Диагностика и лечение злокачественных эпителиальных опухолей кожи (проект)

Диагностика и лечение злокачественных эпителиальных опухолей кожи

Клинические рекомендации

Данный проект создан экспертной рабочей группой по инициативе ООО «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи» и ФГБОУДПО«Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Клинические рекомендации переработаны с учетом внесенных предложений, одобрены и приняты за основу как рабочий вариант на III Конгрессе специалистов по опухолям головы и шеи 30 апреля 2017 г. (Москва) для дальнейшего обсуждения среди читателей журнала «Опухоли головы и шеи»

Москва • 2017

Diagnosis and treatment of malignant epithelial skin tumors

Clinical guidelines

This project was developed by an expert task group at the initiative of the Russian Society of Specialists in Head and Neck Tumors and the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia

The clinical guidelines were revised in accordance with the submitted proposals, approved, and accepted as a basic working variant at the III Congress of Specialists in Head and Neck Tumors on April 30th, 2017 (Moscow) for further discussion among the readers of the Head and Neck Tumors journal.

Moscow • 2017

Состав экспертной рабочей группы:

• С.О. Подвязников

• Р.Ш. Хасанов, З.А. Афанасьева

• А.М. Мудунов, И.Н. Пустынский, А.В. Михайловский, А.Ф. Бацев

• В. В. Дворниченко

• Л. С. Круглова

• Е. Файзуллина

• З.А. Раджабова

• А.П. Поляков

• Е.Л. Чойнзонов

• С.Г. Приходько

• Н.А. Огнерубов

• А.В. Важенин, А.О. Гузь

• Л. Г. Кожанов

• М.А. Енгибарян, П.В. Светицкий, С.А. Шинкарев

• С.А. Шинкарев

• Д.В. Сикорский

• В.Ю. Яровой

Members of the expert task group:

• S.O. Podvyaznikov

• R. Sh. Khasanov, Z.A. Afanasieva

• A.M. Mudunov, I.N. Pustynsky, A.V. Mikhaylovskiy, A.F. Batsev

• V.V. Dvornichenko

• L.S. Kruglova

• E. Fayzullina

• Z.A. Radzhabova

• A.P. Polyakov

• E.L. Choynzonov

• S.G. Prikhodko

• N.A. Ognerubov

• A.V. V&zhenin, A.O. Guz»

• L.G. Kozhanov

• M.A. Engibaryan, P.V. Svetitsky, S.A. Shinkarev

• S.A. Shinkarev

• D.V. Sikorsky

• V.Yu. Yarovoy

Цель и статус рекомендаций

В данных Клинических рекомендациях объединено мнение членов экспертной рабочей группы по актуальным вопросам диагностики и лечения рака кожи на современном этапе в отечественной клинической практике, которое вобрало в себя опыт диагностики и лечения данной патологии ведущими специалистами научно-исследовательских институтов и крупных онкологических учреждений Российской Федерации. Рекомендации составлены с учетом работы онкологических диспансеров страны с различным коечным фондом и уровнем диагностического обеспечения и в связи с этим мнение отдельных членов комиссии может отличаться от представленной версии. В то же время предлагаемые к обсуждению рекомендации не претендуют на полное изложение всех аспектов данной проблемы и не заменяют руководств для практических врачей, учебных пособий и научно-исследовательских работ в этой области.

Основная цель рекомендаций — это повышение уровня ранней диагностики злокачественной патологии кожи, улучшение результатов лечения, функциональной и социальной реабилитации больных с данной патологией.

Основанием для создания данных Рекомендаций послужил анализ современного состояния проблемы диагностики и лечения злокачественных опухолей кожи головы и шеи с учетом опыта ведущих специалистов в этой области и докладов, представленных участниками заседания экспертной группы 17 февраля 2017 г. в Казани.

Objective and status of the guidelines

These Clinical guidelines consolidate opinions of the members of the expert task group on current problems of diagnosis and treatment of skin cancer at the modern stage of Russian clinical practice. The guidelines embody experience in diagnosis and treatment of this pathology of the leading specialists of scientific research institutes and large oncological centers of the Russian Federation. The guidelines were composed considering operation of oncological dispensaries with different bed capacities and diagnostic capabilities, and therefore opinions of some members of the group can differ from the version presented below. At the same time, the proposed for discussion guidelines make no claim to fully represent all aspects of the problem and can't replace guidelines for doctors, textbooks, and scientific papers in this field.

The main objective of the guidelines is to improve early diagnosis of malignant skin pathology, its treatment, functional and social rehabilitation of patients with this pathology.

The Guidelines are based on analysis of the current state of diagnosis and treatment of malignant skin tumors of the head and neck considering experience of the leading specialists in the field and reports presented at the task group meeting on February 17th, 2017 in Kazan.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Эпидемиология рака кожи в России

Злокачественные эпителиальные (немеланомные) опухоли кожи остаются в Российской Федерации одной из ведущих неоплазий (12,0 %). В структуре заболеваемости эпителиальные раки находятся на 2-м месте (14,6 %) среди женского населения и на 3-м месте (10,0 %) среди мужского. «Грубый» показатель заболеваемости на 100 тыс. населения в России (для обоих полов) увеличился с 37,7 в 2005 г. до 50,1 в 2015 г. (стандартизованный показатель на 100 тыс. составил 22,3 и 26,7 соответственно), а кумуляционный риск развития злокачественных немеланомных опухолей кожи вырос с 2,62 до 3,12 % соответственно.

По данным А.Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой (2016), абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования кожи эпителиальной природы в 2015 г. составило 33 198 среди мужчин и 46 491 среди женщин со средним возрастом заболевших 67,0 и 69,2 года соответственно [1].

Базально-клеточный и плоскоклеточный раки кожи (БКРК и ПКРК) — наиболее распространенные

морфологические формы злокачественных опухолей кожи, при этом базально-клеточная карцинома встречается в 4—5 раз чаще, чем плоскоклеточная. Распространенность по стадиям заболевания вновь выявленных больных раком кожи в Российской Федерации (2005/2015 гг.) составляет:

- 93,5 / 97,0 % по I / II стадиям,

- 3,4 / 1,9 % по III стадии,

- I0,7 / 0,6 % по V стадии,

Летальность же на 1-м году после постановки диагноза в 2005/2015 гг. равнялась 1,1 и 0,4 % соответственно

Факторы риска

С точки зрения факторов риска и триггерных воздействий, приводящих к образованию рака, впервые онкологические наблюдения касались именно рака кожи. В настоящее время хорошо известно, что развитию злокачественных опухолей кожи предшествуют глубокие, протекающие с развернутой клинической картиной и преимущественно хронические процессы, которые могут быть обусловлены кожной патологией (различные дерматозы), возникать под действием ряда факторов внешней среды и/или проявляться в виде

самостоятельной патологии на коже. Результаты исследований, направленных на изучение этиологии и патогенеза рака кожи, позволяют сегодня говорить о ряде факторов, как экзогенных, так и эндогенных, способствующих развитию этих злокачественных новообразований.

Факторами, способствующими развитию злокачественных опухолей кожи, являются:

• инсоляция (УФИ);

• ионизирующее излучение;

• травмы поверхности кожи (длительно незаживающие раны, ожоги, свищи и др.);

• контактное воздействие на кожу химических канцерогенных веществ (сажа, древесные смолы, мышьяк и его производные);

• 5-й и 8-й типы вируса папилломы человека (бородавки, папилломы, кондиломы);

• специфические поражения кожи (туберкулез, сифилис, красная волчанка системная и дискоидная, красный плоский лишай слизистых оболочек, дистрофический буллезный эпидермолиз, парокератоз Ми-белли, пойкилодермия Сиввата);

• акантопреканцерозы (предраки):

— облигатные (пигментная ксеродерма, болезнь Боуэна, меланоз Дюбрея, болезнь Педжета, эритропла-зия Кейра),

— факультативные: актинический кератоз, керато-мы (роговая, сенильная, себорейная), базально-кле-точная папиллома и др.;

• нарушение обмена веществ (образование и накопление в организме сложного углеводорода — 20-ме-тилхолантрена);

• иммунологические факторы (иммуносупрессия);

• наследственные факторы;

Под воздействием факторов внешней среды либо на фоне акантопреканцероза на коже появляются изъязвление, участок гиперкератоза или экзофитное образование. Поверхностные слои гиперкератоза отпадают, а поверхность экзофитной опухоли истончается, в дальнейшем она трескается, вследствии чего появляются язвочки. Последние в начальных стадиях эпители-зируются, однако далее язвочки длительно не заживают, появляются неровные, подрытые валикообразные края язвы, папилломатозные выросты, на основании чего клиницист может заподозрить наличие злокачественного процесса. Таким образом, патогенез рака кожи представляет собой ряд циклически меняющихся про-лиферативных и некробиотических процессов.

Малигнизация факультативных предраковых состояний кожи наблюдается на фоне:

• дерматозов (1 % случаев),

• специфических поражений кожи — туберкулеза, сифилиса, системной красной волчанки (0,4—4 %),

• эпителиальных кист (5 %),

• кожного рога (12 %),

• дистрофических изменений кожи (15 %),

• фиброэпителиальной папилломы (20 %),

• поздней лучевой язвы (до 70 %).

Факультативные предраки подлежат гистологическому исследованию при появлении одного из клинических признаков малигнизации (быстрый рост в течение 1—2 мес, изъязвления, подлежащая инфильтрация — плотный безболезненный инфильтрат под опухолью или болезненный инфильтрат в случае нагноения). Факультативные предраки кожи удаляются как с косметической целью, так и с целью профилактики их малигнизации, врачом (дерматологом, хирургом, офтальмологом, челюстно-лицевым хирургом, оториноларингологом, урологом, гинекологом, стоматологом).

Облигатные предраковые заболевания кожи

Облигатные предраки кожи — это, как правило, генетически предопределенные процессы, на фоне которых злокачественные опухоли развиваются в 100 % случаев. К таким заболеваниям относятся пигментная ксеродерма, ограниченный предраковый меланоз Дюбрея и болезнь Боуэна, эритроплазия Кейра, болезнь Педжета, которые в настоящее время рассматриваются как внутри-эпидермальные раки (cancer in situ — ^sNoMO) и должны быть подтверждены гистологическим исследованием.

СПЕЦИАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Международная классификация злокачественных опухолей кожи (Pathology and genetics of skin tumors.

WHO/IARC Classification of Tumors. 3th Edition,

vol. 6/ World Cancer Report, 2014)

Опухоли из кератиноцитов:

I. Базально-клеточный рак кожи 8090/3:

• поверхностный 8091/3,

• узловой 8097/3,

• микроузловой 8090/3,

• инфильтративный 8092/3,

• фиброэпителиальный 8093/3,

• с придатковой дифференцировкой 8098/3,

• базально-плоскоклеточный рак 8094/3,

• кератотический 8090/3.

II. Плоскоклеточный рак кожи) 8070/3:

• акантолитический 8075/3,

• веретеноклеточный 8074/3,

• веррукозный 8051/3,

• псевдоваскулярный 8075/3,

• аденоплоскоклеточный рак 8060/3.

Клинические формы рака кожи

БКРК (базалиома, базоцеллюлярный рак Кромпе-хера, ва8а1-се11ер1ШеИота) — наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль кожи у лиц старше

50 лет. Характерная локализация — кожа головы и шеи (94—97 %), а именно: внутренний угол глаза, лоб, крылья носа, носогубная складка, наружное ухо. БКРК чаще представлен одиночным узлом, однако примерно в 10 % случаев встречаются мультицентрические зачатки опухоли.

Микроскопически: опухолевые клетки менее дифференцированы, чем базальные клетки эпидермиса, однако не достигают степени анаплазии клеток базаль-ного типа при плоскоклеточном раке. Митотические фигуры редки, опухолевые тяжи, гнезда могут быть прочными, но чаще показывают органную дифферен-цировку. За исключением внутриэпидермальных и поверхностных типов, опухолевые гнезда имеют инвазив-но-инфильтративный характер роста.

Среди онкологов и дерматологов существуют различные мнения относительно клинической классификации базально-клеточного рака. Так, последние выделяют поверхностную базалиому, глубокопроникающий рак, папиллярную (фунгозную) форму, при этом не дают указаний относительно таких редких форм рака, как эпителиома педжетоидная и разъедающая язва Джекоба. Некоторые онкологи предпочитают применять клиническую классификацию БКРК, основанную на классификации Кромпехера (табл. 1), или другие клинические отечественные классификации, создание которых было продиктовано наличием большого клинического опыта лечения данной патологии.

В отечественной литературе опубликована и успешно применяется в клинической практике следующая классификация БКРК [2]:

1) по характеру возникновения:

а) первичный,

б) рецидивный;

2) по количеству опухолевых очагов:

а) солитарный,

б) множественный;

3) по клинико-анатомическому типу:

а) узловатый (без изъязвления или с изъязвлением),

б) язвенный,

в) рубцовый,

г) экземоподобный;

4) по микроскопическому строению его формы:

а) солидная, аденоидная, эпидермоидная, кистозная и их сочетания, например солидно-кистозная,

б) склерозирующаяся (морфеа),

в) поверхностная,

г) сочетание морфологических форм (кроме поверхностной) с участками ПКРК.

Как указывают С. Г. Приходько и соавт., узловатому (nodus rodens) и язвенному типу (ulcus) соответствуют солидная, аденоидная, эпидермоидная, кистозная морфологические формы и их сочетания (III—V уровень инвазии кожи по W.H. Clark и соавт.), рубцовому типу — морфеа (III—V уровень), а экземоподобному — поверхностная форма (II уровень).

Таблица 1. Классификация базально-клеточного рака кожи Table 1. Classification of basal cell carcinoma

Базально-клеточный рак Basal cell carcinoma

Тип Подтип

Крупноузелковый

Macronodular

Конглобатный

Экзофитный Conglobate

(опухолевый) Мелкоузелковый

Exophytic Micronodular

(tumor) Бородавчатый

Verrucous

Опухолево -язвенный

Ulcerating tumor

Разъедающая язва Джекоба

Язвенный Jacob's ulcer

Ulcerating Прободающая базалиома

Perforating basalioma

Поверхностный Superficial Экземоподобный Eczema-like Рубцовая атрофия (склеродермоподобная) Ulerythema (scleroderma-like) Эпителиома педжетоидная Pagetoid epithelioma Фиброэпителиома Пинкуса Pinkus fibroepithelioma

На наш взгляд, наиболее целесообразно применять современную Международную классификацию злокачественных опухолей кожи, указанную выше. (Следующее издание Международной классификации опухолей кожи ожидается в 2018 г.). Однако экспертный совет с благодарностью примет ваши замечания и предложения относительно данного вопроса.

Диагностика рака кожи

Для диагностики злокачественных опухолей кожи применяются следующие методы:

• осмотр кожных покровов и оценка имеющихся изменений:

^ коричневые пятна на коже, ^ плоские образования с коркообразной или чешуйчатой поверхностью на открытых участках тела,

^ образования с неровными контурами с пятнами различного цвета,

^ плотные блестящие новообразования кожи, ^длительно незаживающие язвы с валикообразны-ми краями и папилломатозными выростами;

• дерматоскопию, которая позволяет оценить состояние кожных покровов под многократным увеличением;

• ультразвуковое исследование для оценки степени прорастания новобразования в кожу, а также для опре-

деления состояния лимфатических узлов и внутренних органов;

• рентгенографию легких (флюорография неприемлема!);

• цитологическое исследование мазка, соскоба, отпечатка с опухоли для определения наличия атипичных клеток;

• биопсию тканей новообразования, позволяю -щую определить вид и структуру опухоли;

• рентгеновскую компьютерную и магнитно-резонансную томографию (по показаниям) для определения распространенности опухоли.

В случае редких, казуистических наблюдений новообразования и затруднения в установлении правильного гистологического диагноза необходим консилиум специалистов — онкологов, дерматологов и морфологов.

При подозрении на рак кожи больной должен быть направлен врачом общей лечебной практики (или обратиться самостоятельно) к врачам амбулаторного приема (онкологу и дерматологу) для дальнейшего исследования и постановки диагноза (рис. 1).

Больные со злокачественными опухолями кожи должны лечиться в онкологическом медицинском учреждении и наблюдаться у врача-онколога.

В специализированном онкологическом лечебном учреждении пересматривают готовые морфологиче-

ские препараты, при необходимости выполняют повторную биопсию и обследуют больного с целью установления стадии заболевания и определения факторов риска.

Клиническая классификация по стадиям

Распространенность рака кожи по системе TNM (TNM Classification of Malignant Tumours, 2009 [3]) касается только плоскоклеточного и базально-клеточно-го раков кожи, за исключением карциномы кожи века, вульвы, полового члена, а также меланомы кожи и карциномы из клеток Меркеля. Перед постановкой диагноза необходимо его подтверждение результатами гистологического исследования опухоли.

Регионарными лимфатическими узлами для головы и шеи являются преаурикулярные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы, расположенные по средней линии и относящиеся к одной из сторон поражения. Любые метастазы, диагностированные не в регионарной зоне, относятся к категории М1.

Буквой R обозначаются опухоли, возникшие после лечения:

— Rх: недостаточно данных для оценки рецидивной опухоли,

— R0: рецидивная опухоль не определяется,

Цитологическое и/или гистологическое исследование опухоли / Cytological and/or histological examination of the tumor

Врач-онколог амбулаторного приема / Out-patient oncologist

Врач-дерматолог амбулаторного приема / >ut-patient dermatologist

О

Диагноз - рак кожи / Diagnosis: skin cancer

4

Онкологический диспансер /Oncological dispensary

Рис. 1. Маршрутизация пациентов с новообразованиями при подозрении на рак кожи Fig. 1. Routing of patients with tumors and suspected skin cancer

— R1: рецидивная опухоль определяется микроскопически,

— R2: рецидивная опухоль определяется макроскопически.

Первичные опухоли обозначают буквой Т:

— Тх: недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

— Т0: первичная опухоль не определяется;

— Tis: карцинома in situ (преинвазивный рак),

— T1: опухоль 2 см в наибольшем измерении,

— Т2: опухоль более 2 см в наибольшем измерении,

— T3: опухоль с инвазией в глубокие структуры (мышцу, кость, хрящ и т. д.),

— Т4: опухоль с непосредственным или перинев-ральным прорастанием в основание черепа или осевой скелет.

Примечание: в случае множественных опухолей классификация проводится по наибольшей из них, а число опухолей указывается в скобках: Т2 (5).

Буква N указывает на регионарные лимфатические узлы:

— недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов;

— N0: метастазы в регионарных лимфатических узлах не определяются;

— N1: метастаз не более 3 см в одном лимфатическом узле;

— N2: метастаз более 3 см, но не более 6 см в наибольшем измерении в одном узле или метастазы не более 6 см в нескольких узлах со стороны поражения;

— N3: метастаз более 6 см в наибольшем измерении в лимфатическом узле.

Буква М означает отдаленные метастазы:

— Мх: недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов;

Таблица 2. Группировка рака кожи по стадиям Table 2. Skin cancer grouping according to the stage

Стадия Stage T N M

0 Tis N0 M0

I Т1 N0 M0

II Т2—3 N0 M0

III T3 N0 M0

III Т1-3 N1 M0

IV Т4, любая Т T4, any T Любая N Any N М0, М1

— М0: отдаленные метастазы не определяются;

— М1: имеются отдаленные метастазы.

Гистопатологическая дифференцировка описывается

под буквой С:

— Сх: степень дифференцировки не может быть установлена;

— С1: высокая степень дифференцировки;

— С2: средняя степень дифференцировки;

— С3: низкая степень дифференцировки;

— С4: недифференцированные опухоли.

В табл. 2 представлено распределение по стадия рака кожи данных по первичным опухолям, регионарным лимфатическим узлам и отдаленным метастазам.

При обследовании пациента в специализированном онкологическом учреждении следует придерживаться следующего алгоритма (рис. 2).

После верификации диагноза и установления стадии распространенности процесса оценивают факторы риска (табл. 3) для определения пациенту целесообразной индивидуальной лечебной тактики.

Подозрительный очаг на коже / Suspicious skin lesion

Осмотр всей кожи и лимфатических узлов / Examination of the whole skin and lymph nodes I-

Пересмотр готовых препаратов или ИОПСИЯ / evision of existing samples of BIOPSY

Инструментальное обследование пациента/ Instrumental exami nation of the patient

С

Локальный процесс / Local process

Сz

i>L

Низкий риск / Low risk

Высокий риск / High risk

NT, rient

_^ Пальпируемые или обнаруженные лимфатические

узлы / Palpable or detected lymph nodes

Рис. 2. Тактика обследования и определение группы риска при базально-клеточном раке кожи Fig. 2. Examination tactics and determination of risk group for basal cell carcinoma

Таблица 3. Оценка факторов риска для развития рака кожи Table 3. Evaluation of skin cancer risk factors

Данные о пациенте Факторы риска

Patient data Низкий Высокий

Возраст

До 60 лет Да Нет

Below 60 Yes No

До 60 лет с сопутствующими заболеваниями Нет Да

Below 60 with concomitant diseases No Yes

Старше 60 лет Нет Да

After 60 No Yes

Наличие иммуносупрессии Нет Да

Presence of immunosuppression No Yes

Предшествующая лучевая терапия Нет Да

Previous beam therapy No Yes

Локализация опухоли

Туловище, конечности До 2,0 мм Нет

Torso, limbs Smaller than 2.0 mm No

Волосистая часть головы и, шея, лоб, щеки До 10,0 мм Более 10,0 мм

Scalp, neck, forehead, cheeks Smaller than 10.0 mm Larger than 10.0 mm

Остальные части лица, руки, ступни До 6,0 мм 6,0 и более мм

Other parts of the face, hands, feet Smaller than 6.0 mm 6.00 and larger

Характеристика опухоли

Границы опухоли Хорошо определены Плохо определены

Tumor margins Well-defined Poorly defined

Гистологический подтип Поверхностный, нодулярный Агрессивные подтипы

Histological subtypes Superficial, nodular Aggressive subtypes

Периневральное вовлечение Нет Да

Perineural involvement No Yes

При низком риске развития БКРК следует применять алгоритм лечения пациентов, представленный на рис. 3.

В клинических рекомендациях Общенациональной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN, 2016) предлагается электрокоагуляция и кюретаж (только в группе пациентов низкого риска), что связывают с возможностью проведения в дальнейшем Mohs-хирургии для лечения пациента. На территории Российской Федерации специализированных центров, где выполняется Mohs-хирургия, очень мало, что объясняется техническим обеспечением клиник, особенностями подготовки специалиста-хирурга и гистолога, возможностью ин-траоперационно определять наличие раковых клеток по краю резекции. В связи с этим выполнять электрокоагуляцию и кюретаж в наших условиях нецелесообразно. Можно рекомендовать радиоволновую хирургию с помощью прибора «Сургитрон» (производство ELLMAN International, США).

При высоком риске развития БКРК применяют лечебный алгоритм, показанный на рис. 4.

Клиническое течение рака кожи

I. Базальноклеточный рак кожи

Клиническое течение БКРК медленное, хроническое, за исключением отдельных форм. Помимо разнообразия клинических типов опухоли БКРК имеет множество морфологических вариантов: пилоидный, солидный, кистозный, смешанный, пигментный, мор-феа, метатипический.

Следует помнить, что в одном опухолевом узле могут обнаруживаться различные морфологические варианты БКРК. Это очень важно помнить, так как морфологическая форма рака является одним из решающих прогностических признаков рецидиви-рования и метастазирования процесса.

Лечение базально-клеточного рака

Современные методы лечения рака кожи:

НИЗКИЙРИСК/ .OW RISK

1. Радиохирургия (хирургия предпочтительна вне зоны волосистой части головы) / 1. Radiosurgery (surgery is preferable outside of the scalp) 2. Криодеструкция / 2. Cryodestruction 3. Фотодинамическая терапия /

3. Photodynamic therapy 4.Локальная химиотерапия БКРК проблемных зон лица / 4. Local chemotherapy DISCUSSED problem areas of the face

5. Хирургическое иссечение

6. Лучевая терапия (в случае невозможности проведения хирургии, криодеструкции или фотодинамической терапии) / 6. Beam therapy I (if surgery, cryodesctruction, or photody-namic therapy are not possible)_

Наблюдение/(

положительные / _positive

[ .......

-o-

Края резекции/ Resection margin

1. Широкое иссечение (L-зона) /

1. L-zone wide excision resection

отрицательные / negative

2. При возможности Mohs-хирургия/ 2. If possible, Mohs surgery

3. Лучевая терапия / 3. Beam therapy I

Наблюдение/(

Рис. 3. Алгоритм лечения пациентов при низком риске развития базально-клеточного рака кожи Fig. 3. Algorithm of treatment ofpatients with low risk of development of basal skin carcinoma

ВЫСОКИЙ РИСК/HIGH RISK

1. Локальная химиотерапия БКРК проблемных зон лица / 1. Local chemotherapy DISCUSSED problem areas of the face

2. Mohs-хирургия / 2. Mohs surgery 3. Хирургическое иссечение (отступ 6-10 мм, max 15 мм), исследование краев, реконструктивная хирургия / 3. Surgical resection (6-10 mm margin, max 15 mm), margin examination, reconstructive surgery

О

I

_

Края резекции / Resection margins

4. Лучевая терапия при невозможности проведения хирургического лечения / 4. Beam therapy if surgery is not possible

4

положительные / positive

1. Mohs-хирургия / 1. Mohs surgery

2. Лучевая терапия / Beam therapy

3. Ингибиторы Hh для БКРК / 2. Hh inhibitors for BCC

„

Лучевая терапия при периневральной инвазии / Beam therapy in case of perineural invasion

Рис. 4. Алгоритм лечения пациентов при высоком риске развития базально-клеточного рака кожи. Hh — сигнальный путь Hedgehog; БКРК — базально-клеточный рак кожи.

Fig. 4. Algorithm of treatment ofpatients with high risk of development of basal skin carcinoma. Hh — Hedgehog signaling pathway; BCC — basal cell skin cancer

• хирургическое лечение, в том числе МоИв-хирургия

• радиоволновая хирургия

• криодеструкция

• лучевая терапия

• фотодинамическая терапия

• иммуномодулирующая терапия

• местная лекарственная терапия

При выборе метода лечения для конкретного пациента необходимо учитывать группу риска, возраст и состояние здоровья пациента, возможные ограниче-

ния и преимущества каждого метода лечения, его стоимость, материально-техническое обеспечение лечебного учреждения и предпочтения пациента. Целью любого вида лечения является полное удаление новообразования, сохранение функционального состояния органов и достижение удовлетворительных косметических результатов. Однако решающую роль играют характеристики самой опухоли.

Особое значение при выборе метода лечения имеет зона локализации опухоли. Выделяют 3 основные зоны:

1) H-зону (mask area) — это центральная зона лица, веки, надбровная зона, нос, губы, подбородочная область, периорбитальная зона, нос, губы, подбородок, околоушная область, ухо, а также кожа гениталий, кистей и стоп;

2) М-зону — это щеки, шея, лоб, волосистая часть головы, голень;

3) L-зону — это туловище, конечности (кроме голени, стоп, кистей и колена).

Следует тщательно подходить к выбору метода лечения (метод индивидуализации лечения пациента), при этом направлять больного в специализированные онкологические отделения, где имеется достаточный опыт применения того или иного метода лечения. Относительно вида лечения больного местно-распространенным раком кожи принимает решение консилиум врачей.

Хирургический метод. Микрографический метод по Mohs — специализированная хирургия, которая в России выполняется лишь в ряде клиник и не имеет широкого распространения из-за сложностей оснащения и необходимости подготовки врача (хирурга, гистолога и морфолога). Данный метод широко применяется в США (входит в рекомендации NCCN) и ряде европейских стран.

Несмотря на тот факт, что хирургическое иссечение БКРК является наиболее часто применяемым и эффективным методом лечения, до настоящего времени нет единого мнения об оптимальных отступах в сторону здоровых тканей. Считается, что при благоприятном гистологическом варианте и низком риске достаточно отступать на 4 мм. При высоком риске БКРК и рецидивной опухоли рекомендуется делать отступ от 6 до 10 мм. При этом хирург должен знать не только гистологический тип опухоли, но и анатомические особенности зоны оперирования и думать о возможных вариантах реконструкции анатомической зоны. Эффективность этого метода, по данным различных авторов, составляет 65—98 %.

Радиохирургия. Проводится с помощью аппарата «Сургитрон» и имеет очень ограниченные возможности петлевого удаления поверхностных и малых по размерам опухолей (до 10 мм) или лечения пациентов с акантопреканцерозами и cancer in situ.

Хирургическое удаление местно-распространен-ных форм рака кожи, как правило, требует выполнения сложных реконструктивных вмешательств. Метода реконструкции (пластика свободным кожным лоскутом, местными тканями, кожно-мышечными лоскутами на питающей ножке, сложными лоскутами на микрохирургических анастомозах) выбирает хирург в зависимости от размера и локализации дефекта.

Криодеструкция. Один из вариантов лечения БКРК, как самостоятельный метод применяется при поверхностных новообразованиях, небольших размеров (до 5,0 см). При больших опухолях или рецидивах за-

болевания этот метод может быть проведен в комбинации с ЛТ. Недостатками метода является отсутствие гистологического контроля полноты воздействия, из преимуществ — амбулаторный характер выполнения лечебной процедуры, низкий уровень болевых ощущений, удовлетворительные косметические результаты и низкая стоимость. Противопоказаниями для крио-деструкции может служить локализация опухоли на волосистой части головы и носогубной складке, из-за высокого риска рецидива. Следует помнить, что слишком агрессивная криодеструкция может также быть причиной рецидива заболевания, так как индукция роста опухоли может развиваться в зоне грубого фиброзного рубца.

Необходим регулярный контроль после криоде-струкции и применение косметических средств, восстанавливающих структуры поверхностных тканей. Эффективность метода составляет 90—95 %.

Фотодинамическая терапия. Этот 3-компонентный метод лечения (фотосенсибилизатор, лазерный свет, кислород) показан при наличии у больных солитарных и множественных очагов БКРК (Т1—2К0М0), при локализации опухоли в околоушной, периорбитальной области и в области носа, а также в случае отказа пациента от лучевого и хирургического лечения.

Непосредственная эффективность фотодинамической терапии зависит от морфологической формы и размеров опухоли, качества используемых фотосенсибилизаторов и может достигать 73—95 %.

Лучевая терапия. Применяется как самостоятельный вид лечения ранних форм рака кожи, так и в комбинации с другими методами лечения.

ЛТ как самостоятельный метод показана при низком и высоком риске БКРК (см. рис. 3 и 4) и в качестве дополнительного метода с целью улучшения локального контроля. Адъювантную ЛТ следует назначать при периневральном росте опухоли, инвазии новообразования в кости и хрящи, при наличии метастазов в лимфатических узлах и экстранодальном распространении. Выбирая между различными вариантами ЛТ, необходимо помнить о возможных органичениях: фиксированной глубине воздействия при близкофокусной рентгенотерапии, опасности лучевого повреждения смежных анатомических структур, сложности планирования фигурных полей при дистанционной гамма-терапии, необходимости соблюдения правил работы с открытыми источниками излучения при внутритканевой терапии (табл. 4). ЛТ — один из самых дорогих методов лечения онкологического заболевания. Эффективность метода составляет 92—98 %.

В специальной литературе описаны случаи радио-индуцированного рака кожи после подведения высоких доз ЛТ. В этой связи не следует назначать данный вид лечения больным с мультицентрическим ростом БКРК.

Таблица 4. Принципы лучевой терапии базально-клеточного рака кожи Table 4. Principles of beam therapy of basal cell carcinoma

Схемы облучения

Radiation regimen

Условия Conditions Доза, Гр Число Период,

сеансов Number of sessions нед

Размеры опухоли:

Tumor size:

менее 2,0 см 64 32 6—6,5

smaller than 2.0 cm 35 20 4

50 15 3

35 5 5 дней

5 days

более 2,0 см 66 33 6—6,5

larger than 2.0 cm 55 20 4

Послеоперационная

адъювантная лучевая 50 20 4

терапия 60 30 6

Postoperative adjuvant therapy

Иммуномодулирующая терапия. Применяют интерферон и его индукторы. Высокой чувствительностью к интерферонотерапии обладают вирус-индуцирован-ные заболевания, среди которых упоминается и БКРК. Однако данные о рекомбинантных интерферонах в лечении БКРК скудны и противоречивы, что связано с различными дозами и методами их применения. В 1999 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA — агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США) одобрило имиквимод — препарат из группы имидазохинолинов, обладающий при местном воздействии иммуномоду-лирующим действием. Эффективность крема с 5 % содержанием имиквимода подтверждена при лечении первичного БКРК размером не более 2,0 см. В специальной литературе описаны случаи успешного лечения множественного БКРК у пациентов с синдромом Гор-лина—Гольтца. Применение имиквимода можно отнести к местному лекарственному методу лечения БКРК.

Местное лекарственное лечение. В качестве метода лечения БКРК остается актуальной проблемой, особенно в свете персонифицированного подхода к нему. Среди нового класса противоопухолевых препаратов в лечении данной патологии применяют соласодин-рамнозиловые гликозиды, эффективность которых при внутривенном, интраперитонеальном и внутриопухо-левом введении оказалась выше, чем у многих других противоопухолевых веществ. Эффективность местных аппликаций как метода лечения злокачественных опухолей кожи клинически доказана.

Несмотря на разнообразие методов, ни один из них не дает 100 % излечения, но ряд из них приводит к об-

разованию косметических дефектов, келоидных рубцов, серьезных осложнений, таких как инфицирование раны, воспаление надхрящницы и, кроме того, к формированию косметических недостатков в виде де- и ги-перпигментированных рубцов, появлению телеангио-эктазий и атрофии дермы, что ухудшает качество жизни больных. В то же время могут возникать проблемы в применении стандартных методов лечения из-за пожилого возраста пациента, наличия сопутствующей соматической патологии, его соматического состояния, особенностей локализации новообразования, в частности в проблемных зонах лица (кожа наружного уха, крыльев носа, внутреннего угла глаза). В подобных ситуациях методом выбора могут являться противоопухолевые средства местного действия, такие как курадерм и глицифон.

Курадерм (Curaderm BEC5 topical сгеат) — препарат для наружного применения с противоопухолевой активностью в отношении рака кожи базально-клеточ-ного и плоскоклеточного строения. В качестве активного действующего вещества препарат содержит соласодин-рамнозиловые гликозиды и соламаргин (полученные из растений семейства пасленовых) в концентрации 0,005 %.

Глицифон — диглицидиловый эфир метилфосфоно-вой кислоты, относится к классу фосфорорганических эпоксидов. Препарат был экспериментально изучен учеными из Казани, которые выявили избирательность его антибластомного действия, относительно низкую токсичность и высокую безопасность при длительном применении. Важную роль в механизме антибластом-ного действия глицифона играет антипролифератив-ное действие, выражающееся в ингибировании синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты, замедлении всех фаз митоза и блокировании вступления клеток в фазы S и М. Глицифоновая мазь (30 %) эффективна в отношении первичного БКРК (одиночные и первично-множественные опухоли), а также при рецидивах после лучевого и хирургического лечения при условии отсутствия побочного кожно-резорбтивного действия. Мазь может успешно применяться для лечения БКРК, не подлежащего ЛТ и хирургическому иссечению, а также для выявления скрытых очагов множественного БКРК. Глицифон показал свою эффективность при локальном лечении рака кожи (проблемных зон лица) — 96,8 %. Препарат зарегистрирован как средство для лечения ПКРК I стадии, БКРК (в том числе рецидивов после хирургического лечения и ЛТ), болезни Боуэна, сенильного кератоза.

При метастатическом, местно-распространенном БКРК, а также при рецидивах после хирургического лечения возможно применение таргетной терапии висмодегибом и цетуксимабом. Эффективность таргет-ной терапии доказана клинически и значительно продлевает жизнь больного.

II. Плоскоклеточный рак кожи

Второй вид опухолей из кератиноцитов — это ПКРК, или спиналиома, канкроид, спиноцеллюлярный рак, сагстоша р1апосе11и1аге. Возникает во всех случаях на фоне предраковых состояний кожи (облигатных или факультативных предраков). ПКРК, в отличие от БКРК, встречается у лиц старше 60 лет чаще в виде одиночного узла и не имеет «излюбленной» локализации — может поражать любые участки кожи, где имеется акантопреканцероз.

На ранних стадиях проявляется в виде опухолевого узелка либо длительно незаживающей язвочки, покрытой корочками. Обычно опухоль имеет цвет нормальной кожи, редко принимает коричневый или темно-красный оттенок. ПКРК характеризуется бурным темпом роста и имеет различные клинические разновидности: экзофитный (опухолевый), язвенно-ин-фильтративный и язвенный тип.

• Экзофитный (опухолевый) тип. Начальная стадия представляет собой узел, выступающий над поверхностью кожи. Кожный рисунок над опухолью тускнеет, затем исчезает, явлений воспаления нет. Опухоль напоминает по своему виду разрастание «цветной капусты», часто имеет широкое основание. В центре со временем возникает кратерообразное вдавливание, которое изъязвляется, и наступает переход в язвенно-инфильтра-тивный тип опухоли.

• Язвенно-инфильтративный тип. Представлен язвой с резко приподнятыми валикообразными плотными краями. В центре выделяется обильный серозно-кровянистый секрет, засыхающий в виде корочек. Характерен гнилостный запах, имеется тенденция к быстрому увеличению опухоли в диаметре, инфильтрации и разрушению окружающих тканей.

• Язвенный тип. Изменения первоначально проявляются в виде язвы. Имеет 2 разновидности:

1) поверхностно-язвенный подтип — язва неправильной формы с резкими, подрытыми краями, покрыта толстой, легко снимающейся коркой, распространяется не вглубь, а по периферии, напоминая хроническую экзему, часто локализуется на коже лица;

2) глубокий язвенный подтип — язва с острыми крутыми краями, которая, распространяясь медленно к периферии, инфильтрирует и деструирует подлежащие ткани, покрыта гомогенным желтым налетом.

При гистологическом исследовании в опухоли обнаруживают большие очаги и тяжи эпидермальных клеток, проникающих в дерму, где они образуют сеть с широкими петлями; очаги состоят из дифференцированных и недифференцированных шиповатых и роговых клеток. Чем больше атипичных шиповатых клеток, тем более агрессивно клиническое течение опухолевого процесса.

Метастазы ПКРК реализуются в 2,5—7,5 % как в лимфатических узлах, так и в легких и костях.

При подозрении на ПКРК больной должен быть направлен врачом общей практики (или обратиться самостоятельно) к врачам амбулаторного приема (онкологу и дерматологу) для дальнейшего исследования и постановки диагноза.

Диагностика и маршрутизация пациентов с подозрением на наличие рака кожи представлена на рис. 3 и 4.

Лечение плоскоклеточного рака кожи

В лечении плоскоклеточного рака применяют различные методы в зависимости от размера опухоли и ее локализации.

ЛТ может назначаться самостоятельно при ПКРК в ранних стадиях (Т1—Т2 стадии). Противопоказания представлены в разделе «Лечение базально-клеточного рака». Местно-распространенный рак кожи лечится комбинированным или комплексным методом (табл. 5).

Лучевая терапия ПКРК. Дозировки при фракционировании и продолжительность лечения представлены в табл. 6.

Хирургическое лечение в последнее время уступает другим деструктивным методам (крио- и лазерная деструкция), в то же время остается методом выбора. Чисто хирургическое лечение целесообразно при небольших процессах, до 5,0 см на коже туловища или конечностей, при этом отступать от края опухоли следует не менее чем на 1,5 см. Хирургическое удаление местно-распро-страненных форм рака кожи, как правило, требует выполнения сложных реконструктивных вмешательств. Метод реконструкции (пластика свободным кожным лоскутом, местными тканями, кожно-мышечными лоскутами на питающей ножке, сложными лоскутами на микрохирургических анастомозах) выбирает хирург в зависимости от размера и локализации дефекта.

Таблица 5. Виды лечения плоскоклеточного рака стадий Т1— Т4 Table 5. Types of treatment of stage T1—T4 squamous cell carcinoma

Stages T1-T2 Т3-Т4 стадии

Stages T3-T4

Хирургический метод (отступ от края опухоли 1,5 см) Surgical method (1.5 cm resection margin) Хирургический метод + лучевая терапия Surgical method + beam therapy

Криодеструкция Cryodestruction Крио- + лучевая терапия Cryo- + beam therapy

Лучевая терапия Beam therapy Комплексный метод

Фотодинамическая терапия Photodynamic therapy лечения Combination treatment

Криодеструкцию опухоли целесообразно проводить при малых размерах очага (до 5,0 см), локализующегося на коже головы и шеи.

При химиотерапии плоскоклеточного рака кожи в качестве препаратов выбора могут быть блеомицин, мето-трексат, фторурацил, производные платины, а также такса-ны (таксол, таксотер) как вторая линия химиотерапии.

При поверхностных, небольших размеров опухолях у пожилых больных с интеркуррентной патологией можно назначать локальную химиотерапию 30 % мазью Глицифон.

Следует помнить, что для лечения отдельных групп больных метод лечения рака кожи надо подбирать индивидуально, в зависимости от наличия ряда факторов прогноза и возможности проведения квалифицированной медицинской помощи в отдельно взятом лечебном онкологическом учреждении.

Таблица 6. Принципы лучевой терапии плоскоклеточного рака кожи Table 6. Principles of beam therapy of squamous cell carcinoma

Рецидивы заболевания и наблюдение после лечения

После проведения лечения по поводу рака кожи необходимо установление длительного наблюдения за состоянием больных, проведение санитарно-про-светительской работы и консультирование пациентов относительно методов защиты от воздействия солнечных лучей и регулярного самостоятельного осмотра кожных покровов.

Рецидивы БКРК отмечаются (по сводным данным) в 11—15 % случаев. При этом следует помнить, что 50— 70 % рецидивов рака кожи реализуются в первые 2 года и 25 % — в срок от 5 до 10 лет и более. К признакам неблагоприятного прогноза относятся морфологические формы типа морфеа, смешанного, метатипиче-ского.

Локальные рецидивы ПКРК выявляются в 12,5— 20 % случаев.

Условия назначения лучевой терапии

Conditions of beam therapy prescription

Дозировки при фракционировании и продолжительность лечения

Fractionation dose and treatment duration

Доза, Гр

Число сеансов

Период, нед

Первичная опухоль: Primary tumor: менее 2,0 см smaller than 2.0 cm,

более 2,0 см larger than 2.0 cm

Послеоперационная адьъювантная лучевая терапия Postoperative adjuvant therapy

После лимфодиссекции: After lymph node dissection: 1) область головы и шеи:

1) head and neck area:

— экстракапсулярное распространение опухоли,

— extracapsular tumor expansion,

— без экстракапсулярного распространения;

— without extracapsular expansion

2) подмышечная обл., пах: 2) axillary area, groin:

— экстракапсулярное распространение опухоли,

— extracapsular tumor expansion

— без экстракапсулярного распространения

— without extracapsular expansion

Лимфодиссекция не выполнялась: Without lymph node dissection:

1) отсутствие клинических признаков поражения л/у;

1) no clinical signs of lymph node lesions;

2) клинически выявлена лимфаденопатия: 2) clinically diagnosed lymphadenopathy:

— область головы и шеи,

— head and neck area,

— подмышечная область, пах

— axillary area, groin

64 55 50 З5 66 55 50 60

60-66 56

60 54

50

66-70 66

32 20 20 5

33 20 20 З0

6-6,5

4

3

5

6-6,5

4 4

6

6-6,5 5,5

6

5,5

6,5-7 6,6

5

Частота метастазирования БКРК, по данным различных авторов, составляет от 0,0015 до 0,0028 %. Обычно метастазированию предшествует рецидивиро-вание процесса, при этом указывается на дедифферен-цировку опухоли. Однако наблюдаются случаи мета-стазирования первичного БКРК (аденоидный, морфеа, смешанный, метатипический). Метастазы возникают за счет лимфогенного и гематогенного распространения. Описаны морфологически доказанные метастазы рака в лимфатические узлы, кости, легкие.

Показано регулярное наблюдение и обследование пациентов, особенно в течение 2 лет после лечения. У 30—50 % больных БКРК в течение 5 лет диагностируется 2-я опухоль. Эти факты и должны определять тактику наблюдения за пациентами.

Метастазы ПКРК реализуются в 5—9 % случаев.

Особенности статистического учета больных раком кожи

В Инструкции по регистрации и ведению учета больных злокачественными новообразованиями в РФ (утв. приказом Минздрава России от 19 апреля 1999 г. № 135 «О совершенствовании системы Государственного ракового регистра») закреплены следующие положения:

• Очаги базально-клеточного рака кожи, часто возникающие неоднократно на протяжении жизни больно -го, рассматриваются как 1 случай и регистрируются 1 раз.

• Больные со злокачественными эпителиальными новообразованиями кожи (С44), гистологически определяемыми как базально-клеточный рак (морфологический код в системе Междунароной классификации онкологических болезней МКБ-Щ 8090/3), базально-клеточный мультицентрический рак (8091/3), базально-клеточный пигментный рак (8090/3), базально-клеточный склеродермоподобный рак (8092/3), базально-клеточ-ный фиброэпителиальный рак (8090/3), базально-кле-точная эпителиома (8090/3), подлежат снятию с учета через 5 лет после окончания специального лечения в том случае, если оно привело к излечению (III клиническая группа) и в течение 5 лет диспансерного наблюдения у больного не было выявлено рецидивов заболевания.

• Больные со злокачественными эпителиальными новообразованиями кожи, определяемыми гистологически как базально-клеточный рак (9084/3), снятию с учета не подлежат.

• При метахронном возникновении нового случая базально-клеточного рака кожи у больных, ранее снятых с учета, новый случай фиксируется как прогресси-

рование заболевания, т. е. больной ставиться на учет повторно с установленным ранее диагнозом.

Прогноз, диспансерное наблюдение и пути повышения уровня ранней диагностики рака кожи и снижения показателей смертности

При своевременном и адекватном лечении рака кожи прогноз благоприятный. Излечение наблюдается у 95 % больных с распространенностью опухоли Т1 и Т2. Прогноз ухудшается с увеличением распространенности первичной опухоли и появлением регионарных метастазов. Из-за труднодоступности лечения опухолей наружного слухового прохода прогноз у этих больных хуже, чем у пациентов с локализацией опухоли в других областях головы и шеи.

Благоприятный прогноз заболевания, диспансерное наблюдение и пути повышения уровня ранней диагностики рака кожи и снижения показателей смертности обеспечиваются проведением таких мероприятий, как:

• санитарно-просветительная работа с населением, выпуск брошюр для населения по самообследованию кожи;

• профилактическая работа врачей общей лечебной сети с населением:

информирование людей с I (белая кожа, веснушки, рыжие волосы, голубые глаза) и II фенотипами кожи (не склонная к загару кожа, без веснушек), у которых имеется предрасположенность к солнечным ожогам, что при таких фенотипах кожи рекомендуется применять солнцезащитные кремы, нанося их на открытые участки кожи лица шеи, рук,

индивидуальная профилактика среди лиц, работающих на вредных производствах;

• профессиональные осмотры и активное выявление предраковой патологии кожи, включение пациентов с акантопреканцерозами в группу риска;

• диспансерное наблюдение больных после лечения злокачественного новообразования (особая группа пациентов, получавших наружную ЛТ) и активное выявление злокачественного заболевания кожи;

• мультидисциплинарный подход для ранней диагностики кожной патологии (онкологи, дерматологи, морфологи);

• онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и обязательная консультация пациента с кожной патологией дерматологом и онкологом.

Реабилитация

Больные после проведенного лечения рака кожи нуждаются в восстановлении косметических и функциональных нарушений, психологической и социальной реабилитации.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. ISBN 978-5-85502-226-1. [State of oncological care in Russia in 2015. Editors:

A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI imeni P.A. Hertzena -filial FGBU "NMIRC" Minzdrava Rossii, 2016. ISBN 978-5-85502-226-1. (In Russ.)].

2. Приходько С.Г., Мартынюк В.В., Иржанов С.И., Новикова Л.И. Клини-ко-морфологические особенности рака кожи головы и шеи. Вопросы онколо-

гии 1987;33(9):98-100. [Prikhodko S.G., Martynuk V.V., Irzhanov S.I., Novikova L.I. Clinical and morphological characteristics of head and neck skin cancer. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 1987;33(9):98-100. (In Russ.)].

3. TNM Classification of Malignant Tumours. 7th ed. Wiley-Blackwell, 2009.