ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[D]АЗАПЕНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ AS GPR120
TETRAHYDROBENZO[D]AZAPEN DERIVATIVES AS MODULATORS OF AS GPR120

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способным к модуляции связанного с G–белком рецептора GPR120, композициям, содержащим данные соединения, и способам их применения для контроля уровня инсулина in vivo и для лечения таких состояний, как диабет, воспаление, ожирение и метаболические заболевания.
С учетом того, что в мире насчитывается 350 миллионов диабетиков, и это число более чем удвоилось с 1980 года, диабет в настоящее время является четвертой по значимости причиной смерти и представляет собой огромное социальное и экономическое бремя. Диабет 2 типа составляет 90–95% всех случаев диабета. Он тесно связан с ожирением, и ожидается, что его распространенность будет продолжать расти по меньшей мере с текущей скоростью. Хотя изменение образа жизни, такое как здоровое питание и физические упражнения, считается наиболее эффективным средством профилактики и лечения данного заболевания, часто необходимо фармацевтическое вмешательство. Однако не существует лечения диабета 2 типа, и современные методы лечения имеют существенные недостатки.
Сообщалось, что активация GPR120 приводит к секреции глюкагоноподобного пептида 1 (GLP–1) (Hirasawa, et al, Nat. Med. 2005, 11, 90–94), повышенной чувствительности к инсулину в жировой ткани, снижению липолиза и уменьшению воспаления (Oh, et al, Cell 2010, 142, 687–698). Сообщалось, что дисфункциональный GPR120 приводит к ожирению, что подразумевает, что агонисты данного рецептора могут иметь потенциал в качестве средств против ожирения (Ichimura, et al, 2012, doi:10,1038/nature10798). Таким образом, GPR120 является интересной мишенью для лечения диабета 2 типа. В нескольких патентных заявках заявлены модуляторы GPR120, в том числе в WO2008/066131, WO2008/103500, WO2008/103501, WO2009/038204, WO2009/147990, WO2010/008831, WO2010/048207, WO2010/080537, WO2010/104195 и WO2011/072132, WO2014/069963, WO2014/149987, WO2014/151247, WO2014/159054, WO2014/159061, WO2014/159794, WO2014/159802, WO2014/209034, WO2015/125085, WO2015/134038, WO2015/134039, WO2016/012965, WO2016/038540, WO2016/040222, WO2016/040223, WO2016/040225, WO2016/105112 и WO2016/125182.
В настоящее время не существует метода излечения диабета 2 типа, но доступен ряд препаратов различных типов для лечения этого состояния. Метформин является наиболее часто назначаемым препаратом, несмотря на то, что он является одним из старейших на рынке и имеет частые желудочно–кишечные побочные эффекты. Сульфонилмочевины (SU) являются секретантами инсулина, обычно используемыми при лечении диабета 2 типа, но они приводят к серьезной проблеме, заключающейся в том, что они повышают риск гипогликемии и часто приводят к увеличению веса. Лечение инсулином также распространено и имеет те же побочные эффекты. Тиазолидиндионовые препараты (TZD) также широко используются, но опасения по поводу повышенного риска заболеваний сердца привели к жестким ограничениям их применения и требованиям их удаления с рынка. Таким образом, несмотря на недавнее одобрение регулирующими органами новых классов противодиабетических лекарственных средств, основанных на аналогах GLP–1 более длительного действия, ингибировании деградации этого инкретина ингибиторами DPP–4 или ингибиторами натрий–глюкозного котранспортера–2 (SGLT–2), срочно требуются новые методы лечения. Агонисты GPR120 могут предоставлять улучшенные терапевтические средства для диабета 2 типа по отдельности или в сочетании с другими терапевтическими средствами, включая любое из известных терапевтических средств, упомянутых выше.
Настоящее изобретение предлагает новую группу соединений, которые, как полагают, являются агонистами GPR120. Агонисты GPR120 полезны в лечении диабета и других связанных с ним заболеваний, включая неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), метаболический синдром, дислипидемию, резистентность к инсулину и осложнения диабета. Неалкогольная жировая печени (НАЖБП) представляет собой состояние, при котором жир накапливается в печени. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляет собой разновидность НАЖБП, при которой у субъекта есть воспаление и повреждение клеток печени, а также жир в печени.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается соединение общей формулы (I):
где Ar представляет собой 6–членный арил, 5– или 6–членный гетероарил или 5– или 6–членный циклоалкил;
1
2
1
2
1
2
1
2
m и m независимо выбраны из 0, 1 или 2 при условии, что m≠m, когда m или m=0 или когда m или m=2;
21
22
21
21
1
J представляет собой –C(RR)–, –O–, –N(R)– или –S– при условии, что, когда J представляет собой –O–, –N(R)– или –S–, m равен 2;
31
32
41
42
51
52
31
32
41
42
51
52
1
2
3
1
2
3
X представляет собой –O–, –S– или –C(RR)–, Y представляет собой –O– или –C(RR)–, Z представляет собой –C(RR)–, и n, n и n независимо выбраны из 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один из n, n и n должен быть равен 1 и по меньшей мере один из X, Y или Z должен представлять собой –C(RR)–, –C(RR)– или –C(RR)– соответственно;
31
32
41
42
31
41
3
6
1
3
когда X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с X и Y (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
41
42
51
52
41
51
3
6
1
3
когда Y и Z представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
31
51
4
7
1
3
когда X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут образовывать вместе с X, Y и Z (C–C)циклоалкильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
1
2
11
12
21
22
31
32
41
42
51
52
1
3
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
2
2
2
3
A представляет собой –COH, –COR, –CHOH, тетразолил, 3–гидроксиизоксазол–5–ил или кислотный биоизостер;
3
1
6
1
6
R представляет собой (C–C)алкил или (C–C)циклоалкил;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
Ar, необязательно, замещен 1, 2 или 3 раза W, причем W представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный арилалкил, и, когда Ar замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
G представляет собой необязательно замещенный 6–10–членный арил, 5–10–членный гетероарил или систему конденсированных арильных или гетероарильных колец;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
G, необязательно, замещен один или несколько раз B, причем B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и, когда G замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
4
1
3
R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Определения
Как используется в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение:
1
10
1
10
1
9
1
8
1
7
1
6
1
5
1
4
1
3
Термин ''алкил'' сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который полностью насыщен, имеет от одного до двенадцати атомов углерода или обозначенное число атомов углерода (например, C–C означает от одного до десяти атомов углерода), и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, т–бутил, изобутил, втор–бутил и гомологи и изомеры, например, н–пентила, н–гексила, н–гептила, н–октила и т.п. ''Алкил'' может означать (C–C), (C–C), (C–C), (C–C), (C–C), (C–C), (C–C) или (C–C)алкил. Предпочтительные алкильные группы обычно имеют от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода.
2
8
2
8
2
7
2
6
2
5
2
4
Термин ''алкенил'' сам по себе или как часть другого заместителя означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или их комбинацией, который является моно– или полиненасыщенным, имеет от двух до двенадцати атомов углерода или обозначенное число атомов углерода (т.е. C–C означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или несколько двойных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, 2–пропенил, кротил, 2–изопентенил, 2–(бутадиенил), 2,4–пентадиенил, 3–(1,4–пентадиенил) и их высшие гомологи и изомеры. ''Алкенил'' может означать (C–C), (C–C), (C–C), (C–C), (C–C)алкенил.
2
8
2
8
2
7
2
6
2
5
2
4
Термин ''алкинил'' сам по себе или как часть другого заместителя означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или их комбинацией, который может быть моно– или полиненасыщенным, имеет от двух до двенадцати атомов углерода или обозначенное число атомов углерода (т.е. C–C означает от двух до восьми атомов углерода) и одну или несколько тройных связей. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1– и 2–пропинил, 3–бутинил и их высшие гомологи и изомеры. ''Алкинил'' может означать (C–C), (C–C), (C–C), (C–C), (C–C)алкинил.
Термины ''алкокси'', ''алкиламино'' и ''алкилтио'' (или тиоалкокси) используются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. ''Алкил'' определяется, как указано выше. Аналогично, термин диалкиламино относится к аминогруппе с двумя присоединенными алкильными группами. Алкильные группы в диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.
2
2
3
2
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
3
2
8
2
2
2
Термин ''гетероалкил'' сам по себе или в сочетании с другим термином означает, если не указано иное, стабильный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или их комбинациями, состоящий из атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, причем атомы азота и серы могут, необязательно, быть окислены, и гетероатом азота может, необязательно, быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут быть расположены в любом положении гетероалкильной группы. Примеры включают –CHCHOCH, –CHCHNHCH, –CHCHN(CH)CH, –CHSCHCH, –CHCHS(O)CH, –CHCHS(O)CH и –CHCH=N–OCH. Атом в положении замещения всегда является углеродом. Например, -OCH или –OCHCH не являются гетероалкилами. Вплоть до двух гетероатомов могут быть расположены последовательно, как, например, в –CHNH–OCH. Когда для обозначения гетероалкильной группы используется префикс, такой как (C–C), подразумевается, что число атомов углерода (от 2 до 8 в данном примере) также включает в себя гетероатомы. Например, подразумевается, что C–гетероалкильная группа включает, например, –CHOH (один атом углерода и один гетероатом, замещающий атом углерода) и –CHSH.
2
8
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
3
Чтобы дополнительно проиллюстрировать определение гетероалкильной группы, где гетероатомом является кислород, гетероалкильная группа представляет собой оксиалкильную группу. Например, предполагается, что (C–C)оксиалкил включает, например, –CHO–CH (C–оксиалкильная группа с двумя атомами углерода и одним кислородом, замещающим атом углерода), –CHCHCHCHOH и т.п., но не –OCHCHCHCH.
Термин ''циклоалкил'' означает циклический углеводородный радикал, который является полностью насыщенным и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, имеет от трех до десяти атомов углерода или обозначенное число атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопентил, циклогексил, 1–циклогексенил, 3–циклогексенил, циклогептил и т.п.
Термин ''гетероциклоалкил'' означает 3–10–членный циклический углеводородный радикал состоящий из от одного до девяти атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, причем атомы азота и серы могут, необязательно, быть окислены и атом азота может, необязательно, быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут быть расположены в любом положении гетероциклоалкильной группы, но атом в положении замещения всегда является углеродом. Примеры гетероциклоалкила включают 1–(1,2,5,6–тетрагидропиридил), 1–пиперидинил, 2–пиперидинил, 3–пиперидинил, 4–морфолинил, 3–морфолинил, тетрагидрофуран–2–ил, тетрагидрофуран–3–ил, тетрагидротиен–2–ил, тетрагидротиен–3–ил, 1–пиперазинил, 2–пиперазинил, 4,5–дигидроизоксазол–3–ил и т.п. Термин ''гетероциклоалкил'' включает полностью насыщенные соединения, такие как пиперидин, и соединения с частичным насыщением, которые не являются ароматическими. Примеры таких групп включают, но без ограничения, имидазолин, оксазолин или изоксазолин.
1
4
Термины ''галогено'' или ''галоген'' сами по себе или как часть другого заместителя означают, если не указано иное, радикал фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, предполагается, что такие термины, как ''галогеналкил'', включают алкил, замещенный атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными, в количестве от одного до (2m+1), где m представляет собой общее число атомов углерода в алкильной группе. Например, предполагается, что термин ''галоген(C–C)алкил'' включает трифторметил, 2,2,2–трифторэтил, 4–хлорбутил, 3–бромпропил и т.п.
1
4
Таким образом, термин ''галогеналкил'' включает моногалогеналкил (алкил, замещенный одним атомом галогена) и полигалогеналкил (алкил, замещенный атомами галогенов в количестве от двух до (2m+1) атомов галогенов). Термин ''пергалогеналкил'' означает, если не указано иное, алкил, замещенный (2m+1) атомами галогенов, где m представляет собой общее атомов углерода в алкильной группе. Например, предполагается, что термин ''пергалоген(C–C)алкил'', включает трифторметил, пентахлорэтил, 1,1,1–трифтор–2–бром–2–хлорэтил и т.п.
1
3
2
2
Аналогично, термин ''фторалкил'' включает монофторалкил (алкил, замещенный одним атомом фтора) и полифторалкил (алкил, замещенный атомами фтора в количестве от двух до (2m+1) атомов фтора). Например, предполагается, что термин ''фтор(C)алкил'' включает –CF, –CFH и –CHF.
Термин ''арил'' означает, если не указано иное, полиненасыщенный, обычно ароматический, углеводородный кольцевой радикал. Термин ''гетероарил'' относится к арильным группам (или кольцам), которые содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, причем атомы азота и серы, необязательно, окислены, и атом(ы) азота, необязательно, кватернизованы. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных и гетероарильных групп включают фенил, 1–пирролил, 2–пирролил, 3–пирролил, 1–пиразолил, 3–пиразолил, 5–пиразолил, 2–имидазолил, 4–имидазолил, пиразинил, 2–оксазолил, 4–оксазолил, 5–оксазолил, 3–изоксазолил, 4–изоксазолил, 5–изоксазолил, 2–тиазолил, 4–тиазолил, 5–тиазолил, 2–фурил, 3–фурил, 2–тиенил, 3–тиенил, 2–пиридил, 3–пиридил, 4–пиридил, 2–пиримидил, 4–пиримидил, 2–пиримидинил, 4–пиримидинил, 5–пиримидинил, 3–пиридазинил и 4–пиридазинил.
Термин ''конденсированный арил'' означает, если не указано иное, арил, который конденсирован с другим циклическим ароматическим или неароматическим кольцом. Термин ''конденсированный гетероарил'' означает, если не указано иное, гетероарил, который конденсирован с другим циклическим ароматическим или неароматическим кольцом. Примеры конденсированных арильных и конденсированных гетероарильных групп включают имидазо[1,2–a]пиридин, 1–нафтил, 2–нафтил, 4–бифенил, дибензофурил, 5–бензотиазолил, 2–бензоксазолил, 5–бензоксазолил, бензооксадиазолил, пуринил, 2–бензимидазолил, 5–индолил, 1H–индазолил, карбазолил, карболинил, 1–изохинолил, 5–изохинолил, 2–хиноксалинил, 5–хиноксалинил, 2–хинолил, 3–хинолил, 4–хинолил, 5–хинолил, 6–хинолил, 7–хинолил и 8–хинолил.
Предпочтительно, термин ''арил'' относится к фенильной группе, которая является незамещенной или замещенной. Предпочтительно, термин ''гетероарил'' относится к пирролилу, пиразолилу, имидазолилу, пиразинилу, оксазолилу, оксадиазолилу, изоксазолилу, тиазолилу, фурилу, тиенилу (тиофенилу), пиридилу, или пиримидилу, который является замещенным или незамещенным. Предпочтительно, термин ''конденсированный арил'' относится к нафтилу, инданилу, инденилу или хинолилу. Предпочтительно, термин ''конденсированный гетероарил'' относится к хинолильной, бензотиазолильной, пуринильной, бензимидазолильной, индолильной, изохинолильной, триазолильной, тетразолильной или хиноксалинильной группе, которая является незамещенной или замещенной.
Предполагается, что каждый из приведенных выше терминов (например, ''алкил'', ''гетероалкил'', ''арил'' и ''гетероарил'') включает как замещенные, и незамещенные формы указанного радикала, если не указано иное. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала приведены ниже.
''Необязательный'' или ''необязательно'' означает, что описанное далее состояние может возникать или не возникать. Например, ''необязательно замещенный арил'' означает, что арильный радикал может нести один или несколько заместителей или может быть незамещенным. Если не указано иное, ''необязательно замещенный'' означает, что могут присутствовать один или несколько заместителей, и что если имеется более одного заместителя, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
6
2
5
2
5
2
1
6
2
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Термин ''заместитель'', который может присутствовать на алкильных или гетероалкильных радикалах, а также на группах, называемых алкенил, гетероалкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил и гетероциклоалкенил, или на других группах, обозначенных как ''необязательно замещенные'', может представлять собой множество групп, выбранных из: –OR', =O, =NR', =N–OR', –NR'R'', –SR', галогена, –OC(O)R', –C(O)R', –COR', –CONR'R'', –OC(O)NR'R'', –NR''C(O)R', –NR'–C(O)NR''R''', –NR'–SONR''R''', –NR''COR', –NH–C(NH)=NH, –NR'C(NH)=NH, –NH–C(NH)=NR', –SiR'R''R''', –S(O)R', –SOR', –SONR R'', –NR''SOR, –CN, (C–C)алкила, –(C–C)алкинила, –(C–C)алкенила и –NO, в количестве от одной до трех, причем группы, имеющие один или два заместителя являются особенно предпочтительными. Другие подходящие заместители включают арильные и гетероарильные группы. R', R'' и R''' каждый независимо относятся к водороду, дейтерию, незамещенному (C–C)алкилу и (C–C)гетероалкилу, незамещенному арилу, арилу, замещенному одним–тремя галогенами, незамещенному (C–C)–алкилу, (C–C)–алкокси или (C–C)–тиоалкоксигруппам, галоген(C–C)алкилу или арил(C–C)алкильным группам. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 5–, 6– или 7–членного кольца. Например, подразумевается, что –NR'R'' включает 1–пирролидинил и 4–морфолинил.
Как правило, алкильная или гетероалкильная группа имеет от нуля до трех заместителей, причем группы, имеющие два или меньше заместителей являются в настоящем изобретении предпочтительными. Алкильный или гетероалкильный радикал может быть незамещенным или монозамещенным. Алкильный или гетероалкильный радикал может быть незамещенным.
2
2
2
2
2
2
2
5
2
5
2
2
2
2
2
2
2
2
5
2
5
2
Предпочтительные заместители для алкильных и гетероалкильных радикалов выбирают из: –OR', =O, –NR'R'', –SR', галогена, –OC(O)R', –C(O)R', –COR', –CONR'R'', –OC(O)NR'R'', –NR''C(O)R', –NR''COR', –NR'SONR''R''', –S(O)R', –SOR', –SONR'R'', –NR''SOR', –CN, –(C–C)алкинила, –(C–C)алкенила и –NO, где R' и R'' определены выше. Далее предпочтительные заместители выбирают из: –OR', =O, –NR'R'', галогена, –OC(O)R', –COR', –CONR'R'', –OC(O)NR'R'', –NR''C(O)R', –NR'COR'', –NR'–SONR''R''', –SOR', –SONR'R'', –NR''SOR', –CN, –(C–C)алкинила, –(C–C)алкенила и –NO.
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
2
5
2
5
Аналогично, заместители для арильных и гетероарильных групп могут быть разными и их выбирают из: –галогена, –OR', –OC(O)R', –NR'R'', –SR', –R', –CN, –NO, –COR', –CONR'R'', –C(O)R', –OC(O)NR'R'', –NR''C(O)R', –NR''C(O)R', –NR'–C(O)NR''R''', –NH–C(NH)=NH, –NR'C(NH)=NH, –NHC(NH)=NR', –S(O)R', –S(O)R', –S(O)NR'R'', –N, –CH(Ph), перфтор(C–C)алкокси и перфтор(C–C)алкила в количестве от нуля до общего числа открытых валентностей в ароматической кольцевой системе; причем R', R'' и R''' независимо выбирают из водорода, дейтерия, (C–C)алкила и гетероалкила, незамещенных арила и гетероарила, (незамещенный арил)–(C–C)алкила, (незамещенный арил)окси(C–C)алкила, –C–C)алкинила и –(C–C)алкенила.
Когда в качестве заместителя выбран дейтерий, полученное соединение представляет собой ''дейтерированное'' соединение, в котором один или несколько атомов водорода намеренно заменены одним или несколькими атомами дейтерия. Соединения, содержащие следовые уровни изотопа дейтерия по причине его естественного содержания, не являются ''дейтерированными''. Дейтерирование лекарственного средства может влиять на его биологические свойства, например на скорость метаболизма.
Подразумевается, что термин ''фармацевтически приемлемая соль'' включает соль активного соединения, которую получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от конкретных заместителей, находящихся в соединении, описанном в настоящем документе. Если соединение настоящего изобретения содержит относительно кислые функциональные группы, может быть получена соль присоединения основания путем приведения нейтральной формы такого соединения в контакт с достаточным количеством желаемого основания или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают соли натрия, калия, кальция, аммония, органического амино или магния или аналогичные соли. Если соединение настоящего изобретения содержит относительно основные функциональные группы, может быть получена соль присоединения кислоты путем приведения нейтральной формы такого соединения в контакт с достаточным количеством желаемой кислоты или в чистом виде, или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, или фосфористая кислоты и т.п., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п–толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также включены соли аминокислот, таких как аргинин и т.п., и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (смотри, например, Berge et al (1977) J. Pharm. Sci. 66:1–19). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют этим соединениям превращаться как в соли присоединения основания, так и в соли присоединения кислоты.
Нейтральные формы соединений могут быть восстановлены путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей настоящего изобретения соли являются эквивалентными исходной форме соединения.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение предлагает соединения, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарствами соединений, описанных в настоящем документе, являются соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с получением соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими способами в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения при помещении в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства часто полезны, потому что в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходный препарат. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении в отличие от исходного препарата.
Пролекарство может также иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным препаратом. В данной области техники известно большое количество пролекарственных производных, таких как основанные на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарства. Примером, без ограничения, пролекарства может быть соединение настоящего изобретения, которое вводят в виде сложного эфира (''пролекарство''), но затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения.
Как используется в настоящем документе и если не указано иное, термин ''стереоизомер'' или ''стереомерно чистый'' означает один стереоизомер соединения, который по существу свободен от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистое соединение, имеющее один хиральный центр, по существу свободно от противоположного энантиомера этого соединения. Стереомерно чистое соединение, имеющее два хиральных центра, по существу свободно от других диастереомеров этого соединения. Типичное стереомерно чистое соединение содержит больше чем приблизительно 80% по весу одного стереоизомера этого соединения и меньше чем приблизительно 20% по весу других стереоизомеров этого соединения, более предпочтительно больше чем приблизительно 90% по весу одного стереоизомера этого соединения и меньше чем приблизительно 10% по весу других стереоизомеров этого соединения, даже более предпочтительно больше чем приблизительно 95% по весу одного стереоизомера этого соединения и меньше чем приблизительно 5% по весу других стереоизомеров этого соединения и, наиболее предпочтительно, больше чем приблизительно 97% по весу одного стереоизомера этого соединения и меньше чем приблизительно 3% по весу других стереоизомеров этого соединения. Если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, жирными или пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры. Связь, нарисованная волнистой линией, указывает, что включены оба стереоизомера.
Различные соединения настоящего изобретения содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в виде рацемических смесей энантиомеров, смесей диастереомеров или энантиомерно или оптически чистых соединений. Настоящее изобретение охватывает использование стереомерно чистых форм таких соединений, а также использование смесей этих форм. Например, в способах и композициях настоящего изобретения могут быть использованы смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного соединения настоящего изобретения. Эти изомеры могут быть асимметрично синтезированы или разделены с использованием стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. Смотри, например, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley–Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (I), описанных в первом аспекте настоящего изобретения, приведены ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заместителей, упомянутых в настоящем документе, и что, когда предлагаются альтернативы для любого заместителя, изобретение охватывает все перечни, которые могут быть образованы комбинациями этих альтернатив.
В определенных вариантах осуществления Ar представляет собой 6–членный арил или 5– или 6–членный гетероарил. Ar может представлять собой фенил, циклогексил, циклопентил, пиррол, фуран или тиофен. Ar может представлять собой фенил, циклогексил или пиррол. Ar может представлять собой фенил.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
В определенных вариантах осуществления m и m выбирают так, что m+m=2, т.е. m=m=1, или m=2 и m=0, или m=0 и m=2.
1
2
В определенных вариантах осуществления m и m равны 1.
1
2
21
22
В определенных вариантах осуществления m и m равны 1 и J представляет собой –C(RR)–.
1
41
42
51
52
В определенных вариантах осуществления n равен 0, Y представляет собой –C(RR)–, и Z представляет собой –C(RR)–.
2
В определенных вариантах осуществления A представляет собой –COH.
31
32
41
42
31
41
В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R объединены с образованием вместе с X и Y циклопропильного кольца, например .
31
32
41
42
51
52
31
51
В определенных вариантах осуществления X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R образуют вместе с X, Y и Z циклобутильное кольцо, например .
1
2
1
2
В определенных вариантах осуществления Ar представляет собой 6–членный арил, и m и m выбирают так, что m+m=2. Тогда X–Y–Z–A может быть соединен с Ar в 6 или 7 положении. Ar может быть замещен W в 5, 6, 7 или 8 положении.
1
6
3
6
1
6
В определенных вариантах осуществления W представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, галоген или необязательно замещенный (C–C)алкокси. W может представлять собой галоген. W может представлять собой фтор.
В определенных вариантах осуществления Ar замещен 1, 2 или 3 раза W. Ar может быть замещен 1 или 2 раза W.
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 6–членный арил или 6–членный гетероарил. G может представлять собой необязательно замещенный фенил или пиридин.
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
В определенных вариантах осуществления B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M–, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
6
1
3
5
5
M может быть замещен один или несколько раз K, причем K представляет собой (C–C)алкокси, галоген или –NR и R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном.
3
7
1
3
3
1
3
Когда E представляет собой –O–, M может представлять собой (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу и, предпочтительно, М представляет собой циклобутил, –CF или фенил, необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом.
1
6
1
6
1
6
1
7
3
7
1
7
3
7
1
3
4
4
B может быть выбран из галогена, (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)алкокси, необязательно замещенного галогеном, или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
G может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 раз B. G может быть замещен 2 или 3 раза B.
Когда G замещен более одного раза B, B может включать в себя E–M и/или галоген.
Если G представляет собой 6–членный арил или 6–членный гетероарил, G может быть замещен два раза B по схеме 2,5– или 3,5–замещения или три раза B по схеме 2,3,5–замещения. G может быть замещен галогеном во 2 и/или 3 положении и/или E–M в 5 положении.
Некоторые предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I), как описано выше, представляют собой соединения формулы (Ia):
где Ar представляет собой 6–членный арил, 5– или 6–членный гетероарил или 5– или 6–членный циклоалкил;
31
32
41
42
51
52
31
32
41
42
51
52
1
2
3
1
2
3
X представляет собой –O–, –S– или –C(RR)–, Y представляет собой –O– или –C(RR)–, Z представляет собой –C(RR)–, и n, n и n независимо выбраны из 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один из n, n и n должен быть равен 1 и по меньшей мере один из X, Y или Z должен представлять собой –C(RR)–, –C(RR)– или –C(RR)– соответственно.
31
32
41
42
31
41
3
6
1
3
Когда X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с X и Y (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
41
42
51
52
41
51
3
6
1
3
когда Y и Z представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
31
51
4
7
1
3
когда X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут образовывать вместе с X, Y и Z (C–C)циклоалкильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
2
2
2
3
A представляет собой –COH, –COR, –CHOH, тетразолил, 3–гидроксиизоксазол–5–ил или кислотный биоизостер;
3
1
6
3
6
R представляет собой (C–C)алкил или (C–C)циклоалкил;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
Ar, необязательно, замещен 1, 2 или 3 раза W, причем W представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный арилалкил, и, когда Ar замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
G представляет собой необязательно замещенный 6–10–членный арил, 5–10–членный гетероарил или систему конденсированных арильных или гетероарильных колец;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
G, необязательно, замещен один или несколько раз B, причем B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и, когда G замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
1
31
32
41
42
51
52
1
3
R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
4
5
1
3
R и Rнезависимо выбраны из водорода, дейтерия, или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (Ia), описанных выше, приведены ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заместителей, упомянутых в настоящем документе, и что, когда предлагаются альтернативы для любого заместителя, изобретение охватывает все перечни, которые могут быть образованы комбинациями этих альтернатив.
В определенных вариантах осуществления Ar представляет собой 6–членный арил или 5– или 6–членный гетероарил. Ar может представлять собой фенил, циклогексил, циклопентил, пиррол, фуран или тиофен. Ar может представлять собой фенил, циклогексил или пиррол. Ar может представлять собой фенил.
1
41
42
51
52
В определенных вариантах осуществления n равен 0, Y представляет собой –C(RR)– и Z представляет собой –C(RR)–.
2
В определенных вариантах осуществления A представляет собой –COH.
31
32
41
42
31
41
В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R объединены с образованием вместе с X и Y циклопропильного кольца, например .
31
32
41
42
51
52
31
51
В определенных вариантах осуществления X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R образуют вместе с X, Y и Z циклобутильное кольцо, например .
В определенных вариантах осуществления Ar представляет собой 6–членный арил. Тогда X–Y–Z–A может быть соединен с Ar в 6 или 7 положении. Ar может быть замещен W в 5, 6, 7 или 8 положении.
1
6
3
6
1
6
В определенных вариантах осуществления W представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, галоген или необязательно замещенный (C–C)алкокси. W может представлять собой галоген. W может представлять собой фтор.
В определенных вариантах осуществления Ar замещен 1, 2 или 3 раза W. Ar может быть замещен 1 или 2 раза W.
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 6–членный арил или 6–членный гетероарил. G может представлять собой необязательно замещенный фенил или пиридин.
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
1
7
1
3
4
В определенных вариантах осуществления B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M–, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
6
1
3
5
5
M может быть замещен один или несколько раз K, причем K представляет собой (C–C)алкокси, галоген или N(R) и R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном.
3
7
1
3
3
Когда E представляет собой –O–, M может представлять собой (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу и, предпочтительно, М представляет собой циклобутил, –CF или фенил.
1
6
3
6
1
6
1
7
3
7
1
3
1
7
3
7
1
3
4
4
B может быть выбран из галогена, (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)алкокси, необязательно замещенного галогеном, или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
G может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 раз B. G может быть замещен 2 или 3 раза B.
Когда G замещен более одного раза B, B может включать в себя E–M и/или галоген.
Если G представляет собой 6–членный арил или 6–членный гетероарил, G может быть замещен два раза B по схеме 2,5– или 3,5–замещения или три раза B по схеме 2,3,5–замещения. G может быть замещен галогеном во 2 и/или 3 положении и/или E–M– в 5 положении.
Некоторые дополнительные предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I), как описано выше, представляют собой соединения формулы (Ib):
1
2
1
2
1
2
1
2
m и m независимо выбраны из 0, 1 или 2 при условии, что m≠m, когда m или m=0 или когда m или m=2;
21
22
21
21
1
J представляет собой –C(RR)–, –O–, –N(R)– или –S– при условии, что, когда J представляет собой –O–, –N(R)– или –S–, m равен 2;
31
32
41
42
51
52
31
32
41
42
51
52
1
2
3
1
2
3
X представляет собой –O–, –S– или –C(RR)–, Y представляет собой –O– или –C(RR)–, Z представляет собой –C(RR)–, и n, n и n независимо выбраны из 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один из n, n и n должен быть равен 1 и по меньшей мере один из X, Y или Z должен представлять собой –C(RR)–, –C(RR)– или –C(RR)–;
31
32
41
42
31
41
3
6
1
3
когда X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с X и Y (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
41
42
51
52
41
51
3
6
1
3
когда Y и Z представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
31
51
4
7
1
3
когда X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут образовывать вместе с X, Y и Z (C–C)циклоалкильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
1
2
11
12
21
22
31
32
41
42
51
52
1
3
R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
2
2
2
3
A представляет собой –COH, –COR, –CHOH, тетразолил, 3–гидроксиизоксазол–5–ил или кислотный биоизостер;
3
1
6
3
6
R представляет собой (C–C)алкил или (C–C)циклоалкил;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
фенильное кольцо необязательно замещено от одного до трех раз W, причем W представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный арилалкил, и причем, когда фенильное кольцо замещено множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
G представляет собой необязательно замещенный 6–10–членный арил, 5–10–членный гетероарил или систему конденсированных арильных или гетероарильных колец;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
G, необязательно, замещен один или несколько раз B, причем B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и, когда G замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
4
1
3
R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (Ib), описанных выше, приведены ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заместителей, упомянутых в настоящем документе, и что, когда предлагаются альтернативы для любого заместителя, изобретение охватывает все перечни, которые могут быть образованы комбинациями этих альтернатив.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
В определенных вариантах осуществления m и m выбирают так, что m+m=2, т.е. m=m=1, или m=2 и m=0, или m=0 и m=2.
1
2
В определенных вариантах осуществления m и m равны 1.
1
2
21
22
В определенных вариантах осуществления m и m равны 1 и J представляет собой –C(RR)–.
1
41
42
51
52
В определенных вариантах осуществления n равен 0, Y представляет собой –C(RR)– и Z представляет собой –C(RR)–.
2
В определенных вариантах осуществления A представляет собой –COH.
31
32
41
42
31
41
В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R объединены с образованием вместе с X и Y циклопропильного кольца, например .
31
32
41
42
51
52
31
51
В определенных вариантах осуществления X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R образуют вместе с X, Y и Z циклобутильное кольцо, например .
1
2
1
2
В определенных вариантах осуществления m и m выбирают так, что m+m=2. Тогда X–Y–Z–A может быть соединен с фенильным кольцом в 6 или 7 положении. Фенильное кольцо может быть замещено W в 5, 6, 7 или 8 положении.
1
6
3
6
1
6
В определенных вариантах осуществления W представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, галоген или необязательно замещенный (C–C)алкокси. W может представлять собой галоген. W может представлять собой фтор.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо замещено 1, 2 или 3 раза W. Фенильное кольцо может быть замещено 1 или 2 раза W.
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 6–членный арил или 6–членный гетероарил. G может представлять собой необязательно замещенный фенил или пиридин.
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
В определенных вариантах осуществления B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
6
1
3
5
5
M может быть замещен один или несколько раз K, причем K представляет собой C–C алкокси, галоген или –N(R) и R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном.
3
7
1
3
3
Когда E представляет собой –O–, M может представлять собой (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу и, предпочтительно, М представляет собой циклобутил, –CF или фенил.
1
6
3
6
1
6
1
7
3
7
1
7
3
7
1
3
4
4
B может быть выбран из галогена, (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)алкокси, необязательно замещенного галогеном, или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
G может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 раз B. G может быть замещен 2 или 3 раза B.
Когда G замещен более одного раза B, B может включать в себя E–M и галоген.
Если G представляет собой 6–членный арил или 6–членный гетероарил, G может быть замещен два раза B по схеме 2,5– или 3,5–замещения или три раза B по схеме 2,3,5–замещения. G может быть замещен галогеном во 2 и/или 3 положении и/или E–M– в 5 положении.
Некоторые дополнительные предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I), как описано выше, представляют собой соединения формулы (Ic):
31
32
41
42
51
52
31
32
41
42
51
52
1
2
3
1
2
3
X представляет собой –O–, –S– или –C(RR)–, Y представляет собой –O– или –C(RR)–, Z представляет собой –C(RR)–, и n, n и n независимо выбраны из 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один из n, n и n должен быть равен 1 и по меньшей мере один из X, Y или Z должен представлять собой –C(RR)–, –C(RR)– или –C(RR)– соответственно;
31
32
41
42
31
41
3
6
1
3
когда X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с X и Y (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
41
42
51
52
41
51
3
6
1
3
когда Y и Z представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
31
51
4
7
1
3
когда X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут образовывать вместе с X, Y и Z (C–C)циклоалкильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
1
3
R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
2
2
2
3
A представляет собой –COH, –COR, –CHOH, тетразолил, 3–гидроксиизоксазол–5–ил или кислотный биоизостер;
3
1
6
3
6
R представляет собой (C–C)алкил или (C–C)циклоалкил;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
фенильное кольцо, необязательно, замещено 1, 2 или 3 раза W, причем W представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный арилалкил, и причем, когда фенильное кольцо замещено множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
G представляет собой необязательно замещенный 6–10–членный арил, 5–10–членный гетероарил или систему конденсированных арильных или гетероарильных колец;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
G, необязательно, замещен один или несколько раз B, причем B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и причем, когда G замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
4
1
3
R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (Ic), описанных выше, приведены ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заместителей, упомянутых в настоящем документе, и что, когда предлагаются альтернативы для любого заместителя, изобретение охватывает все перечни, которые могут быть образованы комбинациями этих альтернатив.
1
41
42
51
52
В определенных вариантах осуществления n равен 0, Y представляет собой –C(RR)– и Z представляет собой –C(RR)–.
2
В определенных вариантах осуществления A представляет собой –COH.
31
32
41
42
31
41
В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R объединены с образованием вместе с X и Y циклопропильного кольца, например .
31
32
41
42
51
52
31
51
В определенных вариантах осуществления X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R образуют вместе с X, Y и Z циклобутильное кольцо, например .
X–Y–Z–A может быть соединен с фенильным кольцом в 6 или 7 положении. Фенильное кольцо может быть замещено W в 5, 6, 7 или 8 положении.
1
6
3
6
1
6
В определенных вариантах осуществления W представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, галоген или необязательно замещенный (C–C)алкокси. W может представлять собой галоген. W может представлять собой фтор.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо замещено 1, 2 или 3 раза W. Фенильное кольцо может быть замещено 1 или 2 раза W.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо не замещено W.
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 6–членный арил или 6–членный гетероарил. G может представлять собой необязательно замещенный фенил или пиридин.
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
В определенных вариантах осуществления B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
6
1
3
5
5
M может быть замещен один или несколько раз K, причем K представляет собой C–C алкокси, галоген или –N(R), где R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном.
3
7
1
3
3
1
3
Когда E представляет собой –O–, M может представлять собой (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу и, предпочтительно, М представляет собой циклобутил, –CF или фенил, необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом.
1
6
3
6
1
6
1
7
3
7
1
3
1
7
3
7
1
3
4
4
B может быть выбран из группы, состоящей из галогена, C–C алкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, O–(C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном, и E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
G может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 раз B. G может быть замещен 1, 2 или 3 раза B.
Когда G замещен более одного раза B, B может содержать E–M и/или галоген.
Если G представляет собой 6–членный арил или 6–членный гетероарил, G может быть замещен два раза B по схеме 2,5– или 3,5–замещения или три раза B по схеме 2,3,5–замещения. G может быть замещен галогеном во 2 и/или 3 положении и/или E–M– в 5 положении.
Авторы изобретения обнаружили, что многие агонисты GPR120 в соответствии с настоящим изобретением обладают более низкой активностью в отношении мышиного GPR120 по сравнению с их активностью в отношении человеческого GPR120. Однако соединения настоящего изобретения, в которых G представляет собой арил, замещенный фенокси, имеют примерно эквивалентную активность в отношении как мышиного, так и человеческого GPR120. Такое пересечение позволяет тестировать эти соединения на моделях заболеваний мышей при концентрациях, аналогичных ожидаемым у человека, и, таким образом, более точно проверять эффекты агониста GPR120 на моделях заболеваний у мышей без передозировки. Важно отметить, что сохранение высокой активности в отношении мышиного рецептора GPR120 также позволяет проводить тестирование на безопасность на мышах для оценки любой связанной с мишенью токсичности, которая в противном случае могла бы быть пропущена для соединений с пониженной активностью в отношении мышиного GPR120, до начала тестирования на людях.
Таким образом, в некоторых предпочтительных соединениях формулы (Ic) G представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 раза B, причем B представляет собой галоген и/или E–M, причем E представляет собой –O– и M представляет собой необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
3
Когда М представляет собой замещенную 6–10–членную арильную группу, он может быть замещен галогеном и/или (C–C)алкилом.
1
3
Когда G замещен один раз B, B может представлять собой E–M, причем E представляет собой –O– и M представляет собой необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой фенокси (необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом).
1
3
1
3
Когда G замещен 2 раза B, B может представлять собой E–M, причем E представляет собой –O– и M представляет собой необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и галоген. Когда G замещен 2 раза B, B может представлять собой фенокси (необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом) и галоген. B может представлять собой фенокси (необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом) и фтор.
B может представлять собой фенил, замещенный фтором во 2 положении и фенокси в 5 положении.
2
2
В конкретных вариантах осуществления X–Y–Z–A может представлять собой –CH–CH–COOH или .
В конкретных вариантах осуществления фенильное кольцо не замещено W или замещено один раз W, причем W представляет собой галоген. W может представлять собой фтор.
2
В ходе исследования соединений тетрагидроизохинолинов формулы (Ic) было обнаружено, что тетрагидроизохинолиновые соединения могут содержать небольшие количества окисленных иминиевых солей дигидрохинолина в качестве примесей. Иминиевая соль, вероятно, образуется в результате окисления на воздухе, катализируемого светом или следами металлов, и может быть стабилизирована путем конъюгации с обоими боковыми ароматическими кольцами. При изучении литературы было найдено несколько сообщений об окислении N–арилтетрагидроизохинолинов и использовании полученных иминиевых солей в качестве синтетических промежуточных соединений вследствие присущей им реакционности (Liu Y, et al, Chemistry 2017, 2;23(13):3062–3066; Guo–Qiang Xu, et al, Chem Commun (Camb) 2016, 21;52(6):1190–1193; Junjie Cai, et al, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2017, 192(9), 1068–1073; и Yong Zhang, et al, RSC Adv. 2017, 7, 1229–123). Получение реакционноспособных иминиевых солей или путем окисления в воздухе, или путем окислительного метаболизма является крайне невыгодным, поскольку известно, что эта возможная реакционность ведет к идиосинкразической токсичности (Antonia F. Stepan, et al, Res. Toxicol. 2011, 24, 1345–1410). По сравнению с тетрагидроизохинолинами, тетрагидро–3H–бензазепины имеют дополнительную группу CH, вставленную между атомом N и ароматическим кольцом, которая исключает какую–либо конъюгацию с ароматическими кольцами, которые стабилизируют иминиевую соль. Было обнаружено, что тетрагидро–3H–бензазепины довольно стабильны в отношении окисления арила и неожиданно сохраняют превосходный агонизм в отношении GPR120, тем самым обеспечивая агонисты GPR120 без связанного риска реакционности, которая может приводить к токсичности.
1
2
1
2
Таким образом, некоторыми предпочтительными вариантами осуществления соединений формулы (I), как описано выше, являются те, в которых m равен 1 и m равен 2, и соединения формулы (I), причем m равен 2 и m равен 1.
21
22
1
2
11
12
21
22
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления J представляет собой –C(RR)–, и R, R, R, R, R и R представляют собой водород.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления Ar представляет собой 6–членный арил.
Таким образом, некоторыми дополнительными предпочтительными вариантами осуществления соединения формулы (I), как описано выше, являются тетрагидробензазепиновые соединения формулы (Id):
1
2
11
12
21
22
1
3
R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода и (C–C)алкила;
31
32
41
42
51
52
31
32
41
42
51
52
1
2
3
1
2
3
X представляет собой –O–, –S– или –C(RR)–, Y представляет собой –O– или –C(RR)–, Z представляет собой –C(RR)–, и n, n и n независимо выбраны из 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один из n, n и n должен быть равен 1 и по меньшей мере один из X, Y или Z должен представлять собой –C(RR)–, –C(RR)– или –C(RR)– соответственно;
31
32
41
42
31
41
3
6
1
3
когда X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с X и Y (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
41
42
51
52
41
51
3
6
1
3
когда Y и Z представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
31
51
4
7
1
3
когда X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут образовывать вместе с X, Y и Z (C–C)циклоалкильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
1
3
R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
2
2
2
3
A представляет собой –COH, –COR, –CHOH, тетразолил, 3–гидроксиизоксазол–5–ил или кислотный биоизостер;
3
1
6
3
6
R представляет собой (C–C)алкил или (C–C)циклоалкил;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
фенильное кольцо, необязательно, замещено 1, 2 или 3 раза W, причем W представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный арилалкил, и причем, когда фенильное кольцо замещено множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
G представляет собой необязательно замещенный 6–10–членный арил, 5–10–членный гетероарил или систему конденсированных арильных или гетероарильных колец;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
G, необязательно, замещен один или несколько раз B, причем B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и причем, когда G замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
4
1
3
R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (Id), описанных выше, приведены ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заместителей, упомянутых в настоящем документе, и что, когда предлагаются альтернативы для любого заместителя, изобретение охватывает все перечни, которые могут быть образованы комбинациями этих альтернатив.
1
2
11
12
21
22
В определенных вариантах осуществления R, R, R, R, R и R представляют собой водород.
1
41
42
51
52
В определенных вариантах осуществления n равен 0, Y представляет собой –C(RR)– и Z представляет собой –C(RR)–.
2
В определенных вариантах осуществления A представляет собой –COH.
31
32
41
42
31
41
В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R объединены с образованием вместе с X и Y циклопропильного кольца, например .
31
32
41
42
51
52
31
51
В определенных вариантах осуществления X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R образуют вместе с X, Y и Z циклобутильное кольцо, например .
X–Y–Z–A может быть соединен с фенильным кольцом во 2 или 3 положении. Фенильное кольцо может быть замещено W в 1, 2, 3 или 4 положении.
1
6
3
6
1
6
В определенных вариантах осуществления W представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, галоген или необязательно замещенный (C–C)алкокси. W может представлять собой галоген. W может представлять собой фтор.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо замещено 1, 2 или 3 раза W. Фенильное кольцо может быть замещено 1 или 2 раза W.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо не замещено W.
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 6–членный арил или 6–членный гетероарил. G может представлять собой необязательно замещенный фенил или пиридин.
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
В определенных вариантах осуществления B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
6
1
3
5
5
M может быть замещен один или несколько раз K, причем K представляет собой C–C алкокси, галоген или –N(R), где R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном.
3
7
1
3
3
1
3
Когда E представляет собой –O–, M может представлять собой (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу и, предпочтительно, М представляет собой циклобутил, –CF или фенил, необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом.
1
6
3
6
1
6
1
7
3
7
1
7
3
7
1
3
4
4
B может быть выбран из галогена, C–C алкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, O–(C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном, или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
G может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 раз B. G может быть замещен 1, 2 или 3 раза B.
Когда G замещен более одного раза B, B может содержать E–M и/или галоген.
Если G представляет собой 6–членный арил или 6–членный гетероарил, G может быть замещен два раза B по схеме 2,5– или 3,5–замещения или три раза B по схеме 2,3,5–замещения. G может быть замещен галогеном во 2 и/или 3 положении и/или E–M– в 5 положении.
1
7
3
7
1
3
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 раза B, причем B выбирают из галогена и E–M, причем E представляет собой –O– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
3
3
2
B может быть выбран из фтора, фенокси, –OCF, –O–CH(CH),  и .
Когда G замещен 2 раза B, B может представлять собой галоген и E–M.
3
3
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный галогеном во 2 или 3 положении и E–M в 5 положении. В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный фтором во 2 или 3 положении и E–M в 5 положении где E–M выбирают из группы, состоящей из фенокси, –OCF, –O–CH(CH),  и .
1
2
11
12
21
22
2
2
2
3
3
3
2
В некоторых предпочтительных соединениях формулы (Id) R, R, R, R, R и R представляют собой водород; X–Y–Z–A представляет собой –CH–CH–COOH, –CHCH(CH)COOH или ; G представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 раза B, причем B представляет собой галоген, например фтор, и/или E–M, причем E–M выбирают из группы, состоящей из фенокси, –OCF, –O–CH(CH),  и .
Как рассмотрено выше, соединения, содержащие феноксиарильный заместитель, обладают примерно эквивалентной активностью в отношении мышиного и человеческого GPR120. Таким образом, в некоторых предпочтительных соединениях формулы (Id) G представляет собой фенил, замещенный по меньшей мере один раз необязательно замещенной 6–10–членной арильной группой. G может представлять собой фенил, замещенный по меньшей мере один раз фенокси. G может также быть замещен галогеном. В определенных вариантах осуществления G может представлять собой фенил, замещенный один раз B, причем B представляет собой фенокси, или фенил, замещенный 2 раза B, причем B представляет собой галоген и фенокси. B может представлять собой фтор и фенокси.
Некоторые дополнительные предпочтительные варианты осуществления соединения формулы (I), как описано выше, представляют собой соединения формулы (Ie):
(Ie)
1
2
11
12
21
22
1
3
R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода и (C–C)алкила;
31
32
41
42
51
52
31
32
41
42
51
52
1
2
3
1
2
3
X представляет собой –O–, –S– или –C(RR)–, Y представляет собой –O– или –C(RR)–, Z представляет собой –C(RR)–, и n, n и n независимо выбраны из 0 или 1 при условии, что по меньшей мере один из n, n и n должен быть равен 1 и по меньшей мере один из X, Y или Z должен представлять собой –C(RR)–, –C(RR)– или –C(RR)– соответственно;
31
32
41
42
31
41
3
6
1
3
когда X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с X и Y (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
41
42
51
52
41
51
3
6
1
3
когда Y и Z представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут быть объединены с образованием вместе с Y и Z (C–C)циклоалкильного кольца, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
31
51
4
7
1
3
когда X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, R и R могут образовывать вместе с X, Y и Z (C–C)циклоалкильное кольцо, которое может быть, необязательно, замещено (C–C)алкилом или галогеном;
31
32
41
42
51
52
1
3
R, R, R, R, R и R независимо выбраны из водорода, дейтерия, галогена или (C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном;
2
2
2
3
A представляет собой –COH, –COR, –CHOH, тетразолил, 3–гидроксиизоксазол–5–ил или кислотный биоизостер;
3
1
6
3
6
R представляет собой (C–C)алкил или (C–C)циклоалкил;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
фенильное кольцо, необязательно, замещено 1, 2 или 3 раза W, причем W представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный арилалкил, и причем, когда фенильное кольцо замещено множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
G представляет собой необязательно замещенный 6–10–членный арил, 5–10–членный гетероарил или систему конденсированных арильных или гетероарильных колец;
1
10
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
G, необязательно, замещен один или несколько раз B, причем B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу, и причем, когда G замещен множеством заместителей, каждый заместитель выбран независимо;
4
1
3
R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные варианты осуществления соединений формулы (Ie), описанных выше, приведены ниже. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все подходящие комбинации заместителей, упомянутых в настоящем документе, и что, когда предлагаются альтернативы для любого заместителя, изобретение охватывает все перечни, которые могут быть образованы комбинациями этих альтернатив.
1
2
11
12
21
22
В определенных вариантах осуществления R, R, R, R, R и R водород.
1
41
42
51
52
В определенных вариантах осуществления n равен 0, Y представляет собой –C(RR)– и Z представляет собой –C(RR)–.
2
В определенных вариантах осуществления A представляет собой –COH.
31
32
41
42
31
41
В определенных вариантах осуществления X и Y представляют собой –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R объединены с образованием вместе с X и Y циклопропильного кольца, например .
31
32
41
42
51
52
31
51
В определенных вариантах осуществления X, Y и Z представляют собой –C(RR)–, –C(RR)– и –C(RR)– соответственно, и R и R образуют вместе с X, Y и Z циклобутильное кольцо, например .
X–Y–Z–A может быть соединен с фенильным кольцом во 2 или 3 положении. Фенильное кольцо может быть замещено W в 1, 2, 3 или 4 положении.
1
6
3
6
1
6
В определенных вариантах осуществления W представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, галоген или необязательно замещенный (C–C)алкокси. W может представлять собой галоген. W может представлять собой фтор.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо замещено 1, 2 или 3 раза W. Фенильное кольцо может быть замещено 1 или 2 раза W.
В определенных вариантах осуществления фенильное кольцо не замещено W.
В определенных вариантах осуществления G представляет собой необязательно замещенный 6–членный арил или 6–членный гетероарил. G может представлять собой необязательно замещенный фенил или пиридин.
1
6
2
10
2
10
1
10
2
10
1
10
2
10
3
10
3
10
1
10
1
10
1
7
3
7
1
3
4
В определенных вариантах осуществления B представляет собой (C–C)алкил, (C–C)алкенил, (C–C)алкинил, (C–C)алкокси, (C–C)диалкиламино, (C–C)алкилтио, (C–C)гетероалкил, (C–C)циклоалкил, (C–C)гетероциклоалкил, галоген, (C–C)галогеналкил, (C–C)пергалогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арилалкил, циано или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
1
6
1
3
5
5
M может быть замещен один или несколько раз K, причем K представляет собой C–C алкокси, галоген или –N(R), где R представляет собой водород, дейтерий или (C–C)алкил, необязательно замещенный галогеном.
3
7
1
3
3
1
3
Когда E представляет собой –O–, M может представлять собой (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу и, предпочтительно, М представляет собой циклобутил, –CF или фенил, необязательно замещенный галогеном и/или (C–C)алкилом.
1
6
3
6
1
6
1
7
3
7
1
7
3
7
1
3
4
4
B может быть выбран из галогена, C–C алкила, необязательно замещенного галогеном, (C–C)циклоалкила, необязательно замещенного галогеном, O–(C–C)алкила, необязательно замещенного галогеном, или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или 6–10–членную арильную группу. B может представлять собой галоген или E–M, причем E представляет собой –O–, –S– или –N(R)– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил, 5–10–членную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
G может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 раз B. G может быть замещен 1, 2 или 3 раза B.
Когда G замещен более одного раза B, B может содержать E–M и/или галоген.
Если G представляет собой 6–членный арил или 6–членный гетероарил, G может быть замещен два раза B по схеме 2,5– или 3,5–замещения или три раза B по схеме 2,3,5–замещения. G может быть замещен галогеном во 2 и/или 3 положении и/или E–M– в 5 положении.
1
7
3
7
1
3
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 раза B, причем B выбирают из галогена и E–M, причем E представляет собой –O– и М представляет собой необязательно замещенный (C–C)алкил, (C–C)циклоалкил, фтор(C–C)алкил или необязательно замещенную 6–10–членную арильную группу.
3
3
2
B может быть выбран из фтора, фенокси, –OCF, –O–CH(CH),  и .
Когда G замещен 2 раза B, B может представлять собой галоген и E–M.
3
3
2
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный галогеном во 2 или 3 положении и E–M в 5 положении. В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный фтором во 2 или 3 положении и E–M в 5 положении где E–M выбирают из группы, состоящей из фенокси, –OCF, –O–CH(CH),  и .
1
2
11
12
21
22
2
2
2
3
3
3
2
В некоторых предпочтительных соединениях формулы (Ie) R, R, R, R, R и R представляют собой водород; X–Y–Z–A представляет собой –CH–CH–COOH, –CHCH(CH)COOH или ; G представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 раза B, причем B представляет собой галоген, например фтор, и/или E–M, причем E–M выбирают из группы, состоящей из фенокси, –O–CF, –O–CH(CH),  и .
3
В определенных вариантах осуществления G представляет собой фенил, замещенный фтором во 2 положении и –OCF в 5 положении.
Конкретными соединениями настоящего изобретения являются:
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Некоторыми предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Некоторыми предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются:
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Соединение настоящего изобретения может быть выбрано из следующей группы:
3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–фтор–5–((1r,3r)–3–метоксициклобутокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(5–циклобутокси–2,3–дифторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–циклобутоксипиридин–3–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–циано–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(6–циклобутокси–3–фторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(4–циклобутокси–5–фторпиримидин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–фтор–5–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–хлор–5–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(5–циклобутокси–2–метилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(5–хлор–2,2–диметил–2,3–дигидробензофуран–7–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–(трифторметил)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(4–цианофенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–циклопропилпиримидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(6–циклобутоксипиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(6–(трифторметокси)пиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–([1,1'–бифенил]–3–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(5–фтор–[1,1'–бифенил]–3–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–метокси–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропановая кислота,
3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропановая кислота,
3–(2–(3–изопропоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(5–хлор–2–метоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3,5–диметилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–хлор–5–метоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3,5–диметилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота,
2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновая кислота,
2–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота,
2–(2–(5–циклобутокси–2,3–дифторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота,
2–(2–(6–циклобутокси–3–фторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота,
2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновая кислота,
3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(8–фтор–2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(8–фтор–2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–хлор–5–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(3–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(5–циклопропокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(2–фтор–5–изопропоксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(3–фтор–5–изопропоксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(2–фтор–5–феноксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
(R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропановая кислота,
2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоновая кислота,
3–(3–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота и
3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропановая кислота
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные соединения настоящего изобретения могут быть выбраны из следующей группы:
3–(2–(2–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(2–фтор–5–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
3–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота,
2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновая кислота,
3–(8–фтор–2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота и
3–(3–(2–фтор–5–феноксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
Конкретные соединения настоящего изобретения могут быть выбраны из следующей группы:
3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(5–циклопропокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(3–фтор–5–изопропоксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(2–фтор–5–изопропоксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
3–(3–(2–фтор–5–феноксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота,
(R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропановая кислота,
2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоновая кислота,
3–(3–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота и
3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропановая кислота
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват (например, гидрат) или соответствующий N–оксид или пролекарство (например, сложноэфирное пролекарство).
В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения содержит стереомерно чистый S–энантиомер. В других вариантах осуществления соединение содержит стереомерно чистый R–энантиомер. В других вариантах осуществления соединение содержит смесь S– и R–энантиомеров.
Считается, что соединения настоящего изобретения модулируют (т.е. активируют или ингибируют) GPR120. В частности, считается, что соединения настоящего изобретения являются агонистами GPR120.
Соответственно, соединения настоящего изобретения находят применение в качестве терапевтических средства для модуляции заболеваний или состояний, связанных с активностью GPR120. Заболевание или состояние может быть связано с GPR120, потому что оно реагирует на модуляцию GPR120, опосредуется GPR120 и/или опосредуется бета–клетками поджелудочной железы.
Считается, что агонисты GPR120 стимулируют секрецию инсулина, глюкагоноподобного пептида 1 (GLP–1), и глюкоза–зависимого инсулинотропного полипептида (GIP) у млекопитающих, тем самым снижая уровни глюкозы в крови. Инсулин секретируется бета–клетками поджелудочной железы. Таким образом, путем модуляции GPR120 соединения настоящего изобретения могут быть способны регулировать уровни инсулина у субъекта, уровни GLP–1, уровни глюкозы в крови и/или чувствительность к инсулину.
Примерами заболеваний и состояний, которые связаны с активностью GPR120, являются диабет 1 или 2 типа, ожирение, гипергликемия, непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину, гиперинсулинемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, гиперлипопротеинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия, метаболический синдром, синдром X, сердечно–сосудистое заболевание, атеросклероз, заболевание почек, кетоацидоз, тромботические нарушения, нефропатия, диабетическая нейропатия, диабетическая ретинопатия, половая дисфункция, дерматопатия, диспепсия, гипогликемия, гипертензия, рак, НАСГ и отек.
Таким образом, предлагается соединение формулы (I) для применения в лечении заболевания или состояния, связанных с активностью GPR120. Также предлагается применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанных с активностью GPR120.
Кроме того, предлагается соединение формулы (I), как описано выше, для применения в лечении заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из диабета 1 или 2 типа, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно–сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, гипертензии, рака, НАСГ и отека. Аналогично, предлагается соединение формулы (I), как описано выше, для применения в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранных из этого перечня.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения субъекта, страдающего или подверженного заболеванию или состоянию, связанным с активностью GPR120, причем данный способ содержит введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания или состояния, выбранных из группы, состоящей из диабета 1 или 2 типа, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно–сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, гипертензии, рака, НАСГ и отека. Такие способы содержат введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I). Заболевание или состояние может представлять собой диабет 2 типа.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ модуляции концентрации циркулирующего инсулина у субъекта, содержащий введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I).
Кроме того, данные соединения могут быть полезны для лечения и/или предупреждения осложнений этих заболеваний и состояний (например, диабета 2 типа, половой дисфункции, диспепсии и т.д.).
Агонисты GPR можно использовать для лечения, противодействия или предотвращения ожирения, как продемонстрировали Ichimura et al (Nature; опубликовано онлайн 19 февраля 2012 г.). Также с помощью агонистов GPR можно лечить заболевания ЦНС и аутоиммунные заболевания. Таким образом, другие заболевания, которые можно лечить с помощью соединения настоящего изобретения, включают ожирение, заболевания ЦНС и аутоиммунные заболевания.
Cartoni et al (The Journal of Neuroscience, June 23, 2010, 30(25):8376–8382), Matsumura et al (Neuroscience Letters 450 (2009) 186–190) и Galindo et al (Chem. Senses 37: 123–139, 2012) продемонстрировали, что агонисты GPR120, по–видимому, увеличивают восприятие жирового вкуса. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут также быть полезны в качестве вкусовых добавок в пищевых продуктах.
Хотя считается, что соединения настоящего изобретения проявляют свои эффекты посредством взаимодействия с GPR120, механизм действия, с помощью которого действуют соединения, не является ограничивающим вариантом осуществления настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), как определено выше, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Композиция может также содержать фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
Термин ''композиция'', как используется в настоящем документе, предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты (и в определенных количествах, если указано), а также любого продукта, который прямо или косвенно является результатом комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.
Под ''фармацевтически приемлемым'' понимается, что носитель, эксципиент или разбавитель совместимы с другими ингредиентами композиции и не являются вредными для их реципиента.
Составы композиций могут улучшать одно или несколько фармакокинетических свойств (например, пероральную биодоступность, мембранную проницаемость) соединения настоящего изобретения (в настоящем документе называемого активным ингредиентом).
Фармацевтические композиции для введения соединений настоящего изобретения могут быть удобно представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в данной области техники. Все способы включают в себя этап объединения активного ингредиента с носителем, который образует один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или с ними обоими и затем, если необходимо, формования продукта в желаемую композицию. В фармацевтической композиции активное целевое соединение включено в количестве, достаточном для оказания желаемого эффекта на протекание или состояние заболеваний.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например в виде таблеток, троше, пастилок, водных или масляных суспензии, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из подслащивающих средств, ароматизирующих средств, окрашивающих средств и консервирующих средств, для получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийскую камедь, и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или могут быть с помощью известных способов покрыты оболочкой для задержки дезинтеграции и абсорбции в желудочно–кишечном тракте и тем самым обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал с временной задержкой, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты оболочкой с помощью способов, описанных в патентах США №№ 4256108, 4160452 и 4265874, для образования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие средства, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие средства могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил– или н–пропил–п–гидроксибензоат, одно или несколько окрашивающих средств, одно или несколько ароматизирующих средств и одно или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающее средство, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт.
Могут быть добавлены подслащивающие средства, такие как указанные выше, и ароматизирующие средства для обеспечения приятного на вкус перорального препарата. Эти композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств являются уже упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подслащивающие, ароматизирующие и окрашивающие средства.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также иметь форму эмульсий масло–в–воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой встречающиеся в природе камеди, например аравийскую камедь или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации упомянутых неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подслащивающими средствами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы могут также содержать мягчительное средство, консервант и ароматизирующие и окрашивающие средства.
Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3–бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла.
Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно– или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Фармацевтические композиции также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре прямой кишки и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие материалы включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения. Как используется в настоящем документе, местное применение также подразумевает использование полосканий для рта и горла.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать другие терапевтически активные соединения, как отмечено в настоящем документе, полезные в лечении диабета 2 типа, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно–сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака, НАСГ и отека.
Фармацевтические композиции для применения в лечении диабета 2 типа могут дополнительно содержать другие противодиабетические препараты.
В зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и состояния субъекта, соединения и композиции настоящего изобретения можно вводить с помощью перорального, парентерального (например, внутримышечных, внутрибрюшинных, внутривенных, ИЦВ, интрацистернальных инъекции или инфузии, подкожных инъекции или имплантата), ингаляционного, назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного (например, трансдермального, локального) путей введения и можно составлять, по отдельности или вместе, в подходящих единичных дозированных составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и основы, подходящие для каждого пути введения.
Настоящее изобретение также предусматривает введение соединений и композиций настоящего изобретения в форме депо, в которой активный ингредиент высвобождается в течение определенного периода времени.
В лечении или предупреждение диабета 2 типа, ожирения, гипергликемии, непереносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, сердечно–сосудистого заболевания, атеросклероза, заболевания почек, кетоацидоза, тромботических нарушений, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, половой дисфункции, дерматопатии, диспепсии, гипогликемии, рака, НАСГ и отека или других состояний или нарушений, связанных с GPR120, соответствующий уровень дозировки обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг на кг веса тела пациента в день, которые можно вводить в одной или нескольких дозах. Предпочтительно, уровень дозировки будет составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг в день; более предпочтительно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять приблизительно от 0,01 до 25 мг/кг в день, приблизительно от 0,05 до 10 мг/кг в день или приблизительно от 0,1 до 5 мг/кг в день. В этом диапазоне дозировка может составлять от 0,005 до 0,05, от 0,05 до 0,5 или от 0,5 до 5,0 мг/кг в день.
Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозы и частота приема для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию препаратов, тяжесть конкретного состояния и проходящего терапию хозяина.
Соединения настоящего изобретения можно объединять или использовать в комбинации с другими средствами, полезными в лечении, предупреждении, подавлении или ослаблении заболеваний или состояний, для которых полезны соединения настоящего изобретения, включая диабет 2 типа, ожирение, гипергликемию, непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, метаболический синдром, синдром X, сердечно–сосудистое заболевание, атеросклероз, заболевание почек, кетоацидоз, тромботические нарушения, нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, половую дисфункцию, дерматопатию, диспепсию, гипогликемию, рак, НАСГ и отек. Такие другие средства или препараты можно вводить обычно используемым путем и в обычно используемом количестве одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения используют одновременно с одним или несколькими другими препаратами, фармацевтическая композиция, содержащая такие другие препараты в дополнение к соединению настоящего изобретения, является предпочтительной. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают те, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов или терапевтических средств в дополнение к соединению настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации со вторым терапевтическим средством, таким как описанные в настоящем документе. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления предлагаются терапевтические композиции, которые включают в себя соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении субъекта с заболеванием или состоянием, опосредуемыми GPR120. В некоторых вариантах осуществления предлагаются терапевтические композиции, которые включают в себя соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в профилактическом лечении субъекта, подверженного риску заболевания или состояния, связанных с активностью GPR120. В некоторых таких вариантах осуществления компоненты предлагаются в виде одной композиции. В других вариантах осуществления соединение и второе терапевтическое средство предлагаются отдельно как части набора.
3
6
12
Примеры других терапевтических средств, которые могут быть объединены с соединением настоящего изобретения и введены отдельно или в тех же фармацевтических композициях, включают, но без ограничения: (a) средства, снижающие уровень холестерина, такие как ингибиторы HMG–CoA–редуктазы (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты желчных кислот (например, холестирамин и колестипол), витамин B (также известный как никотиновая кислота или ниацин), витамин B (пиридоксин), витамин B (цианокобаламин) производные фиброевой кислоты (например, гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), пробукол, нитроглицерин и ингибиторы абсорбции холестерина (например, ингибиторы бета–ситостерола и ацил–CoA–холестеринацилтрансферазы (ACAT), такие как мелинамид), ингибиторы HMG–CoA–синтазы, ингибиторы скваленэпоксидазы и ингибиторы скваленсинтетазы; (b) антитромботические средства, такие как тромболитические средства (например, стрептокиназа, альтеплаза, анистреплаза и ретеплаза), производные гепарина, гирудина и варфарина, бета–блокаторы (например, атенолол), бета–адренергические агонисты (например, изопротеренол), ингибиторы ACE и вазодилаторы (например, нитропруссид натрия, гидрохлорид никардипина, нитроглицерин и эналоприлат); и (c) противодиабетические средства. В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения можно вводить вместе с ингибитором DPP–IV, ингибитором SGLT–2 или агонистом GLP–I.
Весовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму терапевтическому ингредиенту может варьироваться и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно используют эффективную дозу каждого из них. Комбинации соединения настоящего изобретения и других терапевтических ингредиентов, как правило, также находятся в вышеуказанном диапазоне, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого терапевтического ингредиента.
В предпочтительных в настоящее время вариантах осуществления соединения настоящего изобретения используют в лечении диабета 2 типа в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами.
Противодиабетическое средство или средства, используемые в комбинации с соединением настоящего изобретения, могут представлять собой любое подходящее противодиабетическое средство, известное в данной области техники. В частности, подходящие противодиабетические препараты включают, но без ограничения, следующие:
Инсулин и миметики инсулина, сульфонилмочевины (например, глибурид, меглинатид, глимепирид и глипизид), бигуаниды, например метформин (GLUCOPHAGE), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол и воглибозу), сенсибилизаторы инсулина, например тиазолидиндионовые соединения, росиглитазон (авандию), троглитазон (резулин), пиоглитазон (ACTOS), ингибиторы дипептидилпептидазы–4, например вилдаглиптин (Galvus), ситаглиптин (янувию), саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, септаглиптин и тенелиглиптин, ингибиторы SGLT–2, например канаглифлозин (Invokana), эмпаглифлозин (Jardiance) и дапаглифлозин (Forxiga), аналоги GLP–1, например эксенатид (баету), лираглутид, таспоглютид и ликсисенатид, меглитиниды, например натеглинид, и аналоги гастроингибиторного пептида.
Предлагается соединение формулы (I) для применения в лечении диабета 2 типа, причем данное лечение дополнительно содержит одно или несколько противодиабетических средств. Аналогично, предлагается применение соединения формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения диабета 2 типа, причем данное лечение дополнительно содержит одно или несколько противодиабетических средств.
Также предлагается соединение формулы (I) для применения в лечении диабета 2 типа или применение такого соединения в производстве лекарственного средства для лечения диабета, причем данное лечение дополнительно содержит одно или несколько противодиабетических средств, выбранных из метформина и тиазолидиндионовых препаратов, таких как пиоглитазон и росиглитазон.
Соединение настоящего изобретения можно вводить до одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, одновременно с одним или несколькими терапевтическими средствами или после одного или нескольких терапевтических средств. Соединение или композиция настоящего изобретения могут предлагаться с одним или несколькими другими терапевтическими средствами в наборе.
Также предлагается способ лечения субъекта, имеющего диабет 2 типа, причем данный способ содержит введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I).
Также предлагается способ лечения субъекта, имеющего диабет 2 типа, причем данный способ содержит введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами.
Также предлагается способ лечения субъекта, имеющего диабет 2 типа, причем данный способ содержит введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами, выбранными из метформина, ингибитора DPPIV, например ситаглиптина, ингибитора SGLT–2, например дапаглифлозина, и тиазолидиндионовых препаратов, таких как пиоглитазон и росиглитазон.
При ссылке на способы настоящего изобретения следующие термины используются в указанных значениях:
Термины ''лечить'' или ''лечение'' заболевания включают ингибирование заболевания, т.е. прекращение или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов, или ослабление заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или его клинических симптомов.
Термин ''терапевтически эффективное количество'' означает количество рассматриваемого соединения, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который ожидается исследователем, ветеринаром, врачом–лечебником или другим лечащим врачом. ''Терапевтически эффективное количество'' включает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевание является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. ''Терапевтически эффективное количество'' будет различным в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, веса и т.д подлежащего лечению млекопитающего.
Термин ''млекопитающее'' включает, без ограничения, людей, домашних животных (например, собак или кошек), сельскохозяйственных животных (коров, лошадей или свиней) и лабораторных животных (мышей, крыс, хомяков, морских свинок, свиней, кроликов, собак или обезьян).
Термин ''резистентность к инсулину'' обычно можно определить как нарушение метаболизма глюкозы. Более конкретно, резистентность к инсулину можно определить как снижение способности инсулина оказывать свое биологическое действие в широком диапазоне концентраций, причем биологический эффект меньше ожидаемого (смотри, например, Reaven GM, J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9:387–406 и Flie J, Ann. Rev. Med. (1983) 34:145–60). Инсулинорезистентные люди имеют пониженную способность должным образом метаболизировать глюкозу и плохо реагируют, если вообще реагируют, на терапию инсулином. Проявления резистентности к инсулину включают недостаточную активацию инсулином поглощения, окисления и накопления в мышцах глюкозы и неадекватную репрессию инсулином липолиза в жировой ткани и продукции и секреции глюкозы в печени. Резистентность к инсулину может вызывать или способствовать синдрому поликистозных яичников, нарушению толерантности к глюкозе, гестационному диабету, метаболическому синдрому, гипертензии, ожирению, атеросклерозу и множеству других нарушений. В конце концов, инсулинорезистентные индивидуумы могут прогрессировать до достижения диабетического состояния.
Термин ''сахарный диабет'' или ''диабет'' означает заболевание или состояние, которое обычно характеризуется метаболическими дефектами в производстве и использовании глюкозы, которые приводят к неспособности поддерживать надлежащие уровни сахара в крови в организме. Результатом этих дефектов является повышение уровня глюкозы в крови, называемое ''гипергликемией''. Двумя основными формами диабета являются диабет 1 типа и диабет 2 типа. Как описано выше, диабет 1 типа обычно является результатом абсолютного дефицита инсулина, гормона, который регулирует использование глюкозы. Диабет 2 типа часто возникает на фоне нормального или даже повышенного уровня инсулина и может быть результатом неспособности тканей адекватно реагировать на инсулин. Большинство пациентов с диабетом 2 типа резистентны к инсулину и имеют относительный дефицит инсулина, так как секреция инсулина не может компенсировать резистентность периферических тканей к ответу на инсулин. Кроме того, многие диабетики типа 2 страдают ожирением. Другие типы нарушений гомеостаза глюкозы включают нарушение толерантности к глюкозе, которое является промежуточной стадией метаболизма между нормальным гомеостазом глюкозы и диабетом, и гестационный сахарный диабет, который представляет собой непереносимость глюкозы у беременных у женщин без предшествующей истории диабета 1 типа или диабета 2 типа.
Термин ''метаболический синдром'' относится к группе метаболических нарушений, включающей в себя абдоминальное ожирение, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, диабет, гипертензию и дислипидемию. Известно, что эти нарушения связаны с повышенным риском сосудистых событий.
Американская ассоциация диабета изложила рекомендации по диагностике диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и гестационного диабета (смотри, например, The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol. 2 (Suppl 1):S5–19).
Термин ''секретант'' означает вещество или соединение, которое стимулирует секрецию. Например, секретант инсулина представляет собой вещество или соединение, которое стимулирует секрецию инсулина.
Ссылка на ''симптом'' диабета, включает, но без ограничения, полиурию, полидипсию и полифагию, как используется в настоящем документе, включая их обычное использование. Например, ''полиурия'' означает прохождение большого объема мочи в течение заданного периода; ''полидипсия'' означает хроническую чрезмерную жажду; и ''полифагия'' означает чрезмерное употребление пищи. Другие симптомы диабета включают, например, повышенную чувствительность к определенным инфекциям (особенно грибковым и стафилококковым инфекциям), тошноту и кетоацидоз (увеличенное производство кетоновых тел в крови).
Ссылка на ''осложнение'' диабета включает, но без ограничения, микрососудистые осложнения и макрососудистые осложнения. Микрососудистыми осложнениями являются осложнения, которые обычно приводят к повреждению мелких кровеносных сосудов. Эти осложнения включают, например, ретинопатию (нарушение или потерю зрения из–за повреждения кровеносных сосудов в глазах); нейропатию (повреждение нервов и проблемы с ногами из–за повреждения кровеносных сосудов нервной системы); и нефропатию (заболевание почек из–за повреждения кровеносных сосудов в почках). Макрососудистыми осложнениями являются осложнения, которые обычно возникают в результате повреждения крупных кровеносных сосудов. Эти осложнения включают, например, сердечно–сосудистое заболевание и заболевание периферических сосудов. Сердечно–сосудистое заболевание относится к заболеваниям кровеносных сосудов сердца. Смотри, например, Kaplan RM, et al, ''Cardiovascular diseases'' в Health and Human Behavior, pp. 206–242 (McGraw–Hill, New York 1993). Сердечно–сосудистое заболевание обычно представляет собой одну из нескольких форм, включая, например, гипертензию (также называемую высоким кровяным давлением), коронарную болезнь сердца, инсульт и ревматическую болезнь сердца. Заболевание периферических сосудов относится к заболеваниям любых кровеносных сосудов вне сердца. Часто это сужение кровеносных сосудов, которые несут кровь к мышцам ног и рук.
Термин ''атеросклероз'' охватывает сосудистые заболевания и состояния, которые распознаются и понимаются врачами, практикующими в соответствующих областях медицины. Атеросклеротическое сердечно–сосудистое заболевание, коронарная болезнь сердца (также известная как коронарная болезнь сердца или ишемическая болезнь сердца), цереброваскулярное заболевание и заболевание периферических сосудов являются клиническими проявлениями атеросклероза и, следовательно, охватываются терминами ''атеросклероз'' и ''атеросклеротическое заболевание''.
Термин ''модулировать'' или ''модуляция'' относится к лечению, предупреждению, подавлению, усилению или индукции функции или состояния. Например, соединения могут модулировать диабет 2 типа путем повышения уровня инсулина у человека, тем самым подавляя гипергликемию. Соединения также могут модулировать GPR120, действуя в качестве агонистов GPR120. Термин ''триглицерид(ы)'' (''ТГ''), как используется в настоящем документе, включает его обычное использование. ТГ состоят из трех молекул жирных кислот, этерифицированных с молекулой глицерина. ТГ служат для хранения жирных кислот, которые используются мышечными клетками для производства энергии или поглощаются и хранятся в жировой ткани.
Поскольку холестерин и ТГ нерастворимы в воде, для транспортировки в плазме они должны быть упакованы в специальные молекулярные комплексы, известные как ''липопротеины''. Липопротеины могут накапливаться в плазме из–за перепроизводства и/или недостаточного удаления. Существует по меньшей мере пять различных липопротеинов, различающихся по размеру, составу, плотности и функции. В клетках тонкой кишки пищевые липиды упакованы в крупные липопротеиновые комплексы, называемые ''хиломикроны'', которые имеют высокое содержание ТГ и низкое содержание холестерина. В печени ТГ и сложные эфиры холестерина упаковываются и высвобождаются в плазму в виде липопротеинов с высоким содержанием ТГ, называемых липопротеинами очень низкой плотности (''ЛПОНП''), основной функцией которых является эндогенный транспорт ТГ, образующихся в печени или выделяемых жировой тканью. Благодаря ферментативному действию либо количество ЛПОНП может быть снижено, либо они могут быть поглощены печенью, или они могут быть преобразованы в липопротеин средней плотности (''ЛПСП''). ЛПСП в свою очередь или поглощается печенью, или дополнительно модифицируется с образованием липопротеина низкой плотности (''ЛПНП''). ЛПНП или поглощается и расщепляется печенью, или поглощается внепеченочной тканью. Липопротеин высокой плотности (''ЛПВП'') помогает удалять холестерин из периферических тканей в процессе, называемом обратным транспортом холестерина.
Термин ''дислипидемия'' относится к аномальным уровням липопротеинов в плазме крови, включая пониженные и/или повышенные уровни липопротеинов (например, повышенные уровни ЛПНП и/или ЛПОНП и пониженные уровни ЛПВП).
Термин ''гиперлипидемия'' включает, но без ограничения, следующее:
(1) Семейную гиперхиломикронемию, редкое генетическое заболевание, которое вызывает дефицит фермента ЛП–липазы, расщепляющего молекулы жира. Дефицит ЛП–липазы может вызывать накопление большого количества жира или липопротеинов в крови;
(2) Семейную гиперхолестеринемию, относительно распространенное генетическое заболевание, в основе которого лежит дефект, представляющий собой серию мутаций в гене рецептора ЛПНП, которые приводят к неправильной работе рецепторов ЛПНП и/или отсутствию рецепторов ЛПНП. Это приводит к неэффективному клиренсу ЛПНП рецепторами ЛПНП, что приводит к повышению уровней ЛПНП и общего холестерина в плазме;
(3) Семейную комбинированную гиперлипидемию, также известную как множественная гиперлипидемия липопротеинового типа, представляющую собой наследственное заболевание, при котором пациенты и их затронутые болезнью родственники первой степени могут в разное время проявлять высокий уровень холестерина и высокий уровень триглицеридов. Уровни холестерина ЛПВП часто умеренно снижаются;
(4) Семейный дефект аполипопротеина B–100, представляющий собой относительно распространенную аутосомно–доминантную генетическую аномалию. Данный дефект вызывается мутацией одного нуклеотида, которая вызывает замену глутамина на аргинин, что может вызывать снижение сродства частиц ЛПНП к рецептору ЛПНП. Следовательно, это может приводить к высоким уровням ЛПНП в плазме и общего холестерина;
(5) Семейную дисбеталипротеинемию, также называемую гиперлипопротеинемией 3 типа, представляющую собой редкое наследственное нарушение, приводящее к умеренному или значительному повышению уровней ТГ и холестерина в сыворотке с нарушением функции аполипопротеина E. Уровни ЛПВП обычно в норме; и (6) Семейную гипертриглицеридемию, представляющую собой распространенное наследственное нарушение, при котором повышена концентрация ЛПОНП в плазме. Это может приводить к легкому или умеренному повышению уровней ТГ (но обычно не уровней холестерина) и часто может быть связано с низким уровнем ЛПВП в плазме.
Факторы риска гиперлипидемии включают, но без ограничения, следующие: (1) связанные с заболеваниями факторы риска, такие как история диабета 1 типа, диабета 2 типа, синдрома Кушинга, гипотиреоза и некоторых видов почечной недостаточности; (2) связанные с лекарствами факторы риска, которые включают противозачаточные таблетки; гормоны, такие как эстрогены, и кортикостероиды; некоторые диуретики; и различные [бета]–блокаторы; (3) диетические факторы риска включают потребление жира с пищей на общее количество калорий больше 40%; потребление насыщенных жиров на общее количество калорий больше 10%; потребление холестеринА больше 300 мг в день; привычное и чрезмерное употребление алкоголя; и ожирение.
2
2
2
Термины ''страдающий ожирением'' и ''ожирение'' Всемирная организация здравоохранения относит к индексу массы тела (''ИМТ'') больше 27,8 кг/м для мужчин и 27,3 кг/м для женщин (ИМТ равен массе (кг), деленной на рост (м)). Ожирение связано с различными медицинскими состояниями, включая диабет и гиперлипидемию. Ожирение также является известным фактором риска развития диабета 2 типа (смотри, например, Barrett–Conner E, Epidemol. Rev. (1989) 11:172–181; и Knowler, et al, Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543–1551).
Термин ''инсулин'' относится к полипептидному гормону, который регулирует метаболизм глюкозы. Инсулин связывается с рецепторами инсулина в чувствительных к инсулину клетках и опосредует захват глюкозы. Инсулин используется для лечения диабета 1 типа и может использоваться для лечения диабета 2 типа.
Термин ''GLP–1'' или ''глюкагоноподобный пептид'' представляет собой пептидный гормон, преимущественно продуцируемый L–клетками кишечника. GLP–1 увеличивает секрецию инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, увеличивает массу бета–клеток и экспрессию генов инсулина, ингибирует секрецию кислоты и опорожнение желудка и уменьшает потребление пищи за счет увеличения сытости.
Термин ''GIP'', или ''гастроингибиторный пептид'', или ''глюкозозависимый инсулинотропный полипептид'' относится к пептидному гормону, продуцируемому преимущественно K–клетками кишечника. GIP стимулирует секрецию инсулина. GIP также оказывает значительное влияние на метаболизм липидов.
Термин ''агонист'' относится к соединению, которое связывается с рецептором и запускает ответ в клетке. Агонист имитирует действие эндогенного лиганда, например гормона, и вызывает физиологический ответ, аналогичный вызываемому эндогенным лигандом.
Соединения формулы (I) могут быть получены различными способами, которые знакомы или очевидны для специалистов в данной области техники.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения соединений формулы I, содержащий:
осуществление реакции соединения формулы (II)
с соединением формулы (III)
(III)
1
2
11
12
1
2
1
2
3
причем R, R, R, R, J, Ar, W, X, Y, Z, A, m, m, n, n, n, G и B имеют значения, указанные выше по отношению к формуле (I).
Соединения формулы (II) или формулы (III) могут быть, необязательно, снабжены подходящими защитными группами, и в этом случае способ может дополнительно содержать дополнительный этап, на котором у продукта снимают защиту для получения соединения формулы (I).
Сокращения
3
2
3
2
3
4
2
3
3
2
4
2
2
3
4
3
t
+
+
AcOH: уксусная кислота; APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении; BINAP: (2,2'–бис(дифенилфосфино)–1,1'–бинафтил); CDCl: дейтерированный хлороформ; CsCO: карбонат цезия; dba: дибензилиденацетон; DCM: дихлорметан; DIAD: диизопропилазодикарбоксилат; DIPEA: N, N–диизопропилэтиламин; DMAP: 4–диметиламинопиридин; DMF: N, N–диметилформамид; DMSO: диметилсульфоксид; (ES): режим ионизации электрораспылением положительных ионов; EtOAc: этилацетат; EtOH: этанол; ч.: час; HCl: соляная кислота; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; KCO: карбонат калия; KI: йодид калия; ЖХ–МС: жидкостная хроматография с масс–спектрометрией; LiOH: гидроксид лития; M: молярный; [M+H]: протонированный молекулярный ион; MeCN: ацетонитрил; MeI: метилйодид; MeOH: метанол; мин: минуты; MgSO: сульфат магния; МС: масс–спектрометрия; MTBE: трет–бутилметиловый эфир; m/z: отношение массы к заряду; NaCl: хлорид натрия; NaCO: карбонат натрия; NaH: гидрид натрия; NaHCO: бикарбонат натрия; NaOH: гидроксид натрия; NaSO: сульфат натрия; NaSO: тиосульфат натрия; NHCl: хлорид аммония; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; Pd/C: палладий на угле; Pd–162: (хлор(кротил)(три–трет–бутилфосфин)палладий(II); Pd–176: аллил[(R)–2,2′–бис(дифенилфосфино)–1,1′–бинафталин]палладия(II) хлорид; пет.: петролейный; PhP: трифенилфосфин; Pt/C: платина на угле; RT: комнатная температура (ок. 20°C); R: время удерживания; RuPhos: 2–дициклогексилфосфино–2',6'–диизопропоксибифенил; насыщ: насыщенный; SCX: сильный катионообменный; TBACl: тетрабутиламмония хлорид; TBAI: тетрабутиламмония йодид; THF: тетрагидрофуран; TFA: трифторуксусная кислота; UPLC: ультраэффективная жидкостная хроматография; УФ: ультрафиолетовый.
Примеры
Общие экспериментальные условия
Все исходные материалы и растворители были или получены из коммерческих источников, или получены в соответствии с описанными в литературе способами.
Хроматографию на силикагеле осуществляли на автоматизированной системе флэш–хроматографии, такой как система CombiFlash Companion, CombiFlash Rf или флэш–система Reveleris X2, с использованием предварительно заполненных силикагелем (230–400 меш, 40–63 мкм) картриджей RediSep Rf, или Reveleris, или GraceResolv™.
Аналитические эксперименты на ЖХ–МС для определения времен удерживания и масс соответствующих ионов проводили с использованием:
Системы Waters Acquity H–class UPLC с детектором массы QDa;
Системы ВЭЖХ Agilent серии 1200, соединенной с одно– квадрупольным масс–спектрометром Agilent серии 6110 или 6120; или
Системы ВЭЖХ Dionex Ultimate серии 3000, соединенной с Advion expression CMS с использованием ионизации APCI.
Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ проводили с использованием колонки Waters X–Select CSH C18, 5 мкм, 19×50 мм, с использованием градиента 0,1% муравьиной кислоты в MeCN и 0,1% водной муравьиной кислоты. Фракции собирали после детектирования или с помощью УФ на одной длине волны, измеряемого с помощью детектора с переменной длиной волны на препаративной ВЭЖХ Gilson 215 или Varian PrepStar, или с помощью детектирования массы иона и УФ на одной длине волны, измеренных с помощью одно– квадрупольного масс–спектрометра ZQ с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и детектирования на двух длинах волн на ЖХ–МС Waters FractionLynx.
Спектры ЯМР регистрировали с использованием прибора Bruker Avance III 400 МГц или прибора Bruker Avance III HD 500 МГц с использованием в качестве внутреннего стандарта или остаточного недейтерированного растворителя, или тетраметилсилана.
Масс–спектры высокого разрешения (HRMS) получали на Bruker micrOTOF–Q II (ESI).
50
Данные о pEC получали с помощью следующей процедуры:
Процедура анализа агонистов с помощью резонансного переноса энергии биолюминесценции (BRET) человеческого GPR120 и β–аррестина–2
–1
2
Клетки HEK293T культивировали в среде для роста, состоящей из среды DMEM с L–глутамином, дополненной 10% (об:об) фетальной бычьей сыворотки (ФБС) и 1% (об:об) 10000 единиц пенициллина на 10 мг∙мл стрептомицина при 37°C, 5% CO. Клетки HEK293T, временно коэкспрессирующие человеческий GPR120 (FFA1) и b–аррестин–2, получали путем трансфекции плазмидами, кодирующими конструкцию или из hGPR120 (FFA1), слитого на C–конце с усиленным желтым флуоресцентным белком (eYFP), или из β–аррестина–2, слитого с люциферазой Renilla (RLuc), с использованием в качестве реагента для трансфекции полиэтиленимина (PEI).
2
2
Трансфицированные клетки криоконсервировали партиями для обеспечения согласованности между повторными анализами. Через двадцать четыре часа после трансфекции клетки собирали неферментативным буфером для диссоциации клеток и ресуспендировали в среде DMEM, дополненной 10% DMSO и 10% ФБС, перед тем, как перенести сначала в условия –80°C в течение ночи, а затем в жидкий азот для продолжительного хранения. За день до анализа клетки оттаивали при 37°C и ресуспендировали в среде для роста. Затем в 96–луночный микротитровальный планшет с белым непрозрачным дном высеивали 40000 клеток в объеме 100 мкл среды для роста на лунку, а затем засеянные планшеты инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% CO. В день эксперимента BRET клетки дважды промывали буфером для анализа BRET (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), дополненный 10 мМ HEPES (pH 7,4)), затем добавляли по 80 мкл на лунку буфера для анализа BRET перед инкубацией в течение 30 минут при 37°C, 5% CO. Затем добавляли к клеткам субстрат люциферазы Renilla коэлентеразин h (5 мкМ) и инкубировали при 37°C в течение 10 минут перед добавлением агониста GPR120 (TUG–891) или тестируемого соединения и еще в течение 5 минут при 37°C.
50
Затем измеряли биолюминесценцию на λ 535 нм и λ 475 нм с помощью прибора Pherastar FsX, и затем отношение биолюминесценции на λ 535 к λ 475 использовали для расчета значения BRET. Значения активности агониста hGPR120 (pEC) рассчитывали путем нормализации значений BRET к носителю DMSO (контроль 0%) и к TUG–891 (контроль 100%) и затем подгонки нормализованных данных к 3–параметрической кривой концентрация–эффект.
Экспериментальная схема 1
Соединение 1 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 1b
+
+
1
3
Смесь 6–бромизохинолина 1a (5,0 г, 24 ммоль), гидрата хлорида тетрабутиламмония (0,71 г, 2,4 ммоль), Pd–162 (0,48 г, 1,2 ммоль), трет–бутилакрилата (3,9 мл, 26 ммоль) и N–циклогексил–N–метилциклогексанамина (7,7 мл, 36 ммоль) в 1,4–диоксане (100 мл) перемешивали при 80°C в течение 20 ч. Смесь охлаждали до RT и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (100 мл) и DCM (100 мл), и полученный белый осадок собирали фильтрацией. Твердое вещество растворяли в смеси метанольного аммиака (1 М, 100 мл) и DCM (100 мл), и промывали раствор водой (100 мл). Остаточный продукт экстрагировали из водного раствора с использованием DCM (300 мл), и объединенные органические фазы пропускали через гидрофобную мембрану и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в изогексане) с получением (E)–трет–бутил–3–(изохинолин–6–ил)акрилата 1b в виде светло–коричневого твердого вещества: m/z 256 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,24 (s, J=1,0 Гц, 1H), 8,56 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 7,90–7,87 (m, 1H), 7,77 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J=16,1 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 6,55 (d, J=16,0 Гц, 1H), 1,56 (s, 9H).
b) Процедура получения 1c
2
4
3
+
+
1
Смесь (E)–трет–бутил–3–(изохинолин–6–ил)акрилата 1b (1,1 г, 4,2 ммоль) и платины на угле (0,82 г, 0,21 ммоль) в AcOH (50 мл) нагревали при 50°C в атмосфере водорода (5 бар) в течение 2 ч. Смесь охлаждали до RT, фильтровали, и растворитель концентрировали в вакууме. Добавляли раствор NaOH (2 M) до pH>10, затем продукт экстрагировали EtOAc (600 мл). Органический раствор сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% (0,7 М аммиак/MeOH) в DCM) с получением трет–бутил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 1c в виде бесцветного твердого вещества: m/z 262 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,98–6,86 (m, 3H), 3,83 (s, 2H), 2,96 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,73 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,66 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,46 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,37 (s, 9H).
c) Процедура получения 1d
2
3
2
3
4
3
+
+
1
Трет–бутил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноат 1c (3,0 г, 11 ммоль), CsCO (6,0 г, 18 ммоль), Pd–176 (1,7 г, 2,2 ммоль) и BINAP (1,5 г, 2,4 ммоль) помещали в закупоренный флакон, который затем три раза вакуумировали и вновь заполняли азотом. Добавляли раствор 2–бром–1–фтор–4–(трифторметокси)бензола (2 мл, 12 ммоль) в 1,4–диоксане (50 мл), и смесь перемешивали, в атмосфере азота при 105°C. Через 16 ч. добавляли CsCO (6,0 г, 18 ммоль) и DMF (6 мл), и смесь перемешивали при 115°C в течение 3 ч. и затем охлаждали до RT и фильтровали. Фильтрат разводили EtOAc (200 мл) и затем промывали 20% раствором NaCl (200 мл). Органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в изогексане) с получением трет–бутил–3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 1d: m/z 440 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,08–6,97 (m, 4H), 6,84 (dd, J=7,2, 2,7 Гц, 1H), 6,80–6,72 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,46 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,97 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,88 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,53 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,43 (s, 9H).
d) Получение соединения 1 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты
+
+
–
–
1
6
Раствор трет–бутил–3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 1d (3,0 г, 6,8 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали TFA (6,0 мл, 78 ммоль), и смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. и затем концентрировали в вакууме. Остаточные растворители удаляли совместным выпариванием с толуолом (10 мл), и затем продукт очищали с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (15–75% MeCN в воде, 0,1% муравьиная кислота, C18) с получением 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты 1 в виде твердого вещества кремового цвета: m/z 384 [M+H] (ES), 382 [M–H] (ES). H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 12,13 (s, 1H), 7,29 (dd, J=12,5, 8,8 Гц, 1H), 7,13–7,00 (m, 4H), 6,98–6,89 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,89 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,56–2,51 (m, 2H).
50
pEC человеческого GPR120: 7,4.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 1. Если исходные материалы не описаны в литературе, их синтез описан ниже.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
2
<img file="00000075.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–фтор–5–((1r,3r)–3–метоксициклобутилокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
400
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,10–7,05 (m, 1H), 7,05–6,97 (m, 3H), 6,48 (dd, J=7,5, 2,9 Гц, 1H), 6,34 (dt, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 4,76 (tt, J=6,9, 4,4 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,04 (tt, J=6,9, 4,2 Гц, 1H), 3,37–3,34 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,84 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,77 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,39–2,32 (m, 2H), 2,29–2,19 (m, 2H).
6,8
3
<img file="00000016.jpg" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–циклобутокси–2,3–дифторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
388
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,13 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,07–6,99 (m, 2H), 6,50–6,42 (m, 1H), 6,30 (dt, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 4,64 (quint, J=7,2 Гц, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,86 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,44–2,30 (m, 2H), 2,05–1,92 (m, 2H), 1,76 (q, J=10,2 Гц, 1H), 1,68–1,54 (m, 1H).
8
4
<img file="00000017.jpg" he="32" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
374
(Метанол–d<sub>4</sub>) δ 7,31–7,24 (m, 2H), 7,19–7,10 (m, 2H), 7,06–6,98 (m, 4H), 6,97–6,88 (m, 4H), 4,23 (s, 2H), 3,42 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,77 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,56 (t, J=7,7 Гц, 2H).
6,8
5
<img file="00000018.jpg" he="30" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–циклобутоксипиридин–3–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
353
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,72 (dd, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,04–6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,9–5,88 (m, 1H), 5,21–5,06 (m, 2H), 4,36 (t, J=6,4 Гц, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,34 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,85 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,77 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,50–2,45 (m, 2H).
5,1
6
<img file="00000076.jpg" he="18" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–циано–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
391
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,13 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,14–7,05 (m, 4H), 7,04–6,97 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,63 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,98 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,79 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,57–2,50 (m, 2H).
7,1
7
<img file="00000077.jpg" he="17" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(6–циклобутокси–3–фторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
371
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,12 (s, 1H), 7,43 (dd, J=12,8, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,07–6,98 (m, 2H), 6,08 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 4,97 (quint, J=7,3 Гц, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,72 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,87 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,77 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,51–2,46 (m, 2H), 2,44–2,31 (m, 2H), 2,10–1,94 (m, 2H), 1,84–1,70 (m, 1H), 1,73–1,57 (m, 1H).
7,8
8
<img file="00000021.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(4–циклобутокси–5–фторпиримидин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
372
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,12 (s, 1H), 8,19 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,23 (quint, J=7,7 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,88 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,82 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,57–2,48 (m, 2H, перекрывается с пиком DMSO), 2,52–2,40 (m, 2H, перекрывается с пиком DMSO), 2,23–2,07 (m, 2H), 1,89–1,78 (m, 1H), 1,80–1,63 (m, 1H).
7,2
9
<img file="00000022.jpg" he="24" wi="63" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–фтор–5–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
392
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,35–7,28 (m, 2H), 7,11–7,05 (m, 1H), 7,03–6,94 (m, 6H), 6,72 (dd, J=7,4, 2,9 Гц, 1H), 6,55–6,49 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,01–2,88 (m, 4H), 2,67 (t, J=7,8 Гц, 2H)
7,7
Промежуточное соединение 1 (I–1)
3
4
3
1
Этап 1: Тетрагидроборат натрия(0,6 г, 16 ммоль) добавляли порциями к раствору 3–(бензилокси)циклобутанона I–1a (2,8 г, 16 ммоль) в MeOH (50 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO (70 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (300 мл). Органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в изогексане) с получением (1s,3s)–3–(бензилокси)циклобутанола I–1b в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,32–7,16 (m, 5H), 4,34 (s, 2H), 3,84 (dtd, J=7,9, 7,2, 6,5 Гц, 1H), 3,56 (tt, J=7,0, 6,2 Гц, 1H), 2,65 (dtd, J=9,4, 6,6, 3,0 Гц, 2H), 1,86 (dtd, J=9,4, 7,6, 2,9 Гц, 2H).
3
2
4
3
+
+
1
Этап 2: NaH (60% вес/вес в масле, 0,6 г, 14 ммоль) добавляли к раствору (1s,3s)–3–(бензилокси)циклобутанола I–1b (1,7 г, 9,4 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением MeI (0,7 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение еще 15 мин, затем нагревали до RT и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли насыщ. раствор NaHCO (100 мл), и продукт экстрагировали DCM (300 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в изогексане) с получением (((1s,3s)–3–метоксициклобутокси)метил)бензола I–1c в виде бесцветного масла: m/z 193 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,31–7,16 (m, 5H), 4,35 (s, 2H), 3,66–3,56 (m, 1H), 3,48–3,39 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,61–2,51 (m, 2H), 1,92–1,81 (m, 2H).
1
3
Этап 3: Смесь (((1s,3s)–3–метоксициклобутокси)метил)бензола I–1c (1,4 г, 7,3 ммоль) и Pd/C (JM Type 39, 10%, 50% вес/вес) (0,155 г, 0,073 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при RT в атмосфере водорода (5 бар) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–60% EtOAc в изогексане) с получением (1s,3s)–3–метоксициклобутанола I–1d в виде желтого масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3,92 (quint, J=7,2 Гц, 1H), 3,46 (quint, J=6,8 Гц, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,79–2,64 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,91–1,79 (m, 2H).
3
3
1
Этап 4: Смесь (1s,3s)–3–метоксициклобутанола I–1d (0,15 г, 1,5 ммоль), 3–бром–4–фторфенола I–1e (0,28 г, 1,5 ммоль), PhP (0,39 г, 1,5 ммоль) и DIAD (0,286 мл, 1,469 ммоль) в THF (20 мл) нагревали при 80°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до RT и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в изогексане) с получением 2–бром–1–фтор–4–((1r,3r)–3–метоксициклобутокси)бензола I–1 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,95 (dd, J=9,0, 8,1 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=5,6, 3,0 Гц, 1H), 6,62 (ddd, J=9,0, 3,8, 3,0 Гц, 1H), 4,69 (tt, J=6,7, 4,5 Гц, 1H), 4,05 (tt, J=6,8, 4,5 Гц, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,45–2,25 (m, 4H).
Промежуточное соединение 2 (I–2)
2
3
2
4
3
1
Этап 1: Смесь 4,5–дифтор–2–нитрофенола I–2a (2,2 г, 13 ммоль), бромциклобутана (2,4 мл, 25 ммоль), TBAI (4,7 г, 13 ммоль) и CsCO (4,1 г, 13 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до RT, разбавляли водой (100 мл), и продукт экстрагировали TBME (300 мл). Органический раствор промывали рассолом (50 мл) и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в изогексане) с получением 1–циклобутокси–4,5–дифтор–2–нитробензола I–2b в виде светло–желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,83 (dd, J=9,6, 8,1 Гц, 1H), 6,74 (dd, J=11,5, 6,5 Гц, 1H), 4,69 (quint, J=7,5 Гц, 1H), 2,56–2,42 (m, 2H), 2,36–2,21 (m, 2H), 2,01–1,86 (m, 1H), 1,81–1,66 (m, 1H).
4
2
4
3
+
+
1
Этап 2: Смесь 1–циклобутокси–4,5–дифтор–2–нитробензола I–2b (1,3 г, 5,6 ммоль), NHCl (3,0 г, 56 ммоль) и железа (1,6 г, 28 ммоль) в MeOH (30 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 ч., затем охлаждали до RT и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Остаточный продукт экстрагировали из водного раствора EtOAc (100 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–100% EtOAc в изогексане) с получением 2–циклобутокси–4,5–дифторанилина I–2c в виде красного масла: m/z 200 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,53–6,42 (m, 2H), 4,61–4,49 (m, 1H), 3,74–3,63 (m, 2H), 2,50–2,37 (m, 2H), 2,24–2,10 (m, 2H), 1,92–1,80 (m, 1H), 1,76–1,61 (m, 1H).
2
2
2
3
2
4
3
+
+
1
Этап 3: Br (0,3 мл, 6 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2–циклобутокси–4,5–дифторанилина I–2c (1,0 г, 5 ммоль) в AcOH (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 ч., и затем добавляли насыщ. раствор NaSO (50 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (125 мл), и органический раствор сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в изогексане) с получением 2–бром–6–циклобутокси–3,4–дифторанилина I–2d в виде желтого твердого вещества: m/z 278 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,49 (dd, J=11,4, 7,1 Гц, 1H), 4,57 (quint, J=7,1 Гц, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,52–2,39 (m, 2H), 2,25–2,11 (m, 2H), 1,95–1,83 (m, 1H), 1,78–1,61 (m, 1H).
1
3
Этап 4: Изоамилнитрит (0,73 мл, 5,4 ммоль) добавляли к раствору 2–бром–6–циклобутокси–3,4–дифторанилина I–2d (0,75 г, 2,7 ммоль) в THF (10 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. и затем охлаждали до RT. Добавляли воду (50 мл), и продукт экстрагировали DCM (150 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную мембрану и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в изогексане) с получением 1–бром–5–циклобутокси–2,3–дифторбензола I–2 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,74 (ddd, J=4,9, 3,0, 2,2 Гц, 1H), 6,59 (ddd, J=11,5, 6,1, 3,0 Гц, 1H), 4,60–4,49 (m, 1H), 2,50–2,37 (m, 2H), 2,21–2,07 (m, 2H), 1,94–1,81 (m, 1H), 1,76–1,61 (m, 1H).
Промежуточное соединение 3 (I–3)
4
4
3
1
Раствор циклобутанола (125 мкл, 1,60 ммоль) в сухом THF (1 мл) добавляли по каплям к суспензии NaH (60% вес/вес в масле, 65 мг, 1,6 ммоль) в сухом THF (5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при RT в течение 10 мин перед добавлением по каплям раствора 2,4–дихлор–5–фторпиримидина I–3a (250 мг, 1,5 ммоль) в THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. затем распределяли между насыщ. водн. NHCl (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в изогексане) с получением 2–хлор–4–циклобутокси–5–фторпиримидина I–3 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,19 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,41–5,28 (m, 1H), 2,60–2,44 (m, 2H), 2,35–2,16 (m, 2H), 1,99–1,85 (m, 1H), 1,82–1,65 (m, 1H).
Промежуточное соединение 4 (I–4)
2
4
3
1
Во флакон помещали 3–бром–4–фторфенол I–1e (300 мг, 1,57 ммоль), йодид меди(I) (30 мг, 0,157 ммоль), 2–пиколиновую кислоту (39 мг, 0,314 ммоль), безводный трехосновный фосфат калия (0,67 г, 3,14 ммоль) и безводный DMSO (3,1 мл). Флакон вакуумировали и вновь заполняли аргоном (4×). Добавляли йодбензол (641 мг, 3,14 ммоль), и смесь нагревали при 90°C в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли 2 мл воды, и продукт экстрагировали EtOAc (4×). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили с помощью NaSO,фильтровали и концентрированный в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир) с получением 2–бром–1–фтор–4–феноксибензола в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,39–7,33 (m, 2H), 7,19 (dd, J=5,7, 2,9 Гц, 1H), 7,16–7,11 (m, 1H), 7,11–7,06 (m, 1H), 7,01–6,97 (m, 2H), 6,96–6,90 (m, 1H).
Экспериментальная схема 2
Соединение 10 3–(2–(3–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 10a
t
+
+
1
4
4
3
Трет–бутил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноат 1c (100 мг, 0,4 ммоль), NaOBu (60 мг, 0,62 ммоль), 1–бром–3–(трифторметокси)бензол (100 мг, 0,4 ммоль) и предкатализатор RuPhos G3 (10 мг, 12 мкмоль) помещали в закупоренный флакон, который затем три раза вакуумировали и вновь заполняли азотом. Добавляли 1,4–диоксан (2 мл), и флакон снова три раза вакуумировали и вновь заполняли азотом. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 85°C в течение 30 мин и затем охлаждали до RT, и добавляли AcOH (50 мкл, 0,9 ммоль). Смесь разводили насыщ. водн. NHCl (5 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (5 мл). Органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в изогексане) с получением трет–бутил–3–(2–(3–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 10a: m/z 422 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,26 (d, J=16,5 Гц, 1H), 7,12–6,99 (m, 3H), 6,87 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,56 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,96 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,88 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,53 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,42 (s, 9H).
b) Процедура получения соединения 10 3–(2–(3–(Трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты
3
6
+
+
1
Раствор трет–бутил–3–(2–(3–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 10a (60 мг, 0,14 ммоль) в DCM (200 мкл) обрабатывали TFA (100 мкл, 0,14 ммоль), и смесь перемешивали при RT в течение 2 ч. и затем концентрировали в вакууме. Остаточные растворители удаляли совместным выпариванием с 10% (7 н NH в MeOH) в DCM, и затем продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в изогексане) с получением 3–(2–(3–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты 10 в виде белого твердого вещества: m/z 366 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 12,15 (s, 1H), 7,31 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,09–7,02 (m, 2H), 6,98 (dd, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,55 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,87 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,56–2,51 (m, 2H).
50
pEC человеческого GPR120: 6,8.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 2. Если исходные материалы не описаны в литературе, их синтез описан ниже.
Пример
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
11
<img file="00000085.jpg" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–хлор–5–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
386
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,17 (d, J=8,7, 1H), 6,99–6,92 (m, 3 H), 6,53 (d, J 2,8, 1 H), 6,35 (dd, J 8,7, 2,8, 1H), 4,59–4,44 (m, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 3,30 (t, J 5,8, 2 H), 2,92 (t, J 5,8, 2 H), 2,86 (t, J 7,8, 2 H), 2,61 (dd, J 8,4, 7,2, 2 H), 2,38–2,24 (m, 2 H), 2,07 (dtd, J 12,6, 10,0, 7,9, 2 H).
7,3
12
<img file="00000086.jpg" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
352
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,08 (t, J 8,2, 1 H), 7,03–6,90 (m, 3 H), 6,49 (ddd, J 8,3, 2,4, 0,8, 1 H), 6,37 (t, J 2,4, 1 H), 6,20 (ddd, J 8,1, 2,3, 0,8, 1 H), 4,63–4,46 (m, 1 H), 4,29 (s, 2 H), 3,45 (t, J 5,9, 2 H), 2,90–2,81 (m, 4 H), 2,60 (dd, J 8,4, 7,2, 2 H), 2,44–2,27 (m, 2 H), 2,10 (dtd, J 12,6, 10,0, 7,9, 2 H)
6,8
13
<img file="00000087.jpg" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
370
(CDCl<sub>3</sub>) δ 6,97–6,90 (m, 3 H), 6,85 (dd, J 12,2, 8,8, 1 H), 6,42 (dd, J 7,4, 2,9, 1 H), 6,23 (dt, J 8,8, 3,1, 1 H), 4,54–4,40 (m, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 3,35 (t, J 5,8, 2 H), 2,92–2,78 (m, 4 H), 2,61 (dd, J 8,4, 7,2, 2 H), 2,33 (dddt, J 9,5, 8,1, 6,8, 2,7, 2 H), 2,15–1,99 (m, 2 H), 1,83–1,69 (m, 1 H), 1,66–1,51 (m, 1 H).
7,7
14
<img file="00000088.jpg" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–циклобутокси–2–метилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
366
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,13 (s, 1H), 7,09–6,98 (m, 4H), 6,55 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 4,62 (quint, J=7,1 Гц, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,11 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,87 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,56–2,52 (m, 2H), 2,44–2,32 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11–1,93 (m, 2H), 1,82–1,70 (m, 1H), 1,70–1,55 (m, 1H).
7,3
15
<img file="00000089.jpg" he="29" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–хлор–2,2–диметил–2,3–дигидробензофуран–7–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
386
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,06 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,81 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,69 (d, J=2,2 Гц, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,42 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,82 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,77 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,44 (s, 6H).
6,2
16
<img file="00000090.jpg" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–(трифторметил)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
350
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,11 (s, 1H), 7,43 (td, J=8,0, 7,5, 0,9 Гц, 1H), 7,26 (dd, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,21–7,12 (m, 2H), 7,10–6,96 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 3,59 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,89 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,54–2,50 (m, 2H).
6,3
17
<img file="00000091.jpg" he="23" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(4–цианофенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
307
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,62–7,57 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,09–7,00 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 3,63 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,89 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,79 (t, J=7,6 Гц, 2H).
5,1
18
<img file="00000092.jpg" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–циклопропилпиримидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
324
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,19 (s, 1H), 8,16 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,27–7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J=7,0 Гц, 2H), 6,72 (d, J=6,3 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,96–2,82 (m, 4H), 2,06 (tt, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 1,10–0,95 (m, 4H).
4,6
19
<img file="00000093.jpg" he="25" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
370
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,10–7,00 (m, 3H), 6,23 (dt, J=12,2, 2,2 Гц, 1H), 6,17 (t, J=1,8 Гц, 1H), 5,97 (dt, J=10,5, 2,1 Гц, 1H), 4,65–4,56 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,96–2,90 (m, 4H), 2,68 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,49–2,39 (m, 2H), 2,22–2,10 (m, 2H), 1,91–1,80 (m, 1H), 1,75–1,62 (m, 1H)
7,6
20
<img file="00000094.jpg" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
374
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,14 (s, 1H), 7,41–7,32 (m, 2H), 7,21 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,15–7,08 (m, 2H), 7,04 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,01–6,96 (m, 2H), 6,81–6,75 (m, 1H), 6,66 (t, J=2,3 Гц, 1H), 6,30 (ddd, J=8,0, 2,2, 0,8 Гц, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,51 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,86 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H).
7,6
21
<img file="00000095.jpg" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(6–циклобутоксипиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
353
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,11 (s, 1H), 7,49–7,40 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,08–6,99 (m, 2H), 6,33 (dd, J=8,0, 3,9 Гц, 1H), 5,96 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,11–5,00 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,41 (dddt, J=9,5, 7,9, 6,9, 2,6 Гц, 2H), 2,10–1,96 (m, 2H), 1,85–1,72 (m, 1H), 1,72–1,59 (m, 1H).
7,4
22
<img file="00000096.jpg" he="20" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(6–(трифторметокси)пиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
367
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,11 (s, 1H), 7,71 (dd, J=8,4, 7,6 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (d, J=6,8 Гц, 2H), 6,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,77 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,86 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H).
6,5
23
<img file="00000097.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–([1,1'–бифенил]–3–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
358
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,12 (s, 1H), 7,72–7,63 (m, 2H), 7,50–7,42 (m, 2H), 7,40–7,34 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,20 (t, J=2,1 Гц, 1H), 7,18–7,13 (m, 1H), 7,07–6,97 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 3,60 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,91 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H).
6,4
24
<img file="00000098.jpg" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–фтор–[1,1'–бифенил]–3–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
376
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,11 (s, 1H), 7,72–7,67 (m, 2H), 7,51–7,43 (m, 2H), 7,43–7,34 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,08–7,04 (m, 2H), 7,02 (t, J=1,9 Гц, 1H), 6,83–6,79 (m, 1H), 6,77 (d, J=1,8 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,62 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,79 (t, J=7,6 Гц, 2H).
6,4
25
<img file="00000038.jpg" he="30" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–метокси–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
396
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,13 (s, 1H), 7,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=6,6 Гц, 2H), 6,49 (d, J=2,1 Гц, 2H), 6,25 (d, J=1,1 Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,87 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,57–2,52 (m, 2H, перекрывается с пиком DMSO)
7,2
Промежуточное соединение 5 (I–5)
2
3
4
3
1
Смесь раствора 3–бром–4–метилфенола I–5a (250 мг, 1,3 ммоль), KCO (380 мг, 2,8 ммоль), KI (10 мг, 60 мкмоль) и бромциклобутана (0,2 мл, 2 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 95°C в течение 16 ч., затем охлаждали до RT и добавляли 20% вес/вес раствор NaCl (50 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (20 мл), органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в изогексане) с получением 2–бром–4–циклобутокси–1–метилбензола I–5 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,12 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,02 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 4,66–4,54 (m, 1H), 2,52–2,39 (m, 2H), 2,33 (d, J=0,6 Гц, 3H), 2,24–2,08 (m, 2H), 1,94–1,80 (m, 1H), 1,78–1,61 (m, 1H).
Промежуточное соединение 6 (I–6)
2
3
3
2
4
3
1
Смесь раствора 3–бром–4–хлорфенола I–4a (0,3 г, 1,446 ммоль), KCO (0,50 г, 3,6 ммоль) и бромциклобутана (0,16 мл, 1,7 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч., затем охлаждали до RT и добавляли насыщ. раствор NaHCO (15 мл). Продукт экстрагировали MTBE (90 мл), органический раствор сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в изогексане) с получением 2–бром–1–хлор–4–циклобутоксибензола I–4 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,31–7,21 (m, 1H), 7,03 (d, J=2,8 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=8,9, 2,9 Гц, 1H), 4,61–4,50 (m, 1H), 2,47–2,35 (m, 2H), 2,19–2,05 (m, 2H), 1,90–1,78 (m, 1H), 1,74–1,59 (m, 1H).
Экспериментальная схема 3
Соединение 26 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропановая кислота
a) Процедура получения 26a
2
2
4
3
14
14
2
1
+
В колбу помещали 6–бромизохинолин 1a (500 мг, 2,4 ммоль), Pd(OAc) (22 мг, 0,10 ммоль), три(о–толил)фосфин (52 мг, 0,17 ммоль), DIPEA (0,84 мл, 4,8 ммоль) и DMF (4,8 мл). Колбу вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза перед добавлением метилметакрилата (0,5 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2,5 ч. и затем охлаждали до RT, разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат разводили водой и экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме на целите. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (25–50% EtOAc в пет. эфире) давала смесь метил–3–(изохинолин–6–ил)–2–метилакрилата 26a (загрязненную минорным изомером метил–2–(изохинолин–6–илметил)акрилатом) в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,80 (d, J=12,1 Гц, 2H), 7,67–7,56 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,18 (d, J=1,5 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO (M+H) 228,1019, найдено 228,1024.
b) Процедура получения 26b
2
2
3
2
4
3
14
20
2
1
+
Смесь метил–3–(изохинолин–6–ил)–2–метилакрилата и метил–2–(изохинолин–6–илметил)акрилата 26a (278 мг, 1,22 ммоль) и 5% Pt/C (239,2 мг, 61 мкмоль Pt) в AcOH (12 мл) нагревали при 50°C в атмосфере H. Через 22 ч. смесь охлаждали до RT и фильтровали через пробку из целита, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, и масло распределяли между EtOAc и насыщ. NaCO (30 мл). Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и концентрировали в вакууме с получением метил–2–метил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 26b в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,93–6,91 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,12 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,01–2,93 (m, 1H), 2,76 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,75–2,66 (m, 1H), 2,59 (dd, J=13,3, 7,8 Гц, 1H), 1,14 (d, J=6,9 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO (M+H) 234,1489, найдено 234,1494.
c) Процедура получения 26c
2
3
2
3
2
4
3
21
22
4
3
1
+
Метил–2–метил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноат 26b (110 мг, 0,48 ммоль), CsCO (310 мг, 0,96 ммоль), Pd(dba) (45 мг, 49 мкмоль), BINAP (60,9 мг, 98 мкмоль), 2–бром–1–фтор–4–(трифторметокси)бензол (140 мг, 0,54 ммоль) и DMF (3,7 мл) помещали в закупоренный флакон, который затем вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза. Смесь нагревали при 90°C в течение 24 ч. и затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через пробку из силикагеля (EtOAc в качестве элюента). Фильтрат разводили водой, и продукт экстрагировали EtOAc. Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1–5% EtOAc в пет. эфире) с получением метил–3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропаноата 26c в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,06–6,94 (m, 4H), 6,85–6,80 (m, 1H), 6,79–6,73 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,04–2,94 (m, 3H), 2,78–2,68 (m, 1H), 2,66–2,59 (m, 1H), 1,16 (d, J=6,9 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 412,1530, найдено 412,1519.
d) Процедура получения соединения 26 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропановой кислоты
2
2
4
3
20
20
4
3
1
+
Смесь метил–3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропаноата 26c (81 мг, 0,20 ммоль) и LiOH×HO (35 мг, 0,84 ммоль) в THF (1,5 мл) и воде (1,5 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT и подкисляли (pH 1) добавлением 1 М HCl (водн). Продукт экстрагировали EtOAc, и органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (38% EtOAc с 0,01% AcOH в пет. эфире) с получением 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропановой кислоты 26 в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,06–6,97 (m, 4H), 6,83 (dd, J=7,2, 2,7 Гц, 1H), 6,79–6,74 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,45 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,09–3,01 (m, 1H), 2,98 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,81–2,72 (m, 1H), 2,68–2,60 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 398,1374, найдено 398,1383.
50
pEC человеческого GPR120: 7,1.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 3.
Пример
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
27
<img file="00000040.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)–2–метилпропановая кислота
384
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,05–6,88 (m, 4H), 6,52–6,47 (m, 1H), 6,33–6,27 (m, 1H), 4,59–4,50 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,08–3,00 (m, 1H), 2,94 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,80–2,70 (m, 1H), 2,66–2,58 (m, 1H), 2,44–2,34 (m, 2H), 2,19–2,07 (m, 2H), 1,89–1,78 (m, 1H), 1,72–1,59 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 3H)
7,0
Экспериментальная схема 4
Соединение 28 3–(2–(3–изопропоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 28a
2
2
4
3
14
14
2
1
+
В колбу помещали 6–бромизохинолин 1a (5,1 г, 24 ммоль), Pd(OAc) (58 мг, 0,26 ммоль), три(о–толил)фосфин (156 мг, 0,513 ммоль), DMF (33 мл) и DIPEA (8,4 мл, 48 ммоль). Колбу вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза перед добавлением этилакрилата (3,9 мл, 37 ммоль) и нагревали при 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT, разбавляли EtOAc и фильтровали через короткую пробку из силикагеля. Фильтрат разводили водой, и продукт экстрагировали EtOAc. Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали перекристаллизацией из EtOAc с получением этил–(E)–3–(изохинолин–6–ил)акрилата 28a в виде светло–желтых кристаллов: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,25 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,97 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J=16,1 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=5,8 Гц, 1H), 6,61 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,37 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO (M+H) 228,1019, найдено 228,1024.
b) Процедура получения 28b
2
2
3
14
20
2
1
+
Этил–(E)–3–(изохинолин–6–ил)акрилат 28a (3,1 г, 14 ммоль) растворяли в ледяной AcOH (130 мл) и под слоем аргона, добавляли 5% Pt/C (2,3 г, 0,58 ммоль). Колбу вакуумировали и вновь заполняли H три раза, и смесь перемешивали при 50°C в атмосфере H. Через 18 ч. смесь охлаждали до RT, фильтровали через пробку из целита, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме, затем остаток растворяли в DCM и концентрировали в вакууме. Полученное масло охлаждали до 0°C, и добавляли 4 M HCl в диоксане (12 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего образовывался белый осадок. Твердое вещество ресуспендировали в DCM и концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида этил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 28b в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,68 (br s, 2H), 7,13–6,96 (m, 3H), 4,27 (br s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,39 (br s, 2H), 3,09 (br s, 2H), 2,90 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,59 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO (M+H) 234,1489, найдено 234,1493.
c) Процедура получения 28c
2
3
3
23
30
3
1
+
Гидрохлорид этил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 28b (136,2 мг, 0,50 ммоль), CsCO (586 мг, 1,8 ммоль), предкатализатор XPhos Pd G4 (12,4 мг, 14,5 мкмоль), 1–бром–3–изопропоксибензол (119,5 мг, 0,55 ммоль) и диоксан (2 мл) помещали в закупоренный флакон, который затем вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза. Смесь перемешивали при 90°C в течение 18 ч. затем охлаждали до RT. Смесь фильтровали через пробку из силикагеля, промывая EtOAc, и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–8% EtOAc в пет. эфире) с получением этил–3–(2–(3–изопропоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 28c в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,16 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,09–6,97 (m, 3H), 6,55 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,49 (t, J=2,1 Гц, 1H), 6,37 (dd, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 4,61–4,50 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,52 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,97–2,87 (m, 4H), 2,60 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,34 (d, J=6,1 Гц, 6H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO (M+H) 368,2220, найдено 368,2233.
d) Процедура получения соединения 28 3–(2–(3–изопропоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты
2
2
4
3
21
26
3
1
+
Смесь этил–3–(2–(3–изопропоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 28c (120 мг, 0,32 ммоль) и LiOH×HO (54 мг, 1,3 ммоль) в THF (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при RT в течение 18 ч. Смесь подкисляли (pH 4) добавлением 1 М HCl (водн.), и продукт экстрагировали EtOAc. Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–22% (0,01% AcOH в EtOAc) в пет. эфире) с получением 3–(2–(3–изопропоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты 28 в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,16 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,10–6,99 (m, 3H), 6,56 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 6,50 (t, J=2,3 Гц, 1H), 6,37 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 4,61–4,50 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,53 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,93 (dd, J=11,9, 6,7 Гц, 4H), 2,68 (t, J=7,8 Гц, 2H), 1,34 (d, J=6,1 Гц, 6H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO (M+H) 340,1907, найдено 340,1917.
50
pEC человеческого GPR120: 6,3.
Следующее соединение получали с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 4.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
29
<img file="00000110.jpg" he="21" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(5–хлор–2–метоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
346/348
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,22–6,75 (m, 6H), 4,13 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,28 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,76 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,46 (d, J=7,6 Гц, 2H).
6,0
Экспериментальная схема 5
Соединение 30 3–(2–(3,5–диметилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 24b
+
+
1
3
Трет–бутил–(E)–3–(изохинолин–7–ил)акрилат 30b) получали из 7–бромизохинолина (5 г, 24 ммоль) 30a с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 1a: m/z 256 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,30 (s, 1H), 8,58 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (dd, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,78 (d, J=16,0 Гц, 1H), 7,69 (dt, J=5,8, 1,0 Гц, 1H), 6,55 (d, J=16,0 Гц, 1H), 1,58 (s, 9H).
b) Процедура получения 30c
+
+
1
3
Трет–бутил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропаноат 30c получали из трет–бутил–(E)–3–(изохинолин–7–ил)акрилата 30b (5 г, 19,6 ммоль) с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 1c: m/z 262 [M+H] (ES); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,97–6,86 (m, 2H), 6,81–6,75 (m, 1H), 3,91 (d, J=1,0 Гц, 2H), 3,05 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,77 (t, J=7,9 Гц, 2H), 2,69 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,48–2,39 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
c) Процедура получения соединения 30 3–(2–(3,5–диметилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановой кислоты
t
+
+
1
4
4
6
Предкатализатор RuPhos G3 (10 мг, 12 мкмоль) и NaOBu (75 мг, 0,78 ммоль) помещали в закупоренный флакон, который затем три раза вакуумировали и вновь заполняли азотом. Добавляли раствор трет–бутил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропаноата 30c (100 мг, 0,4 ммоль) и 1–бром–3,5–диметилбензола (55 мкл, 0,41 ммоль) в 1,4–диоксане (2 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C. Смесь охлаждали до RT, и добавляли AcOH (55 мкл, 0,96 ммоль). Смесь распределяли между EtOAc (5 мл) и насыщ. раствором NHCl (5 мл), и органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в изогексане) с получением смеси указанного в заголовке соединения и его трет–бутилового эфира. Смесь растворяли в DCM (2 мл), обрабатывали TFA (1 мл, 13 ммоль) в течение 16 ч. и затем концентрировали в вакууме. Наблюдали частичное окисление гетероцикла, и поэтому остаток растворяли в DCM (5 мл), добавляли триацетоксиборгидрид натрия (50 мг, 0,24 ммоль), и смесь перемешивали при RT в течение 10 мин и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (15–75% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислоты) с получением 3–(2–(3,5–диметилфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановой кислоты 30 в виде желтой смолы: m/z 310 [M+H] (ES); H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 12,12 (s, 1H), 7,09–6,97 (m, 3H), 6,60 (d, J=1,4 Гц, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,57–2,51 (m, 2H), 2,21 (s, 6H).
50
pEC человеческого GPR120: 5,8.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 5.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
31
<img file="00000114.jpg" he="20" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–хлор–5–метоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота
349/348
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,14 (s, 1H), 7,11–6,99 (m, 3H), 6,59 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,42 (t, J=2,2 Гц, 1H), 6,35 (t, J=1,9 Гц, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,78 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,55–2,51 (m, 2H).
5,6
32
<img file="00000115.jpg" he="15" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота
366
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,91 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,36–7,25 (m, 2H), 6,94 (ddd, J=7,9, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,89 (t, J=2,2 Гц, 1H), 6,79 (ddd, J=8,3, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 4,77–4,65 (m, 1H), 3,95 (dd, J=7,0, 6,1 Гц, 2H), 3,13 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,98 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,64 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,55–2,41 (m, 2H), 2,14 (dtdd, J=12,5, 9,8, 6,7, 2,7 Гц, 2H), 1,92–1,80 (m, 1H), 1,80–1,66 (m, 1H)– COOH не наблюдается, 1 CH<sub>2</sub> под пиком DMSO
5,2
33
<img file="00000116.jpg" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–7–ил)пропановая кислота
384
(Хлороформ–d) δ 7,12–6,94 (m, 4H), 6,86–6,72 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,45 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,02–2,87 (m, 4H), 2,68 (t, J=7,7 Гц, 2H).
5,9
Экспериментальная схема 6
Соединение 34 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
a) Процедура получения 34a
4
3
+
+
1
Раствор йодида триметилсульфоксония (13 г, 59 ммоль) в DMSO (75 мл) добавляли по каплям к суспензии NaH (60% вес/вес в масле, 2,1 г, 53 ммоль) в DMSO (40 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. перед добавлением по каплям раствора (E)–трет–бутил–3–(изохинолин–6–ил)акрилата 1b (10 г, 36 ммоль) в DMSO (50 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 16 ч., затем распределяли между 20% вес/вес раствором NaCl (1 л) и TBME (1 л). Органический раствор промывали 20% вес/вес раствором NaCl (1 л), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10–30% EtOAc в изогексане) с получением трет–бутил–2–(изохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 34a в виде бесцветного твердого вещества: m/z 270 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,9 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 2,68–2,59 (m, 1H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,72–1,63 (m, 1H), 1,51–1,46 (m, 9H), 1,43–1,31 (m, 1H).
b) Процедура получения 34b
4
3
+
+
1
Смесь трет–бутил–2–(изохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 34a (2 г, 7,4 ммоль) и Pt–C 5% (50% вес/вес с водой, J&M type117) (500 мг, 0,06 ммоль) в AcOH (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода (5 бар) при RT в течение 18 ч. и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между 1 н NaOH (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический раствор сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет–бутил–2–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 34b в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии: m/z 274 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,92 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,91–6,80 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,12 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,76 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,43–2,33 (m, 1H), 1,84–1,74 (m, 1H), 1,54–1,46 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,23–1,14 (m, 1H), –NH не наблюдается.
c) Процедура получения 34c
2
3
4
3
+
+
1
Колбу, содержащую CsCO (3,7 г, 11 ммоль), BINAP (0,2 г, 0,4 ммоль) и Pd–176 [BINAP Pd(аллил)]Cl×0,5C7H8 (0,2 г, 0,3 ммоль) вакуумировали и вновь заполняли азотом (3 раза). Добавляли раствор трет–бутил–2–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 34b (2,1 г, 7,5 ммоль) и 2–бром–4–циклобутокси–1–фторбензола (2,0 г, 8,3 ммоль) в 1,4–диоксане (25 мл), и колбу снова вакуумировали и вновь заполняли азотом (4 раза). Полученную смесь нагревали при 95°C (внутренняя температура) в течение 16 ч, затем охлаждали до RT и распределяли между 20% вес/вес раствором NaCl. (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органический раствор промывали 20% вес/вес раствором NaCl. (10 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в изогексане) с получением трет–бутил–2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 34c в виде густого бесцветного масла: m/z 438 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,93 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,90–6,78 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 6,25 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,47 (quint, J=7,2 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,36 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,39–2,26 (m, 3H), 2,13–1,98 (m, 2H), 1,83–1,68 (m, 2H), 1,67–1,50 (m, 1H), 1,48–1,38 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,16–1,09 (m, 1H).
c) Процедура получения 34 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновой кислоты
+
+
1
6
К раствору трет–бутил–2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 34c (2,5 г, 5,8 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (5 мл, 65 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,25 г, 1,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при RT в течение 3 ч. и затем распределяли между DCM (25 мл) и водой (50 мл). Остаточный продукт экстрагировали из водной фазы дополнительным количеством DCM (150 мл). Объединенную органику промывали рассолом (50 мл), пропускали через гидрофобную фритту и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30–100% (1:1 DCM/EtOAc) в изогексане) с получением 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновой кислоты 34 в виде почти белого твердого вещества и рацемической смеси транс–энантиомеров: m/z 382 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 7,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=12,6, 8,8 Гц, 1H), 6,99–6,92 (m, 2H), 6,47 (dd, J=7,5, 3,0 Гц, 1H), 6,36 (dt, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 4,61 (quint, J=7,1 Гц, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,34 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,83 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,43–2,27 (m, 3H), 2,06–1,92 (m, 2H), 1,81–1,69 (m, 2H), 1,69–1,49 (m, 1H), 1,46–1,36 (m, 1H), 1,36–1,26 (m, 1H), –COOH не наблюдается.
50
pEC человеческого GPR120: 6,8.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 6.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
35
<img file="00000121.jpg" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
396
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,08–7,00 (m, 2H), 6,97–6,85 (m, 3H), 6,83–6,75 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,53–3,41 (m, 2H), 2,99 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,64–2,53 (m, 1H), 1,95–1,85 (m, 1H), 1,65 (dt, J=9,6, 4,9 Гц, 1H), 1,44–1,36 (m, 1H), –COOH не наблюдается.
7,0
36
<img file="00000122.jpg" he="25" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(2–(5–циклобутокси–2,3–дифторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
400
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,27 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,00–6,91 (m, 2H), 6,50–6,40 (m, 1H), 6,28 (dt, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 4,63 (quint, J=7,1 Гц, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,39 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,45–2,29 (m, 3H), 2,05–1,90 (m, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,68–1,54 (m, 1H), 1,44–1,36 (m, 1H), 1,36–1,26 (m, 1H).
7,0
37
<img file="00000123.jpg" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(2–(6–циклобутокси–3–фторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
383
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,27 (s, 1H), 7,42 (dd, J=12,8, 8,4 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,99–6,90 (m, 2H), 6,07 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 4,96 (quint, J=7,4 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,86 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,41–2,28 (m, 3H), 2,07–1,94 (m, 2H), 1,85–1,70 (m, 2H), 1,70–1,57 (m, 1H), 1,45–1,35 (m, 1H), 1,35–1,25 (m, 1H).
7,4
Экспериментальная схема 7
Соединение 38 2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
a) Процедура получения 38a
2
3
3
+
+
1
Флакон, содержащий CsCO (0,21 г, 0,64 ммоль), трет–бутил–2–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилат 34b (0,12 г, 0,42 ммоль) и RuPhos Pd G3 (11 мг, 0,013 ммоль), вакуумировали в вакууме и вновь заполняли азотом 3 раза. Добавляли раствор 1–бром–3–феноксибензола (0,12 г, 0,47 ммоль) в 1,4–диоксане (2 мл), и флакон снова вакуумировали в вакууме и вновь заполняли азотом 3 раза. Полученную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч., затем охлаждали до RT, и добавляли воду (5 мл). Продукт экстрагировали DCM (15 мл), и органический раствор пропускали через гидрофобную мембрану и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в изогексане) с получением трет–бутил–2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 38a в виде густого бесцветного масла: m/z 422 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,38–7,29 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,12–7,00 (m, 4H), 6,91 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,72 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,44 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,53 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,93 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,45–2,36 (m, 1H), 1,86–1,73 (m, 1H), 1,52 (dt, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,26–1,18 (m, 1H).
b) Процедура получения соединения 38 2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновой кислоты
+
+
1
6
Раствор трет–бутил–2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоксилата 38a (125 мг, 0,28 ммоль) в DCM (2 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (60 мг, 0,28 ммоль) и TFA (1 мл, 13 ммоль), и смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Добавляли воду (2 мл), и продукт экстрагировали DCM (15 мл). Органический раствор пропускали через гидрофобную мембрану и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (25–100% MeCN в воде с 0,1% муравьиной кислоты) с получением 2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновой кислоты 38 в виде бесцветного твердого вещества: m/z 386 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 12,30 (s, 1H), 7,41–7,32 (m, 2H), 7,20 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,15–7,07 (m, 2H), 7,01–6,94 (m, 4H), 6,77 (dd, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 6,65 (t, J=2,3 Гц, 1H), 6,29 (dd, J=7,9, 2,2 Гц, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,50 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,37–2,29 (m, 1H), 1,80–1,72 (m, 1H), 1,39 (dt, J=9,2, 4,6 Гц, 1H), 1,35–1,26 (m, 1H).
50
pEC человеческого GPR120: 7,2.
Экспериментальная схема 8
Соединения 34–изомер–1 и 34–изомер–2 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
a) Процедура получения 34d
Оксалилхлорид (0,5 мл, 6 ммоль) и DMF (1 капля) последовательно добавляли к раствору 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновой кислоты 34 (1,9 г, 4,7 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем нагревали до RT и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением хлорида 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбонила 34d в виде желтой пены, которую использовали непосредственно на следующем этапе без очистки или анализа.
b) Процедура получения 34e: изомер 1 и изомер 2
4
4
3
1
Раствор (S)–4–изопропилоксазолидин–2–она (1,3 г, 9,9 ммоль) в THF (20 мл) охлаждали до –78°C и n–BuLi (2,5 M в гексане, 3,8 мл, 9,5 ммоль) добавляли по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже –40°C. Смесь перемешивали при –78°C в течение 30 мин, нагревали до 0°C и затем снова охлаждали до –78°C. Раствор хлорида 2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбонила 34d (1,9 г, 4,7 ммоль) в THF (20 мл) добавляли по каплям, поддерживая внутреннюю температуру ниже –55°C. Полученную смесь перемешивали при –78°C в течение 30 мин, затем при –40°C в течение 60 мин. Реакцию останавливали добавлением насыщ. NHCl (25 мл), и продукт экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический раствор промывали рассолом (25 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–35% EtOAc в изогексане) с получением (S)–3–(2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбонил)–4–изопропилоксазолидин–2–она 34e изомера 1 и изомера 2 в виде густых бесцветных масел: Изомер 1: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,05–6,87 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,36–6,27 (m, 1H), 4,60–4,51 (m, 2H), 4,50–4,41 (m, 1H), 4,34–4,18 (m, 4H), 3,60–3,51 (m, 1H), 3,42 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,65–2,55 (m, 1H), 2,46–2,32 (m, 2H), 2,21–2,07 (m, 2H), 1,91–1,77 (m, 1H), 1,78–1,68 (m, 1H), 1,73–1,58 (m, 1H), 1,46–1,34 (m, 1H), 0,92 (t, J=6,8 Гц, 6H).
+
+
1
3
Изомер 2: m/z 493 [M+H] (ES). H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ–d) δ 7,12–6,87 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 6,33 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,55 (p, J=7,2 Гц, 1H), 4,51–4,43 (m, 1H), 4,33–4,18 (m, 4H), 3,61–3,51 (m, 1H), 3,45 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,69–2,59 (m, 1H), 2,47–2,30 (m, 2H), 2,22–2,07 (m, 2H), 1,84 (q, J=10,5 Гц, 1H), 1,75–1,60 (m, 2H), 1,44–1,34 (m, 1H), 0,91 (dd, J=11,9, 7,0 Гц, 6H).
c) Процедура получения 34: изомер 1 и изомер 2
4
6
+
+
1
Изомер 1: пероксид водорода 27% (вес/вес) (90 мкл, 0,793 ммоль) добавляли по каплям к раствору LiOH (14 мг, 0,585 ммоль) в воде (0,1 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°C. Этот охлажденный раствор добавляли по каплям к охлажденному раствору (S)–3–(2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбонил)–4–изопропилоксазолидин–2–она 34e изомера 1 (95 мг, 0,193 ммоль) в THF (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут при 0°C, затем при комнатной температуре в течение еще 60 минут. Добавляли сульфит натрия (100 мг, 0,793 ммоль) в воде (0,3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Смесь подкисляли до pH 5 с помощью 1 М Hcl, и продукт экстрагировали EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (5 мл), сушили с помощью MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в изогексане) с получением 34 изомера 1 в виде бесцветного твердого вещества: m/z 382 [M+H] (ES); H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 12,28 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=12,6, 8,8 Гц, 1H), 6,99–6,93 (m, 2H), 6,48 (dd, J=7,5, 3,0 Гц, 1H), 6,37 (dt, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 4,61 (p, J=7,1 Гц, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,35 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,44–2,29 (m, 3H), 2,08–1,92 (m, 2H), 1,83–1,70 (m, 2H), 1,74–1,53 (m, 1H), 1,45–1,35 (m, 1H), 1,37–1,25 (m, 1H)
50
pEC человеческого GPR120: 6,8.
+
+
1
6
Изомер 2: 34 изомер 2 получали из (S)–3–(2–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбонил)–4–изопропилоксазолидин–2–она 34e изомера 2 с использованием по существу такой же процедуры, как и для 34 изомера 1, с получением 34 изомера 2 в виде бесцветного твердого вещества: m/z 382 [M+H] (ES); H ЯМР (400 МГц, DMSO–d) δ 12,23 (s, 1H), 7,09 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=12,6, 8,8 Гц, 1H), 7,00–6,92 (m, 2H), 6,48 (dd, J=7,5, 2,9 Гц, 1H), 6,37 (dt, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 4,61 (p, J=7,1 Гц, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,35 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,84 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,44–2,29 (m, 3H), 2,00 (dtd, J=12,6, 10,0, 7,9 Гц, 2H), 1,83–1,69 (m, 2H), 1,70–1,53 (m, 1H), 1,45–1,36 (m, 1H), 1,37–1,27 (m, 1H).
50
pEC человеческого GPR120: 7,1.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 8.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
Изомеры 35
<img file="00000129.jpg" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /><img file="00000130.jpg" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
Изомер 1: 396Изомер 2: 396
Изомер 1: (Метанол–d<sub>4</sub>) δ 7,20–7,02 (m, 2H), 6,96 (d, J=6,9 Гц, 3H), 6,85 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,44 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,96 (t, J=5,1 Гц, 4H), 2,49–2,36 (m, 1H), 1,82 (dt, J=9,0, 4,8 Гц, 1H), 1,51 (dt, J=9,4, 4,8 Гц, 1H), 1,40–1,30 (m, 1H), –COOH не наблюдается.Изомер 2: (Метанол–d<sub>4</sub>) δ 7,20–7,05 (m, 2H), 6,96 (d, J=6,7 Гц, 3H), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,44 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,95 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,48–2,38 (m, 1H), 1,86–1,75 (m, 1H), 1,56–1,46 (m, 1H), 1,39–1,31 (m, 1H), –COOH не наблюдается.
Изомер 1: 6,6Изомер 1: 6,8
Изомеры 36
<img file="00000131.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /><img file="00000132.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Изомер 1: 400Изомер 2: 400
Изомер 1: (DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,98–6,90 (m, 2H), 6,50–6,39 (m, 1H), 6,28 (dt, J=6,6, 2,4 Гц, 1H), 4,63 (quint, J=7,1 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,39 (t, J=5,9 Гц, 2H, перекрывается с пиком H2O), 2,84 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,45–2,24 (m, 3H), 2,04–1,89 (m, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,70–1,53 (m, 1H), 1,46–1,33 (m, 1H), 1,33–1,22 (m, 1H), –COOH не наблюдается.Изомер 2: (DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,08 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,99–6,92 (m, 2H), 6,49–6,41 (m, 1H), 6,28 (dt, J=6,7, 2,3 Гц, 1H), 4,63 (quint, J=7,1 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,39 (d, J=11,7 Гц, 2H, перекрывается с пиком H2O), 2,84 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,44–2,26 (m, 3H), 2,05–1,90 (m, 2H), 1,81–1,70 (m, 2H), 1,68–1,53 (m, 1H), 1,42–1,33 (m, 1H), 1,31–1,21 (m, 1H), –COOH не наблюдается.
Изомер 1: 6,9Изомер 1: 7,1
Экспериментальная схема 9
Соединения 38–изомер 1 и 38–изомер 2
+
+
1
50
2–(2–(3–Феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновую кислоту 38 (55 мг, 0,14 ммоль) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка ChiralPak IA, 15 мл/мин, 10% EtOH в изогексане (0,2% TFA)) с получением 2–(2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропанкарбоновой кислоты 38 изомера 1 и изомера 2 в виде твердых веществ рыжевато–коричневого цвета: Изомер 1: m/z 386 [M+H] (ES); H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 7,40–7,33 (m, 2H), 7,20 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,14–7,08 (m, 2H), 7,01–6,99 (m, 1H), 6,99–6,95 (m, 3H), 6,80–6,75 (m, 1H), 6,65 (t, J=2,3 Гц, 1H), 6,33–6,27 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,50 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,85 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,32 (ddd, J=4,1, 6,4, 9,1 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=4,1, 5,3, 8,3 Гц, 1H), 1,39 (ddd, J=4,2, 5,3, 9,2 Гц, 1H), 1,29 (ddd, J=4,2, 6,4, 8,3 Гц, 1H) –COOH не наблюдается. pEC человеческого GPR120: 7,3.
+
+
1
Изомер 2: m/z 386 [M+H] (ES); H ЯМР (500 МГц, DMSO) δ 7,40–7,33 (m, 2H), 7,20 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,14–7,08 (m, 2H), 7,01–6,98 (m, 1H), 6,98–6,95 (m, 3H), 6,80–6,74 (m, 1H), 6,65 (t, J=2,3 Гц, 1H), 6,32–6,28 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,50 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,85 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,33 (ddd, J=4,0, 6,4, 9,2 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=4,1, 5,2, 8,3 Гц, 1H), 1,39 (ddd, J=4,2, 5,3, 9,2 Гц, 1H), 1,30 (ddd, J=4,2, 6,4, 8,3 Гц, 1H) –COOH не наблюдается.
50
pEC человеческого GPR120: 7,4.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 9.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
Изомеры 37
<img file="00000134.jpg" he="39" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />2–(2–(6–циклобутокси–3–фторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)циклопропан–1–карбоновая кислота
Изомер 1: 383Изомер 2: 383
Изомер 1: (DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,42 (dd, J=12,8, 8,4 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,00–6,91 (m, 2H), 6,08 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 4,96 (quint, J=7,3 Гц, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,86 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,45–2,27 (m, 3H), 2,09–1,93 (m, 2H), 1,83–1,70 (m, 2H), 1,73–1,56 (m, 1H), 1,43–1,32 (m, 1H), 1,34–1,21 (m, 1H), –COOH не наблюдается.Изомер 2: (DMSO–d<sub>6</sub>) δ 7,41 (dd, J=12,8, 8,4 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,98–6,89 (m, 2H), 6,07 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 4,95 (quint, J=7,3 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,85 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,43–2,21 (m, 3H), 2,09–1,93 (m, 2H), 1,83–1,69 (m, 2H), 1,72–1,55 (m, 1H), 1,36 (dt, J=9,2, 4,7 Гц, 1H), 1,29–1,20 (m, 1H), –COOH не наблюдается.
Изомер 1: 7,2Изомер 1: 7,2
Экспериментальная схема 10
Соединение 39 3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 39b
2
4
Раствор 4–бром–3–фторбензальдегида 39a (5,0 г, 25 ммоль), 2,2–диметоксиэтанамина (2,7 мл, 25 ммоль) в безводном толуоле (60 мл) нагревали в течение двух дней при 135°C с использованием прибора Дина–Старка. Реакционную смесь охлаждали до RT, концентрировали в вакууме, разбавляли MeOH и охлаждали до 0°C в атмосфере аргона. Добавляли порциями боргидрид натрия (2,8 г, 74 ммоль), и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C, затем нагревали до RT и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой, и продукт экстрагировали EtOAc. Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением N–(4–бром–3–фторбензил)–2,2–диметоксиэтан–1–амина 39b в виде оранжевого масла, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
b) Процедура получения 39c
2
4
3
18
21
4
1
+
Триэтиламин (6,7 мл, 48 ммоль) и DMAP (150 мг, 1,2 ммоль) добавляли к раствору N–(4–бром–3–фторбензил)–2,2–диметоксиэтан–1–амина 39b (7,0 г, 24 ммоль) в безводном DCM (70 мл) в атмосфере аргона при 0°C. Через 10 мин добавляли тозилхлорид (4,8 г, 25 ммоль), и смесь нагревали до RT и перемешивали в течение ночи. Смесь разводили DCM и промывали водой и рассолом. Органический раствор сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–30% EtOAc в пет. эфире) с получением N–(4–бром–3–фторбензил)–N–(2,2–диметоксиэтил)–4–метилбензолсульфонамида 39c в виде желтого масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,74–7,69 (m, 2H), 7,45 (dd, J=8,1, 7,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 2H), 6,98 (dd, J=9,4, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (t, J=5,3 Гц, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,22 (d, J=5,3 Гц, 2H), 2,45 (s, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHBrFNOSNa (M+Na) 468,0251, найдено 468,0268.
c) Процедура получения 39d
2
4
3
9
6
1
+
Суспензию безводного хлорида алюминия (10,4 г, 78,0 ммоль) в безводном DCM (100 мл) охлаждали до –20°C в атмосфере аргона, затем добавляли раствор N–(4–бром–3–фторбензил)–N–(2,2–диметоксиэтил)–4–метилбензолсульфонамида 39c (7,0 г, 16 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл). Смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 2 дней, затем концентрировали в вакууме. Остаток охлаждали до 0°C, и медленно добавляли воду, а затем 2 M раствор гидроксида калия (pH>10). Смесь разводили EtOAc и фильтровали через слой целита. Слои разделяли, и остаточный продукт экстрагировали из водной фазы EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–35% EtOAc в пет. эфире) с получением 6–бром–7–фторизохинолина 39d в виде бледно–коричневого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=6,5 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,59 (d, J=5,8 Гц, 1H); ESI–HRMS рассчитано для CHBrFN (M+H) 225,9668, найдено 225,9664.
d) Процедура получения 39e
2
2
4
3
14
13
2
1
+
Во флакон помещали 6–бром–7–фторизохинолин 39d (1,2 г, 5,3 ммоль), Pd(OAc) (30 мг, 0,1 ммоль), трис(о–толил)фосфин (8 мг, 0,3 ммоль), безводный DMF (6 мл) и DIPEA (6 мл). Флакон вакуумировали и вновь заполняли азотом три раза перед добавлением этилакрилата (0,69 мл, 6,4 мл), и смесь нагревали в течение ночи при 100°C в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до RT, и добавляли воду. Продукт экстрагировали EtOAc, и объединенный органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–50% EtOAc в пет. эфире) с получением этил–(E)–3–(7–фторизохинолин–6–ил)акрилата 39e в виде желтого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,21 (s, 1H), 8,55 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,02 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,90 (d, J=16,2 Гц, 1H), 7,64 (t, J=9,0 Гц, 2H), 6,76 (d, J=16,2 Гц, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,37 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 246,0925, найдено 246,0931.
e) Процедура получения 39f
3
2
4
3
2
14
19
2
1
+
+
Смесь этил–(E)–3–(7–фторизохинолин–6–ил)акрилата 39e (1,9 г, 7,8 ммоль), уксусной кислоты (38 мл) и Pt–C (0,7 г, 0,2 ммоль, 5% вес/вес) нагревали в течение ночи при 70°C в атмосфере водорода (из баллона). Смесь охлаждали до RT, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc с добавлением насыщ. раствора NaHCO (100 мл). Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и обрабатывали 4 M HCl в растворе диоксана (4,5 мл) при 0°C, затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида этил–3–(7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 39f в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,18 (s, 2H), 7,03 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,80 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,10 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,93 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,60 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H), NH не наблюдается; ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 252,1394, найдено 252,1400.
f) Процедура получения 39g
2
3
2
3
3
24
27
2
3
1
+
Во флакон в атмосфере аргона помещали гидрохлорид этил–3–(7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 39f (100 мг, 0,4 ммоль), CsCO (450 мг, 1,4 ммоль), Pd(dba) (16 мг, 0,017 ммоль), SPhos (20 мг, 0,05 ммоль), 2–бром–4–циклобутокси–1–фторбензол (115 мг, 0,470 ммоль) и безводный диоксан (1,4 мл). Флакон закупоривали, вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза, затем нагревали при 100°C в течение 48 ч. Смесь охлаждали до RT, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1–5% EtOAc в пет. эфире) с получением этил–3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 39g в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (dd, J=12,2, 8,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=7,4, 2,9 Гц, 1H), 6,31 (dt, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 4,55 (p, J=6,8 Гц, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,40 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,91 (dt, J=11,5, 6,7 Гц, 4H), 2,63–2,56 (m, 2H), 2,45–2,33 (m, 2H), 2,19–2,07 (m, 2H), 1,89–1,78 (m, 1H), 1,72–1,61 (m, 1H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNONa (M+Na) 438,1851, найдено 438,1854.
г) Процедура получения 39 3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты
2
2
4
3
22
24
2
3
1
+
Смесь этил–3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 39g (36 мг, 0,087 ммоль) и LiOH×HO (11 мг, 0,26 ммоль) в THF (0,6 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали при RT в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1 М HCl (водн.) до подкисления смеси до pH 1. Смесь нагревали до RT и продукт экстрагировали EtOAc. Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–30% EtOAc (с 1% AcOH) в пет. эфире) с получением 3–(2–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты 39 в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (dd, J=12,2, 8,8 Гц, 1H), 6,77 (d, J=10,4 Гц, 1H), 6,47 (dd, J=7,3, 2,9 Гц, 1H), 6,31 (dt, J=8,8, 3,1 Гц, 1H), 4,55 (p, J=6,8 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,40 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,92 (dt, J=11,4, 6,7 Гц, 4H), 2,68 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,44–2,35 (m, 2H), 2,19–2,07 (m, 2H), 1,89–1,78 (m, 1H), 1,74–1,59 (m, 1H), –COOH не наблюдается; ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 388,1719, найдено 388,1715.
50
pEC человеческого GPR120: 7,2.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 13. Если исходные материалы не описаны в литературе, их синтез описан ниже.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
40
<img file="00000143.jpg" he="22" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(8–фтор–2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
402
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,04 (dd, J=11,9, 8,8 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=7,1, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,80–6,74 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,41 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,96 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,91 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,64 (t, J=7,7 Гц, 2H) –COOH не наблюдается
7,5
41
<img file="00000144.jpg" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(8–фтор–2–(3–феноксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
392
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,35–7,29 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,11–7,05 (m, 1H), 7,04–7,00 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,78–6,72 (m, 2H), 6,69 (t, J=2,3 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,52 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,97–2,87 (m, 4H), 2,66 (t, J=7,7 Гц, 2H) –COOH не наблюдается
7,5
Промежуточное соединение 7 (I–7)
1
+
3
18
21
4
Этап 1: N–(4–бром–2–фторбензил)–N–(2,2–диметоксиэтил)–4–метилбензолсульфонамид I–7b получали из 4–бром–2–фторбензальдегида I–7a с использованием по существу такой же процедуры, как и для 39c (схема 10): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,72–7,61 (m, 2H), 7,35–7,23 (m, 4H), 7,16 (d, J=1,8 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (t, J=5,3 Гц, 1H), 3,25 (s, 8H), 2,43 (s, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHBrFNOSNa (M+Na) 468,0251, найдено 468,0262.
1
+
3
9
6
Этап 2: 6–бром–8–фторизохинолин I–7c получали из N–(4–бром–2–фторбензил)–N–(2,2–диметоксиэтил)–4–метилбензолсульфонамида I–7b с использованием по существу такой же процедуры, как и для 39d (схема 10): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,48 (s, 1H), 8,62 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (dd, J=5,8, 1,3 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=9,5, 1,6 Гц, 1H); ESI–HRMS рассчитано для CHBrFN (M+H) 225,9662, найдено 225,9672.
1
+
3
14
13
2
Этап 3: этил–(E)–3–(8–фторизохинолин–6–ил)акрилат I–7d получали из 6–бром–8–фторизохинолина I–7c с использованием по существу такой же процедуры, как и для 39e (схема 10): H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,52 (s, 1H), 8,65 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=16,0, 1,1 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (dd, J=5,8, 1,3 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=11,1, 1,3 Гц, 1H), 6,56 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,37 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 246,0925, найдено 246,0919.
+
+
1
3
Этап 4: гидрохлорид этил–3–(8–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата I–7 получали из этил–(E)–3–(8–фторизохинолин–6–ил)акрилата I–7d с использованием по существу такой же процедуры, как и для 39f (схема 10): m/z 252 [M+H] (APCI); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 10,27 (br s, 2H), 6,85–6,79 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,49–3,41 (m, 2H), 3,17 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,90 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,59 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,25 (t, J=7,1 Гц, 3H).
Экспериментальная схема 11
Соединение 42 3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 42a
2
3
3
24
28
2
3
1
+
Во флакон в атмосфере аргона помещали гидрохлорид этил–3–(7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 39f (125 мг, 0,43 ммоль), CsCO (425 мг, 1,3 ммоль), Xphos Pd G4 (10 мг, 0,03 ммоль), 1–бром–3–циклобутокси–5–фторбензол (120 мг, 0,50 ммоль) и безводный диоксан (2,2 мл). Флакон закупоривали, вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза и нагревали при 100°C. Через 22 ч. смесь охлаждали до RT, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc (с 1% AcOH) в пет. эфире) с получением этил–3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 42a в виде аморфного твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,97 (dd, J=12,4, 5,8 Гц, 1H), 6,80 (d, J=10,3 Гц, 1H), 6,22 (dt, J=12,1, 2,2 Гц, 1H), 6,16 (t, J=1,8 Гц, 1H), 5,98 (dt, J=10,5, 2,1 Гц, 1H), 4,64–4,55 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,49 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,90 (dt, J=11,5, 6,7 Гц, 4H), 2,61 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,47–2,38 (m, 2H), 2,21–2,10 (m, 2H), 1,90–1,80 (m, 1H), 1,74–1,63 (m, 1H), 1,23 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 416,2032, найдено 416,2037.
b) Процедура получения 42 3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты
1
3
3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановую кислоту 42 получали из этил–3–(2–(3–циклобутокси–5–фторфенил)–7–фтор–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 42a с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 39: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 6,99 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (d, J=10,2 Гц, 1H), 6,22 (d, J=12,1 Гц, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,02–5,95 (m, 1H), 4,60 (p, J=7,2 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,50 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,95 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,88 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,68 (t, J=7,7 Гц, 2H), 2,48–2,38 (m, 2H), 2,22–2,09 (m, 2H), 1,91–1,80 (m, 1H), 1,75–1,61 (m, 1H), –COOH не наблюдается; ESI–HRMS рассчитано для C22H24F2NO3 (M+H+) 388,1719, найдено 388,1715.
50
pEC человеческого GPR120: 6,5.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 11. Если исходные материалы не описаны в литературе, их синтез описан ниже.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
43
<img file="00000055.jpg" he="30" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(2–(3–хлор–5–циклобутоксифенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
386
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,10–6,99 (m, 3H), 6,51 (app t, J=1,9 Гц, 1H), 6,27 (app t, J=2,2 Гц, 1H), 6,23 (app t, J=1,9 Гц, 1H), 4,65–4,56 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,50 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,96–2,90 (m, 4H), 2,68 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,48–2,39 (m, 2H), 2,22–2,08 (m, 2H), 1,91–1,80 (m, 1H), 1,75–1,61 (m, 1H), –COOH не наблюдается.
7,7
Промежуточное соединение 8 (I–8)
2
3
2
4
3
1
Во флакон помещали KCO (2,07 г, 15 ммоль), DMF (5 мл), 3–бром–5–хлорфенол I–8a (1,57 г, 7,5 ммоль) и KI (620 мг, 3,75 ммоль), и смесь перемешивали при RT в течение 10 мин. Добавляли бромциклобутан (1,06 мл, 11,3 ммоль), и смесь нагревали при 90°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT, фильтровали через пробку из силикагеля (EtOAc), разбавляли водой, и продукт экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили с помощью NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (пет. эфир) с получением 1–бром–3–хлор–5–циклобутоксибензола I–8 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,08–7,06 (m, 1H), 6,86–6,84 (m, 1H), 6,74–6,73 (m, 1H), 4,63–4,54 (m, 1H), 2,49–2,40 (m, 2H), 2,20–2,08 (m, 2H), 1,93–1,82 (m, 1H), 1,75–1,62 (m, 1H).
Экспериментальная схема 12
Соединение 44 3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 44a
2
3
2
4
3
1
Во флакон помещали гидрохлорид этил–3–(1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 28c (103 мг, 0,38 ммоль), CsCO (259 мг, 0,79 ммоль), 2–циклобутокси–3,5,6–трифторпиридин I–9 (116 мг, 0,57 ммоль) и DMF (1 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до RT и фильтровали через пробку из силикагеля (элюент EtOAc). Фильтрат разводили водой, и продукт экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–5% EtOAc в пет. эфире) с получением этил–3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 44a в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,12 (dd, J=11,0, 8,9 Гц, 1H), 7,08–6,96 (m, 3H), 5,16–5,05 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,13 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,69 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,97–2,88 (m, 4H), 2,63–2,58 (m, 2H), 2,47–2,38 (m, 2H), 2,25–2,13 (m, 2H), 1,90–1,80 (m, 1H), 1,75–1,63 (m, 1H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H);
b) Процедура получения 44 3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты
1
+
3
21
23
2
2
3
3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановую кислоту 44 получали из этил–3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропаноата 44a с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 29. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (0–25% (0,01% AcOH в EtOAc) в пет. эфире) с получением 3–(2–(6–циклобутокси–3,5–дифторпиридин–2–ил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановой кислоты 44 в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,13 (dd, J=11,0, 8,9 Гц, 1H), 7,09–6,97 (m, 3H), 5,16–5,05 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,70 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,95–2,89 (m, 4H), 2,71–2,64 (m, 2H), 2,46–2,37 (m, 2H), 2,25–2,13 (m, 2H), 1,90–1,80 (m, 1H), 1,75–1,62 (m, 1H) –COOH не наблюдается; ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 389,1671, найдено 389,1671
50
pEC человеческого GPR120: 7,6.
Промежуточное соединение 9 (I–9)
2
3
3
1
Во флакон помещали KCO (1,10 г, 7,94 ммоль), MeCN (10 мл), 2,3,5,6–тетрафторпиридин I–9a (0,66 мл, 6,6 ммоль), циклобутанол (0,52 мл, 6,6 ммоль), и смесь перемешивали при RT в течение 18 ч. Добавляли дополнительную порцию циклобутанола (0,4 мл, 5,1 ммоль), и смесь нагревали при 120°C в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до RT, фильтровали через пробку из силикагеля (элюент EtOAc) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (пет. эфир) с получением 2–циклобутокси–3,5,6–трифторпиридина I–9 в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,36 (td, J=8,1, 7,2 Гц, 1H), 5,17–5,09 (m, 1H), 2,53–2,43 (m, 2H), 2,25–2,12 (m, 2H), 1,92–1,81 (m, 1H), 1,75–1,62 (m, 1H).
Экспериментальная схема 13
Соединение 45 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–1,2,3,4–тетрагидроизохинолин–6–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 45b и 45c
3
2
4
Этап 1a: NaN (0,36 г, 5,6 ммоль) осторожно добавляли к раствору 6–бром–3,4–дигидронафталин–2(1H)–она 45a (1,0 г, 4,4 ммоль) в метансульфоновой кислота (5 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до RT в течение ночи. Смесь выливали в смесь 1 М KOH и льда, и продукт экстрагировали EtOAc. Органический раствор промывали рассолом, сушили над NaSO и фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме с получением смеси 1:1 7–бром–1,3,4,5–тетрагидро–2H–бензо[d]азепин–2–она и 7–бром–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[c]азепин–3–она, которую брали без очистки.
Этап 1b: Боран–диметилсульфидный комплекс (1 М, 8,9 мл, 8,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору смеси, полученной на этапе 1a, в DME (5 мл) при 0°C. Смесь нагревали с обратным холодильником, в атмосфере аргона в течение ночи, затем охлаждали до 0°C. Реакцию останавливали добавлением MeOH, и раствор концентрировали в вакууме с получением смеси 7–бром–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепина и 7–бром–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепина, которую брали на следующий этап без очистки.
3
2
4
3
15
20
2
1
+
Этап 1c: Смесь из этапа 1b растворяли в безводном DCM (10 мл), и раствор охлаждали до 0°C перед последовательным добавлением EtN (1,2 г, 12 ммоль), DMAP (57 мг, 0,47 ммоль) и ди–трет–бутилдикарбоната (1,3 г, 6,1 ммоль). Смесь перемешивали при RT в течение ночи, затем продукт экстрагировали DCM. Органический раствор промывали 1 М HCl и рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в пет. эфире) с получением трет–бутил–7–бром–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 45b и трет–бутил–7–бром–1,3,4,5–тетрагидро–2H–бензо[c]азепин–2–карбоксилата 45c в виде прозрачных масел: 45b: H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,27–7,23 (m, 2H), 6,98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,53 (q, J=5,4 Гц, 4H), 2,88–2,79 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); ESI–HRMS рассчитано для CHBrNNaO (M+Na) 348,0570, найдено 348,0572.
1
+
3
15
20
2
45c: H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,32 (br s, 1H), 7,30–7,25 (m, 2H), 4,35 (br s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 2,96–2,89 (m, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,41 (s, 9H).3,73–3,61 (m, 2H), 2,93–2,87 (m, 2H), 1,81–1,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); ESI–HRMS рассчитано для CHBrNNaO (M+Na) 348,0570, найдено 348,0558.
d) Процедура получения 45d
2
4
3
20
27
4
1
+
Трет–бутил–7–бром–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилат 45b (170 мг, 0,52 ммоль), палладий (II) ацетат (2,9 мг, 2,5 мольного %) и три–о–толилфосфин (7,9 мг, 5,0 мольного %) помещали в закупоренный флакон, который затем вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза. Добавляли этилакрилат (63 мг, 0,63 ммоль) и раствор DMF:DIPEA (1:1, 2 мл), и смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до RT, и добавляли воду. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали 1 М HCl, рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в пет. эфире) с получением трет–бутил–(E)–7–(3–этокси–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 45d в виде прозрачного масла: H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,66 (d, J=16,0 Гц, 1H), 7,34–7,29 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,42 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,28 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,58 (d, J=6,6 Гц, 4H), 2,98–2,84 (m, 4H), 1,47 (d, J=7,2 Гц, 9H), 1,36 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNNaO (M+Na) 368,1832, найдено 368,1846.
e) Процедура получения 45e
1
+
3
20
29
4
Pd/C (110 мг, 10 мольных %) добавляли к раствору трет–бутил–(E)–7–(3–этокси–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–1,3,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 45d (712 мг, 2,06 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь продували аргоном в течение 15 минут и перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет–бутил–7–(3–этокси–3–оксопропил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 45e в виде прозрачного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,04–6,99 (m, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 4,12 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,52 (br s, 4H), 2,91–2,80 (m, 6H), 2,61–2,56 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,23 (t, J=7,2 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNNaO (M+Na) 370,1989, найдено 370,1999
f) Процедура получения 45f
Этап 1. Трет–бутил–7–(3–этокси–3–оксопропил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилат 45e (570 мг, 1,6 ммоль) добавляли к раствору HCl в 1,4–диоксане (4 M, 10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида этил–3–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропаноата, который брали на следующий этап без очистки.
2
4
3
22
24
4
3
1
+
Этап 2. Во флакон в атмосфере аргона помещали гидрохлорид этил–3–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропаноата (30 мг, 0,11 ммоль), 2–бром–1–фтор–4–(трифторметокси)бензол (41 мг, 0,16 ммоль), карбонат цезия (121 мг, 0,37 ммоль), предкатализатор Pd–BINAP G4 (5 мг, 4 мольных %) и безводный диоксан (2 мл). Флакон закупоривали, вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза, затем нагревали при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли воду. Продукт экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% EtOAc в петролейном эфире) с получением этил–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропаноата 45f в виде прозрачного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,08–7,02 (m, 1H), 7,01–6,96 (m, 3H), 6,79–6,74 (m, 1H), 6,74–6,68 (m, 1H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,35–3,29 (m, 4H), 3,06–3,00 (m, 4H), 2,94–2,88 (m, 2H), 2,64–2,58 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 426,1687, найдено 426,1678.
f) Процедура получения 45 3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановой кислоты
2
4
3
20
20
4
3
1
+
Раствор водного гидроксида лития (0,6 M, 0,5 мл) добавляли к раствору этил–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропаноата 45f (8 мг, 0,02 ммоль) в THF (1 мл), и смесь перемешивали в течение 16 ч. при RT. Добавляли 1 М HCl до подкисления смеси до pH 3. Продукт экстрагировали EtOAc (3×), и объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановой кислоты в виде аморфного твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,07 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,04–6,96 (m, 3H), 6,79–6,74 (m, 1H), 6–74–6,68 (m, 1H), 3,36–3,29 (m, 4H), 3,07–3,00 (m, 4H), 2,93 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,68 (t, J=7,8 Гц, 2H), COOH не наблюдается; ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 398,1374, найдено 398,1383
50
pEC человеческого GPR120: 7,6.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 13. Если исходные материалы не описаны в литературе, их синтез описан ниже.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
46
<img file="00000157.jpg" he="18" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(3–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
384
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,01 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,01–6,97 (m, 2H), 6,92–6,86 (m, 1H), 6,46–6,41 (m, 1H), 6,30–6,24 (m, 1H), 4,59–4,50 (m, 1H), 3,31–3,25 (m, 4H), 3,06–3,00 (m, 4H), 2,96–2,90 (m, 2H), 2,72–2,65 (m, 2H), 2,45–2,36 (m, 2H), 2,20–2,08 (m, 2H), 1,88–1,80 (m, 1H), 1,70–1,60 (m, 1H), COOH не наблюдается
7,1
47
<img file="00000158.jpg" he="18" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(3–(5–циклопропокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
370
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,08–7,03 (m, 1H), 7,03–6,89 (m, 3H), 6,62–6,56 (m, 2H), 3,69–3,63 (m, 1H), 3,32–3,24 (m, 4H), 3,06–2,99 (m, 4H), 2,92 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,71–2,63 (m, 2H), 0,74 (d, J=4,5 Гц, 4H), COOH не наблюдается
6,8
48
<img file="00000159.jpg" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(3–(2–фтор–5–изопропоксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
372
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,09–7,04 (m, 1H), 7,02–6,96 (m, 2H), 6,94–6,87 (m, 1H), 6,52–6,46 (m, 1H), 6,41–6,35 (m, 1H), 4,48–4,37 (m, 1H), 3,32–3,24 (m, 4H), 3,07–2,99 (m, 4H), 2,93 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,72–2,65 (m, 2H), 1,31 (d, J=5,8 Гц, 6H), COOH не наблюдается
6,7
49
<img file="00000160.jpg" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(3–(3–фтор–5–изопропоксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
372
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,05–7,00 (m, 1H), 6,98–6,93 (m, 2H), 6,20–6,13 (m, 2H), 6,05–5,99 (m, 1H), 4,54–4,44 (m, 1H), 3,63–3,56 (m, 4H), 2,97–2,87 (m, 6H), 2,71–2,63 (m, 2H), 1,34 (d, J=6,1 Гц, 6H), COOH не наблюдается.
6,4
50
<img file="00000161.jpg" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(3–(2–фтор–5–феноксифенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
406
(CDCl<sub>3</sub>) δ 7,35–7,27 (m, 2H), 7,11–6,92 (m, 7H), 6,68–6,61 (m, 1H), 6,53–6,45 (m, 1H), 3,34–3,24 (m, 4H), 3,08–2,97 (m, 4H), 2,92 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,68 (t, J=7,8 Гц, 2H), COOH не наблюдается
7,6
Промежуточное соединение 10 (I–10)
2
4
3
79
81
+
1
Бромциклопропан (0,94 г, 7,8 ммоль) добавляли к раствору 3–бром–4–фторфенола I–1e (1 г, 5,2 ммоль) и карбоната калия (904 мг, 6,54 ммоль) в безводном MeCN (5 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли воду. Продукт экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в пет. эфире) с получением 2–бром–4–циклопропокси–1–фторбензола I–10 в виде прозрачного масла: m/z 229,9 [MBr] и 231,9 [MBr] (ES); H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,25–7,21 (m, 1H), 7,05–6,98 (m, 1H), 6,94–6,88 (m, 1H), 3,71–3,65 (m, 1H), 0,82–0,71 (m, 4H).
Экспериментальная схема 14
Соединение 51 (R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропановая кислота
a) Процедура получения 51a
2
3
20
29
4
1
+
Трет–бутил–7–бром–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилат 45b (130 мг, 0,4 ммоль), PdCl(3,5 мг, 0,020 ммоль), три–O–толилфосфин (12 мг, 0,040 ммоль) и безводный THF (2,0 мл) добавляли в закупоренный флакон. Флакон вакуумировали и вновь заполняли аргоном 3 раза. Добавляли раствор бромида (S)–(3–метокси–2–метил–3–оксопропил)цинка(II) в THF (0,5 M, 1,6 мл, 0,8 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником. Через 3 ч. реакционную смесь охлаждали до RT, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (1–15% EtOAc в пет. эфире) с получением трет–бутил–(R)–7–(3–метокси–2–метил–3–оксопропил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 51a в виде светло–желтого масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,02 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,94–6,87 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,58–3,48 (m, 4H), 2,98 (dd, J=13,4, 6,7 Гц, 1H), 2,90–2,80 (m, 4H), 2,76–2,66 (m, 1H), 2,60 (dd, J=13,4, 7,8 Гц, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (d, J=6,9 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNONa (M+Na) 370,1994, найдено 370,1991.
b) Процедура получения 51b
1
+
3
15
22
2
Раствор HCl в диоксане (4 M, 0,51 мл, 2,04 ммоль) добавляли к раствору трет–бутил–(R)–7–(3–метокси–2–метил–3–оксопропил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 51a (71 мг, 0,20 ммоль) в безводном диоксане (0,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до RT в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида метил–(R)–2–метил–3–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропаноата 51b в виде белого твердого вещества: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 9,97 (s, 2H), 7,06 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01–6,97 (m, 1H), 6,96–6,92 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,43–3,29 (m, 4H), 3,28–3,14 (m, 4H), 2,98 (dd, J=13,3, 6,9 Гц, 1H), 2,76–2,66 (m, 1H), 2,62 (dd, J=13,3, 7,5 Гц, 1H), 1,15 (d, J=6,9 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNO(M+H) 248,1645, найдено 248,1656.
c) Процедура получения 51c
2
4
3
22
23
4
3
1
+
Во флакон в атмосфере аргона помещали гидрохлорид метил–(R)–2–метил–3–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропаноата 51b (53 мг, 0,19 ммоль), 2–бром–1–фтор–4–(трифторметокси)бензол (68 мг, 0,26 ммоль), карбонат цезия (186 мг, 0,57 ммоль), предкатализатор Pd–BINAP G4 (7 мг, 4 мольного %) и безводный диоксан (2 мл). Флакон закупоривали, вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза, затем нагревали при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли воду. Продукт экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в пет. эфире) с получением метил–(R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропаноата 51c в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,05 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=12,2, 8,8 Гц, 1H), 6,96–6,92 (m, 2H), 6,76 (dd, J=7,3, 2,6 Гц, 1H), 6,74–6,69 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,32 (dd, J=5,2, 2,8 Гц, 4H), 3,06–2,96 (m, 5H), 2,78–2,68 (m, 1H), 2,61 (dd, J=13,4, 7,8 Гц, 1H), 1,16 (d, J=6,9 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNONa(M+Na) 448,1506, найдено 448,1510.
d) Процедура получения 51 (R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропановой кислоты
1
+
3
21
22
4
3
(R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропановую кислоту 51 получали из метил–(R)–3–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)–2–метилпропаноата 51c с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 45: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,06 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,03–6,94 (m, 3H), 6,76 (dd, J=7,2, 2,6 Гц, 1H), 6,74–6,68 (m, 1H), 3,36–3,27 (m, 4H), 3,08–2,99 (m, 5H), 2,81–2,71 (m, 1H), 2,66–2,58 (m, 1H), 1,19 (d, J=6,9 Гц, 3H), COOH не наблюдается; ESI–HRMS рассчитано для CHFNO(M+Na) 412,1530, найдено 412,1535
50
pEC человеческого GPR120: 6,3.
Экспериментальная схема 15
Соединение 52 2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоновая кислота
a) Процедура получения 52a
4
2
3
t
+
1
К раствору йодида триметилсульфоксония (0,22 г, 1,0 ммоль) в DMSO (5 мл) порциями добавляли гидрид натрия (0,04 г, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Раствор трет–бутил–(E)–7–(3–этокси–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 45d (0,22 г, 0,64 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при RT в течение 20 ч. В отдельной колбе гидрид натрия (0,05 г, 1,3 ммоль) добавляли порциями к раствору йодида триметилсульфоксония (0,31 г, 1,4 ммоль) в DMSO (5 мл). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч. перед добавлением по каплям к исходной реакционной смеси. Полученную смесь перемешивали при RT в течение 20 ч. Добавляли рассол (20% вес/вес, 100 мл), и продукт экстрагировали TBME (4×50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20% вес/вес, 70 мл), сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc/изогексан) с получением трет–бутил–7–(2–(этоксикарбонил)циклопропил)–4,5–дигидро–1H–бензо[d]азепин–3(2H)–карбоксилата 52a в виде бесцветного масла: m/z 260 [M–COBu] (ES); H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,92–6,85 (m, 2H), 4,18 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,55 (s, 4H), 2,87 (s, 4H), 2,49 (ddd, J=9,2, 6,5, 4,1 Гц, 1H), 1,96–1,85 (m, 1H), 1,62–1,56 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,31–1,28 (m, 4H).
b) Процедура получения 52b
+
+
1
3
К раствору трет–бутил–7–(2–(этоксикарбонил)циклопропил)–4,5–дигидро–1H–бензо[d]азепин–3(2H)–карбоксилата 52a (0,124 г, 0,345 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,266 мл, 3,45 ммоль). Полученную смесь перемешивали при RT в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили MeOH (20 мл), добавляли смолу MP–Carbonate (4,1 г, 2,98 ммоль/г), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил–2–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоксилата 52b в виде бесцветного масла: m/z 260 [M+H] (ES); H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,09–7,04 (m, 1H), 6,93–6,88 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,21–3,10 (m, 4H), 3,10–3,03 (m, 4H), 2,49 (ddd, J=9,1, 6,5, 4,1 Гц, 1H), 1,90 (ddd, J=8,4, 5,3, 4,1 Гц, 1H), 1,60 (ddd, J=9,2, 5,3, 4,6 Гц, 1H), 1,34–1,26 (m, 4H).
c) Процедура получения 52c
+
+
1
3
Во флакон помещали карбонат цезия (85 мг, 0,26 ммоль), BINAP (3 мг, 5 мкмоль) и Pd–176 (4,35 мг, 5,21 мкмоль). Флакон закупоривали, вакуумировали и вновь заполняли азотом три раза. Добавляли раствор этил–2–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоксилата 52b (0,045 г, 0,174 ммоль) и 2–бром–1–фтор–4–(трифторметокси)бензола (49,4 мг, 0,191 ммоль) в диоксане (2 мл), и флакон вакуумировали и вновь заполняли азотом три раза. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 16 ч. Добавляли дополнительную порцию Pd–176 (4 мг, 5 мкмоль) и карбоната цезия (85 мг, 0,26 ммоль), и смесь нагревали при 100°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли воду (2 мл). Продукт экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические фазы пропускали через гидрофобную мембрану и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc/изогексан) с получением этил–2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоксилата 52c в виде бесцветного масла: m/z 438 [M+H] (ES); H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,11–7,06 (m, 1H), 7,03 (dd, J=12,1, 8,8 Гц, 1H), 6,93–6,89 (m, 2H), 6,80–6,77 (m, 1H), 6,76–6,71 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,39–3,29 (m, 4H), 3,09–3,00 (m, 4H), 2,51 (ddd, J=9,2, 6,5, 4,2 Гц, 1H), 1,91 (ddd, J=8,4, 5,3, 4,2 Гц, 1H), 1,61 (ddd, J=9,2, 5,3, 4,5 Гц, 1H), 1,34–1,31 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H).
d) Процедура получения 52 2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоновой кислоты
+
+
6
К раствору этил–2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоксилата 52c (0,03 г, 0,069 ммоль) в THF (2 мл) и MeOH (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития (4,93 мг, 0,206 ммоль) в воде (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (5 мл), и доводили pH до 1 с помощью 1 М HCl (0,5 мл). Неочищенный продукт экстрагировали DCM (2×5 мл). Объединенные органические фазы пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (C18, 15–75% MeCN в воде, 0,1% муравьиной кислоты) с получением 2–(3–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)циклопропанкарбоновой кислоты 52 в виде бесцветного твердого вещества: m/z 410,3 [M+H] (ES); 1H ЯМР (500 МГц, DMSO–d) δ 12,28 (s, 1H), 7,24 (dd, J=8,8, 12,7 Гц, 1H), 7,07 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,99–6,93 (m, 2H), 6,92 (dd, J=2,0, 7,7 Гц, 1H), 6,89–6,83 (m, 1H), 3,31–3,25 (m, 4H), 2,99–2,94 (m, 4H), 2,33 (ddd, J=4,0, 6,5, 9,2 Гц, 1H), 1,77 (ddd, J=4,0, 5,3, 8,3 Гц, 1H), 1,39 (ddd, J=4,2, 5,3, 9,2 Гц, 1H), 1,31 (ddd, J=4,2, 6,5, 8,3 Гц, 1H);
50
pEC человеческого GPR120: 6,9.
Следующие соединения были получены с использованием соответствующих исходных материалов в процедуре, аналогичной описанной в экспериментальной схеме 15.
Соединение
Структура
[M+H]+
ЯМР
pEC<sub>50</sub> hGPR120
53
<img file="00000171.jpg" he="18" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />3–(3–(5–циклобутокси–2–фторфенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[d]азепин–7–ил)пропановая кислота
396
(DMSO–d<sub>6</sub>) δ 12,30 (s, 1H), 7,06 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,03–6,94 (m, 2H), 6,91 (dd, J=2,0, 7,7 Гц, 1H), 6,43 (dd, J=3,0, 7,6 Гц, 1H), 6,32 (dt, J=3,1, 8,8 Гц, 1H), 4,61 (p, J=7,2 Гц, 1H), 3,25–3,14 (m, 4H), 3,02–2,88 (m, 4H), 2,43–2,29 (m, 3H), 2,08–1,94 (m, 2H), 1,76 (ddd, J=4,1, 5,3, 8,4 Гц, 2H), 1,69–1,56 (m, 1H), 1,39 (ddd, J=4,2, 5,3, 9,3 Гц, 1H), 1,31 (ddd, J=4,2, 6,4, 8,3 Гц, 1H).
7,0
Экспериментальная схема 16
Соединение 54 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропановая кислота
a) Процедура получения 54a
1
+
3
20
27
4
Трет–бутил–(E)–7–(3–этокси–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–1,3,4,5–тетрагидро–2H–бензо[c]азепин–2–карбоксилат 54a получали из трет–бутил–7–бром–1,3,4,5–тетрагидро–2H–бензо[c]азепин–2–карбоксилата 45c с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 45d: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,67–7,61 (m, 1H), 7,34–7,29 (m, 2H), 7,21–7,17 (m, 1H), 6,45–6,38 (m, 1H), 4,42 (s, 1 H), 4,37 (s, 1H), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,75–3,64 (m, 2H), 2,98–2,92 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNNaO (M+Na) 368,1832, найдено 368,1846.
b) Процедура получения 54b
1
+
3
20
29
4
Pd/C (14,6 мг, 10 мольных %) добавляли к раствору трет–бутил–(E)–7–(3–этокси–3–оксопроп–1–ен–1–ил)–1,3,4,5–тетрагидро–2H–бензо[c]азепин–2–карбоксилата 54a (112 мг, 0,32 ммоль) в EtOAc (5 мл). Смесь продували аргоном в течение 15 минут и перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–20% EtOAc в пет. эфире) с получением трет–бутил–7–(3–этокси–3–оксопропил)–1,2,4,5–тетрагидро–3H–бензо[d]азепин–3–карбоксилата 54b в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,04–6,99 (m, 1H), 6,97–6,92 (m, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,52 (s, 4H), 2,91–2,80 (m, 6H), 2,61–2,56 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,23 (t, J=7,2 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHNNaO (M+Na) 370,1989, найдено 370,1999
c) Процедура получения 54c
Этап 1. Трет–бутил–7–(3–этокси–3–оксопропил)–1,3,4,5–тетрагидро–2H–бензо[c]азепин–2–карбоксилат 54b (60 мг, 0,17 ммоль) добавляли к раствору HCl в диоксане (4 M, 2 мл). Смесь перемешивали при RT в течение 16 ч. и затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида этил–3–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропаноата, который брали на следующий этап без очистки.
2
4
3
22
24
4
3
1
+
Этап 2. Во флакон в атмосфере аргона помещали полученный гидрохлорид этил–3–(2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропаноата (20 мг, 0,07 ммоль), 2–бром–1–фтор–4–(трифторметокси)бензол (27 мг, 0,11 ммоль), карбонат цезия (68 мг, 0,21 ммоль), предкатализатор Pd–BINAP G4 (3 мг, 4 мольных %) и безводный диоксан (2 мл). Флакон закупоривали, вакуумировали и вновь заполняли аргоном три раза, затем нагревали при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали, и добавляли воду. Продукт экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0–10% EtOAc в пет. эфире) с получением этил–3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропаноата 54c в виде бесцветного масла: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,15–7,11 (m, 1H), 7,00–6,89 (m, 3H), 6,72–6,67 (m, 1H), 6–57–6,52 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,14–4,07 (m, 2H), 3,69–3,63 (m, 2H), 3,01–2,95 (m, 2H), 2,91–2,85 (m, 2H), 2,61–2,55 (m, 2H), 1,97–1,89 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,1 Гц, 3H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 426,1687, найдено 426,1676.
d) Процедура получения 54 3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропановой кислоты
1
+
3
20
20
4
3
3–(2–(2–Фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропановую кислоту 54 получали из этил–3–(2–(2–фтор–5–(трифторметокси)фенил)–2,3,4,5–тетрагидро–1H–бензо[c]азепин–7–ил)пропаноата 54c с использованием по существу такой же процедуры, как и для соединения 45: H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,14 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,00–6,89 (m, 3H), 6,73–6,68 (m, 1H), 6,58–6,53 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,69–3,63 (m, 2H), 3,01–2,96 (m, 2H), 2,89 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,96–2,61 (m, 2H), 1,98–1,90 (m, 2H); ESI–HRMS рассчитано для CHFNO (M+H) 398,1374, найдено 398,1391
50
pEC человеческого GPR120: 6,7.