НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРРОЛА, ИМЕЮЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ УРЕИДОГРУППУ, АМИНОКАРБОНИЛЬНУЮ ГРУППУ И БИЦИКЛИЧЕСКУЮ ГРУППУ, У КОТОРЫХ МОГУТ БЫТЬ ЗАМЕСТИТЕЛИ
NOVEL PYRROLE DERIVATIVE HAVING AS SUBSTITUTES UREIDE GROUP, AMINOCARBONYL GROUP AND BICYCLIC GROUP, OPTIONALLY SUBSTITUTED

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному пиррола, имеющему в качестве заместителей уреидо-группу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, при необходимости замещенную, или к его соли, применимым в качестве лекарственного средства. Производное или соль указанного соединения обладают ингибирующей активностью по отношению к продукции интерлейкина-6 (здесь и далее именуемого «IL-6») и поэтому они применимы в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболеваний, которые считаются связанными с IL-6, конкретно глазного воспалительного заболевания.
Уровень техники
IL-6 представляет собой цитокин, который был открыт как фактор индукции дифференциации В клеток, и который обладает различными биологическими активностями, например, в системе продукции антител, при индукции биосинтеза белка острой фазы в печени и при ускорении пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, основанной на его синергическом действии с интерлейкином-3.
Соответственно, если можно регулировать продукцию IL-6, то можно предотвращать и/или лечить заболевания, которые считаются связанными с IL-6.
В качестве заболеваний, которые считаются связанными с IL-6, известны, например, нарушения поликлональных В клеток (такие как внутрипредсердная миксома, синдром Кастлемана, ревматоидный артрит, рак шейки матки, синдром приобретенного иммунодефицита и алкогольный цирроз печени), лимфоидные опухоли (такие как множественная миелома и Т лимфома Леннерта), мезаглиопролиферативный нефрит, почечноклеточная карцинома, псориаз и т.п. (Bessatsu Igaku no Ayumi (Journal of Clinical and Experimental Medicine, Supplement) Cytokines, Kiso kara Rinsho Oyo made (from Basic to Clinical Research), 28-35 (1992)).
Недавно также стало известным наличие корреляции между IL-6 и глазными воспалительными заболеваниями, такими как возрастная макулярная дегенерация, диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.47, E-Abstract 905 (2006), Diabetes. Res. Clin. Pract. 61, 93-101 (2003), Ophthalmology, 110, 1690-1696 (2003)).
Дополнительно, известно множество лекарственных средств для регуляции IL-6. Например, в WO 2003/086371 описано, что производное бензимидазола, обладающее агонистическим действием ЕР4, ингибируют продукцию IL-6 и MRA, который является антителом против рецептора IL-6, описан в базе данных STN Registry files CAS No. 375823-41-9.
С другой стороны, производное пиррола с уреидо-группой в качестве заместителя описано вместе с примерами получения в J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 5, 483-497 (1978). Дополнительно, в WO 2005/123671 описано производное пиррола с аминокарбонильной группой в качестве заместителя как терапевтический агент против иммунного или аллергического заболевания. Однако производное пиррола, имеющее в качестве заместителя как уреидо-группу, так и аминокарбонильную группу, неизвестно, и производные пиррола, имеющие также бициклическую группу в дополнение к этим заместителям, представляют собой совершенно неизвестное соединение и, конечно, их применение также неизвестно.
Раскрытие изобретения
Задачи, которые изобретение должно решить
Очень интересным объектом является изучение синтеза нового производного пиррола, имеющего в качестве заместителей уреидо-группу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, при необходимости замещенную, или его соли, и обнаружение фармакологического действия производного или его соли.
Способы решения задач
Авторы настоящего изобретения провели исследование синтеза нового производного пиррола, имеющего в качестве заместителей уреидо-группу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, при необходимости замещенную, или его соли, и преуспели в создании большого числа новых соединений.
Дополнительно, в результате различных исследований фармакологического действия производного или его соли авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное или его соль проявляют ингибирующее действие на продукцию IL-6 и таким образом задача настоящего изобретения была выполнена.
То есть, настоящее изобретение относится к соединению следующей общей формулы (1) или его соли (здесь и далее именуемым «соединение согласно настоящему изобретению») и фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.
Дополнительно, предпочтительное изобретение в плане его применения в медицине относится к ингибитору продукции IL-6, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, или к профилактическому и/или терапевтическому агенту, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, против заболевания, которое считается связанным с IL-6, более предпочтительно, к профилактическому и/или терапевтическому агенту, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, против глазного воспалительного заболевания.
Более конкретно, настоящее изобретение в аспекте фармацевтической композиции относится к профилактическому и/или терапевтическому агенту, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, против возрастной макулярной дегенерации, ретинопатии недоношенных, полипоидальной хороидальной васкулопатии, окклюзии ретинальных вен, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, кератита, конъюнктивита и увеита, более предпочтительно, к профилактическому и/или терапевтическому агенту, содержащему по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, против возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека.
1
R представляет собой атом галогена, атом водорода, низшую алкильную группу, при необходимости замещенную, формильную группу или низшую алкилкарбонильную группу, при необходимости замещенную;
2
R представляет собой бициклическую углеводородную группу, при необходимости замещенную, или бициклическую гетероциклическую группу, при необходимости замещенную;
3
R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, при необходимости замещенную, арильную группу, при необходимости замещенную, или ацильную группу. Те же обозначения применяются далее.
Преимущество изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидо-группу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, при необходимости замещенную, или его соль. Соединение согласно настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием на продукцию IL-6 и поэтому применимо в качестве ингибитора продукции IL-6, профилактического и/или терапевтического агента против заболеваний, которые считаются связанными с IL-6, профилактического и/или терапевтического агента против глазного воспалительного заболевания.
Более конкретно, соединение согласно настоящему изобретению применимо в качестве профилактического и/или терапевтического агента против возрастной макулярной дегенерации, ретинопатии недоношенных, полипоидальной хороидальной васкулопатии, окклюзии ретинальных вен, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, кератита, конъюнктивита или увеита.
Осуществление изобретения
Здесь и далее детально описаны определения терминов и выражений (атомы, группы, кольца и т.п.), применяемые в данной спецификации. Дополнительно, когда другие определения терминов и выражений применяются к нижеприведенным определениям терминов и выражений, применимы также предпочтительные интервалы действия соответствующих определений и т.п.
«Атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода.
«Низшая алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, сек-бутил, трет-бутил и изопентил и т.п.
«Низшая алкенильная группа» означает линейную или разветвленную алкенильную группу, включающую от 2 до 6 атомов углерода. Конкретные примеры включают винил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, этилпропенил и метилбутенил и т.п.
«Низшая циклоалкильная группа» означает циклоалкильную группу, включающую от 3 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
«Арильная группа» означает остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из моноциклической ароматической углеводородной группы или бициклического или трициклического конденсированного ароматического углеводорода, включающего от 6 до 14 атомов углерода. Конкретные примеры включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.п.
«Низшая алкокси группа» означает группу, образованную путем замещения атома водорода гидроксильной группы низшей алкильной группой. Конкретные примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, сек-бутокси, трет-бутокси и изопентилокси и т.п.
«Низшая циклоалкокси группа» означает группу, образованную путем замещения атома водорода гидроксильной группы низшей циклоалкильной группой. Конкретные примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси циклооктилокси.
«Арилокси группа» означает группу, образованную путем замещения атома водорода гидроксильной группы арильной группой. Конкретные примеры включают фенокси, нафтокси, антрилокси и фенантрилокси и т.п.
«Низшая алкилкарбонильная группа» означает группу, образованную путем замещения атома водорода формильной группы низшей алкильной группой. Конкретные примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, сек-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил и изопентилкарбонил и т.п.
t
«Ацильная группа» означает -C(O)-R,
t
где, R представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу.
«Гетероциклическое кольцо» означает насыщенное или ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, или бициклическое, или трициклическое конденсированное гетероциклическое кольцо, включающее один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы в кольце.
Конкретные примеры насыщенных моноциклических гетероциклических колец включают пирролидин, пиразолидин, имидазолидин, тиазолидин, пиперидин, гексагидропиридазин, гексагидропиримидин, пиперазин, гомопиперидин и гомопиперазин и т.п., каждое из которых включает атом азота в кольце; тетрагидрофуран и тетрагидропиран и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом кислорода;
тетрагидротиофен и тетрагидротиопиран и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом серы; оксазолидин, изоксазолидин и морфолин и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом азота и атом кислорода; и тиазолидин, изотиазолидин и тиоморфолин и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом азота и атом серы.
Дополнительно, такое насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом или т.п. с образованием бициклического или трициклического конденсированного кольца, такого как дигидроиндол, дигидроиндазол, дигидробанзимидазол, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрофталазин, тетрагидрохиназолин, тетрагидрохиноксалин, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, хроман, изохроман, дигидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, тиохроман, изотиохроман, дигидробензоксазол, дигидробензизоксазол, дигидробензоксазин, дигидробензотиазол, дигидробензоизотиазол, дигидробензотиазин, ксантин, 4а-карбазол или пиримидин.
Конкретные примеры ненасыщенных моноциклических гетероциклических колец включают дигидропиррол, пиррол, дигидропиразол, пиразол, дигидроимидазол, имидазол, дигидротриазол, триазол, тетрагидропиридин, дигидропиридин, пиридин, тетрагидропиридазин, дигидропиридазин, пиридазин, тетрагидропиримидин, дигидропиримидин, пиримидин, тетрагидропиразин, дигидропиразин, пиразин и триазин и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом азота; дигидрофуран, фуран, дигидропиран и пиран и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом кислорода; дигидротиофен, тиофен, дигидротиопиран и тиопиран и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом серы;
дигидрооксазол, оксазол, дигидроизоксазол, изоксазол, дигидрооксазин и оксазин и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом азота и атом кислорода; и дигидротиазол, тиазол, дигидроизотиазол, изотиазол, дигидротиазин и тиазин и т.п., каждое из которых имеет в кольце атом азота и атом серы.
Дополнительно, такое ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом или т.п. с образованием бициклического или трициклического конденсированного гетероциклического кольца, такого как индол, индазол, банзимидазол, бензотриазол, дигидрохинолин, хинолин, дигидроизохинолин, изохинолин, фенантридин, дигидроциннолин, циннолин, дигидрофталазин, фталазин, дигидрохиназолин, хиназолин, дигидрохиноксалин, хиноксалин, бензофуран, изобензофуран, хромен, изохромен, бензотиофен, изобензотиофен, тиохромен, изотиохромен, бензоксазол, бензизоксазол, бензоксазин, бензотиазол, бензизотиазол, бензотиазин, феноксиксантин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, феназин, фенотиазин или феноксазин.
Дополнительно, среди вышеперечисленных гетероциклических колец пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, дигидроиндол, пиррол, пиридин, пиразин, фуран, тиофен, пиран, изоксазол и тиазол являются предпочтительными, и пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, пиридин, пиразин и тиофен являются особенно предпочтительными.
«Гетероциклическая группа» означает остаток, образованный путем удаления одного атома водорода из гетероциклического кольца.
«Гетероциклокси-группа» означает группу, образованную путем замещения атома водорода гидроксильной группы гетероциклической группой.
«Азотсодержащее гетероциклическое кольцо» означает кольцо, содержащее один или несколько атомов азота. Конкретные примеры включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, пиррол и пиридин и т.п.
«Бициклическая углеводородная группа» означает группу, образованную путем удаления одного атома водорода из бициклического углеводорода, включающего от 8 до 10 атомов углерода. Конкретные примеры включают нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, октатетрагидронафталин, инден, индан и азулен и т.п.
«Бициклическая гетероциклическая группа» означает группу, образованную путем удаления одного атома водорода из бициклического гетероциклического кольца, включающего один или несколько атомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и от 5 до 9 атомов углерода. Конкретные примеры включают индол, дигидроиндол, индазол, бензимидазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, тетрагидрохиноксалин, бензофуран, дигидробензофуран, бензодиоксол, дигидробензодиоксин, бензодиоксин, хроман, бензотиофен, дигидробензотиофен, бензоксазол, дигидробензоксазол, бензизоксазол, дигидробензоксазин, бензотиазин, дигидробензотиазин, бензотиазол и дигидробензотиазол и т.п.
u
v
«Низшая алкильная группа, при необходимости замещенная» и/или «низшая алкилкарбонильная группа, при необходимости замещенная» означает «низшую алкильную группу» и/или «низшую алкилкарбонильную группу», у которых может быть один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксильную группу, низшую алкокси группу, низшую циклоалкилокси группу, арилокси группу, гетероциклоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и -NRR.
u
v
«Арильная группа, при необходимости замещенная», «бициклическая углеводородная группа, при необходимости замещенная» и/или «бициклическая гетероциклическая группа, при необходимости замещенная» означает «арильную группу», «бициклическую углеводородную группу» и/или «бициклическую гетероциклическую группу», у которой может быть один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу, гидроксильную группу, низшую алкокси группу, низшую циклоалкилокси группу, арилокси группу, гетероциклоксигруппу, карбонильную группу (оксогруппу), нитрогруппу, цианогруппу и - NRR,
u
v
u
v
где, R и R являются одинаковыми или разными и представляют атом водорода, низшую алкильную группу, низшую циклоалкильную группу, арильную группу или гетероциклическую группу, и дополнительно, R и R могут быть соединены друг с другом с образованием азотсодержащего гетероциклического кольца.
«Несколько заместителей», как применяется в настоящем изобретении, означает заместители, количество которых меньше или равно числу способных к замещению групп, и они могут быть одинаковыми или разными и число заместителей предпочтительно равно 2 и/или 3, наиболее предпочтительно 2.
Дополнительно, понятие «заместителя» также включает «атом», «группу» или «кольцо», как определено выше, и т.п.
«Ингибитор продукции IL-6», согласно настоящему изобретению, означает соединение, которое ингибирует продукцию IL-6, проявляя таким образом фармацевтическое действие.
«Глазное воспалительное заболевание» согласно настоящему изобретению включает возрастную макулярную дегенерацию, ретинопатию недоношенных, полипоидальную хороидальную васкулопатию, окклюзию ретинальных вен, диабетическую ретинопатию и диабетический макулярный отек, кератит, конъюнктивит и увеит и т.п. и предпочтительно, возрастную макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию и диабетический макулярный отек.
Вышеперечисленные конкретные заболевания приведены с целью лучшего понимания изобретения и не предназначены для ограничения области притязаний настоящего изобретения.
«Соль» соединения согласно настоящему изобретению конкретно не ограничена, пока она представляет собой фармацевтически приемлемую соль, и ее примеры включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота или фосфорная кислота;
соли органических кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памоевая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансулдьфоновая кислота, бензсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталинсульфонат или сульфосалициловая кислота; соли четвертичного аммония с метилбромидом, метилйодидом или т.п.; соли с ионами галогена, такими как бромид-ион, хлорид-ион или иодид-ион; соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний; соли таких металлов, как железо или цинк; соли аммония и соли органических аминов, таких как триэтилендиамин, 2-аминоэтанол, 2,2-иминобис(этанол), 1-дезокси-1-метиламино-2-D-сорбит, 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, прокаин или N,N-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин.
В случае наличия геометрических изомеров или оптических изомеров соединения согласно настоящему изобретению, эти изомеры также включены в область притязаний настоящего изобретения.
Дополнительно, соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме гидрата или сольвата.
В случае наличия таутомеров у соединения согласно настоящему изобретению, эти таутомерные изомеры, следственно, также включены в область притязаний настоящего изобретения.
В случае наличия кристаллического полиморфизма и/или групп кристаллического полиморфизма (систем кристаллического полиморфизма) у соединения согласно настоящему изобретению, эти кристаллические формы и/или группы кристаллических форм (систем кристаллического полиморфизма) также включены в настоящее изобретение. Здесь группы кристаллического полиморфизма (системы кристаллического полиморфизма) означают индивидуальные кристаллические формы на соответствующих стадиях, когда кристаллические формы изменяются в зависимости от условий получения, кристаллизации, хранения и т.п. данных кристаллов и/или их состояний (состояния также включают состояние в составе лекарственного средства) и/или все его процессы.
(а) Примеры соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы такие, как определено ниже, и их соли из числа соединениях общей формулы (1) и их солей:
1
(a1) R представляет собой атом галогена, атом водорода, низшую алкильную группу, при необходимости замещенную, формильную группу или низшую алкилкарбонильную группу, при необходимости замещенную; и/или
2
(а2) R представляет собой бициклическую углеводородную группу, при необходимости замещенную, или бициклическую гетероциклическую группу, при необходимости замещенную; и/или
3
(а3) R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, при необходимости замещенную, арильную группу, при необходимости замещенную, или ацильную группу.
Таким образом, примеры соединения согласно настоящему изобретению включают среди соединений общей формулы (1) соединения, которые включают один или комбинацию двух или более вариантов, выбранных из указанных выше (а1), (а2) и (а3), и их соли.
(б) Предпочтительные примеры соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, в которых соответствующие группы такие, как определено ниже, и их соли из числа соединениях общей формулы (1) и их солей:
1
(б1) R представляет собой атом галогена или атом водорода; и/или
2
(б2) R представляет собой бициклическую углеводородную группу, при необходимости замещенную, или бициклическую гетероциклическую группу, при необходимости замещенную; и/или
3
(б3) R представляет собой атом водорода.
Таким образом, предпочтительные примеры соединения согласно настоящему изобретению включают среди соединений общей формулы (1), соединения, которые включают один или комбинацию двух или более вариантов, выбранных из указанных выше (б1), (б2) и/или (б3), и их соли. Дополнительно, выбранные варианты можно комбинировать с вышеуказанными вариантами (а).
(в) Предпочтительные примеры бициклической углеводородной группы в соединении согласно настоящему изобретению включают нафталин или тетрагидронафталин. Дополнительно, выбранные варианты можно комбинировать с вышеуказанными вариантами (а) и/или (б).
(г) Предпочтительные примеры бициклической гетероциклической группы в соединении согласно настоящему изобретению включают индол, бензофуран, дигидробензофуран, бензодиоксол, дигидробензодиоксин, бензотиофен, бензоксазин, бензотиазол или бензотиазин. Дополнительно, выбранные варианты можно комбинировать с вышеуказанными вариантами (а) и/или (b).
(д) Наиболее предпочтительные конкретные примеры соединения согласно настоящему изобретению включают следующие соединения и их соли.
2-Аминокарбониламино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-5-(бензофуран-2-ил)пиррол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-5-(бензотиофен-5-ил)пиррол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-5-(бензофуран-5-ил)пиррол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиррол-3-карбоксамид,
2-Аминокарбониламино-5-(3-метилбензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид и
2-Аминокарбониламино-5-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать следующими способами. Каждый конкретный способ получения соединения согласно настоящему изобретению детально описан в нижеследующих примерах (раздел «Примеры получения»). Термин «Гал» ("Hal"), применяемый ниже при описании путей синтеза, означает атом галогена.
Способы получения соединений согласно настоящему изобретению приблизительно подразделяются на способы синтеза, описанные ниже, и соответствующий способ можно выбрать в зависимости от типа заместителя.
Соединение (I) согласно настоящему изобретению можно синтезировать по способу синтеза 1. А именно, соединение (I) согласно настоящему изобретению можно получать с помощью реакции соединения (II) с трихлорацетилизоцианатом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (здесь и далее обозначаемый "THF") или N,N-диметилформамид (здесь и далее обозначаемый "DMF") при температуре от -80°С до комнатной в течение от 1 до 3 час с последующей реакцией с раствором аммиака в метаноле при температуре от 0°С до комнатной в течение от 1 до 72 час.
Способ синтеза 1
Соединение (II)-(а) можно синтезировать по способу синтеза 2-1. А именно, соединение (IV) можно получать путем обработки соединения (III) в органическом растворителе, таком как дихлорметан или THF, в присутствии галогенирующего агента, такого как трибромид фенилтриметиламмония, или N-бромсукцинимид при температуре от 0°С до 60°С в течение от 1 до 24 часов. Соединение (II)-(а) можно получать путем реакции полученного соединения (IV) с малонамамидином (V) в органическом растворителе, таком как этанол или DMF, в присутствии основания, например, этоксида натрия или карбоната калия при температуре от 0°С до 80°С в течение 1-48 часов.
Способ синтеза 2-1
Соединение (II)-(б) можно синтезировать по способу синтеза 2-2. А именно, соединение (II)-(б) можно получать путем реакции соединения (II)-(в) с алкилгалидом или арилгалидом (VI) в органическом растворителе, например, THF или DMF в присутствии основания, например, гидроокиси натрия или гидрида натрия при 0°С-100°С в течение 1-24 час.
Способ синтеза 2-2
Соединение (I)-(а) можно синтезировать по способу синтеза 3. А именно, соединение (I)-(а) можно получать путем обработки соединения (I)-(б) в органическом растворителе, например, дихлорметане или DMF в присутствии галогенирующего агента, например, N-хлорсукцинимида или N-бромсукцинимида при температуре от комнатной до 80°С в течение 1-24 час.
Способ синтеза 3
Соединение согласно настоящему изобретению, полученное по вышеописанным способам синтеза, можно также превращать в вышеуказанную соль, гидрат или сольват с применением широко распространенных подходов.
Дополнительно, детали описаны в нижеприведенных примерах (фармакологические тесты). Ингибирующее действие соединения согласно настоящему изобретению на индуцированную TNF-α продукцию IL-6 исследуют с применением клеток CCD-1059Sk, полученных из нормальных фибробластов кожи человека. В результате соединение согласно настоящему изобретению проявляет отличное ингибирующее действие на продукцию IL-6. Поэтому соединение согласно настоящему изобретению применимо в качестве ингибитора IL-6. Дополнительно, как отмечено выше, IL-6 связан с различными заболеваниями, поэтому соединение согласно настоящему изобретению, обладающее ингибирующим действием на продукцию IL-6, применимо в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболеваний, которые считаются связанными с IL-6.
Конкретно, соединение согласно настоящему изобретению применимо в качестве профилактического и/или терапевтического агента против глазных воспалительных заболеваний, более конкретно, против возрастной макулярной дегенерации, ретинопатии недоношенных, полипоидальной хороидальной васкулопатии, окклюзии ретинальных вен, диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека, кератита, конъюнктивита и увеита.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Примеры способа введения включают пероральное введение, глазное топикальное введение (например, введение глазных капель, вливание в конъюнктивальный мешок, введение в стекловидное тело, субконъюнктивальное введение и введение в субтеноново пространство), внутривенное введение и трансдермальное введение и соединение согласно настоящему изобретению можно включать в состав, подходящий для такого способа введения, с помощью правильного выбора и применения фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества при необходимости.
Примеры лекарственных форм включают таблетки, капсулы, гранулы, порошок и т.п. в случае перорального препарата и инъекцию, глазные капли, глазную мазь, вкладыш, внутриглазной имплант и т.п. в случае препаратов для парентерального введения.
Например, в случае таблеток, капсул, гранул, порошка и т.п. такие препараты можно получать путем правильного подбора и применения наполнителя, например, лактозы, глюкозы, D-маннита, безводного гидрофосфата кальция, крахмала или сахарозы; дезинтегратора, например, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы кальция, кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмала, частично желатинизированного крахмала или малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы; связующего вещества, например, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гуммиарабика, крахмала, частично желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона или поливинилового спирта; лубриканта, например, стеарата магния, стеарата кальция, талька, водной двуокиси кремния или гидрированного масла; покрывающего агента (агента оболочки), например, очищенной сахарозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы или поливинилпирролидона; корригирующего агента, например, лимонной кислоты, аспартама, аскорбиновой кислоты или ментола и т.п. при необходимости.
Состав для инъекций можно получать путем правильного подбора и применения агента для создания тоничности, например, хлористого натрия; буферного агента, например фосфата натрия; поверхностно-активного вещества, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолата; агента для повышения вязкости, например, метилцеллюлозы и т.п. при необходимости.
Глазные капли можно получать путем правильного подбора и применения агента для создания тоничности, например, хлористого натрия или концентрированного глицерина; буферного агента, например, фосфата натрия или ацетата натрия; поверхностно-активного вещества, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолата, полиоксил-40-стеарата или полиоксиэтилен-гидрированного касторового масла; стабилизатора, например, цитрата натрия или ЭДТА натрия; консерванта, например, хлорида бензалкония или парабена или т.п. при необходимости. рН глазных капель допускается в интервале, приемлемом для глазных препаратов, предпочтительно, в интервале от 4 до 8.
Глазную мазь можно получать с применением широко известных основ, таких как белый вазелин или жидкий парафин.
Вставку можно получать с применением биодеградируемого полимера, например, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксивинилового полимера или полиакриловой кислоты и при необходимости можно подбирать и применять соответствующее связующее вещество, стабилизатор, агент для доведения рН и т.п.
Препарат для внутриглазного импланта можно получать с применением биодеградируемого полимера, например, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот или гидроксипропилцеллюлозы и при необходимости, можно подбирать и применять соответствующий наполнитель, связующее вещества, агент для доведения рН и т.п.
Дозировку соединения согласно настоящему изобретению можно правильно выбирать в зависимости от лекарственной формы, симптомов, возраста, массы тела пациента и т.п. Например, в случае перорального введения его можно вводить в количестве от 0,01 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2500 мг, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1000 мг в день в виде одной дозы или нескольких раздельных доз. В случае инъекции его можно вводить в количестве от 0,00001 до 2000 мг, предпочтительно, от 0,0001 до 1500 мг, наиболее предпочтительно от 0,001 до 500 мг в день в виде одной дозы или нескольких раздельных доз. В случае глазных капель препарат, содержащий соединение согласно настоящему изобретению, в концентрации от 0,00001 до 10% (мас./об.), предпочтительно от 0,0001 до 5% (мас./об.), наиболее предпочтительно от 0,001 до 1% (мас./об.), можно закапывать в глаз один или несколько раз в день. В случае глазной мази можно вводить препарат, содержащий соединение согласно настоящему изобретению, в количестве от 0,0001 до 2000 мг. В случае вставки или препарата для внутриглазного импланта можно вводить или имплантировать препарат, содержащий соединение согласно настоящему изобретению, в количестве от 0,0001 до 2000 мг.
Здесь и далее описаны примеры получения соединения согласно настоящему изобретению, примеры лекарственных форм и результаты фармакологических тестов. Однако эти примеры приведены с целью улучшения понимания изобретения и не предназначены для ограничения области притязаний изобретения.
Примеры получения
Справочный (стандартный) пример 1-1
2-Амино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-1)
При охлаждении на льду добавляют этоксид натрия (2,7 г, 40 ммоль) к суспензии гидрохлорида малонамамидина (5,5 г, 40 ммоль) в безводном этаноле (130 мл), и затем смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 2-бромацетилнафталин (5,0 г, 20 ммоль) и все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют in vacuo, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного стандартного соединения (1,5 г) в виде черного твердого вещества (Выход 30%).
2-Амино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-1) <img file="00000006.tif" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.77 (s, 2H), 6.86 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 3Н), 10.78 (s, 1H)
Стандартный пример 1-2
2-Амино-5-(7-метоксибензофуран-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (Стандартное соединение №1-2)
Трибромид фенилтриметиламмония (2,0 г, 5,3 ммоль) добавляют к раствору 2-ацетил-7-метоксибензофурана (1,0 г, 5,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. После отделения фильтрованием нерастворимого твердого вещества фильтрат концентрируют in vacuo с получением смеси, включающей 2-бромацетил-7-метоксибензофуран. К раствору этой смеси в безводном N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляют гидрохлорид малонамамидина (1,5 г, 11 ммоль) и карбонат калия (1,5 г, 11 ммоль) и все вместе перемешивают при 60°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разводят водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл, дважды). Слой органического растворителя промывают насыщенным раствором хлористого натрия (100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacua, и полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного стандартного соединения (0,33 г) в виде темно-зеленого твердого вещества (выход 23%).
2-Амино-5-(7-метоксибензофуран-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-2) <img file="00000007.tif" he="37" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.93 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 10.84 (s, 1H)
Как описано ниже, с применением доступных в продаже соединений и стандартных соединений, выбранных из №№3-1 и 6-1, получают стандартные соединения №№ от 1-3 до 1-20 по способу, сходному с описанным для стандартного соединения №.1-1 или 1-2.
2-Амино-5-(бензотиофен-3-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-3) <img file="00000008.tif" he="35" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.75 (s, 2H), 6.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H)
2-Амино-5-(бензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-4) <img file="00000009.tif" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.90 (s, 2H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.29 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H)
2-Амино-5-(бензофуран-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-5)
<img file="00000010.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.93 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 10.87 (s, 1H)
2-Амино-5-(бензотиофен-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-6)
<img file="00000011.tif" he="25" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.68 (s, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H)
2-Амино-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-7)
<img file="00000012.tif" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.65 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.83 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.37 (d. J=2.1 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
2-Амино-5-(бензофуран-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-8)
<img file="00000013.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.64 (s, 2H), 6.56 (br s, 2H), 6.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
2-Амино-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-9)
<img file="00000014.tif" he="28" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 1.22 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.63 (s, 4H), 5.62 (s, 2H), 6.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1H), 10.53 (s, 1H)
2-Амино-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-10)
<img file="00000015.tif" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 4.14-4.29 (m, 4H), 5.59 (s, 2H), 6.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H)
2-Амино-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-11)
<img file="00000016.tif" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.61 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.54 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H)
2-Амино-5-(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-12)
<img file="00000017.tif" he="25" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 1.48 (s, 6H), 3.00 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H)
2-Амино-5-(3,5-диметилбензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-13)
<img file="00000018.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 2.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.63 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H)
2-Амино-5-(3-метилбензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-14)
<img file="00000019.tif" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 2.43 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H)
2-Амино-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-15)
<img file="00000020.tif" he="23" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 4.24-4.28 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.57 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.96 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H)
2-Амино-5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-16)
<img file="00000021.tif" he="28" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.65 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.84 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
2-Амино-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-17)
<img file="00000022.tif" he="27" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5,98 (s, 2H), 7.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H)
2-Амино-5-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-18)
<img file="00000023.tif" he="29" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 4,53 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)
2-Амино-5-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-19)
<img file="00000024.tif" he="29" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.44 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.60 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)
2-Амино-5-(индол-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-20)
<img file="00000025.tif" he="28" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 5.59 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.9, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (d, J=8,3 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)
Стандартный пример 2
5'-Хлор-2'-(2-метил-2-пропенилокси)ацетофенон (стандартное соединение №2-1)
Суспензию 5'-хлор-2'-гидроксиацетофенона (0,86 г, 5,0 ммоль), карбоната калия (1,4 г, 10 ммоль) и 3-бром-2-метилпропена (0,56 мл, 5,5 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают при 60°С в течение 4 час. После охлаждения, реакционную смесь разводят водой (100 мл), и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Слой органического растворителя промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония (50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacua с получением указанного стандартного соединения (1,1 г) в виде оранжевого маслянистого вещества (выход 96%).
5'-Хлор-2'-(2-метил-2-пропенилокси)ацетофенон (стандартное соединение №2-1)
<img file="00000026.tif" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, CDCl<sub>3</sub>) δ 1.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 5.05 (t, J=1.1 Hz, 1H), 5.10 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.7 Hz, 1H)
Стандартный пример 3
7-Ацетил-5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран (стандартное соединение №3-1)
Хлорид алюминия (6,0 г, 45 ммоль) добавляют к раствору 5-хлор-2-(2-метил-2-пропенилокси)ацетофенона (стандартное соединение №2-1, 6,6 г, 29 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) при -70°С и смесь перемешивают в течение 1 часа. Температуру медленно поднимают до -40°С и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду (200 мл), экстрагируют хлороформом (100 мл) и слой органического растворителя сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacuo, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного стандартного соединения (1,1 n) в виде бесцветного твердого вещества (выход 17%).
7-Ацетил-5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран (стандартное соединение №3-1)
<img file="00000027.tif" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, CDCl<sub>3</sub>) δ 1.53 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.66 (m, 1H)
Стандартный пример 4
3'-Бром-2'-(2-бромэтокси)-5 '-хлорацетофенон (стандартное соединение №4-1)
Суспензию 3'-бром-5'-хлор-2'-гидроксиацетофенона (2,4 г, 10 ммоль), карбоната калия (2,8 г, 20 ммоль) и 1,2-диброметана (3,5 мл, 41 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают при 50°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разводят водой (100 мл), и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Слой органического растворителя промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония (50 мл, дважды) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacuo с получением указанного стандартного соединения (4,4 г) в виде оранжевого маслянистого вещества (выход количественный).
3'-Бром-2'-(2-бромэтокси)-5'-хлорацетофенон (стандартное соединение №4-1)
<img file="00000028.tif" he="37" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, CDCl<sub>3</sub>) δ 2.64 (s, 3H), 3.68 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz, 1H)
Стандартный пример 5
2-[3-Бром-2-(2-бромэтокси)-5-хлорфенил]-2,5,5-триметил-1,3-диоксан (стандартное соединение №5-1)
Раствор 3'-бром-2'-(2-бромэтокси)-5'-хлорацетофенона (стандартное соединение №4-1, 4,4 г, 10 ммоль), неопентилгликоля (1,2 г, 1,2 ммоль) и моногидрата р-толуолсульфоновой кислоты (0,22 г, 12 ммоль) в безводном толуоле (50 мл) держат с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и проводят разделение на фазы. Слой органического растворителя промывают насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacuo и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного стандартного соединения (2,8 г) в виде бледно-желтой маслянистой жидкости (выход 63%).
2-[3-Бром-2-(2-бромэтокси)-5-хлорфенил]-2,5,5-триметил-1,3-диоксан (стандартное соединение №5-1)
<img file="00000029.tif" he="43" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, CDCl<sub>3</sub>) δ 0.73 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 3.40 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.50 (d, J=11.1 Hz. 2H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.7 Hz, 1H)
Стандартный пример 6
7-Ацетил-5-хлор-2,3-дигидробензофуран (Стандартное соединение №6-1)
1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (4,7 мл, 7,6 ммоль) по каплям добавляют к раствору 2-[3-бром-2-(2-бромэтокси)-5-хлорфенил]-2,5,5-триметил-1,3-диоксана (стандартное соединение №5-1, 2,8 г, 6,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в течение 5 мин при -70°С и все вместе перемешивают в течение 1,5 час. Смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводят водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Слой органического растворителя промывают насыщенным водным раствором хлористого аммония (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл), затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacua и к остатку добавляют тетрагидрофуран (30 мл), метанол (5 мл) и 1н водный раствор соляной кислоты (30 мл), и все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную смесь разводят водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Слой органического растворителя промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (50 мл), затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют in vacuo и полученное твердое вещество отделяют фильтрованием с гексаном (10 мл) с получением указанного стандартного соединения (0,31 г) в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 25%).
7-Ацетил-5-хлор-2,3-дигидробензофуран (стандартное соединение №6-1)
<img file="00000030.tif" he="36" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, CDCl<sub>3</sub>) δ 2.60 (s, 3Н), 3.25 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (m, 1Н), 7.66 (dt, J=2.4, 0.9 Hz, 1Н)
Пример 1
2-Аминокарбониламино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-1)
Трихлорацетилизоцианат (470 мкл, 4,0 ммоль) по каплям добавляют к раствору 2-амино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (стандартное соединение №1-1, 1,0 г, 4,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при -30°С в течение 5 мин, и все вместе перемешивают в течение 1,5 час. Дополнительно, туда же добавляют 2,0 М раствор аммиака в метаноле (20 мл, 40 ммоль) и все вместе перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают смесью растворителей диэтиловый эфир-этанол (3:1) (20 мл). Полученное твердое вещество сушат при 40°С при пониженном давлении с получением искомого соединения (0,67 г) в виде светло-серого твердого вещества (выход 58%).
2-Аминокарбониламино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-1)
<img file="00000031.tif" he="37" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.87 (br s, 3H), 7.03 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.63 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 3H), 9.70 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)
Как описано ниже, с применением стандартных соединений, выбранных из № от 1-2 до 1-20, получают соединения от №1-2 до 1-20 по способу, сходному с описанным для соединения №1-1.
2-Аминокарбониламино-5-(7-метоксибензофуран-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-2)
<img file="00000032.tif" he="32" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.94 (s, 3H), 6.89 (br s, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.04 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 9.76 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
2-Аминокарбониламино-5-(бензотиофен-3-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-3)
<img file="00000033.tif" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.83 (br s, 3H), 7.02 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(бензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-4)
<img file="00000034.tif" he="32" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.85 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.88 (br s, 3H), 7.25 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.30 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(бензофуран-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-5)
<img file="00000035.tif" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.91 (br s, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 11.31 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(бензотиофен-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-6)
<img file="00000036.tif" he="25" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (500 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.84 (br s, 3H), 6.91 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.76 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 11.21 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-7)
<img file="00000037.tif" he="25" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.22 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.68 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (br s, 3H), 6.99 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.35 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.55 (s, 1H)
2-Аминокарбон иламино-5-(бензофуран-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-8)
<img file="00000038.tif" he="24" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.83 (br s, 3H), 6.97 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.40 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.15 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-9)
<img file="00000039.tif" he="23" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 1.24 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.64 (s, 4H), 6.79 (br s, 3H).6.80 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.16 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.09 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-10)
<img file="00000040.tif" he="26" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 4.20-4.30 (m, 4H), 6.69 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 3H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.23 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.01 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-11)
<img file="00000041.tif" he="26" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.01 (s, 2H), 6.70 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.81 (br s, 3H), 6.89 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-12)
<img file="00000042.tif" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 4.21-4.41 (m, 4H), 6.65 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (br s, 4H), 6.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), H.66 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-13)
<img file="00000043.tif" he="27" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 1.47 (s, 6H), 3.04 (s, 2H), 6.85 (br s, 3H), 6.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 11.79 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(3,5-диметилбензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-14)
<img file="00000044.tif" he="25" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.88 (br s, 3H), 7.15 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 11.25 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(3-метилбензотиофен-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-15)
<img file="00000045.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sup>6</sup>) δ 2.48 (s, 3H), 6.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.94 (br s, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 11.28 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-16)
<img file="00000046.tif" he="26" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.21 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.68 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 (br s, 3H), 6.99 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.55 (S, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(1,3-бензотиазол-2-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-17)
<img file="00000047.tif" he="25" wi="38" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 7.03 (br s, 3H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H), 11.49 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-18)
<img file="00000048.tif" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 4.56 (s, 2H), 6.70 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.86 (br s, 3H), 6.90-7.03 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 11.07 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензотиазин-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-19)
<img file="00000049.tif" he="30" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.47 (s, 2H), 6.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.87 (br s, 3H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 11.14 (s, 1H)
2-Аминокарбониламино-5-(индол-6-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №1-20)
<img file="00000050.tif" he="30" wi="49" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 6.39 (m, 1H), 6.77 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.84 (br s, 3H), 7,11 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.31 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)
Пример 2
2-Аминокарбониламино-4-хлор-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №2-1)
Раствор 2-аминокарбониламино-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамида (соединение №1-1, 92 мг, 0,31 ммоль) и N-хлорсукцинимида (46 мг, 0,34 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 час. После охлаждения туда же добавляют воду (10 мл), выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой (10 мл) и ацетоном (10 мл). Полученное твердое вещество сушат при 50°С при пониженном давлении с получением искомого соединения (46 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества (выход 45%).
2-Аминокарбониламино-4-хлор-5-(2-нафтил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №2-1)
<img file="00000051.tif" he="30" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) 5 6.95 (br s, 3H), 7.37 (br s, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52 (s, 1H)
Пример 3
2-Аминокарбониламино-5-(2,3-Дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №3-1)
10% Палладий на активированном угле (0,01 г) добавляют к суспензии 2-аминокарбониламино-5-(5-бром-2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамида (соединение №1-7, 45 мг, 0,12 ммоль) в смеси метанола с безводным N,N-диметилформамидом (2:1) (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере газообразного водорода. После отделения фильтрованием нерастворимого твердого вещества фильтрат концентрируют in vacuo, и к остатку добавляют воду (5 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой (5 мл). Твердое вещество сушат при 40°С при пониженном давлении с получением искомого соединения (21 мг) в виде розового твердого вещества (выход 60%).
2-Аминокарбониламино-5-(2,3-дигидробензофуран-7-ил)пиррол-3-карбоксамид (соединение №3-1)
<img file="00000052.tif" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 3.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.64 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (br s, 3H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.03 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.54 (s, 1H)
Дополнительно, доступные в продаже соединения представляют собой таковые, перечисленные в каталогах продукции фирм Sigma-Ardrich, Wako Pure Chemical Industries Ltd., Kanto Chemical Co., Inc., Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Nacalai Tesque Inc. и т.д. за 2006-2008 гг.
Примеры лекарственных форм
Здесь и далее показаны типичные примеры лекарственных форм соединений согласно настоящему изобретению.
1) Таблетка (150 мг)
Соединение согласно настоящему изобретению 1 мг
Лактоза
100 мг
Кукурузный крахмал
40 мг
Карбоксиметилцеллюлоза кальция
4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Таблетку с вышеуказанным составом покрывают оболочкой с применением 3 мг покрывающего агента (например, известного покрывающего агента, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол или силиконовая смола), получая таким образом требуемую таблетку. Дополнительно, необходимую таблетку можно получить путем соответствующего изменения вида и/или количества соединения согласно настоящему изобретению и вспомогательных веществ.
2) Капсула (150 мг)
Соединение согласно настоящему изобретению 5 мг
Лактоза
135 мг
Карбоксиметилцеллюлоза кальция
4,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
4 мг
Стеарат магния
1,5 мг
Необходимую капсулу можно получить путем соответствующего изменения вида и/или количества соединения согласно настоящему изобретению и вспомогательных веществ.
3) Глазные капли (100 мл)
Соединение согласно настоящему изобретению
100 мг
Хлористый натрий
900 мг
Полисорбат 80
500 мг
Гидроксид натрия
q.s.
Соляная кислота
q.s.
Стерильная очищенная вода
q.s.
Необходимые глазные капли можно получить путем соответствующего изменения вида и/или количества соединения согласно настоящему изобретению и вспомогательных веществ.
Фармакологические тесты
1. Тест для измерения ингибирующего действия на продукцию IL-6
Оценивают ингибирующее действие на индуцированную TNF-α продукцию IL-6 в клетках CCD-1059Sk, полученных из нормальных фибробластов кожи человека (АТСС No. CRL-2072). Количество IL-6 определяют с помощью гомогенной флуоресценции с разрешением по времени с применением набора HTRF™ для IL-6 человека (Cat. No. 62IL6PEB, производства CIS-Bio international. Inc.). Конкретный способ проведения этого теста описан далее.
Получение раствора тестируемого соединения
После растворения тестируемого соединения в диметилсульфоксиде полученный раствор разводят средой D-MEM, содержащей 0,1% раствор инактивированной нагреванием сыворотки теленка, 0,1 мМ раствор MEM заменимых аминокислот, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (здесь и далее называемой «средой»), получая в результате 40 мкМ раствор тестируемого соединения.
Способ тестирования и измерения
5
3
1) Клетки CCD-1059Sk, полученные в концентрации 3×10 клеток/мл, инокулируют на 384-луночный планшет в количестве 10 мкл на лунку, так чтобы получить 3×10 клеток/лунку.
2
2) После инкубации планшета при 37°С в течение нескольких часов в CO-инкубаторе в каждую лунку добавляют по 5 мкл раствора тестируемого соединения.
2
3) После инкубации планшета при 37°С в течение 1 часа в CO-инкубаторе в каждую лунку добавляют по 5 мкл раствора TNF-α с концентрацией 40 нг/мл.
2
4) После инкубации планшета при 37°С в течение 16 час в СО-инкубаторе в каждую лунку добавляют по 10 мкл меченого криптатом антитела анти-IL-6 и меченого XL665 антитела анти-IL-6, содержащего фторид калия.
5) После инкубации планшета при комнатной температуре в течение нескольких часов определяют соотношение интенсивностей флуоресценции (665 нм/620 нм) для каждой лунки с помощью многофункционального устройства для считывания планшетов Analyst™ HT (Molecular Device Corporation) и программы Criterion Host software version 2.00 (Molecular Device Corporation) и затем рассчитывают количество IL-6.
6) Проводят процедуры по пп.1)-5) за исключением того, что вместо тестируемого соединения добавляют 0,4% диметилсульфоксид и полученный результат считается контролем.
7) Проводят процедуры по пп.1)-5) за исключением того, что вместо тестируемого соединения и раствора TNF-α добавляют 0,4% диметилсульфоксид и среду, соответственно, и полученный результат считается базовым уровнем.
Формула расчета степени ингибирования продукции IL-6
Степень ингибирования продукции IL-6 (%) рассчитывают по следующему уравнению:
Степень ингибирования продукции IL-6 (%)=100×{1-[(количество IL-6 в случае тестируемого соединения) - (базовый уровень IL-6)]/[(количество IL-6 в контроле) -(базовый уровень IL-6)]}
Результаты оценки
В таблице I в качестве примера приведены результаты оценки степени ингибирования продукции IL-6 (%) для тестируемых соединений (соединение №1-1, 1-5, 1-6, 1-8, 1-12, 1-15 и 3-1) в концентрации 10 мкМ.
Таблица I
Степень ингибирования (%)
Степень ингибирования (%)
Соединение №1-1
90
Соединение №1-12
97
Соединение №1-5
98
Соединение №1-15
98
Соединение №1-6
95
Соединение №3-1
100
Соединение №1-8
86
Степень ингибирования, равная 100% или выше, обозначена как 100%.
Как показано в таблице I, соединения согласно настоящему изобретению проявляют отличную ингибирующую активность относительно продукции IL-6. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве ингибиторов продукции IL-6 и они применимы в качестве профилактического и/или терапевтического агента против заболеваний, которые считаются связанными с IL-6, глазного воспалительного заболевания или т.п.
Промышленное применение
Настоящее изобретение предоставляет новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидо-группу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, при необходимости замещенную, или его соль. Соединение согласно настоящему изобретению проявляет отличную ингибирующую активность относительно продукции IL-6 и поэтому применимо в качестве ингибитора продукции IL-6, профилактического и/или терапевтического агента против заболеваний, которые считаются связанными с IL-6, профилактического и/или терапевтического агента против глазного воспалительного заболевания.