КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИММУНОТЕРАПИИ

1. Иммунореактивная клетка, включающая:
а) антиген-узнающий рецептор, который связывает антиген, причем связывание антиген-узнающего рецептора с антигеном активирует иммунореактивную клетку, и
b) растворимый одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), который связывает полипептид, обладающий иммуносупрессивной активностью или иммуностимулирующей активностью.
2. Иммунореактивная клетка по п. 1, в котором антиген представляет собой антиген опухоли или патогенного микроорганизма.
3. Иммунореактивная клетка по п. 1 или 2, в котором растворимый scFv является секретируемым.
4. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1 -3, в котором указанный антиген-узнающий рецептор представляет собой Т-клеточный рецептор (TCR) или химерный антигенный рецептор (CAR).
5. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-4, в котором указанный антиген-узнающий рецептор является экзогенным или эндогенным.
6. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-5, в котором указанный антиген-узнающий рецептор является рекомбинантно экспрессируемым.
7. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1 -6, в котором антиген-узнающий рецептор экспрессируется с вектора.
8. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-7, в котором scFv экспрессируется с вектора.
9. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-8, в котором клетку выбирают из группы, состоящей из Т-клетки, природной киллерной (NK) клетки, цитотоксического Т-лимфоцита (CTL), регуляторной Т-клетки, эмбриональной стволовой клетки человека и плюрипотентной стволовой клетки, из которой лимфоидные клетки могут быть дифференцированы.
10. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-9, в котором указанная иммунореактивная клетка является аутологичной.
11. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-10, в котором антиген представляет собой опухолевый антиген, выбранный из группы, состоящей из CD 19, MUC16, MUC1, CA1X, CEA, CDS, CD7, CD 10, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD49f, CD56, CD74, CD133, CD138, антигена клеток, инфицированных цитомегаловирусом (ЦМВ), EGP-2, EGP-40, EpCAM, erb-B2,3,4, FBP, фетального ацетилхолинового рецептора, фолатного рецептора α, GD2, GD3, HER-2, hTERT, IL-13R-a2, к-легкой цепи, KDR, LeY, молекулы адгезии клеток L1, MAGE-A1, мезотелина, лигандов NKG2D, NY-ESO-1, онкофетального антигена (h5T4), PSCA, PSMA, ROR1, TAG-72, VEGF-R2 и WT-1.
12. Иммунореактивная клетка любому из пп. 1-11, в котором иммуносупрессивное полипептид выбран из группы, состоящей из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
13. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-12, в котором указанный иммуностимулирующий полипептид выбран из группы, состоящей из CD28, OX-40, 4-1BB и их лигандов.
14. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-13, в котором указанный антиген представляет собой СD19 или MUC16.
15. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-14, в котором домен внутриклеточной сигнализации указанного антиген-узнающего рецептора представляет собой CD3ζ-цепь, CD97, CD11a-CD18, CD2, ICOS, CD27, CD154, CDS, OX40, 4-1BB, сигнальный домен CD28 или их комбинации.
16. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-15, в котором клетка экспрессирует рекомбинантный или эндогенный антигенный рецептор, который представляет собой 1928z или 4H1128Z.
17. Иммунореактивная клетка по любому из пп. 1-16, в котором растворимый scFv усиливает иммунный ответ иммунореактивной клетки.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество иммунореактивной клетки по любому из пп. 1-17 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
19. Способ уменьшения опухолевой массы у индивидуума и/или повышения выживаемости индивидуума с неоплазией, где способ включает введение иммунореактивной клетки по любому из п.п. 1-17 или фармацевтической композиции по п. 18.
20. Способ по п. 19, в котором способ уменьшает число опухолевых клеток, размер опухоли и/или уничтожает опухоль у индивидуума.
21. Способ по любому из пп. 19 или 20, в котором неоплазия выбрана из группы, состоящей из рака крови, B-клеточного лейкоза, множественной миеломы, лимфобластного лейкоза (ALL), хронического лимфолейкоза, неходжкинской лимфомы и рака яичника.
22. Способ по любому из пп. 19-21, в котором неоплазия представляет собой B-клеточный лейкоз, антиген представляет собой СD19, и полипептид, который обладает иммуносупрессивной активностью, представляет собой один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
23. Способ по любому из пп. 19-21, в котором неоплазия представляет собой множественную миелому, антиген представляет собой СD19, и полипептид, который обладает иммуносупрессивной активностью, представляет собой один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
24. Способ по любому из пп. 19-21, в котором неоплазия представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), антиген представляет собой СD19, и полипептид, который обладает иммуносупрессивной активностью, представляет собой один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
25. Способ по любому из пп. 19-21, в котором неоплазия представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз, антиген представляет собой СD19, и полипептид, который обладает иммуносупрессивной активностью, представляет собой один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
26. Способ по любому из пп. 19-21, в котором неоплазия представляет собой неходжкинскую лимфому, антиген представляет собой СD19, и полипептид, который обладает иммуносупрессивной активностью, представляет собой один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
27. Способ по любому из пп. 19-21, в котором неоплазии представляет собой овариальную неоплазию, антиген представляет собой MUC16, и полипептид, который обладает иммуносупрессивной активностью, представляет собой один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
28. Способ получения антиген-специфической иммунореактивной клетки, включающий ведение в иммунореактивную клетку последовательности нуклеиновых кислот, которая кодирует одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), который связывается с полипептидом, обладающим иммуносупрессивной активностью или иммуностимулирующей активностью, где иммунореактивная клетка содержит антиген-узнающий рецептор, который связывает антиген.
29. Способ по п. 28, в котором растворимый scFv является секретируемым.
30. Способ по п. 28 или 29, в котором scFv экспрессируется с вектора.
31. Способ по любому из пп. 28-30, в котором растворимый scFv усиливает иммунный ответ иммунореактивной клетки.
32. Способ по любому из пп. 28-31, в котором указанный иммуносупрессивный полипептид выбран из группы, состоящей из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов.
33. Способ по любому из пп. 28-31, в котором указанный иммуносупрессивный полипептид выбран из группы, состоящей из CD28, OX-40, 4-1BB и их лигандов.
34. Способ по любому из пп. 28-33, в котором указанный антиген-узнающий рецептор представляет собой T-клеточный рецептор (TCR) или химерный антигенный рецептор (CAR).
35. Способ по любому из пп. 28-34, в котором указанный антиген-узнающий рецептор является экзогенным или эндогенным.
36. Способ по любому из пп. 28-35, в котором указанный антиген-узнающий рецептор является рекомбинантно экспрессируемым.
37. Способ по любому из пп. 28-36, в котором указанный антиген-узнающий рецептор экспрессируется с вектора.
38. Способ по любому из пп. 28-37, в котором клетка выбрана из группы, состоящей из Т-клетки, натуральной киллерной (NK) клетки, цитотоксического Т-лимфоцита (CTL), регуляторной Т-клетки, эмбриональной стволовой клетки человека и плюрипотентной стволовой клетки, из которой лимфоидные клетки могут быть дифференцированы.
39. Способ по любому из пп. 28-38, в котором внутриклеточный сигнальный домен указанного антиген-связывающего рецептора представляет собой CD3ζ-цепь, CD97, CD11a-CD18, CD2, ICOS, CD27, CD154, CDS, OX40, 4-1BB, сигнального домена CD28 или их комбинации.
40. Способ лечения рака крови у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества Т-клетки, содержащей антиген-узнающий рецептор, который связывает CD19, причем связывание антиген-узнающего рецептора с CD19 активирует иммунореактивную клетку, и растворимый одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), который связывает один или более из CD47, PD-1, CTLA-4 и их лигандов, предоставляя тем самым лечение рака крови у индивидуума.
41. Способ по п. 40, в котором рак крови выбран из группы, состоящей из В-клеточной лейкемии, миеломной болезни, острого лимфобластного лейкоза (ALL), хронического лимфоцитарного лейкоза и неходжкинской лимфомы.
42. Конструкция нуклеиновой кислоты, содержащая первую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антиген-узнающий рецептор, который связывает антиген, и вторую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую растворимый одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), который связывает полипептид, обладающий иммуносупрессивной активностью или иммуностимулирующей активностью.
43. Конструкция нуклеиновой кислоты по п. 42, которая является вектором.
44. Набор для лечения неоплазии, рака или связанного с патогеном заболеванием, патогенной инфекции, аутоиммунного расстройства или аллогенной трансплантации, где набор включает иммунореактивную клетку по любому из пп. 1-17 или конструкцию на основе нуклеиновой кислоты по п. 42 или 43.
45. Набор по п. 44, дополнительно содержащий письменные инструкции по использованию указанной клетки для лечения индивидуума, имеющего неоплазию, патогенную инфекцию, аутоиммунное расстройство или аллогенную трансплантацию.