Синтез производных 3,5-дибромфталевой кислоты

Выводы:

1. При использовании метода радиационного сшивания важно достичь оптимального значения плотности радиационно-химического сшивания. Оптимальный диапозон доз для данных систем составил 20 + 5 кГр.

2. В полимерных гидрогелях комплексообразование террилитина с альгинатом натрия, может происходить в результате перезарядки части групп белка вследствие воздействия электростатического поля ионогенной матрицы, а также в результате образования водородных связей. Протеолитическая активность в таких системах сохраняется на высоком уровне до и после облучения.

Библиографические ссылки

1. Химическая энзимология /И.В. Березин, К. Мартинек. М., 1983. С. 27

2. Террилитин и его клиническое применение / Г.Е. Гринберг, Г.А. Михайлец, М.С. Поляк [и др.]; М., 1980. 57. С. 84.

3. Пикаев А.К. Современная радиационная химия. М.: Наука, 1987. 448 с.

4. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующее излучение). М.: ФИЗМАТ ЛИТ, 2003. 442 с.

УДК 547.584:547.979.733

12 1 2* В.В. Усольцева , Е.К. Крылова , Г.В. Авраменко , В.М. Негримовский

1 Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

2 Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей, Москва, Россия

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИБРОМФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

Two methods of synthesis of 3,5-dibromophthalic acid derivatives were elaborated. 3,5-Dibromophthalic acid was obtained by bromination of 3,4-dimethylaniline, dezamination and oxidation of intermediary formed 3,5-dibromo-o-xylene in optimal conditions with 34 % total yield. 3,5-Dibromo-2-cyanobenzamide was obtained from anthranilic acid by bromination, amidation, consecutive substitution of amino group for iodine and for cyano group.

Разработаны два метода получения производных 3,5-дибромфталевой кислоты. Бромированием 3,4-диметиланилина, дезаминированием и последующим оксилением промежуточно образующегося 3,5-дибром-о-ксилола в оптимальных условиях с суммарным выходом 34 % получена 3,5-дибромфталевая кислота. Бромированием антраниловой кислоты, ее амидированием и последовательной заменой аминогруппы на иод и затем на цианогруппу получены 3,5-дибром-2-цианобензойная кислота и ее амид.

Со времени открытия фталоцианинов прошло уже более 80 лет, но их привлекательность в качестве объектов исследования продолжает расти, что объясняется постоянным расширением их применения в различных об-

ластях науки и техники. Они используются в качестве красителей и пигментов, катализаторов химических реакций, фото- и электрокатализаторов, полупроводниковых материалов, лазерных красителей и оптических фильтров, а в настоящее время еще и в медицине в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований.

Замещенные фталоцианины получают двумя принципиальными способами: вводя заместители в макрокольцо незамещенных фталоцианинов или в результате тетрамеризации соответствующих замещенных производных фталевых кислот - фталогенов. При введении заместителей первым способом, как правило, образуется смесь веществ с усредненным количеством заместителей в разных положениях, что не позволяет использовать этот метод для получения продуктов заданного строения. При синтезе замещенных фталоцианинов известного строения из соответствующих фталогенов основная трудность состоит, в общем случае, в получении последних, так как сама тетрамеризация, как правило, не вызывает трудностей [1 - 4].

К настоящему времени синтезировано большое количество разнообразных монозамещенных, дизамещенных (преимущественно 4,5- и 3,6-) и тетразамещенных фталогенов [5], из которых были получены соответственно тетра-, окта-, гексадеказамещенные фталоцианины, и лишь небольшое количество несимметрично замещенных фталоцианинов, содержащих заместители в положениях 3,4- и 3,5- бензольных колец [6 - 15]. Это объясняется труднодоступностью соответствующих 3,4- и 3,5-замещенных фталогенов. Таким образом, задача получения несимметрично замещенных фталогенов представляется актуальной.

В литературе известна 3,5-дибромфталевая кислота (1) [16], производные которой могут представлять интерес как в качестве фталогенов, так и в качестве синтонов для получения других 3,5-дизамещенных фталогенов, поскольку известно, что атомы галогена в производных фталевой кислоты легко замещаются под действием нуклеофильных агентов [5].

Согласно работе [16], 3,5-дибромфталевая кислота (1) может быть получена в три стадии из антраниловой кислоты (2) с суммарным выходом 55 %:

Схема 1.

ж.

соон

92%

1а) №N0,, В,304

Ь) К[Си(СЫ)2]

-

2) ^304 (Нр), А 60%

СООН

СООН

При попытке воспроизвести описанную методику мы убедились, что бромирование действительно протекает достаточно легко и с высоким

выходом приводит к 3,5-дибромантраниловой кислоте (3). Однако последующие стадии, несмотря на многократное повторение в описанных или в модифицированных условиях, приводили нас к получению целевого продукта - 3,5-дибромфталевой кислоты (1) - с максимальным выходом ~5 %.

Не удовлетворившись полученными результатами, мы, учитывая доступность антраниловой кислоты, продолжили ее изучение как исходного вещества для получения производных 3,5-дибромфталевой кислоты. Казалось перспективным заменить аминогруппу 3,5-дибромантраниловой кислоты на атом галогена, который затем по реакции Розенмунда-Брауна можно было заместить цианогруппой (схема 2). В качестве галогена мы выбрали йод, предполагая его селективную замену в присутствии двух атомов брома в положениях 3 и 5 бензольного кольца.

В отличие от цианирования, реакция Зандмеера гладко привела к 3,5-дибром-2-йод-бензойной кислоте (4), которая была выделена с выходом 60 %. Ее структура подтверждена данными элементного анализа (получено: С 20,72, Н 0,75; вычислено для С7Н3ВГ2Ю2: С 20,88, Н 0,94).

Кипячение кислоты (4) в ДМФА с 3-кратным избытком цианистой меди в течение 12 часов привело к полной конверсии исходного вещества. Дальнейшая обработка водными растворами аммиака, диэтиламина и ЭДТА с целью разрушить промежуточно образующийся медный комплекс не привела к успеху: в результате выделяли лишь трудноразделимую смесь веществ. В то же время нагревание промежуточного медного комплекса с раствором хлорного железа в 10 %-ной соляной кислоте при 40 °С привело к образованию до 15 % ожидаемой цианокислоты (5).

СООН 1) ЫаМ02, Н2304

2) К1 60%

СООН СиСЫ

ОМР, д

15%

СООН

1)ЗОС12, А

2) 1\1Н3, Н20

СОЫН,

СиСЫ

СОЫН,

Полагая, что расположенная в орто-положен и и карбоксильная группа, может оказывать негативное влияние на протекание этой реакции, мы превратили ее в амидную взаимодействием кислоты (4) последовательно с хлористым тионилом и водным аммиаком.

Индивидуальность и строение амида 3,5-дибромантраниловой

кислоты (6) подтверждены методом ГЖХ, совмещенного с масс-спектрометр ией: ион с наибольшей массой в масс-спектре единственного, судя по хроматограмме, вещества соответствовал молекулярному иону амида (6) - m/z 405 - с ожидаемым распределением изотопомеров.

Взаимодействие иодида (6) с цианистой медью в тех же условиях, что и для кислоты (4), с последующей обработкой хлорным железом привело к образованию до 36 % ожидаемого цианамида (7). Его строение подтверждено ИК и масс-спектроскопией: в ИК спектре присутствуют сигналы групп NH2 (3200 см"1), CN (2240 см"1), полосы амид I (С=0, 1655 см"1) и амид II (1623 см"1); в масс-спектре максимальный ион соответствует молекулярному иону с m/z 305.

Таким образом, последовательными реакциями бромирования, Зандмеера и Розенмунда-Брауна мы с умеренными выходами получили производные 3,5-дибромфталевой кислоты исходя из антраниловой кислоты - весьма доступного и недорогого сырья.

Кроме этого, мы также разработали получение самой 3,5-дибромфталевой кислоты стандартным для получения фталевых кислот методом - окислением соответствующего о-ксилола (схема 3). Необходимый для этого 3,5-дибром-о-ксилол (10) был селективно получен в две стадии из коммерчески доступного 3,4-диметиланилина (8): бромирование последнего привело с практически количественным выходом к да-дибромксилидину (9), из которого 3,5-дибромксилол (9) после дезаминирования был получен с выходом около 70 %.

Схема 3.

Окисление ксилола (10) в стандартных условиях (четыре моля перманганата калия на один моль ксилола в кипящем водном пиридине) приводило к смеси целевой 3,5-дибромфталевой кислоты (1) и продуктов окисления лишь одной из двух метальных групп - изомерных толуиловых кислот, разделение которой представляло собой значительные трудности. Использование значительного избытка окислителя (более 20 моль окислителя на 1 моль ксилола) привело к получению индивидуальной 3,5-дибромфталевой кислоты (1), однако с низким выходом ~ 5 %, что,

вероятно, объясняется окислительной деструкцией ароматической системы.

В результате оптимизации этого процесса, в ходе которого варьировался окислитель, время реакции, соотношение реагентов, использование ПАВ, нам удалось получить индивидуальную 3,5-дибромфталевую кислоту с выходом 53 % при использовании 12 молей перманганата калия один моль ксилола в течение 24 часов в присутствии межфазного катализатора дидодецилдиметиламмоний хлорида. Суммарный выход целевой 3,5-дибромфталевой кислоты в расчете на исходный

3.4-диметиланилин (7) составил 34 %.

Строение продукта реакции подтверждено данными спектроскопии ЯМР^Н и элементного анализа. Спектр ЯМР^Н (ДМСО-de, 5, м.д.): 8,19 (d, J=l,9 Гц, 1Н, 4-Н), 8,02 (d, 1=1,9Гц, 1Н, 6-Н). Найдено, %: С 29,38, H 1,25, Br 48,99, О 20,38. С8Н4ВГ2О4. Вычислено, %: С 29,66, H 1,25, Br 49,33, О 19,76.

Таким образом, нами разработаны методы получения производных

3.5-дибромфталевой кислоты из коммерчески доступного сырья.

Библиографические ссылки

1. Степанов Б.И. Введение в химию и технологию органических красителей: Учеб. для вузов / 3-е изд., перераб. и доп. М.: Химия, 1984.

2. Венкатараман К. Химия синтетических красителей. Т.5. Л.: Химия, 1977.

3. Boca Raton (Fla) /Moser F.H., Thomas A.L., eds. //CRC Pres. V.l, 2., 1983.

4. Lever A.B.P. The phthalocyanines/A.B.P. Lever.// Adv. Inorg. Chem. Radiochem., 1965. V.7. P. 27-114.

5. Sharman, W.M. Synthesis of phthalocyanine precursors/W.M. Sharman and J.E. Van Lier. // The Porphyrin Handbook. V. 15.

6. Михаленко, С.А. Фталоцианины и родственные соединения. IV. Полихлорфталоцианины/ С.А. Михаленко, Е.В. Коробкова, Е.А. Лукьянец.// ЖОХ, 1970. Т.40. № 2. С.400-403.

7. Brandbrook E.F. Phthalocyanines. Part VIII. 1,2 - Naphthalocyanines/ E.F. Brandbrook, RP. Linstead.// J. Chem. Soc., 1986. Part 2. P. 1744-1748.

8. Клюев В.H. Направленный синтез хлор производных металлфталоцианинов/В.Н. Клюев, Л.С. Ширяева.//Изв. вузов: Хим. и хим. технолог., 1969 Т. 12. №6. С. 774-775.

9. Деркачева, В.М. Влияние структурных факторов на основность фталоцианинов/В.М. Деркачева, О.Л. Калия, Е.А. Лукьянец.//ЖОХ, 1983. Т. 53. № 1. С.188-192.

10. Михаленко, С.А. Синтез и свойства некоторых бромзамещенных фталоцианинов/С.А. Михаленко, А.П. Суровцева, Е.А. Лукьянец. -Сб. Анилинокрасочная промышленность. - М.: НИИТЭХИМ, 1976, вып. 11, С. 1 -7.

11. Гаврилов, В.И. Анодное окисление замещенных фталоцианинов кобальта/В.И. Гаврилов, Л.Г. Томилова, В.М. Деркачева, Е.В. Черных, Н.Т.Иоффе, И.В. Шелепин, Е.А. Лукьянец.//ЖОХ, 1983. Т. 53. № 6. С.

1347-1352.

12. Деркачева, В.М. Новый способ получения фталоцианинов железа/В.М. Деркачева, H.H. Бундина, Н.Г. Мехрякова, Т.Ю. Гулина, О.Л Калия, Е.А. Лукьянец.//ЖНХ, 1981. №6. С. 1687.

13. Braun, W. Dyes of the phthalocyanine series/W. Braun, K. Koberle. -Патент США 2, 225,441 (1940)// C.A., 1941. V. 35. № 7-8. Р. 2337.

14. Негримовский, В.М. Новые октазамещенные фталоцианины / В.М. Негримовский, В.М. Деркачева, Е.А. Лукьянец // ЖОХ, 1989. Т. 59. Вып. 7. С. 1688-1690.

15. Негримовский, В.М. Синтез и некоторые свойства тетра и октанитрозамещенных фталоцианинов/ В.М. Негримовский, В.М. Деркачева, О.Л. Калия, Е.А. Лукьянец. //ЖОХ, 1991. Т. 61. Вып. 2. С. 460470.

16. Ullmann, F.E. Über 3.5-Dibrom-anthranilsäure/F.E. Ullmann.// Chemische Berichte, 1911. B. 44. S. 425.

УДК 547.446.8

Т.Г. Трещалина, Е.П. Анпёнова, В.П. Перевалов

Российский химико-технологический Университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДНОГО

ХИНОКСАЛИНА

Cyclization to form chinoxalyn's derivatives is conducted by nucleophilic substitution chlorine atom for glycine in 2,4-dinitrochlorobenzene. Heterocyclic compound forms from the above compound by further conversions.

При нуклеофильном замещении хлора в 2,4-динитрохлорбензоле на глицин с последующим восстановлением происходит циклизация до производного хиноксалина из которого при дальнейшем превращении образуется гетероциклическое производное.

Гетероциклические соединения играют важную роль в химии медицинских препаратов. В последнее время интерес вызывают производные хиноксалина, т.к. они относятся к противомикробным лекарственным средствам широкого спектра. Механизм действия производных хиноксалина обусловлен способностью препаратов вызывать глубокие структурные изменения в цитоплазме микроорганизмов и нарушать синтез бактериальной ДНК, что влечёт за собой их гибель. Активность лекарств этой группы усиливается в анаэробной среде в связи с их способностью вызывать образование активных форм кислорода.

Являясь потенциальными носителями различных видов биологической активности, ненасыщенные азотсодержащие гетероциклические системы очень активно используются для создании новых высокоэффективных лекарственных препаратов.