Безопасная отмена ингаляционной глюкокортикостероидной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

Новости клинической фармакологии и фармацевтики

Безопасная отмена ингаляционной глюкокортикостероидной терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

А.С. Белевский, З.Р. Айсанов

В обзоре освещены вопросы применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и их безопасной отмены в тех случаях, когда эта терапия не показана. Представлена доказательная база клинических исследований по влиянию терапии, содержащей ИГКС, на течение ХОБЛ, рассмотрены нежелательные явления, связанные с использованием ИГКС, и результаты отмены ИГКС. Обсуждаются основные принципы построения алгоритмов по отмене ИГКС у больных ХОБЛ. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ингаляционные глюкокортикостероиды, двойная бронходилатация.

Согласно современным международным и отечественным клиническим рекомендациям, применение длительнодействующих бронхоли-тических препаратов является основой базисной терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Длительнодействующие Р2-аго-нисты (ДДБА) или длительнодействующие анти-холинергические препараты (ДДАХП) назначают всем больным с установленным диагнозом ХОБЛ, при этом комбинации этих препаратов (ДДБА/ДДАХП) являются терапией выбора у больных с выраженными симптомами (речь идет прежде всего об одышке) и/или частыми обострениями заболевания [1-3].

На сегодняшний день, с позиций современных клинических рекомендаций, значительно изменилось отношение к применению ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в базисной терапии ХОБЛ. До относительно недавнего времени комбинированная терапия, содержащая ИГКС и ДДБА, была рекомендована к применению у всех пациентов с выраженными симптомами, значительными нарушениями бронхиальной проходи-

Кафедра пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва. Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.

Заурбек Рамазанович Айсанов - докт. мед. наук, профессор кафедры.

Контактная информация: Белевский Андрей Станиславович, pulmobas@yandex.ru

мости и частыми обострениями ХОБЛ. На данный момент добавление ИГКС к длительнодействую-щим бронхолитическим препаратам показано при повторных обострениях ХОБЛ на фоне двойной бронходилатации, прежде всего пациентам с наличием в анамнезе бронхиальной астмы (БА) или при повышенном содержании эозинофилов крови и/или мокроты вне обострения [1, 2].

Вместе с тем в реальной клинической практике терапия, содержащая ИГКС, назначается в качестве базисного лечения неоправданно широко. По данным исследования, которое проводилось в 5 странах Европы и в США (3813 больных ХОБЛ), было выявлено, что ИГКС применяли более чем у 80% пациентов групп А и В, т.е. у больных, которым они не были показаны [4]. Результаты наблюдательного исследования, проведенного в Канаде, свидетельствуют о том, что ИГКС назначались более 30% пациентов группы А и более 60% пациентов группы В [5]. Тройная терапия (ИГКС/ДДБА/ДДАХП), по данным реальной клинической практики, в Великобритании назначалась более 30% больных групп А и В, а по результатам канадского наблюдательного исследования - 27% больных группы А и 42% больных группы В [5, 6].

В связи с неоправданным назначением ИГКС больным ХОБЛ и возможными побочными действиями этих препаратов встает вопрос об оценке их влияния на течение заболевания и обсуждении вариантов их безопасной отмены.

Влияние ИГКС на течение ХОБЛ

Ингаляционные глюкокортикостероиды оказывают существенный противовоспалительный эффект на бронхиальное дерево у больных БА, но значительно менее эффективны при ХОБЛ. Уменьшение противовоспалительного эффекта при ХОБЛ может объясняться снижением экспрессии и активности гистондеацетилазы в альвеолярных макрофагах за счет оксидативного стресса в результате воздействия сигаретного дыма [7].

В то же время при ХОБЛ наблюдался некоторый противовоспалительный эффект ИГКС: у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания в результате терапии комбинацией флутиказона пропионат/салметерол уменьшалось абсолютное количество клеток CD8+, CD4+ и CD45+ в материале, полученном при биопсии бронхов, а также снижался уровень нейтрофи-лов и эозинофилов в мокроте [8]. В исследовании GLUCOLD-1 также было отмечено значительное снижение количества нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов в мокроте под действием флути-казона у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ через 30 мес терапии, в то время как отмена терапии флутиказоном приводила к увеличению числа клеток CD4+, тучных и плазматических клеток в стенке бронхов [9]. При последующем длительном наблюдении у пациентов, у которых был отменен флутиказон (исследование GLUCOLD-2), было выявлено увеличение числа воспалительных клеток в мокроте, а также возрастание уровня Т-лимфоцитов и тучных клеток в бронхиальном дереве. Кроме того, была установлена тесная корреляционная связь между увеличением числа макрофагов в мокроте и прогрессирующим снижением показателей легочной функции [10]. Вместе с тем в 12-недельном исследовании, проведенном в Японии, у пациентов, получавших флутиказона про-пионат/салметерол, не было обнаружено снижения уровня нейтрофилов в мокроте и изменения значений каких-либо воспалительных маркеров в сравнении с группой плацебо [11].

Относительно влияния ИГКС на клиническое течение ХОБЛ также имеются противоречивые сведения. По данным ранее проведенных рандомизированных исследований, прием флути-казона пропионата значительно снижал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов как через 6 мес, так и через 3 года терапии [12, 13]. В более позднем исследовании комбинация ИГКС/ДДБА превосходила монотерапию ИГКС, особенно в снижении частоты обострений ХОБЛ, но не влияла на выживаемость при ХОБЛ [14]. В исследовании TORCH от-

мечалось небольшое снижение риска смерти от ХОБЛ у больных, получавших комбинацию флу-тиказона пропионат/салметерол, в сравнении с плацебо, но эти различия не достигали статистического уровня значимости [15]. Риск смертности также существенно не различался между терапией комбинацией флутиказона пропио-нат/салметерол и монотерапией салметеролом, но был значительно ниже в сравнении с монотерапией флутиказоном (p = 0,007), что позволяет говорить о вкладе длительнодействующих бронхолитиков в снижение частоты обострений ХОБЛ [15]. И действительно, при дальнейшем анализе данных исследования TORCH были сделаны выводы о том, что преимущество фиксированной комбинации флутиказона пропио-нат/салметерол перед плацебо реализовывалось прежде всего за счет салметерола [16]. В крупном исследовании SUMMIT, включавшем 16 590 пациентов со среднетяжелым течением ХОБЛ, не удалось доказать влияние комбинации флутика-зона фуроат/вилантерол на снижение смертности и на сердечно-сосудистые исходы [17].

Вероятно, преимущества терапии, содержащей ИГКС, в снижении частоты обострений ограничиваются прежде всего теми случаями, когда у больных ХОБЛ имеются признаки эози-нофильного воспаления в бронхиальном дереве. Так, в рандомизированном исследовании было выявлено снижение частоты тяжелых обострений ХОБЛ на 62% у пациентов с повышенным содержанием эозинофилов в мокроте [18]. А в субанализах двух рандомизированных двойных слепых исследований комбинация флутиказона фуроат/вилантерол по сравнению с монотерапией вилантеролом уменьшала частоту обострений на 29% у больных с эозинофилией крови >2% и на 10% у больных с содержанием эозинофилов крови <2% [19]. Эти результаты согласуются с данными субанализа исследования FORWARD, в котором комбинация беклометазон/формоте-рол превосходила формотерол в снижении частоты обострений ХОБЛ прежде всего у пациентов с эозинофилией крови (уровень эозинофилов крови составлял в среднем >279,8 клетки/мкл) [20]. Подобные результаты получены и в сводном анализе двух рандомизированных исследований, каждое из которых длилось 52 нед: у пациентов с уровнем эозинофилии крови >2,4% терапия ИГКС/ДДБА более значимо, чем терапия ДДБА, снижала частоту обострений ХОБЛ [21]. В исследовании ISOLDE было обнаружено, что исходный уровень эозинофилии >2% связан со значительным замедлением прогрессирующего снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВХ) у пациентов, получавших флутиказон,

в сравнении с группой плацебо (р = 0,003), в то время как у больных с количеством эозинофилов в периферической крови <2% флутиказона про-пионат не замедлял прогрессирующее снижение ОФВХ [22].

Ингаляционные глюкокортикостероиды при сравнении по эффективности с ДДАХП не продемонстрировали тех преимуществ, которые наблюдались у них при сравнении с плацебо. В исследовании INSPIRE у больных с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и обострениями в анамнезе тиотропия бромид снижал частоту обострений не менее эффективно, чем комбинация флутиказона пропионат/салметерол, при этом частота развития пневмоний была значительно выше в группе терапии, содержащей флу-тиказон (р = 0,008) [23].

Двойная бронходилатация продемонстрировала значительные преимущества по сравнению с фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА. В исследовании ILLUMINATE комбинация ин-дакатерол/гликопирроний статистически и клинически значимо улучшала показатели функции легких на протяжении 26 нед терапии по сравнению с комбинацией салметерол/флутиказона пропионат; прирост ОФВХ в конце периода дозирования составил 103 мл (p < 0,0001) [24]. Ви-лантерол/умеклидиний и олодатерол/тиотропий также улучшали показатели легочной функции: прирост ОФВ1 в конце периода дозирования составил 90 мл через 12 нед терапии и 58 мл через 6 нед терапии соответственно [25, 26]. Эффективность двойной бронходилатации по сравнению с ИГКС/ДДБА в снижении частоты обострений ХОБЛ была доказана в исследовании FLAME, в котором комбинация индакатерол/гликопирро-ний снижала частоту всех обострений ХОБЛ на 11% (р = 0,003) и частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 17% (р < 0,001) по сравнению с фиксированной комбинацией сал-метерола и флутиказона пропионата у больных с >1 обострением ХОБЛ в анамнезе [27].

По данным последующих субанализов, комбинация индакатерол/гликопирроний достоверно уменьшала частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ в сравнении с комбинацией салметерол/флутиказон независимо от предшествующей терапии ИГКС, истории обострений за предшествующий год, а также превосходила салметерол/флутиказон в предотвращении всех обострений (в том числе среднетяже-лых и тяжелых) при показателях эозинофилии крови <2, >2, <3 и <5% [28, 29]. Примечательно также то, что в этом исследовании комбинация салметерол/флутиказон не продемонстрировала преимуществ перед двойной бронходилатацией

по влиянию на обострения у больных ХОБЛ с эозинофилией крови >300 клеток/мкл (р = 0,97) [30]. Следует отметить, что из исследования FLAME были исключены пациенты с БА или с уровнем эозинофилии крови >600 клеток/мкл [27]. У больных с двумя и более обострениями ХОБЛ в анамнезе в отсутствие эозинофилии крови (менее 300 клеток/мкл) терапия комбинацией индакатерол/гликопирроний показала достоверные преимущества по сравнению с комбинацией салметерол/флутиказон в снижении частоты среднетяжелых и тяжелых обострений на 20% (p = 0,038) [30].

Нежелательные явления, связанные с применением ИГКС при ХОБЛ

Хорошо известно, что использование ИГКС при ХОБЛ повышает риск развития пневмонии, остеопороза и переломов, сахарного диабета, катаракты и глаукомы, орофарингеального канди-доза и туберкулеза [31-37].

Риск развития пневмонии при ХОБЛ увеличивался у пациентов старше 55 лет, с большим стажем курения и не прекративших курить, с частыми обострениями ХОБЛ или повторными пневмониями в анамнезе, низким индексом массы тела (менее 25 кг/м2), выраженной одышкой и/или тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости [38]. В метаанализе 24 рандомизированных исследований, включавших 23 096 больных ХОБЛ, было выявлено, что ИГКС, флутиказона пропионат и будесонид на 57% повышали риск пневмонии (р < 0,0001) [31].

Длительный прием ИГКС может также быть причиной развития остеопороза и возникновения костных переломов у больных ХОБЛ. В мета-анализе рандомизированных и наблюдательных исследований было выявлено увеличение частоты костных переломов на 27% у больных ХОБЛ, длительно принимавших флутиказон или будесо-нид (р = 0,004) [39]. Хроническая обструктивная болезнь легких часто сочетается с остеопорозом, так как эти заболевания имеют общие факторы риска, такие как нарушение физической активности и питания, курение; значительную роль в этом сочетании играет системное воспаление при ХОБЛ и дефицит витамина D [40].

К нежелательным явлениям, которые могут иметь место на фоне длительного приема ИГКС у больных ХОБЛ, относятся также развитие или увеличение риска прогрессирования сахарного диабета. Так, в когортном исследовании было выявлено повышение риска развития или прогрес-сирования сахарного диабета у больных ХОБЛ на 34%, причем риск развития сахарного диабета коррелировал с увеличением дозы ИГКС [33].

Отмена ИГКС у больных ХОБЛ: данные клинических исследований

Неоправданно широкое назначение ИГКС больным ХОБЛ способно повлечь за собой развитие нежелательных явлений, что ставит вопрос о возможности и даже необходимости их отмены в клинической практике. Результаты прекращения приема ИГКС были проанализированы в ряде клинических исследований.

В более ранних исследованиях, в частности в 4-недельном наблюдательном исследовании (часть клинического исследования ISOLDE), было продемонстрировано, что отмена ИГКС может приводить к ухудшению течения ХОБЛ и увеличению частоты обострений заболевания [41]. Эффект от отмены ИГКС описан в исследовании COPE, в котором отмена терапии флути-казоном повышала риск развития обострений ХОБЛ и значительно ухудшала качество жизни пациентов [42]. В исследовании COSMIC отмена комбинации салметерол/флутиказона пропио-нат приводила к снижению легочной функции, нарастанию одышки и увеличению частоты обострений [43]. Нарастание симптомов ХОБЛ и повышение частоты обострений при отмене ИГКС отмечалось и в исследовании WISP [44].

Вместе с тем результаты последующих мета-анализов исследований COPE, COSMIC и WISP указывали на то, что отмена ИГКС не была связана с повышением частоты обострений ХОБЛ [45]. Увеличение частоты обострений объяснили различиями в определении обострения ХОБЛ в более ранних и более поздних исследованиях, кроме того, в более ранних исследованиях не учитывалась другая используемая терапия

[45]. В недавно проведенном метаанализе было подтверждено, что отмена приема ИГКС не увеличивала частоту всех (легких, среднетяжелых и тяжелых) обострений, хотя было отмечено повышение частоты тяжелых обострений ХОБЛ

[46]. Повышение риска всех типов обострений при отмене ИГКС в более ранних исследованиях, вероятно, можно объяснить еще и тем, что не существовало надежной альтернативы терапии ИГКС. Данные последних клинических исследований свидетельствуют о том, что отмена ИГКС может быть безопасной и не приводить к утяжелению течения заболевания.

В исследовании INSTEAD при переводе пациентов с нечастыми обострениями ХОБЛ с комбинации салметерол/флутиказона пропионат на ДДБА индакатерол на протяжении 26 нед не отмечалось ухудшения показателей функции легких или усиления одышки [47]. Среднегодовая частота легких, среднетяжелых и тяжелых обострений также не различалась между группа-

ми, таким образом, было продемонстрировано, что пациентов с нечастыми обострениями можно переводить с комбинации ИГКС/ДДБА на монотерапию длительнодействующим бронхолити-ком без ухудшения течения ХОБЛ [47].

В FLASH, первом рандомизированном контролируемом исследовании по прямой замене комбинации салметерол/флутиказона пропионат на двойную бронходилатацию у больных ХОБЛ с выраженными симптомами и нечастыми обострениями, наблюдалось достоверное увеличение ОФВ1 без ухудшения течения заболевания у пациентов, получавших индакатерол/гликопирроний [48].

В исследовании реальной клинической практики OPTIMO отмена ИГКС при продолжении терапии длительнодействующими бронхолитика-ми (индакатерол, тиотропий, нефиксированная комбинация индакатерол/тиотропий, формоте-рол, салметерол) у больных с нечастыми обострениями и ОФВ1 >50% от должного была безопасной и не приводила к ухудшению течения заболевания; через 6 мес после прекращения терапии ИГКС выраженность симптомов не нарастала и показатели функции внешнего дыхания оставались стабильными [49].

Полученные результаты в дальнейшем были подтверждены в наблюдательном исследовании CRYSTAL, которое проводилось в 23 странах Европы и включало 4389 больных ХОБЛ среднетяжелого течения. При прямой замене ИГКС/ДДБА и монотерапии ДДБА или ДДАХП на комбинацию индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризхалер) у пациентов наблюдалось значительное улучшение показателей легочной функции и уменьшение одышки [50]. В недавно проведенном субанализе этого исследования было выявлено, что фиксированная комбинация индакатерол/гликопирроний уменьшала риск клинически значимых ухудшений (ОФВ1, одышка, обострения ХОБЛ) после прямого перевода с базисной терапии ИГКС/ДДБА [51].

В наблюдательном исследовании DACCORD (регистр больных ХОБЛ в Германии) при анализе эффективности базисной терапии ХОБЛ через 2 года были получены интересные данные: отмена ИГКС у больных ХОБЛ на фоне двойной бронходилатации фиксированной комбинацией индакатерол/гликопирроний (Ультибро Бризха-лер) не только не увеличивала, но даже снижала частоту ежегодных обострений. При этом уменьшение частоты обострений наблюдалось даже у больных, у которых исходно имелось >2 обострений ХОБЛ за предшествующий началу наблюдения год (рисунок) [52].

В исследовании WISDOM, в котором отмена ИГКС у больных с тяжелым течением ХОБЛ,

100

80

g 60

XI

а>

Я

S 40 ч о М

20

6,4 17,8

74,2

8,1 16,5

4,7 10,2

85,2

100

80

О

X

ш

я

и л ч о ю

60

40

20

7,1 21,0

70,7

8,6 18,6

9,3 16,5

72,4

Исходно Через 1 год Через 2 года

Исходно Через 1 год Через 2 года

0 обострений 1 обострение I >2 обострений

Результаты наблюдательного исследования DACCORD: частота обострений ХОБЛ: а - после отмены ИГКС на фоне продолжающейся терапии длительнодействующими бронхолитиками; б - при продолжении терапии ИГКС в сочетании с длительнодействующими бронхолитиками (по [52]).

исходно получавших тройную терапию, проводилась постепенно, в течение 3 мес, переход на комбинацию двух длительнодействующих брон-холитиков (тиотропий и салметерол) не увеличивал риск развития среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ в течение 52 нед в сравнении с пациентами, продолжавшими получать тройную комбинацию, содержащую ИГКС [53]. Несмотря на то что на 18-й неделе после отмены ИГКС наблюдалось статистически значимое снижение ОФВ1 (различие с группой, продолжавшей принимать ИГКС, составило 38 мл; p < 0,0001), следует отметить, что это меньше половины от минимальной клинически значимой разницы для ОФВ1, которая, как известно, составляет 100 мл [54]. В последующем субанализе этого исследования было установлено, что снижение легочной функции в целом было незначительным, не прогрессировало и не отражалось на клиническом течении заболевания при дальнейшем наблюдении [55]. Значимое снижение ОФВХ (103 мл) и увеличение частоты обострений ХОБЛ при отмене ИГКС в исследовании WISDOM были выявлены только в подгруппе пациентов с эозинофи-лией крови >4% (300 клеток/мкл), что позволяет говорить о том, что именно этой категории больных следует назначать поддерживающую терапию, содержащую ИГКС [56].

Отмена ИГКС у больных ХОБЛ может также способствовать уменьшению риска побочных эффектов, в частности пневмонии. В популяци-онном когортном исследовании, включавшем 103 386 больных ХОБЛ, при прекращении тера-

пии ИГКС частота тяжелой пневмонии снижалась на 37% через 3 года, причем риск пневмонии уменьшался на 20% уже в 1-й месяц после отмены ИГКС [57]. Таким образом, благоприятные эффекты, связанные с отменой этих препаратов, могут развиваться довольно быстро. В исследовании FLAME у пациентов, которые изначально получали терапию, содержащую ИГКС, но затем были переведены в группу индакатеро-ла/гликопиррония, риск развития обострений ХОБЛ был значительно более низким (относительный риск 0,88%; 95% доверительный интервал 0,80-0,97). Также было обнаружено, что при сопоставимом уровне безопасности терапия комбинацией индакатерол/гликопирроний ассоциировалась со значительно меньшей частотой пневмоний [27].

Алгоритм отмены ИГКС у больных ХОБЛ

При анализе пользы и риска от приема ИГКС и решении вопроса об их отмене у больных ХОБЛ следует учитывать частоту, характер и тяжесть обострений ХОБЛ в анамнезе, уровень эозинофи-лии крови, а также длительность приема ИГКС. Некоторые алгоритмы отмены, например предложенный испанскими экспертами, рекомендуют помимо частоты обострений учитывать наличие или отсутствие сочетания БА и ХОБЛ, а также степень выраженности обструктивных нарушений [58].

Оценка частоты обострений предполагает учет среднетяжелых и тяжелых обострений,

т.е. таких, при которых требовалось назначение системных глюкокортикостероидов и/или антибиотиков, либо обострений, в связи с которыми больной был госпитализирован. Вопрос относительно уровня эозинофилии крови, при котором терапия ИГКС обязательно должна быть продолжена, остается дискуссионным, по данным разных авторов, этот показатель колеблется от 300 до 400 клеток/мкл [55, 59]. Длительность предшествующей терапии ИГКС также следует принимать во внимание, так как чем продолжительнее прием ИГКС, тем более постепенно и с большей осторожностью должна осуществляться их отмена в тех случаях, когда это необходимо.

Отмену ИГКС можно осуществлять двумя путями - одномоментно или со ступенчатым снижением дозы. У большинства пациентов, которым ИГКС не показаны, т.е. с нечастыми обострениями или с частыми инфекционными обострениями (особенно с повторными пневмониями в анамнезе, с бронхоэктазами, с колонизацией бронхиального дерева синегнойной палочкой), возможно одномоментное прекращение терапии ИГКС с обязательным переводом на комбинацию ДДБА/ДДАХП. О ступенчатой отмене ИГКС следует думать в том случае, если больному были назначены не по показаниям высокие дозы ИГКС, особенно если он получал их в течение длительного времени. Экспертами IPCRG (International Primary Care Respiratory Group - Международная респираторная группа врачей общей практики) предложено сначала уменьшать дозу (при помощи назначения в отдельных ингаляторах низкой дозы ИГКС и ДДБА/ДДАХП), а через 4 нед, при стабильном течении ХОБЛ, прием ИГКС можно полностью отменить, продолжив лечение комбинацией ДДБА/ДДАХП [59].

Общей проблемой при разработке и внедрении различных международных алгоритмов является отсутствие единых критериев, которые позволяли бы использовать тот или иной подход в реальной клинической практике. Следует также принимать во внимание, что эти подходы могут быть разными в различных клинических ситуациях, и попытки совмещения дифференцированного подхода, который включал бы в себя большинство возможных клинических ситуаций, с простотой графологической структуры всегда являются сложной задачей.

Учитывая международный опыт, в основу будущего отечественного алгоритма, который мог бы найти применение в реальной клинической практике и в настоящий момент находится в стадии разработки и согласования, должны быть положены принципы, позволяющие как можно больше упростить схему принятия клинических

решений и вместе с тем сделать ее максимально

дифференцированной:

• отмена терапии ИГКС может быть осуществлена только у больных ХОБЛ, которые в течение продолжительного периода (3 мес и более) находятся в стабильном состоянии, т.е. у них отсутствуют обострения;

• при выработке дальнейшей тактики отмены терапии ИГКС необходимо в первую очередь учитывать количество эозинофилов в крови и выбрать наиболее приемлемое пограничное значение этого показателя с клинической точки зрения, которое определяло бы дальнейшие шаги;

• важным принципом в определении стратегии отказа от ИГКС является учет исходного объема ИГКС-содержащей терапии - ИГКС/ДДБА или ИГКС/ДДБА/ДДАХП. В первом случае предпочтительной тактикой деэскалации терапии является одномоментный отказ от приема ИГКС. При исходном использовании тройной комбинации предпочтительна поэтапная их отмена;

• наличие инфекционных обострений в анамнезе и риск развития внебольничной пневмонии также могут считаться ключевыми факторами, определяющими одномоментный отказ от терапии ИГКС.

Список литературы

1. Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Архипов В.В., Белевский А.С., Лещенко И.В., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И., Чучалин А.Г. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений. Пульмонология 2017;27(1):13-20.

2. Aisanov Z, Avdeev S, Arkhipov V, Belevskiy A, Chuchalin A, Leshchenko I, Ovcharenko S, Shmelev E, Miravitlles M. Russian guidelines for the management of COPD: algorithm of pharmacologic treatment. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2018;13:183-7.

3. Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR, Chen R, Decramer M, Fab-bri LM, Frith P, Halpin DM, López Varela MV, Nishimura M, Roche N, Rodriguez-Roisin R, Sin DD, Singh D, Stockley R, Vestbo J, Wedzicha JA, Agusti A. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report: GOLD executive summary. The European Respiratory Journal 2017 Mar;49(3). pii: 1700214. doi: 10.1183/13993003.00214-2017. Print 2017 Mar.

4. Vestbo J, Vogelmeier C, Small M, Higgins V. Understanding the GOLD 2011 strategy as applied to a real-world COPD population. Respiratory Medicine 2014 May;108(5):729-36.

5. Safka KA, Wald J, Wang H, McIvor L, McIvor A. GOLD stage and treatment in COPD: a 500 patient point prevalence study. Chronic Obstructive Pulmonary Diseases 2017;4(1):45-55.

6. Brusselle G, Price D, Gruffydd-Jones K, Miravitlles M, Kei-ninger DL, Stewart R, Baldwin M, Jones RC. The inevitable drift to triple therapy in COPD: an analysis of prescribing pathways in the UK. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2015 Oct;10:2207-17.

7. Barnes PJ. Inhaled corticosteroids. Pharmaceuticals (Basel) 2010 Mar;3(3):514-40.

8. Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, Parker D, Davis PA, Zhu J, Johnson M, Thomson NC, Jeffery PK; SCO30005 Study

Group. Antiinflammatory effects of salmeterol/flutica-sone propionate in chronic obstructive lung disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2006 Apr;173(7):736-43.

9. Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A, Thiadens HA, Vonk JM, Boezen HM, Ten Hacken NH, Sont JK, Rabe KF, Kerstjens HA, Hiemstra PS, Timens W, Postma DS, Sterk PJ; Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructive Lung Disease Study Group. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2009 Oct;151(8):517-27.

10. Kunz LIZ, Ten Hacken NH, Lapperre TS, Timens W, Kerst-jens HAM, van Schadewijk A, Vonk JM, Sont JK, Snoeck-Stroband JB, Postma DS, Sterk PJ, Hiemstra PS; GLUCOLD Study Group. Airway inflammation in COPD after long-term withdrawal of inhaled corticosteroids. The European Respiratory Journal 2017 Jun;49(6). pii: 1700848. doi: 10.1183/13993003.00848-2017. Print 2017 Jun.

11. Asai K, Kobayashi A, Makihara Y, Johnson M. Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate 50/250 mcg combination therapy in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2015 Apr;10:803-11.

12. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International COPD Study Group. Lancet 1998 Mar;351(9105):773-80.

13. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000 May;320(7245):1297-303.

14. Nannini LJ, Poole P, Milan SJ, Kesterton A. Combined corti-costeroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Aug;(8):CD006826.

15. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH investigators. Sal-meterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2007 Feb;356(8):775-89.

16. Suissa S, Ernst P. Mega trials in COPD - clinical data analysis and design issues. Pneumonologia I Alergologia Polska 2011;79(3):227-31.

17. Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR, Crim C, Martinez F, Yates J, Newby DE; SUMMIT Investigators. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2016 Apr;387(10030):1817-26.

18. Siva R, Green RH, Brightling CE, Shelley M, Hargadon B, McKenna S, Monteiro W, Berry M, Parker D, Wardlaw AJ, Pavord ID. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial. The European Respiratory Journal 2007 May;29(5):906-13.

19. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. The Lancet. Respiratory Medicine 2015 Jun;3(6):435-42.

20. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, Jones P, Agusti A, Pag-giaro P, Wedzicha J, Singh D. Blood eosinophils: a biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015 Aug;192(4):523-5.

21. Hinds DR, DiSantostefano RL, Le HV, Pascoe S. Identification of responders to inhaled corticosteroids in a chronic obstruc-

tive pulmonary disease population using cluster analysis. BMJ Open 2016 Jun;6(6):e010099.

22. Barnes NC, Sharma R, Lettis S, Calverley PM. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. The European Respiratory Journal 2016 May;47(5):1374-82.

23. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA; INSPIRE Investigators. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by sal-meterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008 Jan;177(1):19-26.

24. Vogelmeier CF, Bateman ED, Pallante J, Alagappan VK, D'Andrea P, Chen H, Banerji D. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-flutica-sone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. The Lancet. Respiratory Medicine 2013 Mar;1(1):51-60.

25. Singh D, Worsley S, Zhu CQ, Hardaker L, Church A. Ume-clidinium/vilanterol versus fluticasone propionate/salmet-erol in COPD: a randomised trial. BMC Pulmonary Medicine 2015 Aug;15:91.

26. Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, Gronke L, Hamilton A, Zhai D, Bjermer L. The lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via A Accu-haler (ENERGITO study). International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016 Feb;11:193-205.

27. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, Thach C, Fogel R, Patalano F, Vogelmeier CF; FLAME Investigators. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD. The New England Journal of Medicine 2016 Jun;374(23):2222-34.

28. Vogelmeier CF, Chapman KR, Miravitlles M, Roche N, Vestbo J, Thach C, Banerji D, Fogel R, Patalano F, Olsson P, Kos-tikas K, Wedzicha JA. Exacerbation heterogeneity in COPD: subgroup analyses from the FLAME study. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2018 Apr;13:1125-34.

29. Roche N, Chapman KR, Vogelmeier CF, Herth FJF, Thach C, Fogel R, Olsson P, Patalano F, Banerji D, Wedzicha JA. Blood eosinophils and response to maintenance chronic obstructive pulmonary disease treatment: data from the FLAME trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 May;195(9):1189-97.

30. Papi A, Kostikas K, Wedzicha JA, Vogelmeier CF, Roche N, Shen S, Banerji D, Fogel R, Patalano F, Chapman KR. Dual bronchodilation response by exacerbation history and eosino-philia in the FLAME study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2018 May;197(9):1223-6.

31. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corti-costeroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Archives of Internal Medicine 2009 Feb;169(3):219-29.

32. Loke YK, Cavallazzi R, Singh S. Risk of fractures with inhaled corticosteroids in COPD: systematic review and meta-analy-sis of randomised controlled trials and observational studies. Thorax 2011 Aug;66(8):699-708.

33. Suissa S, Kezouh A, Ernst P. Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression. The American Journal of Medicine 2010 Nov;123(11):1001-6.

34. Gonzalez AV, Li G, Suissa S, Ernst P. Risk of glaucoma in elderly patients treated with inhaled corticosteroids for chronic airflow obstruction. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2010 Apr;23(2):65-70.

35. Nath T, Roy SS, Kumar H, Agrawal R, Kumar S, Satsangi SK. Prevalence of steroid-induced cataract and glaucoma in chronic obstructive pulmonary disease patients attending a tertiary care center in India. Asia-Pacific Journal of Ophthalmology (Philadelphia, Pa.) 2017 Jan-Feb;6(1):28-32.

36. Roland NJ, Bhalla RK, Earis J. The local side effects of inhaled corticosteroids: current understanding and review of the literature. Chest 2004 Jul;126(1):213-9.

37. Kim JH, Park JS, Kim KH, Jeong HC, Kim EK, Lee JH. Inhaled corticosteroid is associated with an increased risk of TB in patients with COPD. Chest 2013 Apr;143(4):1018-24.

38. Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, Wachtel A, Martinez FJ, Barnhart F, Lettis S, Calverley PM. Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD. Annals of the American Thoracic Society 2015 Jan;12(1):27-34.

39. Singh S, Loke YK. Risk of pneumonia associated with long-term use of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a critical review and update. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2010 Mar;16(2):118-22.

40. Lehouck A, Boonen S, Decramer M, Janssens W. COPD, bone metabolism, and osteoporosis. Chest 2011 Mar;139(3):648-57.

41. Jarad NA, Wedzicha JA, Burge PS, Calverley PM. An observational study of inhaled corticosteroid withdrawal in stable chronic obstructive pulmonary disease. ISOLDE Study Group. Respiratory Medicine 1999 Mar;93(3):161-6.

42. van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, Zielhuis G, van Herwaarden C. Effect of discontinuation of inhaled corti-costeroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2002 Nov;166(10):1358-63.

43. Wouters EF, Postma DS, Fokkens B, Hop WC, Prins J, Kui-pers AF, Pasma HR, Hensing CA, Creutzberg EC; COSMIC (COPD and Seretide: a Multi-Center Intervention and Characterization) Study Group. Withdrawal of fluticasone pro-pionate from combined salmeterol/fluticasone treatment in patients with COPD causes immediate and sustained disease deterioration: a randomised controlled trial. Thorax 2005 Jun;60(6):480-7.

44. Choudhury AB, Dawson CM, Kilvington HE, Eldridge S, James WY, Wedzicha JA, Feder GS, Griffiths CJ. Withdrawal of inhaled corticosteroids in people with COPD in primary care: a randomised controlled trial. Respiratory Research 2007 Dec;8:93.

45. Nadeem NJ, Taylor SJ, Eldridge SM. Withdrawal of inhaled corticosteroids in individuals with COPD - a systematic review and comment on trial methodology. Respiratory Research 2011 Aug;12:107.

46. Calzetta L, Matera MG, Braido F, Contoli M, Corsico A, Di Marco F, Santus P, Scichilone N, Cazzola M, Rogliani P. Withdrawal of inhaled corticosteroids in COPD: a meta-analysis. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2017 Aug;45:148-58.

47. Rossi A, van der Molen T, del Olmo R, Papi A, Wehbe L, Quinn M, Lu C, Young D, Cameron R, Bucchioni E, Altman P. INSTEAD: a randomised switch trial of indacaterol versus salmeterol/fluticasone in moderate COPD. The European Respiratory Journal 2014 Dec;44(6):1548-56.

48. Frith P, Ashmawi S, Krishnamurthy S, Diaz D, Gurgun A, Hours-Zesiger P, Hristoskova S, Pilipovic V. Assessing direct switch to indacaterol/glycopyrronium from salmeterol/fluti-casone in moderate to severe symptomatic COPD patients: the FLASH study. Respirology 2017 Nov;22(S3):AOL011.

49. Rossi A, Guerriero M, Corrado A; OPTIMO/AIPO Study Group. Withdrawal of inhaled corticosteroids can be safe in

COPD patients at low risk of exacerbation: a real-life study on the appropriateness of treatment in moderate COPD patients (OPTIMO). Respiratory Research 2014 Jul;15:77.

50. Vogelmeier CF, Gaga M, Aalamian-Mattheis M, Greulich T, Marin JM, Castellani W, Ninane V, Lane S, Nunez X, Pata-lano F, Clemens A, Kostikas K; CRYSTAL study investigators. Efficacy and safety of direct switch to indacaterol/glycopyrro-nium in patients with moderate COPD: the CRYSTAL open-label randomised trial. Respiratory Research 2017 Jul;18(1):140.

51. Greulich T, Kostikas K, Gaga M, Aalamian-Mattheis M, Los-si NS, Patalano F, Nunez X, Pagano VA, Fogel R, Vogelmeier CF, Clemens A. Indacaterol/glycopyrronium reduces the risk of clinically important deterioration after direct switch from baseline therapies in patients with moderate COPD: a post hoc analysis of the CRYSTAL study. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2018 Apr;13:1229-37.

52. Vogelmeier C, Worth H, Buhl R, Criée CP, Lossi NS, Mailänder C, Kardos P. "Real-life" inhaled corticosteroid withdrawal in COPD: a subgroup analysis of DACCORD. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Feb;12:487-94.

53. Magnussen H, Disse B, Rodriguez-Roisin R, Kirsten A, Watz H, Tetzlaff K, Towse L, Finnigan H, Dahl R, Decram-er M, Chanez P, Wouters EF, Calverley PM; WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. The New England Journal of Medicine 2014 Oct;371(14):1285-94.

54. Jones PW, Beeh KM, Chapman KR, Decramer M, Mahler DA, Wedzicha JA. Minimal clinically important differences in pharmacological trials. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2014 Feb;189(3):250-5.

55. Magnussen H, Tetzlaff K, Bateman ED, Watz H, Kirsten AM, Wouters EF, Disse B, Finnigan H, Rodriguez-Roisin R, Calver-ley PM. Lung function changes over time following withdrawal of inhaled corticosteroids in patients with severe COPD. The European Respiratory Journal 2016 Feb;47(2):651-4.

56. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H, Rodriguez-Roisin R, Vogelmeier C, Fabbri LM, Chanez P, Dahl R, Disse B, Finnigan H, Calverley PM. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. The Lancet. Respiratory Medicine 2016 May;4(5):390-8.

57. Suissa S, Coulombe J, Ernst P. Discontinuation of inhaled corticosteroids in COPD and the risk reduction of pneumonia. Chest 2015 Nov;148(5):1177-83.

58. Miravitlles M, Cosío BG, Arnedillo A, Calle M, Alcázar-Navar-rete B, González C, Esteban C, Trigueros JA, Rodríguez González-Moro JM, Quintano Jiménez JA, Baloira A. A proposal for the withdrawal of inhaled corticosteroids in the clinical practice of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research 2017 Nov;18(1):198.

59. Kaplan AG, Rodriguez MR, Tsiligianni I, Price D. Desktop helper: a guidance tool on appropriateness of inhaled corti-costeroid (ICS) therapy and ICS withdrawal in patients with COPD. Respirology 2017;22(S3):AP242.

Safe Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease

A.S. Belevskiy and Z.R. Aisanov

The review covers the use of inhaled corticosteroids (ICS) for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and their safe withdrawal when the therapy is not indicated. The authors present the results of clinical studies on effect of ICS therapy on the course of COPD. Adverse events associated with ICS therapy, main principles and results of ICS withdrawal in patients with COPD are discussed.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inhaled corticosteroids, double bronchodilation.