Диагностика болезни Паркинсона на ранних стадиях заболевания

Диагностика болезни Паркинсона на ранних стадиях заболевания

Пономарёв В.В., доктор медицинских наук,

зав. кафедрой неврологии и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования, Минск

Мазуренко Е.В., аспирант Белорусской медицинской академии последипломного образования, врач-невролог РКМЦ Управления делами Президента Республики Беларусь

Ponomarev V.V., Mazurenka K.V.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk,

Republican Clinical Medical Center of the Presidential Administration of the Republic of Belarus, Minsk

The diagnostic process at early stage of Parkinson's disease

Резюме. Болезнь Паркинсона является прогрессирующим мультисистемным заболеванием, вовлекающим дофаминергическую, норадре-нергическую, серотонинергическую и холинергическую системы с широким спектром как двигательных, так и недвигательных(вегетативных, диссомнических, сенсорных, нервно-психических) проявлений. Некоторые из немоторных симптомов предшествуют моторной манифестации заболевания за 5-20 лет. Выявление биомаркеров премоторной фазы заболевания важно для ранней диагностики и лечения. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, премоторная фаза, немоторные симптомы.

Summary. Parkinson' disease is considered a progressive multisystem disorder involving dopaminergic, noradrenergic, serotoninergic and cholinergic systems, characterized by motor and non-motor (autonomic, sleep, sensory and neuropsychiatry) symptoms. These symptoms may precede motor manifestation by 5-20 years. The recognttion of these biomarkers in the premotor phase of the disease is important to early diagnosis and treatment. Keywords: Parkinson' disease, premotor phase, non-motor symptoms.

Болезнь Паркинсона (БП) - одно из самых распространенных возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваний. Встречается с частотой 150-250 случаев на 100 тысяч населения, заметно увеличиваясь с возрастом, достигая 1700 случаев на 100 тысяч населения у лиц старше 65 лет [43].

Традиционные ранее сложившиеся представления о бП как исключительно двигательном расстройстве, обусловленном дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриарной системы, которое характеризуется сочетанием тремора покоя, экстрапирамидной ригидности, акинезии и постуральной неустойчивости, в последние годы были существенно пересмотрены [45]. Более того, установлено, что появление основных двигательных симптомов БП указывает на поражение 60% дофаминергических нейронов [17]. В связи с этим обнаружение ранних (немоторных) проявлений заболевания имеет не только академическое, но в большей степени практическое значение.

Согласно современным представлениям, БП признается прогрессирующим мультисистемным заболеванием, во-

влекающим дофаминергическую, норад-ренергическую, серотонинергическую и холинергическую системы с широким спектром как двигательных, так и недвигательных (вегетативных, диссомни-ческих, сенсорных, нервно-психических) проявлений [45]. Немоторные проявления не только сопровождают все стадии заболевания, от ранней до финальной, но в значительной степени определяют качество жизни пациентов и нередко становятся причиной их инвалидизации [3, 20]. Основные немоторные нарушения БП представлены в табл.1.

Исследованиями последнего десятилетия было доказано, что некоторые из немоторных симптомов (гипосмия, ортоста-тическая гипотензия, запоры, нарушение поведения в REM-фазу сна, депрессия и др.) предшествуют манифестации моторных проявлений заболевания за 5-20 лет [39]. К ранним немоторным симптомам БП относят также легкие когнитивные нарушения, которые, по нашим данным, отмечаются у 30 % больных с впервые выявленной БП. Наличие премоторной и продромальной фазы заболевания подтверждают данные патоморфологических и нейровизуализационных исследований

[9-12, 15, 33]. Морфологическую основу недвигательных нарушений БП на премоторной фазе заболевания объясняет современная концепция Н. Braak и соавт. [11]. В основе патобиохимического каскада БП лежит нарушение конформации белка альфа-синуклеина, в норме присутствующего только в пресинаптических терминалях головного мозга. При БП этот белок накапливается и формирует внутри нейронов нитевидные структуры диаметром 20-40 нм, что представляет собой первый этап образования специфических внутриклеточных включений - телец Леви [4, 6].

На основании иммуногистохимичес-кого выявления в аутопсийных образцах обширного банка мозга альфа-синук-леина и телец Леви Н. Braak выдвинул 6-стадийную теорию развития патологического нейродегенеративного процесса при БП [11]. По мнению автора, на I стадии происходит поражение обонятельной луковицы, переднего обонятельного ядра и дорсального моторного ядра блуждающего нерва, периферических ганглиев вегетативной нервной системы, пре- и постганглионарных симпатических и парасимпатических структур кишечного,

Таблица 1| Немоторные нарушения при болезни Паркинсона

Поражение систем Клинические симптомы

Нарушения обоняния Гипосмия, аносмия

Нарушения сна Трудность засыпания, поверхностный сон с частыми ночными пробуждениями, раннее пробуждение, чрезмерная дневная сонливость, ночные кошмары, расстройство поведения во сне с быстрыми движениями глаз, синдром беспокойных ног

Гастроэнтерологические нарушения Дисфагия, сиалорея, запоры, потеря веса, гастропарез с увеличением времени транзита пищи из желудка в кишечник

Кардиоваскулярная дисфункция Ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия после еды, артериальная гипер-тензия в положении лежа, снижение вариабельности сердечного ритма, аритмии, синкопы, сетчатое ливедо

Урогенитальная дисфункция Увеличение частоты мочеиспускания, императивные мочеиспускания, недержание мочи, никтурия, задержка мочеиспускания, импотенция

Респираторные нарушения Диспноэ, стридор

Кожные изменения Себорея, гипергидроз

Соматосенсорные расстройства Болевые синдромы различной локализации (чаще дорсопатии), парестезии, синдром хронической усталости

Нарушения зрения Диплопия, ухудшение цветового зрения, нечеткость зрения

Нервно-психические расстройства Депрессия, тревожность, ангедония, апатия, агрессивность, поведенческие нарушения, панические атаки, когнитивные нарушения, психозы, галлюцинации

сердечного и тазового сплетений [12]. Согласно разрабатываемой в настоящее время H.Braak гипотезе двойного удара, провоцирующим фактором, запускающим каскад нейродегенеративных изменений в мозге, является медленный вирус, попадающий в нервную систему через слизистую носовой полости и слизистую кишечника. На II стадии процесс распространяется на ядра продолговатого мозга и моста, в том числе ядро шва, голубоватое пятно, ретикулярную формацию. III стадия характеризуется поражением среднего мозга, включая черную субстанцию, миндалину, базальные отделы переднего мозга. На IV стадии вовлекается височный мезокортекс и гиппокамп. В финальных (V и VI) стадиях тельца Леви появляются в коре головного мозга, сначала в ассоциативных зонах префрон-тальной, височной и теменной коры, затем в моторных и сенсорных зонах коры [11]. Установлено, что немоторные проявления в большинстве своем относительно фар-макорезистентны к прапаратам леводопы, поскольку в основе их развития лежит дисфункция главным образом недофами-нергических систем: норадренергических, серотонинергических, холинергических и др. [13, 20]. Последовательность возникновения клинических проявлений БП в соответствии со стадийностью патологического процесса по Н. Braak представлена в табл. 2.

Скорость нейродегенерации на ранних стадиях не известна, но к моменту

манифестации моторных симптомов (стадия III-IV по Braak) количество погибших нигростриарных нейронов драматически снижается и достигает 60% от исходного уровня, при этом количество стриарного допамина снижается на 80% [17]. Попыт-

ки нейропротекции на поздних стадиях БП не могут быть успешными, вот почему возможность выявления заболевания на премоторной и продромальной стадиях столь важна. Исследования современной неврологии направлены на поиск потен-

Таблица Стадийность появления клинических симптомов при болезни

| Паркинсона (Н. Braak, 2005) 1

Клинические симптомы:

гипосмия

запоры

нарушение симпатической иннервации миокарда

ортостатическая гипотензия

ухудшение цветового зрения CK S

нарушения поведения в REM-фазу сна 1— О

депрессия

гипергидроз к S 3

гипофония 1— о

сиалорея

себорея

дизартрия

нарушения мочеиспускания со ее S

тонкие нарушения моторики S 1— О

легкие когнитивные нарушения

ахейрокинез

брадикинезия

тремор, ригидность

Транскраниальная сонография в плоскости сканирования среднего мозга

Белой пунктирной линией обведены границы среднего мозга, стрелками показано анатомическое положение черной субстанции: а - гиперэхогенность черной субстанции отсутствует; б - двусторонняя гиперэхогенность черной субстанции.

циальных маркеров премоторной фазы заболевания.

Поскольку обонятельная дисфункция (гипосмия, аносмия) - одно из первых клинических проявлений БП, она может использоваться (в комбинации с другими методами) в качестве биомаркера премоторной фазы БП [19, 33]. Для диагностики оценивают обонятельный порог; способность к различению и идентификации запахов с помощью 16 специальных карандашей с различными запахами. В проведенных J. Henderson et al. исследованиях гипосмия была выявлена у 68% больных с начальными стадиями БП, в группе контроля она отмечалась только у 3% обследуемых [19]. Обонятельная дисфункция была выявлена у 10-23% здоровых родственников пациентов с БП [33, 28]. Особенно специфичен тест на идентификацию запахов. В то же время при других нейродегенеративных заболеваниях [16, 44], сосудистом паркинсонизме и «паркинсонизм-плюс» синдромах ольфакторная функция не нарушается [23, 24]. Риск равития БП считается повышенным в течение 4 лет после выявления гипосмии; при увеличении срока от 4 до 8 лет этот фактор теряет свою предикативную ценность [37]. Имеются исследования, доказывающие также роль гипосмии как важного преклинического маркера деменции [31].

В качестве потенциальных биомаркеров заболевания рассматривались разнообразные вегетативные нарушения, предшествующие манифестации моторных симптомов БП. Для выявления постган-глионарной симпатической денервации сердца, сопровождающейся вазодила-

тацией, снижением силы сердечных сокращений, нарушением вариабельности сердечного ритма и ортостатической гипотензией, используется сцинтиграфия адреноактивности миокарда с МИБГ [32]. Введение метайодобензилгуани-дина с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет визуально оценить снижение симпатической иннервации сердца у больных БП даже на начальных стадиях заболевания [41]. МИБГ-сцинтиграфия выявляет нарушения и у пациентов с демен-цией с тельцами Леви, это обследование позволяет провести дифференциальную диагностику с болезнью Альцгеймера, при которой изменения на МИБГ-сцинти-графии отсутствуют [41]. Значение других вегетативных нарушений в качестве биомаркеров БП низкое в силу их небольшой специфичности.

Наибольшее предикативное значение из обширного круга диссомнических расстройств, встречающихся при БП, имеют нарушения поведения в REM-фазу сна (от англ. rapid eye movement, син. - фаза быстрого сна, БДГ-фаза - сон с быстрыми движениями глаз). Они характеризуются отсутствием нормальной мышечной атонии в REM-фазе сна с двигательным беспокойством, иногда существенно выраженным, падением, выкриками соответственно содержанию ночного сновидения. Полисомнографические исследования выявляют нарушения поведения в REM-фазу сна у 1/3 пациентов с БП, еще 1/3 имеют асимптоматическую потерю мышечной атонии в этой фазе сна. Нарушения поведения в REM-фазу сна очень распространены и при мультисис-

темной атрофии и деменции с тельцами Леви [18]. В нескольких проспективных исследованиях показано, что риск развития нейродегенеративного заболевания у лиц с нарушениями поведения в REM-фазу сна составляет от 19 до 38% в течение 5 лет наблюдения и от 40 до 65% после 10 лет [21, 34, 40]. Почти у половины из них развивается БП, у 50-60% развивается деменция (преимущественно деменция с тельцами Леви). Таким образом, высокий риск развития заболевания и длительный латентный период делают нарушения поведения в REM-фазу сна идеальным маркером для прогнозирования БП. Единственным ограничением является то, что для постановки диагноза требуется проведение полисомнографии, трудоемкой и дорогостоящей процедуры. Разработан опросник для обнаружения расстройств поведения в REM-фазу сна с сенситивностью 96% и чувствительностью 92% [42]. Необходимо отметить, что у пациентов с нарушениями поведения в REM-фазу сна выявляются разной степени когнитивные нарушения [29].

К убедительным маркерам риска БП относят также депрессивные расстройства. Депрессия выявляется у 27,6% больных с ранними стадиями БП [36]. Депрессия предшествует манифестации моторных нарушений в 20% случаев [22, 26, 30]. Депрессивные расстройства могут отмечаться в течение 20 лет до развития двигательных нарушений при БП, но частота их значительно повышается в течение 3-6 лет до постановки диагноза БП [26, 38]. Пациенты с депрессией имеют риск развития БП в 2,24-3,22 раза выше, чем в контрольной группе без депрессивных расстройств [22,26,30].

В качестве дополнительных маркеров диагностики ранних проявлений БП могут рассматриваться ухудшение цветового зрения [35] и нарушение саккадических движений глаз [5].

Определенную роль играют тонкие нарушения моторики, однако предикативная ценность этого фактора невысокая, поскольку тонкие нарушения моторики обнаруживаются у 40 % людей пожилого возраста [8]. Кроме того, эти нарушения являются маркером III стадии по Braak, соответственно, период для нейропро-тективных мер ограничен.

Генетические маркеры БП гетероген-ны, поскольку известно минимум 13 самостоятельных хромосомных локусов и 9 генов, идентифицированных в семьях с наследуемым паркинсонизмом [14, 27]. С ними связывают формирование БП с ранним началом

и в первую очередь аутосомно-рецес-сивного ювенильного паркинсонизма (развивающегося у лиц моложе 20 лет) [1, 7]. Основное значение в развитии ювенильной формы БП играет ген, кодирующий белок паркин, участвующий в механизмах клеточной защиты и в деградации альфа-синуклеина. В настоящее время диагностическая значимость генетических маркеров БП остается крайне низкой.

В качестве биохимических маркеров заболевания могут также рассматриваться снижение активности мито-хондриального комплекса I (выявляется не только в клетках черной субстанции, но и в тромбоцитах, клетках скелетной мускулатуры), снижение уровня тирозин-гидроксилазы, дофамина, рецепторов к дофамину в лимфоцитах и цистеиндеок-сигеназы в плазме крови. Однако пока эти тесты только разрабатываются и не имеют достаточного уровня доказательности [2].

К достоверным методам диагностики доклинической и ранней клинической стадии относят методы функциональной нейровизуализации: позитронно-эмисси-онную томографию (ПЭТ), однофотонно-эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), протонную магнитно-резонансную спектроскопию, которые позволяют оценить темп дегенеративного процесса и выявить снижение активности дофами-нергической системы на доклиническом уровне [25].

При помощи транскраниальной со-нографии возможна визуализация недавно установленного маркера БП - ги-перэхогенности черной субстанции. Этой методике посвящены пока немногочисленные работы, обсуждается ее чувствительность и специфичность при БП и других нейродегенеративных заболеваниях. Это направление современной неврологии стремительно развивается, поскольку транскраниальная сонография неинвазивна, безопасна для пациента, недорогая, быстро выполняется, что выгодно отличает ее от других нейровизуа-лизационных методов обследования. По нашим данным, у 80-90 % пациентов с БП выявляется гиперэхогенность черной

субстанции (рисунок). Несколько ограничивает использование метода наличие плохого акустического окна доступа у 10-15% пациентов.

Таким образом, обзор методов доклинической и ранней клинической диагностики БП показывает, что, кроме дорогостоящих и малодоступных методик ПЭТ и ОФЭКТ, не существует однозначных биомаркеров премоторной фазы заболевания. Однако круг этих показателей определен и критерии премоторной фазы БП продолжают разрабатываться, что, возможно, позволит в будущем существенно изменить ход заболевания, используя ней-ропротективную терапию на этапе, предшествующем гибели значительного числа дофаминергических нейронов черной субстанции. Для практикующих врачей важно, с нашей точки зрения, понимание того, что БП начинается не с известных клинических симптомов поражения черной субстанции, а с немоторных проявлений заболевания. Их обнаружение позволит правильно определять стратегию лечения и тем самым обеспечит повышение качества жизни пациентов с БП.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Иллариошкин С.Н. // Атмосфера. Нервные болезни. - 2006. - № 3. - С.14-19.

2. Копишинская С.В., Густов А.В., Макушина С.В. и др. // Ремедиум Приволжье. - 2010. - № 2.

3. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: рук. для врачей; по м-лам I Нац. конгр. - М.,2008. - С. 92-94.

4. Пономарев В.В. // Мед. новости. - 2007. - №5. -С. 23-28.

5. Ратманова П.О., Евина Е.И., Напалков Д.А. // Альманах клин. медицины. - 2006. - Т. XIII. -С. 90-93.

6. Федулов А.С. // Неврология и нейрохирургия. -2009. - № 2. - С. 80-115.

7. Якуц О.А., Моссэ К.А., Лихачев С.А., Плешко И.В. // Здравоохранение. - 2011. - № 3. - С. 68-71.

8. Bennett D.A., Beckett L.A., Murray A.M. et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 71-76.

9. Berendse H.W., Booij J, Francot C.M. et al. // Ann. Neurol. - 2001. - Vol. 50 (1). - P. 34-41.

10. Booij J, Tissingh G, Winogrodzka A., van Royen E.A. // Eur. J. Nucl. Med. - 1999. - Vol. 26. - P. 171-182.

11. Braak H., Del Tredici K., Rub U. // Neurobiol. Aging. - 2003. - Vol. 24. - P. 197-211.

12. Braak H., Sastre M., Bohl J.R. et al. // Acta Neuropathol. - 2007. - Vol. 113. - P. 421-429.

13. ChaudhuriK.R., SchapiraA.H.V. // Lancet Neurol. -

2009. - Vol. 8. - P. 464-474.

14. Dawson T.M, Ko H.S., Dawson VL. // Neuron. -

2010. - Vol. 66. - P. 646-661.

15. Dickson D.W., Fujshiro H, Delledonna A. et al. // Acta Neuropathol. - 2008. - Vol. 116. - P. 125-128.

16. Doty R.L., Golbe L.I., McKeown D.A. et al. // Neurology. - 1993. - Vol. 43. - P. 962-965.

17. Fearnley J.M, Lees A.J. // Brain. - 1991. - Vol. 114. -P. 2283-2301.

18. Gagnon J.F, Postuma R.B., Mazza . et al. // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5. - P. 424-432.

19. Henderson J.M, Lu Y, Wang S. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2003. - Vol. 74 (7). - P. 956958.

20. Honig H., Antonini A, Martinez-Martin P. et al. // Mov Disord. - 2009. - Vol. 24 (10). -P. 1468-1474.

21. Iranzo A: Molinuevo JL, Santamaiia J. et al. // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5. - P. 572-577.

22. Ishihara L., Brayne C. // Acta Neurol Scand. -2006. - Vol. 113 (4). - P. 211-220.

23. Katzenschlager R., Zijlmans J., Evans A. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. -Vol. 75. - P. 1749-1752.

24. Khan N.L., Katzenschlager R, Watt H. et al. // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 1224-1226.

25. Laihinen A, Ruottinen H., Rinne J.O. et al. // J. Neurol. - 2000. - Vol. 247, suppl. 2. - P. 110-113.

26. Leentjens A.F, Van den Akker M., Metsemakers J.F et al. // Mov. Disord. - 2003. - Vol. 18 (4). -P. 414-418.

27. Lesage S., Brice A . // Hum. Mol. Genet. -2009. - Vol. 18. - P. 48-59.

28. Markopoulou K., Larsen K.W., Wszolek E.K. et al. // Neurology. - 1997. - Vol. 49(5). - P. 12621267.

29. Massicotte-Marquez J., Decary A, Gagnon J.F et al. // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - P. 12501257.

30. Nilsson FM., Kessing L.V., Bolwig T.G. // Acta Psychiatr. Scand . - 2001. - Vol. 104 (5). - P. 380386.

31. Olichney J.M, Murphy C., Hofstetter C.R. et al. // J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. -P. 1342-1347.

32. Orimo S., TakahashiA, Uchihara T. et al. // Brain Pathol. - 2007. - Vol. 17. - P. 24-30.

33. Ponsen M.M., Stoffers D., Booij J. // Ann. Neurol. - 2004. - Vol. 56. - P. 173-181.

34. Postuma R.B., Gagnon J.F., Vendette M. et al. // Neurology. - 2009. - Vol. 72. - P. 1296-1300.

35. Price M.J., Feldman R.G., Adelberg D., Kay-ne H. // Neurology. - 1992. - Vol. 42. - P. 887-890.

36. Ravina B., Camicioli R., Como P.G. et al. // Neurology. - 2007. - Vol. 69(4). - P. 342-347.

37. Ross G.W., Petrovitch H., Abbott R.D. et al. // Ann. Neurol. - 2008. - Vol. 63(2). - P. 167-173.

38. Santamaria J, Tolosa E., VallesA. // Neurology. -1986. - Vol. 36(8). - P. 1130-1133.

39. Savica R., Rocca W.A., Ahlskog J.E. // Arch. Neurol. - 2010. - Vol. 67. - P. 798-801.

40. Schenck C.H., Bundlie S.R., Mahowald M.W. // Neurology. - 1996. - Vol. 46. - P. 388-393.

41. Spiegel J., Hellwig D., Farmakis G. et al. // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 1004-1008.

42. Stiasny-Kolster K., Mayer G., Schafer S. et al. // Mov. Disord. - 2007. - Vol. 22. - P. 2386-2393.

43. Walters E.C., van Laar T., Berendse H.W. // Parkinsonism and related disorders. - Amsterdam: VU University Press, 2007.

44. Wenning G.K., Shephard B., Hawkes C. et al. // Acta Neurol. Scand. - 1995. - Vol. 91. - P. 247250.

45. Wolter Erik Ch. s. // J. Neurol. Sciences. - 2008. -Vol. 266. - P. 197-203.

Поступила 08.12.2011 г.