КОМПОЗИЦИЯ - ОСТЕОИНДУКТОР И ОСТЕОКОНДУКТОР, ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ В СТОМАТОЛОГИИ И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ, И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ - ОСТЕОИНДУКТОРА И ОСТЕОКОНДУКТОРА, ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОСТНОЙ ПАТОЛОГИИ В СТОМАТОЛОГИИ И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ
COMPOSITION - OSTEOINDUCER AND OSTEOCONDUCTOR IN TREATMENT OF BONE PATHOLOGY IN DENTISTRY AND ORAL SURGERY AND METHOD OF OBTAINING COMPOSITION - OSTEOINDUCER AND OSTEOCONDUCTOR IN TREATMENT OF BONE PATHOLOGY IN DENTISTRY AND ORAL SURGERY

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности, а более конкретно к получению биосовместимых материалов для остеопластики, которые могут применяться в качестве остеоиндуцирующих средств, для заполнения дефектов костной и хрящевой тканей в травматологии, ортопедии, стоматологии, нейрохирургии при врожденных и приобретенных заболеваниях.
Остеопластические материалы широко используются в ранозаживлении дефектов опорно-двигательного аппарата, в стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и травматологии. Среди этих материалов большой популярностью пользуются композиты из коллагена и кристаллического компонента, в первую очередь гидроксиаппатита и трикальцийфосфата. При этом важная роль принадлежит свойствам минерального наполнителя, которые зависят от его химического состава, источника получения и способа синтеза. Эффективность замещения имплантационного материала регенерирующей костной тканью в значительной степени определяется его резорбцией. Гидроксиаппатит животного происхождения, заключенный в костный регенерат, длительно не резорбируется и оказывается «замурованным» в новообразованную костную ткань, к тому же остро стоит проблема заражения прионными заболеваниями, при использовании костного материала крупного рогатого скота.
Известен способ пластики костной полости смесью керамика (трикальцийфосфата) и гидроксиаппатита (В.И.Макунин. Замещение дефектов кости керамикой на основе гидроксиаппатита при опухолях и опухолеподобных заболеваниях. Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. - М., 1998. - 21 с.).
Недостатками способа являются сложность изготовления керамика и медленная (в течение 3-4 лет) резорбция препарата.
Известны способы гомопластики костных полостей костными осколками и стружкой губчатого вещества трубчатых костей (Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. М., 1957. - 16 с.; Г.Л.Русанов. Замещение дефектов трубчатых костей измельченной костной тканью. Автореферат диссертации кандидата медицинских наук. Л., 1963. - 40 с.).
Недостатками указанных способов являются возможность некротизирования и отторжения свободных, лишенных питания костных осколков, опасность развития аллергических реакций и инфицирования реципиента (ВИЧ, гепатит В и С).
Из описания к патенту РФ (RU) №2325170, 27.05.2008 известен биокомпозиционный материал для остеопластики, включающий костный матрикс (40,0-95,0 мас.%), коллаген (0,25-1,0 мас.%), фармацевтически приемлемый бисфонат (0,1-10,0 мас.%) и воду (остальное).
В качестве костного трансплантата в этой композиции используется один из перечисленных ниже костных материалов либо смесь этих костных материалов, выбранная из следующей группы: природный костный минерал, костный гидроксиаппатит (далее - ГАП), синтетический ГАП, измельченная деминерализованная кость животных, измельченная деминерализованная кость человека.
Биокомпозиционный материал обеспечивает остеокондуктивную и остеоиндуктивную активность при пересадке и низкую антигенность.
5
7
Из описания к патенту РФ (RU) №2296575, 01.09.2004 известна композиция для лечения дефектов костной ткани при повреждениях воспалительной этиологии, которая содержит питательную среду Игла MEM, 10%-ную сыворотку крови плодов коровы, диплоидные клетки фибробластов человека и гелевый наполнитель, при следующем содержании компонентов в 1 мл: суспензия диплоидных клеток фибробластов человека -1×10-5×10 клеток; питательная среда Игла MEM - 0,01-0,9; 10%-ная сыворотка крови плодов коровы - 0,01-0,2; гелевый наполнитель - остальное до 1 мл. В качестве диплоидных клеток фибробластов человека композиция содержит штамм диплоидных клеток фибробластов человека из ткани легкого эмбриона для заместительной терапии ФЭЧ 16-1 или штамм диплоидных клеток фибробластов человека из кожно-мышечной ткани эмбриона для заместительной терапии ФЭЧ 16-2. В качестве гелевого наполнителя может быть использован 5%-ный полиэтиленоксид. Использование композиции позволяет ускорить наступление ремиссии и увеличить сроки ремиссии хронического заболевания.
Из описания к патенту РФ (RU) №2301684, 21.11.2005 известна другая трансплантационная смесь, содержащая (в мас.%) лиофилизированную аллогенную костную ткань - 65; аллогенный гидроксиаппатит - 10; тромбоцитарный гель аутокрови пациента - 20; метронидазол - 5.
Данную смесь в основном используют в комплексном лечении больных с парондонтитом.
Из описания к опубликованной заявке РФ (RU) №98119221, 10.09.1999 известен раствор-индуктор остеогенеза для стоматологии, включающий гликозоаминогликаны, воду, соли кальция и водорастворимые производные целлюлозы, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Соли кальция - 0,001-0,01;
Сульфатированные гликозоаминогликаны - 0,1-1,0;
Водорастворимые производные целлюлозы - 0,05-2,5;
Вода - остальное.
Из описания к патенту РФ (RU) №2335258, 27.05.2008 известен имплантат для пластики костных полостей на основе крупноячеистой коллагеновой матрицы из декальцинированной губчатой кости, причем на нем осуществляют иммобилизацию антибактериальных препаратов, культур бластных клеток, стимуляторов биогенеза (например, метилурацил, гидроксиаппатит), витаминов (например, аскорбиновая кислота). Для приготовления на коллагеновую матрицу с иммобилизованными на ней препаратами наносят композицию, обладающую адгезивными свойствами (биоактивный препарат, содержащий поливиниловый спирт, плазможелатиновую композицию).
Способ изготовления данного имплантата достаточно сложен.
В последнее время все больше находят распространение имплантаты, предназначенные для фиксации твердых тканей, в частности, костной ткани с одновременной стимуляцией регенерации ткани.
Из описания к патенту РФ (RU) №2153877, 10.08.2000 известен агент, стимулирующий твердую ткань в виде мембраны, порошка, геля, гранул или раствора, для изготовления которого используют хитозан с фиксированным на нем полисахаридом, выбранного из гепарина, гепарансульфата, хондроитинсульфатов и декстрансульфата.
А из описания к патенту РФ (RU) №2301677, 27.06.2007 известен биотрансплантат для лечения дегенеративных и травматических заболеваний суставного хряща и межпозвоночных дисков, характеризующийся тем, что он содержит носитель, включающий базовое вещество, например, хитозан, и/или альгинат, и/или коллаген и композиционные добавки - гиалуроновую кислоту, хондроэтин сульфат при соотношении базового вещества и композиционной добавки 90-99%:1-10%, а также суспензию аллогенной или аутогенной клеточной культуры хондробластов, фибробластов и мезенхимальных стволовых клеток при их содержании в 1 мл носителя 5-50 млн клеток; при этом носитель дополнительно включает матриксные белки: коллагены различных типов (I-XIX), энтегрин, фибронектин, ламинин в концентрации от 0,1 до 100 мкг/мл; кроме того, носитель дополнительно включает факторы роста фибробластов, и/или трансформирующий фактор роста α и β, и/или фактор роста, выделяемый тромбоцитами, и/или фактор роста гепатоцитов в концентрации от 1 до 300 нг/мл, а также носитель дополнительно включает антисептики, выбранные из группы ионы серебра, меди, золота и антибиотики широкого спектра действия.
Данный трансплантат достаточно сложен из-за использования в нем стволовых клеток, выделение которых сопряжено с большими трудностями.
Несмотря на многообразие остеопластических материалов различного содержания и свойств на сегодняшний день среди них нельзя выделить «идеального» для использования в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.
Различия эффектов остеопластических материалов обусловлены разными свойствами минералов, а также коллагенов различных типов. Однако большинство материалов не обладают прогнозируемыми и достаточно выраженными остеопластическими свойствами, особенно у пациентов со слабым репаративным остеогенезом, в силу наследственных или приобретенных качеств и в результате воздействия болезнетворных факторов.
В последние годы больше внимания уделяется веществам, введенным в остеопластические композиции с целью усиления построения костной ткани и ее минерализации. Но до настоящего времени не было проведено сравнительного анализа остеопластических материалов различных по составу и происхождению, наиболее приемлемых по своим свойствам, для направленного репаративного остеогенеза.
Технической задачей заявленного изобретения является создание биосовместимых, биоактивных и деградирующих в динамике композиций, моделируемых в соответствии с размером и объемом зоны пластики и способных эффективно стимулировать регенерацию костной ткани, снизить число инфекционных осложнений и сократить сроки лечения; а также расширение арсенала средств, обладающих ранозаживляющим действием в отношении опорных тканей, костей черепно-лицевой области и стоматологии, и восстановление дефекта костной ткани после оперативного вмешательства.
Техническая задача достигается созданием биосовместимой композиции, обладающей остеоиндуктивными и остеокондуктивными свойствами для восполнения (лечения) частичных и полных дефектов хрящевой и костной ткани, содержащей матрицу, включающую хитозановый гель и водный раствор препарата «Адгелон», содержащий сывороточный гликопротеин, полученный из сыворотки крови крупного рогатого скота, обладающий биологической активностью в сверхмалых дозах
-9
-15
10-10 мг/мл, и соль кальция при следующих соотношениях исходных компонентов в мас.%:
матрица, представляющая собой хитозановый гель - 90,0-99,9;
водный раствор указанного препарата «Адгелон» - 0,1-10,0 (в расчете на матрицу).
-9
-15
Техническая задача достигается также и способом получения биосовместимой композиции, обладающей остеоиндуктивными и остеокондуктивными свойствами для восполнения (лечения) частичных и полных дефектов хрящевой и костной ткани, заключающимся в иммобилизации в хитозановый гель препарата «Адгелон» в виде водного раствора его, содержащего сывороточный гликопротеин из сыворотки крови крупного рогатого скота, обладающий биологической активностью в сверхмалых дозах 10-10 мг/мл, и соль кальция.
Хитозановый гель обеспечивает бактериостатический эффект и способствует дозированному выходу препарата «Адгелон» в области дефекта. Также гель обладает хорошей способностью к биодеградации.
Используемый препарат «Адгелон» известен как препарат для лечения, в частности, ожогов глаз, повреждений роговицы глаза (см., например, описание к опубликованной заявке РФ (RU) №94008009, 20.06.1996; Р.А.Гундорова и др. Применение Адгелона в лечении проникающих ранений роговицы в эксперименте, «Вестник офтальмологии», 1997, т.113, №2, с.12-15, описания к патенту РФ (RU) №2220687, 10.01.2004).
Также данный препарат «Адгелон» используют для восстановления хрящевых дефектов при инъекции в область повреждения (см., например, А.С.Неверкович, Онтогенез 2000, т.31, №4, с.282-283).
Получают препарат «Адгелон» на основе сывороточного гликопротеина, выделенного из крови животных (описание к патенту РФ (RU) №2136695, 10.09.1999; описание к патенту РФ №2223781, 20.02.2004). В состав его (препарата «Адгелон») входит соль кальция, в частности сульфат кальция.
Итак, композиция включает в себя хитозановый гель (90,0-99,9%), который выполняет роль матрицы для заселения ее клетками и молекулами внеклеточного матрикса при имплантации и иммобилизованного в нем препарата «Адгелон», содержащего сывороточный гликопротеин. При получении композиции смешивают хитозановый гель с раствором «Адгелон», содержащим сывороточный гликопротеин и соли кальция. Композиция обеспечивает повышенную способность стимулировать пролиферацию остеобластов, репаративные процессы костеобразования с восстановлением морфологически нормального костного матрикса.
Используют комбинацию для имплантации в дефектную полость костной ткани с дальнейшим закрытием коллагеновой мембраной и зашиванием надкостницы и мягких тканей. Гелевая основа используется для того, чтобы препарат пептидов имел дозированный постепенный выход в области повреждения костной ткани. После нанесения геля для предотвращения его быстрого вымывания область дефекта закрывается мембраной коллагеновой и зашивается десна.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.
Пример 1. (приготовление композиции по изобретению)
Композицию - остеоиндуктор и остеокондуктор при лечении костной патологии в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии готовили следующим образом при следующем соотношении исходных компонентов (мас.%):
1.1. на хитозановый гель 99,5% (100 г) иммобилизовывали препарат для инъекций «Адгелон» 0,5% (0,5 г).
1.2. на хитозановый гель 90,9% (10 г) иммобилизовывали препарат для инъекций «Адгелон» 9,1% (1 г).
Применение данной композиции для заживления дефектов костной ткани характеризуется следующими примерами.
Пример 2
Вокруг имплантата слабо выраженная асептическая воспалительная реакция с началом формирования капсулы из незрелой соединительной ткани. В жировой клетчатке вокруг имплантата отмечается умеренный отек, слабая инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами и макрофагами. Преобладают макрофагальные элементы. Отмечается также пролиферация фибробластов, формирующих небольшие тяжи, и новообразование сосудов. Образуются очаги незрелой грануляционной ткани, из которой начинает формироваться соединительно-тканная капсула. Появляются отдельные новообразованные капилляры, размножающиеся почкованием из предсуществующих.
Все это свидетельствует о слабо выраженном асептическом воспалении вокруг имплантата как первоначальной тканевой реакции на него.
Отличием является очень слабая реакция окружающей ткани на имплантат: каждый фрагмент окружен сравнительно небольшим количеством клеточных элементов, в основном макрофагов с примесью нейтрофилов. Вокруг каждого фрагмента наблюдается слабо выраженная пролиферация фибробластов.
Таким образом, на 3 сутки после имплантации композиции в ткани выявляются такие признаки тканевой реакции, как асептическое воспаление, макрофагальная реакция и начинающаяся макрофагальная резорбция биоматериала, фибробластическая реакция и новообразование сосудов вокруг имплантата с началом формирования соединительно-тканной капсулы и прорастанием грануляционной ткани в имплантат.
7 суток после имплантации
Имплантат пронизан тяжами грануляционной ткани. В тяжах, прорастающих в глубь имплантата, ткань менее зрелая, она содержит большое количество макрофагов и единичных многоядерных гигантских клеток, окружающих фрагменты хитозана, принимающих участие в их резорбции. В грануляционной ткани, прорастающей в имплантат, кроме макрофагов видны новообразованные сосуды калибра капилляров и тяжи пролиферирующих фибробластов. Фибробласты имеют веретеновидную и многоотростчатую форму. Зрелость ткани заключена в преобладании фибробластов над другими клетками, наличии большого количества новообразованных коллагеновых волокон, увеличенном содержании кислых ГАГ. Экссудативная воспалительная реакция в виде отека и нейтрофильной инфильтрации в грануляционной ткани и окружающей имплантат клетчатке выражена слабо. Пространство между фрагментами имплантата заполнено относительно зрелой соединительной тканью. Таким образом, через 7 суток после имплантации признаки воспалительной тканевой реакции на имплантаты уменьшаются. Макрофагальная резорбция и прорастание грануляционной тканью имплантата усиливаются.
14 сутки после имплантации
Имплантат полностью проращен соединительной тканью, в которую вмурованы фрагменты хитозанового геля. Соединительная ткань, заполняющая пространство между фрагментами имплантата, имеет более зрелый характер, чем в предыдущий срок (в ней больше фибробластов и коллагеновых волокон), однако в этой ткани еще присутствуют макрофаги. Воспалительная (нейтрофильная) инфильтрация уменьшена по сравнению с предыдущим сроком. Помимо коллагеновых волокон происходит образование жировой ткани. Таким образом, через 14 суток динамика морфологической картины свидетельствует об уменьшении воспаления, созревании соединительной ткани и усилении резорбции материалов.
30 сутки после имплантации
На месте имплантата полностью восстанавливается жировая клетчатка, в которой видны лишь небольшие участки фиброзной ткани. В центре этой ткани остаются небольшие фрагменты коллагена. В окружающей ткани воспалительная инфильтрация практически отсутствует. Таким образом, на этот срок происходит значительное восстановление структуры подкожной клетчатки. На этом сроке воспалительная инфильтрация уменьшается, а у некоторых животных исчезает полностью, исходная структура подкожной клетчатки восстанавливается. Фиброзированная коллагеновая ткань, которая заполняла пространство между коллагеновыми фрагментами в предыдущий срок, в настоящее время, в результате обратного развития коллагеновой ткани, превращается в рыхлую клетчатку.
Таким образом, через 30 суток после имплантации в некоторых группах имплантаты резорбированы, соединительная ткань подвергается частично обратному развитию (инволюции), а подкожная клетчатка на месте имплантации восстанавливается.
2 месяца после имплантации
На месте имплантата структура жировой клетчатки в основном восстановлена. Таким образом, на этот срок структура подкожной клетчатки восстанавливается. В жировой клетчатке встречаются лишь небольшие фиброзные утолщения, воспалительная реакция отсутствует. Это свидетельствует о том, что к двухмесячному сроку структура клетчатки восстановилась.
Морфологическое исследование с использованием гистологических и гистохимических методов позволило изучить: структурные особенности композиции в динамике ее разрушения, а также тканевую реакцию при ее подкожной имплантации.
Показано, что клеточные элементы (нейтрофилы, макрофаги, фибробласты и др.) проникают внутрь имплантата, формируя грануляционную ткань, а затем более зрелую фиброзную соединительную ткань, прорастающую и заполняющую пространство между структурными элементами. По мере рассасывания имплантата, он все больше замещается соединительной тканью, а со второй недели после имплантации эта ткань постепенно подвергается инволюции (обратному развитию), и в месте имплантации восстанавливается структура подкожной клетчатки. Композиция вызывает сравнительно слабую и постепенно уменьшающуюся воспалительную реакцию в окружающей имплантат ткани.
Уменьшение объема имплантата происходит за счет клеточной (в основном, макрофагальной) резорбции. Через 2 месяца на месте имплантата нет никаких следов операции.
Пример 3
В эксперименте изучалось влияние композиции на восстановление костной ткани при ее введении в искусственно вызванный костный дефект. Традиционным в биомедицинских исследованиях методом оценки влияния остеопластических материалов на заживление костных дефектов является создание искусственного дефекта в дистальном эпифизе бедра крысы с последующим изучением динамики заживления костной ткани. В эксперименте изучали течение регенераторных процессов в костных дефектах под влиянием указанных материалов, характер взаимодействия композиции и регенерата в костной ране, воздействие композиции на регенераторный процесс в костной ране.
В опыты брали беспородных белых крыс (самцы) массой 180-210 г. В области дистальных эпифизов бедренной кости у них под гексеналовым наркозом воспроизводили с помощью бора стандартные краевые дефекты диаметром на поверхности 2,0 мм и глубиной около 2 мм. Костные дефекты в контроле ничем не заполняли, в опыте вводили композицию. Для предотвращения выпадания материалов из входного отверстия его закрывали стерильной тонкой коллагеновой мембраной. Операцию проводили в асептических условиях. Сроки выведения животных из опытов - 15, 30, 60, 90 сутки. В каждом сроке было по 4-5 крыс из группы. Тканевые блоки декальцинировали в растворе ЭДТА и подвергали стандартной гистологической обработке с заливкой в парафин и окраской парафиновых срезов гематоксилином и эозином.
В опытах на крысах наблюдали течение костно-репаративных процессов при внесении остеоиндуктивной и остеокондуктивной композиции в стандартные костные дефекты, воспроизведенные в проксимальных эпифизах большеберцовых костей.
Через 15 суток после внесения в дефект композиции костный дефект на значительных территориях был заполнен клеточно-волокнистой соединительной тканью. Довольно часто в ней можно было видеть микрополости, окаймленные уплотнениями основного вещества, содержащими поясок из фибробластических элементов и тонких ретикулярных, а также коллагеновых волокон. Происходило образование остеогенных клеток с их последующей дифференцировкой.
По направлению в глубь дефекта обнаруживались признаки построения нового костного вещества. Новообразованные костные структуры были представлены отложениями остеоидного вещества, а местами трабекулярных широко петлистых систем из фиброзных костных балочек.
В некоторых зонах наблюдались признаки резорбтивных изменений, в частности обнаруживались макрофаги. Превалирующим элементом регенерата в костном дефекте, как правило, повсюду оставалась клеточно-волокнистая, местами хорошо фибриллизированная, соединительная ткань, включающая в себя частицы подсаженного материала.
В более глубоких отделах дефекта в составе фибриллярной компоненты регенерата преобладали коллагеновые волокна.
Клеточные элементы были представлены главным образом фибробластами.
У входа в дефект клеточность регенерата была несколько повышенной за счет примесей к фибробластам таких клеток, как макрофаги и изредка - эозинофилов. Обращало на себя внимание то, как происходило врастание клеточно-волокнистой ткани в композицию и закономерно встречающиеся образование на месте введения композиции остеоидного вещества и фиброзных костных трабекул. Врастание клеточно-волокнистой соединительной ткани между структурами имплантата и развитие интенсивной гигантоклеточной реакции характеризовало в указанные сроки наблюдений состояние тканевого комплекса в области дефекта как активный пролиферативно-реактивный процесс воссоздания остеогенной ткани.
Через 30 суток после подсадки в дефекте отмечалось интенсивное новообразование костной ткани, остеоиндуктивный процесс становился выраженным. Как правило, у входа в костный дефект в клеточно-волокнистой ткани регенерата происходило новообразование костных структур, причем межтрабекулярные пространства в них были заняты клеточно-волокнистой тканью. Видны гигантские клетки и остеоидные балочки. Интересно отметить, что значительной степени при этом достигало образование хрящевой ткани, причем нередко между фрагментами костеподобного вещества активно растет клеточно-волокнистая соединительная ткань. Образование остеоидных балочек составляет важный элемент процессов, протекающих в костном дефекте. В новообразованной костной ткани преобладала широкопетлистая сетка из молодых костных трабекул, которая напластовывается на материнскую кость. Новообразованные костные балки вблизи материнской кости утолщались, их матрикс приобретал тонковолокнистый пластинчатый характер. Костное вещество имело кое-где остеоидное, а в большинстве полей зрения - грубоволокнистое строение.
На 60 сут новообразованное костное вещество претерпевает вторичную перестройку, отдельные его участки подвергаются резорбции при участии гигантских остеокластов.
В отдельных участках процесс созревания в глубине костной мозоли приводил к появлению остеонных систем. В целом репаративный процесс в костном дефекте отличался интенсивностью и общей тенденцией к активной вторичной перестройке и созреванию костного вещества.
Через 60 и 90 суток наблюдений в регенерате начинали преобладать костные структуры, хотя и в эти сроки в области входа в дефект отмечались территории, сохранившие черты соединительно-тканного субстрата. Костный регенерат подвергался постепенному созреванию, в глубине дефекта он оказывался спаянным с материнской костью. Здесь его вещество приобретало пластинчатый характер, кнаружи матрикс костных балок оставался еще фиброзным.
Лишь на 90 сутки наблюдений костное вещество регенерата обнаруживало склонность к формированию отдельных остеонных структур. При этом структура и тинкториальные свойства новообразованного костного вещества не претерпевали существенных изменений и соответствовали характеристикам, присущим костному регенерату, развивающемуся на сроки 60-90 суток. Происходило образование обширных полей молодой костной ткани, представленной сеткой из фиброзных костных трабекул, образующих то узкие, то широкие аркады, напластовывающиеся на край материнской кости. Костное вещество характеризовалось высокой степенью дифференцировки и имело пластинчатое строение.
Заключение
Как показали результаты проведенного исследования, композиция вызывала в области подсадки образование в костных дефектах клеточно-волокнистой ткани. Как правило, вокруг фрагментов подсаженного материала наблюдались очаговые лимфомакрофагальные инфильтраты, нередко можно было видеть гигантские многоядерные клетки. В то же время уже на 15 сутки эксперимента наблюдались признаки различной степени выражености костеобразовательной активности, хотя соединительно-тканная компонента преобладает над костной. В сроки от 30 до 90 суток происходило замещение костных дефектов новообразованной костной тканью. При этом проявляла себя способность к остеоиндукции, которая особенно ярко проявлялась на поздние сроки, когда набюдалось интенсивное образование костного вещества. Особо следует указать на довольно раннее появление признаков репаративного остеогенеза, что свидетельствует о довольно высокой остеопотентности импланта. Таким образом, интенсивность репаративного остеогенеза была достаточно высокой. Восстановление происходило за счет новообразующихся костных элементов, легко замещающих хитозановую основу композиции.