СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАТА 16α,17α-ЦИКЛОГЕКС-3',4'-ЕНОПРЕГН-5-ЕН-3β-ОЛ-20-ОНА
METHOD OF PRODUCING 16α,17α-CYCLOHEX-3',4'-ENOPREGN-5-EN-3β-OL-20-ONE ACETATE

Изобретение относится к области химии природных и физиологически активных веществ, а именно к способу получения промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда, содержащих дополнительный шестичленный карбоцикл [М.Ibrahim-Quali. Synthesis of pentacyclic steroids. Steroids, 2008, 73, N 8, 775-97], конденсированный со стероидным скелетом в 16α,17α-положениях [А.В.Камерницкий, И.С.Левина. Прегна-О′-пентараны. Прогестины и антипрогестины. Биоорган. химия, 2005, Т.31, СП5 и 227], а именно к способу получения ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она формулы I:
Соединение формулы I является ключевым интермедиатом в синтезе высокоэффективного прогестина - 6а-метил-16α,17α-циклогексано-прогестерона.
Известен единственный способ получения соединения формулы I путем присоединения 5-кратного избытка 1,3-бутадиена к ацетату 16-дегидропрегненолона нагреванием компонентов при 140-150°С или при комнатной температуре в присутствии безводного хлористого алюминия в запаянной ампуле в среде безводного хлористого метилена [А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Способ получения производных прегнана с конденсированными в положениях 16, 17 циклогексеновыми кольцами. Авторское свидетельство СССР №273195, Бюл. изобр. 1970, №20; А.А.Ахрем, Л.Е.Куликова, И.С.Левина, Ю.А.Титов. Синтез пентациклических аналогов прогестерона с добавочным кольцом в положениях 16, 17. Изв. АН СССР, сер. хим., 1972, №6, 1358-63]. Выделение целевого продукта проводят разложением реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия. Проведение процесса в запаянной ампуле усложняет технологию производства целевого продукта в больших масштабах. Кроме того, перед выделением целевого продукта требуется разложение реакционной смеси водным раствором бикарбоната натрия, но при этом образуются трудно разделяемые эмульсии водной фазы и хлористого метилена, что усложняет проведение процесса.
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения соединения формулы I.
Поставленная задача достигается предлагаемым способом получения ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она путем взаимодействия ацетата 16-дегидропрегненолона с 1,3-бутадиеном в среде органического растворителя в присутствии кислоты Льюиса, отличительной особенностью которого, согласно изобретению, является проведение процесса при мольном соотношении ацетата 16-дегидропрегненолона, 1,3-бутадиена и кислоты Льюиса, равном 1:2-3:0,2-0,4, при температуре -10°С с последующим доведением температуры реакционной смеси до комнатной, пропусканием реакционной смеси через слой сорбента и выделением целевого продукта известными способами. Выход целевого продукта составляет 80-85%.
3
4
В качестве кислоты Льюиса преимущественно используют безводный хлористый алюминий (AlCl) или четыреххлористый титан (TiCl).
В качестве органического растворителя преимущественно используют толуол или хлористый метилен.
В качестве сорбента преимущественно используют силикагель, окись алюминия, целит.
3
4
Использование 2-3 моль/экв. 1,3-бутадиена и 0,2-0,4 моль/экв. кислоты Льюиса (безводный AlCl TiCl) позволяет избежать дополнительного образования примесей, связанных с продуктами уплотнения бутадиена и осмоления исходного стероида.
Проведения реакции при температуре -10°С с доведением температуры реакционной смеси до комнатной температуры в течение определенного времени позволяет упростить процесс, так как в этом случае используют обычную аппаратуру, а не запаянную ампулу.
Пропускание реакционной смеси без предварительной водной обработки через слой сорбента позволяет избежать образования трудно разделяемых эмульсий при разложении реакционной смеси раствором соды и водой.
Технический результат предлагаемого изобретения состоит в упрощении проведения процесса за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре и обработки реакционной смеси пропусканием через слой сорбента перед выделением целевого продукта.
Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в известной научно-технической и патентной литературе отсутствует полная совокупность признаков, характеризующих предлагаемое изобретение.
Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как замена водной обработки перед выделением целевого продукта на пропускание реакционной смеси через сорбент является неочевидным, так как для разложения получаемого комплекса целевого продукта с кислотой Льюиса обычно требуется использование раствора соды или воды, см., напр., [P.Yates, Ph.Eaton. Acceleration of the Diels-Alder reaction by Aluminum chloride. J. Am. Chem. Soc, I960, 82, 4436-7; И.А.Фаворская, Э.М.Аувинен, Г.В.Прилуцкая. Этиленовые и ацетиленовые кетоны как диенофилы в каталитическом диеновом синтезе. ЖОрХ, 1970, 6, №4, 720-23].
Предлагаемый способ является технологичным, так как не требует специфической аппаратуры и поэтому промышленно применим.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.
3
Пример 1. К перемешиваемой суспензии 20 г (56 ммолей) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1,6 г (12 ммолей) безв. AlCl в 80 мл хлористого метилена прибавляют при -10°С 10 мл (112 ммолей) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь пропускают через слой сорбента - силикагель. Сорбент промывают толуолом и окончательно хлороформом. Объединенные элюаты упаривают, к полученному остатку прибавляют петролейный эфир и отфильтровывают полученный кристаллический осадок. Получают 19.7 г (85.8%) ацетат 16α,17α-циклогекс-3′,4′-енопрегн-5-ен-3β-ол-20-она с т.пл. 166-8°С (ацетон-гексан).
1
Спектр ЯМР Н (δ, м.д.): 0.72 (с 3Н, Ме(18)); 1.01 (с, 3Н, Ме(19)); 2.02 (с, 3Н, 3-ОАс); 2.15 (с, 3Н, Ме(21)); 3.10 (м, 1Н, 16Н); 4.60 (м, 1H, 3Н); 5.38 (м, 1Н, 6Н); 5.80 (м, 2Н, 3′- и 4′-Н).
3
Пример 2. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.52 г (11.4 ммоль) безв. AlCl в 40 мл хлористого метилена прибавляют при -10°С 9 мл (140 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 6 ч (контроль ТСХ). Реакционную смесь пропускают через слой сорбента - окись алюминия. После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 9.2 г (80%) г соединения I.
3
Пример 3. К перемешиваемой суспензии 20 г (56 ммолей) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.6 г (12 ммолей) безв. AlCl в 150 мл толуола прибавляют при -10°С 12.5 мл (140 ммолей) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной описанной в примере 1, получают 19 г (82.7%) соединения I.
3
Пример 4. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 0.8 г (6 ммоль) безв. AlCl в 80 мл толуола прибавляют при -10°С 5.4 мл (84 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 2, получают 9.2 г (80%) соединения I.
4
Пример 5. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.25 г (12 ммоль) TiCl, в 40 мл хлористого метилена прибавляют при -10°С 5.4 мл (84 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 10 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 1, получают 9.1 г (79.2%) соединения I.
4
Пример 6. К перемешиваемой суспензии 10 г (28 ммоль) ацетата 16-дегидропрегненолона и 1.25 г (12 ммоль) TiCl в 80 мл толуола прибавляют при -10°С 5.4 мл (84 ммоль) 1,3-бутадиена и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем убирают охлаждение, дают температуре реакционной массы подняться до комнатной и оставляют стоять еще 10 ч (контроль ТСХ). После обработки, аналогичной примеру 1, получают 9.0 г (78.5%) соединения I.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить получение промежуточного продукта в синтезе стероидных гормонов прегнанового ряда за счет отказа проведения процесса в запаянной аппаратуре, что делает его экономически выгодным.