ЭКСТРАКЦИЯ РАСТВОРИТЕЛЯ ИЗ БИОРАЗЛАГАЕМЫХ МИКРОЧАСТИЦ

1. Способ снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц, включающий в себя:
контактирование смеси, содержащей множество микрочастиц и растворитель, с водой с образованием водной суспензии, при котором первую порцию растворителя растворяют в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии;
передачу водной суспензии в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя с помощью:
(i) введения дополнительной воды в водную суспензию в устройство концентрирования; и
(ii) удаления по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования, причем дополнительную воду вводят с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования, для образования концентрата микрочастиц с третьей концентрацией растворителя;
передачу концентрата микрочастиц в устройство промывки, где концентрат микрочастиц приводят в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя; и
сушку амальгамы промытых микрочастиц с образованием множества микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя.
2. Способ по п. 1, в котором микрочастицы включают биоразлагаемые микросферы, которые содержат терапевтически активный агент.
3. Способ по п. 2, в котором биоразлагаемые микросферы содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту.
4. Способ по п. 2, в котором терапевтически активный агент содержит пегилированный инсулин.
5. Способ по п. 1, в котором растворитель в микрочастицах включает галогенированный органический растворитель.
6. Способ по п. 5, в котором галогенированный органический растворитель включает метиленхлорид.
7. Способ по п. 1, в котором первая концентрация растворителя в смеси составляет 10-20 % масс., и вторая концентрация растворителя в суспензии составляет 1-5 % масс.
8. Способ по п. 7, в котором первая концентрация растворителя в смеси составляет примерно 15% масс., и вторая концентрация растворителя в суспензии составляет примерно 2% масс.
9. Способ по п. 1, в котором образование водной суспензии приводит к отверждению микрочастиц для уменьшения количества терапевтически активного агента, содержащегося в микрочастицах, которое растворяется в воде водной суспензии.
10. Способ по п. 1, в котором устройство концентрирования содержит устройство фильтрации в тангенциальном потоке, которое удаляет воду и растворитель из устройства концентрирования без удаления микрочастиц.
11. Способ по п. 1, в котором третья концентрация растворителя в концентрате микрочастиц составляет примерно 0,5% масс.
12. Способ по п. 2, в котором концентрат микрочастиц содержит примерно 1 об.% или более микросфер.
13. Способ по п. 1, в котором устройство промывки отделяет первую группу микрочастиц, имеющую целевой диаметр, от второй группы микрочастиц, имеющей размеры, выходящие за пределы целевого диаметра.
14. Способ по п. 13, в котором устройство промывки использует пакет пористых сит для отделения первой группы микрочастиц от второй группы микрочастиц.
15. Способ по п. 13, в котором первая группа микрочастиц имеет целевой диаметр в диапазоне от 25 мкм до 63 мкм.
16. Способ по п. 1, в котором промывочный раствор содержит неорганическое основание.
17. Способ по п. 16, в котором неорганическое основание включает бикарбонат натрия.
18. Способ по п. 17, в котором бикарбонат натрия имеет концентрацию 0,1-1 % мас./мас.
19. Способ по п. 1, в котором четвертая концентрация растворителя в амальгаме промытых микрочастиц составляет 0,03% масс. или менее.
20. Система для снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц, содержащая:
емкость экстракции растворителя, где смесь, содержащую множество микрочастиц и растворитель, приводят в контакт с водой с образованием водной суспензии; при этом первую порцию растворителя растворяют в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве микрочастиц от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии;
устройство концентрирования, находящееся в сообщении по текучей среде с емкостью экстракции растворителя, причем этом устройство концентрирования дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве микрочастиц от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя с помощью:
(i) введения дополнительной воды в водную суспензию в устройство концентрирования; и
(ii) удаления по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя из водной суспензии в устройстве концентрирования, при этом дополнительную воду вводят с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования для образования концентрата микрочастиц с третьей концентрацией растворителя; и
устройство промывки, выполненное с возможностью приема концентрата микрочастиц из устройства концентрирования, при этом концентрат микрочастиц приводят в контакт в устройстве промывки с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых микрочастиц с четвертой концентрацией растворителя.
21. Система по п. 20, в которой емкость экстракции растворителя содержит перемешиватель для сохранения микрочастиц в водном растворе, без осаждения на дно емкости экстракции растворителя.
22. Система по п. 20, в которой устройство концентрирования содержит колонну фильтрации в тангенциальном потоке, находящуюся в сообщении по текучей среде со второй емкостью экстракции растворителя, при этом колонна фильтрации в тангенциальном потоке удаляет воду и растворитель из второй емкости экстракции растворителя без удаления микрочастиц.
23. Система по п. 20, в которой устройство промывки содержит пакет пористых сит для отделения первой группы микрочастиц, имеющей целевой диаметр, от второй группы микрочастиц, имеющей размеры, выходящие за пределы целевого диаметра.
24. Система по п. 20, в которой устройство промывки также содержит вакуумное устройство для испарения воды и растворителя из амальгамы промытых микрочастиц с образованием высушенных микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя.
25. Система по п. 24, в которой устройство промывки также содержит источник сухого газа для переноса пара, состоящего из воды и растворителя, в вакуумное устройство.
26. Система по п. 25, в которой источник сухого газа содержит сухой газообразный азот.
27. Система по п. 24, дополнительно содержащая накопитель продукта для приема высушенных микрочастиц с пониженной концентрацией растворителя.
28. Система по п. 20, которая дополнительно содержит устройство сушки, выполненное с возможностью приема амальгамы промытых микрочастиц из устройства промывки и сушки амальгамы с образованием высушенных микрочастиц со сниженной концентрацией растворителя.
29. Система по п. 20, в которой микрочастицы включают биоразлагаемые микросферы, которые содержат терапевтически активный агент, и растворитель включает галогенированный органический растворитель.
30. Система по п. 29, в которой:
биоразлагаемые микросферы содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту;
терапевтически активный агент содержит пегилированный инсулин; и
галогенированный органический растворитель включает метиленхлорид.
31. Система по п. 20, в которой:
первая концентрация растворителя составляет 10-20 % масс.;
вторая концентрация растворителя составляет 1-5 % масс.;
третья концентрация растворителя составляет примерно 0,5% масс.; и
четвертая концентрация растворителя составляет 0,03% масс. или менее.
32. Система по п. 20, в которой промывочный раствор содержит бикарбонат натрия.
33. Способ снижения концентрации растворителя во множестве микрочастиц, включающий в себя:
контактирование смеси, содержащей множество биоразлагаемых микросфер и растворитель получения, с водой с образованием водной суспензии, при этом первая порция растворителя получения растворяется в воде водной суспензии с уменьшением концентрации растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер от первой концентрации растворителя в смеси до второй концентрации растворителя в водной суспензии;
передачу водной суспензии в устройство концентрирования, которое дополнительно снижает концентрацию растворителя во множестве биоразлагаемых микросфер от второй концентрации растворителя до третьей концентрации растворителя с помощью:
(i) введения дополнительной воды в водную суспензию в устройство концентрирования; и
(ii) удаления по меньшей мере части воды и по меньшей мере части растворителя получения из водной суспензии в устройстве концентрирования, причем дополнительную воду вводят с меньшей скоростью, чем скорость удаления воды и растворителя из устройства концентрирования для образования концентрата биоразлагаемых микросфер с третьей концентрацией растворителя;
передачу концентрата биоразлагаемых микросфер в устройство промывки, в котором концентрат биоразлагаемых микросфер приводят в контакт с промывочным раствором с образованием амальгамы промытых биоразлагаемых микросфер с четвертой концентрацией растворителя; и
сушку амальгамы промытых биоразлагаемых микросфер с образованием множества биоразлагаемых микросфер со сниженной концентрацией растворителя.
34. Способ по п. 33, в котором биоразлагаемые микросферы содержат поли(лакто-когликолевую) кислоту.
35. Способ по п. 33, в котором терапевтически активный агент содержит пегилированный инсулин.
36. Способ по п. 33, в котором растворитель получения включает метиленхлорид.
37. Способ по п. 33, в котором:
первая концентрация растворителя составляет 10-20 % масс.;
вторая концентрация растворителя составляет 1-5 % масс.;
третья концентрация растворителя составляет примерно 0,5% масс.; и
четвертая концентрация растворителя составляет 0,03% масс. или менее.