ПАЦИЕНТКИ С ПРЕДШЕСТВУЮЩИМИ НЕУДАЧАМИ ЭКО НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПОЛОСТИ МАТКИ: РАЦИОНАЛЬНЫЙ АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациентки

с предшествующими неудачами ЭКО на фоне хронического воспаления полости матки: рациональный алгоритм ведения

Сабирова В.Л.1, Илизарова H.A.2, 3

1 Клиника «АВА-Казань-Скандинавия», 420111, г. Казань, Российская Федерация

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, Российская Федерация

3 Клиника «Мать и дитя», 420089, г. Казань, Российская Федерация

Изложена основная цель работы - выработать алгоритм подготовки пациенток к протоколам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с повторными неудачами имплантации эмбриона в анамнезе на фоне хронического эндометрита (ХрЭ), а также оценить его эффективность. Определены основные патогенетические особенности ХрЭ, приводящие к неудачам программ ЭКО. Выявлены основные критерии морфологической диагностики ХрЭ, значимость иммуногистохимической диагностики, а также целесообразность оценки рецепторной экспрессии и выраженности локального иммунитета внутренней оболочки матки для успешной имплантации. В работе подчеркнуты значимые маркеры хронического воспаления слизистой оболочки матки - склероз спиральных артерий, фиброз желез и стромы, которые играют важную роль в неудачах инвазии эмбриона, а также роль условно-патогенных вирусов. Результаты позволили совершенствовать традиционную терапию ХрЭ путем включения в комплексную терапию аспирации слизистой оболочки матки на 24-25-й день менструального цикла, введения высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля (Антиадгезин) после аспирации для профилактики фиброзообразования, системного применения гидролизата плаценты человека (Лаеннек) с целью стимуляции ангиогенеза. Подчеркнута роль гормональной стимуляции эндометрия у пациенток в подготовке к переносу эмбриона в программах ЭКО.

Ключевые слова:

хронический эндометрит, экстракорпоральное

оплодотворение,

рецептивность

эндометрия,

фиброз,

«регенерация

без воспаления»

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Сабирова В.Л., Илизарова Н.А. Пациентки с предшествующими неудачами ЭКО на фоне хронического воспаления полости матки: рациональный алгоритм ведения // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 15-24. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-15-24 Статья поступила в редакцию 01.02.2021. Принята в печать 25.02.2021

Patients with previous failures of IVF against the background of chronic inflammation of the uterine cavity: a rational management algorithm

Sabirova V.L.1, 1 Clinic "AVA-Kazan-Scandinavia", 420111, Kazan, Russian Federation

Hizarova N.A.23 2 Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the

Russian Federation, 420012, Kazan, Russian Federation 3 Clinic "Mother and Child", 420089, Kazan, Russian Federation

The aim of this work was to develop an algorithm for preparing patients with a history of recurrent implantation failures against the background of chronic endometritis for in vitro fertilization (IVF) protocols, as well as to assess its effectiveness. Main pathogenetic features of chronic endometritis, leading to IVF failures, have been determined. The authors identified main criteria for morphological diagnosis of chronic endometritis, significance of immunohistochemical diagnostics, practicability of assessing receptor expression and intensity of local immunity of the inner lining of uterus for successful implantation. In the article clinically significant markers of chronic inflammation of endometrial mucosa (sclerosis of spiral arteries, fibrosis of glands and stroma), which play an important role in embryo invasion failures, as well as role of opportunistic viruses were underlined. The results obtained by the authors made it possible to improve traditional therapy of chronic endometritis due to: its inclusion in complex therapy of endometrial aspiration on 24-25th day of menstrual cycle; administration of highly purified hyaluronic acid sodium salt with carboxymethylcellulose gel (Antiadhesin) after aspiration to prevent fibrosis formation; systemic administration of human placenta hydrolysate (Laennec) to stimulate angiogenesis. In the article role of hormonal endometrial stimulation in preparation of patients for embryo transfer in IVF programs is underlined.

Keywords:

chronic

endometritis,

in vitro

fertilization,

endometrial

receptivity, fibrosis,

"regeneration

without

inflammation"

Funding. The authors declare no sponsorship.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

For citation: Sabirova V.L., Ilizarova N.A. Patients with previous failures of IVF against the background of chronic inflammation of the uterine cavity: a rational management algorithmAkusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9

Received 01.02.2021. Accepted 25.02.2021.

Многочисленные исследования последних лет указывают на значительную распространенность хронического эндометрита (ХрЭ) в популяции женщин репродуктивного возраста. Частота его выявления, по данным ряда авторов, достигает 85%. Именно ХрЭ при крайней скудности клинической симптоматики приводит к тяжелым последствиям. Так, нарушение морфофункциональных свойств или рецептивности эндометрия является важной детерминантой нарушения фертильности женщины и приводит к бесплодию, невынашиванию беременности, неудачам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). К настоящему времени имеется немало зарубежных и отечественных исследований, посвященных этиологии, диагностике, лечению данной патологии. Однако консенсусных решений по вышеперечисленным вопросам не получено, и сегодня трудно найти иную гинекологическую патологию, которая была бы основой для столь частых и острых научно-практических дискуссий [1].

Изучение медицинского опыта свидетельствует о том, что ХрЭ и ЭКО - не лучшая комбинация, так как вполне вероятно, что имплантация даже высококачественного эмбриона не произойдет [2].

Не существует единого мнения о том, как хроническое воспаление слизистой оболочки матки влияет на эффективность искусственного оплодотворения. Но большинство специалистов считают, что при подтвержденном ХрЭ перед вступлением в протокол ЭКО необходимо проведение соответствующей терапии [3, 4].

Трудность заключается в том, что нет универсальной схемы лечения и обследования, а известные схемы с антибактериальными препаратами перестали «работать».

ХрЭ желательно вылечить перед процедурой ЭКО. Перенесенный в полость матки женщины эмбрион может выжить

только в оптимальных условиях - при нормальной, естественной толщине эндометрия и достаточном кровотоке в маточных сосудах [5].

Действительно, единая концепция патогенеза ХрЭ, раскрывающая механизм его формирования и взаимосвязи различных изменений в эндометрии, до настоящего времени не разработана, что препятствует стандартизации терапии и ухудшает имеющееся репродуктивное нездоровье женщин фертильного возраста на популяционном уровне [6].

Остается дискутабельным вопрос о стерильности полости матки у здоровых женщин. Некоторые авторы полагают, что эндометрий является преимущественно стерильным, несмотря на обсемененность эндоцервикса [7, 8]. В то же время существует и противоположная позиция, что слизистая оболочка полости матки не может быть стерильна, так как она постоянно подвергается воздействию инфекционных агентов из нижних отделов полового тракта [9, 10]. Одну из немаловажных ролей отводят условно-патогенным микроорганизмам (УПМ), частота выявления которых составляет до 50%, а другую половину составляют вирусные агенты [11, 12].

В эндометрии персистирует более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы: 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы - 61,4% (бактероиды, эубак-терии, пептострептококки и др.), микроаэрофилы - 31,8% (преобладали генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы - 6,8% (стрептококки группы В и й, эпидермальный стафилококк) [13]. Наличие микроорганизмов в эндометрии обусловливает его морфологические изменения. Признаки хронического воспалительного процесса гистологически установлены у 73,1% женщин с инфекционным генезом невынашивания и у 30,8% женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе [14, 15].

Таблица 1. Сопоставление результатов ультразвуковых и допплерометрических параметров матки у пациенток в группах исследования после проведенного лечения

Показатель | Значение (M±m) \ Р

I группа А I группа Б I

М-эхо, мм 8,32±1,04 8,11±1,08 >0,05

Длина, мм 50,42±2,11 50,51±1,21 >0,05

Ширина, мм 32,86±1,07 31,67±1,02 <0,05

Переднезадний размер, мм 42,87±1,21 41,19±1,01 <0,05

Индекс резистентности спиральных артерий, И! 0,53±0,09 0,56±0,08 <0,05

Анализ литературы последних лет показал, что авторы не акцентируют внимание на необходимости сохранения и восстановления репродуктивного здоровья пациенток после потери беременности и неудачных попыток вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые предопределяют рост распространенности ХрЭ [16, 17]. Единого подхода в диагностике и лечении пациенток с диагнозом «хронический эндометрит» не существует, старые схемы не работают. Таким образом, усовершенствование и систематизация методов диагностики, комбинация нескольких методов воздействия на эндометрий могут позволить получить более высокие результаты, основываясь на принципе «пролиферация без воспаления».

Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности [18, 19]. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор ци-токинов и факторов роста, обеспечивающих активацию ТИ2-клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки (Кузнецова И.В. и др., 2014). Однако опыт их использования на сегодняшний день весьма ограничен, а сведения об эффективности противоречивы.

В работе ^М/. йо был продемонстрирован положительный эффект от применения геля с комбинацией гиалуроновой кислоты и натрий-карбоксиметилцеллюлозы, что приводило к снижению частоты развития и степени тяжести послеоперационных внутриматочных синехий [18]. Комбинация высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля (Антиадгезин) предназначена для профилактики образования спаек после операций на органах и тканях, где имеется риск спайкообразования, в том числе после внутриматочных операций [19, 20].

Разнообразные клинические эффекты препаратов плаценты (ПП) описаны во многих публикациях. В составе плаценты определено более 4000 различных белков, включая факторы роста, цитохромы, факторы фибринолиза, ферменты энергетического метаболизма и т.д. [21], идентифицированы простагландины [22], энкефалины и другие нейропептиды [23, 24], ряд микроэлементов [25, 26]. Иммунорегуляторные эффекты ПП были продемонстрированы в различных условиях и обусловлены как непосредственно иммуномодулирую-щими свойствами входящих в их состав белков и других компонентов, так и антиоксидантными свойствами.

Одним из признанных факторов повышения результативности ЭКО является поддержка лютеиновой фазы. В 20192020 гг. были опубликованы новые международные (ESHRE) и российские (РОАГ) клинические рекомендации по ВРТ, в которых признана необходимость назначения эффективных препаратов прогестерона: биоидентичного прогестерона (инъекционного или микронизированного вагинального) или дидрогестерона [27-29]. Сравнительные исследования этих гестагенов проводили с использованием различных доз и режимов применения [30-32]. Было обнаружено, что применение дидрогестерона в дозе 30 мг/сут в циклах ЭКО может быть ассоциировано с более высокой частотой наступления беременности [33]. В 2020 г. опубликованы результаты крупного прямого сравнительного исследования дидрогестерона и микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО (IPD LOTUS), согласно которым пероральный дидрогестерон был связан со значительно более высокой частотой продолжающейся беременности на 12-й неделе [отношение шансов (ОШ) 1,32; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,08-1,61; р=0,0075) и живорождений (ОШ 1,28; 95% ДИ от 1,04 до 1,57; р=0,0214) по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном. Метаанализ, объединяющий IPD LOTUS и аналогичные прямые сравнительные рандомизированные исследования, также выявил статистически значимую большую эффективность дидрогестерона по сравнению

9-, 876543210

М-эхо (исходно) Комплексное лечение

М-эхо (после лечения) Традиционное лечение

Рис. 1. Сопоставление динамики оценки толщины эндометрия у пациенток в группах исследования

Таблица 2. Сопоставление динамики результатов гистероскопической оценки эндометрия у пациенток в группах исследования

Признак Доля пациенток, абс. (%) Р

группа А группа Б

Норма 54 (72,00) 19 (54,29) <0,05

Визуальные изменения эндометрия В том числе: 21 (28,00) 16 (45,71) <0,05

гиперемия слизистой оболочки 5 (23,81) 4 (25,00) >0,05

«неоднородность» эндометрия 9 (42,86) 5 (31,25) >0,05

усиление сосудистого рисунка 5 (23,81) 6 (37,50) <0,05

внутриматочные синехии 2 (9,52) 1 (6,25) >0,05

с микронизированным вагинальным прогестероном. При этом параметры безопасности при применении 2 гестагенов были одинаковыми [34].

Таким образом, преодоление бесплодия, неудач программ ЭКО, обусловленные ХрЭ, вызывают значительные трудности, поскольку до настоящего времени, несмотря на огромное число научных исследований, нет четкого представления об эффективном методе лечения.

Цель исследования - разработать и изучить алгоритм, включающий эффективное решение при лечении хронических форм эндометрита у пациенток с неудачным выполнением программ ЭКО.

Материал и методы

В исследование включены 110 пациенток с 1 или 2 неудачными программами ЭКО, диагностированным ХрЭ, проходившие комплексное диагностическое исследование и «классическое» лечение ХрЭ. Комплексное лечение включало аспирацию полости матки на 26-27-й день менструального цикла, внутриматочное введение высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцел-люлозой в виде геля (Антиадгезин) в комбинации с внутривенным применением гидролизата плаценты человека (Лаеннек) и последующую двухфазную гормонотерапию. Проводили оценку состояния микробиоты урогенитального тракта методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) малого таза на 5-7-й и 19-21-й дни менструального цикла + допплероме-

Фиброз стромы

Фиброз желез

Склероз спиральных артерий

Отсутствие пиноподий

62,3

0 10 20 Комплексное лечение

30 40 50 60  Традиционное лечение

Рис. 2. Анализ результатов морфологического исследования эндометрия у пациенток в обеих группах

трия сосудов (маточных, аркуатных, радиальных артерий), определение гормонального фона на 2-3-й день менструального цикла (ФСГ, ЛГ, АМГ, ТТГ, ПРЛ, св. Т4), гистероскопия во вторую фазу менструального цикла на 19-21-й день, а также развернутое гистологическое исследование эндометрия (пайпель-биопсия) методом иммуногистохимии, ПЦР-диагностика вирусов (аденовирус, вирус Эпштейна-Барр, энтеровирус), светооптическое исследование пиноподий, морфологическое определение стадийности развития эндометрия во вторую фазу менструального цикла.

Работа проводилась на базе кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБО ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России, многопрофильной клиники «АВА-Казань-Скандинавия» в 2016-2019 гг. и при условии получения информированного согласия самих пациенток.

Исследование было проспективным и носило сравнительный характер.

Критерии включения:

1. Возраст 24-43 лет.

2. > 1 попытки ЭКО с переносом эмбрионов хорошего качества в анамнезе.

3. Наличие ХрЭ в анамнезе.

Критерии исключения:

1. Индекс массы тела >30 кг/м2.

2. Миома матки (диаметр >3 см и/или деформирующая полость).

3. Аденомиоз.

4. Гиперплазия эндометрия.

5. Азооспермия у партнера.

Диагноз ХрЭ устанавливали по результатам гистологического и иммуногистохимического исследований, при наличии в эндометрии фиброза стромы и желез разной степени выраженности, склероза спиральных артерий, дефицита пиноподий и рецепторов.

В соответствии с критериями включения и исключения для участия в исследовании были отобраны 110 пациенток, которые были разделены на 2 группы.

Экспериментальная группа А состояла из 75 пациенток, которые дали согласие на разработанную схему лечения.

Группа сравнения группа Б включала 35 пациенток, которые предпочли общепринятый подход к диагностике и лечению хронического эндометрита.

Поскольку при включении в исследование пациенток представлялось весьма важным исключить влияние неоднородности групп исследования на эффективность

Таблица 3. Результаты повторного исследования состояния пиноподий после завершения курса терапии хронического эндоме-

Состояние пиноподий Доля пациенток, абс. (%) Р

I группа А I I группа Б I

Развивающиеся 21 (28,00) 8 (22,86) >0,05

Развитые 52 (69,33) 23 (65,71) >0,05

Регрессирующие 2 (2,67) 4 (11,43) <0,05

Наличие участков без пиноподий 3 (4,00) 7 (20,00) <0,05

Пиноподии разной формы 10 (13,33) 21 (60,00) <0,01

Пиноподии разных размеров 9 (12,00) 22 (62,86) <0,01

комплексной или традиционной терапии ХрЭ, проведены тщательное изучение медико-социальных характеристик женщин в группах исследования и их сравнительный анализ, который выявил, что группы были сопоставимы по всем изучаемым параметрам.

Всем пациенткам, включенным в исследование, проводилось обследование в соответствии с приказом Минздрава России № 107н. Биопсию эндометрия выполняли атравматичным наконечником Ратр1'ре11а на 5-6-й день после овуляции (при длительности менструального цикла 28 дней - на 19-21-й день). Проводилось рутинное морфологическое исследование эндометрия. При секреторной трансформации эндометрия оценивали извитость желез, их количество, наличие в просвете секрета, также выявляли присутствие пиноподий и степень их зрелости, определяли количество спиральных артерий, степень фиброза и его локацию, выявляли методом иммуногистохимии наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в железах и строме, а также контаминацию эндометрия вирусами (вирусом простого герпеса, вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна-Барр, энтеро-вирусом, аденовирусом). Образцы ткани фиксировали в нейтральном забуференном формалине, обезвоживали и заливали в парафин по стандартной гистологической методике. Из парафиновых блоков готовили микротомные срезы толщиной 5-7 мкм. Окраску срезов выполняли гематоксилином и эозином, по ван Гизону и с применением моноклональных антител. Использовали моно- или

поликлональные антитела, предназначенные для работы с парафиновыми срезами. Для визуализации антиген-реактивных клеток применяли тест-систему ULtraVision Quanto Detection Sistem (Thermo Fisher Scientific, UK).

Традиционное лечение хронического эндометрита, использованное в группе сравнения, включало элиминацию инфекционного агента из эндометрия при его верификации, медикаментозную и физиотерапевтическую коррекцию хронического воспалительного процесса в эндометрии, циклическую гормональную терапию по схеме: с 8-го по 25-й день менструального цикла назначали ^-эстрадиол в виде геля трансдермально в дозе 1-4 г/сут, с 14-го по 25-й день -дидрогестерон в дозе 20 мг/сут для достижения адекватной секреторной трансформации эндометрия. Поскольку у пациенток с ХрЭ наблюдается снижение количества и чувствительности рецепторов прогестерона к собственному эндогенному прогестерону, т.е. относительная прогестероновая недостаточность, применение аналогичного эндогенному биоидентичного прогестерона извне в таких ситуациях не дает желаемого эффекта [35, 36]. Дидрогестерон является чистым агонистом рецепторов прогестерона, его аффинитет к прогестероновым рецепторам в 1,5 раза выше самого прогестерона, он не инактивируется антипрогестероновыми антителами и поэтому может оказывать свой эффект даже в тех случаях, когда применение биоидентичного прогестерона не окажет клинического эффекта [37, 38].

Комплексное лечение, проводимое в дополнение к традиционной терапии, примененное в основной группе, вклю-

Результаты морфологического исследования эндометрия у пациенток экспериментальной группы после комплексной терапии

Таблица 4. Динамика количественной и качественной характеристики ЕР- и РР-рецепторов в эпителии и строме эндометрия

у пациенток в группах исследования

Группа | Количество рецепторов, п (%) |

1 норма 1 умеренный дефицит 1 выраженный дефицит 1 избыток 1 отсутствие 1

ЕИ в гландулярном эпителии

А 52 (69,33) 11 (14,67) 1 (1,33) 11 (14,67) 0

Б 19 (54,29) 7 (20,00) 2 (5,71) 7 (20,00) 0

Р <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 -

ЕИ в строме

А 44

Б 16

р <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05

PR в гландулярном эпителии

А 52 (69,33) 9 (12,00) 0 14 (18,67) 0

Б 23

р >0,05 >0,05 - >0,05 -

PR в строме

А 63 (84,00) 3 (4,00) 4 (5,33) 5 (6,67) 0

Б 27 (77,14) 3 (8,57) 1 (2,86) 4 (11,43) 0

р <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 -

чало следующее: аспирацию измененного эндометрия (на 26-27-й день менструального цикла) с целью минимизации травмирующего фактора и обнажения базальной пластины; введение Антиадгезина в комбинации с внутривенным применением гидролизата плаценты человека и двухфазной гормонотерапией.

Результаты и обсуждение

После проведенной терапии в обеих группах пациенток было выявлено увеличение как толщины эндометрия, так и ширины и переднезаднего размера матки (табл. 1, рис. 1).

Проанализировав результаты гистероскопии, мы выявили повышение доли женщин с нормальной гистероскопической картиной эндометрия в экспериментальной группе (табл. 2).

Морфологическая картина эндометрия в экспериментальной группе после завершения лечения соответствовала второй фазе менструального цикла - от 81,33 до 100,00%

80

60-

40-

20-

Беременность наступила  Комплексное лечение  Традиционное лечение

Рис. 3. Сравнение исходов лечения в группе исследования и группе сравнения

(р<0,05). Кроме того, выявлено сокращение доли пациенток с фиброзом стромы, желез, склерозом спиральных артерий, комплексной железистой гиперплазией, а также очаговой гиперплазией. После проведенного курса лечения в экспериментальной группе перестали выявляться случаи выраженного и грубого диффузно-очагового фиброза стромы, тогда как в группе сравнения они по-прежнему регистрировались (рис. 2).

При сравнении результатов повторного исследования состояния пиноподий после завершения курса терапии ХрЭ (табл. 3) выявлено существенное различие между группами (рис. 3).

Иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия у пациенток в группах исследования позволило выявить достоверные экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эпителиальных клетках желез и строме (табл. 4).

Таким образом, проведенный анализ результатов лечения ХрЭ в группах исследования позволил установить, что в экспериментальной группе была более выраженная, чем в группе с традиционной схемой, динамика размеров матки, а также индекса резистентности спиральных артерий. После проведенного лечения в экспериментальной группе значимо меньше, чем в группе сравнения, выявлялись признаки воспаления. Отмечалось и более выраженное влияние предлагаемой схемы терапии ХрЭ по сравнению с традиционной схемой на состояние пиноподий - в экспериментальной группе реже, чем в группе сравнения, выявлялись пациентки с регрессирующими пиноподиями, с участками и без них, а также реже регистрировались явления мозаицизма. Кроме того, в экспериментальной группе была доказательно больше, чем в группе сравнения, доля женщин с нормальной экспрессией ER (как в эпителии, так и в строме), с нормальной экспрессией PR в строме, а также значимо меньше доля пациенток с выраженным дефицитом ER в строме.

При анализе эффективности применения ЭКО в группе комплексной терапии показатель составил 54,0%, а в группе традиционной терапии - 20,0% (р<0,05).

0

Рис. 4. Алгоритм подготовки пациенток к протоколам экстракорпорального оплодотворения

Дмц - день менструального цикла; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; ПРЛ - пролактин; ТТГ - тиреотропный гормон; св. Т4 - тироксин свободный; АМГ - антимюллеров гормон; Э2 - эстрадиол; УЗИ - ультразвуковое исследование; УПБ - условно-патогенные бактерии; УЗД - ультразвуковая диагностика; в/в - внутривенно.

В результате проведенного лечения, после использования высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля (Антиадгезин) и препарата плаценты человека (Лаеннек) - удачной подготовки матки как плодовместилища, наступила беременность у 40 (54%) женщин после проведенных программ ЭКО: у 17 (22,6%) женщин беременность завершилась срочными родами, у 6 (8%) - неразвивающейся беременностью на сроке 6-8 нед.

Также необходимо отметить важную роль гормональной терапии в подготовке и пролонгации беременности у женщин со «спровоцированным» эндометрием, ее регенеративное действие на слизистую оболочку после процедуры аспирации полости матки. Достижение беременности на фоне гормональной терапии в программах ЭКО имеет ключевое значение. Устранение недостаточности лютеиновой фазы и достижения адекватной секреторной трансформации эндометрия возможно при применении перорального дидроге-стерона, который, по результатам исследования IPD LOTUS, был связан с более высокой частотой продолжающихся беременностей и живорождений по сравнению с микронизи-рованным вагинальным прогестероном.

Благодаря проведенному исследованию нами предложены тактика и алгоритм подготовки пациенток к протоколам ЭКО (рис. 4).

Заключение

ХрЭ, приводящий к неудаче протоколов ЭКО, характеризуется сочетанием фиброза стромы и склероза спиральных ар-

терий, снижением числа пиноподий, выраженным дефицитом ER и PR в эпителии и строме. Результаты исследования углубляют современные представления об этиопатогенезе ХрЭ.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о высокой эффективности в комплексной терапии ХрЭ вну-триматочного введения высокоочищенной натриевой соли гиалуроновой кислоты с карбоксиметилцеллюлозой в виде геля (Антиадгезин) после аспирации, а также системного применения гидролизата плаценты человека (Лаеннек) с целью стимуляции ангиогенеза и восстановления морфо-функционального состояния эндометрия.

Разработан и внедрен в клиническую практику метод эффективного улучшения морфофункциональных характеристик эндометрия у женщин с повторными неудачами программ ЭКО. При оценке результатов лечения в сравниваемых группах было установлено, что при использовании предложенного комплекса терапии частота наступления клинической беременности по сравнению с таковой при традиционном лечении повышается в 2,5 раза (соответственно 54 против 20%, р<0,05). Для поддержки лютеиновой фазы у таких пациенток целесообразно использовать ди-дрогестерон, поскольку, согласно данным доказательной медицины, вероятность наступления беременности и живорождения при его применении выше, чем при применении микронизированного прогестерона.

Схема комплексной терапии при ХрЭ позволяет повысить эффективность программ ЭКО у пациенток с неудачами в анамнезе, а также провести реабилитацию эндометрия после терапии хронического эндометрита для достижения и пролонгации беременности.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Сабирова Венера Леонидовна (Venera L. Sabirova) - врач-репродуктолог, заведующая отделением вспомогательных репродуктивных технологий многопрофильной клиники «АВА-Казань-Скандинавия» (Казань, Российская Федерация) E-mail: sabirova-vl@avaclinic.ru https://orcid.org/0000-0002-4251-7003

Илизарова Наталья Александровна (Nataliya A. Ilizarova) - доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России, главный врач клиники «Мать и дитя» (Казань, Российская Федерация) E-mail: nilizarova@mail.ru https:/orcid.org/0000-0001-9087-4294

ЛИТЕРАТУРА

1. Рудакова Е.Б., Замаховская Л.Ю. Женское бесплодие и неспецифические инфекции нижнего отдела половых путей // Лечащий врач. 2015. № 12. С. 12-14. URL: https://www.lvrach.ru/2015/12/1543 6352/

2. Унанян А.Л., Коссович Ю.М. Хронический эндометрит: этиопато-генез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии // Лечащий врач. 2014. № 11. С. 35-40. URL: https://www.lvrach. ru/2012/11/15435572/

3. Гайдарова А.Х., Самарина Е.А., Кульчицкая Д.Б., Ктенко Н.В., Тарасова Т.Ю., Сычева А.Ю. Эффективность монотерапевтических методик с применением физических факторов у пациенток с хроническим эндометритом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. № 2. С. 80-83. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/rossijskij-vestnik-aku shera-ginekologa/2015/2/151726-612220150214/

4. Гайдарова А.Х., Кульчицкая Д.Б., Сычева А.Ю., Алисултанова Л.С., Котенко Н.В., Тарасова Т.Ю. Динамика функциональных характеристик микроциркуляторного русла у пациенток позднего репродуктивного возраста с хроническим эндометритом под влиянием контрастного массажа // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014. № 4. С. 33-37. URL: https://www.elibrary.ru/item. asp?id=22583337

5. Курносенко И.В., Долгушина В.Ф., Спиридонова К.С., Горелик Г.Л. Генитальная инфекция у беременных с хроническим эндометритом в анамнезе // Доктор.Ру. 2015. № 1. С. 40-42.

6. Кириченко А.К., Базина М.И., Зыкова Л.Д., Али-Риза А.Э. Сравнительная характеристика ранних этапов развития эктопической и маточной беременности. 2015. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ sravnitelnaya-harakteristika-rannih-etapov-razvitiya-ektopicheskoy-i-matochnoy-beremennosti

7. Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., Левиашвилли М.М., Ершова И.Ю. Клинические исходы стандартных программ ЭКО у пациенток с ультразвуковыми признаками «тонкого» эндометрия и влияние на его рецептивность интенсивной поддержки эстрогенами // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22, № 3. С. 57-62. DOI: https://doi.org/10.17116/ repro201622357-62

8. Трифонова Н.С., Жукова Э.В., Ищенко А.И., Александров Л.С. Суррогатное материнство: исторический обзор. Особенности течения беременности и родов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. № 2. URL: http://dx.doi.org/10.17116/rosakush201515249-55

9. Gevers D., Knight R. The Human Microbiome Project (HMP) Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome // Nature. 2012. Vol. 486. P. 207-214.

10. Proctor L. The NIH Human Microbiome Project: Catalyst for an emerging field in biomedical research [Electronic resource]. 2018. URL: https://www.genome.gov/pages/about/nachgr/february2018agendadoc-uments/hmp_talk_feb_council_final_020618.pdf

11. Cicineli Е., Ballini A., Marinaccio M., Poliseno A., Coscia M.F., Monno R. et al. Microbiological findings in endometrial specimen: our experience // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 285, N 5. P. 1325-1329. URL: https:// www.researchgate.net/publication/51825271_Microbiological_findings_ in_endometrial_specimen_Our_experience

12. Di Spiezio A., Calagna G., Palma F., Zizolfi B. Chronic endometritis // Genital Infections and Infertility / ed. A.M. Darwish [Electronic resource]. Rijeka : InTechOpen, 2016. URL: https://www.intechopen.com/books/ genital-infections-and-infertility/chronic-endometritis

13. Микробиом человека - новая эра в понимании микрофлоры [Электронный ресурс]. URL: http://propionix.ru/mikrobiom-cheloveka

14. Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Горюнов К.В., Силачев Д.Н. Современные возможности клеточной терапии синдрома Ашермана // Акушерство и гинекология. 2018. № 5. С. 20-28. DOI: https://dx.doi. org/10.18565/aig.2018.5.20-28

15. Глухов Е.Ю., Богданова А.М., Козырева Е.Н. Использование низкочастотного ультразвука в лечении пациенток с хроническим эндометритом, страдающих различными формами бесплодия // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 15, № 1. С. 32-37. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/rossijskij-vestnik-akushera-gineko loga/2015/1/481726-61222015016

16. He M., Shu J., Huang X., Tang H. Association between estrogen receptora gene (ESR1) PvulI (T/C) and Xbal (A/G) polymorphisms and premature ovarian failure risk: evidence from a metaanalysis // J. Assist. Reprod. Genet. 2015. Vol. 32, N 2. P. 297-304. URL: https:// www.pubfacts.com/detail/25428437/Association-between-estrogen-receptora-gene-ESR1-PvuII-TC-and-XbaI-AG-polymorphisms-and-pre mature-ov

17. Traver S., Scalici E., Mullet T. et al. Cell-free DNA in human follicular microenvironment: new prognostic biomarker to predict in vitro fertilization outcomes [Electronic resource] // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 8. Article ID e0136172. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0136172

18. Do J.W., Lee Y.W., Park H.J., Park Y.S. The effectiveness of Hyaluronic Acid + Sodium Carboxymethyl Cellulose in the prevention of intrauterine adhesion after intrauterine surgery // J. Korean GyneKil. Endosc. Minim. Invasive Surg. 2005. Vol. 17. Р. 112-117.

19. Попов А.А. и др. Внутриматочные синехии // РМЖ. 2017. № 26. URL: https://www.rmj.ru/articles/ginekologiya/Vnutrimatochnye_sinehii_vek_ spustya/

20.Справочник лекарств РЛС. Антиадгезин гель противоспаечный рассасывающийся стерильный. URL: http://www.rlsnet.ru/pcr_tn_ id_81752.htm

21. Ярилин А., Феденко Е. и др. «Лаеннек» - лекарственный препарат на основе гидролизата плаценты человека // Инъекционные методы в косметологии. 2010. № 4. С. 30-32.

22. Громова О.А. и др. Молекулярные механизмы воздействия экстрактов плаценты человека на пигментообразование кожи // Вестник эстетической медицины. 2012. Т. 11, № 3. С. 70-77.

23. Жидомиров Н. и др. Экспериментальное исследование влияние препарата «Лаеннек» на процессы регенерации в коже // Les Nouvelles Esthetiques. 2011. № 3. С. 6-9.

24. Togashi S., Tokahashi N. et al. Antioxidative collagen-derived peptides in human-placenta axtract // Placenta 2002. Vol. 23, N 6. P. 497-502. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12137748/

25. Garg R., Zahra F. et al. A comparative study of injection placentrex and conventional therapy in treatment of pelvic inflammatory disease // J. Indian Med. Assoc. 2008. Vol. 106, N 7. P. 463, 467. URL: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18975504/

26. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment // Reprod. Sci. 2014. Vol. 21, N 5. P. 640-647. URL: https://www.researchgate. net/publication/258214650_Chronic_Endometritis_Due_to_Common_

BacteriaJs_PrevalentJn_Women_With_Recurrent_Miscarriage_as_ Confirmed_by_Improved_Pregnancy_Outcome_After_Antibiotic_Treatment

27. Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация. Клинические рекомендации РОАГ. Москва, 2019. 119 с.

28. Ovarian Stimulation in IVF/ICSI. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 2019. 136 p. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Ovarian-Stimu lation-in-IVF-ICSI

29. Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P. et al.; ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI // Hum. Reprod. Open. 2020. Vol. 2. Article ID hoaa009. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009 PMID: 32395637

30. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M. Lutealphase support for assisted reproduction cycles // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 7. CD009154. DOI: https://doi. org/10.1002/14651858

31. Barbosa M.W., Silva L.R., Navarro P.A., Ferriani R.A., Nastri C.O., Martins W.P. Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 48. P. 161-170. DOI: https://doi. org/10.1002/uog.15814

32. Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P., Goswami S.K., Chatterjee R., Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomized study // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.

2005. Vol. 97. P. 416-420. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jsbmb. 2005.08.012

33. Patki A., Pawar V.C. Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologiesby the use of dydrogesterone // Gynecol. Endocrinol. 2007. Vol. 23, suppl. 1. P. 68-72. DOI: https://doi. org/10.1080/09513590701584857

34. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 11. Article ID e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

35. Молчанов О.Л., Беженарь В.Ф., Аракелян Б.В., Коршунов М.Ю., Кира Е.Ф., Лебедева Я.А. К вопросу о механизме сенсибилизации к прогестерону // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, № 4. С. 109-114. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2019-4-109-114

36. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика // Избранные материалы Образовательного семинара «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины». Информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. Москва : Редакция журнала StatusPraesens, 2014. 24 с.

37. Carp H.J.A. Progestogens in luteal support // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2020. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2019-0067

38. Фармакотерапия во время беременности / под ред. Е.В. Ших. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 208 с.

REFERENCES

1. Rudakova E.B., Zamakhovskaya L.Yu. Female infertility and nonspecific lower genital tract infections. Lechashchiy vrach [Attending Doctor]. 2015; 12: 12-4. URL: https://www.lvrach.ru/2015/12/15436352/

2. Unanyan A.L., Kossovich Yu.M. Chronic endometritis: aetiopatho-genesis, diagnostics, clinics and treatment. Meaning of antifibrous therapy. Lechashchiy vrach [Attending Doctor]. 2014; 11: 35-40. URL: https://www. lvrach.ru/2012/11/15435572/

3. Gaidarova A.Kh., Samarina E.A., Kulchitskaya D.B., Kotenko N.V., Tarasova T.Yu., Sycheva A.Yu. Efficiency of monotherapeutic procedures using physical factors in patients with chronic endometritis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015; 15

4. Gaidarova A.Kh., Kul'chitskaia D.B., Sycheva A.Iu., Alisultanova L.S., Kotenko N.V., Tarasova T.Iu. Dynamics of the functional characteristics of the microcirculation system in the women of late reproductive age presenting with chronic endometritis under effect of contrast massage. Problems of balneology, physiotherapy, and exercise therapy. 2014; 4: 33-7. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22583337

5. Kurnosenko I.V., Dolgushina V.F., Spiridonova K.S., Gorelik G.L. Genital infection in pregnant women with a history of chronic endometritis. Doktor.Ru [Doctor.Ru]. 2015; 1: 40-2.

6. Kirichenko A.K., Bazina M.I., Zykova L.D., Ali-Riza A.E. Comparative characteristics of the early stages of development of ectopic and uterine pregnancy. 2015. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sravnitelnaya-ha-rakteristika-rannih-etapov-razvitiya-ektopicheskoy-i-matochnoy-beremen-nosti

7. Krasnopol'skaya K.V., Nazarenko T.A., Leviashvili M.M., Ershova I.Yu. Clinical outcomes of standard IVF in patients with ultrasonographic evidence of «thin» endometrium and the influence of intensive estrogen support on endometrial receptivity. Russian Journal of Human Reproduction. 2016; 22

8. Trifonova N.S., ZhukovA E.V., Ishchenko A.I., Aleksandrov L.S. Surrogate motherhood: A historic review. The specific features of the course of pregnancy and labor. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015: 2. URL: http://dx.doi. org/10.17116/rosakush201515249-55

9. Gevers D., Knight R. The Human Microbiome Project (HMP) Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012; 486: 207-14.

10. Proctor L. The NIH Human Microbiome Project: Catalyst for an emerging field in biomedical research [Electronic resource]. 2018. URL: https://www.genome.gov/pages/about/nachgr/february2018agendadoc-uments/hmp_talk_feb_council_final_020618.pdf

11. Cicineli E., Ballini A., Marinaccio M., Poliseno A., Coscia M.F., Monno R. et al. Microbiological findings in endometrial specimen: our experience. Arch Gynecol Obstet. 2012; 285 (5): 1325-9. URL: https://www. researchgate.net/publication/51825271_Microbiological_findings_in_en-dometrial_specimen_Our_experience

12. Di Spiezio A., Calagna G., Palma F., Zizolfi B. Chronic endometritis // Genital Infections and Infertility / ed. A.M. Darwish [Electronic resource]. Rijeka: InTechOpen, 2016. URL: https://www.intechopen.com/books/gen-ital-infections-and-infertility/chronic-endometritis

13. The human microbiome - a new era in the understanding of microflora [Electronic resource]. URL: http://propionix.ru/mikrobiom-cheloveka

14. Sukhikh G.T., Chernukha G.E., Tabeeva G.I., Goryunov K.V., Si-lachev D.N. Current possibilities of cell therapy for Asherman's syndrome. Akusherstvo i Ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2018;

15. Glukhov E.Iu., Bogdanova A.M., Kozyreva E.N. Low-frequency ultrasound treatment for patients with chronic endometritis and different types of infertility. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2015; 15

16. He M., Shu J., Huang X., Tang H. Association between estrogen receptora gene (ESR1) PvuII (T/C) and XbaI (A/G) polymorphisms and premature ovarian failure risk: evidence from a metaanalysis. J Assist Re-prod Genet. 2015; 32 (2): 297-304. URL: https://www.pubfacts.com/de-tail/25428437/Association-between-estrogen-receptora-gene-ESR1-PvuII-TC-and-XbaI-AG-polymorphisms-and-premature-ov

17. Traver S., Scalici E., Mullet T., et al. Cell-free DNA in human follicular microenvironment: new prognostic biomarker to predict in vitro fertilization outcomes [Electronic resource]. PLoS One. 2015; 10 (8). Article ID e0136172. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0136172

18. Do J.W., Lee Y.W., Park H.J., Park Y.S. The effectiveness of Hyaluronic Acid + Sodium Carboxymethyl Cellulose in the prevention of intrauterine adhesion after intrauterine surgery. J Korean Gynecol Endosc Minim Invasive Surg. 2005; 17: 112-7.

19. Popov A.A., et al. Intrauterine synechiae. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal] 2017; 26. URL: https://www.rmj.ru/ar-ticles/ginekologiya/Vnutrimatochnye_sinehii_vek_spustya/

20. Russian medicinal reference book. Antiadgezin gel anti-adhesive absorbable sterile. URL: http://www.rlsnet.ru/pcr_tn_id_81752.htm

21. Yarilin A., Fedenko E. et al. "Laennek" - a drug based on the hydro-lyzate of the human placenta. In"yektsionnyye metody v kosmetologii [Injection methods in cosmetology]. 2010; 4: 30-2.

22. Gromova O.A., et al. Molecular mechanisms of action extracts of the human placenta on skin pigmentation.Vestnik esteticheskoy meditsiny [Bulletin Aesthetic Medicine]. 2012; 11 (3): 70-7. (in Russian).

23. Zhidomirov N. et al. Experimental study of the effect of the drug "Laennek" on the regeneration processes in the skin.Les Nouvelles Esthetiques. 2011; 3: 6-9.

24. Togashi S., Tokahashi N. et al. Antioxidative collagen-derived peptides in human-placenta axtract. Placenta. 2002; 23 (6): 497-502. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12137748/

25. Garg R., Zahra F., et al. A comparative study of injection placentrex and conventional therapy in treatment of pelvic inflammatory disease // J. Indian Med. Assoc. 2008. Vol. 106, N 7. P. 463, 467. URL: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/18975504/

26. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R., et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci. 2014; 21 (5): 640-7. URL: https://www.researchgate.net/ publication/258214650_Chronic_Endometritis_Due_to_Common_Bac-teria_Is_Prevalent_in_Women_With_Recurrent_Miscarriage_as_Con-firmed_by_Improved_Pregnancy_Outcome_After_Antibiotic_Treatment

27. Assisted reproductive technologies and artificial insemination. Clinical guidelines of ROAG.Moscow, 2019. 119 p.

28. Ovarian Stimulation in IVF/ICSI. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 2019. 136 p. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Ovarian-Stimula-tion-in-IVF-ICSI

29. Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P. et al.; ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum Reprod Open. 2020; 2. Article ID hoaa009. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009 PMID: 32395637

30. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., KremerJ.A., Metwally M. Lutealphase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 7. CD009154. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858

31. Barbosa M.W., Silva L.R., Navarro P.A., Ferriani R.A., Nastri C.O., Martins W.P. Dydrogesterone vs progesterone for luteal-phase support: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48: 161-70. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.15814

32. Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P., Goswami S.K., Chatterjee R., Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomized study. J Steroid Biochem Mol. Biol. 2005; 97: 41620. DOI: https://doi.org/10.1016/jjsbmb.2005.08.012

33. Patki A., Pawar V.C. Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologiesby the use of dydrogesterone. Gynecol Endocrinol 2007; 23, suppl. 1: 68-72. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590701584857

34. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (11). Article ID e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044

35. Molchanov O.L., Bezhenar V.F., Arakelyan B.V., Korshunov M.Yu., Kira E.F., Lebedeva Ya.A. On the mechanism of progesterone sensitization. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynaecology, Obstetrics and Perinatology]. 2019; 18

36. Prevention of reproductive losses: strategy and tactics // Selected materials of the educational seminar "Innovations in obstetrics and gynecology from the standpoint of evidence-based medicine". Newsletter / ed. by V.E. Radzinsky. Moscow: StatusPraesens, 2014. 24 p.

37. Carp H.J.A. Progestogens in luteal support. Horm Mol Biol Clin In-vestig. 2020. DOI: https://doi.org/10.1515/hmbci-2019-0067

38. Pharmacotherapy during pregnancy / ed. by E.V. Shikh. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 208 p.