Перспективы исследования регуляторных естественных аутоантител в диагностике акушерской патологии

ГИНЕКОЛОГИЯ

Перспективы исследования регуляторных естественных аутоантител в диагностике акушерской патологии

О.В.Макаров1, Ю.А.Богатырев1'2, Н.А.Осипова12

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра

акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета, Москва

(зав. кафедрой — проф. О.В.Макаров);

2Родильный дом № 10, Москва

Обзор литературы посвящен роли естественных аутоантител в регуляции гомеостаза, в патогенезе соматических заболеваний, а также возможности ранней достоверной диагностики аутоиммунных заболеваний, прогноза и коррекции репродуктивных потерь и других осложнений беременности.

Ключевые слова: регуляторные аутоантитела, апоптоз, гомеостатическая регуляция, идиотип-антиидиотипи-ческая теория регуляции иммунитета, эмбриотропные аутоантитела

Prospects for the study of regulatory natural autoantibodies in the diagnosis of obstetric pathology

O.V.Makarov1, Yu.A.Bogatyrev1'2, N.A.Osipova12

1The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Department of Obstetrics and Gynecology №1 of Medical Faculty, Moscow

The literature review focuses on the role of natural autoantibodies in the regulation of homeostasis in the pathogenesis of somatic diseases, as well as the possibility of an early reliable diagnosis of autoimmune diseases, prognosis and correction of reproductive loss and other complications of pregnancy.

Key words: regulatory autoantibodies, apoptosis, homeostatic regulation, idiotype-anti-idiotypic immune regulatory theory, embryotropic autoantibodies

Иммунитет — способ сохранения гомеостаза, защитно-приспособительная реакция организма, сформировавшаяся в процессе эволюции и направленная на распознавание «своего» и «чужого», а также удаление «чужого» из организма [1-6].

В 1980-90-х гг. были получены экспериментальные подтверждения присутствия в кровотоке здоровых лиц сотен разных по антигенной направленности естественных (физиологических) аутоантител (а-АТ) к гормонам, рецепторам, белкам цитоскелета, ферментам, ДНК, компонентам межклеточного матрикса и другим эндогенным соединениям, которые участвуют в клиренсе организма от продуктов естественного отмирания клеток в ходе апоптоза.

Для корреспонденции:

Осипова Наталия Андреевна, ассистент кафедры акушерства и

гинекологии №1 лечебного факультета Российского национального

исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова,

врач акушер-гинеколог Родильного дома №10

Адрес: 117303, Москва, ул. Азовская, 22

Телефон: (495) 318-3980; 318-0136

E-mail: twinmama@yandex.ru

Статья поступила 05.03.2011 г., принята к печати 17.04.2012 г.

Апоптоз (от греч. арор^8|8 — опадание) — запрограммированная гибель клетки. Во взрослом организме апоптоз распространен в различных типах тканей. Его отмечают как в медленно пролиферирующей популяции клеток (гепатоциты, клетки эпителия коры надпочечников), так и в быстро пролиферирующих клеточных популяциях. В первом случае он выполняет функцию гомеостатической регуляции оптимального объема ткани, во втором — роль апоптоза в основном связана с дифференцировкой клеток. Апоптотическую гибель клеток наблюдают при различных патологических состояниях — в эндокрин-но-зависимых тканях при уменьшении концентрации соответствующего гормона (например, клеток простаты после кастрации и коры надпочечников после подавления синтеза АКТГ глюкокортикоидами), при уменьшении кровоснабжения органа (ишемическая болезнь сердца) [1, 2, 7-12].

Путем программированной клеточной гибели происходит удаление клеток, выживание которых нежелательно для организма, например, мутантных

клеток или клеток, зараженных вирусом. В последнем случае этот процесс имеет важное биологическое значение, поскольку фрагментация ДНК предупреждает перенос генетического материала в другие клетки. Воздействие радиации вызывает апоптоз в пролиферирующих клетках эпителия кишечника и в непролиферирующих клетках иммунной системы. Таким образом, апоптоз — широко распространенный общебиологический механизм, ответственный за поддержание постоянства численности клеток, формообразование, выбраковку дефектных клеток [1, 2, 7-12].

Функция специфического распознавания «чужого», где бы он ни находился, внутри или вне клеток, в тканевой жидкости или в крови, принадлежит лимфоцитам. Существуют два пути взаимодействия фагоцитирующих клеток и антигена. В одном случае фагоцитирующие клетки (моноциты, макрофаги и полиморфно-ядерные нейтрофилы) после захвата антигенов представляют их Т-лимфоцитам в форме, подходящей для распознавания. Этот процесс назван представлением (презентацией) антигена. Распознав антиген, Т-лимфоциты, в свою очередь, выделяют растворимые факторы (цитокины), которые активируют фагоциты и вызывают разрушение ими поглощенных микробов. При взаимодействии другого характера фагоциты используют образуемые В-лимфоцитами антитела для собственного более эффективного распознавания возбудителей. Таким образом, гуморальный иммунный ответ опосредован В-лимфоцитами. После распознания «чужого» они начинают активно синтезировать антитела по принципу «один тип антигена — один тип антитела». Как на поверхности, так и внутри одной чужеродной клетки может быть множество различных антигенов, поэтому обычно вырабатывается целая серия антител, и каждое из них направлено на определенный антиген [1, 2, 11-13].

Основная биологическая роль иммунной системы — поддержание постоянства молекулярного состава организма и гомеостатическая регуляция самых разных молекулярно-клеточных процессов [1, 2, 4, 6]. Именно поэтому особое внимание привлекают естественные аутоантитела. В отличие от цитокинов они являются стабильными молекулами и присутствуют в крови в относительно высоких концентрациях. Сывороточное содержание естественных аутоантител одной и той же антигенной специфичности поддерживается в узких диапазонах [1, 2, 4, 5, 14]. Оно примерно одинаково у здоровых лиц, однако изменяется при развитии множества серьезных заболеваний. При этом лабораторным свидетельством наличия патологии служит как патологически высокий, так и низкий уровень а-АТ в сыворотке крови [4, 6].

В 1984 г. ГЮегпе из Базельского института иммунологии была присуждена Нобелевская премия за разработку и обоснование сетевой (идиотип-антииди-отипической) теории регуляции иммунитета. В соответствии с данной теорией, иммунная система здоро-

вого человека продуцирует антитела АТ1 не только к чужеродным (ксеногенным) антигенам, но и к любым антигенам собственного организма (аутоантитела). В свою очередь, антигенные структуры АТ1 (эпито-пы, именуемые идиотипами) являются индукторами синтеза антиидиотипических (АИАТ) или вторичных антител (АТ2). Антигенспецифичные АТ1 и их функциональные антиподы, соответствующие АТ2, взаимодействуют как между собой, так и с мембранными антигенными рецепторами многочисленных клонов иммунокомпетентных клеток и формируют идиотип-антиидиотипическую сеть. Она регулирует интенсивность иммунного ответа на те или иные эндогенные и экзогенные антигенные стимулы, в частности, предотвращает патологическую гиперактивацию лимфоцитов определенной специфичности и индукцию синтеза как а-АТ, так и АТ к чужеродным антигенам [15]. Установлено, что около половины циркулирующих в кровотоке а-АТ принадлежат к классу IgG, их продуцируют преимущественно СЭ5+-лимфоциты, постоянно присутствующие в организме здорового человека и составляющие 20-30% общей B-клеточной популяции. Таким образом, миллиарды клонов специализированных иммунокомпетентных клеток вовлечены в продукцию 20-30 тыс. молекул а-АТ ежеминутно. Естественные а-АТ выполняют важные регуляторные функции. Принципиально важно, что АТ обладают способностью специфически взаимодействовать с антигенами-мишенями in vitro, меняя их конформа-ционные характеристики.

Влияя на пространственную структуру белков, а-АТ блокируют либо активируют определенные функциональные зоны антигенов. Таким образом, а-АТ служат универсальным инструментом, способным специфически и обратимо менять функциональную активность своих мишеней, что может иметь важнейшее значение в регуляции гомеостаза [1-6].

Кроме того, естественные АТ (а-АТ) ко многим гормонам и биологически активным пептидам (инсулину, фактору роста нервов, вазоактивному интестиналь-ному пептиду, цитокинам и др.) специфически связывают и предохраняют эти лабильные молекулы от преждевременного протеолиза. Гормонспецифиче-ские АТ обеспечивают и транспорт соответствующих молекул к участкам специфического связывания, в которых происходит диссоциация комплексов антиген-антитело, и взаимодействие пептидных лигандов со специализированными высокоаффинными рецепторами. В результате биологическая эффективность действия гормонов резко возрастает [1, 2, 4, 5]. Например, эффективность действия соматотропина, находящегося в общем кровотоке в виде комплекса со специфическими антителами, оказывается на 200400% выше, чем у свободного гормона. Примером позитивной биологической роли АТ является выявленная в эксперименте способность стимуляции ми-елиногенеза антителами к поверхностным антигенам олигодендроцитов при хронических нейродегенера-тивных процессах в тканях головного мозга [16].

Сравнительно недавно начали изучать новую уникальную функцию антител — их способность катализировать различные реакции. Первые такие антитела-ферменты или, как их сейчас называют, абзимы были получены методом иммунизации лабораторных животных стабильными аналогами субстратов и последующим выделением и отбором клонов В-лимфоцитов, способных продуцировать антитела с заданными каталитическими свойствами [17].

Существует ряд общих параметров, по которым можно проследить сходство состояний иммунной системы при аутоиммунных расстройствах и иммунной системы женщин при беременности и в послеродовой период. Один из таких параметров — увеличение в кровотоке титра внеклеточной ДНК. Это явление характерно практически для любого аутоиммунного заболевания, и сходную картину можно наблюдать в течение I триместра беременности у здоровых женщин. Кроме того, при аутоиммунных патологиях в организме больного происходит массовая гибель клеток по механизмам апоптоза [1-6, 18]. Результаты недавних исследований показывают, что сходные процессы происходят у беременных в III триместре непосредственно перед родами [19-23].

Состояние физиологической нормы подразумевает поддержание определенной золотой середины концентрации любых регуляторных молекул, включая естественные а-АТ. Если продукция тех или иных а-АТ и их концентрация выходит за физиологически допустимые пределы и длительно сохраняется в подобном состоянии, то неизбежно развитие патологических изменений. Они проявляются либо в виде дисрегу-ляторных или даже морфологически определяемых деструктивных аутоиммунных процессов (при гиперпродукции а-АТ), либо в виде существенно менее изученных нарушений общего гомеостаза, связанных с недостатком синтеза и секреции определенных видов физиологических а-АТ. В силу чрезвычайно высокой специфичности АТ, нарушения в продукции тех или иных видов а-АТ определяют характерные особенности клинической симптоматики. Задолго до клинической манифестации патологического процесса в определенных группах клеток начинают происходить долгосрочные патохимические изменения, неизбежно сопровождаемые изменениями со стороны синтеза АГ в специализированных клетках органа. Эти изменения специфичны для каждой патологии. В ответ на возникающее неблагополучие иммунная система запускает синтез высокоспецифичных регуляторных аутоантител. Отмеченные закономерности позволяют создать методы максимально раннего выявления формирующейся патологии.

В эндокринологии соответствующие тесты используют в диагностике, в частности, заболеваний щитовидной железы и сахарного диабета 1 типа [4, 15, 19, 20], а также для диагностики и прогноза соматических, преимущественно аутоиммунных, заболеваний [1, 2, 4, 5, 14, 22]. Более 20 лет исследования сывороточного содержания многих а-АТ ис-

пользуют и в акушерстве для прогноза развития беременности [1, 20, 21]. В последнее время возникли работы, направленные на изучение прогностической ценности изменений содержания ряда а-АТ при развитии преэклампсии. Так, по содержанию нейротроп-ных аутоантител у больных ишемическим инсультом можно судить о степени выраженности неврологических нарушений и дальнейшем течении заболевания. Особенности продукции сывороточных АТ к различным амилоидным структурам А-пептида и лизоцима человека, а также белку Б100Ь позволяют предположить их возможное прогностическое значение при прогрессивном развитии болезни Альцгеймера и нарушениях когнитивных функций [23].

Доказано влияние аутоантител на формирование патологии щитовидной железы. У пациентов с болезнью Грейвса (диффузный токсический зоб) аутоанти-тела к антитиреотропину активируют рецепторы тире-отропина, увеличивая продукцию тироксина [5, 14]. У больных сахарным диабетом 1 типа сывороточное содержание антиинсулиновых а-АТ часто аномально повышено. Уровни патологической продукции таких АТ, вероятно, зависят от компенсации заболевания и могут быть связаны с дозой экзогенно вводимого инсулина, длительностью инсулинотерапии, формами и степенью очистки гормонального препарата и другими условиями [1, 2, 15, 22, 24].

Повышение титров АТ ко многим антигенам поджелудочной железы обычно можно зарегистрировать за годы до клинической манифестации болезни. Это позволяет использовать тесты на содержание таких АТ для заблаговременного выявления лиц, входящих в группу повышенного риска развития заболевания, и диагностики сахарного диабета на доклинических стадиях. Характерно, что динамика нарастания содержания антиинсулиновых антител в стадии предиабета прямо коррелирует с быстротой перехода заболевания в стадию клинической манифестации. Данные приведенных исследований дают основание предполагать участие АТ к антигенам р-клеток в их деструкции, которое может быть реализовано посредством антителозависимых цитоток-сических механизмов. Снижение содержания антител к инсулиновым рецепторам у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается клинически выраженной ремиссией [19].

На сегодняшний день проведен ряд исследований сывороточного содержания естественных аутоанти-тел во время беременности в целях ранней диагностики невынашивания, плацентарной недостаточности и преэклампсии, а также на этапе прегравидарной подготовки у беременных с привычным невынашиванием [1, 2, 21, 23, 25, 26]. В настоящее время идентифицированы некоторые синтезируемые в материнском организме регуляторные АТ класса 1дв, уровень которых критически важен для нормального развития эмбриона и плода человека. К таким эмбриотропным регуляторам относят, в частности, АТ к основному белку миелина, белкам Б100, АСВР14/18 (белок из

группы негистоновых анионных белков хроматина, прочно связанных с ядерной ДНК) и МР65 (мембранный белок, участвующий в процессах межклеточной адгезии; представитель суперсемейства иммуноглобулинов). Было установлено, что концентрация этих АТ в нормальных условиях (у клинически здоровых женщин репродуктивного возраста) поддерживается в узких физиологических границах (в диапазоне 150250 нг/мл в сыворотке крови). В то же время у женщин, имевших разного рода неблагоприятные исходы беременности, сывороточная концентрация эмбрио-тропных АТ выходит за экспериментально установленные границы физиологической нормы [6, 19-21].

Для выявления специфических иммунных изменений (а-АТ) используют методы группы ЭЛИ-Тест [27]. Они основаны на твердофазном иммуноферментном анализе и позволяют выявлять аномалии в сывороточном содержании а-АТ класса IgG определенной антигенной специфичности. Обнаружение стойких аномалий в сывороточном содержании а-АТ дает возможность проанализировать характер и степень выраженности патологических изменений, оценить адекватность и внести необходимые корректировки в схемы лечения, в том числе и на доклиническом этапе.

Анализ взаимосвязи патологических уровней исследуемых а-АТ и нарушений системы гемостаза показал наличие прямой корреляционной зависимости между уровнем а-АТ к коллагену базальных мембран и тромбиновым временем, а также уровнем а-АТ к ANCA (антитела к цитоплазме нейтрофилов, ассоциирующиеся с некоторыми первичными системными васкулитами) и уровнем фибриногена и активированным частичным тромбопластиновым временем, коалиновым временем в крови. Полученные данные свидетельствуют о наличии аутоиммунных механизмов нарушения маточно-плацентарного кровотока у беременных и возможной их реализации через воздействие на состояние системы гемостаза. Кроме того, была выявлена взаимосвязь развития патологии плаценты и исхода родов с наличием повышенного уровня некоторых а-АТ. Повышение а-АТ к Fc- фрагментам IgG, ANCA и ß2-гликопротеину инициировали легкую форму базальной лейкоцитарной дегенерации [19, 21]. Аномальное снижение содержания ау-тоантител к NO-синтетазе, двуспиральной ДНК, ау-тоантител к МР-65, NF-200, АNCA отмечено в группе женщин, имевших преэклампсию в III триместре беременности. При этом исследование сывороточного содержания аутоантител у пациенток данной группы проводили за 4 недели и более до клинической манифестации заболевания [20, 21, 26].

Антитела к ДНК, коллагену, ß2-гликопротеину являются естественными, колебания их содержания — универсальный признак изменений активности иммунной системы. Такие АТ участвуют в клиренсе организма от продуктов естественного отмирания клеток в ходе апоптоза. Нормальные уровни их сывороточного содержания поддерживаются в узких диапазонах, а

продукция этих АТ значительно возрастает при активации процессов апоптоза, при любых инфекционно-воспалительных процессах и существенно падает при поликлональной иммуносупрессии. ДНК и фосфоли-пиды клеточных мембран являются одними из основных продуктов распада апоптотически отмирающих клеток. При повышении интенсивности процессов апоптоза (например, при инфекционных процессах разной локализации или при системных аутоиммунных процессах) возрастает выброс ДНК и мембранных фосфолипидов, что индуцирует компенсаторное повышение синтеза АТ к ДНК и фосфолипидсвязы-вающему белку сыворотки в2-гликопротеину. Однако, изолированное исследование аутоантител к ДНК, в2-гликопротеину, коллагену не позволяет выявить характер патологического процесса. Именно поэтому ранняя диагностика преэклампсии должна включать в себя изучение специфических показателей почечных, печеночных и сосудистых нарушений.

Метод Эли-Тромбо-Тест позволяет выявить изменения в продукции — сывороточном содержании АТ к антигенам мембран тромбоцитов (ТгМ-001-15, ТгМ-008-10, ТгМ-015-12). Он предназначен для выявления аутоиммунных тромбоцитопатий, а также имеющихся или начинающихся васкулитов и мониторинга за их динамикой. Повышенный уровень АТ к тромбоцитам может сопровождаться как повышенной агрегацией тромбоцитов, активацией тромбообразования, так и повышенным лизисом тромбоцитов, тромбоцитопени-ей и повышенной кровоточивостью.

Метод ЭЛИ-Нефро-Тест позволяет оценить сывороточное содержание а-АТ к ряду растворимых и мембранных антигенов почек (ЮМ-05-300, ЮМ-05-40, ЮБ-07-120), экспрессируемых в повышенных количествах при патологических процессах, затрагивающих паренхиму почек. Предназначен для выявления имеющихся или начинающихся почечных заболеваний и мониторинга за их динамикой. Стойкое повышение АТ, тропных к антигенам почечной ткани, может указывать на развитие воспалительных и дистрофических изменений в почках инфекционного, токсического или аутоиммунного генеза [28, 29]. Изменения в АТ к цитоплазматическому антигену ЮБ-07-120 свидетельствуют о функциональных изменениях в ткани почек, не сопровождаемых деструктивными процессами. Напротив, стойкие изменения в содержании АТ к мембранным белкам ЮМ-05-300 и ЮМ-05-40 могут служить индикаторами деструктивных процессов в почках.

Метод ЭЛИ-Гепато-Тест позволяет выявить изменения в продукции сывороточного содержании гепа-тотропных АТ. Изменения в АТ к цитоплазматическим антигенам НеБ-08-300 и НеБ-08-40 обычно свидетельствуют о функциональных изменениях в ткани печени, но большей частью не сопровождаемых активной деструкцией гепатоцитов. Напротив, стойкие изменения в содержании АТ к мембранным белкам митохондрий являются индикаторами деструктивных процессов в печени.

На сегодняшний день, несмотря на усовершенствование методов диагностики и лечения, преэклампсия по-прежнему остается актуальной проблемой в акушерстве. Именно поэтому необходим поиск новых путей ее достоверной диагностики. Вероятно, можно получить клинически важную информацию, анализируя изменения уровней аутоантител к антигенам клеток, тканей и органов, представляющих различные звенья патогенеза преэклампсии (тромбоцитарные, сосудистые, почечные). Исследование сывороточного содержания аутоантител представляет интерес для практического акушерства как способ оптимизации сроков родоразрешения и возможность своевременного проведения соответствующей подготовки к ро-доразрешению, что, в свою очередь, позволит в значительной степени улучшить перинатальные исходы.

Исследование выполнено в рамках приоритетного направления развития «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний, связанных с нарушением кровообращения и гипоксией» Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова.

Литература

1. Полетаев А.Б. Иммунофизиология. Естественный иммунитет в норме и патологии. М.: МИЦ «Иммункулус», 2008.

2. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М.: МИА, 2008.

3. Макаров О.В., Баранова И.Н., Тягунова А.В. Показатели фагоцитарной активности нейтрофилов в диагностике и прогнозировании гестозов. Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001.

4. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология. М.: МИА, 2007. С.74-82.

5. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патофизиология // Основы патохимии: Учебник для медицинских вузов. 2-е изд. СПб.: Элби-СПб, 2001. Т.2. С.443-445.

6. Notkins A.L. New predictors of disease // Sci. Am. 2007. V.296. №3. P.54-62.

7. Новиков B.C., Булавин Д.В., Цыган В.Н. Молекулярные механизмы инициации клеточной гибели // Программированная клеточная гибель / Под ред. В.С.Новикова. СПб.: Наука, 1996. С.30-50.

8. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. Т.6. С.10-23.

9. Белушкина Н.Н., Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопр. биол. мед. и фарм. хим. 1998. №4. С.15-23.

10. Arends M.J., Wyllie A.H. Apoptosis. Mechanism and role in patology // Int Rev Exp Pathol. 1991. V.32. P.223-254.

11. Abastado J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death // Res. Immunol.

1996. V.147. P.443-456.

12. Pan H., Yin C., Dyke T.V. Apoptosis and cancer mechanisms // Cancer Surv.

1997. V.29. P.305-327.

13. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000.

14. Полетаев А.Б. Инновационные подходы к раннему выявлению патологических изменений в организме человека. М.: МИЦ «Иммункулус», 2008.

15. Будыкина Т.С., Полетаев А. Б., Гнеденко Б.Б. Сахарный диабет типа 1 (СД1), аутоантитела к инсулину и инсулиновым рецепторам и диабетическая фетопатия: Мат-лы X Конф. «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 28-31 мая 2001 г. СПб., 2001. С.32-34.

16. Asakura K., Miller D.J., Peas L.R. et al. Targeting of IgMk antibodies tooligodendrocytes promotes CNS remyelination // J. Neurosci. 1998. V.18. №19. P.7700-7708.

17. Nevinsky G.A., Kanyshkova T.G., Buneva V.N. Natural catalytic antibodies (abzymes) in normalcy and pathology // Biochemistry Mosc. 2000. Т.65. №11. С.45-55.

18. Apoptosis and autoimmunity / Ed. by M.Herrmann, J.R.Kalden. Weinheim: Wiley-VCH, 2003.

19. Марчук Е.В., Бородина В.И., Александрова Е.В., Поварова Е.В. Специфические аутоантитела у пациентов с различными формами сахарного диабета // Естественный иммунитет в норме и патологии: Тезисы докладов 1-й Моск. междунар. конф. / Под ред. А.Б.Полетаева. М.: МИЦ «Иммункулус», 2005. С.78-79.

20. Будыкина Т.С., Полетаев А.Б. Инфекция матери и патология нервной системы плода и новорожденного // Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный (Научные и практические аспекты). Сб. трудов 1-го Моск. междунар. симпозиума / Под ред. А.Б.Полетаева. М.: Изд-во «Фирма МХК», 2001. С.36-39.

21. Замалеева Р.С., Мальцева Л.И., Черепанова Н.А. и др. Клиническое значение определения уровня регуляторных аутоантител для оценки риска развития гестоза // Практ. мед. 2009. №2. С.68-71.

22. Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии. Сб. мат-лов 2-й Моск. междунар. конф. / Под ред. А.Б.Полетаева, А.Н.Данилова. М., 2008.

23. Poletaev A.B., Morozov S.G. Changes of maternal serum natural antibodies of IgG; class to proteins MBP, SI00, ACBP14/18 and MP65 and embryonic misdevelopments in humans // Human Antibody. 2000. V.9. P.215-221.

24. Смирнов В.В., Петряйкина Е.Е., Макушева В.Г., Полетаев А.Б. Содержание естественных аутоантител различной специфичности у детей, больных сахарным диабетом // Педиатрия. 2006. №4. С.15-16.

25. Poletaev A., Osipenko L. General network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus) // Autoimmun. Rev. 2003. V.2. №5. P. 264-271.

26. Хонина HA, Дударева А.В., Тихонова MA и др. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом // Бюл. СО РАМН. 2003. №3. С.73-76.

27. Полетаев А.Б., Кузьменко Л.Г. Методы группы ЭЛИ-Тест в клинической лабораторной практике. Информационное письмо. М., 2004.

28. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. Диагностическое и прогностическое определение естественных аутоантител к почечным антигенам в развитии пиелонефрита у детей // Педиатрия. 2007. Т.86. №6. С.60-64.

29. Мальцев С.В., Полетаев А.Б., Мансурова Г.Ш. Естественные аутоантитела к почечным антигенам как прогностический фактор развития пиелонефрита у детей // Вопр. совр. педиатр. 2007. Т.6. №3. С.116-117.

Информация об авторах:

Макаров Олег Васильевич, доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №1 лечебного

факультета Российского национального исследовательского

медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Телефон: (499) 613-5640

E-mail: profmakarov@mail.ru

Богатырев Юрий Анатольевич, кандидат медицинских наук, заместитель главного врача Родильного дома №10, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117303, Москва, ул. Азовская, 22 Телефон: (495) 318-0127 E-mail: jabog@yandex.ru