, а множество проблем: инициатива GA2LEN*]

Eur Respir J. 2010 Jul;36(1): 196-201.

Хотя у большинства детей с бронхиальной астмой легко добиться контроля над заболеванием на низких дозах безопасных препаратов, у многих симптоматика остается, несмотря на активные терапевтические усилия. Номенклатура, касающаяся этой группы, запутана, и клинические исследования сложно сравнивать из-за накопления терминов, описывающих плохо определенные клинические категории. В настоящем обзоре, посвященном астме тяжелого течения у детей, термин «сложная астма тяжелого течения» (problematic severe asthma) используется для описания детей с любой комбинацией хронических симптомов, тяжелыми обострениями и сохраняющимся ограничением скорости воздушного потока, несмотря на прием многокомпонентной терапии. Подходы к «сложной астме тяжелого течения» могут варьироваться в зависимости от возраста ребенка, но, в основном, необходимо учитывать три основных этапа, чтобы отличить «сложно контролируемую астму»

(difficult-to-treat asthma) от «тяжелой терапевтически резистентной астмы» (severe therapy-resistant asthma). Во-первых, утверждение, что проблема действительно вызвана бронхиальной астмой, требует полной диагностической переоценки. Во-вторых, педиатрам необходимо систематически исключать наличие сопутствующих заболеваний, например таких, как расстройство личности или семейные психические заболевания. И, наконец, пересмотр рекомендаций по приему лекарственных препаратов, техники ингаляций и окружающей ребенка среды. Все четче выявляется необходимость в общем международном подходе, поскольку в настоящее время нет единого соглашения, касающегося того, какая стратегия ведения детей со «сложной астмой тяжелого течения» лучше. Первым шагом, без которого нельзя обойтись, является надлежащее внимание к базовым аспектам ведения пациентов.

О.Р.

Deho А., Lutman D., Montgomery М., Petros A., Ramnarayan Р. Emergency management of children with acute severe asthma requiring transfer

to intensive care

[Неотложная терапия у детей с тяжелым обострением бронхиальной астмы, состояние которых требует перевода в отделение интенсивной терапии]

Emerg Med J. 2010 Jun 17

Детям, доставленным в отделение неотложной помощи (ОРИТ) с тяжелым обострением бронхиальной астмы, которое не реагирует на начальную лекарственную терапию, может потребоваться эндотрахеальная интубация и искусственная вентиляция легких. Количество данных об осложнениях, возникающих во время неотложной терапии детей с угрожающим жизни приступом астмы, недостаточно, особенно в больницах, где нет специалистов-педиатров. Было выдвинуто предположение, что лучшее понимание причин возникновения осложнений, особенно связанных с интубацией и искусственной вентиляцией легких, позволит улучшить неотложную терапию в ОРИТ, будет способствовать внедрению программ по

повышению качества оказания помощи в областных больницах общего профиля (ОБОП) и позволит сформировать основу образовательных мероприятий для областных педиатрических ОРИТ.

Авторы провели ретроспективный обзор историй болезни детей, поступивших в областные ОРИТ с астматическим статусом за последние 2 года. Проводилось исследование начальной терапии, факторов, имеющих отношение к пациенту, показаний к эндотрахеальной интубации, типа и частоты нежелательных явлений при неотложной терапии в ОБОП. Для определения факторов, связанных с частотой осложнений, проводились анализ с двумя переменными и многофакторный анализ. Полученные результаты показали, что 51

* GA2LEN — Европейская глобальная сеть по аллергии и бронхиальной астме.

ребенку (85%) из 60 детей, поступивших в педиатрические ОРИТ с тяжелым обострением бронхиальной астмы, потребовалось проведение интубации. У 36 (70.5%) возникло одно или несколько осложнений в процессе интубации и раннем периоде искусственной вентиляции легких. Наиболее частыми осложнениями были гипотензия (требующая проведения инфузионной терапии и инотропной поддержки) и тяжелый бронхоспазм с выраженной гиперкапнией. Показания к интубации оказывали влияние на вероятность возникновения

осложнений на этапе стабилизации состояния.

Таким образом, у детей, страдающих бронхиальной астмой и поступивших в педиатрическое отделение интенсивной терапии, выявляется значительный процент смертности по отношению ко всему количеству пациентов в отделении. Большинство осложнений можно предвидеть и предупредить их возникновение путем улучшения терапии в ОБОП.

О.Р.

Widger J., Elnazir В. Survey of the management of acute asthma in children [Обзор тактики лечения обострений бронхиальной астмы у детей]

Ir Med J. 2009 Nov-Dec;102(10):341-2

Обострение бронхиальной астмы является одной из самых частых причин госпитализации детей в ОРИТ. Широко доступны руководящие указания по тактике лечения обострения астмы у детей. В настоящем исследовании авторы проанализировали, как лечат обострение бронхиальной астмы у детей в больницах Ирландии, и сравнили методы, использующиеся во врачебной практике Ирландии, со стандартными международными

рекомендациями. Авторы разослали опросники 54 педиатрам в 18 медицинских центров Ирландии. Всего 30 (55.5%) педиатров из 17 центров прислали заполненный вариант. Большинство центров имеют разрешение на ведение пациентов с обострением бронхиальной астмы. В большей части центров

используются дозирующие ингаляторы и спейсеры при оказании неотложной терапии, хотя дозы лекарственных препаратов значительно различаются. Только в 29% центров в отделении неотложной помощи был доступен принятый план мероприятий по ведению пациентов с астматическим приступом, и 53% центров имели такие принятые планы в отделениях. Врачебная практика в Ирландии во многом соответствует установленным руководящим указаниям. Национальная программа по борьбе с бронхиальной астмой в дальнейшем может помочь улучшить оказание помощи пациентам с бронхиальной астмой.

О.Р.

Маркеры структурно-функционального состояния эндотелия у детей, больных бронхиальной астмой

Н.А. Орлова, Э.И. Эткина, Л.Л. Гурьева, Г.Д. Сакаева, А.Р. Бикташева

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Markers of structural and functional condition of endothelium in children with bronchial asthma

N.A. Orlova, E.I. Etkina, L.L. Gurieva, G.D. Sakaeva, A.R. Biktasheva

In order to examine the role of the structural and functional condition of endothelium in development of bronchial asthma, serum nitrogen oxide content was

assessed by the method of L.N. Yemchenko (1994) in 118 children with bronchial asthma of various degree of severity. This method measures the final stable metabolites ' concentration and the endothelin-1 of circulating endothelial cells using direct enzyme immunoassay analysis (J. Hladovec, 1978). A reliable increase of endot-helial markers' level in the peripheral blood was found

in bronchial asthma children, as compared to control group, depending on the severity and period of disease. The aggregate parameters of the structural and functional condition of endothelium can be used as additional criteria for assessment of severity of bronchial asthma in children.

Бронхиальная астма (БА) занимает ведущее место среди хронических бронхолегочных заболе-ваний по распространенности, тяжести и опасности для жизни больного [1]. Несмотря на то, что в последние годы достигнут значительный прогресс в отношении понимания этиопатогенеза астмы, разработаны национальные программы по ее диагностике и лечению, заболевание остается серьезной глобальной проблемой для систем здра-воохранения многих стран мира.

Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активизация и/или повреждение эндотелия имеет фундаментальное значение в развитии широкого спектра патологических процессов, в том числе и в системе органов дыхания [2-5]. Однако лишь в единичных работах рассматриваются отдельные аспекты взаимосвязи изменений эндотелия и БА [6, 7]. Вместе с тем широкий диапазон выполняемых функций некоторых эндо-телиальных факторов предполагает непосредственное участие этих веществ в патофизиологических механизмах БА.

В ряде исследований, проведенных в последние годы, указывается на возможную роль эндотели-ального фактора эндотелина-1 (ЭТ-1) в процессах ремоделирования бронхов, обусловленную его выраженной профиброзной и митогенной активностью [8, 9]. Наряду с этим ЭТ-1 является мощным бронхоконстриктором, способным вызывать дегрануляцию тучных клеток, повышать сосудистую проницаемость и секрецию слизи, что предполагает его участие в формировании симптомов астмы [9].

В формировании функциональных и структурных нарушений при БА неоднозначная роль отводится оксиду азота (NO), продуцируемого различными формами NO-синтаз (NOS). Показано, что в физиологических условиях пикомолярные количества NO, синтезируемого конститутивной NOS, оказывают бронходилятирующее, противовоспа-

лительное и антипролиферативное действие, в то время как в условиях воспаления сверхсинтез N0 индуцибельной изоформой фермента приводит к противоположному эффекту [3, 10].

Большинство имеющихся публикаций посвящено оценке взаимосвязи БА и функционального состояния эндотелия. Вместе с тем повышенный уровень циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК), характеризующий структурные изменения эндотелия, является не менее важным критерием, отражающим не только наличие активизации или повреждения эндотелия, но и особенности клинической картины заболеваний [11].

В литературе практически отсутствуют работы, посвященные взаимосвязи структурно-функционального состояния эндотелия и БА у детей. К числу недостаточно изученных вопросов относится оценка роли эндотелиальных нарушений в реализации различных клинических вариантов заболевания. Исследование в этой области представляется весьма перспективным для решения вопросов о прогнозе заболевания и контроля эффективности терапии, выявления новых мишеней для терапевтического воздействия у детей, страдающих БА.

Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи показателей структурно-функционального состояния эндотелия (эндотелина-1, N0 и ЦЭК) с клинико-функциональными характеристиками БА у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами обследовано 118 детей в возрасте от 6 до 12 лет с атопической бронхиальной астмой. Диагноз БА, степень тяжести и период болезни устанавливались в соответствии с критериями ОША и требованиями отечественных программных документов. Средний возраст пациентов составил 9,22 ± 0,22 лет. Большинство детей страдали БА легкой и средней степени тяжести - 54 (45,76%) и 59 (50,0%) детей соответственно, тяжелая БА диагностирована у пяти (4,24%) больных.

Контрольную группу составили 40 практически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу с больными, не имевшими отягощенной наследственности по атопическим заболеваниям и с содержанием общего ^Е в сыворотке крови менее 60 МЕ/мл. При обследовании детей использовались общеклинические методы, методы

аллергодиагностики.

Для оценки функционального состояния сосудистого эндотелия в сыворотке крови определялось содержание оксида азота по концентрации конечных стабильных метаболитов методом Емченко Л.Н. (1994) и уровень эндотелина-1 методом прямого иммуноферментного анализа. Структурное состояние эндотелия оценивалось по количеству циркулирующих (десквамированных) эндотелиальных клеток (ЦЭК), определяемых по методу J. Hladovec (1978) [4].

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистической программы «STATISTICA 6.0», с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий количественных показателей между двумя группами оценивалась по критерию Манна-Уитни. Различия относительных показателей изучались по х2-критерию Пирсона, поправке Йетса. Корреляционный анализ включал определение коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно полученным данным, у детей, больных БА, уровни функциональных эндотелиальных маркеров достоверно превышали показатели детей группы контроля. Так, содержание эндогенного NO в сыворотке крови у детей основной и контрольной групп составило 66,59±4,45 и 29,86±0,77 мкМ/мл соответственно (р<0,001), концентрация ЭТ-1 определялась в значениях 0,525±0,06 и 0,22±0,01 фмоль/мл соответственно (р<0,01). Количество ЦЭК у пациентов с БА более чем в 2 раза превышало показатели контрольной группы (7,28±0,63 и 3,03±0,22 соответственно, р<0,001).

Корреляционным анализом установлена положительная ассоциация повышенных уровней эндотелиальных маркеров с тяжестью БА. Интересно отметить большую ее достоверность для показателей содержания Ш и ЭТ-1 = 0,618, р = 0,0001 и Rs = 0,606, р = 0,0001, соответственно), чем для количества ЦЭК (Rs = 0,268, р = 0,023). Наряду с этим выявлена прямая взаимосвязь уровня NО с концентрацией ЭТ-1 ^ = 0,476, р = 0,008) и количеством ЦЭК = 0,437, р = 0,0001) и отсутствие ассоциаций между уровнями ЭТ-1 и эндотелиямии. Полученные данные позволяют предположить, что повышенное содержание десквамированных эндотелиоцитов может быть обусловлено повреждением эндотелиальной выстилки сосудов в результате активизации воспалительного

процесса и накопления высокотоксичных метаболитов NО (пероксинитрита, пероксинитритной кислоты), образующихся при его повышенном синтезе [3, 11].

Нами проведена оценка уровней эндотелиаль-ных маркеров в зависимости от тяжести и периода БА.

В периоде обострения БА отмечалось достоверное повышение уровня NO в сравнении с контрольными значениями (р = 0,0001) (рис.1). Кроме того, выявлено нарастание концентрации NO по мере увеличения степени тяжести БА. Так, при легком течении заболевания фиксировалось двукратное, при среднетяжелом - трехкратное, при тяжелом - четырехкратное увеличение параметра в сравнении с контрольными значениями (64,59±4,43 мкМ/мл; 93,51±2,75 мкМ/мл; 116,14±11,54 мкМ/мл и 29,86±0,77 мкМ/мл соответственно, р = 0,0001).

Рисунок 1.

Уровни ЫО (мкМ/мл) в сыворотке крови детей, больных БА различной степени тяжести в разные периоды заболевания

140 т

I На ПЬ Illa ШЬ IVa IVb

I - группа контроля; II - легкая БА; III - среднетяжелая БА; IV - тяжелая БА; а - период обострения, b - период ремиссии.

При сравнительном анализе уровня NО у больных БА различной степени тяжести выявлено достоверное увеличение показателя при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания в сравнении с легким (р = 0,0001). Максимально высокие значения концентрации NO обнаруживались при тяжелой астме (116,14±11,54 мкМ/мл), несмотря

на то, что статистически значимых различии с показателями при среднетяжелой БА не наблюдалось (93,51±2,75 мкМ/мл, р > 0,05). Наряду с этим определялась положительная корреляция концентраций N0 с тяжестью обострения (Я = 0,344, р = 0,022). Полученные результаты предполагают наличие связи уровня эндогенного N0 с интенсивностью воспалительного процесса при БА.

Корреляционным анализом установлена слабая отрицательная взаимосвязь содержания N0 с некоторыми вентиляционными параметрами ФВД (ОФВ1, МОС50) при легком и среднетяжелом течении БА (Я8 = -0,201ч-0,189, р = 0,032ч-0,043 и = -0,193ч-0,191, р = 0,038-0,042 соответственно), сохраняющаяся и в периоде ремиссии заболевания. При тяжелой БА достоверной взаимосвязи между этими показателями не определялось, что, возможно, объясняется возрастанием удельного веса необратимого компонента обструкции за счет ремоделирования стенки бронхов.

В периоде ремиссии динамика уровня N0 была сходной при различной тяжести БА. Так, нами отмечено достоверное снижение показателя при легком течении до 46,21±2,09 мкМ/мл, при средне-тяжелом и тяжелом - до 52,23±2,17 мкМ/мл и 68,54±2,34 мкМ/мл соответственно (р = 0,0005) с сохранением статистически значимых различий в сравнении с контролем (р = 0,0001). Полученные результаты можно объяснить персистенцией патологического процесса в дыхательных путях с максимально выраженной активностью при тяжелой БА, учитывая достоверно более высокие концентрации N0 в сравнении с показателями у больных легкой и среднетяжелой БА (р < 0,05).

Согласно результатам исследования, в периоде обострения БА, вне зависимости от тяжести, средний уровень ЭТ-1 достоверно превышал показатель контрольной группы (0,22±0,01 фмоль/мл), составляя при легком - 0,55±0,04 фмоль/мл, при тяжелом -1,84±0,27 фмоль/мл (р = 0,0001) (рис.2). При сравнении средних значений содержания ЭТ-1 у больных БА различной тяжести достоверно более высокие показатели определялись при тяжелой и среднетяжелой степени заболевания в сравнении с легкой (р = 0,0001 и р = 0,005 соответственно). Максимальные средние показатели ЭТ-1 определялись при тяжелом течении заболевания, статистически значимо отличаясь от параметров при среднетяжелой БА (р = 0,024). Интересно отметить

отрицательную ассоциацию повышенных

концентраций ЭТ-1 с параметрами ФВД (ОФВ1 и МОС50), определяемую при среднетяжелом и тяжелом течении БА (Я =- 0,272ч-0,201, р = 0,039-0,046 и Я = -0,325ч-0,299, р = 0,012-0,021 соответственно). Усиление корреляционной связи по мере нарастания тяжести заболевания можно объяснить прогрессированием необратимых изменений в стенке бронхов, учитывая выраженную профиброзную и пролиферативную активность ЭТ-1. Полученные данные согласуются с литературными, предполагающими причастность пептида к ремоделированию дыхательных путей.

Рисунок 2.

Уровни ЭТ-1 (фмоль/мл) в сыворотке крови у детей, больных БА различной степени тяжести в разные периоды заболевания

I - группа контроля; II - легкая БА; III - среднетяжелая БА; IV - тяжелая БА; а - период обострения, b - период ремиссии.

В периоде ремиссии концентрация ЭТ-1 достоверно снижалась у всех пациентов (р < 0,01), однако если у больных легкой и среднетяжелой БА средние показатели не отличались от контрольных значений (0,27±0,04, 0,29±0,07 и 0,22±0,01 соответственно, р >0,05), то у больных тяжелой БА уровень ЭТ-1 был достоверно выше (0,54±0,08, р = 0,001). Противоположная динамика уровней NO и ЭТ-1 свидетельствует о возникновении дисбаланса эндотелиальных факторов и нарастающих изменениях эндотелия.

Период обострения БА любой степени тяжести характеризовался достоверно более высоким уровнем эндотелиемии в сравнении с контрольными значениями (р = 0,0001) (рис. 3). Сравни-

тельный анализ изучаемого параметра в зависимости от тяжести течения заболевания показал, что у пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА среднее количество ЦЭК достоверно не отличалось (10,5±0,58 и 10,16±0,46 соответственно, р> 0,05), в то же время достоверно превышая показатель больных с легким течением (8,4±0,65, р=0,0324 и р=0,029 соответственно). В период ремиссии количество ЦЭК в крови достоверно снижалось у пациентов с легкой и среднетяжелой БА (р=0,0318 и р=0,0001 соответственно), однако превышало показатель у детей контрольной группы (5,21±0,34; 4,75±0,37 и 3,03±0,22 соответственно, р=0,0001). При тяжелом течении заболевания уровень эндотелиемии практически не изменялся (7,31±0,28, р>0,05), несколько превышая аналогичный показатель при среднетяжелой и легкой БА (р=0,034).

Рисунок 3.

Количество ЦЭК (кл/100 мкл) в крови у детей, больных БА различной степени тяжести в разные периоды заболевания 1 2 1

I - группа контроля; II - легкая БА; III - среднетяжелая БА; IV - тяжелая БА; а - период обострения, Ь - период ремиссии.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о наличии структурно-функциональных изменений эндотелия у детей, больных БА. Положительная ассоциация показателей структурно-функционального состояния эндотелия с тяжестью заболевания позволяет рассматривать

эндотелиальные маркеры как дополнительные критерии оценки степени тяжести БА.

ВЫВОДЫ

1. У детей, больных бронхиальной астмой, определяется повышение уровней структурных и функциональных эндотелиальных маркеров в периферической крови, зависящее от тяжести и периода болезни.

2. Наиболее существенные изменения установлены у больных среднетяжелой и тяжелой астмой в период обострения заболевания. В периоде ремиссии уровни эндотелиальных маркеров снижаются при сохранении повышенных значений оксида азота вне зависимости от тяжести бронхиальной астмы, а эндотелина-1 - лишь у больных с тяжелым течением болезни.

3. Совокупность показателей структурно-функционального состояния эндотелия, представленная содержанием оксида азота, эндотелина-1 и десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови, можно использовать в качестве дополнительных критериев оценки.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: доклад рабочей группы GINA (global initiatiave for asthma): пересмотр 2002 г.: пер. с англ. - М., 2002.

2. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа. // Кардиология. - 2004. - № 7. - С. 90-97.

3. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. - М., 2004.

4. Кароли Н.А., Ребров А.П. Роль эндотелия в развитии легочной гипертензии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. // Клин. медицина. - 2004. - № 8. - С. 8-13.

5. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. и др. Состояние эндотелия и оксида азота при сердечной недостаточности. // Рос. кардиол. журнал. - 2005. - № 1. - С. 80-87.

6. Кароли Н.А., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим легочным сердцем. // Рос. мед. журнал. -2002. - № 4. - С. 23-25.

7. Юлдашева И.А. Состояние эндотелия сосудов у больных бронхиальной астмой. // Клин. медицина. -2004. - №5. - С. 36-39.

8. Goldie R.G., Henry P.J. Endothelins and asthma. // Life Sci. - 1999. - Vol. 65. - P. 1-15.