Применение ронколейкина в комплексном лечении больных стероидозависимой бронхиальной астмой

УДК 616-248

ТА. НИКОНОРОВА, ГГ. МУСАЛИМОВА, В.Н. САПЁРОВ

ПРИМЕНЕНИЕ РОНКОЛЕЙКИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТЕРОИДОЗАВИСИМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Ключевые слова: стероидозависимая бронхиальная астма, иммунные нарушения, рекомбинантный интерлейкин-2 человека (ронколейкин), иммунокоррекция.

В ходе исследования у больных стероидозависимой бронхиальной астмой выявлены угнетение Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета и компенсаторная активация гуморального иммунитета. Комплексная терапия с применением внутривенного и сочетания внутривенного и ингаляционного введения ронколейкина приводила к нормализации иммунных нарушений и сопровождалась выраженным клиническим эффектом.

T.A. NIKONOROVA, G.G. MUSALIMOVA, V.N. SAPEROV IHE APPLICATION OF RONCOLEUKIN IN COMPLEX TREATMENT OF STEROID-DEPENDENT BRONCHIAL ASTHMA

Key words: steroid-dependent bronchial asthma, immune disorders, recombinant human interleu-kine-2 (Roncoleukin), immunotherapy (correction of immune disorders).

As a consequence of our investigation the patients with steroid-dependent bronchial asthma were revealed to have T-cell immunity and phagocytic depression and compensatory activation of humoral immunity. The complex treatment with the intravenous usage and combination of intravenous and inhalation usage of Roncoleukin led to the normalization of the immune disorders and was correlated with a distinct clinical effect.

Цель исследования - оценка клинико-иммунологической эффективности и безопасности различных способов применения ронколейкина (ООО «Биотех», Санкт-Петербург) в комплексном лечении стероидозависимой бронхиальной астмы.

Под наблюдением находилось 100 пациентов (30 мужчин и 70 женщин) в возрасте 54,6±9,3 года (здесь и далее М±SD), страдающих астмой в течение 12,9±6,9 года и принимающих преднизолон в течение 8,27±5,2 года в поддерживающей дозе 15-25 мг в сутки и ингаляционные глюкокортикостероиды в дозе 1500-2000 мкг в сутки в пересчете на бекламетазона дипропионат. Пациенты были распределены на 4 репрезентативные группы: I группа пациентов (30 человек) на фоне традиционной комплексной терапии получала ронколейкин по 500 000 МЕ внутривенно капельно трехкратно с интервалом 48 ч, затем подкожно 6 раз через каждые 14 дней; II группа пациентов (30 человек) получала ронколейкин по 250 000 МЕ внутривенно капельно и 250 000 МЕ ингаляционно через небулайзер трехкратно с интервалом 48 ч, затем подкожно и ингаляционно в той же дозе 6 раз через каждые 14 дней; 10 пациентов III группы дополнительно получали ронколейкин в дозе 500 000 МЕ ин-галяционно через небулайзер трехкратно с интервалом 48 ч, затем ингаляци-онно по 500 000 МЕ 6 раз через каждые 14 дней; IV группу составили 30 больных без применения ронколейкина (группа сравнения). Всем больным до начала терапии, после завершения лечебного курса (через 2 недели) и окончания профилактического курса лечения (спустя 3 месяца) проводились общеклинические анализы, исследование мокроты, спирография, оценка качества жизни с использованием специфического «Вопросника качества жизни у больных с бронхиальной астмой», оценка иммунного статуса с определением основных показателей клеточного и гуморального иммунитета, а

также натуральных киллеров (СБ16+), рецепторов к интерлейкину-2 (СБ25+) и рецепторов апоптоза (СБ95+).

Результаты исследования. У всех пациентов бронхиальная астма (БА) характеризовалась неконтролируемым течением с высокой частотой дневных (6,2±2,1 раза в сутки) и ночных (2,5±1,3 раза в сутки) приступов удушья, обуславливающих высокую потребность в р2-агонистах (8,2±2,4 раза), низкими показателями функции внешнего дыхания (УС = 61,9±18,2%, ББУ1 = 49,5±16,1%, РЕБ = 33,8±14,7%, ММЕР25_75 = 26,7±2,1%) и качества жизни (1,96±0,51 балла при максимально возможных 7 баллах) (р < 0,05). Изменения в иммунном статусе (табл. 1) характеризовались снижением количества СБ3+-, СБ4+-, относительного содержания СБ8-лимфоцитов, депрессией иммунорегулятор-ного индекса (СВ4+/СБ8+), усилением экспрессии рецепторов к апоптозу (СБ95+) и снижением уровня НЬЛ-ОЯ-клеток < 0,001), повышением кон-

центрации ^М, ^О, IgE, IgА и уровня ЦИК ф < 0,001), относительного числа СБ20-лимфоцитов, снижением фагоцитарного индекса ($ < 0,001) и фагоцитарного числа ф < 0,01).

Таблица 1

Показатели иммунного статуса больных стероидозависимой бронхиальной астмой

Показатели Среднепопуляционные значения М ± SD (п = 40) Стероидозависимая бронхиальная астма, М ± SD (п =100) Достоверность различий Р <

СЭ3+-лимфоциты % 62,6±5,2 50,96±13,17 0,001

109/л 1,33±0,67 0,96±0,54 0,01

СЭ4+-лимфоциты % 40,5±7,7 26,78±10,31 0,001

109/л 0,81±0,41 0,49±0,28 0,001

СЭ8+-лимфоциты % 24,5±5,6 22,0±8,48 0,05

109/л 0,51±0,28 0,41±0,26 N8

СЭ4+/С08+ 1,77±0,69 1,37±0,53 0,01

СЭ16 -лимфоциты % 17,7±8,2 15,71±7,6 N8

109/л 0,35±0,23 0,29±0,18 N8

СЭ25 -лимфоциты % 5,0±1,6 4,7±3,2 N8

109/л 0,096±0,06 0,098±0,09 N8

СЭ20 -лимфоциты % 12,6±5,8 16,17±5,8 0,01

109/л 0,26±0,17 0,28±0,12 N8

НЬЛ-ОЯ+ % 21,9±6,1 7,45±3,8 0,001

109/л 0,43±0,16 0,14±0,08 0,001

^М, г/л 1,11±0,43 2,18±1,04 0,001

^О, г/л 13,5±4,1 17,88±7,85 0,001

^Л, г/л 2,7±1,0 3,8±2,4 0,001

^Е, МЕ/мл 128,4±48,7 394,79±230,6 0,001

Фагоцитарный индекс,% 54,2±9,3 25,8±13,9 0,001

Фагоцитарное число 4,0±1,4 3,12± 1,4 0,01

ЦИК, у.е. 14,1±8,9 62,24±37,1 0,001

Включение ронколейкина в комплексную терапию стероидозависимой БА пациентов I и II групп приводило к повышению количества СБ3+-лимфо-цитов и практически всех субпопуляций Т-клеток, кроме СБ95-лимфоцитов; снижению уровней ^Л, ^Е, ЦИК и относительного содержания СБ20+-лимфоцитов, а также почти двукратному увеличению фагоцитарного индекса (табл. 2).

Таблица 2

Динамика показателей иммунного статуса у больных стероидозависимой бронхиальной астмой под влиянием различных методов лечения

Показатели I группа М ± Ж (п = 30) II группа М ± Ж (п = 30) Группа сравнения М ± Ж (п = 30) Достоверность различий Р <

0 1 2 3 1-2 1-3 2-3

СЭ3+-лимфоциты % 50,8±14,3 55,1±11,0 50,0±13,0 54,9±9,8 53,6±11,5 46,7±9,7 N8 N8 N8 0,01 N8 0,01

109/л 0,94±0,61 1,56±0,68*** 0,91±0,48 1,5±0,62*** 1,08±0,57 0,81±0,59 N8 N8 N8 0,001 N8 0,01

СЭ4+-лимфоциты % 26,7±10,4 31,4±8,2 26,2±9,2 32,5±7,7* 28,7±11,7 25,5±5,9 N8 N8 N8 0,01 N8 0,001

109/л 0,47±0,31 0,87±0,41*** 0,48±0,28 0,87±0,34*** 0,56±0,27 0,47±0,32 N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

СЭ8+-лимфоциты % 21,3±8,7 23,6±7,2 22,3±8,2 22,9±6,6 22,8±8,7 20,3±6,8 N8 N8 N8 N8 N8 N8

109/л 0,38±0,28 0,67±0,33** 0,41±0,26 0,63±0,31** 0,45±0,24 0,37±0,22* N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

СЭ4+/С08+ 1,36±0,85 1,46±0,61 1,19±0,37 1,52±0,66 1,50±0,92 1,27±0,47 N8 N8 N8 N8 N8 N8

СЭ16+-лимфоциты % 16,4±8,1 20,8±6,7* 15,5±8,0 22,8±5,7** 15,9±7,7 13,2±10,9 N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

109/л 0,3±0,22 0,58±0,24*** 0,29±0,17 0,61±0,21*** 0,29±0,18 0,28±0,34 N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

СЭ25+-лимфоциты % 5,2±3,6 7,4±4,3 5,3±3,6 6,5±3,4 3,9±2,3 4,1 ±3,5 N8 N8 N8 0,01 N8 0,01

109/л 0,1±0,09 0,22±0,16*** 0,12±0,11 0,2±0,15* 0,08±0,06 0,09±0,06 N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

СЭ95+-лимфоциты % 5,9±4,4 3,6±2,5* 5,5±3,9 2,8±2,5** 6,5±4,0 11,1±4,5*** N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

109/л 0,17±0,08 0,1±0,11*** 0,17±0,13 0,08±0,07*** 0,16±0,09 0,23±0,14* N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

СЭ20+-лимфоциты % 16,9±5,4 12,2±5,3** 17,3±5,8 12,4±5,2** 14,5±5,4 24 9±4 7*** N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

109/л 0,3±0,16 0,41±0,26 0,3±0,12 0,42±0,4 0,27±0,14 0,44±0,27** N8 N8 N8 N8 N8 N8

^М, г/л 2,16±0,83 2,5±0,9 2,27±1,02 2,5±1,0 2,23±1,2 3,26±2,2 N8 N8 N8 N8 N8 N8

^О, г/л 18,3±8,3 19,7±7,2 18,0±7,2 19,2±5,2 16,2±7,2 16,1±6,8 N8 N8 N8 N8 N8 N8

^Е, г/л 412,8±272,8 185,9±100,1*** 433,3±250,0 181,4±115,9*** 384,2±178,9 309,0±258,6 N8 N8 N8 0,05 N8 0,05

^Л, г/л 3,99±3,0 2,4±1,5* 3,7±2,0 2,5±1,4* 3,4± 1,7 4,2±1,7 N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

Фагоцитарный индекс, % 27,2±16,3 41,9±12,2*** 26,7±15,0 42,8±10,6*** 25,8±9,5 25,7±11,1 N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

Фагоцитарное число 3,3±1,8 3,8±1,4 3,0±1,1 4,1±1,4** 3,3±1,2 2,7±0,9* N8 N8 N8 0,001 N8 0,001

ЦИК, у.е. 61,9±28,9 45,1±20,4* 63,9±39,0 44,1 ±27,5* 58,6±29,9 62,8±41,2 N8 N8 N8 0,05 N8 0,05

Примечание. В числителе - исходные показатели, в знаменателе - через 4 месяца; * - р < 0,05; ** -р < 0,01; *** -р < 0,001 - достоверность различий по сравнению с исходными показателями.

Кроме того, на фоне терапии ронколейкином уменьшились частота дневных приступов до 2-3 раза в неделю, ночных приступов астмы - до 1-2 раз в неделю, суточная потребность в р2-агонистах быстрого действия сократилось до 2-3 ингаляций в сутки. Параллельно наблюдались прирост показателей функции внешне-

го дыхания: FEVj - на 32,3-36,8%, PEF - на 28,6-34,7%, MMEF25.75 - на 22,728,1%, FVC - на 32,5-36,2%, а также повышение качества жизни на 1,7 и 1,6 балла в I и II группах, соответственно, против 0,1 балла в группе сравнения (p < 0,05). Отмеченная положительная клинико-функциональная динамика в состоянии больных I и II групп позволила снизить дозу преднизолона у 93% больных стероидозависимой бронхиальной астмой с отменой препарата у 9 (30%) пациентов из I группы и у 13 (43%) больных из II группы. В группе сравнения на фоне стандартной терапии вышеперечисленных позитивных тенденций не обнаружилось.

III группа (10 человек) в связи с кратковременным снижением ОФВ1 на 15-18% после ингаляций ронколейкина и отсутствием эффекта и значимых отличий от группы сравнения через 1 месяц от начала лечения была исключена из исследования.

У пациентов I и II групп в ходе исследования регистрировались повыше -ние температуры до субфебрильных цифр (5 пациентов), временное чувство заложенности в груди (11 пациентов) и сухой кашель (8 пациентов). Введение ронколейкина не сопровождалось аллергическими реакциями и отрицательными изменениями лабораторно-инструментальными показателей.

Таким образом, иммунокорригирующая терапия стероидозависимой бронхиальной астмы ронколейкином внутривенно/подкожно в дозе 500 000 МЕ и в дозе 250 000 МЕ ингаляционно через небулайзер в сочетании внутривенным/подкожным введением препарата в дозе 250 000 МЕ сопровождается положительным клиническим эффектом, нормализацией «скоростных» показателей функции внешнего дыхания, повышением качества жизни, что позволяет снизить дозу системных глюкокортикостероидов.

Литература

1. Карзакова Л.М., Ванькина Н.Н., Борисова Л.В., Мучукова О.М., Андреева И.И. Изучение иммунного статуса населения, проживающего в промышленно населенной зоне Чувашии // Иммунодефицитные состояния в клинике внутренних болезней: тез. докл. науч.-практ. конф. Чебоксары, 1999. С. 38.

2. Клиническая иммунология и аллергология: учеб. пособие / под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 651 с.

3. Курманова Г.М., Рамазанова ШХ, Мажитова ЗХ. Опыт применения Ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период // Медицинская иммунология. 2003. № 3 (3-4). С. 223.

4. Juniper E.F., Guyatt G.H., Ferrie P.J. et al. Measuring quality of life of in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. T. 147. P 832-838.

НИКОНОРОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСЕЕВНА - рентгенолог, Городская больница скорой медицинской помощи, Россия, Чебоксары (tatyana301179@yahoo.com).

NIKONOrOvA TATYANA ALEXEEVNA - radiologist, City’s Emergency Aid Hospital, Russia, Cheboksary.

МУСАЛИМОВА ГУЛЬСИНА ГАБДУЛЛОВНА - кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары (musa-limova@inbox. ru).

MUSALIMOVA GULSINA GABDULLOVNA - candidate of medical sciences, assistant professor of Faculty Therapy Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.

САПЁРОВ ВЛАДИМИР НИКОЛАЕВИЧ - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары.

SAPEROV VLADIMIR NIKOLAEVICH - doctor of medical sciences, professor, head of Internal Diseases Department, Chuvash State University, Russia, Cheboksary.