ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА И ПИРРОЛОПИРИДИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКОЙ АМИНОГРУППОЙ КАК АНТАГОНИСТЫ CRF
PYRROLOPYRIMIDINE AND PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH CYCLIC AMINO GROUP AS CRF ANTAGONISTS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к терапевтическому агенту против заболеваний, в отношении которых полагают, что в них вовлечен фактор высвобождения кортикотропина (CRF), таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
CRF представляет собой гормон, включающий в себя 41 аминокислоту (Science, 213, 1394-1397, 1981; и J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), и полагают, что CRF играет центральную роль в биологических реакциях на стрессы (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; и Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). В отношении CRF имеются следующие два пути: путь, по которому CRF действует на периферийную иммунную систему или на симпатическую нервную систему через гипоталамус-гипофизно-надпочечниковую систему, и путь, по которому CRF функционирует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе (в Corticotropin Releasing Factor; Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). Внутрижелудочковое введение CRF крысам с удаленным гипофизом и нормальным крысам вызывает подобный беспокойству симптом у обоих типов крыс (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; и Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). А именно, предполагается участие CRF в гипоталамус-гипофизно-надпочечниковой системе, и путь, по которому CRF функционирует как нейротрансмиттер в центральной нервной системе.
В обзоре Оуэнса и Немерова (Owens и Nemeroff) в 1991 г. рассмотрены заболевания, в которые вовлечен CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). А именно, CRF вовлечен в депрессию, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, расстройство питания, гипертензию, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания и др. Недавно сообщалось о том, что CRF вовлечен также в эпилепсию, церебральный инфаркт, церебральную ишемию, церебральную эдему и наружные раны головы (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann.Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996 и Brain Res. 744, 166-170, 1997). В соответствии с этим, антагонисты против CRF рецепторов полезны в качестве терапевтических агентов против заболеваний, описанных выше.
Хорошо известны опиоидные анальгетики по их способности снижать восприятие боли без потери сознания. По крайней мере, три главных типа опиоидных рецепторов (δ, µ, κ) вовлечены в модуляцию широкого множества опиоидных эффектов. В области исследования опиоидов селективные агонисты δ-опиоидного рецептора показали многообещающий терапевтический потенциал в качестве анальгетических средств без пагубных побочных эффектов, связанных с морфином и другими опиоидными лекарствами, которые являются селективными в отношении µ-опиоидного рецептора. Имеется несколько свидетельств, показывающих, что стимуляция δ-опиоидного рецептора могла бы облегчить болевой процесс (J. Pharmacol. Exp. Ther. 307, 1079-1089, 2003).
WO02/002549, WO00/053604 и WO04/058767 раскрывают производные пирролопиридина и пирролопиримидина в качестве антагонистов CRF рецепторов. Однако, ни в одном из источников не раскрываются соединения, предоставляемые настоящим изобретением.
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью настоящего изобретения является предоставление антагониста против CRF рецепторов и/или агониста для δ рецепторов, который является эффективным в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF, таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаления, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
Авторы настоящего изобретения серьезно исследовали производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой, которые обладают высоким сродством в отношении CRF рецепторов и/или δ рецепторов, с помощью чего было выполнено настоящее изобретение.
Настоящее изобретение заключается в производных пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенных циклической аминогруппой, поясняемых ниже.
Производное пирролопиримидина или пирролопиридина, замещенное циклической аминогруппой, представленное следующей формулой [I]:
(в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой [II]:
1-5
1-4
1-4
m
n
1
2
3
4
5
в которой циклическая аминогруппа представляет 3-8-членный насыщенный циклический амин или 3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный Салкиленовым или Салкилен-О-Салкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина, указанный циклический амин, представленный -(CRR)-(CHR)-X, R и R независимо по тем же самым или иным углеродным атомам циклического амина;
2
k
9
10
11
12
13
14
X представляет -COR, -CON(R)R, -P(O=)(R)R или -S(=O)R;
15
Y представляет N или CR;
1
1-5
1-5
1-5
1-5
R представляет водород, гидрокси, Салкил, Салкокси-Салкил или гидрокси-Салкил;
2
1-5
R представляет водород или Салкил;
3
1-5
1-5
1-5
1-5
R представляет водород, циано, Салкил, Салкокси-Салкил или гидрокси-Салкил;
m представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
n представляет 0 или 1;
2
9
10
11
при условии, что когда Х представляет -COR или -CON(R)R, и n равно 0, тогда m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;
4
1-5
1-5
1-5
R представляет водород, гидрокси, гидрокси-Салкил, циано, циано-Салкил или Салкил;
5
1-5
R представляет водород или Салкил;
6
16
17
1-5
3-8
3-8
1-5
1-5
3-8
R представляет водород, галоген, Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гидрокси, Салкокси, Сциклоалкилокси или -N(R)R;
7
8
18
19
20
7
8
1-5
3-8
3-8
1-5
1-5
3-8
2
1-5
2
2
2
2
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, галоген, Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гидрокси, Салкокси, Сциклоалкилокси, -N(R)R, -COR, циано, нитро, Салкилтио, трифторметил или трифторметокси; или R и Rвзяты вместе, образуя -СН-СН-СН-СН- или -СН=СН-СН=СН-;
9
1a
1
1b
2a
2b
3a
3b
1-20
3-8
1-20
1-20
1-10
1-5
3-8
1-5
1-5
R представляет водород, Салкил, арил, Сциклоалкил или -CHROC(=О)-А-R, где указанный Салкил необязательно содержит одну-четыре двойные связи и/или одну-четыре тройные связи, и/или указанный Салкил необязательно замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, Салкокси, Салкоксикарбонила, Сциклоалкила, -С(=О)N(R)R, -N(R)R и арила, указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из галогена, Салкила и Салкокси;
1a
1-5
R представляет водород или Салкил;
1
А представляет кислород или одинарную связь;
1b
1-5
3-8
3-8
1-5
R представляет Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
2a
2b
1-3
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил;
3a
3b
3a
3b
2
1-3
2
s
2
t
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил; или R и R взяты вместе, образуя -(СН)-А-(СН)-;
2
4a
А представляет метилен, кислород, серу, NR или одинарную связь;
4a
1-5
R представляет водород, Салкил или бензил;
s и t являются одинаковыми или различными и представляют независимо целое число, выбранное из 1, 2 или 3;
10
1-5
3-8
3-8
1-5
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
11
5a
5b
10
11
3
1-5
3-8
3-8
1-5
2
u
2
v
2
w
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил или -CHR-(СН)-С(=О)R или R и R взяты вместе, образуя -(СН)-А-(СН)-;
5a
10
5a
1-5
1-5
1-5
1-5
2
р
R представляет водород, Салкил, арил или гетероарил, где указанный Салкил необязательно замещен одним из заместителей, выбранных из группы, состоящей из арила, гетероарила, гидрокси, гидроксикарбонила, 4-гидроксифенила, Салкокси, амино, гуанидино, меркапто, Салкилтио или аминокарбонила, или R и Rвзяты вместе, образуя -(СН)-;
р представляет 3 или 4;
u представляет 0 или 1;
5b
6a
6b
1-5
R представляет гидрокси, Салкокси, бензилокси или -N(R)R;
6a
6b
1-3
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил;
v и w являются одинаковыми или различными и представляют независимо целое число, выбранное из 1, 2 или 3;
3
7a
А представляет метилен, кислород, серу или NR;
7a
1-5
R представляет водород, Салкил или бензил;
12
13
21
22
23
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо -OR или -N(R)R;
14
21
22
23
R представляет -OR или -N(R)R;
k представляет 1 или 2;
15
24
1-5
2
R представляет водород, Салкил, галоген, циано или -COR;
16
17
1-5
3-8
3-8
1-5
R и Rявляются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
18
19
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
20
1-5
R представляет водород или Салкил;
21
1-5
3-8
3-8
1-5
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
22
23
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
24
1-5
R представляет водород или Салкил;
1-5
3-8
2-5
2-5
1-5
1-5
1-5
1-5
2
2
r
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Ar представляет арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Сциклоалкила, Салкенила, Салкинила, Салкокси, Салкилтио, Салкилсульфинила, Салкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -COR, -C(=O)R, -CON(R)R, -OC(=O)R, -NRCOR, -S(O)N(R)R, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R)R;
25
1-5
3-8
3-8
1-5
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
26
1-5
R представляет водород или Салкил;
27
28
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
29
1-5
R представляет водород или Салкил;
30
1-5
R представляет водород или Салкил;
31
1-5
R представляет водород или Салкил;
32
33
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
r представляет 1 или 2;
34
35
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил, их индивидуальные изомеры, рацемические или не-рацемические смеси их изомеров или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения.
Термин “3-8-членный насыщенный циклический амин” обозначает азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан или азокан.
1-5
Термин “Салкилен” обозначает алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1 - 5 атомов углерода, такой как метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен или аналогичный.
1-5
1-4
1-4
Термин “3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный Салкиленовым или Салкилен-О-Салкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина” включает, например, 8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-7-ил и 3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил.
1-20
Термин “Салкил” обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-20 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, тридецил, 3,7,11,15-тетраметилгексадецил или аналогичные.
1-20
Термин “Салкил, который необязательно содержит одну-четыре двойные связи и/или одну-четыре тройные связи” включает, например, аллил, 3,7-диметил-окта-2,6-диенил, бут-3-инил, додец-11-инил или аналогичные.
1-10
Термин “Салкокси” обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 10 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси, децилокси, 3,7-диметил-октилокси или аналогичные.
1-5
1-5
1-5
1-5
Термин “Салкокси-Салкил” обозначает замещенную Салкильную группу, имеющую вышеупомянутую Салкоксигруппу в качестве заместителя, такую как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил или аналогичные.
1-5
1-5
Термин “гидрокси-Салкил” обозначает замещенную Салкильную группу, имеющую гидроксигруппу, такую как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил или аналогичные.
1-5
1-5
Термин “циано-Салкил” обозначает замещенную Салкильную группу, имеющую цианогруппу, такую как цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил, 5-цианопентил или аналогичные.
3-8
Термин “Сциклоалкил” обозначает циклическую алкильную группу из 3-8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или аналогичные.
3-8
1-5
1-5
3-8
Термин “Сциклоалкил-Салкил” обозначает замещенную Салкильную группу, имеющую вышеупомянутую Сциклоалкильную группу в качестве заместителя, такую как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопентилэтил или аналогичные.
3-8
Термин “Сциклоалкилокси” обозначает циклическую алкоксигруппу с 3-8 атомами углерода, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или аналогичные.
Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или иода.
Термин “арил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу с 6-12 атомами углерода в цикле, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такую как фенил, нафтил или аналогичные.
1-5
1-5
Термин “Салкоксикарбонил” обозначает карбонильную группу, имеющую вышеупомянутую Салкоксигруппу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, т-бутоксикарбонил или аналогичные.
Термин “гетероарил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу с 5-12 атомами в цикле, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, имеющее в своем кольце 1-4 атома, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из азота, кислорода и серы, такую как пиридил, пиримидинил, имидазолил, хинолил, индолил, бензофуранил, хиноксалинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил или аналогичные.
2-5
Термин “Салкенил” обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-5 атомов углерода, такую как винил, изопропенил, аллил или аналогичные.
2-5
Термин “Салкинил” обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 2-5 атомов углерода, такую как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил или аналогичные.
1-5
Термин “Салкилтио” обозначает алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-5 атомов углерода, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио или аналогичные.
1-5
Термин “Салкилсульфинил” обозначает алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1 - 5 атомов углерода, такую как метансульфинил, этансульфинил или аналогичные.
1-5
Термин “Салкилсульфонил” обозначает алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-5 атомов углерода, такую как метансульфонил, этансульфонил или аналогичные.
1-5
3-8
2-5
2-5
1-5
1-5
1-5
1-5
2
2
r
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Термин “арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Сциклоалкила, Салкенила, Салкинила, Салкокси, Салкилтио, Салкилсульфинила, Салкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -COR, -C(=O)R, -CON(R)R, -OC(=O)R, -NRCOR, -S(O)N(R)R, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R)R” включает, например, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-дибромфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметоксифенил, 4-изопропил-2-метилтиофенил, 2,4,6-триметилфенил, 4-бром-2,6-диметилфенил, 4-бром-2,6-диэтилфенил, 4-хлор-2,6-диметилфенил, 2,4,6-трибромфенил, 2,4,5-трибромфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 4-бром-2,6-дихлорфенил, 6-хлор-2,4-дибромфенил, 2,4-дибром-6-фторфенил, 2,4-дибром-6-метилфенил, 2,4-дибром-6-метоксифенил, 2,4-дибром-6-метилтиофенил, 2,6-дибром-4-изопропилфенил, 2,6-дибром-4-трифторметилфенил, 2-бром-4-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 4-бром-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметил-4-метоксифенил, 4-хлор-2,6-дибромфенил, 4-бром-2,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил, 2,6-дибром-4-трифторметоксифенил, 2-хлор-4,6-диметилфенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-4-изопропил-6-метоксифенил, 2,4-диметокси-6-метилфенил, 6-диметиламино-4-метилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 6-метокси-2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-дифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-2-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 4,6-диметил-2-трифторметилпиримидин-5-ил, 2-диметиламино-6-метилпиридин-3-ил, 6-диметиламино-2-метилпиридин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил и бензо[1,3]диоксол-4-ил, 5,7-диметилбензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 5,7-диметилбензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил, 2-изопропокси-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-метоксиокси-6-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-бром-6-метоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-диметиламинопиридин-3-ил, 2,6-дихлорпиридин-3-ил, 2,4-диметил-6-диметиламинопиридин-3-ил, 2,4,6-триметилпиридин-3-ил, 2,4,6-триметилпиримидин-5-ил, 4,6-диметил-2-диметиламинопиримидин-5-ил, 5-иод-3-метилпиридин-2-ил, 3-метил-5-метиламинопиридин-2-ил, 3-диметиламино-5-метилпиридин-2-ил, 5-метил-3-метиламинопиридин-2-ил, 3-хлор-5-метилпиридин-2-ил, 3-амино-5-метилпиридин-2-ил, 5-метил-3-нитропиридин-2-ил, 5-диэтиламино-3-метилпиридин-2-ил, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ил, 5-хлор-3-метилпиридин-2-ил, 5-диметиламино-3-метилпиридин-2-ил, 5-амино-3-метилпиридин-2-ил, 3-метил-5-нитропиридин-2-ил, 3-бром-5-метилпиридин-2-ил, 4-хлор-2,5-диметоксифенил, 4,5-диметил-2-метоксифенил, 5-фтор-2,4-диметилфенил, 2,4-диметокси-5-метилфенил, 2-хлор-4-метокси-5-метилфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метилфенил, 2-бром-4,5-диметоксифенил, 2-бром-5-фтор-4-метоксифенил, 2-хлор-4,5-диметоксифенил, 2,5-дихлор-4-метоксифенил, 2,4-дихлор-5-фторфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метоксифенил, 2,4,5-трихлорфенил, 2-хлор-5-фтор-4-метилфенил, 5-фтор-4-метокси-2-метилфенил, 4,5-диметокси-2-метилфенил, 5-хлор-4-метокси-2-метилфенил, 2,4,5-триметилфенил, 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, 4-метокси-6-метилпиридин-3-ил, 4,6-диметилпиридин-3-ил, 2-хлор-4-изопропилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-амино-2-хлорфенил, 2-хлор-4-диметилкарбамоилфенил, 2-хлор-4-метилкарбамоилфенил, 4-карбамоил-2-хлорфенил, 2-хлор-4-метилсульфонилфенил, 4-карбокси-2-хлорфенил, 2-хлор-4-иодфенил, 2-бром-4-метилтиофенил, 2-бром-4-метилсульфинилфенил, 2-бром-4-диметиламинофенил, 2-бром-4-метилсульфонилфенил, 2-бром-4-циклопентилфенил, 2-бром-4-трет-бутилфенил, 2-бром-4-пропилфенил, 2-бром-4-метилфенил, 2-бром-4-трифторметоксифенил, 2-бром-4-метоксифенил, 2-бром-4-этоксифенил, 4-изопропил-2-метилсульфонилфенил, 4-циклопентил-2-метилтиофенил, 4-бутил-2-метилтиофенил, 4-метокси-2-метилтиофенил, 2-метилтио-4-пропилфенил, 2-диметиламино-4-изопропилфенил, 2-иод-4-изопропилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-метоксифенил, 2-хлор-4-гидроксифенил, 4-циано-2-метоксифенил, 4-бром-2-метоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-хлор-2-метоксифенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 4-фтор-2-метоксифенил, 2-гидрокси-4-метилфенил, 4-циано-2-метоксифенил, 2-хлор-4-метилтиофенил, 2-метокси-4-трифторметилфенил, 4-изопропил-2-метоксифенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-хлор-4-этоксикарбонилфенил, 2-хлор-4-метиламинофенил, 4-циано-2-трифторметилфенил, 4-циано-2-метилфенил, 2-метил-4-трифторметоксифенил, 2-циано-4-трифторметилфенил, 4-карбоксиамино-2-трифторметилфенил, 4-метокси-2-трифторметилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 4-гидрокси-2-метилфенил, 4-метокси-2-метоксикарбонилфенил, 2-этил-4-метоксифенил, 2-формил-4-метоксифенил, 4-хлор-2-трифторметилфенил, 4-диметиламино-2-трифторметилфенил, 4-дифторметокси-2-метилфенил, 2-циано-4-метоксифенил, 4-гидрокси-2-трифторметилфенил, 4-изопропил-2-трифторметилфенил, 4-диэтиламино-2-метилфенил, 4-фтор-2-трифторметилфенил, 4-пропокси-2-трифторметилфенил, 4-диметиламино-2-метилтиофенил, 4-изопропил-2-изопропилтиофенил, 2-этилтио-4-изопропилфенил, 4-метиламино-2-метилтиофенил, 2-метилтио-4-пропионилфенил, 4-ацетил-2-метилтиофенил, 4-циано-2-метилтиофенил, 4-метокси-2-метилтиофенил, 4-этил-2-метилтиофенил, 4-бром-2-метилтиофенил, 4-изопропил-2-метилсульфинилфенил, 2,4-диметилтиофенил, 4,6-диметил-2-изопропилфенил, 4,6-диметил-2-изопропенилфенил, 2-ацетил-4,6-диметилфенил, 2,6-диметил-4-трифторметилфенил, 2,6-диметил-4-изопропенилфенил, 4-ацетил-2,6-диметилфенил, 2,4,6-триэтилфенил, 4,6-диметил-2-метилтиофенил, 4,6-диметил-2-иодфенил, 2-фторметокси-4,6-диметилфенил, 4,6-диметил-2-изопропоксифенил, 4,6-диметил-2-этоксифенил, 2,6-дихлор-4-этоксифенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-6-гидрокси-4-метоксифенил, 2,6-дибром-4-этоксифенил, 4-бром-2-метокси-6-метилфенил, 2,6-дибром-4-метоксифенил, 4,6-дибром-2-трифторметоксифенил, 2,4-дибром-6-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлор-6-метилфенил, 4-хлор-2,6-диметоксифенил, 2,4-дихлор-6-метоксифенил, 4,6-дихлор-2-метилтиофенил, 4,6-дихлор-2-трифторметилфенил, 2,6-диметокси-4-этилфенил, 4,6-диметил-2-метоксифенил, 2,6-диметокси-4-метилфенил, 2-хлор-6-метокси-4-метилфенил, 4,6-диметил-2-этоксифенил, 6-гидрокси-2,4-диметилфенил, 4-циано-2-метокси-6-метилфенил, 6-фтор-2-метокси-4-метилфенил, 4-ацетил-2-метокси-6-метилфенил, 2-хлор-4,6-диметоксифенил, 2,6-диметокси-4-этоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, 4,6-дибром-2-трифторметоксифенил, 2-бром-4-диметиламино-6-метоксифенил, 4-бром-2-метокси-6-метилфенил, 4,6-диметокси-2-пропоксифенил, 4,6-дихлор-2-пропоксифенил, 2-бром-6-гидрокси-4-метоксифенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-бром-6-фтор-4-метилфенил, 4-дифторметокси-2,6-диметилфенил, 2,6-диметил-4-этоксифенил, 2,6-диметил-4-изопропоксифенил, 2,6-диметил-4-метилтиофенил, 2,6-диметил-4-метилсульфонилфенил, 2,6-диметил-4-метилсульфинилфенил, 2,3-дихлорфенил, 4-метокси-2,3-диметилфенил, 2-хлор-3-фтор-4-метоксифенил, 2,3,4-трихлорфенил, 4-метокси-2,5-диметилфенил, 4-циано-2,6-диметилфенил и 4-фтор-2,6-диметилфенил.
“Фармацевтически приемлемые соли” в настоящем изобретении включают, например, соли с неорганической кислотой, такой как серная, соляная, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные; соли с органической кислотой, такой как уксусная, щавелевая, молочная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная кислоты, бензолсульфоновая, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты, камфорсульфоновая, этансульфоновая, глюкогептоновая, глюконовая, глутаминовая, гликолевая, яблочная, малоновая, миндальная, галактаровая, нафталин-2-сульфоновая кислоты или аналогичные; соли с одним или более ионами металла, такими как ионы лития, натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия или аналогичные; соли с амиинами, такими как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин или аналогичные.
Соединения настоящего изобретения включают любые изомеры, такие как диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы. В соединении, представленном формулой [I], если циклическая аминогруппа имеет один или более хиральных атомов углерода и/или если имеется аксильная хиральность между Ar и пирролопиримидиновым (или пирролопиридиновым) кольцом, могут существовать несколько стереоизомеров (диастереомеров или энантиомеров). Соединение настоящего изобретения включает все из индивидуальных изомеров и рацемических и не-рацемических смесей изомеров.
Предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются следующие.
А именно, предпочтительными являются соединения, представленные следующей формулой [I]:
(в которой циклическая аминогруппа представлена следующей формулой [II]:
1-5
1-4
1-4
m
n
1
2
3
4
5
в которой циклическая аминогруппа представляет 3-8-членный насыщенный циклический амин или 3-8-членный насыщенный циклический амин, соединенный Салкиленовым или Салкилен-О-Салкиленовым мостиком между любыми различными двумя углеродными атомами циклического амина, указанный циклический амин замещен группой, предствленной -(CRR)-(CHR)-X, R и R независимо по тем же самым или иным углеродным атомам циклического амина;
2
k
9
10
11
12
13
14
X представляет -COR, -CON(R)R, -P(O=)(R)R или -S(=O)R;
15
Y представляет N или CR;
1
1-5
1-5
1-5
1-5
R представляет водород, гидрокси, Салкил, Салкокси-Салкил или гидрокси-Салкил;
2
1-5
R представляет водород или Салкил;
3
1-5
1-5
1-5
1-5
R представляет водород, циано, Салкил, Салкокси-Салкил или гидрокси-Салкил;
m представляет целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
n представляет 0 или 1;
2
9
10
11
при условии, что, когда Х представляет -COR или -CON(R)R, и n равно 0, тогда m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5;
4
1-5
1-5
1-5
R представляет водород, гидрокси, гидрокси-Салкил, циано, циано-Салкил или Салкил;
5
1-5
R представляет водород или Салкил;
6
16
17
1-5
3-8
3-8
1-5
1-5
3-8
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гидрокси, Салкокси, Сциклоалкилокси или -N(R)R;
7
8
18
19
20
7
8
1-5
3-8
3-8
1-5
1-5
3-8
2
1-5
2
2
2
2
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, галоген, Салкил, Сциклоалкил, Сциклоалкил-Салкил, гидрокси, Салкокси, Сциклоалкилокси, -N(R)R, -COR, циано, нитро, Салкилтио, трифторметил или трифторметокси; или R и Rвзяты вместе, образуя -СН-СН-СН-СН или -СН=СН-СН=СН;
9
1-10
3-8
3-8
1-5
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
10
11
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и независимо представляют водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
12
13
21
22
23
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо -OR или -N(R)R;
14
21
22
23
R представляет -OR или -N(R)R;
k представляет 1 или 2;
15
24
1-5
2
R представляет водород, Салкил, галоген, циано или -COR;
16
17
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
18
19
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
20
1-5
R представляет водород или Салкил;
21
1-5
3-8
3-8
1-5
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
22
23
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
24
1-5
R представляет водород или Салкил;
1-5
3-8
2-5
2-5
1-5
1-5
1-5
1-5
2
2
r
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Ar представляет арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или более заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Сциклоалкила, Салкенила, Салкинила, Салкокси, Салкилтио, Салкилсульфинила, Салкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -COR, -C(=O)R, -CON(R)R, -OC(=O)R, -NRCOR, -S(O)N(R)R, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси, метилендиокси, этилендиокси и -N(R)R;
25
1-5
3-8
3-8
1-5
R представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
26
1-5
R представляет водород или Салкил;
27
28
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
29
1-5
R представляет водород или Салкил;
30
1-5
R представляет водород или Салкил;
31
1-5
R представляет водород или Салкил;
32
33
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил;
r представляет 1 или 2;
34
35
1-5
3-8
3-8
1-5
R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород, Салкил, Сциклоалкил или Сциклоалкил-Салкил, их индивидуальные изомеры, рацемические или не-рацемические смеси их изомеров или их N-оксид, или их фармацевтически приемлемые соли и гидраты.
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N.
1
2
4
5
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N; m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5; n равно 0; R, R, R и R представляют водород.
1
2
4
5
6
7
8
34
35
34
35
1-5
1-5
1-3
1-3
1-3
1-3
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 4-7-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; Rпредставляет Салкил; R и Rявляются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Салкокси, Салкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R)R (где R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил).
2
2
2
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-3
1-3
1-3
1
2
4
5
6
7
8
1
2
4
5
6
7
8
Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -COH, -CONH, -P(O=)(ОН) или -S(=O)ОН; Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; Rпредставляет Салкил; R и Rявляются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, Салкила, Салкокси, Салкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -COH; Y представляет N; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; R представляет метил; R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, Салкила, Салкокси, Салкилтио и трифторметила.
15
15
1
2
4
5
15
1
2
4
5
6
7
8
34
35
34
35
1
2
4
5
6
7
8
1
2
4
5
6
7
8
1-5
1-5
1-3
1-3
1-3
1-3
2
2
2
2
1-3
1-3
1-3
1-3
1-3
2
1-3
1-3
1-3
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет CR. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет CR; m представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4 и 5; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; R представляет водород или галоген. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 4-7-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; Rпредставляет Салкил; R и Rявляются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из галогена, Салкила, Салкокси, Салкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R)R(где R и Rявляются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил). Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -COH, -CONH, -P(O=)(ОН) или -S(=O)ОН; Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; Rпредставляет Салкил; R и Rявляются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или Салкил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, Салкила, Салкокси, Салкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительными являются соединения, представленные формулой [I], в которой X представляет -COH; Y представляет СН; циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный циклический амин; m представляет целое число, выбранное из 1, 2 и 3; n равно 0; R, R, R и R представляют водород; Rпредставляет метил; R и R являются одинаковыми или различными и представляют независимо водород или метил; Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, Салкила, Салкокси, Салкилтио и трифторметила.
2
2
2
2
2
Предпочтительная циклическая аминогруппа представляет 6-членный насыщенный амин. Предпочтительный X представляет -COH, -CONH, -P(O=)(ОН) или -S(=O)ОН. Более предпочтительный X представляет -COH.
Предпочтительный Y представляет N или СН.
1
Предпочтительный R представляет водород.
2
Предпочтительный R представляет водород.
3
Предпочтительный R представляет водород.
4
Предпочтительный R представляет водород.
5
Предпочтительный R представляет водород.
6
6
1-3
Предпочтительный R представляет Салкил. Более предпочтительный R представляет метил.
7
7
1-3
Предпочтительный R представляет Салкил. Более предпочтительный R представляет метил.
8
8
1-3
Предпочтительный R представляет водород или Салкил. Более предпочтительный R представляет водород или метил.
1-3
1-3
1-3
1-3
Предпочтительный Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома, Салкила, Салкокси, Салкилтио, трифторметила, трифторметокси и диметиламино. Более предпочтительный Ar представляет фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые являются одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из хлора, брома и Салкила.
Особенно предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трибромфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(2-бром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
{1-[1-(2,4-дибромфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусная кислота
3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-бром-2,6-дихлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[3,6-диметил-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(2,6-дибром-4-хлорфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(2-бром-4-изопропилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
3-{1-[1-(2,4-дибром-фенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионовая кислота
4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,3,6-триметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота
4-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота
{8-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-уксусная кислота
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-3-ил}-уксусная кислота
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетамид
3-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионамид
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-илметил}-фосфоновая кислота
{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-метансульфоновая кислота
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновая кислота
Амид 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновой кислоты
{1-[7-(4-изопропил-2-метилсульфанилфенил)-2,5-диметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусная кислота
4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-масляная кислота
2-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3,3-диметилпиперидин-4-ил}-ацетамид
2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетоксиметиловый эфир 2,2-диметил-пропионовой кислоты
и этиловый эфир (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты
1
2
3
4
5
6
7
8
1
2
3
a
10
11
22
23
b
9
10
11
a
2
1-5
2
1-5
Соединения, представленные формулой [I], могут быть получены, например, с помощью процесса, показанного на следующих реакционных схемах 1 - 4 [в следующей реакционной схеме R, R, R, R, R, R, R, R, m, n, Y и Ar имеют значения, определенные выше; L, L и L являются одинаковыми или различными и представляют независимо хлор, бром, иод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или трифторметансульфонилоксигруппу; X представляет -CN, CO(Cалкил), -CON(R)R, или -S(O)N(R)R; X представляет OR или N(R)R; R представляет Cалкил; d представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6; е и f одинаковые или различные представляют независимо целые числа, выбранные из 1, 2 и 3].
Реакционная схема 1
Стадия 1:
Соединение (3), соединение настоящего изобретения, может быть получено реакцией соединения (1) с соединением (2) в инертном растворителе или без растворителя в присутствии или отсутствие основания. Основание здесь включает, например, амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроокись калия, гидроокись бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные; амиды металлов такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и аналогичные; и реактивы Гриньяра такие, как метилмагнийбромид и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 2:
а
1-5
Когда Х представляет цианогруппу, цианогруппа может превращаться в карбоксигруппу, Салкоксикарбонильную группу или карбамоильную группу с использованием кислоты или основания в инертном растворителе или без растворителя. Здесь кислота включает, например, органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, трифторметансульфоновая кислота и аналогичные; неорганические кислоты такие, как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные. Основание включает, например, неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль, трет-бутанол и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 2
Стадия 3:
2
3
4
3
4
Гидроксигруппа в соединении (5), которое может быть получено способом, аналогичным описанному в стадии 1, может превращаться в L c использованием галогенирующего агента или сульфонирующего агента в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе или без растворителя. В данном описании галогенирующий реагент включает, например, оксохлорид фосфора, оксобромид фосфора, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентабромид фосфора, трибромид фосфора, тионилхлорид, тионилбромид, оксалилхлорид, оксалилбромид, PPh-CCl, PPh-CBr и аналогичные. Сульфонирующий реагент включает, например, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфоновый ангидрид, метансульфоновый ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид, N-фенилбис(трифторметансульфонамид) и аналогичные. Основание включает, например, амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные; амиды металлов такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и аналогичные; и реактивы Гриньяра такие, как метилмагнийбромид и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
2
2
Когда L не является атомом йода, L может быть превращен в атом йода до осуществления следующей стадии с использованием йодида натрия или йодида калия в инертном растворителе.
Стадия 4:
2
L в Соединении (6) может превращаться в цианогруппу реакцией соединения (6) с цианидом в присутствии или отсутствие катализатора межфазного переноса или кроун-эфира в инертном растворителе. В данном описании цианиды включают, например, цианид калия, цианид натрия и аналогичные. Катализатор межфазного переноса включает, например, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмониййодид, бисульфат тетрабутиламмония, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийбромид, тетраэтиламмониййодид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтрибутиламмонийбромид, бензилтрибутиламмониййодид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмониййодид и аналогичные. Кроун-эфир включает, например, 15-кроун-5, 18-кроун-6 и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 5:
Цианогруппа в соединении (7) может быть превращена в карбоксигруппу или карбамоильную группу способом, аналогичным описанному в стадии 2.
Реакционная схема 3
Стадия 6:
Соединение (6) может превращаться в Соединение (9) с помощью реакции Соединения (6) с триалкилфосфитом. В данном описании триалкилфосфит включает, например, триметилфосфит, триэтилфосфит, триизопропилфосфит и аналогичные.
Стадия 7:
Группа фосфатного эфира в Соединении (9) может гидролизоваться с использованием кислоты или основания в инертном растворителе. Здесь кислота включает, например, органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, трифторметансульфоновая кислота и аналогичные; неорганические кислоты такие, как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные. Основание включает, например, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрид натрия, гидрид калия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 8:
Соединение (11) может быть получено реакцией соединения (6) с сульфитом в присутствии или отсутствие катализатора межфазного переноса или кроун-эфира в инертном растворителе. В данном описании сульфит включает, например, сульфит натрия, сульфит калия и аналогичные. Катализатор межфазного переноса включает, например, тетрабутиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийиодид, бисульфат тетрабутиламмония, тетраэтиламмонийхлорид, тетраэтиламмонийбромид, тетраэтиламмонийиодид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бензилтрибутиламмонийбромид, бензилтрибутиламмонийиодид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриэтиламмонийбромид, бензилтриэтиламмонийиодид и аналогичные. Кроун-эфир включает, например, 15-кроун-5, 18-кроун-6 и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 4
Стадия 9:
b
9
rd
Когда X не является гидроксигруппой, соединение (13), соединение настоящего изобретения может быть синтезировано из Соединения (12) с помощью методов, обычных для амидирования карбоксильной группы, получения сложного эфира по карбоксильной группе или алкилирования карбоксигруппы в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе. Обычными методами для амидирования карбоксильной группы или получения сложного эфира по карбоксильной группе являются: например, реакция со смешанным ангидридом кислоты, полученным взаимодействием Соединения (12) со сложным эфиром галогенмуравьиной кислоты (например, этилхлорформиатом или изобутилхлорформиатом) или хлорангидридом кислоты (например, бензоилхлоридом или пивалоилхлоридом); реакция в присутствии конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl), карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилцианофосфат или аналогичные, и необязательно добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид, 4-диметиламинопиридин или аналогичные; или реакция с галогенангидридом, полученным взаимодействием соединения (12) с галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид или аналогичные; обычным методом для алкилирования карбоксигруппы является реакция с алкилирующим реагентом, таким как алкилгалогенид или алкилсульфонат в присутствии или отсутствие добавки для ускорения реакции, такой как NaI или KI. Когда R содержит алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонильная группа может превращаться в карбоксигруппу с использованием метода, описанного в Protective Group in Organic Synthesis (T.W. Greene, P. G. M. Wuts; 3 ed., 1999, John Wiley & sons, Inc.). Основание включает амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Кислота включает, например, органические кислоты такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, трифторметансульфоновая кислота и аналогичные; неорганические кислоты такие, как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота или аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 5
Стадия 10:
Соединение (15), соединение настоящего изобретения, может быть получено по реакции соединения (6) с соединением (14) в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе. Основание включает амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 6
Стадия 11:
Соединение (18) может быть получено по реакции соединения (16) с Соединением (17) в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе или без растворителя. Основание включает амины такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, или пиридин и аналогичные; неорганические основания такие, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидрид натрия и аналогичные; алкоголяты металлов такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и аналогичные. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; диметилсульфоксид; пиридин; хлороформ; дихлорметан; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Соединение настоящего изобретения может быть превращено в соль в инертном растворителе с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или аналогичными, с органической кислотой, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота, нафтален-2-сульфоновая кислота или аналогичными, с неорганическим основанием, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка, гидроксид алюминия или аналогичными или с органическим основанием, таким как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин или аналогичными. Инертный растворитель включает, например, спирты такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и аналогичные; простые эфиры такие, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и аналогичные; углеводороды такие, как бензол, толуол и аналогичные; сложные эфиры такие, как этилацетат, этилформиат и аналогичные; кетоны такие, как ацетон, метилэтилкетон и аналогичные; амиды такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и аналогичные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; воду; и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Соединение настоящего изобретения является полезным в качестве терапевтического или профилактического агента против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF. Для этой цели, соединение настоящего изобретения вводят в лекарственные формы в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекций и аналогичных, с помощью обычной технологии получения добавлением обычных наполнителей, связывающих веществ, дезинтеграторов, рН-регулирующих агентов, растворителей и т.д.
Соединение настоящего изобретения может назначаться для лечения взрослому пациенту в дозе 0,1-500 мг в день одной порцией или несколькими порциями орально или парентерально. Доза может быть соответственно увеличена или уменьшена в зависимости от вида заболевания и возраста, веса тела и симптомов у пациента.
ВОПЛОЩЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение объясняется подробным образом со ссылкой на следующие примеры и примеры испытания, но не ограничивается ими.
Пример 1
Синтез {1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 1-013)
3
3
3
4
(1) В атмосфере азота, к смеси 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ола (1,5 г), триэтиламина (1,0 г) в CHCl (9 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,0 мл) с охлаждением на ледяной бане, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию гасили водой и смесь экстрагировали CHCl. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили над MgSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильный эфир трифторметансульфоновой кислоты (2,19 г). Данное вещество использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
(2) Смесь неочищенного 1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,1 г), N,N-диизопропилэтиламина (0,65 г) и пиперидин-4-ил-ацетонитрила (1,6 г) нагревали при 150°С в запаянной трубке в течение 7 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в смесь вливали этилацетат и воду, и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент:гексан:этилацетат=3/1), давая {1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрил (0,58 г) в виде бледно-желтых кристаллов.
3
3
3
4
4
3
(3) Смесь {1-[1-(4-метокси-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрила (0,40 г) и конц. HCl (4 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, конц. HCl удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO и CHCl, и смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали CHCl. Органическую фазу промывали 5% водным раствором KHSO, сушили над MgSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: CHCl:метанол=40/1) и полученное твердое вещество промывалось метанолом, получая соединение, указанное в заголовке (0,21 г).
Пример 2
Синтез 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионамида (соединение 1-040)
3
(1) Суспензия 7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-хлор-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (2,0 г), 3-(пиперидин-4-ил)пропионитрила (1,4 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 г) в EtOH (4 мл) нагревали при 100°С в запаянной трубке в течение 11 часов. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент:гексан:этилацетат: CHCl=8/2/1), получая 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионитрил (2,0 г) в виде белых кристаллов.
2
4
2
4
3
(2) К 3-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-пропионитрилу (0,40 г) добавляли HSO (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали на лед и затем подщелачивали добавлением 4М водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над NaSO. Осушитель удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wakogel C200, элюент: CHCl:метанол=60/1), получая масло. Маслянистый продукт кристаллизовали из диэтилового эфира, получая целевое соединение (0,33 г) в виде белых кристаллов.
Пример 3
Синтез хлоргидрата (2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этил)-фосфоновой кислоты (соединение 1-046)
3
3
2
4
(1) К раствору 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этанола (0,93 г), который получали способом, аналогичным описанному в примере 1, в CHCl (10 мл), добавляли метансульфонилхлорид (0,47 г) и пиридин (0,64 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали CHCl. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над NaSOи фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая коричневое масло. Маслянистый продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира, получая 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этиловый эфир метансульфоновой кислоты (1,0 г).
2
4
(2) Смесь 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этилового эфира метансульфоновой кислоты (0,70 г) и NaI (0,59 г) в ацетоне (14 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=10/1), получая 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[4-(2-иодэтил)-пиперидин-1-ил]-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (0,65 г) в виде белых кристаллов.
(3) В атмосфере азота, смесь 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[4-(2-иодэтил)-пиперидин-1-ил]-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,25 г) и триэтилфосфита (10 мл) нагревали при 160°С в течение 4,5 часов. После того, как реакция завершалась, избыток триэтилфосфата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=1/1), давая бесцветное масло. Маслянистый продукт кристаллизовали из диизопропилового эфира(10 мл), получая диэтиловый эфир 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этил)-фосфоновой кислоты (0,16 г) в виде белых кристаллов.
(4) Смесь диэтилового эфира 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этил)-фосфоновой кислоты (67 мг) и 6М HCl (4 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем добавляли 12М HCl (2 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, давая целевое соединение в виде аморфного вещества (13 мг).
Пример 4
Синтез 2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этансульфоновой кислоты (соединение 1-048)
2
3
Смесь 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-[4-(2-иодэтил)-пиперидин-1-ил]-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина (0,25 г), NaSO (0,28 г), тетрабутиламмонийиодида (16 мг), этанола (5 мл), тетрагидрофурана (5 мл) и воды (3 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: этилацетат:метанол=5/1), получая целевое соединение (56 мг) в виде желтого аморфного вещества.
Пример 5
Синтез хлоргидрата этилового эфира {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 1-050)
3
2
4
К раствору {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (100 мг) в CHCl (4 мл) на ледяной охлаждающей бане, добавляли этанол (20 мг), хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (61 мг) и диметиламинопиридин (26 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат и воду и разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над NaSO и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=4/1), получая этиловый эфир {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусной кислоты (99 мг). Этиловый эфир {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}уксусной кислоты растворялся в этаноле (2 мл) и к раствору, при охлаждении на ледяной бане, добавляли раствор (60 мкл) 4М HCl в этилацетате. После перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира (1 мл). Кристаллы отфильтровывали, получая целевое соединение (95 мг).
Пример 6
Синтез 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилового эфира {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 1-071)
Суспензия хлоргидрата {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (300 мг), 1-хлорэтилциклогексилкарбоната (293 мг), карбоната калия (196 мг) и NaI (213 мг) в ДМФ (3 мл) нагревали при 60°С в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wakogel C200, элюент: гексан:этилацетат=4/1), получая целевое соединение (225 мг) в виде бесцветного масла.
Пример 7
Синтез (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (соединение 1-074)
3
(1) К раствору хлоргидрата {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты (300 мг), хлоргидрата L-фенилаланинэтилового эфира (204 мг), 1-гидроксибензотриазола (108 мг) и триэтиламина (90 мг) в ДМФ (3 мл) в охлаждающей бане со льдом, добавляли хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (170 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=1/1), получая этиловый эфир (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (222 мг) в виде бесцветного масла.
4
3
(2) Смесь этилового эфира (S)-2-(2-{1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетиламино)-3-фенилпропионовой кислоты (140 мг), 4М NaOH (1 мл) и EtOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. В реакционную смесь добавляли 1М раствор KHSO (10мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: CHCl:MeOH=9/1), получая целевое соединение (35 мг) в виде аморфного вещества.
Пример 8
Синтез этилового эфира 4-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-2-циано-бутировой кислоты (соединение 1-063)
4
4
В атмосфере азота, к раствору этилового эфира цианоуксусной кислоты (93 мг) в ТГФ (3 мл) добавляли гидрид натрия (33 мг) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 2-{1-[7-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2,5,6-триметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-этиловый эфир метансульфоновой кислоты (300 мг), и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Добавляли этиловый эфир цианоуксусной кислоты (93 мг), и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. И затем добавляли NaI (7 мг), и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли 5% водный раствор KHSO и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над MgSO и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=4/1), получая целевое соединение (57 мг) в виде бесцветного масла.
Пример 9
Синтез {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-уксусной кислоты
4
3
(1) Смесь 1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-иламина (10,0 г), 3-цианометил-5-метансульфонилоксипентилового эфира метансульфоновой кислоты (11,3 г) и N,N-диизопропилэтиламина (8,25 г) в N-метилпирролидоне (10 мл) нагревали при 135°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 3-цианометил-5-метансульфонилокси-пентиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,60 г), и смесь нагревали при 135°С в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в смесь этилацетата, гексана и воды (10/1/3) и разделяли. Водную фазу экстрагировали смесью этилацетата и гексана (10/1). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат:CHCl=4/1/0,5), получая твердое вещество. Твердое вещество кристаллизовалось из диизопропилового эфира, получая {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрила (8,61 г) в виде твердого вещества.
3
3
4
2
4
(2) Смесь {1-[1-(4-бром-2,6-диметилфенил)-3,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил]-пиперидин-4-ил}-ацетонитрила (10,0 г) и концентрированной HCl (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. После выпаривания концентрированной HCl при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор NaHCO и CHCl и смесь распределяли. Органическую фазу промывали водой, 1М водным раствором KHSO и солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: Wako gel C200, элюент: гексан:этилацетат=1/1), получая твердое вещество. Твердое вещество кристаллизовали из EtOH и промывали водой, получая целевое соединение (6,0 г) в виде кристаллов.
Ссылочный пример 1
Синтез 3-цианометил-5-метансульфонилоксипентилового эфира метансульфоновой кислоты
4
3
4
(1) К раствору диметилового эфира 3-оксоглутаровой кислоты (523 г) в толуоле (750 мл) добавляли цианоуксусную кислоту (511 г), NHOAc (46,3 г) и уксусную кислоту (90,1 г) и нагревали при кипении с обратным холодильником, с дегидратированием с помощью ловушки Дина-Старка в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывали водой, насыщенным водным раствором NaHCO и солевым раствором. Органическую фазу сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный диметиловый эфир 3-цианометиленглутаровой кислоты (403 г) в виде масла.
1
3
H ЯМР (200 МГц, CDCl) δ м.д. 3,39 (д, J=0,88 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,51 (с, 1Н).
(2) К раствору неочищенного диметилового эфира 3-цианометиленглутаровой кислоты (403 г) в метаноле (500 мл) добавляли 5% Pd-C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Pd-C удалялся фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (неочищенный) диметиловый эфир 3-цианометилглутаровой кислоты (212 г). Остаток очищали дистилляцией, получая неочищенный диметиловый эфир 3-цианометилглутаровой кислоты (т.кипения 130-150°С, 133 Па) в виде желтого масла.
1
3
H ЯМР (200 МГц, CDCl) δ м.д. 2,46-2,61 (м, 5Н), 2,62-2,78 (м, 4Н), 3,71 (с, 6Н).
4
(3) В атмосфере азота, диметиловый эфир 3-цианометилглутаровой кислоты (212 г) добавляли к суспензии LiAlH (50,0 г) в ТГФ (1,8 л) при -20°С. После перемешивания в течение 30 минут, к реакционной смеси медленно добавляли воду (200 мл). Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 5-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-пентаннитрил (131 г).
1
3
H ЯМР (200 МГц, CDCl) δ м.д. 1,38-1,91 (м, 4Н) 1,98-2,36 (м, 1Н) 2,50 (д, J=5,71 Гц, 2Н) 3,51-3,90 (м, 4Н).
3
(4) В атмосфере азота, раствор 5-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-пентаннитрила (100 г) и EtN (170 г) в ТГФ (500 мл) охлаждался до -15°С и к нему медленно добавляли MsCl (168 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После добавления в реакционную смесь воды (1,2 л), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрованием и сушили, получая целевое соединение (145 г) в виде бледно-коричневых кристаллов.
1
3
H ЯМР (200 МГц, CDCl) δ м.д. 1,65-2,09 (м, 5Н), 2,68 (д, J=5,75 Гц, 2Н), 3,20 (с, 6Н), 4,29 (т, J=6,45 Гц, 4Н).
2
*1: Соед.№ = номер соединения, Прим.№ = номер примера, растворитель для кристаллизации: EtOAc = этилацетат, MeOH = метанол, EtOH = этанол, IPE = диизопропиловый эфир, EtO = диэтиловый эфир, THF = тетрагидрофуран (ТГФ)
Аналитические данные не-кристаллических соединений представлены ниже.
1-045:
-
+
МС (ЭС, отрицательно): 504 (M-1), 506 (M+1); ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,33-1,69 (4Н, м), 1,75-2,13 (3Н, м), 1,88 (6Н, с), 2,42 (3Н, д, J=1,1 Гц), 2,47 (3Н, м), 2,80-3,25 (2Н, м), 3,63-3,97 (2Н, м), 6,77 (1Н, ушир.с), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,50-7,62 (2Н, м).
1-046:
-
+
МС (ЭС, отрицательно): 518 (M-1), 520 (M+1); ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,18-1,98 (9Н, м), 1,88 (6Н, с), 2,42 (3Н, д, J=0,9 Гц), 2,80-3,27 (2Н, м), 3,65-3,94 (2Н, м), 6,60-6,85 (1Н, м), 7,08-7,22 (1Н, м), 7,19 (1Н, ушир.с), 7,50-7,62 (2Н, м).
1-047:
-
+
МС (ЭС, отрицательно): 504 (M+1), 506 (M+1); ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,30-2,53 (2Н, м), 1,74-2,15 (3Н, м), 1,84 (6Н, с), 2,32 (3Н, с), 2,43 (3Н, д, J=1,1 Гц), 2,47 (2Н, д, J=6,4 Гц), 2,62-2,78 (2Н, м), 3,36-3,52 (2Н, м), 6,47 (1Н, с), 6,94-6,98 (1Н, м), 7,44 (2H, с).
1-048:
-
+
МС (ЭС, отрицательно): 518 (M-1), 520 (M+1); ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,20-1,87 (7Н, м), 1,84 (6Н, с), 2,40-2,60 (2Н, м), 2,43 (3Н, д, J=0,9 Гц), 2,49 (3Н, с), 2,60-2,75 (2Н, м), 3,41-3,55 (2Н, м), 6,46 (1Н, с), 6,94-6,97 (1Н, м), 7,44 (2Н, с).
1-063:
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 566 (M+1), 568 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,28-1,70 (6Н, м), 1,35(3Н, т, J=7,1 Гц), 1,72-2,12 (3Н, м), 1,84 (6Н, с), 1,94 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 2,82-3,00 (2Н, м), 3,46-3,55 (1Н, м), 3,90-4,09 (2Н, м), 4,30 (2Н, кв., J=7,1 Гц), 7,33 (2Н, с).
1-067
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 566 (M+1), 568 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 0,90-1,35 (4Н, м), 1,45-1,80 (10Н, м), 1,82-2,05 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,36 (2Н, д, J=7,00 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,49 (3Н, с), 2,70-2,85 (2Н, м), 3,52-3,61 (2Н, м), 3,92 (2Н, д, J=6,37 Гц), 6,43 (1Н, с), 6,59-6,64 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-068
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 594 (M+1), 596 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,50-1,65 (4Н, м), 1,80-2,00 (1Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,41 (2Н, д, J=7,00 Гц), 2,44 (3H, с), 2,45-2,49 (3Н, м), 2,70-2,83 (2Н, м), 3,50-3,62 (2Н, м), 5,11 (2Н, с), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,64 (1Н, м), 7,25-7,40 (6Н, м).
1-069
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 555 (M+1), 557 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,48-1,70 (4Н, м), 1,78-1,95 (3Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,25 (6Н, с), 2,36 (2Н, д, J=7,00 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,46-2,50 (3Н, м), 2,70-2,82 (2Н, м), 3,52-3,62 (2Н, м), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-070
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 606 (M+1), 608 (M+3); ЯМР (200 МГц, CDCl) δ 1,42-1,78 (4Н, м), 1,60 (3H, с), 1,69 (3H, с), 1,73 (3H, с), 1,80-1,96 (1Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,01-2,18 (4Н, м), 2,36 (2Н, д, J=6,80 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,46-2,51 (3Н, м), 2,68-2,85 (2Н, м), 3,49-3,63 (2Н, м), 4,63 (2H, д, J=7,00 Гц), 5,03-5,15 (2H, м), 5,30-5,42 (2H, м), 6,42 (1Н, с), 6,58-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-071
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 640 (M+1), 642 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,20-1,62 (10Н, м), 1,54 (3H, д, J=5,40 Гц), 1,70-1,82 (2H, м), 1,82-2,04 (3Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,37-2,42 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,46-2,50 (3Н, м), 2,70-2,82 (2Н, м), 3,49-3,61 (2Н, м), 4,58-4,70 (1H, м), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 6,80 (1H, кв., J=5,40 Гц), 7,29 (2Н, с).
1-072
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 584 (M+1), 586 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,23 (9Н, с), 1,50-1,65 (4Н, м), 1,82-1,91 (1Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,43 (2Н, д, J=6,99 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,46-2,50 (3Н, м), 2,71-2,82 (2Н, м), 3,50-3,61 (2Н, м), 5,79 (2H, с), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-073
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 645 (M+1), 647 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,27 (3Н, т, J=7,15 Гц), 1,40-1,61 (3Н, м), 1,70-1,91 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,17-2,23 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,46-2,49 (3Н, м), 2,69-2,81 (2Н, м), 3,14-3,23 (2Н, м), 3,48-3,59 (2Н, м), 4,20 (2Н, кв., J=7,15 Гц), 4,91-4,98 (1Н, м), 5,89-5,93 (1H, м), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,10-7,18 (2H, м), 7,22-7,37 (5Н, м).
1-075
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 598 (M+1), 600 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,18-1,43 (9Н, м), 1,50-1,72 (7Н, м), 1,83-2,06 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,35 (2Н, д, J=6,99 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,47-2,50 (3Н, м), 2,71-2,84 (2Н, м), 3,50-3,69 (4Н, м), 4,10 (2H, д, J=6,68 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,60-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-076
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 611 (M+1), 613 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 0,95-1,05 (6Н, м), 1,29 (3Н, т, J=7,15 Гц), 1,48-1,77 (6Н, м), 1,83-2,18 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,25 (2Н, д, J=6,99 Гц), 2,44 (3Н, с), 2,47-2,50 (3Н, м), 2,70-2,83 (2Н, м), 3,49-3,62 (2Н, м), 4,20 (2Н, кв., J=7,15 Гц), 4,60-4,72 (1Н, м), 5,85 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,42 (1Н, с), 6,59-6,62 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-077
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 556 (M+1), 558 (M+3); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,30 (3Н, т, J=7,15 Гц), 1,50-1,70 (3Н, м), 1,85-2,15 (2Н, м), 1,92 (6Н, с), 2,40-2,50 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,47-2,50 (3Н, м), 2,72-2,84 (2Н, м), 3,52-3,62 (2Н, м), 4,24 (2Н, кв., J=7,15 Гц), 4,64 (2H, с), 6,43 (1Н, с), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,29 (2Н, с).
1-078
+
+
+
+
3
МС (ЭС, положительно): 643 (M+1), 645 (M+3), 647 (M + 5), 649 (M+7); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,45-2,05 (9Н, м), 2,43-2,46 (3Н, м), 2,52 (3Н, с), 2,57 (2Н, т, J=7,07 Гц), 2,82-3,03 (2Н, м), 3,47-3,56 (1H, м), 4,10-4,25 (2Н, м), 6,59-6,63 (1Н, м), 7,82 (2Н, с).
1-082
+
3
МС (ЭС, положительно): 465 (M+1); ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 1,20-1,80 (10Н, м), 1,85 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 2,2-2,43 (5Н, м), 2,51 (3Н, м), 2,92-3,03 (2Н, м), 3,13 (6Н, с), 3,91-4,04 (2Н, м), 6,44-6,48 (1Н, м), 7,96 (1Н, с).
*2: 1 HCl соль
*3: После стояния соединения, очищенного с помощью колоночной хроматографии, получались кристаллы.
Пример испытания 1 [испытание связывания CRF рецептора]
В качестве препарата рецептора использовались мембраны миндалины обезьяны.
125
125
В качестве I-меченого лиганда использовалсяI-CRF.
125
Реакцию связывания с использованием I-меченого лиганда осуществляли с помощью следующего метода, описанного в The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Получение рецепторных мембран:
2
2
Миндалину обезьяны гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,0), содержащего 10 мМ MgCl, 2 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) и центрифугировали при 48000 × g в течение 20 мин, и осадок промывали один раз Трис-HCl буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,0), содержащего 10 мМ MgCl, 2 мМ EDTA, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 100 калликрейн единиц/мл апротинина, для получения препарата мембраны.
Испытание связывания CRF рецептора:
125
Препарат мембраны (0,3 мг белка/мл),I-CRF (0,2 нМ) и испытуемое лекарство подвергали реакции при 25°С в течение 2 часов. По завершении реакции, реакционную смесь фильтровали, прокаливая при разрежении через стеклянный фильтр (GF/C), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и стеклянный фильтр промывали три раза забуференным фосфатом солевым раствором, содержащим 0,01% Тритона-Х-100. После промывки измеряли радиоактивность фильтровальной бумаги в гамма - счетчике.
125
125
125
125
125
125
125
50
Количество связанногоI-CRF, когда реакцию осуществляли в присутствии 1 мкМ CRF, принимали за степень неспецифичного связывания I-CRF, а разность между общей степенью связыванияI-CRF и степенью неспецифичного связывания I-CRF принимали за степень специфичного связывания I-CRF. Кривую ингибирования получали с помощью реакции определенной концентрации (0,2 нМ) I-CRF с различными концентрациями каждого испытуемого лекарства в описанных выше условиях. По кривой ингибирования определяли концентрацию испытуемого лекарства, при которой связывание I-CRF ингибируется на 50% (IC).
50
В результате было найдено, что соединения 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-011, 1-012, 1-014, 1-015, 1-016, 1-017, 1-018, 1-019, 1-020, 1-021, 1-022, 1-023, 1-024, 1-025, 1-026, 1-027, 1-028, 1-029, 1-030, 1-031, 1-032, 1-033, 1-034, 1-035, 1-039, 1-042, 1-045, 1-047, 1-048, 1-049, 1-053, 1-056, 1-061, 1-072, 1-073 могут быть примерами типичных соединений, имеющих показатель IC 100 нМ или менее.
Пример испытания 2 [испытание связывания δ рецептора]
В качестве препарата рецептора использовали мембраны мозга крыс.
D
D
2
5
3
3H-DPDPE ([-Pen,-Pen]-энцефалин) использовали в качестве Н-меченого лиганда.
3
Реакцию связывания с использованием Н-меченого лиганда осуществляли с помощью следующего метода.
Получение рецепторных мембран:
2
2
Крысиный мозг гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,4), содержащего 10 мМ MgCl и 1 мМ EDTA, и центрифугировали при 48000×g в течение 20 мин, и осадок промывали один раз Трис-HCl буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-HCl буфера (рН 7,4), содержащего 10 мМ MgCl и 1 мМ EDTA для получения препарата мембраны.
Испытание связывания дельта опиоидного рецептора:
3
2
Препарат мембраны (1 мг белка/мл), H-DPDPE (1,5 нМ) и испытуемое лекарство подвергали реакции при 25°С в течение 70 минут. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали, прокаливая при разрежении через стеклянный фильтр (GF/В), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и стеклянный фильтр промывали три раза Трис-HCl буфером (рН 7,4), содержащим 10 мМ MgCl и 1 мМ EDTA. После промывки к фильтрам добавляли сцинтилляционный коктейль, измеряли радиоактивность фильтра в жидком сцинтилляционном счетчике.
3
3
3
3
3
3
3
50
Количество связанного H-DPDPE, когда реакцию осуществляли в присутствии 10 мкМ налтриндола, принимали за степень неспецифичного связывания H-DPDPE, а разность между общей степенью связыванияH-DPDPE и степенью неспецифичного связыванияH-DPDPE принимали за степень специфичного связыванияH-DPDPE. Кривую ингибирования получали с помощью реакции определенной концентрации (1,5 нМ) H-DPDPE с различными концентрациями каждого испытуемого лекарства в описанных выше условиях. По кривой ингибирования определяли концентрацию испытуемого лекарства, при которой связываниеH-DPDPE ингибируется на 50% (IC).
50
В результате было найдено, что соединения 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-011, 1-012, 1-016, 1-018, 1-019, 1-020, 1-021, 1-022, 1-025, 1-026, 1-027, 1-032, 1-045, 1-047 и 1-048 могут быть примерами типичных соединений, имеющих показатель IC 500 нМ или менее.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предоставляются соединения, имеющие высокое сродство в отношении CRF рецепторов и/или δ рецепторов. Данные соединения обладают превосходными фармакокинетическими свойствами, включая метаболическую стабильность, биодоступность и концентрацию в головном мозге. Данные соединения являются эффективными против заболеваний, в отношении которых считается, что в них вовлечен CRF, таких как депрессия, беспокойство, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, расстройство питания, гипертензия, желудочно-кишечные заболевания, наркозависимость или зависимость от лекарств, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, церебральная эдема, наружные раны головы, воспаление, связанные с иммунитетом заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, расстройства сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.