Роль терапевтического лекарственного мониторинга в оптимизации антиэпилептической терапии на примере клинического случая

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОПИСАНИЕ И АНАЛИЗ СЛУЧАЯ ЧАСТИЧНОЙ ТРИСОМИИ 2q

неслучайное расхождение хромосом, а доля аномальных гамет может повышаться [1].

Учитывая сказанное, и в соответствии с действующими медицинскими регламентами, при установленном семейном носительстве хромосомной аномалии во время последующих беременностей мать пробанда должна будет проходить процедуру пренатальной инвазивной диагностики с генетическим анализом кле-

ток плода. Технические и кадровые возможности МГК ГАУЗ КОКБ позволяют полноценно осуществить такое медико-генетическое сопровождение семьи. Цитогенетический анализ клеток плода на ранних этапах эмбрионального развития позволит выявить генетически дефектный плод и поставить в известность семью для принятия решения о целесообразности продолжения беременности.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Young, Ian D. Introduction to risk calculation in genetic counseling /Ian D. Young. - New York: Oxford University Press, 2007. - 241 p.

2. Баранов, В.С. Цитогенетика эмбрионального развития человека /В.С. Баранов, Т.В. Кузнецова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. -

640 c.

3. Shaffer, L.J. ISCN 2013. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2013) /L.J. Shaffer, J. McGowan-Jordan, M. Schmid. -Basel: Karger, 2013. - 140 p.

4. Sebold, C.D. Partial trisomy 2q: report of a patient with dup(2)(q33.1q35) /C.D. Sebold, S.Romie, J. Szymanska et al. //Am. J. of Med. Genetics. - 2005. - V. 134. - P. 80-83.

5. Romain, D.R. Partial trisomy for 2q in a patient with dir dup(2)(q33.lq35) /D.R. Romain, N.G. Mackenzie, D.Moss et al. //J. Med. Genet. -1994. - V. 31. - P. 652-653.

6. Zabel, B. Partial trisomy 2q and familial translocation t(2;12)(q31;q24) /B. Zabel, S. Hansen, W. Hartmann //Human Genetics. - 1976. - V. 32(1). - P. 101-104.

7. Schinzel, A. Сatalogue of unbalanced chromosome aberrations in man /A. Schinzel. - Berlin; New York: de Gruyter, 2001. - 966 p.

Статья поступила в редакцию 7.09.2015 г.

Волкова Ю.В., Сидоренкова Н.Б., Титова З.А., Фефелкина Н.С.

Алтайский государственный медицинский университет, Алтайская краевая клиническая детская больница,

г. Барнаул

РОЛЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА В ОПТИМИЗАЦИИ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ПРИМЕРЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

В статье представлен случай симптоматической фокальной эпилепсии, с плохо контролируемыми приступами, и недостаточной эффективностью базисной противоэпилептической терапии. Пациенту был проведен терапевтический лекарственный мониторинг, что позволило выявить токсический уровень вальпроевой кислоты и провести коррекцию антиэпилептической терапии в виде снижения дозы вальпроевой кислоты до 20 мг/кг в сутки и назначения второго антиэпилептического препарата нового поколения леветирацетама в дозе 125 мг 2 раза в сутки. Уже через 2 недели от начала лечения состояние больного улучшилось, поведенческие нарушения уменьшились, частота комплексных фокальных приступов снизилась вдвое.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: терапевтический лекарственный мониторинг; дети; эпилепсия; вальпроевая кислота.

Volkova Y.V., Sidorenkova N.B., Titova, Z.A., Fefelkina N.S.

Altai State Medical University, Вamaul

THE ROLE OF THERAPEUTIC DRUG MONITORING IN OPTIMIZING ANTIEPILEPTIC THERAPY ON THE CLINICAL CASE EXAMPLE

The article presents a case of symptomatic focal epilepsy with poorly controlled seizures and lack of efficiency of the basic antiepileptic therapy. The patient was held therapeutic drug monitoring, which revealed toxic levels of valproic acid and carry out the correction of antiepileptic therapy in the form of lower doses of valproic acid and 20 mg/kg/day and the appointment of the second antiepileptic drug levetiracetam new generation at a dose of 125 mg 2 times a day. Within 2 weeks of treatment the patient's condition improved, behavioral disorders decreased frequency of complex focal seizures reduced by half.

KEY WORDS: therapeutic drug monitoring; children; epilepsy; valproic acid.

Эпилепсия является распространенным неврологическим заболеванием детского возраста и занимает третье место в структуре болезней нервной системы. В настоящее время преобладает мне-

ние, что эпилепсия является тяжелым, но потенциально излечимым заболеванием [1]. Однако, при отсутствии терапии или ее неэффективности эпилепсия приводит к развитию личностных изменений, когни-

№4(63) 2015 с/^іть и^пя вс7|узбассе

СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ

тивных расстройств и ранней социальной дезадаптации.

Основной задачей противоэпилептической терапии является полный контроль над приступами при отсутствии нежелательных проявлений медикаментозной терапии [2, 3].

Противосудорожные препараты характеризуются низким терапевтическим индексом, то есть узким диапазоном между терапевтической и токсической концентрациями, что зачастую приводит к трудностям индивидуального подбора препарата в эффективной дозе и без возникновения нежелательных явлений при длительном приеме лекарственных средств. Важно, чтобы концентрация антиэпилептического препарата не превысила минимальную токсическую и не была ниже минимальной терапевтической. Оценка действия противоэпилептических препаратов на организм ребенка требует серьезного анализа и исследования с помощью точных, высокочувствительных методов, позволяющих использовать малый объем биоматериала. Поэтому с целью оптимизации фармакотерапии рационально использовать терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) [4, 5].

Под терапевтическим лекарственным мониторингом понимается измерение равновесных плазменных концентраций лекарственного вещества для обеспечения адекватного контроля над приступами и сведения к минимуму возможных токсических реакций у каждого пациента.

Данный метод позволяет подобрать индивидуальную эффективную и безопасную дозу противоэпилептического препарата. Однако использование терапевтического лекарственного мониторинга в повседневной практике ведения пациентов с эпилепсией происходит не всегда [6].

Одними из наиболее востребованных антиконвульсантов являются производные вальпроевой кислоты (вальпроат натрия, вальпроат кальция, вальпро-евая кислота), которые применяются в клинической практике более 30 лет. Высокая эффективность препаратов при всех формах эпилепсии и большинстве типов эпилептических припадков подтверждена исследованиями многих специалистов [1, 7]. Преимущественное положение вальпроатов в современном лечении эпилепсии определяется сочетанием ряда факторов: это и особенности фармакокинетики препарата (быстрое (один-три часа) достижение пика концентрации, относительно умеренные колебания уровня препарата в плазме, вальпроаты не активируют энзимы печени, в связи с этим они не приводят к снижению концентрации других совместно принимаемых препаратов), и нейропротективное действие, а также простота индивидуального подбора дозы [2, 8].

Корреспонденцию адресовать:

ВОЛКОВА Юлия Васильевна,

656038, Алтайский край, г. Барнаул, пр. Ленина, д. 40, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России.

Тел.: 8 (3852) 20-12-40.

E-mail: julst3101@mail.ru

Вальпроаты обладают не только антиконвульсивным действием, но и анксиолитическим, стабилизирующим настроение, антимигренозным и антиноци-цептивным влиянием [7, 8]. Эти эффекты связаны с действием на ГАМК-ергическую систему. Вальпро-евая кислота повышает тормозную активность гаммааминомасляной кислоты через увеличение ее синтеза и уменьшение деградации, подавляет глутаматные NMDA-рецепторы, что препятствует генерализации припадков, а также предотвращает или существенно замедляет прогрессирование заболевания [9].

Особенностью клинического применения препаратов вальпроевой кислоты является необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга.

С целью демонстрации важности использования ТЛМ в реальной клинической практике мы приводим клиническое наблюдение по анализу терапевтического лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты у пятилетнего ребенка.

Нами использован терапевтический лекарственный мониторинг с определением концентрации валь-проевой кислоты в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа с использованием анализатора «ARCHITECT i1000» производства фирмы «ABBOTT». Данный метод является точным и быстрым для определения уровня противоэпилептических препаратов в микрообразцах, что имеет большое значение для детей.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Больной С., 5 лет, наблюдается неврологом Алтайской краевой клинической детской больницы в течение 1 года. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей физиологически (срочные роды). Масса при рождении составила 3100 г, длина тела — 50 см. До 2-х месячного возраста ребенок находился на естественном вскармливании. Раннее физическое и психомоторное развитие соответствовало возрасту. Профилактические прививки проведены по графику. Перенесенные заболевания: редкие острые респираторные инфекции. Наследственный анамнез по заболеваниям нервной системы не отягощен.

Мальчик заболел в четырехлетнем возрасте: во время эпизода болей в животе дебютировал тонический приступ в течение нескольких секунд с последующей сонливостью. Впоследствии стали отмечаться секундные эпизоды с внезапным вздрагиванием и выпадением предметов из рук. Повторный эпизод судорог возник через 6 месяцев в детском саду при засыпании («посинел и упал»), после чего отмечались эпизоды с остановкой действия и «обмяканием». В октябре 2014 года появились частые (вплоть до ежедневных) гемифасциальные приступы во время сна. Проконсультирован неврологом, поставлен диагноз «Симптоматическая фокальная эпилепсия с комплексными моторными и вторично генерализованными тонико-клоническими приступами». По назначению детского невролога начал получать препарат вальпро-евой кислоты (депакин хроносфера) с постепенным

с/Мръ и^ггя в^^узбассе

№4(63) 2015

РОЛЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА В ОПТИМИЗАЦИИ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА ПРИМЕРЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

титрованием дозы до 750 мг в сутки (утром 250 мг, вечером 500 мг). Исследование уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови не проводилось. На фоне проводимой противоэпилептической терапии отмечались повторные вторично генерализованные то-нико-клонические припадки.

Состояние мальчика ухудшилось в январе 2015 года. После перенесенной острой респираторной инфекции отмечались практически ежедневные приступы, длительностью несколько секунд, с напряженным сгибанием всего тела, перетягиванием угла рта, посинением носогубного треугольника, слюновыделением, без постприступной спутанности сознания. Мамой мальчика отмечено развитие нежелательных лекарственных явлений в виде нарастания когнитивных и поведенческих нарушений, увеличения массы тела на 1,5 кг в течение последнего месяца, а также агрессия, плаксивость, нарушение внимания, отчужденность, отсутствие мотивации к чтению, играм.

При объективном обследовании состояние пациента расценено как средней степени тяжести, стабильное. Ребенок расторможен, внимание неустойчивое, быстро истощается; отмечается негрубая задержка речевого развития. Диагностические пробы выполнять отказывается. В неврологическом статусе микроочаговая симптоматика: сглажена правая носогубная складка.

При электроэнцефалографическом исследовании от 17.01.2015 выявляются диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга, признаки эпилептической активности.

При нейровизуализации (МРТ головного мозга) выявлены неспецифические изменения — негрубая корковая атрофия.

При исследовании глазного дна ангиодистония сосудов сетчатки по гипертоническому типу.

Был проведен терапевтический лекарственный мониторинг: 18.01.2015 г. определен уровень вальпро-евой кислоты в сыворотке крови на фоне приема де-пакин хроносфера в дозе 750 мг в сутки (26,78 мг/кг в сутки). Время забора крови — утром натощак перед приемом очередной дозы препарата. Выявлен ток-

сический уровень вальпроевой кислоты, который составил 130 мкг/мл (оптимальный уровень концентрации 50-100 мкг/мл).

Пациенту была проведена коррекция противоэпилептической терапии в виде снижения дозы валь-проевой кислоты (депакин хроносфера) до 20 мг/кг в сутки. Для купирования генерализованных тонико-клонических припадков был назначен второй антиэпилептический препарат нового поколения левети-рацетам (кеппра) в дозе 125 мг 2 раза в сутки.

В течение первого месяца наблюдения с момента коррекции антиэпилептической терапии состояние больного улучшилось, частота комплексных фокальных приступов снизилась вдвое. Купированы приступы агрессии, уменьшилась расторможенность, сохраняются когнитивные нарушения, но ребенок стал активно интересоваться окружающим миром, игрушками, книгами.

При проведении повторного терапевтического лекарственного мониторинга через 1,5 месяца после коррекции антиэпилептической терапии уровень вальпро-евой кислоты в сыворотке крови составил 68 мкг/мл, что входит в границы терапевтического диапазона (референтные значения 50-100 мкг/мл).

Электроэнцефалографическая картина через 21 день изменилась в лучшую сторону, в динамике по сравнению с ЭЭГ от 17.01.15 г. эпилептиформной активности не зарегистрировано.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данном клиническом случае проведение терапевтического лекарственного мониторинга позволило выявить высокий уровень вальпроевой кислоты в плазме крови пациента, скорректировать противоэпилептическую терапию, в результате чего был достигнут контроль над приступами. Для больных эпилепсией терапевтический лекарственный мониторинг является важной и неотъемлемой частью лечения, наравне с оценкой клинических данных, данных электроэнцефалографии и методов нейровизуализации.

Сведения об авторах:

ВОЛКОВА Юлия Васильевна, канд. мед. наук, доцент, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. Е-mail: julst3101@mail.ru

СИДОРЕНКОВА Нина Борисовна, доктор мед. наук, профессор, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. E-mail: klinfarm@agmu.ru

ТИТОВА Зоя Александровна, канд. мед. наук, доцент, кафедра факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом клинической фармакологии, ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, г. Барнаул, Россия. Е-mail: zoy.t22@yandex.ru

ФЕФЕЛКИНА Наталья Сергеевна, канд. мед. наук, зав. эпилептологическим кабинетом, КГБУЗ АККДБ, г. Барнаул, Россия. Е-mail: nfefelkina@yan-dex.ru

Information about authors:

VOLKOVA Yulia Vasilievna, candidate of medical sciences, docent, department of faculty therapy with occupational diseases and clinical pharmacology course, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: julst3101@mail.ru

SIDORENKOVA Nina Borisovna, doctor of medical sciences, professor, department of faculty therapy with occupational diseases and clinical pharmacology course, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: klinfarm@agmu.ru

TITOVA Zoya Alexandrovna, candidate of medical sciences, docent, department of faculty therapy with occupational diseases and clinical pharmacology course, Altai State Medical University, Barnaul, Russia. E-mail: zoy.t22@yandex.ru

FEFELKINA Natalia Sergeevna, candidate of medical sciences, head of antiepileptic treatments, Altai Regional Clinical Children's Hospital, Barnaul, Russia. E-mail: nfefelkina@yandex.ru

№4(63) 2015 c/H?rb и^пя вс7|узбассе

СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ

ЛИТЕРАТУРА:

1. Зенков, Л.Р. Клиническая эпилептология /Зенков Л.Р. - М.: ООО «МИА», 2010.

2. Pharmacokinetic Monitoring of Antiepileptic Drugs /Aldaz A., Ferriols R., Aumente D. et al. //Farm. Hosp. - 2011. - V. 35. - P. 326-339.

3. Мониторинг уровня антиконвульсантов в крови как протокольная необходимость в контроле терапии больных эпилепсией /Евтушенко С.К., Иванова Н.Ю., Омельяненко А.А., Евтушенко И.С. //Международный неврологический журнал. - 2008. - № 5(21). -С. 15-21.

4. Терапевтический лекарственный мониторинг при эпилепсии: альтернативные подходы /Родионов А.А., Кабанова И.А., Сейфулла Р.Д., Тимофеев А.Б. //Анналы неврологии. - 2008. - № 2(3). - С. 14-17.

5. Смирнова, О.Ю. Лекарственный мониторинг как важнейший фактор правильного подхода при лечении эпилепсии и судорожных синдромов. /Смирнова О.Ю., Ситников И.Ю., Савинов С.В. //Нейрохирургия и неврология Казахстана. - 2009. - № 4(17). - С. 21-27.

6. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов в реальной практике /Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Штейнберг Л.Л. и др. //Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - № 3. - С. 6-16.

7. Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия /Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А. и др. - М.: БИНОМ, 2008.

8. Носкова, Т.Ю. Возможности оптимизации фармакотерапии эпилепсии /Носкова Т.Ю. //Анналы неврологии. - 2009. - № 3(3). -С. 37-40.

9. Johannessen, S.I. Antiepileptic drug interactions - principles and clinical implications /Johannessen S.I., Landmark C.J. //Current Neuropharmacology. - 2010. - V. 8. - P. 254-267.3

Статья поступила в редакцию 8.09.2015 г.

Колесникова Н.Б., Неретина А.В., Артымук Н.В., Нохрин А.В.

Кемеровский областной клинический перинатальный центр им. проф. Л.А. Решетовой,

Кемеровская государственная медицинская академия, НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний,

г. Кемерово

ВРОЖДЕННАЯ ПОЛНАЯ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНАЯ БЛОКАДА У НОВОРОЖДЕННОГО.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАИ

Фетальные нарушения ритма сердца представляют собой междисциплинарную проблему, которая до настоящего времени до конца не решена. В статье представлен случай врожденной полной атриовентрикулярной блокады у плода, выявленный в сроке беременности 21 неделя и завершившийся постановкой искусственного водителя ритма новорожденному. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нарушение ритма сердца; врожденная патология; фетальные аритмии.

Kolesnikova N.B., Neretina A.V., Artymuk N.V., Nokhrin A.V.

Regional Clinical Perinatal Center,

Kemerovo State Medical Academy,

Scientific Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo CONGENITAL COMPLETE ATRIOVENTRICULAR BLOCK IN A NEWBORN. CASE REPORT

Fetal arrhythmias are a multidisciplinary problem, which is still not completely solved. The article presents a case of fetalarrhytmi-as, detected in the gestational age of 21 weeks. An artificial pacemaker was implanted to newborn,resulting to favorable outcome. KEY WORDS: rhythm disturbances of the heart; congenital disorder; fetal arrhythmias.

По данным Ferrer P.L. (1998), фетальные нарушения ритма регистрируются в 1-5 % случаев всех беременностей. К редким видам фетальных нарушений ритма относится брадикардия по типу атриовентрикулярной блокады (АВ-блока-да) разной степени выраженности. Врожденная атриовентрикулярная блокада может обнаруживаться как изолированное состояние, а также встречаться как проявление семейного заболевания. Средняя час-

Корреспонденцию адресовать:

АРТЫМУК Наталья Владимировна,

650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России.

Тел.: +7-923-610-66-40.

E-mail: roddom kokb@mail.ru

тота врожденной блокады наблюдается в одном случае на 22000 новорожденных [1]. Поставить диагноз внутриутробно удаётся только в 32 % случаев, у остальных детей блокада выявляется в 1-13 лет, чаще в возрасте 2-х лет [1]. Врожденная полная АВ-бло-када может быть обусловлена аутоиммунным конфликтом, либо возникает вследствие структурного дефекта развития. Одним из ведущих факторов риска развития аритмий у плода является острая вирусная инфекция на любом сроке беременности.

Ведение беременных женщин с диагностированным нарушением ритма сердца у плода имеет свои сложности, а именно, редкость данной патологии, отсутствие протоколов ведения таких пациенток, недостаток отдаленных результатов после постановки электрокардиостимулятора новорожденному. Данные

49

сУІІрь и^ггя в^^узбассе

№4(63) 2015