Терапия оксидом азота в неонатологии

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Терапия оксидом азота в неонатологии

A.A. Буров

ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных по-прежнему остается неблагоприятным по течению и исходам заболеванием у новорожденных. Все селективные вазодилататоры для новорожденных имеют офф-лейбл-статус в нашей стране. В статье про-

веден анализ исследований проведения терапии оксидом азота при персистирующей легочной гипертензии у новорожденных и недоношенных детей, а также рассмотрены технические и организационные моменты проведения данной технологии у новорожденных.

Ключевые слова:

оксид азота (NO), персистирующая легочная гипертензия новорожденных, бронхолегочная дисплазия

Therapy of nitric oxide in neonatology

A.A. Burov

V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

Persistent pulmonary hypertension of the newborn remains unfavorable for disease course and outcome of the disease in the newborn. All selective vasodilators for neonates have the off-label status in our country, the

article analyzed the studies of nitric oxide therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn and premature babies, as well as examine the technical and organizational aspects of this technology at newborn.

Keywords:

nitric oxide (NO), persistent pulmonary hypertension of the newborn, bronchopulmonary dysplasia

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния ВДГ - врожденная диафрагмальная грыжа ВПС - врожденные пороки сердца

ВЧ ИВЛ - высокочастотная искусственная вентиляция легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КОС - кислотно-основное состояние

ЛА - легочная артерия

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛГК - легочно-гипертензивный криз

ПЛГН - персистирующая легочная гипертензия новорожденных

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

СЛС - сопротивление легочных сосудов

ЧСС - частота сердечных сокращений

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

FiO2 - fraction of inspired oxygen - фракция вдыхаемого кислорода

FDA - Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

iNO - inhaled nitric oxide - оксид азота, подаваемый ингаляционно OI - oxygenation index - индекс оксигенации

NO - оксид азота NO2 - диоксид азота

PaO2 - partial pressure of oxygen in arterial blood - парциальное давление кислорода в артериальной крови

PaCO2 - partial pressure of carbon dioxide in arterial blood - парциальное давление диоксида углерода в артериальной крови

SpO2 - the saturation level of oxygen in hemoglobin - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови, определенное методом пульсоксиметрии рpm - parts per million - частей на миллион

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) остается тяжелым заболеванием в неонатологии с сохраняющейся высокой летальностью. Распространенность данного заболевания остается в пределах 2 случаев на 1000 новорожденных. Большая часть препаратов, используемых в качестве селективных вазодилататоров, остается без должной доказательной базы. Основной проблемой терапии ПЛГН в России остается офф-лейбл-статус препаратов. Например, в США Управлением по санитарному контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 15 лет назад было одобрено применение ингаляции оксида азота при терапии легочной гипертензии у новорожденных и недоношенных детей сроком гестации не менее 35 нед, в Российской Федерации данная терапия до настоящего времени остается офф-лейбл.

Развитие персистирующей легочной гипертензии у новорожденных и поздних недоношенных - следствие синдрома аспирации мекония, развития сепсиса, тяжелой пневмонии, а также гипоплазии легких при врожденных пороках развития легких и диафрагмы и идиопатической легочной гипертензии. Применение ингаляции оксида азота в данной группе детей улучшает оксигенацию, степень респираторной поддержки, уменьшает потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) и уменьшает число случаев развития хронических заболеваний легких в катамнезе. Терапия оксидом азота стоит в первой линии специализированной терапии при развитии ПЛГН.

В то же время в группе недоношенных детей наиболее частая причина развития дыхательной недостаточности - дефицит сурфактанта. В старшем возрасте процесс развития бронхолегочной дисплазии может осложняться развитием ассоциированной формы легочной гипертензии. Однако при данном типе легочной гипертензии, ассоциированной с бронхолегочной дисплазией, специализированная терапия селективными вазодилататорами строится по другим принципам. Поэтому ингаляция оксида азота как препарата первой линии у недоношенных детей невозможны. Кроме того, такой подход опасен развитием внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК).

ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ

ПЛГН - рефрактерная артериальная гипоксемия, возникающая вследствие повышенного сопротивления ле-

гочных сосудов (СЛС) и шунтирования крови из легочной артерии в системный кровоток через фетальные коммуникации [1].

Диагноз ПЛГН следует подразумевать у любого новорожденного, имеющего гипоксемию, не соответствующую степени паренхиматозного поражения легких, и имеющего нормально сформированное сердце [1, 12].

Основа патогенеза ПЛГН у новорожденных лежит в переходе фетального кровообращения в транзиторное.

Фетальное кровообращение плода. Правый и левый желудочки выталкивают кровь в аорту с последующей перфузией плаценты, являющейся респираторным органом плода (рис. 1). Правый желудочек является доминирующим, кровь сбрасывается справа налево через овальное отверстие (овальное окно) и артериальный проток, большей частью минуя легкие, которые не участвуют в газообмене.

После рождения кровообращение меняется постепенно. Весь венозный отток проходит через правую часть сердца в легкие, где происходит газообмен. Насыщенная кислородом кровь возвращается в левую часть сердца и попадает в общую систему циркуляции для доставки кислорода в ткани. 2 круга кровообращения после рождения ребенка не пересекаются.

Артериальный проток Верхняя полая вена Легочная вена

Овальное окно

Нижняя полая вена

Венозный проток

Нижняя полая вена

Легочная артерия

Нисходящая аорта

Пупочные артерии

Рис. 1. Схема кровообращения плода

Транзиторное кровообращение. Важные изменения в системе кровоснабжения происходят во время рождения, когда органом газообмена становятся легкие, а плацента прекращает выполнять эту роль. При нормальном развитии событий после рождения прогрессирующее снижение сопротивления легочных сосудов (СЛС) сопровождается немедленным повышением сопротивления периферических сосудов (СПС). В течение непродолжительного периода времени переходное кровообращение сочетает в себе особенности как эмбрионального, так и послеродового типа кровоснабжения. Снижение показателя соотношения СЛС/СПС приводит к постепенному увеличению легочного кровотока и поглощению кислорода в легких.

Процесс перехода зависит от нескольких факторов. Факторы, которые благоприятствуют послеродовому повышению СПС, включают в себя удаление плаценты из газообмена, выброс катехоламинов после рождения и низкую температуру окружающей среды вне матки. Факторы, которые благоприятствуют послеродовому повышению СЛС, включают расширение легких до нормального объема в состоянии покоя, установление адекватной альвеолярной вентиляции и оксигенации и полное освобождение легких от плодной жидкости. Условия, которые препятствуют нормальному послеродовому уменьшению показателя соотношения СЛС/СПС, не дают кровообращению выйти из переходного состояния и приводят к развитию легочной гипертензии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота заболеваемости ПЛГН составляет около 1,9 случаев на 1000 новорожденных [1, 2].

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

ПЛГН обычно наблюдается у детей, родившихся в срок, и у поздних недоношенных детей(>34 нед).

ПЛГН обусловлено 3 типами аномалий легочной сосудистой системы: недоразвитие, неправильное развитие и недостаточная приспособленность [3-5].

Недоразвитие. При недоразвитии площадь поперечного сечения легочной сосудистой системы уменьшена, что ведет к относительно постоянному повышению СЛС. Недоразвитие наблюдается при гипоплазии легкого, которая может быть результатом ряда врожденных аномалий. Они включают врожденную диафрагмальную грыжу (ВДГ), кистозно-аденоматоидную мальформацию легких, агенезию почек, олигогидрамнион, сочетанный с обструк-тивной уропатией, и задержку внутриутробного развития. Несмотря на то что может наблюдаться некоторая степень послеродовой легочной вазодилатации, этот адаптивный механизм ограничен. Таким образом, риск смерти у этой категории пациентов наиболее высок.

Неправильное развитие. Неправильное развитие происходит на фоне нормального развития легкого, включая ветвление и альвеолярную дифференцировку, а также на фоне нормального количества легочных со-

судов. Однако в этом случае мышечный слой легочных артериол аномально толстый, и он захватывает мелкие сосуды, стенки которых обычно тонкие и не имеют мышечной ткани [5]. Внеклеточная матрица, которая окружает легочные сосуды, также слишком плотная. Полагают, что при таком нарушении перестройка сосудистого ложа легких происходит в течение 7-14 дней после рождения и сопровождается снижением СЛС. Механизмы, которые обусловливают неправильное развитие легочной сосудистой системы, неизвестны, но, возможно, определенную роль в этом процессе играют сосудистые медиаторы. К примеру, есть данные о новорожденных с тяжелой формой ПЛГН, которые имели более высокие концентрации сосудосуживающего белка эндотелина-1 в плазме и более низкие концентрации циклического гуанозинмонофос-фата (предоставляющего стимуляцию гуанилатциклазы окисидом азота (N0), сосудорасширителем, содержание которого не может быть измерено сразу) по сравнению со здоровыми детьми из контрольной группы [6]. Генетическая предрасположенность может влиять на наличие предшественников для синтеза N0 и на кардиопульмо-нальную адаптацию после рождения. Это было описано в отчете, в котором говорилось о детях с легочной гипер-тензией, имеющих более низкие уровни концентрации аргинина (предшественника N0 и одного из ключевых метаболитов орнитинового цикла) в плазме, чем у детей контрольной группы, страдающих угнетением дыхания [7]. Функциональный полиморфизм гена, кодирующего карбамоилфосфатсинтетазу, которая контролирует стадию, лимитирующую скорость реакций в орнитиновом цикле, наблюдался у всех детей с угнетением дыхания, независимо от наличия у них легочной гипертензии, чаще, чем в общей популяции.

Нарушения, связанные с ПЛГН, возникшей в результате неправильного развития сосудов, также включают переношенность и синдром аспирации мекония. При подобных нарушениях легочные сосуды слабо реагируют на раздражители, которые обычно приводят к снижению СЛС, такие, как повышенный уровень кислорода и начало газообмена. Нарушения, приводящие к чрезмерной перфузии легких плода, могут предрасполагать к неправильному развитию сосудов. К таким состояниям относятся: преждевременное закрытие артериального протока (например, вызванное нестероидными противовоспалительными средствами) или овального окна, повышенное сопротивление сосудов плаценты и общий аномальный венозный отток в легких. Прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) во время беременности связан с возникновением ПЛГН, развивающейся, вероятно, из-за сужения протока плода. В ряде исследований сходных случаев была установлена связь ПЛГН с присутствием в меконии аспирина ^ 8,1, 95% С1 3,3-20,1), ибу-профена ^ 12,9, 95% С1 3,9-42,3), напроксена ^ 3,3, 95% С1 1,2-9,3) или как минимум одного НПВС (аспирин, ибупрофен, напроксен или индометацин) ^ 21,5, 95% С1 7,1-64,7) [8].

Недостаточная приспособленность. При недостаточной приспособленности сеть легочных сосудов

у ребенка развита нормально. Однако неблагоприятные перинатальные условия приводят к активному сужению сосудов и мешают нормальному снижению СЛС после рождения. Такие условия включают перинатальную депрессию, паренхиматозные заболевания легких и бактериальные инфекции, в первую очередь вызванные стрептококками группы В (СГВ). Механизмом повышения СЛС при СГВ инфекции является активация вазоак-тивных медиаторов бактериальными фосфолипидными компонентами. Исследование у новорожденных овец показало, что легочная гипертензия была вызвана инъ-

екцией кардиолипина и фосфатидилглицерина, фосфо-липиды располагались в основном в клеточной стенке СГВ [9].

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно Панамской классификации легочной гипертензии педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких (PVRI), персистирующая легочная гипертензия представлена в ряде категорий (табл. 1) [10, 11].

Таблица 1. Место легочной гипертензии у новорожденных в классификации педиатрической гипертензивной болезни сосудов PVRI, 2011

Категория Описание Примеры

1 Пренатальная или врожденная педиатрическая гипертензивная сосудистая болезнь легких 1.1. Связанная с материнскими или плацентарными отклонениями 1.1.1. Преэклампсия 1.1.2. Хориоамнионит 1.1.3. Прием матерью лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные средства) 1.2. Связанная с фетальным нарушением развития сосудов легких 1.2.1. Связанная с фетальной гипоплазией легких 1.2.1.а. Идиопатическая гипоплазия легких 1.2.1.Ь. Семейная гипоплазия легких 1.2.1.С. Врожденная диафрагмальная грыжа 1.2.1^. Гепатопульмональное сращение 1.2.1.е. Синдром «турецкой сабли» (аномальный дренаж легочных вен) 1.2.1.1: Связанная с фетальной компрессией легких: олигогидрамнион (маловодие), омфалоцеле/гастрошизис, кистозный аденоматоз легких, фетальные опухоли и опухолевидные образования 1.2.1^. Связанная с фетальными пороками развития скелета 1.2.2. Связанная с фетальной задержкой роста легких/аномалией развития 1.2.2.а. Ацинозная дисплазия 1.2.2.Ь. Врожденная альвеолярная дисплазия 1.2.2.С. Дисплазия альвеолярных капилляров с аномалиями расположения легочных вен или без них 1.2.2^. Лимфангиэктазия 1.2.2.е. Аномалии легочной артерии 1.2.2.1. Аномалии легочных вен 1.3. Связанная с фетальной аномалией развития сердца 1.3.1. Преждевременное закрытие овального отверстия или артериального протока 1.3.1.а. Идиопатическое 1.3.1.Ь. Лекарственное 1.3.2. Врожденные пороки сердца, связанные с факторами, вызывающими болезнь легочных сосудов плода 1.3.2.а. Транспозиция крупных артерий СГСА) с интактной межжелудочковой перегородкой 1.3.2.Ь. Синдром гипоплазии левых отделов сердца с интактной межпредсердной перегородкой 1.3.2.с. Окклюзионный тотальный аномальный дренаж легочных вен 1.3.2^. Атрезия общей легочной вены

2 Перинатальный 2.1. Идиопатическая ПЛГН дефект адаптации 2.2. ПЛГН, вызванная или связанная с: легочных сосудов 2.2.1. Сепсисом (персистирующая 2.2.2. Аспирацией мекония легочная 2.2.3. Врожденным пороком сердца гипертензия 2.2.4. Врожденной диафрагмальной грыжей новорожденных, 2.2.5. Трисомией хромосомы 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса) или 21 (синдром Дауна) ПЛГН) 2.2.6. Лекарственными препаратами и токсинами

6 Многофакторная педиатрическая гипертензивная сосудистая болезнь легких в составе множества врожденных пороков развития 6.1. Синдромы с врожденными пороками развития сердца 6.2. Синдромы без врожденных пороков развития сердца

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ПЛГН в основном симптоматическое. Оно направлено на достижение прогрессивного снижения соотношения СЛС и ОПСС и поддержание адекватной оксиге-нации тканей до момента снижения СЛС.

Специальная терапия проводится в отношении всех сопутствующих паренхиматозных заболеваний легких.

Принципы интенсивной терапии ПЛГН состоят из последовательного применения следующих пунктов [12]:

1. Строгий лечебно-охранительный режим с применением адекватной седации и аналгезии ребенка для предотвращения развития легочно-гипертензивных кризов.

2. Респираторная терапия, направленная на оптимизацию или снижение легочного объема в зависимости от фонового паренхиматозного заболевания легких [14].

3. Проведение инотропной/вазопрессорной терапии и оптимизация инфузионной терапии, направленной на достижения верхней границы нормы АД [13].

4. Применение вазодилататоров для снижения тонуса легочных сосудов.

5. ЭКМО как вершина всей интенсивной терапии при невозможности достигнуть стабилизации на фоне проводимой по предыдущим пунктам терапии и необходимости провести «отдых» легким и сердцу новорожденного.

Одним из основных и наиболее важных компонентов терапии ПЛГН является применение селективных вазодилататоров.

В настоящее время в РФ отсутствуют препараты, зарегистрированные для применения у новорожденных по этим показаниям. К препаратам первой линии терапии относится оксид азота (N0) [15]. При недостаточном и/или отрицательном ответе на проводимую ингаляцию N0 в терапию подключают инфузию про-стагландина Е1. При легочно-гипертензивном кризе

максимальную эффективность показало применение инфузии милринона. При его отсутствии и максимальных уровнях инотропной терапии рекомендовано применять левосимендан. Ко второй линии терапии относится пероральный прием силденафила и бозентана. К неселективным вазодилататорам относятся растворы магния сульфата и перлинганит. Данная терапия может рассматриваться при невозможности применения рекомендованных селективных вазодилататоров. Все перечисленные препараты в неонатологии относятся к категории офф-лейбл.

ОКСИД АЗОТА

Особое место в списке вазодилататоров занимает самый необычный препарат для неонатологии - газовая смесь, содержащая оксид азота и азот в качестве базового компонента. Только она подтвердила свое вазоактив-ное действие у новорожденных многоцентровыми клиническими исследованиями. В конце 1999 г. в США FDA одобрило ингаляцию оксида азота как лечение легочной гипертензии у новорожденных и недоношенных детей, сроком гестации не ниже 35 нед.

Описание

Оксид азота (химическая формула - N0) - прозрачный, без цвета и запаха, достаточно летучий и неустойчивый газ. Молекула N0 - короткоживущее соединение. Срок стабильного существования молекулы во внешней среде около 10 с, в организме человека - 2-4 с.

Структурная формула оксида азота приведена ниже на рис. 2.

N = О :

Рис. 2. Структурная формула оксида азота

Перинатальный дефект адаптации легочных сосудов Пренатальные причины повышенного сопротивления в легочных сосудах

Рис. 3. Механизм действия оксида азота

Оксид азота для ингаляции - это газообразная смесь окиси азота и азота (0,08 и 99,92% соответственно для 800 ррт; 0,1 и 99,9% соответственно для 1000 ррт).

N0 активно участвует в регуляции тонуса сосудистой системы, выполняя роль так называемого «эндотелиаль-ного релаксирующего фактора».

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Оксид азота представляет собой соединение, производимое многими клетками тела. Оно расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов, связываясь с гемовой группой цитозольной формы гуанилатциклазы, активируя гуанилатциклазу и повышая внутриклеточные уровни циклического гуанозин-3',5'-монофосфата, что приводит к расширению кровеносных сосудов (рис. 3). При ингаляции N0 выборочно расширяет легочную сосудистую систему и за счет активного связывания гемоглобина оказывает минимальное воздействие на сосуды большого круга кровообращения [16].

Существует мнение, что N0 увеличивает парциальное давление артериального кислорода (Ра02) путем расширения легочных сосудов отделов легкого с лучшей вентиляцией, перераспределяя таким образом легочный кровоток от отделов с низким уровнем вентиляции/перфузии (У^) к отделам с нормальными уровнями.

ЭФФЕКТЫ ОКСИДА АЗОТА

Цитотоксическая и цитостатическая активность по отношению к чужеродным клеткам, в том числе и к микробным, активирует Т-лимфоциты и выработку иммуноглобулина Е.

Синтезируемый в эндотелиальных клетках N0 воздействует через систему циклического ГМФ на мускулатуру гладкомышечных волокон сосудов и является вазодила-татором.

Способствует снижению агрегации тромбоцитов и эритроцитов, является ингибитором тромбообразования.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика N0 была максимально изучена у взрослых пациентов.

Усвоение и распределение

N0 системно поглощается при вдыхании. Большая его часть пересекает легочное капиллярное русло, где она соединяется с гемоглобином, который насыщен кислородом от 60 до 100%. При этом уровне насыщения кислородом N0 соединяется преимущественно с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитрат. При низкой насыщенности кислородом N0 может объединиться с деоксигемогло-бином, временно образуя нитрозилгемоглобин, который преобразуется в окись азота и метгемоглобин под воздействием кислорода. В пределах легочной системы N0 может соединиться с кислородом и водой, образуя диоксид азота и нитрит соответственно, которые взаимодействуют с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитрат. Таким образом, конечные продукты оксида азота, которые поступают в системный кровоток, преимущественно представляют собой метгемоглобин и нитрат.

Обмен веществ

Распределение метгемоглобина было исследовано как функция времени и концентрации воздействия окиси азота на новорожденных с дыхательной недостаточностью. Профили концентрации и времени метгемоглобина (МеШЬ) в течение первых 12 ч воздействия в дозировках 0, 5, 20 и 80 ррт представлены на рис. 4 [21].

Концентрации метгемоглобина увеличились в течение первых 8 ч воздействия окиси азота. Средний уровень мет-

Продолжительность приема МОтах, ч

Рис. 4. Концентрация метгемоглобина - профили времени у новорожденных, получавших ¡N0 путем ингаляции в разных дозировках

гемоглобина остался <1% в группе плацебо и в группах, получавших iNO в дозировках 20 ppm и 5 ppm, но достиг приблизительно 5% в группе, получавшей iNO в дозировке 80 ppm. Уровни метгемоглобина >7% были достигнуты только у пациентов, получающих 80 ppm, при этом они составляли 35% группы. Среднее время достижения пикового уровня метгемоглобина равнялось 10±9 ч (сред-неквадратическое отклонение) (медиана -8 ч) у этих 13 пациентов, но уровень у 1 пациента не превысил 7% до истечения 40 ч [19, 22].

Выведение из организма

Нитрат был идентифицирован как преобладающий метаболит окиси азота, выделяемый с мочой, составляющий >70% вдыхаемой дозы окиси азота. Нитрат удаляется из плазмы почками со скоростью, близкой к скорости клу-бочковой фильтрации.

НЕКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности

При ингаляционных воздействиях в пределах рекомендуемой дозы (20 ppm) у крыс в течение 20 ч в день в течение максимум 2 лет очевидные доказательства канцерогенного эффекта отсутствуют. Более интенсивные воздействия не были исследованы. N0 обнаружила генотоксичность у сальмонелл (тест Эймса), в человеческих лимфоцитах и затем на животных (крысах). Исследования на животных или на людях с целью оценки воздействия окиси азота на фертильность не проводились.

Клинические исследования

Эффективность iNO исследовалась у доношенных новорожденных и недоношенных детей сроком гестации не меньше 35 нед с гипоксической дыхательной недостаточностью различной этиологии. Ингаляция iNO снижает индекс оксигенации [OI = среднее давление в дыхательных путях в см вод.ст. х доля концентрации вдыхаемого кислорода (FiO2) х 100, разделенное на системную артериальную концентрацию в мм рт.ст. (PaO2)] и повышает PaO2.

Клиническое исследование, проведенное научной группой по изучению ингаляции оксида азота у новорожденных

NINOS провела двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, комплексное исследование у 235 новорожденных с гипоксической дыхательной недостаточностью [17]. Цель исследования состояла в определении того, уменьшит ли ингаляция оксида азота частоту смертельных исходов и/или инициирование ЭКМО в перспективно определенной группе новорожденных, родившихся в срок или близко к сроку, с гипоксическим нарушением дыхания, не восприимчивых к обычной терапии. Гипоксическое нарушение дыхания было вызвано синдромом мекониальной аспирации (СМА; 49%), пневмонией/сепсисом (21%), идиопатической первичной легочной гипертонией новорожденных (ПЛГН; 17%) или син-

дромом острой дыхательной недостаточности (ОДС; 11%). Новорожденные в возрасте <14 дней (в среднем 1,7 дня) со средним Ра02 46 мм рт.ст. и средним индексом насыщения кислородом (01) 43 см вод.ст./мм рт.ст. были первоначально рандомизированы, при этом часть (п=114) получали 100% 02 с 20 ррт окиси азота, а другая часть (п=121) получала 100% 02 без окиси азота в промежуток времени до 14 дней. Ответ на исследуемый препарат был определен как изменение исходного уровня Ра02 через 30 мин после начала лечения (полный ответ > 20 мм рт.ст., частичный = 10-20 мм рт.ст., отсутствие ответа <10 мм рт.ст.). Новорожденные с меньшим, чем полный, ответом были оценены на предмет ответа на 80 ррт окиси азота или контрольного газа. Основные результаты исследования NIN0S представлены в табл. 2.

Таблица 2. Краткое изложение результатов клинического исследования NINOS

Контроль NO Значение

(n=121) (n=114) Р

Смертельный исход 77 (64%) 52 (46%) 0,006

или ЭКМО*

Смертельный исход 20 (17%) 16 (14%) 0,60

ЭКМО 66 (55%) 44 (39%) 0,014

Примечание. * Смертельный исход или необходимость ЭКМО представляли собой первичную конечную точку исследования.

Хотя уровни смертности в возрасте 120 дней были сходными в обеих группах (N0 - 14%; контрольный газ -17%), значительно меньшее число новорожденных в группе окиси азота потребовало ЭКМО, по сравнению с группой контрольного газа (39% против 55%, р=0,014). Общее число смертельных исходов и/или инициирования ЭКМО выявило существенное преимущество для группы, получавшей лечение окисью азота (46% против 64%, р=0,006). В группе N0 также наблюдались значительно большее повышение Ра02 и большее снижение 01 и альвеолярно-артериального кислородного градиента, чем у контрольной группы (р<0,001 для всех параметров). У значительно большего количества пациентов наблюдался, по крайней мере, частичный ответ на начальное применение исследуемого препарата в группе окиси азота (66%), чем в контрольной группе (26%, р<0,001). Из 125 новорожденных, которые не продемонстрировали ответ на лечение 20 ррт окиси азота или контрольным газом, аналогичное количество пациентов, получавших лечение N0 (18%) и контрольным газом (20%), продемонстрировали, по крайней мере, частичный ответ на ингаляции 80 ррт окиси азота или контрольный препарат, что предполагает недостаточную дополнительную пользу более высокой дозы окиси азота. Ни для одного из новорожденных лечение исследуемым препаратом не было прекращено по причине токсичности. Ингаляция окиси азота не оказала никакого видимого эффекта на уровень смертности. Побочные явления, собранные в ходе испытания NIN0S, имели место с одинаковыми частотой и степенью проявления в обеих контрольных группах. Последующие испытания были выполнены через 18-24 мес для грудных детей, задейство-

ванных в этом испытании. У грудных детей, для которых было возможно последующее наблюдение, 2 контрольных группы не различались с точки зрения умственного развития, моторики, а также аудиологических или неврологических показателей.

Клиническое исследование, проведенное клинической группой по исследованию ингаляции оксида азота

Это исследование представляло собой двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, комплексное исследование 186 новорожденных, родившихся в срок и близко к сроку, с легочной гипертензией и гипоксической дыхательной недостаточностью [18]. Главная цель исследования состояла в определении того, снизит ли INO применение ЭКМО у этих пациентов. Ги-поксическая дыхательная недостаточность была вызвана МКЛ (35%), идиопатическим ПЛГН (30%), пневмонией/ сепсисом (24%) или ОДС (8%). Пациенты со средним PaO2 54 мм рт.ст. и средним OI в 44 см вод.ст./мм рт.ст. были случайным образом распределены в группы, получавшие либо 20 ppm iNO (n=97), либо азота (плацебо; n=89) в дополнение к вспомогательной искусственной вентиляции легких. Для пациентов, которые продемонстрировали PaO2 >60 мм рт.ст. и уровень pH<7,55, доза iNO снижена до 5 ppm или заменена плацебо. Основные результаты исследования CINRGI представлены в табл. 3.

Таблица З. Краткое изложение результатов клинического исследования CINRGI

Результат Плацебо INO Р

ЭКМО* 51/89 (57%) 30/97 (31 %) <0,001

Смертельный исход 5/89 (6%) 3/97 (3%) II 0,48

Примечание. * ЭКМО представляла собой первичную конечную точку исследования.

Значительно меньшее число новорожденных в группе iNO нуждались в ЭКМО, по сравнению с контрольной группой (31% в сравнении с 5%, р<0,001). В то время как уровень смертности был сходным в обеих группах (iNO, 3%; плацебо, 6%), общее число летальных исходов и/или назначения ЭКМО в группе iNO снижено (33% против 58%, р<0,001).

Кроме того, в группе iNO значительно улучшена оксиге-нация, измеряемая как PaO2, OI и альвеолярно-артериальный градиент (р<0,001 для всех параметров). Из этих 97 пациентов, получавших iNO, 2 (2%) прекратили получать исследуемый препарат из-за уровней метгемоглобина >4%. Частота и количество обнаруженных побочных явлений оказались сходными в этих двух группах наблюдения.

КОХРАНОВСКАЯ БАЗА ДАННЫХ

В систематическом обзоре Кохрановской базы данных имеется 12 рандомизированных контролируемых исследований, в которых получены схожие результаты - сни-

жение необходимости подключения ЭКМО и отсутствие разницы в показателях смертности при применении N0 [19]. В Кокрановском обзоре улучшила оксигена-цию примерно у половины детей, получавших препарат. В течение 30-60 мин начальной терапии РаО2 увеличилось в среднем на 53 мм рт.ст., а 10 снизился в среднем на 15,1. На результат не влияло наличие признаков ПЛГН на эхокардиограмме, но у детей с врожденной диафраг-мальной грыжей улучшения не отмечено.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ОКСИДА АЗОТА ПРИ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА ВЗРОСЛЫХ

В рандомизированном, двойном слепом, параллельном, комплексном исследовании 385 пациентов с синдромом расстройства дыхания у взрослых (РДСВ), связанным с пневмонией (46%), хирургическими операциями (33%), множественными травмами (26%), аспирацией (23%), легочной контузией (18%) и другими причинами, с Ра02/ Fi02<250 мм рт.ст., несмотря на оптимальные оксигена-цию и вентиляцию, принимали плацебо (п=193) или в дозировке 5 ррт (п=192) в промежуток времени от 4 ч до 28 дней или по мере прекращения приема препарата вследствие улучшения оксигенации [23, 24]. Несмотря на резкие улучшения оксигенации, не оказал никакого воздействия в первичной конечной точке дней выживания и после отмены искусственной вентиляции легких. Эти результаты сопоставимы с данными по результатам исследования меньшей дозы окиси азота (1,25-80 ррт). Таким образом, не предназначен для применения при РДСВ [24].

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ИНГАЛЯЦИИ ОКСИДА АЗОТА КАК ПРОФИЛАКТИКИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

Безопасность и эффективность для профилактики хронического заболевания легких - бронхолегочной дис-плазии (БЛД) - у новорожденных, родившихся на <34-й неделе беременности и требующих вспомогательной искусственной вентиляции легких, изучалась в 3 крупных, комплексных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях в общей сложности у 2149 недоношенных новорожденных. 1068 из них принимали плацебо, а 1081 - ингаляцию оксида азота в дозах от 5 до 20 ррт в течение периода лечения продолжительностью в 7-24 дня [25, 30, 35, 36]. Первичной конечной точкой для этих исследований было выживание и отсутствие БЛД в послеменструальном возрасте (ПМВ) в 36 нед. Необходимость дополнительной оксигенации при ПМВ в 36 нед послужила суррогатной конечной точкой для исследования в группе БЛД. В целом эффективность для профилактики БЛД у недоношенных новорожденных не обнаружена. Значимых различий между контрольными

группами относительно количества смертельных исходов, уровней метгемоглобина или побочных явлений, обычно наблюдаемых у недоношенных новорожденных, включая внутрижелудочковое кровоизлияние, открытый артериальный проток, легочное кровоизлияние и ретролен-тальную фиброплазию, не наблюдалось. iNO не показал преимуществ по данным этих исследований для предотвращения БЛД у недоношенных новорожденных, родившихся ранее 34-й недели беременности [26-29].

В 2013 г. Durrmeyer и его коллеги опубликовали результаты 2 летних клинических исследований EUNO Trial (European Union Nitric Oxide trial), рандомизированном контролируемом исследовании ингаляционного оксида азота у недоношенных детей. Из 800 недоношенных новорожденных в общей сложности 737 были включены в исследование. Из исследования были исключены дети, которых по разным причинам невозможно было оценить в течение 2-летнего катамнеза. В общей сложности 244 из 363 (67%) оцениваемых детей в течение 2-летнего катамнеза в iNO группы выжили без тяжелой или средней инвалидности, по сравнению с 270 из 374 (72%) оцениваемых детей в группе плацебо. Разница в показателях инвалидности не была статистически значимой, р=0,09. Там также не было статистически значимых различий между группами в других последствий, таких, как рост, показатели госпитализации или использования дыхательных препаратов [31].

Точка зрения Американской академии педиатрии к 2014 г. по политике использования ингаляции оксида азота в группе недоношенных детей [15, 32]: «Ограниченные данные по терапии дыхательных нарушений у недоношенных детей низкими дозами NO показали улучшение оксигенации, но не улучшение выживаемости в данной группе детей. Необходимо проведение дополнительных клинических исследований по ингаляции оксида азота у недоношенных детей, для оценки токсических эффектов при данной терапии».

В 2011 г. Национальный институт здоровья США (NIH) выпустил официальное заключение на основе консенсуса по использованию ингаляции оксида азота у недоношенных детей [33]. Выводы NIH следующие: «В общем и целом данные исследований не позволяют рекомендовать iNO как рутинную технологию, как средство ранней или поздней реанимационной процедуры у недоношенных детей сроком гестации <34 нед, требующих респираторной терапии».

Американская академия педиатрии в 2014 г. [32] обобщила последние исследования и выпустила рекомендации по использованию ингаляции оксида азота у недоношенных детей сроком гестации <34 нед:

Результаты рандомизированных контролируемых исследований, традиционных метаанализов и индивидуальных исследований данных метаанализа показывают, что рутинное и реанимационное использование ингаляции оксида азота у недоношенных детей не улучшает показатели выживаемости в данной группе пациентов (сила рекомендации A, уровень доказательности I).

Веских доказательств по предотвращению или уменьшению степени БЛД, степени ВЖК или других осложнений у недоношенных детей с дыхательной недостаточностью при проведении терапии оксидом азота не получено (сила рекомендации А, уровень доказательности I).

Уровень неврологических осложнений у недоношенных детей, получавших 1^0, по сравнению с контрольной группой не отличается (сила рекомендации А).

Результаты одного многоцентрового, рандомизированного контролируемого исследования показали, что лечение с использованием дозы N0 в 20 ррт, начиная со 2-й нед жизни, может обеспечить небольшое снижение темпов развития БЛД. Тем не менее, эти результаты должны быть подтверждены другими клиническими исследованиями.

По данным метаанализа, 96% недоношенных детей, включенных в исследования по терапии оксидом азота, не обнаружили статистически значимых различий в эффекте по любой из характеристик пациента, в том числе гестационного возраста, расы, индекса оксигенации, послеродового возраста в момент включения, степени легочной гипер-тензии и режимов вентиляции.

Есть ограниченные данные и противоречивые результаты о последствиях лечения на развитие дыхательной системы у недоношенных детей в раннем детстве.

В рандомизированных исследованиях, посвященных терапии у недоношенных детей, получены противоречивые результаты влияния терапии на частоту БЛД, неврологические осложнения и исходы [25, 30, 36]. Это может быть связано с различиями в тяжести заболевания у испытуемых пациентов, дозе N0 и сроками и продолжительностью терапии, что не позволяет сделать окончательные выводы об использовании в этой группе пациентов. Преимущества и риски требуют дальнейшего изучения, прежде чем его применение может быть рекомендовано у недоношенных детей. В перспективе следует изучить долгосрочные преимущества терапии оксидом азота для развития недоношенных детей.

ОБОРУДОВАНИЕ

Ингаляция оксида азота осуществляется в процессе традиционной высокочастотной ИВЛ (ВЧ ИВЛ) или респираторной поддержки методом спонтанного дыхания под постоянным положительным давлением (СДППД) и при самостоятельном дыхании с дотацией кислородно-воздушной смеси путем подачи газовой смеси непосредственно в контур пациента через коннектор в контуре пациента.

Оптимальный набор оборудования для проведения ингаляции оксида азота

Баллон со смесью газов N0 + N с концентрацией N0 1000 ррт

Схема подключения ингаляции оксида азота

Подключение к банному

Аппарат ИВЛ

Фильтры, утилизирующие сброс избытка NO и NO2 в помещение

Система подачи мониторирования

ПАЦИЕНТ

Увлажнитель

Рис. 5. Схема подключения оборудования при проведении ингаляции оксида азота в контур пациента

Низкопоточный стальной одно- или двухступенчатый редуктор.

Флуометр с градуировкой потока.

Газовый анализатор концентраций NO и NO2 в подаваемой к пациенту газовой смеси.

Набор для калибровки сенсоров газового анализатора концентраций NO и NO2.

Газовый анализатор концентраций NO и NO2 как любое газовое аналитическое оборудование требует периодической калибровки сенсоров. В зависимости от типа сенсоров имеется 2 типа анализаторов:

1. Анализатор концентрации NO и NO2, не требующий рутинной калибровки и имеющий долгосрочные сенсоры. К данному типу оборудования относится газовый анализатор CareFusion Printer NOx (США). Рутинная калибровка сенсоров не проводится, требуется замена сенсоров 1 раз в 1-2 года. Положительные стороны - компактность, простота оборудования, интекрируемость; отрицательные стороны - высокая стоимость сенсоров, ошибки при считывании концентраций при длительном сроке использования, невозможность управлять ингаляцией оксида.

2. Анализатор концентрации NO и NO2, интегрированный в системы подачи и управления ингаляцией оксида азота, требующий регулярную калибровку сенсоров 1 раз в мес специальными калибровочными газовыми смесями. К данному типу оборудования относятся SLE INOSYS 3600 (SLE, Великобритания), INOvent и INOmax DSir (IKARIA, США) (официальное оборудование для медицинского газа INOmax, недоступно в РФ), NOxBOX

и NOxBOXmobile (Bedfont, Великобритания), Pulmonox mini (Messer, Австрия) (снят с производства). Положительные стороны - высокая чувствительность и точность измерения концентраций газов, возможность управления ингаляцией оксида, высокая безопасность для пациента и персонала, простота проведения калибровки; отрицательные - больший размер оборудования.

Требования к газовой смеси

Газовая смесь оксида азота в азоте зарегистрирована более чем в 20 странах мира как лекарственное средство под торговым названием INOmax и широко применяется более 15 лет в качестве селективного вазодилататора [37].

Газовая смесь оксида азота в азоте выпускается крупнейшим газовым производителем Российской Федерации ОАО «Линде Газ Рус» в специальных баллонах объемом 10 и 40 л со стальным вентилем для предотвращения окисления соединений. Однако данная газовая смесь производится российскими газовыми компаниями исключительно как техническая смесь или калибровочная смесь поверочных газов (Государственный стандартный образец поверочных газовых смесей - ПГС ГСО). В настоящее время продолжены действия производителя, направленные на регистрацию данной газовой смеси как медицинского препарата.

В связи с офф-лейбл-статусом при назначении рекомендуется оформить в истории болезни ребенка показания и согласие родителей на его применение, а также заключение врачебной комиссии [12].

При этом, согласно Приложению № 6 к Порядку оказания медицинской помощи по профилю «неонатология», утвержденному приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 921н от 15.11.2012, установка для проведения ингаляции оксидом азота входит в стандарт оснащения отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных [38].

Безопасность для пациента

При проведении ингаляции оксидом азота в оборудовании для обеспечения безопасности пациента необходимо обеспечить возможность снижения и отключения подачи газовой смеси при превышении концентрации N0 и N0,, в контуре пациента. Если оборудование длительно не эксплуатируется, N02 может скапливаться в измерительных шлангах. Во избежание этого перед началом работы необходима продувка измерительных линий [27].

Безопасность для персонала

При проведении ингаляции оксида азота в помещении необходимо 1 раз в сут проводить мониторинг концентрации N0 и N02 для обеспечения безопасности персонала. Согласно заключению Американской комиссии по профессиональной безопасности и здравоохранению, верхняя граница уровня N0 в окружающей среде составляет 25 ррт и N02- 5 ррт [15, 34, 37]. Также респираторное оборудование, к которому подключена ингаляция оксида азота, должно быть оборудовано специальными очищающими фильтрами для нейтрализации сбрасываемой газовой смеси в окружающую среду.

Способ применения и дозы

Стартовая терапия: 20 ррт, при необходимости дробное увеличение до 40 ррт [17, 18, 30].

Если в течение 30 мин эффект от оксида азота не наблюдается, необходимо отключить подачу газовой смеси и потом возобновить ингаляцию оксида азота через 6 ч (табл. 4).

При положительном эффекте:

• снижение до 5 ррт за 6-24 ч с шагом в 2-5 ррт в 6 ч;

• снижение до 1 ррт в течение 1-5 сут с шагом в 1 ррт

в течение 6-12 ч.

Критерии отмены:

Ра02>50-60 мм рт.ст.;

Fi02<0,6;

1^0=1 ррт в течение 60 мин.

Продолжительность терапии определяется состоянием больного. Не рекомендуется продолжать терапию более 14 сут [15, 17, 19].

Мониторинг

Постоянный контроль оксигенации, артериального давления и частоты сердечных сокращений. Через 6-12 ч после начала лечения измеряется концентрация метгемоглобина в крови, затем измерение производится через каждые 24 ч.

Обязательно мониторирование концентраций N0 и N02 в контуре пациента, а также не менее 1 раза в сут в воздухе помещения, где проводится ингаляция оксида азота [21].

Противопоказания к терапии NO

ВПС, при которых необходимо поддерживать высокое сосудистое сопротивление [39]:

перерыв дуги аорты;

коарктация и стеноз аорты;

синдром гипоплазии левых отделов сердца.

Тотальный аномальный дренаж легочных вен.

Тяжелая дисфункция левого желудочка.

Тромбоцитопения <30х109/л [20].

ВЖК IV степени (относительное противопоказание).

Побочные эффекты

Контролируемые исследования проводились у 325 пациентов, получавших дозы iNO в 5-80 ppm, и у 251 пациента, получавшего плацебо. Общая летальность в групповых исследованиях составила 11% у пациентов, получавших плацебо, и 9% у пациентов, получавших лечение с использованием iNO, - результат, достаточный для исключения вероятности того, что уровень летальности при терапии iNO превышает на 40% уровень летальности при приеме плацебо.

Как в исследовании NIN0S, так и в исследовании CINRGI продолжительность госпитализации была аналогичной в группах, получающих лечение iNOmax и принимавших плацебо [17, 18]. В обоих контролируемых исследованиях период последующего наблюдения длительностью минимум в 6 мес был обеспечен для 278 пациентов, получавших iNO, и 212 пациентов, принимавших плацебо. У этих пациентов не наблюдалось никаких побочных эффектов, которые бы требовали повторной госпитализации, оказания специальной медицинской помощи; не наблюдалось и заболеваний легких или неврологических осложнений.

Таблица 4. Причины отсутствия эффекта на ингаляцию оксидом азота и мероприятия, проводимые при этом [30]

Причины отсутствия эффекта Мероприятия

Недостаточное расправление альвеол Повысить альвеолярное расправление (PEEP), рассмотреть возможность проведения ВЧ ИВЛ

Недостаточная вентиляция Увеличить дыхательный объем

Перераздувание легких Проверить значения PEEP, инспираторное давление

Низкая доза NO Увеличить дозу NO

Снижение легочного сопротивления не приводит к уменьшению нарушенного V/P соотношения Пересмотреть диагноз, провести дифференциальную диагностику

В исследовании NIN0S контрольные группы показали сходные результаты в отношении частоты и тяжести внутричерепных кровоизлияний, кровоизлияний IV степени, перивентрикулярной лейкомаляции, церебрального инфаркта, судорог, требующих лечения антиконвульсанта-ми, легочного кровоизлияния или желудочно-кишечного кровоизлияния.

В табл. 5 перечислены побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у 5% пациентов, получавших Ш0 в исследовании CINRGI с частотой побочных эффектов, на 5% и более превышающей частоту побочных эффектов в группе плацебо. Ни одно из различий в этих побочных реакциях не было статистически существенным при сравнении пациентов, получавших с пациентами, принимавшими плацебо [18].

Таблица 5. Побочные реакции в исследовании CINRGI

Побочный эффект Плацебо

Гипотония 9

Синдром отмены 9

Ателектаз 8

Гематурия 5

Гипергликемия 6

Сепсис 2

Инфекция 3

Стридор 3

Целлюлит 0

Метгемоглобинемия

Риск развития метгемоглобинемии и повышения концентрации N02 резко возрастает при использовании дозы >20 ррт [22]. Метгемоглобин образуется при соединении восстановленного гемоглобина с диоксидом азота N02, поэтому чрезвычайно важно контролировать его концентрацию во вдыхаемом воздухе. Чем больше Fi02, тем выше риск образования N02. Небольшое увеличение концентрации метгемоглобина сопровождается значительным снижением доступного для тканей кислорода.

Уровень метгемоглобина в крови не должен превышать 2,5%. Цианоз возникает при концентрации 10%, хотя симптомы, как правило, отсутствуют. При достижении концентрации 30% пациенты начинают чувствовать

нехватку дыхания, появляются симптомы со стороны сердечно-сосудистой, нервной и пищеварительной систем. При концентрации >50%, как правило, наступает смерть [21].

Если содержание метгемоглобина >4%, необходимо снизить концентрацию N0 в 2 раза, если более 7% - ингаляцию прекращают и назначают метиленовый синий внутривенно из расчета 0,05-0,15 мл 1% раствора на 1 кг массы тела.

Сочетание с другими препаратами

Не рекомендуется сочетать ингаляцию оксида азота с назначением ацетаминофена, метоклопрамида, суль-фосодержащих препаратов, местных анестетиков (ЭМЛА, бензокаин, лидокаин, прилокаин).

Синдром отмены

Резкое прекращение подачи N0 может привести к ухудшению оксигенации и повышению давления в легочной артерии, вплоть до провоцирования легочно-гипертензивного криза. При развитии синдрома отмены необходимы проведения терапии легочно-гипертензивного криза - возобновления ингаляции оксида азота, введение внутривенно фентанила, миорелаксантов [15, 34, 36].

ВЫВОДЫ

На основании обзора опубликованной литературы обозначается высокая степень доказательности по применению ингаляции оксида азота как препарата первой линии при персистирующей легочной гипертензии новорожденных с положительным клиническим эффектом. В то же время существует ограниченная доказательная база о преимуществах применения ингаляции оксида азота при дыхательных нарушениях у недоношенных детей сроком <34 нед гестации. Оборудование для проведения ингаляции оксида азота должно обладать необходимыми свойствами для обеспечения безопасной терапии для пациента и медицинского персонала. Основной проблемой остается офф-лейбл-статус российской газовой смеси оксида азота для проведения терапии легочной гипертензии у новорожденных.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Буров Артем Александрович - заведующий по клинической работе отделения хирургии, реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинато-логии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: a_burov@oparina4.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Руководство по легочной гипертензии у детей / Под ред. Л.А. Бокерия, С.В. Горбачевского, М.А. Школьнико-вой. - М., 2013. - 416 с.

2. Walsh-Sukys M.C., Tyson J.E., Wright L.L. et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes // Pediatrics. - 2000. - Vol. 105. - P. 14.

3. Levin D.L. Morphologic analysis of the pulmonary vascular bed in congenital left-sided diaphragmatic hernia // J. Pediatr. - 1978. - Vol. 92. - P. 805.

4. Geggel R.L., Murphy J.D., Langleben D. et al. Congenital diaphragmatic hernia: arterial structural changes and persistent pulmonary hypertension after surgical repair // J. Pediatr. - 1985. - Vol. 107. - P. 457.

5. Murphy J.D., Rabinovitch M., Goldstein J.D., Reid L.M. The structural basis of persistent pulmonary hypertension of the newborn infant // J. Pediatr. - 1981. - Vol. 98. - P. 962.

6. Christou H., Adatia I., Van Marter L.J. et al. Effect of inhaled nitric oxide on endothelin-1 and cyclic guanosine 5'-monophosphate plasma concentrations in newborn infants with persistent pulmonary hypertension // J. Pediatr. - 1997. - Vol. 130. - P. 603.

7. Pearson D.L., Dawling S., Walsh W.F. et al. Neonatal pulmonary hypertension - urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and carbamoyl-phosphate synthetase function // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 1832.

8. Alano M.A., Ngougmna E., Ostrea E.M. Jr, Konduri G.G. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn // Pediatrics. - 2001. - Vol. 107. - P. 519.

9. Curtis J., Kim G., Wehr N.B., Levine R.L. Group B streptococcal phospholipid causes pulmonary hypertension // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 5087.

10. Lammers A.E. , Freudenthal F., Adatia I. et al. Functional classification of pulmonary hypertension in children: Report from the PVRI pediatric taskforce, Panama 2011 // Pulm. Circ. - 2011. - Vol. 1, N 2. - P. 280-285.

11. del Cerro M.J., Harikrishnan S., Abman S. et al. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI Pediatric. Taskforce, Panama 2011 // Pulm. Circ. -2011. - Vol. 1, N 2. - P. 286-298.

12. Буров А.А., Гребенников В.А., Крючко Д.С. и др. Проект клинического протокола по диагностике и терапии персистирующей легочной гипертензии у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. -2014. - № 1 (3). - С. 145-161.

13. Крючко Д.С., Карпова А.Л., Прутки М.Е. и др. Шок у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2013. - № 2 (2). - С. 67-79.

14. Любименко В.А., Мостовой А.В., Иванов С.Л. Высокочастотная вентиляция легких в интенсивной терапии новорожденных // Мир медицины. - СПб., 2001.

15. American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn Use of inhaled nitric oxide // Pediatrics. -2000. - Vol. 106. - P. 344-345. Reaffirmed 2010.

16. Tworetzky W., Bristow J., Moore P. et al. Inhaled nitric oxide in neonates with persistent pulmonary hypertension // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 118.

17. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group // N. Engl. J. Med. -

1997. - Vol. 336. - P. 597.

18. Clark R.H., Kueser T.J., Walker M.W. et al. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 469.

19. FinerN.N., Barrington K.J. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term // Cochrane Database Syst. Rev. - 2001:CD000399.

20. George T.N., Johnson K.J., Bates J.N., Segar J.L. The effect of inhaled nitric oxide therapy on bleeding time and platelet aggregation in neonates // J. Pediatr. -

1998. - Vol. 132. - P. 731.

21. Davidson D., Barefield E.S., Kattwinkel J. et al. Safety of withdrawing inhaled nitric oxide therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn // Pediatrics. -

1999. - Vol. 104. - P. 231.

22. Hamon I., Gauthier-Moulinier H., Grelet-Dessioux E. et al. Methaemoglobinaemia risk factors with inhaled nitric oxide therapy in newborn infants // Acta Paediatr. -2010. - Vol. 99. - P. 1467.

23. Sokol J. Inhaled nitric oxide for acute hypoxemic respiratory failure in children and adults // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - Is. 1:CD0027877.

24. Afshari A., Brok J., Moller A.M., Wetterslev J. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) and acute lung injury in children and adults // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - Is. 7:CD002787.

25. Mercier J.C., Hummler H., DurrmeyerX. et al. Inhaled nitric oxide for prevention of bronchopulmonary dysplasia in premature babies (EUNO): a randomised controlled trial // Lancet. - 2010 Jul. 31. - Vol. 376, N 9738. - P. 346-354.

26. Schreiber M.D., Gin-Mestan K., Marks J.D. et al. Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 20992107.

27. Kinsella J.P., Cutter G.R., Walsh W. et al. Early inhaled nitric oxide therapy in premature newborns with respiratory failure // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 354364.

28. Van Meurs K.P., Wright L.L., Ehrenkranz R.A.etal. Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 13-22.

29. Ballard R.A., Truog W.E., Cnaan A. et al. Inhaled nitric oxide in preterm infants undergoing mechanical ventilation // N. Engl. J. Med. - 2006 Jul. 27. - Vol. 355. - P. 343-353.

30. NeoFax 2010. Thomson Reuters Clinical Editorial.

31. Durrmeyer X., Hummler H., Sanchez-Luna M. et al. European Union Nitric Oxide Study GrouP. Two-year outcomes of a randomized controlled trial of inhaled nitric

oxide in premature infants // Pediatrics. - 2013. - Vol. 132, N 3. - P. e695-e703.

32. Kumar P. Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Use of inhaled nitric oxide in preterm infants // Pediatrics. - 2014. - Vol. 133, N 1. - P. 164-170.

33. Cole F.S., Alleyne C., Barks J.D. et al. NIH Consensus Development Conference statement: inhaled nitric-oxide therapy for premature infants // Pediatrics. -2011. - Vol. 127, N 2. - P. 363-369.

34. DiBlasi R.M., Myers T.R., Hess D.R. Evidence-based clinical practice guideline: inhaled nitric oxide for neonates with acute hypoxic respiratory failure: American Association for Respiratory Care (AARC) // Respir. Care. - 2010. - Vol. 55, N 12. - P. 1717-1745.

35. Barrington K.J., Finer N.N. Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Is. 1. Art. No.: CD000509. DOI: 10.1002/14651858.CD000509.pub2.

36. Barrington K.J., Finer N.N. Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Is. 3:CD000509.

37. INOmax [Product Information], Clinton, NJ. INO Therapeuti cs; March 2013. Available at: http://www. inomax.com/pdf/prescribing_information.pdf. Accessed on February 27, 2014.

38. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «неонатология». Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 921н от 15 ноября 2012 г «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология»». Доступен на сайте Минздрава России: http://www.rosminzdrav.ru/documents/6592-prikaz-minzdrava-rossii-921n-ot-15-noyabrya-2012-g

39. Bizzarro M., Gross I. Inhaled nitric oxide for the postoperative management of pulmonary hypertension in infants and children with congenital heart disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - Is. 4. Art. No.: CD005055. DOI: 10.1002/14651858.CD005055.pub2.