Теоретическое изучение процессов изомеризации r, s-сальбутамола квантово-химическими методами

Journal of Siberian Federal University. Chemistry 3 (2018 11) 428-435

УДК 544.122.3

The Theoretical Study

of R, 5-salbutamol Isomerization Processes

by Quantum Chemical Methods

Alexander V. Sysoev*, Natalya G. Bazarnova, Alexandra V. Sysoeva, Evgeny Y. Kushnir, Nikolay I. Petrin, Dmitriy A. Karpitskiy, Petr S. Kuznetsov, Marina Y. Tcheprasova and Irina V. Mikushina

Altay State University 61 Lenin, Barnaul, 656049, Russia

Received 04.02.2018, received in revised form 07.07.2018, accepted 16.08.2018

The processes of racemization of the R- and S-enantiomers of salbutamol have been studied by quantumchemical methods. The calculations have been shown that the isomerization reaction proceeds according to the SN1 mechanism. In an aqueous medium, the equilibrium is shifted toward the formation of the S-enantiomer. Based on the analysis of thermodynamic parameters it follows that with the temperature rising, the equilibrium shifts toward the formation of a carbocation, leading to increasing the rate of the racemization process.

Keywords: salbutamol, isomerization, racemization, R, S-isomers, quantum chemical methods.

Citation: Sysoev A.V., Bazarnova N.G., Sysoeva A.V., Kushnir E.Y., Petrin N.I., Karpitskiy D.A., Kuznetsov P.S., Tcheprasova М.Y., Mikushina I.V. The theoretical study of R, S-salbutamol isomerization processes by quantum chemical methods, J. Sib. Fed. Univ. Chem., 2018, 11(3), 428-435. DOI: 10.17516/1998-2836-0088.

© Siberian Federal University. All rights reserved Corresponding author E-mail address: avs_tur1987@mail.ru

*

Теоретическое изучение процессов изомеризации R, 5-сальбутамола квантово-химическими методами

А.В. Сысоев, Н.Г. Базарнова, А.В. Сысоева, Е.Ю. Кушнир, Н.И. Петрин, Д.А. Карпицкий, П.С. Кузнецов, М.Ю. Чепрасова, И.В. Микушина

Алтайский государственный университет Россия, 656049, Барнаул, пр. Ленина 61

Квантово-химическими методами изучены процессы рацемизации R- и ¡-энантиомеров сальбутамола. Данными расчетов показано, что реакция изомеризации протекает по механизму 1. В водной среде равновесие смещено в сторону образования ¡-энантиомера. Из анализа термодинамических параметров следует, что с повышением температуры происходит смещение равновесия в сторону образования карбокатиона, приводящее к увеличению скорости процесса рацемизации.

Ключевые слова: сальбутамол, изомеризация, рацемизация, R-, ¡-изомеры, квантово-химические методы.

Введение

В настоящее время для терапии бронхиальной астмы наиболее эффективны лекарственные препараты - агонисты р2-адренорецепторов (р2-адреномиметики). Одним из главных достижений этой области - разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств, обладающих р2-адренергетической активностью. Центральное место среди препаратов, принадлежащих к этой группе, занимает селективный р2-агонист - сальбутамол, который впервые появился в 1969 году в Великобритании, вскоре занял прочные позиции в клинической практике и стал брендом фармацевтического рынка. Столь значительный успех этого препарата объясняется рядом положительных фармакологических свойств, обусловливающих его успешное терапевтическое применение. Среди них наиболее значимы высокая селективность и эффективность, небольшое количество побочных эффектов, оптимальная продолжительность действия, низкая токсичность [1].

Однако несмотря на столь очевидные достоинства данного препарата нельзя не отметить тот факт, что он представляет собой рацемическую смесь Я- и ^-оптических изомеров, причем р2-адренергетической активностью обладает только Я-энантиомер, в то время как ^-энантиомер не проявляет фармакологических свойств. Как известно, развитие фармацевтической индустрии находится в русле современных тенденций создания энантиомерно чистых лекарственных препаратов, что в первую очередь продиктовано такими обстоятельствами, как постоянное повышение требований к безопасности, эффективности, а также минимизации побочных эффектов, вызванных дополнительной химиотерапевтической нагрузкой на организм пациента. Так, например, в 90-е годы XX века американской компанией «Sumvюn» был создан

лекарственный препарат Levalbuterol, представляющий R-энантиомер сальбутамола. В результате клинических исследований было показано, что он обладает в 4 раза более высокой бронхо-литической активностью, чем рацемический сальбутамол [2]. Эквивалентный рацемическому сальбутамолу эффект R-сальбутамол демонстрирует в дозе, равной 25 % рацемической смеси, а также ввиду отсутствия S-энантиомера наблюдается меньшее количество побочных эффектов

[3].

На сегодняшний день в России зарегистрирован и выпускается только рацемический сальбутамол. Анализ зарубежных литературных источников [4, 5] показал наличие большого количества энантиоселективных способов синтеза R-сальбутамола. Однако их главными недостатками признают большое количество стадий и применение дорогостоящих реагентов. Наиболее приемлемым процессом получения физиологически активного R-энантиомера с практической и экономической точек зрения является разделение рацемической смеси сальбутамола на индивидуальные энантиомеры с применением физико-химических методов разделения, что в настоящее время успешно осуществляется. Но с применением данного подхода имеет место проблема утилизации физиологически неактивного S-энантиомера. Одним из способов ее решения выступает рацемизация данного энантиомера с последующим разделением. Цикл продолжается до тех пор, пока таким образом не будет переработан весь побочный энантиомер.

В настоящей работе нами проведено моделирование процесса рацемизации S-энантиомера сальбутамола квантово-химическими методами, детально описан механизм протекания данной реакции, рассчитаны кинетические и термодинамические параметры процесса, определена стабильность энантиомерных форм сальбутамола.

Результаты и обсуждение

Одним из классических способов рацемизации энантиомерно чистых форм оптически активных соединений является их нагревание в разбавленных растворах минеральных кислот. Данный способ хорошо зарекомендовал себя в производстве адреналина и эфедрина [6]. Механизм рацемизации S-энантиомера сальбутамола представлен на рис. 1.

На первой стадии происходит атака протоном минеральной кислоты вторичной гидрок-сильной группы с образованием оксониевого катиона. Эта стадия протекает быстро. Далее от оксониевого катиона отщепляется молекула воды с образованием вторичного карбокатиона. Эта стадия протекает медленно. При этом происходит нарушение конфигурации асимметрического атома углерода. Выступающая в роли нуклеофила вода атакует карбокатион с последующим присоединением, в результате чего образуется вторичный спирт. Вследствие того, что нуклеофильная атака на карбокатион равновероятна с обеих сторон его плоскости, образуется рацемическая смесь сальбутамола. Далее вновь происходит протонирование гидроксила R,S-вторичного спирта с образованием оксониевого катиона, который, теряя воду, переходит в карбокатион. Данные процессы являются равновесными. С целью более детального изучения данных процессов было проведено их квантово-химическое исследование с помощью программного комплекса ORCA 3.0.2 [7]. Расчет осуществлялся методом функционала плотности DFT B3LYP, в базисе 6-31G(d,p) [8, 9]. Учет сольватации выполнен с использованием модели COSMO [10]. Для всех исследуемых структур была произведена оптимизация геометрии и рас- 430 -

чет термодинамических поправок в вакууме и водной среде. Отсутствие отрицательных частот подтверждает стабильность найденной! геометрии. Термодинамические поправки были вычислены для температур 298, 323, 348, 373 и 398 К. Расчет профилей реакции проводили путем сканирования углов и межъядерных расстояний. Полученные оптимизированные геометрии молекулярных и ионных форм молекулы сальбутамола представлены на рис. 2.

/¿.Л'-saIbutamol

Рис. 1. Механизм ртцемиоацииЫ-сальбуткмоли Fig. 1. The mechanism ofracemization of S-salbutamol

-il-l V -'I u  H-l

УН

Т 1  11 иг1 1 li-t.ni.-mjl-O -nr-tW .1-<»:|'|||н»<1-Н |7 и ш. il 1 -II1 * H.ÎJ7

Рис. 2. Оптимизированная геометрия молетулярных и ионных ф)ор)м молекулы сальбутамола *структуры i?-Salbutamol-3 и S-Salbutamol-3 идентичны по геометрии и энергии и представляют собой карбокатион

Fig. 2. Optimized geometry of molecular and ionic forms of salbutamol molecule * the structures of R-Salbutamol-3 and S-Salbutamol-3 are identical in geometry and energy and represent a carbocation

Квантово-химическими методами изучена возможность протекания процесса рацемизации по различным механизмам. Энергетическая диаграмма процесса рацемизации по механизму Sn2 при атаке нуклеофильного центра молекулой воды изображена на рис. 3. Энергетический барьер реакции составляет величину порядка 320 кДж/моль. Очевидно, что рацемизация по данному механизму затруднена.

В кислой среде при протонировании атома кислорода возможен процесс рацемизации, протекающий с отщеплением молекулы воды и образованием карбокатиона по механизму SN1. Энергетические диаграммы образования карбокатиона из R- и S-энантиомеров сальбутамола представлены на рис. 4 и 5. Анализ результатов расчетов показал, что образование карбокатио-на в кислой среде энергетически более выгодно, чем исходных протонированных форм.

Результаты расчета термодинамических параметров образования промежуточного карбокатиона (Salbutamol-3) отражены в табл. 1 и 2. Для двух стереоизомеров наблюдается иден-

Рис. 3. Энергетическая диаграмма процесса рацемизации молекулы сальбутамола по механизму SN2 для процесса R-Salbutamol-1 + H2O = S-Salbutamal-1 + H2O

Fig. 3. The Energy diagramof the process of racemization of the salbutamol molecule by the SN2 mechanism for the process R-Salbutamol-1 + H2O = S-Salbutamol-1 + H2O

Таблица 1. Энергетические: параметры образования промежуточного карбокатиона i?-Salbutamol-1 + H3O+ = = Salbutamol-3 + 2H2O

Table 1. The energy parameters of the formation of the intermediate carbocation R-Salbutamol-1+ H3O+ = = Salbutamol-3 + 2H2O

T, К Вакуум Н2О

AG, кДж/моль AH, кДж/моль -S*T, кДж/моль AG, кДж/моль AH, кДж/моль -S*T, кДж/моль

298.15 121.75 166.71 -44.95 -23.96 22.62 -46.58

323.15 117.97 166.93 -48.96 -27.88 22.89 -50.77

348.15 114.18 167.12 -52.94 -31.82 23.13 -54.94

373.15 110.37 167.27 -56.90 -35.77 23.32 -59.09

398.15 106.56 167.39 -60.83 -39.73 23.48 -63.21

J. A

Рис. 4. Энергетическам диаграмма процесса образования промежуточного карбокатиона по механизму SN1 для процесса R-Salbutamol-1+H+ = Salbutamol-3 + H2O

Fig. 4. The Energy +iagram o+the proceis of formation of the intermediate carbocation by the SN1 mechanism for the pro cess R-Salbutamol-1 + H+ = Salbutamol-3 + H2O

Рис. 5. Энергетическая диаграмма процесса образования промежуточного карбокатиона по механизму SN1 для процесса S-Salbutamol-1 +H+ = Salbutamol-3 + H2O

Fig. 5. The Energy doaaram of the proeess offormation of the intermediate carbocation by the SN1 mechanism for the process: S-Salbutamol-1 + H+ = Salbutamol-3 + H2O

тичная картина: в вакууме процесс образования карбокатиона требует значительных энергетических затрат и, следовательно, более выгодна протонированная форма, в водной среде наблюдается равновесие между протонированной формой и карбокатионом. С увеличением температуры происходит1 смещение равновесия в сторону карбокатиона, что способствует ускорению процесса рацемизации.

Нами были рассчитаны термодинамические параметры процесса рацемизации. Основные результаты расчетов представлены в табл. 3 и 4. Из анализа рассчитанных параметров следует,

- 433 "a"

+ 2H2O

Table 2. The Energy parameters of the formation of the carbocation S-Salbutamol-1 + H3O+ = Salbutamol-3 + + 2H2O

Таблица 2. Энергетические параметры образования карбокатиона Л-Salbutamol-l + H3O+ = Salbutamol-3 +

T, К Вакуум Н2О

AG, кДж/моль AH, кДж/моль -S*T, кДж/моль AG, кДж/моль AH, кДж/моль -S*T, кДж/моль

298.15 136.45 189.63 -53.18 -13.30 33.71 -47.01

323.15 131.97 190.10 -58.13 -17.25 33.95 -51.20

348.15 127.46 190.53 -63.07 -21.22 34.14 -55.36

373.15 122.92 190.91 -68.00 -25.20 34.30 -59.50

398.15 118.35 191.26 -72.91 -29.19 34.42 -63.61

Таблица 3. Термодинамические параметры процесса рацемизации сальбутамола в молекулярной форме: R-Salbutamol-0 = S-Salbutamol-0

Table 3. Thermodynamic parameters of the racemization process of salbutamol in molecular form: R-Salbutamol-0 = = S-Salbutamol-0

T, К Вакуум Н2О

AG, кДж/ моль AH, кДж/ моль -S*T, кДж/ моль AG, кДж/ моль AH, кДж/ моль -S*T, кДж/ моль

298.15 1.75 -0.03 1.77 -5.71 -0.47 -5.25

323.15 1.90 -0.09 1.99 -6.16 -0.25 -5.91

348.15 2.05 -0.15 2.20 -6.62 -0.03 -6.59

373.15 2.21 -0.21 2.42 -7.11 0.19 -7.29

398.15 2.38 -0.26 2.64 -7.60 0.41 -8.01

Таблица 4. Термодинамические параметры процесса рацемизации сальбутамола в протонированной форме: R-Salbutamol-1 = S-Salbutamol-1

Table 4. Thermodynamic parameters of the racemization process of salbutamol in the protonated form: R-Salbutamol-1 = S-Salbutamol-1

T, К Вакуум Н2О

AG, кДж/ моль AH, кДж/ моль -S*T, кДж/ моль AG, кДж/ моль AH, кДж/ моль -S*T, кДж/ моль

298.15 -14.54 -22.84 8.29 -10.96 -10.80 -0.16

323.15 -13.84 -23.08 9.24 -10.97 -10.76 -0.21

348.15 -13.11 -23.32 10.21 -10.99 -10.72 -0.27

373.15 -12.37 -23.56 11.19 -11.01 -10.68 -0.33

398.15 -11.62 -23.80 12.18 -11.03 -10.64 -0.39

что для молекулярной формы в вакууме энергия Гиббса близка к нулю, что соответствует равновероятному соотношению Я- и ^-энантиомеров. В водной среде и в протонированной форме равновесие смещено в сторону ^-энантиомера.

Заключение

Процесс рацемизации сальбутамола в кислой среде протекает по механизму SN1. После протонирования исходной молекулы легко осуществляется отщепление воды с образованием карбокатиона. С повышением температуры происходит дальнейшее смещение равновесия в сторону образования карбокатиона, что приводит к увеличению скорости процесса рацемизации. Рацемизация по механизму Sn2 маловероятна вследствие высокого энергетического барьера присоединения воды к нуклеофильному центру. Квантово-химическими расчетами показано, что R- и S-энантиомеры из-за различного пространственного строения отличаются по термодинамическим параметрам и энергиям сольватации. В водной среде как для молекулярной формы, так и для протонированной равновесие смещено в сторону образования S-энантиомера.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации, проект № 03.G25.31.0273.

Список литературы

1. Jonson M. e2-adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of p2-agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993

2. Dhand R., Goode M., Reid R. Preferential pulmonary retention of (S) - albuterol after inhalation of racemic albuterol. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999. Vol. 160, P. 1136-1141.

3. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104, P. 69-76.

4. Aggarwal V.K., Esquivel-Zamora B.N. Application of the Chiral Acyl Anion Equivalent, trans-1,3-Dithiane 1,3-Dioxide, to an Asymmetric Synthesis of (R)-Salbutamol. J. Org. Chem. 2002. Vol. 67, P. 8618-8621.

5. Effenberger F., Jager J. Synthesis of the Adrenergic Bronchodilators (R)-Terbutaline and (R)-Salbutamol from (R)-Cyanohydrins. J. Org. Chem. 1997. Vol. 62, P. 3867-3873.

6. Кацнельсон М.М. Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов. Москва: Государственное техническое издательство, 1923. 299 с. [Katsnelson M. The preparation of synthetic chemical pharmaceutical drugs. Moscow: State technical publishing house, 1923. 299 p. (In Russ)]

7. Neese F. The ORCA program system. Wiley Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci. 2012. Vol. 2, P. 73-78.

8. Dunning T.H. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen. J. Chem. Phys. 1989. Vol. 90, P. 1007.

9. Woon D.E, Dunning T.H., Jr. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. III. The atoms aluminum through argon. J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98, P. 1358.

10. Klamt A., Schüürmann G. "COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient". J. Chem. Soc. Perkin Trans.2. 1993. Vol. 2 (5), P. 799-805.