Современные аспекты патогенеза и терапии псориаза

УДК 616.517-036.17-008.9-092-085 Гаврилюк А. А.

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА

ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», г. Харьков

Статья представляет собой обзор научно-медицинской литературы относительно современного состояния проблемы псориаза. Цель исследования - поиск и изучение экспериментальных и клинических научных публикаций, касающихся вопросов патогенеза и терапии псориаза. Представлен анализ изучения научно-медицинской литературы, поиск которых, осуществлялся через портал PubMed/MEDLINE из баз данных National Center for Biotechnology Information, U. S. National Library of Medicine, Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI), National Institute for Health and Clinical Excellence, а также порталы «Научная электронная библиотека eLIBRARY.RU», Кокрановская электронная библиотека и «Российский индекс научного цитирования (РИНЦ)». Дальнейшее изучение звеньев патогенеза псориаза позволит расширить представление о механизмах развития дерматоза, выявить новые мишени терапии и определить параметры оценки тяжести и активности заболевания. В настоящее время арсенал современных средств и методов терапии псориаза позволяет подобрать для каждого пациента наиболее оптимальное и рациональное лечение с учётом патогенетических аспектов, клинических проявлений, стадии, степени тяжести, активности заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Ключевые слова: псориаз, иммунопатогенез, цитокины, суставной синдром, болезнь-модифицирующие препараты, симптом-модифицирующие препараты, биологическая терапия.

Исследование проводилось в рамках НИР «Изучить клинико-биохимические и иммунологические аспекты тяжёлых форм псориаза и разработать комплексные методы лечения» (2015-2017), № горегистрации 0115U000579.

Псориаз на современном этапе остаётся одним из наиболее распространённых хронических дерматозов и занимает одно из ведущих мест среди актуальных проблем современной дерматологии. Согласно данных Международной федерации ассоциаций псориаза (International Federation of Psoriasis Associations) распространённость данного дерматоза колеблется от 1,2 до 5% в общих популяциях, в среднем составляя 3% [1,3,6,7,9,13,16,35]. В Украине около 1,5 млн. больных псориазом. В общей структуре патологии кожи удельный вес этого дерматоза достигает 12-15%, а среди пациентов дерматологических стационаров - 20-30% [9,10,13,14,33].

В последние годы отмечается значительный рост заболеваемости, в том числе и среди лиц молодого, трудоспособного возраста, увеличение числа случаев развития тяжёлых форм дерматоза, резистентных к проводимой терапии, что приводит к инвалидизации больных и значительному снижению качества их жизни [7,12,13,16,19,30].

Данное исследование представляет собой анализ современной научно-практической медицинской литературы по вопросам патогенеза и терапии псориаза. Были использованы следующие электронные ресурсы через портал PubMed/MEDLINE из баз данных National Center for Biotechnology Information, U. S. National Library of Medicine, Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI), National Institute for Health and Clinical Excellence, а также порталы «Научная электронная библиотека eLIBRARY.RU», Кокрановская электронная библиотека и «Российский индекс научного цитирования (РИНЦ)». Поиск отдельных данных в интернете производился с помощью поисковых систем www.google.com,

www.google.com.ua и www.yandex.ua. Для анализа были отобраны современные научные источники не старше 10 лет, более старые включались только в случае достаточной важности информации, однако не более 20% от общего количества использованной литературы.

Согласно обобщённых данных европейских и американских исследований, больные с тяжёлыми формами псориаза (пустулёзный, экссуда-тивный, артропатический псориаз и псориатиче-ская эритродермия) составляют около 1/3 всех больных псориазом и являются основным контингентом пациентов, обращающихся к врачу [3,13,18,25].

В настоящее время псориаз рассматривают как хроническое генетически детерминированное мультифакторное заболевание при котором, наряду с поражением кожи, отмечаются нарушения микроциркуляции, обмена веществ, системная дезорганизация соединительной ткани, поражение суставов, внутренних органов и лимфатических узлов, вследствие неадекватной активации клеточного звена иммунитета, наряду с ведущей ролью нарушенных иммунорегуля-торных процессов [1,2,3,6,13,35].

Иммунопатогенез псориаза представляется сложным многокомпонентным процессом взаимодействия клеточных и гуморальных составляющих иммунной системы, при котором особая роль принадлежит провоспалительным цитоки-нам, синтезируемым активированными иммуно-цитами и клетками эпидермиса. Присутствие повышенных концентраций провоспалительных цитокинов активирует кератиноциты к синтезу собственных интерлейкинов, хемокинов и факторов роста, ускоряет пролиферацию кератино-цитов, неоангиогенез, что в целом способствует формированию псориатичекой бляшки и воспа-

ления синовия [8,9,13,17,35].

Установлена первичность поражения энтези-сов у больных псориазом с развитием энтезитов и в дальнейшем синовиитов [18,21,22], также определено, что при лёгкой степени тяжести артропатического псориаза наблюдаются дегенеративно-дистрофические изменения в хрящевой ткани, при среднетяжёлой степени - имеют место воспалительные признаки и дегенеративно-дистрофические изменения и при тяжёлой степени - усиливается интенсивность воспалительного процесса и дегенеративно-дистрофических изменений в тканях суставов. Указанные данные подтверждают первичность дегенеративно-дистрофических поражений суставов при псориазе [18].

Псориаз характеризуется гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кера-тинизации, развитием воспаления. В псориати-ческой папуле установлено повышенное содержание провоспалительных цитокинов [8,9,17,29]. Ряд исследователей указывает на преобладание уровня провоспалительных цитокинов и относительно низкой экспрессии противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных псориазом, что предполагает недостаточную противорегулирующую способность иммунологической системы [1,2,17,29]. Другие авторы высказывают мнение об относительной антивоспалительной поляризации цитокинового спектра с преобладанием интерлейкинов - 4, -5, -10 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10) при данном заболевании [8,9,10,29].

Одним из факторов, регулирующих проли-феративные процессы в эпидермисе, является эпидермальный фактор роста (EGF) [17, 20]. Известно, что данный ростовой фактор секретиру-ется кератиноцитами кожи, а также активированными макрофагами, действует как сильный митоген, стимулируя пролиферацию эпидерма-льных, эпителиальных и эмбриональных клеток, регулирует дифференцировку тканей, способствует ангиогенезу, ускоряет заживление мелких ран, а при определенных условиях может вызвать малигнизацию клеток [11,17,20,29]. Согласно исследованиям последних лет считается, что EGF участвует в процессах дифференцировки, пролиферации клеток и развитии патологического процесса при псориазе [17,38]. Определено повышение уровня EGF в сыворотке крови и би-оптатах кожи у больных псориазом, более выраженное в коже у больных экссудативными формами дерматоза [17,29,31,38].

В последнее время активно изучается роль оксида азота (NO) в воспалительном процессе. NO может влиять на различные стороны воспаления, блокируя или стимулируя воспалительный ответ, что зависит от его концентрации, типа и степени активации клеток, влияния других медиаторов воспаления и др. Описаны как про-так и противовоспалительные эффекты оксида азота. No участвует в функционировании сер-

дечно-сосудистой, иммунной, свертывающей, фибринолитической систем, системе эндотелия, также показано его участие в развитии ряда патологических процессов. Роль оксида азота в патологии суставов подтверждена в ряде экспериментальных и единичных клинико-лабораторных работах [4,5,23]. Доказано влияние No на пролиферацию миелоидных прогене-торных клеток, функционирование Т-лимфоцитов, кератиноцитов. В литературе накапливаются данные о патогенетической роли NO в развитии псориаза [23].

Лечение псориаза до сих пор остаётся актуальной и сложной задачей практической дерматологии, что связано с отсутствием установленной этиологии заболевания, недостаточной изученностью многочисленных звеньев патогенеза, наличием кожного и суставного синдромов, взаимоотягощающих течение заболевания [12,16,18,24].

Терапия псориаза направлена на коррекцию иммунных нарушений, стабилизацию и купирование проявлений кожного процесса, уменьшение интенсивности боли, стабилизацию костно-деструктивных изменений в суставах, снижение частоты рецидивов, восстановление трудоспособности и повышение качества жизни больных. В лечении комплексно применяются фармакологические средства противовоспалительного, цитостатического, иммунодепрессивного, рассасывающего, вазоактивного, хондропротективно-го действия, препаратов, влияющих на развитие остеопороза, а также методов фототерапии, фотохимиотерапии, экстракорпоральной деток-сикации, физиотерапевтических и реабилитационных мероприятий [7,13,14]. При выборе тактики лечения учитываются возраст и пол больного, стадия и тяжесть заболевания, клиническая форма, распространённость и локализация дерматоза, активность воспалительного процесса, наличие сопутствующей патологии, возможность сочетания с другими видами лечения, эффективность и переносимость предшествующей терапии [7,13,19,21,39].

Современная дерматология располагает широким спектром средств для лечения псориаза, который зависит от степени тяжести и клинических проявлений заболевания. При лёгких формах дерматоза используют преимущественно наружные средства, включающие топические глюкокортикостероидные препараты, средства, содержащие синтетические аналоги витамина D3, активированный цинка пиритион, а также мази, в состав которых входят салициловая кислота, нафталан, дёготь, ихтиол и другие активные вещества [6,7,19]. При среднетяжёлых и тяжёлых формах псориаза наиболее распространёнными методами лечения являются фототерапия и системные препараты: цитостатики, иммуносупрессивные средства, ретиноиды, генно-инженерные препараты [7,39].

Основу системной терапии псориаза состав-

ляют симптом-модифицирующие препараты (СМП), болезнь-модифицирующие препараты (БМП) и средства биологического действия (генно-инженерные препараты).

СМП делятся на СМП быстрого действия, к которым относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), системные глюкокортикостероидные препараты, анальгетики, миорелаксанты, направленные на подавление воспаления, боли, скованности суставов, и СМП медленного действия - хондропротекторы, которые дополнительно обладают структурно-модифицирующими свойствами (стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще) [1,7,14,21,22]. СМП быстрого действия, кроме глюкокортикостероидов, не влияют на темпы прогрессирования суставного синдрома при псориазе, поэтому их назначение оправдано на начальных стадиях заболевания и для купирования болевого синдрома у пациентов со средней и тяжёлой степенью артропатического псориаза (АП) [3,9,14,15,16]. Хондропротекторы целесообразно применять у всех пациентов с арт-ропатическим псориазом, независимо от степени тяжести, учитывая доказанность наличия дегенеративно-дистрофических изменений в суставах [18].

Использование системных глюкокортикосте-роидов при псориазе крайне нежелательно. Допускается их применение при невозможности использования средств базисной терапии [7,14,15,18]. Необходимо помнить, что системная терапия глюкокортикостероидами нередко приводит к дестабилизации течения псориаза с формированием торпидных форм, а в отдельных случаях способствует трансформации относительно благоприятного псориатического процесса в пустулёзный или эритродермический [3,15].

БМП, к которым относятся метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин А, ароматические ретиноиды, препараты золота, дериваты фумаровой кислоты, микофенолат мофетил - направлены на подавление иммунного воспаления. Они способны индуцировать ремиссию псориаза и снизить темпы суставной деструкции. Лечебный эффект БМП (базисных) препаратов наступает через 1,5-2 мес и более от начала терапии, что связано с их аккумуляцией в организме [1,18], поэтому длительность лечения данными препаратами занимает от 3-6 месяцев до нескольких лет. Эффективность данных препаратов в отношении основных проявлений псориаза различна [18].

Сульфасалазин оказывает лечебное воздействие на суставной синдром, обладает антипро-лиферативным и иммуносупрессивным действием. Как антагонист фолиевой кислоты с помощью индукции апоптоза макрофагов угнетает экспрессию фактора некроза опухоли-а (ФНО-а). Согласно данным нескольких рандомизированных контролированных исследований, сульфа-

салазин активно действует на проявления периферического артрита [32]. По рекомендациям международных экспертов, при АП применение сульфасалазина должно обязательно предшествовать назначению ингибиторов ФНО-а [1,18].

Циклоспорин А оказывает воздействие на кожные проявления псориаза. Данный препарат показан больным с тяжёлыми формами дерматоза, когда обычная терапия неэффективна или имеются противопоказания к другим методам лечения, при АП применяют редко. Циклоспорин А можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Одновременное его применение с фототерапией противопоказано. Циклоспорин А является нефроток-сичным препаратом, что ограничивает его более широкое применение [7,39].

Метотрексат (МТ) является «золотым стандартом» базисной терапии, для лечения псориаза применяется с 1958 года, воздействует на кожный и суставной синдромы псориаза, его эффективность доказана многочисленными контролируемыми исследованиями. Положительное влияние метотрексата при суставном синдроме связано с его способностью концентрироваться в синовиальной жидкости и воспалённом сухожильно-связочном аппарате. Являясь структурным аналогом фолиевой кислоты, он тормозит синтез нуклеиновых кислот, вмешивается в репродукцию клеток, тем самым угнетает ускоренный эпидермопоэз. МТ является более активным по воздействию на кожные проявления псориатической болезни и при тяжёлом распространённым псориазе с выраженным экс-судативным компонентом, псориатической эрит-родермии является препаратом первой линии. Назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими средствами. Однако данный препарат в общепринятых дозах не тормозит развитие эрозий в суставах, не оказывает эффективного воздействия на энтезит и достоверного влияния на рентгенологическое про-грессирование заболевания [1,7,39].

Эффективно применение при псориазе им-муносупрессивного препарата лефлуномид, оказывающего одновременно симптом-модифицирующее и болезнь-модифицирующее действие [1,7]. Лефлуномид селективно ингиби-рует синтез пиримидина преимущественно в пролиферирующих Т-лимфоцитах, а также блокирует стимулирующее влияние провоспали-тельных цитокинов на пролиферацию иммуно-компетентных клеток, оказывая противовоспалительный, иммуномодулирующий и антипро-лиферативный эффекты [1,16]. Высокая терапевтическая эффективность, в том числе способность тормозить развитие и прогрессирова-ние деструкции суставов была показана в неоднократных многоцентровых исследованиях таких как: TOPAS (Treatment of Psoriatic Arthritis Study) в 2003 году, OSPAL (Европейское открытое наблюдательное исследование эффектив-

ности и переносимости лефлуномида у больных псориатическим артритом в реальной клинической практике) в 2013 году и др. [1,25]. Лефлу-номид не только активно влияет на воспалительную активность, но и замедляет хрящевую и костную деструкцию, характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с МТ, также лефлуномид имеет наиболее высокий уровень доказательности среди БМП для лечения АП [1,14,16].

Значительное количество исследований, по-свящённых роли цитокинов в патогенезе некоторых воспалительных заболеваний, явились почвой для разработки принципиально новых лекарственных средств - биологических препаратов. Их появление и внедрение в практику представляет собой значительный «шаг вперёд» в лечении больных псориазом [6,36]. Данные медикаменты широко используются за рубежом, а в последние годы стали применяться и в Украине [30].

Стратегия биологической терапии при псориазе предусматривает следующие направления: элиминацию патологических Т-клеток, блокирование активации Т-клеток или миграции их в ткани, иммунную коррекцию для изменения эффекта цитокинов (повышение уровня Th2 для нормализации дисбаланса Th1/Th2), связывание постсекреторных цитокинов или их рецепторов [7,9,30]. Существенным преимуществом препаратов биологического действия являются: наступление быстрого терапевтического эффекта и более низкая токсичность по сравнению с другими системными средствами [7,24].

В настоящее время для лечения псориаза в Украине зарегистрированы следующие биологические препараты: инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), этанерцепт (Энбрел), ус-текинумаб (Стелара). Адалимумаб, инфликси-маб и этанерцепт являются ингибиторами фактора некроза опухоли альфа и рекомендованы для лечения больных со среднетяжёлыми и тяжёлыми формами псориаза и активного псориа-тического артрита. Устекинумаб является ингибитором интерлейкинов -12, -23 и рекомендован для лечения среднетяжёлых и тяжёлых форм бляшечного псориаза [7,24]. Однако высокая стоимость биологических препаратов и отсутствие отдалённых результатов лечения не позволяет осуществлять таргетинговую терапию в массовом порядке.

На современном этапе продолжается изучение целого ряда других ингибиторов цитокинов. Изучение и лучшее понимание патогенеза внутриклеточных метаболических путей породило новые перспективы лечения псориаза и разработки нового класса препаратов - ингибиторов протеинкиназ, фосфодиэстераз [25,26]. Это низкомолекулярные вещества, которые могут применяться перрорально или местно, что способствует снижению стоимости лечения [7,36]. Эффективными, согласно предварительным дан-

ным применения ингибиторов разновидностей протеинкиназ, оказались: ингибиторы янус-киназ (перрорального применения - тофацитиниб, местного применения - руксолитиниб), протеинки-назы С (сотрастаурин), которые в данное время находятся в ІІІ фазе клинических испытаний [24,27,34,40]. На 24-м Конгрессе Европейской Академии Дерматологии и Венерологии в г. Копенгаген (Дания) были доложены данные клинического исследования безопасности и эффективности ингибитора фосфодиэстеразы-4 - ап-ремиласт у 500 пациентов с псориатическим артритом (PALACE), показавшим существенную эффективность и хорошую переносимость данного препарата и у 1257 больных с умеренным или тяжелым бляшечным псориазом (ESTEEM), которое показало эффективность апремиласта при умеренном и тяжелом бляшечном псориазе. Кроме того, показана эффективность апремила-ста в отношении ряда проявлений псориаза, включая зуд, поражения ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни [28,33,37]. В 2015 году американская биотехнологическая компания «Celgene» выпустила на американский рынок ингибитор фосфодиэстеразы-4 апреми-ласт под торговым названием «Otezla» в форме таблеток в дозе 30 мг. Данный препарат уже одобрен Евросоюзом, планируется его выход на рынок Великобритании [28,33,37].

Выводы

Таким образом, дальнейшее изучение звеньев патогенеза псориаза позволит расширить представление о механизмах развития дерматоза, выявить новые мишени терапии, определить параметры оценки тяжести и активности заболевания. В настоящее время арсенал современных средств и методов терапии псориаза позволяет подобрать для каждого пациента наиболее оптимальное и рациональное лечение с учётом патогенетических аспектов, клинических проявлений, стадии, степени тяжести, активности заболевания и наличия сопутствующей патологии.

Литература

1. Бадокин В. В. Эффективность и переносимость лефлуномида (Арава) в терапии псориатического артрита // Современная ревматология. — 2013. — № 4. — С. 92-96.

2. Бакулев А.Л. Эффективность и безопасность лечения больных тяжёлыми формами псориаза / А.Л. Бакулев, С.С. Крав-ченя, Н.А. Слесаренко, А.А. Шабогина // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — №2 — С. 72-81.

3. Беляев Г.М. Современное представление о патогенезе псори-атической артропатии и лечение этих больных / Г.М. Беляев // Дерматология и венерология. - 2010. - №1(47). - С. 7-30.

4. Дубиков А.И. Роль оксида азота в патологии опорно-двигательного аппарата (часть 1) / Дубиков А.И., Череповский А.В, Белоголовых Л.А. [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №3. - С. 78-82.

5. Дубиков А.И. Роль оксида азота в патологии опорно-двигательного аппарата (часть 2) / Дубиков А.И., Череповский А.В, Белоголовых Л.А. [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2004. - №4. - С. 53-56.

6. Знаменская Л.Ф. Препараты ингибиторов фактора некроза опухолей альфа в терапии больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — № 6. — С. 7-15.

7. Знаменская Л.Ф. Современные методы терапии больных псориазом / Л.Ф. Знаменская, С.В. Яковлева, В.А. Волнухин, Е.В.

Пирогова // Вестник дерматологии и венерологии.— 2011. — №1— С. 11-14.

8. Ильина Н.И. Клиническая иммунология и иммуноопосредо-ванные воспалительные заболевания / Н.И. Ильина // Российский аллергологический журнал. - 2010. - № 2. - С. 54-57.

9. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии / А.А. Кубанова, А.А. Кубанов, Дж. Ф. Николас [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 1. -С. 35-47.

10. Кацамбас А.Д., Лотти Т.М. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний. - М., 2008.

11. Кашутин С.Л. Содержание эпидермального фактора роста у больных псориазом и атопическим дерматитом / С.Л. Кашутин, Ю.С. Дегтяр // Цитокины и воспаление. - 2008. - Том 7, № 2. - С. 49-51.

12. Коротаева Т.В. Использование метотрексата в лечении псориаза и псориатического артрита / Т.В. Коротаева, Е.Л. Насонов, В.А. Молочков // Современная ревматология. - 2013. -№2. - С. 1-8.

13. Кунгуров Н.В. Биологическая терапия больных тяжёлыми формами псориаза / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - №4. - С. 9195.

14. Кутасевич Я.Ф. Иммуносупрессивная терапия больных артро-патическим псориазом / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник // Методические рекомендации - К., 2011. - 19с.

15. Кутасевич Я.Ф. Клинические проявления осложнений длительной терапии системными глюкокортикостероидными гормонами в практике дерматолога / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, О.А. Левченко // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. - 2012. - №8. - С. 49-51.

16. Кутасевич Я.Ф. Терапевтическая эффективность и переносимость лефлуномида в лечении кожных проявлений псориаза и псориатического артрита / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник // Український ревматологічний журнал. - 2010. - №4(42). - С. 37-41.

17. Маркушева Л.И. Оценка продукции различных цитокинов у больных псориазом / Л.И. Маркушева, В.А. Самсонов, А.Г. Са-руханова, М.В. Савватеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 4. - С. 4-6.

18. Олейник И.А. Комплексное лечение больных артропатическим псориазом с учётом степени тяжести, особенностей течения заболевания: автореф. дис. —д-ра мед. н., спец. 14.01.20 «Кожные и венерические болезни». - Харьков, 2009. - 33с.

19. Олисова О.Ю. Современные методы лечения псориаза / О.Ю. Олисова, Н.П. Теплюк, В.Б. Пенегин // Русский медицинский журнал. - 2015. - №9. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rmj.ru.

20. Роль эпидермального фактора роста и его рецептора в развитии онкопатологии // Vlll Международная научно-практическая конференция «Наука в информационном пространстве - 2012» (4-5 октября 2012г.) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.confcontact.com /2012 10 04/bi2 burakovsky.htm.

21. Сизон О.О. Артропатичний псоріаз: обґрунтування раціональних методів лікування та профілактики. Частина 1 / Сизон О.О., Степаненко В.І. // Український журнал дерматології, венерології, косметології. - 2011. - №1 (40). - С. 7-24.

22. Сизон О.О. Артропатичний псоріаз: обґрунтування раціональних методів лікування та профілактики. Частина 2 / Сизон О.О., Степаненко В.І. // Український журнал дерматології, венерології, косметології. - 2011. - №2(41). - С. 37-44.

23. Суколина О.Г. Роль оксида азота в патогенезе псориаза / Су-колина О.Г., Баткаев Э.А. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - №1. - С. 21-24.

24. Тарадин Г.Г. Биологические препараты в лечении при псориа-тическом артрите / Г.Г. Тарадин, Н.Т. Ватутин, А.С. Смирнова // Украинский ревматологический журнал. - 2014. - №3(57). -С. 4-12.

25. Behrens F. Leflunomide in psoriatic arthritis: Results from a large European prospective observational study / F. Behrens, F. Finkenwirth, K. Pavelika [et al.] // Arthr Care Res. - 2013. -Vol.65, №3. - P. 464-70.

26. Bhagwat S.S. Kinase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders / S.S. Bhagwat // Purinergic Signal. -2009. - №5. - P. 107 -115.

27. Boy M.G. Double-blind, placebo controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis / M.G. Boy, C. Wang, B.E. Wilkinson [et al.] // J Invest. Dermatol. - 2009. - №129. -P.2299-3029.

28. Cauli A. Clinical potentional of apremilast in the treatment of psori-atic arthritis / A. Cauli, G. Porru, M. Piga [et al.] // Immunotargets Ther. - 2014. - №3. -P. 91-96.

29. Enerback C. Soluble biomarkers in psoriasis / C. Enerback // Eur J Dermatol. - 2011. - Vol.21(6). - P. 844-50.

30. Pathirana D. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris / D. Pathirana, A.D. Ormerod, P. Saiag [et al.] // JEDV. - 2009. - Vol.23(Suppl.2). - Р. 5-70.

31. Flisiak I. Effect of psoriasis activity on epidermal growth factor (EGF) and the concentration of soluble EGF receptor in serum and plaque scales syndrome / I. Flisiak, M. Szterling-Jaworowska, A. Baran [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2014. - Vol.39, №4. - P. 461-467.

32. Gladman D.D. Psoriatic arthritis / D.D. Gladman, V. Chandran // Oxford University Press. - 2009. - 160p.

33. Kavanaugh A. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor / A. Kavanaugh, P.J. Mease, J.J. Gomez-Reino [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - №0.-P.1-7 (doi: 10.1136/annrheumdis-2013 - 205056).

34. Matz M. Evaluation of the novel protein kinase C inhibitor so-trastaurin as immunosuppressive therapy after renal transplantation / M. Matz, M. Naik, M.F. Mashreghi [et al.] // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2011. - №7. - P.103-113.

35. Nestle F.O. Psoriasis / F.O. Nestle, D.H. Kaplan, J. Barker // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.361, №5. - Р. 496—509.

36. Ortiz-Ibanez K. Tofacitinib and Other Kinase Inhibitors in the Treatment of Psoriasis / K. Ortiz-Ibanez, M.M. Alsina, C. Munoz-Santos // Actas Dermosifiliogr. - 2013. - Vol.104, №4. - P. 30410.

37. Palfreeman A.C. New developments in the management of psoriasis and psoriatic arthritis: a focus on apremilast / A.C. Palfree-man, K.E. McNamee, F.E McCann // Drug Des. Devel. Ther. -2013. - Vol.176, №3. - P.201-210.

38. Pietrzak A. Serum epidermal growth factor in patients suffering from psoriasis / A. Pietrzak, B. Lecewicz-Torun, I. Jazienicka [et al.] // Clin. Investig. - 1998. - Vol.4, №2. - P. 308-313.

39. Thomas Richard D. Review of conventional systemic therapies for severe psoriasis // Skin Therapy Letter. com. - 2011. -http://www.skintherapyletter.com.

40. Vainchenker W. Constantinescu JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies / W. Vainchenker, A. Dusa, S.N. Semin // Cell Dev Biol. - 2008. -№19. - P.385-393.

References

1. Badokin V. V. Jeffektivnost' i perenosimost' leflunomida (Arava) v terapii psoriaticheskogo artrita // Sovremennaja revmatologija. — 2013. — № 4. — S. 92-96.

2. Bakulev A.L. Jeffektivnost' i bezopasnost' lechenija bol'nyh tjazhjolymi formami psoriaza / A.L. Bakulev, S.S. Kravchenja, N.A. Slesarenko, A.A. Shabogina // Vestnik dermatologii i venerologii.

- 2010. — №2 — S. 72-81.

3. Beljaev G.M. Sovremennoe predstavlenie o patogeneze psoriaticheskoj artropatii i lechenie jetih bol'nyh / G.M. Beljaev // Dermatologija i venerologija. - 2010. - №1(47). - S. 7-30.

4. Dubikov A.I. Rol' oksida azota v patologii oporno-dvigatel'nogo apparata (chast' 1) / Dubikov A.I., Cherepovskij A.V, Belogolovyh L.A. [i dr.] // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. - 2004. - №3.

- S. 78-82.

5. Dubikov A.I. Rol' oksida azota v patologii oporno-dvigatel'nogo apparata (chast' 2) / Dubikov A.I., Cherepovskij A.V, Belogolovyh L.A. [i dr.] // Nauchno-prakticheskaja revmatologija. - 2004. - №4.

- S. 53-56.

6. Znamenskaja L.F. Preparaty ingibitorov faktora nekroza opuholej al'fa v terapii bol'nyh psoriazom // Vestnik dermatologii i venerologii. — 2010. — № 6. — S. 7-15.

7. Znamenskaja L.F. Sovremennye metody terapii bol'nyh psoriazom / L.F. Znamenskaja, S.V. Jakovleva, V.A. Volnuhin, E.V. Pirogova // Vestnik dermatologii i venerologii.— 2011. —№1— S. 11-14.

8. Il'ina N.I. Klinicheskaja immunologija i immunooposredovannye vospalitel'nye zabolevanija / N.I. Il'ina // Rossijskij allergologicheskij zhurnal. - 2010. - № 2. - S. 54-57.

9. Immunnye mehanizmy psoriaza. Novye strategii biologicheskoj terapii / A.A. Kubanova, A.A. Kubanov, Dzh. F. Nikolas [i dr.] // Vestnik dermatologii i venerologii. - 2010. - № 1. - S. 35-47.

10. Kacambas A.D., Lotti T.M. Evropejskoe rukovodstvo po lecheniju dermatologicheskih zabolevanij. - M, 2008.

11. Kashutin S.L. Soderzhanie jepidermal'nogo faktora rosta u bol'nyh psoriazom i atopicheskim dermatitom / S.L. Kashutin, Ju.S. Degtjar // Citokiny i vospalenie. - 2008. - Tom 7, № 2. - S. 49-51.

12. Korotaeva T.V. Ispol'zovanie metotreksata v lechenii psoriaza i psoriaticheskogo artrita / T.V. Korotaeva, E.L. Nasonov, V.A. Molochkov // Sovremennaja revmatologija. - 2013. - №2. - S. 1-8.

13. Kungurov N.V. Biologicheskaja terapija bol'nyh tjazhjolymi formami psoriaza / N.V. Kungurov, M.M. Kohan, Ju.V. Keniksfest // Vestnik dermatologii i venerologii. - 2012. - №4. - S. 91-95.

14. Kutasevich Ja.F. Immunosupressivnaja terapija bol'nyh artropaticheskim psoriazom / Ja.F. Kutasevich, I.A. Olejnik // Metodicheskie rekomendacii - K., 2011. - 19s.

15. Kutasevich Ja.F. Klinicheskie projavlenija oslozhnenij dlitel'noj terapii sistemnymi gljukokortikosteroidnymi gormonami v praktike dermatologa / Ja.F. Kutasevich, I.A. Olejnik, O.A. Levchenko // KHrnchna munologja, alergologja, mfektologja. - 2012. - №8. -S. 49-51.

with psoriasis / M.G. Boy, C. Wang, B.E. Wilkinson [et al.] // J Invest. Dermatol. - 2009. - №129. -P. 2299-3029.

28. Cauli A. Clinical potentional of apremilast in the treatment of psoriatic arthritis / A. Cauli, G. Porru, M. Piga [et al.] // Immunotargets Ther. - 2014. - №3. -P. 91-96.

29. Enerback C. Soluble biomarkers in psoriasis / C. Enerback // Eur J Dermatol. - 2011. - Vol.21(6). - P. 844-50.

30. Pathirana D. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris / D. Pathirana, A.D. Ormerod, P. Saiag [et al.] // JEDV. - 2009. - Vol.23(Suppl.2). - P. 5-70.

31. Flisiak I. Effect of psoriasis activity on epidermal growth factor (EGF) and the concentration of soluble EGF receptor in serum and plaque scales syndrome / I. Flisiak, M. Szterling-Jaworowska, A. Baran [et al.] // Clin. Exp. Dermatol. - 2014. - Vol.39, №4. - P. 461-467.

32. Gladman D.D. Psoriatic arthritis / D.D. Gladman, V. Chandran // Oxford University Press. - 2009. - 160p.

33. Kavanaugh A. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor / A. Kavanaugh, P.J. Mease, J.J. Gomez-Reino [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - №0.-P.1-7 (doi: 10.1136/annrheumdis-2013 - 205056).

34. Matz M. Evaluation of the novel protein kinase C inhibitor sotrastaurin as immunosuppressive therapy after renal transplantation / M. Matz, M. Naik, M.F. Mashreghi [et al.] // Expert Opin. Drug. Metab. Toxicol. - 2011. - №7. - P.103-113.

35. Nestle F.O. Psoriasis / F.O. Nestle, D.H. Kaplan, J. Barker // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol.361, №5. - P. 496—509.

36. Ortiz-Ibanez K. Tofacitinib and Other Kinase Inhibitors in the Treatment of Psoriasis / K. Ortiz-Ibanez, M.M. Alsina, C. Munoz-Santos // Actas Dermosifiliogr. - 2013. - Vol.104, №4. - P. 30410.

37. Palfreeman A.C. New developments in the management of psoriasis and psoriatic arthritis: a focus on apremilast / A.C. Palfreeman, K.E. McNamee, F.E McCann // Drug Des. Devel. Ther. - 2013. - Vol.176, №3. - P.201-210.

38. Pietrzak A. Serum epidermal growth factor in patients suffering from psoriasis / A. Pietrzak, B. Lecewicz-Torun, I. Jazienicka [et al.] // Clin. Investig. - 1998. - Vol.4, №2. - P.308-313.

39. Thomas Richard D. Review of conventional systemic therapies for severe psoriasis // Skin Therapy Letter. com. - 2011. -http://www.skintherapyletter.com.

40. Vainchenker W. Constantinescu JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies / W. Vainchenker, A. Dusa, S.N. Semin // Cell Dev Biol. - 2008. -№19. - P.385-393.

Реферат

СУЧАСНІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ТЕРАПІЇ ПСОРІАЗУ Гаврилюк О. А.

Ключові слова: псоріаз, імунопатогенез, цитокіни, суглобовий синдром, хворобо-модифікуючи препарати, симптом-модифікуючи препарати, біологічна терапія.

Стаття являє собою огляд науково-медичної літератури щодо сучасного стану проблеми псоріазу. Мета дослідження - пошук та вивчення експериментальних та клінічних наукових публікацій, що стосуються питань патогенезу та терапії псоріазу. Представлений аналіз вивчення науково-медичної літератури, пошук якої, здійснювався через портал PubMed/MEDLINE з баз даних National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine, Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI), National Institute for Health and Clinical Excellence, а також портали «Наукова електронна бібліотека eLIBRARY.RU», Кокранівська електронна бібліотека та «Російський індекс наукового цитування (РІНЦ)». Подальше вивчення ланок патогенезу псоріазу дозволить розширити уявлення про механізми розвитку дерматозу, виявити нові мішені терапії і визначити параметри оцінки тяжкості та активності захворювання. На даний час арсенал сучасних засобів і методів терапії псоріазу дозволяє підібрати для кожного пацієнта найбільш оптимальне і раціональне лікування з урахуванням патогенетичних аспектів, клінічних проявів, стадії, ступеня тяжкості, активності захворювання та наявності супутньої патології.

Summary

MODERN ASPECTS OF PATHOGENESIS AND THERAPY OF PSORIASIS Havrilyuk A.A.

Key words: psoriasis, immunopathogenesis, cytokines, articular syndrome, disease-modifying drugs, symptom-modifying drugs, biological therapy.

The article is a review of scientific and medical literature on the current state of the problem of psoriasis. The aim of the research was to search for and study experimental and clinical scientific publications related to the pathogenesis and treatment of psoriasis. The analysis of the study of scientific and medical literature was carried out through the portal PubMed / MEDLINE from databases of the National Centre for Biotechnology Information, US National Library of Medicine, Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI), National Institute for Health and Clinical Excellence, and portals as "Scientific Electronic Library eLI-

16. Kutasevich Ja.F. Terapevticheskaja jeffektivnost' i perenosimost' leflunomida v lechenii kozhnyh projavlenij psoriaza i psoriaticheskogo artrita / Ja.F. Kutasevich, I.A. Olejnik // Ukra'i'ns'kij ^ma^og^n^ zhurnal. - 2010. - №4(42). - S. 37-41.

17. Markusheva L.I. Ocenka produkcii razlichnyh citokinov u bol'nyh psoriazom / L.I. Markusheva, V.A. Samsonov, A.G. Saruhanova, M.V. Savvateeva // Vestnik dermatologii i venerologii. - 2004. - № 4. - S. 4-6.

18. Olejnik I.A. Kompleksnoe lechenie bol'nyh artropaticheskim psoriazom s uchjotom stepeni tjazhesti, osobennostej techenija zabolevanija: avtoref. dis. ...d-ra med. n., spec. 14.01.20 «Kozhnye i venericheskie bolezni». - Har'kov, 2009. - 33s.

19. Olisova O.Ju. Sovremennye metody lechenija psoriaza / O.Ju. Olisova, N.P. Tepljuk, V.B. Penegin // Russkij medicinskij zhurnal. - 2015. - №9. [Jelektronnyj resurs]. - Rezhim dostupa: http://rmj.ru.

20. Rol' jepidermal'nogo faktora rosta i ego receptora v razvitii onkopatologii // VN! Mezhdunarodnaja nauchno-prakticheskaja konferencija «Nauka v informacionnom prostranstve - 2012» (4-5 oktjabrja 2012g.) [Jelektronnyj resurs]. - Rezhim dostupa: http://www.confcontact.com /2012 10 04/bi2 burakovsky.htm.

21. Sizon O.O. Artropatichnij psonaz: oblruntuvannja radonal'nih metodw Hkuvannja ta profilaktiki. Chastina 1 / Sizon O.O., Stepanenko V.L // Ukra'i'ns'kij zhurnal dermatologn, venerologn, kosmetologn. - 2011. - №1 (40). - S. 7-24.

22. Sizon O.O. Artropatichnij psonaz: oblruntuvannja radonal'nih metodK/ Nkuvannja ta profilaktiki. Chastina 2 / Sizon O.O., Stepanenko V.L // UkraYns'kij zhurnal dermatologn, venerologn, kosmetologn. - 2011. - №2(41). - S. 37-44.

23. Sukolina O.G. Rol' oksida azota v patogeneze psoriaza / Sukolina O.G., Batkaev Je.A. // Rossijskij zhurnal kozhnyh i venericheskih boleznej. - 2006. - №1. - S. 21-24.

24. Taradin G.G. Biologicheskie preparaty v lechenii pri psoriaticheskom artrite / G.G. Taradin, N.T. Vatutin, A.S. Smirnova // Ukrainskij revmatologicheskij zhurnal. - 2014. - №3(57). - S. 412.

25. Behrens F. Leflunomide in psoriatic arthritis: Results from a large European prospective observational study / F. Behrens, F. Finkenwirth, K. Pavelika [et al.] // Arthr Care Res. - 2013. -Vol.65, №3. - P.464-70.

26. Bhagwat S.S. Kinase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders / S.S. Bhagwat // Purinergic Signal. -2009. - №5. - P. 107 -115.

27. Boy M.G. Double-blind, placebo controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients

BRARY.RU», Cochrane Library electronic and "Russian scientific citation index (RINTS)." In-depth study of the pathogenesis of psoriasis has cleared up the understanding of the mechanisms of dermatosis, identified new treatment targets and determined the parameters and the severity of disease activity. Currently, the arsenal of modern means and methods of treatment of psoriasis allows healthcare professionals to choose the optimal and rational treatment for each patient based on pathogenetic aspects, clinical manifestations, stage, severity, disease activity and the presence of comorbidity.

УДК [616.62-002.2-039.35-02:617.17]-089:611.62 Демченко В.М.

ХІРУРГІЯ РЕЦИДИВУЮЧОГО ПОСТКОЇТАЛЬНОГО ЦИСТИТУ У МОЛОДИХ ЖІНОК

Харківський національний медичний університет

КУОЗ «Обласний клінічний центр урології і нефрології ім. В.І. Шаповала»

Згідно сучасним уявленням, в етіопатогенезі рецидивуючого посткоїтального циститу основне значення надається реінфікуванню сечового тракту підчас статевих контактів, чому сприяють анатомофізіологічні особливості жіночого організму та індивідуальні варіації топології зовнішнього отвору уретри - так звана вагінальна ектопія уретри і її гіпермобільність на тлі уретро-гіменальних спайок - залишків дівочої пліви. В останні роки одержав певний розвиток хірургічний підхід до лікування рецидивуючих посткоїтальних циститів. Популярність набули методики, загальними рисами яких є циркулярна мобілізація уретри і транспозиція її в напрямку клітору. Їх основний недолік пов'язаний з необхідністю саме циркулярної мобілізації уретри, що ризиковане порушенням кровопостачання, іннервації, неспроможності швів, формуванням стриктур і рецидивом захворювання. Невизначеність поглядів на проблему і відсутність уніфікованого підходу до лікування суттєво обмежує можливості надання кваліфікованої медичної допомоги жінкам, які страждають на рецидивуючий посткоїтальний цистит. Очевидно, що тактика перманентного купування загострень є патогенетично необґрунтованою і тому недостатньо ефективною, а рішення проблеми знаходиться в площині превентивних заходів, що знижують ризик рецидивів. Однак саме профілактичні аспекти характеризуються відсутністю єдності поглядів та методології.

Ключові слова: рецидивуючий цистит, молоді жінки, анатомічні передумови, профілактика, хірургічне лікування.

Робота є фрагментом наукових досліджень кафедри урології, нефрології ы андрології Харківського національного медичного університету «Розробка та впровадження ефективних методів і засобів профілактики, діагностики та лікування найважливіших захворювань і травм», № державної реєстрації 0198U002627.

В урогінекологічній практиці доволі часто зустрічаються молоді пацієнтки зі скаргами, характерними для банального циститу або уретриту, що виникають після сексуальних контактів, кліні-ко-лабораторне обстеження яких не виявляє значущих патологічних відхилень, а стандартна антибактеріальна терапія надає позитивний, але тимчасовий ефект [2, 17]. Жінки звертаються за допомогою знову і знову з претензією, що лікування не допомогло, активно відвідують суміжних фахівців і інколи доводять лікаря до стану «професійного відчаю».

Зазнаючи фізичних і моральних страждань через постійну дизурію, такого роду пацієнтки часто ухиляються від інтимної близькості, що привносить дисгармонію і конфліктність в сімейні стосунки і надає проблемі яскраво виражений соціальний відтінок [9, 12].

Наразі існує кілька десятків термінологічних понять, які в тій чи іншій мірі інтерпретують ре-цидивуючу дизурію у жінок: жіночий уретральний синдром, цисталгія, цистопатія, асептичний уретрит, невралгія сечового міхура, генітально-міхурова дисфункція, гінекологічний невроз се-

чового міхура та ін [13, 18].

В останні роки, найбільш вживаним є термін рецидивуючі (рекурентні) неускладнені інфекції нижніх сечових шляхів (РіНСШ) як збірне поняття, що об'єднує запальні захворювання уретри і сечового міхура у невагітних пацієнток віком 1665 років, супроводжувані однотипними клінічними проявами без лихоманки [33]. За даними C. Stamatiou et al. (2005) [36] секс-індукований цистит становить біля 60% у структурі РІНСШ і до 10% серед жінок репродуктивного віку, які ведуть активне статеве життя.

В етіопатогенезі рекурентної (рецидивуючої) секс-індукованої (посткоїтальної) дизурії (РД) основне значення надається реінфікуванню сечового тракту підчас статевих контактів, чому сприяють анатомо-фізіологічні особливості жіночого організму та індивідуальні варіації топології зовнішнього отвору уретри - так звана вагінальна ектопія уретри і 'її гіпермобільність на тлі уре-тро-гіменальних спайок (УГС) - залишків дівочої пліви [3, 6, 7, 13].

Лікування РД уявляє досить нетривіальну задачу. Найбільшого поширення здобув профілак-